La clínica y el laboratorio: interpretación de análisis y pruebas funcionales, exploración de los síndromes, cuadro biológico de las enfermedades

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ALFONSO BALCELLS

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LA CLÍNICA Y EL

LABORATORIO Interpretación de análisis y pruebas funcionales Exploración de los síndromes Cuadro biológico de las enfermedades

20.a edición Jesús M.a Prieto Valtueña Catedrático de Medicina Interna, Universidad de Navarra

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Página VII

AUTORES

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Félix Alegre Garrido Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Marian Conchillo Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Matías A. Ávila Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra

Fernando J. Corrales Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra

Óscar Beloqui Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Miriam Fernández-Alonso Departamento de Microbiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Maite Betés Servicio de Digestivo, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Marta Ferrer Departamento de Alergología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Carlos Cabanyes Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Juan Carlos Galofré Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Arancha Campos Servicio de Neumología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Fermín García Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

María Pilar Civeira Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Nicolás García Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Inmaculada Colina Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Ignacio García-Bolao Departamento de Cardiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

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VIII

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Página VIII

Autores

Jesús García-Foncillas Departamento de Oncología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Jorge Iriarte Franco Departamento de Neurología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Juan Pedro García Gómez Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Departamento de Neurología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

J. Javier García López Servicio de Neumología, Hospital Ntra. Sra. del Prado, Talavera de la Reina (Toledo)

Javier Lavilla Servicio de Nefrología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Juan José Gavira Departamento de Cardiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Ramón Lecumberri Departamento de Hematología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

M.ª Carmen Gil Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

José Leiva Departamento de Microbiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Marisol González-Huarriz Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Ignacio Lucas Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Astrid Hernández Servicio de Nefrología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Juan Felipe Lucena Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Maite Herráiz Servicio de Digestivo, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Elena Macías Mendizábal Servicio de Digestivo, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

José Ignacio Herrero Departamento de Medicina Interna y Unidad de Hepatología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Ignacio Melero División de Hepatología y Terapia Génica, Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Pablo Irimia Sieira

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Autores

José Ángel Mínguez Milio Departamento de Ginecología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

José Rifón Departamento de Hematología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Diego Moreno Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

Departamento de Microbiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

IX

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Manuel Rubio

Carlos Panizo Departamento de Hematología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Juan Pastrana Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Francisca Payeras Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Jesús M.ª Prieto Departamento de Medicina Interna y Unidad de Hepatología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Jorge Quirogµa Unidad de Hepatología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

María Ruiz Castellano Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra José Salgado Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Javier Salvador Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Estefanía Santos Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra José Ramón Yuste Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Javier Zulueta Servicio de Neumología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra

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Página XV

PREFACIO A LA 20.a EDICIÓN

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ En estos albores del siglo XXI la experiencia clínica en el ámbito de la medicina hospitalaria, ambulatoria y domiciliaria continúa atestiguando que el buen quehacer médico sigue teniendo su fundamento en una anamnesis detallada y bien estructurada y en una exploración física cuidadosa y reglada. Sobre esta base, las grandes aportaciones tecnológicas de los últimos años y el imponente avance en la comprensión de los mecanismos moleculares y fisiopatológicos de la enfermedad han permitido al médico llegar con mayor rapidez y precisión al diagnóstico correcto con el consiguiente aumento de su eficacia terapéutica. El médico, sin descuidar la relación interpersonal con el enfermo que cuaja en una historia clínica que da la orientación diagnóstica, cuenta hoy con el apoyo de potentes métodos complementarios que facilitan su labor. Destacan entre estas herramientas las pruebas de imagen y los datos del laboratorio. Muchas son las obras generales y especializadas que tratan del diagnóstico por la imagen. En la presente obra ofrecemos al médico especialista y generalista, al médico en formación o en plena madurez profesional y también a los alumnos de Medicina una obra en la que se resume la contribución del Laboratorio a la práctica clínica. Este libro, iniciado por el Prof. D. Alfonso Balcells, ha contado con una gran aceptación entre médicos y estudiantes. En la presente edición hemos hecho una remodelación completa del manual y hemos actualizado todos sus capítulos. Es el fruto de una labor de equipo en donde han intervenido médicos de diversos departamentos y servicios de la Clínica Universitaria de Navarra. Ha sido realizado con la ilusión de ofrecer a nuestros colegas y a los alumnos de Medicina un instrumento útil para el estudio y un punto de referencia en su labor diaria. El tiempo nos dirá si hemos conseguido nuestro propósito. JESÚS M.a PRIETO VALTUEÑA Catedrático de Medicina Interna Universidad de Navarra

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INDICE DE CAPÍTULOS

Autores Prólogo a la p r i m e r a e d i c i ó n Prefacio a la p r i m e r a e d i c i ó n Prefacio a la 20. e d i c i ó n a

PARTE I H A L L A Z G O S DE L A B O R A T O R I O

VII XI XIII XV

1

CAPÍTULO 1

E x a m e n de o r i n a /. F. Lucena, J. Quiroga, I.

3 Colina, J. Lavilla, J. M? Prieto

Color de la orina Densidad/osmolalidad Volumen pH de la orina fonograma urinario Sedimento de orina Elementos anormales en orina Otras sustancias détectables en orina Determinaciones enzimáticas en orina Otras determinaciones en orina Urocultivo

•'> ' 4 6 8 8 12 18 24 33 35 38

CAPÍTULO 2

Análisis del esputo /. Zulueta, D. Moreno

39

Características macroscópicas Examen microscópico Estudio microbiológico

39 42 44

CAPÍTULO 3

E x á m e n e s d e sangre: b i o q u í m i c a h e m á t i c a /. Pastrana, J. P. García, M. P. Civeira, J. M? Prieto

47

Glucemia Fructosamina plasmática Hemoglobina glicosilada Lactacidemia y piruvicemia (ácidos láctico y pirúvico) Urea plasmática y nitrógeno ureico

47 50 51 51 52

XVIII

índice de capítulos

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Creatinina plasmática Ácido úrico Proteínas plasmáticas Globulinas Sodio plasmático Cloro plasmático Potasio plasmático Magnesio Calcemia Fosfato/hipeifosforemia Lípidos plasmáticos Hierro sérico Cobre sérico Cinc sérico Amilasemia Lipasa sérica Tripsina sérica Bilirrubina Transam¡nasas (GPT o ALT y GOT o A S T ] Fosfatasa alcalina Gammaglutarniltranspeptidasa (GGT) 5'-nucleotidasa Lactato deshidrogenasa (LDH) Amoníaco plasmático (amonemia) Creatinfosfocinasa (CPK) e isoenzimas Troponina-T y troponina I Mioglobina Péptidos natriuréticos Aldo lasa Cambios físicos

muscular

54 55 56 60 71 73 74 77 78 82 84 89 90 91 92 94 95 95 98 100 102 103 103 106 106 108 109 109 111 111

CAPÍTULO 4

Hematología clínica R. Lecumberrí

123

Serie roja Serie b l a n c a Hemostasia

123 132 141

CAPÍTULO 5

E x á m e n e s de sangre. Inmunidad m e d i a d a por células. Serologia y diagnóstico inmunobiológico /. R. Yuste, D. Moreno, I. Melero

157

Anticuerpo monoclonal Inmunofluorescencia Citometría de flujo Antígenos de diferenciación leucocitaria Inmunohistoquímica ELISA Inmunoblot o Western blot

157 157 158 158 160 160 160

índice de capítulos

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Toll like receptors Citocinas Interferones Adhesinas o moléculas de adhesión Quimiocinas Complemento Anticuerpos antinucleares Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo Anticuerpos antimitocondriales Anticuerpos antimicrosomales de hígado-riñón Anticuerpos antimúsculo liso Anticuerpos antiantígeno soluble hepático/hígado-páncreas Factor reumatoide Síndrome antifosfolípido Anticuerpos antieritrocitarios Crioglobulinas Anticuerpos anticélula endotelial Anticuerpos antiplaquetarios Antiestreptolisina O Anticuerpos antiislotes pancreáticos Anticuerpos anticélulas parietales gástricas Anticuerpos antitiroideos Hepatitis virales. Marcadores serológicos Serología de la sífilis Examen de la inmunidad celular Antígeno carcinoembrionario El sistema Human Leukocyte Alloantigens y la predisposición a las enfermedades Inmunocomplejos Síndromes de inmunodeficiencia CAPÍTULO

XIX 161 161 164 165 166 166 170 173 175 176 176 177 177 179 181 183 183 184 184 185 185 185 186 191 192 195 195 198 199

6

Estudio del jugo g á s t r i c o y d u o d e n a l M. Betés, M. Herráiz

211

Estudio del jugo gástrico Estudio de la secreción gástrica Utilidad clínica de las pruebas de secreción acida gástrica pH-metría intragástrica Gastrina Residuo gástrico y sus principales componentes Evaluación clínica de la función motora gástrica Test del aliento con urea- C para detectar H. pylori Estudio del jugo duodenal

211 211 216 218 218 220 222 223 224

13

CAPÍTULO

7

E x a m e n de heces M. Herráiz, M. Betés

231

Caracteres macroscópicos Caracteres químicos

231 233

XX

índice de capítulos

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Caracteres microscópicos Examen bacteriológico y parasitológico

234 -33

CAPÍTULO 8

E x a m e n del líquido c e f a l o r r a q u í d e o /. Marte Características físicas Bioquímica del LCR Citología del LCR Estudio microbiológico y serológico del LCR CAPÍTULO

237 2 3, -J--^ 24-

9

E x a m e n de saliva F. Alegre, M. Conchillo

247

Características Composición Utilidad diagnóstica d e l a saliva

--• --• --'

CAPÍTULO

10

Sudor /. F. Lucena

251

Color Prueba del sudor Hiperhidrosis

- -

CAPÍTULO

:

;

11

D e r r a m e p l e u r a l y ascitis /. F. Lucena, M. Ruiz Derrame pleural Ascitis CAPÍTULO

-

255

:

- -

12

Estudio del flujo v a g i n a l F, Alegre, J. A. Mínguez

265

Características Composición Estudio del flujo vaginal

26o 2ío 2-3

CAPÍTULO

13

Estudio del líquido a m n i ó t i c o F. Alegre, J. A. Mínguez

269

Características Composición Utilidad diagnóstica del líquido amniótico Estudio del líquido amniótico

269 269 2~1 2"i

Indice de capítulos

CAPÍTULO

Estudio F. Alegre,

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14

O.

del Beloqui

líquido

sino

vial

XXI

275

Líquido sinovial

275

P A R T E II PRUEBAS FUNCIONALES

281

CAPÍTULO 15

P r u e b a s funcionales r e s p i r a t o r i a s /. Zulueta, A. Campos

283

Pruebas de ventilación Pruebas de perfusión Estudios de la capacidad de difusión Otras pruebas

283 286 287 288

CAPÍTULO

16

P r u e b a s funcionales r e n a l e s I. Colina, J. Lavilla, J. M? Prieto

291

Pruebas de concentración y dilución Aclaramiento osmolar y aclaramiento de agua libre pH y acidificación de la orina Pruebas de aclaramiento renal Biopsia renal

291 293 294 297 300

CAPÍTULO

17

P r u e b a s funcionales h e p á t i c a s /. I. Herrero, J. M? Prieto

301

Tests biológicos de enfermedad hepatobiliar Tests de función hepática Tests utilizados en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas Valoración de las principales alteraciones de las pruebas de función hepática

301 303 306

CAPÍTULO

313

18

P r u e b a s d e función p a n c r e á t i c a e x o c r i n a M. Betés, M. Herráiz

317

Pruebas invasivas de función pancreática Pruebas no invasivas de función pancreática Otras pruebas de función pancreática Función pancreática exocrina tras pancreatitis aguda Test de función pancreática endocrina Conclusiones Algoritmo diagnóstico de pancreatitis crónica

318 321 327 327 328 328 329

XXII

Indice de capítulos

CAPÍTULO

19

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P r u e b a s funcionales del intestino delgado M. Herráiz, M. Betés, J. M. Prieto

331

Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas

331 333 334 335 335 336

a

de de de de de de

absorción de grasas absorción de hidratos de carbono absorción de proteínas absorción de vitaminas absorción de sales biliares sobrecrecimiento bacteriano

CAPÍTULO

20

P r u e b a s funcionales e n d o c r i n o l ó g i c a s /. C. Galofré, F. Payeras, ]. Salvador

339

Recomendaciones generales Pruebas funcionales de la hipófisis Pruebas funcionales del tiroides Exploración funcional del metabolismo del calcio Pruebas de función de la corteza adrenal Pruebas de función de la médula adrenal Pruebas funcionales gonadales Exploración funcional del metabolismo de los hidratos de carbono Valoración endocrinológica gastrointestinal

339 340 363 378 387 396 401 409 420

CAPÍTULO

21

P r u e b a s d i a g n ó s t i c a s e n alergología M. Ferrer

425

Pruebas in vivo Pruebas in vitro

425 428

CAPÍTULO

22

Genómica y proteómica F. J. Corrales, M. A. Ávila

433

La genómica y sus aplicaciones en biomedicina Proteómica y sus aplicaciones en biomedicina

43 3 445

P A R T E III E X P L O R A C I Ó N D E LOS SÍNDROMES CON E L L A B O R A T O R I O

453

CAPÍTULO

23

E x p l o r a c i ó n d e los s í n d r o m e s /. F. Lucena, F. Alegre, A. Hernández, Inflamación y reactantes de fase aguda Síndrome febril Síndrome comatoso Síndrome edematoso Deshidratación

455 R.

Lecumberri,}.

M? Prieto 455 457 462 464 466

índice de capítulos

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XXIII

Exploración de un síndrome anémico Diátesis hemorrágica Síndromes de hipercoagulabilidad. Trombofilia Ictericia Esplenomegalia Síndromes linfadenopáticos Síndromes reumáticos Síndromes hipertensivos Trastornos del equilibrio ácido-base Síndromes poliúricos El laboratorio en el diagnóstico de la infertilidad

467 469 474 477 479 481 483 486 489 491 493

PARTE IV EL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES

495

CAPÍTULO

24

E l l a b o r a t o r i o e n las e n f e r m e d a d e s r e s p i r a t o r i a s /. /. García, I. Lucas

497

Rinitis alérgica (atópica) Sinusitis Bronquitis Bronquiectasias Neumonía adquirida en la comunidad Neumonía nosocomial Distrés respiratorio del adulto (SDRA o A R D S ) Absceso de pulmón A s m a bronquial Enfisema pulmonar Cáncer broncopulmonar Neumoconiosis Quiste hidatídico pulmonar Pleuritis Síndrome de Loeffler (infiltrado eosinóñlo) Tuberculosis pulmonar Tromboembolismo pulmonar (TEP) Hemosiderosis pulmonar idiopática Proteinosis alveolar Neumonitis por hipersensibilidad. Pulmón de granjero Enfermedad de células de Langerhans (histiocitosis X) Fibrosis pulmonar idiopática Bronquiolitis obliterante con n e u m o n í a organizada (BONO)

497 497 498 498 499 500 500 501 501 503 504 505 505 506 507 507 508 509 509 510 510 510 511

CAPÍTULO

25

E l l a b o r a t o r i o e n p a t o l o g í a digestiva E. Matías

513

Estómago Intestino delgado Colon

513 518 527

XXIV

índice de capítulos

CAPÍTULO

26

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E l l a b o r a t o r i o e n las e n f e r m e d a d e s c a r d i o v a s c u l a r e s /. /. Gavira, I. García-Bolao

533

Insuficiencia cardíaca congestiva Cardiopatía isquémica Síndrome metabólico Infarto agudo de miocardio Hipertensión arterial Endocarditis infecciosa Miocarditis viral Miocardiopatía dilatada idiopática Miocardiopatía hipertrófica M i x o m a auricular Pericarditis aguda Pericarditis constrictiva

533 534 536 536 537 538 539 539 540 540 540 541

CAPÍTULO

27

Patología renal y urogenital I. Colina, J, Lavilla, C. Cabanyes, J. A.

543 a

Mínguez, J. M.

Prieto

Insuficiencia renal aguda (IRA) Insuficiencia renal crónica (IRC) Nefropatías glomerulares primarias Síndrome nefrótico Neuropatía gravídica Riñon poliquístico Tuberculosis renal Tumor de Wilms Adenocarcinoma renal (carcinoma de células claras, tumor de Grawitz, hipernefroma) Nefritis intersticial aguda Nefritis intersticial pura (no pielonefrítica) Píelonefritis y nefritis intersticiales bacterianas Litiasis renal Infarto renal Diabetes insípida nefrogénica Acidosis tubular renal Rechazo del trasplante renal Anexitis aguda Enfermedad inflamatoria pélvica Linfogranulomatosis inguinal de Nicolás y Fabre Cáncer de cuello de útero S h o c k tóxico ginecológico Prostatitis Cáncer de próstata Cáncer vesical Cáncer de testículo Síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) Cáncer ginecológico Embarazo normal

543 546 547 551 557 557 558 558 559 560 560 561 561 562 562 563 563 564 564 565 565 565 566 567 569 570 571 571 572

índice de capítulos CAPÍTULO

28

XXV

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P a t o l o g í a del s i s t e m a h e m a t o p o y é t i c o /. Rifón, C. Panizo

575

Anemias Anemias airegenerativas Anemias regenerativas Enfermedades del sistema mieloide Patología del sistema linfoide Trastornos hemorrágicos Trastornos trombóticos

575 576 582 587 596 606 610

CAPÍTULO

29

E l l a b o r a t o r i o e n las e n f e r m e d a d e s e n d o c r i n o l ó g i c a s E. Santos, f. C. Galofré

619

Acromegalia/gigantismo Déficit de hormona de crecimiento Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Diabetes insípida Síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) Hipercortisolismo (síndrome y enfermedad de Cushing) Hipocortisolismo o insuficiencia adrenal Feocromocitoma/paraganglioma Hiperaldosteronismo primario Hipoaldosteronismo Hiperplasia adrenal congenita Hiperandrogenismo funcional ovárico o síndrome del ovario poliquístico Hipogonadismo masculino Síndrome de Klinefelter Amenorrea primaria Síndrome de Turner Amenorrea secundaria Menopausia Gynecomastia Insulinoma Gastrinoma o síndrome de Zollinger-Ellison Glucagonoma VIPoma Síndrome carcinoide Hipertiroidismo Hipotiroidismo Síndrome del eutiroideo enfermo Carcinoma de tiroides Tiroiditis Hiperparatiroidismo Hipoparatiroidismo Osteoporosis

619 620 621 622 623 624 625 628 630 632 634 634 635 636 639 639 640 641 642 643 644 645 646 647 647 648 652 653 654 656 658 659 660

XXVI

índice de capítulos

CAPÍTULO

30

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Nutrición y metabolismo N. García

665

Nutrición Metabolismo

665 670

CAPÍTULO

31

P a t o l o g í a del a p a r a t o l o c o m o t o r . R e u m a t o l o g í a C. Cabanyes, O. Beloqui

677

Artritis infecciosa o séptica Reumatismo palindrómico Artritis reumatoide Artritis crónica juvenil Enfermedad de Still del adulto Espondilitis anquilopoyética Artritis reactiva y síndrome de Reiter Artropatía enteropática Artropatía psoriásica Artropatía microcristalina Artrosis' Osteoporosis Osteomalacia y raquitismo Enfermedad de Paget u osteítis deformante

677 677 678 679 679 680 680 680 681 681 682 682 682 683

CAPÍTULO 32

P a t o l o g í a del s i s t e m a n e r v i o s o P. Irímia, J. Marte

685

Cefalea Demencias Enfermedad cerebrovascular Enfermedades desmielinizantes Enfermedades infecciosas del sistema nervioso central Enfermedades del sistema nervioso periférico Epilepsia Miopatías y enfermedades de la unión neuromuscular Trastornos del movimiento y ataxias hereditarias Tumores cerebrales y síndromes paraneoplásicos

685 685 686 688 688 689 690 691 692 693

CAPÍTULO

33

E n f e r m e d a d e s infecciosas /. Pastrana, J. Leiva, M. Rubio, Actinomicosis Amebiasis Amigdalitis agudas Angina de Plaut-Vincent Aspergilosis Bilharziosis (esquistosomiasis)

695 M.

Fernández-Alonso 695 695 697 698 698 701

índice de capítulos

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Bronquiolitis Brucelosis Candidiasis Candidiasis cutánea Carbunco Chancro blando (chancroide) Cisticercosis Citomegalovirus Cólera Conjuntivitis Criptococosis Criptosporidiosis Dengue Dermatofitosis Difteria Disentería bacilar Distomatosis (fasciolasis hepática) Encefalitis espongiforme (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de las vacas locas) Encefalitis viral aguda Encefalitis virales transmitidas por vectores Enfermedad por arañazo de gato Enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) Enfermedad de Ebola Enfermedad de Lyme Enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana) Enfermedad de las vacas locas Erisipela Erisipeloide (mal rojo del cerdo) Eritema infeccioso (megaleritema o quinta enfermedad/síndrome de las mejillas abofeteadas) Escarlatina Exantema súbito (roséola infantil) Feohifomicosis Fiebre amarilla Fiebre botonosa mediterránea (fiebre exantemática) Fiebre de Carrion (fiebre de Oroya, verruga peruana) Fiebres hemorrágicas Fiebre por mordedura de rata Fiebre Q Fiebre quintana (fiebre de las trincheras/fiebre de Wolhynia) Fiebre recurrente epidémica Fiebre reumática Fiebre tifoidea Fiebres paratíficas Filariasis Gastroenteritis aguda Gastroenteritis viral Gastroenteritis parasitaria Giardiasis

XXVII 702 702 704 705 705 706 707 708 ... 709 709 710 711 712 712 712 713 713 714 714 715 715 716 717 717 718 718 718 719 719 720 721 721 721 722 722 723 • • 724 724 725 725 726 727 728 729 730 731 731 731

XXVIII

índice de capítulos

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Gonorrea (gonococia, blenorragia) Gripe epidémica (influenza) Helmintiasis intestinales (ascaris, tenia, oxiuros) Hepatitis viral aguda Herpes simple Herpes zóster Hidatidosis (equinococosis hidatídica) Histoplasmosis Infección urinaria (ITU) Influenza Legionelosis (enfermedad de los legionarios) Leishmaniasis Lepra (enfermedad de Hansen) Leptospirosis (enfermedad de Weil) Listeriosis Meningitis M e n i n g o c o c e m i a (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) M i c o s i s superficiales Mononucleosis infecciosa Muermo Neumocistosis Neumonías Nocardiosis Ornitosis Paludismo (malaria) Parotiditis (paperas) Peste Pian (frambesia) Pinta Poliomielitis infantil (parálisis infantil) Psitacosis (ornitosis) Rabia Roséola infantil Rubéola Sarampión Sepsis (septicemia) Sepsis meningocócica Shigelosis Sida Sífilis (lúes) Sodoku (fiebre por mordedura de rata) Tétanos Tifus exantemático Tos ferina (pertussis) Toxoplasmosis Tricomoniasis urogenital Triquinosis Tuberculosis Tuberculosis miliar Tularemia Varicela

732 732 733 734 736 736 737 737 738 740 740 741 743 744 745 746 748 748 751 752 752 754 756 757 757 760 761 •• 761 762 762 763 763 764 764 765 766 767 767 767 768 769 770 770 771 772 774 775 776 778 778 779

índice de capítulos

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Viruela Yersinosis pseudotuberculosa y enterocolíüca CAPÍTULO

XXIX 780 780

34

Marcadores tumorales /. García-Foncillas

783

Estructuras celulares Transducción de señal Antígenos asociados a tumores

785 789 790

CAPÍTULO

35

Intoxicaciones /. R. Yuste

803

Alcoholismo (etanol) Monóxido de carbono (CO) Metanol (alcohol metílico) Etilenglicol Benceno Botulismo Barbitúricos Fósforo Flúor Mercurio (sublimado) Salicilatos Plomo (saturnismo) Insecticidas organofosforados

803 804 805 806 806 806 807 807 808 808 809 810 811

CAPÍTULO

36

E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s (colagenosis) y m i s c e l á n e a /. R. Yuste

813

Dermatomiositis y polimiositis Enfermedad de Behcet Enfermedad mixta del tejido conjuntivo (síndrome de Sharp) Esclerosis sistémica Granulomatosis (vasculitis) de Wegener Lupus eritematoso sistémico Síndrome de C R E S T Síndrome seco (síndrome de Sjogren) Vasculitis sistárnicas Miscelánea

813 814 814 815 815 816 818 818 819 819

CAPÍTULO

37

El laboratorio de genética en la clínica /. García-Foncillas, J. Salgado, F. García, M. M. González-Huarriz

827 a

C.

Neurogenética Estudio molecular de la enfermedad de Alzheimer

Gil, 828 831

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XXX

índice de capítulos

Análisis genético de la a-sinucleína Análisis mutacional del gen PARKIN Estudio molecular de las ataxias espinocerebelosas 1, 2, 3 y 6 Estudio genético sobre la neuropatía tipo I Charcot-Marie-Tooth, neuropatía sensorial y motora hereditaria Estudio molecular de la atrofia dentatorrubral-palidoluisiana (DRPLA) (epilepsia m i o c l ó n i c a con coreoatetosis, enfermedad de Naito-Oyanagi) Estudio molecular de la distonía de torsión I (DYT1) Análisis de la enfermedad de Kennedy o atrofia muscular espinal bulbar o neuropatía bulbo-espinal ligada al cromosoma X Estudio genético de la enfermedad de Huntington Estudio genético de la neuropatía sensitiva hereditaria por presión (NHPP) Análisis molecular de las alteraciones mitocondriales: Leber-Leigh-Melas-Merrf-Narp Enfermedades enzimáticas Alteraciones genéticas en transportadores Defectos neurosensoriales Cáncer Osteoporosis Riesgo cardiovascular Otras enfermedades genéticas

PARTE

833 833 834 835

835 835 836 836 837 837 838 840 842 843 851 852 854

V

SUMARIO DE CONSTANTES BIOLÓGICAS. TABLAS DE VALORES NORMALES

857

índice alfabético

875

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Parte

I

HALLAZGOS DE LABORATORIO

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Capítulo

EXAMEN DE ORINA a

J. F. Lucena, J. Quiroga, I. Colina, J. Lavilla, J. M. Prieto

La orina se forma a partir del ultrafiltrado del p l a s m a que t i e n e lugar en el g l o m é r u l o . E s t e u l t r a f i l t r a d o se m o d i f i c a a lo largo de la n e f r o n a (constituida por g l o m é r u l o , túbulo c o n t o r n e a d o p r o x i m a l , asa de H e n l e , túbulo c o n t o r n e a d o distal y túbulo c o l e c t o r ) m e d i a n t e p r o c e s o s de reabs o r c i ó n de agua y s o l u t o s y s e c r e c i ó n de e l e c t r ó l i t o s . La o r i n a así g e n e r a d a se e x p e l e a t r a v é s de las v í a s u r i n a r i a s ( u r é t e r e s , v e j i g a y u r e t r a ) , c o n t r i b u y e n d o a la e l i m i n a c i ó n de p r o d u c t o s del m e t a b o l i s m o nitrogen a d o y al equilibrio del m e d i o interno. En e s t e c a p í t u l o d e s c r i b i m o s las c a r a c t e r í s t i c a s y c o m p o s i c i ó n de la orina que t i e n e n r e l e v a n c i a para l a p r á c t i c a c l í n i c a .

COLOR DE LA O R I N A La orina es de c o l o r amarillo claro. D e p e n d i e n d o de su c o n c e n t r a c i ó n , p u e d e ser c l a r a y t r a n s p a r e n t e (diluida) o a m a r i l l a o s c u r a (más c o n c e n trada). P u e d e t e n e r a p a r i e n c i a turbia por la p r e s e n c i a de c é l u l a s o cristales. A l g u n o s m e d i c a m e n t o s o col or antes p u e d e n m o d i f i c a r su c o l o r a c i ó n : • • • • •

•

Amarillo intenso: orina más concentrada, bilirrubina directa, admin i s t r a c i ó n de t e t r a c i c l i n a . Rojizo: hematuria, hemoglobinuria, porfirinas, rifampicina, antipirina, anilinas, fenolftaleína, rojo Congo, s í n d r o m e c a r c i n o i d e . Naranja: bilirrubina, piridina. Marrón: metahemoglobinemia, nitrofurantoína, pigmentos biliares, ciertas h e m a t u r i a s , c r is i s m i o g l o b i n ú r i c a s . Pardo-negro: melanina, ácido homogentísico (alcaptonuria), ciertas h e m a t u r i a s , i n t o x i c a c i ó n p o r á c i d o f é n i c o y d e r i v a d o s , fiebre h e m o g l o b i n ú r i c a del p a l u d i s m o . A z u l a d o - v e r d o s o : azul de m e t i l e n o , i n t o x i c a c i ó n por fenol, i n f e c c i o n e s p o r Pseudomonas, t r a s t o r n o s c o n g é n i t o s de a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l de triptófano. 3

4 • • •

Hallazgos de laboratorio

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B l a n c o - l e c h o s a : quiluria, p i u r í a i n t e n s a , h i p e r o x a l u r i a . I n c o l o r a : poliuria, diuréticos a dosis altas. Turbia: piurías, fosfatarías, fecaluria.

R e s p e c t o a las v a r i a c i o n e s en el c o l o r de la orina p u e d e servir de o r i e n t a c i ó n e l siguiente e s q u e m a :

Color observado

Causas patológicas

Causas no patológicas

Rojo

Hemoglobina Mioglobina Porfobilinógeno Porfirinas

Fármacos diversos Colorantes Remolacha

Naranja

Pigmentos biliares

Fenotiazinas Antiinfecciosos urinarios

Amarillo

Orina concentrada Bilirrubina Urobilina

Zanahorias Fenacetina Nitrofurantoína

Verde

Biliverdina

Preparados vitamínicos

Azul

Ninguno

Nitrofuranos

Negro o negro pardusco

Melanina Acido homogentísico Urobilina Metahemoglobina

Levodopa Complejos de hierro Fenoles

Hematina acida Mioglobina Pigmentos biliares

Levodopa Nitrofuianos Sulfamidas

Marrón

DENSIDAD/OSMOLALIDAD La densidad es un m é t o d o s e n c i l l o p e r o i n e x a c t o que i n d i c a el p e s o de l o s s o l u t o s d i s u e l t o s en la o r i n a . E q u i v a l e al p e s o de 1 mi de o r i n a c o m p a r a d o c o n 1 mi de agua. La d e n s i d a d es reflejo de la c o n c e n t r a c i ó n , p e r o el v a l o r de la d e n s i d a d es s u p e r i o r al q u e c o r r e s p o n d e r í a a la c o n centración cuando la orina contiene cantidades elevadas de solutos de alto peso m o l e c u l a r c o m o glucosa, o contrastes radiológicos. El valor n o r m a l de la d e n s i d a d u r i n a r i a o s c i l a entre 1 . 0 1 5 y 1 . 0 2 0 . La osmolalidad u r i n a r i a v i e n e d a d a p o r el n ú m e r o de p a r t í c u l a s de s o l u t o ( o s m o l e s ) que c o n t i e n e la o r i n a p o r kg de agua y v a r í a en d e p e n d e n c i a de la función r e n a l de c o n c e n t r a r y diluir la orina, o s c i l a n d o . Para obtener una medida rigurosa de la capacidad renal para modular la osmolalidad urinaria se requiere realizar pruebas de c o n c e n t r a c i ó n y d i l u c i ó n de la orina (v. cap. 1 6 ) .

Examen de orina

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5

Correspondencia entre densidad y osmolalidad Densidad Osmolalidad (mOsm/k|g)

1.010 300

1.020 600

1.030 900

C a u s a s de a u m e n t o o d i s m i n u c i ó n d e l a d e n s i d a d Aumento

Diabetes mellitus Insuficiencia adrenal Insuficiencia cardíaca Hepatopatías Vómitos o diarreas

Disminución

Tubulopatías Pielonefritis

O s m o l a l i d a d real de la orina L a o s m o l a l i d a d d e l a o r i n a o s c i l a entre 4 0 y 1.300 m ü s m / k g . S u determ i n a c i ó n es útil en: • • •

•

P a r a el c á l c u l o de la diferencia a n i ó n i c a o s m o l a r en las a c i d o s i s metabólicas. Para d e t e r m i n a r el a c l a r a m i e n t o de agua libre. P a r a d e t e r m i n a r la e x i s t e n c i a de d i s o c i a c i ó n entre la o s m o l a l i d a d de la sangre y de la orina (como ocurre, p. ej., en determinados procesos, c o m o e n l a s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a d e A D H ) . P a r a d e t e r m i n a r la c a p a c i d a d de c o n c e n t r a c i ó n de la orina.

O s m o l a l i d a d teórica de la orina Se c a l c u l a m e d i a n t e u n a fórmula a partir de las s u s t a n c i a s que determinan principalmente la osmolaridad en la orina. Su valor puede no c o r r e s p o n d e r c o n e l v a l o r real e n d e t e r m i n a d a s s i t u a c i o n e s . L a fórmula de la o s m o l a l i d a d t e ó r i c a de la orina es la siguiente:

Osmolalidad teórica de la orina = (Sodio urinario + Potasio urinario] x 2,7 + (Glucosa urinaria/18] + (NUU/2,8) O s m o l a l i d a d t e ó r i c a d e l a orina: m ü s m / k g S o d i o urinario: mEq/1 P o t a s i o urinario: mEq/1 G l u c o s a urinaria: m g / 1 0 0 m i N U U (nitrógeno u r e i c o u r i n a r i o ) : m g / 1 0 0 m i . La o s m o l a l i d a d t e ó r i c a en o r i n a t i e n e un v a l o r s i m i l a r al de la o s m o l a lidad real.

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Hallazgos de laboratorio

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Diferencia aniónica osmolal (gap osmolal) de la orina

Es la d i f e r e n c i a entre la o s m o l a l i d a d r e a l y la t e ó r i c a de la orina. No debe e x i s t i r u n a diferencia i m p o r t a n t e entre la o s m o l a l i d a d real y la t e ó rica. D i c h a diferencia n o r m a l m e n t e es de 10 a 14 m O s m / k g . E x i s t e u n a dis o c i a c i ó n entre la o s m o l a l i d a d real y la t e ó r i c a de la o r i n a c u a n d o están p r e s e n t e s en orina s u s t a n c i a s no i n c l u i d a s en la fórmula de o s m o l a l i d a d t e ó r i c a y en las a c i d o s i s m e t a b ó l i c a s c o n anión gap n o r m a l e s p e c i a l m e n te c u a n d o se a c o m p a ñ a n de a u m e n t o en la e x c r e c i ó n de a m o n i o . En estos c a s o s el anión gap urinario es negativo.

VOLUMEN E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , e l v o l u m e n d e o r i n a q u e s e p r o d u c e diariamente puede variar de individuo a individuo, dependiendo de la ingesta de l í q u i d o s y de la f u n c i ó n renal.

Anuria Es la eliminación de m e n o s de 1 0 0 mi de orina en 24 horas y puede ser s e c u n d a r i a a o b s t r u c c i ó n b i l a t e r a l del tracto urinario, n e c r o s i s cortic a l aguda, g l o m e r u l o n e f r i t i s n e c r o t i z a n t e y n e c r o s i s t u b u l a r a g u d a de diversas c a u s a s .

Oliguria Es la e x c r e c i ó n m e n o r de 4 0 0 mi de orina en 24 horas o m e n o r de 2 5 m l / h o r a . E n n i ñ o s s e define c o m o m e n o r d e 1 5 m l / k g / 2 4 horas. P u e d e d e b e r s e a c a u s a s p r e r r e n a l e s , r e n a l e s o p o s t r e n a l e s . La v a l o r a c i ó n de la d e n s i d a d u r i n a r i a , la c o m p o s i c i ó n e l e c t r o l í t i c a y el s e d i m e n t o u r i n a r i o a y u d a n a identificar la c a u s a de la a l t e r a c i ó n (v. tabla 1-1). En los casos de secreción inadecuada de h o r m o n a antidiurética (SIADH) se p r o d u c e orina de c o n c e n t r a c i ó n i n a p r o p i a d a m e n t e alta en r e l a c i ó n a la osmolaridad del p l a s m a (que está descendida) e hiponatremia. En estos casos debe descartarse patología cerebral y/o p r e s e n c i a de tumores malignos.

Poliuria Es la e x c r e c i ó n m a y o r de 3 1 de o r i n a en 24 h o r a s . En su v a l o r a c i ó n es i m p o r t a n t e d e t e r m i n a r la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a para diferenciar entre p o l i u r i a a c u o s a y de solutos. 1. P o l i u r i a a c u o s a : c u a n d o la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a es < 2 5 0 m O s m / 1 en o r i n a de 24 horas y f r e c u e n t e m e n t e la o r i n a es h i p o d e n s a .

Examen de orina

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T A B L A 1-1 O r i e n t a c i ó n d i a g n ó s t i c a d e l a o l i g u r i a y la insuficiencia r e n a l a g u d a Clasificación

Prerrenal

Postrenal

Renal

Fisiopatologia

Ejemplos

Disminución del volumen extracelular Disminución de la perfusión renal Obstrucción de la arteria renal

Deshidratación, hemorragias

Obstrucción intratubular Obstrucción urétero-pélvica Obstrucción urétero-uretral

Nefropatia por ácido úrico Litiasis

Necrosis tubular aguda Nefrotoxicidad Glomerulonefritis Nefritis túbulointersticiales

Insuficiencia cardíaca Embolismo renal

Laboratorio

NUU*/pCreatinina > 20:1 Na orina < 20 mEq/1 Osmolalidad orina > 500 FENa**: 40 mEq/1 Osmolalidad orina < 350 FENa**:>2% Sedimento orina: cilindruria, hematuria, proteinuria

*NUU: nitrógeno ureico urinario. **FENa: fracción e x c r e t o r a de s o d i o . (Na (orina) *Creatinina (sérica))/{Na ( s é r i c o ) * C r e a t i n i n a (orina)] x 1 0 0 .

a) P o l i d i p s i a primaria. b) D i a b e t e s i n s í p i d a ( d é f i c i t de A D H c e n t r a l o n e f r o g é n i c a ) y en la i n h i b i c i ó n transitoria d e l a A D H p o r e l a l c o h o l . c) A c i d o s i s tubular renal. d) S í n d r o m e de S h e e h a n . 2. P o l i u r i a de solutos: c u a n d o la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a es > 3 0 0 m O s m / 1 en orina de 24 h o r a s . a) D i a b e t e s m e l l i t u s m a l c o n t r o l a d a (orina h i p e r d e n s a ) . b) U s o de m a n i t o l , dieta h i p e r p r o t e i c a y m e d i o s de c o n t r a s t e . c) En la fase r e s o l u t i v a de la n e c r o s i s tubular aguda y de las uropatías obstructivas (isostenuria). d) S í n d r o m e de Bartter. e) E n f e r m e d a d m e d u l a r q u í s t i c a del r i ñ o n . f) H i p e r c a l c e m i a e h i p o p o t a s e m i a . g) A c i d o s i s tubular r e n a l (orina h i p o d e n s a ) . El sodio (Na) sérico en la p o l i d i p s i a p r i m a r i a g e n e r a l m e n t e se e n c u e n tra d i s m i n u i d o a d i f e r e n c i a de la h i p e r n a t r e m i a c a r a c t e r í s t i c a de la diabetes insípida. Sin embargo, en algunos casos es necesario realizar el «test de la s e d » para c o n f i r m a r el d i a g n ó s t i c o .

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Hallazgos de laboratorio

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E n l a m a y o r í a d e los c a s o s l a a d m i n i s t r a c i ó n d e « d e s m o p r e s i n a » intranasal p e r m i t e diferenciar la diabetes i n s í p i d a central (DIC) de la nefrog é n i c a (DIN). Tras su a d m i n i s t r a c i ó n , p r o d u c e un i n c r e m e n t o > 5 0 % en la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a en la DIC y no h a y r e s p u e s t a en la DIN.

pH DE LA O R I N A El pH de la orina en c o n d i c i o n e s normales puede variar entre 4 , 6 - 8 , 0 d e p e n d i e n d o de factores c o m o la dieta y el c o n s u m o de fármacos. S u d e t e r m i n a c i ó n e s u n reflejo d e l a c o n c e n t r a c i ó n d e i o n e s n o t a m p o n a d o s y no es u n a m e d i d a de la e x c r e c i ó n n e t a de á c i d o s . 1. O r i n a a c i d a (pH < 4 , 6 ) . a) A c i d o s i a m e t a b ó l i c a s c o m o la c e t o a c i d o s i s diabética. b) Diarrea c r ó n i c a . c) Dieta c á r n i c a . d) I n s u f i c i e n c i a respiratoria c r ó n i c a . 2. O r i n a a l c a l i n a (pH > 8 ) . a) A c i d o s i s tubular renal. b) A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a (vómito, a s p i r a c i ó n nasogástrica, diuréticos). c) A l c a l o s i s respiratoria. d) Infecciones urinarias por gérmenes productores de ureasa c o m o el Proteus mirabilis. e) Dieta vegetariana.

I O N O G R A M A URINARIO La d e t e r m i n a c i ó n de los electrólitos en orina es i m p o r t a n t e en l á v a l o ración diagnóstica de la hiponatremia, la hipopotasemia, la insuficiencia r e n a l a g u d a y los t r a s t o r n o s a d r e n a l e s . P a r a u n e s t u d i o a d e c u a d o d e b e r e c o g e r s e la o r i n a de 24 horas y en lo p o s i b l e en a u s e n c i a de tratamiento diurético. P u e d e ser útil la d e t e r m i n a c i ó n de la fracción e x c r e t a d a del i o n en u n a m u e s t r a aislada de o r i n a c u a n d o no se disponga del v o l u m e n urinario total y p r i n c i p a l m e n t e c u a n d o es n e c e s a r i o instaurar m e d i d a s terap é u t i c a s c o n p r e m u r a . L a f r a c c i ó n e x c r e t a d a e s e l p o r c e n t a j e del i o n filtrado en los g l o m é r u l o s que es e l i m i n a d o en la orina. Se c a l c u l a : FEx = [Ux/Sx] / [Ucr/Scr] x 100 D o n d e F E x es la fracción e x c r e t a d a del i o n que se debe medir, Ux es la c o n c e n t r a c i ó n urinaria del ion, Sx es la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a del ion, Ucr es la creatinina en orina y Ser es la creatinina sérica. Este í n d i c e r e f l e j a los f a c t o r e s q u e r e g u l a n l a e x c r e c i ó n u r i n a r i a e n u n a s i t u a c i ó n aguda y no d e p e n d e del t i e m p o de r e c o l e c c i ó n . La FE N a es el m á s u t i l i z a d o ; los v a l o r e s < 1% se e n c u e n t r a n en los e s t a d o s e d e m a t o s o s c o n d é f i c i t d e v o l u m e n p l a s m á t i c o e f e c t i v o (in+

Examen de orina

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suficiencia cardíaca, cirrosis, síndrome nefrótico] y en los estados de deshidratación. Valores > 1% se encuentran en la necrosis tubular aguda, nefropatías perdedoras de sal, S I A D H y en la a l c a l o s i s metabòlica.

+

S o d i o ( N a ) urinario P u e d e n presentarse grandes v a r i a c i o n e s en el c o n t e n i d o de Na urinario, d e p e n d i e n d o de la i n g e s t a de sal y del estado de h i d r a t a c i ó n (valores n o r m a l e s [VN]: 1 0 0 - 2 6 0 m E q / 2 4 h ) . En el sujeto n o r m a l el sodio urinario es reflejo de la ingesta m e n o s las pérdidas extrarrenales (por s u d o r a c i ó n o pérdidas digestivas]. D i s m i n u y e en: •

• • • •

D e p l e c i ó n de v o l u m e n (pérdidas extrarrenales y deshidratación] c o m o en la diarrea, el v ó m i t o , la hemorragia, las fístulas intestinales, las quemaduras e x t e n s a s , la s u d o r a c i ó n profusa y la baja ingesta de sal. I n s u f i c i e n c i a r e n a l p r e r r e n a l ( g e n e r a l m e n t e Na en o r i n a < 10 m E q / 1 por 2 4 h ] . E s t a d o s e d e m a t o s o s c o m o la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , la cirrosis, el síndrome h e p a t o r r e n a l y el s í n d r o m e nefrótico. S í n d r o m e de C u s h i n g y el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o . Dieta s i n sal. A u m e n t a en:

• • • • • •

N e c r o s i s tubular aguda (generalmente > 40 m E q / 1 / 2 4 h] y en las nefropatías perdedoras de sal. I n s u f i c i e n c i a adrenal. SIADH. C o n s u m o de d i u r é t i c o s . D i e t a r i c a en sal. A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a (por a u m e n t o del b i c a r b o n a t o u r i n a r i o c o m p e n s a n d o la e l e v a c i ó n del s é r i c o ) .

+

Potasio ( K ) urinario La e l i m i n a c i ó n urinaria de este catión varía a m p l i a m e n t e según la dieta (VN: 2 5 - 1 0 0 m E q / 2 4 h ) . D i s m i n u y e en: • • • • •

Diarrea c r ó n i c a y en la m a l a b s o r c i ó n intestinal. I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda y oliguria. Parálisis p e r i ó d i c a familiar h i p o p o t a s é m i c a . Dieta baja en potasio. I n s u f i c i e n c i a adrenal primaria.

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Hallazgos de laboratorio

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A u m e n t a en: • • • • • • •

I n s u f i c i e n c i a r e n a l en fase p o l i ú r i c a . C o n s u m o de diuréticos. S í n d r o m e de Bartter. Hiperaldosteronismo primario. S í n d r o m e de C u s h i n g y la a d m i n i s t r a c i ó n e x ó g e n a de esferoides. Parálisis p e r i ó d i c a h i p e r p o t a s é m i c a . A l c a l o s i s de c u a l q u i e r origen.

Cloro en orina S u e l i m i n a c i ó n urinaria varía e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s según l a sudor a c i ó n y la ingesta de sal (VN: 1 1 0 - 2 5 0 m E q / 2 4 h ) . D i s m i n u y e en: • • • • •

A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a h i p o c l o r é m i c a (vómitos, aspiración gástrica, etc.). Diarrea y la m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l . Diaforesis. E s t a d o s e d e m a t o s o s c o m o la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , la c i r r o s i s y el s í n d r o m e nefrótico. Enfisema pulmonar. A u m e n t a en:

• • • • •

Deshidratación. Ayuno. C o n s u m o de diuréticos. I n t o x i c a c i ó n p o r salicilatos. Dieta r i c a en sal.

Calcio en orina L a d e t e r m i n a c i ó n del c a l c i o u r i n a r i o c o n t r i b u y e a l d i a g n ó s t i c o difer e n c i a l de las a l t e r a c i o n e s del c a l c i o s é r i c o . Su e l i m i n a c i ó n urinaria varía en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s según la dieta. El c o n s u m o de lácteos p u e d e a u m e n t a r s i g n i f i c a t i v a m e n t e los n i v e l e s u r i n a r i o s . A l g u n o s autores r e c o m i e n d a n u n a d i e t a e x e n t a d e l á c t e o s o u n c o n s u m o a l r e d e d o r de 1 0 0 - 2 0 0 mg de c a l c i o al día a n t e s de r e a l i z a r la d e t e r m i n a c i ó n (VN: 1 0 0 - 2 0 0 m g / d í a o 2 , 5 - 7 , 5 m E q / d í a c o n dietas n o r m a l e s ) . D i s m i n u y e en: • • • •

H i p o p a r a t i r o i d i s m o y en la d e f i c i e n c i a de v i t a m i n a D. M a l a b s o r c i ó n intestinal. I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a (osteodistrofia r e n a l ) . C o n s u m o de a n t i c o n c e p t i v o s orales.

Examen de orina

• •

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H i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar. Osteopetrosis. A u m e n t a en:

1. ( H i p e r c a l c i u r i a h i p e r c a l c é m i c a ) . a) H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o . b) S a r c o i d o s i s ( o c a s i o n a l m e n t e ) . c) I n t o x i c a c i ó n por v i t a m i n a D. d) S í n d r o m e s p a r a n e o p l á s i c o s c o n a c t i v i d a d s é r i c a PTHlike y en las neoplasias óseas c o m o el sarcoma osteógeno y el m i e l o m a múltiple. e) S í n d r o m e de Cushing, el h i p e r t i r o i d i s m o y la acromegalia. f) Atrofia ósea p o r i n m o v i l i z a c i ó n prolongada. g) E n f e r m e d a d de Paget (infrecuente). h) S í n d r o m e de la l e c h e y el á l c a l i . 2. ( H i p e r c a l c i u r i a n o r m o c a l c é m i c a ) . a] H i p e r c a l c i u r i a i d i o p á t i c a . b] O s t e o p o r o s i s . c] A c i d o s i s tubular renal. d] E n f e r m e d a d de W i l s o n . e] Tratamientos prolongados c o n c o r t i c o i d e s . f] H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o n o r m o c a l c é m i c o (infrecuente).

Fósforo en orina La e l i m i n a c i ó n p r o m e d i o s u e l e ser de 1 g en 24 h o r a s y p u e d e variar en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s según la dieta de 0,5 a 3 g/día. Su e s t i m a c i ó n se realiza m á s en el e x a m e n m i c r o s c ó p i c o del s e d i m e n t o urinario de forma cualitativa m á s que cuantitativa. Se p r e s e n t a en forma de fosfato b i c á l c i c o , t r i c á l c i c o o a m o n i o - m a g n é s i c o . E n c o n d i c i o n e s d e a l c a l i n i z a c i ó n urinaria, p u e d e pr es ent ar s e p r e c i p i t a c i ó n de fosfatos en orina sin a u m e n t o de su e x c r e c i ó n y a c o m p a ñ a r s e de litiasis renal. D i s m i n u y e en: • • • • • •

Osteomalacia. Hipoparatiroidismo o postparatiroidectomía. D i e t a r i c a en c a l c i o y m a g n e s i o . C o n s u m o de p r e p a r a d o s de h i e r r o y a l u m i n i o ( d i s m i n u y e n la absorción). Osteodistrofia renal. V ó m i t o y a s p i r a c i ó n nasogástrica. A u m e n t a en:

• •

Hiperparatiroidismo primario. M i e l o m a y n e o p l a s i a s óseas m e t a s t á s i c a s .

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Hallazgos de laboratorio

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Dieta r i c a en fósforo y p o b r e en c a l c i o . S í n d r o m e de F a n c o n i ( i n s u f i c i e n c i a tubular). I n t o x i c a c i ó n por v i t a m i n a D. E n f e r m e d a d de Paget.

C o b r e en orina S u e l i m i n a c i ó n n o r m a l varía d e 0-25 p.g/día. A u m e n t a en: •

La e n f e r m e d a d de W i l s o n , d o n d e p u e d e a l c a n z a r v a l o r e s m a y o r e s de 1 0 0 jjug/día.

• • •

Tratamientos c o n D - p e n i c i l a m i n a . S í n d r o m e nefrótico p o r p é r d i d a r e n a l de c e r u l o p l a s m i n a . Hepatitis c r ó n i c a a u t o i n m u n e y cirrosis biliar primaria.

Creatinina en orina La creatinina es un producto terminal del m e t a b o l i s m o proteico. S u s n i v e l e s e n o r i n a s o n p r o p o r c i o n a l e s a l a m a s a m u s c u l a r del i n d i v i duo y d e p e n d e n de la tasa de filtración glomerular (VN en el varón: 1 9 - 2 6 m g / k g / d í a ; V N e n l a mujer: 1 4 - 2 1 m g / k g / d í a ) . Su determinación en orina de 24 horas permite calcular el aclaram i e n t o de c r e a t i n i n a c o m o í n d i c e i n d i r e c t o de la función renal y de la filtración glomerular. Hay que tener en cuenta que la creatinina en orina p u e d e t e n e r u n a fracción s e c r e t a d a p o r los t ú b u l o s y no i n d i c a r e x c l u s i vamente la filtración glomerular; por lo tanto, puede sobrestimarse la f u n c i ó n r e n a l e n los c a s o s d e i n s u f i c i e n c i a r e n a l a v a n z a d a e i n f r a e s t i m a r s e por-el c o n s u m o de fármacos que i n h i b e n la s e c r e c i ó n tubular ( c i m e t i d i n a , t r i m e t o p r i m a , triamtereno, a m i l o r i d a y e s p i r o n o l a c t o n a ) . A c l a r a m i e n t o de c r e a t i n i n a : Clcr (ml/min) = [(CrO mg/dl) x VU mi 24 h)] / [(CrS mg/dl) x tiempo (min)] C l c r ( a c l a r a m i e n t o d e c r e a t i n i n a ) , CrO ( c r e a t i n i n a e n o r i n a ) , V U (volumen urinario y CrS (creatinina sérica) VN: 8 0 - 1 2 0 m l / m i n y a partir de los 50 años puede presentarse una d i s m i n u c i ó n de 1 m l / m i n por año.

SEDIMENTO DE ORINA El sedimento de orina se obtiene centrifugando unos 10 mi de orina en m e d i o á c i d o a 2 . 0 0 0 r p m durante 5 m i n u t o s . Se a n a l i z a al m i c r o s c o p i o tras e l i m i n a r 9 mi del s o b r e n a d a n t e y h a c e r u n a e x t e n s i ó n del r e m a n e n t e e n u n porta.

Examen de orina

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Los i n d i v i d u o s sanos p u e d e n presentar < 3 h e m a t í e s / c a m p o y < 5 leuc o c i t o s / c a m p o y algunos c i l i n d r o s h i a l i n o s , c é l u l a s epiteliales y cristales.

Hematuria S e g ú n la c u a n t í a se d i f e r e n c i a n diversos grados:

Hematíes/campo

Normal Microhematuria Macrohematuria

1 a2 >2a5 > 1 0 0 a 150

S e g ú n la morfología, se p u e d e n distinguir h e m a t í e s y s o m b r a s flemáticas. Las sombras flemáticas se identifican m e d i a n t e m i c r o s c o p i o de luz polarizada. E l origen d e las s o m b r a s h e m á t i c a s e s r e n a l m i e n t r a s que los h e m a t í e s enteros p r o c e d e n d e v í a s urinarias. E n diversos estudios s e p r o p o n e la d i s t i n c i ó n del origen de la h e m a t u r i a según el p o r c e n t a j e de sombras hemáticas.

Origen

% sombras hemáticas

Nefrológico Urológico

> 75 < 17

La etiología de la hematuria es m u y variada, y se distingue clásicam e n t e entre un origen nefrológico y u r o l ó g i c o .

Origen nefrológico

Origen urológico

Glomerulopatías Vasculopatías

Litiasis Quistes Tumores

Causas extrarrenales de hematuria Cálculos (uréter, próstata, vejiga) Neoplasias (carcinomas de células transicionales, adenocarciomas, carcinomas de células escamosas) Infecciones (cistitis, prostatitis, metritis, tuberculosis, amebiasis) Fármacos (anticoagulantes [heparina, dicumarínicos], ciclofosfamida) Traumatismos

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Hallazgos de laboratorio

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Causas renales de hematuria

Enfermedades proliferativas glomerulares Primarias (nefropatía IgA, glomerulonefritis postestreptocócica, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis rápidamente progresiva, glomerulonefritis fibrilar) Secundarias (glomerulonefritis postinfecciosas, púrpura de SchonleinHenoch, LES, Goodpasture, vasculitis, crioglobulinemia) Enfermedades no proliferativas glomerulares (glomerulonefritis membranosa, glomerulosclerosis focal y segmentaria) Enfermedades hereditarias (síndrome de Alport, enfermedad de membranas finas, enfermedad de Fabry, síndrome de Nail-patella)

Como orientación diagnóstica debe distinguirse entre la hematuria a c o m p a ñ a d a de otras otras a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o (proteinuria, c i l i n dros, e t c . ) y l a q u e n o s e a c o m p a ñ a d e t a l e s a l t e r a c i o n e s . E n g e n e r a l , l a a s o c i a c i ó n a otras a n o m a l í a s del s e d i m e n t o s u e l e i n d i c a r un origen n e u r o l ó g i c o de la h e m a t u r i a .

Hematuria sin otras alteraciones del sedimento

Hematuria con otras alteraciones del sedimento o proteinuria

Contaminación con sangre menstrual Ejercicio físico intenso Traumatismo Cistitis Litiasis Tumores renales Anticoagulantes Hipertensión maligna Enfermedad de células falciformes

Glomerulonefritis agudas Glomerulonefritis crónicas Nefritis tópica Síndrome de Goodpasture Poliarteritis Púrpura de Schónlein-Henoch

L a h e m a t u r i a p u e d e n o tener u n a significación patológica c o m o ocurre en las mujeres c u a n d o se r e c o g e la m u e s t r a de orina durante la m e n s t r u a c i ó n y en d e t e r m i n a d a s o c a s i o n e s , c o m o el e j e r c i c i o y la fiebre (en estos c a s o s se p u e d e llegar a p r o d u c i r u n a h e m a t u r i a de 2 a 5 h e m a t í e s / c a m p o ) . E n r e s u m e n , ante l a p r e s e n c i a d e h e m a t u r i a , c o n v i e n e c o n o c e r : • • •

L a s c a r a c t e r í s t i c a s de la h e m a t u r i a ( h e m a t í e s o s o m b r a s h e m á t i c a s ) . Si e x i s t e n otras a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o ( c i l i n d r o s ) . Si se a s o c i a a proteinuria.

En el caso que se sospeche origen nefrológico, junto a la valoración c l í n i c a d e t e n i d a del c a s o será n e c e s a r i o r e a l i z a r u n a a n a l í t i c a g e n e r a l y un estudio inmunológico (complemento, ANA, Anti-ADN, ANCA, ENA, F R , etc.) y p o d r á ser c o n v e n i e n t e p r o c e d e r a un e s t u d i o h i s t o p a t o l ó g i c o para c a r a c t e r i z a r l a l e s i ó n r e n a l r e s p o n s a b l e .

Examen de orina T A B L A 1-2 Sedimento

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Valoración de la h e m a t u r i a según el sedimento u r i n a r i o Causa

Ejemplos

Pruebas

Cilindros hemáticos y hematíes dismórficos

Glomerular

Glomerulonefritis postinfecciosa, autoinmune, vasculitis, nefropatia IgA

Autoanticuerpos, C3, C4, biopsia renal

Hematíes normales

Patología de tracto genitourinario Coagulopatía

Cálculos, traumatismo, neoplasia, anemia falciforme, hemofilia

Ecografia, Rx y/o TC de abdomen, pielografía PV, citología, pruebas de coagulación

Cilindros leucocitarios, leucocitos y hematíes

Enfermedad intersticial y de tracto genitourinario inferior

Pielonefritis, tuberculosis, uretritis, neoplasia, fármacos, etc.

Urocultivos, cultivos micobacterias, citología

Negativo

Hemoglobinuria Mioglobinuria Orina diluida

Hemoglobinuria paroxística nocturna, hemolisis, traumatismo, rabdomiolisis, etc.

Electroforesis y/o hemosiderina en orina, enzimas musculares séricas, reticulocitos y haptoglobina sérica

Si se s o s p e c h a origen urológico, junto a la valoración c l í n i c a del p a c i e n t e se precisará realizar a n a l í t i c a general (hemograma c o n V S G , func i ó n renal, á c i d o ú r i c o , c a l c i o , fósforo, pruebas de c o a g u l a c i ó n ) , estudios radiológicos (abdomen en v a c í o , ecografía, urografía intravenosa), y, según los resultados y la historia, a n a l í t i c a de orina (calcio, fósforo, á c i d o úrico) y c i t o s c o p i a (sobre todo en p a c i e n t e s mayores de 40 años) (v. tabla 1-2).

Leucocituria Este término designa la presencia de leucocitos en la orina. El h a l l a z g o de 2 a 5 l e u c o c i t o s / c a m p o en o r i n a p u e d e ser n o r m a l . L o s leuc o c i t o s del s e d i m e n t o s o n e n u n alto p o r c e n t a j e l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u cleares neutrófilos, pero p u e d e n h a l l a r s e eosinófilos en casos e s p e c í f i c o s .

Leucocituria de origen nefrológico

Leucocituria de origen urológico

Nefritis tubulointersticiales (agudas o crónicas)

Infecciones

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Hallazgos de laboratorio

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A n t e l a p r e s e n c i a d e l e u c o c i t u r i a , c o n v i e n e investigar: • • •

La p r e s e n c i a de signos de i n f e c c i ó n tanto c l í n i c o s (fiebre, disuria) c o m o a n a l í t i c o s (bacteriuria, c u l t i v o d e o r i n a ) . La e x i s t e n c i a de e o s i n o f i l i a en sangre y la p r e s e n c i a de e o s i n ó f i l o s en o r i n a ( t i n c i ó n de Wright). Si la l e u c o c i t u r i a es c r ó n i c a o se a s o c i a a i n f e c c i o n e s frecuentes, c o n v e n d r á descartar l a e x i s t e n c i a d e u n p o s i b l e reflujo v e s i c o u r e t r a l .

Células Las c é l u l a s epiteliales presentes en el s e d i m e n t o urinario p r o c e d e n de l a d e s c a m a c i ó n del e p i t e l i o desde los t ú b u l o s h a s t a las vías u r i n a r i a s . S e p u e d e n distinguir dos tipos de c é l u l a s e p i t e l i a l e s :

Transicionales Escamosas

Tumor de vías urinarias bajas Contaminación de origen vaginal

Tal d i s t i n c i ó n r e q u i e r e l a i n t e r v e n c i ó n d e u n e s p e c i a l i s t a e n a n a t o m í a p a t o l ó g i c a y, según la n a t u r a l e z a de d i c h a s c é l u l a s , h a b r á q u e s e l e c c i o n a r las e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s o p o r t u n a s (ecografía, urografía intravenosa, TC, citoscopia).

Cilindros S o n m o l d e s d e los t ú b u l o s r e n a l e s c o n s t i t u i d o s p o r m a t e r i a l proteinác e o , c é l u l a s o por u n sustrato p r o t e i c o c o n i n c l u s i o n e s c e l u l a r e s . S e c l a sifican en: 1. S i m p l e s : a) H i a l i n o s . b] Céreos. 2. Cilindros con inclusiones: a) H e m a t í e s . b) L e u c o c i t o s . c) C é l u l a s e p i t e l i a l e s . d) G r a n u l o s o . e) Graso. f) M i x t o . Hialinos Están formados por una matriz proteica. S o n claros, incoloros y sin ninguna estructuración. Su presencia no indica daño renal, y pueden

Examen de orina

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a p a r e c e r e n l a o r i n a n o r m a l c o n c e n t r a d a . T a m b i é n a p a r e c e n e n l a insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica y nefropatía diabética. Céreos C o n s t i t u i d o s p o r u n a m a t r i z p r o t e i c a c o n m a t e r i a l l i p í d i c o d e origen c e l u l a r . S o n a n c h o s , s i n e s t r u c t u r a c i ó n y refráctiles. S o n a n o r m a l e s y a p a r e c e n en i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a a v a n z a d a o p i e l o n e f r i t i s c r ó nica. Hematíes Constituidos por matriz proteica con hematíes. Su significación es p a t o l ó g i c a y a p a r e c e n en p a c i e n t e s c o n g l o m e r u l o n e f r i t i s aguda, v a s c u l i t i s c o n a f e c t a c i ó n r e n a l , infarto r e n a l y e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a s u b aguda. Leucocitos Formados por una matriz proteica con leucocitos. Su significación p a t o l ó g i c a g u a r d a r e l a c i ó n c o n nefritis i n t e r s t i c i a l e s , g l o m e r u l o n e f r i t i s agudas proliferativas y pielonefritis agudas. Células

epiteliales

Poseen una matriz proteica con células epiteliales. Su aspecto es m u y similar al de los cilindros leucocitarios. Su significación es patológica y se presentan en relación con procesos que cursan con d e s c a m a c i ó n epitelial c o m o ocurre en la n e c r o s i s tubular aguda, glomerulonefritis y síndrome nefrótico. También se han observado en la i n f e c c i ó n por citomegalovirus y en la t o x i c i d a d por metales pesados. Granuloso S o n cilindros proteináceos con restos de celulares. S o n un hallazgo p a t o l ó g i c o , a s o c i a d o a e n f e r m e d a d e s g l o m e r u l a r e s y tubulares, y s o n m u y a b u n d a n t e s c u a n d o s e p r o d u c e u n a n e c r o s i s tubular. T a m b i é n s e observ a n en el s í n d r o m e n e f r ó t i c o , pielonefritis, glomerulonefritis y t o x i c i d a d por plomo. Grasos E s t á n c o n s t i t u i d o s p o r gotas de grasa y a p a r e c e n c o m o c o n s e c u e n c i a del d e s p r e n d i m i e n t o d e c é l u l a s t u b u l a r e s c o n i n c l u s i o n e s l i p í d i c a s . S e v e n m e j o r u t i l i z a n d o luz polarizada, bajo la c u a l g e n e r a n formas análogas

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Hallazgos de laboratorio

a las « c r u c e s de M a l t a » . A p a r e c e n t í p i c a m e n t e en el s í n d r o m e nefrótico y en la e n f e r m e d a d de Fabry. Mixtos S o n c i l i n d r o s h i a l i n o s que c o n t i e n e n i n c l u s i o n e s d e c é l u l a s diversas (hematíes, células epiteliales tubulares y leucocitos). S o n patológicos y se a s o c i a n a glomerulonefritis proliferativas. C o n e x c e p c i ó n d e los c i l i n d r o s h i a l i n o s (que p u e d e n aparecer e n u n a orina c o n c e n t r a d a n o r m a l ) , las otras variedades i n d i c a n e n f e r m e d a d r e n a l , por lo q u e d e b e r á n r e a l i z a r s e e s t u d i o s c o m p l e m e n t a r i o s a fin de tipificar la a f e c c i ó n s u b y a c e n t e .

Cristales P u e d e n ser de 4 tipos p r i n c i p a l e s : •

•

• •

Fosfatos: pueden aparecer c o m o precipitados en orina alcalina sin n i n g ú n significado p a t o l ó g i c o , o b i e n p u e d e n pr es ent ar s e en r e l a c i ó n c o n i n f e c c i o n e s urinarias. O x a l a t q : r e q u i e r e n v a l o r a c i ó n c l í n i c a , y a p a r e c e n en d i v e r s a s situaciones, c o m o litiasis, oxaluria, i n t o x i c a c i ó n por etilenglicol y por metoxifluorano. Uratos: son p a t o l ó g i c o s , y a p a r e c e n en la neuropatía úrica. Cistina: son casi p a t o g n o m ó n i c o s de cistinuria.

ELEMENTOS ANORMALES EN ORINA

Glucosa N o r m a l m e n t e no aparece glucosa en orina. La glucosa filtrada es reabsorbida de forma c o m p l e t a en el túbulo p r o x i m a l , y se presenta en orina cuando la carga de filtración supera el transporte tubular m á x i m o para la glucosa, lo que ocurre cuando la glucemia supera el umbral de 1 8 0 mg/dl. Las tiras utilizadas en los análisis rutinarios de la orina detectan la presencia de glucosa cuando su concentración u r i n a r i a e s m a y o r d e 1 0 0 g/dl. L a p r e s e n c i a d e g l u c o s u r i a h a d e l l e v a r a determinar los n i v e l e s de g l u c o s a en sangre. Las causas de glucosuria se p u e d e n categorizar según la e x i s t e n c i a o no de hiperglucemia.

No hiperglucemia

Tubulopatías (síndrome de Fanconi) Embarazo

Examen de orina Hiperglucemia

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Diabetes mellitus Otras alteraciones endocrinas: - Acromegalia - Síndrome de Cushing - Hipertiroidismo Enfermedad pancreática: - Fibrosis quística - Hemocromatosis - Pancreatitis crónica - Carcinoma pancreático Alteraciones del sistema nervioso central: - Tumores o hemorragias que afecten al hipotálamo Alteraciones metabólicas graves: - Quemaduras - Uremia - Hepatopatía avanzada - Sepsis y shock cardiogénico Fármacos (corticoides, ACTH, tiazidas y anticonceptivos orales)

Otros azúcares que p u e d e n dar r e a c c i ó n cruzada c o n la g l u c o s a s o n la galactosa, fructosa y p e n t o s a . A n t e l a p r e s e n c i a d e g l u c o s u r i a e n n i ñ o s , c o n v i e n e descartar m e t a b o lopatías c o n g é n i t a s c a u s a n t e s de fructosuria, p e n t o s u r i a , e t c .

Cetonuria P r e s e n c i a de a c e t o n a , á c i d o (3-hidroxibutírico y / o a c e t o a c é t i c o en orina. Se presenta g e n e r a l m e n t e a s o c i a d a a la c e t o a c i d o s i s diabética o al ayuno prolongado. Refleja u n a a l t e r a c i ó n del m e t a b o l i s m o de los hidratos de c a r b o n o c o m o fuente de energía y u n a m o v i l i z a c i ó n de los depósitos lipidíeos (ácidos grasos libres) que el hígado transforma en c u e r p o s c e t ó n i c o s para su p o s t e r i o r u t i l i z a c i ó n c o m o fuente alternativa de energía. Causas: 1. M e t a b ó l i c a s . a) D i a b e t e s m e l l i t u s m a l c o n t r o l a d a ( g e n e r a l m e n t e diabetes m e l l i t u s tipo 1 ) . b) G l u c o s u r i a r e n a l ( o c a s i o n a l ) . c) E n f e r m e d a d e s p o r a l m a c e n a m i e n t o del g l u c ó g e n o . 2. F a c t o r e s d i e t é t i c o s . a) A y u n o prolongado y la d e s n u t r i c i ó n . b) Dietas c o n alto c o n t e n i d o en grasas. 3. A u m e n t o en los r e q u e r i m i e n t o s m e t a b ó l i c o s . a) H i p e r t i r o i d i s m o . b) F i e b r e . c) E m b a r a z o y l a c t a n c i a .

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Hallazgos de laboratorio

Proteinuria

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

L a m e m b r a n a d e filtración g l o m e r u l a r c o n sus tres c a p a s ( e n d o t e l i o , membrana basal y epitelio) constituye, en condiciones normales, una eficaz barrera a la filtración de m a c r o m o l é c u l a s . La filtración de p r o t e í n a s en el g l o m é r u l o d e p e n d e de: • • •

El tamaño, carga eléctrica y configuración e s p a c i a l de la m o l é c u l a proteica. La integridad o no de la m e m b r a n a de filtración glomerular. F a c t o r e s h e m o d i n á m i c o s ( c a m b i o s en el flujo s a n g u í n e o g l o m e r u l a r y / o e n l a p r e s i ó n h i d r o s t á t i c a e n los c a p i l a r e s g l o m e r u l a r e s ) .

L a s p r o t e í n a s filtradas (que p o s e e n b a j o p e s o m o l e c u l a r ) s o n r e a b sorbidas en gran parte en el túbulo p r o x i m a l . Entre estas proteínas figuran la albúmina, cadenas ligeras, (3 -microglobulina, lisozima, ribonucleasa, insulina, h o r m o n a de c r e c i m i e n t o y h o r m o n a paratiroidea. 2

Valores

normales

La cantidad normal de proteinuria es de 1 0 0 a 1 5 0 mg/dl. En niños, l a p r o t e i n u r i a n o r m a l e s m e n o r d e 1 0 0 m g / m . Estas p r o t e í n a s están c o m p u e s t a s pgr a q u e l l a s que h a n sido filtradas d e l a s a n g r e ( 6 0 % del total, s i e n d o la a l b ú m i n a la p r i n c i p a l r e p r e s e n t a n t e ) y otras que son excretadas por el urotelio ( 4 0 % , en especial glucoproteínas c o m o la proteína de T a m m Horsfall y t a m b i é n i n m u n o g l o b u l i n a s c o m o la IgA). E x i s t e n variac i o n e s d i u r n a s en la p r o t e i n u r i a y en su c u a n t í a i n f l u y e n a d e m á s otras s i t u a c i o n e s c o m o el e j e r c i c i o y la fiebre. C u a n d o e x i s t e d a ñ o g l o m e r u l a r , s e p r o d u c e u n a u m e n t o d e l a perm e a b i l i d a d d e l a m e m b r a n a b a s a l p a r a las p r o t e í n a s del p l a s m a . U n a p r o t e i n u r i a es significativa c u a n d o s u p e r a los 3 0 0 m g / 2 4 h. P u e d e d e t e r m i n a r s e e l c o c i e n t e p r o t e í n a s / c r e a t i n i n a e n u n a m u e s t r a d e orin a , y s e c o n s i d e r a q u e e x i s t e proteinuria c u a n d o e l v a l o r s u p e r a 2 0 0 mg/g. L a albuminuria d e t e c t a m á s s e n s i b l e m e n t e e l d a ñ o g l o m e r u l a r i n c i p i e n t e . S o n n o r m a l e s los v a l o r e s i n f e r i o r e s a 3 0 m g / 2 4 h . S e d e n o m i na microalbuminuria c u a n d o los n i v e l e s se e n c u e n t r a n entre 3 0 - 3 0 0 m g / 24 h y macroalbuminuria c u a n d o el v a l o r es > 3 0 0 m g / 2 4 h. Se p u e d e d e t e r m i n a r en u n a m u e s t r a de o r i n a el c o c i e n t e albúmina/creatinina, el cual varía según el s e x o : 2

Albiímina/ creatinina

Varón Mujer

Valores normales

Microalbuminuria

Macroalbuminuria

< 17 mg/g < 25 mg/g

17-250 mg/g 25-355 mg/g

> 250 mg/g > 355 mg/g

Examen de orina

Clasificación

de

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ la proteinuria según su intensidad

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En adultos: •

P r o t e i n u r i a i n t e n s a : > 3 g/día.

• • •

P r o t e i n u r i a m o d e r a d a : 0 , 5 - 3 g/día. P r o t e i n u r i a m í n i m a : > 0,5 g/día. Proteinuria normal: < 1 5 0 mg/día. En niños:

• • •

2

Proteinuria normal: < 4 m g / m / h . Proteinuria anormal: 4-40 m g / m / h . P r o t e i n u r i a nefrótica: > 40 m g / m / h . 2

2

Clasificación de la proteinuria a otras alteraciones Proteinuria

asociada

a

patología

según

renal

la

asociación

o

sistémica

Es a q u e l l a que a c o m p a ñ a a: • • • •

D e t e r i o r o de la f u n c i ó n r e n a l ( d i s m i n u c i ó n del a c l a r a m i e n t o de creatinina, u r e a e l e v a d a ) . A l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o ( c i l i n d r o s , h e m a t u r i a , e t c . ) . E l e v a c i ó n de la p r e s i ó n arterial. S í n t o m a s de e n f e r m e d a d s i s t é m i c a (fiebre, e x a n t e m a c u t á n e o , artralgias, v a s c u l i t i s ) .

Proteinuria

aislada

Se d e s i g n a así a la p r o t e i n u r i a que no se a c o m p a ñ a de a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o . P u e d e ser: • • •

•

•

F u n c i o n a l : p u e d e a p a r e c e r p r o t e i n u r i a l e v e en p a c i e n t e s c o n fiebre o tras el e j e r c i c i o . Proteinuria aislada transitoria: ocurre con frecuencia en pacientes jóvenes sin ninguna significación patológica. P r o t e i n u r i a i n t e r m i t e n t e : es b e n i g n a s o b r e todo en p a c i e n t e s j ó v e n e s ( < 3 0 a ñ o s ) y n o r e q u i e r e m á s que u n s e g u i m i e n t o . E n a l g u n o s c a s o s se h a n d e m o s t r a d o l e s i o n e s en g l o m e r u l u s o i n t e r s t i c i o . P r o t e i n u r i a ortostática: es u n a p r o t e i n u r i a que a p a r e c e c o n el ortostat i s m o . La c a n t i d a d p u e d e llegar a ser en o c a s i o n e s de 2 g/día, a u n q u e lo n o r m a l es que no s u p e r e el gramo. P r o t e i n u r i a a i s l a d a p e r s i s t e n t e : es c o n v e n i e n t e en e s t o s c a s o s p r a c t i c a r u n e s t u d i o a n a l í t i c o c o m p l e t o y p r u e b a s d e i m a g e n . S i l o s estudios s o n n o r m a l e s , e s a c o n s e j a b l e d e todos m o d o s h a c e r s e g u i m i e n t o del p a c i e n t e . E n a q u e l l o s c a s o s e n q u e a p a r e c e n a l t e r a c i o n e s e n l o s

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Hallazgos de laboratorio

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estudios o que la p r o t e i n u r i a a l c a n z a el n i v e l neurótico, se p u e d e proc e d e r a realizar b i o p s i a renal. Clasificación

de la proteinuria

según

su

origen

La p r o t e i n u r i a p u e d e deberse a e n f e r m e d a d renal (glomerular o intersticial-tubular) o b i e n a causas no r e n a l e s . S e g ú n el origen, varían las c a r a c t e r í s t i c a s y c o m p o s i c i ó n de la proteinuria:

Glomerular

Proteínas de alto peso molecular (> 50.000-60.000 Da) Albúmina Glomerulonefritis * * Nefroangiosclerosis

Intersticial-tubular

Sobrecarga*

Proteínas de bajo peso molecular (< 4 0 . 0 0 0 Da) (3 -microglobulma Nefropatías intersticiales Alteraciones tubulares

Proteínas de muy bajo peso molecular Cadenas ligeras Paraproteinemias

2

*Son aquellos casos en los que la proteinuria se debe al aumento de la concentración en plasma de proteínas de m u y bajo peso molecular que atraviesan fácilmeute el filtro glomerular (p. ej., cadeuas ligeras). **Cuando la proteinuria es causa de un síndrome neurótico (en general proteinurias superiores a 3 g/24 h) ¡raede sospecharse u n a GN por lesiones mínimas, glomerulosclerosis segmentaria y focal o una glomerulonefritis membranosa. Con proteinurias menores, el espectro de posibles procesos glomerulares se amplía. -

1. P r o t e i n u r i a de c a u s a g l o m e r u l a r (se e l i m i n a n p r o t e í n a s de alto p e s o m o l e c u l a r : a l b ú m i n a , a j - a n t i t r i p s i n a , transferrina): a) Glomerulonefritis primarias, c o m o glomerulonefritis membrano-proliferativa, m e m b r a n o s a , de c a m b i o s m í n i m o s , segmentaria y focal. b) G l o m e r u l o n e f r i t i s s e c u n d a r i a : - Infecciones: p. ej., postestreptocócica, hepatitis B, endocarditis b a c t e r i a n a , m a l a r i a , m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a , pielonefritis. - Por p a t o l o g í a v a s c u l a r : p. e j . , t r o m b o s i s de v e n a c a v a inferior o de v e n a r e n a l , e s t e n o s i s de arteria renal. - Por fármacos o t ó x i c o s : p. e j . , a n t i i n f l a m a t o r i o s no e s t e r o i d e o s , oro, captopril, p e n i c i l a m i n a , h e r o í n a . - A s o c i a d a a e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s : p. e j . , l u p u s e r i t e m a toso s i s t é m i c o , artritis r e u m a t o i d e , d e r m a t o m i o s i t i s , poliarteritis, s í n d r o m e d e G o o d p a s t u r e , p ú r p u r a d e S c h ó n l e i n - H e n o c h , colitis ulcerosa. Neoplasias. - Enfermedades metabólicas y hereditarias: poliquistosis renal, diabetes mellitus, enfermedad de Fabry, síndrome de Alport. - Amiloidosis. 2. P r o t e i n u r i a p o r d i s m i n u c i ó n de a b s o r c i ó n t u b u l a r (en estos c a s o s se e l i m i n a n p r o t e í n a s de bajo p e s o m o l e c u l a r y g e n e r a l m e n t e en c a n t i dad inferior a 1,5 g/día; entre las p r o t e í n a s que se e n c u e n t r a n en orina figuran la a y (3-microglobulina, c a d e n a s ligeras de i n m u n o g l o b u l i n a s , p r o t e í n a ligada a r e t i n o l y l i s o z i m a ) . P u e d e ser:

Examen de orina

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a) De c a u s a adquirida: - P o r f á r m a c o s : p. e j . , f e n a c e t i n a , a m i n o g l u c ó s i d o s , c e f a l o s p o r i n a s , c i c l o s p o r i n a , d o s i s altas d e a n a l g é s i c o s , l i t i o , m e t i c i l i n a . - Metales pesados: plomo, cadmio, mercurio. Sarcoidosis. - N e c r o s i s tubular aguda. - Nefritis i n t e r s t i c i a l . - A c i d o s i s tubular renal. Pielonefritis. - R e c h a z o de injerto renal. - Nefritis de los B a l c a n e s . b) De origen g e n é t i c o : p. e j . , s í n d r o m e de F a n c o n i , s í n d r o m e ó c u l o cerebro-renal, e n f e r m e d a d de W i l s o n , e n f e r m e d a d de c é l u l a s falciformes, e n f e r m e d a d q u í s t i c a medular, o x a l o s i s , c i s t i n o s i s . c) P o r e l e v a c i ó n de n i v e l e s p l a s m á t i c o s de p r o t e í n a s filtrables (normales o anómalas): p. ej., proteína de B e n c e - J o n e s , mioglobina, l i s o z i m a en la l e u c e m i a m i e l o c í t i c a o m o n o c í t i c a . Según la causa y la intensidad, en los siguientes tipos

Proteinuria m í n i m a (> 0,5 g/día)

Ejercicio Fiebre Ortostática Hipertensión arterial Tubulopatías Poliquistosis renal Infecciones Hemoglobinuria con hemolisis

Ante • • • •

la

presencia

la proteinuria se puede clasificar

Proteinuria moderada (0,5-3 g/día)

Proteinuria intensa (> 3 g/día)

Glomerulonefritis crónicas leves Insuficiencia cardíaca congestiva Nefropatia diabética inicial Pielonefritis Mieloma múltiple Preeclampsia Nefroangiosclerosis

Glomerulonefritis agudas Glomerulonefritis crónicas graves Nefropatia diabética grave Amiloidosis Lupus Trombosis venosa renal

de proteinuria,

conviene

investigar

Si se a s o c i a a otros p r o c e s o s o a s í n t o m a s / s i g n o s de e n f e r m e d a d s i s témica. La c a n t i d a d de p r o t e í n a s que se e l i m i n a en 24 h o r a s , para d e t e r m i n a r la m a g n i t u d de la p r o t e i n u r i a . El carácter transitorio o p e r m a n e n t e de la proteinuria. Para ello, d e b e n realizarse al m e n o s dos d e t e r m i n a c i o n e s . La i n f l u e n c i a de la postura sobre la proteinuria. Para descartar la e x i s t e n c i a d e p r o t e i n u r i a ortostática, c o n v i e n e r e a l i z a r u n a m e d i c i ó n d e

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•

Hallazgos de laboratorio

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24 horas en r e p o s o y luego repetir la m e d i c i ó n c u a n d o se realiza v i d a normal. La c o m p o s i c i ó n de la p r o t e i n u r i a y la p r e s e n c i a de p r o t e í n a s a n ó m a las. Para d e t e r m i n a r l a c o m p o s i c i ó n p u e d e solicitarse u n proteinograma en orina, o si e x i s t e s o s p e c h a de u n a p a r a p r o t e i n e m i a , se s o l i c i t a u n a i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s e n orina.

Según la sospecha clínica se realizará analítica general (hemograma con V S G , función renal, función hepática), inmunología (complemento. A N A , anti-ADN, ENA, F R , etc.), radiología (radiografía de tórax, ecografía). En n i ñ o s , el enfoque es similar. U n a vez que se ha descartado u n a prot e i n u r i a por ortostatismo, se suele realizar ya un estudio de f unci ón renal e i n m u n o l ó g i c o (que s u e l e i n c l u i r d e t e r m i n a c i ó n de antiestreptolisinas). E v i d e n t e m e n t e , si e x i s t e n otras a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o , debe realizarse un estudio m á s a m p l i o de las c a u s a s que d e t e r m i n a n la enfermedad nefrourinaria.

O T R A S S U S T A N C I A S DETECTABLES E N O R I N A M a r c a d o r e s d e daño t u b u l a r en orina La p V m i c r o g l o b u l i n a (VN: < 3 7 0 p g / d í a ) , la N - a c e t i l - p - D - g l u c o s a m i n i d a s a y la p r o t e í n a l i g a d o r a de r e t i n o l s o n ú t i l e s c o m o m a r c a d o r e s de daño tubular en el estudio de la i n s u f i c i e n c i a renal. A u m e n t a n en las nefropatías c o n l e s i o n e s tubulares e s p e c i a l m e n t e p r o x i m a l e s , c o m o e n l a n e c r o s i s tubular aguda i n d u c i d a p o r agentes n e f r o t ó x i c o s ( a m i n o g l u c ó s i dos, c i c l o s p o r i n a , contrastes radiológicos y m e t a l e s pesados), en el r e c h a z o del injerto renal, en las nefritis i n t e r s t i c i a l e s y en las glomerulopatías que e v o l u c i o n a n a la c r o n i c i d a d .

Proteína de Bence-Jones Es u n a p a r a p r o t e í n a de bajo p e s o m o l e c u l a r , c o n s t i t u i d a por c a d e n a s ligeras de las i n m u n o g l o b u l i n a s . En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , es filtrada por el g l o m é r u l o y t i e n e la p r o p i e d a d de p r e c i p i t a r e n t r e 45 y 55 °C y redisolverse en torno a los 95 °C. Su d e t e r m i n a c i ó n es útil en el estudio de las gammapatías monoclonales. Se encuentra elevada en el mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenstrom, la amiloidosis primaria, el síndrome de F a n c o n i , la crioglobulinemia, la gammapatía monoclonal de significado incierto (infrecuente) y el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o . La i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s en orina es el m e j o r m é t o d o para su identific a c i ó n p o r q u e c o n l a s d e t e r m i n a c i o n e s c o n v e n c i o n a l e s (test del c a l o r ) p u e d e n p r e s e n t a r s e falsos p o s i t i v o s e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d e s d e tejido c o n e c t i v o , i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a , linfoma, l e u c e m i a y m e t á s tasis óseas.

Examen de orina

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Hemoglobinuria

E s l a p r e s e n c i a d e h e m o g l o b i n a e n o r i n a sin e r i t r o c i t o s . P r o d u c e u n c o l o r r o j i z o e n c a n t i d a d e s s i g n i f i c a t i v a s . O c u r r e e n l a h e m o l i s i s intrav a s c u l a r c r ó n i c a o e p i s ó d i c a y se a s o c i a f r e c u e n t e m e n t e a h e m o s i d e r i nuria. Causas: 1. Por a n t i c u e r p o s : a) R e a c c i o n e s transfusionales. b) A n e m i a h e m o l í t i c a adquirida. c) H e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a n o c t u r n a y p a r o x í s t i c a a frígore. 2. I n f e c c i o n e s : a) M a l a r i a . b) F i e b r e de Oroya (Bartonella bacilliformis). c) B a c t e r i e m i a s por Clostridium sp., y E. coli. 3. H e m o l i s i s hereditarias: a) A n e m i a falciforme. b) T a l a s e m i a s . c) E s f e r o c i t o s i s . d) D é f i c i t de g l u c o s a - 6 - f o s f a t o d e s h i d r o g e n a s a y de p i r u v a t o c i nasa. 4. Coagulación intravascular diseminada. 5. M e c á n i c a : por las prótesis valvulares c a r d í a c a s . 6. F a v i s m o . 7. H e m o g l o b i n u r i a por e j e r c i c i o e x t r e m o . 8. Q u í m i c a : p o r naftaleno y sulfonamidas. D a n falsos p o s i t i v o s los a g e n t e s a n t i o x i d a n t e s ( p e r ó x i d o e h i p o c l o rito]. El á c i d o a s c ó r b i c o y el f o r m a l d e h í d o p u e d e n dar falsos n e g a t i v o s . A n t e la p r e s e n c i a de h e m o g l o b i n u r i a , c o n v i e n e c o n o c e r si c o e x i s t e o no h e m a t u r i a , y, en c a s o de que no la haya, deben d e t e r m i n a r s e las enzim a s m u s c u l a r e s e n s u e r o (para d e s c a r t a r m i o g l o b i n u r i a ] y e s t u d i a r e l h e m o g r a m a j u n t o c o n la cifra de h a p t o g l o b i n a (el d e s c e n s o de la h a p t o globina i n d i c a la p r e s e n c i a de h e m o l i s i s intravascular - h a y que tener p r e s e n t e que l a h a p t o g l o b i n a t a m b i é n d e s c i e n d e e n l a c i r r o s i s h e p á t i c a avanzada].

Mioglobinuria La p r e s e n c i a de m i o g l o b i n a en orina es anormal y generalmente i n d i c a n e c r o s i s r e c i e n t e del m ú s c u l o e s q u e l é t i c o o c a r d í a c o . E n l a valor a c i ó n de estos p a c i e n t e s es i m p o r t a n t e la d e t e r m i n a c i ó n sérica de enzimas musculares y cardíacas. U n a cantidad significativa de mioglobina p r o p o r c i o n a un color rojizo a la orina y puede producir i n s u f i c i e n c i a r e n a l (necrosis tubular aguda]. E l u r i a n á l i s i s p u e d e s e ñ a l a r s u p r e s e n c i a , pero no p e r m i t e diferenciarla de la h e m o g l o b i n a y para su c o n f i r m a c i ó n

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Hallazgos de laboratorio

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d e b e n u t i l i z a r s e t é c n i c a s c o m o la i n m u n o d i f u s i ó n , la e l e c t r o f o r e s i s o la espectrofotometría. 1. C a u s a s h e r e d i t a r i a s : a) E n f e r m e d a d de M c A r d l e . b) Distrofias m u s c u l a r e s . 2. C a u s a s e s p o r á d i c a s : a) I s q u e m i a ( o c l u s i ó n arterial, infarto de m i o c a r d i o ) . b) P o l i t r a u m a t i s m o y la r a b d o m i o l i s i s . c) E j e r c i c i o i n t e n s o , c o n v u l s i o n e s , e l e c t r o s h o c k . d) P o l i m i o s i t i s y la p o l i m i o p a t í a a l c o h ó l i c a . e) C o n s u m o de c o c a í n a , h e r o í n a , a n f e t a m i n a s , z i d o v u d i n a . f) M i o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a p r i m a r i a .

Hemosiderinuria L a p r e s e n c i a d e h e m o s i d e r i n a e n o r i n a refleja h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r y es p o s i t i v a i n c l u s o en c a s o s sin h e m o g l o b i n u r i a . Se utiliza la t i n c i ó n de azul d e ' P r u s i a tras centrifugar durante 10 m i n u t o s la orina.

Otras meliturias Galactosuria Es la p r e s e n c i a de g a l a c t o s a en orina, g e n e r a l m e n t e a s o c i a d a a g a l a c t o s e m i a hereditaria. L a l a c t o s a q u e e s p r i n c i p a l h i d r a t o d e c a r b o n o d e l a l e c h e está formada p o r g a l a c t o s a y g l u c o s a . Se s o s p e c h a por la p r e s e n c i a de s u s t a n c i a s r e d u c t o r a s en o r i n a en a u s e n c i a de g l u c o s a . Causas: •

•

G a l a c t o s e m i a hereditaria: por déficit en una de las siguientes enzimas: galactosa-l-fosfato uridiltransferasa (GALT) o forma clásica, g a l a c t o s a c i n a s a y U D P - g a l a c t o s a - 4 - e p i m e r a s a . C a r a c t e r i z a d a p o r cataratas p r e m a t u r a s , r e t a r d o m e n t a l y c i r r o s i s . T a m b i é n p u e d e p r e s e n tarse galactosuria en pacientes con m u t a c i o n e s heterocigotas en la G A L T c o n a c t i v i d a d r e s i d u a l e n z i m á t i c a y sin las m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s descritas. L a c t o s u r i a f i s i o l ó g i c a de algunos n e o n a t o s y l a c t a n t e s .

Lactosuria P r e s e n c i a de l a c t o s a en orina. Se debe diferenciar de la g l u c o s u r i a . Causas: • •

D e f i c i e n c i a de lactasa. I n t o l e r a n c i a a la lactosa.

Examen de orina

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•

D u r a n t e la l a c t a n c i a .

•

L a c t o s u r i a f i s i o l ó g i c a de algunos n e o n a t o s y l a c t a n t e s .

Fructosuría C o r r e s p o n d e a la p r e s e n c i a de fructosa en orina. H a y que diferenciarla de la g l u c o s u r i a . Causas: •

• • •

I n t o l e r a n c i a a la fructosa: déficit hereditario de la aldolasa B c o n i n h i b i c i ó n de la g l u c o g e n o l i s i s y la g l u c o n e o g é n e s i s . G e n e r a l m e n t e c u r s a c o n h i p o g l u c e m i a , i c t e r i c i a y cirrosis. D e f i c i e n c i a de fructosa-l,6-difosfatasa: se p r o d u c e u n a i n h i b i c i ó n de la gluconeogénesis y cursa con hipoglucemia, acidosis láctica, c o m a y cetosis. F r u c t o s u r i a e s e n c i a l : c o n d i c i ó n b e n i g n a p o r déficit d e f r u c t o c i n a s a . Cursa c o n a u m e n t o de fructosa en sangre y orina. En algunos p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a .

Pentosuria Es la presencia de pentosas (xilosa, ribosa, arabinosa) en orina. Se d e b e evitar, c o m o e n l o s c a s o s a n t e r i o r e s , s u c o n f u s i ó n c o n g l u c o s u r i a . Causas: •

• •

P e n t o s u r i a e s e n c i a l : trastorno a u t o s ó m i c o r e c e s i v o en el m e t a b o l i s m o del á c i d o g l u c u r ó n i c o c o n déficit d e l a x i l u l o s a d e s h i d r o g e n a s a asociada a N A D E I n g e s t a a b u n d a n t e de c i e r t a s frutas ( c e r e z a , uva, c i r u e l a , e t c . ) , en la o r i n a se d e t e c t a x i l o s a o arabinosa. Distrofia m u s c u l a r p r o g r e s i v a y otras m i o p a t í a s , se e l i m i n a d-ribosa.

Aminoacidurias En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s se e x c r e t a m e n o s de 1 g/día de a m i n o á c i d o s e n o r i n a ( p r o m e d i o 1 0 0 - 3 0 0 m g / d í a ) . Cifras s u p e r i o r e s s e e n c u e n t r a n e n c o n d i c i o n e s de e x c e s o plasmático o defectos en la reabsorción tubular renal. Su i d e n t i f i c a c i ó n se realiza m e d i a n t e cromatografía de c a p a fina o de intercambio iónico. Causas: 1.

A m i n o a c i d u r i a s renales: representan alteraciones congénitas en el transporte tubular renal de a m i n o á c i d o s individuales o de grupos de aminoácidos. A m e n u d o se a c o m p a ñ a n de alteración en la absorción intestinal de los m i s m o s , con niveles séricos n o r m a l e s o disminuidos. a) B á s i c o s : cistinuria (defectos en la absorción global de cistina, l i s i n a , arginina y ornitina) y defectos e s p e c í f i c o s de c i s t i n a , l i s i n a y a m i n o á c i d o s d i b á s i c o s (lisina, a r g i n i n a y o r n i t i n a ) .

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2.

3.

4.

5. 6.

Hallazgos de laboratorio

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b) Neutros: enfermedad de Hartnup (global para a m i n o á c i d o s neutros) y e s p e c í f i c o s para m e t i o n i n a , triptófano e h i s t i d i n a . c) I m i n o g l i c i n u r i a : g l o b a l ( p r o l i n a , h i d r o x i p r o l m a , g l i c i n a ) ; e s p e c í fico (glicinuria). d) A m i n o a c i d u r i a d i c a r b o x í l i c a : global (ácido g l u t á m i c o y a s p á r t i c o ) . Defectos tubulares r e n a l e s n o s e l e c t i v o s ( a m i n o a c i d e m i a n o r m a l ) . a) Hereditarios: smdrome de Fanconi, enfermedad de Wilson, entre otros. b) T ó x i c o s : i n t o x i c a c i o n e s por p l o m o , m e r c u r i o y c a d m i o . c) F a r m a c o l ó g i c a : d a ñ o t u b u l a r i n d u c i d o p o r a m i n o g l u c ó s i d o s , ifosfamida y t e t r a c i c l i n a s c a d u c a d a s . d) A s o c i a d o a d i s p r o t e i n e m i a s : m i e l o m a m ú l t i p l e y otras g a m m a p a tías m o n o c l o n a l e s . A m i n o a c i d o p a t í a s : r e p r e s e n t a n trastornos del m e t a b o l i s m o y el a l m a c e n a m i e n t o de los a m i n o á c i d o s . S o n p o c o frecuentes y se a c o m p a ñ a n de niveles elevados en sangre y orina. E x i s t e n más de 70 trastornos d e s c r i t o s en su m e t a b o l i s m o y a p r o x i m a d a m e n t e 10 defectos identific a d o s e n e l transporte. L o s m á s frecuentes i n c l u y e n : l a f e n i l c e t o n u r i a , la a l c a p t o n u r i a , la h o m o c i s t i n u r i a y la o x a l u r i a p r i m a r i a , e n t r e otros. Aumento en el catabolismo proteico. a) E n f e r m e d a d e s c a q u e c t i z a n t e s : n e o p l a s i a s , t u b e r c u l o s i s , e t c . b) H i p e r t i r o i d i s m o . c) P o l i t r a u m a t i s m o . d) Distrofias m u s c u l a r e s . e) C o n s u m o p r o l o n g a d o y altas dosis de c o r t i c o i d e s . I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a avanzada. E s t a d o s c a r e n c i a l e s , c o m o en el e s c o r b u t o y el r a q u i t i s m o (v. s e c c i ó n correspondiente).

Cistinuria E s u n a a m i n o a c i d u r i a r e n a l h e r e d a d a d e forma a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , c o n defectos en el transporte tubular de a m i n o á c i d o s b á s i c o s y caracterizada p o r la e x c r e c i ó n u r i n a r i a e l e v a d a de c i s t i n a y la f o r m a c i ó n de c á l c u los. Los cristales h e x a g o n a l e s asociados p u e d e n ser r e c o n o c i d o s en el análisis de orina. La prueba del nitroprusiato en orina es útil c o m o m é t o d o de d e t e c c i ó n ( c o n c e n t r a c i o n e s de c i s t i n a > 75 mg/1). P a r a su c o n firmación es necesario realizar u n a cromatografía y es diagnóstica u n a e x c r e c i ó n diaria > 18 mg de c i s t i n a p o r gramo de c r e a t i n i n a . Enfermedad

de

Hartnup

E s u n a a m i n o a c i d u r i a r e n a l n e u t r a (infrecuente), h e r e d a d a d e m a n e r a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . S e c a r a c t e r i z a p o r déficit d e n i c o t i n a m i d a , m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l y r e n a l de triptófano y otros a m i n o á c i d o s neutros. Clín i c a m e n t e se manifiesta por pelagra, ataxia cerebelosa y alteraciones psiquiátricas desde edades tempranas. El diagnóstico debe confirmarse m e d i a n t e cromatografía e n orina. Los s u p l e m e n t o s d e n i c o t i n a m i d a p u e den p r e v e n i r e l desarrollo d e c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s .

Examen de orina Fenilcetonuria

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A m i n o a c i d o p a t í a c a r a c t e r i z a d a por n i v e l e s s é r i c o s y u r i n a r i o s e l e v a dos de f e n i l a l a n i n a (FA) y sus m e t a b o l i t o s (fenilpiruvato, fenil lactato, fen i l a c e t a t o y f e n i l a c e t i l g l u t a m a t o ) . Se p r o d u c e por a l t e r a c i o n e s en la c o n v e r s i ó n de f e n i l a l a n i n a a tirosina, s e c u n d a r i a a defectos e n z i m á t i c o s , que por orden de frecuencia incluyen: la FA-hidroxilasa (fenilcetonuria tipo 1 ) , la d i h i d r o t e r i d i n a r e d u c t a s a (tipo 2) y / o la d i h i d r o b i o p t e r i n a sint a s a (tipo 3 ) . L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s s o n e l r e t a r d o m e n t a l , l a h i popigmentación cutánea y el eccema. El tratamiento dietético adecuado antes d e l a t e r c e r a s e m a n a d e v i d a p u e d e evitar las c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s . Se s o s p e c h a por n i v e l e s s é r i c o s > 2 m g / d l de f e n i l a l a n i n a y se c o n f i r m a m e d i a n t e t é c n i c a s c u a n t i t a t i v a s (fluorométricas o cromatográfic a s ) o por a n á l i s i s m u t a c i o n a l e n z i m á t i c o . Alcaptonuria Es u n a e n f e r m e d a d a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , s e c u n d a r i a a a l t e r a c i o n e s en el c a t a b o l i s m o de la tirosina. Se p r o d u c e por defectos en la o x i d a s a de á c i do h o m o g e n t í s i c o y se caracteriza por orina negra, artropatía degenerativa e h i p e r p i g m e n t a c i ó n cutánea. L o s n i v e l e s urinarios de á c i d o h o m o g e n t í s i co están elevados. El o s c u r e c i m i e n t o de la orina con la alcalinización o c o n la a d i c i ó n de cloruro férrico, r e a c t i v o de B e n e d í c t o s o l u c i ó n de nitrato de plata p u e d e n e m p l e a r s e c o m o m é t o d o s de d e t e c c i ó n ; sin embargo, el d i a g n ó s t i c o d e b e c o n f i r m a r s e por cromatografía y / o a n á l i s i s e n z i m á t i c o . Hiperoxaluria Se manifiesta por la presencia de cristales de oxalato calcico en el sedimento urinario en pacientes generalmente con litiasis renal y/o n e í t o c a l c i n o s i s . La e x c r e c i ó n diaria n o r m a l de o x a l a t o es < 60 m g / d í a . Causas: • •

•

•

D i e t a r i c a e n á c i d o o x á l i c o ( r e m o l a c h a , e s p i n a c a s , a p i o , té, r u i b a r b o , fresas, c h o c o l a t e , e t c . ) . O x a l u r i a p r i m a r i a : t i p o 1 ( d é f i c i t de la g l i o x i l a t o a m i n o t r a n s f e r a s a h e p á t i c a ) y t i p o 2 ( d é f i c i t de la d e s h i d r o g e n a s a de á c i d o g l i c é r i c o ) . Generalmente los pacientes presentan cólicos nefríticos antes de la p r i m e r a d é c a d a y desarrollan u r e m i a antes de los 20 a ñ o s . O x a l u r i a a d q u i r i d a : por a u m e n t o en la a b s o r c i ó n , en las r e s e c c i o n e s de intestino delgado, los cortocircuitos y e y u n o i l e a l e s y en algunos p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e Crohn. Idiopática.

Enfermedad de la

orina

de jarabe de arce

Es u n a a m i n o a c i d o p a t í a s e c u n d a r i a a d e f e c t o s en el c a t a b o l i s m o de aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina), cuya acumula-

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Hallazgos de laboratorio

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c i ó n p r o d u c e retraso m e n t a l , e n c e f a l o p a t í a y n e u r o d e g e n e r a c i ó n progresiva j u n t o c o n un característico olor a jarabe de arce de la orina. Se c a r a c t e r i z a por un defecto en la a c t i v i d a d de la d e s h i d r o g e n a s a de a - c e t o á c i d o s , que p r o d u c e un a u m e n t o de los n i v e l e s de a m i n o á c i d o s ram i f i c a d o s en sangre y de sus m e t a b o l i t o s en o r i n a ( a - h i d r o x i i s o v a l e r a t o , a-cetoglutarato, lactato y piruvato). Los n i v e l e s e l e v a d o s de a l o i s o l e u c i n a s é r i c o s son d i a g n ó s t i c o s d e l a e n f e r m e d a d ; los m e t a b o l i t o s a u m e n t a d o s en o r i n a p u e d e n identificarse m e d i a n t e cromatografía de gases y en algun o s c e n t r o s p u e d e realizarse la d e t e r m i n a c i ó n de la actividad e n z i m á t i c a . El d i a g n ó s t i c o y el tratamiento p r e c o c e s p e r m i t e n evitar las c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s en los n i ñ o s afectados.

Lipiduria E s l a p r e s e n c i a d e l í p i d o s e n l a orina. E n o c a s i o n e s p u e d e n ser visib l e s los c u e r p o s de c o l e s t e r o l . G e n e r a l m e n t e está a s o c i a d a a un alto cont e n i d o p r o t e i c o de la orina. Es u n a d e t e r m i n a c i ó n p o c o utilizada. Causas: .1. H i p e r l i p i d e m i a . a) Diabetes m e l l i t u s d e s c o m p e n s a d a . b) S í n d r o m e nefrótico. c) E c l a m p s i a . 2. P o l i t r a ü m a t i s m o c o n fracturas de h u e s o s largos. 3. I n t o x i c a c i o n e s por fósforo y m o n ó x i d o de c a r b o n o . 4. Q u i l u r i a por o b s t r u c c i ó n del s i s t e m a linfático o en las fístulas de vasos linfáticos a las vías urinarias (trauma, neoplasia, filaría). O r i n a l e c h o s a .

Porfirinas en orina En condiciones normales se pueden encontrar pequeñas cantidades de porfirinas y sus p r e c u r s o r e s en orina: á c i d o 8 - a m i n o l e v u l í n i c o ( A L A ) 1,5-7,5 m g / d í a , p o r f o b i l i n ó g e n o ( P B G ) 0-2 m g / e n o r i n a de 24 horas, urop o r f i r i n a ( U R O ) < 46 u-g/en o r i n a de 24 h o r a s en v a r o n e s y < 22 u-g/en o r i n a de 24 h o r a s en m u j e r e s , c o p r o p o r f i r i n a ( C O P R O ) < 96 u-g/en o r i n a de 24 horas en v a r o n e s y < 60 u-g/en orina de 24 horas en m u j e r e s . El e x c e s o de porfirinas p u e d e p r o d u c i r un color rojizo en la orina. S u s n i v e l e s se e n c u e n t r a n elevados en: 1. Porfirias h e p á t i c a s . a) Porfiria aguda i n t e r m i t e n t e ( A L A y P B G ) . b) Porfiria c u t á n e a tarda ( U R O y 7-carboxiporfirina). c) Coproporfiria hereditaria ( A L A , P B G , C O P R O ) . d) Porfiria variegata ( A L A , P B G , C O P R O ) . e) D e f i c i e n c i a de A L A deshidratasa ( A L A , C O P R O ) . 2. Porfiria c o n g é n i t a e r i t r o p o y é t i c a ( U R O ) .

Examen de orina

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3 . I n t o x i c a c i ó n p o r p l o m o , sulfamidas, b a r b i t ú r i c o s . 4. Cirrosis y las hepatitis i c t é r i c a s . 5. T r a n s m i s i ó n materno-fetal p a s i v a de m a d r e c o n porfiria.

Bilirrubina en orina (coluria) E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s n o s e detecta. L a b i l i r r u b i n a directa (conjugada) p o r su h i d r o s o l u b i l i d a d , y al no estar ligada a la a l b ú m i n a , p u e d e ser filtrada por el glomérulo. Su p r e s e n c i a en orina i n d i c a alteraciones en el m e t a b o l i s m o posterior a la c o n j u g a c i ó n o alteraciones en la e x c r e c i ó n . Causas: • • • •

I c t e r i c i a o b s t r u c t i v a (litiasis, n e o p l a s i a , e s t e n o s i s de v í a biliar, e t c . ) . Cirrosis avanzada de c u a l q u i e r causa. Hepatitis agudas (virales, t ó x i c a s , m e t a b ó l i c a s ) . S í n d r o m e s de D u b i n - J o h n s o n y de Rotor.

U r o b i l i n ó g e n o urinario A c t u a l m e n t e p o c o u t i l i z a d o y d e s p l a z a d o p o r las d e t e r m i n a c i o n e s d e b i l i r r u b i n a d i r e c t a e i n d i r e c t a s é r i c a s . L o s n i v e l e s n o r m a l e s s o n de 0-4 m g / d í a y su p r e s e n c i a i n d i c a el p a s o de b i l i r r u b i n a al i n t e s t i n o . 1. A u m e n t a en: a) A n e m i a s h e m o l í t i c a s . b) E x t r a v a s a c i ó n s a n g u í n e a (infarto p u l m o n a r , e s p l é n i c o o c e r e b r a l , e n h e m a t o m a s e x t e n s o s , etc.). c) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . d) Colangitis. 2. D i s m i n u y e en: a) O b s t r u c c i ó n b i l i a r c o m p l e t a de c u a l q u i e r causa. b) F í s t u l a b i l i a r c o n d e r i v a c i ó n extradigestiva. c) I n s u f i c i e n c i a r e n a l grave.

Melanogenuria E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s n o s e detecta. E l m e l a n ó g e n o e s e l p r e c u r s o r de la m e l a n i n a y en cantidades significativas produce un color oscuro en la o r i n a (negra), e s p e c i a l m e n t e c u a n d o es e x p u e s t a al aire p o r varias horas. P u e d e detectarse m e d i a n t e el test de cloruro férrico. Causas: • • •

M e l a n o m a m a l i g n o (principalmente cuando h a y metástasis hepáticas). Melanosarcoma. E n f e r m e d a d de A d d i s o n ( o c a s i o n a l ) .

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Hallazgos de laboratorio

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Hemocromatosis (ocasional). O b s t r u c c i ó n i n t e s t i n a l en i n d i v i d u o s de raza negra.

Ácido úrico en orina El ácido úrico es un producto nitrogenado del m e t a b o l i s m o de las purinas tanto endógenas (nucleoproteínas celulares) como exógenas ( d i e t a ) . S e e x c r e t a p r i n c i p a l m e n t e p o r v í a r e n a l y e n m e n o r grado p o r v í a i n t e s t i n a l . L o s n i v e l e s u r i n a r i o s p u e d e n v a r i a r e n c o n d i c i o n e s normales según el contenido de purinas de la dieta. La d e t e r m i n a c i ó n en orina sirve sobre todo para e s p e c i f i c a r el m e c a n i s m o c a u s a n t e de la gota ( a u m e n t o en la p r o d u c c i ó n de ácido úrico o d i s m i n u c i ó n de su e l i m i n a ción urinaria) y para el estudio de algunos p a c i e n t e s con urolitiasis (VN: < 7 5 0 m g / d í a en dietas n o r m a l e s ) . A u m e n t a en: • •

• • • •

Gota c o n i n c r e m e n t o en la p r o d u c c i ó n de ácido úrico. P r o c e s o s c o n a u m e n t o en la d e s t r u c c i ó n y r e g e n e r a c i ó n c e l u l a r (neop l a s i a s , l e u c e m i a s , l i n f o m a s , p o l i c i t e m i a rubra vera, a n e m i a h e m o l í tica, r a b d o m i o l i s i s , e j e r c i c i o i n t e n s o , etc.). E n f e r m e d a d de W i l s o n (defecto en la r e a b s o r c i ó n tubular). S í n d r o m e de L e s c h - N y h a n (déficit de h i p o x a n t i n - f o s f o r r i b o s i l t r a n s f eras a). D i e t a r i c a en p u r i n a s ( e m b u t i d o s , m a r i s c o s , p e s c a d o azul, e s p i n a c a s , espárragos, v i n o , e t c . ) . C o n s u m o de c o r t i c o i d e s , s a l i c i l a t o s , á c i d o a s c ó r b i c o y e s t r ó g e n o s entre otros ( a u m e n t a n la e x c r e c i ó n ) . D i s m i n u y e en:

1. G o t a p o r d i s m i n u c i ó n en la s e c r e c i ó n o a u m e n t o en la r e a b s o r c i ó n tubular. 2. I n s u f i c i e n c i a renal (por d i s m i n u c i ó n en la filtración g l o m e r u l a r ) . 3. E c l a m p s i a . 4. Inhibición competitiva de la secreción tubular (acumulación de ácidos o r g á n i c o s ) . a) A c i d o s i s l á c t i c a y la c e t o a c i d o s i s . b) I n t o x i c a c i ó n e t í l i c a y por s a l i c i l a t o s . c) D e s n u t r i c i ó n . 5. D i e t a pobre en puritas.

Hidroxiproiina urinaria En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s se e x c r e t a entre 15 y 45 m g / d í a . Es un marc a d o r i n d i r e c t o d e l m e t a b o l i s m o del c o l á g e n o y s e e n c u e n t r a e l e v a d a en procesos con aumento de la resorción ósea con destrucción de cola-

Examen de orina

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geno. S i r v e t a m b i é n para valorar la r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o de estos procesos. A u m e n t a en: • • • • •

N e o p l a s i a s óseas (primarias, m i e l o m a m ú l t i p l e o m e t á s t a s i s ) . E n f e r m e d a d de Paget, la o s t e o p o r o s i s y la o s t e o m a l a c i a . Artritis r e u m a t o i d e . Alteraciones metabólicas (hiperparatiroidismo, hiperfosfatasia idiopática, acromegalia e hipertiroidismo). Hereditarias ( h i d r o x i p r o l i n e m i a c o n g e n i t a , e n f e r m e d a d de H a r t n u p ) . D i s m i n u y e en el h i p o t i r o i d i s m o de c u a l q u i e r causa.

A d e n o s i n m o n o f o s f a t o cíclico en orina El adenosinmonofosfato c í c l i c o (AMPc) en orina se produce por la a c c i ó n d e l a h o r m o n a p a r a t i r o i d e a (PTH) sobre l a a d e n i l a t o c i c l a s a r e n a l y u n a fracción es la filtrada del p l a s m a . Su c o n c e n t r a c i ó n es un m a r c a d o r i n d i r e c t o d e l a c a n t i d a d d e P T H activa c i r c u l a n t e . S e utiliza para l a eval u a c i ó n y s e g u i m i e n t o del h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o o p a r a n e o p l á s i c o , i n d u c i d o p o r a c c i ó n « P T H luce» e n p r o c e s o s t u m o r a l e s (VN: 1,8-4,6 n m o l / 1 0 0 mi de filtrado g l o m e r u l a r o entre 1-11,5 p m o l / d í a ) . Su r e c o l e c c i ó n exige u n a t é c n i c a rigurosa. A u m e n t a en: • • • • •

Hiperparatiroidismo primario. H i p e r c a l c e m i a tumoral p a r a n e o p l á s i c a ( e x c l u y e n d o las metástasis óseas). Osteomalacia y raquitismo. Crisis m a n í a c a s . Feocromocitoma (ocasionalmente). D i s m i n u y e en:

• • • • •

H i p o p a r a t i r o i d i s m o i d i o p á t i c o y postquirúrgico. Pseudohipoparatiroidismo. I n t o x i c a c i ó n por v i t a m i n a D. Sarcoidosis. Diabetes insípida.

DETERMINACIONES ENZIMÁTICAS EN ORINA Amilasuria L a a m i l a s a s e e n c u e n t r a e n ó r g a n o s c o m o e l p á n c r e a s , las g l á n d u l a s s a l i v a l e s , el h í g a d o , el i n t e s t i n o delgado, el r i ñ o n y l a s t r o m p a s de F a l o -

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Hallazgos de laboratorio

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p i ó e i n c l u s o algunas n e o p l a s i a s p u e d e n p r o d u c i r l a ( p u l m ó n , esófago y m a m a entre o tr a s ) . S e e n c u e n t r a e l e v a d a e n c a s o s d e h i p e r a m i l a s e m i a y no es un m a r c a d o r m á s s e n s i b l e o e s p e c í f i c o que la d e t e r m i n a c i ó n de l o s n i v e l e s s é r i c o s . A l g u n o s a u t o r e s p r o p o n e n l a u t i l i d a d del c o c i e n t e urinario de aclaramiento de amilasa urinaria/creatinina urinaria en el d i a g n ó s t i c o de la p a n c r e a t i t i s grave en a u s e n c i a de h i p e r a m i l a s e m i a y en la m a c r o a m i l a s e m i a . S i n embargo, estas d e t e r m i n a c i o n e s están s i e n d o r e e m p l a z a d a s p o r l a d e t e c c i ó n d e l a l i p a s a s é r i c a (VN d e a m i l a s u r i a : 0 , 0 4 - 0 , 3 0 U / m i n o entre 6 0 - 4 5 0 U / d í a ) . La a m i l a s a urinaria a u m e n t a en: • • • •

• • •

E n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a (pancreatitis aguda y crónica, neoplasia, t r a u m a t i s m o , c o m p l i c a c i o n e s de la p a n c r e a t i t i s ) . E n f e r m e d a d e s de glándulas salivales (parotiditis, sialolitiasis, sialoadenitis, cirugía). E n f e r m e d a d de vías biliares ( c o l e c i s t i t i s , c o l e d o c o l i t i a s i s ) . E n f e r m e d a d i n t r a a b d o m i n a l ( p e r f o r a c i ó n e infarto i n t e s t i n a l , e m b a r a z o e c t ó p i c o roto, p e r i t o n i t i s , e n f e r m e d a d h e p á t i c a c r ó n i c a , a n e u r i s m a de aorta, cirugía). P a r a n e o p l á s i c o ( c a r c i n o m a b r o n c o g é n i c o , de esófago, de m a m a y de ovario).| Quemaduras extensas y traumatismos cerebrales. C e t o a c i d o s i s diabética. D i s m i n u y e en:

• • •

I n s u f i c i e n c i a renal. Macroamilasemia. Fibrosis pancreática.

Deshidrogenasa láctica L a d e s h i d r o g e n a s a l á c t i c a s e e n c u e n t r a e n m ú l t i p l e s ó r g a n o s (corazón, h í g a d o , r i ñ o n , m ú s c u l o estriado, c e r e b r o , h e m a t í e s , p u l m ó n , e t c . ) , p o r l o que u n a u m e n t o e n sus n i v e l e s n o e s e s p e c í f i c o y p u e d e c o r r e s p o n d e r a diferentes a l t e r a c i o n e s . E x i s t e n 5 i s o e n z i m a s (que en la p r á c t i c a habitual no se determinan): L D H l , principalmente en corazón y vasos s a n g u í n e o s ; L D H 2 , s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l ; L D H 3 , p u l m ó n y otros tejidos; LDH4, riñon, placenta y páncreas; y LDH5, hígado y músculo estriado. Es i m p o r t a n t e u n a r e c o l e c c i ó n a d e c u a d a de la m u e s t r a y evitar falsos p o s i t i v o s por la p r e s e n c i a de h e m a t u r i a o bacteriuria. Los niveles son normales en la nefroesclerosis benigna, la uropatía obstructiva, los quistes r e n a l e s s i m p l e s y la litiasis. A u m e n t a en: • •

Infarto de m i o c a r d i o (con a u m e n t o considerable de los ni vel es séricos). N e o p l a s i a (hipernefroma, vejiga, próstata).

Examen de orina • • •

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Glomerulonefritis activas. Pielonefritis, cistitis y prostatitis. P r o c e d i m i e n t o s ( c i t o s c o p i a , p i e l o g r a f í a retrógrada, s u e l e n ser transitorias).

Lisozima E s u n a e n z i m a l i s o s o m a l c u y o s n i v e l e s urinarios p u e d e n a u m e n t a r e n trastornos m i e l o p r o l i f e r a t i v o s , e s p e c i a l m e n t e e n l a l e u c e m i a m o n o c í t i c a y mielomonocítica.

N-acetil-(5-glucosaminidasa V é a s e apartado de m a r c a d o r e s de daño tubular.

OTRAS DETERMINACIONES EN ORINA Ácido 5-hidroxiindolacético P r o v i e n e del m e t a b o l i s m o de la serotonina. Se utiliza para el diagnóstico y la evolución de pacientes c o n tumores carcinoides, que generalmente p r e s e n t a n las m a n i f e s t a c i o n e s del s í n d r o m e c a r c i n o i d e ( e n r o j e c i m i e n t o cutáneo, diarrea, crisis de b r o n c o s p a s m o , hipotensión y afectación valvular usualmente tricuspídea) (VN: 2-9 mg/día). P a r a s u d e t e r m i n a c i ó n s e r e c o m i e n d a evitar e l c o n s u m o d e a l i m e n tos q u e p u e d a n a u m e n t a r los n i v e l e s (plátano, t o m a t e , a g u a c a t e , b e r e n jena, k i w i , ciruelas y n u e c e s ) durante 3 a 5 días antes de la r e c o l e c c i ó n de orina d e 2 4 horas. F á r m a c o s c o m o c a r b a m a t o s , fenotiazinas, lugol, reserp i n a y p a r a c e t a m o l p u e d e n a u m e n t a r los n i v e l e s de á c i d o 5-hidroxiindolacético (5-HIAA); mientras que el c o n s u m o de levodopa y ácido acetilsalicílico pueden disminuirlos.

Aldosterona Es u n a h o r m o n a producida en la corteza adrenal, cuya síntesis está regulada por la a c c i ó n de la adrenocorticotropina, el sistema renina-angiot e n s i n a y las c o n c e n t r a c i o n e s séricas de sodio y potasio. E s t i m u l a en los r í ñ o n e s la r e a b s o r c i ó n de sodio y d i s m i n u y e la de potasio. La determinac i ó n m i n a r í a presenta m e n o s fluctuaciones circadianas que la plasmática. Para su determinación se aconseja mantener una dieta normosódica (en los c a s o s que no e x i s t a c o n t r a i n d i c a c i ó n ) durante 1-2 s e m a n a s antes de la r e c o l e c c i ó n de la orina y debe evitarse en lo p o s i b l e el c o n s u m o de d iu r é t ic o s, a n t i h i p e r t e n s i v o s , c o r t i c o i d e s , a n t i c o n c e p t i v o s orales y regaliz porque p u e d e n artefactar los resultados (VN: 2 - 8 0 pg/día).

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Hallazgos de laboratorio

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A u m e n t a en: • • • • •

Hiperaldosteronismo primario y secundario. S í n d r o m e de Cushing. Hipertensión maligna. S í n d r o m e de Bartter. Hiponatremia e hiperpotasemia. D i s m i n u y e en:

• • • •

I n s u f i c i e n c i a adrenal. D i e t a r i c a en s o d i o . Hipernatremia e hipopotasemia. Eclampsia.

Catecolaminas (metoxinoradrenalina, metoxiadrenalina y ácido vanilmandélico) Su d e t e r m i n a c i ó n se utiliza para el diagnóstico y estudio de p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de f e o c r o m o c i t o m a e h i p e r t e n s i ó n arterial secundaria. Se rec o m i e n d a evitar el café, té, c a c a o , v a i n i l l a , c í t r i c o s , p l á t a n o , a l c o h o l y el e j e r c i c i o i n t e n s o antes de su m e d i c i ó n p o r q u e p u e d e n a u m e n t a r los n i v e les urinarios. De igual forma, la a d m i n i s t r a c i ó n de adrenalina, l e v o d o p a , litio y nitroglicerina p u e d e n a u m e n t a r los n i v e l e s de á c i d o v a n i l m a n d é l i co (AVM). La aminofilina, c l o n i d i n a , contrastes yodados, disulfiram, adren a l i n a , eritromicina, m e t i l d o p a , á c i d o n i c o t í n i c o , nitroglicerina, quinidina, t e t r a c i c l i n a s , adrenalina, etilefrina, dosis elevadas de c o m p l e j o B y la m e t e n a m i n a p u e d e n a u m e n t a r los n i v e l e s d e m e t o x i a d r e n a l i n a ( M A ) y m e t o x i n o r a d r e n a l i n a (MNA) ( V N M N A : 8 8 - 4 4 (xg/día; M A : 5 2 - 3 4 1 (xg/día, A V M : 1,9-6,5 m g / d í a ) . A u m e n t a n en: • •

•

Feocromocitoma. T u m o r e s de la c r e s t a n e u r a l ( n e u r o b l a s t o m a , g a n g l i o n e u r o m a y ganglioblastoma). Porfiria aguda intermitente y síndrome carcinoide (ocasionalmente). P s i c o s i s aguda.

•

Distrofia m u s c u l a r progresiva y m i a s t e n i a gravis ( o c a s i o n a l m e n t e ) .

•

D i s m i n u y e n en: • • •

I n s u f i c i e n c i a r e n a l avanzada. A l c a l i n i z a c i ó n de la orina. C o n s u m o de c l o n i d i n a , disulfiram, guanetidina, inhibidores de la monoaminooxidasa, fenotiazinas y reserpina (principalmente ácido vanilmandélico).

Examen de orina •

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C o n s u m o de g u a n e t i d i n a , r e s e r p i n a y s a l i c i l a t o s ( p r i n c i p a l m e n t e metoxiadrenalina y metoxinoradrenalina).

17-cetosteroides C o n s t i t u y e n los m e t a b o l i t o s de las h o r m o n a s s e x u a l e s p r o d u c i d a s por la corteza adrenal y los t e s t í c u l o s . Su d e t e r m i n a c i ó n en orina de 24 horas se utiliza para valorar la función a d r e n o c o r t i c a l y para el estudio de p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de h i p e r p l a s i a adrenal c o n g e n i t a o t u m o r e s productores de h o r m o n a s sexuales (VN varones: 7-25 mg/día, mujeres: 4 - 1 5 m g / d í a ; m e n o r e s d e 1 5 a ñ o s : 5 - 1 2 m g / d í a ; e n a n c i a n o s los v a l o r e s d i s m i n u y e n c o n l a edad). A u m e n t a n en: • • • • • • • • •

H i p e r p l a s i a a d r e n a l congenita. S í n d r o m e de Cushing. Carcinoma y/o adenoma adrenocortical. T u m o r e s secretores de t e s t o s t e r o n a o estrógenos (adrenales, ovarios o testículos). H i p e r f u n c i ó n pituitaria (hiperplasia o n e o p l a s i a ) . A d m i n i s t r a c i ó n de a d r e n o c o r t i c o t r o p i n a . Estrés grave. T e r c e r trimestre del e m b a r a z o . A d m i n i s t r a c i ó n de c l o r a n f e n i c o l , c l o r p r o m a z i n a , fenotiazinas, dexam e t a s o n a , e s p i r o n o l a c t o n a , m e p r o b a m a t o , q u i n i d i n a , entre otros. D i s m i n u y e n en:

• • • • • • • •

E n f e r m e d a d de A d d i s o n . Panhipopituitarismo. Hipotiroidismo. E n f e r m e d a d e s debilitantes y c a q u e c t i z a n t e s . H i p o g o n a d i s m o (varones). A g e n e s i a ovárica primaria. I n s u f i c i e n c i a renal. A d m i n i s t r a c i ó n de a n t i c o n c e p t i v o s o r a l e s , e s t r ó g e n o s , p r o b e n e c i d , reserpina, s a l i c i l a t o s y tiazidas.

G o n a d o t r o p i n a coriónica h u m a n a en orina Se s e c r e t a en el embarazo por las c é l u l a s trofoblásticas y m á s adelante por la placenta. Su determinación generalmente se utiliza como prueba de e m b a r a z o y p u e d e dar r e s u l t a d o s p o s i t i v o s en los p r i m e r o s 4 días del retraso d e l a p r ó x i m a m e n s t r u a c i ó n . P u e d e n p r e s e n t a r s e falsos negativos en orina diluida, en el s í n d r o m e de feto m u e r t o , en el aborto i n c o m p l e t o y en el embarazo e c t ó p i c o . F a l s o s

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Hallazgos de laboratorio

p o s i t i v o s p u e d e n deberse a c o n t a m i n a c i ó n u r i n a r i a c o n b a c t e r i a s , proteín a s o sangre y en p a c i e n t e s c o n c o n s u m o de m e t a d o n a . A u m e n t a en: • • •

Embarazo normal. M o l a hidatiforme. Coriocarcinoma.

UROCULTIVO D e s d e el p u n t o de vista m i c r o b i o l ó g i c o , la c o n f i r m a c i ó n de u n a i n f e c c i ó n u r i n a r i a d e b e realizarse m e d i a n t e l a t o m a d e u n u r o c u l t i v o . S e c o n sidera positivo cuando se obtiene un crecimiento > 1 0 0 . 0 0 0 unidades formadoras de c o l o n i a s ( U F C ] / m l . La r e c o l e c c i ó n de la orina debe seguir las n o r m a s e n u n c i a d a s a n t e r i o r m e n t e y para evitar la c o n t a m i n a c i ó n vaginal, r e c t a l o p e r i n e a l en c a s o s c o n c r e t o s , p u e d e realizarse un sondaje v e s i c a l o i n c l u s o u n a p u n c i ó n suprapúbica. En p a c i e n t e s s i n t o m á t i c o s , el r e c u e n t o d e 1 0 0 a 1 0 . 0 0 0 U F C / m l o b t e n i d a s por p u n c i ó n o p o r s o n d a j e único puede indicar una infección urinaria verdadera. La presencia de u n a bacteria por C A Á ( t i n c i ó n de GramJ en u n a gota de o r i n a sin c e n t r i fugar se c o r r e l a c i o n a c o n > 1 0 0 . 0 0 0 U F C / m l en el u r o c u l t i v o . El hallazgo de 2 o m á s ' g é r m e n e s es s o s p e c h o s o de c o n t a m i n a c i ó n y debe r e c o l e c t a r s e una segunda muestra. La confirmación de una infección urinaria mediante el urocultivo no permite establecer el diagnóstico topográfico (cistitis, pielitis, pielonefritis, a b s c e s o perinefrítico] y debe utilizarse la c o m b i n a c i ó n de hallazgos c l í n i c o s y de laboratorio d i s c u t i d o s en este c a p í t u l o .

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Coyne DW. Renal Diseases. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. T h e Washington Manual of Medical Therapeutics. 29th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. Denker BM, Brenner B. Cardinal manifestations of renal disease. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, et al, editors. Harrison's Principies of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Kasiske BL, Keane WF. Laboratory assessment of renal disease: Clearence, urinalysis and renal biopsy. En: Brenner BM, editor. The kidney. 5th ed. Philadelphia: Saunders; 1996. Levey AS. Nondiabetic kidney disease. N Engl J Med. 2002;347:1505-11. Pagana KD, Pagana T J . Guía de Pruebas diagnósticas y de laboratorio. 2. ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros; 1996. a

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Capítulo

ANÁLISIS DEL ESPUTO J. Zulueta, D. Moreno

E n l a a c t u a l i d a d , e l v a l o r c l í n i c o y d i a g n ó s t i c o del a n á l i s i s o r g a n o l é p t i c o del esputo ha perdido m u c h a de la i m p o r t a n c i a que antaño p u d i e r a tener, sobre todo tras el desarrollo de t é c n i c a s de estudio de las secreciones traqueobronquiales más fiables, como la broncoscopia con c e p i l l a d o b r o n q u i a l y el l a v a d o b r o n c o a l v e o l a r . A d e m á s , la d i s p o n i b i l i dad de n u e v a s t é c n i c a s de i m a g e n m á s p r e c i s a s , c o m o la tomografía corríp u t a r i z a d a h e l i c o i d a l o la t o m o g r a f í a p o r e m i s i ó n de p o s i t r o n e s ( P E T ) , permite caracterizar las enfermedades pulmonares sin n e c e s i d a d de recurrir al estudio del esputo, muchas veces complejo y engorroso. S i n embargo, el análisis de la e x p e c t o r a c i ó n sigue t e n i e n d o i m p o r t a n c i a en el d i a g n ó s t i c o d e algunas e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s , c o m o l a t u b e r c u l o s i s . T a m b i é n t i e n e valor e n algunas e n f e r m e d a d e s inflamatorias b r o n q u i a l e s c o m o el a s m a o la e n f e r m e d a d p u l m o n a r obstructiva c r ó n i c a (EPOC) y en el futuro, quizás, en el d i a g n ó s t i c o p r e c o z del c á n c e r de p u l m ó n m e d i a n t e la d e t e c c i ó n de b i o m a r c a d o r e s .

CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS El n ú m e r o y v o l u m e n global de los esputos eliminados durante el d í a v a r í a n m u c h o d e u n e n f e r m o a otro y , e n g e n e r a l , n o s u e l e n t e n e r e x c e s i v a t r a s c e n d e n c i a c l í n i c a . P u e d e n quedar falseados, e n e x c e s o , p o r la saliva y m u c o s i d a d nasofaríngea o ser e s c a s o s si el enfermo deglute sus esputos, c o n s c i e n t e o i n c o n s c i e n t e m e n t e . En u n a p e r s o n a sana se c a l c u l a que se producen entre 10 y 1 0 0 mi de s e c r e c i o n e s traqueobronquiales c a d a día. En m u c h a s enfermedades inflamatorias de las vías aéreas, c o m o la b r o n q u i t i s c r ó n i c a , el a s m a b r o n q u i a l , las b r o n q u i e c t a s i a s o la fibrosis quística, existe hipersecreción de moco. Cuando la cantidad de esputo supera los 1 0 0 m l / d í a se suele hablar de broncorrea. En estos casos, la m e d i c i ó n del v o l u m e n diario de esputo sí p u e d e ser útil, e s p e c i a l m e n t e en las b r o n q u i e c t a s i a s o en los a b s c e s o s p u l m o n a r e s , ya que la c a n t i d a d de e s p u t o d i s m i n u y e si h a y r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o y a u m e n t a durante

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las e x a c e r b a c i o n e s . La v ó m i c a es u n a f o r m a p a r t i c u l a r e i n f r e c u e n t e de e x p e c t o r a c i ó n m a s i v a , de h a s t a 2 1 o m á s , q u e o c u r r e al v a c i a r s e un e m p i e m a p l e u r a l o un a b s c e s o s u b f r é n i c o o h e p á t i c o a t r avés del á r b o l bronquial. Es interesante destacar que el d e s c e n s o del v o l u m e n de la e x p e c t o r a c i ó n n o i m p l i c a s i e m p r e l a r e s o l u c i ó n del c u a d r o c l í n i c o , y a q u e p u e d e ser reflejo de u n a o b s t r u c c i ó n b r o n q u i a l , f u n d a m e n t a l m e n t e p o r t u m o r e s e s t e n o s a n t e s o p o r t a p o n e s d e m o c o e s p e s o . T a m b i é n p u e d e ser c o n s e c u e n c i a de la d e b i l i d a d de los m ú s c u l o s respiratorios, tal y c o m o s u c e d e e n algunas e n f e r m e d a d e s n e u r o m u s c u l a r e s c o m o l a m i a s t e n i a gravis. El c o l o r del esputo es variable y d e p e n d e de la e n f e r m e d a d respirator i a q u e l o p r o d u c e . C l á s i c a m e n t e s e h a n d e f i n i d o dos t i p o s d e e s p u t o atendiendo al color: el esputo m u c o s o (incoloro o traslúcido, c o m o la c l a r a de h u e v o o b l a n q u e c i n o ) y el p u r u l e n t o o m u c o p u r u l e n t o (amarillo-verdoso). E l ' c o l o r amarillo o verde s u e l e deberse a la l i b e r a c i ó n de la enzima mieloperoxidasa por células inflamatorias, fundamentalmente leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos. Algunos gérmenes como Pseudomonas, h o n g o s o l e v a d u r a s t a m b i é n p u e d e n t e ñ i r de v e r d e la expectoración. L a c o l o r a c i ó n r o j i z a del e s p u t o s u e l e ser a l a r m a n t e para e l e n f e r m o . La expectoración de sangre se d e n o m i n a hemoptisis, lo cual abarca desde el esputo c o n p e q u e ñ a s trazas de sangre hasta la e x p u l s i ó n de sangre f r e s c a ' o c o a g u l a d a s i n e s p u t o . E l t é r m i n o h e m o p t i s i s m a s i v a s e e m p l e a c u a n d o el sangrado p u e d e p o n e r en peligro la vida, n o r m a l m e n t e c u a n d o e l v o l u m e n e x p e c t o r a d o supera los 1 0 0 - 6 0 0 m i , según diferentes autores. El riesgo de a s p i r a c i ó n y asfixia es alto, lo c u a l obliga a realizar c o n u r g e n c i a diferentes pruebas diagnósticas y terapéuticas. Las c a u s a s de h e m o p t i s i s s o n m ú l t i p l e s : b r o n q u i t i s aguda o c r ó n i c a , b r o n q u i e c t a s i a s , tuberculosis, a b s c e s o pulmonar, c á n c e r de p u l m ó n , cuerpos e x t r a ñ o s , t r a u m a a é r e o , fístulas b r o n c o v a s c u l a r e s , e s t e n o s i s m i t r a l , t r o m b o e m b o l i s m o e infarto pulmonar, coagulopatías, s í n d r o m e de Goodpasture, enfermedad de Wegener, m a l f o r m a c i o n e s vasculares, c o n s u m o de c o c a í n a , e t c . E l d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l debe r e a l i z a r s e c o n p r o c e s o s h e morrágicos a otro n i v e l que tiñan de sangre el esputo, c o m o las fosas nasales o la c a v i d a d b u c a l . La h e m o p t i s i s t a m b i é n debe diferenciarse del esputo rosado y e s p u m o s o del e d e m a agudo de p u l m ó n , del c o l o r h e r r u m b r o s o de la n e u m o n í a lobar ( n o r m a l m e n t e s e c u n d a r i o a productos del catabolismo eritrocitario; a p a r e c e , sobre todo, en la n e u m o n í a p o r n e u m o c o c o ) , y del esputo gelatinoso «en jarabe de grosella» del c a r c i n o m a p u l m o n a r o de la n e u m o n í a p o r Klebsiella pneumoniae. El e s p u t o rojo, p e r o s i n sangre, t a m b i é n se ha observado en algunos c a s o s de i n f e c c i ó n por Serratia marcescens o tras la t o m a de rifampicina. En o c a s i o n e s , el esputo p u e d e teñirse de c o l o r a c i o n e s grisáceas o negras c o m o c o n s e c u e n c i a de la c o n t a m i n a c i ó n ambiental, tal y c o m o s u c e d e en los fumadores o en los m i n e r o s . El olor fétido suele i n d i c a r la p r e s e n c i a de g é r m e n e s anaerobios, sobre todo en los a b s c e s o s p u l m o n a r e s y en algunos c a s o s de b r o n q u i e c t a s i a s . La c o n s i s t e n c i a del e s p u t o es m u y variable según el tipo de patología y t a m p o c o suele tener e x c e s i v a t r a s c e n d e n c i a c l í n i c a , a e x c e p c i ó n del

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a s m a b r o n q u i a l . D u r a n t e las c r i s i s a s m á t i c a s , los e s p u t o s s u e l e n ser visc o s o s , e s p e s o s y difíciles de e x p e c t o r a r y p u e d e n « i m p a c t a r » en el inter i o r de los b r o n q u i o s m á s p e q u e ñ o s , d a n d o lugar a p e q u e ñ a s c o n d e n s a c i o n e s , atelectasias l a m i n a r e s y otras m a n i f e s t a c i o n e s r a d i o l ó g i c a s .

M é t o d o d e o b t e n c i ó n del esputo En la práctica clínica habitual se emplean los esputos recogidos de m a n e r a e s p o n t á n e a o tras fisioterapia respiratoria. S i n embargo, en algun o s c a s o s e s p r e c i s o r e c u r r i r a otras t é c n i c a s p a r a r e c o g e r u n a m u e s t r a ú t i l , c o m o l a i n d u c c i ó n d e l e s p u t o o l a p u n c i ó n t r a n s t r a q u e a l (en desuso). La i n d u c c i ó n del esputo s u e l e ser b i e n tolerada p o r los p a c i e n t e s y se puede utilizar en aquellos que no expectoran de manera espontánea, i n c l u s o antes d e realizar p r u e b a s m á s i n v a s i v a s c o m o u n a fibrobroncosc o p i a . M e d i a n t e l a i n d u c c i ó n del e s p u t o s e h a o b t e n i d o u n b u e n rendim i e n t o d i a g n ó s t i c o en la t u b e r c u l o s i s , en la n e u m o n í a p o r Pneumocystis jiroveci o en las n e o p l a s i a s p u l m o n a r e s . T a m b i é n se está e m p l e a n d o c a d a vez c o n m a y o r f r e c u e n c i a en los p r o t o c o l o s c l í n i c o s y de i n v e s t i g a c i ó n c o m o m é t o d o estandarizado de o b t e n c i ó n del esputo. A u n q u e el p r o c e d i m i e n t o suele ser seguro, es p r e c i s o tener en c u e n t a algunas p r e c a u c i o n e s antes y durante el p r o c e d i m i e n t o . El p e r s o n a l que r e a l i c e l a t é c n i c a d e b e estar s u f i c i e n t e m e n t e e n t r e n a d o para r e a l i z a r d e manera protocolizada todos los pasos. A d e m á s , puesto que existe un m í n i m o riesgo d e b r o n c o s p a s m o grave, d e b e h a b e r s i e m p r e d i s p o n i b l e un m é d i c o c e r c a de la sala donde se r e a l i c e el p r o c e d i m i e n t o . A n t e s de la prueba debe m e d i r s e la función p u l m o n a r m e d i a n t e u n a espirometría c o n la determinación del v o l u m e n espirado m á x i m o en el primer segundo ( V E M S ) . Si el valor del V E M S es bajo, la i n d u c c i ó n debería c o m e n z a r c o n suero salino i s o t ó n i c o , e s p e c i a l m e n t e e n p a c i e n t e s c o n hiperreactividad b r o n q u i a l . A d e m á s , e n e s t o s c a s o s d e b e n n e b u l i z a r s e p r e v i a m e n t e b r o n c o d i l a t a d o r e s c o m o los agonistas (32. Durante la i n d u c c i ó n t a m b i é n d e b e r í a m e d i r s e e l V E M S d e m a n e r a regular, c o m o i n d i c a d o r d e l a toler a n c i a a la prueba. En la m a y o r í a de los casos, el p r o c e d i m i e n t o es el siguiente: u n a v e z e x p l i c a d o a l p a c i e n t e , s e n e b u l i z a n 2 0 m i d e s o l u c i ó n s a l i n a h i p e r t ó n i c a ( n o r m a l m e n t e a l 3 % ) durante 1 5 - 2 0 m i n u t o s ( o p c i o n a l m e n t e la s o l u c i ó n salina se p u e d e calentar previamente a 4 0 - 5 0 ° y también se p u e d e añadir 2-3 mi de glicerina o p r o p i l e n g l i c o l al 1 0 % ) . P o s t e r i o r m e n t e , se recoge el p r i m e r esputo e x p e c t o r a d o tras la n e b u l i z a c i ó n y u n a s e g u n d a m u e s t r a a l a s 2 4 h o r a s del p r o c e d i m i e n t o . D e p e n diendo de la n e c e s i d a d c l í n i c a , es r e c o m e n d a b l e repetir la t é c n i c a durante 3 días c o n s e c u t i v o s . En c a s o s en los que la i n d u c c i ó n no se p r o d u c e , algun o s laboratorios e m p l e a n s o l u c i o n e s salinas h i p e r t ó n i c a s m á s c o n c e n t r a das (4 y 5 % ) . I n d e p e n d i e n t e m e n t e de la forma de o b t e n e r el e s p u t o , es i m p o r t a n t e estandarizar la r e c o g i d a y el transporte del e s p u t o para que éste sea apto p a r a s u e s t u d i o . S e d e b e n dar i n s t r u c c i o n e s p r e c i s a s y s e n c i l l a s a l

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p a c i e n t e p a r a q u e c o l a b o r e . L a tos t i e n e q u e ser p r o f u n d a p a r a q u e e l m a t e r i a l de estudio p r o c e d a del tracto respiratorio inferior. Se r e c o m i e n d a la l i m p i e z a b u c a l previa a la recogida, que debe realizarse en un r e c i p i e n t e estéril, de b o c a a n c h a para que el p a c i e n t e p u e d a depositar el e s p u t o d i r e c t a m e n t e y s i n p r o b l e m a s . El c i e r r e debe ser h e r m é t i c o para evitar la c o n t a m i n a c i ó n de la m u e s t r a y de la p e r s o n a q u e lo m a n i p u l a . La m u e s t r a debe ser c o r r e c t a m e n t e identificada y r e m i t i d a al laboratorio lo m á s p r o n t o p o s i b l e . En c a s o c o n t r a r i o , se guardará en la n e v e r a h a s t a su e n v í o al l a b o r a t o r i o . Un retraso en el p r o c e s a m i e n t o de 2 a 5 h o r a s a temperatura a m b i e n t e d i s m i n u y e el a i s l a m i e n t o de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y b a c i l o s gramnegativos, y a u m e n t a los c u l t i v o s de flora c o m e n s a l . Es i m p o r t a n t e c o n t a c t a r c o n el m i c r o b i ó l o g o s i s e s o s p e c h a n g é r m e n e s n o h a b i t u a l e s para utilizar diferentes t é c n i c a s y m e d i o s de cultivo.

E X A M E N MICROSCÓPICO Citología del e s p u t o En el esputo p u e d e n encontrarse células exfoliadas del epitelio b r o n q u i a l (ciliado c a l i c i f o r m e ) , del área alveolar (macrófagos alveolares, células plasmáticas, linfocitos y mastocitos) y células inflamatorias (neutrófilps, e o s i n ó f i l o s , m o n o l i t o s , macrófagos no a l v e o l a r e s y l i n f o c i tos). Algunas enfermedades se acompañan de alteraciones citológicas que reflejan el estado de la m u c o s a b r o n q u i a l . A s í , en la b r o n q u i t i s crónica se pueden observar células bronquiales degeneradas con pérdida de c i l i o s , p i c n o s i s y m e t a p l a s i a . En el a s m a b r o n q u i a l , las c é l u l a s apar e c e n h i n c h a d a s , c o n s e r v a n los c i l i o s y se exfolian formando grupos llamados cuerpos de Creóla, aunque también pueden verse en algunas i n f e c c i o n e s virales. E l a s m a s e a s o c i a f r e c u e n t e m e n t e c o n a u m e n t o del n ú m e r o d e e o s i nófilos en el esputo, que p u e d e n a l c a n z a r el 2 0 - 4 0 % del total de c é l u l a s , d e p e n d i e n d o de la estabilidad de la enfermedad y de la t o m a o no de cort i c o i d e s . La eosinofilia en el esputo p a r e c e r e l a c i o n a r s e c o n la s e v e r i d a d del asma. A d e m á s , la a b u n d a n c i a de eosinófilos en el esputo a u m e n t a las probabilidades de exacerbación asmática, aunque también predice una b u e n a r e s p u e s t a a l t r a t a m i e n t o c o r t i c o i d e o . M á s r a r a m e n t e , durante las e x a c e r b a c i o n e s a s m á t i c a s p u e d e n p r e d o m i n a r los neutrófilos, sobre todo si el p a c i e n t e está t o m a n d o c o r t i c o i d e s orales. En o c a s i o n e s , en el e x a m e n c i t o l ó g i c o de los p a c i e n t e s a s m á t i c o s pueden observarse cristales de C h a r c o t - L e y d e n , sobre todo durante las agud i z a c i o n e s . S e trata d e e s t r u c t u r a s r o m b o i d a l e s f o r m a d a s a p a r t i r d e granulos y c o m p o n e n t e s c i t o p l a s m á t i c o s de eos i nóf ilos , basófilos y m a s t o c i t o s . L o s espirales de C u r s c h m a n son estructuras de m a t e r i a l m u c o s o c o n u n a h e b r a central ( « m o l d e s » b r o n q u i a l e s ) , que p u e d e n aparecer e n e l a s m a o en c u a l q u i e r otra e n f e r m e d a d b r o n q u i a l q u e c u r s e c o n s e c r e c i o n e s espesas.

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E n g e n e r a l , e l a s m a o c u p a c i o n a l p r e s e n t a las m i s m a s c a r a c t e r í s t i c a s e n e l e s p u t o que e l a s m a n o o c u p a c i o n a l , d e t e c t á n d o s e u n a u m e n t o significativo de los eosinófilos en la secreción bronquial al exponerse al agente c a u s a l . L a tos c r ó n i c a s e a s o c i a , c a s i s i e m p r e , c o n neutrofilia e n e l esputo. S i n e m b a r g o , h a s t a u n 4 0 % d e l o s p a c i e n t e s t i e n e u n r e c u e n t o alto d e e o s i n ó f i l o s y la m i t a d de é s t o s t i e n e , a d e m á s , h i p e r r e a c t i v i d a d b r o n q u i a l o asma. En estos p a c i e n t e s , la p r e s e n c i a de eosinófilos en el esputo también predice una buena respuesta a corticoides. En la enfermedad p u l m o n a r obstructiva c r ó n i c a (EPOC) las células p r e d o m i n a n t e s en el esputo son los neutrófilos, y su valor absoluto se relaciona con el V E M S y c o n la progresión de la obstrucción bronquial. S i n e m b a r g o , e l r e c u e n t o d e e o s i n ó f i l o s p u e d e ser alto h a s t a e n u n 4 0 % d e l o s p a c i e n t e s c o n E P O C . A l i g u a l q u e e n e l a s m a y e n l a tos c r ó n i c a , este h a l l a z g o t a m b i é n p r e d i c e u n a b u e n a r e s p u e s t a a c o r t i c o i d e s , i n c l u s o a los i n h a l a d o s . L o s resfriados c o m u n e s s e a s o c i a n p r e d o m i n a n t e m e n t e c o n i n f l a m a c i ó n n e u t r o f í l i c a t a n t o e n l o s p a c i e n t e s a s m á t i c o s c o m o e n los n o a s m á t i c o s . Los neutrófilos t a m b i é n son las c é l u l a s m á s frecuentes en las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s y tras la e x p o s i c i ó n a irritantes. P o r ú l t i m o , el v a l o r de la c i t o l o g í a en las e n f e r m e d a d e s i n t e r s t i c i a l e s es m u y limitado, ya que las células inflamatorias p r e d o m i n a n t e s , los linfocitos, son m u y escasas en el esputo. Citología

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del

esputo

L a p r i n c i p a l i n d i c a c i ó n d e l a n á l i s i s c i t o l ó g i c o del e s p u t o e s e l diagn ó s t i c o de n e o p l a s i a p u l m o n a r . Es u n a t é c n i c a de bajo c o s t e y e x e n t a de riesgos que puede ser m u y útil, aunque su sensibilidad no es óptima y depende m u c h o de la e x p e r i e n c i a del citólogo. Estudios previos han d e m o s t r a d o q u e n o e s u n a t é c n i c a e f i c a z p a r a e l c r i b a d o del c á n c e r d e p u l m ó n , s i b i e n e l e s t u d i o g e n é t i c o d e las m u e s t r a s p o d r í a c a m b i a r este c r i t e r i o e n u n futuro n o m u y l e j a n o . L a s e n s i b i l i d a d d e l e s t u d i o c i t o l ó gico a u m e n t a n o t a b l e m e n t e si la m u e s t r a se o b t i e n e a través de u n a t é c nica más invasiva, normalmente una fibrobroncoscopia con cepillado bronquial y/o lavado broncoalveolar. Para aumentar la sensibilidad de la citología del esputo se recom i e n d a un número adecuado de muestras (como m í n i m o c i n c o ) , que p u e d e n r e c o g e r s e de m a n e r a e s p o n t á n e a o tras i n d u c c i ó n del e s p u t o . En centros c o n experiencia, la sensibilidad de este proceso puede superar el 9 0 % . El r e n d i m i e n t o diagnóstico es más alto en el c a r c i n o m a escam o s o y en el de c é l u l a s p e q u e ñ a s , p r o b a b l e m e n t e por la m a y o r c a p a c i d a d de exfoliación de estos tipos celulares, disminuyendo de manera notab l e e n c a s o s d e o b s t r u c c i ó n b r o n q u i a l . L a s m u e s t r a s s e t i ñ e n e n fresco c o n l a t i n c i ó n d e P a p a n i c o l a o u . L a p r e s e n c i a d e macrófagos p u l m o n a r e s i n d i c a que l a m u e s t r a e s a d e c u a d a . S e p u e d e n distinguir tres t i p o s c e l u lares de neoplasia primaria pulmonar: epidermoide, glandular (adenoc a r c i n o m a ) e in diferenciado ( c é l u l a s p e q u e ñ a s o grandes). La c o r r e l a c i ó n

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Hallazgos de laboratorio

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c i t o h i s t o l ó g i c a s u e l e ser superior a l 8 0 % y s o b r e p a s a e l 9 5 % e n e l c a r c i n o m a e s c a m o s o y en el de células p e q u e ñ a s . Los falsos positivos son raros y p u e d e n detectarse, por e j e m p l o , en p a c i e n t e s s o m e t i d o s a radioterapia sobre la región t o r á c i c a .

ESTUDIO MICROBIOLÓGICO Bacterias A s í c o m o el cultivo positivo en sangre o en l í q u i d o pleural i d e n t i f i c a d e f i n i t i v a m e n t e al g e r m e n c a u s a l de u n a i n f e c c i ó n , el a i s l a m i e n t o de un m i c r o o r g a n i s m o de u n a m u e s t r a de las vías respiratorias no i m p l i c a n e c e s a r i a m e n t e que sea el r e s p o n s a b l e de la enfermedad. M u c h o s m i c r o o r g a n i s m o s p u e d e n ser flora n o r m a l o c o l o n i z a d o r e s del tracto r e s p i r a torio y no s e r r e s p o n s a b l e s del s í n d r o m e c l í n i c o [Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pneumococcus, Moraxella catarrhalis, etc.). Además, entre un 2 5 - 3 0 % de los p a c i e n t e s c o n n e u m o n í a no expectoran. T a m b i é n debe tenerse e n c u e n t a que e l esputo n o e s u n a m u e s t r a v á l i d a en las i n f e c c i o n e s por anaerobios, ya que estos gérmenes constituyen parte'de la flora oral habitual. Por tanto, todavía e x i s t e c o n t r o v e r s i a a c e r c a del verdadero valor diagnóstico de algunas m u e s t r a s respiratorias. El primer paso (y el más importante) en la evaluación del esputo es la tinción de Gram, ya que permite evaluar si la muestra es adecuada para cultivo y ayuda a interpretar los resultados. Se h a n p r o p u e s t o varias guías para la e v a l u a c i ó n de la « c a l i d a d » del esputo, u t i l i z a n d o diferentes c o m b i n a c i o n e s y p u n t o s de corte r e s p e c t o al n ú m e r o de c é l u l a s epiteliales e s c a m o s a s y / o l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s ( P M N ) , sin que n i n g u n a h a y a d e m o s t r a d o u n a e f i c a c i a c l a r a m e n t e superior. E n general, l a m u e s tra se c o n s i d e r a a d e c u a d a y c l í n i c a m e n t e útil si se o b s e r v a n al m i c r o s c o pio 25 o m á s P M N y m e n o s de 10 c é l u l a s epiteliales por c a m p o a 1 0 0 a u m e n t o s . L a p r e s e n c i a d e m ú l t i p l e s tipos d e b a c t e r i a s sugiere c o n t a m i n a c i ó n c o n m i c r o f l o r a oral. Si el esputo es r e c h a z a d o y no se cultiva, se d e b e avisar al c l í n i c o y se d e b e repetir la t o m a de m u e s t r a s . L a t i n c i ó n d e G r a m p u e d e ser c r u c i a l p a r a definir l a e t i o l o g í a b a c t e riana de una neumonía. La presencia de un microorganismo predomin a n t e p u e d e ser el ú n i c o dato e t i o l ó g i c o , ya que el c r e c i m i e n t o in vitro de a l g u n o s p a t ó g e n o s (p. e j . , Streptococcus pneumoniae) p u e d e estar dific u l t a d o p o r l a flora r e s p i r a t o r i a e n d ó g e n a . D e s g r a c i a d a m e n t e , m u c h a s muestras purulentas mostrarán u n a m e z c l a de varios microorganismos, sin un tipo morfológico sobresaliente. Esto puede ser debido al c r e c i m i e n t o de flora no patógena, o a la p r e s e n c i a de i n f e c c i o n e s m u l t i b a c t e r i a n a s , c o m o ocurre e n algunos a b s c e s o s p u l m o n a r e s . E n las n e u m o n í a s atípicas el valor del esputo es m u c h o menor. En general, estos p a c i e n t e s suelen expectorar esputos mucoides con abundantes leucocitos P M N y c o n p o c o s g é r m e n e s e n l a t i n c i ó n d e Gram. Las t é c n i c a s i n m u n o l ó g i c a s d e t e c t a n d e forma r á p i d a a n t í g e n o s b a c terianos en el esputo. En la actualidad, su interés en la práctica clínica

Análisis del esputo

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es limitado. De h e c h o , las t é c n i c a s de d e t e c c i ó n del n e u m o c o c o o los e s t u d i o s de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a para Legionella e s t á n s i e n d o sustituidos por la d e t e r m i n a c i ó n r á p i d a de sus antígenos e s p e c í f i c o s en la orina, que, c o m b i n a d o s con el cultivo bacteriano habitual, arrojan un b u e n r e n d i m i e n t o diagnóstico. L o s c u l t i v o s b a c t e r i a n o s p e r m i t e n el c r e c i m i e n t o e i d e n t i f i c a c i ó n de los m i c r o o r g a n i s m o s , y p e r m i t e n estudiar la s e n s i b i l i d a d a diferentes ant i b i ó t i c o s . E n p a c i e n t e s que h a n i n i c i a d o t r a t a m i e n t o a n t i b i ó t i c o a n t e s d e l a r e c o g i d a del e s p u t o s e o b s e r v a u n a d i s m i n u c i ó n d e l n ú m e r o d e cultivos positivos para Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. P a r a e l d i a g n ó s t i c o d e t u b e r c u l o s i s p u l m o n a r s e e m p l e a n las t i n c i o n e s de Z i e h l - N e e l s e n , K i n y o u n o la a u r a m i n a - r o d a m i n a . La p r e s e n c i a de b a c i l o s á c i d o - a l c o h o l r e s i s t e n t e s e n e l esputo n o e s s i e m p r e d i a g n ó s t i c a d e t u b e r c u l o s i s p u l m o n a r , y a q u e o t r a s m i c o b a c t e r i a s (M. complejo avium o M. kansasii) o la Nocardia asteroides t a m b i é n p u e d e n t e ñ i r s e con esa t é c n i c a . Por tanto, para establecer un diagnóstico correcto es n e c e s a r i o , a d e m á s , u n c o n t e x t o c l í n i c o a d e c u a d o y / o u n cultivo p o s i t i v o en m e d i o de L ó w e n s t e i n - J e n s e n . Para a u m e n t a r el r e n d i m i e n t o diagnóst i c o s e a c o n s e j a r e c o g e r , a l m e n o s , tres m u e s t r a s d e e s p u t o , p r e f e r i b l e m e n t e por la mañana. En algunos casos puede ser útil la t i n c i ó n y el cultivo de aspirado gástrico. En caso de no poder obtener una buena m u e s t r a , p u e d e intentarse l a i n d u c c i ó n del esputo m e d i a n t e suero s a l i n o h i p e r t ó n i c o . P o r ú l t i m o , l a b r o n c o s c o p i a c o n lavado b r o n c o a l v e o l a r perm i t e o b t e n e r m u e s t r a s a d e c u a d a s e n a q u e l l o s p a c i e n t e s e n los que persiste la duda diagnóstica. Cuando se detecta una cavitación progresiva en el pulmón, la realización de baciloscopias seriadas permite excluir razonablemente la i n f e c c i ó n p o r M. tuberculosis si s o n p e r s i s t e n t e m e n t e n e g a t i v a s , o b l i g a n d o a d e s c a r t a r otros p r o c e s o s ( n e o p l a s i a s , n e u m o n í a n e c r o t i z a n t e , a b s c e s o p u l m o n a r , e t c . ) . En la s a r c o i d o s i s y en la s i l i c o s i s t a m b i é n pueden observarse imágenes que sugieran una tuberculosis, pero con bacil o s c o p i a s negativas. Las micobacterias tienen un crecimiento lento en medios de cultivo (4 a 8 s e m a n a s ) . El e m p l e o de m e d i o s de cultivo c o n d e t e c c i ó n r a d i o m é trica del c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o ( B A C T E C ) permite, en la actualidad, r e d u c i r el t i e m p o de diagnóstico a 2 o 3 s e m a n a s . Las pr uebas diagnósticas b a s a d a s en la a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s de las m i c o b a c t e r i a s s u e l e n dar resultados p o s i t i v o s e n p o c a s horas. S i n embargo, s o n m e n o s s e n s i b l e s que el cultivo c o n v e n c i o n a l y b a s t a n t e m á s c o s t o s a s .

H o n g o s y parásitos La p r e s e n c i a de h o n g o s en el esputo es un h e c h o m u y frecuente en la p r á c t i c a c l í n i c a diaria, sobre todo en p a c i e n t e s que están r e c i b i e n d o antib a c t e r i a n o s d e a m p l i o e s p e c t r o . E n o c a s i o n e s , e s difícil p r e c i s a r e l verdadero valor de este hallazgo en la p a t o l o g í a del enfermo. N o r m a l m e n t e ,

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Hallazgos de laboratorio

el esputo puede c o n t e n e r algunos filamentos de hongos y levaduras, sobre todo Candida albicans, que s u e l e ser un c o m e n s a l h a b i t u a l en los seres h u m a n o s . A u n q u e e x i s t e n c a s o s d o c u m e n t a d o s d e n e u m o n í a p o r C. albicans, s o n e x t r e m a d a m e n t e raros y, en a l g u n o s c a s o s , c u e s t i o n a b l e s . En el c a s o de Aspergillus s u c e d e algo s i m i l a r , ya q u e la d i s t r i b u c i ó n de este m i c r o o r g a n i s m o es u n i v e r s a l y la i n h a l a c i ó n de sus esporas e s m u y frecuente. S i n embargo, l a e n f e r m e d a d p u l m o n a r e s e x t r e m a d a m e n t e rara en sujetos i n m u n o c o m p e t e n t e s . Por otro lado, el a i s l a m i e n t o de Aspergillus en el esputo no es un criterio diagnóstico de aspergilosis b r o n c o p u l m o n a r alérgica. L a c i t o l o g í a d e e s p u t o p u e d e ser m u y ú t i l e n e l d i a g n ó s t i c o d e n e u m o n í a p o r Pneumocystis jiroveci, a u n q u e los r e s u l t a d o s son m u y variab l e s de u n o s l a b o r a t o r i o s a otros. En la m a y o r í a de l o s c a s o s es p r e c i s o realizar un lavado b r o n c o a l v e o l a r p o r falta de e x p e c t o r a c i ó n o p o r rentab i l i d a d baja del estudio del esputo. La i n d u c c i ó n del esputo es rentable, sobre todo en pacientes con S I D A que no realizan quimioprofilaxis, y p e r m i t e el diagnóstico en el 7 0 - 8 0 % de los c a s o s . P. jiroveci se i d e n t i f i c a c o n varias t i n c i o n e s : plata m e t e n a m i n a o azul de toluidina, que t i ñ e n s e l e c t i v a m e n t e la p a r e d de los quistes del g e r m e n y W r i g h t - G i e m s a que tiñe, a d e m á s , los trofozoitos. Gracias a la g e n e r a l i z a c i ó n de las m e d i d a s higiénico-sanitarias, la detección de parásitos animales en el esputo es m u y rara en nuestro m e d i o . L a p r e s e n c i a d e g a n c h o s del e q u i n o c o c o e n l a h i d a t i d o s i s p u l monar, h u e v o s de Paragonimus en la distomatosis p u l m o n a r o amebas en el absceso pulmonar amebiano, son hallazgos clásicos extremadamente infrecuentes en la actualidad.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Londo D, Jameson I. Harrison's principles of internal medicine. 15th ed. McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Manser RL, Irving L B , Stone C, Byrnes G, Abramson M, Campbell D. Cribaje (screening) para el cancer de pulmón (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.updatesoftware.com Mason R, Broadms V, Murray J, Nadel J. Murray & Nadel's Textbook of respiratoty medicine. 4th ed. Harcourt Health Sciences Group; 2005. Paggiaro PL, Chanez P, Holz O, Ind PW, Djukanovic R, Maestrelli P, et al. Sputum induction. EurRespir J Suppl. 2002;37:S3-S8. Pavord ID, Sterk PJ, Hargreave FE, Kips JC, Inman MD, Louis R, et al. Clinical applications of assessment of airway inflammation using induced sputum. Eur Respir J Suppl. 2002;37:S40-S3.

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Capítulo

EXÁMENES DE SANGRE: BIOQUÍMICA HEMÁTICA a

J. Pastrana, J. P. García, M. P. Civeira, J. M. Prieto

GLUCEMIA La g l u c o s a es un a z ú c a r s i m p l e formado por seis á t o m o s de c a r b o n o . Su m e t a b o l i s m o oxidativo p r o p o r c i o n a la m a y o r parte de la energía utilizada por el o r g a n i s m o , por lo que e x i s t e n distintos m e c a n i s m o s de control h o m e o s t á t i c o p a r a m a n t e n e r u n a s c o n c e n t r a c i o n e s c o n s t a n t e s q u e o s c i l a n entre 70 y 1 1 0 m g / d l en ayunas. Para su m e d i c i ó n a n t i g u a m e n t e se u t i l i z a b a n s i s t e m a s de d e t e r m i n a c i ó n de g l u c o s a en sangre total que h o y en día h a n s i d o s u s t i t u i d o s por m é t o d o s e n z i m á t i c o s m á s e x a c t o s que realizan la d e t e r m i n a c i ó n de gluc o s a en suero. E s t a d i f e r e n c i a c i ó n es i m p o r t a n t e ya que la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c o s a en el suero es m a y o r q u e en la sangre total. Al c o n t e n e r esta ú l t i m a más proteínas que el suero p o s e e m e n o r porcentaje de agua y, p o r tanto, la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c o s a disuelta es menor. L o s g l u c ó m e t r o s portátiles h a n supuesto un n o t a b l e a v a n c e en el autoc o n t r o l de los valores de g l u c e m i a en p a c i e n t e s d i a b é t i c o s . S i n embargo, el h e c h o de que utilicen para la d e t e r m i n a c i ó n de la g l u c e m i a sangre c o m p l e t a p u e d e originar d i s c r e p a n c i a s c o n los valores obtenidos en laboratorios c o n v e n c i o n a l e s donde se analizan los valores de glucosa en suero. Estas d i s c r e p a n c i a s p u e d e n verse i n c r e m e n t a d a s en s i t u a c i o n e s de a n e m i a (cantidad i n s u f i c i e n t e de h e m a t ó c r i t o s ) que t e n d e r í a a elevar los valores de g l u c e m i a o de p o l i g l o b u l i a ( a u m e n t o del n ú m e r o de h e m a t ó critos) que originaría el efecto contrario. Es por ello p o r lo que, en p a c i e n t e s que realizan c o n t r o l e s p e r i ó d i c o s c o n g l u c ó m e t r o s p e r s o n a l e s , es a c o n s e j a b l e verificar p e r i ó d i c a m e n t e los resultados c o n d e t e r m i n a c i o n e s c o n v e n c i o n a l e s de laboratorio para c o n s tatar que las diferencias se e n c l a v a n dentro de l í m i t e s a c e p t a b l e s (± 1 5 % r e s p e c t o al resultado del laboratorio de referencia).

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Hallazgos de laboratorio

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Hiperglucemia •

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H i p e r g l u c e m i a fisiológica: se c a r a c t e r i z a por ser transitoria y no m u y elevada; se observa en s i t u a c i o n e s de a n s i e d a d , esfuerzos m u s c u l a r e s intensos y, a v e c e s , durante la m e n s t r u a c i ó n o e x p o s i c i ó n a b a n o s calientes. Hiperglucemia de estrés: relacionada con situaciones de activación catecolaminérgica, especialmente en el paciente crítico: politraum a t i s m o s , g r a n d e s q u e m a d o s , s e p s i s , shock, a c c i d e n t e c e r e b r o v a s c u l a r (ACV, e s p e c i a l m e n t e el h e m o r r á g i c o ) , infarto agudo de miocardio, a veces en la hepatopatía descompensada, epilepsia, encefalitis, etc. I n t o l e r a n c i a a la g l u c o s a : se c a r a c t e r i z a por v a l o r e s r e p e t i d o s de g l u c e m i a basal de entre 1 1 0 y 1 2 5 mg/dl o g l u c e m i a s de entre 1 4 0 - 1 9 9 m g / d l a las 2 horas de u n a p r u e b a de sobrecarga oral de glucosa. S u e l e c o r r e s p o n d e r a una s i t u a c i ó n previa a la diabetes mellitus. Diabetes mellitus: definida según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS] de 1 9 9 8 por valores repetidos de glucemiajpasal m a y o r o igual a 1 2 6 m g / d l o g l u c e m i a a l o s 1 2 0 m i n u t o s de la p r u e b a de t o l e r a n c i a oral a la g l u c o s a m a y o r o igual a 2 0 0 m g / d l . Estas determinaciones deben confirmarse una segunda vez salvo en s i t u a c i o n e s d e d e s c o m p e n s a c i ó n m e t a b ó l i c a aguda. Un c a s o e s p e c i a l de diabetes lo c o n s t i t u y e la diabetes g e s t a c i o n a l , que h a b i t u a l m e n t e c e d e d e s p u é s del parto, pero que es un factor p r e d i c t o r d e d i a b e t e s futura (el 6 0 % d e l o s c a s o s d e s a r r o l l a n d i a b e t e s e n l o s 1 5 años s i g u i e n t e s ] , L o s criterios para el diagnóstico s o n la s u p e r a c i ó n en 2 de los siguientes 4 p u n t o s en la p r u e b a de sobrecarga oral c o n 1 0 0 g de glucosa: b a s a l 1 0 5 m g / d l ; 6 0 m i n u t o s 1 9 0 m g / d l ; 1 2 0 m i n u t o s 1 6 5 mg/dl; 1 8 0 m i n u tos 1 4 5 . m g / d l . Hiperglucemia secundaria a endocrinopatías: acromegalia, síndrome d e Cushing, h i p e r t i r o i d i s m o , g l u c a g o n o m a , s o m a t o s t a t i n o m a . Hiperglucemia iatrógena: secundaria a tratamiento con glucocorticoides, h o r m o n a adrenocorticotropa (ACTH) o diuréticos tiazídicos. Hiperglucemia por i n t o x i c a c i ó n aguda con m o n ó x i d o de carbono, morfina, s a l i c i l a t o s o teofilinas. H i p e r g l u c e m i a s e c u n d a r i a a p a n c r e a t i t i s aguda: m a r c a d o r de gravedad si es m a y o r de 2 5 0 m g / d l . Otras: avitaminosis B i , encefalopatía de W e r n i c k e , ataxia de Fried r e i c h , t u m o r e s de los ganglios b á s a l e s . 1

2

1

2

Encefalopatía de Wernicke: cuadro neurológico originado por déficit de tiamina que aparece fundamentalmente en pacientes a l c o h ó l i c o s y/o desnutridos y que se caracteriza por alteraciones oculomotoras, ataxia y estado confusional. Ataxia de Friedreich: trastorno autosómico recesivo que afecta al sistema nervioso central (ataxia cerehelosa, disartria escandida), sistema musculoesquelético (escoliosis, pie cavo), corazón (miocardiopatía) y sistema endocrino (diabetes).

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

Hipoglucemia

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A u n q u e se c o n s i d e r a p a t o l ó g i c a u n a cifra de g l u c e m i a inferior a 55 mg/dl, el valor de hipoglucemia sintomática varía m u c h o de forma i n d i v i d u a l y según la s i t u a c i ó n c l í n i c a , p o r lo que el d i a g n ó s t i c o sindróm i c o de h i p o g l u c e m i a se r e a l i z a m e d i a n t e la v e r i f i c a c i ó n de la tríada de W h i p p l e : s í n t o m a s sugestivos, c o n c e n t r a c i ó n baja de g l u c o s a y alivio sint o m á t i c o tras la e l e v a c i ó n de la g l u c e m i a . T r a d i c i o n a l m e n t e la h i p o g l u c e m i a se ha c l a s i f i c a d o en 2 grupos: • •

De ayuno: caracterizada por aparición del cuadro después de 5-6 horas tras la ú l t i m a ingesta. P o s p r a n d i a l o reactiva: en la que se desarrollan l o s s í n t o m a s 2-4 h o r a s d e s p u é s del c o n s u m o d e a l i m e n t o s .

N o obstante, dada s u elevada i n c i d e n c i a (el 9 0 % d e los c a s o s d e h i p o g l u c e m i a s i n t o m á t i c a ) , c o n s i d e r a r e m o s en un g r u p o aparte y en p r i m e r lugar la h i p o g l u c e m i a del p a c i e n t e d i a b é t i c o . Hipoglucemia

en

el paciente

diabético

Se debe a un d e s e q u i l i b r i o entre la dosis de i n s u l i n a y / o a n t i d i a b é t i c o oral a d m i n i s t r a d o m á s e l e j e r c i c i o f í s i c o r e a l i z a d o frente a l aporte c a l ó r i c o , por e x c e s o de los p r i m e r o s c o n r e s p e c t o al ú l t i m o . D e l o s a n t i d i a b é t i c o s orales, s o n las s u l f o n i l u r e a s las q u e c o n m a y o r f r e c u e n c i a p r o v o c a n h i p o g l u c e m i a , que p u e d e p r o l o n g a r s e h a s t a 7 2 h o ras. E l riesgo e s m í n i m o c o n l a repaglinida, bajo c o n las t i a z o l i d i n d i o n a s , m u y bajo c o n las b i g u a n i d a s y n u l o c o u l o s i n h i b i d o r e s d e l a alfaglucosidasa. Hipoglucemia

reactiva

P u e d e definirse c o m o a q u e l l a que t i e n e lugar tras la ingesta y es autol i m i t a d a . S u s c a u s a s son: •

•

•

D e f e c t o s e n z i m á t i c o s en el m e t a b o l i s m o h i d r o c a r b o n a d o o a m i n o a c í d i c o : g a l a c t o s e m i a , i n t o l e r a n c i a a la f r u c t o s a , s e n s i b i l i d a d a la l e u cina. H i p e r i n s u l i n i s m o a l i m e n t a r i o en p a c i e n t e s c o n a b s o r c i ó n r á p i d a de hidratos de c a r b o n o por gastrectomía, g a s t r o y e y u n o s t o m í a , v a g o t o m í a y p i l o r o p l a s t i a ( s í n d r o m e de D u m p i n g ) . H i p o g l u c e m i a r e a c t i v a i d i o p á t i c a : en r e l a c i ó n c o n el m e c a n i s m o anterior sin que se e n c u e n t r e u n a c a u s a definida.

Hipoglucemia 1.

de

ayuno

o

postabsortiva

Por aumento de la captación de glucosa por los tejidos no c o m p e n s a d a por a u m e n t o en la p r o d u c c i ó n de g l u c o s a :

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Hallazgos de laboratorio

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a) Con h i p e r i n s u l i n i s m o : - I n s u l i n o m a o t u m o r de c é l u l a s b e t a p a n c r e á t i c a s , q u e en un p e q u e ñ o p o r c e n t a j e de c a s o s p u e d e formar parte del s í n d r o m e de n e o p l a s i a e n d o c r i n a m ú l t i p l e tipo I ( M E N I). - H i p o g l u c e m i a autoinmune: por p r o d u c c i ó n de anticuerpos a n t i i n s u l i n a o antirreceptor de i n s u l i n a . - H i p o g l u c e m i a neonatal: en hijos de madres diabéticas, por hiperinsulinismo en relación con la hipertrofia insular comp e n s a d o r a durante el e m b a r a z o . - Fármacos: quinina, pentamidina. - Sepsis: ocasionalmente. b) C o n c o n c e n t r a c i o n e s a d e c u a d a s de i n s u l i n a : - Tumores extrapancreáticos mesenquimatosos (mesoteliomas, sarcomas retroperitoneales] y con m e n o r frecuencia en hepat o c a r c i n o m a s , c a r c i n o m a s g a s t r o i n t e s t i n a l e s , r e n a l e s y adren a l e s , p o r p r o d u c c i ó n d e factor d e c r e c i m i e n t o i n s u l i n o i d e I I (IGF-II). - D é f i c i t e n z i m á t i c o s h e r e d i t a r i o s : déficit de c a r n i t i n a y alterac i o n e s en la o x i d a c i ó n de los á c i d o s grasos. T* C a q u e x i a . .2. P o r p r o d u c c i ó n i n s u f i c i e n t e de glucosa: - I n s u f i c i e n c i a a d r e n a l p r i m a r i a ( e n f e r m e d a d de A d d i s o n ) o s e c u n d a r i a , debido en a m b o s c a s o s a u n a p r o d u c c i ó n deficitar i a de cortisol. - Defecto de s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . - Déficit de s e c r e c i ó n de c a t e c o l a m i n a s y / o glucagón. - Déficit e n z i m á t i c o s : g l u c o g e n o s i s , déficit de fructosa 1,6-difosfato. - H i p o g l u c e m i a c e t ó s i c a de la infancia. - M a l n u t r i c i ó n grave. - I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. - I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a o r e n a l en fases m u y avanzadas. - I n g e s t a a b u n d a n t e de a l c o h o l , s o b r e t o d o si se p e r m a n e c e en ayunas, debido a i n h i b i c i ó n de la g l u c o n e o g é n e s i s . - S a l i c i l a t o s en dosis elevadas.

FRUCTOSAMINA PLASMÁTICA D e t e r m i n a l a c o n c e n t r a c i ó n d e las p r o t e í n a s s é r i c a s g l i c o s i l a d a s n o l á b i l e s , p r o p o r c i o n a n d o u n a e s t i m a c i ó n d e las c o n c e n t r a c i o n e s m e d i a s de g l u c o s a p l a s m á t i c a entre 1 y 3 s e m a n a s antes. Su v a l o r n o r m a l es de 2,4-3,4 mmol/1. S u u s o f u n d a m e n t a l r a d i c a e n l a m o n i t o r i z a c i ó n del t r a t a m i e n t o d e los p a c i e n t e s d i a b é t i c o s , de forma que su valor se c o r r e l a c i o n a de forma directa c o n las cifras de g l u c e m i a , a u n q u e debe tenerse en c u e n t a que su valor está influido de forma directa por las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s de a l b ú m i n a y p r o t e í n a s .

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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HEMOGLOBINA GLICOSILADA

La glucosa se une a la h e m o g l o b i n a en un porcentaje determinado y de m a n e r a casi irreversible durante los 1 2 0 días de vida de los h e m a t í e s . Por tanto, la c o n c e n t r a c i ó n de la h e m o g l o b i n a g l i c o s i l a d a ( H b A ) es proporcional a la c o n c e n t r a c i ó n plasmática m e d i a de glucosa durante ese período de tiempo (6-12 semanas previas). Su valor normal oscila entre el 4 y el 7 % . Su p r i n c i p a l u t i l i d a d es q u e c o n t r i b u y e a m o n i t o r i z a r de f o r m a global la g l u c e m i a en el p a c i e n t e d i a b é t i c o y sirve de guía al tratamiento, ya q u e e s u n e x c e l e n t e p r e d i c t o r d e p r o g r e s i ó n d e las c o m p l i c a c i o n e s . D e esta forma c u a n d o la H b A m e d i a a n u a l es 1,7 v e c e s m a y o r que el l í m i t e superior (aproximadamente el 1 2 % ) , se producen c o m p l i c a c i o n e s en la m a y o r í a de casos. Se c o n s i d e r a q u e c u a n d o su v a l o r es s u p e r i o r al 7% en 2 d e t e r m i n a c i o n e s c o n s e c u t i v a s debe c o n s i d e r a r s e un c a m b i o en la estrategia de trat a m i e n t o de la diabetes. Para su c o r r e c t a v a l o r a c i ó n debe t e n e r s e en c u e n t a que los valores de H b A p u e d e n a u m e n t a r e n las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : lc

l c

l c

• • • • • • • •

P r e s e n c i a de H b F > 0 , 5 % . I n s u f i c i e n c i a renal c r ó n i c a c o n o sin h e m o d i á l i s i s . A n e m i a ferropénica. Esplenectomía. Hipertrigliceridemia. Ingesta i m p o r t a n t e de a l c o h o l . T o x i c i d a d por p l o m o y o p i á c e o s . Tratamiento c o n s a l i c i l a t o s en dosis elevadas. A s í m i s m o p u e d e d i s m i n u i r e n c a s o de:

• • • • •

P r e s e n c i a de H b S , HbC y HbD. Anemia hemolítica. P é r d i d a h e m á t i c a aguda o c r ó n i c a . Embarazo. T o m a de grandes c a n t i d a d e s de v i t a m i n a s C y E.

L A C T A C I D E M I A Y P I R U V I C E M I A (ácidos láctico y pirúvico) C o m o el ácido l á c t i c o es la forma r e d u c i d a del p i r ú v i c o y sus trastorn o s a m e n u d o s o n c o m u n e s , los e s t u d i a m o s c o n j u n t a m e n t e . E n c o n d i ciones n o r m a l e s , sus c o n c e n t r a c i o n e s plasmáticas oscilan entre 5 y 20 m g / d l para el lactato y entre 0,5 y 2 m g / d l para el piruvato. S u d e t e r m i n a c i ó n debe h a c e r s e i n m e d i a t a m e n t e tras l a e x t r a c c i ó n d e la sangre, ya que, de lo c o n t r a r i o , la g l u c o l i s i s c o n d u c i r á a un valor fals a m e n t e elevado d e l a c t a c i d e m i a . P u e d e n p r e s e n t a r s e a u m e n t o s f i s i o l ó g i c o s tras l a i n g e s t i ó n d e gluc o s a o e n l a p r i m e r a h o r a tras s u a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a ; t a m b i é n

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Hallazgos de laboratorio

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p u e d e elevarse de forma fisiológica ante esfuerzos físicos i n t e n s o s (la l a c t a c i d e m i a p u e d e llegar hasta 1 0 0 m g / d l después d e e j e r c i c i o e x t e n u a n t e ) . L o s a u m e n t o s p a t o l ó g i c o s de l a c t a c i d e m i a se c l a s i f i c a n en 2 grupos: 1. Con a u m e n t o del c o c i e n t e lactato/piruvato (L/P > 1 0 ) : traduce h i p o x i a tisular y aparece en: a) Estados de s h o c k : en esta c i r c u n s t a n c i a sugiere u n a s i t u a c i ó n evol u c i o n a d a , g e n e r a l m e n t e irreversible. b) Insuficiencia cardíaca o coronariopatía aguda grave (aumento ligero). c) I n s u f i c i e n c i a r e s p i r a t o r i a grave o i n t o x i c a c i ó n p o r m o n ó x i d o de carbono. d) í l e o obstructivo c o n asa estrangulada. e) Tratamiento c o n b i g u a n i d a s , h o y día raro desde la u t i l i z a c i ó n de la metformina. f) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. g) Hipovitaminosis o avitaminosis Eh, en estados avanzados de carencia. h) I n t o x i c a c i ó n e t í l i c a aguda. i) S o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o . 2. Con c o c i e n t e lactato/piruvato normal: es m u c h o más rara y puede o b e d e c e r a: a). H i p e r v e n t i l a c i ó n . b) G l u c o g e n o s i s . c) Infusiones c o n b i c a r b o n a t o .

U R E A P L A S M Á T I C A Y N I T R Ó G E N O UREICO L a u r e a e s e l p r o d u c t o final del c a t a b o l i s m o p r o t e i c o , s e c o n s i d e r a n cifras n o r m a l e s v a l o r e s entre 12 y 54 m g / d l . En d e t e r m i n a d o s laboratorios, p a r t i c u l a r m e n t e e n los p a í s e s a n g l o s a j o n e s , l a d e t e r m i n a c i ó n p l a s m á t i c a de urea se sustituye por la del nitrógeno u r e i c o ( B U N ) , c u y o v a l o r n o r m a l es de 8-25 m g / d l . D e b i d o a s u alta c o r r e l a c i ó n c o n los s í n t o m a s u r é m i c o s , e l v a l o r d e u r e m i a es un b u e n p r e d i c t o r de la n e c e s i d a d de d i á l i s i s , y é s t a se d e b e tener e n c u e n t a c u a n d o las cifras s u p e r a n los 2 0 0 m g / d l . 3

U r e a alta (hiperazoemia) De m o d o p r á c t i c o , para la i n t e r p r e t a c i ó n de u n a cifra elevada de urea p l a s m á t i c a p u e d e n distinguirse 2 c a u s a s : 1.

Extrarrenales: por a u m e n t o de p r o d u c c i ó n de urea. a) Dietas h i p e r p r o t e i c a s . b) Hemorragia digestiva. En r e l a c i ó n c o n la digestión de la sangre y la hipovolemia asociada. 3

P a r a convertir las cifras de urea en las de nitrógeno ureico (BUN), recuérdese que la proporción es urea/BUN = 6 0 / 2 8 (aproximadamente 2 / 1 ) , es decir, UREA = B U N x 2,4.

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Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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c ) S i t u a c i o n e s q u e l l e v a n c o n s i g o u n a u m e n t o del c a t a b o l i s m o prot e i c o : s e p s i s , p o l i t r a u m a t i s m o , fiebre, estrés, i n t e r v e n c i o n e s quirúrgicas. d) F á r m a c o s que i n h i b e n el m e t a b o l i s m o a n a b ó l i c o : t e t r a c i c l i n a s , corticoides. 2. P o r e l i m i n a c i ó n r e n a l d e f i c i e n t e : a su v e z dentro de este epígrafe se p u e d e diferenciar: a) Origen prerrenal: el a u m e n t o de la u r e a se debe a u n a d i s m i n u c i ó n de la perfusión renal sin lesión parenquimatosa. Es indicativo de este o r i g e n u n c o c i e n t e B U N / c r e a t i n i n a m a y o r d e 2 0 . S u s c a u s a s m á s frecuentes son: - Hipovolemia absoluta: pérdidas gastrointestinales (vómitos, d i a r r e a s , a s p i r a c i o n e s , fístulas, h e m o r r a g i a ) , p é r d i d a s r e n a l e s (diuréticos, diuresis o s m ó t i c a , diabetes m e l l i t u s y diabetes insípida, insuficiencia adrenal, nefropatía intersticial), pérdidas c u t á n e a s ( q u e m a d u r a s , fibrosis q u í s t i c a , diaforesis), s e c u e s t r o en tercer e s p a c i o (pancreatitis, íleo obstructivo). - H i p o v o l e m i a r e l a t i v a : fallo c a r d i o v a s c u l a r (fallo m i o c á r d i c o agudo, s h o c k séptico o anafiláctico), síndrome hepatorrenal, estados edematosos (insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, s í n d r o m e nefrótico), h i p o x i a , tratamiento c o n antiinflamatorios no esteroideos, administración de inhibidores de la enzima c o n v e r s o r a de a n g i o t e n s i n a a p a c i e n t e s c o n e s t e n o s i s b i l a t e r a l de las arterias r e n a l e s o r i ñ o n ú n i c o . bj

Origen parenquimatoso: d e b i d a a l e s i ó n o r g á n i c a r e n a l . C u r s a n c o n c o c i e n t e B U N / c r e a t i n i n a m e n o r d e 1 5 . S u s c a u s a s m á s frec u e n t e s son: - I s q u e m i a ( n e c r o s i s tubular aguda). - Glomerulopatía primaria o asociada a enfermedad sistémica. - Nefropatía túbulo-intersticial: antibióticos (aminoglucósidos, v a n c o m i c i n a , anfotericina B , cefalosporinas), anestésicos, c i c l o s porina, tacrolimus, contrastes radiológicos, pigmentos (mioglobina, h e m o g l o b i n a ) , metales (mercurio, p l o m o , arsénico, bismuto), enfermedades sistémicas (sarcoidosis, tuberculosis, síndrome de Sjogren, m i e l o m a múltiple). c) Origen postrenal: la d i s m i n u c i ó n del filtrado g l o m e r u l a r se debe a u n a o b s t r u c c i ó n a l flujo d e l a o r i n a e n c u a l q u i e r parte del t r a c t o urinario. - O b s t r u c c i ó n i n t r í n s e c a : c o á g u l o s , cristales, c i l i n d r o s (proteinuria del m i e l o m a ) . - O b s t r u c c i ó n e x t r í n s e c a : e n f e r m e d a d p r o s t á t i c a , fibrosis retroperitoneal, neoplasias.

Urea baja ( h i p o a z o e m i a ) E s u n h a l l a z g o raro que p u e d e ocurrir en:

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Hallazgos de laboratorio

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I n g e s t a e l e v a d a de b e b i d a s o a d m i n i s t r a c i ó n a b u n d a n t e de f l u i d o s intravenosos. H e p a t o p a t í a s graves, por i n s u f i c i e n c i a de s í n t e s i s . E m b a r a z o , c o n r e l a c i ó n al a u m e n t o del filtrado glomerular.

CREATININA PLASMÁTICA La c r e a t i n i n a es el p r o d u c t o r e s u l t a n t e del c a t a b o l i s m o m u s c u l a r , y se c o n s i d e r a n n o r m a l e s valores entre 0,5 y 1,3 m g / d l en el v a r ó n y entre 0,3 y 1,1 m g / d l en la mujer. S e e l i m i n a c a s i e n s u t o t a l i d a d p o r e l r i ñ o n y n o sufre r e a b s o r c i ó n tubular, por lo que, a d i f e r e n c i a de la urea, las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s de c r e a t i n i n a guardan u n a e s t r e c h a r e l a c i ó n c o n el v o l u m e n de filtrado glomerular. I g u a l m e n t e , su valor es m e n o s d e p e n d i e n t e de la dieta y n o s e m o d i f i c a n i c o n e l e j e r c i c i o n i c o n las v a r i a c i o n e s del m e t a b o l i s m o p r o t e i c o . Por todo e l l o , este parámetro es m e j o r í n d i c e que la u r e a para determinar la f u n c i ó n renal.

Creatinina elevada R e s p o n d e a las m i s m a s c a u s a s que la e l e v a c i ó n de las cifras de u r e a de origen renal y p r e s e n t a c o m o p a r t i c u l a r i d a d e s : • •

En la i n s u f i c i e n c i a renal prerrenal el a u m e n t o es m e n o s i n t e n s o que el de la urea. En la i n s u f i c i e n c i a r e n a l p a r e n q u i m a t o s a y p o s t r e n a l , el a u m e n t o es p a r a l e l o al de la urea. A d e m á s , p u e d e elevarse debido a:

•

•

C i r c u n s t a n c i a s que originan grandes a u m e n t o s de c r e a t i n f o s f o c i n a s a (CPK): t r a u m a t i s m o s m a s i v o s , e n f e r m e d a d e s m u s c u l a r e s degenerativas y r a b d o m i o l i s i s . P u e d e h a b e r falsas e l e v a c i o n e s de la c r e a t i n i n a p l a s m á t i c a por la pres e n c i a en sangre de sustancias que r e a c c i o n a n c o n el reactivo utilizado para su determinación, c o m o cuerpos c e t ó n i c o s , ácido úrico, piruvato, c e f a l o s p o r i n a s , p e n i c i l i n a y b a r b i t ú r i c o s .

Creatinina d i s m i n u i d a Las siguientes situaciones pueden conducir a una disminución de los valores de c r e a t i n i n a : •

D i s m i n u c i ó n de la m a s a m u s c u l a r : e n f e r m e d a d d e b i l i t a n t e o estadio t e r m i n a l d e e n f e r m e d a d m u s c u l a r degenerativa; e n a n c i a n o s p u e d e n

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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s e ligeras d i s m i n u c i o n e s d e l a c r e a t i n i n a p l a s m á t i c a por d i s m i n u n de la m a s a m u s c u l a r debido al e n v e j e c i m i e n t o . )ducción d i s m i n u i d a : enfermedad h e p á t i c a grave y dietas hipoiteicas.

0 ÚRICO ácido ú r i c o es el r e s u l t a d o final del c a t a b o l i s m o de las p u r i n a s en h u m a n o . S u c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a n o r m a l e s d e 3-7 m g / d l i d i c i o n e s n o r m a l e s , c o n t e n d e n c i a a cifras i n f e r i o r e s e n l a m u j e r :to al varón.

uricemia 3 n i v e l e s de ácido ú r i c o p u e d e n aumentar por dos m e c a n i s m o s es: m e n t ó de la s í n t e s i s de á c i d o ú r i c o . Alteraciones enzimáticas. - D é f i c i t de h i p o x a n t i n a - g u a n i n a - f o s f o r r i b o s i l - t r a n s f e r a s a : s u s trato de la e n f e r m e d a d de L e s c h - N y h a n . - A u m e n t o de a c t i v i d a d de 5-fosforribosil-l-pirofosfato-sintetasa. - G l u c o g e n o s i s tipo I (enfermedad de V o n G i e r k e ) . A u m e n t o del c a t a b o l i s m o d e á c i d o s n u c l e i c o s : m á s f r e c u e n t e que la c a u s a anterior. S í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , en r e l a c i ó n c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e extramedular. - M i e l o m a m ú l t i p l e y m a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r o m . - Otros t u m o r e s . - Otras e n f e r m e d a d e s de alto r e c a m b i o -turnover- c e l u l a r : a n e mias hemolíticas, anemia perniciosa, hemoglobinopatías, psoriasis e x t e n s a s . - Tratamiento c o n citostáticos, por la elevada destrucción de células tumorales. Fecto de e x c r e c i ó n r e n a l de á c i d o ú r i c o . - I n s u f i c i e n c i a renal: por déficit de filtración glomerular. - I n h i b i c i ó n farmacológica de la e l i m i n a c i ó n renal: diuréticos de tipo tiazida (causa identificable c o m ú n de hiperuricemia), 4

5

6

:

ermedad de Lesch-Nyhan: enfermedad ligada al cromosoma X clínicamente caracterizada por isis renal, retraso mental, tendencia a la automutilación, coreoatetosis y espasticidad. 'ermedad de Von Gierke: defecto congénito de glucosa-6-fostato fosfatasa que produce inca:idad para la obtención de glucosa a través de la glucogénesis y la neoglucogénesis. Asocia clíamente hipoglucemia, acidosis láctica, hiperlipidemia y hiperuricemia. croglohulinemia de Waldenstrom: proliferación monoclonal de células B secretoras de inmudobulina M (IgM). Cursa con adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia grave por desplariento medular y, en ocasiones, síndrome de hiperviscosidad por formación de polímeros por i m p o n e n t e monoclonal IgM.

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Hallazgos de laboratorio

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-

-

á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o en dosis bajas, p i r a z i n a m i d a , á c i d o n i c o t í n i c o , etambutol, c i c l o s p o r i n a , a - m e t i l d o p a . C o n s u m o e x c e s i v o de a l c o h o l . Hipotiroidismo, hiperparatiroidismo e hipoparatiroidismo. S i t u a c i o n e s de a c i d o s i s : c e t o a c i d o s i s d i a b é t i c a , a l c o h ó l i c a y láctica. En ellas, la c o m p e t i c i ó n con el ácido úrico para su excreción explica la hiperuricemia. H i p e r u r i c e m i a primaria, en la que no se identifica un factor c o n c r e t o , a u n q u e s í s e sabe q u e estos p a c i e n t e s t i e n e n m a y o r dificultad para la e x c r e c i ó n de á c i d o ú r i c o .

Hipouricemia S e p u e d e p r o d u c i r p o r los siguientes m e c a n i s m o s : 1. Por h e m o d i l u c i ó n : en c a s o s de a d m i n i s t r a c i ó n de sueros parenterales, s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a d e h o r m o n a antidiurética, etc. 2. Por p r o d u c c i ó n d i s m i n u i d a : déficit de x a n t i n o o x i d a s a , porfiria aguda intermitente. 3. Por eliminación renal aumentada: a) A u m e n t o del filtrado glomerular: diuresis o s m ó t i c a , gestación, crecimiento. b) Trastorno tubular: aislado para el á c i d o ú r i c o , á c i d o ú r i c o y c a l c i o o g e n e r a l i z a d o ( s í n d r o m e de F a n c o n i , e n f e r m e d a d de H a r t n u p , enfermedad de Wilson , galactosemia, cistinosis). c) Efecto u r i c o s ú r i c o de m e c a n i s m o no p r e c i s a d o : - Farmacológico (probenecid, pirazolonas, esteroides y ácido acetilsalicílico en dosis elevadas, diazepóxidos), que repres e n t a l a c a u s a m á s frecuente. - Contrastes y o d a d o s . - A l g u n o s t u m o r e s m a l i g n o s s ó l i d o s , linfomas. - I c t e r i c i a obstructiva. - Anemia perniciosa. 7

8

9

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Las p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s , c o m p o n e n t e f u n d a m e n t a l del p l a s m a , tienen diversas e importantes funciones: mantienen la presión oncótica 7

Síndrome de Fanconi: disfunción múltiple de túbulo proximal, caracterizada por un trastorno de la reabsorción de glucosa, aminoácidos y bicarbonato c o n acidosis tubular e incapacidad para concentrar la orina. Puede asociar proteinuria y uricosuria. ^Enfermedad de Hartnup: a l t e r a c i ó n c o n g e n i t a del t r a n s p o r t e de a m i n o á c i d o s n e u t r o s c o n aumento de su eliminación urinaria. Enfermedad de Wilson: trastorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre con depósito progresivo de este metal en distintos órganos (fundamentalmente hígado y sistema nervioso central -SNC—). Ocasionalmente puede afectar al riñon c o n desarrollo de un síndrome de F a n c o n i por alteración de túbulo proximal. 9

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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Figura 3-1

Proteinograma electroforético normal.

del p l a s m a , i n t e r v i e n e n c o m o sistema t a m p ó n en el equilibrio ácidob á s i c o , sirven d e v e h í c u l o transportador para m u c h a s s u s t a n c i a s endógen a s y e x ó g e n a s - f á r m a c o s - , algunas s o n r e a c t a n t e s de fase aguda y otras garantizan l a defensa h u m o r a l c o n t r a los p r o c e s o s i n f e c c i o s o s . L a cifra n o r m a l d e p r o t e í n a s e n e l s u e r o e s , p o r t é r m i n o m e d i o , d e 7,1 g/dl. L a s cifras l í m i t e se e s t i m a n e n t r e 6 y 8 g/dl, c o n l e v e s v a r i a c i o n e s según laboratorios. A d e m á s d e l a cifra total d e p r o t e í n a s , e s i m p o r t a n t e c o n o c e r l a c o n c e n t r a c i ó n d e las d i s t i n t a s f r a c c i o n e s , m e d i a n t e l a r e a l i z a c i ó n d e l prot e i n o g r a m a (fig. 3 - 1 ) . Para su o b t e n c i ó n se r e a l i z a electroforesis del suero en acetato de c e l u l o s a . Los valores n o r m a l e s de estas fracciones y sus p r o p o r c i o n e s s e m u e s t r a n e n l a tabla 3 - 1 . A s í m i s m o , d e n t r o d e las g a m m a g l o b u l i n a s s e h a n i n d i v i d u a l i z a d o diversas c l a s e s : • • • • •

G a m m a g l o b u l i n a G (IgG): 8 0 0 - 1 . 8 0 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a A (IgA): 9 0 - 4 0 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a M (IgM): 6 0 - 2 5 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a D (IgD): 0 , 3 - 4 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a E (IgE): 0 , 0 1 - 0 , 4 3 m g / d l .

Hay a d e m á s 4 s u b c l a s e s de IgG (IgGi, IgG , I g G e IgG ) y dos s u b c l a s e s de IgA (IgAj y I g A ) . 2

2

3

4

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Hallazgos de laboratorio

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Valores absolutos y en porcentaje de las distintas

T A B L A 3-1

f r a c c i o n e s del p r o t e i n o g r a m a E n g por 100 mi

Albúmina Globulinas Cociente A/G Alfaglobulina c¿i-globulina a -globulina Betaglobulina Gammaglobulina 2

En 1 0 0 % dentro de las proteínas

Promedio

Límites normales

Promedio

Límites normales

4,5 2,5 1,8 0,79 0,31 0,48 0,81 0,90

4-5,2 1,9-2,7 1,5-2,7 0,6-0,9 0,2-0,4 0,4-0,7 0,7-0,9 0,7-1,4

64,3 35,7

57-74 27-38

-

11,2 4,3 6,9 11,5 13

-

8,5-13 3-5 5-9 9-14 12-20

Alteración de la tasa global de proteínas plasmáticas E n c l í n i c a p u e d e n observarse tanto h i p e r p r o t e i n e m i a s c o m o h i p o p r o t e i n e m i a s debidas a i n c r e m e n t o s o d i s m i n u c i ó n de las diferentes fracciones deLproteinograma (fundamentalmente albúmina y globulinas). En función-de ello, las a l t e r a c i o n e s en la tasa de proteínas p l a s m á t i c a s se c l a s i f i c a n en: 1. H i p e r p r o t e i n e m i a s . a) Con c o c i e n t e a l b ú m i n a / g l o b u l i n a n o r m a l : - P r o c e s o s que c u r s a n c o n h e m o c o n c e n t r a c i ó n - v a l o r e l e v a d o de ¡hematócrito—, se trata de u n a p s e u d o h i p e r p r o t e i n e m i a : '• S h o c k de c u a l q u i e r origen. • V ó m i t o s y diarreas profusas. • S i t u a c i o n e s de í l e o y fístulas digestivas. •• P a n c r e a t i t i s aguda. • Tirotoxicosis. • I n s u f i c i e n c i a adrenal aguda. • Quemaduras extensas. • Cetoacidosis diabética y c o m a hiperosmolar. • Diabetes insípida. b) Con c o c i e n t e a l b ú m i n a / g l o b u l i n a a n o r m a l : - P o r a u m e n t o de la a l b ú m i n a : s u e l e tratarse de un error t é c n i c o . Ú n i c a m e n t e e n los c a s o s d e d e s h i d r a t a c i ó n grave p u e d e aprec i a r s e h i p e r a l b u m i n e m i a por h e m o c o n c e n t r a c i ó n . - Por aumento de la fracción g l o b u l í n i c a ( d i s m i n u c i ó n del cociente A/G): • M i e l o m a m ú l t i p l e y m a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r o m . • P r o c e s o s i n f e c c i o s o s b a c t e r i a n o s o parasitarios de curso crónico: leishmaniasis visceral, esquistosomiasis, tripanosom i a s i s , p a l u d i s m o , algunas formas de t u b e r c u l o s i s y sífilis, lepra, l i n f o g r a n u l o m a i n g u i n a l , e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda.

• •

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Cirrosis h e p á t i c a . Artritis r e u m a t o i d e (de forma i n c o n s t a n t e ) , y colagenopatías (lupus eritematoso s i s t é m i c o , e s c l e r o d e r m i a , e t c . ) . • V a s c u l i t i s : panarteritis n o d o s a . • Polimiositis. • Púrpura hiperglobulinémica. 1. H i p o p r o t e i n e m i a s . a) P s e u d o h i p o p r o t e i n e m i a : en los casos de h e m o d i l u c i ó n . b) H i p o p r o t e i n e m i a v e r d a d e r a : dado el p o r c e n t a j e que r e p r e s e n t a la albúmina en el proteinograma la mayoría de las causas de hipoproteinemia están en relación con h i p o a l b u m i n e m i a , por lo que se revisarán en ese apartado (v. m á s delante).

Alteraciones de las fracciones del p r o t e i n o g r a m a Prealbumins E s u n a g l u c o p r o t e í n a sintetizada e n e l hígado. T i e n e e s c a s a r e l e v a n c i a clínica. F u n c i o n a como un transportador de tiroxina, aunque la mayor parte de esta h o r m o n a es v e h i c u l i z a d a por la g l o b u l i n a transportadora de t i r o x i n a ( T B G ) . A s í m i s m o , la p r e a l b ú m i n a se u n e a la p r o t e í n a transportadora de retinol, que, a su vez, se liga a la v i t a m i n a A. D i s m i n u y e p r e c o z m e n t e e n los e s t a d o s d e d e s n u t r i c i ó n p r o t e i c a , e n las h e p a t o p a t í a s graves y en m u c h a s e n f e r m e d a d e s graves, agudas o crón i c a s . P a s a a l a o r i n a e n los t r a s t o r n o s t u b u l a r e s r e n a l e s . S u v a l o r norm a l es de 1 0 - 4 0 m g / d l en suero. Albúmina Proteína sintetizada en el hígado. Sus concentraciones plasmáticas s o n r e s p o n s a b l e s e n gran m e d i d a d e l a p r e s i ó n o n c ó t i c a , p o r l o q u e s u d i s m i n u c i ó n originará d e s p l a z a m i e n t o de l í q u i d o del e s p a c i o intrav a s c u l a r al e x t r a v a s c u l a r y f o r m a c i ó n de e d e m a . S u s v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n entre 3,5 y 5 g / 1 0 0 m i . 1. Hiperalbuminemia: c o m o ya se ha mencionado, no se c o n o c e una h i p e r a l b u m i n e m i a e n t é r m i n o s absolutos, a u n q u e s í p u e d e n a p a r e c e r a u m e n t o s relativos en los c a s o s de a g a m m a g l o b u l i n e m i a , etc. En los casos de d e s h i d r a t a c i ó n grave p u e d e apreciarse una falsa h i p e r a l b u m i n e m i a debido a la h e m o c o n c e n t r a c i ó n . 2. H i p o a l b u m i n e m i a : se p u e d e dar en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) Defecto de síntesis: se presenta en la i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a de diversas c a u s a s , y es m á s a c u s a d a en los c a s o s c r ó n i c o s . T a m b i é n s e observa c u a n d o h a y d e s n u t r i c i ó n c a l ó r i c o - p r o t e i c a por déficit de ingesta (estados de i n a n i c i ó n , a n o r e x i a nerviosa) o p o r m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l ( e n f e r m e d a d c e l í a c a , esprue n o c e l í a c o , i n t e s t i n o corto, i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a ) .

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Hallazgos de laboratorio

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En las situaciones c r ó n i c a s consuntivas (caquexia) de las enferm e d a d e s inflamatorias c r ó n i c a s o t u m o r a l e s en las q u e se s u m a la a n o r e x i a progresiva del p a c i e n t e c o n u n estado h i p e r c a t a b ó l i c o . b) P é r d i d a s r e n a l e s : c u a n d o la p é r d i d a de p r o t e í n a s por orina e x c e d e la capacidad de síntesis hepática. Ello acontece en el síndrome n e f r ó t i c o en el q u e la a n o r m a l f i l t r a c i ó n g l o m e r u l a r de p r o t e í n a s (por alteración de la m e m b r a n a glomerular) supera la c a p a c i d a d de las c é l u l a s tubulares para su a b s o r c i ó n . c) P é r d i d a s digestivas: enteropatías p i e r d e p r o t e í n a s (paso de proteín a s de l o s c a p i l a r e s de la p a r e d i n t e s t i n a l a la l u z d e l i n t e s t i n o ) . Es el c a s o de la e n f e r m e d a d de M é n é t r i e r , e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal, l i n f a n g i e c t a s i a i n t e s t i n a l . d) Pérdidas cutáneas: en los grandes q u e m a d o s o en los c a s o s de heridas e x t e n s a s . 10

GLOBULINAS Alfaglobulinas Las alfaglobulinas se separan e l e c t r o f o r é t i c a m e n t e en a r g l o b u l i n a s y a - g l o b u l i n a s . El significado c l í n i c o de sus variaciones es similar en m u c h o s a s p e c t o s , por l o que s e c o m e n t a n c o n j u n t a m e n t e . Las alfaglobulinas se e n c u e n t r a n aumentadas (fig. 3-2) en: 2

•

• • •

P r o c e s o s inflamatorios agudos: i n f e c c i o n e s , p r o c e s o s a u t o i n m u n e s en fase aguda. E x i s t e c o r r e l a c i ó n entre la i n t e n s i d a d y la e x t e n s i ó n del p r o c e s o inflamatorio y la m a g n i t u d del i n c r e m e n t o . N e o p l a s i a s : tanto sólidas c o m o h e m a t o l ó g i c a s . P r o c e s o s q u e c u r s a n c o n n e c r o s i s tisular: infarto de m i o c a r d i o , cerebral, p u l m o n a r . S í n d r o m e nefrótico. P o r el contrario, se e n c u e n t r a n disminuidas en:

•

Inflamaciones crónicas con reacción mesenquimatosa: cirrosis hepática, poliartritis c r ó n i c a , etc. Las p r i n c i p a l e s p r o t e í n a s de la s u b f r a c c i ó n c¿i son:

•

a i - a n t i t r i p s i n a : es la ota-globulina c u a n t i t a t i v a m e n t e m á s i m p o r t a n t e ; s u v a l o r n o r m a l e s d e 1 9 0 - 2 6 0 m g / d l . S u i n t e r é s r a d i c a e n que, adem á s de ser un r e a c t a n t e de fase aguda, t i e n e c a p a c i d a d de c o m b i n a r s e c o n la t r i p s i n a y otras e n z i m a s p r o t e o l í t i c a s e i n a c t i v a r l a s . E x i s t e un

'Enfermedad de Ménétrier (gastritis hipertrófica): enfermedad de etiología desconocida caracterizada por pliegues gástricos engrosados sobre todo en cuerpo y fundas asociado a hipoalbuminemia.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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Gamma

Figura 3-2

Beta

Alfa 2

Alfa 1

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Albúmina

Proteinograma con aumento de alia y betaglobulinas.

déficit h e r e d i t a r i o d e l a m i s m a c o n t r a n s m i s i ó n a u t o s ó m i c a r e c e s i v a (frecuencia 1 / 2 . 0 0 0 ] que se a s o c i a a enfisema p u l m o n a r y cirrosis hepática. Puede sospecharse por la presencia en el proteinograma de u n a b a n d a a a n o r m a l m e n t e baja. a - f e t o p r o t e í n a o o^-fetoglobulina: es u n a f r a c c i ó n n o r m a l en el feto, pero e s c a s a en el suero de los adultos s a n o s : 1-20 |xg/ml. A u m e n t a de m o d o fisiológico e n e l e m b a r a z o , pero e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s sugier e n d e f e c t o s d e l t u b o n e u r a l fetal ( a n e n c e f a l i a , e s p i n a b i f i d a ) , m i e n tras que su a u m e n t o i n f r a n o r m a l sugiere s í n d r o m e de D o w n fetal. A u m e n t a d e m o d o p a t o l ó g i c o e n l o s c a s o s d e h e p a t o c a r c i n o m a , raram e n t e en los c o l a n g i o c a r c i n o m a s y de forma m o d e r a d a p u e d e h a c e r l o t a m b i é n e n las h e p a t o p a t í a s c r ó n i c a s e n general. A s í m i s m o s e i n c r e m e n t a e n otras n e o p l a s i a s , e s e n c i a l m e n t e g e r m i n a l e s , a u n q u e t a m b i é n l o h a c e e n las digestivas. a

•

• • •

Por último, también pueden darse elevaciones en algunas enfermedades metabólicas congénitas: tirosinosis, ataxia-telangiectasia, mucoviscidosis. S o n valores sospechosos de neoplasia aquellos de m á s d e 5 0 |xg/ml, a u n q u e sólo p u e d e n c o n s i d e r a r s e f r a n c a m e n t e indic a t i v o s los s u p e r i o r e s a 1 . 0 0 0 |xg/ml. 0 4 - l i p o p r o t e í n a s : c o r r e s p o n d e n a las l i p o p r o t e í n a s H D L , p r o t e c t o r a s frente a la a t e r o g é n e s i s . cti-glucoproteínas: r e a c t a n t e s de fase aguda. Seromucoide.

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Hallazgos de laboratorio

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L a s p r i n c i p a l e s p r o t e í n a s d e l a subfracción a son: 2

1. C e r u l o p l a s m i n a : es la p r i n c i p a l p r o t e í n a transportadora del c o b r e . S u s cifras n o r m a l e s en suero son de 2 7 - 4 8 m g / d l o 0 , 0 5 0 - 0 , 2 0 0 U D O / 0 , 1 m i , según l a t é c n i c a e n z i m à t i c a . Se p r o d u c e un aumento en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) F i s i o l ó g i c a m e n t e : en el e m b a r a z o y en el r e c i é n n a c i d o . b) P a t o l ó g i c a m e n t e : - Cirrosis b i l i a r p r i m a r i a y c o l e s t a s i s en general. Neoplasias. - A d m i n i s t r a c i ó n de estrógenos. - Tirotoxicosis. - S i t u a c i o n e s de i n f l a m a c i ó n c r ó n i c a (artritis r e u m a t o i d e ) y n e c r o s i s tisular (infarto agudo de m i o c a r d i o ) . P o r el contrario, se p r o d u c e u n a disminución en: 1 1

a) E n f e r m e d a d de W i l s o n ( d i s m i n u c i ó n m a r c a d a ) . b) E n f e r m e d a d de M e n k e s ( d i s m i n u c i ó n m a r c a d a ) . c) Cirrosis h e p á t i c a y otras h e p a t o p a t í a s c r ó n i c a s . d) S í n d r o m e nefrótico. e) D e s n u t r i c i ó n , m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l y gastroenteropatia. 2. H a p t o g l o b i n a : se u n e a la h e m o g l o b i n a l i b e r a d a al p l a s m a c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a l i s i s eritrocitaria. E l c o m p l e j o h e m o g l o b i n a - h a p t o g l o b i n a es c a p t a d o por los macrófagos y así es retirado de la c i r c u l a c i ó n . E s t a p r o t e í n a s e c o m p o r t a c o m o u n r e a c t a n t e d e fase aguda. S u c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l e n suero e s d e 4 0 - 2 7 0 m g / d l . Se p r o d u c e n aumentos en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) I n f e c c i o n e s . b) N e o p l a s i a s . cj Colagenopatía. Se p r o d u c e n descensos en: a ) H e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r : e s u n í n d i c e m u y s e n s i b l e d e este p r o ceso. Puede observarse en la anemia hemolítica autoinmune, reacciones transfusionales, esferocitosis hereditaria, déficit de piruvatocinasa, etc. b) H e m o l i s i s i n t r a m e d u l a r : t a l a s e m i a , a n e m i a s m e g a l o b l á s t i c a s y sideroblásticas. c) Cirrosis h e p á t i c a . 3. a - l i p o p r o t e í n a . 4. a -macroglobulina: presente en el suero en grandes cantidades, se c o m b i n a c o n proteasas diversas y las i n a c t i v a p r o p o r c i o n a n d o un s i s t e m a d e c o n t r o l d e las e n z i m a s l i b e r a d a s e n l a r e s p u e s t a i n f l a m a toria. 1 2

2

2

11

12

Enfermedad de Wilson: véase nota 9. Enfermedad de Menkes: defecto de absorción intestinal del cobre ligado al cromosoma X. Cursa c o n enanismo, trastornos cerebrales y pelo ensortijado.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática 5.

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Proteína C reactiva: glucoproteína no presente n o r m a l m e n t e en el s u e r o . C o n s t i t u y e u n o de l o s r e a c t a n t e s de fase aguda m á s i m p o r t a n tes, que a p a r e c e en i n f e c c i o n e s y l e s i o n e s t i s u l a r e s c o n i n f l a m a c i ó n .

Betaglobulinas L a s b e t a g l o b u l i n a s p u e d e n aumentar (fig. 3 - 2 ) en las s i g u i e n t e s circunstancias: •

•

P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p e r l i p i d e m i a , ya s e a p r i m a r i a o s e c u n d a ria (v. c a p í t u l o de c a u s a s de h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a e h i p e r c o l e s t e r o l e mia), e s p e c i a l m e n t e en el síndrome nefrótico y en la colestasis obstructiva. M i e l o m a c o n b a n d a m o n o c l o n a l en r e g i ó n ¡3 del p r o t e i n o g r a m a .

No se c o n o c e n c a u s a s de la disminución global de las b e t a g l o b u l i n a s . Las p r i n c i p a l e s b e t a g l o b u l i n a s c o n interés c l í n i c o son: 1. ( 3 - l i p o p r o t e í n a s : c o n s t i t u i d a s p o r l a s l i p o p r o t e í n a s V L D L y L D L de carácter a t e r o g é n i c o . 2. F i b r o n e c t i n a : es u n a g l u c o p r o t e í n a que se sitúa entre la a y la (3i del proteinograma. A c t ú a como proteína de adhesión celular y forma parte d e l a m a t r i z extracelular. S u s v a l o r e s n o r m a l e s e n p l a s m a o s c i lan entre 2 5 0 y 3 5 0 p,g/ml. P u e d e n p r o d u c i r s e aumentos en: a) C o n e c t i v o p a t í a s . b) S í n d r o m e s c o l e s t á s i c o s . c) S í n d r o m e nefrótico. d) N e o p l a s i a s . Se observan descensos en los siguientes p r o c e s o s : a) P o l i t r a u m a t i s m o s . b) Grandes q u e m a d o s . c) S e p s i s y c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a (CID). d) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . e) N e o p l a s i a s . 3. Transferrina: es la p r o t e í n a transportadora del hierro en el p l a s m a . L a s cifras n o r m a l e s o s c i l a n entre 2 0 0 y 3 2 0 m g / d l , a u n q u e m u c h a s v e c e s se expresa de forma indirecta en microgramos de hierro que puede t r a n s p o r t a r ( T I B C , total iron binding capacity o c a p a c i d a d t o t a l de fijación del hierro) y su valor es de 2 8 0 - 4 0 0 u.g. Aumenta en la a n e m i a f e r r o p é n i c a y e m b a r a z o . Disminuye en las a n e m i a s de e n f e r m e d a d c r ó n i c a ( n e o p l a s i a s , i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s , i n s u f i c i e n c i a renal, s í n d r o m e nefrótico). 4. ¡3 -microglobulina: es u n a p r o t e í n a que guarda r e l a c i ó n c o n la rapidez de r e c a m b i o en la p a r e d celular, f u n d a m e n t a l m e n t e de l o s l i n f o c i t o s . Su valor n o r m a l p l a s m á t i c o es de 1 , 0 6 - 2 , 2 2 mg/1. Aumenta en las s i g u i e n t e s c i r c u n s t a n c i a s : 2

2

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Hallazgos de laboratorio

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a) N e o p l a s i a s s ó l i d a s y h e m a t o l ó g i c a s , p a r t i c u l a r m e n t e en l a s q u e existe un elevado r e c a m b i o celular, y que constituyen un factor pronóstico. b) P r o c e s o s a u t o i n m u n e s . c) I n f e c c i ó n por VIH. d) I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a . e) En o r i n a p u e d e n e n c o n t r a r s e e l e v a c i o n e s en las t u b u l o p a t í a s proximales. Su descenso no t i e n e interés c l í n i c o . 5. Pi-glucoproteína ( S P l ) : se eleva en el embarazo por e n c i m a de 5 ng/ml. En condiciones normales, la concentración plasmática es inferior a 2,5 n g / m l . A d e m á s del aumento fisiológico del embarazo, se pueden producir elevaciones en: a) N e o p l a s i a s trofoblásticas (> 5 n g / m l ) . b) Patologías no neoplásicas: hepatopatías crónicas, enfermedades a u t o i n m u n e s y del t u b o digestivo. Su descenso no t i e n e interés c l í n i c o . 6. Trans c o b al a m i n a II: transporta la v i t a m i n a B y facilita su entrada en las c é l u l a s . N o r m a l m e n t e t i e n e u n a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a m e n o r da 9 0 0 pmol/1. Se p r o d u c e n aumentos en: a) E n f e r m e d a d de G a u c h e r . b) Neoplasias: hepatocarcinoma, a d e n o c a r c i n o m a renal, leucemias agudas y l i n f o m a s y, sobre todo, en el m i e l o m a m ú l t i p l e . c) L u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o . Se p r o d u c e n descensos en los siguientes p r o c e s o s : a) A n e m i a m e g a l o b l á s t i c a infantil. b) M a l n u t r i c i ó n . c) A g a m m a g l o b u l i n e m i a . 7. H e m o p e x i n a : es u n a p r o t e í n a a la que se u n e el grupo h e m en las h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r e s . D e s c i e n d e p o r e l l o e n las s i t u a c i o n e s d e h e m o l i s i s grave. 1 2

13

Gammaglobulinas La b a n d a de las gammaglobulinas en el proteinograma está constit u i d a p o r c i n c o c l a s e s d e i n m u n o g l o b u l i n a s : IgG, I g A , I g M , IgD, IgE (fig. 3 - 3 ) . S o n p r o d u c i d a s p o r las c é l u l a s p l a s m á t i c a s y f u n c i o n a n c o m o a n t i c u e r p o s que c o n s t i t u y e n l a b a s e d e l a i n m u n i d a d h u m o r a l . Cada u n a d e e l l a s e s t á c o m p u e s t a p o r d o s c a d e n a s p o l i p e p t í d i c a s p e s a d a s (H, 1 4

13

14

Enfermedad de Gaucher: enfermedad congenita producida por cúmulo de glucocerebrósidos en el hígado, bazo y en algunos casos en el cerebro debido al déficit de betaglucocerebrosidasa. Se diferencian tres tipos: tipo I (crónica no neuropática), tipo II (aguda neuropática) y tipo III (subaguda neuropática]. Existen algunas variaciones en la migración global de las inmunoglobulinas; la más notable es la migración de la IgA a la región de las betaglobulinas.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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heavy) de c o m p o s i c i ó n diferente según el tipo de i n m u n o g l o b u l i n a (a, p, y, 8 y e) y dos ligeras (L, light) K o \ (fig. 3 - 4 ) . D e s d e el p u n t o de v i s t a c l í n i c o , se d i s t i n g u e n l o s s i g u i e n t e s tipos de a l t e r a c i o n e s de las g a m m a g l o b u l i n a s : 1. Gammapatías no m o n o c l o n a l e s : en ellas se evidencia una alteración c u a n t i t a t i v a global, y p u e d e n estar: a] Aumentadas ( h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a s p o l i c l o n a l e s ) . b) Disminuidas ( h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a s , o a g a m m a g l o b u l i n e m i a s en c a s o de a u s e n c i a de las m i s m a s ) . 2 . G a m m a p a t í a s m o n o c l o n a l e s : e n ellas s e m a n i f i e s t a u n trastorno s e l e c tivo de un c l o n , ya sea por a u m e n t o o d i s m i n u c i ó n . En el p r i m e r c a s o , el proteinograma muestra una banda estrecha picuda, correspondiente al c o m p o n e n t e M m o n o c l o n a l . A c o n t i n u a c i ó n se d e s c r i b e n de forma s o m e r a las p o s i b l e s c a u s a s de c a d a u n a de estas a l t e r a c i o n e s . Gammapatías

no

Hipergammaglobulinemia

monoclonales policlonal

(fig.

3-5)

P u e d e observarse e n los siguientes p r o c e s o s :

66

Hallazgos de laboratorio

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Figura 3-4 Representación esquemática de los distintos tipos de inmunoglobulinas dependiendo de sus cadenas pesadas y ligeras.

1. I n f l a m a c i o n e s c r ó n i c a s . a) Cirrosis h e p á t i c a y otras h e p a t o p a t í a s : en la cirrosis de origen viral p r e d o m i n a la IgG, en la a l c o h ó l i c a a u m e n t a n la IgG y la IgA y en la cirfosis biliar primaria hay característicamente un aumento de la IgM.. b) I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s : b r u c e l o s i s , l e p r a l e p r o m a t o s a , t u b e r c u l o s i s , endocarditis infecciosa subaguda y crónica, leishmaniasis visceral, h i s t o p l a s m o s i s , l i n f o g r a n u l o m a v e n é r e o , etc. c) C o n e c t i v o p a t í a s y v a s c u l i t i s : artritis r e u m a t o i d e , l u p u s e r i t e m a toso -sistémico, esclerodermia, vasculitis por hipersensibilidad, poliarteritis n o d o s a , etc. d) S a r c o i d o s i s . 2. I n f l a m a c i o n e s agudas en su fase tardía: el a u m e n t o es d i s c r e t o . En general, los aumentos ligeros de gammaglobulinas han de considerarse patológicos cuando se a c o m p a ñ a n de h i p o a l b u m i n e m i a . Tamb i é n s e s u e l e n a c o m p a ñ a r d e u n p e q u e ñ o i n c r e m e n t o d e alfaglobulinas. Hipogammaglobulinemia

policlonal

P u e d e observarse en los siguientes p r o c e s o s : • •

•

S í n d r o m e nefrótico. P r o c e s o s n e o p l á s i c o s ( p o c o frecuente): c a r c i n o m a t o s i s ósea, m i e l o m a de c a d e n a s l i g e r a s , e n f e r m e d a d de H o d g k i n y o t r o s l i n f o m a s , en el 3 0 % d e las l e u c e m i a s linfáticas c r ó n i c a s y e n algunos t i m o m a s . S í n d r o m e de Cushing.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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Gamma

Figura 3-5

• • •

•

•

Beta

Alfa 2

Alfa 1

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Albúmina

Proteinograma con aumento difuso de gammaglobulinas.

S í n d r o m e p o s t i r r a d i a c i ó n o tras agentes c i t o t ó x i c o s . Enteropatía pierdeproteínas secundaria a enfermedades gastrointestinales inflamatorias o m a l a b s o r t i v a s . Inmunodeficiencia adquirida. Hipogammaglobulinemia variable c o m ú n . S e caracteriza por u n a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a global d e b i d a a u n a a l t e r a c i ó n en la d i f e r e n c i a c i ó n de los l i n f o c i t o s B h a c i a c é l u l a s plasmáticas. Origina infecciones bacterianas de repetición de predominio respiratorio con formación de bronquiectasias e infecciones digestivas. Se m a n i f i e s t a h a b i t u a l m e n t e en la a d o l e s c e n c i a o e n t r e la t e r c e r a y cuarta d é c a d a s de v i d a y afecta por igual a a m b o s s e x o s . E x i s t e m a y o r i n c i d e n c i a d e p r o c e s o s n e o p l á s i c o s ( c a r c i n o m a gástrico, linfomas). A g a m m a g l o b u l i n e m i a ligada al s e x o ( e n f e r m e d a d de B r u t o n ) . Es u n a e n f e r m e d a d ligada al c r o m o s o m a X, por lo q u e s ó l o afecta a v a r o n e s . Se caracteriza por un defecto del gen de la B T K (Bruton tirosincin a s a ) que b l o q u e a e l desarrollo d e l o s l i n f o c i t o s B . A n a l í t i c a m e n t e s e observa d i s m i n u c i ó n de la IgG y v a l o r e s de IgA e IgM están a u s e n t e s o m u y d i s m i n u i d o s . C l í n i c a m e n t e s e m a n i f i e s t a por i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s d e r e p e t i c i ó n d e i n i c i o p r e c o z , por l o g e n e r a l e n l o s p r i m e r o s m e s e s de v i d a . P u e d e a s o c i a r s e a d e r m a t o m i o s i t i s . I n m u n o d e f i c i e n c i a severa c o m b i n a d a (congenita). Es s u p e r p o n i b l e a la e n f e r m e d a d de B r u t o n , pero se h e r e d a de forma a u t o s ó m i c a r e c e s i v a .

68

Hallazgos de laboratorio

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Gamma

Figura 3-6

•

Beta

Alfa 2

Alfa 1

Albúmina

Vroteinograma con banda monoclonal en zona gamma.

Ataxia-telangiectasia. Se hereda de forma autosómica recesiva. El gen r e s p o n s a b l e d e l a e n f e r m e d a d s e l o c a l i z a e n e l c r o m o s o m a 1 1 . S e c a r a c t e r i z a por a s o c i a c i ó n de ataxia de c o m i e n z o en la i n f a n c i a j u n t o c o n t e l a n g i e c t a s i a s de i n i c i o en las e s c l e r ó t i c a s y d e f i c i e n c i a de IgA e IgE. P u e d e p r e s e n t a r d e f i c i e n c i a s e l e c t i v a de I g G e I g G . A s o c i a alter a c i ó n .de l i n f o c i t o s T c o n l i n f o p e n i a p r o g r e s i v a a e x p e n s a s de l o s linfocitos CD4. C l í n i c a m e n t e , a d e m á s de los datos ya citados, los p a c i e n t e s p r e s e n t a n m a y o r t e n d e n c i a a i n f e c c i o n e s y u n a gran s e n s i b i l i d a d a las r a d i a c i o n e s i o n i z a n t e s p o r p r e s e n t a r d e f e c t o s e n l o s m e c a n i s m o s d e reparac i ó n del A D N . La p r o d u c c i ó n e l e v a d a de a n t í g e n o c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA) y alfafetoproteína s o n ú t i l e s para el d i a g n ó s t i c o p r e c o z . La enfermedad c o n d u c e a la muerte generalmente en la adolescencia. 2

Gammapatías

monoclonales

Hipergammaglobulinemia

monoclonal

(fig.

3-6)

P u e d e observarse e n los siguientes p r o c e s o s : •

B a n d a m o n o c l o n a l b e n i g n a o de significado i n c i e r t o .

4

Exámenes de sangre: bioquímica hemática •

• • • • •

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M i e l o m a múltiple: se distinguen distintas formas correspondientes a las diferentes c l a s e s de i n m u n o g l o b u l i n a s . En el c a s o del m i e l o m a de B e n c e - J o n e s o de cadenas ligeras puede no detectarse el c o m p o nente m o n o c l o n a l como banda en el proteinograma, y se puede detectar l a c a d e n a ligera d e origen m o n o c l o n a l e n grandes c a n t i d a d e s en orina. M a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r o m . E n f e r m e d a d de F r a n k l i n . Leucemias linfoblásticas (excepcional). Linfomas B (excepcional). Carcinomas (excepcional). 15

16

Hipogammaglobulinemia •

•

69

o

agammaglobulinemia

selectiva

S í n d r o m e de W i s k o t - A l d r i c h . I n m u n o d e f i c i e n c i a c o n h e r e n c i a ligada a l s e x o ( c r o m o s o m a X ) p o r a l t e r a c i ó n e n l a c o d i f i c a c i ó n d e u n a proteína de 5 0 2 aa d e n o m i n a d a W A S P localizada en el brazo corto del cromosoma X. Los pacientes afectados presentan disminución de IgM y valores n o r m a l e s o elevados de IgA, c o n a u m e n t o frecuente de IgE. En este p r o c e s o las p l a q u e t a s s o n m e n o r e s de lo h a b i t u a l y c o n m e n o r vida media, lo que determina la existencia de una coagulopatía. La a s o c i a c i ó n frecuente a e c c e m a caracteriza el c u a d r o c l í n i c o . J u n t o c o n estos datos típicos p u e d e n evidenciarse i n f e c c i o n e s bacterianas de repetición. Generalmente, los pacientes afectados fallecen en la infancia por h e m o r r a g i a s o i n f e c c i o n e s graves. D e f i c i e n c i a s e l e c t i v a de IgA. Es r e l a t i v a m e n t e frecuente. En E u r o p a se calcula una frecuencia de 1:600 habitantes. P a r a su d i a g n ó s t i c o es n e c e s a r i o un v a l o r de I g A i n f e r i o r a 5 m g / d l . Es f r e c u e n t e su a s o c i a c i ó n a d e f i c i e n c i a s de s u b c l a s e s de IgG, e s p e cialmente IgG . Las manifestaciones clínicas más características son las i n f e c c i o n e s r e s p i r a t o r i a s d e r e p e t i c i ó n , e n o c a s i o n e s a s o c i a d a s a asma bronquial o la afectación digestiva. S i n embargo, es relativam e n t e h a b i t u a l que e l p a c i e n t e c o n déficit d e IgA p u e d a p e r m a n e c e r a s i n t o m á t i c o . S o n frecuentes la a s o c i a c i ó n a p r o c e s o s atópicos y e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s c o m o l a artritis r e u m a t o i d e , l u p u s eritematoso o anemia hemolítica. 2

•

D e f i c i e n c i a s e l e c t i v a d e s u b c l a s e s d e IgG. L a d e f i c i e n c i a m á s frec u e n t e e s l a d e I g G . E n o c a s i o n e s p u e d e a s o c i a r s e a d é f i c i t d e IgA. C l í n i c a m e n t e se c a r a c t e r i z a por la a p a r i c i ó n de i n f e c c i o n e s respiratorias r e c u r r e n t e s y n e u m o n í a s d e r e p e t i c i ó n c o n d e s a r r o l l o s e c u n d a rio de b r o n q u i e c t a s i a s graves. 2

15

Macroglobulinemia de Waldenstrom: véase nota 6. Enfermedad de Franklin (enfermedad de cadenas pesadas 7 ) : se caracteriza por adenopatías, fiebre, astenia, anemia y hepatoesplenomegalia. Característicamente, se observa edema del paladar por afectación ganglionar del anillo de Waldeyer. Se detecta el c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l en la sangre y la orina.

16

70

Hallazgos de laboratorio

Paraproteinemias

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L a s paraproteínas s o n proteínas del p l a s m a que p o s e e n c a r a c t e r í s t i c a s f í s i c o - q u í m i c a s s i n g u l a r e s y que a p a r e c e n en d e t e r m i n a d a s s i t u a c i o n e s patológicas. 1. C r i o g l o b u l i n a s : s o n p r o t e í n a s q u e p r e c i p i t a n e s p o n t á n e a m e n t e y de forma r e v e r s i b l e a u n a t e m p e r a t u r a inferior a la c o r p o r a l (37 °C). P u e den fijar el c o m p l e m e n t o e i n i c i a r u n a r e a c c i ó n inflamatoria. Su v a l o r n o r m a l en suero es inferior a 80 m g / d l y a s c i e n d e a 5 0 0 - 5 0 0 m g / d l en l o s casos de c r i o g l o b u l i n e m i a . Se d i f e r e n c i a n tres tipos: a) C r i o g l o b u l i n e m i a de t i p o I o m o n o c l o n a l ( g e n e r a l m e n t e de t i p o IgM K ) . R e p r e s e n t a e l 2 5 % d e los c a s o s , y c o n f r e c u e n c i a s e a s o c i a con m i e l o m a múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y otras e n f e r m e d a d e s linfoproliferativas c o n c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l . C u r s a c o n e n f e r m e d a d de R a y n a u d y d e s a r r o l l o de ú l c e r a s y gangrenas distales. b) Crioglobulinemia de tipo II (posee un c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l a s o c i a d o a otro tipo de i n m u n o g l o b u l i n a p o l i c l o n a l ) . R e p r e s e n t a el 2 5 % de los casos. Se asocia a trastornos linfoproliferativos y -autoinmunes, h e p a t i t i s C c r ó n i c a , s í n d r o m e de Sjogren, s í n d r o m e de c r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a e s e n c i a l y glomerulonefritis por i n m u n o c o m p l e j o s . C u r s a c o n c o n c e n t r a c i o n e s e l e v a d a s d e factor reum a t o i d e y d i s m i n u c i ó n de C 4 . c) C r i o g l o b u l i n e m i a de tipo III ( i n m u n o g l o b u l i n a p o l i c l o n a l m i x t a ) . S u p o n e e l 5 0 % d e l o s c a s o s . P u e d e estar p r e s e n t e e n p e q u e ñ a s c a n t i d a d e s en p e r s o n a s a s i n t o m á t i c a s (< 1 m g / d l ) . Se a s o c i a a trast o m o s linfoproliferativos, conectivopatías, vasculitis, trastornos a u t o i n m u n e s y s i t u a c i o n e s en las que h a y i n m u n o c o m p l e j o s c i r c u lantes. 2. Proteína de B e n c e - J o n e s : es la proteína constitutiva de las cadenas ligeras. S ó l o c o n t i e n e , por tanto, las f r a c c i o n e s p o l i p e p t í d i c a s de bajo p e s o m o l e c u l a r de las i n m u n o g l o b u l i n a s . Está p r e s e n t e en el p l a s m a y en la orina (debido a que su bajo p e s o m o l e c u l a r p e r m i t e su filtración) e n e l c a s o del m i e l o m a m ú l t i p l e , a u n q u e t a m b i é n p u e d e e n c o n t r a r s e en l e u c e m i a s y c a r c i n o m a s . 3. P a r a p r o t e í n a a m i l o i d e : es c a r a c t e r í s t i c a de la a m i l o i d o s i s . Es u n a prot e í n a fibrilar que se d e p o s i t a en d i s t i n t o s órganos y se d e t e c t a c o n la t i n c i ó n de rojo Congo. S e d i s t i n g u e n varios tipos, que d e forma e s q u e m á t i c a son: a) A m i l o i d o s i s primaria: la paraproteína está constituida por una c a d e n a p r o t e i c a formada por u n a p o r c i ó n v a r i a b l e d e c a d e n a s ligeras (K O X) de las i n m u n o g l o b u l i n a s . Se d e p o s i t a p r e f e r e n t e m e n t e en el corazón. b) A m i l o i d o s i s s e c u n d a r i a : la p a r a p r o t e í n a es un p o l i p é p t i d o no relac i o n a d o c o n i n m u n o g l o b u l i n a s d e n o m i n a d o A A . Se a s o c i a a enfermedades reumáticas crónicas, infecciones e inflamaciones c r ó n i c a s . El r i ñ o n es el órgano afectado c o n m á s f r e c u e n c i a .

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c) A m i l o i d o s i s familiar (frecuente en Portugal): la paraproteína es u n a p r e a l b ú m i n a (transtiretina). d) A m i l o i d o s i s l o c a l i z a d a s . 4. Macroglobulinas: están constituidas por inmunoglobulinas de tipo IgM que se producen en exceso en la m a c r o g l o b u l i n e m i a de Wald e n s t r o m . O c a s i o n a l m e n t e t a m b i é n p u e d e n observarse e n otros proc e s o s linfoproliferativos y en algunos c a s o s de cirrosis h e p á t i c a y conectivopatías. 5. P r o t e í n a de c a d e n a s p e s a d a s : sólo c o n t i e n e estas f r a c c i o n e s p o l i p e p t í d i c a s p r o c e d e n t e s d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . S o n c a r a c t e r í s t i c a s d e l a enfermedad de Franklin . 17

18

SODIO PLASMÁTICO El s o d i o es el d e t e r m i n a n t e p r i m a r i o de la o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a y c o n t r i b u y e a la r e g u l a c i ó n del v o l u m e n e x t r a c e l u l a r . L o s valores n o r m a les de sodio o s c i l a n entre 1 3 5 y 1 4 4 m E q / 1 .

Hiponatremia Definida como una concentración plasmática de sodio menor de 1 3 5 m E q / 1 , a d q u i e r e , s i n e m b a r g o , s i g n i f i c a d o c l í n i c o c o n v a l o r e s inferiores a 1 3 0 m E q / 1 . Es u n a s i t u a c i ó n r e l a t i v a m e n t e frecuente en la c l í n i c a , que p r e s e n t a u n a i n c i d e n c i a y u n a p r e v a l e n c i a diaria de alrededor del 1 y 2 , 5 % respectivamente en pacientes hospitalizados. Ante un valor de sodio plasmático disminuido, podemos encontrarn o s ante u n a de las siguientes s i t u a c i o n e s : 1.

P s e u d o h i p o n a t r e m i a : p u e d e o b e d e c e r a d i s t i n t a s c a u s a s y es i m p o r t a n t e para s u d i f e r e n c i a c i ó n s a b e r q u e e n estos c a s o s l a o s m o l a r i d a d plasmática no desciende. a) H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a i n t e n s a o h i p e r p r o t e i n e m i a i m p o r t a n t e - c o m o e n e l m i e l o m a - . E n e l l a , estas s u s t a n c i a s d e e l e v a d o p e s o m o l e c u l a r reducen el porcentaje relativo de agua de un v o l u m e n determinado de plasma, es decir, mientras que la natremia por v o l u m e n de p l a s m a es baja, ésta, por v o l u m e n de agua plasmática, es normal. Esta pseudohiponatremia, aunque frecuente con los antiguos sistemas de determinación, se ha subsanado con la a p a r i c i ó n d e n u e v a s t é c n i c a s d e laboratorio. b) S i t u a c i o n e s en las que h a y un e x c e s o de s u s t a n c i a s o s m ó t i c a m e n t e activas en el espacio extracelular que no penetran fácilmente en las c é l u l a s c o m o l a g l u c o s a ( h i p e r g l u c e m i a d i a b é t i c a ) , a d m i n i s t r a c i ó n de m a n i t o l o la glicina. Esto p r o v o c a el paso del agua del 17

Macroglobulinemia

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Enfermedad de Franklin: véase nota 1 6 .

de

Waldenstrom: véase nota

6.

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Hallazgos de laboratorio

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espacio intracelular al extracelular induciendo una hiponatremia dilucional. 3. Hiponatremia verdadera: en este caso la hiponatremia se a c o m p a ñ a de una disminución de la osmolalidad plasmática. Puede deberse a los siguientes m e c a n i s m o s y c a u s a s : a) D i s m i n u c i ó n del v o l u m e n e x t r a c e l u l a r c o n m a y o r déficit de s o d i o que de agua. - P é r d i d a s r e n a l e s (Na u r i n a r i o > 20 m E q / 1 ) . • D i u r é t i c o s , en e s p e c i a l tiazidas. • Nefropatías p e r d e d o r a s de sal: nefropatías i n t e r s t i c i a l e s . • P o l i q u i s t o s i s renal. • Insuficiencia renal crónica. • E n f e r m e d a d de A d d i s o n e h i p o a l d o s t e r o n i s m o , d e b i d o a déficit d e m i n e r a l o c o r t i c o i d e s . • Bicarbonaturia. - P é r d i d a s extrarrenales (Na u r i n a r i o < 10 m E q / 1 ) . • V ó m i t o s y diarreas. • Pérdidas al tercer espacio: p a n c r e a t i t i s , p e r i t o n i t i s , traumas m u s c u l a r e s y grandes q u e m a d u r a s . b) V o l u m e n e x t r a c e l u l a r n o r m a l o m í n i m a m e n t e a u m e n t a d o ( e x c e s o de agua sin e d e m a ) . - S i t u a c i o n e s de estrés e m o c i o n a l y dolor. - H i p o t i r o i d i s m o avanzado. - S e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de la v a s o p r e s i n a (ADH). Potomanía. c) V o l u m e n e x t r a c e l u l a r a u m e n t a d o c o n e d e m a s . - C o n s o d i o u r i n a r i o s u p e r i o r a 10 m E q / 1 . • S í n d r o m e neurótico. • Cirrosis h e p á t i c a . • Insuficiencia cardíaca. - C o n s o d i o u r i n a r i o s u p e r i o r a 20 m E q / 1 . • I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda p a r e n q u i m a t o s a / p o s t r e n a l . • Insuficiencia renal crónica.

Hipernatremia Se considera hipernatremia una concentración plasmática de sodio s u p e r i o r a 1 4 4 m E q / 1 . P u e d e p r o d u c i r s e en las s i g u i e n t e s s i t u a c i o n e s : 1.

P é r d i d a de agua s u p e r i o r a la de s o d i o c o n d i s m i n u c i ó n del v o l u m e n extracelular. a] P é r d i d a s r e n a l e s : diuresis o s m ó t i c a i n d u c i d a p o r m a n i t o l , g l u c o s a o urea. b) P é r d i d a s extrarrenales: - A través de la p i e l p o r s u d o r a c i ó n e x c e s i v a . - A través del t u b o digestivo p o r diarreas (sobre t o d o infantiles) y, en m e n o r m e d i d a , v ó m i t o s .

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2. P é r d i d a e x c l u s i v a de agua. a) P é r d i d a s r e n a l e s : diabetes i n s í p i d a c e n t r a l (defecto total o p a r c i a l en la síntesis y / o s e c r e c i ó n de A D H hipofisaria] y diabetes i n s í p i d a n e f r o g é n i c a ( i n s u f i c i e n t e r e s p u e s t a r e n a l a la A D H ) . b) P é r d i d a s e x t r a r r e n a l e s : a t r a v é s de la p i e l y la r e s p i r a c i ó n en l o s estados h i p e r c a t a b ó l i c o s y febriles en los que c o i n c i d a n aportes acuosos insuficientes. 3. E x c e s o de sodio: es u n a s i t u a c i ó n m u c h o m e n o s frecuente que las anteriores. a) Iatrógeno, e s p e c i a l m e n t e p o r a d m i n i s t r a c i ó n de g r a n d e s c a n t i d a des d e b i c a r b o n a t o s ó d i c o d u r a n t e m a n i o b r a s d e r e a n i m a c i ó n o acidosis láctica. b) D i á l i s i s : p o r p r e p a r a c i ó n i n a d e c u a d a del l í q u i d o de diálisis.

CLORO PLASMÁTICO Su valor normal es de 9 6 - 1 0 9 mEq/1. Habitualmente se modifica en la m i s m a dirección que el sodio, excepto en la acidosis m e t a b ó l i c a c o n deplec i ó n de bicarbonato y en la alcalosis m e t a b ó l i c a c o n e x c e s o de bicarbonato, en cuyo caso los niveles p l a s m á t i c o s de sodio p u e d e n ser n o r m a l e s .

Hipocloremia P u e d e o b e d e c e r a las s i g u i e n t e s c a u s a s : • • • • • • • • • • • • • • • • •

V ó m i t o s de r e p e t i c i ó n : e s t e n o s i s p i l ó r i c a , í l e o o b s t r u c t i v o , h i p e r e m e sis gravídica, u r e m i a , p a n c r e a t i t i s aguda. A s p i r a c i ó n n a s o g á s t r i c a prolongada. Diarreas c o p i o s a s o duraderas. í l e o i n t e s t i n a l sin v ó m i t o s , p o r t r a s u d a c i ó n a la luz i n t e s t i n a l . S u d o r a c i ó n profusa c o n ingesta de b e b i d a s sin sal. F í s t u l a s digestivas altas (gástrica, d u o d e n a l , biliar, p a n c r e á t i c a ) . I n f e c c i o n e s agudas, de forma transitoria. A c i d o s i s m e t a b ó l i c a c o n a c u m u l a c i ó n de a n i o n e s orgánicos ( c e t o a c i dosis diabética, a c i d o s i s l á c t i c a ) . Acidosis respiratoria crónica, en la que se produce e l i m i n a c i ó n de c l o r o por la orina. Nefropatías p e r d e d o r a s de sal (tubulopatías). I n s u f i c i e n c i a c o r t i c o a d r e n a l (enfermedad de A d d i s o n ) . H i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o y s í n d r o m e de Cushing. H i p e r p a r a t i r o i d i s m o grave en fases avanzadas. Quemaduras extensas. U t i l i z a c i ó n profusa de d i u r é t i c o s . E x p a n s i ó n del agua e x t r a c e l u l a r ( s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de ADH, i n s u ficiencia cardíaca congestiva). I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave.

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Hallazgos de laboratorio

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Hipercloremia

L a h i p e r c l o r e m i a e s m e n o s frecuente q u e l a h i p o c l o r e m i a , y a que, s i s e d e b e a u n e x c e s o d e sal, l l e v a c o n s i g o u n a r e t e n c i ó n a c u o s a p r o p o r c i o n a l y la c o n c e n t r a c i ó n no varía. P u e d e pr es entar s e aislada o a s o c i a d a a a u m e n t o de sodio: 1. H i p e r c l o r e m i a c o n h i p e r n a t r e m i a . aj D e s h i d r a t a c i ó n de agua libre sin p é r d i d a de sal: se s u e l e p r o d u c i r en náufragos, c o m a t o s o s s i n a d m i n i s t r a c i ó n de l í q u i d o s , en c a s o s de e s t e n o s i s esofágica, h i p e r v e n t i l a c i ó n en lactantes. bj Infusiones p a r e n t e r a l e s s a l i n a s en c a n t i d a d e s e x c e s i v a s (postoperatorio, d e s c o m p e n s a c i ó n d i a b é t i c a aguda) o p a c i e n t e s c o n insufic i e n c i a r e n a l c r ó n i c a e ingesta e x c e s i v a de sal. cj Diabetes i n s í p i d a nefrogénica. 2. H i p e r c l o r e m i a sin h i p e r n a t r e m i a . aj A c i d o s i s m e t a b ó l i c a s h i p e r c l o r é m i c a s , a m e n u d o ligadas a grandes p é r d i d a s de b i c a r b o n a t o . bj De origen digestivo: diarreas profusas, fístulas i n t e s t i n a l e s . De origen renal: a c i d o s i s tubular r e n a l c o n g e n i t a o adquirida, pielonefritis, hidronefrosis y r i ñ o n p o l i q u í s t i c o . cj U r e t e r o s i g m o i d o s t o m í a . dj A d m i n i s t r a c i ó n oral o p a r e n t e r a l de cloruro a m ó n i c o , de a c e t a z o l a m i d a ( i n h i b i d o r de la a n h i d r a s a c a r b ó n i c a ) o de r e s i n a s de intercambio iónico. ej Hiperparatiroidismo ( m e c a n i s m o d u d o s o ) . fj S í n d r o m e nefrótico. gj A l c a l o s i s respiratoria aguda.

POTASIO P L A S M Á T I C O El potasio i n t e r v i e n e en diversos p r o c e s o s e n z i m á t i c o s , pero su efecto fisiológico m á s i m p o r t a n t e r e s i d e e n s u i n f l u e n c i a sobre los m e c a n i s m o s de activación de los tejidos excitables, como el corazón, el músculo e s q u e l é t i c o y el m ú s c u l o liso. Las p r i n c i p a l e s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s a s o c i a d a s a la h i p o p o t a s e m i a e hiperpotasemia están provocadas por alteraciones en los fenómenos e l é c t r i c o s t r a n s m e m b r a n a de los tejidos e x c i t a b l e s y se t r a d u c e n en trastornos de la c o n d u c c i ó n c a r d í a c a y de la f unci ón n e u r o m u s c u l a r . La c o n c e n t r a c i ó n de potasio sérico n o r m a l o s c i l a entre 3,5 y 5 m E q / 1 .

Hiperpotasemia D e f i n i d a p o r cifras de p o t a s i o s é r i c o s u p e r i o r e s a 5 m E q / 1 , es la m á s grave de las a l t e r a c i o n e s e l e c t r o l í t i c a s , p o r q u e p u e d e p r o v o c a r arritmias v e n t r i c u l a r e s fatales de forma rápida.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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Ante una hiperpotasemia, primero debe descartarse la existencia de u n a p s e u d o h i p e r p o t a s e m i a , e s decir, u n a e l e v a c i ó n f i c t i c i a del p o t a s i o s é r i c o por l i b e r a c i ó n de las c é l u l a s s a n g u í n e a s . Se p u e d e observar en las siguientes s i t u a c i o n e s : •

•

H e m o l i s i s in vitro: es la c a u s a m á s f r e c u e n t e y se p r o d u c e p o r m a l a t é c n i c a e n l a e x t r a c c i ó n s a n g u í n e a . P u e d e c o n f i r m a r s e a l observar l a t o n a l i d a d rojiza del suero. T r o m b o c i t o s i s y l e u c o c i t o s i s i n t e n s a s . P u e d e c o n f i r m a r s e m e d i a n t e la d e t e r m i n a c i ó n s i m u l t á n e a de potasio en suero y p l a s m a . El potasio en suero s i g n i f i c a t i v a m e n t e superior al p l a s m á t i c o .

L a h i p e r p o t a s e m i a v e r d a d e r a p u e d e o b e d e c e r a los s i g u i e n t e s m e c a nismos: 1. Defecto de e l i m i n a c i ó n renal. a] I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda y c r ó n i c a : la h i p e r p o t a s e m i a es m u c h o más frecuente en la primera, porque los m e c a n i s m o s de compens a c i ó n r e n a l son m e n o r e s . b] H i p o a l d o s t e r o n i s m o h i p o r r e n i n é m i c o o a c i d o s i s t u b u l a r r e n a l tipo IV, observado f r e c u e n t e m e n t e en la nefropatía diabética, en la uropatía obstructiva c r ó n i c a y en nefropatías intersticiales c r ó n i c a s . c] I n s u f i c i e n c i a adrenal (enfermedad de A d d i s o n ) : por el h i p o a l d o s t e r o n i s m o que i m p l i c a . d] F á r m a c o s : - D i u r é t i c o s a h o r r a d o r e s de p o t a s i o ( e s p i r o n o l a c t o n a , t r i a m t e reno y amilorida). - C i c l o s p o r i n a y t a c r o l i m u s por b l o q u e o de la b o m b a Na-KA T P a s a del túbulo distal. - I n h i b i d o r e s de la e n z i m a c o n v e r s o r a de a n g i o t e n s i n a (IECA) y antagonistas de r e c e p t o r e s de a n g i o t e n s i n a (ARA-II), p o r dismin u c i ó n de la s í n t e s i s de a l d o s t e r o n a . - Otros: h e p a r i n a , antiinflamatorios no esteroideos, p e n t a m i d i n a , trimetoprima. e] Tubulopatía distal: en casos de trasplante renal, lupus eritematoso s i s t é m i c o , d r e p a n o c i t o s i s , a m i l o i d o s i s y m i e l o m a m ú l t i p l e . 2. P a s o de p o t a s i o del c o m p a r t i m e n t o i n t r a c e l u l a r al extracelular. a] A c i d o s i s m e t a b ó l i c a . b] A c i d o s i s respiratoria. c) Parálisis p e r i ó d i c a h i p e r p o t a s é m i c a . d) D e s c o m p e n s a c i ó n aguda de diabetes por déficit i n s u l í n i c o . e] F á r m a c o s : b l o q u e a d o r e s (3-adrenérgicos, s u c c i n i l c o l i n a , s o m a t o s tatina, digoxina. f) L i b e r a c i ó n de p o t a s i o por d e s t r u c c i ó n celular. - Hemolisis masiva. - Rabdomiolísis. - L i s i s t u m o r a l en r e l a c i ó n c o n q u i m i o t e r á p i c o s . - Quemaduras extensas.

Hallazgos de laboratorio

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Politraumatismos. - E j e r c i c i o físico e x t e n u a n t e . A p o r t e e x ó g e n o de potasio p o r v í a oral o parenteral.

3.

Hipopotasemia Se define c o m o c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a de p o t a s i o inferior a 3,5 m E q / 1 . P u e d e deberse a los siguientes m e c a n i s m o s : 1.

A u m e n t o de las pérdidas de p o t a s i o . a) E x t r a r r e n a l e s : en ellas el p o t a s i o urinario es inferior 10 m E q / 1 . - V ó m i t o s de repetición, aspiración digestiva no compensada, fístulas. - D i a r r e a s a g u d a s y c o n t i n u a d a s ( g a s t r o e n t e r i t i s , s í n d r o m e de Z o l l i ñ g e r - E l l i s o n , s í n d r o m e de V e r n e r - M o r r i s o n , esteatorrea, t u m o r v e l l o s o del r e c t o ) . - A b u s o de l a x a n t e s . b) R e n a l e s : potasio urinario > 10 m E q / 1 . - U t i l i z a c i ó n de d i u r é t i c o s de asa, t i a z í d i c o s y a c e t a z o l a m i d a . - Diuresis osmótica. - Causas a s o c i a d a s a h i p e r t e n s i ó n arterial. ® Hiperaldosteronismo primario. •' S í n d r o m e de Cushing. • Hipertensión maligna. • Hipertensión vasculorrenal. • Reninoma. 9 S í n d r o m e de L i d d l e ( p s e u d o a l d o s t e r o n i s m o familiar). » D é f i c i t de 1 1 - B - h i d r o x i e s t e r o i d e d e s h i d r o g e n a s a , g e n é t i c o o adquirido p o r c o n s u m o de á c i d o g l i c i r r í c i c o - r e g a l i z - , » H i p e r p l a s i a adrenal c o n g é n i t a . - C o n n o r m o t e n s i ó n arterial. • A c i d o s i s tubular r e n a l tipo I y II. • S í n d r o m e de B a r t t e r . » S í n d r o m e de G i t e l m a n . • Hipomagnesemia (cisplatino, aminoglucósidos, alcohol). 19

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2 1

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ln

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21

S í n d r o m e de Zollinger-Ellison: tumor productor de gastrina (gastrinoma) generalmente de origen pancreático que condiciona hipersecreción del ácido clorhídrico con enfermedad ulcerosa grave y diarrea secundaria por malabsorción-maldigestión. Síndrome de Verner-Morrison (VlPoma): tumor secretor de VIP (péptido intestinal vasoactivo) que cursa clínicamente con diarrea, hipopotasemia e hipoclorhidria. Síndrome de Liddle: trastorno poco frecuente transmitido con herencia autosómica dominante que implica aumento de reabsorción de N a en el túbulo colector no mediado por aldosterona. Cursa con r e n i n a y aldosterona plasmáticas bajas. C l í n i c a m e n t e origina hipertensión arterial (HTA) temprana, hipopotasemia y alcalosis metabólica. Síndrome de Bartter: enfermedad autosómica recesiva caracterizada por defecto tubular en la reabsorción de CINa en el asa ascendente de Henle. Ello condiciona intercambio masivo con potasio a nivel distal con hipopotasemia. Existe así mismo hipersecreción de prostaglandinas que impiden la aparición de hipertensión arterial a pesar de la hipersecreción de renina y angiotensina. Síndrome de Gitelman: enfermedad autosómica recesiva producida por la alteración del cotransportador Na —Cl~ del túbulo contorneado distal. Clínicamente cursa con tetania y bioquímicamente se observa hipopotasemia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia e hipocalciuria. +

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+

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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2. H i p o p o t a s e m i a por entrada c e l u l a r de p o t a s i o desde el e s p a c i o extracelular a) A d m i n i s t r a c i ó n exógena de grandes cantidades de i n s u l i n a ( c o r r e c c i ó n de c e t o a c i d o s i s d i a b é t i c a ) . b) X a n t i n a s (teofilina). c) Tratamiento c o n B o ácido fólico en las a n e m i a s m e g a l o b l á s t i c a s . d) I n t o x i c a c i ó n por bario. e) I n t o x i c a c i ó n por v e r a p a m i l o o c l o r o q u i n a . f) I n t o x i c a c i ó n por i n h a l a c i ó n de t o l u e n o . g) Parálisis p e r i ó d i c a h i p o p o t a s é m i c a familiar. h) E x c e s o de c a t e c o l a m i n a s ( s i t u a c i o n e s de estrés). i) A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a . 3. Déficit de aporte o de a b s o r c i ó n a) M a l n u t r i c i ó n grave. • b) A d m i n i s t r a c i ó n de grandes c a n t i d a d e s de suero sin potasio. 1 2

MAGNESIO Su valor n o r m a l o s c i l a entre 1,9 y 2,5 m g / d l . Las a l t e r a c i o n e s del magn e s i o g e n e r a l m e n t e n o p r o d u c e n m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s significativas, salvo q u e sean e x t r e m a s (v. el apartado sobre h i p o m a g n e s e m i a ) .

Hipermagnesemia Definida c o m o valores de magnesio sérico superior a 2,3 mg/dl. Se p u e d e observar en las siguientes s i t u a c i o n e s : • I n s u f i c i e n c i a r e n a l , s o b r e t o d o aguda. E s l a c a u s a m á s f r e c u e n t e , dado que en otras s i t u a c i o n e s el riñon es m u y eficaz en la e l i m i n a c i ó n del m a g n e s i o c i r c u l a n t e . • A d m i n i s t r a c i ó n de grandes c a n t i d a d e s de sulfato m a g n é s i c o intrav e n o s o (en el tratamiento de la e c l a m p s i a ) . • A d m i n i s t r a c i ó n de e n e m a s c o n m a g n e s i o . • H i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar. • Hipotiroidismo. • S í n d r o m e de lisis tumoral, h e m o l i s i s m a s i v a s y rabdomiolisis aguda. • C e t o a c i d o s i s diabética. • I n s u f i c i e n c i a adrenal. • Otras: f á r m a c o s (estrógenos, progesterona, s a l i c i l a t o s , t r i a m t e r e n o , litio), deshidratación, infecciones crónicas.

Hipomagnesemia M á s frecuente en c l í n i c a que la hipermagnesemia, está definida por valores de m a g n e s i o sérico inferiores a 1,9 m g / d l . E x i s t e u n a h i p o m a g n e -

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Hallazgos de laboratorio

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s e m i a fisiológica durante el embarazo y la l a c t a n c i a prolongadas. De forma patológica, suele ir u n i d a a s i t u a c i o n e s de h i p o c a l c e m i a e h i p o p o tasemia. Clínicamente se manifiesta c o m o astenia, hiperexcitabilidad m u s c u l a r —fasciculaciones, m i o c l o n í a , tetania—. P u e d e deberse a las siguientes s i t u a c i o n e s : 1. Déficit de aporte: d e s n u t r i c i ó n , dietas p o b r e s en m a g n e s i o , a l i m e n t a c i ó n parenteral sin a d i c i ó n d e m a g n e s i o . 2. Defecto de a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l : a) S í n d r o m e s de m a l a b s o r c i ó n . b) Cirugía del i n t e s t i n o delgado. c) A l c o h o l i s m o c r ó n i c o (la c a u s a m á s frecuente en n u e s t r o e n t o r n o ) . d) Cirrosis h e p á t i c a . e) I n s u f i c i e n c i a r e n a l avanzada. f) R a q u i t i s m o . 3. P é r d i d a s i n t e s t i n a l e s : a) Diarrea aguda y c r ó n i c a . b) A s p i r a c i ó n n a s o g á s t r i c a prolongada. c) F í s t u l a b i l i a r o p a n c r e á t i c a . d) A b u s o de l a x a n t e s . . 4. P é r d i d a s r e n a l e s : a) D i u r é t i c o s t i a z í d i c o s y de asa. b) H i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o y s e c u n d a r i o . c) A g e n t e s n e f r o t ó x i c o s : c i c l o s p o r i n a , c i s p l a t i n o , anfotericina B, pentamidina. d) Otros fármacos: estrógenos, c o r t i c o i d e s , celulosa-fosfato. e) F a s e p o l i ú r i c a de la i n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda, p a r t i c u l a r m e n t e de la p o s t r e n a l . f) P o s t r a s p l a n t e renal. g) S í n d r o m e de G i t e l m a n . h) Hipomagnesemia hipercalchuica familiar asociada a nefrocalcinosis. 5. R e d i s t r i b u c i ó n : a ) P a n c r e a t i t i s a g u d a : p o r s a p o n i f i c a c i ó n del m a g n e s i o e n l a g r a s a necrótica. b) P o l i t r a n s f u s i o n e s : por el efecto ligante del citrato. c) P o r d e p ó s i t o en h u e s o tras p a r a t i r o i d e c t o m í a . d) Artritis r e u m a t o i d e y c o n d r o c a l c i n o s i s . e) C o r r e c c i ó n de la c e t o a c i d o s i s di a bé t i c a. 24

f)

Otras: infarto agudo de miocardio, shock, porfiria aguda intermitente.

CALCEMIA El c a l c i o es n e c e s a r i o para la c o n t r a c c i ó n m u s c u l a r , la t r a n s m i s i ó n del impulso nervioso, la secreción hormonal, coagulación, división y motil i d a d celular, etc. 24

Síndrome de Gitelman: véase nota 23.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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La concentración sérica de calcio incluye la fracción de calcio unido a proteínas ( f u n d a m e n t a l m e n t e la a l b ú m i n a ) y el c a l c i o i ó n i c o , que r e p r e s e n t a a p r o x i m a d a m e n t e e l 5 0 % d e l c a l c i o total y q u e e s e l f i s i o l ó g i c a m e n t e activo. S o n sus a s c e n s o s o d e s c e n s o s los que originan las manifestaciones clínicas. C o m o para la d e t e r m i n a c i ó n del c a l c i o i ó n i c o se requiere la r e a l i z a c i ó n de u n a gasometría, en la p r á c t i c a c l í n i c a , si no se s o s p e c h a alteración del pH, se s u e l e realizar la d e t e r m i n a c i ó n del c a l c i o total corrigiéndose la calc e m i a en f u n c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de la a l b ú m i n a o de las p r o t e í n a s totales. En general, para c a d a a u m e n t o o d e s c e n s o de 1 m g / d i de la a l b ú m i n a sérica sobre el valor normal, el calcio sérico aumenta o disminuye 0,8 mg/dl. U n a fórmula útil p a r a e l c á l c u l o del c a l c i o total corregido e n f u n c i ó n de las p r o t e í n a s totales es: Calcio total corregido = calcio total observado - [0,5 (proteínas totales - 7,5)]

Hipercaicemia D e f i n i d a por cifras s u p e r i o r e s a 1 0 , 5 m g / d l . C u a n d o n o s e n c o n t r e m o s e n esta s i t u a c i ó n , c o m o s e h a c o m e n t a d o p r e v i a m e n t e h a y que diferenciar entre: 1. P s e u d o h i p e r c a l c e m i a : la e l e v a c i ó n del c a l c i o sérico se debe a un i n c r e m e n t o de las p r o t e í n a s transportadoras de c a l c i o : a) F f i p e r a l b u m i n e m i a : p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n , en las d e s h i d r a t a c i o n e s graves. b) P a r a p r o t e í n a : en algunos c a s o s de m i e l o m a m ú l t i p l e . Con la c o r r e c c i ó n del c a l c i o en f u n c i ó n de las p r o t e í n a s se o b t i e n e el valor real de Ca" ". 2 . H i p e r c a i c e m i a verdadera: s e p r o d u c e c u a n d o l a e n t r a d a d e c a l c i o e n el torrente s a n g u í n e o es s u p e r i o r a su e x c r e c i ó n r e n a l . P u e d e deberse a los siguientes m e c a n i s m o s : a) A u m e n t o de la r e s o r c i ó n ósea. - H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o o s e c u n d a r i o (la c a u s a m á s frec u e n t e e s p o r i n s u f i c i e n c i a r e n a l , que e n c a s o s graves, t e r m i n a generando una hiperplasia de paratiroides con desarrollo de hipercaicemia). En el hiperparatiroidismo el c o c i e n t e Ca/P es mayor de 3 3 , y es inferior en los d e m á s c a s o s (Ca en m E q / 1 y P en m g / d l ) . - Neoplasias: la causa m á s frecuente de h i p e r c a i c e m i a hospitalaria. P u e d e generarse por tres m e c a n i s m o s : 1-1

2 5

25

Las n e o p l a s i a s que c o n más f r e c u e n c i a p r o d u c e n h i p e r c a i c e m i a son las de m a m a , p u l m ó n y m i e l o m a múltiple. También puede producirse en las de cabeza y cuello, esófago, riñon, vejiga, ovarios y linfomas.

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Hallazgos de laboratorio • •

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M e t á s t a s i s o s t e o l í t i c a s c o n l i b e r a c i ó n l o c a l de c i t o c i n a s . Liberación por el tumor de la proteína r e l a c i o n a d a con la h o r m o n a paratiroidea (PTH) ( P T H l i k e ) . • P r o d u c c i ó n de c a l c i t r i o l por el tumor. - Hipertiroidismo en el 2 0 % de casos. - I n m o v i l i z a c i ó n prolongada. - Otros: h i p e r v i t a m i n o s i s A o su derivado á c i d o r e t i n o i c o . Tratam i e n t o con estrógenos y tamoxifeno para el c a r c i n o m a de mama. b) A u m e n t o de la a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l . - P o r ingesta de c a l c i o e l e v a d a y e x c r e c i ó n d i s m i n u i d a : • I n s u f i c i e n c i a r e n a l c u a n d o se u t i l i z a n c a n t i d a d e s e l e v a d a s de aportes c a l c i c o s c o m o q u e l a n t e s orales de fósforo. • S í n d r o m e de l e c h e y a l c a l i n o s , en el que el aporte c a l c i c o de la l e c h e se a s o c i a a a l c a l o s i s m e t a b ó l i c a por ingesta de a l c a l i n o s del tipo del c a r b o n a t o c a l c i c o , lo que e s t i m u l a la reabs o r c i ó n tubular r e n a l del c a l c i o . - H i p e r v i t a m i n o s i s D. • A d m i n i s t r a c i ó n de derivados de la v i t a m i n a D. * S a r c o i d o s i s y otras g r a n u l o m a t o s i s ( c o c c i d i o i d o m i c o s i s , h i s t o p l a s m o s i s , t u b e r c u l o s i s , b e r i l i o s i s y g r a n u l o m a s in• ducidos por silicona). En estos casos la h i p e r c a l c e m i a se produce por síntesis de calcitriol en los macrófagos de los « granulomas. c) M i s c e l á n e a - F á r m a c o s : litio, tiazidas, teofilina. - Insuficiencia renal por rabdomiolisis. - I n s u f i c i e n c i a adrenal aguda. - Feocromocitoma. - H i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar, p o r m u t a c i ó n del s e n s o r extracelular de calcio. - H i p e r p a r a t i r o i d i s m o grave n e o n a t a l . - C o n d r o d i s p l a s i a metafisaria. - D e f i c i e n c i a c o n g e n i t a de lactasa. Hipofosfatasia. - P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p o x e m i a . - V I P o m a s (tumores secretores de péptido intestinal vasoactivo).

Hipocalcemia Se define c o m o una c o n c e n t r a c i ó n de calcio sérico inferior a 8,5 m g / d l . A n t e u n a cifra b a j a d e c a l c e m i a d e b e d e t e r m i n a r s e e l c a l c i o i ó n i c o o realizar la c o r r e c c i ó n del c a l c i o en f u n c i ó n de las p r o t e í n a s para descartar p s e u d o h i p o c a l c e m i a , r e l a t i v a m e n t e frecuente e n p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s c r ó n i c o s por h i p o a l b u m i n e m i a c o e x i s t e n t e .

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U n a h i p o c a l c e m i a v e r d a d e r a p u e d e deberse a l o s s i g u i e n t e s m e c a n i s mos: 1. D e f i c i e n t e aporte de c a l c i o d e s d e el h u e s o . a) H i p o p a r a t i r o i d i s m o . - Quirúrgico o por irradiación. Tras cirugía o tratamiento c o n y o d o r a d i o a c t i v o en diversas e n f e r m e d a d e s tiroideas. - Por infiltración (hemocromatosis, amiloidosis, neoplasias). - Idiopático: en este caso p u e d e aparecer en el c o n t e x t o de un síndrome poliglandular autoinmune. - G e n é t i c o : h i p o p a r a t i r o i d i s m o familiar aislado. - E n f e r m o s c r í t i c o s : p o l i t r a u m a t i s m o s y grandes q u e m a d o s . - R e s i s t e n c i a ósea a la P T H : p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o , h i p o magnesemia intensa, insuficiencia renal en ocasiones, intoxicación por flúor. 2. D e f i c i e n c i a de v i t a m i n a D. a) D i e t a e i n s o l a c i ó n i n s u f i c i e n t e s . b) S í n d r o m e s m a l a b s o r t i v o s . c) Cirugía del tracto digestivo superior. d) E n f e r m e d a d h e p a t o b i l i a r , e s p e c i a l m e n t e c o n c o l e s t a s i s . e) I n s u f i c i e n c i a renal. f) S í n d r o m e neurótico. g) A n t i c o n v u l s i v o s ( d i f e n i l h i d a n t o í n a y b a r b i t ú r i c o s ) . h) R a q u i t i s m o d e p e n d i e n t e de v i t a m i n a D: trastornos c o n g é n i t o s c o n transmisión autosómica recesiva. - T i p o I: caracterizado por m u t a c i o n e s que afectan a la l l ( 3 - h i d r o xilasa renal enzima responsable de la hidroxilación renal de la 25(OH)D con producción de concentraciones circulantes de l , 2 5 ( O H ) D ( c a l c i t r i o l ) bajas o i n d e t e c t a b l e s . - T i p o II: d e n o m i n a d o t a m b i é n r e s i s t e n c i a h e r e d i t a r i a a l a l , 2 5 ( O H ) D , se d e b e a u n a m u t a c i ó n de la e s t r u c t u r a y func i ó n del r e c e p t o r d e l c a l c i t r i o l . C l í n i c a m e n t e , a d e m á s d e l o s síntomas de raquitismo de inicio precoz, asocia alopecia, que p u e d e desarrollarse en los p r i m e r o s m e s e s de vida, quistes epid é r m i c o s , etc. 3. P r e c i p i t a c i ó n de c a l c i o en h u e s o o t e j i d o s o u n i ó n a q u e l a n t e s d e l c a l c i o e n c o m p a r t i m e n t o intravascular. a) Hiperfosforemia. b) P a n c r e a t i t i s aguda. c) Tras p a r a t i r o i d e c t o m í a en el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o o en el s e c u n d a r i o a i n s u f i c i e n c i a r e n a l o tras el trasplante renal. d) M e t á s t a s i s o s t e o b l á s t i c a s ( n e o p l a s i a s de próstata y m a m a ) . e) Q u e l a n t e s o ligantes de c a l c i o : - A c i d o e t i l e n d i a m i n o t e t r a a c é t i c o ( E D T A ) , u s a d o en la i n t o x i c a c i ó n por m e t a l e s . - Curatos, p o l i t r a n s f u s i o n e s de sangre o p l a s m a . - Lactato, acidosis láctica. - T r a t a m i e n t o c o n foscarnet. 3

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Hallazgos de laboratorio

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FOSFATO/HIPERFOSFOREMIA

L a s c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s n o r m a l e s d e fósforo e n e l a d u l t o o s c i l a n entre 2,5 y 4 , 5 m g / d l ( 0 , 8 0 - 1 , 4 5 m m o l / 1 ) . En los n i ñ o s y adolesc e n t e s el l í m i t e superior de la n o r m a l i d a d es de 6 m g / d l (1,9 m m o l / 1 ) . Durante el embarazo d e s c i e n d e d i s c r e t a m e n t e , pero se m a n t i e n e dentro de los l í m i t e s n o r m a l e s . T i e n d e a a u m e n t a r durante el trabajo m u s c u lar.

Hiperfosfatemia Si es i m p o r t a n t e y a g u d a d e t e r m i n a h i p o c a l c e m i a y t e t a n i a . En l o s casos crónicos puede ocasionar calcificaciones vasculares y tisulares, e s p e c i a l m e n t e en s i t u a c i o n e s de i n s u f i c i e n c i a renal. En la e v a l u a c i ó n de u n a hiperfosfatemia, deben descartarse en p r i m e r lugar l a s p s e u d o h i p e r f o s f o r e m i a s p o r h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a ( m i e loma y gammapatías monoclonales), hiperlipidemia o hemolisis. S e p u e d e p r o d u c i r hiperfosfatemia p o r las siguientes c a u s a s : 1. S o b r e c a r g a e x ó g e n a de fósforo. a) A d m i n i s t r a c i ó n por v í a intravenosa, oral, r e c t a l ( e n e m a s ) . b) I n t o x i c a c i ó n p o r v i t a m i n a D. c) S a r c o i d o s i s en o c a s i o n e s , a través de a u m e n t o de a b s o r c i ó n intestinal de c a l c i o y fósforo. 2. D i s m i n u c i ó n de la e x c r e c i ó n r e n a l de fósforo. a) I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda o c r ó n i c a : es la c a u s a m á s f r e c u e n t e de h i p e r f o s f a t e m i a ; l a r e t e n c i ó n d e fósforo c o m i e n z a c u a n d o e l filtrado glomerular d e s c i e n d e por debajo de 30 m l / m i n , m o m e n t o en que los m e c a n i s m o s de c o m p e n s a c i ó n renal no c o n s i g u e n e l i m i n a r l a s c a n t i d a d e s n e c e s a r i a s p a r a m a n t e n e r l a h o m e o s t a s i s del fósforo. b) H i p o p a r a t i r o i d i s m o o r e s i s t e n c i a r e n a l a la P T H (pseudohipoparatiroidismo). c) C a l c i n o s i s tumoral. d) A c r o m e g a l i a . e) Tratamiento c o n difosfonados. 3. Por m o v i m i e n t o t r a n s c e l u l a r de fósforo (salida del fósforo al e s p a c i o extracelular). a) D e s t r u c c i ó n tisular m a s i v a . - S í n d r o m e de lisis t u m o r a l , por t r a t a m i e n t o c o n agentes citotóx i c o s de n e o p l a s i a s c o n carga t u m o r a l y r e c a m b i o c e l u l a r elevados (linfomas n o h o d g k i n i a n o s , l e u c e m i a s agudas). - Rabdomiolisis. - Hemolisis. - Quemaduras extensas. a) A c i d o s i s l á c t i c a . b) C e t o a c i d o s i s diabética.

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c) E s t a d o s c a t a b ó l i c o s : h i p e r t i r o i d i s m o i n t e n s o , h i p e r t e r m i a m a l i g n a . d) L e s i o n e s óseas que l l e v a n c o n s i g o u n a i n m o v i l i z a c i ó n prolongada. e) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave.

Hipofosfatemia La hipofosfatemia discreta (1-2,5 mg/dl o 0 , 3 2 - 0 , 8 0 mmol/1) puede observarse en el 1 0 - 1 5 % de los p a c i e n t e s hospitalizados. Si es intensa - p o r debajo de 1 m g / d l - p u e d e dar lugar a u n a serie de m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s , entre e l l a s i n s u f i c i e n c i a respiratoria, a c i d o s i s m e t a b ó l i c a , fallo c a r d í a c o y a l t e r a c i o n e s h e m a t o l ó g i c a s y del s i s t e m a n e r v i o s o central. En algunos c a s o s p u e d e ser c a u s a de m u e r t e . L a h i p o f o s f a t e m i a p u e d e generarse por tres m e c a n i s m o s : 1. D i s m i n u c i ó n del aporte o p é r d i d a digestiva. a) M a l n u t r i c i ó n grave. b) N u t r i c i ó n p a r e n t e r a l c o n s o l u c i o n e s p o b r e s en fosfato. c) C o n s u m o de antiácidos que c o n t i e n e n a l u m i n i o o, en m e n o r m e d i d a , m a g n e s i o o c a l c i o , que ligan el fósforo en el i n t e s t i n o . d) V ó m i t o s de r e p e t i c i ó n . e) Esteatorrea y diarrea c r ó n i c a , debido a m e n o r a b s o r c i ó n per se y a la c o e x i s t e n c i a de h i p o v i t a m i n o s i s D. f) D é f i c i t o r e s i s t e n c i a a la v i t a m i n a D ( r a q u i t i s m o y o s t e o m a l a c i a ) . 2. D e p l e c i ó n de fósforo por p é r d i d a renal. a) H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o . b) Defectos tubulares renales congénitos: síndrome de F a n c o n i , r a q u i t i s m o h i p o f o s f a t é m i c o ligado a l c r o m o s o m a X . c) D e f e c t o s t u b u l a r e s r e n a l e s a d q u i r i d o s : d e b i d o s a f á r m a c o s o n e o plasias (osteomalacia oncogénica). d) A d m i n i s t r a c i ó n de d i u r é t i c o s . e) H i p e r c a l c i u r i a i d i o p á t i c a . f) P o s t r a s p l a n t e renal. g) D i á l i s i s . h) F a s e p o l i ú r i c a de la i n s u f i c i e n c i a renal aguda. i) U r e t e r o s i g m o i d o s t o m í a . j) H i p o p o t a s e m i a e h i p o m a g n e s e m i a . 3. R e d i s t r i b u c i ó n del fósforo e x t r a c e l u l a r al c o m p a r t i m e n t o intracelular. a) P o r a u m e n t o de la g l u c o l i s i s i n t r a c e l u l a r que o r i g i n a h i d r a t o s de c a r b o n o fosforilados para los que se r e q u i e r e fosfato: - T r a t a m i e n t o de la c e t o a c i d o s i s d i a b é t i c a y de la h i p e r g l u c e m i a no c e t ó s i c a , en la fase de r e c u p e r a c i ó n . - R e a l i m e n t a c i ó n de p a c i e n t e s a l c o h ó l i c o s o m a l n u t r i d o s , s o b r e todo c o n s o l u c i o n e s g l u c o s a d a s . b) P o r e s t i m u l a c i ó n de la fosfofructocinasa i n t r a c e l u l a r que a su v e z estimula la glucolisis. 2 6

Síndrome de Fanconi: véase nota 7.

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Hallazgos de laboratorio -

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A l c a l o s i s respiratoria: p o r h i p e r v e n t i l a c i ó n m e c á n i c a o e s p o n tánea, que es la causa más frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitalizados). A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a ( a d m i n i s t r a c i ó n de b i c a r b o n a t o ) . A d m i n i s t r a c i ó n de f á r m a c o s : i n t o x i c a c i ó n p o r s a l i c i l a t o s , diuréticos tipo tiazidas, glucagón, gastrina, calcitonina, probenecid, hidantoínas y barbitúricos. G r a n d e s q u e m a d o s , en la fase de r e c u p e r a c i ó n . S í n d r o m e d e l h u e s o h a m b r i e n t o (tras p a r a t i r o i d e c t o m í a p o r hiperparatiroidismo). L i n f o m a T l i n f o b l á s t i c o y l e u c e m i a aguda m i e l o m o n o c í t i c a .

LÍPIDOS P L A S M Á T I C O S Triglicéridos Los triglicéridos son lípidos cuya función principal es transportar e n e r g í a .hasta l o s ó r g a n o s d e d e p ó s i t o . E l i n t e r é s d e s u m e d i c i ó n v i e n e dado-por c o n s t i t u i r u n o de los factores de riesgo c a r d i o v a s c u l a r , a u n q u e m á s d é b i l que los c l á s i c o s - h i p e r c o l e s t e r o l e m i a , h i p e r t e n s i ó n , diabetes y c o n s u m o t a b á q u i c o - , y p o r p o d e r ser c a u s a , e n l o s c a s o s d e e l e v a c i ó n i n t e n s a , de p a n c r e a t i t i s . L o s t r i g l i c é r i d o s s o n t r a n s p o r t a d o s p o r l i p o p r o t e í n a s , e l 8 0 % p o r las l i p o p r o t e í ñ a s d e m u y baja d e n s i d a d (VLDL) y e l 1 5 % por las l i p o p r o t e í n a s de baja d e n s i d a d (LDL). S u valor n o r m a l e n p l a s m a , variable según e l laboratorio, o s c i l a entre 40 y 1 5 0 m g / d l . Hipertrigliceridemia Caracterizada por valores de triglicéridos superiores a 1 5 0 mg/dl, p u e d e r e s p o n d e r a las siguientes c a u s a s : 1. H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a s p r i m a r i a s : d e b i d a s a defectos h e r e d i t a r i o s que s u p o n e n u n a alteración del m e t a b o l i s m o de las lipoproteínas que transportan triglicéridos: a) H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a familiar. b) D e f i c i e n c i a familiar de l i p o p r o t e i n l i p a s a . c) D e f i c i e n c i a familiar de a p o p r o t e í n a CU. d) D e f i c i e n c i a de l i p a s a h e p á t i c a . También forman parte de las hipertrigliceridemias primarias las hiperlipidemias mixtas primarias, que además de cursar con hipertrigliceridemia, lo hacen con hipercolesterolemia: a) D i s b e t a l i p o p r o t e i n e m i a familiar ( h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a tipo III). b) H i p e r l i p i d e m i a familiar c o m b i n a d a . 2. Hipertrigliceridemias secundarias: en relación con alteraciones metabólicas cuya causa no tiene su base en el metabolismo lipídico, pero

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que de forma s e c u n d a r i a p r o d u c e n u n a e l e v a c i ó n de las cifras de triglicéridos: a) O b e s i d a d . b) D i a b e t e s m e l l i t u s . c) I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a . d) Lipodistrofia. e) E n f e r m e d a d e s de d e p ó s i t o del g l u c ó g e n o . f) C o n s u m o a b u n d a n t e de etanol. g) Cirugía de bypass i l e a l . h) S i t u a c i o n e s de estrés. i) Embarazo. ]) F á r m a c o s : e s t r ó g e n o s , i s o t r e t i n o í n a , b l o q u e a d o r e s (3, g l u c o c o r t i c o i d e s , resinas ligantes de á c i d o s b i l i a r e s , tiazidas. k) Hepatitis aguda. 1) L u p u s eritematoso s i s t è m i c o . m) M i e l o m a m ú l t i p l e . n) L i n f o m a . o) F á r m a c o s i n h i b i d o r e s de la p r o t e a s a del VIH. Hipotrigliceridemia Los triglicéridos p u e d e n estar d i s m i n u i d o s en las siguientes s i t u a c i o nes: • • • • • •

a-p-lipoproteinemia. Desnutrición. Dietas h i p o c a l ó r i c a s bajas en l í p i d o s (al c a b o de 3 s e m a n a s ) . P é r d i d a significativa de p e s o r e c i e n t e . E j e r c i c i o enérgico ( d i s m i n u c i ó n transitoria). F á r m a c o s : á c i d o a s c ò r b i c o , clofibrato, m e t f o r m i n a , femformina, asparraginasa, progesterona, á c i d o a m i n o s a l i c í l i c o .

Coiesterol El c o i e s t e r o l es un l í p i d o que i n t e r v i e n e de forma e s e n c i a l en la c o n s t i t u c i ó n de las m e m b r a n a s c e l u l a r e s y en la síntesis de las h o r m o n a s t i r o i d e a s . E l i n t e r é s d e s u m e d i c i ó n v i e n e dado f u n d a m e n t a l m e n t e porq u e el e x c e s o de c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a es u n o de l o s 4 f a c t o r e s de r i e s g o c a r d i o v a s c u l a r p r i n c i p a l e s , j u n t o c o n l a h i p e r t e n s i ó n arterial, l a diabetes y el h á b i t o t a b á q u i c o . El c o i e s t e r o l es transportado en el p l a s m a por 3 l i p o p r o t e í n a s : •

Las L D L , que transportan el c o i e s t e r o l desde el hígado a las c é l u l a s . El 7 0 % del c o i e s t e r o l c i r c u l a n t e e s v e h i c u l i z a d o por esta l i p o p r o t e í n a , y es la f r a c c i ó n de c o i e s t e r o l m á s a t e r o g é n i c a (la q u e se d e p o s i t a en v a s o s s a n g u í n e o s , c o n l a c o n s i g u i e n t e f o r m a c i ó n d e l a p l a c a d e ateroma).

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Hallazgos de laboratorio

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Las VLDL, que después de liberarse de los triglicéridos endógenos absorbidos vehiculiza colesterol de la circulación al hígado. Sólo el 1 0 % del colesterol circulante va ligado a esta lipoproteína, y es ligeramente aterogénico. Las HDL (lipoproteínas de alta densidad), que transportan el colesterol cedido por las células hasta el hígado (el cual puede eliminarlo a bilis, convertirlo a sales biliares o reincorporarlo a VLDL). Las HDL, por llevar a cabo el transporte centrípeto del colesterol, son protectoras frente a la aterogénesis. El 2 0 - 2 5 % del colesterol está ligado a estas lipoproteínas.

Las cifras normales de colesterol en el plasma varían fundamentalmente según el tramo horario, el sexo y el laboratorio, pero de forma general oscilan en una persona de mediana edad entre 150 y 250 mg/dl en el caso del varón, y entre 140 y 230 mg/dl en el caso de la mujer. La cifra normal de colesterol-LDL es de 70-190 mg/dl en el primer caso, y de 70-170 mg/dl si se trata de una mujer. El valor normal del colesterol-HDL es de 30-70 mg/dl en el caso del varón, y de 35-80 mg/dl en la mujer. ^ Sin embargo, en la práctica, se emplea más una clasificación por objetivo de cifra de-colesterol y de sus subfracciones, cuyo valor se estima que no supone^n riesgo cardiovascular. Estas cifras objetivo se publicaban regularmente a partir de documentos de consenso internacionales. Así, las European-Guidelines on Cardiovascular Prevention de 2003 señalan como deseable ún nivel de colesterol total inferior a 190 mg/dl y de colesterol-LDL de 115 mg/dl, pero de 175 mg/dl y 100 mg/dl, respectivamente, en los pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular establecida. Aunque en el documento referido no se marcaron objetivos para la cifra de colesterol-HDL, se señala que suponen un factor de riesgo cardiovascular cifras inferiores a 40 mg/dl en el varón y a 46 mg/dl en la mujer. Hipercolesterolernia

La hipercolesterolernia reconoce causas fisiológicas y patológicas, que revisamos a continuación: 1. Fisiológicas: a) Embarazo y puerperio. b) Período postprandial. c) Pueden también considerarse fisiológicos los aumentos de colesterol debidos a la edad avanzada, el sexo masculino y la estación invernal. 2. Patológicas: a) Primaria: su origen reside en alteraciones hereditarias que suponen una modificación del metabolismo de las lipoproteínas que transportan colesterol: - Hipercolesterolernia familiar. - Hipercolesterolernia poligénica.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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- A p o l i p o p r o t e í n a B 1 0 0 defectuosa. - H i p e r a l f a l i p o p r o t e i n e m i a familiar. T a m b i é n f o r m a n p a r t e d e l a s h i p e r c o l e s t e r o l e m i a s p r i m a r i a s las hiperlipidemias mixtas primarias, que además cursan con hipertrigliceridemia: - D i s b e t a l i p o p r o t e i n e m i a familiar ( h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a tipo III). - H i p e r l i p i d e m i a familiar c o m b i n a d a . b) Secundaria: en relación con alteraciones cuya causa no tiene su base en el m e t a b o l i s m o l i p í d i c o , pero que de forma secundaria p r o d u c e n u n a e l e v a c i ó n de las cifras de c o l e s t e r o l : - Colestasis: todos los procesos que cursan c o n esta alteración l l e v a n c o n s i g o u n a e l e v a c i ó n del c o l e s t e r o l p l a s m á t i c o , sobre todo en a q u e l l o s c a s o s de c o l e s t a s i s obstructiva de larga evoluc i ó n , en los que la cifra de c o l e s t e r o l p l a s m á t i c a p u e d e llegar a m u l t i p l i c a r s e por 3. - H i p o t i r o i d i s m o : la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a guarda r e l a c i ó n c o n la i n t e n s i d a d del déficit h o r m o n a l , a u n q u e p u e d e detectarse a u n en c a s o s de h i p o t i r o i d i s m o s u b c l í n i c o . - S í n d r o m e nefrótico: la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a es un dato c a r a c t e r í s t i c o del cuadro. - Anorexia nerviosa. - Porfiria aguda i n t e r m i t e n t e . - F á r m a c o s : progestágenos, c i c l o s p o r i n a , t a c r o l i m u s , tiazidas. - D i a b e t e s m e l l i t u s : e s p e c i a l m e n t e e n los c a s o s c o n m a l c o n t r o l metabólico. Otros: • P o s t r a s p l a n t e de ó r g a n o s s ó l i d o s (en gran m e d i d a a t r i b u i b l e a la i n m u n o s u p r e s i ó n c o n c i c l o s p o r i n a / t a c r o l i m u s ) . • E t i l i s m o c r ó n i c o y s í n d r o m e de Z i e v e . • Gota ( a s o c i a c i ó n frecuente). • H i p e r c a l c e m i a i d i o p á t i c a de la i n f a n c i a . • Enfermedad celíaca. • Lupus eritematoso sistémico. • Distrofia m u s c u l a r progresiva. • E n f e r m e d a d de Cushing. • Psoriasis. 2 7

Nota: S e d e b e c o n s i d e r a r d e f o r m a e s p e c i a l e l a u m e n t o del c o l e s t e r o l - H D L ( > 6 0 m g / d l ) , q u e p u e d e p r o t e g e r frente a l a a t e r o s c l e r o s i s . L a e l e v a c i ó n del c o l e s t e r o l - H D L p u e d e o b e d e c e r a las siguientes causas: 1. P r i m a r i a s : a) H i p e r a l f a l i p o p r o t e i n e m i a : se h e r e d a c o m o rasgo a u t o s ó m i c o domin a n t e en familias longevas. b) H i p o b e t a l i p o p r o t e i n e m i a . 27

Síndrome de Zieve: crisis h e m o l í t i c a aguda asociada a hiperlipidemia y aumento de triglicéridos tras ingestión abundante de alcohol.

Hallazgos de laboratorio

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2. S e c u n d a r i a s : a) E j e r c i c i o e n é r g i c o de forma regular. b) C o n s u m o m o d e r a d o de a l c o h o l . c) Tratamiento c o n i n s u l i n a .

Hipocolesterolemia 1. P r i m a r i a s : a) A b e t a l i p o p r o t e i n e m i a c o n g é n i t a . b) Déficit de alfalipoproteína (enfermedad de T a n g i e r ) . 2. Secundarias: a) I n s u f i c i e n c i a hepática: tanto en los casos c r ó n i c o s avanzados c o m o en los c u a d r o s de i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. El desc e n s o d é los e s t e r e s d e c o l e s t e r o l g u a r d a r e l a c i ó n c o n e l p r o n ó s tico. b ) H i p e r t i r o i d i s m o : e n esta p a t o l o g í a e x i s t e u n a c o r r e l a c i ó n i n v e r s a m o d e r a d a e n t r e el grado de h i p e r t i r o i d i s m o y el d e s c e n s o de la cifra total de c o l e s t e r o l . c).. A l g u n a s a n e m i a s : p e r n i c i o s a , h e m o l í t i c a e h i p o c r ó m i c a s . d) S í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , en r e l a c i ó n i n v e r s a a la a c t i v i d a d del p r o c e s o . e) M a m u t r i c i ó n y t o d o s a q u e l l o s p r o c e s o s que c u r s a n c o n c a q u e x i a c o m o las n e o p l a s i a s . f) M a l a b s o r c i ó n c o n esteatorrea. g ) I n f e c c i o n e s a g u d a s g r a v e s : n e u m o n í a , f i e b r e t i f o i d e a (en l a q u e sigue un p r o c e s o inverso a la e v o l u c i ó n de la e n f e r m e d a d ) . h) I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s : VIH y t u b e r c u l o s i s . i) I n s u f i c i e n c i a renal c r ó n i c a t e r m i n a l . j) E n f e r m e d a d de A d d i s o n . k) O b s t r u c c i ó n intestinal. 1) T r a t a m i e n t o s p r o l o n g a d o s c o n c o r t i c o i d e s o c o n h o r m o n a adrenocorticotropa (ACTH). 28

Nota: S e c o n s i d e r a d e f o r m a e s p e c i a l , p o r s e r u n f a c t o r d e r i e s g o c a r d i o v a s c u l a r , e l d e s c e n s o del c o l e s t e r o l - H D L ( < 4 0 m g / d l e n e l v a rón, < 46 m g / d l en la mujer): 1.

Causas p r i m a r i a s : a) H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a familiar. b) H i p o a l f a l i p o p r o t e i n e m i a familiar. c) E n f e r m e d a d de Tangier h o m o c i g o t a . 29

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Enfermedad de Tangier: enfermedad autosómica recesiva caracterizada por un profundo déficit y ausencia de HDL en plasma y que cursa c o n a c u m u l a c i ó n de esteres de colesterol en los macrófagos. Se manifiesta clínicamente c o m o hipertrofia amigdalar anaranjada, hepatoesplenomegalia, polineuritis, opacidades corneales, adenopatías y acumulación de esteres de colesterol en médula ósea o intestino. Enfermedad de Tangier: véase nota 2 8 .

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d) Déficit familiar de l e c i t i n a - c o l e s t e r o l - a c i l t r a n s f e r a s a . e) E n f e r m e d a d de N i e m a n n - P i c k n e u r o p á t i c a c r ó n i c a . f) Variantes I y II del déficit de A p o A-I y A p o C-III. 2. Causas s e c u n d a r i a s : a) E n f e r m e d a d e s c r í t i c a s (infarto agudo de m i o c a r d i o , i c t u s , politraumatismos). b) O b e s i d a d . c) S e d e n t a r i s m o . d) Hábito t a b á q u i c o . e) D i a b e t e s m e l l i t u s . f) H i p o t i r o i d i s m o e h i p e r t i r o i d i s m o . g) H e p a t o p a t í a s agudas y c r ó n i c a s . h) S í n d r o m e neurótico e i n s u f i c i e n c i a r e n a l . i) A n e m i a s c r ó n i c a s y s í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s . j) F á r m a c o s : esferoides a n a b o l i z a n t e s , p r o g e s t á g e n o s , b l o q u e a d o r e s P, tiazidas, n e o m i c i n a , fenotiazinas. 30

HIERRO SÉRICO El hierro es un oligoelemento utilizado en la síntesis de la hemoglob i n a y otras h e m i n a s c e l u l a r e s . S u a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l s e r e a l i z a e n e l d u o d e n o y en las p r i m e r a s p o r c i o n e s del y e y u n o , y es t r a n s p o r t a d o p o r la transferrina y a l m a c e n a d o i n t r a c e l u l a r m e n t e en forma de ferritina. La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l del hierro c o n t e n i d o en el p l a s m a - u n i d o a la transf e r r i n a - es de 8 0 - 1 5 0 |xg/dl ( 1 4 - 2 7 p.mol/1) en el varón y de 6 0 - 1 4 0 |xg/dl ( 1 1 - 2 5 pjTiol/1) en la mujer. S u s c o n c e n t r a c i o n e s e n p l a s m a s o n variables según e l s e x o - y a reflej a d o e n l o s d i s t i n t o s v a l o r e s d e l a n o r m a l i d a d - , l a e d a d - m á s alto e n l a p u b e r t a d - , e l m o m e n t o d e l día - m a y o r p o r l a m a ñ a n a - , e l t o n o vegetativo y el tipo de a l i m e n t a c i ó n . Los lugares de depósito de hierro son los h e p a t o c i t o s (depósitos parenquimatosos de hierro) y el s i s t e m a m o n o n u c l e a r fagocítico (depósitos reticulares de hierro). Las c o n c e n t r a c i o n e s de ferritina sérica (de 4 0 - 3 7 5 ng/1 en el varón; 1 0 - 1 7 0 ng/1 en la m u j e r p r e m e n o p á u s i c a y 2 5 - 2 8 0 ng/1 en la p o s t m e n o p á u s i c a ) reflejan los depósitos totales de hierro del o r g a n i s m o , pero ha de t e n e r s e en c u e n t a que l o s p r o c e s o s i n f l a m a t o r i o s o las enferm e d a d e s c a u s a n t e s de n e c r o s i s h e p a t o c e l u l a r p r o d u c e n u n a e l e v a c i ó n de la ferritinemia por e n c i m a de los valores que c o r r e s p o n d e r í a n a los depósitos del metal.

Hipersideremia P u e d e observarse e n los s i g u i e n t e s p r o c e s o s : 30

Enfermedad de Niemann-Pick: caracterizada por cúmulo de esfingomielina y colesterol en la tipo C en el hígado y bazo. Cursa con hepatoesplenomegalia, convulsiones y retraso psicomotor.

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Hallazgos de laboratorio

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H e m o c r o m a t o s i s i d i o p á t i c a : e n f e r m e d a d g e n é t i c a de h e r e n c i a autosóm i c a r e c e s i v a que se c a r a c t e r i z a por un i n c r e m e n t o de la a b s o r c i ó n de h i e r r o en el t u b o d i g e s t i v o y d e p ó s i t o d e l m i s m o en d i s t i n t o s órganos: hígado, páncreas, tiroides, adrenales, adenohipófisis, con las consiguientes anomalías funcionales (principalmente cirrosis hepát i c a y diabetes). A p o r t e e x ó g e n o e x c e s i v o de h i e r r o , f u n d a m e n t a l m e n t e a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a m u s c u l a r o i n t r a v e n o s a (preparados f a r m a c o l ó g i c o s , transfusiones repetidas de hematíes, etc.). La sobrecarga de hierro por a p o r t e oral d e s u p l e m e n t o s n o s e s u e l e p r o d u c i r , y a q u e c u a n d o l o s valores de hierro en el organismo son a d e c u a d o s d i s m i n u y e su absorción. A n e m i a s h e m o l í t i c a s y a n e m i a s que c u r s a n c o n h e m o l i s i s intramedular (megaloblásticas, s i d e r o b l á s t i c a s , t a l a s e m i a ) y aplasia medular. Hepatopatías p a r e n q u i m a t o s a s agudas y c r ó n i c a s ; no se observa en los p r o c e s o s c o l e s t á s i c o s (en las h e p a t o p a t í a s n o c o l e s t á s i c a s l a r e l a c i ó n h i e r r o / c o b r e es alta, m i e n t r a s que la r e l a c i ó n se invie r t e en las c o l e s tásicas). Porfiria h e p a t o c u t á n e a tarda, en algunos casos. U t i l i z a c i ó n de a n t i c o n c e p t i v o s orales c o n progesterona.

Hiposideremia S e observa h i p o s i d e r e m i a e n los siguientes p r o c e s o s : 1. A n e m i a ferropénica. Es la c a u s a m á s frecuente y p u e d e originarse por: a) D i s m i n u c i ó n de la a b s o r c i ó n de h i e r r o (gastrectomía, e n f e r m e d a d c e l í a c a , etc.). b) A u m e n t o de las pérdidas: h i p e r m e n o r r e a , sangrado c r ó n i c o digestivo"(uicus, h e r n i a de hiato, t u m o r e s de c o l o n , etc.). c) D i s m i n u c i ó n m a r c a d a de ingesta de hierro (dieta vegetariana estricta). d) A u m e n t o de las n e c e s i d a d e s (por e m b a r a z o y l a c t a n c i a ) . 2. A n e m i a inflamatoria crónica: infecciones, colagenopatías, procesos inflamatorios en general y n e o p l a s i a s . Se distingue de la anterior por c u r s a r c o n transferrina baja y ferritina n o r m a l o alta. No e x i s t e ferrop e n i a real sino u n a m a l a u t i l i z a c i ó n del hierro por secuestro en el s i s t e m a m o n o n u c l e a r fagocítico ( a n t i g u a m e n t e l l a m a d o s i s t e m a reticuloendotelial o SRE). 3. S í n d r o m e nefrótico, p o r p é r d i d a r e n a l de transferrina.

COBRE SÉRICO El c o b r e t i e n e un i m p o r t a n t e p a p e l f u n c i o n a l al formar parte de diversos sistemas enzimáticos. Su c o n c e n t r a c i ó n normal en el plasma es de 8 8 - 1 5 3 pg/dl, e q u i v a l e n t e s a 1 3 , 5 - 2 3 , 9 p m o l / 1 .

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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Hipercupremia

P u e d e observarse en los siguientes p r o c e s o s : 1. De a) 2. De a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) 1) m)

forma fisiológica: En el e m b a r a z o . forma patológica: A n e m i a ferropénica, a u m e n t o m a r c a d o . Anemia megaloblástica. Anemia aplásica. P r o c e s o s mieloproliferativos agudos y c r ó n i c o s . L i n f o m a s , i n c l u i d a la e n f e r m e d a d de Hodgkin. P o l i g l o b u l i a s tratadas c o n f e n i l b i d r a z i n a (raro h o y día). P r o c e s o s i n f e c c i o s o s agudos y c r ó n i c o s , e s p e c i a l m e n t e si s o n graves (tuberculosis). A s m a bronquial. Ictericia obstructiva, especialmente la cirrosis biliar primaria (relación h i e r r o / c o b r e baja). C o n e c t i v o p a t í a s : artritis r e u m a t o i d e , fiebre r e u m á t i c a aguda, l u p u s eritematoso s i s t é m i c o . Hemocromatosis. Hipotiroidismo e hipertiroidismo. Ingesta de a n t i c o n c e p t i v o s orales y estrógenos.

Hipocupremia Se detectan cifras bajas de c o b r e s é r i c o en los siguientes trastornos: • • • • • • • •

3 1

E n f e r m e d a d de M e n k e s . 3 2

E n f e r m e d a d de W i l s o n . H i p e r s i d e r e m i a en general. S í n d r o m e nefrótico. Espondilitis anquilosante. D e s n u t r i c i ó n grave. L e u c e m i a aguda en fase de r e m i s i ó n . Tratamiento c o n A C T H y c o r t i c o i d e s .

C I N C SÉRICO E l c i n c forma parte d e n u m e r o s o s s i s t e m a s e n z i m á t i c o s . S u c o n c e n tración p l a s m á t i c a n o r m a l e s d e 8 3 - 1 3 2 pg/dl ( 1 2 , 7 - 2 0 , 2 pmol/1). S u déficit p r i m a r i o es r e s p o n s a b l e de ageusia, e n a n i s m o e h i p o g o n a d i s m o y, a v e c e s , ceguera n o c t u r n a . 31

Enfermedad de Menkes: véase nota 12. Enfermedad de Wilson: véase nota 9.

32

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Hallazgos de laboratorio

P u e d e descender en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : •

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A c r o d e r m a t i t i s enteropática: trastorno a u t o s ó m i c o r e c e s i v o del metab o l i s m o del c i n c . Cursa c o n l e s i o n e s e r i t e m a t o e r o s i v a s o vesiculosas en c o m i s u r a b u c a l , z o n a perinasal, p e r i n é y dedos, así c o m o c o n diarreas, a l o p e c i a , distrofia u n g u e a l y p a r o n i q u i a . Un s í n d r o m e similar p u e d e t e n e r lugar en las c a r e n c i a s graves. C i r r o s i s e t í l i c a c o n d e s n u t r i c i ó n y e t i l i s m o c r ó n i c o (se h a n d e s c r i t c e m b r i o p a t í a s en embarazadas c o n e t i l i s m o y c o n c e n t r a c i o n e s bajas de cinc). S í n d r o m e de m a l a b s o r c i ó n . N u t r i c i ó n parenteral total prolongada. Glucagonoma. Artritis r e u m a t o i d e . T o m a de D - p e n i c i l a m i n a . P u e d e aumentar en las siguientes s i t u a c i o n e s :

• • • • •

E n f e r m e d a d de Hodgkin. P r o c e s o s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s o linfoproliferativos c r ó n i c o s (leucemia linfática). N e o p l a s i a s del tubo digestivo, de forma ligera. Hemodiálisis. I n t o x i c a c i o n e s agudas a partir de b e b i d a s o a l i m e n t o s r i c o s en c i n c c i n h a l a c i ó n d e h u m o s e n industrias del c i n c .

AMILASEMIA La a m i l a s a es u n a e n z i m a que se origina en el p á n c r e a s , las glándulas salivares y, en m e n o r medida, en las trompas de F a l o p i o , el músculo e s q u e l é t i c o , el i n t e s t i n o , la próstata y el ovario. Se e l i m i n a p o r la orina y s u v a l o r s é r i c o n o r m a l e s d e 3 5 - 1 1 5 U / 1 , a u n q u e c o n v a r i a c i o n e s entre laboratorios según el m é t o d o de m e d i d a e m p l e a d o . Se p u e d e n determinar las i s o e n z i m a s de la a m i l a s a para distinguir su origen: p a n c r e á t i c o ( i s o e n z i m a P, c o n subfracciones P l , P2 y P 3 ) o salivar ( i s o e n z i m a S , c o n subfracciones S i , S 2 , S 3 , S 4 ) , a u n q u e e n l a p r á c t i c a clín i c a s e utiliza p o c o .

Hiperamiiasemia P u e d e observarse e n s i t u a c i o n e s m u y diversas: •

P a n c r e a t i t i s aguda: s u e l e e l e v a r s e de f o r m a p r e c o z (a l a s 6 h o r a s de i n i c i a d o e l p r o c e s o ) , y r e t o r n a a l a n o r m a l i d a d e n 7 2 h o r a s e n los c a s o s no c o m p l i c a d o s , sin q u e e x i s t a c o r r e l a c i ó n fiable entre la cifra de a m i l a s e m i a y la g r a v e d a d d e l c u a d r o . G e n e r a l m e n t e su v a l o r se

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eleva por e n c i m a de seis veces el valor normal. S i n embargo, en el 1 0 % de casos de pancreatitis no se eleva la amilasemia, especialm e n t e e n l o s c a s o s m á s graves ( p a n c r e a t i t i s n e c r o t i z a n t e s ) , n i tamp o c o en los c a s o s en que c o e x i s t e u n a h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a intensa; en estos c a s o s es útil la d e t e r m i n a c i ó n de lipasa. P a n c r e a t i t i s aguda i n d u c i d a por fármacos: á c i d o a m i n o s a l i c í l i c o , azatioprina, mercaptopurina, corticoides, dexametasona, ácido etacrín i c o , etanol, ñ i r o s e m i d a , tiazidas, fenformina, m a c r ó l i d o s . E x a c e r b a c i ó n aguda de u n a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . C o m p l i c a c i o n e s de pancreatitis aguda: p s e u d o q u i s t e p a n c r e á t i c o , absc e s o , ascitis. C a r c i n o m a de p á n c r e a s . P o s c o l e d o c o p a n c r e a t o g r a f í a retrógrada e n d o s c ó p i c a (CPRE). Otros t r a u m a t i s m o s p a n c r e á t i c o s . Hepatitis aguda y c r ó n i c a y cirrosis h e p á t i c a . Ulcus p é p t i c o p e n e t r a d o al p á n c r e a s . C o l e c i s t i t i s aguda. O b s t r u c c i ó n de la vía biliar por c o l e d o c o l i t i a s i s . S í n d r o m e del asa aferente. Isquemia mesentérica. S a l p i n g i t i s , rotura de e m b a r a z o e c t ó p i c o , quiste o n e o p l a s i a de ovario. Parotiditis o s i a l o a d e n i t i s . A d m i n i s t r a c i ó n de o p i á c e o s : por e s p a s m o del esfínter de Oddi (riesgo menor con meperidina). I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a ( e s p e c i a l m e n t e la fracción P 3 ) . Quemaduras extensas. C e t o a c i d o s i s diabética. Estados postoperatorios. Hepatitis a l c o h ó l i c a aguda. M a c r o a m i l a s e m i a : en este c a s o la a m i l a s u r i a es negativa. O t r a s : i n f e c c i o n e s g r a v e s , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a a v a n z a d a , irradiac i ó n total del o r g a n i s m o p r e v i a a trasplante de m é d u l a ósea, a c i d o s i s m e t a b ó l i c a , etc.

Hipoamilasemia S e p u e d e observar e n las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : 1. D e s t r u c c i ó n e x t e n s a del p á n c r e a s : a) P a n c r e a t i t i s fulminante aguda. b) P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a avanzada. c) F i b r o s i s q u í s t i c a avanzada. d) C a r c i n o m a p a n c r e á t i c o en fase avanzada. e) D i a b e t e s m e l l i t u s tipo 1 c o n e s c l e r o s i s p a n c r e á t i c a . 2 . L e s i ó n h e p á t i c a grave: h e p a t i t i s , i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave en fase avanzada. 3. G r a n d e s q u e m a d u r a s .

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Hallazgos de laboratorio

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Otros: i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n anasarca, s í n d r o m e de D o w n , tirotox i c o s i s grave, p r e e c l a m p s i a y e c l a m p s i a .

LIPASA SÉRICA E s u n a e n z i m a del grupo d e las e s t e r a s a s , p r o d u c i d a e n e l p á n c r e a s , pero t a m b i é n en el intestino, la faringe, el riñon y el bazo, por lo que procesos patológicos localizados en estas estructuras pueden elevarla. S i n e m b a r g o , s u e l e v a c i ó n c o n j u n t a c o n l a a m i l a s a d e s c a r t a q u e e l origen de ésta sea s a l i v a r o g i n e c o l ó g i c o y a p o y a el origen p a n c r e á t i c o . Su valor n o r m a l es de 3 - 1 9 U / d l , c o n v a r i a c i o n e s entre laboratorios según la técnica empleada.

Hiperlipasemia L a l i p a s a s é r i c a p u e d e a u m e n t a r e n los siguientes p r o c e s o s : • • • • • • • • • • • • • • • •

Pancreatitis aguda, en la que se dan los m á x i m o s a u m e n t o s . El a u m e n t o de la lipasa s é r i c a persiste durante 2 o 3 s e m a n a s . P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a s , a diferencia de lo que ocurre c o n la amilasa. P a n c r e a t i t i s i n d u c i d a por fármacos (véase el apartado de la h i p e r a m i lasemia). C o l e c i s t i t i s aguda. O b s t r u c c i ó n del c o n d u c t o p a n c r e á t i c o por c á l c u l o s . E s p a s m o del esfínter de Oddi p o r o p i á c e o s . Postcolangiopancreatografía retrógrada e n d o s c ó p i c a ( C P R E ] . Ulcus p é p t i c o p e r f o r a d o o p e n e t r a n t e , s o b r e t o d o c o n a f e c c i ó n d e l páncreas. O b s t r u c c i ó n intestinal. Infarto i n t e s t i n a l . I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda y c r ó n i c a . Trasplante de órganos sólidos, e s p e c i a l m e n t e c o n c o m p l i c a c i o n e s . Alcoholismo crónico. C e t o a c i d o s i s diabética. A l g u n o s c a s o s de h e m o r r a g i a i ntr acr aneal. Hepatopatía c r ó n i c a .

Hipolipasemia El valor de lipasa sérica p u e d e estar d i s m i n u i d o en las siguientes circunstancias: • E m b a r a z o , de forma fisiológica, e s p e c i a l m e n t e en el ú l t i m o trimestre. • T u b e r c u l o s i s y otras e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s .

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• Diabetes mellitus. • P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a avanzada.

T R I P S I N A SÉRICA La t r i p s i n a s é r i c a , d e t e c t a d a y c u a n t i f i c a b l e por r a d i o i n m u n o e n s a y o , e s u n a e n z i m a e s p e c í f i c a del p á n c r e a s , p o r l o que e s u n m a r c a d o r fidedigno de lesión pancreática. S ó l o la i n s u f i c i e n c i a renal con aclaram i e n t o de creatinina inferior a 50 m l / m i n u t o s p u e d e provocar falsos positivos. A u m e n t a e n los siguientes p r o c e s o s : • • • • • • •

P a n c r e a t i t i s aguda y b r o t e s agudos de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . C a r c i n o m a de p á n c r e a s (en el 5 0 % de los c a s o s ] . A l g u n a s v i r i a s i s c u a n d o afectan al p á n c r e a s (parotiditis). F i b r o s i s q u í s t i c a del p á n c r e a s , en los p r i m e r o s años de la infancia. Traumatismos pancreáticos. A l g u n o s c a s o s a i s l a d o s de c o l e d o c o l i t i a s i s y cirrosis h e p á t i c a e t í l i c a . I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a m o d e r a d a - g r a v e ( d i s m i n u c i ó n de aclaram i e n t o de la e n z i m a ) . D i s m i n u y e e n los siguientes c a s o s :

• •

P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a avanzada c o n i n s u f i c i e n c i a e x o c r i n a . F a s e s avanzadas de la fibrosis q u í s t i c a .

BILIRRUBINA La bilirrubina es un c o m p u e s t o tetrapirrólico derivado del catabol i s m o del h e m e de la h e m o g l o b i n a y de las e n z i m a s h e m í n i c a s , y es pred o m i n a n t e c o n diferencia l a p r i m e r a fuente. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s la m a y o r parte de la bilirrubina se produce por destrucción de eritrocitos viejos en las células del sistema m o n o n u c l e a r fagocítico en el bazo. La bilirrubina indirecta o no conjugada p a s a al t o r r e n t e s a n g u í n e o por difusión p a s i v a y c i r c u l a u n i d a a la albúmina. U n a o varias proteínas transportadoras captan la bilirrubina y la t r a n s p o r t a n al i n t e r i o r del h e p a t o c i t o , d o n d e se c o n j u g a c o n u n a o dos m o l é c u l a s d e á c i d o g l u c u r ó n i c o m e d i a n t e l a a c c i ó n d e l a e n z i m a UDP-GT (bilirrubina uridinofosfato glucuroniltransferasa). La bilirrub i n a c o n j u g a d a o d i r e c t a p a s a a la b i l i s y, a c o n t i n u a c i ó n , al i n t e s t i n o , d o n d e es t r a n s f o r m a d a p o r la ñ o r a i n t e s t i n a l en u r o b i l i n ó g e n o y esterc o b i l i n a . El u r o b i l i n ó g e n o es reabsorbido en parte y excretado por la orina c o m o urobilina. La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l de bilirrubina total en suero es inferior a 1 m g / d l ( 1 7 (xmol/1), y la de b i l i r r u b i n a d i r e c t a i n f e r i o r a 0 , 4 m g / d l (7 | x m o l / l ) , c o n p e q u e ñ a s v a r i a c i o n e s entre l o s distintos laboratorios.

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Hiperbilirrubinemia

E l a u m e n t o d e l a b i l i r r u b i n a s é r i c a c o n s t i t u y e e l sustrato b i o q u í m i c o de la i c t e r i c i a o c o l o r a m a r i l l e n t o de la p i e l y m u c o s a s . La p r e s e n c i a de i c t e r i c i a se d e t e c t a m e j o r en las e s c l e r ó t i c a s y es c o n s t a t a b l e a partir de c o n c e n t r a c i o n e s de b i l i r r u b i n a de 2,5-3 m g / d l . P u e d e p r o d u c i r s e h i p e r b i l i r r u b i n e m i a p o r las siguientes c a u s a s : 1. De forma fisiológica: a) En el r e c i é n n a c i d o en la p r i m e r a s e m a n a de vida, c o n cifras inferiores a 1 0 - 1 2 m g / d l . b) D u r a n t e la p e r m a n e n c i a en grandes alturas. c) En p e r í o d o s de a y u n o p r o l o n g a d o . 2. De forma p a t o l ó g i c a : a) P o r a u m e n t o en la p r o d u c c i ó n de b i l i r r u b i n a ( b i l i r r u b i n a d i r e c t a inferior a l 2 0 % del total): - P r o c e s o s h e m o l í t i c o s : c u r s a n c o n b i l i r r u b i n e m i a por debajo de 1 0 m g / d l . S e i n c l u y e n h e m o g l o b i n o p a t í a s , déficit d e e n z i m a s eritrocitarias, CID, h e m o l i s i s a u t o i n m u n e , h e m o g l o b i n u r i a « paroxística nocturna, paludismo, etc. "•— E r i t r o p o y e s i s ineficaz. - Transfusiones de sangre i n c o m p a t i b l e . - R e a b s o r c i ó n de grandes h e m a t o m a s . b) D é f i c i t en la c a p t a c i ó n o c o n j u g a c i ó n h e p á t i c a de la b i l i r r u b i n a (bilirrubina directa por debajo del 2 0 % del total): - Déficit en la captación por c o m p e t i c i ó n con rifampicina, algunos contrastes radiológicos, p r o b e n e c i d o ácido flavispídico. - A l t e r a c i ó n en la c o n j u g a c i ó n : • I c t e r i c i a n e o n a t a l (ya c o m e n t a d a ) , p o r i n m a d u r e z d e l s i s • t e m a de c o n j u g a c i ó n de la b i l i r r u b i n a . • S í n d r o m e de Crigler-Najjar . • E n f e r m e d a d de G i l b e r t . c) L e s i ó n h e p a t o c e l u l a r y c o l e s t a s i s intrahepática no obstructiva (bilirrubina directa 2 0 - 6 0 % ) : - Hepatitis aguda (etílica, viral, fármacos) e insuficiencia hepát i c a aguda grave. - Hepatitis c r ó n i c a (etílica, viral, a u t o i n m u n e , f á r m a c o s ) . - Cirrosis h e p á t i c a . - Tumores hepáticos. - Abscesos hepáticos. 33

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Síndrome de Crigler-Najjar: enfermedad autosómica recesiva que condiciona ausencia (tipo 1) o d i s m i n u c i ó n de actividad (Tipo II) de la enzima UDP-GT. Cursa con aumento de bilirrubina indirecta. Enfermedad de Gilbert: enfermedad a u t o s ó m i c a r e c e s i v a originada por la m u t a c i ó n del gen promotor de la UDP-GT, que d i s m i n u y e su actividad al 3 0 - 5 0 % de lo normal. Origina hiperbilirrubinemia indirecta que aumenta en situaciones de ayuno o estrés. No suele requerir tratamiento.

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I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a derecha. Sepsis. Colestasis b e n i g n a postoperatoria. C o l e s t a s i s b e n i g n a r e c u r r e n t e i d i o p á t i c a y del e m b a r a z o . N u t r i c i ó n parenteral. N e o p l a s i a s : e n f e r m e d a d de Hodgkin, h i p e r n e f r o m a no metastásico. Hipertiroidismo. Amiloidosis. Protoporfiria. - Déficit de ai-antitripsina. - E n f e r m e d a d e s hereditarias: enfermedad de A a g e n a e , sínd r o m e de Z e l l w e g e r , s í n d r o m e de D u b i n - J o h n s o n y síndrome de Rotor . - C o l e s t a s i s b e n i g n a r e c u r r e n t e familiar. d ) C o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a o b s t r u c t i v a ( b i l i r r u b i n a directa 5 0 - 7 0 % ) . - Cirrosis biliar primaria. - Colangitis a u t o i n m u n e . - Colangitis e s c l e r o s a n t e p r i m a r i a y s e c u n d a r i a . - E n f e r m e d a d de injerto c o n t r a h u é s p e d . - R e c h a z o de trasplante h e p á t i c o . - Granulomatosis y sarcoidosis. - Algunos tumores intrahepáticos: colangiocarcinoma, algunos h e p a t o c a r c i n o m a s y metástasis h e p á t i c a s . - Otras l e s i o n e s o c u p a c i o n a l e s no t u m o r a l e s . - E n f e r m e d a d de C a r o l i . - F i b r o s i s quística. - S í n d r o m e de A l a g i l l e . - S í n d r o m e del a c e i t e t ó x i c o . - P F I C (colostasis intrahepática familiar progresiva) tipo I, II y TU . 3 5

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Enfermedad de Aagenae: enfermedad autosómica recesiva caracterizada por linfedema en extremidades inferiores y colestasis a partir del primer mes de vida. Síndrome de Zellweger: alteración de los peroxisomas hepáticos que impide la oxidación de los ácidos biliares. •"Síndrome de Dubin-Johnson: enfermedad hereditaria autosómica recesiva que origina alteraciones del transporte canalicular de aniones orgánicos a través de la membrana del hepatocito. Se debe a una alteración del transportador canalicular M R P 2 . C o n d i c i o n a el aumento de bilirrubina directa y alteración de la e l i m i n a c i ó n de coproporfirinas urinarias. Su pronóstico es bueno. Síndrome de Rotor: trastorno a u t o s ó m i c o recesivo caracterizado por defecto en el almacenamiento hepático de bilirrubina. C Enfermedad de Caroli: dilatación congenita de la vía biliar intrahepática que puede cursar c o n colangitis de repetición y formación de cálculos biliares pigmentarios intrahepáticos. Síndrome de Alagille: enfermedad congenita caracterizada por la disminución de la cantidad de conductos biliares interlobulillares que origina colestasis en los primeros meses de vida. Puede asociar a dismorfia facial y otras alteraciones sobre todo cardiovasculares. Cursa con hiperbilirrubinemia conjugada fluctuante. Su pronóstico es m u y bueno. PFIC (colestasis intrahepática familiar progresiva). Cursa con colestasis grave con hepatomegal i a y / o e s p l e n o m e g a l i a sin h i p e r c o l e s t e r o l e m i a ni s í n t o m a s que e v o l u c i o n a g e n e r a l m e n t e a cirrosis biliar secundaria. El tipo I obedece a una alteracióu del gen FIC1, el tipo II a una alterac i ó n de B S E P (transportador c a n a l i c u l a r de sales b i l i a r e s ) y el tipo III a alteración de M D R 3 (transportador canalicular para fosfolípidos). Las dos primeras formas cursan con gammaglutamil transpeptidasa normal mientras que presenta valores elevados en el PFIC III. 38

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Hallazgos de laboratorio

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e) Colestasis e x t r a h e p á t i c a (bilirrubina directa superior a 6 0 % ) . - Litiasis biliar. - P a n c r e a t i t i s aguda y c r ó n i c a , p s e u d o q u i s t e p a n c r e á t i c o . - E s t e n o s i s b i l i a r postquirúrgica. - M a l f o r m a c i o n e s c o n g é n i t a s : atresia biliar, quistes c o l e d o c i a n o s , perforación espontánea de la vía biliar, tapones m u c o s o s de bilis. - Parasitosis (hidatidosis, fasciolasis, a s c a r i d i a s i s ) . Candidiasis. - T u m o r e s b e n i g n o s de la v í a b i l i a r p r i n c i p a l . - Hemobilia. - E n f e r m e d a d e s d u o d e n a l e s {ulcus, i n f e c c i ó n diverticular, enferm e d a d d e Crohn, enteritis e o s i n o f í l i c a ) . - Tumorales: c a r c i n o m a de cabeza de páncreas, colangiocarcin o m a , a m p u l o m a , c a r c i n o m a de v e s í c u l a biliar, c o m p r e s i ó n o infiltración p o r t u m o r o a d e n o p a t í a s .

Hipobilirrubinemia T i e n e e s c a s o interés c l í n i c o y p u e d e observarse en las a n e m i a s aplásicas o ferropénicas i n t e n s a s .

TRANSATVIINASAS (GPT o ALT y G O T o A S T ) S o n e n z i m a s que t r a n s f i e r e n u n a m i n o á c i d o a u n c e t o á c i d o a c e p t o r para dar lugar a a m i n o á c i d o s distintos de los originales. En el h í g a d o se han detectado no m e n o s de 60 r e a c c i o n e s de transaminación, pero las ú n i c a s t r a n s a m i n a s a s c o n valor c l í n i c o son l a aspartato-aminotransferasa o t r a n s a m i n a s a g l u t á m i c o - o x a l a c é t i c a ( A S T o G O T ) y la a l a n i n o a m i n o transferasa o t r a n s a m i n a s a g l u t a m i c o-pirúvic a (ALT o G P T ) . Estas e n z i m a s no son e s p e c í f i c a s del hígado (aunque la G P T lo es m á s ) y se e n c u e n t r a n t a m b i é n en el m ú s c u l o , el c o r a z ó n , el p á n c r e a s y el cerebro. L a G O T e s t á c o n s t i t u i d a p o r dos i s o e n z i m a s , u n a c i t o p l a s m á t i c a y otra m i t o c o n d r i a l , m i e n t r a s que la G P T es e x c l u s i v a m e n t e c i t o p l a s m á t i c a . Las c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s e n p l a s m a t r a d u c e n l a n o r m a l destrucc i ó n de las c é l u l a s que las c o n t i e n e n , y sus v a l o r e s s é r i c o s d e p e n d e n de la t é c n i c a e m p l e a d a para su d e t e r m i n a c i ó n , pero o s c i l a n entre 9 y 35 U/1. El c o c i e n t e n o r m a l G O T / G P T es a p r o x i m a d a m e n t e de 1,3. E n c l í n i c a sólo t i e n e interés l a h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a , que p u e d e resp o n d e r a las siguientes c a u s a s : 1. Hepatitis agudas: salvo en la etiología a l c o h ó l i c a , el a s c e n s o suele ser algo m a y o r para la G P T que para la GOT. a) Viral: es u n a de las c a u s a s que p r o d u c e m a y o r e s a u m e n t o s - c i f r a s s u p e r i o r e s a 1 . 0 0 0 U/1 s u g i e r e n h e p a t i t i s v i r a l si no se s o s p e c h a

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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2. 3.

origen t ó x i c o - f a r m a c o l ó g i c o - . P u e d e n t a m b i é n i n c r e m e n t a r s e e n l a infección aguda por virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, en l a i n f e c c i ó n aguda p o r VIH, a u n q u e l o s a u m e n t o s s o n m á s m o d e rados (no m á s de o c h o v e c e s el valor n o r m a l ) . b ) Otros a g e n t e s i n f e c c i o s o s : p r o v o c a n a u m e n t o s m o d e r a d o s , g e n e r a l m e n t e inferiores a 3 0 0 U/1 - b r u c e l o s i s , t u b e r c u l o s i s , fiebre tifoidea, h o n g o s , parásitos. c) T ó x i c o - f a r m a c o l ó g i c a : existen multitud de agentes que p u e d e n producir hipertransaminasemia, aunque típicos con aumentos m u y m a r c a d o s s o n l a i n t o x i c a c i ó n por p a r a c e t a m o l y t e t r a c l o r u r o de c a r b o n o . d) A l c o h ó l i c a : se p r o d u c e h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a m o d e r a d a , generalm e n t e inferior a 5 0 0 U/1. Un a u m e n t o m a y o r de la G O T que de la G P T es p r o p i o de esta causa; si el c o c i e n t e G O T / G P T es m a y o r de 2, la p r o b a b i l i d a d de esta etiología es m u y alta. e) A u t o i n m u n e : la h e p a t i t i s a u t o i n m u n e p u e d e p r e s e n t a r s e de m o d o agudo c o n e l e v a c i o n e s m u y m a n i f i e s t a s d e las t r a n s a m i n a s a s . I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave y s í n d r o m e de R e y e : c u r s a n c o n u n a s c e n s o m u y i n t e n s o d e las t r a n s a m i n a s a s e n los p r i m e r o s días. Hepatitis c r ó n i c a s : p o r virus de la h e p a t i t i s B ( V H B ) , virus de la h e p a titis C (VHC), s o b r e i n f e c c i ó n por virus delta, h e p a t i t i s c r ó n i c a autoinm u n e , e n f e r m e d a d e s m e t a b ó l i c a s hereditarias c o m o l a e n f e r m e d a d d e W i l s o n y a l g u n o s fármacos. S e p r o d u c e n a s c e n s o s m o d e r a d o s , gener a l m e n t e inferiores a 3 0 0 U/1. Cirrosis hepática: en ella los ascensos también son moderados, de m e n o s de 3 0 0 U/1, p r o v o c a d o s por m u l t i t u d de etiologías (virus de h e p a t i t i s , a l c o h o l , f á r m a c o s y t ó x i c o s , e n f e r m e d a d e s h e r e d i t a r i a s , enfermedades colestásicas crónicas). C o l e s t a s i s : a s c e n s o s m o d e r a d o s , g e n e r a l m e n t e d e m e n o s d e 5 0 0 U/1, a c o m p a ñ a d o s d e fosfatasa a l c a l i n a a u m e n t a d a m á s del t r i p l e d e s u valor normal. N e o p l a s i a s p r i m a r i a s h e p á t i c a s y m e t á s t a s i s , g e n e r a l m e n t e de forma m o d e r a d a y en fases avanzadas. P a n c r e a t i t i s aguda: s e p r o d u c e u n a u m e n t o l i g e r o - m o d e r a d o , p r i n c i p a l m e n t e a e x p e n s a s de la GOT, y es un factor p r o n ó s t i c o de gravedad c u a n d o supera los 2 5 0 U/1. Hígado de shock: pueden producirse ascensos m u y intensos ( 1 . 0 0 0 9 . 0 0 0 U/1), r e t o r n a n d o a la n o r m a l i d a d al c a b o de u n a s e m a n a . Infarto agudo de m i o c a r d i o : en esta c i r c u n s t a n c i a sólo se eleva la GOT; la GPT lo hace de forma m í n i m a . La elevación de la GOT c o m i e n z a a las 8 h o r a s de i n i c i a d o el infarto, p r e s e n t a un p i c o m á x i m o a las 36 horas (en torno a s e i s v e c e s su v a l o r n o r m a l m á x i m o , d e p e n d i e n d o de la e x t e n s i ó n ) y v u e l v e a la n o r m a l i d a d a los 3-4 días. 4 2

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Síndrome de Reye: encefalopatía hepática no ictérica caracterizada por cúmulo de vesículas de grasa en el c i t o p l a s m a de las c é l u l a s de diferentes órganos (hígado, cerebro) que aparece en niños y adolescentes asociado a infecciones virales y toma de aspirina. Enfermedad de Wilson: véase nota 9.

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Hallazgos de laboratorio

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10. M i o c a r d i t i s aguda: se p r o d u c e n e l e v a c i o n e s g e n e r a l m e n t e ligeras, a e x p e n s a s de la GOT. 11. I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n g e s t i v a : p o r l a estasis h e p á t i c a . C u r s a c o n a s c e n s o s ligeros de las t r a n s a m i n a s a s . 12. A f e c c i o n e s m u s c u l a r e s q u e c u r s a n c o n n e c r o s i s d e l o s m i o c i t o s : s e p r o d u c e u n a e l e v a c i ó n m o d e r a d a de la GOT. a) R a b d o m i o l i s i s y t r a u m a t i s m o s m u s c u l a r e s e x t e n s o s . b) P o l i m i o s i t i s . c) Distrofias m u s c u l a r e s . d) M i o g l o b i n u r i a . e) T r i q u i n o s i s . f) E j e r c i c i o m u s c u l a r v i o l e n t o .

FOSFATASA A L C A L I N A C o r r e s p o n d e a un grupo de e n z i m a s q u e i n t e r v i e n e n en la h i d r ó l i s i s de l a s u n i o n e s éster del á c i d o o r t o f o s f ó r i c o a pH a l c a l i n o . La fosfatasa a l c a l i n a s é r i c a t i e n e varios o r í g e n e s (hígado, r i ñ o n , p l a c e n t a , i n t e s t i n o , h u e s o s v - l e u c o c i t o s ) , a u n q u e las fuentes m á s i m p o r t a n t e s son e l h í g a d o , los h u e s o s y e h i n t e s t i n o . L o s valores" s é r i c o s n o r m a l e s d e p e n d e n del m é t o d o u s a d o p a r a s u d e t e r m i n a c i ó n ; u n o de los m á s e m p l e a d o s es el de B e s s e y - L o w r y , c o n el q u e l a cifra n o r m a l e s d e 6 0 - 1 7 0 U/1 e n u n i d a d e s i n t e r n a c i o n a l e s equivale a 0 , 7 5 - 1 , 9 2 |xkat/l.

A u m e n t ó de la fosfatasa alcalina P u e d e e s t a b l e c e r s e el origen del a u m e n t o de la fosfatasa a l c a l i n a recurriendo a la s e p a r a c i ó n electroforética de sus i s o e n z i m a s (hepática, ósea e intestinal). S i n embargo, en la práctica suele ser suficiente efectuar u n a v a l o r a c i ó n i n d i r e c t a m u c h o m á s s e n c i l l a para confirmar o descartar su origen h e p á t i c o , c o n s i s t e n t e en la d e t e r m i n a c i ó n de otra e n z i m a que se eleva en caso de colestasis, la g a m m a g l u t a m i l t r a n s p e p t i d a s a (GGT). La e l e v a c i ó n de la fosfatasa a l c a l i n a p u e d e r e s p o n d e r a m e c a n i s m o s fisiológicos o patológicos. 1. E l e v a c i ó n fisiológica: a) E m b a r a z o , sobre todo en el t e r c e r t r i m e s t r e , p o r el a u m e n t o de la e n z i m a placentaria. Retorna a la n o r m a l i d a d a las 3-6 semanas, aunque puede persistir un ligero aumento durante toda la lactancia. b) C r e c i m i e n t o : se d e b e a un a u m e n t o de la f r a c c i ó n ó s e a , q u e trad u c e l a a c t i v i d a d o s t e o b l á s t i c a del h u e s o d u r a n t e e s t e p e r í o d o (infancia, a d o l e s c e n c i a ) . 2. E l e v a c i ó n patológica: a ) D e o r i g e n h e p á t i c o : s e p r o d u c e c o m o c o n s e c u e n c i a del p r o c e s o de c o l e s t a s i s . C u a n t o m a y o r sea el grado de c o l e s t a s i s , m a y o r es el

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a u m e n t o de la fosfatasa a l c a l i n a (v. etiologías c o n c r e t a s en las causas de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a d e b i d a a c o l e s t a s i s ) . - De f o r m a g e n é r i c a , los m a y o r e s a u m e n t o s ( m á s de diez v e c e s el v a l o r n o r m a l ) se dan en los p r o c e s o s c a u s a n t e s de colestasis obstructiva, sea i n t r a h e p á t i c a (cirrosis b i l i a r primaria, colangitis e s c l e r o s a n t e , t u m o r e s p r i m i t i v o s o m e t á s t a s i s , p r o c e s o s i n f i l t r a t i v o s d e otro o r i g e n c o m o a m i l o i d o s i s , m á s r a r a m e n t e linfomas, tuberculosis y sarcoidosis) o extrahepática (cálculos, t u m o r e s de la v í a b i l i a r ) . - A u m e n t o s m o d e r a d o s ( m e n o s de c i n c o v e c e s el v a l o r n o r m a l ) suelen producirse en hepatopatías parenquimatosas sin colestasis o b s t r u c t i v a (hepatitis agudas, h e p a t i t i s c r ó n i c a s , c i r r o s i s ) o i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a derecha. b) De origen óseo: se produce c o m o c o n s e c u e n c i a de la actividad osteoblástica aumentada. - H i p e r p a r a t i r o i d i s m o primario, en el que p u e d e n darse a u m e n tos m a r c a d o s . - E n f e r m e d a d de Paget, t a m b i é n c o n a u m e n t o s m a r c a d o s . - Tumores óseos osteoblásticos primarios: sarcoma osteogénico, osteoclastomas. - M e t á s t a s i s óseas de t u m o r e s , sobre todo de próstata. - N e o p l a s i a s que se o r i g i n a n en la m é d u l a ósea: m i e l o m a m ú l t i ple, l i n f o m a e s p e c i a l m e n t e de Hodgkin. - Fracturas en c i c a t r i z a c i ó n . - Osteomalacia y raquitismo. Otras: • O s t e o g e n e s i s imperfecta. • D i s p l a s i a fibrosa p o l i o s t ó t i c a . • O s t e o e c t a s i a familiar. • Hipertiroidismo. • Hiperfosfatasia familiar b e n i g n a . • Tratamiento con hidantoínas o barbitúricos. c) Intestinal: r a r a m e n t e p r o v o c a a u m e n t o s significativos. Ulcus p é p t i c o . - M a l a b s o r c i ó n grave. - Infarto intestinal agudo.

Disminución de la fosfatasa alcalina P u e d e p r o d u c i r s e e n l o s siguientes c a s o s : •

Hipofosfatasia c o n g è n i t a .

• • • • •

H i p o t i r o i d i s m o , sobre todo infantil. Escorbuto. Enfermedad celiaca. Acondroplasia. I n t o x i c a c i ó n p o r v i t a m i n a D y s í n d r o m e de l e c h e y a l c a l i n o s .

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Hallazgos de laboratorio

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D e s n u t r i c i ó n grave. Déficit de c i n c y de m a g n e s i o . Tratamiento sustitutivo c o n estrógenos. Cirugía c a r d í a c a c o n d e r i v a c i ó n de b o m b a c a r d i o p u l m o n a r .

G A M M A G L U T A M I L T R A N S P E P T I D A S A (GGT) C o n o c i d a t a m b i é n c o m o gammaglutamiltransferasa, cataliza l a transf e r e n c i a de grupos g a m m a g l u t a m i l de un p é p t i d o a otro o de un p é p t i d o a un a m i n o á c i d o . El tejido m á s r i c o en esta e n z i m a es el h í g a d o , seguido del p á n c r e a s , el bazo y el p u l m ó n . En las c é l u l a s se l o c a l i z a en las m e m branas, f u n d a m e n t a l m e n t e del r e t í c u l o e n d o p l á s m i c o liso, e n los m i c r o somas, en la fracción soluble del c i t o p l a s m a y en los c o n d u c t i l l o s biliares. Los valores'séricos normales de GGT difieren en ambos sexos; son m á s e l e v a d o s e n l o s v a r o n e s ( h a s t a 4 0 U / d l ) que e n las m u j e r e s ( h a s t a 28 U / d l ) , c o n v a r i a c i o n e s entre los laboratorios.

Aumento de GGT S u m a y o r u t i l i d a d , a u n q u e n o l a ú n i c a , r e s i d e e n que e n las h e p a t o patías t i e n e un p a r a l e l i s m o c o n los c a m b i o s de la fosfatasa a l c a l i n a corrob o r a n d o 1<J p r e s e n c i a de colestasis. • •

• •

Es un i n d i c a d o r s e n s i b l e de a l c o h o l i s m o o c u l t o . D i a g n ó s t i c o de h e p a t o p a t í a en p r e s e n c i a de o s t e o p a t í a o embarazo, o en la infancia (situaciones en las que la fosfatasa a l c a l i n a está elevada f i s i o l ó g i c a m e n t e ) . P e r m i t e detectar la p a r t i c i p a c i ó n h e p á t i c a en las i n f e c c i o n e s . E n h e p a t o p a t í a s , t i e n e l a v e n t a j a d e ser u n m a r c a d o r m u y s e n s i b l e , pero la desventaja de ser p o c o e s p e c í f i c a .

Pueden observarse incrementos de la GGT en los siguientes procesos: 1.

Hepatopatías. a) H e p a t i t i s agudas v i r a l e s : el a u m e n t o es m e n o r que el de las trans a m i n a s a s , pero p u e d e ser la ú l t i m a en regresar a los valores normales. bj Hepatitis c r ó n i c a viral. c j Hepatitis a l c o h ó l i c a : e l a u m e n t o p r o m e d i o s e sitúa e n 3,5 v e c e s e l valor m á x i m o de n o r m a l i d a d . d) E s t e a t o h e p a t i t i s no a l c o h ó l i c a ( E H N A ) : el a u m e n t o es p a r a l e l o al de la G O T y GPT, pero en general es mayor. e) Cirrosis h e p á t i c a : en los c a s o s i n a c t i v o s , los valores son m á s bajos que e n l a h e p a t i t i s c r ó n i c a . U n a u m e n t o m á s p r o n u n c i a d o sugiere la p r e s e n c i a de un h e p a t o c a r c i n o m a .

Exámenes de sangre: bioquímica hemática f)

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C o l e s t a s i s : su a u m e n t o a c o m p a ñ a al de la fosfatasa a l c a l i n a , pero es un m a r c a d o r de c o l o s t a s i s m á s s e n s i b l e . g) H e p a t o c a r c i n o m a y m e t á s t a s i s h e p á t i c a s . Consumo elevado de alcohol: es el indicador bioquímico sérico más sensible. Puede aparecer ya elevada en estadios iniciales cuando el resto de t r a n s a m i n a s a s son aún n o r m a l e s . Su a u m e n t o supera el de las otras e n z i m a s h e p á t i c a s . Pancreatitis. a) En la pancreatitis aguda s i e m p r e se observa un a u m e n t o de la GGT. b) En la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a está a u m e n t a d a c u a n d o e x i s t e i n f l a m a c i ó n a c t i v a o afectación de las v í a s biliares. Toxicidad por m e d i c a m e n t o s : particularmente los que funcionan como inductores enzimáticos. Otras: obesidad mórbida, neuropatías, cardiopatías, estado postoperatorio.

5'-NUCLEOTIDASA S e utiliza m u y p o c o p o r q u e s e c u e n t a c o n otros m a r c a d o r e s d e c o l e s tasis t é c n i c a m e n t e m á s fáciles d e determinar. Su valor n o r m a l es inferior a 17 U/1. S u a u m e n t o p u e d e tener lugar e n las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : • • • •

C o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a o e x t r a h e p á t i c a , sin q u e a u m e n t e c o n el crec i m i e n t o , a f e c c i o n e s óseas n i e l e m b a r a z o . Hepatitis y cirrosis: a u m e n t o s m í n i m o s . Tumores o metástasis hepáticas. Granulomas hepáticos.

LACTATO D E S H I D R O G E N A S A (LDH) La lactato deshidrogenasa o deshidrogenasa del á c i d o l á c t i c o (LDH) es una enzima presente en múltiples tejidos orgánicos se libera al plasma c o m o c o n s e c u e n c i a de la d e s t r u c c i ó n c e l u l a r (fisiológica o p a t o l ó g i c a ) y es un marcador de destrucción celular sensible aunque poco específico. Es p o s i b l e d i s t i n g u i r 5 i s o e n z i m a s de la LDH, q u e p e r m i t e n diferenciar h a s t a cierto p u n t o el órgano u órganos de p r o c e d e n c i a . A s í , la LDH-1 p r o c e d e e n e l 6 0 % del m ú s c u l o c a r d í a c o , m i e n t r a s q u e l a LDH-5 p r o c e d e m a y o r i t a r i a m e n t e del h í g a d o y la piel. S i n embargo, la d e t e r m i n a c i ó n de i s o e n z i m a s está s i e n d o a b a n d o n a d a de forma progresiva por ser sólo r e l a t i v a m e n t e específicas y d i s p o n e r h o y día d e otros m a r c a d o r e s m á s e f i c a c e s (así p . e j . , e n e l d i a g n ó s t i c o d e l a n e c r o s i s m i o c á r d i c a resulta m á s ú t i l l a d e t e r m i n a c i ó n d e t r o p o n i n a s q u e l a d e t e r m i n a c i ó n d e LDH-1 y a q u e ésta e s sólo r e l a t i v a m e n t e e s p e c í f i c a del c o r a z ó n y su e l e v a c i ó n es m á s tardía). El valor n o r m a l de la LDH o s c i l a entre 1 0 0 y 2 2 0 U/1 ( 1 , 8 3 - 3 , 6 2 |xkat/l), c o n v a r i a c i o n e s según el laboratorio de referencia.

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Hallazgos de laboratorio

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Elevación de la LDH

La LDH p u e d e elevarse en los siguientes c a s o s : 1. Causas c a r d i o v a s c u l a r e s , a) Infarto agudo de m i o c a r d i o : en este p r o c e s o se i n i c i a la e l e v a c i ó n de la LDH a las 1 2 - 1 8 h o r a s del i n i c i o del infarto, la m á x i m a e l e v a c i ó n se p r o d u c e a las 4 8 - 7 2 horas ( h a b i t u a l m e n t e se eleva 3-4 v e c e s e l v a l o r s u p e r i o r d e l a n o r m a l i d a d ) y d e s p u é s v a d e s c e n d i e n d o p r o g r e s i v a m e n t e hasta v o l v e r a la n o r m a l i d a d a los 7-14 días del c o m i e n z o del cuadro. La e l e v a c i ó n de la LDH se produce a e x p e n s a s de la i s o e n z i m a L D H - 1 . b) Coronariopatía sin infarto: se p u e d e n p r o d u c i r p e q u e ñ o s a s c e n s o s . c) I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n g e s t i v a y e d e m a agudo de p u l m ó n : l o s a s c e n s o s ' s u e l e n ser de p e q u e ñ a m a g n i t u d . d) A r r i t m i a s c o n i m p o r t a n t e r e p e r c u s i ó n h e m o d i n á m i c a . e) M i o c a r d i t i s aguda y fiebre r e u m á t i c a . f) V a l v u l o p a t í a s graves. g) Cirugía c a r d i o v a s c u l a r : a u m e n t a dos v e c e s el v a l o r s u p e r i o r de la normalidad en la cirugía sin derivación extracorpórea, y hasta seis v e c e s e n l a r e a l i z a d a c o n c i r c u l a c i ó n e x t r a c o r p ó r e a . E n e l c a s o de i m p l a n t a c i ó n de v á l v u l a s c a r d í a c a s , sobre todo p r ó t e s i s m e t á l i cas, p u e d e ser h a b i t u a l u n a ligera e l e v a c i ó n c r ó n i c a p o r h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r p o r el p a s o de los h e m a t í e s a través de la n u e v a válvulá:(v. apartado de c a u s a s h e m a t o l ó g i c a s ) . 2. Causas h e p á t i c a s . a) Hepatitis agudas: la e l e v a c i ó n se i n i c i a en el p e r í o d o p r o d r ó m i c o y es m á x i m a al i n i c i o de la i c t e r i c i a en las h e p a t i t i s v i r a l e s . b) H e p a t i t i s c r ó n i c a s y c i r r o s i s : el i n c r e m e n t o es de l i g e r o a m o d e rado, c) C o l e s t a s i s o b s t r u c t i v a : se p r o d u c e n a s c e n s o s ligeros en c o m p a r a c i ó n c o n el a s c e n s o de la fosfatasa a l c a l i n a o la GGT. d) H e p a t o c a r c i n o m a : se p r o d u c e n g e n e r a l m e n t e a s c e n s o s m o d e r a d o s . El c o c i e n t e L D H - 4 / L D H - 5 es < 1,05. e) M e t á s t a s i s h e p á t i c a s : se p u e d e n p r o d u c i r e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s , c o n c o c i e n t e L D H - 4 / L D H - 5 > 1,05. f) E n f e r m e d a d e s c o n g é n i t a s del m e t a b o l i s m o q u e afectan al h í g a d o : h e m o c r o m a t o s i s , enfermedad de W i l s o n , enfermedad de Gaucher . 3. Causas h e m a t o l ó g i c a s . a) A n e m i a s h e m o l í t i c a s : se p r o d u c e n a s c e n s o s que se c o r r e l a c i o n a n con la intensidad de la hemolisis. La elevación se produce en todos los tipos de a n e m i a h e m o l í t i c a . b) Otras anemias que cursan con h e m o l i s i s intramedular: anemias m e g a l o b l á s t i c a s p o r déficit d e v i t a m i n a B y á c i d o fólico n o trata4 4

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Enfermedad de Wilson: véase nota 9. Enfermedad de Gaucher: véase nota 1 3 .

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Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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das. La elevación puede ser de hasta más de diez veces el límite superior de la normalidad. c) Síndromes mieloproliferativos agudos, sobre todo en los mieloblásticos. d) Síndromes mieloproliferativos crónicos: los mayores ascensos se producen en la leucemia mieloide crónica. e) Linfomas: se producen ascensos moderados en el 6 0 % de los casos. Causas musculares. a) Rabdomiolisis y traumatismos musculares extensos, ya sean contusos, eléctricos o térmicos. b) Distrofias musculares. c) Polimiositis y dermatomiositis. d) Quemaduras. e) Mioglobinuria. fl Triquinosis. g] Ejercicio muscular violento. Causas pulmonares. a) Tromboembolismo pulmonar: la elevación de la LDH en esta circunstancia se produce a expensas de la LDH-3 y se correlaciona con la presencia de infarto pulmonar. El máximo ascenso tiene lugar a las 48 horas del episodio. b) Sarcoidosis: elevación moderada. Causas oncológicas. a) Neoplasias sólidas: se producen elevaciones moderadas en el 5 0 % de los casos, especialmente en fases avanzadas. Es un índice pronóstico. b) Neoplasias germinales: se producen los máximos ascensos. c) Síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos: ya mencionados. Causas nefrológicas. a) Síndrome neurótico. b) Glomerulonefritis. c) Infarto cortical renal: la elevación de la LDH se correlaciona con la magnitud del infarto. Miscelánea (en los casos siguientes la elevación de la LDH se relaciona con hemolisis, afectación hepática, del músculo estriado o del corazón). a) Diversas infecciones y parasitosis: paludismo, infección por VIH, tuberculosis, infección por P. carinii, toxoplasmosis. b) Hipotiroidismo y tiroiditis aguda. c) Colagenopatías. d) Pancreatitis aguda. e) Obstrucción intestinal. f) Enfermedades del SNC: meningitis, encefalitis, ictus isquémico o hemorrágico. g) Diversos fármacos.

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Hallazgos de laboratorio

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Disminución de la LDH

La c a u s a r e c o n o c i b l e h a b i t u a l es la e x p o s i c i ó n a r a d i a c i ó n de tipo X.

A M O N Í A C O PLASMÁTICO (AMONEMIA) El valor p l a s m á t i c o n o r m a l del a m o n í a c o o s c i l a entre 1 0 - 8 0 pg/dl (6-47 pmol/1). E n c l í n i c a sólo t i e n e interés s u a u m e n t o .

Hiperamoniemia P u e d e detectarse a u m e n t o del a m o n í a c o p l a s m á t i c o en los siguientes procesos: 1. Encefalopatía hepática: es un s í n d r o m e c l í n i c o que caracteriza las s i t u a c i o n e s d e i n s u f i c i e n c i a h e p a t o c e l u l a r grave o m o d e r a d a c o n i m p o r t a n t e s c o m u n i c a c i o n e s p o r t o s i s t é m i c a s e s p o n t á n e a s o quirúrgic a s T T i e n e n v a l o r e n c l í n i c a cifras s u p e r i o r e s a 1 5 0 p g / d l , y d e b e n tomarse c o n cierta p r e c a u c i ó n , ya que su valor sólo presenta u n a correl a c i ó n . d é b i l c o n l a i n t e n s i d a d del p r o c e s o , s i b i e n d e f o r m a s e r i a d a p u e d e utilizarse para controlar la e v o l u c i ó n de la encefalopatía. En su-evaluación también debemos tener en cuenta la presencia de factores p r e c i p i t a n t e s de encefalopatía, que en caso de estar p r e s e n t e s (dieta r i c a en proteínas a n i m a l e s , hemorragia digestiva) p u e d e n e x p l i car ascensos concretos sin que en ese m o m e n t o haya un deterioro intrínseco de la función hepática. También pueden contribuir a su e l e v a c i ó n factores c o e x i s t e n t e s , c o m o l a i n s u f i c i e n c i a renal. 2. Trastornos c o n g é n i t o s del m e t a b o l i s m o : a] H i p e r a m o n i e m i a c o n g é n i t a tipos I y II. b] T r a s t o r n o s c o n g é n i t o s c o n h i p e r a m i n o a c i d e m i a y a m i n o a c i d u r i a secundaria: Ornitinemia. - I n t o l e r a n c i a c o n g é n i t a a la lisina. Citrulinemia. - Argininosuccinilcoaciduria.

C R E A T I N F O S F O C I N A S A (CPK) E I S O E N Z I M A S L a c r e a t i n f o s f o c i n a s a e s u n a e n z i m a que s e e n c u e n t r a e n e l m ú s c u l o estriado, tanto esquelético c o m o miocárdico, y en el cerebro. Es un d í m e r o c o m p u e s t o p o r dos s u b u n i d a d e s : M y B, c u y a p r o p o r c i ó n v a r í a según el tejido c o n s i d e r a d o , dando lugar así a 3 i s o e n z i m a s : •

La BB o r á p i d a , q u e en el t e j i d o c e r e b r a l s u p o n e el 9 0 % del total de CPK.

Exámenes de sangre: bioquímica hemática

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La MB o i n t e r m e d i a , q u e e s t á m a y o r i t a r i a m e n t e en el m ú s c u l o c a r d í a c o (en este tejido r e p r e s e n t a el 6% del total de C P K ) , m i e n t r a s que es m u c h o m e n o r en el m ú s c u l o esquelético y, sobre todo, en el cerebro. La MM o lenta, que supone el 9 6 % de la C P K del m ú s c u l o esquelético.

Los porcentajes de distribución de las i s o e n z i m a s en los tejidos permiten deducir aproximadamente cuál es su procedencia. Este h e c h o tiene u n a particular a p l i c a c i ó n en el caso de la n e c r o s i s m i o c à r d i c a reciente. Su valor normal, variable según el laboratorio, oscila entre 55 y 1 7 0 U/1 para v a r o n e s y 4 5 - 1 3 5 U/1 para m u j e r e s .

A u m e n t o de la CPK 1. N e c r o s i s , i n f l a m a c i ó n o atrofia a g u d a del m ú s c u l o e s q u e l é t i c o (en estos c a s o s l a f r a c c i ó n M B e s h a b i t u a l m e n t e < 6 % del total d e C P K ) . a) M i o p a t í a s c o n g é n i t a s : distrofia m u s c u l a r progresiva, distrofia m i o tónica. En el caso c o n c r e t o de la distrofia m u s c u l a r progresiva, sirve c o m o m a r c a d o r b i o q u í m i c o p a r a l a d e t e c c i ó n d e portadores. b) M i o p a t í a s adquiridas: d e r m a t o m i o s i t i s , p o l i m i o s i t i s , g e n e r a l m e n t e c o n elevaciones m á s de 20 veces el valor superior de la normalidad. c) R a b d o m i o l i s i s : es característica la e l e v a c i ó n de m á s de cuatro v e c e s el l í m i t e s u p e r i o r de la n o r m a l i d a d , c o n p o r c e n t a j e de la fracción por e n c i m a del 9 0 % . d) Crisis e p i l é p t i c a s , e s p e c i a l m e n t e en el estado e p i l é p t i c o . e) P u e r p e r i o . f) Delirium tremens. g) H i p e r t e r m i a m a l i g n a . 2. Infarto agudo de m i o c a r d i o : se p r o d u c e la e l e v a c i ó n de la C P K total a p a r t i r d e l a s 5-6 h o r a s d e i n i c i a d o e l i n f a r t o , a l c a n z a n d o e l p i c o m á x i m o a las 18 horas; v u e l v e a la n o r m a l i d a d en 3 días. El valor del p i c o m á x i m o es generalmente 6-12 v e c e s por e n c i m a del valor m á x i m o de la normalidad, y tiene una correlación moderada con la e x t e n s i ó n d e l a n e c r o s i s m i o c à r d i c a . E n e l d i a g n ó s t i c o del infarto d e m i o c a r d i o e s m u y ú t i l l a d e t e r m i n a c i ó n d e l a i s o e n z i m a M B , que e n esta p a t o l o g í a c a r a c t e r í s t i c a m e n t e s u p o n e u n p o r c e n t a j e m a y o r a l 6 % d e l a C P K total. S u v a l o r n o r m a l e n t é r m i n o s a b s o l u t o s e s i n f e r i o r a 16 U/1. D e b e s e ñ a l a r s e , s i n e m b a r g o , que la e s p e c i f i c i d a d de esta i s o enzima no es completa, sobre todo si consideramos el aumento de esta f r a c c i ó n en t é r m i n o s absolutos y no en porcentaje. R e s p e c t o a la C P K total p u e d e observarse por tanto u n a e l e v a c i ó n de l a C P K - M B e n otras c i r c u n s t a n c i a s d i s t i n t a s a l infarto d e m i o c a r d i o tales c o m o : a) Causas c a r d í a c a s : m i o c a r d i t i s , m i o c a r d i o p a t í a dilatada, c o n t u s i ó n c a r d í a c a , e d e m a agudo de p u l m ó n . b) P r o c e s o s m u s c u l o e s q u e l é t i c o s : t r a u m a t i s m o m u s c u l a r , p o l i m i o s i t i s / d e r m a t o m i o s i t i s , l e s i o n e s por e l e c t r i c i d a d , i s q u e m i a m u s c u lar, e j e r c i c i o e x t e n u a n t e .

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c) Otras: c e t o a c i d o s i s diabética, d i s e c c i ó n aórtica aguda, crisis hipertensiva, e s c l e r o s i s lateral amiotrófica, h i p e r t i r o i d i s m o e hipotiroidismo, miopatía acromegálica, linfomas, insuficiencia renal crónica, a l c o h o l i s m o , neoplasias (próstata, c o l o n , p u l m ó n ) , hemorragia subaracnoidea, h i p o t e r m i a e hipertermia, diálisis. S i n embargo en todas ellas, salvo en las de origen c a r d í a c o , los valores a b s o l u t o s d e C P K ( M B ) p u e d e n estar e l e v a d o s a u n q u e g e n e r a l m e n t e el porcentaje C P K ( M B ) r e s p e c t o a C P K total será m e n o r del 6 % . 3. C o n s u m o de fármacos y s u s t a n c i a s q u í m i c a s . a) C o c a í n a . b) A l c o h o l . c) I p e c a c u a n a . d) B e n c e n o . 4. Infarto c e r e b r a l e x t e n s o .

Disminución de la CPK P u e d e estar p r o d u c i d a por las siguientes c o n d i c i o n e s : • •

I m p o r t a n t e . d i s m i n u c i ó n d e l a m a s a m u s c u l a r ( e n v e j e c i m i e n t o , desnutrición). Artritis*reumatoide y otros p r o c e s o s r e u m á t i c o s .

TROPONINA T Y TROPONINA I L a s t r o p o n i n a s s o n p r o t e í n a s p r e s e n t e s e n l a s fibras m u s c u l a r e s . E l h e c h o de que manifiesten diferentes secuencias aminoacídicas en el m ú s c u l o c a r d í a c o frente al e s q u e l é t i c o , y t a m b i é n q u e no se l i b e r e n a la sangre o l o h a g a n m í n i m a m e n t e e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , j u n t o c o n e l desarrollo d e t é c n i c a s q u e p e r m i t e n s u d e t e c c i ó n e n suero h a n determin a d o que a c t u a l m e n t e s e h a y a n c o n v e r t i d o e n los m a r c a d o r e s b i o q u í m i cos de e l e c c i ó n en el d i a g n ó s t i c o del infarto agudo de m i o c a r d i o . C o m o h e m o s señalado anteriormente, su valor n o r m a l en suero es cerc a n o a 0, a u n q u e se a c e p t a n c o m o valores n o r m a l e s h a s t a 0,1 n g / m l para la t r o p o n i n a T y hasta 1,6 n g / m l para la t r o p o n i n a I, c o n p e q u e ñ a s variac i o n e s según el laboratorio. En c l í n i c a s ó l o t i e n e interés el a u m e n t o de las t r o p o n i n a s , que p u e d e ser debido a: 1. N e c r o s i s m i o c á r d i c a por i s q u e m i a aguda ( s í n d r o m e c o r o n a r i o agudo): la e l e v a c i ó n se i n i c i a e n t r e 3 y 8 h o r a s d e s p u é s d e l c o m i e n z o d e l infarto, t i e n e su p i c o m á x i m o a las 14 h o r a s y de n u e v o p r e s e n t a un p i c o a l o s 3-5 d í a s d e l e v e n t o ( p a t r ó n b i f á s i c o d e l i b e r a c i ó n ) . E n e l caso de tratamiento con fibrinolisis un pico precoz postratamiento p r e d i c e el éxito de la reperfusión.

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2. 3. 4. 5.

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P e r s i s t e n e l e v a d a s a m b a s t r o p o n i n a s : 7 - 1 0 días la t r o p o n i n a I y 1 0 14 días la t r o p o n i n a T. N e c r o s i s m i o c á r d i c a p o r c o n t u s i ó n : e n los t r a u m a t i s m o s t o r á c i c o s . Necrosis miocárdica por inflamación: miocarditis. En el e d e m a agudo de p u l m ó n y en los t r o m b o e m b o l i s m o s p u l m o n a res m a s i v o s p u e d e n darse e l e v a c i o n e s ligeras de las t r o p o n i n a s . La t r o p o n i n a T es algo m e n o s e s p e c í f i c a de l e s i ó n m i o c á r d i c a que la I y p u e d e a u m e n t a r en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) T r a u m a t i s m o s m u s c u l a r e s . b) Distrofia m i o t ó n i c a . c) P o l i m i o s i t i s y d e r m a t o m i o s i t i s . d) I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a .

MIOGLOBINA L a m i o g l o b i n a e s u n a p r o t e í n a d e p e q u e ñ o t a m a ñ o p r e s e n t e e n las c é l u l a s m u s c u l a r e s e s q u e l é t i c a s y c a r d í a c a s . Su v a l o r n o r m a l en suero es menor de 90 ng/ml. En c l í n i c a sólo tiene interés su i n c r e m e n t o por e n c i m a de los valores n o r m a l e s . S u s c a u s a s s o n s u p e r p o n i b l e s a l a s c a u s a s d e l a u m e n t o d e l a c r e a t i n f o s f o c i n a s a . S i n e m b a r g o , e n los ú l t i m o s años h a a d q u i r i d o interés en el análisis de los s í n d r o m e s coronarios agudos debido a su c i n é t i c a d e l i b e r a c i ó n : l a m i o g l o b i n a s e l i b e r a r á p i d a m e n t e tras l a l e s i ó n m i o c á r d i c a , y su e l e v a c i ó n se detecta a las 2-3 horas del i n i c i o de la necrosis m i o c á r d i c a en el 1 0 0 % de los casos. Por ello, es el marcador m á s p r e c o z de n e c r o s i s m i o c á r d i c a . A l c a n z a el p i c o m á x i m o a las 6 horas del i n i c i o del infarto (unas seis v e c e s el valor superior de la n o r m a l i d a d ) , y r e t o r n a a la n o r m a l i d a d a las 24 h o r a s .

PÉPTIDOS N A T R I U R É T I C O S Los péptidos natriuréticos son hormonas polipeptídicas producidas por los m i o c i t o s c a r d í a c o s en r e s p u e s t a a la d i l a t a c i ó n y / o sobrecarga de p r e s i ó n d e las c a v i d a d e s c a r d í a c a s . D e entre ellos los m á s c o n o c i d o s son: • •

P é p t i d o n a t r i u r é t i c o atrial (ANP) s e c r e t a d o a n i v e l de las a u r í c u l a s . P é p t i d o n a t r i u r é t i c o c e r e b r a l ( B N P ) , d e n o m i n a d o así p o r h a b e r sido a i s l a d o p o r p r i m e r a vez e n e l c e r e b r o del c e r d o . S u s e c r e c i ó n s e realiza en las aurículas y v e n t r í c u l o s . Este último es el que por el m o m e n t o p r e s e n t a m a y o r a p l i c a c i ó n c l í n i c a y será del que se h a b l e en los párrafos siguientes.

L a p r o d u c c i ó n d e l B N P e s t á c o d i f i c a d a p o r u n gen l o c a l i z a d o e n e l b r a z o c o r t o d e l c r o m o s o m a 1 . E s t e gen c o d i f i c a l a s í n t e s i s d e P r o - B N P ,

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Figura 3-7

Mecanismo de producción del BNP.

cadena*polipeptídica de 1 0 8 aminoácidos, que u n a vez secretado se transforma en B N P (32 aa), que es la m o l é c u l a activa y NT Pro-BNP ( 7 6 aa), que c o r r e s p o n d e al fragmento n - t e r m i n a l i n a c t i v o (fig. 3 - 7 ) . No existe almacenamiento en los miocitos cardíacos de los péptidos n a t r i u r é t i c o s , por lo que su p r o d u c c i ó n y s u b s i g u i e n t e l i b e r a c i ó n a plasma se realiza de forma progresiva, una vez iniciado el estímulo d e s e n c a d e n a n t e ( d i l a t a c i ó n o a u m e n t o de p r e s i ó n en las c a v i d a d e s cardíacas). • Las a c c i o n e s fisiológicas del B N P s e p r o d u c e n en: • •

•

El r i ñ o n c o n a u m e n t o de la natriuresis y la diuresis e i n h i b i c i ó n de la renina y aldosterona. Los vasos, produciendo relajación de musculatura lisa vascular con d i l a t a c i ó n de las arterias p u l m o n a r e s e i n h i b i c i ó n del e s p a s m o c o r o nario. Otras a c c i o n e s : i n h i b i c i ó n de la f i b r o s i s m i o c á r d i c a y de la p r o d u c c i ó n de p l a s m i n ó g e n o .

Su a p l i c a c i ó n en c l í n i c a es m u y r e c i e n t e , a raíz de trabajos p u b l i c a d o s en los ú l t i m o s años, d o n d e se ha c o m p r o b a d o que el P r o - B N P p u e d e servir c o m o m a r c a d o r d e s o b r e c a r g a d e c a v i d a d e s c a r d í a c a s , m a n i f e s t a n d o u n a gran c o r r e l a c i ó n entre el grado de s o b r e c a r g a y las c o n c e n t r a c i o n e s en suero. A r t í c u l o s r e c i e n t e s h a n d e m o s t r a d o s u u t i l i d a d e n l a p r á c t i c a diaria c o m o m a r c a d o r de diagnóstico diferencial de la disnea de origen card í a c o frente a la d i s n e a de origen respiratorio. En estos c a s o s , u t i l i z a n d o valores de corte de 1 0 0 picogramos por mi se consiguen alta sensibilidad ( c e r c a n a a l 9 0 % ) c o n e s p e c i f i c i d a d e s d e l 7 6 % y u n a l t o v a l o r predictivo negativo.

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ALDOLASA MUSCULAR

La aldolasa m u s c u l a r o fructosa-l,6-difosfato-aldolasa es u n a e n z i m a presente en el tejido muscular esquelético y, en menor medida, en el m ú s c u l o c a r d í a c o y el hígado. Los valores normales de esta enzima oscilan entre 0 y 6 U/1 (0-100 nkat/1), con variaciones según el laboratorio. En c l í n i c a sólo t i e n e interés el a u m e n t o de la aldolasa m u s c u l a r , que p u e d e deberse a las siguientes c a u s a s : 1. E n f e r m e d a d e s m u s c u l a r e s . a) Distrofia m u s c u l a r de D u c h e n n e : se eleva en el 9 0 % de los c a s o s , a l c a n z a n d o cifras n u e v e v e c e s s u p e r i o r e s al l í m i t e alto de la normalidad. b ) D i s t r o f i a m u s c u l a r d e c i n t u r a s : e n e s t e c a s o l a e l e v a c i ó n s e produce en el 2 5 % de los casos, triplicando el valor m á x i m o de la normalidad. c) Distrofia m u s c u l a r f a c i o e s c a p u l o h u m e r a l : la aldolasa se eleva en el 3 0 % d e c a s o s , d u p l i c a n d o e l valor m á x i m o d e l a n o r m a l i d a d . d) Distrofia m i o t ó n i c a : se eleva en el 2 0 % de casos y es de e s c a s a magnitud. e) P o l i m i o s i t i s y d e r m a t o m i o s i t i s : se e l e v a en el 7 5 % de los c a s o s , de forma m o d e r a d a . fl E n f e r m e d a d e s m e t a b ó l i c a s m u s c u l a r e s : h i p o t i r o i d i s m o e h i p e r t i roidismo, acromegalia, síndrome de Cushing o tratamiento con c o r t i c o i d e s e n dosis e l e v a d a s durante largo t i e m p o , g l u c o g e n o s i s tipo II, III, V y VI, déficit de c a r n i t i n a muscular. g) E j e r c i c i o p r o l o n g a d o e x t e n u a n t e y grandes t r a u m a t i s m o s m u s c u lares. h) H i p e r t e r m i a m a l i g n a . 2. Infarto agudo de m i o c a r d i o y m i o c a r d i t i s . 3. Hepatitis aguda: se p r o d u c e un a u m e n t o p r e c o z . La a l d o l a s a se m a n t i e n e n o r m a l en el resto de las h e p a t o p a t í a s . 4. Otros p r o c e s o s de n e c r o s i s tisular: p a n c r e a t i t i s h e m o r r á g i c a s , gangren a s e x t e n s a s , n e u m o n í a , infarto p u l m o n a r , a n e m i a h e m o l í t i c a y delirium tremens.

C A M B I O S FÍSICOS Velocidad de s e d i m e n t a c i ó n globular Fundamento bioquímico. La v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i ó n g l o b u l a r (VSG) se modifica siempre que existe un desequilibrio humoral que afecta a las p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s , a c e l e r á n d o s e c u a n d o a u m e n t a la prop o r c i ó n de f i b r i n ó g e n o - q u e r e c u b r e los h e m a t í e s y los a d h i e r e entre sí f o r m a n d o rouleaux- o la p r o p o r c i ó n de g l o b u l i n a s . La e l e v a c i ó n de la V S G es i n d i c a t i v a de a u m e n t o de r e a c t a n t e s de fase aguda (fibrinógeno,

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a -macroglobulina, etc.). Este aumento es resultado de una reacción biológica mediada por citocinas (principalmente interleucina 6) que se d e s e n c a d e n a en a s o c i a c i ó n c o n p r o c e s o s inflamatorios y n e o p l á s i c o s . S u s v a l o r e s n o r m a l e s s o n de 3 a 10 mm en la p r i m e r a h o r a . A c o n t i n u a c i ó n se e x p o n e su u t i l i d a d y sus l i m i t a c i o n e s . 2

Utilidad 1. Valor d i a g n ó s t i c o . R e p r e s e n t a un signo objetivo de: a) O r g a n i c i d a d , es decir, de l e s i ó n o d a ñ o s o m á t i c o . b) A c t i v i d a d , es decir, de a g u d i z a c i ó n . c) V i v e z a de la r e a c c i ó n o g e n e r a l i z a c i ó n , esto es, c o m u n i c a c i ó n c o n el torrente c i r c u l a t o r i o de un p r o c e s o o e n f e r m e d a d c u a l q u i e r a . En este sentido, la V S G es u n a prueba de gran sensibilidad, pues r e s u l t a n o r m a l e n las e n f e r m e d a d e s f u n c i o n a l e s , a s í c o m o e n l o s procesos inactivos o estrictamente locales. d) í n d i c e de la i n t e n s i d a d de un p r o c e s o p a t o l ó g i c o . E s t a c o r r e l a c i ó n c u a n t i t a t i v a d e p e n d e de la i n t e n s i d a d de la r e a c c i ó n y d e s t r u c c i ó n focal, de la m a g n i t u d del foco p a t o l ó g i c o y del grado de c o m u n i c a c i ó n o e n c a p s u l a c i ó n r e s p e c t o de la sangre c i r c u l a n t e . 2. Valor pronóstico. El estudio de la evolución de la V S G mediante observaciones repetidas durante el curso de la enfermedad permite a t e s t i g u a r o b j e t i v a m e n t e l a e v o l u c i ó n f a v o r a b l e del c u a d r o a l c o m probar una disminución progresiva de la V S G , a veces con antelac i ó n apotras m e d i d a s (fiebre, h e m o g r a m a ) . Y o b l i g a a no dar t o d a v í a por curado o s o s p e c h a r u n a c o m p l i c a c i ó n intercurrente, ante u n a V S G que n o s e n o r m a l i z a o que p r e s e n t a u n a n u e v a a c e l e r a c i ó n . Limitaciones •

•

•

•

I n e s p e c i f i c i d a d . No sirve p a r a el d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o p a t o g é n i c o ni topográfico, pues m u c h a s enfermedades orgánicas modifican de forma s i m i l a r l a V S G . I n c o n s t a n c i a . U n a m i s m a enfermedad puede presentar formas con n o t a b l e a c e l e r a c i ó n d e l a V S G y c a s o s c o n V S G n o r m a l e s . P o r l o tanto, u n a V S G n o r m a l n o e x c l u y e l a e x i s t e n c i a d e u n a e n f e r m e d a d orgánica. C a r á c t e r tardío. Las m o d i f i c a c i o n e s de la V S G tardan en a p a r e c e r y en d e s a p a r e c e r , l o c u a l e s u n a d e s v e n t a j a p a r a e l d i a g n ó s t i c o agudo d e o r g a n i c i d a d , pero p u e d e ser útil para c i e r t o s d i a g n ó s t i c o s diferenciales (p. e j . , la a p e n d i c i t i s da u n a V S G n o r m a l en el p r i m e r día y la anexitis presenta una aceleración precoz respecto de su manifestaciones clínicas). Ambigüedad pronostica. Los resultados son equívocos en m u c h o s casos, pues una V S G m u y acelerada puede corresponder igualmente a una intensa r e a c c i ó n exudativa tanto c o m o a u n a situación de anergia c o n i m p o r t a n t e d e s t r u c c i ó n t i s u l a r . P o r e s t o , u n a u m e n t o d e l a V S G no siempre representa un agravamiento ni su descenso una

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franca mejoría. De ahí que no pueda juzgarse el curso c l í n i c o sólo con la V S G al margen de la clínica. VSG

acelerada

P u e d e darse de forma fisiológica, en el e m b a r a z o , desde el s e g u n d o o tercer m e s , y en el puerperio. T a m b i é n en el lactante y en el a n c i a n o p u e den registrarse discretos aumentos no patológicos. Un baño excesivamente caliente puede provocar u n a ligera aceleración de la V S G . La m e n s t r u a c i ó n n o r m a l p r á c t i c a m e n t e no la modifica. T a m p o c o se altera por la ingestión de alimentos, por lo que no es n e c e s a r i o practicarla en ayunas. D e forma c o n s e n s u a d a c o n s i d e r a m o s : • • • •

E l e v a c i ó n ligera: h a s t a 3 0 m m e n p r i m e r a hora. E l e v a c i ó n m o d e r a d a : de 3 0 - 5 0 m m . E l e v a c i ó n i n t e n s a : de 5 0 - 1 0 0 m m . E x t r a o r d i n a r i a m e n t e acelerada: de m á s de 1 0 0 m m .

Las c a u s a s de la V S G a c e l e r a d a s o n p a t o l ó g i c a s y p u e d e n ser de diferente í n d o l e : Procesos

infecciosos

I n f e c c i o n e s a g u d a s . C o m o regla general h a b r á que distinguir s i e m p r e entre la V S G propia y más o m e n o s característica de cada enfermedad en su forma p u r a y la que p r e s e n t a n los c a s o s c o m p l i c a d o s c o n p r o c e s o s supurados sobreañadidos. 1. A c e l e r a c i ó n ligera: a] En la fiebre tifoidea. En la primera s e m a n a p u e d e n registrarse cifras n o r m a l e s o e s c a s a a c e l e r a c i ó n . E n l a s e g u n d a a l r e d e d o r d e 15 m m , y en la t e r c e r a y cuarta, de 25 a 30 m m . C u a l q u i e r c o m p l i cación acelera notablemente la V S G . b ] E n l a d i s e n t e r í a b a c i l a r t a m b i é n e s c a s o a u m e n t o , otras v e c e s n o r mal. c] En la b r u c e l o s i s , n o r m a l o a p e n a s a c e l e r a d a . Si a p a r e c e a f e c t a c i ó n e s p o n d i l í t i c a u otra l o c a l i z a c i ó n o s t e o a r t i c u l a r , la V S G se a c e l e r a notablemente. d] En la amigdalitis viral, apenas se a c e l e r a a partir del segundo día. e] En la gripe, normal al i n i c i o pudiendo llegar hasta 30 mm c o m o máximo. En m u c h o s casos se suman complicaciones bacterianas que a c e l e r a n n o t a b l e m e n t e l a V S G . f] En el s a r a m p i ó n , cifras d i s c r e t a s q u e se n o r m a l i z a n p r o n t o , salvo que ocurra alguna c o m p l i c a c i ó n (otitis, b r o n c o n e u m o n í a ) , c o n las que a u m e n t a n o t a b l e m e n t e . g] En la p o l i o m i e l i t i s (parálisis infantil) t a m b i é n sólo ligera a c e l e r a c i ó n que p u e d e servir para e l d i a g n ó s t i c o diferencial c o n l a poliar-

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Hallazgos de laboratorio

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tritis aguda en c a s o s d u d o s o s (la fiebre r e u m á t i c a a c e l e r a p r e c o z e intensamente la VSG). h) En el h e r p e s z ó s t e r s u e l e n o b s e r v a r s e a u m e n t o s ligeros o m o d e r a dos de la V S G . i) En la t r i q u i n o s i s , t a m b i é n a p a r e c e n cifras d i s c r e t a m e n t e altas. 2. Aceleración moderada: a) En la escarlatina, la V S G suele presentar oscilaciones marcadas. E n g e n e r a l , a l a p a r e c e r l a e r u p c i ó n , las cifras s o n m e d i a n a m e n t e altas - d e 2 5 a 5 0 - y luego p u e d e n todavía a u m e n t a r m á s , e n espec i a l c o n m o t i v o d e a l g u n a c o m p l i c a c i ó n (otitis, a d e n i t i s , nefritis, etcétera). Los exantemas escarlatiniformes (como los medicamentosos) no m o d i f i c a n , o a p e n a s lo h a c e n , la V S G . b) En la b r o n q u i t i s aguda b a c t e r i a n a la V S G s u e l e o s c i l a r entre 25 y 50 mm. , c) En la b r o n c o n e u m o n í a , la a c e l e r a c i ó n es v a r i a b l e según los c a s o s , c o m p r e n d i d a en general entre 30 y 75 m m , pero las formas e x t e n sas p r e s e n t a n n o t a b l e s e l e v a c i o n e s d e l a V S G . d) En las a n e x i t i s (salpingitis) subagudas. e) En el l i n f o g r a n u l o m a v e n é r e o p u e d e n registrarse cifras c o m p r e n d i d a s entre 4 0 y 6 0 m m . f) En la e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda (endocarditis l e n t a ) s u e l e n e n c q n t r a r s e valores m o d e r a d o s , por t é r m i n o m e d i o inferiores a los registrados en la e n d o c a r d i t i s aguda, r e u m á t i c a o s é p t i c a , pero, en b a s t a n t e s o b s e r v a c i o n e s , l a V S G está i n t e n s a e i n c l u s o e x t r a o r d i nariamente aumentada. g ) E n e l p a l u d i s m o r e c i e n t e , l a V S G está m o d e r a d a m e n t e a c e l e r a d a y c o n t i n ú a a s c e n d i e n d o en forma e s c a l o n a d a después de cada a c c e s o febril. P u e d e a l c a n z a r cifras e x t r a o r d i n a r i a m e n t e altas. 3. A c e l e r a c i ó n intensa: a) En la fiebre r e u m á t i c a , en la que a p a r e c e c o n s t a n t e y p r e c o z m e n t e a c e n t u a d a ( 7 5 - 1 0 0 - 1 2 0 m m ) . C o n s t i t u y e u n í n d i c e fiel para seguir la e v o l u c i ó n y r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o . La a p a r i c i ó n de un n u e v o brote reumático puede reconocerse también por una aceleración n o t a b l e d e l a V S G , a u n q u e los s í n t o m a s s e a n vagos. No se debe considerar c o m o curada una poliartritis si la V S G no es n o r m a l . Es de notar que la artritis g o n o c ó c i c a y otras artritis s é p t i c a s dan t a m b i é n a c e l e r a c i o n e s m u y m a r c a d a s d e l a s e d i m e n tación. b) En la s e p s i s y f o c o s o c o m p l i c a c i o n e s s é p t i c a s p o r p i ó g e n o s . A s í , en la s e p s i s p u e r p e r a l y, en general, la de c u a l q u i e r otro origen. c ) E n i n f e c c i o n e s a b s c e s i f i c a d a s a c t i v a s : c o l e c i s t i t i s s u p u r a d a , absc e s o subfrénico, e m p i e m a , a b s c e s o d e p u l m ó n , etc. d) L a s c o m p l i c a c i o n e s p u r u l e n t a s en el c u r s o de e n f e r m e d a d e s o i n f e c c i o n e s n o s u p u r a t i v a s a u m e n t a n n o t a b l e m e n t e l a cifra d e V S G (sinusitis, parotiditis supurada, b r o n c o n e u m o n í a , otitis, e t c . ) . T a m b i é n las p i e l o n e f r i t i s i n d u c e n i n t e n s a a c e l e r a c i ó n d e l a V S G , así c o m o las anexitis agudas, m i e n t r a s que la a p e n d i c i t i s aguda

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

e) f) g) h)

i) j)

•

•

• •

no la m o d i f i c a o sólo de forma e s c a s a y t a r d í a m e n t e e x c e p t o si da lugar a un absceso peritiflítico, en cuyo caso la V S G se acelera intensamente. En l a s a m i g d a l i t i s , s u p u r a d a s o g a n g r e n o s a s , V S G m o d e r a d a o intensamente acelerada, en especial en el flemón periamigdalino. En la erisipela, la V S G puede ser m u y acelerada y guarda cierta p r o p o r c i ó n c o n l a e x t e n s i ó n del p r o c e s o . En la p l e u r i t i s e x u d a t i v a y serositis en general, grandes a c e l e r a c i o nes. En la enfermedad de W e i l (leptospirosis icterohemorrágica) se observan cifras m a r c a d a m e n t e elevadas desde l o s p r i m e r o s días, lo q u e c o n c e d e a la p r u e b a un gran valor para el d i a g n ó s t i c o diferencial c o n otros p r o c e s o s i n f e c c i o s o s que cursan c o n i c t e r i c i a . La alteración puede persistir varias semanas después de curada la enfermedad. E n e l k a l a - a z a r l a s cifras l l e g a n a m á s d e 1 0 0 m m e n l a p r i m e r a hora. En la tiroiditis s u b a g u d a de De Quervain.

I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s e n l a s fases a c t i v a s T u b e r c u l o s i s pulmonar. M u y a c e l e r a d a en las formas exudativas (infiltrados o d e r r a m e s ) y c a s e i f i c a n t e s . En el c o m p l e j o p r i m a r i o se o b s e r v a n e l e v a c i o n e s ligeras o m o d e r a d a s . E n l a t u b e r c u l o s i s m i l i a r los h a l l a z g o s s o n v a r i a b l e s : frente a c a s o s c o n V S G n o r m a l h a y otros con aceleraciones moderadas. Tuberculosis extrapulmonar. A c e l e r a c i o n e s m á x i m a s en la tubercul o s i s i n t e s t i n a l o laríngea. En la m e n i n g i t i s , v a l o r e s v a r i a b l e s . En los a b s c e s o s fríos (mal de Pott, etc.), y en las p l e u r i t i s c o n derrame, cifras altas. E n las p o l i s e r o s i t i s , a u m e n t o s m o d e r a d o s . A r t r i t i s r e u m a t o i d e . A m e n u d o , se p r o d u c e n a c e l e r a c i o n e s i n t e n s a s durante los brotes. E s p o n d i l i t i s a n q u i l o p o y é t i c a , c o n a c e l e r a c i ó n m o d e r a d a e n l a fase activa.

Procesos •

•

•

neoplásicos

En l a s n e o p l a s i a s m a l i g n a s , a d i f e r e n c i a de las b e n i g n a s , la V S G va a c e l e r á n d o s e a m e d i d a q u e c r e c e el tumor, en e s p e c i a l si metastatiza. La p r u e b a es p o c o fiable, p u e s en m u c h o s c a s o s sólo se eleva de forma tardía. L a V S G e s p a r t i c u l a r m e n t e a c e l e r a d a e n las n e o p l a s i a s b l a n d a s y a u m e n t a c o n la i r r a d i a c i ó n . En el cáncer de próstata suele registrarse aceleración moderada (40 m m ) , que se i n t e n s i f i c a (60 mm o m á s ) si a p a r e c e n m e t á s t a s i s . En c a m b i o , e n e l 7 0 % d e los c a s o s d e hipertrofia b e n i g n a d e próstata, l a V S G es n o r m a l y d i s c r e t a m e n t e a c e l e r a d a el resto de los casos. En el m i e l o m a múltiple, la V S G experimenta una extraordinaria aceleración ya en el primer cuarto de hora, que contrasta con la escasa m o d i f i c a c i ó n en la l e c t u r a de la s e g u n d a hora.

116 •

•

En •

• •

Hallazgos de laboratorio

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

En el l i n f o m a de Hodgkin, la V S G s u e l e a c e l e r a r s e en m a y o r o m e n o r grado y de forma progresiva, de m a n e r a que p u e d e llegar a a l c a n z a r a m e n u d o cifras m u y altas. En las l e u c e m i a s se registran n o t a b l e s a u m e n t o s de la V S G , e s p e c i a l m e n t e en las agudas. En la l e u c e m i a linfática c r ó n i c a se observa a veces velocidad de sedimentación normal. los

infartos

•

• En • • •

• • Por

hemorragias

internas

En el infarto de m i o c a r d i o , la a c e l e r a c i ó n suele c o m e n z a r entre el s e g u n d o y t e r c e r día, a u n q u e e x i s t e n c a s o s en que ya a las 12 horas se h a c e evidente. A l c a n z a los valores m á x i m o s - d e 30 a 70 mm o m á s e n t r e el s é p t i m o y d é c i m o día, r e g r e s a n d o p a u l a t i n a m e n t e a cifras n o r m a l e s e n e l plazo d e u n m e s por t é r m i n o m e d i o . El t r o m b o e m b o l i s m o p u l m o n a r c o n infarto da lugar a l o s p o c o s días a u n a a c e l e r a c i ó n m á s o m e n o s p r o p o r c i o n a l al área afectada. Los h e m a t o m a s y los derrames h e m o r r á g i c o s a c e l e r a n la V S G .

Enfermedades • •

y

metabólicas

y

disproteinemias

(tabla

3-2)

En las crisis gotosas. En la a m i l o i d o s i s r e n a l o v i s c e r a l p r i m a r i a o s e c u n d a r i a , c o m p l i c a c i ó n a largo p l a z o de los p r o c e s o s inflamatorios c r ó n i c o s ( b r o n q u i e c t a s i a s , etc.) cifras m u y e l e v a d a s , g e n e r a l m e n t e s u p e r i o r e s a 1 0 0 m m . En la n e f r o s i s y s í n d r o m e n e f r ó t i c o , se p r o d u c e n a c e l e r a c i o n e s m u y i n t e n s a s , paralelas a la p r o t e i n u r i a m a s i v a y al resto del c u a d r o h u m o ral. En la cirrosis h e p á t i c a . las

lesiones

traumáticas

E n las h e r i d a s anfractuosas, e s p e c i a l m e n t e c o n a f e c t a c i ó n m u s c u l a r , sufusiones h e m o r r á g i c a s y d e s t r u c c i ó n tisular. En las fracturas, en el 7 0 % ya desde el p r i m e r día, a l c a n z a n d o cifras c o m p r e n d i d a s entre 30 y 70 mm del q u i n t o al s é p t i m o día. En el s h o c k t r a u m á t i c o , p a s a d a la p r i m e r a fase de h e m o c o n c e n t r a c i ó n q u e p u e d e retardar l a V S G , a p a r e c e u n a i n t e n s a a c e l e r a c i ó n c o n a c m é entre el s e x t o y el d é c i m o día. D e s p u é s de i n t e r v e n c i o n e s quirúrgicas, si h a n s i d o m u y t r a u m a t i z a n tes. S u e l e i n i c i a r s e en el s e g u n d o o t e r c e r día. En las q u e m a d u r a s e x t e n s a s . efecto

terapéutico

En los enfermos tratados con radioterapia a u m e n t a la V S G . Igualm e n t e , se i n c r e m e n t a tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v a c u n a s , etc.

T A B L A 3-2 Proteinemia total

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Clasificación sindrómica de las disproteinemias Variaciones de las fracciones*

Hiperproteinemia Albúmina baja y gran aumento de betaglobulinas Albúmina baja y gran aumento de gammaglobulinas

Variación ligera o nula

Hipoproteinemia

1

i 1

Procesos a que corresponde típicamente

Plasmocitoma, macroglobulinemia Plasmocitoma, macroglobulinemia, Kala-azar, linfogranuloma (Nicolas-Favre), cirrosis esplenomegálicas, endocarditis lenta abacteriémica

Albúmina baja y aumento de Inflamaciones, infecciones agudas y subagudas, globulinas y más discreto de gammaglobulinas neoplasias Albúmina baja, aumento dominante de gammaglobulinas y a veces ligero de betaglobulinas

Hepatitis, cirrosis hepáticas (gammaglobulinas muy heterogéneas), infecciones crónicas

Albúmina baja y aumentos discretos de alfaglobulinas, betaglobulinas y gammaglobulinas

Neoplasias

Albúmina muy baja, aumento de alfaglobulinas y betaglobulinas; gammaglobulina normal o disminuida

Síndrome neff ótico

Albúmina muy baja y aumentos nulos o discretos de alfaglobulinas, betaglobulinas y gammaglobulinas

Neoplasias digestivas, esteatorreas, enfermedades consuntivas y carenciales

Albúmina muy baja y gran aumento de gammaglobulina

Cirrosis hepáticas, principalmente las de larga evolución, infecciones crónicas consuntivas

*Esta clasificación de las variaciones de las distintas fracciones ha de considerarse c o m o norma general, pero pueden presentarse casos mixtos, que se traducen en modificaciones más o menos variables del comportamiento de procesos expuestos en la última columna. Esta clasificación corresponde a las variaciones de estas fracciones expresadas en valores absolutos.

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Hallazgos de laboratorio

En

las

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ y enfermedades sistémicas autoinmunes

colagenosis

A s í , e n e l l u p u s e r i t e m a t o s o agudo, poliarteritis n o d o s a d e r m a t o m i o sitis, artritis r e u m a t o i d e , etc., pero t a m b i é n en la arteritis de la t e m p o r a l (polimialgia reumática) y granulomatosis de Wegener, en la que suele estar m u y acelerada. VSG

normal

En todos los procesos puramente funcionales (espasmos, distonías n e u r o v e g e t a t i v a s , etc.) o p s i q u i á t r i c o s ( n e u r o s i s y p s i c o s i s ) . T a m b i é n en ciertas enfermedades orgánicas, especialmente de índole degenerativa ( e s c l e r o s i s , ateroma, artrosis, etc.) e i n f l a m a t o r i a c r ó n i c a en la fase estac i o n a r i a de c i c a t r i z a c i ó n o fibrosis: •

•

• • • • •

• •

En algunas i n f e c c i o n e s : c o r i z a y c a t a r r o s r e s p i r a t o r i o s altos no c o m p l i c a d o s , parotiditis e p i d é m i c a s , tétanos, gastroenteritis aguda, m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a , en el 7 5 % de c a s o s de b r u c e l o s i s y en la p r i m e r a s e m a n a de la tifoidea. T a m b i é n en la fase i n i c i a l de los p r o c e s o s i n f e c ciosos. ; En Ciertas e n f e r m e d a d e s d i g e s t i v a s : g a s t r i t i s , ulcus, a p e n d i c i t i s en las p r i m e r a s 2 4 horas, parasitosis i n t e s t i n a l e s , litiasis n o c o m p l i c a d a s , quistes h i d a t í d i c o s . En algunas a f e c c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s : h i p e r t e n s i ó n e s e n c i a l , angor, valvulopatías inactivas, cardiosclerosis. En algunos-procesos respiratorios: quiste hidatídico no c o m p l i c a d o n e u m o c o n i o s i s , e n f i s e m a y en m u c h o s c a s o s de a s m a b r o n q u i a l . En ciertos trastornos nutritivos y e n d o c r i n o s : o b e s i d a d , diabetes. En algunos p r o c e s o s renales y urológicos: hidronefrosis simple no infectada, litiasis s i m p l e . En algunas e n f e r m e d a d e s n e u r o l ó g i c a s : n e u r a l g i a s , h e r n i a discal, Park i n s o n , h e m i p l e j í a residual, c o r e a de Huntington, e s c l e r o s i s en p l a c a s (fuera de b r o t e s ) , e p i l e p s i a , m i o p a t í a s no inflamatorias. En ciertos p r o c e s o s r e u m á t i c o s : l u m b a l g i a s , artrosis degenerativa. En m u c h a s i n t o x i c a c i o n e s graves.

VSG

retardada

F i s i o l ó g i c a m e n t e , e n e l r e c i é n n a c i d o (1-2 m m ) . D e forma p a t o l ó g i c a e n l o s siguientes p r o c e s o s : •

•

E n l a h i p o p r o t e i n e m i a s i m p l e por d i l u c i ó n p l a s m á t i c a . N o a s í e n l a h i p o p r o t e i n e m i a m e t a b ó l i c a , que v a s i e m p r e a c o m p a ñ a d a d e h i p e r g l o b u l i n e m i a , por tanto, d e V S G acelerada. E n l a p o l i c i t e m i a v e r a y e n las p o l i g l o b u l i a s s i n t o m á t i c a s ( m a l d e m o n t a ñ a , E P O C , e t c . ) c o n a u m e n t o d e l a v i s c o s i d a d s a n g u í n e a total. El aumento de la viscosidad plasmática, en cambio, acelera la V S G , c o m o las h i p e r p r o t e i n e m i a s .

Exámenes de sangre: bioquímica hemática • •

•

• •

119

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

En los estados a n a f í l á c t i c o s agudos y en la e n f e r m e d a d del suero. En l o s estados c a q u é c t i c o s e x t r e m o s c o n h i p o g l o b u l i n e m i a y d i s m i n u c i ó n del fibrinógeno. Por esto, en situaciones terminales p u e d e n d e s c e n d e r p r o g r e s i v a m e n t e a c e l e r a c i o n e s anteriores. En la i n s u f i c i e n c i a cardíaca congestiva, c o n plétora y cianosis marc a d a , e s p e c i a l m e n t e en el cor pulmonale. Al retardo de la V S G c o n tribuye aquí la poliglobulia. Al mejorar el enfermo de su situación circulatoria, puede aumentar la velocidad de sedimentación. En la e n f e r m e d a d de N i e m a n n - P i c k . En las h i p o f i b r i n o g e n e m i a s : CID, n e c r o s i s h e p á t i c a aguda, etc. 46

Osmolaridad plasmática X,a o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a n o r m a l , r e s p o n s a b l e d e l a p r e s i ó n o s m ó t i c a del p l a s m a , es de 2 8 0 - 3 0 0 m o s m o l / 1 , de los c u a l e s los solutos no electrólitos suponen sólo 10 mosmol/1. La osmolaridad puede medirse mediante técnicas crioscópicas, osmom e t r í a o r e s i s t i v i d a d . En las d e s v i a c i o n e s de la o s m o l a r i d a d n o r m a l del p l a s m a s o n d e c i s i v a s las v a r i a c i o n e s del s o d i o , s u p r i n c i p a l factor determ i n a n t e . La g l u c o s a y la u r e a s o n los otros factores c o n t r i b u y e n t e s , aunque la urea, d e b i d o a su gran c a p a c i d a d de difusión, no influye en la o s m o l a r i d a d e f e c t i v a d e l p l a s m a r e s p e c t o del e s p a c i o i n t r a c e l u l a r . P a r a calcular la osmolaridad suelen utilizarse fórmulas sencillas, como la siguiente: ' . . . . . . , ,„, , „ ... . Glucemia (en mg/dl) Osmolaridad plasmática (mosmol/1) = (Na (en mEq/1) x 2J H ° 18 r > T

4 7

S e c o n s i d e r a n v a l o r e s n o r m a l e s e n este c á l c u l o 2 7 0 - 2 9 0 m o s m o l / 1 . Aumento • •

• •

de

osmolaridad plasmática

S i t u a c i o n e s de h i p e r n a t r e m i a (v. c a p . c o r r e s p o n d i e n t e ) . S i t u a c i o n e s de h i p e r g l u c e m i a (v. c a p . c o r r e s p o n d i e n t e ) , en p a r t i c u l a r las c o m p l i c a c i o n e s agudas de la diabetes - c e t o a c i d o s i s diabética y coma hiperosmolar. I n t o x i c a c i ó n e t í l i c a aguda. Intoxicación por metanol o etilenglicol.

Disminución •

la

de

la

osmolaridad

S i t u a c i o n e s de h i p o n a t r e m i a (v. c a p . c o r r e s p o n d i e n t e ) , c o n a n á l o g a s consideraciones acerca de la pseudohiponatremia.

Enfermedad de Niemann-Pick: véase nota 30. U n a h i p e r l i p i d e m i a o u n a h i p e r p r o t e i n e m i a p u e d e n falsear los resultados de la osmolaridad plasmática al disminuir la cantidad efectiva de agua y catión de sodio por litro de plasma.

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Viscosidad de la sangre

L a v i s c o s i d a d d e l p l a s m a , c o m p a r a d a c o n l a d e l agua, o s c i l a e n t r e 1,9 y 2,3 c o n un p r o m e d i o de 2 ( v i s c o s í m e t r o de H e s s o de O s w a l d ) . En la sangre c o m p l e t a o s c i l a entre 3,5 y 5 , 4 , c o n u n a m e d i a de 4 , 5 en las m u j e res y de 5 en los varones. La v i s c o s i d a d del suero está c o m p r e n d i d a entre 1,4 y 1,8. E n l a c l í n i c a t i e n e sobre todo interés l a h i p e r v i s c o s i d a d , p u e s d a lugar a un s í n d r o m e c l í n i c o c a r a c t e r i z a d o por astenia, cefalea, diátesis t r o m b ó t i c a v e n o s a , diátesis h e m o r r á g i c a y, en fases avanzadas, i n s u f i c i e n c i a card í a c a , c o n f u s i ó n , estupor, c o m a y m a n i f e s t a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s f o c a l e s (vértigo, a l t e r a c i o n e s v i s u a l e s , e t c . ) . Aumento

de la

viscosidad de la sangre

total

La v i s c o s i d a d de la sangre total d e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e del v a l o r h e m a t ó c r i t o y de la cifra total de l e u c o c i t o s , y en m e n o r m e d i d a , del fibrin ó g e n o y de la cifra total de g l o b u l i n a s . P u e d e observarse en l o s siguientes p r o c e s o s : • • • • • • •

P ó l i g l o b u l i a s : e s p e c i a l m e n t e la p o l i c i t e m i a vera, a u n q u e t a m b i é n en las s e c u n d a r i a s a i n s u f i c i e n c i a respiratoria c r ó n i c a , etc. Leucemias. Reacciones leucemoides. Pacientes esplenectomizados. T r o m b o é i t o s i s : e s p e c i a l m e n t e en la t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l . Deshidrataciones extremas y/o tratamientos diuréticos intensivos. A l t e r a c i o n e s morfológicas de los h e m a t í e s (esferocitosis, a c a n t o c i t o s i s y hemoglobinopatías).

Aumento

de

la

viscosidad del plasma

E l a u m e n t o d e l a v i s c o s i d a d d e l p l a s m a d e p e n d e del f i b r i n ó g e n o y de las g l o b u l i n a s . Se a s o c i a a u n a m a y o r i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a d c o r o naria. P u e d e p r o d u c i r s e por: 1. P o r a u m e n t o de g a m m a g l o b u l i n a s . a) H i p e r p r o t e i n e m i a s , sobre todo de IgM. b) Paraproteinemias con gammapatía m o n o c l o n a l (mieloma múltiple, m a c r o g l o b u l i n e m i a d e W a l d e n s t r ó m ) . c) C r i o g l o b u l i n e m i a s . 2. P o r a u m e n t o de fibrinógeno. a) I n f e c c i o n e s agudas. 48

Macroglobulinemia de Waldenstrom: proliferación monoclonal de células B secretoras de IgM. Cursa con adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia grave por desplazamiento medular y en ocasiones síndrome de hiperviscosidad por formación de polímeros por el componente monoclonal IgM.

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a) De forma o c a s i o n a l en la artritis r e u m a t o i d e y otros p r o c e s o s inflamatorios c r ó n i c o s . T a m b i é n en casos de tuberculosis, sífilis y l u p u s eritematoso s i s t è m i c o . Disminución

de

la

viscosidad

Se produce en aquellas situaciones que originan d i s m i n u c i ó n del h e m a t ó c r i t o ( v i s c o s i d a d de sangre total) o d e s c e n s o s de p r o t e í n a s y fibrin ó g e n o ( v i s c o s i d a d de p l a s m a o suero). No s u e l e c o n d i c i o n a r expresividad c l í n i c a per se. P u e d e observarse e n las siguientes s i t u a c i o n e s c l í n i c a s : • • • •

Anemias intensas. Hipoproteinemias. Hipofibrinogenemia. Hipertermia.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Alan S. Maiset, et al. Rapid Measurement of B-Type Natriuretic Peptide in the Emergency Diagnosis of Heart Failure. New Engl J Med. 2002;347:161-7. Anderson SC, Cockayne S. Química Clínica. México. Ed. Interamericana; 1993. Burtis CA, Ashwood ER. Tietz textbook of Clinical Chemistry. 2. ed. WB Saunders Co; 1994. Farreras, Rozman Medicina Interna. 15? ed. Ed. Elsevier; 2004. Fuentes X, Castiñeiras MJ, Queraltó JM. Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Ed. Reverte, Barcelona; 1998. Gaw A, Cowan RA, O'Reilly D, Stewart MJ, Shepherd J. Bioquímica Clínica. Ed. Harcourt; 2001. Henry J B . Diagnóstico y tratamiento clínicos por el laboratorio. 9. ed. Ed. Salvat; 1 9 9 3 . Mueller C, et al. Use of B-type Natriuretic Peptide in the Evaluation and Management of Acute Dysnea. New Engl J Med. 2004;350:647-54. a

a

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Capítulo

HEMATOLOGÍA CLINICA R. Lecumberri

H o y e n d í a l a i n m e n s a m a y o r í a d e l o s l a b o r a t o r i o s d i s p o n e d e autoa n a l i z a d o r e s que p e r m i t e n l a d e t e r m i n a c i ó n d e los p r i n c i p a l e s p a r á m e tros h e m a t o l ó g i c o s de la sangre. No o b s t a n t e , el m é d i c o es i n s u s t i t u i b l e para u n a a d e c u a d a i n t e r p r e t a c i ó n d e los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s . A d e m á s , el ojo h u m a n o sigue s i e n d o i m p r e s c i n d i b l e a la h o r a de la d e t e c c i ó n de numerosas alteraciones morfológicas que se pueden observar en una e x t e n s i ó n de sangre p e r i f é r i c a o en un m e d u l o g r a m a .

SERIE R O J A Hemograma Hematíes Los valores normales de hematíes circulantes son de alrededor de 5,5 + 1 x 1 0 / 1 en el varón y 4 , 8 + 1 x 1 0 / 1 en la mujer. S i n embargo, para u n a adecuada valoración de la e x i s t e n c i a de una a n e m i a o u n a poliglobulia es necesario determinar la c o n c e n t r a c i ó n de h e m o g l o b i n a y el hematócrito. 12

12

Hemoglobina La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l de h e m o g l o b i n a en sangre en los adultos es 14 + 2 g/dl en la m u j e r y 16 + 2 g/dl en el v a r ó n . El a u m e n t o de la c o n c e n t r a c i ó n d e h e m o g l o b i n a , j u n t o c o n u n a u m e n t o del n ú m e r o d e h e m a tíes circulantes, determina la existencia de una poliglobulia, mientras que se e n t i e n d e por a n e m i a la d i s m i n u c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de h e m o globina, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de la cifra de eritrocitos. Hematócrito R e p r e s e n t a la p r o p o r c i ó n de g l ó b u l o s r o j o s frente a la f r a c c i ó n p l a s m á t i c a en la sangre. El v a l o r n o r m a l en un varón adulto es del 4 7 % y del 123

124

Hallazgos de laboratorio

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4 2 % e n l a mujer. E l v a l o r del h e m a t ó c r i t o d e p e n d e n o sólo del n ú m e r o d e g l ó b u l o s rojos c i r c u l a n t e s , s i n o t a m b i é n de su forma y t a m a ñ o , lo que dism i n u y e e n c i e r t a m e d i d a s u u t i l i d a d c l í n i c a , que r e s i d e p r i n c i p a l m e n t e e n l a v a l o r a c i ó n d e las v a r i a c i o n e s e n u n m i s m o p a c i e n t e . El hematócrito a u m e n t a en cuadros de poliglobulia verdadera o s e c u n d a r i a a h e m o c o n c e n t r a c i ó n (por d i s m i n u c i ó n del v o l u m e n p l a s m á tico en situaciones de deshidratación). Por el contrario, el hematócrito d e s c i e n d e en las a n e m i a s y en los estados de h e m o d i l u c i ó n . Volumen

corpuscular

medio

E l v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o ( V C M ) e s u n í n d i c e del v o l u m e n eritrocitario que s e c a l c u l a m e d i a n t e l a siguiente fórmula: 12

VCM = Valor del hematócrito x 10/Número de hematíes ( x l u / l ) Se c o n s i d e r a n o r m a l un V C M entre 83 y 97 fentolitros (fl). E s t e í n d i c e r e s u l t a de u t i l i d a d a la h o r a de c l a s i f i c a r las a n e m i a s . C u a n d o el V C M es m e n o r de 83 fl se h a b l a de a n e m i a m i c r o c í t i c a (típica de la ferropenia y de las t a l a s e m i a s ) ; c u a n d o e l V C M e s n o r m a l s e d e n o m i n a a n e m i a n o r m o c í t i ca; si el V C M es superior a 97 fl se trata de u n a a n e m i a m a c r o c í t i c a (p. e j . , e n las d e f i c i e n c i a s d e v i t a m i n a B o á c i d o fólico, h i p o t i r o i d i s m o , hepatopatías - s o b r e todo l a a l c o h ó l i c a - , s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s ) . S i n e m b a r g o , n o h a y q u e o l v i d a r que e n o c a s i o n e s e l v a l o r del V C M que ofrece el a u t o a n a l i z a d o r p u e d e estar artefactado por diferentes situaciones (aumento de hematíes jóvenes [reticulocitos], presencia de hematíes aglutinados, etc.), por lo que la realización de una morfología de sangre periférica t i e n e un i m p o r t a n t e valor. 1 2

Hemoglobina corpuscular media y corpuscular media de hemoglobina

concentración

La hemoglobina corpuscular m e d i a (HCM) expresa el contenido de h e m o g l o b i n a p r o m e d i o d e c a d a h e m a t í e . S e c a l c u l a m e d i a n t e l a fórmula siguiente: 12

HCM = Hemoglobina (g/l)/Número de hematíes ( x l 0 / l ) El valor n o r m a l o s c i l a entre 29 + 2 pg. Los h e m a t í e s c o n u n a H C M dism i n u i d a s e d e n o m i n a n h i p o c r ó m i c o s ( t í p i c o s d e l a ferropenia). O t r a f o r m a d e d e t e r m i n a r l a c o n c e n t r a c i ó n d e h e m o g l o b i n a p o r erit r o c i t o e s l a c o n c e n t r a c i ó n c o r p u s c u l a r m e d i a d e h e m o g l o b i n a (CCMH) que se c a l c u l a de la s i g u i e n t e m a n e r a : CCMH = Hemoglobina (g/dl) x 100/Hematócrito (%) El v a l o r n o r m a l de la C C M H es 34 + 2 g/dl. Se c o n s i d e r a n h i p o c r ó m i cas las anemias con u n a CCMH inferior a 32 g/dl. Casi siempre que

Hematología clínica

125

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aumenta el contenido hemoglobínico del hematíe (HCM) se debe a la existencia de un aumento del VCM, por lo que la CCMH suele permanecer normal. No obstante, la CCMH puede aumentar en la esferocitosis hereditaria (por un menor volumen de los eritrocitos) y en algunas hemoglobinopatías. Amplitud

de

distribución

eritrocitaria

La amplitud de distribución eritrocitaria (PJTVV o ADE), índice que proporcionan los autoanalizadores, indica la variación en el tamaño de los eritrocitos. Los valores normales se encuentran en torno al 13 + 2 % . La existencia de una anisocitosis se caracteriza por valores elevados de la ADE.

Reticulocitos Los reticulocitos son hematíes inmaduros, anucleados, pero en los que persisten algunas organelas citoplasmáticas como mitocondrias, ribosomas y sistema reticuloendoplásmico. El tamaño es superior al de un hematíe adulto y conserva cierta basofilia-policromatofilia (tinción vital). Los reticulocitos abandonan la médula ósea y su maduración finaliza en la sangre periférica, donde persisten unas 24 horas. Los valores normales de reticulocitos en sangre periférica oscilan entre 3 5 . 0 0 0 y 75.000/ud. El número de reticulocitos en sangre periférica es un dato útil para diferenciar en el estudio de la anemia el carácter regenerativo (aumento del número de reticulocitos, como ocurre en las anemias hemolíticas) o arregenerativo (disminución de los reticulocitos, como p. ej., en las anemias carenciales, síndromes mielodisplásicos) de la misma.

M o r f o l o g í a de los eritrocitos Alteraciones

•

•

del

tamaño

Microcitosis: predominio de hematíes de menor tamaño de lo normal (< 80 fl). Muy frecuente en las anemias ferropénicas, talasemias, anemia de enfermedades crónicas. Macrocitosis: predominio de hematíes de mayor tamaño de lo normal (> 100 fl). Frecuente en las deficiencias de folatos o vitamina B (anemia megaloblástica), mielodisplasia, hepatopatías crónicas. Anisocitosis: desigualdad en el tamaño de los hematíes. De carácter inespecífico. 1 2

•

Alteraciones de la

•

forma

(fig.

4-1)

Poiquilocitosis: desigualdad de la forma de los hematíes. También de carácter inespecífico.

126

Hallazgos de laboratorio

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Figura 4-1

•

• •

•

•

•

•

•

Alteraciones morfológicas eritrocitarias.

E s f e r o c i t o s : h e m a t í e s de m o r f o l o g í a esférica, g e n e r a l m e n t e de m e n o r tamaño, sin aclaramiento central. Típicos de la esferocitosis hereditaria (por defecto en la m e m b r a n a del e r i t r o c i t o ) , o a n e m i a s h e m o l í t i cas a u t o i n m u n e s . E l i p t o c i t o s : h e m a t í e s de forma e l í p t i c a . Hallazgo i n e s p e c í f i c o a u n q u e t í p i c o e n l a e l i p t o c i t o s i s hereditaria. E s t o m a t o c i t o s : h e m a t í e s c o n u n a d e p r e s i ó n c e n t r a l en forma de b o c a . Alteración presente en la estomatocitosis hereditaria, hepatopatías, a l c o h o l i s m o , algunas a n e m i a s h e m o l í t i c a s a u t o i n m u n e s . D a c r i o c i t o s : h e m a t í e s c o n forma de lágrima. F r e c u e n t e s en c u a d r o s de m i e l o f i b r o s i s , o m i e l o p t i s i s d e otras e t i o l o g í a s ( o c u p a c i ó n t u m o r a l de la m é d u l a ó s e a ) . T a m b i é n en otras a n e m i a s graves. E s q u i s t o c i t o s : p r e s e n c i a de h e m a t í e s fragmentados. T í p i c o s de las h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r e s ( h e m o l i s i s m e c á n i c a p o r CID, h e m a n g i o mas, anemia de la marcha, anemias microangiopáticas). D i a n o c i t o s : h e m a t í e s c o n un a u m e n t o del área clara central, que c o r r e s p o n d e a h e m o g l o b i n a . A p a r e c e n en h e m o g l o b i n o p a t í a s (talasem i a s , h e m o g l o b i n o p a t í a C), h e p a t o p a t í a s , o a n e m i a f e r r o p é n i c a severa (dianas m i c r o c í t i c a s ) . D r e p a n o c i t o s ( c é l u l a s f a l c i f o r m e s ) : c a r a c t e r í s t i c o s de las h e m o g l o b i n o p a t í a s , e s p e c i a l m e n t e l a a n e m i a falciforme por p r e s e n c i a d e h e m o g l o b i n a S. A c a n t o c i t o s : h e m a t í e s c o n m o r f o l o g í a e s p i c u l a d a . Se o b s e r v a n en h e patopatías, a-(3-lipoproteinemia congenita. También en anemias

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h e m o l í t i c a s microangiopáticas, déficit de p i m v a t o c i n a s a , carcinomas y uremia. Alteraciones • •

•

•

•

la

coloración

(cromemia)

H i p o c r o m í a : h e m a t í e s p á l i d o s , que se tifien d é b i l m e n t e . Se a s o c i a c o n la anemia ferropénica. Policromatofilia: p r e s e n c i a de hematíes basófilos por persistencia del s i s t e m a r e t i c u l a r ( h e m a t í e s j ó v e n e s ) . P r o p i o s de las a n e m i a s regenerativas.

Inclusiones •

de

eritrocitarias

(fig.

4-1)

P u n t e a d o b a s ó f i l o : p r e s e n c i a de g r u m o s de c o l o r a z u l - g r i s á c e o , en la tinción con Giemsa. Corresponden a a c u m u l a c i o n e s de ribosomas. Se p u e d e observar en el c o n t e x t o de la i n t o x i c a c i ó n p o r p l o m o (saturn i s m o ) y por otros m e t a l e s p e s a d o s , a n e m i a s h e m o l í t i c a s , t a l a s e m i a s , s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s , y a v e c e s en algunas l e u c e m i a s . Corpúsculos de Howell-Jolly: corpúsculos redondeados de mayor t a m a ñ o , g e n e r a l m e n t e ú n i c o s , d e c o l o r o s c u r o , que s e c o r r e s p o n d e n c o n r e s t o s n u c l e a r e s . C a r a c t e r í s t i c o d e las s i t u a c i o n e s que c u r s a n c o n h i p o e s p l e n i s m o o tras la r e a l i z a c i ó n de u n a e s p l e n e c t o m í a . T a m b i é n a p a r e c e n en la a n e m i a m e g a l o b l á s t i c a . A n i l l o de Cabot: p r e s e n c i a de una línea rosada en forma de anillo i n t r a c i t o p l a s m á t i c o . Hallazgo i n e s p e c í f i c o , si b i e n sugiere u n a alterac i ó n en la e r i t r o p o y e s i s . C u e r p o s de H e i n z : g r a n u l o s i n t r a e r i t r o c i t a r i o s g e n e r a l m e n t e ú n i c o s y e x c é n t r i c o s r e s u l t a n t e s de la p r e c i p i t a c i ó n de las c a d e n a s de la h e m o globina. A p a r e c e n en las h e m o g l o b i n o p a t í a s i n e s t a b l e s , y en la talasem i a a.

Poliglobulia Se entiende por poliglobulia el a u m e n t o del n ú m e r o de eritrocitos circulantes p o r e n c i m a de 6 x 1 0 / p l c o n valores de h e m o g l o b i n a superiores a 18 g/dl y a u m e n t o del hematócrito por e n c i m a del 5 4 % . Se distinguen: 6

•

•

Poliglobulia relativa: o pseudopoliglobulia, por h e m o c o n c e n t r a c i ó n c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a r e d u c c i ó n del v o l u m e n p l a s m á t i c o y n o r m a l i d a d d e l a m a s a globular. S e p u e d e o b s e r v a r e n c u a l q u i e r e s t a d o de deshidratación: v ó m i t o s , diarreas, s u d o r a c i ó n profusa, grandes q u e m a d o s . T a m b i é n e n e l s í n d r o m e d e G a i s b o c k , que c u r s a c o n dism i n u c i ó n del v o l u m e n p l a s m á t i c o . P o l i g l o b u l i a p r i m a r i a : o p o l i c i t e m i a vera, de carácter c l o n a l , i d i o p á t i co, sin aumento de los niveles de eritropoyetina. Constituye un s í n d r o m e m i e l o p r o l i f e r a t i v o c r ó n i c o , y se a c o m p a ñ a a m e n u d o de leucocitosis y trombocitosis.

128 •

Hallazgos de laboratorio

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P o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a : a un a u m e n t o de la e r i t r o p o y e t i n a , ya s e a éste fisiológico (poliglobulia c o m p e n s a d o r a ) o no. Entre las compensadoras, las m á s frecuentes, destacan la asociada a situaciones d e h i p o x i a c o m o l a altura, e n f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a c r ó n i c a , c a r d i o p a t í a s c o n g é n i t a s c o n shunt d e r e c h a - i z q u i e r d a , h e m o g l o binopatías con hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxíg e n o , d e f i c i e n c i a d e 2 , 3 - d i f o s f o g l i c e r a t o ( 2 , 3 - D P G ) , así c o m o e n l o s grandes fumadores. Poliglobulias secundarias a aumentos no fisiológicos de la eritropoyetina se observan en algunos tumores (poliglobulia paraneoplásica) como hipernefroma, hemangioblastoma cerebeloso, fibromas uterinos, hepatomas, adenoma adrenal o carcin o m a de ovario. También se observa aumento de la eritropoyetina en enfermedades renales c o m o poliquistosis, hidonefrosis o síndrom e d e B a r t t e r . P o r ú l t i m o , e x i s t e u n a f o r m a f a m i l i a r a u t o s ó m i c a recesiva de p r o d u c c i ó n i n a d e c u a d a de eritropoyetina que se asocia a la aparición de una poliglobulia secundaria.

Anemia Se entiende por a n e m i a la d i s m i n u c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n sanguín e a d e h e m o g l o b i n a . L o s v a l o r e s d e h e m o g l o b i n a v a r í a n c o n l a edad, s i bien se considera anemia cuando la concentración de hemoglobina es i n f e r i o r a 13 g / d l en el c a s o de v a r o n e s a d u l t o s , e i n f e r i o r a 12 g/dl en m u j e r e s adultas. No es el objeto de este texto la r e l a c i ó n m i n u c i o s a de los distintos tipos y c a u s a s de a n e m i a , pero sí r e c o r d a r que el c o n o c i m i e n t o de algun o s datos a n a l í t i c o s c o m p l e m e n t a r i o s p u e d e ayudar e n l a i d e n t i f i c a c i ó n de su etiología. P o r u n l a d o s e p u e d e n d i s t i n g u i r d i s t i n t o s t i p o s d e a n e m i a s e n func i ó n del t a m a ñ o de los h e m a t í e s y de la c r o m e m i a : 1. A n e m i a s m i c r o c í t i c a s e h i p o c r o m a s ( V C M < 83 fl, H C M < 27 pg, C C M H < 3 2 % ) : La causa más frecuente de u n a a n e m i a m i c r o c í t i c a e hip o c r o m a es la a n e m i a ferropénica. Esta ferropenia p u e d e deberse a pérdidas hemorrágicas ( c o m ú n m e n t e de origen ginecológico en la mujer en edad fértil, y en el aparato gastrointestinal en el varón y mujeres de edad m á s a v a n z a d a ) , aporte d i e t é t i c o i n s u f i c i e n t e , m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l del hierro (aclorhidria, p a c i e n t e s gastrectomizados, enfermedad celíaca, etc.), a u m e n t o de los r e q u e r i m i e n t o s o c o n s u m o exagerado (embarazo, i n f e c c i o n e s , neoplasias, etc.) o m á s infrecuentemente por alteración en el transporte del hierro (atransferrinemias congénitas o adquiridas). T a m b i é n se o b s e r v a u n a a n e m i a m i c r o c í t i c a e h i p o c r o m a en las anemias sideroblásticas, en las que existe u n a alteración en la utilizac i ó n del h i e r r o , a u m e n t a n d o los depósitos del hierro así c o m o el hierro circulante. Otra c a u s a de a n e m i a m i c r o c í t i c a e h i p o c r o m a s o n los s í n d r o m e s talas é m i c o s , y en o c a s i o n e s también se observa m i c r o c i t o s i s en la ane-

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m i a a s o c i a d a a e n f e r m e d a d inflamatoria c r ó n i c a y en la i n t o x i c a c i ó n por p l o m o . 2. A n e m i a s m a c r o c í t i c a s (VCM > 97 fl): El ejemplo t í p i c o de a n e m i a m a c r o c í t i c a es la a n e m i a m e g a l o b l á s t i c a ( p r e s e n c i a de p r e c u r s o r e s de t a m a ñ o m u y superior a l n o r m a l e n m é d u l a ósea). La anemia megaloblástica se produce por una deficiencia de vitam i n a B o d e ácido fólico. a) Deficiencia de vitamina B - De origen n u t r i c i o n a l , en vegetarianos estrictos. - P o r m a l a b s o r c i ó n . De o r i g e n g á s t r i c o ( a n e m i a p e r n i c i o s a , pacientes gastrectomizados, deficiencia congénita de factor int r í n s e c o ) o i n t e s t i n a l ( s í n d r o m e d e asa c i e g a , c o n t a m i n a c i ó n b a c t e r i a n a , e n f e r m e d a d inflamatoria i n t e s t i n a l , esprue, síndrom e s linfoproliferativos intestinales, s í n d r o m e de Zollinger-Ellison, p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , r a d i a c i ó n i n t e s t i n a l , e n f e r m e d a d d e I m m e r s l u n d , i n f e s t a c i ó n por Diphyllobothríum latum, etc.). - También puede deberse a determinados fármacos (colchicina, n e o m i c i n a ) , t a b a q u i s m o o a la d e f i c i e n c i a c o n g é n i t a de transc o b a l a m i n a II. b) D e f i c i e n c i a de á c i d o fólico. - De origen n u t r i c i o n a l . - Por m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l (esprue, e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a intestinal, linfomas i n t e s t i n a l e s , r e s e c c i o n e s , e t c . ) . - Por a u m e n t o de las n e c e s i d a d e s ( e m b a r a z o y l a c t a n c i a , h e m o lisis c r ó n i c a s , n e o p l a s i a s , h i p e r t i r o i d i s m o , e n f e r m e d a d e s inflamatorias c r ó n i c a s , e t c . ) . - T a m b i é n a s o c i a d a a d e t e r m i n a d o s fármacos ( a n t i c o n v u l s i o n a n tes, m e t o t r e x a t o , p i r i m e t a d i n a , t r i m e t o p r i m a , p e n t a m i d i n a ) . Otras c a u s a s de a n e m i a s m a c r o c í t i c a s sin m e g a l o b l a s t o s s o n el hipotiroidismo, síndromes mielodisplásicos, la existencia de reticulocitosis ( a n e m i a s regenerativas), a l c o h o l i s m o , y en o c a s i o n e s la a n e m i a aplásica. 3 . A n e m i a s n o r m o c í t i c a s , n o r m o c r ó m i c a s ( V C M = 8 3 - 9 7 fl, H C M 2 8 - 3 2 pg): La m a y o r í a de las a n e m i a s a s o c i a d a s a e n f e r m e d a d e s c r ó n i c a s ( c o m o artritis r e u m a t o i d e ) , a n e m i a s a p l á s i c a s , i n v a s i ó n d e l a m é d u l a ósea ( m i e l o p t i s i s ) , h e m o r r a g i a aguda r e c i e n t e , a n e m i a s h e m o líticas (salvo i m p o r t a n t e r e t i c u l o c i t o s i s ) . a 2

a 2

Otra forma de clasificar las a n e m i a s es en f unci ón de si se c o n s e r v a o no la capacidad de producción medular: 1. A n e m i a s r e g e n e r a t i v a s (periféricas): c o n a u m e n t o del n ú m e r o de ret i c u l o c i t o s . P r i n c i p a l m e n t e las a n e m i a s h e m o l í t i c a s y la a n e m i a posth e m o r r á g i c a aguda. 2 . A n e m i a s arregenerativas ( c e n t r a l e s ) : c o n d e s c e n s o d e l o s r e t i c u l o c i tos. a) Por a l t e r a c i o n e s de la m é d u l a ósea: aplasias, s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s , i n v a s i ó n medular.

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Hallazgos de laboratorio

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b) C a r e n c i a l e s : d e f i c i e n c i a s de h i e r r o , folatos, v i t a m i n a B i 2 > a n e m i a i n f l a m a t o r i a c r ó n i c a (por m a l a u t i l i z a c i ó n del h i e r r o ) , déficit hormonales (hipotiroidismo, hipocortisolismo, hipogonadismo).

Otros exámenes de la serie roja Electroforesis

de

hemoglobina

E n l a a c t u a l i d a d s e c o n o c e n m á s d e 6 0 0 h e m o g l o b i n o p a t í a s diferentes, m u c h a s d e e l l a s s i n r e p e r c u s i ó n c r ó n i c a . U n a m p l i o p o r c e n t a j e d e ellas puede detectarse mediante la realización de una electroforesis en acetato de c e l u l o s a y otros soportes a pH a l c a l i n o . La p r e s e n c i a de h e m o g l o b i n a S, C, J, D, así c o m o la A, A2 y la F se p u e d e diferenciar según el patrón e l e c t r o f o r é t i c o . Prueba

de

falciformación

Ú t i l para el d i a g n ó s t i c o de u n a d r e p a n o c i t o s i s . C o n s i s t e en i n d u c i r la formación de hematíes falciformes o drepanocitos mediante la exposic i ó n de la s a n g r e a un e s t a d o de h i p o x i a . P a r a e l l o se a ñ a d e a la sangre c o l o c a d a sobre un portaobjetos un agente r e d u c t o r (metabisulfito o ditionito s ó d i c o al 2 % ) , se c u b r e c o m p l e t a m e n t e y se observa al m i c r o s c o p i o . Volumen

de

sangre

y masa

eritrocitaria

E l v o l u m e n total d e sangre n o r m a l e s d e 7 0 + 1 0 m l / k g d e p e s o c o r poral. E l v o l u m e n d e p l a s m a m e d i d o c o n a l b ú m i n a m a r c a d a c o n I es de 45 + 5 m l / k g . El v o l u m e n o m a s a eritrocitaria se d e t e r m i n a u t i l i z a n d o C r . El v a l o r n o r m a l es de 30 + 5 m l / k g en el v a r ó n y de 25 + 5 m l / k g en la mujer. La m a s a eritrocitaria está aumentada en las poliglobulias, y c o n s t i t u y e u n o de los criterios d i a g n ó s t i c o s de la p o l i c i t e m i a vera. 1 2 5

51

Vida

media

de los hematíes

La vida real m e d i a de los hematíes alcanza unos 1 2 0 días. S i n embargo s e p u e d e m e d i r l a v i d a m e d i a « a p a r e n t e » d e s u p e r v i v e n c i a eritroc i t a r i a m a r c a n d o los h e m a t í e s c o n C r (en esta t é c n i c a s e m a r c a n t o d o s los eritrocitos circulantes tanto los «jóvenes» c o m o los que están ya p r ó x i m o s a t e r m i n a r su p l a z o v i t a l ) , y o b s e r v a n d o la r a d i o a c t i v i d a d de m u e s t r a s d e sangre s u c e s i v a s , h a s t a que s e r e d u z c a a l 5 0 % i n i c i a l . Norm a l m e n t e el t i e m p o m e d i o de v i d a de l o s h e m a t í e s m a r c a d o s (jóvenes y viejos) o s c i l a entre 25 y 30 días. 51

E n las a n e m i a s h e m o l í t i c a s está a c o r t a d a esta v i d a m e d i a . E n las form a s adquiridas, extraeritrocitarias, la curva es e x p o n e n c i a l , y la vida m e d i a , por lo general, m u y acortada (6-7 días a p r o x i m a d a m e n t e ) ; las f o r m a s d e o r i g e n i n t r a e r i t r o c i t a r i o m u e s t r a n a m e n u d o u n a c u r v a bifás i c a , y g e n e r a l m e n t e la s u p e r v i v e n c i a es m á s p r o l o n g a d a ( a l r e d e d o r de

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los 12 días). Cuando existen pérdidas hemorrágicas pueden verse artefactados los resultados, con una aparente disminución de la supervivencia eritrocitaria. Por el contrario, en el mixedema suele estar alargada la vida media de los hematíes. Resistencia

globular

osmótica

El test de resistencia osmótica sirve para poner de manifiesto la capacidad de los eritrocitos para resistir medios hipotónicos. Para ello se enfrentan los hematíes a soluciones hipotónicas decrecientes. Normalmente, la hemolisis comienza a partir de la solución salina al 0,5% y se hace completa con la solución al 0 , 3 5 % . Estos valores aumentan a 0,6 y 0,4% cuando se emplean hematíes incubados a 37 °C durante 24 horas. El resultado de la prueba se expresa en concentración en que aparece hemolisis inicial y concentración en la que se ha producido una hemolisis del 5 0 % de los eritrocitos (H ). El valor normal del H oscila entre 0,36 y 0,42% en la prueba inmediata y entre 0,45 y 0,52% en la prueba incubada. La resistencia globular osmótica está disminuida en la esferocitosis hereditaria, y es más sensible la prueba incubada que la inmediata. También se puede observar una menor resistencia osmótica en la reticulocitosis (por la inmadurez de los hematíes) y cuando existe una hipocromía concomitante, estados acidóticos, infecciones graves. En otras anemias hemolíticas como la eliptocitosis o la anemia de células falciformes, la resistencia es normal y en ocasiones incluso elevada. Una prueba similar es la realización de una prueba de lisis en glicerol acidificado. 50

Prueba

de hemolisis en suero

acidificado

50

(test de

Ham)

Consiste en incubar los hematíes a 37 °C frente al propio suero del paciente acidificado y frente a un suero control homólogo también acidificado. Se considera positivo cuando se observa hemolisis en ambos casos, como consecuencia de la activación del complemento por el efecto del pH. El test de Ham es positivo en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). También es positivo, pero sólo frente a un 10-15% de sueros homólogos y nunca frente al propio, en la diseritropoyesis congénita tipo II. Recientemente, la citometría de flujo (detección de disminución de los antígenos eritrocitarios CD55 y CD59) ha relegado al test de Ham como herramienta diagnóstica principal de la HPN. Inmunohematología:

prueba

de

Coombs

directa

e

indirecta

La prueba de Coombs sirve para detectar la existencia de anticuerpos frente a algún antígeno eritrocitario mediante la adición de suero antiglobulina humana o anticomplemento (fig. 4-2).

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Prueba de Coombs indirecta

Suero del paciente

Figura 4-2

Prueba de Coombs directa e indirecta.

La p r u e b a de C o o m b s directa d e t e c t a a n t i c u e r p o s u n i d o s a los h e m a tíes d e l p a c i e n t e ( s e n s i b i l i z a c i ó n en el p r o p i o o r g a n i s m o ) , y es p o s i t i v a en anemias hemolíticas autoinmunes, anemias hemolíticas inducidas por fármacos, h e m a t í e s fetales en la enfermedad h e m o l í t i c a del r e c i é n n a c i d o o h e m a t í e s t r a n s f u n d i d o s en r e a c c i o n e s t r a n s f u s i o n a l e s de naturaleza i n m u n e . L a p r u e b a d e C o o m b s i n d i r e c t a d e t e c t a a n t i c u e r p o s libres e n e l suero del p a c i e n t e (se p r o v o c a la s e n s i b i l i z a c i ó n in vitro de h e m a t í e s y p o s t e riormente se añade la antiglobulina). Estos anticuerpos p u e d e n surgir c o m o c o n s e c u e n c i a de la transfusión de sangre no c o m p a t i b l e para el a n t í g e n o Rh ( a n t i c u e r p o s anti-D) u otros a n t í g e n o s eritrocitarios, o c u a n d o e x i s t e c o m u n i c a c i ó n h e m á t i c a materno-fetal durante l a g e s t a c i ó n o el parto c u a n d o la m a d r e es R h - y el feto R h + .

SERIE B L A N C A Hemograma En el h e m o g r a m a se refleja, a d e m á s de la cifra total de l e u c o c i t o s (norm a l m e n t e entre 6 . 0 0 0 y 1 0 . 0 0 0 / i x l ) , el p o r c e n t a j e de c a d a tipo celular, la

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d e n o m i n a d a f ó r m u l a l e u c o c i t a r i a . L o s v a l o r e s n o r m a l e s d e l o s distintos tipos l e u c o c i t o s en t é r m i n o s absolutos y relativos s o n l o s s i g u i e n t e s :

Neutrófilos Linfocitos Monocitos Eosinófilos Basófilos

55-65% 25-35% 4-8% 0,5-4% 0,5-1%

3.000-5.000/ul 1.500-4.000/ul 100-500/ul 20-350/ul 10-100/ul

Leucocitosis Es el a u m e n t o de la cifra total de l e u c o c i t o s por e n c i m a de 1 0 . 0 0 0 / p l . En la m a y o r í a de los c a s o s , se d e b e a un a u m e n t o de los neutrófilos, y la c a u s a m á s frecuente d e l a m i s m a s o n las i n f e c c i o n e s d e c u a l q u i e r origen (bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias). E x i s t e t a m b i é n u n a l e u c o c i t o s i s « f i s i o l ó g i c a » e n e l r e c i é n n a c i d o (gen e r a l m e n t e c o n linfocitosis), a final del embarazo, o tras esfuerzos intensos. Causas no i n f e c c i o s a s de l e u c o c i t o s i s i n c l u y e n el dolor agudo, p r o c e sos i n f l a m a t o r i o s , c o l a g e n o s i s , s i t u a c i o n e s p o s t h e m o r r á g i c a s , h i p e r t e r m i a no i n f e c c i o s a , q u e m a d u r a s e x t e n s a s , la gota, f e o c r o m o c i t o m a y otras n e o p l a s i a s s ó l i d a s y h e m a t o l ó g i c a s ( l e u c e m i a s y s í n d r o m e s linfoproliferativos con expresión periférica), c o m a diabético, intoxicaciones por m e t a l e s p e s a d o s o m o n ó x i d o de c a r b o n o , sin olvidarnos de d e t e r m i n a d o s fármacos ( p r i n c i p a l m e n t e l o s c o r t i c o i d e s y factores de c r e c i m i e n t o c o m o el G - C S F o el G M - C S F ) . Reacciones

leucemoides

S o n e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s del r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o ( > 3 0 . 0 0 0 / u l ) que p l a n t e a n e l d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l c o n u n a l e u c e m i a . A u n q u e pued e n e x i s t i r formas i n m a d u r a s en sangre p e r i f é r i c a , a d i f e r e n c i a de ésta, no existen blastos ni u n a parada en la maduración de los leucocitos. Se t r a t a d e u n a r e a c c i ó n d e s p r o p o r c i o n a d a e n r e l a c i ó n a l e s t í m u l o que l a o r i g i n ó . A l i g u a l q u e l a s l e u c o c i t o s i s d e m e n o r i n t e n s i d a d , l o m á s frec u e n t e e s q u e las r e a c c i o n e s l e u c e m o i d e s e s t é n c o n s t i t u i d a s p r i n c i p a l m e n t e por neutrófilos, y m e n o s f r e c u e n t e m e n t e por otros t i p o s c e l u l a r e s . •

• •

N e u t r o f í l i c a s : s e p s i s y otras i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , i n t o x i c a c i o n e s , colagenosis, quemaduras extensas, cetoacidosis diabética, recuperación de agranulocitosis, recuperación de anemias megaloblásticas, posthemorragia o h e m o l i s i s agudas, metástasis óseas de diversos tumores, tratamiento con G-CSF o GM-CSF. L i n f o c í t i c a s : m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a y otras i n f e c c i o n e s v i r a l e s , t o x o p l a s m o s i s , t u b e r c u l o s i s , algunos t u m o r e s . Eosinofílica: síndrome hipereosinófilo, crisis alérgicas, parasitosis, c a r c i n o m a s m u c o s e c r e t o r e s , algunos l i n f o m a s .

Neutrofilia

y

izquierda ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

desviación

S e e n t i e n d e por n e u t r o f i l i a e l a u m e n t o d e los neutrófilos p o r e n c i m a de los 7 . 5 0 0 / p l . Puede deberse a multitud de causas c o m e n t a d a s anter i o r m e n t e . E n m u c h a s o c a s i o n e s , l a n e u t r o f i l i a s e a c o m p a ñ a d e l a aparic i ó n e n l a sangre periférica d e e l e m e n t o s m i e l o i d e s m á s i n m a d u r o s , que n o h a n c o m p l e t a d o l a s e g m e n t a c i ó n n u c l e a r (cayados, m i e l o c i t o s , m e t a mielocitos). Este fenómeno se c o n o c e c o m o desviación izquierda y es v i s i b l e m e d i a n t e la v a l o r a c i ó n al m i c r o s c o p i o de u n a e x t e n s i ó n de la sangre periférica. A l igual q u e l a n e u t r o f i l i a , l a m a y o r í a d e l o s c a s o s d e d e s v i a c i ó n izquierda se debe a procesos infecciosos, aunque también se observa en n e o p l a s i a s h e m a t o l ó g i c a s ( c o m o la l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a ) o en c a s o s de i n v a s i ó n m e t a s t á s i c a de la m é d u l a ósea. P u e d e resultar útil en el d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l observar en la extens i ó n de sangre periférica la p r e s e n c i a de a n o m a l í a s en las g r a n u l a c i o n e s ( g r a n u l a c i o n e s t ó x i c a s ) o a u m e n t o s de la fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a (FAL) (en l a l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a , l a F A L s e e n c u e n t r a m u y disminuida). En la anomalía de Pelger-Huét existe una alteración en la segmentac i ó n n u c l e a r de l o s g r a n u l o c i t o s que r e c u e r d a a la d e s v i a c i ó n izquierda. Leucoeritroblastosis Es la presencia de precursores mieloides en la circulación sanguínea j u n t o a p r e c u r s o r e s eritrocitarios (eritroblastosis). La causa más frecuente es la ocupación de la médula ósea por una n e o p l a s i a s ó l i d a o h e m a t o l ó g i c a . T a m b i é n ocurre e n l a m i e l o f i b r o s i s , y a s e a ésta s e c u n d a r i a ( i n t o x i c a c i o n e s , t u b e r c u l o s i s , t e s a u r i s m o s i s ) o i d i o pática (metaplasia mieloide agnogénica). Aquí es frecuente la aparición de d a c r i o c i t o s en la sangre periférica. Linfocitosis S e define c o m o e l a u m e n t o d e l a cifra total d e l i n f o c i t o s p o r e n c i m a de 4 . 0 0 0 / p l (no i n c l u y e la l i n f o c i t o s i s relativa, s e c u n d a r i a a u n a n e u t r o p e n i a ) . P u e d e t e n e r diversos orígenes: • •

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F i s i o l ó g i c a : en n i ñ o s y e s p e c i a l m e n t e en el r e c i é n n a c i d o . Infecciosa: i n f e c c i o n e s bacterianas crónicas, tuberculosis, m o n o n u c l e o sis i n f e c c i o s a (a m e n u d o c o n p r e s e n c i a de linfocitos activados en el frotis d e sangre p e r i f é r i c a ) , e n l a r e c u p e r a c i ó n d e algunas v i r i a s i s c o m o rubéola, parotiditis, varicela o hepatitis, b r u c e l o s i s , fiebre tifoidea, etc. H e m o p a t í a s : l e u c e m i a linfática c r ó n i c a y otros s í n d r o m e s linfoprolifer a t i v o s c o n e x p r e s i ó n l e u c é m i c a , l e u c e m i a aguda, a n e m i a a p l á s i c a , anemia perniciosa. E n f e r m e d a d e s inflamatorias: v a s c u l i t i s , e n f e r m e d a d de C r o h n , c o l i t i s u l c e r o s a , e n f e r m e d a d del suero.

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E n d o c r i n o p a t í a s : diabetes, tirotoxicosis, enfermedad de A d d i s o n , a c r o m e g a l i a y otras. Radiación.

Monocitosis P r e s e n c i a de m á s de 1 . 0 0 0 m o n o c i t o s / p l . A p a r e c e p r e f e r e n t e m e n t e en p r o c e s o s subagudos o c r ó n i c o s : •

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I n f e c c i o n e s : en u n a s e g u n d a fase tras u n a i n f e c c i ó n aguda ( v a r i c e l a , s a r a m p i ó n , parotiditis, h e p a t i t i s ) , o en i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s (tuberculosis, brucelosis, paludismo, leishmaniasis). H e m o p a t í a s : a g r a n u l o c i t o s i s y n e u t r o p e n i a s c í c l i c a s (el a u m e n t o de l o s m o n o c i t o s s u e l e a s o c i a r s e c o n e l i n i c i o d e l a r e c u p e r a c i ó n ) , leuc e m i a m i e l o m o n o c í t i c a c r ó n i c a , a l g u n a s l e u c e m i a s agudas y s í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , e n f e r m e d a d d e Hodgkin. E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s : artritis r e u m a t o i d e , l u p u s e r i t e m a t o s o sistémico.

Eosinofilia E x i s t e u n a e o s i n o f i l i a c u a n d o l a cifra total d e e o s i n ó f i l o s s u p e r a l o s 5 0 0 / p l . N u e v a m e n t e , e x i s t e n n u m e r o s a s c a u s a s que p u e d e n p r o v o c a r l a a p a r i c i ó n de u n a eosinofilia: •

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E n f e r m e d a d e s alérgicas: a s m a b r o n q u i a l , urticarias agudas, enfermedad del s u e r o , f i e b r e del h e n o , h i p e r s e n s i b i l i d a d a a l i m e n t o s o fárm a c o s , p i c a d u r a s d e i n s e c t o s , etc. I n f e c c i o n e s : de forma t í p i c a en las p a r a s i t o s i s ( t r i q u i n o s i s , filariasis, h i d a t i d o s i s , a m e b i a s i s , l a m b l i a s i s , t o x o c a r i o s i s , ascaridiasis, esquistos o m i a s i s ) , a u n q u e t a m b i é n e n otras i n f e c c i o n e s agudas ( e s c a r l a t i n a , s a r a m p i ó n , h e r p e s zóster) y c r ó n i c a s (lepra, t u b e r c u l o s i s ) . T a m b i é n en la i n f e c c i ó n por Pneumocystis carinii, Enfermedades cutáneas: pénfigos, dermatitis atópica, e c c e m a s , psor i a s i s , urticaria p i g m e n t o s a , s í n d r o m e d e W e l l . Hemopatías: l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a , l e u c e m i a eosinofílica, algunos s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s y l e u c e m i a s m i e l o b l á s t i c a s agudas, linfom a s T, e n f e r m e d a d de H o d g k i n . A v e c e s , la e o s i n o f i l i a c o n s t i t u y e un s í n d r o m e p a r a n e o p l á s i c o que a c o m p a ñ a a algunos t u m o r e s sólidos. Endocrinopatías: enfermedad de Addison, m i x e d e m a , hipopituitarismo. P o r radioterapia. Intoxicaciones: arsénico, benzol, barbitúricos, ingestión prolongada de L-triptófano. C o l a g e n o s i s : periarteritis n o d o s a , d e r m a t o m i o s i t i s , s í n d r o m e de S j o gren, v a s c u l i t i s g r a n u l o m a t o s a s , así c o m o en la s a r c o i d o s i s . Idiopática: es el c o n o c i d o c o m o s í n d r o m e hipereosinófilo, que se define p o r la p e r s i s t e n c i a de u n a cifra de eosinófilos > 1 . 5 0 0 / p l , s i n n i n g u n a c a u s a que la justifique, e infiltración de diversos órganos y tejidos por eosinófilos (pulmones, corazón, hígado, tracto gastrointestinal, etc.).

BasofíHa

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S e define p o r u n a cifra d e b a s ó f i l o s s u p e r i o r a 1 5 0 / p l . E s m u y infrec u e n t e , y a p a r e c e en c a s o s de h i p e r s e n s i b i l i d a d a a l g u n o s m e d i c a m e n tos o a l i m e n t o s , en el m i x e d e m a , h i p e r l i p e m i a s y en c a s o s de s í n d r o m e nefrótico. R e s u l t a i n t e r e s a n t e y c a r a c t e r í s t i c a la e x i s t e n c i a de u n a basofilia e n l a l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a . Leucopenia

por

neutropenia

S e e n t i e n d e p o r l e u c o p e n i a l a e x i s t e n c i a d e u n a cifra d e n e u t r ó f i l o s inferior a 4 . 0 0 0 / u l . Lo m á s frecuente es que se deba a u n a n e u t r o p e n i a , o d e s c e n s o d e l o s n e u t r ó f i l o s p o r debajo d e 1 . 5 0 0 / p l . U n a a u t é n t i c a n e u t r o p e n i a c o i n c i d e c o n l e u c o p e n i a . L a e x i s t e n c i a d e u n a n e u t r o p e n i a relat i v a e n l a f ó r m u l a l e u c o c i t a r i a n o t i e n e d e m a s i a d o valor, y a q u e p u e d e corresponder a una leucocitosis con linfocitosis. Las neutropenias se p u e d e n clasificar según su origen: congénito o a d q u i r i d o ( s e c u n d a r i a a un f a c t o r c o n o c i d o o i d i o p á t i c a ) ; o s e g ú n su gravedad: leve (neutrófilos > 1 . 0 0 0 / u l ) , moderada ( 5 0 0 - 1 . 0 0 0 neutrófil o s / p l ) o severa (agranulocitosis, < 5 0 0 n e u t r ó f i l o s / p l ) . 1. N e u t r o p e n i a s c o n g é n i t a s : n e u t r o p e n i a c í c l i c a , a g r a n u l o c i t o s i s infantil (síndrome de Kostmann), neutropenia con hipogammaglobulinemia, síndrome de Chédiak-Higashi (con albinismo), síndrome de Schw a c h m a n - D i a m o n d ( a c o m p a ñ a d a d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a ) , disg e n e s i a reticular, n e u t r o p e n i a familiar b e n i g n a . 2. N e u t r o p e n i a s adquiridas s e c u n d a r i a s : a) I n d u c i d a p o r f á r m a c o s : g e n e r a l m e n t e d e b i d a a r e a c c i o n e s de tipo i d i o s i n c r á s i c o . La lista de posibles fármacos es m u y extensa, i n c l u y e n d o antiinflamatorios, a n t i b i ó t i c o s , a n t i e p i l é p t i c o s , p s i c o f á r m a cos, diuréticos, antihipertensivos, antitiroideos, antagonistas-H , antihistamínicos, hipoglucemiantes, antiarrítmicos, etc. Muchas v e c e s resulta i m p o s i b l e establecer u n a clara relación causal entre el c o n s u m o de un determinado fármaco y la aparición de u n a agranulocitosis. b) I n f e c c i o s a : no se debe c o n f u n d i r c o n la sepsis s e c u n d a r i a a la agran u l o c i t o s i s . E s frecuente tras i n f e c c i o n e s v i r a l e s (varicela, sarampión, rubéola, h e p a t i t i s , gripe, m o n o n u c l e o s i s ) , en la i n f e c c i ó n por V I H , y en o c a s i o n e s en i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , p o r r i c k e t t s i a s o protozoos (paludismo, leishmaniasis). En sepsis, puede aparecer t a m b i é n u n a n e u t r o p e n i a c o m o c o n s e c u e n c i a del a g o t a m i e n t o del c o m p a r t i m e n t o medular, l o c u a l i n d i c a l a gravedad del p r o c e s o . c) T ó x i c a : en i n t o x i c a c i o n e s p r o f e s i o n a l e s o m e d i c a m e n t o s a s por b e n z o l , m e t a l e s p e s a d o s , a r s é n i c o , agentes a l q u i l a n t e s . dj Por deficiencia nutricional (leucopenia carencial): por mielopoy e s i s ineficaz e n e l déficit d e folatos, v i t a m i n a B o c o b r e . ej Asociada a metabolopatías: cetoacidosis diabética, enfermedad p o r d e p ó s i t o d e g l u c ó g e n o t i p o Ib. T a m b i é n s e p u e d e e n c o n t r a r 2

1 2

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una neutropenia en determinadas endocrinopatías, como el mixedema, o en el p a n h i p o p i t u i t a r i s m o . f) E n f e r m e d a d e s h e p a t o e s p l é n i c a s : c i r r o s i s h e p á t i c a , t r o m b o s i s portales, e s p l e n o m e g a l i a s p r i m i t i v a s y por otros p r o c e s o s que c u r s e n con hiperesplenismo. g) E n f e r m e d a d e s r e u m á t i c a s : lupus eritematoso s i s t é m i c o , artritis r e u m a t o i d e , s í n d r o m e de Felty, y a v e c e s t a m b i é n en el s í n d r o m e de S j o g r e n . h) Hemopatías: anemia aplásica, ferropenia crónica, algunas leucem i a s agudas, t r i c o l e u c e m i a , m i e l o f i b r o s i s , h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a n o c t u r n a . T a m b i é n s e p u e d e observar n e u t r o p e n i a e n c a s o s de neoplasias sólidas con invasión metastásica extensa de la m é d u l a ósea, sin o l v i d a r n o s de la a p l a s i a de la serie m i e l o i d e que en o c a s i o n e s se a s o c i a a la e x i s t e n c i a de un t i m o m a . i) N e u t r o p e n i a i s o i n m u n e : en el r e c i é n n a c i d o , por paso de anticuerp o s IgG c o n e s p e c i f i c i d a d c o n t r a a n t í g e n o s g r a n u l o c i t a r i o s ( m e c a n i s m o s e m e j a n t e al de la i s o i n m u n i z a c i ó n PJa en los h e m a t í e s ) . j ) P o r r a d i a c i o n e s : b i e n c o m o e n f e r m e d a d p r o f e s i o n a l o p o r tratamiento radioterápico. 3 . N e u t r o p e n i a s adquiridas i d i o p á t i c a s : n e u t r o p e n i a c r ó n i c a i d i o p á t i c a , neutropenia autoinmune. Linfopenia Nuevamente, sólo tiene interés la absoluta, esto es, con cifras normales de leucocitos o c o n leucopenia. En las leucocitosis, u n a linfopenia relativa es un f e n ó m e n o s e c u n d a r i o a la n e u t r o f i l i a . Se define p o r u n a cifra de l i n f o c i tos < 1.300/pl. Puede surgir en el contexto de procesos sépticos, tuberculosis, infección por VIH (descenso de los linfocitos CD4+ al progresar la enfermedad), colagenosis (lupus), endocrinopatías (hipercortisolismo primario o tras tratamiento c o n corticoides), en la enfermedad de Hodgkin, y tras tratamiento c o n agentes citostáticos, radioterapia o globulinas antilinfocíticas. Monocitopenia D e f i n i d a p o r cifras inferiores a 2 0 0 / p l . P u e d e a p a r e c e r en el curso de i n f e c c i o n e s agudas, t r a t a m i e n t o c o n agentes c i t o s t á t i c o s , a d m i n i s t r a c i ó n p r o l o n g a d a de c o r t i c o i d e s , y en a l g u n a s h e m o p a t í a s ( l e u c e m i a s agudas, tricoleucemia, anemia aplásica). Eosinopenia Es p o s i b l e observarla en la «fase de l u c h a » de la m a y o r í a de las i n f e c c i o n e s agudas (en la fiebre tifoidea, p. e j . , es t í p i c a la d e s a p a r i c i ó n de los e o s i n ó f i l o s , h a s t a el p u n t o de dudar del d i a g n ó s t i c o si e x i s t e n ) , t u b e r c u l o s i s , en el s í n d r o m e de Cushing, t r a t a m i e n t o s p r o l o n g a d o s c o n c o r t i c o i des, en e s t a d o s de estrés en g e n e r a l ( t r a u m a t i s m o s , c i r u g í a s , q u e m a d o s , e t c . ) , así c o m o e n l a c a q u e x i a .

Basofílopenia

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G e n e r a l m e n t e en los m i s m o s p r o c e s o s que p r o d u c e n e o s i n o p e n i a : enfermedad de Gushing, hipertiroidismo o tratamiento con h o r m o n a s tiroideas, y a v e c e s durante el e m b a r a z o . Pancitopenia D i s m i n u c i ó n e n s a n g r e p e r i f é r i c a d e las tres s e r i e s , e s t o es, a n e m i a , l e u c o p e n i a y t r o m b o c i t o p e n i a . Se d i s t i n g u e n las de origen c e n t r a l y las periféricas. »

»

Central: p o r a l t e r a c i ó n en la p r o d u c c i ó n . Es el c a s o de la i n f i l t r a c i ó n m e d u l a r por t u m o r e s , m i e l o f i b r o s i s , a n e m i a aplásica, h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a n o c t u r n a , a n e m i a p e r n i c i o s a o p o r d e f i c i e n c i a de folatos, síndromes mielodisplásicos, timoma, histiocitosis maligna, destrucc i ó n m e d u l a r tras radioterapia, a p l a s i a s p o s t q u i m i o t e r a p i a , t o x i c i d a d m e d u l a r por fármacos, etc. Periférica: en el h i p e r e s p l e n i s m o (por s e c u e s t r o ) , d e s t r u c c i ó n de c a r á c t e r a u t o i n m u n e ( s í n d r o m e d e E v a n s ) , VIH.

E x i s t e n t a m b i é n formas m i x t a s , e n las que c o i n c i d e n tanto u n a insufic i e n c i a m e d u l a r c o m o u n a u m e n t o d e l a d e s t r u c c i ó n periférica, c o m o por e j e m p l o e n algunas i n f e c c i o n e s .

M o r f o l o g í a leucocitaria Granulocitos «

«

« »

»

»

(fig.

4-3)

G r a n u l a c i o n e s tóxicas: p r e s e n c i a de granulaciones que se tiñen de manera pronunciada. Se asocian con procesos infecciosos, carcinomatosis o quemaduras. D e s g r a n u l a c i ó n : e s c a s e z de g r a n u l a c i o n e s c i t o p l a s m á t i c a s . Se p u e d e observar e n h e m o p a t í a s graves, l e u c e m i a s , s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i cos y mieloproliferativos crónicos. A n o m a l í a de Alder-Reilly: p r e s e n c i a de g r a n u l a c i o n e s groseras que se tiñen de un color violeta. Suelen asociarse con mucopolisacaridosis. B a s t o n e s de A u e r : e s t r u c t u r a s azurófilas en forma de b a s t o n c i l l o . Se observan p r i n c i p a l m e n t e en células blásticas y p r o m i e l o c i t o s en la leucemia promielocítica. A n o m a l í a de Pelger-Hüet: e s c a s a s e g m e n t a c i ó n n u c l e a r , p o r lo c u a l el n ú c l e o queda reducido a una b a n d a o dos segmentos. Se da en la anomalía c o n g e n i t a del m i s m o n o m b r e . E s p o s i b l e e n c o n t r a r formas p s e u d o Pelger en infecciones, síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos, a n e m i a aplásica, a n e m i a megaloblástica, l e u c e m i a s mieloblásticas. H i p e r s e g m e n t a c i ó n n u c l e a r : p r e s e n c i a de c u a t r o o m á s s e g m e n t o s . Se a s o c i a c o n a n e m i a m e g a l o b l á s t i c a (junto a gigantismo c e l u l a r ) , anem i a secundaria a enfermedad renal, síndromes mielodisplásicos.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Granulaciones tóxicas

Anomalía de Pelger-Hüet

Granulación citoplasmàtica

Hipersegmentación nuclear

Hendidura nuclear

Bastones de Auer

Céluia de Sézary

Figura 4-3 Alteraciones morfológicas leucocitarias (fila superior: serie mieloide; fila inferior: serie linfoide).

Linfocitos (fig. •

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•

• • •

4-3)

G r a n u l a c i ó n i n t r a c i t o p l á s m i c a : p r e s e n c i a de g r a n u l a c i ó n m á s o m e n o s grosera en el c i t o p l a s m a linfocitario. Hallazgo i n e s p e c í f i c o que s u g i e r e a c t i v a c i ó n del l i n f o c i t o , p o r e j e m p l o e n i n f e c c i o n e s v i r a l e s . T a m b i é n se da en algunos s í n d r o m e s linfoproliferativos. V i r o c i t o : l i n f o c i t o de t a m a ñ o a u m e n t a d o , c o n c i t o p l a s m a b a s ó f i l o y n ú c l e o c o n p r e s e n c i a de u n o o varios n u c l é o l o s . Se observa en i n f e c c i o n e s virales, c o m o l a m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a . H e n d i d u r a n u c l e a r : p r e s e n c i a de u n a b a n d a fina que r e c o r r e el n ú c l e o y le da u n a a p a r i e n c i a de g r a n o de c a f é . Se o b s e r v a en a l g u n o s s í n d r o m e s linfoproliferativos. T r i c o l i n f o c i t o : p r o l o n g a c i o n e s c i t o p l a s m á t i c a s a m o d o de p e l o s o pseudópodos. Se observan en la tricoleucemia. Célula de Sézary: linfocito c o n n ú c l e o cerebriforme. Característicos de la m u c o s i s fungoide y del s í n d r o m e de Sézary. Sombras de Gümprecht: restos nucleares de linfocitos rotos al realizar la extensión de la sangre periférica. Típicas de la l e u c e m i a linfática crónica.

Medulograma En muchas ocasiones es imprescindible la realización de un examen de la médula ósea del paciente con una hemopatía. Este examen se puede realizar mediante un aspirado medular (medulograma), siendo n e c e s a r i o e n o c a s i o n e s extraer t a m b i é n u n c i l i n d r o óseo para estudio d e la estructura m e d u l a r y la d i s t r i b u c i ó n de sus c o m p o n e n t e s . El m e d u l o g r a m a se r e a l i z a m e d i a n t e la p u n c i ó n esternal o de la c r e s t a i l í a c a c o n u n trocar, a s p i r a n d o e l c o n t e n i d o d e l a m é d u l a ó s e a c o n u n a

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Hallazgos de laboratorio

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jeringa. C o n el m a t e r i a l o b t e n i d o se r e a l i z a n e x t e n s i o n e s en portaobjetos para su tinción posterior (generalmente la tinción habitual inicial es la May-Grünwald-Giemsa). También se puede emplear el material aspirado para la r e a l i z a c i ó n de e s t u d i o i n m u n o f e n o t í p i c o y c a r i o t í p i c o , que aportan importante i n f o r m a c i ó n c o m p l e m e n t a r i a e n n u m e r o s o s p r o c e s o s hematológicos. A l e x a m i n a r a l m i c r o s c o p i o u n m e d u l o g r a m a h a y que valorar: •

•

•

Celularidad: distinguiendo una médula normal, hiperplásica, hipoplásica o aplásica. Una médula pobre corresponde a procesos lesivos d e l s i s t e m a h e m a t o p o y é t i c o d e c u a l q u i e r naturaleza, m i e n t r a s que l a h i p e r p l a s i a m e d u l a r a p a r e c e e n los p r o c e s o s h i p e r r e g e n e r a t i v o s por e x i g e n c i a s periféricas a u m e n t a d a s y en los trastornos de m a d u r a c i ó n o movilización. P r o p o r c i ó n l e u c o - e r i t r o i d e : g e n e r a l m e n t e la p r o p o r c i ó n es 3:1 (tres c é l u l a s n u c l e a d a s b l a n c a s p o r c a d a c é l u l a n u c l e a d a d e l a serie roja). E l c o c i e n t e p u e d e a u m e n t a r p o r h i p e r p l a s i a d e l a serie b l a n c a o p o r h i p o p l a s i a de la serie roja. La d e s p r o p o r c i ó n i n v e r s a p u e d e o b e d e c e r a u n a h i p e r p l a s i a de la s e r i e roja o b i e n a u n a h i p o p l a s i a de la s e r i e blanca. R e c u e n t o d i f e r e n c i a l s e g ú n grado de m a d u r a c i ó n : el m e d u l o g r a m a n o r m a l (se r e c o m i e n d a realizar e l r e c u e n t o d e 5 0 0 - 1 . 0 0 0 e l e m e n t o s ) presenta los siguientes valores porcentuales de los distintos tipos celulares:

Valores porcentuales

Serie roja: Proeritroblastos Eritroblastos basófilos Eritroblastos policromatófilos Eritroblastos ortocromáticos

20-25 0-1 2-3 5-6 14-16

Serie blanca Mieloblastos Promielocitos Mielocitos Metamielocitos Cayados Monocitos Linfocitos Células plasmáticas

75- 1 5 % del total eritroblástico permite e s t a b l e c e r el diagnóstico de a n e m i a refractaria s i d e r o b l á s t i c a ) . En la a n e m i a ferropénica, por el contrario, existe u n a gran d i s m i n u c i ó n e inc l u s o a u s e n c i a de sideroblastos y de hierro de depósito.

HEMOSTASIA El sistema hemostático tiene como objetivo el mantenimiento de la integridad vascular, evitando una excesiva pérdida de sangre cuando se produce una lesión. El m e c a n i s m o fisiológico de la h e m o s t a s i a c o m p r e n d e cuatro fases: • • • •

V a s o c o n s t r i c c i ó n en el área l e s i o n a d a . A d h e s i ó n y agregación plaquetaria. F i b r i n o f o r m a c i ó n , que refuerza el t r o m b o plaquetario. F i b r i n o l i s i s , o e l i m i n a c i ó n de los depósitos de fibrina.

Hemograma E l h e m o g r a m a n o s aporta i n f o r m a c i ó n a c e r c a del r e c u e n t o plaquetario. Los valores n o r m a l e s o s c i l a n entre 1 5 0 . 0 0 0 y 3 5 0 . 0 0 0 / p l . C u a n d o la cifra de plaquetas se e n c u e n t r a por e n c i m a de la n o r m a l i d a d se trata de una trombocitosis, mientras que se entiende por trombocitopenia la p r e s e n c i a de u n a cifra de p l a q u e t a s p o r debajo de la n o r m a l i d a d . Trombocitosis Se p u e d e distinguir entre t r o m b o c i t o s i s reactivas (secundarias) o primarias. Entre las posibles causas de u n a t r o m b o c i t o s i s s e c u n d a r i a se

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i n c l u y e n l a h e m o r r a g i a r e c i e n t e , a n e m i a ferropénica, i n f e c c i o n e s agudas, e l p o s t o p e r a t o r i o d e c i r u g í a s m a y o r e s , tras u n a e s p l e n e c t o m í a , t u m o r e s ( e s p e c i a l m e n t e en la e n f e r m e d a d de H o d g k i n ) , e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s ( e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l , artritis r e u m a t o i d e , e s p o n d i l i tis a n q u i l o p o y é t i c a , e t c . ) , s í n d r o m e de Cushing, así c o m o durante la r e c u p e r a c i ó n tras t r a t a m i e n t o s c o n r a d i o t e r a p i a o q u i m i o t e r a p i a . La trombocitosis primaria constituye un tipo de síndrome mieloproliferativo c r ó n i c o c o n o c i d o c o m o t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l hemorrágica, que se caracteriza por la e x i s t e n c i a de u n a cifra de plaquetas superior a 6 0 0 . 0 0 0 / p l . Este trastorno cursa de forma característica tanto c o n episodios trombóticos (por la trombocitosis) c o m o hemorrágicos de repetición, ya que las plaquetas s u e l e n ser disfuncionantes. T a m b i é n p u e d e existir cierta t r o m b o c i t o s i s a c o m p a ñ a n t e en otros síndromes mieloproliferativos c r ó n i c o s , c o m o la leuc e m i a m i e l o i d e crónica, p o l i c i t e m i a vera o mielofibrosis primaria. Trombocitopenia Las t r o m b o c i t o p e n i a s s e c l a s i f i c a n e n c e n t r a l e s ( g e n e r a l m e n t e por u n d e f e c t o de la m é d u l a ó s e a ) o p e r i f é r i c a s (por u n a a l t e r a c i ó n de las plaquetas circulantes). Aunque se habla de trombocitopenia cuando el r e c u e n t o de p l a q u e t a s es inferior a 1 5 0 . 0 0 0 / p l , es raro que a p a r e z c a n sangrados e s p o n t á n e o s p o r e n c i m a d e 5 0 . 0 0 0 / p l . 1. Centrales: a) A m e g a c a r i o c í t i c a s : por d i s m i n u c i ó n o a u s e n c i a de m e g a c a r i o c i t o s en la m é d u l a ósea. P o r e j e m p l o , en la d e p r e s i ó n m e d u l a r por i n f e c c i o n e s ( e s p e c i a l m e n t e las v i r a l e s ) , t ó x i c a - m e d i c a m e n t o s a , o p o r radiaciones; en la invasión tumoral de la médula ósea, anemia a p l á s i c a , m i e l o f i b r o s i s ; a d e m á s d e c u a d r o s m á s raros d e t r o m b o c i t o p e n i a s hereditarias o t r o m b o c i t o p e n i a c í c l i c a . bj ivlegacariocíticas: por t r o m b o p o y e s i s ineficaz, c o n p r e s e n c i a de un n ú m e r o normal de megacariocitos en m é d u l a ósea. Es el caso de la anemia perniciosa, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Gray, e n f e r m e d a d de B e m a r d - S o u l i e r , déficit de t r o m b o p o y e t i n a o a l c o h o l i s m o , entre otros. 2. Periféricas (por d e s t r u c c i ó n e x c e s i v a o p r e m a t u r a ) : aj De origen i n m u n o l ó g i c o : de c a r á c t e r i d i o p á t i c o (púrpura t r o m b o citopénica idiopática o PTI) o secundario a procesos infecciosos (especialmente las i n f e c c i o n e s virales en los niños), fármacos (sales de oro, q u i n i d i n a , h e p a r i n a ) , c o n e c t i v o p a t í a s , s í n d r o m e s linfoproliferativos c r ó n i c o s ( e s p e c i a l m e n t e l a l e u c e m i a linfática crón i c a ) , c i r r o s i s h e p á t i c a , h i p e r t i r o i d i s m o , i n f e c c i ó n p o r VIH, e n l a e n f e r m e d a d injerto c o n t r a h u é s p e d en el c o n t e x t o de un trasplante de m é d u l a ósea. Cuando una t r o m b o c i t o p e n i a de origen autoinm u n e se asocia a una anemia hemolítica autoinmune se denomina síndrome de Evans. También puede aparecer una trombocitopenia i n m u n e por isoanticuerpos en caso de incompatibilidad plaquetaria f e t o m a t e r n a (púrpura n e o n a t a l ) o postransfusional.

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b) De origen no i n m u n o l ó g i c o (por h i p e r c o n s u m o ) : en el h i p e r e s p l e n i s m o (a m e n u d o a c o m p a ñ a d o de a n e m i a y l e u c o p e n i a ) , sepsis, microangiopatías trombóticas (PTT, s í n d r o m e h e m o l í t i c o urém i c o ) , s í n d r o m e HELLP, c o a g u l a c i ó n intravascular d i s e m i n a d a , e n h e m a n g i o m a s gigantes ( s í n d r o m e d e K a s s a b a c h - M e r r i t ) , así c o m o en la c i r c u l a c i ó n e x t r a c o r p ó r e a o en l o s p a c i e n t e s s o m e t i d o s a hemodiálisis.

V i d a m e d i a plaquetaria 5 1

m

Mediante la utilización de plaquetas marcadas con C r o I n . Los valores n o r m a l e s son de 8 - 1 0 días. La vida m e d i a plaquetaria se e n c u e n tra d i s m i n u i d a en los p a c i e n t e s c o n t r o m b o c i t o p e n i a s periféricas.

Pruebas funcionales plaquetarias Tiempo

de

hemorragia

S i r v e para valorar a l t e r a c i o n e s f u n c i o n a l e s en la h e m o s t a s i a p r i m a r i a (árbol v a s c u l a r y f u n c i ó n p l a q u e t a r i a ) . Se p u e d e r e a l i z a r de dos formas distintas. E l m é t o d o d e D u k e c o n s i s t e e n l a r e a l i z a c i ó n d e u n a i n c i s i ó n de 2 mm de l o n g i t u d en el l ó b u l o de la oreja, r e c o g i é n d o s e en un p a p e l de filtro las gotas de sangre que c a e n h a s t a que se detiene la hemorragia. Se c o n s i d e r a n o r m a l h a s t a 5 m i n . El m é t o d o de Ivy, algo m á s r e p r o d u c i b l e , c o n s i s t e en u n a i n c i s i ó n de 1 cm de largo y 1 mm de p r o f u n d i d a d e n l a c a r a a n t e r i o r del a n t e b r a z o , a p l i c a n d o m e d i a n t e u n e s f i n g o m a n ó m e t r o u n a p r e s i ó n c o n s t a n t e d e 4 0 m m H g . E l t i e m p o d e h e m o r r a g i a norm a l en este caso es inferior a 9 - 1 0 m i n u t o s . El t i e m p o de hemorragia está alargado en las t r o m b o c i t o p e n i a s , tromb o c i t o p a t í a s congénitas (p. ej., la t r o m b o a s t e n i a de G l a n z m a n n ) y adquiridas (tras c o n s u m o de fármacos c o n a c c i ó n antiagregante), enfermedad de von W i l l e b r a n d , y en c u a l q u i e r otra alteración de la h e m o s t a s i a primaria. S i n e m b a r g o , l a r e a l i z a c i ó n del t i e m p o d e h e m o r r a g i a s e h a v i s t o e n los ú l t i m o s a ñ o s s u s t i t u i d a por la r e a l i z a c i ó n de un test de f u n c i ó n plaq u e t a r i a m e d i a n t e el a u t o a n a l i z a d o r P F A - 1 0 0 , que r e s u l t a m á s r á p i d o y más reproducible. Test

de

función

plaquetaria

El test de función plaquetaria (PFA) c o n s i s t e en h a c e r atravesar sangre total a través de dos d i s c o s que c o n t i e n e n diversos agonistas plaquetarios ( c o l á g e n o - a d r e n a l i n a y c o l á g e n o - A D P ) (fig. 4 - 4 ) . E l a p a r a t o m i d e e l t i e m p o que tarda en cerrarse el orificio i n t e r n o del d i s c o (tiempo de obturación). Los valores n o r m a l e s son < 1 6 0 s para colágeno-adrenalina y < 1 2 5 s para el disco c o n c o l á g e n o / A D P . El test P F A se alarga en c a s o s de t r o m b o c i t o p e n i a s o t r o m b o p a t í a s . A s í , resulta c a r a c t e r í s t i c a la prolon-

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Colágeno-adrenalina

Figura 4-4

Colágeno-ADP

Esquema del test de función plaquetaría PFA-100.

g a c i ó n del t i e m p o d e o b t u r a c i ó n c o n c o l á g e n o - a d r e n a l i n a e n p a c i e n t e s q u e c o n s u m e n a s p i r i n a u otros a n t i i n f l a m a t o r i o s n o e s t e r o i d e o s , m i e n tras que la p r o l o n g a c i ó n del t i e m p o de o b t u r a c i ó n c o n c o l á g e n o - A D P se o b s e r v a e n p a c i e n t e s que están c o n s u m i e n d o antiagregantes i n h i b i d o r e s del A D P ( c l o p i d o g r e l , d i p i r i d a m o l ) , a s í c o m o e n l a e n f e r m e d a d d e v o n Willebrand. D a d a la p o s i b i l i d a d de objetivar la e x i s t e n c i a de a c c i ó n antiagregante, esta prueba resulta m u y útil a la hora de plantearse la r e a l i z a c i ó n de algún procedimiento invasivo o alguna cirugía en pacientes que hayan t o m a d o algún t i p o d e m e d i c a c i ó n c o n p o s i b l e a c c i ó n antiagregante plaquetaría. Agregación

plaquetaría

E s t a p r u e b a s e b a s a e n l a o b s e r v a c i ó n d e las v a r i a c i o n e s d e l a d e n s i d a d ó p t i c a d e u n p l a s m a r i c o e n p l a q u e t a s , agitado c o n s t a n t e m e n t e e n p r e s e n c i a de A D P y otros i n d u c t o r e s de la a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r í a c o m o adrenalina, colágeno o ácido araquidónico. Existe una relación entre la disminución de la densidad óptica y la agregación plaquetaría. S e p u e d e registrar u n a c u r v a i n d i c a t i v a del c u r s o

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d e este p r o c e s o . S e c o n s i d e r a n c o m o n o r m a l e s valores alrededor del 7 5 % de la o b t e n i d a tras c a l i b r a r la c u r v a c o n p l a s m a r i c o en p l a q u e t a s y desp l a q u e t i z a d o (la d i f e r e n c i a entre u n o y otro es del 1 0 0 % ) . L a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a s e e n c u e n t r a d i s m i n u i d a tanto e n t r o m b o patías congénitas (Glanzmann, defectos de la liberación plaquetaria) c o m o adquiridas (fármacos, u r e m i a , e t c . ) . Adhesividad

plaquetaria

Las diversas t é c n i c a s c o n s i s t e n en dejar c o n t a c t a r durante cierto t i e m p o la sangre sobre u n a s u p e r f i c i e de m i c r o e s f e r a s de v i d r i o , y realizar r e c u e n t o s de p l a q u e t a s antes y d e s p u é s del c o n t a c t o . Las p r u e b a s que m i d e n la i n t e r a c c i ó n entre las plaquetas y el s u b e n d o t e l i o vascular m e d i a n t e s i s t e m a s d e p e r f u s i ó n c o n t i n u a e x vivo r e s u l t a n m á s f i d e dignas. Por lo general, la retención de plaquetas en un individuo normal, c o n a m p l i a s v a r i a c i o n e s , e s d e u n 5 0 % . N u e v a m e n t e , l a a d h e s i v i d a d plaq u e t a r i a p u e d e v e r s e d i s m i n u i d a e n las t r o m b o p a t í a s t a n t o c o n g é n i t a s c o m o adquiridas.

Pruebas de coagulación Tiempo

de

coagulación

P r u e b a p o c o s e n s i b l e e i n e s p e c í f i c a que c o n s i s t e e n m e d i r e l t i e m p o que tarda en c o a g u l a r s e u n a m u e s t r a de sangre c o l o c a d a en un tubo l i m pio. El valor n o r m a l es de 5 a 11 m i n . Se e n c u e n t r a alargado en las c o a g u l o p a t í a s p o r d e f i c i e n c i a d e a l g ú n factor, e n c a s o d e p r e s e n c i a d e a n t i c o a g u l a n t e s o en c o a g u l o p a t í a s por c o n s u m o . Tiempo

de

recalcificación

(Howell)

E s e l t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n m e d i d o e n p l a s m a c i t r a t a d o tras l a adic i ó n de c a l c i o . T i e n e el m i s m o significado que el t i e m p o de c o a g u l a c i ó n d e s a n g r e t o t a l , a u n q u e e s algo m á s s e n s i b l e . S e c o n s i d e r a p a t o l ó g i c o c u a n d o s u p e r a los 3 m i n . Retracción

del

coágulo

A l p o c o t i e m p o d e formarse u n c o á g u l o ( 1 0 - 1 5 m i n ) , éste c o m i e n z a a retraerse por e x p u l s i ó n del suero; la r e t r a c c i ó n total es a las 3 horas. N o r m a l m e n t e , el v o l u m e n del coágulo retraído en relación al suero e x p r i m i d o r e p r e s e n t a alrededor del 5 5 % del v o l u m e n i n i c i a l d e l a sangre extraída. L a r e t r a c c i ó n d e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e d e las p l a q u e t a s , t a n t o s u n ú m e r o c o m o la f u n c i o n a l i d a d . Con cifras de p l a q u e t a s c i r c u l a n t e s inferiores a 1 0 0 . 0 0 0 / p l se c o m i e n z a a o b s e r v a r a l t e r a c i o n e s en la r e t r a c c i ó n

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del c o á g u l o . O t r o s f a c t o r e s q u e i n f l u y e n e n m e n o r m e d i d a s o n las c o n c e n t r a c i o n e s de fibrinógeno, el factor X Í I I de la c o a g u l a c i ó n (que estabiliza la m a l l a de fibrina) y la m a s a eritrocitaria. En c a s o de h i p o f i b r i n o g e n e m i a o p o l i g l o b u l i a s , l a m a l l a d e f i b r i n a n o e s l o s u f i c i e n t e m e n t e fuerte para abarcar t o d o s l o s eritrocitos, y la r e t r a c c i ó n del c o á g u l o es escasa. Tiempo

de

protrombina

E s l a d e t e r m i n a c i ó n del t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n del p l a s m a citratado, tras la a d i c i ó n de un e x c e s o de t r o m b o p l a s t i n a tisular y c a l c i o . S i r v e para m e d i r la vía e x t r í n s e c a de la c o a g u l a c i ó n , así c o m o la v í a c o m ú n (fig. 4 - 5 ) . El resultado de la prueba se puede expresar en porcentaje o en segundos. Es el t i e m p o que se utiliza p a r a m o n i t o r i z a r el efecto de l o s a n t í c o a gulantes orales (calculando una razón normalizada internacional en f u n c i ó n del tipo de t r o m b o p l a s t i n a u t i l i z a d a ) . El t i e m p o de p r o t r o m b i n a se e n c u e n t r a p r o l o n g a d o en c a s o s de defic i e n c i a s c o n g é n i t a s o adquiridas de l o s factores VII, V, X, p r o t r o m b i n a o f i b r i n ó g e n o (por d é f i c i t d e v i t a m i n a K , e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s , tratamiento con anticoagulantes orales, h i p e r c o n s u m o ) , así c o m o en el caso

Plasma Vía extrínseca

Figura 4-5 Tiempo de protrombina. La adición de tromboplastina (aporta factor tisular y fosfolípidos) y calcio al plasma citratado induce la formación de fibrina, mediante la activación de la antiguamente denominada vía extrínseca de la coagulación.

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de i n h i b i d o r e s frente a l g ú n factor de la c o a g u l a c i ó n de la v í a e x t r í n s e c a o de la v í a c o m ú n . Tiempo

de

tromboplastina

parcial

activada

(cefalina-kaolín)

C o n s i s t e en m e d i r el t i e m p o de c o a g u l a c i ó n del p l a s m a citratado, en c o n t a c t o c o n c a l c i o y fosfolípidos (cefalina). M i d e la v í a i n t r í n s e c a de la c o a g u l a c i ó n y la v í a c o m ú n , y es ú t i l p a r a valorar la a c t i v i d a d g l o b a l de t o d o s l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n , e x c e p t o e l V I I y e l X I I I (fig. 4 - 6 ) . R e s u l t a e s p e c i a l m e n t e sensible para los defectos de los factores VIII y I X . A d e m á s , e s l a p r u e b a q u e s e e m p l e a p a r a c o m p r o b a r e l efecto d e l a h e p a r i n a n o fraccionada. Las h e p a r i n a s de bajo p e s o m o l e c u l a r no r e q u i e r e n en p r i n c i p i o seguim i e n t o de laboratorio, ya que se ajustan según el p e s o del p a c i e n t e , y no modifican el tiempo de tromboplastina parcial activada. En algunos

Figura 4-6 Tiempo de tromboplastina parcial activada. La adición de fosfolípidos (cefalina), calcio y un activador del sistema de contacto (kaolín) induce la formación de fibrina mediante la activación de la antiguamente denominada vía intrínseca de la coagulación.

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casos concretos (pacientes obesos, embarazadas, insuficiencia renal), p u e d e estar i n d i c a d o c o n t r o l a r e l e f e c t o a n t i c o a g u l a n t e del t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a d e bajo p e s o m o l e c u l a r . Para ello s e d e t e r m i n a l a a c t i v i d a d a n t i f a c t o r X a ( e x i s t e n kits c o m e r c i a l e s ) . L a m u e s t r a d e b e e x t r a e r s e 4 horas después de la administración de la heparina de bajo peso m o lecular. E l rango d e v a l o r e s que i n d i c a u n a a n t i c o a g u l a c i ó n a d e c u a d a e s 0,6-1 U / m l . Tiempo

de

trombina

M i d e e l t i e m p o q u e t a r d a e n a p a r e c e r e l c o á g u l o tras l a a d i c i ó n d e t r o m b i n a a l p l a s m a c i t r a t a d o . S i r v e p o r t a n t o p a r a v a l o r a r e l p a s o final de la c o a g u l a c i ó n : la f i b r i n o f o r m a c i ó n . E s t á p r o l o n g a d o en c a s o de h i p o f i b r i n o g e n e m i a s o d i s f i b r i n o g e n e m i a s , h i p e r f i b r i n o l i s i s , o en c a s o de pres e n c i a d e i n h i b i d o r e s c o n a c c i ó n a n t i t r o m b i n a (p. e j . , l a h e p a r i n a ) . P a r a d e s c a r t a r l a e x i s t e n c i a d e i n h i b i d o r e s r e s u l t a útil l a r e a l i z a c i ó n de un t i e m p o de reptilasa, que es s i m i l a r al anterior, pero e m p l e a n d o en lugar de t r o m b i n a un v e n e n o de s e r p i e n t e q u e genera fibrina a partir del f i b r i n ó g e n o de forma d i r e c t a , y no se afecta p o r la p r e s e n c i a de i n h i b i dores c o n a c c i ó n a n t i t r o m b i n a c o m o l a h e p a r i n a . Fibrinógeno L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e fibrinógeno p l a s m á t i c o s e p u e d e n c u a n t i f i c a r mediante métodos coagulométricos (empleando trombina) o inmunológ i c o s . Los v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n entre 1 5 0 y 3 5 0 m g / d l . G e n e r a l m e n t e tiene m á s interés c l í n i c o la d i s m i n u c i ó n que el a u m e n t o de los valores de fibrinógeno. E s t e se c o m p o r t a c o m o un reactante de fase aguda, y a u m e n t a sus cifras en c u a d r o s i n f l a m a t o r i o s . T a m b i é n t i e n e un p a p e l c o m o m a r c a d o r de riesgo vascular. L a d i s m i n u c i ó n d e los v a l o r e s d e fibrinógeno e s t i m a d o s m e d i a n t e u n método coagulométrico indican la existencia de una hipofibrinogenem i a (congénita o adquirida) o u n a d i s f i b r i n o g e n e m i a . Para distinguir u n a d e otra, h a b r í a q u e r e a l i z a r u n a d e t e r m i n a c i ó n a n t i g é n i c a del f i b r i n ó geno. E n las h i p o f i b r i n o g e n e m i a s , los v a l o r e s d e f i b r i n ó g e n o a n t i g é n i c o se e n c u e n t r a n d i s m i n u i d o s , m i e n t r a s que en las d i s f i b r i n o g e n e m i a s puras los valores a n t i g é n i c o s s o n n o r m a l e s . Pruebas

de

incubación

con plasma

normal

C u a n d o n o s e n c o n t r a m o s ante u n p a c i e n t e c o n p r o l o n g a c i ó n del t i e m p o de p r o t r o m b i n a o del t i e m p o de t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l activada, e l s i g u i e n t e p a s o e s l a r e p e t i c i ó n d e l a p r u e b a a l t e r a d a tras i n c u b a r e l p l a s m a del p a c i e n t e c o n p l a s m a n o r m a l ( g e n e r a l m e n t e a u n a c o n c e n t r a c i ó n 1:1) a 37 °C durante 30 m i n (fig. 4 - 7 ) . S i e l t i e m p o p r o l o n g a d o s e corrige tras l a i n c u b a c i ó n , i n d i c a l a e x i s t e n c i a de u n a d e f i c i e n c i a de alguno de l o s factores de la c o a g u l a c i ó n eval u a d o s por d i c h a prueba.

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Figura 4-7 Algoritmo diagnóstico ante un paciente con prolongación del TP y/o del TTPA.

P o r e l c o n t r a r i o , s i p e r s i s t e l a a l t e r a c i ó n tras l a i n c u b a c i ó n , l o m á s probable es que exista un inhibidor circulante de la coagulación, bien e s p e c í f i c o frente algún factor e s p e c í f i c o (p. e j . , frente al factor VIII en los c u a d r o s de h e m o f i l i a adquirida) o global (p. e j . , el a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o ) . Dosificación

de

factores

de la

coagulación

La a c t i v i d a d de los factores de la c o a g u l a c i ó n se r e a l i z a m e d i a n t e las p r u e b a s del t i e m p o de p r o t r o m b i n a y del t i e m p o de t r o m b o p l a s t i n a parc i a l activada, c o m p a r a n d o los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s e m p l e a n d o e l p l a s m a p r o b l e m a y m e z c l a s de éste c o n p l a s m a s deficitarios de un d e t e r m i n a d o factor que se quiere estudiar. Las d e ñ c i e n c i a s de los factores de la c o a g u l a c i ó n p u e d e n ser congénitas (hemofilia A, h e m o f i l i a B, déficit congénito de factor VII, etc.), o adquiridas (fallo h e p á t i c o , d e f i c i e n c i a de v i t a m i n a K, por c o n s u m o e x c e s i v o ) .

Pruebas de evaluación de la fibrinolisis Lisis de las euglobulinas

(test de von Kaulla)

E s u n a p r u e b a global p a r a m e d i r l a a c t i v i d a d fibrinolítica. C o n s i s t e e n m e d i r e l t i e m p o que tarda e l p l a s m a del p a c i e n t e e n destruir f i b r i n a y a c o n s t i t u i d a . N o r m a l m e n t e el t i e m p o es s u p e r i o r a l a s 2 h o r a s . C u a n d o este t i e m p o es inferior, i n d i c a a c t i v a c i ó n de la fibrinolisis, si b i e n se trata de una prueba bastante inespecífica. Dímero-D Se forma por acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor X I I I . Se p u e d e realizar m e d i a n t e p a r t í c u l a s de l á t e x o p o r E L I S A .

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L o s v a l o r e s n o r m a l e s d e p e n d e n d e l o s d i f e r e n t e s m é t o d o s d e determ i n a c i ó n e m p l e a d o s . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e d í m e r o - D están a u m e n t a das en p r o c e s o s f i b r i n o l í t i c o s s e c u n d a r i o s , pero están ausentes en la h i p e r f i b r i n o l i s i s primaria. E n los ú l t i m o s a ñ o s h a e x i s t i d o u n c r e c i e n t e i n t e r é s e n l a u t i l i z a c i ó n del dímero-D c o m o marcador de hipercoagulabilidad; es una herram i e n t a m á s e n los algoritmos d i a g n ó s t i c o s del t r o m b o e m b o l i s m o v e n o s o . En este c a s o , su u t i l i d a d se d e r i v a de su alto valor p r e d i c t i v o negativo. Productos

de

degradación

del

fibrinógeno

G e n e r a l m e n t e e x i s t e n u n a c a n t i d a d i n s i g n i f i c a n t e d e los p r o d u c t o s d e d e g r a d a c i ó n del fibrinógeno (PDF) ( < 1 0 p g / m l ) . S u e l e v a c i ó n i n d i c a u n a u m e n t o de la a c t i v i d a d f i b r i n o l í t i c a en la sangre. Se trata de u n a p r u e b a s e n s i b l e pero p o c o e s p e c í f i c a , dado que i d e n t i f i c a t a m b i é n fibrinógeno y fibrina no degradados. L o s P D F a u m e n t a n tanto e n l a h i p e r f i b r i n o l i s i s p r i m a r i a c o m o e n l a s e c u n d a r i a (CID, t r o m b o e m b o l i s m o v e n o s o , n e o p l a s i a s , cirrosis h e p á t i c a , infarto agudo de m i o c a r d i o , a c c i d e n t e s o b s t é t r i c o s ) . Cuantificación

de

los

componentes

del

sistema

fibrinolítico

Se puede realizar la determinación de la actividad funcional ( m e d i a n t e sustratos c r o m o g é n i c o s ) , a s í c o m o d e los v a l o r e s a n t i g é n i c o s del p l a s m i n ó g e n o y de d i v e r s o s a c t i v a d o r e s e i n h i b i d o r e s de la fibrinolisis (PAI-1, a - a n t i p l a s m i n a , t-PA). Estas pruebas suelen valorarse en c o n j u n t o . A s í , u n a diátesis h e m o r r á g i c a p u e d e d e b e r s e a u n a hiperfibrin o l i s i s , m i e n t r a s que u n a h i p o f i b r i n o l i s i s (p. e j . , por a u m e n t o de las c o n centraciones de PAI-1) puede asociarse con la aparición de c l í n i c a trombótica. 2

Factores d e t e r m i n a n t e s de diátesis p r o t r o m b ó t i c a El tromboembolismo venoso es un trastorno episódico de etiología multifactorial, resultado de la c o n c u r r e n c i a de diferentes factores de riesgo tanto congénitos c o m o adquiridos. En los últimos años se han i d e n t i f i c a d o diversas a l t e r a c i o n e s b i o l ó g i c a s i m p l i c a d a s e n l a t e n d e n c i a a p a d e c e r t r o m b o s i s v e n o s a s (trombofilia v e n o s a ) . Deficiencia de inhibidores naturales: antitrombina, proteína C y proteína S L a a n t i t r o m b i n a e s u n a g l u c o p r o t e í n a d e s í n t e s i s h e p á t i c a , que e j e r c e una importante función c o m o regulador fisiológico de la formación de f i b r i n a , m e d i a n t e l a i n a c t i v a c i ó n d e l a t r o m b i n a y otras e n z i m a s d e l a c o a g u l a c i ó n ( e s p e c i a l m e n t e e l factor X a ) . D i c h a f u n c i ó n i n h i b i t o r i a s e ve especialmente potenciada en presencia de proteoglicanos de la pared

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vascular y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congenita de a n t i t r o m b i n a en la p o b l a c i ó n general es baja, y o s c i l a entre 0 , 0 2 y 0 , 3 % , m i e n t r a s que se a p r o x i m a al 1% en p a c i e n t e s c o n TEV. La t r a n s m i s i ó n de la d e f i c i e n c i a de a n t i t r o m b i n a es g e n e r a l m e n t e a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e y la mayoría de los afectados son heterocigotos, con valores de antitromb i n a entre 40 y 7 0 % ; son m u y raros los casos de h o m o c i g o t o s . La exist e n c i a d e u n a d e f i c i e n c i a d e a n t i t r o m b i n a m u l t i p l i c a por 5 0 e l riesgo d e t r o m b o s i s frente a los i n d i v i d u o s sin esta d e f i c i e n c i a . Se d i s t i n g u e n dos t i p o s de d e f i c i e n c i a de a n t i t r o m b i n a : tipo I y t i p o II. El tipo I se c a r a c t e riza p o r u n d e s c e n s o tanto d e l a a c t i v i d a d f u n c i o n a l c o m o d e l o s n i v e l e s antigénicos, como consecuencia de una disminución en la síntesis de la proteína. El tipo II se caracteriza por una d i s m i n u c i ó n en la actividad f u n c i o n a l c o n n o r m a l i d a d d e los n i v e l e s a n t i g é n i c o s . La p r o t e í n a C es u n a g l u c o p r o t e í n a v i t a m i n a K d e p e n d i e n t e de síntesis h e p á t i c a . La p r o t e í n a C se a c t i v a p o r el c o m p l e j o t r o m b i n a - t r o m b o m o d u l i na en la superficie e n d o t e l i a l y degrada p r o t e o l í t i c a m e n t e los factores Va y V i l l a , c o n la p r o t e í n a S c o m o cofactor. La p r e v a l e n c i a del déficit de proteína C en la p o b l a c i ó n g e n e r a l o s c i l a entre el 1 : 2 0 0 y 1 : 7 0 0 , y en p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s v e n o s a no s e l e c c i o n a d o s es del 3 % . El déficit de p r o t e í n a C se a s o c i a c o n u n a e l e v a c i ó n del riesgo de t r o m b o s i s entre 2 y 6 v e c e s . Desde el p u n t o de vista f e n o t í p i c o , se p u e d e n distinguir 2 tipos de d e f i c i e n c i a de p r o t e í n a C: el tipo I, caracterizado por un d e s c e n s o tanto en la actividad f u n c i o n a l c o m o en l o s v a l o r e s a n t i g é n i c o s ; y el t i p o II, en el q u e la b a j a a c t i v i d a d f u n c i o n a l contrasta c o n v a l o r e s a n t i g é n i c o s n o r m a l e s c o m o e x p r e s i ó n d e l a e x i s t e n c i a d e u n a m o l é c u l a a n o r m a l . L a d e f i c i e n c i a d e prot e í n a C se transmite g e n e r a l m e n t e de m o d o a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e . La p r o t e í n a S es el p r i n c i p a l cofactor de la p r o t e í n a C activada. Es u n a glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis p r e d o m i n a n t e m e n t e h e p á t i c a y e n d o t e l i a l . La p r o t e í n a S c i r c u l a en forma libre en un 4 0 % , y e l r e s t o c i r c u l a u n i d a a l a f r a c c i ó n C 4 b del c o m p l e m e n t o , s i e n d o e s t a fracción inactiva c o m o cofactor de la proteína C. La prevalencia de la d e f i c i e n c i a de p r o t e í n a S en la p o b l a c i ó n g e n e r a l no se c o n o c e c o n e x a c titud, m i e n t r a s q u e e n p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s n o s e l e c c i o n a d o s e s del 1 - 2 % . Se d i s t i n g u e n 3 t i p o s d i s t i n t o s de d é f i c i t de p r o t e í n a S: el t i p o I, caracterizado por d i s m i n u c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n antigénica de prot e í n a S total y l i b r e y d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i d a d f u n c i o n a l ; el t i p o II, c o n v a l o r e s a n t i g é n i c o s n o r m a l e s de p r o t e í n a S total y l i b r e y d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i d a d funcional; y el t i p o III, c a r a c t e r i z a d o por v a l o r e s norm a l e s de p r o t e í n a S a n t i g é n i c a total y d i s m i n u c i ó n tanto de la p r o t e í n a S libre y la a c t i v i d a d f u n c i o n a l . L o s defectos m o l e c u l a r e s r e s p o n s a b l e s de la d e f i c i e n c i a de p r o t e í n a S s o n m u y v a r i a d o s , y la t r a n s m i s i ó n s u e l e ser autosómica dominante. Factor

V Leiden

En 1 9 9 3 se d e s c r i b i ó el f e n ó m e n o de la r e s i s t e n c i a a la p r o t e í n a C activ a d a ( R P C A ) e s t u d i a n d o el p l a s m a de p a c i e n t e s c o n h i s t o r i a p e r s o n a l y familiar de TEV. En algunos de estos pacientes, el tiempo de trombo-

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p l a s t i n a p a r c i a l activado se alargaba m e n o s tras la a d i c i ó n de P C A que en l o s sujetos n o r m a l e s . U n año m á s tarde s e d e m o s t r ó que l a a l t e r a c i ó n resp o n s a b l e del 8 0 % d e l o s c a s o s d e R P C A e s u n a s u s t i t u c i ó n del a m i n o á c i d o 5 0 6 d e l a m o l é c u l a del f a c t o r V ( g l u t a m i n a e n l u g a r d e a r g i n i n a ) . E s t a s u s t i t u c i ó n e s c o n s e c u e n c i a d e u n a m u t a c i ó n p u n t u a l ( G por A ) e n e l n u c l e ó t i d o 1 6 9 1 del gen d e l factor V , m u t a c i ó n q u e fue d e n o m i n a d a factor V L e i d e n (fig. 4 - 8 ) . El factor V L e i d e n es la c a u s a m á s frecuente de

Figura 4-8 Factor V Leiden. La sustitución de una guanina por una adenosina en el nucleótido 1691 (exón 10 del gen del factor V) condiciona el cambio de arginina por glutamina en el aminoácido 506 de la cadena proteica, justo donde la proteína C activada (PCA) inicia la proteolisís del factor V.

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t r o m b o f i l i a h e r e d i t a r i a e n n u e s t r o m e d i o . L a P C A i n a c t i v a a l factor V a mediante una proteolisis ordenada, rompiendo s e c u e n c i a l m e n t e los e n l a c e s e n p o s i c i ó n Arg 5 0 6 , Arg 3 0 6 y Arg 6 7 9 . L a s u s t i t u c i ó n d e Arg por G l u e n l a p o s i c i ó n 5 0 6 c o n d i c i o n a u n a r e s i s t e n c i a a l a a c c i ó n proteol í t i c a de la P C A . D a d o q u e el gen del factor V se l o c a l i z a en el c r o m o s o ma 1, la t r a n s m i s i ó n del factor V L e i d e n es de carácter a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e . La p r e v a l e n c i a del factor V L e i d e n varía c o n s i d e r a b l e m e n t e e n f u n c i ó n d e l a raza, f r e c u e n t e e n l a c a u c á s i c a ( 2 - 7 % ) , y a u s e n t e e n l a raza n e g r a a f r i c a n a o e x t r e m o o r i e n t e . La p r e s e n c i a d e l factor V L e i d e n a u m e n t a el r i e s g o de p a d e c e r t r o m b o e m b o l i a v e n o s a de 3 a 5 v e c e s en h e t e r o c i g o t o s ; el riesgo es m u c h o m a y o r en el c a s o de h o m o c i g o t o s p a r a la m u t a c i ó n . Se ha observado un efecto s i n é r g i c o sobre el riesgo de tromb o s i s en el c a s o de la a s o c i a c i ó n d e l factor V L e i d e n c o n otros f a c t o r e s de riesgo congénitos, c o m o la m u t a c i ó n G 2 0 2 1 0 A de la protrombina, y adquiridos, como el consumo de anticonceptivos orales. Esta última asociación aumenta el riesgo de T E V hasta 30 veces con respecto a la p o b l a c i ó n general. El d i a g n ó s t i c o del factor V L e i d e n y la m u t a c i ó n G 2 0 2 1 0 A de la prot r o m b i n a se r e a l i z a a partir del a n á l i s i s del A D N m e d i a n t e t é c n i c a s b a s a das en la r e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a (PCR) (fig. 4 - 9 ) .

Figura 4-9 Diagnóstico del factor V Leiden o mutación G20210A de la protrombina. A partir de las células blancas de la sangre se obtiene el ADN. El fragmento del gen que se debe estudiar se amplifica mediante PCR y el producto de ésta se digiere con una enzima de restricción (para el factor V Leiden MNL-I), que fragmenta de manera distinta el producto de la PCR en función de la presencia o ausencia de la mutación. Finalmente, el producto de la digestión se corre en un gel de electroforesis para observar el patrón de las bandas obtenido tras la digestión con la enzima de restricción.

Mutación

de la protrombina ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

G20210A

E s t a m u t a c i ó n , descrita por p r i m e r a v e z e n 1 9 9 6 , c o n s i s t e e n l a sustit u c i ó n (G p o r A) del n u c l e ó t i d o 2 0 2 1 0 del gen de la p r o t r o m b i n a , que se encuentra en la región 3' no traducida. La variante 2 0 2 1 0 A se ha asociado con la presencia de mayores cantidades de protrombina (molécula precursora de la trombina, molécula clave en el balance hemostático) en p l a s m a , que p u e d e n ser r e s p o n s a b l e s d e u n a u m e n t o del riesgo t r o m b ó tico, aunque el m e c a n i s m o exacto aún no ha sido completamente aclarado. En cualquier caso, los portadores heterocigotos de la mutación t i e n e n un riesgo de p a d e c e r un e p i s o d i o de T E V 3 v e c e s m a y o r que los no portadores. L a p r e v a l e n c i a d e l a m u t a c i ó n varía n u e v a m e n t e e n f u n c i ó n de la raza y origen geográfico, y o s c i l a entre 0,5 y 4 % , m i e n t r a s que en los pacientes con T E V es 5 - 1 8 % . Hiperhomocisteinemia La h o m o c i s t e í n a es un producto intermedio del m e t a b o l i s m o de la m e t i o n i n a , y se ha d e m o s t r a d o que i n c r e m e n t o s l e v e s - m o d e r a d o s en sus v a l o r e s p l a s m á t i c o s c o n s t i t u y e n u n factor d e riesgo t r o m b ó t i c o . L a h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a m o d e r a d a (> 15 p m o l / 1 ) a u m e n t a 2 v e c e s el riesgo de trombosis venosa. El m e c a n i s m o por el que la h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a c o n t r i b u y e a l riesgo t r o m b ó t i c o n o h a s i d o del t o d o a c l a r a d o , a u n q u e s e h a d e s c r i t o u n a a c c i ó n c i t o t ó x i c a sobre e l e n d o t e l i o vascular. E s p o s i b l e encontrar concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína en a p r o x i m a d a m e n t e e l 5 % d e l a p o b l a c i ó n general. D i c h a s c o n c e n t r a c i o n e s están i n f l u e n c i a d a s p o r factores tanto a m b i e n t a l e s c o m o g e n é t i c o s . D e n tro de l o s a m b i e n t a l e s el m á s i m p o r t a n t e es la d e f i c i e n c i a de f o l a t o s y v i t a m i n a s B o B (cofactores e n e l m e t a b o l i s m o d e h o m o c i s t e í n a ) . E n t r e l o s factores g e n é t i c o s d e s t a c a u n p o l i m o r f i s m o g e n é t i c o e n u n a e n z i m a que p a r t i c i p a en el m e t a b o l i s m o de la m e t i o n i n a : m e t i l e n t e t r a h i d r o f o l a t o reductasa ( M T H F R ) . U n a mutación puntual (C por T) en el nucleótido 6 7 7 del gen d e l a M T H F R s e t r a d u c e e n u n c a m b i o d e a l a n i n a por v a l i n a e n e l a m i n o á c i d o 2 2 3 , y esta s u s t i t u c i ó n c o n d i c i o n a u n a t e r m o l a b i l i d a d de la e n z i m a , de forma que a 37 °C su a c t i v i d a d es un 5 0 % m e n o r que la de la v a r i a n t e n o r m a l . No está claro que esta variante de la M T H F R c o n s t i t u y a por sí m i s m a un factor de riesgo t r o m b ó t i c o , p e r o sí se ha d e m o s trado un aumento en la i n c i d e n c i a de trombosis en los portadores h o m o c i g o t o s de la m i s m a , e s p e c i a l m e n t e en c a s o s de d e f i c i e n c i a v i t a m í nica concomitante. 6

a 2

Valores plasmáticos

de

factores

de

la

coagulación

El valor elevado de factor VIII coagulante es un factor de riesgo de T E V r e c i e n t e m e n t e i d e n t i f i c a d o . Los v a l o r e s p l a s m á t i c o s e l e v a d o s están presentes en el 1 0 % de la población general y en el 2 5 % de los pacientes c o n t r o m b o s i s v e n o s a . A d e m á s , los v a l o r e s e l e v a d o s de factor VIH son t a m b i é n un factor de riesgo de r e c u r r e n c i a t r o m b ó t i c a . P o r otra parte,

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t a m b i é n los valores e l e v a d o s de otros factores de la c o a g u l a c i ó n c o m o el fibrinógeno, factor I X , factor XI o el factor i n h i b i d o r de la fibrinolisis activ a d o p o r t r o m b i n a ( T A F I ) p a r e c e n a s o c i a r s e a un a u m e n t o del riesgo de TEV. Resistencia a la PCA no asociada al factor

V Leiden

A u n q u e la c a u s a m á s f r e c u e n t e de R P C A es la p r e s e n c i a del factor V L e i d e n , e n o c a s i o n e s e s p o s i b l e e n c o n t r a r n o s ante u n p a c i e n t e c o n R P C A en a u s e n c i a de d i c h a m u t a c i ó n . Esta R P C A no c a u s a d a por el factor V L e i d e n p u e d e ser de origen g e n é t i c o o adquirido. El origen g e n é t i c o se ha s u g e r i d o p o r la e x i s t e n c i a de f a m i l i a s c o n R P C A s i n f a c t o r V L e i d e n , y por l a d e s c r i p c i ó n d e otras variantes g e n é t i c a s c a u s a n t e s d e R P C A c o m o el h a p l o t i p o H R 2 del factor V, si b i e n la i m p o r t a n c i a c l í n i c a de estas variantes p a r e c e ser m e n o r que la del factor V L e i d e n . Entre las causas adquiridas de R P C A , las m e j o r c o n o c i d a s son el e m b a r a z o , el c o n s u m o de a n t i c o n c e p t i v o s orales, o a l g u n o s t u m o r e s . La p r e s e n c i a de R P C A en a u s e n c i a de factor V L e i d e n se a s o c i a t a m b i é n a un a u m e n t o del riesgo de T E V . Anticuerpos

antifosfolípido

L o s a n t i c u e r p o s a n t i f o s f o l í p i d o s o n a u t o a n t i c u e r p o s dirigidos frente al c o m p l e j o f o r m a d o por f o s f o l í p i d o s a m ó n i c o s y d e t e r m i n a d a s p r o t e í nas. E x i s t e n diversos a n t i c u e r p o s antifosfolípido e n función d e s u r e a c t i v i d a d frente a diferentes fosfolípidos. En el laboratorio p u e d e n detectarse c o m o a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a (dirigidos frente a l c o m p l e j o c a r d i o lipina-(3 -glucoproteína I) o c o n la p o s i t i v i d a d del a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o , q u e i n t e r f i e r e c o n l a s p r u e b a s de c o a g u l a c i ó n de l a b o r a t o r i o in vitro d e p e n d i e n t e s de fosfolípidos. 2

E l s í n d r o m e antifosfolípido ( S A F ) s e c a r a c t e r i z a p o r l a a s o c i a c i ó n d e e p i s o d i o s t r o m b ó t i c o s (tanto arteriales, c o m o v e n o s o s ) , abortos de repetic i ó n , t r o m b o c i t o p e n i a y p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s antifosfolípido. Se distingue entre S A F primario y secundario, este último cuando se asocia c o n otras e n f e r m e d a d e s , la m á s frecuente el l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o . La presencia de anticuerpos antifosfolípido, independientemente de la e x i s t e n c i a o no de p a t o l o g í a a s o c i a d a , s u p o n e un a u m e n t o del riesgo de trombosis. En nuestro país, a p r o x i m a d a m e n t e el 5% de los pacientes diagnosticados de trombosis venosa tiene anticuerpos antifosfolípido, m i e n t r a s que sólo están p r e s e n t e s en el 1-2% de la p o b l a c i ó n sana. Para e s t a b l e c e r la p o s i t i v i d a d del a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o se r e q u i e r e la p r o l o n g a c i ó n d e u n t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n d e p e n d i e n t e d e fosfolípidos (el m á s u s a d o es la p r u e b a del v e n e n o de v í b o r a R u s s e l d i l u i d o ) , a u s e n c i a d e n o r m a l i z a c i ó n tras l a i n c u b a c i ó n c o n p l a s m a n o r m a l (se c o n f i r m a la p r e s e n c i a de un i n h i b i d o r ) y d e m o s t r a c i ó n de que el i n h i b i d o r es fosfolípido d e p e n d i e n t e m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e u n e x c e s o d e f o s f o l í p i d o s . La cuantificación de los anticuerpos anticardiolipina se puede realizar mediante métodos comerciales.

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Hallazgos de laboratorio

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Chanarin I. Laboratory haematology. An account of laboratory techniques. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1989. Feliu E, Aguilar JA, Woessner S, Rozman M, Florensa L, San Miguel JF, et al. Principios generales de la exploración del enfermo con una hemopatía. En: Farreras Rozman, editor. Medicina interna. 14? ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2000. p. 1831-64. Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, Me Glave P. Hematology. Basic principles and practice. 4. ed. Philadelphia: Elsevier Inc. Churchill Livingstone; 2005. Lecumberri R, Sánchez Antón MP, Feliu J, Rocha E. Trombofilia venosa. Clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas. Medicine (Bare]. 2004;9:1393-400. Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives Corrons JL, Castillo R, Woessner S. Hematología clínica. 4? ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2 0 0 1 . a

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Capítulo

EXÁMENES DE SANGRE. INMUNIDAD M E D I A D A POR CÉLULAS. SEROLOGÌA Y DIAGNÓSTICO INMUNOBIOLÓGICO J. R. Yuste, D. Moreno, I. Melero

ANTICUERPO MONOCLONAL E s u n a m o l é c u l a d e i n m u n o g l o b u l i n a p r o d u c i d a por u n l i n f o c i t o B individual que ha sido inmortalizado por fusión celular derivada con un m i e l o m a no secretor. Clásicamente estos anticuerpos se producen i n m u n i z a n d o roedores c o n el antígeno de interés y fusionando los linfoc i t o s del b a z o del a n i m a l c o n las c é l u l a s del m i e l o m a para dar h i b r i d o mas inmortalizados. Estos hibridomas se siembran en microcultivos c e l u l a r e s que aseguran la p r o d u c c i ó n del a n t i c u e r p o a partir de un ú n i c o h i b r i d o m a p r e c u r s o r ( m o n o c l o n a l , en tanto en c u a n t o se originan de un único linfocito B ) . Contienen una única especificidad antigénica y se p u e d e n p r o d u c i r d e m o d o i l i m i t a d o . S u u s o h a r e v o l u c i o n a d o los laboratorios de análisis, ya que permite disponer de reactivos específicos para c a d a p r o t e í n a y frente a otras b i o m o l é c u l a s . Por c o n t r a p o s i c i ó n , los a n t i c u e r p o s p o l i c l o n a l e s o antisueros son a q u e l l o s purificados del suero d e a n i m a l e s i n m u n i z a d o s c o n e l a n t í g e n o . E l a p r o v e c h a m i e n t o d e activ i d a d b i o l ó g i c a d e l o s a n t i c u e r p o s está p e r m i t i e n d o s u d e s a r r o l l o e n e l t r a t a m i e n t o de e n f e r m e d a d e s n e o p l á s i c a s e inflamatorias c r ó n i c a s . P a r a su u s o en h u m a n o s , h a n sido c r u c i a l e s estrategias de i n g e n i e r í a g e n é t i c a que h a n p e r m i t i d o e l i m i n a r las s e c u e n c i a s de i n m u n o g l o b u l i n a de ratón s u s t i t u y é n d o l a s por s e c u e n c i a s d e i n m u n o g l o b u l i n a h u m a n a r e s p e t a n d o e l sitio d e u n i ó n a l a n t í g e n o ( a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s h u m a n i z a d o s ) .

IIMMUIMOFLUORESCEIMCIA Es el c o n j u n t o de t é c n i c a s q u e p e r m i t e n la d e t e c c i ó n de a n t í g e n o s o a n t i c u e r p o s que se e n c u e n t r a n fijados a u n a matriz ( c o m o p. ej., un corte de tejido o u n a s u s p e n s i ó n c e l u l a r ) , u t i l i z a n d o a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s

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o p o l i c l o n a l e s c o n j u g a d o s a un f l u o r o c r o m o ( s u s t a n c i a fluorescente, es decir, que e x c i t a d a c o n luz de u n a longitud de o n d a e m i t e fotones a u n a longitud de o n d a distinta que es detectable m e d i a n t e el ojo h u m a n o o fotomultiplicadores electrónicos). Tiene múltiples aplicaciones en microb i o l o g í a e i n m u n o l o g í a . P o r i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa se e n t i e n d e el uso de un a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l o antisuero d i r e c t a m e n t e m a r c a d o c o n u n f l u o r o c r o m o , m i e n t r a s que p o r i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a s e ent i e n d e e l uso d e u n a n t i c u e r p o s e c u n d a r i o m a r c a d o c o n e l f l u o r o c r o m o que r e c o n o c e e s p e c í f i c a m e n t e a n t i c u e r p o p r i m a r i o n o m a r c a d o .

C I T O M E T R Í A DE F L U J O Es u n a t é c n i c a instrumental que permite cuantificar y analizar características de células en s u spens i ón en u n a fase fluida. Se fundamenta en hacer i n c i d i r u n o o varios h a c e s de láser de longitud de onda definida sobre un c h o rr o no t u r b u l e n t o de u n a s o l u c i ó n en la q u e c i r c u l a n las c é l u l a s a gran velocidad. Un sistema de fotomultiplicadores detecta las variaciones ó p t i c a s i n d u c i d a s p o r las c é l u l a s que p e r m i t e n a n a l i z a r d e m o d o i n d i v i dualizado algunos parámetros de sus células que c o r r e l a c i o n a n c o n su tam a ñ o y granularidad (relativamente específicos de cada subtipo l e u c o c i t a rio), así c o m o su c a p a c id a d de emitir fluorescencia. Un sistema informático a c o p l a d o al aparato es capaz de representar los datos de un n ú m e r o importante de células de la s u s p e n s i ó n y acotar el análisis a c é l u l a s de unas características determinadas. Estos instrumentos c o m b i n a d o s c o n t é c n i c a s de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa o indirecta permiten identificar las diferentes p o b l a c i o n e s de l e u c o c i t o s tanto n o r m a l e s c o m o m a l i g n o s .

A N T Í G E N O S D E D I F E R E N C I A C I Ó N LEUCOCITARIA S o n proteínas (habitualmente glucoproteínas) que se e n c u e n t r a n en la superficie de las distintas p o b l a c i o n e s de l e u c o c i t o s y de otros tipos c e l u lares, d e forma que p u e d e n ser d e t e c t a d a s m e d i a n t e a n t i c u e r p o s m o n o clonales específicos. Para su conocimiento, se han realizado talleres i n t e r n a c i o n a l e s que agruparon los diferentes a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s de a c u e r d o al a n t í g e n o de m e m b r a n a al que se u n e n . E s t o dio lugar a la n o m e n c l a t u r a de CD (cluster of diferentiation), ya que el a n t í g e n o de m e m b r a n a se i d e n t i f i c a b a por el c o n j u n t o de a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s que lo r e c o n o c í a n . D e s d e el p u n t o de vista a n a l í t i c o , p e r m i t i ó identificar las diferentes p o b l a c i o n e s de c é l u l a s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o y e s c l a r e c e r l a f u n c i ó n d e estas p r o t e í n a s d e m e m b r a n a e n l a i n t e r a c c i ó n c o n otras proteínas para ser mediadores tanto de la adhesión o c o m u n i c a c i ó n intercelular, c o m o de la t r a n s m i s i ó n de s e ñ a l e s b i o q u í m i c a s o b i e n en el r e c o n o c i m i e n t o del antígeno. Se m e n c i o n a n a c o n t i n u a c i ó n algunos antígenos de diferenciación por su interés en el estudio de p o b l a c i o n e s l e u c o c i t a r i a s y que se estudian h a b i t u a l m e n t e de forma cuantitativa m e diante c i t o m e t r í a de flujo.

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M a r c a d o r e s de linfocitos T •

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C D 3 : c o n j u n t o de c a d e n a s p o l i p e p t í d i c a s e s p e c í f i c a s de l i n f o c i t o s T. Se a s o c i a n al r e c e p t o r d i m é r i c o e s p e c í f i c o de antígeno (TCR) de estas c é l u l a s y están i m p l i c a d o s en la t r a n s d u c c i ó n de s e ñ a l e s b i o q u í m i c a s que sigue al r e c o n o c i m i e n t o del antígeno. C D 4 : se utiliza c o m o m a r c a d o r de c é l u l a s T c o o p e r a d o r a s ( T h ) . íntera c c i o n a c o m o c o r r e c e p t o r c o n m o l é c u l a s H L A d e c l a s e I I que presentan antígeno a las c é l u l a s CD4. Es u n o de los r e c e p t o r e s que u s a n los virus de la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a (VIH-1 y V I H - 2 ) para a c c e d e r al interior celular. C D 5 : m a r c a d o r de células T y de u n a p o b l a c i ó n de linfocitos B que es la que se m a l i g n i z a en la l e u c e m i a / l i n f o m a l i n f o c í t i c a c r ó n i c a y en el linfoma del m a n t o . C D 8 : m a r c a d o r de l i n f o c i t o s T c i t o t ó x i c o s y de s u s p r e c u r s o r e s . La p r o t e í n a a c t ú a c o m o u n c o r r e c e p t o r para e l r e c e p t o r d e a n t í g e n o d e estos linfocitos i n t e r a c c i o n a n d o c o n las m o l é c u l a s de H L A de clase I que les p r e s e n t a n antígeno. C D 6 9 y C D 2 5 : se u t i l i z a n c o m o m a r c a d o r e s de linfocitos T a c t i v a d o s r e c i e n t e m e n t e por su antígeno. C D 4 5 R O : isoforma de la m o l é c u l a CD45 que se expresa selectivam e n t e en p o b l a c i o n e s de linfocitos T m e m o r i a .

M a r c a d o r e s de linfocitos B •

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C D 1 9 , C D 2 0 , C D 2 1 , C D 2 3 , H L A - D R e i n m u n o g l o b u l i n a de m e m b r a na (IgM o IgD a n c l a d a a m e m b r a n a ) : se u t i l i z a n p a r a c a r a c t e r i z a r estas e s t i r p e s c e l u l a r e s e n c a r g a d a s d e l a p r o d u c c i ó n d e a n t i c u e r p o s . Existe una subpoblación de linfocitos B que coexpresa CD5, la cual está i m p l i c a d a en la p r o d u c c i ó n de anticuerpos naturales (T independientes) y que se maligniza en la l e u c e m i a / l i n f o m a linfocítica crónica. C D 1 0 : e x p r e s a d o por p r e c u r s o r e s de c é l u l a s B, es ú t i l en el diagnóst ic o de l e u c e m i a s agudas linfoblásticas. C D 5 8 : se utiliza c o m o un m a r c a d o r de c é l u l a s p l a s m á t i c a s .

Otros marcadores • •

• • •

M a r c a d o r e s de c é l u l a s natural killer. C D 1 6 , C D 5 6 y c a r e n c i a de C D 3 . Marcadores de células mieloides: C D l l b , CD15 (granulocitos), C D 1 4 y C D l l c (estirpe m o n o c i t a r i a ) , C D l a y C D l l c (células dendríticas). A n t í g e n o C D 4 5 : se e x p r e s a en todas las p o b l a c i o n e s l e u c o c i t a r i a s . C D 3 4 y C D 1 3 3 : se e x p r e s a n en p r e c u r s o r e s h e m a t o p o y é t i c o s i n m a duros (células m a d r e h e m a t o p o y é t i c a s ) . C D 1 5 : se utiliza c o m o m a r c a d o r de neutrófilos.

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Hallazgos de laboratorio

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INMUNOHISTOQUÍMICA

Es el c o n j u n t o de t é c n i c a s b a s a d a s en la d e t e c c i ó n de antígenos sobre cortes tisulares utilizando anticuerpos conjugados con proteínas con actividad e n z i m á t i c a , c o m o la p e r o x i d a s a del rábano o fosfatasa alcalina. La fijación p o r los anticuerpos de sustratos apropiados permite teñir las estructuras tisulares que e x p r e s a n el a n t í g e n o de i n t e r é s . T i e n e gran aplicación en los laboratorios de anatomía patológica para el diagnóstico y c l a s i f i c a c i ó n de las l e s i o n e s t u m o r a l e s .

ELISA Es la abreviatura del t é r m i n o inglés EnzymeLinkedImmunoabsorbent Assay (ensayo de i n m u n o a b s o r c i ó n a c o p l a d o a e n z i m a ) . Es un c o n j u n t o de t é c n i c a s de d e t e c c i ó n de a n t í g e n o s o a n t i c u e r p o s b a s a d a en la absorc i ó n de proteínas a p o c i l i o s de u n a p l a c a de p l á s t i c o tratada para favorec e r su c a p a c i d a d de absorber p r o t e í n a s (antígenos o a n t i c u e r p o s ) , de forma que en los pocilios se pueden incubar con s o l u c i o n e s muestra que c o n t i e n e n anticuerpos o antígenos. La r e a c c i ó n antígeno a n t i c u e r p o se revela m e d i a n t e u n a r e a c c i ó n e n z i m á t i c a que c a m b i a el c o l o r y se cuantifica por la absorbancia de luz del fluido a u n a determinada longitud de onda. Permite detectar antígenos presentes en u n a muestra c o m p l e j a y cuantificarlos d e a c u e r d o c o n u n a serie d e d i l u c i o n e s patrón d e c o n c e n t r a c i ó n c o n o c i d a , así c o m o para c u a n t i f i c a r a n t i c u e r p o s p r e s e n t e s e n e l suero u otro fluido b i o l ó g i c o c u a n d o se u t i l i z a el a n t í g e n o a d s o r b i d o al p l á s t i c o y se d e t e r m i n a la m á x i m a d i l u c i ó n del suero que m a n t i e n e activ i d a d (título). Por su s e n c i l l e z , las pruebas en éste y p a r e c i d o s formatos se utilizan en m ú l t i p l e s tests diagnósticos cualitativos y cuantitativos. Las t é c n i c a s de E L I S A h a n sustituido a las t é c n i c a s basadas en mareaje radioactivo de antígenos o anticuerpos (como el r a d i o i n m u n o e n s a y o ) por su s e n c i l l e z . S i n embargo, la m a y o r s e n s i b i l i d a d de la d e t e c c i ó n de isótopos radioactivos reserva las t é c n i c a s de r a d i o i n m u n o e n s a y o para la detección y cuantificación de polipéptidos, que c o m o algunas hormonas, fluctúan su c o n c e n t r a c i ó n a valores inferiores a las d e c e n a s de pg/ml.

INMUNOBLOTO

WESTERN BLOT

S o n t é c n i c a s de d e t e c c i ó n de antígeno en las que las p r o t e í n a s de u n a suspensión complejas son separadas mediante electroforesis utilizando habitualmente u n a t é c n i c a que las dispone en un gel separadas en función de su tamaño o peso molecular. El contenido del gel se transfiere a u n a matriz superpuesta de papel de nitrocelulosa o una sustancia similar en la que quedan fijadas las p r o t e í n a s en i d é n t i c a d i s p o s i c i ó n a la que t e n í a n en el gel. Esta matriz de n i t r o c e l u l o s a se i n c u b a c o n anticuerpos específicos de u n a proteína y se revela con una reacción enzimática que permite visualizar o no la b a n d a de interés que aparece en el peso m o l e c u l a r correspondiente.

TOLL

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LIKE RECEPTORS

El toll like receptors ( T L R ) es el c o n j u n t o de r e c e p t o r e s e x p r e s a d o s por l e u c o c i t o s q u e p e r m i t e n l a d e t e c c i ó n d e s u s t a n c i a s que d e n o t a n l a presencia de gérmenes (patrones moleculares de gérmenes). Son imp o r t a n t e s para p o n e r en m a r c h a la r e s p u e s t a i n f l a m a t o r i a i n n a t a y p a r a permitir la puesta en m a r c h a de la respuesta inmunitaria adaptativa m e d i a d a por a n t i c u e r p o s y por linfocitos T e s p e c í f i c o s . Se l l a m a n así por su p a r e c i d o al r e c e p t o r T O L L de la m o s c a del vinagre que detecta la pres e n c i a de i n f e c c i o n e s fúngicas y p o n e en m a r c a la p r o d u c c i ó n de sustancias fungicidas. S e c o n o c e n 1 1 T L R e n e l g e n o m a h u m a n o c o n c a p a c i d a d de detectar p a t r o n e s m o l e c u l a r e s a s o c i a d o s a patógenos c o m o el l i p o p o l i s a c á r i d o ( T L R - 4 ) , á c i d o l i p o t e c o i d e o y o t r a s s u s t a n c i a s de h o n g o s y bacterias Gram+ (TLR2), Flagelina bacteriana (TLR-5), ADN de características de células procarióticas ( T L R - 9 ) , ARN de doble cadena o de c a r a c t e r í s t i c a s v i r a l e s ( T L R - 3 y T L R - 7 ) . El r e c o n o c i m i e n t o de estas sustancias pone en marcha el sistema inmunitario innato con la producc i ó n de m e d i a d o r e s de la i n f l a m a c i ó n , p é p t i d o s b a c t e r i c i d a s (defensinas) y p r o m u e v e la p r e s e n t a c i ó n a n t i g é n i c a p r o d u c t i v a a l i n f o c i t o s T p a r a d e s e n c a d e n a r la r e s p u e s t a adaptativa.

CITOCINAS S o n polipéptidos o proteínas segregadas por células no endocrinas ( e n d o t e l i o , f i b r o b l a s t o s o l e u c o c i t o s ) q u e i n f l u y e n s o b r e las f u n c i o n e s b i o l ó g i c a s de c é l u l a s del entorno. R e g u l a n todos los p r o c e s o s b i o l ó g i c o s i m p o r t a n t e s , i n c l u y e n d o el c r e c i m i e n t o y la a c t i v a c i ó n celular, la inflam a c i ó n , la r e p a r a c i ó n tisular, la fibrosis, la morfogénesis y la i n m u n i d a d . P r o c e d e n de genes e s p e c í f i c o s y a c t ú a n c o m o m e d i a d o r e s sobre las células diana con receptores apropiados de m e m b r a n a . C o m p r e n d e n las i n t e r l e u c i n a s ( c i t o c i n a s p r o d u c i d a s p o r l e u c o c i t o s ) , los interferones (descritos o r i g i n a l m e n t e c o m o s u s t a n c i a s c a p a c e s d e interferir c o n l a i n f e c c i ó n viral de c u l t i v o s c e l u l a r e s tratados c o n estas p r o t e í n a s ) , los factores de n e c r o s i s t u m o r a l , los factores e s t i m u l a n t e s de c o l o n i a s que c o n t r o l a n la h e m a t o p o y e s i s y las q u i m i o c i n a s (polipéptidos e n d ó g e n o s c o n actividad q u i m i o t á c t i c a para diferentes p o b l a c i o n e s de l e u c o c i t o s ) . A c o n t i n u a c i ó n se e n u m e r a n algunas de las m á s c o n o c i d a s : 1. La IL-1 p r o c e d e de diversos t i p o s c e l u l a r e s (en e s p e c i a l m o n o c i t o s , pero t a m b i é n e n d o t e l i o , e p i t e l i o s y l i n f o c i t o s ) . P r á c t i c a m e n t e todas las células del organismo t i e n e n r e c e p t o r e s para la I L - 1 . En el s i s t e m a i n m u n e , la IL-1 e s t i m u l a las c é l u l a s T y B y sobre todo está i m p l i c a d a en la i n d u c c i ó n de respuestas inflamatorias s i s t é m i c a s ( e s t i m u l a n d o la p r o d u c c i ó n de p r o s t a g l a n d i n a s y de e n z i m a s degradativas c o m o l a c o l a g e n a s a ) . E n e l h i p o t á l a m o a c t ú a i n d u c i e n d o fiebre (junto c o n el factor de n e c r o s i s t u m o r a l a s o n el l l a m a d o p i r ó g e n o e n d ó g e n o ) . En el hígado i n d u c e la p r o d u c c i ó n de reactantes de fase aguda.

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2 . L a IL-2 p r o c e d e d e l o s l i n f o c i t o s T , f u n d a m e n t a l m e n t e C D 4 + , p e r o t a m b i é n C D 8 + . A c t ú a c o m o facilitador de la r e s p u e s t a i n m u n e y clás i c a m e n t e se ha c o n s i d e r a d o el factor de c r e c i m i e n t o y activador m á s i m p o r t a n t e de los l i n f o c i t o s T. T a m b i é n a c t ú a sobre los l i n f o c i t o s B, macrófagos, o l i g o d e n d r o c i t o s y natural killer p o t e n c i a n d o su actividad. P u e d e t e n e r efecto a n t i t u m o r a l (se u t i l i z a en el t r a t a m i e n t o del c a r c i n o m a r e n a l y del m e l a n o m a ) . S i n embargo, o b s e r v a c i o n e s realizadas en ratones carentes de esta c i t o c i n a y su r e c e p t o r i n d i c a n fuert e m e n t e q u e e s t á i m p l i c a d a e n l a i n d u c c i ó n d e t o l e r a n c i a frente a a n t í g e n o s p r o p i o s al p o t e n c i a r la f u n c i ó n de c é l u l a s T r e g u l a d o r a s ( c é l u l a s T s u p r e s o r a s ) y f a v o r e c e r la m u e r t e c e l u l a r p r o g r a m a d a de linfocitos T a c t i v a d o s . 3. La IL-3 e s t i m u l a el c r e c i m i e n t o de p r e c u r s o r e s de varias líneas h e m a t o p o y é t i c a s . M u y p o s i b l e m e n t e está i m p l i c a d a d e f o r m a c r u c i a l e n la d i f e r e n c i a c i ó n de las c é l u l a s naturales productoras de I F N de tipo I ( c é l u l a s d e n d r í t i c a s p l a s m a c i t o i d e s ) q u e s e p o s t u l a n c o m o los principales m e c a n i s m o s de d e t e c c i ó n de virus capaces de causar virem i a para p o n e r e n m a r c h a u n a r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a s i s t é m i c a . 4. La IL-4 actúa p r i n c i p a l m e n t e sobre los linfocitos B, i n d u c i e n d o su activ a c i ó n y diferenciación, sobre todo h a c i a la p r o d u c c i ó n de I g G l e IgE. Los valores elevados de IL-4 d e s e m p e ñ a n un p a p e l fundamental en las enfermedades alérgicas. A c t ú a t a m b i é n sobre los linfocitos T, p r o m o v i e n d o la diferenciación T h 2 (productores de IL-4, I L - 1 3 , IL-5 pero no de IFN-7). Tiene un papel importante en la defensa frente a h e l m i n t o s . 5. La IL-5 es un p o t e n t e factor de c r e c i m i e n t o para los eosinófilos. Es la r e s p o n s a b l e de la eosinofilia de las e n f e r m e d a d e s parasitarias. 6 . L a IL-6 está p r o d u c i d a por m u c h o s tipos c e l u l a r e s , i n c l u y e n d o linfoc i t o s T y B, m a c r ó f a g o s , f i b r o b l a s t o s y c é l u l a s e n d o t e l i a l e s . T i e n e múltiples funciones ejercidas sobre múltiples tipos celulares. Su p a p e l es e s p e c i a l m e n t e r e l e v a n t e en la d i f e r e n c i a c i ó n de los l i n f o c i tos B e n c é l u l a s p l a s m á t i c a s . E n e l h í g a d o p r o m u e v e l a s í n t e s i s d e r e a c t a n t e s de fase aguda y la r e g e n e r a c i ó n de h e p a t o c i t o s . La IL-6 se ha involucrado en la patogenia del m i e l o m a múltiple. P e r t e n e c e a u n a familia de c i t o c i n a s i m p l i c a d a s en r e g e n e r a c i ó n tisular. 7. La IL-7 se origina en el estroma de la m é d u l a ósea y e s t i m u l a el c r e c i m i e n t o de las células B activadas. T a m b i é n se p r o d u c e en el timo, donde actúa sobre el c r e c i m i e n t o y m a d u r a c i ó n de los t i m o c i t o s y de los linfocitos T. J u n t o c o n la I L - 1 5 es c r u c i a l para m a n t e n e r la supervivencia de linfocitos en el organismo y su d i s p o n i b i l i d a d regula el n ú m e r o de los m i s m o s , así c o m o la s u p e r v i v e n c i a de linfocitos m e m o r i a . 8. La IL-8 se trata de la p r i m e r a q u i m i o c i n a d e s c u b i e r t a p o r su c a p a c i dad de atraer neutrófilos al foco inflamatorio. En c o n d i c i o n e s de i n f l a m a c i ó n e s p r o d u c i d a p o r l a m a y o r í a d e l a s c é l u l a s d e l organismo, especialmente macrófagos y células endoteliales. Tiene un p a p e l m u y r e l e v a n t e en la i n f l a m a c i ó n aguda f a v o r e c i e n d o la migrac i ó n celular, sobre todo de los neutrófilos. 9. La IL-10 se c o n o c e también c o m o factor inhibidor de la síntesis de c i t o c i n a s . I n h i b e la p r o d u c c i ó n de IFN-7, la p r e s e n t a c i ó n de antíge-

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n o s y la p r o d u c c i ó n de I L - 1 , IL-6 y T N F - a por los m a c r ó f a g o s . Tamb i é n es i m p o r t a n t e en la a c t i v a c i ó n de los linfocitos B. 10. La IL-11 se p r o d u c e en las células del estroma de la m é d u l a ósea. I n d u c e y r e g u l a la t r o m b o p o y e s i s de a c u e r d o c o n sus e f e c t o s en la formación y m a d u r a c i ó n de c o l o n i a s de m e g a c a r i o c i t o s . T a m b i é n a u m e n t a la p r o d u c c i ó n de a n t i c u e r p o s y de r e a c t a n t e s de fase aguda. 1 1 . L a I L - 1 2 e s u n factor c r u c i a l p a r a i n d u c i r l a r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a c e l u l a r f a v o r e c i e n d o las respuestas T h l , l a a c t i v a c i ó n d e macrófagos y de c é l u l a s natural killery la p r o d u c c i ó n de I F N - y de f o r m a antígeno independiente. D e s e m p e ñ a un papel crucial en la i n d u c c i ó n de r e s p u e s t a c i t o t ó x i c a l l e v a d a a c a b o los linfocitos T C D 8 + . 1 2 . La IL-13 p o s e e u n a estructura y f unci ón s i m i l a r e s a la IL-4, c o n la que comparte receptor y la mayoría de sus funciones. Se considera un m e d i a d o r fundamental de las r e a c c i o n e s de h i p e r s e n s i b i l i d a d m e d i a das por IgE. 1 3 . La I L - 1 4 es un factor p r o d u c i d o por los l i n f o c i t o s T q u e e s t i m u l a la proliferación de linfocitos B e i n h i b e la síntesis de i n m u n o g l o b u l i n a s . 1 4 . La I L - 1 5 i n d u c e la p r o l i f e r a c i ó n y a c t i v a c i ó n de los l i n f o c i t o s T y de las células natural killer. Es absolutamente necesaria para la diferenciac i ó n de c é l u l a s natural killer y m a n t i e n e j u n t o c o n la IL-7 la superviv e n c i a de p o b l a c i o n e s de células T m e m o r i a (que h a n tenido contacto previo c o n el antígeno). Durante la a c t i v a c i ó n de linfocitos T, se sabe que d e s e m p e ñ a un papel trascendental en mantener su supervivencia. 1 5 . La IL-16 es un factor quimiotáctico de los linfocitos T CD4+, m o n o c i t o s y eosinófilos. T a m b i é n i n h i b e la activación de los linfocitos T a través del receptor CD3. La I L - 1 6 p a r e c e inhibir la r e p l i c a c i ó n del VIH. 1 6 . La IL-17 se p r o d u c e en los l i n f o c i t o s T C D 4 + y favorece la s e c r e c i ó n de otras c i t o c i n a s . 1 7 . La I L - 1 8 p r o c e d e de los q u e r a t i n o c i t o s y los macrófagos. E s t i m u l a la p r o d u c c i ó n de IFN-y y la c i t o t o x i c i d a d de las c é l u l a s natural killer. 1 8 . El factor de n e c r o s i s t u m o r a l ( T N F ) . Su n o m b r e original o b e d e c e a la i n f l a m a c i ó n h e m o r r á g i c a c o n n e c r o s i s que p r o d u c e e n las n e o p l a s i a s , p o r s u e f e c t o e n e l e n d o t e l i o v a s c u l a r . S i n e m b a r g o , sus f u n c i o n e s son m á s a m p l i a s , y a que d e s e m p e ñ a n u n p a p e l m u y i m p o r t a n t e e n l a inflamación sistémica: activan a linfocitos y macrófagos; estimulan l a s í n t e s i s d e r e a c t a n t e s d e fase a g u d a y d e m á s T N F - a ; a c t i v a n e l endotelio, i n d u c i e n d o la expresión de m o l é c u l a s de adhesión, y a u m e n t a n las r e a c c i o n e s de citotoxicidad. Constituye, además, un pirógeno e n d ó g e n o en los s í n d r o m e s febriles. E x i s t e n dos tipos: a) T N F - a o c a q u e c t i n a , p r o d u c i d a en su m a y o r í a p o r m o n o c i t o s y macrófagos, a u n q u e t a m b i é n p o r l i n f o c i t o s , c é l u l a s natural killer, fibroblastos, m a s t o c i t o s y otras. b) TNF-(3 o l i n f o t o x i n a , p r o d u c i d a e x c l u s i v a m e n t e p o r l i n f o c i t o s T. El TNF-(3 se u n e a los m i s m o s r e c e p t o r e s q u e el T N F - a y r e a l i z a f u n c i o n e s análogas. E n c l í n i c a , e l T N F - a h a sido i n v o l u c r a d o e n l a patogenia d e l a c a q u e x i a y a n e m i a a s o c i a d a s a distintos p r o c e s o s . A u m e n t a en el suero de

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algunos p a c i e n t e s c o n cáncer, en el s h o c k s é p t i c o (del que es el m e d i a d o r m á s i m p o r t a n t e ) , en la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c r ó n i c a d e s c o m p e n s a d a y e n e l fallo h e p á t i c o f u l m i n a n t e . A b u n d a e n las s e c r e c i o n e s b r o n c o p u l m o n a r e s del s í n d r o m e de distrés respiratorio del adulto, en el L C R de la meningitis bacteriana y en el suero de la m e n i n g o c ó c i c a . También en la m a l a r i a c o m p l i c a d a y en el l í q u i d o s i n o v i a l de p a c i e n t e s c o n artritis r e u m a t o i d e . E l T N F - a t a m b i é n p a r e c e ser u n a c i t o c i n a inflamatoria c l a v e en la enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo en la enfermedad de Crohn. E n los ú l t i m o s a ñ o s s e está e m p l e a n d o e l a n t i c u e r p o e s p e c í f i c o antiT N F - a (infliximab) o su receptor soluble (etanercept) para bloquear el efecto n o c i v o de la c i t o c i n a en enfermedades c o m o la artritis reumat o i d e o la e n f e r m e d a d de Crohn, c o n r e s u l t a d o s satisfactorios. La reactiv a c i ó n de focos de t u b e r c u l o s i s en a l g u n o s de estos p a c i e n t e s h a b l a del p a p e l t r a s c e n d e n t a l q u e d e s e m p e ñ a esta c i t o c i n a en la d e f e n s a frente a micobacterias. E x i s t e u n a familia de m o l é c u l a s c o n h o m o l o g í a con el T N F y otra familia con h o m o l o g í a a sus r e c e p t o r e s . Estas familias de c i t o c i n a s y proteína de m e m b r a n a desempeñan funciones pleotrópicas, pero de modo característico varios miembros, c o m o el propio TNF, pueden d e s e n c a d e n a r a p o p t o s i s (muerte c e l u l a r p r o g r a m a d a ) e n las c é l u l a s q u e expresan su receptor específico. Estos fenómenos reguladores son de gran i m p o r t a n c i a e n l a h o m e o s t a s i s t i s u l a r d e l t e j i d o l i n f o i d e y o t r o s tejidos.

INTERFERONES Se d i s t i n g u e n dos tipos de interferón (IFN): el I F N tipo I, q u e agrupa al I F N - a y al IFN-p, y el tipo II, que c o r r e s p o n d e al IFN-y. •

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El I F N - a y el I F N - p s o n p r o d u c i d o s p o r todos los tipos c e l u l a r e s ; su síntesis es e s t i m u l a d a c u a n d o la c é l u l a sufre u n a i n f e c c i ó n viral. Las p r i n c i p a l e s c é l u l a s p r o d u c t o r a s son los m o n o c i t o s , macrófagos, fibroblastos y algunas células epiteliales. Los interferones tipo I poseen a c t i v i d a d a n t i v i r a l , r e g u l a n al a l z a las m o l é c u l a s M H C de c l a s e I y e s t i m u l a n a los l i n f o c i t o s T, macrófagos y c é l u l a s natural killer. También poseen actividad antitumoral directa. Se ha caracterizado r e c i e n t e m e n t e u n a p o b l a c i ó n l e u c o c i t a r i a d e n o m i n a d a c é l u l a s dendríticas plasmacitoides que están implicadas en producir grandes c a n t i d a d e s de interferón de tipo I en respuesta a virus c a p a c e s de causar v i r e m i a . El IFN-7 p r o v i e n e p r i n c i p a l m e n t e de los linfocitos T y de las c é l u l a s natural killer. P r o m u e v e la a c t i v a c i ó n de los macrófagos (que a u m e n tan su p o d e r g e r m i c i d a frente a m i c r o o r g a n i s m o s i n t r a c e l u l a r e s ) y de las c é l u l a s natural killer, a u m e n t a la e x p r e s i ó n de m o l é c u l a s M H C de clase II y actúa c o m o c i t o c i n a proinflamatoria en las respuestas inmunes T h l .

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L o s i n t e r f e r o n e s t i p o I s o n e s e n c i a l e s en la r e s p u e s t a a n t i v i r a l , y el interferón tipo II se ha implicado en la patogenia de enfermedades a u t o i n m u n e s e inflamatorias diversas y en la d e f e n s a frente a parásitos intracelulares. En la práctica clínica, se utilizan en el tratamiento de distintos procesos. Así, el IFN-a se ha aplicado con éxito en diversos tumores, incluyendo leucemia mieloide crónica, leucemia de células peludas, melanoma, m i e l o m a múltiple, leucemia/linfoma de células T a s o c i a d a al HTLV, s í n d r o m e de S é z a r y o m i c o s i s fungoide. T a m b i é n se e m p l e a I F N - a (o su forma p e g i l a d a ) en las h e p a t i t i s v i r a l e s (sobre t o d o C y B ] , con desaparición de la viremia en un 3 0 - 5 0 % de los casos. El I F N - p s e u t i l i z a e n p a c i e n t e s c o n e s c l e r o s i s m ú l t i p l e para r e d u c i r e l n ú m e r o de brotes de la e n f e r m e d a d . P o r ú l t i m o , el IFN-y se ha e m p l e a d o e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a c r ó n i c a o fibrosis p u l m o nar i d i o p á t i c a .

A D H E S I N A S O M O L É C U L A S DE A D H E S I Ó N Las m o l é c u l a s de a d h e s i ó n (CAM) son g l u c o p r o t e í n a s que p r o m u e v e n la u n i ó n física entre las c é l u l a s o c o n c o m p o n e n t e s del tejido c o n j u n t i v o (matriz extracelular]. A m e n u d o , estas m o l é c u l a s atraviesan la m e m b r a n a c e l u l a r y se u n e n al c i t o e s q u e l e t o , facilitando el d e s p l a z a m i e n t o celular. Se c o n o c e n , al m e n o s , 5 grandes grupos: 1. L a s s e l e c t i n a s , p r e s e n t e s en el e n d o t e l i o y los l e u c o c i t o s . P r o v o c a n una adhesión intercelular débil. Se describen varios tipos: la select i n a E ( e n d o t e l i a l ) , la s e l e c t i n a P (plaquetaria) y la s e l e c t i n a L (leucocitaria). E s t á n i m p l i c a d a s en la f o r m a c i ó n del infiltrado i n f l a m a t o r i o (conjunto de l e u c o c i t o s que se e x t r a v a s a n al tejido durante u n a r e a c c i ó n i n f l a m a t o r i a aguda o c r ó n i c a ) y en el tráfico de l e u c o c i t o s entre los diferentes órganos linfoides. 2. Las integrinas están p r e s e n t e s en n u m e r o s a s c é l u l a s , i n c l u y e n d o leuc o c i t o s . Se c l a s i f i c a n en 3 subfamilias: a) Pj-integrinas, r e l a c i o n a d a s c o n la u n i ó n de las c é l u l a s a la m a t r i z e x t r a c e l u l a r . C o n s t i t u y e n las i n t e g r i n a s V L A . U n o d e sus m i e m bros, V L A - 4 , a d e m á s de adherirse a f i b r o n e c t i n a en la matriz usurar es el p r i n c i p a l m e d i a d o r de la a d h e s i ó n linfocitaria al e n d o t e l i o v a s c u l a r en el tejido i n f l a m a d o y está i m p l i c a d o de forma c r u c i a l en la f o r m a c i ó n del infiltrado inflamatorio de tipo c r ó n i c o . b) p -integrinas (Leu-CAM), que intervienen en la adhesión de los l e u c o c i t o s y de otras c é l u l a s i n m u n e s al e n d o t e l i o , así c o m o en la i n t e r a c c i ó n de c é l u l a s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o en la p r e s e n t a c i ó n a n t i g é n i c a y en la c i t o t o x i c i d a d . c) pVintegrinas o c i t o a d h e s i n a s , que i n t e r v i e n e n en la agregación plaquetaria. 3. Las a d h e s i n a s v a s c u l a r e s s o n m o l é c u l a s de la s u p e r f a m i l i a de las inm u n o g l o b u l i n a s que se expresan en el endotelio vascular y actúan c o m o ligandos para las integrinas L F A - 1 y V L A - 4 . 2

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QUIMIOCINAS

El término de q u i m i o c i n a h a c e referencia a un tipo de citocinas de bajo p e s o m o l e c u l a r ( 8 1 1 kDa) c o n f u n c i ó n q u i m i o t á c t i c a para l e u c o c i t o s y p o s i b l e m e n t e otros t i p o s c e l u l a r e s . T i e n e n u n p a p e l c r í t i c o c o m o i n i c i a d o r a s y p r o m o t o r a s de las r e a c c i o n e s inflamatorias. S o n producidas por una gran variedad de células en respuesta a e s t í m u l o s e x ó g e n o s o e n d ó g e n o s . A c t ú a n u n i é n d o s e al e n d o t e l i o , d e s d e donde activan la m i g r a c i ó n celular. Se p u e d e n dividir en tres grupos según el n ú m e r o y la s i t u a c i ó n del a m i n o á c i d o c i s t e í n a : C, CCP y C X C (la C h a c e r e f e r e n c i a al r e s i d u o c i s t e í n a ) ; por e j e m p l o , las C X C t e n d r í a n un solo a m i n o á c i d o - X - entre dos r e s i d u o s . D e l m i s m o m o d o , sus r e c e p t o r e s s e h a n agrupado e n f a m i l i a s b a s á n dose en el ligando de la q u i m i o c i n a que u n e n : CCP, C X C , o a m b o s . S e g ú n se h a n i d o i d e n t i f i c a n d o , se les ha d e n o m i n a d o c o n la letra R de r e c e p tor y un n ú m e r o ( C X C R - 1 , C X C R - 2 , etc.). A l g u n o s r e c e p t o r e s fijan varias q u i m i o c i n a s m i e n t r a s que otros son m á s s e l e c t i v o s . Todos los r e c e p t o r e s s e e n c u e n t r a n a m p l i a m e n t e d i s t r i b u i d o s e n las c é l u l a s h e m a t o p o y é t i c a s . La i n t e r l e u c i n a 8, que p e r t e n e c e a la familia C X C , fue la p r i m e r a quim i o c i n a identificada y es la principal responsable del infiltrado de l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s e n l a i n f l a m a c i ó n aguda. S e sabe q u e a l g u n o s r e c e p t o r e s d e las q u i m i o c i n a s d e s e m p e ñ a n u n p a p e l en la p a t o g e n i a o s u s c e p t i b i l i d a d a las e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o C X C c o m o cof a c t o r e s d e e n t r a d a e n las c é l u l a s . E l D A R C ( a n t í g e n o d e Duffy d e los e r i t r o c i t o s ) es un c o f a c t o r p a r a la e n t r a d a de Plasmodium vivax en los g l ó b u l o s rojos y, p o r tanto, la falta de e x p r e s i ó n de D A R C se a s o c i a a r e s i s t e n c i a a la i n f e c c i ó n p o r Plasmodium vivax. A l g o s i m i l a r o c u r r e c u a n d o s e p r o d u c e n c i e r t a s m u t a c i o n e s e n e l C C R 5 , que i m p i d e l a inf e c c i ó n por e l V I H . E n este s e n t i d o , l a q u i m i o c i n a d e r i v a d a del m a c r ó fago (MDC) se u n e a la R A N T E S , M I P - 1 , M I P - l B , y s u p r i m e la i n f e c c i ó n por el V I H . Diferentes virus de la f a m i l i a h e r p e s (virus de E p s t e i n - B a r r , c i t o m e g a l o v i r u s , virus del h e r p e s ) c o n t i e n e n r e c e p t o r e s f u n c i o n a l e s h o m ó l o g o s d e q u i m i o c i n a s h u m a n a s . S e c r e e q u e los v i r u s p u e d e n u s a r estos r e c e p t o r e s para i m p e d i r el efecto de las q u i m i o c i n a s s o b r e las c é lulas del h u é s p e d , p o r l o que d i s m i n u y e n así los f e n ó m e n o s i n f l a m a t o r i o s o de m i g r a c i ó n celular.

COMPLEMENTO El sistema del c o m p l e m e n t o es un conjunto de más de 30 proteínas p r e s e n t e s en el suero s a n g u í n e o y en la superficie de algunas c é l u l a s q u e i n t e r v i e n e n en las r e a c c i o n e s antígeno-anticuerpo, p r o v o c a n d o la lisis c e lular y las l e s i o n e s t í p i c a s en algunas e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s . E n g l o ba a l a s p r o t e í n a s de la v í a c l á s i c a y el s i s t e m a de a t a q u e de m e m b r a n a (C1-C9), las p r o t e í n a s de la v í a alternativa (factores), las p r o t e í n a s reguladoras (DAF, MCP, etc.) y los r e c e p t o r e s del c o m p l e m e n t o ( C R 1 , C R 2 , e t c . ) .

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S u a c t i v a c i ó n s e p r o d u c e e n c a s c a d a por dos vías: l a v í a c l á s i c a , que se activa p o r i n m u n o c o m p l e j o s ; y la vía alternativa, que se activa por los c o m p o n e n t e s d e l a m e m b r a n a d e l o s m i c r o o r g a n i s m o s . E s t a s dos v í a s c o n v e r g e n y a t r a v é s de u n a v í a c o m ú n e j e r c e n u n a s e r i e de f u n c i o n e s , como: • •

P r o d u c i r lisis celular. Constituir un e l e m e n t o e s e n c i a l de la i n m u n i d a d natural o innata c o n t r a los g é r m e n e s p a t ó g e n o s . • F a v o r e c e r la q u i m i o t a x i s e i n h i b i r la m i g r a c i ó n de g r a n u l o c i t o s y m o n o c i t o s (СЗа, C 4 a y C 5 a ) . • I n t e r v e n i r en la o p s o n i z a c i ó n para la fagocitosis de las partículas sobre las que se ha fijado (C3b y C 4 b ) y en la e l i m i n a c i ó n de m i c r o o r g a n i s m o s , otros antígenos e i n m u n o c o m p l e j o s . • Contribuir al desarrollo de la respuesta inflamatoria, produciendo vasodilatación-aumento de la permeabilidad capilar ( C l , C2, C4a, СЗа y C 5 a ) . • R e g u l a r el d e s a r r o l l o de l o s l i n f o c i t o s В y las r e s p u e s t a s p r i m a r i a s y s e c u n d a r i a s de a n t i c u e r p o s . C o n t o d o esto, los valores de c o m p l e m e n t o p u e d e n ser útiles para: • •

La orientación diagnóstica de procesos mediados por i n m u n o c o m p l e j o s . La v a l o r a c i ó n de la a c t i v i d a d de estas e n f e r m e d a d e s , m o n i t o r i z a n d o el d e s c e n s o de su c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a que se p r o d u c e p o r c o n s u m o de estos factores.

S i n embargo, no hay que olvidar que la d e t e r m i n a c i ó n aislada del c o m p l e m e n t o no tiene utilidad diagnóstica y los resultados siempre d e b e n interpretarse en el c o n t e x t o de la s i t u a c i ó n c l í n i c a del p a c i e n t e . Los factores del c o m p l e m e n t o se m i d e n m e d i a n t e n e f e l o m e t r í a en suero u t i l i z a n d o a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s de c a d a factor, o e s t u d i a n d o la a c t i v i d a d del c o m p l e m e n t o en el suero para lisar eritrocitos h e t e r ó l o g o s r e c u b i e r t o s d e a n t i c u e r p o s h u m a n o s (test d e n o m i n a d o C H 5 0 [ c o m p l e mento hemolítico 50]). E l c o m p l e m e n t o sérico a u m e n t a en: •

P r o c e s o s inflamatorios: i n f e c c i o n e s agudas ( n e u m o n í a , etc.), endocarditis s u b a g u d a s i n l e s i ó n r e n a l , artritis r e u m a t o i d e (sin c r i o g l o b u l i n e m i a asociada), etc. En la artritis reumatoide, los valores de c o m p l e m e n t o d e s c i e n d e n en el líquido sinovial. • En los infartos de m i o c a r d i o o de p u l m ó n , p r o b a b l e m e n t e p o r q u e se asocian a inflamación. En ambos casos, el c o m p l e m e n t o sigue un curso paralelo a la V S G y a la p r o t e í n a С r e a c t i v a . • En la fibrosis q u í s t i c a a u m e n t a n los v a l o r e s de СЗ у C 5 . • En la i c t e r i c i a obstructiva a u m e n t a la cifra de C 3 . E l c o m p l e m e n t o sérico d i s m i n u y e en: •

I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a , f u n d a m e n t a l m e n t e p o r q u e sus c o m p o n e n t e s se s i n t e t i z a n en m e n o r c a n t i d a d .

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En la m a y o r í a de las glomerulonefritis agudas, los valores de c o m p l e m e n t o d e s c i e n d e n de m a n e r a notable, a diferencia de m u c h a s glomerulonefritis c r ó n i c a s o de otras nefropatías (pielonefritis, amiloidosis, tub u l o p a t í a s , a l t e r a c i o n e s de la v í a urinaria, etc.) en las que se observan valores n o r m a l e s o altos de c o m p l e m e n t o . Estos hallazgos confieren un gran valor diagnóstico diferencial a la d e t e r m i n a c i ó n del c o m p l e m e n t o . En el l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o , e s p e c i a l m e n t e si e x i s t e p a r t i c i p a c i ó n renal, el c o m p l e m e n t o total y la m a y o r í a de sus f r a c c i o n e s (espec i a l m e n t e C l , C 2 y C 4 ) están m u y d i s m i n u i d o s . E n esta e n t i d a d , los v a l o r e s d e c o m p l e m e n t o sirven c o m o m a r c a d o r d e l a a c t i v i d a d d e l a enfermedad. En la enfermedad m i x t a del tejido c o n e c t i v o t a m b i é n d e s c i e n d e n los valores de C3 y C 4 . En la c r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a e s e n c i a l o en las e n f e r m e d a d e s autoinm u n e s c o n c r i o g l o b u l i n e m i a ( s í n d r o m e d e S j o g r e n , artritis r e u m a t o i d e , p o l i a r t e r i t i s n o d o s a , e t c . ) . T a m b i é n d e s c i e n d e n los v a l o r e s d e c o m p l e m e n t o e n l a e n d o c a r d i t i s subaguda c o n l e s i ó n renal, e n l a anem i a h e m o l í t i c a por a n t i c u e r p o s fríos, etc. En las d e f i c i e n c i a s g e n é t i c a s del c o m p l e m e n t o : e d e m a a n g i o n e u r ó t i c o h e r e d i t a r i o , a g a m m a g l o b u l i n e m i a c o n g e n i t a y otros. E n l a a g a m m a g l o b u l i n e m i a linfopénica el c o m p l e m e n t o total está aumentado, al igual que sus f r a c c i o n e s , e x c e p t o C l q , q u e c o n t i e n e g a m m a g l o b u l i n a e n s u estructura m o l e c u l a r . E n las a g a m m a g l o b u l i n e m i a s n o linfopén i c a s , C l q t a m b i é n está d i s m i n u i d o . E n l a h i p o c o m p l e m e n t e m i a e s e n c i a l e x i s t e u n a gran d e p r e s i ó n d e l c o m p l e m e n t o total y de la C2, pero las otras fracciones están n o r m a l e s o i n c l u s o algo elevadas. En la v a s c u l i t i s h i p o c o m p l e m e n t é m i c a de M a c D u f f i e , q u e s u e l e asociar artritis y urticaria. En las a l v e o l i t i s alérgicas e x t r í n s e c a s d e s c i e n d e n o t a b l e m e n t e el C 3 . En el s h o c k c i r c u l a t o r i o , m u y f r e c u e n t e m e n t e . En la enfermedad ateroembólica con afectación renal aguda por e m b o l i s m o de cristales de c o l e s t e r o l . En las personas c o n déficit de C5-C8 (complejo de ataque de m e m b r a n a [MAC] i m p l i c a d o e n l a lisis b a c t e r i a n a extracelular) existe u n a m a y o r susceptibilidad a i n f e c c i o n e s por Neisseria (meningitis, g o n o c o c e m i a ) . En el m i e l o m a m ú l t i p l e d i s m i n u y e n u n o o varios c o m p o n e n t e s del complemento.

El déficit del i n h i b i d o r del Cl activado ( C l - i n h ) da lugar al angioe d e m a h e r e d i t a r i o o e d e m a a n g i o n e u r ó t i c o . S e h a n d e s c r i t o dos s u b t i p o s de esta enfermedad. En el tipo I, no se p r o d u c e C l - i n h , m i e n t r a s q u e en el t i p o II se p r o d u c e n c a n t i d a d e s variables de C l - i n h no f u n c i o n a n t e s . E n este ú l t i m o c a s o , e s i m p r e s c i n d i b l e realizar d e t e r m i n a c i o n e s p l a s m á t i c a s d e C 4 , q u e está s i e m p r e d i s m i n u i d o p o r s u d e s t r u c c i ó n c o n s t a n t e , secundaria a la activación incontrolada de C l . Es interesante destacar que la deficiencia de C l - i n h puede ser adquirida por la aparición de autoanticuerpos en algunas enfermedades autoinmunes, m i e l o m a múltiple, l i n f o m a B o en la l e u c e m i a l i n f o c í t i c a c r ó n i c a .

Tabla resumen ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

Valores de complemento normal Nefropatías Nefropatía por IgG-IgA (enfermedad de Berger] Glomerulonefritis idiopática rápidamente progresiva Enfermedad antimembrana basal glomerular Enfermedad por inmunocomplejos Hallazgos de inmunofluorescencia negativos Enfermedades sistémicas Poliarteritis nodosa Vasculitis por hipersensibilidad Granulomatosis de Wegener Púrpura de Schónlein-Henoch Enfermedad de Goodpasture Absceso visceral

Disminución secundaria (adquirida) del complemento Enfermedades asociadas a artritis Lupus eritematoso activo, especialmente si se asocia a nefropatía Hepatitis B en fase prodrómica Crioglobulinemia mixta esencial Síndrome de Sjogren Enfermedad del suero Síndrome del intestino corto Enfermedades asociadas a vasculitis Vasculitis en la artritis reumatoide Crioglobulinemia mixta esencial Síndrome de Sjogren Vasculitis hipocomplementémica Granulomatosis de Wegener Enfermedades asociadas con nefritis Glomerulonefritis postestreptocócica aguda (disminución de C3 temporal [3-8 semanas]] Glomerulonefritis membranoproliferativa: Tipo I («clásica»]: 5 0 - 8 0 % Tipo II (enfermedad por depósitos densos]: 8 0 - 9 0 % Lupus eritematoso sistémico: Focal: 7 5 % Difuso: 9 0 % Endocarditis bacterianas subagudas: 9 0 % Crioglobulinemia: 8 5 % Nefritis por cortocircuito (shunt): 90% Enfermedad del suero Embolia ateromatosa Disminución primaria (congenita) del complemento Lupus eritematoso sistémico (Clq-inh, Clq, Clr, C l s , C2, C4, C5, C8) Angioedema hereditario: Clq-inh Fiebre mediterránea familiar: C5a-inh Vasculitis por urticaria: C3 Glomerulonefritis: Clr, C2 Inmunodeficiencia combinada grave: C l q Hipogammaglobulinemia ligada al sexo: C l q Infecciones recurrentes: C3, C3b-inh Infecciones recurrentes por Neisseria: C5, C6, C7, C8

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ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

L o s a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s (ANA] son a u t o a n t i c u e r p o s c i r c u l a n t e s c o n t r a antígenos n u c l e a r e s de las propias c é l u l a s del o r g a n i s m o . F u e r o n d e s c u b i e r t o s en la d é c a d a de los a ñ o s c u a r e n t a a través de la p r u e b a de las c é l u l a s L E ( l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s q u e h a n fagocitado A D N opsonizado por anticuerpos que portan en cuerpos de inclusión). Aunque este test se sigue utilizando o c a s i o n a l m e n t e , en la actualidad, la m a y o r í a d e los laboratorios e m p l e a n u n e n s a y o d e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a sobre tejido para detectar los A N A . S u d e t e c c i ó n n o i m p l i c a n e c e s a r i a m e n t e l a p r e s e n c i a d e enfermedad, ya que p u e d e n ser detectados a valores bajos en personas sanas, sobre todo en personas de edad avanzada y en mujeres. En este sentido, los p o r c e n t a j e s de i n d i v i d u o s s a n o s c o n A N A p o s i t i v o s a v a l o r 1:80 es d e l 1 3 % , a valor 1:160 d e l 5% y a t í t u l o 1 / 3 2 0 tan sólo d e l 3 % . P o r lo tanto, un título s u p e r i o r a 1 / 1 6 0 debe ser c o n s i d e r a d o c o m o significativo.

E n f e r m e d a d e s relacionadas •

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L o s A N A son un c o m p o n e n t e e s e n c i a l en la d e f i n i c i ó n de algunas enfermedades a u t o i n m u n e s s i s t é m i c a s , c o m o e l l u p u s eritematoso sistém i c o ( L E S ) . T a m b i é n se h a n detectado A N A a valores significativos en la e s c l e r o d e r m i a , e n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o , p o l i m i o s i t i s / d e r m a t o m i o s i t i s , artritis r e u m a t o i d e , v a s c u l i t i s r e u m a t o i d e , s í n d r o m e de Sjogren, lupus i n d u c i d o p o r fármacos, lupus d i s c o i d e o artritis crón i c a j u v e n i l oligoarticular. También se han detectado A N A en pacientes con enfermedades a u t o i n m u n e s l i m i t a d a s a órganos e s p e c í f i c o s , c o m o la glándula tiroid e s , el h í g a d o o el p u l m ó n : t i r o i d i t i s de H a s h i m o t o , e n f e r m e d a d de Graves, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis a u t o i n m u n e p r i m a r i a o h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r primaria. Otros p r o c e s o s en los que p u e d e n d e t e c t a r s e títulos significativos de A N A son las i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s , c o m o l a m o n o n u c l e o s i s , l a hepatitis por virus C, la e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda o la t u b e r c u l o s i s . Por último, es posible demostrar los anticuerpos en algunas enfermedades linfoproliferativas y hasta en un 5 0 % de los sujetos que t o m a n algunos medicamentos (procainamida, hidralazina, m i n o c i c l i n a , etc.), a u n q u e sólo un pequeño porcentaje desarrollará un lupus inducido por fármacos.

Tipos d e A N A Se definen p o r el antígeno c o n t r a el que v a n dirigidos: 1. A n t i c u e r p o s anti-ADN: los títulos altos o m o d e r a d o s frente al A D N de c a d e n a s i m p l e (desnaturalizado) y, sobre todo, frente al A D N de doble c a d e n a («natural») son m u y e s p e c í f i c o s para e l L E S .

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2. A n t i c u e r p o s frente a tristonas: a p a r e c e n en el L E S ( 7 0 % ] y en el lupus i n d u c i d o p o r fármacos (estos ú l t i m o s n o s u e l e n desarrollar anticuerpos contra proteínas nucleares distintas a las histonas, lo cual les distingue del L E S ) . 3. A n t i c u e r p o s frente a p r o t e í n a s n u c l e a r e s d i s t i n t a s a las h i s t o n a s y frente a c o m p l e j o s A R N - p r o t e í n a s ( r i b o n u c l e o p r o t e í n a s ) : a) U l - R N P : e n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o . b ) S m : m u y e s p e c í f i c o del L E S , a u n q u e s ó l o d e t e c t a b l e e n e l 2 5 % d e los c a s o s , p r e d i c e u n L E S c o n afectación r e n a l grave. c) R o / S S A y L a / S S B : s í n d r o m e de Sjógren, lupus c u t á n e o subagudo y lupus neonatal. d) S c l - 7 0 ( t o p o i s o m e r a s a I): e s c l e r o s i s s i s t é m i c a . e) A n t i c e n t r ó m e r o : variante C R E S T ( c a l c i n o s i s , e n f e r m e d a d de Raynaud, afectación esofágica, esclerodactilia, telangiectasias) de la esclerosis sistémica. f) U3-RNP (fibrilarina): son m u y específicos de la esclerodermia, a u n q u e m u y raros (< 1 0 % ) y se a s o c i a n a a f e c t a c i ó n m u s c u l o e s q u e l é t i c a , de i n t e s t i n o d e l g a d o , r e n a l , c a r d í a c a y a h i p e r t e n s i ó n pulmonar. g ) A R N p o l i m e r a s a I y III: e s c l e r o s i s s i s t é m i c a ( c e r c a d e l 3 0 % ) . S e a s o c i a a e n f e r m e d a d renal. h) Ribonucleoproteína Th (Th/To): esclerosis sistémica ( 1 0 % ) . Se a s o c i a a e n f e r m e d a d c u t á n e a l i m i t a d a (sin a f e c t a c i ó n p u l m o n a r o renal). i) P r o t e í n a s de la e n v o l t u r a n u c l e a r : i n c l u y e a n t i c u e r p o s c o n t r a las p r o t e í n a s g p 2 1 0 y p 6 2 del c o m p l e j o d e los p o r o s n u c l e a r e s , p r e s e n t e s e n e l 1 0 - 4 0 % d e los p a c i e n t e s c o n c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a . Son muy específicos.

Realización del ensayo para la detección de A N A El título y la especificidad de los anticuerpos antinucleares varían dependiendo del sustrato antigénico empleado. En la actualidad, la m a y o r í a de l o s l a b o r a t o r i o s e m p l e a n c é l u l a s H E p 2 (Human epithelial cell tumor Une). E s t a l í n e a c e l u l a r t i e n e grandes ventajas frente a otras, ya que los n u c l é o l o s son m u y evidentes y, además, m e j o r a la s e n s i b i l i d a d de d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s frente a antígenos n u c l e a r e s p r e s e n t e s durante la división c e l u l a r (p. e j . , a n t i c u e r p o s a n t i c e n t r ó m e r o ) . P o r otro lado, los títulos de anticuerpos casi siempre son más altos cuando se emplean células HEp2 que cuando se detectan sobre extensiones tisulares de hígado m u r i n o o riñon. P a r a r e a l i z a r e l e n s a y o p r i m e r o s e i n c u b a n las c é l u l a s H E p 2 fijadas c o n a c e t o n a c o n el suero del p a c i e n t e y, d e s p u é s , se e x p o n e esta m e z c l a con anticuerpos antiglobulinas humanas marcados con fluoresceína. Posteriormente, se mira la preparación al microscopio fluorescente; en caso de positividad (inmunofluorescencia indirecta) se observa un

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patrón nuclear verde manzana. Se estudia el patrón de fluorescencia y la d i l u c i ó n a la c u a l la fluorescencia d e s a p a r e c e ( v a l o r ) . A l g u n o s a n t i cuerpos específicos p u e d e n ser interpretados d i r e c t a m e n t e / c o m o los a n t i c e n t r ó m e r o s . S i n embargo, para d e t e r m i n a r la p r e s e n c i a del resto de a u t o a n t i c u e r p o s es n e c e s a r i o realizar otras pruebas ( E L I S A , i n m u n o fluorescencia). A l g u n o s A N A p u e d e n detectarse a v a l o r e s e l e v a d o s e m p l e a n d o ciertos m é t o d o s y t é c n i c a s y a v a l o r e s bajos o i n c l u s o no detectarse c u a n d o se e m p l e a n otras diferentes (falsos n e g a t i v o s ) . E s t a s d i f e r e n c i a s d e p e n den de p r o b l e m a s t é c n i c o s "de fijación del sustrato, s o l u b i l i d a d del antíg e n o o d e l o c a l i z a c i ó n d e l a n t í g e n o fuera d e l n ú c l e o (p. e j . , A D N d e cadena simple). Si la sospecha clínica de enfermedad autoinmune es alta y los A N A s o n negativos, p u e d e ser n e c e s a r i o realizar otras p r u e b a s m á s e s p e c í f i c a s para demostrar a u t o a n t i c u e r p o s .

Interpretación Los patrones resultantes de la inmunofluorescencia son variados y r e f l e j a n la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s c o n t r a u n o o m á s a n t í g e n o s n u c l e a r e s . R e q u i e r e n , p o r tanto, de u n a a m p l i a e x p e r i e n c i a para su c o r r e c ta interpretación. Además, deben enmarcarse en un contexto clínico a d e c u a d o para no emitir falsos d i a g n ó s t i c o s . C u a n d o se e m p l e a n de m a n e r a a d e c u a d a , u n v a l o r fiable d e A N A , e n c o m b i n a c i ó n c o n u n a h i s t o ria c l í n i c a y un e x a m e n físico c o m p l e t o s , puede ser m u y útil para el d i a g n ó s t i c o o e x c l u s i ó n de u n a e n f e r m e d a d s i s t é m i c a a u t o i n m u n e . El patrón de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a tiene baja sensibilidad y espec i f i c i d a d para el diagnóstico de e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s , de tal manera que ningún patrón se asocia con una única enfermedad, si bien sí que tienen un valor orientativo. Por tanto, enfermedades distintas pueden producir un patrón de A N A similar. C l á s i c a m e n t e , se h a n descrito c i n c o patrones de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a : e P a t r ó n h o m o g é n e o o difuso: p r o d u c i d o p o r a n t i c u e r p o s dirigidos c o n t r a e l c o m p l e j o A D N - h i s t o n a s ( n u c l e o s o m a ) . S e c r e e que estos a n t i c u e r p o s son los r e s p o n s a b l e s del f e n ó m e n o L E . » Patrón periférico o en anillo: a n t i c u e r p o s contra el ADN o contra los antígenos de la envoltura n u c l e a r . • P a t r ó n m o t e a d o : a n t i c u e r p o s frente a l o s a n t í g e n o s S m , RNP, R o / S S A , L a / S S B , S c l - 7 0 , c e n t r ó m e r o , P C N A y otros. * P a t r ó n n u c l e o l a r : a n t i c u e r p o s frente a A R N p o l i m e r a s a I, fibrilarina y NOR-90. e Patrón c e n t r o m é r i c o : se d e t e c t a c u a n d o a p a r e c e n a n t i c u e r p o s anticentrómero. El r e c o n o c i m i e n t o de estos patrones es difícil y depende m u c h o del observador. A d e m á s , la dilución del suero p u e d e producir diferentes patrones

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Tipo de A N A y e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s Homogéneo

LES ESP EMTC DM CREST

Periférico

Moteado

A

Nucleolar

Centromérico

A A

*

•k A

*

L E S , lupus eritematoso sistèmico; ESP, esclerosis sistemica progresiva; E M T C , enfermedad mixta del tejido conectivo; DM, dermatomiositis; CREST, síndrome CREST.

n u c l e a r e s y u n o de ellos p u e d e p r e d o m i n a r sobre el resto, e n m a s c a r á n d o los, c u a n d o varios autoanticuerpos están presentes s i m u l t á n e a m e n t e . Por tanto, se r e c o m i e n d a h a c e r uso de otras pruebas m á s específicas para la det e c c i ó n de anticuerpos frente a los antígenos nucleares. C l á s i c a m e n t e a las proteínas que se solubilizan a partir de purificados de n ú c l e o s se les c o n o ce c o m o E N A (antígenos extrañóles del n ú c l e o ) . La d e t e c c i ó n de anticuerpos frente a los m i s m o s se realiza m e d i a n t e test de E L I S A .

U t i l i d a d d e los valores d e A N A A d i f e r e n c i a del p a t r ó n de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , la c o n c e n t r a c i ó n de anticuerpos puede proporcionar información clínica relevante. La presencia de valores m u y elevados de autoanticuerpos (> 1:640) es indicadora de un proceso autoinmune, aunque nunca es diagnóstica por sí sola y requiere de un contexto c l í n i c o adecuado. Así, la detección de A N A a valor elevado en un paciente asintomático, sin signos de enfermedad autoinmune, ú n i c a m e n t e obliga a un seguimiento clín i c o m á s e s t r e c h o , a n t e l a e v e n t u a l i d a d d e d e s a r r o l l a r u n a n u e v a enfermedad. E n p a c i e n t e s c o n signos c l í n i c o s i n e q u í v o c o s d e e n f e r m e d a d s i s t é m i ca a u t o i n m u n e . Los títulos de A N A s o n m e n o s r e l e v a n t e s y sólo a p o y a n e l d i a g n ó s t i c o a u n q u e , e n o c a s i o n e s , s o n ú t i l e s para m o n i t o r i z a r l a resp u e s t a al tratamiento o para p r e d e c i r la r e c i d i v a c l í n i c a . Cuando se e m p l e a n células HEp2 c o m o sustrato, pueden detectarse valores e l e v a d o s de A N A en un p o r c e n t a j e significativo de i n d i v i d u o s san o s (falsos p o s i t i v o s ) , i n c l u s o e n v a l o r e s d e 1 : 3 2 0 , a u n q u e l o n o r m a l e s e n c o n t r a r l o s a valores m á s bajos. E s t a c o n c e n t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s norm a l m e n t e p e r m a n e c e c o n s t a n t e a lo largo del t i e m p o . P o r tanto, no se rec o m i e n d a el e m p l e o de esta t é c n i c a c o m o p r u e b a de c r i b a d o de enfermedades a u t o i n m u n e s e n l a p o b l a c i ó n general.

ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILO L o s a n t i c u e r p o s a n t i c i t o p l a s m a de neutrófilo (ANCA) s u e l e n d e m o s trarse m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a s o b r e n e u t r ó f i l o s h u m a n o s i n c u -

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Hallazgos de laboratorio

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b a d o s y fijados c o n etanol. T a m b i é n p u e d e n detectarse c o n t é c n i c a s de inmunoblotting o de E L I S A , que son m á s e x a c t a s y p e r m i t e n la identific a c i ó n de los antígenos a s o c i a d o s a los a u t o a n t i c u e r p o s .

Tipos d e A N C A S e h a n descrito dos patrones c a r a c t e r í s t i c o s : • c - A N C A : los a n t i c u e r p o s t i ñ e n el c i t o p l a s m a de m a n e r a difusa. En la m a y o r í a de los c a s o s se dirigen contra la p r o t e i n a s a 3 ( P R 3 ) . • p-ANCA: representan un artefacto de la fijación c o n etanol. Al realizar esta técnica, los granulos citoplasmáticos de los neutrófilos c o n carga positiva se reordenan alrededor de las cargas negativas de la m e m b r a n a nuclear. Por tanto, es preciso diferenciarlos de los anticuerpos antmucleares. Para ello suelen emplearse fijadores, c o m o la formalina, que i m p i d e n dicho reordenamiento. Se dirigen contra moléculas distintas de la MPO (elastasa, catepsina G, lactoferrina, lisozima, p-glucuronidasa, catalasa y azurocidina), que pueden aparecer en otras enfermedades no vasculíticas.

E n f e r m e d a d e s relacionadas Para e s t a b l e c e r un d i a g n ó s t i c o definitivo de c u a l q u i e r a de las entidades m e n c i o n a d a s , e s p r e c i s o , a d e m á s d e l a d e t e r m i n a c i ó n d e A N C A , u n c o n t e x t o c l í n i c o a d e c u a d o y, en m u c h a s o c a s i o n e s , un estudio de anatom í a patológica. •

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G r a n u l o m a t o s i s de W e g e n e r : la m a y o r í a de los p a c i e n t e s c o n valores positivos de ANCA es c-ANCA/PR3- ANCA. Un pequeño porcentaje ( 5 - 2 0 % ) es p-ANCA positivo, normalmente anti-MPO. El valor de c - A N C A está r e l a c i o n a d o c o n la e x t e n s i ó n , gravedad y a c t i v i d a d de la e n f e r m e d a d en el m o m e n t o de obtener la muestra. Poliangitis m i c r o s c ó p i c a : a p r o x i m a d a m e n t e un 4 0 - 8 0 % de los pacient e s t i e n e p - A N C A / M P O - A N C A . E n l a m a y o r í a d e los p a c i e n t e s c o n A N C A positivos sin anticuerpos anti-MPO el patrón suele ser c-ANCA/ P R 3 - A N C A . Todavía existe controversia acerca de las características clínicas que diferencian la poliangitis m i c r o s c ó p i c a de la poliarteritis n o d o s a clásica (PAN), por lo que no está claro si es posible hallar A N C A e n p a c i e n t e s c o n PAN. S i n embargo, l a m a y o r í a d e los datos d i s p o n i b l e s apoya que los A N C A se a s o c i a n a la poliangitis m i c r o s c ó p i c a y no a la PAN. Gromerulonefritis necrotizante idiopática: casi todos los pacientes son A N C A positivo, c o n u n patrón p - A N C A / M P O - A N C A e n e l 7 5 - 8 0 % d e los c a s o s . A l g u n o s p a c i e n t e s c o n esta e n t i d a d e v o l u c i o n a n a u n a g r a n u l o m a t o s i s de Wegener. S í n d r o m e de Churg-Strauss: se detectan A N C A con una frecuencia variable, dependiendo de la técnica empleada. Cuando son positiv o s , p u e d e n ser a n t i - M P O (más frecuentes) o a n t i - P R 3 .

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T a m b i é n se h a n descrito A N C A , f u n d a m e n t a l m e n t e p - A N C A , en pac i e n t e s c o n diversas e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s r e u m a t o l ó g i c a s , sob r e t o d o c u a n d o s e a s o c i a n c o n v a s c u l i t i s : artritis r e u m a t o i d e , L E S , s í n d r o m e de S j o g r e n , p o l i m i o s i t i s y d e r m a t o m i o s i t i s , artritis c r ó n i c a j u v e n i l , artritis reactiva, policondritis recidivante, e s c l e r o d e r m i a o síndrome antifosfolípido. E n estos p a c i e n t e s , p u e d e n e n c o n t r a r s e patrones atípicos de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a . Los c-ANCA son m u y raros. Los A N C A son positivos en el 6 0 - 8 0 % de los p a c i e n t e s con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria. En la enfermedad de C r o h n t a m b i é n p u e d e n detectarse, a u n q u e c o n m e n o r f r e c u e n c i a y a v a l o r e s b a j o s . A l p a r e c e r , s e trata d e p - A N C A d i r i g i d o s c o n t r a u n a p r o t e í n a de la e n v o l t u r a n u c l e a r de 50 kDa, e s p e c í f i c a de las c é l u l a s m i e l o i d e s . S u significado p a t o g é n i c o n o está claro. Fibrosis quística: los p - A N C A son frecuentes en estos p a c i e n t e s , sobre todo en aquellos c o n infecciones respiratorias bacterianas. Van dirigidos contra la proteína BPI {Bactericidal/permeability-increasing protein). F á r m a c o s : la a d m i n i s t r a c i ó n de ciertos fármacos (hidralazina, m i n o c i c l i n a , propiltiouracilo, sulfasalazina, p e n i c i l a m i n a , alopurinol, etc.) p u e d e i n d u c i r la f o r m a c i ó n de A N C A que se a s o c i a n a m a n i f e s t a c i o nes c l í n i c a s diversas. La p r e s e n c i a de valores m u y altos de A N C A c o n e s p e c i f i c i d a d a n t i - M P O p a r e c e a u m e n t a r e l riesgo d e v a s c u l i t i s asoc i a d a a fármacos. E n f e r m e d a d p o r a n t i c u e r p o s a n t i m e m b r a n a b a s a l g l o m e r u l a r (antiG B M ) : en un porcentaje significativo de pacientes pueden coexistir a m b o s tipos d e a u t o a n t i c u e r p o s , a u n q u e s u significado c l í n i c o sigue sin estar resuelto. T a m b i é n se h a n d e t e c t a d o A N C A en p a c i e n t e s a i s l a d o s d i a g n o s t i c a dos de hepatitis a u t o i n m u n e , lepra, e n f e r m e d a d de Buerger, m a l a r i a , p r e e c l a m p s i a y e c l a m p s i a , e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda, h e m o rragia a l v e o l a r difusa y e n f e r m e d a d del i n j e r t o c o n t r a h u é s p e d c r ó n i c a , a u n q u e s e d e s c o n o c e s u significado c l í n i c o .

Utilidad de los estudios secuenciales de A N C A \ ! i I I i

A u n q u e en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s c o n v a s c u l i t i s que m a n t i e n e n valores e l e v a d o s de A N C A o en los que se e l e v a n durante el s e g u i m i e n t o s e p r o d u c e u n a r e c a í d a d e l a e n f e r m e d a d , esto n o s u c e d e e n e l 1 0 - 3 0 % de los p a c i e n t e s . Por tanto, para instaurar un tratamiento i n t e n s i v o debe d i s p o n e r s e , a d e m á s de los a u t o a n t i c u e r p o s , de n u e v o s datos c l í n i c o s que apoyen, i n e q u í v o c a m e n t e , el diagnóstico de r e c a í d a .

; ANTICUERPOS ANTIMITOCONDRIALES ¡ Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) reconocen la subunidad ' E2 del s u b t i p o M2 de los a u t o a n t í g e n o s m i t o c o n d r i a l e s , u n a f a m i l i a de i e n z i m a s c o m p u e s t a por la p i r u v a t o d e s h i d r o g e n a s a , la d e s h i d r o g e n a s a

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Hallazgos de laboratorio

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de a m i n o á c i d o s de c a d e n a r a m i f i c a d a y la ketoglutárico d e s h i d r o g e n a s a . S e h a n descrito otros a n t i c u e r p o s a n t i m i t o c o n d r i a l e s (anti-M4, M 8 o M 9 ) que, p r o b a b l e m e n t e , s o n artefactos d e l o s m é t o d o s d e l a b o r a t o r i o u t i l i zados para detectarlos. Los anticuerpos antimitocondriales inhiben la a c t i v i d a d in vitro de las e n z i m a s a las que r e c o n o c e n . S o n c a r a c t e r í s t i c o s de la c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a ( C B P ) , y se d e t e c t a n c o n las t é c n i c a s m á s s e n s i b l e s e n e l 9 5 % d e los p a c i e n t e s , c o n u n 9 8 % d e e s p e c i f i c i d a d . El a n t i c u e r p o que se detecta c o n m á s f r e c u e n c i a es el dirigido contra la s u b u n i d a d E2 de la piruvato deshidrogenasa. E s t a e n z i m a n o r m a l m e n t e se expresa en la m e m b r a n a interna de las m i t o c o n d r i a s , pero en los p a c i e n t e s c o n C B P se e x p r e s a de m a n e r a aberrante en la cara l u m i n a l del e p i t e l i o de los c o n d u c t o s b i l i a r e s . El p a p e l de los A M A en la patogenia de la C B P no está todavía claro, ya que: •

•

L o s valores de A M A varían e n o r m e m e n t e de un p a c i e n t e a otro, aunque t i e n d e n a ser i n v a r i a b l e s en c a d a p a c i e n t e a lo largo del c u r s o de su enfermedad. Además, no se correlacionan con la gravedad de la e n f e r m e d a d o la tasa de progresión. No se h a n d e t e c t a d o d i f e r e n c i a s i m p o r t a n t e s en el e s p e c t r o c l í n i c o o el curso de la enfermedad de pacientes con CBP y A M A positivos o n e g a t i v o s que, a d e m á s , t i e n e n u n a r e s p u e s t a s i m i l a r al t r a t a m i e n t o c o n á c i d o u r s o d e s o x i c ó l i c o o al trasplante h e p á t i c o .

ANTICUERPOS ANTIMICROSOMALES DE HÍGADO-RIÑÓN L o s a n t i c u e r p o s a n t i m i c r o s o m a l e s de h í g a d o - r i ñ ó n ( a n t i - L K M - 1 ) s o n anticuerpos dirigidos contra un epítopo de la enzima c i t o c r o m o P 4 5 0 ( C Y P 2 D 6 ) . S o n característicos de la hepatitis a u t o i n m u n e tipo 2, a u n q u e t a m b i é n p u e d e n d e t e c t a r s e a v a l o r e s m á s b a j o s y frente a e p í t o p o s distintos en la hepatitis C, hepatitis i n d u c i d a por h a l o t a n o o en la enfermedad injerto c o n t r a h u é s p e d . Se h a n descrito otros anticuerpos a n t i - L K M , m e n o s frecuentes. El a n t i - L K M - 2 , se dirige c o n t r a otro e p í t o p o del citoc r o m o P 4 5 0 ( C Y P 2 C 9 ) , pero n o s e h a descrito e n l a hepatitis a u t o i n m u n e . S e d e t e c t a e n l a h e p a t i t i s p o r t i c r i n a f e n . E l a n t i - L K M - 3 s e dirige c o n t r a l a u r i d i n a difosfato-glucuronosiltransferasa. S e h a d e t e c t a d o e n algunos c a s o s de hepatitis a u t o i n m u n e tipo 2 y de hepatitis 8.

A N T I C U E R P O S A N T I M Ú S C U L O LISO Los anticuerpos antimúsculo liso ( A S M A ) se miden por su reactividad c o n la m u s c u l a t u r a gástrica sobre cortes de e s t ó m a g o de rata. S o n característicos de la hepatitis crónica autoinmune tipo 1, sobre t o d o a v a l o r e s s u p e r i o r e s a 1 : 1 0 0 , a u n q u e t a m b i é n se h a n d e t e c t a d o en la hepatitis C a valores m á s bajos.

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Los anticuerpos antiactina son un subtipo especial de A S M A , muy específicos de hepatitis a u t o i n m u n e tipo 1 (apenas se detectan en la hepatitis C). S i n embargo, no suelen medirse de manera rutinaria en el laboratorio. A u n q u e no es u n a regla c o n s t a n t e , un valor de A S M A igual o superior a 1:320 s u e l e reflejar la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s a n t i a c t i n a . Se a s o c i a n c o n los fenotipos H L A B 8 y D R 3 , que c o n f i e r e n u n m a l p r o n ó s t i c o a la hepatitis a u t o i n m u n e .

ANTICUERPOS A N T I A N T Í G E N O SOLUBLE HEPÁTICO/ HÍGADO-PÁNCREAS S e dirigen c o n t r a u n a e n z i m a a ú n n o definida d e l a s u p e r f a m i l i a d e las transferasas d e p e n d i e n t e s de fosfato de p i r i d o x a l . La estructura antig é n i c a e s s i m i l a r a l antígeno h í g a d o - p á n c r e a s . S e d e t e c t a n e n e l 1 0 - 3 0 % de los p a c i e n t e s c o n hepatitis a u t o i n m u n e tipo 1. En algunos de ellos puede ser el ú n i c o anticuerpo detectable (antiguamente clasificados c o m o hepatitis a u t o i n m u n e tipo 3 ) .

FACTOR R E U M A T O I D E L o s factores r e u m a t o i d e s son a n t i c u e r p o s dirigidos c o n t r a l a p o r c i ó n Fe de la i n m u n o g l o b u l i n a IgG. El factor r e u m a t o i d e descrito por W a a l e r y R o s e en 1 9 4 0 es el q u e h a b i t u a l m e n t e se d e t e r m i n a en la p r á c t i c a c l í n i c a y c o r r e s p o n d e a u n a I g M . S i n e m b a r g o , h o y día se c o n o c e n otros t i p o s de a n t i c u e r p o s c o n a c t i v i d a d de factor r e u m a t o i d e , de c l a s e IgG o IgA. A u n q u e no se d e t e r m i n a n de m a n e r a rutinaria, su p r e s e n c i a p u e d e tener v a l o r p r o n ó s t i c o , ya q u e se a s o c i a n a e n f e r m e d a d m á s grave. La p r e s e n c i a de factor reumatoide puede determinarse mediante m u c h a s técnicas, sin que ninguna de ellas haya demostrado ventajas claras sobre el resto: • • • • •

La a g l u t i n a c i ó n de h e m a t í e s de c a r n e r o s e n s i b i l i z a d o s c o n i n m u n o g l o b u l i n a h u m a n a (prueba de Waaler-RoseJ. A g l u t i n a c i ó n de p a r t í c u l a s de l á t e x r o d e a d a s de i n m u n o g l o b u l i n a s h u m a n a s (test de l á t e x de S u i g e r y P l o t z ) . Radioinmunoanálisis. ELISA. Nefelometría.

Valoración clínica del factor r e u m a t o i d e D e s g r a c i a d a m e n t e , todavía no se c o n o c e b i e n qué p a p e l d e s e m p e ñ a el f a c t o r r e u m a t o i d e e n l a p a t o g e n i a y p e r p e t u a c i ó n d e l a artritis r e u m a t o i d e u otros p r o c e s o s r e u m a t o l ó g i c o s . A c o n t i n u a c i ó n se d e t a l l a n algu-

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ñ a s de las s i t u a c i o n e s c l í n i c a s en las c u a l e s p u e d e detectarse factor reumatoide: 1. E n f e r m e d a d e s r e u m á t i c a s : a) Artritis r e u m a t o i d e factor r e u m a t o i d e : la s e n s i b i l i d a d de los tests d e d e t e c c i ó n p u b l i c a d a para l a artritis r e u m a t o i d e a l c a n z a e l 9 0 % (factor r e u m a t o i d e IgM). S i n embargo, estudios p o b l a c i o n a l e s que i n c l u y e n p a c i e n t e s c o n artritis r e u m a t o i d e leve-moderada, h a n d e m o s t r a d o que los tests p a r e c e n ser positivos en un porcentaje de p a c i e n t e s m u c h o menor, lo c u a l subraya la i m p o r t a n c i a de los criterios c l í n i c o s para el diagnóstico de la enfermedad, que tendrá un curso m á s grave en a q u e l l o s que sean m á s s e r o p o s i t i v o s . b) S í n d r o m e de Sjógren: 7 5 - 9 5 % . c) E n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o : 5 0 - 6 0 % . d) C r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a e s e n c i a l tipo 2 y 3: 4 0 - 1 0 0 % . e) L u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o : 1 5 - 3 5 % . f) P o l i m i o s i t i s / d e r m a t o m i o s i t i s : 5 - 1 0 % . 2. E n f e r m e d a d e s no r e u m á t i c a s : se caracterizan p o r presentar e s t i m u l a c i ó n a n t i g é n i c a c r ó n i c a . Ocurre, sobre todo, en aquellas que presentan c o m p l e j o s i n m u n e s c i r c u l a n t e s o a c t i v a c i ó n p o l i c l o n a l de los linfocitos B . a) I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s o i n d o l e n t e s : e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda, hepatitis c r ó n i c a por virus B o C, t u b e r c u l o s i s , sífilis, enferm e d a d e s parasitarias, lepra o i n f e c c i o n e s virales (rubéola, paperas, influenza, V I H ) . En el caso de la hepatitis C, la p r e v a l e n c i a p u e d e ser del 7 0 - 7 5 % , sobre t o d o c u a n d o s e a c o m p a ñ a d e c r i o g l o b u l i n e mia. La p r o d u c c i ó n de factor reumatoide n o r m a l m e n t e c e s a cuando se resuelve la infección. b) Enfermedades p u l m o n a r e s inflamatorias o fibrosantes: sarcoidosis, s i l i c o s i s , asbestosis, f i b r o s i s p u l m o n a r idiopática. c) E n f e r m e d a d e s m a l i g n a s . d) Cirrosis biliar primaria. 3 . S u j e t o s s a n o s : s e h a d e t e c t a d o factor r e u m a t o i d e h a s t a e n e l 5 % d e individuos jóvenes y sanos. La prevalencia aumenta con la edad, i n c l u s o h a s t a e l 2 5 % . L o s v a l o r e s d e a n t i c u e r p o s s u e l e n ser inferiores a 1:160.

Utilidad de la m e d i c i ó n de factor r e u m a t o i d e A u n q u e un porcentaje de p a c i e n t e s sanos c o n factor r e u m a t o i d e positivo desarrollará artritis r e u m a t o i d e , la m a y o r í a p e r m a n e c e r á n asintomát i c o s . P o r t a n t o , l a d e t e r m i n a c i ó n i n d i s c r i m i n a d a d e factor r e u m a t o i d e n o e s b u e n a t é c n i c a d e c r i b a d o para l a artritis r e u m a t o i d e . T a m p o c o e s r e c o m e n d a b l e d e t e r m i n a r factor r e u m a t o i d e e n p a c i e n t e s c o n artralgias c o m o ú n i c a m a n i f e s t a c i ó n c l í n i c a . Por tanto, el valor diagnóstico a u m e n t a c u a n d o s e s o l i c i t a n e n u n c o n t e x t o c l í n i c o a d e c u a d o (rigidez m a t u t i n a articular, distribución s i m é t r i c a de la afectación articular, s í n d r o m e s e c o ,

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etc.). S i n embargo, cuanto m á s alto es el valor de factor reumatoide, m a y o r es la probabilidad de padecer u n a enfermedad reumática, siempre y c u a n d o s e e x c l u y a n los p r o c e s o s n o r e u m a t o l ó g i c o s i n f l a m a t o r i o s m e n c i o n a d o s anteriormente. P o r otro l a d o , a u n q u e los p a c i e n t e s c o n artritis r e u m a t o i d e y f a c t o r r e u m a t o i d e p o s i t i v o e x p e r i m e n t a n en general u n a enfermedad m á s agresiva (mayor e r o s i ó n a r t i c u l a r y m a n i f e s t a c i o n e s e x t r a a r t i c u l a r e s ) , en un i n d i v i d u o c o n c r e t o no p u e d e p r e d e c i r s e el curso de la e n f e r m e d a d dada la gran v a r i a b i l i d a d c l í n i c a entre p a c i e n t e s . P o r ú l t i m o , señalar de n u e v o que la falta de d e t e c c i ó n de factor r e u m a t o i d e no e x c l u y e el d i a g n ó s t i c o de artritis r e u m a t o i d e , siempre y c u a n d o el c o n t e x t o c l í n i c o sea adecuado, ya que la enfermedad articular leve-moderada con frecuencia es factor r e u m a t o i d e negativo.

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO El síndrome antifosfolípido ( S A F ) se caracteriza por la presencia de a n t i c u e r p o s dirigidos contra fosfolípidos a m ó n i c o s o p r o t e í n a s plasmáticas u n i d a s a fosfolípidos a n i ó n i c o s . Se d e n o m i n a p r i m a r i o c u a n d o no se a s o c i a a otra enfermedad. C l í n i c a m e n t e se caracteriza por la a p a r i c i ó n de t r o m b o s i s , tanto arteriales c o m o v e n o s a , abortos de r e p e t i c i ó n y trombocitopenia. También puede producir anemia hemolítica, lesiones valvulares c a r d í a c a s y m a n i f e s t a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s variadas.

Tipos de anticuerpos antifosfolípido A c t u a l m e n t e e x i s t e n 3 subgrupos de a n t i c u e r p o s antifosfolípido, c o n implicación clínica: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y a n t i c u e r p o s a n t i - 3 - g l u c o p r o t e í n a I. 2

1. Anticoagulante lúpico: son anticuerpos dirigidos contra proteínas p l a s m á t i c a s , c o m o la p r o t r o m b i n a o la a n e x i n a V, u n i d a s a fosfolípidos a n i ó n i c o s . In vitro, b l o q u e a n la f o r m a c i ó n del c o m p l e j o de la prot r o m b i n a s a , l o q u e d a lugar, e n t r e otros h e c h o s , a u n a l a r g a m i e n t o del t i e m p o de t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d a y, raramente, al t i e m p o de protrombina. Este trastorno no se corrige cuando el plasma del p a c i e n t e se diluye 1:1 c o n p l a s m a n o r m a l (este p r o c e d i m i e n t o corregiría el p o s i b l e d é f i c i t de factores de la c o a g u l a c i ó n ) , p e r o sí m e j o r a c u a n d o se agrega otra fuente de fosfolípidos al p l a s m a . In vivo la presencia de anticoagulante lúpico aumenta la frecuencia de trombosis a r t e r i a l y v e n o s a , y d e t e r m i n a u n a d i á t e s i s t r o m b ó t i c a en v e z de hemorrágica. 2. A n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a (aCL): r e a c c i o n a n frente a la c a r d i o l i pina y la fosfatidilserina. En un 8 5 % de los casos poseen, además, a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o . S i n embargo, e n m u c h o s p a c i e n t e s e l a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o es u n a p o b l a c i ó n distinta de a n t i c u e r p o s .

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Se h a n descrito varios isotipos y s u b c l a s e s de i n m u n o g l o b u l i n a s asoc i a d o s c o n aCL. Las IgG, sobre t o d o IgG2, t i e n e n u n m a y o r riesgo d e trombosis. El título de anticuerpos también es importante. Para el diagnóstico se c o n s i d e r a n significativos sólo los valores m o d e r a d o s o altos, que varían d e p e n d i e n d o del tipo de i n m u n o g l o b u l i n a : a) aCL-IgG: valor m o d e r a d o > 20 U; valor alto > 80 U. b) aCL-IgM: valor m o d e r a d o > 20 U; valor alto > 50 U. 3. A n t i c u e r p o s a n t i - f V g l u c o p r o t e í n a I: la B - g l u c o p r o t e í n a I es un i n h i bidor de la coagulación unido a fosfolípidos. Sus anticuerpos son f r e c u e n t e m e n t e d e t e c t a d o s en el S A F , n o r m a l m e n t e a s o c i a d o a otros a n t i c u e r p o s antifosfolípido. S i n e m b a r g o , e n u n 1 1 % d e los c a s o s d e S A F , es el ú n i c o a n t i c u e r p o q u e se detecta. 2

E n f e r m e d a d e s relacionadas En o c a s i o n e s , se detectan anticuerpos antifosfolípido (sobre todo, a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a , IgG o IgM) en i n d i v i d u o s a s i n t o m á t i c o s , sobre todo en personas m a y o r e s . E s t e p u n t o es m u y i m p o r t a n t e , ya que la d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a a valores bajos en un p a c i e n t e c o n t r o m b o s i s v e n o s a profunda n o s i e m p r e e s diagnóstica d e S A F . P o r otra parte la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s antifosfolípidos a s o c i a d o s a u n a e n f e r m e d a d ( p r i n c i p a l m e n t e en e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s ) o tras la toma de fármacos no es sinónimo de síndrome antifosfolípido, ya que en estos c a s o s la i n c i d e n c i a de t r o m b o s i s es baja. E n t r e las e n f e r m e d a d e s r e l a c i o n a d a s figuran: 1 . E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s . E n t r e t o d a s e l l a s d e s t a c a p o r s u fuerte a s o c i a c i ó n e l l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o ; d e h e c h o los a n t i c u e r p o s antifosfolípido se i n c l u y e n dentro de los criterios diagnósticos de esta entidad. A d e m á s s e h a r e l a c i o n a d o con: a) Artritis r e u m a t o i d e ( 7 - 5 0 % ) . b) Artritis p s o r i á s i c a (hasta un 2 8 % ) . c) E s c l e r o d e r m i a (hasta un 2 5 % , sobre todo en enfermedades graves). d) E n f e r m e d a d de B e h c e t ( 7 - 2 0 % ) . e) S í n d r o m e de Sjógren ( 2 5 - 4 2 % ) . f ) E n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o (hasta u n 2 2 % ) . g ) P o l i m i a l g i a r e u m á t i c a (hasta u n 2 0 % ) . h) Otras: a n e m i a h e m o l í t i c a a u t o i n m u n e , diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis de H a s h i m o t o , m i a s t e n i a gravis, etc. 2. F á r m a c o s : c l o r p r o m a z i n a , p r o c a i n a m i d a , hidralazina, q u i n i d i n a , fenit o í n a , s u l f o n a m i d a s , c o c a í n a , IFN-y, q u i n i n a , etc. 3. E n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s : a) B a c t e r i a n a s : tuberculosis, lepra, sífilis, enfermedad de Lyme, endocarditis, fiebre Q, b r u c e l o s i s , i n f e c c i ó n por Klebsiella, etc. b) P r o t o z o a r i a s : Pneumocystis carínii, Toxoplasma gondii, plasmodio, etc. c) Virales: VIH, V H A , V H B , VHC, V E B , herpes, rubéola, parvovirus, etc.

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4 . E n f e r m e d a d e s h e m a t o l ó g i c a s : púrpura t r o m b ó t i c a t r o m b o c i t o p é n i c a , a n e m i a de células falciformes, p o l i c i t e m i a vera, mielofibrosis, gamrnapatías m o n o c l o n a l e s , e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d , etc. 5. E n f e r m e d a d e s m a l i g n a s : a) Hematológicas: t r i c o l e u c e m i a , linfoma, m a c r o g l o b u l i n e m i a de Waldenstróm. b) S ó l i d a s : p u l m ó n , próstata, esófago, c o l o n , c é r v i x , h í p e r n e f r o m a , timoma, etc.

Criterios diagnósticos E l d i a g n ó s t i c o d e S A F exige l a p r e s e n c i a d e a l m e n o s u n criterio c l í n i c o y un criterio b i o l ó g i c o . 1. Criterios c l í n i c o s : a) T r o m b o s i s arterial o v e n o s a . b) Abortos. - U n a o m á s m u e r t e s de fetos m o r f o l ó g i c a m e n t e n o r m a l e s p o r e n c i m a de la d é c i m a s e m a n a de gestación. - Tres o m á s a b o r t o s e s p o n t á n e o s c o n s e c u t i v o s a n t e s de la déc i m a s e m a n a d e gestación. - U n o o m á s n a c i m i e n t o s de n e o n a t o s m o r f o l ó g i c a m e n t e n o r m a les antes de la t r i g e s i m o c u a r t a s e m a n a de gestación. 2. Criterios b i o l ó g i c o s : a) A n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a : i s o t i p o IgG o I g M , a v a l o r m o d e rado-alto, al m e n o s en dos o c a s i o n e s separados p o r un intervalo de al m e n o s 6 s e m a n a s . b) A n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o : al m e n o s en dos o c a s i o n e s s e p a r a d o s p o r un intervalo de al m e n o s 6 s e m a n a s .

ANTICUERPOS ANTIERITROCITARIOS Se demuestran en las a n e m i a s h e m o l í t i c a s o en enfermedades con c o m p l i c a c i o n e s h e m o l í t i c a s . L o s m á s f r e c u e n t e s e i m p o r t a n t e s s o n los a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s i n c o m p l e t o s , las crioaglutininas o a n t i c u e r p o s fríos c o m p l e t o s y l a s h e m o l i s i n a s frías de D o n a t h - L a n d s t e i n e r . A d e m á s de e s t o s a u t o a n t i c u e r p o s frente a e r i t r o c i t o s p r o p i o s , e x i s t e n t a m b i é n i s o a n t i c u e r p o s frente a eritrocitos de otras p e r s o n a s y que son r e s p o n s a b l e s de las r e a c c i o n e s transfusionales por i n c o m p a t i b i l i d a d A B O o de la e n f e r m e d a d h e m o l í t i c a del r e c i é n n a c i d o p o r i n c o m p a t i b i l i d a d m a t e r nofetal del s i s t e m a R h , entre otros e j e m p l o s . S e h a n descrito varios tipos: 1 . A u t o a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s frente a e r i t r o c i t o s : p r e s e n t e s e n e l 7 0 % de las a n e m i a s h e m o l í t i c a s a u t o i n m u n e s . A c t ú a n a 37 °C y no provocan, p o r s í s o l o s , a g l u t i n a c i ó n d e h e m a t í e s ( « i n c o m p l e t o s » ) . S o n res-

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p o n s a b l e s d e l a a n e m i a h e m o l í t i c a idiopática. T a m b i é n p u e d e n aparec e r en la l e u c e m i a linfática c r ó n i c a , en algunas e n f e r m e d a d e s autoinmunes c o m o el lupus eritematoso sistémico, en la colitis ulcerosa o la e n f e r m e d a d de Crohn, en la e n f e r m e d a d de Hodgkin y en otros linf o m a s . M á s r a r a m e n t e , p u e d e n a s o c i a r s e a la c i r r o s i s h e p á t i c a , a l o s c a r c i n o m a s o a algunos t u m o r e s o v á r i c o s . 2. Crioaglutininas: s u e l e n ser autoanticuerpos IgM c o n e s p e c i f i c i d a d frente a los a n t í g e n o s del s i s t e m a Ii. P r o v o c a n la a g l u t i n a c i ó n de los p r o p i o s h e m a t í e s y a u m e n t o de V S G a bajas t e m p e r a t u r a s (0-5 °C), a diferencia d e l o q u e ocurre e n l a c r i o g l o b u l i n e m i a , d o n d e l a V S G está a u m e n t a d a a 37 °C y s u e l e ser n o r m a l a 0 °C. P u e d e n e x i s t i r crioaglut i n i n a s i n c o m p l e t a s , q u e será p r e c i s o p o n e r d e m a n i f i e s t o c o n e l test de C o o m b s d i r e c t o , d e s p u é s de p e r m a n e c e r el suero en c o n t a c t o c o n los h e m a t í e s varias horas en la nevera. En las p e r s o n a s n o r m a l e s p u e d e n existir crioaglutininas a valorar bajas ( 1 : 1 6 ) . Las c r i o a g l u t i n i n a s se a s o c i a n a diversas e n f e r m e d a d e s , n o r m a l m e n t e a valorar de m á s de 1:32: a) N e u m o n í a s : t í p i c a m e n t e se a s o c i a n a la n e u m o n í a por Mycoplasma, a u n q u e t a m b i é n p u e d e n aparecer en el 2 0 % de las n e u m o n í a s p o r a d e n o v i r u s , e n e l 4 0 - 7 0 % d e las i n f e c c i o n e s p o r Legionella pneumophila, en otras e n f e r m e d a d e s r e s p i r a t o r i a s i n f a n t i l e s , en las i n f e c c i o n e s por el virus de la i n f l u e n z a o en la m o n o n u c l e o s i s infecciosa. b) En o c a s i o n e s se d e m u e s t r a n c r i o a g l u t i n i n a s en la a n e m i a h e m o l í t i c a adquirida, en la c o n g e n i t a o en la de c é l u l a s falciformes. c) A l g u n o s c a s o s de c i r r o s i s h e p á t i c a o h e p a t i t i s , sobre t o d o virales. d) En la t r i p a n o s o m i a s i s . e) En algunas enfermedades a u t o i n m u n e s c o m o la artritis reumatoide. f) En la l e u c e m i a linfática crónica, en diversos linfomas, en el m i e l o m a m ú l t i p l e y en las g a m m a p a t í a s m o n o c l o n a l e s de significado incierto. 3 . H e m o l i s i n a s d e D o n a t h - L a n d s t e i n e r : s o n a u t o a n t i c u e r p o s antieritroc i t a r i o s q u e a c t ú a n e n d o s f a s e s ( l i s i s p o r f r í o - c a l o r ) : s e fijan a l o s h e m a t í e s en frío y p r o v o c a n la h e m o l i s i s a los 37 °C. S o n de c l a s e IgG y t i e n e n e s p e c i f i c i d a d de grupo s a n g u í n e o anti-P. S o n r e s p o n s a b l e s de la h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a afrigore. Los anticuerpos antieritrocitarios incompletos suelen detectarse m e d i a n t e la prueba de C o o m b s (antiglobulina IgA e IgG). E x i s t e n dos tipos: •

P r u e b a de C o o m b s directa: se u t i l i z a un « a n t i s u e r o » frente a g a m m a globulina humana que provoca la aglutinación sanguínea al ponerse en c o n t a c t o c o n el a n t i c u e r p o i n c o m p l e t o , que está fijado al eritrocito. Es útil en el diagnóstico de anemias h e m o l í t i c a s a u t o i n m u n e s o a d q u i r i d a s (p. e j . , f á r m a c o s ) y en la eritroblastosis fetal, p a r a d e m o s trar q u e los r e c i é n n a c i d o s e s t á n r e c u b i e r t o s d e a n t i c u e r p o s a n t i - R h p r o c e d e n t e s de la m a d r e . T a m b i é n se e m p l e a para el diagnóstico de la r e a c c i ó n transfusional h e m o l í t i c a retardada.

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•

P u e d e ser d é b i l m e n t e p o s i t i v a en las neuropatías, n e o p l a s i a s epiteliales, artritis r e u m a t o i d e y e n f e r m e d a d inflamatoria i n t e s t i n a l . S i n embargo, las r e a c c i o n e s d é b i l m e n t e positivas no s u e l e n ser significativas desde el p u n t o de vista c l í n i c o . P r u e b a de C o o m b s i n d i r e c t a : d e m u e s t r a la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s i n c o m p l e t o s en el suero del p a c i e n t e . Se e m p l e a para demostrar anticuerpos en el suero de la madre en la i n m u n i z a c i ó n materno-fetal por factor Rh o para detectar s e n s i b i l i z a c i ó n postransfusional, frente al factor Rh u otros grupos s a n g u í n e o s . T a m b i é n p u e d e ser positivo en algunas a n e m i a s h e m o l í t i c a s adquiridas.

CRIOGLOBULINAS S o n i n m u n o g l o b u l i n a s que p r e c i p i t a n por e x p o s i c i ó n al frío y que se redisuelven por calentamiento. Se suelen medir analizando el crioprecipitado del suero. Si el criocrito es m a y o r del 1% se p r o c e d e a su lavado y a su estudio. Su p r e s e n c i a d e t e r m i n a el f e n ó m e n o de R a y n a u d y la aeroc i a n o s i s tras e x p o s i c i ó n al frío. Se distinguen tres tipos de c r i o g l o b u l i n a s : •

•

•

T ip o I. C o n s i s t e n en u n a i n m u n o g l o b u l i n a m o n o c l o n a l por lo general IgM a u n q u e t a m b i é n p u e d e ser IgG y aparece en g a m m a p a t í a s m o n o clonales, c o m o el m i e l o m a múltiple o la m a c r o g l o b u l i n e m i a de Waldenstrom. T i p o II. El p r e c i p i t a d o t i e n e un c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l y otro policlonal. El ejemplo típico son factores reumatoides IgM m o n o c l o n a l anti-IgG p o l i c l o n a l que p r e c i p i t a n por frío. P u e d e a p a r e c e r de forma primaria o esencial (crioglobulinemia mixta esencial) o asociada a s í n d r o m e s linfoproliferativos m a l i g n o s . T i po III. Crioglobulinas p o l i c l o n a l e s . F o r m a n i n m u n o c o m p l e j o s polic l o n a l e s . Se a s o c i a n f r e c u e n t e m e n t e a i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s y a enferm e d a d e s inflamatorias s i s t é m i c a s . S o n e s p e c i a l m e n t e frecuentes de la h e p a t i t i s viral c r ó n i c a .

ANTICUERPOS ANTICÉLULA ENDOTELIAL S o n un grupo h e t e r o g é n e o de a u t o a n t i c u e r p o s dirigidos c o n t r a diversos d e t e r m i n a n t e s a n t i g é n i c o s l o c a l i z a d o s e n l a m e m b r a n a d e las c é l u las e n d o t e l i a l e s . Se h a n descrito en diversas e n f e r m e d a d e s inflamatorias autoinmunes, c o m o el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis, la artritis r e u m a t o i d e y d i v e r s a s v a s c u l i t i s s i s t é m i c a s . A l g u n o s autores t a m b i é n l o s h a n d e t e c t a d o e n otras e n f e r m e d a d e s c o n a f e c t a c i ó n v a s c u lar, c o m o la e s c l e r o s i s m ú l t i p l e , la púrpura t r o m b ó t i c a t r o m b o c i t o p é n i c a , el s í n d r o m e h e m o l í t i c o u r é m i c o o el r e c h a z o de injertos. S i n embargo, en la actualidad, su u t i l i d a d en la p r á c t i c a c l í n i c a es r e d u c i d a . Se ha postulado q u e los v a l o r e s d e a l g u n o s a n t i c u e r p o s a n t i c é l u l a e n d o t e l i a l están

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c o r r e l a c i o n a d o s c o n l a a c t i v i d a d d e l a e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e (p. e j . , el lupus eritematoso s i s t é m i c o ) . S i n embargo, este punto es todavía m u } ' controvertido ya que la a p a r i c i ó n de estos a n t i c u e r p o s p o d r í a ser un e p i f e n ó m e n o del daño v a s c u l a r previo. S i n embargo l a p l a s m a f é r e s i s , elim i n a n d o estos a n t i c u e r p o s , m e j o r a a l g u n a d e estas e n f e r m e d a d e s i n d i c a n d o un p a p e l e t i o p a t o g é n i c o a estos a u t o a n t i c u e r p o s .

ANTICUERPOS ANTIPLAQUETARIOS N o r m a l m e n t e se dirigen contra m ú l t i p l e s antígenos plaquetarios (glucoproteínas Ilb/IIIa, I b / I X , Ia/IIa, IV, V, etc.), provenientes de la destrucción plaquetaria y de la e x p o s i c i ó n por células presentadoras de antígenos. Los a n t i c u e r p o s s u e l e n u n i r s e a las p l a q u e t a s de sangre p e r i f é r i c a , que s o n fagocitadas por el sistema mononuclear-fagocítico, o a los megacariocitos y las plaquetas de la m é d u l a ósea, y p r o d u c e n su destrucción. T a m b i é n pueden inhibir la megacariopoiesis. S o n característicos de la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), a u n q u e se h a n descrito en el lupus eritematoso s i s t é m i c o , s í n d r o m e antifosfolípido, i n m u n o d e f i c i e n c i a s (déficit de IgA e h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a c o m ú n variable), enfermedades linfoproliferativas ( l e u c e m i a linfoide crónica, l e u c e m i a linfocítica de granulos grandes, linfoma), infección p o r el V I H o la h e p a t i t i s C, y tras t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a o q u i n i d i n a . S i n embargo, no se recomienda su determinación en la práctica clín i c a habitual fundamentalmente porque su determinación no influye sobre la actitud terapéutica ni el pronóstico. A d e m á s , la sensibilidad y especificidad globales son moderadas (S: 4 9 - 6 6 % ; E: 7 8 - 9 2 % ) y existe m u c h a v a r i a b i l i d a d d e p e n d i e n d o de la t é c n i c a y el laboratorio.

ANTIESTREPTOLISINA O El único anticuerpo antiestreptocócico de cierta utilidad clínica es el a n t i e s t r e p t o l i s i n a O ( A S O o A S L O ) , c u y o v a l o r se e x p r e s a en u n i d a des Todd (rango n o r m a l : 1 2 - 1 6 6 U ) . Las d e t e r m i n a c i o n e s aisladas de A S L O t i e n e n u n a utilidad c l í n i c a m u y limitada. E n caso d e s o l i c i t a r s e e s preferible la determinación seriada: un aumento del valor de más de 4 veces confirma una respuesta i n m u n o l ó g i c a a microorganismos est r e p t o c ó c i c o s . L o s a n t i c u e r p o s a p a r e c e n u n a s e m a n a d e s p u é s d e l a inf e c c i ó n . E l v a l o r a u m e n t a r á p i d a m e n t e a l a s 3-4 s e m a n a s y d e s p u é s d i s m i n u y e c o n rapidez, a u n q u e p u e d e p e r m a n e c e r elevado durante m e s e s . S i n e m b a r g o , e n u n 2 0 - 3 0 % d e las i n f e c c i o n e s e s t r e p t o c ó c i c a s graves no se detectan A S L O . T a m p o c o se detectan en el 6 0 - 7 0 % de los p a c i e n t e s c o n p i o d e r m a e s t r e p t o c ó c i c o o e n e l 5 0 % d e las g l o m e r u l o n e fritis p o s t e s t r e p t o c ó c i c a s (en este caso los anti-DNasa son m á s s e n s i b l e s ) . L o s falsos positivos se a s o c i a n a t u b e r c u l o s i s , hepatopatías difusas (princ i p a l m e n t e h e p a t i t i s virales), l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o o c o n t a m i n a ción bacteriana.

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Un valor alto o creciente de ASLO significa infección estreptocócica pasada o actual debida a estreptococo (3-hemolítico del grupo A (excepcionalmente de los grupos C y D): amigdalitis, escarlatina, sepsis puerperal, erisipela, etc. La presencia de ASLO apoya el diagnóstico de fiebre reumática cuando la historia y los signos clínicos sugieren este diagnóstico. Un título de ASLO superior a 500 U sólo suele registrarse en la fiebre reumática o en la glomerulonefritis postestreptocócica. También puede ser útil en el diagnóstico diferencial entre la artritis reumatoide (ASLO 12-250 U) y la fiebre reumática activa (ASLO > 500), cuando el paciente únicamente refiere poliartralgias. Es importante remarcar que los valores de ASLO no sirven como índice de actividad reumática ni para el pronóstico, pudiendo observarse títulos valores de ASLO en enfermos ya curados, sin marcadores de inflamación.

ANTICUERPOS ANTIISLOTES PANCREÁTICOS Son característicos de la diabetes mellitus tipo 1, y su presencia puede preceder al inicio clínico de la enfermedad. También pueden estar presentes en el suero de familiares con riesgo de desarrollar la enfermedad. Los principales antígenos diana son la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) y la insulina.

A N T I C U E R P O S A N T I C É L U L A S PARIETALES G Á S T R I C A S Se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta sobre cortes criocongelados de estómago de rata. Aparecen en la anemia perniciosa y en la gastritis atrófica.

ANTICUERPOS ANTITIROIDEOS Incluye los anticuerpos antitiroglobulina, anti-TPO (TPO = peroxidasa tiroidea, anteriormente denominada antígeno microsomal), antireceptor de T S H y antitransportador sodio-yodo. La tiroglobulina se sintetiza en las células foliculares y se secreta a la luz del folículo tiroideo, donde se almacena en forma de coloide. La TPO cataliza la yodación de los residuos tirosina de la tiroglobulina, necesario para formar las hormonas tiroideas. El transportador de sodio-yodo se encuentra en las membranas de las células epiteliales tiroideas e introduce el yodo dentro de la célula. Los anticuerpos antitiroglobulina y anti-TPO se detectan en casi todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, aunque también pueden aparecer a concentraciones más bajas en otras enfermedades tiroideas (enfermedad de Graves, 5 0 - 7 0 % ) , familiares de enfermos con tiroiditis autoinmune (30-50%), diabetes mellitus tipo 1 (30-40%), mujeres embarazadas (10-15%) o en la población general (5-20%). En muchos de estos

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casos no se detectan m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s o a n a l í t i c a s de e n f e r m e d a d tiroidea, si b i e n t i e n e n un riesgo m a y o r de desarrollarla. S o n a n t i c u e r p o s p o l i c l o n a l e s que p u e d e n fijar c o m p l e m e n t o o atravesar la p l a c e n t a . Los anticuerpos anti-TSH pueden producir la activación persistente d e l t i r o i d e s ( e n f e r m e d a d de G r a v e s ) o su b l o q u e o ( t i r o i d i t i s de H a s h i m o t o ) , d e p e n d i e n d o del lugar de u n i ó n al receptor. En o c a s i o n e s , a m b o s anticuerpos pueden detectarse en el m i s m o paciente en distintos mom e n t o s evolutivos. L o s a n t i c u e r p o s frente a l t r a n s p o r t a d o r d e s o d i o - y o d o s e h a n d e t e c tado h a s t a e n u n 2 0 % d e los p a c i e n t e s c o n tiroiditis d e Ffashimoto.

HEPATITIS V I R A L E S . M A R C A D O R E S S E R O L Ó G I C O S Hepatitis B El a n t í g e n o de superficie de la h e p a t i t i s B (HBsAg), t a m b i é n l l a m a d o antígeno Australia, es el m a r c a d o r s e r o l ó g i c o p r i m o r d i a l para el diagnóst i c o de i n f e c c i ó n por virus B ( V H B ) . P u e d e ser d e t e c t a d o por r a d i o i n m u n o a n á l i s i s (RÍA) o p o r a n á l i s i s i n m u n o e n z i m á t i c o ( E I A ) . A p a r e c e en el suero de los p a c i e n t e s entre la p r i m e r a y d é c i m a s e m a n a tras la e x p o s i c i ó n al V H B , a n t e s de la a p a r i c i ó n de l o s s í n t o m a s o de la e l e v a c i ó n de las t r a n s a m i n a s a s . En los p a c i e n t e s q u e se curan, se h a c e i n d e t e c t a b l e a los 4 - 6 m e s e s . La p e r s i s t e n c i a de H B s A g durante m á s de 6 m e s e s i m p l i c a i n f e c c i ó n c r ó n i c a , lo cual sucede en m e n o s del 1% de los pacientes i n m u n o c o m p e t e n t e s que desarrollan u n a hepatitis aguda. E l V H B p u e d e ser c l a s i f i c a d o en varios g e n o t i p o s y subtipos que, por el m o m e n t o , carecen de trascendencia clínica. La d e s a p a r i c i ó n del H B s A g se a c o m p a ñ a de la a p a r i c i ó n de anticuerpos anti-HBs que, en la mayoría de los pacientes, se detectan durante toda la vida (se c o n s i d e r a que e x i s t e p r o t e c c i ó n i n m u n o l ó g i c a si el v a l o r de anticuerpos es superior a 10 U / m l ) . S i n embargo, en algunas personas los anti-HBs no se detectan hasta varias semanas o m e s e s después de h a b e r e l i m i n a d o el H B s A g (período v e n t a n a ) . En estos c a s o s , el diagnóstico serológico puede hacerse mediante la determinación de antic u e r p o s IgM frente al antígeno del c o r e ( a n t i - H B c ) . En algunos p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n c r ó n i c a por V H B (HBsAg positivo) p u e d e n detectarse anticuerpos anti-HBs que, sin embargo, son i n c a p a c e s de neutralizar los viriones circulantes. E l a n t í g e n o d e l core del V H B e s u n a n t í g e n o i n t r a c e l u l a r q u e s e e x p r e s a en los h e p a t o c i t o s i n f e c t a d o s y que, por tanto, no p u e d e ser d e t e c t a d o e n e l suero. E n l a p r á c t i c a c l í n i c a s e e m p l e a n los a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a e s t e a n t í g e n o , I g M e IgG. D u r a n t e l a fase a g u d a d e l a infección, el anticuerpo predominante anti-HBc es de clase IgM y, como ya se ha m e n c i o n a d o , es el único marcador de infección por V H B d u r a n t e e l p e r í o d o v e n t a n a . Las cifras d e I g M a n t i - H B c p u e d e n p e r m a n e c e r elevadas hasta 2 años después de la i n f e c c i ó n aguda y su valor p u e d e a u m e n t a r durante las e x a c e r b a c i o n e s d e l a hepatitis c r ó n i c a B . P o r

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otro l a d o , l a s cifras d e IgG a n t i - H B c p e r m a n e c e n e l e v a d a s t a n t o e n los p a c i e n t e s que se r e c u p e r a n de u n a hepatitis aguda B c o m o en aquellos en los que la i n f e c c i ó n se cronifica. E n áreas d e b a j a p r e v a l e n c i a d e l V H B s e h a n d e t e c t a d o a n t i c u e r p o s a n t i - H B c , en a u s e n c i a de H B s A g , en alrededor del 1% de los d o n a n t e s de sangre, frente a l 1 0 - 2 0 % e n áreas e n d é m i c a s d e V H B . E s t a c i r c u n s t a n c i a p u e d e ocurrir e n cuatro c a s o s : • • •

•

Durante el período ventana de la hepatitis B, cuando el anti-HBc es p r e d o m i n a n t e m e n t e de c l a s e IgM. M u c h o s a ñ o s d e s p u é s de la r e c u p e r a c i ó n de u n a h e p a t i t i s B, c u a n d o los a n t i - H B s h a n d i s m i n u i d o h a s t a v a l o r e s i n d e t e c t a b l e s . D e s p u é s d e m u c h o s a ñ o s d e i n f e c c i ó n c r ó n i c a p o r V H B , c u a n d o los valores de H B s A g h a n d i s m i n u i d o por debajo del p u n t o de corte para s u d e t e c c i ó n (cada año, e l H B s A g s e h a c e i n d e t e c t a b l e e n u n 0 , 5 % d e los p a c i e n t e s c o n hepatitis c r ó n i c a B ) . C u a n d o la p r u e b a es un falso p o s i t i v o . E s t a ú l t i m a p o s i b i l i d a d p a r e c e ser la más frecuente ( 5 0 - 8 0 % ) , ya que en estos casos no se detecta A D N del V H B y la v a c u n a c i ó n genera a n t i c u e r p o s p r o t e c t o r e s .

A l parecer, este resultado i n e s p e c í f i c o e s m á s frecuente c o n i n m u n o ensayos enzimáticos que con radioinmunoensayos. S i n embargo, med i a n t e t é c n i c a s de P C R (polymerase chain reaction) se ha l l e g a d o a detectar ADN del V H B en el suero de pacientes con anti-HBc aislado h a s t a e n e l 2 0 % d e los c a s o s . T a m b i é n s e h a n p u b l i c a d o c a s o s d e transm i s i ó n d e l V H B a través de la sangre y ó r g a n o s de e s t o s p a c i e n t e s , c o n u n a i n c i d e n c i a variable entre el 0,4 y el 7 8 % . El a n t í g e n o «e» de la h e p a t i t i s B ( H B e A g ) es u n a p r o t e í n a s e c r e t o r a que d e r i v a de la p r o t e í n a precore. Es un m a r c a d o r de la r e p l i c a c i ó n del V H B ( n o r m a l m e n t e s e a s o c i a c o n l a d e t e c c i ó n d e A D N del V H B ) y d e l a i n f e c t i v i d a d . L a s e r o c o n v e r s i o n ( e l i m i n a c i ó n del H B e A g , j u n t o a l a aparición de anti-HBe) ocurre tempranamente durante la infección aguda, p o c o antes d e l a a p a r i c i ó n d e los a n t i - H B s . E n los p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n c r ó n i c a , e l H B e A g p u e d e d e t e c t a r s e d u r a n t e d é c a d a s . L a ser o c o n v e r s i o n s u e l e a c o m p a ñ a r s e d e l a d e s a p a r i c i ó n del A D N d e l V H B en el s u e r o y de la r e m i s i ó n de e n f e r m e d a d h e p á t i c a . S i n e m b a r g o , a pesar de la seroconversion, algunos de estos pacientes continúan con enfermedad h e p á t i c a activa y se sigue d e t e c t a n d o A D N viral, debido a la p e r s i s t e n c i a de v a l o r e s b a j o s de la c e p a « s a l v a j e » o a la a p a r i c i ó n de u n a c e p a m u í a n t e e n l a r e g i ó n precore q u e i m p i d e l a p r o d u c c i ó n d e l HBeAg. P a r a l a d e t e c c i ó n d e l A D N d e l V H B e x i s t e n v a r i a s p r u e b a s , c o n diferente sensibilidad: hibridación, amplificación de la señal del ADN ramificado (bADN) y PCR; esta ú l t i m a es la más sensible. La utilidad c l í n i c a d e estas p r u e b a s r a d i c a e n l a e v a l u a c i ó n d e l a r e p l i c a c i ó n v i r a l y de la respuesta al tratamiento. A d e m á s , la p r e s e n c i a de cargas virales m u y altas p r e d i c e u n a peor respuesta al tratamiento c o n interferon a.

Algoritmo

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ de hepatitis B

diagnòstico

Infección aguda VHB

Hepatitis C A c t u a l m e n t e e x i s t e n dos t i p o s d i s t i n t o s d e t é c n i c a s p a r a e l d i a g n ó s t i c o de la i n f e c c i ó n por el virus de la h e p a t i t i s C (VHC): p r u e b a s i n d i r e c tas y p r u e b a s d i r e c t a s . M e d i a n t e l a s p r u e b a s i n d i r e c t a s s e d e t e c t a n l o s a n t i c u e r p o s frente al virus p r o d u c i d o s por el h u é s p e d , por lo que en general no p e r m i t e n distinguir entre p a c i e n t e s c o n u n a i n f e c c i ó n activa o pasada. Con las pruebas directas se detectan algunos de los c o m p o n e n t e s del virión, l o c u a l i n d i c a que e x i s t e u n a i n f e c c i ó n activa. Técnicas

indirectas

C o n el desarrollo en l o s ú l t i m o s a ñ o s de los l l a m a d o s tests de tercera generación se ha logrado superar de m a n e r a n o t a b l e l o s graves p r o b l e m a s de s e n s i b i l i d a d y de e x c e s i v o «período v e n t a n a » de que a d o l e c í a n los primeros tests de d e t e c c i ó n de anticuerpos anti-VHC. M e d i a n t e un enzim o i n m u n o a n á l i s i s ( E I A ) q u e e m p l e a a n t í g e n o s d e l a s r e g i o n e s core y N S 3 reconfigurados y un a n t í g e n o r e c o m b i n a n t e a d i c i o n a l derivado de la región N S 5 , l a s e n s i b i l i d a d d e d e t e c c i ó n d e a n t i c u e r p o s IgG anti-VHC h a aumentado hasta el 9 7 % y el período ventana se ha acortado hasta las 7-8 s e m a n a s d e s d e la i n f e c c i ó n . Este test de ú l t i m a g e n e r a c i ó n es, a d e m á s , m u y e s p e c í f i c o , por l o que p o d r í a evitarse l a r e a l i z a c i ó n d e u n a s e g u n d a p r u e b a (dot-EIA) que c o n f i r m e la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s anti-VHC. E s t a t é c n i c a c o n f i r m a t o r i a se i m p l a n t ó d e b i d o a l o s p r o b l e m a s de e s p e c i f i c i dad que p r e s e n t a b a n l o s E I A de p r i m e r a y s e g u n d a g e n e r a c i ó n ( e s p e c i a l m e n t e los de p r i m e r a ) , que arrojaban d e m a s i a d o s r e s u l t a d o s falsos positi-

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v o s por la u n i ó n i n e s p e c í f i c a de IgG séricas c o n los antígenos e m p l e a d o s e n los e n s a y o s . E l f u n d a m e n t o d e l dot-EIA e s s i m i l a r a l d e los E I A c o n v e n c i o n a l e s , c o n la d i f e r e n c i a de que se i n c o r p o r a u n a p r o t e í n a fusionad a c o n l o s a n t í g e n o s v i r a l e s frente a l a q u e r e a c c i o n a n l o s a n t i c u e r p o s i n e s p e c í f i c o s del suero, lo c u a l i n d i c a r í a que es un falso p o s i t i v o . A u n q u e e n l a p r á c t i c a c l í n i c a n o s e e m p l e a n d e m a n e r a rutinaria, s e h a n desarrollado m é t o d o s para la d e t e c c i ó n de anticuerpos IgM antiV H C . Al parecer, durante la fase aguda de la i n f e c c i ó n los valores de anticuerpos IgM se correlacionan con una evolución hacia la cronicidad. A d e m á s , los p a c i e n t e s c o n r e s p u e s t a c o m p l e t a a l t r a t a m i e n t o c o n interferón p a r e c e n p r e s e n t a r v a l o r e s b á s a l e s d e I g M m a y o r e s q u e los n o resp o n d e d o r e s , y su d e s a p a r i c i ó n durante el tratamiento se c o r r e l a c i o n a c o n u n a r e s p u e s t a sostenida. Las l i m i t a c i o n e s que p r e s e n t a n las t é c n i c a s de d e t e c c i ó n de anticuerp o s s o n m u c h a s y derivan del h e c h o de que no p e r m i t e n la d e t e c c i ó n dir e c t a d e las p a r t í c u l a s v i r a l e s , e s decir, n o g u a r d a n u n a r e l a c i ó n d i r e c t a con la r e p l i c a c i ó n del virus. A d e m á s , en algunos casos, las técnicas de E I A son i n e f i c a c e s para el d i a g n ó s t i c o del V H C , ya que algunos p a c i e n t e s tardan h a s t a un año en desarrollar a n t i c u e r p o s IgG frente al virus o pres e n t a n dot-EIA d u d o s o s . T a m b i é n e x i s t e n c a s o s de h e p a t i t i s C en ausenc i a d e a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s , raros e n p e r s o n a s i n m u n o c o m p e t e n t e s , pero r e l a t i v a m e n t e frecuentes en p a c i e n t e s i n m u n o deprimí dos (p. ej., pac i e n t e s e n h e m o d i á l i s i s ) . Por ú l t i m o , l a d e t e c c i ó n a i s l a d a d e a n t i c u e r p o s anti-VHC en p a c i e n t e s c o n h e p a t o p a t í a s de otra etiología no p e r m i t e estab l e c e r c u á l es la c o n t r i b u c i ó n del V H C a la e v o l u c i ó n de la h e p a t o p a t í a .

Técnicas directas P o r todos los m o t i v o s a n t e r i o r m e n t e e x p u e s t o s s e desarrollaron t é c n i cas para la d e t e c c i ó n de los c o m p o n e n t e s de las p a r t í c u l a s virales (antígen o s o A R N v i r a l ] . De todas e l l a s , la m á s a c e p t a d a es la P C R {polymerase chain reaction) que a m p l i f i c a el A R N del VHC. Se p u e d e m e d i r por la t é c n i c a del A D N r a m i f i c a d o , c u y a s u n i d a d e s s e e x p r e s a n e n e q u i v a l e n t e s d e g e n o m a / m l o por P C R cuantitativo, que se e x p r e s a en U / m l . L a c u a n t i f i c a c i ó n del A R N d e l V H C e s u n b u e n reflejo d e l n i v e l d e replicación del virus, aunque probablemente no todos los genomas d e t e c t a d o s c o r r e s p o n d a n a p a r t í c u l a s v i r a l e s r e a l m e n t e i n f e c c i o s a s . Las i n d i c a c i o n e s m á s frecuentes d e esta t é c n i c a son: • • •

•

D i a g n ó s t i c o de hepatitis agudas c o n a n t i c u e r p o s negativos. D i a g n ó s t i c o de hepatitis c r ó n i c a s c o n a n t i c u e r p o s negativos. Resultados serológicos discordantes o resultados dot-EIA dudosos. C e r c a d e l 5 0 % d e los e n f e r m o s q u e p r e s e n t a n u n r e s u l t a d o i n d e t e r m i n a d o e n e l dot-EIA d e t e r c e r a g e n e r a c i ó n e s p o s i t i v o p a r a e l A R N del V H C . P a c i e n t e s c o n a n t i c u e r p o s anti-VHC y v a l o r e s de t r a n s a m i n a s a s repet i d a m e n t e n o r m a l e s . A l g u n o s d e e l l o s n o t i e n e n A R N del V H C detectable y, p r o b a b l e m e n t e , c o r r e s p o n d a n a personas que tuvieron

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contacto con el virus pero que consiguieron eliminarlo. Por el contrario, otros pacientes sí tienen A R N detectable en sangre y tienen lesiones histológicas en la biopsia hepática. R e c i é n n a c i d o s de madres c o n hepatitis c r ó n i c a VHC. Debido a la transferencia p a s i v a maternofetal de a n t i c u e r p o s anti-VHC. Control de tratamientos antivirales. Es una de las indicaciones más i m p o r t a n t e s . P e r m i t e distinguir entre p a c i e n t e s que sólo h a n presentado r e s p u e s t a b i o q u í m i c a y a q u e l l o s que t a m b i é n h a n r e s p o n d i d o virol ó g i c a m e n t e (respuesta c o m p l e t a - A R N V H C i n d e t e c t a b l e ) . S i a l finalizar el tratamiento la r e s p u e s t a es sólo b i o q u í m i c a , la p r o b a b i l i d a d de recidiva en los 6 m e s e s siguientes es casi constante. La tasa de resp u e s t a a l tratamiento e s m e n o r e n a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n u n a v i r e m i a superior a 5 x 1 0 e q u i v a l e n t e s de g e n o m a / m l o de 8 x 1 0 U / m l . Trasplante h e p á t i c o . P e r m i t e diagnosticar la r e c u r r e n c i a o la i n f e c c i ó n de novo por VHC. 6

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P o r ú l t i m o , e s n e c e s a r i o destacar que u n resultado negativo del A R N viral en suero no p e r m i t e descartar c o n total seguridad que el p a c i e n t e no sufra u n a i n f e c c i ó n a c t i v a por V H C , a u n q u e este h e c h o n o e s frecuente. P o d r í a o c u r r i r q u e l a v i r e m i a fuese t a n b a j a q u e n o p u d i e r a s e r d e t e c tado por estas t é c n i c a s , o que el virus estuviera a c a n t o n a d o en los hepat o c i t o s o en las c é l u l a s m o n o n u c l e a r e s de sangre periférica, sin que h a y a viremia propiamente dicha.

Hepatitis D El agente 8 de la hepatitis, o V H D , es un virus A R N defectivo que precisa del V H B para su r e p l i c a c i ó n y expresión. El VHD puede infectar s i m u l t á n e a m e n t e c o n el V H B (coinfección) o s o b r e i n f e c t a r a un i n d i v i duo c u a n d o y a e s t á i n f e c t a d o c o n e l V H B (sobreinfección). C u a n d o l a infección por VHD es transmitida por un individuo con un subtipo H B s A g d e t e r m i n a d o a u n r e c e p t o r p o s i t i v o para H B s A g c o n u n s u b t i p o diferente, el agente V H D a s u m e el subtipo del r e c e p t o r y no el del donante. La infección por VHD puede identificarse demostrando en el hígado el antígeno del VHD o, lo que es m á s p r á c t i c o , d e t e r m i n a n d o en el suero la p r e s e n c i a de anticuerpos anti-VHD (IgM o IgG). El antígeno V H D circulante t a m b i é n es d i a g n ó s t i c o de i n f e c c i ó n aguda, si b i e n sólo es detectab l e durante u n período d e t i e m p o m u y breve. Los a n t i c u e r p o s anti-VHD p u e d e n tardar en a p a r e c e r 30 o 40 días y d e s a p a r e c e n u n a v e z que se elim i n a e l H B s A g , por l o q u e e l d i a g n ó s t i c o r e t r o s p e c t i v o d e l a i n f e c c i ó n es m u y difícil. Para diferenciar u n a c o i n f e c c i ó n de la s o b r e i n f e c c i ó n es p r e c i s o r e c u rrir a l a d e t e r m i n a c i ó n d e I g M a n t i - H B c , q u e n o s i n d i c a r á e l m o m e n t o de la infección por VHD en un porcentaje elevado de los casos. Por ú l t i m o , los a n á l i s i s de d e t e c c i ó n del A R N del VHD a y u d a n a establecer si existe r e p l i c a c i ó n activa y el grado de i n f e c c i o s i d a d .

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En pacientes con V H B , la determinación de anti-VHD parece útil en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : • • • • •

Casos graves y f u l m i n a n t e s . Casos c r ó n i c o s graves. Casos de e x a c e r b a c i ó n s i m i l a r a u n a hepatitis aguda en p a c i e n t e s c o n VHB crónico. P e r s o n a s c o n e x p o s i c i o n e s p e r c u t á n e a s frecuentes. P e r s o n a s que v i v e n en z o n a s d o n d e el V H D es e n d é m i c o .

S E R O L O G Í A DE LA SÍFILIS E n e l p e r í o d o i n i c i a l tras l a i n f e c c i ó n , t o d a s l a s p r u e b a s s e r o l ó g i c a s son negativas y el d i a g n ó s t i c o sólo p u e d e e s t a b l e c e r s e m e d i a n t e la detecc i ó n d e l a e s p i r o q u e t a c o n e l m i c r o s c o p i o d e c a m p o o s c u r o e n e l exudado del c h a n c r o de i n o c u l a c i ó n .

Pruebas t r e p o n é m i c a s •

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P r u e b a de i n m o v i l i z a c i ó n del t r e p o n e m a ( T P I o test de N e l s o n ) . Es la m á s e s p e c í f i c a y segura, ya que traduce d i r e c t a m e n t e la e x i s t e n c i a de a n t i c u e r p o s frente a l a e s p i r o q u e t a . C o n s i s t e e n c o m p r o b a r c o n u n m i c r o s c o p i o de c a m p o o s c u r o el efecto i n m o v i l i z a d o r sobre u n a susp e n s i ó n de Treponema pallidum d e l s u e r o de un p a c i e n t e l u é t i c o . H a sido s u s t i t u i d a por otras p r u e b a s t r e p o n é m i c a s m á s s e n c i l l a s que n o r e q u i e r e n m a n t e n e r c u l t i v o s d e l a bacteria. FTA-abs (Fluorescent Treponemal Antibody absortion). Es una técn i c a de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a que p o n e de m a n i f i e s t o los a n t i c u e r p o s frente a la e s p i r o q u e t a . P o r t a n t o , s o n m u y e s p e c í f i c o s y, c u a n d o se e m p l e a n para c o n f i r m a r u n a p r u e b a n o t r e p o n é m i c a ( r e a g í n i c a ) , tien e n u n v a l o r p r e d i c t i v o m u y alto. E l l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o , l a e n f e r m e d a d de L y m e y la fiebre r e c u r r e n t e o l e p t o s p i r o s i s p u e d e n dar falsos p o s i t i v o s . E s t a y otras p r u e b a s t r e p o n é m i c a s s o n las m á s útiles para el diagnóstico de sífilis tardía (las no t r e p o n é m i c a s p u e d e n ser negativas) y para la sífilis congénita. E s m u y i m p o r t a n t e r e c o r d a r que, u n a v e z positiva, l a p r u e b a F T A - a b s s e m a n t i e n e así p r á c t i c a m e n t e d e p o r vida, i n d e p e n d i e n t e m e n t e del tratamiento. Otras p r u e b a s t r e p o n é m i c a s utilizadas son M H A - T P ( m i c r o h e m a g l u t i n a c i ó n para T. pallidum] y H A T T S (prueba de h e m a g l u t i n a c i ó n ) .

Pruebas no t r e p o n é m i c a s o reagínicas S e trata d e r e a c c i o n e s i n m u n o l ó g i c a s i n d i r e c t a s y , p o r t a n t o , p o c o e s p e c í f i c a s . C l á s i c a m e n t e s e h a e m p l e a d o a n t í g e n o (cardiolipina) p r o c e -

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dente de c o r a z ó n de buey. La p r u e b a m á s u t i l i z a d a p o r su s e n c i l l e z es la V D R L (venereal disease research laboratory). En esta t é c n i c a se prepara u n a s u s p e n s i ó n de c a r d i o l i p i n a que se confronta c o n el suero del pac i e n t e . Si es positivo, a p a r e c e n grumos de floculación que p u e d e n observ a r s e a s i m p l e v i s t a o c o n u n a l u p a o un m i c r o s c o p i o . La R P R (rapid plasma reagin) es u n a variante parecida. Las muestras pueden diluirse para obtener el valor de anticuerpos, que t i e n e un gran v a l o r para el c l í n i c o : el v a l o r r e a g í n i c o m i d e la actividad de la e n f e r m e d a d , y su d i s m i n u c i ó n d e s p u é s del tratamiento i n d i c a r e s p u e s t a al m i s m o . En estos c a s o s , el valor de a n t i c u e r p o s s u e l e ser, por lo m e n o s , 4 v e c e s m e n o r a los 6 m e s e s de t r a t a m i e n t o (sífilis p r i m a r i a y s e c u n d a r i a ) e i n d e t e c t a b l e al c a b o de 1 o 2 años. La s e n s i b i l i d a d es variab l e según el m o m e n t o evolutivo de la enfermedad, y es m á x i m o en la sífilis s e c u n d a r i a . E x i s t e n c a s o s d e falsos p o s i t i v o s , s o b r e t o d o e n p a c i e n t e s c o n s u m i dores de drogas por v í a p a r e n t e r a l y en el l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o . Las p r u e b a s r e a g í n i c a s son las m á s ú t i l e s para e l d i a g n ó s t i c o s e r o l ó g i c o de la neurosífilis. En p a c i e n t e s V I H c o n sífilis las pruebas no t r e p o n é m i cas se mantienen positivas mientras el número de CD4+ no descienda por debajo de 2 0 0 / p l .

E X A M E N DE LA I N M U N I D A D CELULAR Respuesta proliferativa f r e n t e a a c t i v a d o r e s policlonales (test de t r a n s f o r m a c i ó n linfoblástica) C o n s i s t e e n c u l t i v a r las c é l u l a s l i n f o m o n o c i t a r i a s c o n diversas dosis de m i t ó g e n o s i n e s p e c í f i c o s (transformación linfoblástica). L o s m i t ó g e n o s m á s e m p l e a d o s son la f i t o h e m a g l u t i n i n a y la c o n c a n a v a l i n a A, que estim u l a n los linfocitos T, y el m i t ó g e n o pokeweed ( P W M ) , que e s t i m u l a los linfocitos T y B. En la a c t u a l i d a d se e m p l e a n t a m b i é n a n t i c u e r p o s m o n o clonales (anti-CD3 y/o anti-CD28) que activan células T p o l i c l o n a l e s . Estas p r u e b a s p e r m i t e n , a d e m á s , m e d i r la p r o d u c c i ó n de c i t o c i n a s en el sobrenadante mediante técnicas de E L I S A , o analizar mediante citometría de flujo las c é l u l a s p r o d u c t o r a s de c i t o c i n a s . El r e c u e n t o de linfoblastos ( % ) se r e a l i z a a los 5 días sobre 5 0 0 c é l u las. P a r a facilitar el r e c u e n t o se a ñ a d e t i m i d i n a tritiada al c u l t i v o , que se incorpora al ADN. Posteriormente se realiza la lectura con un contador radioactivo. Normalmente se obtiene hasta un 8 0 % de linfoblastos. Los v a l o r e s son m u c h o m á s bajos e n c a s o d e i n m u n o d e f i c i e n c i a celular.

Producción de citocinas Otra m a n e r a de evaluar la f u n c i ó n de los linfocitos T es m e d i r la prod u c c i ó n de c i t o c i n a s o de sus r e c e p t o r e s en las m e m b r a n a s c e l u l a r e s . H o y e n día e x i s t e n m ú l t i p l e s p r u e b a s d e E L I S A m u y fiables para c u a n t i f i c a r

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c i t o c i n a s en suero, p l a s m a u otros l í q u i d o s b i o l ó g i c o s , así c o m o en el sob r e n a d a n t e de cultivos linfocitarios e s t i m u l a d o s , tal y c o m o se m e n c i o n ó a n t e r i o r m e n t e . A d e m á s , s e p u e d e n detectar m e d i a n t e c i t o m e t r í a d e f l u j o los l i n f o c i t o s T C D 4 + y C D 8 + s e c r e t o r e s de c i t o c i n a s y evaluar el p a t r ó n ThO, T h l y T h 2 según el e s p e c t r o de c i t o c i n a s que p r o d u z c a n . Para ello, los l i n f o c i t o s son e s t i m u l a d o s e n p r e s e n c i a d e b r e f e l d i n a A , u n a sustanc i a que i n h i b e l a s e c r e c i ó n e x t r a c e l u l a r d e c i t o c i n a s . E s t a s s e a c u m u l a n dentro del c i t o p l a s m a y son detectadas por los anticuerpos m a r c a d o s . T a m b i é n es p o s i b l e m e d i r la e x p r e s i ó n de r e c e p t o r e s de c i t o c i n a s en las m e m b r a n a s c e l u l a r e s e m p l e a n d o a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s sobre cortes c o n g e l a d o s de tejidos, o m e d i a n t e t é c n i c a s de c i t o m e t r í a de flujo.

Test del cultivo m i x t o de linfocitos E s t á b a s a d o en la p r o p i e d a d de l o s l i n f o c i t o s T de p r o l i f e r a r (transf o r m a c i ó n l i n f o b l á s t i c a ) frente a los l i n f o c i t o s de otra p e r s o n a c o n antígenos no compatibles del locus D del sistema de histocompatibilidad (HLA). L a t r a n s f o r m a c i ó n l i n f o b l á s t i c a p u e d e ser c u a n t i f i c a d a m i d i e n d o el p o r c e n t a j e de m i t o s i s y de l i n f o b l a s t o s , c o n la a y u d a de t i m i d i n a tritiada, tal y c o m o se ha m e n c i o n a d o a n t e r i o r m e n t e . Se e m p l e a p a r a m e d i r la c o m p e t e n c i a de los l i n f o c i t o s T ante la sosp e c h a d e i n m u n o d e f i c i e n c i a p r i m a r i a . A s i m i s m o , s e h a u t i l i z a d o para e x p l o r a r la h i s t o c o m p a t i b i l i d a d de un injerto renal o de otro órgano trasplantado. También resulta esencial para evaluar la compatibilidad d e l l o c u s D entre el d o n a n t e y el r e c e p t o r en los t r a s p l a n t e s de m é d u l a ósea, s i e m p r e y c u a n d o la t i p i f i c a c i ó n H L A se r e a l i c e p o r m é t o d o s serológicos. Por el contrario, si la tipificación del HLA se realiza mediante a n á l i s i s de A D N de alta r e s o l u c i ó n , el c u l t i v o m i x t o de l i n f o c i t o s no es imprescindible. En c a s o de los trasplantes, el test se realiza c u l t i v a n d o c o n j u n t a m e n t e linfocitos del d o n a n t e y del receptor. A partir del tercer o cuarto día, los linfocitos p e q u e ñ o s se agrandan y t o m a n a s p e c t o b l á s t i c o , hiperbasófilo, p r o p o r c i o n a l m e n t e a la falta de t o l e r a n c i a i n m u n o l ó g i c a ( a u m e n t a n las posibilidades de rechazo). Este test no ofrece, sin embargo, resultados regulares y fiables cuando se utilizan antígenos no celulares. A d e m á s p r e s e n t a otros m u c h o s i n c o n v e n i e n t e s , f u n d a m e n t a l m e n t e u n a reproduc i b i l i d a d imperfecta, un retraso i m p o r t a n t e en la o b t e n c i ó n del resultado y la i m p o s i b i l i d a d de u t i l i z a r l o p a r a el t r a s p l a n t e de c a d á v e r . A c t u a l m e n t e sólo se utiliza para p r e d e c i r el riesgo de e n f e r m e d a d injerto c o n t r a h u é s p e d en el c o n t e x t o del trasplante a l o g é n i c o de m é d u l a ósea.

Poblaciones linfocitarias En la a c t u a l i d a d e x i s t e n diferentes t é c n i c a s de laboratorio que permiten r e c o n o c e r y cüantificar los linfocitos T y B, así c o m o las distintas subp o b l a c i o n e s de l i n f o c i t o s T (supresores y c o l a b o r a d o r e s ) . E s t o s ú l t i m o s

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c o m p r e n d e n los l i n f o c i t o s T C D 4 + y los T C D 8 + , según el tipo de g l u c o proteína presente en la m e m b r a n a celular. En la circulación aparecen n o r m a l m e n t e un 6 0 % de linfocitos T C D 4 + y un 3 0 % de T C D 8 + . A grandes rasgos, los T C D 4 + segregan m ú l t i p l e s c i t o c i n a s y activan los m a c r ó fagos. L o s T C D 8 + t i e n e n efectos c i t o t ó x i c o s o supresores, e s p e c i a l m e n t e en las i n f e c c i o n e s virales. Las p o b l a c i o n e s linfocitarias se d e t e r m i n a n u s a n d o c é l u l a s v i a b l e s en s u s p e n s i ó n (frescas, r e c i é n o b t e n i d a s , o b i e n tras su d e s c o n g e l a c i ó n si se c r i o p r e s e r v a r o n ) , sobre las c u a l e s s e r e a l i z a i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , h a b i t u a l m e n t e directa, y c i t o m e t r í a de flujo. La t é c n i c a c l á s i c a para p o n e r de m a n i f i e s t o a los linfocitos T era la f o r m a c i ó n de rosetas e s p o n t á n e a s c o n h e m a t í e s de carnero. En la actualidad, se e m p l e a n otros m é t o d o s , fundam e n t a l m e n t e los b a s a d o s e n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s e s p e c í f i c o s antiCD3 (CD3+). L o s linfocitos T c o l a b o r a d o r e s p r e s e n t a n r e c e p t o r e s Fe para la IgM y se m a r c a n con anticuerpos anti-CD4 (CD4+). Para los linfocitos B , e l m é t o d o c l á s i c o era l a d e t e r m i n a c i ó n d e l a i n m u n o g l o b u l i n a d e superficie de m e m b r a n a . Hoy t a m b i é n se e m p l e a n los a n t i c u e r p o s m o n o clonales (CD19+ o CD20+). La d e t e r m i n a c i ó n de l i n f o c i t o s T y B es e s e n c i a l en la c o n f i r m a c i ó n y s e g u i m i e n t o de las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s y es ú t i l en el diagn ó s t i c o d e las i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s , e n l a c l a s i f i c a c i ó n d e los trastornos linfoproliferativos y en la h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a nocturna, donde se observa déficit en la e x p r e s i ó n de las proteínas reguladoras del c o m p l e m e n t o C D 5 5 (DAF) y C D 5 9 . En el VIH es útil d e t e r m i n a r el n ú m e r o de l i n f o c i t o s T C D 4 + y C D 8 + , y de l i n f o c i t o s B. El n ú m e r o a b s o l u t o de las p o b l a c i o n e s T y la carga viral s o n los dos parám e t r o s p r i n c i p a l e s p a r a e l s e g u i m i e n t o d e los p a c i e n t e s i n f e c t a d o s p o r el V I H . E l u s o d e estas t é c n i c a s e s m u y ú t i l p a r a e s t u d i a r e l f e n o t i p o d e las células malignas en s u s p e n s i o n e s celulares de sangre periférica y m é d u l a ósea en la c l a s i f i c a c i ó n d i a g n ó s t i c a de l e u c e m i a s y linfomas.

Pruebas c u t á n e a s Se emplea uno o varios antígenos para los cuales la mayoría de la p o b l a c i ó n está s e n s i b i l i z a d a . L a p r u e b a m á s u s a d a e s l a intradermorreacción con la tuberculina. En la actualidad se recomienda el uso de un aplicador múltiple, que permite la punción intradérmica simultánea de 7 a n t í g e n o s ( t o x o i d e t e t á n i c o y diftérico, e s t r e p t o c o c o del grupo C, tuberculina, Proteus mirabilis, Tichophyton mentagrophytes, Candida albicans) y un c o n t r o l n e g a t i v o . La falta de r e s p u e s t a o la h i p o r r e a c t i v i d a d c u t á n e a d e m u e s t r a n u n déficit d e l a i n m u n i d a d c e l u l a r c o n g e n i t a en el c a s o de la d i s p l a s i a de Di G e o r g e y en la i n m u n o d e f i c i e n c i a grave c o m b i n a d a - h u m o r a l y c e l u l a r ( T - B - ) . S i n e m b a r g o , estas p r u e b a s d e b e n ser i n t e r p r e t a d a s c o n c a u t e l a e n n i ñ o s p e q u e ñ o s , e s p e c i a l m e n t e en los m e n o r e s de 1 a ñ o , ya q u e p u e d e n ser n e g a t i v a s y no e x i s t i r enfermedad.

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Se h a n descrito m ú l t i p l e s e n t i d a d e s c l í n i c a s a s o c i a d a s a anergia cutánea: 1. Congénitas: ataxia-telangiectasia, s í n d r o m e de Wiskott-Aldrich, enferm e d a d d e D i George, c a n d i d i a s i s m u c o c u t á n e a c r ó n i c a . 2. Enfermedades sistémicas no infecciosas: sarcoidosis, l e u c e m i a linfoide c r ó n i c a , artritis r e u m a t o i d e , i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a , c i r r o sis h e p á t i c a ( e s p e c i a l m e n t e la etílica y la b i l i a r ) , enfermedad de Hodgkin. 3. I n f e c c i o n e s : a) V i r a l e s : p a r o t i d i t i s , r u b é o l a , m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a , v a r i c e l a , sarampión. b) B a c t e r i a n a s : T B C , lepra. c) F ú n g i c a s : aspergilosis, c r i p t o c o c o s i s , c o c c i d i o m i c o s i s , etc. 4. Otras: tratamiento i n m u n o s u p r e s o r , cirugía, etc.

ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO El antígeno carcinoembrionario (CEA) puede determinarse por r a d i o i n m u n o a n á l i s i s . En sujetos n o r m a l e s es negativo o su valor es inferior a 2,5 n g / m l . Se puede elevar en varios tipos tumorales de origen digestivo (páncreas, h í g a d o , e t c . ) , a u n q u e el m á s c a r a c t e r í s t i c o es el aden o c a r c i n o m a de c o l o n . No t o d o s los t u m o r e s de c o l o n p r o d u c e n a s c e n s o de C E A , p o r lo q u e su n o r m a l i d a d no lo e x c l u y e , ni todas las e l e v a c i o n e s de C E A son de c a u s a t u m o r a l . L a c i r r o s i s h e p á t i c a , l a p a n c r e a t i t i s a l c o h ó l i c a , l a enferm e d a d inflamatoria intestinal, la p o l i p o s i s colorrectal y t u b e r c u l o s i s pulmonar, entre otras, p u e d e n elevar el CEA. De m a n e r a i n e s p e c í f i c a t a m b i é n p u e d e elevarse e n grandes fumadores. E n todos estos c a s o s , los valores no s u e l e n ser superiores a 10 n g / m l . E l v e r d a d e r o v a l o r c l í n i c o del C E A s e e n c u e n t r a d u r a n t e e l s e g u i m i e n t o d e l a e n f e r m e d a d t u m o r a l . L a e l e v a c i ó n d e sus v a l o r e s d e s p u é s de un t r a t a m i e n t o debe h a c e r p e n s a r en r e c i d i v a t u m o r a l o en p r e s e n c i a d e m e t á s t a s i s , q u e s u e l e n cursar c o n valores d e C E A m u y elevados.

EL S I S T E M A HUMAN LEUKOCYTE ALLOANTÍGENS Y LA P R E D I S P O S I C I Ó N A LAS E N F E R M E D A D E S El s i s t e m a Human Leukocyte Alloantigens ( H L A ) es el c o m p l e j o de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d m á s i m p o r t a n t e para la t o l e r a n c i a de los trasplantes d e ó rg a n o s . P a r a evitar e l r e c h a z o h a y q u e t e n e r e n c u e n t a los f e n ó m e nos de inmunidad celular y humoral que c o n d i c i o n a n la «compatibilidad» entre los t e j i d o s del d o n a n t e y del receptor, tal y c o m o o c u r r e c o n los grupos s a n g u í n e o s en las transfusiones de h e m o d e r i v a d o s . El s i s t e m a H L A está u b i c a d o en el c r o m o s o m a 6 y c o n s i s t e en v a r i o s l o c i c e r c a n o s , portadores de genes c o n diversas f u n c i o n e s . C o n t i e n e dos

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r e g i o n e s que c o d i f i c a n para los g e n e s que d e t e r m i n a n l a c o m p a t i b i l i d a d en el trasplante (antígenos de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d , que c o m o fueron desc u b i e r t o s en l e u c o c i t o s se d e n o m i n a n antígenos H L A [human leukocyte antigens]). La f u n c i ó n fisiológica de las g l u c o p r o t e í n a s para las que codifican estas r e g i o n e s del c r o m o s o m a 6 es la p r e s e n t a c i ó n de p é p t i d o s antig é n i c o s a l i n f o c i t o s T. E x i s t e n f u n d a m e n t a l m e n t e 2 t i p o s de p r o t e í n a s H L A : c l a s e I y c l a s e II. Las p r o t e í n a s de c l a s e I se e x p r e s a n en todas las c é l u l a s del o r g a n i s m o m i e n t r a s que las de clase II se e x p r e s a n en linfocitos de estirpe B, macrófagos, c é l u l a s d e n d r í t i c a s y linfocitos T activados. Los l o c i del c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d h u m a n o (HLA) que p o s e e n i n t e r é s en la p r á c t i c a c l í n i c a s o n l o s H L A A, B y C de c l a s e I y H L A D R , D Q y D P d e c l a s e II. E s t o s l o c i s o n l o s m á s p o l i m ó r f i c o s d e l o r g a n i s m o , es decir, que para c a d a u n o de ellos se h a n descrito m u l t i t u d d e v a r i a n t e s a l é l i c a s . D a d a s u p r o x i m i d a d e n e l c r o m o s o m a , los a l e l o s que o c u p a n los diferentes l o c i t i e n d e n a ser h e r e d a d o s c o n j u n t a m e n t e en f o r m a h a p l o t i p o s . C a d a i n d i v i d u o t i e n e p o r t a n t o dos h a p l o t i p o s H L A (uno en cada c r o m o s o m a 6 ) . S i t u a d o s entre los l o c i de c l a s e I y II se encuentra también un conjunto heterogéneo de genes, denominados de c l a s e III, que c o d i f i c a n , entre otras p r o t e í n a s , los c o m p o n e n t e s del c o m p l e m e n t o C 2 , C4 y Bf, H S P - 7 0 (Heat shockprotein) y los T N F - a y (3. En la actualidad, en la m a y o r í a de los laboratorios se efectúa la tipific a c i ó n de las m o l é c u l a s de c l a s e I m e d i a n t e t é c n i c a s s e r o l ó g i c a s , m i e n tras que para la i d e n t i f i c a c i ó n de los a n t í g e n o s de c l a s e II la t i p i f i c a c i ó n del A D N (PCR de alta r e s o l u c i ó n ) está s u s t i t u y e n d o a la s e r o l o g í a y a la PCR de baja resolución, ya que éstas no p u e d e n distinguir m u c h o s de los a l e l o s e x i s t e n t e s . Se ha descrito la a s o c i a c i ó n entre determinados tipos del sistema H L A y ciertas e n f e r m e d a d e s . A l g u n a s de ellas se r e l a c i o n a n c o n v a r i o s l o c i distintos. La d e t e r m i n a c i ó n de H L A en los p a c i e n t e s p e r m i t e apoyar el d i a g n ó s t i c o en c a s o s d u d o s o s y a p r e c i a r el riesgo relativo de desarrollar l a e n f e r m e d a d e n t r e los p o r t a d o r e s . S i n e m b a r g o , s u p r e s e n c i a n o determina inevitablemente la aparición de la enfermedad. La lista de a s o c i a c i o n e s es a m p l i a y, en el futuro, se i n c o r p o r a r á n , s i n duda, otras m u c h a s . A c o n t i n u a c i ó n se reflejan algunas de las m e j o r c o n o c i d a s :

Antígeno

Enfermedades asociadas

Espondilitis anquilopoyética Síndrome de Reiter Enfermedad inflamatoria intestinal Artritis reactiva Salmonella Yersinia Campylobacter Gonococo Uveitis anterior Artritis reumatoide Artritis juvenil oligoarticular

Riesgo relativo

B27 B27 B27

96,7 26,3 10,2

B27 B27 B27 B27 B27 DR1 DR4 B27

35,4 21,4 13,2 10,2 8,2 6,8 10,7 15,5

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Antígeno

Riesgo relativo

B8/B27 B15/B35 B8 DR3 C4AQO DR3 Cw6 B51 B8 DQA1*0501 DQBl*0201 DRB1*0301 DR3/3 DR3/7 DR 7/5 DQA1*0301/DQB1*0302 DQAl*0501/DQBl*0201 DQAl*0301/0302/DQBl*0301 DR3 DQA1*0102 DQB1*0602 DRB5*0101

27,6 13 3,5 5,8 9,7-16,8 9,7 12,1 7,9 15,9 12 42 20 12 20 8 9 9 9 6,3 615 800 600 700 140 400 22 17 5,3 6,4 6,6 6,7 15 2 4,1 11,6 11,7 3,4 2,5 6

Enfermedades asociadas

Lupus eritematoso sistemico

Síndrome de Sjögren Psoriasis Enfermedad de Befiget Dermatitis herpetiforme Enfermedad celiaca

Diabetes mellitus tipo 1 Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad de Addison Narcolepsia

DRB1*1501 DQ1

DR15 DQBl 0 2 0 1 DRBl 0301 Síndrome neurótico idiopàtico DQAl 0201 DR7 Neuropatía mesangial IgA idiopàtica DR10 Hemocromatosis A3 A3 Esclerosis múltiple B7 DR2 Hepatitis crónica autoinmune B8 DR3 Miastenia gravis B8 DR3 Enfermedad de Hodgkin Al Neuropatía membranosa idiopàtica

Probablemente, la más conocida es la asociación HLA B 2 7 y espondilitis a n q u i l o p o y é t i c a ( 9 0 % d e los c a s o s ) , a u n q u e t a m b i é n s e h a d e m o s trado H L A B 2 7 e n e l 7 5 % d e los e n f e r m o s c o n s í n d r o m e d e R e i t e r y e n e l 4 0 % d e p a c i e n t e s c o n artritis p s o r i á s i c a c o n afectación axial (sacroilíac a s o c o l u m n a v e r t e b r a l ) . E n los p a c i e n t e s H L A B 2 7 c o n g a s t r o e n t e r i t i s p o r Salmonella o Yersinia, el riesgo de artritis r e a c t i v a a u m e n t a de forma n o t a b l e (riesgo r e l a t i v o d e 3 5 y 2 1 , r e s p e c t i v a m e n t e ) . L a p r e s e n c i a d e H L A B 2 7 t a m b i é n s e h a a s o c i a d o a u n m a y o r riesgo d e u v e í t i s anterior, artritis j u v e n i l oligoarticular o e n f e r m e d a d i n t e s t i n a l c r ó n i c a .

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INMUNOCOMPLEJOS

Bajo el nombre de «lesiones por i n m u n o c o m p l e j o s » se engloba todo daño tisular o celular, anatómico o funcional, mediado directa o indir e c t a m e n t e p o r a n t i c u e r p o s ( p r i n c i p a l m e n t e IgG o I g M ) , p u e s t o q u e la a c c i ó n d e éstos r e q u i e r e s u u n i ó n c o n e l a n t í g e n o , f o r m a n d o c o m p l e j o s a n t í g e n o - a n t i c u e r p o . L o s i n m u n o c o m p l e j o s p u e d e n a c t i v a r y ligar e l c o m p l e m e n t o , lo cual se refleja en la d i s m i n u c i ó n del C H 5 0 y de los f a c t o r e s del c o m p l e m e n t o . S i e x i s t e u n e x c e s o d e a n t í g e n o , l o s i n m u n o c o m p l e j o s s u e l e n ser s o l u b l e s y c i r c u l a n t e s , y se depositan finalmente en ios capilares. Si existe exceso de anticuerpos, los antígenos q u e d a n «fijados» en su lugar de e n t r a d a o f o r m a c i ó n y, p o r t a n t o , los i n m u n o c o m p l e j o s s o n i n s o l u b l e s . Las l e s i o n e s titulares p r o d u c i d a s p o r los i n m u n o c o m p l e j o s su el e n c o m e n z a r por a l t e r a c i o n e s de la m e m b r a n a b a s a l v a s c u l a r (p. e j . , e n l o s g l o m e r u l u s r e n a l e s ) y u n a r e a c c i ó n i n f l a m a t o r i a m e d i a d a p o r el c o m p l e m e n t o y los n e u t r ó f i l o s o, en otros c a s o s , p o r l o s m a c r ó f a g o s , s i n i n t e r v e n c i ó n del c o m p l e m e n t o . E l v a l o r normal de inmunocomplejos circulantes es menor al 1 0 % y pueden detectarse mediante diversas técnicas (cromatografía, ultracentrifugación, precipitación, radioinmunoanálisis, fijación o c o n s u m o de complemento, etc.). Se han demostrado i n m u n o c o m p l e j o s en las siguientes enfermedades: 1. E n f e r m e d a d del suero, que c u r s a c o n urticaria, artritis, fiebre, proteinuria y poliadenopatías. 2 . E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s : l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o , artritis r e u m a t o i d e , s í n d r o m e de Felty, e s c l e r o d e r m i a , s í n d r o m e de S j o g r e n y vasculitis (síndrome de S c h o n l e i n - H e n o c h , vasculitis por fármacos, periarteritis n o d o s a , g r a n u l o m a t o s i s de W e g e n e r ) . 3. Glomerulonefritis p o s t e s t r e p t o c ó c i c a o l ú p i c a , glomerulonefritis rápidamente progresiva, mesangiocapilar, extramembranosa y por IgA, s í n d r o m e nefrótico, glomerulonefritis i n d u c i d a por fármacos en la artritis r e u m a t o i d e . 4 . S í n d r o m e s c u t á n e o s : e r i t e m a m u l t i f o r m e , lúes s e c u n d a r i a , etc. 5. S í n d r o m e s p u l m o n a r e s en el s a r a m p i ó n o en la i n f e c c i ó n respiratoria por el virus s i n c i t i a l . T a m b i é n en la fase de alveolitos, todavía s i n fib r o s i s , de la n e u m o n i t i s - f i b r o s i s p u l m o n a r i d i o p á t i c a . 6. F i e b r e r e u m á t i c a . 7. Artritis s e c u n d a r i a s a e n f e r m e d a d e s virales, s í n d r o m e de B e h g e t , etc. 8. N e o p l a s i a s : m e l a n o m a , e n f e r m e d a d de H o d g k i n , c á n c e r de diversas localizaciones, leucemias. 9. I n f e c c i o n e s : a) B a c t e r i a n a s : e n d o c a r d i t i s , lepra, sífilis, etc. b) Virales: hepatitis B, dengue, etc. c) Parasitarias: m a l a r i a , t o x o p l a s m o s i s y otras. 1 0 . E n c o n s u m i d o r e s d e drogas p o r v í a p a r e n t e r a l , p r o b a b l e m e n t e p o r contaminantes bacterianos, incluso sin infección clínica.

Exámenes de sangre

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También se han demostrado inmunocomplejos insolubles en cortes t i s u l a r e s d e b i o p s i a s , m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , e n los s i g u i e n t e s procesos: •

•

En las a l v e o l i t i s alérgicas e x t r í n s e c a s , d e b i d o a la i n h a l a c i ó n de polvos o r g á n i c o s : p u l m ó n del granjero, h i p e r s e n s i b i l i d a d a Aspergillus, e n f e r m e d a d del criador de pájaros, etc. R e a c c i ó n tipo Arthus c o n v a s c u l i t i s aguda en el e r i t e m a n u d o s o de la l e p r a , o tras i n y e c c i ó n d e i n s u l i n a e n d i a b é t i c o s c o n h i p e r s e n s i b i lidad.

E n estos c a s o s , l a f o r m a c i ó n l o c a l d e c o m p l e j o s a n t í g e n o - a n t i c u e r p o en el tejido afectado s u e l e p r o d u c i r s e por el e n c u e n t r o entre el antígeno que llega del exterior ( i n y e c c i ó n , i n h a l a c i ó n u otros) y el a n t i c u e r p o e s p e c í f i c o , p r e s e n t e en la c i r c u l a c i ó n l o c a l o e x t r a v a s a d o a los e s p a c i o s i n t e r c e l u l a r e s , f a v o r e c i d o p o r la v a s o d i l a t a c i ó n y el a u m e n t o de la perm e a b i l i d a d c a p i l a r p r o p i o s del estado de i n f l a m a c i ó n l o c a l que frecuentemente acompañan al proceso.

Criterio clínico No existe una correlación estricta entre el hallazgo de i n m u n o c o m p l e j o s c i r c u l a n t e s y la patogenia de la enfermedad: p u e d e n no detectarse en e n f e r m e d a d e s c l a r a m e n t e debidas a i n m u n o c o m p l e j o s ( c o m o en algun a s glomerulonefritis, por su fijación) y, en c a m b i o , p u e d e n detectarse en afecciones cuya patogenia nada tiene que ver con ellos. Con todo, la detección de i n m u n o c o m p l e j o s tiene cierta importancia debido a su p o t e n c i a l efecto l e s i v o i n f l a m a t o r i o y c o m o u n í n d i c e m á s d e a c t i v i d a d de un p r o c e s o (nefritis, lupus, e t c . ) .

SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p u e d e n definirse c o m o e n f e r m e d a d e s causadas p o r a l t e r a c i o n e s c u a n t i t a t i v a s o c u a l i t a t i v a s de u n o o m á s c o m p o n e n t e s e s p e c í f i c o s ( l i n f o c i t o s T y / o B) o i n e s p e c í f i c o s ( c o m p l e m e n t o o c é l u l a s f a g o c í t i c a s que d e t e r m i n a n u n a p r e d i s p o s i c i ó n a p a d e c e r i n f e c c i o n e s ) . E x i s t e n i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s y s e c u n d a r i a s . L a s prim a r i a s son las debidas a a l t e r a c i o n e s i n t r í n s e c a s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o (hereditarias en la mayor parte de los casos). Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s se d e b e n a c a u s a s e x t r í n s e c a s al s i s t e m a i n m u n i t a r i o , p e r o alteran l a f u n c i ó n d e v a r i o s d e sus c o m p o n e n t e s . E j e m p l o s d e i n m u n o d e f i c i e n c i a s e c u n d a r i a son: • •

L o s tratamientos c o n fármacos c o n a c t i v i d a d i n m u n o s u p r e s o r a . La i n f e c c i ó n por el virus de la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a que da lugar al s í n d r o m e de i n m u n o d e f i c i e n c i a adquirida.

• •

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Las e n f e r m e d a d e s c r ó n i c a s c o m o el a l c o h o l i s m o , diabetes m e l l i t u s o la d e s n u t r i c i ó n . I n f e c c i o n e s virales.

La s i t u a c i ó n de i n m u n o d e f i c i e n c i a debe s o s p e c h a r s e ante cuadros de infección repetidos sobre todo si son causados por gérmenes oportunistas.

Inmunodeficiencia p r i m a r i a (congénita) E n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s e s p o s i b l e e n c o n t r a r e l defecto g e n é t i c o r e c u r r i e n d o a la d e t e c c i ó n y s e c u e n c i a c i ó n de los g e n e s m u t a dos. En la actualidad, la Q M S ( 1 9 9 7 ) clasifica las i n m u n o d e f i c i e n c i a s primarias en: • • • • • •

I n m u n o d e f i c i e n c i a s c o m b i n a d a s : defectos de linfocitos T y / o de T y B simultáneamente. I n m u n o d e f i c i e n c i a s p o r defecto p r e d o m i n a n t e de a n t i c u e r p o s . I n m u n o d e f i c i e n c i a s b i e n definidas a s o c i a d a s a s í n d r o m e s g e n é t i c o s complejos. Otras i n m u n o d e f i c i e n c i a s b i e n definidas. D e f i c i e n c i a s del s i s t e m a del c o m p l e m e n t o . I n m u n o d e f i c i e n c i a s de la f unción fagocitaria ( n ú m e r o o f u n c i ó n ) .

Inmunodeficiencias combinadas. Deficiencia asociada de linfocitos T y B S o n h e r e d i t a r i a s y su e v o l u c i ó n e s p o n t á n e a l l e v a a la m u e r t e en la p r i m e r a infancia. P r e s e n t a n a l t e r a c i o n e s tanto de las c é l u l a s T c o m o de las c é l u l a s B . L o s p a c i e n t e s sufren m ú l t i p l e s i n f e c c i o n e s , sobre t o d o virales. Inmunodeficiencia

combinada

grave

Se dividen en tres grandes grupos: 1. F o r m a T - B - . P a c i e n t e s c o n a u s e n c i a total de linfocitos T y B ( T - B - ) . E x i s t e n tres tipos, t o d o s ellos c o n h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . a) La m a y o r í a de los p a c i e n t e s presentan un déficit de proteínas R A G - 1 o R A G - 2 p o r m u t a c i o n e s e n los g e n e s q u e c o d i f i c a n estas proteínas. A s o c i a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a . b) En otros c a s o s a p a r e c e p o r m u t a c i o n e s en el gen ADA; su a u s e n c i a c o n l l e v a u n a a c u m u l a c i ó n d e m e t a b o l i t o s t ó x i c o s (sobre t o d o dAdt y S-adenosil h o m o c i s t e í n a ) , por lo que se produce un bloqueo de la a c t i v a c i ó n y p r o l i f e r a c i ó n de los l i n f o c i t o s e h i p o g a m maglobulinemia.

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c) La d i s g e n e s i a reticular, que es la forma m e n o s frecuente, está prod u c i d a p o r u n defecto e n l a m a d u r a c i ó n d e los p r o g e n i t o r e s h e m a topoyéticos. Se caracteriza por una importante disminución o a u s e n c i a d e l e u c o c i t o s , tanto n e u t r ó f i l o s c o m o l i n f o c i t o s . L a s inf e c c i o n e s graves a p a r e c e n desde el n a c i m i e n t o , y la m u e r t e ocurre e n p o c o s días. 2. F o r m a T - B + . P a c i e n t e s c o n linfocitos B en n ú m e r o n o r m a l o e l e v a d o y a u s e n c i a total de linfocitos T. Es la forma m á s frecuente de i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a , está l i g a d a a l c r o m o s o m a X , y a p a r e c e c o m o c o n s e c u e n c i a de m u t a c i o n e s en la c a d e n a y del receptor de la IL-2. E s t a c a d e n a e s c o m p a r t i d a p o r l o s r e c e p t o r e s d e otras I L ( I L - 4 , 7 , 9 y 1 5 ) , l o c u a l e x p l i c a l a g r a v e d a d d e l a e n f e r m e d a d . E x i s t e u n a forma a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , no ligada al s e x o y que se d e b e a u n a m u t a c i ó n de u n a c i n a s a i n t r a c e l u l a r d e n o m i n a d a J a k 3. A u n q u e los l i n f o c i t o s B no están d i s m i n u i d o s , sí que lo están, y a d e m á s de m o d o significativo las i n m u n o g l o b u l i n a s s é r i c a s . 3. Forma T + B - . Pacientes con linfocitos T con ausencia de linfocitos B. I n c l u y e el s í n d r o m e de OMEINTN producido por m u t a c i o n e s en RAG-1 y RAG-2 y el déficit de I L - 2 R a , p o r m u t a c i o n e s en el gen de la c a d e n a a de la I L - 2 R . A m b o s c o n h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , en el p r i m e r o las i n m u n o g l o b u l i n a s (Ig) están d i s m i n u i d a s y en el s e g u n d o s o n normales. Síndrome

de

hiper-lgM

Ligado al c r o m o s o m a X, se p r o d u c e por m u t a c i o n e s en el gen CD40L, l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a X q 2 6 . Esto c o n l l e v a u n a falta d e e x p r e s i ó n d e CD40L en la m e m b r a n a de los l i n f o c i t o s T a c t i v a d o s , y dificulta la c o o p e r a c i ó n c o n los l i n f o c i t o s B . I n m u n o l ó g i c a m e n t e a p a r e c e h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a de t i p o IgA, IgG e IgE. L o s l i n f o c i t o s B no están d i s m i n u i d o s , pero sólo e x p r e s a n IgM e IgD, por lo que estas Ig s o n n o r m a l e s o están aumentadas. Clínicamente se caracteriza por la aparición de infecciones bacterian a s de r e p e t i c i ó n , e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s y s í n d r o m e s linfoproliferativos en un p o r c e n t a j e significativo de p a c i e n t e s . Deficiencia

de

purina-nucleósido-fosforilasa

De herencia autosómica recesiva, la deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa (PNP) c o n l l e v a u n a a c u m u l a c i ó n d e m e t a b o l i t o s t ó x i c o s en el i n t e r i o r de la c é l u l a ( d e s o x i g u a n o s i n m o n o f o s f a t o y d e s o x i g u a n o sintrifosfato) que p r o d u c e n la m u e r t e celular, p r i n c i p a l m e n t e de los linf o c i t o s T , y a q u e s o n m u c h o m á s s e n s i b l e s q u e l o s l i n f o c i t o s B . E n este s e n t i d o , se p r o d u c e un d e s c e n s o progresivo de l i n f o c i t o s T c o n u n a resp u e s t a de c é l u l a s B i n i c i a l m e n t e n o r m a l , por lo que las Ig p u e d e n ser normales, aunque con el paso del tiempo también se van deteriorando. P u e d e n p r e s e n t a r s e f e n ó m e n o s a u t o i n m u n e s c o n a p a r i c i ó n d e autoanticuerpos, incluso gammapatías monoclonales.

Deficiencia

del

complejo mayor de histocompatibilidad de clase ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

II

E s u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a p r i m a r i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , e n l a que las m o l é c u l a s H L A d e c l a s e I I están a u s e n t e s . A p a r e c e por m u t a c i o n e s e n e l g e n q u e c o d i f i c a e l factor t r a n s a c t i v a d o r C U T A (grupo A ) , e n l o s g e n e s que c o d i f i c a n p a r a el h e t e r o d í m e r o R F X 5 (grupo С) y p o r m u t a c i o n e s en la m o l é c u l a p 3 6 que se u n e a R F X 5 (grupo D). Las Ig p u e d e n ser n o r m a l e s o estar disminuidas. La proporción de linfocitos T у В es n o r m a l , si b i e n los C D 4 + están disminuidos. La expresión clín i c a es m u y variable d e p e n d i e n d o del grado de alteración i n m u n o l ó g i c a . Otras

deficiencias

combinadas

•

Déficit de C D 3 y o CD3e: p r o v o c a d o p o r un defecto en la t r a n s c r i p c i ó n de c a d e n a s C D 3 y o CD3e, se p r o d u c e u n a d e f i c i e n c i a en la a c t i v a c i ó n de los linfocitos T. De h e r e n c i a autosómica recesiva, el recuento de linfocitos T y B, al igual que las Ig, es n o r m a l . • Déficit de Z A P - 7 0 : t a m b i é n c o n h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , se produce por m u t a c i o n e s en el gen que codifica para la tirosincinasa Z A P - 7 0 . Se produce un descenso drástico de linfocitos CD8, con un r e c u e n t o n o r m a l o elevado de C D 4 , a u n q u e d i s f u n c i o n a n t e s . Las c é l u las В y las Ig s o n n o r m a l e s . • Déficit T A P - 2 : a u t o s ó m i c o r e c e s i v o , se p r o d u c e por m u t a c i o n e s en el g e n que c o d i f i c a l a m o l é c u l a T A P - 2 . E x i s t e u n d e s c e n s o d e C D 8 c o n C D 4 e Ig n o r m a l e s .

Inmunodeficiencias por defecto predominante de anticuerpos S o n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s m á s f r e c u e n t e s , y a q u e r e p r e s e n t a n p r á c t i c a m e n t e l a m i t a d d e todas e l l a s . P r e s e n t a n a l t e r a c i o n e s d e las c é l u l a s B, p o r lo que el hallazgo a n a l í t i c o m á s frecuente es la a u s e n c i a de t o d a s o a l g u n a de las i n m u n o g l o b u l i n a s . C l í n i c a m e n t e l o s p a c i e n t e s sufren m ú l t i p l e s i n f e c c i o n e s , s o b r e todo b a c t e r i a n a s . Agammaglobulinemia

ligada

al

sexo

o

enfermedad

de

Bruton

Es u n a e n f e r m e d a d h e r e d i t a r i a ligada al c r o m o s o m a X ( p r o t o o n c o g é n ВТК). E x i s t e u n b l o q u e o s e l e c t i v o e n l a l i n f o p o y e s i s В q u e i m p i d e l a s í n t e s i s de a n t i c u e r p o s . La IgG es inferior a 2 5 0 m g / d l y p r á c t i c a m e n t e no se detectan IgA o IgM. La IgD p u e d e estar n o r m a l o d i s m i n u i d a . La i n m u n i d a d c e l u l a r está c o n s e r v a d a . P r e d o m i n a n las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , de i n i c i o p r e c o z , a partir de los 6-9 m e s e s de vida. Agammaglobulinemia

autosómica

recesiva

De herencia autosómica recesiva, es consecuencia de mutaciones en los g e n e s q u e c o d i f i c a n para la c a d e n a p e s a d a de IgM, para X.5, I g a o la

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

proteína adaptadora BLNK. Desde el punto de vista clínico e inmunológico, es muy superponible a la agammaglobulinemia ligada al sexo. Deleción

de

cadenas

pesadas

de

las

inmunoglobulinas

De herencia autosómica recesiva, se ha visto que hasta el 10-20% de los pacientes es portador de deleciones localizadas en el cromosoma 14q32. Conlleva una ausencia de IgGl o IgG2, IgG4 y esporádica de IgE e IgA2 y habitualmente no se producen (salvo en homocigotos) manifestaciones clínicas. Deficiencia

de

cadenas

K

De herencia autosómica recesiva, se han descrito mutaciones puntuales en el locus de las cadenas K, en el cromosoma 2 p l l . Existe un descenso selectivo de Ig tipo K y linfocitos B que expresan este tipo de inmunoglobulinas . Deficiencia

de

IgA

Es la inmunodeficiencia primaria más frecuente (1:500 en Europa). De herencia autosómica recesiva, la IgA está siempre por debajo de 5 mg/dl. El defecto reside en los linfocitos B con IgA de membrana, que son incapaces de madurar hasta células plasmáticas productoras de IgA. Un porcentaje de los pacientes está sano y no desarrolla manifestaciones clínicas infecciosas. Es frecuente su asociación con deficiencias en algunas subclases de IgG (principalmente IgG2). Las infecciones más importantes son las respiratorias de repetición o las gastrointestinales (p. ej., giardiasis). Deficiencia selectiva de a deficiencia de IgA

subclases

de

IgG

asociada

o

no

Es una inmunodeficiencia en la que existe un defecto en la diferenciación de distintos isotipos de IgG. Se produce disminución de una o más subclases de IgG, en ocasiones asociado a disminución de IgA. La más frecuente es el déficit de IgG2 y suele presentarse en pacientes con bronquiectasias e infecciones respiratorias (habitualmente bacterianas) de repetición. Inmunodeficiencia

común

variable

De herencia autosómica recesiva, aunque no se conoce muy bien la patogenia de esta inmunodeficiencia, se cree que está mediada por un déficit de ICOS. Existe un grave descenso de todas las inmunoglobulinas, de modo que la suma de IgG, IgA e IgM es inferior a 500 mg/dl.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ transitoria del lactante

Hipogammaglobulinemia

Por un retraso en la maduración de los linfocitos B, puede prolongarse la h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a fisiológica del lactante y persistir h a s t a l o s 2-3 a ñ o s de e d a d . El p a t r ó n h e r e d i t a r i o es d e s c o n o c i d o y anal í t i c a m e n t e se c a r a c t e r i z a p o r un d e s c e n s o de IgG e IgA ( c o n c e n t r a c i o nes totales entre 2 0 0 - 4 0 0 mg/dl) con recuento normal de linfocitos B. Agammaglobulinemia

autosómica

recesiva

D e h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , s e p r o d u c e u n d e s c e n s o d e l o s linfocitos B y de todas la i n m u n o g l o b u l i n a s p r o d u c i d o por un defecto i n t r í n s e c o del p a s o d e c é l u l a p r e - B a l i n f o c i t o B . S e h a n d e s c r i t o m u t a c i o n e s en l o s g e n e s de Igp, A5 o BLNK.

Inmunodeficiencias bien definidas asociadas a síndromes genéticos complejos Síndrome

de

Wiskott-Aldrich

Es un trastorno r e c e s i v o ligado al s e x o , c o n p r e d i s p o s i c i ó n a e c c e m a s e i n f e c c i o n e s reiteradas y que a c o s t u m b r a a e v o l u c i o n a r c o n t r o m b o c i t o p e n i a . E l gen alterado s e l o c a l i z a e n l a z o n a p l l . 2 2 del c r o m o s o m a X que codifica para una proteína d e n o m i n a d a W A S p , cuya función está relac i o n a d a c o n la reorganización del c i t o e s q u e l e t o . La c o n c e n t r a c i ó n de g a m m a g l o b u l i n a s es n o r m a l o e x i s t e un déficit de IgM y, s o b r e todo, u n a c a r e n c i a de a n t i c u e r p o s frente a antígenos p o l i s a c á r i d o s . Se observa, adem á s , u n a p é r d i d a progresiva d e l a i n m u n i d a d celular. Síndrome

de

ataxia-telangiectasia

C a r a c t e r i z a d o por un c u a d r o de ataxia, t e l a n g i e c t a s i a s e i n m u n o d e f i c i e n c i a variable con afectación de los linfocitos T y B. Se transmite de m a n e r a a u t o n ó m i c a r e c e s i v a (gen A T M ) . E x i s t e h i p o p l a s i a t í m i c a c o n d i s f u n c i ó n de los l i n f o c i t o s T ( p r i n c i p a l m e n t e C D 4 ) y se a s o c i a a un défic i t de I g A e IgE ( a l g u n o s c a s o s a d e m á s a s o c i a n d é f i c i t de s u b c l a s e s de IgG) por a f e c t a c i ó n d e l o s l i n f o c i t o s B . Síndrome

de

Nijmegen

De herencia autosómica recesiva, es una inmunodeficiencia produc i d a por m u t a c i o n e s e n e l gen d e l a m o l é c u l a N B S l y c o n e x p r e s i ó n c l í n i c a y a n a l í t i c a s u p e r p o n i b l e al s í n d r o m e de ataxia-telangiectasia. Síndrome

de

Di

George

E s u n a m a l f o r m a c i ó n c o n g e n i t a que a f e c t a e l d e s a r r o l l o d e l o s órganos derivados del tercero y cuarto arcos faríngeos. El n ú m e r o de linfo-

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citos T es bajo por aplasia o, m á s f r e c u e n t e m e n t e , por h i p o p l a s i a del t i m o . Por tanto, se afecta a la i n m u n i d a d celular, c o n p r o p e n s i ó n a infecciones fúngicas o virales. Suele asociarse a hipoparatiroidismo, c o n t e t a n i a en el r e c i é n n a c i d o , a m a l f o r m a c i o n e s c a r d í a c a s y a r a s g o s f a c i a l e s t í p i c o s p o r d e s a r r o l l o a n o r m a l d e l t e r c e r y c u a r t o a r c o s faríngeos. Inmunodeficiencias

asociadas

a

albinismo

La enfermedad de Chédiak-Higashi, c o n l i s o s o m a s gigantes en los gran u l o c i t o s , m o n o c i t o s y otras c é l u l a s , c u r s a c o n n e u t r o p e n i a m o d e r a d a y t e n d e n c i a a i n f e c c i o n e s por b a c t e r i a s p i ó g e n a s , q u e p u e d e n ser m o r t a les. Es s e c u n d a r i o a m u t a c i o n e s en el gen de la m o l é c u l a Lyst y de h e r e n cia autosómica recesiva. Algunos pacientes desarrollan linfomas en la i n f a n c i a . S u e l e n presentar, a d e m á s , a l b i n i s m o p a r c i a l y h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a . S o n c a r a c t e r í s t i c a s l a s i n c l u s i o n e s e n los g r a n u l o c i t o s . P u e d e existir a n e m i a y t r o m b o c i t o p e n i a . El s í n d r o m e de G r i s c e l l i , s e c u n d a r i o a d e f i c i e n c i a de m i o s i n a 5a y t a m b i é n de h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , al igual que en el s í n d r o m e de Chédiak-Higashi, la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a de i n m u n o g l o b u l i n a s y el núm e r o de c é l u l a s T y B en sangre periférica, son n o r m a l e s . Síndrome

linfoproliferativo

ligado

al

X

(enfermedad

de

Duncan)

C o n h e r e n c i a ligada a l c r o m o s o m a X , e s l a c o n s e c u e n c i a d e m u t a c i o n e s en el gen de la m o l é c u l a S A P (SLAM associated protein). A p a r e c e s e c u n d a r i o a u n a i n f e c c i ó n por el virus de Epstein-Barr. La c o n c e n t r a c i ó n de i n m u n o g l o b u l i n a s y el r e c u e n t o de l i n f o c i t o s B p u e d e ser n o r m a l o estar d i s m i n u i d o , y se m a n t i e n e dentro de la n o r m a l i d a d el n ú m e r o de c é l u l a s T.

Otras inmunodeficiencias primarias bien definidas I n c l u y e i n m u n o d e f i c i e n c i a s c o n a l t e r a c i o n e s de los l i n f o c i t o s T y de p a t o g e n i a d e s c o n o c i d a , c o m o son: • • • • •

Deficiencia Deficiencia Deficiencia Deficiencia Deficiencia

p r i m a r i a de c é l u l a s C D 4 . de I L - 2 . m ú l t i p l e de c i t o c i n a s . en la t r a n s d u c c i ó n de s e ñ a l e s c o n o sin m i o p a t í a . en el flujo de c a l c i o c o n m i o p a t í a .

Deficiencias del sistema del complemento Las d e f i c i e n c i a s del s i s t e m a del c o m p l e m e n t o p u e d e n afectar a t o d o s los c o m p o n e n t e s . S a l v o e l déficit d e C l - i n h i b i d o r q u e t i e n e u n a h e r e n c i a a u t o n ó m i c a d o m i n a n t e y el d é f i c i t de p r o p e r d i n a q u e es l i g a d a al c r o m o s o m a X, todos los demás tienen un patrón de h e r e n c i a autosómico

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r e c e s i v a , y c l í n i c a m e n t e se a s o c i a n a i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s de r e p e t i c i ó n , h a b i t u a l m e n t e por c o c o s Gram+ y a enfermedades a u t o i n m u n e s por inmunocomplejos.

Inmunodefíciencias de la función fagocitaria (número o función) El n ú m e r o y la f u n c i ó n de fagocitos ( g r a n u l o c i t o s y m a c r ó f a g o s ) s o n necesarios para preservar la esterilidad del m e d i o interno. El descenso del n ú m e r o de granulocitos por aplasia medular primaria o secundaria c o n d u c e a la a p a r i c i ó n de i n f e c c i o n e s p o r g é r m e n e s o p o r t u n i s t a s . S e h a n d e s c r i t o a d e m á s i n m u n o d e f í c i e n c i a s p o r trastorno d e l a func i ó n de granulocitos y macrófagos: •

Enfermedad granulomatosa crónica: es un conjunto de trastornos q u e t i e n e n c o m o e t i o l o g í a e l fallo e n l a i n d u c c i ó n d e m u e r t e intrac e l u l a r b a c t e r i a n a p o r m u t a c i o n e s n o f u n c i o n a l e s e n e l s i s t e m a enz i m á t i c o N A D P H - o x i d a s a q u e los l e u c o c i t o s n e c e s i t a n p a r a p r o d u -

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ducir radical s u p e r o x i d e Este complejo enzimático tiene múltiples s u b u n i d a d e s p a r a l a s q u e s e h a n d e s c r i t o m u t a c i o n e s ; las m á s frecuentes son las m u t a c i o n e s con pérdida de función que afectan a la proteína gp91. Clínicamente aparece la formación de granulom a s y a b s c e s o s en v a r i e d a d de ó r g a n o s y t e j i d o s . El d i a g n ó s t i c o se r e a l i z a m e d i a n t e a n á l i s i s c o n c o l o r a n t e s que d e t e c t a n l a a u s e n c i a d e p r o d u c c i ó n d e l a n i ó n s u p e r ó x i d o (test de a z u l de t e t r a z o l i o y otros tests r e a l i z a d o s m e d i a n t e c i t o m e t r í a d e f l u j o s o b r e g r a n u l o c i t o s a c tivados). •

• •

• •

D e f i c i e n c i a en a d h e r e n c i a l e u c o c i t a r i a (síndromes L A D ) : está c a u s a d a por el déficit de la cadena c o m ú n de las integrinas leucocitarias (LAD-I) o de la f o r m a c i ó n del ligando g l i c í d i c o (sialil-Lewis X) de las s e l e c t i n a s E y P ( L A D - I I ) . Da lugar a i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s graves que s u e l e n ocurrir e n l a z o n a u m b i l i c a l . S e h a n descrito a l t e r a c i o n e s s i m i l a r e s e n p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e l a p o l i m e r i z a c i ó n del c i t o esqueleto de actina. D e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Deficiencia de mieloperoxidasa: los pacientes no suelen presentar s í n t o m a s i n f e c c i o s o s , lo c u a l i n d i c a que c o e x i s t e n otras vías suficientes de i n d u c i r m u e r t e i n t r a c e l u l a r de g é r m e n e s . D e f i c i e n c i a del r e c e p t o r de interferon y. D e f i c i e n c i a de g r a n u l o s s e c u n d a r i o s de n e u t r ó f i l o s ( c a r e c e n de l o s granulos que c o n t i e n e n lactoferrina).

Inmunodefíciencias asociadas o secundarias a otras enfermedades Síndrome

de

hiper-lgE

A u n q u e está c a r a c t e r i z a d o p o r a u m e n t o s e l e c t i v o de IgE y e o s i n o f i lia, otros datos, c o m o la d i s m i n u c i ó n de C D 8 + y la d e f i c i e n t e r e s p u e s t a a a n t í g e n o s p o l i s a c á r i d o s ( a s o c i a d a o no a déficit de I g G ) , t a m b i é n son a l t e r a c i o n e s i n m u n o l ó g i c a s frecuentes e n estos p a c i e n t e s . C l í n i c a m e n t e son m u y frecuentes las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s p r i n c i p a l m e n t e por S. aureus, p r o d u c i e n d o a b s c e s o s c u t á n e o s de r e p e t i c i ó n . T a m b i é n p u e den aparecer otitis, sinusitis y n e u m o n í a s en las que t a m b i é n se h a n i m p l i c a d o otros agentes b a c t e r i a n o s c o m o H. influenzae o Streptococcus, y levaduras c o m o Candida albicans. 2

A u n q u e la mayoría de los casos son esporádicos, se han descrito c a s o s c o n u n patrón d e h e r e n c i a a u t o n ó m i c a d o m i n a n t e Candidiasis

mucocutánea

crónica

I n m u n o d e f i c i e n c i a caracterizada por infecciones de repetición por Candida, p o r a u s e n c i a de r e s p u e s t a i n m u n e c e l u l a r frente a a n t í g e n o s de esta levadura. De causa d e s c o n o c i d a , debe descartarse la p r e s e n c i a de una poliendocrinopatía.

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Relación de inmunodefíciencias asociadas o secundarias a otras enfermedades

Inmunodeficiencia asociada a retraso de crecimiento Displasia inmunoósea de Schimke Síndrome de Dubowitz Displasia cifomélica con síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) Enanismo de Mulibrey Retraso del crecimiento, anormalidades faciales e inmunodeficiencia Progeria

Defectos de reparación o inestabilidad cromosómica Síndrome de Bloom Síndrome de Fanconi Xeroderma pigmentosum Síndrome de ICF Síndrome de Nijmegen Síndrome de Seckel Defectos cromosómicos Síndrome de Down Síndrome de Turner Deleciones del cromosoma 18 Anormalidades esqueléticas Hipoplasia cartílago-pelo Displasia de miembros cortos

Inmunodeficiencia con alteraciones dermatológicas Síndrome de displasia ectodérmica Inmunodeficiencia con ausencia de pulgares, anosmia e ictiosis Albinismo parcial Disqueratosis congènita Síndrome de Netherton Displasia anhidrótica ectodérmica Síndrome de Papilon-Léfèvre Ictiosis congènita

Defectos metabólicos hereditarios Deficiencia de transcobalamina-2 Acrodermatitis enteropática Oroticoaciduria hereditaria tipo I Deficiencia de biotina dependiente de carboxilasa Diarrea intratable, facies anormal e inmunodeficiencia Acidemia metilmalónica Manosidosis Glucogenosis tipo Ib

Otros síndromes Síndrome de hiper-IgE Candidiasis mucocutánea crónica Hiposplenia o asplenia Síndrome de Ivermark Poliatresia intestinal familiar

Hip erca t abolí sm o de inmunoglobulinas Hipercatabolismo familiar de inmunoglobulinas Linfangiectasia intestinal

Inmunodefíciencias

asociadas

a

síndromes

linfoproliferativos

I n c l u y e i n m u n o d e f í c i e n c i a s caracterizadas por l a a p a r i c i ó n d e m a n i f e s t a c i o n e s linfoproliferativas c o m o : • • • •

Deficiencia Deficiencia Deficiencia Deficiencia

de F a s . del ligando del F a s . de c a s p a s a 8 F L I C e . de c a s p a s a 1 0 .

P a r a evaluar y orientar el d i a g n ó s t i c o de un p a c i e n t e c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a se r e c o m i e n d a n las siguientes pruebas:

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1. H e m o g r a m a c o m p l e t o y e x t e n s i ó n de l e u c o c i t o s de sangre p e r i f é r i c a con tinción de GIEMSA. a) R e s p u e s t a h u m o r a l : - D e t e r m i n a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de i n m u n o g l o b u l i n a s en el suero. - T i t u l a c i ó n de a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s ( c o m o p. e j . , la t i t u l a c i ó n de i s o h e m a g l u t i n i n a s frente a grupos s a n g u í n e o s ) . - T i t u l a c i ó n d e a n t i c u e r p o s tras v a c u n a c i o n e s (p. e j . , t o x o i d e tetánico). - R e c u e n t o p o r c e n t u a l y a b s o l u t o de l i n f o c i t o s B: C D 1 9 , C D 2 0 e inmunoglobulina de membrana. - P r o d u c c i ó n de i n m u n o g l o b u l i n a s in vitro. - R e s p u e s t a proliferativa de linfocitos B a m i t ó g e n o s . b) R e s p u e s t a celular: - R e c u e n t o s de linfocitos T: CD2, C D 3 , CD4 y C D 8 . - R e s p u e s t a proliferativa in vitro a a n t i c u e r p o s anti-CD3 o antiCD3,másanti-CD28. - R e s p u e s t a p r o l i f e r a t i v a a t o x o i d e t e t á n i c o en p a c i e n t e s v a c u nados. - P r u e b a s c u t á n e a s de h i p e r s e n s i b i l i d a d r e t a r d a d a ( c a n d i d i t a , estreptocinasa). - S i s t e m a fagocítico. - R e c u e n t o de neutrófilos y m o n o c i t o s . - F a g o c i t o s i s de levaduras o de b a t e r í a in vitro. - P r o d u c c i ó n de a n i ó n s u p e r ó x i d o . - E s t u d i o de a c t i v i d a d m i c r o b i o c i d a . d) S i s t e m a del c o m p l e m e n t o : - D e t e r m i n a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n sérica de C l i n h , C3 y C 4 . - D e t e r m i n a c i ó n de v a l o r e s de otros factores del c o m p l e m e n t o . - D e t e r m i n a c i ó n de C H 5 0 (actividad h e m o l í t i c a de la v í a c l á s i c a ) . U n a v e z o r i e n t a d o e l d i a g n ó s t i c o h a c i a u n déficit c o n c r e t o m e d i a n t e la h i s t o r i a de i n f e c c i o n e s , l a s p r u e b a s r e s e ñ a d a s , y la h i s t o r i a familiar, es posible plantear un diagnóstico molecular mediante técnicas de P C R s o b r e A D N g e n ó m i c o y s e c u e n c i a c i ó n del g e n de i n t e r é s q u e se s o s p e c h a defectuoso.

Inmunodeficiencia secundaria (adquirida) E s m u c h o m á s f r e c u e n t e que l a i n m u n o d e f i c i e n c i a p r i m a r i a y s u e l e ocurrir e n p e r s o n a s c o n u n s i s t e m a i n m u n i t a r i o p r e v i a m e n t e n o r m a l . •

•

Todos los p r o c e s o s c r ó n i c o s c a u s a n t e s de d e p l e c i ó n p r o t e i c a (desnutrición, síndrome nefrótico o pérdidas entérales) pueden conducir a una carencia de gammaglobulinas. L a s e n f e r m e d a d e s n e o p l á s i c a s q u e i n v a d e n los ó r g a n o s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o p u e d e n alterar su función. En otros c a s o s , las n e o p l a s i a s

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Hallazgos de laboratorio interfieren en la f u n c i ó n i n m u n i t a r i a p o r un efecto t ó x i c o o dismetab ò l i c o , e s p e c i a l m e n t e en los p r o c e s o s s i s t é m i c o s , c o m o el m i e l o m a y otros. La m e d i c a c i ó n i n m u n o s u p r e s o r a es u n a de las causas m á s frecuentes de inmunodeficiencia adquirida (glucocorticoides, antineoplásicos, etc.). Las e d a d e s e x t r e m a s de la v i d a ( p r e m a t u r o s o a n c i a n o s ) y la m a l n u t r i c i ó n t a m b i é n p r e d i s p o n e n a un grado variable de i n m u n o d e f i c i e n cia. Las hepatopatías c r ó n i c a s , sobre todo la cirrosis hepática, t a m b i é n son una causa bien reconocida de inmunodeficiencia secundaria. Por último, algunas infecciones también pueden causar inmunodep r e s i ó n , s o b r e t o d o los v i r u s . C o n e s p e c i a l é n f a s i s h a y q u e m e n c i o n a r e l virus d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a (VIH), por l a e x t e n s i ó n g e o g r á f i c a u n i v e r s a l de la e n f e r m e d a d y la g r a v e d a d de s u s c o n s e c u e n c i a s (v. cap. 3 3 . E n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s ) .

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Austen K, Frank, et al. Samter's immunologie diseases. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2 0 0 1 . Lahita Robert G. Textbook of the autoimmune diseases. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. Matamoros N. Inmunodefíciencias primarias y secundarias. En: Farreras P, Rozman C, editores. Medicina Interna. 15. ed. Madrid: Harcourt Elsevier; 2004. p. 2 7 5 1 - 6 3 . Roit IM, Delves PJ. Inmunología. Fundamentos. 10? ed. Buenos.Aires: Panamericana; 2 0 0 3 . Wallach J. Interpretación clínica de las pruebas de laboratorio. 4? ed. Barcelona: Masson; 2002. a

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Capítulo

ESTUDIO DEL J U G O GÁSTRICO Y DUODENAL M. Betés, M. Herráiz

E S T U D I O DEL J U G O G Á S T R I C O El estómago tiene u n a participación activa en el proceso de la digestión de los a l i m e n t o s que se c o n c r e t a en dos f u n c i o n e s : a) la f u n c i ó n m o t o r a , que r e c i b e los alimentos, se adapta a su c o n t e n i d o , tritura, m e z c l a y finalm e n t e evacúa su c o n t e n i d o h a c i a el duodeno; b) la función secretora, que produce el jugo gástrico, resultado de la s e c r e c i ó n de u n a variedad de células, tanto del epitelio superficial gástrico c o m o de las glándulas gástricas.

E S T U D I O DE LA S E C R E C I Ó N G Á S T R I C A S e valora sobre t o d o l a s e c r e c i ó n d e ClH, a u n q u e t a m b i é n p u e d e evaluarse la s e c r e c i ó n de factor i n t r í n s e c o y de p e p s i n ó g e n o .

M e d i c i ó n de la acidez gástrica Técnica de exploración. Preparación del paciente Se i n d i c a p e r m a n e c e r en ayunas (no tomar sólidos ni líquidos las 12 horas anteriores a la prueba). No se p e r m i t e fumar antes ni durante la p r u e b a y d e b e evitarse c u a l q u i e r tipo de e j e r c i c i o físico. Se d e b e n evitar f á r m a c o s a n t i s e c r e t o r e s a n t e s d e r e a l i z a r l a p r u e b a (2-3 días p a r a antiH y 5-7 días para i n h i b i d o r e s de la b o m b a de p r o t o n e s ) . L o s a n t i á c i d o s p u e d e n t o m a r s e h a s t a 12 horas antes de la prueba. 2

Recogida del contenido gástrico M e d i a n t e c o n t r o l f l u o r o s c ó p i c o s e c o l o c a u n a s o n d a d e u n o s 3-5 m m d e d i á m e t r o p o r v í a n a s a l . L a s o n d a d e b e t e n e r u n a t i r a d e m a t e r i a l ra-

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d i o o p a c o , para p o d e r controlar r a d i o l ó g i c a m e n t e su p o s i c i ó n , y evitar así resultados i n c o r r e c t o s . U n a vez situado el e x t r e m o distal de la s o n d a en la curvatura mayor del cuerpo gástrico, se c o l o c a al paciente en decúbito lateral izquierdo. En esta p o s i c i ó n la curvatura m a y o r del estómago es la z o n a m á s d e c l i v e y h a c e de r e s e r v o r i o de la s e c r e c i ó n g á s t r i c a que será aspirada p o r la sonda. A d e m á s , en esta p o s i c i ó n el p í l o r o q u e d a en s i t u a c i ó n m á s alta, lo que dificulta, a u n q u e no anula, la p é r d i d a de jugo gástrico h a c i a el d u o d e n o . S e h a c a l c u l a d o que i n c l u s o c o n l a s o n d a c o l o c a d a d e forma c o r r e c t a y c o n u n a t é c n i c a d e e x t r a c c i ó n a d e c u a d a , a l r e d e d o r del 1 0 % del j u g o gástrico atraviesa el p í l o r o h a c i a el d u o d e n o . A v e c e s se p r o d u c e reflujo del c o n t e n i d o d u o d e n a l , que h a b i t u a l m e n t e no se valora en los estudios de s e c r e c i ó n , ya que resulta difícil y r e p r e s e n t a v a r i a c i o n e s p o c o significativas de los valores finales. U n a vez c o l o c a d a l a s o n d a c o r r e c t a m e n t e , s e a s p i r a h a s t a q u e n o s e obtenga jugo gástrico. D e s p u é s se h a c e n b e b e r al p a c i e n t e 20 mi de agua y se vuelve a aspirar. Si se r e c u p e r a n por lo m e n o s 10-15 m i , se c o n s i d e r a que el extremo de la sonda está bien colocado. Si no se consigue este m í n i m o , se i n t e n t a n c a m b i o s de p o s i c i ó n de la s o n d a y se repite el proc e s o hasta obtener resultado satisfactorio. La i n t r o d u c c i ó n de la sonda es, en sí m i s m a , un e s t í m u l o de la s e c r e c i ó n . P o r ello se r e c o m i e n d a esperar u n o s 10-15 m i n antes de i n i c i a r los estudios de la s e c r e c i ó n gástrica. L a s u c c i ó n e n l a l u z d e l a s o n d a d e b e ser s u a v e y l o m á s f r e c u e n t e posible, para disminuir las pérdidas pilóricas. Puede hacerse manualm e n t e o m e d i a n t e a s p i r a c i ó n c o n t i n u a c o n b o m b a a u n a p r e s i ó n de u n o s 40 m m H g . C o n v i e n e que el p a c i e n t e evite la d e g l u c i ó n de saliva, ya que, al ser a l c a l i n a , p u e d e interferir en el resultado final. U n a vez p a s a d o s los 10-15 m i n de a d a p t a c i ó n , se recoge la s e c r e c i ó n g á s t r i c a d u r a n t e u n a h o r a y se s e p a r a n l a s m u e s t r a s a i n t e r v a l o s de 10-15 m i n , c o n l o q u e s e o b t i e n e n 4-6 m u e s t r a s p o r h o r a . E n c a d a u n a de estas muestras se m i d e el v o l u m e n y los m E q de ClH. Para d e t e r m i n a r la s e c r e c i ó n gástrica de ClH, se t o m a n 10 mi de jugo gástrico, al que se a ñ a d e n 4 gotas de rojo fenol. La m e z c l a t o m a un c o l o r rojo en s o l u c i ó n acida y se transforma en i n c o l o r a en s o l u c i ó n a l c a l i n a o neutra. A c o n t i n u a c i ó n , se añade gota a gota NaOH 0,1 N, hasta que desap a r e c e el c o l o r rojo, d e m o s t r a c i ó n de que se ha p r o d u c i d o la neutralizac i ó n de todo el ClH que h a b í a en la muestra de jugo gástrico. Los mililitros utilizados de N a O H expresan la c o n c e n t r a c i ó n de ClH en m E q por 100 mi. La cifra o b t e n i d a se m u l t i p l i c a p o r 10, para expresar la c o n c e n t r a c i ó n de ClH en mEq/1. Este resultado se m u l t i p l i c a por el v o l u m e n de la m u e s t r a e x p r e s a d o en litros y se o b t i e n e n c o n ello los m E q de ClH de la muestra.

Secreción basal

(Basal Acid Output)

Para c a l c u l a r la s e c r e c i ó n basal o B A O (Basal Acid Output) en m E q / h , basta sumar los valores parciales de cada muestra y el resultado se e x p r e s a en m E q / h o r a .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ E l B A O r e p r e s e n t a e l á c i d o gástrico s e c r e t a d o e n a u s e n c i a d e e s t í m u los. A p r o x i m a d a m e n t e dos tercios de sujetos sanos secretan algo de á c i d o gástrico e n c o n d i c i o n e s b á s a l e s . E l l í m i t e alto d e l a n o r m a l i d a d del B A O es de u n o s 1 0 , 0 m E q por h o r a en varones y 5 m E q por h o r a en mujeres. El B A O f l u c t ú a e n distintos m o m e n t o s e n l a m i s m a persona. Los valores m á s b a j o s o c u r r e n e n t r e la 5 y las 11 h o r a s y l o s m á s altos e n t r e las 14 y las 2 3 horas. L a s v a r i a c i o n e s e n estos v a l o r e s están r e l a c i o n a d a s c o n l a activ i d a d m o t o r a c í c l i c a gástrica, p r o b a b l e m e n t e por fluctuaciones en el tono colinérgico. En un estudio realizado c o n 11 pacientes, el B A O aumentó de 40 p m o l / m i n en las fases gástricas I y II hasta c a s i 1 5 0 p m o l / m i n en la fase III ( c o m p l e j o m o t o r m i g r a t o r i o ) , y v o l v i ó a l o s v a l o r e s i n i c i a l e s al c o m i e n z o del siguiente c i c l o . D e b i d o a la gran v a r i a b i l i d a d en c u a n t o a la e s t i m u l a c i ó n de las c é l u las p a r i e t a l e s e n r e p o s o , los valores del B A O s o n p o c o r e p r o d u c i b l e s . E n 1 9 5 3 , K a y d e m o s t r ó que l a r e s p u e s t a s e c r e t o r a gástrica v a a u m e n tando a m e d i d a que las dosis de los e s t i m u l a n t e s de la s e c r e c i ó n van s i e n d o c r e c i e n t e s , h a s t a llegar a u n a cifra por e n c i m a de la c u a l las s e c r e c i o n e s s o n iguales o i n c l u s o inferiores. P o r ello, esta dosis r e p r e s e n t a un e s t í m u l o m á x i m o y u n i f o r m e de la c é l u l a parietal s e c r e t o r a de ClH.

Estímulos de la secreción gástrica Alimentos,

cafeína

y

alcohol

En el pasado se estimulaba la secreción gástrica mediante comidasprueba. T a m b i é n se h a n u s a d o la c a f e í n a y el a l c o h o l . La ventaja de utilizar estos e s t i m u l a n t e s e s q u e n o t i e n e n e f e c t o s s e c u n d a r i o s , a u n q u e s u p o t e n c i a e s t i m u l a d o r a de la s e c r e c i ó n gástrica es baja, por lo que actualm e n t e a p e n a s s e utilizan. Gastrina

y

pentagastrina

La gastrina es el estímulo natural m á s potente para la s e c r e c i ó n de ClH. E n s u forma p u r a s e a d m i n i s t r a m e d i a n t e i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a ú n i c a d e 2 pg/kg de p e s o o 1 pg/kg i n t r a m u s c u l a r . T a m b i é n se p u e d e a d m i n i s t r a r m e d i a n t e i n f u s i ó n i n t r a v e n o s a c o n t i n u a (67 p g / h o r a ) o m e d i a n t e i n y e c c i ó n i n t r a v e n o s a ú n i c a (50 pg). S u c a p a c i d a d d e e s t í m u l o d e l a s e c r e c i ó n d e ClH e s 2 0 % m a y o r que l a p r o d u c i d a p o r u n a d o s i s m á x i m a d e h i s t a m i n a ; la gastrina es 5 0 0 v e c e s m á s potente que la h i s t a m i n a . La pentagastrina es un producto sintético que contiene la m i s m a s e c u e n c i a terminal de cuatro a m i n o á c i d o s que es responsable de la a c c i ó n fisiológica de la gastrina. Es también un potente estímulo de la s e c r e c i ó n de ClH, aunque se p r e c i s a n dosis más altas para c o n s e guir u n e s t í m u l o m á x i m o ( 6 pg/kg d e p e s o , p o r v í a s u b c u t á n e a ) . L a r e s p u e s t a a e s t e e s t í m u l o se p u e d e r e p r o d u c i r c o n f a c i l i d a d , y l o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s son raros, y en general se l i m i t a n a m o l e s t i a s epigástricas. La pentagastrina está comercializada, y se considera el estímulo de elección.

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Maximal Acid Output

El t é r m i n o M A O (MaximalAcid Output), se refiere a la s e c r e c i ó n total de á c i d o d u r a n t e la h o r a s i g u i e n t e a la e s t i m u l a c i ó n c o n p e n t a g a s t r i n a (6 pg/kg i n t r a m u s c u l a r o s u b c u t á n e a ) o h i s t a m i n a ( 4 0 pg/kg s u b c u t á n e a ) . E s t e valor se d e t e r m i n a s u m a n d o los valores o b t e n i d o s en m u e s t r a s r e c o gidas c a d a 1 0 o 1 5 m i n u t o s tras l a e s t i m u l a c i ó n . L o s v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n entre 25 y 55 m E q ClH/hora.

Peak Acid Output Más representativo de la capacidad m á x i m a de secreción es el PAO (Peak Acid Output), que se c a l c u l a i d e n t i f i c a n d o los dos p e r í o d o s c o n s e c u t i v o s d e 1 5 m i n o l o s tres d e 1 0 m i n , e n l o s q u e s e h a o b t e n i d o e l débito ácido m á s alto y se m u l t i p l i c a por dos. Los valores representativos del m á x i m o estímulo (MAO y PAO) se correlacionan con la masa de células parietales, y su determinación ofrece resultados m e n o s variables q u e la del B A O . Las cifras n o r m a l e s en varones son: M A O de 1 5 - 4 0 m E q / h y PAO de 2 0 - 4 5 m E q / h o r a . En m u j e res: M A O de 1 2 - 3 0 m E q / h o r a y PAO de 1 5 - 3 5 m E q / h o r a .

M e d i d a de la secreción vagal Se ha intentado conseguir técnicas que permitan conocer la secreción vagal, e s p e c i a l m e n t e para comprobar si una vagotomía ha sido incompleta.

BAO A u n q u e s e p e n s ó i n i c i a l m e n t e que l a s e c r e c i ó n b a s a l ( B A O ) s e p o d í a r e l a c i o n a r c o n la actividad vagal, p o s t e r i o r m e n t e se c o m p r o b ó q u e no era u n a m e d i c i ó n p r e c i s a , por lo q u e no se utiliza.

Prueba de la estimulación con insulina (test de Hollander) S e trata d e e s t u d i a r l a s e c r e c i ó n acida u t i l i z a n d o c o m o e s t í m u l o l a h i p o g l u c e m i a inducida por la administración de insulina. F u e muy u s a d a para el diagnóstico de la v a g o t o m í a i n c o m p l e t a . Se b a s a en la a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a de 0 , 1 - 0 , 2 u n i d a d e s de insul i n a r á p i d a por kg de p e s o , lo que p r o v o c a u n a h i p o g l u c e m i a a p r o x i m a damente a los 30 min. La h i p o g l u c e m i a , por vía vagal, estimula la s e c r e c i ó n acida. Por l o tanto, c u a n d o l a v a g o t o m í a e s c o m p l e t a l a h i p o glucemia no provoca variaciones significativas en la secreción acida gástrica. E s t a p r u e b a quedó en desuso por ser p o t e n c i a l m e n t e peligrosa (arritm i a s cardíacas, h i p o t e r m i a , i n c l u s o alguna muerte súbita en p a c i e n t e s de edad avanzada).

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Prueba de la alimentación ficticia (Sham feeding)

D u r a n t e l a fase c e f á l i c a d e l a s e c r e c i ó n s e p r o d u c e e n t r e e l 3 0 y e l 5 0 % d e l a s e c r e c i ó n a c i d a total e n r e s p u e s t a a u n a i n g e s t a n o r m a l . Ver, oler y degustar s i n tragar u n a c o m i d a , s u p o n e un c o n j u n t o de e s t í m u l o s que llegan a diferentes centros cerebrales y éstos, a través del h i p o t á l a m o , e s t i m u l a n los n ú c l e o s m o t o r e s del n e r v i o vago. E s m u y p r o b a b l e q u e e l e s t í m u l o de la c o m i d a f i c t i c i a a c t ú e p o r v í a e x c l u s i v a m e n t e vagal y s e a c a p a z d e e s t i m u l a r l a s e c r e c i ó n c o n s i m i l a r e f e c t i v i d a d que l a a d m i n i s tración de i n s u l i n a descrita anteriormente, c o n la ventaja de que no activa el s i s t e m a s i m p á t i c o - a d r e n a l . Técnica Se c o l o c a una sonda nasogástrica de forma similar a lo indicado p a r a l a m e d i c i ó n d e l a a c i d e z g á s t r i c a . Tras u n p e r í o d o d e a d a p t a c i ó n d e 1 5 m i n , s e i n i c i a l a p r u e b a c o n l a o b t e n c i ó n del B A O . A c o n t i n u a c i ó n , s e p r e s e n t a a l p a c i e n t e u n a c o m i d a p r e p a r a d a e n otra h a b i t a c i ó n (generalmente un bistec de 2 0 0 g con patatas). Se explica al paciente q u e d e b e m a s t i c a r y e s c u p i r , s i n tragar. E s t e p e r í o d o d e b e durar u n o s 30 min. Durante este tiempo, y 30 m i n más, se extrae el jugo gástrico cada 1 0 - 1 5 min, d e t e r m i n a n d o la s e c r e c i ó n acida p r o d u c i d a tras el e s t í m u l o vagal d e l a c o m i d a f i c t i c i a ( S A O ) . P o r ú l t i m o , s e i n y e c t a pentagastrina y se o b t i e n e durante u n a h o r a la c a p a c i d a d s e c r e t o r a m á x i m a ( M A O y P A O ) . Un c o c i e n t e S A O / P A O igual o s u p e r i o r a 0 , 1 0 r e p r e s e n t a u n a i n e r v a c i ó n vagal efectiva, e s decir, u n a v a g o t o m í a i n c o m p l e t a . S i e l c o c i e n t e e s i n f e r i o r a 0 , 1 0 i n d i c a u n a v a g o t o m í a c o m p l e t a (falta d e t r a n s m i s i ó n del e s t í m u l o vagal).

Pepsinógeno El p e p s i n ó g e n o (PG) es secretado por las c é l u l a s p r i n c i p a l e s gástricas. En la luz gástrica, el pH ácido lo transforma en p e p s i n a , e n z i m a respons a b l e d e l a a c t i v i d a d p r o t e o l í t i c a del jugo gástrico. U n 1 % del p e p s i n ó geno g e n e r a d o p o r el e s t ó m a g o p a s a a la sangre, s i e n d o p o s t e r i o r m e n t e e x c r e t a d o por el r i ñ o n en forma de u r o p e p s i n a . L o s v a l o r e s n o r m a l e s e n sangre d e l a f r a c c i ó n del p e p s i n ó g e n o PG-I son 6 0 - 1 0 0 ng/dl, y t i e n e n u n a aceptable c o r r e l a c i ó n c o n l a M A O . A s í , e n l a ú l c e r a d u o d e n a l s u s v a l o r e s s e i n c r e m e n t a n h a s t a cifras e n t o r n o a 1 2 5 - 2 2 5 n g / m l , m i e n t r a s q u e e n l o s p a c i e n t e s c o n gastritis atrófica l a s cifras de PG-I s u e l e n ser m u y bajas. C o n c e p t u a l m e n t e , este h e c h o p a r e c e lógico, ya que la m a s a de células parietales (cuyo marcador es el M A O ) y principales (cuyo marcador es el PG-I) se correlaciona en m u c h o s casos. Por ello se ha indicado que la m e d i c i ó n de PG-I sérico podría e m p l e a r s e c o m o p r u e b a n o i n v a s i v a e n l a m e d i c i ó n i n d i r e c t a d e l a secrec i ó n a c i d a gástrica. S i n embargo, l a c o r r e l a c i ó n entre a m b o s p a r á m e t r o s es p o c o c o n s t a n t e y el s o l a p a m i e n t o de valores es m u y frecuente, p o r lo

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que la cifra de PG-I sólo se p u e d e c o n s i d e r a r c o m o m e r a m e n t e indicativa. No se ha e n c o n t r a d o r e l a c i ó n entre los valores de gastrina y los de PG-I.

Factor intrínseco La demostración de aclorhidria en un paciente con anemia megalob l á s t i c a sugiere que la causa de la a n e m i a es la deficiencia de factor i n t r í n s e c o (es decir, que se trata de u n a a n e m i a p e r n i c i o s a , en d o n d e la atrofia d e l a m u c o s a gástrica, d e c a u s a a u t o i n m u n e , p r o v o c a u n a a u s e n c i a de c é l u l a s parietales y un fallo en la s e c r e c i ó n acida y en la s e c r e c i ó n de factor intrínseco). Tal relación causal se probaría si el test de S h i lling ( c o n s i s t e n t e en la c u a n t i f i c a c i ó n de la r a d i o a c t i v i d a d u r i n a r i a tras u n a dosis oral de v i t a m i n a B m a r c a d a r a d i o a c t i v a m e n t e ) se n o r m a l i z a tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l f a c t o r i n t r í n s e c o j u n t o c o n l a v i t a m i n a B . H e m o s d e t e n e r p r e s e n t e , a d e m á s , que algunos p a c i e n t e s c o n a q u i l i a tien e n e n e l j u g o g á s t r i c o c a n t i d a d e s r e d u c i d a s d e factor i n t r í n s e c o , p e r o suficientes para l a a b s o r c i ó n d e l a v i t a m i n a B . Hay, p o r otro lado, c a s o s de a n e m i a p e r n i c i o s a juvenil que presentan ausencia de factor intríns e c o e n j u g o g á s t r i c o y s e c r e c i ó n acida n o r m a l . E s t o ú l t i m o p u e d e s e r debido a un b l o q u e o en el paso de factor i n t r í n s e c o de la c é l u l a parietal a la luz gástrica. 1Z

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U T I L I D A D CLÍNICA DE LAS P R U E B A S DE S E C R E C I Ó N A C I D A G Á S T R I C A L a d e t e r m i n a c i ó n d e l a a c i d e z gástrica h a p e r d i d o i m p o r t a n c i a e n los ú l t i m o s años, p r i n c i p a l m e n t e debido al desarrollo de otras t é c n i c a s , c o m o l a e n d o s c o p i a c o n b i o p s i a d e l a m u c o s a , q u e h a n f a c i l i t a d o notab l e m e n t e el diagnóstico de las e n f e r m e d a d e s del e s t ó m a g o . P o r ello, sus i n d i c a c i o n e s s o n m u y r e d u c i d a s e n l a m e d i c i n a del presente.

Aclorhidria S e e n t i e n d e p o r a c l o r h i d r i a a q u e l l a s i t u a c i ó n e n q u e l a m u c o s a gást r i c a c o n grave gastritis atrófica n o logra p r o d u c i r á c i d o n i e n c o n d i c i o n e s b á s a l e s n i tras e s t í m u l o c o n p e n t a g a s t r i n a , d e b i d o a u n a p r á c t i c a d e s a p a r i c i ó n d e las c é l u l a s parietales. L a s e c r e c i ó n está m u y d i s m i n u i d a y el pH es a l c a l i n o , en torno a 7. En esta situación, es c o n v e n i e n t e valorar m e d i a n t e r a d i o i n m u n o a n á l i s i s los valores de factor i n t r í n s e c o .

Úlcera d u o d e n a l El diagnóstico de úlcera duodenal es e n d o s c ó p i c o (en algún caso s e l e c c i o n a d o , r a d i o l ó g i c o ) y no s o n n e c e s a r i o s e s t u d i o s de a c i d e z gas-

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trica, aunque se sabe que estos pacientes c o m o colectivo tienen más á c i d o que los c o n t r o l e s . Hay un valor de s e c r e c i ó n p o r debajo del c u a l es e x c e p c i o n a l la a p a r i c i ó n de ulcus d u o d e n a l (PAO < 15 m E q / 1 ) y p o r el contrario el riesgo de ú l c e r a p é p t i c a d u o d e n a l es alto c u a n d o la cifra de PAO es m a y o r de 50 m E q / 1 . L o s valores de a c i d e z no t i e n e n r e l a c i ó n c o n la tasa de r e c i d i v a s u l c e rosas tras tratamiento m é d i c o o quirúrgico.

E n f e r m e d a d péptica e h i p e r g a s t r i n e m i a La a s o c i a c i ó n de h i p e r g a s t r i n e m i a y e n f e r m e d a d p é p t i c a la p o d e m o s e n c o n t r a r en cuatro s i t u a c i o n e s diferentes, en las que el estudio del quim i s m o gástrico p u e d e ser útil para el diagnóstico diferencial.

Gastrinoma o síndrome de Zollinger-Ellison En este síndrome, el B A O es superior a 15 m E q / h o r a . En p a c i e n t e s intervenidos de ú l c e r a péptica, el diagnóstico de gastrinoma debe ser considerado cuando el B A O sea superior a 5 mEq/hora. La relación B A O / M A O > 0,6 es el dato de m a y o r valor, de forma que u n a r e l a c i ó n m e n o r de 0,4 h a c e dudoso el diagnóstico de gastrinoma.

Hiperplasia de células G del antro E l B A O está e l e v a d o , p e r o c a s i n u n c a e s s u p e r i o r a 1 5 m E q / h o r a . L a r e l a c i ó n B A O / M A O es inferior a 0,6.

Antro residual Se e n t i e n d e p o r antro residual aquella p o r c i ó n de antro que por error t é c n i c o q u e d a en el asa aferente al r e a l i z a r u n a g a s t r e c t o m í a B i l l r o t h II. Las c é l u l a s G p r o d u c t o r a s de g a s t r i n a e s t á n p e r s i s t e n t e m e n t e b a ñ a d a s por el jugo a l c a l i n o duodenal, y por lo tanto secretan c o n t i n u a m e n t e gastrina, s i n m e c a n i s m o s d e c o n t r o l , p o r l o que p r o v o c a n u n a h i p e r s e c r e c i ó n del m u ñ ó n gástrico. El B A O es s u p e r i o r a 5 m E q / h o r a y la r e l a c i ó n B A O / M A O suele ser superior a 0 , 6 . P a r a diferenciarlo de un g a s t r i n o m a es p r e c i s a la prueba de la secretina.

Hiperparatiroidismo E n algunos p a c i e n t e s c o n h i p e r p a r a t i r o i d i s m o h a y h i p e r g a s t r i n e m i a , q u i z á por el e s t í m u l o q u e los el evados valores de c a l c i o p r o v o c a n sobre las células G del antro, aunque esta a c c i ó n no ha sido demostrada. Es posible que un porcentaje de estos p a c i e n t e s acabe desarrollando un g a s t r i n o m a y que el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o sea la parte m á s s i n t o m á t i c a de una neoplasia endocrina múltiple (MEN).

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Recidiva ulcerosa

El diagnóstico de recidiva ulcerosa se hace por endoscopia. Se han d e s c r i t o p r e v i a m e n t e t é c n i c a s q u e p o d r í a n ser ú t i l e s p a r a e l e s t u d i o d e una posible vagotomía incompleta.

Resumen La m e d i c i ó n de la s e c r e c i ó n acida g á s t r i c a p u e d e ser ú t i l en el diagn ó s t i c o y t r a t a m i e n t o de p a c i e n t e s c o n g a s t r i n o m a o c o n otros e s t a d o s hipersecretores, y en el diagnóstico de vagotomía i n c o m p l e t a en los p a c i e n t e s c o n ú l c e r a p é p t i c a r e c u r r e n t e tras cirugía. La d e m o s t r a c i ó n de s e c r e c i ó n acida e n a y u n a s e x c l u y e l a p o s i b i l i d a d d e a c l o r h i d r i a c o m o c a u s a de u n a e l e v a c i ó n de los valores de gastrina.

pH-METRÍA INTRAGÁSTRICA La técnica de pH-metría se utiliza fundamentalmente para la medic i ó n i n t r a e s o f á g i c a d e l reflujo á c i d o g a s t r o e s o f á g i c o d u r a n t e 2 4 h o r a s , pero t a m b i é n t i e n e a l g u n a u t i l i d a d l a m e d i c i ó n c o n t i n u a d a del p H intragástrico e n ciertas c o n d i c i o n e s . S e h a u t i l i z a d o e n l a i n v e s t i g a c i ó n d e l a p o t e n c i a de l o s a n t i s e c r e t o r e s en diferentes formas de a d m i n i s t r a c i ó n y a diferentes d o s i s , y t a m b i é n p a r a c o n o c e r la c a p a c i d a d de m o d i f i c a r el pH de algunos a n t i á c i d o s . U n a a p l i c a c i ó n c l í n i c a es c o n o c e r la dosis n e c e s a r i a de i n h i b i d o r e s de l a b o m b a d e p r o t o n e s para m a n t e n e r c o n t r o l a d a l a s e c r e c i ó n gástrica e n el gastrinoma.

GASTRINA La gastrina es un p é p t i d o s i n t e t i z a d o p o r las c é l u l a s G f u n d a m e n t a l m e n t e del antro, a u n q u e t a m b i é n e x i s t e n en d u o d e n o y en p r i m e r a s asas de y e y u n o . L o s v a l o r e s n o r m a l e s de g a s t r i n a en sangre están en t o r n o a 120 pg/ml. Se ha descrito un cierto incremento de la gastrinemia en p a c i e n t e s c o n ú l c e r a duodenal, y se ha d e m o s t r a d o que estos valores desc i e n d e n tras la e r r a d i c a c i ó n del H. pylori. E n l a p r á c t i c a s e i n d i c a l a v a l o r a c i ó n d e l a g a s t r i n a e n sangre e n l o s siguientes c a s o s : • • •

Candidatos a cirugía p o r ú l c e r a gástrica o d u o d e n a l refractarias a tratamiento. U l c e r o s o s c o n r e c i d i v a s f r e c u e n t e s , i n t e n s a s y p r e c o c e s al d e j a r el t r a t a m i e n t o antisecretor. P a c i e n t e s c o n ú l c e r a y diarrea c r ó n i c a .

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Ú l c e r a p é p t i c a c o n h i p e r c a l c e m i a y litiasis renal. R e c i d i v a u l c e r o s a p r e c o z tras cirugía gástrica. P r e s e n c i a de m ú l t i p l e s ú l c e r a s g a s t r o d u o d e n a l e s . Úlcera péptica de localización no usual, una vez descartado el cons u m o de AINE. P l i e g u e s gástricos engrosados, a s o c i a d o s a ú l c e r a d u o d e n a l . G a s t r o d u o d e n i t i s erosiva grave no a s o c i a d a a A I N E .

D e b e c o n s i d e r a r s e p o s i b l e el d i a g n ó s t i c o de g a s t r i n o m a ante cifras de g a s t r i n a e n s a n g r e s u p e r i o r e s a 2 0 0 p g / m l (en a u s e n c i a d e t r a t a m i e n t o c o n a n t i s e c r e t o r e s ) , y e l d i a g n ó s t i c o e s p r o b a b l e s i s e d e t e c t a n cifras s u p e r i o r e s a 1 . 0 0 0 p g / m l . U n a v e z e s t a b l e c i d a la s o s p e c h a , es n e c e s a r i o realizar p r u e b a s c o m p l e m e n t a r i a s para l o c a l i z a r el gastrinoma, de cara a e s t a b l e c e r u n a a d e c u a d a i n d i c a c i ó n terapéutica. La gastrina puede determinarse en sangre y en tejidos m e d i a n t e r a d i o i n m u n o a n á l i s i s (RÍA). Los procesos patológicos que pueden cursar con hipergastrinemia se c l a s i f i c a n en dos grandes grupos: •

P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p o s e c r e c i ó n . En estos c a s o s la hipergastrinemia constituye en realidad un mecanismo de adecuación hormonal, c o m o c o n s e c u e n c i a del d e s c e n s o de la s e c r e c i ó n acida. Las c é l u l a s G del antro, p r o d u c t o r a s de gastrina, se e s t i m u l a n ante el pH a n o r m a l m e n t e a l c a l i n o y p r o d u c e n m á s gastrina, c o n el i n t e n t o de e s t i m u l a r las c é l u l a s parietales para que p r o d u z c a n m á s ClH. En el caso de dism i n u c i ó n o d e s a p a r i c i ó n de la m a s a de c é l u l a s parietales ( c o m o en la atrofia gástrica), no se p r o d u c e el i n c r e m e n t o de á c i d o ni p o r tanto el d e s c e n s o del pH en el antro, por lo q u e no se i n h i b e la p r o d u c c i ó n de gastrina por las c é l u l a s G, y se e l e v a n los valores de gastrina en suero.

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P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p e r s e c r e c i ó n . Se trata de c a s o s en los que existe u n a p r o d u c c i ó n i n a d e c u a d a y a u t ó n o m a de gastrina. En la práct i c a s e i n d i c a u n a v a l o r a c i ó n d e gastrina c u a n d o s e s o s p e c h a u n síndrome de Zollinger-Ellison. Este diagnóstico se puede establecer con relativa facilidad c u a n d o s e trata d e u n p a c i e n t e c o n u n a c l í n i c a c o m patible, h i p e r s e c r e c i ó n a c i d a y g a s t r i n e m i a m a y o r de 1.000 p g / m l . Para diagnosticar la causa de hipergastrinemia en casos dudosos se han desarrollado pruebas de e s t i m u l a c i ó n de gastrina, con c o m i d a proteica, calcio o secretina. En el gastrinoma, u n a c o m i d a p r o t e i c a (30 g de p r o t e í n a s , 20 g de grasas y 25 g de hidratos de c a r b o n o ) i n c r e m e n t a m e n o s d e l 5 0 % la gastrina basal, mientras que en la hiperplasia de células G, la gastrina a u m e n t a m á s del d o b l e de la b a s a l . La p r u e b a de e s t i m u l a c i ó n durante 3 horas c o n goteo de c a l c i o intravenoso provoca en la úlcera duodenal común un discreto aumento de la g a s t r i n e m i a , m i e n t r a s que en el g a s t r i n o m a el a u m e n t o es superior al 1 0 0 % . Esta prueba produce molestos efectos secundarios, por lo que se ha s u s t i t u i d o p o r la p r u e b a de la s e c r e t i n a .

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La prueba de la secretina es la más utilizada. Se realiza mediante la i n y e c c i ó n de un b o l o i n t r a v e n o s o de 2 U / k g de s e c r e t i n a , lo que prov o c a e n p o c o s m i n u t o s u n i n c r e m e n t o i m p o r t a n t e d e g a s t r i n a e n los c a s o s c o n g a s t r i n o m a , m i e n t r a s que l a g a s t r i n e m i a n o s e m o d i f i c a e n otros p r o c e s o s h i p e r s e c r e t o r e s c o m o l a h i p e r p l a s i a d e c é l u l a s G o en antro residual. Se h a n descrito algunos falsos positivos en p a c i e n tes c o n a c l o r h i d r i a p o r gastritis a t r ó f i c a tipo A . P o r e l l o , e n c a s o d e plantearse duda diagnóstica, se i n d i c a un q u i m i s m o gástrico que difer e n c i a r á f á c i l m e n t e am bas e n t i d a d e s (gastrinoma-gastritis atrófica).

R E S I D U O G Á S T R I C O Y S U S PRINCIPALES C O M P O N E N T E S Se considera «residuo gástrico» el contenido que queda en el estóm a g o tras 1 2 h o r a s d e a y u n o . L a m u e s t r a s e p u e d e o b t e n e r m e d i a n t e a s p i r a c i ó n a través de u n a sonda o tubo insertado en el estómago. El v o l u m e n total normal está entre 20 y 1 0 0 mi, aunque u s u a l m e n t e es < 50 m i . V o l ú m e n e s superiores a 1 0 0 mi se c o n s i d e r a n a n o r m a l e s . E n t r e las p o s i b l e s c a u s a s de un a u m e n t o del v o l u m e n p u e d e n citarse: a) vaciam i e n t o retrasado, c o m o ocurre en o b s t r u c c i o n e s p i l ó r i c a s ; b) a u m e n t o de la s e c r e c i ó n gástrica, c o m o ocurre en la ú l c e r a d u o d e n a l o en el s í n d r o m e de Z o l l i n g e r - E l l i s o n ; c) r e g u r g i t a c i ó n de c o n t e n i d o d u o d e n a l , en c u y o caso el residuo gástrico c o n t i e n e bilis, que puede ser determinada m e d i a n t e diversas t é c n i c a s . La c o n s i s t e n c i a del residuo gástrico es bastante fluida, pero puede ser viscosa si existe abundante cantidad de m o c o . Generalmente es incoloro, aunque si contiene bilis puede adquirir un color amarillo-verdoso. Esto ocurre en un 2 5 % de los sujetos sanos y en la m a y o r í a de los c a s o s tras ser s o m e t i d o s a a n a s t o m o s i s g a s t r o e n t é r i c a . Si el r e s i d u o gástrico tiene un color rojizo o marrón, debe investigarse la presencia de sangre. La utilidad c l í n i c a del estudio del residuo gástrico es a c t u a l m e n t e m u y limitada, y es m á s u s a d a en el á m b i t o de la i n v e s t i g a c i ó n b i o m é d i c a .

Ácido clorhídrico E l ClH e s s e c r e t a d o p o r las c é l u l a s p a r i e t a l e s e n u n a c o n c e n t r a c i ó n aproximada de 155 mmol/1. El pH de la secreción parietal es aproxim a d a m e n t e de 0,9 (6,5 unidades de pH m e n o s que la sangre). C o m o e s t a s e c r e c i ó n s e m e z c l a c o n otras s u s t a n c i a s p r e s e n t e s e n e l e s t ó m a g o ( c o m o m o c o , saliva, m a t e r i a l d u o d e n a l regurgitado y c o m i d a i n g e r i d a ) , la c o n c e n t r a c i ó n final de i o n e s de h i d r ó g e n o d e s c i e n d e a 40 m m o l / 1 y el pH a s c i e n d e a 1,5-3,5. La s e c r e c i ó n de ClH por la m u c o s a es continua, pero el volumen secretado presenta grandes fluctuaciones depend i e n d o del g r a d o y e l t i p o d e e s t i m u l a c i ó n q u e r e c i b a . E s t a s e c r e c i ó n está regulada p o r un m e c a n i s m o n e u r a l , d e p e n d i e n t e del vago, y es estim u l a d a por l a gastrina.

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La c o n c e n t r a c i ó n de á c i d o libre en el r e s i d u o gástrico de i n d i v i d u o s normales varía de 0 a 40 mmol/1. Aproximadamente un 4% de jóvenes v o l u n t a r i o s s a n o s n o t i e n e n C l H l i b r e e n e l e s t ó m a g o tras a y u n o s d e 12 horas. Este porcentaje a u m e n t a progresivamente c o n la edad, de forma que e s d e u n 2 5 % a los 6 0 a ñ o s . L a a u s e n c i a d e C l H libre e n e l r e s i d u o g á s t r i c o s e c o n s i d e r a a n o r m a l s ó l o c u a n d o p e r s i s t e tras e s t i m u l a c i ó n m á x i m a c o n pentagastrina. P o r l o tanto, antes d e e s t a b l e c e r u n diagnóst i c o d e a c l o r h i d r i a e s n e c e s a r i o e s t u d i a r e l c o n t e n i d o g á s t r i c o tras estim u l a c i ó n . El t é r m i n o «falsa aclorhidria» se utiliza en los c a s o s en que se secreta ácido clorhídrico libre, pero los iones hidrógeno son parcial o t o t a l m e n t e n e u t r a l i z a d o s por la saliva, a l i m e n t o s o s u s t a n c i a s regurgitadas. La d e t e r m i n a c i ó n de cloruro p u e d e servir para evitar errores de interp r e t a c i ó n en estos c a s o s (valores de referencia n o r m a l e s : 4 5 - 1 5 5 m m o l / 1 ) . La m e d i c i ó n del pH en el r e s i d u o gástrico sirve c o m o í n d i c e de la cantidad de iones hidrógeno e x i s t e n t e s , y es el m é t o d o preferido por algunos investigadores.

Enzimas El r e s i d u o gástrico c o n t i e n e algunas e n z i m a s : p e p s i n a , l i p a s a y a m i lasa salival.

Moco E l m o c o está p r e s e n t e sólo e n p e q u e ñ a s c a n t i d a d e s e n c o n t e n i d o gást r i c o n o r m a l . T i e n e un pH de 7 , 4 - 8 , 2 y está c o m p u e s t o p o r m u c o p o l i s a c á r i d o s y p r o t e í n a s . G e n e r a l m e n t e , e l a n á l i s i s del m o c o e n e l r e s i d u o gástrico no aporta datos de interés c l í n i c o .

Sangre En algunas patologías, c o m o en el c á n c e r de estómago o la ú l c e r a pépt i c a , p u e d e e n c o n t r a r s e sangre e n e l r e s i d u o g á s t r i c o . S u a s p e c t o v a r í a según e l p H del c o n t e n i d o gástrico. C o n u n p H á c i d o , l a sangre t i e n e u n c o l o r m a r r o n á c e o , d e n o m i n a d o «en p o s o s de café». Ver sangre roja i n d i c a que es de r e c i e n t e aparición, por e j e m p l o por t r a u m a t i s m o de la s o n d a en l a m u c o s a gástrica.

Alimentos El r e s i d u o gástrico n o r m a l no c o n t i e n e c a n t i d a d e s a p r e c i a b l e s de restos a l i m e n t i c i o s . P u e d e quedar c o n t e n i d o a l i m e n t i c i o r e s i d u a l e n algun a s s i t u a c i o n e s e n las q u e e s t é a l t e r a d a l a a c t i v i d a d m o t o r a o e n c a s o s de o b s t r u c c i ó n .

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Otros materiales

E l r e s i d u o gástrico p u e d e c o n t e n e r c é l u l a s m u c o s a s , parietales, princ i p a l e s o fluidos regurgitados c o m o jugo p a n c r e á t i c o , b i l i s y s e c r e c i o n e s duodenales. T a m b i é n c o n t i e n e factor i n t r í n s e c o , secretado por las c é l u l a s del fundus.

E V A L U A C I Ó N CLÍNICA D E L A F U N C I Ó N M O T O R A G Á S T R I C A Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico m e d i a n t e g a m m a g r a f í a E n l a e v a l u a c i ó n c l í n i c a del v a c i a m i e n t o gástrico, las t é c n i c a s n o invasivas h a n reemplazado por c o m p l e t o a los métodos antiguos que requerían intubación. P a r a e l e s t u d i o del v a c i a m i e n t o g á s t r i c o c o n r a d i o i s ó t o p o s , los a l i m e n t o s , s ó l i d o s y l í q u i d o s , se u n e n a d i s t i n t o s m a r c a d o r e s i s o t ó p i c o s . M e d i a n t e u n a g a m m a c á m a r a s e d e t e c t a n las r a d i a c i o n e s e m i t i d a s por e l e s t ó m a g o durante al m e n o s 4 h o r a s ; de esta m a n e r a , se e v a l ú a de forma d i n á m i c a l a v e l o c i d a d c o n l a que los a l i m e n t o s a b a n d o n a n e l estómago. E l " T e s e u t i l i z a p a r a m a r c a r l a fase s ó l i d a , y e l I n p u e d e u t i l i z a r s e c o m o m a r c a d o r de la fase líquida. Al utilizar r a d i o i s ó t o p o s distintos, se p u e d e n estudiar las fases sólida y l í q u i d a s i m u l t á n e a m e n t e . El In, u n i d o a partículas de fibra, es útil para m e d i r el v a c i a m i e n t o gástrico de los s ó l i d o s no digeribles. El v a c i a m i e n t o de los líquidos se e x p r e s a por un análisis e x p o n e n c i a l , a partir del c u a l se o b t i e n e n los p a r á m e t r o s que se d e b e r á n medir. P a r a analizar el v a c i a m i e n t o de los sólidos se suele e m p l e a r un m o d e l o en dos fases: u n a i n i c i a l de r e t e n c i ó n , que c o r r e s p o n d e al período en que los alim e n t o s son r e t e n i d o s en el e s t ó m a g o p a r a su trituración; y otra, postretención, correspondiente al período en que los sólidos ya triturados a b a n d o n a n el estómago. E s t a ú l t i m a fase sigue un patrón lineal, y se estudia su p e n d i e n t e (cantidad de a l i m e n t o s s ó l i d o s v a c i a d o s / t i e m p o ) . La m e d i c i ó n del v a c i a m i e n t o de l í q u i d o s es m e n o s s e n s i b l e en la d e t e c c i ó n de a l t e r a c i o n e s que la de los s ó l i d o s . En ciertas e n f e r m e d a d e s , c o m o la gastroparesia diabética o la anorexia nerviosa, el vaciamiento de s ó l i d o s e s t á alterado, m i e n t r a s q u e el de l í q u i d o s p u e d e ser n o r m a l . Esta prueba está considerada c o m o el patrón oro, pero tiene el i n c o n v e niente de usar sustancias radioactivas, lo que ha limitado su utilización. n i

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Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico con isótopos estables Su p r i n c i p a l ventaja es que se evita la r a d i o a c t i v i d a d . Se h a n desarrol l a d o tests d e a l i e n t o c o n á c i d o o c t a n o i c o o a c e t a t o m a r c a d o s c o n C , para m e d i r el v a c i a m i e n t o de s ó l i d o s y l í q u i d o s , r e s p e c t i v a m e n t e . El m á s utilizado es el test del aliento c o n á c i d o o c t a n o i c o . Esta prueba está b a s a d a e n l a r e t e n c i ó n del m a r c a d o r e n u n a c o m i d a d e p r u e b a d u r a n t e 1 3

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la m e z c l a en el estómago, seguida de u n a rápida d e s i n t e g r a c i ó n de la fase s ó l i d a m a r c a d a e n e l d u o d e n o c o n l a c o n s i g u i e n t e a b s o r c i ó n del m a r c a dor y posterior o x i d a c i ó n a C 0 m a r c a d o . S i utilizamos muestras marcadas c o n C , l a d e t e c c i ó n del C 0 m a r c a d o se realiza m e d i a n t e un espectrómetro de m a s a s que d e t e r m i n a la r e l a c i ó n entre el C 0 y el C 0 . El protocolo de recogida de muestras es diferente según el sustrato utilizado y según qué fase de la c o m i d a se m i d a . 2

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Procedimiento Se recogen 3 muestras básales antes de la ingesta de la c o m i d a de p r u e b a y 2 m u e s t r a s c a d a 15 m i n durante 4 horas. El p a c i e n t e d e b e estar en a y u n a s d e s d e la n o c h e a n t e r i o r y p e r m a n e c e r s i n fumar y en r e p o s o durante la r e a l i z a c i ó n de la prueba. E s t e test e s r e p r o d u c i b l e , a u n q u e las c o m p a r a c i o n e s c o n las t é c n i c a s i s o t ó p i c a s c o n v e n c i o n a l e s h a n dado r e s u l t a d o s variables.

Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico m e d i a n t e ecografía La ultrasonografía permite evaluar el vaciamiento gástrico de forma i n d i r e c t a m i d i e n d o el área de cortes t r a n s v e r s a l e s del e s t ó m a g o en difer e n t e s i n t e r v a l o s d e t i e m p o . S u p r i n c i p a l v e n t a j a e s n o tratarse d e u n a e x p l o r a c i ó n i n v a s i v a y no r a d i a r al p a c i e n t e ; c o m o p r i n c i p a l desventaja cabe citar la dificultad t é c n i c a y el h e c h o de tratarse de u n a explorac i ó n m u y d e p e n d i e n t e de la h a b i l i d a d del ecografista. A d e m á s , sólo puede evaluarse el v a c i a m i e n t o de líquidos o p e q u e ñ a s partículas de s ó l i d o s , ya que c o n c o m i d a s s ó l i d a s y e c o g é n i c a s la s e n s i b i l i d a d e m p e o ra notablemente.

Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico m e d i a n t e i m p e d a n c i a gástrica El paso de u n a c o r r i e n t e e l é c t r i c a d e p e n d e de la r e s i s t e n c i a que ofrecen los tejidos que atraviesa dicha corriente. Para realizar esta prueba, se u t i l i z a n dos e l e c t r o d o s en la parte anterior del t r o n c o y dos en la parte posterior. Cambios en la resistencia pueden indicar variaciones en el v o l u m e n o c o n t e n i d o intragástrico. A u n q u e es un m é t o d o s e n c i l l o , sólo p u e d e m e d i r el v a c i a m i e n t o de l í q u i d o s y los resultados o b t e n i d o s no se p u e d e n r e p r o d u c i r c o n facilidad.

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T E S T DEL A L I E N T O C O N U R E A - C PARA DETECTAR H. PYLORI Es un m é t o d o no invasivo, c u y a p r i m e r a d e s c r i p c i ó n fue realizada por G r a h a m et al en 1 9 8 7 . Se b a s a en la c a p a c i d a d ureasa del H. pylori, hidro-

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lizando la u r e a presente en el jugo gástrico, y liberando C 0 e i o n e s amonio. El C 0 liberado se difunde a través de la m u c o s a gástrica a la circulac i ó n general y de aquí al p l e x o capilar alveolar y a la luz de los alvéolos, y se e l i m i n a c o n el aire espirado. El m é t o d o u t i l i z a d o en la a c t u a l i d a d es el European standard methodfor the urea breath test. 2

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Método D e s p u é s de un período de a y u n o de por lo m e n o s 6 horas, y en r e p o s o r e l a t i v o , s e h a c e e x p u l s a r e l aire a s p i r a d o a t r a v é s d e u n a p a j i t a e n u n t u b o , h a s t a la a p a r i c i ó n de aire c o n d e n s a d o en el interior. A c o n t i n u a ción, se administra u n a solución de 4,2 g de ácido cítrico disuelto en 2 0 0 mi de agua, c o n un e d u l c o r a n t e para m e j o r a r el sabor. Con esta soluc i ó n se t o m a un c o m p r i m i d o de u r e a m a r c a d a . A los 30 m i n el p a c i e n t e v u e l v e a soplar en otros tubos. La l e c t u r a de u n a m u e s t r a basal y otra p o s t e r i o r se realiza p o r e s p e c trometría de m a s a s . El resultado se e x p r e s a en u n i d a d e s delta (8), que es el tanto por m i l de la r e l a c i ó n C / C de la p r u e b a r e s p e c t o a u n o s v a l o res de referencia. Esta r e l a c i ó n C / C se o b t i e n e al i n i c i o de la p r u e b a y d e s p u é s de la ingesta de la urea m a r c a d a , por lo que el resultado final es la diferencia entre a m b o s . Valores superiores a 5 u n i d a d e s 8 se c o n s i d e r a n p o s i t i v o s . La p r u e b a es fácil de realizar, es b i e n tolerada por los p a c i e n t e s , y se p u e d e realizar e n u n m i s m o p a c i e n t e tantas v e c e s c o m o sea n e c e s a r i o . L a c a u s a p r i n c i p a l d e falsos n e g a t i v o s e s e l t r a t a m i e n t o p r e v i o c o n inhibidores de la b o m b a de protones y/o antibióticos. Hasta 15 días antes de la p r u e b a se c o n s i d e r a que d e b e n evitarse estos f á r m a c o s . En el c a s o del t r a t a m i e n t o e r r a d i c a d o r , s e r e c o m i e n d a u n p e r í o d o d e p o r l o m e n o s 6 s e m a n a s antes de realizar su s e g u i m i e n t o , c o n el fin de evitar el a c l a r a m i e n t o b a c t e r i a n o q u e p u e d a h a b e r t e n i d o lugar, e n lugar d e l a erradicación. E l t e s t del a l i e n t o c o n u r e a C h a s i d o v a l i d a d o c o n los otros m é t o dos d i a g n ó s t i c o s , test de ureasa rápido, h i s t o l o g í a y c u l t i v o , p r e s e n t a n d o una sensibilidad y especificidad p r ó x i m a al 1 0 0 % , lo que le convierte en el método de e l e c c i ó n para el diagnóstico de la infección por H. pylori, sobre todo para el control de la e r r a d i c a c i ó n tras el tratamiento. T a m b i é n es el m é t o d o de e l e c c i ó n en n i ñ o s y adultos j ó v e n e s , p u e s t o que evita m u c h a s e n d o s c o p i a s i n n e c e s a r i a s . 1 3

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E S T U D I O DEL J U G O D U O D E N A L El p r o c e d i m i e n t o habitual de o b t e n c i ó n del jugo duodenal es m e d i a n t e e n d o s c o p i a , a p l i c a n d o a s p i r a c i ó n a través del c a n a l de s u c c i ó n de un e n d o s c o p i o o d u o d e n o s c o p i o , y c u y o m a t e r i a l es r e c o g i d o en un reservorio i n t e r c a l a d o en el s i s t e m a de a s p i r a c i ó n .

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Las i n d i c a c i o n e s son: • • • •

D i a g n ó s t i c o de giardiasis, estrongiloidiasis, fasciolasis. E s t u d i o de diarrea c r ó n i c a en p a c i e n t e s c o n VIH. D e t e r m i n a c i ó n de m i c r o c r i s t a l e s en p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de enferm e d a d biliar. D i a g n ó s t i c o de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o .

Diagnóstico de giardiasis La giardiasis es u n a e n f e r m e d a d del i n t e s t i n o delgado c a u s a d a p o r el p r o t o z o o Giardia lamblia. En la m a y o r í a de los i n d i v i d u o s infestados es asintomática. P u e d e p r o d u c i r diarrea aguda (autolimitada), y diarrea crón i c a c o n evidencia de malabsorción y pérdida de peso. Ocasionalmente, se presenta c o n s í n t o m a s gastrointestinales i n e s p e c í f i c o s sin diarrea (sensac i ó n de p l e n i t u d , n á u s e a , v ó m i t o y p i r o s i s ) ; s i n e m b a r g o , no se j u s t i f i c a realizar aspirado duodenal rutinariamente en pacientes sometidos a endosc o p i a d i g e s t i v a alta p a r a e s t u d i o d e s í n t o m a s d i s p é p t i c o s s i n a p a r e n t e s hallazgos e n d o s c ó p i c o s , dado que el rendimiento es bajo ( 0 % - 0 , 7 % - 2 , l % ) . Carr et al detectaron u n a inusual alta p r e v a l e n c i a de giardiasis ( 1 5 , 5 % ) en aspirados d u o d e n a l e s de p a c i e n t e s a q u i e n e s se les p r a c t i c ó e n d o s c o p i a digestiva alta, pero, revisada la i n d i c a c i ó n del p r o c e d i m i e n t o , en la m a y o ría de los pacientes fue por vómito o diarrea ( 3 8 , 5 % ) . El e x a m e n de una muestra de materia fecal con técnicas de concent r a c i ó n p u e d e detectar el 7 0 % de los c a s o s de giardiasis, y se a u m e n t a a 8 5 % d e s p u é s d e u n e x a m e n seriado. E l a s p i r a d o d u o d e n a l , c o m o e x a m e n c o m p l e m e n t a r i o , está i n d i c a d o c u a n d o e x i s t e alta s o s p e c h a c l í n i c a de giardiasis y las m u e s t r a s f e c a l e s son negativas. L a b i o p s i a duodenal muestra cambios histológicos inespecíficos en 3 , 7 % de los p a c i e n t e s c o n giardiasis (aplanamiento leve de las vellosidades, a u m e n t o de las c é l u l a s inflamatorias en la l á m i n a propia). R e q u i e r e t i n c i o n e s de G i e m s a y h e m a t o x i l i n a - e o s i n a y c u i d a d o s a b ú s q u e d a de los trofozoitos; e l parásito s e d e t e c t a h a s t a e n e l 8 0 % d e los p a c i e n t e s infestados. P e r m i t e a d e m á s evaluar otras e n f e r m e d a d e s de i n t e s t i n o delgado diferentes de la giardiasis.

Técnica para el diagnóstico de giardiasis en aspirado duodenal • • •

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E n d o s c o p i a alta, c o n i n t u b a c i ó n h a s t a t e r c e r a p o r c i ó n d u o d e n a l . C o l o c a c i ó n del reservorio i n t e r c a l a d o en el s i s t e m a de a s p i r a c i ó n . A s p i r a c i ó n del l í q u i d o d u o d e n a l . Si la c a n t i d a d de l í q u i d o a s p i r a d o e s m e n o r d e 1 0 m i , i n s t i l a r 1 0 m i d e s o l u c i ó n s a l i n a a l 0 , 9 % a través del c a n a l de b i o p s i a y repetir la a s p i r a c i ó n . Si se u s a agua destilada o u n a s o l u c i ó n h i p o t ó n i c a , s e l i s a n los trofozoitos. Si se requieren b i o p s i a s , se deben tomar m í n i m o dos fragmentos, de la s e g u n d a o la tercera p o r c i ó n .

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El m a t e r i a l aspirado se centrifuga durante 5 m i n a 2 . 5 0 0 rpm. Se c o l o c a u n a gota del s e d i m e n t o en 3 a 5 l á m i n a s y se añade u n a gota de s o l u c i ó n y o d a d a de lugol. R e v i s i ó n de las l á m i n a s al m i c r o s c o p i o .

Diagnóstico de estrongiloidiasis El Strongyloides stercoralis es un n e m a t o d o del i n t e s t i n o delgado q u e p u e d e causar la muerte del h u é s p e d por su c a p a c i d a d de proliferación en los p a c i e n t e s i n m u n o s u p r i m i d o s . Las m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s de la e s t r o n g i l o i d i a s i s c o r r e s p o n d e n a tres e s t a d o s : i n v a s i ó n c u t á n e a , migrac i ó n larvaria y p e n e t r a c i ó n de la m u c o s a i n t e s t i n a l por formas adultas. El c o m p r o m i s o c u t á n e o y p u l m o n a r es s i m i l a r al de otros parásitos: prurito papular, e r u p c i ó n , s í n d r o m e Loefler-liice. E n los p a c i e n t e s i n m u n o c o m prometidos (corticoterapia, leucemia, etc.), se puede presentar la infecc i ó n c o n d o l o r a b d o m i n a l , í l e o , infiltrados p u l m o n a r e s y s h o c k s é p t i c o por gramnegativos. El diagnóstico se f u n d a m e n t a en la d e m o s t r a c i ó n de larvas de S. stercoralis en h e c e s , a s p i r a d o o b i o p s i a de i n t e s t i n o d e l g a d o . Un e x a m e n coprológico m u e s t r a el parásito en el 3 0 % de los casos y el e x a m e n seriado a u m e n t a la s e n s i b i l i d a d . La t é c n i c a utilizada en el aspirado d u o d e n a l es s i m i l a r a la descrita para el estudio de giardiasis, e i n c l u y e la e v a l u a c i ó n m i c r o s c ó p i c a directa, la t i n c i ó n del material centrifugado y, rutinariam e n t e , b i o p s i a de la m u c o s a duodenal. El aspirado y la b i o p s i a duodenal tienen u n r e n d i m i e n t o del 9 0 % . El aspirado d u o d e n a l t a m b i é n p u e d e ser útil en la d e t e c c i ó n de Fasciola hepática, Isospora belli y Microsporidium.

A s p i r a d o d u o d e n a l en estudio de la diarrea crónica e n pacientes con S I D A La diarrea es la m a n i f e s t a c i ó n m á s frecuente de e n f e r m e d a d gastrointestinal e n los p a c i e n t e s c o n S I D A . L a p r e v a l e n c i a d e e s t e s í n t o m a e s alta ( 8 0 a 1 0 0 % ) . C o n u n e n f o q u e diagnóstico agresivo que i n c l u y e e x a m e n de m a t e r i a fecal para h u e v o s y parásitos, cultivo rutinario, t o x i n a para Clostridium difficile, t i n c i ó n para b a c i l o s á c i d o - a l c o h o l resistentes para Cryptosporidium y p r o c e d i m i e n t o s endoscópicos, se puede identificar un patógeno potencial hasta en el 8 5 % d e estos p a c i e n t e s . L o s p r o c e d i m i e n t o s e n d o s c ó p i c o s se l l e v a n a c a b o c u a n d o la historia c l í n i c a y los estudios de m a t e r i a fecal no logran identificar un patógeno. C u a n d o se p r a c t i c a la e n d o s c o p i a de vías digestivas altas, se r e c o m i e n d a realizar la b i o p s i a de i n t e s t i n o delgado y el aspirado d u o d e n a l . R e c i e n t e m e n t e , varios estudios han demostrado que la e n d o s c o p i a alta c o n b i o p s i a d u o d e n a l , a u n q u e c o n bajo r e n d i m i e n t o , d e t e c t a p a t ó g e n o s e n e l 2 6 % d e los p a c i e n t e s c o n e s t u d i o p r e v i o d e h e c e s n e g a t i v o .

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D e t e r m i n a c i ó n de microcristales en pacientes con sospecha de e n f e r m e d a d biliar (barro biliar) E l t é r m i n o barro biliar, c o n o c i d o t a m b i é n c o m o m i c r o l i t i a s i s , enferm e d a d por m i c r o c r i s t a l e s o p s e u d o l i t i a s i s , se define c o m o u n a m e z c l a de b i l i s y un material c o m p u e s t o por cristales de m o n o b i d r a t o de colesterol, b i l i r r u b i n a t o de c a l c i o y otras sales c a l c i c a s . Las a n o r m a l i d a d e s e n l a s e c r e c i ó n b i l i a r h e p á t i c a o los c a m b i o s e n la contractilidad o de la m u c o s a de la vesícula biliar pueden ser los responsables de la formación de barro biliar. La evolución c l í n i c a de estos pacientes es incierta. Varios estudios sugieren que el barro biliar encontrado en pacientes con dolor abdominal desaparece espontáneamente en el 5 0 % de los pacientes y persisten asintomáticos un 2 0 % por un período de seguimiento de 3 años. Se presentan síntomas en 10 a 1 5 % y c á l c u l o s en 5 a 1 0 % en el m i s m o período de seguimiento. La tasa de c o m p l i c a c i o n e s es m u y difícil de calcular, pero, aproximadamente, el 1 0 % de los pacientes con barro biliar presenta cólico b i l i a r y u n p o r c e n t a j e m á s p e q u e ñ o , otras c o m p l i c a c i o n e s c o m o p a n c r e a t i t i s aguda. Las c o n d i c i o n e s clínicas.que favorecen la formación de barro biliar son: el embarazo, la pérdida rápida de peso, el ayuno prolongado, la a d m i n i s t r a c i ó n parenteral total, el u s o de m e d i c a m e n t o s c o m o octreótida y c e f t r i a x o n a , y l o s p a c i e n t e s t r a s p l a n t a d o s de m é d u l a ó s e a y ó r g a n o s sólidos. El c ó l i c o b i l i a r ha de ser c o n s i d e r a d o en el d i a g n ó s t i c o diferencial de u n p a c i e n t e que p r e s e n t a dolor a b d o m i n a l e n e l h i p o c o n d r i o d e r e c h o . L a s e n s i b i l i d a d de la ecografia a b d o m i n a l para barro b i l i a r es de 55 a 6 0 % . Si hay una alta s o s p e c h a c l í n i c a , por ejemplo, pancreatitis idiopàtica r e c u r r e n t e , c o n ecografia de h í g a d o y vía b i l i a r negativa, está i n d i c a d a la i n v e s t i g a c i ó n para barro biliar c o n ultrasonografía e n d o s c ó p i c a (sensibilidad de 9 6 % ) o c o n el estudio m i c r o s c ó p i c o del aspirado duodenal o biliar ( s e n s i b i l i d a d de 67 a 8 6 % ) . La p a n c r e a t i t i s aguda i d i o p à t i c a r e p r e s e n t a de 10 a 3 0 % de los c a s o s c o n p a n c r e a t i t i s aguda e n l a m a y o r í a d e las series. E l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de la b i l i s , obtenida del d u o d e n o , ha identificado barro biliar en 67 a 7 4 % d e p a c i e n t e s , d e s p u é s d e u n e p i s o d i o agudo d e p a n c r e a t i t i s idiopàtica. L e e demostró que los e p i s o d i o s r e c u r r e n t e s de pancreatitis ocurrieron en 8 de 11 p a c i e n t e s ( 7 3 % ) c o n barro b i l i a r no tratados. En contraste, ú n i c a m e n t e 1 de c a d a 10 p a c i e n t e s tratados c o n c o l e c i s t e c t o m i a o esfint e r o t o m í a e n d o s c ó p i c a d e s a r r o l l ó p a n c r e a t i t i s r e c u r r e n t e . E s t e y otros estudios similares sugieren que la pancreatitis aguda asociada a barro biliar se comporta de la m i s m a manera que la pancreatitis asociada a c á l c u l o s , c o n riesgo alto de r e c u r r e n c i a . R e s u m i e n d o , para los pacientes con alta s o s p e c h a c l í n i c a de barro biliar c o n ecografia h e p a t o b i l i a r negativa, la n e c e s i d a d de la p r u e b a diagn ó s t i c a d e p e n d e del c o n t e x t o c l í n i c o . L a m u e s t r a , p o r a s p i r a d o duoden a l , s e p u e d e t o m a r d u r a n t e l a e n d o s c o p i a d e l a s v í a s d i g e s t i v a s altas dentro de un p r o c e s o de abordaje diagnóstico para aclarar la etiología del

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d o l o r a b d o m i n a l . E n p a c i e n t e s c o n p a n c r e a t i t i s i d i o p á t i c a aguda r e c u rrente, se p o d r í a t o m a r la m u e s t r a del d u o d e n o durante la colangiografía retrógrada diagnóstica.

Técnica para el diagnóstico de microcristales mediante aspirado duodenal •

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Infusión IV de c o l e c i s t o c i n i n a 0 , 0 5 - 0 , 1 mg/kg, en 10 m i n o el m é t o d o de M e l t z e r - L y o n : i n s t i l a c i ó n a tr avés d e l e n d o s c o p i o de 30 mi d e sulfato d e m a g n e s i o , c o n u n a s e g u n d a d o s i s s i s e o b s e r v a e s c a s a bilis. C o l o c a c i ó n del reservorio i n t e r c a l a d o en el s i s t e m a de a s p i r a c i ó n . A s p i r a c i ó n d u o d e n a l de 5-15 mi de l í q u i d o biliar. Se r e c o m i e n d a realizarla de 10 a 20 m i n después de la infusión de c o l e c i s t o c i n i n a . Centrifugación de la m u e s t r a p o r 15 m i n a 3 . 0 0 0 rpm. El s e d i m e n t o se c o l o c a en u n a l á m i n a c o n u n a gota de agua destilada y s e e x a m i n a bajo l u z p o l a r i z a d a . L o s c r i s t a l e s d e m o n o h i d r a t o d e colesterol se identifican por su forma r o m b o i d e a y los granulos de bilirrubinato de c a l c i o p o r su c o l o r m a r r ó n rojizo. Se r e v i s a n 3 m u e s t r a s y se c o n s i d e r a p o s i t i v o c u a n d o se e n c u e n t r a n 4 cristales p o r l á m i n a .

Diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano El sobrecrecimiento bacteriano es un síndrome caracterizado por malabsorción de nutrientes asociado con excesivo número de bacterias en el in t e s ti n o delgado. Las c o n d i c i o n e s que favorecen el s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o son: la estasis i n t e s t i n a l p o r a l t e r a c i o n e s a n a t ó m i c a s ( e s t e n o s i s , asa aferente de l a g a s t r e c t o m í a p a r c i a l tipo B i l l r o t h II, d i v e r t i c u l o s i s del i n t e s t i n o delg a d o ] o p o r t r a s t o r n o s de m o t i l i d a d ( e s c l e r o d e r m i a , n e u r o p a t í a d i a b é t i c a ] , c o n e x i ó n a n o r m a l entre el i n t e s t i n o p r o x i m a l y el distal (fístulas], h i p o c l o r h i d r i a y estados de i n m u n o d e f i c i e n c i a . E l d i a g n ó s t i c o d e s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o d e b e ser c o n s i d e r a d o e n a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n diarrea c r ó n i c a , p é r d i d a d e p e s o , esteatorrea, a n e m i a m a c r o c í t i c a y p r e s e n c i a de factores p r e d i s p o n e n t e s . El diagnóstico diferencial i n c l u y e las e n f e r m e d a d e s de la m u c o s a i nt es t i nal (esprue c e l í a c o ) , las i n f e c c i o n e s ( e n f e r m e d a d e s p a r a s i t a r i a s ] y la i n s u f i c i e n c i a pancreática. El cultivo microbiológico del aspirado duodenal es una condición sine qua non p a r a el d i a g n ó s t i c o de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , y se c o n s i d e r a c o n f i r m a d o c o n r e c u e n t o s m a y o r e s d e 1 0 6 c o l o n i a s por m i . E s una técnica con excelente sensibilidad y especificidad, pero compleja. R e q u i e r e un c a t é t e r estéril de s u c c i ó n q u e se p a s a a través del c a n a l de biopsia del endoscopio. El material debe m a n t e n e r s e en c o n d i c i o n e s anaerobias, diluirse en forma seriada y cultivarse en diversos m e d i o s selectivos.

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Otro enfoque m e n o s i n v a s o r para el d i a g n ó s t i c o de s o b r e c r e c i m i e n t o bacteriano son las pruebas de aliento. Debido a que el diagnóstico de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o t i e n e v a r i a s d i f i c u l t a d e s y l i m i t a c i o n e s , el tratamiento empírico del sobrecrecimiento bacteriano se usa a m e n u d o en la práctica clínica.

BIBLIOGRAFÍA

RECOMENDADA

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Capítulo

E X A M E N DE HECES M. Herráiz, M. Betés

El e x a m e n de las h e c e s tiene su p r i n c i p a l i n d i c a c i ó n c l í n i c a en el estudio de la diarrea c r ó n i c a , aunque c o n f r e c u e n c i a t a m b i é n es útil en p a c i e n t e s c o n diarrea aguda de origen i n f e c c i o s o y en los ú l t i m o s años ha demostrado su eficacia en el cribado de p a c i e n t e s c o n c á n c e r colorrectal. C o m p r e n d e l a o b s e r v a c i ó n directa, m a c r o s c ó p i c a , e l a n á l i s i s q u í m i c o y m i c r o s c ó p i c o , y el b a c t e r i o l ó g i c o y parasitológico de la d e p o s i c i ó n .

CARACTERES M A C R O S C Ó P I C O S Cantidad D e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e de los residuos a l i m e n t i c i o s p r o c e d e n t e s de la dieta, según su c o n t e n i d o en verduras y frutas, es decir, en c e l u l o s a , y de la e x i s t e n c i a de e s t r e ñ i m i e n t o o diarrea en el enfermo. P o r t é r m i n o m e d i o , y c o n u n a a l i m e n t a c i ó n corriente, se e l i m i n a n en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s e n t r e 150 y 250 g p o r día de h e c e s . C o n un régim e n vegetariano se llega a 350 g o m á s , m i e n t r a s que c o n un r é g i m e n prot e i c o se e x c r e t a n sólo u n o s 60 g diarios. En estado p a t o l ó g i c o , las d e p o s i c i o n e s p u e d e n a l c a n z a r un p e s o superior a 1 kg diario, y si se trata de diarreas agudas graves, p u e d e n e l i m i n a r s e varios litros diarios. 1. A u m e n t o s e x c e s i v o s se observan: a) T í p i c a m e n t e en la e n f e r m e d a d de H i r s c h s p r u n g o m e g a c o l o n congenita. Se caracteriza p o r e l i m i n a c i ó n espaciada (cada 10 o 15 días) de u n a d e p o s i c i ó n abundante, que suele rebasar 300 g de peso (ocurre p r e d o m i n a n t e m e n t e en n i ñ o s ) . b) S o n e s p e c i a l m e n t e v o l u m i n o s a s las h e c e s en los enfermos con esteatorrea de c u a l q u i e r origen. c) En la a c e l e r a c i ó n del tránsito intestinal: fístulas gastrocólicas, hipercinesia, etc., así c o m o en los defectos de absorción y en los síndrom e s de h i p e r s e c r e c i ó n , todo lo cual es a la vez causa de diarrea.

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2. La d i s m i n u c i ó n se p r e s e n t a en el e s t r e ñ i m i e n t o y en t o d o s los p r o c e sos que c o n d u c e n a él, en los t u m o r e s de i n t e s t i n o grueso y recto que c u r s a n c o n d i s m i n u c i ó n del c a l i b r e de la luz intestinal, y en c i r c u n s tancias de íleo ( m e c á n i c o o d i n á m i c o ) . En realidad, no sólo se produce en todas ellas menor cantidad, sino - l o que tiene mayor valor c l í n i c o - d i s m i n u c i ó n del n ú m e r o d e d e p o s i c i o n e s ( e s t r e ñ i m i e n t o propiamente dicho).

Consistencia N o r m a l m e n t e , la d e p o s i c i ó n debe ser sólida y «formada», es decir, c i l i n d r i c a y c o n s i s t e n t e para m a n t e n e r esta forma d e s p u é s de e x c r e t a d a . En el e s t r e ñ i m i e n t o , l a s d e p o s i c i o n e s s o n p e q u e ñ a s , d u r a s y a m e n u d o en b o l a s o « c a p r i n a s » . Las falsas diarreas que p u e d e n a p a r e c e r en determinas circunstancias (síndrome de intestino irritable, estenosis intestinal, etc.) se caracterizan por una deposición mixta, c o m p a c t a la p r i m e r a parte y p a s t o s a al final. S o n fluidas, pastosas o l í q u i d a s las h e c e s en las diarreas. En el c ó l e r a se h a n comparado c o n la «sopa de arroz», y en la tifoidea c o n el «puré de g u i s a n t e s » , pero esta ú l t i m a es i n c o n s t a n t e en su p r e s e n t a c i ó n . S u e l e n s e r p e g a j o s a s y a m a r i l l e n t a s en la e s t e a t o r r e a ; y p e g a j o s a s y negras, c o m o alquitrán, son las h e c e s de las m e l e n a s . S o n apreciables los restos groseros de alimentos en las h e c e s (lientería) por tránsito rápido y en c i r c u n s t a n c i a s de m a l d i g e s t i ó n . D e p o s i c i o n e s acintadas aparecen en las estenosis de colon distal o recto y en el c o l o n e s p á s t i c o .

Color N o r m a l m e n t e y con una dieta variada, la deposición es de color pardo m á s o m e n o s o s c u r o en el adulto. En los l a c t a n t e s es de c o l o r amarillento. Una alimentación rica en verduras (espinacas, especialmente) fine las h e c e s de c o l o r v e r d o s o y la i n g e s t a de m o r c i l l a , m o r a s , c a l a m a res c o n tinta, etc., las t i ñ e d e c o l o r n e g r u z c o . E n general, las h e c e s duras de los e s t r e ñ i d o s s o n m á s o s c u r a s de lo n o r m a l , y las d e p o s i c i o n e s diar r e i c a s s u e l e n s e r m á s c l a r a s , a u n q u e e n esto ú l t i m o s e dan n u m e r o s a s excepciones. Diferentes e n f e r m e d a d e s alteran de forma c a r a c t e r í s t i c a el c o l o r de la d e p o s i c i ó n : b l a n c o - g r i s á c e a s s o n l a s h e c e s e n l a a c o l i a d e las i c t e r i c i a s obstructivas; amarillentas, c o m o ya se ha comentado, en presencia de esteatorrea; r o j i z a s , i r r e g u l a r m e n t e , son las d e p o s i c i o n e s q u e c o n t i e n e n sangre n o transformada, d e origen bajo ( h e m o r r o i d e s , t u m o r e s d e c o l o n distal, etc.); diarreas sanguinolentas habitualmente corresponden c o n i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s [E. coli, Shigella, Yersinia, etc.); negras c o m o el alquitrán o la p e z son las l l a m a d a s « m e l e n a s » que a p a r e c e n en la h e m o rragia digestiva alta.

Moco

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L a a p a r i c i ó n d e m o c o e n l a s d e p o s i c i o n e s s u e l e ser r e c o n o c i b l e y a m a c r o s c ó p i c a m e n t e . Si está d i v i d i d o de forma fina y m e z c l a d o c o n las h e c e s , dándoles un aspecto brillante, procede del intestino delgado; m i e n t r a s q u e s i f o r m a c o p o s o t i r a s , t i e n e u n o r i g e n m á s b a j o , fundam e n t a l m e n t e e n e l c o l o n distal. Su significación clínica es m u y distinta si se presenta aislado c o m o m o c o b l a n c o o transparente, o si aparece m e z c l a d o c o n sangre o pus. En el p r i m e r c a s o s u e l e ser de origen f u n c i o n a l y, e x c e p c i o n a l m e n t e , si es m u y a b u n d a n t e , d e b e r s e a u n t u m o r v e l l o s o , m i e n t r a s q u e e n e l segundo caso indica la presencia de un proceso inflamatorio, más o m e n o s i n t e n s o (enteritis y c o l i t i s ) .

CARACTERES Q U Í M I C O S En el estudio de un p a c i e n t e c o n diarrea es n e c e s a r i o distinguir entre las c a u s a s de origen inflamatorio (p. e j . , c o l i t i s b a c t e r i a n a o e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l ) y las de origen no i n f l a m a t o r i o (colitis v i r a l e s y s í n d r o m e de intestino irritable). La p r e s e n c i a de d e t e r m i n a d o s e l e m e n t o s en las h e c e s p u e d e apuntar a u n o u otro d i a g n ó s t i c o .

Leucocitos en heces La a p a r i c i ó n de l e u c o c i t o s en las h e c e s orienta h a c i a el diagnóstico de un origen inflamatorio de la diarrea. La m a n i p u l a c i ó n de la m u e s t r a y la e x p e r i e n c i a del observador l i m i t a n a v e c e s la fiabilidad de este e x a m e n .

Calprotectina fecal L a c a l p r o t e c t i n a e s u n a p r o t e í n a d e n e u t r ó f i l o s que p a r e c e c o m p o r t a r s e c o m o m a r c a d o r d e s u a c t i v i d a d , q u e p u e d e ser d e t e c t a d a e n l a s h e c e s . L a s cifras d e c a l p r o t e c t i n a f e c a l e s t á n e l e v a d a s e n p r e s e n c i a d e i n f l a m a c i ó n intestinal, por lo q u e su d e t e r m i n a c i ó n podría ser de provec h o para distinguir entre c a u s a s inflamatorias y no inflamatorias de diarrea. S e e s t á e v a l u a n d o s u e f i c a c i a e n e l s e g u i m i e n t o d e p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal.

Lactoferrina fecal Otro m a r c a d o r de neutrófilos que p u e d e detectarse en h e c e s es la l a c toferrina. Su a n á l i s i s p a r e c e ser m á s p r e c i s o que el de l e u c o c i t o s y m e n o s v u l n e r a b l e a v a r i a c i o n e s en la m a n i p u l a c i ó n de la m u e s t r a . Su p a p e l en el diagnóstico de la diarrea aguda está todavía por definir.

S a n g r e oculta

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A u n q u e en ocasiones se ha empleado la determinación de sangre oculta en las h e c e s para el diagnóstico de diarrea inflamatoria, h o y en día su p r i n c i p a l u t i l i d a d es el diagnóstico de h e m o r r a g i a digestiva m i c r o s c ó p i c a , y se utiliza e s p e c í f i c a m e n t e en el c r i b a d o del c á n c e r colorrectal. P a r a p r a c t i c a r u n e x a m e n d e sangre o c u l t a e n h e c e s e s p r e c i s o prev i a m e n t e m a n t e n e r a l p a c i e n t e d u r a n t e 2-3 días a d i e t a l i b r e d e c a r n e roja, m o r c i l l a y otros p r o d u c t o s que p u e d a n c o n t e n e r h e m o g l o b i n a , así c o m o evitar la ingesta de fármacos irritantes gástricos (para evitar falsos positivos debidos a gastritis). C o n v i e n e repetir la p r u e b a varias v e c e s en diferentes días, tanto para cerciorarse de la negatividad de la m i s m a , como para comprobar, en su caso, el carácter crónico de la hemorragia. La eficacia del test de sangre oculta en h e c e s para el cribado del c á n c e r colorrectal ha sido demostrada c o n la prueba del guayaco (Hemoccult II). La m e d i c i ó n del pH de las h e c e s aporta información sobre u n a posible m a l a b s o r c i ó n de hidratos de carbono c o m o causa de la diarrea. Cuando los h i d r a t o s d e c a r b o n o a l c a n z a n e l c o l o n s i n h a b e r sido d i g e r i d o s s o n fermentados por la flora bacteriana. C o m o c o n s e c u e n c i a de esta fermentación se libera gas y ácidos grasos de c a d e n a corta que acidifican el pH y lo dism i n u y e n habitualmente por debajo de 6. Este hallazgo indica de forma i n d i r e c t a un e x c e s o de f e r m e n t a c i ó n de hidratos de c a r b o n o en el c o l o n .

CARACTERES M I C R O S C Ó P I C O S La digestión y a b s o r c i ó n d e f i c i e n t e en alguno de los t r a m o s del tubo digestivo se traduce en el e x a m e n c o p r o l ó g i c o p o r la a p a r i c i ó n de restos de a l i m e n t o s sin digerir. Para el estudio e t i o l ó g i c o de la m a l a b s o r c i ó n se requiere la a p l i c a c i ó n de pruebas e s p e c í f i c a s que orientan sobre el origen de la m i s m a , sin embargo, el s i m p l e e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de u n a m u e s tra de h e c e s p u e d e ser útil c o m o p r i m e r a m e d i d a . La p r e s e n c i a de restos groseros de alimentos en las h e c e s sugiere una a c e l e r a c i ó n global del tránsito intestinal.

Esteatorrea La p r e s e n c i a de un e x c e s o de grasa en la d e p o s i c i ó n (esteatorrea) puede reconocerse en ocasiones m a c r o s c ó p i c a m e n t e si es m u y abundante. En la preparación m i c r o s c ó p i c a se identifica por la tinción con S u d á n III, que tifie de rojo los glóbulos de grasa. La m a l a b s o r c i ó n de grasa aparece f u n d a m e n t a l m e n t e en c a s o s de déficit e n z i m á t i c o que i m p i d e su digestión: enfermedad p a n c r e á t i c a que cond i c i o n a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a (pancreatitis c r ó n i c a , fibrosis quística del páncreas, etc.) o en aquellas enfermedades que afectan al i n t e s t i n o delgado e i m p i d e n la a b s o r c i ó n de la grasa ya digerida (enfermedad celíaca, enfermedad de Whipple, etc.).

Creatorrea

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E n sujetos n o r m a l e s , e n e l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d e las h e c e s s e suel e n e n c o n t r a r u n a s p o c a s f i b r a s m u s c u l a r e s sueltas, a p e n a s r e c o n o c i b l e s como tales, pues no presentan ya estriación transversal y su forma es r e d o n d e a d a . La p r e s e n c i a de fibras estriadas de la c a r n e p o c o m o d i f i c a das s u g i e r e u n d é f i c i t e n l a d i g e s t i ó n d e p r o t e í n a s ( c r e a t o r r e a ) . E x i s t e creatorrea e n l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a .

Amilorrea Consiste en la p r e s e n c i a de restos de a l m i d ó n sin digerir en las h e c e s , q u e en la p r e p a r a c i ó n teñida c o n lugol a p a r e c e n de c o l o r azul. Su e x a m e n t i e n e m e n o s interés c l í n i c o que el de los demás p r i n c i p i o s i nmedi at os y es i n d i c a d o r sobre todo de un tránsito acelerado a través del colon.

E X A M E N BACTERIOLÓGICO Y PARASITOLÓGICO E l e x a m e n m i c r o b i o l ó g i c o d e las h e c e s t i e n e por objeto c o m p r o b a r l a p r e s e n c i a de un germen anormal que se s o s p e c h a que está relacionado c o n la enfermedad. T a m b i é n es útil para c o m p r o b a r la e x i s t e n c i a de u n a «disbacteriosis» o desequilibrio en la flora habitual del intestino, y p u e d e practicarse c o n fines e p i d e m i o l ó g i c o s para detectar portadores de gérmenes. L a f l o r a n o r m a l c o n s t i t u y e u n t e r c i o del p e s o d e las h e c e s s e c a s . E n el adulto la flora d o m i n a n t e es gramnegativa y en el lactante, en c a m b i o , es p r e f e r e n t e m e n t e grampositiva. Las g a s t r o e n t e r i t i s d e origen i n f e c c i o s o p u e d e n c u r s a r c o m o diarrea aguda y en o c a s i o n e s c o m o diarrea c r ó n i c a . No s i e m p r e es n e c e s a r i o realizar un estudio m i c r o b i o l ó g i c o de las h e c e s ante una gastroenteritis a g u d a y d e b e r á ser el c l í n i c o el q u e e v a l ú e en c a d a s i t u a c i ó n si es prec i s o t o m a r u n a m u e s t r a para s u a n á l i s i s . L o s datos e p i d e m i o l ó g i c o s del p a c i e n t e , así c o m o otros factores de c o m o r b i l i d a d ayudarán a t o m a r esta decisión. En las gastroenteritis de origen i n f e c c i o s o se h a n i m p l i c a d o b a c t e r i a s , virus, protozoos, etc. En la recogida de muestras de h e c e s , debe evitarse la m e z c l a con la orina y, u n a vez obtenida, debe introducirse en frascos estériles y enviarse al laboratorio lo m á s r á p i d a m e n t e p o s i b l e . El e x a m e n bacteriológico puede hacerse mediante estudio microsc ó p i c o directo de la extensión teñida o b i e n por cultivo de h e c e s ; esta ú l t i m a t é c n i c a e s i n s u s t i t u i b l e c u a n d o s e trata d e a i s l a r u n g e r m e n específico. Al enviar la muestra es aconsejable especificar qué patógeno puede ser e l c a u s a n t e d e l a e n f e r m e d a d para f a c i l i t a r u n p r o c e s a m i e n t o apropiado en el laboratorio de m i c r o b i o l o g í a y utilizar t i n c i o n e s y m e d i o s de cultivo específicos que aumentarán el rendimiento diagnóstico. En un cultivo de h e c e s c o n v e n c i o n a l se p u e d e n identificar Salmonella, Campy-

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Hallazgos de laboratorio

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lobacter y Shigella. Un r e s u l t a d o p o s i t i v o p a r a c u a l q u i e r a de estos patóg e n o s e n u n p a c i e n t e c o n diarrea aguda d e b e i n t e r p r e t a r s e c o m o u n verdadero positivo. Puesto que, en caso de infección, estos gérmenes están p r e s e n t e s e n h e c e s c o n t i n u a d a m e n t e , u n c u l t i v o n e g a t i v o n o s u e l e tratarse d e u n falso n e g a t i v o y n o d e b e r í a n r e p e t i r s e n u e v o s c u l t i v o s . L a d e t e c c i ó n e n h e c e s d e d e t e r m i n a d o s virus, c o m o Rotavirus, s e h a c e por determinación de antígenos virales mediante técnicas inmunológicas, ya que frecuentemente no son s u s c e p t i b l e s de a i s l a m i e n t o en las líneas celulares convencionales. En el estudio parasitológico es importante observar en fresco una muestra reciente de h e c e s , t o m a d a sin conservantes, para observar las formas vegetativas, trofozoicas, de los protozoos. C o m o la e x c r e c i ó n de estos g é r m e n e s s u e l e ser i n t e r m i t e n t e , s e r e c o m i e n d a l a t o m a d e m u e s t r a s e n a l m e n o s 3 días d i f e r e n t e s c o n e l o b j e t i v o d e m e j o r a r e l r e n d i m i e n t o de la t é c n i c a . El diagnóstico de las h e l m i n t i a s i s intestinales se basa en el hallazgo del parásito o de sus h u e v o s en las h e c e s . Para facilitar la b ú s q u e d a de e s t o s ú l t i m o s se r e c u r r e a l o s m é t o d o s de e n r i q u e c i m i e n t o o c o n c e n t r a c i ó n d e las h e c e s . Las tenias p u e d e n r e c o n o c e r s e por la aparición m a c r o s c ó p i c a de sus a n i l l o s (proglótides) o m e d i a n t e e l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d e sus h u e v o s .

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Bunn SK, Bisset WM, Main MJ, Gray ES, Olson S, Golden BE. Fecal calprotectin: validation as a noninvasive measure of bowel inflammation in childhood inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2 0 0 1 ; 3 3 ( l ) : 1 4 - 2 2 . Carroccio A, Iacono G, Cottone M, Di Prima L, Cartabellotta F, Cavataio F, et al. Diagnostic accuracy of fecal calprotectin assay in distinguishing organic causes of chronic diarrhea from irritable bowel syndrome; a prospective study in adults and children. Clin Chem. 2003;49(Pt l]:861-7. Ginsburg PM, Janefalkar P, Rubin DT, Ehrenpreis ED. Malabsorption testing: a review. Current Gastroenterology Reports. 2000 2:370-7. Henderson AR, Tietz NW, Rinker AD. Gastric, Pancreatic, and Intestinal Function. En: Burtis CA, Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 1994. p. 1576-644. Herbert ME. Medical myth: Measuring white blood cells in the stools is useful in the management of acute diarrhea. West J Med. 2000;172(6):414. Högenauer C, Hammer HF. Maldigestion and malabsorption. En: Feldman N, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Gastrointestinal and Liver Diseases. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 1751-82. Kaess H, Kuntzen O, Liersch M. Laboratorio y exploraciones funcionales en patología digestiva. Barcelona: Medici SA; 1987. Kane SV, Sandborn WJ, Rufo PA, Zholudev A, Boone J, Lyerly D, Camilleri M. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation. Am J Gastroenterol. 2003;98:1309-14. Mandel J S , Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM, et al. Minnesota Colon Cancer Control Study. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N Engl J Med. 1 9 9 3 ; 3 2 8 : 1 3 6 5 - 7 1 . Murray, PR, Baron, EJ, Jorgensen, JH, et al, editors. General principles of specimen collection and handling. En: Manual of Clinical Microbiology. 8th ed. Washington: American Society for Microbiology; 2003. p. 55.

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Capítulo

E X A M E N DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO J. Iriarte

C A R A C T E R Í S T I C A S FÍSICAS

Aspecto En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , el aspecto del líquido cefalorraquídeo (LCR) es límpido, cristalino, transparente, tradicionalmente descrito c o m o «agua d e r o c a » . P u e d e ser t a m b i é n t r a n s p a r e n t e e n a l g u n o s p r o c e s o s , agudos o c r ó n i c o s , en los que no hay a u m e n t o del c o n t e n i d o celular: p o l i o m i e l i t i s , sífilis y c a s o s aislados de m e n i n g i t i s o m e n i n g o e n c e f a l i t i s , e s p e c i a l m e n t e virales. Es turbio en procesos patológicos en los que hay a u m e n t o celular, c o m o es el c a s o de m e n i n g i t i s agudas o c r ó n i c a s , e s p e c i a l m e n t e en las m e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s y e n a b s c e s o s , s o b r e t o d o tras s u r o t u r a . E n las fases iniciales de estos procesos, el aspecto puede ser sólo ligeram e n t e turbio. E n las m e n i n g i t i s virales, e l l í q u i d o sigue s i e n d o claro. E n la m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a es h a b i t u a l m e n t e claro y transparente, pero en a l g u n a s o c a s i o n e s es e s m e r i l a d o , o p a l e s c e n t e , y tras su e x t r a c c i ó n (2 a 3 horas) p u e d e dar lugar a un fino r e t í c u l o fibrinoso en tela de araña. E s t e m i s m o f e n ó m e n o puede ocurrir, aunque con m e n o r frecuencia, en la neurosífilis y en tumores del s i s t e m a n e r v i o s o .

Color El LCR normal es totalmente incoloro. En condiciones patológicas adquiere cierta c o l o r a c i ó n . L o s c a m b i o s d e c o l o r m á s t í p i c o s son: •

Hemorrágico: c o l o r a c i ó n roja p o r la p r e s e n c i a de h e m a t í e s . P u e d e ser debido a hemorragias con c o m u n i c a c i ó n al espacio subaracnoideo (hemorragias s u b a r a c n o i d e a s , h e m o r r a g i a s c e r e b r a l e s o m e d u l a r e s ) o b i e n a u n a h e m o r r a g i a p r o d u c i d a p o r la p r o p i a p u n c i ó n l u m b a r (punción traumática).

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•

P a r a d i s t i n g u i r l o s , s e r e c o g e e l L C R e n tres t u b o s : s i l a c o l o r a c i ó n r o j i z a d i s m i n u y e o d e s a p a r e c e d e l p r i m e r o al t e r c e r o se trata de u n a h e m o r r a g i a p r o d u c i d a por la p u n c i ó n ; si la c o l o r a c i ó n es s e m e j a n t e en los tres tubos, es p r o p i a m e n t e h e m o r r á g i c o . La centrifugación de un LCR hemático permite c o n o c e r la antigüedad de la h e m o r r a g i a . Si se p u n c i o n a d i r e c t a m e n t e un v a s o en v e z de L C R s e o b t i e n e sangre pura, r e c o n o c i b l e p o r p r e s e n t a r u n a c o a g u l a ción inmediata. Xantocwmico: c o l o r a c i ó n a m a r i l l e n t a por la p r e s e n c i a de proteínas, o productos de la degradación de la h e m o g l o b i n a o de la bilirrubina. En el s í n d r o m e d e F r o i n (bloqueo espinal p o r u n a c o m p r e s i ó n m e d u l a r ) , l a x a n t o c r o m í a es c a r a c t e r í s t i c a , y el L C R p u e d e c o a g u l a r e s p o n t á n e a m e n t e por la elevada presencia de proteínas (disociación albúmino-citológica, h a s t a 1 . 0 0 0 m g / m l ) . Otros p r o c e s o s c o n l í q u i d o x a n t o c r ó m i c o p u e d e n ser h e m a t o m a s subdurales, m e n i n g i t i s y aracnoiditis c r ó n i c a s , n e u r i n o m a s , polirradiculoneuritis, etc. Si la x a n t o c r o m í a es dudosa, el método utilizado para su detección es la espectrofotometría.

Presión L a cifra n o r m a l e n d e c ú b i t o s u p i n o e n u n a d u l t o e s d e 1 0 - 2 0 c m d e agua (en los n i ñ o s m e n o r e s de 6 años las p r e s i o n e s son inferiores [ 1 - 1 0 cm de agua]). En s e d e s t a c i ó n a u m e n t a a a p r o x i m a d a m e n t e el doble. Aumenta también por maniobras de Valsalva (inducidas por el llanto, tos, d e f e c a c i ó n ) , por la p r e s i ó n sobre las v e n a s yugulares, y tras la i n y e c ción de soluciones hipotónicas. 1. E x i s t e a u m e n t o de la p r e s i ó n c u a n d o el valor a s c i e n d e p o r e n c i m a de 2 0 c m d e agua (en o b e s o s s e a d m i t e h a s t a 2 5 ) . P u e d e o c u r r i r e n procesos meníngeos (meningitis, hemorragia subaracnoidea), tumores o a b s c e s o s c e r e b r a l e s , e n c e f a l i t i s y otras a n o m a l í a s q u e c u r s e n c o n e d e m a cerebral. L o s m e c a n i s m o s son diversos: a) Edema cerebral (citotóxico, vasogénieo, intersticial). En los casos de h i p e r t e n s i ó n i n d u c i d a por un tumor cerebral, es característico que u n a ú n i c a e x t r a c c i ó n de 5-10 mi determine un notable d e s c e n s o de la presión (p. ej., de 30 a 15 cm de agua). b) Hiperproducción. En meningitis, alteración de los p l e x o s coroideos, hipertensión arterial y en la c o m p r e s i ó n de la v e n a de Galeno. c) Hiporreabsorción. 2. H i p o t e n s i ó n de líquido. D i s m i n u c i ó n de la presión por debajo de 1 0 c m d e agua. P r o d u c e c e f a l e a i n t e n s a p r o v o c a d a por e l ortostatismo o la sedestación, que cesa al pasar al decúbito supino. Aparece en enfermedades diversas: a) O b s t r u c c i ó n e s p i n a l . P o r debajo de la o b s t r u c c i ó n , d i s m i n u y e la p r e s i ó n , la cual a d e m á s , t a m p o c o se e l e v a al c o m p r i m i r las yugulares ( m a n i o b r a de Q u e n c k e s t e d t ) . b) D e s h i d r a t a c i ó n , s h o c k . c) I n y e c c i o n e s s i s t é m i c a s de s o l u c i o n e s h i p e r t ó n i c a s .

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d) A l g u n a s i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s del s i s t e m a n e r v i o s o central. e) Tras la i r r a d i a c i ó n de los p l e x o s c o r o i d e o s . f) En p é r d i d a s de L C R p o r r u p t u r a de las m e n i n g e s ( t r a u m a t i s m o s , p u n c i o n e s l u m b a r e s r e p e t i d a s , e t c . ] . E s f r e c u e n t e tras p u n c i ó n l u m b a r c o n aguja de calibre grueso. g) En el raro s í n d r o m e de falta de L C R (aliquorrea).

B I O Q U Í M I C A DEL LCR Equilibrio ácido-base E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , e l p H del L C R e s m e n o r que e l del p l a s m a , a l r e d e d o r d e 7 , 3 . S u c a m b i o s u e l e reflejar c a m b i o s e n e l p H s a n g u í n e o . E x i s t e u n a a c i d o s i s p r i m a r i a del L C R e n m e n i n g i t i s purulentas, h e m o r r a gia s u b a r a c n o i d e a y tras cirugías c e r e b r a l e s .

Cloruros en LCR (clorurorraquia) S u cifra n o r m a l e s d e 7 0 0 a 7 5 0 m g e n 1 0 0 m i ( 1 2 0 - 1 3 0 m E q / 1 ) , c o n s i derando el ClNa. Las v a r i a c i o n e s p a t o l ó g i c a s de interés c l í n i c o son sobre todo las h i p o c l o r u r o r r a q u i a s . 1.

Disminución a) H i p o c l o r e m i a s . En la n e u m o n í a n e u m o c ó c i c a , e s t e n o s i s p i l ó r i c a o duodenal. b) M e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a . P u e d e llegar a valores inferiores a 5 0 0 m g / 1 0 0 mi. Su ascenso y normalización tiene valor como signo d e m e j o r í a . U n d e s c e n s o r á p i d o e n los p r i m e r o s días e s signo d e g r a v e d a d . S i l a cifra d e c l o r u r o s p e r s i s t e b a j a , l a m e n i n g i t i s tuberculosa no se debe considerar curada, aunque exista mejoría clínica. c ) P u e d e a p a r e c e r , a u n q u e m e n o s m a r c a d a , e n otras e n f e r m e d a d e s c o m o l a neurosífilis, p o l i o m i e l i t i s , etc. 2. Aumento. D e b i d a s a un a u m e n t o en la r e t e n c i ó n r e n a l de c l o r u r o s . A p a r e c e n en nefritis c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l e h i p e r c l o r e m i a , o en las d e s h i d r a t a c i o n e s sin p é r d i d a de e l e c t r ó l i t o s .

Glucosa en LCR (glucorraquia) La g l u c o s a del L C R p r o v i e n e del suero, y p o r tanto su c o n c e n t r a c i ó n d e p e n d e del v a l o r en sangre, del p a s o al L C R y de la m e t a b o l i z a c i ó n . El valor n o r m a l m í n i m o e s e l 6 0 % d e l a g l u c e m i a . H a b i t u a l m e n t e s e sitúa entre 50 y 80 m g / 1 0 0 mi (en los n i ñ o s es l i g e r a m e n t e m á s alta, hasta 7 0 - 9 0 m g / 1 0 0 m i ) . El valor es más elevado en el LCR extraído de ventrículos o c i s t e r n a que en el L C R o b t e n i d o por p u n c i ó n lumbar.

1.

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Aumento Diabetes m e l l i t u s y d e m á s estados que cursan c o n h i p e r g l u c e m i a . Encefalitis epidémica, poliomielitis. M e n i n g i t i s serosas y u r é m i c a s . H i p e r t e n s i ó n e n d o c r a n e a l debida a tumores o a b s c e s o s cerebrales. Neurosífilis: es inconstante; no aparece en la forma de tabes dorsal. 2. Disminución a) H i p o g l u c e m i a . b) M e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s y fúngicas. c) M e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a . d) C a r c i n o m a t o s i s m e n í n g e a ( c e r c a n o a c e r o , p o r lo que a y u d a en el diagnóstico diferencial si no se e n c u e n t r a n c é l u l a s m a l i g n a s ) . e) S í n d r o m e de R e y e . f l Parasitosis m e n í n g e a ( c i s t i c e r c o s i s , a m e b i a s i s , t r i q u i n o s i s ) . g) M e n i n g i t i s por s a r c o i d o s i s . h) Hemorragia s u b a r a c n o i d e a . i) M e n i n g i t i s q u í m i c a . j) M e n i n g i t i s r e u m a t o i d e y m i e l i t i s l ú p i c a . k) Ciertas m e n i n g i t i s virales (herpes, parotiditis). a) b) c) d) e)

Ácido láctico (y su relación con el ácido pirúvico) El ácido láctico -y la relación láctico/pirúvico- aumentan en el p r e m a t u r o y en l a s m e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s o f ú n g i c a s . No a u m e n t a en las m e n i n g i t i s virales. El valor n o r m a l de á c i d o l á c t i c o o s c i l a entre 10 y 2 0 m g / 1 0 0 m i . E s u n dato p a r a c o r r o b o r a r l a e f i c a c i a d e l o s a n t i m i c r o b i a n o s . A u m e n t a s i e m p r e que e x i s t e h i p o g l u c o r r a q u i a . P u e d e a p r e c i a r s e un aumento en infartos cerebrales y encefalopatías hepáticas. Se ha c o m e n z a d o a utilizar c o m o apoyo diagnóstico en p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de e n c e f a l o p a t ía s m i t o c o n d r i a l e s .

Ácido g a m m a a m i n o b u t í r i c o (GABA) D i s m i n u i d o en la e n f e r m e d a d de Huntington.

Glutamato L a s i g n i f i c a c i ó n d e s u s v a l o r e s e s t á e n fase d e e v a l u a c i ó n . P u e d e a u m e n t a r en la e s c l e r o s i s lateral amiotrófica.

Proteínas en LCR Los valores n o r m a l e s en LCR obtenido por p u n c i ó n lumbar son de 1 5 - 4 0 m g / 1 0 0 m i . E n e l L C R o b t e n i d o p o r p u n c i ó n c i s t e r n a l , l a s cifras

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Prealb

Alb

Figura 8-1

a-1

a-2

p

y

Alb

a-1

a-2

p

y

Proteine-grama del LCR y suero.

s o n m e n o r e s : 1 0 - 2 5 m g / 1 0 0 m i . E n e l l í q u i d o v e n t r i c u l a r , las cifras s o n m á s bajas todavía: 5 - 1 5 m g / 1 0 0 m i . A u m e n t o s ligeros s o n i n e s p e c í f i c o s . La p r e s e n c i a de sangre en el L C R p r o v o c a un gran a u m e n t o de la cifra de proteínas de modo inmediato. E l p r o t e i n o g r a m a del L C R e s s e m e j a n t e a l del suero, c o n l a e x c e p c i ó n de la p r e s e n c i a de prealbúmina, que se encuentra en LCR y no en suer o (fig. 8 - 1 ) . L o s v a l o r e s n o r m a l e s s o n a p r o x i m a d a m e n t e : p r e a l b ú m i n a 2 , 3 - 6 , 9 % ; a l b ú m i n a 5 2 , 8 - 7 3 % , alfa-1 3 , 7 - 8 , 1 % , alfa-2 4 , 2 - 8 , 8 % , b e t a 7 , 3 - 1 4 , 5 % , g a m m a 3 - 9 % . La proteína más abundante es, por tanto, la a l b ú m i n a . Las m a c r o p r o t e í n a s (lipoproteínas, fibrinógeno, ct-macroglobulina) no cruzan la barrera h e m a t o e n c e f á l i c a y no se e n c u e n t r a n en el LCR.

Proteínas

totales

1. A u m e n t o ligero. a) P o r a u m e n t o de la p e r m e a b i l i d a d de la barrera h e m a t o e n c e f á l i c a . E n c a s o s d e crisis e p i l é p t i c a s r e p e t i d a s , n e u m o n í a , u r e m i a , etc. b) P r o c e s o s i n f l a m a t o r i o s y d e g e n e r a t i v o s del n e u r o e j e y m e n i n g e s . Por ejemplo, en esclerosis múltiple, siringomielia, tabes dorsal, sífilis c o n g é n i t a , p o l i o m i e l i t i s , encefalitis viral, m e n i n g i t i s serosas, a b s c e s o s c e r e b r a l e s , etc. c ) E n f e r m e d a d v a s c u l a r del s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l : h e m o r r a g i a s , t r o m b o s i s , infartos e m b ó b e o s . d) M i x e d e m a . e) H i p e r c a l c e m i a : h i p e r p a r a t i r o i d i s m o , etc. 2. Aumento notable. a) M e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s , t u b e r c u l o s a y sifilítica. b) H e m o r r a g i a i n t r a p a r e n q u i m a t o s a . c) O b s t r u c c i ó n del c a n a l e s p i n a l . P r o d u c i d o por t u m o r e s m e d u l a r e s , fracturas v e r t e b r a l e s , t u b e r c u l o s i s v e r t e b r a l , h e r n i a d i s c a l , a r a c noiditis adhesivas. Es el llamado síndrome de Froin: disociación a l b ú m i n o - c i t o l ó g i c a , x a n t o c r o m í a y c o a g u l a c i ó n e s p o n t á n e a (hay

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t a m b i é n formas i n c o m p l e t a s ) . U n a p r o t e i n o r r a q u i a m u y e l e v a d a (superior a 1.000 m g / 1 0 0 m i ) debe h a c e r p e n s a r en este s í n d r o m e . d) S í n d r o m e de Guillain-Barré. Existe también disociación albúmino-citológica por incremento de albúmina. Clínicamente suele c u r s a r c o n un d é f i c i t m o t o r distal agudo, flacidez y a b o l i c i ó n de reflejos o s t e o t e n d i n o s o s .

Globulinas S u a u m e n t o p a t o l ó g i c o s e detecta m e d i a n t e i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s . L a g a m m a g l o b u l i n a e s m e n o s a b u n d a n t e que e n e l suero, m i e n t r a s que las alfa y b e t a g l o b u l i n a s t i e n e n valores s i m i l a r e s . E n t r e las g a m m a g l o b u l i n a s la m á s a b u n d a n t e es la IgG. C o m o en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s el s i s t e m a n e r v i o s o central no p r o d u c e IgG, si h a y un a u m e n t o de IgG se d e b e i n v e s t i g a r si se d e b e a u n a p r o d u c c i ó n intratec a l o n o . P a r a e l l o se u t i l i z a el í n d i c e de IgG ( í n d i c e IgG = IgG l c r / I g G s u e r o / A l b l c r / A l b suero [índice de D e l p e c h - T i b b l i n g ] ) . Para c o m p r o b a r si la síntesis es reciente es preciso medir la IgM y calcular, con la m i s m a fórmula, el í n d i c e de IgM. M e d i a n t e la t é c n i c a de e l e c t r o i s o e n f o q u e c o n i n m u n o f i j a c i ó n p u e d e detectarse l a p r e s e n c i a d e b a n d a s d e i n m u n o g l o bulinas (bandas m o n o c l o n a l e s , oligoclonales o policlonales según su n ú m e r o ) . L a p r e s e n c i a d e m á s d e dos b a n d a s e s s i e m p r e a n o r m a l . L a s bandas oligoclonales tienen especial interés para el diagnóstico de la e s c l e r o s i s m ú l t i p l e . T a m b i é n s e observan e n neurosífilis, b r u c e l o s i s , cist i c e r c o s i s , p a n e n c e f a l i t i s p o s t i n f e c c i o s a , e n c e f a l i t i s p o r virus del S I D A , n e u r o s a r c o i d o s i s , n e u r o b o r r e l i o s i s o enfermedad de B e h g e t .

Cociente

albúmina/globulina

E l v a l o r n o r m a l e s 8 : 1 . S e e l e v a (hasta i n c l u s o 1 2 : 1 ) e n p r o c e s o s agudos, c o m o e n m e n i n g i t i s . E n a f e c c i o n e s c r ó n i c a s , c o m o l a t a b e s dorsal, tumores medulares o parálisis general progresiva, tiende a disminuir, i n c l u s o hasta 0 , 9 : 1 .

Enzimas L a a d e n o s i n d e s a m i n a s a (ADA) s e e l e v a n o t a b l e m e n t e e n l a m e n i n g i tis t u b e r c u l o s a , e s p e c i a l m e n t e e n e l a d u l t o , d o n d e s e o b t i e n e n v a l o r e s s u p e r i o r e s a 9 U/1 (valor n o r m a l 0 , 4 ± 0 , 6 ) . Es i m p o r t a n t e p o r la r a p i d e z en su determinación. No es específico, pues también puede elevarse en meningitis por citomegalovirus o criptococo. La betaglucuronidasa aumenta en metástasis de adenocarcinomas. L a c r e a t i n c i n a s a e l e v a d a p o r e n c i m a d e 4 U/1 i n d i c a l e s i ó n c e r e b r a l isquémica y su extensión, especialmente en pacientes con isquemia m a s i v a tras un paro c a r d í a c o . L a l i s o z i m a n o existe e n e l L C R n o r m a l . A p a r e c e e n m e n i n g i t i s , sobre t o d o b a c t e r i a n a s agudas, y en m e n o r grado en t u b e r c u l o s i s , b r u c e l o s i s , meningitis y encefalitis virales. También puede aparecer en casos de

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l e u c e m i a s m i e l o i d e s y m o n o c í t i c a s , y en algunos t u m o r e s . Es un í n d i c e de la e v o l u c i ó n del p r o c e s o y p u e d e ser útil para su s e g u i m i e n t o .

Otras proteínas y anticuerpos Se intenta determinar la presencia de proteínas directamente relacion a d a s c o n algunas e n f e r m e d a d e s . E j e m p l o s son: la p r o t e í n a b á s i c a de la mielina (esclerosis múltiple), la proteína 14:3:3 (encefalopatías priónic a s ) , s i b i e n n o e s e s p e c í f i c a p u e s t a m b i é n a u m e n t a e n otros p r o c e s o s , c o m o l i n f o m a s , e s c l e r o s i s m ú l t i p l e , estatus e p i l é p t i c o , encefalitis postinf e c c i o s a o e n c e f a l i t i s de H a s h i m o t o , h a p t o g l o b i n a (ruptura de la barrera hematoencefálica), citocinas. El antígeno carcioembrionario (CEA) es positivo en metástasis m e n í n g e a s . A l g u n o s anticuerpos (anti-Yo, anti-Hu, anti-Ri y otros) son característicos de s í n d r o m e s p a r a n e o p l á s i c o s . En c a s o s de opsoclonus-mioclonus t a m b i é n se h a n d e t e c t a d o a n t i c u e r p o s a n t i m i t o c o n d r i a l e s ( A M A ) . L o s a n t i c u e r p o s a n t i d e s c a r b o x i l a s a del á c i d o g l u t á m i c o ( a n t i - G A D ) s o n c a r a c t e r í s t i c o s d e l s í n d r o m e del h o m b r e r í g i d o , p e r o n o s o n e s p e c í f i c o s y p u e d e n a p a r e c e r e n otras e n f e r m e d a des (diabetes, e n f e r m e d a d d e E a t o n - L a m b e r t , t ó x i c o s , ataxia c e r e b e l o s a , e t c . ) . A u n q u e p u e d e n e n c o n t r a r s e en L C R y suero, los a n t i c u e r p o s antir r e c e p t o r de g l u t a m a t o G l u R 3 t a m p o c o son e s p e c í f i c o s de la e n c e f a l i t i s de R a s m u s s e n . La m e d i c i ó n de i n t e r l e u c i n a s o factores del c o m p l e m e n t o p a r e c e de interés en e n f e r m e d a d i n m u n o m e d i a d a s c o m o las c o l a g e n o s i s , pero su valor está todavía por establecer.

C I T O L O G Í A DEL LCR Es necesario realizar tanto recuento celular como estudio morfológ i c o . El n ú m e r o total de c é l u l a s p o r mi d e b e ser i n f e r i o r a 8 ( 1 0 en l o s n i ñ o s ) , y d e b e n p r e d o m i n a r los í i n f o c i t o s . E n u n l í q u i d o c o n t a m i n a d o p o r la p r e s e n c i a de sangre, el r e c u e n t o c e l u l a r no t i e n e valor, p u e s la sangre vertida desfigura el c o n t e n i d o c e l u l a r real. M u c h o s p r o c e s o s c o n a f e c t a c i ó n del s i s t e m a n e r v i o s o c u r s a n c o n u n c o n t e n i d o d e c é l u l a s e n e l L C R n o r m a l . E l a u m e n t o d e c e l u l a r i d a d del LCR hará sospechar como causa fundamental una reacción meníngea a un proceso i n f e c c i o s o o, m á s raramente, tumoral. El n ú m e r o y tipo de c é l u l a s p u e d e c a m b i a r a lo largo de la e v o l u c i ó n de la enfermedad. 1. A u m e n t o del n ú m e r o de c é l u l a s a) P l e o c i t o s i s ligera ( 1 0 - 3 0 c é l u l a s / m l ) o m o d e r a d a ( 3 0 - 1 0 0 / m l ) . - M e n i n g i t i s aséptica, m e n i n g i s m o s . - Meningitis tuberculosa. - E n c e f a l i t i s viral. - P o l i o m i e l i t i s aguda. - Neurosífilis. - T u m o r e s cerebrales y m e d u l a r e s . - Herpes zóster.

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b) P l e o c i t o s i s m a r c a d a ( 1 0 0 - 5 0 0 / m l o m á s ) . - Meningitis bacterianas. - M e n i n g i t i s linfocitarias. - F o r m a s graves de m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a . - R o t u r a de a b s c e s o s c e r e b r a l e s . 2. Citodiagnóstico cualitativo a) L i n f o c i t o s i s . Es t í p i c a de p r o c e s o s subagudos o c r ó n i c o s : m e n i n g i tis tuberculosa, sífilis, infiltración linfomatosa, esclerosis m ú l t i p l e (poco frecuente), etc. T a m b i é n h a y p l e o c i t o s i s linfocitaria en c a s o s de leptospirosis, m e n i n g i t i s linfocitaria benigna, fiebre recurrente, etc. S u e l e n p r e d o m i n a r linfocitos T en m e n i n g i t i s infecciosas y sarc o i d o s i s , y linfocitos B en linfomas. b) P o l i n u c l e o s i s neutrófila. Aparece en procesos sépticos agudos (meningitis purulentas estreptocócicas y meningocócicas, abscesos c e r e b r a l e s ) , y en fases i n i c i a l e s de a f e c c i o n e s que luego c u r s a n c o n p l e o c i t o s i s linfocitaria: m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a , p o l i o m i e l i t i s , i n f e c c i o n e s virales [Coxsackie, enterovirus). c) P o l i n u c l e o s i s e o s i n ó f i l a . Es m e n o s f r e c u e n t e q u e las dos a n t e r i o res. Se debe a parasitosis ( t o x o p l a s m a , c i s t i c e r c o s , á s c a r i s , e t c . ) , o a e n f e r m e d a d e s inflamatorias del s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l (tuberc u l o s i s , P E E S , sífilis, h o n g o s , g r a n u l o m a t o s i s m e n í n g e a , etc.). M á s raramente aparece en otros p r o c e s o s c o m o linfomas, esclerosis m ú l t i p l e , h e m o r r a g i a s u b a r a c n o i d e a o tras mielografías. d ) M o n o c i t o s i s . S u e l e ser i n e s p e c í f i c a . L a s c é l u l a s d e M o l l a r e t s o n t í p i c a s de la m e n i n g i t i s r e c u r r e n t e del m i s m o n o m b r e . e) Células atípicas. A n t e la s o s p e c h a de m e t á s t a s i s m e n í n g e a es prec i s o realizar u n a o varias p u n c i o n e s l u m b a r e s para e n c o n t r a r c é l u las tumorales. Con frecuencia, en las fases i n i c i a l e s , hay falsos negativos; por ello una m u e s t r a sin c é l u l a s atípicas no i m p l i c a necesariamente ausencia de metastatización. Pueden aparecer macrófagos en casos de n e c e s i d a d de procesar material extrañ o , c o m o sangre ( h e m o r r a g i a s u b a r a c n o i d e a ) o m a t e r i a l l i p í d i c o ( t r a u m a t i s m o s del s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l , i n f a r t o s c e r e b r a l e s , mielografía).

E S T U D I O M I C R O B I O L O G I C * ) Y S E R O L Ó G I C O DEL LCR

E x a m e n directo La o b s e r v a c i ó n directa tras las t i n c i o n e s a d e c u a d a s p u e d e servir para detectar la presencia de gérmenes, lo cual es siempre patológico. En la m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a p u e d e h a b e r b a c i l o s c o p i a s negativas, l o c u a l n o n i e g a e l d i a g n ó s t i c o . L a t i n c i ó n m á s h a b i t u a l e s e l G r a m ( que p e r m i t e diferenciar entre b a c t e r i a s grampositivas y gramnegativas). A d e m á s suel e n utilizarse la t i n c i ó n de tinta c h i n a (para c r i p t o c o c o ) , y el Z i e h l - N e e l sen (para b a c i l o de K o c h ) .

Cultivos

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A pesar de no ser u n a p r u e b a rápida, es fundamental preparar el cul tivo de L C R en diversos m e d i o s para c o m p r o b a r la naturaleza del g e r m e n i n f e c t a n t e . S e d e b e n utilizar m e d i o s para c r e c i m i e n t o d e b a c t e r i a s aerob i a s y a n a e r o b i a s . E n c a s o d e s o s p e c h a d e h o n g o s , s e u t i l i z a e l agar S a b o u r a u d . Para la t u b e r c u l o s i s se utiliza el cultivo de L ó w e n s t e i n . Tamb i é n se d i s p o n e de m e d i o s de c u l t i v o m á s e s p e c í f i c o s para otras b a c t e r i a s (Brucella) y m e d i o s de c u l t i v o s para virus. D e s p u é s de c o m p r o b a r el crec i m i e n t o del m i c r o b i o , es p r e c i s o realizar el a n t i b i o g r a m a para s e l e c c i o nar los a n t i b i ó t i c o s o antiparasitarios a d e c u a d o s .

E x a m e n indirecto C o n s i s t e en la d e t e c c i ó n de antígenos de g é r m e n e s m e d i a n t e pruebas inmunológicas. Las más habituales son la contrainmunoelectroforesis (CIÉ) y el i n m u n o e n z i m o a n á l i s i s ( E L I S A ) . Un e j e m p l o de su u t i l i d a d se observa en la d e t e c c i ó n del b a c i l o de la t u b e r c u l o s i s . El V D R L no es c o m p l e t a m e n t e e s p e c í f i c o , pero sí es c a r a c t e r í s t i c o de la n e u r o s í f i l i s , tanto en la forma t a b é t i c a c o m o en la m e n i n g o v a s c u l a r y sífilis cuaternaria. También deben buscarse anticuerpos específicos en casos de sospecha de toxoplasmosis, meningoencefalitis virales (sarampión, rubéola, citomegalovirus, h e r p e s ) , e n f e r m e d a d de Lyme o b r u c e l o s i s . En la m e n i n gitis p o r virus d e l S I D A , aparte d e l a p l e o c i t o s i s m o n o n u c l e a r , p u e d e n detectarse a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s c o n t r a el virus.

Técnicas

de polymerase

chain reaction

Las t é c n i c a s de polymerase chain reaction (PCR) se están u t i l i z a n d o para d e t e c t a r d e forma definitiva l a p r e s e n c i a d e b a c t e r i a s ( m e n i n g o c o c o s , e s t r e p t o c o c o s , t u b e r c u l o s i s , Borrelia, c l a m i d i a s ) , h o n g o s o v i r u s (herpes s i m p l e , h e r p e s zóster, c i t o m e g a l o virus, p a p o v a v i r u s J C , virus de Epstein-Barr, enterovirus). E n e l m o m e n t o actual e s l a t é c n i c a definitiva para el d i a g n ó s t i c o en i n f e c c i o n e s s u b a g u d a s o c r ó n i c a s . C o n s i s t e en la d e t e c c i ó n d e A D N e s p e c í f i c o del g e r m e n e n c u e s t i ó n .

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A a

Barón S. Medical microbiology. 4. ed. Galveston, Texas: University of Texas Medical Branch; 1996. Reiber H, Peter J B . Cerebrospinal fluid analysis: disease-related data patterns and evaluation programs. J Neurol Sci. 2001;184:101-22. Zarranz JJ- Técnicas complementarias del diagnóstico neurológico. En: Neurología. 3? ed. Madrid: Elsevier; 2 0 0 3 . p. 27-32.

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Capítulo

E X A M E N DE SALIVA F. Alegre, M. Conchillo

La s a l i v a es el fluido p r o d u c i d o y s e c r e t a d o por las g l á n d u l a s salivales. S u s f u n c i o n e s son m ú l t i p l e s , y entre ellas d e s t a c a n la l u b r i f i c a c i ó n , la s o l u b i l i z a c i ó n de c o m p o n e n t e s de la c o m i d a , la formación del bolo deglutorio, el i n i c i o de la digestión, el t a m p o n a m i e n t o de s u s t a n c i a s acidas o b á s i c a s , la r e g u l a c i ó n de la t e m p e r a t u r a y la h i g i e n e oral.

CARACTERÍSTICAS Se calcula que el volumen de secreción salival es aproximadamente de 0,5 a 1,5 1 de saliva al día, c o n un flujo no e s t i m u l a d o de a p r o x i m a d a m e n t e 0,3 m l / m i n u t o . No obstante, esta s e c r e c i ó n es variable en f unci ón d e l grado d e h i d r a t a c i ó n d e l a p e r s o n a . F l u j o s m e n o r e s d e 0 , 1 m l / m i n son p r o p i o s de h i p o s a l i v a c i ó n patológica.

COMPOSICIÓN En la composición de la saliva destaca la concentración de potasio, u n a s 4 v e c e s s u p e r i o r a la del p l a s m a , y la d e l s o d i o q u e es u n a d é c i m a parte del valor p l a s m á t i c o . T a m b i é n la p r o p o r c i ó n de yoduros es elevada r e s p e c t o a la de los cloruros. Entre las s u s t a n c i a s orgánicas destacan la m u c i n a y la a m i l a s a salival (tablas 9-1 y 9 - 2 ) .

U T I L I D A D D I A G N Ó S T I C A DE LA S A L I V A Seguimiento terapéutico de fármacos A l g u n o s autores sugieren que el estudio de valores de los fármacos en s a l i v a sería i n c l u s o m á s a d e c u a d o q u e el de los valores en sangre, al ser su c o n c e n t r a c i ó n en saliva d e p e n d i e n t e de la p o r c i ó n libre en p l a s m a . No

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ T A B L A 9-1 C o m p o n e n t e s d e l a s a l i v a Inorgánicos

Sodio, potasio, cloruros Calcio, fosfatos, carbonatos, fluoruros, tiocianatos, cobre, plomo, cadmio, etc.

Orgánicos

Mucinas. Proteínas ricas en prolinas. Amilasa, lipasa, peroxidasa, lisozima, lactoferrina, IgA secretora, etc. Hormonas esteroideas, azúcares, aminoácidos, amoníaco, m e a y otras sustancias procedentes de la sangre.

T A B L A 9-2

Valores n o r m a l e s d e los p a r á m e t r o s b i o q u í m i c o s salivales Sistema internacional

Ácido úrico Amilasa Calcio Cloro Colesterina Fósforo Glucosa Mucina pH medio Potasio Proteínas Reserva alcalina Sodio Sodio/potasio Urea

1,5 mg/dl 80-625 U Wohlgemuth 4-10 mg/dl 15-25 mEq/1 5-25 mg/dl 20 mg/dl 12-28 mg/dl 1 0 0 - 6 0 0 mg/dl 6,3 20 mEq/1 20-200 mg/dl 15-20 vol CO /dl 14 mEq/1 1,3 (0,8-1,8) 22-30 mg/dl

0,09 mmol/1 1-2,5 nmol/1 15-25 mmol/1 0,1-7,6 nmol/1 6,6 mmol/1 0,6-1,5 nmol/1

20 mmol/1 200-2.000 g/1

z

14 mmol/1 3,6-5 mmol/1

obstante, m ú l t i p l e s factores c o m o la s o l u b i l i d a d y el grado de a c i d e z del f á r m a c o , el flujo de s a l i v a , su pH, las c o n d i c i o n e s de r e c o g i d a y r i e s g o de i n f e c c i ó n p u e d e n artefactar las c o n c e n t r a c i o n e s del fármaco en s a l i v a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l a s cifras p l a s m á t i c a s . E n t r e l o s f á r m a c o s q u e pueden verificarse en saliva se incluyen anticonvulsivantes, teofilina, salicilatos, digoxina, diversos antiarrítmicos, litio, benzodiazepinas, barbitúricos, amitriptilina, clorpromazina y metadona.

Detección de ingesta de t ó x i c o s De igual forma que p u e d e n estudiarse y controlarse fármacos según su c o n c e n t r a c i ó n en saliva, p u e d e n t a m b i é n d e t e c t a r s e y c u a n t i f i c a r s e sust a n c i a s t ó x i c a s c o m o etanol, a n f e t a m i n a s , c o c a í n a , m a r i h u a n a , h e r o í n a , c o d e í n a , PCP, n i c o t i n a , etc.

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Diagnóstico de ciertas infecciones

E l e s t u d i o d e a n t i c u e r p o s a n t i - V I H e n s a l i v a p u e d e ser ú t i l e n l a d e t e c c i ó n de esta i n f e c c i ó n en grupos de riesgo en países en vías de desarrollo. T a m b i é n se ha utilizado la saliva para detectar a n t i c u e r p o s en i n f e c c i o n e s p o r virus de la hepatitis A, B y C, parotiditis, e n f e r m e d a d de Ebstein-Barr, rubéola, parvovirus B 1 9 , herpesvirus h u m a n o 6, rotavirus y Helicobacter pylori. En a l g u n o s c a s o s t a m b i é n es p o s i b l e d e t e c t a r antígenos virales en saliva, c o m o en el c a s o de parotiditis, rabia y el CMV.

Análisis y estudios h o r m o n a l e s . Fertilidad E l a n á l i s i s d e h o r m o n a s e s t e r o i d e a s (testosterona, a n d r o s t e n o d i o n a , estriol, etc.) en saliva está a m p l i a m e n t e validado y supone un método s i m p l e y p o c o i n v a s i v o de e x t r a c c i ó n de m u e s t r a s y e s t i m a c i ó n de estas h o r m o n a s . Se p u e d e de esta forma controlar c i c l o s de fertilidad, objetivar v a r i a c i o n e s d e b i d a s a fluctuaciones en la m e n o p a u s i a o en c a s o s de estrés y e s t a b l e c e r r i t m o s c i r c a d i a n o s y v a r i a c i o n e s diurnas de h o r m o n a s sexuales. Como marcadores de la ovulación, se han descrito también c a m b i o s en la c o n c e n t r a c i ó n salival de glucosa, fosfatos, sodio, c i n c , á c i d o s i á l i c o y d i s t i n t a s e n z i m a s (fosfatasa a l c a l i n a , arilsulfatasa, betag l u c u r o n i d a s a , e t c . ) . La p r e s e n c i a de un p i c o preovulatorio (4 días antes de la o v u l a c i ó n ) de á c i d o s i á l i c o salival t a m b i é n es un m é t o d o p r e c o z de p r e d i c c i ó n de la o v u l a c i ó n .

Detección y s e g u i m i e n t o de t r a s t o r n o s glandulares corticoadrenales La aldosterona, y en m e n o r m e d i d a también el resto de corticoides, c o n d i c i o n a de m a n e r a significativa las c o n c e n t r a c i o n e s en saliva de sodio y potasio. P o r ello, el c o c i e n t e s o d i o / p o t a s i o en saliva p u e d e utilizarse para el diagnóstico y la m o n i t o r i z a c i ó n en c a s o s de e n f e r m e d a d de A d d i s o n y s í n d r o m e de Cushing. En la i n s u f i c i e n c i a adrenal, la r e l a c i ó n s o d i o / p o t a s i o a l c a n z a v a l o r e s c r e c i e n t e s de h a s t a 2 o m á s , m i e n t r a s q u e en la s o s p e c h a de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o el c o c i e n t e s o d i o / p o t a sio p e r m i t e e x c l u i r ' e s t a p o s i b i l i d a d si el c o c i e n t e es superior a 1, y r e c o n o c e r l a c o n gran p r o b a b i l i d a d si es inferior a 0 , 4 .

Miscelánea T a m b i é n se h a n d e m o s t r a d o a l t e r a c i o n e s c u a l i t a t i v a s y c u a n t i t a t i v a s d e l a s a l i v a e n m ú l t i p l e s e n f e r m e d a d e s s i s t é m i c a s . D e s t a c a n entre ellas l a s a l t e r a c i o n e s o b j e t i v a d a s en el s í n d r o m e de S j o g r e n y en la f i b r o s i s quística. En el síndrome de Sjogren se aprecia, además de una marcada h i p o s a l i v a c i ó n , a l t e r a c i o n e s e n l a c o m p o s i c i ó n d e l a saliva que i n c l u y e n

un a u m e n t o n o t a b l e de electrólitos, sobre todo del sodio y de cloruros. T a m b i é n p u e d e n detectarse anticuerpos anti-Ro y anti-La. En la ñ b r o s i s quística se objetiva, además de un flujo de glándulas salivales menores disminuido, u n a importante e l e v a c i ó n en el c o n t e n i d o de c a l c i o y proteínas en saliva.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Hofman LE Human saliva as a diagnostic specimen. J Nutr. 2001;1312 Suppl:1621-51. Lac G. Saliva assays in clinical and research biology. Pathol Biol. 2001;49:660-7. Malamud D, Tabak LA. Saliva as a diagnostic fluid. Ann N Y Acad Sei. 1 9 9 3 ; 6 9 4 : 9 6 - 1 0 4 . Mandel ID. The diagnostic use of saliva. J Oral Pathol Med. 1990;19:119-25. Read GF. Hormones in saliva. En: Tenovuo JO, editor. Human saliva. Clinical chemistry and microbiology. Vol. II. B o c a Raton: CRC Press; 1989. p. 147-76. Tabak L A . A revolution in biomedical assessment: the development of salivary. J Dent Educ. 2001;65:1335-9.

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SUDOR J. F. Lucena

La s u d o r a c i ó n es e s e n c i a l en el m a n t e n i m i e n t o de la t e m p e r a t u r a corp o r a l , la h i d r a t a c i ó n de la p i e l y el b a l a n c e h i d r o e l e c t r o l í t i c o . El s u d o r es u n a s e c r e c i ó n p r o d u c i d a en las glándulas sudoríparas, que están c o n s tituidas por una porción espiralizada en la subdermis profunda y una p o r c i ó n de c o n d u c t o que pasa al exterior p o r la dermis y la e p i d e r m i s . La p o r c i ó n profunda de la g l á n d u l a p r o d u c e u n a s e c r e c i ó n p r i m a r i a o prec u r s o r a que e s s i m i l a r e n c o m p o s i c i ó n a l p l a s m a , salvo que n o c o n t i e n e p r o t e í n a s . L a s e c r e c i ó n f i n a l e s e l r e s u l t a d o d e l a a b s o r c i ó n d e agua y electrólitos en el c o n d u c t o que llega a la e p i d e r m i s . El grado de a b s o r c i ó n y las c a r a c t e r í s t i c a s finales del sudor d e p e n d e r á n del v o l u m e n de la s u d o r a c i ó n , la v o l e m i a del i n d i v i d u o , la a c l i m a t a c i ó n al c a l o r y la a c c i ó n de la aldosterona. En el ser h u m a n o existen 3 tipos de glándulas: las ecrinas, las apocrinas y las a p o e c r i n a s descritas r e c i e n t e m e n t e . Al ser e s t i m u l a d a s p o r los nervios s i m p á t i c o s p u e d e n secretar grandes c a n t i d a d e s de sudor, pero no se p r o d u c e efecto c u a n d o se estimulan las vías parasimpáticas. S i n embargo, las fibras simpáticas que las inervan utilizan c o m o neurotransmisor la a c e tilcolina, a e x c e p c i ó n de unas p o c a s fibras adrenérgicas de p a l m a s y plantas. L a s u d o r a c i ó n i n d u c i d a p o r e l c a l o r e s t á c o n t r o l a d a p o r e l n ú c l e o p r e ó p t i c o del h i p o t á l a m o anterior m i e n t r a s que l a i n d u c i d a por c a m b i o s e m o c i o n a l e s lo está por la corteza cerebral. E n l a t e r m o r r e g u l a c i ó ñ i n t e r v i e n e n las g l á n d u l a s e c r i n a s , que e s t á n localizadas por toda la superficie corporal y se encuentran principalm e n t e en las p a l m a s y las plantas. Las glándulas a p o c r i n a s y las apoecrin a s e s t á n l o c a l i z a d a s p r i n c i p a l m e n t e en las a x i l a s y su e s t i m u l a c i ó n da lugar a u n a s e c r e c i ó n o l e o s a de olor i n t e n s o . L a c o m p o s i c i ó n n o r m a l del sudor es: • • • •

S o d i o : 1 6 - 4 6 mEq/1. P r o m e d i o : 28 mEq/1. Cloro: 8-43 m E q / 1 . P r o m e d i o : 28 m E q / 1 . P o t a s i o : 6-17 m E q / 1 . P r o m e d i o : 10 m E q / 1 . Ácido láctico: 4 5 - 4 5 2 mg/dl. 251

252 • • • • •

Hallazgos de laboratorio

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Ácido úrico: 0,7-2,5 mg/dl. pH: 3 , 8 - 5 , 6 . Urea: 1 2 - 5 7 m g / d l . Densidad: 1,001-1,006. Nitrógeno total: 2 7 - 6 4 m g / d l .

COLOR N o r m a l m e n t e i n c o l o r o , el c o l o r del sudor p u e d e presentar v a r i a c i o n e s en distintas e n f e r m e d a d e s o p o r la a d m i n i s t r a c i ó n de fármacos. • • • • •

R o j o : por el c o n s u m o de r i f a m p i c i n a . A z u l : en la e x p o s i c i ó n profesional al cobre. Café o s c u r o : en la o c r o n o s i s de la a l c a p t o n u r i a . N e g r o - a z u l a d o : en la c r o m h i d r o s i s i d i o p á t i c a en i n d i v i d u o s de raza negra. A m a r i l l e n t o : en la i c t e r i c i a de c u a l q u i e r causa.

PRUEBA DEL S U D O R Es u n a p r u e b a m u y útil para el estudio de p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de fibrosis q u í s t i c a , p o r q u e , al p r e s e n t a r un flujo de s o d i o y c l o r o alterado en la t r a n s m e m b r a n a , l l e v a a la p r o d u c c i ó n de s e c r e c i o n e s e s p e s a s y deshidratadas en diversos órganos (vías respiratorias, glándulas sudoríparas, p á n c r e a s , glándulas salivales, e p i d í d i m o e i n t e s t i n o ) . El estudio del c l o r o y del sodio en el sudor constituye un m é t o d o útil en la v a l o r a c i ó n de estos p a c i e n t e s c o n l a e n f e r m e d a d a u t o s ó m i c a r e c e s i v a m á s frecuente e n la población caucásica. E s t a prueba c o n s i s t e en la r e a l i z a c i ó n de u n a iontoforesis cuantitativa c o n p i l o c a r p i n a que se b a s a en la e s t i m u l a c i ó n de la p r o d u c c i ó n de sudor mediante una corriente eléctrica y potenciado por un fármaco parasimp a t i c o m i m é t i c o ( p i l o c a r p i n a ) , para la d e t e r m i n a c i ó n posterior de la c o n c e n t r a c i ó n de cloro y s o d i o , c o m o se e x p l i c a a c o n t i n u a c i ó n .

Protocolo Se utiliza un trans ductor de c o r r i e n t e al que se c o n e c t a n un e l e c t r o d o p o s i t i v o y un e l e c t r o d o negativo. Se elige un z o n a del b r a z o o antebrazo que no tenga fisuras ni a n o m a l í a s en la p i e l y se r e a l i z a u n a l i m p i e z a de l a z o n a c o n a l c o h o l y l u e g o c o n agua d e s t i l a d a . S e c o l o c a n d i s c o s c o n p i l o c a r p i n a en c a d a e l e c t r o d o antes de fijarlos a la piel. El electrodo positivo se sitúa en la parte superior. Se e n c i e n d e el t r a n s d u c t o r y la iontoforesis c o n t i n ú a durante 5 m i n u t o s d e s p u é s de e n c e n d e r l o . Se q u i t a n los e l e c t r o d o s ( p r i m e r o el negativo) y se l i m p i a la z o n a c o n agua destilada; p o s t e r i o r m e n t e , se u t i l i z a un c o l e c t o r e s p e c i a l de s u d o r sobre el área de

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la p i e l del e l e c t r o d o p o s i t i v o y la m u e s t r a p u e d e enviarse para las determ i n a c i o n e s de c l o r o y sodio.

Resultados L a m a y o r í a d e los i n d i v i d u o s afectados d e fibrosis q u í s t i c a p r e s e n t a u n a prueba a n o r m a l c o n valores e l e v a d o s de cloro y sodio en sudor, desde las primeras s e m a n a s de vida. El grado de la alteración e n c o n trada no se c o r r e l a c i o n a c o n la gravedad c l í n i c a de la enfermedad. E x i s t e n v a r i a c i o n e s significativas en las p r u e b a s a n o r m a l e s y se c o n sidera m á s p r e c i s a la d e t e r m i n a c i ó n del cloro para el diagnóstico. En n i ñ o s u n a c o n c e n t r a c i ó n de c l o r o > 60 mEq/1 o en adultos > 80 mEq/1 es i n d i c a t i v a de fibrosis quística. Las cifras i n t e r m e d i a s d e b e n ser valoradas n u e v a m e n t e p o r la v a r i a b i l i d a d r e s u l t a n t e de p r o b l e m a s t é c n i c o s y por l o s v a l o r e s n o r m a l e s e n c o n t r a d o s h a s t a e n e l 2 % d e p a c i e n t e s c o n esta enfermedad. L a a d m i n i s t r a c i ó n d e m i n e r a l o c o r t i c o i d e s p u e d e d i s m i n u i r l a c o n c e n t r a c i ó n d e s o d i o e n e l sudor, t a n t o e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s c o m o en pacientes con fibrosis quística, factor que debe tenerse en c u e n t a antes de la i n t e r p r e t a c i ó n de los resultados. Otras causas de a u m e n t o de los electrólitos en sudor: • • • • • • • •

P e r s o n a s n o r m a l e s c o n s u d o r a c i ó n profusa ( e j e r c i c i o , altas t e m p e r a turas]. E n f e r m e d a d de A d d i s o n no tratada. D i a b e t e s i n s í p i d a resistente a la v a s o p r e s i n a . El h i p o t i r o i d i s m o . La d e s n u t r i c i ó n . La h i p e r p l a s i a e c t o d é r m i c a . E n f e r m e d a d e s del a l m a c e n a m i e n t o del g l u c ó g e n o . Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

HIPERHIDROSIS La h i p e r h i d r o s i s es la s e c r e c i ó n e x a g e r a d a de s u d o r y en c a n t i d a d e s e x c e s i v a s a las n e c e s a r i a s para la termorregulación. Es u n a c o n d i c i ó n frec u e n t e que p o r lo general es s u b v a l o r a d a en las v a l o r a c i o n e s rutinarias. A u n q u e por l o general n o representa u n a enfermedad d e p r o n ó s t i c o omin o s o , tiene un i m p o r t a n t e i m p a c t o en la c a l i d a d de v i d a e i m p l i c a c i o n e s s o c i a l e s y profesionales. La h i p e r h i d r o s i s i d i o p á t i c a es la m á s frecuente, t a m b i é n l l a m a d a h i p e r h i d r o s i s focal (axilas, p a l m a s y p l a n t a s ] . Su diagn ó s t i c o requiere la e v i d e n c i a de s u d o r a c i ó n e x c e s i v a y v i s i b l e en las r e g i o n e s descritas durante un p e r í o d o m a y o r de 6 m e s e s , sin c a u s a aparente que lo justifique y al m e n o s dos de las siguientes c a r a c t e r í s t i c a s : • •

Por lo m e n o s un e p i s o d i o por s e m a n a . E d a d de c o m i e n z o inferior a los 25 años.

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• • • •

S u p r e s i ó n c o n el s u e ñ o . Historia familiar. Bilateral y simétrica. Dificulta la vida diaria.

A d i f e r e n c i a de la i d i o p á t i c a , la h i p e r h i d r o s i s g e n e r a l i z a d a r e q u i e r e el e s t u d i o de p o s i b l e s c a u s a s s i s t é m i c a s y la c a u s a m á s f r e c u e n t e es el e x c e s o de calor. U s u a l m e n t e se presenta en la edad adulta y los episodios no se s u p r i m e n c o n el s u e ñ o . Causas: • • • • • • •

I n f e c c i o s a s (tuberculosis, VIH, e n d o c a r d i t i s , e t c . ) . N e o p l a s i a s (linfoma, t u m o r e s n e u r o e n d o c r i n e s , s í n d r o m e c a r c i n o i d e , entre otros). Endocrinopatías (hipertiroidismo, feocromocitoma). M e d i c a m e n t o s ( a n t i d e p r e s i v o s , agonistas c o l i n é r g i c o s , sulfonilureas, antimigrañosos, tamoxifeno, etc.). Perimenopausia. Traumatismos espinales (asociados a disreflexia autonómica, hipot e n s i ó n ortostática o s i r i n g o m i e l i a p o s t r a u m á t i c a ) . Estrés emocional.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Guyton AC. Temperatura corporal, regulación térmica y fiebre. En: Tratado de fisiología médica. 8? ed. Madrid: Interamericana McGraw Hill; 1994. Hornberger J, Grimes K, Naumann M, et al. Recognition, diagnosis and treatment of primary focal Hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol. 2004;51:274. Leung AK, Chan PY, Choi MC. Hyperhidrosis. Int J Dermatol. 1999;38:561. Pagana KD, Pagana TJ. Guía de pruebas diagnósticas y de laboratorio. 2? ed. Madrid: Mosby Doyma Libros; 1996. Schuller D. Cystic fibrosis: Pulmonary diseases. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. The Washington manual of medical therapeutics. 29th ed. Philadelphia: LippincottRaven; 1998.

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Capítulo

DERRAME PLEURAL Y ASCITIS J. F. Lucena, M. Ruiz

D E R R A M E PLEURAL Lo m á s i m p o r t a n t e en la v a l o r a c i ó n del derrame pleural es diferenciar un e x u d a d o de un trasudado. Por lo general, el hallazgo de un trasudado n o r e q u i e r e l a r e a l i z a c i ó n d e m u c h o s estudios posteriores, m i e n t r a s que el exudado siempre requiere una valoración más completa. E l t r a s u d a d o p l e u r a l s e p r o d u c e c u a n d o e x i s t e u n a p é r d i d a del equilibrio entre la p r e s i ó n o n c ó t i c a y la hidrostática, que l l e v a a la a c u m u l a ción de líquido en el espacio pleural. El exudado, por el contrario, se p r o d u c e c u a n d o factores l o c a l e s i n d u c e n u n a m a y o r p e r m e a b i l i d a d capilar c o n a c u m u l a c i ó n s e c u n d a r i a d e l í q u i d o . La d e t e r m i n a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de proteínas y de deshidrogenasa láctica (LDH) en el derrame pleural y en el suero (criterios de Light) permite, en la m a y o r í a de los casos, diferenciar estas entidades. Se diagnostica un exudado cuando se c u m p l e al m e n o s u n a de las tres c o n d i c i o n e s siguientes: • • •

C o c i e n t e de p r o t e í n a s en l í q u i d o p l e u r a l / s u e r o m a y o r de 0 , 5 . C o c i e n t e de L D H l í q u i d o p l e u r a l / s u e r o m a y o r de 0 , 6 . LDH pleural > 2 / 3 del l í m i t e s u p e r i o r del valor en suero.

El e s t u d i o a d i c i o n a l de l o s v a l o r e s de c o l e s t e r o l y la d e t e r m i n a c i ó n del g r a d i e n t e de a l b ú m i n a en s u e r o - l í q u i d o p u e d e a y u d a r a d i f e r e n c i a r estos p r o c e s o s e n lo's c a s o s e n los q u e las p r u e b a s i n i c i a l e s n o s o n c o n c l u y e n t e s . Valores de c o l e s t e r o l en l í q u i d o pleural superiores a 55 m g / d l y un gradiente de a l b ú m i n a suero-líquido pleural m e n o r de 1,2 g/dl indic a n l a p r e s e n c i a d e u n e x u d a d o (tabla 1 1 - 1 ) .

Color y aspecto Un c o l o r a m a r i l l o claro es c a r a c t e r í s t i c o de los trasudados; un l í q u i d o turbio y opaco i n d i c a la presencia de abundantes células, frecuente en los e x u d a d o s .

T A B L A 11-1

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ C a r a c t e r í s t i c a s y d i f e r e n c i a s de los d e r r a m e s p l e u r a l e s

Característica

Exudado

Trasudado

Proteínas g/di en Lp Cociente proteínas Lp/suero LDH Lp Cociente LDH Lp/suero Colesterol Lp Gradiente albúmina suero-Lp Glucosa pH Hematíes Leucocitos Color y aspecto Densidad

>3 > 0,5 > 2/3 suero > 0,6 > 60 mg/di < 1,2 g/dl < Suero < 7,3 Variable > 1.000 Oscuro, turbio > 1,016

1,2 g/dl Igual suero 7,4-7,5 Pocos < 1.000 Claro < 1,016

Lp, líquido pleural; LDH, deshidrogenasa láctica.

L o s derrames h e m á t i c o s p u e d e n encontrarse e n p r o c e s o s n e o p l á s i c o s , el e m b o l i s m o p u l m o n a r , el infarto p u l m o n a r , t r a u m a t i s m o s y los síndromes postcirugía cardíaca. Cuando la sangre encontrada forma coágulo fácilmente puede indicar una toracocentesis traumática, porque cuando l a sangre p e r m a n e c e durante u n t i e m p o prolongado e n e l e s p a c i o p l e u r a l p i e r d e la fibrina y no forma un b u e n c o á g u l o , c o m o en el c a s o del e m b o l i s m o y el infarto p u l m o n a r . Un h e m a t ó c r i t o en l í q u i d o p l e u r a l > 5 0 % del h e m a t ó c r i t o periférico es diagnóstico de h e m o t ó r a x . U n a c o l o r a c i ó n v e r d o s a sugiere la p r e s e n c i a de fístula b i l i o p l e u r a l y el c o l o r n e g r u z c o p u e d e ser s e c u n d a r i o a i n f e c c i ó n por Aspergillus niger. El a s p e c t o l e c h o s o sugiere un q u i l o t ó r a x que p u e d e ser s e c u n d a r i o a o b s t r u c c i ó n del c o n d u c t o t o r á c i c o ( n e o p l a s i a s , l i n f o m a , g r a n u l o m a s ) o p o r t r a u m a t i s m o quirúrgico o a c c i d e n t a l . S e c o n f i r m a c o n u n a d e t e r m i n a c i ó n de triglicéridos m a y o r de 110 m g / d l en l í q u i d o pleural. El aspecto purulento y con m a l olor es característico del e m p i e m a , a u n q u e e n o c a s i o n e s p u e d e adquirir u n a c o l o r a c i ó n b l a n q u e c i n a .

Localización Generalmente, los derrames pleurales izquierdos se describen en las enfermedades pericárdicas, las rupturas esofágicas (síndrome de B o e r h a v e ) , la pancreatitis y en los exudados de las conectivopatías. Los derrames de pred o m i n i o derecho se encuentran frecuentemente en los casos de insuficienc i a cardíaca. Estas d e s c r i p c i o n e s son o r i e n t a c i o n e s c l í n i c a s , n o diagnósticas, porque puede existir bilateralidad en m u c h a s de estas c o n d i c i o n e s .

Estudio de los e x u d a d o s C o m o m e n c i o n a m o s anteriormente, y basados en los criterios de Light, l a p r e s e n c i a d e u n e x u d a d o debe estudiarse c o n p r u e b a s c o m p l e -

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m e n t a r í a s . L o s r e s u l t a d o s a y u d a r á n a o r i e n t a r el d i a g n ó s t i c o y el tratam i e n t o . Las d e t e r m i n a c i o n e s rutinarias i n c l u y e n : r e c u e n t o celular, Gram, c u l t i v o , g l u c o s a , pH y citología.

Recuento celular U n l í q u i d o pleural c o n p r e d o m i n i o d e neutrófilos ( > 5 0 % ) sugiere u n p r o c e s o inflamatorio agudo que p u e d e a s o c i a r s e a diferentes enfermedades c o m o la n e u m o n í a , el e m p i e m a , el infarto p u l m o n a r , la p a n c r e a t i t i s , etc. A diferencia de los exudados, en los trasudados el recuento total suele ser < de 1.000 c é l u l a s . El p r e d o m i n i o de c é l u l a s l i n f o - m o n o n u c l e a r e s se observa en p r o c e s o s c r ó n i c o s , y en los casos de tuberculosis o n e o p l a s i a el líquido pleural tiene p r e d o m i n i o de linfocitos. Es importante destacar que en o c a s i o n e s la p r e s e n c i a de sangre o aire en el líquido pleural p u e d e producir aumento en el número de eosinófilos. Sin embargo, un recuento m a y o r del 1 0 % del total p u e d e p r e s e n t a r s e e n c o n d i c i o n e s c o m o e l síndrome hipereosinofílico primario, la paragonimiasis, la enfermedad de Churg-Strauss, la n e u m o n í a eosinófila y en r e a c c i o n e s a fármacos c o m o la nitrofurantoína y la b r o m o c r i p t i n a .

Gram, cultivo y examen en fresco Permiten la identificación de infección en el líquido pleural. Los cultivos son generalmente positivos en los casos de e m p i e m a y pued e n s e r n e g a t i v o s e n los d e r r a m e s p a r a n e u m ó n i c o s . S i e m p r e d e b e solic i t a r s e c u l t i v o p a r a g é r m e n e s a e r o b i o s y a n a e r o b i o s , y, en l o s c a s o s de sospecha de tuberculosis o micosis, solicitar cultivos en m e d i o específico. Las b a c i l o s c o p i a s son positivas en sólo el 2 0 % de los casos de tuberculosis pleural. El e x a m e n en fresco puede identificar elementos f ú n g i c o s , c é l u l a s m e s o t e l i a l e s y en o c a s i o n e s la d e t e r m i n a c i ó n de c é l u las LE p u e d e a y u d a r al d i a g n ó s t i c o de d e r r a m e a s o c i a d o a l u p u s eritematoso sistémico.

Glucosa Un e x u d a d o pleural c o n u n a cifra de g l u c o s a < 60 m g / d l i n d i c a generalmente un derrame paraneumónico complicado o un derrame m a l i g n o . Cifras m u y bajas ( < 1 0 m g / d l ) p u e d e n e n c o n t r a r s e e n c a s o s d e e x u d a d o s a s o c i a d o s a artritis r e u m a t o i d e . Es importante en los casos d e d e r r a m e s p a r a n e u m ó n i c o s l a d e t e r m i n a c i ó n del pH, c o m o s e e x p l i c a a continuación.

pH L o s e x u d a d o s p r e s e n t a n cifras < 7 , 3 . Valores < de 7,0 p u e d e n e n c o n trarse en c a s o s de rotura esofágica o en enfermedades de tejido c o n e c t i v o . Los derrames p a r a n e u m ó n i c o s c o n un pH < 7,2 y u n a g l u c o s a < 50 t i e n e n i n d i c a c i ó n de colocar un tubo de drenaje. Los derrames malignos con

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pH < 7,3 se a s o c i a n a un p e o r p r o n ó s t i c o c o n u n a m e n o r s u p e r v i v e n c i a a corto plazo. Esta determinación debe realizarse en una m á q u i n a de gases arteriales en el m e n o r tiempo posible, c o n la muestra transportada en h i e l o y en a m b i e n t e a n a e r ó b i c o para evitar resultados falsos (VN: 0 , 1 5 u n i d a d e s > pH s a n g u í n e o ) .

Citología Para aumentar la sensibilidad de la prueba, se r e c o m i e n d a utilizar la mayor cantidad de líquido pleural posible. En algunos centros se r e a l i z a u n a c e n t r i f u g a c i ó n d e l l í q u i d o c o n e x a m e n c i t o l ó g i c o del p r e cipitado. Puede ser positiva hasta en el 6 0 % de los casos con neoplasia y su sensibilidad aumenta con un mayor número de toracentesis. Es más sensible que la biopsia pleural cerrada, pero tiene una baja sensibilidad en los casos de linfoma, mesotelioma, sarcoma y c a r c i n o m a epidermoide.

Otras determinaciones Amilasa Se e n c u e n t r a e l e v a d a en los c a s o s de derrame p l e u r a l a s o c i a d o a pancreatitis, rotura esofágica y h a s t a e n e l 1 0 % d e las m e t á s t a s i s p l e u r a l e s . A l g u n o s autores r e c o m i e n d a n la d e t e r m i n a c i ó n de las i s o e n z i m a s (panc r e á t i c a , salival) en los c a s o s en que la c l í n i c a del p a c i e n t e no p e r m i t e el diagnóstico.

Marcadores de tuberculosis En los exudados linfocíticos una determinación en líquido pleural de a d e n o s i n d e s a m i n a s a ( A D A ) > 40 U/1 o de i n t e r f e r ó n - y > 1 4 0 p g / m l orienta a la t u b e r c u l o s i s c o m o c a u s a del derrame. L o s c u l t i v o s en m e d i o d e L ó w e n s t e i n s o n p o s i t i v o s e n m e n o s del 4 0 % d e los c a s o s , p o r l o que la i d e n t i f i c a c i ó n por r e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a (PCR) del A D N de la m i c o b a c t e r i a a y u d a a e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o de p l e u r i t i s tuberculosa con una mayor sensibilidad.

Marcadores

tumorales

E n t é r m i n o s g e n e r a l e s s o n p r u e b a s p o c o ú t i l e s . L o s v a l o r e s d e antíg e n o c a r c i n o e m b r i o n a r i o ( C E A ) p u e d e n estar e l e v a d o s e n e l c á n c e r d e p u l m ó n , m a m a y tracto digestivo c o n u n a sensibilidad entre el 50 y el 1 0 0 % d e p e n d i e n d o d e los p u n t o s d e corte. L o s v a l o r e s d e C A - 1 2 5 están e l e v a d o s en el c a r c i n o m a o v á r i c o e p i t e l i a l no m u c i n o s o , y el á c i d o h i a l u r ó n i c o s e e n c u e n t r a elevado e n los m e s o t e l i o m a s . E l c a r c i n o m a m i c r o c í t i c o de p u l m ó n y los tumores n e u r o e n d o c r i n o s p u e d e n presentar v a l o r e s elevados de e n o l a s a n e u r o e s p e c í f i c a .

Pruebas

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inmunológicas

La d e t e r m i n a c i ó n de factor r e u m a t o i d e y a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s (ANA) contribuye p o c o al diagnóstico del derrame pleural asociado a enfermedades de tejido c o n e c t i v o . P u e d e n dar falsos positivos hasta en el 9% de los c a s o s y el diagnóstico g e n e r a l m e n t e se b a s a en los criterios clín i c o s y los valores elevados en suero. A p r o x i m a d a m e n t e u n 1 5 % d e los derrames p l e u r a l e s p e r m a n e c e sin diagnóstico después de realizar los estudios descritos a n t e r i o r m e n t e . En estos c a s o s , s e r e c o m i e n d a realizar pr uebas m á s invasivas c o m o l a b i o p sia pleural y la t o r a c o s c o p i a .

Causas de d e r r a m e pleural 1. Trasudado: a) I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a . b) Cirrosis (hidrotórax). c) S í n d r o m e neurótico. d) H i p o a l b u m i n e m i a . e) M i x e d e m a . f) S í n d r o m e de v e n a cava superior. g) E m b o l i s m o p u l m o n a r (también p u e d e p r o d u c i r e x u d a d o p l e u r a l ) . 2. E x u d a d o : a) I n f e c c i o n e s ( n e u m o n í a , e m p i e m a , t u b e r c u l o s i s , m i c o s i s ) . b) N e o p l a s i a s ( p r i n c i p a l m e n t e de p u l m ó n , m a m a , li nf oma, m e s o t e lioma). c) P a n c r e a t i t i s . d) E m b o l i s m o e infarto pulmonar. e) H e m o t ó r a x . f) Quilotórax. g) E n f e r m e d a d e s de tejido c o n e c t i v o (artritis r e u m a t o i d e , l u p u s eritematoso sistémico, etc.). h) V a s c u l i t i s y r e a c c i o n e s farmacológicas. i) Sarcoidosis, enfermedad de Wegener y fiebre mediterránea familiar. j) S í n d r o m e de Dresler (posterior a infarto agudo de m i o c a r d i o ) . k) I n s u f i c i e n c i a renal c r ó n i c a ( u r é m i c a ) . 1) Rotura-esofágica. m) A l t e r a c i o n e s linfáticas ( s í n d r o m e de M i l r o y y de u ñ a s a m a r i l l a s ) . n) A s b e s t o s i s . o) S í n d r o m e de M e i g s ( t o r a c o a s c i t i s a s o c i a d a a t u m o r e s o v á r i c o s ) . p) E n d o m e t r i o s i s (derrame c a t a m e n i a l por i m p l a n t e s p l e u r a l e s ) .

ASCITIS La ascitis es la a c u m u l a c i ó n patológica de líquido en la cavidad peritoneal. Habitualmente se desarrolla en el c o n t e x t o de enfermedades hepáti-

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Hallazgos de laboratorio

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cas ( 8 0 % ) , c o m o c o n s e c u e n c i a d e los c a m b i o s h e m o d i n á m i c o s asociados a la h i p e r t e n s i ó n portal y a la i m p o r t a n t e a c t i v a c i ó n del s i s t e m a r e n i n a angiotensina-aldosterona y a la s e c r e c i ó n a u m e n t a d a de h o r m o n a antidiurética. Se ha demostrado en los últimos años que la d i s m i n u c i ó n de la p r e s i ó n o n c ó t i c a por l a h i p o a l b u m i n e m i a n o e s u n factor r e l e v a n t e e n e l origen de la ascitis en este grupo de pacientes, a diferencia de los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico o enteropatía pierde proteínas. Las enfermedades que afectan a peritoneo, ya sean de origen i n f e c c i o s o , inflamatorio o n e o p l á s i c o , también p u e d e n llevar a la aparición de ascitis. Los procesos que se a c o m p a ñ a n de un a u m e n t o de la p r e s i ó n h i d r o s t á t i c a , c o m o la insufic i e n c i a cardíaca y la pericarditis constrictiva, también p u e d e n asociarse a la a c u m u l a c i ó n patológica de líquido en la cavidad peritoneal.

Diagnóstico D e b e e x i s t i r a p r o x i m a d a m e n t e 1 . 5 0 0 m i d e l í q u i d o a s c í t i c o para que sea detectado c l í n i c a m e n t e . El uso de ecografía puede ser útil en los c a s o s en los que la e x p l o r a c i ó n física no es c o n c l u y e n t e . La p a r a c e n t e s i s a b d o m i n a l c o n u n a p r o p i a d o a n á l i s i s del l í q u i d o p e r i t o n e a l e s l a e x p l o ración más útil para confirmar la presencia de ascitis, diagnosticar la c a u s a y detectar c o m p l i c a c i o n e s c o m o i n f e c c i ó n o hemorragia.

A s p e c t o y color del líquido En la a s c i t i s no c o m p l i c a d a , el l í q u i d o es t r a n s l ú c i d o y a m a r i l l e n t o , de c o l o r cetrino, frente al l í q u i d o turbio y e s p e s o de las i n f e c c i o n e s (peritonitis, tuberculosis, etc.) por el abundante contenido en células. El a s p e c t o l e c h o s o del l í q u i d o orienta h a c i a u n a ascitis quilosa, c o n u n elevado c o n t e n i d o de triglicéridos (> 2 0 0 mg/dl) y que h a b i t u a l m e n t e se a s o c i a c o n enfermedades m a l i g n a s , a u n q u e t a m b i é n aparece e n p a c i e n t e s c o n c i r r o s i s . E l a s p e c t o h e m o r r á g i c o s e r e l a c i o n a c o n p a r a c e n t e s i s traum á t i c a o n e o p l a s i a s , a u n q u e t a m b i é n p u e d e observarse en p a c i e n t e s c o n cirrosis. El c o l o r v e r d e / m a r r o n á c e o de la ascitis se observa h a b i t u a l m e n t e en p a c i e n t e s c o n i n t e n s a i c t e r i c i a . C u a n d o en el l í q u i d o a s c í t i c o los v a l o res de bilirrubina son superiores a la d e t e r m i n a c i ó n en suero, se debe s o s p e c h a r l a p r e s e n c i a d e u n a fístula biliar, u n a r u p t u r a d e l a v e s í c u l a b i l i a r o u n a perforación de u n a ú l c e r a duodenal. El a s p e c t o m u c i n o s o del l í q u i d o a s c í t i c o p u e d e e n c o n t r a r s e e n los c a s o s d e p s e u d o m i x o m a peritoneal o infrecuentemente metástasis peritoneales de un c a r c i n o m a c o l o i d e de estómago o de c o l o n .

Recuento celular Es importante en el estudio de la ascitis descartar la p r e s e n c i a de i n f e c c i ó n por sus i m p l i c a c i o n e s p r o n o s t i c a s y t e r a p é u t i c a s . C o m o la

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T A B L A 11-2 Clasificación de las c a u s a s de ascitis según el g r a d i e n t e de a l b ú m i n a e n t r e la s a n g r e y el líquido a s c í t i c o Gradiente de albúmina s 1,1 g/dl

Cirrosis Hepatitis alcohólica Insuficiencia cardíaca congestiva Ocupación masiva del hígado por metástasis Síndrome neurótico Enteropatía pierde proteínas

Gradiente de albúmina < 1,1 g/dl

Neoplasias (carcinomatosis peritoneal, hepatocarcinoma, etc.) Infecciones (peritonitis tuberculosa, piogena) Ascitis pancreática (pancreatitis, pseudoquiste) Serositis (lupus eritematoso sistèmico y otras conectivopatías)

i n f o r m a c i ó n de l o s c u l t i v o s p u e d e tardar h o r a s o días, es n e c e s a r i o r e a l i zar un r e c u e n t o c e l u l a r d i f e r e n c i a l . De forma h a b i t u a l en el l í q u i d o a s c í tico existen m e n o s de 5 0 0 leucocitos/jxl; las m o n o n u c l e a r e s son las células predominantes (más del 7 5 % ) . La presencia de más de 5 0 0 leuc o c i t o s / |JL1 c o n m á s d e 2 5 0 p o l i m o r f o n u c l e a r e s / | J i l n o s i n d i c a que e x i s t e infección del líquido ascítico. Esta infección puede ser una peritonitis bacteriana espontánea (PBE) o secundaria. La P B E debe sospecharse en pacientes con cirrosis hepática que presentan ascitis acompañada de e n c e f a l o p a t í a , d e t e r i o r o no e x p l i c a d o de la f u n c i ó n r e n a l , fiebre o c o m o c o m p l i c a c i ó n de una hemorragia digestiva. La peritonitis bacteriana s e c u n d a r i a p u e d e p r e s e n t a r s e c o m o c o m p l i c a c i ó n postquirúrgica o por la perforación de una viscera intraabdominal. Habitualmente se acompaña de un mayor recuento de leucocitos comparado con la P B E y el cultivo del líquido ascítico es polimicrobiano. El predominio de m o n o n u c l e a res en el l í q u i d o a s c í t i c o n o s o r i e n t a h a c i a p e r i t o n i t i s t u b e r c u l o s a o carcinomatosis peritoneal. La ascitis hemorrágica se define cuando en el líquido ascítico el r e c u e n t o de h e m a t í e s es > 10.000/|JL1 y p u e d e deberse a u n a p u n c i ó n traumática, coagulopatía grave, n e o p l a s i a o t r a u m a t i s m o a b d o m i n a l . Es importante en estos casos restar un neutrófilo por cada 2 5 0 eritrocitos para u n a c o r r e c t a v a l o r a c i ó n del l í q u i d o y de la i n f e c c i ó n .

G r a d i e n t e de a l b ú m i n a y concentración de proteínas t o t a l e s La determinación del gradiente de a l b ú m i n a es fundamental en la orientación diagnóstica de la ascitis. El gradiente de albúmina entre la sangre y el líquido ascítico, que se obtiene calculando la diferencia entre a m b o s v a l o r e s d e t e r m i n a d o s el m i s m o día, d i f e r e n c i a a los p a c i e n tes c o n h i p e r t e n s i ó n p o r t a l (cifras s u p e r i o r e s o i g u a l e s a 1,1 g/dl) y c o n a s c i t i s e x u d a t i v a s (cifras m e n o r e s de 1,1 g/dl) (tabla 1 1 - 2 ) . C l á s i c a m e n t e , l a c o n c e n t r a c i ó n d e p r o t e í n a s s e h a u t i l i z a d o para difer e n c i a r u n e x u d a d o ( > 2,5 g/dl) d e u n t r a s u d a d o ( < 2 , 5 g / d l ) , p e r o e n l a actualidad la d e t e r m i n a c i ó n del gradiente de a l b ú m i n a (suero-líquido a s c í t i c o ) es m á s útil en la v a l o r a c i ó n de la ascitis. Los p a c i e n t e s c o n cirro-

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sis y un valor total de proteínas en líquido a s c í t i c o < 1 g/dl t i e n e n m a y o r riesgo de desarrollar P B E y p u e d e n b e n e f i c i a r s e de t r a t a m i e n t o profiláctico de descontaminación intestinal con quinolonas.

Tinción de G r a m y cultivos La t i n c i ó n de G r a m se realiza m e d i a n t e la e x t e n s i ó n del l í q u i d o a s c í t i c o sin centrifugar e n e l portaobjetos. T i e n e baja s e n s i b i l i d a d ( 1 0 % ) e n el estudio de la P B E , por la baja concentración de bacterias en líquido ascítico en estadios precoces. En cambio, tiene mayor sensibilidad en c a s o de ascitis a s o c i a d a a perforación intestinal, en la que e x i s t e u n a elevada concentración de bacterias. Los gérmenes más frecuentemente identificados en los casos de P B E son los b a c i l o s entéricos aeróbicos gramnegativos ( 7 0 % ) , sobre todo la Escherichia coli; los c o c o s grampositivos ( e s p e c i a l m e n t e los e s t r e p t o c o c o s ) s o n r e s p o n s a b l e s a p r o x i m a d a m e n t e del 2 0 % d e l o s c a s o s y l o s e n t e r o c o c o s d e l 5 % r e s t a n t e . P o r e l contrario, en los p a c i e n t e s c o n p e r i t o n i t i s s e c u n d a r i a la flora es p o l i m i crobiana. Los cultivos bacterianos de líquido ascítico deben realizarse en la p r i m e r a p a r a c e n t e s i s que se h a c e al p a c i e n t e y en a q u e l l o s que t e n i e n d o a s c i t i s y a c o n o c i d a p r e s e n t a n u n d e t e r i o r o d e l e s t a d o g e n e r a l c o n fiebre, dolor abdominal, insuficiencia renal, acidosis o encefalopatía. Deben recogerse 50 mi de líquido ascítico en botes de hemocultivos, ya q u e se ha d e m o s t r a d o que este m é t o d o es m á s s e n s i b l e que las determin a c i o n e s en los b o t e s c o n v e n c i o n a l e s . D e b e s o l i c i t a r s e c u l t i v o para gérm e n e s aerobios y a n a e r o b i o s , y en los c a s o s de s o s p e c h a de t u b e r c u l o s i s o m i c o s i s solicitar cultivos en m e d i o e s p e c í f i c o . La sensibilidad estim a d a para los c u l t i v o s d e m i c o b a c t e r i a s e s r e l a t i v a m e n t e baja ( 6 2 - 8 3 % ) , p o r l o q u e e n e s t o s c a s o s e s ú t i l s o l i c i t a r l a d e t e r m i n a c i ó n d e P G R del A D N de la m i c o b a c t e r i a .

Citología Casi en el 1 0 0 % de los pacientes con carcinomatosis peritoneal se identifican c é l u l a s m a l i g n a s en la citología, pero h a y que t e n e r en c u e n t a q u e s ó l o dos t e r c i o s d e los p a c i e n t e s c o n a s c i t i s s e c u n d a r i a a m a l i g n i dad t i e n e c a r c i n o m a t o s i s peritoneal.

Otras d e t e r m i n a c i o n e s Glucosa L a c o n c e n t r a c i ó n d e g l u c o s a e n l í q u i d o a s c í t i c o e s s i m i l a r e n situac i ó n b a s a l a su c o n c e n t r a c i ó n en sangre. En caso de i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a o m a l i g n i d a d , s u e l e estar d i s m i n u i d a y p u e d e ser i n d e t e c t a b l e en la peritonitis b a c t e r i a n a s e c u n d a r i a a perforación intestinal.

LDH

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El c o c i e n t e e n t r e la L D H del l í q u i d o a s c í t i c o y el s u e r o s u e l e ser de 0,4 e n l a ascitis del c i r r ó t i c o n o c o m p l i c a d a . E n c a s o d e P B E , e l c o c i e n t e se s u e l e a p r o x i m a r a 1,0 y si s u p e r a 1,0 h a y q u e s o s p e c h a r p e r i t o n i t i s bacteriana secundaria o neoplasia.

Amilasa En la ascitis cirrótica no complicada, la concentración de amilasa s u e l e ser a p r o x i m a d a m e n t e d e 4 0 U/1. S i l a c o n c e n t r a c i ó n a u m e n t a p o r e n c i m a de estos valores suele indicar causa p a n c r e á t i c a o perforación intestinal.

ADA U n a actividad elevada en el líquido ascítico es un b u e n m a r c a d o r de peritonitis tuberculosa, sin olvidar que los pacientes c o n cirrosis y peritonitis t u b e r c u l o s a p u e d e n tener valores falsamente d i s m i n u i d o s (VN: < 30 U/1).

Triglicérídos La c o n c e n t r a c i ó n de triglicérídos debe ser cuantificada en caso de o b t e n e r u n l í q u i d o l e c h o s o (quilosa). L a a s c i t i s q u i l o s a c o n t i e n e valores de triglicérídos superiores a 2 0 0 m g / d l y h a b i t u a l m e n t e m a y o r e s de 1.000 m g / d l . Se e n c u e n t r a a s o c i a d a a o b s t r u c c i ó n linfática de origen traum á t i c o o n e o p l á s i c o , t u b e r c u l o s i s , filariasis y p u e d e e n c o n t r a r s e t a m b i é n en p a c i e n t e s c o n cirrosis o s í n d r o m e nefrótico.

Bilirrubina L a c o n c e n t r a c i ó n d e b i l i r r u b i n a d e b e ser c u a n t i f i c a d a e n p a c i e n t e s c o n líquido a s c í t i c o v e r d e / m a r r o n á c e o . S e e n c u e n t r a elevada e n los casos de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a , y en caso de presentar valores superiores en líquido ascítico que en sangre debe sospecharse una fístula biliar o la perforación de la v í a b i l i a r o intestinal.

Causas de ascitis 1.

E n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s : en estas c o n d i c i o n e s el g r a d i e n t e de a l b ú m i n a suero-líquido a s c í t i c o es superior a 1,1 g/dl. a) Cirrosis. b) Hepatitis a l c o h ó l i c a . c) H e p a t o c a r c i n o m a . d) S í n d r o m e de B u d d - C h i a r i . e) E n f e r m e d a d v e n o o c l u s i v a . f) T r o m b o s i s portal.

2. E n f e r m e d a d e s q u e afectan al p e r i t o n e o : en estas c o n d i c i o n e s el grad i e n t e de a l b ú m i n a suero-líquido a s c í t i c o es inferior a 1,1 g/dl. a) Neoplasias (carcinomatosis peritoneal, p s e u d o m i x o m a , ovario, etc.). b) I n f e c c i o n e s (peritonitis t u b e r c u l o s a , piógena, etc.). c) Diálisis p e r i t o n e a l . d) Inflamatorias [lupus eritematoso s i s t é m i c o y otras c o n e c t i v o p a t í a s ) . 3. M i s c e l á n e a s : a) I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n g e s t i v a y cor pulmonale. b) Pericarditis constrictiva. c) S í n d r o m e neurótico. d) A s c i t i s p a n c r e á t i c a (pancreatitis, p s e u d o q u i s t e ) . e) M i x e d e m a . f) E n t e r o p a t í a pierde proteínas. g) S í n d r o m e de M e i g s , entre otros.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Glickman RM, Isselbacher KJ. Abdominal swelling and ascites. Capítulo 46. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, et al, editors. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. EE.UU.: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Light RW. Pleural Effusion. N Engl J Med. 2002;346:1971-7. Runyon BA. Current concepts; Care of patients with ascites. N Engl J Med. 1994;330:337-42. Schuller D. Pulmonary diseases. Capítulo 10. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. The Washington manual of medical therapeutics. 29th ed. Philadelphia: LippincottRaven; 1 9 9 8 .

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Capítulo

ESTUDIO DEL FLUJO V A G I N A L F. Alegre, J. A. Mínguez

Debe considerarse normal la secreción de una pequeña cantidad de f l u j o p o r l a vagina, c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a p r o d u c c i ó n del m i s m o p o r parte de las glándulas de la v a g i n a y el c é r v i x . J u n t o c o n la s e c r e c i ó n de las glándulas se e l i m i n a n c é l u l a s d e s c a m a d a s en la vagina, de tal m a n e r a que se m a n t i e n e u n a a d e c u a d a l i m p i e z a de este órgano.

CARACTERÍSTICAS Las c a r a c t e r í s t i c a s del f l u j o v a g i n a l v a r í a n n o t a b l e m e n t e e n r e l a c i ó n con el c i c l o menstrual, si b i e n generalmente es de escasa cuantía y a s p e c t o claro o l e c h o s o . Su olor no debe ser desagradable; t a m p o c o debe resultar irritante para la p i e l y las m u c o s a s . D u r a n t e l o s días p r e v i o s a la o v u l a c i ó n , la l a c t a n c i a y la e x c i t a c i ó n s e x u a l , el flujo se h a c e m a y o r y m á s e s p e s o . Durante la fase lútea d i s m i nuye su producción.

COMPOSICIÓN La c o m p o s i c i ó n del flujo vaginal varía en función del c i c l o m e n s t r u a l . Contiene fundamentalmente detritus epiteliales y una p e q u e ñ a prop o r c i ó n d e l e u c o c i t o s , h e m a t í e s y m o c o c l a r o . L a flora v a g i n a l n o r m a l i n c l u y e b a c i l o s g r a m p o s i t i v o s l a c t ó f i l o s , q u e c o n f i e r e n a l l í q u i d o vaginal un pH ácido.

E S T U D I O DEL F L U J O V A G I N A L L a u t i l i d a d d i a g n ó s t i c a del a n á l i s i s del f l u j o v a g i n a l s e refiere s o b r e todo a la c o n s i d e r a c i ó n de sus características externas y al estudio m i c r o s -

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c ó p i c o y m i c r o b i o l ó g i c o del m i s m o . P a t o l ó g i c a m e n t e el flujo a u m e n t a y c a m b i a de a s p e c t o . P u e d e presentar fuerte olor e irritar la vulva.

V u l v o v a g i n i t i s infecciosa P u e d e ser debida a g é r m e n e s t r a n s m i t i d o s por vía s e x u a l o n o . El flujo p u e d e ser p u r u l e n t o y m a l o l i e n t e . Hongos (fundamentalmente C.

albicans,/

S u p o n e n el 2 0 - 2 5 % del total de vulvovaginitis, y c u r s a n c o n pH norm a l ( 4 - 4 , 5 ) . El estudio en fresco del fluido vaginal en h i d r ó x i d o de potasio detecta hifas en el 7 0 % de los c a s o s . El cultivo en m e d i o de S a b o u r a u d o N i c k e r s o n es el m é t o d o diagnóstico m á s s e n s i b l e , y es n e c e s a r i o para u n a identificación definitiva del h o n g o . F a c t o r e s p r e d i s p o n e n t e s serían la diabetes m e l l i t u s m a l controlada, antibioterapia prolongada, uso de esponjas vaginales y DIU. Trichomoniasis Se a c o m p a ñ a de un pH elevado (5-6) y de un aumento de polimorf o n u c l e a r e s en el flujo v a g i n a l . La o b s e r v a c i ó n de la T. vaginalis en el e s t u d i o e n fresco del flujo v a g i n a l t i e n e u n a s e n s i b i l i d a d del 5 0 - 7 0 % y una especificidad del 1 0 0 % . A u n q u e el cultivo es todavía el método d i a g n ó s t i c o d e r e f e r e n c i a , s e h a n d e s a r r o l l a d o tests d e d e t e c c i ó n r á p i d a b a s a d o s en el e s t u d i o d e l A D N y en la a g l u t i n a c i ó n de l á t e x s o b r e portaobjetos. Vaginosis

bacteriana

Se trata de u n a i n f e c c i ó n p o l i m i c r o b i a n a debida a un s o b r e c r e c i m i e n t o de o r g a n i s m o s a n a e r o b i o s , que i n c l u y e a las b a c t e r i a s G. vaginalis y Mobiluncus y se a c o m p a ñ a de u n a d i s m i n u c i ó n de la flora n o r m a l de l a c t o b a c i l o s . Se caracteriza por un pH elevado > 4 , 5 , y el estudio m i c r o s c ó p i c o m u e s t r a e n e l 9 0 % d e los c a s o s c é l u l a s e p i t e l i a l e s r e c u b i e r t a s de p e q u e ñ o s c o c o b a c i l o s . El c u l t i v o de G. vaginalis es p o s i t i v o e n e l 9 5 % d e los c a s o s (no obstante, t a m b i é n este c o c o b a c i l o s e desarrolla h a s t a e n u n 4 0 - 5 0 % d e los c u l t i v o s d e f l u j o vaginal o b t e n i d o e n m u j e res a s i n t o m á t i c a s sin otros signos de i n f e c c i ó n ) . La caracteriza un fuerte olor a p e s c a d o . Otros

organismos

P u e d e n t a m b i é n observarse e n c a s o s d e vaginitis d e c a u s a i n f e c c i o s a desarrollo de JV. gonorrhoeae y Chlamydia. M e n o s frecuente es u n a etiología p o r e s t r e p t o c o c o s del grupo A y S. aureus.

Vaginitis atròfica D e b i d a a u n a i n s u f i c i e n c i a e s t r o g é n i c a , se c a r a c t e r i z a p o r un pH elevado ( 5 - 7 ) , c o n a u m e n t o de p o l i m o r f o n u c l e a r e s y células epiteliales parabasales. El estudio m i c r o s c ó p i c o m u e s t r a u n a citología de aspecto atronco y la t i n c i ó n de Gram, c o c o b a c i l o s gramnegativos c o n d i s m i n u c i ó n de l a c tobacilos. El tratamiento c o n estrógenos (preferiblemente estradiol por vía vaginal) restablece la citología n o r m a l y suprime el flujo.

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Capítulo

ESTUDIO DEL LÍQUIDO A M N I O T I C O F. Alegre, J. A. Mínguez

CARACTERÍSTICAS E l l í q u i d o a m n i ó t i c o está p r o d u c i d o p o r l a m e m b r a n a a m n i ó t i c a , e l c o r d ó n u m b i l i c a l fetal y los sistemas fetales gastrointestinal, respiratorio y r e n a l . La o r i n a fetal c o n s t i t u y e p r o b a b l e m e n t e el p r i n c i p a l origen del l í q u i d o a m n i ó t i c o después del p r i m e r trimestre. El l í q u i d o a m n i ó t i c o suele ser de características l e c h o s a s , a v e c e s algo turbio ( d e b i d o al v é r m i x c a s e o s o y detritus c e l u l a r e s ) h a s t a su centrifugación, tras la c u a l se observa un s o b r e n a d a n t e i n c o l o r o o de ligero c o l o r pajizo. A l t e r a c i o n e s en el c o l o r del l í q u i d o a m n i ó t i c o i n c l u y e n : •

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C o l o r a m a r i l l o , q u e s u e l e ser d e b i d o a altas c o n c e n t r a c i o n e s de b i l i rrubina en el contexto de h e m o l i s i s fetal en c a s o s de i n c o m p a t i b i l i d a d sanguínea con la madre. También puede aparecer, no obstante, en c a s o s d e l í q u i d o a s c í t i c o fetal, q u i s t e s a m n i ó t i c o s y o r i n a m a t e r n a ( p u n c i ó n a c c i d e n t a l d e vejiga m a t e r n a ) . E l c o l o r m a r r o n á c e o amaril l e n t o suele ser debido a e s c a s a c a n t i d a d de m e c o n i o . Color verde, en o c a s i o n e s algo m a r r o n á c e o . D e b i d o a la p r e s e n c i a de b i l i v e r d i n a p o r m e c o n i o , debe valorarse la p o s i b i l i d a d de sufrimiento fetal. C o l o r rojizo o m a r r ó n , g e n e r a l m e n t e d e b i d o a la p r e s e n c i a de h e m a tíes o restos de h e m a t í e s . En casos de líquido c o l o r rojo brillante, debe s o s p e c h a r s e h e m o r r a g i a intrauterina.

COMPOSICIÓN La c o m p o s i c i ó n y c a r a c t e r í s t i c a s del l í q u i d o a m n i ó t i c o son c a m b i a n tes en función de la edad gestacional. Se presenta a continuación una tabla que recoge los parámetros m á s representativos y su evolución al i n i c i o y final del e m b a r a z o (tabla 1 3 - 1 ) .

T A B L A 1 3 - 1 Valores normales de los parámetros del líquido amniótico Sistema Internée: Inicio embarazo

Final embarazo Inicio embarazo

—— -iz

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U T I L I D A D D I A G N Ó S T I C A DEL L Í Q U I D O A M N I Ó T I C O

L o s a n á l i s i s del s e g u n d o t r i m e s t r e i n t e n t a n d i a g n o s t i c a r e n f e r m e d a des g e n é t i c a s y defectos del d e s a r r o l l o ; los a n á l i s i s del t e r c e r t r i m e s t r e s i r v e n p a r a v a l o r a r la g r a v e d a d de la e r i t r o b l a s t o s i s fetal y p r e d e c i r la m a d u r a c i ó n p u l m o n a r del r e c i é n n a c i d o . T a m b i é n es i m p o r t a n t e para el d i a g n ó s t i c o d e a m n i o n i t i s c u a n d o é s t a s e s o s p e c h a (Gram, r e c u e n t o d e leucocitos y cultivos).

E S T U D I O DEL L Í Q U I D O A M N I Ó T I C O A m n i o c e n t e s i s del s e g u n d o t r i m e s t r e L a r e a l i z a c i ó n d e a m n i o c e n t e s i s del s e g u n d o trimestre e s m o t i v o d e c o n t r o v e r s i a , y debe valorarse de forma detallada el riesgo-beneficio del procedimiento.

Análisis genéticos prenatales Para la gran m a y o r í a de los d i a g n ó s t i c o s p r e n a t a l e s se r e q u i e r e m a t e rial celular o nuclear, si bien algunos trastornos genéticos p u e d e n d e t e c t a r s e m e d i a n t e el a n á l i s i s d e l s o b r e n a d a n t e : el déficit de 2 1 - h i d r o xilasa conlleva un incremento de 17-hidroxiprogesterona en líquido a m n i ó t i c o , y en la fibrosis q u í s t i c a se a p r e c i a d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i dad de e n z i m a s m i c r o v e l l o s a s intestinales c o m o la fosfatasa a l c a l i n a inhibible por fenilalanina o la gammaglutamiltransferasa. La disminución de gammaglutamiltransferasa se ha asociado con el síndrome de D o w n . La obtención de material para estudio genético prenatal suele precisar, no obstante, la r e a l i z a c i ó n de b i o p s i a de v e l l o s i d a d e s c o r i ó n i c a s o el c u l t i v o d e c é l u l a s a m n i ó t i c a s fetales. E l a n á l i s i s s u e l e ser c i t o g e n é t i c o ( c r o m o s o m o p a t í a s , d e l e c i ó n de c r o m o s o m a s , c o m o en el c a s o del t u m o r d e W i l m s , y otras a l t e r a c i o n e s c i t o g e n é t i c a s ) , a u n q u e e s c a d a v e z m á s f r e c u e n t e el u s o de s o n d a s de A D N m a r c a d a s para d i a g n o s t i c a r errores c o n g é n i t o s del m e t a b o l i s m o (p. e j . , e n c a s o s d e f e n i l c e t o n u r i a , fibrosis quística, déficit de aj-antitripsina, hemofilias, distrofias m u s c u l a r e s , talas e m i a s y otras h e m o g l o b i n o p a t í a s ) .

Alfafetoproteína y defectos del tubo neural La determinación de alfafetoproteína en líquido amniótico como i n d i c a d o r b i o q u í m i c o de p o s i b l e s defectos del tubo neural se l l e v a a c a b o g e n e r a l m e n t e d e s p u é s de que: a) la d e t e c c i ó n de a l f a f e t o p r o t e í n a en s u e r o m a t e r n o h a y a r e s u l t a d o p o s i t i v a , y b) d e s p u é s de h a b e r s e realizado u n a ecografía para detectar un defecto m a c r o s c ó p i c o del tubo n e u r a l , d e t e r m i n a r de u n a m a n e r a p r e c i s a la e d a d g e s t a c i o n a l y descartar u n e m b a r a z o m ú l t i p l e .

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T a m b i é n se ha l l e g a d o a p l a n t e a r el a n á l i s i s de a l f a f e t o p r o t e í n a en l í q u i d o a m n i ó t i c o e n c a s o s d e e s t u d i o a m n i ó t i c o c i t o g e n é t i c o p o r otra causa, en casos de madres y hermanas con antecedentes de hijos c o n d e f e c t o del t u b o n e u r a l y c u a n d o c u a l q u i e r a de a m b o s p a d r e s t i e n e un defecto del tubo neural. Nota: Las c o n c e n t r a c i o n e s séricas de alfafetoproteína d e b e n ajustarse en f u n c i ó n del p e s o m a t e r n o , la raza y la p r e s e n c i a de DMID. Se establec e n c o m o p u n t o d e c o r t e c o n c e n t r a c i o n e s p o r e n c i m a d e 2,5 v e c e s d e l p e r c e n t i l 15 de la frecuencia de distribución de los valores n o r m a l e s para una semana determinada de la gestación; se considera positivo con 2 resultados a n ó m a l o s separados al m e n o s u n a s e m a n a . A p e s a r de t o d o ello, la prueba de d e t e c c i ó n de alfafetoproteína en suero m a t e r n o es m u y i n e s p e c í f i c a , y p u e d e a s o c i a r s e a: infravaloración de la edad g e s t a c i o n a l , embarazo m ú l t i p l e , retraso del c r e c i m i e n t o , sufrimiento fetal, gastrosquisis, o n f a l o c e l e , neuropatías congénít as , hemorragia fetomaterna, teratoma s a c r o c o c c í g e o , otras n e o p l a s i a s c o n g é n i t a s , atresia duodenal, atresia esofágica, d e f e c t o s abiertos del tubo n e u r a l , m u e r t e i n t r a ú t e r o , n e o p l a s i a s m a t e r n a s productoras de AFP, hidrocefalia, tetralogía de F a l l o t , hydrops fetal, s í n d r o m e d e Turner, h i g r o m a q u í s t i c o , d e f e c t o s p l a c e n t a r i o s , m i crocefalia y c i c l o p í a . E l l í q u i d o a m n i ó t i c o c o n t i e n e u n a c o n c e n t r a c i ó n d e alfafetoproteína casi 1.000 v e c e s m á s alta que la del suero m a t e r n o . Si existe un a u m e n t o de la m i s m a (mayor de 2,5 v e c e s la m e d i a n a en c u a l q u i e r e d a d gestacional) se debe determinar además la actividad de la acetilcolinesterasa amniótica. La acetilcolinesterasa aumenta también en casos de defecto del tubo n e u r a l , y p r e s e n t a las ventajas c o n r e s p e c t o a la d e t e r m i n a c i ó n de alfa-fetoproteína de que es i n d e p e n d i e n t e tanto de la edad g e s t a c i o n a l c o m o de la c o n t a m i n a c i ó n por sangre fetal.

A m n i o c e n t e s i s del tercer t r i m e s t r e Enfermedad hemolítica

aloinmune

La b i l i r r u b i n a , p r o d u c t o de la d e g r a d a c i ó n de la h e m o g l o b i n a , en el l í q u i d o a m n i ó t i c o e s u n i n d i c a d o r i n d i r e c t o ' d e l a a n e m i a fetal. L a b i l i rrubina se puede cuantificar con bastante exactitud por medio de la m e d i d a e s p e c t r o f o t o m é t r i c a de la d e n s i d a d ó p t i c a del l í q u i d o a m n i ó t i c o a 4 5 0 | j i m (prueba de L i l e y ) . Estas m e d i d a s se trasladan a u n a gráfica que t i e n e en c u e n t a la edad g e s t a c i o n a l y está dividida en tres z o n a s en func i ó n de la gravedad de la enfermedad h e m o l í t i c a . L a r e a l i z a c i ó n d e a m n i o c e n t e s i s s e p l a n t e a e n a q u e l l o s c a s o s e n los q u e : a ) s e e n c u e n t r a u n a n t i c u e r p o c o n o c i d o c o m o factor c a u s a n t e d e h e m o l i s i s grave, y b) e x i s t e , o b i e n un a u m e n t o s i g n i f i c a t i v o de c u a t r o v e c e s a n t i c u e r p o s m a t e r n o s , o b i e n la s o s p e c h a de a n e m i a fetal grave o pruebas de hydrops fetal en estudios ecográficos.

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T A B L A 1 3 - 2 C o n s t i t u y e n t e s fosfolipídicos p r i n c i p a l e s del t e n s i o a c t i v o en la g e s t a c i ó n a t é r m i n o

Madurez pulmonar fetal.

Tensioactivo del líquido amniótico

Durante el último trimestre del embarazo, los sistemas enzimáticos p u l m o n a r e s f e t a l e s m a d u r a n y c a t a l i z a n la p r o d u c c i ó n y s e c r e c i ó n de t e n s i o a c t i v o (surfactante p u l m o n a r ) a través de los n e u m o c i t o s alveolares tipo II. El surfactante p u l m o n a r es u n a m e z c l a de l í p i d o s y p r o t e í n a s . Su principal c o m p o n e n t e es la dipalmitoil fosfatidilcolina o lecitina, que tras ser s i n t e t i z a d a difunde al l í q u i d o a m n i ó t i c o (tabla 1 3 - 2 ) . El análisis de la m a d u r e z p u l m o n a r fetal se ha b a s a d o t r a d i c i o n a l m e n t e e n l a d e t e r m i n a c i ó n del c o c i e n t e l e c i t i n a / e s f i n g o m i e l i n a . C o c i e n t e s m a y o res de 2 p r o n o s t i c a n a u s e n c i a de s í n d r o m e de dificultad respiratoria grave en > 9 5 % de los casos,-mientras que un c o c i e n t e m e n o r de 2 se a s o c i a c o n dificultad respiratoria significativa en aproximadamente el 2 5 % de los casos. S e trata d e u n a prueba c o n u n a elevada especificidad, pero c o n u n a baja sensibilidad. Presenta importantes limitaciones, sobre todo, en las gest a c i o n e s de p a c i e n t e s diabéticas (tabla 1 3 - 3 ) . M á s a d e l a n t e s e c o m p r o b ó que para l a a c c i ó n t e n s i o a c t i v a del surfact a n t e era n e c e s a r i a l a p r e s e n c i a d e otro f o s f o l í p i d o , e l fosfatidilglicerol. La determinación del fosfatidilglicerol es el mejor método para descartar i n m a d u r e z . U n fosfatidilglicerol s u p e r i o r a l 3 % e n l í q u i d o a m n i ó t i c o es i n d i c a t i v o de m a d u r e z p u l m o n a r fetal, a u n q u e la a u s e n c i a de estos criterios n o i n d i c a que n e c e s a r i a m e n t e l a e v o l u c i ó n n e o n a t a l s e v a y a a c o m -

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p l i c a r c o n un s í n d r o m e de distrés respiratorio. A v e c e s se p r e s e n t a n dific u l t a d e s para la r e a l i z a c i ó n de u n a cromatografía, p o r lo q u e se u t i l i z a n m é t o d o s f í s i c o s para e s t u d i a r e l t e n s i o a c t i v o , c o m o l a p o l a r i z a c i ó n p o r fluoresceína (que m i d e la m i c r o v i s c o s i d a d de los fosfolípidos) o el test de Abott T D x , ya que existe una b u e n a c o r r e l a c i ó n entre éste y los parám e t r o s del perfil p u l m o n a r , e s e n c i a l m e n t e e l f o s f a t i d i l g l i c e r o l , i n c l u s o en m u j e r e s diabéticas.

Otros: punción h e m á t i c a . Infección del líquido a m n i ó t i c o Punción hemática Es r e l a t i v a m e n t e frecuente que en las muestras a m n i ó t i c a s se e n c u e n tre sangre (en algunos estudios h a s t a el 2 0 % de las a m n i o c e n t e s i s de tercer trimestre es sanguinolento, aunque la frecuencia real es inferior cuando la t é c n i c a se efectúa por personal experimentado bajo control ecográfico). La sangre a m n i ó t i c a es v i s i b l e m i c r o s c ó p i c a m e n t e si la diluc i ó n m e d i a n t e el l í q u i d o es m e n o r de 1 : 1 . 0 0 0 . H a b i t u a l m e n t e la sangre es de origen m a t e r n o , a u n q u e en el 5% de los c a s o s p r o v i e n e d e l feto. C u a n d o la sangre es fetal, el lugar de la h e m o rragia suele ser la p l a c e n t a . Se h a n desarrollado t é c n i c a s para identificar c é l u l a s fetales en l í q u i d o a m n i ó t i c o ; la t i n c i ó n de K l e i h a u e r - B e t k e es la forma c l á s i c a de diferenciar los eritrocitos fetales de los m a t e r n o s . Otras t é c n i c a s son la i n m u n o f l u o r e s c e n c i a indirecta y la electroforesis de la h e m o g l o b i n a F, e s t u d i o s de c i t o m e t r í a de flujo y de a n t í g e n o s de superficie de los eritrocitos fetales, etc.

Infección del líquido amniótico Aunque el líquido amniótico normal proporciona una inhibición n a t u r a l del c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , e l r i e s g o d e i n f e c c i ó n del l í q u i d o a m n i ó t i c o en c a s o s de rotura p r e m a t u r a de m e m b r a n a s , sobre todo si el parto se retrasa m á s de 24 horas, es c o n s i d e r a b l e . Se r e c o m i e n d a en estos c a s o s la o b t e n c i ó n de líquido a m n i ó t i c o por v í a t r a n s a b d o m i n a l y su posterior estudio por Gram y c u l t i v o s . Las t i n c i o n e s de Gram detectan a p r o x i m a d a m e n t e la m i t a d de las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s y d e s c a r t a n la i n f e c c i ó n c o n u n a s e g u r i d a d del 9 5 % c u a n d o e n e l estudio del l í q u i d o n o centrifugado n o s e e n c u e n t r a n b a c t e r i a s ni l e u c o c i t o s . El c u l t i v o de l í q u i d o s infectados suele demostrar la p a r t i c i p a c i ó n de d i v e r s o s m i c r o o r g a n i s m o s a e r o b i o s y a n a e r o b i o s , a menudo en crecimiento mixto.

Muerte

fetal

La p r e s e n c i a de color m a r r o n á c e o y de cifras de c r e a t i n c i n a s a > 2 . 0 0 0 X U / m l en l í q u i d o a m n i ó t i c o s o n d i a g n ó s t i c a s de m u e r t e fetal. El v a l o r n o r m a l de c r e a t i n c i n a s a en líquido a m n i ó t i c o es < 3 X U / m l .

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Capítulo

ESTUDIO DEL LÍQUIDO SINOVIAL F. Alegre, O. Beloqui

LÍQUIDO SINOVIAL El análisis del l í q u i d o s i n o v i a l , extraído m e d i a n t e artrocentesis, es de gran u t i l i d a d e n e l e s t u d i o d e l o s p a c i e n t e s c o n i n f l a m a c i ó n a r t i c u l a r . P e r m i t e d i s t i n g u i r entre el l í q u i d o de c a r a c t e r í s t i c a s m e c á n i c a s o inflam a t o r i a s y , e n m u c h o s c a s o s , es i m p r e s c i n d i b l e p a r a l l e g a r al d i a g n ó s tic o e t i o l ó g i c o d e certeza. S u r e a l i z a c i ó n está e s p e c i a l m e n t e i n d i c a d a e n casos de monoartritis (aguda o c r ó n i c a ) , traumatismo con derrame articular, monoartritis en pacientes con poliartritis c r ó n i c a o ante la s o s p e c h a de u n a i n f e c c i ó n articular, de artritis p o r m i c r o c r i s t a l e s o de h e m a r t r o s i s . E l l í q u i d o debe o b t e n e r s e m e d i a n t e j e r i n g u i l l a sin a n t i c o a gulante, y d i s t r i b u i r s e en t u b o s e s t é r i l e s , c o n y sin a n t i c o a g u l a n t e , para r e a l i z a r los diferentes e s t u d i o s . A l g u n o s d e e l l o s s o n obligatorios c o m o el a s p e c t o m a c r o s c ó p i c o , c i t o l o g í a y r e c u e n t o c e l u l a r , i n v e s t i g a c i ó n de m i c r o c r i s t a l e s y t i n c i ó n de Gram; a d e m á s , c o n el l í q u i d o s i n o v i a l obten i d o p o d e m o s r e a l i z a r otros e s t u d i o s m i c r o b i o l ó g i c o s , b i o q u í m i c o s e inmunológicos.

Clasificación del líquido sinovial según sus características •

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De causa m e c á n i c a o degenerativa: artrosis, traumáticas, osteonecrosis, neuropáticas, osteoartropatía hipertrófica, osteocondritis disecante, h e m o c r o m a t o s i s , a c r o m e g a l i a , a m i l o i d o s i s , h i p e r p a r a t i r o i d i s m o , etc. I n f l a m a t o r i o : artritis r e u m a t o i d e , l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t e m a t i z a d o , e s p o n d i l i t i s a n q u i l o p o y é t i c a , fiebre r e u m á t i c a , artritis por m i c r o c r i s tales, artritis reactivas, artritis p s o r i á s i c a , artritis virales, algunos casos de artritis b a c t e r i a n a s . S é p t i c o : artritis séptica. Hemartros: t r a u m a t i s m o , h e m o f i l i a , h e p a t o p a t í a , tratamiento anticoagulante, sinovitis villonodular, t u m o r e s .

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AR, artritis reumatoide; L E S , lupus eritematoso sistémico.

A s p e c t o macroscópico M u c h a s v e c e s p e r m i t e u n a p r i m e r a a p r o x i m a c i ó n diagnóstica.

Color El líquido n o r m a l o el no inflamatorio (o m e c á n i c o ) es i n c o l o r o , o liger a m e n t e a m a r i l l o , y c l a r o o t r a n s p a r e n t e c o m o agua. Un l í q u i d o t u r b i o señala, por lo general, la p r e s e n c i a de l e u c o c i t o s en proporción aumentada en las artritis inflamatorias, y p u e d e ser de aspecto a m a r i l l o - b l a n q u e c i n o y o p a c o , p u r u l e n t o , e n l a s artritis s é p t i c a s . U n a t u r b i d e z l e c h o s a p u e de c o r r e s p o n d e r a la e x i s t e n c i a de c r i s t a l e s de urato m o n o s ó d i c o , p i r o fosfato c a l c i c o , hidroxiapatita, colesterol o gotas de grasa. T a m b i é n p u e d e n aumentar la turbidez la ocronosis y las prótesis m e t á l i c a s o plásticas intraarticulares. E l hemartros, c o n l í q u i d o rojo, s a n g u i n o l e n t o , aparece e n los t r a u m a t i s m o s a r t i c u l a r e s y e n l a s d i á t e s i s h e m o r r á g i c a s ( h e m o f i l i a especialmente, enfermedad de von Willebrand, etc.), pero también en la artropatía de C h a r c o t (neuropática luética) y en t u m o r e s s i n o v i a l e s , antic o a g u l a c i ó n , t r o m b o c i t o p e n i a , i d i o p á t i c o , e t c . Estrías rojas o c a m b i o s de color durante la e x t r a c c i ó n p u e d e n deberse a u n a p u n c i ó n traumática.

Otros datos que pueden ser útiles en ocasiones •

V i s c o s i d a d o f i l a n c i a : es alta, v a r i a b l e de u n a a r t i c u l a c i ó n a otra, y p u e d e l l e g a r a ser t a n e s p e s a q u e s e a d i f í c i l s u e x t r a c c i ó n . U n a i d e a a p r o x i m a d a de la v i s c o s i d a d p u e d e o b t e n e r s e o b s e r v a n d o la c a í d a de u n a gota d e s d e la aguja de p u n c i ó n y su grado filante. N o r m a l m e n t e , y e n v a l o r e s n u m é r i c o s - s e p u e d e m e d i r por r e o m e t r í a - o s c i l a entre 2,8 y 4 0 0 , c o n u n a v i s c o s i d a d relativa m e d i a de 1 5 0 para u n o s autores y 2 3 0 para otros. La v i s c o s i d a d d i s m i n u y e c o n la e d a d y en los derra-

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•

m e s a r t i c u l a r e s i n f l a m a t o r i o s y s é p t i c o s , e n parte p o r r e d u c c i ó n d e m u c o p o l i s a c á r i d o s , mientras que se conserva alta en los derrames t r a u m á t i c o s y de las artrosis, y es m á x i m a en el h i p o t i r o i d i s m o . Sign i f i c a d o s e m e j a n t e t i e n e el coágulo de m u c i n a que se observa al prec i p i t a r e l l í q u i d o s i n o v i a l c o n ácido a c é t i c o . D e n s i d a d : varía entre 1.008 y 1 . 0 1 5 , c o n u n a m e d i a de 1 . 0 1 0 .

Citología El l í q u i d o n o r m a l c o n t i e n e de 10 a 2 0 0 c é l u l a s / p l , que s o n l e u c o c i t o s e n s u casi totalidad. E s p a t o l ó g i c a u n a cifra m a y o r d e 2 2 0 l e u c o c i t o s . L a fórmula l e u c o c i t a r i a es m u y diferente de la sanguínea: los p o l i n u c l e a r e s ( 7 % y , e n cifras a b s o l u t a s , m e n o s d e 2 5 c é l u l a s / p l ) s e e n c u e n t r a n e n p r o p o r c i ó n i n v e r s a q u e los m o n o n u c l e a r e s ( r e p r e s e n t a n m á s d e l 7 0 % , alrededor de 2 5 % de linfocitos y 4 8 % monocitos]. Además, se encuentran u n 3 - 5 % d e c é l u l a s s i n o v i a l e s , c e r c a del 1 0 % d e c é l u l a s p l a s m á t i cas y otras sin clasificar. No e x i s t e n eosinófilos, basófilos ni h e m a t í e s en el líquido s i n o v i a l n o r m a l . La c e l u l a r i d a d es la p r i n c i p a l c a r a c t e r í s t i c a que se v a l o r a a la h o r a de tipificar los derrames en m e c á n i c o s o inflamatorios. En los de características m e c á n i c a s p u e d e comprobarse un discreto a u m e n t o de los leucocitos, m e n o r d e 2 . 0 0 0 - 3 . 0 0 0 (hasta 5 . 0 0 0 c o m o m á x i m o ) , c o n u n a p r o p o r c i ó n n o r m a l de p o l i n u c l e a r e s . En las artritis no sépticas o inflamatorias (fiebre reumática, artritis reumatoide, gota, pseudogota, lupus, etc.), el n ú m e r o de l e u c o c i t o s p u e d e estar entre 2 . 0 0 0 y 5 0 . 0 0 0 / p l , c o n a u m e n t o en la proporc i ó n de granulocitos, que en la gota llega a ser en 6 0 % , y en la artritis reum a t o i d e e l 7 5 % d e los l e u c o c i t o s . E n las artritis s é p t i c a s , e l r e c u e n t o e s m a y o r d e 5 0 . 0 0 0 , l a i n m e n s a m a y o r í a g r a n u l o c i t o s ; a u n q u e estas cifras también pueden observarse en procesos inflamatorios no infecciosos, c o m o la artritis reumatoide, la artritis p s o r i á s i c a o por m i c r o c r i s t a l e s . Un lugar i n t e r m e d i o o c u p a la artritis tuberculosa, c o n u n a cifra alrededor de 2 5 . 0 0 0 . C u a n d o los p o l i m o r f o n u c l e a r e s s o n m e n o s del 7 0 % e s m á s prob a b l e q u e l a artropatía s e a n o i n f l a m a t o r i a . L a p r e s e n c i a d e e o s i n ó f i l o s h a c e pensar en parasitosis, r e a c c i ó n alérgica, tumor, enfermedad de Lyme o artritis reumatoide. El p r e d o m i n i o linfocitario se observa en artritis crón i c a inflamatoria idiopática, artritis reumatoide en primeras fases o fascitis eosinofílica. C u a n d o la etiología es t u m o r a l (tumores s i n o v i a l e s , m e t á s t a s i s , e t c . ) , la citología p u e d e ser diagnóstica. Otros hallazgos c i t o l ó g i c o s : •

En diversas artritis se c o m p r u e b a la p r e s e n c i a de «ragocitos», es decir, g r a n u l o c i t o s c o n i n c l u s i o n e s c i t o p l a s m á t i c a s m ú l t i p l e s . N o son específicas de la artritis r e u m a t o i d e , p e r o t i e n e n un cierto v a l o r diagnóstico c u a n d o su p r o p o r c i ó n p o r c e n t u a l entre las c é l u l a s del l í q u i d o es superior al 5 % . Estas i n c l u s i o n e s están c o n s t i t u i d a s p o r IgG, Igíví, factor r e u m a t o i d e e i n m u n o c o m p l e j o s , q u e p u e d e n e n c o n t r a r s e a s i -

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Hallazgos de laboratorio

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m i s m o en el líquido sinovial. También pueden encontrarse «células L E » en artritis del lupus eritematoso. Las «células Reiter» - m o n o c i t o s c o n polinucleares f a g o c i t a d o s - p u e d e n hallarse en el síndrome de Reiter, pero t a m b i é n en poliartritis c o n H L A B 2 7 positivo (espondiloartritis anquilopoyética, artritis psoriásica, enfermedad de Behget y artritis de la enfermedad inflamatoria intestinal).

Microcristales Debe procurarse que transcurra el m e n o r t i e m p o posible entre la e x t r a c c i ó n y su e x a m e n en fresco p a r a la c o r r e c t a i d e n t i f i c a c i ó n de los microcristales. Se distinguen por su morfología y por el distinto comp o r t a m i e n t o ó p t i c o al observarlos c o n el m i c r o s c o p i o de luz polarizada. •

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Artritis gotosa: cristales de m o n o h i d r a t o m o n o s ó d i c o de urato, intra y e x t r a c e l u l a r e s , c o n f o r m a d e aguja y b i r r e f r i n g e n c i a n e g a t i v a a l m i c r o s c o p i o de luz polarizada. Condrocalcinosis (pseudogota o artropatía por pirofosfato c a l c i c o dihidratado): cristales romboidales o alargados con birrefringencia d é b i l m e n t e positiva. Artropatía por hidroxiapatita calcica: cristales m u y pequeños, no birrefringentes y s ó l o p u e d e n verse al m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o . Artropatía por oxalato c a l c i c o (oxalosis p r i m a r i a o s e c u n d a r i a ) : algun o s d e forma b i p i r a m i d a l c a r a c t e r í s t i c a , c o n i n t e n s a b i r r e f r i n g e n c i a . T a m b i é n se e n c u e n t r a n cristales de c o l e s t e r o l , de m o d o e x c e p c i o n a l , en casos de artritis r e u m a t o i d e .

Microbiología E l e x a m e n i n m e d i a t o d e u n a e x t e n s i ó n c o n e l G r a m y las t i n c i o n e s c l á s i c a s p u e d e detectar la p r e s e n c i a de g é r m e n e s en las artritis i n f e c c i o sas. S e d e b e n realizar c u l t i v o s e n los m e d i o s a d e c u a d o s según l a s o s p e c h a (para t u b e r c u l o s i s , b r u c e l o s i s , g o n o c o c i a , m i c o s i s , etc.).

Bioquímica S u e s t u d i o t i e n e u n a u t i l i d a d c l í n i c a r e l a t i v a , y a q u e los r e s u l t a d o s son p o c o s e n s i b l e s y, en gran parte de c a s o s , p o s e e n e s c a s a c a p a c i d a d de i d e n t i f i c a c i ó n . P u e d e n realizarse las siguientes d e t e r m i n a c i o n e s : 1. Proteínas totales: m e n o s de 3 g/dl en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s . En líquido d e características m e c á n i c a s : p a r e c i d o al n o r m a l . En líquido inflamatorio: m a y o r de 2,5 g/dl, y en el s é p t i c o m a y o r de 3 g/dl. La p r o p o r c i ó n a l b ú m i n a / g l o b u l i n a s suele ser 1:0,5. El proteinograma electroforético e inmunoelectroforético en condiciones normales presenta una escasa

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p r o p o r c i ó n o a u s e n c i a de g l o b u l i n a s de alto p e s o m o l e c u l a r (ct -mac r o g l o b u l i n a , I g M y b e t a l i p o p r o t e í n a s ] y, en c a m b i o , un a u m e n t o resp e c t o del suero de la c t r g l u c o p r o t e í n a . La b a p t o g l o b i n a se e n c u e n t r a e n m u y e s c a s a c a n t i d a d y e l f i b r i n ó g e n o falta p r á c t i c a m e n t e . C o m o v a l o r e s m e d i o s n o r m a l e s d e las i n m u n o g l o b u l i n a s s u e l e n a d m i t i r s e : IgG = 1 2 8 , IgA = 2 5 , IgM = 2 m g / 1 0 0 m i . En los derrames inflamatorios, el p r o t e i n o g r a m a se a c e r c a m u c h o al del suero s a n g u í n e o n o r m a l y es característico el aumento de las gammaglobulinas, especialmente la IgM en la artritis reumatoide, y de la alfa-2. 2. A c i d o l á c t i c o : elevado en l í q u i d o de c a r a c t e r í s t i c a s inflamatorias. 3. La glucosa desciende en los líquidos inflamatorios infecciosos y en p r o p o r c i ó n al n ú m e r o de l e u c o c i t o s . Diferencias m a y o r e s de 40 m g / d l r e s p e c t o a la sangre son sugestivas de p r o c e s o i n f e c c i o s o . 4. Otros datos b i o q u í m i c o s de e s c a s o interés: a) El pH se e s t i m a entre 7,3 y 7,8, pero por lo general r e s p o n d e a 7,4. b) M u c o p o l i s a c á r i d o s . El á c i d o h i a l u r ó n i c o se e n c u e n t r a u n i d o a las p r o t e í n a s formando la « m u c i n a » del l í q u i d o y n o r m a l m e n t e registra u n a c o n c e n t r a c i ó n d e 3,5 m g d e l c o m p l e j o h i a l u r o n a t o - p r o t e í n a p o r g r a m o d e l í q u i d o ( s u e l e e x p r e s a r s e d e e s t a forma, m á s que por m i l i l i t r o , debido a la alta v i s c o s i d a d del líquido, pero otros autores consignan c o m o contenido normal en ácido hialurónico la cifra de 8,5 g/1). Con la e d a d d i s m i n u y e su p r o p o r c i ó n (a 2 mg/g a los 80 años]. T a m b i é n en el líquido de las artritis se r e d u c e la c o n c e n t r a c i ó n de h i a l u r o n a t o y se altera su ligazón c o n las proteínas, factores a m b o s q u e c o n t r i b u y e n a d i s m i n u i r la v i s c o s i d a d del derrame inflamatorio. 2

c) E n z i m a s . P r o c e d e n del suero y de la m e m b r a n a sinovial, así c o m o de los l e u c o c i t o s . En la artrosis se observan valores m í n i m o s , igual e s o p a r e c i d o s a los n o r m a l e s , m i e n t r a s q u e en la artritis r e u m a t o i d e y en la fiebre r e u m á t i c a se h a n c o m p r o b a d o e l e v a c i o n e s de aldolasa-deshidrogenasa l á c t i c a y m á l i c a , así c o m o de la transamin a s a g l u t á m i c o o x a l a c é t i c a , pero s i n valor c l a r a m e n t e d i f e r e n c i a l entre e l l a s . P o r lo q u e se refiere a la ( 3 - a c e t f l g l u c o s a m i n a s a y a la fosfatasa acida, las actividades m á s altas se e n c u e n t r a n en la artritis r e u m a t o i d e y de forma p r o p o r c i o n a l al n ú m e r o de l e u c o c i t o s .

Inmunología •

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C o m p l e m e n t o . Se e n c u e n t r a n cifras n o r m a l e s en los d e r r a m e s traum á t i c o s , e n l o s b r o t e s i n f l a m a t o r i o s d e l a a r t r o s i s y l a gota. P u e d e estar e l e v a d o e n e l s í n d r o m e d e R e i t e r . D e s c i e n d e e n l a artritis reum a t o i d e , l u p u s y hepatitis B. F a c t o r r e u m a t o i d e . R e s u l t a n positivas las pruebas i n m u n o l ó g i c a s para c o m p r o b a r l o (Waler R o s e , látex, etc.] en la artritis r e u m a t o i d e , i n c l u s o en c a s o s seronegativos. Anticuerpos antinucleares. Es típica su elevación en lupus eritematoso s i s t é m i c o y artritis r e u m a t o i d e .

Reacción en cadena de la p o l i m e r a s a Aunque todavía con escaso uso clínico, mediante la técnica reacción en c a d e n a de la polimerasa (PCR) de amplificación génica, es posible identificar en líquido sinovial fragmentos g e n ó m i c o s de agentes infecc i o s o s (virus, Chlamydea, m i c o b a c t e r i a s , e t c . ) . E s t o s e s t u d i o s a y u d a r á n a d e t e r m i n a r el p a p e l e t i o l ó g i c o de t a l e s a g e n t e s en d i v e r s i d a d de artritis infecciosas, reactivas, idiopáticas, etc.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Cush JJ, Lipsky PE. Trastornos articulares. En: Braunwald E, Favi A, Kasper DL, Jameson R, editores. Harrison. Principios de medicina interna. 15? ed. McGraw-Hill Interamericana; 2 0 0 1 . p. 2314-23. Dougados M. Synovial fluid cell analysis. Baillieres Clin Rheumatol. 1996;10:519-34. McCarty DJ. Crystal identification in human synovial fluids. Methods and interpretation. Rheum Dis Clin North Am. 1988;14:253-67. Pascual E, Jovani V. Synovial fluid analysis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005;19:371-6. Shmerling RH. Synovial fluid analysis. A critical reappraisal. Rheum Dis Clin North Am. 1994;20:503-12. Smith GP, Kjeldsberg CR. Cerebrospinal, synovial and serous body fluids. En: Henry J B , editor. Clinical diagnosis and management by laboratory methods. 20th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2 0 0 1 . p. 403-24. Swan A, Amer H, Dieppe P. The value of synovial fluid assays in the diagnosis of joint disease: a literature survey. Ann Rheum Dis. 2002;61:493-8. Tercie D, B o z i c B. T h e basis of the synovial fluid analysis. Clin Chem Lab Med. 2 0 0 1 ; 39:1221-6.

Parte

PRUEBAS FUNCIONALES

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Capítulo

PRUEBAS FUNCIONALES RESPIRATORIAS J. Zulueta, A. Campos

La función pulmonar tiene como objetivos alcanzar una adecuada p r e s i ó n p a r c i a l de o x í g e n o en sangre que asegure el aporte s u f i c i e n t e de o x í g e n o a los t e j i d o s y e l i m i n a r el C 0 , resultado del m e t a b o l i s m o c e l u lar, i m p i d i e n d o l a a c u m u l a c i ó n d e e s t e gas. L a f u n c i ó n p u l m o n a r s e p u e d e dividir en: a) v e n t i l a c i ó n p u l m o n a r (aspecto m e c á n i c o de la func i ó n respiratoria); h) perfusión o c i r c u l a c i ó n pulmonar, y c) i n t e r c a m b i o de gases entre alvéolo y c a p i l a r p u l m o n a r ( c a p a c i d a d de difusión). Existe i n s u f i c i e n c i a respiratoria c u a n d o por alteración del aparato respiratorio no se a l c a n z a n los objetivos de m a n t e n e r u n a s presiones parcial e s d e 0 y C 0 e n sangre arterial d e n t r o d e los v a l o r e s a d e c u a d o s . L o s límites establecidos para hablar de i n s u f i c i e n c i a respiratoria están en u n a p 0 en sangre < 60 m m H g y p C 0 > 45 mmHg. En caso de existir u n a alter a c i ó n de a m b o s e l e m e n t o s h a b l a m o s de i n s u f i c i e n c i a respiratoria global. Los estudios m á s h a b i t u a l e s que d i s p o n e m o s para valorar l a f u n c i ó n respiratoria son los que e x p o n e m o s a c o n t i n u a c i ó n . 2

2

2

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2

P R U E B A S DE V E N T I L A C I Ó N 1. Espirometría simple: consiste en la m e d i c i ó n de volúmenes pulmon a r e s m o v i l i z a d o s c o n l a r e s p i r a c i ó n (fig. 1 5 - 1 ) . L o s v a l o r e s t e ó r i c o s s o n d e p e n d i e n t e s de talla, edad y s e x o . 2. Espirometría forzada: añade a la anterior la m e d i c i ó n de flujos m á x i m o s , espiratorios e inspiratorios, incluyendo el F E V i y el F E F . (fig. 1 5 - 2 ) . El F E V i o V E M S es el v o l u m e n de aire espirado en el primer segundo c o n u n a espiración forzada después de u n a inspiración forzada (los valores se dan en litros). El FE Vi es el flujo c o n m e n o r variabilidad y el m á s fiable. El F E F . es el flujo mesoespiratorio, es decir, el correspondiente a la mitad m e d i a de v o l u m e n espirado (entre el 25 y el 7 5 % de la capacidad vital) dividido por el t i e m p o que dura la e l i m i n a c i ó n de este volum e n de aire (el r e s u l t a d o v i e n e dado en 1/s). El e s t u d i o de l o s flujos 2 5

2 5

7 5

7 5

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Volumen

VR (RV) Tempo

Figura 15-1 Curva volumen-tiempo que muestra los valores que se pueden medir con una espirometría (CV, VC, VRE y Vñl) y los que precisan técnicas adicionales como dilución de gases o pletismografía (VR, CRF, CPT). VC: volumen corriente (tidal volume) o volumen de aire que se moviliza en una respiración normal. VRI (volumen de reserva inspiratorio): volumen de aire que se añade en una inspiración profunda. VRE (volumen de reserva espiratorio): volumen de aire que se espira en una espiración profunda. VR (volumen residual): volumen que queda atrapado en los pulmones y no podemos espirar. Cl: capacidad inspiratoria (suma de VRI y VC). CV (capacidad vital): la suma de VC, VRE y VRI; corresponde al cambio de volumen entre la posición de inspiración plena y la espiración completa. CRF (capacidad residual funcional): la suma de VR y VRE. CPT (capacidad pulmonar total}: es la suma de CV y VR y por tanto el volumen máximo total que pueden alcanzar los pulmones con una inspiración profunda. Entre paréntesis las siglas correspondientes a la nomenclatura inglesa.

espiratorios permite principalmente el diagnóstico de enfermedades obstructivas i n t r a t o r á c i c a s c o m o la EPOC,-el a s m a y los flujos inspiratorios la obstrucción de la vía respiratoria extratorácica. La obstrucc i ó n espiratoria v i e n e definida por u n c o c i e n t e F E V j / F V C < 0 , 7 0 . 3 . V e n t i l a c i ó n v o l u n t a r i a m á x i m a : e s e l v o l u m e n d e gas m o v i l i z a d o e n u n a v e n t i l a c i ó n m á x i m a r e a l i z a d a durante 1 2 s . S u valor s e a p r o x i m a al valor de V E M S x 3 5 . 4 . P r u e b a s d e b r o n c o p r o v o c a c i ó n y b r o n c o d i l a t a c i ó n . E x i s t e n diferentes tipos: a) La p r u e b a de b r o n c o p r o v o c a c i ó n c o n agentes q u í m i c o s c o n s i s t e en a d m i n i s t r a r por v í a i n h a l a t o r i a agentes i n e s p e c í f i c o s ( m e t a c o l i n a o h i s t a m i n a ) o e s p e c í f i c o s (pinturas, alérgenos) en dosis c o n o c i d a s y

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Figura 15-2 Espirometría forzada. Permite estimar los flujos espiratorios e inspiratorios. FEVi o VEMS: volumen de aire espirado en el primer segundo con una espiración forzada después de una inspiración máxima (I). Es el flujo con menor variabilidad y más fiable. FEF25-75 o flujo mesoespi rato rio: la mitad media de volumen espirado dividido entre su tiempo de duración (l/s). Se pueden medir los flujos espiratorios a diferentes volúmenes respecto a la capacidad vital (p. ej., V é 5 : flujo en el 50% de la capacidad vital). FVC: capacidad vital forzada (volumen movilizado en una espiración forzada después de una inspiración máxima). m

X

0

en c o n d i c i o n e s de seguridad, o b s e r v a n d o la r e p e r c u s i ó n sobre los flujos espiratorios en e s p i r o m e t r í a s realizadas tras la i n h a l a c i ó n de dosis ú n i c a o p r o g r e s i v a m e n t e c r e c i e n t e . U n a d i s m i n u c i ó n del V E M S de un 2 0 % se considera positiva e indica hiperreactividad bronquial (inespecífica o específica, c o m o en el asma ocupacional). La hiperreactividad bronquial puede clasificarse según la P D 2 0 o la P C 2 0 (dosis o c o n c e n t r a c i ó n a la que se p r o d u c e la disminución de VEMS de un 2 0 % ) . b) La p r u e b a de b r o n c o p r o v o c a c i ó n c o n e j e r c i c i o se realiza preferent e m e n t e c o n la i n h a l a c i ó n de aire frío y s e c o mientras se realiza ejerc i c i o (carrera libre o cicloergómetro), realizando espirometría previa al e j e r c i c i o , i n m e d i a t a m e n t e después y a los 5 , 1 0 , 20 y 30 m i n u t o s p o s t e j e r c i c i o . U n a d i s m i n u c i ó n e n u n 1 0 - 1 5 % s e c o n s i d e r a diagn ó s t i c o de a s m a de ejercicio. Esta prueba se realiza preferentemente para el diagnóstico de a s m a infantil o asociada al ejercicio. c) La p r u e b a de b r o n c o d i l a t a c i ó n se r e a l i z a a d m i n i s t r a n d o d e s p u é s de una espirometría en condiciones básales un broncodilatador de

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Pruebas funcionales

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a c c i ó n r á p i d a (salbutamol y / o b r o m u r o de ipratropio) y r e a l i z a n d o u n a n u e v a espirometría. U n i n c r e m e n t o significativo e n l a c a p a c i dad vital o V E M S i n d i c a el grado de r e v e r s i b i l i d a d de la obstrucc i ó n c o n tratamiento broncodilatador, con fines diagnósticos o v a l o r a c i ó n d e l a t e r a p é u t i c a . S e c o n s i d e r a b r o n c o d i l a t a c i ó n significativa u n i n c r e m e n t o d e l a c a p a c i d a d vital o del V E M S del 1 2 % y al m e n o s 2 0 0 m i . 5 . M e d i c i ó n d e v o l ú m e n e s p u l m o n a r e s . P e r m i t e m e d i r los v o l ú m e n e s p u l m o n a r e s que n o s e m o d i f i c a n c o n l a r e s p i r a c i ó n , c o m o e l v o l u m e n r e s i d u a l y por tanto la c a p a c i d a d p u l m o n a r total y la c a p a c i d a d residual funcional. E x i s t e n varias t é c n i c a s , que se pueden englobar en 3 tipos: a) por d i l u c i ó n de gases (helio o lavado de nitrógeno c o n 0 al 1 0 0 % ) ; b) por pletismografía, o c) por m é t o d o s radiológicos, estos últim o s m e n o s e m p l e a d o s . Su m e d i c i ó n permite el diagnóstico de las e n f e r m e d a d e s r e s t r i c t i v a s y v a l o r a r el grado de a t r a p a m i e n t o a é r e o e n las e n f e r m e d a d e s o b s t r u c t i v a s . L a p l e t i s m o g r a f í a p e r m i t e a d e m á s m e d i r la r e s i s t e n c i a de las v í a s aéreas. La diferencia entre los m é t o d o s reside en que el estudio por dilución de gases m i d e los v o l ú m e n e s c o m u n i c a d o s c o n la v í a aérea y v e n t i l a d o s m i e n t r a s que la p l e t i s m o grafía m i d e el v o l u m e n intratorácico en su totalidad. 2

6. Estudio de la distensibilidad: menos empleado, permite estudiar la distensibilidad p u l m o n a r (compliance) o su inverso (elasticidad). Prec i s a la m e d i c i ó n del gradiente de presión transdiafragmática m e d i a n t e u n a s o n d a esofágica. 7. Estudio de p r e s i o n e s m u s c u l a r e s inspiratorias y espiratorias m á x i m a s . Estudio m u y s e n c i l l o que o b t i e n e la p r e s i ó n que un sujeto es capaz de g e n e r a r en la b o c a c u a n d o i n s p i r a o e s p i r a frente a u n a r e s i s t e n c i a . A u n q u e es d e p e n d i e n t e de los v o l ú m e n e s p u l m o n a r e s p e r m i t e valorar u n a afectación de los m ú s c u l o s i m p l i c a d o s en a m b o s p r o c e s o s .

P R U E B A S DE P E R F U S I Ó N 1. Arteriografía pulmonar: consiste en la i n y e c c i ó n de contraste radioo p a c o a t r a v é s d e u n c a t é t e r l o c a l i z a d o e n l a s arterias p u l m o n a r e s , para visualizar así l a c i r c u l a c i ó n p u l m o n a r . P e r m i t e a d e m á s l a m e d i c i ó n de p r e s i o n e s p u l m o n a r e s , p r e s i ó n de e n c l a v a m i e n t o y m e d i c i ó n d e las r e s i s t e n c i a s v a s c u l a r e s p u l m o n a r e s / E n h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r permite valorar la respuesta a un tratamiento vasodilatador (óxido nítrico, prostaciclina o calcioantagonistas). Aunque no existe cons e n s o claro se c o n s i d e r a p o s i t i v a u n a d i s m i n u c i ó n de la p r e s i ó n arterial m e d i a d e u n 2 0 % sin d i s m i n u c i ó n del gasto c a r d í a c o . 2. Gammagrafía de perfusión: t é c n i c a que e m p l e a a l b ú m i n a m a r c a d a c o n t e c n e c i o - 9 9 a través de la sangre; p e r m i t e v i s u a l i z a r y c u a n t i f i c a r las áreas de perfusión. Se e m p l e a p r i n c i p a l m e n t e p a r a el d i a g n ó s t i c o de e m b o l i a p u l m o n a r j u n t o c o n estudio d e l a v e n t i l a c i ó n c o n x e n ó n - 1 3 3 i n h a l a d o . T a m b i é n p e r m i t e c u a n t i f i c a r l a perfusión e n los diferentes segmentos c o m o estudio previo a r e s e c c i ó n pulmonar.

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3. A n g i o - T C : tomografía c o m p u t a r i z a d a r e a l i z a d a c o n contraste que perm i t e ver el r e l l e n o de las arterias p u l m o n a r e s h a s t a r a m a s s e g m e n t a rias. Se utiliza para el diagnóstico de e m b o l i a pulmonar. El estudio de las e x t r e m i d a d e s inferiores en la fase de retorno v e n o s o del contraste p u e d e visualizar t r o m b o s i s v e n o s a . 4. E s t u d i o de shunt d e r e c h a - i z q u i e r d a m e d i a n t e i n h a l a c i ó n de o x í g e n o al 1 0 0 % . Es p o s i b l e c a l c u l a r la fracción de shunt (Qs/Qt) m e d i a n t e la m e d i c i ó n de g a s o m e t r í a arterial y en sangre v e n o s a m i x t a p o r cateter i s m o c a r d í a c o d e r e c h o , a través de las c a n t i d a d e s de o x í g e n o . La fórm u l a es la siguiente: Qs/Qt = [CA-Ca] 0 / [ C A - C v ] 0 2

2

donde C a 0 : c a n t i d a d de o x í g e n o en el capilar alveolar ( c a l c u l a d o a partir de la p r e s i ó n a l v e o l a r de o x í g e n o ; v. f ó r m u l a del gradiente alveolo-arterial de o x í g e n o ) . C a 0 : c a n t i d a d arterial d e o x í g e n o . C v 0 : c a n t i d a d d e o x í g e n o e n sangre v e n o s a m i x t a . 2

2

2

No obstante, se p u e d e estimar la fracción de shunt m e d i a n t e u n a gasom e t r í a arterial p e r i f é r i c a a t r avés d e l a p 0 arterial a l c a n z a d a tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e o x í g e n o a l 1 0 0 % . L a fórmula e s l a siguiente: 2

Qs/Qt = ( [ p A 0 - p a 0 ] x 0,003)/[(pAO - p a 0 ] x 0,003) + 5] 2

2

2

2

donde Q s / Q t = fracción de shunt. p A 0 = p r e s i ó n alveolar de o x í g e n o : 2

F i 0 x (pAtm-pH 0) - (paC0 /R x F i 0 x (1 - R)/R] 2

2

2

2

donde F i 0 = fracción i n s p i r a d a d e o x í g e n o . R = ( V C 0 / V 0 ) . Cociente ventilatorio = eliminación de C 0 / C o n sumo de oxígeno. En condiciones normales es 0,8. p A t m = p r e s i ó n atmosférica (mmHg). p H 0 = p r e s i ó n d e v a p o r d e agua e n e l a l v é o l o : h a b i t u a l m e n t e s e estima en 47 mmHg. El c o c i e n t e Q s / Q t n o r m a l está entre 3 y 8 % . 2

2

2

2

2

E S T U D I O S DE LA C A P A C I D A D DE D I F U S I Ó N Capacidad de transferencia de m o n ó x i d o de carbono (DLCO): mediante la administración de CO a c o n c e n t r a c i ó n c o n o c i d a en una ú n i c a r e s p i r a c i ó n d u r a n t e 10 s y el a n á l i s i s d e l CO e s p i r a d o se c a l c u l a la c a p a c i d a d de difusión de CO a la sangre. Su v a l o r es d e p e n d i e n t e de la

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Pruebas funcionales

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v e n t i l a c i ó n alveolar, los valores de h e m o g l o b i n a en sangre y la c a p a c i d a d de transferencia de la membrana alveoloarterial propiamente dicha. El v a l o r n o r m a l está en 25 m l / m i n / m m H g a u n q u e d e p e n d e de la e d a d y la talla. El c o c i e n t e D L C O / v e n t i l a c i ó n alveolar ajusta la cifra de la difusión a la v e n t i l a c i ó n alveolar y por tanto ajusta su valor para a l t e r a c i o n e s ventilatorias.

OTRAS PRUEBAS 1. G a s o m e t r í a arterial. E s t a b l e c e los v a l o r e s de pH, p 0 , p C 0 , y de ellos se calculan la saturación de oxígeno de la hemoglobina, el bicarbon a t o y el e x c e s o de b a s e , en s i t u a c i ó n b a s a l o r e s p i r a n d o u n a f r a c c i ó n d e o x í g e n o c o n o c i d a . C o n e l l a s e p u e d e c a l c u l a r e l gradiente a l v e o l o arterial de oxígeno, que característicamente no está aumentado en a u s e n c i a d e e n f e r m e d a d p u l m o n a r , h i p o v e n t i l a c i ó n d e c a u s a extrapulmonar y disminución de la fracción inspirada de oxígeno, c o m o o c u r r e a grandes alturas. F ó r m u l a del gradiente: 2

A (A - a)O : p A 0 - p a 0 z

2

2

2

donde p a 0 : p r e s i ó n arterial d e o x í g e n o m e d i d a por gasometría. p A 0 : p r e s i ó n a l v e o l a r d e 0 , q u e s e c a l c u l a c o n l a siguiente fórmula: 2

2

2

p A 0 = (pAtm - P H 0 ) * F i 0 - p a C 0 / R 2

2

2

2

donde p A t m : p r e s i ó n atmosférica. P H 0 : p r e s i ó n d e v a p o r d e agua e n e l a l v é o l o , u s u a l m e n t e 4 7 m m H g . F i 0 : fracción i n s p i r a d a d e 0 . P a C 0 : p r e s i ó n arterial d e C 0 m e d i d a e n l a gasometría. R : c o c i e n t e v e n t i l a t o r i o ( V C 0 / V 0 ) : c o c i e n t e entre l a p r o d u c c i ó n d e C 0 y e l c o n s u m o d e o x í g e n o ; u s u a l m e n t e este c o c i e n t e e s 0 , 8 . 2

2

2

2

2

2

2

2

El gradiente alveoloarterial n o r m a l está entre 5 y 15 m m H g , a u n q u e es d e p e n d i e n t e de e d a d y s e x o . 2. P r u e b a c a r d i o p u l m o n a r de e j e r c i c i o . Es u n a p r u e b a m á s c o m p l e t a que p e r m i t e a n a l i z a r las r e s p u e s t a s c a r d í a c a y v e n t i l a t o r i a al e j e r c i c i o , la existencia de u n a limitación patológica o no al m i s m o y el origen de esta l i m i t a c i ó n . T i e n e m ú l t i p l e s a p l i c a c i o n e s . S e p u e d e realizar m e d i a n t e cinta rodante, cicloergómetro o con ejercicio de los m i e m b r o s superiores. 3. P r u e b a de 6 m i n u t o s m a r c h a . P e r m i t e evaluar de m a n e r a m u y s e n c i l l a la d i s t a n c i a q u e es c a p a z de r e c o r r e r un sujeto en 6 m i n u t o s a la marc h a m á s r á p i d a tolerada, así c o m o la s a t u r a c i ó n de o x í g e n o y el grado d e d i s n e a durante l a m i s m a . S u r e a l i z a c i ó n está m u y e x t e n d i d a p a r a

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la valoración diagnóstica y evolutiva en EPOC-enfisema, patología i n t e r s t i c i a l , h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r y c o m o v a l o r a c i ó n p r e v i a a trasplante pulmonar o resección pulmonar. 4. E s t u d i o s de centro respiratorio. Se p u e d e realizar la m e d i c i ó n basal de PlOO (la p r e s i ó n g e n e r a d a e n b o c a c o n t r a u n a o c l u s i ó n e n l a p r i m e r a c e n t é s i m a d e s e g u n d o d e l a i n s p i r a c i ó n ) . S e s u p o n e que esta p r e s i ó n no está c o n d i c i o n a d a por el esfuerzo voluntario y es d e p e n d i e n t e del i m p u l s o ventilatorio central. Su valor basal y en respuesta a u n a situac i ó n de h i p o x i a o h i p e r c a p n i a p e r m i t e v a l o r a r el grado de r e s p u e s t a del centro respiratorio. Otro estudio es la respuesta ventilatoria (increm e n t o de la v e n t i l a c i ó n / m i n ) frente a h i p o x i a o h i p e r c a p n i a . 5. Poligrafía respiratoria o p o l i s o m n o g r a f í a respiratoria: útil para el diagnóstico de apneas de s u e ñ o , la d u r a c i ó n de las m i s m a s y su reperc u s i ó n en la saturación de oxígeno y la frecuencia cardíaca. En la polisomnografía, el registro electroencefalográfico permite a d e m á s valorar la r e p e r c u s i ó n sobre la estructura del sueño y la p r e s e n c i a de arousals o despertares.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA American Thoracic Society. ATS Statement: Guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:111-7. American Thoracic Society. Guidelines for methacoline and exercise challenge testing1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:309-29. American Thoracic Society. Lung Function Testing: Selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis. 1991;144:1202-18. American Thoracic Society. Pulmonary Function Laboratory Management and Procedure Manual. 2nd ed. 2 0 0 5 . American Thoracic Society. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (Transfer factor). Recommendations for a standard technique (1995 Update). Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:2185-98. American Thoracic Society. Standardization of spirometry. 1994 Update. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1107-36. Gosselink R, Stam H. Lung Function Testing. European Respiratory Monograph. Vol 10. 2005 Leff AR, Schumacker PT. Respiratory Physiology. Basics and Applications. Philadelphia: WB Saunders Company; 1993. Shapiro BA. Peruzzi WT, Kozlowski-Templin R. Clinical application of blood gases. 5th ed. Chicago: Mosby; 1994. West J B . Respiratory physiology. T h e essentials. 7th ed. New York: Oxford University Press; 2005.

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Capítulo

PRUEBAS FUNCIONALES RENALES a

I. Colina, J. Lavilla, J. M. Prieto

P R U E B A S DE C O N C E N T R A C I Ó N Y D I L U C I Ó N Prueba de concentración Valora la c a p a c i d a d r e n a l para c o n c e n t r a r la o r i n a en c o n d i c i o n e s de m á x i m a r e s t r i c c i ó n h i d r i c a o tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v a s o p r e s i n a . Se d e t e r m i n a la d e n s i d a d y o s m o l a r i d a d de la o r i n a 2 h o r a s d e s p u é s de 12 horas de dieta s e c a (evitando que la p é r d i d a p o n d e r a l e x c e d a el 3 - 5 % d e p e s o c o r p o r a l ) y / o tras l a i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a d e 5 - 1 0 U d e v a s o presina. Los individuos normales alcanzan una densidad mayor de 1.025 ( 9 0 0 m O s m / k g ) . S e p u e d e m e d i r t a m b i é n e l c o c i e n t e o s m o l a r i d a d o r i n a / p l a s m a ; el v a l o r n o r m a l es m a y o r de 3. L a r e a l i z a c i ó n d e esta p r u e b a e s i n n e c e s a r i a s i e l p a c i e n t e t i e n e u n a d e n s i d a d e s p o n t á n e a en a y u n a s de 1.020 ( 8 0 0 m O s m / k g ) y está contraindicada en p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c o r o n a r i a o mujeres gestantes. L a c a p a c i d a d d e c o n c e n t r a c i ó n está d i s m i n u i d a e n l a d i a b e t e s i n s í pida por deficiencia de h o r m o n a antidiurética (diabetes insípida neur o g é n i c a ) , en la diabetes i n s í p i d a nefrogénica y c u a n d o a u m e n t a la carga osmótica por nefrona (diuresis osmótica e insuficiencia renal crónica). Si el paciente no responde a la prueba de restricción acuosa, se puede r e a l i z a r la p r u e b a de la v a s o p r e s i n a . Se c o n s i d e r a q u e la r e s p u e s t a a la vasopresina ha sido positiva cuando la osmolaridad en orina aumenta más de 1 5 0 m O s m / k g respecto a la osmolaridad en orina obtenida al final de test de p r i v a c i ó n a c u o s a . El í n d i c e entre la o s m o l a r i d a d en orina y sangre s u e l e ser m a y o r de 1,5. H a b i t u a l m e n t e la r e s p u e s t a p o s i t i v a a la v a s o p r e s i n a s u e l e ir a c o m p a ñ a d a de un d e s c e n s o del r i t m o de d i u r e s i s . C u a n d o tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e v a s o p r e s i n a s e p r o d u c e u n a u m e n t o de la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a y un d e s c e n s o de la s a n g u í n e a , e n t o n c e s se trata d e u n a d i a b e t e s i n s í p i d a n e u r o g é n i c a . S i n o e x i s t e r e s p u e s t a a l a vasopresina, e n t o n c e s se trata de una diabetes i n s í p i d a nefrogénica. E x i s t e n c a s o s de diabetes i n s í p i d a s nefrogénicas o n e u r o g é n i c a s que pre-

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s e n t a n r e s p u e s t a s p a r c i a l e s a la v a s o p r e s i n a . En c a s o s d u d o s o s , se r e c o m i e n d a r e a l i z a r u n a p r u e b a c o n 10 pg de v a s o p r e s i n a i n t r a n a s a l y, si no se produce respuesta, puede descartarse la existencia de una diabetes insípida neurogénica. A p l i c a c i o n e s de la p r u e b a de c o n c e n t r a c i ó n : • •

•

E s t u d i o de p a c i e n t e s c o n poliuria. D e t e r m i n a c i ó n de la r e p e r c u s i ó n de las n e f r o p a t í a s sobre la f u n c i ó n del asa de H e n l e y t ú b u l o s c o l e c t o r e s (esta f u n c i ó n se afecta frecuentemente en las nefropatías intersticiales y en la i n s u f i c i e n c i a renal crónica). E s t u d i o de la diabetes i n s í p i d a (diagnóstico diferencial entre la nefrog é n i c a y la n e u r o g é n i c a ) .

Prueba de dilución El m e c a n i s m o de dilución de la orina depende de la c a p a c i d a d del asa d e H e n l e d e c r e a r u n a m b i e n t e m e d u l a r h i p e r o s m ó t i c o . E n l a parte gruesa del asa a s c e n d e n t e de H e n l e e x i s t e un a c t i v o transporte de s o d i o al i n t e r s t i c i o ; este s e g m e n t o es i m p e r m e a b l e al agua, lo que h a c e q u e el fluido que sale del asa sea h i p o t ó n i c o . Este líquido fluye a través del túbulo c o n t o r n e a d o distal h a s t a el t ú b u l o colector, el cual, atravesando la m é d u l a renal, l l e v a la orina hasta las p a p i l a s y p e l v i s renal. En a u s e n c i a de A D H ( c o m o c u a n d o se b e b e m u c h a agua y t i e n d e a d e s c e n d e r la o s m o laridad del p l a s m a ) , el t ú b u l o c o l e c t o r es i m p e r m e a b l e al agua y en esta s i t u a c i ó n l a o r i n a c o n t e n i d a e n e l c o l e c t o r n o e s c o n c e n t r a d a e n s u tray e c t o r i a a través de la m é d u l a renal, lo que p e r m i t e q u e se e l i m i n e o r i n a c o n u n a o s m o l a r i d a d b a j a ; es decir, que se genere agua libre de solutos. El r i ñ o n es c a p a z de e l i m i n a r h a s t a 25 1 de o r i n a c o n u n a o s m o l a r i d a d de 40 a 50 m O s m / k g . La p r u e b a de d i l u c i ó n e x p l o r a la c a p a c i d a d r e n a l para diluir la orina e n c o n d i c i o n e s d e sobrecarga a c u o s a ( 1 . 2 0 0 m i d e agua e n a y u n a s inger i d o s e n 3 0 m i n ) , r e c o g i e n d o l a o r i n a c a d a h o r a e n las 4 h o r a s s i g u i e n tes. La c a p a c i d a d de d i l u c i ó n está alterada si en alguna de las m u e s t r a s la d e n s i d a d es m a y o r de 1.003 ( 8 0 m O s m / k g ) . E s t a p r u e b a está c o n t r a i n d i c a d a c u a n d o el filtrado glomerular es m e n o r de 30 m l / m i n . La c a p a c i d a d de d i l u c i ó n está d i s m i n u i d a en la cirrosis h e p á t i c a c o n ascitis, insuficiencia cardíaca, cuando se emplean diuréticos y en la s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a d e ADH. E n l a i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a , l a c a p a c i d a d d e d i l u c i ó n s ó l o d i s m i n u y e s i g n i f i c a t i v a m e n t e c u a n d o e l filtrado glomerular e s m e n o r d e 2 0 m l / m i n . A p l i c a c i o n e s de la p r u e b a de d i l u c i ó n : •

Determinar la c a p a c i d a d del riñon para e l i m i n a r orina h i p o t ó n i c a . E s t a c a p a c i d a d está r e d u c i d a en la c i r r o s i s h e p á t i c a c o n a s c i t i s y en la insuficiencia renal crónica.

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ACLARAMIENTO OSMOLAR Y A C L A R A M I E N T O DE A G U A LIBRE

El v o l u m e n de o r i n a p u e d e dividirse i d e a l m e n t e en 2 f r a c c i o n e s , u n a q u e c o n t i e n e t o d o s los s o l u t o s d e l a o r i n a c o n u n a c o n c e n t r a c i ó n igual que el p l a s m a (COsm) y la otra que es la d i f e r e n c i a entre el v o l u m e n urinario y e l C O s m d e n o m i n a d o C H 0 . E l C H 0 e x p r e s a l a c a p a c i d a d r e n a l para aclarar el p l a s m a de agua durante el p r o c e s o de formación de la orina. Si la o r i n a es i s o t ó n i c a , el v o l u m e n de o r i n a será igual al COsm y p o r t a n t o e l C H 0 será 0 . S i l a o r i n a e s h i p o t ó n i c a , e l v o l u m e n d e o r i n a s e r á l a s u m a d e C O s m + C H 0 , p o r l o q u e e l C H 0 será p o s i t i v o . P o r e l contrario, si la orina es h i p e r t ó n i c a , el v o l u m e n de orina será igual a C O s m - C H 0 , y p o r tanto el C H 0 será negativo. 2

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2

2

2

2

2

Aclaramiento osmolar D e t e r m i n a la c a p a c i d a d de la sangre de e l i m i n a r o s m o l e s de la sangre, es decir, de p r o d u c i r o r i n a h i p e r o h i p o t ó n i c a . Fórmula: . , . . , Aclaramiento osmolar =

osmolaridad urinaria x volumen min urinario osmolaridad plasma

donde Osmolaridad: mOsm/kg (miliosmoles/kilogramo). Valor normal: es m u y variable, pero h a b i t u a l m e n t e m a y o r de 1.

A c l a r a m i e n t o d e agua libre D e t e r m i n a la c a n t i d a d de agua que le sobra o le falta a la orina para ser i s o t ó n i c a c o n e l p l a s m a . D e t e r m i n a r í a l a c a p a c i d a d del r i ñ o n para e l i m i n a r agua libre de solutos. L a f ó r m u l a d e p e n d e del valor del a c l a r a m i e n t o osmolar. S i e l aclaramiento osmolar es mayor que el volumen minuto entonces se utiliza la siguiente fórmula: C H 0 = aclaramiento osmolar - volumen min urinario 2

S i e l a c l a r a m i e n t o o s m o l a r e s m e n o r que e l v o l u m e n m i n u t o , entonc e s se utilizará esta fórmula: C H 0 = volumen minuto urinario - aclaramiento osmolar 2

Aplicaciones: se p u e d e utilizar para d e t e r m i n a r el grado de deterioro d e l a f u n c i ó n r e n a l e n l a i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a . L a c a p a c i d a d para generar agua libre d i s m i n u y e e n l a cirrosis h e p á t i c a c o n ascitis, e n d o n d e l a m a r c a d a v a s o d i l a t a c i ó n e s p l á c n i c a origina u n a i n s u f i c i e n t e r e p l e c i ó n del c o m p a r t i m e n t o i n t r a v a s c u l a r ( d i s m i n u c i ó n del v o l u m e n p l a s m á t i c o

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efectivo), lo que e s t i m u l a la p r o d u c c i ó n de A D H y d i s m i n u y e la c a p a c i dad r e n a l de e l i m i n a r agua libre de solutos.

pH Y A C I D I F I C A C I Ó N DE LA O R I N A La o r i n a n o r m a l es ligeramente acida. Su pH es inferior a 6 , 5 , y o s c i l a entre 4,5 y 8. La ingesta de c a r n e a c i d i f i c a la orina m i e n t r a s que los vegetales la alcalinizan. La orina normal debe eliminar cada día entre 50 y 1 0 0 m E q de á c i d o s no v o l á t i l e s resultantes del c a t a b o l i s m o de las proteínas, p r i n c i p a l m e n t e . La a c i d i f i c a c i ó n de la orina depende en gran m e d i d a del estado ácido-base de la sangre. La mayoría de iones H q u e se excretan por la orina lo h a c e n en forma de a c i d e z titulable y N H (muy e s c a s a c a n t i d a d en forma libre). El pH urinario es reflejo de la e l i m i n a c i ó n de hidrogeniones. El pH aumenta en alcalosis respiratoria, por la ingesta de bic a r b o n a t o , tras v ó m i t o s c u a n t i o s o s y si la o r i n a c o n t i e n e b a c t e r i a s que d e s d o b l a n l a u r e a y g e n e r a n a m o n í a c o . E l p H d i s m i n u y e tras l a s o b r e carga acida (p. ej., tras la a d m i n i s t r a c i ó n de cloruro a m ó n i c o ) o después de pérdidas a l c a l i n a s (diarreas). Aplicaciones: el estudio de los defectos de a c i d i f i c a c i ó n de la orina y del m a n e j o r e n a l del b i c a r b o n a t o es de gran i n t e r é s en el e s t u d i o de las e n f e r m e d a d e s r e n a l e s . C u a n d o el b i c a r b o n a t o en sangre es m e n o r de 20 o 22 mEq/1 y el pH en la orina es mayor de 5,3, h a y s o s p e c h a de que exista u n defecto e n l a a c i d i f i c a c i ó n r e n a l , sobre t o d o distal (la a c i d o s i s r e n a l proximal puede cursar con un pH en la orina bajo - c u a n d o la pérdida de b i c a r b o n a t o ya se ha p r o d u c i d o - c o n cifras de b i c a r b o n a t o en sangre m e n o r de 15 m E q / 1 ) . Por otro lado, c u a n d o el pH de la m i c c i ó n r e a l i z a d a en la m a ñ a n a es m e n o r de 5,3 es i m p r o b a b l e q u e e x i s t a un p r o b l e m a en la e x c r e c i ó n de h i d r o g e n i o n e s . +

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4

Estudio de la acidificación de la orina El estudio del m a n e j o r e n a l de h i d r o g e n i o n e s y b i c a r b o n a t o es de util i d a d en la d e t e c c i ó n de defectos tubulares p r i n c i p a l m e n t e para establecer la e x i s t e n c i a o no de acidogis tubular renal.

Acidez t i t u l a b l e La acidez titulable se determina mediante la neutralización con á lc a l i de la carga acida p r e s e n t e en la orina h a s t a llevar el pH a 7 , 4 . L o s h i d r o g e n i o n e s n e u t r a l i z a d o s r e p r e s e n t a n los e l i m i n a d o s que v a n u n i d o s a b u f f e r e s urinarios (sobre todo a b u f f e r e s fosfato). La e l i m i n a c i ó n de h i d r o g e n i o n e s en forma de a c i d e z titulable r e p r e s e n t a la m i t a d del total de h i d r o g e n i o n e s e x c r e t a d o s .

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Aplicaciones: en el e s t u d i o de la c a p a c i d a d de a c i d i f i c a c i ó n de la o r i n a y en la i n v e s t i g a c i ó n de la a c i d o s i s r e n a l e s .

A m o n i o urinario L o s h i d r o g e n i o n e s , a d e m á s d e e l i m i n a r s e e n f o r m a d e a c i d e z titulab l e , t a m b i é n se e l i m i n a n en forma de i o n a m o n i o . P a r a e l l o , el r i ñ o n sintetiza a m o n í a c o (NH ) por d e s a m i n a c i ó n de glutamina y glutamato. El N H es m u y difusible y pasa a la luz tubular, donde queda retenido c u a n d o c a p t a h i d r o g e n i o n e s y se t r a n s f o r m a en a m o n i o . E s t o s h i d r o g e niones vehiculizados en forma de a m o n i o no son titulables cuando la o r i n a se a l c a l i n i z a para llevarla a pH neutro. La e x c r e c i ó n de a m o n i o en orina a u m e n t a c o n la h i p o n a t r e m i a e h i p o p o t a s e m i a , el a y u n o , la i n g e s t a de p r o t e í n a s y el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o . Valores normales: a m o n i o en orina: de 24 a 56 Eq/1, e x p r e s a d o de otro m o d o 4 0 0 a 1.000 mg de nitrógeno a m o n i a c a l en 24 horas. Aplicaciones: en el e s t u d i o de la c a p a c i d a d de a c i d i f i c a c i ó n de la o r i n a y en la i n v e s t i g a c i ó n de las a c i d o s i s r e n a l e s . 3

3

Bicarbonato en orina E l b i c a r b o n a t o e s filtrado l i b r e m e n t e e n u n a c a n t i d a d a p r o x i m a d a d e 4 . 5 0 0 m E q / d í a . En el túbulo p r o x i m a l se reabsorbe del 75 al 8 0 % de lo filtrado. El papel del r i ñ o n en m a n t e n e r la h o m e o s t a s i s del bicarbonato no se r e d u c e a u n a s i m p l e r e c u p e r a c i ó n del filtrado, sino que t a m b i é n es capaz de generarlo. La generación de bicarbonato se produce a nivel distal m e d i a n t e l a u n i ó n d e C 0 y H 0 por l a a n h i d r a s a c a r b ó n i c a , d e tal m o d o q u e se p r o d u c e C 0 H ~ que p a s a a la sangre (es la p r o d u c c i ó n de b i c a r b o n a t o fresco p o r r i ñ o n ) y Ff , q u e p a s a a la luz t u b u l a r (de m o d o q u e p o r c a d a bicarbonato que se c e d e a sangre h a y un hidrogenión que se e l i m i n a por orina). La cantidad de bicarbonato generado es de 1 m E q / k g / d í a (aprox i m a d a m e n t e 70 m E q ) . El H vertido a la luz contribuye a completar la r e a b s o r c i ó n d e l b i c a r b o n a t o filtrado a l t r a n s f o r m a r l o e n C 0 y F f 0 , d e m o d o que no suele aparecer bicarbonato en orina a m e n o s que a u m e n t e en sangre por e n c i m a d e u n u m b r a l . E s t e s e sitúa e n 2 5 - 2 6 m m o l / 1 e n adultos, 2 3 - 2 4 m m o l / 1 en n i ñ o s y 22 mmol/1 en lactantes. 2

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La determinación del bicarbonato en orina debe realizarse c o n prec a u c i o n e s t e n d e n t e s a i m p e d i r s u d i s o l u c i ó n e n forma d e C 0 y F f 0 . Aplicaciones: la d e t e r m i n a c i ó n del b i c a r b o n a t o de la o r i n a es útil en el estudio de las a c i d o s i s tubulares. 2

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Hiato aniónico urinario (o diferencia aniónica en orina) L a o r i n a , c o m o c u a l q u i e r otro f l u i d o b i o l ó g i c o , m a n t i e n e l a e l e c t r o neutralidad. P o r ello, la s u m a del CP urinario m á s el conjunto de los anio-

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n e s q u e n o s e d e t e r m i n a n h a b i t u a l m e n t e e s igual a l a s u m a d e N a m á s K m á s e l c o n j u n t o d e c a t i o n e s que n o s e m i d e n d e rutina. E l hiato a m ó n i c o urinario m i d e la diferencia entre a n i o n e s no m e d i b l e s (fosfatos, sulfatas, etc.) y l o s c a t i o n e s no m e d i b l e s (el m á s i m p o r t a n t e de é s t o s es el a m o n i o ) . La e x c r e c i ó n de los a n i o n e s no determinados se m a n t i e n e c o n s tante, por lo que c u a l q u i e r a u m e n t o de la e x c r e c i ó n de a m o n i o va a c o m pañado de un a u m e n t o de la e x c r e c i ó n de cloro. Por ello, el hiato a n i ó n i c o será m á s n e g a t i v o c u a n t o m a y o r sea l a e x c r e c i ó n d e a m o n i o . E n las a c i dosis t u b u l a r e s en las que la e l i m i n a c i ó n de a m o n i o d e s c i e n d e , el h i a t o a n i ó n i c o urinario se h a c e m á s positivo. A s í pues, el hiato a n i ó n i c o de la orina es u n a m e d i d a i n d i r e c t a de la e x c r e c i ó n urinaria de a m o n i o . E q u i vale p r á c t i c a m e n t e a la c o n c e n t r a c i ó n de aniones no determinados m e n o s la c o n c e n t r a c i ó n de a m o n i o . Fórmula: +

Hiato aniónico urinario = sodio urinario + potasio urinario - cloro urinario Valores en m E q / 1 . Valores normales: en n i ñ o s , tras u n a s i t u a c i ó n de s o b r e c a r g a acida con cloruro amónico, el hiato aniónico urinario es de - 3 5 ± 23,5 mEq/1. Aplicaciones: estudio de las acidosis tubulares renales. C o n c r e t a m e n t e s u e l e aplicarse c u a n d o se realiza la sobrecarga c o n cloruro a m ó n i c o .

Excreción neta de ácidos La e x c r e c i ó n neta de ácidos (ENA) es la s u m a de la e l i m i n a c i ó n de h i d r o g e n i o n e s en forma de a c i d e z titulable y de a m o n i o . La e l i m i n a c i ó n de h i d r o g e n i o n e s en forma libre es m u y e s c a s a (menos de 0,1 mm c o n un p H d e 4 , 5 ) . S e c a l c u l a m e d i a n t e l a fórmula: ENA = acidez titulable + amonio - bicarbonato en orina Valores normales: E N A : e q u i v a l e n t e a la p r o d u c c i ó n diaria de á c i d o s no v o l á t i l e s (1 m E q / k g p e s o ) . Aplicaciones: estudio de las a c i d o s i s tubulares.

G r a d i e n t e p C 0 e n t r e sangre y orina 2

L a m e d i c i ó n d e l a p C 0 e n orina d a u n a referencia a c e r c a d e l a capac i d a d del túbulo distal para la e x c r e c i ó n de h i d r o g e n i o n e s . Se r e a l i z a u n a sobrecarga de b i c a r b o n a t o oral o i n t r a v e n o s a , y a c o n t i n u a c i ó n se m i d e la p C 0 en sangre y orina. El b i c a r b o n a t o filtrado r e a c c i o n a r á c o n los h i d r o g e n i o n e s dando lugar a H 0 m á s C 0 . Valores normales: diferencia entre la p C 0 de la orina y de la sangre mayor de 20 mmHg. 2

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Aplicaciones: sobre todo en el estudio de las a c i d o s i s t u b u l a r e s (distingue la p r o x i m a l de la d i s t a l ) . T a m b i é n sirve c o m o estudio de la patología t u b u l a r distal.

Prueba de acidificación de la orina Se d e t e r m i n a n en orina el pH, la a c i d e z titulable y el a m o n í a c o , y en sangre el b i c a r b o n a t o , p C 0 y el pH antes y d e s p u é s de u n a sobrecarga de c l o r u r o a m ó n i c o p o r v í a oral ( 0 , 1 g/kg d e p e s o ) . L a o r i n a s e r e c o g e e n m u e s t r a s s u c e s i v a s durante un p e r í o d o de 6-8 horas. E s t a p r u e b a p e r m i t e c o n o c e r el pH urinario más bajo que puede alcanzarse, así c o m o la m á x i m a e x c r e c i ó n p o s i b l e de N H y a c i d e z titulable. E s t a p r u e b a está c o n t r a i n d i c a d a en i n s u f i c i e n c i a r e n a l y no es n e c e sario realizarla e n p a c i e n t e s c o n a c i d o s i s m e t a b ó l i c a e s p o n t á n e a . Aplicaciones: su p r i n c i p a l a p l i c a c i ó n r e s i d e en el e s t u d i o de las a c i dosis tubulares, distinguiendo la tipo 1 que cursa con un déficit de la e x c r e c i ó n de h i d r o g e n i o n e s , c o n lo c u a l la r e s p u e s t a a la sobrecarga acida no se producirá y no se elevará ni la acidez titulable ni el a m o n i o en orina. La tipo 2 c u r s a c o n un defecto en la a b s o r c i ó n de b i c a r b o n a t o , por lo que a u m e n t a la a c i d e z titulable y la e l i m i n a c i ó n de a m o n i o . 2

+

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Sobrecarga de bicarbonato Para explorar la c a p a c i d a d de a c i d i f i c a c i ó n distal a través del c o m p o r tamiento de la p C 0 urinaria se administra bicarbonato sódico por vía intravenosa. En individuos sanos, la p C 0 urinaria aumenta y supera en m á s de 20 m m H g la p C 0 de la sangre c o m o resultado de la bicarbonaturia intensa provocada c o n esta maniobra. S i n embargo, en la acidosis tubular distal (tipo l ) , l a p C 0 u r i n a r i a e s b a s t a n t e s i m i l a r a l a d e l a sangre, a u n q u e no la supera. E s t a p r u e b a se tolera m e j o r que la sobrecarga acida. Aplicaciones: este test es utilizado en el d i a g n ó s t i c o diferencial entre las a c i d o s i s tubulares. En caso de a c i d o s i s tubular p r o x i m a l , a u m e n t a la c a n t i d a d de b i c a r b o n a t o e x c r e t a d o y se eleva el pH en orina, al contrario de lo que ocurre en la distal. T a m b i é n sirve para determinar si existe l e s i ó n en el túbulo p r o x i m a l . 2

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2

2

PRUEBAS DE A C L A R A M I E N T O RENAL Filtrado g l o m e r u l a r El a c l a r a m i e n t o r e n a l de u n a s u s t a n c i a («x») se c a l c u l a c o n la fórmula: Aclaramiento de «x» = _ Concentración de «x» en orina x volumen min urinario Concentración de «x» en plasma

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P a r a e x a m i n a r l a f u n c i ó n r e n a l , s e e m p l e a e l a c l a r a m i e n t o d e creatin i n a (Ccr). E l a c l a r a m i e n t o n o r m a l e s 1 0 0 - 1 2 0 m l / m i n . L a m a y o r p a r t e d e l a c r e a t i n i n a s e e l i m i n a p o r filtración, pero t a m b i é n e s s e c r e t a d a p o r l o s t ú b u l o s r e n a l e s y ésta a u m e n t a c u a n d o se e l e v a la c o n c e n t r a c i ó n de creatinina en plasma. Por ello, cuando existe una insuficiencia renal avanzada, el C es algo s u p e r i o r al filtrado glomerular. Se p u e d e e s t i m a r el filtrado g l o m e r u l a r a partir de la c r e a t i n i n a s é r i c a c o n las s i g u i e n t e s fórmulas: C r

„ , . s (140 - edad) x peso „ . . •, Cci (ml/mmj = —(x 0,85 en mujeres) f

o r

72 x Crp 2

Filtrado glomerular (ml/min x 1,73 m ) = = 186 x (Crpr^^fedadr^ (x 0,742 en mujeres) 203

donde Ccr = a c l a r a m i e n t o de c r e a t i n i n a , C r c r e a t i n i n a en p l a s m a . p=

El grado de i n s u f i c i e n c i a r e n a l se c l a s i f i c a de a c u e r d o al filtrado glom e r u l a r ( m l / m i n x 1,73 m ) en: 2

• • • • •

Normal o aumentado: > 90. L e v e d i s m i n u c i ó n de filtrado glomerular: 6 0 - 8 9 . M o d e r a d a d i s m i n u c i ó n de filtrado glomerular: 3 0 - 5 9 . S e v e r a d i s m i n u c i ó n de filtrado glomerular: 1 5 - 2 9 . Fallo renal < 15.

Los pacientes ancianos con reducida masa muscular pueden tener d i s m i n u i d o el filtrado g l o m e r u l a r c o n c r e a t i n i n a s é r i c a n o r m a l (por menor producción). Valores n o r m a l e s de a c l a r a m i e n t o de c r e a t i n i n a (corregido x 1,73 m superficie c o r p o r a l ) : 2

C (ml/min/1,73 m superficie corporal)

2

Cr

Edad (años)

C (ml/min/1,73 m superficie corporal)

0-1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13-19

72 45 55 60 71 73 64 67 72 83 89 92 109 86

2

a

Edad (años)

Varones

Mujeres

20-29 30-39 40-49 . 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99

94-140 59-137 76-120 67-109 54-98 49-79 30-60 26-44

72-110 71-121 50-102 50-102 45-75 37-61 27-55 26-42

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Aclaramiento de inulina

Es una técnica más exacta para medir el filtrado glomerular. La inulina se infunde por vía intravenosa y se mide su aclaramiento. Actualmente no se suele utilizar en la clínica diaria y se reserva para trabajos de investigación. Los valores normales son: • •

Varones: 110-115 ml/min. Mujeres: 105-132 ml/min.

El filtrado glomerular se puede evaluar también sin necesidad de muestra de orina mediante el aclaramiento de iothalamato marcado con I o de EDTA marcado con Cr. 125

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Flujo plasmático renal El flujo plasmático renal (FPR) se puede evaluar mediante el aclaramiento de paraaminohipurato. Esta sustancia se perfunde por vía intravenosa y se elimina completamente del plasma a su paso por el riñon (se filtra y es excretada al mismo tiempo por el túbulo renal). Los valores normales son: • •

Varones: 560-800 ml/min. Mujeres: 500-700 ml/min.

Se emplea para trabajos de investigación. El FPR también se puede calcular mediante curvas de aclaramiento de ortoyodohipurato (hippuran) marcado con I . 1 3 1

Fracción de filtración Es la proporción de filtrado glomerular respecto al FPR que llega al riñon. Se calcula con la siguiente fórmula: „„ r r

Aclaramiento de paraaminohipurato —

Aclaramiento de inulina

Los valores normales son: • •

Varones: 1 7 - 2 1 % . Mujeres: 17-23%.

La fracción de filtración disminuye en la glomerulonefritis aguda y aumenta en la crónica.

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BIOPSIA R E N A L E s t á i n d i c a d a p a r a e s t u d i a r e n f e r m e d a d e s d i f u s a s del p a r é n q u i m a renal. Se reserva para c u a n d o no se ha c o n s e g u i d o el d i a g n ó s t i c o definitivo p o r otros m e d i o s . Está i n d i c a d a en: • • • • •

S í n d r o m e nefrítico. S í n d r o m e nefrótico. I n s u f i c i e n c i a renal aguda de origen no filiado o de d u r a c i ó n p r o l o n gada (más de 15 días). A f e c t a c i ó n renal en e n f e r m e d a d e s s i s t é m i c a s . D i s f u n c i ó n renal postrasplante.

•

Proteinuria no neurótica c o n progresión de la enfermedad. Está c o n t r a i n d i c a d a en:

•

Trastornos de c o a g u l a c i ó n .

• • • • • • • •

H i p e r t e n s i ó n no controlada. P a c i e n t e no colaborador. A n e u r i s m a de arteria renal. Atrofia renal. N e o p l a s i a renal. Pielonefritis aguda. Quiste renal de gran tamaño. Riñon ú n i c o .

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 1

Brenner BM. El riñon. Tratado de nefrología. 7: ed. Madrid: Elsevier; 2004. Davidson AM, Cameron JS, Grünfeld JP, Kerr DNS, Ritzm E, Winearls ChG. Oxford textbook of clinical nephrology. 3th ed. Oxford: Oxford University Press; 2005, Faxreras-Rozman. Medicina interna. 14." ed. Madrid: Harcourt; 2000. Hernando Avendaño L. Nefrología clínica. 2." ed. Madrid: Médica Panamericana; 2004. Sarnak MJ, Levey A S , Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease. Circulation. 2003;108:2154-69. Schrier RVV, Gottschalk CVV. Diseases of the kidney. 7th ed. LitUe: Brown and Company; 2001.

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Capítulo

PRUEBAS FUNCIONALES HEPÁTICAS a

J. I. Herrero, J. M. Prieto

Las l l a m a d a s p r u e b a s de f u n c i ó n h e p á t i c a s o n u n a serie de tests que p u e d e n alterarse e n las distintas e n f e r m e d a d e s h e p a t o b i l i a r e s . A l g u n a s de ellas no s o n e s p e c í f i c a s y p u e d e n alterarse t a m b i é n en otras s i t u a c i o n e s p a t o l ó g i c a s d i s t i n t a s d e las e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s ; a d e m á s , d e b e tenerse en c u e n t a que los rangos de n o r m a l i d a d de estas p r u e b a s corresp o n d e n a los valores que t i e n e n el 9 5 % de las p e r s o n a s sanas. P o d e m o s clasificar las pruebas h e p á t i c a s en tres grandes grupos: a) pruebas i n d i c a t i v a s de la e x i s t e n c i a de u n a enfermedad h e p á t i c a (aunque carentes de c o m p l e t a e s p e c i f i c i d a d ) , b) pruebas que valoran la alterac i ó n global o selectiva de algunas funciones hepáticas, y c) tests utilizados en el d i a g n ó s t i c o de las e n f e r m e d a d e s h e p a t o b i l i a r e s .

T E S T S B I O L Ó G I C O S DE E N F E R M E D A D HE PATO BILIAR Transaminasas La aspartato a m i n o t r a n s f e r a s a ( A S T / S G O T ) y la a l a n i n o a m i n o t r a n s ferasa ( A L T / S G P T ) son u n o s i n d i c a d o r e s sensibles de citolisis o daño celular hepático. La A S T es una enzima citoplasmática y mitocondrial presente en los h e p a t o c i t o s , pero t a m b i é n en c é l u l a s de otros tejidos (corazón, m ú s c u l o e s q u e l é t i c o y r i ñ o n ) . La A L T es e x c l u s i v a m e n t e c i t o p l a s m á t i c a y es m á s e s p e c í f i c a de la e x i s t e n c i a de d a ñ o h e p á t i c o o r e n a l , ya que su c o n c e n t r a c i ó n en el m i o c a r d i o o en el m ú s c u l o esquelético es menor. La vida m e d i a de la A S T es de 17 horas y la de la A L T de 4 7 h o r a s . A m b a s e n z i m a s p u e d e n variar l i g e r a m e n t e c o n l a e d a d y c o n el sexo, aunque las v a r i a c i o n e s suelen ser p e q u e ñ a s entre los 25 y 60 a ñ o s de edad. A d e m á s de las enfermedades hepáticas, las transaminasas p u e d e n a u m e n t a r e n otras s i t u a c i o n e s . A u m e n t a n u n 4 0 - 5 0 % e n p e r s o n a s obesas y no varían h a b i t u a l m e n t e c o n las c o m i d a s . C o n el e j e r c i c i o físico o c o n el daño muscular, la A S T aumenta de forma significativa y la ALT se

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e l e v a m e n o s . N o varían c o n l a c o m i d a s . P u e d e n a u m e n t a r c u a n d o e x i s t e h e m o l i s i s , a u n q u e m e n o s que l a d e s h i d r o g e n a s a l á c t i c a (LDH); l a elevac i ó n d e A S T e n esta s i t u a c i ó n e s m a y o r que l a d e ALT.

Fosfatasa alcalina La fosfatasa a l c a l i n a es u n a e n z i m a i m p l i c a d a en el transporte de m e t a b o l i t o s a través de las m e m b r a n a s . Se e n c u e n t r a p r e s e n t e (en orden d e c r e c i e n t e ) en p l a c e n t a , m u c o s a ileal, riñon, h u e s o e hígado. El estudio de las distintas i s o e n z i m a s es c o m p l i c a d o ; por ello, para saber si u n a e l e v a c i ó n d e fosfatasa a l c a l i n a e s d e o r i g e n h e p á t i c o , e s m á s ú t i l estudiar los v a l o r e s de g a m m a g l u t a m i l t r a n s p e p t i d a s a ( G G T P ) : si los v a l o r e s d e G G T P s o n n o r m a l e s , l a e l e v a c i ó n d e fosfatasa a l c a l i n a será p r o b a b l e m e n t e d e origen n o h e p á t i c o . En las enfermedades hepatobiliares, a u m e n t a en el s í n d r o m e de c o l e s t a s i s , p o r el i n c r e m e n t o de su s í n t e s i s p o r l o s h e p a t o c i t o s y p o r q u e l a s sales b i l i a r e s facilitan su l i b e r a c i ó n de la m e m b r a n a celular. E x i s t e n otras c i r c u n s t a n c i a s que p u e d e n modificar sus valores. A u m e n t a n c o n la i n g e s t a ( l i g e r a m e n t e ) , c o n e l a u m e n t o d e p e s o , e n e l t e r c e r trimestre del e m b a r a z o (2-3 v e c e s ) , c o n e l t a b a q u i s m o ( 1 0 % ) , e n e n f e r m e d a d e s ó s e a s o e n algunos t u m o r e s . D i s m i n u y e n c o n e l u s o d e a n t i c o n c e p t i v o s ( 2 0 % ) , en la hipofosfatasia, d e s p u é s de u n a enteritis grave o tras transfusiones. No se m o d i f i c a n c o n el e j e r c i c i o .

Gammaglutamiltranspeptidasa

y

5-nucleotidasa

L a G G T P e s u n a e n z i m a m i c r o s o m a l p r e s e n t e (en orden d e c r e c i e n t e ) en el túbulo contorneado proximal de los ríñones, hígado, páncreas e i n t e s t i n o . T i e n e u n a v i d a m e d i a de 10 días en los sujetos n o r m a l e s y de 2 8 días e n las h e p a t o p a t í a s a l c o h ó l i c a s . E n las e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s , a u m e n t a d e forma m á s p r e c o z que la fosfatasa a l c a l i n a . T a m b i é n a u m e n t a en el 8 0 - 9 5 % de las hepatitis agudas, c o n e l c o n s u m o c r ó n i c o d e a l c o h o l , c o n ciertos fármacos (carbamazepina, cimetidina, furosemida, heparina, isotretinoína, metotrexato, a n t i c o n c e p t i v o s orales, fenobarbital, d i f e n i l h i d a n t o í n a , á c i d o v a l p r o i c o , etc.), c o n el t a b a q u i s m o , obesidad, diabetes, h i p e r t i r o i d i s m o , artritis r e u m a t o i d e , e n f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a c r ó n i c a e infarto de m i o cardio. P u e d e d i s m i n u i r en las p r i m e r a s fases del e m b a r a z o . Dada su inespecificidad, su utilidad principal está en la valoración d e l a s cifras e l e v a d a s d e f o s f a t a s a a l c a l i n a , a u n q u e e n a l g u n a s e n f e r medades colestásicas, como la enfermedad de Byler, pueden encontrarse valores de fosfatasa a l c a l i n a elevados, con valores de G G T P n o r m a l e s . A u n q u e a u m e n t a c o n e l c o n s u m o d e a l c o h o l , m á s d e l a tercera parte de las personas que c o n s u m e n cantidades superiores a 80 g/día de alcohol tienen valores normales de GGTP. A d e m á s , este aumento se produce al cabo de semanas, por lo que no permite detectar u n c o n s u m o e s p o r á d i c o .

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La 5-nucleotidasa es u n a e n z i m a p r e s e n t e en hígado, m i o c a r d i o , cerebro, vasos sanguíneos y páncreas. Se eleva casi e x c l u s i v a m e n t e en las enfermedades colestásicas o infíltrativas del hígado, por lo que su utilidad fundamental es la de confirmar el origen h e p á t i c o de u n a elevación de fosfatasa alcalina. Es m e n o s útil que la GGTP, porque su elevación suele producirse varios días después que la elevación de fosfatasa a l c a l i n a y GGTP.

Bilirrubina La producción diaria de bilirrubina ( 2 5 0 - 3 5 0 mg) procede en su m a y o r parte d e l a d e s t r u c c i ó n d e eritrocitos s e n e s c e n t e s . L a v i d a m e d i a de la b i l i r r u b i n a no c o n j u g a d a es m e n o r de 5 m i n u t o s y la b i l i r r u b i n a conjugada se e x c r e t a a la b i l i s i n m e d i a t a m e n t e , por lo que su c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a e s m u y baja. C u a n d o l a b i l i r r u b i n a directa c i r c u l a e n l a sangre, s e u n e a l a a l b ú m i n a ( 8 - b i l i r r u b i n a ) , p o r l o q u e e n t o n c e s s u v i d a m e d i a es la de la a l b ú m i n a ( 1 7 - 2 0 días). H a b i t u a l m e n t e , se m i d e n los v a l o r e s de b i l i r r u b i n a total y de bilirrub i n a directa (y los valores de b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a se o b t i e n e n p o r la difer e n c i a entre a m b a s ) . L a b i l i r r u b i n a directa m i d e l a b i l i r r u b i n a conjugada y un p e q u e ñ o p o r c e n t a j e (variable) de la b i l i r r u b i n a no conjugada. Las e l e v a c i o n e s de los valores de b i l i r r u b i n a conjugada son m u y espec í f i c o s d e las e n f e r m e d a d e s h e p a t o b i l i a r e s ; t a m b i é n p u e d e e l e v a r s e cuando la excreción de bilirrubina se encuentra reducida, como en la s e p s i s , la n u t r i c i ó n p a r e n t e r a l total y tras p r o c e d i m i e n t o s q u i r ú r g i c o s . Tras la r e s o l u c i ó n de un c u a d r o de h e p a t i t i s u o b s t r u c c i ó n biliar, la b i l i r r u b i n a c o n j u g a d a d i s m i n u y e r á p i d a m e n t e , p e r o la 8-bilirrubina (y, p o r tanto, la bilirrubina directa) disminuye lentamente. La bilirrubina no conjugada aumenta en las enfermedades hepatobiliares, cuando existe h e m o l i s i s , tras el a y u n o ( 2 0 - 2 5 % tras el a y u n o n o c t u r n o ) o en las enferm e d a d e s de Crigler-Najjar y de Gilbert (esta ú l t i m a , que no t i e n e un significado p a t o l ó g i c o i m p o r t a n t e , afecta al 3 - 5 % de la p o b l a c i ó n ) .

T E S T S D E F U N C I Ó N HEPÁTICA La e s t i m a c i ó n global de la f u n c i ó n h e p á t i c a p u e d e m e d i r s e c o n parámetros de laboratorio relativamente sencillos. Uno de los más usados, m e n c i o n a d o a n t e r i o r m e n t e (la b i l i r r u b i n a ) , t i e n e el i n c o n v e n i e n t e de su i n e s p e c i f i c i d a d , p o r q u e t a m b i é n s e eleva e n e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s , en las que la f u n c i ó n h e p á t i c a p u e d e no estar afectada.

Albúmina L a a l b ú m i n a e s u n a p r o t e í n a d e síntesis h e p á t i c a , c o n u n a vida m e d i a de 1 9 - 2 1 días. Su p r o d u c c i ó n d e p e n d e de la f u n c i ó n h e p a t o c e l u l a r y de otros factores, c o m o el a d e c u a d o aporte de a m i n o á c i d o s , la p r e s i ó n o n c ó -

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Pruebas funcionales

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t i c a p l a s m á t i c a y los valores de algunas c i t o c i n a s ( c o m o la i n t e r l e u c i n a 6, que i n h i b e su s í n t e s i s ) . La h i p o a l b u m i n e m i a p u e d e d e b e r s e a d i s m i n u c i ó n de s í n t e s i s ( i n s u f i c i e n c i a h e p a t o c e l u l a r ) , p é r d i d a de p r o t e í n a s (síndrome nefrótico, quemaduras, enteropatía pierde-proteínas) o aumento del c a t a b o l i s m o p r o t e i c o (estados h i p e r c a t a b ó l i c o s , t r a t a m i e n t o c o n gluc o c o r t i c o i d e s y en m a l n u t r i c i ó n proteica). En las hepatitis agudas, no s u e l e d i s m i n u i r p o r s u gran v i d a m e d i a ; s i n e m b a r g o , e n l a s h e p a t i t i s c r ó n i c a s va d i s m i n u y e n d o c o n la progresión a la cirrosis. Su p r i n c i p a l utilidad es c o m o m a r c a d o r p r o n ó s t i c o de f unci ón h e p á t i c a en la cirrosis.

Tiempo de protrombina El t i e m p o de p r o t r o m b i n a se afecta por c a m b i o s en los valores de los factores de c o a g u l a c i ó n X, VII, V, II y I (todos ellos de síntesis h e p á t i c a ) . En las enfermedades h e p á t i c a s , la m e j o r forma de expresarlo es en segundos sobre el valor de referencia (en los p a c i e n t e s en tratamiento anticoagulante el INR o international normalized ratio es m á s correcto). El t i e m p o de p r o t r o m b i n a se e l e v a tanto en las e n f e r m e d a d e s hepátic a s agudas c o m o c r ó n i c a s y t i e n e v a l o r p r o n ó s t i c o . T a m b i é n se e l e v a en las o b s t r u c c i o n e s de la v í a biliar, a u n q u e en estos c a s o s se s u e l e n o r m a lizar tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v i t a m i n a K p o r v í a parenteral. Otras situac i o n e s en las q u e a u m e n t a el t i e m p o de p r o t r o m b i n a son el t r a t a m i e n t o c o n a n t i c o a g u l a n t e s orales, déficit de v i t a m i n a K ( h a b i t u a l m e n t e m a l a b s o r c i ó n de v i t a m i n a s l i p o s o l u b l e s ) o en t r a t a m i e n t o s c o n fármacos - a n t i b i ó t i c o s y f i b r a t o s - q u e r e d u c e n la p r o d u c c i ó n de v i t a m i n a K (en t o d o s estos casos, el t i e m p o de protrombina se normaliza con vitamina K parenteral) o c u a n d o existe u n a c o a g u l o p a t í a de c o n s u m o .

Amoníaco El a m o n í a c o es un p r o d u c t o del m e t a b o l i s m o de los a m i n o á c i d o s , que se e l i m i n a en el hígado a través de la síntesis de urea. P u e d e n encontrarse valores elevados de a m o n í a c o en p a c i e n t e s c o n hepatitis c r ó n i c a o c o n c i r r o s i s (en e s t o s ú l t i m o s , p u e d e n c o r r e l a c i o n a r s e c o n e l g r a d o d e encefalopatía) o en otros p a c i e n t e s c o n shunts p o r t o s i s t é m i c o s . T a m b i é n a u m e n t a e n e l s í n d r o m e d e R e y e o e n l o s d é f i c i t e n z i m á t i c o s del c i c l o de la urea. L o s valores d e a m o n í a c o t a m b i é n son m á s elevados e n n i ñ o s , a u m e n tan c o n el e j e r c i c i o físico o el t a b a q u i s m o , en los t r a t a m i e n t o s c o n á c i d o v a l p r o i c o o g l i c i n a (usado en fluidos de irrigación en cirugía e n d o m e t r i a l o de próstata), l e u c e m i a aguda, transfusión sanguínea, trasplante de m é d u l a ósea, sangrado digestivo o elevada ingesta proteica. L a d e t e r m i n a c i ó n d e los v a l o r e s d e a m o n í a c o n o d e b e r e a l i z a r s e d e r u t i n a . P u e d e ser e s p e c i a l m e n t e ú t i l e n l a v a l o r a c i ó n d e p a c i e n t e s c o n encefalopatía de origen no filiado. H a b i t u a l m e n t e se r e c o m i e n d a h a c e r la d e t e r m i n a c i ó n de a m o n í a c o en sangre arterial (sus valores son m á s altos

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que los v e n o s o s y se c o r r e l a c i o n a n m e j o r c o n la f unci ón h e p á t i c a ) y separar el p l a s m a de las c é l u l a s antes de 15 m i n u t o s (para evitar un a u m e n t o en los valores de a m o n í a c o por el m e t a b o l i s m o c e l u l a r ) .

Ácidos biliares Los ácidos biliares se sintetizan en los hepatocitos, se conjugan con g l i c i n a y taurina y se e x c r e t a n en la b i l i s . El 8 0 - 9 0 % de los á c i d o s biliares se a l m a c e n a en la vesícula biliar (y se e l i m i n a al tubo digestivo c o n la i n g e s t a ) y el r e s t o se e l i m i n a al tubo diges t i vo c o n t i n u a m e n t e . L o s á c i dos biliares se reabsorben en el i l e o n distal y pasan n u e v a m e n t e al hígado p o r v í a portal. La concentración sérica de los ácidos biliares en ayunas es de 5 - 1 0 (jumol/l. E s t á a u m e n t a d a e n l a s e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s ( e x c e p t u a n d o en los s í n d r o m e s de Gilbert y de D u b i n - J o h n s o n ) . S o n i n d i c a d o res e s p e c í f i c o s y b a s t a n t e s e n s i b l e s de e n f e r m e d a d h e p á t i c a , pero no s o n e s p e c í f i c o s para distinguir entre distintas enfermedades h e p á t i c a s , ni tien e n utilidad pronostica. Por ello, en la actualidad se utilizan en pocos centros.

Otros tests cuantitativos de función hepática E x i s t e n u n a serie de tests que, al m e n o s t e ó r i c a m e n t e , evalúan la func i ó n h e p á t i c a d e f o r m a m á s p r e c i s a q u e las p r u e b a s b i o q u í m i c a s anter i o r m e n t e e x p u e s t a s . Su uso es infrecuente y su utilidad es limitada.

Prueba de la bromosulftaleína Se utiliza poco en la actualidad, porque puede producir reacciones anafilácticas graves. C o n s i s t e en administrar 5 mg/kg de bromosulftaleína p o r v í a i n t r a v e n o s a y m e d i r en el b r a z o contralateral la c o n c e n t r a c i ó n del colorante a los 30 y 45 m i n u t o s (valor n o r m a l : 3 - 1 0 % ) . Este valor d e p e n d e del ñujo s a n g u í n e o h e p á t i c o , de la f unci ón h e p a t o c e l u l a r y del ñ u j o biliar, p o r lo que p u e d e e n c o n t r a r s e alterado en distintas h e p a t o p a tías. Su ú n i c o uso en la a c t u a l i d a d está en la d i s t i n c i ó n entre el s í n d r o m e de D u b i n - J o h n s o n y el de Rotor. En el p r i m e r o , el valor a los 30 m i n u t o s es n o r m a l , pero h a y un r e a s c e n s o a los 45 m i n u t o s ; en el segundo, el aclar a m i e n t o de b r o m o s u l f t a l e í n a es m á s lento, p e r o s i n r e a s c e n s o tardío.

Verde de indocianina Este pigmento se administra por vía intravenosa (0,5 mg/kg). Los hepatocitos lo captan y lo e l i m i n a n sin conjugar a la b i l i s . Su aclaramiento depende de la masa hepática. Se ha utilizado para estimar el riesgo quirúrgico en pacientes con cirrosis y hepatocarcinoma; puede t e n e r v a l o r p r o n ó s t i c o e n p a c i e n t e s c o n cirrosis b i l i a r primaria.

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Capacidad de eliminación de galactosa

Mide el metabolismo de galactosa administrada por vía intravenosa (0,5 g/kg], en m u e s t r a s seriadas de sangre o b t e n i d a s durante 2 0 - 5 0 m i n u tos. P u e d e t e n e r v a l o r p r o n ó s t i c o en la c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a y a y u d a r en la d i s t i n c i ó n entre c o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a y e x t r a h e p á t i c a .

Test del aliento con aminopirina 1 4

Tras administrar m e t i l a m i n o p i r i n a m a r c a d a c o n C por vía oral o intravenosa, se mide la radioactividad medida en el aliento durante 1 5 m i n u t o s . E s t i m a l a m a s a total del s i s t e m a m i c r o s o m a l o x i d a t i v o del hígado. Es normal en pacientes con ictericia obstructiva extrahepática. P u e d e tener utilidad p r o n o s t i c a e n p a c i e n t e s c o n cirrosis.

MEGX Tras la a d m i n i s t r a c i ó n intravenosa de l i d o c a í n a (1 mg/kg), se t o m a u n a m u e s t r a de sangre a l o s 15 m i n u t o s y se m i d e el m e t a b o l i t o M E G X . L o s v a l o r e s a l c a n z a d o s d e p e n d e n del m e t a b o l i s m o h e p á t i c o e n e l c i t o c r o m o P 4 5 0 y del flujo sanguíneo h e p á t i c o . Se ha mostrado útil en la viabilidad de un órgano para trasplante h e p á t i c o ( h a c i e n d o el test al donante), en la p r e d i c c i ó n del desarrollo de fallo m u l t i o r g á n i c o en p a c i e n t e s críticos y en la v a l o r a c i ó n de la r e g e n e r a c i ó n h e p á t i c a tras u n a h e p a t e c t o m í a .

Aclaramiento

de antipirina

Tras la a d m i n i s t r a c i ó n oral de antipirina (15 mg/kg), se m i d e un metab o l i t o en s a l i v a a las 24 horas de la a d m i n i s t r a c i ó n . M u y p o c o utilizado.

Aclaramiento de cafeína Tras la a d m i n i s t r a c i ó n de 2 8 0 mg de cafeína p o r v í a oral, se m i d e n los valores de cafeína en saliva durante 24 horas. A u n q u e es sencillo y seguro y es un p a r á m e t r o fiable de la g r a v e d a d de la e n f e r m e d a d h e p á tica, apenas se usa, porque, al igual que el aclaramiento de antipirina, está sujeto a i n t e r a c c i o n e s f a r m a c o l ó g i c a s .

TESTS UTILIZADOS EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS E N F E R M E D A D E S H E P Á T I C A S En la p r á c t i c a c l í n i c a se utiliza u n a gran variedad de pruebas de laboratorio para investigar la c a u s a de a l t e r a c i o n e s en las p r u e b a s h e p á t i c a s y para tipificar e t i o p a t o g é n i c a m e n t e la l e s i ó n del hígado. A c o n t i n u a c i ó n , se m e n c i o n a n las m á s utilizadas. A u n q u e estos tests p u e d e n ayudarnos a investigar la c a u s a de u n a enfermedad h e p á t i c a , n u n c a deben sustituir, ni preceder, a u n a a n a m n e s i s y u n a e x p l o r a c i ó n física detalladas. La enfer-

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m e d a d h e p á t i c a a l c o h ó l i c a o la t o x i c i d a d f a r m a c o l ó g i c a no se diagnostic a n p o r m e d i o de estas p r u e b a s de laboratorio.

M a r c a d o r e s d e hepatitis virales Hepatitis A La hepatitis A (VHA) produce i n f e c c i o n e s agudas, de transmisión entérica. Para el diagnóstico de esta i n f e c c i ó n aguda, se utiliza la IgM antiV H A , que h a b i t u a l m e n t e p u e d e detectarse c u a n d o c o m i e n z a l a enfermedad y p e r m a n e c e p o s i t i v a durante 3-6 m e s e s . Los a n t i c u e r p o s a n t i - V H A t o t a l e s p e r s i s t e n t o d a l a v i d a e i n d i c a n u n e s t a d o d e i n m u n i d a d , tras h a b e r pasado la i n f e c c i ó n o h a b e r sido v a c u n a d o .

Hepatitis B La hepatitis B (VHB) se transmite por v í a parenteral o c o n t a c t o sexual. P r o d u c e u n a i n f e c c i ó n aguda, f r e c u e n t e m e n t e a s i n t o m á t i c a , q u e s e c r o nifica en el 1 - 3 % de los adultos s a n o s , en el 5 - 1 0 % de los adultos i n m u n o c o m p r o m e t i d o s y en el 9 0 % de los n e o n a t o s . El antígeno de superficie del virus B (HBsAg) se p u e d e detectar en el suero de los p a c i e n t e s c o n hepatitis aguda o hepatitis c r ó n i c a por virus B. El a n t i c u e r p o anti-HBs se d e t e c t a en el suero de p e r s o n a s que h a n t e n i d o u n a hepatitis B en el p a s a d o o que h a n sido v a c u n a d a s frente al V H B (la v a c u n a c i ó n s e realiza c o n H B s A g ) . E n l a h e p a t i t i s aguda p o r V H B p o d e m o s e n c o n t r a r u n « p e r í o d o v e n tana» en el q u e H B s A g se ha negativizado y aún no d e t e c t a m o s a n t i - H B s . En estos c a s o s , los a n t i c u e r p o s IgM frente al antígeno del core (IgM antiH B c ) p u e d e n p e r m i t i r d i a g n o s t i c a r l a h e p a t i t i s aguda p o r v i r u s B . E n l a i n f e c c i ó n c r ó n i c a por V H B t a m b i é n p o d e m o s detectar e n suero anticuerp o s a n t i - H B c t o t a l e s (en c o i n c i d e n c i a c o n H B s A g ) . L a c o e x i s t e n c i a d e a n t i - H B c y anti-HBs n o s p e r m i t e diferenciar la i n m u n i d a d adquirida p o r h a b e r t e n i d o la h e p a t i t i s B en el p a s a d o de la a d q u i r i d a por m e d i o de la v a c u n a c i ó n , en la que sólo se detectarían a n t i - H B s . P o r ú l t i m o , la d e t e c c i ó n a i s l a d a d e a n t i - H B c (siendo tanto H B s A g c o m o a n t i - H B s i n d e t e c t a bles) se produce en el «período ventana» anteriormente mencionado, m u c h o s a ñ o s d e s p u é s d e h a b e r t e n i d o u n a h e p a t i t i s B (por p é r d i d a d e anti-HBs) o p o r un falso positivo. El antígeno e del V H B (HBeAg) se p r o d u c e sólo c u a n d o el virus se está r e p l i c a n d o , y da lugar a la f o r m a c i ó n de v i r i o n e s ; en esta s i t u a c i ó n , p o d e m o s d e t e c t a r A D N d e l V H B c i r c u l a n d o e n e l s u e r o . E n u n a segunda fase se p r o d u c e la s e r o c o n v e r s i ó n a anti-e y se n e g a t i v i z a el H B e A g ; en esta situación, las t r a n s a m i n a s a s se n o r m a l i z a n y el A D N del V H B se negativiza, salvo que usemos técnicas m u y sensibles, c o m o la PCR (polymerase chain reaction), m e j o r a n d o el c u r s o de la e n f e r m e d a d . S i n embargo en los p a c i e n t e s en los que se p r o d u c e u n a m u t a c i ó n en la región precore d e l V H B s e p u e d e n e n c o n t r a r a n t i - H B e ( c o n n e g a t i v i d a d d e l

TABLA 17-1 ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

° E n personas con hepatitis B pasada, anti-HBs y anti-HBc suelen persistir durante años, pero en algunos casos sólo se detecta anti-HBc.

H B e A g ) a pesar de que la i n f e c c i ó n se e n c u e n t r e en forma replicativa (ADN del V H B detectable en suero, t r a n s a m i n a s a s elevadas y datos usurares de actividad). E x i s t e n d i v e r s o s g e n o t i p o s del V H B , p e r o s u s i g n i f i c a d o c l í n i c o n o está claro, por el m o m e n t o . En la tabla 17-1 se muestran los resultados de los marcadores de virus B en distintas s i t u a c i o n e s .

Virus de la hepatitis C El virus de la hepatitis C (VHC) se transmite fundamentalmente por contacto parenteral, aunque puede haber otras formas de transmisión no identificadas e n los c a s o s l l a m a d o s « e s p o r á d i c o s » . L a i n f e c c i ó n aguda c u r s a h a b i t u a l m e n t e d e forma a s i n t o m á t i c a . S e c r o n i f i c a e n e l 7 0 - 8 5 % d e los casos. La infección c r ó n i c a evoluciona h a c i a la cirrosis a un ritmo variable. L o s tests u t i l i z a d o s e n l a d e t e c c i ó n d e l a i n f e c c i ó n por V H C s o n los a n t i c u e r p o s frente a antígenos p r o t e i c o s v i r a l e s (anti-VHC). C o n los tests utilizados h a b i t u a l m e n t e (EIA-2) se detectan anti-VHC a partir de los 8 0 d í a s del c o n t a c t o i n f e c c i o s o ( r a n g o 3 0 - 1 3 0 ) ; c o n E I A - 3 s e d e t e c t a n anti-VHC 7-8 s e m a n a s d e s p u é s de la i n f e c c i ó n . En los p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s o en diálisis p u e d e n no detectarse los a n t i c u e r p o s anti-VHC. Para el diagnóstico de la hepatitis C de t r a n s m i s i ó n perinatal, debe tenerse en c u e n t a la transferencia p l a c e n t a r i a de a n t i c u e r p o s de m a d r e a h i j o ; l a p é r d i d a d e estos a n t i c u e r p o s m a t e r n o s s e p r o d u c e e n e l 9 0 % d e los n i ñ o s a los 12 m e s e s del n a c i m i e n t o y en el 1 0 0 % a los 18 m e s e s . El diagnóstico de infección activa por VHC se realiza por la detecc i ó n en p l a s m a de A R N del V H C ( h a b i t u a l m e n t e por P C R ) . Se p u e d e detectar desde 1-2 s e m a n a s después del c o n t a c t o i n f e c c i o s o (antes de que las t r a n s a m i n a s a s se e l e v e n y antes de q u e se d e t e c t e n a n t i c u e r p o s antiV H C ) . La d e t e c c i ó n del A R N del VHC, a d e m á s de confirmar la i n f e c c i ó n a c t i v a (aguda o c r ó n i c a ) , s i r v e p a r a v a l o r a r l a e f i c a c i a del t r a t a m i e n t o

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antiviral. En c u a n t o a la t r a n s m i s i ó n perinatal, el 9 0 % de los n i ñ o s infectados t i e n e n A R N del V H C d e t e c t a b l e a los 3 m e s e s de edad. L o s v a l o r e s de APvN del V H C p u e d e n d e t e r m i n a r s e p o r distintas t é c n i c a s c u a n t i t a t i v a s ya sea por P C R c u a n t i t a t i v o o p o r la t é c n i c a de A D N ramificado. Las utilidades fundamentales de estos tests son valorar la d u r a c i ó n del t r a t a m i e n t o antiviral (los p a c i e n t e s c o n e l e v a d a carga viral t i e n e n p e o r r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o ) y la r e s p u e s t a a e s t e t r a t a m i e n t o (se ha sugerido q u e si no se p r o d u c e un d e s c e n s o de los valores de A R N de V H C a l o s 3 m e s e s de t r a t a m i e n t o , p u e d e p r e d e c i r s e la falta de r e s p u e s t a a la terapia antiviral). H a y seis g e n o t i p o s p r i n c i p a l e s del V H C . Los m á s frecuentes son l a y I b . Los pacientes con infecciones por los genotipos 1 y 4 tienen peor r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o que los p a c i e n t e s c o n g e n o t i p o s 2 y 3; p o r e l l o , los p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n p o r los g e n o t i p o s 2 y 3 ú n i c a m e n t e r e q u i e r e n t r a t a m i e n t o durante 6 m e s e s y el r e s t o de los p a c i e n t e s r e c i b e tratam i e n t o durante u n año.

Virus de hepatitis D El virus de la h e p a t i t i s D (VHD) es defectivo, requiere el H B s A g p a r a replicarse. El test m á s utilizado para diagnosticar la i n f e c c i ó n por VHD es la d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s anti-VHD. Tras la e l i m i n a c i ó n del virus, los a n t i c u e r p o s d e s a p a r e c e n en 1-5 a ñ o s .

H e m o c r o m a t o s i s idiopática L a h e m o c r o m a t o s i s e s u n a e n f e r m e d a d hereditaria, c a r a c t e r i z a d a p o r una a c u m u l a c i ó n de hierro en el hígado y en otros parénquimas. Esta a c u m u l a c i ó n de h i e r r o se refleja en un a u m e n t o de la s i d e r e m i a y de la saturación de la transferrina, la cual se define c o m o la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a d e h i e r r o d i v i d i d a e n t r e l a c a p a c i d a d total d e t r a n s p o r t e d e e s t e metal. En la hemocromatosis, la saturación de la transferrina supera el 4 5 % . Como expresión de la sobrecarga de hierro, también es frecuente observar valores elevados de ferritina, una proteína para el depósito i n t r a c e l u l a r d e h i e r r o , q u e p u e d e e n c o n t r a r s e t a m b i é n e n sangre periférica. S u s cifras reflejan los depósitos p a r e n q u i m a t o s o s de hierro. Hay que tener p r e s e n t e q u e la ferritina es un r e a c t a n t e de fase aguda q u e se e l e v a en cuadros inflamatorios sistémicos y también cuando existe necrosis hepatocelular. En a u s e n c i a de procesos inflamatorios significativos y s i e m p r e q u e n o h a y a e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s d e las t r a n s a m i n a s a s , u n a u m e n t o m a r c a d o d e l a ferritina s é r i c a (valor n o r m a l : 6 0 - 1 0 0 n g / m l ) e s i n d i c a t i v o de i n c r e m e n t o p a t o l ó g i c o de los depósitos férricos. La h e m o c r o m a t o s i s i d i o p á t i c a o g e n é t i c a está c a u s a d a , en la m a y o r í a de los c a s o s , p o r m u t a c i o n e s en el gen HFE, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 6 . L a m a y o r í a d e las p e r s o n a s c o n h e m o c r o m a t o s i s e s h o m o c i g o t a para l a m u t a c i ó n C 2 8 2 Y ; u n a p e q u e ñ a p r o p o r c i ó n d e p a c i e n t e s e s d o b l e h e t e r o c i g o t a para la m u t a c i ó n C 2 8 2 Y y la H 6 3 D .

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La confirmación del diagnóstico de hemocromatosis, en una persona con una saturación de transferrina mayor del 4 5 % , se puede basar en el estudio genético (homocigotos C282Y/C282Y o heterocigotos C282Y/H63D). En caso de que el resultado del estudio genético sea distinto a alguno de los dos anteriores, debe hacerse una biopsia hepática para obtener el índice hepático de hierro (pmol de hierro/g de tejido seco/edad en años); si el resultado es mayor a 1,9, se confirma el diagnóstico de hemocromatosis. El tratamiento de esta enfermedad se basa en eliminar la sobrecarga de hierro, habitualmente por medio de sangrías. Los objetivos terapéuticos son obtener unos valores de ferritina menores de 50 ng/ml y una saturación de transferrina menor del 5 0 % .

Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson es otra afección genética. Sus manifestaciones principales son neuropsiquiátricas y hepáticas. Comienza casi siempre antes de los 40 años. El hallazgo más característico en esta enfermedad corresponde a unos valores de ceruloplasmina menores de 20 mg/dl. Se pueden encontrar cifras bajas de ceruloplasmina también en situación de desnutrición, pérdida de proteínas, enfermedad hepática avanzada, durante el embarazo, la toma de estrógenos o durante episodios de inflamación aguda. Otros hallazgos típicos de la enfermedad de Wilson son valores bajos de fosfatasa alcalina, descenso de los valores séricos de cobre, un aumento de los valores de cobre libre y de la excreción urinaria de cobre y elevación de la concentración hepática de cobre (cuando esta última se encuentra por encima de 250 pg/g de tejido seco se considera diagnóstica). Cuando se administra penicilamina (500 mg/12 horas), aumenta la excreción urinaria de cobre; este aumento es mucho mayor en las personas con enfermedad de Wilson: si supera los 1.550 pg/día, el test se considera diagnóstico.

Hepatitis autoinmune En la hepatitis autoinmune es frecuente encontrar hipertransaminasemia, con valores de fosfatasa alcalina normales o mínimamente elevados, hipergammaglobulinemia policlonal (fundamentalmente de IgG), serologías virales negativas (aunque hay casos en que se produce falsa positividad de la serología de VHC) y presencia de autoanticuerpos en proporción de al menos 1:80. Según el tipo de autoanticuerpos presentes, se definen tres tipos de hepatitis autoinmunes. • •

Tipo 1. Cursa con altos títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) o antimúsculo liso (ASMA). Tipo 2. Cursa con anticuerpos frente a los microsomas de hígado y riñon (anti-LKMl). Raramente cursa con ANA o ASMA positivos.

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T i p o 3 . S e a s o c i a c o n otras e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s e n m u c h o s c a s o s . E n l a m a y o r í a d e las o c a s i o n e s , n o s e d e t e c t a n A N A , A S M A o a n t i - L K M l , p e r o p u e d e n e x i s t i r a n t i c u e r p o s frente a a n t í g e n o s solub l e s del hígado ( a n t i - S L A ) .

Cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria es u n a enfermedad c r ó n i c a en la que se produce un daño progresivo de los c o n d u c t o s biliares interlobulillares. Cursa característicamente con elevaciones de fosfatasa alcalina y GGTP y también c o n h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a , pero h a b i t u a l m e n t e menor. E l m a r c a d o r m á s característico de esta enfermedad s o n los anticuerpos a n t i m i t o c o n d r i a l e s ( A M A ) , que se e n c u e n t r a n en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s , en c o n c r e t o el subtipo M 2 . Es frecuente observar valores elevados de IgM policlonales. Existen síndromes de superposición entre cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune, en los que pueden hallarse rasgos de ambas enfermedades. En casos de cirrosis biliar idiopática c o n A M A negativos se ha de considerar la p o s i b i l i d a d de defectos hereditarios de transportadores hepatocanaliculares (MDR3) o ductulares (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator), p o r lo que se realizarán los c o r r e s p o n d i e n t e s estudios g e n é t i c o s . A u n q u e la enfermedad derivada de la deficiencia de estos transportadores aparece más habitualmente en la infancia, se h a n descrito casos en que puede presentarse en la edad adulta. En el caso de la fibrosis quística (deficienc i a de C F T R ) , el p r o c e s o afecta c o m ú n m e n t e a varios órganos ( p u l m ó n y páncreas), pero puede tener una expresividad preferentemente hepatobiliar.

Colangitis esclerosante primaria En esta e n f e r m e d a d se p r o d u c e un daño de la vía biliar intra y extrahepática. En el 7 0 % de los casos se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal (sobre t o d o colitis u l c e r o s a ) . Cursa c o n valores elevados de fosfatasa a l c a l i n a y GGTP. El rasgo de laboratorio m á s c a r a c t e r í s t i c o de esta d o l e n c i a s o n los a n t i c u e r p o s p e r i n u c l e a r e s frente al c i t o p l a s m a de n e u t r ó f i l o s ( p A N C A ) , q u e s e e n c u e n t r a n e n l a s dos t e r c e r a s p a r t e s d e l o s p a c i e n t e s . -También p u e d e n e n c o n t r a r s e A S M A y A N A e n u n 7 0 % d e los c a s o s . E s f r e c u e n t e l a e l e v a c i ó n del a n t í g e n o C a 1 9 . 9 . S e h a e v i d e n c i a d o u n a m a y o r p r e v a l e n c i a d e m u t a c i o n e s d e C F T R e n p a c i e n t e s diagn o s t i c a d o s de colangitis e s c l e r o s a n t e primaria.

Déficit de o^-antitripsina E x i s t e n d i v e r s a s m u t a c i o n e s en el gen de la a i - a n t i t r i p s i n a (AlAT). El fenotipo n o r m a l es Pi (inhibidor de proteasa) M M . L o s otros dos alelos m á s frecuentes son P i * S (déficit p a r c i a l ) y P i * Z (déficit casi absoluto).

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El fenotipo que se a s o c i a a e n f e r m e d a d h u m a n a más a m e n u d o es P i Z Z . Estos p a c i e n t e s t i e n e n cifras d e A l A T p r á c t i c a m e n t e n u l a s ( < 1 0 % del valor n o r m a l ) y, c o m o la A l A T es la m á s i m p o r t a n t e de las ai-globul i n a s , l a b a n d a o¿i d e l p r o t e i n o g r a m a e s t á c a s i a p l a n a d a . L o s p a c i e n t e s c o n f e n o t i p o P i Z Z p u e d e n sufrir h e p a t i t i s n e o n a t a l y u n a h e p a t o p a t í a c r ó n i c a c o n p o s i b l e e v o l u c i ó n h a c i a la cirrosis y h e p a t o c a r c i n o m a . A d e m á s , p u e d e n sufrir e n f e r m e d a d p u l m o n a r (sobre t o d o e n f i s e m a ) . L o s i n d i v i d u o s c o n otros fenotipos t i e n e n valores d e A l A T por debajo del l í m i t e n o r m a l ( P i S Z : 3 5 % , P i S S : 6 0 % , P i M Z : 6 0 % ) . A l g u n o s estudios h a n e n c o n t r a d o e n ellos u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d e s p u l m o nares o de e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s . Los valores de A l A T pueden aumentar cuando existe una inflamac i ó n o u n a i n f e c c i ó n a c t i v a , p o r tratarse de un r e a c t a n t e de fase aguda. Los valores pueden disminuir en situaciones de malnutrición, pérdida d e p r o t e í n a s o e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s t e r m i n a l e s . P o r e l l o , l a s cifras de A l A T son m e n o s válidas en el estudio del déficit de A l A T que el estudio de los fenotipos.

E s t e a t o h e p a t i t i s no alcohólica La esteatohepatitis no a l c o h ó l i c a es u n a de las causas m á s frecuentes d e a l t e r a c i o n e s d e las p r u e b a s h e p á t i c a s e n los p a í s e s o c c i d e n t a l e s . S u d i a g n ó s t i c o r e q u i e r e el h a l l a z g o t i s u l a r de e s t e a t o s i s / e s t e a t o h e p a t i t i s y datos de a n a m n e s i s y de laboratorio que e x c l u y a n otras c a u s a s de enferm e d a d hepática (sobre todo etílica). Clínicamente, cursa igual que la enfermedad hepática por alcohol, salvo el c o c i e n t e A S T / A L T , que es m e n o r de 1 ( e x c e p t o en c a s o s de e v o l u c i ó n a c i r r o s i s ) . Por regla general, se relaciona con la obesidad, diabetes (habitualmente con hiperinsulin i s m o ) , d i s l i p e m i a e h i p e r t e n s i ó n arterial. L o s datos de laboratorio q u e e n c o n t r a r e m o s serán los propios de estas e n f e r m e d a d e s .

Cirrosis La m a y o r í a de las enfermedades h e p á t i c a s c r ó n i c a s p u e d e n e v o l u c i o nar hacia una cirrosis. De manera habitual el diagnóstico de cirrosis requiere su c o n f i r m a c i ó n tisular. En los ú l t i m o s años, se h a n desarrollado u n a serie de parámetros de laboratorio (como el ácido hialurónico o el péptido a m i n o t e r m i n a l III del p r o c o l á g e n o [PUL?]) que se c o r r e l a c i o n a n c o n actividad fibrogénica hepática y, por tanto, con evolución de la lesión h e p á t i c a h a c i a cirrosis. Por e l m o m e n t o , n o s e h a demostrado s u utilidad para diagnosticar cirrosis sin n e c e s i d a d de h a c e r un b i o p s i a hepática. Otros parámetros de laboratorio, más habituales, pueden orientar acerca de la progresión h a c i a cirrosis. El c o c i e n t e A S T / A L T es m e n o r de 1 en la m a y o r parte de las hepatitis c r ó n i c a s (excepto en la enfermedad h e p á t i c a a l c o h ó l i c a ) , pero al progresar h a c i a la c i r r o s i s el c o c i e n t e se h a c e m a y o r de 1, aparentemente por una m e n o r p ro d uc ci ó n de ALT por el hígado

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enfermo; este c o c i e n t e A S T / A L T > 1 tiene u n a especificidad del 7 5 - 1 0 0 % para el diagnóstico de cirrosis. Otros hallazgos de laboratorio que s u e l e n encontrarse en la cirrosis son trombocitopenia, alargamiento del tiempo de protrombina, h i p o a l b u m i n e m i a e hipergammaglobulinemia. También pueden encontrarse valores ligeramente elevados de a-fetoproteína.

Hepatocarcinoma E l h e p a t o c a r c i n o m a e s u n t u m o r que s e p r o d u c e m á s f r e c u e n t e m e n t e e n p e r s o n a s c o n enfermedades h e p á t i c a s c r ó n i c a s (el 7 5 % t i e n e cirrosis) y su diagnóstico p r e c o z p u e d e h a c e r que sea curable. E s t o p e r m i t e que se puedan establecer estrategias de diagnóstico precoz. Actualmente, s e r e c o m i e n d a i n c l u i r e n e s t o s p r o g r a m a s d e d i a g n ó s t i c o p r e c o z a las personas con HBsAg detectable y a aquellas con cirrosis conocida. Los m e d i o s h a b i t u a l m e n t e u t i l i z a d o s son la ecografía y la d e t e r m i n a c i ó n de v a l o r e s de a-fetoproteína c a d a 6 m e s e s . L o s v a l o r e s de a-fetoproteína t i e n e n u n a utilidad l i m i t a d a en el diagn ó s t i c o p r e c o z del h e p a t o c a r c i n o m a , ya que sólo la m i t a d de los p a c i e n tes t i e n e n cifras m a y o r e s de 20 n g / m l (y si s e l e c c i o n a m o s ú n i c a m e n t e los p a c i e n t e s c o n t u m o r e s p e q u e ñ o s - p o t e n c i a l m e n t e c u r a b l e s - , e s t a prop o r c i ó n es m u c h o m e n o r ) y p o d e m o s e n c o n t r a r valores de a-fetoproteína e l e v a d o s e n p a c i e n t e s c o n c i r r o s i s , sin h e p a t o c a r c i n o m a . Por otro l a d o , v a r i o s e s t u d i o s h a n m o s t r a d o q u e e l riesgo d e d e s a r r o l l a r h e p a t o c a r c i n o m a es mayor en pacientes con valores elevados de a-fetoproteína. La a-fetoproteína es t a m b i é n útil en el d i a g n ó s t i c o de las l e s i o n e s h e p á t i c a s : en un p a c i e n t e c o n cirrosis y u n a l e s i ó n h e p á t i c a detectable por t é c n i c a s de imagen, las cifras de a-fetoproteína por e n c i m a de 4 0 0 n g / m l p e r m i t e n e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o de h e p a t o c a r c i n o m a , sin n e c e s i d a d de realizar una biopsia hepática. L a d e s - y - c a r b o x i - p r o t r o m b i n a p u e d e utilizarse c o m o test diagnóstico en el h e p a t o c a r c i n o m a . A u n q u e los estudios realizados hasta el m o m e n t o son p o c o s , parece ser más específica, aunque m e n o s sensible que la a - f e t o p r o t e í n a e n e l d i a g n ó s t i c o del h e p a t o c a r c i n o m a . S u s v a l o r e s pueden a u m e n t a r en caso de déficit de v i t a m i n a K, por lo que repetir el test tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v i t a m i n a K i n c r e m e n t a su e s p e c i f i c i d a d .

V A L O R A C I Ó N DE LAS PRINCIPALES A L T E R A C I O N E S DE LAS P R U E B A S DE F U N C I Ó N HEPÁTICA Elevaciones ligeras de los valores de t r a n s a m i n a s a s H a b i t u a l m e n t e se c o n s i d e r a n c o m o ligeras las e l e v a c i o n e s de las trans a m i n a s a s m e n o r e s de 5 v e c e s el l í m i t e alto de la n o r m a l i d a d y c o m o a l t e r a c i o n e s i m p o r t a n t e s aquellas que s u p e r a n 15 v e c e s el l í m i t e alto de l a n o r m a l i d a d . Las p r i m e r a s p u e d e n estar c a u s a d a s p o r n u m e r o s o s proc e s o s a g u d o s o c r ó n i c o s ; l a s s e g u n d a s se d e b e n a c a u s a s a g u d a s en la

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m a y o r í a de los c a s o s . Los p a c i e n t e s c o n t r a n s a m i n a s a s situadas entre 5 y 15 veces el límite de la normalidad pueden tener enfermedades hepáticas de c u a l q u i e r a de a m b o s grupos

Predominio de ALT Las principales causas de este tipo de alteración b i o q u í m i c a son: hepatitis c r ó n i c a por V H C , hepatitis c r ó n i c a p o r V H B , f á r m a c o s / t o x i n a s , esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, hepatitis a u t o i n m u n e , h e m o c r o m a t o s i s , e n f e r m e d a d d e W i l s o n , déficit d e A l A T , e n f e r m e d a d c e l í a c a y h e p a t i t i s agudas v i r a l e s (por los v i r u s A, B, C, D, E, E p s t e i n - B a r r o c i t o m e g a l o v i r u s ) . T r a s la c o n f i r m a c i ó n de la a l t e r a c i ó n a n a l í t i c a y u n a a n a m n e s i s y e x p l o r a c i ó n física detalladas, u n a batería analítica que abarque las c a u s a s m á s f r e c u e n t e s i n c l u y e a n t i - V H C , H B s A g , p r o t e i n o g r a m a (para v a l o r a r la fracción ai y las g a m m a g l o b u l i n a s ) , hierro, c a p a c i d a d total de fijación de hierro y c e r u l o p l a s m i n a (está en m e n o r e s de 40 a ñ o s ) . En c a s o de que estos m a r c a d o r e s sean negativos o de que exista alguna s o s p e c h a c l í n i c a (factores e p i d e m i o l ó g i c o s de hepatitis viral, enfermedades a u t o i n m u n e s que hagan sospechar una hepatitis a u t o i n m u n e o la presencia de sínd r o m e p l u r i m e t a b ó l i c o o b e s i d a d - d i a b e t e s - h i p e r t e n s i ó n arterial que haga p e n s a r e n esteatohepatitis n o a l c o h ó l i c a ) p u e d e n utilizarse otros tests.

Predominio de AST El c o c i e n t e A S T / A L T > 1 d e b e sugerir en p r i m e r lugar u n a e n f e r m e dad h e p á t i c a de origen a l c o h ó l i c o (esteatosis, hepatitis a l c o h ó l i c a o cirrosis). T a m b i é n p o d e m o s e n c o n t r a r un c o c i e n t e A S T / A L T > 1 en p a c i e n t e s c o n cirrosis, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de c u á l sea la etiología de la m i s m a . Otras c a u s a s no h e p á t i c a s de esta a l t e r a c i ó n b i o q u í m i c a son: h e m o l i sis, m i o p a t í a , e n f e r m e d a d tiroidea, e j e r c i c i o físico i n t e n s o y m a c r o - A S T .

Elevaciones i m p o r t a n t e s d e t r a n s a m i n a s a s D e n o m i n a m o s así a las e l e v a c i o n e s p o r e n c i m a de 15 v e c e s el l í m i t e alto d e l a n o r m a l i d a d . S u s p r i n c i p a l e s c a u s a s son: h e p a t i t i s viral aguda (por virus A, B, C, D, E, h e r p e s , E p s t e i n - B a r r o c i t o m e g a l o v i r u s ) , fármac o s / t ó x i c o s (sobre todo e l p a r a c e t a m o l ) , hepatitis i s q u é m i c a , o b s t r u c c i ó n aguda de la v í a biliar, e n f e r m e d a d de W i l s o n , s í n d r o m e de B u d d - C h i a r i agudo y ligadura de la arteria h e p á t i c a . Tras la v a l o r a c i ó n c l í n i c a i n i c i a l ( h a c i e n d o e s p e c i a l h i n c a p i é en la historia t o x i c o l ó g i c a y en los a n t e c e d e n t e s de riesgo de hepatitis virales), el primer paso en el diagnóstico etiológico es el panel de hepatitis aguda (anti-VHA IgM, a n t i - H B c IgM, H B s A g y anti-VHC). A d e m á s , u n a ecograíía-Doppler n o s permitirá investigar p r o b l e m a s v a s c u l a r e s o biliares. H a b i t u a l m e n t e , se estudiarán las otras c a u s a s en segundo lugar, salvo que h a y a datos q u e hagan s o s p e c h a r estas causas antes: valores de fosfa-

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mayoría de los casos. Los pacientes con transaminasas situadas entre 5 y 15 veces el límite de la normalidad pueden tener enfermedades hepáticas de cualquiera de ambos grupos Predominio de ALT Las principales causas de este tipo de alteración bioquímica son: hepatitis crónica por VHC, hepatitis crónica por VHB, fármacos/toxinas, esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, déficit de AlAT, enfermedad celíaca y hepatitis agudas virales (por los virus A, B, C, D, E, Epstein-Barr o citomegalovirus). Tras la confirmación de la alteración analítica y una anamnesis y exploración física detalladas, una batería analítica que abarque las causas más frecuentes incluye anti-VHC, HBsAg, proteinograma (para valorar la fracción 0^ y las gammaglobulinas), hierro, capacidad total de fijación de hierro y ceruloplasmina (está en menores de 40 años). En caso de que estos marcadores sean negativos o de que exista alguna sospecha clínica (factores epidemiológicos de hepatitis viral, enfermedades autoinmunes que hagan sospechar una hepatitis autoinmune o la presencia de síndrome plurimetabólico obesidad-diabetes-hipertensión arterial que haga pensar en esteatohepatitis no alcohólica) pueden utilizarse otros tests. Predominio de AST El cociente AST/ALT > 1 debe sugerir en primer lugar una enfermedad hepática de origen alcohólico (esteatosis, hepatitis alcohólica o cirrosis). También podemos encontrar un cociente AST/ALT > 1 en pacientes con cirrosis, independientemente de cuál sea la etiología de la misma. Otras causas no hepáticas de esta alteración bioquímica son: hemolisis, miopatía, enfermedad tiroidea, ejercicio físico intenso y macro-AST.

Elevaciones i m p o r t a n t e s d e t r a n s a m i n a s a s Denominamos así a las elevaciones por encima de 15 veces el límite alto de la normalidad. Sus principales causas son: hepatitis viral aguda (por virus A, B, C, D, E, herpes, Epstein-Barr o citomegalovirus), fármacos/tóxicos (sobre todo el paracetamol), hepatitis isquémica, obstrucción aguda de la vía biliar, enfermedad de Wilson, síndrome de Budd-Chiari agudo y ligadura de la arteria hepática. Tras la valoración clínica inicial (haciendo especial hincapié en la historia toxicológica y en los antecedentes de riesgo de hepatitis virales), el primer paso en el diagnóstico etiológico es el panel de hepatitis aguda (anti-VHA IgM, anti-HBc IgM, HBsAg y anti-VHC). Además, una ecograíía-Doppler nos permitirá investigar problemas vasculares o biliares. Habitualmente, se estudiarán las otras causas en segundo lugar, salvo que haya datos que hagan sospechar estas causas antes: valores de fosfa-

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tasa alcalina bajos en una persona joven sugieren enfermedad de Wilson; h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a y / o enfermedades a u t o i n m u n e s asociadas sugieren h e p a t i t i s a u t o i n m u n e ; viajes a áreas e n d é m i c a s de h e p a t i t i s E; s í n d r o m e m o n o n u c l e ó s i c o (sugiere i n f e c c i ó n p o r virus d e E p s t e i n - B a r r o c i t o m e g a l o v i r u s ) ; a n t e c e d e n t e d e b a j o gasto c a r d í a c o r e c i e n t e ( h i p o tensión, sepsis, infarto agudo de m i o c a r d i o , arritmia, hemorragia) sugiere hepatitis i s q u é m i c a . En c u a n t o a los m a r c a d o r e s de la gravedad de la h e p a t i t i s , los valores de transaminasas se correlacionan débilmente con la gravedad de la enfermedad. Los mejores marcadores de la gravedad de la enfermedad h e p á t i c a aguda son la b i l i r r u b i n a y el t i e m p o de p r o t r o m b i n a .

Elevación de bilirrubina conjugada y de e n z i m a s de colestasis Las causas de hiperbilirrubinemia directa incluyen: obstrucción biliar, hepatitis, cirrosis, t o x i n a s / f á r m a c o s , cirrosis biliar primaria, colangitis e s c l e r o s a n t e p r i m a r i a , s e p s i s , n u t r i c i ó n p a r e n t e r a l total, c o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a del embarazo, c o l e s t a s i s b e n i g n a recurrente, s í n d r o m e de c o n d u c t o s b i l i a r e s e v a n e s c e n t e s , s í n d r o m e de D u b i n - J o h n s o n y síndrome de Rotor. La e l e v a c i ó n de fosfatasa a l c a l i n a y G G T P (y h a b i t u a l m e n t e t a m b i é n de b i l i r r u b i n a conjugada) i n d i c a la p r e s e n c i a de o b s t r u c c i ó n biliar, enferm e d a d e s infiltrativas o c o l e s t á s i c a s del hígado o f á r m a c o s / t o x i n a s . Entre las e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s m á s frecuentes, d e s t a c a n l a cirrosis b i l i a r primaria y la colangitis esclerosante primaria. Entre las enfermedades infiltrativas, p o d e m o s e n c o n t r a r e n f e r m e d a d e s g r a n u l o m a t o s a s , infiltrac i ó n por linfomas o m e t á s t a s i s t u m o r a l e s . En el estudio de las e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s , el p r i m e r estudio que se debe realizar es u n a ecografía h e p á t i c a que n o s p e r m i t a valorar si e x i s ten l e s i o n e s o c u p a n t e s de e s p a c i o en el hígado o e n f e r m e d a d biliar. Si no se observa obstrucción de la vía biliar ni lesiones o c u p a c i o n a l e s , el siguiente estudio será la d e t e r m i n a c i ó n de A M A .

Hiperbilirrubinemia aislada La hiperbilirrubinemia conjugada como única alteración hepática es c a r a c t e r í s t i c a de los s í n d r o m e s de D u b i n - J o h n s o n y de Rotor. La c a u s a m á s frecuente de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a no conjugada es el síndrome de Gilbert (afecta h a s t a al 5% de la p o b l a c i ó n ) . En p a c i e n t e s asint o m á t i c o s c o n valores de b i l i r r u b i n a m e n o r e s de 4 m g / d l , el d i a g n ó s t i c o s e r e a l i z a ú n i c a m e n t e p o r e x c l u s i ó n d e f á r m a c o s que p r o d u z c a n h i p e r bilirrubinemia, e x c l u s i ó n de h e m o l i s i s (hemoglobina, reticulocitos y h a p t o g l o b i n a n o r m a l e s ) y c o n f i r m a c i ó n de la n o r m a l i d a d de l a s cifras de t r a n s a m i n a s a s y fosfatasa a l c a l i n a . En la e n f e r m e d a d de Crigler-Najjar se produce una importante hiperbilirrubinemia no conjugada desde el n a c i m i e n t o . Gtras causas de hiperbilirrubinemia no conjugada son la

i c t e r i c i a n e o n a t a l y la h e m o l i s i s ( i n c l u y e n d o transfusiones, eritropoyesis ineficaz y r e a b s o r c i ó n de h e m a t o m a s ] .

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Aguilera V, Prieto M. Metabolismo de la bilirrubina y sus trastornos. En: Berenguer J, editor. Gastroenterología y hepatología. Madrid: Elsevier Harcourt; 2002. p. 569-75. Davern TJ, Scharschmidt BF. Biochemical liver tests. En: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and liver disease. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 1227-39. Dufour DR, Lott JA, N o l t e F S , Gretch DR, Kofi R S , Seeff L B . Laboratory Guidelines for screening, diagnosis and monitoring of hepatic injury. Clin Chem. 2 0 0 0 ; 4 6 : 2 0 2 7 - 6 8 . Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology. 2002;123:1367-84. Herráiz M, Herrero JI. Protocolo diagnóstico de la hipertransaminasemia en pacientes asintomáticos. Medicine. 9? serie. 2004;9:585-8.

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Capítulo

PRUEBAS DE FUNCIÓN PANCREÁTICA EXOCRINA M. Betés, M. Herráiz

La función del páncreas c o m o glándula exocrina consiste en la prod u c c i ó n y s e c r e c i ó n del jugo p a n c r e á t i c o , que es r i c o en e n z i m a s y b i c a r bonato. El jugo pancreático normal es incoloro e inodoro; tiene un pH d e 8 , 0 - 8 , 3 . E l v o l u m e n total s e c r e t a d o e n 2 4 horas e s d e 8 0 0 - 1 . 3 0 0 m i . La c a u s a m á s frecuente de h i p o f u n c i ó n e i n s u f i c i e n c i a e x o c r i n a panc r e á t i c a es, c o n m u c h o , l a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . S e h a n p r o p u e s t o diversas d e f i n i c i o n e s d e e s t a d o l e n c i a . S a r n e r d e f i n e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a c o m o «una e n f e r m e d a d inflamatoria caracterizada por c a m b i o s morfológ i c o s i r r e v e r s i b l e s y q u e t í p i c a m e n t e c a u s a dolor y / o a l t e r a c i ó n p e r m a n e n t e de la función del p á n c r e a s » . En a u s e n c i a de datos tisulares, el d i a g n ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a se b a s a en las c a r a c t e r í s t i c a s c l í n i c a s y en los hallazgos o b t e n i d o s c o n m é t o d o s de i m a g e n y / o c o n los tests de f u n c i ó n p a n c r e á t i c a . L o s tests d e f u n c i ó n p a n c r e á t i c a d e b e n v a l o r a r s e c o m o medidas de la función de la glándula y no c o m o tests diseñados para el diagnóstico de una enfermedad específica. Al interpretar los r e s u l t a d o s , e s p r e c i s o t e n e r e n c u e n t a q u e e x i s t e u n i m p o r t a n t e solapam i e n t o entre los o b t e n i d o s en sujetos s a n o s y los o b s e r v a d o s en p a c i e n tes c o n e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a . E s t e s o l a p a m i e n t o e s d e b i d o e n gran p a r t e a l a gran r e s e r v a f u n c i o n a l d e l p á n c r e a s . S e h a e s t i m a d o q u e l a insuficiencia pancreática no puede detectarse claramente hasta que al m e n o s s e h a destruido e l 5 0 % d e las c é l u l a s a c i n a r e s . L o s signos c l í n i c o s s e c u n d a r i o s a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a g e n e r a l m e n t e no a p a r e c e n h a s t a que s e h a p e r d i d o e l 9 0 % del tejido acinar. P o r este m o t i v o , e l diagnóst i c o c o r r e c t o d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a e s s e n c i l l o e n estadios tardíos p e r o difícil e n e s t a d i o s i n i c i a l e s , e n l o s q u e l a f u n c i ó n p a n c r e á t i c a está s ó l o leve o moderadamente afectada. En la actualidad, existen numerosos métodos de imagen, invasivos y no invasivos, que constituyen el arma diagnóstica más importante en el diagnóstico de esta enfermedad. Los m é t o d o s que estudian la f u n c i ó n e x o c r i n a del p á n c r e a s c o n s t i t u y e n otra o p c i ó n para e s t a b l e c e r el diagnóstico de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a y c o m -

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Pruebas funcionales P r u e b a s d e función p a n c r e á t i c a e x o c r i n a ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

TABLA 18-1

Invasivas (precisan Prueba de secretina Prueba de Lundh

intubación

duodenal)

No invasivas Determinación de enzimas en suero Isoamilasa pancreática Tripsina inmunorreactiva Determinación de enzimas en heces Quimotripsina Elastasa Determinación de la acción de las enzimas Prueba de bentiromida Prueba de pancreolauryl Prueba de aliento con C o C 14

13

p l e m e n t a n a los m é t o d o s de imagen, y a d e m á s son útiles para evaluar la e v o l u c i ó n y la respuesta al tratamiento sustitutivo en estos p a c i e n t e s . El d i a g n ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a m e d i a n t e pruebas de laboratorio se basa en la d e t e r m i n a c i ó n de los valores de e n z i m a s p a n c r e á t i c a s en el suero o en las h e c e s , en la c u a n t i f i c a c i ó n directa de la s e c r e c i ó n panc r e á t i c a tras la e s t i m u l a c i ó n e x ó g e n a o e n d ó g e n a de la g l á n d u l a y en la e v a l u a c i ó n i n d i r e c t a de la f u n c i ó n p a n c r e á t i c a a n a l i z a n d o la c a p a c i d a d del p á n c r e a s de digerir u n a c o m i d a de prueba. A l g u n o s tests de función e n d o c r i n a t a m b i é n d e s e m p e ñ a n u n p a p e l e n l a p r á c t i c a c l í n i c a . Las p r u e b a s de f u n c i ó n p a n c r e á t i c a e x o c r i n a se c l a s i f i c a n a t e n d i e n d o a sus p r i n c i p i o s m e t o d o l ó g i c o s y se d i v i d e n en: i n v a s i v a s (requieren intubac i ó n d u o d e n a l ) y no invasivas (tabla 1 8 - 1 ) .

P R U E B A S I N V A S I V A S D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA Prueba de secretina-colecistocinina (pancreozimina) o secretina-ceruleína La principal prueba invasiva, la prueba de secretina, se denomina también directa porque se e s t i m u l a la s e c r e c i ó n del p á n c r e a s m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n intravenosa de s e c r e t i n a y c o l e c i s t o c i n i n a o c e r u l e í n a . La s e c r e t i n a a c t ú a p r i n c i p a l m e n t e e s t i m u l a n d o la p r o d u c c i ó n de jugo panc r e á t i c o r i c o en b i c a r b o n a t o m i e n t r a s que la c o l e c i s t o c i n i n a o p a n c r e o zimina estimula la secreción enzimática. La combinación de ambas p r o p o r c i o n a u n a i n f o r m a c i ó n c o m p l e t a s o b r e las s e c r e c i o n e s a c i n a r e s ( p a n c r e o z i m i n a ) y d u c t u l a r e s ( s e c r e t i n a ) , que r e p r e s e n t a n los dos productos b á s i c o s del p á n c r e a s e x o c r i n o . La c e r u l e í n a o la b o m b e s i n a p u e d e sustituir a la c o l e c i s t o c i n i n a . Esta prueba de a d m i n i s t r a c i ó n c o m b i n a d a de s e c r e t i n a - p a n c r e o z i m i n a o s e c r e t i n a - c e r u l e í n a ( P S C ) es la prueba de

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e l e c c i ó n p a r a el d i a g n ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a en fase p r e c o z y el «patrón oro» para el d i a g n ó s t i c o de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a c o m o c a u s a de esteatorrea. S i n embargo, es desagradable para los p a c i e n t e s , l a b o r i o s a de realizar, difícil de interpretar y cara, p o r lo que g e n e r a l m e n t e s ó l o está d i s p o n i b l e e n c e n t r o s d e r e f e r e n c i a . A d e m á s , e x i s t e u n a gran v a r i a b i l i dad entre los diferentes laboratorios, por lo que ha sido i m p o s i b l e una estandarización. E x i s t e acuerdo en que se deben utilizar dosis de secretagogos que proporcionen una estimulación m á x i m a y durante un p e r í o d o d e t i e m p o s u f i c i e n t e m e n t e p r o l o n g a d o (al m e n o s 6 0 y h a s t a 90 m i n ) para descubrir la reserva secretora del páncreas y permitir así una mejor distinción entre la función pancreática normal y anormal, e s p e c i a l m e n t e e n l o s c a s o s c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a l e v e . Tras l a e s t i m u l a c i ó n de la s e c r e c i ó n pancreática, se m i d e n los productos de dicha secreción (bicarbonato, proteasas c o m o quimotripsina o tripsina, a m i l a s a o lipasa) en los aspirados del j u g o d u o d e n a l .

Técnica Tras u n a c o m p l e t a a s p i r a c i ó n del c o n t e n i d o gástrico, s e i n t r o d u c e u n a sonda de doble luz hasta el duodeno. Se estimula la secreción pancreática mediante la administración intravenosa de secretina y colecistocin i n a (o c e r u l e í n a ) y p o s t e r i o r m e n t e se o b t i e n e n las m u e s t r a s de l í q u i d o d u o d e n a l . E x i s t e d i s c u s i ó n sobre qué p a r á m e t r o es el m á s apropiado para detectar e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a e n e s t a d i o s p r e c o c e s . E n fases avanzadas de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , está r e d u c i d a la s e c r e c i ó n de todas las enzim a s y de b i c a r b o n a t o , m i e n t r a s que en estadios m á s p r e c o c e s s ó l o u n a o dos de estas d e t e r m i n a c i o n e s p u e d e n estar alteradas. P o r este m o t i v o , si s e u t i l i z a c o m o secretagogo l a s e c r e t i n a - c e r u l e í n a d e b e r í a n e s t u d i a r s e a l m e n o s dos e n z i m a s a d e m á s d e l a s e c r e c i ó n d e b i c a r b o n a t o . U n a c o n c e n t r a c i ó n p i c o de b i c a r b o n a t o inferior a 90 m E q / 1 o u n a d i s m i n u c i ó n en la secreción de amilasa es indicativa de insuficiencia pancreática exocrina. En función de los resultados se puede realizar una estadificación por grados d e l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a (tabla 1 8 - 2 ) . L a s e n s i b i l i d a d para e l d i a g n ó s t i c o d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a e s d e u n 9 0 % , p e r o n o del 1 0 0 % . Un 5% de los pacientes con pancreatitis crónica calcificante tiene una prueba de función normal. La prueba de secretina tiene una e s p e c i f i c i d a d del 9 0 % al 100%>, y no da los falsos p o s i t i v o s que p u e d e n

T A B L A 18-2 G r a d o s de insuficiencia p a n c r e á t i c a e x o c r i n a según los r e s u l t a d o s d e l a p r u e b a d e l a s e c r e t i n a y d e l a g r a s a e n h e c e s Prueba de secretina-CCK

Insuficiencia pancreática exocrina

S e c r e c i ó n de enzimas

Concentración d e C 0 H

Grasa en h e c e s

Leve Moderada Grave

Anormal Anormal Anormal

Normal Anormal Anormal

Normal Normal Anormal

Tomado de Sanz, et al. Gastroenterol. 2 0 0 0 ; 4 : 1 6 7 - 7 6 .

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Figura 18-1 Correlación entre diferentes grados de pancreatitis crónica según el test de secretina-CCK y las alteraciones ductales evidenciadas mediante CPRE.

registrarse en pacientes c o n esteatorrea no p a n c r e á t i c a c u a n d o se usan pruebas no invasivas. E s i m p o r t a n t e l a c o m p a r a c i ó n d e l a P S C c o n l a p a n c r e a t o g r a f í a end o s c ó p i c a ( C P R E ) , ya que estas dos p r u e b a s s o n en la a c t u a l i d a d los « p a t r o n e s oro» en lo f u n c i o n a l y m o r f o l ó g i c o , r e s p e c t i v a m e n t e , p a r a el d i a g n ó s t i c o d e l a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a (fig. 1 8 - 1 ) . E n estadios a v a n z a d o s , la c o n c o r d a n c i a entre a m b a s pruebas es alta y se a c e r c a al 1 0 0 % . S i n embargo, algunos p a c i e n t e s p r e s e n t a n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a c o n ductos n o r m a l e s y viceversa. La d i s c o r d a n c i a en formas leves y moderadas oscila entre el 15 y el 2 5 % y la mayoría presenta una pancreatografía alterada c o n u n a f u n c i ó n secretora n o r m a l , l o que i n d i c a que l a C P R E t i e n e m a y o r s e n s i b i l i d a d ( o q u i z á s t i e n e m á s falsos p o s i t i v o s ) . L o s p a c i e n t e s c o n u n s i s t e m a d u c t a l alterado y u n a f u n c i ó n p a n c r e á t i c a n o r m a l sólo desarrollan p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a c l í n i c a tras u n largo p e r í o d o de t i e m p o . La m a y o r í a de estos p a c i e n t e s ha p r e s e n t a d o p r e v i a m e n t e u n a p a n c r e a t i t i s aguda, p o r l o q u e l a s a l t e r a c i o n e s d u c t a l e s s o n r e a l m e n t e c i c a t r i c e s y no a u t é n t i c o s signos de e n f e r m e d a d c r ó n i c a . En los p a c i e n tes a n c i a n o s t a m b i é n p u e d e n existir a l t e r a c i o n e s en la pancreatografía s i n significado p a t o l ó g i c o . P o r el c o n t r a r i o , p a c i e n t e s c o n p r u e b a s de función alteradas y un sistema ductal i n i c i a l m e n t e normal desarrollan posteriormente cambios ductales y, por tanto, pancreatitis crónica. Así p u e s , la p r u e b a de s e c r e t i n a es s u p e r i o r a la pancreatografía en dos áreas p r o b l e m á t i c a s : p a c i e n t e s a n c i a n o s y tras u n e p i s o d i o d e p a n c r e a t i t i s aguda; e n a m b o s c a s o s e x i s t e n p e q u e ñ a s a l t e r a c i o n e s e n l a p a n c r e a t o grafía c o n u n a f u n c i ó n s e c r e t o r a b i e n preservada. E n c u a l q u i e r c a s o , a m b a s p r u e b a s d e b e n ser u s a d a s de forma c o m p l e m e n t a r i a p a r a el diagn ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . P a r a r e d u c i r c o s t e s y t i e m p o s e h a n i n t r o d u c i d o las p r u e b a s i n v a s i vas realizadas c o n la ayuda del e n d o s c o p i o . En la l l a m a d a prueba de s e c r e t i n a i n t r a d u c t a l , tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e s e c r e t i n a s e m i d e n d u r a n t e s ó l o 1 0 m i n u t o s las c o n c e n t r a c i o n e s d e b i c a r b o n a t o y l a p r o -

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ducción de enzimas pancreáticas en la secreción duodenal obtenida m e d i a n t e c a n u l a c i ó n del c o n d u c t o p a n c r e á t i c o p r i n c i p a l .

Prueba de L u n d h En e s t a prueba, la e s t i m u l a c i ó n de la s e c r e c i ó n p a n c r e á t i c a se realiza m e d i a n t e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c o m i d a estándar. E l p a c i e n t e ingiere una comida líquida de 3 0 0 mi compuesta de leche evaporada, aceite vegetal y d e x t r o s a ( 6 % de grasa, 5% de p r o t e í n a s y 1 5 % de h i d r a t o s de carbono]. El contenido duodenal se aspira en cuatro ocasiones cada 30 m i n u t o s y se r e a l i z a la d e t e r m i n a c i ó n de e n z i m a s . G e n e r a l m e n t e sólo se m i d e la a c t i v i d a d de tripsina; sin embargo, la d e t e r m i n a c i ó n de l i p a s a y a m i l a s a p u e d e mejorar la s e n s i b i l i d a d . Las c o m p a r a c i o n e s entre el test de s e c r e t i n a - C C K y el test de L u n d h d e m u e s t r a n q u e e l p r i m e r o e s m á s s e n s i b l e p a r a d e t e c t a r formas l e v e s de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a , m i e n t r a s que para e n f e r m e d a d e s avanzadas a m b o s son c o m p a r a b l e s . La ventaja de este test es que p r o p o r c i o n a un e s t í m u l o fisiológico del páncreas que es sencillo de administrar. S i n embargo, en la práctica, esta p r u e b a ya no se realiza p o r las l i m i t a c i o n e s que presenta: •

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La p r u e b a d e p e n d e de la l i b e r a c i ó n e n d ó g e n a de s e c r e t i n a y c o l e c i s t o c i n i n a y sus resultados p u e d e n alterarse c u a n d o e x i s t e daño m u c o s o , c o m o por e j e m p l o e n l a e n f e r m e d a d c e l í a c a . P o r tanto, n o p u e d e distinguir entre m a l a b s o r c i ó n de c a u s a p a n c r e á t i c a y no p a n c r e á t i c a . La l i b e r a c i ó n de h o r m o n a s d e p e n d e de la i n t e g r i d a d d e l t r a c t o gast r o d u o d e n a l y sus resultados se alteran en p a c i e n t e s s o m e t i d o s a cirugía, c o m o la g a s t r e c t o m í a p a r c i a l B i l l r o t h II. No se p u e d e d e t e r m i n a r la c a p a c i d a d m á x i m a secretora del p á n c r e a s .

P R U E B A S N O I N V A S I V A S D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA Isoamilasa pancreática y tripsina i n m u n o r r e a c t i v a en suero A u n q u e la d e t e r m i n a c i ó n de e n z i m a s p a n c r e á t i c a s en suero (amilasa, lipasa] es e s e n c i a l para el diagnóstico de pancreatitis aguda, no es útil en el diagnóstico de pancreatitis c r ó n i c a . Si b i e n u n o s valores bajos de enzimas pancreáticas se han propuesto como indicativos de insuficiencia pancreática, su sensibilidad es baja, c o n valores predictivos positivos aceptables sólo en grados avanzados de insuficiencia. A d e m á s , u n a s cifras n o r m a l e s n o e x c l u y e n e l d i a g n ó s t i c o . P o r tanto, e n l a i n s u f i c i e n c i a pancreática p o d e m o s encontrar valores séricos de e n z i m a s pancreáticas bajos, elevados o n o r m a l e s . Los valores de i s o a m i l a s a p a n c r e á t i c a no t i e n e sufic i e n t e s e n s i b i l i d a d para ser u t i l i z a d o s c o m o m é t o d o de c r i b a d o de insuficiencia pancreática exocrina, pero tienen una elevada especificidad y por ello p u e d e n ser útiles para determinar la etiología de u n a esteatorrea.

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Tripsina, q u i m o t r i p s i n a y elastasa 1 en heces

La t r i p s i n a y la q u i m o t r i p s i n a s e c r e t a d a s por el p á n c r e a s están presentes en el duodeno, mezcladas con el alimento ingerido y, excepto la f r a c c i ó n digerida e n e l tracto digestivo, s o n e x c r e t a d a s e n las h e c e s . L a m e d i c i ó n de estas e n z i m a s en las h e c e s ha sido u s a d a para el diagnóstico de o b s t r u c c i ó n del tracto p a n c r e á t i c o o de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a . De estas dos e n z i m a s , l a e s t i m a c i ó n d e t r i p s i n a fecal t i e n e m e n o r s e n s i b i l i dad, m i e n t r a s que la q u i m o t r i p s i n a es s i g n i f i c a t i v a m e n t e m á s estable y p e r m i t e m a y o r s e n s i b i l i d a d en la d e t e c c i ó n de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a . La sensibilidad diagnóstica de la quimotripsina fecal es elevada en p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave. I n i c i a l m e n t e s e e m p l e a r o n m é t o d o s t i t r i m é t r i c o s , los c u a l e s eran d i f í c i l e s de r e a l i z a r y n o m u y e s p e c í f i c o s . S e h a n sustituido por m é t o d o s f o t o m é t r i c o s u s a n d o un p o l i p é p t i d o sintético, m á s específicos. L o s n u e v o s sistemas fotométricos t i e n e n u n a s e n s i b i l i d a d del 8 0 - 9 0 % e n l a d e t e c c i ó n d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave definida m e d i a n t e la prueba de secretina-CCK, y una especificidad de 7 3 - 8 9 % . S i n embargo, para la detección de una i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a l e v e - m o d e r a d a , l a s e n s i b i l i d a d p u e d e ser tan baja c o m o del 2 1 % . S e c o n s i d e r a n n o r m a l e s valores por e n c i m a d e 3 U / g d e p e s o s e c o . L a alta f i a b i l i d a d d e esta p r u e b a e n l a i n s u f i c i e n c i a p a n creática grave y la facilidad para realizar la prueba h a n h e c h o que la quim o t r i p s i n a fecal sea particularmente útil en la valoración de los n i ñ o s c o n fibrosis quística. Se utiliza sobre todo para controlar la respuesta durante el tratamiento sustitutivo c o n e n z i m a s p a n c r e á t i c a s . La e l a s t a s a 1, al c o n t r a r i o q u e otras e n z i m a s p a n c r e á t i c a s , no se degrada durante el tránsito por el i n t e s t i n o , y la c o n c e n t r a c i ó n en h e c e s es de 5 a 6 v e c e s m á s alta que en el aspirado duodenal. La elastasa en h e c e s se c o r r e l a c i o n a c o n la elastasa duodenal y c o n la p r o d u c c i ó n duodenal de e n z i m a s . L a d e t e r m i n a c i ó n está d i s p o n i b l e c o m e r c i a l m e n t e p o r t é c n i c a E L I S A , u s a n d o dos a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s e s p e c í f i c o s . A l detectarse p o r anticuerpos m o n o c l o n a l e s contra elastasa h u m a n a , los resultados no se ven afectados por los suplementos orales con enzimas pancreáticas (que p r o c e d e n d e preparados p o r c i n o s ) . S e c o n s i d e r a n n o r m a l e s valores por e n c i m a de 1 7 5 - 2 0 0 |xg/g de peso s e c o . La fiabilidad de la elastasa fecal no es uniforme en los estudios realizados. La prueba de referencia es variable, c o m p a r á n d o s e c o n la prueba de secretina-CCK o c o n el diagnóstic o de pancreatitis c r ó n i c a m e d i a n t e ecografía, TC o C P R E . La sensibilid a d d e l a e l a s t a s a f e c a l e n l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave ( d i a g n ó s t i c o r e a l i z a d o m e d i a n t e p r u e b a de s e c r e t i n a - C C K ) o en la p a n creatitis c r ó n i c a grave (diagnóstico realizado m e d i a n t e CPRE y TC) es del 8 2 - 1 0 0 % . S i n embargo, en i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a leve o pancreatitis c r ó n i c a leve la s e n s i b i l i d a d va del 0 al 4 7 % . Las conclusiones que se pueden sacar de los artículos publicados h a s t a la fecha son: •

La s e n s i b i l i d a d d i a g n ó s t i c a de la e l a s t a s a fecal es b a j a en p a c i e n t e s con estadios precoces de insuficiencia pancreática exocrina. Sin

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embargo, es b u e n a en p a c i e n t e s c o n estadios graves, c o n e s t e a i o n r i ; y sus v a l o r e s se c o r r e l a c i o n a n c o n el estadio de la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , d e f o r m a q u e l o s p a c i e n t e s c o n e s t a d i o s m á s graves d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a p r e s e n t a n los v a l o r e s m á s bajos de elastasa fecal. C o m p a r a d a c o n la q u i m o t r i p s i n a en el d i a g n ó s t i c o de i n s u f i c i e n c i a pancreática exocrina o pancreatitis crónica, tiene una sensibilidad m a y o r y u n a e s p e c i f i c i d a d similar. C o m p a r a d a c o n la p r u e b a de p a n c r e o l a u r y l en el d i a g n ó s t i c o de insuficiencia pancreática exocrina o pancreatitis crónica, tiene sensibilidad similar pero m a y o r especificidad, al no verse tan influida por alteraciones gastrointestinales, principalmente la gastrectomía parcial. Los resultados presentan p o c a variabilidad entre muestras, incluso m e n o r que l a q u i m o t r i p s i n a fecal. Ofrece b u e n a e s t a b i l i d a d a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e durante al m e n o s u n a s e m a n a , lo q u e evita falsos r e s u l t a d o s durante el p r o c e s a m i e n t o de las m u e s t r a s . El p r i n c i p a l p r o b l e m a son los falsos positivos en p a c i e n t e s c o n esteatorrea s e c u n d a r i a a e n f e r m e d a d del i n t e s t i n o delgado, sobre todo en r e l a c i ó n c o n s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o ( c o n s u m o por las b a c t e r i a s de la elastasa durante su tránsito i n t e s t i n a l ) , i n t e s t i n o corto y p a c i e n tes c o n d i a r r e a a c u o s a (por d i l u c i ó n d e l a m u e s t r a ) . P o r t a n t o , p r e senta los m i s m o s p r o b l e m a s que otras pruebas de función p a n c r e á t i c a no i n v a s i v a s por la baja s e n s i b i l i d a d d i a g n ó s t i c a en formas p r e c o c e s , c o n la ventaja de su m a y o r s e n c i l l e z .

Grasa en heces E n los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a , l a e s t e a t o r r e a o c u r r e c u a n d o la p r o d u c c i ó n de l i p a s a c a e por debajo del 5 - 1 0 % de los v a l o r e s n o r m a l e s . Por lo tanto, la m e d i c i ó n de grasa en las h e c e s de 72 horas en un sujeto que ingiere u n a cantidad adecuada de grasa en la dieta ( 7 0 - 1 2 0 g/día) es considerada u n a forma efectiva de diagnosticar esteatorrea. En la actualidad, la c u a n t i f i c a c i ó n de grasa en las h e c e s de 72 horas es el m é t o d o c o n s i d e r a d o «patrón oro» para la d e t e c c i ó n de esteatorrea. N o r m a l m e n t e , el 7% o m e n o s de la grasa ingerida aparece en las h e c e s . E n p e r s o n a s s a n a s , l a e x c r e c i ó n fecal d i a r i a d e grasas e s inferior a 6 g y p e r m a n e c e c o n s t a n t e i n c l u s o si la i n g e s t a de g r a s a s a u m e n t a hasta 1 0 0 - 1 2 5 g/día. S i n embargo, la e x c r e c i ó n fecal de grasa puede aumentar en enfermedades que cursen c o n diarrea aunque no exista malabsorción. Se han registrado valores de hasta 14 g/día en voluntarios en los que se indujo diarrea y en p a c i e n t e s con un peso de h e c e s superior a 1.000 g/día. Por lo tanto, un i n c r e m e n t o escaso en la grasa fecal e x c r e t a d a e n u n p a c i e n t e c o n d i a r r e a n o i n d i c a n e c e s a r i a m e n t e l a e x i s t e n c i a de m a l a b s o r c i ó n y deberían realizarse otros estudios para filiar la causa de la diarrea. La d e t e r m i n a c i ó n de grasa en h e c e s de

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3-5 días r e d u c e la v a r i a b i l i d a d y l o s e r r o r e s q u e p u e d e n o c u r r i r en r e c o g i d a s de m e n o s t i e m p o , y p e r m i t e a d e m á s e s t u d i a r el p e s o m e d i o de las h e c e s diarias, que está a u m e n t a d o en los p a c i e n t e s c o n esteatorrea (> 2 0 0 g / d í a ) . Es i m p o r t a n t e t e n e r en c u e n t a que la c u a n t i f i c a c i ó n de grasa en h e c e s n o d i s t i n g u e e n t r e las m ú l t i p l e s p o s i b l e s c a u s a s d e e s t e a t o r r e a . P u e s t o que la esteatorrea sólo aparece en casos de insuficiencia pancreática a v a n z a d a , l a m e d i c i ó n d e grasa e n h e c e s n o e s ú t i l p a r a e l d i a g n ó s t i c o de i n s u f i c i e n c i a s l e v e s o m o d e r a d a s . A d e m á s , esta d e t e r m i n a c i ó n no es e s p e c í f i c a de e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a . Se han desarrollado diversos tests para conseguir un estudio de la e x c r e c i ó n fecal de grasa m á s rápida y sencilla, pero ninguno ha reemp l a z a d o al e s t u d i o en h e c e s de 72 horas. •

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T i n c i ó n d e S u d á n : u n e x a m e n m i c r o s c ó p i c o s i m p l e d e las h e c e s (en u n a m u e s t r a de u n a d e p o s i c i ó n ) p e r m i t e d e t e c t a r grasa y es c a s i t a n s e n s i b l e c o m o l a m e d i c i ó n c u a n t i t a t i v a d e s c r i t a , d e forma que, s i s e r e a l i z a c o r r e c t a m e n t e , p u e d e d e t e c t a r m á s del 9 0 % d e l o s p a c i e n t e s c o n esteatorrea c l í n i c a m e n t e r e l e v a n t e . A n á l i s i s de r e f l e c t a n c i a c o n infrarrojos ( N I R A ) : es un n u e v o m é t o d o q u e p u e d e llegar a ser el p r o c e d i m i e n t o de e l e c c i ó n p a r a e s t u d i a r la m a l a b s o r c i ó n de grasas. Esta t é c n i c a es igual de precisa y c o n s u m e m e n o s tiempo que la cuantificación en 72 horas, y permite la medic i ó n de grasa, n i t r ó g e n o e h i d r a t o s de c a r b o n o en la m i s m a m u e s t r a . Se está utilizando c o n m a y o r f r e c u e n c i a en E u r o p a y t a m b i é n está disp o n i b l e e n algunos c e n t r o s e n E s t a d o s U n i d o s . Test del a l i e n t o c o n t r i o l e í n a m a r c a d a c o n C : c o n s i s t e e n l a cuantific a c i ó n del C 0 espirado tras ingerir u n a c o m i d a - p r u e b a que c o n t i e n e el triglicérido trioleína marcado con C . La interpretación de los r e s u l t a d o s no es s e n c i l l a y e x i s t e gran v a r i a b i l i d a d , d e p e n d i e n d o de e n f e r m e d a d e s c o n c o m i t a n t e s e i n c l u s o de la edad, por lo que su u s o clínico no se ha extendido. T e s t del a l i e n t o c o n t r i o l e í n a m a r c a d a c o n i s ó t o p o s e s t a b l e s : e l fund a m e n t o e s e l m i s m o que c o n e l m é t o d o descrito a n t e r i o r m e n t e , pero se u t i l i z a n i s ó t o p o s estables, e v i t a n d o de esta m a n e r a la e x p o s i c i ó n a isótopos radioactivos. A u n q u e estos tests no tienen utilidad en el diagnóstico de pancreatitis c r ó n i c a s leves o moderadas, su uso se está i n c r e m e n t a n d o para descartar la m a l a b s o r c i ó n de grasas en sujetos c o n d i a r r e a c r ó n i c a y p a r a c o n t r o l a r e l t r a t a m i e n t o c o n e n z i m a s p a n c r e á t i c a s . E n u n futuro e s p o s i b l e q u e e s t o s t e s t s t e n g a n m a y o r a p l i c a c i ó n c l í n i c a , si se desarrollan sustratos e s p e c í f i c o s de determinadas enzimas pancreáticas que se producen en cantidades m u c h o m e n o r e s que la a m i l a s a o la lipasa; de esta forma, se podrá detectar el daño p a n c r e á t i c o e n estadios m á s p r e c o c e s . Otro p r o b l e m a por resolv e r para que se u t i l i c e n a m p l i a m e n t e en la p r á c t i c a c l í n i c a h a b i t u a l es su alto c o s t e , y c o n s e g u i r u n a e s t a n d a r i z a c i ó n de la t é c n i c a , ya que se sabe que determinadas circunstancias externas, c o m o el ejercicio f í s i c o , p u e d e n influir en los resultados. 14

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Prueba del pancreolauryl

E s t a prueba se b a s a en la h i d r ó l i s i s del dilaurato de fluoresceína, a d m i n i s t r a d o p o r v í a oral j u n t o u n d e s a y u n o estándar, p o r l a c o l e s t e r o l e s t e r a s a p a n c r e á t i c a ; se libera fluoresceína, que se absorbe en i n t e s t i n o , se conjuga en hígado, se libera a la sangre y se e x c r e t a p o r orina. Para su r e a l i z a c i ó n debe suspenderse, desde 5 días antes, el tratamiento con e n z i m a s p a n c r e á t i c a s , así c o m o c o n v i t a m i n a B y p r e p a r a d o s c o n sulfapiridina para no p r o v o c a r interferencias. S e g ú n n o r m a s del fabricante, se a d m i n i s t r a n f l u o r e s c e í n a esterificada (fluoresceína dilaurato] y 2 días después, c o m o control, fluoresceína no esterificada. La administración de la fluoresceína de control permite corregir los resultados anormales por alteración de la absorción intestinal, distribución o e x c r e c i ó n de fluoresceína. Durante las 10 h o r a s siguientes a la a d m i n i s t r a c i ó n de fluor e s c e í n a , se recoge la orina y se m i d e la f l u o r e s c e í n a en orina, y se c a l c u l a el p o r c e n t a j e relativo de la e x c r e c i ó n u r i n a r i a de f l u o r e s c e í n a . Se c o n s i d e r a n a n o r m a l e s v a l o r e s m e n o r e s d e l 2 0 % y n o r m a l e s p o r e n c i m a del 3 0 % . Entre 2 0 y 3 0 % e l resultado n o e s c o n c l u y e n t e . Tanto e n l a p r u e b a del p a n c r e o l a u r y l c o m o e n l a p r u e b a d e l a b e n t i r o m i d a , l o s r e s u l t a d o s se p u e d e n determinar en suero o en orina, pero la d e t e r m i n a c i ó n en s u e r o es m á s s e n c i l l a de r e a l i z a r y se e l i m i n a n e r r o r e s d e r i v a d o s de la r e c o g i d a de orina. La de p a n c r e o l a u r y l es p r o b a b l e m e n t e la m e j o r p r u e b a de función pancreática exocrina no invasiva por su mayor sensibilidad en grados m o d e r a d o s de disfunción p a n c r e á t i c a . En la i n s u f i c i e n c i a panc r e á t i c a grave, l a s e n s i b i l i d a d s e a c e r c a a l 1 0 0 % y e s del 9 3 % (al m e n o s e n u n e s t u d i o ) e n grados m o d e r a d o s . E n otros e s t u d i o s , l a s e n s i b i l i d a d b a j a a l 4 0 % e n grados l e v e s o m o d e r a d o s d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a . P u e d e h a b e r falsos positivos e n p a c i e n t e s c o n gastrectomía, e n f e r m e d a d h e p a t o b i l i a r o enfermedad de la m u c o s a del i n t e s t i n o delgado c o m o enfermedad c e l í a c a o e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal; se o b t i e n e u n a e s p e c i f i c i d a d entre el 46 y el 9 7 % , d e p e n d i e n d o de las características del grupo c o n t r o l . E n l a l l a m a d a p r u e b a del p a n c r e o l a u r y l m o d i f i c a d a , s e m e j o r a n los resultados m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a de s e c r e tina i n m e d i a t a m e n t e antes (para i n d u c i r un «lavado» de las e n z i m a s a l m a c e n a d a s en el p á n c r e a s ) y de m e t o c l o p r a m i d a i n m e d i a t a m e n t e desp u é s d e l d e s a y u n o e s t á n d a r (para e s t i m u l a r e l v a c i a m i e n t o g á s t r i c o ) , midiendo los valores séricos de fluoresceína cada 30 minutos durante 4 horas. Esta modificación produce un p i c ó sérico de fluoresceína más p r e c o z y m e j o r a la d i s t i n c i ó n entre sujetos n o r m a l e s y p a c i e n t e s c o n pancreatitis c r ó n i c a c o n deterioro m o d e r a d o de la f u n c i ó n renal. 1 2

En la tabla 18-3 se describe el procedimiento utilizado para realizar e s t e test. E n l a figura 1 8 - 2 s e m u e s t r a n l o s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s e n p a c i e n t e s c o n y sin pancreatitis c r ó n i c a . L a e f i c a c i a c l í n i c a d e l a p r u e b a d e p a n c r e o l a u r y l m o d i f i c a d a para e l diagnóstico de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a se ha c o m p a r a d o c o n la C P R E ( c o m o e s t á n d a r d e r e f e r e n c i a ) ; s e h a o b t e n i d o u n a s e n s i b i l i d a d del 8 2 % y u n a e s p e c i f i c i d a d del 9 1 % , u s a n d o u n valor d e corte d e 4,5 (xg/ml. E n p a c i e n tes c o n p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a l e v e o m o d e r a d a (según c r i t e r i o s d e C a m -

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ P r o c e d i m i e n t o p a r a e l test d e p a n c r e o l a u r y l

T A B L A 18-3

(modificado, en suero) Tras una noche de ayuno, tomar una muestra de sangre basal Administración intravenosa de secretina (1 U/kg de peso) en bolo Consumo de una comida estándar: 40 g de pan blanco con 20 g de mantequilla y 200 mi de té sin azúcar. Se mezcla el contenido de dos cápsulas de dilaurato de ñuoresceína (1 mmol) con la mantequilla Administración intravenosa de metoclopramida (10 mg) en bolo Extracción de suero a los 30, 60, 120, 150, 180 y 140 min para medición de ñuoresceína Un pico de ñuoresceína > 4,5 |xg/ml es considerado normal.

Minutos

Figura 18-2 Prueba de pancreolauryl en sujetos con y sin pancreatitis crónica. Sujetos sin pancreatitis crónica: línea trazo continuo; sujetos con pancreatitis crónica moderada: línea discontinua. Valores normales: > 4,5 ^g/ml. Tomado de: DomínguezMuñoz, etal. The páncreas; 1998. p. 169-79.

b r i d g e ) l a s e n s i b i l i d a d fue del 5 2 % . L a s e n s i b i l i d a d d e l a p r u e b a p u e d e optimizarse si se realiza el cálculo de la concentración de fluoresceína a p l i c a n d o un factor de c a l i b r a c i ó n e s p e c í f i c o de la m u e s t r a , de tal m o d o que s e a l c a n z a n s e n s i b i l i d a d e s del 7 5 y 1 0 0 % e n p a c i e n t e s c o n p a n c r e a titis c r ó n i c a l e v e y m o d e r a d a , r e s p e c t i v a m e n t e .

Prueba de la b e n t i r o m i d a E l p é p t i d o s i n t é t i c o N B T - P A B A (ácido N-benzoil-L-tirosil-paraaminobenzoico) es selectivamente escindido por la quimotripsina pancreática en N B T y PABA. El P A B A es absorbido en el intestino, conjugado en el h í g a d o y e x c r e t a d o por la o r i n a en forma de a r i l a m i n a s . A u n q u e este test m i d e t o d a s las a r i l a m i n a s p r e s e n t e s e n l a o r i n a , l a c a n t i d a d d e éstas e s

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n o r m a l m e n t e insignificante c o m p a r a d a c o n las derivadas d e l a a o n i i i i i t r a c i ó n d e b e n t i r o m i d a , s i e m p r e que s e h a y a n evitado ciertas s u s t a n c i a q u e p u e d e n interferir los r e s u l t a d o s . S e a d m i n i s t r a N B T - P A B A p o r v í a oral y se e s t i m u l a el p á n c r e a s c o n u n a c o m i d a de p r u e b a c o m o la u s a d a en el test de L u n d h o m e d i a n t e la ingesta de u n a m e z c l a de aminoácidos. A c o n t i n u a c i ó n , se r e c o g e la o r i n a durante las 6 a 9 horas siguientes y se c a l c u l a el porcentaje de P A B A excretado por orina. Se c o n s i d e r a norm a l la e x c r e c i ó n urinaria del 5 0 % o m á s de la dosis administrada. S e h a p u b l i c a d o u n a m p l i o a b a n i c o e n c u a n t o a l a s e n s i b i l i d a d del test de P A B A para la d e t e c c i ó n de i n s u f i c i e n c i a pancreática. En p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a grave y malabsorción, la s e n s i b i l i d a d es del 8 0 - 9 0 % . En los casos con insuficiencias leves o moderadas, la sensibilidad está e n torno a l 4 0 % . P a r a m e j o r a r l a e s p e c i f i c i d a d , s e h a n desarrollado diversas m o d i f i c a c i o n e s de este test. La a d m i n i s t r a c i ó n de P A B A libre en un día s e p a r a d o o la a d m i n i s t r a c i ó n de P A B A m a r c a d o c o n C s i m u l t á n e a m e n t e c o n e l N B T - P A B A p u e d e identificar p a c i e n t e s c o n test anormal debido a daño en la m u c o s a del intestino delgado (en estos casos, se detectaría u n o s valores bajos del P A B A m a r c a d o i s o t ó p i c a m e n t e en orina). Diversos factores pueden interferir con esta prueba, tales c o m o la cirugía gástrica previa, las e n f e r m e d a d e s del i n t e s t i n o delgado, la enferm e d a d h e p á t i c a , la i n s u f i c i e n c i a r e n a l , el u s o de ciertos fármacos (espec i a l m e n t e a n t i b i ó t i c o s a n a l g é s i c o s , s u l f o n a m i d a s y d i u r é t i c o s ) , y ciertos a l i m e n t o s c o m o c i r u e l a s y a r á n d a n o s (por lo q u e se r e c o m i e n d a evitarlos durante 2-3 días antes de la r e a l i z a c i ó n del test). No está a d e c u a d a m e n t e estandarizada la dosis que debe ser a d m i n i s trada, a u n q u e se c o n s i d e r a que los mejores resultados del test (sensibilidad del 6 0 - 1 0 0 % ) se o b t i e n e n c o n dosis en torno a 5 0 0 mg. La p r u e b a es m á s fiable y se o b t i e n e n resultados en suero en lugar de en orina. 1 4

O T R A S P R U E B A S D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA S e h a n desarrollado otras p r u e b a s i n d i r e c t a s n o i n v a s i v a s que intentan mejorar la s e n s i b i l i d a d de los tests c l á s i c o s para el estudio de p a c i e n tes c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a leve o m o d e r a d a . Entre ellas se i n c l u y e la m e d i c i ó n en p l a s m a de a m i n o á c i d o s y p o l i p é p t i d o s p a n c r e á t i c o s . S i n embargo, n i n g u n o de estos tests ha c o n s e g u i d o mejorar la s e n s i b i l i d a d de los m é t o d o s c l á s i c o s p r e v i a m e n t e descritos. A d e m á s , algunos de los tests nuevos requieren el uso de isótopos radioactivos o un equipamiento caro, l o que h a c e que s u u t i l i z a c i ó n n o s e h a y a generalizado.

F U N C I Ó N PANCREÁTICA E X O C R I N A T R A S PANCREATITIS A G U D A Se ha demostrado, m e d i a n t e varios tests i n v a s i v o s y no invasivos, que la función p a n c r e á t i c a está f r e c u e n t e m e n t e alterada tras un brote de pancreatitis aguda y que m e j o r a g r a d u a l m e n t e durante un p e r í o d o de t i e m p o

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que d e p e n d e de la gravedad del brote agudo. Tras u n a pancreatitis aguda edematosa leve, la r e c u p e r a c i ó n funcional es rápida y ocurre en un p e r í o d o de p o c a s s e m a n a s en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s . Tras un episodio de p a n c r e a t i t i s n e c r o s a n t e , la n o r m a l i z a c i ó n de los tests de f u n c i ó n e x o c r i n a d e p e n d e de la e x t e n s i ó n de la n e c r o s i s , y la i n s u f i c i e n c i a e x o crina puede durar años incluso no recuperarse. Este hallazgo es cong r u e n t e c o n e l h e c h o d e q u e l a p a n c r e a t i t i s a g u d a grave n o s i e m p r e s e r e s u e l v e c o n u n a restitutio ad integrum, sino que p u e d e ocurrir que persista daño en la glándula o que i n c l u s o se desarrolle una pancreatitis c r ó n i c a . El s e g u i m i e n t o de estos p a c i e n t e s m e d i a n t e test de f u n c i ó n e x o c r i n a p a n c r e á t i c a es i m p o r t a n t e para d e t e r m i n a r la e v o l u c i ó n de la enfermedad.

T E S T D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA E N D O C R I N A En estadios avanzados de pancreatitis crónica, se detecta frecuentemente alteración en la función endocrina de la glándula. S i n embargo, la d e t e r m i n a c i ó n de los v a l o r e s de g l u c e m i a b a s a l , y los v a l o r e s s é r i c o s de p é p t i d o C o el test de s o b r e c a r g a de g l u c o s a t i e n e n p o c o v a l o r en el diagnóstico y e s t a d i f i c a c i ó n de la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . La d e t e r m i n a c i ó n de los valores de glucagón p l a s m á t i c o s tras la infusión de arginina p u e d e ser ú t i l para diferenciar la diabetes p r i m a r i a de la diabetes s e c u n d a r i a a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , ya q u e la r e s p u e s t a del g l u c a g ó n a a r g i n i n a sólo se altera en la pancreatitis c r ó n i c a . La m e d i c i ó n del p o l i p é p t i d o p a n c r e á t i c o tras u n a c o m i d a de p r u e b a o tras la infusión de s e c r e t i n a o de c e r u l e í n a p u e d e s e r ú t i l en el d i a g n ó s t i c o y g r a d a c i ó n de la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , pero la s e n s i b i l i d a d de este test en estadios i n i c i a l e s es m u y baja.

CONCLUSIONES No existe en la actualidad una prueba de función pancreática indirecta que r e a l m e n t e sea útil para resolver los p r o b l e m a s de la p r á c t i c a c l í n i c a diaria: e l d i a g n ó s t i c o d e l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a d e grado leve o m o d e r a d o y el diagnóstico diferencial entre diarrea esteatorreica pancreatogénica y no pancreatogénica. En pacientes con dolor a b d o m i n a l d e p o s i b l e o r i g e n p a n c r e á t i c o c o n T C y C P R E n o r m a l e s , las p r u e b a s d e f u n c i ó n p a n c r e á t i c a e x o c r i n a n o i n v a s i v a s n o s o n l o sufic i e n t e m e n t e s e n s i b l e s . Por otra parte, e n p a c i e n t e s c o n m a l a b s o r c i ó n e n l o s q u e n o e x i s t e u n a c a u s a e x t r a p a n c r e á t i c a e v i d e n t e , n o s o n l o sufic i e n t e m e n t e específicas por su e l e v a d a tasa de falsos positivos. Por tanto, l a p r u e b a d e s e c r e t i n a - C C K sigue s i e n d o n e c e s a r i a e n l a p r á c t i c a c l í n i c a diaria p o r ser la ú n i c a c o n e l e v a d a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d . La determ i n a c i ó n d e e n z i m a s p a n c r e á t i c a s e n s u e r o , tanto b a s a l c o m o tras estim u l a c i ó n hormonal, no es de uso habitual por el escaso r e n d i m i e n t o diagnóstico. Una excepción es la determinación de tripsina inmunorrea c t i v a e n sangre d e c o r d ó n u m b i l i c a l c o m o c r i b a d o n e o n a t a l d e fibrosis

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q u í s t i c a . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a m i n o á c i d o s e n s a n g r e tras e s t i m u l a c i ó n h o r m o n a l p u e d e n ser de utilidad, pero q u e d a a ú n por demostrar su v a l o r c l í n i c o . La q u i m o t r i p s i n a en h e c e s es s e n s i b l e y e s p e c í f i c a en c a s o s d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave. E n l a p o b l a c i ó n infantil, l a m a y o r parte de los casos de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a es secundaria a fibrosis q u í s t i c a , en la que la i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a h a b i t u a l m e n t e es grave ( c o n e s t e a t o r r e a ) y se d e s a r r o l l a r á p i d a m e n t e . P o r e s t e m o t i v o , y p o r q u e la d e t e r m i n a c i ó n de q u i m o t r i p s i n a en h e c e s es b a r a t a y fácil de realizar (sólo requiere u n a m u e s t r a aislada de h e c e s ) , es el p r o c e d i m i e n t o de elección para determinar la presencia de insuficiencia pancreática en pediatría. La elastasa fecal p a r e c e ser la p r u e b a de función p a n c r e á t i c a no i n v a s i v a m á s s e n s i b l e , i n c l u s o por e n c i m a del test d e p a n c r e o l a u r y l , pero deberá demostrarse su utilidad en la práctica c l í n i c a diaria. En cualq u i e r c a s o , al igual que el resto de p r u e b a s no i n v a s i v a s , la s e n s i b i l i d a d d i a g n ó s t i c a en formas l e v e s de p a n c r e a t i t i s sigue s i e n d o baja.

A L G O R I T M O D I A G N Ó S T I C O D E PANCREATITIS C R Ó N I C A El algoritmo d i a g n ó s t i c o a c t u a l de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a se m u e s t r a en la figura 18-3. E n u n p a c i e n t e c o n dolor a b d o m i n a l c r ó n i c o o r e c u r r e n t e , l a e x p l o r a c i ó n i n i c i a l d e e l e c c i ó n e s l a ecografía a b d o m i n a l . E l e s t a b l e c i m i e n t o p o s t e r i o r del d i a g n ó s t i c o d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a d e p e n d e d e u n a s e r i e de e x p l o r a c i o n e s q u e i n c l u y e n p r u e b a s de i m a g e n y test de f u n c i ó n pancreática. Si el curso c l í n i c o o los hallazgos ecográficos sugieren una pancreatitis crónica, se puede establecer o descartar este diagnóstico m e d i a n t e t é c n i c a s d e i m a g e n i n v a s i v a s (ERCP y / o e c o e n d o s c o p i a ) a s o c i a d a s a test de función p a n c r e á t i c a ( p a n c r e o l a u r y l o elastasa). En el c a s o de la pancreatitis de origen a l c o h ó l i c o , se requiere seguimiento evolutivo a p l i c a n d o las m i s m a s e x p l o r a c i o n e s en diferentes p e r í o d o s de t i e m p o e n f u n c i ó n del c u r s o c l í n i c o del p a c i e n t e . Otras e x p l o r a c i o n e s (TC o test de f u n c i ó n i n v a s i v o s , c o m o la e s t i m u l a c i ó n c o n s e c r e t i n a ) se

Figura 18-3 Algoritmo diagnóstico de la pancreatitis crónica. Tomado de: Glasbrenner, et al. Eur J Gastroenterol Hepato I. 2002;14:935-41.

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Pruebas funcionales

reservan para casos con problemas específicos. La función pancreática e n d o c r i n a s e e s t u d i a m e d i a n t e c o n t r o l e s p e r i ó d i c o s d e los v a l o r e s séricos de glucosa en ayunas y, en el caso de que sean normales, mediante u n a s o b r e c a r g a oral d e g l u c o s a (p. e j . , e n e l m o m e n t o del d i a g n ó s t i c o i n i c i a l y tras r e a c t i v a c i o n e s agudas d e l p r o c e s o p a n c r e á t i c o ) .

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Domínguez-Muñoz JE, Manes G, Malfertheiner P. Laboratory diagnosis of infammatory pancreatic disease. En: Beger HG, Warshaw AL, Büchler MW, Carr Locke DL, Neoptolemos JP, Russell C, et al, editors. The pancreas. Oxford: Blackwell Science; 1998. p. 169-79. Glasbrenner B, Kahl S, Malfertheiner P. Modern diagnostics of chronic pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:935-41. Gullo L, Ventrucci M, Tomassetti P, Migliori M, Pezzilli R. Fecal elastase 1 determination in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci. 1999;44:210-3. Henderson AR, Tietz NW, Rinker AD. Gastric, pancreatic, and intestinal function. En: Burtis CA, Ashwood ER, editors. Tietz textbook of clinical chemistry. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 1994. p. 1576-644. Lankisch PG, Seidensticker F, Otto J, Lubbers H, Mahlke R, Stockmann F, et al. Secretin-pancreozymin test (SPT) and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP): both are necessary for diagnosing or excluding chronic pancreatitis. Pancreas. 1996;12:149-52. Pandol SJ. Pancreatic secretory function tests. En: Feldman N, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Gastrointestinal and liver diseases. Philadelphia: WB Saunders; 2002. p. 877-81. Sanz E, Carballo F. Pruebas de función pancreática exocrina. Revis Gastroenterol. 2 0 0 0 ; 4:167-76.

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Capítulo

PRUEBAS FUNCIONALES DEL INTESTINO DELGADO a

M. Herráiz, M. Betés, J. M. Prieto

Las funciones esenciales del intestino delgado son la digestión y a b s o r c i ó n de nutrientes y la s e c r e c i ó n de agua y electrólitos. En las tareas de d i g e s t i ó n y a b s o r c i ó n i n f l u y e n a d e m á s de f o r m a d e c i s i v a las s e c r e ciones gástrica, biliar y sobre todo pancreática, por lo que es preciso investigar todas ellas, a d e m á s de la f unción absortiva i n t e s t i n a l , c u a n d o se sospecha una malabsorción. S e e n t i e n d e p o r m a l d i g e s t i o n l a h i d r ó l i s i s d e l o s n u t r i e n t e s (hidratos de carbono, proteínas, grasas) en sus c o m p o n e n t e s e s e n c i a l e s ( m o n o s a c á r i d o s , a m i n o á c i d o s , á c i d o s grasos l i b r e s , g l i c e r o l ) p o r e f e c t o de las e n z i m a s presentes en la luz gastrointestinal o en el ribete en c e p i l l o d e los e n t e r o c i t o s . Tras l a d i g e s t i ó n t i e n e lugar l a a b s o r c i ó n , e s decir, el paso a sangre (o linfa en c a s o de los q u i l o m i c r o n e s ) de los e l e m e n t o s b á s i c o s de la dieta a través de la m u c o s a i n t e s t i n a l . A u n q u e e l t é r m i n o m a l a b s o r c i ó n d e s i g n a e s p e c í f i c a m e n t e l a p r e s e n c i a d e alter a c i o n e s e n e s t e p a s o t r a n s m u c o s o , tal d e f e c t o p u e d e s e r o c a s i o n a d o no sólo por lesión de la m u c o s a intestinal, sino también por deficiencia en la digestión. Por ello, tanto la maldigestion c o m o la alteración de la función absortiva intestinal son causa de malabsorción, por lo que se a p l i c a este t é r m i n o a los dos tipos de a f e c c i ó n . La m a l a b s o r c i ó n p u e d e ser g l o b a l o p a r c i a l (de a l g u n a s u s t a n c i a c o n c r e t a , p . e j . , l a lactosa).

PRUEBAS DE ABSORCIÓN DE GRASAS D i s p o n e m o s de diferentes p r u e b a s para d e t e c t a r la m a l a b s o r c i ó n de grasas ( e s t e a t o r r e a ) . E n t r e t o d a s e l l a s , l a m á s fiable c o n t i n ú a s i e n d o l a e s t i m a c i ó n cuantitativa del c o n t e n i d o de grasa en las h e c e s .

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Estudio cuantitativo de grasa en heces

La d e t e r m i n a c i ó n d i r e c t a del c o n t e n i d o de grasa en las h e c e s se real i z a m e d i a n t e la p r u e b a de V a n der K a m e r . D u r a n t e 3 días, el p a c i e n t e debe r e c i b i r u n a dieta c o n u n a c a n t i d a d fija de l í p i d o s (entre 80 y 1 0 0 g) y recoger las h e c e s durante este p e r í o d o de t i e m p o . Tras la e x t r a c c i ó n de las grasas se c u a n t i f i c a n los t r i g l i c é r i d o s . A u n q u e fiable, e s t a t é c n i c a es engorrosa d e b i d o a la n e c e s i d a d de m a n i p u l a c i ó n de las h e c e s y ello ha supuesto cierto abandono en su aplicación. Es normal una excreción m e n o r de 6 g/día. Por e n c i m a de 10 g se c o n s i d e r a patológica. Entre 15 y 35 g se h a b l a de esteatorrea m o d e r a d a y si la esteatorrea e x c e d e los 40 g se c o n s i d e r a grave. Es i m p o r t a n t e tener p r e s e n t e que la e s t i m a c i ó n c u a n titativa del c o n t e n i d o de grasa en las h e c e s no permite establecer la c a u s a de la esteatorrea para lo que es n e c e s a r i o realizar otros estudios c o m p l e mentarios. A c o n t i n u a c i ó n se citan otras pruebas m á s s e n c i l l a s y rápidas de realizar que h a n s i d o e v a l u a d a s p a r a el d i a g n ó s t i c o de la m a l a b s o r c i ó n de grasas. N i n g u n a de ellas ha c o n s e g u i d o desplazar definitivamente el test de Van der Kamer.

Unción con Sudán III (examen cualitativo) El análisis de la p r e s e n c i a de grasa m e d i a n t e e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de u n a m u e s t r a aislada d e h e c e s p u e d e tener valor p r e d i c í i v o p o s i t i v o pero n o negativo. L a s e n c i l l e z del p r o c e d i m i e n t o s u p o n e u n a ventaja para s u uso c l í n i c o . S e realiza t i ñ e n d o u n a m u e s t r a d e h e c e s e x t e n d i d a sobre e l p o r t a o b j e t o s c o n S u d á n III. L a i n s p e c c i ó n p o s t e r i o r e n e l m i c r o s c o p i o p e r m i t e i d e n t i f i c a r los g l ó b u l o s de grasa que a p a r e c e n t e ñ i d o s de c o l o r rojo. La c o r r e l a c i ó n entre ios resultados de la t i n c i ó n de S u d á n y del anál i s i s c u a n t i t a t i v o d e l a grasa e s v a r i a b l e . R e c i e n t e m e n t e s e h a c o m u n i cado una sensibilidad del 7 8 % y una especificidad del 7 0 % para la d e t e c c i ó n de esteatorrea c o n este m é t o d o .

Test del aliento para la malabsorción de grasa 14

El principio básico de la prueba de aliento con trioleína- C es la m e d i c i ó n d e C 0 e n e l aire e s p i r a d o d e s p u é s d e l a i n g e s t i ó n d e u n trig l i c é r i d o q u e h a sido p r e v i a m e n t e m a r c a d o c o n C . S e a d m i n i s t r a p o r vía oral t r i o l e í n a - C y se t o m a n muestras del aire espirado a las 3, 4, 5 y 6 horas en las que se d e t e r m i n a la r a d i o a c t i v i d a d . Se c o n s i d e r a n o r m a l un valor espiratorio m á x i m o superior a un 3 , 4 % de la dosis administrada. C o n v a l o r e s i n f e r i o r e s a e s t e p o r c e n t a j e s e c o n s i d e r a l a p r u e b a p o s i t i v a e i n d i c a m a l a b s o r c i ó n d e l í p i d o s . E x i s t e u n cierto p a r a l e l i s m o entre los valores registrados y la gravedad de la esteatorrea. En p a c i e n t e s obesos p u e d e aparecer h a s t a u n 2 5 % d e falsos pos i t ivos , pero e n general ; e c o n s i d e r a u n a t é c n i c a f i a b l e y m á s a p l i c a b l e q u e e l t e s t d e Van d e r 1 4

2

1 4

14

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K a m e r . L a p o s i b i l i d a d d e u t i l i z a r C (un i s ó t o p o n o r a d i o a c t i v o ) p a r a m a r c a r los triglicéridos m e j o r a la seguridad de la t é c n i c a .

C a r o t e n o sérico La determinación del caroteno sérico se ha utilizado c o m o análisis c u a l i t a t i v o de la m a l a b s o r c i ó n de grasa. D e b i d o a q u e a p e n a s se a l m a c e n a en el o r g a n i s m o , su v a l o r en suero d e p e n d e t a n t o de la i n g e s t a de alimentos que lo contienen c o m o de la absorción de sustancias liposol u b l e s . L o s v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n e n t r e 5 0 y 7 0 pg/dl. U n o s v a l o r e s por debajo de 47 pg/dl son altamente indicativos de la presencia de esteatorrea.

P R U E B A S DE A B S O R C I Ó N DE H I D R A T O S DE C A R B O N O C o m o r e g l a g e n e r a l , las p r u e b a s q u e d e t e r m i n a n l a m a l a b s o r c i ó n d e h i d r a t o s de c a r b o n o o b i e n m i d e n d i r e c t a m e n t e la a b s o r c i ó n de nut r i entes e s p e c í f i c o s d e s p u é s de u n a d o s i s de p r u e b a o b i e n se f u n d a m e n t a n e n l a f e r m e n t a c i ó n d e l o s a z ú c a r e s n o digeridos p o r las b a c t e r i a s i n t e s tinales.

Prueba de la D-xilosa E s t a p r u e b a m i d e la c a p a c i d a d de a b s o r c i ó n del intestino delgado prox i m a l . L a D - x i l o s a e s u n m o n o s a c á r i d o q u e p u e d e ser a b s o r b i d o t a n t o p a s i v a m e n t e c o m o p o r a b s o r c i ó n facilitada. L a dosis u t i l i z a d a h a b i t u a l m e n t e p u e d e ser a b s o r b i d a p o r d i f u s i ó n p a s i v a , d e tal f o r m a q u e e s t a p r u e b a refleja l a p e r m e a b i l i d a d d e l i n t e s t i n o d e l g a d o p r o x i m a l y n o u n defecto e s p e c í f i c o e n l a a b s o r c i ó n d e esta p e n t o s a . D e l a c a n t i d a d ingerida s e e x c r e t a e n l a orina u n 5 0 % . D e s p u é s de u n a n o c h e de a y u n o el p a c i e n t e ingiere u n a dosis de 25 g de D - x i l o s a , y se r e c o g e n m u e s t r a s de o r i n a en l a s s i g u i e n t e s 5 h o r a s . T a m b i é n se extrae u n a m u e s t r a de sangre 1 h o r a después de la ingesta. La e x c r e c i ó n n o r m a l de D - x i l o s a es de 6,0 ± 1,5 g (el l í m i t e inferior en indiv i d u o s sanos m a y o r e s de 65 a ñ o s es de 3,5 g). Valores por debajo de estas cifras o u n a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a m e n o r d e 2 0 m g / d l sugieren u n a alteración en la absorción. Esta prueba no se altera en casos de insufic i e n c i a p a n c r e á t i c a y a q u e las e n z i m a s p a n c r e á t i c a s n o s o n n e c e s a r i a s para la a b s o r c i ó n de la x i l o s a . Hay que tener p r e s e n t e que p u e d e n aparecer falsos positivos si la recogida de orina no ha sido correcta, en pacientes deshidratados o c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l y en a q u e l l o s q u e p r e s e n t a n un v a c i a m i e n t o gástrico e n l e n t e c i d o . En estas s i t u a c i o n e s puede disminuir la e x c r e c i ó n u r i n a r i a , a u n q u e las c o n c e n t r a c i o n e s s é r i c a s s e m a n t i e n e n d e n t r o d e l rango normal.

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Prueba de tolerancia a la lactosa

El test de t o l e r a n c i a a la l a c t o s a distingue c o n f a c i l i d a d la m a l a b s o r c i ó n de este disacárido. La i n t o l e r a n c i a a la l a c t o s a es resultado del défic i t d e l a c t a s a e n e l r i b e t e e n c e p i l l o d e los e n t e r o c i t o s . E s t a e n z i m a e s n e c e s a r i a p a r a d e s d o b l a r l a l a c t o s a en g a l a c t o s a y g l u c o s a . Su d e f i c i e n cia ocasiona r e t e n c i ó n de lactosa no absorbida en la luz intestinal, lo q u e o c a s i o n a diarrea o s m ó t i c a c u a n d o se i n g i e r e n p r o d u c t o s l á c t e o s . . D e s p u é s de la a d m i n i s t r a c i ó n p o r v í a oral de 50 g de lactosa, se c o m p r u e b a n los v a l o r e s de g l u c o s a en sangre a los 0, 60 y 1 2 0 m i n u t o s . Un i n c r e m e n t o en las cifras de g l u c o s a m e n o r de 20 m g / d l j u n t o c o n la apar i c i ó n de s í n t o m a s digestivos (molestias en epigastrio, b o r b o r i g m o s , diarrea) es suficiente para e s t a b l e c e r el diagnóstico. P u e d e n aparecer falsos p o s i t i v o s en p a c i e n t e s c o n d i a b e t e s o c o n s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o .

Prueba de aliento con isótopos m a r c a d o s En c i r c u n s t a n c i a s n o r m a l e s , t o d o s los hidratos de c a r b o n o digeribles son absorbidos en el yeyuno. Cuando hay m a l a b s o r c i ó n de hidratos de carb o n o , los a z ú c a r e s p a s a n a l c o l o n d o n d e s o n m e t a b o l i z a d o s p o r l a f l o r a l o c a l para dar lugar a distintos m e t a b o l i t o s , entre ellos C 0 y H . A m b o s gases p a s a n a la sangre y son e l i m i n a d o s por los p u l m o n e s . Se h a n diseñ a d o diferentes pruebas que utilizan H , C 0 o C 0 para m a r c a r los distintos azúcares c u y a a b s o r c i ó n se quiere estudiar (lactosa, fructosa, etc.). En concreto, la prueba de aliento con hidrógeno para el estudio de i n t o l e r a n c i a a la lactosa, c o n s i s t e en la m e d i d a de este gas en el aire espir a d o 90 m i n u t o s d e s p u é s de la i n g e s t a de 50 g de l a c t o s a . En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , se detectan 15 p p m . Si se registran 20 p p m o m á s la prueba se c o n s i d e r a p o s i t i v a e i n d i c a que e x i s t e u n a i n t o l e r a n c i a a este azúcar. E s t a prueba p u e d e resultar positiva en p r e s e n c i a de un s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , y a que s e p r o d u c e f e r m e n t a c i ó n l u m i n a l d e los a z ú c a r e s e n los t r a m o s altos del i n t e s t i n o . D e h e c h o , c o m o m á s a d e l a n t e s e detalla, algunas de las pruebas que se utilizan para confirmar la p r e s e n c i a de un sobrecrecimiento bacteriano son similares. La diferencia radica en el t i e m p o transcurrido entre la ingesta del sustrato y la m e d i c i ó n del m e t a b o l i t o en el aire e s p i r a d o : en p r e s e n c i a de m a l a b s o r c i ó n de h i d r a t o s de c a r b o n o , el p i c o aparece m á s t a r d í a m e n t e . ' 2

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P R U E B A S DE A B S O R C I Ó N DE P R O T E Í N A S La a p l i c a c i ó n de p r u ebas e s p e c í f i c a s para determinar la m a l a b s o r c i ó n d e p r o t e í n a s t i e n e p o c a u t i l i d a d e n l a p r á c t i c a c l í n i c a h a b i t u a l . Las diferentes pruebas son t é c n i c a m e n t e dificultosas y la pérdida de proteínas por el intestino ocurre fundamentalmente en el caso de una enfermedad c e l í a c a grave, u n a enteropatía pierde proteínas o en la i n s u f i c i e n c i a pancreática.

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E l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d e las h e c e s p u e d e ser ú t i l p a r a sugerir u n déficit en la a b s o r c i ó n de p r o t e í n a s ( c r e a t o r r e a ) . La p r e s e n c i a de fibras estriadas de la c a r n e p o c o m o d i f i c a d a s orienta a u n a m a l digestión de origen p a n c r e á t i c o , pero tiene e s c a s o valor para el diagnóstico de una m a l a b s o r c i ó n de origen intestinal. En s i t u a c i o n e s de p é r d i d a m a s i v a de p r o t e í n a s a la luz i n t e s t i n a l , la infusión de albúmina marcada con T c puede facilitar la localización del sitio e x a c t o de la p é r d i d a m e d i a n t e el estudio p o s t e r i o r c o n g a m m a cámara. E x i s t e u n a e s t r e c h a c o r r e l a c i ó n entre las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i cas de c i t r u l i n a y arginina y la l o n g i t u d del int es t ino delgado. En p a c i e n tes c o n s í n d r o m e d e i n t e s t i n o c o r t o , l a d e t e r m i n a c i ó n p l a s m á t i c a d e citrulina p o s t a b s o r c i ó n p u e d e utilizarse para estimar la función absortiva del s e g m e n t o de i n t e sti n o delgado r e s i d u a l y ayuda a determinar la prob a b i l i d a d de fracaso i n t e s t i n a l p e r m a n e n t e . 9 9 m

PRUEBAS DE ABSORCIÓN DE V I T A M I N A S Prueba de Schilling La prueba de S c h i l l i n g se utiliza en la práctica c l í n i c a para diferenciar entre las causas gástrica e intestinal de déficit de v i t a m i n a B i . Hoy en día ha perdido interés su a p l i c a c i ó n en el estudio de la i n s u f i c i e n c i a pancreát i c a y del s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , ya q u e se d i s p o n e de otras t é c n i c a s m á s p r e c i s a s p a r a e l e s t u d i o d e d i c h o s s í n d r o m e s . I n c l u s o para e l diagnóstico de la a n e m i a perniciosa, la posibilidad de confirmar la atrofia gástrica en una biopsia tomada por endoscopia, junto con la determinación en suero de anticuerpos dirigidos contra las células parietales o contra el factor intrínseco están h a c i e n d o que esta t é c n i c a h a y a entrado en desuso. L a p r i m e r a parte d e l a p r u e b a c o n s i s t e e n a d m i n i s t r a r u n a p e q u e ñ a dosis oral de v i t a m i n a B m a r c a d a c o n un isótopo radioactivo, a la vez que se i n y e c t a por vía intramuscular u n a dosis m a y o r que no ha sido m a r c a d a con el objeto de saturar los transportadores de la vitamina. La vitamina B 1 2 radioactiva absorbida en el intestino es excretada por la orina. Cuando en u n a muestra de orina de 24 horas se recoge m e n o s de un 7 - 1 0 % de la dosis administrada, se confirma el diagnóstico de m a l a b s o r c i ó n . La segunda parte de la prueba permite localizar el origen de la m a l a b s o r c i ó n m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n ulterior de factor i n t r í n s e c o por v í a oral. En p a c i e n t e s c o n a n e m i a p e r n i c i o s a , la prueba de S c h i l l i n g se n o r m a l i z a en esta segunda parte. Esta prueba exige una recogida exacta de orina. 2

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P R U E B A S DE A B S O R C I Ó N DE S A L E S BILIARES L a m a l a b s o r c i ó n d e s a l e s b i l i a r e s o c u r r e sobre t o d o e n p r e s e n c i a d e una r e s e c c i ó n de íleon terminal de más de 1 0 0 cm o cuando éste se e n c u e n t r a afectado por alguna d o l e n c i a , e s e n c i a l m e n t e la e n f e r m e d a d de

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Crohn. L a p o s i b i l i d a d d e h a c e r u n e n s a y o t e r a p é u t i c o c o n c o l e s t i r a m i n a u otro q u e l a n t e de s a l e s b i l i a r e s p u e d e s e r de i n t e r é s c u a n d o se s o s p e c h a u n a m a l a b s o r c i ó n de sales b i l i a r e s (la a d m i n i s t r a c i ó n de r e s i n c o l e s tiramina corrige la diarrea colerreica, es decir, la causada por paso a colon de sales biliares no absorbidas). Pocas veces es necesario hacer pruebas directas de la capacidad intestinal para absorber sales biliares marcadas radioactivamente.

P R U E B A S DE S O B R E C R E C I M I E N T O B A C T E R I A N O La prueba definitiva para el diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano es el recuento directo de bacterias en una muestra de aspirado intestinal. En condiciones normales, el recuento raramente excede 1 0 gérmenes aerobios/ml en yeyuno. Concentraciones por e n c i m a de este v a l o r o p r e s e n c i a de g é r m e n e s a n a e r o b i o s se c o n s i d e r a p a t o l ó g i c o . E s t e p r o c e d i m i e n t o t i e n e el i n c o n v e n i e n t e de que la r e c o g i d a del jugo intestinal debe hacerse en el transcurso de una endoscopia o bien mediante intubación yeyunal con control fluoroscópico, y requiere una técnica m u y c u i d a d o s a que evite la c o n t a m i n a c i ó n desde otras fuentes, c o m o son las fosas n a s a l e s y la c a v i d a d oral. Debido a estas razones, se h a n desarrollado diversas pruebas de aliento que se fundamentan en la d e t e c c i ó n en el aire exhalado de un metabolito (hidrógeno o C 0 ) generado por las bacterias a partir de un sustrato que se a d m i n i s t r a por v í a oral. A c t u a l m e n t e se está e m p l e a n d o [ C] D-xilosa, ya q u e esta p e n t o s a es catabolizada por bacterias gramnegativas aerobias que invariablemente forman parte de la microflora i m p l i c a d a en el s o b r e c r e c i m i e n t o bacteriano. La a c c i ó n de las b a c t e r i a s sobre este azúcar l i b e r a C 0 q u e p a s a a sangre y se d e t e c t a en el aliento. T a m b i é n s e h a utilizado l a d e t e r m i n a c i ó n d e H tras l a a d m i n i s t r a c i ó n de l a c t u l o s a o g l u c o s a y a u n q u e estas p r u e b a s s o n m á s seguras y f á c i l e s de realizar que la de la [ C] D-xilosa, t i e n e n u n a s e n s i b i l i d a d y especific i d a d menor. 4

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BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Bouhnik Y, Alain S, Attar A, Flourie B, Raskine L, Sanson-Le Pors MJ, et al. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome. Am J Gastroenterol. 1999;94:1327-31. Casellas F, Chicharro L, Malagelada JR. Potential usefulness of hydrogen breath test with D-xylose in clinical management of intestinal malabsorption. Dig Dis Sei. 1993;38:321-7. Fine KD, Ogunji F. A new method of quantitative fecal fat microscopy and its correlation with chemically measured fecal fat output. Am J Clin Pathol. 2000;113:528-34. Ginsburg PM, Janefalkar P, Rubin DT, Ehrenpreis ED. Malabsorption testing: a review. Current Gastroenterology Reports. 2000;2:370-7. Henderson AR, Tietz NW, Rinker AD. Gastric, Pancreatic, and Intestinal Function. En: Burtis CA, Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 1994. p. 1576-644.

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Capítulo

PRUEBAS FUNCIONALES ENDOCRINOLOGÍAS J. C. Galofré, F. Payeras, J. Salvador

RECOMENDACIONES GENERALES Las h o r m o n a s p r e s e n t a n ciertas p e c u l i a r i d a d e s en su s e c r e c i ó n , transporte, m e c a n i s m o s de a c c i ó n , m e t a b o l i s m o , vida m e d i a y e l i m i n a c i ó n , lo que h a c e necesario tomar una serie de medidas, que pueden variar d e p e n d i e n d o del sistema h o r m o n a l que se estudie, para alcanzar un grado m á x i m o de fiabilidad diagnóstica. Para obtener u n a d e t e r m i n a c i ó n b a s a l en p l a s m a , e s p e c i a l m e n t e si se trata de h o r m o n a s de estrés, c o m o la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o , prolactina, cortisol, ACTH y c a t e c o l a m i n a s , es i m p r e s c i n d i b l e que el p a c i e n t e realice u n p e r í o d o previo d e a y u n o , s e e n c u e n t r e e n r e p o s o p s i c o f í s i c o c o n u n a antelación m í n i m a de 20 m i n u t o s y se abstenga del c o n s u m o de tabaco. En este sentido, es necesario que la v e n o p u n c i ó n se lleve a cabo 15-20 m i n u tos antes de la extracción para evitar el estrés correspondiente. Dado el carácter p u l s á t i l de la m a y o r í a de h o r m o n a s , p u e d e ser m u y c o n v e n i e n t e r e a l i z a r m á s d e u n a e x t r a c c i ó n p a r a evitar u n a falsa i n t e r p r e t a c i ó n derivada de u n a c o n c e n t r a c i ó n p r o p i a del zenit o n a d i r de un p r o c e s o secretorio. L a s v a r i a c i o n e s c i r c a d i a n a s son m u y f r ecuent es e n l a s e c r e c i ó n horm o n a l , lo q u e o b l i g a a c o n s i d e r a r e s t e factor p a r a e s t a b l e c e r el c r i t e r i o de n o r m a l i d a d en f u n c i ó n de la h o r a de la e x t r a c c i ó n . Idénticas consideraciones cabe hacer con respecto al ciclo menstrual e n l a m u j e r fértil, dado q u e l o s c r i t e r i o s d e n o r m a l i d a d v a r í a n signific a t i v a m e n t e d e p e n d i e n d o de la fase del c i c l o en que se r e a l i c e la determinación. L a i n t e r f e r e n c i a i a t r o g é n i c a m e r e c e a t e n c i ó n e s p e c i a l , p u e s son m u y n u m e r o s a s las m e d i c a c i o n e s que son c a u s a d e a l t e r a c i o n e s e n l a s e c r e c i ó n , m e t a b o l i s m o , transporte o r e g u l a c i ó n h o r m o n a l . L a s d e t e r m i n a c i o n e s en o r i n a de 24 h o r a s no s ó l o e x i g e n rigor en la r e c o l e c c i ó n d e l a muestra, sino t a m b i é n m a n t e n e r e n m u c h o s c a s o s c o n -

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d i c i o n e s d i e t é t i c a s o f a r m a c o l ó g i c a s m u y p r e c i s a s q u e el p a c i e n t e debe c o n o c e r bien si se desea obtener un resultado fiable que nos oriente al diagnóstico c o r r e c t o .

P R U E B A S F U N C I O N A L E S DE LA HIPÓFISIS Eje s o m a t o t r o p o Determinaciones básales de la hormona de crecimiento Fundamento. Las d e t e r m i n a c i o n e s b á s a l e s de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o ofrecen i n f o r m a c i ó n a c e r c a de la a c t i v i d a d s o m a t o t r ó p i c a . El carácter pulsátil y el ritmo circadiano de la s e c r e c i ó n de esta h o r m o n a por parte de las c é l u l a s s o m a t o t r o p a s h i p o f i s a r i a s o b l i g a a p r o g r a m a r la t o m a de m u e s t r a s seriadas e i n c l u s o a estudiar la s e c r e c i ó n n o c t u r n a e n algunas o c a s i o n e s c o n s o s p e c h a d e d e f i c i e n c i a d e l a h o r m o n a d e crecimiento. Objetivo. E s t a b l e c e r si e x i s t e h i p e r s e c r e c i ó n o h i p o s e c r e c i ó n de la horm o n a d e c r e c i m i e n t o . D e t e c c i ó n d e p i c o s n o c t u r n o s d e esta h o r m o n a si e x i s t e s o s p e c h a de di s f unción n e u r o s e c r e t o r a . C o n o c e r el grado de eficacia del tratamiento de la acromegalia c o n fármacos supresores de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Condiciones previas. Evitar el estrés, que t i e n e efecto e s t i m u l a d o r de la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Controlar la ingesta previa de a l i m e n t o s , p u e s l a g l u c o s a i n h i b e l a s e c r e c i ó n d e esta h o r m o n a e n las primeras 2 horas para estimularla c o n posterioridad. Permitir el reposo n o c t u r n o c u a n d o se realizan d e t e r m i n a c i o n e s seriadas para estudio de disfunción neurosecretora. Interacciones medicamentosas. Los agonistas d o p a m i n é r g i c o s e s t i m u l a n l a s e c r e c i ó n d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o e n sujetos n o r m a l e s y l a inhiben en un porcentaje elevado de pacientes con acromegalia. Los análogos de somatostatina inhiben la secreción de esta hormona. Los glucocorticoides tienen un efecto dual (estimulador en dosis aguda e i n h i b i d o r en tratamiento c r ó n i c o ) . Procedimiento. T o m a de muestras c a d a 4 - 6 horas. C o l o c a r un catéter previo para evitar v e n o p u n c i o n e s repetidas! En el caso de estudiar la posibilidad de disfunción neurosecretora de la h o r m o n a de crecimiento, tomar muestras en el período nocturno cada 20 minutos. Análisis disponibles. I R M A (análisis i nmunor r adi omét r ico) , R Í A (radioinmunoanálisis). Es necesario que cada laboratorio conozca el método que usa, su precisión e i n c o n v e n i e n t e s . Las declaraciones de cons e n s o para c o n c r e t a r los p u n t o s de corte d e l diagnóstico de deficienc i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o o a c r o m e g a l i a se b a s a n en R Í A c o n anticuerpo policlonal, por lo que es necesario c o n o c e r la relación e x i s t e n t e entre el R Í A p o l i c l o n a l y el m é t o d o q u e se e m p l e e en c a d a c e n t r o . Se t i e n d e al desarrollo de a n á l i s i s i n m u n o f u n c i o n a l e s .

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Indicaciones. Di a g n ó s tic o de la disfunción n e u r o s e c r e t o r a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . E v a l u a c i ó n diagnóstica de a c r o m e g a l i a o gigantismo. Control de la e f i c a c i a del tratamiento de la a c r o m e g a l i a c o n análogos de s o m a t o s t a t i n a o agonistas d o p a m i n é r g i c o s . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los derivados de la v e n o p u n c i ó n . Interpretación. V a l o r m e d i o de d e t e r m i n a c i o n e s n o c t u r n a s i n f e r i o r a 3,5 n g / m l es diagnóstico de di s f unci ón n e u r o s e c r e t o r a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o en p r e s e n c i a de otros datos c l í n i c o s , a n t r o p o m é t r i c o s y a n a l í t i c o s i n d i c a t i v o s . C o n c e n t r a c i o n e s repetidas de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o inferiores a 2 n g / m l (RÍA] o inferiores a 1 n g / m l ( I R M A ) en el tratamiento de la a c r o m e g a l i a es i n d i c a t i v o de b u e n control terap é u t i c o . El valor b a s a l n o r m a l se e n c u e n t r a entre 0 y 5 n g / m l , pero es m u y i n f l u e n c i a b l e p o r las s i t u a c i o n e s de estrés. Falsos positivos y negativos. Estrés y ejercicio físico i n d u c e n e l e v a c i o n e s de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o que no son atribuibles a secreción basal. Un valor basal indetectable no tiene utilidad para sospechar d e f i c i e n c i a de esta h o r m o n a . Determinaciones básales de IGF-I finsulin-like growth factor-l o factor de crecimiento análogo a la insulina, tipo I) e IGF-BP3 Fundamento. T a n t o la c o n c e n t r a c i ó n de I G F - I c i r c u l a n t e c o m o su prot e í n a transportadora m á s i m p o r t a n t e , I G F - B P 3 , r e c o n o c e n fundament a l m e n t e un origen h e p á t i c o y son d e p e n d i e n t e s de la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o hipofisaria. Las d e t e r m i n a c i o n e s bás al es de I G F - I e I G F - B P 3 ofrecen i n f o r m a c i ó n a c e r c a de la a c t i v i d a d s o m a t o t r ó p i c a . La e s t a b i l i d a d y c i n é t i c a de las c o n c e n t r a c i o n e s de I G F - I e I G F - B P 3 p e r m i t e n e s t a b l e c e r l a v a l o r a c i ó n f u n c i o n a l c o n u n a determ i n a c i ó n ú n i c a , e n c o n t r a p o s i c i ó n c o n las d e t e r m i n a c i o n e s de l a hormona de crecimiento. Objetivo. E s t a b l e c e r si e x i s t e h i p e r s e c r e c i ó n o h i p o s e c r e c i ó n de la horm o n a de c r e c i m i e n t o . C o n o c e r el grado de e f i c a c i a del tratamiento de la a c r o m e g a l i a c o n fármacos supresores de esta h o r m o n a o c o n antag o n i s t a s d e l r e c e p t o r d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o . E s t a b l e c e r discordancias entre la s e c r e c i ó n de esta h o r m o n a e IGF-I c o m o es el síndrome de Laron, diabetes tipo 1, insuficiencia hepática (cirrosis h e p á t i c a avanzada) o las s i t u a c i o n e s de d e s n u t r i c i ó n . Condiciones previas. C o n o c e r el tratamiento previo a p l i c a d o . No influye el estrés i n m e d i a t o . Interacciones medicamentosas. Las s i t u a c i o n e s de d i s p r o t e i n e m i a p u e den afectar a la c o n c e n t r a c i ó n de IGF-I total y de I G F - B P 3 . Procedimiento. E x t r a c c i ó n basal. Análisis disponibles. I R M A , RÍA, E L I S A . Indicaciones. A p o y o a las pruebas de e s t i m u l a c i ó n de la h o r m o n a de crec i m i e n t o e n e l d i a g n ó s t i c o d e s u d e f i c i e n c i a . D i a g n ó s t i c o d e s u disfunción neurosecretora. E v a l u a c i ó n diagnóstica de acromegalia o gigantismo. Control de la eficacia del tratamiento de la acromegalia

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c o n análogos de somatostatina o agonistas d o p a m i n é r g i c o s . Ajuste del tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento. Valoración del grado de i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. Valores bajos s o n p r o p i o s , pero no p a t o g n o m ó n i c o s de la d e f i c i e n c i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Valores e l e v a d o s son indicativos de h i p e r s e c r e c i ó n a u t ó n o m a . En la cirrosis hepática avanzada hay aumento de la hormona de c r e c i m i e n t o y d i s m i n u c i ó n de IGF-I (resistencia a la h o r m o n a de crec i m i e n t o por d i s m i n u c i ó n de la m a s a f u n c i o n a l h e p a t o c i t a r i a , la c u a l es la p r i n c i p a l fuente de IGF-I c i r c u l a n t e ) . E s c o n v e n i e n t e c o n t a r c o n valores n o r m a l e s distribuidos por e d a d y s e x o c o r r e s p o n d i e n t e s a la p o b l a c i ó n a la que p e r t e n e c e el p a c i e n t e , e s p e c i a l m e n t e en la edad p r e p u b e r a l y puberal. Falsos positivos y negativos. Valores bajos son frecuentes en la desnutric i ó n , diabetes tipo 1, cirrosis h e p á t i c a c o n a l t e r a c i ó n f u n c i o n a l grave y e n f e r m e d a d e s c a t a b ó l i c a s en general, por lo que no i n d i c a n n e c e s a r i a m e n t e d e f i c i e n c i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Pruebas

de

estimulación

de

la

hormona

de

crecimiento

Fundamento. La i n d e t e c t a b i l i d a d de la c o n c e n t r a c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a lo largo del día p u e d e h a c e r i n d i s t i n g u i b l e la n o r m a l i dad de su d e f i c i e n c i a en c o n d i c i o n e s b á s a l e s . E s t a es la r a z ó n p o r la que para d o c u m e n t a r su d e f i c i e n c i a es n e c e s a r i o demostrar que existe i n c a p a c i d a d p a r a a l c a n z a r u n grado c i r c u l a n t e d e t e r m i n a d o tras l a a p l i c a c i ó n de u n a p r u e b a de e s t í m u l o . La e s c a s a r e p r o d u c i b i l i d a d de las p r u e b a s y los distintos m e c a n i s m o s que o p e r a n en c a d a u n a de ellas obliga a r e a l i z a r un m í n i m o de dos p r u e b a s para e s t a b l e c e r un d i a g n ó s t i c o de d e f i c i e n c i a de la horm o n a de crecimiento. Las distintas pruebas de estímulo utilizables actúan por distintos m e c a n i s m o s , si b i e n en algún caso los f e n ó m e n o s b i o l ó g i c o s i m p l i c a d o s n o son b i e n c o n o c i d o s . D a d o que l a d e f i c i e n c i a d e esta h o r m o n a r e c o n o c e c o n m u c h a f r e c u e n c i a u n origen hipotalám i c o , son los e s t í m u l o s que a c t ú a n e n ese lugar l o s m á s e m p l e a d o s (tabla 2 0 - 1 ) . La s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o d e p e n d e de la i n t e r a c c i ó n entre el efecto liberador de la G H R H e n d ó g e n o y el i n h i -

T A B L A 20-1 Mecanismos implicados en la estimulación d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o p o r diferentes p r u e b a s Hipotalámicü Estímulo de GHRH

Inhibición de somatostatina

Hipofisario

Clonidina L-dopa GHRP-6

Arginina Propranolol Piridostigmina

GHRH

Multifactorial y no bien conocido

Hipoglucemia insulínica Glucagon Ejercicio físico

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Figura 20-1 Esquema de las pruebas funcionales del eje hipotálamohipófiso-somatotropo. Las flechas con trazo continuo indican estimulación y las de trazo discontinuo, inhibición.

b i t o r i o e j e r c i d o p o r parte d e l a s o m a t o s t a t i n a . P o r t a n t o , l a e s t i m u l a c i ó n h i p o t a l á m i c a de la s e c r e c i ó n de esta h o r m o n a t i e n e lugar a través d e l a e s t i m u l a c i ó n d e G H R H y / o del b l o q u e o d e l a s o m a t o s t a t i n a . L a e s t i m u l a c i ó n h i p o f i s a r i a se p r o d u c e por e s t í m u l o directo de la c é l u l a s o m a t o t r o p a d e l a a d e n o h i p ó f i s i s . E n algunos c a s o s p u e d e e m p l e a r s e la c o m b i n a c i ó n s i m u l t á n e a de dos e s t í m u l o s diferentes para p o t e n c i a r su capacidad liberadora de la hormona de crecimiento. E n c u a n t o a las p r u e b a s c l á s i c a s , l a h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a está considerada como el estímulo más potente. La asociación de un potente estimulador de la liberación de la hormona de crecimiento c o m o GHRH o GHRP-6, con un inhibidor del tono somatostatinérgico c o m o a r g i n i n a o p i r i d o s t i g m i n a a l c a n z a cifras de la h o r m o n a de crecimiento superiores. El e s t í m u l o c o n h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a , g l u c a g ó n y a r g i n i n a produce liberación simultánea de A C T H y cortisol, por lo que permiten evaluar al m i s m o tiempo la reserva hipotálamo-hipófiso-adrenal. La figura 2 0 - 1 m u e s t r a e s q u e m á t i c a m e n t e las pruebas f u n c i o n a l e s del eje hipotálamo-hipófiso-somatotropo. Objetivo. E v a l u a r si la r e s e r v a f u n c i o n a l de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o es s u f i c i e n t e m e d i a n t e l a d e m o s t r a c i ó n d e l a c a p a c i d a d d e l eje h i p o t á l a m o - h i p o f i s a r i o p a r a l i b e r a r s u f i c i e n t e h o r m o n a tras l a a p l i c a c i ó n de un e s t í m u l o . Condiciones previas. L a s p r u e b a s se l l e v a n a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Es n e c e s a r i o el a y u n o en las 12 h o r a s previas y el r e p o s o en posición de decúbito supino o sentado con antelación m í n i m a de 3 0 m i n u t o s p a r a e v i t a r i n t e r f e r e n c i a s d e r i v a d a s d e l e s t r é s . H a y que e s p a c i a r l a p r u e b a u n m í n i m o d e 2 4 h o r a s d e s p u é s d e l a ú l t i m a estimulación de la hormona de crecimiento que se haya realizado. Deben evitarse m e d i c a c i o n e s interferentes, c o m o análogos de s o m a t o s t a t i n a o fármacos que p u e d a n influir en los m e c a n i s m o s a trav é s d e los c u a l e s e l e s t í m u l o e j e r c e s u a c c i ó n . Debe disponerse de la talla y el peso del paciente, pues m u c h a s d e las p r u e b a s r e q u i e r e n esta i n f o r m a c i ó n p a r a c o n o c e r l a d o s i s del e s t í m u l o que se deberá administrar.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Procedimiento: 1. El paciente debe encontrarse en reposo 2 0 - 3 0 minutos antes del c o m i e n z o de la prueba. 2. Se p r o c e d e a la t o m a de u n a vía periférica ( b a b i t u a l m e n t e antecubital) c o n p a l o m i l l a o Abbocath para evitar las v e n o p u n c i o n e s repetidas. 3. 15 m i n u t o s d e s p u é s de la v e n o p u n c i ó n se t o m a la m u e s t r a b a s a l . 4. A c o n t i n u a c i ó n se i n y e c t a el e s t í m u l o c o r r e s p o n d i e n t e : a) H i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a : 0,1 u n i d a d e s de i n s u l i n a regular p o r v í a intravenosa/kg de peso. Si la s o s p e c h a de d e f i c i e n c i a es m u y fundada y sobre todo si existe s o s p e c h a de panhipopituitarismo debe emplearse una dosis de 0,05 U/kg de peso. Si existe obesidad, diabetes o insulinorresist e n c i a (p. e j . , s í n d r o m e d e C u s h i n g ) , p u e d e ser n e c e s a r i o i n y e c t a r 0,15 U/kg. Es m u y importante verificar que la dosis sea correcta antes de p r o c e d e r a su a d m i n i s t r a c i ó n . Se d e b e c o m p r o b a r el valor glucémico cada 15 minutos. b) C l o n i d i n a : 0 , 1 5 m g / m de s u p e r f i c i e c o r p o r a l , o 5 pg/kg de p e s o por v í a oral. c) L - d o p a - c a r b i d o p a : si p e s o < 15 kg: 1 2 5 mg p o r v í a oral (dosis de L - d o p a ) . S i p e s o 1 5 - 3 0 kg: 2 5 0 m g p o r v í a o r a l . S i p e s o > 3 0 kg: 5 0 0 m g p o r vía oral. d) G l u c a g ó n : 1 mg por vía i n t r a m u s c u l a r . Si el p a c i e n t e p e s a m á s de 40 kg: 1,5 mg. N i ñ o s : 0,1 mg/kg de p e s o . e) P r o p r a n o l o l ( h a b i t u a l m e n t e c o m b i n a d o c o n e j e r c i c i o o g l u c a g ó n ) : 0 , 7 5 mg/kg d e p e s o ( m á x i m o 4 0 mg) p o r vía oral. f) P i r i d o s t i g m i n a : 1 2 0 mg por vía oral (se a d m i n i s t r a a - 3 0 m i n si se c o m b i n a c o n otro e s t í m u l o ) . g) A r g i n i n a : 0,5 g/kg de p e s o ( m á x i m o 30 g) en infusión i n t r a v e n o s a durante 3 0 m i n u t o s . h) GHRH: 1 pg/kg o 50 pg p o r v í a i n t r a v e n o s a ( m á x i m o 1 0 0 pg). i) E j e r c i c i o : r e a l i z a c i ó n de e j e r c i c i o físico durante 20 m i n u t o s (bicic l e t a e r g o m é t r i c a a 6 0 % del c o n s u m o m á x i m o d e o x í g e n o ) . 5. Se llevan a cabo e x t r a c c i o n e s de sangre para determinar la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a los 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s de a p l i c a d o el estímulo. En el c a s o de la p r u e b a de e j e r c i c i o , se t o m a la m u e s t r a tras la finaliz a c i ó n del m i s m o . Si se e m p l e a la h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a es n e c e s a r i o t o m a r m u e s t r a s simultáneas de glucemia además de realizar una extracción adicion a l a los 1 5 m i n p a r a c e r t i f i c a r q u e s e h a c o n s e g u i d o h i p o g l u c e m i a s i g n i f i c a t i v a (< 40 m g / d l ) , y p o r t a n t o q u e el e s t í m u l o es a d e c u a d o . Es útil tomar en cada extracción una pequeña muestra capilar para realizar una valoración rápida de la concentración de glucemia m e d i a n t e tira reactiva y r e í l e c t ó m e t r o . En el caso de que no se c o n s i g a M p o g l u c e m i a , debe repetirse la dosis i n i c i a l de i n s u l i n a y c o m e n z a r -a prueba de n u e v o . 2

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Efectos secundarios. D e p e n d e n del e s t í m u l o a p l i c a d o en c a d a c a s o . •

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H i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a : la h i p o g l u c e m í a puede producir síntomas adrenérgicos (temblor, taquicardia, hiperhidrosis, nerviosismo) y neuroglucopénicos (cefalea, mareo, obnubilación y eventualmente convulsiones y c o m a ) . Es imprescindible que la p r u e b a sea c o n t r o l a d a c l í n i c a m e n t e por p e r s o n a l facultativo q u e , a d e m á s de vigilar la a p a r i c i ó n de s í n t o m a s de h i p o g l u c e m í a grave, a n o te e n c a d a e x t r a c c i ó n s i e x i s t e s i n t o m a t o l o g í a a d r e n é r g i c a y / o n e u r o g l u c o p é n i c a que es la a u t é n t i c a m e d i d a del estrés i n d u c i d o . En el c a s o de que e x i s t a o b n u b i l a c i ó n , c o n v u l s i o n e s o c o m a , debe suspenderse la prueba y administrarse inmediatamente glucosa hipertónica por vía intravenosa (Glucosmón®) hasta obtener la r e c u p e r a c i ó n c l í n i c a y de la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c e m i a capilar. C l o n i d i n a : s o m n o l e n c i a , m a r e o e h i p o t e n s i ó n arterial. L-dopa-carbidopa: n á u s e a s y v ó m i t o s . En c a s o de que la s i t u a c i ó n sea c l í n i c a m e n t e insostenible puede finalizarse la prueba realizando u n a última extracción para la h o r m o n a de crecimiento, y administrar a c o n t i n u a c i ó n tratamiento a n t i e m é t i c o . P r o p r a n o l o l : bradicardia, h i p o t e n s i ó n arterial, b r o n c o s p a s m o . Glucagón: m a r e o , n á u s e a s , s í n d r o m e vagal. Piridostigmina: sialorrea, b o r b o r i g m o s , dolor a b d o m i n a l . A r g i n i n a y GHRH: e n r o j e c i m i e n t o (flushing) transitorio.

Interpretación. La r e s p u e s t a es el v a l o r m á x i m o o b t e n i d o en c u a l q u i e r a de las dos p r u e b a s que se r e a l i c e n . En los n i ñ o s se c o n s i d e r a u n a respuesta normal cuando se alcanza un pico máximo de la hormona de c r e c i m i e n t o i g u a l o s u p e r i o r a 10 n g / m l ; u n a r e s p u e s t a e n t r e 5 y 10 n g / m l sugiere d e f i c i e n c i a p a r c i a l . R e s p u e s t a s inferiores a 5 n g / m l i n d i c a n d e f i c i e n c i a total. En los adultos este valor se rebaja a 3 n g / m l . Indicaciones. S o s p e c h a de d e f i c i e n c i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o o de panhipopituitarismo. Contraindicaciones. La h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a está c o n t r a i n d i c a d a en p a c i e n t e s de e d a d superior a 65 años y en aquellos c o n patología card í a c a (arritmias, i n s u f i c i e n c i a c o r o n a r i a , h i p e r t e n s i ó n arterial) o c o n e p i l e p s i a . El glucagón está c o n t r a i n d i c a d o en el f e o c r o m o c i t o m a . Falsos resultados. L o s p a c i e n t e s o b e s o s p r e s e n t a n c o n f r e c u e n c i a r e s puestas disminuidas de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o al estímulo sin que n e c e s a r i a m e n t e p r e s e n t e n a l t e r a c i o n e s del eje somatotropo. L o s n i ñ o s en fase p r e p u b e r a l p u e d e n mostrar respuestas d i s m i n u i das que se c o r r i g e n c o n p r i m a d o e s t e r o i d e o ( t e s t o s t e r o n a en n i ñ o s o etinilestradiol e n n i ñ a s ) . L o s tratamientos previos c o n c o r t i c o i d e s o c o n análogos de somatostatina p u e d e n ser r e s p o n s a b l e s de u n a d e f i c i e n c i a f u n c i o n a l de la hormona de crecimiento. L a r e s p u e s t a n o r m a l o b t e n i d a tras e s t í m u l o c o n G H R H ( a c c i ó n hipofisaria) no excluye una deficiencia de GH de origen hipotalám i c o . La p r u e b a de c l o n i d i n a no es eficaz en la v a l o r a c i ó n de la s e c r e -

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c i ó n d e G H e n e l a d u l t o , p o r l o que e n estos c a s o s d e b e n e m p l e a r s e otras pruebas de e s t í m u l o . Precauciones. E n l a h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a c o n v i e n e t e n e r p r e p a r a d a u n a solución de suero glucosado al 5 0 % . Se r e c o m i e n d a conocer si existe i n s u f i c i e n c i a adrenal o tiroidea antes de realizar la prueba. Tras finalizar la misma, conviene mantener controlado al paciente una hora. Prueba de supresión de la hormona de crecimiento mediante sobrecarga oral de glucosa Fundamento. La sobrecarga oral de g l u c o s a i n d u c e un a u m e n t o del tono somatostatinérgico que en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s suprime la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . E s t a r e s p u e s t a no se p r o d u c e en situaciones de h i p e r s e c r e c i ó n a u t ó n o m a de esta h o r m o n a c o m o la que t i e n e lugar en la a c r o m e g a l i a o el gigantismo. Objetivo. Confirmar o descartar que existe a u t o n o m í a en la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a través de demostrar si sus c o n c e n t r a c i o n e s son s u p r i m i b l e s por la h i p e r g l u c e m i a derivada de u n a sobrecarga oral de glucosa. Condiciones previas. A y u n o p r e v i o de 12 h o r a s y r e p o s o . La p r u e b a se l l e v a a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Es n e c e s a r i o e v i t a r la inf l u e n c i a d e m e d i c a c i o n e s que a c t ú a n s o b r e l a f u n c i ó n s o m a t o t r o p a c o m o son los análogos de somatostatina o pegvisomant. D e b e retirarse dicha medicación con una antelación mínima equivalente al tiempo de a c c i ó n del fármaco. Procedimiento. Tras r e a l i z a r u n a e x t r a c c i ó n b a s a l se a d m i n i s t r a p o r v í a oral 75 g ( 1 , 7 5 g/kg de peso en n i ñ o s ) de g l u c o s a en s o l u c i ó n líquida. Se realizan e x t r a c c i o n e s para la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a los 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s para la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o y glucosa. La determ i n a c i ó n s i m u l t á n e a de g l u c o s a es ú t i l para c o n o c e r si e x i s t e alterac i ó n en el m e t a b o l i s m o hidrocarbonado (diabetes o intolerancia hidrocarbonada), que es frecuente en situaciones de hipersecreción de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Análisis disponibles. I R M A , RÍA. Indicaciones. S o s p e c h a de acromegalia o gigantismo. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. D e s c o m p e n s a c i ó n h i p e r g l u c é m i c a de diabetes mellitus. Interpretación. L a c o n c e n t r a c i ó n d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o d e b e a l c a n z a r un n a d i r inferior a 1 n g / m l en c u a l q u i e r a de los p u n t o s obten i d o s . Es probable que p r ó x i m a m e n t e este valor se r e d u z c a aún m á s . S o n frecuentes las respuestas paradójicas c o n e l e v a c i ó n de la horm o n a de crecimiento en casos de acromegalia. La interpretación de esta p r u e b a debe llevarse a c a b o c o n j u n t a m e n t e c o n la de la c o n c e n tración c i r c u l a n t e de IGF-I e I G F - B P 3 . Falsos resultados. La r e a l i z a c i ó n de la p r u e b a en s i t u a c i o n e s de estrés p u e d e p r o d u c i r un patrón sugestivo de a u t o n o m í a en la s e c r e c i ó n de

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la hormona de crecimiento. Puede haber respuestas paradójicas en situaciones de desnutrición, insuficiencia hepática, insuficiencia r e n a l , d e p r e s i ó n o d i a b e t e s m e l l i t u s tipo 1, si b i e n en e s t o s c a s o s la c o n c e n t r a c i ó n de IGF-I n u n c a está e l e v a d a , y p e r m i t e evitar el error diagnóstico. Respuesta paradójica de la hormona del crecimiento a TRH o LHRH Fundamento. H a s t a u n 5 0 % d e p a c i e n t e s c o n a c r o m e g a l i a r e s p o n d e a l e s t í m u l o de la infusión de T R H c o n e l e v a c i ó n de la h o r m o n a de crecimiento y hasta un 2 5 % a la infusión de LHRH. Esta respuesta se d e b e a la p r e s e n c i a de r e c e p t o r e s a n o r m a l e s en las c é l u l a s s o m a t o tropas adenomatosas. Estas respuestas, aunque no son patognomónicas de acromegalia o gigantismo, no se producen en personas normales. La respuesta paradójica de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a estos estímulos puede emplearse c o m o parámetro que refuerza el d i a g n ó s t i c o y c o n f i r m a la c u r a c i ó n tras la a p l i c a c i ó n de un p r o c e d i m i e n t o t e r a p é u t i c o , a u n q u e por s í s o l a n o p o s e e v a l o r d e t e r m i n a n t e de la c o n d i c i ó n c l í n i c a . Objetivo. La c o n s t a t a c i ó n de r e s p u e s t a p a r a d ó j i c a de la h o r m o n a de crec i m i e n t o a T R H y / o L H R H f a v o r e c e el d i a g n ó s t i c o de a c r o m e g a l i a o gigantismo y p o s i b i l i t a c o n t a r c o n un m é t o d o m á s de s e g u i m i e n t o tras la a p l i c a c i ó n de tratamiento. Condiciones previas. I d é n t i c a s a las de otras pr uebas de e s t i m u l a c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Procedimiento. R e a l i z a c i ó n de e x t r a c c i ó n b a s a l para la h o r m o n a de crec i m i e n t o . A d m i n i s t r a c i ó n de T R H (tiregan 2 0 0 - 3 0 0 \xg) o L H R H (luforán; 1 0 0 u.g) p o r v í a i n t r a v e n o s a . E x t r a c c i o n e s a l o s 3 0 , 6 0 , 9 0 y 1 2 0 m i n u t o s para l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o . Análisis disponibles. I R M A , RÍA. Indicaciones. S o s p e c h a de a c r o m e g a l i a o g i g a n t i s m o . S e g u i m i e n t o e v o lutivo tras la a p l i c a c i ó n de tratamiento en p a c i e n t e s c o n a c r o m e g a l i a o g i g a n t i s m o q u e m o s t r a b a n r e s p u e s t a p a r a d ó j i c a antes del p r o c e d i m i e n t o terapéutico. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. T R H : s e n s a c i ó n de t e n e s m o v e s i c a l , m a r e o y sabor metálico transitorio inmediatamente después de la inyección. LHRH: ninguno. Interpretación. Un i n c r e m e n t o s u p e r i o r a 5 n g / m l p o r e n c i m a del v a l o r b a s a l e s c o n s i d e r a d o c o m o u n a r e s p u e s t a paradójica. Falsos resultados. S i t u a c i o n e s c o m o desnutrición, depresión, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, hipotiroidismo primario, síndrome c a r c i n o i d e y la a d o l e s c e n c i a p u e d e n ser r e s p o n s a b l e s de r e s p u e s t a s p a r a d ó j i c a s que no son i n d i c a t i v a s de h i p e r s e c r e c i ó n a u t ó n o m a de la hormona de crecimiento. La ausencia de respuesta paradójica no e x c l u y e el diagnóstico de a c r o m e g a l i a o gigantismo.

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Valoración de la reserva de t i r o t r o p i n a

Prueba de estímulo con hormona liberadora de tirotropina Fundamento. La a d m i n i s t r a c i ó n de h o r m o n a l i b e r a d o r a de t i r o t r o p i n a (TRH) ejerce un efecto estimulador sobre la secreción de tirotropina ( T S H ) p o r parte de la a d e n o h i p ó f i s i s . Procedimiento. S e a d m i n i s t r a n 2 0 0 - 5 0 0 (la m a y o r í a d e a u t o r e s e m p l e a 2 0 0 - 3 0 0 ) pg de T R H p o r vía i n t r a v e n o s a (a pasar en 1 m i n ) . Se extraen m u e s t r a s de T S H p l a s m á t i c a a los 0, 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s . Indicaciones. S e e m p l e a b a p a r a e v a l u a r l a n a t u r a l e z a d e l h i p e r t i r o i d i s m o . S u u t i l i d a d , c o n esta i n t e n c i ó n , h a s i d o r e e m p l a z a d a p o r los e n s a y o s de T S H de tercera g e n e r a c i ó n para el d i a g n ó s t i c o de hipertir o i d i s m o . S u s i n d i c a c i o n e s h o y e n día p u e d e n ser: •

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D i a g n ó s t i c o de a d e n o m a s secretores de T S H y s u b u n i d a d a. A y u d a a d e t e r m i n a r la f u n c i ó n de un a d e n o m a h i p o f i s a r i o . P u e d e servir para e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o diferencial entre el origen hipotalám i c o o hipofisario de un h i p o t i r o i d i s m o de origen central. E v a l u a c i ó n de hipopituitarismo. Se b u s c a u n a respuesta similar a la descrita para el diagnóstico diferencial del h i p o t i r o i d i s m o central. S e g u i m i e n t o de acromegalia intervenida. En lugar de T S H , se determ i n a la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o tras la a d m i n i s t r a c i ó n de T R H . Es útil si e x i s t í a respuesta paradójica antes de la a d e n o m e c t o m í a . D i a g n ó s t i c o de a d e n o m a s s e c r e t o r e s de g o n a d o t r o p i n a s . En lugar d e T S H s e d e t e r m i n a n g o n a d o t r o p i n a s y s u b u n i d a d e s ( a , (3-LH, (3-FSH) tras el e s t í m u l o de T R H . V a l o r a c i ó n de h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Se d e t e r m i n a p r o l a c t i n a y T S H .

Interacciones medicamentosas. Los estrógenos, teofilina y L-dopa, a u m e n t a n la respuesta, m i e n t r a s que los c o r t i c o i d e s y h o r m o n a s tiroideas la i n h i b e n . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Se p u e d e n e x p e r i m e n t a r durante a l g u n o s m i n u t o s n á u s e a s , c e f a l e a , vértigo y u r g e n c i a m i c c i o n a l . R a r a m e n t e h i p e r t e n sión o hipotensión. Interpretación. En individuos n o r m a l e s se e x p e r i m e n t a un rápido a s c e n s o de T S H (entre 5 y 30 p U / m l c o n una m e d i a de 15 p U / m l ) . El p i c o m á x i m o se alcanza a los 2 0 - 4 0 m i n u t o s , para descender posteriormente a los 60 m i n u t o s . En la p r á c t i c a no suele ser p r e c i s o m e d i r los valores d e T S H a los 6 0 m i n u t o s , s a l v o s i s e d e s e a e v a l u a r l a p o s i b i l i d a d d e u n a r e s p u e s t a retrasada ( p i c o a los 6 0 m i n e n lugar d e 3 0 m i n ) c o m o ocurre en h i p o t i r o i d i s m o terciario (origen h i p o t a l á m i c o ) . E n p a c i e n t e s h i p e r t i r o i d e o s , los v a l o r e s d e T S H p e r m a n e c e n i n d e t e c t a b l e s aun d e s p u é s de la a d m i n i s t r a c i ó n de T R H . Los pacientes con hipotiroidismo hipotalámico tienen una resp u e s t a e n l e n t e c i d a ; el p i c o de T S H se o b t i e n e a los 60 m i n u t o s , m i e n tras q u e l o s p a c i e n t e s c o n h i p o t i r o i d i s m o d e o r i g e n h i p o f i s a r i o n o r e s p o n d e n ; n o obstante son frecuentes las e x c e p c i o n e s .

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En los adenomas hipofisarios secretores de T S H suele haber una r e s p u e s t a plana. En la r e s i s t e n c i a hipofisaria a las h o r m o n a s tiroideas, la r e s p u e s t a es n o r m a l . En el seguimiento de p a c i e n t e s acromegálicos intervenidos: en teoría las células somatotropas tumorales r e s p o n d e n al estímulo de T R H , por lo que el test evaluaría la persistencia de la enfermedad, de hallarse u n a respuesta paradójica de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . E l e s t í m u l o c o n T R H d e los g o n a d o t r o p i n o m a s p r o d u c e u n a elevac i ó n en los v a l o r e s de F S H y h o r m o n a l u t e i n i z a n t e . L a p r o l a c t i n a , e n e l v a r ó n , s e e l e v a tras e l e s t í m u l o e n r a z ó n d e 0 , 6 - 4 , 7 v e c e s sobre el valor b a s a l . En la m u j e r este i n c r e m e n t o es entre 2,5 y 10 v e c e s el v a l o r b a s a l . En los p a c i e n t e s p o r t a d o r e s de un prol a c t i n o m a o a f e c t a d o s de h i p o p i t u i t a r i s m o p r i m a r i o , el i n c r e m e n t o es m e n o r de 2.

Valoración de la secreción de prolactina Prolactina basal Fundamento. La d e t e r m i n a c i ó n de p r o l a c t i n a b a s a l es el p a r á m e t r o que define la p r e s e n c i a o a u s e n c i a de h i p e r p r o l a c t i n e m i a . En c o n d i c i o n e s normales, la concentración de prolactina sigue un patrón pulsátil c o n r i t m o c i r c a d i a n o que se caracteriza por e l e v a c i ó n en las p r i m e r a s horas de la n o c h e . Objetivo. C o n o c e r si e x i s t e o no h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Condiciones previas. Dado que la p r o l a c t i n a es u n a h o r m o n a de estrés, es n e c e s a r i o respetar e s t r i c t a m e n t e las c o n d i c i o n e s b á s a l e s c o n a y u n o y r e p o s o p r e v i o a la e x t r a c c i ó n . Es i m p r e s c i n d i b l e evitar en la m e d i d a posible el efecto estimulador de la v e n o p u n c i ó n , por lo que se la deberá espaciar en al m e n o s 10 minutos con respecto a la toma de la m u e s t r a de sangre. Es fundamental tener en c u e n t a los fármacos q u e t o m a el p a c i e n t e , pues existen numerosas interferencias medicamentosas que modific a n la c o n c e n t r a c i ó n de p r o l a c t i n a (tabla 2 0 - 2 ) . No debe olvidarse que tanto el e j e r c i c i o físico c o m o el e m b a r a z o a u m e n t a n la c o n c e n t r a c i ó n de p r o l a c t i n a . En la m u j e r fértil es i m p e r a t i v o t o m a r la m u e s t r a en la fase f o l i c u l a r p r e c o z del c i c l o m e n s t r u a l , p u e s l a c o n c e n t r a c i ó n d e p r o l a c t i n a s e e n c u e n t r a e n ese m o m e n t o p o c o influida por los efectos de los esteroides gonadales c u y a s e c r e c i ó n es m á s e l e v a d a en las fases ovulatoria y luteal. La e x t r a c c i ó n debe llevarse a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Procedimiento. E x t r a c c i ó n de sangre 15 m i n u t o s d e s p u é s de r e a l i z a r la v e n o p u n c i ó n . S e p u e d e n realizar tres d e t e r m i n a c i o n e s seriadas separadas por 1 5 - 2 0 m i n u t o s para c o n o c e r el patrón de p u l s a t i l i d a d y evitar f a l s a s i n t e r p r e t a c i o n e s d e r i v a d a s d e u n a e x t r a c c i ó n ú n i c a . A l t e r n a t i v a m e n t e s e p u e d e realizar u n a m e z c l a d e suero c o n las tres m u e s t r a s y llevar a cabo u n a d e t e r m i n a c i ó n ú n i c a .

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TABLA 20-2

Fármacos que afectan la secreción de prolactina

Estimulación de prolactina

Inhibición de prolactina

Antidepresivos tricíclicos Butirofenonas Cimetidina (por vía intravenosa) Domperidona Estrógenos Fenotiazinas Inhibidores de la MAO Metoclopramida Opiáceos Sulpirida Reserpina TRH

Agonistas gabaérgicos Agonistas dopaminérgicos

Análisis disponibles. I R M A , R Í A , E L I S A . La p r e c i p i t a c i ó n c o n p o l i e t i lenglicol permite una aproximación al diagnóstico de macroprolactin e m i a , que e n m u c h o s c a s o s c a r e c e d e t r a d u c c i ó n c l í n i c a . Indicaciones. S o s p e c h a de h i p e r p r o l a c t i n e m i a ante s í n t o m a s tales c o m o h i p o g o n a d i s m o , trastornos m e n s t r u a l e s , infertilidad, disfunción e r é c til o g a l a c t o r r e a . La v a l o r a c i ó n f u n c i o n a l de un t u m o r h i p o f i s a r i o u otro tipo de e n f e r m e d a d h i p o t á l a m o - h i p o f i s a r i a r e q u i e r e d e t e r m i n a r la concentración de prolactina. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los propios de la v e n o p u n c i ó n . Interpretación. El valor l í m i t e para v a r o n e s es de 20 n g / m l y para m u j e res 25 n g / m l . P o r e n c i m a de estas cifras se e s t a b l e c e el d i a g n ó s t i c o de hiperprolactinemia. En la mujer, la c o n c e n t r a c i ó n de prolactina es l i g e r a m e n t e inferior en la etapa p r e p u b e r a l y tras la m e n o p a u s i a . Falsos resultados. El estrés p u e d e provocar e l e v a c i o n e s ocasionales y discretas de prolactina, por lo que es n e c e s a r i o extremar las m e d i d a s para que la extracción se lleve a c a b o en c o n d i c i o n e s básales. Es m u y importante prestar a t e n c i ó n a la fase del c i c l o m e n s t r u a l y a la p o s i b l e m e d i c a c i ó n interferente para evitar resultados p o c o fiables. Debe tenerse en cuenta la e x i s t e n c i a de insuficiencia renal o hepática a la hora de interpretar los resultados. Si existe disociación entre la c l í n i c a y los hallazgos b i o q u í m i c o s , se aconseja descartar la e x i s t e n c i a de macroprolactinemia. Respuesta de prolactina a antagonistas dopaminérgicos Fundamento. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , l a s e c r e c i ó n d e p r o l a c t i n a e s t á s o m e t i d a a un c o n t r o l i n h i b i d o r por parte de la d o p a m i n a e n d ó g e n a , p o r l o que l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a n t a g o n i s t a d o p a m i n é r g i c o d e b e desencadenar una clara elevación de la concentración de prolactina en plasma. Cuando existe un prolactinoma o reducción en el tono d o p a m i n é r g i c o h i p o t a l á m i c o , la r e s p u e s t a de p r o l a c t i n a a los antagonistas dopaminérgicos se encuentra disminuida.

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Objetivo. E s t a b l e c e r si la c a u s a de h i p e r p r o l a c t i n e m i a p u e d e e n c o n t r a r s e en relación con prolactinomas (a veces no visibles en la resonancia m a g n é t i c a h i p o f i s a r i a ) o c o n a l t e r a c i o n e s en el t o n o d o p a m i n é r g i c o . Por ello, en ausencia de imagen en la r e s o n a n c i a magnética, la resp u e s t a a antagonistas d o p a m i n é r g i c o s p u e d e ayudar en el diagnóstico d e u n p o s i b l e m i c r o p r o l a c t i n o m a n o v i s i b l e . E n g e n e r a l , las h i p e r p r o l a c t i n e m i a s d e otras c a u s a s c u r s a n c o n r e s p u e s t a c o n s e r v a d a d e p r o l a c t i n a a la a d m i n i s t r a c i ó n de b l o q u e a n t e s d o p a m i n é r g i c o s . Condiciones previas. Las m e n c i o n a d a s para la v a l o r a c i ó n b a s a l de prolactina. Se debe proceder a la c o l o c a c i ó n de un pequeño catéter v e n o s o (Abbocath] para evitar el estrés de v e n o p u n c i o n e s r e p e t i d a s . Procedimiento. R e a l i z a r d e t e r m i n a c i ó n b a s a l de p r o l a c t i n a , e s p e r a n d o entre 15 y 30 m i n u t o s tras realizar la v e n o p u n c i ó n . A d m i n i s t r a r 10 mg de m e t o c l o p r a m i d a por v í a intravenosa. R e a l i z a r n u e v a s e x t r a c c i o n e s para p r o l a c t i n a y T S H a los 30 y 60 m i n u t o s de i n y e c t a d a la m e t o c l o pramida. La d e t e r m i n a c i ó n s i m u l t á n e a de T S H p u e d e ayudar a e s c l a r e c e r la c a u s a de la h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Indicaciones. P a c i e n t e s c o n h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Es e x c e p c i o n a l la a p a r i c i ó n transitoria de s i n t o m a tología extrapiramidal. Interpretación. S e c o n s i d e r a u n a r e s p u e s t a n o r m a l c u a n d o s e p r o d u c e u n a e l e v a c i ó n del 1 0 0 % d e p r o l a c t i n a sobre l a c o n c e n t r a c i ó n basal, l o que traduce u n t o n o d o p a m i n é r g i c o n o r m a l . E s útil realizar u n a m e d i ción en cada punto de la concentración de T S H . En caso de existir un tono dopaminérgico elevado, habitualmente se produce un increm e n t o absoluto sobre el valor b a s a l superior a 2,1 m U / 1 . Falsos resultados. P u e d e n deberse a no respetar las c o n d i c i o n e s b á s a l e s o a la i n t e r f e r e n c i a de fármacos c o n efecto b l o q u e a n t e d o p a m i n é r g i c o que aplanarían la r e s p u e s t a de p r o l a c t i n a a m e t o c l o p r a m i d a .

Estimulación del eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l Fundamento. La s e c r e c i ó n de A C T H está s o m e t i d a a un control estimulador por parte del hipotálamo a través fundamentalmente de la secreción de CRH. Las situaciones de estrés estimulan la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Los'péptidos opiáceos ejercen un efecto central inhibidor de la s e c r e c i ó n de CRH, por lo que p u e d e emplearse n a l o x o n a c o m o estimulador del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. La administrac i ó n de m e t o p i r o n a b l o q u e a la e n z i m a l l p - h i d r o x i l a s a , r e d u c e los valores de cortisol y estimula la s e c r e c i ó n de A C T H a través de m e c a n i s m o s de retroalimentación. La figura 20-2 muestra un e s q u e m a de las pruebas funcionales del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Objetivo. Establecer si existe u n a reserva normal de A C T H tras la aplicación de un estímulo, ya sea h i p o t a l á m i c o o hipofisario. En algunas c i r c u n s tancias, la valoración de la respuesta de cortisol y A C T H al estímulo es útil para el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Cushing.

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Figura 20-2 Esquema de las pruebas funcionales del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Las flechas con trazo continuo indican estimulación y las de trazo discontinuo, inhibición.

Condiciones previas. D a d a la i n f l u e n c i a q u e el estrés t i e n e s o b r e la a c t i v a c i ó n del eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l , e s e s p e c i a l m e n t e i m p o r tante m a n t e n e r ayuno y r e p o s o previo. Es a s i m i s m o t r a s c e n d e n t e t e n e r e n c u e n t a l a p e r i o d i c i d a d c i r c a d i a n a d e l a a c t i v i d a d d e e s t e eje h o r m o n a l . En p r i n c i p i o , las pruebas d e b e n llevarse a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . C u a n d o se l l e v a n a c a b o a partir de las 1 7 : 0 0 h o r a s , el efecto de r e t r o a l i m e n t a c i ó n derivado de las c o n c e n t r a c i o n e s de cortisol ejerce un efecto m e n o s p o t e n t e que a las 0 8 : 0 0 horas. H a d e s u s p e n d e r s e c o n u n a a n t e l a c i ó n m í n i m a d e 1 2 horas l a t o m a de h i d r o c o r t i s o n a y o b s e r v a r un p e r í o d o m á s p r o l o n g a d o de r e t i r a d a si el p a c i e n t e se e n c u e n t r a en t r a t a m i e n t o c o n otros c o r t i c o i d e s sintéticos de acción de mayor duración. Cuando el paciente se encuentra en tratamiento crónico con inhibidores de la síntesis de cortisol (tabla 2 0 - 3 ) , d e b e n retirarse c o m o m í n i m o c o n u n a s e m a n a d e antelac i ó n para evitar i n t e r f e r e n c i a s . Procedimiento. L a e s t i m u l a c i ó n p u e d e l l e v a r s e a c a b o m e d i a n t e h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a (v. p r o c e d i m i e n t o e n las p r u e b a s d e e s t i m u l a ción de hormona de crecimiento). Este estímulo opera desde centros nerviosos altos y desde el h i p o t á l a m o , por lo que constituye una

T A B L A 20-3 Interacciones medicamentosas en el metabolismo de esferoides Fármacos que interfieren en la síntesis esteroidea

Fármacos que interfieren en el metabolismo de las hormonas esteroideas

Aminoglutetimida, Etomidato Ketoconazol Metopirona Mitotano Trilostano

Carbamazepina Difenilhidantoína Fenobarbital Isoniazida

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p r u e b a f u n c i o n a l q u e e x p l o r a l a i n t e g r i d a d d e l eje h o r m o n a l e n s u totalidad. La estimulación con naloxona se lleva a cabo con una dosis de 1 2 5 jxg/kg de p e s o por vía intravenosa. L a e s t i m u l a c i ó n c o n CRH p u e d e r e a l i z a r s e c o n p é p t i d o d e origen o v i n o , q u e e s m á s p o t e n t e , o d e o r i g e n h u m a n o (Clinalfa®), q u e e s i g u a l m e n t e útil. E n a m b o s c a s o s , e l e s t í m u l o s e e j e r c e d i r e c t a m e n t e sobre la hipófisis, por lo que se evalúa p a r c i a l m e n t e la integridad del eje, ya q u e se obvia la f u n c i ó n del h i p o t á l a m o . La dosis es de 1 (xg/kg de p e s o o m á s f r e c u e n t e m e n t e 1 0 0 jxg en b o l o p o r v í a intravenosa. En c u a l q u i e r a de los e s t í m u l o s , las e x t r a c c i o n e s se e x t i e n d e n a los 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s para A C T H y cortisol. Las muestras para determinar A C T H deben ser sumergidas en h i e l o i n m e d i a t a m e n t e y a c o n t i n u a c i ó n centrifugadas en frío y a l m a c e n a d a s a - 2 0 °C para evitar su degradación. Las pruebas pueden llevarse a cabo con estimaciones de cortisol salival. L a p r u e b a d e e s t i m u l a c i ó n c o n m e t o p i r o n a s e c o m e n t a e n e l apartado de corteza adrenal. Análisis disponibles. I R M A de doble a n t i c u e r p o es el m á s utilizado para d e t e r m i n a r A C T H . R Í A y E L I S A p u e d e n ser útiles en la d e t e c c i ó n de pacientes con enfermedad de Cushing ACTH-dependiente de causa ectópica. Indicaciones. E v a l u a c i ó n de la r e s e r v a h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l en pacientes con patología hipofisaria o hipotalámica (tumores, silla t u r c a v a c í a , s í n d r o m e de S h e e h a n , tras cirugía o r a d i o t e r a p i a y otros cuadros de h i p o p i t u i t a r i s m o ) y en s i t u a c i o n e s f u n c i o n a l e s (recuperac i ó n tras c o r t i c o t e r a p i a p r o l o n g a d a ) . D i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l d e l a e n f e r m e d a d de Cushing A C T H - d e p e n d i e n t e . Contraindicaciones. L a s c o n t r a i n d i c a c i o n e s de la h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a h a n sido c o m e n t a d a s en el apartado de pruebas de e s t i m u l a c i ó n de h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Efectos secundarios. N a l o x o n a no p r o d u c e efectos s e c u n d a r i o s . La administración de CRH puede dar lugar a un cuadro de disnea transitoria c o n enrojecimiento facial e h i p o t e n s i ó n arterial. Los efectos secundarios de la h i p o g l u c e m í a insulínica h a n sido comentados c o n anterioridad. Interpretación. C u a n d o el eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l m u e s t r a integridad funcional, debe esperarse un pico m á x i m o de cortisol en p l a s m a s u p e r i o r a 1 8 |xg/dl. N o e x i s t e n c r i t e r i o s c l a r o s d e n o r m a l i dad de la respuesta de ACTH. En el caso de la h i p o g l u c e m í a se requiere o b t e n e r u n a cifra de g l u c e m i a inferior a 40 m g / d l . En el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Cushing se debe exigir una r e s p u e s t a d e A C T H superior a l 5 0 % y d e cortisol m a y o r del 2 0 % resp e c t o a las c o n c e n t r a c i o n e s básales. Falsos resultados. La i n a d e c u a d a o b s e r v a c i ó n de las c o n d i c i o n e s básales previas o del t i e m p o de retirada de m e d i c a c i ó n interferente p u e d e artefactar el resultado. Las p r u e b a s de s u p r e s i ó n del eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l se e n c u e n t r a n en el apartado de corteza adrenal.

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Cateterismo de senos petrosos inferiores con t o m a de muestras Fundamento. El drenaje de c a d a h e m i h i p ó f i s i s es h o m o l a t e r a l h a c i a c a d a s e n o c a v e r n o s o , que a su vez d e s e m b o c a en c a d a s e n o petroso inferior (izquierdo y d e r e c h o ) . La t o m a de muestras de los senos petrosos inferiores p e r m i t e , m e d i a n t e el c á l c u l o de gradientes, confirmar el origen h i p o f i s a r i o de la h i p e r s e c r e c i ó n de A C T H y a y u d a a d e t e r m i n a r en c u á l d e las dos h e m i h i p ó f i s i s s e e n c u e n t r a l a f u e n t e p r o d u c t o r a d e A C T H y, por tanto, el supuesto m i c r o a d e n o m a no visible mediante técnicas de imagen convencionales. Objetivo: • •

C o n f i r m a r o d e s c a r t a r el o r i g e n h i p o f i s a r i o de la h i p e r s e c r e c i ó n de A C T H en la e n f e r m e d a d de C u s h i n g A C T H - d e p e n d i e n t e . Proveer c o n i n f o r m a c i ó n al n e u r o c i r u j a n o a c e r c a de la l o c a l i z a c i ó n del p o s i b l e m i c r o a d e n o m a p r o d u c t o r d e A C T H .

Condiciones • • • • • •

previas:

El p a c i e n t e d e b e e s t a r d i a g n o s t i c a d o de e n f e r m e d a d de C u s h i n g A C T H - d e p e n d i e n t e m e d i a n t e pr uebas h o r m o n a l e s c l á s i c a s . D e b e corroborarse que se e n c u e n t r a en u n a fase de h i p e r s e c r e c i ó n activa m e d i a n t e c o n f i r m a c i ó n de c o r t i s o l u r i a elevada. D e b e evitarse m e d i c a c i ó n interferente c o m o tratamientos c o n inhibidores de la síntesis de Cortisol (tabla 20-3) o c o n glucocorticoides. El resultado de la r e s o n a n c i a m a g n é t i c a hipofisaria no debe ser concluyente, pues en tal caso la i n d i c a c i ó n de la prueba es cuestionable. H e p a r i n i z a c i ó n p r e v e n t i v a antes de i n i c i a r el p r o c e d i m i e n t o . M a n t e n e r un a d e c u a d o c o n t r o l de las cifras de t e n s i ó n arterial.

Procedimiento: • •

•

• • • Análisis

C a n u l a r u n a v e n a periférica ( h a b i t u a l m e n t e a n t e c u b i t a l ) . Cateterizar ambos senos petrosos inferiores confirmando la correcta localización de los catéteres mediante radioscopia c o n contraste i n t r a v e n o s o . Tomar muestras b á s ales s i m u l t á n e a s de la v e n a periférica y a m b o s senos petrosos inferiores para determinar A C T H c o m o m í n i m o 5 m i n u t o s después de h a b e r confirmado la correcta cateterización. I n y e c t a r por la v e n a periférica 1 0 0 pg de CRH en b o l o i n t r a v e n o s o . Obtener muestras a los 5 y 10 m i n u t o s de la v e n a periférica y ambos senos petrosos inferiores para d e t e r m i n a c i ó n de A C T H . C o l o c a r todas las muestras en h i e l o de forma i n m e d i a t a tras la e x tracción. disponibles.

Véase

estimulación

hipófiso-adrenal.

Indicaciones: •

P a c i e n t e s c o n enfermedad de Cushing A C T H - d e p e n d i e n t e activa e i m a g e n negativa e n hipófisis m e d i a n t e r e s o n a n c i a m a g n é t i c a .

•

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P a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de e n f e r m e d a d de C u s h i n g de origen e c t ó p i c o sin e v i d e n c i a d e l o c a l i z a c i ó n del tumor.

Contraindicaciones. Cualquier c o n d i c i ó n que no c u m p l a las i n d i c a c i o n e s . Efectos • • • •

secundarios: O t a l g i a d u r a n t e l a r e a l i z a c i ó n del p r o c e d i m i e n t o c u a n d o e l c a t é ter p a s a c e r c a del p e ñ a s c o . A c c i d e n t e cerebrovascular predominantemente de tipo trombótico. H e m a t o m a l o c a l en las z o n a s de c a n u l a c i ó n v e n o s a . E f e c t o s s e c u n d a r i o s p r o p i o s de la i n y e c c i ó n de C R H (v. e s t i m u l a ción hipófiso-adrenal).

Interpretación. Un g r a d i e n t e p e t r o s o - p e r i f é r i c o s u p e r i o r a 2 ofrece u n a e s p e c i f i c i d a d del 1 0 0 % e n e l d i a g n ó s t i c o d e e n f e r m e d a d d e C u s h i n g de origen h i p o f i s a r i o . Tras e s t i m u l a c i ó n c o n C R H , el g r a d i e n t e signif i c a t i v o d e b e s e r s u p e r i o r a 3. Un g r a d i e n t e i n t e r p e t r o s o s u p e r i o r a 1,4 s u g i e r e l a t e r a l i z a c i ó n d e l m i c r o a d e n o m a . C u a n d o e l g r a d i e n t e i n t e r p e t r o s o tras e s t i m u l a c i ó n c a m b i a d e s e n t i d o r e s p e c t o a l o b t e nido basalmente, la prueba carece de valor para predecir la laterali-

Figura 20-3 Esquema de los gradientes de ACTH en el cateterismo de senos petrosos inferiores según se trate de un microadenoma lateral, central o de un síndrome de secreción ectópica de ACTH.

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z a c i ó n . L a figura 2 0 - 3 m u e s t r a e l e s q u e m a d e g r a d i e n t e s d e A C T H dependiendo de si la causa de hipercortisolismo es un microaden o m a h i p o f i s a r i o l a t e r a l o c e n t r a l o un s í n d r o m e de s e c r e c i ó n e c t ó pica de ACTH. Falsos resultados. La i n c o r r e c t a recogida de muestras y / o los fallos en el e t i q u e t a d o de los t u b o s p u e d e n dar lugar a p r e s u n c i o n e s diagnósticas i n c o r r e c t a s . Las a l t e r a c i o n e s a n a t ó m i c a s en el drenaje hipofisario y los a n t e c e d e n t e s p r e v i o s de cirugía h i p o f i s a r i a p u e d e n ser r e s p o n sables de resultados p o c o fiables.

Eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - g o n a d a l Determinación de hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante y subunidad a Fundamento. L a s g o n a d o t r o p i n a s , q u e se e n c u e n t r a n r e g u l a d a s p o r la secreción de GnRH hipotalámica, controlan la función gonadal, por lo que su c o n c e n t r a c i ó n es s e n s i b l e a los m e c a n i s m o s de retroalim e n t a c i ó n , y de este m o d o su valoración es útil para establecer el diagnóstico diferencial de las situaciones de h i p o g o n a d i s m o . Su determinación seriada puede servir para establecer si la pulsatilid a d g o n a d o t r ó p i c a es n o r m a l o si e x i s t e d e s p r o p o r c i ó n e n t r e a m b a s h o r m o n a s . La s u b u n i d a d a es c o m ú n a la h o r m o n a f o l i c u l o e s t i m u l a n t e ( F S H ) , h o r m o n a luteinizante (LH), T S H y gonadotropina coriónica. Su elevación puede constituir marcador de adenoma hipofisario c l í n i c a m e n t e no funcionante o gonadotropinoma. Asim i s m o , su r e s p u e s t a a la a d m i n i s t r a c i ó n de G n R H p u e d e e v a l u a r s e en el d i a g n ó s t i c o de g o n a d o t r o p i n o m a s . Procedimiento. V e n o p u n c i ó n . D e b e realizarse preferentemente en ayunas y a primera h o r a de la m a ñ a n a . En mujeres en e d a d fértil debe llevarse a c a b o en fase f o l i c u l a r p r e c o z , s a l v o q u e se trate de i d e n t i f i c a r un p i c o ovulatorio. Análisis disponibles. R Í A , e n z i m o i n m u n o a n á l i s i s , i n m u n o q u i m i o l u m i niscencia. Indicaciones. R e a l i z a r diagnóstico diferencial de las s i t u a c i o n e s de h i p o gonadismo. Ayudar a confirmar un posible diagnóstico de hiperand r o g e n i s m o funcional ovárico o s í n d r o m e del ovario p o l i q u í s t i c o . Las d e t e r m i n a c i o n e s seriadas p u e d e n servir para estudiar l a p u l satilidad de las gonadotropinas, aunque este tipo de e x p l o r a c i ó n queda fuera de la p r á c t i c a c l í n i c a rutinaria. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los propios de la v e n o p u n c i ó n . Interpretación. Los criterios de n o r m a l i d a d son: • •

H o r m o n a f o l i c u l o e s t i m u l a n t e : 2-7 U / 1 . En m u j e r e s p o s t m e n o p á u sicas, superior a 20 U/1. LH: 2-7 U/1. En mujeres p o s t m e n o p á u s i c a s , superior a 10 U/1.

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S u b u n i d a d a: v a r o n e s < 1 n g / m l ; m u j e r e s < 3 , 6 n g / m l . La i n t e r p r e t a c i ó n d e b e l l e v a r s e a c a b o c o n t a n d o c o n las d e t e r m i n a c i o n e s de esferoides gonadales y / o de parámetros i n d i c a d o r e s de la gametogénesis. La elevación, especialmente de F S H , en presencia de h i p o g o n a d i s m o , es diagnóstica de h i p o g o n a d i s m o p r i m a r i o . Cifras n o r m a l e s c o n c o n c e n t r a c i o n e s r e d u c i d a s d e e s f e r o i d e s d e origen gonadal (testosterona o estradiol) sugieren disfunción hipotálamo-hipofisaria. Falsos resultados. El t r a t a m i e n t o c o n esferoides s e x u a l e s p u e d e modificar s e n s i b l e m e n t e la c o n c e n t r a c i ó n de gonadotropinas, r e d u c i é n d o l a . Las enfermedades intercurrentes graves (desnutrición, i n f e c c i ó n , traum a t i s m o , enfermedad grave) p r o d u c e n c o n frecuencia h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r ó p i c o de origen h i p o t a l á m i c o . D e b e tenerse en c u e n t a el posible efecto de los psicofármacos, antiepilépticos u otras m e d i c a c i o nes c a p a c e s de modificar la n e u r o t r a n s m i s i ó n h i p o t a l á m i c a que regula la s e c r e c i ó n de G n R H . Tras la m e n o p a u s i a y en s i t u a c i o n e s de hipotir o i d i s m o e h i p o g o n a d i s m o primarios se observa e l e v a c i ó n de subunidad a. En la gestación, la c o n c e n t r a c i ó n de subunidad a se eleva p a r a l e l a m e n t e a la c o n c e n t r a c i ó n de gonadotropina c o r i ó n i c a .

Prueba de estimulación de gonadotropinas con GnRH Fundamento. El p é p t i d o h i p o t a l á m i c o G n R H r e g u l a la s í n t e s i s y s e c r e ción hipofisaria de F S H y LH m e r c e d a su interacción con receptores e s p e c í f i c o s de m e m b r a n a l o c a l i z a d o s en las c é l u l a s gonadotropas. L a r e s p u e s t a d e F S H y L H a l a a d m i n i s t r a c i ó n d e G n R H ofrece u n a medida de la reserva hipofisaria de ambas hormonas. Cuando existe i n s u f i c i e n c i a h i p o t a l á m i c a , l a c a p a c i d a d f u n c i o n a l hipofisaria p u e d e v e r s e afectada de forma transitoria. Objetivo. E v a l u a r la r e s p u e s t a de F S H y LH a G n R H , y a s í c o n o c e r si e x i s t e integridad de las c é l u l a s g o n a d o t r o p a s y saber, en p r e s e n c i a de h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o p o , si el origen es h i p o t a l á m i c o (sínd r o m e d e M a e s t r e S a n J u a n - K a l l m a n ) , e n c u y o c a s o p u e d e h a b e r respuesta - g e n e r a l m e n t e retrasada-, o hipofisario, en el que no se p r o d u c i r á l i b e r a c i ó n significativa de F S H o LH. Condiciones previas. A y u n o y r e p o s o . P u e d e l l e v a r s e a c a b o en p o s i c i ó n r e c l i n a d a . D e b e l l e v a r s e a c a b o en fase f o l i c u l a r p r e c o z , q u e es en el p e r í o d o en el que se h a n e s t a b l e c i d o los v a l o r e s n o r m a l e s y se refieren h a b i t u a l m e n t e r e s u l t a d o s en s i t u a c i o n e s f i s i o l ó g i c a s y patológicas. Procedimiento. Tras realizar u n a e x t r a c c i ó n b a s a l de F S H y LH se i n y e c tan 1 0 0 [xg de G n R H (Luforán®) en b o l o p o r v í a i n t r a v e n o s a . Se realizan e x t r a c c i o n e s a los 30 y 60 m i n u t o s para F S H y LH. Análisis disponibles. V é a s e d e t e r m i n a c i o n e s de F S H y LH. Indicaciones. S i t u a c i o n e s d e h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o p o p a r a c o n o c e r el origen h i p o t a l á m i c o o hipofisario del m i s m o . S o s p e c h a de h i p e r a n d r o g e n i s m o f u n c i o n a l ovárico. Contraindicaciones. Ninguna.

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Figura 20-4 Esquema de las pruebas funcionales del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Las flechas de trazo continuo indican estimulación y las de trazo continuo, inhibición. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , debe esperarse que la concentrac i ó n de F S H y LH a l c a n c e c o m o m í n i m o el doble del valor basal. El p i c o m á x i m o debe tener lugar a los 30 minutos. A los 60 m i n u t o s suele ser inferior que a los 3 0 . La figura 2 0 - 4 m u e s t r a un e s q u e m a de las p r u e b a s funcionales del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Falsos resultados. Los c o m e n t a d o s en la d e t e r m i n a c i ó n b a s a l de F S H y LH. En el 1 5 % de los varones normales no muestran elevación de FSH. Prueba de clomifeno Fundamento. C l o m i f e n o es un e s t r ó g e n o d é b i l que favorece la retroalim e n t a c i ó n positiva de la s e c r e c i ó n de gonadotropinas m e r c e d a un efecto e s t i m u l a d o r en el h i p o t á l a m o . Objetivo. Confirmar la integridad del e s c a l ó n h i p o t a l á m i c o e hipofisario del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Diagnóstico diferencial del h i p o gonadismo hipogonadotropo en conjunción con la prueba de G n R H Condiciones previas. A y u n o p r e v i o de 12 h o r a s . E v i t a r e s t r é s . V a l o r a r el efecto de c o n d i c i o n e s clínicas p o t e n c i a l m e n t e productoras de h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o p o : e n f e r m e d a d s i s t é m i c a grave, corticoterapia prolongada y tratamiento con esteroides sexuales entre otras. Interacciones medicamentosas. Los compuestos estrógeno-progestativos y testosterona ejercen un efecto i n h i b i d o r de la respuesta de F S H y LH a clomifeno. Procedimiento. E x t r a c c i ó n d e s a n g r e p a r a m e d i r F S H y L H b á s a l e s . A d m i n i s t r a c i ó n de 1 0 0 mg diarios de c l o m i f e n o p o r v í a oral durante 5 días. E x t r a c c i o n e s para F S H y LH al s é p t i m o y d é c i m o día d e s p u é s de a d m i n i s t r a d o el c l o m i f e n o . Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. E v a l u a c i ó n de h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o p o . Contraindicaciones. Gestación. Efectos secundarios. Ninguno.

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Interpretación. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s d e b e p r o d u c i r s e u n a u m e n t o del 5 0 % d e l a c o n c e n t r a c i ó n d e L H y del 2 0 % d e F S H . L a falta d e r e s p u e s t a a c l o m i f e n o en p r e s e n c i a de u n a p r u e b a de G n R H n o r m a l sugiere un origen h i p o t a l á m i c o del h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o tropo. Falsos positivos y negativos. Los h i p o g o n a d i s m o s de origen hipofisario c u r s a n c o n falta de r e s p u e s t a a c l o m i f e n o . Triple estímulo hipofisario

(Megatest)

A u n q u e h o y en día la a m p l i a m a y o r í a de d i l e m a s c l í n i c o s se investiga con determinaciones básales de h o r m o n a s hipofisarias y periféricas, p u e d e realizarse u n e s t í m u l o global h i p o f i s a r i o c o m b i n a n d o h i p o g l u c e m i a (o G H R H + C R H ) , T R H y G n R H p a r a d e t e r m i n a r a l o s 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s todas las h o r m o n a s hipofisarias. Las interferencias que p u e d a c a u s a r l a a d m i n i s t r a c i ó n s i m u l t á n e a d e los e s t í m u l o s n o p o s e e n suficiente e n t i d a d c o m o para c a u s a r errores diagnósticos. Para e s t a b l e c e r el origen h i p o t a l á m i c o o h i p o f i s a r i o de los trastornos es preferible c o m b i n a r pruebas de e s t í m u l o c o n c r e t a s , c o m o el test de G n R H , GHRH, h i p o g l u c e m i a o el test de CRH c o n t é c n i c a s de imagen.

Pruebas de función neurohipofisaria Determinaciones básales (iones, osmolaridad, densidad, vasopresina) Fundamento. Las a l t e r a c i o n e s en la s e c r e c i ó n de v a s o p r e s i n a s o n potenc i a l e s p r o d u c t o r a s de s í n d r o m e p o l i u r o - p o l i d í p s i c o y f e n ó m e n o s de d e s h i d r a t a c i ó n (diabetes i n s í p i d a ) o de s o b r e h i d r a t a c i ó n y h e m o d i l u c i ó n ( s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de v a s o p r e s i n a ) que afectan a las c o n c e n t r a c i o n e s de s o l u t o s en sangre. En tales c i r c u n s t a n c i a s y d e s p u é s de h a b e r r e a l i z a d o las p r u e b a s f u n c i o n a l e s oportunas, l a d e t e r m i n a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de v a s o p r e s i n a p u e d e ser útil en el diagnóstico diferencial. Objetivos. E s t a b l e c e r l a s i t u a c i ó n i n i c i a l d e p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a d e alteraciones en el balance hídrico. Condiciones previas. I n g e s t a h í d r i c a l i b r e en l a s 24 h o r a s p r e v i a s a l a s determinaciones. Procedimiento. E x t r a c c i ó n de sangre p o r v e n o p u n c i ó n para d e t e r m i n a c i ó n de iones y osmolaridad en plasma. R e c o g i d a de orina (una m u e s t r a u orina de 24 h o r a s ) para d e t e r m i n a c i ó n de d e n s i d a d y osmolaridad. Análisis disponibles. D e t e r m i n a c i ó n de v a s o p r e s i n a por R Í A . Indicaciones. S í n d r o m e p o l i u r o - p o l i d í p s i c o o s o s p e c h a de s e c r e c i ó n inad e c u a d a d e v a s o p r e s i n a . L a m u e s t r a para v a s o p r e s i n a d e b e ser r e c o gida en tubo c o n E D T A y c o l o c a d a a 4 °C i n m e d i a t a m e n t e . Efectos secundarios. Los propios de la v e n o p u n c i ó n .

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Interpretación. La e l e v a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de sodio por e n c i m a de 1 4 3 m m o l / 1 y de o s m o l a r i d a d en p l a s m a por e n c i m a de 2 9 5 m m o l / k g son e x c l u y e n t e s d e p o t o m a n í a . L a s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a d e v a s o p r e s i n a c u r s a c o n h i p o n a t r e m i a y natriuria superior a 30 m m o l / 1 en presencia de función hepática, renal, tiroidea y adrenal normales. Se o b s e r v a e l e v a c i ó n d e v a s o p r e s i n a c i r c u l a n t e . L a c o n c e n t r a c i ó n norm a l de v a s o p r e s i n a o s c i l a entre 1 y 13 p g / m l .

Prueba de privación hídrica con administración de vasopresina Fundamento. L a r e s t r i c c i ó n h í d r i c a p r o m u e v e e n s u j e t o s n o r m a l e s l a liberación endógena de vasopresina, que estimula la reabsorción de agua en el t ú b u l o c o l e c t o r de la nefrona, y favorece la c o n c e n t r a c i ó n u r i n a r i a y la d i s m i n u c i ó n de la diuresis. Objetivo. Confirmar que la reserva e n d ó g e n a de v a s o p r e s i n a es n o r m a l en p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e p o l i u r o - p o l i d í p s i c o . E n c a s o contrario, s i e n t a la b a s e d i a g n ó s t i c a de diabetes i n s í p i d a , ya sea central o nefrogénica. Condiciones previas. R e s t r i c c i ó n h í d r i c a (dieta s e c a ) d e s p u é s de finaliz a d a l a c e n a l a n o c h e anterior. E v i t a r i n t e r f e r e n c i a d e m e d i c a c i o n e s c o n efecto significativo sobre este sistema h o r m o n a l (desmopres i n a , litio, d e m e c l o c i c l i n a , c a r b a m a z e p i n a ) . C u a n d o e x i s t e s o s p e c h a de p o t o m a n í a es c o n v e n i e n t e asegurar que el p a c i e n t e no tiene a c c e s o a la i n g e s t a h í d r i c a ( c i s t e r n a de b a ñ o , c i e r r e c e n t r a l de griferías, etc.). Se debe descartar hipotiroidismo e insuficiencia adrenal previa. Procedimiento: •

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R e a l i z a r e x t r a c c i ó n b a s a l para d e t e r m i n a r i o n o g r a m a , urea, glucem i a , c a l c e m i a y o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c o s . T o m a r u n a m u e s t r a de o r i n a p a r a d e t e r m i n a r o s m o l a r i d a d y d e n s i d a d . M e d i r p e s o , presión arterial y t e m p e r a t u r a i n i c i a l e s . Recoger diuresis cada 2 horas para medir cantidad, densidad y osmolaridad. Pesar y medir temperatura y tensión arterial con c a d a recogida. Si se obtiene u n a osmolaridad urinaria superior a 6 0 0 m O s m / k g n o e s n e c e s a r i o c o n t i n u a r c o n l a p r u e b a , dado que s e a s u m e q u e la capacidad normal de concentración renal se encuentra ya demostrada. R e p e t i r las d e t e r m i n a c i o n e s i n i c i a l e s en p l a s m a y o r i n a a la finaliz a c i ó n de la p r u e b a o a l a s 8 h o r a s de i n i c i a d a la m i s m a . P u e d e c o m p l e t a r s e c o n d e t e r m i n a c i ó n de v a s o p r e s i n a , a u n q u e de n i n g ú n modo es imprescindible. La p é r d i d a de p e s o superior al 5% del p e s o i n i c i a l o la c o e x i s t e n c i a de h i p e r t e r m i a son c a u s a s de s u s p e n s i ó n de la prueba, que en n i n g ú n caso d e b e prolongarse m á s allá de 14 horas. Al finalizar la prueba, si no existe c o n c e n t r a c i ó n urinaria, se pued e n a d m i n i s t r a r 5 u n i d a d e s de v a s o p r e s i n a o 1 pg de d e s m o p r e s i n a por v í a s u b c u t á n e a o i n t r a m u s c u l a r .

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Tras la a d m i n i s t r a c i ó n de d e s m o p r e s i n a , se d e b e r e c o g e r la o r i n a c a d a h o r a durante las siguientes 4 horas; m e d i r v o l u m e n , o s m o l a l i d a d y densidad. Al finalizar, m e d i r urea, e l e c t r ó l i t o s y o s m o l a l i dad p l a s m á t i c a . Durante este p e r í o d o se p e r m i t e beber.

Indicaciones. S í n d r o m e p o l i u r o - p o l i d í p s i c o sin c a u s a e s t a b l e c i d a . Contraindicaciones. D e s h i d r a t a c i ó n , h i p e r n a t r e m i a , o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a superior a 2 9 5 m O s m / k g . Efectos secundarios. M a l e s t a r general, hipertermia, h i p o t e n s i ó n y deshidratación en c a s o s de diabetes i n s í p i d a . Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , se o b t i e n e u n a r e d u c c i ó n de la diuresis por debajo de 2 0 0 mi en 2 horas c o n osmolaridad urinaria igual o superior a 6 0 0 m O s m / k g . En la diabetes i n s í p i d a , la osmolaridad en p l a s m a a u m e n t a p o r e n c i m a de 3 0 0 m O s m / k g y la o s m o l a l i d a d en o r i n a es m e n o r que la p l a s m á t i c a ; h a b i t u a l m e n t e < 2 7 0 m O s m / k g . A l f i n a l i z a r l a prueba, l a a d m i n i s t r a c i ó n d e d e s m o p r e s i n a i n d u c e r e d u c c i ó n de d i u r e s i s y a u m e n t o de o s m o l a r i d a d u r i n a r i a si e x i s t e diabetes i n s í p i d a central. Si tras la d e s m o p r e s i n a , la o s m o l a l i d a d urinaria d e eleva p o r e n c i m a d e 6 0 0 m O s m / k g , i n d i c a diabetes i n s í p i d a de origen central. En individuos normales, la c o n c e n t r a c i ó n alcanzada tras la p r i v a c i ó n h í d r i c a es p r á c t i c a m e n t e m á x i m a , por lo que la administración de vasopresina no induce aumento significativo en la o s m o l a r i d a d urinaria. Falsos positivos y negativos. Los c a s o s de p o t o m a n í a i n t e n s a y de larga d u r a c i ó n p u e d e n m o s t r a r u n a cierta diabetes i n s í p i d a n e f r o g é n i c a e n la prueba de privación hídrica. El no cumplimiento de la privación h í d r i c a por parte del p a c i e n t e p u e d e resultar en falso d i a g n ó s t i c o de diabetes i n s í p i d a . Prueba de suero salino hipertónico Fundamento. L a s e c r e c i ó n d e v a s o p r e s i n a s e e n c u e n t r a r e g u l a d a p o r o s m o r r e c e p t o r e s h i p o t a l á m i c o s s e n s i b l e s a los c a m b i o s de o s m o l a r i dad plasmática. El aumento de osmolaridad inducida por infusión d e suero s a l i n o h i p e r t ó n i c o c o n s t i t u y e u n e s t í m u l o para l a s e c r e c i ó n de v a s o p r e s i n a que a su v e z r e d u c i r á la diuresis y a u m e n t a r á la o s m o laridad y d e n s i d a d urinarias en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s . Objetivo. E s t i m u l a r la s e c r e c i ó n de v a s o p r e s i n a para confirmar o descartar que e x i s t a diabetes i n s í p i d a . Condiciones previas. Ingesta de l í q u i d o s ad libitum en las 24 horas anteriores al i n i c i o de la p r u e b a . E v i t a r m e d i c a c i o n e s interferentes. A s e gurar q u e no e x i s t e d e s h i d r a t a c i ó n y q u e la c o n c e n t r a c i ó n de s o d i o inferior a 1 4 5 m m o l / 1 en c o n d i c i o n e s b á s a l e s . Interacciones medicamentosas. C a r b a m a z e p i n a y c l o r p r o p a m i d a aumentan la s e c r e c i ó n de v aso presi na . D e m e c l o c i c l i n a y litio i n h i b e n el efecto de v a s o p r e s i n a en el túbulo renal. Procedimiento. El p a c i e n t e d e b e e n c o n t r a r s e en a y u n a s y en d e c ú b i t o supino. Es necesario canular ambos brazos, uno para perfundir el

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s u e r o s a l i n o y el otro p a r a e x t r a e r l a s m u e s t r a s de p l a s m a . Se o b t i e n e n m u e s t r a s b á s a l e s para i o n o g r a m a , v a s o p r e s i n a y o s m o l a r i d a d en p l a s m a y p a r a i o n e s , d e n s i d a d y o s m o l a r i d a d en orina. Se i n i c i a u n a infusión i n t r a v e n o s a de suero s a l i n o al 3% a r a z ó n de 0,1 m l / k g / m i n ( c o n perfusor) durante 2 h o r a s . S e t o m a n m u e s t r a s c a d a 3 0 m i n u t o s para i o n o g r a m a , urea, v a s o p r e s i n a y o s m o l a r i d a d en p l a s m a desde el i n i c i o de la infusión. Se d e t e r m i n a n densidad, i o n e s y o s m o l a r i d a d en o r i n a c a d a hora. Análisis disponibles. V é a s e análisis de vasopresina. Indicaciones. S o s p e c h a de diabetes i n s í p i d a . D e t e c c i ó n de a l t e r a c i ó n en los o s m o r r e c e p t o r e s . Contraindicaciones. D e s h i d r a t a c i ó n , h i p e r t e n s i ó n arterial, i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a y estados c l í n i c o s en los que la sobrecarga de v o l u m e n represente u n a c o n d i c i ó n de riesgo. Efectos secundarios. H i p e r t e n s i ó n arterial, p a r e s t e s i a s durante la infusión, sobrecarga de v o l u m e n . Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , se debe esperar un a u m e n t o de la o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a de 10 m O s m / k g y un a u m e n t o de vasopres i n a s u p e r i o r a 3,5 p g / m l en t é r m i n o s a b s o l u t o s o del 2 0 0 % r e s p e c t o al valor b a s a l . Prueba de sobrecarga hídrica Fundamento. La sobrecarga oral de agua a u m e n t a la v o l e m i a y c o m o c o n s e c u e n c i a inhibe la s e c r e c i ó n de vasopresina en c o n d i c i o n e s normales. Objetivo. D e m o s t r a r que la c o n c e n t r a c i ó n de v a s o p r e s i n a se d i s m i n u y e m e d i a n t e sobrecarga hídrica. C u a n d o n o existe tal d e s c e n s o , l a p r u e b a sustenta un diagnóstico de s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de vasopresina. Condiciones previas. Ingesta libre de l í q u i d o s en las 24 horas anteriores a la prueba. Ayuno previo de 12 horas. C o n d i c i ó n c l í n i c a estable. N a t r e m i a s u p e r i o r a 1 2 8 m m o l / 1 . O s m o l a r i d a d en sangre s u p e r i o r a 270mOsm/kg. Interacciones medicamentosas. Deben evitarse las interferencias de medicamentos potencialmente causantes de alteraciones en la secrec i ó n o a c c i ó n de vasopresina (carbamazepina, clorpropamida, litio, demeclociclina). Procedimiento: • • • • Análisis

E x t r a c c i ó n b a s a l para ionograma, o s m o l a r i d a d , urea y v a s o p r e s i n a en p l a s m a . A d m i n i s t r a c i ó n de 20 m l / k g de p e s o de agua por vía oral, que p u e d e tomarse durante 3 0 m i n u t o s c o m o m á x i m o . E x t r a c c i o n e s a los 3 0 , 6 0 , 9 0 , 1 2 0 y 2 4 0 m i n u t o s para i o n o g r a m a , o s m o l a r i d a d , u r e a y v a s o p r e s i n a en p l a s m a . R e c o g e r diuresis en c o n d i c i ó n basal a las 2 y a las 4 horas de administrada la sobrecarga hídrica para diuresis, densidad y osmolaridad. disponibles.

V é a s e análisis

de vasopresina.

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Indicaciones. S o s p e c h a de s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de v a s o p r e s i n a , h i p o natremia con natriuria superior a 20 mmol/1 con función adrenal, renal y hepática normales. Contraindicaciones. H i p o n a t r e m i a inferior a 1 2 8 m m o l / 1 y / o h i p o o s m o l a r i d a d e n p l a s m a p o r debajo d e 2 7 0 m O s m / k g . S i n t o m a t o l o g í a c l í nica compatible con hiponatremia. Efectos secundarios. S í n t o m a s de h i p o n a t r e m i a : c o n f u s i ó n m e n t a l , c a l a m b r e s , n á u s e a s , cefalea, ataxia, c o n v u l s i o n e s , c o m a . Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , a los 2 4 0 m i n u t o s de a d m i n i s trada la sobrecarga h í d r i c a , la c o n c e n t r a c i ó n de v a s o p r e s i n a debe ser indetectable y la diuresis debe ser superior al 8 0 % de la ingesta h í d r i c a . La o s m o l a r i d a d urinaria debe ser inferior a 1 0 0 m O s m / k g . Falsos resultados. Los fallos en el seguimiento de la ingesta h í d r i c a o en l a r e c o l e c c i ó n d e o r i n a p u e d e n ser c a u s a n t e s d e c o n c l u s i o n e s diagn ó s t i c a s e r r ó n e a s . La a d m i n i s t r a c i ó n de análogo de v a s o p r e s i n a o de fármacos q u e p o t e n c i e n s u s e c r e c i ó n y / o a c c i ó n p u e d e ser r e s p o n s a b l e de falta de s u p r e s i ó n del efecto de la h o r m o n a .

P R U E B A S F U N C I O N A L E S DEL T I R O I D E S L o s r e s u l t a d o s de las pruebas diagnósticas de la f u n c i ó n tiroidea h a n d e referirse s i e m p r e a s u c o n t e x t o c l í n i c o . S e d e b e n c o n o c e r las l i m i t a c i o n e s de c a d a d e t e r m i n a c i ó n y las s i t u a c i o n e s q u e p u e d e n c o n d u c i r a mostrar valores falsamente positivos o negativos. La correcta elección de la prueba y su interpretación requiere c o n o c e r la b i o q u í m i c a y la fisiología de la g l á n d u l a tiroides. Las p r u e b a s para el estudio de la e n f e r m e d a d tiroidea se p u e d e n clasificar en diferentes categorías según p r o p o r c i o n e n i n f o r m a c i ó n sobre la a n a t o m í a , etiología o función. E n l a a c t u a l i d a d n o s e d i s p o n e n d e m é t o d o s f i a b l e s para d e t e r m i n a r de f o r m a d i r e c t a la a c c i ó n de l a s h o r m o n a s s o b r e l o s t e j i d o s y se d e b e r e c u r r i r a p r u e b a s i n d i r e c t a s c o m o la c a l o r i m e t r í a indirecta, el reflejo H, la v a l o r a c i ó n de c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s de l í p i d o s o de p r o t e í n a s c u y a e x p r e s i ó n d e p e n d e , al m e n o s en parte, de la a c c i ó n de las h o r m o n a s t i r o i d e a s e n l o s t e j i d o s , a s í c o m o d e otras v a l o r a c i o n e s m á s c o m p l e j a s . Estas i n v e s t i g a c i o n e s no son e s p e c í f i c a s y c o n frecuencia se v e n alteradas por otros p r o c e s o s n o d i r e c t a m e n t e r e l a c i o n a d o s c o n l a f u n c i ó n tiroidea.

D e t e r m i n a c i o n e s básales Hormona

tirotropa

Fundamento. Las c é l u l a s tirotropas hipofisarias t i e n e n u n a alta s e n s i b i l i d a d para r e s p o n d e r ante m í n i m a s v a r i a c i o n e s d e l a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a de las h o r m o n a s tiroideas, por ello se c o n s i d e r a que la d e t e r m i n a c i ó n d e h o r m o n a tirotropa ( T S H ) e s e l m a r c a d o r m á s sensi-

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b l e para valorar el de 15-30 minutos. Condiciones previas. La s e c r e c i ó n de T S H fisiológica es pulsátil y respeta un ritmo c i r c a d i a n o , por lo que, sin ser i m p r e s c i n d i b l e , es a c o n s e j a b l e m e d i r l a a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a ( 0 8 : 0 0 - 1 0 : 0 0 h o r a s ) . Análisis disponibles. En la a c t u a l i d a d se c o n s i d e r a n de e l e c c i ó n l o s m é t o d o s no i s o t ó p i c o s de t e r c e r a g e n e r a c i ó n ( i n m u n o r r a d i o m é t r i c o o i n m u n o q u i m i o l u m i n i s c e n t e ) , y a q u e a l c a n z a n u n a alta s e n s i b i l i d a d para d e t e r m i n a r m í n i m a s c o n c e n t r a c i o n e s l a h o r m o n a . Indicaciones: »

»

•

Perfil tiroideo. La m a y o r í a de las pautas o directrices i n t e r n a c i o n a les c o i n c i d e n e n afirmar q u e l a p r i m e r a d e t e r m i n a c i ó n para v a l o rar la función de la glándula tiroides es la m e d i c i ó n en p l a s m a de la c o n c e n t r a c i ó n d e l a h o r m o n a tirotropa. E l perfil t i r o i d e o c o n s i s t e en m e d i r i n i c i a l m e n t e sólo el valor de T S H y, si se e n c u e n t r a dentro del rango de n o r m a l i d a d , se c o n s i d e r a que no e x i s t e a l t e r a c i ó n de la función tiroidea y no se realiza m e d i c i ó n a d i c i o n a l de las horm o n a s tiroideas periféricas; en el c a s o de e n c o n t r a r valores de T S H p o r debajo d e l l í m i t e d e n o r m a l i d a d , a u t o m á t i c a m e n t e e l laborat o r i o p r o p o r c i o n a los v a l o r e s p l a s m á t i c o s d e l a f r a c c i ó n l i b r e d e t i r o x i n a ( T 4 ) y de t r i y o d o t i r o n i n a ( T 3 ) ; p o r el c o n t r a r i o , si la c o n c e n t r a c i ó n d e T S H está elevada, s e m e d i r á ú n i c a m e n t e T 4 libre. Cribado. La determinación de T S H es la prueba de e l e c c i ó n inicial en t o d o estudio de p o s i b l e alteración de función tiroidea y, por d e f i n i c i ó n , d e t e c t a tanto e n f e r m e d a d c l í n i c a c o m o s u b c l í n i c a . Otras i n d i c a c i o n e s . E v a l u a c i ó n del estado m e t a b ó l i c o en p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e d e l e u t i r o i d e o e n f e r m o o T 3 baja; e s t a d o d e l r e e m p l a z a m i e n t o c o n l e v o t i r o x i n a e n p a c i e n t e s h i p o t i r o i d e o s ; seguim i e n t o del estado h o r m o n a l de p a c i e n t e s c o n c á n c e r de tiroides en tratamiento supresor o por n o d u l o s tiroideos; e v a l u a c i ó n de eficacia en el tratamiento del hipertiroidismo, si bien en este último caso puede tener limitaciones al c o m i e n z o del tratamiento de la enfermedad, ya que en esas circunstancias la T S H puede encontrarse s u p r i m i d a durante v a r i o s m e s e s ; d e t e r m i n a c i ó n d e las distintas fases evolutivas de algunas tiroiditis.

Valores de normalidad. A d u l t o s : 0 , 4 - 4 , 5 p U / m l . El rango de n o r m a l i d a d es m á s a m p l i o en los p r i m e r o s años de vida. Causas de falsos negativos y falsos positivos. El error m á s c o m ú n en la interpretación de la T S H lo constituye el inicio del tratamiento de algunos tipos de hipertiroidismo, ya que pueden transcurrir varios m e s e s h a s t a q u e s e logran a l c a n z a r v a l o r e s d e T S H d e n t r o d e l rango de n o r m a l i d a d . Las p r i n c i p a l e s l i m i t a c i o n e s de d i a g n ó s t i c o del perfil tiroideo son e s c a s a c a p a c i d a d para detectar la e x i s t e n c i a de e n f e r m e d a d hipofisaria y del s í n d r o m e del eutiroideo enfermo. U n a d e t e r m i n a c i ó n aislada d e T S H s i n a c o m p a ñ a r s e d e l v a l o r d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s p u e d e

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c o n d u c i r a error en los c a s o s e x c e p c i o n a l e s de r e s i s t e n c i a a las h o r m o n a s tiroideas o si hubiese un a d e n o m a hipofisario productor de T S H . La r e s i s t e n c i a a las h o r m o n a s t i r o i d e a s p u e d e ser h i p o f i s a r i a o periférica; en ambos casos, pueden encontrarse valores elevados de T S H q u e s e a c o m p a ñ a n d e h i p e r t i r o x i n e m i a ; l a c l í n i c a n o s orienta e l d i a g n ó s t i c o diferencial entre las dos s i t u a c i o n e s : la r e s i s t e n c i a hipofisaria se a c o m p a ñ a de s í n t o m a s de h i p e r t i r o i d i s m o , la periférica generalmente no. En el embarazo, la presencia de hCG condiciona que la determin a c i ó n aislada d e T S H sea m a l interpretada, por l o que, para evaluar la función tiroidea se recomienda solicitar siempre determinaciones de h o r m o n a s tiroideas. L o s criterios de n o r m a l i d a d están en r e v i s i ó n . En los enfermos críticos, el valor de T S H debe interpretarse con c a u t e l a , y a q u e c o n gran f r e c u e n c i a s e e n c u e n t r a e n v a l o r e s i n d e t e c tables o c o n valores por e n c i m a de la n o r m a l i d a d . En la r e c u p e r a c i ó n de estas e n f e r m e d a d e s se p u e d e ver u n a e l e v a c i ó n transitoria de T S H . Algunos fármacos también alteran la secreción o c o n c e n t r a c i ó n de T S H . D e s t a c a n los c o r t i c o i d e s , b l o q u e a d o r e s |3 y d o p a m i n a , si b i e n este último fármaco induce valores suprimidos de T S H sólo si se a d m i n i s t r a m e d i a n t e infusión i n t r a v e n o s a (tabla 2 0 - 4 ] . E n o c a s i o n e s e s difícil interpretar e l v a l o r d e T S H p o r interferenc i a s e n e l e n s a y o . E n los e n s a y o s i n m u n o m é t r i c o s las i n t e r a c c i o n e s c o n a n t i c u e r p o s heterófilos p u e d e n a u m e n t a r los v a l o r e s d e T S H . L a presencia de estos anticuerpos en la población general es de 1 5 % y esta s i t u a c i ó n p u e d e r e c o n o c e r s e si se m i d e n a la par T S H y T 4 . E x i s t e u n a rara variante de T S H c o n a c t i v i d a d i n m u n o l ó g i c a y no b i o l ó g i c a , que p u e d e alterar la i n t e r p r e t a c i ó n del e n s a y o .

Hormonas tiroideas en plasma Fundamento. La m e d i c i ó n de las h o r m o n a s tiroideas c o n s t i t u y e un dato i n d i r e c t o d e s u a c t i v i d a d m e t a b ó l i c a . Las d e t e r m i n a c i o n e s b á s a l e s i n f o r m a n sobre la c a p a c i d a d del tiroides para sintetizarlas o sobre el estado de s u p l e n c i a de las m i s m a s en caso de recibir tratamiento con hormonas tiroideas exógenas. Los laboratorios pueden medir t a n t o la f r a c c i ó n l i b r e de la h o r m o n a c o m o la c a n t i d a d total (libre y u n i d a a p r o t e í n a s t r a n s p o r t a d o r a s ) . En el s e g u n d o c a s o , el r e s u l t a d o p u e d e v e r s e d i s t o r s i o n a d o p o r las v a r i a c i o n e s e n l a c o n c e n t r a c i ó n d e estas p r o t e í n a s , p o r l o q u e g e n e r a l m e n t e s e r e c o m i e n d a s o l i c i t a r l a f r a c c i ó n l i b r e . L a h o r m o n a libre e s l a q u e t i e n e a c t i v i d a d b i o l ó g i c a . E n l a i n t e r p r e t a c i ó n d e los r e s u l t a d o s e s i m p o r t a n t e r e c o r d a r q u e l a vida media de la T4 es de una semana, mientras que la T3 tiene una semivida de 24 horas. Condiciones previas. Ninguna. Indicaciones. Diagnóstico de disfunción tiroidea y respuesta al tratamiento. Tal c o m o se ha c o m e n t a d o anteriormente, su d e t e r m i n a c i ó n suele estar i n d i c a d a en los casos en los que p r e v i a m e n t e se ha constatado la existencia de un valor alterado de T S H , si b i e n se dan e x c e p c i o n e s .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ F á r m a c o s que influyen e n las c o n c e n t r a c i o n e s

TABLA 20-4

de las h o r m o n a s tiroideas Característica farmacológica

Fármacos

Alteración

Fármacos que disminuyen la secreción de TSH

Glucocorticoides, dopamina, octreótida, agonistas dopaminérgicos (cabergolina)

TSH baja

Fármacos que disminuyen la secreción de hormona tiroidea

Litio, yodo, amiodarona, aminoglutetimida

Hipotiroidismo

Fármacos que aumentan la secreción de hormona tiroidea

Yodo, amiodarona

Hipertiroidismo

Fármacos que disminuyen la absorción de T4

Colestipol, colestiramina, hidróxido de aluminio, sulfato ferroso, sucralfate, calcio

Hipotiroidismo en pacientes que requieren tratamiento sustitutivo

Fármacos que aumentan la concentración de las proteínas transportadoras

Estrógenos, tamoxifeno, heroína, metadona, mitotano, 5-fluorouracilo

Elevación de la fracción total de las hormonas plasmáticas. No suele afectar a la fracción libre

Fármacos que disminuyen la concentración de las proteínas transportadoras

Andrógenos, esferoides anabolizantes (danazol, etc.), ácido nicotinico de liberación lenta, glucocorticoides (situaciones clínicas: enfermedad grave, cirrosis, síndrome nefrótico)

Disminución de la fracción total de las hormonas plasmáticas. No suele afectar a la fracción libre

Fármacos que desplazan la hormona de los lugares de unión de las proteínas

Furosemida, fenclofenaco, ácido mefenámico, salicilatos, fenitoína, carbamazepina, heparina (por vía intravenosa)

Hipertiroidismo

Fármacos que aumentan el metabolismo hepático de T3 y T4

Fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina ,

Hipotiroidismo

Fármacos que disminuyen la conversión de T4 en T3

Propiltiouracilo, amiodarona, bloqueadores B, glucocorticoides, contrastes radiológicos yodados

Hipotiroidismo

Disminución del transporte de yodo en la célula folicular

Citocina: interferon a, interleucina 2, otras citocinas

Hipotiroidismo

T S H , hormona tirotropa; T 3 , triyodotironina; T 4 , tiroxina.

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En general, la concentración de T4 en plasma proporciona suficiente información para conocer la intensidad del hipotiroidismo, mientras que en hipertiroidismo resulta oportuno conocer el valor tanto de la T3 como de la T4. Valores de normalidad. En la infancia y adolescencia el rango de normalidad varía ligeramente. • • • •

T4 libre: 9-23 pmol/1 (0,7-1,8 ng/dl). T3 libre: 3,5-7,7 pmol/1 (0,2-0,5 ng/dl). T4 total: 58-160 nmol/1 (4,5-12 |xg/dl). T3 total: 1,2-2,7 nmol/1 (80-180 ng/dl).

Causas de falsos negativos y falsos positivos. Para evitar errores de interpretación en el valor de las hormonas tiroideas debe conocerse si se trata de la fracción libre o total. Es importante saber que las variaciones en las proteínas transportadoras (albúmina, transtiretina y globulina transportadora de hormonas tiroideas) afectan al valor de las hormonas totales y no a la fracción libre. •

•

•

• •

Situaciones que elevan las proteínas transportadoras: aumento hereditario de la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG), hipertiroxinemia disalbuminémica familiar, exceso de transtiretina, exceso de estrógenos (embarazo, tumores, empleo de anticonceptivos orales), enfermedad hepática, porfiria aguda intermitente, mola hidatiforme y cualquier iatrogenismo que eleve TBG (estrógenos tanto orales como tópicos, 5-fluorouracilo, clofibrato, metadona y heroína). Situaciones que disminuyen la concentración de TBG: enfermedad sistémica grave, déficit familiar de TBG, andrógenos, asparaginasa, glucocorticoides, excesiva pérdida de TBG (enteropatía, nefrosis, bypass yeyunoileal). Factores inmunológicos: existen también alteraciones inmunológicas que pueden artefactar el resultado de las hormonas tiroideas como la existencia de anticuerpos contra las hormonas tiroideas. Normalmente esta situación se asocia a elevación de anticuerpos anti-TPO y debe sospecharse si el valor de T4 es discordante con respecto a T3; la hormona unida al anticuerpo carece de actividad biológica. La presencia de anticuerpos heterófilos también puede generar errores de interpretación.' La hiperlipemia o el factor reumatoide también son posibles causas de error en la determinación de hormonas tiroideas. La conversión de T4 en T3 puede estar alterada tanto en algunas enfermedades como por la toma de fármacos (tabla 20-4). Las condiciones clínicas frecuentes en las que disminuye la conversión de T4 en T3 son: enfermedad sistémica aguda, enfermedad psiquiátrica aguda y malnutrición proteica crónica. Todas son parte de la lista etiológica del síndrome del eutiroideo enfermo. La toma reciente de preparados que contengan hormonas tiroideas (extractos tiroideos, levotiroxina, liotironina, etc.) aumentará su concentración plasmática.

13 reversa

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Fundamento. En las enfermedades sistémicas importantes se produce u n a d i s m i n u c i ó n de la 5 ' d e s y o d a c i ó n de la T4 en b e n e f i c i o de la 5 desyod a c i ó n . D e este m o d o , r e d u c e l a f o r m a c i ó n d e T 3 ( h o r m o n a c o n m á s actividad biológica) para aumentar la síntesis de la T3 reversa (rT3) que es inactiva. Indicaciones. C o n f i r m a c i ó n d i a g n ó s t i c a del s í n d r o m e d e l e u t i r o i d e o enfermo o T3 baja. Valores de normalidad. 1 5 - 5 0 n g / m l . Tiroglobulina Fundamento. La p r e s e n c i a de t i r o g l o b u l i n a en s a n g r e , c u y o o r i g e n es e x c l u s i v a m e n t e tiroideo, indica que existen células foliculares con a c t i v i d a d b i o l ó g i c a . Su v i d a m e d i a es de 3-4 días. Condiciones previas. Para u n a i n t e r p r e t a c i ó n fiable de su valor, se debe c o n o c e r s i e x i s t e n a n t i c u e r p o s antitiroglobulina, c u y a p r e s e n c i a inval i d a la d e t e r m i n a c i ó n de tiroglobulina. Indicaciones. S e e m p l e a c o m o m a r c a d o r t u m o r a l e n l o s p a c i e n t e s c o n carcinoma diferenciado de tiroides. Su valor se correlaciona con la m a s a de tejido tiroideo diferenciado, tanto n o r m a l c o m o m e t a s t á s i c o . No sirve en el c a r c i n o m a a n a p l á s i c o ni, l ó g i c a m e n t e , en el c a r c i n o m a de células parafoliculares. • • •

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•

Uso preoperatorio. T i e n e un valor l i m i t a d o . P u e d e i n d i c a r la capac i d a d del t u m o r para p r o d u c i r tiroglobulina. Uno o 2 meses después de la cirugía: refleja la m a s a de r e m a n e n t e tiroideo postquirúrgica o la eventual p r e s e n c i a de metástasis. Seguimiento a largo plazo: se debe c o r r e l a c i o n a r s i e m p r e c o n la c o n c e n t r a c i ó n d e T S H . L a T S H p u e d e estar s u p r i m i d a durante e l tratamiento c o n T 4 , o elevada ( s u s p e n s i ó n de tratamiento o administración de T S H recombinante). La magnitud de la elevación de tiroglobulina se equipara con los restos tumorales, si se asume que el t u m o r es s e n s i b l e al e s t í m u l o c o n T S H . Diagnóstico. Su d e t e r m i n a c i ó n es de gran u t i l i d a d en algunas tiroiditis (la t i r o g l o b u l i n a está elevada) o c o n f i r m a c i ó n de la s o s p e c h a d e t i r o t o x i c o s i s f a c t i c i a (la t i r o g l o b u l i n a e s t á s u p r i m i d a ) . E n e l h i p e r t i r o i d i s m o se eleva, pero no es n e c e s a r i a para el diagnóstico. Es de gran a y u d a en el diagnóstico de aterogénesis congénita. Despistaje. No resulta útil en la b ú s q u e d a de c á n c e r de tiroides.

Valores de normalidad. 3 - 4 0 pg/1 ( n g / m l ) . Los e n s a y o s a c t u a l e s (IRMA) p u e d e n detectar valores i n c l u s o p o r debajo de 1 n g / m l . Causas de falsos negativos y falsos positivos. Cualquier inflamación o agresión sobre el tiroides eleva la tiroglobulina: p u n c i ó n para estudio c i t o l ó g i c o , cirugía, r a d i o y o d o o tiroiditis. T a m b i é n p u e d e elevarse si e x i s t e déficit de y o d o o a d e n o m a s tiroideos.

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L a T S H t i e n e c a p a c i d a d para e s t i m u l a r l a s í n t e s i s d e tiroglobulina, l o m i s m o que otras m o l é c u l a s q u e d e s e m p e ñ a n u n a a c t i v i d a d s i m i l a r a la T S H : l o s a n t i c u e r p o s e s t i m u l a d o r e s del t i r o i d e s ( T S I ) o la h C G , c o n la que c o m p a r t e la s u b u n i d a d a. En su interpretación durante el seguimiento por c a r c i n o m a de t i r o i d e s , h a y que c o n s i d e r a r q u e d e s p u é s de la t i r o i d e c t o m í a total y a d m i n i s t r a c i ó n de la dosis ablativa de I , la t i r o g l o b u l i n a p u e d e tardar m e s e s en n o r m a l i z a r s e . Interferencias c o n anticuerpos anti-tiroglobulina. En algunas series, hasta en el 1 5 % de los p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a de tiroides se detectan anticuerpos anti-tiroglobulina, pero c o n los análisis i n m u n o r r a d i o m é tricos ( I R M A ) m o d e r n o s se c a l c u l a que las interferencias son del 1 % . En los análisis I R M A , la presencia de estos anticuerpos c o n d i c i o n a valores de tiroglobulina bajos. En caso contrario, si la tiroglobulina se m i d e p o r r a d i o i n m u n o a n á l i s i s (RÍA) el artefacto p o r la e x i s t e n c i a de a n t i c u e r p o s tanto p u e d e m o s t r a r v a l o r e s d e t i r o g l o b u l i n a altos c o m o b a j o s . L a d i s c o r d a n c i a entre las m e d i c i o n e s R Í A e I R M A e s e l m e j o r indicador de la existencia de interferencias c o n anticuerpos en los valores de tiroglobulina. A l g u n o s laboratorios defienden la t é c n i c a de r e c u p e r a c i ó n , pero s u valor está m e n o s r e c o n o c i d o . E s t a t é c n i c a c o n siste en a ñ a d i r u n a c a n t i d a d c o n o c i d a de t i r o g l o b u l i n a y m e d i r desp u é s l o q u e s e r e c o g e del s o b r e n a d a n t e . R e s t a n d o l a d i f e r e n c i a s e p u e d e e s t i m a r el c o n t e n i d o de t i r o g l o b u l i n a del suero; si la c a n t i d a d recogida es superior al 7 0 - 8 0 % se e s t i m a que no h a y interferencia. 1 3 1

Efecto gancho en ensayos inmunométricos: da valores falsamente bajos, a pesar de las altas concentraciones de tiroglobulina en la muestra. Se e x p l i c a porque la elevada c o n c e n t r a c i ó n de la proteína supera la capacidad del anticuerpo de la fase sólida de capturarla e i n h i b e la c a p a c i d a d de la m o l é c u l a de tiroglobulina para formar un puente entre los dos anticuerpos. Es importante considerar esta posibilidad en caso de existir notable disconformidad entre una situación c l í n i c a avanzada de un c á n c e r de tiroides y un valor extremadamente bajo de tiroglobulina. En la actualidad la medición de ARN mensajero de Tg plasmática m e d i a n t e R T - P C R n o está p l e n a m e n t e validada.

Globulina transportadora de hormonas tiroideas Hoy en día se r e c o m i e n d a la m e d i c i ó n de la fracción libre de las horm o n a s t i r o i d e a s , p o r lo q u e la d e t e r m i n a c i ó n de las c o n c e n t r a c i o n e s de s u g l o b u l i n a transportadora ( T B G ) e s m í n i m a e n l a p r á c t i c a c l í n i c a . Indicaciones. D i a g n ó s t i c o de alteraciones, congénitas o adquiridas, en las p r o t e í n a s transportadoras de h o r m o n a s tiroideas.

Calcitonina Fundamento. H o r m o n a sintetizada y secretada por las células C o parafoliculares del tiroides. Su c o n c e n t r a c i ó n se eleva en el c a r c i n o m a m e d u lar de tiroides, y su valor se c o r r e l a c i o n a c o n el v o l u m e n tumoral.

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Indicaciones. Es el p r i n c i p a l m a r c a d o r t u m o r a l de c a r c i n o m a m e d u l a r de tiroides: se e m p l e a tanto en el diagnóstico c o m o en el s e g u i m i e n t o . Valores de normalidad. El l í m i t e de n o r m a l i d a d s u e l e e s t a b l e c e r s e p o r debajo d e 1 0 p g / m l (ng/1). A l g u n o s e n s a y o s a d m i t e n v a l o r e s d e n o r m a l i d a d de h a s t a 19 ng/1 para v a r o n e s y 14 ng/1 para m u j e r e s . Causas •

•

•

de

falsos

negativos

y falsos

positivos:

Por hiperplasia de las células parafoliculares. En p a c i e n t e s con enfermedades autoinmunes de tiroides (enfermedad de GravesB a s e d o w o tiroiditis de Hashimoto), pueden encontrarse valores e l e v a d o s de c a l c i t o n i n a en p l a s m a . Otros tumores neuroendocrinos. C u a l q u i e r t u m o r n e u r o e n d o c r i n o p u e d e e l e v a r los v a l o r e s d e c a l c i t o n i n a . L o m i s m o s e h a d e s c r i t o en el c a r c i n o m a p u l m o n a r m i c r o c í t i c o y en los c a r c i n o i d e s . Otras enfermedades. P u e d e n c u r s a r c o n e l e v a c i ó n de c a l c i t o n i n a algunas e n f e r m e d a d e s r e n a l e s , h i p e r g a s t r i n e m i a e h i p e r c a l c e m i a .

Yoduria Fundamento. El y o d o es e s e n c i a l para la s í n t e s i s de las h o r m o n a s tiroideas. La e x c r e c i ó n urinaria de yodo refleja su ingesta. La dosis de ingesta de y o d o r e c o m e n d a d a es 90 pg/día para los n i ñ o s , 1 5 0 pg/día en los adultos y 2 0 0 pg/día en las embarazadas y durante la lactancia. Análisis disponibles. E x i s t e n diversos m é t o d o s y no s u e l e n estar dispon i b l e s para m e d i c i ó n rutinaria e n l a p r á c t i c a c l í n i c a habitual. Indicaciones. La m a y o r a p l i c a c i ó n de la e v a l u a c i ó n de y o d u r i a s o n los e s t u d i o s e p i d e m i o l ó g i c o s . E n los p a c i e n t e s c o n c á n c e r d e tiroides, l a m e d i c i ó n de y o d u r i a e s t i m a la ingesta de y o d o previa a la administrac i ó n de y o d o r a d i o a c t i v o . Interpretación. S u s v a l o r e s s e c o r r e l a c i o n a n c o n l a p r e s e n c i a d e b o c i o e n d é m i c o . Se r e c o m i e n d a e x p r e s a r las m e d i c i ó n de y o d u r i a en pg de y o d o por litro de orina (tabla 2 0 - 5 ) . Uso de TSH recombinante en el seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides Fundamento. La a d m i n i s t r a c i ó n de T S H r e c o m b i n a n t e h u m a n a ( r h T S H ) permite administrar una dosis de I sin suspender previamente el tratamiento hormonal. Los valores aumentados de T S H plasmática e s t i m u l a r á n la c a p t a c i ó n de I y la p r o d u c c i ó n de t i r o g l o b u l i n a por los p o s i b l e s restos tiroideos, tanto b e n i g n o s c o m o m a l i g n o s . 1 3 1

1 3 1

T A B L A 20-5

Relación entre y o d u r i a y bocio endémico

Déficit de yodo

Ninguno

Ligero

Moderado

Grave

Yoduria (ftg/1) Prevalencia de bocio (%)

> 100 30

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Condiciones previas. Para ser fiable en el s e g u i m i e n t o de p a c i e n t e s c o n a n t e c e d e n t e de c a r c i n o m a diferenciado de tiroides, éstos d e b e n h a b e r sido tratados m e d i a n t e t i r o i d e c t o m í a total s e g u i d a d e d o s i s a b l a t i v a de I . Para la m e d i c i ó n de la tiroglobulina y del I s e a p l i c a n las c o n d i c i o n e s propias i n d i c a d a s a n t e r i o r m e n t e . Procedimiento. Se a d m i n i s t r a n 0,9 mg de T S H r e c o m b i n a n t e h u m a n a v í a i n t r a m u s c u l a r d i a r i o s l o s 2 días a n t e r i o r e s a la a p l i c a c i ó n del y o d o radioactivo. Se realiza el rastreo 2 días después de administrar el yodo. Se m i d e n las h o r m o n a s tiroideas y la tiroglobulina antes de a d m i n i s t r a r r h T S H el día de la a d m i n i s t r a c i ó n del y o d o y el día de la r e a l i z a c i ó n del rastreo. Indicaciones. S e g u i m i e n t o de los p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a diferenciado de tiroides a los que se les ha p r a c t i c a d o u n a t i r o i d e c t o m í a total. Tiene especial indicación en pacientes con hipotiroidismo secundario o c o n alto riesgo de d i s e m i n a c i ó n tumoral p o r la retirada de tirox i n a o i n t o l e r a n c i a a la s u p r e s i ó n t e m p o r a l de la T 4 . A c t u a l m e n t e se están r e v i s a n d o n u e v a s i n d i c a c i o n e s . Contraindicaciones. Ninguna. Interpretación. Para c o n s i d e r a r que el c a r c i n o m a de tiroides está en fase de r e m i s i ó n , la cifra de t i r o g l o b u l i n a debe proseguir i n d e t e c t a b l e tras el estímulo con r h T S H . En caso de que se eleve, pero se mantenga por debajo de 2 ng/ml, el resultado es dudoso. Por e n c i m a de esta cifra se c o n s i d e r a que e x i s t e r e c i d i v a de la e n f e r m e d a d o restos tiroideos. Cualquier a c u m u l a c i ó n de y o d o radioactivo tras el e s t í m u l o c o n r h T S H p u e d e i n d i c a r la e x i s t e n c i a de restos tiroideos, pero la ausencia de i m a g e n no descarta la recidiva. 1 3 1

1 3 1

Prueba de estímulo con hormona liberadora de tirotropina V é a s e pruebas f u n c i o n a l e s de la hipófisis. Prueba de pentagastrina + calcio Fundamento. L a a d m i n i s t r a c i ó n d e p e n t a g a s t r i n a p r o d u c e u n i n c r e m e n t o e n l a s e c r e c i ó n d e c a l c i t o n i n a p o r las c é l u l a s p a r a f o l i c u l a r e s del t i r o i d e s . E s t e e s t í m u l o p u e d e l l e v a r s e a c a b o t a m b i é n c o n c a l c i o de forma e x c l u s i v a (infusión i n t r a v e n o s a de 2,5 m g / k g de g l u c o n a t o c a l c i c o en 30 s) y o m e p r a z o l , pero el r e n d i m i e n t o es m e n o r . Condiciones previas. Se r e c o m i e n d a r e a l i z a r dieta previa n o r m a l en c a l cio ( 8 0 0 m g / d í a ] . D e b e guardarse a y u n o y r e p o s o en c a m a durante las 10 horas previas. Procedimiento. Se a d m i n i s t r a 0,5 |xg/kg de p e s o de p e n t a g a s t r i n a (Pept a v l o n Ayers®) e n b o l o p o r v í a i n t r a v e n o s a y s e c o n t i n ú a c o n u n a dosis de 2 n g / k g de c a l c i o e l e m e n t o a p a s a r en un m i n u t o . Se determ i n a n los valores de c a l c i t o n i n a p l a s m á t i c a b á s a l e s y en los m i n u t o s 1, 3, 5 y 10 posteriores. Indicaciones. D i a g n ó s t i c o de c a r c i n o m a m e d u l a r de tiroides en p a c i e n t e s c o n cifras p r e v i a m e n t e n o r m a l e s o l i g e r a m e n t e e l e v a d a s de c a l c i t o -

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nina (< 1 0 0 pg/ml). Detección de carcinoma medular de tiroides en los familiares de los enfermos c u a n d o no sea p o s i b l e realizar s e c u e n c i a c i ó n del p r o t o o n c o g é n RET. A l g u n o s autores lo r e c o m i e n d a n c o m o seguimiento de los pacientes c o n c a r c i n o m a medular de tiroides a los que se les ha s o m e t i d o a t r a t a m i e n t o quirúrgico. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. A v e c e s p u e d e p r o d u c i r s e n s a c i ó n de o p r e s i ó n r e t r o e s t e r n a l y en el a b d o m e n a los 30 s de la i n y e c c i ó n . R a r a m e n t e también puede generar s e n s a c i ó n de calor, enrojecimiento facial o n á u s e a s que c e d e n al c a b o de 1 o 2 m i n u t o s . Se ha descrito irritación v e n o s a si se infunde el c a l c i o d e m a s i a d o rápido. Interpretación. En c o n d i c i o n e s normales se consideran valores básales norm a l e s para v a r o n e s entre 0 y 19 p g / m l de c a l c i t o n i n a y para m u j e r e s entre 0 y 14 p g / m l de c a l c i t o n i n a . C o n c e n t r a c i o n e s tras e s t í m u l o entre 20 y 50 p g / m l se c o n s i d e r a n en el límite de la normalidad. Por e n c i m a de 50 p g / m l se c o n s i d e r a n indicativas de c a r c i n o m a m e d u l a r de tiroides. En general, se r e c o m i e n d a tratamiento quirúrgico tras el hallazgo de dos valores de c a l c i t o n i n a (basal o tras estímulo) mayores de 1 0 0 pg/ml. Causas de falsos negativos y falsos positivos. P u e d e n producir resultados falsamente positivos: insuficiencia renal, hepática, lactancia prolongada y en algunas n e o p l a s i a s .

Estudios i n m u n o l ó g i c o s La detección de autoanticuerpos contra proteínas tiroideas es útil p a r a e s t a b l e c e r l a e t i o l o g í a d e las e n f e r m e d a d e s . E n l a p r á c t i c a c l í n i c a s u e l e n solicitarse los anticuerpos a n t i p e r o x i d a s a ( T P O ) , antitiroglobulina o c o n t r a el r e c e p t o r de T S H .

Anticuerpos

antiperoxidasa

Indicaciones: •

•

Diagnóstico etiológico. C a t a l o g a c i ó n e t i o l ó g i c a de d i s f u n c i ó n tiroidea, tanto en el h i p o t i r o i d i s m o , t i r o t o x i c o s i s c o m o en algun a s formas d e t i r o i d i t i s . L o s a n t i - T P O s o n m á s s e n s i b l e s q u e los antitiroglobulina para detectar enfermedad tiroidea autoinmune, e s p e c i a l m e n t e en las zonas donde no existe déficit de yodo. Se m u e s t r a n e l e v a d o s e n e l 9 0 % d e las tiroiditis d e H a s h i m o t o . P u e den estar presentes en sujetos c o n f u n c i ó n tiroidea n o r m a l . Factor de riesgo. La presencia de anti-TPO tiene valor c o m o factor de riesgo para tener disfunciones tiroideas, especialmente hipotiroidismo. Por este motivo, también se r e c o m i e n d a su m e d i c i ó n antes de com e n z a r tratamiento c o n fármacos que puede comprometer la función tiroidea c o m o amiodarona, litio, interleucina 2 o interferón a. Se ha sugerido la oportunidad de m e d i r en el embarazo, ya que su presencia aumenta la posibilidades de desarrollar tiroiditis postparto.

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Valores de normalidad. D i f e r e n t e s e n s a y o s t i e n e n d i s t i n t o s r a n g o s de referencia. Causas de falsos negativos y falsos positivos. El t r a t a m i e n t o c o n corticoides o con fármacos antitiroideos d i s m i n u y e sus valores al igual que l a cirugía tiroidea. E l e m b a r a z o t a m b i é n d i s m i n u y e s u p r e s e n c i a en p l a s m a . Por el contrario, la a d m i n i s t r a c i ó n de r a d i o y o d o a u m e n t a sus v a l o r e s . Anticuerpos

antitiroglobulina

Indicaciones: •

•

Diagnóstico: e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s d e l t i r o i d e s . T i e n e m e nor sensibilidad para detectar enfermedad a u t o i n m u n e que los anti-TPO. Carcinoma de tiroides: es i m p r e s c i n d i b l e su d e t e r m i n a c i ó n p a r a p o d e r dar v a l i d e z al valor de la t i r o g l o b u l i n a p l a s m á t i c a . En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , en el c a s o de d e t e c t a r s e antes del t r a t a m i e n t o ablativo, deben desaparecer en el curso de unos 4 años, en caso contrario es a l t a m e n t e p r o b a b l e que persista la e n f e r m e d a d t u m o ral. De igual m o d o , la a p a r i c i ó n o a u m e n t o en la c o n c e n t r a c i ó n de anticuerpos antitiroglobulina p u e d e ser un primer aviso de p o s i b l e recidiva de c a r c i n o m a tiroideo, por lo que en los pacientes con t i r o g l o b u l i n a i n d e t e c t a b l e s e r e c o m i e n d a l a m e d i c i ó n rutinaria d e estos a n t i c u e r p o s .

Valores de normalidad. D i f e r e n t e s a n á l i s i s t i e n e n d i s t i n t o s r a n g o s de referencia. Anticuerpos contra el receptor de TSH Indicaciones: • •

• • •

D i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o de h i p e r t i r o i d i s m o . A l g u n o s estudios le otorgan un valor c o m o i n d i c a d o r de r e c i d i v a s en la enfermedad de Graves-Basedow, pero no existe consenso sobre su u t i l i d a d en este sentido. C a t a l o g a c i ó n diagnóstica ante la s o s p e c h a de oftalmopatía de Grav e s eutiroidea. S e g u i m i e n t o de m u j e r e s e m b a r a z a d a s c o n a n t e c e d e n t e de enferm e d a d de G r a v e s - B a s e d o w . C a t a l o g a c i ó n de disfunción tiroidea n e o n a t a l en hijo de m a d r e c o n e n f e r m e d a d de Graves-Basedow.

Fundamento. L o s a n t i c u e r p o s c o n t r a e l r e c e p t o r d e T S H s o n h e t e r o g é n e o s y sus a c c i o n e s p u e d e n abarcar desde i m i t a r la a c c i ó n de la T S H generando hipertiroidismo (enfermedad de Graves-Basedow) hasta antagonizar su a c c i ó n provocando hipotiroidismo. Han proliferado los a c r ó n i m o s que identifican estos a n t i c u e r p o s : T R A b (TSHReceptor Autoantibodies), TBII (TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin),

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TSAb (TSH Stimulating Antibodies), TSI (Thyroid Stimulating Immunoglobulins), T B A b o TSBAb (TSHreceptor Blocking antibodies), TGI (Thyroid Growth stimulating antibodies). En g e n e r a l no e x i s t e u n a b u e n a c o r r e l a c i ó n entre los valores de T S A b y T B I I ( 6 0 - 7 5 % ) . Análisis disponibles. L o s m é t o d o s p a r a d e t e c t a r a n t i c u e r p o s c o n t r a el r e c e p t o r d e T S H son m u y variados. E l m e j o r p r o c e d i m i e n t o para distinguir la f u n c i o n a l i d a d es el b i o a n á l i s i s , que requiere m e d i c i o n e s en líneas celulares y no se emplea en la práctica clínica habitual. Los e n s a y o s que d e t e c t a n T B I I n o e s p e c i f i c a n s u a c t i v i d a d b i o l ó g i c a , simp l e m e n t e i n d i c a n que e x i s t e n i n m u n o g l o b u l i n a s que se u n e n al r e c e p t o r d e T S H . S o n los que s u e l e n e m p l e a r s e h a b i t u a l m e n t e e n l a práctica clínica. T S A b parece que se une a la fracción N terminal e x t r a c e l u l a r de r e c e p t o r e i m i t a la a c c i ó n de T S H . S i n embargo p a r e c e q u e T B A b o T B S A b b l o q u e a la r e g i ó n C t e r m i n a l d e l r e c e p t o r y provoca hipotiroidismo. Valores de normalidad. D e p e n d e del método o análisis empleado. Su positividad se considera característica de la enfermedad de Graves-Basedow.

Estudios con isótopos radioactivos L o s e s t u d i o s d i a g n ó s t i c o s r e a l i z a d o s c o n la ayuda de i s ó t o p o s radioactivos t i e n e n un doble valor, ya q u e m u e s t r a n no sólo los rasgos anatómicos de la glándula tiroides, sino además proporcionan información sobre su actividad biológica, y aportan una visión funcional de la biosíntesis h o r m o n a l . L o s e s t u d i o s p u e d e n r e a l i z a r s e en s i t u a c i ó n b a s a l o l l e v a r s e a c a b o tras un d e t e r m i n a d o e s t í m u l o . A l g u n o s de estos c o m p u e s t o s se e m p l e a n t a m b i é n c o n fines terapéut i c o s , pero esta u t i l i d a d no se c o n s i d e r a en esta s e c c i ó n . Administración

de isótopos radioactivos

(gammagrafía tiroidea)

Fundamento. La m e d i c i ó n de la c a n t i d a d de i s ó t o p o que se i n c o r p o r a la glándula tiroides y/o la m e d i c i ó n de la excreción urinaria de radioyodo proporciona un valor de la función tiroidea. Informa a su vez sobre la l o c a l i z a c i ó n a n a t ó m i c a del tejido f u n c i o n a n t e . Condiciones previas. D e b e evitarse la t o m a p r e v i a de h o r m o n a tiroidea, fármacos o agentes que p u e d a n interferir c o n la c a p t a c i ó n del isótopo por parte del tiroides. D e l m i s m o m o d o , se procurará seguir u n a d i e t a p o b r e en y o d o y evitar la a d m i n i s t r a c i ó n p r e v i a de c o n t r a s t e s radiológicos (tabla 2 0 - 6 ) . Isótopos disponibles. La lista de isótopos es n o t a b l e . Los m á s utilizados s o n I , " T e y I . S e d i f e r e n c i a n por l a v e l o c i d a d d e d e s i n t e g r a c i ó n y p o r el t i p o de r a d i a c i ó n q u e e m i t e n . El I e m i t e r a d i a c i o n e s pi y 7, mientras que el I sólo emite radiación 7. La radiación p tiene un efecto letal, mientras que la radiación 7 no, por lo que no produce aturdimiento tiroideo. El " T e tiene una vida m e d i a de 6 horas y se 1 3 1

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T A B L A 2 0 - 6 A g e n t e s que p u e d e n i n t e r f e r i r c o n l a c a p t a c i ó n de isótopos radioactivos. Período de suspensión previa r e c o m e n d a d o Fármaco

Tiempo de intervalo

Amiodarona Antiparasitarios Anti tiroideo Soluciones de yodo (lugol, expectorantes, etc.) Contrastes radiográficos Angiogr áticos Colecistográficos Urográficos Hormonas tiroideas T4 T3

1-3 meses 1 semana 3-5 días 2 semanas

2-4 semanas 1-4 meses 2-4 semanas 4-6 semanas 1-2 semanas

a d m i n i s t r a p o r v í a i n t r a v e n o s a . E s t e i s ó t o p o n o e v a l ú a l a organificación. La vida m e d i a del I es de 8 días y la del I es de 13 horas. E s t o s ú l t i m o s se a d m i n i s t r a n por v í a oral. Indicaciones. E n l a a c t u a l i d a d n o s e p r e c i s a r e a l i z a r u n a g a m m a g r a f í a para la e v a l u a c i ó n de la f u n c i ó n tiroidea, ya que es s u f i c i e n t e realizar l a d e t e r m i n a c i ó n b i o q u í m i c a d e las h o r m o n a s . 1 3 1

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Diagnóstico diferencial de tirotoxicosis. Orienta h a c i a las diferentes c a u s a s de h i p e r t i r o i d i s m o e n d ó g e n o . D i s t i n g u e entre la tirotox i c o s i s e n d ó g e n a , la d e b i d a a tiroiditis o a d m i n i s t r a c i ó n e x ó g e n a de h o r m o n a s tiroideas. Diagnóstico de disfunciones congénitas y alteraciones anatómicas. D e t e c t a e c t o p i a s y d i s h o r m o n o g é n e s i s . E v a l u a c i ó n de m a s a s mediastínicas. Nodulo tiroideo. P u e d e estar i n d i c a d o e n la e v a l u a c i ó n de algun o s n o d u l o s . D e t e c t a defectos i n t r a t i r o i d e o s e n l a o r g a n i f i c a c i ó n . No sirve para el d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l entre n o d u l o s b e n i g n o s y malignos. Carcinoma de tiroides. S e g u i m i e n t o del c a r c i n o m a d i f e r e n c i a d o de tiroides. Otros usos. A v e c e s se u t i l i z a para e s t i m a r la d o s i s de r a d i o y o d o n e c e s a r i a p a r a le t r a t a m i e n t o de c á n c e r de t i r o i d e s o h i p e r t i r o i dismo. Su u t i l i d a d en el d i a g n ó s t i c o del h i p o t i r o i d i s m o es e s c a s a .

Contraindicaciones. C o n t r a i n d i c a d o en e m b a r a z o y l a c t a n c i a . No e x i s t e n r e a c c i o n e s alérgicas al tratamiento c o n y o d o radioactivo, por lo que la alergia a los c o n t r a s t e s y o d a d o s no c o n s t i t u y e u n a c o n t r a i n d i c a c i ó n . Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. Los valores de n o r m a l i d a d de c a p t a c i ó n de radioyodo p o r p a r t e del t i r o i d e s s o n entre el 15 y 3 0 % a las 4 - 6 h o r a s y entre 30 y 5 0 % a las 24 horas ( d e p e n d e de la z o n a y del c o n s u m o de y o d o ) .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Hay dos tipos de causas

Causas de falsos negativos y falsos positivos. falsos positivos: •

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de

Fisiológicas: c a p t a c i ó n p o r g l á n d u l a salival, m u c o s a n a s a l , s e c r e ciones salivales (traqueotomía), mamas lactantes, hígado, mucosa gástrica, i n t e s t i n o , c o l o n , vejiga, h i p e r h i d r o s i s . Patológicas: m e n i n g i o m a s , d a c r o c i s t i t i s , ojo p r o s t é t i c o , s i n u s i t i s , e n f e r m e d a d e s dentarias (caries, p u l p i t i s ) , s i a l o a d e n i t i s , t u m o r d e W a r t h o n , hipertrofia del c o n d u c t o tirogloso y tiroides lingual.

La t o m a de grandes c a n t i d a d e s de y o d o , agentes y o d a d o s de c o n traste r a d i o ló g ic o , fármacos que c o n t e n g a n y o d o (amiodarona) o antisépticos, r e d u c e n la captación. A v e c e s este efecto p u e d e perdurar durante s e m a n a s , m e s e s o i n c l u s o años (tabla 2 0 - 6 ) . En ocasiones, el hipotiroidismo muestra una captación elevada (déficit de yodo, dishormonogénesis), o puede existir tirotoxicosis c o n a u s e n c i a d e c a p t a c i ó n : fases i n i c i a l e s d e t i r o i d i t i s s u b a g u d a o silente, tirotoxicosis facticia, t i r o t o x i c o s i s i n d u c i d a por yodo (Jod B a s e d o w ) . En la tabla 2 0 - 7 se m u e s t r a n e n t i d a d e s c l í n i c a s y s i t u a c i o n e s que p u e d e n alterar la c a p t a c i ó n de y o d o p o r el tiroides.

Frenarían de captación de yodo con triyodotironina Fundamento. La c a p t a c i ó n de y o d o h a b i t u a l m e n t e se e n c u e n t r a m e d i a d a p o r T S H . C u a n d o las cifras de h o r m o n a tiroidea c i r c u l a n t e a u m e n t a n , los v a l o r e s d e T S H d e b e n d i s m i n u i r y , d e f o r m a s e c u n d a r i a , d i s m i n u i r á t a m b i é n la c a p t a c i ó n de y o d o por el tejido tiroideo. Objetivo. E s t u d i o de un n o d u l o a u t ó n o m o c u a n d o la g a m m a g r a f í a prev i a se e n c u e n t r a dentro de la n o r m a l i d a d . Condiciones previas. A u s e n c i a de interferencias farmacológicas. Procedimiento. Se a d m i n i s t r a n de 75 jxg diarios de t r i y o d o t i r o n i n a p o r v í a oral durante 7 días. El octavo día se realiza gammagrafía tiroidea. Según el isótopo utilizado, e x i s t e n varias p o s i b i l i d a d e s de m e d i r la c a p t a c i ó n de y o d o por el tejido tiroideo. Si se utiliza I se determinará la c a p t a c i ó n a los 20 m i n u t o s o a las 4 horas; si se utiliza I se m e d i r á la c a p t a c i ó n a las 4 horas; si el isótopo es I l a d e t e r m i n a c i ó n s e h a r á a las 6 h o r a s . S i s e r e a l i z a c o n " T e s e m e d i r á l a c a p t a c i ó n a los 2 0 m i n u t o s . Indicaciones. D i a g n ó s t i c o de a c t i v i d a d de nodulo tiroideo a u t ó n o m o . Contraindicaciones. S o n c o n t r a i n d i c a c i o n e s r e l a t i v a s l a e n f e r m e d a d i s q u é m i c a miocárdica, la insuficiencia cardíaca y la edad avanzad a d e l p a c i e n t e , p o r s e r s i t u a c i o n e s e n las q u e e x i s t e u n a u m e n t o del riesgo de d e s e n c a d e n a r arritmia cardíaca o cardiopatía isquémica. Efectos secundarios. E x a c e r b a c i ó n del h i p e r t i r o i d i s m o . P u e d e d e s e n c a denarse u n a arritmia c a r d í a c a o i s q u e m i a m i o c á r d i c a . 1 3 2

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TABLA 20-7 E n f e r m e d a d e s y o t r o s f a c t o r e s que a f e c t a n a l a c a p t a c i ó n t i r o i d e a del i s ó t o p o r a d i o a c t i v o Condición

Ejemplo de trastorno

Hipertiroidismo

Enfermedad de Graves, enfermedad de Plummer, adenoma tóxico, enfermedad trofoblástica, resistencia hipofisaria a las hormonas tiroideas, TSHoma

Bocio no tóxico

Endémico, defectos hereditarios de biosíntesis, resistencia generalizada a las hormonas tiroideas, tiroiditis de Hashimoto

Excesiva pérdida de hormona

Nefrosis, diarrea crónica, resinas hipolipemiantes, dieta alta en soja

Disminución en el aclaramiento renal de yodo

Insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca grave

Recuperación de tiroides suprimido

Suspensión de administración de hormona tiroidea y fármacos antitiroideos, tiroiditis subaguda, mixedema inducido por yodo

Deficiencia de yodo

Deficiencia de ingesta de yodo esporádica o endémica, excesiva pérdida de yodo (embarazo o en defecto de deshalogenasa)

Administración de T S H Hipotiroidismo

Primario o secundario

Defectos en la concentración de yodo

Defecto hereditario en la captación, fases iniciales de tiroiditis subaguda, hipertiroidismo transitorio

Supresión de la glándula tiroidea causada por hormona tiroidea

Tratamiento hormonal sustitutivo, tirotoxicosis facticia, Struma ovarii

Exceso de yodo

Dieta, fármacos y otros contaminantes yodados

Miscelánea: fármacos y productos químicos

Interpretación. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , d e b e p r o d u c i r s e u n a d i s m i n u c i ó n d e l a c a p t a c i ó n del i s ó t o p o e m p l e a d o d e u n 5 0 % c o n r e s p e c t o a la gammagrafía p r e v i a o que la c a p t a c i ó n total sea inferior en un 1 0 % de la dosis de i s ó t o p o a d m i n i s t r a d a . La no s u p r e s i ó n de la c a p t a c i ó n i n d i c a l a e x i s t e n c i a d e u n n o d u l o t i r o i d e o e n fase p r e t ó x i c a . E s u n a p r u e b a que h a c a í d o e n d e s u s o .

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Prueba de descarga con perclorato

Fundamento. Se b a s a en el p r i n c i p i o f i s i o l ó g i c o de que el y o d o es c a p tado por la glándula tiroidea a través de un m e c a n i s m o que c o n s u m e e n e r g í a . El y o d o i n t r a g l a n d u l a r se u n e a la t i r o g l o b u l i n a y su r e t e n c i ó n deja de r e q u e r i r el c o n c u r s o o a c t i v i d a d del t r a n s p o r t e a c t i v o . Varios i o n e s c o m o el t i o c i a n a t o y el perclorato ( C 1 0 ) i n h i b e n el transporte activo de yodo y c a u s a n la l i b e r a c i ó n del y o d o intraglandular no u n i d o a las p r o t e í n a s tiroideas. De a h í que la m e d i c i ó n del r a d i o y o d o intratiroideo perdido tras la a d m i n i s t r a c i ó n de un i n h i b i d o r de la capt a c i ó n de y o d o p u e d a i n d i c a r la p r e s e n c i a de un defecto en la captac i ó n del y o d o . Objetivo. Se e m p l e a p a r a detectar defectos en la o r g a n i f i c a c i ó n intratiroidea del y o d o . Procedimiento. I n i c i a l m e n t e se m i d e la c a p t a c i ó n de y o d o r a d i o a c t i v o . A las 2 h o r a s se a d m i n i s t r a un gramo de p e r c l o r a t o p o t á s i c o ( K C 1 0 ) oral y se m i d e la c a p t a c i ó n a los 30 y 60 m i n u t o s d e s p u é s . Indicaciones. En la a c t u a l i d a d es u n a p r u e b a que está p r á c t i c a m e n t e en desuso. S u s i n d i c a c i o n e s p o d r í a n ser: d i s h o r m o n o g é n e s i s , b o c i o cong é n i t o , e n f e r m e d a d de H a s h i m o t o y v a l o r a c i ó n f u n c i o n a l d e l r e m a n e n t e tiroideo tras tratamiento ablativo del h i p e r t i r o i d i s m o (cirugía o y o d o r a d i o a c t i v o ) . P u e d e ser ú t i l para c o n f i r m a r el c u m p l i m i e n t o del tratamiento antitiroideo. Interpretación. En las personas sanas la a c u m u l a c i ó n de radioyodo por el t i r o i d e s c e s a d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l i n h i b i d o r del t r a n s porte de yodo, pero se pierde p o c a de la radioactividad atrapada y a c u m u l a d a e n e l t i r o i d e s ; p o r tanto, u n a r e s p u e s t a n o r m a l n o m u e s tra c a m b i o s en la c a p t a c i ó n . U n a pérdida del 5% o más i n d i c a un defecto de organificación. La gravedad del defecto es p r o p o r c i o n a l a la e x t e n s i ó n a la d e s c a r g a de r a d i o y o d o de la g l á n d u l a y es c o m p l e t a c u a n d o se p i e r d e toda la actividad a c u m u l a d a en la glándula. El test es p o s i t i v o en los defectos c o n g é n i t o s de la o r g a n i f i c a c i ó n del y o d o , que se p u e d e asociar a sordera (síndrome de P e n d r e d ) , durante la administración de bloqueadores de la organificación, en m u c h o s p a c i e n t e s c o n tiroiditis o d e s p u é s del t r a t a m i e n t o c o n y o d o radioactivo. 4

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E X P L O R A C I Ó N F U N C I O N A L DEL M E T A B O L I S M O DEL CALCIO Valores de referencia básales Parathormona La parathormona (PTH) se sintetiza como una preprohormona (115 aminoácidos), posteriormente se convierte en una prehormona (90 a m i n o á c i d o s ) para a l m a c e n a r s e en granulos c i t o p l a s m a tic os c o m o un

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polipéptido de 84 aminoácidos. La región biológicamente activa es el extremo aminoterminal de 34 aminoácidos. La glándula paratiroidea secreta tanto la fracción biológicamente activa c o m o p é p t i d o s del e x t r e m o c a r b o x i t e r m i n a l o de la r e g i ó n m e d i a , b i o l ó g i c a m e n t e i n a c t i v o s . El m e t a b o l i s m o h e p á t i c o y r e n a l c o n t r i b u y e a a u m e n t a r e l n ú m e r o d e l a s f r a c c i o n e s n o a c t i v a s . T o d o s estos p é p t i d o s p u e d e n tener i n t e r f e r e n c i a s c o n los m é t o d o s d e d e t e c c i ó n . S e c o n s i d e r a que la fracción b i o l ó g i c a m e n t e a c t i v a c o n s t i t u y e entre el 5 y el 3 0 % del total y t i e n e u n a vida m e d i a de p o c o s m i n u t o s . Condiciones previas. Se a c o n s e j a m e d i r la P T H a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a en ayunas. Si se desea evitar rigurosamente las interferenc i a s de u n a desigual ingesta de c a l c i o en la m e d i c i ó n de P T H , se r e c o m i e n d a restringir el c o n s u m o de c a l c i o a 4 0 0 m g / d í a durante los 3-5 días p r e v i o s . Procedimiento. G e n e r a l m e n t e e l p r o c e s o d e l a d e t e r m i n a c i ó n d e P T H t i e n e u n a d u r a c i ó n d e u n a s 1 8 horas. S i n embargo, i n t r o d u c i e n d o u n a modificación en el análisis inmunométrico se ha desarrollado un m é t o d o de m e d i c i ó n r á p i d o (Quick PTH) q u e p r o p o r c i o n a el r e s u l tado en 15 m i n u t o s . E s t e m é t o d o es e s p e c i a l m e n t e útil para m e d i c i o n e s intraoperatorias en enfermos que se s o m e t e n a p a r a t i r o i d e c t o m í a . Análisis disponibles. RÍA, I R M A i n m u n o q u i m i o l u m i n o m é t r i c o . Los b i o e n s a y o s n o s e e m p l e a n e n l a rutina c l í n i c a . La complejidad para medir la hormona paratiroidea deriva de la e x i s t e n c i a d e l a m e z c l a d e m ú l t i p l e s formas d e P T H c i r c u l a n t e , q u e incluye activas e inertes. Tanto los ensayos inmunométricos como los r a d i o i n m u n o a n á l i s i s se p u e d e n llevar a cabo c o n a n t i c u e r p o s contra e p í t o p o s de la r e g i ó n c a r b o x i t e r m i n a l , de la r e g i ó n m e d i a o de la aminoterminal. Los primeros ganan en sensibilidad pero son m e n o s e s p e c í f i c o s , m i e n t r a s que los ú l t i m o s s o n e s p e c í f i c o s d e l a f r a c c i ó n con actividad biológica, pero tienen una sensibilidad notablemente m e n o r . Por estas razones, la m a y o r í a de los laboratorios e m p l e a n antisuero que r e c o n o c e los d e t e r m i n a n t e s a n t i g é n i c o s de la región m e d i a . Los ensayos habituales no tienen inmunidad cruzada con el péptido r e l a c i o n a d o c o n la P T H , factor i m p l i c a d o c o n frecuencia en la h i p e r c a l c e m i a de origen tumoral. Valores de normalidad. 1 0 - 7 0 p g / m l . G e n e r a l m e n t e se a c e p t a n v a l o r e s < 55 pg/ml. Cada laboratorio suele proporcionar su propio valor de referencia que depende del tipo de ensayo utilizado. Estos valores p u e d e n i n c l u i r tanto la fracción activa c o m o las inertes. Quick PTH: en el caso de extirpar un a d e n o m a p r o d u c t o r de P T H , a los 5-10 minutos los valores de la h o r m o n a descienden drásticam e n t e . S e c o n s i d e r a que l a i n t e r v e n c i ó n h a sido eficaz s i s e logra u n descenso del 3 0 - 5 0 % con respecto al valor más elevado antes de la intervención. Causas de falsos negativos y falsos positivos. La v a l o r a c i ó n adecuada requiere ajustaría a la función renal. En pacientes c o n insuficiencia r e n a l está d i s m i n u i d o el a c l a r a m i e n t o de los fragmentos i n a c t i v o s , lo

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que p u e d e proporcionar falsas e l e v a c i o n e s de los valores de P T H ; esto es e s p e c i a l m e n t e necesario en los P J A y en m e n o r m e d i d a en los I R M A . Proteína relacionada con la hormona paratiroidea Es sintetizada por algunos tumores que cursan con hipercalcemia. T i e n e u n a h o m o l o g í a c o n l a P T H e n 8 d e los 1 3 a m i n o á c i d o s a m i n o t e r m i n a l e s . E x i s t e n varias isoformas. Hay e n s a y o s c o m e r c i a l e s (RÍA e i n m u n o m é t r i c o s ) que no t i e n e n r e a c tividad c r u z a d a c o n l o s d e l a P T H . L a m u e s t r a d e b e ser r e c o g i d a e n u n tubo e s p e c i a l que c o n t e n g a i n h i b i d o r de proteasas y a n t i c o a g u l a n t e s . No suele solicitarse en la rutina c l í n i c a y se procesa en laboratorios especializados. Calcemia A p r o x i m a d a m e n t e el 4 5 % del calcio p l a s m á t i c o se encuentra ionizado y c o n s t i t u y e la parte b i o l ó g i c a m e n t e activa. E n t r e el 5 y el 1 0 % se e n c u e n t r a u n i d o a otros a n i o n e s . El resto ( 4 5 - 5 0 % ) se e n c u e n t r a u n i d o a proteínas, principalmente albúmina. La m e d i c i ó n de c a l c i o total debe ajustarse a las p r o t e í n a s . La d e t e r m i n a c i ó n de calcio iónico m i d e la f r a c c i ó n l i b r e , b i o l ó g i c a m e n t e activa. Condiciones previas. Se r e c o m i e n d a h a c e r la d e t e r m i n a c i ó n preferentem e n t e a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a tras u n a n o c h e de a y u n a s . Interacciones medicamentosas. P u e d e n p r o d u c i r h i p e r c a l c e m i a los trat a m i e n t o s c o n v i t a m i n a D, litio y c a l c i o . Procedimiento. Corrección de la calcemia con proteínas. Calcio corregido (mg/di) = = calcio medido (mg/di)/[proteínas totales (g/dl)/18,5] + 0,6 Corrección de la calcemia con la albúmina. Calcio corregido (mg/ di) = = calcio medido (mg/dl) + [0,8 x (4 —albúmina (g/dl))] Valores • •

de

normalidad:

C a l c i o total: 8 , 5 - 1 0 , 5 m g / d l . Calcio iónico: 4,8 mg/dl.

Causas de falsos negativos y falsos positivos. Las m u e s t r a s p u e d e n dar resultados falsos si no se h a n c o n s e r v a d o a d e c u a d a m e n t e . Todo c a m b i o en la t e m p e r a t u r a o pH m o d i f i c a el resultado. Causas de falsa h i p e r c a l c e m i a : h i p e r p r o t e i n e m i a , t o r n i q u e t e prolongado, d e s h i d r a t a c i ó n o ayuno prolongado. La m e d i c i ó n del c a l c i o

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i ó n i c o evita este artefacto. La a l c a l o s i s d i s m i n u y e el porcentaje de calc i o i ó n i c o . La h e p a r i n a tiene la c a p a c i d a d de u n i r s e al c a l c i o , a s p e c t o que debe tenerse en c u e n t a en los p a c i e n t e s que r e c i b e n esta m e d i c a c i ó n , si b i e n este efecto no suele ser significativo. Magnesio Aproximadamente ionizado y constituye e n c u e n t r a u n i d o a otros teínas, p r i n c i p a l m e n t e

el 5 5 % del magnesio plasmático se encuentra la fracción biológicamente activa. El 1 5 % se a n i o n e s . El resto ( 3 0 % ) se e n c u e n t r a u n i d o a proalbúmina.

Procedimiento. G e n e r a l m e n t e , en la p r á c t i c a c l í n i c a r u t i n a r i a se determ i n a el m a g n e s i o total. Se r e c o m i e n d a t o m a r la m u e s t r a en a y u n a s a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Valores de normalidad. 1,7-2,6 m g / d l . Para convertir m m o l / 1 en mg/dl, se debe m u l t i p l i c a r por 2 , 4 . Causas de falsos negativos y falsos positivos. Los c a m b i o s en el pH modifican la fracción unida a proteínas. La alcalosis reduce la fracción libre por a u m e n t o de u n i ó n a p r o t e í n a s . C a u s a s de falsas h i p e r m a g n e s e m i a s : h e m o l i s i s , d e s h i d r a t a c i ó n o b i p e d e s t a c i ó n prolongada. Excreción urinaria de adenosinmonofosfato cíclico Fundamento. El estímulo del receptor de P T H ejerce su a c c i ó n a través de u n a p r o t e í n a G que genera un a u m e n t o en la c o n c e n t r a c i ó n c e l u l a r de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Por ello, la excreción urinaria de A M P c resulta un índice del efecto de la P T H sobre el túbulo renal. Objetivo. D e t e r m i n a r la a c c i ó n de la P T H en el riñon. Está en desuso para el estudio de la f u n c i ó n de la paratiroides. Su d e t e r m i n a c i ó n se l i m i t a p r á c t i c a m e n t e al estudio del p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o . Condiciones previas. Se requiere ayuno previo. Procedimiento. Para su d e t e r m i n a c i ó n se p r e c i s a m e d i r s i m u l t á n e a m e n t e A M P c urinario y creatinina p l a s m á t i c a y urinaria. Se puede determinar en muestras de orina de 24 horas o de u n a m i c c i ó n . D e b e n conservarse en un c o n t e n e d o r c o n 1 mi de 6 N HC1 por cada hora de r e c o l e c c i ó n . Valores de normalidad. 1,83-4,50 n m o l / 1 0 0 mi de filtrado glomerular. En los h i p e r p a r a t i r o i d i s m o s se observan valores e l e v a d o s . T i e n e u t i l i d a d c o m o prueba d i n á m i c a en estos enfermos y para controlar su evolución. Causas de falsos negativos y falsos positivos. Algunos procesos malignos p u e d e n m o s t r a r resultados s i m i l a r e s al h i p e r p a r a t i r o i d i s m o . Calciuria Procedimiento. Se requiere a y u n o desde el día anterior y no ingerir m á s de 8 0 0 - 1 . 0 0 0 mg de c a l c i o , 8 0 0 mg de fósforo y 1 0 0 m E q de s o d i o la s e m a n a previa, ya que la e x c r e c i ó n de c a l c i o se m o d i f i c a por la dieta.

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Pruebas funcionales

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Se recoge orina de 24 horas. Para m e d i r calciuria se r e c o m i e n d a recoger la orina en un frasco que contenga 10 mi de 10 N C1H y guardar a 4 °C. Utilidad. Es un m a r c a d o r de r e s o r c i ó n ósea. R e s u l t a útil en la v a l o r a c i ó n de las d i s f u n c i o n e s de las glándulas paratiroides. Valores de normalidad. C a l c i u r i a n o r m a l : 5 0 - 3 0 0 m g / 2 4 horas (varones); 5 0 - 2 5 0 m g / 2 4 horas (mujeres). Fosfatemia y fosfaturia L a e x c r e c i ó n u r i n a r i a d e fosfato d e p e n d e n o s ó l o d e l a a c c i ó n d e l a P T H , sino t a m b i é n de otros factores tanto dietéticos c o m o fisiológicos. Valores • • •

de

normalidad:

Fosfatemia: adultos: 2,7-4,5 mg/dl; (0,85-1,5 mmol/1); niños: 4-7 mg/dl. Fosfaturia: 6 0 0 - 9 5 0 m g / 2 4 horas; (9,6-32,3 m m o l / 2 4 horas). Aclaramiento de fosfatos (AP); 1 0 , 8 ± 2,7 m l / m i n . En hiperparatiroidismo suele ser superior a 15 m l / m i n .

AP (ml/min) = [P (o) (mmol/l)/P (s) (mmol/1)] x volumen de orina (ml/min) Vitamina D La vitamina D se p u e d e considerar una prohormona. Necesita seguir un proceso metabólico en el que intervienen el hígado y el riñon para alcanzar su forma activa: el 1,25 deshidroxicolecalciferol ( l , 2 5 [ O H ] D ) . La producc i ó n de la forma activa depende de la disponibilidad de precursores. 2

Objetivo. D i a g n ó s t i c o s de h i p e r c a l c e m i a s por e x c e s o de c o n s u m o de vitam i n a D; d i a g n ó s t i c o de h i p o c a l c e m i a s por d e f i c i e n c i a de v i t a m i n a D. M a l a b s o r c i ó n . E n f e r m e d a d h e p á t i c a grave. Análisis disponibles. R Í A , e n s a y o s de ligando c o m p e t i t i v o , H P L C . 'Valores

de

normalidad:

• V i t a m i n a D : 1-10 n g / m l . • 25(OH)D: 1 0 - 8 0 ng/ml. • l,25(OH)D: 15-60 pg/ml. Causas de falsos negativos y falsos positivos. En h i p o p r o t e i n e m i a s pueden o b s e r v a r s e v a l o r e s d i s m i n u i d o s por déficit e n l a p r o t e í n a transportadora. Los valores de l , 2 5 ( O H ) D se pueden ver alterados por la v a r i a c i ó n del c o n s u m o de c a l c i o . 3

Pruebas funcionales Prueba de infusión de PTH Fundamento^ La i n t e r a c c i ó n de la P T H c o n sus c é l u l a s r e c e p t o r a s en los túbulos renales causa un aumento local en la síntesis de A M P c , de

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tal forma que la excreción de AMPc en orina es un índice fiable de la cantidad circulante de PTH biológicamente activa. Objetivo. Los candidatos son pacientes con sospecha de pseudohipoparatiroidismo (resistencia a la parathormona: PTH elevada, hipocalcemia e hiperfosfatemia). Confirmar el diagnóstico de pseudohipoparatiroidismo tanto de los tipos la, Ib como del tipo II. Condiciones previas. Interrumpir el tratamiento con vitamina D desde 15-20 días antes y los suplementos de calcio desde 24 horas antes. El paciente debe estar en ayunas. Se mantendrá en reposo en posición supina. Previamente se debe excluir la hipomagnesemia. Procedimiento. Se hidrata con 250 mi de agua cada hora desde las 6:00 am hasta las 12:00 am. Se realizan dos controles de muestras de orina recogidas antes de las 9:00 am. Desde las 9:00 hasta las 9:15 se administra PTH sintética (1-34) por vía intravenosa (15-30 pg; 200 U en adultos y 3 U/kg en niños). Se toman muestras de orina de 9:00-9:30; 9:30-10:00; 10:00-10:30; 10:30-11:00 y 11:00-12:00. A las 9:00 y a las 11:00 se toman muestras de sangre para determinar creatinina y fósforo. En las muestras de orina se determina: AMPc, fósforo y creatinina. Interpretación. En condiciones normales, hipoparatiroidismo o pseudopseudohipoparatiroidismo se produce un aumento de 10-20 veces del AMPc urinario (> 300 nmol/1 del filtrado glomerular). Esta respuesta se observa especialmente en los 30 primeros minutos. Además se observa una respuesta fosfatúrica. En el pseudohipoparatiroidismo la y Ib no se obtiene respuesta de AMPc (< 20 nmol/1 del filtrado glomerular). En el pseudohipoparatiroidismo tipo II puede haber una respuesta normal de AMPc, pero no se objetivará una elevación de la fosfaturia. Prueba de supresión con hidrocortisona para calcemia Fundamento. La administración de altas dosis de hidroaltesona no afecta a las cifras de calcio sérico en los casos de hiperparatiroidismo primario, mientras que en hipercalcemias de otro origen ante este estímulo las cifras de calcio plasmático disminuyen. Objetivo. Diagnóstico diferencial de hipercalcemia. Condiciones previas. Ninguna. Procedimiento. Se administran 40 mg de hidrocortisona cada 8 horas durante 10 días. Se realizan determinaciones de calcio sérico y de albúmina (para el cálculo de la fracción de calcio iónico) los días 0, 4, 7 y 10 de la prueba. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los derivados de hipercortisolismo: hipertensión arterial, hiperglucemia, descompensación de diabetes mellitus preexistente, psicosis. Interpretación. Si se produce una supresión del valor del calcio sérico a menos de 0,25 mmol/1 (1 mg/100 mi), la hipercalcemia sugiere un origen neoplásico o secundario a enfermedad sistémica. Si no se produce esta supresión debe considerarse la posibilidad de un hiperparatiroidismo primario.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Condiciones previas. A y u n o las 12 horas previas. Procedimiento. Se d e t e r m i n a s i m u l t á n e a m e n t e c a l c i o en sangre y o r i n a y c r e a t i n i n a en sangre y orina. Se r e c o m i e n d a realizar las d e t e r m i n a c i o n e s en dos o c a s i o n e s para evitar v a r i a b i l i d a d . P a r a su c á l c u l o se util i z a la siguiente fórmula: Aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina = = [calciuria x creatinina plasmática]/[calcemia x creatinina urinaria] Indicaciones. D i s t i n g u e h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o de h i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar. Interpretación. N o r m a l : a c l a r a m i e n t o de c a l c i o / a c l a r a m i e n t o de creatin i n a = 0 , 0 2 - 0 , 1 5 . En h i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar: < 0 , 0 1 . En hiperparatiroidismo: > 0,02. Causas de falsos negativos y falsos positivos. El tratamiento c o n diurétic o s (tanto tiazidas c o m o furosemida], litio, etanol, así c o m o la ingesta de c a l c i o y s o c i o , p u e d e n alterar el resultado.

M a r c a d o r e s b i o q u í m i c o s d e r e m o d e l a m i e n t o óseo Marcadores de formación ósea Fosfatasa

alcalina

E s u n m a r c a d o r d e a c t i v i d a d o s t e o b l á s t i c a ( f o r m a c i ó n ó s e a ) . L a fracc i ó n e s p e c í f i c a distingue l a que c o r r e s p o n d e a l m e t a b o l i s m o óseo. Condiciones previas. Es preferible d e t e r m i n a r l a en ayunas Procedimiento. G e n e r a l m e n t e se m i d e la fosfatasa a l c a l i n a total. P u e d e determinarse la isoenzima específica de hueso (FAh). Indicaciones. M a r c a d o r de f o r m a c i ó n ósea. Se e m p l e a para la m o n i t o r i z a c i ó n de la a c t i v i d a d y r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o en la e n f e r m e d a d de Paget y o s t e o m a l a c i a . Valores de normalidad. L o s v a l o r e s de n o r m a l i d a d de la fosfatasa alc a l i n a total son 2 0 - 7 5 U/1. Los valores de n o r m a l i d a d de la F A h : varones: 4 , 3 - 1 9 ng/ml; mujeres premenopáusicas: < 15 ng/ml, postmenopáusicas: 4,4-23 ng/ml. Interpretación. La fracción e s p e c í f i c a ó s e a se e n c u e n t r a e l e v a d a en osteoporosis, osteodistrofia renal e hiperparatiroidismo. La fracción total se e l e v a en o s t e o m a l a c i a y e n f e r m e d a d de Paget. Causas de falsos negativos y falsos positivos. Las enfermedades intestin a l e s , del hígado y túbulo r e n a l p u e d e n elevar su valor en sangre.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ T a m b i é n c o n o c i d a c o m o proteína Gla de la matriz ósea. Probablem e n t e es el m e j o r m a r c a d o r de f o r m a c i ó n ó s e a (actividad o s t e o b l á s t i c a ) . Su p r o d u c c i ó n d e p e n d e de la 1,25 d i h i d r o x i - v i t a m i n a D y v i t a m i n a K. Sus valores plasmáticos tienen ritmo circadiano con valores máximos nocturnos. Condiciones previas. Se r e c o m i e n d a o b t e n e r la m u e s t r a a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a tras guardar r e p o s o y a y u n o p r e v i o . Valores de normalidad. Los valores de normalidad en varones: 3-13 ng/ml; mujeres premenopáusicas: 0,4-8,2 ng/ml, postmenopáusicas: 1,5-11 ng/ml; niños: 2,8-41 ng/ml. Indicaciones. S e g u i m i e n t o de la r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o en la o s t e o p o rosis y la e n f e r m e d a d m e t a s t á s i c a ósea. Interpretación. S u c o n c e n t r a c i ó n s e e l e v a e n e s t a d o s c o n a l t a t a s a d e intercambio óseo: hiperparatiroidismo primario, tratamiento con vitamina D, adolescencia y acromegalia. Disminuye en situaciones d e m e n g u a e n l a f o r m a c i ó n d e h u e s o , c o m o e n l a c i r r o s i s b i l i a r primaria. Causas de falsos negativos y falsos positivos. L o s p a c i e n t e s c o n insufic i e n c i a r e n a l p u e d e n m o s t r a r valores p l a s m á t i c o s altos p o r d i s m i n u c i ó n en el a c l a r a m i e n t o de la proteína. Procolágeno Es el marcador de formación de hueso de m e n o r potencia. El procolágeno tipo I se e n c u e n t r a en h u e s o y piel. Se divide en la fracción a m i n o t e r m i n a l y c a r b o x i t e r m i n a l . E s t o s p é p t i d o s s o n e s p e c í f i c o s de la a c t i v i d a d del c o l á g e n o . T i e n e n r i t m o c i r c a d i a n o . Procedimiento. Se a c o n s e j a tomar la muestra a primera hora de la m a ñ a n a . Indicaciones. Su u t i l i d a d es m u y e s c a s a . E s t á a u m e n t a d o en la enfermedad de Paget, h i p e r p a r a t i r o i d i s m o y a d o l e s c e n c i a . Está d i s m i n u i d o en la osteogenia imperfecta. Su determinación no es útil en el estudio de la m u j e r c o n osteoporosis. Marcadores de resorción ósea Hidroxiprolina Es un marcador de resorción ósea, si bien el 1 0 % de su valor se c o r r e s p o n d e c o n la a c t i v i d a d de f o r m a c i ó n de h u e s o . Condiciones previas. Se r e c o m i e n d a h a c e r u n a dieta pobre en c o l á g e n o la s e m a n a p r e v i a a la t o m a de la m u e s t r a . Procedimiento. Se d e t e r m i n a en o r i n a de 24 horas. Se debe c o n s e r v a r la m u e s t r a c o n 25 mi de 6N HC1, para m a n t e n e r un pH inferior a 3.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Indicaciones. A c t u a l m e n t e no se d e t e r m i n a , ya q u e es m e n o s s e n s i b l e y e s p e c í f i c o q u e otros m a r c a d o r e s . Refleja l a d e g r a d a c i ó n del c o l á g e n o en todos los tejidos y no es e s p e c í f i c o de h u e s o . Valores de normalidad. A d u l t o s : 5-65 m g / 2 4 horas. Pirídinolinas

en

orina

S o n m a r c a d o r e s de r e s o r c i ó n ósea (degradación del c o l á g e n o ) . La c o n c e n t r a c i ó n urinaria de pirídinolinas refleja tanto la degradación del hueso c o m o del cartílago, mientras que la d e s o x i p i r i d i n o l i n a es más e s p e c í f i c a d e l a d e g r a d a c i ó n ó s e a . S u p r o d u c c i ó n sigue u n r i t m o c i r c a diano y t i e n e v a r i a c i o n e s d e h a s t a u n 2 0 % entre los diferentes días. Procedimiento. Se d e t e r m i n a n en m u e s t r a s de orina de 2 o de 24 horas y la m u e s t r a d e b e c o n s e r v a r s e c o n ClH 6N o á c i d o b ó r i c o . El r e s u l t a d o debe corregirse según el valor de c r e a t i n i n a . S u s valores no se alteran c o n la dieta. Indicaciones. Su d e t e r m i n a c i ó n es útil para valorar la r e s p u e s t a de tratam i e n t o s antirresortivos. Valores

normales: 24 horas

Desoxipiridinolinas (nmol/mmol de creatinina) Pirídinolinas (nmol/mmol de creatinina)

2 horas

Varón

Mujer

Varón

Mujer

4-19

4-21

6-26

4-23

20-61

22-89

23-65

25-83

Interpretación. S u s v a l o r e s s e e n c u e n t r a n e l e v a d o s e n l a o s t e o p o r o s i s , menopausia temprana, hiperparatiroidismo primario y enfermedad d e P a g e t . E s t á n d i s m i n u i d o s e n l a t e r a p i a c o n b i f o s f o n a t o s , tratam i e n t o c o n estrógenos o c a l c i t o n i n a . Causas de falsos negativos y falsos positivos. Recolección o preservación de orina i n c o r r e c t a . N-telopéptidos Es un marcador de resorción ósea altamente específico. Refleja a u m e n t o de la degradación del c o l á g e n o m e d i a d o p o r o s t e o c l a s t o s . Objetivo. Se e l e v a en las s i t u a c i o n e s en q u e está e l e v a d o el i n t e r c a m b i o ó s e o , e n f e r m e d a d de Paget, o s t e o p o r o s i s , h i p e r p a r a t i r o i d i s m o primario y l e s i o n e s osteolíticas (malignas). Procedimiento. Se d e t e r m i n a en orina de 24 horas. Indicaciones. S e g u i m i e n t o de r e s p u e s t a al tratamiento. Valores normales. Varones: 3-51 p m o l / m l . Mujeres: 3-65 p m o l / m l . En la mujer p o s t m e n o p á u s i c a los valores p u e d e n estar elevados. Causas de falsos negativos y falsos positivos. Recolección inadecuada de la orina.

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P R U E B A S DE F U N C I Ó N DE LA CORTEZA A D R E N A L Determinaciones básales (cortisol en plasma y orina, renina y aldosterona en plasma y orina)

Fundamento. La c o r t e z a a d r e n a l s e c r e t a sus p r i n c i p a l e s h o r m o n a s esteroideas, cortisol, aldosterona y hormonas sexuales, según un ritmo c i r c a d i a n o , c o n d u c i d o en parte por la s e c r e c i ó n de A C T H hipofisaria que determina fundamentalmente la secreción de glucocorticoides. L o s v a l o r e s de c o r t i s o l s o n m á x i m o s a l a s 0 8 : 0 0 h y m í n i m o s a l a s 0 0 : 0 0 h. Para diagnosticar insuficiencia adrenal es el cortisol matutino el más valioso, mientras que para establecer el diagnóstico de h i p e r c o r t i s o l i s m o e s e l v a l o r n o c t u r n o e l que m e j o r s e p a r a esta c o n d i c i ó n d e l a n o r m a l i d a d . E l eje r e n i n a - a n g i o t e n s i n a e s e l p r i n c i p a l regulador de la s e c r e c i ó n de aldosterona. Las a l t e r a c i o n e s d e l a s e c r e c i ó n d e c o r t i s o l d e b e n v a l o r a r s e c o n juntamente con la concentración de ACTH, que también sigue un r i t m o c i r c a d i a n o . L o s trastornos de la s e c r e c i ó n de a l d o s t e r o n a d e b e n interpretarse c o n la m e d i d a de la a c t i v i d a d de r e n i n a p l a s m á t i c a , que se encuentra relacionada funcionalmente con la actividad mineraloc o r t i c o i d e . Tanto el v o l u m e n c i r c u l a n t e c o m o la p r e s i ó n arterial y la a c t i v i d a d s i m p á t i c a son p a r á m e t r o s que i n t e r v i e n e n en la r e g u l a c i ó n de la función m i n e r a l o c o r t i c o i d e . Las d e t e r m i n a c i o n e s de m e t a b o l i t o s a n d r o g é n i c o s son ú t i l e s c u a n d o los trastornos e n l a b i o s í n t e s i s adren a l p r o d u c e n a c u m u l a c i o n e s a n o r m a l e s de algunos de ellos. La s e c r e c i ó n integral g l u c o c o r t i c o i d e y de a l d o s t e r o n a p u e d e evaluarse c u a n t i t a t i v a m e n t e m e d i a n t e l a d e t e r m i n a c i ó n d e cortisol libre (CLU] y a l d o s t e r o n a en o r i n a de 24 horas c u a n d o e x i s t e s o s p e c h a de hipercortisolismo o hiperaldosteronismo, respectivamente. C L U es u n a d e t e r m i n a c i ó n m u y s e n s i b l e p o r q u e evalúa l a fracción d e cortisol no u n i d a a p r o t e í n a s , y, p o r t a n t o , b i o l ó g i c a m e n t e a c t i v a . T a n t o l o s trastornos del r i t m o c i r c a d i a n o c o m o el a u m e n t o de la e l i m i n a c i ó n de c o r t i s o l libre u r i n a r i o s o n m a r c a d o r e s de e n f e r m e d a d del eje h i p o t á lamo-hipófiso-adrenal. Objetivo. D e t e r m i n a r si existe h i p e r o h i p o s e c r e c i ó n de cortisol, aldoster o n a o e s t e r o i d e s s e x u a l e s de o r i g e n a d r e n a l y r e a l i z a r u n a p r i m e r a a p r o x i m a c i ó n al origen de la alteración. Condiciones previas. M a n t e n i m i e n t o del r i t m o sueño-vigilia durante los días p r e v i o s a l a p r u e b a . A y u n o d e 1 2 h o r a s p a r a l a e x t r a c c i ó n m a tutina. Evitar m e d i c a c i o n e s interferentes de la función adrenal (tabla 2 0 - 3 ] y tratamientos previos con g l u c o c o r t i c o i d e s . Tener en c u e n t a las c o n d i c i o n e s c l í n i c a s que p u e d e n alterar r e s u l t a d o s c o m o e n f e r m e d a d i n t e r c u r r e n t e aguda, e t i l i s m o , d e p r e s i ó n , y e n g e n e r a l c u a l q u i e r s i t u a c i ó n de estrés. Los estrógenos elevan la c o n c e n t r a c i ó n de t r a n s c o r t i n a y dan lugar a v a l o r e s f a l s a m e n t e e l e v a d o s de c o r t i s o l total en p l a s m a . Para la v a l o r a c i ó n de a l d o s t e r o n a y r e n i n a en p l a s m a u orina se debe m a n t e n e r ingesta n o r m a l de sal los días previos y evitar tratamientos c o n diuréticos, i n h i b i d o r e s de la E C A o de los r e c e p -

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t o r e s de a n g i o t e n s i n a II o c o n f á r m a c o s m o d u l a d o r e s d e l t o n o adren é r g i c o . R e p o s o en d e c ú b i t o s u p i n o de al m e n o s 2 horas para obtener d e t e r m i n a c i ó n b a s a l de r e n i n a y aldosterona. Interacciones medicamentosas. Las c o m e n t a d a s en el apartado anterior. Procedimiento: 1. R i t m o c i r c a d i a n o de cortisol y A C T H . D e b e n programarse determinac i o n e s a las 0 8 : 0 0 h o r a s y 0 0 : 0 0 horas (o 2 0 : 0 0 h o r a s si no p u e d e realizarse a m e d i a n o c h e ) . En c a d a hora debe realizarse: a) C a n u l a c i ó n v e n o s a . b) E x t r a c c i ó n de sangre 15 m i n u t o s d e s p u é s de la c a n u l a c i ó n (para evitar estrés) y determinar cortisol y A C T H . c ) Las m u e s t r a s para d e t e r m i n a r A C T H d e b e n c o l o c a r s e i n m e d i a t a m e n t e e n h i e l o y ser c e n t r i f u g a d a s e n frío p a r a a l m a c e n a r e l p l a s m a a - 2 0 °C, c o n lo que se evita su degradación. La muestra de las 0 0 : 0 0 horas es preferible obtenerla con el p a c i e n t e a c o s t a d o en c a m a y m e j o r aún si está d o r m i d o . En c u a l quier c a s o , deben tomarse todas las m e d i d a s p o s i b l e s para evitar el efecto d e l estrés d e l a v e n o p u n c i ó n , que p u e d e c a u s a r u n a elevac i ó n falsa de los v a l o r e s de c o r t i s o l n o c t u r n o , p o r lo q u e se r e c o m i e n d a que no p a s e n m á s de 5 m i n u t o s entre el p o s i b l e despertar y la t o m a de la muestra. El cortisol en p l a s m a puede sustituirse por el cortisol en saliva, que ofrece u n a m e d i d a p a r a l e l a al cortisol libre en p l a s m a . 2. Cortisol libre en orina de 24 horas. Recoger la orina de 24 horas sin conservantes. 3. R e n i n a , aldosterona y metabolitos androgénicos. Tomar la muestra de sangre entre las 0 8 : 0 0 h o r a s y 0 9 : 0 0 h o r a s . P a r a r e n i n a y a l d o s t e rona es necesario permanecer en decúbito supino durante al m e n o s 2 horas. Análisis disponibles. R Í A (el m á s utilizado). E n s a y o fluorimétrico y enzim o i n m u n o a n á l i s i s . Si se desea m e d i r el cortisol libre en p l a s m a , debe r e a l i z a r s e p r e v i a m e n t e s u s e p a r a c i ó n m e d i a n t e f i l t r a c i ó n c o n gel o ultrafiltración. Indicaciones: •

• • •

R i t m o c i r c a d i a n o de cortisol: s o s p e c h a de h i p e r c o r t i s o l i s m o (espec i a l m e n t e cortisol a las 0 0 : 0 0 horas) o de i n s u f i c i e n c i a adrenal ( e s p e c i a l m e n t e cortisol a las 0 8 : 0 0 h o r a s ) . Cortisol libre urinario: s o s p e c h a de h i p e r c o r t i s o l i s m o . A l d o s t e r o n a : s o s p e c h a de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o o s e c u n dario. 1 7 - h i d r o x i p r o g e s t e r o n a y 1 1 - d e s o x i c o r t i s o l : s o s p e c h a de h i p e r p l a sia a d r e n a l c o n g é n i t a por d e f i c i e n c i a de 2 1 - h i d r o x i l a s a y l l | 3 - h i droxilasa respectivamente.

Contraindicaciones punción.

y

efectos

secundarios.

Los

derivados

de

la

veno-

Interpretación: • • • • • • • •

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Cortisol 0 8 : 0 0 horas: 1 0 - 2 5 ug/dl. Cortisol 2 0 : 0 0 horas: m e n o r del 7 5 % del valor d e 0 8 : 0 0 horas. Cortisol 0 0 : 0 0 horas: m e n o r de 7,5 (xg/dl. Cortisol libre en o r i n a de 24 horas: m e n o r de 70 (xg/m de superfic i e c o r p o r a l / 2 4 horas; o 1 2 0 u.g/24 horas (RÍA). A l d o s t e r o n a : m e n o r de 12 ng/dl. A l d o s t e r o n a en o r i n a de 24 h o r a s : m e n o r de 17 (xg/24 horas. 17-hidroxiprogesterona: < 5 nmol/1. 1 1 - d e s o x i c o r t i s o l : < 1 3 0 ng/dl. 2

Falsos positivos y negativos. La realización de extracciones a horas diferentes de las aconsejadas p u e d e causar problemas diagnósticos en la enferm e d a d de la función glucocorticoide El estrés puede i n d u c i r falsas elev a c i o n e s de cortisol p l a s m á t i c o y urinario. La r e s t r i c c i ó n de sal genera de por sí elevaciones en la c o n c e n t r a c i ó n de aldosterona en sangre y orina. Se deben tener m u y presentes las interferencias m e d i c a m e n t o s a s .

Supresiones con dexametasona Fundamento. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , la a d m i n i s t r a c i ó n de un g l u c o corticoide c o m o es la dexametasona inhibe la secreción de A C T H y c o n s e c u e n t e m e n t e de cortisol, p o r lo que p o n e de m a n i f i e s t o la integridad de los m e c a n i s m o s de r e t r o a l i m e n t a c i ó n n e g a t i v a y d e s c a r t a que l a s e c r e c i ó n d e A C T H y / o c o r t i s o l tenga u n a a u t o n o m í a a n o r m a l . La administración de d e x a m e t a s o n a según diferentes pautas y dosis se e m p l e a p a r a c o n f i r m a r diferentes grados de p a t o l o g í a hiperf u n c i o n a n t e del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Objetivo. R e a l i z a r , s e g ú n d o s i s y p a u t a : a) d e s p i s t a j e (1 mg n o c t u r n o o p r u e b a de N u g e n t ) , b) c o n f i r m a c i ó n (2 m g / d í a d u r a n t e 2 d í a s ) , o c) d i a g n ó s t i c o de o r i g e n (8 m g / d í a d u r a n t e 2 d í a s o 8 mg en d o s i s ú n i c a n o c t u r n a ) del s í n d r o m e d e Cushing. Condiciones previas. E v i t a r estrés. E v i t a r la t o m a p r e v i a de g l u c o c o r t i c o i d e s y m e d i c a c i o n e s i n t e r f e r e n t e s de la e s t e r o i d o g é n e s i s a d r e n a l . Garantizar la t o m a c o r r e c t a de d e x a m e t a s o n a y la c o r r e c t a r e c o g i d a de muestras. Interacciones medicamentosas. Los fármacos que inducen actividad e n z i m á t i c a h e p á t i c a aceleran el c a t a b o l i s m o de la d e x a m e t a s o n a y son r e s p o n s a b l e s de falsos positivos (tabla 2 0 - 3 ) . Los g l u c o c o r t i c o i d e s frenan la a c t i v i d a d h i p ó f i s o - a d r e n a l e i m p i d e n o b t e n e r m u e s t r a s en condiciones básales. Procedimiento. 1. Supresión c o n 1 mg de d e x a m e t a s o n a a las 2 3 : 0 0 horas (test de Nugent). a) Extraer u n a m u e s t r a basal para cortisol en p l a s m a a las 0 8 : 0 0 horas. b) A d m i n i s t r a r p o r v í a oral 1 mg de d e x a m e t a s o n a a las 2 3 : 0 0 horas. c) E x t r a e r u n a m u e s t r a para cortisol p l a s m á t i c o a las 0 8 : 0 0 horas del día siguiente.

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2. S u p r e s i ó n c o n 2 m g / d í a durante 2 días. a) E x t r a e r m u e s t r a b a s a l para c o r t i s o l en p l a s m a a las 0 8 : 0 0 h o r a s y r e c o g e r orina de 24 horas para cortisol libre. b) A d m i n i s t r a r p o r v í a oral 0,5 m g / 6 horas de d e x a m e t a s o n a durante 2 días (empezar la t o m a de d e x a m e t a s o n a a las 1 2 : 0 0 horas después de h a b e r finalizado la recogida de orina b a s a l a las 0 0 : 0 0 horas). c) R e c o g e r orina de 24 h o r a s p a r a c o r t i s o l libre u r i n a r i o (las ú l t i m a s 2 4 horas e n las que s e está a d m i n i s t r a n d o d e x a m e t a s o n a ) . d ) E x t r a e r m u e s t r a p a r a c o r t i s o l p l a s m á t i c o a l a s 0 8 : 0 0 h o r a s (tras h a b e r r e c i b i d o la ú l t i m a dosis de d e x a m e t a s o n a a las 0 6 : 0 0 horas). 3. S u p r e s i ó n c o n 8 m g / d í a durante 2 días. a) E x t r a e r m u e s t r a b a s a l p a r a c o r t i s o l en p l a s m a a las 0 8 : 0 0 h o r a s y recoger orina de 24 horas para cortisol libre. b) A d m i n i s t r a r p o r v í a oral 2 m g / 6 h o r a s de d e x a m e t a s o n a d u r a n t e 2 días (empezar la t o m a de d e x a m e t a s o n a a las 1 2 : 0 0 horas después de h a b e r finalizado la r e c o g i d a de orina b a s a l a las 0 0 : 0 0 horas). c) R e c o g e r orina de 24 h o r a s p a r a c o r t i s o l libre u r i n a r i o (las ú l t i m a s 24 horas en las que se está a d m i n i s t r a n d o d e x a m e t a s o n a ) . d ) E x t r a e r m u e s t r a p a r a c o r t i s o l p l a s m á t i c o a l a s 0 8 : 0 0 h o r a s (tras h a b e r r e c i b i d o la ú l t i m a dosis de d e x a m e t a s o n a a las 0 6 : 0 0 h o r a s ) . 4. S u p r e s i ó n c o n 8 mg en dosis ú n i c a a las 2 3 : 0 0 horas. a) E x t r a e r m u e s t r a b a s a l para c o r t i s o l en p l a s m a a las 0 8 : 0 0 horas. b) A d m i n i s t r a r por v í a oral 8 mg de d e x a m e t a s o n a a las 2 3 : 0 0 horas. c) E x t r a e r u n a m u e s t r a para cortisol p l a s m á t i c o a las 0 8 : 0 0 horas del día siguiente. E v e n t u a l m e n t e puede medirse la c o n c e n t r a c i ó n alcanzada de dexametasona en sangre para confirmar la correcta absorción del fármaco. 5. La supresión con infusión intravenosa de dexametasona (1 mg/hora durante 5 o 7 horas) s o l a m e n t e se u s a en i n v e s t i g a c i ó n . Análisis disponibles. R Í A para cortisol. Indicaciones. Despistaje de s í ndr ome de Cushing: 1 mg n o c t u r n o de dexam e t a s o n a . C o n f i r m a c i ó n de s í n d r o m e de C u s h i n g : 2 m g / d í a durante 2 días. Diagnóstico diferencial de origen (hipofisario frente a e c t ó p i c o ) : 8 m g / d í a durante 2 días o 8 mg en dosis ú n i c a . Contraindicaciones. P s i c o s i s . C r i s i s h i p e r t e n s i v a . D e s c o m p e n s a c i ó n h i p e r g l u c é m i c a grave. Efectos secundarios. P s i c o s i s , h i p e r t e n s i ó n arterial, h i p e r g l u c e m i a . Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s : • • • •

•

Cortisol tras 1 mg n o c t u r n o de d e x a m e t a s o n a : < 1,8 pg/dl. Cortisol tras 2 m g / d í a durante 2 días: < 1,8 pg/dl. Cortisol urinario tras 2 m g / d í a durante 2 días: < 20 p g / 2 4 horas. C o r t i s o l en p l a s m a y o r i n a tras 8 m g / d í a d u r a n t e 2 d í a s : c o r t i s o l p l a s m á t i c o : < 5 0 % del valor b a s a l i n d i c a origen hipofisario; cortisol urinario: < 9 0 % orienta h a c i a origen hipofisario. Cortisol en p l a s m a tras 8 mg en dosis ú n i c a : < 5 0 % del valor b a s a l i n d i c a origen hipofisario.

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Falsos positivos y negativos. Los trastornos en la a b s o r c i ó n o el m e t a b o l i s m o ( d i s f u n c i o n e s tiroideas) de d e x a m e t a s o n a y el t r a t a m i e n t o c o n i n d u c t o r e s e n z i m á t i c o s p r o v o c a n falsos positivos. C u a n d o e x i s t e u n s í n d r o m e d e s e c r e c i ó n p e r i ó d i c a p u e d e n altern a r s e de forma e s p o n t á n e a fases de a c t i v i d a d (con resultados patológicos) c o n otras fases de n o r m a l i d a d en la s e c r e c i ó n de cortisol. Prueba

de

dexametasona-CRH

Fundamento. Los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d de C u s h i n g de origen h i p o fisario n o m u e s t r a n s u p r e s i ó n d e l a a c t i v i d a d h i p ó f i s o - a d r e n a l tras 2 mg d i a r i o s de d e x a m e t a s o n a a la v e z q u e e x h i b e n h i p e r r e s p u e s t a de A C T H y cortisol a CRH. Los p a c i e n t e s c o n pseudo-Cushing p u e d e n p r e s e n t a r r e s p u e s t a s e q u í v o c a s a a m b o s tests p o r s e p a r a d o . La c o m b i n a c i ó n de a m b a s p r uebas p u e d e diferenciar la e n f e r m e d a d de Cushing hipofisaria del pseudo-Cushing. Objetivo. C o n f i r m a r o d e s c a r t a r e n f e r m e d a d de C u s h i n g h i p o f i s a r i a en p a c i e n t e s c o n rasgos sugestivos de pseudo-Cushing (depresión, etil i s m o , etc.). Condiciones previas. A y u n o p r e v i o al test de C R H . E v i t a r estrés. E v i t a r p s i c o f á r m a c o s u otros agentes que alteren la esteroidogénesis adrenal (tabla 2 0 - 3 ) . Asegurar l a c o o r d i n a c i ó n que p e r m i t a t o m a r l a d e x a m e tasona en las horas programadas. Interacciones medicamentosas. Los fármacos que i n d u c e n actividad e n z i m á t i c a h e p á t i c a aceleran el c a t a b o l i s m o de la d e x a m e t a s o n a y son r e s p o n s a b l e s de falsos positivos. Entre ellos se e n c u e n t r a n : fenobarbital, difenilhidantoína, c a r b a m a z e p i n a , isoniazida. Procedimiento: • •

•

I n i c i a r la a d m i n i s t r a c i ó n de d e x a m e t a s o n a a dosis de 0,5 m g / 6 horas a las 0 6 : 0 0 horas que se m a n t e n d r á durante 48 horas. A las 0 8 : 0 0 h o r a s del s e g u n d o d í a ( d e s p u é s de q u e r e c i b a la ú l t i m a dosis de d e x a m e t a s o n a a las 0 6 : 0 0 horas) se realiza u n a prueba de C R H ( 1 0 0 (xg por v í a intravenosa). Se t o m a m u e s t r a a los 15 m i n u t o s de la i n y e c c i ó n para c o r t i s o l p l a s mático. P u e d e n realizarse las d e t e r m i n a c i o n e s en p l a s m a y orina c o m p l e tas c o r r e s p o n d i e n t e s a la p r u e b a de f r e n a c i ó n c o n 2 m g / d í a de dexametasona.

Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. S o s p e c h a de pseudo-Cushing. Contraindicaciones. Las de las pruebas de s u p r e s i ó n c o n d e x a m e t a s o n a . Efectos secundarios. L o s i n h e r e n t e s al t r a t a m i e n t o c o n d e x a m e t a s o n a (v. m á s arriba). Interpretación. En c a s o s de p s e u d o - C u s h i n g el v a l o r de c o r t i s o l a l o s 15 m i n u t o s será inferior a 1,4 (xg/dl.

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Falsos positivos y negativos. Los trastornos en la a b s o r c i ó n o el m e t a b o l i s m o ( d i s f u n c i o n e s t i r o i d e a s ) de d e x a m e t a s o n a y el t r a t a m i e n t o c o n inductores enzimáticos provocan falsos positivos. Cuando existe un síndrome de se c r e c ió n periódica p u e d e n alternarse fases de actividad c o n resultados patológicos c o n otras de normalidad de forma espontánea. Prueba

de metopirona

Fundamento. La m e t o p i r o n a b l o q u e a la e n z i m a l l ( 3 - h i d r o x i l á s a que catal i z a l a c o n v e r s i ó n d e 1 1 - d e s o x i c o r t i s o l e n c o r t i s o l . P o r t a n t o , e l fárm a c o i n h i b e de forma aguda la s í n t e s i s de c o r t i s o l y d e s e n c a d e n a un e s t í m u l o de la s e c r e c i ó n de C R H y A C T H q u e f a v o r e c e la s í n t e s i s de precursores de cortisol situados por e n c i m a de la e n z i m a l l | 3 - h i d r o x i lasa. En c a s o s en los q u e la s e c r e c i ó n de A C T H hipofisaria se e n c u e n tra m u y frenada ( s í n d r o m e de C u s h i n g a d r e n a l o e c t ó p i c o ) , no h a b r á respuesta. Objetivo. R e a l i z a r el d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l e n t r e el s í n d r o m e de C u s hing de origen hipofisario, adrenal o e c t ó p i c o . Condiciones previas. Evitar estrés y m e d i c a c i o n e s interferentes. Interacciones medicamentosas. L o s inductores e n z i m á t i c o s p u e d e n favorecer el catabolismo de la metopirona. Debe evitarse el tratamiento previo c o n g l u c o c o r t i c o i d e s . Procedimiento: •

• •

E x t r a c c i ó n p l a s m á t i c a b a s a l para determinar cortisol y d e s o x i c o r tisol a las 0 8 : 0 0 horas. R e c o g e r orina de 24 horas para 17 h i d r o x i c o r t i c o s t e r o i d e s totales en c o n d i c i ó n basal. A d m i n i s t r a r 7 5 0 mg de m e t o p i r o n a c a d a 4 horas durante 24 horas. E x t r a c c i ó n de sangre para cortisol y desoxicortisol a las 0 8 : 0 0 horas del día siguiente. R e c o g e r o r i n a de 24 h o r a s para 17 h i d r o x i c o r t i costeroides totales durante la a d m i n i s t r a c i ó n de metopirona.

Análisis disponibles. R Í A para cortisol y 1 1 - d e s o x i c o r t i s o l . Indicaciones. P a c i e n t e s c o n s í n d r o m e de Cushing. Contraindicaciones. E n f e r m e d a d s i s t é m i c a grave. Efectos secundarios. M o l e s t i a s g a s t r o i n t e s t i n a l e s . N á u s e a s , v ó m i t o s . Hipertensión arterial por a c u m u l a c i ó n de metabolitos con efecto mineralocorticoide. Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , debe obtenerse un valor de cortisol m e n o r de 6 pg/dl para asegurar que el bloqueo enzimático ha t e n i d o lugar. En c a s o s de s í n d r o m e de C u s h i n g de origen hipofisario tanto el desoxicortisol c o m o los 17-hidroxicorticosteroides totales deben a u m e n t a r al doble de los valores básales. Falsos positivos y negativos. La t o m a i n c o m p l e t a de la dosis de m e t o p i r o n a o la t o m a c o n c o m i t a n t e de i n d u c t o r e s e n z i m á t i c o s da lugar a elevaciones insuficientes de 11-desoxicortisol. En el hipotiroidismo, el efecto de metopirona puede estar potenciado por r e d u c c i ó n en su aclaramiento metabólico.

Pruebas funcionales endocrinológicas

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Estimulación con ACTH

Fundamento. La c o r t e z a adrenal, y e s p e c i a l m e n t e la c a p a fasciculada, se e n c u e n t r a bajo el control de la A C T H hipofisaria, que e s t i m u l a síntesis de cortisol, y en m e n o r m e d i d a de aldosterona, m e r c e d a su interacción con receptores de membrana. La inyección de ACTH estimula por tanto la s e c r e c i ó n de cortisol. Objetivo. C o m p r o b a r l a i n t e g r i d a d f u n c i o n a l d e l a c a p a f a s c i c u l a d a para confirmar o descartar insuficiencia adrenal primaria. Investigar s i e x i s t e n d e f i c i e n c i a s e n z i m á t i c a s q u e c a u s e n d e s v i a c i o n e s e n l a s í n t e s i s d e m e t a b o l i t o s (p. e j . , e n l a h i p e r p l a s i a a d r e n a l c o n génita). Condiciones previas. Retirar c o n suficiente a n t e l a c i ó n el tratamiento glucocorticoide. Hidrocortisona o prednisona con 24 horas de antelac i ó n . A y u n o previo. Evitar estrés. Interacciones medicamentosas. Los g l u c o c o r t i c o i d e s y los inhibidores de la s í n t e s i s esteroidea (tabla 2 0 - 3 ) p u e d e n artefactar los resultados. Pro

cedimien • • •

to:

R e a l i z a r e x t r a c c i ó n b a s a l a las 0 8 : 0 0 - 0 9 : 0 0 horas. I n y e c t a r 2 5 0 (i.g de S y n a c t h e n en b o l o i n t r a v e n o s o . Realizar n u e v a s extracciones a los 30 y 60 m i n u t o s de la i n y e c c i ó n .

Habitualmente se toman muestras para cortisol plasmático. Si interesa descartar deficiencias enzimáticas deben tomarse muestras para 17-hidroxiprogesterona (déficit de 2 1 - h i d r o x i l a s a ) , 1 1 - d e s o x i c o r tisol (déficit de l l ( 3 - h i d r o x i l a s a ) o 1 7 - h i d r o x i p r e g n e n o l o n a (déficit de 3-beta-ol-deshidrogenasa). C u a n d o e x i s t e s o s p e c h a de i n s u f i c i e n c i a hipófiso-adrenal y no se ha obtenido una elevación normal de cortisol, puede realizarse una prueba prolongada inyectando durante 4 días la m i s m a dosis de S y n a c t h e n para medir la respuesta hormonal después de la última inyección. Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. S o s p e c h a de enfermedad de A d d i s o n o de hiperplasia adren a l c o n g é n i t a . E n c a s o s c o n i n s u f i c i e n c i a h i p ó f i s o - a d r e n a l d e larga data p u e d e ser útil para evaluar si existe atrofia adrenal. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. Un p i c o m á x i m o de c o r t i s o l s u p e r i o r a 18 u.g/dl es indicativo de una reserva cortisólica adecuada y descarta insuficiencia adrenal primaria. Si el pico de 17-hidroxiprogesterona es s u p e r i o r a 11 (xg/ml ( 3 5 n m o l / 1 ) o el de 1 1 - d e s o x i c o r t i s o l es m a y o r de 1.500 ng/dl debe concluirse en la deficiencia enzimática correspondiente. Falsos positivos y negativos. Las respuestas en la fase de r e c u p e r a c i ó n de la c o r t i c o t e r a p i a prolongada p u e d e n ser atípicas.

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Pruebas funcionales

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Prueba de estimulación de renina y aldosterona con ortostatismo y furosemida

Fundamento. T a n t o el o r t o s t a t i s m o , m e r c e d a m e c a n i s m o s r e f l e j o s en los que está i m p l i c a d o el s i s t e m a n e r v i o s o a u t ó n o m o , c o m o la depleción de volumen inducida por un diurético como la furosemida son p o t e n t e s e s t i m u l a d o r e s de la s e c r e c i ó n de r e n i n a , y por tanto de todo el eje r e n i n a - a n g i o t e n s i n a - a l d o s t e r o n a . Objetivo. C o n f i r m a r o d e s c a r t a r la p o s i b l e a u t o n o m í a de la h i p e r s e c r e c i ó n de aldosterona. Condiciones previas. I n g e s t a n o r m a l de s o d i o l o s 3 d í a s p r e v i o s a la p r u e b a . A n t e s d e i n v e s t i g a r u n h i p e r a l d o s t e r o n i s m o h a y q u e asegurarse de la a u s e n c i a de interferencia de m e d i c a m e n t o s (p. e j . , los que s u p r i m e n la r e n i n a , c o m o los b l o q u e a d o r e s (3, o los que la e s t i m u l a n , c o m o los d i u r é t i c o s e I E C A ) . S e s u s p e n d e e l t r a t a m i e n t o c o n espiron o l a c t o n a (3-6 s e m a n a s ] , b l o q u e a d o r e s (3 (1 s e m a n a ] , diuréticos IECA, antagonistas del r e c e p t o r de a n g i o t e n s i n a y potasio (2 s e m a n a s ) . Algun o s autores t a m b i é n a c o n s e j a n s u s p e n d e r los c a l c i o a n t a g o n i s t a s u n a s e m a n a antes, pero este criterio no es universal. R e a l i z a r c o r r e c t a m e n t e l a t o m a b a s a l (reposo e n d e c ú b i t o s u p i n o m í n i m o de 2 horas). Interacciones medicamentosas. T a n t o l o s I E C A c o m o los a n t a g o n i s t a s d e r e c e p t o r d e a n g i o t e n s i n a , dietas p o b r e s e n sal, t r a t a m i e n t o s c o n diuréticos o s u p l e m e n t o s de potasio, estimulan la s e c r e c i ó n de renina y disminuyen la c o n c e n t r a c i ó n de aldosterona. La admin i s t r a c i ó n de b l o q u e a d o r e s (3 i n h i b e n la s e c r e c i ó n de r e n i n a y aldosterona. Los b l o q u e a d o r e s a t i e n e n p o c o i m p a c t o sobre el eje renina-aldosterona. Procedimiento: • • •

E x t r a c c i ó n basal para r e n i n a y a l d o s t e r o n a e i o n o g r a m a en sangre y orina. A d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a de 40 mg de f u r o s e m i d a s e g u i d a de d e a m b u l a c i ó n durante 2 horas. E x t r a c c i ó n de sangre para renina, aldosterona e ionograma en sangre.

Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. S o s p e c h a de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o primario. A p r o x i m a c i ó n al origen del h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o ( a d e n o m a frente a hiperp l a s i a bilateral). Contraindicaciones. H i p o p o t a s e m i a grave, i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n gestiva. Efectos secundarios. C a l a m b r e s , p a r e s t e s i a s y a l t e r a c i o n e s e l e c t r o c a r diográficas i n d u c i d o s por h i p o p o t a s e m i a . Interpretación. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s d e b e e x i s t i r u n a r e s p u e s t a d e r e n i n a p o r e n c i m a de l í m i t e s d e t e c t a b l e s (acorde a los n o r m o g r a m a s de r e n i n a - n a t r i u r i a ) y la c o n c e n t r a c i ó n de a l d o s t e r o n a d e b e llegar a 13-50 ng/dl.

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Prueba de supresión de aldosterona con sobrecarga salina oral Fundamento. L a s o b r e c a r g a s a l i n a i n h i b e , e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , l a s e c r e c i ó n de r e n i n a y a l d o s t e r o n a . En c a s o s de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o , no se observa este efecto debido a la a u t o n o m í a de la secrec i ó n de aldosterona. Objetivo. Confirmar el d i a g n ó s t i c o de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o . Condiciones previas. Evitar m e d i c a c i o n e s interferentes. S e g u i r las indic a c i o n e s dietéticas c o m e n t a d a s e n e l p r o c e d i m i e n t o . Interacciones medicamentosas. I E C A , antagonista de r e c e p t o r de angiot e n s i n a , diuréticos y aldosterona. Procedimiento. M a n t e n e r u n a d i e t a r i c a e n s o d i o ( 1 0 0 - 2 0 0 m m o l / d í a ) durante 7 días. M e d i r a l d o s t e r o n a en orina de 24 h o r a s el ú l t i m o día. Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. C o n f i r m a c i ó n de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o en p a c i e n tes c o n r e n i n a s u p r i m i d a y a l d o s t e r o n a e l e v a d a e n c o n d i c i ó n b a s a l . Contraindicaciones. I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a . S o b r e c a r g a de v o l u m e n . Efectos secundarios. E l e v a c i ó n de t e n s i ó n arterial. Interpretación. La e l i m i n a c i ó n de aldosterona debe d e s c e n d e r por debajo de 17 (xg/24 horas. Falsos positivos y negativos. El i n c o r r e c t o s e g u i m i e n t o de la dieta r i c a en sal p u e d e o c a s i o n a r cifras elevadas de aldosterona, a p a r e n t e m e n t e no s u p r e s i b l e s . La r e c o g i d a de orina i n c o m p l e t a p u e d e o c a s i o n a r falsos r e s u l t a d o s . L a s m e d i c a c i o n e s i n t e r f e r e n t e s c o m e n t a d a s a u m e n tan la e l i m i n a c i ó n de aldosterona. Prueba de estimulación con captopril

del eje renina-angiotensina-aldosterona

Fundamento. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , la a d m i n i s t r a c i ó n de c a p t o p r i l , al i n h i b i r la c o n v e r s i ó n de a n g i o t e n s i n a , d e b e p r o d u c i r un d e s c e n s o de a l d o s t e r o n a y la e l e v a c i ó n de r e n i n a en p l a s m a , que no s u c e d e en c a s o s de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o primario. Objetivo. Confirmar la i n d e p e n d e n c i a de la s e c r e c i ó n de a l d o s t e r o n a del eje r e n i n a - a n g i o t e n s i n a . Condiciones previas. A y u n o previo. Dieta de c o n t e n i d o n o r m a l en sal los días previos. A u s e n c i a de m e d i c a c i o n e s interferentes. Interacciones medicamentosas. I E C A , antagonista de r e c e p t o r de angiot e n s i n a , diuréticos. Procedimiento. E x t r a c c i ó n de sangre para r e n i n a y a l d o s t e r o n a en c o n d i c i o n e s b á s a l e s y 2 horas d e s p u é s de la a d m i n i s t r a c i ó n oral de 25 mg de captopril. Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. D i a g n ó s t i c o d e c o n f i r m a c i ó n d e h i p e r a l d o s t e r o n i s m o primario. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno.

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Interpretación. La c o n c e n t r a c i ó n de a l d o s t e r o n a debe caer p o r debajo de 15 n g / d l y el c o c i e n t e a l d o s t e r o n a / r e n i n a p o r debajo de 50 en c o n d i ciones normales. Falsos positivos y negativos. Hay gran s u p e r p o s i c i ó n de r e s p u e s t a s c o n h i p e r t e n s o s c o n r e n i n a baja. Cateterismo de venas adrenales Fundamento. La s e c r e c i ó n de a l d o s t e r o n a es vertida a las v e n a s adrenal e s , p o r lo q u e la d e t e r m i n a c i ó n en d i c h o s efluentes es ú t i l para averiguar la fuente de p r o d u c c i ó n del e x c e s o de aldosterona. Objetivo. E s t a b l e c e r la u n i o b i l a t e r a l i d a d de la h i p e r s e c r e c i ó n de aldosterona e n p a c i e n t e s c o n h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o . Condiciones previas. E v i t a r estrés y m e d i c a c i o n e s i n t e r f e r e n t e s . C o n t a r con un radiólogo intervencionista experto en la cateterización de venas adrenales. Interacciones medicamentosas. E v i t a r f á r m a c o s que a f e c t e n al s i s t e m a r e n i n a - a n g i o t e n s i n a - a l d o s t e r o n a y a la s í n t e s i s e s t e r o i d e a a d r e n a l (tabla 2 0 - 3 ) . Procedimiento. Cateterización de a m b a s v e n a s adrenales a través de abordaje f e m o r a l . U n a v e z s e h a c o m p r o b a d o l a c o r r e c t a l o c a l i z a c i ó n d e los catéteres, deben obtenerse muestras para cortisol y aldosterona q u e d e b e n t o m a r s e t a m b i é n d e l a v e n a c a v a inferior. Tras l a t o m a d e las d e t e r m i n a c i o n e s b á s a l e s , se a d m i n i s t r a n 2 5 0 pg de S y n a c t h e n y se t o m a n m u e s t r a s de c o r t i s o l y a l d o s t e r o n a tras el e s t í m u l o . Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. H i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o c o n e n f e r m e d a d n o d u l a r adrenal bilateral. Contraindicaciones. H i p e r t e n s i ó n arterial d e s c o m p e n s a d a . S o s p e c h a de feocromocitoma. Estado clínico crítico. Efectos secundarios. R o t u r a de v e n a a d r e n a l . Infarto de g l á n d u l a adrenal. Interpretación. El g r a d i e n t e de l a t e r a l i z a c i ó n debe s e r s u p e r i o r a 4 para a s u m i r p r o d u c c i ó n d o m i n a n t e p o r parte d e u n a d e las g l á n d u l a s . L a e l e v a c i ó n de cortisol c o n f i r m a la c o r r e c t a u b i c a c i ó n del catéter. Falsos positivos y negativos. El estrés del p r o c e d i m i e n t o c a u s a e l e v a c i o nes h o r m o n a l e s que deben ser corregidas c o n las d e t e r m i n a c i o n e s s i m u l t á n e a s de cortisol.

PRUEBAS DE F U N C I Ó N DE LA M É D U L A ADRENAL Determinaciones básales (catecolaminas en sangre y orina, metanefrinas y cromogranina A en plasma, ácido vanilmandélico en orina) Fundamento. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , e x i s t e u n a p r o d u c c i ó n f i s i o l ó gica de c a t e c o l a m i n a s (noradrenalina, adrenalina y dopamina) por

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TABLA 20-8 F á r m a c o s que interfieren c o n l a e l i m i n a c i ó n u r i n a r i a de c a t e c o l a m i n a s o sus m e t a b o l i t o s Metabolito

Aumento

Disminución

Catecolaminas libres

L-dopa a-metildopa Anfetaminas Suspensión de clonidina

Clonidina

Acido vanilmandélico

Clorpromazina Ácido nalidíxico Metocaibamol Suspensión de clonidina

Inhibidores de MAO Contrastes radiológicos Clonidina

Metanefrinas

Inhibidores de MAO Suspensión de clonidina Labetalol

Clonidina Clorfibrato Acido nalidíxico Contrastes radiológicos

TABLA 20-9

F á r m a c o s que a f e c t a n a l a c o n c e n t r a c i ó n plasmática de noradrenalina

Aumento

Disminución

Incierto

Minoxidil Hidralazina Suspensión de clonidina Fenoxibenzamina Fentolamina Prazosin Antidepresivos tricíclicos Metoclopramida Labetalol Carvedilol Anfetaminas Nifedipino Naloxona

Clonidina a-metildopa Reserpina Guanetidina Bromocriptina Haloperidol Clorpromazina a-metilparatirosina Cimetidina

Propranolol Metoprolol Atenolol Timolol

parte de la m é d u l a adrenal que se m e t a b o l i z a n (metanefrinas y á c i d o v a n i l m a n d é l i c o ) y se e x c r e t a n , e n orina. La c r o m o g r a n i n a A se c o s e creta c o n las c a t e c o l a m i n a s . Objetivo. D e t e c t a r e l e v a c i o n e s de c a t e c o l a m i n a s o s u s m e t a b o l i t o s en pacientes con sospecha de feocromocitoma. Condiciones previas. Evitar estrés. H a c e r dieta p r e v i a e x e n t a de v a i n i l l a , p l á t a n o s , queso y c h o c o l a t e . Interacciones medicamentosas. E x i s t e n n u m e r o s a s sustancias c a p a c e s de modificar la c o n c e n t r a c i ó n de c a t e c o l a m i n a s (tablas 2 0 - 8 y 2 0 - 9 ) y por tanto de c a u s a r interferencias diagnósticas. Procedimiento. Las c a t e c o l a m i n a s en o r i n a d e b e n r e c o g e r s e en un r e c i p i e n t e c o n á c i d o c l o r h í d r i c o . Las d e t e r m i n a c i o n e s p l a s m á t i c a s d e b e n

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T A B L A 2 0 - 1 0 Sensibilidad y especificidad de las pruebas bioquímicas p a r a el diagnóstico de feocromocitoma Prueba

Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

Metanefrinas en plasma Catecolaminas en plasma Metanefrinas fraccionadas en orina Catecolaminas en orina Metanefrinas totales en orina Acido vanilmandélico en orina

99 84 97 86 77 64

89 81 69 88 93 95

c o n s e r v a r s e en E D T A y c o l o c a r s e r á p i d a m e n t e en h i e l o para evitar su degradación. Es c o n v e n i e n t e repetir la t o m a de m u e s t r a s en el seno de u n a crisis h i p e r t e n s i v a o c u a l q u i e r otra m a n i f e s t a c i ó n adrenérgica. Es i m p o r t a n t e a n o t a r la s i n t o m a t o l o g í a a d r e n é r g i c a q u e a c o m p a ñ a a la t o m a d e m u e s t r a s (hipertensión, taquicardia, h i p e r h i d r o s i s , etc.). Análisis disponibles. HPLC. Indicaciones. P a c i e n t e s c o n s o s p e c h a d e f e o c r o m o c i t o m a , i n c l u y e n d o a q u e l l o s c o n p o s i b l e a d e n o m a t o s i s e n d o c r i n a m ú l t i p l e tipo 2 A y 2 B , e n f e r m e d a d de V o n H i p p e l - L i n d a u o n e u r o f i b r o m a t o s i s de V o n R e c k l i n g h a u s e n y paragangliomas. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. La e l e v a c i ó n de estos p a r á m e t r o s es c o m p a t i b l e c o n feocromocitoma. La determinación de metanefrinas es la que posee m a y o r p r e c i s i ó n y r e n d i m i e n t o diagnóstico (tabla 2 0 - 1 0 ) . Falsos positivos y negativos. Las interacciones farmacológicas (tablas 2 0 - 8 y 2 0 - 9 ) son las m á x i m a s r e s p o n s a b l e s de falsos resultados.

Prueba de estimulación de catecolaminas con glucagon Fundamento. La a d m i n i s t r a c i ó n de g l u c a g o n p r o d u c e u n a e x c e s i v a est i m u l a c i ó n d e l a s e c r e c i ó n d e c a t e c o l a m i n a s e n p a c i e n t e s c o n feocromocitoma, por lo que la prueba puede emplearse en pacientes normotensos con sospecha de tumor productor de catecolaminas. Objetivo. D e t e c c i ó n f u n c i o n a l d e f e o c r o m o c i t o m a e n p a c i e n t e s n o r m o tensos. Condiciones previas. A y u n o previo de 12 horas. Evitar estrés. Retirada de todos los fármacos con efectos adrenérgicos o antiadrenérgicos con 48 horas de antelación como m í n i m o . Disponer de una infusión de regitina (10 mg en 10 mi de suero fisiológico) para emplear en caso de crisis h i p e r t e n s i v a . Interacciones medicamentosas. A g e n t e s a g o n i s t a s y a n t a g o n i s t a s adrenérgicos. Procedimiento: •

Tomar u n a vía v e n o s a , q u e se m a n t i e n e c o n u n a infusión de suero fisiológico.

• • • •

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Extraer sangre para catecolaminas plasmáticas y tomar presión arterial y pulso. Inyectar 2 mg de glucagon por vía intravenosa en 1 minuto. Tomar cada 30 s pulso y presión arterial. Extraer (1 y 2 min después de la inyección) sangre para determinar catecolaminas plasmáticas.

Análisis disponibles. HPLC. Indicaciones. Paciente con sospecha de feocromocitoma (historia anterior indicativa, historia de feocromocitoma familiar, adenomatosis endocrina múltiple tipo 2A o 2B, enfermedad de Von Hippel-Lindau, Von Recklinghausen, antecedente de crisis hipertensiva inexplicable o provocada por anestésico). Contraindicaciones. Presión arterial diastólica superior a 100 mmHg. Insuficiencia cardíaca. Cardiopatía isquémica. Aneurisma de aorta. Accidente cerebrovascular previo. Efectos secundarios. Reacción vagal, crisis hipertensiva. Interpretación. La respuesta se estima como positiva cuando existe un aumento de catecolaminas superior en tres veces al valor basal o bien si superan los 2.000 pg/ml. Habitualmente se acompaña de gran elevación tensional. Falsos positivos y negativos. Se derivan de la incorrecta inyección de glucagon o de no cumplir los tiempos previstos de la toma de muestras. Prueba de clonidina Fundamento. El agonista ct-adrenérgico de acción central, clonidina, inhibe la secreción de catecolaminas desencadenada por la activación normal del sistema nervioso autónomo, pero es ineficaz sobre la secreción por parte de feocromocitoma. Objetivo. Confirmar o descartar el diagnóstico de feocromocitoma en pacientes con elevación de catecolaminas en sangre, habitualmente leve o moderada, sin otros signos morfológicos de tumor del sistema nervioso simpático. Condiciones previas. Evitar estrés. Ayuno previo de 12 horas. Retirada de todos los fármacos con efectos adrenérgicos o antiadrenérgicos con 48 horas de antelación como mínimo. Interacciones medicamentosas. Agentes agonistas y antagonistas adrenérgicos. Proce dimien • •

• •

to:

Tomar una vía venosa mantenida con infusión de suero salino. 30 minutos después, tomar sangre para determinar catecolaminas plasmáticas y tomar la presión arterial tres veces separadas por 1 minuto. Administrar una dosis de 0,3 mg de clonidina por vía oral con agua. Realizar tomas de presión arterial cada 30 minutos durante 3 horas.

•

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T o m a r m u e s t r a s de s a n g r e p a r a c a t e c o l a m i n a s a l a s 2 h o r a s y 3 horas de a d m i n i s t r a d a la c l o n i d i n a .

N o d e b e o b t e n e r s e l a sangre c o n t o r n i q u e t e . L a s m u e s t r a s d e b e n c o l o c a r s e en h i e l o de i n m e d i a t o . A c o n t i n u a c i ó n d e b e n centrifugarse a l m a c e n a n d o e l p l a s m a a - 7 0 °C. Análisis disponibles. H P L C para m e d i d a de c a t e c o l a m i n a s libres. Indicaciones. S o s p e c h a d e f e o c r o m o c i t o m a e n p a c i e n t e s c o n e l e v a c i ó n leve o m o d e r a d a de c a t e c o l a m i n a s en sangre. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. H i p o t e n s i ó n arterial, que es p o c o frecuente. E v i t a r h i p o t e n s i ó n ortostática. Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , las c a t e c o l a m i n a s d e b e n desc e n d e r p o r debajo de 5 0 0 p g / m l , a la v e z que se r e d u c e c o m o m í n i m o e l 4 0 % del valor b a s a l . E n e l f e o c r o m o c i t o m a n o s e m o d i f i c a . Falsos positivos y negativos. Los errores en la dosificación de c l o n i d i n a , en el p r o c e d i m i e n t o a n a l í t i c o o en l a s t o m a s y c o n s e r v a c i ó n de las m u e s t r a s s o n los p r i n c i p a l e s r e s p o n s a b l e s d e p o s i b l e s i n t e r p r e t a c i o n e s falsas. Prueba de regitina Fundamento. La regitina es un b l o q u e a n t e a - a d r e n é r g i c o que r e d u c e sign i f i c a t i v a m e n t e las cifras de t e n s i ó n arterial en la c r i s i s h i p e r t e n s i v a debida a f e o c r o m o c i t o m a . Objetivo. O b t e n e r soporte c l í n i c o de la s o s p e c h a de f e o c r o m o c i t o m a en p a c i e n t e s c o n crisis h i p e r t e n s i v a s . Condiciones previas. Cifra de p r e s i ó n a r t e r i a l d i a s t ó l i c a s u p e r i o r a 110 mmHg. Interacciones medicamentosas. C u a l q u i e r f á r m a c o m o d u l a d o r de las cifras de p r e s i ó n arterial p u e d e confundir u n a e v o l u c i ó n de la m i s m a atribuible de otro m o d o a la i n y e c c i ó n de regitina. 2

Procedimiento: • • •

R e a l i z a r tres t o m a s b á s a l e s de p r e s i ó n arterial, que d e b e n m o s t r a r en todos los c a s o s cifras d i a s t ó l i c a s superiores a 1 1 0 m m H g . I n y e c t a r p o r v í a i n t r a v e n o s a 5 mg de regitina (fentolamina). R e a l i z a r m e d i d a s d e p r e s i ó n a r t e r i a l c a d a 3 0 s tras l a i n y e c c i ó n durante 5 m i n u t o s .

Indicaciones. P a c i e n t e c o n c r i s i s h i p e r t e n s i v a p o r s o s p e c h a d e f e o c r o mocitoma. Contraindicaciones. N o r m o o h i p o t e n s i ó n arterial. Efectos secundarios. H i p o t e n s i ó n a r t e r i a l p o r b l o q u e o a - a d r e n é r g i c o . T a q u i c a r d i a p o r o c u p a c i ó n de r e c e p t o r e s (3-adrenérgicos e h i p o t e n s i ó n arterial. Interpretación. U n d e s c e n s o d e l a t e n s i ó n arterial d e 3 5 / 2 5 m m H g resp e c t o a la m e d i a de las t o m a s b á s a l e s c o n s t i t u y e un dato significativo

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e indicativo de m e d i a c i ó n adrenérgica en la crisis de hipertensión arterial. Falsos positivos y negativos. La p r u e b a no es m u y e s p e c í f i c a . L o s efectos d e otros a n t i h i p e r t e n s i v o s q u e e l p a c i e n t e h a t o m a d o c o n a n t e l a c i ó n p u e d e n ser c a u s a n t e s de falsos p o s i t i v o s .

PRUEBAS FUNCIONALES GONADALES

Determinaciones básales y hormona luteinizante

de

hormona

foliculoestimulante

V é a s e pruebas f u n c i o n a l e s de la hipófisis. Determinación basal de estradiol en plasma Fundamento. Los estrógenos se requieren para la m a d u r a c i ó n s e x u a l norm a l de la mujer. En la p u b e r t a d , e s t i m u l a n el d e s a r r o l l o de los órganos genitales y de los caracteres sexuales secundarios. Cuando la p r o d u c c i ó n d e e s t r ó g e n o s está c o o r d i n a d a c o n l a d e p r o g e s t á g e n o s , los c i c l o s m e n s t r u a l e s s e desarrollan c o n n o r m a l i d a d . La a c c i ó n fisiológica de los estrógenos en los v a r o n e s es objeto de i n v e s t i g a c i ó n actual. El estradiol se p r o d u c e a partir de la testosterona, por la aromatasa d e p e n d i e n t e del c i t o c r o m o P 4 5 0 . Esta e n z i m a se e x p r e s a en células de Leydig y en la corteza adrenal, así c o m o en tejido adiposo, piel, células musculares lisas aórticas, riñon y músculo esquelético. Objetivo. H a y p o c a s i n d i c a c i o n e s p a r a m e d i r e l e s t r a d i o l e n u n a m u j e r c o n alteraciones en la función ovárica porque el tono estrogénico se p u e d e valorar en el e x a m e n c i t o l ó g i c o e n d o m e t r i a l y en la p r u e b a de sangrado tras la s u p r e s i ó n de p r o g e s t á g e n o s . H a y otras i n d i c a c i o n e s en i n d u c c i ó n de la o v u l a c i ó n o en t é c n i c a s de r e p r o d u c c i ó n asistida. Análisis disponibles. R Í A . E n z i m o i n m u n o a n á l i s i s c o n m i c r o p a r t í c u l a s . S i fuera n e c e s a r i a m u c h a e x a c t i t u d a v a l o r e s b a j o s d e e s t r a d i o l , p o r e j e m p l o , para e v a l u a c i ó n d e p u b e r t a d p r e c o z , l a t é c n i c a m á s c o r r e c t a sería aquella que incluyera cromatografía y extracción antes que el i n m u n o a n á l i s i s . L o s i n m u n o a n á l i s i s t r a d i c i o n a l e s para estrógenos e n v a r o n e s u s a n gran c a n t i d a d d e p l a s m a (2-5 m i ) . E l e x t r a c t o s e s o m e terá a cromatografía para separar s u s t a n c i a s que interfieran antes del i n m u n o a n á l i s i s . C o m o t r a z a d o r s e u s a e s t r a d i o l m a r c a d o . C o n estos métodos, la sensibilidad del ensayo es a p r o x i m a d a m e n t e 4 pg/ml (15 p m o l / 1 ) . Indicaciones: •

En mujeres: la s e c r e c i ó n de e s t r a d i o l p u e d e c o n s i d e r a r s e n o r m a l e n u n a p a c i e n t e c o n c i c l o s m e n s t r u a l e s regulares. S e m e d i r á s i s e estimula la ovulación. Los usos más frecuentes serán la supervi-

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•

sión de inducción de la ovulación con gonadotropinas o con GnRH. En reproducción asistida (FIV, GIFT, etc.). También tienen su uso en la supervisión de la respuesta inhibidora del eje reproductor con agonistas de GnRH en la endometriosis y la evaluación de falta de sangrado tras prueba de progestágenos en estudio de amenorrea. Otras indicaciones son la supervisión de inducción de la ovulación con clomifeno, evaluación de insuficiencia ovárica prematura o menopausia y supervisión de la sustitución estrogénica en la menopausia. En varones: la concentración de estradiol y estrona en varones se mide en caso de presentar ginecomastia o deficiencia de gonadotropinas, ya que estas condiciones pueden ser debidas a tumores productores de estrógenos, o a anormalidades genéticas en que el estradiol está aumentado. El aumento de actividad aromatasa en el tejido adiposo y en piel en pacientes obesos o añosos es la causa más frecuente de exceso ligero de estrógenos en varones.

Contraindicaciones.

Ninguna.

Efectos secundarios. Los derivados de la venopunción. Interpretación: 1. En mujeres: a) Fase folicular precoz: < 40-100 pg/ml. b) Preovulatorio: 200-400 pg/ml. c) Fase luteínica: 50-150 pg/ml. d) Posmenopáusica/prepuberal: < 40 pg/ml. 2. En varones: < 10-55 pg/ml (< 200 pmol/1) Dificultades. Debe tenerse en cuanta la fase del ciclo menstrual. Puede ser normal en la menopausia precoz. Los ensayos que utilizan suero no son tan precisos en los límites inferiores de la normalidad (p. ej., < 50-60 pg/ml). El coeficiente de variación en estos valores puede corresponder a 2 0 - 2 5 % . Determinación basal de testosterona Fundamento. En los varones, el principal andrógeno secretado por los testículos es la testosterona. Es necesaria para la diferenciación sexual masculina, el desarrollo puberal, el mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios y para la espermatogénesis. La mayoría de la testosterona está unida a una proteína: 5 5 % unida a SHBG, 4 2 % unida a albúmina. El 2 - 3 % restante permanece de forma libre. La testosterona puede ser bioactiva por sí misma o en algunos órganos, la enzima 5a-reductasa la convierte en la deshidrotestosterona, que tiene mayor afinidad por el receptor androgénico. En las mujeres sanas, los andrógenos circulantes se pueden originar de la secreción ovárica y adrenal y de la conversión periférica de precursores ováricos y adrenales.

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Condiciones previas. H e m o s de c o n s i d e r a r q u e la t e s t o s t e r o n a m u e s t r a un ritmo circadiano paralelo al de cortisol. La concentración más alta t i e n e lugar entre l a s 0 6 : 0 0 - 0 9 : 0 0 h o r a s . H a y u n d e c l i n a r progresivo durante el día y el nadir ocurre por la n o c h e . Los valores pico difieren d e los n a d i r entre u n 2 0 y u n 5 0 % . La m e d i c i ó n deberá realizarse a primera hora de la mañana. La m e d i c i ó n e n m u j e r e s n e c e s i t a t e n e r e n c u e n t a l a fase del c i c l o m e n s trual. A l g u n o s autores r e c o m i e n d a n realizar 2-3 t o m a s separadas por 1 5 - 2 0 minutos o h a c e r un conjunto de muestras para c o m p e n s a r la variabilidad en la secreción. Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. E n v a r o n e s : d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l d e h i p o g o n a d i s m o , seguimiento de terapia hormonal sustitutiva. En mujeres: evaluación diagnóstica de hiperandrogenismo, virilización, amenorrea e infertilidad. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios.

Los

derivados

de la v e n o p u n c i ó n .

Interpretación: • E n v a r o n e s : p o s t n a t a l h a s t a l o s 4 m e s e s : v a l o r e s 2 0 0 - 3 0 0 ng/1 ( 7 - 1 0 , 5 n m o l / 1 ) . L o s v a l o r e s n o r m a l e s p r o p i o s de adultos se alcanzan a los 16 años a p r o x i m a d a m e n t e . Rango 3 - 1 0 n g / m l . • En mujeres: 0,2-0,4 ng/ml ( 0 , 6 9 - 1 , 3 9 nmol/1] durante la mayor parte de fase f o l i c u l a r y l u t e í n i c a , a u m e n t a n d o un p o c o en la fase preovulatoria. Determinación de globulina transportadora de hormonas sexuales Fundamento. La g l o b u l i n a transportadora de h o r m o n a s s e x u a l e s ( S H B G ) es u n a p r o t e í n a q u e se l i g a a t e s t o s t e r o n a , d e s h i d r o t e s t o s t e r o n a y estradiol, y prolonga su a c l a r a m i e n t o m e t a b ó l i c o . La c o n c e n t r a c i ó n de l a S H B G está regulada p o r varias h o r m o n a s . S u c o n c e n t r a c i ó n s e m u l t i p l i c a p o r 5 a 10 v e c e s c o n la e l e v a c i ó n de estrógenos (p. e j . , durante el embarazo) y se r e d u c e a la m i t a d c u a n d o se a d m i n i s t r a testosterona. Las c o n s e c u e n c i a s de los c a m b i o s en la c o n c e n t r a c i ó n de S H B G d e p e n d e r á de las c i r c u n s t a n c i a s . En las c o n d i c i o n e s en que el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal esté i n d e m n e , no tendrá relevancia, p u e s s e r e g u l a r á l a c o n c e n t r a c i ó n d e h o r m o n a s l i b r e s . E n las c o n d i c i o n e s en q u e el eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - g o n a d a l esté alterado, p u e d e t e n e r c o n s e c u e n c i a s i m p o r t a n t e s , p u e s t o que c a m b i a r á l a p r o p o r c i ó n de a n d r ó g e n o s y estrógenos. Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. En v a r o n e s , p u e d e ser útil su m e d i c i ó n para interpretar la c o n c e n t r a c i ó n total de testosterona. En mujeres, puede descubrir la existencia de hiperandrogenemia en presencia de valores normal e s d e t e s t o s t e r o n a total. P u e d e servir p a r a c o n t r o l a r e l e f e c t o d e u n t r a t a m i e n t o estrogénico. Interpretación. En varones: 2 0 - 1 0 0 nmol/1. En mujeres: 4 0 - 3 0 0 n m o l / 1 .

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Se obtienen valores elevados en hipertiroidismo, enfermedad h e p á t i c a c r ó n i c a , fallo t e s t i c u l a r p r i m a r i o y e l e v a c i ó n c o n g e n i t a d e S H B G . Se observan valores bajos en hiperandrogenismo, obesidad, h i p o t i r o i d i s m o , a d m i n i s t r a c i ó n de a n d r ó g e n o s y d e f i c i e n c i a c o n g e n i t a de S H B G . Determinación

de inhibina

Fundamento. Es u n a g l u c o p r o t e í n a p r o d u c i d a p o r las c é l u l a s de S e r t o l i en los t e s t í c u l o s así c o m o p o r las c é l u l a s de la g r a n u l o s a en los ovar i o s , la p l a c e n t a , las c é l u l a s g o n a d o t r o p a s h i p o f i s a r i a s y el c e r e b r o . Es r e s p o n s a b l e de la r e t r o a l i m e n t a c i ó n negativa de la F S H . Está c o m p u e s t a p o r u n a s u b u n i d a d a y dos s u b u n i d a d e s (3 ((31, (32) q u e form a n la i n h i b i n a A y B. Durante el embarazo, la p l a c e n t a segrega i n h i b i n a A y las m e m b r a n a s fetales, i n h i b i n a A y B. Las i n h i b i n a s A y B a u m e n t a n durante la pubertad en n i ñ a s . La i n h i b i n a B p r e d o m i n a durante la fase folicular y la A durante la l u t e í n i c a . Condiciones previas. H a y un r i t m o c i r c a d i a n o c o n los v a l o r e s m á s altos por la m a ñ a n a y valores nadir, que son a p r o x i m a d a m e n t e un 3 5 % inferiores que los de la mañana. Es un patrón parecido al de la testosterona. Ensayos disponibles. Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Indicaciones. Es ú t i l p a r a d i s t i n g u i r a p a c i e n t e s c o n fallo t e s t i c u l a r de aquellos c o n testes intraabdominalés, así c o m o para contribuir al diagnóstico diferencial del h i p o g o n a d i s m o . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los derivados de la v e n o p u n c i ó n . Interpretación. La F S H y la i n h i b i n a e s t á n e l e v a d a s en la i n s u f i c i e n c i a r e n a l y d i s m i n u y e n d e s p u é s del trasplante r e n a l . E n c o n t r a m o s v a l o res bajos de i n h i b i n a en p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a de g o n a d o t r o p i n a s y t a n t o m á s bajos c u a n t o m á s c o m p l e t o sea e l h i p o g o n a d i s m o . T a m b i é n los e n c o n t r a m o s e n e l fallo t e s t i c u l a r p r i m a r i o ; l o s v a l o r e s s o n i n d e t e c t a b l e s en p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e de Klinefelter, en los que faltan c é l u l a s d e S e r t o l i . Las c o n c e n t r a c i o n e s t a m b i é n son i n d e t e c t a b l e s en pacientes con anorquia y después de castración. Es conveniente interpretar l a c o n c e n t r a c i ó n d e i n h i b i n a e n c o n j u n t o c o n l a d e F S H . L o s valores e n v a r o n e s n o r m a l e s o s c i l a n entre 1 0 0 - 5 0 0 p g / m l . E n fase puberal en n i ñ o s 1 6 1 - 4 4 2 U/1 y en n i ñ a s 9 7 - 2 3 1 U/1. Medición

de progesterona

Fundamento. Los efectos de la progesterona i n c l u y e n el desarrollo de las m a m a s y del e n d o m e t r i o . La c o n c e n t r a c i ó n a d e c u a d a de progesterona es c r í t i c a para la r e p r o d u c c i ó n . Condiciones previas. La d e t e r m i n a c i ó n de progesterona p u n t u a l debe ser i n t e r p r e t a d a c o n c a u t e l a , p o r l a p u l s a t i l i d a d q u e a d q u i e r e e n l a fase l u t e í n i c a . S o n r e c o m e n d a b l e s las d e t e r m i n a c i o n e s seriadas. Análisis disponibles. R Í A , i n m u n o a n á l i s i s q u i m i o l u m i n i s c e n t e .

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Indicaciones. C o n f i r m a r la o v u l a c i ó n . Se e m p l e a en e s t u d i o s de fertilidad, p a r a d e t e c t a r l u t e i n i z a c i ó n p r e m a t u r a , c o n t r o l a r l a fase l ú t e a , evaluar la s u s t i t u c i ó n h o r m o n a l en c i c l o s artificiales y c o m o alternativa a la b i o p s i a e n d o m e t r i a l para m e d i r la f u n c i ó n del c u e r p o l ú t e o . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los de la v e n o p u n c i ó n . Interpretación. V a l o r e s n o r m a l e s e n fase l ú t e a : 4 - 2 0 n g / m l . U n v a l o r > 3 n g / m l o b t e n i d o de 3 a 10 días antes de la m e n s t r u a c i ó n c o n f i r m a o v u l a c i ó n y f o r m a c i ó n de un c u e r p o lúteo. E x i s t e controversia sobre un valor que demuestre la suficiente func i ó n del c u e r p o lúteo. En el síndrome del folículo luteinizado no roto (síndrome de L U F ) , la c o n c e n t r a c i ó n de progesterona se elevará sin que haya h a b i d o u n a o v u l a c i ó n . N o obstante, e l L U F e s r e s p o n s a b l e d e m e n o s d e u n 5 % d e infertilidad e n mujeres. Dificultades. La c o n c e n t r a c i ó n e n t r e 1,5 y 3 n g / m l no es c o n c l u y e n t e para asegurar la o v u l a c i ó n . Determinación

de gonadotropina coriónica humana

Fundamento. La p l a c e n t a s e c r e t a g o n a d o t r o p i n a c o r i ó n i c a h u m a n a a la circulación materna. Objetivo. L a e x c r e c i ó n e n o r i n a d e l a g o n a d o t r o p i n a c o r i ó n i c a h u m a n a p u e d e m e d i r s e para diagnosticar el embarazo. Es p o s i b l e la d e t e c c i ó n de e m b a r a z o de 8 a 10 días d e s p u é s de la f e c u n d a c i ó n . Indicaciones. S o s p e c h a de e m b a r a z o . L o s i n m u n o a n á l i s i s c u a n t i t a t i v o s son útiles en el diagnóstico de embarazo e c t ó p i c o , m o l a hidatiforme y coriocarcinoma. Análisis

disponibles.

Enzimoinmunoanálisis

con

microparticulas.

Interpretación: •

•

En e m b a r a z o : Semana de gestación

m U / m l (suero)

3-4 4-5 5-6 6-7 7-12 12-16 16-29 29-41

9-130 75-2.600 850-20.800 400-100.200 11.500-289.000 18.300-137.000 11.400-53.000 940-60.000

En v a r o n e s y mujeres no embarazadas: < 3 m U / m l .

Prueba de sangrado tras administración de progestágenos Fundamento. Esta prueba estudia si el endometrio ha sido suficientemente i m p r e g n a d o c o n e s t r ó g e n o s para r e s p o n d e r a la p r o g e s t e r o n a c o n un

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sangrado después de su s u s p e n s i ó n . U n a respuesta n o r m a l (sangrado) requiere u n a e x p o s i c i ó n p r e v i a de estrógenos y u n a a n a t o m í a n o r m a l . Objetivo. Confirmar i m p r e g n a c i ó n e s t r o g é n i c a e n d o m e t r i a l . Condiciones previas. A u s e n c i a de t r a t a m i e n t o p r e v i o c o n e s f e r o i d e s sexuales. A n t e s de realizar la prueba, se debe descartar el embarazo, ya que los progestágenos sintéticos p u e d e n ser perjudiciales para el feto. Procedimiento. S e a d m i n i s t r a r á u n a d o s i s ú n i c a d e p r o g e s t e r o n a 1 0 0 - 2 0 0 mg por v í a i n t r a m u s c u l a r o acetato de m e d r o x i p r o g e s t e r o n a 1 0 m g p o r v í a oral durante 5 - 1 0 días. L a p a c i e n t e debe c o n o c e r q u e l a f e c h a p r o b a b l e de s a n g r a d o v a g i n a l es de 1 a 14 d í a s tras la ú l t i m a dosis o i n y e c c i ó n . Indicaciones. E s t u d i o e t i o l ó g i c o de amenorrea; m u j e r e s p o s t m e n o p á u s i c a s ; s o s p e c h a de s í n d r o m e de A s h e r m a n , útero h i p o p l á s i c o o h i m e n imperforado. Con train dicacion es. Gestación. Interpretación. Si no se c o n s i g u e sangrado d e s p u é s de la p r u e b a de sangrado tras l a s u p r e s i ó n d e p r o g e s t á g e n o s , s i g n i f i c a q u e n o h a y suficiente impregnación estrogénica, o que puede existir una alteración anatómica. Cualquier evidencia de sangrado se considera como un resultado n o r m a l . Prueba de sangrado tras administración de progestágenos y estrógenos Fundamento. Si no se c o n s i g u e sangrado vaginal después de la prueba de s a n g r a d o tras la a d m i n i s t r a c i ó n de p r o g e s t á g e n o s , se a d m i n i s t r a r á n e s t r ó g e n o s , por e j e m p l o , c o n j u g a d o s 1,25 a 2 , 2 5 mg diarios c o n progestágenos en los ú l t i m o s 10 días del c i c l o . E s t e r é g i m e n ayuda a estudiar la integridad f u n c i o n a l del e n d o m e t r i o y el tracto de salida. Interpretación. L a a u s e n c i a d e s a n g r a d o s u g i e r e l a o b s t r u c c i ó n e n e l tracto de s a l i d a o e n d o m e t r i o a n o r m a l , que deberá ser e v a l u a d o p o s t e r i o r m e n t e c o n histerosalpingografía o h i s t e r o s c o p i a . Evaluación del moco cervical Fundamento. La e l e v a c i ó n e s t r o g é n i c a va a c o m p a ñ a d a de c a m b i o s en el m o c o c e r v i c a l . Durante l a s e g u n d a m i t a d del c i c l o m e n s t r u a l l a s e c r e c i ó n d e m o c o s e m u l t i p l i c a p o r diez. E l m o c o s e c o n v i e r t e e n grueso e h i l a n t e , p a r e c i d o a la clara de h u e v o , y en el m o m e n t o de la ovulac i ó n p u e d e estirarse e n « h i l o s » d e 1 0 - 1 5 c m . E l m o c o s e c o c r i s t a l i z a en un patrón p a r e c i d o a la e s c a r c h a ( h e l é c h o s ) . Objetivo. La p e r m e a b i l i d a d a los e s p e r m a t o z o i d e s a u m e n t a en la ovulac i ó n y d e c l i n a p o s t e r i o r m e n t e d e b i d o a l o s e f e c t o s de la p r o g e s t e r o n a . L a i n s p e c c i ó n del m o c o c e r v i c a l e s u n p a r á m e t r o i n m e d i a t o y barato de la i m p r e g n a c i ó n estrogénica. Procedimiento. E l m o c o c e r v i c a l s e r á o b t e n i d o d e l c u e l l o u t e r i n o p o r s u c c i ó n , f ó r c e p s o e s p á t u l a . Se dejará s e c a r s o b r e un p o r t a o b j e t o s y se e x a m i n a r á en el m i c r o s c o p i o su patrón en h e l é c h o .

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Indicaciones. La i n s p e c c i ó n del m o c o c e r v i c a l será útil en p a c i e n t e s c o n c i c l o s m e n s t r u a l e s irregulares que d e s e a n u n e m b a r a z o . S e r v i r á para la p r o g r a m a c i ó n de la d e t e r m i n a c i ó n de LH en o r i n a y la p r o g r a m a c i ó n de r e l a c i o n e s s e x u a l e s . Se r e c o m i e n d a estudiar si el factor cervical está p r e s e n t e en u n a pareja infértil o si el c l o m i f e n o ejerce efectos negativos sobre e l m o c o c e r v i c a l . T a m b i é n s e r e c o m i e n d a c o m o inform a c i ó n a ñ a d i d a e n p a c i e n t e s bajo e s t i m u l a c i ó n d e l a o v u l a c i ó n , que r e c i b e n i n y e c c i o n e s de h C G guiadas por hallazgos ecográficos. Espermiograma Fundamento. El e s t u d i o del s e m e n es la p r u e b a d i a g n ó s t i c a d i s p o n i b l e m á s e m p l e a d a en el estudio de la infertilidad en el varón. Objetivo. O b t e n e r i n f o r m a c i ó n sobre el n ú m e r o de e s p e r m a t o z o i d e s , su m o t i l i d a d y morfología. Condiciones previas. A b s t i n e n c i a s e x u a l de 1 a 3 días. Las m u e s t r a s r e c o gidas tras 2 4 - 7 2 h o r a s d e s p u é s d e l a ú l t i m a e y a c u l a c i ó n son las m á s representativas de las c a r a c t e r í s t i c a s p r o m e d i o del s e m e n . Procedimiento. La r e c o g i d a del e s p e r m a es un i m p o r t a n t e f a c t o r en la r e p r o d u c i b i l i d a d del a n á l i s i s . La m u e s t r a se r e c o g e r á en un c o n t e n e dor estéril y se estudiará en la p r i m e r a hora. Análisis disponibles. Ffemocitómetro, r e c i p i e n t e de Makler, c o n t a d o r de Coulter, v i d e o m i c r o g r a f í a asistida por o r d e n a d o r Indicaciones. E s t u d i o de i n f e r t i l i d a d . E v a l u a c i ó n e v o l u t i v a d e l tratam i e n t o de infertilidad. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación: Valores normales

Dificultades. La v a r i a b i l i d a d i n d i v i d u a l p u e d e ser alta y requerir varias m u e s t r a s . Intervalos de a b s t i n e n c i a m a y o r e s de 4 días p u e d e n elevar el total de e s p e r m a pero d i s m i n u i r su m o t i l i d a d . Prueba de estimulación con GnRH para valorar la respuesta hipofisaria V é a s e pruebas f u n c i o n a l e s de la hipófisis.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ de clomifeno V é a s e pruebas f u n c i o n a l e s de la hipófisis. Prueba de análogos agonistas de GnRH Fundamento. E s t a p r u e b a s e b a s a e n l a c a p a c i d a d d e l o s a g o n i s t a s d e GnPvH de e s t i m u l a r la l i b e r a c i ó n de LH y F S H q u e a su v e z e s t i m u l a n l a p r o d u c c i ó n esteroidea ovárica. Procedimiento. La m u j e r se a u t o a d m i n i s t r a 1 0 0 u.g de p u l v e r i z a d o r de b u s e r e l i n a c a d a 4 h o r a s d u r a n t e el d í a y 2 0 0 u.g a la h o r a de a c o s tarse. Se m i d e n F S H y estradiol p l a s m á t i c o s antes y 24 horas d e s p u é s del tratamiento. Interpretación. En un estudio, la c o n c e n t r a c i ó n de F S H en el día 2 se correlacionó c o n el n ú m e r o de folículos tras estimulación. Estos autores consideraban que un cambio en el estradiol menor de 1 8 0 pg/ml y/o en F S H 9,5 U/1 p r e d e c í a r e s p u e s t a p o b r e d e l o s o o c i t o s a e s t i m u l a c i ó n c o n gonadotropinas y mayores requerimientos de dosis de las m i s m a s . También puede realizarse el estudio con i n y e c c i ó n de acetato de leuprolide, 1 mg o c o n 3,75 mg de triptorelina. Se m e d i r á la conc e n t r a c i ó n de F S H y estradiol a las 0 8 : 0 0 horas de la m a ñ a n a , antes y después de su administración. Se puede estimar la respuesta de a n d r o s t e n d i o n a y 1 7 - h i d r o x i p r o g e s t e r o n a q u e se m u e s t r a n e l e v a d a s e n p a c i e n t e s c o n h i p e r a n d r o g e n i s m o f u n c i o n a l ovárico. E s t a p r u e b a t a m b i é n s e h a e m p l e a d o para r e a l i z a r e l d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l entre el retraso p u b e r a l y el h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o trópico c o n resultados variables. Indicaciones. Estudio de h i p e r a n d r o g e n i s m o funcional ovárico. Diagnóst i c o diferencial del h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r ó p i c o . Prueba de estimulación testicular con gonadotropina coriónica Fundamento. La g o n a d o t r o p i n a c o r i ó n i c a (hCG) p o s e e un efecto s i m i l a r al de la LH para e s t i m u l a r la p r o d u c c i ó n de testosterona por parte de las c é l u l a s de Leydig, por lo que se p u e d e utilizar para valorar la capac i d a d f u n c i o n a l de la e s t e r o i d o g é n e s i s testicular. Objetivo. Confirmar o descartar disfunción de las c é l u l a s de Leydig. Confirma la e x i s t e n c i a de tejido testicular f u n c i o n a n t e (ambigüedad genital, criptorquidia, a n o r q u i a ) . Condiciones previas. Evitar fármacos que p u e d a n interferir en la función, c o m o citostáticos, testosterona o gonadotropinas. Interacciones medicamentosas. Los inhibidores de la e s t e r o i d o g é n e s i s (tabla 2 0 - 3 ) p u e d e n i n h i b i r la r e s p u e s t a de testosterona. Procedimien • •

to:

E x t r a c c i ó n b a s a l de sangre para t e s t o s t e r o n a (día 1 ) . A d m i n i s t r a c i ó n diaria de 3 . 0 0 0 unidades de h C G por vía intram u s c u l a r durante 4 días (días 2 - 5 ) .

»

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E x t r a c c i ó n de sangre para testosterona (día 6 ) .

Análisis disponibles. RÍA. Indicaciones. E s t u d i o de h i p o g o n a d i s m o . V a l o r a c i ó n de tejido testicular funcionante (anorquia, criptorquidia). Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , s e d e b e o b s e r v a r u n i n c r e m e n t o del 1 0 0 % en la c o n c e n t r a c i ó n de testosterona respecto a los valores b á s a l e s . Falsos positivos y negativos. En h i p o g o n a d i s m o s h i p o g o n a d o t r ó p i c o s de larga data p u e d e e x i s t i r i n i c i a l m e n t e u n a falta d e r e s p u e s t a s i n que i n d i q u e que e x i s t a u n h i p o g o n a d i s m o p r i m a r i o c o m o tal.

EXPLORACIÓN FUNCIONAL DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Valores de referencia básales •

• » • • •

Glucemia (venosa en ayunas): 7 0 - 1 0 0 mg/dl (ADA 2 0 0 4 ) . La glucem i a c a p i l a r t i e n e un v a l o r 10-15%> m e n o r . A partir de los 60 a ñ o s al valor n o r m a l se s u m a 1 m g / d l / a ñ o de edad. Hemoglobina glicosilada (HbA ): 3 - 6 % . F r u c t o s a m i n a : 1 , 5 - 2 , 6 % de la a l b ú m i n a sérica total. 1 , 8 7 - 2 , 8 7 m m o l / 1 . I n s u l i n e m i a (en a y u n a s ) : 2 - 2 6 p U / m l . P é p t i d o C (en a y u n a s ) : 0 , 5 - 3 , 0 n g / m l . G l u c o s u r i a : no debe detectarse. lc

Interferencias medicamentosas V é a s e tabla 2 0 - 1 1 .

Hiperglucemia V é a s e tabla 2 0 - 1 2 . Prueba de tolerancia oral a la glucosa Fundamento. Si e x i s t e p a t o l o g í a en el m e t a b o l i s m o de l o s h i d r a t o s de carbono, el organismo es incapaz de metabolizar una sobrecarga de glucosa en un tiempo determinado persistiendo la hiperglucemia al c a b o de ese t i e m p o . Objetivo. D i a g n ó s t i c o y c a t a l o g a c i ó n de las a l t e r a c i o n e s en el m e t a b o l i s m o de los hidratos de c a r b o n o . Condiciones previas. Se s u s p e n d e r á , s i e m p r e que sea p o s i b l e , c u a l q u i e r m e d i c a c i ó n que p u e d a interferir c o n la p r u e b a durante los 3 días previos (tabla 2 0 - 1 1 ) .

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T A B L A 20-11 Interferencias medicamentosas c a u s a n t e s de h i p e r o h i p o g l u c e m i a Hiperglucemia

Diuréticos Bloqueadores a Corticoides y ACTH ß-adrenergicos Pentamidina Acido nalidíxico Rifampicina Amoxapina Quiniatazona Asparaginasa Dapsona Clordiazepóxido

Bloqueadores ß Minoxidil Anticonceptivos orales Ciclosporina Isoniazida L-dopa Indometazina. Droperidol Etanol Morfina Encaidina Octreótida

Calcioantagonistas Diazóxido Acido nicotinico Hormonas tiroideas Fenitoína Teofilina Dopamina Doxapram Amiodarona (?) Litio Acetazolamida

Hipoglucemia

Salicilatos ß-bloqueantes ß-adrenergicos Pentamidina Quinina IECA Disopiramida Fibratos Estreptozotocina Fluoxetina Sertralina Ganciclovir

TABLA 20-12

Criterios diagnósticos de diabetes mellitus

Normal

ADA ( 2 0 0 4 )

Ayunas

IMAO Acetaminofeno Tricíclicos Trimetoprima sulfametoxazol Propoxifeno Octreótida Tetraciclina Mebendazol Cibenzolina Etanol Trometamina Litio

< 1 0 0 (5,5)

Alteración de la glucemia en ayunas Intolerancia [glucemia basal . a los hidratos anómala) de carbono

100-125

Diabetes mellitus

> 1 2 6 (7) (x 2)

> 2 0 0 + síntomas OMS(1999)

Ayunas 2 horas post-TOG

< 1 1 0 (6,1)

110-125

> 1 2 6 (7)

140-200

> 2 0 0 (11,1)

Los valores se muestran en mg/dl (mmol/1). F a c t o r de conversión glucemia en mmol/1 a mg/dl: 1 8 , 0 1 . ADA, American Diabetes Association; O M S , Organización Mundial de la Salud; TOG, tolerancia oral tras 75 mg de glucosa.

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S e realiza e n r é g i m e n ambulatorio. N o debe realizarse e n p a c i e n t e s ingresados c o n e n f e r m e d a d e s que p u e d e n interferir c o n e l resultado. El p a c i e n t e debe e n c o n t r a r s e en a y u n o de 12 horas, s i e n d o preferib l e r e a l i z a r l a a n t e s de l a s 9 de la m a ñ a n a . L o s 3 d í a s p r e v i o s d e b e h a b e r s e g u i d o u n a dieta r i c a e n h i d r a t o s d e c a r b o n o , i n g i r i e n d o u n a c a n t i d a d m a y o r d e 1 5 0 g/día. Durante la realización de la prueba el paciente debe p e r m a n e c e r en r e p o s o , sin c o n s u m i r té, café, a l i m e n t o s y a l c o h o l . T a m p o c o se perm i t e fumar. Interacciones medicamentosas. Véase tabla 20-11. Procedimiento. Se a d m i n i s t r a r á n 75 g de g l u c o s a oral. D e b e n disolverse en 4 0 0 mi de agua e ingerirse en m e n o s de 5 m i n u t o s . Se realiza e x t r a c c i ó n de g l u c e m i a b a s a l (antes de la ingesta de g l u c o s a ) y 2 horas d e s p u é s . No es i m p r e s c i n d i b l e m e d i r la i n s u l i n e m i a . En el embarazo se a d m i n i s t r a n 1 0 0 g y d e b e n d e t e r m i n a r s e adem á s g l u c e m i a s 1 y 3 horas después de la a d m i n i s t r a c i ó n de la glucosa. En los niños la dosis es de 1,75 g/kg de p e s o . Indicaciones. S e d e b e e m p l e a r c u a n d o s e s o s p e c h e l a e x i s t e n c i a d e diabetes m e l l i t u s , e s p e c i a l m e n t e en aquellas c o n d i c i o n e s en las que exista una alteración de la glucemia en ayunas (valores entre 1 0 0 - 1 2 5 m g / d l ) . Es ú t i l para evaluar, tras el parto, a las m u j e r e s que h a y a n desarrollado u n a diabetes g e s t a c i o n a l . E n s i t u a c i o n e s e n las q u e l a g l u c e m i a b a s a l e s n o r m a l , p e r o c o n curren factores de riesgo para desarrollar u n a diabetes m e l l i t u s : antecedentes familiares de diabetes, obesidad, dislipemia importantes, p r e s e n c i a de m a n i f e s t a c i o n e s tardías de diabetes (retinopatía, nefropatía, n e u r o p a t í a ) , p r e s e n c i a d e l e s i o n e s a r t e r i o s c l e r ó t i c a s p r e c o c e s , abortos de r e p e t i c i ó n sin c a u s a aparente, partos prematuros, alta mortalidad perinatal, h i d r a m n i o s , t o x e m i a o fetos c o n s o b r e p e s o , etc. En las embarazadas se realizará esta p r u e b a (con 1 0 0 g de g l u c o s a ) cuando la prueba de cribaje (prueba de O ' S u l l i v a n ) haya resultado positiva. Puede emplearse para estudios epidemiológicos de cribado de a l t e r a c i o n e s en el m e t a b o l i s m o de los hidratos de c a r b o n o . Contraindicaciones. No d e b e realizarse en d i a b é t i c o s ya diagnosticados. S o n c o n t r a i n d i c a c i o n e s relativas todos a q u e l l o s trastornos digestivos que alteran la a b s o r c i ó n de la glucosa. Efectos secundarios. De f o r m a o c a s i o n a l se p u e d e n d e s e n c a d e n a r n á u seas y m á s r a r a m e n t e v ó m i t o s por la ingesta rápida del preparado; en ese caso, se s u s p e n d e la prueba, dado que c a r e c e r á de validez. Interpretación. Se considera que la prueba es n o r m a l c u a n d o a las 2 horas de la ingesta de la glucosa, el valor p l a s m á t i c o es inferior a 1 4 0 m g / d l (tabla 2 0 - 1 2 ) . Si el valor de la g l u c e m i a basal es > 1 4 0 mg/dl se suspenderá la prueba, dado el carácter obvio del diagnóstico. Se considera intol e r a n c i a a los hidratos de c a r b o n o c u a n d o el resultado de la g l u c e m i a sérica a las 2 horas de la prueba se e n c u e n t r a entre 1 4 0 y 2 0 0 mg/dl. Se considera diagnóstica de diabetes mellitus cuando el resultado de la prueba a las 2 horas de la ingesta de glucosa es superior a 2 0 0 mg/dl.

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En el embarazo los valores de r e f e r e n c i a acordados en el IVInternational Workshop-Conference son los s i g u i e n t e s : b a s a l < 95 mg/dl; 1 h o r a < 1 8 0 m g / d l ; 2 h o r a s : < 1 5 0 m g / d l y 3 h o r a s : < 1 4 0 m g / d l . Si dos o m á s v a l o r e s de los anteriores son a n ó m a l o s , se c o n s i d e r a diagn ó s t i c o de diabetes g e s t a c i o n a l . Si sólo se detecta un valor patológico, se repetirá la m i s m a p r u e b a pasadas 2 o 3 s e m a n a s . Prueba de O'Sullivan para estudio de la tolerancia a los hidratos de carbono durante la gestación Fundamento. El m i s m o de la p r u e b a de t o l e r a n c i a oral a la glucosa. Objetivo. D e t e c c i ó n de diabetes m e l l i t u s g e s t a c i o n a l . Preparación. S e p u e d e r e a l i z a r e n c u a l q u i e r m o m e n t o d e l día. N o requiere a y u n o previo. Procedimiento. Se a d m i n i s t r a n 50 g de g l u c o s a p o r v í a oral y se m i d e la g l u c o s a p l a s m á t i c a u n a h o r a d e s p u é s de la ingesta de g l u c o s a . Indicaciones. P r u e b a de d e t e c c i ó n de d i a b e t e s m e l l i t u s g e s t a c i o n a l . En las mujeres c o n bajo riesgo, no es n e c e s a r i o efectuar el estudio. Está i n d i c a d o realizarlo en gestantes c o n riesgo m o d e r a d o de padec e r la e n f e r m e d a d entre las 24 y las 28 s e m a n a s de gestación. En caso de existir alto riesgo (antecedentes personales de intoleranc i a previa a los hidratos de carbono o m a c r o s o m í a , p a c i e n t e s obesas o c o n m á s de 35 años y si existen antecedentes familiares de primer grado de diabetes mellitus), debe realizarse el estudio en la primera visita obstétrica y repetirlo a las 2 4 - 2 8 semanas de gestación (tabla 2 0 - 1 3 ) . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. El resultado es positivo si la g l u c e m i a a la hora es superior a 1 4 0 m g / d l . En estos casos, el diagnóstico de diabetes gestacional debe ser confirmado c o n la prueba de tolerancia oral a la glucosa con 1 0 0 mg.

Evaluación de la reserva pancreática S e p u e d e e m p l e a r l a curva d e g l u c e m i a m i d i e n d o l a c o n c e n t r a c i ó n d e i n s u l i n e m i a en c a d a p u n t o (v. apartado anterior). Prueba del glucagón Fundamento. El glucagón p r o d u c e un importante e s t í m u l o en la c é l u l a (3. En r e s p u e s t a a su a d m i n i s t r a c i ó n e x ó g e n a , el p á n c r e a s s e c r e t a r á insulina, por lo que es p o s i b l e m e d i r la reserva i n s u l a r p a n c r e á t i c a . Objetivo. E s t u d i o de la f u n c i ó n r e s i d u a l de la c é l u l a (3 p a n c r e á t i c a (reserva p a n c r e á t i c a ) en p a c i e n t e s c o n diabetes m e l l i t u s . Condiciones previas. El p a c i e n t e d e b e e n c o n t r a r s e en ayunas y debe perm a n e c e r e n r e p o s o m i e n t r a s s e r e a l i z a l a p r u e b a . S e a c o n s e j a que l a g l u c e m i a capilar p r e v i a se e n c u e n t r e entre 70 y 2 0 0 m g / d l . No se debe h a b e r t e n i d o c e t o s i s las 4 8 horas previas.

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T A B L A 2 0 - 1 3 I n d i c a c i o n e s d e l a p r u e b a d e O'Sullivan p a r a detección de diabetes mellitus gestacional Características clínicas y categoría de riesgo

R e c o m e n d a c i o n e s para el cribaje de glucosa plasmática

Alto riesgo: tiene uno o más de los siguientes rasgos: obesidad marcada, familiar de primer grado diabético, historia de intolerancia a la glucosa, hijo previo con macrosomía o glucosuria

La primera visita obstétrica deberá realizarse cuanto antes, y será reevaluada cada 24-28 semanas, si no se llega al diagnóstico de diabetes gestacional

Riesgo medio: la paciente se encuentra entre los dos extremos de riesgo

Evaluación entre la semana 24 y 28 de gestación

Bajo riesgo: edad < 25 años, pertenecer a una raza o grupo étnico de bajo riesgo (son los que no pertenecen a las siguientes razas: hispánicos, negros, nativos americanos, surasiáticos, aborígenes australianos), no tener familiar de primer grado diabético, peso normal y ganancia de peso durante el embarazo normal, ausencia de historia de glucemias anormales previas y ausencia de historia previa de alteraciones obstétricas

No es necesario

Procedimiento. Se a d m i n i s t r a 1 mg de g l u c a g ó n p o r v í a i n t r a v e n o s a de forma rápida. En niños, la dosis es de 0,03 mg/kg; la dosis m á x i m a p e r m i t i d a es de 1 mg. Se d e t e r m i n a g l u c e m i a y p é p t i d o C s a n g u í n e o b a s a l y a los 6 m i n u t o s de la i n y e c c i ó n del glucagón. Indicaciones. D e t e r m i n a r la reserva de i n s u l i n a e n d ó g e n a . P u e d e ser útil en el d i a g n ó s t i c o diferencial entre diabetes m e l l i t u s tipo 1 y 2. P u e d e ayudar a d e t e r m i n a r el t r a t a m i e n t o f a r m a c o l ó g i c o m á s a d e c u a d o . Su eficacia es limitada para distinguir entre los pacientes con diabetes m e l l i t u s t i p o 2 q u e n e c e s i t a n i n s u l i n a y l o s q u e p e r m i t e n u n tratam i e n t o c o n secretagogos. Contraindicaciones. Feocromocitoma. Efectos secundarios. N á u s e a s , v ó m i t o s y d o l o r a b d o m i n a l t r a n s i t o r i o . A veces se p u e d e producir h i p o t e n s i ó n mientras se inyecta el glucagón. Interpretación. L o s v a l o r e s b á s a l e s de p é p t i d o C o s c i l a n e n t r e 0,3 y 0,9 n m o l / 1 . S e i s m i n u t o s tras e l e s t í m u l o s e p r o d u c e u n a u m e n t o del 1 5 0 - 3 0 0 % . S e c o n s i d e r a r e s p u e s t a n o r m a l s i los valores d e p é p t i d o C s o n s u p e r i o r e s a 0,7 n m o l / 1 a l o s 6 m i n u t o s de i n y e c t a r s e el g l u c a gón. L o s v a l o r e s de p é p t i d o C b á s a l e s inferiores a 0,3 n m o l / 1 i n d i c a n insulinodeficiencia.

Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa Fundamento. El m i s m o de la p r u e b a de t o l e r a n c i a oral a la g l u c o s a .

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Objetivo. Se e m p l e a en estudios de i n v e s t i g a c i ó n c l í n i c a . D e t e r m i n a la reserva p a n c r e á t i c a . A n a l i z a la d i n á m i c a de la s e c r e c i ó n de i n s u l i n a en p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de estar a f e c t a d o s de prediabetes o d i a b e t e s t i p o 1 en fase p r e c l í n i c a . Se p u e d e e m p l e a r a la v e z que el estudio de m a r c a d o r e s i n m u n o l ó g i c o s y genéticos de diabetes m e l l i t u s tipo 1. La v í a intravenosa evita la a c t i v a c i ó n del eje entero-insular que tiene lugar por vía oral, por lo que su efecto es m e n o s potente sobre la liberación de insulina, pero p e r m i t e evaluar la fase p r e c o z de liberación de insulina. Condiciones previas. El p a c i e n t e debe realizar u n a dieta r i c a en hidratos de c a r b o n o (más de 1 5 0 g al día) los 3 días previos a la r e a l i z a c i ó n de la p r u e b a y al c o m e n z a r ésta d e b e e n c o n t r a r s e en un p e r í o d o de ayun a s d e 1 0 - 1 6 horas. Procedimiento. Se r e c o m i e n d a realizarla entre las 7:30 y las 1 0 : 0 0 horas de la m a ñ a n a . Se administran 0,5 g de glucosa/kg de peso; la m á x i m a cantidad p e r m i t i d a es de 35 g en forma de d e x t r o s a al 2 5 % p o r vía intrav e n o s a a pasar en un t i e m p o m á x i m o de 3 m i n u t o s . Se determinan en p l a s m a los valores de glucosa, i n s u l i n a y péptido C básales (dos extracciones) y a los 1, 3 , 1 0 y 20 m i n u t o s de la infusión de glucosa. La extracc i o n e s deben realizarse en el brazo distinto al que r e c i b e la perfusión. Indicaciones. F a m i l i a r e s d e p r i m e r g r a d o d e p a c i e n t e s c o n d i a b e t e s m e l l i t u s tipo 1 c o n riesgo de desarrollar la e n f e r m e d a d (seropositivos e n los estudios i n m u n o l ó g i c o s ) . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. Se considera que un sujeto está en fase de prediabetes con riesgo de padecer diabetes tipo 1 si la primera fase de secreción de insul i n a (insulinemia al m i n u t o más i n s u l i n e m i a a los 3 m i n ) es inferior al percentil 10 para valores de n o r m a l i d a d establecidos según la edad.

Evaluación de la resistencia a la insulina Prueba de glucemia basa!/insulinemia basa! S e trata d e l a e s t i m a c i ó n m á s s i m p l e . U n c o c i e n t e entre l a g l u c e m i a b a s a l ( m g / d l ) / i n s u l i n e m i a b a s a l ( p U / m l ) inferior a 6 es h a b i t u a l en indiv i d u o s i n s u l i n o r r e s i s t e n t e s . T a m b i é n se p u e d e valorar la i n s u l i n e m i a tras u n a prueba de sobrecarga oral de g l u c o s a c o n 75 g. En este caso, si la i n s u l i n a es superior a 60 p U / m l a las 2 h o r a s , es a l t a m e n t e i n d i c a t i v o de i n s u l i n o r r e s i s t e n c i a , pero n o d i a g n ó s t i c o . «Pinza» de glucosa (pinza euglucémica hiperinsulinémica) Fundamento. La i n f u s i ó n p o r v í a i n t r a v e n o s a c o n t i n u a y c o n s t a n t e de i n s u l i n a r e q u i e r e a su v e z aporte s i m u l t á n e o de g l u c o s a para m a n t e n e r u n a s c o n c e n t r a c i o n e s d e g l u c e m i a p l a s m á t i c a c o n s t a n t e s . L a insul i n o r r e s i s t e n c i a c o n d i c i o n a u n a u m e n t o d e l a r e l a c i ó n i n v e r s a entre ambos parámetros.

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Objetivo. E s t a b l e c e r u n a r e l a c i ó n entre la d o s i s de i n s u l i n a y de g l u c e m i a para m a n t e n e r valores c o n s t a n t e s . Condiciones previas. S i m i l a r a las de la p r u e b a de sobrecarga oral de glucosa. En las m u j e r e s se a c o n s e j a realizarla en fase folicular p r e c o z del ciclo menstrual. Procedimiento. D e b e c a l c u l a r s e el p e s o i d e a l . Se d e t e r m i n a un v a l o r de g l u c e m i a capilar: si es superior a 1 4 0 m g / d l se s u s p e n d e la prueba. El paciente debe permanecer en decúbito supino. Se coloca un catéter c u b i t a l para infusión de i n s u l i n a y g l u c o s a y otro catéter en el b r a z o contralateral para t o m a de m u e s t r a s . Se i n i c i a u n a infusión de i n s u l i n a regular (normalmente a u n a veloc i d a d de 1 m U / m i n / k g o 40 m U / m i n / m ) . E s t a i n f u s i ó n h a c e que se alcance rápidamente una meseta de insulinemia constante de unos 70 m U / m l . C i n c o m i n u t o s después de i n i c i a r la infusión de i n s u l i n a se comienza una segunda infusión de glucosa al 2 0 % . Se m i d e n glucem i a s c a d a 5 m i n u t o s y se p r o c u r a m a n t e n e r la g l u c e m i a dentro de un valor constante (p. ej., 5 m m o l / l ) . A s i m i s m o se t o m a n muestras de sangre para m e d i r i n s u l i n e m i a . F i n a l i z a la prueba a los 80 m i n u t o s . Indicaciones. E s t i m a c i ó n de i n s u l i n o r r e s i s t e n c i a en p a c i e n t e s c o n diabetes tipo 2, s í n d r o m e m e t a b ó l i c o . T i e n e interés realizarla en familiares de p a c i e n t e s d i a b é t i c o s tipo 2. No s u e l e e m p l e a r s e en la p r á c t i c a c l í n i c a habitual. S u e l e reservarse para p r o t o c o l o s de i n v e s t i g a c i ó n . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. N i n g u n o . Interpretación. A l m a n t e n e r c o n s t a n t e l a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e g l u c e m i a , se infiere que la c a n t i d a d de g l u c o s a u t i l i z a d a p o r el organ i s m o es la que se infunde a lo largo de toda la p r u e b a y p r o p o r c i o n a una media cuantitativa de la cantidad de glucosa metabolizada. Un mayor c o n s u m o de glucosa indica mayor sensibilidad a la insulina, y, al contrario, u n a m e n o r u t i l i z a c i ó n de g l u c e m i a i n d i c a m a y o r resist e n c i a a la i n s u l i n a . 2

Otros índices HOMA: i n s u l i n a e n a y u n a s ( | x U / m l ) x g l u c o s a p l a s m á t i c a b a s a l (mmol/I)/22,5. QUICKI: l / ( l o g a r i t m o de i n s u l i n a en a y u n a s + logaritmo de g l u c o s a en ayunas). E s t o s í n d i c e s ú n i c a m e n t e se h a n m o s t r a d o válidos para ser a p l i c a d o s en estudios epidemiológicos.

Evaluación del control g l u c é m i c o Hemoglobina

glicosilada

Entre el 2 y el 4% del total de la h e m o g l o b i n a se g l i c o s í l a y el 4 - 6 % de l a h e m o g l o b i n a g l i c o s i l a d a e s H b A . I n d i c a , d e m o d o i n d i r e c t o , l a glul c

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c e m i a m e d i a de las ú l t i m a s 4-8 s e m a n a s . Es un m o d o para evaluar el grado d e c o m p e n s a c i ó n d e l o s p a c i e n t e s d i a b é t i c o s . E l v a l o r p u e d e ser falsamente satisfactorio en los c a s o s de frecuentes h i p o g l u c e m i a s . No es útil c o m o p r u e b a de despistaje de diabetes m e l l i t u s ; la p r u e b a de sobrecarga oral de g l u c o s a es m á s s e n s i b l e . L o s v a l o r e s p u e d e n verse alterados p o r diferentes c o n d i c i o n e s , espec i a l m e n t e s i e l m é t o d o e m p l e a d o para l a d e t e r m i n a c i ó n s e b a s a e n c r o matografía por intercambio de iones, mientras que la m e d i c i ó n por electroforesis p r o p o r c i o n a valores de m a y o r fiabilidad. Las cifras aumentan en pacientes esplenectomizados, afectados de hemoglobinopatías, déficit de hierro, i n s u f i c i e n c i a renal, h i p e r b i l i r r u b i n e m i a , hipertriglicerid e m i a , a l c o h o l i s m o , s a t u r n i s m o , a d i c t o s a o p i á c e o s y tras i n t o x i c a c i ó n por salicilatos. La h e m o g l o b i n a g l i c o s i l a d a d e s c i e n d e en las a n e m i a s hemolíticas, hemorragias y embarazo.

Fructosamina Se c o n o c e por este n o m b r e al conjunto de proteínas glicadas del s u e r o . R e f l e j a e l c o n t r o l g l u c é m i c o e n l a s ú l t i m a s 1-3 s e m a n a s . P u e d e ser e s p e c i a l m e n t e útil en mujeres embarazadas, diabéticos c o n h e m o g l o b i n o p a t í a s o en fase de i n s u f i c i e n c i a r e n a l y d i a b é t i c o s tipo 1 en período de t r a t a m i e n t o i n t e n s i v o c o n i n s u l i n a . El e n s a y o p i e r d e v a l i d e z si los valores de a l b ú m i n a en suero d e s c i e n den por debajo de 3 g/1. La h i p e r b i l i r r u b i n e m i a , h i p e r u r i c e m i a o el tratam i e n t o c o n h e p a r i n a p u e d e n alterar e l resultado.

Hipoglucemias

Prueba del ayuno prolongado Fundamento. E l a y u n o p r o d u c e u n a s i t u a c i ó n d e h i p o g l u c e m i a q u e e n condiciones normales originaría una disminución de los valores de insulina circulantes. En situaciones de hiperinsulinismo endógeno, las cifras de i n s u l i n a c i r c u l a n t e s persisten elevadas a pesar de la h i p o glucemia. Objetivo. D i a g n ó s t i c o diferencial de las h i p o g l u c e m i a s . Condiciones previas. E s t a prueba debe h a c e r s e en c o n d i c i o n e s de ingreso hospitalario. Debe acompañarse de actividad física ligera durante algunas horas del día. Se p e r m i t e la ingesta de l í q u i d o s a c a l ó r i c o s que n o c o n t e n g a n cafeína. Procedimiento. Se r e c o m i e n d a i n i c i a r el a y u n o c o n la c e n a del día anterior que e s l a ú l t i m a t o m a que s e realiza. S e m a n t i e n e e l a y u n o h a s t a que aparezcan síntomas de hipoglucemia y/o se constate una glucem i a sanguínea inferior a 45 mg/dl o hasta que hayan transcurrido 72 h o r a s , q u e es la d u r a c i ó n m á x i m a de la prueba. M i e n t r a s dure l a r e a l i z a c i ó n d e l a p r u e b a , s e d e t e r m i n a n c a d a 6 h o r a s los v a l o r e s p l a s m á t i c o s de g l u c o s a , i n s u l i n a y p é p t i d o C. En

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algunas o c a s i o n e s , p u e d e ser a c o n s e j a b l e m e d i r t a m b i é n p r o i n s u l i n a . Si se obtiene una determinación de glucemia plasmática de 60 mg/dl no se e s p e r a r á 6 h o r a s p a r a la s i g u i e n t e d e t e r m i n a c i ó n , s i n o q u e se realizará en el p l a z o de 2 horas. Debe s u s p e n d e r s e toda m e d i c a c i ó n n o i m p r e s c i n d i b l e . Al terminar, deben medirse los valores plasmáticos de glucosa, i n s u l i n a , p é p t i d o C, p r o i n s u l i n a , B - h i d r o x i b u t i r a t o y s u l f o n i l u r e a s . A c o n t i n u a c i ó n se i n y e c t a 1 mg de g l u c a g ó n por vía i n t r a v e n o s a y se m i d e la g l u c e m i a d e s p u é s de 1 0 , 20 y 30 m i n u t o s . A c o n t i n u a c i ó n el p a c i e n t e p u e d e comer. C u a n d o se s o s p e c h a u n a d e f i c i e n c i a , se debe m e d i r Cortisol p l a s m á t i c o , h o r m o n a de c r e c i m i e n t o , o g l u c a g ó n al c o m i e n z o y al f i n a l del a y u n o . Indicaciones. D i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l de las h i p o g l u c e m i a s que c u r s a n c o n l a tríada d e W h i p p l e ( h i p o g l u c e m i a p l a s m á t i c a , s í n t o m a s c a r a c terísticos y reversión de los m i s m o s c o n la a d m i n i s t r a c i ó n de glucosa) cuando se han constatado previamente. Una historia con sintomatol o g í a n e u r o g l u c o p ó n i c a o la c o n f i r m a c i ó n de una g l u c o s a p l a s m á t i c a baja j u s t i f i c a estudios posteriores. S o s p e c h a d i a g n ó s t i c a de i n s u l i n o m a . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. N i n g u n o . Interpretación. S e c o n s i d e r a d i a g n ó s t i c o d e i n s u l i n o m a s i l a i n s u l i n e m i a a l c a n z a v a l o r e s s u p e r i o r e s a 6 j x U / m l en p r e s e n c i a de g l u c e m i a inferior a 4 0 m g / d l . U n c o c i e n t e i n s u l i n a ( [ x U / m l ) / g l u c e m i a ( m g / d l ) superior a 0,30 sugiere la existencia de insulinoma. Este cociente p u e d e verse alterado e n a q u e l l a s s i t u a c i o n e s que c u r s a n c o n n o r m o glucemia e hiperinsulinismo por resistencia insulínica asociada, c o m o p u e d e ser por o b e s i d a d , a c r o m e g a l i a o s í n d r o m e de Cushing. La tabla 2 0 - 1 4 muestra resultados de la prueba de ayuno en diferentes cuadros p r o d u c t o r e s de h i p o g l u c e m i a s .

Prueba de estímulo con glucagón Fundamento. El g l u c a g ó n e s t i m u l a la s e c r e c i ó n de i n s u l i n a t a n t o en el tejido i n s u l a r n o r m a l c o m o h i p e r p l á s i c o . E n los p a c i e n t e s c o n i n s u l i n o m a l a r e s p u e s t a será mayor. Objetivo. Valorar la r e s p u e s t a p a n c r e á t i c a al e s t í m u l o . Condiciones previas. E l p a c i e n t e d e b e c o n s u m i r u n a d i e t a n o r m a l durante los 3 días p r e v i o s a la p r u e b a y debe p e r m a n e c e r en a y u n a s las 8 horas anteriores a la a d m i n i s t r a c i ó n del glucagón. Los p a c i e n t e s c o n h i p e r i n s u l i n i s m o ( o b e s i d a d , a c r o m e g a l i a , etc.) p u e d e n m o s t r a r r e s p u e s t a s exageradas. Procedimiento. I n y e c t a r 1 mg de g l u c a g ó n por v í a i n t r a v e n o s a d i s u e l t o en 10 mi de suero fisiológico a u n a v e l o c i d a d de 5 m l / h o r a . Se obtien e n m u e s t r a s s a n g u í n e a s b á s a l e s a 0, 1, 3, 5, 1 0 , 20 y 30 m i n u t o s tras la infusión. El test se t e r m i n a c o n la i n y e c c i ó n i n t r a v e n o s a de 25 g de dextrosa.

T A B L A 2 0 - 1 4 Interpretación diagnóstica de los resultados del test de ayuno de 72 horas

Las mediciones deben hacerse en el momento de concluir el ayuno. L a s m e d i c i o n e s secuenciadas de glucosa plasmática fluctúan en el rango hipoglucémico. Para suspender el test se requiere obtener valores de glucosa plasmática < 45 mg/dl y éstos pueden elevarse c o m o m u c h o a 56 mg/dl en el momento real de terminar el test una hora después (al recibir la información de la muestras del laboratorio). La concentración de glucemia puede ser < 40 mg/dl durante ayunos prolongados en mujeres normales. En sujetos normales, la concentración normal de insulina plasmática, péptido C y proinsulina puede ser snperior si la concentración de glucemia es > 60 mg/dl. E n respuesta a la administración intravenosa de glucagon (el valor del pico menos el valor al terminar el ayuno). En el insulinoma no tiene valor diagnóstico la ratio insulina/glucosa. L a concentración plasmática de insulina puede ser muy elevada (> 1 0 0 pLU/ml) en la hipoglucemia facticia por insulina. fha segunda generación de sulfonilnreas no son fáciles de medir en plasma. Modificada de: Service, FJ. Hypoglycemic disorders. NEJM. 1 9 9 5 ; 3 3 2 : 1 1 4 4 - 5 2 . ü

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Indicaciones. R a r a m e n t e el d i a g n ó s t i c o de i n s u l i n o m a p r e c i s a e s t u d i o s d e p r o v o c a c i ó n . E n o c a s i o n e s , p u e d e e m p l e a r s e para s e g u i m i e n t o d e la r e s p u e s t a al tratamiento de los i n s u l i n o m a s m a l i g n o s . Contraindicaciones. Feocromocitoma. Efectos secundarios. Se r e q u i e r e s u p e r v i s i ó n m é d i c a durante la prueba. E n los p a c i e n t e s c o n i n s u l i n o m a , p u e d e n precipitarse h i p o g l u c e m i a s agudas. En o c a s i o n e s a p a r e c e n n á u s e a s y v ó m i t o s o r e a c c i o n e s de hipersensibilidad. Interpretación. E n s u j e t o s n o r m a l e s , e l p i c o d e i n s u l i n a e s m e n o r d e 1 3 0 u,U/ml. E n los i n s u l i n o m a s s e a p r e c i a u n a r e s p u e s t a d e i n s u l i n a exagerada. Causas de falsos negativos y falsos positivos. E x i s t e n n u m e r o s o s falsos n e g a t i v o s y falsos p o s i t i v o s ( e s p e c i a l m e n t e entre o b e s o s ) . La m a l n u trición o hepatópatas pueden no responder adecuadamente. Los p a c i e n t e s tratados c o n d i a z ó x i d o , h i d r o c l o r o t i a z i d a y d i f e n i l h i d a n t o í n a p u e d e n dar resultados falsamente negativos. Prueba de sobrecarga oral de glucosa prolongada hasta 5 horas Fundamento. En c i r c u n s t a n c i a s n o r m a l e s el p i c o m á x i m o de s e c r e c i ó n de i n s u l i n a ocurre 30 m i n u t o s d e s p u é s de la i n g e s t a de h i d r a t o s de carb o n o . Posteriormente, de m o d o gradual, tanto los valores de g l u c e m i a c o m o de insulina v u e l v e n a los valores n o r m a l e s . S i n embargo, algunos p a c i e n t e s desarrollan h i p o g l u c e m i a s tardías reactivas tras la ingesta. Objetivo. E v a l u a r l a e x i s t e n c i a d e h i p o g l u c e m i a s e n r e l a c i ó n c o n l a ingesta. Condiciones previas. Se s u s p e n d e r á , s i e m p r e q u e sea p o s i b l e , c u a l q u i e r m e d i c a c i ó n que p u e d a interferir c o n la p r u e b a durante los 3 días prev i o s (tabla 2 0 - 1 1 ) . S e r e a l i z a e n r é g i m e n a m b u l a t o r i o . N o d e b e r e a l i zarse en p a c i e n t e s ingresados c o n enfermedades que p u e d a n interferir c o n el r e s u l t a d o . El p a c i e n t e debe e n c o n t r a r s e en a y u n o de 12 h o r a s , s i e n d o preferible i n i c i a r l a antes de las 9 de la m a ñ a n a . Durante la real i z a c i ó n de la prueba, el p a c i e n t e debe p e r m a n e c e r en reposo, sin cons u m i r té, café, a l i m e n t o s n i a l c o h o l . T a m p o c o s e p e r m i t e fumar. L o s días previos, el p a c i e n t e p u e d e t o m a r su dieta habitual. Procedimiento. Se a d m i n i s t r a r á n 75 g de g l u c o s a oral. D e b e n d i s o l v e r s e en 4 0 0 mi de agua e ingerirse en m e n o s de 5 m i n u t o s . Se realiza e x t r a c c i ó n de g l u c e m i a e i n s u l i n e m i a basal (antes de la ingesta de gluc o s a ) y 5 horas d e s p u é s . En los niños, la d o s i s es de 1,75 g/kg de p e s o . Indicaciones. D i a g n ó s t i c o de h i p o g l u c e m i a reactiva. P a r a m e j o r a r el rend i m i e n t o de la p r u e b a se a c o n s e j a elegir c a n d i d a t o s que h a y a n t e n i d o previamente la tríada de W h i p p l e con h i p o g l u c e m i a s inferiores a 50 mg/dl. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. A l c a n z a r v a l o r e s de g l u c e m i a < 50 m g / d l . Causas de falsos negativos y falsos positivos. S o n frecuentes. No todos los autores r e c o n o c e n la e x i s t e n c i a de este trastorno.

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VALORACIÓN E N D O C R I N O L O G Í A GASTROINTESTINAL Determinación de ácido 5-hidroxiindolacético en orina Fundamento. El á c i d o 5 - h i d r o x i i n d o l a c é t i c o (5-HIAA) es un m e t a b o l i t o d e l a serotonina, c u y a e l i m i n a c i ó n u r i n a r i a a u m e n t a e n t u m o r e s carcinoides. Objetivo. Diagnóstico de t u m o r c a r c i n o i d e o de estados de h i p e r s e c r e c i ó n de s e r o t o n i n a . Condiciones previas. Evitar i n t e r f e r e n c i a s dietéticas y m e d i c a m e n t o s a s que puedan alterar falsamente la c o n c e n t r a c i ó n de e l i m i n a c i ó n de 5-HIAA (tabla 2 0 - 1 5 ) . Procedimiento. M é t o d o de i n t e r c a m b i o i ó n i c o . Indicaciones. S o s p e c h a de s í n d r o m e c a r c i n o i d e . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. U n a e l i m i n a c i ó n d e h a s t a 1 0 m g / 2 4 h o r a s s e c o n s i d e r a normal. Causas de falsos negativos y falsos positivos. Interferencias con alimentos y f á r m a c o s (tabla 2 0 - 1 5 ) . A l g u n o s t u m o r e s c a r c i n o i d e s no e x p r e san la e n z i m a L - a m i n o á c i d o d e s c a r b o x i l a s a , por lo que no c o n v i e r t e n s u f i c i e n t e m e n t e 5 - h i d r o x i t r i p t ó f a n o a s e r o t o n i n a , c o n lo q u e la e l i m i n a c i ó n de 5-HIAA no es n e c e s a r i a m e n t e e l e v a d a en esos c a s o s . Serotonina en plasma Fundamento. D i a g n ó s t i c o de s í n d r o m e c a r c i n o i d e . Condiciones previas. S e g u i r las directrices dietéticas r e c o m e n d a d a s para la d e t e r m i n a c i ó n de 5-HIAA. Procedimiento. V e n o p u n c i ó n . La m u e s t r a debe ser r e c o g i d a en E D T A y c o n s e r v a r s e en frío y centrifugarse a 4 °C. Indicaciones. S o s p e c h a de s í n d r o m e c a r c i n o i d e . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. El rango n o r m a l se e n c u e n t r a entre 50 y 2 0 0 n g / m l . Causas de falsos negativos y falsos positivos. Véase determinación de 5-HIAA. Gastrina en plasma Fundamento. La h i p e r g a s t r i n e m i a es un rasgo de gastrinoma, a u n q u e el h a l l a z g o n o e s p a t o g n o m ó n i c o , dado q u e l a c o n c e n t r a c i ó n d e gastrina se e n c u e n t r a e l e v a d a en la a c l o r h i d r i a y durante tratamiento c o n antagonistas H e i n h i b i d o r e s de la b o m b a de protones. Condiciones previas. Ayuno previo. Retirada c o n al m e n o s u n a s e m a n a de a n t e l a c i ó n de antagonistas H o i n h i b i d o r e s de la b o m b a de protones. Procedimiento. Venopunción. 2

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T A B L A 2 0 - 1 5 Alimentos, fármacos y condiciones clínicas que i n d u c e n falsos r e s u l t a d o s e n l a d e t e r m i n a c i ó n d e 5 - H I A A Condición

Aumento de 5-HIAA

Disminución de 5-HIAA

Alimentos

Aguacate, plátano, kiwi, pina, berenjena, ciruela, nueces, cafeína

Etanol

Fármacos

Acetaminofeno Anfetaminas Efedrina Fluouracilo Melfalán Nicotina Fenobarbital Fentolamina Reserpina

Aspirina Clorpromazina ACTH Heparina Imipramina Isoniazida L-dopa a-metildopa Inhibidores de la MAO

Enfermedades

Cetoacidosis

T A B L A 20-16 Causas de elevación de gastrina diferentes a l s í n d r o m e d e Zollinger-Ellison Elevación marcada de gastrina Anemia perniciosa Gastritis crónica atronca Carcinoma gástrico Tratamiento con antagonistas H Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones 2

Elevación leve de gastrina Hiperparatiroidismo Ulcera gástrica Vagotomía Obstrucción pilórica Feocromocitoma Cirrosis hepática Insuficiencia renal Diabetes mellitus Cafeína

Análisis disponibles. R Í A . La m u e s t r a d e b e ser c o l o c a d a en mediato. Indicaciones. S o s p e c h a de s í n d r o m e de Zollinger-Ellison. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. N i n g u n o . Interpretación. La concentración normal de gastrina es inferior a Causas de falsos negativos y falsos positivos. E x i s t e u n a serie c i o n e s clínicas y fármacos que alteran la c o n c e n t r a c i ó n e n sangre (tabla 2 0 - 1 6 ) .

frío de in-

1 5 0 pg/ml. de c o n d i de gastrina

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Pruebas funcionales

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Prueba de estimulación de gastrina con secretina

Fundamento. La a d m i n i s t r a c i ó n de s e c r e t i n a d e s e n c a d e n a u n a m a r c a d a e s t i m u l a c i ó n de la s e c r e c i ó n de gastrina en p a c i e n t e s c o n gastrinoma, pero no en entidades c a u s a n t e s de h i p e r g a s t r i n e m i a de otro origen. Condiciones previas. A y u n o previo. Retirada c o n al m e n o s u n a s e m a n a de a n t e l a c i ó n de antagonistas H o i n h i b i d o r e s de la b o m b a de protones. 2

Procedimiento: • • •

E x t r a c c i ó n basal para gastrina en p l a s m a . I n y e c c i ó n de 2 U / k g p o r v í a i n t r a v e n o s a de s e c r e t i n a (Secrelux®). E x t r a c c i o n e s a los 2, 5, 1 0 , 2 0 , 25 y 30 m i n u t o s de i n y e c t a d o el est í m u l o para d e t e r m i n a r gastrina.

Análisis disponibles. R Í A . La m u e s t r a d e b e s e r c o l o c a d a en frío de inmediato. Indicaciones. S o s p e c h a de s í n d r o m e de Zollinger-Ellison. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , la r e s p u e s t a de gastrina es inferior al 5 0 % del valor basal. Cifras de r e s p u e s t a superiores a 1 0 0 p g / m l s o n i n d i c a t i v a s de gastrinoma. Causas de falsos negativos y falsos positivos. E x i s t e u n a serie de condic i o n e s c l í n i c a s y fármacos que alteran la c o n c e n t r a c i ó n de gastrina en sangre (tabla 2 0 - 1 6 ) . Polipéptido intestinal vasoactivo en plasma Fundamento. L o s t u m o r e s s e c r e t o r e s de p o l i p é p t i d o i n t e s t i n a l v a s o a c t i v o (VIP) c u r s a n c o n m a r c a d a e l e v a c i ó n d e e s t e p é p t i d o q u e e s , a l m e n o s en parte, r e s p o n s a b l e del cuadro c l í n i c o de diarrea acuosa. Condiciones previas. A y u n o y reposo. Procedimiento. Venopunción. Análisis disponibles. R Í A . La m u e s t r a d e b e ser c o l o c a d a en frío de inmediato. Indicaciones. S o s p e c h a de VfPoma. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l de VIP es inferior a 1 0 0 p g / m l . Causas de falsos negativos y falsos positivos. E x i s t e u n a serie de c o n d i c i o n e s c l í n i c a s y fármacos que alteran la c o n c e n t r a c i ó n de VIP en sangre (tabla 2 0 - 1 7 ) . Glucagón en plasma Fundamento. La h i p e r g l u c a g o n e m i a es un rasgo de g l u c a g o n o m a , aunq u e e l h a l l a z g o n o e s p a t o g n o m ó n i c o , dado q u e l a c o n c e n t r a c i ó n d e glucagón se e n c u e n t r a e l e v a d a en otras c o n d i c i o n e s c l í n i c a s .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Causas de elevación de VIP en p l a s m a

TABLA 20-17

Carcinoma medular de tiroides Glucagonoma Cirrosis hepática Insuficiencia renal crónica Abuso de laxantes o diuréticos Ejercicio físico

TABLA 20-18

Causas de elevación de glucagón en plasma Pancreatitis Cetoacidosis diabética Cirrosis hepática Insuficiencia renal crónica Quemaduras extensas Septicemia Acromegalia Diabetes tipo 1 Obesidad Síndrome de Cushing Adrenalina

Condiciones previas. A y u n o y r e p o s o . Procedimiento. Venopunción. Análisis disponibles. R Í A . Indicaciones. S o s p e c h a de g l u c a g o n o m a . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. N i n g u n o . Interpretación. La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l de glucagón se e n c u e n t r a entre 20 y 2 0 0 p g / m l . Causas de falsos negativos y falsos positivos. E x i s t e u n a serie de c o n d i c i o n e s c l í n i c a s y f á r m a c o s que alteran la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c a g ó n en sangre (tabla 2 0 - 1 8 ) .

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Fisher DA, Nelson JC. Endocrine testing. En: Endocrinology. De Groot LJ, Jameson JL, editores. 4. ed. Philadelphia: WB Sanders Company; 2 0 0 1 . p. 2574-600. Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth h o r m o n e deficiency. J Clin E n d o c r i n o l Metab. 1 9 9 9 ; 8 3 : 379-81. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo Cushing states. EndocrRev. 1998;19:647-72. Ross DE. Assessment of thyroid function and disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:245-528. Tabb Moore W, Eastman RC. Diagnostic Endocrinology. 2? ed. St Louis: Mosby-Year Book Inc.; 1996. a

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Capítulo

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN ALERGOLOGIA M. Ferrer

PRUEBAS IN VIVO Pruebas c u t á n e a s L a r e a c c i ó n a l é r g i c a c u t á n e a s e p r o d u c e p o r e l r e c o n o c i m i e n t o del alérgeno i n o c u l a d o en la e p i d e r m i s por la IgE u n i d a a la m e m b r a n a de los m a s t o c i t o s c u t á n e o s ; c a u s a su d e g r a n u l a c i ó n y l i b e r a c i ó n de h i s t a m i n a , lo que o c a s i o n a v a s o d i l a t a c i ó n , e d e m a y e s t i m u l a c i ó n de las t e r m i n a c i o n e s n e r v i o s a s c o n f o r m a c i ó n de eritema, h a b ó n y prurito. Las p r u e b a s c u t á n e a s s i r v e n para evaluar r e a c c i o n e s alérgicas i n m e diatas m e d i a d a s p o r IgE (Gell y C o o m b s tipo I). P a r a realizar la prueba, el p a c i e n t e debe h a b e r s e a b s t e n i d o de la t o m a de a n t i h i s t a m í n i c o s al m e n o s durante las 48 horas previas. E x i s t e n dos m é t o d o s d e r e a l i z a r l a p r u e b a c u t á n e a . E l p r i m e r o c o n s i s t e en d e p o s i t a r el a l é r g e n o s o b r e la p i e l e i n t r o d u c i r l o a t r a v é s de u n a l a n c e t a e n l a e p i d e r m i s (prick test). E l s e g u n d o p r o c e d i m i e n t o c o n s i s t e e n i n y e c t a r d i r e c t a m e n t e e l a l é r g e n o e n l a d e r m i s (prueba intradérmica). El prick test se p r a c t i c a s o b r e la s u p e r f i c i e v o l a r d e l b r a z o d e p o s i tando u n a gota de c a d a extracto de los p o s i b l e s alérgenos a d e m á s de un c o n t r o l negativo (suero salino) y un c o n t r o l p o s i t i v o (histamina). U n a v e z d e p o s i t a d a s las gotas de los diferentes a l é r g e n o s , se a t r a v i e s a n c o n u n a l a n c e t a para c a d a alérgeno y se lee la r e a c c i ó n a los 20 m i n u t o s . E x i s t e n v a r i a c i o n e s de e s t a t é c n i c a d e n o m i n a d a s prick by prick o prick-prick q u e se e m p l e a n en el d i a g n ó s t i c o de la alergia a l i m e n t a r i a . E l prick-prick c o n s i s t e e n h u n d i r l a l a n c e t a e n e l a l i m e n t o e n p r i m e r lugar y perforar luego c o n esa l a n c e t a la e p i d e r m i s . El prick test es m u c h o m á s seguro que la p r u e b a i n t r a d é r m i c a y, aunque se h a n descrito r e a c c i o n e s s i s t é m i c a s c o n el prick test, no se c o n o c e n r e a c c i o n e s fatales.

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La p r u e b a i n t r a d é r m i c a fue descrita por M a n t o u x y c o n t i n ú a u s á n d o s e s u m i s m o p r o c e d i m i e n t o , c o n s i s t e n t e e n l a i n y e c c i ó n e n l a dermis entre 0 , 0 1 y 0 , 0 5 mi de alérgeno c o n u n a j e r i n g a h i p o d é r m i c a , a 4 5 ° de inc l i n a c i ó n r e s p e c t o a la p i e l , de m o d o q u e se o b t e n g a u n a p á p u l a de 2 a 3 m m . La r e a c c i ó n p o s i t i v a se logra c o n dosis entre 1 0 0 y 3 . 0 0 0 v e c e s m e n o r e s que c o n el príck test. A u n q u e las p r u e b a s i n t r a d é r m i c a s p r o d u c e n u n a r e a c c i ó n m a y o r que el príck y s o n m á s s e n s i b l e s , t i e n e n t a m b i é n m á s riesgo. C o n las p r u e b a s i n t r a d é r m i c a s p u e d e n a p a r e c e r r e a c c i o n e s sistém i c a s en un 0 , 5 % de c a s o s y se h a n p u b l i c a d o c a s o s de a n a f i l a x i a fatal. Por este m o t i v o , las pruebas c u t á n e a s i n t r a d é r m i c a s deben realizarse s i e m p r e c o n un m é d i c o presente y t e n i e n d o a d i s p o s i c i ó n todo el material y m e d i c a c i ó n n e c e s a r i o para tratar u n a r e a c c i ó n anafiláctica. C o n el príck test la p r u e b a se c o n s i d e r a p o s i t i v a si el d i á m e t r o d e l h a b ó n que se p r o d u c e es al m e n o s 3 mm m a y o r que el c o n t r o l negativo y el e r i t e m a m a y o r de 1 c m . E x i s t e n s i s t e m a s c o n s e n s u a d o s i n t e r n a c i o n a l m e n t e para e x p r e s a r la diferente i n t e n s i d a d de la p r u e b a (que se gradúa en 1, 2 o 3 c r u c e s ) . Se a c o n s e j a c o m e n z a r p o r el príck test y, si el resultado es negativo, se p u e d e pasar a la r e a l i z a c i ó n de tests i n t r a d é r m i c o s c o n d i l u c i o n e s seriadas. E s t a p a u t a s e a p l i c a f u n d a m e n t a l m e n t e e n e l e s t u d i o d e l a a l e r g i a m e d i c a m e n t o s a por la baja s e n s i b i l i d a d del príck en estos p r o c e s o s . En r e s u m e n , el príck test, a u n q u e es m e n o s s e n s i b l e q u e la p r u e b a i n t r a d é r m i c a , es m á s seguro, no se p r o d u c e n a p e n a s r e a c c i o n e s adversas y t i e n e u n a m u y b u e n a c o r r e l a c i ó n c o n l a p r u e b a i n t r a d é r m i c a . P o r este m o t i v o , s e r e c o m i e n d a s u u s o c o m o p r u e b a i n i c i a l e n l a alergia m e d i a d a p o r IgE. La p r u e b a i n t r a d é r m i c a se reserva para a q u e l l o s c a s o s en que el príck es negativo y la c l í n i c a m u y sugerente de alergia, y e s p e c i a l m e n t e para el d i a g n ó s t i c o de alergia a m e d i c a m e n t o s . H a y q u e s e ñ a l a r que las p r u e b a s c u t á n e a s p o s i t i v a s , s o b r e t o d o s i l a r e a c c i ó n es m í n i m a , no i m p l i c a n significación c l í n i c a , por lo que es n e c e s a r i o v a l o r a r al p a c i e n t e en el c o n t e x t o de la h i s t o r i a c l í n i c a y d e l resto de e x p l o r a c i o n e s in vítro.

Pruebas epicutáneas E s t a s p r u e b a s e x p l o r a n las r e a c c i o n e s d e h i p e r s e n s i b i l i d a d c e l u l a r ( h i p e r s e n s i b i l i d a d r e t a r d a d a o r e a c c i ó n t i p o IV de G e l l y C o o m b s ) . E s t e tipo de h i p e r s e n s i b i l i d a d está p r o v o c a d a por la a c t i v a c i ó n de linfocitos T a l i n t e r a c c i o n a r c o n e l d e t e r m i n a n t e a n t i g é n i c o e n l a m e m b r a n a d e las c é l u l a s presentadoras de antígeno. La prueba debe realizarse estando el paciente sin tomar corticoides durante al m e n o s los 7 días previos. Se realiza depositando u n a p e q u e ñ a cantidad del alérgeno o s u s t a n c i a que se deberá estudiar en p a r c h e s sobre la p i e l durante 48 h o r a s . El alérgeno generalmente se vehiculiza en vaselina o solución alcohólica. La p r u e b a se v a l o r a a las 4 8 , 72 y 96 h o r a s . U n a r e a c c i ó n se c a t a l o g a c o m o positiva si aparece eritema, v e s i c u l a c i ó n o lesiones ampollosas en la

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z o n a de a p l i c a c i ó n del alérgeno; el grado de severidad es de 1, 2 o 3 cruc e s por ese orden (1 eritema, 2 v e s i c u l a c i ó n y 3 a m p o l l a s ) . Esta prueba sirve para diagnosticar dermatitis de contacto con una especificidad y sensibilidad del 7 0 % si se realiza correctamente. Tamb i é n se e m p l e a en el estudio de r e a c c i o n e s tardías a m e d i c a m e n t o s .

Pruebas de provocación f r e n t e a a l é r g e n o M u c h a s v e c e s s e p r e c i s a e x p o n e r a l p a c i e n t e a l alérgeno, b i e n p o r q u e las p r u e b a s d i a g n ó s t i c a s h a n r e s u l t a d o n e g a t i v a s y la c l í n i c a es i n d i c a tiva, o b i e n p o r q u e es n e c e s a r i o c o m p r o b a r si el a l é r g e n o d e s e n c a d e n a s í n t o m a s en el órgano de c h o q u e . El p r i m e r caso se da c o n f r e c u e n c i a en el estudio de alergia a m e d i c a m e n t o s , p r o c e s o para el que no d i s p o n e m o s de test in vitro c o n s u f i c i e n t e s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d . El s e g u n d o tipo de a p l i c a c i o n e s se realiza en p a c i e n t e s c o n a s m a o c u p a c i o n a l y en el d i a g n ó s t i c o de alergia a a l i m e n t o s . A c o n t i n u a c i ó n d e s c r i b i m o s las distintas pruebas de p r o v o c a c i ó n que se u s a n en c l í n i c a : •

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Prueba de provocación conjuntival: c o n s i s t e en instilar u n a p e q u e ñ a c a n t i d a d de alérgeno en el s a c o conjuntival, y observar del grado de lagrimeo, i n y e c c i ó n c o n j u n t i v a l , e d e m a y prurito que se p r o d u c e , c o m p a r á n d o l a c o n e l ojo c o n t r a l a t e r a l e n q u e s e i n s t i l a p l a c e b o . P u e d e cuantificarse m e d i a n t e t é c n i c a s de a n á l i s i s de i m a g e n m i d i e n d o el inc r e m e n t o de la v a s c u l a r i z a c i ó n . Provocación nasal: c o n s i s t e en la a p l i c a c i ó n de c o n c e n t r a c i o n e s crec i e n t e s d e l a l é r g e n o e n l a fosa n a s a l , y s e v a d e t e r m i n a n d o e l p i c o n a s a l e s p i r a t o r i o m e d i a n t e r i n o m a n o m e t r í a m i e n t r a s s e e v a l ú a tamb i é n la respuesta c l í n i c a (prurito, estornudos e hidrorrea). P u e d e n además tomarse muestras para estudios citológicos (eosinófilos), o para determinar m e d i a d o r e s de la anafilaxia, c i t o c i n a s , etc. Provocación bronquial: c o n s i s t e en h a c e r i n h a l a r al p a c i e n t e p e q u e ñ a s c a n t i d a d e s del alérgeno m i e n t r a s se c o m p r u e b a n los parámetros espiratorios i n m e d i a t o s y tardíos. E s t á i n d i c a d o p r i n c i p a l m e n t e para el estudio de a s m a o c u p a c i o n a l , y c u a n d o existe u n a d i s c o r d a n c i a clara entre v a r i a s p r u e b a s d i a g n ó s t i c a s y c u a n d o se q u i e r e c o m p r o b a r si el alérgeno es el que r e a l m e n t e p r o v o c a los s í n t o m a s respiratorios. También se emplea para identificar nuevos alérgenos. Es una prueba pot e n c i a l m e n t e . El estudio de la h i p e r r e a c t i v i d a d b r o n q u i a l i n e s p e c í f i c a frecuente e n p a c i e n t e s a s m á t i c o s s e p u e d e estudiar m e d i a n t e p r o v o c a c i ó n por el e j e r c i c i o o m e d i a n t e el test de metacolina, c o n s i s t e n t e en la m e d i c i ó n del grado de o b s t r u c c i ó n b r o n q u i a l que se desarrolla tras la i n h a l a c i ó n de c o n c e n t r a c i o n e s c r e c i e n t e s de m e t a c o l i n a . El test es p o s i t i v o c u a n d o s e p r o d u c e u n a c a í d a del F E V j m a y o r del 2 0 % que revierte c o n b r o n c o d i l a t a d o r e s . Provocación con medicamentos: s u e l e h a c e r s e c o n el m é t o d o de doble ciego y p l a c e b o control. Se realiza t e n i e n d o al p a c i e n t e c o n t r o lado, a d m i n i s t r a n d o dosis c r e c i e n t e s del fármaco h a s t a llegar a dosis

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terapéuticas. Existen múltiples pautas, pero es importante resaltar que h a y que tener al p a c i e n t e c o n t r o l a d o al m e n o s 6 horas, ya que está e x p u e s t o no sólo a r e a c c i o n e s de tipo i n m e d i a t o , sino t a m b i é n de tipo tardío. E n m u c h a s o c a s i o n e s , e s t e m é t o d o e s l a ú n i c a f o r m a d e descartar o diagnosticar de forma definitiva u n a alergia a m e d i c a m e n t o s . Es u n a p r u e b a de riesgo que debe realizarse en un centro c a p a z de tratar la p o s i b l e r e a c c i ó n . E s t á l ó g i c a m e n t e c o n t r a i n d i c a d a en el c a s o de q u e la r e a c c i ó n al fármaco h a y a sido grave. Provocación con alimentos: se a d m i n i s t r a n c a n t i d a d e s c r e c i e n t e s de a l i m e n t o s o s p e c h o s o . P u e d e ser abierta o cerrada con placebo. En e s t a ú l t i m a , e l a l i m e n t o s e o c u l t a (p. e j . , m e d i a n t e u n a c á p s u l a o puré).

P R U E B A S IN VITRO IgE t o t a l en suero L o s valores de IgE total del suero c o n s t i t u y e n un importante m a r c a d o r de la p r e d i s p o s i c i ó n atópica. L a IgE s é r i c a s e d e t e r m i n a m e d i a n t e e n z i m o i n m u n o a n á l i s i s ( E L I S A ) tipo sandwich que utiliza en la fase sólida anti-IgE de alta afinidad frente IgE de la muestra; luego se a p l i c a otro anticuer po anti-IgE u n i d o a un sustrato que s e r e v e l a c o n u n a r e a c c i ó n e n z i m á t i c a . L o s valores n o r m a l e s de IgE varían c o n la edad y c a d a laboratorio debe tener su p r o p i a referencia. En adultos, el valor n o r m a l de IgE es 1 5 0 kU/1. A d e m á s de la atopia, c u r s a n c o n IgE elevada: • • • • • • • •

Parasitosis. M i e l o m a IgE. I n m u n o d e f i c i e n c i a s (p. ej., s í n d r o m e de W i s k o t t - A l d r i c h ) . A s p e r g i l o s i s b r o n c o p u l m o n a r alérgica. I n f e c c i o n e s ( c a n d i d i a s i s s i s t é m i c a s , lepra, m o n o n u c l e o s i s , VIH, e t c . ) . A l g u n a s dermatosis (p. e j . , pénfigo h u l l o s o , e r i t e m a n o d o s o ) . N e o p l a s i a s : l i n f o m a de H o d g k i n y c a r c i n o m a b r o n q u i a l . T a m b i é n p u e d e estar e l e v a d a en otras e n t i d a d e s , c o m o s í n d r o m e nefrótico, fibrosis quística, e n f e r m e d a d de K a w a s a k i , e t c .

IgE específica S e d e t e r m i n a c o n e l m i s m o m é t o d o q u e l a IgE total, p e r o e n l a fase sólida se h a l l a la p r o t e í n a a l e r g é n i c a que se deberá estudiar. E s t o p e r m i t e n o s ó l o detectar s i e x i s t e IgE e s p e c í f i c a , s i n o c u a n t i f i c a r l a . L a significac i ó n de los distintos valores de IgE e s p e c í f i c a es distinta d e p e n d i e n d o de los alérgenos de que se trate; así, en alérgenos a l i m e n t a r i o s , la p r e s e n c i a d e IgE e s p e c í f i c a e n valores bajos t i e n e m u c h a m á s r e l e v a n c i a q u e e n e l c a s o de un alérgeno i n h a l a n t e .

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F i n a l m e n t e , el h e c h o de d e t e c t a r IgE e s p e c í f i c a frente a un a l é r g e n o no quiere decir en todos los casos que sea desencadenante de la sintom a t o l o g í a , y a que p u e d e tratarse d e u n a s e n s i b i l i z a c i ó n s i n r e p e r c u s i ó n c l í n i c a . C o m o h e m o s d i c h o a n t e r i o r m e n t e , h a y q u e v a l o r a r las p r u e b a s en el c o n t e x t o c l í n i c o y del resto de pruebas.

Triptasa L a t r i p t a s a e s u n a p r o t e a s a que t i e n e gran i n t e r é s , p o r q u e e s p r o d u c i d a ú n i c a m e n t e por los m a s t o c i t o s y, p o r lo tanto, es un m a r c a d o r específico y s e n s i b l e de que ha e x i s t i d o a c t i v a c i ó n de estas c é l u l a s . E x i s t e n dos t i p o s : a y (3. El t e s t c o n que c o n t a m o s en la a c t u a l i d a d m i d e l a triptasa total m e d i a n t e e l e m p l e o d e dos a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s que r e c o n o c e n a m b a s formas. La forma ct está e l e v a d a en m a s t o c i t o s i s y la (3 II en a n a f i l a x i a . La d e t e r m i n a c i ó n de e s t e m e d i a d o r e s t á i n d i c a d o para el diagnóstico de: • •

Anafilaxia. Mastocitosis.

El valor n o r m a l se c o n s i d e r a c o m o m e n o r de 13 pg/1. Este m e d i a d o r no está preformado c o m o la h i s t a m i n a , por lo que en el caso de s o s p e c h a de anafilaxia se debe determinar: • •

En el m o m e n t o de la r e a c c i ó n . A las 2, 6 y 24 horas de la r e a c c i ó n .

U n a triptasa e l e v a d a n o s c o n f i r m a que s e h a tratado d e u n a r e a c c i ó n anafiláctica. Este h e c h o n o sólo t i e n e i m p o r t a n c i a diagnóstica, s i n o tamb i é n m e d i c o l e g a l en el c a s o de r e a c c i o n e s fatales a la a n e s t e s i a general.

Test de liberación de h i s t a m i n a C o n s i s t e en la d e t e r m i n a c i ó n de h i s t a m i n a en el s o b r e n a d a n t e p r o c e d e n t e de la i n c u b a c i ó n de b a s ó f i l o s a i s l a d o s o de sangre t o t a l q u e prev i a m e n t e ha sido i n c u b a d a c o n el alérgeno que se deberá estudiar. La d e t e r m i n a c i ó n de h i s t a m i n a se realiza m e d i a n t e fluorometría o por ELISA. L a d i f e r e n c i a c o n l a d e t e r m i n a c i ó n d e IgE e s p e c í f i c a e s q u e n o s ó l o m i d e l a p r e s e n c i a d e a n t i c u e r p o s , s i n o que d e t e r m i n a s i e l a l é r g e n o e s capaz de activar al b a s ó ñ l o e i n d u c i r l i b e r a c i ó n de h i s t a m i n a . Se trata por ello de un test funcional.

D e t e r m i n a c i ó n de sulfidoleucotrienos T i e n e la m i s m a b a s e que el test de l i b e r a c i ó n de h i s t a m i n a . L o s sulfid o l e u c o t r i e n o s (LTC4, L T D 4 y L T E 4 ) s o n derivados del á c i d o araquidóni-

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c o que p o s e e n u n a c a p a c i d a d b r o n c o c o n s t r i c t o r a 1 . 0 0 0 v e c e s m á s potente que la h i s t a m i n a , y t i e n e n a d e m á s c a p a c i d a d de p r o d u c i r e d e m a , vasodilatación y de inducir secreción de m o c o . Estos productos son importantes m e d i a d o r e s de la anafilaxia.

Test de activación de basófilos Es una t é c n i c a nueva que está ofreciendo resultados prometedores. C o n s i s t e en analizar m e d i a n t e c i t o m e t r í a de flujo el porcentaje de basófilos a c t i v a d o s m e d i a n t e la e x p r e s i ó n de m a r c a d o r e s de m e m b r a n a (p. e j . , C D 6 3 ) que reflejan l a d e g r a n u l a c i ó n d e b a s ó f i l o s . E s m u c h o m á s p r e c i s o que el test de l i b e r a c i ó n de h i s t a m i n a o d e t e c c i ó n de otros m e d i a d o r e s . Estos últimos tests tienen la ventaja de que son funcionales y nos p e r m i t e n o b s e r v a r la r e s p u e s t a de la c é l u l a e f e c t o r a ex vivo. A d e m á s , p o s i b i l i t a n el a n á l i s i s de u n a gran c a n t i d a d de alérgenos, e s p e c i a l m e n t e alérgenos a l i m e n t a r i o s y m e d i c a m e n t o s . T i e n e n la desventaja de que son t é c n i c a s laboriosas que requieren pers o n a l adiestrado.

M e d i a d o r e s de la inflamación En los últimos años se han desarrollado múltiples t é c n i c a s para la determinación de mediadores de la inflamación. Ello es especialmente relevante en el caso de a s m a b r o n q u i a l . L ó g i c a m e n t e , p a r a e v a l u a r e l grado d e i n f l a m a c i ó n e n e l a s m a b r o n q u i a l e l p a c i e n t e t i e n e q u e h a b e r s u s p e n d i d o los c o r t i c o i d e s i n h a l a d o s al m e n o s 2 s e m a n a s antes de la prueba. M u c h a s de las d e t e r m i n a c i o n e s que se m e n c i o n a n a c o n t i n u a c i ó n se u s a n e n i n v e s t i g a c i ó n pero n o c o m o m é t o d o s d e rutina: •

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Oxido nítrico en aire exhalado: es un m a r c a d o r m u y e s t u d i a d o en el asma. S u s valores están elevados en pacientes asmáticos, pero ello no es diagnóstico de la enfermedad. Su interés estriba en que los valores se e l e v a n en la fase tardía de la p r o v o c a c i ó n a l e r g é n i c a . A d e m á s , parece ser que es un marcador de inflamación de las vías aéreas en sujetos p o r otra parte a s i n t o m á t i c o s . L o s v a l o r e s s e r e d u c e n c o n cort i c o i d e s i n h a l a d o s , pero n o c o n b r o n c o d i l a t a d o r e s . ECP (proteína catiónica del eosinófilo): es un m e d i a d o r p r o d u c i d o por los e o s i n ó f i l o s . P u e d e m e d i r s e en suero o en c u a l q u i e r fluido b i o l ó g i c o . Es un m e d i a d o r que refleja a c t i v a c i ó n de eosinófilos y se p o s t u l a c o m o b u e n p a r á m e t r o para m e d i r e l grado d e i n f l a m a c i ó n d e l a m u c o s a bronquial y para controlar la respuesta al tratamiento. Es s e n s i b l e pero p o c o e s p e c í f i c o . Citología de esputo: es u n a a l t e r n a t i v a p a r a el e s t u d i o d e l grado de i n f l a m a c i ó n . E n e l esputo p u e d e n d e t e r m i n a r s e a d e m á s m e d i a d o r e s , c o m o ECP, c i t o c i n a s , e t c . T i e n e e s p e c i a l interés en el c a s o de estudio

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de asma o c u p a c i o n a l . T i e n e la desventaja de requerir tiempo y los m e d i o s n e c e s a r i o s para e s t u d i o s c i t o l ó g i c o s .

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA Aberer W, Bircher A, Romano A, Bianca M, Campi P, Fernandez J, et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy. 2003;58:854-63. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:309-29. Demoly P, Michel F B , Bousquet J. In vivo methods for study of allergy skin tests, techniquees, and interpretation. En: Middleton E J, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, editores. Allergy Principles and Practice. St Louis: Mosby-Year Book; 1998. p. 430-39. Ferrer M, Sanz ML, Prieto I, Oehling A. In vitro antigen-specific sulphidoleukotriene production in patients allergic to Dermatophagoides pteronyssinus. Clin Exp Allergy. 1998;28:709-14. Gonsior E, Henzgen M, Jorres RA, Kroidl RF, Merget R, Riffelmann FW, et al. Guidelines for conducting provocation tests with allergens. German Society of Allergolog)' and Clinical Immunology and German Society for Immunology. Pneumologie. 2002;56:187-98. Kips JC, Inman MD, Jayaram L, Bel EH, Parameswaran K, Pizzichini MM, et al. The use of induced sputum in clinical trials. Eur Respir J. 2002;37 Suppl:S47-50. Litvyakova LI, Baraniuk JN. Nasal provocation testing: a review. A n n Allergy Asthma Immunol. 2001;86:355-64. Meijer RJ, Postma DS, Kauffman HF, Arends LR, Koeter GH, Kerstjens HA. Accuracy of eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid improvement in asthma. Clin Exp Allergy. 2002;32:1096-103. Mydlarski PR, Katz AM, Saunder DN. Contact Dermatitis. En: Middleton EJ, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, editors. Allergy, Principles and Practice. St Louis: Mosby-Year Book; 1 9 9 8 . p. 1135-47. Oehling A. Clinical value of in vitro diagnostic in asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 1986;14:329-36. Ricciardolo FL. Multiple roles of nitric oxide in the airways. Thorax. 2003;58:175-82. Sanz ML, Gamboa PM, Antepara I, Uasuf C, Vila L, Garcia-Aviles C, et al. Flow cytometric basophil activation test by detection of CD63 expression in patients with immediate-type reactions to betalactam antibiotics. Clin Exp Allergy. 2002;32:277-86. Schwartz L B . Clinical utility of tryptase levels in systemic mastocytosis and associated hematologic disorders. LeukRes. 2001;25:553-62. The European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Position paper: Allergen standardization and skin tests. Allergy. 1993;48 Suppl 14:48-82.

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Capítulo

GENÓMICA Y PROTEÓMICA F. J. Corrales, M. A. Ávila

LA G E N Ó M I C A Y S U S A P L I C A C I O N E S EN B I O M E D I C I N A Introducción El t é r m i n o genoma fue d e f i n i d o h a c e m á s de 75 a ñ o s p a r a d e s c r i b i r el conjunto completo de genes de un organismo. Más recientemente, en 1 9 8 6 , T h o m a s R o d e r i c k i n t r o d u j o la p a l a b r a genómica para referirse al estudio de la estructura, s e c u e n c i a c i ó n y análisis de g e n o m a s c o m p l e t o s . C o i n c i d i e n d o c o n e l 5 0 a n i v e r s a r i o del d e s c u b r i m i e n t o d e l a estructura del A D N p o r J . D . W a t s o n y F.H.C. Crick, c o m o r e s u l t a d o de un esfuerzo i n t e r n a c i o n a l c o n o c i d o c o m o e l « P r o y e c t o G e n o m a H u m a n o » (PGH) s e h a c o m p l e t a d o l a s e c u e n c i a c i ó n del g e n o m a h u m a n o . S e h a e s t i m a d o l a e x i s t e n c i a d e a p r o x i m a d a m e n t e 3 0 . 0 0 0 g e n e s d i s t r i b u i d o s e n 3,2 x 1 0 p a r e s d e b a s e s , p o r l o q u e e l g e n o m a h u m a n o sería e l m á s grande c o m p l e t a m e n t e s e c u e n c i a d o hasta e l m o m e n t o . E l P G H h a p e r m i t i d o c o n o c e r q u e los g e n e s h u m a n o s s e e n c u e n t r a n d i s t r i b u i d o s d e m a n e r a irregular en el g e n o m a , de forma que h a y regiones «ricas» y regiones «pobres» en genes. S e h a e s t i m a d o que s ó l o u n 2 % del A D N g e n ó m i c o c o d i f i c a para p r o t e í n a s , q u e m á s del 5 0 % del A D N g e n ó m i c o c o n s i s t e e n s e c u e n c i a s repetitivas que pueden tener capacidad funcional, y que aproximadam e n t e e l 3 5 % d e los genes p u e d e e x p e r i m e n t a r u n p r o c e s a m i e n t o altern a t i v o (un m e c a n i s m o m o l e c u l a r q u e p e r m i t e g e n e r a r i s o f o r m a s d e proteínas con capacidades funcionales diferentes). La culminación de este p r o y e c t o ha s u s c i t a d o j u s t i f i c a d a m e n t e un gran e n t u s i a s m o en la c o m u n i d a d c i e n t í f i c a , n o sólo por e l c o n o c i m i e n t o b á s i c o generado, s i n o por las obvias i m p l i c a c i o n e s c l í n i c a s que p o s e e . S i n embargo, c o m o casi todos los grandes a v a n c e s c i e n t í f i c o s , éste nos ha situado ante u n a n u e v a p e r s p e c t i v a q u e p o n e aún m á s de m a n i f i e s t o la c o m p l e j i d a d de los sistemas biológicos. El número mencionado de genes en el genoma humano codificaría para aproximadamente 2 5 0 . 0 0 0 a 1 . 0 0 0 . 0 0 0 de proteínas, c u y a síntesis estaría regulada p o r u n o s 1 0 . 0 0 0 factores de t r a n s c r i p c i ó n . A su vez, estas proteínas p u e d e n i n t e r a c c i o n a r de diferente m a n e r a entre 9

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ellas, g o b e r n a d a s por u n a serie de rutas de s e ñ a l i z a c i ó n i n t r a c e l u l a r que en m u c h a s ocasiones responden a señales extracelulares. La interrelac i ó n entre los productos de los genes e x p r e s a d o s en un determinado tipo c e l u l a r c o n t r i b u i r í a a definir su fenotipo. En el m o m e n t o actual, el c o n o c i m i e n t o de estas r e d e s o c i r c u i t o s de i n t e r a c c i ó n g é n i c a en e u c a r i o t a s s u p e r i o r e s es m u y l i m i t a d o . E s t a c o m p l e j i d a d a su v e z es i n c r e m e n t a d a por dos factores a d i c i o n a l e s : la variabilidad estructural de los genes entre i n d i v i d u o s , y l o s v a l o r e s de e x p r e s i ó n d i f e r e n c i a l de g e n e s c o n c r e t o s o grupos («en r a c i m o s » ) de genes, tanto en tejidos s a n o s c o m o enfermos. El estudio de la estructura de los genes a gran e s c a l a (bien por el gran número de muestras de diferentes individuos analizadas simultáneamente, como por el número de motivos estructurales evaluados) es el objeto de la genómica estructural, m i e n t r a s que el e x a m e n de la función g é n i c a (expresión) de un gran n ú m e r o de genes s i m u l t á n e a m e n t e es abordado p o r la genómica funcional. A m b a s d i s c i p l i n a s se h a n b e n e f i c i a d o e n o r m e m e n t e del esfuerzo r e a l i z a d o p o r e l P G H . A s í , u n a d e l a s observ a c i o n e s m á s significativas derivadas d e l a s e c u e n c i a c i ó n c o m p l e t a del genoma humano ha sido, como hemos m e n c i o n a d o anteriormente, la gran v a r i a b i l i d a d i n t e r i n d i v i d u a l a p r e c i a d a . E s t a v a r i a b i l i d a d p u e d e ser de diferente m a g n i t u d estructural, e i n c l u y e i n s e r c i o n e s , d e l e c i o n e s , conv e r s i o n e s , a m p l i f i c a c i o n e s y d u p l i c a c i o n e s . S i n embargo, e s p e c i a l m e n t e s i g n i f i c a t i v o ha sido el h a l l a z g o de que p o l i m o r f i s m o s ( v a r i a c i o n e s ) de un s o l o n u c l e ó t i d o [single nucleotide polymorphisms o S N P ) o c u r r e n aproximadamente cada 5 0 0 - 1 . 0 0 0 pares de bases. Dado que los genes están formados por varios m i l e s de pares de b a s e s , c a d a gen c o n t e n d r á de m e d i a m ú l t i p l e s d i f e r e n c i a s p o l i m ó r f i c a s entre un i n d i v i d u o y otro; así los S N P s o n l a s v a r i a c i o n e s e s t r u c t u r a l e s m á s f r e c u e n t e s e n e l g e n o m a . De h e c h o , hasta junio de 2 0 0 4 se habían identificado y depositado en b a s e s de datos p ú b l i c a s 9 . 8 5 6 . 1 2 5 SNP. Las diferencias estructurales i n t e r i n d i v i d u a l e s , así c o m o las v a r i a c i o n e s en la m a g n i t u d de la e x p r e s i ó n de los genes (dos f e n ó m e n o s que pueden estar r e l a c i o n a d o s entre sí), se encuentran í n t i m a m e n t e ligadas a n u m e r o s a s r e s p u e s t a s b i o l ó g i c a s . Entre éstas e n c o n t r a m o s l a s u s c e p t i b i lidad diferencial a enfermedades, incluyendo dolencias infecciosas, a u t o i n m u n e s , m e t a b ó l i c a s , c a r d i o v a s c u l a r e s y n e o p l á s i c a s , así c o m o a la r e s p u e s t a d i f e r e n c i a l de los i n d i v i d u o s a la c o m p o s i c i ó n y c a n t i d a d de la dieta, al e s t i l o de vida, a los t r a t a m i e n t o s f a r m a c o l ó g i c o s a d m i n i s t r a dos y a los agentes t ó x i c o s . El conocimiento de la variación genética individual proporcionado por la g e n ó m i c a estructural y la g e n ó m i c a f u n c i o n a l , así c o m o las n u e v a s h e r r a m i e n t a s t e c n o l ó g i c a s derivadas del c o n o c i m i e n t o g e n e r a d o p o r e l PGH, s i n duda m o d i f i c a r á n l a p r á c t i c a m é d i c a e n las p r ó x i m a s décadas. En la a c t u a l i d a d , para la m a y o r í a de las e n f e r m e d a d e s el t r a t a m i e n t o no c o m i e n z a h a s t a que el p a c i e n t e ha v i s i t a d o al m é d i c o a c a u s a de determinados síntomas. En esos momentos, el tratamiento prescrito puede que se v e a r e d u c i d o s i m p l e m e n t e a aliviar esos s í n t o m a s , o a e n l e n t e c e r la p r o g r e s i ó n de la e n f e r m e d a d . I d e a l m e n t e , la g e n ó m i c a a p l i c a d a a la M e d i c i n a p e r m i t i r á identificar m a r c a d o r e s c o n valor p r e d i c t i v o o i n d i c a -

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dores t e m p r a n o s de la enfermedad, desarrollar n u e v o s tests diagnósticos complejos que informen sobre los m e c a n i s m o s patológicos y la intervención terapéutica más adecuada, incluyendo la potencial respuesta a la m i s m a , así c o m o p r o n o s t i c a r el desarrollo de la e n f e r m e d a d . En definitiva se pretende alcanzar el ideal de una medicina personalizada más eficaz y segura, y de m e n o r coste e c o n ó m i c o . Nó obstante, el c a m i n o h a c i a esa m e d i c i n a individualizada está apenas en sus i n i c i o s . En la a c t u a l i d a d , l a t e c n o l o g í a d e alto r e n d i m i e n t o e m p l e a d a e n los e s t u d i o s genómicos se ve mayormente restringida al ámbito de la investigación. S i n embargo, se están llevando a cabo considerables esfuerzos para d e s a r r o l l a r t e c n o l o g í a s y h e r r a m i e n t a s b i o i n f o r m á t i c a s q u e p u e d a n ser empleadas en la práctica c l í n i c a habitual. A continuación, se revisarán los m é t o d o s y plataformas t e c n o l ó g i c a s m á s representativas a c t u a l m e n t e e x i s t e n t e s . P o s t e r i o r m e n t e , se e x p o n d r á n e j e m p l o s de la i n c i p i e n t e aplic a c i ó n de estas t e c n o l o g í a s en m e d i c i n a , sus ventajas p r á c t i c a s , así c o m o sus p r e s e n t e s l i m i t a c i o n e s .

Técnicas e x p e r i m e n t a l e s e n g e n ó m i c a Hasta h a c e a p r o x i m a d a m e n t e u n a década, los estudios de la e x p r e s i ó n g é n i c a y los análisis de la estructura de los genes se r e a l i z a b a n de m a n e r a individual, es decir, analizando o cuan t i n c a n d o la e x p r e s i ó n de un gen en c a d a análisis. Para ello, se e m p l e a b a n , entre otras, t é c n i c a s b a s a d a s en la h i b r i d a c i ó n de s o n d a s (fragmentos de A D N de c a d e n a s e n c i l l a u oligonuc l e ó t i d o s ] , m a r c a d a s r a d i o a c t i v a m e n t e e n l a m a y o r í a d e los c a s o s . Estas s o n d a s se h i b r i d a b a n s o b r e m u e s t r a s de A R N (Northern blot) o A D N (Southern blot), que p r e v i a m e n t e h a b í a n sido resueltas m e d i a n t e electroforesis en f u n c i ó n de su t a m a ñ o m o l e c u l a r y se h a b í a n transferido a soportes c o m o la n i t r o c e l u l o s a o el n a i l o n . A s í , p o r e j e m p l o , se cuantifica la e x p r e s i ó n de un determinado gen d e t e r m i n a n d o sus valores de A R N m e n sajero (ARNm] en u n a m u e s t r a b i o l ó g i c a por la t é c n i c a de Northern blot. En esta t é c n i c a , la m a g n i t u d de la s e ñ a l r a d i o a c t i v a p r o d u c i d a por la sonda al h i b r i d a r c o n su A R N m c o m p l e m e n t a r i o es p r o p o r c i o n a l a la cantidad de ese A R N m que h a y en la muestra. Al corregir esta s e ñ a l c o n la generada por una sonda correspondiente a un gen cuya expresión no c a m b i e e n las c o n d i c i o n e s e n s a y a d a s , s e t i e n e u n a i d e a d e l v a l o r d e exp r e s i ó n relativa del m i s m o entre varias m u e s t r a s o c o n d i c i o n e s . S o b r e el p r i n c i p i o de la h i b r i d a c i ó n e s p e c í f i c a de los á c i d o s n u c l e i c o s t a m b i é n se b a s a la t é c n i c a c o n o c i d a c o m o análisis R F L P [restriction fragment length polymorphism, o p o l i m o r f i s m o en la l o n g i t u d de fragmentos de r e s t r i c c i ó n ] , e m p l e a d a para estudiar p o l i m o r f i s m o s en el ADN. En la t é c n i c a de R F L P , e l A D N g e n ó m i c o que s e deberá analizar e s digerido c o n e n z i m a s de r e s t r i c c i ó n y los fragmentos generados son r e s u e l t o s m e d i a n t e electroforesis y transferidos a u n a m e m b r a n a . V a r i a c i o n e s en la s e c u e n c i a de nuc l e ó t i d o s p u e d e n resultar en la p é r d i d a o c r e a c i ó n de n u e v o s sitios de rest r i c c i ó n , o en la l o n g i t u d de l o s f r a g m e n t o s de A D N e n t r e l o s s i t i o s de r e s t r i c c i ó n . P o r tanto, la longitud, y e v e n t u a l m e n t e el n ú m e r o , de los frag-

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m e n t o s de r e s t r i c c i ó n serán diferentes c u a n d o se a n a l i c e n m e d i a n t e Southern blot e m p l e a n d o u n a s o n d a que cubra la región del gen que se deberá analizar. La h i b r i d a c i ó n de Southern en el análisis de R F L P se p u e d e sustituir p o r un paso de a m p l i f i c a c i ó n m e d i a n t e P C R de la región que se deb e r á estudiar, p r e v i a m e n t e a la digestión c o n e n z i m a s de r e s t r i c c i ó n y a la electroforesis en gel. Si b i e n éstas y otras t é c n i c a s s i m i l a r e s siguen s i e n d o de gran valor en el laboratorio de i n v e s t i g a c i ó n , no s o n los formatos ideales para e l u s o e n l a rutina c l í n i c a . L a i n t r o d u c c i ó n e n 1 9 9 6 d e l a t e c n o l o gía de P C R en t i e m p o real [real time polymerase chain reaction, RT-PCR) ha s u p u e s t o un gran a v a n c e en el c a m p o d e l d i a g n ó s t i c o m o l e c u l a r y el genotipado. Entre las ventajas de la R T - P C R se e n c u e n t r a , en p r i m e r lugar, el h e c h o de que el p r o c e s o de a m p l i f i c a c i ó n p u e d e c o n t r o l a r s e en t i e m p o real m e d i a n t e el u s o de m a r c a d o r e s fluorescentes. E s t o s m a r c a d o r e s n o s p e r m i t e n c o n o c e r e n c a d a m o m e n t o l a c a n t i d a d del p r o d u c t o d e P C R generado a partir de la s e c u e n c i a d i a n a a m p l i f i c a d a p o r los c e b a d o r e s espec í f i c o s . La i n f o r m a c i ó n o b t e n i d a (es decir, las c o n o c i d a s c o m o curvas de a m p l i f i c a c i ó n ) p e r m i t e c u a n t i f i c a r c o n gran p r e c i s i ó n las c a n t i d a d e s inic i a l e s del á c i d o n u c l e i c o d e interés. A d e m á s d e u n a gran s e n s i b i l i d a d , l a c u a l p e r m i t e trabajar c o n m u e s t r a s b i o l ó g i c a s m u y p e q u e ñ a s o en las que la diana de interés está p o c o representada, esta tecnología presenta un a m p l i o rango d i n á m i c o de c u a n t i f i c a c i ó n y p e r m i t e p r o c e s a r n u m e r o s a s muestras simultáneamente. Una optimización cuidadosa en el diseño de los c e b a d o r e s p e r m i t e i n c l u s o a m p l i f i c a r s i m u l t á n e a m e n t e v a r i o s g e n e s e n l a m i s m a r e a c c i ó n (en e l c o n o c i d o c o m o formato « m u l t i p l e x » ) , reduc i e n d o el riesgo de c o n t a m i n a c i o n e s y a u m e n t a n d o la fiabilidad de los datos al e l i m i n a r errores de p i p e t e o . A p e s a r del gran a v a n c e que ha supuesto la i n t r o d u c c i ó n de la t e c n o logía de la P C R para el diagnóstico molecular, el i n c r e m e n t o continuo en el n ú m e r o y c o m p l e j i d a d de l o s g e n e s d i a n a s q u e se d e b e n a n a l i z a r p l a n t e a la n e c e s i d a d de desarrollar n u e v o s formatos para que la p r á c t i c a c l í n i c a pueda beneficiarse de los avances de la genómica. Idealmente estos formatos d e b e n p e r m i t i r el a n á l i s i s s i m u l t á n e o de un gran n ú m e r o de m a r c a d o r e s en un p r o c e d i m i e n t o s e n c i l l o y a l t a m e n t e r e p r o d u c i b l e . La t e c n o l o g í a de los microarrays o m i c r o d i s p o s i t i v o s de A D N p a r e c e reunir las c a r a c t e r í s t i c a s m e n c i o n a d a s . L o s microarrays de A D N t a m b i é n se f u n d a m e n t a n en el p r i n c i p i o de la c a p a c i d a d del A D N de c a d e n a s e n c i l l a de hibridar específicamente con su secuencia complementaria. En ello, esta t e c n o l o g í a no se diferencia de m é t o d o s m e n c i o n a d o s a n t e r i o r m e n t e , c o m o el Northern o el Southern blot y la P C R , y al igual que estas t é c n i cas la t e c n o l o g í a de microarrays p u e d e e m p l e a r s e para r e a l i z a r estudios de g e n ó m i c a estructural y funcional. S i n embargo, en los microarrays, las sondas que v a n a interrogar la m u e s t r a de interés se c u e n t a n p o r m i l l a r e s , c a d a u n a r e p r e s e n t a n d o a un gen, o u n a r e g i ó n de un gen, e s p e c í f i c o . D e s c r i b i r e m o s a c o n t i n u a c i ó n los p r o c e d i m i e n t o s y e l e m e n t o s e s e n c i a l e s en un ensayo de microarrays de ADN. •

E s t r u c t u r a y d i s e ñ o de microarrays de A D N . La f a b r i c a c i ó n de un microarray c o m i e n z a c o n la d i s p o s i c i ó n de las s o n d a s de m a n e r a orde-

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nada sobre una superficie. Esta superficie puede ser m e m b r a n a s de n a i l o n o soportes de v i d r i o , y las s o n d a s q u e r e p r e s e n t a n a los genes que se estudiarán pueden ser b i e n oligonucleótidos (entre 20 a 25 pares de bases) o A D N c o m p l e m e n t a r i o s (ADNc). Las sondas se d i s p o n d r á n s o b r e e l soporte e l e g i d o e m p l e a n d o r o b o t s que las depositan con gran p r e c i s i ó n y de forma regular. En los d e n o m i n a d o s microarrays de alta d e n s i d a d , las sondas son o l i g o n u c l e ó t i d o s que, en a l g u n o s c a s o s , s e s i n t e t i z a n d i r e c t a m e n t e sobre u n v i d r i o d e a p r o x i m a d a m e n t e 2 c m empleando técnicas fotolitográficas que habían sido p r e v i a m e n t e desarrolladas para la f a b r i c a c i ó n de microchips de ordenadores. El n ú m e r o de sondas dispuesto en el microarrayes diferente según el soporte e m p l e a d o , así en m e m b r a n a s de n a i l o n o s c i l a n entre 5 0 0 y unos p o c o s miles, mientras que en soporte de vidrio se pueden controlar hasta 5 0 . 0 0 0 transcritos diferentes. Al contrario que el n a i l o n , el soporte de vidrio no p r e s e n t a poros en su superficie, por lo tanto los A D N d i a n a de la m u e s t r a no difunden por e s o s poros y se e n c u e n t r a n r á p i d a m e n t e c o n sus s o n d a s c o r r e s p o n d i e n t e s . E s t e h e c h o permite mantener un volumen de reacción reducido, por lo que se i n c r e m e n t a así la tasa de h i b r i d a c i ó n . Por otra parte la superfic i e rígida y no a b s o r b e n t e del vidrio p e r m i t e t a m b i é n e m p l e a r m e n o r c a n t i d a d de s o n d a en c a d a p u n t o del microarray, s i e n d o éste u n o de los m o t i v o s p o r los que los microarrays de vidrio t i e n e n m a y o r capacidad (número de sondas acomodadas), como hemos mencionado a n t e r i o r m e n t e . L a g r a n c a p a c i d a d d e l o s microarrays q u e e m p l e a n sondas de o l i g o n u c l e ó t i d o s sobre soporte de vidrio es e x p l o t a d a para a u m e n t a r la e s p e c i f i c i d a d y r e p r o d u c i b i l i d a d de los r e s u l t a d o s obten i d o s . A s í , p o r e j e m p l o , e n l o s microarrays d i s e ñ a d o s p o r e l fabric a n t e Affymetrix, p i o n e r o d e s d e 1 9 9 4 e n l a f a b r i c a c i ó n d e e s t o s d i s p o s i t i v o s , s e i n c l u y e n 2 0 o l i g o n u c l e ó t i d o s q u e c u b r e n diferentes r e g i o n e s del A D N c de c a d a gen r e p r e s e n t a d o en el array. En paralelo s e d i s p o n e n otros 2 0 o l i g o n u c l e ó t i d o s p o r c a d a gen e n los q u e s e h a m u t a d o u n a b a s e en la región central, de m a n e r a que la s e ñ a l producida p o r estos o l i g o n u c l e ó t i d o s m u t a d o s (señal i n e s p e c í f i c a ) es automát i c a m e n t e sustraída de la que generan los o l i g o n u c l e ó t i d o s correctos o wild type. El d i s e ñ o y u s o de microarrays s o b r e m e m b r a n a s de n a i l o n e m p l e a n d o s o n d a s de A D N c se r e s t r i n g e m a y o r m e n t e a los c e n tros a c a d é m i c o s , m i e n t r a s q u e los microarrays de o l i g o n u c l e ó t i d o s sobre vidrio, también empleados en investigación, son los mejores c a n d i d a t o s para s u i n m i n e n t e u s o e n l a p r á c t i c a c l í n i c a . P r e p a r a c i ó n de la muestra b i o l ó g i c a e h i b r i d a c i ó n sobre el microarray. En la m a y o r í a de las o c a s i o n e s , la m u e s t r a b i o l ó g i c a se deriva de A R N e x t r a í d o d e l t e j i d o o c é l u l a s a a n a l i z a r . H a b i t u a l m e n t e se e m p l e a n e n t r e 10 y 40 jxg de A R N de a l t a c a l i d a d ( A R N c u y a i n t e g r i d a d esté bien contrastada), extraído a partir de aproximadamente una pieza de tejido de 1 0 0 [xl. E s t a c a n t i d a d p u e d e o b t e n e r s e de u n a p u n c i ó n o b i o p s i a de 4 m m . P a r a el e s t u d i o de m u e s t r a s de t u m o r e s se p u e d e n emplear t é c n i c a s c o m o la m i c r o d i s e c c i ó n con láser, que permiten obtener una muestra de tejido más homogénea, separando el tejido 2

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t u m o r a l del estroma, los vasos s a n g u í n e o s y el infiltrado inflamatorio. El ARN purificado es retrotranscrito en ADNc, y en este proceso se incorpora una marca fluorescente, aunque en ocasiones se puedan e m p l e a r i s ó t o p o s r a d i o a c t i v o s c o m o e l P (fig. 2 2 - 1 ) . A l e m p l e a r 2 fluoróforos q u e e m i t e n en l o n g i t u d e s de o n d a diferentes, el A D N c de la m u e s t r a de referencia y de la m u e s t r a p r o b l e m a se p u e d e n analizar s i m u l t á n e a m e n t e sobre el m i s m o microarray, p e r m i t i e n d o así la c o m p a r a c i ó n d i r e c t a d e a m b o s (fig. 2 2 - 1 ) . E n e l c a s o d e e m p l e a r e l mareaje r a d i o a c t i v o , a u n q u e la s e n s i b i l i d a d en la d e t e c c i ó n es m a y o r y p u e d e n e m p l e a r s e m u e s t r a s m á s p e q u e ñ a s , se n e c e s i t a realizar u n a h i b r i d a c i ó n s e c u e n c i a l de la m u e s t r a r e f e r e n c i a y p r o b l e m a s o b r e el microarray, un p r o c e s o m á s l a b o r i o s o y a la p o s t r e m e n o s p r e c i s o q u e el anterior. En c u a l q u i e r c a s o , el A D N c m a r c a d o se h í b r i d a sobre las s o n d a s del microarray durante 16 a 24 horas; p o s t e r i o r m e n t e , los restos no hibridados, así c o m o las h i b r i d a c i o n e s i n e s p e c í f i c a s , son elim i n a d a s en s u c e s i v o s p a s o s de lavado, para p r o c e d e r s e g u i d a m e n t e a la c a p t a c i ó n de las s e ñ a l e s e s p e c í f i c a s . 3 3

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D e t e c c i ó n de la s e ñ a l y su v i s u a l i z a c i ó n . En los microarrays que emplean fluoróforos, la señal fluorescente se detecta mediante un m i c r o s c o p i o c o n f o c a l láser, y l a i m a g e n f l u o r e s c e n t e s e o b t i e n e c o n filtros de e x c i t a c i ó n y e m i s i ó n e s p e c í f i c o s para las longitudes de o n d a empleadas. Cuando se e m p l e a n fluoróforos de 2 colores se aplican distintos filtros para c a d a m u e s t r a , y las i n t e n s i d a d e s de s e ñ a l generadas por c a d a A D N c son c o m p a r a d a s entre sí y e x p r e s a d a s c o m o la razón o ratio entre a m b a s . A n á l i s i s e interpretación de los datos. La c a n t i d a d de datos generados por los e s t u d i o s en que se e m p l e a n microarrays es ingente. Su análisis h a s u p u e s t o , y s u p o n e , u n reto i m p o r t a n t e p a r a l a t r a n s f e r e n c i a de esta t e c n o l o g í a al á m b i t o de la c l í n i c a , y r e q u i e r e u n a a p r o x i m a ción multidisciplinar que incorpore herramientas informáticas. La m e r a o b t e n c i ó n d e u n a lista d e g e n e s o r d e n a d o s s i m p l e m e n t e p o r l a m a g n i t u d del c a m b i o en sus valores de e x p r e s i ó n entre la m u e s t r a de r e f e r e n c i a y el p r o b l e m a , en el c a s o de microarrays q u e a n a l i z a n la expresión génica, es de poca utilidad práctica. Lo que en realidad se n e c e s i t a o b t e n e r es i n f o r m a c i ó n r e l a t i v a a la f u n c i ó n o f u n c i o n e s de c a d a gen y c ó m o ésta se r e l a c i o n a c o n otros p r o c e s o s o rutas b i o l ó g i c a s y s í n d r o m e s c l í n i c o s y, en d e f i n i t i v a , c ó m o se p u e d e r e l a c i o n a r esta i n f o r m a c i ó n c o n los datos c l í n i c o s del p a c i e n t e y la p o s i b l e respuesta a los tratamientos. Este p r o b l e m a del análisis de los datos g e n e r a d o s p o r l o s microarrays es u n o de l o s r e t o s m á s i m p o r t a n t e s q u e los s e p a r a n de su uso en la c l í n i c a . A c t u a l m e n t e , en e x p e r i m e n tos, se r e c u r r e a e m p l e a r diferentes softwares que enfrentan los datos obtenidos a bases de datos en la red con el objetivo de agrupar los genes con patrones similares de expresión. S i n embargo, el criterio q u e c o n m a y o r p r o b a b i l i d a d será c a p a z d e p r o p o r c i o n a r u n a inform a c i ó n s i g n i f i c a t i v a a p a r t i r de l o s e s t u d i o s c o n microarrays de expresión será el que agrupe los genes en m ó d u l o s que c o m b i n e n tanto sus c a m b i o s d e e x p r e s i ó n c o m o sus f u n c i o n e s b i o l ó g i c a s . E s t a

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Figura 22-1 Estudio de la expresión génica diferencial entre dos muestras biológicas empleando la tecnología de microarrays. El ARN mensajero obtenido de las dos muestras es amplificado y marcado con dos fluoróforos distintos. Tras su hibridación al microarray, la señal emitida por el ARM mensajero que se une específicamente a las sondas (oligonucleótidos o ADNc) dispuestas en el microarray es captada por el detector. La magnitud de esa señal es proporcional a la cantidad de cada ARNm presente en cada muestra. El análisis de los datos, empleando diferentes criterios bioinformáticos, permite agrupar los genes con una expresión diferencial entre ambas muestras de la manera más informativa posible. Tras este análisis, se selecciona una serie de genes y su expresión diferencial entre ambas muestras es confirmada mediante técnicas convencionales.

a p r o x i m a c i ó n p e r m i t i r á c o n o c e r c o n m a y o r c l a r i d a d los p r o c e s o s b i o l ó g i c o s que s e e n c u e n t r a n alterados e n u n a e n f e r m e d a d . A u n q u e la t e c n o l o g í a de microarrays para c o n t r o l a r la e x p r e s i ó n glob a l d e g e n e s e s p r o m e t e d o r a , n o está e x e n t a d e d i f i c u l t a d e s , a d e m á s d e las m e n c i o n a d a s s o b r e l a p r o p i a i n t e r p r e t a c i ó n b i o l ó g i c a d e l o s datos. P o r e j e m p l o , l o s o l i g o n u c l e ó t i d o s i n t r o d u c i d o s e n l a m a t r i z del microarray c o r r e s p o n d e n n o r m a l m e n t e a un ú n i c o e x ó n de un gen, m i e n t r a s que la m a y o r í a de los genes h u m a n o s están c o m p u e s t o s de varios e x o n e s . La r e p r e s e n t a c i ó n de ese e x ó n c o n c r e t o en el producto final (ARNm o p r o t e í n a ) de la e x p r e s i ó n del m i s m o p u e d e variar por f e n ó m e n o s de proc e s a m i e n t o a l t e r n a t i v o s e g ú n las c i r c u n s t a n c i a s b i o l ó g i c a s o p a t o l ó g i cas. Estos procedimientos de procesamiento alternativo, que pasan i n a d v e r t i d o s a l o s microarrays c o n v e n c i o n a l e s , p u e d e n dar lugar a i s o formas d e p r o t e í n a s c o n f u n c i o n e s m u y diferentes. E s t a s dificultades s e

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i n t e n t a n superar p r o d u c i e n d o microarrays que interroguen los distintos e x o n e s d e c a d a gen. A d e m á s , h a y que t e n e r e n c u e n t a , c o m o s e c o m e n t a r á p o s t e r i o r m e n t e , que e n n o p o c a s o c a s i o n e s p u e d e n e x i s t i r c a m b i o s e n los v a l o r e s , o en las m o d i f i c a c i o n e s p o s t r a d u c c i o n a l e s , de u n a p r o t e í n a c o n c r e t a que alteren su función sin que se produzcan c a m b i o s en la e x p r e s i ó n de su A R N m . Las t é c n i c a s de alto r e n d i m i e n t o t a m b i é n se a p l i c a n a la g e n ó m i c a estructural. U t i l i z a n d o t a m b i é n el p r i n c i p i o de la h i b r i d a c i ó n e s p e c í f i c a de los á c i d o s n u c l e i c o s c o n sus s e c u e n c i a s c o m p l e m e n t a r i a s , s e h a n p o d i d o d i s e ñ a r estrategias que p e r m i t e n el análisis s i m u l t á n e o de SNP, i n s e r c i o n e s , d e l e c i o n e s y d u p l i c a c i o n e s en diferentes r e g i o n e s del g e n o m a y, según el formato, en m u e s t r a s de diferentes i n d i v i d u o s a la vez. Por e j e m p l o , u n p r o c e d i m i e n t o d e genotipado m ú l t i p l e r e c i e n t e m e n t e c o m e r c i a l i z a d o por TM Bioscience Products, p e r m i t e g e n o t i p a r s i m u l t á n e a m e n t e h a s t a 12 p o l i m o r f i s m o s del gen CYP2D6, i m p l i c a d o en el m e tabolismo de numerosos fármacos. Este ensayo emplea microesferas de p o l i e s t i r e n o a las c u a l e s se h a n a c o p l a d o o l i g o n u c l e ó t i d o s c o m p l e m e n t a r i o s a u n a s e c u e n c i a p r e d e t e r m i n a d a ( s e c u e n c i a de e t i q u e t a d o o tag). Cada m i c r o e s f e r a etiquetada c o n u n o l i g o n u c l e ó t i d o e s p e c í f i c o c o n t i e n e a su v e z u n a m e z c l a de c o l o r a n t e s que h a c e n que p u e d a ser d i s t i n g u i d a d e las d e m á s m e d i a n t e d e t e c c i ó n y c o n t a j e p o r l á s e r (fig. 2 2 - 2 ) . E n e s t e p r o c e d i m i e n t o , e l A D N g e n ó m i c o que s e deberá e x a m i n a r s e desnaturaliza y se híbrida con cebadores específicos para cada alelo posible del gen de interés, que a su v e z i n c o r p o r a n en su estructura s e c u e n c i a s c o m p l e m e n t a r i a s (anti-íags) a los o l i g o n u c l e ó t i d o s p r e s e n t e s en la m i c r o e s feras (fig. 2 2 - 2 ) . P o s t e r i o r m e n t e , se r e a l i z a u n a r e a c c i ó n de e x t e n s i ó n de un solo nucleótido en la que se incorpora un fluoróforo determinado al p r o d u c t o de e x t e n s i ó n . E s t o s p r o d u c t o s , a su vez, h i b r i d a r á n e s p e c í f i c a m e n t e c o n l a m i c r o e s f e r a q u e p o s e a e l a n t i - í a g c o m p l e m e n t a r i o . L a det e c c i ó n m e d i a n t e c i t o m e t r í a d e flujo d e l f l u o r ó f o r o i n c o r p o r a d o e n l a r e a c c i ó n de e x t e n s i ó n a s o c i a d o a u n a m i c r o e s f e r a e s p e c í f i c a (identificada p o r s u c o l o r ) p e r m i t e e n este c a s o d e t e r m i n a r h a s t a 4 8 m a r c a d o r e s (genotipos) en un solo t u b o de e n s a y o . El formato de microarray de o l i g o n u c l e ó t i d o s t a m b i é n se ha adaptado para labores de genotipado, y ofrece una alternativa de m a y o r rendim i e n t o a las microesferas anteriormente c o m e n t a d a s . S e g ú n el d i s e ñ o del microarray, estos o l i g o n u c l e ó t i d o s actuarían c o m o sondas que interrogan todas las p o s i b l e s m u t a c i o n e s o p o l i m o r f i s m o s c o n o c i d o s para u n a enferm e d a d c o n c r e t a . T a m b i é n se p u e d e n e m p l e a r a gran escala; así, el dispos i t i v o g e n e r a d o p o r Affymetrix p u e d e a c o m o d a r e n u n a s u p e r f i c i e d e 2 c m m á s de 1 . 0 0 0 . 0 0 0 de o l i g o n u c l e ó t i d o s ú n i c o s . E s t e t i p o de microarrays de alta d e n s i d a d p e r m i t e n g e n o t i p a r entre 1 0 . 0 0 0 y 1 0 0 . 0 0 0 S N P a lo largo del g e n o m a h u m a n o . En este caso, la región o regiones del genoma de interés son amplificadas m e d i a n t e PCR, los productos de amplificación son fragmentados mediante digestión con la enzima DNasa I para r e d u c i r h i b r i d a c i o n e s i n e s p e c í f i c a s , m a r c a d o s c o n b i o t i n a e h i b r i d a d o s e n c o n d i c i o n e s d e alta e s t r i n g e n c i a . Tras l a h i b r i d a c i ó n , l o s microarrays son t e ñ i d o s c o n un c o n j u g a d o de estreptavidina-ficoeritrina 2

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Análisis mediante de citometría de flujo Señal positiva para anti-WG 1: genotipo salvaje homocigótico Señal positiva para anti-7"/4G2: genotipo muíante homocigótico Señal positiva para ant\-TAGS 1 y 2: genotipo heterocigótico

Figura 22-2 Procedimiento de genotipado múltiple sobre microesferas empleando cebadores alelo-específicos. Los cebadores específicos de cada alelo contienen secuencias de marcado (otags,) complementarias a oligonucleótidos anti-tag acoplados a microesferas coloreadas. Los cebadores acoplados a los tags son amplificados y marcados fluorescentemente durante una reacción de extensión de un solo nucleótido, lo cual resulta en la asociación específica de una señal fluorescente a cada tipo de microesfera. El análisis de la señal mediante citometría de flujo permite discriminar los alelos presentes.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Recogida Almacenamiento Extracción Solubilización

Separación

Identificación Espectrometría de masas

dentificación Bioinformática

Figura 22-3 Análisis diferencial de proteomas mediante la combinación de técnicas de separación de proteínas y espectrometría de masas. La compleja mezcla de proteínas solubilizadas a partir de la muestra biológica se resuelve mediante técnicas electroforéticas, cromatográficas o combinaciones de ambas en procesos multidimensionales. Las proteínas de interés se procesan y digieren con proteasas específicas. Los péptidos resultantes se analizan mediante espectrometría de masas MALDI TOF o ESI-MS/MS para conseguir las identificaciones utilizando herramientas bioinformáticas.

y la f l u o r e s c e n c i a e m i t i d a p o r c a d a s o n d a en r e s p u e s t a a un l á s e r es d e t e c t a d a c o n u n e s c á n e r . U n p r o g r a m a i n f o r m á t i c o d e a n á l i s i s d e imagen evalúa las s e ñ a l e s generadas p o r cada p o s i c i ó n en el microarray. P o s teriormente, los datos s o n interpretados en función de las c a r a c t e r í s t i c a s ú n i c a s de c a d a s o n d a depositada en el dispositivo.

Aplicaciones clínicas de la g e n ó m i c a A pesar de sus limitaciones técnicas anteriormente comentadas, la t e c n o l o g í a d e microarrays, a s í c o m o o t r o s p r o c e d i m i e n t o s d e a n á l i s i s

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g e n ó m i c o d e alto r e n d i m i e n t o , son m é t o d o s m u y p o t e n t e s que p e r m i t e n extraer g r a n d e s c a n t i d a d e s de i n f o r m a c i ó n a partir de m u e s t r a s b i o l ó g i c a s . A u n q u e los e s t u d i o s m á s r e c i e n t e s p a r e c e n i n d i c a r que s e m a r c h a e n la d i r e c c i ó n a d e c u a d a , los i n v e s t i g a d o r e s b i o m é d i c o s deben recorrer a ú n un difícil c a m i n o antes de que estas h e r r a m i e n t a s de la g e n ó m i c a lleguen a b e n e f i c i a r a l o s p a c i e n t e s . P r e c i s a m e n t e , u n a de las m a y o r e s l i m i t a c i o n e s d e estas t e c n o l o g í a s d e alto r e n d i m i e n t o e s s u p r o p i o é x i t o e n la p o t e n c i a de análisis. En otras palabras, c ó m o s e l e c c i o n a r entre un n u m e r o s o y c o m p l e j o c o n j u n t o de datos a q u e l l o s que s o n e s e n c i a l e s a la hora de informarnos tempranamente sobre la presencia de la enfermedad, sus m e c a n i s m o s , su p r o n ó s t i c o , e i n c l u s o el t r a t a m i e n t o m á s e f e c tivo para un p a c i e n t e concreto. Aquí d e s e m p e ñ a un decisivo papel el análisis informático de los datos, y la e l e c c i ó n de criterios que, c o m o m e n c i o n a m o s anteriormente, s e l e c c i o n e n y agrupen los genes de la m a n e r a m á s informativa p o s i b l e . U n a de las áreas c l í n i c a s de a p l i c a c i ó n de la g e n ó m i c a en la que se desarrolla mayor actividad es la oncología. Evidencias acumuladas durante los últimos años i n d i c a n que los m e c a n i s m o s subyacentes que d e c i d e n la p r o b a b i l i d a d de m e t á s t a s i s , la r e s p u e s t a a la terapia y en defin i t i v a el p r o n ó s t i c o del p a c i e n t e se e n c u e n t r a n i m p l í c i t o s en el programa t r a n s c r i p c i o n a l del t u m o r p r i m a r i o . E n este c a m p o e s p o s i b l e m e n t e donde se están e n s a y a n d o m á s i n t e n s a m e n t e las estrategias de a n á l i s i s inform á t i c o de los datos g e n ó m i c o s . P o r e j e m p l o , el d i s e ñ o y a p l i c a c i ó n de un a l g o r i t m o que c o m p a r a b a l o s p a t r o n e s d e e x p r e s i ó n g é n i c a d e u n a s e r i e de l i n f o m a s difusos de c é l u l a s B, i n d i s t i n g u i b l e s desde el p u n t o de vista morfológico o mediante marcadores inmunológicos, permitió establecer dos grupos e n t r e l o s l i n f o m a s . U n o de estos grupos de t u m o r e s p r e s e n t a b a un p a t r ó n de e x p r e s i ó n g é n i c a g l o b a l s i m i l a r a las c é l u l a s B germin a l e s , m i e n t r a s que otro se a s e m e j a b a m á s a las c é l u l a s B a c t i v a d a s . L o s p a c i e n t e s c o n un patrón de e x p r e s i ó n s e m e j a n t e a las c é l u l a s B g e r m i n a l e s p r e s e n t a b a n u n a m e j o r tasa d e s u p e r v i v e n c i a que a q u e l l o s c o n t u m o res que p o s e í a n un patrón s i m i l a r a c é l u l a s B activadas. E x i s t e n varios e j e m p l o s en l o s q u e e s t u d i o s de perfiles de e x p r e s i ó n g é n i c a se h a n a p l i c a d o t a m b i é n a t u m o r e s s ó l i d o s . A s í , según su perfil de expresión génica, se han podido clasificar melanomas cutáneos indistinguibles histológicamente. Se identificó entre estos m e l a n o m a s un grupo d e t u m o r e s que e x p r e s a b a n e n m e n o r m e d i d a g e n e s r e l a c i o n a d o s c o n l a c a p a c i d a d invasiva, c o m p r o b á n d o s e p o s t e r i o r m e n t e que l a superv i v e n c i a era significativamente m a y o r para los p a c i e n t e s de este grupo de tumores. Estudios similares han permitido establecer el origen anatóm i c o de varios c a r c i n o m a s , la p r o b a b i l i d a d de metastatizar de los t u m o res de m a m a , o e s t a b l e c e r subgrupos de c a r c i n o m a s de p u l m ó n o próstata según su p r o n ó s t i c o . Todas estas e v i d e n c i a s sugieren que los a n á l i s i s g e n ó m i c o s p r o p o r c i o n a r á n e n e l futuro u n a v a l i o s a i n f o r m a c i ó n c l í n i c a sobre las c a r a c t e r í s t i c a s de l o s t u m o r e s . S i n e m b a r g o , para p o d e r definir c o n p r e c i s i ó n los perfiles d e e x p r e s i ó n g é n i c a que m e j o r c l a s i f i q u e n l o s tumores en función de criterios con utilidad clínica, se precisan aún m á s e s t u d i o s que i n c l u y a n u n m a y o r n ú m e r o d e m u e s t r a s . A d e m á s , p a r a

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evitar discrepancias, se n e c e s i t a emplear plataformas de análisis que generen datos c o m p a r a b l e s entre diferentes estudios, así c o m o la rigurosa v a l i d a c i ó n de los m a r c a d o r e s i d e n t i f i c a d o s . Otra de las áreas de la m e d i c i n a que p o t e n c i a l m e n t e p u e d e benefic i a r s e de l o s a v a n c e s de la g e n ó m i c a es la t e r a p é u t i c a f a r m a c o l ó g i c a . La d i s c i p l i n a c o n o c i d a c o m o f a r m a c o g e n é t i c a t i e n e c o m o o b j e t i v o definir los determinantes genéticos individuales que c o n d i c i o n a n los efectos d e l o s f á r m a c o s . E s t a c i e n c i a h a e v o l u c i o n a d o r á p i d a m e n t e durante l o s ú l t i m o s 50 a ñ o s , y a c t u a l m e n t e se d i s p o n e de n u m e r o s o s e j e m p l o s q u e demuestran firmemente cómo variaciones en la estructura de los genes p u e d e n afectar al transporte de fármacos a través de m e m b r a n a s , su m e t a b o l i s m o y e x c r e c i ó n , así c o m o su i n t e r a c c i ó n c o n sus d i a n a s y, p o r tanto, sus efectos. En casi todos los c a s o s descritos, estas v a r i a c i o n e s interindividuales corresponden a polimorfismos en genes ú n i c o s que están i m p l i c a d o s en los p r o c e s o s m e n c i o n a d o s a n t e r i o r m e n t e , y que h a n m a n i f e s t a d o u n a gran p e n e t r a n c i a y un claro fenotipo ante la e x p o s i c i ó n al fármaco. S i n embargo, en la mayoría de los casos la respuesta a un tratamiento farmacológico depende de la interacción entre múltiples genes. A n t e esta n u e v a p e r s p e c t i v a , s e n e c e s i t a u n a a p r o x i m a c i ó n global, q u e i n t e g r e e l a n á l i s i s d e u n gran n ú m e r o d e g e n e s c o n l o s datos c l í n i c o s de la r e s p u e s t a a l o s f á r m a c o s . E s t a s i t u a c i ó n ha dado lugar al n a c i m i e n t o de la f a r m a c o g e n ó m i c a . La f a r m a c o g e n ó m i c a p u e d e c o n t r i b u i r a i d e n t i f i c a r y desarrollar n u e vos y m á s seguros fármacos de diferentes m a n e r a s . P o r e j e m p l o , a través de la i d e n t i f i c a c i ó n de g e n e s c u y a e x p r e s i ó n esté i n d u c i d a o r e p r i m i d a en células tumorales sensibles a la quimioterapia en comparación con células resistentes. Los productos de los genes sobreexpresados representarían p o t e n c i a l e s dianas para fármacos dirigidos a revertir el fenotipo r e s i s t e n t e . P o r otra parte, el e s t u d i o de l o s efectos de l o s f á r m a c o s sobre la e x p r e s i ó n g é n i c a en c é l u l a s aisladas o tejidos p u e d e informar sobre su m e c a n i s m o de a c c i ó n , servir c o m o i n d i c a d o r de sus efectividad terapéutica, o advertir sobre su p o t e n c i a l t o x i c i d a d . El análisis global de p a t r o n e s de e x p r e s i ó n en r e s p u e s t a a un fármaco también puede ayudar a caracterizar mejor su metabolismo. Es bien sabido que n u m e r o s o s fármacos e s t i m u l a n su p r o p i o m e t a b o l i s m o y el de otros f á r m a c o s a l i n t e r a c c i o n a r c o n d e t e r m i n a d o s r e c e p t o r e s n u c l e a r e s . Estos receptores funcionan c o m o factores de transcripción, capaces de a c t i v a r la e x p r e s i ó n de g e n e s i m p l i c a d o s en la b i o t r a n s f o r m a c i ó n de x e n o b i ó t i c o s . E l c o n o c i m i e n t o p r e c i s o del e s t a d o d e a c t i v a c i ó n d e estas rutas m e t a b ó l i c a s p u e d e a y u d a r a p r e d e c i r a l t e r a c i o n e s e n p a r á m e t r o s farmacocinéticos, interacciones entre fármacos e incluso cambios en el m e t a b o l i s m o de h o r m o n a s y c a r c i n ó g e n o s . Otra a p l i c a c i ó n d e l a f a r m a c o g e n ó m i c a e s l a i d e n t i f i c a c i ó n d e p o l i m o r f i s m o s g e n é t i c o s que p e r m i t a n p r e d e c i r la r e s p u e s t a a fármacos, tanto en términos de eficacia como de toxicidad. Por ejemplo, la identificación de S N P que c o n d i c i o n e n la a c t i v i d a d de g e n e s i m p l i c a d o s en diferentes a s p e c t o s de la i n t e r a c c i ó n del fármaco c o n el s i s t e m a b i o l ó g i c o (sus dian a s ) , su transporte a través de m e m b r a n a s , su m e t a b o l i s m o o su e l i m i n a -

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c i ó n del o r g a n i s m o . M e d i a n t e l a i d e n t i f i c a c i ó n d e estos S N P que c o n d i c i o n a n las s u s t a n c i a l e s diferencias i n t e r i n d i v i d u a l e s en la r e s p u e s t a a los f á r m a c o s , la f a r m a c o g e n ó m i c a p u e d e a y u d a r a s e l e c c i o n a r a a q u e l l o s pacientes dentro de una p o b l a c i ó n con el m i s m o diagnóstico que se e n c u e n t r e n g e n é t i c a m e n t e p r e d i s p u e s t o s a no r e s p o n d e r a d e c u a d a m e n t e al tratamiento o a desarrollar u n a r e a c c i ó n adversa frente al m i s m o . L a i n c o r p o r a c i ó n del c o n o c i m i e n t o generado p o r l a g e n ó m i c a t e n d r á sin duda profundos efectos en c ó m o se d i a g n o s t i q u e n y traten las enferm e d a d e s e n u n futuro n o l e j a n o . A d e m á s , h a y q u e t e n e r e n c u e n t a e l desarrollo paralelo de nuevas tecnologías de análisis global, como es el caso de la p r o t e ó m i c a descrita en la segunda parte de este capítulo, que c o m p l e m e n t a n a la g e n ó m i c a y p e r m i t e n llegar a aquellos a s p e c t o s de la b i o l o g í a que e s c a p a n al estudio de los á c i d o s n u c l e i c o s .

PROTEÓMICA Y S U S APLICACIONES EN BIOMEDICINA Introducción E l t é r m i n o p r o t e ó m i c a fue i n t r o d u c i d o p o r vez p r i m e r a e n 1 9 9 5 , aunque el c o n c e p t o apareció en la b i o l o g í a m o d e r n a u n o s años antes, c u a n d o A n d e r s o n y A n d e r s o n p r o p u s i e r o n la c r e a c i ó n de un atlas m o l e c u l a r de las proteínas h u m a n a s . La p r o t e ó m i c a se define c o m o el estudio del prot e o m a , t é r m i n o a n á l o g o a g e n o m a , q u e se refiere al c o n j u n t o de p r o t e í n a s d e u n o r g á n u l o , u n a c é l u l a , u n tejido o u n o r g a n i s m o c o m p l e t o . L a d e s c r i p c i ó n d e l p r o t e o m a h u m a n o e s c l a v e para r e s o l v e r las c u e s t i o n e s no resueltas por la i n f o r m a c i ó n c o n t e n i d a en el g e n o m a , y es, de h e c h o , el s e g u n d o gran reto q u e n o s h e m o s p l a n t e a d o para definir n u e s t r a prop i a biología. Si b i e n la s e c u e n c i a c i ó n de las 3 . 1 2 0 . 0 0 0 . 0 0 0 b a s e s que integran el g e n o m a h u m a n o p o n e a nuestra d i s p o s i c i ó n el conjunto de i n s t r u c c i o n e s n e c e s a r i a s p a r a c o n s t r u i r u n ser h u m a n o , s e trata d e u n a i n f o r m a c i ó n estática que no p e r m i t e e x p l i c a r las diferencias estructurales y f u n c i o n a l e s e x i s t e n t e s e n t r e , p o r e j e m p l o , d i s t i n t o s t i p o s de c é l u l a s . Nuestro genoma contiene unos 3 0 . 0 0 0 genes que son c o m u n e s a los 1 0 trillones d e c é l u l a s que c o n s t i t u y e n nues tr o organismo. S i n embargo, a pesar de disponer de la m i s m a dotación genética, p o d e m o s clasificar más de 2 0 0 tipos celulares altamente especializados en funciones concretas. Por otra parte, a pesar de d i s p o n e r de h e r r a m i e n t a s t e c n o l ó g i c a s que n o s p e r m i t e n a n a l i z a r la e x p r e s i ó n de todos los genes de u n a c é l u l a e n u n ú n i c o e x p e r i m e n t o , sería s i m p l i s t a intentar e x p l i c a r las f u n c i o n e s celulares, los m e c a n i s m o s de respuesta a estímulos externos, las resp u e s t a s a d a p t a t i v a s , o las a l t e r a c i o n e s q u e d e r i v a n en el d e s a r r o l l o de e n f e r m e d a d e s , ú n i c a m e n t e de forma t r a n s c r i p c i o n a l , sin tener en c u e n t a l a s e c u e n c i a d e p r o c e s o s que s e p r o d u c e n desde l a t r a n s c r i p c i ó n d e u n gen h a s t a q u e s u p r o d u c t o f u n c i o n a l e s a c t i v o . L a e n o r m e c a n t i d a d d e i n f o r m a c i ó n derivada d e l a s e c u e n c i a c i ó n del g e n o m a h u m a n o , así c o m o de los estudios de e x p r e s i ó n de g e n o m a s c o m p l e t o s , c o n s t i t u y e n ú n i c a m e n t e e l p r i m e r p a s o e n l a d e f i n i c i ó n m o l e c u l a r d e las f u n c i o n e s b i o l ó -

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gicas que integran n u e s t r o o r g a n i s m o y las a l t e r a c i o n e s de d i c h a s funcion e s que derivan en e n f e r m e d a d e s . Si el proteoma se define c o m o el conjunto de proteínas expresadas por un genoma, sería relativamente sencillo deducir la secuencia de todas las p r o t e í n a s a partir de la s e c u e n c i a del g e n o m a , pero este trabajo d e j a r í a s i n a s i g n a c i ó n f u n c i o n a l a p r o x i m a d a m e n t e a l 3 0 % d e las p r o teínas codificadas. A d e m á s , la c a r a c t e r i z a c i ó n del p r o t e o m a h u m a n o p r e s e n t a v a r i o s grados a d i c i o n a l e s d e c o m p l e j i d a d . E l p r o t e o m a e s trem e n d a m e n t e dinámico, no es posible hablar de un proteoma único, a m e n o s que l a d e f i n i c i ó n i n i c i a l s e c o m p l e m e n t e c o n p a r á m e t r o s t a n t o g e n é t i c o s c o m o a m b i e n t a l e s que c o n d i c i o n a n e n gran m e d i d a e l r e p e r torio d e e s p e c i e s p r o t e i c a s q u e l o c o n s t i t u y e n . L a p l a s t i c i d a d del p r o t e o m a es e s e n c i a l para regular c o n p r e c i s i ó n las f u n c i o n e s c e l u l a r e s m e d i a n t e m e c a n i s m o s de control c o m p l e m e n t a r i o s a los m e r a m e n t e transcripcionales que permitan reacciones rápidas y eficaces a estímulos externos y, así, asegurar respuestas adaptativas que garanticen la s u p e r v i v e n c i a . E x i s t e n diversos m e c a n i s m o s d e r e g u l a c i ó n p o s t r a n s c r i p cional que h a c e n necesario revisar, o al m e n o s matizar, el axioma, un gen, u n a p r o t e í n a . L o s transcritos se p u e d e n p r o c e s a r de formas alternativas g e n e r a n d o e s p e c i e s p r o t e i c a s diferentes. A d e m á s , las p r o t e í n a s son s u s c e p t i b l e s de sufrir m o d i f i c a c i o n e s p o s t r a d u c c i o n a l e s (se h a n descrito m á s de 3 0 0 tipos diferentes) que dan lugar a diferentes formas de la prot e í n a c o d i f i c a d a p o r u n ú n i c o gen. S e e s t i m a que e l n ú m e r o d e e s p e c i e s proteicas por gen es, en h u m a n o s , entre 6 y 8. Si a s u m i m o s que u n a c é l u l a e x p r e s a de 5 . 0 0 0 a 1 0 . 0 0 0 g e n e s , el p r o t e o m a de esta c é l u l a estaría constituido por 4 0 . 0 0 0 - 8 0 . 0 0 0 proteínas y, en general, el p r o t e o m a h u m a n o integraría cientos de miles. F i n a l m e n t e , es difícil imaginarse h o y día u n a p r o t e í n a r e a l i z a n d o s u a c t i v i d a d b i o l ó g i c a d e forma a i s l a d a en el e n t o r n o celular. La c é l u l a es u n a e n t i d a d c o m p l e j a en la que todas las actividades individuales están coordinadas e integradas de forma eficaz m e d i a n t e el e s t a b l e c i m i e n t o de redes de i n t e r a c c i o n e s entre las p r o t e í n a s que las l l e v a n a cabo (biología de s i s t e m a s ) . La c a r a c t e r i z a c i ó n del p r o t e o m a h u m a n o r e q u i e r e , p o r lo tanto, i d e n t i f i c a r el repertorio de p r o t e í n a s e s p e c í f i c o de c a d a tipo celular, su rango de c o n c e n t r a c i ó n , sus m o d i f i c a c i o n e s p o s t r a d u c c i o n a l e s , sus i n t e r a c c i o n e s c o n otras p r o t e í n a s , su l o c a l i z a c i ó n s u b c e l u l a r , su estructura y su función, así c o m o las alteraciones inducidas por estímulos externos, bien sean fisiológicos o asoc i a d o s a e n f e r m e d a d e s . A pesar de que los a v a n c e s r e c i e n t e s en las t é c n i c a s de s e p a r a c i ó n de p r o t e í n a s y e s p e c t r o m e t r í a de m a s a s p e r m i t e n a n a l i z a r a l g u n o s m i l e s d e p r o t e í n a s e n u n ú n i c o e x p e r i m e n t o , a ú n lejos d e l a d i m e n s i ó n r e a l del p r o t e o m a , d e b e m o s c o n s i d e r a r q u e l a p r o t e ó m i c a e s u n a d i s c i p l i n a e m e r g e n t e q u e ofrece e n o r m e s o p o r t u n i d a d e s d e futuro t a n t o e n e l p l a n o t e c n o l ó g i c o c o m o b i o m é d i c o . E s n e c e s a r i o desarrollar n u e v a s t é c n i c a s que n o s p e r m i t a n e x p l o r a r c o n m a y o r eficac i a el p r o t e o m a en todo su rango d i n á m i c o , así c o m o h e r r a m i e n t a s b i o i n formáticas que p e r m i t a n analizar, integrar, interpretar e i n t e r c a m b i a r los datos generados. Es evidente que el abordaje del p r o t e o m a h u m a n o requiere de un esfuerzo p l u r i d i s c i p l i n a r que integre los esfuerzos de

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e x p e r t o s en el área de la b i o l o g í a , de la i n f o r m á t i c a , de la f í s i c a y de la m e d i c i n a y, así, generar n u e v o s c o n c e p t o s en biología, identificar n u e v a s dianas diagnósticas y terapéuticas o d e t e r m i n a r el m e c a n i s m o de a c c i ó n de los fármacos.

Técnicas e x p e r i m e n t a l e s El e s p e c t r o de p r o t e í n a s e x p r e s a d o por un d e t e r m i n a d o tipo c e l u l a r le confiere s u i d e n t i d a d ú n i c a . L a i d e n t i f i c a c i ó n d e los c a m b i o s e n e l prot e o m a a s o c i a d o s al e n v e j e c i m i e n t o , a la r e s p u e s t a a e s t í m u l o s e x t e r n o s o al desarrollo de enfermedades, resulta e s e n c i a l para definir las bases m o l e c u l a r e s de estos p r o c e s o s . La p r o t e ó m i c a es un área e m e r g e n t e que integra m ú l t i p l e s t e c n o l o g í a s e n c o n t i n u a e v o l u c i ó n . E n los ú l t i m o s años h e m o s a s i s t i d o a u n a r e v o l u c i ó n en el d e s a r r o l l o de n u e v a s estrategias que p e r m i t e n d e s c r i p c i o n e s cada vez m á s detalladas del p r o t e o m a y detectar las alteraciones que c o n d i c i o n a n diferentes estados celulares. Las diferentes fases de un e x p e r i m e n t o de p r o t e ó m i c a (recogida y a l m a c e n a m i e n t o de m u e s t r a s , e x t r a c c i ó n y s o l u b i l i z a c i ó n de las p r o t e í n a s y s e p a r a c i ó n e i d e n t i f i c a c i ó n de las p r o t e í n a s de i n t e r é s ) , así c o m o algun a s de las diferentes estrategias e x p e r i m e n t a l e s alternativas en c a d a u n a d e e l l a s s e r e s u m e n e n l a figura 2 2 - 3 . E l t i p o d e m u e s t r a , así c o m o l o s objetivos p l a n t e a d o s en el estudio, d e t e r m i n a r á n la c o m b i n a c i ó n de t é c n i c a s apropiadas en c a d a c a s o . U n o de los factores clave en un e x p e r i m e n t o de p r o t e ó m i c a es el d i s e ñ o de estrategias para la r e c o l e c c i ó n y a l m a c e n a m i e n t o de las m u e s tras b i o l ó g i c a s que aseguren la integridad del p r o t e o m a y la r e p r o d u c i b i l i d a d de los análisis. En segundo lugar, es n e c e s a r i o extraer y s o l u b i l i z a r las p r o t e í n a s c o n l a m e n o r c o n t a m i n a c i ó n p o s i b l e d e otros b i o m a t e r i a l e s (lípidos, á c i d o s n u c l e i c o s , etc.). A pesar de que h o y día e x i s t e n p r o c e d i m i e n t o s o p t i m i z a d o s , i n c l u s o c o m e r c i a l e s , que garantizan u n alto grado de e f i c a c i a y r e p r o d u c i b i l i d a d , n i n g u n o de e l l o s c o n s i g u e s o l u b i l i z a r en su totalidad la compleja m e z c l a de proteínas que integra una muestra b i o l ó g i c a . Para d e c i d i r el p r o c e d i m i e n t o que se deberá usar es n e c e s a r i o c o n s i d e r a r las c a r a c t e r í s t i c a s d e l a m u e s t r a ( c é l u l a s e n c u l t i v o , t e j i d o , etc.), así c o m o los p r o c e d i m i e n t o s a n a l í t i c o s q u e s e utilizarán posteriorm e n t e para evitar i n t e r f e r e n c i a s que r e d u z c a n s u p o t e n c i a l . E n general, los m e d i o s de e x t r a c c i ó n y s o l u b i l i z a c i ó n c o n t i e n e n detergentes (detergentes no i ó n i c o s c o m o el C H A P S ) que c o n t r i b u y e n a la s o l u b i l i z a c i ó n de p r o t e í n a s de m e m b r a n a y a su s e p a r a c i ó n de c o m p o n e n t e s l i p i d í e o s , agentes r e d u c t o r e s ( D T T o tributilfosfina) que r e d u c e n los p u e n t e s disulfuro y p r e v i e n e n la o x i d a c i ó n de p r o t e í n a s y agentes c a o t r ó p i c o s (urea, tiourea) que e l i m i n a n las i n t e r a c c i o n e s entre p r o t e í n a s e i n d u c e n su desn a t u r a l i z a c i ó n . P a r a r e d u c i r l a c o m p l e j i d a d del p r o t e o m a , e s p o s i b l e realizar u n a e x t r a c c i ó n seriada de las proteínas que lo constituyen de a c u e r d o , por e j e m p l o , a su s o l u b i l i d a d . A l t e r n a t i v a m e n t e se h a n desarrollado procedimientos que permiten estudiar proteomas subcelulares mediante la extracción de proteínas solubles, de membrana, mitocon-

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driales o nucleares. Estas estrategias aumentan la eficacia del análisis pero también su complejidad. Finalmente, el mareaje de los proteomas que se deberá comparar con isótopos estables o sondas fluorescentes diferenciales (Cy2, Cy3 y Cy5) resulta de gran utilidad en estudios de proteómica comparativa. La última etapa en el estudio de un proteoma requiere la combinación de técnicas de separación, electroforesis o cromatografía n-dimensional, con espectrometría de masas, que permite la identificación de las proteínas de interés. En un experimento de proteómica de primera generación, la separación de las proteínas se realiza mediante electroforesis bidimensional (2-DE). En la primera dimensión o isoelectroenfoque, las proteínas se separan de acuerdo a su punto isoeléctrico en gradientes de pH inmovilizados en soportes (IPG strips) que se someten a un campo eléctrico. Seguidamente, las especies peptídicas se resuelven en la segunda dimensión, de acuerdo a su masa molecular, en geles de poliacrilamida en condiciones desnaturalizantes (SDS-PAGE). Las proteínas se visualizan mediante protocolos de tinción convencionales como azul de Coomassie, plata, o tintes fluorescentes (sypro rubi). A pesar de su elevado coste, la sensibilidad y el amplio rango dinámico de la tinción fluorescente están consolidando su utilización en los estudios de proteómica. La electroforesis bidimensional es un método relativamente sencillo y rápido para visualizar diferencias en la expresión de proteínas mediante la utilización de herramientas bioinformáticas adecuadas. Especialmente relevante en este sentido es el sistema DIGE (differential in-gel electrophoresis) que permite la comparación cuantitativa de dos proteomas en un único gel previo mareaje fluorescente diferencial de las proteínas integrantes de cada uno de ellos. La identificación de las proteínas de interés requiere su digestión con proteasas específicas (la tripsina es la enzima de referencia) y el análisis de los péptidos generados mediante 2 tipos de espectrómetros de masas. En primer lugar, el hidrolizado tríptico se analiza en instrumentos MALDI-TOF (Matrix Assisted Láser Desorption Ionization-Time of Flight) que permiten medir las masas moleculares de los fragmentos peptídicos generados (huella peptídica) (fig. 22-3). Este método presenta dos ventajas: su relativamente fácil manejo y la elevada capacidad de análisis que facilita el abordaje de proyectos de alto rendimiento. Alternativamente, los instrumentos ESI-MS/MS [Electrospray Ionization tándem mass spectrometry], generalmente conectados a nanocromatógrafos capilares, permiten la secuenciación y una caracterización más detallada de los péptidos, pero requieren una elevada especialización y ofrecen una menor capacidad de análisis. La información obtenida en los espectrómetros de masas se procesa con la ayuda de programas informáticos especializados que proporcionan la identidad de la proteína basándose en la huella peptídica o secuencia obtenida y la información disponible en las bases de datos de proteínas (SwissProt, TrEMBL, Ensembl, NCBI, etc.). A pesar de que los medios técnicos disponibles siguen haciendo de la 2-DE el procedimiento más comúnmente utilizado, las limitaciones inhe-

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Figura 22-4 Diagnóstico de enfermedades basado en el análisis de perfiles peptídicos. La muestra biológica se procesa en chips cromatográficos de acuerdo a protocolos diseñados a medida. Las especies proteicas adsorbidas en la matriz se analizan en un instrumento SELDITOFpara generare! perfil peptídico específico de la muestra que permitirá realizar el diagnóstico sobre la base de patrones tipo previamente establecidos.

rentes a esta t é c n i c a r e d u c e n su c a p a c i d a d de r e s o l u c i ó n a 1 . 0 0 0 - 3 . 0 0 0 esp e c i e s p r o t e i c a s , m u y lejos de la d i m e n s i ó n real del p r o t e o m a celular. Por e l l o , se han desarrollado m é t o d o s para abordar la c a r a c t e r i z a c i ó n de proteomas y la d e t e c c i ó n de p r o t e í n a s e x p r e s a d a s cliferencialmente m e d i a n te la d i g e s t i ó n p r e v i a de las p r o t e í n a s y la r e s o l u c i ó n de las c o m p l e j a s m e z c l a s p e p l í d i c a s r e s u l t a n t e s e n p r o c e s o s cromatográficos m u l t i d i m e n s i o n a l e s que c o m b i n a n c r i t e r i o s d e s e p a r a c i ó n d i v e r s o s , c o m o p e s o m o lecular, i n t e r c a m b i o i ó n i c o , afinidad, fase reversa, e t c . Para e s t u d i o s de p r o t e ó m i c a c o m p a r a t i v a , estos p r o c e d i m i e n t o s r e q u i e r e n e l mareaje isot ó p i c o diferencial de los p é p t i d o s p r o c e d e n t e s de los p r o t e o m a s en estudio ( S I L A C , stable isotope labelling with amino acids in cell culture; ICAT, isotope-coded affinity tag; 1TRAQ, isobaric multiplexing tagging system). La n a n o c r o m a t o g r a f í a se r e a l i z a h a b i t u a l m e n t e a c o p l a d a a esp e c t r ó m e t r o s de m a s a s a través de fuentes de i o n i z a c i ó n por e l e c t r o n e b u l i z a c i ó n ( E S I ) que p e r m i t e n diversos tipos de e x p e r i m e n t o s c o n una sens i b i l i d a d en el rango de l o s f e m t o m o l e s . E s p e c i a l m e n t e r e l e v a n t e en la b ú s q u e d a de b i o m a r c a d o r e s es la tecnología S E L D I T O F - M S (surface-enhanced laser desorption/'ionization tirne-of-flight mass spectrometry) ya

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que p e r m i t e d e s c r i b i r perfiles d i f e r e n c i a l e s de e x p r e s i ó n de p r o t e í n a s a partir de m e z c l a s c o m p l e j a s q u e se p r o c e s a n en chips (fig. 2 2 - 4 ) . El prot e o m a se f r a c c i o n a de forma s i s t e m á t i c a en los dispositivos c o m e r c i a l e s y las f r a c c i o n e s r e s u l t a n t e s se analizan d i r e c t a m e n t e en e s p e c t r ó m e t r o s de m a s a s adaptados. La ventaja que p r e s e n t a esta t é c n i c a es la p o s i b l e autom a t i z a c i ó n de un p r o c e s o a n a l í t i c o , pero la i d e n t i f i c a c i ó n de las proteínas diferenciales no es i n m e d i a t a . U n o de los pilares en los que se sustenta la p r o t e ó m i c a y, en general todas las t e c n o l o g í a s que i m p l i c a n a n á l i s i s a escala genómica, es la bioinformática, ya que p r o p o r c i o n a herramientas e s e n c i a l e s para interpretar e integrar la i n f o r m a c i ó n generada en formatos útiles en b i o m e d i c i n a además de contribuir al avance de disciplinas e m e r g e n t e s c o m o la b i o l o g í a de s i s t e m a s .

Aplicaciones en b i o m e d i c i n a L a h i s t o r i a natural d e u n a e n f e r m e d a d i m p l i c a u n a progresión desde e t a p a s t e m p r a n a s e n las q u e p r o d u c e u n a l e v e p e r t u r b a c i ó n r e v e r s i b l e d e l a h o m e o s t a s i s celular, h a c i a e s t a d i o s a v a n z a d o s que s e c a r a c t e r i z a n p o r u n i n c r e m e n t o p r o g r e s i v o e n l a d i m e n s i ó n e i m p a c t o d e l a alterac i ó n p a t o l ó g i c a , h a s t a q u e ésta s e h a c e irreversible. U n o d e los m a y o r e s r e t o s d e l a m e d i c i n a del siglo x x i e s l a i d e n t i f i c a c i ó n d e b i o m a r c a d o r e s que p e r m i t a n el d i a g n ó s t i c o p r e c o z de e n f e r m e d a d e s y faciliten la interv e n c i ó n c l í n i c a apropiada o p r e d e c i r r e s p u e s t a s a tratamientos farmacológicos. En este sentido, la proteómica c l í n i c a está generando enormes e x p e c t a t i v a s y , e n c o n s e c u e n c i a , l a s p l a t a f o r m a s p r o t e ó m i c a s , e n todas sus m o d a l i d a d e s , se están a p l i c a n d o c a d a v e z m á s en la i n v e s t i g a c i ó n del cáncer, e n f e r m e d a d e s c a r d i o v a s c u l a r e s , n e u r o d e g e n e r a t i v a s , etc. El estudio del p r o t e o m a de fluidos b i o l ó g i c o s es de e s p e c i a l i n t e r é s p o r q u e la o b t e n c i ó n de la m u e s t r a que se deberá analizar no requiere la u t i l i z a c i ó n de p r o c e d i m i e n t o s i n v a s i v o s , y están c o n s t i t u i d o s por m i l e s de p é p t i d o s y proteínas que r e c o g e n i n f o r m a c i ó n del estado de todo el organismo. S i n e m b a r g o , l a t e c n o l o g í a d i s p o n i b l e p e r m i t e u n a n á l i s i s l i m i t a d o , restringido a las p r o t e í n a s m a y o r i t a r i a s . En el s u e r o , p o r e j e m p l o , la a l b ú m i n a y las i n m u n o g l o b u l i n a s r e p r e s e n t a n m á s del 6 0 % del p r o t e o m a , l o q u e dificulta e n o r m e m e n t e la d e t e c c i ó n de la m a y o r í a de las p r o t e í n a s c u y a representación conjunta es inferior al 1%. La tecnología SELDI-TOF, que p e r m i t e a u t o m a t i z a r l a d e t e c c i ó n d e p a t r o n e s p r o t e ó m i c o s e s p e c í f i c o s , s e revela c o m o u n o d e los c a n d i d a t o s m á s serios para u n a a p l i c a c i ó n en d i a g n ó s t i c o c l í n i c o . U n a v e z definido el patrón q u e se deberá identificar, los a n á l i s i s s ó l o r e q u e r i r í a n u n a gota de sangre y se r e a l i z a r í a n en u n o s 3 0 m i n . L o s n u e v o s d e s a r r o l l o s t e c n o l ó g i c o s , entre e l l o s los chips de p r o t e í n a s b a s a d o s en a n t i c u e r p o s u otras b i o m o l é c u l a s o l a s t é c n i c a s de i m a g e n b a s a d a s en e s p e c t r o m e t r í a de m a s a s , p r o m e t e n s o l v e n t a r las l i m i t a c i o n e s t é c n i c a s i n h e r e n t e s a los m é t o d o s a c t u a l e s , lo q u e hará p o s i b l e c o m b i n a r l o s datos d e e x p r e s i ó n g é n i c a , p r o t e ó m i c a y m e t a b o l i s m o . O b t e n d r e m o s e n t o n c e s u n a v i s i ó n global de la b i o l o g í a c e l u l a r y de sus a l t e r a c i o n e s , que será la b a s e de la m e d i c i n a m o l e c u l a r del futuro.

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RECOMENDADA

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Parte

EXPLORACIÓN DE LOS SÍNDROMES CON EL LABORATORIO

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Capítulo

EXPLORACIÓN DE LOS SÍNDROMES J. F. Lucena, F. Alegre, A. Hernández, R. Lecumberri, J. M. Prieto a

I N F L A M A C I Ó N Y R E A C T A N T E S DE FASE A G U D A Los p r o c e s o s inflamatorios, c u a n d o son d e cierta entidad, t i e n e n u n a r e p e r c u s i ó n en t o d o el o r g a n i s m o , que se t r a d u c e , entre otras m a n i f e s t a c i o n e s , p o r u n a u m e n t o d e los r e a c t a n t e s d e fase aguda. S u d e t e r m i nación es importante en la práctica c l í n i c a para diferenciar cuadros f u n c i o n a l e s d e p r o c e s o s c o n c o m p r o m i s o orgánico. L a i n f l a m a c i ó n a c o m p a ñ a a c u a d r o s m u y d i v e r s o s que i n c l u y e n l a i n f e c c i ó n , las v a s c u l i t i s y c o n e c t i v o p a t í a s , los t r a u m a t i s m o s , las n e o p l a s i a s y la i s q u e m i a . C u r s a c o n u n a serie de m o d i f i c a c i o n e s adaptativas de orden m e t a b ó l i c o , vegetativo, h e m a t o l ó g i c o y h o r m o n a l que contribuyen a la defensa del organismo, tanto en situaciones agudas como crónicas. Los r e a c t a n t e s (o p r o t e í n a s ) de fase aguda son p r o d u c t o s sintetizados p r i n c i p a l m e n t e e n e l h í g a d o c u y a s c o n c e n t r a c i o n e s s é r i c a s v a r í a n sign i f i c a t i v a m e n t e por efecto de las c i t o c i n a s generadas en la inflamac i ó n . P u e d e n ser p o s i t i v o s o n e g a t i v o s si su c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a a u m e n t a o d i s m i n u y e a l m e n o s u n 2 5 % d u r a n t e los estados i n f l a m a t o rios. Las p r o t e í n a s p o s i t i v a s d e fase a g u d a i n c l u y e n l a p r o t e í n a C r e a c t i v a ( P C R ) , l a c e r u l o p l a s m i n a , l a s f r a c c i o n e s d e l c o m p l e m e n t o , e l fib r i n ó g e n o , l a ferritina, l a a i - a n t i t r i p s i n a , l a h a p t o g l o b i n a , l a h e p c i d i n a y el a m i l o i d e A s é r i c o , e n t r e otros. P o r el c o n t r a r i o , las p r o t e í n a s q u e disminuyen en la inflamación (negativas) incluyen la albúmina, la transferrina, la t r a n s t i r e t i n a y algunas f r a c c i o n e s del c o m p l e m e n t o (esp e c i a l m e n t e e l C 3 q u e d i s m i n u y e e n las g l o m e r u l o n e f r i t i s p o s t e s t r e p tocócica y lúpica). Las p r i n c i p a l e s c i t o c i n a s que m e d i a n la r e a c c i ó n inflamatoria e interv i e n e n en la i n d u c c i ó n de la r e a c c i ó n de fase aguda son la i n t e r l e u c i n a 6 ( I L - 6 ) , IL-1(3, i n t e r f e r o n g a m m a ( I N F - y ) , factor d e n e c r o s i s t u m o r a l alfa (TNF-ct), y el factor transformador d e l c r e c i m i e n t o b e t a (TGF-(3).

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Efectos biológicos

Las m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s m á s f r e c u e n t e m e n t e e n c o n t r a d a s e n los p r o c e s o s inflamatorios son: • • • • • •

Fiebre. Anorexia. A n e m i a de e n f e r m e d a d c r ó n i c a . Astenia y adinamia. Retardo en el c r e c i m i e n t o . P é r d i d a de p e s o y de m a s a m u s c u l a r .

La reacción inflamatoria es un proceso finamente regulado. Existen m e c a n i s m o s de control que l i m i t a n la d u r a c i ó n de la r e a c c i ó n y m o d u l a n su intensidad evitando una activación desmesurada que podría causar i m p o r t a n t e d a ñ o tisular y trastornos h e m o d i n á m i c o s generalizados c o n d u c e n t e s a s h o c k . L o s r e a c t a n t e s de fase aguda d e s e m p e ñ a n u n a f unci ón i m p o r t a n t e en el control de la i n f l a m a c i ó n . L a P C R p u e d e t e n e r f u n c i o n e s proinflamatorias a l activar e l c o m p l e m e n t o e influir en la p r o d u c c i ó n de c i t o c i n a s , pero t a m b i é n p u e d e t e n e r efectos antiinflamatorios al r e d u c i r la a d h e s i ó n al e n d o t e l i o de neutrófilos. La h e p c i d i n a d i s m i n u y e la a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l de h i e r r o y favorece la m o v i l i z a c i ó n del h i e r r o del s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l y p u e d e e x p l i car, en parte, la c a r a c t e r í s t i c a a n e m i a de la e n f e r m e d a d inflamatoria, c o n d i s m i n u c i ó n del hierro s é r i c o y e l e v a c i ó n de la ferritina. La h a p t o g l o b i n a y la a ! - a n t i t r i p s i n a en o c a s i o n e s e j e r c e n u n a f u n c i ó n a n t i o x i d a n t e y de e s t a forma e v i t a n e l d a ñ o p r o d u c i d o p o r e l estrés o x i d a t i v o . E l a m i l o i de A sérico es una apolipoproteína de síntesis hepática cuya función p r o i n f l a m a t o r i a i n d u c e la a d h e s i ó n e n d o t e l i a l y la q u i m i o t a x i s de linfocitos y m o n o n u c l e a r e s ; en p r o c e s o s c r ó n i c o s su d e p ó s i t o t i s u l a r lleva al desarrollo d e a m i l o i d o s i s s e c u n d a r i a ( A S ) .

U t i l i d a d clínica Los marcadores de inflamación más utilizados en la práctica diaria son la velocidad de s e d i m e n t a c i ó n globular (VSG) y la PCR. A u n q u e no son específicos de ninguna enfermedad su determinación proporciona información útil en el diagnóstico diferencial de enfermedades inflamatorias frente a las no inflamatorias y en la v a l o r a c i ó n de los efectos del tratamiento. VSG. Es u n a p r u e b a fácil y s i m p l e de realizar que r e p r e s e n t a u n a m e d i d a i n d i r e c t a de los reactantes de fase aguda. Se basa en la o b s e r v a c i ó n de la v e l o c i d a d de d e s c e n s o de los eritrocitos en u n a m u e s t r a de sangre tratada con anticoagulantes y c o l o c a d a en una c o l u m n a vertical d u r a n t e 1 y 2 h o r a s . El r i t m o de d e s c e n s o de l o s e r i t r o c i t o s g u a r d a r e l a c i ó n directa c o n los n i v e l e s de fibrinógeno y de g a m m a g l o b u l i n a s ,

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influyen i g u a l m e n t e el grado de a n e m i a y la forma y el t a m a ñ o de los e r i t r o c i t o s . L o s n i v e l e s s o n m a y o r e s e n m u j e r e s que e n v a r o n e s . L o s valores superiores a 1 0 0 m m / h suelen encontrarse en pacientes con polimialgia reumática/arteritis de la temporal, mieloma múltiple, t u b e r c u l o s i s , v a s c u l i t i s y endocarditis. VN. M e n o r e s de 50 a ñ o s (varones 0-15 m m / h , mujeres 0-20 m m / h ) . Mayores de 50 años (varones 0 - 2 0 m m / h , mujeres 0 - 3 0 m m / h ) . PCR. Se s i n t e t i z a en el h í g a d o . A d i f e r e n c i a de la V S G sus n i v e l e s c a m b i a n r á p i d a m e n t e según la e v o l u c i ó n del p r o c e s o . N i v e l e s inferiores a 1 mg/dl son considerados c o m o normales, sin embargo determinac i o n e s entre 0,3-1 m g / d l p u e d e n p r e s e n t a r s e en formas l e v e s de inflam a c i ó n . En adultos los valores superiores a 10 mg/dl se a s o c i a n a i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s e n e l 8 0 % d e los casos. E s m á s útil que l a V S G e n r e l a c i ó n c o n e l grado d e a c t i v i d a d d e l a e n f e r m e d a d e n p a c i e n t e s c o n artritis r e u m a t o i d e . S i n embargo, e n algunos p a c i e n t e s c o n lupus eritematoso sistémico los valores de P C R son normales y en estos casos puede ser más útil la determinación de la V S G . En pacientes con enfermedad cardiovascular se han descrito niveles elevados de P C R e n a s o c i a c i ó n c o n u n m a y o r riesgo d e a c o n t e c i m i e n t o s i s q u é m i c o s . S e h a s e ñ a l a d o que e n algunos p a c i e n t e s c o n n e o p l a s i a (linfoma de Hodgkin y c á n c e r c o l o r r e c t a l ) la P C R p u e d e servir c o m o i n d i c a d o r pronóstico.

S Í N D R O M E FEBRIL L a t e m p e r a t u r a c o r p o r a l sigue u n r i t m o c i r c a d i a n o , c o n n i v e l e s m á s bajos por l a m a ñ a n a que por l a t a r d e - n o c h e . E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s s e p u e d e a l c a n z a r a l a s 0 6 : 0 0 h o r a s u n m á x i m o d e 3 7 , 2 ° C (oral) y h a s t a 3 7 , 6 °C (oral) a las 1 8 : 0 0 horas. La t e m p e r a t u r a r e c t a l p u e d e ser n o r m a l mente 0,6 °C más alta que la oral y estos rangos definen el 9 9 % de los individuos sanos. El control de la temperatura depende del centro termorregulador, localizado en el área preóptica del h i p o t á l a m o anterior, que integra la i n f o r m a c i ó n que r e c i b e de los t e r m o r r e c e p t o r e s a través de n e r v i o s periféricos y de la c i r c u l a c i ó n l o c a l cerebral. E n l a p r o d u c c i ó n d e l a fiebre i n t e r v i e n e n los p i r ó g e n o s e n d ó g e n o s , que s o n c i t o c i n a s p r o d u c i d a s por m o n o c i t o s / m a c r ó f a g o s , c é l u l a s endoteliales, linfocitos B, células natural killer, fibroblastos y células de la glía en respuesta a diversos estímulos (infección, inflamación, neoplasia, etc.). Los p r i n c i p a l e s pirógenos e n d ó g e n o s s o n la I L - l a , IL-1(B, el T N F - a , el I N F - a y la I L - 6 . C u a n d o estos p i r ó g e n o s a l c a n z a n las c é l u l a s e n d o t e liales del centro termorregulador i n d u c e n la l i b e r a c i ó n de m e t a b o l i t o s de ácido araquidónico, principalmente la prostaglandina E2 (PGE2), que i n i c i a n el p r o c e s o febril. L o s p i r ó g e n o s e x ó g e n o s i n t e r v i e n e n e n los p r o c e s o s f e b r i l e s c a u s a dos p o r i n f e c c i o n e s m i c r o b i a n a s , s i e n d o las e n d o t o x i n a s b a c t e r i a n a s los p r i n c i p a l e s . El l i p o p o l i s a c á r i d o de las b a c t e r i a s gramnegativas y el á c i d o

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l i p o t e i c o i c o y los p e p t i d o g l u c a n o s de las b a c t e r i a s grampositivas son las e n d o t o x i n a s m á s i m p o r t a n t e s en la i n d u c c i ó n de pirógenos e n d ó g e n o s y de la c a s c a d a resultante de fiebre e i n f l a m a c i ó n .

Efectos biológicos La fiebre en r e s p u e s t a a diversos e s t í m u l o s p r o d u c e : • A u m e n t o de la c a p a c i d a d fagocítica y b a c t e r i c i d a de los neutrófilos. • I n c r e m e n t a los efectos c i t o t ó x i c o s de los linfocitos. • D i s m i n u y e el c r e c i m i e n t o y la v i r u l e n c i a de algunos m i c r o o r g a n i s mos. • A u m e n t a el c o n s u m o de o x í g e n o corporal ( 1 3 % por c a d a grado). • A u m e n t a el c a t a b o l i s m o y las pérdidas i n s e n s i b l e s de agua. • P u e d e i n d u c i r delirio, s o m n o l e n c i a y estupor. • Poliartromialgias y anorexia. • Escalofríos (para a u m e n t a r el c a l o r h a s t a el p u n t o fijado p o r el centro termorregulador). • C o n v u l s i o n e s febriles en la infancia.

Valoración del paciente con fiebre Es f u n d a m e n t a l la a n a m n e s i s y u n a e x p l o r a c i ó n física detalladas para valorar las p o s i b l e s causas del s í n d r o m e febril. En la a n a m n e s i s la inform a c i ó n r e l e v a n t e debe i n c l u i r : a) viajes a z o n a s de e x p o s i c i ó n a agentes m i c r o b i o l ó g i c o s p o c o frecuentes en el lugar de r e s i d e n c i a h a b i t u a l (malaria, h i s t o p l a s m o s i s , c o c c i d i o i d o m i c o s i s , e t c . ) ; b ) c o n d u c t a s d e r i e s g o s e x u a l y a b u s o de drogas p o r v í a p a r e n t e r a l p o r su a s o c i a c i ó n a i n f e c c i ó n p o r V I H , v i r u s de la h e p a t i t i s B, C y delta; c) e x p o s i c i ó n l a b o r a l o r e s i d e n c i a l a a n i m a l e s o p r o d u c t o s t ó x i c o s que p u e d a n estar r e l a c i o n a dos c o n e l c u a d r o febril; d ) p r o c e d i m i e n t o s o d o n t o l ó g i c o s , g e n i t o u r i narios o digestivos previos al i n i c i o del síndrome, por el riesgo de e n d o c a r d i t i s (si e l p a c i e n t e t i e n e p r e v i a m e n t e c u a l q u i e r m a t e r i a l protés i c o es i m p o r t a n t e p o r q u e p u e d e ser el reservorio de la i n f e c c i ó n tras la b a c t e r i e m i a ) ; e) c o n t a c t o s familiares c o n t u b e r c u l o s i s ; f) c o n s u m o h a b i t u a l d e l e c h e o q u e s o s n o p a s t e u r i z a d o s (por e l r i e s g o d e b r u c e l o s i s ) ; gj p i c a d u r a s de garrapatas u otros i n s e c t o s ( e n f e r m e d a d de L y m e , fiebre b o t o n o s a , etc.); h) alergias, r e a c c i o n e s de h i p e r s e n s i b i l i d a d y transfusiones de h e m o d e r i v a d o s ; i) s í n t o m a s sugestivos de e n f e r m e d a d e s de tejido c o n j u n t i v o y v a s c u l i t i s (v. c a p í t u l o c o r r e s p o n d i e n t e ) ; ]) s í n t o m a s c o n s t i tucionales en pacientes con neoplasias; k) historia farmacológica con e s p e c i a l énfasis en i n m u n o s u p r e s o r e s / c o r t i c o i d e s o c o n s u m o de n e u r o l é p t i c o s a s o c i a d o s c o n el desarrollo de h i p e r t e r m i a . La e x p l o r a c i ó n física debe p o n e r e s p e c i a l a t e n c i ó n en la v a l o r a c i ó n de la p i e l y las m u c o s a s , los sistemas c a r d i o v a s c u l a r y respiratorio, debe realizarse u n a detallada p a l p a c i ó n a b d o m i n a l , detectar la p r e s e n c i a de ade-

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n o p a t í a s y p r a c t i c a r u n a v a l o r a c i ó n g e n i t a l y p e r i n e a l p o r q u e en estas zonas pueden existir procesos piógenos normalmente inadvertidos. Es i m p o r t a n t e r e c o r d a r que e n algunas i n f e c c i o n e s , c o m o e n l a fiebre tifoidea y la l e p t o s p i r o s i s , a p e s a r de la fiebre p u e d e e x i s t i r u n a b r a d i c a r d i a relativa. En algunos p a c i e n t e s c o n l i n f o m a la fiebre sigue un patrón c í c l i c o (fiebre durante 3 a 10 días s e g u i d a de p e r í o d o s afebriles de igual d u r a c i ó n ) y se d e n o m i n a fiebre de P e l - E b s t e i n ; en l o s c a s o s de m a l a r i a la fiebre p u e d e presentarse c a d a 3 o 4 días, según el Plasmodium y c o n la c l á s i c a tríada de fiebre, escalofríos y s u d o r a c i ó n . En p a c i e n t e s c o n n e u t r o p e n i a c í c l i c a l a f i e b r e s e p r o d u c e , a p r o x i m a d a m e n t e , c a d a 2 1 dí as c o i n c i d i e n d o c o n e l d e s c e n s o d e los l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s .

Pruebas de laboratorio y c o m p l e m e n t a r i a s La analítica y las pruebas que se d e b e n solicitar a un p a c i e n t e c o n sínd r o m e febril, d e p e n d e r á n d e l a s o s p e c h a c l í n i c a i n i c i a l p o r q u e n o e s l o m i s m o e s t u d i a r p r o c e s o s v i r a l e s a u t o l i m i t a d o s s i n r e p e r c u s i ó n significativa que p a c i e n t e s c o n fiebre t u m o r a l o fiebre de difícil diagnóstico c o n i m p o r t a n t e a f e c t a c i ó n del estado general. 1. P r u e b a s generales: a) H e m o g r a m a c o n r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o : las i n f e c c i o n e s virales suel e n cursar c o n l i n f o c i t o s i s y n e u t r o p e n i a i n i c i a l e s , las b a c t e r i a n a s con neutrofilia y desviación izquierda con granulaciones tóxicas. Las i n f e c c i o n e s por Brucella, Salmonella, t u b e r c u l o s i s y diversos virus p u e d e n p r o d u c i r l i n f o m o n o c i t o s i s al igual que el linfoma. La linfocitosis a t í p i c a es c a r a c t e r í s t i c a de los s í n d r o m e s m o n o n u c l e ó s i c o s (VIH, C M V y E p s t e i n - B a r r ) . La eosinofilia se e n c u e n t r a en las i n f e c c i o n e s parasitarias, las r e a c c i o n e s alérgicas y en p a c i e n t e s con neoplasias hematológicas. b) La V S G y la P C R p r o p o r c i o n a n i n f o r m a c i ó n a d i c i o n a l sobre el proc e s o inflamatorio s u b y a c e n t e (v. d e s c r i p c i ó n anterior). c) M o r f o l o g í a en sangre p e r i f é r i c a : es e s p e c i a l m e n t e ú t i l en fiebres prolongadas a c o m p a ñ a d a s de alteración en el h e m o g r a m a (anemia, trombocitopenia, leucopenia) porque puede orientar a procesos linfoproliferativos o mieloproliferativos. Si la a n e m i a l e u c o e r i t r o b l á s t i c a s e p r e s e n t a e n e l c o n t e x t o d e u n a fiebre t u m o r a l s u g i e r e la p r e s e n c i a de m e t á s t a s i s en m e d i o óseo. d) Se d e b e n d e t e r m i n a r los valores de g l u c o s a y c r e a t i n i n a , así c o m o realizar un ionograma, pruebas de función h e p á t i c a y tiroidea para valorar la r e p e r c u s i ó n v i s c e r a l y m e t a b ó l i c a del p r o c e s o patológico que c a u s a la fiebre. e) S e d i m e n t o urinario y análisis de orina. fl Radiografía de tórax: especialmente cuando la focalidad orienta a un p r o c e s o respiratorio o si el estado general del p a c i e n t e es grave y no existe un foco aparente. Puede ser m u y útil en otros procesos que cursan c o n adenopatías y fiebre prolongada (linfoma, sarcoidosis, etc.).

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2. M i c r o b i o l o g í a : a) H e m o c u l t i v o s . b) U r o c u l t i v o c u a n d o el s e d i m e n t o de o r i n a es patológico o en los casos de piuría estéril, que debe c o m p l e t a r s e c o n cultivo para m i c o bacterias. c) Cultivo de faringe/amígdalas si la e x p l o r a c i ó n sugiere esta focalidad. P u e d e n realizarse c u l t i v o s de d e t e c c i ó n r á p i d a para Streptococcus pneumoniae. d) T i n c i ó n de Gram, c u l t i v o de esputo, b a c i l o s c o p i a y c u l t i v o de m i c o b a c t e r i a s en los p a c i e n t e s c o n fiebre, tos, e x p e c t o r a c i ó n y disnea. Cultivos m i c o l ó g i c o s en p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s o c o n tratam i e n t o a n t i b i ó t i c o prolongado d e a m p l i o e s p e c t r o . e) D e t e r m i n a r antígenos en orina para n e u m o c o c o y Legionella en los c a s o s de n e u m o n í a . f) Se d e b e n estudiar y analizar todos los fluidos que se a c u m u l a n en c a n t i d a d e s a n o r m a l e s y n o r m a l m e n t e son estériles ( l í q u i d o p l e u ral, a s c i t i s , l í q u i d o articular) y se d e b e n r e a l i z a r t i n c i ó n de Gram, cultivo, c i t o l o g í a y estudio b i o q u í m i c o según se e x p l i c ó en el capítulo c o r r e s p o n d i e n t e . g) S e r o l o g í a s : según sea la s o s p e c h a diagnóstica, p u e d e n i n c l u i r m ú l t i p l e s d e t e r m i n a c i o n e s [Brucella, Salmonella, Coxiella burnetii, Rickettsia, m i c o p l a s m a , virus de la hepatitis [A, B, C, delta], virus de la gripe, parainfluenza, parvovirus B 1 9 , etc.). Es m u y import a n t e d e t e r m i n a r el V I H en los p a c i e n t e s c o n fiebre y factores de riesgo, e incluso estudios recientes describen que es u n a prueba coste-efectiva en la población general. Su detección puede cambiar la a p r o x i m a c i ó n diagnóstica i n i c i a l el s e g u i m i e n t o , y orienta a las m ú l t i p l e s c a u s a s i n f e c c i o s a s o p o r t u n i s t a s y n o o p o r t u n i s t a s c a r a c t e r í s t i c a s de estos p a c i e n t e s . h ) S e d e b e r e a l i z a r u n e s t u d i o del l í q u i d o c e f a l o r r a q u í d e o (LCR) e n los p a c i e n t e s c o n fiebre, cefalea, m e n i n g i s m o o c a m b i o s en el estado de c o n c i e n c i a , y d e b e i n c l u i r u n a d e t e r m i n a c i ó n de g l u c o s a (det e r m i n a c i ó n s i m u l t á n e a de la g l u c o s a s é r i c a ) , un h e m o g r a m a y recuento celular, tinción de Gram, cultivos, aglutinaciones, tinta c h i n a , c i t o l o g í a y estudio b i o q u í m i c o , según se e x p l i c ó en el capítulo c o r r e s p o n d i e n t e . i) C o p r o c u l t i v o y c u l t i v o coproparasitario. j) Cultivo y estudio directo del flujo vaginal. k) R e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a : es útil, p r i n c i p a l m e n t e , para el estudio de p o s i b l e t u b e r c u l o s i s . Su u t i l i z a c i ó n en el l í q u i d o per i c á r d i c o , L C R , pleural y en los l a v a d o s b r o n c o a l v e o l a r e s p e r m i t e un d i a g n ó s t i c o p r e c o z e i n i c i a r un t r a t a m i e n t o dirigido, e v i t a n d o la espera p r o l o n g a d a de los c u l t i v o s c o n v e n c i o n a l e s . A c t u a l m e n t e están en desarrollo otras t é c n i c a s de r e a c c i ó n en c a d e n a de la polim e r a s a para m ú l t i p l e s m i c r o o r g a n i s m o s . 3. Pruebas c o m p l e m e n t a r i a s : a) Ecografía a b d o m i n a l : c u a n d o la fiebre o r i e n t e a un p r o c e s o intraa b d o m i n a l o en caso de fiebre p r o l o n g a d a s i n focalidad.

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b) TC de tórax, a b d o m e n o a m b a s : es u n a p r u e b a e s p e c i a l m e n t e ú t i l en la v a l o r a c i ó n de fiebres prolongadas c u a n d o las pruebas generales y los cultivos no orientan el diagnóstico. P e r m i t e identificar c o l e c c i o n e s p i ó g e n a s o c u l t a s o n e o p l a s i a s , e s p e c i a l m e n t e de órganos s ó l i d o s c o m o r e s p o n s a b l e s de la fiebre. c) B i o p s i a , aspirado y cultivo de m é d u l a ósea: en c a s o s de fiebre prol o n g a d a en que los c u l t i v o s c o n v e n c i o n a l e s y la a n a l í t i c a g e n e r a l i n i c i a l no p e r m i t e n e s t a b l e c e r un diagnóstico y las l í n e a s c e l u l a r e s del h e m o g r a m a se e n c u e n t r a n alteradas. P u e d e n dar i n f o r m a c i ó n sobre p r o c e s o s i n f e c c i o s o s (tuberculosis, fiebre tifoidea, etc.), n e o p l a s i a s (linfoma, l e u c e m i a , s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s , metástasis óseas) e inflamatorios (sarcoidosis). d) B i o p s i a h e p á t i c a : en l o s c a s o s de fiebre p r o l o n g a d a y a l t e r a c i ó n de las pruebas de función h e p á t i c a , c u a n d o no se e s t a b l e c e el diagn ó s t i c o c o n las p r u ebas c o n v e n c i o n a l e s . e) B i o p s i a de ganglios linfáticos: i n d i c a d a en los p r o c e s o s que cursan c o n fiebre y adenopatías. P r o p o r c i o n a n m á s i n f o r m a c i ó n las b i o p sias e s c i s i o n a l e s q u e los estudios c i t o l ó g i c o s r e a l i z a d o s m e d i a n t e p u n c i ó n - a s p i r a c i ó n c o n aguja fina (PAAF). f) Autoanticuerpos: la determinación de ANA, ENA, anti-ADN, ANCA, c r i o g l o b u l i n a s , c o m p l e m e n t o y f r a c c i o n e s está i n d i c a d a c u a n d o la c l í n i c a del p a c i e n t e o r i e n t e a u n a e n f e r m e d a d del tejido c o n j u n tivo o u n a v a s c u l i t i s . En l o s c a s o s de fiebre, a d e n o p a t í a s , artritis y eritema n u d o s o , los niveles elevados de la e n z i m a de convers i ó n de la a n g i o t e n s i n a ( E C A ) p u e d e n o r i e n t a r al d i a g n ó s t i c o de sarcoidosis. g) M e d i c i n a nuclear: la gammagrafía c o n galio, t e c n e c i o , o ambos; los l e u c o c i t o s m a r c a d o s con I n , y las i n m u n o g l o b u l i n a s marcadas son t é c n i c a s c o m p l e m e n t a r i a s en el estudio de la fiebre prolongada o de origen d e s c o n o c i d o . La gammagrafía con galio p r o p o r c i o n a i n f o r m a c i ó n útil e n p r o c e s o s s i n f o c a l i d a d , e n c a s o s de sarcoidosis y en la enfermedad inflamatoria intestinal. Los leucocitos marcados son útiles en la valoración de abscesos ocultos y en la i n f e c c i ó n de m a t e r i a l p r o t é s i c o . La tomografía p o r e m i sión de positrones (PET) puede ofrecer datos valiosos en el d i a g n ó s t i c o de la arteritis de T a k a y a s h u . n i

Fiebre de origen desconocido L a fiebre d e origen d e s c o n o c i d o ( F O D ) s e define c u a n d o s u p e r a los 3 8 , 3 °C durante m á s de 3 s e m a n a s y sin p o d e r obtener un diagnóstico tras 3 días de ingreso hospitalario o después de tres v a l o r a c i o n e s por c o n s u l t a y con un ejercicio diagnóstico amplio. R e c i e n t e m e n t e se han descrito varios subgrupos: • •

FOD clásica. FOD nosocomial.

• •

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F O D en el p a c i e n t e n e u t r o p é n i c o . F O D en p a c i e n t e s c o n VIH.

La F O D c o n s t i t u y e un reto d i a g n ó s t i c o p a r a el c l í n i c o y es n e c e s a r i o utilizar toda la i n f o r m a c i ó n detallada de la historia c l í n i c a y el u s o lógico y s e c u e n c i a l de las p r u e b a s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e para e s t a b l e c e r un d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o . E n p r i m e r lugar, d e b e n d e s c a r t a r s e l a s c a u s a s i n f e c c i o s a s , entre las que la t u b e r c u l o s i s o c u p a un lugar destacado; p o s teriormente, d e b e n valorarse otras posibilidades que i n c l u y e n la tiroiditis, las c o n e c t i v o p a t í a s / v a s c u l i t i s , l a s n e o p l a s i a s , l o s f á r m a c o s e i n c l u s o la fiebre facticia.

SÍNDROME COMATOSO El c o m a es un estado de d i s m i n u c i ó n del nivel de c o n c i e n c i a en el q u e d e s a p a r e c e la r e s p u e s t a a los e s t í m u l o s e x t e r n o s . La o b n u b i l a c i ó n s o m n o l e n c i a ( t e n d e n c i a a d o r m i r s e ) y el e s t u p o r ( e s t a d o de s o p o r c o n respuesta a e s t í m u l o s i n t e n s o s ) son t a m b i é n estados de d i s m i n u c i ó n del n i v e l d e c o n c i e n c i a , a u n q u e m e n o s avanzados. L a a c t i t u d ante u n e n f e r m o c o n d i s m i n u c i ó n del n i v e l d e c o n c i e n c i a exige u n a v a l o r a c i ó n vital rápida, u n a a n a m n e s i s a familiares o a c o m p a ñ a n t e s del enfermo y u n a e x p l o r a c i ó n física c o m p l e t a . De m a n e r a s i m u l tánea, o p o s t e r i o r m e n t e , p u e d e n realizarse p r u e b a s de laboratorio y otras e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s , a u n q u e n i u n a s n i otras d e b e n interferir ni retrasar la v a l o r a c i ó n i n i c i a l . D e b e guardarse u n a m u e s t r a d e sangre para r e a l i z a r u n e s t u d i o t o x i c o l ó g i c o posterior si se s o s p e c h a la e x i s t e n c i a de i n t o x i c a c i ó n . P a r a u n a d e t e r m i n a c i ó n rápida de los n i v e l e s de g l u c e m i a se r e c o m i e n d a realizar el test de g l u c e m i a capilar. T a m b i é n debe o b t e n e r s e u n a m u e s t r a para la p r u e b a de g a s o m e t r í a arterial. Otros estudios que p u e d e n i n c l u i r s e en el estudio a n a l í t i c o b á s i c o s o n las p r u e b a s d e f u n c i ó n h e p á t i c a , a m o n í a c o , osmofaridad y de c o a g u l a c i ó n .

Etiología La etiología del s í n d r o m e c o m a t o s o es m ú l t i p l e , g e n e r a l m e n t e en relac i ó n c o n e n f e r m e d a d e s que afectan a los dos h e m i s f e r i o s c e r e b r a l e s o el t r o n c o del encéfalo (tabla 2 3 - 1 ) .

Exploraciones analíticas E n e l d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o d e l s í n d r o m e c o m a t o s o s e u t i l i z a n frec u e n t e m e n t e cuatro p r u e b a s c o m p l e m e n t a r i a s : e l a n á l i s i s q u í m i c o - t o x i c o l ó g i c o de sangre y orina, la TC o RM c e r e b r a l , el E E G y el e x a m e n del L C R (tabla 2 3 - 2 ) .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ E t i o l o g í a del s í n d r o m e c o m a t o s o

T A B L A 23-1

Causas tóxicas o metabólicas

Fármacos y tóxicos Encefalopatía metabólica endógena: Hipoglucemia, cetoacidosis diabética Hipoxemia o hipercapnia Hiponatremia, hipernatremia Hipercalcemia Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Shock, encefalopatía hipertensiva Infección o inflamación del sistema nervioso central: meningitis, encefalitis Epilepsia Miscelánea: síndrome de Reye, embolia grasa, déficit de tiamina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, coma histérico o catatonía

Lesiones estructurales

Hidrocefalia Hematoma epidural, hematoma subdural, hemorragia subaracnoidea, hemorragia cerebral Contusiones, edema o lesiones axonales tras traumatismo craneoencefálico Infarto cerebral extenso Tumor con edema Absceso con edema

T A B L A 23-2

Exploraciones analíticas en el síndrome comatoso

Analítica habitual

Hemograma, recuento y fórmula leucocitaria, glucemia, urea y creatinina, ionograma, osmolaridad plasmática, gasometría arterial, calcemia, amoniemia, bilirmbinemia y GPT

Analíticas especiales

Tóxicos (alcohol, drogas de abuso, CO) Fármacos sedantes (benzodiazepinas, antidepresivos, barbitúricos en sangre, fenotiazinas en orina) Concentraciones de antiepilépticos Tests endocrinológicos (TSH, cortisol)

1.

B i o q u í m i c a sanguínea. Las d e t e r m i n a c i o n e s de b i o q u í m i c a s a n g u í n e a se realizan de forma s i s t e m á t i c a para investigar las encefalopatías m e t a b ó l i c a s , t ó x i c a s o i n d u c i d a s por drogas o fármacos. Las p r i n c i p a les alteraciones metabólicas que se encuentran en la práctica clínica son las gasométricas, electrolíticas, del c a l c i o , de la urea, de la glucosa, la o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a y la disfunción h e p á t i c a ( a m o n i a c o ) .

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El estudio b á s i c o debe incluir, por lo tanto: a) G a s o m e t r í a arterial. b) H e m o g r a m a . c) G l u c e m i a . d) E l e c t r ó l i t o s s é r i c o s . e) Urea, creatinina. fl T S H , T 3 y T 4 . g) Pruebas de f u n c i ó n h e p á t i c a . h] A m o n í a c o . D e b e s o l i c i t a r s e t a m b i é n a n á l i s i s t o x i c o l ó g i c o , sobre todo s i h a y sosp e c h a de ingesta de fármacos o drogas. T a m b i é n d e b e n realizarse h e m o c u l t i v o s si existe fiebre. 2. B i o q u í m i c a en orina. De forma s i s t e m á t i c a debe realizarse estudio de o r i n a que i n c l u y a « A n o r m a l e s » y « S e d i m e n t o » y estudio de t ó x i c o s si es p r e c i s o . El u r o c u l t i v o está i n d i c a d o en caso de fiebre. 3. E x a m e n del LCR. En la actualidad, y gracias a pruebas de imagen urgentes c o m o la T C , la p u n c i ó n l u m b a r está i n d i c a d a casi ú n i c a m e n t e si se s o s p e c h a meningitis o encefalitis y, en ocasiones, para diagnosticar una hemorragia subaracnoidea no confirmada por las técnicas de imagen.

SÍNDROME EDEMATOSO El término genérico e d e m a se refiere al i n c r e m e n t o c l í n i c a m e n t e m a n i fiesto del v o l u m e n de líquido extracelular que tiene lugar en diversas áreas c o m o la piel, la c a v i d a d pleural o la c a v i d a d p e r i t o n e a l . S e g ú n su m e c a n i s m o puede ser localizado o tener u n a distribución m á s generalizada. T é r m i n o s r e l a c i o n a d o s y m á s e s p e c í f i c o s s o n la a s c i t i s ( a c u m u l a c i ó n de líquido en la cavidad peritoneal), el hidrotórax (acumulación de líquido en la cavidad pleural) y el anasarca (edema intenso y generalizado).

Etiología Las c a u s a s d e los e d e m a s s o n m ú l t i p l e s . E n l a tabla 2 3 - 3 s e p r e s e n t a u n a c l a s i f i c a c i ó n r e s u m i d a de su etiología.

Exploraciones analíticas E l estudio a n a l í t i c o ante u n p a c i e n t e c o n s í n d r o m e e d e m a t o s o generalizado debe ser dirigido en función de la s o s p e c h a c l í n i c a , una vez c o m p l e t a d a s la a n a m n e s i s y la e x p l o r a c i ó n física. No o b s t a n t e , un estudio i n i c i a l i m p r e s c i n d i b l e d e b e i n c l u i r , a l m e n o s , u n a a n a l í t i c a b á s i c a en sangre y orina. 1. A n a l í t i c a sanguínea. Es i m p r e s c i n d i b l e que incluya hemograma, i o n o g r a m a , urea, c r e a t i n i n a y p r o t e i n o g r a m a (este ú l t i m o es e s e n c i a l

E t i o l o g í a d e los e d e m a s ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

T A B L A 23-3 Causas cardíacas

Insuficiencia cardíaca congestiva Insuficiencia o estenosis tricuspídea Pericarditis constrictiva, derrame pericárdico

Causas pulmonares

Cor

Causas hepáticas

Cirrosis Síndrome de Budd-Chiari Trombosis de la vena porta

Causas renales

Síndrome nefrótico Insuficiencia renal crónica Trombosis de la vena renal

Estasis venosa

Fisiológica o postural Secundaria a tromboflebitis crónica Embarazo

Estasis linfática

Obstrucción de los linfáticos Enfermedad de Milroy, síndrome de Noonan, linfedema esencial o idiopático Elefantiasis

Microvascular

Edema angioneurótico Lesiones inflamatorias

Desequilibrio hormonal

Menstrual, embarazo Mixedema Síndrome de Cushing

Miscelánea

Tumores Hipoalbuminemia por deficiencia nutricional, enteropatía con pérdida de proteínas, etc.

pulmonale

p a r a d e t e r m i n a r si e x i s t e o no h i p o a l b u m i n e m i a , y la i n t e n s i d a d de ésta]. Es también r e c o m e n d a b l e valorar la osmolaridad y realizar p r u e b a s d e l a f u n c i ó n h e p á t i c a . E n los c a s o s d e e x c e s o d e p r o d u c c i ó n de h o r m o n a a n t i d i u r é t i c a (ADH] en p a c i e n t e s c o n deficiente v o l u m e n p l a s m á t i c o efectivo ( c o m o e n l a c i r r o s i s h e p á t i c a a v a n z a d a c o n a s c i t i s d e difícil c o n t r o l ] p u e d e e x i s t i r h i p o n a t r e m i a d i l u c i o n a l . En función de la sospecha clínica deben realizarse exploraciones c o m p l e m e n t a r i a s para la d e t e r m i n a c i ó n de la c a u s a y las repercus i o n e s f i s i o p a t o l ó g i c a s d e l p r o c e s o : g a s o m e t r í a arterial o e q u i l i b r i o á c i d o - b a s e , d e t e r m i n a c i o n e s h o r m o n a l e s e s p e c í f i c a s c o m o T S H , marcadores inflamatorios c o m o V S G y P C R , m a r c a d o r e s de daño vascular, p é p t i d o s natriuretic os, estudio del s i s t e m a renina-angiotensina-aldosterona, entre otros. 2. Analítica en orina. S o n determinaciones básicas en orina el estudio de « A n o r m a l e s » y « S e d i m e n t o » , c o n e s p e c i a l a t e n c i ó n a la d e t e r m i -

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n a c i ó n de la proteinuria, si e x i s t e . T a m b i é n p u e d e ser útil en o c a s i o n e s la d e t e r m i n a c i ó n de los i o n e s y la c r e a t i n i n a en orina. 3. E s t u d i o del l í q u i d o de los d e r r a m e s en serosas. En la v a l o r a c i ó n del e d e m a l i m i t a d o o c o n a f e c t a c i ó n p r e d o m i n a n t e de u n a serosa o cavidad corporal c o n c r e t a es f u n d a m e n t a l el estudio del l í q u i d o o b t e n i d o por p u n c i ó n de esa c o l e c c i ó n . El estudio b á s i c o de esas m u e s t r a s debe e s t a b l e c e r c a r a c t e r í s t i c a s de t r a s u d a d o o e x u d a d o ( i m p o r t a n c i a d e l aspecto visual, proteínas totales, LDH, etc.]. No obstante, el estudio, q u e d e b e ser t a m b i é n dirigido y q u e s e e x p l i c a c o n d e t a l l e e n otros capítulos, p u e d e incluir, entre otros: a) A s p e c t o visual. T i n c i ó n y o b s e r v a c i ó n al m i c r o s c o p i o (Gram, citología). b) P a r á m e t r o s b i o q u í m i c o s : p r o t e í n a s t o t a l e s , p r o t e i n o g r a m a , L D H , glucosa, A D A . c) H e m o g r a m a y r e c u e n t o celular. d) Cultivos y otras t é c n i c a s para i d e n t i f i c a c i ó n m i c r o b i o l ó g i c a .

DESHIDRATACIÓN El término deshidratación se refiere a u n a d i s m i n u c i ó n del c o n t e n i d o de agua c o r p o r a l total. Las c a u s a s s o n m u y diversas, y p u e d e asoc i a r s e o no a p é r d i d a de electrólitos.

Clasificación y etiología Entre los distintos tipos de deshidratación cabe distinguir los siguientes: •

•

•

D e s h i d r a t a c i ó n h i p e r t ó n i c a . D e b i d a a u n a p é r d i d a m a y o r de agua que de sales. P u e d e ocurrir p o r falta de aporte de agua, diabetes i n s í p i d a c e n t r a l o n e f r o g é n i c a , nefritis i n t e r s t i c i a l , s í n d r o m e de F a n c o n i , diarreas o s m ó t i c a s y gastroenteritis virales, glucosuria c o n diuresis o s m ó tica, s u d o r a c i ó n e x c e s i v a y golpe de calor, p é r d i d a s por q u e m a d u r a s , entre otras. D e s h i d r a t a c i ó n h i p o t ó n i c a . Se d e b e a u n a r e d u c c i ó n t a n t o de s a l e s c o m o d e agua, p e r o c o n p é r d i d a s m a y o r e s d e s o d i o . E n t r e las c a u s a s de d e s h i d r a t a c i ó n h i p o t ó n i c a c a b e destacar el tratamiento c o n diuréticos, la nefropatía en la que se pierde sal, la diuresis osmótica, la acidosis tubular renal p r o x i m a l y la i n s u f i c i e n c i a adrenal. No obstante, la m a y o r í a de las c a u s a s previas p r o d u c e n d e s h i d r a t a c i ó n i s o t ó n i c a que p u e d e e v o l u c i o n a r a h i p o t ó n i c a , debido al aporte posterior de agua libre de solutos. D e s h i d r a t a c i ó n i s o t ó n i c a . D e b i d a a u n a p é r d i d a e q u i l i b r a d a de agua y s a l e s , q u e se da, en la m a y o r í a de l o s c a s o s , p o r v ó m i t o s , diarrea, peritonitis, ascitis, u s o de diuréticos, i n s u f i c i e n c i a renal aguda en fase poliúrica, hemorragias, sudoración, quemaduras, diabetes, alcoholismo.

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Exploraciones analíticas

El estudio analítico ante un paciente con deshidratación es impresc i n d i b l e e i n c l u y e v a l o r a c i ó n d e d i s t i n t o s p a r á m e t r o s , t a n t o e n sangre c o m o en orina. •

•

A n a l í t i c a sanguínea. Es i m p r e s c i n d i b l e que incluya hemograma, i o n o g r a m a , u r e a , c r e a t i n i n a y o s m o l a r i d a d . T a m b i é n p u e d e ser ú t i l u n a g a s o m e t r í a arterial o del equilibrio á c i d o - b a s e y la d e t e r m i n a c i ó n de glucosa, c a l c i o , proteínas totales y proteinograma. En f unci ón de la sospecha clínica existen multitud de exploraciones analíticas comp l e m e n t a r i a s que p u e d e n ayudar en el d i a g n ó s t i c o e s p e c í f i c o de algun a s de las p o s i b l e s c a u s a s de la d e s h i d r a t a c i ó n . A n a l í t i c a en orina. Es impr es ci ndi ble tanto para el diagnóstico rápido de deshidratación c o m o para su estudio etiológico. Debe realizarse un estudio de «Anormales» y « S e d i m e n t o » que i n c l u y a las determinaciones de la densidad y un ionograma en orina. T a m b i é n p u e d e n determinarse la osmolaridad y otros parámetros en función de la s o s p e c h a clínica.

EXPLORACIÓN DE UN SÍNDROME ANÉMICO S e e n t i e n d e p o r a n e m i a l a d i s m i n u c i ó n d e l a c o n c e n t r a c i ó n sanguín e a d e h e m o g l o b i n a , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l a cifra d e e r i t r o c i t o s . L a s i n t o m a t o l o g í a c l í n i c a a s o c i a d a a la a n e m i a d e p e n d e de su i n t e n s i d a d , la v e l o c i d a d de i n s t a u r a c i ó n , y la c a u s a q u e la h a y a originado. S i g n o s y s í n t o m a s generales, c o m u n e s en las diferentes a n e m i a s , son la p a l i d e z de p i e l y m u c o s a s , la astenia, las p a l p i t a c i o n e s , la d i s n e a o dificultad para la c o n c e n t r a c i ó n . A l enfrentarse a u n a p o s i b l e a n e m i a h a y que p l a n t e a r s e , de m a n e r a s e c u e n c i a l , varias c u e s t i o n e s , y r e s p o n d e r l a s : 1. ¿Existe anemia? Como se ha m e n c i o n a d o anteriormente, la existencia de anemia viene determinada por la disminución de la concentración de h e m o g l o b i n a y no por un d e s c e n s o del n ú m e r o de hematíes. No obstante, hay que tener en cuenta la posibilidad de que existan artefactos de laboratorio (generalmente por problemas c o n la extracción, dilución de la muestra, aglutinación), por lo que se r e c o m i e n d a confirmar la anem i a de nueva aparición, sobre todo si es de intensidad considerable y no existe una causa evidente, c o n u n a nueva muestra. 2. ¿ Qué características tiene? Para la c a r a c t e r i z a c i ó n s e m i o l ó g i c a de u n a a n e m i a se s u e l e n utilizar dos parámetros (tablas 2 3 - 4 y 2 3 - 5 ) : a) El t a m a ñ o de los h e m a t í e s (según el v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o ) : p u e d e n ser de tamaño p e q u e ñ o (anemia m i c r o c í t i c a ) , de tamaño norm a l (anemia n o r m o c í t i c a ) , o de tamaño grande (anemia m a c r o c í t i c a ) . b) La c a p a c i d a d de r e g e n e r a c i ó n de la m é d u l a ósea ( r e t i c u l o c i t o s en sangre periférica): si la m é d u l a ósea i n c r e m e n t a la p r o d u c c i ó n de precursores de la serie roja (anemia regenerativa), o no (anemia arregen erativa).

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TABLA 23-4 Clasificación de las anemias según e l v o l u m e n e r i t r o c i t a r i o (VCM) Anemias microcíticas (VCM < 83 fl)

Anemia ferropénica Talasemias y otras hemoglobinopatías Anemia sideroblástica Anemia asociada a enfermedades crónicas (a veces) Anemia por intoxicación por plomo Esferocitosis hereditaria

Anemias normocíticas (VCM 83-97 fl)

Anemia por enfermedades crónicas (la mayoría) Anemias hemolíticas Anemia aplásica (la mayoría) Anemia por hemorragia aguda

Anemias macrocíticas (VCM>97fl)

Anemias megaloblásticas Síndromes mielodisplásicos Alcoholismo Hepatopatías crónicas Hipotiroidismo Anemia aplásica (algunos casos)

T A B L A 23-5

Clasificación etiopatogénica de las anemias

Anemia regenerativa

Anemia posthemorrágica Anemia hemolítica congónita: membranopatías, hemoglobinopatías, enzimopatías Anemia hemolítica adquirida: inmunitaria, tóxica, mecánica, hiperesplenismo

Anemia arregenerativa

Insuficiencias medulares: anemia aplásica, síndromes mielodisplásicos, mielofibrosis, infiltración tumoral de la médula ósea Anemias carenciales: déficit de hierro, vitamina B , ácido fólico Anemia inflamatoria (por mala utilización del hierro) Hipotiroidismo y otras deficiencias hormonales 1 2

3.

¿Cuál es el mecanismo patogénico? En este p u n t o se d i s p o n e de un e n o r m e a b a n i c o d e e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s , p o r l o que e l c o n o c i m i e n t o del c a r á c t e r m i c r o c í t i c o / n o r m o c í t i c o / m a c r o c í t i c o o regen e r a t i v o / a r r e g e n e r a t i v o r e s u l t a de gran a y u d a para dirigir el estudio. U n a e x p l o r a c i ó n ú t i l en la v a l o r a c i ó n de toda a n e m i a es la v i s u a l i z a c i ó n a l m i c r o s c o p i o d e u n a e x t e n s i ó n d e sangre p e r i f é r i c a . P a r a descartar u n a a n e m i a c a r e n c i a l está i n d i c a d o realizar u n a d e t e r m i n a c i ó n de hierro (interesa c o n o c e r también la capacidad de fijación de la t r a n s f e r r i n a y los n i v e l e s s é r i c o s de f e r r i t i n a ) , á c i d o f ó l i c o o v i t a m i n a B . C u a n d o s e s o s p e c h a u n a a n e m i a h e m o l í t i c a r e s u l t a ú t i l l a det e r m i n a c i ó n de bilirrubina, LDH, h a p t o g l o b i n a o h e m o s i d e r i n u r i a . 1 2

4.

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¿Cuál es la causa fundamental? En t o d a a n e m i a es i m p r e s c i n d i b l e la realización de un diagnóstico causal. Por ejemplo, en el caso de l a a n e m i a f e r r o p é n i c a debe realizarse u n a v a l o r a c i ó n g i n e c o l ó g i c a e n m u j e r e s en e d a d fértil, o un e s t u d i o d i g e s t i v o en p a c i e n t e s v a r o n e s y m u j e r e s p o s t m e n o p á u s i c a s . En las a n e m i a s h e m o l í t i c a s h a y que investigar si s o n de c a r á c t e r c o n g é n i t o o a d q u i r i d o . En este ú l t i m o c a s o , l a p o s i t i v i d a d del test d e C o o m b s i n d i c a u n origen a u t o i n m u n e . P a r a el diagnóstico etiológico de una anemia hemolítica congenita puede ser ú t i l , a p a r t e d e o b s e r v a r l a m o r f o l o g í a c a r a c t e r í s t i c a ( e s f e r o c i t o s , estomatocitos, acantocitos, células falciformes, etc.), comprobar la fragilidad o s m ó t i c a e investigar la presencia de u n a h e m o g l o b i n a anormal (talasemias, hemoglobinopatías). Por último, en ocasiones el diagnóstico etiológico de un síndrome anémico requiere la realizac i ó n d e u n m e d u l o g r a m a / b i o p s i a ósea ( h e m o p a t í a s m a l i g n a s , a n e m i a a p l á s i c a , i n f e c c i o n e s parasitarias, e t c . ) .

DIÁTESIS H E M O R R Á G I C A L a e v a l u a c i ó n d e los p a c i e n t e s para el d i a g n ó s t i c o de un p r o c e s o h e m o r r á g i c o se s u e l e realizar en a l g u n a de las siguientes s i t u a c i o n e s : • •

H e m o r r a g i a s i n e s p e r a d a s o e x c e s i v a s ( e s p o n t á n e a s o d e b i d a s a traum a t i s m o s o p r o c e d i m i e n t o s i n v a s i v o s ) , p r e s e n t e s o antiguas. P a c i e n t e s en los que se ha detectado alguna a l t e r a c i ó n en las pruebas h a b i t u a l e s de h e m o s t a s i a que se realizan en el laboratorio.

E l p r i m e r p a s o e s l a r e a l i z a c i ó n d e u n a h i s t o r i a c l í n i c a a d e c u a d a que permita una a p r o x i m a c i ó n razonada respecto al tipo de alteración h e m o s t á t i c a q u e p u e d a existir. U n a b u e n a h i s t o r i a c l í n i c a p e r m i t e c o n testar a u n a s e r i e d e p r e g u n t a s d e m a n e r a e s c a l o n a d a p a r a a l c a n z a r u n diagnóstico adecuado. Estas preguntas son: ¿existe una t e n d e n c i a hem o r r á g i c a ? , ¿ l a a l t e r a c i ó n es f a m i l i a r o a d q u i r i d a ? , ¿ a f e c t a a la h e m o s t a s i a p r i m a r i a ( d e p e n d i e n t e de la p a r e d v a s c u l a r y p l a q u e t a s ) o a la hemostasia secundaria (fibrinoformación)?, ¿existe alguna enfermedad c o n c o m i t a n t e o situación que p u e d a causar o exacerbar la t e n d e n c i a h e m o r r á g i c a ? , ¿ e s t á l a t e n d e n c i a h e m o r r á g i c a i n d u c i d a p o r a l g ú n fárm a c o ? Por lo tanto, la historia c l í n i c a debe incluir los antecedentes h e m o r r á g i c o s p e r s o n a l e s y familiares del p a c i e n t e , la l o c a l i z a c i ó n y tipo de las h e m o r r a g i a s (este dato a m e n u d o a y u d a a d i f e r e n c i a r el tipo de diátesis) (tabla 2 3 - 6 ) , así c o m o los a n t e c e d e n t e s de enfermedades c o n c o m i t a n t e s o de c o n s u m o de f á r m a c o s . U n a v e z q u e l a h i s t o r i a c l í n i c a y e l e x a m e n físico h a n d e m o s t r a d o l a posibilidad de la e x i s t e n c i a de u n a diátesis hemorrágica, es necesario recurrir a la a p l i c a c i ó n r a c i o n a l de las pruebas de laboratorio para alcanzar un diagnóstico concreto. La realización de cuatro pruebas habituales: recuento plaquetario, t i e m p o de hemorragia (o P F A ) (v. cap. 4 ) , tiempo de protromb i n a (TP) y t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d a ( T T P A ) p e r m i t e

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Exploración de los síndromes con el laboratorio

TABLA 23-6

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ C a r a c t e r í s t i c a s generales de las diátesis h e m o r r á g i c a s Alteraciones hemostasia primaria

Forma de comienzo

Espontánea

Alteraciones hemostasia secundaria

Secundaria a traumatismo

Aparición tras traumatismo

Inmediata

Tardía

Tipo de hemorragia

Prolongada y no recurrente

Prolongada y recurrente

Petequias y equimosis Frecuentes Raras

Hematomas

Localización de las hemorragias Piel Mucosas Músculos y articulaciones

Figura 23-1

Interpretación de una trombocitopenia.

Raras Frecuentes

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diferenciar los defectos de la hemostasia primaria de los que afectan a la form a c i ó n de fibrina. 1. Pruebas sistemáticas de valoración de la hemostasia primaria: a) El r e c u e n t o plaquetario es u n a p r u e b a i m p r e s c i n d i b l e para descartar la e x i s t e n c i a de u n a t r o m b o c i t o p e n i a , la c a u s a m á s frecuente de a l t e r a c i ó n e n l a h e m o s t a s i a p r i m a r i a . L a i n t e r p r e t a c i ó n d e l a dism i n u c i ó n de plaquetas se i n c l u y e en la figura 2 3 - 1 . b ) E l t i e m p o d e h e m o r r a g i a era u n a p r u e b a c l á s i c a p a r a v a l o r a r e l f u n c i o n a m i e n t o de la h e m o s t a s i a primaria, sin embargo es difícil de estandarizar; en la a c t u a l i d a d la ha s u s t i t u i d o el test P F A - 1 0 0 , m é t o d o ex vivo, q u e ofrece r e s u l t a d o s c o m p a r a b l e s al t i e m p o de h e m o r r a g i a pero c o n u n a m a y o r r e p r o d u c i b i l i d a d y fiabilidad. La i n t e r p r e t a c i ó n del alargamiento del t i e m p o de h e m o r r a g i a / P F A se muestra en la figura 23-2. 2. Pruebas sistemáticas de valoración de la hemostasia secundaria. El TP y el T T P A se e m p l e a n p a r a m e d i r la a c t i v i d a d del c o n j u n t o de factores p l a s m á t i c o s d e l a c o a g u l a c i ó n , c o n l a e x c e p c i ó n d e l factor X I I I (encargado de estabilizar la m a l l a de fibrina). A u n q u e la d i v i s i ó n de los m e c a n i s m o s de la coagulación en vía intrínseca, extrínseca y c o m ú n no es la m á s fisiológica, resulta útil para interpretar los resultados de los t i e m p o s de c o a g u l a c i ó n (tabla 2 3 - 7 ) .

Figura 23-2

Interpretación de la prolongación del tiempo de hemorragia (TH)/PFA.

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T A B L A 2 3 - 7 I n t e r p r e t a c i ó n d e los r e s u l t a d o s d e los t i e m p o s de coagulación en pacientes con hemorragias Trastornos congénitos

Trastornos adquiridos

TP alargado, TTPA normal

Déficit de FVII

Déficit de vitamina K Enfermedad hepática Consumo de anticoagulantes orales Amiloidosis

TTPA alargado, TP normal

Déficit de FVIII, FLX o FXI Déficit de FXII, precalicreína o quininógeno Enfermedad de von Willebrand

Inhibidor adquirido anti-FVIII u otros Anticoagulante lúpico Presencia de heparina

TP y TTPA alargados

Déficit de FX o FV Déficit de protrombina Déficit de fibrinógeno

Déficit de vitamina K Enfermedad hepática Consumo de anticoagulantes orales Anticoagulante circulante Tratamiento trombolítico Hiperfibrinolisis Coagulación intravascular diseminada

TP y TTPA normales

Déficit de FXIII Déficit de a -antiplasmina Disfibrinogenemia Deficiencia leve de factores (entre 20-40%)

Trombocitopenia Trombocitopatías Anomalías vasculares Gammapatía monoclonal

2

TP, tiempo de protrombina; T T P A , tiempo de tromboplasrina parcial activado.

a) El TP analiza los factores que intervienen en la vía e x t r í n s e c a y c o m ú n , s i e n d o e s p e c i a l m e n t e s e n s i b l e a los n i v e l e s p l a s m á t i c o s de factor VIL b) El T T P A sirve p a r a e x p l o r a r la v í a i n t r í n s e c a y la v í a final c o m ú n . Toda alteración en los tiempos de coagulación básicos siempre debe ser confirmada. U n a v e z c o n f i r m a d o , el siguiente p a s o es d e t e r m i n a r si la c a u s a de la p r o l o n g a c i ó n es u n a d e f i c i e n c i a de factores o la p r e s e n c i a de un i n h i b i d o r . P a r a ello se recurre a la r e p e t i c i ó n de la p r u e b a tras la i n c u b a c i ó n del p l a s m a p r o b l e m a c o n p l a s m a n o r m a l . Otras pruebas s i s t e m á t i c a s s o n la d e t e r m i n a c i ó n de fibrinógeno (gener a l m e n t e se r e a l i z a m e d i a n t e un test f u n c i o n a l ) y el t i e m p o de t r o m b i n a ( T T ) , c u y a p r o l o n g a c i ó n i n d i c a a n o m a l í a s cuantitativas o cualitativas del fibrinógeno. E n l a p r á c t i c a c l í n i c a l a c a u s a m á s frecuente d e a l a r g a m i e n t o del T T e s l a p r e s e n c i a d e h e p a r i n a (que a c t ú a c o m o i n h i b i d o r d e l a tromb i n a ) . U n a forma d e c o n f i r m a r este h e c h o e s m e d i a n t e l a r e a l i z a c i ó n d e un t i e m p o de reptilasa, que se alarga en las h i p o f i b r i n o g e n e m i a s y en las d i s f i b r i n o g e n e m i a s , p e r o que n o s e afecta p o r l a p r e s e n c i a d e h e p a r i n a .

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P o r l o tanto, u n T T alargado c o n u n t i e m p o d e reptilasa n o r m a l i n d i c a l a p r e s e n c i a de h e p a r i n a en la muestra.

Evaluación posterior de e n f e r m o s con pruebas hemostáticas anormales En p a c i e n t e s c o n alteración en las pruebas habituales de evaluación de la h e m o s t a s i a primaria, para intentar alcanzar un diagnóstico concreto puede estar i n d i c a d o realizar un estudio de la agregabilidad p l a q u e t a r i o , un análisis c i t o m é t r i c o de diversas glucoproteínas de m e m b r a n a plaquetaria (para el diagnóstico del s í ndr ome de Ber nar d- Soulier o de la trombastenia de G la n z ma n ) , o t é c n i c a s de cromatografía o m i c r o s c o p í a electrónica para diagnosticar alteraciones del a l m a c e n a m i e n t o de los granulos plaquetarios. U n a c a u s a frecuente de prolongación del t i e m p o de hemorragia o del P F A es la e n f e r m e d a d de v o n W i l l e b r a n d ( E v W ) . Para su diagnóstico se determ i n a n los n i v e l e s c i r c u l a n t e s de F v W : A g , F v W : C o R y de FVIIIrC, s i endo necesario en ocasiones analizar la estructura m u l t i m é r i c a del FvW. C u a n d o e x i s t e u n a p r o l o n g a c i ó n d e u n o o d e l o s dos t i e m p o s b á s i cos de la c o a g u l a c i ó n h a y que repetir el estudio después de i n c u b a r a p a r t e s i g u a l e s p l a s m a n o r m a l c o n p l a s m a d e l p a c i e n t e (fig. 2 3 - 3 ) . L a corrección de la prolongación indica que existe una deficiencia de uno o varios factores de la c o a g u l a c i ó n (en el c a s o de los i n h i b i d o r e s a título bajo t a m b i é n p u e d e observarse cierta c o r r e c c i ó n ) ; e l siguiente p a s o será la d o s i f i c a c i ó n de los distintos factores m e d i a n t e m é t o d o s c r o m o g é n i c o s o f u n c i o n a l e s . En a l g u n o s c a s o s (p. e j . , en la h e m o f i l i a A y B) la a p l i c a ción de técnicas de biología molecular permite identificar con exactit u d e l trastorno m o l e c u l a r c a u s a n t e d e d i c h a s c o a g u l o p a t í a s c o n g é n i t a s . La a u s e n c i a de c o r r e c c i ó n tras la i n c u b a c i ó n sugiere la p r e s e n c i a de un i n h i b i d o r ; los m á s f r e c u e n t e s en la p r á c t i c a c l í n i c a s o n la h e p a r i n a y el anticoagulante lúpico. La presencia de inhibidores específicos de un factor d e l a c o a g u l a c i ó n e s m u c h o m e n o s f r e c u e n t e , s i e n d o n e c e s a r i o

Figura 23-3 Protocolo de actuación ante prolongación del TTPA/TP.

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en estos c a s o s realizar i n c u b a c i o n e s seriadas a distintas c o n c e n t r a c i o n e s para valorar d i c h o i n h i b i d o r . En la e v a l u a c i ó n de p a c i e n t e s c o n c l í n i c a h e m o r r á g i c a y pr uebas sistemáticas normales hay que sospechar una posible deficiencia de factor XIII o alteraciones c o n g é n i t a s o adquiridas del s i s t e m a fibrinolítico (p. e j . , u n a h i p e r f i b r i n o l i s i s p r i m a r i a ) . En estos c a s o s p u e d e resultar útil la d e t e r m i n a c i ó n de los P D F y d e l d í m e r o - D , a d e m á s de los n i v e l e s de t-PA, PAI o a - a n t i p l a s m i n a . 2

S Í N D R O M E S DE HIPERCOAGULABILIDAD. T R O M B O F I U A La trombofilia se define c o m o la t e n d e n c i a a sufrir episodios trombótic o s . La trombosis v e n o s a es u n a enfermedad e p i s ó d i c a que se origina por la c o n f l u e n c i a de m ú l t i p l e s causas en un m o m e n t o determinado en un pac i e n t e concreto. N o r m a l m e n t e existe u n a causa d e s e n c a d e n a n t e , n o siempre evidente, que se s u m a a u n a c o m b i n a c i ó n de factores que p r e d i s p o n e n a p a d e c e r un e p i s o d i o t r o m b ó t i c o . E s t o s factores s o n m u y v a r i a d o s , pudiendo ser de origen genético o adquirido. La e x i s t e n c i a de u n a trombofilia congénita debe sospecharse e s p e c i a l m e n t e ante alguna de las siguientes situaciones: trombosis en edad joven, l o c a l i z a c i o n e s infrecuentes (p. ej., en territorio m e s e n t é r i c o o senos v e n o s o s cerebrales), episodios t r o m b ó t i c o s de r e p e t i c i ó n o a n t e c e d e n t e s familiares de t r o m b o e m b o l i s m o v e n o s o . La m i s i ó n del m é d i c o en el m o m e n t o de enfrentarse a un p a c i e n t e c o n tromb o s i s v e n o s a , p r e s e n t e o p a s a d a , es r e a l i z a r un d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o lo m á s c o m p l e t o posible para poder determinar las causas de la enfermedad, emitir un pronóstico, personalizar el tratamiento y minimizar el riesgo de recurrencia. El primer paso ante un paciente c o n trombosis es realizar una historia c l í n i c a lo m á s c o m p l e t a p o s i b l e (incluyendo fecha y l o c a l i z a c i ó n del episodio trombótico, factores desencadenantes, situaciones previas de riesgo trombótico que no desencadenaron trombosis, antecedentes de tromboe m b o l i s m o venoso, arterial o ambos, o de otros trastornos c o n posible relac i ó n c o n hipercoagulabilidad (p. ej., c o m p l i c a c i o n e s obstétricas), así c o m o u n a anamnesis familiar de trombosis. La i n d i c a c i ó n de un estudio de trombofilia es m o t i v o de debate en la bibliografía científica. En principio, habría que estudiar a aquellos p a c i e n t e s en los que la i d e n t i f i c a c i ó n de un defecto trombofílico p u d i e r a i m p l i c a r c a m b i o s e n e l t r a t a m i e n t o d e l p a c i e n t e ( d u r a c i ó n d e l tratam i e n t o anticoagulante, intensidad de éste, etc.), por lo que interpretando de u n a forma liberal d i c h a i n d i c a c i ó n , se p o d r í a p l a n t e a r en t o d o paciente con un episodio tromboembólico, excepto en ancianos o en p a c i e n t e s en s i t u a c i ó n t e r m i n a l (fig. 2 3 - 4 ) .

Episodio t r o m b o e m b ó l i c o a g u d o En el m o m e n t o del e p i s o d i o t r o m b o e m b ó l i c o agudo es difícil estudiar al p a c i e n t e porque m u c h a s de las pruebas funcionales de proteínas q u e se

MASSONI, S.A. Fotocopiar sin autorización es un delito

Figura 23-4 Algoritmo diagnóstico de la trombofilia venosa. *En caso de alteración realizar también la determinación antigénica. TAO, tratamiento anticoagulante oral; RPCA, resistencia a la proteína C activada; AT, antitrombina.

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d e b e n analizar p u e d e n verse artefactadas p o r el p r o p i o e p i s o d i o o p o r el t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e . E n e l m o m e n t o i n i c i a l p u e d e n evaluarse los n i v e l e s p l a s m á t i c o s de h o m o c i s t e í n a , los de anticuerpos a n t i c a r d i o l i p i n a , así c o m o realizar el análisis m o l e c u l a r del factor V de L e i d e n y de la m u t a c i ó n G 2 0 2 1 0 A d e l a p r o t r o m b i n a . E l r e s t o d e los e s t u d i o s s e d e b e r í a n r e a l i z a r al m e n o s 2 s e m a n a s d e s p u é s de finalizar el t r a t a m i e n t o a n t i c o a gulante oral. En c a s o de detectarse un déficit f u n c i o n a l de p r o t e í n a C (PC) o S ( P S ) , o a n t i t r o m b i n a (AT), h a y que r e a l i z a r la c o r r e s p o n d i e n t e determ i n a c i ó n antigénica.

Episodio t r o m b o e m b ó l i c o a n t i g u o En pacientes con antecedentes de trombosis venosa y que en el momento de la consulta no siguen ningún tipo de tratamiento anticoagulante no existe ningún impedimento para realizar el estudio completo. E n a q u e l l o s p a c i e n t e s q u e s i g u e n t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e oral s e p u e d e a p l i c a r e l p r o t o c o l o del p a c i e n t e n o a n t i c o a g u l a d o , s a l v o las det e r m i n a c i o n e s s e n s i b l e s a l o s d i c u m a r í n i c o s (PC, P S , r e s i s t e n c i a a l a p r o t e í n a C activada, factor VIII: C y anticoagulante l ú p i c o ) . E x i s t e la posib i l i d a d de sustituir t e m p o r a l m e n t e el tratamiento anticoagulante oral por h e p a r i n a de bajo p e s o m o l e c u l a r durante 2 s e m a n a s y realizar e n t o n c e s la d e t e r m i n a c i ó n a n t i g é n i c a de PC y P S . E n los p a c i e n t e s a n t i c o a g u l a d o s c o n h e p a r i n a s e a p l i c a e l p r o t o c o l o para el p a c i e n t e no a n t i c o a g u l a d o , salvo las d e t e r m i n a c i o n e s s e n s i b l e s a la heparina: antitrombina, anticoagulante lúpico, resistencia a la prot e í n a C a c t i v a d a y factor VIII: C; las d e t e r m i n a c i o n e s de PC y PS d e b e n ser a n t i g é n i c a s en lugar de las f u n c i o n a l e s . Si se d e t e c t a un factor de trombofilia hereditaria, está i n d i c a d o estudiar ú n i c a m e n t e el defecto d i a g n o s t i c a d o en los familiares directos relacionados biológicamente con el paciente.

Detección de neoplasia oculta S o n diversas las s i t u a c i o n e s c l í n i c a s q u e s e a s o c i a n c o n l a e x i s t e n c i a de un estado de h i p e r c o a g u l a b i l i d a d adquirido: i n t e r v e n c i o n e s quirúrgic a s , e m b a r a z o y p u e r p e r i o , y n e o p l a s i a s . La a s o c i a c i ó n e n t r e c á n c e r y t r o m b o s i s e s c o n o c i d a d e s d e antiguo ( s í n d r o m e d e T r o u s s e a u ) . E n o c a s i o n e s , u n e p i s o d i o t r o m b ó t i c o p u e d e ser l a p r i m e r a m a n i f e s t a c i ó n c l í n i c a d e u n a n e o p l a s i a , por l o que c a b e p l a n t e a r s e l a b ú s q u e d a a c t i v a d e u n a n e o p l a s i a oculta, e s p e c i a l m e n t e e n p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s idiopáticas (sin p r e s e n c i a de factores de riesgo) y sin a n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s . Dicha búsqueda generalmente incluye la realización de un hemograma (para descartar u n s í n d r o m e m i e l o p r o l i f e r a t i v o c r ó n i c o ) , u n a radiografía de t ó r a x posteroanterior y lateral, u n a ecografía a b d o m i n a l , y u n a m a m o grafía en m u j e r e s o la d e t e r m i n a c i ó n de P S A en v a r o n e s . En estos c a s o s de diátesis t r o m b ó t i c a adquirida i d i o p á t i c a debe obtenerse A D N de sangre

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periférica para estudio de la m u t a c i ó n Jak-2 (v. c a p í t u l o 2 8 , «Enfermedades del s i s t e m a h e m a t o p o y é t i c o » ) para descartar s í n d r o m e m i e l o p r o l i f e rativo oculto, cuya primera manifestación puede ser un episodio de t r o m b o s i s arterial o v e n o s a que a v e c e s ocurre en territorios atípicos, c o m o en la v e n a porta o en la s u p r a h e p á t i c a .

ICTERICIA Se designa con este nombre la a c u m u l a c i ó n de bilirrubina en el p l a s m a , que causa c o l o r a c i ó n a m a r i l l e n t a de la piel, las m u c o s a s y la esclera. Aunque en ocasiones se utiliza el término como sinónimo de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a , l a i c t e r i c i a c l í n i c a s ó l o s e observa c u a n d o los n i v e l e s s é r i c o s del p i g m e n t o e x c e d e n los 3 m g / d l (VN 0 , 3 - 1 m g / d l ) . S e prod u c e p o r u n a a l t e r a c i ó n del e q u i l i b r i o entre l a p r o d u c c i ó n del p i g m e n t o derivado del m e t a b o l i s m o del grupo h e m e y la c a p t a c i ó n , el m e t a b o l i s m o y la e x c r e c i ó n hepatobiliar. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , los eritrocitos, tras u n p e r í o d o a p r o x i m a d o de 1 2 0 días, s o n destruidos por el s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l , y la o x i d a c i ó n d e l grupo h e m e a partir d e l a h e m o g l o b i n a g e n e r a b i l i v e r d i n a q u e p o s t e r i o r m e n t e es m e t a b o l i z a d a a b i l i r r u b i n a . Otras fuentes m e n o r e s de bilirrubina incluyen el metabolismo de la mioglobina muscular y los citocromos hepáticos. El 9 0 % de la bilirrubina sérica se encuentra sin conjugar, u n i d a de forma no c o v a l e n t e a la a l b ú m i n a , y para su m e t a b o l i s m o es n e c e s a r i o seguir un p r o c e s o de c a p t a c i ó n , c o n j u g a c i ó n y e x c r e c i ó n hepatobiliar. El pigmento conjugado (generalmente con un grupo g l u c u r ó n i d o ) es un c o m p u e s t o h i d r o s o l u b l e y p u e d e ser filtrado y e x c r e tado por el r i ñ o n (VN s é r i c o 0-0,2 m g / d l ) . A partir de estos dos tipos de c o m p u e s t o s se h a n clasificado las hiperb i l i r r u b i n e m i a s en conjugadas o directas y no conjugadas o indirectas. Las indirectas se producen, generalmente, por un aumento exagerado de la p r o d u c c i ó n de bilirrubina o p o r alteraciones en la c a p t a c i ó n o c o n j u g a c i ó n h e p á t i c a . En estos c a s o s las t r a n s a m i n a s a s (GOT, G P T ) y la fosfatasa alcalina (FA) y la •y-glutamiltranspeptidasa (GGT) son g e n e r a l m e n t e n o r m a l e s . 1. A u m e n t o de p r o d u c c i ó n : h e m o l i s i s , e x t r a v a s a c i ó n , etc. 2 . D i s m i n u c i ó n e n l a c a p t a c i ó n : a l g u n o s c a s o s d e s í n d r o m e d e Gilbert, fármacos (rifampicina, p r o b e n e c i d , agentes c o l e c i s t o g r á f i c o s ) , insuficiencia cardíaca congestiva y cortocircuitos portosistémicos. 3. D e f e c t o s en la c o n j u g a c i ó n : a) A d q u i r i d o s : l e c h e m a t e r n a , h i p e r t i r o i d i s m o . b) Hereditarios: s í n d r o m e de Gilbert y Crigler-Najjar I y II (defectos en la glucuronosiltransferasa). Las h i p e r b i l i r r u b i n e m i a s directas se p r o d u c e n g e n e r a l m e n t e por alter a c i o n e s en la e x c r e c i ó n h e p á t i c a que p u e d e n ser f u n c i o n a l e s u obstructivas, aunque también existen hiperbilirrubinemias mixtas. En estos c a s o s es frecuente e n c o n t r a r a l t e r a c i o n e s de las p r u e b a s de función hepá-

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tica c o n h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a y colestasis (aumento de FA y G G T ) . P u e d e presentarse c o lu r ia c o n a u m e n t o del u r o b i l i n ó g e n o y en o c a s i o n e s a c o l i a en los c a s o s de i c t e r i c i a obstructiva. •

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O b s t r u c c i ó n b i l i a r : c o l e d o c o l i t i a s i s , s í n d r o m e de M i r i z z i , n e o p l a s i a de p á n c r e a s y de a m p o l l a de Vater, c o l a n g i o c a r c i n o m a , cirrosis b i l i a r primaria, colangitis e s c l e r o s a n t e , i n f e c c i o n e s parasitarias, entre otras. E s c a r a c t e r í s t i c o e l a u m e n t o d e l a F A y d e l a GGT. E n o c a s i o n e s s e p u e d e n a c o m p a ñ a r d e déficit e n v i t a m i n a s l i p o s o l u b l e s (A, D , E , K ) . H e p a t o c e l u l a r e s : c i r r o s i s h e p á t i c a , n e o p l a s i a s p r i m a r i a s de h í g a d o o m e t a s t á s i c a s , hepatitis (virales, por fármacos, a l c o h ó l i c a , m e t a b ó l i c a y autoinmune), sepsis y abscesos hepáticos, porfirias, síndrome de Budd-Chiari. El grado de alteración en las pr uebas de f u n c i ó n hepática es variable pero c a r a c t e r í s t i c o y, según la e v o l u c i ó n de la enfermedad p u e d e n desarrollarse a l t e r a c i o n e s en la f u n c i ó n h e p á t i c a de síntesis ( h i p o a l b u m i n e m i a y p r o l o n g a c i ó n d e l t i e m p o de p r o t r o m b i n a ) . Colestasis intrahepática: se caracteriza por un a u m e n t o de la FA y de la G G T m á s significativo que el de transaminasas, a u n q u e en algunos casos p u e d e existir un m e c a n i s m o h e p a t o c e l u l a r asociado en el origen de la i c t e r i c i a . I n c l u y e n : hepatitis virales, cirrosis b i l i a r primaria, s e p s i s , infiltración h e p á t i c a (linfoma, a m i l o i d o s i s , tuberculosis), n u t r i c i ó n parenteral, fármacos (esteroides, halotano, metiltestosterona, estrógenos), c o l e s t a s i s del embarazo. R e c i e n t e m e n t e se h a n descrito defectos en el gen que codifica el M D R 3 (Multidrug Resistance Protein 3) que actúa c o m o t r a n s l o c a s a de fosfolípidos en el e p i t e l i o biliar, y su a l t e r a c i ó n puede producir colestasis intrahepática del embarazo, cirrosis biliar idiopática tanto en n i ñ o s c o m o en adultos, colestasis intrahepática fam i l i a r progresiva y p u e d e estar r e l a c i o n a d a c o n colelitiasis prematura. D e f e c t o s f a m i l i a r e s en la e x c r e c i ó n h e p á t i c a : el s í n d r o m e de D u b i n J o h n s o n se caracteriza por hiperbilirrubinemia m i x t a y la acumulac i ó n d e u n p i g m e n t o o s c u r o e n l a r e g i ó n c e n t r o l o b u l a r h e p á t i c a ; los p a c i e n t e s no p r e s e n t a n a l t e r a c i ó n de las pr uebas de f unci ón h e p á t i c a y, g e n e r a l m e n t e , están a s i n t o m á t i c o s . R e c i e n t e m e n t e se ha descrito su r e l a c i ó n c o n defectos e n e l gen que c o d i f i c a e l M R P 2 ( b o m b a a m ó n i c a c a n a l i c u l a r d e p e n d i e n t e de A T P ) . El s í n d r o m e de Rotor es u n a enfermedad a u t o s ó m i c a r e c e s i v a p o c o frec u e n t e que t a m b i é n se asocia a hiperbilirrubinemia m i x t a y en esta c o n d i c i ó n la apariencia m a c r o s c ó p i c a h e p á t i c a es n o r m a l y se p r o d u c e u n a discreta alteración en la c a p a c i d a d de a l m a c e n a m i e n t o h e p á t i c o .

Valoración del paciente S e debe r e a l i z a r u n a a n a m n e s i s y u n a e x p l o r a c i ó n f í s i c a d e t a l l a d a s , c o n e s p e c i a l a t e n c i ó n a la h i s t o r i a c l í n i c a y a los a n t e c e d e n t e s f a r m a c o l ó g i c o s , c o n s u m o de a l c o h o l , riesgo de h e p a t i t i s v i r a l e s o i n f e c c i ó n por \ T H , a n t e c e d e n t e s de cirugía a b d o m i n a l o c o l e l i t i a s i s , de trastornos h e m o l í t i c o s o a l t e r a c i o n e s h e p á t i c a s , viajes y e x p o s i c i ó n a t ó x i c o s .

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La e x p l o r a c i ó n física p u e d e m o s t r a r estigmas de e n f e r m e d a d h e p á t i c a c r ó n i c a y aportar datos para orientar sobre la c a u s a de la i c t e r i c i a . La pres e n c i a de fiebre, escalofríos y dolor en el h i p o c o n d r i o d e r e c h o sugiere la p o s i b i l i d a d de c o l a n g i t i s aguda y un c u a d r o c o n s t i t u c i o n a l , p é r d i d a de p e s o , i c t e r i c i a y depresión, la p o s i b i l i d a d de u n a n e o p l a s i a de p á n c r e a s o de vías biliares.

Laboratorio y p r u e b a s c o m p l e m e n t a r i a s Es importante en la valoración inicial realizar pruebas generales com e n z a n d o por la d i f e r e n c i a c i ó n del t i p o de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a . 1. G e n e r a l e s : a) B i l i r r u b i n a directa e indirecta. b) H e m o g r a m a y en c a s o s de a n e m i a e h i p e r b i l i r r u b i n e m i a indirecta, d e t e r m i n a r t a m b i é n L D H , h a p t o g l o b i n a , h e m o s i d e r i n u r i a y estudio de a n e m i a h e m o l í t i c a (v. c a p . c o r r e s p o n d i e n t e ) . c) F u n c i ó n h e p á t i c a : G O T , GPT, F A , G G T y en c a s o s de h e p a t o p a t í a c r ó n i c a , d e t e r m i n a r t i e m p o de p r o t r o m b i n a y la a l b ú m i n a . d) Perfil l i p í d i c o . En los casos de c o l e s t a s i s es frecuente e n c o n t r a r hip e r c o l e s t e r o l e m i a por la a l t e r a c i ó n en el m e t a b o l i s m o del c o l e s t e rol, e x c e p t u a n d o los defectos del M D R 3 que t i e n e n cifras n o r m a l e s . e) U r i a n á l i s i s (en los c a s o s de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a conjugada h a y un a u m e n t o del u r o b i l i n ó g e n o ) . 2 . E s p e c í f i c a s . S e s e l e c c i o n a r á n e n f u n c i ó n d e que l a v a l o r a c i ó n c l í n i c a i n i c i a l sugiera o no un p r o c e s o obstructivo. a) Pruebas de imagen: ecografía, T C , PJvI a b d o m i n a l y / o c o l a n g i o - R M . P e r m i t e n la v a l o r a c i ó n del estado del hígado, p á n c r e a s y v í a biliar, s i e n d o d e gran u t i l i d a d p a r a e v i d e n c i a r c a u s a s o b s t r u c t i v a s . E n algunos c a s o s c o m o e n l a c o l e d o c o l i t i a s i s , c o l a n g i t i s e s c l e r o s a n t e y el c o l a n g i o c a r c i n o m a , la c o l a n g i o p a n c r e a t o g r a f í a e n d o s c ó p i c a retrógrada (CPRE) está i n d i c a d a para el diagnóstico y permite s i m u l t á n e a m e n t e el tratamiento de l e s i o n e s estructurales. b) S e r o l o g í a s v i r a l e s (virus de la h e p a t i t i s A, B, C ) , VIH, entre otros. c) Estudio de hepatopatía c r ó n i c a (determinación de A M A , ANA, A S M A , A N C A , a n t i - L K M l , hierro, c e r u l o p l a s m i n a , aj-antitripsina, entre otros). V é a s e el c a p í t u l o c o r r e s p o n d i e n t e . d) Cultivos y coproparasitarios según la s o s p e c h a c l í n i c a . e) B i o p s i a h e p á t i c a c u a n d o esté i n d i c a d a . f) Estudio genético en los casos de s o s p e c h a de h e m o c r o m a t o s i s , déficit de M D R 3 y M R P 2 .

ESPLENOMEGALIA Se d e n o m i n a esplenomegalia al aumento de tamaño del bazo. Aunque g e n e r a l m e n t e s e a c e p t a u n b a z o p a l p a b l e c o m o e s p l e n o m e g a l i a , l a

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t é c n i c a actual de e l e c c i ó n para la evaluación sistemática del tamaño esplénico es la ecografía (diámetro cefalocaudal m á x i m o normal de 13 c m ) .

Etiología Las c a u s a s de e s p l e n o m e g a l i a s o n m ú l t i p l e s . P o r lo c o m ú n , la h i s t o r i a y la e x p l o r a c i ó n física p r o p o r c i o n a n datos a c e r c a de la p o s i b l e e t i o l o g í a (tabla 2 3 - 8 ) .

T A B L A 23-8

Causas de la esplenomegalia

Trastornos hematológicos

Anemias hemolíticas Esferocitosis, anemias hemolíticas autoinmune, hemoglobinopatías, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemias nutricionales, etc.

Infecciones

Virales, bacterianas, fúngicas, parasitarias Mononucleosis infecciosa, SIDA, hepatitis viral, endocarditis bacteriana subaguda, sepsis bacteriana, fiebre tifoidea, sífilis, absceso esplénico, tuberculosis, histoplasmosis, paludismo, leishmaniasis, tripanosomiasis, etc.

Procesos inflamatorios

Artritis reumatoide (síndrome de Felty), LES, enfermedades del colágeno vascular, sarcoidosis, etc.

Esplenomegalia congestiva

Cirrosis hepática, obstrucción de venas suprahepáticas, obstrucción-trombosisestenosis de venas porta o esplénica, insuficiencia cardíaca congestiva grave

Esplenomegalia infiltrativa

Amiloidosis, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Tangier, síndrome de Hurler y otras mucopolisacaridosis, hiperlipemias

Neoplasias

Síndromes mieloproliferativos (leucemia granulocítica crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis, metaplasia mieloide agnogénica), leucemias agudas y crónicas, linfomas, angiosarcomas, tumores metastásicos, histiocitosis X, etc.

Miscelánea

Hamartomas, hemangiomas, fibromas, linfangiomas, quistes Esplenomegalia idiopàtica

L E S , lupus eritematoso sistemico; SIDA, síndrome de la inmimodeficiencia adquirida.

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Exploraciones analíticas

L a s p r i n c i p a l e s a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s que a c o m p a ñ a n a la e s p l e n o m e g a l i a están determinadas por la enfermedad s i s t é m i c a s u b y a c e n t e . Las d e t e r m i n a c i o n e s a n a l í t i c a s deben ser dirigidas en f unción de la s o s p e c h a c l í n i c a u n a v e z c o m p l e t a d a s la a n a m n e s i s y la e x p l o r a c i ó n física. Igualm e n t e , las e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s d e b e n s e l e c c i o n a r s e de acuerdo con el juicio clínico provisional. Un estudio inicial imprescindible ante toda esplenomegalia debe i n c l u i r h e m o g r a m a c o m p l e t o y morfología en sangre periférica, que pued e n ser d i a g n ó s t i c o s en las l e u c e m i a s , útiles en las a n e m i a s h e m o l í t i c a s y o r i e n t a t i v o s en c a s o s de e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . El e s t u d i o b i o q u í m i c o b á s i c o debe i n c l u i r pr uebas d e f u n c i ó n h e p á t i c a , que p u e d e n estar a l t e r a d a s en c a s o s de c i r r o s i s h e p á t i c a u otras h e p a t o p a t í a s c r ó n i c a s , y también en pacientes con infiltración hepática en procesos infecciosos, m e t a b ó l i c o s o n e o p l á s i c o s . L o s p a c i e n t e s c o n a n e m i a h e m o l í t i c a presentan, a d e m á s , h i p e r b i l i r r u b i n e m i a i n d i r e c t a . L o s c u l t i v o s y e s t u d i o s s e r o l ó g i c o s e s p e c í f i c o s s o n de u t i l i d a d p a r a descartar enfermedades infecciosas como m o n o n u c l e o s i s infecciosa, p a l u d i s m o , fiebre t i f o i d e a , h i s t o p l a s m o s i s d i s e m i n a d a e i n f e c c i ó n p o r V I H , entre otras. El e s t u d i o del factor r e u m a t o i d e y de a u t o a n t i c u e r p o s a y u d a a v a l o r a r l a p o s i b l e e x i s t e n c i a d e c o n e c t i v o p a t í a s , c o m o artritis r e u m a t o i d e y l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o ( L E S ) . El r e c u e n t o de r e t i c u locitos, la haptoglobina sérica y la prueba de Coombs están indicados ante l a s o s p e c h a d e a n e m i a h e m o l í t i c a .

SÍNDROMES LINFADENOPÁTICOS La linfadenopatía se refiere al aumento de tamaño de los ganglios l i n f á t i c o s . P u e d e ser l o c a l i z a d a o g e n e r a l i z a d a , y s u e t i o l o g í a es m u y diversa. A u n q u e en o c a s i o n e s es el signo o s í n t o m a de p r e s e n t a c i ó n de u n a enfermedad, otras v e c e s p u e d e tratarse de un hallazgo i n c i d e n t a l en p a c i e n t e s estudiados por m o t i v o s diversos.

Etiología L a l i n f a d e n o p a t í a p u e d e ser u n a m a n i f e s t a c i ó n p r i m a r i a o s e c u n d a r i a d e n u m e r o s a s e n f e r m e d a d e s (tabla 2 3 - 9 ) .

Exploraciones analíticas L a s p r i n c i p a l e s a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s que a c o m p a ñ a n a l a l i n f a d e nopatía están determinadas por la enfermedad subyacente. El estudio a n a l í t i c o en los p a c i e n t e s c o n l i n f a d e n o p a t í a d e b e estar dirigido a desc u b r ir la c a u s a que se s o s p e c h a por los datos o b t e n i d o s en la h i s t o r i a c l í -

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Causas de la linfadenopatía

TABLA 23-9 Enfermedades infecciosas

Virales: síndromes de mononucleosis infecciosa (VEB, CMV), hepatitis infecciosa, herpes simple, VHH-6, VVZ, rubéola, sarampión, adenovirus, VIH, queratoconjuntivitis epidémica, vacunaciones, etc. Bacterianas: estreptococos, estafilococos, enfermedad por arañazo de gato, brucelosis, uremia, peste, chancroide, melioidosis, muermo, tuberculosis, infección por micobacterias atípicas, infecciones por clamidias (linfogranuloma venéreo, tracoma), infecciones por rickettsias (tifus de los matorrales, rickettsiosis pustulosa), sífilis primaria y secundaria, difteria, lepra, etc. Fúngicas: histoplasmosis, coccidioidomicosis Parasitarias: toxoplasmosis, leishmaniasis, tripanosomiasis, filariasis

Enfermedades inmunológicas

Artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, EMTC, LES, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, enfermedad del suero, hipersensibilidad a fármacos (difemlhidantoína, hidralazina, alopurinol, primidona, oro, carbamazepina, etc.), linfadenopatía inmunoblástica, cirrosis biliar primaria, EICH, asociada a silicona, etc.

Enfermedades malignas

Hematológicas: enfermedad de Hodgkin, LNH, LLA o LLC, leucemia de células vellosas, histiocitosis malignas, etc. Metastásicas: por tumores malignos de numerosas localizaciones

Enfermedades por almacenamiento de lípidos

Enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Fabry, enfermedad de Tangier

Otras enfermedades

Enfermedad de Castleman (hiperplasia ganglionar gigante) Sarcoidosis Linfadenitis dermatopática Granulomatosis linfomatoide Linfadenitis necrotizante histiocítaria (enfermedad de Kikuchi) Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman) Síndrome ganglionar mucocutáneo (enfermedad de Kawasaki) Histiocitosis X Fiebre mediterránea familiar Trastornos endocrinos: hipertiroidismo Hipertrigliceridemia grave Transformación vascular de los senos Pseudotumor inflamatorio del ganglio linfático

V E B , virus de Epstein-Barr; CMV, c i t o m e g a l o v i m s ; W Z , virus de la varicela zóster; VIH, virus de la i n m u n o d e f i c i e n c i a humana; E M T C , enfermedad mixta del tejido conjuntivo; L E S , lupus eritematoso sistémico; EICH, enfermedad de injerto contra huésped; LNH, linfoma no Hodgkin; LLA, leucemia linfoblástica aguda; LLC, l e u c e m i a linfoblástica crónica.

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n i c a y en la e x p l o r a c i ó n física. Durante la e x p l o r a c i ó n física, a d e m á s de las c a r a c t e r í s t i c a s de t a m a ñ o y t e x t u r a de l o s g a n g l i o s l i n f á t i c o s , d e b e tenerse m u y en c u e n t a la u b i c a c i ó n de la a d e n o p a t í a l o c a l i z a d a a la h o r a de plantearse las p o s i b l e s causas. E l estudio i n i c i a l b á s i c o i n c l u y e u n h e m o g r a m a c o m p l e t o , que p u e d e proporcionar datos útiles para el diagnóstico de la l e u c e m i a aguda o c r ó n i c a , la m o n o n u c l e o s i s p o r v i r u s de E p s t e i n - B a r r o c i t o m e g a l o v i r u s (CMV), el linfoma con componente leucémico, la infección piógena o las c i t o p e n i a s i n m u n i t a r i a s e n e n f e r m e d a d e s c o m o e l L E S . E l e s t u d i o debe c o m p l e t a r s e c o n la morfología de sangre periférica y los m a r c a d o r e s de i n f l a m a c i ó n , c o m o V S G y p r o t e í n a C reactiva. L o s estudios s e r o l ó g i c o s , que p u e d e n d e m o s t r a r l a p r e s e n c i a d e anticuerpos e s p e c í f i c o s frente a c o m p o n e n t e s del V E B , el CMV, el VIH, otros v i r u s , Toxoplasma gondii, Brucella y c u l t i v o s v a r i o s , d e b e n r e a l i z a r s e ante l a p o s i b i l i d a d d e e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . S i s e s o s p e c h a u n a enfermedad i n m u n o l ó g i c a debe plantearse u n estudio b á s i c o d e a u t o i n m u n i d a d que se c o m p l e t a r á en f u n c i ó n del j u i c i o diagnóstico provisional. En el c a s o de L E S , está i n d i c a d a la d e t e r m i n a c i ó n de A N A y anti-ADN.

SÍNDROMES REUMÁTICOS El «reumatismo» se refiere a distintos procesos inflamatorios que afectan a las a r t i c u l a c i o n e s y en o c a s i o n e s a m ú s c u l o s , t e n d o n e s y h u e sos. C l í n i c a m e n t e , se p r e s e n t a n c o n dolor y l i m i t a c i ó n f u n c i o n a l , a v e c e s a c o m p a ñ a d o s de d e f o r m a c i ó n osteoarticular.

Etiología Las m a n i f e s t a c i o n e s r e u m á t i c a s p u e d e n a p a r e c e r en el curso de enferm e d a d e s diversas, entre ellas, la artritis r e u m a t o i d e , la artritis j u v e n i l , la e s p o n d i l i t i s a n q u i l o s a n t e y la osteoartritis d a n origen a formas articulares de r e u m a t i s m o (las l e s i o n e s afectan a la articulación, cartílago o m e m brana s i n o v i a l ) . En otros casos, c o m o en la bursitis y la fibrositis, el p r o c e s o inflamatorio no afecta a la p r o p i a a r t i c u l a c i ó n , sino a estructuras periarticulares, c o m o los t e n d o n e s , o a los m ú s c u l o s . U n a clasificación b á s i c a de estas enfermedades en grandes grupos debe considerar: reumatismos degenerativos (artrosis), reumatismos inflamatorios (artritis), r e u m a t i s m o s m e t a b ó l i c o s (gota) y r e u m a t i s m o s no articulares m u s c u l o t e n d i n o s o s (fibromialgias, t e n d i n i t i s , e t c . ) . Entre los p r i n c i p a l e s cuadros r e u m á t i c o s c a b e m e n c i o n a r los siguientes: •

Artritis r e u m a t o i d e y artritis c r ó n i c a j u v e n i l : se caracterizan por s i n o vitis, hipertrofia v e l l o s a , i n f i l t r a c i ó n d e c é l u l a s m o n o n u c l e a r e s , pres e n c i a de f o l í c u l o s linfocitarios y c é l u l a s p l a s m á t i c a s p r o d u c t o r a s de i n m u n o g l o b u l i n a s y factor r e u m a t o i d e (IgM anti-IgG). La a r t r o p a t í a d o m i n a el cuadro c l í n i c o ; el trasfondo es la e n f e r m e d a d s i s t é m i c a .

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Trastornos sistémicos del tejido conjuntivo ( L E S , esclerodermia, vasculitis necrotizantes, panarteritis n o d o s a (PAN), granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayashu, arteritis de células gigantes, etc.). Se caracter i z a n por v a s c u l i t i s y d e g e n e r a c i ó n fibrinoide en el tejido c o n j u n t i v o c o n p r e s e n c i a de l e s i o n e s necroinflamatorias en la pared de los vasos. Espondiloartropatías seronegativas (espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artritis p s o r i á s i c a , artritis a s o c i a d a s a e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal, etc.); la inflamación es más marcada en la zona d o n d e el l i g a m e n t o se inserta en el h u e s o . S i n o v i t i s i n d u c i d a por cristales (gota, pseudogota). Artrosis: debida a degeneración del cartílago, se caracteriza por la ausenc i a o l e v e d a d de signos i n f l a m a t o r i o s l o c a l e s y a u s e n c i a de r e a c c i ó n inflamatoria s i s t é m i c a . I n f e c c i ó n articular. Polimiositis/dermatomiositis. Trastornos focales: tendinitis, bursitis, lumbalgia, etc. Mialgias generalizadas sin b a s e l e s i o n a l e v i d e n c i a b l e : fibromialgia.

E l d i a g n ó s t i c o diferencial del c u a d r o r e u m á t i c o debe f u n d a m e n t a r s e en la a n a m n e s i s y la e x p l o r a c i ó n física. Las e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n tarias c o m o la a r t r o c e n t e s i s y el e s t u d i o d e l l í q u i d o articular, las e x p l o r a c i o n e s r a d i o l ó g i c a s y g a m m a g r á f i c a s y l a s b i o p s i a s de t e j i d o s d e b e n realizarse en función de la s o s p e c h a c l í n i c a .

Artrocentesis y estudio del líquido articular El estudio del líquido articular es indi s pens abl e en el diagnóstico difer e n c i a l d e los s í n d r o m e s r e u m á t i c o s , s o b r e t o d o e n c a s o s d e a f e c t a c i ó n monoarticular, traumatismo c o n derrame articular o ante la s o s p e c h a de inf e c c i ó n articular, artritis por m i c r o c r i s t a l e s o hemartros. Los hallazgos característicos y el estudio del líquido obtenido tras artrocentesis se comentan de forma exhaustiva en un capítulo aparte. Ayuda a establecer, en primer lugar, el carácter degenerativo, inflamatorio o séptico del cuadro r e u m á t i c o , posibilitando mediante estudios más específicos (microscopía, microbiología, bioquímica, inmunología, etc.) una orientación diagnóstica m á s precisa.

Exploraciones analíticas E n t r e las e x p l o r a c i o n e s a n a l í t i c a s b á s i c a s en el estudio de los síndrom e s r e u m á t i c o s d e b e n i n c l u i r s e , e n p r i m e r lugar, d e t e r m i n a c i o n e s q u e a y u d e n al diagnóstico entre s í n d r o m e s inflamatorios o artritis y degener a t i v o s o a r t r o s i s . La v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i ó n y la p r o t e í n a C r e a c tiva elevadas son reflejo de la r e a c c i ó n inflamatoria subyacente y es f r e c u e n t e la d i s m i n u c i ó n o i n v e r s i ó n del c o c i e n t e a l b ú m i n a / g l o b u l i n a . A s i m i s m o , son de gran valor el h e m o g r a m a y el r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o . En diversos trastornos r e u m á t i c o s inflamatorios p u e d e e n c o n t r a r s e a n e m i a ,

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a u n q u e e n f u n c i ó n d e l a e t i o l o g í a p u e d e m a n i f e s t a r s e d e d i v e r s a s form a s (asociada a e n f e r m e d a d e s c r ó n i c a s , f e r r o p é n i c a p o r p é r d i d a s flemáticas crónicas, hemolítica, etc.). Puede observarse también leucocitosis ( r e l a c i o n a d a o no c o n i n f e c c i o n e s s u b y a c e n t e s ) o l e u c o p e n i a , y t r o m b o citosis o t r o m b o c i t o p e n i a . A l g u n o s cuadros específicos c o m o el sínd r o m e de Churg-Strauss y la e n f e r m e d a d de Wegener, la PAN y la fascitis e o s i n o f í l i c a p u e d e n cursar c o n eosinofilia. Otras pruebas m á s e s p e c í f i c a s , i n c l u y e n : •

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F a c t o r r e u m a t o i d e , que g e n e r a l m e n t e se observa en artritis r e u m a t o i de. P u e d e s e r t a m b i é n p o s i t i v o e n otras e n f e r m e d a d e s c o m o h e p a t o patías, n e u m o p a t í a s o i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s . A v e c e s p u e d e observarse e n p e r s o n a s m a y o r e s sin e n f e r m e d a d significativa, e n p r o b a b l e relación con envejecimiento. A N A ( a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s ) : a p a r e c e n en m ú l t i p l e s enfermedades, c o n patrones varios: h o m o g é n e o ( L E S , AR, lupus i n d u c i d o por fármacos), m o t e a d o ( L E S , s í n d r o m e de Sjogren, e s c l e r o d e r m i a y enferm e d a d m i x t a de tejido conjuntivo [ E M T C ] ) , periférico ( L E S ) , n u c l e o l a r (esclerodermia), c e n t r o m é r i c o (síndrome C R E S T [calcicosis, f e n ó m e n o de R a y n a u d , trastorno de la m o v i l i d a d esofágica, esclerodactilia, telangiectasias]). A n t i c u e r p o s anti-ADN de doble h e b r a (double-strandad): a s o c i a d o s al L E S . S i r v e n c o m o i n d i c a d o r e s d e a c t i v i d a d d e l a enfermedad. A n t i - S m , e s p e c í f i c a del L E S . S e o b s e r v a en, a p r o x i m a d a m e n t e , u n a t e r c e r a parte de los p a c i e n t e s c o n esta enfermedad. A n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a y anticoagulante lúpico. Se p u e d e n encontrar en p a c i e n t e s c o n l u p u s y s í n d r o m e antifosfolípido. A n t i h i s t o n a , ú t i l para distinguir el l u p u s i n d u c i d o p o r f á r m a c o s del L E S idiopático. A n t i - S c l 7 0 , a s o c i a d o a e s c l e r o d e r m i a s i s t é m i c a difusa en el 2 0 - 3 0 % de los c a s o s y a la e s c l e r o s i s s i s t é m i c a l i m i t a d a en el 1 0 - 1 5 % . A n t i c e n t r ó m e r o , e s p e c í f i c a del s í n d r o m e C R E S T . Se a s o c i a c o n el fen ó m e n o de R a y n a u d y la e s c l e r o d e r m i a s i s t é m i c a difusa. Anti-RNP, asociado con E M T C con características de L E S , esclerodermia y polimiositis. A n t i - S S A (anti-Ro), a s o c i a d a al s í n d r o m e de S j o g r e n , y en p a c i e n t e s c o n L E S q u e t a m b i é n t i e n e n s í n t o m a s del s í n d r o m e d e Sjogren. A n t i - S S B (anti-La), que se observa en r e l a c i ó n c o n el s í n d r o m e de S j o gren y es m e n o s c o m ú n en el L E S . D e s c e n s o de los n i v e l e s de c o m p l e m e n t o en suero (C3, C 4 , C H 5 0 ) en e l L E S activo. H L A - B 2 7 , en p a c i e n t e s c o n e s p o n d i l i t i s a n q u i l o s a n t e y otras e s p o n d i loartropatías. A u n q u e n o c o n s t i t u y e parte del algoritmo d i a g n ó s t i c o . D e entre los q u e t i e n e n H L A - B 2 7 ú n i c a m e n t e e l 2 0 % d e s a r r o l l a n enf e r m e d a d e s r e u m á t i c a s , s i b i e n h a s t a e l 9 0 - 9 5 % d e los p a c i e n t e s c o n espondilitis anquilosante, el 7 0 % con síndrome de Reiter y el 5 0 % c o n e s p o n d i l o a r t r o p a t í a s a s o c i a d a s a e n f e r m e d a d inflamatoria intestin a l son H L A - B 2 7 p o s i t i v o s .

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Otras pruebas c o m o el a n á l i s i s de la f u n c i ó n r e n a l o h e p á t i c a y el est u d i o d e l a o r i n a t i e n e n m á s u t i l i d a d p a r a d e t e c t a r a f e c t a c i ó n d e otros ó r g a n o s d i a n a e n e l c o n t e x t o d e u n a e n f e r m e d a d s i s t é m i c a q u e para e l d i a g n ó s t i c o etiológico del cuadro r e u m á t i c o . El á c i d o ú r i c o y la d e t e r m i n a c i ó n de c a l c i o y P T H p u e d e n ser ú t i l e s en el estudio de las s i n o v i t i s inflamatorias p o r cristales. El h i p o t i r o i d i s m o p u e d e a s o c i a r s e c o n m a n i f e s t a c i o n e s r e u m á t i c a s ( s í n t o m a s d e fibromialgia, s í n d r o m e del t ú n e l del carpió, osteoporosis y m i o p a t í a m u s c u l a r p r o x i m a l ) , p o r l o que ante esta s i n t o m a t o l o g í a d e b e s o l i c i t a r s e t a m b i é n un perfil tiroideo. La fosfatasa a l c a l i n a p u e d e estar e l e v a d a en a f e c c i o n e s óseas c o m o la e n f e r m e d a d de Paget.

SÍNDROMES HIPERTENSIVOS En la v a l o r a c i ó n y estudio de la h i p e r t e n s i ó n arterial (HTA) es fundam e n t a l diferenciar la e s e n c i a l de la que se p r o d u c e p o r c a u s a s s e c u n d a r i a s . L a m a y o r í a d e l o s p a c i e n t e s h i p e r t e n s o s (un 9 0 % ) t i e n e n H T A e s e n c i a l y no es p o s i b l e e n c o n t r a r u n a c a u s a e s p e c í f i c a del a u m e n t o de la p r e s i ó n arterial. En el desarrollo de la H T A e s e n c i a l i n t e r v i e n e n factores hereditarios, medioambientales y nutricionales. En algunas ocasiones (un 1 0 % de los c a s o s ) la H T A es s e c u n d a r i a a e n f e r m e d a d r e n a l , v a s c u lorrenal o e n d o c r i n o l ó g i c a . En el estudio de los p a c i e n t e s h i p e r t e n s o s , tras la a n a m n e s i s y e x p l o r a c i ó n física, se p r o c e d e a realizar u n a serie de e x á m e n e s de laboratorio y pruebas funcionales que p e r m i t e n : a) valorar la r e p e r c u s i ó n v i s c e r a l de la h i p e r t e n s i ó n (cardíaca, retiniana, cerebral y renal); b) evaluar la e x i s t e n c i a d e factores d e riesgo c a r d i o v a s c u l a r c o m o d i a b e t e s m e l l i t u s , o b e s i d a d , d i s l i p e m i a , i n s u f i c i e n c i a r e n a l y t a b a q u i s m o , y c) descartar la e x i s t e n c i a de H T A s e c u n d a r i a . A c t u a l m e n t e l a H T A s e d e f i n e c o m o l a d e t e r m i n a c i ó n e n tres o c a s i o n e s e n s i t u a c i o n e s i d e a l e s ( a u s e n c i a d e estrés, s i n c o n s u m o d e café ni e j e r c i c i o p r e v i o y c o n u n a t é c n i c a a d e c u a d a y en los dos b r a z o s ) de u n a TA sistólica > 1 3 9 mmHg o de u n a TA diastólica > 89 mmHg. La HTA s i s t ó l i c a aislada se refiere a la p r e s e n c i a de una cifra s i s t ó l i c a > 1 6 0 m m H g c o n cifras d i a s t ó l i c a s n o r m a l e s . R e c i e n t e m e n t e e l c o n s e n s o sobre H T A h a s i m p l i f i c a d o l a c l a s i f i c a c i ó n , s e g ú n los v a l o r e s , e n dos estadios: • •

E s t a d i o I: TA > 1 4 0 / 9 0 m m H g . Estadio II: TA > 1 6 0 / 1 0 0 m m H g .

Las cifras s i s t ó l i c a s de 1 2 0 - 1 3 9 m m H g y d i a s t ó l i c a s de 8 0 - 8 9 m m H g , a u n q u e están dentro de l í m i t e s n o r m a l e s , se c o n s i d e r a que c o r r e s p o n d e n a un estadio p r e h i p e r t e n s i v o según los ú l t i m o s c o n s e n s o s . P a r a e v a l u a r la r e p e r c u s i ó n v i s c e r a l y l o s f a c t o r e s de r i e s g o c a r d i o v a s c u l a r es i m p r e s c i n d i b l e la r e a l i z a c i ó n de u n a s p r u e b a s , g e n e r a l e s y específicas.

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1. P r u e b a s g e n e r a l e s : a) H e m o g r a m a . bj G l u c e m i a . c) Colesterol, triglicéridos, HDL, L D L . d) Creatinina, ionograma, u r i a n á l i s i s y s e d i m e n t o u r i n a r i o . e) E l e c t r o c a r d i o g r a m a . 2. Pruebas e s p e c í f i c a s : a) E c o c a r d i o g r a m a . b) Ultrasonografía c a r o t í d e a y a b d o m i n a l . c) P r o t e í n a C reactiva. dj M i c r o a l b u m i n u r i a .

Hipertensión secundaria Representa un 5 - 1 5 % de los pacientes hipertensos y su identificac i ó n e s e s e n c i a l y a q u e s i s e corrige p u e d e e l i m i n a r s e l a enfermedad. E n el p r o c e s o d i a g n ó s t i c o es n e c e s a r i o realizar: •

Estudio renal. Es i m p o r t a n t e d i f e r e n c i a r las e n f e r m e d a d e s p a r e n q u i m a t o s a s o g l o m e r u l a r e s (p. e j . , glomerulonefritis) de la afectación del i n t e r s t i c i o r e n a l (p. e j . , i n g e s t a c r ó n i c a de a n a l g é s i c o s o a n t i i n f l a m a torios). Para ello es necesario un estudio de la funcionalidad renal, m e d i a n t e la d e t e r m i n a c i ó n de c r e a t i n i n a , u r e a y el a n á l i s i s del sedim e n t o urinario. L a proteinuria (albuminuria) significativa sugiere u n a c a u s a glomerular. La r e a l i z a c i ó n de u n a ecografía r e n a l es de u t i l i d a d en el c a s o de s o s p e c h a de e n f e r m e d a d r e n a l p o l i q u í s t i c a y p a r a v a l o rar el t a m a ñ o r e n a l y la d i f e r e n c i a c i ó n c o r t i c o m e d u l a r . La H T A nefrov a s c u l a r (fibrodisplasia o aterosclerosis de las arterias r e n a l e s ) produce una d i s m i n u c i ó n de la perfusión del riñon que ocasiona la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con niveles elevados de renina plasmática, angiotensina II y retención hidrosalina. P a r a su diagnóstico es i m p o r t a n t e el estudio de las arterias renal e s m e d i a n t e ecografía D o p p l e r , a n g i o r r e s o n a n c i a , arteriografía o TC (tabla 2 3 - 1 0 ) . L a e c o g r a f í a D o p p l e r r e n a l a p o r t a d a t o s a n a t ó m i c o s y

TABLA 23-10

Características de la HTA renovascular

Varones > 60 años y patología aterosclerótica generalizada Aumento de la creatinina sérica con ARAII/ IECA Insuficiencia renal y aterosclerosis sistémica Asimetría en el tamaño renal Frecuentemente mujeres jóvenes o varones > 50 años Hipopotasemia Retinopatía grado III Episodios repetidos de insuficiencia cardíaca A R A II, antagonistas de los receptores de la angiotensina; HTA, hipertensión arterial; IECA, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

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h e m o d i n á m i c o s ; t i e n e u n a s e n s i b i l i d a d del 9 2 - 9 8 % e n l a d e t e c c i ó n de estenosis. La angiorresonancia puede infravalorar la estenosis debido a t u r b u l e n c i a s en el flujo, pero t i e n e la ventaja de evitar el c o n traste; su s e n s i b i l i d a d a u m e n t a c u a n d o la e s t e n o s i s del v a s o es superior al 5 0 % . La TC posee también un buen rendimiento diagnóstico pero t i e n e l a l i m i t a c i ó n del contraste e n los p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a renal. La prueba de referencia es la arteriografía renal, que p e r m i t e la m e j o r v i s u a l i z a c i ó n de la a n a t o m í a de los vasos, pero b a y que sopesar el r i e s g o / b e n e f i c i o v i n c u l a d o a la u t i l i z a c i ó n del contraste. La m e d i c i ó n de la r e n i n a en las v e n a s r e n a l e s , dada la disparidad de sus resultados y la m o r b i l i d a d de la t é c n i c a , c a d a v e z se utiliza m e n o s . S i n embargo, es m u y útil el estudio de la repercusión funcional de la esten o s i s m e d i a n t e u n a gammagrafía r e n a l c o n test d e c a p t o p r i l o . L a H T A v a s c u l o r r e n a l m u e s t r a signos c l í n i c o s d e b i p e r a l d o s t e r o n i s m o s e c u n d a r i o c o n r e n i n a e l e v a d a e b i p o p o t a s e m i a , a d i f e r e n c i a del b i p e r a l dosteronismo primario en el que la renina plasmática se encuentra disminuida. La determinación de microalbuminuria (> 30 mg en orina de 24 h) es un m a r c a d o r i n i c i a l de c o m p r o m i s o renal, c o m o c o n s e c u e n c i a de la afectación v i s c e r a l de la h i p e r t e n s i ó n arterial, t a m b i é n c o n o c i d a c o m o nefroangiosclerosis. !. Estudio endocrínológico. D e b e o r i e n t a r s e a la d e t e c c i ó n de tres proc e s o s , f u n d a m e n t a l m e n t e : e l f e o c r o m o c i t o m a , e l s í n d r o m e d e Cushing y el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o primario. El f e o c r o m o c i t o m a se manifiesta, generalmente, por crisis hipertensivas paroxísticas, con episodios variables de e n r o j e c i m i e n t o facial y ansiedad, algunos p a c i e n t e s p u e d e n p r e s e n t a r h i p o t e n s i ó n ortostática. S e d e b e realizar la determinación de c a t e c o l a m i n a s libres en orina, metanefrinas y á c i d o v a n i l m a n d é l i c o , i d e a l m e n t e tras 5 días de dieta c o n r e s t r i c c i ó n de a l i m e n t o s serotoninérgicos y, en la m e d i d a de lo p o s i b l e , en ausencia de tratamiento con bloqueador p. Con la TC o la RM abdominal se puede localizar el tumor adrenal, sin embargo en un 1 0 % de los casos éste p u e d e ser extraadrenal y en ese caso requiere la realizac i ó n de u n a gammagrafía c o n m e t a y o d o - b e n z i l g u a n i d i n a . El s í n d r o m e de C u s h i n g se caracteriza, c l á s i c a m e n t e , por presentar, a d e m á s de la H T A , o b e s i d a d troncular, h i p o p o t a s e m i a , h i r s u t i s m o y estrías v i o l á c e a s en el a b d o m e n . En estos c a s o s , el h i p e r c o r t i s o l i s m o d e b e confirmarse m e d i a n t e la determinación del cortisol libre urinario en 2 4 h o r a s c o m o p r u e b a d e d e t e c c i ó n o m e d i a n t e e l test d e s u p r e s i ó n c o n d e x a m e t a s o n a (v. caps. 19 y 2 9 ) . El h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o cursa con hipopotasemia y alcalosis metabólica, además de HTA, d e b e descartarse el c o n s u m o de d i u r é t i c o s o el abuso de l a x a n t e s . La a l d o s t e r o n a a u m e n t a el n ú m e r o de c a n a l e s de s o d i o en la parte l u m i n a l del túbulo colector, i n c r e m e n t a n d o la r e a b s o r c i ó n de s o d i o y favor e c i e n d o la e l i m i n a c i ó n de p o t a s i o e h i d r o g e n i o n e s . El a u m e n t o del volumen extravascular resultante inhibe la liberación de renina, por l o q u e c a r a c t e r í s t i c a m e n t e s e e n c u e n t r a n v a l o r e s bajos e n e l h i p e r a l d o s t e r o n i s m o primario. La c a u s a m á s frecuente es el a d e n o m a adrenal (v. caps. 19 y 2 9 ) . Al realizar la historia c l í n i c a , si es orientativa de la

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existencia de una HTA secundaria, se deben tener en cuenta también las e n f e r m e d a d e s s i s t é m i c a s , entre ellas el h i p e r t i r o i d i s m o , el hiperp a r a t i r o i d i s m o , las v a s c u l i t i s c o n a f e c t a c i ó n r e n a l y otras c o n e c t i v o patías c o m o el lupus eritematoso sistèmico y la esclerodermia que cursan con HTA. En pacientes jóvenes es importante la valoración r i g u r o s a de l o s p u l s o s p e r i f é r i c o s y de la TA en e x t r e m i d a d e s s u p e r i o r e s e i n f e r i o r e s , p o r q u e al e n c o n t r a r a s i m e t r í a s o d i f e r e n c i a s sup e r i o r e s a 20 m m H g h a y q u e d e s c a r t a r la coartación de aorta c o m o c a u s a s e c u n d a r i a de HTA.

T R A S T O R N O S DEL EQUILIBRIO Á C I D O - B A S E Para la c o r r e c t a i n t e r p r e t a c i ó n de los trastornos del e q u i l i b r i o á c i d o base debe utilizarse la información derivada de la gasometría arterial (pH, pC0 y HC0 ) en el c o n t e x t o c l í n i c o del p a c i e n t e . Su a d e c u a d a valor a c i ó n r e q u i e r e e l c o n o c i m i e n t o d e los m e c a n i s m o s d e l a h o m e o s t a s i a hidrogeniónica. 2

•

3

La c o n c e n t r a c i ó n de p r o t o n e s es fundamental para el f u n c i o n a m i e n t o d e t o d o s los s i s t e m a s e n z i m á t i c o s t a n t o i n t r a c e l u l a r e s c o m o e x t r a c e lulares. El organismo mantiene una concentración plasmática de hidrogeniones (H ) de 40 nmol/1 que corresponde a un pH de 7,4, o s c i l a n d o entre 37 y 43 n m o l / 1 , que e q u i v a l e a un pH de 7,37 a 7 , 4 3 . E s t o s n i v e l e s se m a n t i e n e n a p e s a r de la p r o d u c c i ó n d i a r i a de á c i d o q u e es, a p r o x i m a d a m e n t e , d e 5 0 . 0 0 0 . 0 0 0 a 7 0 . 0 0 0 . 0 0 0 n m o l . E n esta c o m p e n s a c i ó n d e s e m p e ñ a n un papel fundamental diversos ajustes fisiológicos, c o m o l a e x c r e c i ó n renal d e á c i d o s , l a c o m p e n s a c i ó n respiratoria, el t u b o digestivo, el eje r e n i n a - a l d o s t e r o n a c o m o regulador de la v o l e m i a , y los t a m p o n e s i n t r a c e l u l a r e s y e x t r a c e l u l a r e s (el m á s importante es el tampón extracelular H C 0 / H C 0 , que es capaz de asumir en cuestión de minutos el 4 0 % de la sobrecarga acida de H . +

3

2

3

+

+

H + HCCV -> H C 0 -> C 0 + H 0 2

3

2

2

E l C 0 e s e l i m i n a d o p o r los p u l m o n e s p r o d u c i e n d o u n a d i s m i n u c i ó n de las reservas c o r p o r a l e s de H C 0 , q u e deberá ser r e g e n e r a d o p o r el r i ñ o n . L a t e n s i ó n d e a n h í d r i d o c a r b ó n i c o disuelto e n l a sangre ( p C 0 ) es de 40 m m H g , y d e p e n d e p r i n c i p a l m e n t e de la v e n t i l a c i ó n alveolar. Los trastornos primarios de la p C 0 son de origen respiratorio y se hab l a de h i p e r c a r b i a c u a n d o a q u é l l a a u m e n t a y de h i p o c a p n i a c u a n d o d i s m i n u y e . E s t a p r e s i ó n d e C 0 e s l a e x p r e s i ó n del a n h í d r i d o carbón i c o disuelto en el p l a s m a , que es de 1,2 m m o l / 1 . 2

3

2

2

2

+

pC0 H C0 H + HCCV (40 mmHg) (1,2 mmol/1) (pH 7,4) (24 mmol/1) 2

2

3

Los trastornos que inciden principalmente sobre el bicarbonato ( H C O 3 " ) se c o n o c e n c o m o t r a s t o r n o s m e t a b ó l i c o s , m i e n t r a s q u e l o s

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trastornos p r i m a r i o s d e l a p C 0 son trastornos respiratorios. S e h a b l a de a c i d e m i a c u a n d o la a c i d o s i s m e t a b ó l i c a o respiratoria a u m e n t a n los H y de a l c a l e m i a c u a n d o la a l c a l o s i s respiratoria o m e t a b ó l i c a dismin u y e los H y se m o d i f i c a el pH n o r m a l . Los trastornos primarios induc e n m e c a n i s m o s c o m p e n s a d o r e s , s i e n d o l a c o m p e n s a c i ó n respiratoria la que se a c t i v a en los t r a s t o r n o s m e t a b ó l i c o s y la c o m p e n s a c i ó n m e t a b ó l i c a l a que s e p o n e e n m a r c h a e n l o s t r a s t o r n o s r e s p i r a t o r i o s (tab l a 2 3 - 1 1 ) . H a y que tener en c u e n t a que los m e c a n i s m o s s e c u n d a r i o s de r e g u l a c i ó n no suelen n o r m a l i z a r el pH, puesto que en ese c a s o no e x i s tiría e s t í m u l o para la c o m p e n s a c i ó n . L o s trastornos mixtos son la asoc i a c i ó n de dos trastornos primarios, p o r e j e m p l o u n a alteración metab ó l i c a c o n otra respiratoria primaria de signo opuesto. C u a n d o el pH es n o r m a l y e l H C 0 y / o l a p C 0 a n o r m a l e s , s e debe p e n s a r e n u n trastorno m i x t o antes que en un trastorno primario c o m p e n s a d o (fig. 2 3 - 5 ) . 2. El hiato a n i ó n i c o (anión gap) es la d i f e r e n c i a entre los c a t i o n e s y los a n i o n e s que s u e l e n d e t e r m i n a r s e e n e l suero. E l h i a t o a n i ó n i c o equiv a l e a l c o n j u n t o d e a n i o n e s n o m e d i d o s (sulfatos, fosfatos y á c i d o s 2

+

+

3

2

T A B L A 23-11 Respuesta compensatoria en trastornos ácido-base Compensación

Trastorno

Acidosis metabólica [i HC0 )

l pC0 1-1,3 mmHg por cada 1 mmol/1 de HC0

Alcalosis metabólica (T HC0 ]

T p C 0 0,6-0,7 mmHg por cada 1 mmol/1 de HC0

Acidosis respiratoria (T pC0 ) Aguda Cronica

(T HC0 ) 1 mmol/1 por cada 10 mmHg de pC0 (T HC0 ) 3-3,5 mmol/1 por cada 10 mmHg de p C 0

Alcalosis respiratoria [i pCC\ Aguda Crònica

(NL HC0 ) 2 mmol/1 por cada 10 mmHg de p C 0 [i HC0 ) 4-5 mmol/1 por cada 10 mmHg de p C 0

3

3

2

3

2

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2

Figura 23-5

3

2

3

3

3

Algoritmo de trastorno mixto.

2

2

2

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orgánicos). La e s t i m a c i ó n del h i a t o a n i ó n i c o es i m p o r t a n t e en la valor a c i ó n de c u a l q u i e r a c i d o s i s , y se c a l c u l a c o n los datos que s u m i n i s tran el i o n o g r a m a y la gasometría: +

N a - (Cl- + HCCV): VN 10-12 mmol/1 Corregir por hipoalbuminemia (-2,5 mEq/1 por cada gramo de descenso de la albúmina). S i r v e p a r a d i s t i n g u i r e n t r e la acidosis hiperclorémica o con anión gap normal (que se e n c u e n t r a en los p a c i e n t e s c o n p é r d i d a s digestivas a b u n d a n t e s y en l a s a c i d o s i s t u b u l a r e s r e n a l e s ) de las acidosis con anión gap elevado ( c o m o la c e t o a c i d o s i s , la a c i d o s i s l á c t i c a , las debida a t o x i n a s e x ó g e n a s y la i n s u f i c i e n c i a renal avanzada). Por otra p a r t e , l a m a g n i t u d d e l h i a t o a n i ó n i c o o r i e n t a s o b r e l a c a u s a d e la acidosis metabólica; si es superior a 30 mEq/1, casi siempre es d e b i d o a c e t o a c i d o s i s o a c i d o s i s l á c t i c a en a u s e n c i a de i n s u f i c i e n cia renal significativa.

S Í N D R O M E S POLIÚRICOS La p o l i u r i a se define c o m o u n a diuresis superior a 3 1 en 24 horas. Los m e c a n i s m o s de la s e d , la v a s o p r e s i n a (AVP) y el m a n e j o de agua en la nefrona distal configuran estos s í n d r o m e s (v. caps. 1 6 , 20 y 2 7 ) . En el diagnóstico diferencial de los síndromes poliúricos se deben tener en c u e n t a las c a u s a s siguientes:

Poliurias no o s m ó t i c a s o acuosas • •

D i a b e t e s i n s í p i d a (DI) c e n t r a l (causa t r a u m á t i c a o tumoral) o nefrogén i c a ( i n t o x i c a c i ó n p o r litio, h i p o p o t a s e m i a c r ó n i c a e h i p e r c a l c e m i a ) . P o l í d í p s í a p s i c ó g e n a u orgánica.

Poliurias o s m ó t i c a s • •

Diuresis por e l i m i n a c i ó n de solutos, c o m o es el caso de la diabetes m e l l i t u s o el u s o de d i u r é t i c o s . P o l i u r i a s en r e l a c i ó n a la r e c u p e r a c i ó n del fallo r e n a l agudo, la diuresis p o s t o b s t r u c t i v a y nefropatías i n t e r s t i c i a l e s .

Valoración del p a c i e n t e El v o l u m e n de diuresis p u e d e orientar h a c i a la c a u s a , s i e n d o las grandes p o l i u r i a s s e c u n d a r i a s a d i a b e t e s i n s í p i d a , p o t o m a n í a o p o l i d i p s i a primaria.

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S e debe realizar u n a v a l o r a c i ó n d e l a o s m o l a r i d a d urinaria: •

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Las poliurias hiperosmolares o c o n d e n s i d a d e s u r i n a r i a s altas (Osm > 3 0 0 mOsna/1 o d e n s i d a d > 1 . 0 2 5 ) en las que la o s m o l a r i d a d urinaria supera a la p l a s m á t i c a h a c e n s o s p e c h a r la p r e s e n c i a de solutos c o m o la glucosa, s i e n d o el caso de la diabetes m e l l i t u s o la a d m i n i s t r a c i ó n de m a n i t o l . La urea y otros electrólitos p u e d e n estar t a m b i é n i m p l i c a d o s . Las poliurias hipoosmolares o h i p o d e n s a s (Osm < 3 0 0 m O s m / 1 o dens i d a d < 1 . 0 1 0 ) h a c e n p e n s a r en la a u s e n c i a de a c c i ó n de la h o r m o n a a n t i d i u r é t i c a (AVP) o en la p o l i d i p s i a p r i m a r i a . La diabetes i n s í p i d a central se diferencia de la nefrogénica por el a u m e n t o de la osmolaridad urinaria de 1 a 2 horas después de administrar v a s o p r e s i n a (5 unidades de AVP por vía subcutánea) o d e s m o p r e s i n a que es el análogo de AVP (de 1 a 2 pg p o r vía s u b c u t á n e a o i n t r a v e n o s a ) . L o s a u m e n t o s en l a o s m o l a r i d a d urinaria mejores a l 5 0 % i n d i c a n diabetes i n s í p i d a central, y las respuestas inferiores al 1 0 % i n d i c a n DI nefrogénica. La polid i p s i a p r i m a r i a y l a d i a b e t e s i n s í p i d a p u e d e n d i f e r e n c i a r s e tras l a prueba de s e d o de deshidratación: el a u m e n t o de la o s m o l a r i d a d urinaria sugiere u n a p o l i d i p s i a primaria. La m e d i c i ó n de la o s m o l a r i d a d y del sodio p l a s m á t i c o orienta h a c i a la a u s e n c i a de A D H o la p r e s e n c i a de p o l i d i p s i a primaria. E s t o s valores se e n c u e n t r a n en el l í m i t e bajo de la n o r m a l i d a d (Na: 1 3 5 m m o l / 1 ) en la p o l i d i p s i a y en el l í m i t e alto de la n o r m a l i d a d en la diabetes i n s í p i d a (Na: 1 4 5 m m o l / 1 ) . La prueba de la deshidratación consiste en ingresar al p a c i e n t e y s o m e terlo a r e s t r i c c i ó n h í d r i c a , valorando c a d a h o r a la o s m o l a r i d a d urinaria h a s t a q u e é s t a a l c a n c e v a l o r e s e s t a b l e s e n tres d e t e r m i n a c i o n e s . P u e d e i n i c i a r s e tras la c e n a , pero si la p o l i u r i a es grave, es preferible i n i c i a r l a al día s i g u i e n t e tras el a y u n o n o c t u r n o . T a m b i é n se m i d e la o s m o l a l i d a d p l a s m á t i c a , los electrólitos y el n i v e l de AVP al i n i c i o de la prueba. Si el sodio p l a s m á t i c o supera los 1 4 5 mEq/1 y se obtiene u n a o s m o l a r i d a d urinaria superior a 3 0 0 m O s m / 1 antes de lograr u n a pérd i d a del 3% del p e s o corporal, d e b e r á n a d m i n i s t r a r s e 5 u n i d a d e s de v a s o p r e s i n a o 1 pg de d e s m o p r e s i n a s u b c u t á n e a y d e t e r m i n a r a l o s 3 0 - 6 0 minutos la osmolaridad urinaria. La prueba debe detenerse si se ha perdido más del 3% del peso corporal o ante la p r e s e n c i a de h i p o t e n s i ó n ortostática. En este m o m e n t o si la o s m o l a l i d a d urinaria no es superior a 3 0 0 m O s m / 1 o los valores de sodio s é r i c o s o n inferiores a 1 4 6 m E q / 1 , se a d m i n i s t r a r á u n a p e r f u s i ó n de s u e r o s a l i n o h i p e r t ó n i c o ( 3 % ) c o n el fin de lograr la h i p e r o s m o l a r i d a d . Posteriormente, se administra v a s o p r e s i n a / d e s m o p r e s i n a y se continúa m i d i e n d o la o s m o l a r i d a d urinaria durante 2 horas m á s

Interpretación •

La falta de respuesta a la deshidratación y el a u m e n t o de la c o n c e n t r a c i ó n urinaria e n m á s d e u n 9 % tras l a v a s o p r e s i n a i n d i c a n D I central.

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En c a s o s de DI nefrogénica, otras e n f e r m e d a d e s r e n a l e s e h i p o p o t a s e m i a e l a u m e n t o d e l a o s m o l a r i d a d u r i n a r i a tras l a d e s h i d r a t a c i ó n e s inferior al 9% y no aumenta con la administración de vasopresina/ desmopresina. Los pacientes con polidipsia primaria requieren la realización de pruebas de deshidratación prolongadas, c o n lo que se logra u n a r e d u c c i ó n p r o g r e s i v a de la diuresis y un a u m e n t o de la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a tras l a d e s h i d r a t a c i ó n . L a o s m o l a r i d a d u r i n a r i a a u m e n t a m e n o s del 9 % tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e vasopresina. En c o n d i c i o n e s de integridad hipofisaria y renal se a l c a n z a la m á x i m a o s m o l a r i d a d u r i n a r i a p o s i b l e c o n la d e s h i d r a t a c i ó n , y su a u m e n t o es inferior a l 9 % tras l a v a s o p r e s i n a .

EL L A B O R A T O R I O EN EL D I A G N Ó S T I C O DE LA INFERTILIDAD L a infertilidad s e define c o m o l a i n c a p a c i d a d d e lograr u n e m b a r a z o d e s p u é s de 1 año de r e l a c i o n e s s e x u a l e s n o r m a l e s y regulares. En el 4 0 % de los c a s o s la c a u s a es m a s c u l i n a y en el 6 0 % es f e m e n i n a . E l d i a g n ó s t i c o d e las c a u s a s d e i n f e r t i l i d a d e x i g e l a e x p l o r a c i ó n d e l varón y de la mujer. La p r i m e r a v a l o r a c i ó n debe ser r e a l i z a d a para identificar cuál de los dos t i e n e el p r o b l e m a y es fundamental d e t e r m i n a r en la historia c l í n i c a la f r e c u e n c i a y el período de las r e l a c i o n e s s e x u a l e s , así c o m o los a n t e c e d e n t e s m é d i c o s , c o n e s p e c i a l énfasis e n las e n f e r m e d a des de t r a n s m i s i ó n s e x u a l y la t o m a de fármacos. Por lo general, el estudio c o m i e n z a c o n un e s p e r m i o g r a m a , en el que se p u e d e n identificar los p r i n c i p a l e s p r o b l e m a s del varón: a z o o s p e r m i a , o l i g o z o o s p e r m i a , a s t e n o z o o s p e r m i a ; al igual que otras a n o m a l í a s morfológicas y trastornos de progresión de los e s p e r m a t o z o i d e s . Se ha descrito un tipo de i n f e r t i l i d a d m a s c u l i n a en f o r m a de c r i s i s de h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r ó p i c o por d e f i c i e n c i a d e GnFJT e n adultos, c o n u n a m a d u ración sexual normal y baja testosterona. También existe la deficiencia c l á s i c a de GnPJT, c o n a u s e n c i a de desarrollo puberal. Tras e l e s t u d i o a n t e r i o r d e b e e x c l u i r s e u n d e f e c t o e n l a f u n c i ó n par a c r i n a del t e s t í c u l o y en las c é l u l a s de S e r t o l i , y se ha d e s c r i t o u n a m u t a c i ó n del gen 5T c o m o c a u s a de la a g e n e s i a de los deferentes en el varón. E n las m u j e r e s l o s fallos e n l a o v u l a c i ó n r e p r e s e n t a n e l 3 0 % d e l o s c a s o s y la patología t u b á r i c a ( u s u a l m e n t e a s o c i a d a a e n f e r m e d a d p é l v i c a inflamatoria) y la e n d o m e t r i o s i s s o n r e s p o n s a b l e s , a p r o x i m a d a m e n t e , del 5 0 % de las c o n s u l t a s . P a r a la v a l o r a c i ó n de la o v u l a c i ó n y de la disftmc i ó n de la fase lútea es útil realizar, a d e m á s de la d e t e r m i n a c i ó n diaria de l a t e m p e r a t u r a b a s a l , u n e s t u d i o h i s t o l ó g i c o del e n d o m e t r i o y u n a e c o grafía transvaginal para valorar los folículos. En los c a s o s de a m e n o r r e a o c i c l o s irregulares se debe realizar u n a d e t e r m i n a c i ó n de p r o l a c t i n a (para d e s c a r t a r p r o l a c t i n o m a s ) , de g o n a d o t r o p i n a s , de la f u n c i ó n t i r o i d e a y valorar la posibilidad de síndrome de ovario poliquístico (amenorrea, o b e s i d a d y v i r i l i z a c i ó n ) . Es i m p o r t a n t e la v a l o r a c i ó n a n a t ó m i c a del apa-

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Exploración de los síndromes con el laboratorio

rato r e p r o d u c t o r f e m e n i n o p a r a d e s c a r t a r a l t e r a c i o n e s e s t r u c t u r a l e s , las t é c n i c a s más utilizadas son el histerosalpingograma, la histeroscopia e incluso la laparoscopia para valorar adherencias y endometriosis. Posteriormente si no se encuentra u n a causa, debe valorarse el m o c o cervical antes de la p r e s u n t a o v u l a c i ó n (días 12 y 13 del c i c l o ) p o r su p a p e l en la limitación en la supervivencia y penetración de los espermatozoides. En u n 1 0 - 2 0 % d e l o s c a s o s , n o e s p o s i b l e e n c o n t r a r u n a c a u s a tras u n estudio e x h a u s t i v o y es p o s i b l e q u e s e a s e c u n d a r i o a d i s f u n c i ó n i n m u n o l ó g i c a (se h a n d e s c r i t o a n t i c u e r p o s c o n t r a a n t í g e n o s o v á r i c o s ) . T a m b i é n s e d e b e n v a l o r a r t o d a s las otras p o s i b l e s c a u s a s d e i m p o s i b i l i d a d d e lograr u n e m b a r a z o , c o m o l a i m p o t e n c i a , l o s t r a s t o r n o s n e u r o lógicos, endocrinológicos, el varicocele, las infecciones, y la exposición a r a d i a c i o n e s , entre otras.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Bidani A, Dubose TD Jr. Cellular and w h o l e body acid-base regulation. En: Arieff AI, Defronzo RA, editors. Fluid, electrolyte and acid-base disorders. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995. p. 69-104. Blinder MA. Anemia and transfusion therapy. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. T h e Washington manual of medical therapeutics, 29th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. Dinarello C. Cytokines as endogenous pyrogens En: Mackowiak P, editor. Fever: B a s i c mechanisms and management. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 87. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448. Gelfand JA, Dinarello CA. Fever and hyperthermia. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, et al, editors. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGrawHill; 2001. Graubert TA. Disorders of hemostasis. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. The Washington manual of medical therapeutics, 29th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. Henry PH, Longo DL. Aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y del bazo. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, et al, editors. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Kaplan LM, Isselbacher KJ. Jaundice. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, et al, editors. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Kasiske BL, Keane WF. Laboratory assessment of renal disease: Clearence, urinalysis and renal biopsy. En: Brenner BM, editor. The kidney. 5th ed. Philadelphia: Saunders; 1996. McKenzie CR. Hypertension. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. The Washington manual of medical therapeutics. 29th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. Paget SA. Problemas articulares y de los tejidos musculosquelético y conjuntivo. En: Diagnóstico clínico en medicina. Barcelona: Doyma; 1992. p. 449-612. Rey Pérez A, Gendre Martí J, Aguilar Barbera M. Coma y muerte cerebral. En: Emergencias neurológicas. Barcelona: Masson; 2005. p. 315-44. Speroff L, et al. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1989. Whalen RE. Problemas cardiovasculares. En: Diagnóstico clínico en medicina. Barcelona: Doyma; 1992. p. 175-236.

Parte

EL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES

IV

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Capítulo

EL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS J. J. García, I. Lucas

RINITIS ALÉRGICA (atópica) Hemograma. Eosinofilia ( 5 - 8 / 1 0 0 en la f ó r m u l a l e u c o c i t a r i a ) , i n c o n s tante. Fwtis del exudado nasal. Eosinófilos en p r o p o r c i ó n variable, según activ i d a d del p r o c e s o y p r e s e n c i a actual del alérgeno s e n s i b i l i z a n t e : estac i o n a l en la p o l í n i c a (fiebre del h e n o ) ; en i n v i e r n o o todo el año si se debe al p o l v o d o m é s t i c o o l a b o r a l . Mastocitos a b u n d a n t e s en otras formas de r i n i t i s p e r e n n e . La s e c r e c i ó n n a s a l es r i c a en PAF (factor activador de p l a q u e t a s ) . Química hemática. A u m e n t o de IgE en s u e r o . T i e n e v a l o r c l í n i c o su d e t e r m i n a c i ó n en los c a s o s dudosos: u n a IgE baja descarta el carácter atópico de la enfermedad. Pruebas cutáneas. E x a m e n de la s e n s i b i l i d a d frente a u n a serie de agentes: p o l v o , m o h o , a l i m e n t o s , p e l o s , á c a r o s , p ó l e n e s d e l a región, etc. RAST (test de r a d i o a l e r g o a b s o r c i ó n ) . P r u e b a in vitro para determinar IgE específica en sangre frente a alérgenos s e l e c c i o n a d o s . Útil en dermopatías y en n i ñ o s . Criterio clínico. En la rinitis vasomotora, la citología nasal no es mostrativa y faltan los otros hallazgos alérgicos.

de-

SINUSITIS 5

Punción-aspiración con aguja fina. Cultivos cuantitativos, c o n 1 0 unidades f o r m a d o r a s de c o l o n i a s p o r m i l i l i t r o al m e n o s . N e u m o c o c o y H. influenzae s o n los m á s f r e c u e n t e s , d e b i e n d o v a l o r a r la p r e s e n c i a de h o n g o s en d i a b é t i c o s . Biopsia sinusal. En las formas c r ó n i c a s o r e c i d i v a n t e s d e b e n b u s c a r s e l e s i o n e s n e c r ó t i c a s c o n granulomas y angeítis por si se trata de un sin-

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arome de Wegener, o b i e n e n f e r m e d a d de c i l i o i n m ó v i l , si se a s o c i a c o n b r o n q u i e c t a s i a s . L o s p a c i e n t e s c o n sinusitis c r ó n i c a t i e n e n m e n o res n i v e l e s de los s i s t e m a s de d e f e n s a a n t i o x i d a n t e : glutatión, ácido úrico y vitamina E, en la m u c o s a nasal. Hemograma. L e u c o c i t o s i s neutrófila en las formas agudas. VSG. A c e l e r a d a .

BRONQUITIS Hemograma. No suele afectarse, a m e n o s que se presenten c o m p l i c a c i o n e s . Leucocitosis c o n neutrofilia en formas m u y agudas o si hay retención de pus en las c r ó n i c a s . Si es aguda viral: n e u t r o p e n i a y linfocitosis. Poliglobulia en las formas crónicas tipo B (hipoxémicas). Esputo. En l o s c a s o s c o r r i e n t e s la c a n t i d a d es e s c a s a y el a s p e c t o m u c o i d e . A p a r e c e n c i l i n d r o s b r o n q u i a l e s e n bronquitis fibrinosas. E n las m u c o p u r u l e n t a s s e e n c u e n t r a n t a p o n e s d e Dittrich. O c a s i o n a l m e n t e e s p i r a l e s d e C u r s c h m a n n - e n las a s m á t i c a s - y c r i s t a l e s d e C h a r c o t Leyden. P u e d e ser ú t i l el cultivo de e s p u t o s - d e l frotis f a r í n g e o o de l o s p r o c e d e n t e s del l a v a d o gástrico en n i ñ o s , si no e x p e c t o r a - , aparte la microscopía directa, p a r a el d i a g n ó s t i c o b a c t e r i o l ó g i c o : p e r m i t i r á antibiograma. Baciloscopia (Ziehl) en casos dudosos. Marcadores de inflamación. En la b r o n q u i t i s c r ó n i c a de c o m p o n e n t e alérgico p u e d e n detectarse derivados de los p o l i m o r f o n u c l e a r e s : mieloperoxidasa ( M P O ) y la interleucina 8, a d e m á s de los derivados del fibroblasto c o m o el hialuronato.

BRONQUIECTASIAS VSG. En general s ó l o discreta o m o d e r a d a a c e l e r a c i ó n , en v i v o contraste con lo que sucede en el absceso y gangrena de p u l m ó n - p r o c e s o s todos que c u r s a n t a m b i é n c o n gran e x p e c t o r a c i ó n p u r u l e n t a - , d o n d e l a V S G s u e l e ser m u y acelerada. Expectoración. Macroscópicamente es abundante ( 2 0 0 - 5 0 0 mi o más diar i o s ) , m u c o p u r u l e n t a o p u r u l e n t a , de o l o r d u l z ó n o n a u s e a b u n d o . S u e l e ser m a r c a d a p o r las m a ñ a n a s y s e d i m e n t a en tres c a p a s . P u e d e ser h e m o p t o i c a . Microscópicamente. D i r e c t a y por cultivo. Es preferible el e x u d a d o obten i d o d i r e c t a m e n t e p o r b r o n c o s c o p i a , para evitar los g é r m e n e s b u c a les. Gérmenes varios de contaminación. Tiene interés descartar la p r e s e n c i a del b a c i l o de K o c h , que d e b e diferenciarse de las m i c o b a c terias a t í p i c a s . S u e l e h a b e r u n a flora m i x t a : Haemophilus, n e u m o c o c o s , a n a e r o b i o s , e t c . A v e c e s se a s o c i a n Candida o Aspergillus, a s í c o m o Pseudomonas. No h a y fibras elásticas (en los a b s c e s o s , sí). T a m b i é n se e n c u e n t r a n t a p o n e s de D i t t r i c h , y en e l l o s b a c t e r i a s , f i l a m e n t o s de Leptothrix y agujas de á c i d o s grados, que p u e d e n c o n -

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fundirse c o n fibras e l á s t i c a s (las agujas se funden c a l e n t a n d o la preparación). Hemograma. I n m o d i f i c a d o o p o c o c a r a c t e r í s t i c o . Si a p a r e c e u n a franca l e u c o c i t o s i s - c o i n c i d e n t e c o n u n brote f e b r i l - , p r o b a b l e m e n t e s e debe a reagudización. A n e m i a en las formas difusas, e x t e n s a s , en p l e n o brote i n f e c c i o s o . Química hemática. B u s c a r d é f i c i t de i n m u n o g l o b u l i n a s en las formas a s o c i a d a s a i n f e c c i o n e s p o l i t ó p i c a s r e c u r r e n t e s , e s p e c i a l m e n t e subc l a s e s de IgG a s o c i a d o o no a d é f i c i t de IgA, i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m ú n variable, a u m e n t o de IgM, test de c l o r o en sudor para descartar m u c o v i s c i d o s i s . E n c a s o s s e l e c c i o n a d o s , b i o p s i a d e c o r n e t e n a s a l o e s p e r m i o g r a m a para descartar e n f e r m e d a d de c i l i o i n m ó v i l .

N E U M O N Í A ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD Hemograma. Leucocitosis p r o n u n c i a d a en la b a c t e r i a n a t í p i c a , s i e m p r e superior a 1 0 . 0 0 0 , pero a m e n u d o a 2 0 . 0 0 0 , c o n neutrofilia. Si persiste la l e u c o c i t o s i s y se a c e n t ú a la d e s v i a c i ó n a la izquierda, h a y que t e m e r u n a c o m p l i c a c i ó n supurada (absceso, e m p i e m a ) . H a y formas m u y grav e s q u e se i n i c i a n o c u r s a n l u e g o c o n l e u c o p e n i a p r o g r e s i v a y c r e c i e n t e desviación a la izquierda. A v e c e s , t r o m b o c i t o p e n i a . En c a m b i o , en las a t í p i c a s ( p r o d u c i d a s p o r v i r u s o b a c t e r i a s c o m o Chlamydia o Mycoplasma) s u e l e n e n c o n t r a r s e m u c h a s v e c e s r e c u e n t o s m e n o r e s a 1 0 . 0 0 0 leucocitos, existiendo ocasionalmente leucopenia. VSG. Acelerada en grado m o d e r a d o o i n t e n s a m e n t e . La s e d i m e n t a c i ó n persiste a c e l e r a d a en la c o n v a l e c e n c i a hasta 2 o 3 s e m a n a s . S i a p a r e c e u n n u e v o a s c e n s o , debe s o s p e c h a r s e u n a c o m p l i c a c i ó n (absceso, e m p i e m a , etc.). Examen de esputo. Macroscópicamente. Es m u y variable, siendo el m á s típico el de la neumonía neumocócica, de aspecto herrumbroso, m u y v i s c o s o y a d h e r e n t e . En o c a s i o n e s p u e d e ser h e m o p t o i c o , y a v e c e s es p r á c t i c a m e n t e i n e x i s t e n t e (atípicas). Microscópicamente. A b u n d a n t e s l e u c o c i t o s y glóbulos de pus y gérmenes p r o d u c t o r e s ( n e u m o c o c o s , otros aerobios grampositivos -Stafilococcus aureus, estreptococo, betahemolítico A [c], etc.- o gramnegativos —Klebsiella, Haemophilus influenzae, Legionella, Pseudomonas, E. coli, Proteus, Serratia, e t c . - o b i e n anaerobios: Bacteroides, Fusobacterium, p e p t o e s t r e p t o c o c o s , etc., a m e n u d o m e z c l a d o s en la n e u m o n í a a s p i r a t i v a , e t c . ) . S ó l o el cultivo de esputos p e r m i t i r á el diagnóstico etiológico. (Las n e u m o n í a s virales requieren t é c n i c a s especiales.) Inmunología. La contrainmunoelectroforesis es u n a prueba específica en la n e u m o n í a n e u m o c ó c i c a o p o r Haemophilus, r e a l i z a b l e en e s p u t o , s u e r o u o r i n a y c o n r e s u l t a d o s a l o s 45 m i n . Inmunofluorescencia i n d i r e c t a para detectar anticuerpos frente a Legionella. Diversos m é t o dos de a g l u t i n a c i ó n (partículas de l á t e x ) , P C R , son todas c a d a v e z m á s e x t e n d i d a s y c o n i n d u d a b l e valor.

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Hemocultivo. P o s i t i v o e n u n t e r c i o d e l o s p a c i e n t e s , m u y e s p e c í f i c o , p u e d e orientar el t r a t a m i e n t o a través del antibiograma. Química hemática. El proteinograma se caracteriza p o r la d i s m i n u c i ó n de la a l b ú m i n a y el a u m e n t o s i m u l t á n e o de la f r a c c i ó n alfa-2 de l a s globulinas, así c o m o el fibrinógeno. A s í se e x p l i c a la a c e l e r a c i ó n de la s e d i m e n t a c i ó n . P u e d e c o m p r o b a r s e hipocioremia en el a c m é de grandes n e u m o n í a s l o b u l a r e s . A v e c e s , a u m e n t o de urea. En el c a s o de la Legionella, hiponatremia. Serologic. P u e d e c o m p r o b a r s e la a p a r i c i ó n de crioaglutininas, en la mayoría de los casos, en la segunda semana. Se consideran plenam e n t e d e m o s t r a t i v o s l o s t í t u l o s s u p e r i o r e s a 1 : 1 0 0 y s o b r e t o d o su a u m e n t o en el c u r s o de la enfermedad. P o r otra parte, tanto virus c o m o Mycoplasma, Chlamydia, Coxie11a, e t c . , p u e d e n d e t e c t a r s e m e d i a n t e s e r o l o g í a , a u n q u e t i e n e n v a l o r ú n i c a m e n t e los t í t u l o s altos o las c o n v e r s i o n e s r e s p e c t o a s e r o l o g í a previa, tras 1-2 s e m a n a s de e v o l u c i ó n (su valor, p o r tanto, es m á s b i e n epidemiológico). Criterio clínico. En casos de alto riesgo está indicada la broncoscopia. Los gérmenes más frecuentes son el neumococo y el H a e m o p h i l u s influenzae, aunque el espectro es muy amplio y variable, según las zonas geográficas.

NEUMONÍA NOSOCOMIAL Hemograma. L e u c o c i t o s i s m a r c a d a , c o n neutrofilia. T r o m b o c i t o p e n i a en c a s o de sepsis. Secreciones bronquiales. La gravedad del c u a d r o d e m a n d a u n a a c t i t u d e n é r g i c a para o b t e n e r m u e s t r a s d e s e c r e c i o n e s , m e d i a n t e a s p i r a c i ó n , broncoscopia, punción transtraqueal o transtorácica, cepillados con catéter telescopado. Con frecuencia son purulentas, verde brillante en c a s o de Pseudomonas. L o s c u l t i v o s s o n m u y s e n s i b l e s y e s p e c í ficos. Entre los gérmenes más habituales están los gramnegativos, Staphylococcus aureus, a ñ a d i é n d o s e CMV, h o n g o s , etc., en i n m u n o suprimidos. Hemocultivo. E l e v a d a r e n t a b i l i d a d , en c a s o de i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s (estafilococo, gramnegativos). Criterio clínico. rápidamente tratamiento según antibiograma.

En pacientes de amplio

graves o espectro,

inmunodeprimidos, iniciar reduciendo posteriormente

D I S T R É S RESPIRATORIO DEL A D U L T O ( S D R A O A R D S ) I n s u f i c i e n c i a respiratoria aguda por e d e m a p u l m o n a r no cardiogén i c o . E s l a fase m á s g r a v e d e l d a ñ o p u l m o n a r a g u d o ( A L I , acute lung

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injury, en i n g l é s ) . Se c a r a c t e r i z a por infiltrados p u l m o n a r e s b i l a t e r a l e s , difusos, en a u s e n c i a de e l e v a c i ó n de la p r e s i ó n en a u r í c u l a i z q u i e r d a ni e n e l l e c h o c a p i l a r p u l m o n a r , así c o m o h i p o x i a grave ( P 0 / F i 0 < 3 0 0 e n ALI, P 0 / F i 0 < 2 0 0 en S D R A , i n d e p e n d i e n t e m e n t e de la P E E P aplicada). Biopsia. No i n d i c a d a en el estudio habitual, salvo s o s p e c h a de infiltración n e o p l á s i c a , v a s c u l i t i s o algún p r o c e s o s u b y a c e n t e n o d i a g n o s t i c a d o . M u e s t r a d a ñ o alveolar difuso, c o n e n g r a s a m i e n t o septal, h i p e r p l a s i a de n e u m o c i t o s y m e m b r a n a s h i a l i n a s e o s i n o f í l i c a s . Lavado bronquial. L í q u i d o alveolar r i c o en proteínas ( 8 0 - 9 0 % r e s p e c t o del suero). Neutrófilos y e n z i m a s tipo elastasa y colagenasa. Coagulopatía. Trombocitopenia y aumento de productos de degradación de la fibrina, indicadores de CID. 2

2

2

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Criterio clínico. Coexisten infección, intoxicación, ción, pancreatitis u otros. Ausencia de cardiopatía.

shock,

aspira-

ABSCESO DE P U L M Ó N Hemograma. L e u c o c i t o s i s a c e n t u a d a c o n n e u t r o f i l i a y d e s v i a c i ó n a la izquierda. A n e m i a e n las formas c r ó n i c a s . VSG. M o d e r a d a o n o t a b l e m e n t e acelerada, pero s i e m p r e m u c h o m á s que en las s i m p l e s b r o n q u i e c t a s i a s , por e j e m p l o . Hemocultivo. Ú t i l en c a s o de a c c e s o s febriles r e p e t i d o s , c u a n d o el absc e s o se c o n v i e r t e en foco de b a c t e r i e m i a s . Examen de esputos. Macroscópicamente: purulentos, abundantes, a v e c e s h e m á t i c o s , fétidos y en tres c a p a s . Microscópicamente. A b u n d a n t e s p o l i n u c l e a r e s y g l ó b u l o s de p u s ; adem á s , fibras e l á s t i c a s . Bacteriología: e s t r e p t o c o c o s , e s t a f i l o c o c o s , n e u m o c o c o s , etc., s o l o s o a s o c i a d o s , c o n f r e c u e n c i a a b u n d a n los anaerobios. Para un examen bacteriológico preciso conviene recurrir al cultivo de la expectoración en m e d i o s aerobios y a n a e r o b i o s , sistemát i c a m e n t e . En el a b s c e s o a m e b i a n o , el e s p u t o c o n t i e n e la Entamoeba histolytica. Hongos, a s o c i a d o s o c a u s a l e s , en otros c a s o s . Heces. P u e d e n ser e x a m i n a d a s en b u s c a del p a r á s i t o en los a b s c e s o s de origen a m e b i a n o si h a y s o s p e c h a c l í n i c a . Criterio clínico. El la confusión con una pulmonar -flebotrombosis-, cuente en alcohólicos.

ASMA

absceso puede ser postneoplásico, y hay que evitar lesión tuberculosa. Descartar su origen postinfarto metaneumónico o por aspiración. Más fre-

BRONQUIAL

Hemograma. E o s i n o f i l i a variable en su grado, y a v e c e s ausente. Neutrofilia durante el brote i n f e c c i o s o .

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VSG. N o r m a l o r e t a r d a d a en el a s m a « p u r a » . C u a n d o a p a r e c e n p e q u e ñ o s focos de b r o n c o a l v e o l i t i s , o b i e n el a s m a c o n s t i t u y e un s í n d r o m e a c c e s o r i o d e u n p r o c e s o i n f l a m a t o r i o , h a l l a m o s cifras f r a n c a m e n t e aceleradas (Permanyer). Lavado broncoalveolar. M u e s t r a en fases i n i c i a l e s l i b e r a c i ó n de interl e u c i n a s ( y otros m e d i a d o r e s ) en el a s m a e x t r í n s e c a , o b i e n de l i n f o c i t o s y n e u t r ó f i l o s e n l a i n t r í n s e c a . E n fase t a r d í a , p r e d o m i n i o eosinófilo en ambos casos. Leucotrienos C4 yD4 (LTC4 y LTD4) - a n t e s « S R S » - e n a s m á t i c o s tras l a e x p o s i c i ó n a s u alérgeno e s p e c í f i c o . Cutirreacciones. P e r m i t e n d i l u c i d a r el o l o s a l é r g e n o s a l o s q u e e s t á s e n s i b i l i z a d o e l p a c i e n t e , pero esto n o s i g n i f i c a c o n c e r t e z a q u e hay a m o s e n c o n t r a d o e l d e s e n c a d e n a n t e e s p e c í f i c o del c a s o . H a y q u e t e n e r en c u e n t a las falsas p o s i t i v i d a d e s y n e g a t i v i d a d e s , así c o m o la p a r a a l e r g i a y , e n los c a s o s a v a n z a d o s , l a p a n a l e r g i a . E l m á s u t i l i z a do es el príck test, a u n q u e p u e d e e m p l e a r s e t a m b i é n i n t r a d e r m o r r e acción. Inmunología. C o m o m a r c a d o r e s d e l a s m a a l é r g i c a y de su g r a v e d a d se h a n señalado las proteínas derivadas del eosfinófilo: la catiónica, la proteína Xy la peroxidasa, que a p a r e c e n en suero y en orina. En a s m a a l é r g i c a , test en sangre t i p o R A S T (radioallergosorbent tests, en inglés), e s p e c i a l m e n t e para aeroalergenos. Esputo. B l a n q u e c i n o m u c o s o , s i n sangre n i p u s , s a l v o i n f e c c i ó n p r e v i a o t a r d í a ; esputo perlado, p e q u e ñ o y v i s c o s o en las i n t e r c r i s i s . C o n t i e n e c o n gran c o n s t a n c i a a b u n d a n t e s eosinófilos d u r a n t e l a c r i s i s - e s p e c i a l m e n t e , en el intrínseco y si coexiste con poliposis nasal o i n t o l e r a n c i a a la a s p i r i n a - y, en o c a s i o n e s , l o s t í p i c o s c r i s t a l e s de Charcot-Leyden y las llamadas espirales de C u r s c h m a n n . En el asma b a c t e r i a n a o por h o n g o s , el e x a m e n m i c r o b i o l ó g i c o del esp u t o o s u c u l t i v o p u e d e n ser d e m o s t r a t i v o s . P u e d e n a p a r e c e r c u l t i v o s p o s i t i v o s p o r Aspergillus en la a s p e r g i l o s i s b r o n c o p u l m o n a r • alérgica. Pruebas funcionales respiratorias. La e s p i r o m e t r í a es e s e n c i a l p a r a el diagnóstico, objetivando obstrucción reversible (disminución del V E M S y del c o c i e n t e V E M S / C V F c o n r e s p u e s t a p o s i t i v a a b r o n c o d i l a t a d o r e s ) . P u e d e ser n o r m a l e n s i t u a c i ó n e s t a b l e , p r e c i s a n d o u n t e s t de b r o n c o p r o v o c a c i ó n c o n m e t a c o l i n a para el diagnóstico (espiromet r í a s s u c e s i v a s tras i n h a l a c i ó n d e d o s i s c r e c i e n t e s d e m e t a c o l i n a , r e s u l t a n d o p o s i t i v a u n a c a í d a s u p e r i o r a l 2 0 % del V E M S ) . E n c a s o s a v a n z a d o s , l a o b s t r u c c i ó n deja d e ser r e v e r s i b l e , p r e s e n t a n d o o b s t r u c c i ó n c r ó n i c a al flujo aéreo. La m e d i d a del flujo-pico [peak-flow, P E F ) es m u y útil para el control de la enfermedad, considerando al paciente agudizado si tiene valores inferiores al 8 0 % de su propia l í n e a basal, y en s i t u a c i ó n grave si son inferiores al 5 0 % . Bioquímica hemática. Hipoxemia - P 0 b a j a - , h i p o c a p n i a i n i c i a l y luego hipercapnia - P C 0 a l t a - , así c o m o aumento de ADH ( h o r m o n a antid i u r é t i c a ) en p l a s m a durante el «status asthmaticus». Si la IgE e s t á por e n c i m a de 1.000, es muy probable la presencia de aspergilosis b r o n c o p u l m o n a r alérgica a s o c i a d a al asma. 2

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Respuesta tardía asmática. Interleucina 4 (IL-4) se p r o d u c e en el p u l m ó n d e s p u é s de la r e s p u e s t a m e d i a d a p o r IgE. Componente heredado. Marcadores genéticos en el c r o m o s o m a 5 q 3 1 - q 3 3 , l i g a d o s a l l o c u s r e g u l a d o r d e l o s n i v e l e s d e IgE t o t a l s é r i c a y d e l a hiperreactividad bronquial. Aire exhalado. En los a s m á t i c o s el aire e s p i r a d o c o n t i e n e un exceso de NO ( m o n ó x i d o de n i t r ó g e n o ) h a s t a 7 v e c e s m á s que en los i n d i v i d u o s normales. Criterio clínico. La reacción asmática es un síndrome y, además del asma alérgica (polínica, bacteriana, etc.), puede corresponder a una angeítis granulomatosa, a un tumor carcinoide o incluso a una sensibilización a fármacos (aspirina, etc.).

ENFISEMA

PULMONAR

Química hemática. Déficit congénito de a ¡-antitripsina por mutaciones en el gen de ésta en casos «idiopáticos» precoces. Niveles d e e s t a a n t i p r o t e a s a s u p e r i o r e s a l 4 0 % d e l a cifra n o r m a l e n e l s u e r o ( 2 1 2 ± 3 2 m g / 1 0 0 m i ) c o n f i e r e n p r o t e c c i ó n frente a l d e s a r r o l l o de e n f i s e m a . E l e v a c i ó n de ceruloplasmina s é r i c a . L a gasometría arterial — 0 bajo, C 0 a l t o - y e l p H son, aparte d e las p r u e b a s v e n t i l a t o r i a s , el m e j o r í n d i c e f u n c i o n a l del grado y t i p o de p r o c e s o original y de sus c o m p l i c a c i o n e s . Lavado broncoalveolar. P r e d o m i n i o de l i n f o c i t o s C D 8 , n e u t r ó f i l o s y macrófagos. Pruebas de función respiratoria. D i s m i n u c i ó n del c o c i e n t e V E M S / C V F (obstrucción), n o c o m p l e t a m e n t e reversible (aunque e n o c a s i o n e s asoc i a h i p e r r e a c t i v i d a d b r o n q u i a l ) . D i s f u n c i ó n d i s m i n u i d a e n enfisema. A u m e n t o de la c a p a c i d a d p u l m o n a r total y del v o l u m e n residual (atrapamiento aéreo). Prevención. El d i a g n ó s t i c o p r e c o z de la deficiencia de a^antitripsina m e d i a n t e c r i b a d o en la a d o l e s c e n c i a y en p e r s o n a s s o s p e c h o s a s , posibilitaría a su vez el d i a g n ó s t i c o t e m p r a n o del e n f i s e m a p u l m o n a r hereditario (García F u e n t e s ) , distinto del adquirido por bronquitis, t a b a q u i s m o , etc. Hematología. P o l i g l o b u l i a p r o p o r c i o n a l a la gravedad y antigüedad de la i n s u f i c i e n c i a respiratoria. Enfisema y tabaco. El tabaco es la c a u s a m á s importante, favoreciendo un d i s b a l a n c e entre las e n z i m a s (elastasas, m e t a l o p r o t e í n a s ) y sus reguladores. Algunas alteraciones genéticas ( p o l i m o r f i s m o del gen del factor d e n e c r o s i s t u m o r a l a , d e l d e l a g l u t a t i ó n S - t r a n s f e r a s a P l ) h a n sido r e l a c i o n a d o s c o n l a E P O C . 2

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Criterio clínico. En las formas secundarias de la bronquitis crónica, asma, etc. A la larga se cos y analíticos del cor p u l m o n a l e .

preceden los hallazgos añaden los signos clíni-

CÁNCER

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BRONCOPULMONAR

Esputo. A v e c e s h e m o r r á g i c o o g e l a t i n o s o « e n j a l e a de g r o s e l l a s » m a t u t i n o . C i t o l o g í a : p u e d e ser p o s i t i v a , e s p e c i a l m e n t e e n e l c a r c i n o m a bronquioloalveolar. Hemograma. A n e m i a en los casos avanzados. P u e d e e x i s t i r c i e r t a l e u c o c i t o s i s , pero lo que sí t i e n e i n t e r é s es el hallazgo de u n a eosinofilia absoluta p o r e n c i m a de los 5 0 0 e l e m e n t o s , c o m o en tumores de otras l o c a l i z a c i o n e s . VSG. A c e l e r a d a en m a y o r o m e n o r grado y en forma m á s constante y precoz que en otros c a r c i n o m a s , pero m u c h a s v e c e s es n o r m a l al principio. L u e g o , y c o n el p r o c e s o de n e c r o s i s t u m o r a l , a u m e n t a n o t a b l e m e n t e . A m e n u d o c o n t r i b u y e la i n f e c c i ó n a s o c i a d a a la r e a c c i ó n perifocal. Química hemática. A u m e n t o de las m u c o p r o t e í n a s del suero. H i p e r c a l c e m i a en el e s c a m o s o . Cortisol alto, a v e c e s , en el de c é l u l a s p e q u e ñ a s y A D H - e n t o n c e s c o n s í n d r o m e de S c h w a r t z - B a r t t e r - , A C T H , M S H o c a l c i t o n i n a e l e v a d a s . Serotonina en el c a r c i n o i d e b r o n q u i a l . CEA a u m e n t a d o en el a d e n o c a r c i n o m a . Enolasa neuroespecífica en el de c é l u l a s p e q u e ñ a s . Hiponatremia en el e s c a m o s o , p o r s e c r e c i ó n e c t ó p i c a de p é p t i d o s de la p a r a t h o r m o n a . Biopsia. El m a t e r i a l r e c o g i d o p o r b r o n c o s c o p i a p e r m i t e confirmar direct a m e n t e e l diagnóstico e s p e c í f i c o . L a m i s m a t é c n i c a p u e d e permitir l a estadificación mediastínica (punciones transbronquiales), precisándose en o c a s i o n e s m e d i a s t i n o s c o p i a o b i o p s i a s pleurales. Citología exfoliativa del lavado bronquial en la b r o n c o s c o p i a , o exam i n a n d o l a c i t o l o g í a del esputo, a m e n u d o h e m o p t o i c o . E l p r i m e r p r o c e d i m i e n t o es el más seguro y debe practicarse en todos los casos sospechosos, cuando por estenosis, inaccesibilidad o hemorragia no sea posible la biopsia directa. A veces se recogen con e l l a v a d o m i c r o p a r t í c u l a s t u m o r a l e s p a t o g n o m ó n i c a s ; otras v e c e s s e observan a c u m u l a c i o n e s de células neoplásicas, en placa o trabécula, suficientemente características para asegurar el diagnóstico, o sólo aparecen células sueltas, cuyo carácter n e o p l á s i c o es más dudoso. Como en la mayoría de los análisis, un resultado negativo no d e m u e s t r a n a d a , e s decir, n o e x c l u y e l a n e o p l a s i a . S i n u t i l i d a d c l í n i c a , a u n q u e s e h a n investigado m u c h a s . Marcadores tumorales en el l a v a d o b r o n q u i a l v e o l a r . El TPA ( a n t í g e n o p o l i p e p t í d i c o tisular), el CEA (antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o ) y el NSE (enolasa n e u r o e s p e c í f i c a ) según un estudio. D e b e n b u s c a r s e en la fracc i ó n b r o n q u i o l a r y no en las muestras de la fracción alveolar del lavado, ya que el t u m o r se origina en el b r o n q u i o . El m a r c a d o r m á s s e n s i b l e p e r o no e s p e c í f i c o es el CYFRA 21,1, antígeno c o m p o n e n t e de la c i t o q u e r a t i n a 1 9 , p r e d o m i n a n t e en el cáncer de células p e q u e ñ a s . S o n positivos valores superiores a 3,3 n g / m l . Marcadores diferenciales. p53 p r e d o m i n a en el a d e n o c a r c i n o m a y el cánc e r e s c a m o s o ; e l ki-67 e n l o s t u m o r e s m á s d i f e r e n c i a d o s d e c é l u l a s grandes o p e q u e ñ a s .

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Marcadores pronóstico. Las proteínas de estrés, t a m b i é n l l a m a d a s proteínas d e c h o q u e t é r m i c o , son n u e v o s m a r c a d o r e s que p u e d e n p r e d e cir l a e v o l u c i ó n d e l a e n f e r m e d a d . E n c o n c r e t o s e h a h e c h o h i n c a p i é e n las p r o t e í n a s 2 7 , 2 9 y 7 0 . Las tres p r o t e í n a s s o n m a r c a d o r e s pron ó s t i c o ; l a 2 7 e s m u y p r o b a b l e que s e a p e o r p r o n ó s t i c o . L o s o n c o g e n e s C-myc, K-ras, Neu-erb-2 t i e n e n significación p r o n o s t i c a . Líquido pleural. F r e c u e n t e m e n t e , los t u m o r e s b r o n c o p u l m o n a r e s determinan la formación de un derrame pleural, cuyo líquido exudado p o d e m o s estudiar. S u e l e ser h e m o r r á g i c o y se p u e d e n descubrir en él c é l u l a s e s p e c í f i c a s , previa centrifugación. Genética y estudio molecular. En los ú l t i m o s a ñ o s , la a p a r i c i ó n de n u e v a s t é c n i c a s de h i b r i d a c i ó n ( F I S H ) , a s o c i a d a s o no a t é c n i c a s i n m u n o h i s t o q u í m i c a s ( F I C T I O N ) , h a p e r m i t i d o profundizar e n e l e s t u d i o de múltiples alteraciones cromosómicas (pérdida de heterocigosidad, a n o m a l í a s en m i c r o s a t é l i t e s , etc.), c o n el objetivo de detectar de forma p r e c o z las a l t e r a c i o n e s a s o c i a d a s al c á n c e r de p u l m ó n . La prot e ó m i c a es otra p r o m e t e d o r a h e r r a m i e n t a , que p o d r í a detectar el perfil p r o t e i c o a s o c i a d o a los distintos t u m o r e s . E n t r e los h a l l a z g o s m á s c o m u n e s p o d e m o s citar d e l e c i o n e s en los brazos cortos de los c r o m o s o m a s 3, 9 y 1 7 , e x p r e s i o n e s a n o r m a l e s de proteínas (factor de c r e c i m i e n t o e p i d é m i c o y s u receptor, c i c l i n a s c o m o D i , B l y E , telomerasa), metilaciones de ADN ( p l 6 , DAP-cinasa). Criterio clínico. El diagnóstico precoz es el reto principal en el cáncer de pulmón, empleando una combinación de medios de imagen (TC de baja dosis de irradiación), genéticos y moleculares (estudios de esputo y lavado broncoalveolar mediante FISH, FICTION).

NEUMOCOIMIOSIS Hemograma. Poliglobulia compensadora de anoxemia, en casos avanzados. VSG. U s u a l m e n t e n o r m a l . L i g e r a m e n t e a c e l e r a d a , s i s e a c o m p a ñ a d e l e s i o n e s inflamatorias, y retardada en los c a s o s c o n franco e n f i s e m a , cor pulmonale, etc. Esputo. En f o r m a libre o e n g l o b a d o s en las c é l u l a s d e l e s p u t o a p a r e c e n granulos de p o l v o m i n e r a l , c u y a n a t u r a l e z a q u í m i c a , a v e c e s , es evidente, pero que requiere a m e n u d o la aplicación de métodos histoq u í m i c o s en los c a s o s en q u e h i c i e r a falta. La asbestosis se i d e n t i f i c a f á c i l m e n t e por las fibras de a m i a n t o . Orina. E n las s i l i c o s i s p u e d e c o m p r o b a r s e u n a e l i m i n a c i ó n e x a g e r a d a de á c i d o s i l í c i c o .

QUISTE HIDATÍDICO P U L M O N A R Hemograma. E o s i n o f i l i a , o r d i n a r i a m e n t e entre el 4 y 8 % . P u e d e llegar a valores de 2 0 , 30 o m á s .

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VSG. Inalterada en los quistes s i m p l e s , b i e n tolerados. Si se infecta o apar e c e r e a c c i ó n p e r i q u í s t i c a , la s e d i m e n t a c i ó n se a c e l e r a , a v e c e s notablemente. Esputos. C u a n d o el q u i s t e se abre, es p o s i b l e e n c o n t r a r g a n c h o s o fragm e n t o s de la m e m b r a n a en el s e d i m e n t o . T i e n e v a l o r para el diagnóst i c o diferencial la a u s e n c i a de b a c i l o s de K o c h . Pruebas específicas. La r e a c c i ó n de fijación del c o m p l e m e n t o de W e i n berg y la i n t r a d e r m o r r e a c c i ó n de C a s s o n i t i e n e n valor p a t o g n o m ó n i c o (v. « H i d a t i d o s i s » ) .

PLEURITIS VSG. Todas las p l e u r i t i s c o n d e r r a m e p r e s e n t a n u n a a c e l e r a c i ó n m á s o m e n o s a c u s a d a d e l a s e d i m e n t a c i ó n globular, m á x i m a e n los e m p i e mas. Punción pleural. Da salida, en las pleuritis c o n derrame, a un líquido serofibrinoso, h e m o r r á g i c o o p u r u l e n t o , pero en todo caso c o n caracteres de « e x u d a d o » . Relación proteínas en líquido pleural/proteínas en sangre periférica: m a y o r de 0,5; r e l a c i ó n LDH p l e u r a l / L D H suero: m a y o r de 0 , 6 . En caso de LDH > 1 . 0 0 0 , se s o s p e c h a r á derrame p a r a n e u m ó n i c o c o m p l i c a d o . Con pH < 7 , 1 0 y n i v e l e s bajos de glucosa, e m p i e m a ; la a d e n o s i n d e s a m i n a s a (ADA) e s m u y s e n s i b l e para t u b e r c u l o s i s ( > 4 5 U / 1 , v a r i a b l e s e g ú n l a b o r a t o r i o s ) , a u n q u e tanto e l l i n f o m a c o m o e l e m p i e m a p u e d e n dar f a l s o s p o s i t i v o s . E n d e r r a m e s d u d o s o s , e l c o l e s t e r o l t o t a l (> 60 m g / d l ) . La diferencia a l b ú m i n a s é r i c a - a l b ú m i n a en líquido pleural ( < 1,2) p u e d e s e r ú t i l p a r a d i f e r e n c i a r e x u d a d o s d e t r a s u d a d o s . Otras d e t e r m i n a c i o n e s útiles p u e d e n ser los triglicéridos (> 1 0 0 mg/dl, diagnóstico para quilotórax) o el factor r e u m a t o i d e . La citología es m u y útil en derrames de origen o n c o l ó g i c o . Por otra parte, la fórmula leucocitaria puede ayudar a diferenciar derrames agudos ( n e u t r o f í l i c o s ) d e c r ó n i c o s ( l i n f o c i t a r i o s ) . Las c é l u l a s p r e d o m i n a n t e s s o n p o l i n u c l e a r e s y glóbulos de pus en el e m p i e m a y en las pleuritis agudas, s é p t i c a s , por c o c o s . En la pleuritis t u b e r c u l o s a y, en general, en las c r ó n i c a s , el tipo c e l u l a r es linfocitario. Las pleuritis r e u m á t i c a s s o n serofibrinosas c o m o las t u b e r c u l o s a s , pero e n ellas los e x á m e n e s b a c t e r i o l ó g i c o s a n t e d i c h o s r e s u l t a n c o n s t a n t e m e n t e negativos. El pH es bajo (< 7 , 1 5 ) . E x i s t e n «pleuritis eosfinófilas» de origen p r o b a b l e m e n t e alérg i c o o p a r a s i t a r i o , p e r o n o d e b e o l v i d a r s e q u e e l infarto p u l m o n a r a m e n u d o s e a c o m p a ñ a d e e o s i n o f i l i a p l e u r a l . L a bioquímica d e l líquido -gases, glucosa, enzimas, colesterol, cobre, e t c . - p u e d e contribuir al diagnóstico diferencial: véase capítulo correspondiente. En la p l e u r i t i s t u b e r c u l o s a el l í q u i d o p r e s e n t a a u m e n t o del interferon gamma. Biopsia pleural. P o r p u n c i ó n , debe p r a c t i c a r s e en los c a s o s d u d o s o s . El cultivo de la biopsia pleural es m á s s e n s i b l e que su estudio histopa-

t o l ó g i c o y que el c u l t i v o del derrame p l e u r a l en la p l e u r i t i s t u b e r c u losa. Lavado broncoalveolar. P e r m i t e recoger a b u n d a n t e s eosinófilos y confirmar el diagnóstico en los infiltrados p u l m o n a r e s .

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S Í N D R O M E DE LOEFFLER (infiltrado eosinófilo) Hemograma. C o n s t i t u y e e l e x a m e n m á s c a r a c t e r í s t i c o e n e s t a a f e c t a c i ó n ; l e u c o c i t o s i s d i s c r e t a o m o d e r a d a c o n eosinofilia m á s o m e n o s m a r c a d a en la fórmula. Esputo. C o n t i e n e t a m b i é n n u m e r o s o s eosinófilos. Heces. P u e d e n d e m o s t r a r la p r e s e n c i a de h e l m i n t o s y h u e v o s de e s t o s parásitos. Química hemática. IgE n o t a b l e m e n t e elevada. Criterio clínico. Una serie de infestaciones parasitarias y varias micosis pueden ocasionar, como es sabido, eosinofilia, y en ellas pueden aparecer infiltrados pulmonares. Son las «eosinofilias pulmonares»: amebiasis, triquinosis, ascaridiasis, clonorquiasis, coccidiomicosis, aspergilosis, eosinofilia tropical, hidatidosis, etc., pero también ciertas colagenosis como la periarteritis nodosa y las angeítis, granulomatosis alérgicas tipo Churg-Strauss, o pueden ser debidas a fármacos. Existe una forma idiopática.

TUBERCULOSIS

PULMONAR

Véase también «Tuberculosis en general». 1.

Tuberculosis

«abierta».

Examen de esputo. T e ñ i d a la e x t e n s i ó n por el m é t o d o Z i e h l , d e m u e s t r a la presencia de bacilos acidorresistentes («baciloscopia» positiva). B a s t a la e s t i m a c i ó n a p r o x i m a d a « a b u n d a n t e s » (10 o m á s por c a m p o ) , « e s c a s o s » (de 1 a 9) o «raros» ( m e n o s de 1 por c a m p o ) . S i n o s e o b s e r v a n b a c i l o s d e K o c h , debe p r o c e d e r s e , e n los c a s o s sospechosos, a nuevo e x a m e n de la b a c i l o s c o p i a por fluorescencia, que permite visualizar mejor los b a c i l o s cuando son escasos, y, en caso n e c e s a r i o , al cultivo del esputo. Para acelerar el p r o c e s o del cul tivo s e h a n d i s e ñ a d o n u e v o s m é t o d o s , entre los q u e d e s t a c a e l B A C T E C ( r a d i o m é t r i c o ) , M B - S e p t i C h e c k (bifásico) y otros. Otra r e c i e n t e aportación es la amplificación e n z i m á t i c a del A D N por PCR, que m e j o r a la s e n s i b i l i d a d y la rapidez. Se p u e d e n obtener sondas c o m e r c i a l e s de A D N para diferenciar las distintas m i c o b a c t e r i a s en los cultivos. S i e l enfermo n o e x p e c t o r a (niños) debe e x a m i n a r s e e l s e d i m e n t o gástrico r e c o g i d o por sonda.

2.

Actividad

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del proceso

VSG. A c e l e r a d a , e n m a y o r o m e n o r g r a d o . S u e v o l u c i ó n e n e l t i e m p o sirve de í n d i c e p r o n ó s t i c o . Proteína C reactiva, p o s i t i v a t a m b i é n en la fase a g u d a y r e a g u d i z a c i ó n del p r o c e s o . Anemia d i s c r e t a o m o d e r a d a . Intradermorreacción a la t u b e r c u l i n a ( a c t u a l m e n t e se u t i l i z a la P P D , u n a t u b e r c u l i n a purificada). S e i n y e c t a u n a d é c i m a ( 5 U T ) y l a l e c t u r a s e h a c e no antes de las 72 h o r a s , y se e x p r e s a en m i l í m e t r o s (no en cruces) el diámetro de la pápula, c o n s i d e r á n d o s e positiva a partir de 5 m m , lo q u e s i g n i f i c a contagio e infección p o r el b a c i l o , p e r o no n e c e s a r i a m e n t e actual n i activa. Proteinograma. El a u m e n t o de alfaglobulina y, c o n c r e t a m e n t e , de la fracc i ó n « h a p t o g l o b i n a » o m u c o p r o t e í n a alfa-2 es frecuente en todos los t u b e r c u l o s o s e v o l u t i v o s , c o n s t i t u y e n d o e l l l a m a d o « í n d i c e d e haptog l o b i n a » , un m e d i o m á s de seguir el c u r s o del p r o c e s o . Colesterol. D i s m i n u y e p r o p o r c i o n a l m e n t e a la gravedad, c o n s t i t u y e n d o un dato de v a l o r p r o n ó s t i c o . Cetosteroides. D i s m i n u y e su e l i m i n a c i ó n u r i n a r i a en los c a s o s graves o avanzados.

T R O M B O E M B O L I S M O P U L M O N A R (TEP) Hemograma. A n e m i a moderada, si es extenso, después del episodio e m b ó lico. M o m e n t á n e a m e n t e , leucocitosis neutrófila discreta (+ 1 1 . 0 0 0 / p l ) . A v e c e s , ligera t r o m b o c i t o s i s (> 3 5 0 . 0 0 0 / p l ) . VSG. Acelerada, en m a y o r o m e n o r grado, en m á s del 4 0 % de c a s o s . Química hemática. B i l i r r u b i n a a l t a , a cifras d i s c r e t a s , a p a r t i r d e l s e g u n d o o t e r c e r día. A u m e n t a n las g l o b u l i n a s alfa y g a m m a . Lactato deshidrogenase elevada. L a s t r a n s a m i n a s a s no se a l t e r a n a p r e c i a b l e m e n t e , a no s e r q u e a p a r e z c a un cor pulmonale a g u d o y se p r o d u z c a u n a e s t a s i s h e p á t i c a : e m b o l i a s graves, infarto m a s i v o y ent o n c e s a b a s e de G O T . Los productos de degradación de la fibrina ( P D F ) a u m e n t a n d e u n a forma m u y n o t a b l e e n e l s u e r o e n l a s p r i m e ras 4 8 h o r a s del TEP. Hemostasia. T i e m p o de p r o t r o m b i n a l i g e r a m e n t e p r o l o n g a d o . F i b r i n ó geno a u m e n t a d o y p l a s m i n ó g e n o r e d u c i d o ; fibrinopéptido A aum e n t a d o . P u e d e e x i s t i r un d é f i c i t de antitrombina III c o m o c a u s a n te d e l TEP. Gasometría arterial. D e s c e n s o de la P a 0 y de la P a C 0 , c o n alcalosis respiratoria, según la e x t e n s i ó n del p r o c e s o . Esputo. H e m o p t o i c o , i n c o n s t a n t e . Derrame pleural. Si e x i s t e , s u e l e s e r h e m o r r á g i c o , p e r o al p r i n c i p i o es pajizo; a m e n u d o , c o n a b u n d a n t e s eosinófilos y t a m b i é n algunos n e u trófilos y linfocitos. A u n q u e lo c o r r i e n t e es que p r e d o m i n e n las c é l u las m e s o t e l i a l e s . 2

2

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Orina. Fibrinopéptido A elevado en orina en las p r i m e r a s 24 horas (descartar p r o c e s o s activadores de los factores de c o a g u l a c i ó n : n e o p l a s i a s , distrés respiratorio del adulto). Dímero D. La d e t e r m i n a c i ó n c u a n t i t a t i v a de l a s c o n c e n t r a c i o n e s de dímero D , m e d i a n t e t é c n i c a s d e E L I S A , p u e d e s e r v i r c o m o p r u e b a de v a l o r a c i ó n s e l e c t i v a en el d i a g n ó s t i c o de TEP. U n a c o n c e n t r a c i ó n cuantitativa de dímero D menor de 5 0 0 ng/ml hace improbable el diagnóstico de EP (Goldhaber). Criterio clínico. La clínica, el ECGyla gammagrafía o la TChelicoidal -aparte de la radiografía- superan al examen de laboratorio en el diagnóstico de la embolia pulmonar, ya que sólo el 10% de éstas producen infarto. Los PDF corroboran el diagnóstico en los primeros días. Si CPK-MB y LDHi yLDH son normales, puede excluirse el infarto de miocardio. 2

H E M O S I D E R O S I S P U L M O N A R IDIOPÁTICA Hemograma. A n e m i a h i p o c r o m a , a b r o t e s : c o n r e t i c u l o c i t o s i s . U n 2 0 % de eosinofilia. L e u c o c i t o s i s neutrófila en las fases febriles. Esputo. H e m o p t o i c o : a v e c e s h e m o p t i s i s c o p i o s a s , e p i s ó d i c a s . El esputo p r e s e n t a macrófagos c o n hemosiderina fuera de estos brotes. Pruebas de coagulación y hemostasia. Normales. Química hemática. Sideremia baja (ferropenia). Hiperbilirrubinemia ocasional. Hipertransferrinemia y d e s c e n s o del í n d i c e de saturación de la transferrina. Médula ósea. E s c a s o s sideroblastos, e x p r e s i ó n i n e q u í v o c a de ferropenia (Farreras). Hierro m e d u l a r e s c a s o o ausente. Serología. A g l u t i n i n a s frías, i n c o n s t a n t e m e n t e . Lavado broncoalveolar. Más del 2 0 % de los macrófagos son siderófagos, cargados de h e m o s i d e r i n a . Criterio clínico. Aparece a brotes, en ni coagulopatía u otra causa conocida. abdominales por infarto intestinal.

niños, Suele

sin vasculitis, nefropatía acompañarse de crisis

PROTEINOSIS ALVEOLAR Hemograma. L e u c o c i t o s i s frecuente. Esputo. C o n t i e n e m a t e r i a l P A S - p o s i t i v o y c u e r p o s b i r r e f r i n g e n t e s , proc e d e n t e s del surfactante alveolar d e s p r e n d i d o . Biopsia pulmonar. Infiltración septal. A l v é o l o s r e l l e n o s de m a t e r i a l proteico, grumoso y laminar, con positividad al PAS. Es una mucoproteína con colesterol. Química hemática. E l e v a c i ó n de LDH. Prueba de la fenolsulftaleína. Su i n y e c c i ó n intravenosa da lugar a la elim i n a c i ó n p r o l o n g a d a del c o l o r a n t e e n los esputos.

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Lavado broncoalveolar. C o n t i e n e g r u m o s p r o t e i c o s y m a c r ó f a g o s . p e c t o l e c h o s o . U t i l i d a d terapéutica.

As-

N E U M O N I T I S POR H I P E R S E N S I B I L I D A D . P U L M Ó N DE GRANJERO Hemograma. P u e d e a p a r e c e r l e u c o c i t o s i s en fases agudas, c o m p l i c a d a s . E o s i n o f i l i a frecuente. Bioquímica. A u m e n t o de la p r o t e í n a C r e a c t i v a . El f a c t o r r e u m a t o i d e p u e d e ser p o s i t i v o . Serología. A u m e n t o de inmunoglobulinas IgG, IgM o IgA. Precipitinas frente a antígeno causal (Micropolyspora faeni en el p u l m ó n de granjero]. Pruebas de función respiratoria. P a t r ó n r e s t r i c t i v o , c o n difusión disminuida. Lavado broncoalveolar. L i n f o c i t o s i s c o n p r e d o m i n i o C D 8 , c o n c o c i e n t e C D 4 / C D 8 inferior a 1. A u m e n t o de m a s t o c i t o s . F e n o t i p o l i n f o c i t a r i o CD3+, CD8+, C D 1 7 + , C D 1 6 .

ENFERMEDAD DE CÉLULAS DE L A N G E R H A N S (histiocitosis X) Pruebas de función respiratoria. D e s c e n s o o c a s i o n a l de la difusión. R e s t r i c c i ó n e n casos avanzados; c o n m e n o s f r e c u e n c i a o b s t r u c c i ó n . Biopsia pulmonar. G r a n u l o m a s o proliferación intersticial de h i s t i o c i t o s maduros. A l m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o , los histiocitos p r e s e n t a n estructuras c a r a c t e r í s t i c a s . A d e m á s , fibrosis y eosinófilos. Lavado broncoalveolar. A b u n d a n t e s c é l u l a s : m a c r ó f a g o s ( 7 0 % ] y, adem á s , c é l u l a s de Langerhans, neutrófilos, eosinófilos y linfocitos. Criterio clínico. Un cuadro es sospechoso de histiocitosis X, ples nodulos bilaterales, fibrosis rax frecuente. La enfermedad de tian son también histiocitosis

crónico de disnea y tos con afección general si, además, en el pulmón aparecen múltiintersticial y aspecto en panal. NeumotoLetterer-Siwe y la de Hand-Sch üller-Chrisde localización y gravedad distintas.

FIBROSIS P U L M O N A R I D I O P Á T I C A Pruebas de función respiratoria. R e s t r i c c i ó n grave y d i s m i n u c i ó n de la difusión. Lavado broncoalveolar. E l e v a d o porcentaje de células inflamatorias, c o n m a y o r f r e c u e n c i a n e u t r o f i l i a (peor p r o n ó s t i c o ) , y e n m e n o r m e d i d a p r e d o m i n i o linfocitario (buena r e s p u e s t a a esteroides).

nico

Criterio clínico. La biopsia es generalmente innecesaria, con cuadro clíy radiológico compatible, sobre todo en pacientes de edad avanzada.

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Capítulo

EL LABORATORIO EN PATOLOGÍA DIGESTIVA E. Macías

ESTÓMAGO

Gastritis a g u d a S e trata d e l e s i o n e s m u c o s a s agudas del e s t ó m a g o q u e p u e d e n t e n e r r e l a c i ó n c o n la t o m a de antiinflamatorios no e s t e r o i d e o s , a l c o h o l o cáust i c o s , así c o m o e n e l c o n t e x t o d e u n a e n f e r m e d a d grave ( t r a u m a t i s m o s , sepsis, q u e m a d u r a s ) . E n e l e s t u d i o del c o n t e n i d o g á s t r i c o p u e d e ser e v i d e n t e l a p r e s e n c i a d e s a n g r e d e s p u é s d e 2-5 días d e l i n i c i o d e l estrés grave ( q u e m a d u r a s , s e p s i s , p o s t r a u m á t i c o , e t c . ) . E l d i a g n ó s t i c o s e e s t a b l e c e por e n d o s c o p i a o b j e t i v á n d o s e e r o s i o n e s agudas que, i n i c i a l m e n t e , p u e d e n ser p e t e q u i a s y, posteriormente, progresan h a c i a úlceras de diferente tamaño. Estas l e s i o n e s p u e d e n c i c a t r i z a r r á p i d a m e n t e o p r o g r e s a r i n v a d i e n d o la subm u c o s a y perforar i n c l u s o la serosa. El v ó m i t o o aspirado gástrico s u e l e presentar a b u n d a n t e m o c o , sangre y, en o c a s i o n e s , e x i s t e n l e u c o c i t o s en el e s t u d i o detallado. En el estudio del jugo gástrico la s e c r e c i ó n acida está d i s m i n u i d a , e x c e p t o en los traumatismos craneales en los que suele estar aumentada, por lo que las l e s i o n e s p u e d e n afectar t a m b i é n al d u o d e n o . E n a l g u n o s c a s o s d e i n t o x i c a c i ó n p o r f á r m a c o s o t ó x i c o s p u e d e ser n e c e s a r i o realizar sondaje nasogástrico para lavado gástrico.

Gastritis crónica T a m b i é n se d e n o m i n a gastritis no atrófica, t i p o B o s u p e r f i c i a l y el a g e n t e e t i o l ó g i c o p r i n c i p a l es Helicobacter pylori. E x i s t e un i n f i l t r a d o inflamatorio agudo i n i c i a l m e n t e luego aparece un infiltrado de tipo crón i c o c o n p r e s e n c i a d e l i n f o c i t o s q u e p u e d e n formar f o l í c u l o s l i n f o i d e s . Las g l á n d u l a s e s t á n r e s p e t a d a s y no e x i s t e atrofia de la m u c o s a . El pro-

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c e s o inflamatorio se s u e l e l o c a l i z a r p r e f e r e n t e m e n t e en el antro, y p u e d e a p a r e c e r m e t a p l a s i a g á s t r i c a e n e l d u o d e n o , s u s c e p t i b l e d e ser c o l o n i zada por Helycobacter pylori. El diagnóstico de Helycobacter pylori se p u e d e realizar de varias m a neras: p r u e b a s s e r o l ó g i c a s ( d e t e r m i n a c i ó n y c u a n t i f i c a c i ó n de a n t i c u e r p o s a n t i - H e l y c o b a c t e r e n s a n g r e ) , test d e a l i e n t o c o n u r e a m a r c a d a c o n C (con la u r e a s a del g e r m e n la u r e a se d e s d o b l a y se e l i m i n a el c a r b o n o m a r c a d o por la e s p i r a c i ó n ) , y p r u e b a s directas c o n la m u e s t r a de b i o p s i a o b t e n i d a por e n d o s c o p i a , b i e n v i s u a l i z á n d o l a al m i c r o s c o p i o o m e d i a n t e la i n c l u s i ó n de la m u e s t r a en un p o c i l i o c o n urea ( c a m b i a el c o l o r en caso de e x i s t i r ureasa p r o d u c i d a por el g e r m e n ) . En cuanto al quimismo gástrico, suele existir hipoclorhidria o aclorhidria. 13

Gastritis a u t o i n m u n e Se c o n o c e t a m b i é n c o m o gastritis t i p o A y es u n a f o r m a de gastritis c r ó n i c a que afecta p r i n c i p a l m e n t e , al c u e r p o y fundas g á s t r i c o s produc i e n d o atrofia y p é r d i d a de las c é l u l a s parietales p o r lo que e x i s t e dismin u c i ó n de la s e c r e c i ó n acida (aclorhidria) e v i d e n c i a b l e en el estudio del q u i m i s m o gástrico. La p é r d i d a de las c é l u l a s p a r i e t a l e s r e d u c e o a n u l a la p r o d u c c i ó n de factor intrínseco, necesario para la absorción de v i t a m i n a B i . En el hemograma puede detectarse anemia con aumento de volumen corpusc u l a r (cuadro c l í n i c o que r e c i b e e l n o m b r e d e a n e m i a p e r n i c i o s a ) . La gastrina se encuentra elevada debido a que las células G del antro gástrico no tienen el freno del ácido por lo que se p r o d u c e u n a hiperplasia de d i c h a p o b l a c i ó n celular. El p e p s i n ó g e n o I sérico suele estar d i s m i n u i d o al existir un descenso del n ú m e r o de células principales de la m u c o s a gástrica. E n e l 9 0 % d e los c a s o s e x i s t e n a n t i c u e r p o s contra las c é l u l a s parietales y en un 6 0 % , a n t i c u e r p o s contra el factor i n t r í n s e c o . 2

Gastritis eosinofílica L a l e s i ó n c o n s i s t e e n l a p r e s e n c i a d e u n infiltrado i n f l a m a t o r i o c o n p r e d o m i n i o de los eosinófilos que afecta al antro gástrico. P u e d e afectar a la m u c o s a , s u b m u c o s a o serosa. En el h e m o g r a m a suele existir eosinofilia hasta en el 8 0 % de los c a s o s . E n o c a s i o n e s , l a IgE s e e n c u e n t r a elevada. A p a r e c e a n e m i a ferrop é n i c a c u a n d o e x i s t e n u l c e r a c i o n e s gástricas.

Enfermedad de Ménétrier Se p r o d u c e u n a h i p e r p l a s i a de la m u c o s a que da lugar a u n o s pliegues gástricos m u y gruesos de a p a r i e n c i a c e r e b r o i d e . La superficie p u e d e ser de a s p e c t o p o l i p o i d e o o p r e s e n t a r alguna erosión.

BRONQUIOLITIS OBLITERANTE C O N N E U M O N Í A O R G A N I Z A D A (BONO) VSG. E l e v a d a g e n e r a l m e n t e . A u m e n t o de la p r o t e í n a C r e a c t i v a ( 8 0 % ) . Lavado broncoalveolar. Celularidad a u m e n t a d a c o n p r e d o m i n i o linfocitario; d e s c e n s o del c o c i e n t e D 4 / D 8 . O c a s i o n a l m e n t e , m a s t o c i t o s y células plasmáticas. Biopsia transbronquial. Tejido de granulación e n v í a s aéreas distales, c o n i n f l a m a c i ó n del al véol o. Macrófagos frecuentes.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders. 3rd ed. McGraw-Hill; 2002. Fraser and Pares. Diagnosis of Diseases of the Chest. 4th ed. Wb Saunders; 1999. Grapo. Glassroth, Karlinsky and King. Baum's Textbook of Pulmonary Diseases. 7th ed. Lippincott-Raven; 2003. Murray-Nadel. Textbook of Respiratory Medicine. 4th ed. WB Saunders; 2 0 0 5 .

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A l e s t u d i o m i c r o s c ó p i c o e x i s t e u n a gran h i p e r p l a s i a d e l a s c é l u l a s m u c o s a s de la s u p e r f i c i e y de l a s f o v e o l a s g l a n d u l a r e s lo q u e o c a s i o n a u n a gran t o r t u o s i d a d de la m u c o s a . Las c é l u l a s p a r i e t a l e s y p r i n c i p a l e s son r e e m p l a z a d a s p o r c é l u l a s m u c o s a s . E n l a l á m i n a p r o p i a p u e d e e x i s tir un e s c a s o infiltrado inflamatorio l i n f o c í t i c o . Las s e c r e c i o n e s de á c i d o y p e p s i n a se e n c u e n t r a n d i s m i n u i d a s . En el p r o t e i n o g r a m a s e p u e d e o b j e t i v a r h i p o p r o t e i n e m i a p o r p é r d i d a d e prot e í n a s h a c i a la luz d e l estómago a p a r e c i e n d o a v e c e s e d e m a s generalizados causados por la h i p o a l b u m i n e m i a . La hemorragia digestiva no es frecuente. El test de a l b ú m i n a con c r o m o m a r c a d o es patológico debido a las pérdidas p r o t e i c a s .

Ulcus péptico S e trata d e u n a u l c e r a c i ó n l i m i t a d a a l a m u c o s a q u e p e n e t r a e n l a muscularis mucosae. A f e c t a a áreas de la m u c o s a d i g e s t i v a e x p u e s t a s al á c i d o y a la p e p s i n a . Las l o c a l i z a c i o n e s m á s f r e c u e n t e s s o n el b u l b o d u o d e n a l y el e s t ó m a g o , s i e n d o m á s raras la s e g u n d a p o r c i ó n d u o d e n a l y el y e y u n o p r o x i m a l . Se p r o d u c e al r o m p e r s e el e q u i l i b r i o entre el á c i d o c l o r h í d r i c o y la b a r r e r a m u c o s a p o r d i v e r s o s m e c a n i s m o s f i s i o p a t o l ó g i c o s . E n e l ulcus d u o d e n a l t i e n e m u c h a i m p o r t a n c i a la h i p e r s e c r e c i ó n de C1H, es decir, un pH bajo en el bulbo duodenal. Tanto el incremento de la masa de c é l u l a s p a r i e t a l e s , u n a e x c e s i v a r e s p u e s t a a los e s t í m u l o s c o m o u n aum e n t o de la liberación de gastrina contribuyen a elevar la s e c r e c i ó n a c i d a . T a m b i é n f a v o r e c e n e l m e d i o á c i d o del b u l b o d u o d e n a l e l v a c i a m i e n t o rápido del estómago, c o n neutralización insuficiente del jugo gástrico y por parte del páncreas, una p r o d u c c i ó n insuficiente de bic a r b o n a t o . En el ulcus gástrico t i e n e m a y o r i m p o r t a n c i a el fracaso en la citoprotección. E n e l e s t u d i o del q u i m i s m o g á s t r i c o e n p a c i e n t e s c o n ulcus d u o d e nal se observa que la secreción basal y el pico m á x i m o de secreción a c i d a tras la e s t i m u l a c i ó n c o n p e n t a g a s t r i n a s o n s u p e r i o r e s a los de los sujetos n o r m a l e s . La s e c r e c i ó n de á c i d o en el ulcus g á s t r i c o se e n c u e n tra igual o d i s m i n u i d a en c o m p a r a c i ó n c o n la p o b l a c i ó n g e n e r a l . Existe una b u e n a correlación entre la concentración sérica de peps i n ó g e n o I y el M A O (maximal acid output) tras la e s t i m u l a c i ó n c o n p e n t a g a s t r i n a . U n 5 0 % d e l o s p a c i e n t e s c o n ulcus d u o d e n a l t i e n e n n i v e l e s de p e p s i n ó g e n o I e l e v a d o s . En el hemograma es posible objetivar en ocasiones anemia hipoc r ó m i c a e n r e l a c i ó n c o n p é r d i d a s s a n g u í n e a s d e distinta i n t e n s i d a d . E n el caso de úlceras complicadas por perforación puede existir leucocitosis con neutrofilia. Cuando hay pérdidas hemáticas pequeñas el estudio de sangre o c u l t a e n h e c e s p u e d e ser p o s i t i v o . S i l a h e m o r r a g i a e s d e m a y o r i n t e n s i d a d , las h e c e s s o n c a r a c t e r í s t i c a s p o r s u c o l o r ( n e g r a s ) , t e x t u r a (pas-

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El laboratorio en las enfermedades

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t o s a s ) y o l o r (fétidas) p o r l o q u e l a c o m p r o b a c i ó n a n a l í t i c a e s i n n e c e saria. El diagnóstico de i n f e c c i ó n por Helicobacter pylori se realiza por m é todos no i n v a s i v o s o a través de la e n d o s c o p i a . 1. M é t o d o s no i n v a s i v o s : a) S e r o l o g í a . Se d e t e c t a n m e d i a n t e E L I S A IgG o IgA dirigidas c o n t r a v a r i o s a n t í g e n o s e s p e c í f i c o s del HP. La s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i dad s u p e r a n e l 9 0 % . U n a progresiva d i s m i n u c i ó n d e los títulos s e a s o c i a c o n e r r a d i c a c i ó n del HP. b) Test de aliento. Se utiliza C para m a r c a r la urea ingerida por el pac i e n t e . P o r e f e c t o de la u r e a s a de H. pylori se d e s c o m p o n e y se m i d e e l C 0 * espirado e n e l aliento. L a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d s o n c o m p a r a b l e s a la serología. Se p u e d e s o l i c i t a r 4 s e m a n a s después de t e r m i n a d o el tratamiento de erradicación. El resultado puede verse afectado por artefactos por la t o m a de o m e p r a z o l , antibiót i c o s o preparados c o n b i s m u t o . 2. M é t o d o s i n v a s i v o s : a) P r u e b a de u r e a s a en b i o p s i a antral. Es el m é t o d o m á s r á p i d o para detectar el HP en p a c i e n t e s s o m e t i d o s a e n d o s c o p i a . La ureasa prod u c i d a por e l H P c o n v i e r t e l a urea e n a m o n i o y C 0 m o d i f i c a n d o el pH del m e d i o y p r o v o c a n d o el c a m b i o de color que define la r e a c c i ó n c o m o positiva. E l viraje s u e l e ocurrir e n l a p r i m e r a hora, a u n q u e p u e d e retrasarse h a s t a el día siguiente. b) Histología. Se define la p r e s e n c i a o a u s e n c i a de H. pylori t i ñ e n d o la muestra con Giemsa. Para la comprobación de la erradicación de H. pylori se prefiere la serología o el test de aliento. c) Cultivo. Es útil en aquellos c a s o s en los que no se ha c o n s e g u i d o la e r r a d i c a c i ó n y se d e s e a evaluar la s e n s i b i l i d a d de los a n t i b i ó t i c o s y orientar la terapia posterior. En el caso de que e x i s t a H. pylori a s o c i a d o a ulcus d u o d e n a l se d e b e erradicar c o n u n a pauta triple ( o m e p r a z o l - c l a r i t r o m i c i n a - a m o x i c i l i n a ) ya que cicatriza las lesiones, disminuye la recidiva y sus c o m p l i c a c i o n e s (hemorragia y perforación). 13

2

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S í n d r o m e de dumping o estado p o s t g a s t r e c t o m í a A p a r e c e por el paso de c o n t e n i d o gástrico no digerido en las asas y e y u n a l e s a l n o existir u n a f u n c i ó n p i l ó r i c a n o r m a l . E l h e m o g r a m a p u e d e d e s c u b r i r u n a a n e m i a h i p o c r ó m i c a ferropénica o h i p e r c r ó m i c a por déficit de v i t a m i n a B y ácido f ó l i c o . Es frecuente también la hiperglucemia postprandial precoz, seguida de h i p o g l u c e m i a que da lugar a s í n t o m a s de s u d o r a c i ó n , p a l p i t a c i o n e s y d e b i l i d a d profusa. En algunos p a c i e n t e s es frecuente la diarrea, g e n e r a l m e n t e postprandial, y de c a u s a m i x t a ( m o t o r a y por m a l d i g e s t i ó n ) . P u e d e e x i s t i r b i p o p o t a s e m i a e n algunos c a s o s . 1 2

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S í n d r o m e d e Zollinger-Ellison

Se t r a t a de un t u m o r de c é l u l a s A P U D (Amine Precursor Uptake Decarboxilase) caracterizado por h i p e r s e c r e c i ó n acida, ú l c e r a s m ú l t i p l e s y m i n o r a c i ó n , g e n e r a l m e n t e p a n c r e á t i c a , de c é l u l a s no b e t a secretoras de gastrina. S e d e b e s o s p e c h a r esta e n t i d a d a n t e l a p r e s e n c i a d e m ú l t i p l e s ú l c e ras en l o c a l i z a c i o n e s a t í p i c a s , c o m o en la segunda p o r c i ó n duodenal. Si en el estudio del q u i m i s m o gástrico se observa u n a s e c r e c i ó n b a s a l superior al 6 0 % del PAO, es un criterio diagnóstico de gran e s p e c i f i c i d a d de esta entidad. El diagnóstico se c o n f i r m a c o n la p r u e b a de la s e c r e t i n a y del c a l c i o ( a u m e n t a la g a s t r i n e m i a ) . L o s v a l o r e s del p e p s i n ó g e n o I s é r i c o s u e l e n estar b a s t a n t e e l e v a d o s . La d e t e r m i n a c i ó n de gastrina en suero superior a 1.000 pg/ml en p a c i e n t e s c o n c l í n i c a c o m p a t i b l e p e r m i t e e s t a b l e c e r e l diagnóstico.

A d e n o c a r c i n o m a gástrico El a d e n o c a r c i n o m a gástrico es un t u m o r derivado del tejido glandular gástrico c o n u n a d i s t r i b u c i ó n irregular s i e n d o los p a í s e s d e m a y o r i n c i dencia Japón, Chile y Costa Rica. Se puede revelar por la aparición de d o l o r a b d o m i n a l , d i s p e p s i a , p é r d i d a d e p e s o , h e m o r r a g i a digestiva alta y o b s t r u c c i ó n , entre otras m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s . La e n d o s c o p i a p e r m i t e u n a i n s p e c c i ó n directa de la m u c o s a y la t o m a d e m ú l t i p l e s b i o p s i a s (de los b o r d e s d e u n a l e s i ó n u l c e r o s a ) , a s í c o m o r e a l i z a r c i t o l o g í a s p o r c e p i l l a d o (del fondo y de los b o r d e s de la u l c e r a c i ó n ) . En o c a s i o n e s el r e s u l t a d o es negativo d e b i d o a q u e la t u m o r a c i ó n es s u b m u c o s a y la t o m a es s u p e r f i c i a l . El e s t u d i o c i t o l ó g i c o del l a v a d o gástrico p r o p o r c i o n a un alto r e n d i m i e n t o diagnóstico en algunos centros. En el estudio del jugo gástrico suele existir u n a d i s m i n u c i ó n de la acidez ( h i p o c l o r h i d r i a o a c l o r h i d r i a ) d e b i d o a la p r e s e n c i a de atrofia gástrica. E n e l c a s o d e q u e e l a d e n o c a r c i n o m a s e i m p l a n t e sobre u n a ú l c e r a gástrica, la a c i d e z p u e d e ser n o r m a l por lo que el a n á l i s i s del q u i m i s m o gástrico t i e n e u n valor l i m i t a d o . E n e l h e m o g r a m a f r e c u e n t e m e n t e s e d e t e c t a a n e m i a , q u e p u e d e ser h i p o c r o m a o n o r m o c r o m a . La V S G suele estar elevada. P u e d e existir h i p o a l b u m i n e m i a y a u m e n t o de la f r a c c i ó n a-2 en el p r o t e i n o g r a m a . La alteración de las p r u e b a s de f unción h e p á t i c a sugiere a f e c t a c i ó n metastás i c a del hígado. L o s m a r c a d o r e s t u m o r a l e s c o m o e l C E A (antígeno c a r c i n o e m b r i o n a rio) y el C A 7 2 . 4 (más e s p e c í f i c o en c á n c e r gástrico) s u e l e n estar elevados.

L i n f o m a gástrico Se trata de un t u m o r o r i g i n a d o a p a r t i r d e l t e j i d o l i n f o i d e de la lámina propia, siendo generalmente linfomas no hodgkinianos tipo

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MALT (mucosa associated lymphoid tisssue). Existe u n a r e l a c i ó n entre el d e s a r r o l l o de e s t o s l i n f o m a s y la i n f e c c i ó n p o r H. pylori p o r lo q u e e x i s t e n r e g r e s i o n e s tras l a s p a u t a s e r r a d i c a d o r a s e n l i n f o m a s d e b a j o grado. E n l a radiología s e s u e l e n manifestar c o m o defectos d e r e p l e c i ó n c o n m á r g e n e s l i s o s o c o m o p l i e g u e s hipertróficos. La i m a g e n p u e d e confundirse c o n la del a d e n o c a r c i n o m a gástrico. En el e s t u d i o e n d o s c ó p i c o se objetivan grandes pliegues gástricos u l c e r a d o s y e d e m a t o s o s a c o m p a ñ a dos de u n a i m a g e n en e m p e d r a d o u l c e r a d o rojo i n t e n s o . Se deben b i o p siar las z o n a s u l c e r a d a s e i n c l u s o r e a l i z a r b i o p s i a s o b r e b i o p s i a y a q u e a u m e n t a el r e n d i m i e n t o d i a g n ó s t i c o al tratarse de u n a t u m o r a c i ó n submucosa.

INTESTINO DELGADO G a s t r o e n t e r i t i s infecciosa Se manifiesta por s í n t o m a s del tubo digestivo superior (náuseas, v ó m i t o s , m o l e s t i a s a b d o m i n a l e s ) o p o r diarrea. P u e d e ser originada p o r v i r u s , b a c t e r i a s o p a r á s i t o s . El m e c a n i s m o de daño p u e d e ser no inflama to r io estando v i n c u l a d o a la p r o d u c c i ó n de e n t e r o t o x i n a s ( S . aureus, C. perfringens, E. coli enterotoxigénico, Cryptosporidium, etc.), mientras que otras v e c e s el m e c a n i s m o l e s i o n a l es de n a t u r a l e z a inflamatoria p o r la a c c i ó n e n t e r o i n v a s i v a de los g é r m e n e s o por su c a p a c i d a d productora de c i t o t o x i n a s [Salmonella, E. coli e n t e r o h e m o r r á g i c o , E. coli enteroinvasivo, Shigella, Rotavirus, Entamoeba histolytica, etc.). En ocasiones el m e c a n i s m o es mixto [Aeromonas, Giardia lamblia, etc.). En el h e m o g r a m a se observa l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia si el c u a d r o es de origen b a c t e r i a n o , m o n o c i t o s i s si es viral o eos inof i l i a si se trata de parásitos. Los parámetros analíticos de actividad inflamatoria (VSG, p r o t e í n a C reactiva, etc.) se h a l l a n f r e c u e n t e m e n t e e l e v a d o s . Si el estado del p a c i e n t e es grave p u e d e existir l e u c o p e n i a y v a r i a c i o n e s en los parámetros de la c o a g u l a c i ó n por c o a g u l o p a t í a de c o n s u m o . L a p r e s e n c i a d e v ó m i t o s y / o diarrea p e r s i s t e n t e s p u e d e n d e t e r m i n a r u n a d e s h i d r a t a c i ó n grave c o n a l t e r a c i o n e s h e m o d i n á m i c a s y r e n a l e s . En el c a s o de p r e d o m i n i o de la diarrea en el i o n o g r a m a s u e l e e x i s t i r h i p o p o t a s e m i a y acidosis, en c a m b i o en los vómitos se produce alcalosis m e t a b ó l i c a c o n h i p o c l o r e m i a , así c o m o h i p o p o t a s e m i a . T a m b i é n p u e d e existir hiponatremia, sobre todo si se utilizan líquidos sin electrólitos para la r e p o s i c i ó n . S i existe fiebre e s c o n v e n i e n t e realizar u n h e m o c u l t i v o para determinar la c o n v e n i e n c i a o no de tratamiento a n t i b i ó t i c o , según la c l í n i c a y el estado del p a c i e n t e . S e debe realizar u n estudio d e l e u c o c i t o s e n h e c e s c u a n d o s e s o s p e c h a diarrea inflamatoria. Si se observan m á s de 3 l e u c o c i t o s por c a m p o se c o n s i d e r a el test p o s i t i v o para diarrea de origen inflamatorio c o n sospecha de gérmenes enteroinvasivos [Shigella, Aeromonas, Campylobacter,

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Yersinia, Clostridium difficile, etc.). Los l e u c o c i t o s en sangre son negativos cuando se trata de Vibrio cholerae, E. coli enterotoxigénico y en aquellos m i c r o o r g a n i s m o s i m p l i c a d o s e n i n t o x i c a c i o n e s a l i m e n t a r i a s c o m o S. aureus, B. cereus y C. perfringens. En el coprocultivo habitual los enteropatógenos identificados son Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter y Aeromonas. Si existe i n g e s t a de m a r i s c o o s o s p e c h a de v i b r i o s se debe u t i l i z a r un m e d i o de cultivo e s p e c i a l . El e s t u d i o p a r a s i t o l ó g i c o de h e c e s i d e n t i f i c a Giardia lamblia, Cryptosporidium y Entamoeba histolytica. El estudio m i c r o s c ó p i c o en fresco p e r m i t e identificar en e s p e c i a l a m e b a s y Giardia. S e p u e d e n d e t e c t a r a n t í g e n o s virales ( a d e n o v i r u s , rotavirus, etc.) e n heces mediante análisis E L I S A o PCR. L a e x i s t e n c i a d e sangre e n h e c e s debe h a c e r s o s p e c h a r u n a e n t e r o c o litis p o r g é r m e n e s i n v a s i v o s o la e x i s t e n c i a de a m e b a s . La realización de serologías puede estar indicada en algunos casos seleccionados [Yersinia y Salmonella). El estudio e n d o s c ó p i c o del tubo digestivo s u p e r i o r es a c o n s e j a b l e en a q u e l l o s p a c i e n t e s e n los que e x i s t e s o s p e c h a d e giardiasis p a r a l a obt e n c i ó n d e aspirado d u o d e n a l . L a r e c t o s c o p i a p e r m i t e v i s u a l i z a r l a m u c o s a y o b t e n e r m u e s t r a s para c u l t i v o s y e s t u d i o h i s t o l ó g i c o en los c a s o s e n q u e e x i s t e n m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s d e t e n e s m o y diarrea s a n g u i nolenta.

E n f e r m e d a d celíaca Se d e n o m i n a t a m b i é n esprue no tropical, esprue c e l í a c o o enteropatía p o r s e n s i b i l i d a d al gluten. Se trata de un trastorno de m a l a b s o r c i ó n intestinal a c o m p a ñ a d o de atrofia o hipotrofia de v e l l o s i d a d e s i n t e s t i n a l e s que p r e s e n t a m e j o r í a c l í n i c a e h i s t o l ó g i c a tras la retirada del gluten de la dieta. Se debe a u n a r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a a n o r m a l a la ingesta de gluten en p e r s o n a s g e n é t i c a m e n t e p r e d i s p u e s t a s . E x i s t e n formas sintomáticas o c l á s i c a s c o n a p a r i c i ó n de diarrea c r ó n i c a , d i s t e n s i ó n a b d o m i n a l y pérdida de p e s o ; formas oligosintomáticas c o n c l í n i c a derivada de la ferropen i a y formas asintomáticas en las que sólo e x i s t e atrofia de v e l l o s i d a d e s i n t e s t i n a l e s . Las a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s de esta entidad son c o m u n e s c o n las p r e s e n t e s en otras e n f e r m e d a d e s que c u r s a n c o n m a l a b s o r c i ó n y dep e n d e n del tramo del tracto i n t e s t i n a l afectado. P u e d e existir a n e m i a m i c r o c í t i c a por ferropenia (la m á s c o m ú n e n l a e n f e r m e d a d c e l í a c a ) o b i e n ser m a c r o c í t i c a por déficit de folatos; la anem i a s e c u n d a r i a a déficit de v i t a m i n a B i es m á s rara debido a que el í l e o n t e r m i n a l e s e l t r a m o m e n o s a f e c t a d o . E n a l g u n o s c a s o s s e p u e d e observar l e u c o p e n i a y t r o m b o c i t o p e n i a . Si se c o m b i n a ferropenia y déficit de folato la a n e m i a p u e d e ser n o r m o c í t i c a . En los parámetros b i o q u í m i c o s se p u e d e objetivar h i p o c o l e s t e r o l e m i a , h i p o c a l c e m i a y n i v e l e s b a j o s de fósforo, c i n c y m a g n e s i o . En el p r o t e i n o g r a m a , e n los c a s o s s i n t o m á t i c o s , s e d e t e c t a h i p o a l b u m i n e m i a , q u e 2

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p u e d e p r o d u c i r e d e m a s . E n algunos casos a p a r e c e h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a c o m o ú n i c o hallazgo p a t o l ó g i c o . L o s n i v e l e s de v i t a m i n a s l i p o s o l u b l e s (A, D, E y K) se e n c u e n t r a n dism i n u i d o s . El déficit de factores d e p e n d i e n t e s de la v i t a m i n a K p r o d u c e un estado de h i p o c o a g u l a b i l i d a d c o n e l e v a c i ó n del t i e m p o de protrombina. La grasa en las h e c e s se detecta c o n el estudio de la digestión s i m p l e d e h e c e s (test c u a l i t a t i v o ) m e d i a n t e l a t i n c i ó n d e S u d á n . L a c u a n t i f i c a c i ó n de la grasa en h e c e s de 72 horas o test de Van de K a m e r es una p r u e b a m u y s e n s i b l e para evaluar la digestión y la a b s o r c i ó n de las grasas. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s y c o n u n a ingesta de 6 0 - 1 0 0 g de grasa/día, la e l i m i n a c i ó n de grasa p o r h e c e s no debe ser superior a 5 g/día. Si e x i s t e esteatorrea, las h e c e s s o n m a l o l i e n t e s , e s p u m o s a s , a m a r i l l e n t a s , líquidas y voluminosas. A s í m i s m o , s e p u e d e n r e a l i z a r otras p r u e b a s d e m a l a b s o r c i ó n d e hid r a t o s de c a r b o n o ( D - x i l o s a , t e s t de t o l e r a n c i a a la l a c t o s a , p r u e b a de a l i e n t o d e h i d r ó g e n o c o n l a c t o s a , e t c . ) , grasas ( p r u e b a d e a l i e n t o c o n t r i o l e í n a m a r c a d a ) , p r o t e í n a s (test d e G o r d o n ) , s a l e s b i l i a r e s ( p r u e b a d e l a l i e n t o c o n c o l i l g l i c i n a ) , v i t a m i n a B (test d e S c h i l l i n g ) , p r u e b a s de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o (test de a l i e n t o , c u l t i v o de aspirado duodenal). L o s m a r c a d o r e s s e r o l ó g i c o s s i r v e n para apoyar el d i a g n ó s t i c o de crib a d o en familiares de p r i m e r grado o para el s e g u i m i e n t o del curso de la e n f e r m e d a d y del c u m p l i m i e n t o de la dieta e x e n t a de gluten. Se p u e d e n determinar los a n t i c u e r p o s a n t i e n d o m i s i o , s i e n d o los de tipo IgA los m á s útiles para el d i a g n ó s t i c o debido a su e s p e c i f i c i d a d ( 1 0 0 % ) . La determin a c i ó n de a n t i c u e r p o s a n t i t r a n s g l u t a m i n a s a es m á s s e n c i l l a de realizar y p o s e e u n a gran s e n s i b i l i d a d y especificidad. L o s anticuerpos antigliadina IgA e IgG t i e n e n u n a e s p e c i f i c i d a d y s e n s i b i l i d a d m á s limitada. Para el diagnóstico de enfermedad celíaca es necesaria la obtención de u n a b i o p s i a d u o d e n a l p o r e n d o s c o p i a . La morfología es c a r a c t e r í s t i c a , pero no p a t o g n o m ó n i c a , p u d i e n d o e x i s t i r desde atrofia total de las v e l l o sidades intestinales hasta aumento de linfocitos intraepiteliales con arquitectura n o r m a l de las v e l l o s i d a d e s . E n e l tránsito i n t e s t i n a l c o n b a r i o e s f r e c u e n t e o b s e r v a r d i l u c i ó n del contraste debido al a u m e n t o del c o n t e n i d o l í q u i d o intraintestinal y fragmentación de la columna de contraste que da una imagen «en nevada» a u n q u e e l t r á n s i t o , e n l a s fases p r e c o c e s d e l a e n f e r m e d a d , p u e d e s e r totalmente normal. i 2

Enfermedad de Whipple S e trata d e u n a e n f e r m e d a d s i s t é m i c a c o n a f e c t a c i ó n m u l t i o r g á n i c a (intestino, c o r a z ó n , ganglios, p u l m ó n , h í g a d o , s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l , etc.) por l o que s u p r e s e n t a c i ó n c l í n i c a e s m u y variable s i e n d o l a f i e b r e , la diarrea y las artralgias el patrón m á s t í p i c o . L o s h a l l a z g o s d e laboratorio están r e l a c i o n a d o s c o n l a m a l a b s o r c i ó n : h i p o c a l c e m i a , h i p o c o l e s t e r o l e m i a , h i p o a l b u m i n e m i a , a n e m i a ferropé-

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n i c a e h i p o p r o t r o m b i n e m i a , entre otras. Si existe afectación del í l e o n terminal se produce déficit de vitamina B . La absorción de D-xilosa se e n c u e n t r a d i s m i n u i d a y suele h a b e r esteatorrea. L a i m a g e n e n d o s c ó p i c a del d u o d e n o - y e y u n o « e n granos d e m i j o » e s característica, aunque no patognomónica. El diagnóstico es histológico, o b s e r v á n d o s e u n a infiltración de l a l á m i n a p r o p i a del i n t e s t i n o delgado de macrófagos P A S - p o s i t i v o s que c o n t i e n e n b a c i l o s gr am pos i t i vos ; tamb i é n p u e d e n detectarse a l m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o . P o r t é c n i c a s d e P C R t a m b i é n se i d e n t i f i c a Tropheryma whippelli en los tejidos. El estudio baritado puede mostrar engrasamiento de los pliegues i n t e s t i n a l e s y en la TC se objetivan adenopatías. 1 2

Esprue tropical Se trata de una enfermedad malabsortiva de etiología no clara de z o n a s t r o p i c a l e s p u d i e n d o afectar t a n t o a l o s t u r i s t a s c o m o a l o s p r o p i o s n a t i v o s . L a c l í n i c a d e p e n d e del m o m e n t o e v o l u t i v o d e l a enfermedad. P u e d e n aparecer todas las alteraciones analíticas de los cuadros m a l a b s o r t i v o s : a n e m i a f e r r o p é n i c a , m e g a l o b l á s t i c a (por déficit de á c i d o fólico y vitamina B ) , hipoalbuminemia, hipoprotrombinemia, hipocol e s t e r o l e m i a , e t c . P u e d e existir esteatorrea y las pr uebas de la D - x i l o s a y de S c h i l l i n g son patológicas. Para el diagnóstico se p r e c i s a de u n a b i o p s i a d u o d e n a l s i e n d o el estudio h i s t o l ó g i c o i n e s p e c í f i c o . S u e l e o b s e r v a r s e a p l a n a m i e n t o d e v e l l o s i dades j u n t o c o n i n f i l t r a c i ó n d e c é l u l a s m o n o n u c l e a r e s . E n o c a s i o n e s s e observa atrofia v i l l o s i t a r i a total. El estudio r a d i o l ó g i c o m u e s t r a hallazgos p a r e c i d o s a los del resto de entidades malabsortivas. i 2

Abetalipoproteinemia Se trata de un trastorno hereditario ( a u t o s ó m i c o r e c e s i v o ) del m e t a b o l i s m o l i p i d i c o en el que existe déficit de síntesis de q u i l o m i c r o n e s y lipop r o t e í n a s d e m u y baja d e n s i d a d que p r o d u c e u n a v a c u o l i z a c i ó n l i p i d i c a de los e n t e r o c i t o s . L o s s í n t o m a s de falta de c r e c i m i e n t o o g a n a n c i a ponderal son p r e c o c e s (durante el p r i m e r a ñ o de vida). E n e l h e m o g r a m a s e observa a c a n t o s i s c o m o resultado d e l a alteración d e l a m e m b r a n a l i p i d i c a d e los h e m a t í e s . E n l a b i o q u í m i c a d e s t a c a n u n a c o n c e n t r a c i ó n inferior a 10 m g / d l de triglicéridos y de 50 m g / d l de c o l e s terol, así c o m o a u s e n c i a d e l i p o p r o t e í n a s e n e l suero. E x i s t e ú n i c a m e n t e a l t e r a c i ó n de la a b s o r c i ó n de grasas por lo q u e la D - x i l o s a se e n c u e n t r a dentro de los l í m i t e s de la n o r m a l i d a d . L o s n i v e l e s s é r i c o s de v i t a m i n a s l i p o s o l u b l e s están d i s m i n u i d o s . E l diagnóstico e s h i s t o l ó g i c o o b s e r v á n d o s e v e l l o s i d a d e s n o r m a l e s c o n gotas de l í p i d o s m u y a b u n d a n t e s en su superficie.

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Linfangiectasia intestinal

L a l i n f a n g i e c t a s i a i n t e s t i n a l p u e d e ser p r i m a r i a (entidad g e n é t i c a e n la que e x i s t e m a l a b s o r c i ó n de grasas y p é r d i d a de proteínas por b l o q u e o del s i s t e m a linfático intestinal) o adquirida (puede ser originada por entidades que c o n d i c i o n e n u n a o c l u s i ó n del sistema linfático c o m o en la pericarditis c o n s t r i c t i v a , fibrosis y t u m o r e s retroperitoneales, pancreatitis o t u b e r c u l o s i s i n t e s t i n a l ) . La c l í n i c a c o n s i s t e en la a p a r i c i ó n de edem a s y diarrea. En el h e m o g r a m a se observa linfopenia. Es característica la gran h i p o p r o t e i n e m i a p o r p é r d i d a s p r o t e i c a s d e b i d a s a la s u f u s i ó n de l i n f a a la luz i n t e s t i n a l . L a a l b ú m i n a , i n m u n o g l o b u l i n a s (IgA, IgG, I g M ) , transferrina, fibrinógeno, c e r u l o p l a s m i n a , c a l c i o y v i t a m i n a B están d e s c e n d i das y p u e d e existir h i p o t r i g l i c e r i d e m i a e h i p o c o l e s t e r o l e m i a . El test de Gordon con a l b ú m i n a m a r c a d a con c r o m o - 5 1 es positivo debido a la enteropatía pierde-proteínas. Los nivel es de ctj-antitripsina en h e c e s están a u m e n t a d o s , la D - x i l o s a es n o r m a l . P u e d e existir esteatorrea a u n q u e de i n t e n s i d a d leve-moderada. E l estudio e n d o s c ó p i c o p e r m i t e l a o b t e n c i ó n d e u n a m u e s t r a duodenal para estudio histológico que pone de manifiesto una dilatación de vasos linfáticos de la l á m i n a propia. 1 2

S o b r e c r e c i m i e n t o bacteriano Se trata de un cuadro m a l a b s o r t i v o originado p o r c a m b i o s en la flora in te st in a l por h i p o c l o r h i d r i a gástrica, a l t e r a c i o n e s en la m o t i l i d a d intestinal (esclerodermia, a m i l o i d o s i s , n e u r o p a t í a d i a b é t i c a ) , la e x i s t e n c i a de divertículos i n t e s t i n a l e s o asas ciegas postquirúrgicas (tras gastrectomía). Este s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o altera la a b s o r c i ó n i nt es t i nal sobre todo de la v i t a m i n a B (fija el c o m p l e j o v i t a m i n a B - f a c t o r i n t r í n s e c o ) y de los á c i d o s biliares (desconjuga los á c i d o s b i l i a r e s ) . En el hemograma suele existir anemia megaloblástica por malabsorción de vitamina B . Los niveles de ácido fólico se encuentran dentro d e los l í m i t e s d e l a n o r m a l i d a d . E n o c a s i o n e s s e d e t e c t a h i p o c a l c e m i a , h i p o p r o t e i n e m i a o esteatorrea l e v e . La prueba de la D-xilosa suele ser n o r m a l o l e v e m e n t e alterada debido a que la flora b a c t e r i a n a anormal del intestino delgado p u e d e m e t a b o l i z a r l a x i l o s a . E l test d e S c h i l l i n g r e s u l t a p a t o l ó g i c o , así c o m o e l test d e V a n de Kamer. El diagnóstico se b a s a en la o b t e n c i ó n de aspirado i n t e s t i n a l para cul tivo a e r o b i o y a n a e r o b i o y p o s t e r i o r t r a t a m i e n t o a n t i b i ó t i c o según antibiograma. T a m b i é n existen tests de aliento c o n x i l o s a m a r c a d a c o n C y c o n c o l i l g l i c i n a que p u e d e n orientar el diagnóstico de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c teriano en pacientes con sospecha clínica y enfermedad predisponente. E n e l e s t u d i o b a r i t a d o s e p u e d e n objetivar áreas d e e s t a s i s s e c u n d a ria a zonas de e s t e n o s i s o asa aferente y d e t e r m i n a r la v e l o c i d a d del trán1 2

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sito, q u e s u e l e estar e n l e n t e c i d o en la e s c l e r o d e r m i a y en la n e u r o p a t í a diabética, entre otras.

S í n d r o m e d e intestino corto La m a l a b s o r c i ó n en este cuadro se debe a la escasa longitud de la superficie d e a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l e s t i m á n d o s e que c o n m e n o s d e 2 0 0 c m de in t e s ti n o e x i s t e n graves alteraciones n u t r i c i o n a l e s . Las c a u s a s m á s frec u e n t e s de r e s e c c i ó n i n t e s t i n a l son la e n f e r m e d a d de Crohn, la i s q u e m i a m e s e n t é r i c a , los v ó l v u l o s o m a l f o r m a c i o n e s c o n g é n i t a s y la enteritis actín i c a , entre otras. La c l í n i c a y las a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s d e p e n d e r á n del tramo i n te s ti n a l r e s e c a d o . Con la r e s e c c i ó n del í l e o n t e r m i n a l se p r o d u c e u n a i n t e r r u p c i ó n de la c i r c u l a c i ó n e n t e r o h e p á t i c a de los á c i d o s biliares y u n a alta c o n c e n t r a c i ó n de á c i d o s biliares que debido a su a c c i ó n catártica p r o d u c e n diarrea secretora (diarrea colerreica). Puede existir t a m b i é n esteatorrea por m a l a b s o r c i ó n de grasa s e c u n d a r i a al déficit de ácidos biliares. El t e s t de S c h i l l i n g y la d e t e r m i n a c i ó n de grasa en h e c e s de 3 d í a s , así c o m o de los parámetros b i o q u í m i c o s genérales (colesterol, c a l c i o , hierro, proteinograma, etc.) p e r m i t i r á n evaluar los déficit n u t r i c i o n a l e s que p r e s e n t a el p a c i e n t e . Un estudio radiológico con bario permite valorar y cuantificar la superficie de a b s o r c i ó n .

Amiloidosis

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La amiloidosis sistémica presenta un depósito sistémico de sustancia a m i l o i d e que p u e d e afectar al tubo digestivo, y alterar la m o t i l i d a d intest i n a l ; la i n f i l t r a c i ó n de los v a s o s da lugar a i s q u e m i a m u c o s a y la de la muscularis mucosae i m p i d e la a b s o r c i ó n de los nutrientes. P u e d e originar p é r d i d a s h e m á t i c a s p o r las h e c e s a l p r e s e n t a r u l c e r a c i o n e s m u c o s a s (test de sangre o c u l t a en h e c e s positivo, a n e m i a ferropén i c a y p r e s e n c i a m a c r o s c ó p i c a de sangre en h e c e s ) . La diarrea p u e d e ser s e c u n d a r i a a s o b r e c r e c i m i e n t o y p r e s e n t a las a l t e r a c i o n e s descritas antenórmente. El diagnóstico es por m a c r o b i o p s i a rectal (incluye la s u b m u c o s a ) objetivándose al microscopio la sustancia amiloide con tinción del rojo Congo.

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Intolerancia a los hidratos de c a r b o n o

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Se trata de u n a diarrea a c u o s a s e c u n d a r i a a la i n c a p a c i d a d de digerir (y absorber) ciertos hidratos de c a r b o n o por déficit de u n a o varias enzim a s intestinales (p. ej., d e f i c i e n c i a de lactasa en el ribete en c e p i l l o de los enterocitos) de forma c o n g é n i t a o adquirida (posgastroenteritis). Los azú-

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cares no absorbidos r e t e n i d o s en la luz intes t i nal e j e r c e n un efecto o s m ó ti c o c o n a u m e n t o de la s e c r e c i ó n de agua y electrólitos a la luz, c a u s a n t e de diarrea. Al llegar al c o l o n las b a c t e r i a s fermentan los hidratos de carb o n o , l o q u e d i s m i n u y e e l p H d e las h e c e s ( < 6 ) , c a r a c t e r í s t i c o d e e s t e tipo de p r o c e s o s . La forma m á s frecuente es la i n t o l e r a n c i a a la lactosa. El diagnóstico se b a s a en la r e a l i z a c i ó n del test de sobrecarga de lactosa, q u e p e r m i t e o b j e t i v a r u n a c u r v a d e g l u c e m i a p l a n a tras l a a d m i n i s t r a c i ó n del disacárido debido a la i n c a p a c i d a d de desdoblar la lactosa en los monosacáridos glucosa y galactosa. Estos resultados deben verificarse c o n el test de aliento de H tras la ingesta de lactosa. 2

E n f e r m e d a d d e Crohn Se c o n o c e también c o m o enteritis regional o ileitis granulomatosa. S e trata d e u n a e n f e r m e d a d inflamatoria i n t e s t i n a l c r ó n i c a que cursa e n forma de brotes, cuya l o c a l i z a c i ó n m á s frecuente es el í l e o n terminal a u n q u e p u e d e afectar a c u a l q u i e r t r a m o , d e s d e l a b o c a h a s t a e l a n o ; l a a f e c t a c i ó n es d i s c o n t i n u a y a b a r c a t o d o el grosor de la p a r e d i n t e s t i n a l . Se cree que es debida a a l t e r a c i o n e s en la r e s p u e s t a i n m u n o l ó g i c a a antígenos [bacterianos o a l i m e n t a r i o s ) en sujetos g e n é t i c a m e n t e p r e d i s p u e s tos. La tríada de diarrea, dolor a b d o m i n a l y p é r d i d a de p e s o p u e d e darse hasta e n e l 7 5 % d e los c a s o s . En el h e m o g r a m a p u e d e observarse a n e m i a m i c r o c í t i c a o m a c r o c í t i c a (según la l o c a l i z a c i ó n de la enfermedad) por déficit de absorción de hierro, v i t a m i n a B y folatos. Si la e n f e r m e d a d se e n c u e n t r a a c t i v a p u e d e n existir l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia y t r o m b o c i t o s i s . La v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i ó n g l o b u l a r t a m b i é n s e e n c u e n t r a e l e v a d a , a s í c o m o otros parámetros analíticos de actividad inflamatoria (proteína С reactiva, fibrinógeno y f r a c c i o n e s a-1 y a-2 del proteinograma). P u e d e n aparecer a l t e r a c i o n e s en el i o n o g r a m a (hip op otas e m i a ) , h i p o p r o t e i n e m i a por h i p o a l b u m i n e m i a (debido a las pérdidas proteicas por el tubo digestivo), hipocalcemia, ferropenia e hipocolesterolemia, entre otras. S i e x i s t e l e s i ó n e x t e n s a del í l e o n t e r m i n a l a p a r e c e n n i v e l e s b a j o s de v i t a m i n a B y la p r u e b a de S h i l l i n g es patológica. La pruebas de función hepática p u e d e n alterarse e i n d i c a r afectación extraintestinal a dicho nivel o deberse a litiasis vesicular cuya i n c i d e n c i a está e l e v a d a . Las s a l e s b i l i a r e s s e a b s o r b e n e n u n t r a m o relat i v a m e n t e corto del í l e o n t e r m i n a l y las l e s i o n e s a este n i v e l c a u s a n pérdida de sales biliares al c o l o n lo que e s t i m u l a la s e c r e c i ó n a la luz de agua y e l e c t r ó l i t o s p o r la p a r e d c o l ó n i c a p r o d u c i é n d o s e lo q u e se d e n o m i n a diarrea c o l e r r e i c a . E s t a forma d e diarrea s e c r e t o r a s e corrije c o n l a t o m a p o r v í a oral d e q u e l a n t e s d e s a l e s b i l i a r e s ( r e s i n c o l e s t i r a m i n a ) . S i la pérdida de sales biliares al colon es p e q u e ñ a la c o n s e c u e n c i a es la d i a r r e a c o l e r r e i c a , p e r o n o s e p r o d u c e d i s m i n u c i ó n d e l pool d e s a l e s biliares por aumento compensador de la síntesis de sales biliares por e l h í g a d o . E l d e s c e n s o d e l pool s ó l o a c o n t e c e c u a n d o l a p é r d i d a e s c u a n t i o s a (por a f e c t a c i ó n m u y e x t e n s a del í l e o n ) y e x c e d e l a c a p a c i d a d 12

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d e s í n t e s i s del h í g a d o . E n estos c a s o s , a d e m á s d e diarrea c o l e r r e i c a , h a y e s t e a t o r r e a , y a q u e las s a l e s b i l i a r e s s o n e s e n c i a l e s e n l a a b s o r c i ó n d e las grasas. E n l a e n f e r m e d a d d e C r o h n s e p r o d u c e n c o n f r e c u e n c i a z o n a s esten ó t i c a s que c o n d i c i o n a n s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o r e s p o n s a b l e d e l a a p a r i c i ó n de diversas a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s , según se ha m e n c i o n a d o en el apartado correspondiente. En algunos casos la lesión de la m u c o s a c o n d i c i o n a la aparición de intolerancia a la lactosa en cuyo caso la p r u e b a de t o l e r a n c i a a este disacárido y el test del h i d r ó g e n o son patológicos. En fases avanzadas y tardías se p u e d e objetivar a l t e r a c i ó n de la analítica renal por la presencia de amiloidosis secundaria. En las h e c e s p u e d e e n c o n t r a r s e sangre oculta, m o c o o pus. En las fases a c t i v a s es c o n v e n i e n t e d e s c a r t a r la s o b r e i n f e c c i ó n de g é r m e n e s y realizar u n estudio m i c r o b i o l ó g i c o . L a e n d o s c o p i a p o n e d e m a n i f i e s t o l a p r e s e n c i a d e ú l c e r a s profundas de a s p e c t o aftoide, salteadas y r o d e a d a s de m u c o s a n o r m a l . Se o b t i e n e n m u e s t r a s de b i o p s i a para estudio h i s t o l ó g i c o y m i c r o b i o l ó g i c o . Los datos a n a t o m o p a t o l ó g i c o s confirmarán el d i a g n ó s t i c o ante la p r e s e n c i a de granulomas. El tránsito intestinal puede objetivar trayectos fistulosos, edema de pared, z o n a s e s t e n ó t i c a s , u l c e r a c i o n e s l o n g i t u d i n a l e s en forma de e m p e drado o s e p a r a c i ó n de asas p o r i n f l a m a c i ó n del m e s e n t e r i o , entre otros hallazgos. La gammagrafía c o n l e u c o c i t o s m a r c a d o s p u e d e ayudar a diferenciar la c a u s a de las e s t e n o s i s (inflamatoria o fibrótica). E l diagnóstico s e b a s a e n e l c o n j u n t o d e datos c l í n i c o s , e n d o s c ó p i c o s y anatomopatológicos.

Tuberculosis intestinal P u e d e ser p r i m a r i a i n t e s t i n a l p o r l a ingesta d e l e c h e n o p a s t e u r i z a d a c o n t a m i n a d a o s e c u n d a r i a a t u b e r c u l o s i s p u l m o n a r activa. La región ileoc e c a l , e l c o l o n a s c e n d e n t e y e l r e c t o s o n las z o n a s afectadas c o n m a y o r frecuencia. El h e m o g r a m a puede ser normal o existir a n e m i a y aumento del recuento de leucocitos. La velocidad de sedimentación globular suele estar elevada. L a s h e c e s p u e d e n p r e s e n t a r s a n g r e y m o c o . E l t e s t d e sangre o c u l t a e n h e c e s e s positivo e n o c a s i o n e s . E l b a c i l o d e K o c h s e p u e d e detectar e n h e c e s , a u n q u e h a y q u e t e n e r p r e s e n t e q u e p u e d e p r o c e d e r d e l a degluc i ó n de esputos b a c i l í f e r o s y no significar t u b e r c u l o s i s intestinal. E l d i a g n ó s t i c o s e r e a l i z a tras l a o b t e n c i ó n e n d o s c ó p i c a d e u n a b i o p sia para c u l t i v o en m e d i o s e s p e c i a l e s , r e a l i z a c i ó n de u n a t i n c i ó n de Z i e h l y P C R del b a c i l o de K o c h . El estudio radiológico puede poner de manifiesto una alteración en la región de la v á l v u l a i l e o c e c a l .

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Isquemia intestinal

Se p r o d u c e por alteraciones en el flujo sanguíneo en un sector del intestino. El cuadro puede tener u n a presentación aguda o crónica. Es m á s p r o b a b l e en el c a s o de que c o e x i s t a c a r d i o p a t í a v a l v u l a r o arteriosc l e r ó t i c a , i n s u f i c i e n c i a cardíaca, arritmias, a n t e c e d e n t e de infarto agudo de m i o c a r d i o o cuadros de h i p o t e n s i ó n grave. En el h e m o g r a m a en fases no p r e c o c e s es frecuente objetivar l e u c o c i tosis c o n d e s v i a c i ó n izquierda debido al p r o c e s o inflamatorio y a la h i p o volemia con la consiguiente hemoconcentración. El hematócrito puede e n c o n t r a r s e e l e v a d o por d i c h o m o t i v o . La a c i d o s i s m e t a b ó l i c a es un hallazgo final e i n e s p e c í f i c o . F r e c u e n t e m e n t e la a m i l a s a , la L D H y la fosfatasa a l c a l i n a de origen i n t e s t i n a l se e n c u e n t r a n e l e v a d a s , s o b r e t o d o s i e x i s t e u n a l e s i ó n grave d e l a p a r e d intestinal. En la isquemia mesentérica crónica puede existir estatorrea y los resultados de la p r u e b a de la D - x i l o s a son variables. El diagnóstico se debe basar en la s o s p e c h a c l í n i c a y si es n e c e s a r i o en la r e a l i z a c i ó n de e s t u d i o s r a d i o l ó g i c o s ( e c o g r a f í a D o p p l e r , a n g i o - T C y arteriografía a b d o m i n a l ) para confirmarlo.

Enteritis actínica Se debe al daño intestinal producido por quedar incluidos tramos del in t e s ti n o en el c a m p o de radioterapia a d m i n i s t r a d a en algunos t u m o res c o m o los g i n e c o l ó g i c o s ( e n d o m e t r i o ) , de próstata, r e c t o y otros c o m o los s a r c o m a s de l o c a l i z a c i ó n p é l v i c a . La fase aguda c u r s a a v e c e s c o n diarrea y p r e s e n c i a de m o c o y sangre en h e c e s en c a s o de que e x i s t a n ú l c e r a s m u c o s a s . En las fases tardías la a f e c t a c i ó n del i n t e s t i n o d e l g a d o p u e d e dar lugar a diarrea c a u s a d a p o r m a l a b s o r c i ó n de á c i d o s b i l i a r e s o s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o s e c u n d a rio a las z o n a s de estasis i n t e s t i n a l d e b i d o a las e s t e n o s i s fibróticas frec u e n t e s en esta entidad. El tránsito baritado p o n e de manifiesto el e d e m a de la pared intestinal y zonas e s t e n ó t i c a s , y es útil para valorar la v e l o c i d a d de tránsito. La r e c t o s i g m o i d o s c o p i a p u e d e v i s u a l i z a r ú l c e r a s y n e o v a s o s (telangiectasias) en la m u c o s a .

Obstrucción intestinal I n c l u y e u n a gran v a r i e d a d d e c a u s a s ( i n f l a m a t o r i a s , n e o p l á s i c a s , a d h e r e n c i a s , h e r n i a s , v ó l v u l o s e i n v a g i n a c i o n e s , entre otras) c a u s a n t e s de dificultad de tránsito del c o n t e n i d o intestinal a lo largo del tubo digestivo. Las a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s p r e s e n t e s e n estos c u a d r o s d e p e n d e n del t i e m p o que h a y a transcurrido desde el i n i c i o de la o b s t r u c c i ó n . Al prin-

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c i p i o e l h e m o g r a m a p u e d e ser n o r m a l o p r e s e n t a r u n a l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia. E n fases m á s tardías p u e d e p r o d u c i r s e u n a u m e n t o d e h e m a tócrito por h e m o c o n c e n t r a c i ó n s e c u n d a r i a a la d e s h i d r a t a c i ó n . E n c a s o s d e o b s t r u c c i ó n alta e x i s t e p é r d i d a d e c l o r u r o s ( v ó m i t o s ) e hidrogeniones con la consiguiente alcalosis metabólica. En aquellos c a s o s de o b s t r u c c i ó n baja h a y t e n d e n c i a a la a c i d o s i s y a la d e p l e c i ó n de e l e c t r ó l i t o s . E n los p a c i e n t e s c o n o b s t r u c c i ó n p r o l o n g a d a e x i s t e n abund a n t e s s e c r e c i o n e s i n t e s t i n a l e s r e t e n i d a s e n l a luz, q u e p r o d u c e n h i p o n a t r e m i a , h i p o p o t a s e m i a y, m á s r a r a m e n t e , h i p o m a g n e s e m i a . S i e x i s t e sufrimiento i n t e s t i n a l s e c u n d a r i o s e o b j e t i v a u n a e l e v a c i ó n de l a s a m i l a s a s , L D H y C P K f u n d a m e n t a l m e n t e . L o s v a l o r e s de la u r e m i a se e l e v a n si e x i s t e h e m o r r a g i a i n t e s t i n a l o en c a s o de fallo r e n a l p o r p é r d i d a de v o l u m e n c i r c u l a n t e c u a n d o falla la r e s o l u c i ó n del p r o c e s o . El diagnóstico se b a s a en la c l í n i c a , la e x p l o r a c i ó n física, la a n a l í t i c a y en los hallazgos r a d i o l ó g i c o s del a b d o m e n .

T u m o r e s de intestino d e l g a d o Los t u m o r e s de i n t e s t i n o delgado s o n p o c o frecuentes y g e n e r a l m e n t e b e n i g n o s ( l e i o m i o m a s , l i p o m a s , etc.). D e n t r o d e los t u m o r e s m a l i g n o s s e encuentran el a d e n o c a r c i n o m a , el linfoma primario y el tumor carcinoide. En el h e m o g r a m a se detecta a veces una ligera anemia m i c r o c í t i c a , g e n e r a l m e n t e ferropénica, s e c u n d a r i a a pérdidas h e m á t i c a s c r ó n i c a s . E s t o s t u m o r e s dan origen a a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s p o r c u a d r o s o c l u sivos (alcalosis m e t a b ó l i c a , h i p o p o t a s e m i a , h i p e r a m i l a s e m i a ligera, etc.) o s í n d r o m e s de asa c i e g a d e b i d o al s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o en segmentos de intestino por e n c i m a de la obstrucción. Si la tumoración se e n c u e n t r a en c o n t a c t o c o n la a m p o l l a de Vater se objetivará u n a hiperbilirrubinemia total a expensas de la fracción directa por obstrucción al flujo de la b i l i s . L o s l i n f o m a s d i f u s o s p u e d e n dar l u g a r a c u a d r o s d e d i a r r e a p o r malabsorción siendo habituales la anemia leve o moderada, hipocalcem i a , h i p o a l b u m i n e m i a e h i p o c o l e s t e r o l e m i a . L o s tests de S h i l l i n g y de la D - x i l o s a se p u e d e n e n c o n t r a r alterados. S i s e s o s p e c h a u n t u m o r c a r c i n o i d e s e debe solicitar l a d e t e r m i n a c i ó n d e c r o m o g r a n i n a e n sangre, así c o m o l a d e á c i d o - 5 - h i d r o x i i n d o l a c é t i c o e n orina y a que s u e l e n e n c o n t r a r s e elevadas.

COLON Colitis ulcerosa Se trata de otra e n f e r m e d a d inflamatoria int es t inal c r ó n i c a que afecta ú n i c a m e n t e al intestino grueso siendo la localización más frecuente el recto; la afectación es sólo de la m u c o s a y continua. La c l í n i c a de pre-

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s e n t a c i ó n m á s t í p i c a es la de diarrea c o n p r e s e n c i a de sangre roja. P u e d e ser a s i n t o m á t i c a en las fases de i n a c t i v i d a d de la e n f e r m e d a d o variable, desde diarrea h a s t a a f e c t a c i ó n grave por h e m o r r a g i a m a s i v a o e x i s t e n c i a de m e g a c o l o n t ó x i c o . E n las fases a c t i v a s d e l a e n f e r m e d a d p u e d e e x i s t i r l e u c o c i t o s i s c o n d e s v i a c i ó n i z q u i e r d a . E n l o s c a s o s m á s graves d e d i l a t a c i ó n t ó x i c a d e l c o l o n se p u e d e objetivar l e u c o p e n i a en el c o n t e x t o de sepsis. El r e c u e n t o de plaquetas se e n c u e n t r a e l e v a d o , así c o m o la v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i ó n globular. A p a r e c e a n e m i a m i c r o c í t i c a por déficit de hierro o m a c r o c í t i c a por p é r d i d a de folatos. Los r e a c t a n t e s de fase aguda o inflamatorios se e n c u e n t r a n e l e v a d o s . La p r o t e í n a C r e a c t i v a , el f i b r i n ó g e n o y l a s f r a c c i o n e s a-1 y a-2 del prot e i n o g r a m a son los m á s utilizados en la p r á c t i c a c l í n i c a diaria. F r e c u e n t e m e n t e s e e n c u e n t r a h i p o a l b u m i n e m i a , ferropenia, h i p o p o tasemia, acidosis metabólica, h i p o c a l c e m i a e hipomagnesemia. En el caso de la a s o c i a c i ó n de colangitis e s c l e r o s a n t e la e l e v a c i ó n de las enzim a s d e c o l o s t a s i s , s o b r e t o d o f o s f a t a s a a l c a l i n a y G G T , p u e d e n ser s u primera manifestación. E n m u c h o s c a s o s e x i s t e p o s i t i v i d a d e n l a d e t e r m i n a c i ó n d e anticuerpos p - A N C A a u n q u e este dato e s m á s i m p o r t a n t e e n a q u e l l o s p a c i e n t e s c u y o diagnóstico diferencial c o n la e n f e r m e d a d de C r o h n resulte difícil. Las h e c e s suelen presentar sangre, m o c o y leucocitos. Deben realizarse siempre cultivos microbiológicos para descartar sobreinfección, sobre todo en el m o m e n t o del diagnóstico y en aquellos c a s o s que no resp o n d e n a d e c u a d a m e n t e a l tratamiento oportuno. La c o l o n o s c o p i a p e r m i t e observar d i r e c t a m e n t e la m u c o s a del c o l o n y obtener muestras para estudio h i s t o l ó g i c o c u y o patrón m á s t í p i c o es el de abscesos crípticos. El estudio radiológico de a b d o m e n simple, sobre todo en enfermos graves, permite descartar la p r e s e n c i a de m e g a c o l o n o perforación. El e n e m a o p a c o se utiliza en p a c i e n t e s no graves y h o y día se e m p l e a para c o m p l e m e n t a r e x p l o r a c i o n e s e n d o s c ó p i c a s q u e n o h a n sido c o m p l e t a s por z o n a s de e s t e n o s i s . L a g a m m a g r a f í a c o n l e u c o c i t o s m a r c a d o s e s u n a t é c n i c a q u e s e utiliza para determinar la e x t e n s i ó n de la e n f e r m e d a d en fase activa.

Colitis p s e u d o m e m b r a n o s a S e d e f i n e c o m o u n p r o c e s o i n f l a m a t o r i o agudo a s o c i a d o a l e m p l e o de a n t i b i ó t i c o s y c a u s a d o p o r la t o x i n a de Clostridium difficile en la m a y o r í a d e l o s c a s o s . P u e d e dar o r i g e n a d i a r r e a d u r a n t e e l c u r s o d e la antibioterapia o h a s t a 1 0 - 1 5 días después de finalizado el tratamiento. Las alteraciones analíticas dependerán de la gravedad del cuadro. P u e d e existir l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia. Las h e c e s s u e l e n ser diarreicas y a c o m p a ñ a d a s de sangre. En los c a s o s m á s graves existe deshidratación, signos de t o x i c i d a d (fiebre, h i p o t e n s i ó n ) e i n c l u s o perforación del colon.

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Se debe realizar un cultivo de h e c e s y u n a d e t e r m i n a c i ó n de t o x i n a de Clostridium difficile m e d i a n t e test rápido de E L I S A y c o n f i r m a c i ó n posterior en c u l t i v o celular. La imagen endoscópica es la de úlceras recubiertas de membranas fibrinopurulentas. El estudio anatomopatológico permite su visualización microscópica.

Diverticulitis a g u d a Se debe a la i n f l a m a c i ó n de d i v e r t í c u l o s c o l ó n i c o s y m á s f r e c u e n t e m e n t e e n e l s i g m a . P u e d e originar u n c u a d r o o b s t r u c t i v o , u n a b s c e s o o incluso una perforación. Los síntomas más frecuentes son dolor en la fosa i l í a c a i z q u i e r d a a c o m p a ñ a d o de fiebre. A l tratarse d e u n f e n ó m e n o i n f l a m a t o r i o p u e d e e x i s t i r l e u c o c i t o s i s c o n d e s v i a c i ó n i z q u i e r d a , así c o m o e l e v a c i ó n d e l a V S G y d e l r e s t o d e reactantes de fase aguda. E n o c a s i o n e s h a y a l t e r a c i o n e s e n e l s e d i m e n t o d e l a orina ( l e u c o c i t u ria] p o r a f e c t a c i ó n inflamatoria v e s i c a l p o r c o n t i g ü i d a d . El diagnóstico es radiológico, observándose en la TC la afectación inflamatoria de la pared i n t e s t i n a l .

Colitis isquémica Se d e b e a la o c l u s i ó n o h i p o p e r f u s i ó n de las a r t e r i a s q u e i r r i g a n el c o l o n p o r bajo gasto c a r d í a c o o arteriosclerosis. La z o n a m á s s u s c e p t i b l e de sufrir i s q u e m i a es el ángulo e s p l é n i c o del c o l o n debido a las car act erísticas de su irrigación. La p r e s e n t a c i ó n c l í n i c a suele c o n s i s t i r en dolor a b d o m i n a l y diarrea c o n sangre. Si no se r e s u e l v e el p r o c e s o p u e d e evol u c i o n a r a gangrena y perforación. A l i n i c i o del c u a d r o , e l h e m o g r a m a p u e d e m o s t r a r l e u c o c i t o s i s l e v e , así c o m o e l e v a c i ó n d e L D H , y a m i l a s a s i e x i s t e s u f r i m i e n t o i n t e s t i n a l . En c a s o de progresión a p a r e c e n las a l t e r a c i o n e s c l í n i c a s y a n a l í t i c a s propias de la sepsis. En el estudio endoscópico el recto se suele encontrar preservado ya que t i e n e u n a doble v a s c u l a r i z a c i ó n , i n i c i á n d o s e las l e s i o n e s a partir del sigma. La m u c o s a se e n c u e n t r a e d e m a t o s a y friable en sus i n i c i o s aparec i e n d o p o s t e r i o r m e n t e las ú l c e r a s . L a arteriografía aporta i n f o r m a c i ó n l i m i t a d a d e b i e n d o realizarse u n a TC para diferenciarlo de otros c u a d r o s de dolor a b d o m i n a l .

Colitis microscópicas S e trata d e e n t i d a d e s c o m o l a c o l i t i s c o l á g e n a y l a c o l i t i s l i n f o c í t i c a que dan lugar a un c u a d r o de diarrea c r ó n i c a .

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Pueden existir alteraciones hidroelectrolíticas aunque la analítica p u e d e ser r i g u r o s a m e n t e n o r m a l . El diagnóstico se b a s a en la o b t e n c i ó n de muestras seriadas del c o l o n por e n d o s c o p i a . E l aspecto e n d o s c ó p i c o m a c r o s c ó p i c o s u e l e ser n o r m a l . L a b i o p s i a p o n e d e m a n i f i e s t o l a p r e s e n c i a d e u n a gruesa c a p a d e c o l á geno en la s u b m u c o s a que impide la correcta absorción de agua en el c o l o n en la colitis colágena. C u a n d o la c a p a de c o l á g e n o no es tan gruesa pero e x i s t e un infiltrado c r ó n i c o linfocitario se d e n o m i n a c o l i t i s linfocítica.

Colitis neutropenics S e define c o m o l a i n f l a m a c i ó n d e l c o l o n e n e l c o n t e x t o d e u n a n e u t r o p e n i a p r o d u c i d a por el tratamiento por q u i m i o t e r a p i a o por otra causa. S e c a r a c t e r i z a por dolor a b d o m i n a l , g e n e r a l m e n t e e n l a fosa i l í a c a derec h a ya que se l o c a l i z a m á s f r e c u e n t e m e n t e en el ciego. E n l a a n a l í t i c a s e d e m u e s t r a u n a franca n e u t r o p e n i a , así c o m o elevac i ó n de los m a r c a d o r e s inflamatorios ( V S G , p r o t e í n a C reactiva, etc.) y de a q u e l l o s que reflejan a f e c t a c i ó n grave i n t e s t i n a l (LDH, a m i l a s a , etc.). El diagnóstico se confirma con la realización de una TC abdominal.

Poliposis intestinales Se definen c o m o protrusiones pediculadas o sésiles y p u e d e n ser benignas o precancerosas. Los pólipos adenomatosos tubulares o vellosos p u e d e n ser p r e c u r s o r e s d e a d e n o c a r c i n o m a . L o s p ó l i p o s h a m a r t o m a t o s o s , inflamatorios e h i p e r p f á s i c o s n u n c a se m a l i g n i z a n . G e n e r a l m e n t e los sujetos afectados s e e n c u e n t r a n a s i n t o m á t i c o s . E n otras o c a s i o n e s se objetiva u n a ligera a n e m i a por p é r d i d a s h e m á t i c a s en las h e c e s . E l test d e sangre o c u l t a e n h e c e s p u e d e r e s u l t a r p o s i t i v o . L o s p ó l i p o s v e l l o s o s de gran t a m a ñ o y de l o c a l i z a c i ó n en recto-sigma p u e d e n causar diarrea secretora de gran v o l u m e n c o n deshidratación, h i p o c l o r e mia, hipopotasemia, hiponatremia y acidosis metabólica. El diagnóstico es e n d o s c ó p i c o d e b i e n d o resecarse todos aquellos pólipos a c c e s i b l e s c o n esta t é c n i c a para estudio h i s t o l ó g i c o ya que éste marcará la pauta de v i g i l a n c i a futura.

Cáncer colorrectal El a d e n o c a r c i n o m a de colon y recto es m u y frecuente en nuestro m e d i o . El riesgo se eleva en la edad avanzada, c u a n d o h a y a n t e c e d e n t e s de adenoma, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal de larga e v o l u c i ó n y en cuadros hereditarios c o m o la p o l i p o s i s a d e n o m a t o s a familiar y el c á n c e r de c o l o n hereditario no p o l i p ó s i c o .

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Puede aparecer anemia microcítica ferropénica como ú n i c a alteración en el tumor de colon derecho (ciego). Puede existir rectorragia en los t u m o r e s del lado izquierdo y de recto lo que p u e d e motivar a n e m i a m i c r o c í t i c a . E l t e s t d e sangre o c u l t a e n h e c e s p u e d e r e s u l t a r p o s i t i v o . E n e l c a s o d e p r o d u c i r s e u n a o b s t r u c c i ó n i n t e s t i n a l e s p o s i b l e objetivar las a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s s e ñ a l a d a s e n d i c h o a p a r t a d o . H a y a l t e r a c i ó n a n a l í t i c a h e p á t i c a , sobre t o d o c o l o s t a s i s d i s o c i a d a (elev a c i ó n d e fosfatasa a l c a l i n a y G G T ) , e n p r e s e n c i a d e a f e c t a c i ó n h e p á t i c a por metástasis. El CEA (antígeno carcinoembrionario) puede encontrarse elevado a u n q u e este dato e s m á s ú t i l s o b r e t o d o e n e l s e g u i m i e n t o e v o l u t i v o . El estudio genético se realizará en aquellos pacientes en los que la i n c i d e n c i a familiar y las características de la n e o p l a s i a primaria hagan pensar en un probable cuadro de susceptibilidad genética. E l d i a g n ó s t i c o e s e n d o s c ó p i c o d e b i é n d o s e o b t e n e r m a t e r i a l para estudio h i s t o l ó g i c o y c i t o l ó g i c o . E l e s t u d i o d e e x t e n s i ó n s e r e a l i z a c o n e s t u d i o s r a d i o l ó g i c o s (TC, R M ) , e n d o s c ó p i c o s ( e c o e n d o s c o p i a baja en el tumor de recto) o mediante la tomografía por e m i s i ó n de positrones (PET).

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El laboratorio en las enfermedades

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Capítulo

EL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES J. J. Gavira, I. García-Bolao

INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA Datos hematológicos. E x i s t e poliglobulia c o m p e n s a d o r a s e c u n d a r i a a la h i p o x e m i a y típicamente en ciertas cardiopatías como la estenosis mitral, el cor pulmonale y en las c a r d i o p a t í a s c o n g é n i t a s c i a n ó t i c a s . E s f r e c u e n t e l a anemia, q u e , p o r otra p a r t e , s i e s g r a v e , p u e d e d e s e n c a d e n a r i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a de alto grado. Se p r e s e n t a leucocitosis si la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a es s e c u n d a r i a a e n d o c a r d i t i s i n f e c c i o s a o en c a s o s de infarto agudo de m i o c a r d i o . VSG. S i n o c o e x i s t e n p r o c e s o s i n f l a m a t o r i o s , l a V S G s u e l e estar d i s m i n u i d a debido al d e s c e n s o de la s í n t e s i s de fibrinógeno. Bioquímica. Hipoproteinemia. En la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a a v a n z a d a s u e l e d e s c e n d e r l a a l b ú m i n a m i e n t r a s s e p r o d u c e u n a u m e n t o discreto de los n i v e l e s de g l o b u l i n a s a, p y sobre todo y. Estas alteraciones guardan r e l a c i ó n con el hígado de estasis y con las pérdidas digestivas de a l b ú m i n a que frecuentemente se a s o c i a n a este síndrome. Enzimas hepáticas. La h e p a t o m e g a l i a c o n g e s t i v a y la c i r r o s i s c a r d í a c a se manifiestan por h i p e r b i l i r r u b i n e m i a , que g e n e r a l m e n t e es ligera, y a u m e n t o de las e n z i m a s h e p á t i c a s c o m o G O T , G P T y L D H . La fosfatasa a l c a l i n a t a m b i é n e s t á e l e v a d a y s u e l e ser l a ú l t i m a e n n o r m a l i zarse tras la c o r r e c c i ó n de la i n s u f i c i e n c i a cardíaca. Urea y creatinina. S u e l e existir un a u m e n t o progresivo de las c o n c e n t r a c i o n e s tanto de urea c o m o de c r e a t i n i n a s e c u n d a r i o a la d i s m i n u c i ó n de la perfusión r e n a l y / o tratamiento farmacológico c o n diuréticos. Electrólitos. S u e l e n estar dentro de los l í m i t e s n o r m a l e s en p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a i n c i p i e n t e . C u a n d o los p a c i e n t e s se s o m e t e n a r e s t r i c c i ó n s ó d i c a y tratamiento diurético i n t e n s o suele aparecer h i p o natremia e h i p o c l o r e m i a ligera. Cuando la h i p o n a t r e m i a es severa y mantenida suele indicar insuficiencia cardíaca avanzada. Este hallazgo c o n s t i t u y e un factor de m a l p r o n ó s t i c o en el desarrollo de la

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enfermedad. D e igual m a n e r a , suele a p a r e c e r h i p o p o t a s e m i a , a u n q u e en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada se puede observar hiperpotasemia, sobre todo en el contexto de la administración de diuréticos ahorradores de p o t a s i o y de la d i s m i n u c i ó n progresiva del filtrado glomerular. Marcadores inflamatorios. Interleucina 6. L o s n i v e l e s e l e v a d o s de esta citocina se han relacionado con un aumento de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. TNF-a. Al igual que la I L - 6 , t a m b i é n se ha r e l a c i o n a d o c o n un p e o r pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, sobre t o d o sus r e c e p t o r e s s o l u b l e s tipo 1 y 2. IL-1 8 y receptor soluble de la IL-2. L a r e l a c i ó n de estas dos atocinas c o n el grado y el p r o n ó s t i c o de la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a está m e n o s establecida, aunque algunos estudios han hallado una correl a c i ó n positiva. Marcadores neurohormonales. Péptidos natriuréticos. Tanto el péptido natriurético auricular (ANP) c o m o el cerebral (BNP) están elevados en la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a . El B N P ha d e m o s t r a d o ser útil para el diagn ó s t i c o diferencial de la d i s n e a (causa c a r d i o l ó g i c a frente a otras etiologías), así c o m o para valorar la e f i c a c i a de un tratamiento farmacológico. Catecolaminas, angiotensina IIy endotelina. A u n q u e estos m a r c a dores t a m b i é n e s t á n e l e v a d o s e n l a i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , s u u t i l i dad e n l a p r á c t i c a c l í n i c a n o está del t o d o e s t a b l e c i d a . Orina. H a b i t u a l m e n t e p r e s e n t a n u n a d e n s i d a d a l t a y o l i g u r i a . P u e d e n c o n t e n e r n i v e l e s m á s o m e n o s e l e v a d o s de p r o t e í n a s , c i l i n d r o s h i a l i n o s y eritrocitos. El a u m e n t o de la e x c r e c i ó n r e n a l de á c i d o ú r i c o que p u e d e n p r e s e n t a r estos p a c i e n t e s s e h a r e l a c i o n a d o c o n u n p e o r pron ó s t i c o e n p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a avanzada.

CARDIOPATÍA I S Q U É M I C A Factores de riesgo. Dislipemia. I n c l u y e tanto la e l e v a c i ó n del c o l e s t e r o l total, de las lipoproteínas de baja d e n s i d a d (LDL) o de los triglicéridos, c o m o el d e s c e n s o de las l i p o p r o t e í n a s de alta d e n s i d a d (HDL). Todas e l l a s s e h a n r e l a c i o n a d o c o n u n r i e s g o e l e v a d o d e d e s a r r o l l a r enferm e d a d coronaria. U n i n c r e m e n t o del 1 0 % e n e l c o l e s t e r o l total s e h a relacionado c o n u n 2 0 % d e riesgo a d i c i o n a l d e desarrollar enfermedad coronaria. En la actualidad, tanto la hipertrigliceridemia c o m o los n i v e l e s d i s m i n u i d o s de HDL se c o n s i d e r a n factores de riesgo i n d e p e n dientes de cardiopatía i s q u é m i c a . Diabetes mellitus (DM). La DM se c o n s i d e r a h o y día u n a enfermedad card i o v a s c u l a r p o r sí m i s m a . El riesgo de que un p a c i e n t e d i a b é t i c o presente un infarto p u e d e ser tan elevado c o m o el de p a c i e n t e s coronarios que y a l o h a n presentado. L a i n t o l e r a n c i a h i d r o c a r b o n a d a t a m b i é n e s c o n s i d e r a d a hoy día c o m o un factor de riesgo i n d e p e n d i e n t e para enfermedad cardiovascular.

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Tabaquismo. P r o d u c e un a u m e n t o de la o x i d a c i ó n de L D L y d i s m i n u c i ó n de los n i v e l e s de L D L . T a m b i é n a u m e n t a los n i v e l e s de fibrinógeno y, por tanto, de la agregabilidad plaquetaria. Obesidad. P r o d u c e i n t o l e r a n c i a h i d r o c a r b o n a d a y estado p r o t r o m b ó t i c o . Se a s o c i a a un a u m e n t o de los n i v e l e s de colesterol-LDL. Hipertensión arterial. A u m e n t a los n i v e l e s de h o m o c i s t e í n a y la o x i d a c i ó n del colesterol-LDL. Sexo. L o s estrógenos d i s m i n u y e n los n i v e l e s de c o l e s t e r o l - L D L y a u m e n tan los de colesterol-HDL. Nuevos factores de riesgo. Fibrinógeno. Influye d i r e c t a m e n t e en la agregación plaquetaria y la viscosidad sanguínea. Se ha observado una r e l a c i ó n directa entre los n i v e l e s de fibrinógeno y el riesgo de desarrollar e n f e r m e d a d c o r o n a r i a . S i n embargo, e x i s t e u n a a m p l i a v a r i a c i ó n in t ra i n d i v id u a l en la c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a de fibrinógeno. Homocisteína. Es un derivado del m e t a b o l i s m o de la metionina. Varios estudios e p i d e m i o l ó g i c o s h a n observado un m a y o r riesgo de cardiopatía i s q u é m i c a en p a c i e n t e s c o n h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a . Otros estudios poblacionales no h a n confirmado dicha relación. En la actualidad, sólo se r e c o m i e n d a la determinación de este a m i n o á c i d o en pacientes c o n aterotrombosis prematura sin factores de riesgo cardiovasculares asociados. Lipoproteína (a). P a r e c e i n h i b i r la fibrinolisis al c o m p e t i r c o n el p l a s m i n ó g e n o por la u n i ó n al endotelio. Varios estudios e p i d e m i o l ó g i c o s h a n obtenido resultados contradictorios al tratar de establecer u n a r e l a c i ó n entre los n i v e l e s de esta l i p o p r o t e í n a y la cardiopatía i s q u é m i c a . Se rec o m i e n d a realizar s u d e t e r m i n a c i ó n ( e i n i c i a r tratamiento c o n n i a c i n a si se e n c u e n t r a elevado) en a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c o r o n a r i a que no p r e s e n t e n otros factores de riesgo cardiovascular. Marcadores de inflamación. Proteína Creactiva (PCR). Es el marcador de i n f l a m a c i ó n que m e j o r p r e d i c e el riesgo de e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u lar. Es un i n d i c a d o r de riesgo de e n f e r m e d a d c o r o n a r i a en p a c i e n t e s c o n n i v e l e s de c o l e s t e r o l - L D L bajos. C u a n d o se ajusta p o r otros factores p r o n ó s t i c o s c o m o l a troponina, l a P C R p r e d i c e d e forma i n d e p e n diente el riesgo de n u e v o s e p i s o d i o s . Otros marcadores de inflamación. P r o t e í n a a m i l o i d e s é r i c a A, l i g a n d o C D - 4 0 s o l u b l e , I L - 6 , I C A M - 1 s o l u b l e . N i n g u n a d e estas m o l é c u l a s s e considera en la actualidad que reúna el valor predictivo suficiente p a r a ser u t i l i z a d a e n l a p r á c t i c a c l í n i c a , s i b i e n e s v e r d a d q u e s e h a o b s e r v a d o u n a u m e n t o d e d i c h o s m a r c a d o r e s e n p a c i e n t e s c o n cardiopatía i s q u é m i c a . Marcadores biológicos. Proteína A plasmática asociada al embarazo. Es u n a m e t a l o p r o t e i n a s a q u e p a r e c e que s e e x p r e s a e n las p l a c a s aterom a t o s a s e r o s i o n a d a s , pero n o e n las estables. P u e d e ser u n i n d i c a d o r s e n s i b l e y e s p e c í f i c o de s í n d r o m e cor onar i o agudo. Albúmina modificada por la isquemia. En p r e s e n c i a de i s q u e m i a m i o cárdica la albúmina presenta una mayor afinidad de unión por el cobre que p o r el cobalto. Algunas series cortas h a n m o s t r a d o u n a relac i ó n p o s i t i v a entre el grado de u n i ó n de la a l b ú m i n a al cobre y la severidad de la cardiopatía i s q u é m i c a .

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SÌNDROME METABÒLICO

E l s í n d r o m e m e t a b ó l i c o e s u n c o n j u n t o d e h e c h o s c l í n i c o s que s e asoc i a n c o n f r e c u e n c i a y de forma c o n s i s t e n t e y d e t e r m i n a n un m a y o r riesgo de desarrollar enfermedad vascular. Los distintos c o m p o n e n t e s del s í n d r o m e m e t a b ó l i c o s e p r e s e n t a n e n a s o c i a c i ó n por t e n e r u n a fisiopatología c o m ú n , s i e n d o e l h e c h o b á s i c o l a r e s i s t e n c i a i n s u l í n i c a . E l diagnóst i c o s e r e a l i z a c u a n d o u n i n d i v i d u o c u m p l e tres d e l o s c i n c o c r i t e r i o s siguientes: • •

PA > 1 4 0 / 9 0 m m H g o estar en t r a t a m i e n t o a n t i h i p e r t e n s i v o . O b e s i d a d , valorada m e d i a n t e p e r í m e t r o a b d o m i n a l > 1 0 2 cm en varon e s o > 88 cm en m u j e r e s o í n d i c e de m a s a corporal > 2 8 , 8 k g / m . Colesterol-HDL < 40 m g / d l en v a r o n e s o < 50 m g / d l en m u j e r e s . Triglicéridos > 1 5 0 m g / d l . G l u c e m i a b a s a l > 1 1 0 m g / d l , d i a g n ó s t i c o p r e v i o de diabetes m e l l i t u s o estar en t r a t a m i e n t o f a r m a c o l ó g i c o a n t i d i a b é t i c o . 2

• • •

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO Hematología. Leucocitosis c o n n e u t r o f i l i a de h a s t a 2 0 . 0 0 0 c é l . / m l c o n d e s v i a c i ó n a la izquierda. C o m i e n z a tras 2 horas de i n i c i a d o el c u a d r o y s u e l e v o l v e r a la n o r m a l i d a d en 1 s e m a n a , a p r o x i m a d a m e n t e . Eosinopenia absoluta, e s p e c i a l m e n t e en las p r i m e r a s 48 horas. VSG. S u e l e elevarse a partir del s e g u n d o o t e r c e r día tras el infarto, para seguir e l e v a d a durante varias s e m a n a s . Bioquímica. Hiperglucemia en los p r i m e r o s días c o n a l t e r a c i ó n del m e t a b o l i s m o h i d r o c a r b o n a d o durante varias s e m a n a s . Urea e l e v a d a de m o d o t e m p o r a l en los c a s o s graves. Hipomagnesemia que se va n o r m a l i z a n d o p r o g r e s i v a m e n t e en los p r i m e ros 12 días. Los niveles de colesterol d e s c i e n d e n i n m e d i a t a m e n t e d e s p u é s del infarto para v o l v e r a los n i v e l e s b á s a l e s p a s a d a la fase aguda. En el proteinograma se p r o d u c e un a u m e n t o de las globulinas ct-1 y ct-2 y de diversas g l u c o p r o t e í n a s , c o m o los m u c o p o l i s a c á r i d o s a-2 en las primeras horas, c o n d i s m i n u c i ó n de la a l b ú m i n a y la haptoglobina. A u m e n t a n t a m b i é n las l i p o p r o t e í n a s (3 rápidas a c o s t a de las lentas. Marcadores biológicos de necrosis. Creatincinasa (CK) e isoforma MB (CKMB). Son marcadores poco específicos de necrosis miocárdica. La isoforma M B y e l c o c i e n t e C K M B / C K p o s e e n u n a m e j o r e s p e c i f i c i d a d . S u e l e c o m e n z a r l a e l e v a c i ó n entre З у б h o r a s d e s p u é s del i n i c i o del cuadro, a l c a n z a n d o el p i c o m á x i m o de 12 a 18 horas m á s tarde. LDH. S u e l e r e b a s a r l o s l í m i t e s n o r m a l e s e n t r e 2 4 y 4 8 h o r a s d e s p u é s , a l c a n z a n d o el p i c o m á x i m o de 3 a 6 días d e s p u é s del I A M . P o c o card i o e s p e c í f i c o por lo q u e p r e s e n t a u n a alta tasa de falsos p o s i t i v o s . Troponinas cardíacas. S o n proteínas de bajo p e s o m o l e c u l a r que se l o c a lizan en el c o m p l e j o t r o p o m i o s i n a de las células m u s c u l a r e s estriadas.

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Las t r o p o n i n a s T e I s o n isoformas c a r d i o e s p e c í f i c a s . A l c a n z a n n i v e les p l a s m á t i c o s entre 6 y 9 horas d e s p u é s del c o m i e n z o de la i s q u e m i a m i o c á r d i c a , y s ó l o si h a y n e c r o s i s celular. Al ser i n d e t e c t a b l e en indiv i d u o s s a n o s , p e r m i t e r e c o n o c e r infartos p o c o e x t e n s o s i n d e t e c t a b l e s por los m é t o d o s d i a g n ó s t i c o s c l á s i c o s . Mioglobinas. P r o t e í n a de bajo p e s o m o l e c u l a r q u e a b u n d a en el m ú s c u l o cardíaco o esquelético. Es el marcador biológico más precoz de IAM (entre 1 y 4 h o r a s d e s p u é s del i n i c i o del c u a d r o ) . Es m e n o s cardioespecífica que la troponina, especialmente en situaciones de lesión m u s c u l a r y a l t e r a c i o n e s de la f u n c i ó n r e n a l . T a m b i é n es ú t i l para la v a l o r a c i ó n de la reperfusión coronaria. Orina. Glucosuria fugaz, i n c o n s t a n t e , c o i n c i d i e n d o c o n la h i p e r g l u c e m i a . A v e c e s , t a m b i é n c e t o n u r i a pasajera. Mioglobinuria sólo en caso de infartos e x t e n s o s .

HIPERTENSIÓN ARTERIAL Hematología. Poliglobulia q u e s u e l e a p a r e c e r en la h i p e r t e n s i ó n s e c u n daria al s í n d r o m e de Cushing y f r e c u e n t e m e n t e en el f e o c r o m o c i t o m a . H e m a t ó c r i t o l i g e r a m e n t e elevado en t o d a h i p e r t e n s i ó n arterial. Alteraciones neurohormonales. Alteración del sistema renina-angiotensina-aldosterona ( S R A A ) . El i n c r e m e n t o de la r e n i n a y p o r lo t a n t o del S R A A p a r e c e estar i m p l i c a d o tanto e n e l i n i c i o c o m o e n l a perpet u a c i ó n de la h i p e r t e n s i ó n arterial e s e n c i a l . T a m b i é n está a u m e n t a d o en la hipertensión vasculorrenal y en la nefrogénica. En el hiperald o s t e r o n i s m o p r i m a r i o e x i s t e u n i n c r e m e n t o d e l a a l d o s t e r o n a plasm á t i c a c o n n i v e l e s d e r e n i n a s u p r i m i d a t a n t o b a s a l m e n t e c o m o tras m a n i o b r a s de e s t i m u l a c i ó n . Cortisol elevado en el s í n d r o m e de C u s h i n g c o n e l e v a c i ó n d e l c o r t i s o l urinario libre. E l 7 0 % d e estos p a c i e n t e s p r e s e n t a n H T A . Catecolaminas, y s u s m e t a b o l i t o s , e l e v a d a s en el f e o c r o m o c i t o m a . L o s v a l o r e s p l a s m á t i c o s d e m e t a n e f r i n a s s o n m á s s e n s i b l e s q u e las catec o l a m i n a s p l a s m á t i c a s o metanefrinas urinarias para el diagnóstico de esta entidad, la e s p e c i f i c i d a d es similar. Nota. H a y a u m e n t o d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s ( c o n T S H d i s m i n u i d a en el h i p e r t i r o i d i s m o primario o a u m e n t a d a en el raro h i p e r t i r o i d i s m o de c a u s a hipofisaria) en la c i r c u l a c i ó n h i p e r d i n á m i c a a s o c i a d a a hiperfunc i ó n tiroidea. Este c u a d r o c u r s a c o n a u m e n t o de la p r e s i ó n arterial difer e n c i a l (presión s i s t ó l i c a alta y d i a s t ó l i c a b a j a ) . Bioquímica sanguínea. Electrólitos. La h i p o p o t a s e m i a p e r s i s t e n t e es t í p i c a del h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o y p u e d e a p a r e c e r t a m b i é n en el síndrome de Cushing. Puede aparecer hiponatremia en la hipertensión vasculorrenal. Alteración del metabolismo hidrocarbonado. La hiperglucemia puede p r e s e n t a r s e en la h i p e r t e n s i ó n s e c u n d a r i a al f e o c r o m o c i t o m a y en el s í n d r o m e de Cushing. La r e s i s t e n c i a i n s u l í n i c a p u e d e p r e d i s p o n e r a

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l a HTA, p r o b a b l e m e n t e por u n a u m e n t o d e l a d i s p o n i b i l i d a d intracelular de c a l c i o . P o r otro lado, la i n s u l i n a i n c r e m e n t a la a c t i v i d a d del s i s t e m a n e r v i o s o s i m p á t i c o . Las c o n c e n t r a c i o n e s d e I G F - 1 , factor d e c r e c i m i e n t o similar a la insulina, se encuentran aumentadas en la h i p e r t e n s i ó n arterial e s e n c i a l . Hiperuricemia. P u e d e e x i s t i r ligero a u m e n t o del á c i d o ú r i c o h a s t a en el 5 0 % d e los c a s o s d e HTA. Pruebas de función renal. I n i c i a l m e n t e s u e l e aparecer m i c r o a l b u m i n u r i a c o m o debida a la pérdida de la presión intraglomerular. En la hipertens i ó n de m á s larga e v o l u c i ó n a p a r e c e n i c t u r i a , reflejo de la p é r d i d a de capacidad de c o n c e n t r a c i ó n de la orina, descenso de la depuración de creatinina y proteinuria m á s abundante. Cuando aparece ya la nefrosc l e r o s i s , se elevan p r o g r e s i v a m e n t e los n i v e l e s p l a s m á t i c o s de creatin i n a manifestando un deterioro de la función renal. Marcadores de daño renal. La hiperuricemia, microalbuminuria y la excreción urinaria de (3 -microglobulina y de N-acetil-p-glucosaminidasa e x p r e s a n a l t e r a c i o n e s en el filtrado glomerular, l e s i ó n del e n d o t e l i o v a s c u l a r o a n o m a l í a s de la función t u b u l a r que a c o n t e c e n en la H T A . Marcador de fibrosis miocárdica. El PIP [péptido carboxiterminal del procolágeno tipo 1) es u n o de los marcadores séricos m á s sensibles de fibrosis m i o c á r d i c a en sujetos h i p e r t e n s o s . 2

ENDOCARDITIS INFECCIOSA Hematología. Anemia. Hasta el 9 0 % de l o s p a c i e n t e s c o n e n d o c a r d i t i s infecciosa presentan anemia n o r m o c í t i c a normocrómica. S u e l e empeorar c o n la d u r a c i ó n de la enfermedad. Leucocitosis. En la e n d o c a r d i t i s aguda s u e l e existir i m p o r t a n t e l e u c o c i t o sis c o n d e s v i a c i ó n izquierda. E n las formas subagudas p u e d e a p a r e c e r leucocitosis moderada, leucocitos normales e incluso leucopenia en algunos c a s o s de e n d o c a r d i t i s c o n h e m o c u l t i v o s negativos. VSG. S u e l e estar e l e v a d a en c a s i t o d o s l o s c a s o s de e n d o c a r d i t i s i n f e c c i o s a , e x c e p t o los que sufren i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a congestiva, insuficiencia renal o coagulación intravascular diseminada. Excepto en estos casos, la ausencia de V S G elevada descarta el diagnóstico de e n d o c a r d i t i s en casi todos los c a s o s . Bioquímica sanguínea. Proteínas plasmáticas. Hiperproteinemia con i n v e r s i ó n del c o c i e n t e a l b ú m i n a - g l o b u l i n a en los c a s o s graves y prolongados de e n d o c a r d i t i s . T a m b i é n s u e l e existir e l e v a c i ó n de las globulinas gamma. Aumento de la bilirrubina sérica, ya sea p o r el h í g a d o de e s t a s i s s e c u n dario a i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n g e s t i v a , por l e s i ó n h e p á t i c a c o n c o m i t a n t e o p o r h e m o l i s i s exagerada. Elevación de la proteína C reactiva, i n m u n o c o m p l e j o s circulantes, factor r e u m a t o i d e , fibrinógeno y c r i o g l o b u l i n e m i a s . Pruebas defunción renal. Hasta en el 5 0 % de los c a s o s se o b s e r v a prot e i n u r i a y h e m a t u r i a m i c r o s c ó p i c a . A u m e n t o de la u r e a y c r e a t i n i n a

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e n los c a s o s d e g l o m e r u l o n e f r i t i s i n f e c c i o s a a s o c i a d a . L a d i s f u n c i ó n r e n a l t a m b i é n p u e d e a p a r e c e r por a l t e r a c i o n e s h e m o d i n á m i c a s o por n e f r o t o x i c i d a d d e b i d a a a l g u n o s a n t i b i ó t i c o s a d m i n i s t r a d o s durante el proceso (principalmente aminoglucósidos). Hemocultivos. J u n t o c o n e l c u a d r o c l í n i c o c o n s t i t u y e l a b a s e d e l diagn ó s t i c o . E n l a e n d o c a r d i t i s l a b a c t e r i e m i a s u e l e ser c o n t i n u a p o r l o q u e n o s e p r e c i s a l a e x t r a c c i ó n d e sangre d u r a n t e p i c o s f e b r i l e s . S e r e c o m i e n d a o b t e n e r , c o m o m í n i m o , tres h e m o c u l t i v o s n o s i m u l t á n e o s . L a sangre d e b e c u l t i v a r s e tanto e n m e d i o s aerobios c o m o anaerobios, y conservarse varias semanas para detectar la p r e s e n c i a de g é r m e n e s d e c r e c i m i e n t o lento. C o n l o s h e m o c u l t i v o s s e s u e l e aislar e l agente e t i o l ó g i c o e n m á s del 9 0 % de los c a s o s y los m i c r o o r g a n i s m o s m á s frecuentes son Streptococcus viridans ( m á s f r e c u e n t e en la e n d o c a r d i t i s s u b a g u d a s o bre válvula nativa y en la endocarditis infecciosa protésica tardía), Staphylococcus aureus (frecuente en la e n d o c a r d i t i s aguda sobre válv u l a n a t i v a y agente c a u s a l c o m ú n de la e n d o c a r d i t i s en adictos a drogas por v í a parenteral), Staphylococcus c o a g u l a s a negativo (frecuente en la endocarditis infecciosa protésica precoz), enterococos, bacterias gramnegativas y h o n g o s . Existe, aproximadamente, un 1 0 % de casos de endocarditis con h e m o c u l t i v o s negativos, q u e d e b e n m a y o r i t a r i a m e n t e a la administrac i ó n previa de a n t i b i ó t i c o s , a u n q u e a v e c e s está c a u s a d a por g é r m e n e s d e c r e c i m i e n t o d i f í c i l c o m o las d e l grupo H A C E K , a l g u n o s t i p o s d e h o n g o s o parásitos i n t r a c e l u l a r e s obligados. Serología. Se d e b e realizar en todos los c a s o s de e n d o c a r d i t i s c o n h e m o cultivos negativos para descartar entidades etiológicas c o m o brucelosis, fiebre Q, legionelosis, Chlamydia o enfermedad de W h i p p l e , entre otras.

MIOCARDITIS VIRAL Hematología. S u e l e cursar c o n l e u c o c i t o s i s m o d e r a d a . VSG. D i s c r e t a m e n t e e l e v a d a los p r i m e r o s días del cuadro. Marcadores de necrosis miocárdica. S u e l e existir aumento de la LDH, CPK, G O T y m i o g l o b i n a durante los primeros días, y en los casos m á s graves. Serología. Es p r e c i s o r e a l i z a r u n a d e t e r m i n a c i ó n de a n t i c u e r p o s para el d i a g n ó s t i c o del agente c a u s a l (virus E C H O , Coxsackie, c i t o m e g a l o v i rus, h e p a t i t i s , V I H , influenza, adenovirus y otros). Biopsia endomiocárdica. A m e n u d o es n e c e s a r i a para confirmar el diagn ó s t i c o d e m i o c a r d i t i s . S u e l e a p a r e c e r u n infiltrado m i o c á r d i c o inflam a t o r i o de diversos tipos c e l u l a r e s , sobre todo linfocitos.

M I O C A R D I O P A T Í A DILATADA I D I O P Á T I C A Las a l t e r a c i o n e s a n a l í t i c a s que se p r o d u c e n en la m i o c a r d i o p a t í a dilatada i d i o p á t i c a s o n las c o m e n t a d a s a n t e r i o r m e n t e en la i n s u f i c i e n c i a car-

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d í a c a p u e s e l fallo m i o c á r d i c o e s e l c r i t e r i o d e v a l o r a c i ó n d e l a m i o c a r d i o p a t í a dilatada. Es n e c e s a r i o , a d e m á s , realizar u n a serie de determinaciones para descartar que la miocardiopatía dilatada sea secundaria a alguna c a u s a p o t e n c i a l m e n t e reversible: en e s p e c i a l la d e t e r m i n a c i ó n de fosfato (hipofosfatemia), c a l c i o ( h i p o c a l c e m i a ) , hierro ( h e m o c r o m a t o s i s ) , h o r m o n a s t i r o i d e a s (tanto h i p o t i r o i d i s m o c o m o h i p e r t i r o i d i s m o ) , V I H ( i n m u n o d e f i c i e n c i a adquirida) y u r e a y c r e a t i n i n a ( i n s u f i c i e n c i a r e n a l ) . Estudio genético. Las m u t a c i o n e s m á s f r e c u e n t e m e n t e o b s e r v a d a s en la m i o c a r d i o p a t í a dilatada i d i o p á t i c a se e n c u e n t r a n en las p r o t e í n a s del citoesqueleto, sobre todo la d e s m i n a y la distrofina, de la c a d e n a p e s a d a b e t a m i o s i n a y de la t r o p o n i n a T.

M I O C A R D I O P A T Í A HIPERTRÓFICA Estudio genético. S e h a n i d e n t i f i c a d o h a s t a 1 0 m u t a c i o n e s q u e e s t á n implicadas en la miocardiopatía hipertrófica. Las más frecuentes y c o n o c i d a s s e l o c a l i z a n e n l a c a d e n a p e s a d a d e l a b e t a m i o s i n a (resp o n s a b l e del 3 5 % d e los c a s o s ) , d e l a t r o p o n i n a T ( 1 5 % d e los c a s o s ) y de la p r o t e í n a C de ligadura de la m i o s i n a ( 1 5 % ) . Estas m u t a c i o n e s dificultan las i n t e r a c c i o n e s de estas proteínas, lo que da c o m o resultado una contracción inadecuada del sarcómero c o n la c o n s i g u i e n t e hipertrofia y desarreglo d e l m i o c i t o .

M I X O M A AURICULAR Hematología. Anemia hemolítica mecánica que puede condicionar esquistocitosis y aumento de reticulocitos. M e n o s frecuentemente puede aparecer policitemia. Trombocitosis o trombocitopenia. Leucocitosis ligera. Bioquímica. Aumento de la LDHy de g a m m a g l o b u l i n a s o c a s i o n a l m e n t e . Aumento de la IL-6. P u e d e ser r e s p o n s a b l e de la m a y o r í a de los s í n t o m a s constitucionales que suelen presentar los p a c i e n t e s c o n m i x o m a (fiebre, caquexia, artralgias, erupción cutánea, f e n ó m e n o de Raynaud, etc.).

PERICARDITIS A G U D A Hematología. Leucocitosis c o n d e s v i a c i ó n a la izquierda, que es m á s evid e n t e en las formas p u r u l e n t a s de pericarditis. Anemia hipocrómica o normocrómica en aquellos casos de c r o n i f i c a c i ó n de la i n f l a m a c i ó n . VSG. S u e l e estar e l e v a d a durante la fase a c t i v a de la e n f e r m e d a d , e s p e cialmente en la pericarditis reumática. Bioquímica. Urea elevada en la pericarditis u r é m i c a .

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Alteración de la función tiroidea en los casos de pericarditis s e c u n d a r i a a hipotiroidismo. Aumento de anticuerpos antinucleares y factor reumatoide en la pericarditis s e c u n d a r i a a e n f e r m e d a d e s r e u m a t o l ó g i c a s c o m o el lupus erit e m a t o s o s i s t é m i c o o la artritis r e u m a t o i d e . Aglutininas (+) en la s e c u n d a r i a a i n f e c c i ó n por m i c o p l a s m a . Marcadores de necrosis miocárdica. Puede haber elevación de Ta C P K - M B , mioglobina y troponinas en aquellos casos con afectación m i o c á r d i c a asociada. Análisis del líquido pericárdico. En casos de pericarditis a c o m p a ñ a d a de derrame pericárdico, el análisis del líquido puede ser útil para el diagnóstico e t i o l ó g i c o . La pericardiocentesis está i n d i c a d a s o l a m e n t e en los c a s o s de t a p o n a m i e n t o c a r d í a c o o c u a n d o se s o s p e c h e pericarditis p u r u l e n t a . E s t e p r o c e s o s e c a r a c t e r i z a p o r u n e x u d a d o c o n u n alto c o n t e n i d o en p r o t e í n a s , y p r e d o m i n i o de l e u c o c i t o s en el s u e r o . La pericarditis tuberculosa presenta niveles elevados de A D A en el líquido pericárdico. Cuando el derrame pericárdico es un trasudado el l í q u i d o es a s é p t i c o .

PERICARDITIS C O N S T R I C T I V A Hematología. Anemia normocítica normocrómica en los c a s o s crónicos muy evolucionados. Bioquímica. Disminución déla albúmina sérica con elevación de las globulinas. La h i p o p r o t e i n e m i a p u e d e ser resultado de la enteropatía perdedora de p r o t e í n a s que p u e d e presentarse en la pericarditis c o n s t r i c tiva debido al a u m e n t o de la p r e s i ó n h i d r o s t á t i c a en territorio portal y e s p l á c n i c o o estar c a u s a d a p o r la p r o t e i n u r i a s e c u n d a r i a al s í n d r o m e nefrótico que p u e d e a p a r e c e r en c a s o s graves debido al a u m e n t o de la p r e s i ó n h i d r o s t á t i c a en territorio de la c a v a inferior y v e n a s r e n a l e s . B i l i r r u b i n a a u m e n t a d a a e x p e n s a s tanto de la c o n j u g a d a c o m o de la no conjugada. A l t e r a c i ó n de las pruebas de función h e p á t i c a s s e c u n d a r i a a la estasis h e p á t i c a .

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Armstrong WF, Zoghbi WA. Stress echocardiography: current methodology and clinical applications. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1739-47. Bayes de Luna A, López-Sendon J, Attie F, Alegría Ezquerra E, editores. Cardiología clínica. Barcelona: Masson; 2 0 0 3 . Dickstein K. Diagnosis and assessment of the heart failure patient: the cornerstone of effective management. Eur J Heart Fail. 2005;7:303-8. Khandheria BK. Noninvasive imaging. J Am Coll Cardiol. 2005;45 Suppl l l B : 1 7 - 9 . Lee DS, Vasan RS.Novel markers for heart failure diagnosis and prognosis. Curr Opin Cardiol. 2005;20:201-10. Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, editors. Braunwald's Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2 0 0 5 .

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Capítulo

PATOLOGÍA RENAL Y UROGENITAL a

I. Colina, J. Lavilla, C. Cabanyes, J. A. Mínguez, J. M. Prieto

I N S U F I C I E N C I A R E N A L A G U D A (IRA) Es el deterioro b r u s c o de la f u n c i ó n r e n a l , tanto e x c r e t o r a c o m o horm o n a l . S u e l e p r e s e n t a r s e c o m o oliguría ( d i s m i n u c i ó n d e l v o l u m e n d e o r i n a < 5 0 0 m i / d í a ) o c o m o anuría ( v o l u m e n < 1 0 0 m i / d í a ) . En los c a s o s en que no está r e d u c i d o el v o l u m e n de o r i n a se d e n o m i n a I R A no oligúrica. S e g ú n la c a u s a se distinguen tres formas:

Prerrenal Es la c a u s a m á s frecuente de i n s u f i c i e n c i a r e n a l y se origina p o r u n a i m p o r t a n t e d i s m i n u c i ó n de la perfusión r e n a l s i n que llegue a l e s i o n a r s e el p a r é n q u i m a . Se corrige c u a n d o se r e s t a u r a el flujo s a n g u í n e o r e n a l j c o n ello la p r e s i ó n de perfusión glomerular. Si la h i p o p e r f u s i ó n r e n a l es grave, p u e d e p r o d u c i r s e d a ñ o i s q u é m i c o del p a r é n q u i m a r e n a l e insuficiencia renal intrínseca. La IRA prerrenal puede deberse a cualquier p r o c e s o que curse c o n h i p o v o l e m i a , bajo gasto c a r d í a c o , v a s o d i l a t a c i ó n s i s t é m i c a y v a s o c o n s t r i c c i ó n r e n a l selectiva. Las características analíticas de esta entidad están reflejadas en la tabla 2 7 - 1 en la que se e x p o n e n las diferencias c o n la I R A de c a u s a r e n a l intrínseca. Causas. Vasodilatación periférica (p. ej., shock). Depleción de volumen (p. e j . , hemorragia, q u e m a d u r a s , diuresis e x c e siva, etc.). Fallo cardíaco (p. ej., i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a congestiva, t a p o n a m i e n t o pericárdico). Aumento de resistencias vasculares (p. e j . , s í n d r o m e h e p a t o r r e n a l ) . Por fármacos que interfieran en la autorregulación renal (antiinflam a t o r i o s n o esteroideos e n p a c i e n t e s c o n a c t i v a c i ó n del s i s t e m a renin a - a n g i o t e n s i n a - a l d o s t e r o n a c o m o e n l a cirrosis h e p á t i c a ) .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Renal intrínseca P u e d e deberse a cuatro grupos de causas: 1) enfermedades de los grandes vasos renales (obstrucción vascular); 2) enfermedades de la m i c r o c i r c u l a c i ó n r e n a l y g l o m é r u l o s ; 3) n e c r o s i s tubular aguda (NTA) de e t i o l o g í a i s q u é m i c a o p o r n e f r o t o x i c i d a d , y 4) e n f e r m e d a d e s t u b u l o i n tersticiales. E n l a t a b l a 2 7 - 1 s e d e s c r i b e n las c a r a c t e r í s t i c a s b i o q u í m i c a s d e e s t a entidad. La m a y o r í a de las I R A de c a u s a r e n a l i n t r í n s e c a se d e b e n a i s q u e m i a grave ( c o n l e s i ó n del p a r é n q u i m a r e n a l ) o a n e f r o t o x i c i d a d , y en a m b o s c a s o s se a c o m p a ñ a de NTA. En la NTA p u e d e n distinguirse tres fases: 1. P r i m e r a fase (fase o l i g o a n ú r i c a ) . Orina. Cantidad. Oliguria ( i n c l u s o anuria) g e n e r a l m e n t e durante m e n o s de 2 s e m a n a s . R a r a v e z la a n u r i a dura m á s de 24 h o r a s . Densidad en torno a 1 . 0 1 0 . Proteinuria discreta. P u e d e h a b e r hematuria. Cilindros granulosos. Sodio en orina, g e n e r a l m e n t e > 50 mEq/1. Hemograma. Leucocitosis. Bioquímica hemática. A u m e n t o p r o g r e s i v o de n i v e l e s de urea, creatinina y BUN en p l a s m a . P u e d e n estar e l e v a d o s en p l a s m a los n i v e l e s de ácido úrico, amilasa, lipasa y d i s m i n u i d o el calcio. A p a r e c e a c i dosis m e t a b ó l i c a . El a u m e n t o d e s p r o p o r c i o n a d o de fósforo y creatinina s é r i c o s p u e d e i n d i c a r n e c r o s i s tisular.

TABLA 27-1

Características analíticas de la IRA prerrenal

Na o Na p, sodio en orina y plasma, respectivamente; Cr o Cr p, creatinina en orina y plasma, respectivamente; BUN, nitrógeno ureico en sangre, o/p: orina/plasma; EFNa, e x c r e c i ó n fraccionada de sodio.

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2. S e g u n d a fase (fase de m a n t e n i m i e n t o ) .

Orina. Cantidad. A u m e n t o l e v e de la d i u r e s i s d i a r i a . Un v o l u m e n > 4 0 0 m i / d í a i n d i c a r e c u p e r a c i ó n tubular. La diuresis de 1.000 m i / d í a o c u r r e en un p e r í o d o de u n a s 2 s e m a n a s . Proteinuria ligera o no se observa. S u e l e n o b s e r v a r s e c i l i n d r o s h e m á t i c o s (hematuria). Hemograma. P u e d e e x i s t i r a n e m i a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a y t r o m bocitopenia. Bioquímica hemática. Niveles plasmáticos de creatinina y urea elevados. El BUN a u m e n t a hasta varios días después de p r o d u c i r s e e l e v a c i ó n de diuresis. A u m e n t o de n i v e l e s de potasio, fósforo, magnesio y ácido úrico. D i s m i n u c i ó n de sodio y calcio séricos. A c i d o s i s m e t a b ó l i c a con d i s m i n u c i ó n de la reserva alcalina y anión gap [Na -(Cf~ + H C 0 ~ ) ] superior a 15 m E q / 1 . +

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3. Tercera fase (fase de r e c u p e r a c i ó n ) . Orina. Cantidad. A u m e n t o de diuresis i n c l u s o p o l i u r i a . Sodio en o r i n a entre 5 0 - 7 5 m E q / 1 . Hemograma. P u e d e persistir a n e m i a durante s e m a n a s o m e s e s . Bioquímica hemática. Normalización de creatinina, urea y BUN en 1-3 s e m a n a s . El a u m e n t o de p o t a s i o en o r i n a p u e d e p r o d u c i r d i s m i n u c i ó n de potasio s é r i c o . P u e d e n a u m e n t a r l o s n i v e l e s de sodio y cloro e n p l a s m a d e b i d o a l a u m e n t o d e d i u r e s i s s i n r e p o s i c i ó n d e l í q u i d o s a d e c u a d a . El calcio sérico p u e d e elevarse en algunos p a c i e n tes c o n daño m u s c u l a r . Causas: 1. Patología de los grandes vasos r e n a l e s : a) Trombosis de arteria renal (p. ej., secundaria a fibrilación auricular). b) A t e r o e m b o l i a de arteria r e n a l (p. e j . , tras m a n i p u l a c i ó n de aorta). c) T r o m b o s i s de v e n a r e n a l . 2. P a t o l o g í a de los p e q u e ñ o s vasos r e n a l e s y g l o m é r u l o s : a) Glomerulonefritis, v a s c u l i t i s . b) S í n d r o m e h e m o l í t i c o - u r é m i c o . c) H i p e r t e n s i ó n arterial m a l i g n a . 3. M e d i a d a por i s q u e m i a o t o x i n a s : a) I s q u e m i a ( s e c u n d a r i a a hemorragia, h i p o t e n s i ó n , e t c . ) . b) Toxinas exógenas (contraste radiológico, fármacos nefrotóxicos, algunos a n t i b i ó t i c o s , c i t o s t á t i c o s , etc.). c) T o x i n a s e n d ó g e n a s : r a b d o m i o l i s i s ( s e c u n d a r i a a c r i s i s c o n v u l s i v a s , t r a u m a t i s m o s , e t c . ) , h e m o l i s i s ( d e b i d o a t r a n s f u s i ó n de sangre, e t c . ) , l i s i s t u m o r a l ( s e c u n d a r i a a q u i m i o t e r a p i a , m i e l o m a , etc.). 4. Patología tubulointersticial: a) Nefritis i n t e r s t i c i a l alérgica. b) Pielonefritis aguda bilateral.

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Posrenal u obstructiva

M e n o s del 5% de las I R A s o n d e b i d a s a esta c a u s a . P a r a q u e se prod u z c a I R A obstructiva t i e n e que existir u n a o b s t r u c c i ó n e n a m b o s uréteres (o u n i l a t e r a l en p a c i e n t e m o n o r r e n o o c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l previa] o entre el m e a t o uretral e x t e r n o y el c u e l l o v e s i c a l . Orina. Cantidad. Tras r e s o l v e r s e la o b s t r u c c i ó n p u e d e a u m e n t a r la diur e s i s . Sedimento n o r m a l . Hematuria si la c a u s a s o n c á l c u l o s , h e m o rragia o n e o p l a s i a s . Sodio en orina d i s m i n u i d o . Si la o b s t r u c c i ó n es m á s gradual y m a n t e n i d a e s t á a u m e n t a d o p o r d a ñ o t u b u l a r ( i n c a p a c i d a d para r e a b s o r b e r el sodio). Osmolalidad a u m e n t a d a . Si la o b s trucción se mantiene se produce isostenuria (incapacidad para c o n c e n t r a r l a orina). Causas: 1 . O b s t r u c c i ó n u r e t r a l (p. e j . , e s t e n o s i s u r e t r a l , o b s t r u c c i ó n d e l s o n da] e). 2 . O b s t r u c c i ó n d e l c u e l l o v e s i c a l (p. e j . , h i p e r t r o f i a p r o s t é t i c a , c a r c i n o m a de vejiga o próstata, vejiga neur ógena, e t c . ) . 3. O b s t r u c c i ó n pieloureteral bilateral o u n i l a t e r a l en m o n o r r e n o s : a) Intraureteral (coágulos, litiasis). b) C o m p r e s i ó n e x t r í n s e c a ureteral (p. e j . , adenopatías, t u m o r e s , fibrosis retroperitoneal, etc.).

Consideraciones •

• •

A n t e u n p a c i e n t e c o n a n u r i a c o m p l e t a > 4 8 h o r a s debe s o s p e c h a r s e u n a o b s t r u c c i ó n d e las v í a s u r i n a r i a s , e m b o l i a o t r o m b o s i s v a s c u l a r renal bilateral, necrosis cortical, glomerulonefritis aguda o rotura vesical. Si un p a c i e n t e p r e s e n t a p r o t e i n u r i a > 3-4 g/1 sin a u m e n t o de B U N y n o a u m e n t a l a diuresis, h a y que s o s p e c h a r u n a n e c r o s i s cortical. En p a c i e n t e s c o n oliguria recurrente y a u m e n t o de urea sérica durante el p e r í o d o de diuresis, valorar o b s t r u c c i ó n de las vías urinarias.

I N S U F I C I E N C I A R E N A L C R Ó N I C A (IRC) S e c a r a c t e r i z a p o r u n d e s c e n s o d e l filtrado g l o m e r u l a r p e r s i s t e n t e e irreversible debido a u n a d i s m i n u c i ó n del n ú m e r o y f u n c i o n a m i e n t o de las nefronas. Puede deberse a múltiples causas. En el pasado, la causa m á s frecuente de IRC era la glomerulonefritis pero en la a c t u a l i d a d son la nefropatía d i a b é t i c a y la h i p e r t e n s i ó n arterial. Orina. Cantidad a u m e n t a d a (poliuria, n i c t u r i a ) en fases i n i c i a l e s . Oligur i a o a u s e n c i a de d i u r e s i s en fases a v a n z a d a s . Proteinuria v a r i a b l e .

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A u s e n t e en fases a v a n z a d a s . Hematuria v a r i a b l e . Cilindros g r a n u l o sos. Osmolalidad. H i p o s t e n u r i a y en estadios a v a n z a d o s , i s o s t e n u r i a ( p é r d i d a de la c a p a c i d a d de c o n c e n t r a c i ó n de la o r i n a ) . Sodio en orina a u m e n t a d o > 5-10 mEq/1. Hemograma. A n e m i a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a , g e n e r a l m e n t e proporc i o n a l al g r a d o de i n s u f i c i e n c i a r e n a l y d e b i d a , en g r a n p a r t e , a la d i s m i n u c i ó n de p r o d u c c i ó n r e n a l de eritropoyetina. M a y o r p o s i b i l i d a d de s a n g r a d o c o n d i s m i n u c i ó n de plaquetas y a l t e r a c i ó n de su agregación, a u m e n t o de la fragilidad capilar. Bioquímica hemática. E l e v a c i ó n de creatinina, urea y BUN. Sodio. S u e l e e s t a r d i s m i n u i d o ( d a ñ o t u b u l a r c o n p é r d i d a p o r o r i n a ) . Potasio. En general se e n c u e n t r a e l e v a d o . P u e d e estar d i s m i n u i d o en h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o , h i p e r t e n s i ó n m a l i g n a , a c i d o s i s tubular, s í n d r o m e de F a n c o n i , n e f r o c a l c i n o s i s . Equilibrio ácido-base. La a l t e r a c i ó n r e n a l p a r a s e c r e t a r N H y r e a b s o r b e r e l filtrado p r o d u c e acidosis c o n n i v e l e s de bicarbonato s é r i c o en t o r n o a 12-20 m E q / 1 . Fósforo. A u m e n t a c u a n d o el C es inferior a 25 m l / m i n . Calcio. Está d e s c e n d i d o (debido a la d i s m i n u c i ó n de a l b ú m i n a sérica, a u m e n t o de fósforo y d i s m i n u c i ó n de a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l de c a l c i o p o r d i s m i n u c i ó n de la 1-25 d i O H - c o l e c a l c i f e r o l , f o r m a a c t i v a de la v i t a m i n a D g e n e r a d a n o r m a l m e n t e e n e l riñon). P u e d e e x i s t i r h i p e r p a r a t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o : e l e v a c i ó n de n i v e l e s de p a r a t h o r m o n a (PTH) estim u l a d a p o r la hiperfosfatemia y la d i s m i n u c i ó n de l o s n i v e l e s de calcio. Con el e m p e o r a m i e n t o de la f u n c i ó n r e n a l t i e n d e n a d i s m i n u i r el calcio y la vitamina D s é r i c o s y esto c o n t r i b u y e a estimular m á s la síntesis de PTH. E l e v a c i ó n de ácido úrico (generalmente < 10 m g / d l ) y magnesio ( c u a n d o el filtrado g l o m e r u l a r es < 30 m l / m i n ) . S u e l e n estar e l e v a d o s l o s n i v e l e s de amilasa, CPK-MB (en a u s e n c i a de cardi opatía), triglicéridos, colesterol, VLDL, algunos aminoácidos, ácidos orgánicos. D i s m i n u c i ó n de a l b ú m i n a s é r i c a y proteínas totales. La fosfatasa alcalina p u e d e estar n o r m a l o a u m e n t a d a en c a s o de osteodistrofia renal. A n i v e l h o r m o n a l t a m b i é n se observa e l e v a c i ó n de FSH, LHy LHRHy d i s m i n u c i ó n de testosterona en varones y progesterona en m u j e r e s . P u e d e e l e v a r s e la hormona de crecimiento (GH) p e r o e x i s t e r e s i s t e n c i a a su efecto. F r e c u e n t e m e n t e p o d e m o s e n c o n trar d i s m i n u c i ó n de T4 total, T3 total y T3 libre c o n n i v e l e s n o r m a l e s de TSH, T4 libre y T3. +

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Cr

NEFROPATÍAS G L O M E R U L A R E S P R I M A R I A S S o n u n grupo d e e n f e r m e d a d e s r e n a l e s c o n afectación p r i n c i p a l m e n t e d e l g l o m é r u l o r e n a l , q u e p u e d e n agruparse e n tres a p a r t a d o s s e g ú n l a s características clínicas e histológicas: • • •

Glomerulonefritis aguda. Glomerulonefritis r á p i d a m e n t e progresiva. Nefropatías glomerulares p r i m a r i a s de curso c r ó n i c o o recurrente.

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Glomerulonefritis aguda

S e trata d e u n a a f e c c i ó n r e n a l d e c o m i e n z o agudo, p r e c e d i d a d e u n a infección frecuentemente estreptocócica caracterizada por disminución d e l filtrado glomerular, oliguria, proteinuria, h e m a t u r i a m a c r o s c ó p i c a o m i c r o s c ó p i c a , e d e m a s , h i p e r t e n s i ó n arterial y t e n d e n c i a a la r e s o l u c i ó n espontánea. La glomerulonefritis aguda postestreptocócica es u n a de las primeras causas de síndrome nefrítico agudo. P r e d o m i n a en la infancia, aunque puede ocurrir a cualquier edad. A p a r e c e , generalmente, a los 10 días de u n a faringitis o a las 2 semanas de u n a i n f e c c i ó n cutánea (impetigo). S u e l e ser deb i d a a i n f e c c i ó n por estreptococo (3-hemolítico grupo A, cepas 12 y 4 9 . Orina. Cantidad. O l i g u r i a y en a l g u n o s c a s o s i n c l u s o anuria. Densidad n o r m a l . Proteinuria m o d e r a d a y no s e l e c t i v a , g e n e r a l m e n t e m e n o r de 2 g / 2 4 h, pero en algunos c a s o s p u e d e ser hasta de 5 g / 2 4 h. Hematuria m a c r o s c ó p i c a y m i c r o s c ó p i c a c o n h e m a t í e s dismórficos. Cilindros gran u l o s o s y h e m á t i c o s , a v e c e s l e u c o c i t a r i o s , h i a l i n o s y granulares. Hemograma. P u e d e observarse l e u c o c i t o s i s (con a u m e n t o de p o l i m o r f o nucleares) y discreta anemia (especialmente si existe edema) que p u e d e ser c o n s e c u e n c i a d e h e m o d i l u c i ó n , d e p r e s i ó n d e l a m é d u l a ósea o a u m e n t o de la d e s t r u c c i ó n de eritrocitos. VSG. a u m e n t a d a . Inmunología. En la m a y o r í a de los c a s o s de origen f a r i n g o a m i g d a l a r se o b s e r v a u n a e l e v a c i ó n de los v a l o r e s de a n t i e s t r e p t o l i s i n a O (ASLO) > 2 5 0 U Todd. C o m i e n z a a e l e v a r s e a los 1 0 - 1 5 días de la i n f e c c i ó n y no guarda r e l a c i ó n c o n el p r o n ó s t i c o o el r i e s g o de p r e s e n t a r GN; el p i c o m á x i m o es a las 4-6 s e m a n a s y d e s c i e n d e en los siguientes 4 - 6 m e s e s . T a m b i é n s e p u e d e n observar a n t i c u e r p o s a n t i d e s o x i r r i b o n u c l e a s a B (anti-DNAsa B), a n t i e s t r e p t o c i n a s a (ASKasa), a n t i n i c o t i n i l d i n u c l e o t i d a s a de a d e n i n a (anti-NADsa) y a n t i h i a l u r o n i d a s a (AHasa). En el c a s o de i n f e c c i ó n c u t á n e a los valores de A S L O son bajos y están e l e v a d o s s i g n i f i c a t i v a m e n t e los a n t i c u e r p o s anti-DNAsa B y AHasa. El tratamiento antibiótico p r e c o z a v e c e s evita la respuesta de los anticuerpos. D i s m i n u c i ó n del c o m p o n e n t e C3 del c o m p l e m e n t o en las fases i n i c i a l e s de la e n f e r m e d a d (suele d i s m i n u i r 24 h antes del c o m i e n z o de la h e m a t u r i a ) y se n o r m a l i z a a p r o x i m a d a m e n t e en 8 s e m a n a s . Los n i v e l e s de C4 s u e l e n ser n o r m a l e s , lo q u e i n d i c a u n a a c t i v a c i ó n de la v í a alternativa del c o m p l e m e n t o . Bioquímica hemática. E l e v a c i ó n m o d e r a d a de urea y creatinina séricas a l i n i c i o d e l c u a d r o , c o n d e s c e n s o d e l C c . E l colesterol p u e d e estar e l e v a d o . D i s m i n u c i ó n d e l a aldosterona u r i n a r i a e n p r e s e n c i a d e e d e m a . Proteínas plasmáticas n o r m a l e s o d i s m i n u c i ó n i n e s p e c í f i c a de albúmina y aumento de betaglobulinas y gammaglobulinas. Biopsia renal. No suele ser necesaria ya que se diagnostica por el cuadro clín i c o y la serología. En m i c r o s c o p í a óptica se e v i d e n c i a glomerulonefritis proliferativa difusa endocapilar y c o n i n m u n o f l u o r e s c e n c i a depósir

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tos granulosos de IgGy C3 en las paredes capilares y / o m e s a n g i o glomerular. Se h a n descrito tres patrones: «en c i e l o e s t r e l l a d o » , m e s a n g i a l y «en guirnalda», este ú l t i m o se a s o c i a a un pronóstico m e n o s favorable. La m i c r o s c o p í a e l e c t r ó n i c a m u e s t r a depósitos electrodensos en las zonas subepitelial (humps), subendotelial y mesangial. Criterio clínico. Cuadro clínico de síndrome nefrítico ausencia de nefropatía previa), infección faringoamigdalar previa de probable origen estreptocócico.

agudo (en o cutánea

La glomerulonefritis aguda no estreptocócica p u e d e estar p r o d u c i d a por infecciones bacterianas no estreptocócicas (endocarditis bacteriana, sepsis, n e u m o n í a n e u m o c ó c i c a , estafilocócica, por Klebsiella, Legionella, m e n i n g i t i s m e n i n g o c ó c i c a , fiebre tifoidea, d e r i v a c i ó n v e n t r í c u l o - p e r i t o neal frecuentemente estafilococo coagulasa-negativo, brucelosis, etc.), virales ( m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a , h e p a t i t i s B y C, v a r i c e l a , c i t o m e g a l o virus, Coxsackie B, e t c . ) , u otros m i c r o o r g a n i s m o s c o m o h i s t o p l a s m o s i s , Mycoplasma, r i c k e t t s i a s , p a l u d i s m o . El m e c a n i s m o de d a ñ o g l o m e r u l a r está p r o b a b l e m e n t e m e d i a d o por i n m u n o c o m p l e j o s . E n l a m a y o r í a d e los casos, la recuperación c l í n i c a e histológica es satisfactoria cuando se erradica la i n f e c c i ó n original. Orina. Cantidad. Oliguria, generalmente c o n volumen urinario < 4 0 0 ml/día. Hematuria f r e c u e n t e m e n t e m a c r o s c ó p i c a . Cilindros g r a n u l o s o s y h e m á t i c o s . Proteinuria g e n e r a l m e n t e > 3 g / 2 4 horas. Bioquímica hemática. E l e v a c i ó n g e n e r a l m e n t e m a r c a d a de urea, BUN (entre 3 0 - 1 0 0 mg/dl) y creatinina (1,5-4 m g / d l ) . Biopsia. Glomerulonefritis proliferativa e n d o c a p i l a r difusa o segmentaria y focal de i n t e n s i d a d l e v e o m o d e r a d a . O c a s i o n a l m e n t e , los p a c i e n tes p u e d e n p r e s e n t a r p r o l i f e r a c i ó n e x t r a c a p i l a r i n t e n s a y c u r s a r c o n u n a i n s u f i c i e n c i a r e n a l r á p i d a m e n t e progresiva.

G l o m e r u l o n e f r i t i s r á p i d a m e n t e progresiva También denominada glomerulonefritis necrosante con semilunas o glomerulonefritis proliferativa extracapilar. S e c a r a c t e r i z a p o r c o m i e n z o de aparición rápido, en semanas o meses, de una insuficiencia renal p r o g r e s i v a y l e s i o n e s r e n a l e s de p r o l i f e r a c i ó n e x t r a c a p i l a r . E x i s t e n tres tipos p a t o g e n é t i c o s : • • •

Por a n t i c u e r p o s a n t i m e m b r a n a b a s a l g l o m e r u l a r ( a n t i - M B G ) . Por i n m u n o c o m p l e j o s . Glomerulonefritis i d i o p á t i c a o i n m u n o n e g a t i v a .

La glomerulonefritis por anticuerpos anti-MBG es una enfermedad autoinmune que puede afectar al p u l m ó n (hemorragia pulmonar en 5 0 - 7 0 % , m á s frecuente en fumadores) y al r i ñ o n (glomerulonefritis).

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I n c i d e n c i a b i m o d a l c o n dos p i c o s , e l p r i m e r o entre los 5-40 años, m á s f r e c u e n t e en v a r o n e s ( 6 : 1 r e s p e c t o a m u j e r e s ) y el s e g u n d o en la s e x t a d é c a d a de la vida, en el que no h a y diferencia entre s e x o s y no suele e x i s tir h e m o r r a g i a p u l m o n a r . E s t á c a u s a d a p o r a n t i c u e r p o s c o n t r a u n a n t í g e n o p r e s e n t e e n l a región N C l (dominio no colágeno) de la cadena a-3 del colágeno tipo IV p r e s e n t e en la M B G y el alvéolo p u l m o n a r . Orina: oliguria i n c l u s o anuria. Hematuria m a c r o y / o m i c r o s c ó p i c a . Proteinuria c o n s t a n t e , subnefrótica. Cilindros h e m á t i c o s y eosinófilos. Hemograma. A n e m i a f e r r o p é n i c a m i c r o c í t i c a e h i p o c r ó m i c a , p r i n c i p a l m e n t e e n los p a c i e n t e s que p r e s e n t a n h e m o r r a g i a alveolar p u l m o n a r . Bioquímica hemática. E l e v a c i ó n de urea y creatinina séricas, en general de forma aguda y otras i n s i d i o s a a u n q u e progresiva, c o n o s i n h e m o r r a g i a p u l m o n a r a s o c i a d a (si s e a s o c i a s e d e n o m i n a s í n d r o m e d e Goodpasture). Inmunología. A s o c i a c i ó n a H L A - D R w 2 . El diagnóstico serológico se b a s a en la p r e s e n c i a de anticuerpos a n t i m e m b r a n a b a s a l glomerular detectados e n > 9 0 % d e los p a c i e n t e s . U n 2 0 % d e los enfermos t i e n e n títulos bajos de ANCA, en general patrón perinuclear, y algunos presentan patrón c i t o p l a s m á t i c o que i n d i c a u n a vasculitis renal extraglomerular asociada. Los n i v e l e s de complemento son n o r m a l e s . Esputo h e m á t i c o . Biopsia renal. En la m i c r o s c o p í a óptica se observa u n a glomerulonefritis proliferativa difusa c o n l e s i o n e s n e c r o s a n t e s f o c a l e s y f o r m a c i ó n de s e m i l u n a s . La i n m u n o f l u o r e s c e n c i a m u e s t r a depósitos l i n e a l e s de IgG a lo largo de la M B G y se o b s e r v a C3 c o n d i s t r i b u c i ó n s i m i l a r en el 7 0 % d e los p a c i e n t e s . Biopsia pulmonar. H e m o r r a g i a a l v e o l a r , r o t u r a de t a b i q u e s a l v e o l a r e s , macrófagos cargados de h e m o s i d e r i n a . T i n c i ó n l i n e a l de IgG en m e m b r a n a b a s a l del c a p i l a r alveolar. La glomerulonefritis rápidamente progresiva por inm unocomplejos puede ser: a) idiopática; b) secundaria a un proceso infeccioso (sepsis, faringitis estreptocócica, derivación ventrículo-peritoneal, endocarditis), o c) formar parte de u n a enfermedad sistémica por i n m u n o c o m p l e j o s . En un porcentaje bajo puede complicar u n a glomerulonefritis primaria, fundamentalmente la neuropatía IgA y la glomerulonefritis membranoproliferativa. Orina: oliguria. Hematuria microscópica. Proteinuria moderada (1-3 g/24 h). Bioquímica hemática. E l e v a c i ó n de urea y creatinina séricas c o n deterioro de la función renal de rápida progresión. Las crioglobulinas pued e n ser positivas. Inmunología. L o s n i v e l e s de C3 p u e d e n estar d i s m i n u i d o s y a v e c e s se detectan complejos inmunitarios circulantes. ANCA y anti-MBG negativos. Biopsia renal. Al m i c r o s c o p i o de luz p o l a r i z a d a se o b s e r v a n s e m i l u n a s e p i t e l i a l e s y en a l g u n o s c a s o s p r o l i f e r a c i ó n e n d o c a p i l a r a s o c i a d a . La

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i n m u n o f l u o r e s c e n c i a d e m u e s t r a d e p ó s i t o s g r a n u l a r e s de IgG, I g M y C3 difusos a n i v e l m e s a n g i a l y / o capilar. La m i c r o s c o p í a e l e c t r ó n i c a e v i d e n c i a depósitos e l e c t r o d e n s o s . En las formas s e c u n d a r i a s la b i o p sia orienta al diagnóstico de la e n f e r m e d a d original. Glomerulonefritis inmunonegativa (pauciinmunitaria) constituye, a p r o x i m a d a m e n t e , e l 5 0 - 7 0 % d e las glomerulonefritis r á p i d a m e n t e progresivas. I n c l u y e l a glomerulonefritis i d i o p à t i c a c o n s e m i l u n a s l i m i t a d a al riñon (tipo III), la poliarteritis n o d o s a m i c r o s c ó p i c a (poliangeítis m i c r o s c ó p i c a ) y la granulomatosis de Wegener. La glomerulonefritis idiop à t i c a t i p o III e s u n a f o r m a d e v a s c u l i t i s d e p e q u e ñ o v a s o l i m i t a d a a l riñon, más frecuente en varones mayores de 50 años, y puede ir precedida de un cuadro pseudogripal. Orina. Hematuria m a c r o s c ó p i c a . Proteinuria m o d e r a d a (1-3 g / 2 4 h ) . Bioquímica hemática. S i m i l a r a otras g l o m e r u l o n e f r i t i s r á p i d a m e n t e progresivas. Inmunología. P r e s e n c i a de A N C A p o s i t i v o s , patrón perin u c l e a r (p-ANCA) c o n e s p e c i f i c i d a d para l a m i e l o p e r o x i d a s a ( M P O ) en la g l o m e r u l o n e f r i t i s i d i o p à t i c a y en la forma a s o c i a d a a la p o l i a n geítis m i c r o s c ó p i c a . En las formas asociadas a granulomatosis de W e g e n e r el patrón es c i t o p l a s m à t i c o (c-ANCA) c o n e s p e c i f i c i d a d para la proteinasa 3 (PR3). El C3 es normal. No se detectan i n m u n o c o m plejos c i r c u l a n t e s , c r i o g l o b u l i n a s , n i a n t i c u e r p o s a n t i - M B G . Biopsia renal. Al m i c r o s c o p i o de luz p o l a r i z a d a se observa u n a g l o m e rulonefritis proliferativa con semilunas y, frecuentemente, lesiones g l o m e r u l a r e s n e c r o s a n t e s s e g m e n t a r i a s o difusas. A u s e n c i a de depósitos i n m u n e s . A l m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o n o s e o b s e r v a n d e p ó s i t o s electrodensos.

N e f r o p a t í a s g l o m e r u l a r e s p r i m a r i a s de curso crónico o recurrente C o m p r e n d e las siguientes entidades: nefropatia de c a m b i o s m í n i m o s , g l o m e r u l o e s c l e r o s i s s e g m e n t a r i a y focal, n e f r o p a t i a m e m b r a n o s a , nefropatia m e s a n g i a l IgA y g l o m e r u l o n e f r i t i s m e s a n g i o c a p i l a r . A l g u n a s d e ellas c u r s a n c o n s í n d r o m e nefrótico, que e s u n c o m p l e j o c l í n i c o c o n s e c u e n c i a del a u m e n t o d e p e r m e a b i l i d a d g l o m e r u l a r c o n las c a r a c t e r í s ticas c l í n i c a s y a n a l í t i c a s que se m e n c i o n a n a c o n t i n u a c i ó n .

S Í N D R O M E NEFRÓTICO E n e l s í n d r o m e n e f r ó t i c o s e p r o d u c e u n a p é r d i d a s u s t a n c i a l d e prot e í n a s p l a s m á t i c a s p o r o r i n a debido a u n a a l t e r a c i ó n en la barrera de filt r a c i ó n glomerular. P u e d e deberse a u n a patología glomerular primaria que i n c l u y e nefropatia por c a m b i o s m í n i m o s , glomerulonefritis (GN) segm e n t a r i a y focal, GN m e m b r a n o s a , GN m e s a n g i o c a p i l a r . En otros c a s o s la

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p a t o l o g í a g l o m e r u l a r c a u s a n t e del c u a d r o neffótico es s e c u n d a r i a a proc e s o s d i v e r s o s c o m o c o l a g e n o s i s (p. e j . , l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o ) , e n f e r m e d a d e s m e t a b ó l i c a s y h e r e d o f a m i l i a r e s (p. e j . , d i a b e t e s m e l l i t u s , a m i l o i d o s i s ) , e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s (p. e j . , s í f i l i s , v i r u s B , p a l u d i s m o ) , n e o p l a s i a s (p. e j . , m i e l o m a , l i n f o m a , c a r c i n o m a d e c o l o n ) , fármacos (p. e j . , litio, oro) y otros ( p r e e c l a m p s i a , n e c r o s i s papilar). Orina: C a n t i d a d e s c a s a ( o l i g u r i a ) . Densidad alta o n o r m a l . Proteinuria > 3,5 g / 2 4 h / 1 , 7 3 m . Lipiduria. Cilindros granulosos. Bioquímica hemática: Proteínas. D i s m i n u c i ó n de proteínas p l a s m á t i c a s con h i p o a l b u m i n e m i a (generalmente < 2,5 mg/dl), disminución de transferrina, g l o b u l i n a ligadora de t i r o x i n a ( T B G ) y p r o t e í n a ligadora de v i t a m i n a D ( V D B P ) y e l e v a c i ó n de a-2 y (B-globulinas. a i - g l o b u l i n a n o r m a l o d i s m i n u i d a . H a y d i s m i n u c i ó n de g a m m a g l o b u l i n a s , s o b r e t o d o IgG, lo q u e da a e s t o s p a c i e n t e s m a y o r v u l n e r a b i l i d a d frente a i n f e c c i o n e s . Urea y creatinina n o r m a l e s , a u n q u e p u e d e n estar elevadas. Calcemia. P u e d e estar d e s c e n d i d a debido a déficit de v i t a m i n a D s e c u n d a r i o a a u m e n t o de e l i m i n a c i ó n u r i n a r i a de V D B P . Colesterol. Niveles e l e v a d o s (en general > 3 5 0 m g / d l ) que se c o r r e l a c i o n a n negativamente con la albuminemia. En pacientes con síndrome nefrótico m á s grave se elevan las V L D L y los triglicéridos (estos ú l t i m o s a u m e n tan c u a n d o la a l b ú m i n a s é r i c a d e s c i e n d e a 1-2 g/1). 2

Pruebas de coagulación. Se produce un estado de hipercoagulabilidad de causa multifactorial incluyendo el d e s c e n s o (por pérdida minaría) de antitrombina ÜI, la d i s m i n u c i ó n de proteína S, el déficit funcional de proteína C, la hiperfibrinogenemia y el aumento de la agregación plaquetaria. L o s f a c t o r e s d e c o a g u l a c i ó n d e b a j o p e s o m o l e c u l a r ( I X , X I , X I I , protrombina, plasminógeno) d e s c i e n d e n debido a pérdida por orina. Inmunología. E l c o m p l e m e n t o p u e d e ser n o r m a l p e r o s e o b s e r v a d i s m i n u c i ó n de C3 en algunas glomerulonefritis c o n s í n d r o m e nefrótico. Hemograma. P u e d e e x i s t i r a n e m i a m i c r o c í t i c a e h i p o c r ó m i c a (resistente a la a d m i n i s t r a c i ó n de hierro) s e c u n d a r i a a la p é r d i d a de transferrina. VSG. P u e d e estar e l e v a d a debido al a u m e n t o de fibrinógeno. Hormonas. D e s c e n s o de los n i v e l e s de t i r o x i n a p o r la p é r d i d a de T B G . Biopsia renal. Es i m p o r t a n t e p a r a e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o d e f i n i t i v o , h a c e r u n a v a l o r a c i ó n p r o n o s t i c a y e s t a b l e c e r la p a u t a terapéutica. Criterio clínico. Puede establecerse tico ante un paciente que presenta en rior a 3,5 g/24 horas, hipoalbuminemia B-globulinas.

el diagnóstico de síndrome nefróla analítica una proteinuria supe< 2,5 g/dl, aumento de a-2 y

Nefropatía de cambios mínimos (nefrosis lipoidea o e n f e r m e d a d de los podocitos) E s l a c a u s a m á s frecuente d e s í n d r o m e nefrótico e n l a i n f a n c i a ( 8 0 % ) c o n u n a i n c i d e n c i a m á x i m a entre los 6 y 8 a ñ o s de edad, y d e l 2 0 % en

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los adultos. E l s í n t o m a d o m i n a n t e e s l a p r e s e n c i a d e e d e m a s . S e d e s c o n o c e la c a u s a y a v e c e s se p r o d u c e tras u n a i n f e c c i ó n r e s p i r a t o r i a alta, v a c u n a c i ó n o atopia. R a r a m e n t e es s e c u n d a r í a n t r a t a m i e n t o c o n a n t i i n flamatorios no e s t e r o i d e o s , r i f a m p i c i n a e interferon a y s u e l e a s o c i a r s e a nefritis intersticial. De forma e x c e p c i o n a l , p u e d e a s o c i a r s e a enfermedades linfoproliferativas y virales ( c o m o V I H ) . Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a en el 2 0 - 3 0 % de los p a c i e n t e s . Proteinuria: > 3,5 g / 2 4 h / 1 , 7 3 m en adultos c o n p r e d o m i n i o de a l b ú m i n a y glob u l i n a s de bajo p e s o m o l e c u l a r ( a c l a r a m i e n t o IgG/transferrina < 0 , 1 ) . En n i ñ o s es > 40 m g / h / m , sobre todo a l b ú m i n a y p e q u e ñ a s cantidades de IgG y ct -globulina. Cuerpos grasos y esteres del c o l e s t e r o l . Bioquímica hemática. Urea y creatinina, en general, n o r m a l e s , y sólo en c a s o s c o m p l i c a d o s p u e d e n elevarse s i g n i f i c a t i v a m e n t e . Ligera dismin u c i ó n del a c l a r a m i e n t o de c r e a t i n i n a en p a c i e n t e s e d e m a t o s o s . Proteínas. H i p o p r o t e i n e m i a y d i s m i n u c i ó n m a r c a d a de la a l b ú m i n a s é r i c a e IgG y ligero a u m e n t o de IgM. Colesterol total a u m e n t a d o y triglicéridos, c o n a u m e n t o de LDL y V L D L . Inmunología. Los casos asoc i a d o s a atopia p r e s e n t a n m a y o r i n c i d e n c i a de H L A - B 1 2 . Biopsia renal. Al m i c r o s c o p i o ó p t i c o la e s t r u c t u r a y el t a m a ñ o de l o s glomerulus s o n n o r m a l e s . Con i n m u n o f l u o r e s c e n c í a , en general, no se observan depósitos inmunitarios. Con el microscopio electrónico se e v i d e n c i a f u s i ó n difusa d e los p o d o c i t o s d e l a s c é l u l a s d e l e p i t e l i o visceral. La membrana basal glomerular es normal. 2

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Glomerulosclerosis s e g m e n t a r i a y focal La forma m á s frecuente es la i d i o p á t í c a o p r i m a r í a y r e p r e s e n t a en la actualidad, a p r o x i m a d a m e n t e , un tercio de los c a s o s de s í n d r o m e nefrótico en adultos. Puede también ser secundaria a hipertensión capilar g l o m e r u l a r m a n t e n i d a (p. e j . , a g e n e s i a r e n a l u n i l a t e r a l , n e f r o p a t í a p o r reflujo) o c o m p l i c a r algunas e n f e r m e d a d e s generales (diabetes m e l l i t u s ) . Se puede observar en la infección por VIH y en heroinómanos. Se han descrito formas hereditarias debidas a m u t a c i o n e s genéticas. Algunos p a c i e n t e s p u e d e n presentar h i p e r t e n s i ó n arterial ( 3 0 - 5 0 % ) . Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a ( 6 5 % ) y c o n m e n o r f r e c u e n c i a m a c r o s c ó p i c a ( < 1 0 % ) . Proteinuria n o s e l e c t i v a . E n a l g u n o s c a s o s . ( 3 0 % ) a l inicio es de rango no nefrótico. Puede existir afectación tubular c o n a m i n o a c i d u r i a , g l u c o s u r i a y fosfaturia. Bioquímica hemática. Urea y creatinina n o r m a l e s o l e v e m e n t e elevadas c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l l e v e ( 2 0 - 3 0 % ) . Inmunología. C o m p l e m e n t o normal. Biopsia renal. El m i c r o s c o p i o óptico revela esclerosis e hialihosis glomerular que afecta a algunos glomerulus (focal) y en los glomerulus afectados s ó l o a algunas asas c a p i l a r e s ( s e g m e n t a r i a ) . La i n m u n o f l u o r e s c e n c i a suele ser negativa a u n q u e los pacientes p u e d e n presentar depósitos no-

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chilares de IgM y C3 en las áreas afectadas. La m i c r o s c o p í a e l e c t r ó n i c a demuestra d e s p r e n d i m i e n t o (de m e m b r a n a b a s a l glomerular) y fusión de podocitos y, a v e c e s , depósitos subendoteliales en las áreas afectadas.

Glomerulonefritis membranosa La forma idiopática es una de las principales causas de síndrome nefrótico en adultos ( 3 0 - 4 0 % ) y raro en n i ñ o s . Un tercio de los c a s o s es s e c u n d a r i a a otras p a t o l o g í a s , c o m o e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s (p. e j . , l u p u s eritematoso s i s t é m i c o , artritis r e u m a t o i d e , e n f e r m e d a d de Graves, d e r m a t o m i o s i t i s ) , n e o p l a s i a s (p. e j . , c a r c i n o m a de m a m a , p u l m ó n , digest i v o , l i n f o m a s ) , i n f e c c i o n e s (p. e j . , h e p a t i t i s B y C, p a l u d i s m o , f i l a r í a ) , fármacos (p. e j . , p e n i c i l a m i n a , captopril, oro). El 8 0 % de los c a s o s se pres e n t a c o m o u n s í n d r o m e nefrótico. Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a (hasta un 5 0 % de los c a s o s ) . La m a c r o s c ó p i c a no es f r e c u e n t e . O c a s i o n a l m e n t e e x i s t e n cilindros. Proteinuria de rango nefrótico, en general no s e l e c t i v a . Bioquímica hemática. Urea y creatinina ligeramente elevadas c o n dismin u c i ó n m o d e r a d a del filtrado glomerular. U n 1 0 % d e los c a s o s e v o l u c i o n a n a i n s u f i c i e n c i a r e n a l t e r m i n a l . Inmunología. En un 2 5 % de los p a c i e n t e s s e d e t e c t a n c o m p l e j o s i n m u n i t a r i o s c i r c u l a n t e s . C o m p l e m e n t o n o r m a l e n las formas p r i m a r i a s . E n las formas s e c u n d a r i a s d e p e n d i e n d o de la e n f e r m e d a d que se trate, los p a c i e n t e s t i e n e n los a n t i c u e r p o s que o r i e n t a n e l d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o (ANA, anti-ADN, serología virus B y C, etc.). M a y o r a s o c i a c i ó n a H L A - D R 3 y H L A - D R 2 . Biopsia renal. E n g r o s a m i e n t o de la m e m b r a n a b a s a l glomerular. La tinc i ó n d e p l a t a d e m u e s t r a m ú l t i p l e s p r o l o n g a c i o n e s argirófilas d e l a m e m b r a n a b a s a l , d e n o m i n a d a s espículas. La i n m u n o f l u o r e s c e n c i a es p o s i t i v a c o n depósitos de IgG, C3 y c o m p o n e n t e s t e r m i n a l e s del c o m p l e m e n t o (C5b-9) a lo largo de la p a r e d c a p i l a r glomerular. Al m i c r o s copio electrónico se observan, al principio, depósitos subepiteliales y p o s t e r i o r m e n t e , p r o y e c c i o n e s de la m e m b r a n a basal entre ellos (que c o r r e s p o n d e n a l a s espículas). L o s p o d o c i t o s e s t á n t o t a l o p a r c i a l m e n t e fusionados.

N e f r o p a t í a IgA D e s c r i t a p o r Berger, es la g l o m e r u l o p a t í a m á s frecuente en el m u n d o en su conjunto. Su causa se d e s c o n o c e y aunque puede presentarse a c u a l q u i e r edad, es m á s frecuente entre los 2 0 - 3 9 años de e d a d p r e d o m i nando en varones (2:1). En ocasiones puede asociarse a episodios de i n f e c c i ó n de las vías respiratorias altas. Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a , r e c u r r e n t e o n o , en c e r c a del 5 0 % , c o n f r e c u e n c i a p r e c e d i d a de i n f e c c i ó n respiratoria de vías altas o de tracto

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digestivo y c o n m e n o s f r e c u e n c i a p u e d e a p a r e c e r tras e j e r c i c i o físico i n t e n s o o i n t e r v e n c i ó n rinofaríngea. Se o b s e r v a n h e m a t í e s dismórfic o s en el s e d i m e n t o . Proteinuria m o d e r a d a , en g e n e r a l i n f e r i o r a 1 g / 2 4 h. Bioquímica hemática. Al c o m i e n z o de la enfermedad los niveles de creatinina s é r i c a s o n n o r m a l e s y en u n a t e r c e r a parte de los p a c i e n t e s es s u p e r i o r a 1,4 m g / d l . A l g u n a s f o r m a s se i n i c i a n c o m o i n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda transitoria. N i v e l e s de IgA e l e v a d o s en el 3 0 - 5 0 % de los pacientes. Inmunología. M a y o r i n c i d e n c i a d e a n t í g e n o s d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d H L A - B 3 5 , B l 2 y D R 4 . P u e d e n detectarse i n m u n o c o m p l e j o s c i r c u l a n tes IgA. Biopsia renal. D e p ó s i t o s difusos de IgA secretora en el m e s a n g i o glomerular. A v e c e s se o b s e r v a n d e p ó s i t o s m e s a n g i a l e s de C3 y c o n m e n o r f r e c u e n c i a , I g M e IgG. E n l a m i c r o s c o p í a e l e c t r ó n i c a s e e v i d e n c i a n depósitos e l e c t r o d e n s o s en el m e s a n g i o glomerular.

Glomerulonefritis mesangiocapilar (membranoproliferativa) S u e l e p r e s e n t a r s e antes de los 30 a ñ o s y c u r s a f r e c u e n t e m e n t e c o m o un s í n d r o m e nefrótico. Se d i s t i n g u e n dos tipos: I y II, de acuerdo c o n los hallazgos h i s t o l ó g i c o s , que en o c a s i o n e s p r e s e n t a n distintas característic a s c l í n i c a s y a n a l í t i c a s . La de tipo I es u n a glomerulonefritis p o r i n m u n o c o m p l e j o s que p u e d e a s o c i a r s e a e n f e r m e d a d e s c r ó n i c a s (endocarditis b a c t e r i a n a , hepatitis B y C, i n f e c c i ó n p o r VIH, etc.), a otras enfermedades mediadas por i n m u n o c o m p l e j o s (lupus eritematoso sistémico, crioglob u l i n e m i a , etc.) y n e o p l a s i a s ( l i n f o m a s , l e u c e m i a s , e t c . ) . La de t i p o II es una enfermedad autoinmune. Orina. Hematuria del 8 0 % . T i p o I y II, m i c r o s c ó p i c a . T i p o II, o c a s i o n a l m e n t e , m a c r o h e m a t u r i a recidivante. Proteinuria: la tipo I suele cursar c o n p r o t e i n u r i a m a s i v a y s í n d r o m e nefrótico. La tipo II t a m b i é n suele presentarse c o m o s í n d r o m e nefrótico (más del 5 0 % ) . E n u n 2 5 % (más e n n i ñ o s ) s e i n i c i a c o m o u n s í n d r o m e nefrítico agudo p r e c e d i d o p o r una infección. Bioquímica hemática. T i p o I: n i v e l e s de creatinina y urea n o r m a l e s o l i g e r a m e n t e elevados, c o n filtrado glomerular n o r m a l o m í n i m a m e n t e a l t e r a d o . T i p o II: i n s u f i c i e n c i a r e n a l c o n e l e v a c i ó n de la creatinina s é r i c a y urea. El filtrado g l o m e r u l a r se m a n t i e n e e s t a b l e en a l g u n o s enfermos y d i s m i n u y e gradualmente hasta u n a i n s u f i c i e n c i a r e n a l term i n a l en 5-10 a ñ o s en otros. Hemograma. En la tipo II se p u e d e observar a n e m i a n o r m o c r ó m i c a desp r o p o r c i o n a d a al grado de i n s u f i c i e n c i a renal. Inmunología. En la glomerulonefritis tipo I están d e s c e n d i d o s los n i v e l e s de C3 en un 7 0 - 8 0 % de los c a s o s j u n t o c o n d i s m i n u c i ó n de C l q , C4 o C2 y p o s i t i v i d a d de C3 NE F ( « C 3 n e p h r i t i c factor») c o n s t i t u i d o por a n t i c u e r p o s IgG que se u n e n a la c o n v e r t a s a de C3 ( e n z i m a que meta-

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boliza C3 y hace que este compuesto no pueda inactivarse) en un 1 0 - 2 0 % . E n l a tipo I I s e observa d i s m i n u c i ó n d e C 3 e n e l 9 0 % d e los c a s o s , en general s i n d e s c e n s o de otras fracciones del c o m p l e m e n t o y se e v i d e n c i a C3 NE F ( 6 0 % ) . Biopsia renal. P r o l i f e r a c i ó n difusa de las c é l u l a s del m e s a n g i o , a u m e n t o de la matriz m e s a n g i a l y e n g r o s a m i e n t o de las paredes capilares. En la microscopía electrónica se observan en la tipo I, depósitos subendot e l i a l e s y c o n i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , depósitos granulares de C3 en los capilares y frecuentemente de C l q , C4 properdina, IgG e IgM ( m e n o s f r e c u e n t e I g A ) . E n l a t i p o II, d e p ó s i t o s d e n s o s e n l a m e m b r a n a b a s a l glomerular, c á p s u l a de B o w m a n y m e m b r a n a b a s a l de los t ú b u l o s , y no s u e l e n observarse depósitos de Ig y sí de C3 en las p a r e d e s c a p i l a res, c á p s u l a de B o w m a n y b á s a l e s tubulares.

O t r a s g l o m e r u l o n e f r i t i s poco f r e c u e n t e s Glomerulonefritis proliferative

mesangial

difusa

S e d e n o m i n a t a m b i é n nefropatía m e s a n g i a l IgM. U n a t e r c e r a parte d e los p a c i e n t e s p r e s e n t a n h i p e r t e n s i ó n arterial. Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a persistente y en o c a s i o n e s m a c r o s c ó p i c a . Proteinuria c a s i s i e m p r e de rango nefrótico. Biopsia renal. Glomerulonefritis proliferativa m e s a n g i a l (proliferación de células mesangiales y endoteliales). En un 7 0 % se observan lesiones de esclerosis glomerular. Infiltración de m o n o c i t o s en un 5 - 1 0 % de los pacientes con síndrome nefrótico idiopático. La inmunofluoresc e n c i a p u e d e ser n e g a t i v a o p r e s e n t a r d e p ó s i t o s de IgM en el m e s a n gio y en la pared capilar, a c o m p a ñ a d o a v e c e s de C 3 . Con m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o p u e d e n verse depósitos granulares finos e l e c t r o d e n s o s e n m e s a n g i o , fusión de p o d o c i t o s y m í n i m o e n g r o s a m i e n t o de la m e m b r a n a b a s a l glomerular. Glomerulonefritis

fibrilar

(inmunotactoide)

Su etiología es desconocida. Los pacientes con la variante inmunot a c t o i d e p r e s e n t a n c o n m á s f r e c u e n c i a e n f e r m e d a d e s linfoproliferativas. Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s . Proteinuria en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s , en m á s del 5 0 % c o n rango nefrótico. Bioquímica hemática. Creatinina s é r i c a y urea en la m a y o r í a de los c a s o s e s t á n e l e v a d a s , c o n d i s m i n u c i ó n del filtrado glomerular. M u c h o s enfermos e v o l u c i o n a n a i n s u f i c i e n c i a r e n a l t e r m i n a l en 1 a 10 años. Biopsia renal. D e p ó s i t o en el g l o m é r u l o de p r o t e í n a s fibrilares no a m i loides PAS-positivo orientadas de m o d o aleatorio y de p e q u e ñ o t a m a ñ o (variante fibrilar) o de m a y o r t a m a ñ o o r i e n t a d a s en p a r a l e l o y en forma de m i c r o f i b r a s o m i c r o t ú b u l o s (variante inmunotactoide).

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La t i n c i ó n de rojo Congo es negativa y la i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , positiva para i n m u n o g l o b u l i n a s y c o m p l e m e n t o , pero i n e s p e c í f i c a .

NEFROPATÍA G R A V Í D I C A Diagnóstico clínico. E d e m a s , h i p e r t e n s i ó n , cefalea en el tercer trimestre del e m b a r a z o , e n g e n e r a l e n p r i m i g e s t a s . P u e d e n p r e s e n t a r s e h i p e r reflexia y c o n v u l s i o n e s . Orina. Proteinuria de i n t e n s i d a d variable. En las formas graves la proteinuria es > 5 g/día. Oliguria. R e t e n c i ó n de sodio en orina. D i s m i n u c i ó n del filtrado glomerulary flujo plasmático renal. Bioquímica hemática. A u m e n t o de ácido úrico. D i s m i n u c i ó n de proteínas totales y albúmina sérica. P u e d e observarse e l e v a c i ó n de e n z i m a s h e p á t i c a s . A l t e r a c i ó n de p r u e b a s de c o a g u l a c i ó n : e l e v a c i ó n de fibrinógeno, t r o m b o c i t o p e n i a , d i s m i n u c i ó n de ATIIIy a u m e n t o de tPA, PDF y dímero D. Biopsia renal. E d e m a de c é l u l a s e n d o t e l i a l e s g l o m e r u l a r e s c o n v a c u o l i z a c i ó n e i n v a s i ó n de la l u z vascular. C o n i n m u n o f l u o r e s c e n c i a p u e den observarse depósitos de fibrinógeno o de sus derivados, y p u e d e n existir depósitos de IgM.

RIÑON POLIQUÍSTICO E n f e r m e d a d renal poliquística a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e A p r o x i m a d a m e n t e e l 9 0 % s e h e r e d a d e forma a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e y u n 1 0 % s e p r o d u c e por m u t a c i ó n e s p o n t á n e a . S e h a n descrito tres form a s : a) la tipo 1 r e p r e s e n t a el 9 0 % de los c a s o s y el gen se l o c a l i z a en el b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 1 6 ; b) en la t i p o 2 l o s s í n t o m a s y la i n s u f i c i e n c i a r e n a l a p a r e c e n m á s t a r d í a m e n t e y el gen se e n c u e n t r a en el b r a z o corto del c r o m o s o m a 4, y c) en la tipo 3 se d e s c o n o c e el gen c a u s a n t e de la enfermedad. Cursa c o n h i p e r t e n s i ó n arterial en el 2 0 - 3 0 % de los n i ñ o s y hasta en el 7 5 % de los adultos. Se a s o c i a a quistes en otras l o c a l i z a c i o n e s (hígado, ovarios, bazo) y el 5 - 1 0 % d e los p a c i e n t e s p r e s e n t a n a n e u r i s m a s c e r e b r a l e s . Orina. Proteinuria m o d e r a d a en un t e r c i o de los p a c i e n t e s (< 1 g / 2 4 h ) . Hematuria. P u e d e ser m a c r o s c ó p i c a y e p i s ó d i c a o m i c r o s c ó p i c a asintomática. Alteración en la capacidad de c o n c e n t r a c i ó n de la orina. E n e l 3 3 % d e los p a c i e n t e s s e observa i n f e c c i ó n urinaria. U n 1 5 - 2 0 % de los p a c i e n t e s p r e s e n t a litiasis renal. Bioquímica hemática. Uremia y e l e v a c i ó n de creatinina sérica, signos de i n s u f i c i e n c i a r e n a l que p u e d e n a p a r e c e r e n e l 5 0 % d e p a c i e n t e s antes de los 60 años de edad. Hemograma. A n e m i a a s o c i a d a a fallo r e n a l , m e n o s grave que otras formas de e n f e r m e d a d renal. A l g u n o s p a c i e n -

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tes p r e s e n t a n policitemia por a u m e n t o de p r o d u c c i ó n de eritropoyetina. Genética. P u e d e estar c a u s a d a p o r diferentes g e n e s . El 8 5 % de los c a s o s se d e b e n a m u t a c i o n e s del gen PKD1 ( c r o m o s o m a 1 6 p l 3 ) y el 1 5 % a m u t a c i o n e s del gen PKD2 (en el c r o m o s o m a 4 q 2 1 - 2 3 ) . Bioquímica de los quistes. A l g u n o s quistes p r e s e n t a n c o n c e n t r a c i o n e s de sodio, potasio, urea y creatinina s i m i l a r e s a las p l a s m á t i c a s y otros t i e n e n c o n c e n t r a c i o n e s bajas de sodio y m u y superiores a las p l a s m á ticas de potasio, urea y creatinina.

E n f e r m e d a d renal poliquística a u t o s ó m i c a recesiva E s u n a enfermedad a u t o s ó m i c a r e c e s i v a c o n u n a i n c i d e n c i a m u y baja. La mayoría de los casos se diagnostican en el primer año de vida. Se a s o c i a a a f e c t a c i ó n h e p á t i c a (proliferación y d i l a t a c i ó n de los c o n d u c t o s b i l i a r e s i n t r a h e p á t i c o s ) y la m u e r t e n e o n a t a l s u e l e d e b e r s e a h i p o p l a s i a pulmonar. Suelen presentar hipertensión. Orina. D i f i c u l t a d para la c o n c e n t r a c i ó n de la orina. Bioquímica hemática. E l e v a c i ó n de uremia y de creatinina sérica c o n deterioro de la función r e n a l de a p a r i c i ó n c r o n o l ó g i c a variable. Las prueb a s h e p á t i c a s son n o r m a l e s , a u n q u e p u e d e observarse e n algunos casos ligera e l e v a c i ó n de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas. Genética. El gen r e s p o n s a b l e PKDHl se l o c a l i z a en el c r o m o s o m a 6 p 2 1 y codifica u n a p r o t e í n a l l a m a d a f i b r o c i s t i n a o p o l i d u c t i n a .

TUBERCULOSIS RENAL Orina. Proteinuria d i s c r e t a . L e u c o c i t u r i a y e r i t r o c i t u r i a de i n t e n s i d a d v a r i a b l e . La piuría c o n orina, pH á c i d o , y c u l t i v o n e g a t i v o es s o s p e c h o s a de esta patología. Hematuria de a p a r i c i ó n variable. Cultivo en medios habituales, negativo. El cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis en m e d i o e s p e c í f i c o es el m é t o d o diagn ó s t i c o . Es positivo en el 9 0 % de los c a s o s si se estudian al m e n o s tres m u e s t r a s de la o r i n a de la m a ñ a n a en 3 días s u c e s i v o s . La r e a c c i ó n de Mantoux s u e l e ser positiva.

TUMOR DE WILMS T u m o r d e origen e m b r i o n a r i o , m á s frecuente e n n i ñ o s . Orina. Hematuria m a c r o s c ó p i c a o m i c r o h e m a t u r i a ( 2 5 % ) . Hemograma. Anemia p r o g r e s i v a . E x c e p c i o n a l m e n t e , p o l i c i t e m i a p o r p r o d u c c i ó n e x c e s i v a d e eritropoyetina. Genética. Se h a n descrito dos g e n e s situados en el c r o m o s o m a 1 1 , i m p l i c a d o s en este tumor: el WTl en el brazo corto (región l l p l 3 ) y el WT2

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(región l l p l 5 ) . Pueden existir mutaciones genéticas esporádicas del cromosoma 16 en un 10-25% de los tumores (regiones 16q22 y 16q23) y del gen supresor de tumores p53 localizado en la región 1 7 p l 3 del cromosoma 17 (5% de los casos).

A D E N O C A R C I N O M A RENAL (carcinoma de células claras, tumor de Grawitz, hipernefroma) Supone el 9 0 - 9 5 % de las neoplasias de riñon. Incidencia máxima entre los 50 y 70 años. Orina. Hematuria indolora macroscópica o microscópica, que es la manifestación más frecuente junto con el dolor, en el 4 0 % de los casos. LDHen orina aumentada inconstantemente, LDH5 especialmente. Aumento de poliaminas. El hallazgo de células atípicas en el sedimento es excepcional. Hemograma. Anemia normocroma o hipocroma en el 2 0 - 4 0 % de los casos. Poliglobulia en el 3-4%, a veces acompañada de leucocitosis y trombocitosis. En ocasiones, leucopenia. A veces eosinofilia, que es signo de mal pronóstico, y puede ser debida a la producción de GM-CSF e interleucina 5 (IL-5) por el tumor. Incluso pueden existir reacciones leucemoides, posiblemente debidas a la producción de factores estimulantes. Amiloidosis. VSG. Acelerada en dos tercios de los casos, a veces notablemente, a medida que progresa el tumor. Bioquímica hemática. Hiposideremia en los casos con anemia. En ocasiones hierro y transferrina altos. Aumento de la ferritina sérica. Pruebas de función hepática. Síndrome de Stauffers (paraneoplásico): es la disfunción hepática sin lesión histológica, ni metástasis, presente en el 1 5 % , reversible tras la nefrectomía (si no revierte indica mal pronóstico); para su diagnóstico se precisan al menos tres de estas manifestaciones clínico-analíticas: hipoalbuminemia, elevación de a-2 (a expensas de haptoglobina), tiempo de protrombina alargado, hipergammaglubulinemia, aumento de la bilírrubina, aumento de transaminasas y de fosfatasa alcalina. Disfibrinogenemia adquirida y aumento del fibrinógeno. Endocrinopatía paraneoplásica por secreción hormonal ectópica: eritropoyetina (aumentada en el 6 3 % , policitemia en el 3 - 4 % ) , secreción inadecuada de ADH (hiponatremia dilucional secundaria), PTH-like (causante de hipercalcemia 5-10%), prolactina (galactorrea), renina (hipertensión 1 0 - 4 0 % ) , gonadotropinas, 6% (ginecomastia en varones y virilización-amenorrea en mujeres), ACTH o glucocorticoides (síndrome de Cushing), glucagón (enteropatía proteinorreica) o prostaglandinas E y factores F. Inmunología. Aumento de CEA ( 5 0 % de los casos). Citología. Se distinguen tumores de células renales [claras, granulares, cromófobas, fusiformes o papilar] y de conductos colectores de Bellini. No se recomienda la biopsia con aguja fina. Genética. Anomalías en el cromo-

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s o m a 3. En el c a r c i n o m a de c é l u l a s r e n a l e s (CCR) a s o c i a d o a la enferm e d a d d e H i p p e l - L i n d a u ( h e r e n c i a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e ) e l fallo genético r a d i c a en u n a d e l e c i ó n del brazo corto del c r o m o s o m a 3 (3p), d o n d e se e n c u e n t r a el gen tumor-supresor. En el C C R familiar (autos ó m i c a d o m i n a n t e ) : t r a n s l o c a c i ó n en el brazo corto del c r o m o s o m a 3, situado en la región 3 p l 3 - p l 4 . En el c a r c i n o m a renal hereditario papilar ( a u t o s ó m i c a r e c e s i v a ) : t r i s o m í a de los c r o m o s o m a s 3q, 7 , 1 0 y 17 o 2 0 , así c o m o pérdidas del c r o m o s o m a Y ; s e h a n descrito otras a n o m a lías c o m o la t r a n s l o c a c i ó n t ( x ; l ) (p l l , 2 ; q 2 1 ) . De células claras (muestra c o n s t a n t e m e n t e d e l e c i ó n de 3 p ) , c r o m ó f i l o ( t r i s o m í a d e l 7 y 1 7 ) , c r o m ó f o b o s (sin d e l e c i ó n d e 3 p ) , o n c o c í t i c o (sin d e l e c i ó n d e 3 p n i t r i s o m í a del 7 y 1 7 ) .

NEFRITIS INTERSTICIAL A G U D A La nefritis i n t e r s t i c i a l aguda es un p r o c e s o inflamatorio que afecta al intersticio renal. Puede aparecer de forma aguda c o m o una r e a c c i ó n frente a u n a n t í g e n o h a b i t u a l m e n t e e x ó g e n o . S e d e s e n c a d e n a u n a r e a c c i ó n celular c o n aparición de c é l u l a s inflamatorias en el intersticio, sobre todo eosinófilos. D e s d e el p u n t o de vista c l í n i c o c o m i e n z a c o m o un deterioro agudo de la f u n c i ó n r e n a l s i n a p a r e n t e c a u s a , d e b i d o a q u e s u e l e haber transcurrido un período de tiempo después de la exposición al antígeno. P u e d e n aparecer m a n i f e s t a c i o n e s s i s t é m i c a s c o m o fiebre, exant e m a o dolores articulares. Orina. Leucocituria. E o s i n ó f i l o s . No h a y p r e s e n c i a de b a c t e r i u r i a ( l e u c o cituria estéril). Proteinuria: L e v e , r a r a m e n t e por e n c i m a de 1,5 g / 2 4 h. P u e d e e x i s t i r a f e c t a c i ó n tubular, orina n o c o n c e n t r a d a i s o t ó n i c a c o n d e n s i d a d baja ( m e n o r de 1 . 0 1 0 ) . Hemograma. Eosinofilia. Bioquímica hemática. Urea y creatinina elevadas. Inmunología. C o m p l e m e n t o n o r m a l .

NEFRITIS INTERSTICIAL P U R A (no pielonefrítica) La nefritis intersticial pura o no pielonefrítica está d e s e n c a d e n a d a por compuestos q u í m i c o s antigénicos que p o n e n en m a r c h a un proceso i n f l a m a t o r i o e n e l i n t e r s t i c i o r e n a l . E s u n c u a d r o d e e v o l u c i ó n aguda. E x i s t e u n a lista a m p l i a de p o s i b l e s fármacos o agentes i m p l i c a d o s , destac a n d o los a n t i i n f l a m a t o r i o s no e s t e r o i d e o s , a n t i b i ó t i c o s y otros tipos de m e d i c a m e n t o s . Transcurre un período de t i e m p o entre el p r i m e r contacto y la m a n i f e s t a c i ó n de la enfermedad. La a p a r i c i ó n de la nefritis no d e p e n d e de la dosis, sino de la s i m p l e e x p o s i c i ó n . L a neuropatía i n t e r s t i c i a l c r ó n i c a por a n a l g é s i c o s e s u n a e n f e r m e d a d renal de e v o l u c i ó n lenta, a s i n t o m á t i c a hasta que se presenta la insuficienc i a renal.

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Orina. Hematuria c u a n d o e x i s t e u n a l e s i ó n i n t e r s t i c i a l i m p o r t a n t e (necrosis papilar). Leucocituria. E o s i n ó f i l o s . No h a y bacteriuria. Proteinuria leve, r a r a m e n t e p o r e n c i m a de 1,5 g / 2 4 horas. Si la p r o t e i n u r i a es mayor se deben hacer estudios para descartar lesión glomerular. P u e d e existir a f e c t a c i ó n tubular (con desarrollo de a c i d o s i s tubular), orina no concentrada isotónica c o n densidad baja (menor de 1.010). Hemograma. E o s i n o f i l i a . A n e m i a ( i n c l u s o d e s p r o p o r c i o n a d a p a r a e l grado de i n s u f i c i e n c i a r e n a l ) . Bioquímica hemática. Urea y creatinina elevadas. Potasio y reserva alcalina. T e n d e n c i a a la a c i d o s i s c o n h i p e r p o t a s e m i a . Inmunología. C o m plemento normal.

PIELONEFRITIS Y NEFRITIS I N T E R S T I C I A L E S B A C T E R I A N A S S o n nefritis o r e a c c i o n e s i n f l a m a t o r i a s agudas d e s e n c a d e n a d a s p o r agentes b a c t e r i a n o s . E s u n cuadro i n f e c c i o s o que suele c o e x i s t i r c o n u n a i n f e c c i ó n de las vías urinarias. La e v o l u c i ó n es aguda, c o n desarrollo de fiebre, m a l e s t a r general y dolor en flanco lumbar. La s i t u a c i ó n de b a c t e r i e m i a es e v i d e n t e , c o n escalofríos y un a u m e n t o i m p o r t a n t e de la temperatura. E s t á presente un s í n d r o m e m i c c i o n a l c o n disuria, p o l a q u i u r i a y t e n e s m o v e s i c a l . El tratamiento requiere el e m p l e o de a n t i b i ó t i c o s intrav e n o s o s en p a c i e n t e s de alto riesgo, c o m o d i a b é t i c o s o i n m u n o d e p r i m i dos, c o n un control de las c o n s t a n t e s del p a c i e n t e . La neuropatía c r ó n i c a es de e v o l u c i ó n i n s i d i o s a y lenta, i n c l u s o asint o m á t i c a , q u e s e m a n i f i e s t a e n é p o c a a d u l t a p o r l a a p a r i c i ó n d e insufic i e n c i a r e n a l si la afectación es bilateral. Hemograma. L e u c o c i t o s i s en los c u a d r o s de e v o l u c i ó n aguda, c o n desv i a c i ó n a la i z q u i e r d a (fórmula t ó x i c a ) . Bioquímica hemática. Urea y creatinina. P u e d e n ser n o r m a l e s . Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a , no glomerular. Leucocituria i n c l u s o c o n f o r m a c i ó n de c i l i n d r o s p i o i d e s . Bacteriuria. Proteinuria m u y l e v e , habitualmente indicios.

LITIASIS R E N A L La formación de un c á l c u l o renal depende de factores sistémicos y l o c a l e s . E x i s t e n trastornos del m e t a b o l i s m o que favorecen la e l i m i n a c i ó n p o r o r i n a de s u s t a n c i a s favorecedoras de la f o r m a c i ó n de litiasis (uricosuria, oxaluria, calciuria). S o n determinantes la p r e s e n c i a de factores l o c a l e s q u e favorecen el i n i c i o ( n u c l e a c i ó n ) y desarrollo de la litiasis, p o r defecto en los n i v e l e s urinarios de m o l é c u l a s disolventes naturales, c a m b i o s en el pH urinario (secundarios a otros trastornos c o m o i n f e c c i o n e s ) , o estasis de la orina ( o b s t r u c c i o n e s o a n o m a l í a s en las vías urinarias). Las litiasis son de diferentes c l a s e s , según su c o m p o s i c i ó n (muy d e p e n d i e n t e del p r o c e s o q u e las ha o r i g i n a d o ) , d e s t a c a n d o las de o x a l a t o de c a l c i o y

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ácido úrico. P u e d e n tener u n a superficie lisa y regular o, al contrario, irregular, c o n u n t a m a ñ o m u y d i v e r s o , d e s d e a l g u n o s m i l í m e t r o s h a s t a varios centímetros, constituyendo incluso un molde de la vía urinaria d o n d e s e forman. M u c h a s son a s i n t o m á t i c a s , pero s u e l e n d e s e n c a d e n a r un c u a d r o agudo de dolor c ó l i c o c u a n d o se d e s p l a z a n al irritar la p a r e d de la v í a urinaria y obstruir el flujo de la orina, c o n la c o n s i g u i e n t e dilatación del s i s t e m a excretor. El dolor aparece en la fosa lumbar, desplazándose h a c i a el flanco abdominal, fosa ilíaca, hipogastrio y zona p e r i n e a l c o n f o r m e l a l i t i a s i s está s i e n d o e x p u l s a d a . E s h a b i t u a l l a e x i s tencia de un síndrome miccional. Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a o m a c r o s c ó p i c a , no glomerular. Leucocituria. Cristaluria. Hemograma. Leucocitosis. Bioquímica hemática. Urea y creatinina n o r m a l e s . Acido úrico elevado en la h i p e r u r i c e m i a que e v o l u c i o n a c o n desarrollo de litiasis.

INFARTO RENAL Es un p r o c e s o agudo p r e c i p i t a d o por i s q u e m i a de un territorio m á s o m e n o s a m p l i o d e l p a r é n q u i m a r e n a l . S u e l e ser d e n a t u r a l e z a e m b o l í gena espontánea (desprendimiento de placas de colesterol procedentes de un a t e r o m a o d e s p r e n d i m i e n t o de t r o m b o de a u r í c u l a i z q u i e r d a en p a c i e n t e s c o n e s t e n o s i s m i t r a l ) o a s o c i a d a a m a n i o b r a s i n v a s i v a s diagn ó s t i c a s ( c a t e t e r i s m o s ) . L a c l í n i c a e s aguda, c o n d o l o r e n fosa l u m b a r , s i e n d o h a b i t u a l l a e x i s t e n c i a d e f e n ó m e n o s d e i s q u e m i a d i s t a l e s e n las e x t r e m i d a d e s inferiores en c a s o s de enfermedad a t e r o e m b ó l i c a . Este proc e s o debe ser s o s p e c h a d o en p a c i e n t e s c o n patología cardiovascular, sobre todo en tratamiento con antiagregantes plaquetarios. También es u n a e n f e r m e d a d que p u e d e tener u n a e v o l u c i ó n c r ó n i c a o subaguda. Orina. Hematuria m i c r o s c ó p i c a o m a c r o s c ó p i c a , no glomerular. De todas formas, el s e d i m e n t o p u e d e ser n o r m a l en la e n f e r m e d a d a t e r o e m b ó l i c a c r ó n i c a . Hemograma. S u e l e ser n o r m a l . Bioquímica hemática. Urea y creatinina p u e d e n ser n o r m a l e s . S i n embargo, en la e n f e r m e d a d a t e r o e m b ó l i c a grave se p r o d u c e un deterioro progresivo e irreversible de la f u n c i ó n renal. La LDH a p a r e c e e l e v a d a c o m o signo de s u f r i m i e n t o tisular. Inmunología. C o m p l e m e n t o b a j o .

DIABETES I N S Í P I D A N E F R O G É N I C A Trastorno en la c a p a c i d a d de c o n c e n t r a c i ó n de la orina, por u n a disf u n c i ó n e n l a r e a b s o r c i ó n d e agua e n e l t ú b u l o c o l e c t o r , s i e n d o u n proceso que no responde a la administración de ADH. Se desarrolla una p o l i u r i a grave q u e p u e d e p r e c i p i t a r u n c u a d r o d e d e s h i d r a t a c i ó n s i n o s e c o m p e n s a n las p é r d i d a s c u a n d o l a e v o l u c i ó n e s aguda, a u n q u e tam-

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b i e n p u e d e t e n e r u n a e v o l u c i ó n c r ó n i c a s i las m a n i f e s t a c i o n e s son l e v e s (poliuria, p o l i d i p s i a , n i c t u r i a ) . Orina. P r e s e n c i a de orina diluida c o n baja d e n s i d a d (inferior a 1 . 0 1 0 ) . Hemograma. E s t á n p r e s e n t e s datos que i n d i c a n h e m o c o n c e n t r a c i ó n en los c a s o s graves no c o m p e n s a d o s ( a u m e n t o del h e m a t ó c r i t o ) . Bioquímica hemática. La urea y creatinina p u e d e n ser n o r m a l e s . En el ionograma a p a r e c e h i p e r n a t r e m i a (aguda o c r ó n i c a ) . N i v e l e s de proteínas aumentados. Estudio diagnóstico mediante pruebas de concentración (v. cap. 16).

ACIDOSIS TUBULAR RENAL Es un c u a d r o d e r i v a d o de la i n c a p a c i d a d o d i f i c u l t a d d e l r i ñ o n p a r a m a n t e n e r el e q u i l i b r i o ácido-base. D e p e n d e de la p o r c i ó n del t ú b u l o afectada. La a c i d o s i s se p r o d u c e por u n a p é r d i d a de b i c a r b o n a t o por la orina, d e b i d a a un déficit en la r e a b s o r c i ó n p r o x i m a l ( u m b r a l r e d u c i d o ) . T a m b i é n se p r o d u c e p o r un defecto en la e l i m i n a c i ó n de p r o t o n e s , por alterac i ó n en el t ú b u l o distal. Orina. P r e s e n c i a d e u n a o r i n a c o n p H a l c a l i n o ( e n f o r m a s d i s t a l e s ) o ácido (proximales). Hemograma. Normal. Bioquímica hemática. La urea y creatinina p u e d e n ser n o r m a l e s . En el ionograma a p a r e c e a c i d o s i s , c o n o sin h i p e r p o t a s e m i a . Estudio diagnóstico mediante pruebas de acidificación y manejo renal de bicarbonato (v. cap. 1 6 ) .

R E C H A Z O DEL T R A S P L A N T E R E N A L El r e c h a z o es un f e n ó m e n o frecuente en el trasplante renal, que p u e d e ser h i p e r a g u d o , agudo o c r ó n i c o . El h i p e r a g u d o se m a n i f i e s t a en el m i s m o acto quirúrgico, debido a la i n c o m p a t i b i l i d a d por a n t i c u e r p o s preformados contra antígenos m a y o r e s de la h i s t o c o m p a t i b i l i d a d . El agudo p u e d e a p a r e c e r a partir de la p r i m e r a s e m a n a del trasplante s i e n d o m á s frecuente durante el p r i m e r a ñ o , y están i m p l i c a d o s m e c a n i s m o s de i n m u n i d a d celular. En su a p a r i c i ó n , a d e m á s de los factores i n m u n o l ó g i c o s influye un t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o de los fármacos i n m u n o s u presores (ausencia de niveles óptimos de inmunosupresión). Existe un tipo de r e c h a z o agudo de desarrollo rápido y a p a r i c i ó n p r e c o z d e n o m i n a do agudo a c e l e r a d o . El r e c h a z o c r ó n i c o se p r o d u c e a lo largo de la e v o l u c i ó n del trasplante y es la c a u s a m á s importante de p é r d i d a del injerto renal. Es debido a factores i n m u n o l ó g i c o s y no i n m u n o l ó g i c o s ( h i p e r t e n s i ó n , h i p e r f i l t r a c i ó n g l o m e r u l a r por e s c a s a m a s a r e n a l f u n c i o n a n t e , a l t e r a c i o n e s m e t a b ó l i c a s , e m p l e o d e fármacos n e f r o t ó x i c o s ) .

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Orina. Es t í p i c o del r e c h a z o agudo la p r e s e n c i a de u n a r e a b s o r c i ó n alta de sodio en la orina (ionograma en orina invertido). A p a r e c e proteinuria, de leve a m o d e r a d a (si es grave o nefr ótica debe descartarse u n a recidiva de la enfermedad r e n a l de b a s e ) , j u n t o c o n hematuria, h a b i t u a l m e n te c o n un elevado porcentaje de h e m a t í e s dismórficos (glomerular). Si la e v o l u c i ó n es c r ó n i c a , la o r i n a no p r e s e n t a grandes alteraciones. Hemograma. El r e c h a z o agudo se m a n i f i e s t a por la a p a r i c i ó n de l e u c o c i tosis, m i e n t r a s que el c r ó n i c o p r o v o c a c a m b i o s en el h e m o g r a m a deriv a d o s de la i n s u f i c i e n c i a r e n a l que origina ( a n e m i a ) . Bioquímica hemática. La urea y la creatinina a u m e n t a n rápidamente en el agudo, y de forma l e n t a en el c r ó n i c o . El r e c h a z o hiperagudo y agudo p r o d u c e n un a u m e n t o de los n i v e les de LDH. El agudo se a c o m p a ñ a de c a m b i o s en el i o n o g r a m a debido a la p é r d i d a de función r e n a l ( h i p o n a t r e m i a e h i p e r p o t a s e m i a ) a d e m á s d e h i p o c a l c e m i a . E n e l r e c h a z o c r ó n i c o p r e v a l e c e n las a n o m a l í a s e n e l m e t a b o l i s m o calcio-fósforo p r o p i a s d e l a i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a .

ANEXITIS AGUDA Hemograma. Leucocitosis neutrófila, desviación izquierda de i n t e n s i d a d variable. VSG m u y a c e l e r a d a p r e c o z m e n t e . Orina. E x c e p c i o n a l m e n t e , h e m a t u r i a p o r m e t r i t i s o cistitis de v e c i n d a d .

E N F E R M E D A D I N F L A M A T O R I A PÉLVICA C l í n i c a de dolor pélvico crónico, espontáneo y a la palpación, c o n o sin masas palpables, fiebre y dispareunia (si la infección es por Chlamydias, los síntomas son m e n o s graves). Antecedentes de promiscuidad sexual. Riesgo de esterilidad o embarazo e c t ó p i c o . La ecografía ginecológica o laparoscopia, además de los hallazgos b i o q u í m i c o s , son elementos diagnósticos. Hemograma. Leucocitosis s u p e r i o r a 1 0 . 5 0 0 / | x l ( e x c e p t o si es d e b i d a a Chlamydias que p r o d u c e m e n o s e l e v a c i ó n ) . VSG a c e l e r a d a por e n c i ma de 20 mm y proteína C reactiva. Bacteriología. En frotis c e r v i c a l e s se p u e d e n aislar diferentes g é r m e n e s : g o n o c o c o , Chlamydias ( 8 0 % de s e r o l o g í a p o s i t i v a ) , Mycoplasma, p e p t o c o c o s , b a c t e r o i d e s , etc. Bioquímica sérica. Aumento de proteína C reactiva. Leucorrea purulenta frecuente. Exudado de cuello uterino: Gram > 10 p m n / h p f x 1.000; (hpf: campo microscópico de alto aumento). Cultivo para aislar el germen causante. Test de detección de antígeno directo: Chlamydia. Criterio clínico. Dolor pélvico crónico, espontáneo y a la palpación, con o sin masas palpables, fiebre, dispareunia: ecografía de anexos o laparoscopia, además de hallazgos bioquímicos. Antecedentes de promiscuidad sexual. Riesgo de esterilidad o embarazo ectópico.

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L I N F O G R A N U L O M A T O S I S I N G U I N A L DE N I C O L Á S Y FABRE

Habitualmente discreta leucocitosis con monocitosis. VSG muy aumentada en fases avanzadas de la enfermedad (120-140 mm en la primera hora), dato que sirve para establecer el diagnóstico diferencial con otros procesos similares como cáncer de recto. Reacción de Frey. Es prácticamente patognomónica. Es una prueba cutánea de sensibilización específica que puede leerse a los 4 o 5 días de inyectar la suspensión del virus. La positividad se determina por el desarrollo de una pápula eritematosa e indurada. Prueba de desviación del complemento. Es positiva cuando el paciente ha padecido la enfermedad en el pasado o actualmente. Tiene una sensibilidad y especificidad limitadas. Es positiva en algunos sujetos normales y en casi el 50% de los afectados por otras enfermedades de transmisión sexual. También puede resultar negativa en pacientes que padecen la enfermedad. Bioquímica hemática. Tendencia a la hiperproteinemia que puede alcanzar cifras muy altas. El proteinograma electroforético demuestra un aumento de la gammaglobulina, a veces muy acentuado, con normalidad de las a y (3-globulinas. Hemograma.

C Á N C E R DE C U E L L O DE Ú T E R O

Es uno de los tumores del aparato genital femenino más frecuentes, el segundo tras el cáncer de endometrio, aunque ocupa el primer lugar en algunos países. Puede ser detectado en sus fases preinvasivas mediante pruebas de detección como citología y colposcopia. La citología y la colposcopia son imprescindibles para el diagnóstico de las displasias (lesiones premalignas), pero en el cáncer de cuello uterino invasivo, la evidencia de lesión permite realizar una biopsia directa sobre el tumor o sobre imágenes colposcópicas sospechosas. Etiología. La infección por el virus del papiloma humano es responsable de la casi totalidad de los cánceres de cuello uterino. Existen alrededor de 60 cepas diferentes del virus del papiloma humano y al menos 20 se han encontrado en el aparato genital humano. Cada tipo de virus presenta un riesgo diferente; el VPH16, 18 constituye un alto riesgo para desarrollar carcinoma. Citología o biopsia.

SHOCK TÓXICO GINECOLÓGICO

Causado por toxinas del estafilococo I. Suele se debido al olvido de un tampón en la vagina. Leucocitosis moderada con neutrofilia y desviación a la izquierda. Trombocitopenia en casos graves. VSG muy acelerada.

Hemograma.

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Bioquímica hemática. H i p o p r o t e i n e m i a , h i p o c a l c e m i a e hipofosfatemia. D i s m i n u c i ó n de sodio y potasio. E l e v a c i ó n t e m p o r a l de la urea ( B U N ) y de la c r e a t i n i n a en m á s de la m i t a d de los c a s o s . Hemostasia. T e n d e n c i a a l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a (CID) en algunos c a s o s . El t i e m p o de p r o t r o m b i n a y el t i e m p o parcial de tromboplastina están alargados en más de la mitad de los c a s o s .

PROSTATITIS Bacteriana a g u d a Hemograma. Leucocitosis con neutrofilia. Bioquímica hemática. Aumenta el antígeno prostático específico (PSA). Orina. Microhematuria y leucocituria en el s e d i m e n t o de la m u e s t r a final de la m i c c i ó n ( « t e r c e r v a s o » ) . El cultivo de orina p e r m i t e c o n f i r m a r el diagnóstico e identificar el g e r m e n . L o s m á s frecuentes son: E. coli (70-80%), Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Enterococo, Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, etc. E n l a p r o s t a t i t i s aguda d e b e evitarse e l m a s a j e p r o s t á t i c o d e b i d o al riesgo de b a c t e r i e m i a .

Bacteriana crónica Orina. Sedimento de orina. Microhematuria en el s e d i m e n t o de la m u e s tra f i n a l de la m i c c i ó n ( « t e r c e r v a s o » ) y leucocituria y bacteriuria recurrente, e x c l u i d a s otras causas de cistitis. Cultivos fraccionados de orina que p e r m i t e n l o c a l i z a r las i n f e c c i o n e s de las vías urinarias inferiores basándose, en el estudio b a c t e r i o l ó g i c o y c i t o l ó g i c o . Se o b t i e n e n tres fracciones: la del primer chorro m i c c i o n a l (muestra uretral), la del chorro m e d i o (muestra v e s i c a l ) y la tercera tras masaje prostático (muestra prostética). Se establece el diagnóstico de prostatitis crón i c a b a c t e r i a n a c u a n d o : a) los c u l t i v o s de la m u e s t r a i n i c i a l y m e d i a s o n negativos y los de la orina p o s t m a s a j e son p o s i t i v o s , o b) es positivo el i n i c i a l o el i n i c i a l y m e d i o , p e r o el n ú m e r o de c o l o n i a s en la t e r c e r a m u e s t r a e s a l m e n o s 1 0 v e c e s superior. P e r m i t e c o n f i r m a r e l d i a g n ó s t i c o e identificar el g e r m e n . L o s m á s frecuentes son: E. coli y otros gramnegativos [Klebsiella sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, etc.). Bioquímica hemática. P u e d e estar elevado

el PSA.

N o b a c t e r i a n a crónica M á s frecuente que la b a c t e r i a n a c r ó n i c a . P u e d e d e b e r s e a m i c r o o r g a n i s m o s difíciles de cultivar (p. ej., Chlamydia, Trichomonas, Ureaplasma

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ herpes virus, etc.) o a enmascaramiento

urealyticum, citomegalovirus, por el t r a t a m i e n t o .

Bioquímica hemática.

Puede

estar

elevado

el PSA.

C Á N C E R DE PRÓSTATA Inmunología. PSA. G l u c o p r o t e í n a s i n t e t i z a d a p o r l a s c é l u l a s p r o s t é t i cas malignas o no. T i e n e u n a sensibilidad de 6 7 , 6 - 8 0 % , es decir, a p r o x i m a d a m e n t e u n 2 0 - 3 0 % d e los t u m o r e s n o s o n d i a g n o s t i c a d o s c o n s ó l o l a d e t e r m i n a c i ó n d e P S A . S u e s p e c i f i c i d a d e s del 6 0 - 7 0 % c u a n d o el P S A es > 4 ng/ml. Es la prueba m á s s e n s i b l e para la d e t e c c i ó n p r e c o z del c á n c e r de p r ó s t a t a y debe c o m p l e m e n t a r s e c o n la palpación de próstata transrectal. Se recomienda la determinación anual en mayores de 50 años. Es un marcador que estima la carga t u m o r a l en p a c i e n t e s no t r a t a d o s y sirve p a r a e s t r a t i f i c a r l o s y m o n i t o r i z a r l o s p o s t r a t a m i e n t o , y d e t e c t a r las r e c i d i v a s y m e t á s t a sis ( t i e n e u n a v i d a m e d i a d e 2-3 días, p o r l o q u e tras l a p r o s t a t e c t o m í a r a d i c a l n o d e b e a n a l i z a r s e e l t u m o r h a s t a p a s a d a s 1-2 s e m a n a s ) . E s m á s s e n s i b l e p a r a e l a d e n o c a r c i n o m a d e p r ó s t a t a que l a fosfatasa acida, aunque ambas pueden positivizarse en la hiperplasia b e n i g n a d e p r ó s t a t a . T a m b i é n p r e s e n t a v a l o r e s e l e v a d o s e n prostatitis e infarto p r o s t é t i c o , m a n i p u l a c i o n e s p r o s t é t i c a s ( m a s a j e , c i s t o s copia, biopsia, tacto rectal, ejercicio enérgico en bicicleta, etc.), otros c á n c e r e s ( m a m a , c o l o n , p u l m ó n , o v a r i o , g l á n d u l a s s a l i v a l e s ) , i n s u f i c i e n c i a renal aguda e infarto agudo de m i o c a r d i o . Es útil el c o c i e n t e fosfatasa a c i d a p r o s t á t i c a / P S A p a r a d i s t i n g u i r l o s . L a r e l a ción entre el antígeno prostético selectivo (PSA) libre y el P S A u n i d o a p r o t e í n a s p e r m i t e p r e c i s a r a ú n m á s el d i a g n ó s t i c o de t u m o res de próstata, porque la cantidad de P S A libre en plasma es inferior en pacientes c o n c á n c e r que en los que p a d e c e n patologías p r o s t á t i c a s b e n i g n a s . El P S A n o r m a l es m e n o r o i g u a l a 4 n g / m l . El P S A superior a 10 indica la existencia de carcinoma extraprostático en el 5 0 % de los casos. Los fármacos que interfieren en la determin a c i ó n de P S A son el tratamiento antiandrogénico, los agonistas d e L H R H y f i n a s t e r i d e ( d i s m i n u y e n los n i v e l e s d e P S A ) . Datos de malignidad: • • •

•

Tacto rectal s o s p e c h o s o . V e l o c i d a d de e l e v a c i ó n del P S A > 0 , 7 5 n g / m l / a ñ o . D e n s i d a d de P S A > 0 , 1 5 ( e s c a s o v o l u m e n p r o s t á t i c o ) : c o c i e n t e entre la concentración sérica de P S A y el volumen prostático estimado mediante ecografía transrectal. Es más útil la relación entre la concentración de P S A y el v o l u m e n de la zona transicional: biopsia si > 0 , 3 5 . El porcentaje de P S A libre d e s c e n d i d o (según punto de corte): 2 0 - 2 5 % ; e l c o c i e n t e P S A l i b r e / P S A total e s m á s alto e n l a h i p e r p l a s i a b e n i g n a de próstata que en el cáncer.

568 • • •

El laboratorio en las enfermedades

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A u s e n c i a de p r o c e s o s inflamatorios o artefactos. P S A > rangos según edad. Normal: 40-49 años < 2,5 n g / m l , 50-59 años < 3,5 n g / m l , 60-69 años < 4,5 n g / m l , y 70-79 años < 6,5 n g / m l . P S A a c o m p l e j a d o (unido a ACT: a j - a n t i q u i m o t r i p s i n a ) .

Algoritmo

diagnóstico:

1. Tacto rectal positivo: b i o p s i a . 2. Tacto rectal negativo: a) P S A < 4: control anual. b) P S A 4-10: - % P S A libre > 25: control semestral. - % P S A libre < 25: b i o p s i a . c) P S A > 10: b i o p s i a . Antígeno carcinoembrionario (CEA) y alfafetoproteína: suelen positivizarse. Bioquímica hemática. Fosfatasas en sangre. Puede encontrarse dentro de los valores normales mientras exista sólo el nodulo carcinomatoso i n i c i a l en la próstata. •

•

Fosfatasa acida sérica. En el 60-75% de los p a c i e n t e s c o n metástasis óseas se e l e v a i n m e d i a t a m e n t e su c o n c e n t r a c i ó n en sangre. El a u m e n to de la fosfatasa acida en estos c a s o s es a c o s t a de la « f r a c c i ó n prost á ti c a » . T a m b i é n p u e d e elevarse en el 2 0 % de p a c i e n t e s sin metástasis óseas, pero c o n e x t e n s i ó n en el tejido b l a n d o prostático, y en el 5% de los c a r c i n o m a s c o n f i n a d o s a la glándula. Fosfatasa alcalina sérica. S u e l e elevarse s i m u l t á n e a m e n t e c o n la fosfatasa a c i d a debido a la r e a c c i ó n o s t e o b l á s t i c a en torno a las metástasis óseas ( e l e v a c i ó n i s o e n z i m a ó s e a ) . S i e x i s t e n m e t á s t a s i s h e p á t i c a s a u m e n t a r á n t a m b i é n las i s o e n z i m a s h e p á t i c a s y , e n a m b o s c a s o s , l a fosfatasa a l c a l i n a total. Al practicar una orquiectomía bilateral terapéutica, quirúrgica u h o r m o n a l , j u n t o c o n l a r e m i s i ó n d e los s í n t o m a s c l í n i c o s p u e d e observarse un c o m p o r t a m i e n t o t í p i c o de la c u r v a de la fosfatasemia que tiene valor p r o n ó s t i c o : d e s c e n s o i n m e d i a t o de la a c i d a a cifras n o r m a l e s o c e r c a n a s y a u m e n t o todavía m a y o r de la a l c a l i n a por r e p a r a c i ó n ost e o b l á s t i c a de las l e s i o n e s m e t a s t á s i c a s . N a t u r a l m e n t e , esta m e j o r í a es pasajera y p o c o a p o c o la n u e v a e l e v a c i ó n de la fosfatasa a c i d a s e ñ a l a u n a r e c i d i v a de las metástasis óseas. C o n estrogenoterapia se p u e d e red u c i r t e m p o r a l m e n t e la fosfatasa acida, i n d i c a n d o la regresión de las lesiones. Cualquiera que sea la terapéutica paliativa empleada, c o m o las l e s i o n e s m e t a s t á s i c a s n o d e s a p a r e c e n , a c a b a n p o r e v o l u c i o n a r fatalmente, observándose en este período terminal un progresivo reasc e n s o de la fosfatasa acida y un d e c l i v e c a d a v e z m a y o r de la tasa de fosfatasa a l c a l i n a p o r falta de r e a c c i ó n o s t e o b l á s t i c a .

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Citogenética. Otros marcadores diagnósticos y pronósticos del cáncer de próstata, no utilizados en la clínica habitual, la mayoría de ellos actualmente en estudio, son los siguientes: citometría de ADN, análisis inmunohistoquímico con p53 y Ki-67/Mib 1, p R b 2 / p l 3 0 , p l 0 7 , p27(kipl) o la oncoproteína supresora de apoptosis b c l 2 , moléculas de adhesión (cadherina-E, integrinas), productos de degradación de la matriz ósea; la determinación de la densidad de los capilares sanguíneos o indicadores de angiogénesis como el factor VIII pueden ser una ayuda adicional a los factores pronósticos, pero únicamente junto con un estudio anatomopatológico. Otros marcadores. B-timosina 15. Niveles elevados en el cáncer de próstata (Bruce Zetter). Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1). Su medición es útil. La combinación de los marcadores de IGF-1 y PSA puede ser un mejor método de predicción del cáncer de próstata que la utilización únicamente del PSA. Orina. Hematuria tardíamente. LDH positivo a menudo. Hematíes en la parte final del chorro miccional. Leucocitos después del examen. Hemostasia. Fibrinolisinas aumentadas en casos de metástasis en casos con metástasis avanzadas. Metástasis óseas. Desciende la calcemia y aumentan la hidroxiprolina urinaria de 24 horas (criterio más específico), el cociente hidroxiprolina/creatinina (criterio más sensible) y las fosfatasas acida y alcalina séricas. Las metástasis óseas pueden detectarse precozmente mediante marcadores bioquímicos de remodelado óseo, concretamente los propéptidos carboxiterminal y aminoterminal del procolágeno.

CÁNCER VESICAL Orina. Hematuria macroscópica total (también microscópica) con acentuación terminal, de instauración precoz. A menudo, piuría por infección sobreañadida (cistitis). Examen citológico del sedimento. Con frecuencia permite descubrir células neoplasmas (transicionales, escamoso o adenocarcinoma); el examen citológico del lavado vesical, es el mejor método diagnóstico del carcinoma in situ y es útil para el seguimiento. La citometría de flujo de la orina determina cuantitativamente el contenido de ADN o ploidía: distingue células diploides (normales o neoplásicas) y aneuploides (neoplásicas). La enzimuria puede tener un cierto valor diagnóstico frente a los papilomas: en éstos no se altera ninguna enzima, mientras que en el cáncer se eleva siempre. Valores altos de fibrinógeno y productos de degradación de la fibrina (PDF) en orina se asocian con proceso maligno vesical. Bioquímica hemática. Elevación notable de LDH y pueden aumentar los valores de fosfatasa alcalina, transaminasas yleucinaminopeptidasa. Marcadores moleculares. En tumores superficiales, determinadas sustancias en orina, como el NMP22 (proteína mitótica nuclear), permiten tener unos niveles de certeza de la presencia del tumor. Un valor mayor de 10 U/ml tiene una sensibilidad del 7 0 % y una especificidad

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del 7 9 % . Los pacientes p53-positivos probablemente no responderán a la quimioterapia y radioterapia, y precisarán cistectomía. En estos casos se ha alterado el p53 por mutación, deja de ser supresor y entonces hay que extirpar la vejiga, aunque si el p53 es correcto puede ensayarse la quimioterapia y si el paciente responde puede conservarse la vejiga en un 4 0 % de los casos. La pérdida de cadherína E (receptor intercelular) y la sobreexpresión de AMF-R (Autocrine Motility Factor), confieren a las células de carcinoma transicional de vejiga las capacidades invasivas (Del Muro). Antígenos tumorales. El antígeno tumoral vesical (ATV) en orina es una prueba cualitativa de aglutinación del látex para el cáncer vesical que detecta las proteínas de membrana basal. Tiene mayor sensibilidad que el examen citológico de orina (sensibilidad del 4 0 % ) ; aunque pueden producirse resultados positivos tras la biopsia o resección prostética, en presencia de cálculos renales o vesicales, enfermedades de transmisión sexual y otros cánceres del aparato genitourinario (ovario, endometrio, cérvix y pene). La FDA sólo ha aprobado la determinación de ATV, NMP22 y PDF para detectar la recidiva de un cáncer vesical, junto con cistoscopia.

C Á N C E R DE T E S T Í C U L O Marcadores neoplásicos. Los tumores de células germinales no séminomatosos (teratocarcinoma, carcinoma embrionario, tumores del seno embrionario, del saco vitelino, coriocarcinoma) en el 7 0 % positivizan de modo significativo la alfafetoproteína [AFP] y/o la gonadotropina coriónica humana [beta-hCG], pero deben solicitarse las dos pruebas, ya que, a veces, sólo una es demostrativa. En el coriocarcinoma la beta-hCG se eleva en el 1 0 0 % , permaneciendo negativa la AFP. En los seminomas ( 5 0 % de los tumores testiculares) estos marcadores resultan negativos, excepto en algún caso en que la beta-hCG es positiva (5%). En el primer caso sirven, además, para el seguimiento de la eficacia terapéutica y detección de metástasis; su detección tras una orquiectomía implica la presencia de metástasis; puede preceder semanas o meses a su detección clínica o radiológica. AFP. Aumenta en tumores con restos del saco vitelino ( 7 0 % de los no seminomas: carcinoma embrionario y teratocarcinoma; no en el seminoma puro, coriocarcinoma, ni en el teratoma maduro). Puede aumentar en enfermedades malignas no genitourinarias (aunque son excepcionales las cifras > 500 fxg/dl): ataxia-telangiectasia, tirosinemia hereditaria, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico y pulmonar, y enfermedades hepáticas benignas o malignas. hCG. En tumores con células gigantes sincitiotrofoblásticas: 1 0 0 % de los coriocarcinomas, 7 0 % de no seminomas y 5% de seminomas puros; no en teratoma maduro. Puede aumentar también (generalmente < 20 ng/dl) en: enfermedad trofoblástica gestacional, aumento de LH (por reactividad cruzada), algunos carcinomas (de páncreas, gas-

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trointestinal, pulmonar, vesical, de mama, hepático) linfoma no Hodgkin, y melanoma. Otros marcadores tumorales. LDH. Inespecífico. Se eleva en el 6 0 % de los no seminomatosos metastásicos y en el 8 0 % de los seminomatosos a v a n z a d o s . E n e l 1 0 % d e los n o s e m i n o m a s e n estadio III e s e l ú n i c o m a r c a d o r p o s i t i v o . Ú t i l c o m o m a r c a d o r d e los s e m i n o m a s avanzados. Isocromosoma del brazo corto del cromosoma 12 (Í12p). Marcador c r o m o s ó m i c o e s p e c í f i c o de t u m o r e s de células g e r m i n a l e s de todos los t i p o s h i s t o l ó g i c o s ( 9 5 % ) . T i e n e v a l o r d i a g n ó s t i c o y p r o n ó s t i c o , tamb i é n es útil en el d i a g n ó s t i c o de los t u m o r e s de la l í n e a m e d i a de h i s tiogénesis dudosa.

S Í N D R O M E DE OVARIO POLIQUÍSTICO (síndrome de Stein-Leventhal) Concepto E s l a a l t e r a c i ó n e n d o c r i n o l ó g i c a m á s f r e c u e n t e d e l a mujer. P r o d u c e una variedad de síntomas relacionados con el aumento de la producc i ó n de andrógenos.

e

Criterio clínico. La coincidencia de amenorrea, hirsutismo debe hacer sospechar la poliquistosis

esterilidad, oválica.

obesidad

Hormonas. E l e v a c i ó n de LH sérica (hasta el triple del valor n o r m a l ) c o n FSH n o r m a l o d i s m i n u i d a . A u m e n t o de andróstendiona y testosterone P u e d e observarse en o c a s i o n e s e l e v a c i ó n de prolactina e insulina y p r e s e n t a r r e s i s t e n c i a a la insulina e i n t o l e r a n c i a h i d r o c a r b o n a d a . En la ecografía ginecológica se evidencia aumento de folículos e h i p e r e c o g e n i c i d a d estromal.

CÁNCER GINECOLÓGICO M a r c a d o r e s t u m o r a l e s séricos CA 125. Valor n o r m a l < 35 U / m l , a s o c i a d o a tumores de ovario y de m a m a , así c o m o a d e n o c a r c i n o m a s ( e n d o m e t r i o , t r o m p a y c u e l l o del ú t e r o ) . P u e d e estar elevado e n m ú l t i p l e s p r o c e s o s n o o n c o l ó g i c o s , c o m o endom e t r i o s i s , m i o m a s , p a c i e n t e s fumadoras, a l t e r a c i o n e s q u e s u p o n g a n i r r i t a c i ó n del p e r i t o n e o , c o m o l a p a r o t o m í a s previas, p a n c r e a t i t i s , enfermedad p é l v i c a inflamatoria, derrames pleurales, así c o m o en la fase folicular del c i c l o m e n s t r u a l o durante la m e n s t r u a c i ó n , etc. SCC (antígeno carcinoide de células escamosas). Valor normal: < 2,5 ng/ml. A s o c i a d o a c á n c e r e p i d e r m o i d e de c u e l l o del ú t e r o , v u l v a y vagina. P u e d e estar e l e v a d o en otras e n f e r m e d a d e s del aparato digestivo y de la piel, como psoriasis, eccemas, etc.

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CA 19.9. Valor n o r m a l < 37 U / m l , a s o c i a d o a t u m o r e s m u c i n o s o s del ovario. CA 15.3. V a l o r n o r m a l < 30 U / m l , a s o c i a d o a c á n c e r de m a m a y o v a r i o . P u e d e estar e l e v a d o e n h e p a t o p a t í a s o e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s , así c o m o e n p r o c e s o s b e n i g n o s d e m a m a . CEA (antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o ) . Valor n o r m a l < 5 n g / m l , a s o c i a d o a c á n c e r de m a m a y ovario (sobre todo m u c i n o s o ) . P u e d e estar elevado e n p a c i e n t e s fumadoras, así c o m o e n e n f e r m e d a d e s b e n i g n a s intestinales y renales. B-HCG. Valor n o r m a l < 5 U / m l . A s o c i a d o a t u m o r e s de células germinales del ovario o enfermedad trofoblástica. Elevado también en el embarazo y sus patologías, así c o m o en la enfermedad c r ó n i c a intestinal. a-fetoproteína. Valor n o r m a l < 5 n g / m l . A s o c i a d o a t u m o r e s g e r m i n a l e s del ovario. P u e d e estar e l e v a d o t a m b i é n en el embarazo.

EMBARAZO NORMAL Las adaptaciones anatómicas, fisiológicas y b i o q u í m i c a s al embar a z o s o n profundas. M u c h o s d e esos c a m b i o s c o m i e n z a n p o c o d e s p u é s de la f e c u n d a c i ó n y c o n t i n ú a n a lo largo de la g e s t a c i ó n . D e b i d o a estas adaptaciones fisiológicas, en algunos casos hay desviaciones marcadas, que p o d r í a n p e r c i b i r s e c o m o a n o r m a l e s c u a n d o l a m u j e r n o está e m b a razada. Cambios hematológicos. E l v o l u m e n d e s a n g r e a u m e n t a u n 4 5 % ( 1 . 8 0 0 m i ) . T a n t o p o r u n i n c r e m e n t o d e l a volemia ( ± 1 . 5 0 0 m i ) c o m o de la citemia (± 3 5 0 m i ) . E s t a hemodilución es n e c e s a r i a p a r a mantener un adecuado flujo útero-placentario. Durante el embarazo existe u n a d i s m i n u c i ó n m a t e r n a de folatos. Este déficit se ha relac i o n a d o c o n a p a r i c i ó n d e d e f e c t o s d e c i e r r e d e l t u b o n e u r a l , alterac i o n e s e n l a c o a g u l a c i ó n d e l a s a n g r e (hipercoagulabilidad), d i s m i n u c i ó n de la actividad fibrinolítica, cambios b á s i c o s para la c o a g u l a c i ó n e n e l m o m e n t o d e l a l u m b r a m i e n t o . E l a u m e n t o d e l fibrinógeno justifica la elevación de la velocidad de sedimentación globular. E x i s t e u n a t e n d e n c i a a la trombocitopenia, a u n q u e rara v e z por debajo de 1 5 0 . 0 0 0 / u l , durante el tercer trimestre del embarazo. E x i s t e u n a leucocitosis gravídica, e s t i m a d a e n 9 - 1 0 . 0 0 0 l e u c o c i t o s / u h E s t a cifra a u m e n t a r á p i d a m e n t e d u r a n t e e l p a r t o h a s t a v a l o res d e 2 5 . 0 0 0 a 4 0 . 0 0 0 / u l , d e s a p a r e c i e n d o c o m p l e t a m e n t e 6 s e m a nas después del parto. Cambios en el análisis de orina. La p r e s e n c i a de glucosuria durante el embarazo no siempre es anormal, sin embargo no se debe obviar la posibilidad de una diabetes mellitus. En condiciones normales no es e v i d e n t e la p r e s e n c i a de proteinuria, e x c e p t o en p e q u e ñ a s c a n t i dades o después de un trabajo de parto intenso. La p r e s e n c i a de hematuria, c o m o r e s u l t a d o d e u n a c o n t a m i n a c i ó n d u r a n t e l a r e c o gida d e l a m u e s t r a , e s c o m p a t i b l e c o n e n f e r m e d a d d e las v í a s u r i n a -

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rias. S u e l e a p a r e c e r histidina en la o r i n a a partir de la q u i n t a s e m a n a y h a s t a el parto. Bioquímica hemática. Durante el embarazo las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á ticas de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas a u m e n t a n de forma apreciable, así c o m o t a m b i é n el colesterol y los fosfolípidos. La c o l e s terolemia m á x i m a se registra hacia la semana 30 y se normaliza 8 s e m a n a s después del parto. La glucemia es n o r m a l o d i s c r e t a m e n t e baja en ayunas. Puede aparecer hiperglucemia en el tercer trimestre (diabetes g e s t a c i o n a l ) , pero h a y que descartar diabetes s u b c l í n i c a . S e r e a l i z a el test O'Sullivan para la d e t e c c i ó n de la diabetes g e s t a c i o n a l a d m i n i s t r a n d o vía oral 50 g de glucosa, y se d e t e r m i n a el n i v e l de glucemia 1 h o r a d e s p u é s . S e c o n s i d e r a p a t o l ó g i c o u n n i v e l d e g l u c e m i a > 1 4 0 m g / d l . Los n i v e l e s p l a s m á t i c o s de calcio y magnesio están p o r debajo o en el l í m i t e bajo de la n o r m a l i d a d . L o s r e q u e r i m i e n t o s de hierro en el e m b a r a z o son c o n s i d e r a b l e s y c o n f r e c u e n c i a e x c e d e la c a n t i d a d d i s p o n i b l e . Hay u n a t e n d e n c i a a la hipoproteinemia y a la hipoalbuminemia. La IgG y la IgA d i s m i n u yen, pero no la IgM. El fibrinógeno a u m e n t a h a s t a el doble y a v e c e s e x p l i c a la v e l o c i dad de s e d i m e n t a c i ó n a c e l e r a d a . A pesar de la gran a c u m u l a c i ó n de sodio y potasio q u e se p r o d u c e d u r a n t e el e m b a r a z o , la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a d e estos e l e c t r ó l i t o s d e s c i e n d e . S e registran v a l o r e s inferiores a lo n o r m a l en la urea del suero. Enzimas. D i s m i n u y e la a c t i v i d a d de la c o l i n e s t e r a s a , G G T y LDH, p-gluc o r o n i d a s a y de la h i s t a m i n a s a . No se m o d i f i c a n las t r a n s a m i n a s a s , 5 - n u c l e o t i d a s a , a m i l a s a , n i l a s l i p a s a s ; l a c r e a t i n c i n a s a (CK) p u e d e a u m e n t a r por el c r e c i m i e n t o de m a s a m u s c u l a r uterina, así c o m o también la LAR Preeclampsia. E s u n t r a s t o r n o m u l t i s i s t é m i c o d e c a u s a d e s c o n o c i d a exclusivo de la gestación humana. Se caracteriza por hipertensión a r t e r i a l y p r o t e i n u r i a . La proteinuria es p a t o l ó g i c a p o r e n c i m a de 3 0 0 mg en orina de 24 horas. En la preeclampsia grave, la p r o t e i n u r i a es > 5 g en o r i n a de 2 4 horas. S e p r o d u c e oliguria < 5 0 0 m l e n 2 4 horas. T r o m b o c i t o p e n i a < 1 0 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m l . C r e a t i n i n a s é r i c a > 1,2 m g / d l . A l t e r a c i ó n de las e n z i m a s h e p á t i c a s L D H > 6 0 0 , G O T > 7 0 . B i l i r r u b i n a > 1,2. Embolismo por líquido amniótico. La m e d i c i ó n de la 5-propofilina, que es un c o m p o n e n t e del tejido fetal p o r e s p e c t o m e t r í a c o n valores > 3 0 , se c o n s i d e r a n i n d i c a t i v a s de e m b o l i s m o por l í q u i d o a m n i ó t i c o . Abortos de repetición. Se c o n s i d e r a e s t a e n t i d a d en p r e s e n c i a de tres abortos s e g u i d o s o c i n c o d i s c o n t i n u o s . S u e t i o l o g í a e s m u y diversa, desde m a l f o r m a c i o n e s u t e r i n a s a defectos g e n é t i c o s , trastornos endoc r i n o s , p a t o l o g í a a u t o i n m u n e o a l o i n m u n i d a d ( p r o p o r c i ó n m á s alta de H L A compartidos que h a c e que la madre forme anticuerpos bloqueantes) e infecciones maternas. Estudios que se deben solicitar. Estudio genético. Cariotipo de los padres. HLA. Estudio de autoinmunidad: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina (causantes de trombofilia). Compatibilidad Rh. Abor-

tos por i s o i n m u n i z a c i ó n de h e m a t í e s fetales (anti-Rh) por a n t i c u e r p o s m a t e r n o s frente a antígenos fetopaternos. I n v e s t i g a c i ó n de t r o m b o filia: antitrombina III, proteína C, factor V de Leyden, proteína S, tiempo de protrombina, TTPA, fibrinógeno, hemograma. Estudio endocrinológico: TSH, prolactina, glucemia, e v a l u a c i ó n de la fase l ú t e a ( i n s u f i c i e n c i a de fase l ú t e a o d e f e c t o s de la m i s m a : e l e v a c i ó n de LH). Infecciones: cultivo cervicovaginal.

BIBLIOGRAFÍA

RECOMENDADA a

Balcells A. Patología renal y urogenital. En: La clínica y el laboratorio. 18. ed. Barcelona: Masson; 2000. p. 505-28. Brady HR, Brenner BM. Insuficiencia renal aguda. En: Braunwald E, et al, editores. Principios de medicina interna, 15. ed. Madrid: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . p. 1804-14. Brenner RM, Brenner BM. Trastornos del riñon y vías urinarias. En: Braunwald E, et al, editores. Principios de medicina interna, 15? ed. Madrid: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . p. 1797-804. Carballido Rodríguez IA, Suárez F o n s e c a C, Sola Galarza I, Ángulo Cuesta J, Rodríguez Reina G. Neoplasias uroteliales. Medicine (Bare). Serie 8. 1 1 5 : 6 0 8 3 - 9 1 . Darnell A, Revert L. Neuropatías glomerulares primarias. En: Farreras, Rozman, et al, editores. Medicina interna. 14. ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2000. p. 1043-56. Egido J, Alcázar R. Síndrome nefrótico. En: Farreras, Rozman, et al, editores. Medicina interna. 14. ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2000. p. 1011-5. Revert L, Solé F. Tumores del riñon y de la pelvis renal. En: Farreras, Rozman, et al, editores. Medicina interna. 14. ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2 0 0 0 . p. 1131-5. Skorecki K, Green J, Brenner BM. Insuficiencia renal crónica. En: Braunwald E, et al, editores. Principios de medicina interna. 15. ed. Madrid: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . p. 1815-27. a

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Capítulo

PATOLOGÍA DEL S I S T E M A HEMATOPOYÉTICO J. Rifón, C. Panizo

ANEMIAS C l a s i f i c a c i ó n e t i o p a t o g é n i c a (fig. 2 8 - 1 ) .

A n e m i a s arregenerativas 1. Déficit o trastornos m e t a b ó l i c o s de factores eritropoyéticos: a) A n e m i a ferropénica. b ) A n e m i a s m e g a l o b l á s t i c a s : déficit d e v i t a m i n a B y / o á c i d o fólico. c) A n e m i a de las e n f e r m e d a d e s c r ó n i c a s . 2. I n s u f i c i e n c i a s m e d u l a r e s : a) Cualitativas: - Congénitas: diseritropoyesis c o n g é n i t a s . - Adquiridas: síndromes mielodisplásicos. b) Cuantitativas: - Globales: anemia aplásica. - S e l e c t i v a s : eritroblastopenia. 1 2

A n e m i a s regenerativas 1. A n e m i a s h e m o l í t i c a s c o r p u s c u l a r e s : a) A l t e r a c i o n e s de la m e m b r a n a . b) Déficit e n z i m á t i c o s . c) A l t e r a c i o n e s de la h e m o g l o b i n a . 2. Anemias hemolíticas extracorpusculares: a) I n m u n o l ó g i c a s . b) Otras: t ó x i c o s , i n f e c c i o n e s , causas m e c á n i c a s , h i p e r e s p l e n i s m o .

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El laboratorio en las enfermedades

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Figura 28-1 Algoritmo para orientar el diagnóstico etiológico de la anemia. Hb, hemoglobina; VCM, volumen corpuscular medio; HCM, hemoglobina corpuscular media; Fe, sideremia; CTFF, capacidad total de fijación; msp, morfología de sangre periférica.

A N E M I A S ARREGENERATIVAS A n e m i a ferropénica Hemograma y morfología de sangre periférica. A n e m i a c o n m i c r o c i t o s i s e h i p o c r o m í a (fig. 2 8 - 2 ) . D i s m i n u c i ó n d e l v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o ( V C M ) , criterio definitivo para demostrar l a m i c r o c i t o s i s . D i s m i n u c i ó n de h e m o g l o b i n a c o r p u s c u l a r m e d i a (HCM) y c o n c e n t r a c i ó n de h e m o g l o b i n a c o r p u s c u l a r m e d i a (CHCM). A u m e n t o de la a m p l i t u d de la c u r v a de d i s t r i b u c i ó n e r i t r o c i t a r i a ( A D E ) . D e t e c c i ó n al e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de m i c r o c i t o s i s , h i p o c r o m í a y a n i s o c i t o s i s . T r o m b o c i t o sis m o d e r a d a . R e t i c u l o c i t o s n o r m a l e s . Bioquímica hemática (fig. 2 8 - 3 ) . H i p o s i d e r e m i a ( c o n c e n t r a c i ó n de hierro en p l a s m a baja). A u m e n t o de la c a p a c i d a d total de fijación del hierro p o r a u m e n t o del r e c e p t o r s o l u b l e de la transferrina. F e r r i t i n a baja. Criterio clínico. La ferritina es más específica, pero menos sensible, que la saturación de transferrina, el descenso de aquélla es más útil para confirmar una anemia sideropénica; la normalidad de la transferrina excluye con más certeza su existencia.

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Figura 28-2 Algoritmo diagnóstico de la anemia microcítica hipocroma. Fe, sideremia; CTFF, capacidad total de fijación.

Eritropoyesis Normal

Depósito

Depleción

ineficaz

Anemia

Depósitos Transporte Hierre eritroide

Figura 28-3 Evolución de los parámetros bioquímicos del metabolismo del hierro durante las etapas de desarrollo de la anemia ferropénica.

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Anemias megaloblásticas

Hemograma y morfología de sangre periférica. Hematíes disminuidos en n ú m e r o . A n i s o c i t o s i s (heterogeneidad de la p o b l a c i ó n eritrocitaria, c o n aumento de la amplitud de la curva de distribución eritrocitaria (ADE). M a c r o c i t o s i s , a u m e n t o del v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o [VCM], que p u e d e p r e c e d e r en m e s e s o i n c l u s o años a la a n e m i a . Policromatofilia. Poiquilocitosis. Ovalocitosis. Cuerpos de inclusión (cuerpos de Howell-Joly, p u n t e a d o basófilo, a n i l l o s de Cabot). Hemoglobina d i s m i n u i d a en g r a d o v a r i a b l e . Hemoglobina corpuscular media (HCM) elevada c o n c o n c e n t r a c i ó n c o r p u s c u l a r m e d i a de h e m o g l o b i n a (CCMH) n o r m a l . Reticulocitos n o r m a l e s o ligeramente dismin u i d o s . E s t í p i c a l a c r i s i s r e t i c u l o c i t a r i a tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e vitamina B o á c i d o f ó l i c o . Leucocitos. N o s u e l e n v e r s e a l t e r a d o s , a u n q u e en los casos graves p u e d e aparecer n e u t r o p e n i a i n t e n s a c o n lo q u e s e p u e d e c o n f u n d i r e l d i a g n ó s t i c o i n i c i a l c o n u n a a n e m i a aplás i c a . Neutrófilos grandes e h i p e r s e g m e n t a d o s ( p l e o c a r i o c i t o s i s ) pero sin signos t ó x i c o s o degenerativos. Trombocitopenia en c a s o s graves. J 2

Mielograma ( e x a m e n de m é d u l a ó s e a p o r p u n c i ó n e s t e r n a l o s i m i l a r ) . M é d u l a r i c a en c é l u l a s c o n p r e d o m i n i o de la eritropoyesis (serie roja) y p r e s e n c i a de p r o e r i t r o b l a s t o s y eritroblastos a n ó m a l o s ( m a c r o b l a s tos y megaloblastos). D i s m i n u c i ó n del n ú m e r o de m e g a c a r i o c i t o s , que p u e d e n tener aspecto h i p e r p l o i d e . O c a s i o n a l m e n t e m i e l o c i t o s y metam i e l o c i t o s gigantes. Bioquímica sanguínea. Aumento discreto de la bilirrubina (2 a 3 mg/ 1 0 0 mi) a e x p e n s a s de bilirrubina no conjugada (indirecta), que refleja el c o m p o n e n t e h e m o l í t i c o de la a n e m i a . A u m e n t o de lactato deshidrogenasa (LDH). Determinación de vitamina B (cobalamina) yfolatos en sangre, p e r m i t e n c o n o c e r cuál es la v i t a m i n a deficiente (fig. 2 8 - 3 ) . Pruebas específicas para diagnosticar la anemia perniciosa: 12

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Prueba de Schilling (prueba de la absorción de la c o b a l a m i n a ) . Consiste en la a d mi n ist r a c i ó n oral de c o b a l a m i n a m a r c a d a c o n C o , previa sat u r a c i ó n del transportador de c o b a l a m i n a ( t r a n s c o b a l a m i n a II) c o n la i n y e c c i ó n parenteral i.v. de v i t a m i n a B , y la posterior m e d i c i ó n de su e l i m i n a c i ó n u r i n a r i a , q u e r e s u l t a i n s i g n i f i c a n t e ( m e n o s del 2 % d e l a dosis administrada) si existe un trastorno de la absorción intestinal (fig. 2 8 - 4 ) . Para saber si el déficit se debe o no a la c a r e n c i a de factor int r í n s e c o (FI) s e repite l a p r u e b a a d m i n i s t r a n d o v i t a m i n a B m a r c a d a c o n C o m á s F I , c o n lo que si el déficit de absorción de c o b a l a m i n a era debido a falta de FI se n o r m a l i z a r á la e l i m i n a c i ó n p o r orina. Detección de anticuerpos antifactor intrínseco y antimucosa gástrica. El hallazgo de los p r i m e r o s c o n s t i t u y e la p r u e b a m á s e s p e c í f i c a p a r a e l d i a g n ó s t i c o d e a n e m i a p e r n i c i o s a . S o n a u t o a n t i c u e r p o s IgG m u y e s p e c í f i c o s , a u n q u e en casi la m i t a d de los p a c i e n t e s c o n a n e m i a p e r n i c i o s a no son d e t e c t a d o s . P u e d e n ser de dos tipos: b l o q u e a d o r e s (tipo I ) , q u e i m p i d e n l a u n i ó n d e c o b a l a m i n a a l F I , y p r e c i p i t a n t e s (tipo I I ) , q u e i m p i d e n q u e e l c o m p l e j o c o b a l a m i n a - F I s e u n a a s u 5 8

1 2

1 2

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cobalam¡na-c Unión cor.

Figura 28-4 Esquema de la absorción intestinal de la vitamina BuNótese la necesidad de unión con el factor intrínseco. Fl, factor intrínseco.

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r e c e p t o r de la m u c o s a intestinal. Los anticuerpos a n t i m u c o s a gástrica, a u n q u e son m e n o s e s p e c í f i c o s , s e p u e d e n detectar e n m á s del 8 0 % d e los casos. Estudio del quimismo gástrico. P e r m i t e d e t e c t a r u n a a q u i l i a ( h i p o clorhidria) histamino-resistente, que se observa en todos los c a s o s y es de a p a r i c i ó n p r e c o z (precede a la a n e m i a ) . Biopsia de la mucosa gástrica. P e r m i t e a p r e c i a r la gastritis atrófica c o n a u s e n c i a de c é l u l a s p r i n c i p a l e s y parietales.

Anemia

de

las

enfermedades

crónicas

A n e m i a asociada a distintas enfermedades crónicas, generalmente multifactorial a través de diversos m e c a n i s m o s : eritropoyesis dismin u i d a , a l t e r a c i ó n e n l a u t i l i z a c i ó n d e l h i e r r o p o r los p r e c u r s o r e s h e m a t o p o y é t i c o s , y d i s m i n u c i ó n de la v i d a m e d i a de los h e m a t í e s . Hemograma y morfología de sangre periférica. Anemia de grado variable, normocroma y normocítica ( p u e d e ser m i c r o c í t i c a , si se a s o c i a ferropenia o m a c r o c í t i c a en caso de hepatopatía, h i p o t i r o i d i s m o , etc.). Reticulocitos n o r m a l e s o algo d i s m i n u i d o s , en g e n e r a l p o c o d i s m i n u i d o s para el grado de a n e m i a . La morfología s u e l e ser a n o d i n a , en caso de h e p a t o p a t í a e h i p o t i r o i d i s m o p u e d e h a b e r a c a n t o c i t o s , en los c a s o s s e c u n d a r i o s a i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a (IRC) p u e d e h a b e r equinocitos. Química hemática. Sideremia y transferrina bajas, pero í n d i c e de saturac i ó n n o r m a l y c a p a c i d a d total de saturación de la transferrina t a m b i é n n o r m a l o a p e n a s d i s m i n u i d a (a d i f e r e n c i a de las f e r r o p é n i c a s - h e m o -

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rrágicas o c a r e n c i a l e s , que c u r s a n c o n transferrina alta, c a p a c i d a d de s a t u r a c i ó n a m p l i a d a e í n d i c e de s a t u r a c i ó n d i s m i n u i d o ) . Ferritina en suero a m e n u d o elevada. Eritropoyetina sérica disminuida, en relac i ó n c o n e l grado d e a n e m i a . E s m á s i n t e n s o e l d e s c e n s o e n l a a n e m i a s e c u n d a r i a a IRC. Mielograma. G e n e r a l m e n t e no es n e c e s a r i o realizarlo para llegar al diagn ó s t i c o . E s c a s o s sideroblastos, pero depósitos de hierro en los m a c r ó fagos, a b u n d a n t e « a n e m i a s i d e r o p é n i c a c o n s i d e r o s i s r e t i c u l a r » . Criterio clínico. L a s principales causas de la anemia de las dades crónicas son: infecciones, neoplasias, insuficiencia renal enfermedades inflamatorias, endocrinopatías, hepatopatías, tisulares intensas, etc.

enfermecrónica, lesiones

A n e m i a s sideroacrésticas o sideroblásticas E s t e c o n c e p t o i n c l u y e u n grupo h e t e r o g é n e o d e a n e m i a s hiperproliferativas que p u e d e n ser hereditarias y adquiridas, que t i e n e n las siguientes c a r a c t e r í s t i c a s : e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z . A u m e n t o d e e r i t r o b l a s t o s e n a n i l l o e n m é d u l a ó s e a . A u m e n t o del h i e r r o e n d e p ó s i t o s t i s u l a r e s . P r e s e n c i a de p r e c u r s o r e s eritroides c i r c u l a n t e s en sangre. Entre las a n e m i a s s i d e r o b l á s t i c a s adquiridas primarias se e n c u e n t r a n los s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s ; entre las formas adquiridas s e c u n d a r i a s destacan las tóxicas, por alcohol, c r o m o , isoniazida, cloranfenicol y otros. Entre las hereditarias, la más frecuente es la ligada al cromos o m a X , s i e n d o e x c e p c i o n a l l a forma a u t o s ó m i c a . Y a que los s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s s o n c o n s i d e r a d o s aparte, i n d i c a r e m o s a q u í las alterac i o n e s observadas en las formas hereditarias. Hemograma y morfología de sangre periférica. Anemia hipocroma y m i c r o c í t i c a . N o t o d o s los h e m a t í e s s o n del m i s m o t i p o , s u e l e h a b e r p r e s e n c i a de dos p o b l a c i o n e s diferentes (dimorfismo), c o n diferente r e s i s t e n c i a a la l i s i s o s m ó t i c a . Anisopoiquilocitosis. A u m e n t o de la amplitud de la curva de distribución eritrocitaria (ADE). R e t i c u l o c i t o s normales o moderadamente aumentados. Mielograma. M é d u l a r i c a c o n h i p e r p l a s i a de serie roja. P r e s e n c i a de sideroblastos, que llegan a constituir m á s del 8 0 % de los eritroblastos, m u c h o s c o n g r a n u l a c i o n e s en a n i l l o por a u m e n t o del hierro m i t o c o n d r i a l . Químicahemática. Hipersideremia ( 2 0 0 - 3 0 0 g / 1 0 0 m i ) , signo constante y c a r a c t e r í s t i c o . A u m e n t o de s a t u r a c i ó n de transferrina y de ferritina. Ligero a u m e n t o de bilirrubina y LDH. D i s m i n u c i ó n de haptoglobina.

A n e m i a s diseritropoyéticas c o n g é n i t a s Es un grupo h e t e r o g é n e o de a n e m i a s hereditarias c o n trastornos de la m a d u r a c i ó n de los eritroblastos.

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Hemograma. A n e m i a c r ó n i c a que p a r e c e h e m o l í t i c a , p e r o n o s e a c o m p a ñ a de r e t i c u l o c i t o s i s . El V C M p u e d e estar a u m e n t a d o o n o r m a l . Mielograma. C e l u l a r i d a d a b u n d a n t e , e s p e c i a l m e n t e de la serie roja c o n eritroblastos atípicos ( b i n u c l e a d o s o m u l t i n u c l e a d o s , p u e n t e s cromat í n i c o s , etc.). Química hemática. B i l i r r u b i n e m i a i n d i r e c t a d i s c r e t a m e n t e alta.

S í n d r o m e s mielodisplásicos ( a n e m i a s refractarias) Serán tratados

en la Patología

de la serie mieloide.

A n e m i a s apiásicas L a a p l a s i a m e d u l a r e s u n grupo h e t e r o g é n e o d e e n f e r m e d a d e s c a r a c t e r i z a d o p o r fracaso d e l a f u n c i ó n h e m a t o p o y é t i c a p o r d i s m i n u c i ó n d e ésta, p u e d e ser de origen c o n g é n i t o , c o m o la a n e m i a de F a n c o n i y la disqueratosis congénita ( m u y infrecuente), o adquirido, s i e n d o i d i o p á t i c a en la m i t a d de los c a s o s y s e c u n d a r i a a i n f e c c i o n e s , fármacos o enfermedades i n m u n o l ó g i c a s el resto. Hemograma y morfología de sangre periférica. Anemia progresiva y que llega a ser m u y a c e n t u a d a , p o r lo general n o r m o c r o m a y n o r m o c í t i c a . Reticulocitopenia. Leucopenia de i n t e n s i d a d v a r i a b l e c o n l i n f o c i t o sis relativa. A v e c e s , c é l u l a s i n m a d u r a s de la serie b l a n c a . Fosfatasa alcalina a u m e n t a d a en los granulocitos. Trombocitopenia. Mielograma. Aspirado medular sin grumo o c o n grumo e s c a s o , h i p o c e l u l a r i d a d global, h i e r r o m e d u l a r a u m e n t a d o . E l m i e l o g r a m a p e r m i t e d e s c a r t a r u n a e n f e r m e d a d infiltrativa, p e r o s i e m p r e es obligatoria la r e a l i z a c i ó n de biopsia de médula ósea en la que se observa disminuc i ó n de las c é l u l a s h e m a t o p o y é t i c a s y a u m e n t o de las c é l u l a s grasas. Q u í m i c a h e m á t i c a . La bilirrubinemia es n o r m a l o baja. Sideremia yferritinemia elevadas. A u m e n t o de hemoglobina fetal. VSG. A c e l e r a d a a menudo notablemente.

Eritroblastopenias S o n formas d e a p l a s i a m e d u l a r s e l e c t i v a c a r a c t e r i z a d a s p o r r e t i c u l o c i t o p e n i a en sangre periférica y eritroblastopenia en m é d u l a ósea. P u e d e ser c o n g é n i t a y se d e n o m i n a anemia de Diamond-Blackfan, o adquirida y se d e n o m i n a aplasia pura de serie roja. Hemograma y morfología de sangre periférica. Anemia normocrómica y normocítica o l i g e r a m e n t e m a c r o c í t i c a (la forma c o n g é n i t a s u e l e ser más macrocítica). Leucocitos y plaquetas n o r m a l e s . Reticulocitopenia.

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Mielograma. Normocelularidad o hipercelularidad, c o n b u e n a represent a c i ó n de las series m i e l o i d e y m e g a c a r i o c í t i c a . D i s m i n u c i ó n i m p o r t a n t e o a u s e n c i a de eritroblastos, a l g u n o s p r o e r i t r o b l a s t o s p u e d e n presentar d e t e n c i ó n madurativa. H a b i t u a l m e n t e e x i s t e incremento del hierro reticular (tinción de Perls). Bioquímica sanguínea. A u m e n t o de h i e r r o , á c i d o f ó l i c o y v i t a m i n a B . N i v e l e s d e e r i t r o p o y e t i n a e l e v a d o s , e n las formas a d q u i r i d a s p u e d e h a b e r a n t i c u e r p o s antieritropoyetina. 1 2

A N E M I A S REGENERATIVAS A n e m i a s h e m o l í t i c a s corpusculares Esferocitosis hereditaria

o enfermedad de Minkowski-Chaufard

Es la causa más frecuente de hemolisis crónica congénita en individuos de raza b l a n c a . Se p r o d u c e por u n a alteración del esqueleto prot e i c o de la m e m b r a n a del eritrocito. Hemograma y morfología de sangre periférica. La hemoglobina es normal o ligeramente disminuida. M o d e r a d a microcitosis (VCM entre 80 y 83 fl). Esferocitosis. A n i s o c i t o s i s y poiquilocitosis. R e t i c u l o c i t o s i s y h e m a t í e s n u c l e a d o s a v e c e s . C C M H alta (de valor diagnóstico si > 36 g/dl). R e s i s t e n c i a o s m ó t i c a eritrocitaria d i s m i n u i d a (aparece hemolisis ya a la soluc i ó n salina al 0 , 6 5 % , en lugar de empezar al 0 , 4 5 % ) . Mielograma. M é d u l a hiperplásica, c o n abundantes normoblastos pequeños. Química de la sangre. B i l i r r u b i n e m i a i n d i r e c t a alta, s o b r e t o d o en l a s « c r i s i s » . L a h i p e r b i l i r r u b i n e m i a s u e l e ser d i s c r e t a o m o d e r a d a ; b i l i rrubina directa si hay litiasis biliar secundaria. Hemoglobinemia, h i p e r c o l e s t e r o l e m i a , h i p e r l i p e m i a , hipofosfatidemia. V S G . A m e n u d o m u y a c e l e r a d a . O r i n a . U r o b i l i n a ++. N o e x i s t e b i l i r r u b i n a ( « i c t e r i c i a acolúrica»). Heces. Macroscópicamente: hiperpigmentadas (pleocolia. E s t e r c o b i l i n a ++ s u b l i m a d o rosa). Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Favismo (sensibilidad a las habas) Durante la crisis: Hemograma. A n e m i a h e m o l í t i c a , d e t i p o h i p o c r o m a , c o n r e t i c u l o c i t o sis, y o c a s i o n a l m e n t e n o r m o b l a s t o s . L e u c o p e n i a s e g u i d a de l e u c o c i tosis. Química de la sangre. B i l i r r u b i n e m i a a u m e n t a d a . S u e r o h e m o l i z a d o . Orina. H e m o g l o b i n u r i a . Fuera de la crisis: « D e s o r d e n h e m a t o l ó g i c o del M e d i t e r r á n e o » f r e c u e n t e m e n t e : r e s i s t e n c i a globular a u m e n t a d a . M i c r o c i t o s i s , a n i s o c i t o s i s , p o i q u i l o c i t o s i s , h i p o -

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cromía. Hematíes con granulaciones basófilas. Hematíes en diana. A n e m i a d i s c r e t a a m e n u d o . (Más r a r a m e n t e m a c r o c i t o s i s c o n h i p e r c r o m í a . ) Citoquímica erítrocítica. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) e n l o s h e m a t í e s ( p a t o g n o m ó n i c o ) .

Talasemias Hemoglobinopatías genéticas con posible anemia hemolítica. Están p r o d u c i d a s por u n a a l t e r a c i ó n del m e c a n i s m o de s í n t e s i s de la globina, que p r o v o c a u n a d i s m i n u c i ó n o a u s e n c i a de s í n t e s i s de c a d e n a s de glob i n a . L a s m á s frecuentes s o n las a - t a l a s e m i a s y las (3-talasemias. a-talasemia Se p r o d u c e p o r d e l e c i ó n de alguno de los cuatro g e n e s de la c a d e n a a de la h e m o g l o b i n a , según el n ú m e r o de genes afectados se p r o d u c e n form a s c l í n i c a s diferentes. Talasemia

silente

N o t i e n e e x p r e s i ó n c l í n i c a . S u d e t e c c i ó n e s e l r e s u l t a d o d e u n estudio familiar. Talasemia menor. A n e m i a m o d e r a d a c o n m i c r o c i t o s i s , V C M 70 + 5 fl, Hb Bart 2 - 8 % , el diagnóstico precisa de técnicas de biología molecular (PCR). Hemoglobinopatía

H

Produce un síndrome hemolítico crónico, anemia microcítica con V C M de 60 + 5 fl. H e m o g l o b i n a B a r t entre 10 y 4 0 % y p r e s e n c i a de prec i p i t a d o s h e m o g l o b í n i c o s o c u e r p o s de H e i n z tras la i n c u b a c i ó n de l o s h e m a t í e s c o n azul de c r e s i l ( i n c l u s i o n e s de H b H ) . Hidropesía

fetal

A u s e n c i a total d e c a d e n a s a , i n c o m p a t i b l e c o n l a vida. B-talasemia Se p r o d u c e p o r m u t a c i o n e s p u n t u a l e s en la c a d e n a (3 de la h e m o g l o b i n a . S e g ú n el grado de d i s m i n u c i ó n de H b A tiene t a m b i é n diferente expresión clínica y analítica. Talasemia

mínima

Sin expresión clínica, su diagnóstico es el resultado de un estudio familiar.

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Talasemia

menor

Hemograma. A n e m i a l e v e e n t r e 1 0 , 5 y 1 2 g / d l , p s e u d o p o l i g l o b u l i a m i c r o c í t i c a c o n h e m a t í e s > 5 x 1 0 / 1 y V C M inferior a 75 fl. Química hemática. Fe n o r m a l , así c o m o la ferritina. Hemoglobina. A u m e n t o de H b A y ligero a u m e n t o de FfbF. 1 2

2

Talasemia

intermedia

Hemograma. A n e m i a m i c r o c í t i c a i n t e n s a , Hb < 11 g/dl y V C M m u y disminuido. Química hemática. A u m e n t o de Fe y ferritina. H i p e r b i l i r r u b i n e m i a indirecta por hemolisis crónica. Hemoglobina. A u m e n t o de H b A y a u m e n t o m o d e r a d o de HbF. 2

Talasemia

mayor

(anemia

de

Cooley

o

mediterránea)

Hemograma. A n e m i a h e m o l í t i c a i n t e n s a d e s d e el n a c i m i e n t o , h i p o c r o m a y m i c r o c í t i c a . H e m a t í e s en d i a n a {«target cells» o c o d o c i t o s ) . Química hemática. H i p e r s i d e r e m i a c o n hiperferritinemia. Médula ósea. Hierro m e d u l a r a u m e n t a d o . S i d e r o b l a s t o s . Hemoglobina. Por electroforesis se detecta gran a u m e n t o de H b F y m e n o r de HbA . 2

A n e m i a s h e m o l í t i c a s extracorpusculares Anemias hemolíticas con autoanticuerpos calientes L o s hallazgos de laboratorio de las a n e m i a s h e m o l í t i c a s a u t o i n m u n e s son iguales i n d e p e n d i e n t e m e n t e del tipo de anticuerpo que las origina ( c a l i e n t e s o fríos) y d e p e n d e n m á s de la i n t e n s i d a d de la h e m o l i s i s producida, d e t e r m i n a d a por l a d i s m i n u c i ó n d e l a v i d a m e d i a del h e m a t í e . Hemograma y morfología de sangre periférica. A n e m i a i n t e n s a de grado variable, m a c r o c i t a r i a (no megalocitaria), n o r m o c r o m a . Policromatofilia. R e t i c u l o c i t o s i s . P u e d e n observarse eritroblastos, no constantes. R e sistencia osmótica disminuida (comienza muchas veces en la solución de CINa al 0 , 6 % ) . El n ú m e r o de l e u c o c i t o s es e l e v a d o m o d e r a d a o int e n s a m e n t e , c o n neutrofilia. La cifra de plaquetas es n o r m a l o reducida. Médula ósea. H i p e r c e l u l a r i d a d c o n h i p e r p l a s i a eritroide: s o n eritroblastos u n 6 0 % d e las c é l u l a s n u c l e a d a s . Química hemática. B i l i r r u b i n e m i a i n d i r e c t a elevada. P u e d e h a b e r bilirrub i n a directa, a u n q u e en e s c a s a proporción. Haptoglobina d i s m i n u i d a o ausente. A u m e n t o de hemoglobina libre. A u m e n t o de lactato-deshidrogenasa. D e s c e n s o del colesterol. Orina. U r o b i l i n u r i a elevada. P i g m e n t o s b i l i a r e s a u m e n t a d o s . H e m o s i d e rinuria, f r e c u e n t e m e n t e , a u n q u e e n p e q u e ñ a s c a n t i d a d e s .

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Estudio serológico. El tipo de anticuerpo es IgG o IgA:

1. En p e r í o d o h e m o l í t i c o i n t e n s o : a) Pruebas globulares: test de C o o m b s directo, es fuertemente positivo. Autoaglutinación de hematíes tripsinizados en medio seroalbum i n o s o : es p o s i t i v a (+). El test de h e m o l i s i s d i r e c t a es negativo. b) Pruebas séricas: test de C o o m b s i n d i r e c t o p o s i t i v o en un 7 0 % de los casos. A g l u t i n a c i ó n de h e m a t í e s tripsinizados p o s i t i v a (++). 2. En período de remisión: a) Pruebas globulares: test de C o o m b s d i r e c t o d é b i l m e n t e p o s i t i v o . b) Pruebas séricas: test de C o o m b s indirecto, negativo. A g l u t i n a c i ó n de h e m a t í e s tripsinizados p o s i t i v a (++). Anemias

hemolíticas por crioaglutininas

Hemograma. Leucocitos disminuidos a v e c e s , mientras que en la forma sintomática está aumentados. Trombocitopenia. Resto igual a las anteriores. Serologia. I m p o r t a n t e e l e v a c i ó n de las a g l u t i n i n a s frías c o m p l e t a s . D e s c e n s o del título del c o m p l e m e n t o . P r e s e n c i a d e u n a a c i d o h e m o l i s i n a . Test de C o o m b s directo, a m e n u d o negativo. Test de C o o m b s i n d i r e c t o , de ordinario p o s i t i v o en m e d i o á c i d o . Hemoglobinuría paroxística

«a

frigore»

Hemograma. H e m a t í e s , h a b i t u a l m e n t e e n l í m i t e s n o r m a l e s . A n e m i a ligera tras la crisis. Durante la crisis, l e u c o p e n i a y p l a q u e t o p e n i a . Química hemática. D e s p u é s de la crisis, e l e v a c i ó n de la b i l i r r u b i n a indirecta. Hb libre en p l a s m a en alta p r o p o r c i ó n . Serologia. E x i s t e n c i a de h e m o l i s i n a b i f á s i c a (test de D o n a t h - L a n d s t e i ner), IgG. Durante la crisis, los tests de C o o m b s , tanto el directo c o m o el i n d i r e c t o , son p o s i t i v o s . C o m o dos t e r c i o s de los c a s o s s o n sifilític o s , la serologia l u è t i c a p u e d e ser positiva. Orina. H e m o g l o b i n a . O r i n a oscura, a l b ú m i n a , h e m o s i d e r i n a . Anemias hemolíticas tóxicas

(sin anticuerpos)

Corresponden, generalmente, al cuadro hematológico descrito por Moeschlin como «anemia de cuerpos internos». Hemograma: Hemoglobina Valor globular Eritrocitos Reticulocitos Cuerpos internos de Heinz

5,50-10 g/dl No bajo (normal o ligeramente alto 1,0-1,2) 1,8-3 millones/|jd 30-70% 30-140%

Policromasia

de

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ los hematíes:

Química Fe plasmático Bilirrubina indirecta ligeramente elevada Médula ósea

Eventualmente verdoglobina. (banda de absorción 619 mrn) 140-180 |xg/l00 mi 1,2-2,0 mg/di Eritropoyesis ligeramente aumentada, células cargadas de F e +

Hemoglobina paroxística nocturna (HPN) (enfermedad de Marchiafava-Micheli) E s u n a e n f e r m e d a d adquirida c a u s a d a p o r u n a m u t a c i ó n d e las c é l u las h e m a t o p o y é t i c a s en el gen pig-a, l o c a l i z a d o en el brazo corto del crom o s o m a X . E s t e defecto p r o d u c e h e m o l i s i s p o r d i s m i n u c i ó n o a u s e n c i a del anclaje glucosilfosfatidilinositol (GPI) en la m e m b r a n a , que i m p i d e la fijación de ciertas proteínas GPI-ligadas y esto h a c e que los h e m a t í e s sean m u y s e n s i b l e s a la lisis por c o m p l e m e n t o . Hemograma y morfología de sangre periférica. Anemia, a veces acentuada, m i x t a , c o n e l e m e n t o s m a c r o c í t i c o s - h i p e r c r ó m i c o s y otros norm o c í t i c o s o m i c r o c í t i c o s , p o i q u i l o c i t o s i s . R e t i c u l o c i t o s i s , salvo si h a y i n s u f i c i e n c i a m e d u l a r . Leucopenia c o n n e u t r o p e n i a y fosfatasa a l c a l i n a g r a n u l o c í t i c a baja. Trombocitopenia. Mielograma. H i p e r c e l u í a r i d a d e r i t r o p o y é t i c a , pero a v e c e s c u a d r o apfás i c o o m e g a l o b l á s t i c o . M e g a c a r i o c i t o s d i s m i n u i d o s . Hierro r e t i c u l a r generalmente disminuido. Química hemática. P u e d e h a b e r ferropenia p o r p é r d i d a s urinarias. Descenso de la haptoglobina y del complemento. B i l i r r u b i n a d i s c r e t a m e n t e alta. E n z i m a s h e p á t i c a s e l e v a d a s (especialmente LDH) si existen trombosis suprahepáticas: síndrome de B u d d - C h i a r i . C o l i n e s t e r a s a baja en los h e m a t í e s . Orina. O r i n a m a t u t i n a o s c u r a . Hemoglobinuria. Urobilinógeno a u m e n tado. Hemosiderinuria m á s o m e n o s m a r c a d a en el s e d i m e n t o . Test de Ham. La i n c u b a c i ó n de h e m a t í e s del p a c i e n t e en s u e r o n o r m a l a c i d i f i c a d o a 3 7 °C d e t e r m i n a su d e s t r u c c i ó n . Test de la sacarosa. I n c u b a c i ó n s e m e j a n t e c o n m e n o r c o n c e n t r a c i ó n i ó n i c a m e d i a n t e l a a c c i ó n d e sacarosa ( a c t i v a c i ó n del c o m p l e m e n t o ) . Nuevo método. El e s t u d i o de grupos de glucosilfosfatidilinositol (GPI), m e d i a n t e c i t o m e t r í a de flujo y anticuerpos monoclonales d i r i g i d o s c o n t r a p r o t e í n a s GPI-ligadas (CD55 y C D 5 9 ) , es u n a t é c n i c a útil para d e t e c t a r y c u a n t i f i c a r el c l o n H P N , i n c l u s o en e n f e r m o s transfundidos, y se p u e d e realizar sobre g r a n u l o c i t o s , h e m a t í e s o plaquetas. Panmieloptisis Atrofia de la m é d u l a ósea generalmente secundaria a infiltración T 7 r T ~ i v a de ésta por c é l u l a s n e o p l á s i c a s .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Hemograma y morfología de sangre periférica. A n e m i a i n t e n s a , del orden de 2 m i l l o n e s / u l , o m e n o s , a e x p e n s a s de n o r m o c i t o s , c o n e s c a s o n ú m e r o de r e t i c u l o c i t o s . A v e c e s , m a c r o c i t o s c o n a n i s o c i t o s i s y poiq u i l o c i t o s i s . La fragilidad de los eritrocitos es n o r m a l . Valor hematócrito m u y d i s m i n u i d o . G r a n d e s c e n s o d e l a c i f r a d e h e m o g l o b i n a (3-6 g / 1 0 0 m i ) . S i n e m b a r g o , el v a l o r g l o b u l a r s u e l e ser n o r m a l . Leucopenia m a r c a d a p o r g r a n u l o c i t o p e n i a . L i n f o c i t o s i s relativa. La e x i s t e n c i a de m i e l o c i t o s , la c u a l es rara, es í n d i c e de h i p e r p l a s i a medular. D i s m i n u c i ó n del n ú m e r o d e plaquetas. C u a n d o e l m e c a n i s m o c a u s a l es el r e e m p l a z a m i e n t o de la m é d u l a ósea por otros p r o c e s o s invasores - t u m o r e s , a n e m i a o s t e o s c l e r ó t i c a , e t c . - , a p a r e c e n e n sangre periférica e r i t r o c i t o s i n m a d u r o s y c é l u l a s m i e l o i d e s . S i e l p r o c e s o e s d e larga e v o l u c i ó n , p u e d e n surgir focos e x t r a m e d u l a r e s h e m a t o p o y é t i c o s , l o q u e se t r a d u c e p o r el h a l l a z g o de m a c r o c i t o s y formas i n m a d u r a s de ambas series periféricas. La punción de bazo o hígado puede aclararlo. Mielograma. Gran atrofia, c o n s u s t i t u c i ó n del tejido funcional p o r tejido óseo o fibroso. El e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d e m u e s t r a u n a m é d u l a grasa, c o n sólo algunos linfocitos y c é l u l a s reticulares, e x c e p t o en los c a s o s antes s e ñ a l a d o s . Pruebas de coagulación y hemostasia. El t i e m p o de h e m o r r a g i a está prolongado. E s c a s a retracción del coágulo. El tiempo de coagulación s u e l e ser n o r m a l . Química hemática. D i s m i n u c i ó n d e F e s a n g u í n e o . L a b i l i r r u b i n e m i a s u e l e ser n o r m a l .

E N F E R M E D A D E S DEL S I S T E M A M I E L O I D E Agranulocitosis Hemograma y morfología de sangre periférica. Es t í p i c o que la cifra de l e u c o c i t o s sea inferior a 2 . 0 0 0 c é l u l a s / u l , faltando c o m p l e t a m e n t e los granulocitos (basófilos, eosinófilos y neutrófilos), o e n c o n t r á n d o s e un e s c a s o p o r c e n t a j e d e estos ú l t i m o s ( 1 - 2 % ) c o n s i g n o s d e g e n e r a t i v o s . En formas c r ó n i c a s , el r e c u e n t o p u e d e dar cifras c o m p r e n d i d a s entre 2 . 0 0 0 y 4 . 0 0 0 leucocitos/p.1. En la fase de r e c u p e r a c i ó n se e n c u e n t r a n m i e l o c i t o s y m e t a m i e l o c i t o s . L o s l i n f o c i t o s o c u p a n e l 9 0 % d e l a fórm u l a . S e p u e d e h a l l a r m o n o c i t o s i s relativa. L a serie roja e s n o r m a l , así c o m o la cifra de plaquetas. VSG. A c e l e r a d a . Mielograma. Las series eritroide y m e g a c a r i o c í t i c a son n o r m a l e s . En camb i o , e l s i s t e m a b l a n c o g r a n u l o b l á s t i c o e s t á p r o f u n d a m e n t e alterado, e n c o n t r á n d o s e u n a a p l a s i a o b i e n u n a h i p e r p l a s i a de c é l u l a s b l a n c a s inmaduras. El m i e l o g r a m a p u e d e engañar, a v e c e s , s e m e j a n d o una « l e u c o s i s p r o m i e l o c í t i c a » . S i m e j o r a e l e n f e r m o , e l c a m b i o s u e l e ser b r u s c o en el m i e l o g r a m a y e n t o n c e s a p a r e c e u n a « c r i s i s l e u c e m o i d e » en sangre periférica, q u e t a m b i é n p u e d e c o n d u c i r a errores diagnósticos y pronósticos.

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S í n d r o m e s mielodisplásicos ( a n e m i a s refractarias)

Grupo de e n f e r m e d a d e s h e t e r o g é n e a s , c o n d i s m i e l o p o y e s i s y a n e m i a variable, l e u c o p e n i a y / o t r o m b o c i t o p e n i a . L o s S M D s e s u b d i v i d e n e n los c i n c o subtipos siguientes ( c l a s i f i c a c i ó n según criterios F A B ) : • • • • •

Anemia refractaría (AR) c o n b l a s t o s < 1% en sangre; l e u c e m i a aguda m e n o s frecuente. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARS) con blastos < 1% en sangre; l e u c e m i a m e n o s frecuente. Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) c o n blastos en sangre < 5 % ; m u y m a l p r o n ó s t i c o . Leucemia mielomonocítica crónica ( L M M C ) c o n b l a s t o s en s a n g r e < 5 % ; p r o n ó s t i c o grave. A R E B «en transformación» ( A R E B - t ) m á s del 5% de b l a s t o s en sangre y 2 1 - 3 0 % e n m é d u l a ; m u y m a l p r o n ó s t i c o .

Hemograma y morfología de sangre periférica. Anemia normocítica o m a c r o c í t i c a . R e t i c u l o c i t o s n o r m a l e s o bajos. L e u c o p e n i a c o n neutrop e n i a , e n m e n o s o c a s i o n e s l e u c o c i t o s i s (frecuente e n l a L M M C , q u e presenta u n a m o n o c i t o s i s c a r a c t e r í s t i c a ) . P r e c u r s o r e s i n m a d u r o s m i e loides y eritroides. T r o m b o c i t o p e n i a , m á s frecuente en las formas m á s avanzadas. S i g n o s d e diseritropoyesis, c o m o a n i s o c i t o s i s , p o i q u i l o c i tosis, p u n t e a d o basófilo, esquistocitosis. S i g n o s de disgranulopoyesis, como hipogranulación, vacuolización citoplasmática, segmentación n u c l e a r anormal y pseudo-Pelger. Signos de dismegacariopoyesis, c o m o a n i s o c i t o s i s , plaquetas gigantes, m i c r o m e g a c a r i o c i t o s . Mielograma. C e l u l a r i d a d n o r m a l o a u m e n t a d a , a u n q u e h a y algunas form a s h i p o p l á s i c a s e n q u e l a c e l u l a r i d a d está d i s m i n u i d a ( 2 0 % d e los c a s o s ) . H i p e r p l a s i a eritroide en las a n e m i a s refractarias s i der obl ás t i c a s . Hiperplasia m i e l o i d e e n l a L M M C . P r e s e n c i a d e blastos m i e l o i d e s en las formas avanzadas. S i g n o s i m p o r t a n t e s de diseritropoyesis, dismielopoyesis y dismegacariopoyesis. Anomalías cromosómicas características. Síndrome 5qM o n o s o m í a 7. D e l 1 7 p o i s o c r o m o s o m a 1 7 q . A l t e r a c i o n e s de 3 q 2 6 .

Leucemias a g u d a s La l e u c e m i a aguda v i e n e definida por la p r e s e n c i a de c é l u l a s blásticas (células i n m a d u r a s atípicas) e n l a m é d u l a ósea e n n ú m e r o m a y o r a l 2 0 % de la c e l u l a r i d a d total. Hemograma. D e s t a c a la anemia c o m o u n o de los datos m á s p r e c o c e s y a v e c e s ú n i c o p o r m u c h o t i e m p o , si no se presta a t e n c i ó n a la atipia leuc o c i t a r i a y a los datos de la p u n c i ó n esternal. La a n e m i a s u e l e ser norm o c r o m a , pero c o n cierta f r e c u e n c i a es h i p o c r o m a , a u n q u e r e b e l d e al hierro; este dato de u n a a n e m i a h i p o c r o m a , c r i p t o g e n é t i c a y resistente

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a la terapéutica debe hacer sospechar el comienzo de una l e u c e m i a «aguda», si ha p o d i d o e x c l u i r s e la n e o p l a s i a y la a p l a s i a m e d u l a r t ó x i ca. P u e d e n aparecer algunos n o r m o b l a s t o s . La cifra l e u c o c i t a r i a p u e d e ser n o r m a l , « l e u c é m i c a » o f r a n c a m e n t e leucopénica, incluso «agranulocitótica». E x i s t e a m e n u d o t r o m b o c i t o p e n i a , q u e se a c u s a a m e d i d a que progresa l a o c u p a c i ó n m e d u l a r p o r e l t e j i d o l e u c o c i t a r i o . L a s p l a q u e t a s s u e l e n ser gigantes y de forma irregular. VSG. N o t a b l e m e n t e acelerada, a m e n u d o por e n c i m a de los 1 0 0 mm a la p r i m e r a hora. U n a a n e m i a c o n V S G tan a c e l e r a d a debe h a c e r pensar, entre otras causas, en la l e u c e m i a aguda. Química hemática. E s p e c i a l m e n t e en la l i n f o b l á s t i c a s o n frecuentes l o s d e s c e n s o s del Ca y a u m e n t o s de P, K y á c i d o ú r i c o . En la m i e l o b l á s t i c a s u e l e bajar el c o l e s t e r o l y, si a p a r e c e CID ( c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a ) , s u e l e n h a c e r l o t a m b i é n la p r o t r o m b i n a y el fibrinógeno. Mielograma. Lo q u e t i e n e v a l o r p a t o g n o m ó n i c o es el a s p e c t o a t í p i c o e i n m a d u r o de m u c h o s l e u c o c i t o s y la e x i s t e n c i a de un « h i a t u s » entre éstos y las formas p l e n a m e n t e m a d u r a s , c o n a u s e n c i a de las i n t e r m e dias. Las formas i n m a d u r a s p u e d e n ser de tipo m i e l o b l á s t i c o o linfob l á s t i c o , c o r r e s p o n d i e n t e s a los grandes grupos de l e u c e m i a s agudas: las mieloides o «no linfoblásticas» y las «linfoblásticas». C a r a c t e r i z a c i ó n de las l e u c e m i a s agudas: las l e u c e m i a s agudas se dividen en m i e l o i d e s y linfoides según su origen, pero dentro de estas se clasifican según sus características morfológicas, citoquímicas, inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares. Clasificación morfológica (clasificación FAB-Franco-Américo-Británica) 1. L M A ( l e u c e m i a s m i e l o i d e s agudas): a ) M : i n d i f e r e n c i a d a , c o n m e n o s del 3 % d e b l a s t o s m i e l o p e r o x i d a s a positiva. S u p o n e e l 3 % d e las L M A . b ) M : m i e l o b l á s t i c a s i n m a d u r a c i ó n , c o n m á s del 3 % d e blastos m i e loperoxidasa positivos. Blastos con pocos signos de maduración ( a u s e n c i a d e g r a n u l a c i o n e s ) , etc. S u p o n e u n 1 5 - 2 0 % d e las L M A . c) M : mieloblástica con maduración. Blastos abundantes, mieloper o x i d a s a p o s i t i v o s y c o n signos de m a d u r a c i ó n (> 1 0 % c o n granul a c i ó n , b a s t o n e s d e A u e r ) . S u p o n e n e l 2 5 - 3 0 % d e las L M A . d) M : promielocítica. Presencia de promielocitos atípicos, mieloperoxidasa positivos, múltiples bastones y abundante granulación citoplasmática. Hay una variante hipogranular M . S u p o n e el 1 0 - 1 5 % d e las L M A . e j M : m i e l o m o n o c í t i c a . P r e s e n c i a d e m á s del 2 0 % d e m o n o b l a s t o s y c é l u l a s m o n o c i t o i d e s a t í p i c a s , p o s i t i v o s p a r a t i n c i ó n d e esterasas i n e s p e c í f i c a s . E x i s t e u n a variante caracterizada p o r l a p r e s e n c i a d e eosinofilia medular, M . Suponen, aproximadamente, el 2 5 % de las L M A . f) M : m o n o b l á s t i c a . Más del 8 0 % de los blastos son monoblastos ( M ) o m o n o c i t o s (M b). S o n esterasas positivos (que se i n h i b e c o n f l u o r u r o s ó d i c o ) . R e p r e s e n t a n e l 1 0 % d e las L M A . 0

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g ) M : e r i t r o l e u c e m i a . L o s eritroblastos s u p o n e n m á s del 5 0 % d e l a celularidad de la m é d u l a ósea. Al m e n o s un 3 0 % de las células n o eritroides s o n blastos. R e p r e s e n t a u n 3 - 5 % d e las L M A . h) M : m e g a c a r i o b l á s t i c a . P r e s e n c i a de m e g a c a r i o b l a s t o s , a v e c e s s ó l o distinguibles por fenotipo, pueden tener mielofibrosis asociada. S u p o n e n sólo u n 3 % d e las L M A . 2. L L A ( l e u c e m i a s linfoides agudas): a) Ly. c é l u l a s b l á s t i c a s p e q u e ñ a s , de t a m a ñ o h o m o g é n e o , c o n n ú c l e o r e d o n d o y regular, sin n u c l é o l o y c o n c i t o p l a s m a e s c a s o . b) L : c é l u l a s b l á s t i c a s de t a m a ñ o grande y h e t e r o g é n e o , n ú c l e o irregular y c o n escotaduras y c i t o p l a s m a a b u n d a n t e . c) L : b l a s t o s grandes, de t a m a ñ o h o m o g é n e o , c o n n ú c l e o r e d o n d o u ovalado y n u c l é o l o p r o m i n e n t e , el c i t o p l a s m a es abundante, intens a m e n t e basófilo y c o n v a c u o l a s . E n l a l e u c e m i a l i n f o b l á s t i c a a g u d a l a c i t o q u í m i c a t i e n e p o c o valor, ú n i c a m e n t e la fosfatasa acida y la p-glucuronidasa son e s p e c í f i c a s de los linfocitos T y, por tanto, de las L L A de estirpe T. Clasificación inmunológica o f e n o t í p i c a de las l e u c e m i a s agudas: 6

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L M A : el i n m u n o f e n o t i p o no es m u y i m p o r t a n t e en las l e u c e m i a s m i e loides, ú n i c a m e n t e es útil para diagnosticar algunos subtipos que s o n p a r t i c u l a r m e n t e difíciles d e caracterizar m o r f o l ó g i c a m e n t e , c o m o l a M , que e s p e r o x i d a s a negativa, pero e x p r e s a m a r c a d o r e s m i e l o i d e s (CD13, C D 3 3 ) , la eritroleucemia M que expresa glicoforina y la M que e x p r e s a antígenos plaquetarios c o m o C D 4 1 y C D 6 1 . L L A : en este c a s o el i n m u n o f e n o t i p o es m u y i m p o r t a n t e ; en la figura 2 8 - 1 se r e p r e s e n t a e s q u e m a t i z a d a la d i f e r e n c i a c i ó n l i n f o i d e B y T y la clasificación i n m u n o l ó g i c a de las l e u c e m i a s linfoides agudas según el m o m e n t o de la d i f e r e n c i a c i ó n en q u e se h a n q u e d a d o las c é lulas b l á s t i c a s . 0

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Clasificación cito genética y molecular de las l e u c e m i a s agudas. Hoy en día no se e n t i e n d e el estudio de las l e u c e m i a s agudas s i n utilizar t é c n i c a s de c i t o g e n é t i c a (cariotipo c o n v e n c i o n a l y t i n c i ó n de b a n d a s crom o s ó m i c a s , h i b r i d a c i ó n in situ fluorescente (FISH) y otras) y b i o l o g í a m o l e c u l a r [Southern blot y P C R ) . E s t o s e s t u d i o s p e r m i t e n d e t e c t a r alteraciones genéticas, algunas de las c u a l e s son a l t a m e n t e específicas y definen p o r sí m i s m a s un t i p o de l e u c e m i a (fig. 2 8 - 5 ) . De h e c h o , la r e c i e n t e c l a s i f i c a c i ó n d e l a O M S (Organización M u n d i a l d e l a S a l u d ) i n c l u y e los subtipos de l e u c e m i a c o n alteraciones c i t o g e n é t i c a s c a r a c terísticas, según se p r e s e n t a en las tablas 2 8 - 1 y 2 8 - 2 .

Síndromes

mieloproliferativos

crónicos

Los s í n d r o m e s mieloproliferativos c r ó n i c o s son un c o n j u n t o de enferm e d a d e s c o n c a r a c t e r í s t i c a s c l í n i c a s y e v o l u t i v a s s i m i l a r e s . Todos e l l o s tienen en c o m ú n la expansión clonal de una célula pluripotente de la m é d u l a ósea q u e g e n e r a u n a h i p e r c e l u l a r i d a d m e d u l a r c o n h i p e r p l a s i a

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p r e d o m i n a n t e de u n a de las tres series y c u y a e v o l u c i ó n natural es h a c i a la transformación leucémica. Leucemia

mieloide

crónica

L a l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a e s u n s í n d r o m e m i e l o p r o l i f e r a t i v o crón i c o c a r a c t e r i z a d o por l a a l t e r a c i ó n c l o n a l d e u n a c é l u l a p l u r i p o t e n c i a l p r e v i a a la d i f e r e n c i a c i ó n de las tres series que origina u n a i n t e n s a hiperplasia mieloide. En el desarrollo de la enfermedad casi siempre se ve i m p l i c a d a u n a t i r o s i n c i n a s a fruto d e l a t r a n s c r i p c i ó n del c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , q u e e s l a t r a n s l o c a c i ó n r e c í p r o c a e n t r e l o s fragmentos d e l o s c r o m o s o m a s 9 y 22 (fig. 2 8 - 6 ) . Hemograma y morfología en sangre periférica. L e u c o c i t o s i s intensa, en m á s de la m i t a d de los casos se superan los 1 0 0 x 1 0 / 1 , a expensas de la serie g r a n u l o c í t i c a . M i e l e m i a , p r e s e n c i a de formas i n m a d u r a s en todos los estadios (mieloblastos, mielocitos, metamielocitos, cayad o s ) . D e s g r a n u l a c i ó n m o d e r a d a de los g r a n u l o c i t o s y pseudo-PelgerHüet. Basofilia. Trombocitosis en la mitad de los casos. A n e m i a , inicialmente moderada, normocítica y normocrómica. Presencia de e r i t r o b l a s t o s c i r c u l a n t e s . L a fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a está m u y d i s m i n u i d a o es i n d e t e c t a b l e . 9

9

22

9

t(9;22)

22

Figura 28-6 Esquema citogenético de un paciente con leucemia mieloide crónica en el que se muestra la translocación t(9;22).

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Mielograma. H i p e r p l a s i a g r a n u l o p o y é t i c a en t o d o s los estadios evolutiv o s , blastos i n i c i a l m e n t e < 5 % . A u m e n t o de la r e l a c i ó n m i e l o i d e / e r i troide. H i p e r p l a s i a m e g a c a r i o c í t i c a , c é l u l a s pseudo-Gaucher, h i s t i o c i tos azul m a r i n o . El hierro m e d u l a r y los sideroblastos suelen estar disminuidos. Bioquímica. A u m e n t o de LDH. A u m e n t o de v i t a m i n a B y á c i d o fólico. A u m e n t o de ácido ú r i c o . Genética. D e t e c c i ó n d e l c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , t ( 9 ; 2 2 ) e n m é d u l a ó s e a , e n e l 9 5 % d e l o s c a s o s . R e o r d e n a m i e n t o b c r / a b l e n sangre, s e puede detectar en el 6 0 % de los casos en que el c r o m o s o m a Ph es negativo. 1 2

Policitemia

vera

L a p o l i c i t e m i a vera e s u n s í n d r o m e mieloproliferativo c r ó n i c o c a r a c terizado por la e x p a n s i ó n c l o n a l de u n a c é l u l a p l u r i p o t e n c i a l que origina u n a m a d u r a c i ó n de todas las series sanguíneas pero en la que p r e d o m i n a la hiperplasia mieloide. Hemograma y morfología en sangre periférica. I n c r e m e n t o de la cifra de h e m a t í e s (> 5,5 x 1 0 / 1 ) , de h e m o g l o b i n a (> 1 7 - 2 2 g/dl) y del h e m a t ó c r i t o . En general se observa m i c r o c i t o s i s , h i p o c r o m í a y p o l i c r o m a tofilia. L e u c o c i t o s i s , en t o r n o a 1 5 - 2 0 . 0 0 0 / m l , a e x p e n s a s de la serie g r a n u l o c í t i c a y en o c a s i o n e s c o n m i e l e m i a , b a s o f i l i a y / o e o s i n o f i l i a . T r o m b o c i t o s i s en la m i t a d de los c a s o s . La fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i taria está i n c r e m e n t a d a en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s . Mielograma. H i p e r p l a s i a global de todas las series y en todos los estadios evolutivos, blastos inicialmente < 5 % . Predominio de la hiperplasia eritroide. En cultivo de m e d i o s e m i s ó l i d o de la m é d u l a se observa crec i m i e n t o e s p o n t á n e o de c o l o n i a s eritroides, no d e p e n d i e n t e de eritropoyetina. D i s m i n u c i ó n del hierro medular. Bioquímica. I n c r e m e n t o de la m a s a eritrocitaria c i r c u l a n t e . Se realiza la m e d i c i ó n mediante C r y se valora como aumentada si es un 2 5 % superior al valor de un individuo c o n la m i s m a edad, sexo y peso. A u m e n t o d e LDH. A u m e n t o d e v i t a m i n a B y á c i d o fólico. A u m e n t o de á c i d o ú r i c o . S a t u r a c i ó n arterial de o x í g e n o s 9 2 % . N i v e l e s de erit r o p o y e t i n a sérica n o r m a l e s o d i s m i n u i d o s . Genética. S ó l o e n e l 1 5 % s e e n c u e n t r a n a l t e r a c i o n e s c i t o g e n é t i c a s e n e l cariotipo, las m á s frecuentes 1 3 q - , 2 0 q , + 8 , + 9 . Casi todos los p a c i e n tes p r e s e n t a n la m u t a c i ó n s o m á t i c a V 6 1 7 F en el gen JAK2, encargado de codificar u n a p r o t e i n c i n a s a c i t o p l a s m á t i c a (fig. 2 8 - 7 ) . 1 2

5 1

í 2

Trombocitemia

esencial

La t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l es el s í n d r o m e mieloproliferativo c r ó n i c o más frecuente en nuestro medio, caracterizado por una trombocitosis persistente fruto de la h i p e r p l a s i a m e g a c a r i o c í t i c a medular.

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Secuencia de unión del promotor a STAT

Gen sensible a citocinas

Figura 28-7 Mecanismo por el cual muchas citocinas transducen señales para dar respuestas específicas en las células sensibles. Se basa en un conjunto de proteínas transmembrana con acción cinasa de la familia Janus (JAK) y de factores de transducción conocidos como transductores de señales y activadores de la transducción (STAT). En el caso de JAK2 las citocinas implicadas son la eritropoyetina, IL-3 e interferón^/.

Hemograma y morfología en sangre periférica. Trombocitosis, con frec u e n c i a i n t e n s a . L e u c o c i t o s n o r m a l e s o l e u c o c i t o s i s discreta. Basofilia, h a b i t u a l m e n t e inferior al 3 % . H e m o g l o b i n a n o r m a l aunque en casos de sangrado puede observarse anemia m i c r o c í t i c a e hipocróm i c a , t í p i c a de la ferropenia. La fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a p u e d e ser normal o e n c o n t r a r s e i n c r e m e n t a d a . A l t e r a c i o n e s en la agregación plaquetaria: h i p o a g r e g a c i ó n c o n a d r e n a l i n a , A D P y c o l á g e n o . Mielograma. Hiperplasia m e g a c a r i o c í t i c a . El hierro m e d u l a r y los sideroblastos son n o r m a l e s o se e n c u e n t r a n l i g e r a m e n t e d i s m i n u i d o s . En la b i o p s i a ósea p u e d e observarse i n c r e m e n t o de la reticulina. C r e c i m i e n to endógeno de precursores c i r c u l a n t e s eritroides y / o m e g a c a r i o c í t i c o s . Bioquímica. A u m e n t o de L D H . A u m e n t o de á c i d o ú r i c o . M a s a e r i t r o c i taria n o r m a l . Genética. S ó l o en el 5% se e n c u e n t r a n a l t e r a c i o n e s c i t o g e n é t i c a s en el c a r i o t i p o , l a s m á s f r e c u e n t e s 1 3 q - , 2 0 q , + 8 , + 9 . L a m i t a d d e l o s pac i e n t e s p r e s e n t a n la m u t a c i ó n s o m á t i c a V 6 1 7 F en el gen JAK2, encargado de codificar u n a p r o t e i n c i n a s a c i t o p l a s m á t i c a (fig. 2 8 - 7 ) .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ La mielofibrosis i d i o p á t i c a es un s í n d r o m e mieloproliferativo c r ó n i c o c a r a c t e r i z a d o p o r l a fibrosis m e d u l a r q u e c o n d i c i o n a u n a h e m a t o p o y e sis e x t r a m e d u l a r y un s í n d r o m e l e u c o e r i t r o b l á s t i c o en sangre periférica. Hemograma y morfología en sangre periférica. Leucocitosis superior a 25 x 1 0 / 1 en el 1 0 % de los c a s o s . M á s frecuente es la l e u c o p e n i a . M i e l e m i a , p r e s e n c i a d e formas i n m a d u r a s e n t o d o s l o s e s t a d i o s ( m i e l o b l a s t o s , m i e l o c i t o s , m e t a m i e l o c i t o s , c a y a d o s ] a s o c i a d a a la p r e s e n c i a de eritroblastos en sangre periférica. P r e s e n c i a de blastos c i r c u l a n t e s . T r o m b o c i t o s i s e n u n a c u a r t a parte d e los c a s o s . T r o m b o c i t o p e n i a e n otra cuarta parte d e los c a s o s . A n e m i a , i n i c i a l m e n t e m o d e r a d a , normocítica y normocrómica. Intensa anisopoiquilocitosis y dacriocitosis. La fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a p u e d e ser n o r m a l o e n c o n t r a r s e incrementada. Mielograma. C o n f r e c u e n c i a la p u n c i ó n es « b l a n c a » , es decir, sin grumo m e d u l a r en el aspirado, debido a la i n t e n s a fibrosis medular. Displasia m e g a c a r i o c í t i c a . F i b r o s i s m e d u l a r c o n d i l a t a c i ó n s i n u s o i d a l . Bioquímica. A u m e n t o c a s i c o n s t a n t e de LDH. A u m e n t o de á c i d o ú r i c o . A u m e n t o de la fosfatasa a l c a l i n a s e c u n d a r i o a h e m a t o p o y e s i s extram e d u l a r h e p á t i c a . D i s m i n u c i ó n del c o l e s t e r o l y de la a l b ú m i n a . Genética. Se observan a l t e r a c i o n e s c i t o g e n é t i c a s en el cariotipo hasta en u n 5 0 % d e los c a s o s . Las m á s frecuentes 1 3 q - , 2 0 q - , + 8 . L a m i t a d d e los p a c i e n t e s p r e s e n t a n la m u t a c i ó n s o m á t i c a V 6 1 7 F en el gen fAK2, encargado de codificar u n a p r o t e i n c i n a s a c i t o p l a s m á t i c a (fig. 2 8 - 7 ] . 9

Síndrome

hipereosinofílico

idiopático

A u n q u e n o s e c o n s i d e r a n p r o p i a m e n t e dentro d e los s í n d r o m e s m i e loproliferativos c r ó n i c o s , los síndromes hipereosinofílicos son un conjunto heterogéneo de p r o c e s o s c o n un m a r c a d o carácter mieloproliferativo y origen clonal primario en algunos casos (conocidos en la clasificación O M S c o m o l e u c e m i a eosinofílica c r ó n i c a ] o e n r e l a c i ó n c o n p r o c e s o s c l ó n a l e s de linfocitos T en otros o s i n c l o n a l i d a d e v i d e n t e ( c o n o c i d o s en la c l a s i f i c a c i ó n O M S c o m o s í n d r o m e h i p e r e o s i n o f í l i c o i d i o p á t i c o ] . E l diagn ó s t i c o se b a s a en la p r e s e n c i a m a n t e n i d a durante 6 m e s e s de u n a eosinofilia superior a 1,5 x 1 0 / 1 sin c a u s a justificante y asociado a trastornos de órganos p o r infiltración eosinofílica. 9

Hemograma y morfología en sangre periférica. Leucocitosis inferior a 25 x 1 0 / 1 en la m a y o r í a de los c a s o s . L e u c o c i t o s i s s u p e r i o r e s se h a n asociado a mal pronóstico. M i e l e m i a ocasional. Basofilia frecuente. E o s i n o f i l i a superior a 1,5 x 1 0 / 1 en todos los p a c i e n t e s . T r o m b o c i t o sis o c a s i o n a l . T r o m b o c i t o p e n i a en un tercio de los casos. A n e m i a norm o c í t i c a y n o r m o c r ó m i c a en la mitad de los casos. Frecuentes a n o m a l í a s morfológicas de los eosinófilos ( v a c u o l i z a c i ó n o desgranulación citoplasmática, hipersegmentación nuclear). 9

9

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Mielograma. Hiperplasia e o s i n o f í l i c a c o n p r e s e n c i a de formas i n m a d u r a s y frecuentes rasgos d i s p l á s i c o s ( v a c u o l i z a c i ó n o d e s g r a n u l a c i ó n citoplasmática, hipersegmentación nuclear). Fibrosis reticulínica. Bioquímica. A u m e n t o de la v i t a m i n a B . A u m e n t o de IgE en un tercio de los p a c i e n t e s . A u m e n t o de IL-3 e I L - 5 . Genética. Normal en el s ín dr ome hipereosinofílico idiopático. En la leucem i a eosinofílica c r ó n i c a se p u e d e n identificar los siguientes trastornos: 1 2

•

• •

Reordenamiento PDGFRa: b i e n a s o c i a d o a d e l e c i ó n en la z o n a 4 q l 2 que origina e l gen q u i m é r i c o F I P l L l - P D G F R a (frecuente) o b i e n a s o c i a d o a la t r a n s l o c a c i ó n t ( 4 ; 2 2 ) c o n r e o r d e n a m i e n t o B C R - P D G F R a (muy p o c o f r e c u e n t e ) . Reordenamiento PDGFRB: h a b i t u a l m e n t e a s o c i a d o a la t r a n s l o c a c i ó n t(5;12) que da origen a ETV6-PDGFR3. Reordenamiento 8pll.

PATOLOGÍA DEL S I S T E M A LINFOIDE S í n d r o m e s linfoproliferativos crónicos Dentro de este epígrafe se i n c l u y e n u n a serie de p r o c e s o s caracterizados por la e x p a n s i ó n c l o n a l y a c u m u l a c i ó n en el organismo de algún tipo de c é l u l a de estirpe linfoide. C l á s i c a m e n t e se separan en s í n d r o m e s linfoproliferativos c r ó n i c o s c o n e x p r e s i ó n l e u c é m i c a ( l e u c e m i a s linfáticas crón i c a s ) y sin e x p r e s i ó n l e u c é m i c a (linfomas, gammapatías m o n o c l o n a l e s ) .

Leucemia linfática crónica S e trata d e u n s í n d r o m e linfoproliferativo c r ó n i c o c a r a c t e r i z a d o por u n a a c u m u l a c i ó n de l i n f o c i t o s , m e d i a d o por i n h i b i c i ó n de la a p o p t o s i s , con aspecto morfológico maduro e inmunológicamente incompetentes en la sangre periférica, m é d u l a ósea, b a z o y ganglios linfáticos. 9

Hemograma. L e u c o c i t o s i s variable (entre 1 5 - 1 5 0 x 1 0 / 1 ) c o n l i nf oci t os i s absoluta (entre 4 0 - 9 0 % ) es c o n s t a n t e y c o n s t i t u y e u n o de los criterios diagnósticos. A n e m i a normocítica n o r m o c r ó m i c a en los estadios avanzados que es de tipo c e n t r a l por infiltración m e d u l a r o periférico por h i p e r e s p l e n i s m o . Con m e n o r f r e c u e n c i a a p a r e c e a n e m i a h e m o l í t i ca a u t o i n m u n e , en c u y o caso el test de C o o m b s es p o s i t i v o y se a c o m p a ñ a de r e t i c u l o c i t o s i s y esferocitosis. T r o m b o c i t o p e n i a que t a m b i é n p u e d e ser de origen central, a u t o i n m u n e o por h i p e r e s p l e n i s m o . Morfología en sangre periférica. L o s l i n f o c i t o s son de p e q u e ñ o t a m a ñ o , c i t o p l a s m a e s c a s o basófilo sin granulos ni v a c u o l a s , y n ú c l e o de crom a t i n a d e n s a y t í p i c a m e n t e c u a r t e a d a . C o n f r e c u e n c i a estas c é l u l a s están rotas originando m a n c h a s c o n o c i d a s c o n el n o m b r e de s o m b r a s de G ü m p r e c h t . En c a s i todos los p a c i e n t e s p u e d e observarse un cierto número de prolinfocitos, que no suele superar el 5 % . Como se ha s e ñ a l a d o , p u e d e n a p a r e c e r esferocitos s i s e p r e s e n t a a n e m i a h e m o l í -

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t i c a a u t o i n m u n e . C o n l a t i n c i ó n c i t o q u í m i c a d e P A S l a gran m a y o r í a de los linfocitos l e u c é m i c o s muestran reacción intensa en granulos finos en la periferia de su c i t o p l a s m a . Aspirado medular y biopsia ósea. El m e d u l o g r a m a es n o r m o c e l u l a r o hipercelular, destacando una infiltración variable (habitualmente superior al 3 0 % ) por linfocitos s e m e j a n t e s a los observados en la sangre periférica. El resto de las series p u e d e n e n c o n t r a r s e m á s o m e n o s n o r m a l e s en función del estadio de la enfermedad. La biopsia ósea r e s u l t a útil para p o n e r de m a n i f i e s t o los distintos p a t r o n e s histológic o s en la i n f i l t r a c i ó n l i n f o i d e (nodular, i n t e r s t i c i a l , m i x t o o difuso), c o n i m p l i c a c i o n e s p r o n o s t i c a s . L a infiltración n o s u e l e ser paratrabecular y s u e l e acarrear un cierto grado de fibrosis r e t i c u l í n i c a . Biopsia ganglionar. Se o b s e r v a d e s e s t r u c t u r a c i ó n de la m o r f o l o g í a ganglionar n o r m a l p o r infiltración difusa m a s i v a de linfocitos de aspecto maduro. Inmuno fenotipo linfocitario. Los l i n f o c i t o s n e o p l á s i c o s m u e s t r a n u n a serie d e c a r a c t e r í s t i c a s p e c u l i a r e s , c o m o l a e x p r e s i ó n d e i n m u n o g l o b u l i n a s en su superficie, de tipo I g M sola o c o n IgD y r e s t r i c c i ó n K O \, la e x p r e s i ó n del antígeno CD5 (fundamental para el diagnóstico de la enfermedad), y la c a p a c i d a d para formar rosetas con hematíes de ratón p e r o n o c o n h e m a t í e s d e carnero. Bioquímica. De no c o e x i s t i r p r o c e s o s i n f e c c i o s o s o inflamatorios, la V S G se m a n t i e n e en el rango de la n o r m a l i d a d . Las d e t e r m i n a c i o n e s de la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a de á c i d o ú r i c o , LDH y (3 -microglobulina p u e d e n e n c o n t r a r s e p o r e n c i m a del rango de la n o r m a l i d a d . En la m a y o r parte de los enfermos aparece h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a , y en algunos c a s o s s e observa u n a p e q u e ñ a b a n d a m o n o c l o n a l d e tipo IgM. 2

Leucemia

prolinfocítica

Es un síndrome linfoproliferativo crónico caracterizado por la infiltración de prolinfocitos de la sangre y el bazo, c o n rara presencia de adenopatías. 9

Hemograma. Hiperleucocitosis constante (siempre superior a 1 0 0 x 1 0 / 1 ) con linfocitosis absoluta y presencia de más de un 5 5 % de prolinfocitos. A n e m i a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a y / o t r o m b o c i t o p e n i a frecuente e n los estadios iniciales por infiltración medular o hiperesplenismo. Morfología en sangre periférica. Los linfocitos n e o p l á s i c o s son de m a y o r t a m a ñ o q u e e n l a l e u c e m i a linfática c r ó n i c a , c o n c i t o p l a s m a algo m á s a b u n d a n t e y b a s ó f i l o s i n g r a n u l o s ni v a c u o l a s y n ú c l e o de t a m a ñ o grande c o n áreas de c r o m a t i n a l a x a y n u c l é o l o c o n s t a n t e . Aspirado medular y biopsia ósea. El m e d u l o g r a m a es normocelular o h i p e r c e l u l a r d e s t a c a n d o u n a infiltración variable p o r linfocitos s e m e j a n t e s a los observados en la sangre periférica. Inmunofenotipo linfocitario. Los linfocitos n e o p l á s i c o s s o n de estirpe B, m u e s t r a n e x p r e s i ó n d e i n m u n o g l o b u l i n a s e n s u s u p e r f i c i e c o n rest r i c c i ó n K O X , s o n F M C - 7 p o s i t i v a s y CD5 n e g a t i v a s . N o son c a p a c e s de formar rosetas c o n h e m a t í e s de ratón.

Tricoleucemi~

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L a t r i c o l e u c e m i a e s u n s í n d r o m e linfoproliferativo c r ó n i c o p o c o frecuente caracterizado por la morfología óptica de la célula linfoide que prolifera. S o n células con prolongaciones citoplasmáticas a m o d o de p e l o s . La infiltración se c i r c u n s c r i b e a la sangre periférica, m é d u l a ósea y bazo. Hemograma. P a n c i t o p e n i a casi c o n s t a n t e , c o n n e u t r o p e n i a y t í p i c a m e n t e m o n o c i t o p e n i a y p r e s e n c i a de t r i c o l e u c o c i t o s . Morfología en sangre periférica. L o s l i n f o c i t o s t u m o r a l e s , c o n o c i d o s c o m o t r i c o l e u c o c i t o s o c é l u l a s p e l u d a s , s o n d e l t a m a ñ o de los linfocitos normales o ligeramente mayores; citoplasma escaso grisáceo, o c a s i o n a l m e n t e c o n granulos azurófilos y c o n t o r n o c e l u l a r desflecado formando p r o l o n g a c i o n e s c o n a s p e c t o de p e l o s y n ú c l e o ovalado c o n n u c l é o l o rara vez presente. E n e l c i t o p l a s m a p u e d e observarse alguna inclusión que se corresponde en la m i c r o s c o p í a electrónica con el c o m p l e j o r i b o s ó m i c o - l a m e l a r . La t i n c i ó n c i t o q u í m i c a de fosfatasa a c i d a m u e s t r a u n a r e a c c i ó n i n t e n s a c i t o p l a s m á t i c a que n o s e c o n s i g u e i n h i b i r c o n la a d i c i ó n de tartrato. Aspirado medular y biopsia ósea. En el m e d u l o g r a m a el a s p i r a d o no s u e l e extraer material p o r la i n t e n s a fibrosis medular. C u a n d o se c o n sigue material, se observa u n a infiltración variable p o r t r i c o l e u c o c i t o s q u e t i e n d e n a agruparse en z o n a s de la e x t e n s i ó n . H a b i t u a l m e n t e las series m i e l o i d e y m e g a c a r i o c í t i c a se e n c u e n t r a n desplazadas. La b i o p sia ósea resulta útil para diagnosticar la infiltración en los m u c h o s c a s o s en que no se c o n s i g u e aspirado. La infiltración es m u y focal y la fibrosis r e t i c u l í n i c a , intensa. Inmunofenotipo linfocitario. Los t r i c o l e u c o c i t o s s o n células linfoides de estirpe B, y p o r tanto m u e s t r a n las c a r a c t e r í s t i c a s i n m u n o f e n o t í p i c a s d e los linfocitos B . A d e m á s e x p r e s a n varios m a r c a d o r e s t í p i c o s , c o m o CDllc, CD25yCDl03. Bioquímica. E l e v a c i ó n de la fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a y, o c a s i o n a l m e n t e , p r e s e n c i a d e u n a p e q u e ñ a b a n d a m o n o c l o n a l sérica.

Leucemia de linfocitos grandes granulares Se trata de un c o n j u n t o de s í n d r o m e s linfoproliferativos c r ó n i c o s en los q u e las c é l u l a s p r o l i f e r a n t e s s e c a r a c t e r i z a n m o r f o l ó g i c a m e n t e p o r ser l i n f o c i t o s de gran t a m a ñ o c o n g r a n u l a c i ó n azurófila c i t o p l a s m á t i c a . P r i n c i p a l m e n t e se d i s t i n g u e n dos e n t i d a d e s según su origen sea linfoide T o NK. Leucemia

de

linfocitos

grandes

granulares

de

origen

T 9

Hemograma. L i n f o c i t o s i s m o d e r a d a q u e rara vez s u p e r a los 15 x 1 0 / 1 , a c o m p a ñ a d a d e n e u t r o p e n i a e n l a m a y o r í a d e los c a s o s . E n l a m i t a d de los p a c i e n t e s se observa a n e m i a , y en un 2 5 % , t r o m b o c i t o p e n i a .

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Morfología en sangre periférica. Los linfocitos son de t a m a ñ o m a y o r que los linfocitos n o r m a l e s , c i t o p l a s m a a m p l i o d i s c r e t a m e n t e basófilo c o n granulos azurófilos c o n s t a n t e s y n ú c l e o que m e z c l a c r o m a t i n a d e n s a y, en menor proporción, laxa. Como se ha señalado, suelen presentarse otras c i t o p e n i a s , c a s i s i e m p r e n e u t r o p e n i a . C o n las t i n c i o n e s c i t o q u í m i c a s de fosfatasa a c i d a y b e t a g l u c u r o n i d a s a la gran m a y o r í a de los linfocitos l e u c é m i c o s m u e s t r a n r e a c c i ó n i n t e n s a . Aspirado medular y biopsia ósea. En el m e d u l o g r a m a destaca la infiltrac i ó n p o r linfocitos s e m e j a n t e s a los observados en la sangre periférica. E n l a b i o p s i a ósea s e p u e d e observar i n f i l t r a c i ó n linfoide i n t e r s t i c i a l difusa. Inmunofenotipo linfocitario. El fenotipo de los l i n f o c i t o s n e o p l á s i c o s es característico: expresan CD2, CD3, casi siempre CD8, CD16, y son n e g a t i v o s p a r a C D 5 6 . A d e m á s e l r e c e p t o r d e c é l u l a T ( T C R ) a/(3 e s positivo. Bioquímica. L a t e r c e r a p a r t e d e e s t o s p a c i e n t e s m u e s t r a n f e n ó m e n o s a u t o i n m u n e s y por tanto podrá p o n e r s e de m a n i f i e s t o la p r e s e n c i a de factor r e u m a t o i d e , h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a , test de C o o m b s positivo o la p r e s e n c i a de otros a u t o a n t i c u e r p o s . Leucemia

de

linfocitos

grandes

granulares

de

origen

NK

Hemograma. L e u c o c i t o s i s c o n linfocitosis evidente que s u e l e superar los 50 x 1 0 / 1 , a c o m p a ñ a d a sobre todo de a n e m i a y t r o m b o c i t o p e n i a . La n e u t r o p e n i a es m e n o s c o n s t a n t e y de m e n o r i n t e n s i d a d que en la leuc e m i a de linfocitos grandes granulares de origen T. Morfología en sangre periférica. Los linfocitos son de m a y o r t a m a ñ o que los linfocitos n o r m a l e s , c i t o p l a s m a a m p l i o d i s c r e t a m e n t e basófilo c o n granulos azurófilos c o n s t a n t e s , o c a s i o n a l m e n t e p r e s e n t a n v a c u o l a s y n ú c l e o c o n gran p r o p o r c i ó n de c r o m a t i n a l a x a , y n u c l é o l o frecuente. En ocasiones presentan características morfológicas indistinguibles d e u n a c é l u l a b l á s t i c a d e c u a l q u i e r otro origen. C o n l a t i n c i ó n c i t o q u í m i c a d e fosfatasa acida las c é l u l a s m u e s t r a n r e a c c i ó n i n t e n s a c i t o p l a s m á t i c a d e p r e d o m i n i o perinuclear. 9

Aspirado medular y biopsia ósea. En el m e d u l o g r a m a destaca la infiltrac i ó n p o r linfocitos semejantes a los observados en la sangre periférica. Inmunofenotipo linfocitario. El fenotipo de los l i n f o c i t o s n e o p l á s i c o s es el c a r a c t e r í s t i c o de las c é l u l a s NK: negativo para C D 3 , C D 4 , C D 8 , T C R a/(3, T C R y / 8 , y p o s i t i v o p a r a C D 1 6 y C D 5 6 . Bioquímica. No se h a n descrito a l t e r a c i o n e s b i o q u í m i c a s e s p e c í f i c a s . Síndrome de Sézary Es un síndrome linfoproliferativo crónico caracterizado por ser la v a r i a n te l e u c é m i c a d e u n l i n f o m a c u t á n e o c o n o c i d o c o m o m i c o s i s fung o i d e . L a c é l u l a t u m o r a l e s u n l i n f o c i t o T p o s t í m i c o que infiltra l a p i e l y, e v e n t u a l m e n t e , la sangre y los ganglios linfáticos.

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Hemograma. Cifra de hiperleucocitosis. Morfología en sangre periférica. A u n q u e se d i s t i n g u e n dos v a r i a n t e s , u n a de c é l u l a s g r a n d e s y otra de c é l u l a s p e q u e ñ a s , a m b a s t i e n e n en c o m ú n e l a s p e c t o c e r e b r i f o r m e d e s u n ú c l e o . S e trata d e c é l u l a s c o n citoplasma variable discretamente basófilo, sin granulos ni vacuolas y n ú c l e o de t a m a ñ o grande c o n m u l t i t u d de repliegues que le confieren el aspecto característico de circunvoluciones cerebrales. Raramente se observan n u c l é o l o s . Las t i n c i o n e s citoquímicas son i n e s p e c í f i c a s , r e s u l t a n d o p o s i t i v a i n t e n s a c i t o p l a s m á t i c a l a d e fosfatasa acida. Aspirado medular y biopsia ósea. Es raro observar afectación de m é d u l a ó s e a por la e n f e r m e d a d . Inmunofenotipo linfocitario. L o s l i n f o c i t o s t u m o r a l e s s o n de estirpe T madura y por tanto expresan CD2, CD3, CD5, habitualmente junto a CD4 solo, a u n q u e e x i s t e n c a s o s CD+ C D 8 + .

Gammapatías monoclonales C o n este n o m b r e se c o n o c e n u n a serie de p r o c e s o s caracterizados por la expansión clonal de células linfoides que, en condiciones normales, son las e n c a r g a d a s de la s í n t e s i s de i n m u n o g l o b u l i n a s . En este epígrafe s e i n c l u y e n gran n ú m e r o d e t r a s t o r n o s , a l g u n o s n o m a l i g n o s c o m o l a g a m m a p a t í a m o n o c l o n a l de s i g n i f i c a d o i n c i e r t o , y la m a y o r í a m a l i g n o s c o m o el m i e l o m a m ú l t i p l e , la m a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r ó m o la amiloidosis. Mieloma

múltiple

S e trata d e u n a g a m m a p a t í a m o n o c l o n a l c a r a c t e r i z a d a por l a prolifer a c i ó n t u m o r a l de las c é l u l a s p l a s m á t i c a s que se a c u m u l a n en la m é d u l a ó s e a y c o m o c o n s e c u e n c i a i n d u c e n la a p a r i c i ó n de l e s i o n e s osteolíticas y de u n a b a n d a m o n o c l o n a l en el p r o t e i n o g r a m a (fig. 2 8 - 8 ) . Hemograma. A n e m i a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a en los estadios i n i c i a l e s , de tipo c e n t r a l p o r i n f i l t r a c i ó n m e d u l a r , d i l u c i o n a l al i n c r e m e n t a r s e el v o l u m e n p l a s m á t i c o y s e c u n d a r i a a i n s u f i c i e n c i a r e n a l . En estadios avanzados puede asociarse leucopenia con neutropenia y trombocitopenia. Morfología en sangre periférica. Los h e m a t í e s aparecen t í p i c a m e n t e aglut i n a d o s e n c o l u m n a s o p i l a s d e m o n e d a s (rouleaux). E s m u y r a r o observar c é l u l a s p l a s m á t i c a s c i r c u l a n t e s . Aspirado medular y biopsia ósea. En el medulograma destaca la infiltrac i ó n e n grado v a r i a b l e ( h a b i t u a l m e n t e > 2 0 % ) p o r c é l u l a s p l a s m á t i c a s . S e trata d e c é l u l a s d e t a m a ñ o i n t e r m e d i o / g r a n d e c o n c i t o p l a s m a a m p l i o i n t e n s a m e n t e b a s ó f i l o , c o n u n área p r ó x i m a a l n ú c l e o q u e s e c o r r e s p o n d e c o n la z o n a Golgi y en la que la basofilia p i e r d e intensi-

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Monoclona

Figura 28-8 Comparación entre la síntesis policlonal de inmunoglobulinas por las células plasmáticas normales (dibujo superior) y la síntesis monoclonal por las células plasmáticas de las gammapatías monoclonales, que origina un pico electroforético en elproteinograma (dibujo inferior).

dad. El n ú c l e o es r e d o n d o u oval, r e c h a z a d o h a c i a la periferia y c o n áreas de c r o m a t i n a densa «en rueda de c a r r o » , h a b i t u a l m e n t e sin n u c l é o l o . J u n t o a estas c é l u l a s p l a s m á t i c a s m a d u r a s c o e x i s t e un por-

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centaje variable de plasmoblastos y proplasmocitos, que presentan características morfológicas de células más inmaduras: citoplasma escaso, mayor proporción de cromatina laxa y nucléolos frecuentes. A u n q u e rara vez es n e c e s a r i o recurrir a las t i n c i o n e s c i t o q u í m i c a s para e s t a b l e c e r el diagnóstico, cabe destacar que las c é l u l a s p l a s m á t i cas m u e s t r a n i n t e n s a actividad en su c i t o p l a s m a c o n la fosfatasa

acida. Inmunofenotipo linfocitarío. Las c é l u l a s p l a s m á t i c a s en el m i e l o m a presentan características propias: expresión de inmunoglobulina monoc l o n a l en su c i t o p l a s m a , e x p r e s i ó n de m e m b r a n a del antígeno C D 3 8 y C D 5 6 , s i e n d o la gran m a y o r í a C D 1 0 , H L A - D R y C D 2 0 negativas. Bioquímica. Suero. A u m e n t o de las p r o t e í n a s totales, a u n q u e en m e n o r grado del esperado por la c u a n t í a de la b a n d a m o n o c l o n a l dado que se asocia hipoalbuminemia. Presencia de banda monoclonal en el 8 5 % de los c a s o s en la electroforesis de las proteínas séricas que casi siemp r e s e d i s p o n e e n l a z o n a d e las g a m m a g l o b u l i n a s , o r i g i n a n d o u n a h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a . S i n embargo, al dosificar las distintas i n m u n o g l o b u l i n a s , salvo la m o n o c l o n a l , el resto se e n c u e n t r a n dismin u i d a s . L a V S G s e e n c u e n t r a a u m e n t a d a s a l v o e n los c a s o s d e m i e l o m a tipo B e n c e - J o n e s . Las d e t e r m i n a c i o n e s de la c o n c e n t r a c i ó n de la p r o t e í n a C reactiva, L D H y p -rnicroglobulina p u e d e n e n c o n t r a r s e por e n c i m a del rango d e l a n o r m a l i d a d , sobre todo e n p a c i e n t e s c o n m a l p r o n ó s t i c o . E n u n a c u a r t a parte d e los e n f e r m o s a p a r e c e i n s u f i c i e n c i a r e n a l c o n cifras de c r e a t i n i n a superiores a 2 m g / d i , s e c u n d a r i a a la h i p e r c a l c e m i a y al filtrado glomerular, y posterior a c u m u l a c i ó n tubular d e c a d e n a s l i g e r a s . E n e s t o s c a s o s a u m e n t a t a m b i é n l a u r e a y e l á c i d o ú r i c o . H i p e r c a l c e m i a e n e l 2 0 % d e los p a c i e n t e s . L a fosfatasa a l c a l i n a p u e d e e n c o n t r a r s e elevada, sobre todo en p a c i e n t e s c o n fracturas a s o c i a d a s . Orina. En m á s de la m i t a d de los p a c i e n t e s se identifica la p r e s e n c i a de cadenas ligeras m o n o c l o n a l e s (proteinuria de B e n c e - J o n e s ) . E n u n 1 5 % d e los c a s o s sólo s e detecta u n a ú n i c a b a n d a m o n o c l o n a l e n l a orina ( m i e l o m a B e n c e - J o n e s ) . 2

Macroglobulinemia

de

Waldenstróm

S e trata d e u n a g a m m a p a t í a m o n o c l o n a l c a r a c t e r i z a d a por l a prolifer a c i ó n t u m o r a l de c é l u l a s linfoides c a p a c e s de secretar la i n m u n o g l o b u l i n a IgM, d e n o m i n a d a paraproteína. Hemograma. A n e m i a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a ya presente en los estadios i n i c i a l e s , p r i n c i p a l m e n t e de etiología d i l u c i o n a l al i n c r e m e n t a r s e e l v o l u m e n p l a s m á t i c o . S u e l e e x i s t i r u n a cifra n o r m a l d e l e u c o c i t o s c o n discreta l i n f o c i t o s i s . E n u n tercio d e los c a s o s s e d e t e c t a t r o m b o citopenia. Morfología en sangre periférica. Al igual que en el m i e l o m a , los h e m a t í e s a p a r e c e n aglutinados en c o l u m n a s o p i l a s de m o n e d a s (rouleaux). Aspirado medular y biopsia ósea. En el m e d u l o g r a m a se o b s e r v a u n a infiltración polimorfa constituida por linfocitos de aspecto maduro,

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células linfoplasmocitoides y células plasmáticas. Estas últimas no superan el 1 0 % de la celularidad total. Junto a éstas se pueden observar, sobre todo en las zonas de grumo medular, numerosos mastocitos. En la biopsia ósea queda patente el tipo de infiltrado, habitualmente difuso asociado a fibrosis reticulínica. No obstante, en algunos casos existe la posibilidad de detectar el infiltrado de tipo nodular. Inmunofenotipo linfocitario. Las células linfoplasmocíticas expresan inmunoglobulina IgM monoclonal en su superficie y también tienen expresión de membrana del antígeno CD20 y CD38. Bioquímica. Suero. Aumento de las proteínas totales secundario al incremento del componente monoclonal de tipo IgM, que supera los 3 g/dl. La dosificación del resto de inmunoglobulinas, a diferencia de lo que ocurre en el mieloma, se encuentran dentro de la normalidad o ligeramente disminuidas. Aumento de la viscosidad plasmática superior a 4 cp en la mitad de los casos. La VSG se encuentra muy aumentada. Las determinaciones de la concentración de la proteína C reactiva y (3 -microglobulina pueden encontrarse por encima del rango de la normalidad. En ocasiones la IgM monoclonal puede comportarse como autoanticuerpo, bien como crioaglutinina o bien como factor reumatoide. Orina. En la mitad de los pacientes se puede identificar la presencia de proteinuria de Bence-Jones. Alteraciones de la hemostasia. Como consecuencia de la adhesión de la IgM a la superficie plaquetaria se produce alargamiento del tiempo de hemorragia y alteraciones en la agregación. En otras ocasiones la IgM actúa como un inhibidor de la coagulación al unirse a diversos factores (sobre todo V, VIII y X). 2

Amiloidosis Se considera una gammapatía monoclonal caracterizada por el depósito de sustancia amiloide constituida por una fracción de las cadenas ligeras de la inmunoglobulina monoclonal. Aspirado medular y biopsia ósea. En el medulograma se observa una infiltración habitualmente moderada (< 1 0 % ) de células plasmáticas. En la biopsia ósea puede ponerse de manifiesto la presencia de proteína amiloide mediante la tinción de rojo Congo. No obstante el rendimiento diagnóstico es superior en la biopsia de grasa subcutánea (80%) o rectal ( 7 0 % ) . En los tejidos puede caracterizarse el depósito de cadenas ligeras mediante técnicas de inmunohistoquímica. Bioquímica. Suero. Presencia de un componente monoclonal sérico detectable en el proteinograma en el 5 0 % de los pacientes o mediante inmunofijación en el 9 0 % de ellos. Suele ser de tipo IgG > cadenas ligeras > IgA. La cadena ligera más frecuente es la \ ( 7 5 % de los casos). La VSG suele encontrarse aumentada. Las determinaciones de la concentración de la fosfatasa alcalina, proteína C reactiva y (3 -microglobulina pueden encontrarse por encima del rango de la normalidad. Otras anomalías analíticas menos frecuentes son el 2

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a u m e n t o de la c r e a t i n i n a , la h i p e r b i l i r r u b i n e m i a o el déficit de vitam i n a B . Orina. En la m a y o r í a de los p a c i e n t e s se p u e d e identificar la p r e s e n c i a d e proteinuria d e B e n c e - J o n e s . A s í m i s m o , e x i s t e proteinuria d e r a n g o n e f r ó t i c o e n l a m a y o r p a r t e d e los c a s o s p o r a f e c t a c i ó n glomerular. Alteraciones de la hemostasia. Se p u e d e observar en un 1 0 % de los c a s o s déficit d e factor X . 1 2

Linfomas L o s l i n f o m a s son n e o p l a s i a s del s i s t e m a linfoide que c o n s t i t u y e n u n grupo h e t e r o g é n e o d e e n f e r m e d a d e s d e f i n i d a s p o r a s p e c t o s m o r f o l ó g i c o s , i n m u n o f e n o t í p i c o s y g e n é t i c o s . C l á s i c a m e n t e los l i n f o m a s se c l a s i ficaban en dos grandes grupos, la e n f e r m e d a d de Hodgkin que r e p r e s e n t a el 1 5 - 2 0 % de los casos y los l i n f o m a s no h o d g k i n i a n o s . A su vez, los linfomas n o h o d g k i n i a n o s c o n s t i t u y e n u n g r u p o m u y h e t e r o g é n e o ; a c t u a l m e n t e se subdividen en casi 30 variantes que dependen del tipo de c é l u l a linfoide i m p l i c a d a en la p r o l i f e r a c i ó n m a l i g n a . Es tal la c o m p l e j i dad q u e durante años se ha estado d i s c u t i e n d o la m e j o r forma de clasificarlos y a u n q u e a c t u a l m e n t e e x i s t e un alto grado de p r e c i s i ó n y c o n s e n s o en el diagnóstico de sus distintas v a r i e d a d e s gracias a la c l a s i f i c a c i ó n de l a O M S , e s p o s i b l e que n o c o n t e m o s aún c o n u n a c l a s i f i c a c i ó n definitiva. E n esta c l a s i f i c a c i ó n q u e d a n definidas tres categorías de n e o p l a s i a s linfoides: el l i n f o m a de Hodgkin, y dentro de los linfomas no h o d g k i n i a n o s , los de origen B o T / N K .

Linfoma de Hodgkin El l i n f o m a de H o d g k i n es u n a n e o p l a s i a que se origina en los linfocit o s B c u y o p a t r ó n de p r e s e n t a c i ó n e s , p o r lo g e n e r a l , l o c a l i z a d o , y su e x t e n s i ó n posterior, p r e d e c i b l e . Hemograma. P u e d e a p a r e c e r a n e m i a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a , q u e c u a n d o es i n f e r i o r a 1 0 5 g/1 se c o n s i d e r a factor p r o n ó s t i c o a d v e r s o . A s í m i s m o , p u e d e observarse l e u c o c i t o s i s (si ^ 15 x 1 0 / 1 factor pron ó s t i c o adverso) de p r e d o m i n i o n e u t r o f í l i c o , a s o c i a d a o no a linfocit o p e n i a (si < 0 , 6 x 1 0 / 1 f a c t o r p r o n ó s t i c o a d v e r s o ) . L a e o s i n o f i l i a , a u n q u e era c o n s i d e r a d a c l á s i c a m e n t e u n h a l l a z g o t í p i c o , tan s ó l o l a presentan el 2 0 % de los p a c i e n t e s y suele ser de cuantía moderada. La t r o m b o c i t o s i s t a m b i é n es frecuente. Biopsia ganglionar. A u n q u e se d i s t i n g u e n c u a t r o v a r i e d a d e s h i s t o l ó g i cas en el l i n f o m a de Hodgkin, la c a r a c t e r í s t i c a c o m ú n que las agrupa es la p r e s e n c i a de c é l u l a s de R e e d - S t e r n b e r g . Las c a r a c t e r í s t i c a s morfológicas de estas c é l u l a s difieren en c a d a u n o de los t i p o s histológicos, y su presencia es indispensable para establecer el diagnóstico. La célula de Sternberg típica es grande, de amplio citoplasma basófilo, y con numerosas vacuolas de pequeño tamaño. El n ú c l e o es 9

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grande, lobulado y con una binucleación muy característica con confrontación o imagen especular de ambos elementos. La membrana nuclear es muy nítida y queda reforzada por la cromatina nuclear. El nucléolo es muy patente, de posición central. Junto a estas células coexiste un infiltrado inflamatorio característico constituido por eosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos. Aspirado medular y biopsia ósea. En general, es normal, observándose alteraciones similares a las de la sangre periférica. Con la biopsia ósea se puede poner de manifiesto la existencia de infiltración ósea, en cuyo caso se observan células de Sternberg. Inmunofenotipo délas células tumorales. Las células de Sternberg expresan en membrana los antígenos de activación linfocitaria CD30, CD25, CD71 junto con el marcador CD15. Bioquímica sérica. Hipoalbuminemia (si < 40 g/1 es factor pronóstico adverso) con aumento de la fracción de a-2 en el proteinograma. Aumento de la VSG. El metabolismo del hierro muestra los parámetros típicos de anemia asociada a procesos crónicos. En caso de afectación hepática, aumento de las enzimas de citolisis. En caso de afectación ósea, aumento de la fosfatasa alcalina. En algunos pacientes existe aumento del fibrinógeno y/o del calcio. Linfomas no hodgkinianos Los linfomas no hodgkinianos son neoplasias originadas en células linfoides que se han detenido en diferentes estadios evolutivos, lo que explica su gran heterogeneidad biológica, y clínica de origen en los linfocitos B cuyo patrón de presentación es, por lo general, localizado, y su extensión posterior predecible. Hemograma. Puede aparecer anemia normocítica normocrómica, o la anemia típica de los procesos crónicos. En el hemograma no suelen reflejarse otras anomalías salvo que pueda existir algún tipo de citopenia secundaria a infiltración medular por el linfoma, o por hiperesplenismo en aquellos linfomas que cursan con esplenomegalia. Biopsia ganglionar. Es característica de cada uno de los subtipos de linfoma. Aspirado medular y biopsia ósea. En general son normales, observándose alteraciones similares a las de sangre periférica. Con la biopsia ósea se puede poner de manifiesto la existencia de infiltración ósea, habitualmente de situación paratrabecular. Inmunofenotipo de las células tumorales. Cada uno de los subtipos de linfoma tiene su fenotipo característico. Bioquímica sérica. Puede observarse hipoalbuminemia con aumento de la fracción de a-2 en el proteinograma. Aumento de la VSG. El metabolismo del hierro muestra los parámetros típicos de anemia asociada a procesos crónicos. En caso de afectación hepática, aumento de las enzimas de citolisis. En caso de afectación ósea, aumento de la fosfatasa alcalina. En algunos pacientes, aumento del fibrinógeno y/o del calcio.

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TRASTORNOS HEMORRÁGICOS Púrpuras angiopáticas

S i l a p a r e d v a s c u l a r s e altera s e p u e d e n d e s e n c a d e n a r h e m o r r a g i a s , sobre todo c u t a n e o m u c o s a s , tanto de forma espontánea c o m o tras m í n i m o s traumatismos. Este tipo de trastornos s u e l e n subdividirse en c o n g é n i t o s o adquiridos. El d i a g n ó s t i c o s u e l e e s t a b l e c e r s e m e d i a n t e la a n a m n e s i s y la e x p l o r a c i ó n de las l e s i o n e s hemorrágicas m á s que por la p r e s e n c i a de alteraciones en las distintas pruebas biológicas. En ellas c o n v i e n e valorar siempre la h e m o s t a s i a primaria (fig. 2 8 - 9 ) . En algunas c i r c u n s t a n c i a s se puede llegar a detectar un a u m e n t o de la fragilidad capilar o un t i e m p o de h e m o rragia prolongado. En aquellos casos en los que se p r o d u c e un sangrado reiterado p u e d e llegar a observarse u n a a n e m i a m i c r o c í t i c a h i p o c r ó m i c a secundaria a la pérdida de hierro por la hemorragia.

Púrpuras t r o m b o c i t o p é n i c a s S o n púrpuras caracterizadas por la p r e s e n c i a de u n a cifra d i s m i n u i d a en el r e c u e n t o p l a q u e t a r i o (< 1 0 0 x 1 0 / 1 ) . Al igual q u e en las p ú r p u r a s a n g i o p á t i c a s , s u e l e n s u b d i v i d i r s e en c o n g é n i t a s o adquiridas. 9

Hemograma. P u e d e aparecer a n e m i a m i c r o c í t i c a h i p o c r ó m i c a por déficit de hierro si la t r o m b o c i t o p e n i a da lugar a sangrado c r ó n i c o . C o m o ya s e h a s e ñ a l a d o , e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o s e e n c u e n t r a por d e b a j o d e 1 0 0 x 1 0 / 1 . A n t e u n p a c i e n t e c o n púrpura t r o m b o c i t o p é n i c a c o n v i e n e repetir el h e m o g r a m a u t i l i z a n d o citrato c o m o a n t i c o a g u l a n t e para descartar la p s e u d o t r o m b o c i t o p e n i a (trombocitopenia i n d u c i d a por la agregación plaquetaria por E D T A ) . 9

Tapón plaquetario

Figura 28-9 Esquema de las fases de activación plaquetaria para la formación del trombo blanco o plaquetario durante la hemostasia primaria. Gp, glucoproteína; FvW, factor von Willebrand.

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Morfología de sangre periférica. En función de la etiología que esté prod u c i e n d o l a p ú r p u r a p u e d e n o b s e r v a r s e agregación p l a q u e t a r i a , plaquetas gigantes, i n c l u s i o n e s l e u c o c i t a r i a s , v i r o c i t o s , p o i q u i l o c i t o s i s , p o l i c r o m a t o f i l i a , m a c r o c i t o s , eritroblastos, e s q u i s t o c i t o s , parásitos. Aspirado medular y biopsia ósea. E n o c a s i o n e s la p ú r p u r a t r o m b o p é n i c a puede ser secundaria a una afectación generalizada de la m é d u l a ósea. En estas situaciones se puede observar una h i p o p l a s i a o una h e m a t o p o y e s i s i n e f i c a z , c o n c a m b i o s m e d u l a r e s c o m o los q u e a c o n t e c e n en la a n e m i a aplásica, en distintas h e m o p a t í a s malignas o en los s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s . E n otras o c a s i o n e s l a p r i n c i p a l afectac i ó n s e l o c a l i z a e n los p r e c u r s o r e s m e g a c a r i o c í t i c o s , c o m o s u c e d e e n la p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a a m e g a c a r i o c í t i c a o en la t r o m b o c i t o p e n i a c í c l i c a c e n t r a l . E n l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a i d i o p á t i c a (PTI) e x i s t e n p o c o s c a m b i o s m o r f o l ó g i c o s en la m é d u l a , a u n q u e es p o s i b l e observar u n a h i p e r p l a s i a m e g a c a r i o c í t i c a c o m o m e c a n i s m o c o m p e n sador de la t r o m b o c i t o p e n i a . Pruebas de hemostasia. A u m e n t o del t i e m p o de h e m o r r a g i a y de la frag i l i d a d capilar, y r e t r a c c i ó n d e f i c i e n t e del c o á g u l o . Si la p ú r p u r a es s e c u n d a r i a a u n a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a las p r u e b a s de coagulación pueden verse m u y alteradas. En aquellas púrpuras a s o c i a d a s a un c o n t e x t o a u t o i n m u n e es frecuente observar anticoagulante l ú p i c o o a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a p o s i t i v o s . Bioquímica sérica. En las púrpuras asociadas a un c o n t e x t o a u t o i n m u n e se pueden detectar autoanticuerpos c o m o anticuerpos antinucleares o a n t i - A D N . E l test d e C o o m b s p u e d e s e r p o s i t i v o e n e l s í n d r o m e d e E v a n s . En la P T I se p u e d e n d e t e r m i n a r las IgG o IgM anti-glucoproteín a s de m e m b r a n a asociadas a plaquetas (puede ser negativa en m á s del 2 0 % de los c a s o s ) y es frecuente que a p a r e z c a n a l t e r a c i o n e s b i o q u í m i cas r e l a c i o n a d a s c o n h i p e r t i r o i d i s m o o h i p o t i r o i d i s m o . En la púrpura trombocitopénica inducida por heparina se pueden determinar mediante E L I S A los a n t i c u e r p o s a n t i h e p a r i n a / f a c t o r 4 plaquetario. Microbiología. M u c h a s v e c e s las púrpuras t r o m b o c i t o p é n i c a s son secundarias a p r o c e s o s i n f e c c i o s o s , p u d i é n d o s e detectar anticuerpos anti-VIH, virus de la hepatitis, virus de Epstein-Barr, c i t o m e g a l o v i r u s o parvovirus B 1 9 . Recientemente se ha descrito la asociación con Helicobacter pylori.

Púrpuras t r o m b o c i t o p á t i c a s S o n aquellas en las que las plaquetas son cualitativamente deficientes, y a pesar de que p u e d e n ser n o r m a l e s en n ú m e r o se presentan c o n síntomas hemorrágicos. Se p u e d e n dividir en trastornos congénitos o adquiridos.

Congénitas S e trata d e d i v e r s a s e n f e r m e d a d e s p o c o f r e c u e n t e s , h a b i t u a l m e n t e trastornos hereditarios de p r o t e í n a s de la m e m b r a n a plaquetaria.

Síndrome • • • •

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Bernard-Soulier

T ip o de h e r e n c i a : a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . Defecto: déficit del c o m p l e j o G P I b - I X de la m e m b r a n a plaquetaria. M o r f o l o g í a plaquetaria: p l a q u e t a s gigantes, c o n f r e c u e n c i a d i s m i n u i das en n ú m e r o . Pruebas de agregación: i n c r e m e n t o del t i e m p o de hemorragia; aglutin a c i ó n deficiente c o n r i s t o c e t i n a que n o s e corrige c o n p l a s m a n o r m a l o c o n factor v o n W i l l e b r a n d .

Trombastenia • • • •

de

de

Glanzman

T i p o de h e r e n c i a : a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . D e f e c t o : déficit del c o m p l e j o GPIIb-IIIa de la m e m b r a n a plaquetaria. Morfología plaquetaria: plaquetas n o r m a l e s . P r u e b a s de agregación: t i e m p o de h e m o r r a g i a prolongado; r e t r a c c i ó n del c o á g u l o i n h i b i d a ; a g l u t i n a c i ó n n o r m a l c o n r i s t o c e t i n a y a n o r m a l c o n ADP, ácido a r a q u i d ó n i c o , adrenalina, c o l á g e n o y t r o m b i n a .

Adquiridas H a b i t u a l m e n t e se p r e s e n t a n a s o c i a d a s a otros p r o c e s o s p a t o l ó g i c o s o son i n d u c i d a s p o r fármacos. La u r e m i a y las hepatopatías son los p r o c e sos q u e c o n m a y o r f r e c u e n c i a i n d u c e n u n a trombopatía. L a p r o l o n g a c i ó n d e l t i e m p o de h e m o r r a g i a se atribuye a la a l t e r a c i ó n de l o s fosfolípidos de la m e m b r a n a plaquetaria, j u n t o al a u m e n t o de la p r o s t a c i c l i n a . En las h a p a t o p a t í a s s e h a descrito, a d e m á s , u n a d i s m i n u c i ó n d e l a GPIb. E n t r e las p r o d u c i d a s por m e d i c a m e n t o s destaca p o r su f r e c u e n c i a la i n h i b i c i ó n irreversible de la c i c l o o x i g e n a s a p o r el ácido a c e t i l s a l i c í l i c o .

Púrpura t r o m b ó t i c a t r o m b o c i t o p é n i c a y s í n d r o m e hemolítico urémico La púrpura t r o m b ó t i c a t r o m b o c i t o p é n i c a ( P T T ) y el s í n d r o m e h e m o l í tico urémico (SHU) son enfermedades que cursan con una microangiop a t í a t r o m b ó t i c a s e c u n d a r i a al d e p ó s i t o de agregados p l a q u e t a r i o s en la microcirculación. Habitualmente, la P T T se presenta en pacientes con u n a m e d i a de edad de 3 0 - 4 0 años y el S H U , en n i ñ o s m e n o r e s de 5 años. Hemograma. En todos los p a c i e n t e s aparece a n e m i a h e m o l í t i c a m i c r o a n giopática c o n h e m o g l o b i n a inferior a 6 g/dl en el 3 0 % de los casos. El test de C o o m b s es negativo. T r o m b o c i t o p e n i a en el 1 0 0 % de los c a s o s , con frecuencia con recuentos inferiores a 20 x 1 0 / 1 . Puede existir cierto grado de l e u c o c i t o s i s variable, a u n q u e g e n e r a l m e n t e discreta. Morfología de sangre periférica. P r e s e n c i a de a n e m i a h e m o l í t i c a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a c o n e s q u i s t o c i t o s i s , r e t i c u l o c i t o s y frecuente pres e n c i a de eritroblastos. 9

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Aspirado medular y biopsia ósea. M é d u l a ó s e a h i p e r c e l u l a r aunque c o n pocos cambios morfológicos. Es frecuente la hiperplasia megacariocítica como mecanismo compensador de la trombocitopenia. Pruebas de hemostasia. P o r lo general, los t i e m p o s de c o a g u l a c i ó n s o n n o r m a l e s . O c a s i o n a l m e n t e se observan signos de coagulopatía de cons u m o . E l fibrinógeno e s n o r m a l a u n q u e p u e d e verse l i g e r a m e n t e dism i n u i d o . E n e l m o m e n t o agudo d e l a e n f e r m e d a d p u e d e d e t e c t a r s e un a u m e n t o de los m u l t í m e r o s del factor v o n W i l l e b r a n d de m u y alto peso molecular. Bioquímica sérica. Suero. A l t e r a c i o n e s s e c u n d a r i a s a h e m o l i s i s intravascular con aumento de bilirrubina indirecta, descenso de haptog l o b i n a e i n c r e m e n t o de la LDH. S e c u n d a r i o al d a ñ o r e n a l , a u m e n t o de la urea y creatinina. En el brote agudo de la P T T pero no del S H U s e p u e d e detectar d i s m i n u c i ó n o a u s e n c i a d e l a m e t a l o p r o t e a sa A D A M T S 1 3 , r e s p o n s a b l e de la e s c i s i ó n de los m u l t í m e r o s de alto p e s o m o l e c u l a r . Orina. H e m a t u r i a , p r o t e i n u r i a y c i l i n d r u r i a frecuentes.

A l t e r a c i o n e s c o n g é n i t a s de la coagulación Enfermedad de von

Willebrand

La e n f e r m e d a d de von W i l l e b r a n d es un trastorno c o n g é n i t o de la coag u l a c i ó n m o t i v a d o por u n a a l t e r a c i ó n cuantitativa o cualitativa del factor von W i l l e b r a n d . Se trata del p r o b l e m a h e m o r r á g i c o hereditario (de transm i s i ó n a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e ) m á s frecuente. S e c o n o c e n tres tipos distintos de enfermedad, y dentro del tipo 2, cuatro subtipos diferentes, c u y o diagnóstico debe realizarse mediante sofisticadas técnicas en el laboratorio de c o a g u l a c i ó n . Hemograma. P u e d e a p a r e c e r a n e m i a e n s i t u a c i o n e s d e h e m o r r a g i a , a l igual que l e u c o c i t o s i s o t r o m b o c i t o s i s . Pruebas de hemostasia:

Hemofilia

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La h e m o f i l i a es un c o n j u n t o de t r a s t o r n o s c o n g é n i t o s de la c o a g u l a c i ó n que c o n d i c i o n a n u n a diátesis h e m o r r á g i c a m o t i v a d a p o r u n déficit de alguna de las proteínas i m p l i c a d a s en la h e m o s t a s i a . Se c o n o c e n tres tipos distintos de e n f e r m e d a d : la h e m o f i l i a A es u n a d e f i c i e n c i a de factor VIII, la h e m o f i l i a B es u n a deficiencia del factor I X , y la h e m o f i l i a C es u n a d e f i c i e n c i a del factor X I . Las dos p r i m e r a s se t r a n s m i t e n de m a n e r a r e c e s i v a ligada al c r o m o s o m a X y la tercera es a u t o s ó m i c a r eces i va. Hemograma. P u e d e a p a r e c e r a n e m i a e n s i t u a c i o n e s d e h e m o r r a g i a , a l igual que l e u c o c i t o s i s o t r o m b o c i t o s i s . Pruebas de hemostasia. Alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada, que se normaliza si se i n c u b a el p l a s m a del paciente con plasma de sujetos normales (figs. 2 8 - 1 0 y 2 8 - 1 1 ) . L a ñ o corrección del tiempo en un p a c i e n t e previamente diagnosticado de hemofilia debe indicar la p r e s e n c i a de un inhibidor. Se p u e d e determinar la titulación del factor mediante métodos coagulativos o cromogénicos para clasificar la h e m o filia en leve (< 1% de nivel del factor), moderada ( 1 - 5 % de nivel del factor) o severa (> 5% de nivel del factor). Hoy en día se realizan estudios genéticos e n c a m i n a d o s al diagnóstico genotípico y de la mutación.

TRASTORNOS TROMBÓTICOS La trombosis venosa profunda (TVP) y el e m b o l i s m o p u l m o n a r se c o n s i d e r a n h o y e n día dos m a n i f e s t a c i o n e s d e u n a m i s m a e n f e r m e d a d denominada tromboembolia venosa (TEV) o enfermedad tromboembólica venosa, p u d i e n d o aparecer aislada o c o n j u n t a m e n t e . A u n q u e las l o c a l i z a c i o n e s afectadas c o n m a y o r f r e c u e n c i a son las e x t r e m i d a d e s inferiores y las arterias p u l m o n a r e s , no se debe olvidar q u e t a m b i é n p u e d e n verse i m p l i c a d a s otras regiones c o m o las v e n a s de las e x t r e m i d a d e s superiores, los senos v e n o s o s cerebrales, el s i s t e m a v e n o s o m e s e n t é r i c o y portal o la v e n a central de la retina. La T E V es u n a enfermedad aguda c u y o desarrollo es el resultado de la c o n j u n c i ó n de m ú l t i p l e s factores sobre un p a c i e n t e en un m o m e n t o c o n creto. L o s factores de riesgo c l á s i c o s i n c l u y e n la i n m o v i l i z a c i ó n , cirugía, embarazo, puerperio, parálisis, e n c a r n a m i e n t o y e m p l e o de a n t i c o n c e p t i vos orales. Se trata de situaciones c u y a fisiopatología es c o m p l e j a y multifactorial, ya que p u e d e n participar s i m u l t á n e a m e n t e diferentes factores del sistema h e m o s t á t i c o , así c o m o anomalías vasculares y Teológicas. En otros casos la T E V tiene un claro c o m p o n e n t e hereditario, aparece en individuos de familias concretas c o n historia previa de trombosis, en sujetos j ó v e n e s y sin causa aparente. Estos casos son producidos por anomalías de la hemostasia, precisas y c l a r a me nte identificadas, consistentes en un defecto o disfunción de alguna de las proteínas involucradas en la h e m o s t a s i a . E n c u a l q u i e r c a s o , e l p r i m e r p a s o ante u n p a c i e n t e c o n t r o m b o s i s e s realizar una anamnesis lo más completa posible, incluyendo fecha y

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Figura 28-10 Esquema de la cascada de la coagulación donde se señalan los principales procesos que pueden alargar el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA).

Figura 28-11 Esquema de la cascada de la coagulación donde se señalan los principales procesos que pueden alargar el tiempo de protrombina (TP).

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l o c a l i z a c i ó n del e p i s o d i o t r o m b ó t i c o , e d a d del p a c i e n t e , factores desenc a d e n a n t e s , s i t u a c i o n e s previas d e riesgo t r o m b ó t i c o que h a p r e s e n t a d o y que no d e s e n c a d e n a r o n t r o m b o s i s , a n t e c e d e n t e s de t r o m b o e m b o l i s m o v e n o s o y / o arterial o de otros trastornos c o n p o s i b l e r e l a c i ó n c o n h i p e r c o a g u l a b i l i d a d (p. e j . , c o m p l i c a c i o n e s o b s t é t r i c a s ) , así c o m o a n t e c e d e n tes familiares de t r o m b o s i s .

Episodio t r o m b o e m b ó l i c o a g u d o En la a c t u a l i d a d m u c h a s de las pr uebas f u n c i o n a l e s de p r o t e í n a s que se d e b e n analizar p u e d e n verse afectadas debido al p r o p i o e p i s o d i o tromb ó t i c o o por el tratamiento anticoagulante. En el m o m e n t o i n i c i a l p u e d e n estudiarse los n i v e l e s p l a s m á t i c o s de h o m o c i s t e í n a y los a n t i c u e r p o s ant i c a r d i o l i p i n a así c o m o realizar un a n á l i s i s m o l e c u l a r del factor V L e i d e n y de la m u t a c i ó n G 2 0 2 1 0 A de la p r o t r o m b i n a . El resto de los estudios se deberían realizar al m e n o s 2 s e m a n a s después de finalizar el tratamiento a n t i c o a g u l a n t e oral. En caso de detectarse un déficit f u n c i o n a l de PC, PS o AT, h a y que realizar la c o r r e s p o n d i e n t e d e t e r m i n a c i ó n antigénica.

Episodio t r o m b o e m b ó l i c o a n t i g u o En p a c i e n t e s c o n a n t e c e d e n t e s previos de t r o m b o s i s v e n o s a y que en el m o m e n t o de la c o n s u l t a no siguen n i n g ú n tipo de tratamiento anticoagulante no existe n i n g ú n i m p e d i m e n t o para realizar el estudio c o m p l e t o . En aquellos p a c i e n t e s que siguen tratamiento anticoagulante oral se puede a p l i c a r el p r o t o c o l o del p a c i e n t e no a n t i c o a g u l a d o , salvo las determin a c i o n e s s e n s i b l e s a los d i c u m a r í n i c o s (PC, P S , r e s i s t e n c i a a la p r o t e í n a C activada, factor VIILC y a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o ) . Cabe plantearse la posibil i d a d de sustituir t e m p o r a l m e n t e el t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e oral p o r h e p a r i n a de bajo peso m o l e c u l a r durante 2 s e m a n a s y realizar e n t o n c e s la d e t e r m i n a c i ó n a n t i g é n i c a (no es p o s i b l e la f u n c i o n a l ) de PC y P S . En los pacientes anticoagulados con heparina se aplica el protocolo para el p a c i e n t e no a n t i c o a g u l a d o , salvo las d e t e r m i n a c i o n e s s e n s i b l e s a la h e p a r i n a : a n t i t r o m b i n a , a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o , r e s i s t e n c i a a la proteína C a c t i v a d a y factor VIII:C. N u e v a m e n t e la d e t e r m i n a c i o n e s de PC y PS deben ser antigénicas en lugar de las f u n c i o n a l e s . En los casos en que se detecte un factor de trombofilia hereditaria, está i n d i c a d o e s t u d i a r ú n i c a m e n t e el defecto d i a g n o s t i c a d o a los familiares r e l a c i o n a d o s b i o l ó g i c a m e n t e c o n el p a c i e n t e .

S í n d r o m e antifosfolípido E l s í n d r o m e antifosfolípido ( S A F ) e s u n c u a d r o c a r a c t e r i z a d o p o r l a a s o c i a c i ó n d e t r o m b o s i s d e l o c a l i z a c i ó n v e n o s a y / o arterial, abortos d e r e p e t i c i ó n , t r o m b o c i t o p e n i a y p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s a n t i f o s f o l í p i d o

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ ( A A F ) . E s t e c u a d r o p u e d e a p a r e c e r d e m a n e r a aislada, S A F p r i m a r i o , o a s o c i a d o a u n a serie de s i t u a c i o n e s c l í n i c a s , S A F s e c u n d a r i o , i n c l u y e n d o lupus e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o y otras c o n e c t i v o p a t í a s , e x p o s i c i ó n a diversos f á r m a c o s , s í n d r o m e d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a adquirida, i n f e c c i o n e s virales o b a c t e r i a n a s , s í n d r o m e s linfoproliferativos y p a r a p r o t e i n e m i a s , entre otros. S e p u e d e n d i s t i n g u i r diferentes A A F e n r e l a c i ó n c o n s u r e a c t i v i d a d e s p e c í f i c a para diferentes estructuras fosfolipídicas. El p r i m e r o identific a d o c o m o m a r c a d o r d e r i e s g o t r o m b ó t i c o fue e l a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o (AL) que interfiere in vitro c o n las pruebas de c o a g u l a c i ó n d e p e n d i e n t e s d e fosfolípidos. C o n p o s t e r i o r i d a d s e d e s c r i b i e r o n los a n t i c u e r p o s antic a r d i o l i p i n a (ACÁ) que c o n s t i t u y e n un grupo m u y heterogéneo en cuanto a su estructura y f u n c i ó n y que v a n dirigidos contra un c o m p l e j o c o n s t i tuido por formas insolubles de cardiolipina y u n a proteína p l a s m á t i c a c o n propiedades anticoagulantes, la (3 -glucoproteína I. R e c i e n t e m e n t e se h a n identificado A A F que r e c o n o c e n la protrombina, la t r o m b o m o d u l i n a y la a n e x i n a V. 2

U n 2 0 - 4 0 % d e los p a c i e n t e s d i a g n o s t i c a d o s d e S A F m u e s t r a n t r o m b o c i t o p e n i a , c u y a patogenia no está b i e n dilucidada. Es frecuente que las m u j e r e s c o n S A F p r e s e n t e n abortos d e r e p e t i c i ó n , p r e f e r e n t e m e n t e e n e l p r i m e r trimestre del e m b a r a z o .

Trastornos t r o m b ó t i c o s c o n g é n i t o s Hasta h a c e p o c o s a ñ o s , s e e n c o n t r a b a u n a c a u s a d e t r o m b o f i l i a h e r e ditaria e n a p r o x i m a d a m e n t e e l 1 5 % d e l o s e n f e r m o s s e l e c c i o n a d o s p o r presentar un episodio de T V P j u v e n i l y/o recurrente, y en m e n o s del 1 0 % d e l o s p a c i e n t e s c o n s e c u t i v o s n o s e l e c c i o n a d o s . Tras l o s ú l t i m o s descubrimientos es posible que en cerca de la mitad de los pacientes que sufren u n e p i s o d i o d e T E V p u e d a identificarse u n m a r c a d o r g e n é t i c o de trombofilia.

Déficit de antitrombina La a n t i t r o m b i n a (AT) es el i n h i b i d o r encargado de i n a c t i v a r la trombina y otras e n z i m a s de c o a g u l a c i ó n (factores X a , I X a , X l a , X l l a y c a l i c r e í n a , entre otros), lo q u e la c o n v i e r t e en u n o de los reguladores fisiológicos m á s i m p o r t a n t e s de la f o r m a c i ó n de fibrina. La d e f i c i e n c i a de AT se t r a n s m i t e d e m a n e r a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e . L a m a y o r í a d e los afectados son heter o c i g o t o s , c o n n i v e l e s d e A T q u e o s c i l a n entre 4 0 - 7 0 % , y s o n m u y raros los c a s o s d e h o m o c i g o t o s . E l riesgo d e T E V a s o c i a d o a l déficit d e A T e s 50 v e c e s superior que el riesgo de las p e r s o n a s sin déficit. Se d i s t i n g u e n dos t i p o s de d é f i c i t de AT: el t i p o I se c a r a c t e r i z a p o r u n a d i s m i n u c i ó n paralela de la actividad funcional y del n i v e l antigénico de la p r o t e í n a , c o m o c o n s e c u e n c i a de u n a d i s m i n u c i ó n de su síntesis; el tipo II c u r s a c o n d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i d a d f u n c i o n a l y n i v e l e s antigén i c o s n o r m a l e s , c o m o e x p r e s i ó n d e u n a a l t e r a c i ó n f u n c i o n a l d e l a mole-

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cula. L o s defectos f u n c i o n a l e s que afectan s o l a m e n t e al sitio de u n i ó n a la h e p a r i n a c o n f i e r e n m e n o r riesgo de TEV. C o m o se ha s e ñ a l a d o , el déficit h o m o c i g o t o es una situación rara y casi e x c l u s i v a del tipo II con defecto en el lugar de u n i ó n a la h e p a r i n a ; estos p a c i e n t e s t i e n e n h i s t o ria de T V P y t r o m b o s i s arterial que c o m i e n z a en la infancia. En m u c h o s de estos c a s o s se c o n o c e el defecto m o l e c u l a r del gen de la AT responsab l e del déficit.

Déficit de proteína C La p r o t e í n a C (PC) es u n a g l u c o p r o t e í n a v i t a m i n a K d e p e n d i e n t e , que se sintetiza en el hígado y es activada en la m e m b r a n a de las células e n d o t e l i a l e s p o r e l c o m p l e j o t r o m b i n a - t r o m b o m o d u l i n a . L a P C activada (PCA) i n a c t i v a los factores Va y V i l l a d e t e n i e n d o de ese m o d o la coagul a c i ó n a través de su a c c i ó n proteolítica. Para ser eficaz, la P C A n e c e s i t a formar u n c o m p l e j o e n l a s u p e r f i c i e d e l a m e m b r a n a c o n l a p r o t e í n a S . La d e f i c i e n c i a de PC es un defecto de t r a n s m i s i ó n a u t o s ó m i c a d o m i nante, aunque algunos estudios recientes en homocigotos han demostrado un patrón de h e r e n c i a que puede ser a u t o s ó m i c o recesivo. La incidencia de la deficiencia de PC en pacientes con T E V no seleccionados es del 3 % . El déficit de PC se a s o c i a c o n u n a e l e v a c i ó n del riesgo de T E V entre 2 y 6 v e c e s . D e s d e el p u n t o de v i s ta f e n o t í p i c o se p u e d e n distinguir dos t i p o s de déficit de PC. En el t i p o I h a y u n a d i s m i n u c i ó n p a r a l e l a de la a c t i v i d a d f u n c i o n a l y d e l n i v e l a n t i g é n i c o , m i e n t r a s q u e en el t i p o II la r e d u c i d a a c t i v i d a d f u n c i o n a l contrasta c o n los n i v e l e s a n t i g é n i c o s n o r m a l e s c o m o e x p r e s i ó n de la e x i s t e n c i a de u n a m o l é c u l a anormal. En el tipo I es rara la p r e s e n c i a de p e q u e ñ a s d e l e c i o n e s o i n s e r c i o n e s , s i e n d o m u c h o m á s frec u e n t e s las m u t a c i o n e s p u n t u a l e s , que e n u n a t e r c e r a parte d e los c a s o s se p r o d u c e n en el d i n u c l e ó t i d o CpG. En el tipo II el defecto c o n s i s t e en una mutación habitualmente localizada en zonas funcionalmente relevantes de la m o l é c u l a , c o m o el centro activo, el lugar de u n i ó n al c a l c i o o al sustrato o la z o n a de i n t e r a c c i ó n c o n la t r o m b o m o d u l i n a , entre otras.

Déficit de proteína S La p r o t e í n a S ( P S ) , el p r i n c i p a l c o f a c t o r de la P C A , es u n a g l u c o p r o t e í n a v i t a m i n a K d e p e n d i e n t e . La PS a u m e n t a la afinidad de la P C A por los fosfolípidos c o n carga negativa, f o r m a n d o u n c o m p l e j o P C A - P S que se u n e a la m e m b r a n a y h a c e que los factores Va y V i l l a sean m á s a c c e s i b l e s a la a c c i ó n p r o t e o l í t i c a de la P C A . La d e f i c i e n c i a de PS es un trastorno hereditario de t r a n s m i s i ó n autosómica dominante. D e s d e u n p u n t o d e v i s t a f e n o t í p i c o , l a s u b c l a s i f i c a c i ó n d e l a s def i c i e n c i a s d e P S e s m u c h o m á s c o m p l e j a q u e l a d e A T o P C . H o y s e rec o n o c e n tres t i p o s f e n o t í p i c o s d i s t i n t o s . E l t i p o I s e c a r a c t e r i z a p o r d i s m i n u c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n a n t i g é n i c a de PS t o t a l y l i b r e y de la actividad funcional. El tipo II tiene niveles antigénicos normales de PS

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total y l i b r e y d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i d a d f u n c i o n a l . P o r ú l t i m o , el tipo III c u r s a con n i v e l e s n o r m a l e s de PS total y r e d u c c i ó n de la c o n c e n tración a n t i g é n i c a de PS libre y de la a c t i v i d a d f u n c i o n a l . R e c i e n t e m e n t e se ha d e s c r i t o que los tipos I y III reflejan u n a m i s m a c a u s a g e n é t i c a , por l o que c o n v e n d r í a h a b l a r d e dos tipos d e d e f i c i e n c i a d e P S , u n o c u a n t i tativo (tipo I ) , c o n d i s m i n u c i ó n de PS libre a n t í g e n o y a c t i v i d a d funcion a l , y u n d e f e c t o f u n c i o n a l ( t i p o II) c o n d i s m i n u c i ó n d e a c t i v i d a d y n i v e l e s n o r m a l e s de a n t í g e n o ; el tipo I t e n d r í a dos s u b t i p o s c a r a c t e r i z a dos por presentar n i v e l e s n o r m a l e s o bajos de PS total. La c a r a c t e r i z a c i ó n m o l e c u l a r d e las d e f i c i e n c i a s d e P S r e s u l t a m u c h o m á s c o m p l e j a que l a d e P C , p o s i b l e m e n t e p o r l a e s t r u c t u r a g e n é t i c a p a r t i c u l a r que p r e s e n t a esta p r o t e í n a . S e h a n d e s c r i t o dos g r a n d e s d e l e c i o n e s e n p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a tipo I y d i f e r e n t e s m u t a c i o n e s p u n t u a l e s o p e q u e ñ a s i n s e r c i o n e s o d e l e c i o n e s en otros p a c i e n t e s de diferentes tipos.

Factor V Leiden En 1 9 9 3 D a h l b a c k d e m o s t r ó que el t i e m p o de t r o m b o p l a s t i n a parcial a c t i v a d o ( T T P A ) tras l a a d i c i ó n d e P C A s e a l a r g a b a m e n o s e n a l g u n o s p a c i e n t e s c o n a n t e c e d e n t e s p e r s o n a l e s y f a m i l i a r e s de T E V que en sujetos n o r m a l e s . A este n u e v o defecto c o n g é n i t o se le d e n o m i n ó r e s i s t e n c i a a la P C A ( R P C A ) . P o c o t i e m p o m á s tarde se d e m o s t r ó que, en a p r o x i m a damente el 8 0 % de los casos, la alteración responsable de la R P C A es u n a s u s t i t u c i ó n en la m o l é c u l a del factor V de la arginina en la p o s i c i ó n 5 0 6 p o r g l u t a m i n a ( A r g G l n ) , m u t a c i ó n que fue d e n o m i n a d a factor V L e i d e n (fig. 2 8 - 1 2 ) . E s t a s u s t i t u c i ó n e s l a c o n s e c u e n c i a d e u n a m u t a c i ó n 5 0 6

Figura 28-12 A la izquierda se muestra la inactivación normal de la coagulación mediante la proteolisis del factor Va. La PCA inactiva el factor Va mediante una proteotisis ordenada, rompiendo secuencialmente los enlaces en posición Arg 506, Arg 306 y Arg 679. A la derecha, en los sujetos portadores de la mutación del factor V Leiden, la sustitución de Arg por Glu en la posición 506 condiciona una resistencia a la acción proteolitica de la PCA, a lo que sigue una activación prolongada de la coagulación.

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p u n t u a l (G p o r A) en el n u c l e ó t i d o 1 6 9 1 del gen del factor V (fig. 2 8 - 1 ) . La s u s t i t u c i ó n de la A r g 5 0 6 G l u en el factor V L e i d e n p r o v o c a u n a resist e n c i a de esta m o l é c u l a a la degradación p o r la P C A (fig. 2 8 - 1 2 ) . La m u t a c i ó n del gen del factor V se t r a n s m i t e de m a n e r a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e y e x i s t e n v a r i o s c a s o s de s u j e t o s h o m o c i g o t o s en los q u e el riesgo de padecer T E V es más de 90 veces superior al de la población normal. Mutación G20210A

de la protrombina

La p r o t r o m b i n a (factor II) es el p r e c u r s o r de la t r o m b i n a , u n a e n z i m a a b s o l u t a m e n t e c l a v e en el b a l a n c e p r o c o a g u l a n t e - a n t i c o a g u l a n t e , ya que si, p o r u n a parte p o t e n c i a l a c o a g u l a c i ó n , p o r otra p r o m u e v e l a a n t i c o a g u l a c i ó n a tr a v é s de la p r o t e í n a C y a d e m á s t i e n e a c c i ó n a n t i f i b r i n o l í tica. En 1 9 9 6 se describió una variante genética de la protrombina a s o c i a d a a u n r i e s g o tres v e c e s s u p e r i o r d e p a d e c e r T E V . L a a n o m a l í a c o n s i s t e e n u n a m u t a c i ó n ( G p o r A ) e n e l n u c l e ó t i d o 2 0 2 1 0 del g e n (fig. 2 8 - 1 3 ) . E s t a variante se a s o c i a c o n un a u m e n t o de los n i v e l e s de prot r o m b i n a e n p l a s m a , q u e p u e d e ser r e s p o n s a b l e del a u m e n t o del riesgo de T E V (fig. 2 8 - 1 4 ) .

Otros factores de riesgo Hiperhomocistinemia La h o m o c i s t e í n a es un derivado de la conversión m e t a b ó l i c a de la m e tionina. Ciertos defectos hereditarios o situaciones adquiridas p u e d e n causar h i p e r h o m o c i s t i n e m i a grave (> 1 0 0 pmol/1), m o d e r a d a ( 2 5 - 1 0 0 pmol/1) o leve (16-24 pmol/1). La causa más frecuente de h i p e r h o m o c i s t i n e m i a grave e s e l d é f i c i t h o m o c i g o t o d e l a e n z i m a c i s t a t i o n i n a - p - s i n t a s a . U n p e q u e ñ o n ú m e r o de c a s o s se a s o c i a n al déficit h o m o c i g o t o de la e n z i m a metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La hiperhomocistinemia m o d e r a d a o l e v e se e n c u e n t r a en sujetos c o n defectos g e n é t i c o s y en trastornos adquiridos. Entre los factores adquiridos destaca el déficit de c o n sumo de determinadas v i t a m i n a s , c o m o B , B , y ácido fólico. En 1 9 8 8 se d e s c r i b i ó u n a variante t e r m o l á b i l d e l a e n z i m a M T H F R , d e t r a n s m i s i ó n a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , p r o d u c i d a por u n a m u t a c i ó n puntual (C por T) en el nucleótido 6 7 7 que provoca la sustitución de valina por alanina en la p o s i c i ó n 2 2 3 ( A l a V a l M T H F R ) . N o está d e m o s t r a d o que esta v a r i a n t e por s í m i s m a c o n s t i t u y a u n factor d e riesgo para l a T E V , a u n q u e p o d r í a serlo a s o c i a d a a algún déficit v i t a m í n i c o . 6

12

2 2 3

Factor

VIII

Los n i v e l e s elevados de factor VIII coagulante se han identificado r e c i e n t e m e n t e c o m o factor de riesgo para el TEV. E s t o s n i v e l e s el evados s o n f r e c u e n t e s , e n c o n t r á n d o s e h a s t a e n u n 1 0 % d e los s u j e t o s e n l a p o b l a c i ó n general, y en el 2 5 % de los pacientes c o n TEV. A u n q u e no

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Figura 28-13 Diagnóstico de la mutación C20210A de la protrombina. Se emplea ADN obtenido de la capa leucocitaria de sangre periférica. El fragmento del gen a estudiar se amplifica mediante PCR y el producto de ésta se digiere con una enzima de restricción (para el factor V Leiden se emplea la enzima Hincl III), que fragmenta el producto de la PCR de distinta manera en función de la presencia o ausencia de la mutación. El producto de la digestión se diluye en un gel de electroforesis para observar, en función de su distinto peso molecular, el patrón de las bandas obtenido tras la digestión con la enzima de restricción.

Figura 28-14 La variante 202 WA se ha asociado con la presencia de mayores niveles de protrombina (molécula precursora de la trombina, molécula clave en el balance hemostático) en plasma, que pueden ser responsables de un aumento del riesgo trombótico, aunque el mecanismo exacto aún no ha sido completamente aclarado. TEV, tromboembolismo venoso.

están descritos todavía todos los factores genéticos que determinan los n i v e l e s p l a s m á t i c o s i n d i v i d u a l e s d e factor VIII, s e sabe q u e t a n t o e l grupo sanguíneo c o m o el n i v e l de factor v o n W i l l e b r a n d regulan d i c h o s nivel e s . P o r eso p a r e c e q u e é s t o s s o n t a m b i é n factores d e r i e s g o p a r a l a T E V : las p e r s o n a s c o n g r u p o s a n g u í n e o n o - 0 t i e n e n u n i n c r e m e n t o d e l r i e s g o de d o s v e c e s r e s p e c t o a l o s sujetos c o n otros g r u p o s A B O , y l a s p e r s o n a s c o n u n o s n i v e l e s d e factor v o n W i l l e b r a n d s u p e r i o r e s a 1 5 0 U / d l p r e s e n tan un riesgo tres veces m a y o r que aquellas personas con n i v e l e s inferiores a 1 0 0 U/dl.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Chanarin I. Laboratory haematology. An account of laboratory techniques. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1989. Feliu E, Aguilar JA, Woessner S, Rozman M, Florensa L, San Miguel JF, et al. Principios generales de la exploración del enfermo con una hemopatía. En: Forreras Rozman, editor. Medicina interna. 14? ed. Madrid: Harcourt; 2 0 0 0 . p. 1831-64. Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, et al. Hematology. Basic principles and practice. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Inc. Churchill Livingstone; 2005. R o c h a E, Hermida J, Panizo C. Tromboembolismo venosos y trombofilia congenita. En: Manejo práctico del paciente con tromboembolismo venoso. B a r c e l o n a : A c c i ó n Médica; 2002. p. 309-22. Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives Corrons IL, Castillo R, Woessner S. Hematología clínica. 4? ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2 0 0 1 . Sanz MA, Carreras E. Manual práctico de hematología clínica. 2? ed. Collbató: Antares; 2005.

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Capítulo

EL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES ENDOCRINOLOGÍAS E. Santos, J. C. Galofré

ACROMEGALIA/GIGANTISMO Laboratorio. L o s e f e c t o s a n t i i n s u l í n i c o s de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o (GH) p u e d e n c a u s a r i n t o l e r a n c i a h i d r o c a r b o n a d a e i n c l u s o d i a b e t e s m e l l i t u s que r e q u i e r a i n s u l i n o t e r a p i a . T a m b i é n p u e d e e x i s t i r h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a (tipo I V ) , h i p e r c a l c i u r i a e h i p e r c a l c e m i a . La a p a r i c i ó n de esta ú l t i m a a l t e r a c i ó n obliga a descartar h i p e r p a r a t i r o i d i s m o . Hormonas. El d i a g n ó s t i c o de a c r o m e g a l i a se b a s a en la d e m o s t r a c i ó n de u n a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a de GH m a y o r de 1 n g / m l ( I R M A ) o 2 n g / m l (RÍA) tras la sobrecarga oral de glucosa (75 g) y en c o n c e n t r a c i o n e s b á s a l e s e l e v a d a s de IGF-I ( s o m a t o m e d i n a C) c o n r e s p e c t o a los v a l o r e s n o r m a l e s para edad y sexo. Es frecuente encontrar su princ i p a l p r o t e í n a transportadora ( I G F - B P 3 ) elevada. T a m b i é n s e h a descrito a u s e n c i a de s u p r e s i b i l i d a d de GH tras sobrecarga oral de g l u c o s a en anorexia nerviosa y malnutrición. Al interpretar los niveles de I G F - I se debe t e n e r en c u e n t a que están e l e v a d o s f i s i o l ó g i c a m e n t e en la p u b e r t a d y el e m b a r a z o , y d i s m i n u i d o s en n u m e r o s a s p a t o l o g í a s crónicas y desnutrición. En c a s o s de dificultad d i a g n ó s t i c a se p u e d e utilizar el test de TRH ( 2 0 0 - 3 0 0 |xg d e l a h o r m o n a l i b e r a d o r a d e l a t i r o t r o p i n a ( T R H ) v í a i n t r a v e n o s a c o n d e t e r m i n a c i o n e s b á s a l e s y a los 20 y 60 m i n u t o s ) . En e l 5 0 % d e los a c r o m e g á l i c o s s e p r o d u c e u n a e l e v a c i ó n d e G H (increm e n t o sobre la basal S: 5 n g / m l ) tras la a d m i n i s t r a c i ó n de T R H . La c o n c e n t r a c i ó n de GH tanto en situación basal c o m o a c u a l q u i e r m o m e n t o del día s u e l e estar e l e v a d a e n p a c i e n t e s c o n a c r o m e g a l i a . D e b e t e n e r s e e n c u e n t a que las c o n c e n t r a c i o n e s d e G H p u e d e n fluctuar desde n i v e l e s i n d e t e c t a b l e s hasta 5 n g / m l debido a la naturaleza pulsátil de su s e c r e c i ó n . En los rarísimos casos en los que se s o s p e c h e que el origen no es hipofisario se p u e d e realizar u n a d e t e r m i n a c i ó n de la h o r m o n a liberado-

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ra del c r e c im ie n t o (GHRH), habitualmente m u y elevada en el caso de sec r e c i o n e s ectópicas (p. ej., por tumores n e u r o e n d o c r i n o s de páncreas). A l r e d e d o r del 3 0 % d e l o s p a c i e n t e s p r e s e n t a n hiperprolactinemia debido a la c o m p r e s i ó n del tallo que d i s m i n u y e el t o n o dopaminérgico o b i e n porque el tumor hipofisario también sea capaz de p r o d u c i r p r o la c ti n a . Aspectos clínicos. La c a u s a m á s f r e c u e n t e de a c r o m e g a l i a es la p r e s e n c i a de un t u m o r hipofisario p r o d u c t o r de GH. P o r este m o t i v o es posib l e e n c o n t r a r s í n t o m a s y signos c l í n i c o s derivados del e x c e s o de GH ( c r e c i m i e n t o de partes acras, s í n d r o m e de t ú n e l c a r p i a n o , h i p e r h i d r o sis, h i p e r t e n s i ó n arterial) u otros debidos al efecto m a s a q u e p r o d u c e e l t u m o r hipofisario (cefalea, d i p l o p í a ) . T a m b i é n h a y que realizar u n e c o c a r d i o g r a m a (la a c r o m e g a l i a se a s o c i a a hipertrofia del v e n t r í c u l o izquierdo) y a que e l 6 0 % d e l o s p a c i e n t e s f a l l e c e n p o r c a u s a s cardiov a s c u l a r e s ( h i p e r t e n s i ó n arterial, m i o c a r d i o p a t í a a c r o m e g á l i c a , insuf i c i e n c i a cardíaca).

DÉFICIT DE H O R M O N A DE C R E C I M I E N T O Laboratorio. S i n a l t e r a c i o n e s e s p e c í f i c a s , p u e d e e x i s t i r d i s l i p e m i a ( a u m e n t o d e l i p o p r o t e í n a s d e b a j a d e n s i d a d [LDL] c o n d e s c e n s o d e l i p o p r o t e í n a s d e a l t a d e n s i d a d [HDL]) e h i p e r i n s u l i n e m i a e n e l p a c i e n t e adulto. Hormonas. C o m o la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o se segrega de m o d o pulsátil, para diagnosticar su déficit se deben realizar dos tests de e s t i m u l a c i ó n de GH en r e s p u e s t a a secretagogos e s p e c í f i c o s , c o n s i d e r á n d o s e diagn ó s t i c a u n a c o n c e n t r a c i ó n de GH tras e s t í m u l o < 3 n g / m l en el caso de los adultos y < 5 n g / m l en la i n f a n c i a (entre 5 y 10 n g / m l , déficit parc i a l ) . S e c o n s i d e r a q u e l a h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a e s l a p r u e b a d e ref e r e n c i a . Otras p r u e b a s s o n ( a r g i n i n a + G H R H ) , (arginina + L - d o p a ) , L-dopa, glucagón o clonidina, no siendo esta última útil en la edad adulta. T a m b i é n e x i s t e un d e s c e n s o en la c o n c e n t r a c i ó n de factor de c r e c i m i e n t o i n s u l i n o i d e tipo 1 (IGF-I) para edad y s e x o . Si existe enfermedad hipofisaria a s o c i a d a o m á s de tres ejes h o r m o nales hipofisarios afectados en p r e s e n c i a de un descenso de IGF-I, algunos autores c o n s i d e r a n que no es preciso realizar test de e s t i m u l a c i ó n . Los pacientes con e n a n i s m o tipo Laron se caracterizan por ser i n s e n s i b l e s a la GH debido a a l t e r a c i o n e s en la p r o d u c c i ó n de I G F - I , b i e n por defectos del r e c e p t o r de GH o a n i v e l p o s t r e c e p t o r . P o r este motivo presentan niveles plasmáticos elevados de GH con disminuc i ó n de IGF-I e I G F - B P 3 . Si se sospecha una disfunción neurosecretora de GH es preciso t o m a r m u e s t r a s en el p e r í o d o n o c t u r n o c a d a 20 m i n u t o s y si el valor m e d i o es ^ 3,5 n g / m l es c o m p a t i b l e c o n este diagnóstico. Aspectos clínicos. D e b e s o s p e c h a r s e de la e x i s t e n c i a de un d é f i c i t de h o r m o n a de c r e c i m i e n t o en un n i ñ o c u a n d o la talla es inferior al perc e n t i l 3, la v e l o c i d a d de c r e c i m i e n t o es i n f e r i o r a 4 cm a n u a l e s y

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existe e d a d ósea retrasada. La s i n t o m a t o l o g í a en el adulto es m á s i n e s p e c í f i c a : a u m e n t o de grasa c o r p o r a l y a b d o m i n a l , d i s m i n u c i ó n de la masa muscular, piel seca, intolerancia al ejercicio, depresión.

HIPERPROLACTINEMIA Laboratorio. La b i p e r p r o l a c t i n e m i a p u e d e p r o d u c i r a u m e n t o en la prod u c c i ó n e s t e r o i d e a g o n a d a l (estradiol, p r o g e s t e r o n a , t e s t o s t e r o n a ) y en la p r o d u c c i ó n adrenal de sulfato de d e s b i d r o e p i a n d r o s t e r o n a (DHEAS). Hormonas. Se define b i p e r p r o l a c t i n e m i a c u a n d o las cifras son s u p e r i o res a 20 n g / m l en v a r o n e s o 25 n g / m l en m u j e r e s (en éstas debe determ i n a r s e en fase folicular p r e c o z ) . Valores superiores a 2 0 0 - 3 0 0 n g / m l babitualmente son sugestivos de un macroprolactinoma. Cuando la cifra e s i n f e r i o r a 2 0 0 n g / m l e x i s t e n d i v e r s a s c a u s a s : m i c r o p r o l a c t i noma, compresión de tallo, farmacológica, bipotiroidismo, hiperandrogenismo funcional ovárico, etc. En casos de biperprolactinemia leve y ausencia de a d e n o m a visible en la r e s o n a n c i a m a g n é t i c a se p u e d e realizar u n test d i n á m i c o m e d i a n t e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e antagonistas d o p a m i n é r g i c o s ( m e t o c l o p r a m i d a ) . S e d e t e r m i n a n p r o l a c t i n a y t i r o t r o p i n a ( T S H ) b á s a l e s y a los 30 y 60 m i n u t o s tras la i n y e c c i ó n i n t r a v e n o s a de 10 mg de m e t o c l o p r a m i d a . En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s la concentración de prolactina aumenta en un 1 0 0 % . Sin embargo, no sucede así cuando existe un m i c r o p r o l a c t i n o m a y babitualmente se a c o m p a ñ a de un i n c r e m e n t o absoluto de la c o n c e n t r a c i ó n de T S H de 2 |xU/ml, que refleja un a u m e n t o en el tono d o p a m i n é r g i c o . Si no aumentan ni la concentración de prolactina ni la de T S H , existe una c o m p r e s i ó n del tallo bipofisario o b i e n una d i s m i n u c i ó n del tono d o p a m i n é r g i c o d e origen f a r m a c o l ó g i c o . L a a n a m n e s i s , l a m a g n i t u d de la b i p e r p r o l a c t i n e m i a y la r e s o n a n c i a m a g n é t i c a de la región selar c o n t r i b u y e n a clarificar el d i a g n ó s t i c o . Causas de hiperprolactinemia Fisiológicas: embarazo, lactancia, estrés, sueño, ingestión de alimento, etc. Fármacos Enfermedad hipotálamo-hipofisaria Tumor hipoñsario Enfermedad hipotal árnica Sección del tallo Hipotiroidismo Síndrome del ovario poliquístico o hiperandrogenismo funcional ovárico Insuficiencia renal o hepática Lesiones torácicas: herpes, cirugía Idiopática Aspectos clínicos. La c a u s a m á s f r e c u e n t e es la f a r m a c o l ó g i c a (v. t a b l a en el apartado de p r u e b a s f u n c i o n a l e s ) . L o s s í n t o m a s m á s frecuentes

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son alteraciones menstruales en la mujer y disfunción eréctil en el varón. Cuando existe discordancia entre los valores de prolactina y los datos clínico-radiológicos conviene determinar si existe macroprolactinemia (precipitación con polietilenglicol, cromatografía).

HIPOPITUITARISMO Laboratorio. Hiponatremia, hiperpotasemia, hipercolesterolemia. Hormonas. El hipopituitarismo puede ser parcial o total, según el número de ejes hormonales que se encuentran afectados. Los pacientes con adenomas hipofisarios no funcionantes suelen presentar una afectación progresiva de los distintos ejes, siendo habitual que en primer lugar se afecte el eje somatotropo y gonadotropo. Posteriormente se afectan los ejes tirotropo y corticotropo. Habitualmente las determinaciones básales de las distintas hormonas son suficientes para realizar el diagnóstico. Según los ejes afectados, puede encontrarse: cortisol basal (08:00) < 3 pg/dl o respuesta de cortisol tras hipoglucemia insulínica con cortisol < 18 pg/dl asociado a concentraciones de hormona adrenocorticotropa (ACTH) indetectables o disminuidas. TSH habitualmente normal o suprimida asociada a una concentración de tiroxina (T ) libre por debajo de la normalidad. Concentraciones de 17|3-estradiol/testosterona descendidas, con gonadotropinas (LH, FSH) prácticamente indetectables. IGF-I por debajo del límite inferior considerado para edad y sexo. Algunos autores defienden la realización del megatest combinando la hipoglucemia insulínica (estimula GH, PRL y ACTH) con TRH (estimula TSH y PRL) y LHRH (estimula FSH y LH). Si la respuesta de las hormonas hipofisarias es adecuada es posible que el origen sea hipotalámico. En este último caso la concentración de prolactina estaría elevada. 4

Determinaciones básales en el hipopituitarismo

Cortisol basal (08:00 h) < 3 u.g/dl o estimulado tras hipoglucemia insulínica < 18 u.g/dl con ACTH indetectable o disminuida T libre disminuida con TSH indetectable o disminuida Estradiol/testosterona disminuidos con disminución asociada de LH/FSH Disminución de IGF-I para edad y sexo Prolactina aumentada en origen hipotalámico y disminuida si es hipofisario Si existe afectación de la neurohipófisis, posible hipematremia con aumento de osmolaridad en plasma y poliuria hipotónica (diabetes insípida) 4

Aspectos clínicos. El hipopituitarismo se suele desarrollar lentamente. Se debe descartar en aquellos pacientes con tumores hipotalámicos o hipofisarios, enfermedades inflamatorias o granulomatosas, en aquellos con antecedente de radioterapia, traumatismo o cirugía en la zona periselar y en mujeres con antecedente de parto muy hemorrágico.

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DIABETES INSÍPIDA

Laboratorio, E l i m i n a c i ó n de gran v o l u m e n de o r i n a d i l u i d a (en general, m á s de 30 m l / k g en 24 horas, c o n u n a o s m o l a r i d a d u r i n a r i a inferior a 3 0 0 m O s m / k g y u n a d e n s i d a d inferior a 1 . 0 1 0 ) . En general, u n a c o n c e n t r a c i ó n de s o d i o p l a s m á t i c o m a y o r de 1 4 3 n m o l / 1 a s o c i a d a a u n a o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a superior a 2 9 5 m O s m / k g h a c e n p o c o probab l e q u e s e trate d e u n a p o t o m a n í a . S i s e p r i v a d e agua a l e n f e r m o s e p r o v o c a u n a i n t e n s a h e m o c o n c e n t r a c i ó n ( e l e v a c i ó n d e sodio p l a s m á t i c o , o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a elevada). Hormonas. La prueba de deprivación hídrica y la administración de vasopresina s o n e l e m e n t o s clave en el diagnóstico diferencial. En esta tabla se m u e s t r a n los valores de los distintos p a r á m e t r o s tras la depriv a c i ó n h í d r i c a y la posterior a d m i n i s t r a c i ó n de h o r m o n a antidiurética (ADH) en las distintas s i t u a c i o n e s p o s i b l e s .

Diagnóstico

Osm. orina (mOsm/kg)

Densidad orina

Osm. plasma (mOsm/kg)

Osm. orina tras ADH (mOsm/kg)

Normal DI parcial DI total DI neff ogénica

800-1.500 250-500 100-200 100-200

> 1.015 < 1.015 < 1.010 < 1.010

288-291 295-305 310-320 310-320

80% 2 9 5 m O s m / k g y el sodio plasmático > 1 4 5 mEq/1. Debe tenerse p r e c a u c i ó n en aquellas personas c o n dificultad para h a c e r frente a u n a sobrecarga hidrosalina (insuficiencia cardíaca). En caso de diabetes insípida nefrogénica y p o l i d i p s i a primaria, la liberación de A D H en respuesta a la hipertonicidad es normal, mientras que en la diabetes i n s í p i d a central se p r o d u c e un aumento n u l o e i n c l u s o u n a d i s m i n u c i ó n en la s e c r e c i ó n de A D H a pesar del e s t í m u l o c o n suero salino h i p e r t ó n i c o . Aspectos clínicos. A n t e un cuadro de p o l i u r i a se debe e x a m i n a r si e x i s t e h i p e r g l u c e m i a o h i p e r c a l c e m i a que o c a s i o n e n u n a p o l i u r i a o s m ó t i c a . La m a y o r í a de los cuadros de diabetes i n s í p i d a c r a n e a l son adquiridos ( i n f e c c i o n e s , t r a u m a t i s m o s , t u m o r e s primarios o m e t a s t á s i c o s ) o iatrogénicos (poscirugía). S i e m p r e se debe preguntar al paciente si toma

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l i t i o , d e m e c l o c i c l i n a o b a r b i t ú r i c o s , ya q u e p u e d e n originar u n a diab e t e s i n s í p i d a n e f f ogénica. F á r m a c o s que influyen s o b r e l a s e c r e c i ó n o a c c i ó n d e l a v a s o p r e s i n a Estimula

Inhibe

Secreción

Nicotina Apomorfina Adrenalina Vincristina Naloxona

Haloperidol Morfina Alcohol Glucocorticoides Noradrenalina

Acción

Clorpropamida Clofibrato Carbamazepina

Litio Tetraciclina Barbitùricos Platino Ifosfamida

C a u s a s de diabetes i n s í p i d a (DI) DI craneal

DI nefrogénica

Familiar

Autosómica dominante o recesiva Autosómica recesiva ligada al sexo Síndrome de Wolfram (DIDMOAD)

Adquirida

Idiopàtica Metástasis (pulmón, mama) Granulomatosis Traumatismos Cirugía

Insuficiencia renal crónica Metabolica: hipopotasemia, hipercalcemia Osmótica: uropatía obstructiva, potomanía Litio, demeclociclina, barbitúricos

S Í N D R O M E D E S E C R E C I Ó N I N A D E C U A D A D E A D H (SIADH) Laboratorio. En este s í n d r o m e se e n c u e n t r a h i p o n a t r e m i a c o n h i p o s m o laridad del p l a s m a , debido a la d i l u c i ó n del m e d i o i n t e r n o , j u n t o c o n un aumento de la osmolaridad urinaria (osmolaridad plasmática < o s m o l a r i d a d u r i n a r i a ) y n a t r i u r i a > 20 m E q / 1 . P o r d e f i n i c i ó n , no p u e d e d i a g n o s t i c a r s e S I A D H h a s t a q u e n o s e haya e x c l u i d o l a e x i s t e n c i a de e s t í m u l o s no o s m ó t i c o s u otras e n f e r m e d a d e s que alteren la e l i m i n a c i ó n d e agua l i b r e , c o m o l a i n s u f i c i e n c i a a d r e n a l , e l h i p o t i r o i d i s m o o la i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a , r e n a l o c a r d í a c a . En o c a s i o n e s c o e x i s t e h i p o u r i c e m i a p o r u n a maj^or p é r d i d a r e n a l de á c i d o ú r i c o y por el c o m p o n e n t e d i l u c i o n a l del m e d i o interno. Hormonas. Si se m i d e n (no es n e c e s a r i o para el diagnóstico) las c o n c e n t r a c i o n e s d e A D H s o n i n a p r o p i a d a m e n t e e l e v a d a s p a r a e l grado d e hipoosmolaridad plasmática.

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Aspectos clínicos. No t o d a s l a s h i p o n a t r e m i a s a s o c i a d a s a un p r o c e s o t u m o r a l s e d e b e n a S I A D H ; d e b e n d e s c a r t a r s e s i e m p r e otras c a u s a s p o t e n c i a l m e n t e tratables, c o m o las n á u s e a s , o investigar si se ha a d m i n i s t r a d o v i n c r i s t i n a (el S I A D H s u e l e p e r s i s t i r 2 s e m a n a s tras la s u s p e n s i ó n ] o c i c l o f o s f a m i d a ( p e r s i s t e a l r e d e d o r d e 2 0 h o r a s tras la s u s p e n s i ó n ) . No se debe olvidar descartar i n s u f i c i e n c i a adrenal en p r e s e n c i a de v ó m i t o s , e l e v a c i ó n de la natriuria e h i p o n a t r e m i a .

H I P E R C O R T I S O L I S M O (síndrome y e n f e r m e d a d de Cushing) Laboratorio. En el h e m o g r a m a es p o s i b l e detectar poliglobulia, l e u c o c i t o s dentro de la n o r m a l i d a d o l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia, p e r o habitualmente con linfopenia y eosinopenia absolutas. Como consecuencia del efecto m i n e r a l o c o r t i c o i d e p u e d e existir a l c a l o s i s h i p o p o t a s é m i c a e h i p e r n a t r e m i a . El a u m e n t o de cortisol i n c r e m e n t a la g l u c o n e o g é n e sis y no es i n f r e c u e n t e q u e e x i s t a d i a b e t e s m e l l i t u s en p r e s e n c i a de importante insulinorresistencia Hormonas. El v a l o r de c o r t i s o l p l a s m á t i c o a l a s 8 : 0 0 h de la m a ñ a n a p u e d e estar e l e v a d o , p e r o e s m á s c a r a c t e r í s t i c a l a p é r d i d a del r i t m o c i r c a d i a n o sin d e s c e n s o de c o r t i s o l n o c t u r n o . E l p r o c e d i m i e n t o d i a g n ó s t i c o p u e d e d e s a r r o l l a r s e e n tres fases: 1) despistaje; 2) confirmación diagnóstica, y 3) identificación del origen. 1.

Despistaje: a) Test de Nugent. Cortisol p l a s m á t i c o a las 8 : 0 0 h tras a d m i n i s t r a c i ó n de 1 mg de d e x a m e t a s o n a a las 2 3 : 0 0 horas de la n o c h e anterior. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s la cifra de c o r t i s o l es < 1,8 (xg/dl. V a l o r e s > 1,8 (xg/dl ( 5 0 , 4 nmol/1) s o n sugestivos de h i p e r c o r t i s o l i s m o . b) Cortisol libre urinario (CLU). Se c o n s i d e r a n o r m a l c u a n d o la c o n c e n t r a c i ó n d e c o r t i s o l l i b r e e n o r i n a e s < 1 2 0 u.g/24 h o r a s ( 3 3 0 n m o l / 2 4 h ) . S i supera esta cifra, e s a c o n s e j a b l e realizar otras pruebas para descartar h i p e r c o r t i s o l i s m o . S i c u a l q u i e r a d e estas dos p r u e b a s n o e s t á d e n t r o d e l a n o r m a l i d a d , d e b e n r e a l i z a r s e las p r uebas que se d e s c r i b e n en el apartado de c o n firmación diagnóstica. 2. Confirmación diagnóstica: a) C o r t i s o l l i b r e u r i n a r i o ( C L U ) > 1 2 0 u,g/24 h o r a s ( 3 3 0 n m o l / 2 4 h ) , v a l o r e s e n t r e 1 2 0 - 3 0 0 (xg/24 h o r a s p u e d e n p l a n t e a r d u d a s diagn ó s t i c a s y c o n d u c i r al d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l c o n s i t u a c i o n e s de p s e u d o - C u s h i n g . V a l o r e s > 3 0 0 u,g/24 h o r a s s o n m u y s u g e s t i v o s de s í n d r o m e de Cushing. La posibilidad de este s í n d r o m e por s e c r e c i ó n p e r i ó d i c a obliga a realizar tres d e t e r m i n a c i o n e s de C L U para descartar h i p e r c o r t i s o l i s m o c o n garantía. b) Cortisol en p l a s m a a las 2 4 : 0 0 horas > 7,5 (xg/dl. c) A u s e n c i a de s u p r e s i ó n de c o r t i s o l p l a s m á t i c o y C L U tras la a d m i n i s t r a c i ó n de 0,5 mg de d e x a m e t a s o n a cada 6 horas durante 2 días. Se a d m i t e n c o m o cifras d i a g n ó s t i c a s C L U > 20 u,g/24 h o r a s

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y c o r t i s o l p l a s m á t i c o > 1,8 p g / d l en d e t e r m i n a c i ó n e x t r a í d a a las 0 8 : 0 0 horas habiendo tomado la última dosis de dexametasona a las 0 6 : 0 0 horas. 3. Identificación de origen. Para saber si e x i s t e dependencia de ACTH, debe d e t e r m i n a r s e l a c o n c e n t r a c i ó n d e d i c h a h o r m o n a . S e c o n s i d e r a que valores de A C T H < 5 p g / m l son i n d i c a t i v o s de i n d e p e n d e n c i a en la s e c r e c i ó n de A C T H y por lo tanto, de origen adrenal, m i e n t r a s que cifras superiores a 15 p g / m l c o n f i r m a n la d e p e n d e n c i a de A C T H y por lo tanto, q u e el origen es h i p o f i s a r i o o e c t ó p i c o . Las cifras de A C T H e n t r e 5 y 15 p g / m l e x i g e n la r e a l i z a c i ó n de u n a p r u e b a de e s t í m u l o (p. e j . , t e s t d e C R H ) p a r a c o n f i r m a r e l origen. E s f u n d a m e n t a l t e n e r especial cuidado al recoger la muestra y sobre todo en su conservac i ó n en h i e l o para m a n t e n e r la e s t a b i l i d a d de la m o l é c u l a . U n a vez se sabe que el h i p e r c o r t i s o l i s m o es A C T H - i n d e p e n d i e n t e los e s t u d i o s se dirigirán a v i s u a l i z a r las g l á n d u l a s a d r e n a l e s . P e r o si es ACTH-dependiente, ¿cómo saber si es hipofisario o ectópico? a) Supresión con dosis altas de dexametasona: Se a d m i n i s t r a n 2 mg de dexametasona cada 6 horas durante 2 días. C u a n d o el origen es hipofisario la tasa de s u p r e s i ó n de C L U s e e s t i m a que d e b e ser d e l 9 0 % , y l a d e l c o r t i s o l p l a s m á t i c o , d e l 5 0 % . Sin embargo, se debe tener en cuenta que en torno a un 2 0 - 3 0 % d e los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e C u s h i n g h i p o f i s a r i o n o s u p r i m e n s u a c t i v i d a d a l 5 0 % tras dosis altas d e d e x a m e t a s o n a y hasta u n 2 0 % d e p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e e c t ó p i c o c u r s a n c o n sup r e s i ó n significativa. Por este m o t i v o , se suele c o m b i n a r c o n la real i z a c i ó n del test de CRH. T a m b i é n existe la o p c i ó n de administrar 8 mg de dexametasona a las 23:00 horas y determinar cortisol p l a s m á t i c o a las 0 8 : 0 0 horas del día siguiente. Se c o n s i d e r a que si la tasa de s u p r e s i ó n del cort i s o l p l a s m á t i c o es > 5 0 % r e s p e c t o del valor b a s a l el origen es hipofisario. b) Test de CRH. C u a n d o la r e s p u e s t a de A C T H es igual o superior al 5 0 % y l a d e c o r t i s o l a l 2 0 % tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e C R H p u e d e c o n s i d e r a r s e q u e s e trata d e u n a e n f e r m e d a d d e C u s h i n g d e orig e n h i p o f i s a r i o c o n u n a s e n s i b i l i d a d del 8 6 y 9 1 % , r e s p e c t i v a m e n t e , si b i e n entre un 7 y un 1 4 % no r e s p o n d e n . E n s u m a , c u a n d o u n o d e los dos tests ( s u p r e s i ó n c o n d e x a m e t a s o n a y CRH) muestra una respuesta positiva el origen más probable es h i p o f i s a r i o , m i e n t r a s que s i a m b o s s o n n e g a t i v o s , s u g i e r e u n o r i g e n ectópico. C u a n d o tanto el test de CRH c o m o la s u p r e s i ó n c o n 8 m g / d í a durante 2 días o r i e n t a n al origen h i p o f i s a r i o del h i p e r c o r t i s o l i s m o e s t á i n d i c a d o realizar u n a r e s o n a n c i a m a g n é t i c a . S i n embargo, e s p o s i b l e que no se c o n f i r m e la p r e s e n c i a de un a d e n o m a m e d i a n t e esta t é c n i c a ; en e s t o s c a s o s está i n d i c a d a la r e a l i z a c i ó n de un cateterismo de senos petrosos inferiores (SSPP en la figura) con estimulación con CRH para confirmar el origen hipofisario del c u a d r o e i n c l u s o lateralizar el origen del a d e n o m a . Se realizan d e t e r m i n a c i o n e s de A C T H periférica, de

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s e n o p e t r o s o d e r e c h o e i z q u i e r d o b á s a l e s y tras la a d m i n i s t r a c i ó n de 1 0 0 pg de CRH (5 y 10 m i n ) . Un gradiente petroso-periférico superior a 2 i n d i c a c l a r a m e n t e que se trata de u n a enfermedad de Cushing (origen hipofisario). Tras e s t i m u l a c i ó n el gradiente s u e l e ser > 3. C u a n d o el gradiente interpetroso es > 1,4 sugiere que e x i s t e l a t e r a l i z a c i ó n del adenoma. Aspectos clínicos. Los signos y s í n t o m a s que se e n c u e n t r a n c o n m á s frec u e n c i a son obesidad central, h i p e r t e n s i ó n arterial, cara de l u n a llena, estrías a b d o m i n a l e s , h i r s u t i s m o , debilidad m u s c u l a r , fragilidad capilar y o s t e o p o r o s i s . M e n o s f r e c u e n t e s s o n los t r a s t o r n o s m e n t a l e s , la hiperpigmentación, el acné y la alcalosis hipopotasémica. En casos e c t ó p i c o s h a b i t u a l m e n t e la gravedad del cuadro c l í n i c o es mayor, c o n hiperpigmentación e intensa alcalosis hipopotasémica.

HIPOCORTISOLISMO O INSUFICIENCIA ADRENAL Laboratorio. S e p u e d e n e n c o n t r a r e n e l h e m o g r a m a a n e m i a n o r m o c í t i c a n o r m o c r ó m i c a y e o s i n o f i l i a , y en el i o n o g r a m a , h i p e r p o t a s e m i a e h i p o n a t r e m i a . No es infrecuente que se a s o c i e n h i p e r c a l c e m i a e h i p o g l u c e m i a en a y u n a s o p o s t p r a n d i a l . Hormonas. La d e t e r m i n a c i ó n de cortisol b a s a l h a b i t u a l m e n t e no es suficiente para el diagnóstico de insuficiencia adrenal, si bien concentraciones < 3 pg/dl (83 nmol/1) son indicativas de insuficiencia mientras q u e c o n c e n t r a c i o n e s > 19 p g / d l ( 5 2 6 n m o l / 1 ) la descartan. C u a n d o la s o s p e c h a es de insuficiencia adrenal primaria también deben determinarse los valores de ACTH, que invariablemente se encuentran elevados si el origen es p r i m a r i o . En a q u e l l o s p a c i e n t e s q u e p r e s e n t a n v a l o r e s i n t e r m e d i o s d e c o r t i s o l b a s a l ( 3 - 1 9 p g / d l ) , será n e c e s a r i o r e a l i z a r u n test de estímulo. El test más utilizado es el que m i d e la respuesta de cortisol a la administración de ACTH. Consiste en administrar 250 pg de A C T H ( a " c o r t i c o t r o p i n a ) p o r v í a i n t r a v e n o s a a n t e s d e las 1 0 : 0 0 h o r a s y m e d i r la r e s p u e s t a de c o r t i s o l antes y a los 30 m i n u t o s . Se c o n s i d e r a una respuesta patológica e indicativa de insuficiencia adrenal un v a l o r de c o r t i s o l i n f e r i o r a 18 p g / d l . E s t e test es ú t i l en l o s c a s o s de i n s u f i c i e n c i a adrenal primaria y de insuficiencia adrenal secundaria grave, ya q u e c u a n d o es l e v e o de r e c i e n t e i n s t a u r a c i ó n la r e s p u e s t a de la g l á n d u l a adrenal p u e d e ser n o r m a l al no estar atrofiadas las glándulas adrenales. En estos c a s o s , se ha p r o p u e s t o realizar el test de e s t i m u l a c i ó n c o n A C T H pero a baja dosis, en c o n c r e t o 1 pg de A C T H intravenoso, considerando una respuesta normal de cortisol cuando a l c a n z a al m e n o s 18 pg/dl a los 20 o 60 m i n u t o s de la a d m i n i s t r a c i ó n de A C T H . No obstante, la e x p e r i e n c i a con este test es limitada y c u a n d o se s o s p e c h e insuficiencia adrenal secundaria y l o s n i v e l e s d e c o r t i s o l b a s a l reflejen v a l o r e s i n t e r m e d i o s e s a c o n s e j a b l e r e a l i z a r u n o de los siguientes tests: 1

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Hipoglucemia insulínica. Consiste en administrar 0 , 1 - 0 , 1 5 U de i n s u l i n a i.v. r e g u l a r / k g d e p e s o p a r a i n d u c i r u n a h i p o g l u c e m i a ( g l u c o s a < 40 m g / d l ) q u e es c a p a z de e s t i m u l a r t o d o el eje h i p o t á l a m o - h i p ó fiso-adrenal. Se realiza p o r la m a ñ a n a y se d e t e r m i n a n la g l u c o s a y el c o r t i s o l a n t e s y a l o s 3 0 , 6 0 , 9 0 y 1 2 0 m i n u t o s tras l a i n y e c c i ó n d e insulina, además de la glucosa a los 15 minutos. U n a respuesta de c o r t i s o l inferior a 18 u-g/dl es i n d i c a t i v a de i n s u f i c i e n c i a adrenal. E s t a es la p r u e b a c o n s i d e r a d a de referencia. Test con naloxona. C o n s i s t e en administrar 1 2 5 u-g/kg de n a l o x o n a i.v. y d e t e r m i n a r el c o r t i s o l antes y a los 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s . U n a resp u e s t a de c o r t i s o l i n f e r i o r a 18 u-g/dl es i n d i c a t i v a de i n s u f i c i e n c i a adrenal. Tesr de hormona liberadora de corticotropina (CRH). Consiste en administrar 1 u-g/kg o 1 0 0 (xg de m o d o i n t r a v e n o s o . E s t i m u l a la s e c r e c i ó n d e A C T H d e u n m o d o m e n o s i n t e n s o que l a h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a o la m e t o p i r o n a . Tras la a d m i n i s t r a c i ó n de CRH, se d e t e r m i n a n A C T H y c o r t i s o l antes y a los 3 0 , 60 y 90 m i n u t o s . El p i c o de A C T H debería e n c o n t r a r s e a los 1 5 - 3 0 m i n u t o s y el de cor ti s ol , a los 3 0 - 4 5 m i n u t o s . E s t e test p e r m i t e d i s t i n g u i r entre la d e f i c i e n c i a de A C T H y de CRH. T a m b i é n se p u e d e e m p l e a r la e s t i m u l a c i ó n c o n 1 mg de glucagón intramuscular. L a e t i o l o g í a m á s f r e c u e n t e h o y d í a d e l a i n s u f i c i e n c i a a d r e n a l prim a r i a es la a d r e n a l i t i s a u t o i n m u n e ( a i s l a d a o f o r m a n d o p a r t e del síndrome poliglandular autoinmune tipo I o II), siendo aconsejable determinar anticuerpos anti-21 hidroxilasa. En el caso del síndrome poliglandular autoinmune tipo II se han descrito anticuerpos contra la c a d e n a lateral del colesterol ( P 4 5 0 s s c ) . Se debe tener en cuenta la t u b e r c u l o s i s y e l S I D A (por i n f e c c i o n e s o p o r t u n i s t a s c o m o e l c i t o m e g a l o v i r u s [ C M V ] ) c o m o p o s i b l e s c a u s a s p a r a r e a l i z a r l a s p r u e b a s pertinentes en caso de sospecha. Para descartar h i p o m i n e r a l o c o r t i c i s m o se debe solicitar u n a determinación de renina plasmática basal, que se encontrará elevada en casos de déficit de m i n e r a l o c o r t i c o i d e . Aspectos clínicos. Los síntomas en la insuficiencia adrenal primaria se derivan del déficit g l u c o c o r t i c o i d e (debilidad, astenia de p r e d o m i n i o vespertino, anorexia, náuseas, vómitos, pérdida de p e s o , hiponatremia, h i p o g l u c e m i a ) y m i n e r a l o c o r t i c o i d e (pérdida renal de sodio c o n retención de potasio, hipotensión ortostática). Además aparece hiperpigm e n t a c i ó n c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a e l e v a c i ó n d e A C T H , m o t i v o por el que se deben evaluar zonas de r o c e (codos, rodillas, nudillos) y otras z o n a s c o m o l a m u c o s a oral, areola m a m a r i a , l í n e a s p a l m a r e s . P u e d e aparecer pérdida de vello axilar y p u b i a n o en mujeres por d e s c e n s o de andrógenos adrenales. En la insuficiencia adrenal secundaria no hay h i p e r p i g m e n t a c i ó n (déficit de A C T H ) ni s í n t o m a s o signos derivados del defecto m i n e r a l o c o r t i c o i d e . P u e d e n existir otras a l t e r a c i o n e s h o r m o n a l e s a s o c i a d a s

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en c a s o de q u e exista un t u m o r hipofisario o m a n i f e s t a c i o n e s l o c a l e s del tumor. E n p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s c o n enfermedades graves, d e b e sospec h a r s e insuficiencia adrenai aguda a n t e un d e t e r i o r o b r u s c o del estado general a c o m p a ñ a d o de dolor abdominal, náuseas, vómitos, hipotensión, deshidratación, hiperpotasemia e hiponatremia, especialmente en pacientes con metástasis adrenales, postquirúrgicos, traumatismos abdominales, alteraciones de la coagulación, suspensión brusca de tratamientos esteroideos previos, etc. En estos casos se e x t r a e r á u n a m u e s t r a para r e a l i z a r d e t e r m i n a c i o n e s de c o r t i s o l y A C T H , i n i c i a n d o t r a t a m i e n t o sustitutivo i n m e d i a t a m e n t e sin esperar los resultados.

FEOCROMOCITOMA/PARAGANGLIOMA Se denomina feocromocitoma cuando el tumor productor de catec o l a m i n a s se o r i g i n a en la m é d u l a a d r e n a l y p a r a g a n g l i o m a o f e o c r o m o c i t o m a extraadrenal c u a n d o lo h a c e en algún ganglio de la cadena simpática.

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Laboratorio. E n e l h e m o g r a m a p o d e m o s e n c o n t r a r e r i t r o c i t o s i s c o n hematócrito entre 50 y 6 0 % como c o n s e c u e n c i a de la vasoconstricc i ó n p r e s e n t e y la d i s m i n u c i ó n del v o l u m e n c i r c u l a n t e . P u e d e existir n e u t r o f i l i a . N o e s i n f r e c u e n t e e n c o n t r a r h i p e r g l u c e m i a y a q u e las c a t e c o l a m i n a s i n h i b e n la l i b e r a c i ó n de i n s u l i n a por parte de la c é l u l a (3-pancreática, a u m e n t a n la p r o d u c c i ó n h e p á t i c a y d i s m i n u y e n la capt a c i ó n periférica de glucosa. Es p o s i b l e objetivar alcalosis h i p o p o t a s é m i c a intensa si el feocromocitoma produce A C T H de modo ectópico. También debe tenerse en cuenta el diagnóstico de feocromocitoma en c a s o s de acidosis l á c t i c a en a u s e n c i a de shock porque la adrenalina a u m e n t a la c o n c e n t r a c i ó n de lactato en sangre. Hormonas. A n t e la s o s p e c h a c l í n i c a de f e o c r o m o c i t o m a , en p r i m e r lugar se debe realizar el diagnóstico b i o q u í m i c o . La prueba más sensible es la determinación de catecolaminas p l a s m á t i c a s extraídas durante u n a cr is i s pero c o m o esto n o s i e m p r e es posible se utilizan las determinaciones básales de metanefrinas p l a s m á t i c a s ( S 9 9 % c o n E 8 9 % ) , metanefrinas urinarias ( S 7 6 % c o n E 9 4 % ) , catecolaminas en plasma (S 8 5 % con E 8 0 % ) , catecolaminas urinarias ( S 8 3 % c o n E 8 8 % ) y á c i d o v a n i l m a n d é l i c o ( S 6 3 % c o n E 9 4 % ) . Para las muestras de orina se utiliza orina de 24 horas recogida en un r e c i p i e n t e c o n 30 mi de HC1 6N. L o s n i v e l e s de c a t e c o l a m i n a s y metanefrinas p u e d e n ser n o r m a l e s entre e p i s o d i o s . Se consideran niveles diagnósticos: catecolaminas plasmáticas > 2 . 0 0 0 p g / m l , m e t a n e f r i n a s en o r i n a de 24 h o r a s > 18 m g / 2 4 h o r a s , ácido v a n i l m a n d é l i c o > 11 m g / 2 4 horas. E s m u y i m p o r t a n t e t e n e r e n c u e n t a q u e los c o n t r a s t e s y o d a d o s y a l g u n o s f á r m a c o s p u e d e n interferir en la d e t e r m i n a c i ó n de c a t e c o l a m i n a s y sus m e t a b o l i t o s ( l a b e t a l o l , a n t i d e p r e s i v o s t r i c í c l i c o s , reserpina, clonidina, clofibrato, etc.) siendo aconsejable utilizar como tratamiento a n t i h i p e r t e n s i v o un antagonista del c a l c i o dihidropiridín i c o los días previos a la d e t e r m i n a c i ó n . En c a s o de d u d a se p u e d e n u t i l i z a r p r u e b a s de s u p r e s i ó n o prov o c a c i ó n , s i b i e n estas ú l t i m a s a p e n a s s e e m p l e a n . S e e m p l e a u n test de supresión cuando existe una elevación moderada de catecolamin a s ( 1 . 0 0 0 - 2 . 0 0 0 p g / m l ) n o d i a g n ó s t i c a d e f e o c r o m o c i t o m a . E l test más utilizado es el de la c l o n i d i n a , que consiste en administrar 0,3 mg de c l o n i d i n a , vía oral, y d e t e r m i n a r las c a t e c o l a m i n a s a n t e s y 2-3 horas d e s p u é s . Lo n o r m a l es que los valores de las c a t e c o l a m i n a s d e s c i e n d a n p o r debajo d e 5 0 0 p g / m l , m i e n t r a s q u e n o s e m o d i f i c a n en los casos de f e o c r o m o c i t o m a . Los tests de e s t i m u l a c i ó n apenas se u t i l i z a n y p u e d e n estar i n d i c a d o s en el c a s o de p a c i e n t e s c o n alta s o s p e c h a c l í n i c a p e r o c o n t e n s i ó n n o r m a l y n i v e l e s n o r m a l e s de cat e c o l a m i n a s . P r á c t i c a m e n t e s ó l o s e u t i l i z a e l g l u c a g ó n c o n u n a sens i b i l i d a d del 8 1 % y u n a e s p e c i f i c i d a d del 1 0 0 % para e l d i a g n ó s t i c o de f e o c r o m o c i t o m a . C o n s i s t e en a d m i n i s t r a r 2 mg de g l u c a g ó n c o n s i d e r a n d o la p r u e b a c o m o d i a g n ó s t i c a si a los 3 m i n u t o s se registra un a u m e n t o igual o s u p e r i o r a tres v e c e s los n i v e l e s b á s a l e s de c a t e c o l a m i n a s o b i e n si s u p e r a n los 2 . 0 0 0 p g / m l . D e b e t e n e r s e en c u e n -

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ta que p u e d e p r o d u c i r s e u n a c r i s i s h i p e r t e n s i v a y h a y que tener prep a r a d a m e d i c a c i ó n p a r a tratarla lo a n t e s p o s i b l e ( f e n t o l a m i n a o n i troprusiato). Aspectos clínicos. Se d e b e r e a l i z a r un c r i b a d o p a r a f e o c r o m o c i t o m a en p a c i e n t e s c o n : h i p e r t e n s i ó n arterial c o n crisis d e p a l p i t a c i o n e s , cefal e a y s u d o r a c i ó n ; h i p e r t e n s i ó n arterial refractaria; l a b i l i d a d en el c o n trol de la t e n s i ó n arterial; a u m e n t o n o t a b l e de la t e n s i ó n arterial tras cirugía o anestesia; h i p e r t e n s i ó n c o n i m p o r t a n t e h i p o t e n s i ó n ortostática; masa adrenal; antecedentes familiares de feocromocitoma, M E N II, e n f e r m e d a d d e V o n H i p p e l - L i n d a u , e n f e r m e d a d d e V o n R e c k l i n g h a u s e n ; m i o c a r d i o p a t í a dilatada i d i o p á t i c a . U n a v e z c o n f i r m a d o el d i a g n ó s t i c o b i o q u í m i c o se realizará el diagn ó s t i c o d e l o c a l i z a c i ó n . Las t é c n i c a s m á s u s a d a s s o n l a gammagrafía c o n m e t a y o d o b e n z i l g u a n i d i n a m a r c a d a c o n I o I ( M I B G ) , l a reson a n c i a magnética, la tomografía computarizada y últimamente, la tomografía de e m i s i ó n de p o s i t r o n e s ( P E T ) . 1 3 1

1 2 3

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Laboratorio. E s f r e c u e n t e e n c o n t r a r h i p o p o t a s e m i a e s p o n t á n e a c o n alc a l o s i s m e t a b ó l i c a y n i v e l e s de s o d i o en el l í m i t e alto de la n o r m a lidad. Aunque la presencia de hipopotasemia espontánea en un paciente hipertenso sugiere la presencia de hiperaldosteronismo, hasta un 2 0 % de los pacientes pueden presentar niveles normales de p o t a s i o . E s t o p u e d e d e b e r s e a que el p a c i e n t e en e s t u d i o esté realizando u n a dieta h i p o s ó d i c a , así que es importante que la determ i n a c i ó n d e p o t a s i o s e r e a l i c e c o n u n c o n t e n i d o n o r m a l d e sal e n l a dieta. P u e d e a c o m p a ñ a r s e de h i p o m a g n e s e m i a e i n t o l e r a n c i a h i d r o c a r bonada. Hormonas. A n t e s de realizar estas pruebas c o n v i e n e corregir la h i p o p o tasemia (estimula la p r o d u c c i ó n de aldosterona) y retirar al m e n o s 2-4 s e m a n a s los fármacos que m o d i f i c a n l a a c t i v i d a d d e r e n i n a plasm á t i c a (ARP) c o m o d i u r é t i c o s , I E C A , A R A - I I , m i n o x i d i l , b l o q u e a d o res p y A I N E , así c o m o asegurar u n a a d e c u a d a ingesta de sodio. Despistaje. Se d e b e n s o l i c i t a r a n á l i s i s de la a c t i v i d a d de r e n i n a p l a s m á t i c a (ARP) (ng/dl x h) y a l d o s t e r o n a (ng/dl) para c a l c u l a r el c o c i e n t e aldosterona/renina. Estas determinaciones deben realizarse por la m a ñ a n a y en ortostatismo. Un cociente entre 3 0 - 5 0 es sugestivo de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o primario, siendo definitivo si es > 5 0 , puesto q u e refleja un a u m e n t o de a l d o s t e r o n a y un d e s c e n s o en A R P (hipera l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o ) . E l h i p e r a l d o s t e r o n i s m o s e c u n d a r i o también se acompaña de aumento de aldosterona pero la ARP también está a u m e n t a d a . Es p o s i b l e e n c o n t r a r d e s c e n s o de a l d o s t e r o n a y A R P e n l o s e x c e s o s a p a r e n t e s d e m i n e r a l o c o r t i c o i d e s ( c o n s u m o d e regaliz) o en el s í n d r o m e de L i d d l e .

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Diagnóstico de confirmación. El o b j e t i v o es d e m o s t r a r u n a p r o d u c c i ó n a u t ó n o m a de aldosterona. Para e l l o se r e a l i z a n p r u e b a s de e x p a n s i ó n de volumen como: •

•

Infusión de 21 de suero salino en 4 horas, p r e f e r e n t e m e n t e entre las 0 8 : 0 0 y 1 2 : 0 0 horas. D e s p u é s de esta prueba los n i v e l e s de aldosterona son < 6 ng/dl en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , mientras que los p a c i e n t e s c o n h i p e r a l d o s t e r o n i s m o h a b i t u a l m e n t e p r e s e n t a n cifras d e a l d o s t e r o na > 10 ng/dl. Sobrecarga de sodio oral. C o n s i s t e en d e t e r m i n a r la c o n c e n t r a c i ó n de a l d o s t e r o n a tras la ingesta de 2-3 g de sal c o n c a d a c o m i d a durante 3 o 4 d í a s . U n a c o n c e n t r a c i ó n de a l d o s t e r o n a en o r i n a < 17 u.g/24 h descarta u n a p r o d u c c i ó n a u t ó n o m a d e aldosterona.

Diagnóstico etiológico. Es m u y i m p o r t a n t e i n t e n t a r llegar a un d i a g n ó s tico e t i o l ó g i c o ya que el t r a t a m i e n t o será m u y diferente según se trate de un a d e n o m a p r o d u c t o r de a l d o s t e r o n a (APA) o de u n a h i p e r p l a s i a adrenal bilateral. S o n características m u y sugestivas de un APA: e d a d < 50 a ñ o s , potasio < 3 m m o l / 1 , a l d o s t e r o n a p l a s m á t i c a > 25 n g / d l y a l d o s t e r o n a en o r i n a > 3 0 u.g/24 h o r a s . O t r o s a u t o r e s s u g i e r e n q u e l o s n i v e l e s d e 18-hidroxicorticosterona pueden diferenciar una APA (> 1 0 0 ng/dl) de u n a h i p e r p l a s i a b i l a t e r a l (< 1 0 0 n g / d l ) . En a q u e l l o s c a s o s en los que se quiere e s t a b l e c e r la u n i l a t e r a l i d a d o b i l a t e r a l i d a d de la h i p e r s e c r e c i ó n de a l d o s t e r o n a ( n o d u l o s a d r e n a l e s bilaterales) u n a vez confirmado el diagnóstico de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o s e p u e d e r e a l i z a r u n c a t e t e r i s m o d e v e n a s a d r e n a l e s . U n c o c i e n t e interadrenal > 4 es m u y sugestivo de un a d e n o m a p r o d u c t o r de aldosterona, mientras que cocientes < 3 sugieren que existe una hiperplasia adrenal bilateral.

Diagnóstico del hiperaldosteronismo primario

Despistaje bioquímica

Confirmación diagnóstica

Diagnóstico etiológico

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Aspectos clínicos. Los pacientes c o n hiperaldosteronismo presentan clínic a m e n t e h i p e r t e n s i ó n arterial. Se debe s o s p e c h a r que existe u n a h i p o potasemia importante ante los síntomas de debilidad m u s c u l a r intensa, calambres y arritmias cardíacas. Si existe poliuria se debe sospechar u n a diabetes insípida nefrogénica producida por la hipopotasemia.

HIPOALDOSTERONISMO Laboratorio. Se d e b e s o s p e c h a r h i p o a l d o s t e r o n i s m o ante c u a l q u i e r pac i e n t e c o n h i p e r p o t a s e m i a persistente e n a u s e n c i a d e u n a c a u s a que l o justifique, c o m o i n s u f i c i e n c i a renal, diuréticos ahorradores de potasio o t o m a de s u p l e m e n t o s de potasio. H a b i t u a l m e n t e se a s o c i a a u n a acidosis m e t a b ó l i c a leve ( h i p e r c l o r é m i c a ) a m e n o s que e x i s t a i n s u f i c i e n cia renal concomitante. Aunque la aldosterona también favorece la r e t e n c i ó n de s o d i o , la d i s m i n u c i ó n en la s e c r e c i ó n o a c c i ó n de la ald o s t e r o n a c o n f r e c u e n c i a no se a s o c i a a u n a p é r d i d a i m p o r t a n t e de sodio por la a c c i ó n c o m p e n s a d o r a de factores que r e t i e n e n s o d i o (angiot e n s i n a II y n o r a d r e n a l i n a ) . Es decir, que la a p a r i c i ó n de h i p o n a t r e m i a no es m u y frecuente, e x c e p t o en casos de i n s u f i c i e n c i a adrenal. Esto se debe al p o t e n t e efecto e s t i m u l a d o r sobre la l i b e r a c i ó n de v a s o p r e s i n a que ejerce u n a c o n c e n t r a c i ó n b a j a de cortisol en sangre. Hormonas. E x i s t e d e s c e n s o en la c o n c e n t r a c i ó n de a l d o s t e r o n a a c o m p a ñ a d o de h i p o r r e n i n e m i a en h i p o a l d o s t e r o n i s m o s s e c u n d a r i o s (nefrop a t í a diabética, glomerulonefritis, t o m a d e I E C A , A I N E , c i c l o s p o r i n a o i n f e c c i ó n p o r V I H ) y de h i p e r r e n i n e m i a en los h i p o a l d o s t e r o n i s mos primarios (insuficiencia adrenal primaria, hiperplasia adrenal congénita, p a r t i c u l a r m e n t e el déficit de 2 1 - h i d r o x i l a s a , déficit aislado de la sintetasa p r o d u c t o r a de a l d o s t e r o n a ) .

HIPERPLASIA A D R E N A L C O N G É N I T A Laboratorio. En 9 0 % de los casos este s í n d r o m e se debe a déficit de 2 1 - h i droxilasa. E x i s t e n varias formas de p r e s e n t a c i ó n c l í n i c a , c o m o la simp l e virilizante, la no c l á s i c a y la forma c l á s i c a o p e r d e d o r a de sal. E s t a última presentación debe sospecharse ante cualquier recién nacido c o n a m b i g ü e d a d genital o h i p o t e n s i ó n , que h a b i t u a l m e n t e se a c o m p a ña de h i p o n a t r e m i a e h i p e r p o t a s e m i a c o n a u m e n t o en la a c t i v i d a d de r e n i n a p l a s m á t i c a c o m o c o n s e c u e n c i a del d e s c e n s o d e aldosterona. Hormonas. El déficit de 2 1 - h i d r o x i l a s a se caracteriza p o r e l e v a c i ó n de la 1 7 - h i d r o x i p r o g e s t e r o n a (17-OH-P). No s i e m p r e es n e c e s a r i o realizar el test d e e s t i m u l a c i ó n p a r a d i a g n o s t i c a r u n d é f i c i t d e 2 1 - h i d r o x i l a s a . U n a c o n c e n t r a c i ó n de 1 7 - O H - P < 5 n m o l / 1 en fase f o l i c u l a r del c i c l o m e n s t r u a l e x c l u y e que se trate de un déficit de 2 1 - h i d r o x i l a s a . El test de estimulación se realiza mediante la administración de 2 5 0 pg de A C T H de m o d o i n t r a v e n o s o y se d e t e r m i n a 1 7 - O H - P , a n t e s y a l o s 60 m i n u t o s . Los valores e s t i m u l a d o s están s i e m p r e elevados (11 pg/dl o 35 nmol/1) en las formas c l á s i c a y no c l á s i c a . S i n embargo, los

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pacientes heterocigotos habitualmente tienen valores estimulados entre 1 0 - 3 0 n m o l / 1 (3-9 |xg/dl]. E x i s t e e x c e s o de a n d r ó g e n o s de origen a d r e n a l ( D H E A - S , androstendiona]. Se p l a n t e a la p o s i b i l i d a d de realizar diagnóstico prenatal del déficit d e 2 l - h i d r o x i l a s a y a que e l tratamiento p r e c o z c o n d e x a m e t a s o n a p u e d e prevenir la m a s c u l i n i z a c i ó n de un feto de s e x o f e m e n i n o al frenar el eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l fetal. Otras a l t e r a c i o n e s e n z i m á t i c a s que d e b e n plantearse son las siguientes:

•

Déficit de llB-hidroxilasa. Se e s t i m a que el 7% de los c a s o s de hiperp l a s i a adrenal c o n g é n i t a se d e b e n a esta alteración. Las características c l í n i c a s p u e d e n ser s i m i l a r e s a la forma virilizante s i m p l e del déficit d e 2 1 - h i d r o x i l a s a , sin e m b a r g o e x i s t e u n a c a r a c t e r í s t i c a d i f e r e n c i a l . En el déficit de ll(3-hidroxilasa existe hipertensión secundaria al e f e c t o m i n e r a l o c o r t i c o i d e del e x c e s o d e D O C A ( d e s o x i c o r t i c o s t e r o na). Se objetiva un aumento de 11-desoxicortisol, tanto basal c o m o tras la a d m i n i s t r a c i ó n de A C T H (a los 60 m i n u t o s la c o n c e n t r a c i ó n de 1 1 - d e s o x i c o r t i s o l es, a l m e n o s , tres v e c e s e l p e r c e n t i l 9 5 c o n r e s p e c t o a un grupo c o n t r o l ajustado por e d a d ] . Déficit de 17B-hidroxilasa. Se h a n p u b l i c a d o m e n o s de 1 5 0 c a s o s . Se t r a d u c e en i n s u f i c i e n c i a a d r e n a l y g o n a d a l a s o c i a d a a un e x c e s o de actividad mineralocorticoide. Déficit de 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa. T a m b i é n es u n a alteración m u y poco frecuente. La presentación clínica habitual se da en niños con insuficiencia adrenal. El diagnóstico se establece demostrando un a u m e n t o en la p r o p o r c i ó n de a n d r ó g e n o s delta 5/delta 4.

HIPERANDROGENISMO FUNCIONAL OVÁRICO O S Í N D R O M E DEL O V A R I O P O L I Q U Í S T I C O Laboratorio. El s í n d r o m e del o v a r i o p o l i q u í s t i c o o h i p e r a n d r o g e n i s m o funcional ovárico (HFO) cons t ituye la causa m á s frecuente de hiperand r o g e n i s m o e n m u j e r e s e n e d a d fértil. L a i n s u l i n o r r e s i s t e n c i a e j e r c e u n a importante función en su fisiopatología y p o r ello no es infrecuente e n c o n t r a r h i p e r i n s u l i n e m i a e i n c l u s o diabetes m e l l i t u s / i n t o l e r a n c i a hidrocarbonada. C o m o h a b i t u a l m e n t e s u c e d e en el c o n t e x t o de sobrep e s o de p r e d o m i n i o a b d o m i n a l , t a m b i é n se a s o c i a a dislipemia. Hormonas. E n r e a l i d a d e l d i a g n ó s t i c o d e H F O n o r e q u i e r e d e t e r m i n a ciones hormonales que confirmen la existencia de hiperandrogenem i a , d e a c u e r d o c o n l o acordado e n 1 9 9 0 p o r l a N a t i o n a l Institutes o f H e a l t h C o n f e r e n c e . E n esta C o n f e r e n c i a s e p r o p u s i e r o n dos c r i t e r i o s m í n i m o s : la p r e s e n c i a de irregularidad m e n s t r u a l d e b i d a a o l i g o m e n o r r e a o a n o v u l a c i ó n y la e v i d e n c i a de h i p e r a n d r o g e n i s m o c l í n i c o (hirsutismo, a c n é o a l o p e c i a androgénica) o b i o q u í m i c o . S i n embargo, d e b e n e x c l u i r s e i n i c i a l m e n t e otras causas de h i p e r a n d r o g e n i s m o

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s e g ú n e l c u a d r o c l í n i c o que r e q u i e r e n r e a l i z a r d e t e r m i n a c i o n e s horm o n a l e s , c o m o h i p e r p l a s i a a d r e n a l c o n g é n i t a e n s u forma n o c l á s i c a (encontraríamos e l e v a c i ó n de 17-hidroxiprogesterona), t u m o r e s secretores de a n d r ó g e n o s ( e l e v a c i ó n i m p o r t a n t e de t e s t o s t e r o n a / D H E A - S ) , d i s f u n c i ó n t i r o i d e a o h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Las d e t e r m i n a c i o n e s horm o n a l e s se deben realizar entre el t e r c e r y quinto día del c i c l o m e n s trual, c o n s i d e r a n d o que el p r i m e r día del c i c l o es el p r i m e r día de la m e n s t r u a c i ó n . R e c i e n t e m e n t e s e h a i n c l u i d o l a p r e s e n c i a d e ovarios p o l i q u í s t i c o s c o m o criterio d i a g n ó s t i c o (Rotterdam, 2 0 0 3 ) . En cuanto a los andrógenos, es c o n v e n i e n t e realizar análisis de test o s t e r o n a total, ya que la m e d i c i ó n de t e s t o s t e r o n a libre se d e t e r m i n a mediante equilibrio de diálisis y habitualmente no está disponible e n t o d o s los l a b o r a t o r i o s . C o n l o s n i v e l e s d e S H B G ( p r o t e í n a t r a n s portadora de las h o r m o n a s s e x u a l e s ) y testosterona total se p u e d e c a l c u l a r el í n d i c e libre de a n d r ó g e n o s . P a r a que la d e t e r m i n a c i ó n de testosterona sea fiable es a c o n s e j a b l e usar un pool de tres e x t r a c c i o n e s d e t e s t o s t e r o n a m a t u t i n a s . Otros a n d r ó g e n o s , c o m o D H E A - S (fundam e n t a l m e n t e de origen adrenal) o androstendiona t a m b i é n pueden estar e l e v a d o s . Los n i v e l e s d e F S H ( h o r m o n a f o l i c u l o e s t i m u l a n t e ) s e d e b e n m e d i r si se s o s p e c h a un fallo ovárico p r i m a r i o en r e l a c i ó n c o n p e r í o d o s d e a m e n o r r e a o s í n t o m a s m e n o p á u s i c o s . Las m u j e r e s c o n H F O s u e l e n presentar e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s de LH ( h o r m o n a luteinizante) con niveles normales de F S H . En el pasado, el cociente L H / F S H se utilizaba en el diagnóstico de H F O . H o y se d e s e s t i m a porque la s e c r e c i ó n de LH es p u l s á t i l y m u c h a s m u j e r e s c o n H F O t i e n e n n i v e l e s de LH dentro de la n o r m a l i d a d . Aspectos clínicos. Es f u n d a m e n t a l descartar t u m o r e s o v á r i c o s / a d r e n a l e s , f u n d a m e n t a l m e n t e en aquellos c a s o s de h i r s u t i s m o c o n a c n é de rápida i n s t a u r a c i ó n o c u a n d o e x i s t a n signos de v i r i l i z a c i ó n i n t e n s a . En los ú l t i m o s años n u m e r o s o s estudios h a n demostrado l a a s o c i a c i ó n d e hiperandrogenismo funcional ovárico con obesidad, resistencia insulín i c a , diabetes m e l l i t u s t i p o 2, d i s l i p e m i a , h i p e r t e n s i ó n arterial, alterac i o n e s en la f i b r i n o l i s i s y otros factores de riesgo c a r d i o v a s c u l a r . P o r este m o t i v o , a d e m á s de tratar el h i r s u t i s m o o las irregularidades m e n s truales, estas p a c i e n t e s d e b e n ser s e g u i d a s a largo p l a z o y prestar esp e c i a l a t e n c i ó n al desarrollo de diabetes o e n f e r m e d a d coronaria.

HIPOGONADISMO MASCULINO Hormonas. El h i p o g o n a d i s m o se caracteriza por presentar d e s c e n s o en los n i v e l e s de testosterona plasmática. Para que la d e t e r m i n a c i ó n de test o s t e r o n a s e a fiable se a c o n s e j a u s a r un pool de tres e x t r a c c i o n e s de testosterona matutinas. Es c o n v e n i e n t e usar testosterona total, ya que la m e d i c i ó n de testosterona libre se determina m e d i a n t e equilibrio de diálisis y h a b i t u a l m e n t e no está d i s p o n i b l e en todos los m e d i o s . Se debe tener en c u e n t a al interpretar de los resultados que la testosterona t i e n e un r i t m o c i r c a d i a n o c o n u n a s e c r e c i ó n m á x i m a a las 0 8 : 0 0 horas y un

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m í n i m o h a c i a las 2 0 : 0 0 horas, siendo en cualquier caso aconsejable realizar la e x t r a c c i ó n a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Con los n i v e l e s de horm o n a transportadora de h o r m o n a s s e x u a l e s ( S H B G ) y los de testosterona total se p u e d e c a l c u l a r el í n d i c e libre de andrógenos. El análisis del semen, e s p e c i a l m e n t e el n ú m e r o de espermatozoides eyaculados y su motilidad, es la mejor forma de estudiar la p r o d u c c i ó n espermática. Los varones normales producen más de 20 millones de e s p e r m a t o z o i d e s / m l y m á s de 40 m i l l o n e s de espermatozoides por eyaculación, siendo m á s del 6 0 % de los espermatozoides m ó v i l e s . Dos análisis de s e m e n son suficientes para confirmar que el n ú m e r o y la movilidad de los espermatozoides son normales, y se precisan al m e n o s cuatro análisis anormales realizados en diferentes m e s e s para diagnosticar u n a alteración de i m p o r t a n c i a c l í n i c a . Tanto si el h i p o g o n a d i s m o es primario (de origen testicular) c o m o secundario (de origen hipofisario), p u e d e encontrarse un espermiograma r e a l m e n t e alterado c o n m e nos de 5 m i l l o n e s de espermatozoides por eyaculación. S i n embargo, el hallazgo de un d e s c e n s o en el r e c u e n t o m e n o s llamativo (p. ej., 30 m i l l o n e s de e s p e r m a t o z o i d e s p o r e y a c u l a c i ó n ) a s o c i a d o a a l t e r a c i o n e s marcadas en la m o t i l i d a d es m á s indicativo de que se trata m á s de un hip o g o n a d i s m o de origen primario (testicular) que secundario. Cuando el h i p o g o n a d i s m o se debe a un fallo testicular primario, habitualmente el d e s c e n s o de testosterona se a c o m p a ñ a de elevación de la h o r m o n a l u t e i n i z a n t e (LH) y f o l i c u l o e s t i m u l a n t e ( F S H ) , si b i e n c o m o los t ú b u l o s s e m i n í f e r o s s o n m á s s e n s i b l e s a l d a ñ o que las c é l u l a s d e Leydig, en o c a s i o n e s se eleva la c o n c e n t r a c i ó n de F S H de m o d o selectivo. Por este m o t i v o , se d e n o m i n a hipergonadotropo. Se sabe que la inh i b i n a B es un importante regulador testicular de la s e c r e c i ó n de F S H y c u a n d o el daño testicular es producido por quimioterapia, la concentrac i ó n de i n h i b i n a B desciende en el plazo de unos m e s e s , seguida por un a u m e n t o de la F S H . El test de e s t i m u l a c i ó n c o n h C G c o n s i s t e en determ i n a r la c o n c e n t r a c i ó n de testosterona antes y 72 horas después de la administración intramuscular de 5 . 0 0 0 U en u n a sola dosis. Se c o n s i d e ra n o r m a l u n a respuesta de testosterona m a y o r de 1 0 0 ng/dl y puede ser útil, por ejemplo, para diferenciar la anorquia de la criptorquidia. C u a n d o el h i p o g o n a d i s m o es central, se d e n o m i n a h i p o g o n a d o t r o po p o r q u e se a c o m p a ñ a de d i s m i n u c i ó n en la c o n c e n t r a c i ó n de LH y F S H . La a d m i n i s t r a c i ó n de G n R H exógena i n c r e m e n t a los n i v e l e s c i r c u l a n t e s de LH y F S H p o r e s t i m u l a c i ó n directa de las c é l u l a s gonadotropas hipofisarias. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , la a d m i n i s t r a c i ó n int r a v e n o s a de 1 0 0 |xg de G n R H p r o d u c e un a u m e n t o de LH superior al 1 0 0 % a los 3 0 m i n u t o s , a p r o x i m a d a m e n t e . T a m b i é n s e p r o d u c e u n aumento en la concentración de F S H , habitualmente superior al 1 0 0 % , pero l i g e r a m e n t e m e n o r q u e e l a u m e n t o d e LH. S e c o n s i d e r a que s i l a r e s p u e s t a es n o r m a l , el origen del h i p o g o n a d i s m o es h i p o t a l á m i c o y si es i n s u f i c i e n t e , hipofisario. P u e d e resultar c o m p l i c a d o distinguir entre u n a c a u s a p a t o l ó g i c a de h i p o g o n a d i s m o c e n t r a l y un retraso p u b e ral, y a que esta ú l t i m a c o n d i c i ó n es, p o r s í m i s m a , u n h i p o g o n a d i s m o central que s e resolverá e s p o n t á n e a m e n t e . S e h a n p r o p u e s t o n u m e r o -

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Sospecha de hipogonadismo masculino

sos tests para distinguir entre estas dos s i t u a c i o n e s . Si tras la a d m i n i s t r a c i ó n d e G n R H s e p r o d u c e u n m a y o r a u m e n t o d e los v a l o r e s d e F S H que de LH es p r o b a b l e que se trate de u n a s i t u a c i ó n prepuberal o de inm a d u r e z del s i s t e m a reproductor. S i n e m b a r g o , otros autores defienden que el test de G n R H s ó l o es c a p a z de distinguir entre un h i p o g o n a d i s m o l e v e y otro grave, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de que se trate de un retraso p u b e r a l o un h i p o g o n a d i s m o s e c u n d a r i o p a t o l ó g i c o . Aspectos clínicos. En la exploración física no se debe olvidar registrar la cantidad y distribución del vello corporal, axilar y pubiano, así c o m o la pres e n c i a de ginecomastia. Se debe m e d i r el v o l u m e n testicular c o n el orq u i d ó m e t r o de Prader. Si el h i p o g o n a d i s m o es prepuberal, es e s e n c i a l registrar la v e l o c i d a d de c r e c i m i e n t o y el percentil de talla, así c o m o la realización de una radiografía de carpo de la m a n o no dominante. Debido a su elevada i n c i d e n c i a ( 1 / 5 0 0 ) , c u a n d o se detecta un hipogonadismo

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primario, se debe pensar s i e m p r e en la p o s i b i l i d a d de un síndrome de Klinefelter. El s í n d r o m e de D o w n y la distrofia m i o t ó n i c a se a s o c i a n a disfunc i ó n testicular, leve y atrofia testicular, r e s p e c t i v a m e n t e . Cuando existe parotiditis postpuberal, existe un riesgo del 2 5 % de presentar orquitis a s o c i a d a , p e r d i é n d o s e la fertilidad hasta en el 5 0 % de estos c a s o s . S i s e trata d e u n h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o p o , n o debe olvidarse preguntar por el sentido del olfato (Kallman o Maestre S a n Juan) y en c u a l q u i e r c a s o , realizar u n a r e s o n a n c i a m a g n é t i c a c e r e b r a l para estudiar las c a u s a s de esta patología.

S Í N D R O M E DE KLINEFELTER E s u n a c a u s a frecuente d e fallo t e s t i c u l a r p r i m a r i o , c o n u n a i n c i d e n cia de 1/500. Se debe sospechar en la exploración ante la presencia de u n o s t e s t í c u l o s firmes y p e q u e ñ o s ( g e n e r a l m e n t e < 2 m i ) a s o c i a d o s a un grado variable de alteración en la m a d u r a c i ó n s e x u a l , h á b i t o e u n u c o i d e , a z o o s p e r m i a y g i n e c o m a s t i a . El hábito e u n u c o i d e se define por u n a relación segmento superior/segmento inferior < 1 y una envergadura que supere en m á s de 5 cm a la altura. El defecto s u b y a c e n t e es la p r e s e n c i a de un c r o m o s o m a X extra, siendo el cariotipo en su forma c l á s i c a 4 7 , X X Y o 4 6 , X Y / 4 7 , X X Y si se trata de un m o s a i c i s m o . A pesar de que la p r o d u c c i ó n de testosterona es baja, hast a e l 4 0 % p u e d e p r e s e n t a r n i v e l e s d e t e s t o s t e r o n a dentro d e l a n o r m a l i dad e n p r e s e n c i a d e a u m e n t o d e S H B G . L o s p a c i e n t e s c o n m o s a i c i s m o s p u e d e n tener cierto grado de e s p e r m a t o g é n e s i s y, por lo tanto, fertilidad. Si se c o n f i r m a el diagnóstico de s í n d r o m e de Klinefelter es n e c e s a r i o realizar un cribado y seguimiento de posibles alteraciones asociadas, c o m o t u m o r e s d e c é l u l a s g e r m i n a l e s (testículo, m e d i a s t i n o , retroperiton e o ) , e n f e r m e d a d e s i n m u n o l ó g i c a s (esclerodermia, lupus, artritis reumatoide) o e n d o c r i n o l ó g i c a s ( h i p o t i r o i d i s m o y diabetes m e l l i t u s ) .

A M E N O R R E A PRIMARIA Hormonas. La e v a l u a c i ó n h o r m o n a l de la a m e n o r r e a p r i m a r i a d e p e n d e de la e x p l o r a c i ó n física, e s p e c i a l m e n t e de si e x i s t e n o no estructuras m ü l l e r i a n a s . Por lo tanto, el paso m á s i m p o r t a n t e es c o n o c e r si existe alguna alteración a n a t ó m i c a de la vagina, cuello uterino o útero m e d i a n t e e x p l o r a c i ó n o ecografía. Si el útero no está presente deberá realizarse u n a d e t e r m i n a c i ó n de c a r i o t i p o y de t e s t o s t e r o n a , lo q u e p e r m i t e d i s t i n g u i r e n t r e u n a alteración en el desarrollo de los conductos de Müller ( 4 6 , X X con n o r m a l i d a d en la c o n c e n t r a c i ó n de t e s t o s t e r o n a ) y un s í n d r o m e de i n s e n s i b i l i d a d a n d r o g é n i c a ( 4 6 , X Y c o n c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a d e testosterona n o r m a l para el rango de un varón), c o n fenotipo f e m e n i n o . En el déficit de 5 a - r e d u c t a s a t a m b i é n c o e x i s t e un c a r i o t i p o 4 6 , X Y y

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c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s de testosterona para un varón, pero en este caso habitualmente presenta un fenotipo femenino hasta que en la a d o l e s c e n c i a c o m i e n z a a presentar signos de v i r i l i z a c i ó n (desarrollo de v e l l o , m a s a m u s c u l a r y agravamiento del tono de la v o z ) . Cuando las estructuras de Müller son normales y no hay evidencia de h i m e n imperforado, septo vaginal o a u s e n c i a congénita de la vagina, s e debe r e a l i z a r u n a e v a l u a c i ó n e n d o c r i n o l ó g i c a . L o p r i m e r o e s descartar l a p o s i b i l i d a d d e u n p o s i b l e e m b a r a z o m e d i a n t e l a d e t e r m i n a c i ó n de gonadotropina coriónica humana. Si la c o n c e n t r a c i ó n de FSH está elevada, orienta al diagnóstico de fallo o v á r i c o p r i m a r i o . En este caso, se determinará el cariotipo, p u d i e n d o demostrar la e x i s t e n c i a de u n a d e l e c i ó n p a r c i a l o c o m p l e t a del c r o m o s o m a X ( s í n d r o m e de Turner) o la p r e s e n c i a de c r o m a t i n a Y. La p r e s e n c i a de c r o m o s o m a Y se a s o c i a a un m a y o r riesgo de tumores gonadales y p o r ello la g o n a d e c t o m í a es el tratamiento de e l e c c i ó n . S i n embargo, si la c o n c e n t r a c i ó n de F S H se encuentra disminuida o dentro de la normalidad, puede tratarse de u n a amenorrea h i p o t a l á m i c a funcional, déficit congénito de GnRH u otras alteraciones. T a m b i é n se deben realizar d e t e r m i n a c i o n e s de TSH para descartar d i sf u n c ión tiroidea y prolactina para diagnosticar u n a p o s i b l e h i p e r p r o l a c t i n e m i a c o m o c a u s a n t e del h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o p o . Si e x i s t e n signos o s í n t o m a s de h i p e r a n d r o g e n i s m o y, sobre todo, si existe virilización importante, t a m b i é n deben solicitarse testosterona total y DHEA-S para descartar un p o s i b l e t u m o r productor de andrógenos. Si a d e m á s c o e x i s t e h i p e r t e n s i ó n c o n el cuadro clínico, aunque no es m u y frecuente, se debería descartar una posible deficiencia déla e n z i m a P 4 5 0 c l 7 (17-a-hidroxilasa, 1 7 , 2 0 liasa) [elev a c i ó n de progesterona sérica (< 3 n g / m l ) y d e s o x i c o r t i c o s t e r o n a asociada a n iv e le s bajos de 17a-hidroxiprogesterona (< 0,2 n g / m l ) ] . Aspectos clínicos. A n t e la p r e s e n c i a de h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o po, a l t e r a c i o n e s v i s u a l e s , cefalea o c u a l q u i e r s í n t o m a o signo que sugiera a l t e r a c i ó n del eje h i p o t á l a m o - h i p o f i s a r i o , debe s o l i c i t a r s e u n a r e s o n a n c i a m a g n é t i c a del área selar. En la e x p l o r a c i ó n física se debe registrar el desarrollo puberal, p e s o , talla, envergadura (lo n o r m a l es q u e la d i s t a n c i a entre los b r a z o s no s e a > 5 cm la altura), d e s a r r o l l o de telarquia, p u b a r q u i a y e x a m e n de genitales e x t e r n o s para descartar c l i t o r o m e g a l i a . S e r e a l i z a r á u n a ecografía para d e t e r m i n a r l a aus e n c i a o p r e s e n c i a de estructuras de M ü l l e r . Es i m p o r t a n t e observar si e x i s t e n c a r a c t e r í s t i c a s diferenciales del s í n d r o m e de Turner.

SÍNDROME DE TURNER Hormonas. L o h a b i t u a l e s e n c o n t r a r u n h i p o g o n a d i s m o h i p e r g o n a d o tropo c o n d e s c e n s o en la c o n c e n t r a c i ó n de estradiol y a u m e n t o de la F S H c o m o c o n s e c u e n c i a del fallo o v á r i c o primario; e n l a c l í n i c a , presencia de amenorrea primaria, si bien en caso de mosaicismo puede presentarse a m e n o r r e a secundaria. En caso de s o s p e c h a se debe determ i n a r el cariotipo. En el s í n d r o m e de Turner, el cariotipo es 4 5 X , pero

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en el 4 0 % de casos existe un mosaicismo 4 5 X / 4 6 X X . Las mujeres con disgenesia gonadal pura suelen presentar infantilismo sexual y amenorrea primaria, talla normal y ausencia de anomalías congénitas del síndrome de Turner, y muestran un cariotipo 46,XX (se postula la existencia de alteraciones en otros genes necesarios para la normal maduración gonadal). En disgenesias gonadales mixtas (sexo gonadal mixto, sexo genital ambiguo) el cariotipo más frecuente es 4 5 , X / 46,XY. Debido al potencial de malignización de las gónadas intraabdominales en los individuos con un componente cromosómico Y, se debe realizar gonadectomía. Aspectos clínicos. Si se confirma el diagnóstico de síndrome de Turner es preciso descartar posibles malformaciones asociadas cardíacas (ecocardiograma), renales (ecografía), auditivas del oído medio o interno, visuales, esqueléticas (escoliosis, luxación de cadera), dentales y endocrino-metabólicas (hipotiroidismo, diabetes).

AMENORREA SECUNDARIA Hormonas. Ante un cuadro de amenorrea secundaria lo primero que se debe realizar es una determinación de beta-hCG para descartar gestación. Se debe tener en cuenta que, aunque haya existido sangrado aparentemente menstrual, esto no descarta completamente el embarazo ya que en ocasiones existe una pequeña hemorragia en el primer trimestre. Si no existe embarazo, se realizan las determinaciones de prolactina, FSH, LH, estradiol, testosterona, DHEA-Sy TSH. Hay que descartar hiperprolactinemia, hiperandrogenismo (funcional ovárico o tumoral), fallo ovárico y disfunción tiroidea como posibles causas de amenorrea secundaria, teniendo que solicitar posteriormente las exploraciones complementarias pertinentes, según los resultados obtenidos, para completar el estudio de cada una de estas patologías. El fallo ovárico fisiológico sucede en torno a los 50 años y habitualmente se acompaña de síntomas de hipoestrogenemia. Puede existir un fallo ovárico precoz (hipoestrogenemia con aumento en la concentración de FSH) de origen autoinmune (solicitar anticuerpos antiovario y realizar cribado de enfermedad autoinmune tiroidea y adrenal), debido a la existencia de alguna alteración en el cariotipo (pérdida de una pequeña parte de cromosoma X) o bien iatrogénico (radioterapia o agentes alquilantes como la ciclofosfamida). Se debe determinar el cariotipo en mujeres menores de 30 años para descartar un síndrome de Turner porque, aunque la presentación clínica habitual es con amenorrea primaria, si presentan mosaicismo también pueden presentar amenorrea secundaria. Ante la presencia de bajo peso, escaso porcentaje de grasa, trastornos de la conducta alimentaria, desnutrición, estrés o ejercicio extenuante siempre se debe tener presente el diagnóstico de amenorrea hipotalámica funcional, en ocasiones sin la presencia de ninguno de los factores desencadenantes citados. Se caracteriza por un descenso en la secreción de GnRH que produce un descenso en la frecuencia y

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a m p l i t u d de los p u l s o s de gonadotropinas. P o r lo tanto, no existe p i c o de LH a m i t a d del c i c l o m e n s t r u a l ni o v u l a c i ó n , así que la determinac i ó n de estradiol se e n c u e n t r a c l a r a m e n t e d i s m i n u i d a . La tríada descrita en b a i l a r i n a s profesionales se c o m p o n e de a m e n o r r e a , trastornos de la c o n d u c t a a l i m e n t a r i a y o s t e o p o r o s i s . Otras c a u s a s m e n o s f r e c u e n t e s son e l s í n d r o m e d e S h e e h a n , l e s i o n e s infiltrativas de la g l á n d u l a h i p o f i s a r i a (hipofisitis l i n f o c i t a r i a ) o del h i p o t á l a m o (linfoma, h i s t i o c i t o s i s de c é l u l a s de L a n g e r h a n s , sarcoidosis o metástasis). El síndrome de A s h e r m a n es la ú n i c a causa u t e r i n a de a m e n o r r e a s e c u n d a r i a y se c a r a c t e r i z a p o r a u s e n c i a de sang r a d o m e n s t r u a l a p e s a r de a d m i n i s t r a r e s t r ó g e n o s y p r o g e s t e r o n a durante varias s e m a n a s . Aspectos clínicos. La a n a m n e s i s es e s e n c i a l para tratar de e s t a b l e c e r un a l g o r i t m o d i a g n ó s t i c o y s o l i c i t a r las e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s n e c e s a r i a s e n c a d a c a s o . S e d e b e interrogar sobre c a m b i o s e n e l p e s o , alteraciones en el c o m p o r t a m i e n t o alimentario, estrés, signos de hiperandrogenismo, galactorrea, sintomatología sugestiva de disfunción tiroidea, síntomas de hipoestrogenismo (sofocos, sequedad vaginal, i n s o m n i o ) . En la a n a m n e s i s se d e b e n registrar a n t e c e d e n t e s de partos h e m o r r á g i c o s ( S h e e h a n ) , i n f e c c i o n e s uterinas o legrados p o r c o m p l i c a c i o n e s o b s t é t r i c a s ( A s h e r m a n ) , así c o m o f á r m a c o s y a n t e c e d e n t e s de haber recibido radioterapia o agentes alquilantes. En la explorac i ó n se a n o t a r á n el p e s o y la t a l l a , así c o m o la p r e s e n c i a o a u s e n c i a de galactorrea, h i r s u t i s m o , a c n é , a c a n t o s i s nigricans, v i t í l i g o , h i p e r p i g m e n t a c i ó n , h i p o t e n s i ó n ortostática, b o c i o y t o d o lo p r e c i s o s e g ú n los datos de la a n a m n e s i s . De todas las causas de a m e n o r r e a s e c u n d a r i a , a p r o x i m a d a m e n t e el 2 0 % se deben al hiperandrogenismo funcional ovárico. También es m u y frecuente la amenorrea hipotalámica funcional siendo la correcc i ó n del factor p r e c i p i t a n t e c o n d i c i ó n n e c e s a r i a , a u n q u e e n o c a s i o n e s n o suficiente, para que c e s e l a a m e n o r r e a .

MENOPAUSIA Hormonas. La m e n o p a u s i a es, en realidad, un estado de h i p o g o n a d i s m o hipergonadotropo fisiológico y, por lo tanto, p r e s e n t a h i p o e s t r o g e n e m i a c o n a u m e n t o en la c o n c e n t r a c i ó n de F S H . El ovario c o n t i n ú a segregando a n d r ó g e n o s c o m o r e s p u e s t a a la e l e v a d a c o n c e n t r a c i ó n de LH. La p r i n c i p a l c o n t r i b u c i ó n de estrógenos a la c i r c u l a c i ó n en la mujer m e n o p á u s i c a deriva de la aromatización periférica de androstendiona (de origen ovárico y adrenal) a estrona, un estrógeno m e n o s potente que el est r a d i o l . C o m o c o n s e c u e n c i a d e l a h i p o e s t r o g e n e m i a d i s m i n u y e n las concentraciones de S H B G (hormona transportadora de hormonas sexuales) y de h o r m o n a transportadora de h o r m o n a s tiroideas ( T B G ) y adrenales (CBG). T a m b i é n existe d i s m i n u c i ó n de i n h i b i n a . Aspectos clínicos. En este período, c o n frecuencia se registra la a p a r i c i ó n d e d i s l i p e m i a (los e s t r ó g e n o s e j e r c e n u n a gran i n f l u e n c i a s o b r e e l

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colesterol-HDL) y a u m e n t o de la presión arterial. A u n q u e se han defendido durante años los efectos c a r d i o p r o t e c t o r e s del t r a t a m i e n t o h o r m o n a l sustitutivo, los ú l t i m o s estudios ( W o m e n ' s Health Initiative y H E R S ) no a p o y a n esta teoría, e i n c l u s o afirman que i n c l u s o p u e d e n ser p e r j u d i c i a l e s . Sí que p a r e c e , sin embargo, que el t r a t a m i e n t o hormonal sustitutivo en mujeres postmenopáusicas puede prevenir o retrasar e l i n i c i o d e d e m e n c i a , s i b i e n n u m e r o s o s e s t u d i o s siguen e n c u r s o . S e d e b e r e a l i z a r d e n s i t o m e t r í a ó s e a para v a l o r a r l a e x i s t e n c i a de o s t e o p o r o s i s , ya que la falta de e s t r ó g e n o s a u m e n t a el p r o c e s o de r e m o d e l a m i e n t o ó s e o , de m o d o q u e la p é r d i d a ó s e a e x c e d e a la form a c i ó n de h u e s o . En c u a n t o a l o s e f e c t o s de la h i p o e s t r o g e n e m i a a corto plazo, c o n s i s t e n en e p i s o d i o s de sofocos, i n s o m n i o , d i s p a r e u n i a e i n c o n t i n e n c i a u r i n a r i a . E n l a m a y o r í a d e l a s o c a s i o n e s , e l tratam i e n t o c o n estrógenos a corto plazo es la terapia m á s eficaz.

GINECOMASTIA Hormonas. Habitualmente refleja u n a situación de predominio de los estrógenos sobre los andrógenos, b i e n por a u m e n t o de p r o d u c c i ó n estrogén i c a , d e s c e n s o e n l a p r o d u c c i ó n d e andrógenos, b l o q u e o del r e c e p t o r a n d r o g é n i c o o a u m e n t o de la S H B G , entre otros m e c a n i s m o s . Por este motivo, cuando nos encontramos ante u n a ginecomastia se puede realizar un estudio h o r m o n a l orientado según la historia c l í n i c a . Las determ i n a c i o n e s i n i c i a l e s s u e l e n i n c l u i r hCG, testosterona total, estradiol, LH, T S H y p r o l a c t i n a . H a b i t u a l m e n t e , s e d e t e r m i n a n h C G (en b u s c a de un t u m o r de c é l u l a s g e r m i n a l e s ) , así c o m o LH y t e s t o s t e r o n a total para d e s c a r t a r h i p o g o n a d i s m o y c a t a l o g a r l o de h i p o g o n a d o t r o p o o hipergonadotropo. En c a s o s de h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r o p o conv i e n e realizar t a m b i é n u n a d e t e r m i n a c i ó n de prolactina para descartar un posible prolactinoma. U n a situación p o c o frecuente es la resistencia androgénica, en la que tanto la testosterona c o m o la LH estarían aumentadas. También es c o n v e n i e n t e determinar los niveles de estradiol que, de encontrarse elevados, obligarían a buscar un tumor de células de Leydig o S e r t o l i , o b i e n o r i e n t a r í a a un a u m e n t o de la a c t i v i d a d de la aromatasa en caso de que la ecografía testicular hiera normal. El hipertiroidismo también es causa de ginecomastia. Aspectos clínicos. E x i s t e n tres p e r í o d o s en la vida en los que se c o n s i d e r a que la aparición de ginecomastia no es patológica: la infancia, la pubertad y la m e d i a n a edad (involucional). Es fundamental anotar en la a n a m n e s i s todos los tratamientos del p a c i e n t e ya que los fármacos son una causa m u y frecuente de ginecomastia (espironolactona, cimetidina). Es importante no confundir la ginecomastia verdadera c o n la p s e u d o g i n e c o m a s t i a ( f r e c u e n t e m e n t e a s o c i a d a a o b e s i d a d ) , ni t a m p o c o c o n e l c á n c e r d e m a m a . E l c a r c i n o m a e s m u c h o m e n o s frecuente, habitualmente unilateral, excéntrico con respecto al pezón, firme, y p u e d e a c o m p a ñ a r s e de otros s i g n o s c o m o r e t r a c c i ó n del pezón y a d e n o p a t í a s axilares.

INSULINOMA

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Laboratorio. La c a r a c t e r í s t i c a t í p i c a d e l i n s u l i n o m a es la a p a r i c i ó n de h i p o g l u c e m i a s de a y u n o . La h i p o g l u c e m i a debe c u m p l i r la tríada de W h i p p l e ( g l u c e m i a < 50 m g / d l , s i n t o m a t o l o g í a a t r i b u i b l e a h i p o g l u c e m i a y d e s a p a r i c i ó n de los s í n t o m a s c o n la i n g e s t a de g l u c o s a ) . Los signos y síntomas de h i p o g l u c e m i a i n c l u y e n sudoración, temblor, taquicardia, palpitaciones, ansiedad, temblor, cefalea, confusión, v i s i ó n b o r r o s a y a l t e r a c i o n e s en el c o m p o r t a m i e n t o , entre otros. E l diagnóstico d e i n s u l i n o m a s e b a s a e n c o n f i r m a r u n a h i p o g l u c e m i a en p r e s e n c i a de h i p e r i n s u l i n e m i a en ayunas. En el d i a g n ó s t i c o diferencial de hipoglucemias de ayuno con exceso de acción insulínica s e e n c u e n t r a l a h i p o g l u c e m i a f a c t i c i a por a d m i n i s t r a c i ó n e x ó g e n a d e i n s u l i n a o secretagogos orales, h i p e r p l a s i a de islotes (nesidioblastosis) e h i p o g l u c e m i a a u t o i n m u n e , a d e m á s del i n s u l i n o m a . Por este m o t i v o , ante u n a h i p o g l u c e m i a e s p o n t á n e a s e d e b e n extraer: glucosa, i n s u l i n a y p é p t i d o C, s i e n d o t a m b i é n i m p o r t a n t e d e t e r m i n a r la c o n c e n t r a c i ó n de sulfonilureas en orina o p l a s m a , si es p o s i b l e .

Diagnóstico

Insulinoma

Insulina exógena

Secretagogos

Glucosa Insulina Péptido C SU en orina

< 45-50 mg/dl Muy elevada Elevado Ausentes

< 45-50 mg/dl Elevada Suprimido Ausentes

< 45-50 mg/dl Elevada Elevado Positivas

S U , sulfonilureas.

Cuando no se consigue realizar analítica en una situación de hip o g l u c e m i a o e x i s t e n dudas d i a g n ó s t i c a s , d e b e r e a l i z a r s e u n a prueba de ayuno en r é g i m e n de i n g r e s o . D e b e s o l i c i t a r s e c a d a 6 h o r a s : glucosa, i n s u l i n a , p é p t i d o C y p r o i n s u l i n a (aunque la d e t e r m i n a c i ó n de i n s u l i n a , p é p t i d o C y p r o i n s u l i n a s ó l o p u e d e r e a l i z a r s e en a q u e l l a s m u e s t r a s en las que la g l u c o s a p l a s m á t i c a es < 60 m g / d l ) , h a s t a que la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c o s a sea < 60 m g / d l . Desde este m o m e n t o , se deberá extraer a n a l í t i c a c a d a 2 horas. La p r u e b a de a y u n o se inter r u m p e c u a n d o la g l u c o s a es < 45 m g / d l , el p a c i e n t e p r e s e n t a s í n t o m a s o signos de h i p o g l u c e m i a , se h a n c u m p l i d o 72 horas o la g l u c e m i a p l a s m á t i c a es < 55 m g / d l si la tríada de W h i p p l e se ha documentado previamente. En el momento de la hipoglucemia deben determinarse: glucosa, insulina, péptido C y proinsulina. También se p u e d e realizar ( m u c h o m e n o s utilizada) la p r u e b a de la hipoglucemia insulínica que c o n s i s t e en p r o v o c a r u n a h i p o g l u c e m i a m e d i a n t e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e i n s u l i n a (0,1 U / k g ) . S e d e t e r m i n a n g l u c o s a , ins u l i n a , p é p t i d o C, c o r t i s o l y GH b a s a l , d u r a n t e la h i p o g l u c e m i a y 20 m i n u t o s m á s tarde. Lo habitual es que tras la h i p o g l u c e m i a el pépt i d o C e s t é s u p r i m i d o , s i n e m b a r g o en el c a s o d e l i n s u l i n o m a , perm a n e c e elevado a pesar de la a d m i n i s t r a c i ó n de i n s u l i n a (> 2 n g / m l ) .

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Aspectos clínicos. C o m o c o n s e c u e n c i a del efecto a n a b o l i z a n t e de la insulina, los p a c i e n t e s c o n i n s u l i n o m a s u e l e n a u m e n t a r d e p e s o . C o n cierta f r e c u e n c i a , no es fácil l o c a l i z a r el t u m o r antes de operar. La t é c n i c a de e l e c c i ó n en el c a s o del i n s u l i n o m a es la e c o e n d o s c o p i a , si b i e n en ocasiones también es localizable c o n TC helicoidal. La gammagrafía c o n penteótrida es la t é c n i c a de e l e c c i ó n en el c a s o de otros t u m o r e s de islotes p a n c r e á t i c o s , sin embargo n o l o c a l i z a h a s t a e l 4 0 % d e los insul i n o m a s p o r q u e n o e x p r e s a n s u f i c i e n t e c a n t i d a d d e r e c e p t o r e s subtipo 2 de somatostatina. S i , a pesar de todo, no se p u e d e l o c a l i z a r el ins u l i n o m a , se p u e d e r e a l i z a r u n a ecografía i n t r a o p e r a t o r i a o, en c a s o s más complejos, un muestreo venoso hepático mediante la inyección de g l u c o n a t o c a l c i c o en las arterias g a s t r o d u o d e n a l , e s p l é n i c a y m e s e n t é r i c a s u p e r i o r . E s t e test s e b a s a e n l a e s t i m u l a c i ó n q u e e l c a l c i o p r o d u c e en la s e c r e c i ó n de i n s u l i n a p o r parte de los i n s u l i n o m a s , pero no de las c é l u l a s (3 n o r m a l e s . De este m o d o , el c a l c i o p u e d e e s t i m u l a r la l i b e r a c i ó n de i n s u l i n a en el m i s m o territorio arterial que el tumor. C u a n d o s e e n c u e n t r a n m ú l t i p l e s t u m o r e s s e debe s o s p e c h a r l a posibilidad de un M E N ( n e o p l a s i a e n d o c r i n a m ú l t i p l e ) tipo 1 ( a s o c i a c i ó n de h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o , t u m o r e s de los i s l o t e s p a n c r e á t i c o s y t u m o r e s hipofisarios). El t r a t a m i e n t o de e l e c c i ó n es quirúrgico.

G A S T R I N O M A O S Í N D R O M E DE Z O L L I N G E R - E L L I S O N Laboratorio. S o n p o c o s los pacientes c o n úlcera péptica diagnosticados de gastrinoma. Se debe sospechar en pacientes con síntomas sugestivos de hip e r s e c r e c i ó n gástrica (úlceras refractarias al tratamiento o m ú l t i p l e s o b i e n úlceras distales en el duodeno), diarreas o antecedentes personales o familiares de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (hiperparatiroidismo primario, tumores endocrinos pancreáticos, adenomas hipofisarios). La c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a de gastrina y el test de e s t i m u l a c i ó n c o n s e c r e t i n a son m á s u t i l i z a d o s que los e s t u d i o s de s e c r e c i ó n acida, h o y día. El l í m i t e alto para la c o n c e n t r a c i ó n de gastrina p l a s m á t i c a es de 1 1 0 pg/ml. U n a concentración superior a 1.000 pg/ml indica con alta probabilidad que se trata de un diagnóstico de gastrinoma, a u n q u e e n m u c h a s o c a s i o n e s s e p r e s e n t a n c o n e l e v a c i o n e s i n t e r m e d i a s entre 1 5 0 y 1 . 0 0 0 pg/ml. Es i m p o r t a n t e m e d i r el pH gástrico para e x c l u i r hipergastrinemia secundaria a aclorhidria (gastritis atronca o a n e m i a pern i c i o s a ) , ya que en estos c a s o s t a m b i é n se ha e n c o n t r a d o gastrina plasm á t i c a d e hasta 1.000 pg/ml. E n s i t u a c i o n e s c o m o i n s u f i c i e n c i a renal, r e s e c c i ó n importante del intestino delgado, hiperplasia de las células G o fármacos antisecretores, t a m b i é n se e n c u e n t r a n e l e v a c i o n e s intermedias de gastrina. Por estos m o t i v o s , c o n frecuencia es p r e c i s o recurrir al test de e s t i m u l a c i ó n c o n s e c r e t i n a para distinguir a los p a c i e n t e s c o n g a s t r i n o m a d e t o d o s las d e m á s s i t u a c i o n e s q u e p u e d e n a c o m p a ñ a r s e de e l e v a c i ó n de gastrina. La infusión de secretina es capaz de estimular la s e c r e c i ó n de gastrina en las células del gastrinoma y, sin embargo, inh i b e las células G n o r m a l e s . Se a d m i n i s t r a n 0,4 pg/kg de s e c r e t i n a por

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v í a i n t r a v e n o s a durante 1 m i n u t o . Se d e t e r m i n a la gastrina b a s a l dos v e c e s y, posteriormente, a los 2, 5 , 1 0 , 1 5 y 20 m i n u t o s tras la infusión de secretina. U n a e l e v a c i ó n de gastrina superior o igual a 2 0 0 p g / m l se c o n s i d e r a diagnóstica de gastrinoma, s i e n d o h a b i t u a l m e n t e el p i c o de gastrina a los 10 m i n u t o s , motivo por el que algunos autores c o n s i d e r a n que no deberían realizarse d e t e r m i n a c i o n e s a los 15 y 20 m i n u t o s . No está c l a r a m e n t e establecida la i n f l u e n c i a de los i n h i b i d o r e s de la b o m ba de protones en los resultados de las d e t e r m i n a c i o n e s de gastrina en este test, sin embargo m u c h o s autores c o i n c i d e n en que no es p r e c i s o i n t e r r u m p i r s u a d m i n i s t r a c i ó n , sobre t o d o e n a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n gastrinomas graves. La c r o m o g r a n i n a A es un m a r c a d o r i n e s p e c í f i c o de t u m o r e s d e o r i g e n n e u r o e n d o c r i n o q u e s e e n c u e n t r a e l e v a d o e n pac i e n t e s c o n gastrinoma, c o r r e l a c i o n á n d o s e la m a g n i t u d de la e l e v a c i ó n c o n e l v o l u m e n t u m o r a l . E n a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n alta s o s p e c h a d e g a s t r i n o m a y test de s e c r e t i n a no d i a g n ó s t i c o se p u e d e realizar el test de infusión de c a l c i o , a u n q u e es m u c h o m e n o s s e n s i b l e que el p r i m e ro. D e s p u é s de administrar 5 m g / k g / h o r a de gluconato c a l c i c o intraven o s o durante 3 horas se d e t e r m i n a la gastrina sérica cada 30 m i n u t o s . Los pacientes con gastrinoma experimentan u n a elevación en la c o n c e n tración d e gastrina (aumento > 5 0 % , s e n s i b i l i d a d del 7 4 % ) . Habitualm e n t e se encuentra elevación de gastrina a los 1 2 0 - 1 8 0 minutos, siendo positivo en un tercio de los pacientes c o n test de secretina negativo. Aspectos clínicos. La m a y o r í a de los p a c i e n t e s son d i a g n o s t i c a d o s entre los 20 y 50 años. P u e d e n ser e s p o r á d i c o s o e n m a r c a r s e en el c o n t e x t o de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1. El 8 0 % de los casos se p r e s e n t a n d e m o d o e s p o r á d i c o . P a r a l o c a l i z a r e l t u m o r s e d e b e realizar, e n p r i m e r lugar, u n a S P E C T c o n In-pentreótida o una TC. Si estas p r u e b a s n o e n c u e n t r a n e l tumor, s e p u e d e r e a l i z a r u n a e c o e n d o s c o p i a transesofágica o u n a TC h e l i c o l i d a l . 1 1 1

GLUCAGONOMA Hormonas. E x i s t e n m u c h a s c o n d i c i o n e s c l í n i c a s , aparte del g l u c a g o n o m a , que se a c o m p a ñ a n de e l e v a c i ó n en la c o n c e n t r a c i ó n de glucagón, entre ellas hipoglucemia, ayuno, traumatismo, sepsis, pancreatitis aguda, cirugía a b d o m i n a l , s í n d r o m e de Cushing e i n s u f i c i e n c i a r e n a l o h e p á t i c a . En estos c a s o s , la e l e v a c i ó n de g l u c a g ó n s u e l e ser m o d e rada y m e n o r de 5 0 0 p g / m l (el l í m i t e superior de la n o r m a l i d a d es de 1 0 0 pg/ml). S i n embargo, en el caso del glucagonoma la elevación de glucagón habitualmente es superior a 5 0 0 pg/ml. No obstante, algunos g l u c a g o n o m a s sólo p r e s e n t a n ligeras e l e v a c i o n e s de glucagón y p o r este m o t i v o , ante l a p r e s e n c i a d e u n s í n d r o m e c l í n i c o c l á s i c o , cifras de g l u c a g ó n inferiores a 5 0 0 p g / m l no e x c l u y e n el d i a g n ó s t i c o de glucagonoma. La c o n c e n t r a c i ó n de glucagón es m a y o r en p a c i e n t e s c o n diabetes m e l l i t u s y e r i t e m a n e c r o l í t i c o migratorio. Aspectos clínicos. El g l u c a g o n o m a es u n a entidad e x t r e m a d a m e n t e infrec u e n t e . Las m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s a s o c i a d a s a g l u c a g o n o m a i n c l u -

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y e n eritema n e c r o l í t i c o migratorio, queilitis, diabetes mellitus, a n e m i a , p é r d i d a de p e s o , t r o m b o s i s v e n o s a y s í n t o m a s n e u r o p s i q u i á t r i c o s . De t o d o s e l l o s , los s í n t o m a s m á s p r e v a l e n t e s s o n la p é r d i d a de p e s o y el eritema necrolítico migratorio. Este último aparece c o m o pápulas o p l a c a s pruriginosas y dolorosas en la cara, p e r i n e o y e x t r e m i d a d e s . El tumor, h a b i t u a l m e n t e , e s v i s i b l e m e d i a n t e T C a l d i a g n ó s t i c o , s i e n d o t a m b i é n útiles la e c o e n d o s c o p i a y la gammagrafía c o n octreótida.

VIPOMA Laboratorio. El V I P o m a p u e d e a c o m p a ñ a r s e de h i p e r g l u c e m i a e h i p e r c a l c e m i a . La e l e v a c i ó n en la c o n c e n t r a c i ó n de c a l c i o obliga a descartar un h i p e r p a r a t i r o i d i s m o primario, c o m o parte de un M E N - 1 , o b i e n d e b i d o a h i p e r a l b u m i n e m i a c o m o c o n s e c u e n c i a de la d e s h i d r a t a c i ó n . En caso de duda, se debe d e t e r m i n a r el c a l c i o i ó n i c o . El diagnóstico de V I P o m a se b a s a en la a s o c i a c i ó n de diarrea s e c r e tora de gran v o l u m e n y e l e v a c i ó n en la c o n c e n t r a c i ó n de VIP por encima de 75 pg/ml. Aspectos clínicos. Los p a c i e n t e s c o n V I P o m a s se diagnostican, habitualm e n t e , entre los 30 y los 50 a ñ o s . T a m b i é n se d e n o m i n a s í n d r o m e de Verner-Morrison y s í n d r o m e W D H A (watery diarrhea, hypokalemia, hypochlorhydria and achlorhydria). Los principales síntomas consisten en diarrea acuosa, h i p o p o t a s e m i a e h i p o c l o r h i d r i a c o m o c o n s e c u e n c i a del efecto inhibitorio que el péptido VIP ejerce sobre la s e c r e c i ó n acida del estómago. La diarrea persiste a pesar del ayuno y no tiene por qué a c o m p a ñ a r s e de dolor a b d o m i n a l . Hasta en el 2 0 % de los p a c i e n t e s t a m b i é n aparecen episodios de enrojecimiento y c o n s e c u e n c i a s c l í n i c a s de la h i p o p o t a s e m i a y deshidratación. Otras causas de diarrea secretora son enteritis por Escherichia coli o Vibrio cholerae, colitis colágena o linfocítica, m a l a b s o r c i ó n de sales biliares s e c u n d a r i a a r e s e c c i ó n intestinal y síndrome carcinoide. La mayoría de los V I P o m a s son mayores de 2 cm al diagnóstico y, por lo tanto, visibles en la TC abdominal. Como en otros tumores e n d o c r i n o s pancreáticos, la gammagrafía c o n penteótrida y la e c o e n d o s c o p i a p u e d e n ser útiles en la l o c a l i z a c i ó n del tumor.

S Í N D R O M E CARCINOIDE Laboratorio. La determinación de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en o r i n a de 24 h o r a s c o n s t i t u y e la p r u e b a d i a g n ó s t i c a m á s útil en el síndrome carcinoide. El 5-HIÁA es un producto final del m e t a b o l i s m o de la serotonina y tiene u n a sensibilidad del 7 5 % y u n a especificidad del 1 0 0 % , s i s e d e t e r m i n a t e n i e n d o e n c u e n t a que s e d e b e n evitar ciertas c o m i d a s y fármacos que p u e d e n interferir c o n los metabolitos de la serotonina. La c o n c e n t r a c i ó n normal de 5-HIAA se sitúa entre 2-8 m g / d í a (10-42 p m o l / d í a ) . La mayoría de los pacientes c o n s í n d r o m e c a r c i n o i d e t i e n e n c o n c e n t r a c i o n e s de 5-HIAA superiores a 1 0 0 m g / d í a

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(523 fimol/día). En pacientes con enfermedades malabsortivas, como enfermedad c e l í a c a o enfermedad de W h i p p l e se pueden encontrar valores de hasta 30 mg/día ( 1 5 7 fxmol/día). Los carcinoides bronquiales y gástricos c o n frecuencia c a r e c e n de la descarboxilasa de a m i n o á c i d o s a r o m á t i c o s y en e l l o s la d e t e r m i n a c i ó n de 5 - H I A A no es de u t i l i d a d diagnóstica, pero presentan elevaciones de 5-hidroxitriptófano en orina. A u n q u e la c r o m o g r a n i n a A se c o n s i d e r a un m a r c a d o r i n e s p e c í fico en tumores de origen n e u r o e n d o c r i n o , con frecuencia se e n c u e n t r a e l e v a d a en p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e c a r c i n o i d e y a l g u n o s e s t u d i o s lo c o n s i d e r a n un m a r c a d o r pronóstico. El c a r c i n o i d e t a m b i é n puede producir bradicinina, calicreína, neuropéptido K y sustancia P. Se p u e d e n utilizar tests de p r o v o c a c i ó n c o n a d r e n a l i n a o pentagastrina. E l test d e a d r e n a l i n a t i e n e u n a s e n s i b i l i d a d d e c a s i e l 1 0 0 % y c o n s i s t e e n a d m i n i s t r a r u n a infusión i n t r a v e n o s a d e d e x t r o s a 5 % , tom a n d o la t e n s i ó n y el p u l s o c o n el p a c i e n t e en decúbito s u p i n o . Se adm i n i s t r a u n a dosis de 2 u,g de a d r e n a l i n a y se a u m e n t a la dosis h a s t a 10 fxg c o m o m á x i m o . El test es positivo si el p a c i e n t e e x p e r i m e n t a flushing, h i p o t e n s i ó n y taquicardia, que s u e l e n a p a r e c e r entre 4 y 1 2 0 segundos tras la i n y e c c i ó n , p e r m a n e c i e n d o al m e n o s 1 m i n u t o . En caso de no recuperarse de la h i p o t e n s i ó n se p u e d e administrar fentolamina. El test de p e n t a g a s t r i n a c o n s i s t e en a d m i n i s t r a r 0 , 0 6 mg/kg de p e n t a gastrina p o r v í a i n t r a v e n o s a y t a m b i é n p r o d u c e flushing en a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n c a r c i n o i d e s gástricos o b r o n q u i a l e s . Aspectos clínicos. Con frecuencia los t u m o r e s c a r c i n o i d e s se d e s c u b r e n d u r a n t e e x p l o r a c i o n e s e n d o s c ó p i c a s o r a d i o g r á f i c a s q u e se r e a l i z a n c o n otros p r o p ó s i t o s d i a g n ó s t i c o s , sobre todo c u a n d o se l o c a l i z a n en recto y estómago. Cuando existen síntomas sugestivos, primero se debe realizar un diagnóstico b i o q u í m i c o y después, l o c a l i z a r el t u m o r m e d i a n t e TC o I n - o c t r e ó t i d a . El d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l de los epis o d i o s de flushing o e n r o j e c i m i e n t o facial i n c l u y e c a u s a s fisiológicas c o m o l a m e n o p a u s i a , fármacos ( d i l t i a z e m , l e v o d o p a , b r o m o c r i p t i n a , á c i d o n i c o t í n i c o , a l c o h o l c o m b i n a d o c o n c l o r p r o m a z i n a o disulfiram) y algunas e n f e r m e d a d e s ( m a s t o c i t o s i s s i s t é m i c a , l e u c e m i a g r a n u l o c í t i c a basófila c r ó n i c a , V I P o m a , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a m e d u l a r d e tiroides, c a r c i n o m a r e n a l y c o n v u l s i o n e s d i e n c e f á l i c a s ) . m

HIPERTIROIDISMO Criterio clínico. El d i a g n ó s t i c o de h i p e r t i r o i d i s m o clínico se e s t a b l e c e a n t e u n a u m e n t o d e l a f r a c c i ó n l i b r e d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s . E l v a l o r de la T S H a y u d a a d i s t i n g u i r e n t r e h i p e r t i r o i d i s m o p r i m a r i o y s e c u n d a r i o . El h i p e r t i r o i d i s m o subclínico se define por la p r e s e n c i a de un v a l o r bajo de T S H a s o c i a d o a u n o s v a l o r e s de h o r m o n a s tiroideas periféricas dentro de la n o r m a l i d a d (tabla 2 9 - 1 ) . Bioquímica. En los diferentes t e j i d o s es d i s t i n t a la c o n v e r s i ó n de T4 en T 3 , por ello a u n q u e en el p l a s m a se obtengan valores de e u t i r o i d i s m o , l a f u n c i ó n t i r o i d e a p u e d e v a r i a r e n los d i s t i n t o s t e j i d o s . U n eutiroi-

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T A B L A 2 9 - 1 Relaciones entre la T S H y las h o r m o n a s tiroideas libres e n l a s diferentes c o n d i c i o n e s c l í n i c a s TSH


4 0 % . Densitometría. DXA (Dual Energy X ray absorptiometry). La densidad m i n e r a l ó s e a sólo d e b e m e d i r s e e n e l c a s o d e que s e a p r o b a b l e l a t o m a de u n a d e c i s i ó n en el m a n e j o del p a c i e n t e . Se r e c o m i e n d a llevarla a cabo en los siguientes individuos: mujeres > 65 años; mujeres postmen o p á u s i c a s < 65 años c o n factores de riesgo; varones > 70 años; adultos c o n fracturas p o r fragilidad; adultos c o n enfermedades que i m p l i q u e n u n a p é r d i d a de m a s a ósea; adultos que t o m e n m e d i c a c i ó n a s o c i a d a a pérdida de m a s a ósea; cualquier p a c i e n t e en el que se desee i n i c i a r trat a m i e n t o , c u a l q u i e r a que esté s i e n d o tratado p a r a m o n i t o r i z a r l a respuesta al tratamiento; cualquiera que esté siendo tratado y c u y a terapia p u e d a i m p l i c a r p é r d i d a d e h u e s o p a r a evaluar l a n e c e s i d a d d e i n i c i a r tratamiento a d i c i o n a l . En las m u j e r e s que finalizan el tratamiento c o n estrógenos, se debe considerar la realización de u n a densitometría. E l estudio sirve c o m o p r e d i c t o r d e l a r e s i s t e n c i a ósea. L a m e d i c i ó n de la d e n s i d a d ó s e a p r e d i c e el riesgo de fractura. Cada d i s m i n u c i ó n de 1 DS dobla el riesgo de fractura. Se r e q u i e r e n dos m e d i c i o n e s de densidad ó s e a e n e l t i e m p o para p r e d e c i r e l r i t m o d e p é r d i d a ó s e a sin tratar o la r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o . La t é c n i c a está v a l i d a d a para m u j e r e s de raza b l a n c a . Se c o n s i d e r a n factores de riesgo mayores los s i g u i e n t e s : a n t e c e dentes p e r s o n a l e s de fracturas en adultos, fracturas previas por fragilidad en familiares de p r i m e r grado, bajo p e s o , fumador habitual, u s o de c o r t i c o i d e s durante m á s de 3 m e s e s . S o n factores de riesgo adicionales: a l t e r a c i o n e s visuales, déficit de estrógenos antes de los 45 a ñ o s , salud delicada, caídas recientes, ingesta crónica insuficiente de calcio, e s c a s o e j e r c i c i o físico, b e b e d o r de a l c o h o l (> 2 v a s o s / d í a ) . S o n factores médicos que aumentan el riesgo: E P O C , gastrectomía, hiperparatiroid i s m o , h i p o g o n a d i s m o , m i e l o m a m ú l t i p l e y e n f e r m e d a d c e l í a c a . Los fármacos q u e se a s o c i a n c o n o s t e o p o r o s i s son: g l u c o c o r t i c o i d e s , antic o n v u l s i o n a n t e s , a g o n i s t a s G n R H , e x c e s o de T4 y l i t i o . Z-Score. Cas o / sujeto m i s m a edad. U n a p u n t u a c i ó n Z baja a u m e n t a la s o s p e c h a hac i a l a e x i s t e n c i a d e c a u s a s s e c u n d a r i a s d e o s t e o p o r o s i s . T-Score (caso/sujeto adulto joven). Es el patrón oro para la m e d i c i ó n no invasiva de la d e n s i d a d m i n e r a l ó s e a y o s t e o p o r o s i s . •

•

Lugares del esqueleto que deben medirse. En todos debe m e d i r s e la c o l u m n a y cadera. El antebrazo sólo cuando hay dificultades para m e d i r lo anterior, en la o b e s i d a d i m p o r t a n t e y en el h i p e r p a ratiroidismo. Lugares de medición de la columna. Se r e c o m i e n d a usar L 1 - L 4 . En los a n c i a n o s l a m e d i c i ó n d e l a c o l u m n a d e b e evaluarse c o n cautela por l a e x i s t e n c i a d e artritis d e g e n e r a t i v a e n l o s e l e m e n t o s p o s t e -

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riores de la c o l u m n a que puede producir artefactos el resultado aumentando la densidad. Si existen muchas anormalidades estructurales debe m e d i r s e en la c a d e r a y en el brazo. Lugares de la cadera. Se d e b e e m p l e a r el f é m u r p r o x i m a l t o t a l , c u e l l o femoral o trocánter, que sea m á s bajo. No se debe e m p l e a r el valorar el triángulo de Ward, Lugares del antebrazo. Se debe m e d i r p a r a el d i a g n ó s t i c o el 3 3 % del radio del b r a z o no d o m i n a n t e . Densidad del hueso periférico. No se deben emplear, a e x c e p c i ó n del radio, para diagnosticar osteoporosis. T i e n e n u t i l i d a d para evaluar el riesgo de fracturas, p e r o no se p u e d e a p l i c a r en la p r á c t i c a c l í n i c a hasta que no se establezcan los puntos de corte de cada aparato, y t a m p o c o d e b e n e m p l e a r s e para la m o n i t o r i z a c i ó n . Diagnóstico

densitométrico

de

osteoporosis.

Mujer postmenopáusica. Normal: T-score: > - 1 ; osteoporosis: T-score: < - 2 , 5 . O s t e o p e n i a : el resto. Se debe s e l e c c i o n a r el T-score m e n o r d e los s i g u i e n t e s lugares: c o l u m n a , c u e l l o f e m o r a l , c a d e r a total, trocánter o 3 3 % del radio. Varones. En > 65 a ñ o s : se e m p l e a T-score ( o s t e o p o r o s i s < - 2 , 5 ) . V a r ó n 5 0 - 6 5 a ñ o s : s e p u e d e e m p l e a r e l T-score; s e d i a g n o s t i c a o s t e o p o r o s i s si es < - 2 , 5 y se a s o c i a a otros factores de riesgo. En varones de cualquier edad con causas secundarias de pérdida de hueso (glucocorticoides, hipogonadismo, hiperparatiroidismo) p u e d e diagnosticarse u n a osteoporosis c o n el hallazgo de u n a densidad m i n e r a l ósea d i s m i n u i d a . E l d i a g n ó s t i c o d e o s t e o p o r o s i s e n el v a r ó n de m e n o s de 50 a ñ o s no d e b e h a c e r s e s ó l o c o n arreglo a criterios d e n s i t o m é t r i c o s . Mujeres premenopáusicas (20 años-menopausia). La clasificación de la O M S no debe a p l i c a r s e a mujeres sanas p r e m e n o p á u s i c a s . Se r e c o m i e n d a e m p l e a r Z-score en lugar de T-score. El diagnóstico de o s t e o p o r o s i s debe h a c e r s e s i h a y u n a d e n s i d a d m i n e r a l ó s e a baja con causas secundarias (glucocorticoides, hipogonadismo, hiperp a r a t i r o i d i s m o ) o c o n factores de riesgo para fractura. El diagnóst i c o d e o s t e o p o r o s i s e n l a mujer p r e m e n o p á u s i c a n o debe h a c e r s e sólo c o n arreglo a criterios d e n s i t o m é t r i c o s . Diagnóstico en niños (de ambos sexos < 20 años). La c l a s i f i c a c i ó n d e l a O M S n o d e b e a p l i c a r s e a los n i ñ o s . E n esta p o b l a c i ó n d e b e e m p l e a r s e e l Z-score. E l d i a g n ó s t i c o d e o s t e o p o r o s i s n o d e b e h a c e r s e s ó l o c o n arreglo a c r i t e r i o s d e n s i t o m é t r i c o s . S i está por debajo de -2 debe emplearse la terminología «densidad mineral ósea inferior a la que le corresponde para su edad cron o l ó g i c a » . Se prefiere realizar las m e d i c i o n e s en c o l u m n a y el c u e r p o total. Los estudios seriados de d e n s i d a d m i n e r a l ó s e a se d e b e n h a c e r en el m i s m o aparato y c o n el m i s m o m é t o d o , y p r e f e r e n t e m e n t e en l a m i s m a é p o c a del año.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Bioquímica. S e r e c o m i e n d a h a c e r las s i g u i e n t e s e x p l o r a c i o n e s : h e m o grama, c a l c e m i a , f o s f o r e m i a , p r o t e í n a s t o t a l e s , a l b ú m i n a ( m a l n u t r i c i ó n ) , e n z i m a s h e p á t i c a s , fosfatasa a l c a l i n a , c r e a t i n i n a , e l e c t r ó l i t o s , excreción urinaria de calcio, T S H y 25(OH)D. Según los resultados d e las e x p l o r a c i o n e s a n t e r i o r e s s e d e t e r m i n a r á n n u e v o s p a r á m e t r o s , c o m o V S G (enfermedades r e u m á t i c a s o m i e l o m a ) , P T H , Cortisol libre u r i n a r i o , equilibro á c i d o - b a s e (la a c i d o s i s i n t e n s a p u e d e a u m e n t a r l a e x c r e c i ó n de fósforo), i n m u n o f i j a c i ó n de p r o t e í n a s en s u e r o y o r i n a ( m i e l o m a ) y b i o p s i a de m é d u l a ósea para evaluar n e o p l a s i a s h e m a t o lógicas. P u e d e ser útil la d e t e r m i n a c i ó n de a n t i c u e r p o s antigliadina o a n t i t r a n s g l u t a m i n a s a . P r o b a b l e m e n t e t a m b i é n c o n v e n g a , e n algunos c a s o s , evaluar la f u n c i ó n gonadal. G e n e r a l m e n t e l a o s t e o p o r o s i s p r i m a r i a i n v o l u t i v a c u r s a c o n norm o c a l c e m i a y normofosfatemia. La h i p o c a l c i u r i a p u e d e indicar falta de ingesta de c a l c i o . La fosfatasa a l c a l i n a suele ser n o r m a l . En o c a s i o n e s p u e d e h a b e r hiperparatiroidismo secundario por déficit de v i t a m i n a D. Marcadores bioquímicos. P r o p o r c i o n a n i n f o r m a c i ó n a c e r c a d e l p r o n ó s t i c o , y sobre la v e l o c i d a d de r e c a m b i o ó s e o . P r o b a b l e m e n t e el m e j o r u s o d e estos m a r c a d o r e s sea l a m o n i t o r i z a c i ó n d e l a r e s p u e s t a a l t r a t a m i e n t o . T i e n e n l a v e n t a j a , sobre l a d e n s i t o m e t r í a , d e p r o p o r c i o n a r i n f o r m a c i ó n sobre la e v o l u c i ó n en el p l a z o de p o c a s s e m a n a s , s i n t e n e r q u e e s p e r a r e l largo p e r í o d o q u e r e q u i e r e l a d e n s i t o m e t r í a para mostrar c a m b i o s , que s u e l e ser de 2 años. Marcadores de formación de hueso (en suero). O s t e o c a l c i n a , fosfatasa a l c a l i n a ósea, e x t e n s i ó n c a r b o x i t e r m i n a l de p é p t i d o de c o l á g e n o tipo I. Marcadores de resorción ósea (en orina). Piridinolina, desoxipirid i n o l i n a , t e l o p é p t i d o N y t e l o p é p t i d o C.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Fisher DA, Nelson JC. Endocrine testing. En: De Groot LJ, Jameson JL, editors. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia: WB Sanders Company; 2 0 0 1 . p. 2 5 7 4 - 6 0 0 . Lewiecki EM, Watts NB, McClung MR, Petak SM, Bachrach LK, Shepherd JA, et al; International S o c i e t y for Clinical Densitometry. Official positions of the international society for clinical densitometry. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3651-5. Loeb JN. Metabolic changes in hypothyroidism. En: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar's The thyroid. 7th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 858-63. Loeb JN. Metabolic changes in thyrotoxicosis. En: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar's The thyroid. 7th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 687-93. Ross DE. Assessment of thyroid function and disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:245-528. Tabb Moore W, Eastman RC. Diagnostic Endocrinology. 2nd ed. St Louis: Mosby-Yeai Book; 1996. Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev. 2 0 0 1 ; 81:1097-142.

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Capítulo

NUTRICIÓN Y METABOLISMO N. García

NUTRICIÓN Obesidad Bioquímica hemática. F r e c u e n t e a u m e n t o de triglicéridos y de colesterol LDL ( i n c l u s o a v e c e s de las V L D L ) , c o n n i v e l e s r e d u c i d o s de c o l e s t e rol HDL. T a m b i é n e s m u y f r e c u e n t e l a a s o c i a c i ó n d e h i p e r u r i c e m i a . La o b e s i d a d s u p o n e un factor de riesgo v a s c u l a r a ñ a d i d o que debe ser t e n i d o en c u e n t a al p l a n t e a r los objetivos de n i v e l e s de L D L c i r c u l a n tes i d e a l e s para c a d a p a c i e n t e . Endocrinología. E x i s t e h i p e r i n s u l i n e m i a y r e s i s t e n c i a a la i n s u l i n a . La s e c r e c i ó n de h o r m o n a de c r e c i m i e n t o (GH) está d i s m i n u i d a , pero los n i v e l e s de I G F - 1 se m a n t i e n e n n o r m a l e s . Genética. La susceptibilidad genética desempeña un papel determinante en algunas formas de o b e s i d a d hereditaria, tales c o m o los s í n d r o m e s de Prader-Willy, Ahlstrom, Laurence-Moon-Biedl o Carpenter. En la m a y o r parte de los casos de obesidad se d e s c o n o c e el papel que d e s e m p e ñ a n las m u t a c i o n e s descritas en a n i m a l e s en el gen de la leptina o los polim o r f i s m o s d e s c r i t o s en l o s genes de los r e c e p t o r e s para la l e p t i n a , el receptor (3 -adrenérgico o el de la lipoproteinlipasa. 3

Obesidad y diabetes El 8 0 % de los diabéticos tipo 2 son obesos y la enfermedad p u e d e prev e n i r s e o c o n t r o l a r s e c o n dieta, e j e r c i c i o f í s i c o y a p o y o f a r m a c o l ó g i c o a d e c u a d o s , evitando l a o b e s i d a d . Criterio clínico. Además de la diabetes, la obesidad se asocia con una mayor prevalencia de hipertensión arterial, riesgo vascular aumentado y mayor incidencia de síndrome de apnea del sueño o colelitiasis.

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Diabetes (diabetes mellitus)

Hemograma. No existen alteraciones específicas asociadas c o n la diabetes. N o o b s t a n t e , e n las s i t u a c i o n e s d e d e s c o m p e n s a c i ó n aguda, c u a n d o existe cetoacidosis, puede encontrarse leucocitosis con desviación izquierda. Química hemática. La h i p e r g l u c e m i a c a r a c t e r í s t i c a de la diabetes p u e d e ser d e t e c t a d a en c o n d i c i o n e s b á s a l e s o en s i t u a c i ó n p o s t p r a n d i a l o tras e s t í m u l o , t a n t o e n s a n g r e v e n o s a c o m o e n s a n g r e c a p i l a r . P a r a evaluar el c o m p o r t a m i e n t o de la g l u c e m i a a lo largo del t i e m p o se utilizan c o m o parámetros la h e m o g l o b i n a g l i c o s i l a d a y, en m u c h a m e n o r m e d i d a , la fructosamina. Hormonas. En la d i a b e t e s de t i p o 1 es c a r a c t e r í s t i c a la a u s e n c i a o l o s n i v e l e s bajos de i n s u l i n a en p l a s m a , c o n n i v e l e s altos de glucagon que se s u p r i m e n c o n la a d m i n i s t r a c i ó n de insulina. En los diabéticos tipo 2 los n i v e l e s de i n s u l i n a son n o r m a l e s o e l e v a d o s , a u n q u e siempre son bajos en relación con los niveles de glucemia. La concentración de glucagon está elevada, tanto en situación basal c o m o postprandial. L o s n i v e l e s p o s t p r a n d i a l e s no se s u p r i m e n c o n la administración de insulina. Clasificación. La diabetes tipo 1, de a p a r i c i ó n m á s frecuente en n i ñ o s o j ó v e n e s , p u e d e ser d e b i d a a la d e s t r u c c i ó n de las c é l u l a s (3 del páncreas p o r el s i s t e m a i n m u n i t a r i o , o ser i d i o p á t i c a . La diabetes tipo 2, q u e a p a r e c e f u n d a m e n t a l m e n t e en adultos, no produce cetosis ni c o m a hipoglucémico, pero constituye un importante factor de riesgo vascular, c o n frecuentes c o m p l i c a c i o n e s m i c r o y m a c r o a n g i o p á t i c a s . E n a l g u n a s formas p r e d o m i n a l a i n s u l i n o r r e s i s t e n c i a y en otras, el fallo secretorio. E x i s t e un tercer grupo de diabetes q u e i n c l u y e los defectos genétic o s de las c é l u l a s (3 o de la a c c i ó n de la i n s u l i n a , diversos s í n d r o m e s g e n é t i c o s a s o c i a d o s a d i a b e t e s , la d i a b e t e s a s o c i a d a a e n f e r m e d a d e s del p á n c r e a s e x o c r i n o , l a q u e s e a s o c i a a otras e n d o c r i n o p a t í a s , l a i n d u c i d a p o r fármacos o i n f e c c i o n e s , y algunas formas e x c e p c i o n a l e s de diabetes de origen a u t o i n m u n e . P o r ú l t i m o , la diabetes gestacional c o n s t i t u y e un cuarto grupo. La n e c e s i d a d de administrar o no i n s u l i n a no influye en la clasific a c i ó n de la enfermedad. Orina. E x i s t e p o l i u r i a y a u m e n t o en la d e n s i d a d u r i n a r i a ( e n t o r n o a 1 . 0 3 0 ) e n l a diabetes m a l contr olada. E n esta s i t u a c i ó n p u e d e e n c o n trarse glucosuria, en c a n t i d a d variable entre 2 y h a s t a 30 g/1. La albuminuria constituye un indicador precoz de nefropatía antes de que se p r o d u z c a n a l t e r a c i o n e s significativas del filtrado glomerular. Diagnóstico. Tres criterios diagnósticos: • •

S í n t o m a s de diabetes más una determinación casual de glucemia m a y o r o igual a 2 0 0 m g / d l . G l u c e m i a b a s a l ( a y u n a s de al m e n o s 8 h o r a s ) s u p e r i o r a 1 2 6 m g / d l r e p e t i d a en dos o c a s i o n e s .

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C u r v a de t o l e r a n c i a oral a la g l u c o s a m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n de 75 g de g l u c o s a p o r v í a oral c o n n i v e l e s s u p e r i o r e s a 2 0 0 m g / d l a las 2 horas.

Genética. E x i s t e u n r i e s g o a u m e n t a d o e n g e m e l o s o i n d i v i d u o s H L A i d é n t i c o s . A s o c i a c i ó n a h a p l o t i p o s H L A - D R 3 y H L A - D R 4 en la diabetes tipo 1. Inmunología. E x i s t e n c i a de m ú l t i p l e s a n t i c u e r p o s c o n t r a c é l u l a s (3 panc r e á t i c a s p r e s e n t e s en la fase de prediabetes, lo que p u e d e c o n t r i b u i r a i d e n t i f i c a r a l o s p a c i e n t e s en riesgo y p l a n t e a r p o s i b l e s t r a t a m i e n tos p r e v e n t i v o s . Criterio clínico. Una vez realizado el diagnóstico, no es necesario repetir la medición de glucemia basal o la curva de tolerancia a la glucosa; el autocontrol mediante glucemias de sangre capilar y la hemoglobina glicosilada constituyen la base del seguimiento del control metabólico. La corrección del sobrepeso es fundamental en la diabetes de tipo 2. En estos casos, la normalización del peso puede ser la única medida terapéutica necesaria inicial, puesto que permite reducirla resistencia a la insulina y normalizar el control glucémico.

S í n d r o m e de resistencia a la insulina La r e s i s t e n c i a a la i n s u l i n a es u n a c i r c u n s t a n c i a c o m ú n a s o c i a d a a la o b e s i d a d q u e a p a r e c e t a m b i é n e n otras e n f e r m e d a d e s , c o m o l a s i n f e c c i o n e s graves, la c i r u g í a mayor, los grandes t r a u m a t i s m o s o e n f e r m e d a des e n d o c r i n o l ó g i c a s c o m o la a c r o m e g a l i a o el s í n d r o m e de Cushing. Se describe el síndrome metabólico, síndrome de resistencia insulín i c a o s í n d r o m e X c o m o la a s o c i a c i ó n de obesidad, i n t o l e r a n c i a a la glucosa, h i p e r t e n s i ó n arterial y d i s l i p e m i a . M u c h o m á s raras son las formas de r e s i s t e n c i a a la i n s u l i n a debidas a alteraciones del r e c e p t o r o a la a p a r i c i ó n e s p o n t á n e a de a n t i c u e r p o s c o n tra el r e c e p t o r de la i n s u l i n a . Se d e s c r i b e n dos tipos: •

•

Tipo A. S o n las formas de i n s u l i n o r r e s i s t e n c i a a s o c i a d a s a m u t a c i o n e s en el gen que c o d i f i c a para el r e c e p t o r de la i n s u l i n a . A p a r e c e n a edades t e m p r a n a s , entre los 10 y los 20 años. Tipo B. S o n l a s f o r m a s a s o c i a d a s a la p r e s e n c i a de a u t o a n t i c u e r p o s c o n t r a e l r e c e p t o r d e l a i n s u l i n a . A p a r e c e n h a b i t u a l m e n t e e n adultos (entre los 30 y 60 años). P u e d e n asociarse a a c a n t o s i s nigricans u otras e n f e r m e d a d e s de origen a u t o i n m u n e .

Efectos metabólicos. I n t o l e r a n c i a a la g l u c o s a o d i a b e t e s m a n i f i e s t a . Hiperinsulinismo. C o n s t i t u y e un factor de riesgo v a s c u l a r a s o c i a n d o la e x i s t e n c i a de h i p e r t e n s i ó n , o b e s i d a d , h i p e r c o l e s t e r o l e m i a y u n a m a y o r progresión de la arterioesclerosis.

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Hormonas. H i p e r i n s u l i n i s m o y r e s i s t e n c i a a la i n s u l i n a . Química hemática. T o l e r a n c i a a n o r m a l a la glucosa. H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a y d i s m i n u c i ó n de c o l e s t e r o l HDL.

Hiperlipoproteinemias primarias

H i p e r l i p o p r o t e i n e m i a s secundarías Hipercolesterolemia. H i p o t i r o i d i s m o , c o l e s t a s i s , s í n d r o m e n e f r ó t i c o , a n o r e x i a n e r v i o s a , porfiria aguda i n t e r m i t e n t e , fármacos (progestágen o s , c i c l o s p o r i n a , tiazidas). Hipertrigliceridemia. Obesidad, diabetes, insuficiencia renal crónica, lipodistrofia, g l u c o g e n o s i s , e t i l i s m o , e s t r é s , s e p s i s , e m b a r a z o , h e p a t i t i s aguda, hemopatías malignas, pancreatitis, lupus eritematoso sistémico, fármacos (estrógenos, isotretinoína, b l o q u e a d o r e s (3, g l u c o c o r t i c o i d e s , tiazidas, interferon, resinas ligadoras de sales biliares).

Gota y reumatismo gotoso Hemograma. P u e d e existir l e u c o c i t o s i s y neutrofilia m o d e r a d a en las crisis agudas de artritis gotosa. La v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i ó n globular t a m b i é n está a c e l e r a d a e x c l u s i v a m e n t e durante los ataques.

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Química hemática. Existe un a u m e n t o en las c o n c e n t r a c i o n e s plasmáticas d e á c i d o ú r i c o en, a p r o x i m a d a m e n t e , e l 7 5 % d e l o s c a s o s , a u n q u e e x p e r i m e n t a n v a r i a c i o n e s c í c l i c a s irregulares en el c u r s o de la enferm e d a d . A m e n u d o s e a c o m p a ñ a d e otras a l t e r a c i o n e s m e t a b ó l i c a s , c o m o o b e s i d a d , d i s l i p e m i a , diabetes o h i p e r t e n s i ó n arterial. En fases avanzadas d e l a e n f e r m e d a d p u e d e n detectarse a l t e r a c i o n e s s e c u n d a rias al deterioro de la f u n c i ó n renal. Orina. En la m a y o r parte de los c a s o s se r e d u c e el a c l a r a m i e n t o t u b u l a r del urato. E x a m e n de líquido sinovial. Las cifras de l e u c o c i t o s s u e l e n e n c o n t r a r s e e l e v a d a s y la p r e s e n c i a de c r i s t a l e s birrefringentes en el e x a m e n del l í q u i d o s i n o v i a l c o n s t i t u y e el h a l l a z g o d i a g n ó s t i c o .

Hipovitaminosis Raquitismo Química hemática. L o s v a l o r e s s é r i c o s de c a l c i o s u e l e n s e r n o r m a l e s , a u n q u e e n formas graves q u e s e a s o c i a n c o n crisis d e t e t a n i a p u e d e n e n c o n t r a r s e m u y d i s m i n u i d o s . E l fósforo s é r i c o s e e n c u e n t r a d e s c e n dido con m u c h a mayor frecuencia. D e p e n d i e n d o de la causa del r a q u i t i s m o , los n i v e l e s d e l , 2 5 ( O H ) D p u e d e n s e r n o r m a l e s , ligeramente aumentados o incluso reducidos cuando los de 25(OH]D son m u y bajos. Orina. E l i m i n a c i ó n de c a l c i o y fósforo i n f e r i o r a los v a l o r e s n o r m a l e s . R e a b s o r c i ó n tubular d e fosfato m e n o r del 8 5 % . 2

Raquitismo resistente a

vitamina D y osteomalacia hipofosfatémica

Patogenia. T u b u l o p a t í a r e n a l h e r e d i t a r i a ligada al c r o m o s o m a X, c o n déficit de r e a b s o r c i ó n de fosfato. Química hemática. La c a l c e m i a se m a n t i e n e en los l í m i t e s n o r m a l e s . No existe h i p e r p a r a t i r o i d i s m o . Hipofosfatemia m a r c a d a . Orina. Bajos n i v e l e s de calciuria. Pelagra No e x i s t e n datos b i o l ó g i c o s e s p e c í f i c o s de esta entidad. P u e d e n encontrarse alteraciones c o m o anemia hipocroma, elevación de la V S G , h i p o p r o t e i n e m i a , h i p o c o l e s t e r o l e m i a , c o m u n e s a otras enfermedades por desnutrición. Escorbuto Hemograma. A n e m i a c o n r e t i c u l o c i t o s i s persistente que sólo a p a r e c e en casos avanzados. Habitualmente es n o r m o c í t i c a y n o r m o c r ó m i c a , a u n q u e p u e d e ser t a m b i é n m a c r o c í t i c a h a s t a e n u n 2 0 % d e los c a s o s ,

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sobre todo en los graves. P u e d e existir t r o m b o c i t o p e n i a , y es car act er í s t i c a l a r e d u c c i ó n d e los n i v e l e s i n t r a p l a q u e t a r i o s d e á c i d o a s c ó r b i c o , que t i e n e n m a y o r s e n s i b i l i d a d que su r e d u c c i ó n en suero para el diagnóstico. Pruebas de coagulación y hemostasia. Los t i e m p o s de c o a g u l a c i ó n y de sangría s o n n o r m a l e s h a b i t u a l m e n t e , p e r o la p r u e b a del lazo es p o s i tiva p o n i e n d o de r e l i e v e un a u m e n t o en la fragilidad capilar. Química hemática. E x i s t e e l e v a c i ó n de l o s v a l o r e s de b i l i r r u b i n a i n d i recta en relación con la hemolisis. Los niveles de ácido ascórbico en sangre están d i s m i n u i d o s . Prueba funcional. P u e d e r e a l i z a r s e u n a p r u e b a de s a t u r a c i ó n o s o b r e carga a d m i n i s t r a n d o 6 0 0 mg de á c i d o a s c ó r b i c o y e x a m i n a n d o su elim i n a c i ó n urinaria e n 2 4 h o r a s . A c t u a l m e n t e está e n desuso. Carencia de biotina Cuadro clínico. Glositis, dermatitis, a l o p e c i a , n á u s e a s , v ó m i t o s , c o n j u n tivitis y s í n t o m a s n e u r o l ó g i c o s . Orina. Valores de b i o t i n a inferiores a 5 |xg en 24 horas. Etiopatogenia. A d e m á s d e l a c a r e n c i a e x ó g e n a d e b i o t i n a d e o r i g e n n u t r i c i o n a l , e x i s t e n formas c o n g é n i t a s d e b i d a s a a n o m a l í a s en la b i o tinidasa i n t e s t i n a l . Estas formas r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o o a la a d m i n i s t r a c i ó n d e b i o t i n a libre. Beri Beri (carencia de tiamina) Hemograma. A n e m i a discreta, i n i c i a l m e n t e n o r m o c í t i c a y p o s t e r i o r m e n te m a c r o c í t i c a e h i p e r c r ó m i c a , c o n p o l i c r o m a s i a y p o i q u i l o c i t o s i s . Química sanguínea. L o s n i v e l e s de t i a m i n a en s a n g r e s o n i n f e r i o r e s a los valores normales. P u e d e n encontrarse aumentos en las c o n c e n traciones de ácido pirúvico, pero el parámetro más fiable es el a u m e n t o d e l a a c t i v i d a d t r a n s q u e t o l a s a e n m á s d e u n 1 5 % tras añadir t i a m i n a difosfato ( T D P ) . Orina. S i n hallazgos e s p e c í f i c o s .

METABOLISMO Lipoidosis Gangliosidosis

GM1

Déficit de (3-galactosidasa. E x i s t e n formas de i n i c i o infantil, en e d a d t e m p r a n a o tardía, y formas del adulto. Hematología. E x i s t e p a n c i t o p e n i a por h i p e r e s p l e n i s m o . Orina. E l i m i n a c i ó n de m u c o p o l i s a c á r i d o s en orina. Genética. H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a .

Gangliosidosis Enfermedad

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ GM2

de

Tay-Sachs

y

enfermedad

de

Sandhoff

D é f i c i t de h e x o s a m i n i d a s a , s u b u n i d a d o¿ en la p r i m e r a y (3 en la segunda. M a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s s i m i l a r e s . Clasificación. F o r m a infantil temprana, caracterizada por retraso en el desarrollo psicomotor, seguido de parálisis, d e m e n c i a , ceguera y m u e r t e temprana (antes de los 2 años). Las formas tardías (juveniles o incluso del adulto) presentan s í n d r o m e s neurológicos diversos, c o m o enfermedad de m o t o n e u r o n a , s í n d r o m e e s p i n o c e r e b e l o s o t e m p r a n o , d e g e n e r a c i ó n cerebelosa tardía c o n d e m e n c i a o sin ella, o u n a m e z c l a de todos ellos. Enfermedad

de

Gaucher

Clasificación. • • •

T ip o 1 o forma no n e u r o p á t i c a del adulto. T ip o 2 o forma infantil n e u r o p á t i c a . T i p o 3 o forma j u v e n i l i n t e r m e d i a .

Hematología. E x i s t e p a n c i t o p e n i a c a u s a d a por h i p e r e s p l e n i s m o . Genética. A l t e r a c i ó n en el g e n q u e c o d i f i c a la e n z i m a b e t a g l u c o s i d a s a acida (glucocerebrosidasa) localizada en el c r o m o s o m a 1; herencia autosómica recesiva. Química hemática. R e d u c c i ó n de colesterol-LDL y colesterol-HDL. A c t i v i d a d e n z i m á t i c a r e d u c i d a en l e u c o c i t o s y fibroblastos. Biopsia o punción ganglionar medular o esplénica. Hallazgo, especialm e n t e e n m é d u l a ósea, d e las t í p i c a s c é l u l a s d e Gaucher, que m i d e n de 20 a 1 0 0 p de diámetro, son p o l i n u c l e a d a s , c o n n ú c l e o s periféricos y p r o t o p l a s m a fisurado, fibroso o en hojaldre. Enfermedad

de

Niemann-Pick

I Clasificación. E x i s t e n seis subtipos, i n c l u y e n d o el tipo B que p r o d u c e la ' forma no n e u r o p á t i c a del adulto. i Hemograma. P a n c i t o p e n i a por h i p e r e s p l e n i s m o . ] ' Genética. Déficit de a c t i v i d a d de e s ñ n g o m i e l i n a s a , c o d i f i c a d a por un gen | l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 1 . H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . I Biopsia o punción ganglionar esplénica o de médula ósea. Hallazgo de i las típicas c é l u l a s e s p u m o s a s cargadas de l í p i d o s . |

Leucodistrofia

metacromática

Déficit de arilsulfatasa A. H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . Enfermedad

de

Krabbe

Déficit de g a l a c t o c e r e b r o s i d a s a . H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a .

Síndrome

de

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Fabry

Déficit d e g a l a c t o s i d a s a A . H e r e n c i a r e c e s i v a ligada a l c r o m o s o m a X .

Glucogenosis Glucogenosis tipo la (enfermedad de von Gierke) Hemograma. P l a q u e t a s a u m e n t a d a s , a l t e r a c i o n e s en la a g r e g a c i ó n y a d h e s i v i d a d plaquetarias. Química sanguínea. H i p o g l u c e m i a y a c i d o s i s l á c t i c a , de fácil a p a r i c i ó n ante períodos breves de ayuno. Hiperuricemia temprana. Gota clín i c a desde la pubertad. E l e v a c i ó n de los n i v e l e s de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos, asemejándose a una hiperlipoproteinemia de tipo IV. Biopsia hepática. D e p ó s i t o de g l u c ó g e n o en tejido h e p á t i c o p o r déficit de glucosa-6-fosfatasa en los h e p a t o c i t o s . Orina. Hallazgo de c u e r p o s c e t ó n i c o s en la orina r e c o g i d a a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . A m i n o a c i d u r i a y glucosuria. Prueba de glucagón. La a d m i n i s t r a c i ó n de g l u c a g ó n o a d r e n a l i n a no a u m e n t a la g l u c e m i a pero sí los n i v e l e s de lactato. Genética. G e n l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 7 . H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e siva. Glucogenosis tipo Ib Es s i m i l a r a la de tipo la. D é f i c i t de glucosa-6-fosfato t r a n s l o c a s a . Se a ñ a d e n e u t r o p e n i a al c u a d r o c l í n i c o . Glucogenosis de tipo II (enfermedad de Pompe) Hemograma. Cifras n o r m a l e s , a u n c u a n d o e x i s t e n d e p ó s i t o s de g l u c ó geno e n los l e u c o c i t o s . Química hemática. No e x i s t e n a l t e r a c i o n e s en la g l u c e m i a b a s a i ni tras sobrecarga. A u m e n t o de C P K , A S T y LDH, f u n d a m e n t a l m e n t e en niñ o s (puede n o estar p r e s e n t e e n adultos). Biopsia muscular. Déficit p a r c i a l o total de a-glucosilasa. Orina. Cetonuria negativa. Genética. Gen l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 2 3 . H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e siva. Glucogenosis de tipo III (enfermedad de Cori) Química hemática. Durante la infancia, p r e s e n t a hallazgos m u y s i m i l a r e s a la g l u c o g e n o s i s de tipo 1, c o n h i p o g l u c e m i a e h i p e r l i p e m i a . La prueba de g l u c a g ó n es n o r m a l en estos p a c i e n t e s . En f u n c i ó n de la afectac i ó n m u s c u l a r p u e d e observarse e l e v a c i ó n de los n i v e l e s de CPK.

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Orina. G l u c o s u r i a i n t e r m i t e n t e . A c e t o n u r i a . Biopsia hepática. D é f i c i t de la a c t i v i d a d de la e n z i m a d e s r a m i f i c a n t e (amilo a - l , 6 - g l u c o s i d a s a ) . Genética. Gen l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 2 1 . H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e siva. Glucogenosis tipo IV (enfermedad de Andersen) Hemograma. P a n c i t o p e n i a por h i p e r e s p l e n i s m o . Química hemática. Curva de g l u c e m i a p l a n a tras a d r e n a l i n a o glucagón. A l t e r a c i ó n variable de pruebas h e p á t i c a s c o n desarrollo progresivo de cirrosis h e p á t i c a . Biopsia hepática. D e p ó s i t o s de g l u c ó g e n o a n o r m a l a m i l o p e p t o i d e o . Déficit d e e n z i m a r a m i f i c a n t e ( a - l , 4 - g l u c a n o - 6 - g l u c o s i l t r a n s f e r a s a ) , presente t a m b i é n en m ú s c u l o , l e u c o c i t o s , fibroblastos o tejido n e r v i o s o . Genética. Gen l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 4 . H e r e n c i a a u t o s ó m i c a recesiva. Glucogenosis tipo

V (enfermedad de MacArdle)

Química hemática. No e x i s t e a u m e n t o de á c i d o l á c t i c o ni á c i d o p i r ú v i c o tras esfuerzo. E l e v a c i ó n de C P K y a l d o l a s a . H i p e r u r i c e m i a c o n el esfuerzo. Orina. M i o g l o b i n u r i a de esfuerzo. Biopsia muscular. Déficit de fosforilasa m u s c u l a r total o parcial. Genética. Gen l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 3 . H e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e siva. Glucogenosis tipo

VI (enfermedad de Hers)

Química hemática. H i p e r l i p e m i a e h i p e r c o l e s t e r o l e m i a , cetosis, hipogluc e m i a . Estas m a n i f e s t a c i o n e s son ligeras o i n e x i s t e n t e s en el déficit de fosforilasa h e p á t i c a , y p u e d e n ser m u y graves, c o n m a n i f e s t a c i o n e s clínicas m u y variables, en los déficit de fosforilasa-cinasa cardíaca, hepática o muscular. Biopsia hepática. Déficit de fosforilasa o fosforilasa-cinasa. Genética. F o r m a s a u t o s ó m i c a s y formas ligadas al c r o m o s o m a X. Glucogenosis tipo VII (enfermedad de Tauri) Bioquímica sanguínea. Hallazgos m u y similares a la glucogenosis de tipo V. Genética. D e f i c i e n c i a de fosfofructocinasa m u s c u l a r ; gen l o c a l i z a d o en el cromosoma 32, herencia autosómica recesiva. Glucogenosis de tipo 0 Déficit de glucógeno-sintetasa. P r o d u c e a c i d o s i s l á c t i c a e h i p o g l u c e m i a de a y u n o .

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Mucopoljsacaridosis

Porfirias Porfiría cutánea tarda Clasificación. Esporádica (tipo I, f r e c u e n t e m e n t e a s o c i a d a i n g e s t a de a l c o h o l y a i n f e c c i ó n por virus de la h e p a t i t i s C] o familiar (tipos II y III). Déficit de ursodescarboxilasa hepática (en el tipo II hay, además, déficit en e r i t r o c i t o s y otros t e j i d o s ; el t i p o III es u n a f o r m a f a m i l i a r c o n n i v e l e s n o r m a l e s de la e n z i m a en e r i t r o c i t o s ) . Orina de color rosado o rojizo. I n t e n s a porfirinuria a expensas de uroporfirinas I y III, y en m e n o r grado de c o p r o p o r f i r i n a s I y III. El p o r f o b i l i n ó g e n o urinario no aumenta y el ácido delta a m i n o l e v u l í n i c o puede estar ligeramente aumentado. Isocoproporfirinas aumentadas pero no las protoporfirinas. El a u m e n t o de la i s o c o p r o p o r f i r i n a es d i a g n ó s t i c o del déficit d e u r s o d e s c a r b o x i l a s a h e p á t i c a . C o c i e n t e i s o c o p r o p o r f i r i n a / coproporfirina inferior a 1 0 . Biopsia hepática. Depósito de porfirinas en los h e p a t o c i t o s que p r o d u c e n fluorescencia roja. Química hemática. A u m e n t o de u r o p o r f i r i n a s p l a s m á t i c a s c o n p a t r ó n s i m i l a r al e n c o n t r a d o en orina. E l e v a c i ó n discreta de t r a n s a m i n a s a s y GGT.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ acompañada de lesiones

Criterio clínico. La porfirinuría está neas (por fotosensibilidad, epidermolisis etc.), hepatomegalia e hipertricosis. Porfiria

aguda

ampollosa,

cutáhiperpigmentación,

intermitente

Orina. D u r a n t e l a s c r i s i s a g u d a s s e e n c u e n t r a m u y a u m e n t a d a l a e x c r e c i ó n de porfobilinógeno, que puede alcanzar valores de 50 a 2 0 0 m g / 2 4 h . T a m b i é n existe u n i m p o r t a n t e a u m e n t o d e l a e x c r e c i ó n de á c i d o 8 - a m i n o l e v u l í n i c o , que p u e d e llegar a n i v e l e s de 20 a 100 mg/24 h. Heces. No a u m e n t a n l a s p o r f i r i n a s f e c a l e s , o s ó l o lo h a c e n m u y ligeramente. Biopsia hepática. E l e v a c i ó n y a c u m u l a c i ó n de porfirinas y sus precursores. Química hemática. Durante los brotes p u e d e e x i s t i r h i p o c l o r e m i a y, fund a m e n t a l m e n t e , h i p o n a t r e m i a . E n algunas s i t u a c i o n e s p u e d e n e n c o n trarse elevaciones de urea relacionadas c o n la existencia de h i p o v o l e m i a durante las crisis. Enzimología. D é f i c i t p a r c i a l de u r o p o r f i r i n ó g e n o - l - s i n t e t a s a (porfobilin ó g e n o d e s a m i n a s a o P B G D ) c o n valores intraeritrocitarios en torno al 5 0 % de la actividad normal. Existe un aumento de ala-sintetasa en hígado. H e r e n c i a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e . Criterio clínico. Esta variedad de porfiria no tiene manifestaciones cutáneas y se caracteriza, clínicamente, por crisis de dolor abdominal (con frecuencia con íleo paralítico y distensión abdominal), hipertensión, taquicardia, hipersudoración, temblor y alteraciones neuropsiquiátricas (paresias, anestesias, convulsiones, ansiedad, depresión). Porfiria

variegata

Orina. De c o l o r n o r m a l o r o j i z o . C o p r o p o r f i r i n u r i a , f u n d a m e n t a l m e n t e de t i p o s I y III, y a u m e n t o de u r o p o r f i r i n a s I y III. P u e d e e x i s t i r u n a l i g e r a e l e v a c i ó n de p o r f o b i l i n ó g e n o y á c i d o 8 - a m i n o l e v u l í n i c o durante las crisis. Heces. A u m e n t o de protoporfirinas, lo que c o n s t i t u y e un h a l l a z g o c a r a c t e r í s t i c o . T a m b i é n p u e d e n estar a u m e n t a d a s las coproporfirinas. Química hemática. A u m e n t o de n i v e l e s de porfirinas c o n un p a t r ó n de fluorescencia c a r a c t e r í s t i c o a pH n e u t r o , lo q u e p u e d e a y u d a r en el d i a g n ó s t i c o diferencial c o n la porfiria c u t á n e a tarda. Enzimología. D é f i c i t de p r o t o p o r f i r i n ó g e n o - o x i d a s a . H e r e n c i a a u t o s ó mica dominante. Criterio clínico. Existen síntomas cutáneos y crisis abdominales, como alteraciones neurológicas e hipertensión arterial, como ocurre la porfiria aguda intermitente.

así en

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ (enfermedad de Günther)

Porfiría eritropoyética congenita

Hematología. A n e m i a h e m o l í t i c a f r e c u e n t e c o n a n i s o c i t o s i s , r e t i c u l o c i tosis y eritroblastosis. Mielograma. R e f r i n g e n c i a m e d u l a r p o s i t i v a de l o s e r i t r o b l a s t o s a la l u z ultravioleta. Heces. Coproporfirinas y, en m e n o r grado, uroporfirinas a u m e n t a d a s . Orina. R o j i z a . U r o p o r f i n i u r i a de t i p o I m u y alta. C o p r o p o r f i r i n u r i a de t i p o I t a m b i é n alta a u n q u e e n m e n o r m a g n i t u d . N o e x i s t e e l e v a c i ó n de p o r f o b i l i n ó g e n o . Química hemática. Uroporfirinas en p l a s m a y eritroblastos a u m e n t a d o s . Existe hiperbilirrubinemia indirecta en relación con la hemolisis. Enzimología. Déficit de urosintasa. H e r e n c i a a u t o s ó m i c a recesiva. C r i t e r i o c l í n i c o . Son característicos el comienzo en edad temprana, depósitos de porfirinas en dientes y huesos que confieren una coloración característica, lesiones cutáneas mutilantes y esplenomegalia.

BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Blau N, Duran M, Blaskovics ME, Gibson KM. Physician's guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. 2nd ed. Heidelberg: Springer Verlag; 2 0 0 2 . Braunwald E, Fauci A, Kasper DL, Hauser S, Longo D, Tameson JL. Harrison's principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2 0 0 5 . Cecil RL, GoldmanL, Bennet JC. Textbook of medicine. 22nd ed. Philadelphia: Elsevier WB Saunders; 2003. Larsen PR, Kronenberg H, Melmed S, Polonsjy K. Williams textbook of endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Elsevier WB Saunders; 2 0 0 2 . Wass J, Shalet S. Oxford textbook of endocrinology and diabetes. Oxford University Press; 2002.

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Capítulo

PATOLOGÍA DEL APARATO LOCOMOTOR. REUMATOLOGÌA C. Cabanyes, O. Beloqui

A R T R I T I S I N F E C C I O S A O SÉPTICA A n t e la s o s p e c h a de u n a artritis séptica, es n e c e s a r i o obtener m u e s t r a s de sangre y de l í q u i d o s i n o v i a l antes de a d m i n i s t r a r tratamiento antibiótico. Hemograma. Bioquímica. L e u c o c i t o s i s y a u m e n t o de r e a c t a n t e s de fase aguda. L o s h e m o c u l t i v o s s o n p o s i t i v o s h a s t a e n u n 5 0 % d e l o s pacientes. Líquido sinovial. El l í q u i d o s i n o v i a l t i e n e c a r a c t e r í s t i c a s m u y inflamatorias: aspecto turbio amarillento, b l a n q u e c i n o o francamente purulento; v i s c o s i d a d y g l u c o s a d e s c e n d i d a s , c o n más de 2,5 g/dl de proteínas y aumento de celularidad, por e n c i m a de 2 . 0 0 0 leucocit o s / p l ( n o r m a l m e n t e m á s d e 5 0 . 0 0 0 ) , c o n m á s del 5 0 % p o l i m o r f o n u cleares. La tinción de Gram muestra la presencia de numerosos n e u t r ó f i l o s . E n l a m a y o r í a d e l o s c a s o s , los c u l t i v o s d e l í q u i d o s i n o v i a l p e r m i t e n i d e n t i f i c a r e l g e r m e n c a u s a l , s i e n d o Staphylococcus aureus el agente m á s f r e c u e n t e m e n t e i m p l i c a d o . La i d e n t i f i c a c i ó n en l í q u i d o sinovial de fragmentos g e n ó m i c o s , m e d i a n t e t é c n i c a s de P C R , p u e d e a y u d a r a e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o de c a s o s p r e v i a m e n t e tratados y / o c o n c u l t i v o s negativos.

REUMATISMO PALINDRÓMICO Hemograma. Bioquímica. Ú n i c a m e n t e p r e s e n t a e l e v a c i ó n i n e s p e c í f i c a de los r e a c t a n t e s de fase aguda durante los e p i s o d i o s agudos. Líquido sinovial. El l í q u i d o s i n o v i a l , de carácter inflamatorio, t a m b i é n es inespecífico.

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ARTRITIS R E U M A T O I D E

Hemograma-VSG. A p a r e c e a n e m i a n o r m o c í t i c a y n o r m o c r ó m i c a (a veces microcítica, secundaria a pérdidas sanguíneas gastrointestinales por el tratamiento con antiinflamatorios), en relación con la actividad. Los l e u c o c i t o s suelen ser normales, aunque puede haber leucocitosis en las agudizaciones y l e u c o p e n i a en el síndrome de Felty o secundaria a fármacos. Trombocitosis en el 3 0 % , c o m o r e a c t a n t e d e fase aguda, s i p r e s e n t a t r o m b o c i t o p e n i a h a y q u e p e n sar e n e l s í n d r o m e d e F e l t y . E l s í n d r o m e d e F e l t y s e c a r a c t e r i z a p o r l a p r e s e n c i a d e artritis r e u m a t o i d e ( A R ) ( c o n al t os n i v e l e s d e factor reumatoide), generalmente de larga evolución, e s p l e n o m e g a l i a y l e u c o p e n i a (neutropenia); también puede haber a n e m i a y/o trombocitopenia. Aumenta la V S G . Si la elevación de la V S G no se corresponde con otros parámetros de actividad, hay que pensar en otras c a u s a s c o n c o m i t a n t e s , c o m o i n f e c c i ó n , v a s c u l i t i s , a m i l o i d o s i s secundaria, etc. Bioquímica. E n A R e x i s t e , g e n e r a l m e n t e , u n a b u e n a c o r r e l a c i ó n entre e l a u m e n t o de los r e a c t a n t e s de fase aguda, la a c t i v i d a d de la enfermedad y el riesgo de daño articular progresivo. El m e j o r p a r á m e t r o es la p r o t e í n a C reactiva. Inmunología. A u n q u e n o h a y d a t o s e s p e c í f i c o s , e s c a r a c t e r í s t i c a l a p o s i t i v i d a d del factor r e u m a t o i d e ( F R ) , p r e s e n t e en el 6 0 - 9 0 % de los pacientes, con una especificidad del 8 0 - 9 0 % . No obstante, en otras e n f e r m e d a d e s (tabla 3 1 - 1 ) y e n u n 5 % d e s u j e t o s s a n o s ( h a s ta 2 0 % en personas mayores de 65 años) se detecta FR. En AR, l o s t í t u l o s a l t o s d e F R s e a s o c i a n a p e o r p r o n ó s t i c o ( a m a y o r gravedad, mayor agresividad y mayor frecuencia de manifestaciones extraarticulares), pero su negatividad no excluye el diagnóstico. En el 1 0 - 5 0 % de los casos de AR los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos, con anti-ADN negativo. Los ANCA (anticuerpos antineutrófilos) positivos en el 3 - 7 0 % , sin clara asociación con vasculitis reumatoide, suelen tener patrón perinuclear de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a (p-ANCA). Otros a u t o a n t i c u e r p o s m u y esp e c í f i c o s de la artritis reumatoide, pero que no s u e l e n determinarse de forma s i s t e m á t i c a son los anticuerpos antifilagrina y anticitrulina (factor antiperinuclear y anticuerpos antiqueratina detectados por inmunofluorescencia indirecta), anti-RA33 y anti-Sa detectados por inmunotransferencia. En el síndrome de Felty se pueden demostrar anticuerpos antileucocitos, inmunocomplejos circulantes y d i s m i n u c i ó n de c o m p l e m e n t o . Líquido sinovial. El e s t u d i o d e l l í q u i d o s i n o v i a l c o n f i r m a artritis inflam a t o r i a , a u n q u e n o h a y datos e s p e c í f i c o s . E l l í q u i d o p r e s e n t a d i s m i n u c i ó n de la v i s c o s i d a d , de la glucosa y del c o m p l e m e n t o (que es n o r m a l . e n sangre y p u e d e estar d i s m i n u i d o en l o s c a s o s graves q u e p r e s e n t a n serositis o v a s c u l i t i s ) y a u m e n t o de proteínas. H a y a u m e n t o d e c é l u l a s (generalmente por e n c i m a d e 2 . 0 0 0 / p l ) , c o n p r e d o m i n i o d e p o l i m o r f o n u c l e a r e s (superiores a l 7 5 % ) .

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ P o s i t i v i d a d (%) del f a c t o r r e u m a t o i d e

T A B L A 31-1

en diversas enfermedades Porcentaje

Cirrosis biliar primaria Cirrosis hepática Silicosis Neurnoconiosis Sarcoidosis Macroglobulinemia Endocarditis bacteriana subaguda Lepra Tripanosomiasis Esquistosomiasis Rubéola Parotiditis

40 25 20 20 20 30 40 25 25 20 15 15

ARTRITIS C R Ó N I C A J U V E N I L Criterios

diagnósticos

y

de

clasificación:

1. I n i c i o antes de los 16 años. 2. M á s de 6 s e m a n a s de duración. 3. F o r m a s de i n i c i o s e g ú n su e v o l u c i ó n los p r i m e r o s 6 m e s e s : a) S i s t é m i c a o e n f e r m e d a d de S t i l l del n i ñ o ( 1 0 % ) : - Artritis c o n fiebre i n t e r m i t e n t e , e x a n t e m a c u t á n e o o a f e c t a c i ó n cervical. - E l e v a c i ó n de r e a c t a n t e s de fase aguda. - Leucocitosis, trombocitosis y anemia. - F a c t o r r e u m a t o i d e y A N A negativos. b) Poliarticular ( 4 0 % ) : - 5 o m á s a r t i c u l a c i o n e s afectadas. - E l e v a c i ó n de los r e a c t a n t e s de fase aguda. - Trombocitosis y anemia. S ó l o e l 5 % c o n factor r e u m a t o i d e p o s i t i v o s y , d e ellos, e l 7 5 % c o n A N A p o s i t i v o s ; l o s n e g a t i v o s p a r a factor r e u m a t o i d e s ó l o t i e n e n A N A positivo e n e l 2 0 % . c) Oligoarticular ( 5 0 % ) : - 4 o m e n o s a r t i c u l a c i o n e s afectadas. - E l e v a c i ó n de los r e a c t a n t e s de fase aguda. - P u e d e n ser p o s i t i v o s el factor r e u m a t o i d e , A N A y H L A - B 2 7 .

E N F E R M E D A D DE STILL DEL A D U L T O J u n t o c o n e l c u a d r o febril y c u t á n e o c a r a c t e r í s t i c o s , s e d e m u e s t r a n las siguientes c a r a c t e r í s t i c a s :

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ P o s i t i v i d a d (%) del f a c t o r r e u m a t o i d e

T A B L A 31-1

en diversas enfermedades Porcentaje

Cirrosis biliar primaria Cirrosis hepática Silicosis Neumoconiosis Sarcoidosis Macroglobulinemia Endocarditis bacteriana subaguda Lepra Tripanosomiasis Esquistosomiasis Rubéola Parotiditis

40 25 20 20 20 30 40 25 25 20 15 15

ARTRITIS C R Ó N I C A J U V E N I L Criterios

diagnósticos

y

de

clasificación:

1. I n i c i o antes de los 16 años. 2. M á s de 6 s e m a n a s de duración. 3. F o r m a s de i n i c i o s e g ú n su e v o l u c i ó n los p r i m e r o s 6 m e s e s : a) S i s t é m i c a o e n f e r m e d a d de S t i l l del n i ñ o ( 1 0 % ) : - Artritis c o n fiebre i n t e r m i t e n t e , e x a n t e m a c u t á n e o o a f e c t a c i ó n cervical. - E l e v a c i ó n de r e a c t a n t e s de fase aguda. - Leucocitosis, trombocitosis y anemia. - F a c t o r r e u m a t o i d e y A N A negativos. b) Poliarticular ( 4 0 % ) : - 5 o m á s a r t i c u l a c i o n e s afectadas. - E l e v a c i ó n de l o s r e a c t a n t e s de fase aguda. - Trombocitosis y anemia. S ó l o e l 5 % c o n factor r e u m a t o i d e p o s i t i v o s y , d e ellos, e l 7 5 % c o n A N A p o s i t i v o s ; los n e g a t i v o s para factor r e u m a t o i d e s ó l o t i e n e n A N A positivo e n e l 2 0 % . c) Oligoarticular ( 5 0 % ) : - 4 o m e n o s a r t i c u l a c i o n e s afectadas. - E l e v a c i ó n de los reactantes de fase aguda. - P u e d e n ser p o s i t i v o s el factor r e u m a t o i d e , A N A y H L A - B 2 7 .

E N F E R M E D A D DE STILL DEL A D U L T O J u n t o c o n e l c u a d r o febril y c u t á n e o c a r a c t e r í s t i c o s , s e d e m u e s t r a n las siguientes c a r a c t e r í s t i c a s :

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Hemograma. VSG. M a r c a d a e l e v a c i ó n de la V S G . L e u c o c i t o s i s ( 1 0 . 0 0 0 1 5 . 0 0 0 leucocitos/|xl) y neutrofilia (superior al 8 0 % ) . Frecuentem e n t e , a n e m i a d e t i p o inflamatorio d e trastornos c r ó n i c o s . Bioquímica. F r e c u e n t e m e n t e , s e d e m u e s t r a u n m a r c a d o a u m e n t o d e l a ferritina, h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a y a u m e n t o m o d e r a d o de las transaminasas. Inmunología. El factor r e u m a t o i d e y los A N A s o n negativos.

ESPONDILITIS ANQUILOPOYÉTICA Ningún dato de laboratorio es diagnóstico de espondilitis anquilopoyét i c a (EA). El diagnóstico se establece por criterios c l í n i c o s y radiológicos. Hemograma. VSG. S u e l e n p r e s e n t a r e l e v a c i ó n de la V S G y / o de la P C R , aunque puede ser n o r m a l e n u n 2 0 % . C o m o e n cualquier enfermedad c r ó n i c a p u e d e h a b e r a n e m i a n o r m o c í t i c a y n o r m o c r ó m i c a . Inmunología. E n l a m a y o r í a d e l a s r a z a s , e l 9 0 % d e l o s c a s o s s o n H L A - B 2 7 , p e r o n o e s u n c r i t e r i o d i a g n ó s t i c o . S o n n e g a t i v o s e l factor r e u m a t o i d e y los A N A . P u e d e h a b e r a u m e n t o de IgA en suero. Líquido sinovial. De características inflamatorias.

A R T R I T I S R E A C T I V A Y S Í N D R O M E DE REITER Hemograma. VSG. Bioquímica. P r e s e n t a e l e v a c i ó n de r e a c t a n t e s de fase aguda ( V S G y P C R ) . L e u c o c i t o s i s m o d e r a d a y leve a n e m i a de trastornos crónicos. Inmunología. P u e d e h a b e r h i p e r g a m m a g l u b u l i n e m i a i n e s p e c í f i c a e i n m u n o c o m p l e j o s c i r c u l a n t e s . Los A N A son negativos. E l factor reum a t o i d e e s n e g a t i v o , s a l v o e n e l 1 1 % del s í n d r o m e d e R e i t e r a d q u i r i d o s e x u a l m e n t e y en el 6% s e c u n d a r i o a i n f e c c i ó n p o r Yersinia. El 60-80% sonHLA-B27. Líquido sinovial. De características inflamatorias i n e s p e c í f i c a s , p u d i e n d o c o n t e n e r c o n c e n t r a c i o n e s elevadas d e c o m p l e m e n t o . Microbiología. L o s c u l t i v o s de l í q u i d o s i n o v i a l s o n g e n e r a l m e n t e negativos, aunque mediante técnicas serológicas y/o mediante P C R pueden detectarse antígenos bacterianos o fragmentos g e n ó m i c o s en m e m b r a n a o en l í q u i d o s i n o v i a l e s . L o s c o p r o c u l t i v o s , u r o c u l t i v o s o c u l t i v o de e x u d a d o uretral, según la etiología, p u e d e n ser p o s i t i v o s .

ARTROPATÍA E N T E R O P Á T I C A Inmunología. E l factor r e u m a t o i d e y los A N A s o n n e g a t i v o s . E l 5 0 - 7 5 % de las e s p o n d i l i t i s a s o c i a d a s a e n f e r m e d a d inflamatoria i n t e s t i n a l son H L A - B 2 7 ; también el 8 - 3 0 % de los que presentan enfermedad de W h i p p l e c o n a f e c t a c i ó n d e e s q u e l e t o axial.

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Microbiología. En la e n f e r m e d a d de W h i p p l e el d i a g n ó s t i c o se e s t a b l e c e por l a d e m o s t r a c i ó n d e macrófagos P A S - p o s i t i v o s e n l a l á m i n a p r o p i a i n t e s t i n a l o en el l í q u i d o s i n o v i a l , o p o r la i d e n t i f i c a c i ó n , m e d i a n t e P C R , de f r a g m e n t o s g e n ó m i c o s de Tropheryma whippelii en d i c h a s muestras.

ARTROPATÍA P S O R I Á S I C A Hemograma. VSG. Bioquímica. L o s datos de l a b o r a t o r i o s o n i n e s p e c í f i c o s . P u e d e h a b e r a u m e n t o de la V S G y a n e m i a n o r m o c í t i c a y n o r m o c r ó m i c a . D u r a n t e l a s c r i s i s p u e d e e l e v a r s e e l á c i d o ú r i c o e n sangre, lo que p u e d e dar lugar a c o n f u s i ó n c o n artritis gotosa; el e s t u d i o del l í q u i d o s i n o v i a l aclarará el diagnóstico. Inmunología. Si existe afectación axial el H L A - B 2 7 es p o s i t i v o en el 5 0 % d e los c a s o s . E n u n 2 5 % d e las poliartritis s i m é t r i c a s e l factor r e u m a toide es p o s i t i v o . A N A negativo.

ARTROPATÍA MICROCRISTALIIMA El d i a g n ó s t i c o se b a s a en la c l í n i c a , e p i d e m i o l o g í a y las características del l í q u i d o s i n o v i a l e x t r a í d o p o r a r t r o c e n t e s i s . D e b e p r o c u r a r s e q u e t r a n s c u r r a e l m e n o r t i e m p o p o s i b l e entre l a e x t r a c c i ó n y s u e x a m e n e n fresco p a r a la c o r r e c t a i d e n t i f i c a c i ó n de l o s m i c r o c r i s t a l e s . El l í q u i d o es de c a r a c t e r í s t i c a s i n f l a m a t o r i a s (turbio a m a r i l l e n t o , t r a s l ú c i d o , baja v i s c o s i d a d , g l u c o s a n o r m a l o baja, 2 . 0 0 0 - 5 0 . 0 0 0 l e u c o c i t o s / | x l , m á s del 5 0 % de p o l i m o r f o n u c l e a r e s y m á s de 2,5 g/dl de proteínas) y se distinguen los m i c r o c r i s t a l e s p o r su morfología y por el distinto c o m p o r t a m i e n t o ó p t i c o al observarlos c o n el m i c r o s c o p i o de luz polarizada.

Artritis g o t o s a Hemograma. VSG. Bioquímica. H i p e r u r i c e m i a en la m a y o r í a de l o s c a s o s . L e u c o c i t o s i s . E l e v a c i ó n de la V S G y r e a c t a n t e s de fase aguda. Líquido sinovial. O p a c o . De características inflamatorias, c o n c e l u l a r i d a d e l e v a d a (entre 2 . 0 0 0 - 6 0 . 0 0 0 / | x l ) . P r e s e n c i a , d i a g n ó s t i c a , d e c r i s t a l e s de m o n o h i d r a t o m o n o s ó d i c o de urato, i n t r a c e l u l a r e s y e x t r a c e l u l a r e s , c o n f o r m a de aguja y b i r r e f r i n g e n c i a n e g a t i v a al m i c r o s c o p i o de luz polarizada.

Condrocalcinosis ( p s e u d o g o t a o a r t r o p a t í a por pirofosfato calcico d i h i d r a t a d o ) Hemograma. VSG. Bioquímica. En c r i s i s aguda: l e u c o c i t o s i s y r e a c t a n tes de fase aguda. P o r a s o c i a r s e en un 1 0 % a otras e n f e r m e d a d e s , h a y

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q u e v a l o r a r : c a l c i o , fósforo, m a g n e s i o , fosfatasa a l c a l i n a , f e r r i t i n a y s a t u r a c i ó n de la transferrina. Líquido sinovial. C r i s t a l e s r o m b o i d a l e s o alargados c o n b i r r e f r i n g e n c i a d é b i l m e n t e p o s i t i v a en l í q u i d o s i n o v i a l y / o en tejido articular,

A r t r o p a t í a por h i d r o x i a p a t i t a calcica Líquido sinovial. Cristales m u y p e q u e ñ o s , no birrefringentes, y sólo p u e den verse al m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o .

A r t r o p a t í a por o x a l a t o calcico (oxalosis p r i m a r i a o secundaria) Líquido sinovial. C r i s t a l e s de f o r m a b i p i r a m i d a l c a r a c t e r í s t i c a , c o n int e n s a birrefringencia, s u e l e n ser e x t r a c e l u l a r e s .

ARTROSIS No existe n i n g ú n dato de laboratorio e s p e c í f i c o . Hemograma. VSG. Inmunología. La V S G es n o r m a l y el f a c t o r r e u m a toide, negativo, a u n q u e a m b o s p u e d e n estar l i g e r a m e n t e e l e v a d o s por la edad. Líquido sinovial. D e c a r a c t e r í s t i c a s n o i n f l a m a t o r i a s : v i s c o s o , c l a r o y con menos de 2 . 0 0 0 células por pl, con predominio de mononucleares.

OSTEOPOROSIS Bioquímica. El c a l c i o y fósforo i n o r g á n i c o s en sangre s u e l e n ser n o r m a les, salvo que se d e b a a o s t e o l i s i s a u m e n t a d a , c o m o por e j e m p l o en el h i p e r t i r o i d i s m o , que p u e d e h a b e r h i p e r c a l c e m i a . L a fosfatasa a l c a l i n a es n o r m a l (salvo en el m o m e n t o agudo de u n a fractura). Orina. La c a l c i u r i a e h i d r o x i p r o l i n u r i a s u e l e n ser n o r m a l e s , a u n q u e p u e den estar l i g e r a m e n t e a u m e n t a d a s .

OSTEOMALACIA Y RAQUITISMO Bioquímica. N o r m o c a l c e m i a o h i p o c a l c e m i a e hipofosforemia. E l e v a c i ó n de la p a r a t h o r m o n a (PTH) y la fosfatasa a l c a l i n a . Orina. N o r m o c a l c i u r i a o h i p o c a l c i u r i a , n o r m o f o s f a t u r i a o h i p e r f o s f a turia. H i p e r h i d r o x i p r o l i n u r i a si h a y h i p e r p a r a t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o .

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E N F E R M E D A D DE PAGET U O S T E I T I S D E F O R M A N T E Bioquímica. C a l c e m i a y f o s f o r e m i a n o r m a l e s . E l e v a c i ó n de la fosfatasa a l c a l i n a y de la h i d r o x i p r o l i n a en sangre. H i p e r u r i c e m i a . Orina. H i p e r c a l c i u r i a ( 2 0 % ) . E l e v a c i ó n de la h i d r o x i p r o l i n a en orina.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Bajema IM, Hagen EC, Ferrario F, Heer E, Bruijin IA. Immunopathological aspects of systemics vasculitis. Springer Semin Immunopathol. 2001;23:253-65. Fautrel B, Zing E, Goldmard IL, Le Moel G, Bissery A, Rioux C, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset Still disease. M e d i c i n e (Bait). 2 0 0 2 ; 8 1 : 194-200. Flores D, Marqués J, Garza M, Espinoza LR. Reactive arthritis: newer developments. Rheum Dis Clin North Am. 2003;29:37-59. Gross WL, Trambant A, Reihnold-Keller E. Diagnosis and evaluation of vasculitis. Rheumatology. 2000;39:245-52, leannette IC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitis: proposal of an International Consensus Conference. Arthritis Rheum. 1994;37:187-92. Lightfoot RW, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Zvaifler NJ, McShane DJ, et al. The American College of Rheumatology 1 9 9 0 criteria for the classification of polyarteritis nudosa. Arthritis Rheum. 1990;33:1088-93. NIH Consensus development panel. Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. JAMA. 2001;285:785-95. Pascual E, Batlle-Gualda E, Martinez A, Rosas J, Vela P. Synovial fluid analysis for diagnosis of intercritical gout. Ann Intern Med. 1999;131:756-9. Salvaranic C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG, et al. Polymialgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl I Med. 2 0 0 2 ; 3 4 7 : 2 6 1 - 7 1 . Samanta J, Kendall J, Samanta A, Polyarthralgia. Br Med J. 2 0 0 3 ; 3 2 6 : 8 5 9 . Smale S, Natt R S , Orchard TR, Rüssel A S , Bjarnason I. Inflammatory bowel disease and spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 2001;44:2728-36. Yi E S , Colby TV. Wegener's granulomatosis. S e m Diagnos Pathol. 2001;18:34-46.

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E N F E R M E D A D DE PAGET U O S T E Í T I S D E F O R M A N T E Bioquímica. C a l c e m i a y f o s f o r e m i a n o r m a l e s . E l e v a c i ó n de la fosfatasa a l c a l i n a y de la h i d r o x i p r o l i n a en sangre. H i p e r u r i c e m i a . Orina. H i p e r c a l c i u r i a ( 2 0 % ) . E l e v a c i ó n de la h i d r o x i p r o l i n a en orina.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA Bajema IM, Hagen EC, Ferrario F, Heer E, Bruijin IA. Immunopathological aspects of systemics vasculitis. Springer Semin Immunopathol. 2001;23:253-65. Fautrel B, Zing E, Goldmard JL, Le Moel G, Bissery A, Rioux C, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset Still disease. M e d i c i n e (Bait). 2 0 0 2 ; 8 1 : 194-200. Flores D, Marques J, Garza M, Espinoza LR. Reactive arthritis: newer developments. Rheum Dis Clin North Am. 2003;29:37-59. Gross WL, Trambant A, Reihnold-Keller E. Diagnosis and evaluation of vasculitis. Rheumatology. 2000;39:245-52. Jeannette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitis: proposal of an International Consensus Conference. Arthritis Rheum. 1994;37:187-92. Lightfoot RW, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Zvaifler NJ, McShane DJ, et al. The American College of Rheumatology 1 9 9 0 criteria for the classification of polyarteritis nudosa. Arthritis Rheum. 1 9 9 0 ; 3 3 : 1 0 8 8 - 9 3 . NIH Consensus development panel. Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. JAMA. 2001;285:785-95. Pascual E, Batlle-Gualda E, Martinez A, Rosas J, Vela P. Synovial fluid analysis for diagnosis of intercritical gout. Ann Intern Med. 1999;131:756-9. Salvaranic C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG, et al. Polymialgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med. 2 0 0 2 ; 3 4 7 : 2 6 1 - 7 1 . Samanta J, Kendall J, SamantaA. Polyarthralgia. Br Med J. 2003;326:859. Smale S, Natt R S , Orchard TR, Rüssel A S , Bjarnason I. Inflammatory bowel disease and spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 2001;44:2728-36. Yi ES, Colby TV. Wegener's granulomatosis. Sem Diagnos Pathol. 2001;18:34-46.

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Capítulo

PATOLOGÍA DEL S I S T E M A NERVIOSO P. Irimia, J. Iriarte

CEFALEA Analítica. La V S G y la p r o t e í n a C r e a c t i v a están a u m e n t a d a s en la arteritis t e m p o r a l , e n t i d a d q u e d e b e d e s c a r t a r s e e n l a c e f a l e a d e i n i c i o r e c i e n t e e n p a c i e n t e s m a y o r e s d e 5 0 años.

DEMENCIAS Enfermedad de Alzheimer Genética. L a a p o l i p o p r o t e í n a E , t a m b i é n d e n o m i n a d a A p o E , t i e n e tres v a r i a c i o n e s : e2, e3 y e4. La variante e4 p r e d i s p o n e a la e n f e r m e d a d de Alzheimer, mientras e2 se asocia a u n a d i s m i n u c i ó n del riesgo de enfermedad. L o s g e n e s a s o c i a d o s a la e n f e r m e d a d de A l z h e i m e r de c a r á c t e r fam i l i a r y c o m i e n z o p r e c o z ( m e n o r e s de 60 años) son el gen de la proteína p r e c u r s o r a de a m i l o i d e (APP) y las p r e s e n i l i n a s 1 y 2 ( P S l , PS2). C r i t e r i o c l í n i c o . En cualquier paciente con demencia es necesario realizar una analítica sanguínea que incluya hormonas tiroideas, vitamina Bi2, ácido fólíco y VDRL para descartar causas tratables de demencia (hipotiroidismo, déficit vitamínicos, sífilis).

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob LCR. La proteína 14-3-3 es un c o n s t i t u y e n t e n o r m a l de la corteza cerebral, cuyas c o n c e n t r a c i o n e s licuorales son bajas, pero que se elevan en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y otras enfermedades en las que se d e s t r u y e n áreas c o r t i c a l e s e x t e n s a s . L a s e n s i b i l i d a d d e esta p r o t e í n a para e l diagnóstico e s del 8 5 % , c o n u n a e s p e c i f i c i d a d superior a l 9 0 % .

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PATOLOGÍA DEL S I S T E M A NERVIOSO P. Irimia, J. Iriarte

CEFALEA Analítica. La V S G y la p r o t e m a C r e a c t i v a están a u m e n t a d a s en la arteritis t e m p o r a l , e n t i d a d q u e d e b e d e s c a r t a r s e e n l a c e f a l e a d e i n i c i o r e c i e n t e e n p a c i e n t e s m a y o r e s d e 5 0 años.

DEMENCIAS Enfermedad de Alzheimer Genética. L a a p o l i p o p r o t e í n a E , t a m b i é n d e n o m i n a d a A p o E , t i e n e tres v a r i a c i o n e s : e2, e3 y e4. La variante e4 p r e d i s p o n e a la e n f e r m e d a d de Alzheimer, mientras e2 se asocia a u n a d i s m i n u c i ó n del riesgo de enfermedad. L o s genes a s o c i a d o s a la e n f e r m e d a d de A l z h e i m e r de c a r á c t e r fam i l i a r y c o m i e n z o p r e c o z ( m e n o r e s de 60 años) son el gen de la proteína p r e c u r s o r a de a m i l o i d e (APP) y las p r e s e n i l i n a s 1 y 2 ( P S l , P S 2 ) . C r i t e r i o c l í n i c o . En cualquier paciente con demencia es necesario realizar una analítica sanguínea que incluya hormonas tiroideas, vitamina Bu, ácido fólico y VDRL para descartar causas tratables de demencia (hipotiroidismo, déficit vitamínicos, sífilis).

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob LCR. La p r o t e í n a 1 4 - 3 - 3 es un c o n s t i t u y e n t e n o r m a l de la corteza cerebral, cuyas c o n c e n t r a c i o n e s licuorales son bajas, pero que se elevan en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y otras enfermedades en las que se d e s t r u y e n áreas c o r t i c a l e s e x t e n s a s . L a s e n s i b i l i d a d d e esta p r o t e í n a para e l diagnóstico e s del 8 5 % , c o n u n a e s p e c i f i c i d a d superior a l 9 0 % .

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Criterio clínico. Esta enfermedad debe sospecharse en demencias de curso subagudo, con mioclonías o signos cerebelosos. En el electroencefalograma aparecen de forma característica los denominados complejos periódicos. La nueva variante de la ECf (relacionada con la encefalopatía espongiforme bovina) aparece a edades más tempranas, tiene una evolución más lenta y en el 50% de los pacientes es positiva la proteína 14-3-3 enLCR.

Enfermedad de Huntington Genética. La e n f e r m e d a d de H u n t i n g t o n t i e n e u n a h e r e n c i a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e y está p r o v o c a d a p o r u n a e x p a n s i ó n a n o r m a l de tripletes del gen IT15 l o c a l i z a d o en el b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 4 ( 4 p l 6 . 3 ) . En el e x ó n 1 del gen IT15 e x i s t e u n a s e c u e n c i a p o l i m ó r f i c a de tripletes (CAG) que se repite entre 11 y 34 v e c e s . En la e n f e r m e d a d de Huntington e x i s t e n 37 o m á s r e p e t i c i o n e s .

ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Infarto cerebral LCR. El l í q u i d o es claro, y p u e d e e x i s t i r un ligero a u m e n t o de p r o t e í n a s , glucosa y células. Sangre. P u e d e o b s e r v a r s e l e u c o c i t o s i s y a u m e n t o de la g l u c e m i a en las p r i m e r a s horas. En algunos p a c i e n t e s en los que el infarto cerebral es de c a u s a d e s c o n o c i d a , debe plantearse la r e a l i z a c i ó n de un estudio de h i p e r c o a g u l a b i l i d a d y d e s c a r t a r v a s c u l i t i s . El C A D A S I L es u n a arteriopatía c e r e b r a l a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e que c a u s a infartos c e r e b r a l e s , l e u c o e n c e f a l o p a t í a y d e m e n c i a en sujetos j ó v e n e s . Se debe a una m u t a c i ó n d e l gen Notch 3 d e l c r o m o s o m a 19 ( 1 9 q l 2 ) . Criterio clínico. El estudio de LCR se realiza cuando se sospecha que el infarto se debe a un proceso inflamatorio en el sistema nervioso (infeccioso o inmunológico como las vasculitis) o a una carcinomatosis meníngea.

Hemorragia intraparenquimatosa Hemograma. P u e d e existir l e u c o c i t o s i s . VSG. P u e d e estar acelerada. LCR. Liquor h i p e r t e n s o c o n gran n ú m e r o de h e m a t í e s en el s e d i m e n t o . Posteriormente el líquido se hace xantocrómico. La albuminorraquia está a u m e n t a d a p o r e l p l a s m a h e m á t i c o e x t r a v a s a d o ; e n l a fase x a n t o c r ó m i c a el a u m e n t o es discreto. La g l u c o s a es n o r m a l o está ligeramente disminuida.

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Criterio clínico. Esta enfermedad debe sospecharse en demencias de curso subagudo, con mioclonías o signos cerebelosos. En el electroencefalograma aparecen deforma característica los denominados complejos periódicos. La nueva variante de la ECj (relacionada con la encefalopatía espongiforme bovina) aparece a edades más tempranas, tiene una evolución más lenta y en el 50% de los pacientes es positiva la proteína 14-3-3 en LCR.

Enfermedad de Huntington Genética. La e n f e r m e d a d de H u n t i n g t o n t i e n e u n a h e r e n c i a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e y está p r o v o c a d a p o r u n a e x p a n s i ó n a n o r m a l de tripletes d e l gen IT15 l o c a l i z a d o en el b r a z o corto del c r o m o s o m a 4 ( 4 p l 6 . 3 j . En el e x ó n 1 del gen IT15 e x i s t e u n a s e c u e n c i a p o l i m ó r f i c a de tripletes (CAG) que se repite entre 11 y 34 v e c e s . En la e n f e r m e d a d de Huntington e x i s t e n 37 o m á s r e p e t i c i o n e s .

ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Infarto cerebral LCR. El l í q u i d o es claro, y p u e d e e x i s t i r un ligero a u m e n t o de p r o t e í n a s , glucosa y células. Sangre. P u e d e o b s e r v a r s e l e u c o c i t o s i s y a u m e n t o de la g l u c e m i a en las p r i m e r a s horas. En algunos p a c i e n t e s en los que el infarto cerebral es de c a u s a d e s c o n o c i d a , debe plantearse la r e a l i z a c i ó n de un estudio de h i p e r c o a g u l a b i l i d a d y d e s c a r t a r v a s c u l i t i s . El C A D A S I L es u n a arteriopatía cerebral a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e que c a u s a infartos cerebrales, l e u c o e n c e f a l o p a t í a y d e m e n c i a en sujetos j ó v e n e s . Se debe a una m u t a c i ó n del gen Notch 3 del c r o m o s o m a 19 ( 1 9 q l 2 ) . Criterio clínico. El estudio de LCR se realiza cuando se sospecha que el infarto se debe a un proceso inflamatorio en el sistema nervioso (infeccioso o inmunológico como las vasculitis) o a una carcinomatosis meníngea.

Hemorragia intraparenquimatosa Hemograma. P u e d e e x i s t i r l e u c o c i t o s i s . VSG. P u e d e estar a c e l e r a d a . LCR. Liquor h i p e r t e n s o c o n gran n ú m e r o de h e m a t í e s en el s e d i m e n t o . Posteriormente el líquido se hace xantocrómico. La albuminorraquia está a u m e n t a d a p o r e l p l a s m a f l e m á t i c o e x t r a v a s a d o ; e n l a fase x a n t o c r ó m i c a el a u m e n t o es d i s c r e t o . La g l u c o s a es n o r m a l o está ligeramente disminuida.

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C r i t e r i o clínico. Para diferenciar un infarto cerebral de una hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea se utilizan pruebas de neuroimagen (TC o RM). En la fase aguda, no debe realizarse una punción lumbar a pacientes con hemorragia cerebral. El estudio de LCR habitualmente no es necesario y se realiza, fundamentalmente, cuando se sospecha que la hemorragia se debe a un proceso inflamatorio en el sistema nervioso (infeccioso o inmunológico como las vasculitis) o a una carcinomatosis meníngea.

Hemorragia subaracnoidea LCR. El l í q u i d o es c l a r a m e n t e h e m o r r á g i c o , y si la h e m o r r a g i a tiene m á s de 12 horas de evolución se hace xantocrómico. La m e d i c i ó n de la p r e s i ó n del L C R p u e d e ser de gran u t i l i d a d para diferenciar este proc e s o de la t r o m b o s i s v e n o s a c e r e b r a l y la h i p e r t e n s i ó n i n t r a c r a n e a l benigna, entidades en las que existe un m a r c a d o a u m e n t o de pres i ó n . La a l b u m i n o r r a q u i a p u e d e estar a u m e n t a d a y el c o n t e n i d o de g l u c o s a h a b i t u a l m e n t e e s n o r m a l . T r a d i c i o n a l m e n t e , para diferenciar la hemorragia subaracnoidea de la producida como consecuencia d e u n a p u n c i ó n l u m b a r t r a u m á t i c a (por p u n c i ó n d e u n vaso) s e observaba la h o m o g e n e i d a d de la c o l o r a c i ó n del líquido cefalorraq u í d e o ( p r u e b a d e l o s tres t u b o s ) . S i n e m b a r g o , a c t u a l m e n t e s e r e c o m i e n d a e s t u d i a r l a x a n t o c r o m í a del L C R m e d i a n t e e s p e c t r o f o tometría. Sangre. P u e d e e x i s t i r l e u c o c i t o s i s . Criterio clínico. El examen de LCR en la hemorragia subaracnoidea se realiza cuando existe un alto índice de sospecha clínica y el TC cerebral no muestra el sangrado. La punción lumbar debe realizarse cuando hayan transcurrido más de 12 horas desde el inicio de los síntomas para estudiarla xantocromía licuor al y permite diferenciar el sangrado de origen traumático de la hemorragia subaracnoidea. La xantocromía puede estar ausente en las primeras 12 horas y transcurridas más de 2 semanas desde el sangrado.

T r o m b o s i s v e n o s a cerebral LCR. L a p r e s i ó n h a b i t u a l m e n t e e s t á e l e v a d a . E l c o n t e n i d o p r o t e i c o , l a glucorraquia y el n ú m e r o de c é l u l a s d e p e n d e n de la etiología de la t r o m b o s i s . Etiología. I n f e c c i o s a , m e n i n g i t i s , t r a u m a t i s m o s , h e m o p a t í a s , t u m o r e s (meningioma, linfoma, cáncer de mama), anticonceptivos orales, m u t a c i ó n del factor V de L e y d e n , e m b a r a z o y p u e r p e r i o , e n f e r m e d a des i n f l a m a t o r i a s a u t o i n m u n e s ( l u p u s , s í n d r o m e d e B e h g e t ) , fármac o s , entre otras causas.

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ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Esclerosis m ú l t i p l e

LCR. E n u n 2 5 % d e los c a s o s , l a proteinorraquia s e e n c u e n t r a ligeramente aumentada sobre todo a costa de las globulinas. E x i s t e un a u m e n t o de la fracción IgG de la globulina gamma, y el c o c i e n t e I g G / a l b ú m i n a está elevado en el 7 0 % de los casos (normal: 0 , 2 - 0 , 4 ) . Es característico, pero no específico, el hallazgo de bandas oligoclonales en la g a m m a (detectables en la electroforesis c o n gel de acrilato o agarosa, no c o n c e l u l o s a ) . La proteína b á s i c a de la m i e l i n a ( M B P ) está elevada por R Í A en el 7 0 - 9 0 % de los pacientes, pero sólo en fases activas de la enfermedad y sus niveles se a s o c i a n al grado de actividad y a la e x t e n s i ó n del proceso.

E N F E R M E D A D E S I N F E C C I O S A S DEL S I S T E M A NERVIOSO CENTRAL Absceso cerebral Hemograma. L e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia. VSG. A u m e n t a d a . Criterio clínico. La punción lumbar no debe realizarse por el riesgo de una herniación encefálica que puede producir la muerte del paciente. Además, el hallazgo de gérmenes es excepcional si no existe meningitis asociada.

Encefalitis herpetica LCR. A u m e n t o de c e l u l a r i d a d de p r e d o m i n i o linfocitario ( 1 0 - 5 0 0 linfocitos/pl). E n m á s del 8 0 % d e los p a c i e n t e s s e e n c u e n t r a n eritrocitos p u e s t o que las l e s i o n e s que p r o d u c e el herpes s i m p l e s o n de naturaleza n e c r ó tico-hemorrágica. P u e d e existir un discreto a u m e n t o de la proteinorraq u i a y la g l u c o s a es n o r m a l . El d i a g n ó s t i c o de i n f e c c i ó n h e r p e t i c a se realiza m e d i a n t e l a d e t e c c i ó n d e A D N viral c o n t é c n i c a s d e P C R , que tiene u n a s e n s i b i l i d a d superior a l 9 5 % y u n a e s p e c i f i c i d a d del 1 0 0 % .

M e n i n g i t i s sifilítica LCR. Liquor i n c o l o r o o a m a r i l l e n t o . P u e d e existir un a u m e n t o m o d e r a d o de p r o t e í n a s . La glucorraquia es n o r m a l o está d i s m i n u i d a . El h a l l a z go de Treponema en el m i c r o s c o p i o de c a m p o o s c u r o es p o s i b l e pero e x c e p c i o n a l . E l d i a g n ó s t i c o s e realiza m e d i a n t e l a d e t e c c i ó n d e anticuerpos no treponémicos (VDRL, RPR) y treponómicos (FTA-Abs,

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h e m a g l u t i n a c i ó n o T P H A ) . L a s pruebas no t r e p o n é m i c a s son s e n c i l l a s de realizar, se p o s i t i v i z a n p r e c o z m e n t e y se p u e d e realizar u n a valor a c i ó n s e m i c u a n t i t a t i v a que p e r m i t e evaluar la e v o l u c i ó n de la enferm e d a d . S i n embargo, en fases tardías de la e n f e r m e d a d la v a l o r a c i ó n p u e d e ser n e g a t i v a y m u c h a s e n f e r m e d a d e s p u e d e n dar falsos positivos. Las pruebas t r e p o n é m i c a s son m á s costosas y difíciles de realizar, se positivizan antes que las no t r e p o n é m i c a s y tienen p o c o s falsos positivos. No se negativizan n u n c a , por lo que no permiten distinguir u n a i n f e c c i ó n r e c i e n t e o a n t i g u a . E n l a n e u r o s í f i l i s d e b e r e a l i zarse la d e t e r m i n a c i ó n de a m b o s t i p o s de a n t i c u e r p o s .

M e n i n g i t i s tuberculosa LCR. L í q u i d o d e a s p e c t o c l a r o o a m a r i l l e n t o . L a p r e s i ó n p u e d e e s t a r a u m e n t a d a . H i p o g l u c o r r a q u i a (la m i t a d de la g l u c e m i a es la cifra normal). Cloruros habitualmente disminuidos (normal: 7 2 0 - 7 6 0 mg de CINa p o r 1 0 0 m i ) . Las p r o t e í n a s s u e l e n estar elevadas. E x i s t e generalm e n t e un a u m e n t o de la c e l u l a r i d a d ( 1 0 0 - 5 0 0 p o r c a m p o ) a e x p e n s a s de los l i n f o c i t o s . Racteriología. P a r a u n a d e c u a d o e s t u d i o d e l a m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a d e b e n r e a l i z a r s e tres p r o c e d i m i e n t o s : l a o b s e r v a c i ó n d i r e c t a d e l b a c i l o t u b e r c u l o s o ( b a c i l o s c o p i a en L C R ) , P C R y el cultivo. L a b a c i l o s c o p i a del L C R p u e d e r e a l i z a r s e m e d i a n t e l a t i n c i ó n Z i e h l - N e e l s e n o a u r a m i n a . La t i n c i ó n de Z i e h l - N e e l s e n es la t é c n i c a más sensible, pero es difícil de interpretar. Permite identificar con certeza el b a c i l o de K o c h si se v i s u a l i z a el cord factor. La t i n c i ó n de a u r a m i n a es m e n o s s e n s i b l e , p e r o m á s fácil de r e a l i z a r e interpretar. El P C R detecta el g e n o m a de la m i c o b a c t e r i a y tiene u n a sensibilidad del 3 3 - 5 0 % en la meningitis tuberculosa y u n a especificidad del 1 0 0 % . L o s m é t o d o s d e c u l t i v o p u e d e n d i v i d i r s e e n dos g r a n d e s grupos: r a d i o m é t r i c o s ( d i s p o n i b l e s en m u y p o c o s h o s p i t a l e s ) y no radiométric o s . D e n t r o d e los c u l t i v o s n o r a d i o m é t r i c o s d e s t a c a n e l d e L ó w e n s t e i n - J e n s e n ( e n m e d i o s ó l i d o ) e n e l que e l b a c i l o p u e d e tardar h a s t a 8 s e m a n a s en crecer, y el M G I T (en m e d i o l í q u i d o ) en el que el b a c i l o tarda 2-3 s e m a n a s en c r e c e r . La a d e n o s i n d e s a m i n a s a (ADA) está elevada en el L C R , a u n q u e t a m b i é n p u e d e estar a u m e n t a d a en la m e n i n gitis p o r otros g é r m e n e s . Hemograma. G e n e r a l m e n t e se observa l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia. VSG. G e n e r a l m e n t e elevada.

E N F E R M E D A D E S DEL S I S T E M A N E R V I O S O PERIFÉRICO Polirradiculoneuritis ( s í n d r o m e de Guillain-Barré) LCR. E n l a p r i m e r a s e m a n a p u e d e e x i s t i r u n a ligera p l e o c i t o s i s d e pred o m i n i o linfocitario, pero es pasajera y p o s t e r i o r m e n t e el n ú m e r o de

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c é l u l a s e s n o r m a l (se p r o d u c e e n t o n c e s u n a d i s o c i a c i ó n a l b ú m i n o citológica). El c o n t e n i d o proteico es, al p r i n c i p i o , normal o ligeram e n t e e l e v a d o , pero a u m e n t a p r o g r e s i v a m e n t e y a l c a n z a cifras m u y altas, hallazgo que persiste varios m e s e s . E n u n a e l e v a d a p r o p o r c i ó n de p a c i e n t e s existe el a n t e c e d e n t e de una i n f e c c i ó n respiratoria o diarrea las s e m a n a s previas. L a b a c t e r i a q u e c o n m á s f r e c u e n c i a prod u c e el s í n d r o m e es Campylobacter jejunii. La s e r o c o n v e r s i o n de un paciente infectado por VIH puede manifestarse con el síndrome de Guillain-Barré.

EPILEPSIA Sangre. D e s p u é s de u n a c r i s i s c o n v u l s i v a g e n e r a l i z a d a , y c o m o c o n s e c u e n c i a del v i o l e n t o e j e r c i c i o m u s c u l a r , a u m e n t a la l a c t a c i d e m i a y la C P K y d i s m i n u y e n la r e s e r v a a l c a l i n a y el pH. E x i s t e un a u m e n t o de p r o l a c t i n a tanto e n crisis p a r c i a l e s c o m o generalizadas. Criterio clínico. El aumento de prolactina permite diferenciar verdaderas crisis epilépticas de pseudocrisis. Para descartar crisis sintomáticas es preciso realizar hemograma, glucemia, ionograma (incluyendo calcio, fósforo y magnesio), pruebas defunción hepática y tiroidea, tóxicos en sangre y orina, equilibrio ácido-base. En las encefalopatías mitocondriales pueden aparecer alteraciones del ácido láctico o pirúvico, de enzimas hepáticas y musculares. Genética. E n l o s ú l t i m o s a ñ o s s e v a n c o n o c i e n d o a l t e r a c i o n e s c r o m o s ó m i c a s , a c o m p a ñ a d a s de defectos de p r o t e í n a s , r e l a c i o n a d a s c o n algun o s tipos de e p i l e p s i a . En la tabla 3 2 - 1 se r e c o g e u n a s e l e c c i ó n de las e p i l e p s i a s g e n é t i c a m e n t e d e t e r m i n a d a s m á s frecuentes. A d e m á s , h a y m u c h a s e n f e r m e d a d e s c o n b a s e g e n é t i c a entre c u y o s rasgos s e i n c l u y e n las c r i s i s e p i l é p t i c a s .

T A B L A 3 2 - 1 A l t e r a c i o n e s c r o m o s ó m i c a s e n los p r i n c i p a l e s s í n d r o m e s e p i l é p t i c o s y defectos que p r o d u c e n Epilepsia

Epilepsia mioclónica juvenil Epilepsia frontal familiar autosómica dominante Epilepsia generalizada con crisis febriles plus Convulsiones neonatales familiares benignas

Alteración cromosomica

Defecto

6 p l l , 15ql4 2 0 q l 3 . 3 , 15q24

Receptor nicotinico

2q, 19q, 5q

Canal sodio, GABA

20q, 8q

Epilepsia con ausencias infantiles

3p, 8q

Epilepsia con ausencias juveniles

21q, 6p

Canal potasio

Receptor glutamato

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M I O P A T Í A S Y E N F E R M E D A D E S DE LA U N I Ó N NEUROMUSCULAR Distrofia m i o t ó n i c a

Sangre. C P K n o r m a l o l i g e r a m e n t e elevada. Hormonas. D e f i c i e n c i a de t e s t o s t e r o n a y otros a n d r ó g e n o s (atrofia t e s ticular).

Distrofinopatías (distrofia de D u c h e n n e y Becker) Sangre. A u m e n t o de C P K (hasta 1 0 0 v e c e s lo n o r m a l en las fases i n i c i a les de e n f e r m e d a d ) , L D H y aldolasa. En las m u j e r e s portadoras, C P K elevada.

Miastenia

gravis

Inmunología. A n t i c u e r p o s f r e n t e a r e c e p t o r e s de a c e t i l c o l i n a ( A c h R ) e l e v a d o s . L a s e n s i b i l i d a d d e esta t é c n i c a para e l d i a g n ó s t i c o a l c a n z a el 9 0 % en las formas de enfermedad generalizadas ( 5 0 % en formas o c u l a r e s ) . A n t i c u e r p o s a n t i m ú s c u l o e s t r i a d o p o s i t i v o s . E n u n porc e n t a j e e l e v a d o de m i a s t e n i a s gravis s e r o n e g a t i v a s se d e t e c t a n anticuerpos antitirosincinasa músculo-específica ( M U S K ) . Criterio clínico. medades autoinmunes pus, entre otras.

La miastenia gravis puede asociarse a otras enfercomo hipertiroídismo, artritis reumatoide y lu-

M i o p a t í a s i n f l a m a t o r i a s (polimiositis, d e r m a t o m i o s i t i s ) Sangre. E l e v a c i ó n de las e n z i m a s m u s c u l a r e s (CPK, LDH, aldolasa), sobre todo en la p o l i m i o s i t i s . VSG. A u m e n t a d a en p r o p o r c i ó n a la a c t i v i d a d de la e n f e r m e d a d en la p o l i m i o s i t i s . P u e d e ser n o r m a l e n l a d e r m a t o m i o s i t i s . Biopsia muscular. N e c r o s i s m u s c u l a r e infiltrados inflamatorios. Criterio clínico. La dermatomiositis puede ser un plásico asociado, fundamentalmente, a tumores de mama mujeres y de pulmón o tracto digestivo en varones.

proceso paraneou ovario en

Miopatías metahólicas Test de ejercicio. C o n s t i t u y e u n a e x p l o r a c i ó n e s e n c i a l en la e v a l u a c i ó n de pacientes con sospecha de miopatías metabólicas. Se realiza

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pidiendo al paciente que realice contracciones isométricas (usando un d i n a m ó m e t r o ) durante 1,5 s e g u n d o s s e g u i d o de 0,5 s e g u n d o s de reposo durante 1 m i n u t o . Se extrae el lactato y a m o n i o de sangre v e n o s a p r e v i o s al e j e r c i c i o y 1, 2, 4, 6 y 10 m i n u t o s d e s p u é s de h a berlo realizado. En sujetos normales se observa una elevación de lactato tres v e c e s por e n c i m a del n i v e l basal p r e c o z m e n t e (a los 2 m i n u t o s ) , m i e n t r a s que el a m o n i o a u m e n t a de forma m á s gradual (a partir de 3-4 m i n u t o s ) . C u a n d o existe un defecto del m e t a b o l i s m o de glucógeno (como en la enfermedad de McArdle) no existe elevación de lactato, m i e n t r a s que si el a m o n i o no se eleva la a l t e r a c i ó n se h a l l a en el m e t a b o l i s m o de las purinas ( c o m o en el déficit de m i o a d e n i l a t o d e s a m i n a s a ) . E l test d e e j e r c i c i o p u e d e realizarse t a m b i é n c o n i s q u e m i a ( c o l o c a n d o un m a n g u i t o en el brazo) a u n q u e en el c a s o de sospec h a de e n f e r m e d a d de M c A r d l e es p r e f e r i b l e r e a l i z a r l o s i n i s q u e m i a por el riesgo de d e s e n c a d e n a r u n a crisis de m i o g l o b i n u r i a .

Parálisis familiar periódica paroxística E x i s t e n dos formas d i s t i n t a s : n o r m o - h i p e r p o t a s é m i c a e h i p o p o t a s é m i c a . La h i p o p o t a s é m i c a cursa con disminución de K durante la crisis p a r a l í t i c a por debajo de 14 m g / 1 0 0 m i , a l c a n z a n d o en algún c a s o valores de 8 mg (2 mEq/1). C r i t e r i o c l í n i c o . La CPK aumenta durante las crisis de parálisis y permite el diagnóstico diferencial, frente a otras entidades. El hiperaldosteronismo primario y el hipertiroidismo pueden producir síntomas similares.

T R A S T O R N O S DEL M O V I M I E N T O Y A T A X I A S H E R E D I T A R I A S A t a x i a d e Friedreich Genética. M u t a c i ó n en el gen X25 del c r o m o s o m a 9p q u e c o d i f i c a la prot e í n a d e t r a n s f e r e n c i a del a - t o c o f e r o l (frataxina), para s u t r a n s p o r t e i n t r a c e l u l a r e i n c o r p o r a r l a a l i p o p r o t e í n a s en el hígado. La m u t a c i ó n c o n s i s t e en u n a r e p e t i c i ó n de tripletes (GAA) que interfiere en el proc e s a m i e n t o del A R N m de frataxina. El n ú m e r o de r e p e t i c i o n e s en sujetos n o r m a l e s o s c i l a entre 8 y 2 2 , m i e n t r a s que en la a t a x i a de F r i e d r e i c h es superior a 2 0 0 .

E n f e r m e d a d d e Parkinson Genética. E n t r e los genes r e l a c i o n a d o s c o n la e n f e r m e d a d de P a r k i n s o n familiar d e s t a c a n PARK1 y PARK2. El g e n PARK1 o gen de la a-sinuc l e í n a está l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a 4 q 2 1 - 2 2 y p r o v o c a e n f e r m e -

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dad de P a r k i n s o n de h e r e n c i a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e e i n i c i o antes de l o s 40 a ñ o s . El gen PARK 2 o gen de la P a r k i n a e s t á l o c a l i z a d o en el cromosoma 6 q 2 5 . 2 - 2 7 y causa una enfermedad de Parkinson de her e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a que s e i n i c i a antes d e los 2 0 años.

Enfermedad de Wilson Sangre, C o b r e l i b r e en p l a s m a s u p e r i o r a 0 , 1 0 mg/1 y n i v e l e s de c e r u l o p l a s m i n a inferiores a 2 0 0 mg/1. Puede existir, además, aumento de trans a m i n a s a s . Orina. E x c r e c i ó n de c o b r e en orina de 24 horas superior a 0 , 1 0 mg. Otras exploraciones. D e b e realizarse un estudio oftalmológico b u s c a n d o el anillo de K a y s e r - F l e i s c h e r por depósito de c o b r e sobre la m e m b r a n a de Descemet en la córnea. Existe un aumento de la concentración de c o b r e en tejido h e p á t i c o (superior a 2 5 0 |xg/g de tejido s e c o ) . Genética. El gen r e s p o n s a b l e corresponde a u n a A T P a s a tipo P transportadora de cobre (ATP7R) necesaria para la e l i m i n a c i ó n biliar de este metal.

del

Criterio c l í n i c o . Debe sospecharse en personas jóvenes con trastornos movimiento (temblor, distonía, síndrome rígido-acinético).

T U M O R E S CEREBRALES Y S Í N D R O M E S P A R A N E O P L Á S I C O S LCR. En los t u m o r e s c e r e b r a l e s la p u n c i ó n lumbar, en general, está c o n t r a i n d i c a d a p o r el riesgo de h e r n i a c i ó n c e r e b r a l y m u e r t e . L o s hallazgos b i o q u í m i c o s son i n e s p e c í f i c o s .

Neuroblastoma Genética. La a m p l i a c i ó n g é n i c a del p r o t o o n c o g é n C-N-MYC, la d e l e c i ó n d e l b r a z o del c r o m o s o m a lp y la g a n a n c i a de m a t e r i a l g e n é t i c o en el brazo del c r o m o s o m a 1 7 q son m a r c a d o r e s d e m a l p r o n ó s t i c o .

S í n d r o m e s paraneoplásicos L o s s í n d r o m e s n e u r o l ó g i c o s p a r a n e o p l á s i c o s r e p r e s e n t a n el 1% de las c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s d e enfermos c o n cáncer. S e p r o d u c e n c o m o c o n s e c u e n c i a de la r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a frente a antígenos derivados de d e t e r m i n a d o s t u m o r e s que t i e n e n r e a c t i v i d a d c r u z a d a frente a antígenos en el s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l o periférico. La i m p o r t a n c i a de identificar estos s í n d r o m e s r a d i c a e n que, e n u n a p r o p o r c i ó n e l e v a d a d e p a c i e n t e s , l o s s í n t o m a s n e u r o l ó g i c o s p r e c e d e n a la a p a r i c i ó n de la n e o p l a s i a y se han identificado una serie de anticuerpos que permiten el diagnóstico d e l s í n d r o m e p a r a n e o p l á s i c o de forma s e n c i l l a y fiable (tabla 3 2 - 2 ) . L o s

T A B L A 3 2 - 2 A n t i c u e r p o s útiles p a r a e l d i a g n ó s t i c o de síndromes p a r a n e o p l á s i c o s y tumores relacionados Anticuerpo

Neoplasia

Síndrome paraneoplásico

Anti-Hu Anti-Yo Anti-Ma Anti-Ri Anti-Tr Anti-VGCC Anti-CRMP5 (antí-CV2) Antianfifisina rígido Anti-ANNA-3

Pulmón Pulmón, ovario, mama Testículo Mama, ginecológico, pulmón Linfoma de Hodgkin Pulmón Pulmón, timoma Mama, ovario

EMP, NS, DCP DCP, encefalitis límbica Encefalitis límbica Opsoclono-mioclono DCP Síndrome de Eaton-Lambert EMP.NS Síndrome del hombre

Pulmón, esófago

NSM, encefalitis límbica

EMP, encefalomielitis paraneoplásica; NS, neuropatía sensitiva; DCP, degeneración cerebelosa paraneoplásica; N S M , neuropatía sensitivo-motora.

a n t i c u e r p o s frente a c a n a l e s de c a l c i o (anti-VGCC) p e r m i t e n el diagnóst i c o del s í n d r o m e de E a t o n - L a m b e r t pero no sirven para diferenciar entre los s e c u n d a r i o s a c á n c e r de p u l m ó n y las formas i d i o p á t i c a s .

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Molina JA, Luquin MR, Jiménez-Jiménez FJ. Manual de diagnóstico y terapéuticas neurológicas. Barcelona: VigueTTa; 2002, Samuels MA. Terapéutica neurológica. Madrid: Marban; 2000. Víctor M, Ropper AH. Adams and Victor's principles of neurology. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. Zarranz JJ. Neurología. 3? ed. Madrid: Elsevier Science; 2003.

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Capítulo

ENFERMEDADES

INFECCIOSAS

J. Pastrana, J. Leiva, M. Rubio, M. Fernández-Alonso

ACTINOMICOSIS E n f e r m e d a d i n f e c c i o s a c a u s a d a por distintas e s p e c i e s del género Actinomyces que se c a r a c t e r i z a p o r el desarrollo de l e s i o n e s g r a n u l o m a t o s a s c r ó n i c a s . F o r m a a b s c e s o s que fistulizan, d o n d e s e p u e d e n observar c o l o n i a s m a c r o s c ó p i c a s q u e se d e n o m i n a n granulos de azufre. Se p u e d e presentar en forma cérvico-facial, t o r á c i c a , a b d o m i n a l o d i s e m i n a d a . Diagnóstico microbiológico. T i n c i ó n de Gram y cultivo e identificación en muestras correctamente recogidas. Examen microscópico. La t i n c i ó n de G r a m del m a t e r i a l p u r u l e n t o m u e s tra b a c i l o s g r a m p o s i t i v o s r a m i f i c a d o s , c a r a c t e r í s t i c o s de los granulos de azufre. Cultivo. H a y q u e t e n e r p r e c a u c i ó n en la t o m a de m u e s t r a s ya q u e p u e d e darse la c o n t a m i n a c i ó n c o n Actinomyces que c o l o n i z a n las m u c o s a s (p. e j . , el esputo no es u n a m u e s t r a a d e c u a d a ya que Actinomyces forma parte de la m i c r o b i o t a orofaríngea]. J u n t o a Actinomyces p u e d e n aislarse otras bacterias asociadas: Actinobacillus, Prevotella, Bacteroides, Streptococcus, etc. Alteraciones analíticas de interés. El hemograma f r e c u e n t e m e n t e es n o r m a l pero e n bastantes c a s o s existe l e u c o c i t o s i s n e u t r o f í l i c a probab l e m e n t e por a s o c i a c i ó n b a c t e r i a n a . E s t a l e u c o c i t o s i s p u e d e llegar a 2 0 . 0 0 0 o 3 0 . 0 0 0 / p l observándose desviación a la izquierda. En los c a s o s avanzados, p u e d e aparecer a n e m i a de tipo inflamatorio c r ó n i c o .

AMEBIASIS P a r a s i t i s m o c a u s a d o por p u e d e n variar en f u n c i ó n de extraintestinal. La a m e b i a s i s n i d a s por el c o m p o r t a m i e n t o

Entamoeba histolytica. S u s m a n i f e s t a c i o n e s la l o c a l i z a c i ó n , que p u e d e ser i n t e s t i n a l y i n t e s t i n a l p u e d e presentar dos formas, defide las a m e b a s , apatógeno o patógeno. En el

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p r i m e r c a s o , el parásito se m u l t i p l i c a en la luz del i n t e s t i n o , sin l e s i o n a r la m u c o s a , y es e l i m i n a d o (quistes) c o n las h e c e s ; es el caso de los «portadores a s i n t o m á t i c o s » . En el caso del c o m p o r t a m i e n t o patógeno, el parásito se m u l t i p l i c a no sólo en la luz i n t e s t i n a l , sino que e r o s i o n a la mucosa mediante la secreción de enzimas proteolíticas produciendo úlceras y necrosis del tejido circundante. En esta situación, el e x a m e n d e t a l l a d o d e las h e c e s r e v e l a l a p r e s e n c i a d e m o c o y sangre ( d i s e n t e r í a amebiana). La amebiasis intestinal incluye también un cuadro sintomático, d e n o m i n a d o «colitis a m e b i a n a » que c u r s a c o n l e s i o n e s intestinales, pero no presenta sangre o m o c o en las h e c e s . La a m e b i a s i s extraintestinal p u e d e o b s e r v a r s e en p o r t a d o r e s a s i n t o m á t i c o s , o b i e n en p a c i e n t e s que h a n sufrido u n a d i s e n t e r í a a m e b i a n a (más c o m ú n en este ú l t i m o caso) y afecta a diferentes órganos, c o m o el hígado, el p u l m ó n , la piel, etc., siendo el p r i m e r o el m á s f r e c u e n t e m e n t e afectado (absceso a m e b i a n o h e p á t i c o ) . Diagnóstico microbiológico Examen directo. La i d e n t i f i c a c i ó n de l o s trofozoitos y q u i s t e s de Entamoeba histolytica en las h e c e s o de l o s trofozoitos en l o s t e j i d o s es suficiente para confirmar el diagnóstico. Las h e c e s disentéricas deben ser enviadas lo m á s r á p i d a m e n t e p o s i b l e al laboratorio ( m a n t e n i e n d o l a v i a b i l i d a d d e los trofozoitos), d o n d e l a o b s e r v a c i ó n m a c r o s c ó p i c a r e v e l a r á la p r e s e n c i a de m o c o y sangre. En la o b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó pica, además de los trofozoitos que pueden emitir seudópodos, y c o n t e n e r h e m a t í e s fagocitados, es m u y frecuente la p r e s e n c i a de leuc o c i t o s , a d e m á s d e los h e m a t í e s . E n c a s o d e s o s p e c h a d e a m e b i a s i s i n t e s t i n a l s i n diarrea, e s i m p o r t a n t e r e m i t i r a l l a b o r a t o r i o a l m e n o s tres m u e s t r a s d e h e c e s s e r i a d a s r e c o g i d a s e n días n o c o n s e c u t i v o s . Estas se p r o c e s a r á n según el p r o t o c o l o de « E s t u d i o p a r a s i t o l ó g i c o de h e c e s » , que incluye una observación macroscópica y m i c r o s c ó p i c a d e las h e c e s , así c o m o u n a o b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó p i c a d e u n c o n c e n trado de éstas. Las observaciones m i c r o s c ó p i c a s p u e d e n revelar la p r e s e n c i a de quistes, que d e b e n diferenciarse de los de otras e s p e c i e s de a m e b a s i n t e s t i n a l e s c o m e n s a l e s , c o m o Entamoeba coli o Endolimax nana. El diagnóstico p a r a s i t o l ó g i c o de la a m e b i a s i s extraintestin a l es, en general, m á s c o m p l i c a d o y s u e l e l i m i t a r s e a la d e t e c c i ó n de trofozoitos en m a t e r i a l de a b s c e s o s , f r e c u e n t e m e n t e el h e p á t i c o , q u e se l l e v a a c a b o p o r e x a m e n m i c r o s c ó p i c o (fresco) del m a t e r i a l obten i d o del b o r d e i n t e r n o del a b s c e s o , n u n c a del centro. E v e n t u a l m e n t e p u e d e e x a m i n a r s e material de b i o p s i a de la p a r e d del a b s c e s o . Detección de antígeno. H o y día es p o s i b l e la d e t e r m i n a c i ó n de antígen o s fecales. Diagnóstico seroinmunológico. La d e t e r m i n a c i ó n de anticuerpos e s p e c í ficos m e d i a n t e diferentes t é c n i c a s , desde a g l u t i n a c i ó n d e l á t e x h a s t a h e m a g l u t i n a c i ó n i n d i r e c t a o E L I S A , c o n t r i b u y e de m o d o m u y importante al diagnóstico de la amebiasis extraintestinal. Prácticamente la totalidad de los p a c i e n t e s c o n a m e b i a s i s h e p á t i c a y la m a y o r í a ( 8 0 % ) de los que p r e s e n t a n e n f e r m e d a d i ntes ti nal c o n s í n t o m a s resultan positivos en estas pruebas.

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p r i m e r c a s o , el parásito se m u l t i p l i c a en la luz del i n t e s t i n o , sin l e s i o n a r la m u c o s a , y es e l i m i n a d o (quistes) c o n las h e c e s ; es el caso de los «portadores a s i n t o m á t i c o s » . En el caso del c o m p o r t a m i e n t o patógeno, el parásito se m u l t i p l i c a no sólo en la luz intestinal, sino que erosiona la mucosa mediante la secreción de enzimas proteolíticas produciendo ú l c e r a s y n e c r o s i s del t e j i d o c i r c u n d a n t e . E n esta s i t u a c i ó n , e l e x a m e n d e t a l l a d o de las h e c e s r e v e l a la p r e s e n c i a de m o c o y sangre ( d i s e n t e r í a amebiana). La amebiasis intestinal incluye también un cuadro sintomático, d e n o m i n a d o «colitis a m e b i a n a » que c u r s a c o n l e s i o n e s intestinales, pero no presenta sangre o m o c o en las h e c e s . La a m e b i a s i s extraintestinal p u e d e o b s e r v a r s e en p o r t a d o r e s a s i n t o m á t i c o s , o b i e n en p a c i e n t e s que h a n sufrido u n a d i s e n t e r í a a m e b i a n a (más c o m ú n en este ú l t i m o caso) y afecta a diferentes órganos, c o m o el hígado, el p u l m ó n , la piel, etc., siendo el p r i m e r o el m á s f r e c u e n t e m e n t e afectado (absceso a m e b i a n o h e p á t i c o ) . Diagnóstico microbiológico Examen directo. La i d e n t i f i c a c i ó n de los trofozoitos y q u i s t e s de Entamoeba histolytica en las h e c e s o de l o s trofozoitos en l o s t e j i d o s es suficiente para confirmar el diagnóstico. Las h e c e s disentéricas deben ser enviadas lo m á s r á p i d a m e n t e p o s i b l e al laboratorio ( m a n t e n i e n d o la v i a b i l i d a d de los trofozoitos), d o n d e la o b s e r v a c i ó n m a c r o s c ó p i c a r e v e l a r á la p r e s e n c i a de m o c o y sangre. En la o b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó pica, además de los trofozoitos que pueden emitir seudópodos, y c o n t e n e r h e m a t í e s fagocitados, es m u y frecuente la p r e s e n c i a de leucocitos, además de los hematíes. En caso de sospecha de amebiasis i n t e s t i n a l s i n diarrea, e s i m p o r t a n t e r e m i t i r a l l a b o r a t o r i o a l m e n o s tres m u e s t r a s d e h e c e s s e r i a d a s r e c o g i d a s e n dí as n o c o n s e c u t i v o s . Estas se p r o c e s a r á n según el p r o t o c o l o de « E s t u d i o p a r a s i t o l ó g i c o de h e c e s » , que incluye una observación macroscópica y microscópica de las heces, así como una observación m i c r o s c ó p i c a de un concentrado d e é s t a s . L a s o b s e r v a c i o n e s m i c r o s c ó p i c a s p u e d e n r e v e l a r l a p r e s e n c i a de quistes, que d e b e n diferenciarse de los de otras e s p e c i e s de a m e b a s i n t e s t i n a l e s c o m e n s a l e s , c o m o Entamoeba coli o Endolimax nana. El diagnóstico p a r a s i t o l ó g i c o de la a m e b i a s i s extraintestin a l es, en general, m á s c o m p l i c a d o y s u e l e limitarse a la d e t e c c i ó n de trofozoitos en m a t e r i a l de a b s c e s o s , f r e c u e n t e m e n t e el h e p á t i c o , q u e se l l e v a a c a b o por e x a m e n m i c r o s c ó p i c o (fresco) d e l m a t e r i a l obten i d o del b o r d e i n t e r n o del a b s c e s o , n u n c a del centro. E v e n t u a l m e n t e p u e d e e x a m i n a r s e material de b i o p s i a de la p a r e d del a b s c e s o . Detección de antígeno. H o y día es p o s i b l e la d e t e r m i n a c i ó n de antígen o s fecales. Diagnóstico seroinmunológico. La d e t e r m i n a c i ó n de anticuerpos específicos m e d i a n t e diferentes t é c n i c a s , desde a g l u t i n a c i ó n d e l á t e x h a s t a h e m a g l u t i n a c i ó n i n d i r e c t a o E L I S A , c o n t r i b u y e de m o d o m u y importante al diagnóstico de la amebiasis extraintestinal. Prácticamente la totalidad de los p a c i e n t e s c o n a m e b i a s i s h e p á t i c a y la m a y o r í a ( 8 0 % ) de los que p r e s e n t a n e n f e r m e d a d i n t e s t i n a l c o n s í n t o m a s r e s u l t a n positivos en estas pruebas.

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Biología molecular. En la a c t u a l i d a d es p o s i b l e la d e t e c c i ó n y diferenc i a c i ó n de c e p a s p a t ó g e n a s de Entamoeba histolytica frente a c e p a s no p a t ó g e n a s c o m o Entamoeba dispar, m e d i a n t e s o n d a s de A D N y r e a c c i ó n e n c a d e n a d e l a p o l i m e r a s a (PCR). Alteraciones analíticas de interés. L e u c o c i t o s i s de grado variable q u e se acentúa notablemente si aparece absceso hepático. Eosinofilia inconstante. VSG. P o r lo general, ligeramente acelerada. Las cifras m u y altas deben h a c e r s o s p e c h a r l a e x i s t e n c i a d e u n a b s c e s o h e p á t i c o a m e b i a n o .

AMIGDALITIS AGUDAS D i s t i n g u i r e m o s entre la a m i g d a l i t i s b a c t e r i a n a y la a m i g d a l i t i s viral. A m i g d a l i t i s b a c t e ria n a I n f l a m a c i ó n d e las a m í g d a l a s c a u s a d a p o r b a c t e r i a s , p r i n c i p a l m e n t e p o r Streptococcus pyogenes, a u n q u e otros e s t r e p t o c o c o s p - h e m o l í t i c o s y diversas b a c t e r i a s p u e d e n estar i m p l i c a d o s . Diagnóstico microbiológico. Va f u n d a m e n t a l m e n t e dirigido a la d e t e c c i ó n de la e n f e r m e d a d , c a u s a d a p o r S. pyogenes ( e s t r e p t o c o c o p-hem o l í t i c o del grupo A ) . Examen microscópico. Carece de valor. Cultivo. El c u l t i v o de un frotis faríngeo y / o a m i g d a l a r p e r m i t e el a i s l a m i e n t o de los estreptococos p-hemolíticos y su clasificación serológica. Detección de antígeno en exudado faringoamigdalar. Se p u e d e realizar d e t e c c i ó n directa de antígeno del e s t r e p t o c o c o p - h e m o l í t i c o grupo A en el frotis (EIA, i n m u n o c r o m a t o g r a f í a ) . Diagnóstico seroinmunológico. D e t e c c i ó n del n i v e l de a n t i e s t r e p t o l i s i na O ( A S L O ) alto en la fase de c o n v a l e c e n c i a . Alteraciones analíticas de interés. L e u c o c i t o s i s ligera o m o d e r a d a c o n neutrofilia. Si se forma absceso periamigdalar la leucocitosis es i n t e n s a y se p r o n u n c i a la d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a . La VSG se e l e v a moderadamente, aun sin supuración significativa. La aceleración p u e d e persistir, a v e c e s , s e m a n a s después del p r o c e s o agudo. A m i g d a l i t i s viral I n f l a m a c i ó n de las a m í g d a l a s c a u s a d a p o r virus, entre e l l o s a d e n o v i rus y h e r p e s v i r u s . En algunos c a s o s , t a m b i é n los virus influenza, parainf l u e n z a (que p r o d u c e n i n f e c c i ó n d e l a s v í a s r e s p i r a t o r i a s s u p e r i o r e s e i n f e r i o r e s ) y el v i r u s de E p s t e i n - B a r r (v. ( ( M o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a » ) p u e d e n p r o d u c i r amigdalitis c o m o i n f e c c i ó n primaria. Diagnóstico microbiológico. Va f u n d a m e n t a l m e n t e dirigido a la d e t e c c i ó n de los virus p o s i b l e s causantes, a partir de muestras faríngeas y / o

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amigdalares, que p e r m i t e n la d e t e c c i ó n de antígeno en c é l u l a s descam a t i v a s de las m u c o s a s m e d i a n t e t é c n i c a s de i n m u n o c r o m a t o g r a f í a o inmunofluorescencia directa, utilizando anticuerpos m o n o c l o n a l e s e s p e c í f i c o s o m e z c l a s de éstos. E x i s t e n e q u i p o s c o m e r c i a l i z a d o s para varios de estos virus. El cultivo de las muestras en distintas líneas c e l u l a r e s p e r m i t e la d e t e c c i ó n , a i s l a m i e n t o y s u b t i p i f i c a c i ó n del virus causante. En el caso de la amigdalitis por mononucleosis infecciosa, el diagnóstico se realizará m e d i a n t e las pruebas i n d i c a d a s para d i c h a patología (v. « M o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a » ) ,

A N G I N A DE PLAUT-VINCENT I n f l a m a c i ó n y u l c e r a c i ó n de las amígdalas, a v e c e s c o n f o r m a c i ó n de m e m b r a n a S p r o d u c i d a p o r la a s o c i a c i ó n de Borrelia vincentii y b a c i l o s fusiformes principalmente Fusobacterium necrophorum. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. T i n c i ó n de Gram o s i m p l e del frotis del e x u d a d o q u e r e v e l a l a a s o c i a c i ó n fusoespirilar t í p i c a . Alteraciones analíticas de interés. G e n e r a l m e n t e , ligera l e u c o c i t o s i s . En la f ó r m u l a p r e d o m i n a n los neutrófilos p e r o en otras o b s e r v a c i o n e s se h a n registrado l i n f o m o n o c i t o s i s r e l a t i v a e i n c l u s o h e m o g r a m a parec i d o al de la m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a .

ASPERGILOSIS M i c o s i s c a u s a d a s p o r h o n g o s f i l a m e n t o s o s d e l g é n e r o Aspergillus. P u e d e n p r e s e n t a r l o c a l i z a c i ó n s u p e r f i c i a l ( a s p e r g i l o s i s c u t á n e a ) , frec u e n t e en c i e r t o s c a s o s de e n f e r m e d a d s i s t é m i c a grave y en q u e m a d o s . Otras formas s u p e r f i c i a l e s son l a s que afectan a l a s u ñ a s y el C A E (otom i c o s i s aspergilar). La l o c a l i z a c i ó n m á s importante, por f r e c u e n c i a y gravedad, c o r r e s p o n d e a la aspergilosis s i s t é m i c a , profunda o invasiva, en la que el p u l m ó n es el órgano afectado c o n m a y o r f r e c u e n c i a . E x i s t e n u n o s 2 0 0 t a x o n e s r e c o n o c i d o s p a r a e l g é n e r o Aspergillus, d e l o s q u e u n a s 20 especies son p o t e n c i a l m e n t e patógenas h u m a n a s . Las principales son A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. glaucus, A. versicolor y A. nidulans. Diagnóstico microbiológico. El diagnóstico m i c r o b i o l ó g i c o de las aspergilosis presenta ciertas dificultades de interpretación, pues aunque está b a s a d o , f u n d a m e n t a l m e n t e , en la o b s e r v a c i ó n del a g e n t e en las muestras c l í n i c a s y en el aislamiento en diferentes m e d i o s de cult i v o , c u e n t a c o n el i n c o n v e n i e n t e de q u e Aspergillus spp. p u e d e ser un c o n t a m i n a n t e a m b i e n t a l o estar p r e s e n t e en las vías r e s p i r a t o r i a s sin producir patología. R e c i e n t e m e n t e la incorporación de técnicas q u e d e t e c t a n c i e r t o s m a r c a d o r e s ( a n t í g e n o s de la p a r e d ) y e s p e c i a l -

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m e n t e la c o r r e l a c i ó n del c o n j u n t o de resultados m i c r o b i o l ó g i c o s obten i d o s j u n t o c o n las c a r a c t e r í s t i c a s d e los p a c i e n t e s i m p l i c a d o s (neut r o p é n i c o s , i n m u n o d e p r i m i d o s « o n c o l ó g i c o s » , etc.) p e r m i t e r e a l i z a r u n a e x c e l e n t e a p r o x i m a c i ó n d i a g n ó s t i c a , e s p e c i a l m e n t e e n los c a s o s m á s graves, de aspergilosis invasiva. Examen directo. La o b s e r v a c i ó n de f i l a m e n t o s f ú n g i c o s y a u s e n c i a de blastosporas en muestras respiratorias de calidad, aunque no resulta e s p e c í f i c a de Aspergillus spp., p u e d e orientar h a c i a un diagnóstico de a s p e r g i l o s i s , e s p e c i a l m e n t e en p a c i e n t e s n e u t r o p é n i c o s . En c u a n t o a las muestras, resultan m u y i n d i c a d a s el lavado bronquial, lavado broncoalveolar y c e p i l l a d o b r o n q u i a l y en m e n o r medida, el esputo. La demostración de filamentos puede realizarse por observación en fresco, e v e n t u a l m e n t e a ñ a d i e n d o K O H o b l a n c o de calcoflúor (microsc o p í a de fluorescencia) o b i e n sobre e x t e n s i o n e s t e ñ i d a s (Gram o Grocott). Por lo tanto, el e x a m e n directo c o n KOH, b l a n c o de calcoflúor o Gram permite un diagnóstico presuntivo rápido. C o n v i e n e r e c o r d a r que l a p r e s e n c i a d e hifas e n estas m u e s t r a s n o es criterio suficiente para e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o de la e n f e r m e d a d . Detección de antígeno. La p o s i b i l i d a d de detectar algunos c o m p o n e n t e s de la pared del h o n g o en el suero del enfermo m e d i a n t e t é c n i c a s sensibles h a c a m b i a d o n o t a b l e m e n t e e l p a n o r a m a actual e n r e l a c i ó n c o n el d i a g n ó s t i c o de la aspergilosis i n v a s i v a en d e t e r m i n a d o s grupos de p a c i e n t e s , e s p e c i a l m e n t e los h e m a t o l ó g i c o s s o m e t i d o s a t r a s p l a n t e de m é d u l a ó s e a (altamente n e u t r o p é n i c o s ) y otros p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s . L o s dos m a r c a d o r e s m á s i m p o r t a n t e s d i s p o n i b l e s s o n e l g a l a c t o m a n a n o (antígeno g a l a c t o m a n a n o ) , un c o m p o n e n t e de la pared c e l u l a r de Aspergillus fumigatus q u e p u e d e d e t e r m i n a r s e m e d i a n t e una prueba i n m u n o e n z i m á t i c a m u y sensible que es capaz de detectar v a l o r e s d e h a s t a 0,5 p,g/ml ( a n t e r i o r m e n t e e x i s t í a l a p o s i b i l i d a d de detectar este marcador m e d i a n t e un método de aglutinación de látex, que n u n c a ofreció u n a s e n s i b i l i d a d a d e c u a d a (15 p,g/ml). Por otra parte, t a m b i é n resulta p o s i b l e determinar otro c o m p o n e n t e de la pared fúngica, el ( l - 3 ) - P - D - g l u c a n o , que a diferencia del anterior no resulta e s p e c í f i c o de Aspergillus, ya que a u n q u e es un c o m p o n e n t e de la pared c e l u l a r de éste p u e d e aparecer t a m b i é n en i n f e c c i o n e s graves por Candida (candidiasis invasiva) y por Pneumocystis carinii. Esta falta d e e s p e c i f i c i d a d , n o obstante, d e b e interpretarse sin duda c o m o u n a importante ventaja p u e s p e r m i t e realizar un cribado de las m i c o s i s m á s frecuentes y graves en p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s . E n c u a l q u i e r c a s o , para interpretar a d e c u a d a m e n t e los r e s u l t a d o s de estos m a r c a d o r e s , y en e s p e c i a l del g a l a c t o m a n a n o , es i m p o r t a n t e t e n e r p r e s e n t e s las siguientes c o n s i d e r a c i o n e s : •

El e m p l e o más racional de estas determinaciones se e n m a r c a en el seguimiento sistemático del paciente durante el período más crítico de su inmunodepresión. Se recomienda por ello la determinación b i s e m a n a l de g a l a c t o m a n a n o , durante la fase m á s c r í t i c a de su enfermedad.

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Un valor a i s l a d o p o s i t i v o no d e b e ser interpretado c o m o s i n ó n i m o de aspergilosis invasiva. E n este c a s o , c o n v i e n e repetir l a d e t e r m i n a c i ó n . La s o s p e c h a de aspergilosis invasiva guarda relación c o n la elevac i ó n p r o g r e s i v a y m a n t e n i d a d e los v a l o r e s d e a n t í g e n o g a l a c t o m a n a n o , que i n c l u s o t i e n e un cierto carácter anticipatorio a la c l í n i c a y a las p r u e b a s de i m a g e n . A u n q u e p u e d e observarse u n a cierta tasa de r e s u l t a d o s falsos-positiv o s , en r e l a c i ó n a diferentes s i t u a c i o n e s , la p r u e b a se c a r a c t e r i z a p o r presentar un valor predictivo negativo (VPN) extraordinariamente elevado ( 9 5 - 9 8 % ) e n p a c i e n t e s n e u t r o p é n i c o s , l o c u a l l e confiere u n a gran utilidad, p u e s u n r e s u l t a d o n e g a t i v o p e r m i t e d e s c a r t a r c a s i c o n absoluta seguridad u n a aspergilosis invasiva. La determinación sistemática de antígeno galactomanano en estos p a c i e n t e s p e r m i t e e v a l u a r la r e s p u e s t a a los t r a t a m i e n t o s antifúngicos y, e v e n t u a l m e n t e , m o d i f i c a r l o s .

Cultivo. El c u l t i v o de diferentes m u e s t r a s c l í n i c a s s o b r e t o d o r e s p i r a t o rias, resulta e s p e c i a l m e n t e útil para el d i a g n ó s t i c o de las aspergilosis, p u e s p e r m i t e i d e n t i f i c a r la e s p e c i e i m p l i c a d a , r e a l i z a r un r e c u e n t o o c u a n t i f i c a c i ó n , realizar estudios de s e n s i b i l i d a d frente a los antifúngicos e i n c l u s o estudiar los r e q u e r i m i e n t o s de temperatura (termofilia), entre otras d e t e r m i n a c i o n e s . E n c u a l q u i e r c a s o , c o m o s e i n d i c ó e n e l apartado de e x a m e n m i c r o s c ó p i c o , el a i s l a m i e n t o de Aspergillus spp. no es criterio de enfermedad. En r e l a c i ó n c o n el c u l t i v o , c a b e destacar la i m p o r t a n c i a de e m p l e a r varios m e d i o s y diferentes c o n d i c i o n e s de i n c u b a c i ó n , e s p e c i a l m e n t e a d i s t i n t a s t e m p e r a t u r a s ( 2 6 , 37 y 45 °C). Las e s p e c i e s q u e se d e s a r r o l l a n ú n i c a m e n t e a 25 °C no se c o n s i d e r a n patógenas. La i n c u b a c i ó n a 45 °C resulta e s p e c i a l m e n t e útil, p u e s perm i t e , por u n a parte, informar de un resultado p r e c o z a las 24 horas de c u l t i v o y a d e m á s , s e l e c c i o n a r las e s p e c i e s t e r m ó f i l a s , m á s r e l a c i o n a das c o n u n c o m p o r t a m i e n t o patógeno. Diagnóstico seroinmunológico. La demostración de anticuerpos específicos anti-Aspergillus no resulta e s p e c i a l m e n t e útil para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva. Se ha empleado desde h a c e décadas, sin embargo, para el diagnóstico de aspergiloma p u l m o n a r (paciente i n m u n o c o m p e tente) y para etiquetar diferentes cuadros de aspergilosis alérgica (precipitinas). En la actualidad es importante c u a n d o se e m p l e a simultáneam e n t e c o n la d e t e r m i n a c i ó n de antígeno g a l a c t o m a n a n o , p u e s permite valorar el resultado en ciertas s i t u a c i o n e s de casos antígeno negativo y presencia de anticuerpos (complejos inmunitarios). Las pruebas más empleadas son una t é c n i c a de doble difusión en gel (Ouchterlony) en la que se detectan anticuerpos frente a diferentes antígenos aspergilares, c o m o antígeno s o m á t i c o y m e t a b ó l i c o (por separado) de A. fumigatus, y antígenos metabólicos de A. flavus, A. nidulans, A. nigeryA. terreus. Más recientemente se ha introducido una técnica de e n z i m o i n m u n o e n s a y o que presenta u n a elevada sensibilidad, y que podría resultar útil en el diagn ó s t i c o de la aspergilosis invasiva, pues a p r o x i m a d a m e n t e un 30% de estos pacientes presenta niveles considerables de anticuerpos.

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Recomendaciones. Es importante diferenciar entre aspergilosis invasiva, a s p e r g i l o m a y a s p e r g i l o s i s b r o n c o p u l m o n a r a l é r g i c a . El h a l l a z g o de Aspergillus en esputo o s e c r e c i o n e s p u e d e ser n o r m a l , al ser un h o n g o saprofito. En la aspergilosis b r o n c o p u l m o n a r alérgica eosinófila existe e l e v a c i ó n i n t e n s a de IgE y p r e c i p i t i n a s positivas. La aspergilosis invasiva a p a r e c e e n e l 9 0 % d e los c a s o s e n r e l a c i ó n c o n p a c i e n t e s neutropénicos y/o inmunodeprimidos.

BILHARZIOSIS (esquistosomiasis) P a r a s i t i s m o p o r t r e m á t o d o s d i s g e n é t i c o s d e l g é n e r o Schistosoma. Los adultos se l o c a l i z a n en el s i s t e m a v e n o s o (plexo m e s e n t é r i c o o v e s i c a l s e g ú n las e s p e c i e s ) y c a u s a n la e s q u i s t o s o m i a s i s i n t e s t i n a l (Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. mekongi y S. intercalatum) o la u r i n a r i a (S. haematobium). En la actualidad afectan a m á s de 2 0 0 m i l l o n e s de pers o n a s , f u n d a m e n t a l m e n t e en A m é r i c a (Central y del S u r ) , África y A s i a . Diagnóstico parasitológico Examen directo. D e m o s t r a c i ó n de h u e v o s diferentes m u e s t r a s c l í n i c a s : • • • • •

1

( m o r f o l o g í a e s p e c í f i c a ) en

E x a m e n coproparasitario ( i n c l u i r t é c n i c a de Kato-Katz). Biopsia rectal . E x a m e n de s e d i m e n t o urinario. Biopsia vesical. P u n c i ó n hepática (presenta mayor utilidad en los casos en que se q u i e r a e v i d e n c i a r e l c u a d r o h i s t o l ó g i c o m á s q u e c o n f i n a l i d a d diagnóstica). 2

Detección de antígeno. E x i s t e la p o s i b i l i d a d de d e t e c t a r a n t í g e n o c i r c u lante en orina en p a c i e n t e s infectados, m e d i a n t e u n a p r u e b a de E L I S A . Los n i v e l e s de antígeno p u e d e n r e l a c i o n a r s e c o n la gravedad o intens i d a d de la p a r a s i t o s i s , así c o m o c o n la e f i c a c i a del tratamiento. Diagnóstico seroinmunológico. A u n q u e se h a n u s a d o n u m e r o s a s pruebas s e r o l ó g i c a s para el d i a g n ó s t i c o de la e s q u i s t o s o m i a s i s , la m a y o r í a de ellas no se emplean habitualmente debido a la reactividad cruzada c o n otras h e l m i n t i a s i s . Las m á s utilizadas para d e t e r m i n a c i ó n de antic u e r p o s s o n e l test d e p r e c i p i t a c i ó n d e c e r c a r í a s , l a i n m u n o f l u o r e s c e n c i a indirecta y la hemaglutinación indirecta. Existen diferentes v e r s i o n e s de la p r u e b a de E L I S A , en las que se e m p l e a n antígenos de la fase adulta o del h u e v o . En a m b o s c a s o s se e m p l e a n para c r i b a d o o t a m i z a d o . La p r u e b a de E I T B (enzyme-linked immunoelectrotransfer blot), se e m p l e a c o m o prueba de c o n f i r m a c i ó n . 1

2

P u e d e resultar negativo si los h e l m i n t o s no h a n a l c a n z a d o la m a d u r e z s e x u a l (4-7 s e m a n a s postinfección). P u e d e realizarse observación m i c r o s c ó p i c a (en fresco). No es necesario realizar técnicas histológicas.

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Alteraciones analíticas de interés. A n e m i a h i p o c r o m a p r o g r e s i v a . En la fórmula leucocitaria llama la atención la eosinofilia por su constancia. BRONQUIOLITIS Infección respiratoria de vías bajas con afectación de bronquiolos r e s p i r a t o r i o s , que afecta g e n e r a l m e n t e a n i ñ o s p r e m a t u r o s , r e c i é n n a c i dos y l a c t a n t e s . P u e d e ser p r o d u c i d a p o r el virus r e s p i r a t o r i o s i n c i t i a l , el virus parainfluenza o un m e t a p n e u m o v i r u s . Diagnóstico microbiológico Detección de antígeno viral en m u e s t r a s c l í n i c a s m e d i a n t e i n m u n o f l u o rescencia y/o técnicas enzimáticas o inmunocromatografía. Cultivo. A i s l a m i e n t o del virus en c u l t i v o c e l u l a r o S h e l l - V i a l c o n d e m o s tración de efecto citopático, sincitios o mediante t i n c i ó n con antic u e r p o s e s p e c í f i c o s . Se r e c o m i e n d a utilizar c é l u l a s Hep 2 ( c a r c i n o m a e p i d e r m o i d e d e laringe h u m a n a ) L L C - M K 2 (riñon d e m o n o R h e s u s ) ; M D C K (riñon de C o c k e r S p a n i e l ) o m e z c l a s de éstas. Diagnóstico seroinmunológico. No t i e n e g r a n v a l o r en a d u l t o s ni en n i ñ o s (sin s i s t e m a i n m u n i t a r i o desarrollado). Biología molecular. A c t u a l m e n t e en desarrollo para detectar A R N de los virus. Recomendaciones. Es m u y útil y r á p i d a la d e t e c c i ó n de antígeno viral en m u e s t r a s c l í n i c a s c o m o p r u e b a de u r g e n c i a (para el virus respiratorio sincitial). A c t u a l m e n t e se desarrollan t a m b i é n para los virus influenza y parainfluenza. BRUCELOSIS E n f e r m e d a d c a u s a d a por e s p e c i e s d e l g é n e r o Brucella. E n E s p a ñ a l a b r u c e l o s i s h u m a n a es o r i g i n a d a c a s i en su t o t a l i d a d p o r Brucella melitensis y m u y rara vez por otras e s p e c i e s . Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. La d e m o s t r a c i ó n m i c r o s c ó p i c a de la b a c t e r i a por t i n c i ó n del frotis t i e n e p o c o valor y s ó l o es p o s i b l e en la p u n c i ó n de abscesos. La tinción de Gram proporciona poca información acerca de la identidad de los microorganismos. Es más útil la tinción de Stamp, una tinción Ziehl-Neelsen modificada y tradicionalmente u s a d a en el d i a g n ó s t i c o de la b r u c e l o s i s a n i m a l . En esta t i n c i ó n Brucella se t i ñ e de rojo formando n o r m a l m e n t e grumos de b a c t e r i a s . Cultivo. El h e m o c u l t i v o es p o s i t i v o en el 7 0 - 8 0 % de los c a s o s (en la fiebre de Bang por Brucella abortus, sólo en el 1 0 - 2 0 % de los casos). Es m e j o r extraer la sangre en p l e n a o n d a febril, p e r o a m e n u d o r e s u l t a n positivas t a m b i é n las e x t r a c c i o n e s en m o m e n t o s a p i r é t i c o s e i n c l u s o e n fases a s i n t o m á t i c a s . E l c u l t i v o d e m é d u l a ó s e a p e r m i t e a u m e n t a r de 1,5 a 2 v e c e s el n ú m e r o de resultados p o s i t i v o s .

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Biopsia hepática. G r a n u l o m a s y c u l t i v o s p o s i t i v o s p u e d e n o b s e r v a r s e en c a s o s dudosos, agudos o c r ó n i c o s . Diagnóstico seroinmunológico. Seroaglutinación. Resulta positiva al c a b o de u n a s e m a n a de e n f e r m e d a d y las c o n c e n t r a c i o n e s m á x i m a s se alcanzan rápidamente, con diferencias considerables de un enfermo a otro. E n E s p a ñ a t i e n e v a l o r c o n cifras bajas: 1 / 8 0 , 1 / 1 0 0 , e x c e p t o e n tratantes de ganado (pastores, matarifes, e t c . ) , q u e s i n estar e n f e r m o s (infección subclínica), poseen frecuentemente aglutininas antibrucelares. A s í m i s m o , e n p o b l a c i o n e s e n d é m i c a m e n t e a t a c a d a s d e b r u c e l o s i s h a b r á q u e exigir u n a c o n c e n t r a c i ó n s u p e r i o r y c r e c i e n t e de aglutininas. En general, sin embargo, éstas son altas ( 1 / 6 4 0 , 1 / 1 . 0 0 0 ) y s u e l e a d m i t i r s e que u n a a g l u t i n a c i ó n p o s i t i v a a partir de 1 / 1 6 0 asegur a e l d i a g n ó s t i c o . E x i s t e n c a s o s c r ó n i c o s d e b r u c e l o s i s e n los q u e l a a g l u t i n a c i ó n r e s u l t a r e p e t i d a m e n t e negativa. P u e d e n dar a g l u t i n a c i o n e s e n g a ñ o s a m e n t e p o s i t i v a s la v a c u n a c o l é r i c a , la i n f e c c i ó n p o r Yersinia enterocolitica 0:9 y la t u l a r e m i a . En e s t o s c a s o s , p u e d e ser de u t i l i d a d el e s t u d i o de a n t i c u e r p o s frente a p r o t e í n a s c i t o s ó l i c a s m e d i a n t e a n á l i s i s E L I S A o C I É . La prueba de aglutinación del rosa de Bengala se i m p o n e m o d e r n a m e n t e . E s t e test de c r i b a d o es m u y s e n c i l l o , r á p i d o , s e n s i b l e y e s p e c í f i c o : u n a gota de antígeno c o l o r e a d o aglut i n a c o n u n a gota de suero de p a c i e n t e c o n b r u c e l o s i s a los 3 m i n u t o s . Se p u e d e cuantificar y guarda u n a b u e n a c o r r e l a c i ó n c o n la seroaglut i n a c i ó n . E n los c a s o s c r ó n i c o s p u e d e d i s m i n u i r e l n i v e l d e aglutinac i ó n y al m i s m o t i e m p o a u m e n t a r los a n t i c u e r p o s no aglutinantes, que p u e d e n ser d e t e c t a d o s m e d i a n t e f i j a c i ó n del c o m p l e m e n t o , E L I S A o C o o m b s , a d q u i r i e n d o e n estos c a s o s valor diagnóstico. F o z observa l a s i g u i e n t e e v o l u c i ó n d e l a s r e a c c i o n e s s e r o l ó g i c a s s e g ú n l a fase d e la e n f e r m e d a d y c o m p a r á n d o l a c o n lo que s u c e d e n o r m a l m e n t e en los vacunados:

K e r r et al ( 1 9 9 6 ) i n s i s t e n en el gran valor diagnóstico de la p r u e b a de C o o m b s y la de fijación de c o m p l e m e n t o en la b r u c e l o s i s c r ó n i c a . Valores n u n c a inferiores a 1:80 y a m e n u d o superiores a 1 : 1 . 0 0 0 en la p r u e b a d e C o o m b s , e i n f e r i o r e s p e r o n u n c a p o r d e b a j o d e 1:16 e n l a f i j a c i ó n del c o m p l e m e n t o , p e r m i t e n d e t e c t a r las m i c r o g l o b u l i n a s e s p e c í f i c a s r e s p o n s a b l e s de la a c t i v i d a d del p r o c e s o . Enzimoinmunoensayo. L a t é c n i c a d e E L I S A , u n a p r u e b a i n m u n o e n z i m á t i c a q u e detecta a n t i c u e r p o s totales anti-Brucella y p o r separado las IgG e IgM, e s m u y segura p a r a e l d i a g n ó s t i c o . E n las formas agudas d e t e c t a las IgM y en las c r ó n i c a s , las IgG. Biología molecular. M e d i a n t e la r e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a (PCR) se p u e d e n detectar s e c u e n c i a s genéticas e s p e c í f i c a s de Brucella en s u e r o y en otras m u e s t r a s c l í n i c a s en b r u c e l o s i s f o c a l i z a d a . A u n -

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que su u t i l i z a c i ó n no se ha e x t e n d i d o en el d i a g n ó s t i c o de b r u c e l o s i s , los r e s u l t a d o s son m u y p r o m e t e d o r e s . Alteraciones analíticas de interés. A n e m i a ligera en algunos c a s o s , siend o m e n o s frecuente ( 5 - 1 0 % ) l a a p a r i c i ó n d e a n e m i a grave por b l o q u e o m e d u l a r . E n l o s p r i m e r o s d í a s p u e d e o b s e r v a r s e , a v e c e s , u n a fugaz l e u c o c i t o s i s , pero r á p i d a m e n t e e n u n p o r c e n t a j e elevado ( 5 0 % ) s e instaura u n a l e u c o p e n i a que p u e d e llegar a 3 . 0 0 0 o m e n o s , c o n l i n f o c i t o sis a b s o l u t a y r e l a t i v a ( i n c l u s o l i n f o c i t o s i n m a d u r o s ) h a s t a el 6 0 % y monocitosis hasta el 2 0 % , semejando un síndrome mononucleósico. En los neutrófilos se observa u n a m o d e r a d a d e s v i a c i ó n h a c i a la izquierda pero no g r a n u l a c i o n e s t ó x i c a s , d i s m i n u c i ó n de los eosinófilos. En las formas c r ó n i c a s p u e d e e n c o n t r a r s e l e u c o p e n i a o d i s c r e t a l e u c o c i t o s i s , e s p e c i a l m e n t e esta ú l t i m a e n p r e s e n c i a d e c o m p l i c a c i o n e s . S e observa t r o m b o c i t o p e n i a discreta e n u n 3 0 % d e los c a s o s . L a a p a r i c i ó n de p l a q u e t o p e n i a m a r c a d a c o n s i n t o m a t o l o g í a h e m o r r á g i c a es rara. VSG. S ó l o ligera a c e l e r a c i ó n , g e n e r a l m e n t e ( 1 2 - 1 5 m m ) , m i e n t r a s no apar e z c a n c o m p l i c a c i o n e s articulares. Química hemática. Entre las irununoglobulinas destaca un aumento de IgG e IgM en la brucelosis aguda y de IgG en las exacerbaciones de la brucelosis crónica. Es frecuente la aparición de afectación hepática, generalmente de tipo g r a n u l o m a t o s o , c o n p r e s e n c i a d e c o l o s t a s i s d i s o c i a d a ( e l e v a c i ó n de fosfatasa alcalina y G G T sin aumento concordante de la bilirrubina). Recomendaciones. T i e n e n gran v a l o r para el d i a g n ó s t i c o las p r u e b a s de aglutinación, de R o s a de B e n g a l a y de C o o m b s . Hay que tener presente que la v a c u n a a n t i c o l é r i c a h a c e producir anticuerpos anti-Brucella, y lo m i s m o s u c e d e en los pacientes c o n i n f e c c i ó n por Yersinia enterocolitica serotipo 0:9. El h e m o c u l t i v o tiene interés i n c l u s o en las fases crónic a s . El h e m o g r a m a no es específico pero p u e d e resultar orientador.

CANDIDIASIS I n f e c c i o n e s superficiales o profundas p r o d u c i d a s p o r h o n g o s l e v a d u riformes del género Candida. P o r e x t e n s i ó n , el t é r m i n o i n c l u y e t a m b i é n en el c a s o de las c a n d i d i a s i s s u p e r f i c i a l e s algunas i n f e c c i o n e s c a u s a d a s por otras levaduras no p e r t e n e c i e n t e s a d i c h o género (v. « M i c o s i s superf i c i a l e s » ) . E n las c a n d i d i a s i s s i s t é m i c a s p u e d e resultar afectado u n ú n i c o órgano, o p u e d e p r o d u c i r s e d i s e m i n a c i ó n en c u y o c a s o estarán i m p l i c a dos n u m e r o s o s órganos y s i s t e m a s . Las l o c a l i z a c i o n e s m á s frecuentes de las c a n d i d i a s i s s i s t é m i c a s i n c l u y e n l a c a n d i d i a s i s digestiva, p u l m o n a r , h e p á t i c a , r e n a l y del S N C . La c a n d i d i a s i s d i s e m i n a d a suele generalizarse por vía hematógena (cursa c o n h e m o c u l t i v o positivo) y c o n t a m i n a m u c h o s órganos. A p a r e c e a m e n u d o en enfermos h o s p i t a l i z a d o s de alto riesgo ( e s p e c i a l m e n t e n e u t r o p é n i c o s ) , portadores de catéteres. Diagnóstico microbiológico Examen directo. La o b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó p i c a de diferentes m u e s t r a s c l í n i c a s c o n K O H o de p r e p a r a c i o n e s t e ñ i d a s (Gram) p e r m i t e r e c o n o c e r

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elementos característicos, c o m o blastosporas y filamentos que en muchos casos pueden establecer un diagnóstico presuntivo. Dada la diversidad de las l o c a l i z a c i o n e s en la c a n d i d i a s i s s i s t é m i c a , p r á c t i c a m e n t e c u a l q u i e r tipo de m u e s t r a resulta a d e c u a d a para este c o m e t i d o : biopsias, lavado broncoalveolar, aspirados, material de punción, l í q u i d o s b i o l ó g i c o s , m a t e r i a l p u r u l e n t o , etc. Detección de antígeno. R e s u l t a p o s i b l e d e t e r m i n a r la p r e s e n c i a en suero d e m a ñ a n o d e Candida, u n a n t í g e n o d e l a p a r e d c e l u l a r . S e r e a l i z a mediante una técnica de aglutinación de látex. La baja sensibilidad del m é t o d o n o l a h a c e e s p e c i a l m e n t e ú t i l p a r a e l d i a g n ó s t i c o p o r l o que s u e l e realizarse s i m u l t á n e a m e n t e c o n las pruebas serológicas. Cultivo. El a i s l a m i e n t o de las d i v e r s a s e s p e c i e s de Candida a partir de diferentes m u e s t r a s c l í n i c a s permite realizar u n a c u a n t i f i c a c i ó n , ident i f i c a r la e s p e c i e i m p l i c a d a y r e a l i z a r p r u e b a s de s e n s i b i l i d a d a los antifúngicos (antifungigrama), todo lo cual supone una importante c o n t r i b u c i ó n a l d i a g n ó s t i c o d e esta m i c o s i s . E l a i s l a m i e n t o d e estas levaduras e s r á p i d o ( 2 4 - 4 8 h ) , n o requiere m e d i o s n i c o n d i c i o n e s exig e n t e s y es a p l i c a b l e a la p r á c t i c a t o t a l i d a d de las m u e s t r a s ya m e n c i o n a d a s . E s m u y i m p o r t a n t e l a r e a l i z a c i ó n d e h e m o c u l t i v o s ante l a s o s p e c h a c l í n i c a de c a n d i d i a s i s d i s e m i n a d a (sepsis por Candida). Diagnóstico seroinmunológico. La a p l i c a c i ó n de p r u e b a s s e r o l ó g i c a s al diagnóstico d e las c a n d i d i a s i s e s u n h e c h o b i e n c o n o c i d o , a u n q u e por diversas r a z o n e s su u t i l i d a d ha sido c u e s t i o n a d a . La d e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s a n t i - C a n d i d a en suero de los p a c i e n t e s no s i e m p r e coinc i d e c o n u n a f o r m a grave d e c a n d i d i a s i s . E n l a a c t u a l i d a d , e x i s t e l a p o s i b i l i d a d de d e t e r m i n a r un t i p o de a n t i c u e r p o s a n t i - C a n d i d a , presentes en a q u e l l o s c a s o s en que se p r o d u c e d i s e m i n a c i ó n o i n v a s i ó n del h o n g o y f o r m a c i ó n d e p s e u d o m i c e l i o ( c a n d i d i a s i s i n v a s i v a ) . S e trata d e l o s a n t i c u e r p o s a n t i m i c e l i o , q u e p u e d e n s e r d e t e c t a d o s m e d i a n t e u n a s e n c i l l a p r u e b a d e IFI. En c u a l q u i e r c a s o , la u t i l i d a d d i a g n ó s t i c a de las pruebas serológicas en la c a n d i d i a s i s i m p l i c a la r e a l i z a c i ó n s i s t e m á t i c a al m e n o s dos v e c e s p o r s e m a n a ( b i s e m a n a l ) durante e l p e r í o d o d e m á x i m o riesgo.

CANDIDIASIS CUTÁNEA Véase «Micosis superficiales».

CARBUNCO

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Es u n a e n f e r m e d a d c a u s a d a p o r la e x o t o x i n a de Bacillus anthracis que afecta p r i n c i p a l m e n t e a h e r b í v o r o s pero que p u e d e adquirir el h o m bre m e d i a n t e la e x p o s i c i ó n a a n i m a l e s o p r o d u c t o s a n i m a l e s c o n t a m i n a dos c o n esporas de esta bacteria. La u t i l i z a c i ó n de esporas B. anthracis en 3

En español el término «ántrax» se conoce c o m o «carbunco».

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la guerra b i o l ó g i c a o bioterrorismo es otra forma de t r a n s m i s i ó n en h u m a n o s . Se p r e s e n i a en tres formas: cutánea, por i n h a l a c i ó n c o n a p a r i c i ó n de c l í n i c a respiratoria i n e s p e c í f i c a que p u e d e e v o l u c i o n a r h a c i a c l í n i c a gastrointestinal. Las formas s e p t i c é m i c a y m e n í n g e a se presentan c o m o c o m p l i c a c i ó n de las anteriores. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico y cultivo e i d e n t i f i c a c i ó n a partir de las pápulas y de las escaras en la forma c u t á n e a , del esputo en la forma por inhalac i ó n y de las h e c e s en la forma gastrointestinal. Hemocultivo en la forma septicémica. Cultivo de LCR en la forma meníngea. Inoculación al cobaya o al ratón de las s e c r e c i o n e s s o s p e c h o s a s e x a m i n a n d o , c u a n d o m u e r e n al cabo de u n a s e m a n a , los frotis de bazo o de m é d u l a ósea, o i n o c u l a n d o la sangre del corazón. PCR. L a s n u e v a s t é c n i c a s d i a g n ó s t i c a s se h a n c e n t r a d o en el u s o de la r e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a tras a m p l i f i c a r m a r c a d o r e s específicos de B. anthracis y de m a r c a d o r e s p l a s m í d i c o s de v i r u l e n c i a . Detección por ELISA de a n t i c u e r p o s f r e n t e al a n t í g e n o p r o t e c t o r y al c o m p o n e n t e capsular. Prueba cutánea de la antracina, que consiste en la i n y e c c i ó n s u b d é r m i c a de un extracto q u í m i c o de u n a c e p a atenuada de B. anthracis producida comercialmente. Alteraciones analíticas de interés. L e u c o c i t o s i s de grado variable que se a c e n t ú a n o t a b l e m e n t e s i aparece a b s c e s o h e p á t i c o . E os i nof i l i a i n c o n s tante. VSG, por lo general, l i g e r a m e n t e acelerada. Las cifras m u y altas deben hacer sospechar la aparición de un absceso hepático amebiano. Hemograma poco característico. P u e d e existir l e u c o c i t o s i s discreta, o i n c l u s o ligera l e u c o p e n i a . Recomendaciones. C o n v i e n e practicar, en p r i m e r lugar, frotis de los e x u dados o l e s i o n e s y, si s o n n e g a t i v o s , c u l t i v o s en t o d o s l o s c a s o s sospechosos. Ante la duda en la identificación de la bacteria, puede recurrirse a la i n o c u l a c i ó n en c o b a y a , a n i m a l m u y s u s c e p t i b l e .

C H A N C R O B L A N D O (chancroide) Es u n a e n f e r m e d a d de t r a n s m i s i ó n s e x u a l c a u s a d a por Haemophilus ducreyi y q u e c o n s i s t e en u n a p á p u l a d o l o r o s a en la r e g i ó n p e r i a n a l o genital que t i e n d e a ulcerarse, a c o m p a ñ a d a de linfadenitis l o c a l . Diagnóstico microbiológico. Las muestras utilizadas son pus del m a r g e n de la ú l c e r a y de la a d e n o p a t í a inguinal. Examen microscópico. La t i n c i ó n de G r a m m u e s t r a un gran n ú m e r o de c o c o b a c i l o s gramnegativos i n t r a c e l u l a r e s y e x t r a c e l u l a r e s . T i e n e u n a b a j a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d d e b i d o a la c o n t a m i n a c i ó n de la muestra. Cultivo. E s e l m é t o d o d e r e f e r e n c i a , a u n q u e e s u n a b a c t e r i a m u y e x i g e n t e . L a m u e s t r a d e b e ser i n o c u l a d a e n l o s m e d i o s d e c u l t i v o t a n

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pronto c o m o sea p o s i b l e y no debe transcurrir m á s de 1 h o r a entre la t o m a y la i n o c u l a c i ó n . A l t e r n a t i v a m e n t e , p u e d e ser c o n s e r v a d a refrigerada en un medio enriquecido. Los medios de cultivo se deben i n c u b a r a 33 °C durante 5 días. Detección de antígeno. De p o c o valor. Diagnóstico seroinmunológico. Es útil para e s t u d i o s e p i d e m i o l ó g i c o s . Biología molecular. Las t é c n i c a s de a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s se h a n i m p u e s t o en la actualidad para el diagnóstico del c h a n c r o b l a n d o . P o s e e u n a alta s e n s i b i l i d a d y u n a e s p e c i f i c i d a d c e r c a n a a l 1 0 0 % . H a y disponible una prueba de PCR que permite la detección simultánea de H. ducreyi, T. pallidum y V H S en úlceras genitales.

CISTICERCOSIS P a r a s i t i s m o c a u s a d o por estadios larvarios ( c i s t i c e r c o s ) de la t e n i a del c e r d o (Taenia solium). Estas larvas se l o c a l i z a n , en h u m a n o s , p r i n c i p a l m e n t e en m ú s c u l o esquelético y cardíaco, cerebro, m é d u l a espinal y globo ocular. Puede ir asociado al parasitismo intestinal (teniasis) por Taenia solium. Diagnóstico parasitológico Examen directo. S i b i e n e n a l g u n o s c a s o s e l d i a g n ó s t i c o p u e d e s e r directo (p. e j . , v i s u a l i z a c i ó n del parásito en la c á m a r a anterior del ojo o e x á m e n e s de b i o p s i a s ) , en la m a y o r í a de los c a s o s el diagnóstico de la cisticercosis se basa en métodos indirectos, fundamentalmente inmunológicos. Detección de antígeno. E x i s t e la p o s i b i l i d a d de d e t e r m i n a c i ó n de antígeno de m e t a c e s t o d o s (cisticercos) de Taenia solium en L C R m e d i a n t e una prueba de E L I S A . Tiene utilidad en el diagnóstico de pacientes c o n n e u r o c i s t i c e r c o s i s , y s u s e n s i b i l i d a d e s del 8 6 % . Diagnóstico seroinmunológico. En el d i a g n ó s t i c o s e r o l ó g i c o de la cistic e r c o s i s s e h a n e m p l e a d o n u m e r o s a s t é c n i c a s para d e t e r m i n a c i ó n d e a n t i c u e r p o s , algunas c o n b a j a s e n s i b i l i d a d . Las m á s u t i l i z a d a s , y que p r e s e n t a n m a y o r s e n s i b i l i d a d son E L I S A e i n m u n o b l o t . En estas pruebas p u e d e observarse reactividad cruzada c o n otras h e l m i n t i a s i s , s o b r e t o d o t e n i a s i s , h i d a t i d o s i s y d i s t o m a t o s i s h e p á t i c a . P o r otra parte, a m b a s p r u e b a s p u e d e n a p l i c a r s e s i m u l t á n e a m e n t e a l a determ i n a c i ó n de a n t i c u e r p o s en suero y LCR. H a y que t e n e r en c u e n t a que los n i v e l e s d e a n t i c u e r p o s e n los c a s o s d e l o c a l i z a c i ó n e x c l u s i v a o c u lar o de SNC (respuesta inmunitaria m u y pobre) pueden ser m u y bajos, dando r e s u l t a d o s negativos o i n c o n c l u y e n t e s en estas pruebas. No obstante, la e x c l u s i v i d a d de las m e n c i o n a d a s l o c a l i z a c i o n e s es m u y rara, s i e n d o m á s f r e c u e n t e q u e e n e s t o s c a s o s e x i s t a n , a d e m á s , cisticercos en otros tejidos, posibilitando una b u e n a estimulación antigénica y una adecuada respuesta inmune. Alteraciones analíticas de interés. E o s i n o f i l i a en la fase i n i c i a l de invas i ó n transenteral, luego i n c o n s t a n t e .

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El laboratorio en las enfermedades

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CITOMEGALOVIRUS

Enfermedad originada por primoinfección, reactivación o reinfecc i ó n p o r c i t o m e g a l o v i r u s (un v i r u s A D N d e d o b l e c a d e n a ) q u e p u e d e afectar a i n d i v i d u o s sanos e i n m u n o d e p r i m i d o s ( o n c o l ó g i c o s , trasplantados de m é d u l a ósea o de tejidos sólidos, S I D A , etc.) T a m b i é n p u e d e prod u c i r i n f e c c i ó n c o n g é n i t a p o s t n a t a l y p e r i n a t a l . La a f e c t a c i ó n p u e d e ser s i s t é m i c a (desde fiebre a s í n d r o m e m o n o n u c l e ó s i c o ) o l o c a l i z a d a (infecc i ó n respiratoria, c o l i t i s , hepatitis o retinitis). Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. D e t e c c i ó n de antígeno i n m e d i a t a m e n t e t e m p r a n o p p 6 5 de c i t o m e g a l o v i r u s en l e u c o c i t o s de sangre periférica, muestras respiratorias o biopsias (menos sensible) por inmunofluorescencia. O b s e r v a c i ó n d e c é l u l a s grandes c o n i n c l u s i o n e s i n t r a n u c l e a r e s . Cultivo. A i s l a m i e n t o de virus m e d i a n t e c u l t i v o c e l u l a r c o n v e n c i o n a l o c u l t i v o c e l u l a r en shell-vial u t i l i z a n d o a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s frente a antígenos t e m p r a n o s y fibroblastos de p u l m ó n h u m a n o ( M R C 5 ) . M u e s t r a s : c a p a l e u c o c i t a r i a d e sangre p e r i f é r i c a , orina, s e c r e c i o n e s respiratorias, o c u l a r e s o b i o p s i a s (hígado, c o l o n , estómago, p u l m ó n ) , s e g ú n la c l í n i c a . Diagnóstico seroinmunológico. D e m o s t r a c i ó n de s e r o c o n v e r s i ó n e n a n t i c u e r p o s IgG. L a d e m o s t r a c i ó n d e a n t i c u e r p o s IgM es útil para demostrar p r i m o i n f e c c i ó n en p a c i e n t e s i n m u n o c o m p e t e n t e s y r e a c t i v a c i ó n en i n m u n o d e p r i m i d o s (no p r i m o i n f e c c i ó n ) . Las IgM positivas n o s i e m p r e son diagnósticas e n p a c i e n t e s i n m u n o deprimidos. Biología molecular. D e t e c c i ó n c u a l i t a t i v a y c u a n t i t a t i v a de A D N de vir u s en s a n g r e y otras m u e s t r a s c l í n i c a s m e d i a n t e t é c n i c a s de P C R y P C R e n t i e m p o real. Alteraciones analíticas de interés. En el p a c i e n t e i n m u n o c o m p e t e n t e se observa u n a cifra de leucocitos n o r m a l o aumentada c o n linfocitosis absoluta o relativa superior al 5 0 % de la que un porcentaje m u y elevado corresponde a linfocitos estimulados, t a m b i é n llamados «virocitos» (síndrome m o n o n u c l e ó s i c o ) . En pacientes i n m u n o d e p r i m i d o s , a m e n u d o se observan l e u c o p e n i a y trombocitopenia incluso marcadas, sin linfocitosis atípica. A n e m i a h e m o l í t i c a frecuente. Un s índr ome m o n o n u c l e ó s i c o típico c o n r e a c c i ó n de P a u l - B u n n e l l negativa es sugestivo de i n f e c c i ó n por citomegalovirus. Tanto en la p r i m o i n f e c c i ó n en p a c i e n t e s i n m u n o competentes c o m o en la primoinfección o reinfección en inmunodeprim i d o s (trasplantados o VIH positivos), es frecuente la afectación hepática c o n alteración de transaminasas en m a y o r o m e n o r grado. Recomendaciones. S e g ú n l a d i s p o n i b i l i d a d d e l a s t é c n i c a s s e r e c o m i e n d a la d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s IgM frente a c i t o m e g a l o v i r u s (con las l i m i t a c i o n e s d e i n t e r p r e t a c i ó n q u e t i e n e para d i s t i n t o s p a c i e n t e s y según se trate de i n f e c c i ó n p r i m a r i a o r e a c t i v a c i ó n ) , la d e t e c c i ó n de a n t í g e n o c i r c u l a n t e en sangre m e d i a n t e a n t i g e n e m i a y c u l t i v o y, finalm e n t e , el cultivo de las muestras. Si la t é c n i c a está d i s p o n i b l e , la m o n i t o r i z a c i ó n m e d i a n t e P C R e s útil e n p a c i e n t e s trasplantados.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ E n f e r m e d a d gastrointestinal aguda c a u s a d a por Vibrio cholerae y que consiste en un cuadro diarreico secretor causado por la toxina colérica (una entero t o x i n a ) . Dos serogrupos son los i m p l i c a d o s 0 : 1 y 0 : 1 3 9 , Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. E l e x a m e n d e l a m u e s t r a d e h e c e s m e d i a n t e m i c r o s c o p i o de c a m p o o s c u r o o de c o n t r a s t e de fases p e r m i t e la v i s u a l i z a c i ó n d e los c a r a c t e r í s t i c o s b a c i l o s m ó v i l e s e n forma d e c o m a . Requiere un observador experimentado. Coprocultivo. A u n q u e V. cholerae se d e s a r r o l l a en la m a y o r parte de los m e d i o s utilizados en el coprocultivo habitual c o m o el agar sangre y agar M c C o n k e y , deben utilizarse m e d i o s selectivos específicos, c o m o el m e dio de tiosulfato citrato b i l i s sacarosa ( T C B S ) donde V. cholerae se desarrolla dando colonias amarillas. Pueden enriquecerse las h e c e s en agua de p e p t o n a a l c a l i n a pH 8,6 y posterior i n o c u l a c i ó n en T C B S . Las c o l o nias sospechosas deben tipificarse c o n antisuero anti 0 : 1 y anti 0 : 1 3 9 . Biología molecular. T a m b i é n se p u e d e realizar la d e t e c c i ó n del gen de la toxina colérica mediante PCR. Alteraciones analíticas de interés. Hemograma. L e u c o c i t o s i s m a r c a d a c o n neutrofilia y d e s v i a c i ó n a la izquierda, l i n f o p e n i a y e o s i n o p e n i a . P s e u d o p o l i g l o b u l i a p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n ( d e s h i d r a t a c i ó n ) . E n los c a s o s a v a n z a d o s n o tratados l a h i p o v o l e m i a p u e d e p r o d u c i r i n s u f i c i e n c i a renal prerrenal c o n a c i d o s i s m e t a b ó l i c a n o r m o c l o r é m i c a favorecida por la acidosis láctica secundaria al shock hipovolémico.

CONJUNTIVITIS C o n j u n t i v i t i s viral I n f e c c i ó n o c u l a r c o n a f e c t a c i ó n d e l a c o n j u n t i v a p r o d u c i d a p o r adenovirus p r i n c i p a l m e n t e . Diagnóstico Cultivo. A i s l a m i e n t o del virus a partir de m u e s t r a c o n j u n t i v a l en c é l u l a s Hep 2, M R C 5 o A 5 4 9 ( a d e n o c a r c i n o m a h u m a n o ) . Observación del efecto c i t o p á t i c o y t i n c i ó n c o n a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s . Serología. Es de p o c a utilidad. Biología molecular. Es ú t i l p e r o s ó l o si se r e a l i z a en l a b o r a t o r i o s e s p e cializados. Recomendaciones. A i s l a m i e n t o del virus en c u l t i v o celular.

Conjuntivitis b a c t e r i a n a a g u d a

las

I n f l a m a c i ó n de la c o n j u n t i v a c a u s a d a por distintos tipos de bacterias; m á s frecuentes s o n Streptococcus pneumoniae, Streptococcus aureus

En r e c i é n ZZZULQFRQPHGLFRRUJ cuando sus

y Streptococcus epidermidís y Haemophilus influenzae. dos, Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis, dres sufren i n f e c c i ó n por estas b a c t e r i a s .

nacima-

Diagnóstico microbiológico Cultivo. A i s l a m i e n t o de las b a c t e r i a s a partir de m u e s t r a c o n j u n t i v a l . En el c a s o de C. trachomatis la u t i l i z a c i ó n de l í n e a s de c u l t i v o c e l u l a r (McCoy o HeLa 229). Diagnóstico seroinmunológico. No t i e n e v a l o r la d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s en s u e r o . En la c o n j u n t i v i t i s g o n o c ó c i c a y p o r C. trachomatis puede ser útil la d e t e c c i ó n de antígeno en el exudado conjuntival mediante técnicas inmunoenzimáticas. Biología molecular. Las t é c n i c a s de a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s son útiles en el diagnóstico de la conjuntivitis g o n o c ó c i c a y por C. trachomatis. Recomendaciones. A i s l a m i e n t o e i d e n t i f i c a c i ó n de la b a c t e r i a a p a r t i r del e x u d a d o c o n j u n t i v a l .

CRIPTOCOCOSIS Micosis de evolución crónica o subaguda causada por una levadura e n c a p s u l a d a , Cryptococcus neoformans, que cursa c o n u n a p r e s e n t a c i ó n p r i m a r i a p u l m o n a r y d i s e m i n a c i ó n p o s t e r i o r al S N C y en m e n o r grado a otros órganos. La m a y o r í a de los c a s o s de c r i p t o c o c o s i s p u l m o n a r no presentan síntomas, y son diagnosticados a m e n u d o de forma casual al practicar u n a radiografía de tórax. En los c a s o s s i n t o m á t i c o s p r e d o m i n a la tos c o n e x p e c t o r a c i ó n , d o l o r p l e u r a l , f e b r í c u l a y m a l e s t a r general. D e s d e el p u n t o de v i s t a r a d i o l ó g i c o , la c r i p t o c o c o s i s p u l m o n a r se c a r a c t e r i z a p o r i m á g e n e s i n e s p e c í f i c a s (infiltrados en a m b a s b a s e s p u l m o n a r e s ) , o c o m o n o d u l o s s o l i t a r i o s que p u e d e n s i m u l a r u n c a r c i n o m a . E n m u c h o s c a s o s el cuadro pulmonar, que c o m o se ha m e n c i o n a d o p u e d e pasar desapercib i d o , es diagnosticado después de que el enfermo presente u n a m e n i n g i tis c r i p t o c ó c i c a . L a m e n i n g i t i s , o m e n i n g o e n c e f a l i t i s , c r i p t o c ó c i c a e s t á originada por la d i s e m i n a c i ó n h e m a t ó g e n a de las levaduras desde el pulm ó n h a s t a las m e n i n g e s y es la f o r m a de p r e s e n t a c i ó n m á s f r e c u e n t e y t í p i c a d e e s t a m i c o s i s . L o s s í n t o m a s i n c l u y e n c e f a l e a s , fiebre d e v a r i a s s e m a n a s de duración y alteraciones del estado m e n t a l . Diagnóstico microbiológico Examen directo. Es a p l i c a b l e a todo tipo de m u e s t r a s y p r e s e n t a u n a gran i m p o r t a n c i a , p u e s t e n i e n d o e n c u e n t a las c a r a c t e r í s t i c a s d e l c r i p t o c o c o , levadura encapsulada, permite emitir un diagnóstico que no n e c e s i t a c o n f i r m a c i ó n . E l e x a m e n s e r e a l i z a e n fresco, m e z c l a n d o l a m u e s t r a c o n u n a p e q u e ñ a gota d e tinta c h i n a , que p e r m i t e v i s u a l i z a r el h a l o transparente c o r r e s p o n d i e n t e a la gruesa c á p s u l a de m u c o p o l i s a c á r i d o . E s t e tipo de o b s e r v a c i ó n es a p l i c a b l e a todo tipo de m u e s tras, c o m o esputo, lavado b r o n c o a l v e o l a r , b i o p s i a s , s e c r e c i o n e s y L C R

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( c o n c e n t r a d o por centrifugación], s i e n d o sin duda en este ú l t i m o caso d o n d e m a y o r u t i l i d a d p r e s e n t a p u e s p e r m i t e realizar u n d i a g n ó s t i c o rápido y certero de la m e n i n g o e n c e f a l i t i s c r i p t o c ó c i c a . Detección de antígeno. D e s d e h a c e varias d é c a d a s resulta p o s i b l e determinar, e i n c l u s o cuantificar, el antígeno capsular presente en LCR, suero y orina m e d i a n t e u n a t é c n i c a de a g l u t i n a c i ó n de látex. E s t a t é c n i c a es útil en el diagnóstico rápido y mejora, sin duda, cuando se emplea simultáneamente con el examen directo. Además, presenta u n a interesante a p l i c a c i ó n en casos ya diagnosticados s o m e t i d o s a trat a m i e n t o antifúngico, p u e s el c o n o c i m i e n t o de los n i v e l e s de antígeno permite evaluar la eficacia del tratamiento antifúngico y, en cualquier c a s o , emitir u n p r o n ó s t i c o . Cultivo. Cryptococcus neoformans se d e s a r r o l l a b i e n en l o s m e d i o s de cultivo h a b i t u a l e s de m i c o l o g í a , c o n u n a i n c u b a c i ó n de 2 4 - 7 2 horas a 3 7 °C, a u n q u e s u t e m p e r a t u r a ó p t i m a d e c r e c i m i e n t o s e s i t ú a p o r debajo de ésta. Es m u y s e n s i b l e a la c i c l o h e x i m i d a , por lo que es i m p e r a t i v o e m p l e a r m e d i o s de c u l t i v o e x e n t o s de este aditivo. Diagnóstico seroinmunológico. Si b i e n e x i s t e n p r u e b a s q u e p e r m i t e n d e t e r m i n a r a n t i c u e r p o s e n suero, éstas n o s e e m p l e a n c o m o p r u e b a s diagnósticas.

CRIPTOSPORIDIOSIS P a r a s i t i s m o c a u s a d o por p r o t o z o o s del género Cryptosporidium, que afectan f u n d a m e n t a l m e n t e al aparato digestivo y o c a s i o n a l m e n t e , al resp i r a t o r i o . E n sujetos i n m u n o c o m p e t e n t e s p u e d e n p r o d u c i r diarrea, e n general a u t o l i m i t a d a (7-12 días), pero es u n a c a u s a i m p o r t a n t e de diarrea c r ó n i c a grave e n p a c i e n t e s i n m u n o c o m p r o m e t i d o s y e s p e c i a l m e n t e e n enfermos de S I D A . Diagnóstico parasitológico Examen directo. D e m o s t r a c i ó n de o o q u i s t e s en h e c e s m e d i a n t e e x a m e n coproparasitario; es m u y i m p o r t a n t e realizar c o n c e n t r a c i ó n por m é t o dos de flotación y de c e n t r i f u g a c i ó n en sulfato de c i n c . A d e m á s del e x a m e n parasitológico c o n v e n c i o n a l , debe i n c l u i r s e la o b s e r v a c i ó n de varias e x t e n s i o n e s d e h e c e s c o l o r e a d a s ( m í n i m o 5-6) según l a t é c n i c a de Kinyoun, o por algún método ácido-alcohol resistente, generalm e n t e u n a m o d i f i c a c i ó n del m é t o d o d e Ziehl-Neelsen. E x i s t e t a m b i é n la p o s i b i l i d a d de detectar o o q u i s t e s de Cryptosporidium en e x t e n s i o nes de h e c e s mediante una t é c n i c a de inmunofluorescencia, que emplea anticuerpos monoclonales . 4

Diagnóstico seroinmunológico. Se h a n r e a l i z a d o e n s a y o s c o n i n m u n o fluorescencia y un método de E L I S A , para determinación de antic u e r p o s , c o n resultados p r o m e t e d o r e s .

4

R e a c t i v o combinado para determinación de ooquistes de Cryptosporidium spp. y Giardia lamblia.

DENGUE

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E n f e r m e d a d e x a n t e m á t i c a y febril t r a n s m i t i d a p o r el m o s q u i t o Aedes aegypti y p r o d u c i d a p o r el ñ a v i v i r u s del dengue. Diagnóstico microbiológico (v. « F i e b r e s h e m o r r á g i c a s » ) . Alteraciones analíticas de interés. L e u c o p e n i a por neutropenia, c o n d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a y l i n f o c i t o s i s y m o n o c i t o s i s relativas. L o s e o s i n ó f i l o s d e s a p a r e c e n e n l a fase a g u d a p e r o e n l a c o n v a l e c e n c i a s e o b s e r v a m a r c a d a e o s i n o f i l i a . E x i s t e u n a f o r m a b e m o r r á g i c a grave c o n aparición de anemia; alteraciones de la coagulación (trombocitopenia, d e s c e n s o del t i e m p o de p r o t r o m b i n a , etc.) y s b o c k .

DERMATOFITOSIS Véase «Micosis superficiales».

DIFTERIA E n f e r m e d a d i n f e c c i o s a c a u s a d a p o r c e p a s t o x i g é n i c a s d e Corynebacterium diphteriae q u e se p r e s e n t a en d o s f o r m a s , f a r í n g e a y c u tánea. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. El e x a m e n m i c r o s c ó p i c o del e x u d a d o m e d i a n t e la t i n c i ó n de azul de m e t i l e n o de Loeffler p e r m i t e v i s u a l i z a r los granulos m e t a c r o m á t i c o s de C. diphteriae. No es e s p e c í f i c o de esta e s p e c i e y requiere p e r s o n a l e x p e r i m e n t a d o para su interpretación. Cultivo del exudado. El c u l t i v o en m e d i o s s e l e c t i v o s y diferenciales perm i t e el a i s l a m i e n t o e i d e n t i f i c a c i ó n de C. diphteriae. Detección de la toxina diftérica. La e x o t o x i n a se p u e d e detectar in vitro m e d i a n t e la t é c n i c a de i n m u n o d i f u s i ó n o p r u e b a de E l e k y m e d i a n t e t é c n i c a s de n e u t r a l i z a c i ó n c o n a n t i t o x i n a in vivo en c o b a y a s a l o s q u e se les b a y a i n y e c t a d o , s u b c u t á n e a o i n t r a p e r i t o n e a l m e n t e , un cultivo en m e d i o l í q u i d o de la b a c t e r i a aislada. Biología molecular. El gen que c o d i f i c a la e x o t o x i n a p u e d e ser detectado directamente en muestras clínicas mediante PCR. Pruebas cutáneas. La r e a c c i ó n de S c h i c k es u n a i n t r a d e r m o r r e a c c i ó n c o n t o x i n a diftérica q u e p e r m i t e detectar la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s neutralizantes. La lectura se realiza a los 4 o 5 días y la p r e s e n c i a de e d e m a c o n n e c r o s i s refleja a u s e n c i a d e a n t i c u e r p o s n e u t r a l i z a n t e s . Alteraciones analíticas de interés. H a b i t u a l m e n t e , l e u c o c i t o s i s ligera o m o d e r a d a c o n neutrofilia y discreta d e s v i a c i ó n izquierda. Se observan también casos con recuento y fórmula leucocitaria práctic a m e n t e n o r m a l e s . E x c e p c i o n a l m e n t e , f o r m a s graves h i p e r t ó x i c a s c o n l e u c o p e n i a . P u e d e e x i s t i r c i e r t o grado d e a n e m i a . E n c a s o s gra-

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ves con diátesis hemorrágica, puede observarse trombocitopenia. C o n f r e c u e n c i a e x i s t e a l b u m i n u r i a t r a n s i t o r i a . E n los c a s o s e n q u e se desarrolla i n s u f i c i e n c i a adrenal d e b i d a a la t o x i n a , p u e d e obs e r v a r s e h i p o n a t r e m i a e h i p e r p o t a s e m i a . VSG n o r m a l o l i g e r a m e n te a c e l e r a d a .

D I S E N T E R Í A BACILAR Véase «Shigelosis».

D I S T O M A T O S I S (fasciolasis hepática) P a r a s i t i s m o c a u s a d o p o r Fasciola hepática, t r e m a t o d o d i s g e n é t i c o que afecta h a b i t u a l m e n t e a n u m e r o s a s e s p e c i e s de h e r b í v o r o s . Los adultos s e l o c a l i z a n e n l o s c o n d u c t o s b i l i a r e s , d o n d e d e p o s i t a n los h u e v o s que s a l e n al exterior p o r v í a i n t e s t i n a l . La fasiolasis h u m a n a es u n a parasitosis accidental, p o c o frecuente en nuestro medio, y va asociada al h á b i t o de c o n s u m i r b e r r o s (Nasturtium officinale] y o t r a s p l a n t a s en crudo, y p u e d e p r e s e n t a r cierto c a r á c t e r familiar. Diagnóstico microbiológico Examen directo. D e m o s t r a c i ó n de h u e v o s , de m o r f o l o g í a c a r a c t e r í s t i c a en heces y jugo duodenal. Aspirado/sondaje duodenal. E x a m e n coproparasitario. C o n s i d e r a c i o n e s : • •

•

Analizar numerosas muestras (10 aproximadamente), pues la cantidad de parásitos y h u e v o s suele ser e s c a s a . O r i e n t a r al l a b o r a t o r i o de la s o s p e c h a c l í n i c a . E s t o p e r m i t e s e l e c c i o n a r los m é t o d o s de c o n c e n t r a c i ó n de p a r á s i t o s e s p e c í f i c o s o los m á s a d e c u a d o s al c a s o . Estas pruebas resultan negativas durante el período de invasión ( i n m a d u r e z s e x u a l d e l p a r á s i t o ) , q u e dura u n a s 8 s e m a n a s d e s p u é s de la infestación.

Diagnóstico seroinmunológico. D e t e r m i n a c i ó n de a n t i c u e r p o s e s p e c í f i cos mediante hemaglutinación indirecta o ELISA. Alteraciones analíticas de interés. En fase aguda el h e m o g r a m a m u e s t r a l e u c o c i t o s i s m o d e r a d a o i n t e n s a c o n e o s i n o f i l i a , que p u e d e a l c a n z a r m á s del 7 5 % d e los l e u c o c i t o s . Química hemática. En la fasciolasis h e p á t i c a e x i s t e i c t e r i c i a o b s t r u c t i v a c o n h i p e r b i l i r r u b i n e m i a de p r e d o m i n i o d i r e c t o y a l t e r a c i ó n de trans a m i n a s a s c o n p r e d o m i n i o d e e n z i m a s d e c o l o s t a s i s (fosfatasa a l c a lina y GGT). Recomendaciones. D a d a la e s c a s a s e n s i b i l i d a d del e x a m e n coproparasitario ( < 5 0 % ) e s m u y r e c o m e n d a b l e s o l i c i t a r a m b o s tipos d e m é t o d o s de d i a g n ó s t i c o (parasitológico y s e r o i n m u n o l ó g i c o ) .

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ENCEFALITIS E S P O N G I F O R M E ( E N F E R M E D A D DE C R E U T Z F E L D T - J A K O B O E N F E R M E D A D D E L A S V A C A S LOCAS)

Enfermedad neurodegenerativa, transmisible experimentalmente, de curso lento y fatal c o n afectación irreversible del s i s t e m a nervioso central producida por priones (proteínas PrP presentes n o r m a l m e n t e en el organism o , pero alteradas estructuralmente de forma definitiva y que promueven la alteración de la proteína no modificada). En algunos casos puede tener origen genético por una m u t a c i ó n (enfermedad familiar de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gersfinann-Straussler-Scheinker) o ser transmitida p o r ingestión de alimentos provenientes de animales enfermos (enfermedad de las vacas locas) o por otras causas iatrogénicas (enfermedad de Creutzfeldt-Jak o b ) . P u e d e afectar a distintas e s p e c i e s a n i m a l e s y se p i e n s a que ha sido transmitida de unas especies a otras. Históricamente, se c o n o c i ó primero la encefalitis espongiforme de ovejas y cabras (sciapie), posteriormente la bov i n a y, finalmente, la h u m a n a . Las encefalitis espongiformes en h u m a n o s se h a n relacionado en África con la práctica tribal del caniba l i s mo (kuru). Produce degeneración n e u r o n a ! c o n formación de placas amiloides y vacuoliz a c i ó n (espongiforme) y c o m o m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s , deterioro de las funciones corticales, m i o c l o n í a s dispersas generalizadas c o n s í ndr ome de descoordinación y finalmente, la muerte. Diagnóstico microbiológico. Es n e c e s a r i o el e n v í o a laboratorios de refer e n c i a y c o n n i v e l e s de s e g u r i d a d al t os (3 o 4 ) . E x a m e n h i s t o p a t o l ó gico de b i o p s i a s cerebrales c o n la o b s e r v a c i ó n de depósitos a m i l o i d e s . D e t e c c i ó n de la p r o t e í n a modificada. I n o c u l a c i ó n de tejido cerebral en a n i m a l e s de e x p e r i m e n t a c i ó n .

ENCEFALITIS V I R A L A G U D A I n f e c c i ó n grave del s i s t e m a n e r v i o s o central (formas agudas) que p u e d e ser p r o d u c i d a de forma e s p o r á d i c a p o r el virus h e r p e s s i m p l e , el virus v a r i c e l a zóster, el virus de la rabia, el virus V I H , o de forma epidém i c a p o r enterovirus o a d e n o v i r u s (este ú l t i m o i n f r e c u e n t e ) . Las formas l e n t a s p u e d e n d e b e r s e al virus de la r u b é o l a , s a r a m p i ó n o los p o l i o m a virus BK o JC (virus q u e c a u s a la l e u c o e n c e f a l o p a t í a m u l t i f o c a l progresiva). Diagnóstico microbiológico Cultivo. A i s l a m i e n t o de los virus r e s p o n s a b l e s en distintas l í n e a s c e l u l a res y entre ellas M R C 5 , Hep 2, Vero (riñon de m o n o verde africano) y RD (rabdomiosarcoma humano). Diagnóstico seroinmunológico. D e m o s t r a c i ó n de anticuerpos IgG en L C R o d e m o s t r a c i ó n de IgM en suero ( i n f e c c i ó n p r i m a r i a ) . Biología molecular. E x i s t e la p o s i b i l i d a d de d e t e c c i ó n del A D N o A R N m e d i a n t e P C R e s p e c í f i c a para alguno de los agentes (virus herpes sim-

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p ie , virus v a r i c e l a zóster y e n t e r o v i r u s ) . Para el resto, sólo es p o s i b l e en laboratorios e s p e c i a l i z a d o s . Alteraciones analíticas de interés. H e m o g r a m a f r e c u e n t e m e n t e a n o dino, aunque se h a n descrito l e u c o c i t o s i s y l e u c o p e n i a , así c o m o a u m e n t o o d i s m i n u c i ó n de los linfocitos y eosinófilos. C o m o s e c u e l a p o s t e n c e f a l í t i c a se observa, en o c a s i o n e s , p o l i g l o b u l i a genuina. Recomendaciones. C o m o t é c n i c a m á s s e n s i b l e se r e c o m i e n d a la P C R en caso de estar d i s p o n i b l e en el laboratorio. ENCEFALITIS V I R A L E S T R A N S M I T I D A S POR V E C T O R E S I n f e c c i ó n grave del s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l p r o d u c i d a p o r distintos virus (alfavirus, b u n y a v i r u s , flavivirus), transmitida p o r m o s q u i t o s y asoc i a d a a r e g i o n e s geográficas d e t e r m i n a d a s . L o s virus s o n m u c h o s y suel e n tener la d e n o m i n a c i ó n del lugar donde se detectaron por primera vez. Entre las p r o d u c i d a s p o r alfavirus se e n c u e n t r a n la encefalitis e q u i n a del este y la e n c e f a l i t i s e q u i n a del oeste; entre las p r o d u c i d a s p o r b u n y a v i rus, la e n c e f a l i t i s de C a l i f o r n i a ; entre las p r o d u c i d a s p o r flavivirus, las encefalitis de S a n Luis, japonesa, del Valle Murray, la transmitida por garrapata y la encefalitis v e n e z o l a n a . Diagnóstico microhiológico Detección de antígeno. S o l a m e n t e en laboratorios e s p e c i a l i z a d o s , a partir de b i o p s i a s o n e c r o p s i a s de tejido, u t i l i z a n d o a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s . Cultivo. No se r e c o m i e n d a el a i s l a m i e n t o de los virus r e s p o n s a b l e s , aunque es p o s i b l e a partir de L C R o suero en laboratorios e s p e c i a l i z a d o s y c o n n i v e l e s de seguridad m u y altos (tipo 4 ) . Diagnóstico seroinmunológico. D e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s I g M o IgG e n L C R y / o suero m e d i a n t e E L I S A . Biología molecular. P C R p a r a d e t e c t a r g e n o m a s , en d e s a r r o l l o s ó l o en laboratorios e s p e c i a l i z a d o s . Recomendaciones. S e r o l o g í a para d e t e c c i ó n de anticuerpos IgG e IgM en laboratorios de referencia. E N F E R M E D A D POR A R A Ñ A Z O D E G A T O L i n f a d e n o p a t í a regional en p a c i e n t e s que h a n sufrido arañazo o mordedura de gato. A v e c e s el ú n i c o a n t e c e d e n t e es el c o n t a c t o c o n gatos. La m a y o r parte de los c a s o s está c a u s a d a p o r Bartonella henselae. P o c o s casos p u e d e n estar causados por Afipia felis y por Bartonella clarridgeiae. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. El e x a m e n de p r e p a r a c i o n e s de ganglios linfáticos m e d i a n t e t i n c i o n e s argénticas p e r m i t e detectar la bacteria, pero no es específico. Cultivo. B. henselae se p u e d e aislar a partir de muestras de sangre, aspirados de nodulos linfáticos y tejidos. El h e m o c u l t i v o requiere un

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t i e m p o p r o l o n g a d o d e i n c u b a c i ó n de, a l m e n o s , 2 m e s e s . E l a i s l a m i e n t o es m á s eficaz si se utiliza el s i s t e m a de lisis-centrifugación. Las m u e s t r a s obtenidas de ganglios linfáticos y tejidos se p u e d e n i n o c u l a r en m e d i o s de cultivo c o m o agar sangre y agar c h o c o l a t e o en líneas de c u l t i v o celular, s i e n d o este ú l t i m o el m é t o d o de cultivo m á s s e n s i b l e . Diagnóstico seroinmunológico. La d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s frente a B . henselae e n s u e r o e s e l m é t o d o d e d i a g n ó s t i c o m á s e x t e n d i d o . Las dos t é c n i c a s m á s u t i l i z a d a s s o n i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a y E L I S A . Se consideran diagnósticas d e t e r m i n a c i o n e s superiores a 1 / 1 0 0 p o r i n m u n o f l u o r e s c e n c i a . L a t é c n i c a d e E L I S A p e r m i t e detect a r a n t i c u e r p o s I g M , IgG e I g A . P r e s e n t a r e a c t i v i d a d c r u z a d a c o n otras e s p e c i e s de Bartonella y c o n otras b a c t e r i a s t a x o n ó m i c a m e n t e c e r c a n a s , c o m o Brucella, Coxiella y Chlamydia. Biología molecular. La d e t e c c i ó n de genes de la s u b u n i d a d 1 6 S del A R N r i b o s o m a l e n m a t e r i a l p u r u l e n t o d e ganglios l i n f á t i c o s m e d i a n t e t é c nicas de amplificación de ácidos n u c l e i c o s y posterior hibridación c o n s o n d a s o s e c u e n c i a c i ó n es un m é t o d o s e n s i b l e y e s p e c í f i c o para el d i a g n ó s t i c o de la e n f e r m e d a d por arañazo de gato, pero sólo a c c e s i b l e a laboratorios de referencia.

E N F E R M E D A D DE C H A G A S (tripanosomiasis americana) P a r a s i t i s m o c a u s a d o p o r Trypanosoma cruzi, p r o t o z o o flagelado t r a n s m i t i d o a l h o m b r e p o r diferentes e s p e c i e s d e c h i n c h e s h e m a t ó f a g o s [Triatoma infestans, Rhodnius prolixus, etc.) y que afecta a m u c h a s region e s r u r a l e s de Centro y S u d a m é r i c a . Cabe c o n s i d e r a r la p o s i b i l i d a d de transmisión congenita y transfusional, esta última responsable de un i m p o r t a n t e a u m e n t o de la p r e v a l e n c i a de la e n f e r m e d a d en m u c h a s c i u dades s u d a m e r i c a n a s . 5

Diagnóstico microbiológico Examen directo. A p l i c a b l e e s p e c i a l m e n t e a la fase aguda de la enfermedad, en la q u e es p o s i b l e d e t e c t a r los t r i p o m a s t i g o t e s en sangre periférica. Pueden realizarse varios exámenes: e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d i r e c t o d e sangre f r e s c a , gota gruesa, m é t o d o d e S t r o u t ( c o n c e n t r a c i ó n por centrifugación de sangre fresca), p u n c i ó n ganglionar o m e d u lar, c u l t i v o , x e n o d i a g n ó s t i c o . U t i l i z a c i ó n del h u é s p e d i n t e r m e d i a r i o [Triatoma) c o m o m e d i o de m u l t i p l i c a c i ó n de los t r i p a n o s o m a s . Diagnóstico seroinmunológico. D e t e r m i n a c i ó n de a n t i c u e r p o s específicos mediante: E L I S A , inmunofluorescencia indirecta, fijación de c o m p l e m e n t o o r e a c c i ó n de G u e r r e i r o - M a c h a d o de i n t e r é s h i s t ó r i c o , 6

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D e b e n considerarse cambios recientes en la distribución y epidemiología de esta parasitosis en relación con los movimientos de población (de zonas rurales a graudes urbes) en Centro y Sudamérica, así c o m o a un importante aumento de la prevalencia en ciudades, debido a la transmisión por transfusiones de sangre. "Útil en la fase aguda y método de e l e c c i ó n para el diagnóstico rápido de las formas congénitas. Método disponible en laboratorios de referencia. 7

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que presenta r e a c t i v i d a d cruzada c o n las l e i s h m a n i o s i s , y resulta p o c o factible por s u c o m p l e j i d a d . Biología molecular. R e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a (PCR) p a r a el d i a g n ó s t i c o de formas agudas y c r ó n i c a s de la e n f e r m e d a d , así c o m o para la m o n i t o r i z a c i ó n de los tratamientos. S ó l o disponible en centros especializados. Alteraciones analíticas de interés. S o n s e m e j a n t e s a l a s a l t e r a c i o n e s h e m a t o l ó g i c a s d e l a e n f e r m e d a d d e l s u e ñ o . L a cifra d e h e m a t í e s e s n o r m a l o existe a n e m i a discreta, pero l l a m a m á s la a t e n c i ó n la dismin u c i ó n de la h e m o g l o b i n a , c o n franca h i p o c r o m í a y d e s c e n s o del valor globular. E x i s t e u n a discreta l e u c o c i t o s i s e n los c a s o s agudos, s i e n d o e x c e p c i o n a l en los c r ó n i c o s . En la fase aguda, se evidencia linfocitosis p r o n u n c i a d a , que d e c r e c e c o n la e v o l u c i ó n de la enfermedad, a u m e n tando entonces los neutrófilos y eosinófilos. Algunos autores describen casos c o n l e u c o c i t o s i s variables entre 1 2 . 0 0 0 y 2 0 . 0 0 0 e l e m e n t o s .

E N F E R M E D A D DE EBOLA E n f e r m e d a d febril y h e m o r r á g i c a p r o d u c i d a p o r el virus E b o l a (filovirus), restringida a zonas de África. Diagnóstico microhiológico (v. « F i e b r e s h e m o r r á g i c a s » ) . Alteraciones analíticas de interés. L e u c o p e n i a y linfopenia. P u e d e n observarse linfocitos atípicos y anomalías en los polimorfonucleares. Trombocitopenia en el contexto de una coagulación intravascular diseminada.

E N F E R M E D A D DE LYME E n f e r m e d a d t r a n s m i t i d a p o r garrapatas del g é n e r o Ixodes y c a u s a d a p o r Borrelia burgdorferi, B. garinii y B. afzelii. A lo largo de su e v o l u ción presenta manifestaciones cutáneas, reumatológicas, neurológicas y c a r d í a c a s . El e r i t e m a c r ó n i c o migratorio es la l e s i ó n c u t á n e a t í p i c a e inicial, que c o m i e n z a c o n u n a p e q u e ñ a p á p u l a en el sitio de p i c a d u r a de la g a r r a p a t a y q u e se e x t i e n d e de f o r m a c i r c u l a r d a n d o l u g a r a un e x a n t e m a c o n l a parte central clara. E n o c a s i o n e s l a l e s i ó n p u e d e pasar desap e r c i b i d a para e l p a c i e n t e p o r l o q u e l a a u s e n c i a d e datos a n a m n é s i c o s sobre la l e s i ó n c u t á n e a no e x c l u y e el d i a g n ó s t i c o . Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. C a r e c e de valor p u e s rara vez se p u e d e n observar borrelias e n muestras c l í n i c a s . Cultivo. Se puede realizar en medios especiales, aunque su desarrollo es lento. No se utiliza para el diagnóstico c l í n i c o por su baja sensibilidad. Diagnóstico seroinmunológico. Se p u e d e n detectar anticuerpos IgG e IgM m e d i a n t e E L I S A o p o r I F I . L o s a n t i c u e r p o s I g M a p a r e c e n de 2 a 4 s e m a n a s d e s p u é s del c o m i e n z o de la e n f e r m e d a d . L o s a n t i c u e r p o s

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IgG son m á s tardíos. La t é c n i c a de Western Blot se utiliza para confirm a r los sueros que h a n sido p o s i t i v o s por E L I S A . Biología molecular. La t é c n i c a de P C R es e f i c a z p a r a la d e t e c c i ó n de s e c u e n c i a s genéticas específicas de Borrelia burgdorferi. Alteraciones analíticas de interés. VSG a c e l e r a d a . Hemograma: a n e m i a y a m e n u d o l e u c o c i t o s i s . Bioquímica: I g M alta, c r i o g l o b u l i n e m i a . E n z i m a s h e p á t i c a s a v e c e s e l e v a d a s . Orina: p r o t e i n u r i a y m i crohematuria.

E N F E R M E D A D DEL S U E Ñ O (tripanosomiasis africana) Parasitismo causado por Trypanosoma brucei. Se distinguen dos formas c l í n i c a s : la enfermedad del sueño de tipo agudo o rodesiana (Trypanosoma brucei rhodesiense) y la enfermedad del sueño de tipo c r ó n i c o o gambiana (Trypanosoma brucei gambiense) que es para algunos autores la auténtica e n f e r m e d a d del s u e ñ o . E s t o s t r i p a n o s o m a s se l o c a l i z a n en el c o r a z ó n de África y son transmitidos por picadura de las m o s c a s Tsé-tsé, diferentes especies del género Glossina (G. palpalis, G. morsitans, G. tachinoides, etc.). Diagnóstico microbiológico. Examen directo. D e m o s t r a c i ó n de los tripan o s o m a s en sangre, sistema linfático y sistema nervioso central mediante e x t e n s i o n e s de sangre , gota gruesa, b i o p s i a ganglionar (adenopatías r e t r o n u c a l e s , estudio de líquido cefalorraquídeo ( L C R ) , e x t e n s i ó n de m é d u l a ósea, cultivo (biopsia ganglionar, m é d u l a ósea y LCR) en laboratorios especializados. Es importante realizar s i m u l t á n e a m e n t e estudio de sangre, ganglios, m é d u l a ósea y eventualmente de LCR. Alteraciones analíticas de interés. Anemia hipocroma. Es t í p i c a la tend e n c i a que p r e s e n t a n los h e m a t í e s a su a u t o a g l u t i n a c i ó n . La cifra l e u c o c i t a r i a p u e d e ser n o r m a l , pero f r e c u e n t e m e n t e a p a r e c e u n a leuc o p e n i a c o n linfocitosis y m o n o c i t o s i s relativas, ligera d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a de los neutrófilos y a v e c e s , e o s i n o f i l i a . E s , así m i s m o , frecuente una moderada trombocitopenia. 8

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E N F E R M E D A D DE LAS V A C A S LOCAS V é a s e «Encefalitis e s p o n g i f o r m e » . ERISIPELA Infección aguda de la piel causada por Streptococcus pyogenes y con menos frecuencia por estreptococos (3-hemolíticos del grupo C y G, que afecta a los vasos y ganglios linfáticos dando lugar a un proceso inflamatorio erite-

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Útil en la fase hemolinfática. "Útil en la fase de polarización cerebral.

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m a t o s o y doloroso, de bordes b i e n definidos, que afecta g e n e r a l m e n t e a la cara o las piernas y puede acompañarse de signos sistémicos y adenopatías. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. No tiene a p e n a s valor. Cultivo. H e m o c u l t i v o negativo en los c a s o s no c o m p l i c a d o s . El cultivo de la p u n c i ó n o de la b i o p s i a c u t á n e a d e l b o r d e de la l e s i ó n se r e a l i z a e x c e p c i o n a l m e n t e y p e r m i t e aislar S. pyogenes y e s t r e p t o c o c o s (3-hem o l í t i c o s del grupo C o G. Diagnóstico seroinmunológico. En la fase de c o n v a l e c e n c i a se p u e d e realizar d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s anti-DNasa B, ya que no se e l e v a el n i v e l de a n t i c u e r p o s a n t i e s t r e p t o l i s i n a O. Alteraciones analíticas de interés. L e u c o c i t o s i s c o n n e u t r o f i l i a y desv i a c i ó n a la i z q u i e r d a en grado p r o p o r c i o n a l a la i n t e n s i d a d del proc e s o . L i n f o c i t o s i s e n l a c o n v a l e c e n c i a . VSG a c e l e r a d a , a u m e n t o d e a p a r i c i ó n b a s t a n t e p r e c o z que s e p r o d u c e i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l a l o c a l i z a c i ó n del p r o c e s o ; guarda, no obstante, cierta d e p e n d e n c i a c o n la e x t e n s i ó n de éste.

ERISIPELOIDE (mal rojo del cerdo) L e s i ó n inflamatoria c u t á n e a c a u s a d a por Erysipelothrix rhusiopathiae tras i n o c u l a c i ó n por abrasión o por herida penetrante y localizada, generalm e n t e , en los dedos y en las m a n o s . Es u n a z o o n o s i s que afecta principalm e n t e a carniceros, pescaderos, granjeros de aves de corral y veterinarios. Diagnóstico microhiológico. Examen microscópico y cultivo. La tinción de Gram y el cultivo de muestras de b i o p s i a o aspirado profundo del borde la l e s i ó n permite la v i s u a l i z a c i ó n y aislamiento de E. rhusiopathiae.

ERITEMA INFECCIOSO (megaleritema o quinta e n f e r m e d a d / s í n d r o m e de las mejillas a b o f e t e a d a s ) E n f e r m e d a d febril y e x a n t e m á t i c a de la i n f a n c i a p r o d u c i d a por el parvovirus B 1 9 , i m p o r t a n t e e n p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s o c o n a n e m i a . Diagnóstico microhiológico Diagnóstico seroinmunológico. Detección de anticuerpos específicos IgG [ s e r o c o n v e r s i o n ) o IgM. Se realiza m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a o técnicas enzimáticas. Biología molecular. D e t e c c i ó n cuantitativa o cualitativa del A D N viral en suero, sólo en laboratorios en los que está d i s p o n i b l e . Alteraciones analíticas de interés. La a n a l í t i c a es p o c o c a r a c t e r í s t i c a . G e n e r a l m e n t e la cifra de l e u c o c i t o s es n o r m a l , c o n ligera eosinofilia. C o m o c o m p l i c a c i ó n s e h a descrito a n e m i a h e m o l í t i c a . Recomendaciones. S e r o l o g í a para d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s IgG e I g M .

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ESCARLATINA

C o m p l i c a c i ó n de la faringitis e s t r e p t o c ó c i c a c a u s a d a p o r la t o x i n a erit r o g é n i c a p r o d u c i d a p o r c e p a s de Streptococcus pyogenes l i s o g e n i z a d a s p o r u n bacteriófago que l l e v a c o d i f i c a d a l a p r o d u c c i ó n d e d i c h a t o x i n a . Diagnóstico microbiológico. S i m i l a r al de la f a r i n g i t i s c a u s a d a p o r Streptococcus pyogenes. Cultivo. El c u l t i v o de frotis faríngeo/amigdalar p e r m i t e el a i s l a m i e n t o de Streptococcus pyogenes ((3-hemolítico grupo A ) . Detección de antígeno. D e t e c c i ó n directa de antígeno grupo A en el frotis f a r i n g o a m i g d a l a r m e d i a n t e e n z i m o i n m u n o a n á l i s i s (EIA) o i n m u n o cromatografía. Diagnóstico seroinmunológico. En la fase de c o n v a l e c e n c i a , d e t e c c i ó n de valores de a n t i c u e r p o s antiestreptolisina O ( A S L O ) significativo. Alteraciones analíticas de interés Hemograma. L e u c o c i t o s i s p r e c o z desde antes de la a p a r i c i ó n de la erupc i ó n , q u e va a u m e n t a n d o (> 1 5 . 0 0 0 l e u c o c i t o s ) y p u e d e p r o l o n g a r s e i n c l u s o m á s allá de la defervescencia térmica. Neutrofilia c o n m a r c a d a d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a , sobre t o d o en los p r i m e r o s d í a s . Las cifras de neutrófilos p u e d e n bajar alrededor del sexto día hasta alcanzar cifras infranormales y volver a ascender a los p o c o s días, repitiéndose a v e c e s estas «ondas neutrófilas». En la extensión de sangre periférica p u e d e n observarse granulaciones t ó x i c a s en el p r o t o p l a s m a de los neutrófilos. Eosinofilia. La e s c a r l a t i n a se distingue, entre todas las e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s e x a n t e m á t i c a s , p o r ser l a ú n i c a e n p r e s e n t a r d u r a n t e e l apogeo de la fiebre cifras e l e v a d a s , a v e c e s m u y altas, de e o s i n ó f i l o s . (En la rubéola y en la i n c u b a c i ó n del sarampión p u e d e registrarse tamb i é n eosinofilia.) E x i s t e u n cierto p a r a l e l i s m o entre l a i n t e n s i d a d del e x a n t e m a y el grado de eosinofilia. Es un signo de pronóstico favorable. Linfocitosis y monocitosis postinfecciosa. Trombocitosis al brotar la e r u p c i ó n y a n e m i a discreta ya en los p r i m e r o s días de la enfermedad. Nota:En c o n j u n t o , l o s e x á m e n e s h e m á t i c o s d e s c u b r e n u n c u r s o c í c l i c o p o r p e r í o d o s d e 8 - 1 0 d í a s . A l t e r n a n fases c a r a c t e r i z a d a s p o r desc e n s o de los neutrófilos, c o n aumento de los eosinófilos, linfocitos y m o n o c i t o s , y , s i m u l t á n e a m e n t e , d i s m i n u c i ó n d e l a V S G , c o n otros d e neutrofilia y a c e l e r a c i ó n de la V S G , i n d e p e n d i e n t e m e n t e de q u e se pres e n t e n o no c o m p l i c a c i o n e s c l í n i c a s . Química hemática. H i p e r g l o b u l i n e m i a p a r a l e l a y p r o p o r c i o n a l a l o s aumentos de la V S G . Orina. La p r e s e n c i a de p r o t e i n u r i a , m i c r o h e m a t u r i a y c i l i n d r u r i a en el p e r í o d o d e c o n v a l e c e n c i a p u e d e ser i n d i c a t i v a d e g l o m e r u l o n e f r i t i s postestreptocócica. Recomendaciones. A i s l a m i e n t o de S. pyogenes o d e t e c c i ó n de antígeno grupo A en el frotis faríngeo/amigdalar j u n t o c o n u n a c l í n i c a de faringitis a s o c i a d a a e x a n t e m a e r i t e m a t o s o q u e se i n i c i a en la parte superior del t ó r a x y en la cara y se e x t i e n d e a las e x t r e m i d a d e s .

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E X A N T E M A S Ú B I T O (roséola infantil)

E n f e r m e d a d febril b e n i g n a y e x a n t e m á t i c a de la i n f a n c i a p r o d u c i d a p o r e l h e r p e s v i r u s h u m a n o 6 ( V H H - 6 ) ( r o s é o l a i n f a n t i l ) . T a m b i é n alg u n o s e n t e r o v i r u s [Echovirus y v i r u s Coxsackie) p u e d e n p r o d u c i r exantemas similares. Puede tener mayor importancia en inmunodeprimidos. Diagnóstico microhiológico Diagnóstico seroinmunológico. D e t e c c i ó n de anticuerpos específicos IgG ( s e r o c o n v e r s i o n ) o IgM. Biología molecular. D e t e c c i ó n del A D N viral en suero en fase aguda. Alteraciones analíticas de interés. E s t a e n f e r m e d a d se d i s t i n g u e p o r u n c u a d r o h e m á t i c o m u y c a r a c t e r í s t i c o . A l p r i n c i p i o , e x i s t e u n a ligera l e u c o c i t o s i s , d e s p u é s , i n t e n s a l e u c o p e n i a que a l t e r c e r día, c o n el d e s c e n s o de la t e m p e r a t u r a y el c o m i e n z o de e x a n t e m a , se h a c e , p o r l o regular, e s p e c i a l m e n t e m a n i f i e s t a ( a m e n u d o 3 . 0 0 0 l e u c o c i t o s o m e n o s ) c o n l i n f o c i t o s i s r e l a t i v a que p u e d e l l e g a r a l 8 0 - 9 0 % d e linfocitos. Recomendaciones. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s IgG o IgM. FEOHIFOMICOSIS M i c o s i s s u b c u t á n e a s (y en sentido a m p l i o , t a m b i é n s i s t é m i c a s ) causadas p o r h o n g o s d e m a t i á c e o s ( c o n h i f a s o e s p o r a s d e c o l o r o s c u r o o n e g r o ) . E s t á n p r o d u c i d a s p o r i m p l a n t a c i ó n t r a u m á t i c a d e l h o n g o , y las e s p e c i e s m á s f r e c u e n t e m e n t e i m p l i c a d a s son Alternaría alternata, Bipolaris spicifera, Chaetomium spp., Cladosporium spp., Curvularia geniculata, Exophiala jeanselmei, Exophiala moniliae, Wangiella dermatitidis y Phialophora richardsiae. Diagnóstico microhiológico Examen directo. M a t e r i a l de l e s i o n e s c u t á n e a s c o n K O H , se o b s e r v a n hifas p i g m e n t a d a s (no a p a r e c e n c u e r p o s e s c l e r o t i a l e s c o m o en la crom o m i c o s i s ) . E n otras m ues tr as , hifas p i g m e n t a d a s . Cultivo. En m e d i o s m i c o l d g i c o s c o n v e n c i o n a l e s : a i s l a m i e n t o e identific a c i ó n de las e s p e c i e s i m p l i c a d a s . FIEBRE A M A R I L L A E n f e r m e d a d febril c o n grave afectación h e p á t i c a p r o d u c i d a por un f l avivirus y t r a n s m i t i d a p o r el m o s q u i t o Aedes aegypti (la forma urbana) o Haemagogus spp. (la forma de la jungla). Diagnóstico microhiológico (v. « F i e b r e s h e m o r r á g i c a s » ) . Alteraciones analíticas de interés Hemograma. G e n e r a l m e n t e , l e u c o p e n i a en el q u i n t o o s e x t o d í a , c o n d i s m i n u c i ó n d e l o s n e u t r ó f i l o s . E l r e t o r n o a las cifras l e u c o c i t a r i a s

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normales es de b u e n pronóstico. P u e d e n observarse poliglobulia y a u m e n t o de los v a l o r e s de h e m o g l o b i n a p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n . Química hemática. H i p e r b i l i r r u b i n e m i a c o n a l t e r a c i ó n de t r a n s a m i n a s a s y s i g n o s de i n s u f i c i e n c i a h e p a t o c e l u l a r . E l e v a c i ó n de u r e a y c r e a t i n i n a por d e s h i d r a t a c i ó n y / o fallo r e n a l . E l c o m p l e m e n t o e n suero está d i s m i n u i d o p r o p o r c i o n a l m e n t e a la gravedad del c a s o . En la orina se observa p r o t e i n u r i a y c i l i n d r u r i a ( c i l i n d r o s granulosos) d e p e n d i e n d o del grado de a f e c t a c i ó n renal.

FIEBRE BOTOISIOSA M E D I T E R R Á N E A (fiebre e x a n t e m á t i c a ) E n f e r m e d a d febril c a u s a d a p o r Rickettsia conorii y t r a n s m i t i d a p o r la p i c a d u r a de la garrapata del p e r r o [Ripicephalus sanguineus). El e x a n t e m a j u n t o c o n l a m a n c h a n e g r a e n e l lugar d e l a p i c a d u r a d e l a garrap a t a son los signos t í p i c o s de la enfermedad. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. D e t e c c i ó n m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa en las b i o p s i a s de p i e l u otros tejidos i n f e c t a d o s . Cultivo. No se utiliza para el d i a g n ó s t i c o de laboratorio. Diagnóstico seroinmunológico. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s m e diante i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a o fijación de c o m p l e m e n t o . Se c o n s i d e r a n p o s i t i v o s valores superiores a 1/64 y 1 / 1 6 , r e s p e c t i v a m e n te, a u n q u e en las fases i n i c i a l e s de la e n f e r m e d a d p u e d e n ser negativ o s , por l o que t i e n e m á s v a l o r l a d e m o s t r a c i ó n d e u n i n c r e m e n t o e n los valores entre dos sueros separados 2 y 3 s e m a n a s entre sí. Alteraciones analíticas de interés. Cifra n o r m a l de l e u c o c i t o s o l i g e r a l e u c o c i t o s i s . I n i c i a l m e n t e , en la fórmula, p r e d o m i n i o m o n o n u c l e a r , y p o s t e r i o r m e n t e neutrofilia. E l e v a c i ó n de la VSG. T e n d e n c i a a a n e m i a y trombocitopenia. En un 5 0 % , alteración de transaminasas. Un 3 5 % de los c a s o s p r e s e n t a n a l t e r a c i ó n de las e n z i m a s m u s c u l a r e s , c o n elevación de CPK y aldolasa. Puede observarse también hipoalbuminem i a e h i p o n a t r e m i a . Orina. En a l g u n o s c a s o s p r o t e i n u r i a c o n alterac i o n e s variables del s e d i m e n t o urinario.

FIEBRE DE C A R R I Ó N (fiebre de O r o y a , v e r r u g a p e r u a n a ) E n f e r m e d a d aguda febril c a u s a d a p o r Bartonella bacilliformis y q u e c u r s a c o n a n e m i a h e m o l í t i c a grave seguida d e u n a l e s i ó n c r ó n i c a c u t á n e a n o d u l a r y d i s e m i n a d a (verruga p e r u a n a ) . Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. En el i n t e r i o r de los h e m a t í e s p u e d e r e c o n o c e r s e Bartonella. E n l a f o r m a c r ó n i c a (verruga p e r u a n a ) s e o b s e r v a n c o r p ú s c u l o s de i n c l u s i ó n , i n t r a c e l u l a r e s , en las verrugas. Cultivo. B. bacilliformis p u e d e a i s l a r s e en h e m o c u l t i v o s . L o s m e d i o s de cultivo requieren sangre, atmósfera h ú m e d a y e n r i q u e c i d a en

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C 0 . S e d e s a r r o l l a m e j o r a 2 8 ° C q u e a 3 7 °C. R e q u i e r e u n t i e m p o e l e v a d o de i n c u b a c i ó n . T a m b i é n se p u e d e n cultivar en l í n e a s de c u l tivo celular. Diagnóstico seroinmunológico. Se h a n desarrollado t é c n i c a s de i n m u n o fluorescencia indirecta y E L I S A para la detección de anticuerpos frente a Bartonella. Alteraciones analíticas de interés. A n e m i a de c a r á c t e r h e m o l í t i c o que p u e d e llegar a ser m u y a c e n t u a d a en r e l a c i ó n a la d e s t r u c c i ó n m a s i v a de hematíes infectados por parte del sistema reticuloendotelial. Se observan también hematíes nucleados, cuerpos de Jolly, policromasia y granulaciones basófilas. R e a c c i ó n reticulocitaria más o m e n o s a c e n t u a d a e h i p e r b i l i r r u b i n e m i a i n d i r e c t a en r e l a c i ó n a la h e m o l i s i s . En la verruga peruana pueden aparecer microhematuria o franca h e m o r r a g i a e n orina, esputo, h e c e s , etc., e n r e l a c i ó n c o n proliferacion e s e n las m u c o s a s . 2

FIEBRES H E M O R R Á G I C A S Enfermedades febriles y hemorrágicas, con c o m p r o m i s o multiorgán i c o , que p u e d e n llegar a ser mortales, producidas por distintos virus transmitidos por i n s e c t o s y que t i e n e n de reservorio natural diversos vertebrados ( z o o n o s i s ) . E n t r e los virus c a u s a n t e s se e n c u e n t r a n arenavirus (virus d e l a c o r i o m e n i n g i t i s l i n f o c i t a r i a , v i r u s d e l a fiebre L a s s a , v i r u s M a c h u p o ) , bunyavirus (virus H a n t a a n , v i r u s de la f i e b r e d e l v a l l e d e l Rift, v i r u s de la fiebre h e m o r r á g i c a d e l C o n g o - C r i m e a ) , filovirus (virus de Malburg, virus ébola), flavivirus (virus de la fiebre amarilla, virus Dengue, virus del b o s q u e de Kyasanur, virus de la fiebre h e m o r r á g i c a de O m s k ) , y reovirus (virus de la fiebre del Colorado) y alfavirus (virus del río R o s s ) . E s t á n restringidos geográficamente a las áreas en las que v i v e n sus h o s p e d a d o r e s naturales. Diagnóstico microbiológico. S o n i m p o r t a n t e s los datos e p i d e m i o l ó g i cos y la l o c a l i z a c i ó n geográfica que oriente al agente c a u s a l . Examen microscópico. O b s e r v a c i ó n en m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o o i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa sobre m u e s t r a s de tejido o de ganglio. Cultivo. No se r e c o m i e n d a el a i s l a m i e n t o de los virus r e s p o n s a b l e s , aunque se p o d r í a h a c e r a partir de m u e s t r a s de suero, sangre y orina. No están del todo e s t a b l e c i d o s y se requiere la m a n i p u l a c i ó n de las m u e s tras en n i v e l e s de seguridad de tipo 4. Diagnóstico seroinmunológico. E x i s t e n p r u e b a s s e r o l ó g i c a s p a r a algunos de ellos, pero sólo se realizan en laboratorios especializados. D e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s I g M o IgG en suero m e d i a n t e i n m u n o fluorescencia y/o ELISA. Biología molecular. P C R para detectar g e n o m a s . E s t á n en desarrollo sólo en laboratorios e s p e c i a l i z a d o s . Recomendaciones. P C R y d i a g n ó s t i c o s e r o i n m u n o l ó g i c o m e d i a n t e E L I S A e n laboratorios d e referencia.

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FIEBRE POR M O R D E D U R A DE RATA Véase «Sodoku».

FIEBRE Q E n f e r m e d a d c a u s a d a p o r Coxiella burnetii que p u e d e p r e s e n t a r s e de forma aguda c o n c u a d r o febril a c o m p a ñ a d o de m i a l g i a s y que suele asociarse a un cuadro respiratorio de n e u m o n í a atípica, acompañado con frecuencia de hepatoesplenomegalia. También se puede presentar en forma crónica, siendo la manifestación más frecuente de esta forma la e n d o c a r d i t i s subaguda. Diagnóstico microbiológico Cultivo. S a n g r e y otros tejidos en l í n e a s c e l u l a r e s y h u e v o s e m b r i o n a d o s de pollo. Se deben realizar en un nivel de seguridad tipo 3 por su elevada i n f e c c i o s i d a d . Inoculación al cobaya o ratón. P e r m i t e identificar C. burnetii en el tejido e s p l é n i c o del a n i m a l . Diagnóstico seroinmunológico. Se h a n u t i l i z a d o las t é c n i c a s de m i c r o aglutinación, fijación de complemento, inmunofluorescencia indirecta y E L I S A . La técnica más utilizada es la inmunofluorescencia indirecta, tanto para el diagnóstico de la fiebre Q aguda c o m o c r ó n i c a . En la fiebre Q aguda, el n i v e l de a n t i c u e r p o s frente a las b a c t e r i a s en fase I I ( f o r m a a n t i g é n i c a o b t e n i d a p o r m ú l t i p l e s p a s e s e n c u l t i v o s c e l u l a r e s o h u e v o s e m b r i o n a d o s de p o l l o ) es igual o superior al n i v e l de a n t i c u e r p o s frente a las b a c t e r i a s en fase I (forma a n t i g é n i c a q u e presenta la b a c t e r i a en la naturaleza y en a n i m a l e s de laboratorio). A s í m i s m o , es diagnóstico de fiebre Q aguda un n i v e l de anticuerpos frente a la fase II s u p e r i o r a 1 / 2 5 6 . En la fiebre Q c r ó n i c a , el n i v e l de a n t i c u e r p o s frente a la fase I es s u p e r i o r q u e frente a la fase II. A s í m i s m o , es diagnóstico de fiebre Q c r ó n i c a un nivel de anticuerpos frente a fase I igual o s u p e r i o r a 1 / 8 0 0 u t i l i z a n d o i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a (IFI) (Duke) o igual o superior a 1 / 2 0 0 u t i l i z a n d o la r e a c c i ó n de fijación de c o m p l e m e n t o ( M a n i e y R a o u l t ) . Alteraciones analíticas de interés. Cifras n o r m a l e s de l e u c o c i t o s , o l e u c o p e n i a m o d e r a d a (alrededor de 5 . 0 0 0 ) c o n n e u t r o f i l i a r e l a t i v a y d e s v i a c i ó n m a r c a d a a la i z q u i e r d a en u n a t e r c e r a parte de los c a s o s ; linfopenia y d i s m i n u c i ó n de los eosinófilos. E x c e p c i o n a l m e n t e , m e n o s del 1 0 % d e los c a s o s , l e u c o c i t o s i s ligera. VSG. A c e l e r a c i ó n discreta o m o d e r a d a , g e n e r a l m e n t e no superior a 50 en la p r i m e r a hora. H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a . Orina. L i g e r a p r o t e i n u r i a e n u n a t e r c e r a p a r t e d e l o s c a s o s . E n o c a s i o n e s , desarrollo de glomerulonefritis por i n m u n o c o m p l e j o s c o n m i c r o hematuria y leucocituria. Química hepática. A f e c t a c i ó n m u y frecuente c o n desarrollo de hepatitis granulomatosa.

FIEBRE Q U I N T A N A (fiebre de las t r i n c h e r a s / f i e b r e de W o l h y n i a )

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E n f e r m e d a d c a u s a d a p o r Bartonella quintana q u e se t r a n s m i t e p e r s o n a a p e r s o n a por el piojo h u m a n o .

de

Diagnóstico microhiológico Cultivo. B. quintana p u e d e ser a i s l a d a de h e m o c u l t i v o s . L o s m e d i o s de cultivo requieren sangre, atmósfera h ú m e d a y enriquecida en C 0 . R e q u i e r e un t i e m p o e l e v a d o de i n c u b a c i ó n . B. quintana t a m b i é n p u e d e ser aislada de b a z o , hígado, n o d u l o s linfáticos y p i e l . T a m b i é n se p u e d e cultivar en l í n e a s de c u l t i v o celular. Diagnóstico seroinmunológico. Se h a n desarrollado t é c n i c a s de i n m u n o fluorescencia i n d i r e c t a y E L I S A para la d e t e c c i ó n de anticuerpos frente a Bartonella. Presenta reactividad cruzada c o n B. henselae. Presenta, a s i m i s m o , reactividad cruzada con Coxiella burnetii y Chlamydia spp. La r e a c c i ó n de W e i l - F e l i x (aglutinación de Proteus X I 9 ) es negativa. Biología molecular. M e d i a n t e t é c n i c a s de a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s que d e t e c t a n los genes d e l a s u b u n i d a d 1 6 S del A R N ribos o m a l y del citrato sintasa y posterior s e c u e n c i a c i ó n , h i b r i d a c i ó n c o n sondas o a n á l i s i s del p r o d u c t o m e d i a n t e RFLP. Xenodiagnóstico. D e m o s t r a c i ó n de Bartonella quintana en el piojo que ha picado experimentalmente al paciente (xenodiagnóstico). Alteraciones analíticas de interés. L e u c o c i t o s i s n e u t r o f í l i c a q u e apar e c e p e r i ó d i c a m e n t e j u n t o c o n los a c c e s o s f e b r i l e s , a c o m p a ñ a d a d e m o n o c i t o s i s y d i s m i n u c i ó n o d e s a p a r i c i ó n de los e o s i n ó f i l o s , altern a n d o c o n l in f o c it o s is y ligera eos i nof i lia en los intervalos. 2

FIEBRE R E C U R R E N T E E P I D É M I C A C u a d r o febril c a u s a d o p o r Borrelia recurrentis, B. hispánica y otras e s p e c i e s de Borrelia, c a r a c t e r i z a d o p o r p e r í o d o s de fiebre y b a c t e r i e m i a q u e s e a l t e r n a n c o n p e r í o d o s afebriles. S e p r e s e n t a d e forma e p i d é m i c a t r a n s m i t i d a p o r p i o j o s y en forma e n d é m i c a t r a n s m i t i d a p o r garrapatas. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. Las e x t e n s i o n e s s a n g u í n e a s t e ñ i d a s c o n G i e m s a o W r i g h t p e r m i t e n v i s u a l i z a r Borrelia. La m u e s t r a de sangre se debe obtener durante el p e r í o d o febril. Cultivo. A u n q u e a l g u n a s de las e s p e c i e s de Borrelia q u e c a u s a n fiebre recurrente se pueden cultivar en medios especiales, el cultivo no se utiliza en los laboratorios c l í n i c o s por la baja sensibilidad y lento desarrollo b a c t e r i a n o . Diagnóstico seroinmunológico. A c a u s a de las v a r i a c i o n e s a n t i g é n i c a s las p r u e b a s s e r o l ó g i c a s no s o n ú t i l e s p a r a el d i a g n ó s t i c o de la fiebre recurrente. Alteraciones analíticas de interés. L e u c o p e n i a durante las fases febril e s . En los i n t e r v a l o s a p i r é t i c o s , la cifra l e u c o c i t a r i a v u e l v e a la nor-

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m a l i d a d y en la f ó r m u l a a u m e n t a n los l i n f o c i t o s y m o n o c i t o s . En los c a s o s graves, a n e m i a de carácter h e m o l í t i c o . S i n embargo, es m á s frecuente u n a a n e m i a n o r m o c í t i c a leve; frecuentemente trombocitopenia. VSG. A c e l e r a d a l i g e r a o m o d e r a d a m e n t e . P u e d e o b s e r v a r s e a l t e r a c i ó n de pruebas h e p á t i c a s . Orina. Proteinuria, a v e c e s a c o m p a ñ a d a de cilindruria, y m i c r o h e m a t u r i a en las fases febriles. En el s e d i m e n t o , e x c e p c i o n a l m e n t e p u e d e n observarse espiroquetas. Recomendaciones. En esta e n f e r m e d a d , el d i a g n ó s t i c o c o m p l e m e n t a r i o del laboratorio consiste en la demostración directa o indirecta del agente causal. Las pruebas serológicas no ofrecen confianza. Los d e m á s e x á m e n e s s i r v e n para o b j e t i v a r el c u r s o c l í n i c o , p r o n ó s t i c o y complicaciones.

FIEBRE R E U M Á T I C A C o m p l i c a c i ó n no supurativa de la i n f e c c i ó n p o r Streptococcus pyogenes q u e i n c l u y e r e a c c i o n e s i n f l a m a t o r i a s en el c o r a z ó n , las a r t i c u l a c i o n e s , los vasos s a n g u í n e o s y el tejido s u b c u t á n e o . Diagnóstico microbiológico Diagnóstico seroinmunológico. N i v e l de a n t i e s t r e p t o l i s i n a O ( A S L O ) elevado, a m e n u d o notablemente. Se consideran significativos los valores superiores a 1/200 U / m l . Tiene especial valor un nivel creciente de 2 5 0 U / m l . T a m b i é n están aumentados los niveles de los a n t i c u e r p o s frente a h i a l u r o n i d a s a , e s t r e p t o c i n a s a , d e s o x i r r i b o n u cleasa B n i c o t í n - a d e n i n a dinucleótidos y fibrinolisina del estrept o c o c o del grupo A. Si la A S O es negativa, puede recurrirse a la anti-DNasa (o al test r á p i d o m ú l t i p l e del tipo S t r e p t o z y m e , de W a m p o l e ) . La p r u e b a de W a a l e r - R o s e es n e g a t i v a (valor i n f e r i o r a 1 : 1 6 ) , a d i f e r e n c i a de lo q u e s u c e d e en la artritis r e u m a t o i d e (poliartritis c r ó n i c a p r i m a r i a ) . S ó l o e n los c a s o s c r ó n i c o s p u e d e n e n c o n t r a r s e v a l o res d é b i l m e n t e p o s i t i v o s . Cultivo. Cultivo del frotis faríngeo para aislar e s t r e p t o c o c o s del grupo A e n p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n s o s p e c h o s a . P u e d e ser negativo e n l a fase «reumática». Alteraciones analíticas de interés. A n t e c e d e n t e de i n f e c c i ó n por estrept o c o c o p - h e m o l í t i c o . Valor d e A S L O (antiestreptolisina O ) elevado. Hemograma. D i s c r e t a l e u c o c i t o s i s c o n n e u t r o f i l i a . E o s i n o f i l i a l i g e r a e i n c o n s t a n t e que e v o l u c i o n a con o s c i l a c i o n e s y que a v e c e s sólo se o b s e r v a a l r e p e t i r e n días s u c e s i v o s e l h e m o g r a m a . A n e m i a h i p o c r o ma ligera o m o d e r a d a en los c a s o s m u y prolongados. VSG. M a r c a d a m e n t e a c e l e r a d a : c o n f r e c u e n c i a s u p e r i o r a 70 en la prim e r a hora. S u d e t e r m i n a c i ó n r e p e t i d a p e r m i t e seguir l a e v o l u c i ó n del p r o c e s o y c o n s t i t u y e u n o de los í n d i c e s m á s p r á c t i c o s para el pr onós tico y v a l o r a c i ó n de la eficacia del tratamiento. Proteinograma c o n h i p o a l b u m i n e m i a y a u m e n t o de la a - g l o b u l i n a en los p r i m e r o s días y 2

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de las g a m m a g l o b u l i n a s en el c u r s o ulterior. I n v e r s i ó n frecuente d e l c o c i e n t e a l b ú m i n a / g l o b u l i n a s . A d e m á s , n o t a b l e a u m e n t o del fibrinógeno, que e x p l i c a l a m a r c a d a a c e l e r a c i ó n d e l a V S G . E l p r e d o m i n i o d e las a - g l o b u l i n a s i n d i c a a c t i v i d a d i n i c i a l del p r o c e s o , m i e n t r a s que l a h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a e x c l u s i v a o p r o m i n e n t e es propia de la evol u c i ó n subaguda o c r ó n i c a . La e l e v a c i ó n de la « p r o t e í n a C reactiva» es otra de las c a r a c t e r í s t i c a s de la d i s p r o t e i n e m i a r e u m á t i c a p e r o se trata d e u n hallazgo t o t a l m e n t e i n e s p e c í f i c o . Orina. P u e d e a p a r e c e r ligera p r o t e i n u r i a e i n c l u s o cilindruria. Recomendaciones. C o n f i r m a d o el d i a g n ó s t i c o c o n la A S L O u o t r a p r u e b a serológica, l a o b s e r v a c i ó n seriada d e l a V S G e s e l test m á s sensible y s e n c i l l o para detectar la a c t i v i d a d r e u m á t i c a y la r e s p u e s t a al tratamiento.

FIEBRE T I F O I D E A E n f e r m e d a d s i s t é m i c a febril c a u s a d a por Salmonella typhi. Diagnóstico

microhiológico

Examen microscópico. P e r m i t e detectar b a c i l o s gramnegativos en a b s c e sos y b i l i s , pero no es e s p e c í f i c o . Cultivo: •

•

•

•

Hemocultivo p o s i t i v o p r e c o z m e n t e y en general durante los p r i m e r o s 10 días. Más exactamente: en el 9 3 % de los casos en la primera s e m a n a , en el 7 9 % en la segunda, y la m i t a d de enfermos en la t e r c e ra. El c u l t i v o tarda 24 horas en crecer, g e n e r a l m e n t e 48 horas. Coprocultivo. En la s e g u n d a y s o b r e t o d o en la t e r c e r a s e m a n a , suel e n ser p o s i t i v o s c o n m á s f r e c u e n c i a que el h e m o c u l t i v o . S i r v e espec i a l m e n t e para seguir la e l i m i n a c i ó n de b a c t e r i a s en c o n v a l e c i e n t e s y para la d e t e c c i ó n de portadores. E l míelocultivo ( m é d u l a ó s e a p o r p u n c i ó n e s t e r n a l ) p r o p o r c i o n a m a y o r n ú m e r o de r e s u l t a d o s p o s i t i v o s que el h e m o c u l t i v o , y p u e d e e m p l e a r s e sin dificultad n i peligro c u a n d o aquél n o sea p o s i b l e . Urocultivo. Es positivo a partir de la segunda s e m a n a en el 3 0 % de los casos.

Diagnóstico seroinmunológico. S e r o a g l u t i n a c i ó n ( r e a c c i ó n de GruberWidal) positiva a partir de la segunda semana. T i e n e valor c l í n i c o i n d u d a b l e un v a l o r i g u a l o s u p e r i o r a 1 / 1 0 0 , p e r o i n c l u s o cifras de 1/60 p u e d e n tenerlo en los no v a c u n a d o s . Interesa, sobre todo, el a u m e n t o s u c e s i v o del nivel de aglutinación, que en los v a c u n a d o s c r e c e e s c a s a m e n t e c o n m o t i v o d e u n p r o c e s o febril. S ó l o t i e n e n valor comparativo los exámenes repetidos en el m i s m o laboratorio. En todos los c a s o s c o n v i e n e e x a m i n a r p o r separado el n i v e l de aglutinac i ó n al a n t í g e n o 0 ( s o m á t i c o ) y el a n t í g e n o H. Las aglutininas H p u e den encontrarse i n c l u s o a valores altos durante m e s e s en v a c u n a d o s o antiguos tifoídicos c o n m o t i v o de e n f e r m e d a d e s febriles i n c u r r e n t e s .

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Las aglutininas O t i e n e n , en c a m b i o , un valor d e c i s i v o i n c l u s o a n i v e les bajos. G e n e r a l m e n t e s e a d m i t e c o m o d e m o s t r a t i v a d e l a i n f e c c i ó n u n a a g l u t i n a c i ó n al 1 : 1 0 0 c o n a n t í g e n o 0 y al 1 : 5 0 0 c o n a n t í g e n o H, p e r o n o p u e d e n fijarse cifras seguras, p u e s v a r í a n e n c a d a c a s o . L o s v a l o r e s a 1:40 frente a 0 y al 1 : 1 0 0 frente al H s o n tan d e f i n i t i v o s , en los n o v a c u n a d o s , c o m o u n b e m o c u l t i v o . E n los n i ñ o s faltan a v e c e s las a g l u t i n a c i o n e s frente al antígeno 0. La a g l u t i n a c i ó n al antígeno Vi (positivas a partir de la d i l u c i ó n 1:10) t i e n e un interés casi e x c l u s i v a m e n t e e p i d e m i o l ó g i c o (portadores). A c t u a l m e n t e s e e m p l e a n t é c n i c a s de E L I S A o b i e n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s para detectar antígenos de Salmonella typhí. La f i j a c i ó n de c o m p l e m e n t o t i e n e v a l o r d i a g n ó s t i c o , pero s u e l e u s a r s e p o c a s v e c e s . T i e n e , sobre todo, i n t e r é s e p i d e m i o l ó g i c o , para el r e c o n o c i m i e n t o de portadores. Alteraciones analíticas de interés. Hemograma. Incubación. Cifra leuc o c i t a r i a n o r m a l c o n neutrofilia. Pródromos. Ligera l e u c o c i t o s i s n e u trófila, i n i c i a l fugaz, q u e s u e l e p a s a r i n a d v e r t i d a . Período de estado. L e u c o p e n i a progresiva típica ( 5 . 0 0 0 - 2 . 0 0 0 , o m e n o s ) , cuyo grado c o n s t i t u y e un í n d i c e de gravedad. Fórmula leucocitaria. Neutrófilos d i s m i n u i d o s de forma absoluta c o n m a r c a d a d e s v i a c i ó n a la izquierda (las formas j ó v e n e s , en c a y a d o , l l e g a n a d o b l a r o t r i p l i c a r la p r o p o r c i ó n d e s e g m e n t a d o s ) . E s t e h e c h o c o n s t i t u y e u n o d e l o s datos m á s c a r a c t e r í s t i c o s del h e m o g r a m a en la fiebre tifoidea, hasta el p u n t o de que su i n e x i s t e n c i a en los p r i m e r o s 10 días h a c e m u y d u d o s o el diagn ó s t i c o . Los p o l i n u c l e a r e s m u e s t r a n g r a n u l a c i o n e s t ó x i c a s , a u n q u e n o m u y a b u n d a n t e s . D e s a p a r i c i ó n d e l o s e o s i n ó f i l o s e n las 2 p r i m e r a s semanas. A n e m i a discreta o moderada (normocítica, normocrómica) que va a c e n t u á n d o s e c o n f o r m e a v a n z a la e n f e r m e d a d . VSG discretam e n t e acelerada: 1 5 - 3 0 m m s i n o e x i s t e n c o m p l i c a c i o n e s . E n los prim e r o s días p u e d e ser c o m p l e t a m e n t e n o r m a l y s u e l e a c e l e r a r s e h a c i a el final de la e n f e r m e d a d . Convalecencia. R e t o r n o a cifras l e u c o c i t a r i a s n o r m a l e s . E o s i n o f i l i a . Complicaciones. I n t e n s i f i c a c i ó n de la anemia en el caso de hemorragias digestivas. Rápida leucocitosis, n e u t r o f i l i a y d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a a c u s a d a (p. e j . , p e r i t o n i t i s p o r perforación, parotiditis, flebitis, c o l e c i s t i t i s , e t c . ) . Pronóstico. S o n sign o s de gravedad la i n t e n s i d a d de la l e u c o p e n i a , la p r o l o n g a c i ó n de la aneosinofilia, la presentación de una linfopenia, además de neutrop e n i a , y la falta de l e u c o c i t o s i s franca ante u n a c o m p l i c a c i ó n . Recomendaciones. E n e s t a i n f e c c i ó n , c o m o e n p o c a s , e l s i m p l e h e m o g r a m a r e s u l t a s u m a m e n t e orientador. P a r a e l d i a g n ó s t i c o b a c t e r i o l ó gico directo p u e d e recurrirse al h e m o c u l t i v o en la p r i m e r a s e m a n a y a la s e r o a g l u t i n a c i ó n a partir de la s e g u n d a s e m a n a , pero es r e c o m e n d a b l e p r a c t i c a r s i m u l t á n e a m e n t e a m b a s t é c n i c a s e n t o d o s los c a s o s .

FIEBRES PARATÍFICAS Infección A, B o C.

causada por

Salmonella

entérica

de

los

serotipos paratyphi

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Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. Al ser la sangre y las h e c e s las m u e s t r a s de e l e c ción para su aislamiento, el e x a m e n m i c r o s c ó p i c o no tiene ninguna utilidad. Cultivo. H e m o c u l t i v o p u e d e ser p o s i t i v o en la p r i m e r a s e m a n a en la fiebre entérica, d e c a y e n d o la tasa de p o s i t i v i d a d en el t i e m p o . Coprocultivo. P e r m i t e aislar g e n e r a l m e n t e Salmonella, en los p r i m e r o s días en la gastroenteritis y a partir de la s e g u n d a s e m a n a en la fiebre entérica. A m e n u d o es necesario repetir el cultivo varias veces. A v e c e s se p u e d e aislar Salmonella a partir de portadores s a n o s . Diagnóstico seroinmunológico. H a b i t u a l m e n t e se realizan en el laboratorio c o n j u n t a m e n t e el n i v e l de a g l u t i n i n a s frente a S. typhi, paratyphi A, B y C y Brucella melitensis por lo que un título francamente super i o r en u n o de e l l o s t i e n e un v a l o r d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l y p e r m i t e d i s t i n g u i r l o d e l p a r a e s p e c í f i c o que lo a c o m p a ñ a . D e b i d o a la r e a c t i v i d a d c r u z a d a y a que a v e c e s no a p a r e c e n a g l u t i n i n a s d e m o s t r a b l e s e n a l g u n o s c u a d r o s d e s a l m o n e l o s i s , t i e n e e s c a s o v a l o r para e l diagnóstico en la práctica clínica.

FILARIASIS Parasitismo causado por diferentes especies de nematodos pertenec i e n t e s al orden Filariata. L o s adultos de algunas e s p e c i e s , c o m o Wuchereria hancrofti o Brugia malayi, se l o c a l i z a n en los n o d u l o s y c o n d u c t o s linfáticos, y c a u s a n la filariasis linfática, p u d i e n d o o c a s i o n a r elefantiasis. Otras e s p e c i e s , c o m o Onchocerca volvulus o Loa loa, se d i s p o n e n en el tejido c o n j u n t i v o s u b c u t á n e o . S u s larvas (microfilarias) s o n fundamental e s para e l d i a g n ó s t i c o d e estas p a r a s i t o s i s , así c o m o para l a i d e n t i f i c a c i ó n de l a s e s p e c i e s i m p l i c a d a s , y se l o c a l i z a n en s a n g r e c i r c u l a n t e , a e x c e p c i ó n de las de Onchocerca volvulus, que se e n c u e n t r a n en el tejido s u b c u t á n e o , p r ó x i m a s a l o s a d u l t o s . Las m i c r o f i l a r i a s s a n g u í n e a s p r e s e n t a n u n t i e m p o d e m á x i m a a c t i v i d a d e n sangre p e r i f é r i c a , q u e p u e d e c o r r e s p o n d e r al p e r í o d o de las 10 a las 14 horas ( p e r i o d i c i d a d diurna) o de las 10 a las 02 horas ( p e r i o d i c i d a d n o c t u r n a ) . Diagnóstico microhiológico Examen directo. D e m o s t r a c i ó n e i d e n t i f i c a c i ó n de larvas (microfilarias) en s a n g r e y de a d u l t o s y larvas en n o d u l o s c u t á n e o s [O. volvulus). E x t e n s i ó n d e sangre. C o l o r a c i ó n M a y - G r ü n w a l d - G i e m s a , h e m a t o x i l i n a - e o s i n a o G i e m s a . P r e p a r a c i ó n de gota gruesa. E x a m e n en fresco de sangre según m é t o d o de Knott ( c o n c e n t r a c i ó n por centrifugac i ó n de sangre fresca). B i o p s i a c u t á n e a . O b s e r v a c i ó n en fresco de larvas. O b s e r v a c i ó n de linfa d é r m i c a ( e s c a r i f i c a c i ó n ) . Diagnóstico seroinmunológico. Se h a n e m p l e a d o n u m e r o s a s p r u e b a s s e r o l ó g i c a s c o n f i n a l i d a d d i a g n ó s t i c a y e p i d e m i o l ó g i c a e n l a s fila10

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riasis linfáticas humanas. Presentan un valor limitado, excepto para pacientes no nativos de zonas endémicas, pues proporcionan u n o s v a l o r e s de s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d b a j o s , y r e s u l t a n p o s i t i v a s en m u c h o s i n d i v i d u o s n a t i v o s o r e s i d e n t e s (larga d u r a c i ó n ) , sensibilizados a ciertos antígenos de los mosquitos transmisores. Determinación de anticuerpos específicos mediante ELISA, inmun o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a , f i j a c i ó n de c o m p l e m e n t o y h e m a g l u t i n a ción indirecta. Alteraciones analíticas. E o s i n o f i l i a a c e n t u a d a , a v e c e s h a s t a el 6 0 % o más.

GASTROENTERITIS A G U D A G a s t r o e n t e r i t i s bacteriana Síndrome causado por bacterias o toxinas bacterianas caracterizado por n á u s e a s , v ó m i t o s , diarrea y m o l e s t i a s gastrointestinales. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. La o b s e r v a c i ó n de p r e p a r a c i o n e s d i r e c t a s en fresco d e m a t e r i a l f e c a l p e r m i t e a l p e r s o n a l e x p e r i m e n t a d o e l diagn ó s t i c o del c ó l e r a y la g a s t r o e n t e r i t i s p o r Campylobacter a partir de la morfología bacteriana y la movilidad característica. La tinción de G r a m de e x t e n s i o n e s de m u e s t r a s de h e c e s p e r m i t e la d e t e c c i ó n de d i s b i o t i s m o s ma n i f i e st os . Cultivo. E s e l m é t o d o d e e l e c c i ó n . E l c o p r o c u l t i v o h a b i t u a l p e r m i t e d i a g n o s t i c a r la g a s t r o e n t e r i t i s p o r Salmonella, Shigella, Campylobacter y Yersinia. A n t e la s o s p e c h a de Vibrio, Clostridium difficile, Aeromonas, Plesiomonas, Escherichia coli o patógenos intestinales c o m o agentes e t i o l ó g i c o s d e l c u a d r o g a s t r o e n t e r í t i c o s e debe s o l i c i tar e x p l í c i t a m e n t e para l a i n o c u l a c i ó n d e los m e d i o s d e c u l t i v o n e cesarios. Hemocultivo. En las g a s t r o e n t e r i t i s c a u s a d a s p o r b a c t e r i a s i n v a s i v a s se p u e d e aislar la b a c t e r i a de sangre, sobre todo en s a l m o n e l o s i s . Detección de antígeno en heces de la t o x i n a de C. difficile m e d i a n t e enzim o i n m u n o e n s a y o o i n m u n o c r o m a t o g r a f í a p e r m i t e el d i a g n ó s t i c o de colitis p s e u d o m e m b r a n o s a o de diarrea a s o c i a d a a a n t i b i ó t i c o s . Diagnóstico seroinmunológico. No tiene valor. Biología molecular. Se ha utilizado para el diagnóstico de las gastroenteritis c a u s a d a s p o r c e p a s de E. coli p a t ó g e n a s i n t e s t i n a l e s , sobre todo para E. coli enterohemorrágica. Alteraciones analíticas. En la m a y o r í a de los c a s o s la cifra de l e u c o c i tos es n o r m a l , c o n discreta neutrofilia, o l e u c o c i t o s i s ligera ( 1 0 1 5 . 0 0 0 / ( x l ) . D e p e n d i e n d o d e l a i n t e n s i d a d del c u a d r o c l í n i c o p u e d e hallarse poliglobulia, elevación de la urea y creatinina como manif e s t a c i o n e s de d e s h i d r a t a c i ó n , y a l t e r a c i o n e s h i d r o e l e c t r o l í t i c a s en m a y o r o m e n o r grado.

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GASTROENTERITIS VIRAL

S í n d r o m e gastrointestinal p r o d u c i d o por rotavirus (en n i ñ o s ) , adenovirus, enterovirus, astrovirus y norovirus (que i n c l u y e n el agente Norwalk calicivirus y otros virus p e q u e ñ o s r e d o n d o s llamados Norwalk-MreJ. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. L a m i c r o s c o p í a e l e c t r ó n i c a s e p u e d e e m p l e a r para la o b s e r v a c i ó n de las partículas virales en m u e s t r a s de h e c e s , en c e n t r o s e q u i p a d o s para ello. Es útil en el caso de virus no c u l t i v a b l e s o para los que no e x i s t e otra t é c n i c a diagnóstica. Detección de antígeno. Se p u e d e n d e t e c t a r a n t í g e n o s v i r a l e s en h e c e s m e d i a n t e pruebas e n z i m á t i c a s de inmunocromatografía, EIA o de a g l u t i n a c i ó n d e l á t e x c o m e r c i a l i z a d a s (para a d e n o v i r u s , r o t a v i r u s , astrovirus y n o r o v i r u s ) . Cultivo. El c u l t i v o c e l u l a r es útil sólo para algunos a d e n o v i r u s y enterovirus u t i l i z a n d o c é l u l a s M R C 5 , R D , A 5 4 9 o Vero. Biología molecular. Es posible la d e t e c c i ó n por P C R del A R N o A D N viral a u n q u e sólo en algunos laboratorios e q u i p a d o s para ello. Recomendaciones. P r u e b a s de d e t e c c i ó n de a n t í g e n o en c a s o de b r o t e s e p i d é r m i c o s y para diagnóstico diferencial. El c u l t i v o celular, sólo si se d i s p o n e de ello.

GASTROENTERITIS PARASITARIA Véase «Amebiasis», «Criptosporidiosis», «Giardiasis».

GIARDIASIS P a r a s i t i s m o c a u s a d o por el pr ot ozoo flagelado Giardia lamblia (sinón i m o s G. intestinalis, G. duodenalis), que p r e s e n t a u n a a m p l i a distribuc i ó n geográfica, y que afecta sobre todo a n i ñ o s , c a u s a n d o diarrea aguda o c r ó n i c a de i n t e n s i d a d variable que p u e d e llegar a p r o d u c i r un síndrome de m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l . En el adulto la parasitosis es, generalmente, asintomática. Diagnóstico microbiológico Examen directo. D e m o s t r a c i ó n del p a r á s i t o en las h e c e s m e d i a n t e e x a m e n c o p r o p a r a s i t a r i o ; p u e d e n o b s e r v a r s e los q u i s t e s d e m o r f o l o g í a t í p i c a , en h e c e s formes, o los trofozoitos m u y abundantes y de aspecto m u y característico en heces diarreicas. En h e c e s semiformadas pueden v i s u a l i z a r s e s i m u l t á n e a m e n t e quistes y trofozoitos. Es r e c o m e n dable incluir un método de c o n c e n t r a c i ó n de parásitos fecales (flotación o alguna t é c n i c a b i f á s i c a ) . E x i s t e t a m b i é n la p o s i b i l i d a d de 11

Reactivo combinado, para determinación de Cryptosporidium spp. y Giardia lamblia.

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detectar el parásito en e x t e n s i o n e s de h e c e s m e d i a n t e u n a t é c n i c a de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , que e m p l e a a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s . Diagnóstico seroinmunológico. E x i s t e n d i f e r e n t e s p r u e b a s s e r o l ó g i c a s d i s p o n i b l e s que p e r m i t e n la d e t e r m i n a c i ó n de anticuerpos e s p e c í f i c o s en suero, las p r i n c i p a l e s son: i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a , E L I S A e i n m u n o t r a n s f e r e n c i a , todas ellas c o n u n a b u e n a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i ficidad; sin e m b a r g o su u t i l i d a d p r á c t i c a es i n c i e r t a d e b i d o a la s i m p l i c i d a d y s e n s i b i l i d a d de los m é t o d o s de diagnóstico parasitológico. 11

G O N O R R E A (gonococia, blenorragia) E n f e r m e d a d de t r a n s m i s i ó n s e x u a l que afecta a la m u c o s a genital causada por Neisseria gonorrhoeae. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. La v i s u a l i z a c i ó n de d i p l o c o c o s gramnegativos en el e x u d a d o uretral de varones s i n t o m á t i c o s es diagnóstica de gonorrea. E n l a mujer c o n cervicitis g o n o c ó c i c a l a t i n c i ó n d e Gram t i e n e baja sensibilidad y especificidad, por lo que se requiere el cultivo para su diagn ó s t i c o . En las i n f e c c i o n e s anorrectales y faríngeas la t i n c i ó n de Gram carece de valor ya que en la m i c r o b i o t a intestinal y faríngea existen b a c terias c o m e n s a l e s m o r f o l ó g i c a m e n t e s i m i l a r e s a N. gonorrhoeae. Cultivo. Las m u e s t r a s genitales, r e c t a l e s y faríngeas deben ser i n o c u l a d a s en m e d i o s e n r i q u e c i d o s (p. e j . , agar sangre o agar c h o c o l a t e ) y en m e dios s e l e c t i v o s (p. e j . , agar T h a y e r - M a r t i n , agar N e w Y o r k City o agar M a r t i n - L e w i s ) . L a i n o c u l a c i ó n s e d e b e r e a l i z a r d i r e c t a m e n t e y a que N. gonorrhoeae es m u y s e n s i b l e a las c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s . Si esto n o fuera p o s i b l e , d e b e n e m p l e a r s e m e d i o s d e t r a n s p o r t e a d e c u a d o s , c o m o el m e d i o de Stuart. El h e m o c u l t i v o sólo t i e n e interés en las form a s d i s e m i n a d a s , h o y raras. La d e t e c c i ó n de antígenos g o n o c ó c i c o s en m u e s t r a s de e x u d a d o es de p o c o valor p o r su baja s e n s i b i l i d a d y especificidad. Diagnóstico seroinmunológico. No tiene valor. Biología molecular. Se p u e d e n detectar s e c u e n c i a s g e n é t i c a s e s p e c í f i c a s de N. gonorrhoeae d i r e c t a m e n t e en m u e s t r a s m e d i a n t e t é c n i c a s de amplificación de ácidos nucleicos. Alteraciones analíticas. L e u c o c i t o s i s n e u t r o f í l i c a v a r i a b l e ( d i s c r e t a o m o d e r a d a ) , a v e c e s c o n eosinofilia. La l e u c o c i t o s i s es m a r c a d a si apar e c e n c o m p l i c a c i o n e s (artritis s u p u r a d a , e t c . ) . L a VSG s e e l e v a e n relación con la leucocitosis.

GRIPE E P I D É M I C A ( I N F L U E N Z A ) Infección aguda del tracto respiratorio p r o d u c i d a por algunos subtipos de virus influenza o virus de la gripe, que se p u e d e manifestar de forma endémica, e p i d é m i c a o p a n d é m i c a .

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Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. D e t e c c i ó n de antígeno d i r e c t a m e n t e sobre m u e s tras respiratorias (nasofaríngeas, esputo o lavado b r o n c o a l v e o l a r ) por i n m u n o f l u o r e s c e n c i a d i r e c t a o m e d i a n t e t é c n i c a s e n z i m á t i c a s (EIA) o inmunocromatografía. Cultivo. Cultivo c e l u l a r c o n v e n c i o n a l o cultivos en S h e l l - V i a l , utilizando anticuerpos m o n o c l o n a l e s específicos para los tipos A, B o C. E x i s t e la p o s i b i l i d a d de subtipificar la h e m a g l u t i n i n a y n e u r a m i n i d a s a virales. No se utiliza ya la i n o c u l a c i ó n en embriones de pollo, para diagnóstico. Diagnóstico seroinmunológico. Se p u e d e m e d i r la c a p a c i d a d de i n h i b i c i ó n de la a g l u t i n a c i ó n de h e m a t í e s de p o l l o p o r el virus que t i e n e el suero del p a c i e n t e o el p o d e r p r o t e c t o r d e l suero frente al virus i n o c u l a d o e n hurón. S e utiliza sólo c o n fines e p i d e m i o l ó g i c o s . Biología molecular. D e t e c c i ó n y t i p i f i c a c i ó n d e l A R N v i r a l m e d i a n t e RT-PCR. Alteraciones analíticas. Leucocitosis i n i c i a l de m u y breve d u r a c i ó n y a m e n u d o inadvertida, que da paso a u n a l e u c o p e n i a rápida, alcanzando las cifras m á s bajas h a c i a el sexto día, c o n valores que p u e d e n llegar a 2 . 0 0 0 l e u c o c i t o s . Esta l e u c o p e n i a se a c o m p a ñ a de linfocitosis relativa o a b s o l u t a p u d i e n d o presentar, n o o b s t a n t e , los n e u t r ó f i l o s d e s v i a c i ó n izquierda y granulaciones t ó x i c a s . Los eosinófilos d i s m i n u y e n o desap a r e c e n . L e u c o c i t o s i s s i h a y s o b r e i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a . L a VSG n o muestra n i n g u n a o m u y escasa a c e l e r a c i ó n al principio. Luego a u m e n t a ligeramente pero s i e m p r e en grado m o d e r a d o . Si la s e d i m e n t a c i ó n es superior a los 30 m m , debe sospecharse c o m p l i c a c i ó n bacteriana. Recomendaciones. Se r e c o m i e n d a n las pr uebas rápidas de d e t e c c i ó n de a n t í g e n o , en c a s o s e s p o r á d i c o s y al c o m i e n z o de los brotes e p i d é m i cos, para la t i p i f i c a c i ó n y estudio de las cepas c i r c u l a n t e s c o n r e l a c i ó n a la c e p a utilizada para v a c u n a c i ó n esa t e m p o r a d a .

H E L M I N T I A S I S I N T E S T I N A L E S (ascaris, t e n i a , oxiuros) Parasitosis causadas por diferentes especies de h e l m i n t o s , cuyos adultos se l o c a l i z a n en distintas regiones del i n t e s t i n o . Las m á s frecuentes se deben a nematodos c o m o Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura (lombrices intestinales) o Ancylostoma duodenale y Afecator americanus ( u n c i n a r i a s ) y c e s t o d o s c o m o las t e n i a s del c e r d o y la vaca, r e s p e c t i v a m e n t e [Taenia solium y T. saginata), o Diphyllobothrium latum (tenia del p e s c a d o ) . A l g u n a s de estas p a r a s i t o s i s p u e d e n resultar a s i n t o m á t i c a s o dar lugar a c u a d r o s digestivos i n e s p e c í f i c o s . Cabe m e n cionar la e x i s t e n c i a de localización extraintestinal de las larvas (migraciones v i s c e r a l e s que afectan sobre todo al p u l m ó n ) en el caso de Ascaris y de las uncinarias, así c o m o la presencia de u n a sintomatología m u y característica (prurito anal y perturbaciones nerviosas) en la enterobiasis. Diagnóstico microbiológico ( e x c e p t o p a r a la e n t e r o b i a s i s ) . Examen directo. M e d i a n t e e s t u d i o o e x a m e n c o p r o p a r a s i t a r i o . B a s a d o en la

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o b s e r v a c i ó n de los adultos en las h e c e s , que suele ser m u y patente en el caso de grandes h e l m i n t o s , c o m o los ascaris o las t e n i a s (fragmento de la estróbila de u n o s 8-10 c m ) . En el caso de las p e q u e ñ a s l o m b r i c e s e s n e c e s a r i o u n e x a m e n m a c r o s c ó p i c o m á s d e t a l l a d o d e las h e c e s , y e n o c a s i o n e s u n a c o n f i r m a c i ó n m i c r o s c ó p i c a d e los ejemplares h a l l a dos. R e s u l t a f u n d a m e n t a l e l e s t u d i o m i c r o s c ó p i c o d e l a s h e c e s q u e p e r m i t e o b s e r v a r los h u e v o s (morfología c a r a c t e r í s t i c a ) q u e p o s i b i l i t a n la i d e n t i f i c a c i ó n del p a r á s i t o . En el c a s o c o n c r e t o de T. solium y T. saginata, la m o r f o l o g í a d e l h u e v o es i d é n t i c a y la d i f e r e n c i a c i ó n entre estas dos e s p e c i e s se h a c e p o r estudio de los p r o g l ó t i d o s grávidos (número de r a m i f i c a c i o n e s u t e r i n a s ) . Diagnóstico microhiológico (enterobiasis). La d e t e c c i ó n de los adultos en h e c e s (hallazgo a c c i d e n t a l ) p o s i b i l i t a en o c a s i o n e s e s t a b l e c e r el paras i t i s m o p o r E. vermicularis, a u n q u e el m é t o d o de e l e c c i ó n es el de la « e s p á t u l a a d h e s i v a » o m é t o d o de G r a h a m , que c o n s i s t e en la a p l i c a c i ó n d e u n a s u p e r f i c i e a d h e s i v a (scoch tape) s o b r e l a p i e l e n l o s m á r g e n e s anales. Es c o n v e n i e n t e realizar la t o m a durante 3 días c o n secutivos, preferentemente por la m a ñ a n a , al despertar y siempre antes del aseo matinal. La c i n t a así recogida se envía a laboratorio para o b s e r v a c i ó n al m i c r o s c o p i o , lo q u e p e r m i t e e v i d e n c i a r los h u e v o s de morfología característica. Un resultado negativo no tiene demasiado valor para descartar u n a oxiuriasis; para ello, se admite que deben observarse al m e n o s 4 - 6 resultados negativos en otras tantas muestras.

HEPATITIS V I R A L A G U D A Infección sistémica con afectación hepática predominante que puede s e r p r o d u c i d a p o r h e p a t o v i r u s (virus d e l a h e p a t i t i s A ) , h e p a d n a v i r u s (virus de la hepatitis B ) , virus de la hepatitis C, virus de la h e p a t i t i s delta o los virus de la hepatitis E y F. Otros virus (citomegalovirus, adenovirus, el virus h e r p e s s i m p l e o el virus de E p s t e i n - B a r r ) , t a m b i é n p u e d e n producir h e p a t i t i s , en el c o n t e x t o de un c u a d r o c l í n i c o m á s a m p l i o . Diagnóstico seroinmunológico Hepatitis A. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s I g M o d e m o s t r a c i ó n de s e r o c o n v e r s i ó n de a n t i c u e r p o s IgG. Hepatitis B. E v o l u c i ó n de m a r c a d o r e s (v. fig. 3 3 - 1 ) . Período de incubación: d e t e c c i ó n de H B s A g , H B e A g , A D N del virus B y a c t i v i d a d A D N p o l i m e r a s a . Fase sintomática: a p a r i c i ó n de a n t i - H B c I g M e IgG. L o s p r i m e r o s (IgM) p e r s i s t e n si la e v o l u c i ó n es favorable 3-12 m e s e s y luego d e s a p a r e c e n , m i e n t r a s que los s e g u n d o s (IgG) p e r m a n e c e n t o d a la v i d a c o m o i n d i c a d o r e s de i n f e c c i ó n antigua. Evolución hacia la curación: n e g a t i v i z a c i ó n de H B e A g y A D N de v i r u s B. N e g a t i v i z a c i ó n de HBsAg. Tras r e s o l u c i ó n del cuadro, a p a r i c i ó n de anti-HBs y m a n t e n i m i e n t o de a n t i - H B c (IgG). Vacunación: anti-HBs s i n a n t i - H B c IgG. Hepatitis C. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s en suero. Hepatitis delta. A n t i c u e r p o s antiantígeno delta IgG e IgM.

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Figura 22-1

Hepatitis B. Evolución de marcadores.

Biología molecular. D e t e c c i ó n de A D N de hepatitis B. D e t e c c i ó n de A R N de virus C. La d e t e r m i n a c i ó n de la carga viral m e d i a n t e RT-PCR es m a r c a d o r de p r o g r e s i ó n y / o r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o , en h e p a t i t i s C. Es r e c o m e n d a b l e la g e n o t i p i f i c a c i ó n de virus C antes del tratamiento. Alteraciones analíticas de interés. En la fase p r e i c t é r i c a , la serie b l a n c a p u e d e m o s t r a r l e u c o c i t o s i s ligera c o n neutrofilia y d e s v i a c i ó n a la izq u i e r d a y, en o c a s i o n e s , m o n o c i t o s i s . M á s tarde, en p l e n a fase s i n t o m á t i c a , se desarrolla u n a l e u c o p e n i a c o n linfocitosis relativa y e o s i n o filia. (Algunos autores d e s c r i b e n l e u c o p e n i a , l i n f o p e n i a y n e u t r o p e n i a ya desde la fase p r e i c t é r i c a . ) A v e c e s a p a r e c e n linfocitos e s t i m u l a d o s («virocitos») similares a los de la m o n o n u c l e o s i s infecciosa. Puede e x i s t i r t a m b i é n u n a ligera a n e m i a y t o m b o p e n i a . VSG. N o r m a l en los p r i m e r o s días. Luego p u e d e a c e l e r a r s e l i g e r a m e n t e . Las pruebas funcionales hepáticas m u e s t r a n r e s u l t a d o s p a t o l ó g i c o s : la t r a n s a m i n a s a glutámico-oxalacética ( S G O T ) y la transaminasa glutamicopirúvica ( S G P T ) a u m e n t a n p r e c o z y r á p i d a m e n t e en el suero h a s t a valores part i c u l a r m e n t e altos en función del grado de n e c r o s i s h e p a t o c e l u l a r ; hab i t u a l m e n t e 2 0 - 4 0 v e c e s p o r e n c i m a d e los v a l o r e s n o r m a l e s . L a activ i d a d d e l a f o s f a t a s a a l c a l i n a v a r í a s e g ú n s e trate d e u n a f o r m a d e p r e d o m i n i o c i t ó l i c o (en la q u e esta e n z i m a a p e n a s a u m e n t a ) o si c o r r e s p o n d e a u n a hepatitis de p r e d o m i n i o c o l e s t á s i c o (que p u e d e r e c o n o c e r s e p o r el n o t a b l e a u m e n t o de la fosfatasa y G G T ) . La bilirrubina total se eleva a e x p e n s a s de sus dos f r a c c i o n e s (directa e i n d i r e c t a ) en m a y o r o m e n o r p r o p o r c i ó n d e p e n d i e n d o del c o m p o n e n t e obstructivo. El proteinograma h a b i t u a l m e n t e n o r m a l p u e d e m o s t r a r u n a d i s c r e t a d i s m i n u c i ó n de la a l b ú m i n a , c o n a u m e n t o de la g l o b u l i n a (3, que pronto r e m i t e y da paso a un a u m e n t o de g a m m a g l u b u l i n a s , e s p e c i a l m e n t e en los c a s o s e v o l u c i o n a d o s o c o n t e n d e n c i a a la c r o n i c i d a d . En las form a s graves ( h e p a t i t i s aguda f u l m i n a n t e ) p u e d e o b s e r v a r s e d i s m i n u c i ó n progresiva de a l b ú m i n a y del t i e m p o de p r o t r o m b i n a , lo que i n d i c a d e f i c i e n c i a de s í n t e s i s p o r i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . Orina. A u m e n t o de u r o b i l i n ó g e n o y b i l i r r u b i n u r i a r e s p o n s a b l e de la coluria.

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Recomendaciones Hepatitis A. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s . IgG e IgM. Hepatitis B. D e t e c c i ó n de a n t í g e n o s y a n t i c u e r p o s en s u e r o ( H B s A g y otros m a r c a d o r e s s e r o l ó g i c o s p a r a v e r la e v o l u c i ó n e i n f e c c i o s i d a d ) . E n algunos c a s o s (período v e n t a n a , p a c i e n t e s tratados) p u e d e ser rec o m e n d a b l e r e a l i z a r P C R p a r a d e t e c c i ó n d e A D N viral e n p l a s m a . Hepatitis C. S e r o l o g í a , P C R y g e n o t i p i f i c a c i ó n del virus. Para c o n t r o l a r la e v o l u c i ó n , y r e s p u e s t a al tratamiento R T - P C R del A R N del virus C.

HERPES S I M P L E I n f e c c i ó n p r o d u c i d a p o r el v i r u s h e r p e s s i m p l e q u e a f e c t a a p i e l y m u c o s a s y que puede presentar distintas formas: labial, genital, cutánea, congénita, con lesiones características cada u n a de ellas. Infección f r e c u e n t e y grave en i n m u n o d e p r i m i d o s ( t r a s p l a n t a d o s , o n c o l ó g i c o s , SIDA). Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. C i t o l o g í a y d e t e c c i ó n de a n t í g e n o s v i r a l e s en m u e s t r a de las l e s i o n e s m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa. Cultivo. El c u l t i v o en l í n e a s c e l u l a r e s c o n v e n c i o n a l o en S h e l l - V i a l es un método sensible y específico. Se pueden utilizar células M R C 5 , V e r o o H e p y p o s t e r i o r d e m o s t r a c i ó n de e f e c t o c i t o p á t i c o y t i n c i ó n con anticuerpos monoclonales. Diagnóstico seroinmunológico. Es ú t i l en el herpes p r i m a r i o y para difer e n c i a r de la r e a c t i v a c i ó n . D e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s IgM. Biología molecular. D e t e c c i ó n de A D N v i r a l en l e s i o n e s m e d i a n t e P C R . Ú t i l e n p a c i e n t e s c o n t r a t a m i e n t o a n t i v i r a l y otras i n f e c c i o n e s p o r virus h e r p e s , c o m o e n c e f a l i t i s h e r p é t i c a (en L C R ) o queratitis h e r p é t i c a (en raspado c o r n e a l ) . Alteraciones analíticas. El h e m o g r a m a es p o c o c a r a c t e r í s t i c o , generalmente normal. Recomendaciones. Inmunofluorescencia directa de las lesiones para diagnóstico y tratamiento precoz. Cultivo celular como prueba más s e n s i b l e . Serología. I m p o r t a n t e p a r a c o n o c e r e l e s t a d o d e i n m u n i z a c i ó n en r e c e p t o r e s de t r a s p l a n t e s y otros p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i midos.

HERPES Z Ó S T E R Enfermedad exantemática dolorosa producida por reactivación del virus variedla zoster en la z o n a de p i e l i n e r v a d a p o r la t e r m i n a c i ó n nerv i o s a d o n d e e l virus q u e d ó l a t e n t e tras l a i n f e c c i ó n p r i m a r í a ( v a r i c e l a ) . T a m b i é n p u e d e deberse a virus h e r p e s s i m p l e . Diagnóstico (Véase «Varicela» y «Herpes s i m p l e » . )

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H I D A T I D O S I S (equinococosis hidatídica)

P a r a s i t i s m o c a u s a d o por larvas (hidátides) de cestodos del género Echinococcus, p r i n c i p a l m e n t e de E. granulosus. La l o c a l i z a c i ó n de las larvas en órganos c o m o el hígado, p u l m ó n , bazo, r i ñ o n , m ú s c u l o , etc., así c o m o el carácter c r ó n i c o de la parasitosis, p r o p i c i a n el desarrollo de u n a importante respuesta i n m u n i t a r i a de tipo h u m o r a l . Estos anticuerpos van d i r i g i d o s frente a a n t í g e n o s p a r a s i t a r i o s , t a n t o d e t i p o s o m á t i c o c o m o m e t a b ó l i c o (al m e n o s 21 tipos diferentes), que se p r o d u c e n y c o n c e n t r a n en el quiste h i d a t í d i c o , desde d o n d e difunden a los tejidos c i r c u n d a n t e s p r o v o c a n d o la e s t i m u l a c i ó n antigénica. La d e t e c c i ó n y c a r a c t e r i z a c i ó n de esta r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a h u m o r a l es la b a s e del diagnóstico de laboratorio de la h i d a t i d o s i s h u m a n a . Diagnóstico microhiológico Examen directo. La o b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó p i c a directa de a r e n i l l a hidatíd i c a y otros e l e m e n t o s h i d a t í d i c o s c o m o r e s t o s de m e m b r a n a s , prot o e s c ó l i c e s , ganchos, etc., tiene carácter e x c e p c i o n a l pues estas m u e s t r a s se o b t i e n e n a partir de u n a v ó m i c a h i d a t í d i c a o d e l c o n t e n i d o de quistes h i d a t í d i c o s . No obstante, en el c a s o p o c o p r o b a b l e de d i s p o n e r d e e s t e t i p o d e m u e s t r a s , l a c o n f i r m a c i ó n del d i a g n ó s t i c o resulta s e n c i l l a . Diagnóstico seroinmunológico. C o m o se i n d i c ó a n t e r i o r m e n t e , p o r determ i n a c i ó n d e a n t i c u e r p o s frente a a n t í g e n o s e s p e c í f i c o s , m e d i a n t e diferentes pruebas serológicas: E L I S A , hemaglutinación indirecta, a g l u t i n a c i ó n de l á t e x , i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s (arco « 5 » de C a p r o n et al), c o n t r a i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s ( e l e c t r o s i n é r e s i s ) . Intradermorreacción ( C a s o n i ) . Alteraciones analíticas. Hemograma. E o s i n o f i l i a m o d e r a d a f r e c u e n t e mente. Cuando se infecta el quiste, la eosinofilia suele desaparecer si la leucocitosis es pronunciada. Al vaciarse espontáneamente el q u i s t e ( v ó m i c a , e t c . ) , p u e d e a u m e n t a r la e o s i n o f i l i a . VSG. N o r m a l si el quiste está cerrado y no infectado. En los casos de l o c a l i z a c i ó n h e p á t i c a p u e d e o b s e r v a r s e c o l o s t a s i s d i s o c i a d a ( a u m e n t o de la fosfatasa a l c a l i n a y GGT sin a u m e n t o de la bilirrubina) indicativa de lesión ocupacional intrahepática. 12

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HISTOPLASMOSIS M i c o s i s p r o f u n d a c a u s a d a p o r h o n g o s d i m ó r f i c o s del g é n e r o Histoplasma. L a s e s p e c i e s i m p l i c a d a s s o n Histoplasma capsulatum ( h i s t o p l a s m o s i s c l á s i c a o a m e r i c a n a ) e Histoplasma duboisii ( h i s t o p l a s m o s i s a f r i c a n a ) . A m b o s e s t á n c o n s i d e r a d o s p a t ó g e n o s r e a l e s (no « o p o r t u n i s t a s » ) , p u e s p u e d e n c a u s a r e n f e r m e d a d grave n o s ó l o e n p a c i e n t e s i n m u 12

Poco empleada en la actualidad. " De interés histórico.

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nodeprimidos, sino también en sujetos sanos (inmunocompetentes). La histoplasmosis americana puede cursar con una primoinfección asintomática (aproximadamente, 9 5 % ) , que se revela exclusivamente c o n una prueba de intradermorreacción a la histoplasmina positiva. L a s f o r m a s agudas c u r s a n c o n un c u a d r o s i m i l a r a u n a gripe, o p r e s e n tan c a l c i f i c a c i o n e s p u l m o n a r e s , q u e r e c u e r d a n u n a t u b e r c u l o s i s ( T B C ) . En d e t e r m i n a d o s c a s o s e s t a s formas e v o l u c i o n a n a la forma c r ó n i c a , en la q u e a p a r e c e tos y e x p e c t o r a c i ó n , en otros se p r o d u c e u n a d i s e m i n a ción, que cursa frecuentemente c o n lesiones ulcerosas y granulomatosas en m u c o s a s (boca, lengua, tabique nasal, laringe, etc.) y t a m b i é n lesiones cutáneas. Diagnóstico microbiológico Examen directo. A p l i c a b l e a m ú l t i p l e s muestras. P u e d e n realizarse difer e n t e s t i n c i o n e s ( G i e m s a , Grocott, e t c . ) . S e o b s e r v a n formas d e levadura típicas, p e q u e ñ a s , intracelulares, c o n un halo alrededor, que s i m u l a n u n a p e q u e ñ a c á p s u l a (capsulatum). Cultivo. En m e d i o s a d e c u a d o s y s i e m p r e c o n i n c u b a c i ó n a 25 y 37 °C (hongo d i m ó r f i c o ) . P u e d e aislarse a partir de m u e s t r a s c l í n i c a s m u y d i f e r e n t e s c o m o m é d u l a ó s e a , s a n g r e , L C R , b i o p s i a del t e j i d o a f e c tado, etc. Alteraciones analíticas. Hemograma. Se c a r a c t e r i z a p o r la a p a r i c i ó n de a n e m i a y l e u c o p e n i a . En l o s m o n o c i t o s p u e d e n r e c o n o c e r s e , a v e c e s , h i s t o p l a s m a s fagocitados. 14

I N F E C C I Ó N U R I N A R I A (ITU) P r e s e n c i a y m u l t i p l i c a c i ó n de b a c t e r i a s en el t r act o u r i n a r i o c o n invasión de tejidos adyacentes, que se manifiesta por la existencia de bacteriuria (bacterias en la orina). Se clasifica, según su localización a n a t ó m i c a , en alta (pielonefritis) o baja (cistitis, uretritis o prostatitis). •

• •

Bacteriuria significativa: p r e s e n c i a de un n ú m e r o de b a c t e r i a s que i n d i c a n i n f e c c i ó n urinaria en orina c o r r e c t a m e n t e o b t e n i d a y no cont a m i n a d a . Es un t é r m i n o m i c r o b i o l ó g i c o y que se d e t e r m i n a m e d i a n t e urocultivo. Este n ú m e r o d e p e n d e r á de la edad, sexo y c o n d i c i o n e s del p a c i e n t e y de la t é c n i c a de r e c o g i d a u t i l i z a d a así c o m o del m i c r o o r g a n i s m o aislado. Bacteriuria asintomática: p r e s e n c i a de 1 0 0 . 0 0 0 o m á s b a c t e r i a s p o r m i l i l i t r o de orina en a u s e n c i a de signos de i n f e c c i ó n . Síndrome uretral agudo: cuadro que cursa c o n s í n t o m a s de I T U y piuría y c o n un r e c u e n t o b a c t e r i a n o bajo ( 1 0 0 - 1 0 . 0 0 0 b a c t e r i a s / m l ) .

Como otras especies dimórficas, la fase miceliar (MP) se desarrolla a 25 °C en medios «pobres» como el agar glucosado de Sabouraud, y la fase levadura [YP] en medios «ricos» como la Brain Heart Infussion a 37 °C Deben extremarse las p r e c a u c i o n e s al manejar la fase miceliar, altamente contaminante por inhalación.

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Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. Es de m u y p o c o valor. La p r e s e n c i a de m á s de una bacteria por campo en una preparación de 10 pi de orina en 1 c m t e ñ i d a m e d i a n t e e l m é t o d o d e Gram, s i n c é l u l a s e p i t e l i a l e s , e s i n d i c a t i v a d e b a c t e r i u r i a s i g n i f i c a t i v a . S í e s d e gran v a l o r e l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o cuantitativo, que p e r m i t e detectar p i u r í a (indicativo de i n f l a m a c i ó n ) y c é l u l a s e p i t e l i a l e s d e s c a m a t i v a s ( i n d i c a t i v o de c o n t a minación). Cultivo. Es el m é t o d o de e l e c c i ó n . Se debe realizar cul t ivo cuantitativo de la orina (urocultivo). El r e s u l t a d o se e x p r e s a en u n i d a d e s formadoras de c o l o n i a s p o r m i l i l i t r o ( U F C / m l ) . En general, se c o n s i d e r a b a c t e r i u ria significativa cuando los recuentos son iguales o superiores a 1 0 0 . 0 0 0 U F C / m l ( n ú m e r o d e Kass) e n m u e s t r a o b t e n i d a d e l a p o r c i ó n m e d i a d e l a m i c c i ó n . E s t e criterio h a s i d o m o d i f i c a d o s e g ú n e l s e x o , edad y c o n d i c i o n e s del p a c i e n t e , el m é t o d o de o b t e n c i ó n de la m u e s tra y el tipo de m i c r o o r g a n i s m o aislado. A s í , se c o n s i d e r a b a c t e r i u r i a significativa e n m u j e r e s e n o r i n a o b t e n i d a d e l a p o r c i ó n m e d i a d e l a m i c c i ó n : r e c u e n t o s superiores a 1 0 0 . 0 0 0 U F C / m l de b a c i l o s gramnegativos de desarrollo rápido o r e c u e n t o s entre 1 0 . 0 0 0 y 1 0 0 . 0 0 0 U F C / m l de grampositivos, levaduras y b a c t e r i a s de c r e c i m i e n t o l e n t o . En m u jeres a s i n t o m á t i c a s , m á s de u n a m u e s t r a de orina c o n r e c u e n t o s superiores a 1 0 0 . 0 0 0 U F C / m l i n d i c a b a c t e r i u r i a a s i n t o m á t i c a . E n v a r o n e s , recuentos superiores a 1.000 U F C / m l son indicativos de bacteriuria significativa. R e c u e n t o s inferiores d e b e n considerarse bacteriuria significativa en los siguientes casos: lactantes, n i ñ o s y algunos p a c i e n t e s (cateterizados, en tratamiento con agentes antimicrobianos, los que i n g i e r e n gran c a n t i d a d d e l í q u i d o , los s i n t o m á t i c o s , c o n o b s t r u c c i ó n urinaria y p a c i e n t e s c o n pielonefritis adquirida p o r d i s e m i n a c i ó n h e matógena). E n orina obtenida p o r cateterización s e c o n s i d e r a b a c t e r i u ria significativa r e c u e n t o s superiores a 1 0 0 U F C / m l . Cualquier r e c u e n to se considera significativo cuando la orina se obtiene mediante p u n c i ó n s u p r a p ú b i c a . Piuría estéril es la p r e s e n c i a de l e u c o c i t o s en o r i n a s i n d e s a r r o l l o de m i c r o o r g a n i s m o s en el u r o c u l t i v o . P u e d e deb e r s e a c a u s a s i n f e c c i o s a s y no i n f e c c i o s a s . E n t r e las c a u s a s i n f e c c i o sas s e refieren m i c r o o r g a n i s m o s q u e n o p u e d e n ser d e t e c t a d o s e n e l u r o c u l t i v o de rutina [Mycobacterium, Leptospira, Chlamydia, b a c t e rias anaerobias, h o n g o s , etc.). Cuando se s o s p e c h a alguno de estos agentes etiológicos se debe c o m u n i c a r al S e r v i c i o de Microbiología para análisis c o n m e d i o s de c u l t i v o o t é c n i c a s a d e c u a d a s . 2

Hemocultivo. I n d i c a d o en caso de pielonefritis. Alteraciones analíticas de interés Hemograma. E n l o s c a s o s n o c o m p l i c a d o s ( c i s t i t i s ) s u e l e o b s e r v a r s e h e m o g r a m a n o r m a l , neutrofilia o ligera l e u c o c i t o s i s . En l o s c a s o s c o n a f e c t a c i ó n de vías urinarias altas (pielonefritis) se e v i d e n c i a l e u c o c i tosis manifiesta c o n d e s v i a c i ó n izquierda. Orina. L e u c o c i t u r i a en t o d o s los c a s o s m á s o m e n o s i n t e n s a en f u n c i ó n del grado d e i n f e c c i ó n . P u e d e o b s e r v a r s e e n los c a s o s m á s graves l a p r e s e n c i a d e p i u r í a ( e x c e p t u a n d o l a m u j e r e m b a r a z a d a ) . L a falta d e

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e v i d e n c i a de b a c t e r i u r i a en el s e d i m e n t o ante u n a c l í n i c a que sugiere infección urinaria no excluye el diagnóstico; sin embargo, es m u c h o m á s i n d i c a t i v a l a p r e s e n c i a d e l e u c o c i t u r i a . E n las mujeres c o n i n f e c c i ó n u r i n a r i a de vías bajas es r e l a t i v a m e n t e frecuente la c o e x i s t e n c i a de m i c r o h e m a t u r i a e i n c l u s o de hematuria m a c r o s c ó p i c a (cistitis hemorrágica) que cede rápidamente con el tratamiento antibiótico adecuado.

INFLUENZA Véase «Gripe».

L E G I O N E L O S I S ( e n f e r m e d a d de los legionarios) E n f e r m e d a d n e u m ó n i c a c a u s a d a p o r Legionella pneumophila raras o c a s i o n e s , por otras e s p e c i e s de Legionella.

y

en

Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. Legionella se t i ñ e m a l m e d i a n t e la t i n c i ó n de G r a m y h a y que utilizar otras t i n c i o n e s c o m o la de plata de Dieterle o la t i n c i ó n de G i m é n e z para su v i s u a l i z a c i ó n y diferenciación en muestras respiratorias, aunque su valor es escaso en muestras m u y c o n t a m i n a d a s . La t é c n i c a m á s ut i lizada para la d e t e c c i ó n de Legionella en m u e s t r a s respiratorias es la i n m u n o f l u o r e s c e n c i a d i r e c t a utilizando anticuerpos monoclonales marcados con fluoresceína. Detección de antígeno en orina. Se h a n desarrollado pruebas c o m e r c i a l e s (EIA, inmunocromatografía) que p e r m i t e n la d e t e c c i ó n de antígeno de Legionella pneumophila serogrupo 1 en orina d o n d e se e x c r e t a en la fase aguda de la enfermedad. Si la n e u m o n í a es c a u s a d a p o r otro serog r u p o o e s p e c i e de Legionella el a n t í g e n o no p u e d e d e t e c t a r s e . No o b s t a n t e , el s e r o g r u p o 1 de L. pneumophila es el r e s p o n s a b l e de la m a y o r parte de los c a s o s de l e g i o n e l o s i s . Cultivo. Legionella no c r e c e en m e d i o s o r d i n a r i o s y r e q u i e r e m e d i o s e s p e c i a l e s c o m o e l m e d i o B C Y E (agar t a m p o n a d o p H 6,9 c o n c a r b ó n a c t i v o y e x t r a c t o de l e v a d u r a ) . En e s t e m e d i o Legionella da l u g a r a c o l o n i a s v i s i b l e s d e s p u é s de 3 o 5 días de i n c u b a c i ó n . E s t e m e d i o se puede hacer selectivo mediante la adición de antibióticos. Biología molecular. P o r el m o m e n t o , no h a y pr uebas c o m e r c i a l e s fiables para la d e t e c c i ó n de s e c u e n c i a s genéticas de Legionella en muestras clín i c a s , tal y c o m o e x i s t e n para su d e t e r m i n a c i ó n en muestras de agua. Diagnóstico seroinmunológico. La p r u e b a s e r o l ó g i c a m á s u t i l i z a d a para la d e t e c c i ó n en suero de a n t i c u e r p o s frente a la Legionella es la i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a . V a l o r e s m a y o r e s o i g u a l e s a 1/128 t i e n e n v a l o r d i a g n ó s t i c o . El p r o b l e m a es que este valor p u e d e a p a r e c e r a las 2 o 3 s e m a n a s del c o m i e n z o de la e n f e r m e d a d p o r lo q u e t i e n e v a l o r r e t r o s p e c t i v o . T a m b i é n se c o n s i d e r a d i a g n ó s t i c o un a u m e n t o de 4 o

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m á s v e c e s e l n i v e l d e a n t i c u e r p o s e n dos m u e s t r a s e n s u e r o o b t e n i das c o n 2 o 3 s e m a n a s de s e p a r a c i ó n . Alteraciones analíticas VSG. A c e l e r a d a n o t a b l e m e n t e ya desde el p r i n c i p i o . Hemograma. En g e n e r a l l e u c o c i t o s i s entre 1 0 . 0 0 0 y 1 5 . 0 0 0 / | x l c o n desv i a c i ó n izquierda. Química hemática. H i p o n a t r e m i a f r e c u e n t e . U r e a y c r e a t i n i n a , a v e c e s altas, d e p e n d i e n d o del grado de a f e c t a c i ó n r e n a l . Pruebas hepáticas alteradas, c o n e l e v a c i ó n discreta de t r a n s a m i n a s a s y fosfatasa a l c a l i n a y bilirrubina. E l e v a c i ó n de L D H y CPK. H i p o a l b u m i n e m i a . Orina. M i c r o h e m a t u r i a c o n p r o t e i n u r i a y c i l i n d r u r i a en un t e r c i o de los casos. E n o c a s i o n e s , m i o g l o b i n u r i a m a s i v a que p u e d e originar insuficiencia renal.

LEISHMANIASIS P a r a s i t o s i s (histoparasitosis) c a u s a d a s por p r o t o z o o s t r i p a n o s ó m i d o s del g é n e r o Leishmania y t r a n s m i t i d a s p o r d í p t e r o s de los g é n e r o s Phlebotomus y Lutzomya. Se c a r a c t e r i z a n p o r p r o d u c i r l e s i o n e s c u t á n e a s y v i s c e r a l e s c o n u n a a m p l i a d i s t r i b u c i ó n geográfica. Las l e i s h m a n i a s presentan dos fases c o n morfología m u y diferente: los promastigotes presentes en la s a l i v a del flebótomo, y los amastigotes, en el h o m b r e y q u e son parásitos intracelulares (células r e t i c u l o e n d o t e l i a l e s ) . C o m o estos parásitos p u e d e n localizarse en n u m e r o s o s a n i m a l e s silvestres y d o m é s t i c o s , las l e i s h m a n i a s i s t i e n e n c a r á c t e r d e z o o n o s i s . E n r e l a c i ó n c o n las e s p e c i e s i m p l i c a d a s , así c o m o c o n la c a p a c i d a d de infectar tejidos profundos o de m u l t i p l i c a r s e ú n i c a m e n t e en los tejidos s u p e r f i c i a l e s (más fríos), se distinguen tres tipos p r i n c i p a l e s de l e i s h m a n i a s i s : 1) l e i s h m a n i a s i s v i s c e r a l o kala-azar (LV); 2) l e i s h m a n i a s i s c u t á n e a (LC), y 3) l e i s h m a n i a s i s cutaneo m u c o s a (LCM). •

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L e i s h m a n i a s i s v i s c e r a l (kala-azar, fiebre d u m - d u m ) . P r o d u c i d a p o r Leishmania donovani y e s p e c i e s del c o m p l e j o L. donovani (L. infantum y L. chagasi), se c a r a c t e r i z a p o r p r o d u c i r u n a a f e c t a c i ó n i m p o r tante del h í g a d o y b a z o , c o n un m a r c a d o a u m e n t o de estos órganos, pérdida de peso y e m a c i a c i ó n . Es u n a enfermedad grave que, en a u s e n c i a d e tratamiento, e v o l u c i o n a h a c i a u n cuadro fulminante mortal e n p o c a s s e m a n a s , o h a c i a u n a e n f e r m e d a d c r ó n i c a c o n deterioro progresivo, m o r t a l en 1-2 años. L e i s h m a n i a s i s c u t á n e a ( l e i s h m a n i a s i s c u t á n e a del Viejo M u n d o ) . Prod u c i d a p o r Leishmania tropica y e s p e c i e s del c o m p l e j o L. tropica [L. major y L. aethiopica), d i s t r i b u i d a en a m p l i a s r e g i o n e s de A s i a , África y E u r o p a ( c u e n c a M e d i t e r r á n e a ) . E s t e tipo de l e i s h m a n i a s i s se caracteriza p o r l a p r e s e n c i a d e u n a l e s i ó n ú n i c a e n l a z o n a d e p i c a d u ra del m o s q u i t o (botón de O r i e n t e ) , de e v o l u c i ó n c r ó n i c a , que a u m e n ta lentamente de tamaño y se ulcera. Esta úlcera puede p e r m a n e c e r dura c o n costras (forma s e c a ) o b i e n e x u d a r un m a t e r i a l seroso l í q u i d o

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(forma h ú m e d a ) . En ambos casos y en a u s e n c i a de tratamiento, la l e s i ó n se resuelve espontáneamente en un período de aproximadamente un año, a u n q u e en algunos casos p u e d e quedar u n a cicatriz importante. L e i s h m a n i a s i s c u t a n e o m u c o s a ( l e i s h m a n i a s i s c u t á n e a del Nuevo M u n d o , o leishmaniasis tegumentaria americana). Producida por Leishmania braziliensis (L. guayanensis, L. panamensis, L. peruviana, L. lainsonai y L. mexicana) y e s p e c i e s del c o m p l e j o (L. amazonensis, L. pifanoi y L. venezuelense). Las l e s i o n e s c a r a c t e r í s t i c a s c o m i e n z a n de un m o d o similar, a u n q u e son m ú l t i p l e s , a las de la l e i s h m a n i a s i s cutánea, pero p r o d u c e n u n a i n t e n s a d e s t r u c c i ó n de las m u c o s a s y cartílagos de las zonas afectadas e i m p o r t a n t e s l e s i o n e s deformantes.

Diagnóstico microbiológico Examen directo. El diagnóstico definitivo de las l e i s h m a n i a s i s requiere la d e m o s t r a c i ó n del parásito e n las m u e s t r a s estudiadas, y a s e a m e d i a n te o b s e r v a c i ó n de las formas a m a s t i g o t e en e x t e n s i o n e s , o de las form a s promastigote obtenidas en c u l t i v o en el laboratorio. La n a t u r a l e z a de las m u e s t r a s e s t u d i a d a s difiere s e g ú n se trate de la l e i s h m a n i a s i s v i s c e r a l o de las l e i s h m a n i a s i s t e g u m e n t a r i a s . En el p r i m e r c a s o , las m á s u t i l i z a d a s son l a m é d u l a ósea, o b t e n i d a p o r p u n c i ó n esternal, e l aspirado ganglionar o b t e n i d o p o r p u n c i ó n c u a n d o a p a r e c e n adenopat í a s y la c a p a l e u c o c i t a r i a o buffy coat p r e p a r a d a a p a r t i r de s a n g r e r e c o g i d a p r e f e r e n t e m e n t e p o r l a n o c h e . L a p u l p a e s p l é n i c a h a sido durante décadas la m u e s t r a m á s u t i l i z a d a y p r o p o r c i o n a b u e n o s resultados, pero l a p u n c i ó n d e u n b a z o l e i s h m á n i c o p r e s e n t a ciertos riesgos, por lo que se ha sustituido, en la m a y o r í a de los c a s o s , por la p u n c i ó n esternal. El p r o c e s a m i e n t o de las m u e s t r a s citadas i n c l u y e la realizac i ó n de e x t e n s i o n e s y c o l o r a c i ó n p o s t e r i o r ( M a y - G r ü n w a l d - G i e m s a ) , así c o m o la i n o c u l a c i ó n a diferentes m e d i o s de c u l t i v o . Ciertos m e d i o s d e los e m p l e a d o s e n c u l t i v o s c e l u l a r e s , c o m o a l g ú n m e d i o e s e n c i a l m í n i m o ( M E M ) , el R P M I , o el m e d i o de S c h n e i d e r (Drosophila), todos e l l o s b i e n s u p l e m e n t a d o s c o n s u e r o fetal d e t e r n e r a ( 3 0 % ) , r e s u l t a n m u y a d e c u a d o s para el a i s l a m i e n t o y desarrollo de las l e i s h m a n i a s y suponen una buena alternativa al clásico medio de Novy-Mc Neal y N i c o l l e (NNN). E s t o s c u l t i v o s d e b e n i n c u b a r s e a u n a t e m p e r a t u r a de 2 3 - 2 5 °C y se m a n t i e n e n un m í n i m o de 4 s e m a n a s . Las m u e s t r a s empleadas para el d i a g n ó s t i c o de las l e i s h m a n i a s i s tegumentarias corresp o n d e n , f u n d a m e n t a l m e n t e , a raspados, aspirados o b i o p s i a s de las les i o n e s , que deben t o m a r s e del b o r d e de las m i s m a s , evitando las zonas u l c e r a d a s o sobreinfectadas. En o c a s i o n e s es m u y útil raspar el b o r d e d e l a l e s i ó n h a s t a o b t e n e r u n a s e r o s i d a d h e m á t i c a . C u a n d o e x i s t e n lesiones múltiples, se toma la muestra de la más reciente. También es m u y c o n v e n i e n t e , e n t o d o s los c a s o s , r e a l i z a r varias e x t e n s i o n e s directas o i m p r o n t a s , realizar u n a l i m p i e z a p r e v i a c o n a l c o h o l de 7 0 % y e l i m i n a r los restos n e c r ó t i c o s si los h u b i e r a . Estas m u e s t r a s se p r o c e san de m o d o s i m i l a r a las de las LV, es decir, r e a l i z a n d o e x t e n s i o n e s o frotis para su o b s e r v a c i ó n posterior, así c o m o c u l t i v o s . El r e n d i m i e n t o o la s e n s i b i l i d a d de los cultivos de m u e s t r a s c u t á n e a s y m u c o s a s es, en

g e n e r a l , m e n o r q u e en l o s c a s o s de LV, p u e s la f r e c u e n t e c o n t a m i n a c i ó n (bacteriana y m i c ó t i c a ) de las m i s m a s i n c i d e n e g a t i v a m e n t e en el a i s l a m i e n t o de los parásitos. Detección de antígeno. E x i s t e la p o s i b i l i d a d de detectar antígeno en orina mediante inmunotransferencia en la leishmaniasis visceral. Diagnóstico seroinmunológico. La d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s c o m o m é t o d o diagnóstico de las l e i s h m a n i a s i s ú n i c a m e n t e p u e d e aplicarse a los casos de LV, p u e s la p r o d u c c i ó n de a n t i c u e r p o s en la leishmaniasis cutánea y en la leishmaniasis c u t a n e o m u c o s a es m u y e s c a s a o nula. A lo largo de la historia, se h a n desarrollado m u c h a s pruebas para diagnóstico s e r o i n m u n o l ó g i c o , que en general no son d e m a s i a d o válidas, pues aunque proporcionan u n a alta sensibilidad (> 9 0 % ] , presentan u n a importante inespecificidad, dando lugar a r e a c c i o n e s falsas positivas en pacientes c o n otras enfermedades infecciosas, en pacientes de LV tratados (meses después del tratamiento), así c o m o en pacientes asintom á t i c o s . La p r u e b a m á s u t i l i z a d a durante el siglo xx fue la fijación de c o m p l e m e n t o , en distintas variantes que e m p l e a b a n diferentes preparac i o n e s antigénicas obtenidas a partir de cultivos de Leishmania (formas promastigote), de extracto de órganos de animales infectados p o r L . donovani, y de micobacterias (dada su relación antigénica c o n L. donovani). En la actualidad, las pruebas en uso incluyen: i n m u n o f l u o r e s c e n c i a indirecta, contrainmunoelectroforesis, prueba de E L I S A (la que mejores resultados proporciona en cuanto a especificidad) y dipstick c o n antígeno r e c o m b i n a n t e ( K 3 9 ) , que detecta anticuerpos totales.

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Biología molecular. M e d i a n t e sondas de A D N y P C R ( l e i s h m a n i a s i s visceral). Alteraciones analíticas. Hemograma. A n e m i a g e n e r a l m e n t e i n t e n s a . L e u c o p e n i a a c e n t u a d a p o r n e u t r o p e n i a , q u e p u e d e l l e g a r a cifras «agranulocitósicas» de menos de 1.000 leucocitos. Los neutrófilos que q u e d a n m u e s t r a n d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a y g r a n u l a c i o n e s tóxic a s . En la fórmula, a d e m á s , l i n f o c i t o s i s r e l a t i v a y m o n o c i t o s i s . Tamb i é n se d e s a r r o l l a t r o m b o c i t o p e n i a p r o g r e s i v a que p u e d e dar lugar a f e n ó m e n o s h e m o r r á g i c o s (gingivorragia, p ú r p u r a , etc.) y q u e p u e d e estar e n f a v o r e c i d a p o r h i p e r e s p l e n i s m o (el b a z o a l c a n z a t a m a ñ o s e n o r m e s p u d i e n d o llegar hasta la fosa i l í a c a izquierda). VSG alta, acelerándose progresivamente, mientras no se c o m i e n c e el tratamiento e s p e c í f i c o , hasta cifras de 1 0 0 en la p r i m e r a hora. El proteinograma se caracteriza por hipergammaglobulinemia de predominio oligoclonal (con b a n d a e s t r e c h a ) lo que u n i d o a la gran e l e v a c i ó n de la V S G , anem i a i n t e n s a , etc., p u e d e llevar a c o n f u s i ó n a n a l í t i c a c o n un m i e l o m a . Se observa d i s m i n u c i ó n m á s o m e n o s a c e n t u a d a de la a l b ú m i n a .

LEPRA ( e n f e r m e d a d de Hansen) E n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a c r ó n i c a c a u s a d a p o r Mycobacterium leprae que se p r e s e n t a en dos formas, l e p r a l e p r o m a t o s a y lepra tubercul o i d e a u n q u e t a m b i é n e x i s t e n formas i n t e r m e d i a s .

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Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. V i s u a l i z a c i ó n de b a c i l o s á c i d o - a l c o h o l resistentes en frotis de r a s p a d o s n a s a l e s y b i o p s i a s de l e s i o n e s c u t á n e a s t e ñ i d a s c o n la t é c n i c a de Z i e h l - N e e l s e n u otra t i n c i ó n á c i d o - r e s i s t e n t e . P o r la s e n s i b i l i d a d sólo es ú t i l en el c a s o de la lepra l e p r o m a t o s a ya que en l a lepra t u b e r c u l o i d e h a y u n bajo n ú m e r o d e b a c i l o s . Cultivo. No se p u e d e cultivar en m e d i o s b a c t e r i o l ó g i c o s o l í n e a s de c u l tivo celular. Serología. No t i e n e valor. Prueba cutánea. La p r u e b a c u t á n e a c o n l e p r o m i n a (extracto de M. leprae inactivado por calor obtenido de nodulos lepromatosos) es positiva en la lepra t u b e r c u l o i d e y negativa en la lepra l e p r o m a t o s a . Alteraciones analíticas. Hemograma. P o c o c a r a c t e r í s t i c o . Cifra de l e u c o c i t o s n o r m a l o ligera l e u c o c i t o s i s . A v e c e s d i s c r e t a e o s i n o f i l i a . La p r e s e n c i a d e l i n f o c i t o s i s d e b e c o n s i d e r a r s e signo favorable. A n e m i a d e e s c a s o grado e n a l g u n o s c a s o s . VSG. S e a c e l e r a n o t a b l e m e n t e e n la lepra t u b e r c u l o i d e y sólo l i g e r a m e n t e en la l e p r o m a t o s a . Química hemática. S e o b s e r v a c o n b a s t a n t e f r e c u e n c i a u n a h i p e r p r o t e i n e m i a m á s o m e n o s a c e n t u a d a , a c o m p a ñ a d a de un a u m e n t o de las a-globul i n a s y sobre todo g a m m a g l o b u l i n a s , y c o r r e l a t i v a d i s m i n u c i ó n de la albúmina.

LEPTOSPIROSIS ( e n f e r m e d a d de Weil) Conjunto de e n f e r m e d a d e s c a u s a d a s por distintas e s p e c i e s del género Leptospira interrogans. E n t r e ellas d e s t a c a la fiebre i c t e r o h e m o r r á g i c a o e n f e r m e d a d de W e i l (causada por el serotipo icterohaemorragiae). la fieb r e F o r t Bragg o e r u p c i o n e s p r e t i b i a l e s ( p r o d u c i d a s p o r el s e r o t i p o autumnalis) y la fiebre del porquero ( p r o d u c i d a por el serotipo pormona). Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. El e x a m e n en f r e s c o m e d i a n t e m i c r o s c o p i o de c a m p o o s c u r o y las perforaciones t e ñ i d a s m e d i a n t e t i n c i ó n de Gram o de plata s o n p o c o s e n s i b l e s y e s p e c í f i c o s para detectar L. interrogans e n m u e s t r a s c l í n i c a s . M á s e s p e c í f i c a pero t a m b i é n p o c o s e n s i b l e e s l a inmunofluorescencia directa utilizando anticuerpos monoclonales. Cultivo. L. interrogans se p u e d e cultivar en m e d i o s e s p e c i a l e s , c o m o por e j e m p l o el m e d i o de F l e t c h e r a partir de LCR, sangre y orina, a u n q u e el cultivo es lento (hasta 4 m e s e s ) a partir de L C R y sangre en los prim e r o s días de i n f e c c i ó n y a partir de o r i n a entre la s e g u n d a s e m a n a y los 3 m e s e s de i n f e c c i ó n . Biología molecular. D e t e c c i ó n m e d i a n t e h i b r i d a c i ó n c o n s o n d a s de á c i dos n u c l e i c o s p e r o e s p o c o s e n s i b l e . L a s t é c n i c a s d e a m p l i f i c a c i ó n d e a n t i c u e r p o s n u c l e i c o s son m á s s e n s i b l e s pero aún n o e x i s t e n pruebas comercializadas. Diagnóstico seroinmunológico. P r u e b a s de m i c r o a g l u t i n a c i ó n . U t i l i z a ieptospiras vivas por lo que sólo se realiza en centros de referencia.

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Las a g l u t i n i n a s a p a r e c e n a partir de la p r i m e r a s e m a n a de e n f e r m e dad pero se puede retrasar varios meses. Se considera positivo un nivel superior 1/100, aunque puede alcanzar niveles m u c h o mayores ( 1 / 2 5 . 0 0 0 o más). También se ha utilizado la h e m a g l u t i n a c i ó n indirecta y E L I S A , esta ú l t i m a permite la d e t e c c i ó n de anticuerpos IgM específicos de infección presente. El tratamiento antibiótico p u e d e afectar la r e s p u e s t a de a n t i c u e r p o s . Alteraciones analíticas de interés Hemograma. L e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia y linfopenia relativa y / o absoluta. El tránsito a la c u r a c i ó n se m a r c a por linfocitosis. A n e m i a ligera, m o derada o progresiva de origen multifactorial (hemorragias, p r e s e n c i a de h e m o l i s i n a s , etc.). T r o m b o c i t o p e n i a frecuente. Química temática. Hiperbilirrubinemia de tipo directo. No existe correlación entre la magnitud de la b i l i r r u b i n e m i a y la gravedad. Las transaminasas, a diferencia de las hepatitis virales, se elevan sólo discretamente, lo que u n i d o a la elevación de la C P K (origen m u s c u l o e s q u e l é t i c o ) ayuda al diagnóstico. Orina. P r o t e i n u r i a t í p i c a m e n t e positiva. A v e c e s m i c r o h e m a t u r i a y c i l i n druria. VSG. N o t a b l e m e n t e a c e l e r a d a a partir del t e r c e r día. E s t e dato t i e n e un i m p o r t a n t e v a l o r d i f e r e n c i a l en el d i a g n ó s t i c o frente a otras c a u s a s i n f e c c i o s a s de i c t e r i c i a , hasta el p u n t o de que u n a V S G n o r m a l es sufic i e n t e para e x c l u i r el diagnóstico de e n f e r m e d a d de W e i l .

LISTERIOSIS I n f e c c i ó n c a u s a d a p o r Listeria monocytogenes, que p r o d u c e enfermedad n e o n a t a l m a n i f e s t á n d o s e p r i n c i p a l m e n t e c o m o s e p t i c e m i a , m e n i n g o e n c e f a l i t i s , m e n i n g i t i s y / o n e u m o n í a . E n e l adulto sano s e m a n i f i e s t a c o m o un s í n d r o m e pseudogripal, m e n i n g i t i s , b a c t e r i e m i a s y formas l o c a lizadas en i n d i v i d u o s i n m u n o d e p r i m i d o s . Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. En la m e n i n g i t i s por L. monocytogenes en c o n t r a s t e c o n l a s m e n i n g i t i s c a u s a d a s p o r otras b a c t e r i a s n o s e s u e l e n o b s e r v a r m i c r o o r g a n i s m o s e n p r e p a r a c i o n e s del s e d i m e n t o d e L C R t e ñ i d a s c o n m é t o d o d e G r a m d e b i d o a l bajo n ú m e r o d e b a c t e r i a s e n éste. No obstante, la p r e s e n c i a de c o c o b a c i l o s g r a m p o s i t i v o s e x t r a c e lulares e i n t r a c e l u l a r e s debe h a c e r s o s p e c h a r la p r e s e n c i a de esta b a c teria. Cultivo. S e d e s a r r o l l a e n l a m a y o r p a r t e d e m e d i o s d e c u l t i v o c o n v e n c i o n a l e s a u n q u e el agar sangre es el m e d i o s ó l i d o m á s u t i l i z a d o para su a i s l a m i e n t o a partir de LCR. Hemocultivo. P o s i t i v o e n l a s i n f e c c i o n e s q u e c u r s a n c o n b a c t e r i e m i a . C u l t i v o a p a r t i r de otras m u e s t r a s ( e s p u t o , e x u d a d o v a g i n a l , a b s c e sos, e t c . ) . C u a n d o la i n f e c c i ó n es l o c a l i z a d a , a d e m á s de m e d i o s enriq u e c i d o s c o m o agar s a n g r e p u e d e r e q u e r i r l a u t i l i z a c i ó n d e m e d i o s s e l e c t i v o s o e n r i q u e c i m i e n t o en frío.

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Test de Antón. Es u n a p r u e b a p a r a d e m o s t r a r la i n v a s i v i d a d de L. monocytogenes. C o n s i s t e en i n o c u l a r u n a s u s p e n s i ó n b a c t e r i a n a o un p r o d u c t o p a t o l ó g i c o s o s p e c h o s o en el s a c o c o n j u n t i v a l d e l c o n e j o o c o b a y a . U n a p r u e b a es p o s i t i v a si d e s p u é s de 1 a 5 días se p r o d u c e u n a conjuntivitis purulenta. Diagnóstico seroinmunológico. La d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s c a r e c e de valor diagnóstico por su baja especificidad debido a la reactividad cruzada c o n otras bacterias grampositivas (estafilococos, e n t e r o c o c o s , Bacillus spp., etc.]. Biología molecular. S ó l o se h a n utilizado t é c n i c a s de biología m o l e c u l a r para la tipificación de los a i s l a m i e n t o s (RAPD, P F G E , ribotipificación). Alteraciones analíticas. Hemograma. L e u c o c i t o s i s m o d e r a d a c o n aum e n t o i n c o n s t a n t e de m o n o c i t o s en la fórmula. P u e d e existir neutrofilia.

MENINGITIS Agudas Meningitis

bacteriana

(purulenta)

R e s p u e s t a i n f l a m a t o r i a de las m e n i n g e s , v e n t r í c u l o s c e r e b r a l e s y del l í q u i d o c e f a l o r r a q u í d e o (LCR) a u n a i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a l o c a l i z a d a e n e s p a c i o s u b a r a c n o i d e o o e n las m e m b r a n a s m e n í n g e a s . C a s i c u a l q u i e r b a c t e r i a p u e d e c a u s a r m e n i n g i t i s s i b i e n e n l a m a y o r parte d e los c a s o s está p r o d u c i d a p o r un p e q u e ñ o n ú m e r o de ellas: Streptococcus agolactiae, Listeria monocytogenes, Escherichia coli y otras Enterobacteriaceae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Otra c a u s a b a c t e r i a n a de m e n i n g i t i s es Mycobacterium tuberculosis si b i e n , en general, no se p r e s e n t a de forma aguda. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. V i s u a l i z a c i ó n de la b a c t e r i a en el frotis de sedimento de L C R teñido mediante la t i n c i ó n de Gram. Este examen, t e n i e n d o e n c u e n t a l a e d a d del p a c i e n t e , p e r m i t e e l diagnóstico etiol ó g i c o de la m e n i n g i t i s . A v e c e s es r e c o m e n d a b l e e x a m i n a r un frotis t e ñ i d o m e d i a n t e la t i n c i ó n s e n c i l l a de azul de m e t i l e n o , que evidenc i a la p r e s e n c i a de b a c t e r i a s i n t r a c e l u l a r e s y e x t r a c e l u l a r e s . Cultivo. El c u l t i v o del s e d i m e n t o d e l L C R en m e d i o s e n r i q u e c i d o s perm i t e el aislamiento e identificación de la b a c t e r i a causante de la meningitis. Es el procedimiento de e l e c c i ó n ya que, además de su gran s e n s i b i l i d a d , p e r m i t e r e a l i z a r p r u e b a s de s u s c e p t i b i l i d a d a l o s agentes a n t i m i c r o b i a n o s p o s t e r i o r m e n t e . S u s e n s i b i l i d a d s e v e afectada por tratamiento a n t i b i ó t i c o previo. Hemocultivo. Se debe realizar ya que m u c h a s m e n i n g i t i s c u r s a n c o n b a c teriemia asociada. Además, en la mayoría de casos la meningitis se produce por diseminación hematógena.

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Detección de antígeno. M e d i a n t e t é c n i c a s c o m o E L I S A , a g l u t i n a c i ó n con partículas de látex, coaglutinación, contrainmunoelectroforesis, e t c . , se p u e d e n detectar en el s o b r e n a d a n t e del l í q u i d o cefalorraquídeo antígenos c a p s u l a r e s de la m a y o r parte de las b a c t e r i a s c a u s a n t e s de m e n i n g i t i s purulenta. Alteraciones analíticas de interés. Hemograma. L e u c o c i t o s i s c o n n e u trofilia y d e s v i a c i ó n a la izquierda. La r e a p a r i c i ó n de e o s i n ó f i l o s o el c a m b i o d e l a f ó r m u l a h a c i a l i n f o c i t o s i s debe c o n s i d e r a r s e í n d i c e d e e v o l u c i ó n satisfactoria. Meningitis viral (urliana, zosteriana, etc.) I n f e c c i ó n del s i s t e m a n e r v i o s o central, g e n e r a l m e n t e b e n i g n a , produc i d a en su m a y o r í a p o r e n t e r o v i r u s [Coxsackie A y B, e c h o v i r u s , p o l i o virus) y m e n o s f r e c u e n t e m e n t e , c o m o c o m p l i c a c i ó n de l a i n f e c c i ó n p o r e l v i r u s d e l a p a r o t i d i t i s , a r e n a v i r u s , v i r u s h e r p e s s i m p l e , virus h e r p e s zoster o a d e n o v i r u s . Diagnóstico microbiològico Cultivo. El cultivo c e l u l a r del L C R es útil para el a i s l a m i e n t o de m u c h o s e n t e r o v i r u s y v i r u s h e r p e s s i m p l e u t i l i z a n d o c é l u l a s M R C 5 , Vero o R D . T a m b i é n el a i s l a m i e n t o del virus en m u e s t r a s de faringe y h e c e s es ú t i l para el d i a g n ó s t i c o . En el c a s o de la m e n i n g i t i s por virus de la parotiditis se p u e d e aislar el virus de s a l i v a y orina. No p u e d e n realizarse c u l t i v o s d e a r e n a v i r u s . L a ú n i c a p o s i b i l i d a d d i a g n ó s t i c a s e r í a l a m i c r o s c o p í a e l e c t r ó n i c a e n laboratorios e s p e c i a l i z a d o s . Biología molecular. D e t e c c i ó n y a m p l i f i c a c i ó n del A R N viral (enterovirus) en LCR. Recomendaciones. A i s l a m i e n t o en cultivos a partir de m u e s t r a s de L C R , faringe, h e c e s . R T - P C R de L C R dado que en m u c h a s o c a s i o n e s los virus son i n d e t e c t a b l e s m e d i a n t e cultivo. S u b a g u d a s y crónicas Meningitis

criptocócica

Véase «Criptococosis». Meningitis

tuberculosa

M e n i n g i t i s subaguda o c r ó n i c a c a u s a d a por la rotura de un g r a n u l o m a tuberculoso en el espacio aracnoideo. A veces se presenta de forma aguda. Se a s e m e j a a u n a m e n i n g i t i s aséptica. Diagnóstico microbiològico Examen microscópico. En la o b s e r v a c i ó n de u n a e x t e n s i ó n de L C R teñ i d a m e d i a n t e la t i n c i ó n de G r a m no se o b s e r v a n b a c t e r i a s , pero en la e x t e n s i ó n t e ñ i d a m e d i a n t e t i n c i ó n de Z i e h l - N e e l s e n u otra t é c n i c a

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de tinción ácido-resistente permite la observación de bacilos ácido-alcohol resistentes. La sensibilidad aumenta proporcionalmente al tiempo que se utiliza en la visualización de la preparación microscópica. Cultivo. Se debe realizar c u l t i v o del s e d i m e n t o o b t e n i d o por centrifugac i ó n de L C R que confirmará el diagnóstico (v. « T u b e r c u l o s i s » ) , Diagnóstico inmunoserológico. No t i e n e v a l o r en el d i a g n ó s t i c o de la meningitis tuberculosa. Detección de antígenos micobacterianos en LCR. Se h a n obtenido resultados p r o m e t e d o r e s p e r o estas t é c n i c a s n o están e x t e n d i d a s . Biología molecular. A u n q u e la s e n s i b i l i d a d de las t é c n i c a s de amplificac i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s p a r a la d e t e c c i ó n de Mycobacterium tuberculosis e n L C R e s i n f e r i o r q u e e n m u e s t r a s r e s p i r a t o r i a s , s e d e b e n p o n e r todos los m e d i o s para su r e a l i z a c i ó n por su e s p e c i f i c i d a d y por la gravedad de la i n f e c c i ó n .

M E N I N G O C O C E M I A (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) C u a d r o s é p t i c o c a u s a d o p o r la p r e s e n c i a de Neisseria meningitidis en el torrente c i r c u l a t o r i o . Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. La v i s u a l i z a c i ó n en e x t e n s i o n e s de m u e s t r a s o b t e n i d a s p o r p u n c i ó n d e p e t e q u i a s o d e m u e s t r a s s a n g u í n e a s som e t i d a s a l i s i s - c e n t r i f u g a c i ó n de d i p l o c o c o s g r a m n e g a t i v o s i n t r a c e lulares y extracelulares puede permitir el diagnóstico. El e x a m e n microscópico de extensiones sanguíneas teñidas no se recomienda por el bajo n ú m e r o de bacterias presentes en sangre, generalmente < 10 U F C / m l . Hemocultivo. Es el m é t o d o de e l e c c i ó n . La t o m a de m u e s t r a s s a n g u í n e a s se debe realizar antes de la i n s t a u r a c i ó n de terapia a n t i m i c r o b i a n a . Cultivo de la b a c t e r i a de m u e s t r a s de m a t e r i a l o b t e n i d o por a s p i r a c i ó n de las p e t e q u i a s . S e debe i n o c u l a r r e p e t i d a m e n t e e n los m e d i o s d e c u l tivo por su s u s c e p t i b i l i d a d a las c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s . Alteraciones analíticas. Hemograma. L e u c o c i t o s i s c o n n e u t r o f i l i a q u e p u e d e e v o l u c i o n a r h a c i a l e u c o p e n i a m a r c a d a e n los c a s o s m á s graves. C o m o resultado del desarrollo de CID (coagulación intravascular diseminada) se produce coagulopatía por c o n s u m o con descenso de los factores de c o a g u l a c i ó n y t r o m b o c i t o p e n i a .

M I C O S I S SUPERFICIALES M i c o s i s causadas por hongos que afectan exclusivamente a la zona q u e r a t i n i z a d a de p e l o s , p i e l y u ñ a s , p r o d u c i e n d o l e s i o n e s s i n r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a n i i n f l a m a t o r i a ( m i c o s i s s u p e r f i c i a l e s s.s.), o b i e n a c o m p a ñ a d a s de i n f l a m a c i ó n y r e s p u e s t a i n m u n e ( m i c o s i s c u t á n e a s ) .

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M i c o s i s s u p e r f i c i a l e s s.s. Pitiriasis versicolor y otras pitirosporosis, causadas por Pityrosporum ovale (sinónimo Malassezia fúrfur), tina negra palmar (Ciadosporium = Exophiala werneckii), piedra negra (Piedraia hortae) y piedra blanca (Trichosporon beigelii). Micosis c u t á n e a s o d e r m a t o m i c o s i s . Causadas en su gran mayoría por los dermatofitos, un grupo muy homogéneo de hongos con capacidad de degradar la queratina, proteína por la que muestran una gran afinidad (hongos queratinófilos y queratinolíticos). Se conocen unas 30 especies, comprendidas en tres géneros: Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton. Estas micosis son conocidas también como «dermatofitias», «dermatofitosis» o «tinas», término este último más clásico. Presentan formas clínicas muy bien definidas (tinea capitis, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedís, tinea barbae, etc.). Otras dermatomicosis están causadas por levaduras (candidiasis superficiales) y otras especies de hongos filamentosos, como Scopulariopsis brevicaulis, Scytalidium sp., Paecilomyces lilacinus, etc. Las candidiasis superficiales (candidiasis cutaneomucosas) más frecuentes incluyen la candidiasis oral y genital, el intertrigo y las onicomicosis por Candida.

Diagnóstico microhiológico. Como en la mayoría de las infecciones fúngicas, el diagnóstico definitivo de las micosis superficiales exige el aislamiento e identificación del agente implicado mediante cultivo, lo cual puede suponer varias semanas de incubación en el caso concreto de las dermatofitosis. Por esta razón resulta muy importante la información obtenida a partir del examen microscópico de las muestras de las lesiones en mucosas, piel, pelos y uñas, pues en función de los resultados obtenidos y de las características de la lesión es posible realizar un diagnóstico definitivo (pitiriasis versicolor) o presuntivo (dermatofitosis, candidiasis, etc.), que se confirmará adecuadamente mediante cultivo. Examen directo. Las muestras clínicas varían en función de las lesiones presentadas, y pueden corresponder a escamas de piel obtenidas habitualmente por raspado (borde activo lesión) con bisturí, en lesiones descamativas, extracción con hisopo en lesiones exudativas como el intertrigo, o en casos de muguet, o balanitis; otras posibilidades son fragmentos de uña (polvo de uña + material subungueal) en las onicomicosis y los pelos y, eventualmente, escamas en las tinas de cuero cabelludo. En la mayor parte de los casos se realiza la observación microscópica en fresco con una solución de KOH ( 5 - 3 0 % ) , aunque puede emplearse también una solución de KOH + tinta Parker o de KOH + tinta Parker + Blanco de calcoflúor (microscopio de fluorescencia). Las muestras obtenidas con hisopo de mucosas, de lesiones exudativas o de material purulento pueden ser observadas tras la realización de extensiones y tinción posterior (Gram). En resumen, las muestras más frecuentes y su preparación serían las siguientes: a) escamas (lesiones descamativas borde activo) raspado con bisturí => examen en fresco (KOH al 3 0 % ) ; b) hisopados (lesiones exudativas y pu-

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m i e n t a s ) => r e a l i z a r e x t e n s i o n e s => e x a m e n Gram; c) e s c a m a s u ñ a s y material subungueal ( o n i c o m i c o s i s ) => e x a m e n en fresco (KOH al 3 0 % ) [si o n i x i s + p e r i o n i x i s (sugiere c a n d i d i a s i s ) => e x t e n s i ó n m a t e r i a l p u r u l e n t o => e x a m e n G r a m ] ; d) d e r m a t o f i t o s i s c u e r o c a b e l l u do => p o r c i ó n b a s a l p e l o => e x t e n s i ó n en fresco ( l a c t o f e n o l + h i d r a t o de cloral), y e) b i o p s i a s => o b s e r v a c i ó n en fresco p o s i b l e => m e j o r anat o m í a p a t o l ó g i c a + c u l t i v o . El e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d i r e c t o de estas m u e s t r a s p e r m i t e e v i d e n c i a r ciertos e l e m e n t o s fúngicos, q u e generalm e n t e corresponden a: a) blastosporas, en ocasiones con m i c e l i o ( p s e u d o m i c e l i o ) => orienta h a c i a c a n d i d i a s i s ; b) f i l a m e n t o s fúngicos t a b i c a d o s y ramificados, e v e n t u a l m e n t e artrosporados => orienta h a c i a dermatofitosis; c) v a i n a de esporas sobre el p e l o => orienta h a c i a u n a dermatofitosis de c u e r o c a b e l l u d o (Tinea capitis), y d) m e z c l a de b l a s tosporas y e l e m e n t o s m i c e l i a r e s cortos y s i n u o s o s => orienta h a c i a pitiriasis versicolor. A u n q u e estos patrones de p r e s e n t a c i ó n son los m á s h a b i t u a l e s , e s p o s i b l e o b s e r v a r otros e l e m e n t o s c o r r e s p o n d i e n t e s a otras m i c o s i s s u p e r f i c i a l e s o i n c l u s o s u b c u t á n e a s ( c r o m o b l a s t o m i c o sis, e s p o r o t r i c o s i s ) . Cultivo. El a i s l a m i e n t o de d e r m a t o f i t o s y de otros a g e n t e s de d e r m a t o m i c o s i s a partir de muestras de piel, p e l o y u ñ a s exige añadir el e m p l e o de m e d i o s de c u l t i v o de a n t i b i ó t i c o s a n t i b a c t e r i a n o s o c i c l o h e x i m i d a (actidiona). Los medios utilizados varían según la finalidad del c u l t i v o : 1. A i s l a m i e n t o a partir de m u e s t r a s c l í n i c a s (piel, p e l o y u ñ a s ) : a) Agar g l u c o s a d o de S a b o u r a u d + c l o r a n f e n i c o l . b) Agar g l u c o s a d o de S a b o u r a u d + c l o r a n f e n i c o l + c i c l o h e x i m i d a . c) D i x o n + c l o r a n f e n i c o l (levaduras lipófilas c o m o Malassezia spp.). P u e d e n e m p l e a r s e t a m b i é n algunos m e d i o s diferenciales c o n sust a n c i a s c r o m ó g e n a s o c o n i n d i c a d o r e s de pH ( D T M : D e r m a t o p h y t e Test M é d i u m ) . 2. S u b c u l t i v o s p a r a i d e n t i f i c a c i ó n de las e s p e c i e s y m a n t e n i m i e n t o de las e s p e c i e s en el laboratorio: a) Agar g l u c o s a d o de S a b o u r a u d . b) Agar g l u c o s a d o de S a b o u r a u d d i l u i d o 1 / 1 0 ( m e d i o de T a k a s h i o ) . c) M e d i o Czapeck. En r e l a c i ó n al c u l t i v o i n i c i a l de las m u e s t r a s , y p a r a c o n s e g u i r el a i s l a m i e n t o d e l a e s p e c i e o l a s e s p e c i e s i m p l i c a d a s , r e s u l t a fundam e n t a l i n c l u i r s i e m p r e algún m e d i o d e cultivo que n o c o n t e n g a c i c l o h e x i m i d a , pues este antibiótico (inhibidor de la síntesis proteica) es a c t i v o frente a a l g u n o s a g e n t e s de d e r m a t o m i c o s i s , c o m o Scopulariopsis brevicaulis ( o n i c o m i c o s i s en d i a b é t i c o s ) y algunas e s p e c i e s de Candida. Es i m p o r t a n t e t a m b i é n t e n e r p r e s e n t e las levaduras lipófilas (Malassezia spp.), c o m o agentes de m i c o s i s , p o r lo que b i e n de m o d o s i s t e m á t i c o o en f u n c i ó n del tipo de m u e s t r a , es n e c e s a r i o i n c l u i r m e dios de cultivo c o m o el de D i x o n , que p e r m i t a el desarrollo de estas levaduras lipófilas. L o s p e r í o d o s de i n c u b a c i ó n difieren en f u n c i ó n de

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los agentes i m p l i c a d o s , así la m a y o r í a de las levaduras (Candida spp.) se desarrollan b i e n en 4 8 - 7 2 horas a 26 °C. Malassezia furfur (Pityrosporum ovale) se desarrolla, en m e d i o s a d e c u a d o s , en 7-10 días a 37 °C, m i e n t r a s que los dermatofitos varían desde u n o s 8 - 1 0 días h a s t a 3 sem a n a s a 2 6 °C. E s t o h a c e q u e l a i n c u b a c i ó n m í n i m a d e e s t e t i p o d e m u e s t r a s sea, en la m a y o r í a de los casos, de 21 días.

M O N O N U C L E O S I S INFECCIOSA Infección sistémica de la infancia y a d o l e s c e n c i a producida por el virus de E p s t e i n - B a r r (de la familia de los h e r p e s v i r u s ) . Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. D e m o s t r a c i ó n d e l v i r u s m e d i a n t e a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s en tejido de ganglios linfáticos. Cultivo. Cultivable sólo en l i n f o c i t o s B fetales. S ó l o se p u e d e realizar en laboratorios e s p e c i a l i z a d o s . Diagnóstico seroinmunológico. Es el m é t o d o de e l e c c i ó n para el diagnóstico. Test de Paul-Bunell (o de Hanganatziu-Deicher). D e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s h e t e r ó f i l o s en el p a c i e n t e , p o r la c a p a c i d a d de aglutinar h e m a t í e s de carnero a n i v e l e s superiores a 32 y c r e c i e n t e s c o n el curso de la enfermedad. Para diferenciar de la e n f e r m e d a d del suero se r e c o m i e n d a diferenciar de los a n t i c u e r p o s de F o r s s m a n , a b s o r b i b l e s por la s u s p e n s i ó n del r i ñ o n de c o b a y a ( p r u e b a de a d s o r c i ó n d i f e r e n c i a l de D a v i d s o n y W a l k e r ) . P u e d e h a b e r falsos negativos en el 1 0 - 1 5 % de los c a s o s (más f r e c u e n t e m e n t e en n i ñ o s ) y falsos p o s i t i v o s en sífilis, e t c . La p r u e b a m á s e s p e c í f i c a es la d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s IgM a n t i - V C A (antígeno d e c á p s i d e viral) ( 1 0 0 % ) . D e m o s t r a c i ó n d e s e r o c o n v e r s i o n e n t r e s u e r o s d e fase a g u d a y c o n v a l e c i e n t e e n a n t i c u e r p o s IgG a n t i - V C A . E s p o s i b l e t a m b i é n l a d e t e c c i ó n d e a n t i c u e r p o s anti-Early A n t i g e n y a n t i - E B N A en el curso de la enfermedad. Alteraciones analíticas. En los p r i m e r o s días l e u c o p e n i a m á s o m e n o s marcada. Posteriormente sube la cifra leucocitaria de forma progresiva hasta valores de 1 0 - 2 0 . 0 0 0 leucocitos. Existe neutropenia relativa y absoluta c o n u n a p r o p o r c i ó n d e h a s t a e l 6 0 % o i n c l u s o m a y o r d e linfocitos y m o n o c i t o s en los recuentos por autoanalizador. Cuando se real i z a u n a e x t e n s i ó n d e sangre p e r i f é r i c a s e o b s e r v a q u e estas c é l u l a s c o r r e s p o n d e n a linfocitos grandes de a s p e c t o basófilo t a m b i é n llamados linfocitos estimulados o virocitos. H o y se sabe que estos linfocitos corresponden a linfocitos T activados, y aunque específicos ya que pueden v e r s e en otras m u c h a s virasis, son los que h a n dado n o m b r e a la enfermedad. La prueba de Paul B u n n e l l , a u n q u e no totalmente específica, es característica de la i nf ección por virus de Epstein-Barr y existe, no obstante, un s í n d r o me m o n o n u c l e ó s i c o , p r o d u c i d o por citomegalovirus, y en la p r i m o i n f e c c i ó n p o r V I H i n d i s t i n g u i b l e c l í n i c a m e n t e de l a m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a pero c o n P a u l B u n n e l l t í p i c a m e n t e negativo. L a V S G e s c a r a c t e r í s t i c a m e n t e n o r m a l . S o n f r e c u e n t e s u n a ligera

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t r o m b o c i t o p e n i a y a l t e r a c i ó n d i s c r e t a de p r u e b a s h e p á t i c a s , y p u e d e observarse a n e m i a h e m o l í t i c a p o c o i n t e n s a en general. Recomendaciones. Test de Paul B u n n e l l o sus m o d i f i c a c i o n e s , c o m o prueba de cribado. En niños es más recomendable la serología (anti-VCA IgM), para demostración de i n f e c c i ó n primaria, además de ser una prueb a m á s específica. E n r e a c t i v a c i o n e s s e r e c o m i e n d a estudio serológico c o m p l e t o o c o m b i n a d o c o n sueros distanciados en el t i e m p o al m e n o s 3 semanas. Hay que tener en c u e n t a la i n f l u e n c i a del factor reumatoide en la o b t e n c i ó n de falsos positivos y negativos en IgM anti-VCA.

MUERMO Z o o n o s i s q u e a f e c t a al c a b a l l o y a otros a n i m a l e s c o m o c a b r a s , o v e jas, m o n o s , perros y que se transmite al h o m b r e por contacto con anim a l e s i n f e c t a d o s . E s t á c a u s a d a p o r Burkholderia mallei. S e p u e d e presentar como enfermedad sistémica, como infección local supurativa o n e u m o n í a . Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. La t i n c i ó n de G r a m de m u e s t r a s de e x u d a d o s p u e d e r e v e l a r la p r e s e n c i a de b a c i l o s g r a m n e g a t i v o s . A v e c e s no se v i s u a l i z a n porque son m u y e s c a s o s e n los a b s c e s o s . Cultivo. Cultivo de m a t e r i a l aspirado de las l e s i o n e s supurativas y de las s e c r e c i o n e s respiratorias. E s l a ú n i c a e s p e c i e del grupo que e s i n m ó vil. L o s h e m o c u l t i v o s sólo son p o s i t i v o s e n l a forma s i s t é m i c a , e n l a fase m á s aguda y en los estadios t e r m i n a l e s de la enfermedad. Diagnóstico seroinmunológico. P r u e b a de a g l u t i n a c i ó n . L o s v a l o r e s aumentan rápidamente alcanzando valores iguales o mayores a 1/640 en la segunda semana de enfermedad. Su interés es limitado ya que se han encontrado valores de 1 / 3 2 0 en sueros de personas s a n a s . L a p r u e b a d e fijación d e c o m p l e m e n t o e s m á s e s p e c í f i c a p e r o m e n o s s e n s i b l e . S o n p o s i t i v o s v a l o r e s superiores a 1 / 2 0 . Alteraciones analíticas. Hemograma. L e u c o c i t o s i s m á s o m e n o s a c e n t u a d a c o n n e u t r o f i l i a , d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a e i n t e n s a s g r a n u l a c i o n e s t ó x i c a s e n los c a s o s graves. E n é s t o s p u e d e e x i s t i r u n a l i g e r a a n e m i a . VSG. H a b i t u a l m e n t e elevada.

NEUMOCISTOSIS I n f e c c i ó n p r o d u c i d a por Pneumocystis carinii ( r e c i e n t e m e n t e P. jiroveci), m i c r o o r g a n i s m o de p o s i c i ó n t a x o n ó m i c a i n c i e r t a durante m u c h o s años, que r e c i e n t e m e n t e ha sido i n c l u i d o entre los hongos a partir de estudios de su genoma. A pesar de ello se m a n t i e n e la n o m e n c l a t u r a c o r r e s p o n d i e n t e a su u b i c a c i ó n anterior (Protozoa) para referirnos a sus formas evolutivas (formas tróficas y quistes). C a u s a u n a e n f e r m e d a d pulm o n a r s u b a g u d a q u e c o r r e s p o n d e a u n a n e u m o n í a i n t e r s t i c i a l grave e n

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individuos inmuno deprimidos conocida inicialmente como «neumonía intersticial p o r c é l u l a s p l a s m á t i c a s » , y afecta e s p e c i a l m e n t e a sujetos c o n deterioro de la i n m u n i d a d celular, c o m o prematuros con inmunodefic i e n c i a s c o n g é n i t a s , p a c i e n t e s o n c o h e m a t o l ó g i c o s , trasplantados e n tratamiento inmunosupresor, y especialmente pacientes con SIDA. Hasta el comienzo de la década de 1 9 8 0 se habían publicado solamente unos 2 0 0 c a s o s d e n e u m o c i s t o s i s , e n n i ñ o s p r e m a t u r o s c o n i n m u n o deficienc i a s p r i m a r i a s , y en otros p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s , c o m o enfermos trasplantados y o n c o l ó g i c o s . A partir de 1 9 8 1 - 1 9 8 2 , c o i n c i d i e n d o c o n la a p a r i c i ó n d e l S I D A , s e o b s e r v ó u n i m p o r t a n t í s i m o a u m e n t o d e l a frec u e n c i a de esta i n f e c c i ó n a e x p e n s a s de este tipo de enfermos. Se a d m i t e que el ser h u m a n o y algunos animales son portadores permanentes de este organismo, que p e r m a n e c e r í a inactivo hasta que se produce u n a d e f i c i e n c i a i m p o r t a n t e en los m e c a n i s m o s de defensa, lo c u a l p e r m i t i r í a su m u l t i p l i c a c i ó n sin control, c a u s a n d o enfermedad, a la vez que se facilitaría la t r a n s m i s i ó n , por vía respiratoria, de un i n d i v i d u o a otro. El diagnóstico de laboratorio de la neumocistosis se realiza por demostración del m i c r o o r g a n i s m o en diferentes m u e s t r a s c l í n i c a s , e s p e c i a l m e n t e muestras respiratorias obtenidas por lavado broncoalveolar y biopsias pulmonares. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. P u e d e r e a l i z a r s e sobre diferentes m u e s t r a s c l í n i cas, a u n q u e las m á s e m p l e a d a s son el lavado b r o n c o a l v e o l a r y el cepillado b r o n q u i a l . El esputo se c o n s i d e r a u n a m a l a m u e s t r a , y las b i o p sias de p u l m ó n ( p u n c i ó n , t o r a c o t o m í a , e t c . ) , aun s i e n d o m u e s t r a s de gran calidad, no están i n d i c a d a s en la m a y o r í a de las o c a s i o n e s . Algunas c o l o r a c i o n e s c o n v e n c i o n a l e s c o m o la de G i e m s a permiten identificar los trofozoitos de P. carinii a u n q u e se p r e c i s a cierta e x p e r i e n c i a para su d e t e c c i ó n e identificación. La t i n c i ó n de Gram no es adecuada, pues no permite visualizar ni los trofozoitos ni los quistes de este organismo. La c o n s t a t a c i ó n de los quistes de P. carinii exige el e m p l e o de t é c n i c a s específicas que p o n e n de manifiesto la pared quística (en realidad pared celular del hongo), c o m o la impregnación argéntica. I n i c i a l m e n t e se empleó la t é c n i c a de Gomori-Grocott, que posteriormente fue modificada, a c o r t a n d o n o t a b l e m e n t e e l t i e m p o d e e j e c u c i ó n (variante r á p i d a ) , l o c u a l p e r m i t e informar de los r e s u l t a d o s en u n a s 2 horas. Otra t é c n i c a e s p e c í f i c a e m p l e a d a en la actualidad c o r r e s p o n d e a u n a p r u e b a de inm u n o f l u o r e s c e n c i a directa (demuestra la p r e s e n c i a de quistes), que emp l e a a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s y p e r m i t e i n f o r m a r los r e s u l t a d o s en 4 5 - 6 0 minutos. Se aconseja realizar siempre ambos tipos de pruebas, considerando la t i n c i ó n de Grocott c o m o t é c n i c a de referencia. Detección de antígeno. Existe u n a prueba capaz de detectar (l-3)-(3-D-glucano, un componente c o m ú n de la pared celular de algunos hongos c o m o Aspergillus s p p . , Candida s p p . y Pneumocystis carinii. E s t a p r u e b a (Glucatell®) s e e m p l e a (aunque s u u s o n o está m u y e x t e n d i d o ) para diagnóstico de aspergilosis y c a n d i d i a s i s i n v a s o r a s , y r e s u l t a de gran u t i l i d a d t a m b i é n p a r a el diagnóstico de la n e u m o c i s t o s i s .

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Diagnóstico seroinmunológico. La demostración de anticuerpos específicos no se e m p l e a c o m o m é t o d o diagnóstico. Si b i e n se h a n realizado algun o s intentos, no existe n i n g u n a prueba estandarizada en este sentido.

NEUMONÍAS N e u m o n í a bacteriana I n f e c c i ó n b a c t e r i a n a del p a r é n q u i m a p u l m o n a r que da lugar a un proc e s o i n f l a m a t o r i o y de c o n s o l i d a c i ó n del tejido. D e s d e el p u n t o de v i s t a fisiopatológico l a i n f e c c i ó n p a r e n q u i m a t o s a origina u n a a c u m u l a c i ó n d e líquido y células inflamatorias en los alvéolos que dificultan el intercamb i o g a s e o s o . (V., a d e m á s , « L e g i o n e l o s i s » , « F i e b r e Q » , « T u b e r c u l o s i s » , «Nocardiosis» y «Actinomicosis».) C l á s i c a m e n t e , las n e u m o n í a s se diferencian en n e u m o n í a adquirida en la c o m u n i d a d (NAC) y n e u m o n í a n o s o c o m i a l (adquirida en el ámbito h o s pitalario). L o s g é r m e n e s m á s frecuentemente i m p l i c a d o s c o m o c a u s a de la n e u m o n í a de origen c o m u n i t a r i o son Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae y Coxiella burnetii, m i e n t r a s que en el caso de la n e u m o n í a n o s o c o m i a l son b a c i l o s gramnegativos, sobre todo Enterobacteriaceae, Acinetobacterbaumanii, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y b a c t e r i a s anaerobias. D e s d e el punto de vista clínico-radiológico, las n e u m o n í a s bacterianas se suelen diferenciar en típicas (caracterizadas por un cuadro c l á s i c o c o n tos, e x p e c t o r a c i ó n purulenta, dolor p l e u r í t i c o y a f e c t a c i ó n r a d i o l ó g i c a l o b u l a r o segm e n t a r i a ) y atípicas (caracterizadas por tos m u c h a s v e c e s i m p r o d u c t i v a , fiebre variable y a f e c t a c i ó n r a d i o l ó g i c a « p a r c h e a d a » o « a l g o d o n o s a » c o n afectación de varios segmentos en diferentes lóbulos, originando la denominada disociación clínico-radiológica). Los gérmenes implicados en la n e u m o n í a t í p i c a son las bacterias extracelulares, f u n d a m e n t a l m e n t e S. pneumoniae, m i e n t r a s los r e l a c i o n a d o s c o n las formas atípicas son, básicamente, L. pneumophila, M. pneumoniae, C. pneumoniae y C. burnetii. A u n q u e esta c l a s i f i c a c i ó n , m u y a c a d é m i c a , n o s i e m p r e s e c u m p l e e n l a p r á c t i c a c l í n i c a p u e d e servir, en o c a s i o n e s , de o r i e n t a c i ó n a la h o r a de realizar u n a s o s p e c h a etiológica e i n i c i a r tratamiento e m p í r i c o . Diagnóstico microhiológico. La m u e s t r a m á s a m p l i a m e n t e utilizada es el e s p u t o , p e r o su e s t u d i o es o b j e t o de c o n t r o v e r s i a d e b i d o a la c o n t a m i n a c i ó n c o n s e c r e c i o n e s de las vías respiratorias superiores (saliva). P o r e l l o , para asegurar l a c a l i d a d s e r e q u i e r e u n a c u i d a d o s a i n s t r u c c i ó n del p a c i e n t e y la p r e s e n c i a de un t é c n i c o q u e s u p e r v i s e la r e c o lección. Para su correcta obtención es necesaria una expectoración profunda, r e c i p i e n t e estéril, r e d u c i r al m í n i m o la c o n t a m i n a c i ó n c o n saliva enjuagándose la b o c a antes de su o b t e n c i ó n , y transporte i n m e diato al laboratorio. Cuando no sea posible una correcta o b t e n c i ó n e s p o n t á n e a del esputo, p u e d e i n d u c i r s e m e d i a n t e aerosoles o recurrir

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a técnicas c o m o el aspirado bronquial, lavado broncoalveolar, cepillado b r o n q u i a l , a s p i r a c i ó n transtraqueal, p u n c i ó n p u l m o n a r aspirativa o b i o p s i a por t o r a c o t o m í a . Examen microscópico. P e r m i t e evaluar de la c a l i d a d del esputo, c o n s i d e rando a c e p t a b l e la p r e s e n c i a de m e n o s de 10 c é l u l a s e p i t e l i a l e s / c a m p o lOOx, de 25 o m á s l e u c o c i t o s / c a m p o lOOx y la p r e s e n c i a de c é l u l a s c i lindricas. La o b s e r v a c i ó n m e d i a n t e la t i n c i ó n de G r a m de e x t e n s i o n e s de m u e s t r a s de esputo c o r r e c t a m e n t e o b t e n i d a s p e r m i t e la v i s u a l i z a c i ó n de la b a c t e r i a causante de la n e u m o n í a . Es útil en el diagnóstico de la n e u m o n í a n e u m o c ó c i c a , y es sugerente en el caso de n e u m o n í a por otras b a c t e r i a s . E s m á s e s p e c í f i c a e n las m u e s t r a s m á s i n v a s i v a s , perm i t i e n d o el d i a g n ó s t i c o de la n e u m o n í a e s t a f i l o c ó c i c a y p o r Haemophilus influenzae. Detección de antígeno en orina. Es útil en el diagnóstico de la enfermedad del legionario y de la n e u m o n í a n e u m o c ó c i c a , aunque en este ú l t i m o c a s o es m e n o s s e n s i b l e y e s p e c í f i c a . Cultivo. El cultivo de esputo y otras muestras respiratorias p e r m i t e el aisl a m i e n t o e i d e n t i f i c a c i ó n d e l a g e n t e e t i o l ó g i c o d e l a n e u m o n í a , así como la realización de pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. C u a n d o se s o s p e c h a n e u m o n í a por a s p i r a c i ó n se obtendrán las m u e s tras m e d i a n t e t é c n i c a s q u e e v i t e n l a c o n t a m i n a c i ó n c o n b a c t e r i a s d e la orofaringe y se investigarán b a c t e r i a s anaerobias. A s í m i s m o , es útil para el diagnóstico de la n e u m o n í a por M. pneumoniae, s i e m p r e que se inocule en medios especiales. Su sensibilidad, no obstante, no es m u y e l e v a d a y dado q u e e l d e s a r r o l l o d e e s t a b a c t e r i a e s m u y l e n t o s e debe i n c u b a r e l m e d i o h a s t a 3 0 días. R e s u l t a u n m é t o d o a d e c u a d o p a r a el d i a g n ó s t i c o de la e n f e r m e d a d d e l l e g i o n a r i o (v. « L e g i o n e l o s i s » ) . P a r a el estudio de la n e u m o n í a p o r Chlamydia h a y q u e i n o c u lar m e d i o s de c u l t i v o c e l u l a r . Hemocultivo. A u n q u e su r e n d i m i e n t o e s b a j o , c u a n d o e s p o s i t i v o p u e d e a f i r m a r s e c o n gran f i a b i l i d a d q u e la b a c t e r i a que se ha aislado es la c a u s a n t e de la n e u m o n í a . Diagnóstico seroinmunológico. T é c n i c a s c o m o E I A , f i j a c i ó n de c o m p l e m e n t o e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a indirecta son utilizadas para el diagnóstico de la n e u m o n í a atípica. Generalmente, tiene valor retrospectivo, ya que en la mayor parte de los casos no se observa un nivel de anticuerpos significativo en la fase aguda y requiere estudiar en paralelo la primera m u e s t r a de suero j u n t o c o n u n a n u e v a m u e s t r a obtenida 2 o 3 s e m a n a s después que permita detectar un aumento en el n i v e l de anticuerpos. Biología molecular. Las t é c n i c a s de a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s se u t i l i z a n p a r a el d i a g n ó s t i c o de n e u m o n í a p o r Chlamydia, M. pneumoniae, l e g i o n e l o s i s y t u b e r c u l o s i s . Alteraciones analíticas de interés. P o r lo general, l e u c o c i t o s i s m a r c a d a con neutrofilia, aunque existen grandes variaciones individuales d e p e n d i e n d o del germen. En caso de n e u m o n í a b a c t e r i a n a grave, p u e d e e n c o n t r a r s e l e u c o c i t o s i s intensa, cifras de l e u c o c i t o s n o r m a l e s o i n c l u s o l e u c o p e n i a en s i t u a c i o n e s s é p t i c a s , p o r lo que este p a r á m e tro no debe utilizarse c o m o criterio para diferenciar entre n e u m o n í a s b a c t e r i a n a s y v i r a l e s . En orina, p r o t e i n u r i a y c i l i n d r u r i a f r e c u e n t e s .

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N e u m o n í a viral

I n f e c c i ó n respiratoria de v í a s bajas c o n patrón r a d i o l ó g i c o i n t e r s t i c i a l que p u e d e s e r p r o d u c i d a e s p e c í f i c a m e n t e c o m o c u a d r o p a t o l ó g i c o p o r virus c o m o influenza, adenovirus o virus respiratorio s i n c i t i a l . T a m b i é n puede producirse c o m o una c o m p l i c a c i ó n de una infección o reactivac i ó n de otros virus c o m o citomegalovirus, virus h e r p e s zóster o virus herpes s i m p l e , e n p a c i e n t e s i n m u n o c o m p r o m e t i d o s . Diagnóstico Detección de antígenos virales. A partir de m u e s t r a s c l í n i c a s m e d i a n t e inmunofluorescencia directa o técnicas enzimáticas (inmunocromatografía). Cultivo. V é a s e diagnóstico e s p e c í f i c o para los virus c o r r e s p o n d i e n t e s resp o n s a b l e s de la i n f e c c i ó n (citomegalovirus, gripe e p i d é m i c a , v a r i c e l a , h e r p e s , e t c . ) . S e u t i l i z a n m u e s t r a s r e s p i r a t o r i a s (desde e s p u t o s h a s t a l a v a d o s b r o n c o a l v e o l a r e s y b i o p s i a s de p u l m ó n ) y d i f e r e n t e s l í n e a s celulares. Diagnóstico seroinmunológico. Es ú t i l en a l g u n o s c a s o s ( i n f e c c i ó n prim a r i a ) , m e d i a n t e l a d e m o s t r a c i ó n d e s e r o c o n v e r s i o n entre s u e r o s e n fase aguda y en fase de c o n v a l e c e n c i a . Alteraciones analíticas de interés. H a b i t u a l m e n t e , las cifras de l e u c o c i t o s s o n n o r m a l e s o e x i s t e u n a ligera l e u c o c i t o s i s . En orina, p r o t e i n u r i a y c i l i n d r u r i a frecuentes. Recomendaciones. Cultivo virológico c o n i n m u n o f l u o r e s c e n c i a a partir de m u e s t r a s r e s p i r a t o r i a s . Serología específica s ó l o en a l g u n o de los c a s o s , según el virus s o s p e c h o s o .

N e u m o n í a s micóticas A p a r e c e n , f u n d a m e n t a l m e n t e , e n p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s (trasplantados, SIDA, etc.) y originan, por regla general, cuadros graves que pueden a c o m p a ñ a r s e de i n s u f i c i e n c i a respiratoria grave. El diagnóstico, salvo en casos típicos, suele ser tardío al ser m á s lentos los procesos de identific a c i ó n y estar siempre en segundo plano en el pensamiento del c l í n i c o ante el estudio de u n a n e u m o n í a . La s o s p e c h a c l í n i c a en el paciente i n m u n o d e p r i m i d o y el e n v í o p r e c o z de m u e s t r a s para estudio m i c o l ó g i c o es c r u c i a l para el diagnóstico temprano de este tipo de n e u m o n í a s . (V. «Aspergilosis», «Candidiasis», «Criptococosis», «Neumocistosis».)

NOCARDIOSIS E n f e r m e d a d c a u s a d a p o r e s p e c i e s de género Nocardia. La m a y o r parte están causadas por la e s p e c i e N. asteroides. E x i s t e n tres formas de enfermedad b r o n c o p u l m o n a r , c u t á n e a y del s i s t e m a n e r v i o s o central.

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Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. La t i n c i ó n de G r a m de ff otis de m a t e r i a l de abscesos cutáneos y cerebrales, así c o m o muestras respiratorias c o m o esputos, revelan la presencia de bacilos filamentosos grampositivos ramificados que cuando son teñidos mediante la tinción de ZiehlNeelsen son parcialmente ácido-alcohol resistentes. Cultivo. S e p u e d e n a i s l a r a p a r t i r d e m a t e r i a l d e a b s c e s o s u t i l i z a n d o m e d i o s d e c u l t i v o c o m o e l agar sangre. D e b i d o a l a l e n t a v e l o c i d a d de c r e c i m i e n t o su desarrollo p u e d e ser o c u l t a d o por otros m i c r o o r g a nismos comensales, por ello cuando se pretenda aislar de muestras potencialmente contaminadas con microbiota normal se recomienda la utilización de medios selectivos, como el medio B C Y E , utilizado para el a i s l a m i e n t o de Legionella. A d i f e r e n c i a de Actinomyces, otra b a c t e r i a g r a m p o s i t i v a ramificada, c r e c e m u y b i e n e n m e d i o s aerobios d e s p u é s de 3 a 7 días de i n c u b a c i ó n . Alteraciones analíticas. Hemograma i n a l t e r a d o en las fórmulas l o c a l i zadas d e n o c o e x i s t i r i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a s e c u n d a r i a . Neutrofilia e n l a s f o r m a s e x t e n s a s o c o n m e t a s t a t i z a c i ó n . L a VSG s i g u e i d é n t i c o c o m p o r t a m i e n t o , se a c e l e r a si la n o c a r d i o s i s es g e n e r a l i z a d a o e s t á n sobreinfectadas las l e s i o n e s .

ORNITOSIS Véase «Psitacosis».

P A L U D I S M O (malaria) El p a l u d i s m o o m a l a r i a es, a n i v e l m u n d i a l , u n a de las e n f e r m e d a d e s parasitarias m á s c o m u n e s en el h o m b r e , y u n a de las q u e p r o v o c a m a y o r morbilidad y u n a elevada tasa de mortalidad. Supone, en la actualidad u n o d e los p r o b l e m a s d e s a l u d m á s graves e n u n o s 9 0 p a í s e s ( 4 0 % d e l a p o b l a c i ó n m u n d i a l ) . S e registran u n o s 3 0 0 - 5 0 0 m i l l o n e s d e c a s o s c l í n i cos cada año y es responsable de un m i l l ó n de muertes anuales, espec i a l m e n t e en Á f r i c a y en n i ñ o s m e n o r e s de 5 a ñ o s . P o r otra p a r t e , e s t á considerada la única parasitosis h u m a n a que plantea problemas de urgencia. La enfermedad está producida por 4 especies de protozoos parásitos d e l género Plasmodium, y es debida al desarrollo y m u l t i p l i c a c i ó n de estos m i c r o o r g a n i s m o s en p r i m e r lugar en los h e p a t o c i t o s , y m á s tarde en los eritrocitos del h o m b r e . Ú n i c a m e n t e la fase eritrocitaria produce fiebre, que es el s í n t o m a más característico de la enfermedad, y q u e e v o l u c i o n a p o r a c c e s o s p e r i ó d i c o s (al m e n o s e n las formas t í p i c a s ) , q u e se p r o d u c e n c a d a 48 h o r a s ( p r i m e r y t e r c e r día: fiebres t e r c i a n a s ) o c a d a 72 h o r a s ( p r i m e r y c u a r t o día: fiebres c u a r t a n a s ) . Estas fases febriles v a n seguidas de p e r í o d o s a p i r é t i c o s . El ser h u m a n o adquiere el paludismo por i n o c u l a c i ó n de las formas infectantes (esporozoitos) del parásito vehiculados en la saliva del mosquito transmisor durante la

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p i c a d u r a y o b t e n c i ó n d e sangre ( h e m a t o f a g i a ) . U n a s 5 0 - 6 0 e s p e c i e s de m o s q u i t o s d e l g é n e r o Anopheles s o n t r a n s m i s o r e s d e l p a l u d i s m o , y e x c l u s i v a m e n t e las h e m b r a s , y a que los m a c h o s , c o m o s u c e d e e n t é r m i n o s generales, p r e s e n t a n h á b i t o s a l i m e n t a r i o s fitófagos. Las cuatro especies de p l a s m o d i o s que afectan al h o m b r e son: Plasmodium falciparum, P. malariae, P. vivax y P. ovale. Los casos m á s graves, que a m e n u d o pres e n t a n c o m p l i c a c i o n e s serias y c u r s a n c o n u n a alta t a s a de m o r t a l i d a d , s o n d e b i d o s a P. falciparum y e x i g e n un d i a g n ó s t i c o i n m e d i a t o y u n a a t e n c i ó n m é d i c a de u r g e n c i a y e s p e c i a l i z a d a i n c l u y e n d o , en o c a s i o n e s , m e d i d a s de s o p o r t e vital. P. vivax es la e s p e c i e que p r e s e n t a u n a distrib u c i ó n geográfica m á s a m p l i a . El diagnóstico del p a l u d i s m o es relativamente sencillo. La sospecha c l í n i c a se plantea en casos febriles en pacientes que residen o que han visitado recientemente alguna región e n d é m i c a . A u n q u e sean p o c o frecuentes, c o n v i e n e t e n e r p r e s e n t e s otras vías de t r a n s m i s i ó n de la enfermedad, c o m o la transfusional, la debida a t r a s p l a n t e s u otras c a u s a s . El d i a g n ó s t i c o d e f i n i t i v o se e s t a b l e c e en el laboratorio por d e m o s t r a c i ó n del parásito en la sangre, ya sea p o r observ a c i ó n de eritrocitos parasitados o m e d i a n t e otras pr uebas que d e t e c t a n antígenos de los p l a s m o d i o s , A D N del parásito o e v e n t u a l m e n t e anticuerpos específicos. Diagnóstico microbiológico Examen directo. El m é t o d o m á s h a b i t u a l c o n s i s t e en la o b s e r v a c i ó n de e x t e n s i o n e s (frotis) de sangre y de p r e p a r a c i o n e s de gota gruesa tomadas preferentemente durante la fase febril, y coloreadas según las técnicas de May-Grünwald-Giemsa, G i e m s a , o algún método similar. Estos métodos diagnósticos están al a l c a n c e de prácticamente cualquier labor a t o r i o o i n c l u s o c e n t r o de s a l u d o d i s p e n s a r i o de c a m p o q u e e s t é n mínimamente equipados, aunque es imprescindible contar con un observador c o n e x p e r i e n c i a . Es de gran i m p o r t a n c i a realizar un diagnóstico preciso, que permita c o n o c e r la especie i m p l i c a d a o en su defecto distinguir si se trata de P. falciparum. T a m b i é n es necesario realizar un diagnóstico lo m á s p r e c o z p o s i b l e , p u e s p e r m i t e instaurar un tratamiento a d e c u a d o lo antes posible, de e s p e c i a l i m p o r t a n c i a en los casos producidos por P. falciparum. En general, el e x a m e n detallado de varias e x t e n s i o n e s s a n g u í n e a s y p r e p a r a c i o n e s de gota gruesa p u e d e llevar bastante tiempo, sobre todo en los casos en que los parásitos son p o c o n u m e r o s o s , r a z ó n p o r l a c u a l s e s u e l e n i n c l u i r otros m é t o d o s , c o m o los que e m p l e a n naranja de acridina. Este colorante permite evidenciar el n ú c l e o de los parásitos cuando son observados en m i c r o s c o pio de fluorescencia. El m é t o d o p u e d e aplicarse a las preparaciones de sangre en fresco, a frotis fijados ( t é c n i c a de K a w a m o t o ) o a m u e s t r a s concentradas por centrifugación en las que la sangre es recogida en un tubo c a p i l a r que c o n t i e n e n a r a n j a de a c r i d i n a , c o m o en el s i s t e m a de Q B C (Quantitative Buffy Coat®, B e c t o n D i c k i n s o n ) . Este capilar es pos15

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La coloración de MGG suele aplicarse a las extensiones sanguíneas, y la de Giemsa a las preparaciones de gota gruesa.

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teriormente centrifugado, y los parásitos se c o n c e n t r a n en la zona próx i m a a l a q u e s e d i m e n t a n los l e u c o c i t o s . L a o b s e r v a c i ó n d i r e c t a del capilar en un m i c r o s c o p i o de fluorescencia permite observar los h e m a tíes parasitados, m u y c o n c e n t r a d o s en la zona en cuestión. Un método de c o n c e n t r a c i ó n capilar similar al descrito, aunque sin naranja de acridina, p e r m i t e observar los parásitos c o n c e n t r a d o s en la z o n a de interfase h e m a t í e s - l e u c o c i t o s ( T a k a m i ) . Las v e n t a j a s d e los m é t o d o s q u e emplean naranja de acridina incluyen la posibilidad de realizar una l e c t u r a r á p i d a de n u m e r o s a s p r e p a r a c i o n e s s a n g u í n e a s , o la observac i ó n de sangre c o n c e n t r a d a , m u y útil en p a r a s i t e m i a s débiles, pero el p r i n c i p a l i n c o n v e n i e n t e es que no permite diferenciar la especie de plasmodio implicada, por lo que no debería e m p l e a r s e sin realizar la t é c n i c a c o n v e n c i o n a l de e x t e n s i o n e s coloreadas s / M G G . Detección de antígeno. E x i s t e n p r u e b a s s e n s i b l e s , s e n c i l l a s y fáciles de realizar b a s a d a s en la d e t e c c i ó n de antígenos parasitarios, que si b i e n p u e d e n contribuir al diagnóstico, en n i n g ú n caso sustituyen al frotis y a la gota gruesa, p u e s p r e s e n t a n r e s u l t a d o s falsos n e g a t i v o s y no s o n cuantitativos, por lo que no aportan i n f o r m a c i ó n sobre el grado de parasitemia, de gran i m p o r t a n c i a dada su r e l a c i ó n c o n la gravedad de los c a s o s de p a l u d i s m o . I n i c i a l m e n t e , estas pruebas se b a s a n en la detecc i ó n del antígeno HRP-2 (proteína-2 rica en histidina) m e d i a n t e técnicas s i m p l e s y rápidas ( 1 5 - 2 0 m i n ) de captura a n t i g é n i c a c o n anticuerpos e s p e c í f i c o s y de inmunocromatografía. Este antígeno es secretado a la sangre en el curso del p a l u d i s m o por P. falciparum, por lo c u a l aport a u n a cierta e s p e c i f i c i d a d . P o s t e r i o r m e n t e s e h a n desarrollado m é t o dos que detectan a d e m á s el antígeno p a n m a l á r i c o expresado en las fases sanguíneas en las i n f e c c i o n e s por P. falciparum y P. vivax. Los datos de s e n s i b i l i d a d son v a r i a b l e s : 9 0 - 9 2 % para P. falciparum y 7 5 % para P. vivax. En cuanto a la especificidad, es m a y o r en a m b o s casos, 9 6 - 9 8 y 9 5 % , r e s p e c t i v a m e n t e . S e h a propuesto que estos sistemas s e e m p l e e n también c o m o autodiagnóstico para aquellos viajeros que no h a c e n profilaxis a n t i p a l ú d i c a y que a c u d e n a zonas de baja e n d e m i a . Los inc o n v e n i e n t e s presentados en estos casos s o n los ya h a n m e n c i o n a d o s : no detectan n i v e l e s bajos de parasitemia, no son cuantitativos, no distinguen la e s p e c i e i m p l i c a d a , ni parasitemias m i x t a s , persisten positivas durante varios días después de tratamiento correcto, y además pueden ser de i n t e r p r e t a c i ó n d u d o s a por algunos viajeros. Diagnóstico seroinmunológico. La determinación de anticuerpos aiúi-P.falciparum, en el suero de los pacientes, no es un método útil para el diagnóstico de la malaria, pues no es aplicable en zonas endémicas, presenta u n a baja s e n s i b i l i d a d (proporciona resultados tardíos) y por ello tiene unas i n d i c a c i o n e s m u y concretas y n u n c a debe emplearse c o m o ú n i c o m é t o d o de d i a g n ó s t i c o . N u n c a debería e m p l e a r s e para el d i a g n ó s t i c o de laboratorio de un acceso palúdico, aunque puede resultar útil en banc o s de sangre ( p r e v e n c i ó n del p a l u d i s m o transfusional) y en estudios epidemiológicos. La t é c n i c a m á s utilizada es u n a i n m u n o f l u o r e s c e n c i a indirecta, aunque r e c i e n t e m e n t e se ha incorporado un e n z i m o i n m u n o ensayo.

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Biología molecular. L o s m é t o d o s q u e d e t e c t a n A D N de los p l a s m o d i o s , d i s p o n i b l e s en laboratorios e s p e c i a l i z a d o s , varían desde los m á s simples, que e m p l e a n sondas g e n é t i c a s , h a s t a los basados en la t é c n i c a de PCR, más interesantes sin duda, pues además de proporcionar una m a y o r s e n s i b i l i d a d q u e los p r i m e r o s (3-4 p a r á s i t o s / p l e q u i v a l e n t e s a parasitemias de 0 , 0 0 0 5 - 0 , 0 0 1 5 % ) , tienen la capacidad de detectar i n f e c c i o n e s m i x t a s , y la p o s i b i l i d a d de r e a l i z a c i ó n a distintos grados de e s p e c i f i c i d a d , ya sea de género o de e s p e c i e , h e c h o q u e p e r m i t i r í a diferenciar las 4 e s p e c i e s . Alteraciones analíticas. Hemograma. Durante el a c c e s o febril se observa l e u c o c i t o s i s neutrofílica c o n d e s v i a c i ó n a la izquierda. En el intervalo entre accesos suele existir l e u c o p e n i a c o n neutropenia y m o n o c i t o s i s relativa y / o absoluta. Los eosinófilos faltan en p l e n o a c c e s o y reaparecen después de sobrepasarlo. Anemia c r e c i e n t e de p r e d o m i n i o h e m o l í t i c o , c o n anisocitosis y p o i q u i l o c i t o s i s , a u m e n t o de r e t i c u l o c i t o s y, a v e c e s , formas i n m a d u r a s e n sangre periférica. E l c o m p o n e n t e h e m o l í t i c o s e h a c e m u c h o m á s i n t e n s o c o n h e m o g l o b i n u r i a , i c t e r i c i a y p o s i b l e fallo r e n a l en algunos p a c i e n t e s que p a d e c e n la l l a m a d a fiebre intermitente biliosa hemoglobinúrica r e l a c i o n a d a c o n la t o m a de quinina, y m á s frecuente en la i n f e c c i ó n p o r Plasmodium falciparum. Hipoglucemia c o m o c o m p l i c a c i ó n en los casos de p a l u d i s m o grave, embarazo, etc.

PAROTIDITIS (paperas) E n f e r m e d a d p r o d u c i d a por el virus de la parotiditis (paramyxovirus) y o c a s i o n a l m e n t e por otros virus c o m o influenza, p a r a i n f l u e n z a o algunos enterovirus. Se caracteriza por la i n f l a m a c i ó n de las glándulas parótidas. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. Es p o s i b l e la d e t e c c i ó n de a n t í g e n o s v i r a l e s en c é l u l a s exfoliativas de tracto respiratorio superior m e d i a n t e i n m u n o fluorescencia. Cultivo. A i s l a m i e n t o del virus en l í n e a s c e l u l a r e s e s p e c í f i c a s ( H 2 9 2 de c a r c i n o m a m u c o e p i d e r m o i d e p u l m o n a r h u m a n o ) a partir de muestras de saliva, orina o faringe. D e m o s t r a c i ó n de efecto c i t o p á t i c o , p r o d u c c i ó n de s i n c i t i o s y t i n c i ó n c o n a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s . Diagnóstico seroinmunológico. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s IgM (infección aguda) o d e m o s t r a c i ó n de s e r o c o n v e r s i o n de IgG entre sueros de fase a g u d a y c o n v a l e c i e n t e . S e u t i l i z a t a m b i é n p a r a e l c o n o c i m i e n t o del estado inmunitario. Se pueden utilizar técnicas de inhibición de la h e m a g l u t i n a c i ó n , E L I S A , i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , h e m o l i s i s e n gel. E n m e n i n g i t i s , IgG e I g M en el LCR. Biología molecular. La a m p l i f i c a c i ó n del A R N viral m e d i a n t e R T - P C R es útil e n m e n i n g i t i s . S ó l o s e realiza e n centros m u y e s p e c i a l i z a d o s . Alteraciones analíticas de interés Hemograma. L e u c o p e n i a i n i c i a l seguida de ligera l e u c o c i t o s i s c o n linfocitosis. Los m o n o c i t o s aumentan en la fase intermedia. Los eosinófilos no

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d e s a p a r e c e n y a v e c e s se p r e s e n t a u n a c r e c i e n t e eosinofilia. En los casos de orquitis, l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia. VSG. G e n e r a l m e n t e , norm a l , a diferencia de lo que ocurre en la parotiditis supurada, s e c u n d a ria a p r o c e s o s sépticos donde se observan e l e v a c i o n e s importantes. Bioquímica. La a m i l a s a se e n c u e n t r a a u m e n t a d a en sangre y o r i n a h a y a o no pancreatitis asociada. La lipasa, por el contrario, es normal. Sí se presenta, c o m o complicación, afectación pancreática («pancreatitis u r b a n a » ) , s u b e n e n t o n c e s m u c h o m á s las cifras de a m i l a s e m i a y a m i lasuria, así c o m o l a l i p a s a p a n c r e á t i c a . Recomendaciones. En e p i d e m i a s la e v i d e n c i a c l í n i c a s u e l e ser suficiente para e l d i a g n ó s t i c o . E n c a s o s e s p o r á d i c o s s e r e c o m i e n d a a i s l a m i e n t o v i r a l y / o s e r o l o g í a . E n estos c a s o s e s i m p o r t a n t e e l d i a g n ó s t i c o difer e n c i a l por las p o s i b l e s c o m p l i c a c i o n e s de la parotiditis, entre las que las orquitis y e p i d i d i m i t i s son r e l a t i v a m e n t e frecuentes. En m e n i n g i tis, IgG en el l í q u i d o cefalorraquídeo. PESTE E n f e r m e d a d s i s t é m i c a grave c a u s a d a p o r Yersinia pestis. Se p r e s e n t a en cuatro formas: b u b ó n i c a , n e u m ó n i c a , s e p t i c é m i c a y m e n í n g e a . Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. La t i n c i ó n de Gram de un frotis del m a t e r i a l obten i d o del b u b ó n p e r m i t e v i s u a l i z a r b a c i l o s gramnegativos c o n t i n c i ó n bipolar. P o c o valor en m u e s t r a s de esputo. Cultivo. S ó l o se debe r e a l i z a r en l a b o r a t o r i o s de r e f e r e n c i a a u t o r i z a d o s . R e q u i e r e un n i v e l 3 de bioseguridad. Cultivo de la p u n c i ó n o b i o p s i a g a n g l i o n a r e n l a p e s t e b u b ó n i c a . E n l a p e s t e p u l m o n a r s e p u e d e aislar de e s p u t o y otras m u e s t r a s respiratorias. En la p e s t e m e n í n g e a se p u e d e aislar del s e d i m e n t o del l í q u i d o cefalorraquídeo. Hemocultivo. P o s i t i v o en las f o r m a s s e p t i c é m i c a s . Inoculación del cobaya. P e r m i t e el a i s l a m i e n t o de la b a c t e r i a de la s a n g r e y o t r a s m u e s t r a s del c o b a y a . Diagnóstico seroinmunológico. S e r o a g l u t i n a c i ó n . No t i e n e gran v a l o r d i a g n ó s t i c o a l s e r u n a e n f e r m e d a d m u y aguda p o r l o que los v a l o r e s s o n h a b i t u a l m e n t e m u y bajos ( 1 / 4 0 ) o i n c l u s o negativos en enfermos. Alteraciones analíticas. Hemograma. S u e l e e n c o n t r a r s e l e u c o c i t o s i s acentuada de 2 0 . 0 0 0 y hasta 5 0 . 0 0 0 elementos (reacciones leucemoides) sobre t o d o en n i ñ o s . En la fórmula p u e d e observarse l i n f o c i t o s i s del 5 0 % . E n c a s o s graves d e l a forma s e p t i c é m i c a a p a r e c e , por e l contrario, l e u c o p e n i a . Las plaquetas p u e d e n ser n o r m a l e s o estar dismin u i d a s . A m e n u d o h a y a u m e n t o de las enzimas hepáticas. P I A N (frambesia) E n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a c a u s a d a por Treponema pallidum subesp e c i e pertenue. Cursa al p r i n c i p i o c o n l e s i o n e s c u t á n e a s y en la fase m á s

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avanzada, c o n l e s i o n e s destructivas en p i e l , h u e s o s y ganglios linfáticos. S e t r a n s m i t e p o r c o n t a c t o directo. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. L a s l e s i o n e s c u t á n e a s p e r m i t e n la o b s e r v a c i ó n directa de T. pallidum s u b e s p e c i e pertenue m e d i a n t e m i c r o s c o p í a de campo oscuro. Cultivo. No se p u e d e cultivar in vitro. Diagnóstico seroinmunológico. L a s p r u e b a s s e r o l ó g i c a s t r e p o n é m i c a s (p. e j . , F T A - A B S , T P H A , e t c . ) y n o t r e p o n é m i c a s ( V D R L , R P R , etc.) u t i l i z a d a s p a r a e l d i a g n ó s t i c o d e l a s í f i l i s r e s u l t a n p o s i t i v a s e n esta enfermedad. N o h a y u n a p r u e b a s e r o l ó g i c a específica. Alteraciones analíticas. Hemograma. A n e m i a m á s o m e n o s m a r c a d a en el período secundario que se a c o m p a ñ a frecuentemente de l e u c o c i t o s i s .

PINTA E n f e r m e d a d c r ó n i c a d e l a p i e l q u e o r i g i n a p e q u e ñ a s p á p u l a s pruriginosas que aumentan de tamaño y terminan ocasionando lesiones d i s e m i n a d a s recurrentes e h i p o p i g m e n t a d a s que dan lugar a lesion e s desfigurantes. E s t á c a u s a d a p o r Treponema carateum y se t r a n s m i t e por contacto directo. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. D e m o s t r a c i ó n de e s p i r o q u e t a s en l a s l e s i o n e s cutáneas mediante microscopía de campo oscuro. Diagnóstico seroinmunológico. Las p r u e b a s u t i l i z a d a s para el diagnóst i c o de la sífilis s o n positivas y a v e c e s aún m á s i n t e n s a m e n t e que en ésta. N o h a y u n a p r u e b a s e r o l ó g i c a e s p e c í f i c a .

P O L I O M I E L I T I S I N F A N T I L (parálisis infantil) I n f e c c i ó n p o r el virus p o l i o (enterovirus) que afecta, p r i n c i p a l m e n t e , a l s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l , p r o d u c i e n d o p a r á l i s i s . A c t u a l m e n t e s e enc u e n t r a en programa de e r r a d i c a c i ó n m u n d i a l . Diagnóstico microhiológico Cultivo. A i s l a m i e n t o viral en c u l t i v o c e l u l a r (células Vero o A 5 4 9 ) a partir de sangre, h e c e s , orina, L C R , c o n d e m o s t r a c i ó n de efecto c i t o p á t i c o y p o s t e r i o r t i p i f i c a c i ó n viral. Es i m p o r t a n t e d i s t i n g u i r de la c e p a de la v a c u n a en c a s o de a i s l a m i e n t o . Diagnóstico seroinmunológico. D e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s específicos m e d i a n t e fijación de c o m p l e m e n t o (usando c o m o antígeno las cepas vivas) o mediante neutralización del virus. Ú n i c a m e n t e tiene interés r e t r o s p e c t i v o y e p i d e m i o l ó g i c o . Biología molecular. D e t e r m i n a c i ó n y a m p l i f i c a c i ó n A R N viral en faringe o LCR.

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Alteraciones analíticas. Hemograma. P o c o c a r a c t e r í s t i c o por su variabilidad. G e n e r a l m e n t e , a p a r i c i ó n de l i n f o c i t o s i s dentro de u n o s valores de l e u c o c i t o s n o r m a l e s o a p e n a s m o d i f i c a d o s h a c i a la l e u c o c i t o s i s o leucopenia. Las leucocitosis o leucopenias acentuadas descartan la p o l i o m i e l i t i s . VSG. A c e l e r a d a de forma i n c o n s t a n t e . Recomendaciones. Cultivo viral, a i s l a m i e n t o y c a r a c t e r i z a c i ó n p o r b i o logía m o l e c u l a r .

PSITACOSIS (ornitosis) Enfermedad respiratoria causada por Chlamydophila psitacci. Se disem i n a a través del sistema retículo-endotelial afectando al hígado y al bazo. El reservorio son los pájaros y e s p e c i a l m e n t e los loros, periquitos, cacatúas, guacamayos, etc., y se transmite al h o m b r e por i n h a l a c i ó n de e x c r e m e n t o s secos y s e c r e c i o n e s respiratorias pr ocedent es de animales infectados. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. A u n q u e se h a n d e m o s t r a d o en s e c r e c i o n e s respiratorias m e d i a n t e antisueros frente a l i p o p o l i s a c á r i d o , no se u s a en el diagnóstico clínico. Cultivo. Se h a n p o d i d o cultivar en l í n e a s c e l u l a r e s utilizadas para C. trachomatis a partir de muestras respiratorias. Diagnóstico seroinmunológico. La m i c r o i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a es la p r u e b a de r e f e r e n c i a para el d i a g n ó s t i c o de la p s i t a c o s i s . Clásicamente se ha utilizado la prueba de fijación de complemento. Se c o n s i d e r a p o s i t i v o u n a u m e n t o d e c u a t r o v e c e s e n e l n i v e l d e antic u e r p o s entre dos sueros separados 2 o 3 s e m a n a s . Alteraciones analíticas. Hemograma. L e u c o p e n i a i n i c i a l p r o n u n c i a d a , c o n d e s v i a c i ó n a la izquierda de los neutrófilos y g r a n u l a c i o n e s t ó x i cas. Es característico el a u m e n t o de las formas en cayado en la p r i m e r a s e m a n a . A l aparecer l a n e u m o n í a , l e u c o c i t o s i s neutrofílica m o d e r a d a o i n t e n s a (hasta 2 5 . 0 0 0 o más). VSG. A c e l e r a c i ó n de m e d i a n a a notable d e s d e el c o m i e n z o de la e n f e r m e d a d . Orina. L i g e r a p r o t e i n u r i a , no constante, y g e n e r a l m e n t e sin t r a s c e n d e n c i a c l í n i c a .

RABIA Enfermedad c o n afectación del sistema nervioso central producida por el virus de la rabia (rhabdovims) transmitido por la mordedura de algunos m a m í f e r o s . Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. D e m o s t r a c i ó n de antígenos e s p e c í f i c o s en saliva. Cultivo. C u l t i v o y a i s l a m i e n t o en l í n e a s c e l u l a r e s , s ó l o en l a b o r a t o r i o s especializados. También es posible la inoculación experimental en ratón y posterior b i o p s i a cerebral. El diagnóstico es difícil y l e n t o .

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Diagnóstico seroinmunológico. D e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s en L C R y / o suero m e d i a n t e E L I S A o test de n e u t r a l i z a c i ó n (suele ser post mortem) o de s e r o c o n v e r s i ó n e n t r e s u e r o s de fase a g u d a y convaleciente. Biología molecular. D e t e c c i ó n y a m p l i f i c a c i ó n de A R N m e d i a n t e P C R . T i e n e sus dificultades t é c n i c a s . S ó l o s e r e a l i z a e n c e n t r o s m u y especializados. Alteraciones analíticas. Hemograma. L e u c o c i t o s i s , a v e c e s i n t e n s a (hasta 2 0 . 0 0 0 o 3 0 . 0 0 0 e l e m e n t o s ) , c o n neutrofilia. E n otros c a s o s s e h a n registrado cifras n o r m a l e s de l e u c o c i t o s . Recomendaciones. A n t e s o s p e c h a c l í n i c a d e b e a d m i n i s t r a r s e g a m m a g l o b u l i n a y realizar un estudio s e r o l ó g i c o c o n sueros en fase aguda y convaleciente.

ROSÉOLA INFANTIL Véase «Exantema súbito».

RUBÉOLA I n f e c c i ó n e x a n t e m á t i c a c a u s a d a p o r el virus de la r u b é o l a (togavirus). P u e d e causar e n f e r m e d a d c o n g é n i t a m u l t i s i s t é m i c a en el feto. Diagnóstico microhiológico Cultivo. A i s l a m i e n t o viral en líneas celulares específicas a partir de m u e s tras de suero, orina, faringe, LCR, utilizando anticuerpos m o n o c l o n a l e s . Diagnóstico seroinmunológico. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s I g M en fase aguda, tras el rash, m e d i a n t e E L I S A , h e m a g l u t i n a c i ó n o f i j a c i ó n de c o m p l e m e n t o p a r a d i a g n ó s t i c o d e i n f e c c i ó n c o n g é n i t a . L a aglutinac i ó n pasiva c o n látex, s e n s i b i l i z a d o c o n antígenos d e r u b é o l a e n portaobjetos, es un método muy exacto y rápido. Se utiliza la serología para c o n o c e r el estado i n m u n i t a r i o y estudiar si e x i s t e r e i n f e c c i ó n o i n f e c c i ó n en el feto. Biología molecular. D e t e r m i n a c i ó n de A R N en s u e r o o L C R m e d i a n t e R T - P C R , sólo e n c e n t r o s e s p e c i a l i z a d o s . Alteraciones analíticas. Hemograma. L e u c o c i t o s en n ú m e r o n o r m a l al principio. Posteriormente, l e u c o p e n i a progresiva hasta los 3 . 0 0 0 o 4 . 0 0 0 / p . l . Linfocitosis relativa ( 4 0 - 5 0 % ) c o n a p a r i c i ó n en la e x t e n s i ó n de sangre periférica de formas plasmocitarias (células de Türk) y linfocitos estimulados c o m u n e s c o n la m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a y que obliga al diagnóstico diferencial. El a u m e n t o de las células p l a s m o c i t a r i a s suele ser a c u s a d o en los c a s o s que presentan i n t e n s a s adenopatías. No existe c o r r e l a c i ó n c o n otros s í n t o m a s ni c o n la gravedad. L o s eosinófilos n o d e s a p a r e c e n p u d i e n d o i n c l u s o p r e s e n t a r s e e o s i n o f i l i a franca. Las plaquetas s u e l e n estar d i s m i n u i d a s p u d i e n d o originar púrpura rub e ó l i c a por lo general c o n p o c a e x p r e s i v i d a d c l í n i c a . La VSG se eleva.

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Recomendaciones. D i a g n ó s t i c o s e r o i n m u n o l ó g i c o p a r a c o n o c e r e l e s tado i n m u n i t a r i o , p a r a d i a g n ó s t i c o de r u b é o l a p o s t n a t a l y de i n f e c ción congénita. T é c n i c a de aglutinación de látex, para diagnóstico urgente.

SARAMPIÓN Enfermedad e x a n t e m á t i c a (macular o maculopapular) típica de la i n f a n c i a p r o d u c i d a p o r el virus del s a r a m p i ó n ( p a r a m y x o v i r u s ) . La afect a c i ó n es v a r i a b l e s e g ú n el estado n u t r i c i o n a l , p u d i e n d o llegar a afectar a otros órganos (sistema n e r v i o s o central o aparato respiratorio). A c t u a l m e n t e está en programa de v a c u n a c i ó n y e r r a d i c a c i ó n . Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. P r e s e n c i a de c é l u l a s m u l t i n u c l e a d a s e i n c l u s i o n e s e o s i n o f í l i c a s ( s i n c i t i o s ) en faringe o m o n o c i t o s de sangre periférica. Cultivo. A i s l a m i e n t o en c é l u l a s Vero a partir de c o n j u n t i v a (con la aparic i ó n de rash y c o n j u n t i v i t i s ) , o de h e c e s (en fase c o n v a l e c i e n t e ) . Es difícil el a i s l a m i e n t o a partir de L C R , c o n d e m o s t r a c i ó n de efecto citop á t i c o c a r a c t e r í s t i c o c o n f o r m a c i ó n de s i n c i t i o s y u t i l i z a c i ó n de anticuerpos monoclonales. Diagnóstico seroinmunológico. D e t e r m i n a c i ó n de a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s I g M e n fase a g u d a m e d i a n t e h e m a g l u t i n a c i ó n i n d i r e c t a , E I A o inmunofluorescencia. Alteraciones analíticas Hemograma. L e u c o p e n i a al a p a r e c e r el e x a n t e m a , m á x i m a al s e g u n d o o tercer día ( 3 . 0 0 0 a 4 . 0 0 0 ) , r e c u p e r á n d o s e a partir del cuarto o q u i n t o día, h a s t a a l c a n z a r cifras n o r m a l e s o s u p r a n o r m a l e s al s e x t o o s é p t i m o . Leucocitosis t a r d í a , si se p r e s e n t a n c o m p l i c a c i o n e s s é p t i c a s . F ó r m u l a : neutrofilia en el p e r í o d o p r o d r ó m i c o y de n u e v o al brotar el e x a n t e m a ( e x c e p c i o n a l m e n t e linfocitosis, en lugar de neutrofilia, si la r e a c c i ó n g a n g l i o n a r es i n t e n s a ) . D e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a (del 10 al 1 5 % d e formas e n c a y a d o ) , c o i n c i d i e n d o c o n los m o m e n t o s d e m á x i m a neutrofilia. Los eosinófilos aumentan ligeramente durante la l e u c o c i t o s i s i n i c i a l , y d i s m i n u y e n h a s t a d e s a p a r e c e r al brotar el exantema. M o d e r a d a lin f o ci t os i s y eos i nof ili a p o s t i n f e c c i o s a . VSG. A c e l e rada m o d e r a d a m e n t e , m á x i m a durante el e x a n t e m a y m á s a c e n t u a d a si a p a r e c e n c o m p l i c a c i o n e s s é p t i c a s . Orina. P r o t e i n u r i a febril. Nota. El h e m o g r a m a más frecuente en el sarampión es la l e u c o p e n i a c o n neutrofilia, lo que tiene valor c o m o diagnóstico diferencial frente a la rubéola y al e x a n t e m a súbito que presentan l e u c o p e n i a c o n l i n f o p l a s m o c i t o s i s , y contrasta c o n la l e u c o c i t o s i s n e u t r o f í l i c a y eosinofilia de la escarlatina. Recomendaciones. S e r e c o m i e n d a e l d i a g n ó s t i c o s e r o i n m u n o l ó g i c o , p a r a c o n o c e r e l e s t a d o i n m u n i t a r i o (IgG) y p a r a d e m o s t r a c i ó n d e

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i n f e c c i ó n a g u d a (IgM o s e r o c o n v e r s i o n de IgG e n t r e s u e r o s de fase aguda y c o n v a l e c i e n t e ) .

SEPSIS (septicemia) S í n d r o m e c l í n i c o agudo c a u s a d o p o r l a p r e s e n c i a e n e l t o r r e n t e circulatorio de m i c r o o r g a n i s m o s o sus p r o d u c t o s . L o s signos m á s importantes son fiebre, escalofríos, taquicardia, h i p e r v e n t i l a c i ó n y signos de toxicidad o postración. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. El e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de e x t e n s i o n e s sanguín e a s t e ñ i d a s n o s e r e c o m i e n d a p o r e l bajo n ú m e r o d e b a c t e r i a s presentes en sangre, g e n e r a l m e n t e < 10 U F C / m l . Hemocultivo. R e s u l t a positivo en un gran n ú m e r o de c a s o s , p e r m i t i e n d o aislar el agente c a u s a l y estudiar in vitro su s u s c e p t i b i l i d a d a los antib i ó t i c o s . La t o m a de m u e s t r a s s a n g u í n e a s se debe realizar antes de la i n s t a u r a c i ó n d e terapia a n t i m i c r o b i a n a . L a negatividad del h e m o c u l tivo aconseja su repetición en las mejores c o n d i c i o n e s : p u n c i ó n v e n o s a al c o m e n z a r el a c c e s o febril, dos o tres t omas en 24 horas separadas m á s de 30 m i n u t o s , v o l u m e n a d e c u a d o de muestras ( 1 0 o 20 mi p o r t o m a d i v i d i d o s en d o s f r a s c o s , a e r o b i o y a n a e r o b i o ) y t r a s l a d o i n m e d i a t o al l a b o r a t o r i o p a r a c u l t i v o . A p e s a r de todas e s t a s m e d i das, h a y sepsis c o n h e m o c u l t i v o r e i t e r a d a m e n t e negativo. Mielocultivo ( c u l t i v o de m é d u l a ó s e a ) . La m u e s t r a se o b t i e n e p o r punc i ó n esternal. S e a c o n s e j a realizarlo e n los c a s o s d e c u a d r o s s é p t i c o s c o n h e m o c u l t i v o n e g a t i v o e n los que e n o c a s i o n e s p u e d e r e s o l v e r e l diagnóstico etiológico. Se aconseja el cultivo mediante el sistema de lisis-centrifugación. Alteraciones analíticas. Hemograma. G e n e r a l m e n t e , l e u c o c i t o s i s c o n neutrofilia, d e s v i a c i ó n a la izquierda de los neutrófilos y p r e s e n c i a de g r a n u l a c i o n e s t ó x i c a s . La f o r m a c i ó n de a b s c e s o s y la n e c r o s i s tisular c o n p a s o a la s a n g r e de los p r o d u c t o s t ó x i c o s se a c o m p a ñ a n de u n a m a y o r d e s v i a c i ó n h a c i a la izquierda, a p a r e c i e n d o en la sangre perifér i c a n o sólo n u m e r o s a s formas « e n c a y a d o » , sino t a m b i é n m e t a m i e l o citosis e i n c l u s o m i e l o c i t o s i s . En ciertas sepsis, la l e u c o c i t o s i s a l c a n z a cifras « l e u c e m o i d e s » , e s p e c i a l m e n t e en las causadas por Clostridium perfringens. Las sepsis c o n l e u c o p e n i a , ya desde el p r i n c i p i o , así c o m o las que p r e s e n t a n u n a p a u l a t i n a d i s m i n u c i ó n de la l e u c o c i t o s i s i n i c i a l c o n franca d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a y s i n m e j o r í a c l í n i c a t i e n e n m a l p r o n ó s t i c o . Al curar el p r o c e s o , d e s a p a r e c e p r i m e r o la d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a , y a c o n t i n u a c i ó n se n o r m a l i z a la cifra l e u c o c i t a r i a , aparec i e n d o en la c o n v a l e c e n c i a u n a relativa li nf oci tos is y eosinofilia. A n e m i a de tipo inflamatorio, e s p e c i a l m e n t e en los casos prolongados. Trombocitopenia en algunas sepsis, generalmente en el contexto de u n a CID ( c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a ) ( m e n i n g o c o c e m i a , etc.). VSG. A c e l e r a c i ó n , en general, m u y acentuada.

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SEPSIS M E N I N G O C Ó C I C A Véase «Meningococemia». SHIGELOSIS

Trastorno inflamatorio de la m u c o s a del i n t e s t i n o grueso que da lugar a la a p a r i c i ó n de p u s y s a n g r e en l a s h e c e s d i a r r e i c a s , c a u s a d o p o r dist i n t a s e s p e c i e s de Shigella. La e n f e r m e d a d v a r í a de l e v e a g r a v e y se p u e d e a c o m p a ñ a r de fiebre y dolor c ó l i c o a b d o m i n a l . La forma m á s grave está c a u s a d a por S. dysenteriae. Diagnóstico microbiológico. E l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o n o t i e n e v a l o r diagnóstico. Hemocultivo. S ó l o e s p o s i t i v o e n l o s c u a d r o s g r a v e s c a u s a d o s p o r S. dysenteriae. Coprocultivo. El d i a g n ó s t i c o se realiza por a i s l a m i e n t o de Shigella a partir de h e c e s frescas r e c i é n emitidas o e x u d a d o o b t e n i d o por r e c t o s c o p i a u t i l i z a n d o m e d i o s s e l e c t i v o s y diferenciales. Las c e p a s aisladas se d e b e n tipificar m e d i a n t e antisueros (A, B, C, D). Alteraciones analíticas de interés. S u e l e ser p o c o característico: cifra leucocitaria normal o m o d e r a d a l e u c o c i t o s i s . Las c o m p l i c a c i o n e s sépticas o c a s i o n a n l e u c o c i t o s i s c o n d e s v i a c i ó n a la izquierda. En casos c r ó n i c o s p u e d e observarse a n e m i a , g e n e r a l m e n t e f e r r o p é n i c a p o r rectorragias. S e g ú n sea la intensidad de la diarrea podrán encontrarse signos analíticos de deshidratación ( h e m o c o n c e n t r a c i ó n c o n a u m e n t o de hematócrito y creatinina) y alteraciones hidroelectrolíticas (hipopotasemia, etc.). SIDA E n f e r m e d a d p r o d u c i d a por e l virus d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a (VIH) (retrovirus). Diagnóstico microbiológico Cultivo. C o c u l t i v o de linfocitos del p a c i e n t e c o n linfocitos de un individuo sano. No se s u e l e realizar en laboratorios c o n v e n c i o n a l e s de diagnóstico. Diagnóstico seroinmunológico. D e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s frente al virus VIH1 y VIH2 mediante técnicas de E L I S A (enzimoinmunoensayo). C o n f i r m a c i ó n m e d i a n t e d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s frente a p r o t e í n a s e s p e c í f i c a s d e l v i r u s c o n t é c n i c a s d e Western-Blot. L a d e t e c c i ó n d e antígeno m á s a n t i c u e r p o s e n suero a u m e n t a l a s e n s i b i l i d a d . T a m b i é n se p u e d e utilizar la d e t e c c i ó n del a n t í g e n o p 2 5 en p l a s m a . Biología molecular. D e t e c c i ó n de A R N viral m e d i a n t e R T - P C R . Es m u y útil en el p e r í o d o v e n t a n a . La c u a n t i f i c a c i ó n de la carga viral de A R N en p l a s m a sirve c o m o m a r c a d o r de la progresión de la enfermedad y / o r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o , j u n t o c o n el n ú m e r o de linfocitos CD4.

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Alteraciones analíticas. Hematología. En la fase i n i c i a l ( p r i m o i n f e c c i ó n ) p u e d e a p a r e c e r c l í n i c a m e n t e u n s í n d r o m e m o n o n u c l e ó s i c o . L a defic i e n c i a i n m u n o l ó g i c a d e p e n d e de las a l t e r a c i o n e s cuantitativas y cualitativas de los linfocitos T (helper), que se e n c u e n t r a n m u y d i s m i n u i dos en este s í n d r o m e . Se c o m p r u e b a u n a l i n f o p e n i a (< 1 . 5 0 0 / p J ) , e s p e c i a l m e n t e a e x p e n s a s de los CD4 ( n o r m a l m e n t e > 5 0 0 ) c o n invers i ó n del c o c i e n t e C D 4 / C D 8 . L o s m a r c a d o r e s p r o n ó s t i c o s m á s i m p o r t a n t e s s o n la c a r g a v i r a l y el n ú m e r o de l i n f o c i t o s C D 4 . A i d é n t i c a carga viral los CD4 d e t e r m i n a n el riesgo en la p r o g r e s i ó n de la enferm e d a d . De forma progresiva se observa d e s c e n s o p a u l a t i n o de h e m o globina, plaquetas, l e u c o c i t o s y a u m e n t o de la V S G ; significativo desc e n s o de los linfocitos CD4+; d i s m i n u c i ó n de la a l b ú m i n a v e l e v a c i ó n de triglicéridos; e l e v a c i ó n de las i n m u n o g l o b u l i n a s (la IgA m u e s t r a un a u m e n t o m u y significativo e n los p a c i e n t e s c o n S I D A ) i n c l u s o desde fases p r e c o c e s de la (SVmicroglobuIina. Recomendaciones. Diagnóstico seroinmunológico. Se u t i l i z a para diagn ó s t i c o de enfermedad o i n f e c c i ó n latente (donantes de sangre u órgan o s , c o n t a g i o h e t e r o s e x u a l , a c c i d e n t e l a b o r a l ) o s u p e r a d a . PCR en suero si hay s o s p e c h a de período ventana. C o m o m a r c a d o r de progresión en enfermos de S I D A se utilizan la d e t e r m i n a c i ó n de la carga viral y de linfocitos CD4. Aparte de las pruebas serológicas y de la linf o p e n i a C D 4 , la a p a r i c i ó n de i n f e c c i o n e s o p o r t u n i s t a s o de p r o c e s o s proliferativos p u e d e h a c e r s o s p e c h a r la e x i s t e n c i a de S I D A .

SÍFILIS (lúes) E n f e r m e d a d p r i n c i p a l m e n t e de t r a n s m i s i ó n s e x u a l , c a u s a d a por Treponema pallidum s u b e s p . pallidum. El c u r s o c l í n i c o de la sífilis no trat a d a s i g u e tres f a s e s : p r i m a r i a , c a r a c t e r i z a d a p o r u n a ú l c e r a ( c h a n c r o duro) en el sitio de i n o c u l a c i ó n ; s e c u n d a r i a , c a r a c t e r i z a d a p o r un e x a n t e m a m u c o c u t á n e o g e n e r a l i z a d o q u e p u e d e e v o l u c i o n a r a u n a fase l a t e n t e o c l í n i c a m e n t e i n a c t i v a o a u n a fase t e r c i a r i a o tardía, c a r a c t e r i zada por la presencia de lesiones granulomatosas (gomas) en la piel, l o s h u e s o s y otros ó r g a n o s . L a s í f i l i s c o n g é n i t a e s u n s í n d r o m e q u e s e d e s a r r o l l a en el n i ñ o p o r el p a s o t r a n s p l a c e n t a r i o de Treponema pallidum s u b e s p e c i e pallidum desde la m a d r e infectada. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. El e x a m e n sobre f o n d o o s c u r o p e r m i t e v i s u a l i zar Treponema en l o s frotis o b t e n i d o s del e x u d a d o del c h a n c r o primario. Diagnóstico seroinmunológico. La p r u e b a de f i j a c i ó n de c o m p l e m e n t o , u t i l i z a n d o un e x t r a c t o no l i p í d i c o de Treponema, en l u g a r de a n t i c u e r p o i n e s p e c í f i c o (extracto de tejidos infectados), que se e m p l e a en la c l á s i c a r e a c c i ó n de W a s s e r m a n n , t i e n e m á s garantía para evitar falsas p o s i t i v i d a d e s . P r u e b a d e f l o c u l a c i ó n n o t r e p o n é m i c a . L a m á s u s a d a es la V D R L , por su s e n c i l l e z , fiabilidad y bajo coste. El antígeno

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utilizado es la cardiolipina-lecitina-colesterol. Prueba de inmunofluorescencia con absorción de anticuerpos treponémicos ( F T A - A B S ) . Es la m á s s e n s i b l e y m u y e s p e c í f i c a entre las pr uebas serológicas trep o n é m i c a s . P r u e b a de N e l s o n . B a s a d a en la i n m o v i l i z a c i ó n de Treponema m e d i a n t e a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s p r e s e n t e s e n e l s u e r o d e sifilíticos. Su positividad es más tardía en aparecer que en la reacc i ó n d e W a s s e r m a n n , p o r l o q u e l a p r u e b a sirve e s p e c i a l m e n t e para descartar falsas p o s i t i v i d a d e s s e r o l ó g i c a s . Es ú t i l t a m b i é n en el diagn ó s t i c o de la sífilis tardía c o n serología negativa. LCR. R e a c c i o n e s s e r o l ó g i c a s ( W a s s e r m a n n ) p o s i t i v a s en el liquor en los c a s o s de n e u r o s í f i l i s . Alteraciones analíticas. Hemograma g e n e r a l m e n t e n o r m a l . En el p e ríodo secundario puede existir ligera leucocitosis y a n e m i a discreta. E n l a s í f i l i s c o n g é n i t a h a y m u c h a s v e c e s u n a m a r c a d a p o b r e z a h e m á t i c a bajo el cuadro d e n o m i n a d o «anemia p s e u d o l e u c é m i c a » , con intensa leucocitosis y extrema inmadurez leucocitaria, anemia s u m a m e n t e grave y e r i t r o b l a s t o s i s . Química hemática. L a s p r o t e í n a s t o t a l e s s u e l e n ser n o r m a l e s , e x c e p t o en l a s l ú e s p r i m a r i a y terciaria, e n las que p u e d e n estar l i g e r a m e n t e a u m e n t a d a s . M u c h o m á s frecuente es la d i s m i n u c i ó n del c o c i e n t e A / G , por h i p o a l b u m i n e m i a e h i p e r g l o b u l i n e m i a . En el p r o t e i n o g r a m a se c o n s t a t a el a u m e n to de las f r a c c i o n e s a y y, s i n a f e c t a c i ó n de l a s p - g l o b u l i n a s . En la sífilis s e c u n d a r i a es frecuente e n c o n t r a r fosfatasa a l c a l i n a y G G T elevadas con aumento m u c h o m e n o s marcado de las transaminasas. A u n q u e la a f e c t a c i ó n r e n a l es rara, p u e d e observarse p r o t e i n u r i a q u e en ocasiones desemboca en una glomerulonefritis membranosa con s í n d r o m e nefrótico.

S O D O K U (fiebre por m o r d e d u r a d e rata) E n f e r m e d a d febril c a u s a d a p o r Spirillum minor, b a c t e r i a g r a m n e g a tiva de forma espiral o p o r Streptobacillus moniliformis, b a c i l o gramnegativo filamentoso y que se t r a n s m i t e a los seres h u m a n o s p o r m o r d e d u r a de roedores. Diagnóstico microbiológico Microscopía c o n e x a m e n d i r e c t o . P u e d e i n t e n t a r s e a partir de la l e s i ó n l o c a l (sitio de m o r d e d u r a ) o en la sangre durante los a c c e s o s de fiebre. Serología. Es interesante t e n e r en c u e n t a que, en el 5 0 % de c a s o s , la r e a c c i ó n de W a s s e r m a n n da resultados i n e s p e c í f i c a m e n t e positivos. Inoculación en cobaya. Su r e s u l t a d o t a r d a 15 d í a s en s a b e r s e , c o n el hallazgo de los espirilos en la sangre d e l a n i m a l . Alteraciones analíticas. Hemograma. D u r a n t e las fases febriles se c o m p r u e b a u n a l e u c o c i t o s i s m o d e r a d a c o n n e u t r o f i l i a y d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a . E n t r e e l l a s , y en la c o n v a l e c e n c i a , a p a r e c e n e o s i n ó f i l o s , a m e n u d o a u m e n t a d o s e n n ú m e r o . L i g e r a a n e m i a e n los c a s o s graves. La VSG s u e l e estar m o d e r a d a m e n t e acelerada.

TÉTANOS

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E n f e r m e d a d i n f e c c i o s a c a u s a d a por l a t e t a n o s p a s m i n a , u n a p o t e n t e e x o t o x i n a p r o t e i c a elaborada por Clostridium tetani. S u e l e aparecer c o m o c o n s e c u e n c i a de la c o n t a m i n a c i ó n de h e r i d a s p u n z a n t e s o cortes c o n esporas de C. tetani, p u d i e n d o dar lugar a u n a forma localizada, generalizada o c u t á n e a . El t é t a n o s n e o n a t a l s u e l e ser el r e s u l t a d o de la c o n t a m i n a c i ó n del c o r d ó n u m b i l i c a l del r e c i é n n a c i d o c o n m i c r o b i o t a fecal. Diagnóstico microhiológico Examen bacteriológico. R a r a m e n t e efectivo. P u e d e p r a c t i c a r s e el e x a m e n directo en las bacterias presentes en la herida, pero la a s o c i a c i ó n m i c r o b i a n a y la e s c a s e z del C. tetani dificultan su i d e n t i f i c a c i ó n . La i n o c u l a c i ó n al c o b a y a o al ratón y / o el c u l t i v o en m e d i o s a n a e r o b i o s del pus t e t á n i c o o de tejido de la h e r i d a p u e d e e v i d e n c i a r la etiología del c u a d r o . Diagnóstico seroinmunológico. P r u e b a s de a g l u t i n a c i ó n . No r e s u l t a n prácticas en esta enfermedad por su frecuente negatividad en casos confirmados. Alteraciones analíticas. El hemograma no p r e s e n t a c a r a c t e r í s t i c a s típic a s y a m e n u d o no está m o d i f i c a d o . A v e c e s l e u c o c i t o s i s a e x p e n s a s d e p o l i m o r f o n u c l e a r e s que n o guarda r e l a c i ó n c o n l a i n f e c c i ó n tetán i c a , s i n o c o n la c o n t a m i n a c i ó n p i ó g e n a de la h e r i d a . La VSG no se altera por l a i n f e c c i ó n t e t á n i c a s i m p l e . S i s e c o m p r u e b a u n a acelerac i ó n m á s o m e n o s m a r c a d a , debe atribuirse a la i n f e c c i ó n de la h e r i d a o a una complicación séptica secundaria. Recomendaciones. E l l a b o r a t o r i o a y u d a p o c o e n e s t a a f e c c i ó n , p o r l o d e m á s h a b i t u a l m e n t e e v i d e n t e e n sus s i g n o s c l í n i c o s . S o l a m e n t e e l c u l t i v o o la i n o c u l a c i ó n p u e d e n confirmar o b j e t i v a m e n t e el diagnóstic o etiológico.

TIFUS EXANTEMÁTICO E n f e r m e d a d febril c a u s a d a por Rickettsia prowazekii y q u e se transm i t e de u n a p e r s o n a a otra por la p i c a d u r a del piojo h u m a n o (Pediculus corporis). Tifus p r o c e d e del griego typhós que significa « e s t u p o r » . Diagnóstico microhiológico Diagnóstico seroinmunológico. La r e a c c i ó n de W e i l - F e l i x , a u n q u e i n e s pecífica, cumple, por su rapidez y simplicidad, la exigencia de un l a b o r a t o r i o c l í n i c o . C o n s i s t e e n l a a g l u t i n a c i ó n del Proteus X 1 9 p o r e l s u e r o d e los e n f e r m o s t í f i c o s . S e dan c o m o d e m o s t r a t i v o s v a l o r e s s u p e r i o r e s al 1:50 y s ó l o t i e n e v a l o r frente al a n t í g e n o O. T a m b i é n p u e d e ser ú t i l la t é c n i c a de fijación del c o m p l e m e n t o , c u y a p o s i t i v i dad persiste después de sobrepasada la i n f e c c i ó n . La s e r o a g l u t i n a c i ó n e s p e c í f i c a tiene la dificultad de la c o n s e r v a c i ó n de rickettsias adecuadas para la r e a c c i ó n .

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Xenodiagnóstico. La d e m o s t r a c i ó n d i r e c t a de las r i c k e t t s i a s en el p i o j o c o l o c a d o p r e v i a m e n t e p a r a p i c a r s o b r e l a p i e l del e n f e r m o e s engorrosa, m o t i v o p o r e l c u a l s e e m p l e a p o c o e n l a p r á c t i c a . L a i n o c u l a c i ó n e x p e r i m e n t a l al c o b a y a , por v í a p e r i t o n e a l , tarda u n a s 2 s e m a n a s en verificarse y t a m p o c o resulta útil para la c l í n i c a . Alteraciones analíticas. Hemograma. L e u c o p e n i a discreta en la p r i m e r a s e m a n a , seguida de ligera l e u c o c i t o s i s en la segunda. La fórmula suele ser n o r m a l , a u n q u e a m e n u d o e x i s t e neutrofilia relativa o absoluta, a d i f e r e n c i a de lo que s u c e d e en la fiebre tifoidea. L o s e o s i n ó f i l o s dism i n u y e n , p e r o no l l e g a n a d e s a p a r e c e r c o m o en la tifoidea. La VSG muestra aceleración progresiva con el curso de la enfermedad hasta a l c a n z a r valores altos, p e r o g e n e r a l m e n t e inferiores a los 1 0 0 mm en la p r i m e r a hora. Química hemática. Si o c u r r e n c o m p l i c a c i o n e s renales, se e v i d e n c i a un a u m e n t o progresivo de u r e a y c r e a t i n i n a , y en la orina se c o m p r u e b a la p r e s e n c i a de p r o t e i n u r i a y cilindruria. Recomendaciones. La p r u e b a de W e i l - F e l i x y la r e a c c i ó n de fijación del c o m p l e m e n t o c o n t r i b u y e n e f i c a z m e n t e a l a c o n f i r m a c i ó n d e l diagnóstico clínico.

TOS

FERINA

(pertussis)

Enfermedad respiratoria causada por Bordetella pertussis. El curso c l í n i c o sigue tres fases, catarral, p a r o x í s t i c a y de c o n v a l e c e n c i a . U n a forma similar, pero m e n o s grave, es la p r o d u c i d a por B. parapertussis. Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. T i n c i ó n c o n a n t i c u e r p o s f l u o r e s c e n t e s de u n a e x t e n s i ó n del e x u d a d o nasofaríngeo o lavado nasal. Cultivo. A i s l a m i e n t o de B. pertussis m e d i a n t e c u l t i v o en m e d i o B o r d e t- G e n g o u o m e d i o B C Y E c o n a n t i b i ó t i c o s ( c e f a l e x i n a ) : a) e x u d a d o nasofaríngeo obtenido con una torunda flexible de algodón. Con la t é c n i c a del m i c r o c u l t i v o en porta p u e d e h a c e r s e el diagnóstico b a c t e r i o l ó g i c o a las 8 h o r a s ; b) l a v a d o n a s a l , y c) p l a c a de la tos: p l a c a de Petri c o n m e d i o de c u l t i v o sobre la que tose el n i ñ o de forma natural o tras la t o m a del e x u d a d o nasofaríngeo. El cultivo requiere la i n o c u l a c i ó n de las p l a c a s a p i e de c a m a o en la m a y o r b r e v e d a d . Es m u y importante la incubación en atmósfera aeróbica enriquecida con 5 - 1 0 % de C 0 y h u m e d a d elevada. Las placas r e c i é n preparadas a u m e n t a n la tasa de a i s l a m i e n t o s . 2

Hemocultívo. No t i e n e objeto, p u e s Bordetella no pasa al torrente c i r c u latorio. Diagnóstico seroinmunológico. Las p r u e b a s s e r o l ó g i c a s m á s u t i l i z a d a s son aglutinación, FC, hemaglutinación indirecta, neutralización de toxina. Aglutinación. Tardía e i n c o n s t a n t e . Fijación de complemento. Resulta positiva sólo en el 5 0 % de casos. Biología molecular. Las t é c n i c a s de a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s son s e n s i b l e s y e s p e c í f i c a s para el diagnóstico de la tos ferina.

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Alteraciones analíticas. Hemograma. Al principio, en el período catarral, p u e d e existir u n a s i m p l e linfocitosis relativa. Luego, l e u c o c i t o s i s en el 6 0 % de los casos, creciente a medida que avanza la enfermedad, hasta alcanzar cifras de 3 0 . 0 0 0 o 4 0 . 0 0 0 leucocitos, e incluso m á s altas. Linfocitosis relativa del 6 0 % y luego i n c l u s o del 8 0 % en la fórmula, pudiendo s i m u l a r u n a l e u c e m i a linfoide, pero, en la tos ferina, los linfocitos son maduros. Esta linfocitosis puede prolongarse m á s allá de la convalecencia. Si se presentan c o m p l i c a c i o n e s supurativas (bronconeumonía), apar e c e u n a leucocitosis neutroñlica, pero i n c l u s o en estos casos puede pers i s t i r la l i n f o c i t o s i s . La VSG es n o r m a l o está d i s m i n u i d a : a m e n u d o inferior a 3, dato típico de esta enfermedad y diferenciador de otros procesos respiratorios. Se acelera si ocurren c o m p l i c a c i o n e s sépticas.

TOXOPLASMOSIS I n f e c c i ó n c a u s a d a p o r el p r o t o z o o Toxoplasma gondii, parásito intrac e l u l a r h u m a n o , p r e s e n t e t a m b i é n e n n u m e r o s a s e s p e c i e s a n i m a l e s (carnívoros, herbívoros y aves). El hombre puede infectarse principalmente por tres m e c a n i s m o s : a) ingestión de carnes i n s u f i c i e n t e m e n t e c o c i n a d a s , b) ingestión de ooquistes pr ocedentes de h e c e s de gatos infectados, y c) por vía transplacentaria. Otras posibilidades de t r a n s m i s i ó n m u c h o m e n o s frec u e n t e s son la transfusional, a través de trasplantes de órganos, y la a c c i dental (laboratorios). La t o x o p l a s m o s i s es u n a i n f e c c i ó n que en los h u m a n o s es m u y frecuente (datos s e r o e p i d e m i o l ó g i c o s ) , a u n q u e la m a y o r í a son b e n i g n a s y a s i n t o m á t i c a s . En los c a s o s de e n f e r m e d a d s i n t o m á t i c a , la inf e c c i ó n se caracteriza p o r u n a i n t e n s a y rápida d e s t r u c c i ó n celular, en rel a c i ó n c o n la m u l t i p l i c a c i ó n de l o s m i c r o o r g a n i s m o s y la f o r m a c i ó n de quistes. El parásito presenta un t r o p i s m o e s p e c i a l por las c é l u l a s del pulm ó n , el corazón, los órganos linfoides, el ojo y el S N C , a u n q u e p u e d e afectar a m u c h o s tejidos diferentes. En c o n s e c u e n c i a , las formas c l í n i c a s de la t o x o p l a s m o s i s son variables, d e p e n d i e n d o del órgano o s i s t e m a afectado. L o s c a s o s m á s graves de t o x o p l a s m o s i s c o r r e s p o n d e n a la i n f e c c i ó n c o n génita, así c o m o a las r e a c t i v a c i o n e s en sujetos i n m u n o d e p r i m i d o s , espec i a l m e n t e en enfermos de S I D A en los que p r o d u c e h a b i t u a l m e n t e encefalopatía difusa, m e n i n g o e n c e f a l i t i s o l e s i o n e s o c u p a n t e s cerebrales. P u e d e provocar m a n i f e s t a c i o n e s similares en otros p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s p a r t i c u l a r m e n t e en receptores de trasplante de órgano sólido. En la mujer e m b a r a z a d a e s m u y i m p o r t a n t e c o n o c e r s u s i t u a c i ó n i n m u n o l ó g i c a para p r e v e n i r el riesgo de t r a n s m i s i ó n al feto. En general, el diagnóstico de laboratorio de la t o x o p l a s m o s i s h u m a n a se basa, sobre todo, en la d e t e c c i ó n y c a r a c t e r i z a c i ó n de la respuesta i n m u n i t a r i a h u m o r a l específica, a u n q u e e s p r e c i s o c o n s i d e r a r ciertas d i f e r e n c i a s e n r e l a c i ó n c o n las distintas sit u a c i o n e s p o s i b l e s : a) el sujeto i n m u n o c o m p e t e n t e ; b) la mujer embarazada; c) la t o x o p l a s m o s i s congénita, y d) el p a c i e n t e i n m u n o d e p r i m i d o . Diagnóstico microhiológico. A u n q u e resulta p o s i b l e , el diagnóstico de la t o x o p l a s m o s i s h a b i t u a l m e n t e no se realiza por d e m o s t r a c i ó n del para-

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sito o de sus p r o d u c t o s ( a n t í g e n o s ) en d i f e r e n t e s m u e s t r a s c l í n i c a s , c o m o sangre, l í q u i d o s orgánicos o tejidos, s i n o que este tipo de m é t o dos s e r e s e r v a p a r a a q u e l l o s c a s o s e n los que l a r e s p u e s t a i n m u n i t a ria h u m o r a l resulta insuficiente o anómala, c o m o ciertos casos de i n f e c c i ó n fetal y p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s , e s p e c i a l m e n t e c o n afectación de SNC (débil respuesta inmunitaria). En estos casos, es de gran i m p o r t a n c i a para e s t a b l e c e r el diagnóstico la c o n s t a t a c i ó n de los p a r á s i t o s , q u e p u e d e n o b s e r v a r s e y / o c u l t i v a r s e a partir de diferentes muestras. En la toxoplasmosis congenita: líquido amniótico, sangre fetal, p l a c e n t a y sangre de c o r d ó n . En la t o x o p l a s m o s i s grave, e n p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s : sangre, m é d u l a ósea, L C R (centrifug a c i ó n ) , lavado b r o n c o a l v e o l a r (centrifugación) y b i o p s i a cerebral. Las t é c n i c a s m á s e m p l e a d a s e n estos c a s o s son: d e t e r m i n a c i ó n d e a n t í g e n o en suero u o r i n a m e d i a n t e u n a p r u e b a de E L I S A ; observac i ó n directa sobre e x t e n s i o n e s o frotis, tras c o l o r a c i ó n de M a y - G r ü n wald-Giemsa; visualización mediante una técnica de inmunofluorescencia empleando anticuerpos monoclonales; inoculación al animal de laboratorio, v á l i d o para c u a l q u i e r tipo de m u e s t r a (resultados prev i o s : 7 días; definitivos: 45 d í a s ) ; c u l t i v o s c e l u l a r e s , en c é l u l a s tipo M R C 5 (fibroblastos), o T H P 1 ( m o n o c i t o s ) ; d e m o s t r a c i ó n m e d i a n t e c o loración de Giemsa o con anticuerpos m o n o c l o n a l e s ; biología molecular, m e d i a n t e t é c n i c a d e P C R . Diagnóstico seroinmunológico. El d i a g n ó s t i c o de la t o x o p l a s m o s i s hum a n a , y en e s p e c i a l el e s t a b l e c i m i e n t o del m o m e n t o a p r o x i m a d o de la i n f e c c i ó n , exige a m e n u d o la d e t e r m i n a c i ó n de diferentes m a r c a d o r e s s e r o l ó g i c o s , e s p e c i a l m e n t e si, c o m o e n e l c a s o d e l a m u j e r e m b a r a zada, e s i m p o r t a n t e e x c l u i r u n a i n f e c c i ó n r e c i e n t e . L a d e t e c c i ó n d e la IgG e s p e c í f i c a p e r m i t e c o n f i r m a r u n a i n f e c c i ó n ant er i or por Toxoplasma gondii, a u n q u e u n a d e t e r m i n a c i ó n a i s l a d a no p e r m i t e p r e c i sar l a a n t i g ü e d a d d e d i c h a i n f e c c i ó n , y ú n i c a m e n t e p r o p o r c i o n a r í a i n f o r m a c i ó n sobre el estado i n m u n i t a r i o del sujeto. La r e a l i z a c i ó n de dos d e t e r m i n a c i o n e s de IgG en un p e r í o d o de 1 5 - 2 0 días p e r m i t e c o n firmar l a e x i s t e n c i a d e u n a i n f e c c i ó n r e c i e n t e (si s e d e m u e s t r a u n a s e r o c o n v e r s i o n ) , o antigua (en a u s e n c i a de s e r o c o n v e r s i o n ) . El estudio de la c i n é t i c a de los a n t i c u e r p o s IgG c o n s t i t u y e , por lo tanto, un b u e n criterio para p r e c i s a r el estado evolutivo y datar la i n f e c c i ó n , a u n q u e p r e s e n t a el i n c o n v e n i e n t e de que el resultado no está d i s p o n i b l e h a s t a p a s a d a s 2-3 s e m a n a s , l o c u a l r e s u l t a d i f í c i l m e n t e a p l i c a b l e a l diagn ó s t i c o de la t o x o p l a s m o s i s en la mujer embarazada. P o r otra parte la r e a l i z a c i ó n de esta c o m p a r a c i ó n e n t r e dos o m á s m u e s t r a s de s u e r o debe hacerse en c o n d i c i o n e s m u y rigurosas (mismo laboratorio, m i s m a t é c n i c a y p r e f e r i b l e m e n t e « e n p a r a l e l o » ) . La determinación de IgM específica s u p u e s t a m e n t e s o l u c i o n a r í a el p r o b l e m a . Si c o n s i deramos que en el curso general de la i n f e c c i ó n la p e r s i s t e n c i a de este tipo de anticuerpos es de a p r o x i m a d a m e n t e 6 m e s e s , se podría asociar la p r e s e n c i a de IgM a n t i - T o x o p l a s m a a u n a i n f e c c i ó n r e c i e n t e ( m e n o s 1 6

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Únicamente en laboratorios muy especializados, o de referencia.

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de 6 m e s e s ) . En el c a s o c o n c r e t o de la t o x o p l a s m o s i s , la d e t e r m i n a c i ó n d e IgM e s p e c í f i c a por m é t o d o s i n m u n o e n z i m á t i c o s m u e s t r a que la p e r s i s t e n c i a de estos a n t i c u e r p o s en suero (en a u s e n c i a de evidencia c l í n i c a de enfermedad) es m u y superior a 6 m e s e s , p u d i e n d o alcanzar en o c a s i o n e s varios años. E s t e h e c h o se asocia, por u n a parte, a la elevada s e n s i b i l i d a d de algunos de los m é t o d o s e m p l e a d o s y p o r otra, a la e x i s t e n c i a de a n t i c u e r p o s IgM « n a t u r a l e s » que si b i e n r e a c c i o n a n c o n c i e r t o s a n t í g e n o s de Toxoplasma gondii, no se p r o d u c e n c o m o r e s u l t a d o d e u n a i n f e c c i ó n p r e v i a p o r e l p a r á s i t o , y d e b e n ser c o n s i d e r a d a s r e a c c i o n e s falsas positivas, que requerirían pruebas c o n firmatorias. En definitiva, los s i s t e m a s de d i a g n ó s t i c o de la t o x o p l a s m o s i s basados en la presencia de IgM específica son claramente i n s a t i s f a c t o r i o s , y p u e d e n c a u s a r u n a gran c o n f u s i ó n e s p e c i a l m e n t e e n r e l a c i ó n a l diagnóstico e n l a m u j e r embarazada. L a d e t e r m i n a c i ó n d e IgA a n t i - T o x o p l a s m a , c u y a n e c e s i d a d surgió a n t e l o s p r o b l e m a s derivados de la titulación de IgM, sí que contribuye eficazmente al d i a g n ó s t i c o p u e s la c i n é t i c a de las IgA es c o m p a r a b l e a la de las IgM a l c o m i e n z o d e l a i n f e c c i ó n , p e r o l a d e s a p a r i c i ó n d e las IgA e s m á s p r e c o z , lo q u e p e r m i t e d i f e r e n c i a r las i n f e c c i o n e s agudas y c r ó n i c a s en c a s o de p e r s i s t e n c i a p r o l o n g a d a de las IgM. En la práctica, se a d m i t e que la p e r s i s t e n c i a de las IgA es inferior a 4 m e s e s , por lo que la p r e s e n c i a de este m a r c a d o r iría asociada a u n a t o x o p l a s m o s i s r e c i e n t e de m e n o s de 4 m e s e s de e v o l u c i ó n . En el c a s o c o n c r e t o de la t o x o p l a s m o s i s congénita, se a d m i t e que la p e r s i s t e n c i a de anticuerpos IgA en el suero del r e c i é n n a c i d o durante 5 días o m á s p e r m i t e afirmar u n a s í n t e s i s p r o p ia , e s decir, u n a i n f e c c i ó n c o n g é n i t a . L a d e t e r m i n a c i ó n del í n d i c e d e a v i d e z d e los a n t i c u e r p o s IgG a n t i - T o x o p l a s m a e s u n a prueba complementaria m u y útil en el diagnóstico seroinmunol ó g i c o d e l a t o x o p l a s m o s i s h u m a n a . S e b a s a e n e l a u m e n t o d e avidez de los anticuerpos a medida que la infección se h a c e más crónica; c o n c r e t a m e n t e esta p r u e b a p e r m i t e distinguir los a n t i c u e r p o s IgG de b a j a a v i d e z ( p r o d u c i d o s e n l a fase i n i c i a l d e l a i n f e c c i ó n ) , d e l o s d e alta a v i d e z , e n r e l a c i ó n c o n u n a i n f e c c i ó n m á s antigua. E l r e s u l t a d o se e x p r e s a en f o r m a de í n d i c e , c u y o valor, si es s u p e r i o r a u n a cifra d e t e r m i n a d a , p e r m i t e e x c l u i r u n a i n f e c c i ó n r e c i e n t e (< 4 m e s e s de e v o l u c i ó n ) . Alteraciones analíticas. Hemograma. L i n f o m o n o c i t o s i s c o n l i n f o c i t o s atípicos que recuerda la m o n o n u c l e o s i s infecciosa y que obliga al d i a g n ó s t i c o diferencial. E o s i n o f i l i a m o d e r a d a (del 3 a l 1 0 % ) i n c o n s tante.

TRICOMONIASIS UROGENITAL P a r a s i t i s m o c a u s a d o por el protozoo flagelado Trichomonas vaginalis, de d i s t r i b u c i ó n c o s m o p o l i t a , que se l o c a l i z a en el aparato g e n i t o u r i n a r i o del ser h u m a n o (uretra y vagina, en la mujer; próstata, uretra y v e s í c u l a s s e m i n a l e s , en el v a r ó n ) .

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Diagnóstico microbiológico Examen directo. La c o n f i r m a c i ó n de la t r i c o m o n i a s i s se r e a l i z a por dem o s t r a c i ó n d e las t r i c o m o n a s . E n l a mujer, l a m u e s t r a m á s e m p l e a d a es la s e c r e c i ó n vaginal, t o m a d a del saco posterior. En el varón, el diagnóstico resulta más difícil, y se emplea s e c r e c i ó n uretral, líquido e s p e r m á t i c o , s e c r e c i ó n p r o s t á t i c a y , e n ú l t i m a i n s t a n c i a , o r i n a (primera porción). Cultivo. En todos los c a s o s se realiza e x a m e n directo (fresco y t i n c i o n e s , i n c l u i d a i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa) y c u l t i v o , f u n d a m e n t a l m e n t e en medio de Roiron, aunque en determinados laboratorios pueden r e a l i z a r s e c u l t i v o s c e l u l a r e s , q u e p r e s e n t a n u n a gran s e n s i b i l i d a d (uretritis en el varón, o c a s o s a s i n t o m á t i c o s ) . Biología molecular. E x i s t e t a m b i é n la p o s i b i l i d a d de realizar t é c n i c a s de b i o l o g í a m o l e c u l a r c o m o l a P C R e n laboratorios e s p e c i a l i z a d o s .

TRIQUINOSIS P a r a s i t i s m o c a u s a d o p o r Trichinella spiralis, n e m a t o d o t r a n s m i t i d o por carnivorismo entre animales domésticos y salvajes. El hombre se infesta al c o n s u m i r c a r n e cruda, o i n s u f i c i e n t e m e n t e c o c i n a d a , de cerdo, j a b a l í o c i e r v o , entre otros, que c o n t i e n e n larvas v i a b l e s e n q u i s t a d a s en sus m ú s c u l o s . E n n u e s t r o m e d i o , l a t r i q u i n o s i s s u e l e p r e s e n t a r c i e r t o carácter e p i d é m i c o (brotes) m á s que c o m o c a s o s e s p o r á d i c o s . Diagnóstico microbiológico Examen directo. La d e t e c c i ó n de l a r v a s en m ú s c u l o es un m é t o d o q u e p u e d e realizarse en o c a s i o n e s para confirmar los resultados serológic o s . Para ello, suele e m p l e a r s e b i o p s i a de deltoides. Diagnóstico seroinmunológico. El d i a g n ó s t i c o de l a b o r a t o r i o de la triquinosis es b á s i c a m e n t e serológico, por d e t e r m i n a c i ó n de anticuerpos específicos mediante una prueba de E L I S A o, en menor medida, por i n m u n o f l u o r e s c e n c i a . Alteraciones analíticas. Hemograma. L l a m a la a t e n c i ó n , sobre todo, u n a e o s i n o f i l i a m a r c a d a , q u e p u e d e llegar a l 6 0 - 7 0 % d e los l e u c o c i t o s y q u e a m e n u d o p e r s i s t e s e m a n a s e i n c l u s o m e s e s d e s p u é s de la fase aguda de la enfermedad. Los valores m á x i m o s se a l c a n z a n h a c i a la t e r c e r a s e m a n a del c o m i e n z o c l í n i c o . H a y c a s o s m u y graves e n q u e falta la e o s i n o f i l i a , lo c u a l se ha a t r i b u i d o a u n a a c c i ó n tóxica s o b r e la m é d u l a ósea que inhibiría la formación y migración de los eosin ó f i l o s ; faltan t a m b i é n o d i s m i n u y e n e n los c a s o s c o m p l i c a d o s c o n infecciones bacterianas. Existe, además, una leucocitosis moderada o i n t e n s a c o n neutrofilia m á s o m e n o s aparente, y en la c o n v a l e c e n c i a , lin f o c i to s is relativa n o t a b l e . P u e d e añadirse a n e m i a m o d e r a d a , sobre todo en los c a s o s graves. La VSG m u e s t r a , g e n e r a l m e n t e , ligera a c e l e 1 7

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Détectables a partir de 2 a 3 semanas después de la infección.

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r a c i ó n . Química hemática. E n z i m a s m u s c u l a r e s (CPK, aldolasa, etc.) a u m e n t a d a s . P r o t e í n a s totales y a l b ú m i n a bajas en c a s o s graves, a las 2-4 s e m a n a s , c o n a u m e n t o de g a m m a g l o b u l i n a s e IgE a las 5-8 s e m a n a s , que p u e d e durar m e s e s .

TUBERCULOSIS Enfermedad granulomatosa c r ó n i c a que afecta a los p u l m o n e s y a otros órganos (ríñones, cerebro, hígado, h u e s o s , etc.) p r o d u c i d a por Mycobacterium tuberculosis y otras e s p e c i e s del c o m p l e j o tuberculosis. Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. T i n c i o n e s : Z i e h l - N e e l s e n , K i n y o u n o m o d i f i c a c i o n e s de éstas y t é c n i c a s fluorescentes: auramina-rodamina. El hallazgo m i c r o s c ó p i c o de b a c i l o s ácido-resistentes es diagnóstico pres u n t i v o d e t u b e r c u l o s i s p o r l o que, e n p r e s e n c i a d e u n a c l í n i c a c o m patible, se a c o n s e j a la i n s t a u r a c i ó n de terapia a n t i t u b e r c u l o s a . Cultivo. L o s m e d i o s m á s u t i l i z a d o s son el de L o w e n s t e i n - J e n s e n , q u e es un medio sólido, y el de Middlebrook (7H9, 7 H 1 1 , etc.) que puede ser sólido o l í q u i d o , según la f o r m u l a c i ó n . Las muestras c l í n i c a s c o n t a m i n a d a s c o m o las d e e s p u t o u o r i n a s e p u e d e n tratar c o n a g e n t e s digestivos c o m o N - a c e t i l c i s t e í n a o lauril sulfato s ó d i c o y N a O H antes de su i n o c u l a c i ó n . La a d i c i ó n a los m e d i o s de c u l t i v o de g e r m i c i d a s o a n t i b i ó t i c o s m e j o r a el a i s l a m i e n t o de M. tuberculosis. El p r o b l e m a es el t i e m p o r e q u e r i d o para la d e t e c c i ó n , g e n e r a l m e n t e de 3 a 4 s e m a n a s , y no se debe descartar c o m o negativo n i n g ú n c u l t i v o antes de las 8 semanas. Además, la realización de pruebas b i o q u í m i c a s para la i d e n t i f i c a c i ó n de las e s p e c i e s y las p r u e b a s de s u s c e p t i b i l i d a d antim i c o b a c t e r i a n a t a m b i é n es l e n t a , a p r o x i m a d a m e n t e de 3 a 4 s e m a n a s . P a r a s o l v e n t a r e s t e p r o b l e m a , las m u e s t r a s s e p u e d e n i n o c u l a r en m e d i o s de cultivo q u e i n c o r p o r a n sustratos que al ser c o n s u m i d o s p o r las m i c o b a c t e r i a s dan lugar a m e t a b o l i t o s q u e p u e d e n ser d e t e c tados por sistemas automáticos de lectura radiométrica, colorimétrica, fluorométrica, etc. Mediante estos sistemas el desarrollo de m i c o b a c t e r i a s p u e d e ser detectado a partir de los 5 días. U n a vez detectado, se identifica la micobacteria de inmediato mediante la hibridación con sondas genéticas específicas. Así m i s m o , estos m e d i o s se p u e d e n utilizar para la r e a l i z a c i ó n de pruebas de susceptibilidad antimicobacterianas, d i s m i n u y e n d o de la m i s m a forma el t i e m p o n e c e s a r i o para s u r e a l i z a c i ó n . Hemocultivo. La r e a l i z a c i ó n de h e m o c u l t i v o s para a i s l a m i e n t o de m i c o b a c t e r i a s se debe restringir a p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s , e s p e c i a l m e n t e c o n S I D A y ante la s o s p e c h a de tuberculosis d i s e m i n a d a o miliar. C l á s i c a m e n t e , se ha r e c o m e n d a d o la u t i l i z a c i ó n del s i s t e m a de l i s i s - c e n t r i f u g a c i ó n o el s i s t e m a r a d i o m é t r i c o u t i l i z a n d o frascos c o n agentes l í t i c o s . E n l a a c t u a l i d a d t a m b i é n s e p u e d e n utilizar s i s t e m a s automáticos de monitorización continua no radiométricos.

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Diagnóstico inmunoserológico. A u n q u e se h a n h e c h o m u c h o s esfuerzos para el desarrollo de pruebas serológicas, no se emplean m u c h o debido a su l i m i t a d a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d . En los ú l t i m o s años se han utilizado antígenos más purificados, que han aumentado la s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d , c o m o el a n t í g e n o de 38 kDa, l i p o a r a b i nomanano, el antígeno 60 y el complejo antigénico 8 5 . También se h a n d e s a r r o l l a d o t é c n i c a s para l a d e t e c c i ó n d e a n t í g e n o s m i c o b a c t e rianos en muestras c l í n i c a s , c o n u n a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d m u y variable; los m e j o r e s resultados s e h a n o b t e n i d o en L C R . Biología molecular. La h i b r i d a c i ó n c o n s o n d a s de A D N para s e c u e n c i a s de A R N r específicas y la s e c u e n c i a c i ó n g e n é t i c a se h a n utilizado para la i d e n t i f i c a c i ó n de las e s p e c i e s del c o m p l e j o t u b e r c u l o s i s y de otras e s p e c i e s en cultivo. Las t é c n i c a s de a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s se h a n desarrollado para la d e t e c c i ó n de Mycobacterium tuberculosis d i r e c t a m e n t e en muestras respiratorias y en p o c o t i e m p o , y presentan m u y b u e n a especificidad y s e n s i b i l i d a d en muestras c o n b a c i l o s c o p i a positiva. La i n f o r m a c i ó n es l i m i t a d a y los resultados, m u y variables en m u e s t r a s p u l m o n a r e s p a u c i b a c i l a r e s y e x t r a p u l m o n a r e s ; en general, estas t é c n i c a s d e b e n s u p l e m e n t a r y no r e e m p l a z a r al c u l t i v o . No se p u e d e utilizar para m o n i t o r i z a r l a terapia a n t i m i c o b a c t e r i a n a p u e s t o q u e n o d i f e r e n c i a entre m i c o b a c t e r i a s v i v a s y m u e r t a s . Las t é c n i c a s d e a m p l i f i c a c i ó n d e á c i d o s n u c l e i c o s y otras t é c n i c a s d e b i o l o g í a m o l e c u l a r (algunas de las cuales h a n sido c o m e r c i a l i z a d a s ) se h a n utilizado para la d e t e c c i ó n de genes de r e s i s t e n c i a a los fármacos antimicobacterianos. El análisis mediante R F L P de la secuencia repetitiva de i n s e r c i ó n IS6110 se ha u t i l i z a d o p a r a la t i p i f i c a c i ó n de c e p a s de M. tuberculosis para estudios e p i d e m i o l ó g i c o s . Prueba cutánea de la tuberculina. C o n s i s t e en la i n o c u l a c i ó n intradérm i c a en la cara anterior del brazo de 0,1 mi de P P D (derivado p r o t e i c o p u r i f i c a d o ) , u n extracto p r o t e i c o o b t e n i d o p o r p r e c i p i t a c i ó n c o n sulfato a m ó n i c o o á c i d o t r i c l o r o a c é t i c o de un c u l t i v o de M. tuberculosis. A las 4 8 - 7 2 h o r a s se r e a l i z a la o b s e r v a c i ó n y m e d i c i ó n de la z o n a de induración. Se considera u n a lectura positiva un diámetro igual o superior a 5 , 1 0 o 15 m m , d e p e n d i e n d o de la edad, la s i t u a c i ó n i n m u n o l ó g i c a del paciente, los factores de riesgo y la p r e v a l e n c i a de la infección en el grupo estudiado. U n a lectura positiva i n d i c a que el p a c i e n t e ha sufrido i n f e c c i ó n p o r M. tuberculosis u otra e s p e c i e q u e da r e a c t i v i d a d cruzada en algún m o m e n t o de su vida, pero no presup o n e la e x i s t e n c i a de enfermedad a c t i v a actual. Alteraciones analíticas. Hemograma. A n e m i a h i p o c r o m a (de tipo inflama to r io c r ó n i c o ) , discreta al p r i n c i p i o , n o t a b l e en las formas c o n s u n tivas c r ó n i c a s . L a serie b l a n c a e s p o c o característica. E n general, salvo c o m p l i c a c i o n e s , la cifra total de l e u c o c i t o s es n o r m a l o p o c o m o d i f i cada. La p r e s e n c i a de u n a l e u c o c i t o s i s discreta o m o d e r a d a , c o n n e u t r o f i l i a y l i g e r a d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a , es s i g n o de a c t i v i d a d d e l proceso. Las granulaciones tóxicas en l e u c o c i t o s , tan frecuentes en todas las i n f e c c i o n e s sépticas, no s u e l e n existir en la t u b e r c u l o s i s . L o s c a s o s d e e v o l u c i ó n c r ó n i c a c u r s a n c o n l i nf ocitos i s (tuberculosis gan-

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glionar s i m p l e , escrofulosis). En la t u b e r c u l o s i s m i l i a r es frecuente la l e u c o p e n i a c o n l i n f o p e n i a progresiva. La VSG p e r m i t e seguir la actividad del proceso y constituye un b u e n í n d i c e , mejor en ocasiones que la curva febril, para seguir la evolución, siempre asociada con los d e m á s hallazgos c l í n i c o s .

TUBERCULOSIS MILIAR F o r m a m u y grave d e t u b e r c u l o s i s generalizada c a u s a d a por l a disemin a c i ó n h e m a t ó g e n a de M. tuberculosis y q u e el s i s t e m a i n m u n i t a r i o es i n c a p a z d e controlar. A p a r e c e e n p e r s o n a s c o n los m e c a n i s m o s i n m u n i tarios i n m a d u r o s (niños) o alterados p o r la e d a d ( a n c i a n o s ) , enfermedades i n t e r c u r r e n t e s o p o r tratamientos i n m u n o s u p r e s o r e s . Diagnóstico microhiológico Examen microscópico. La p r e s e n c i a de b a c i l o s á c i d o - a l c o h o l r es i s t ent es e n u n a e x t e n s i ó n d e l a c a p a l e u c o c i t a r i a p u e d e ser d i a g n ó s t i c a d e enfermedad diseminada. Cultivo. A n t e la s o s p e c h a de t u b e r c u l o s i s m i l i a r se d e b e n obtener distint o s fluidos c o r p o r a l e s y t e j i d o s para c u l t i v o de m i c o b a c t e r i a s , e n t r e ellos son m u y útiles las b i o p s i a s h e p á t i c a s y los aspirados de m é d u l a ósea. (V. « T u b e r c u l o s i s » y « M e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a » . ) Alteraciones analíticas. Hemograma. Generalmente, leucopenia con d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a y l i n f o p e n i a p r o g r e s i v a . La VSG e s t á m u y a c e l e r a d a . P u e d e observarse c o l o s t a s i s d i s o c i a d a ( e l e v a c i ó n de fosfatasa alcalina y GGT sin aumento de bilirrubina) que demuestra la a f e c t a c i ó n h e p á t i c a granulomatosa. En la fórmula se observa, al princ i p i o , linfocitosis relativa y, p o s t e r i o r m e n t e , l i n f o p e n i a c a d a vez m á s acentuada. A n e m i a discreta, moderada, en prácticamente todos los casos evolucionados.

TULAREMIA E n f e r m e d a d i n f e c c i o s a c a u s a d a p o r Francisella tularensis y q u e se p u e d e p r e s e n t a r e n s i e t e formas d i s t i n t a s : u l c e r o g l a n d u l a r , glandular, o c u l o g l a n d u l a r , orofaríngea, g a s t r o i n t e s t i n a l , t i f o i d e a y n e u m ó n i c a . Se transmite al hombre por mordedura de animales, picadura de insectos vectores, contacto con productos de animales contaminados y por otras v í a s , c o m o i n h a l a c i ó n d e a e r o s o l e s o i n g e s t i ó n d e a g u a s c o n t a minadas. Diagnóstico microhiológico. Es i m p o r t a n t e c o n o c e r q u e la r e c o g i d a , m a n e j o y p r o c e s a m i e n t o de muestras para a i s l a m i e n t o de F. tularensis es m u y peligroso tanto para el c l í n i c o c o m o para el p e r s o n a l del laboratorio. Si se s o s p e c h a u n a i n f e c c i ó n por F. tularensis h a y q u e notificarlo al laboratorio de m i c r o b i o l o g í a .

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Examen microscópico. El e x a m e n de e x t e n s i o n e s m i c r o s c ó p i c a s de muestras de a d e n o p a t í a s o de las ú l c e r a s t e ñ i d a s m e d i a n t e el m é t o d o de Gram es m u y poco sensible debido al pequeño tamaño de la bacteria y a la débil t i n c i ó n . Es m á s ú t i l la i n m u n o f l u o r e s c e n c i a d i r e c t a para la d e t e c c i ó n de F. tularensis. Cultivo. Se p u e d e aislar F. tularensis del e x u d a d o de ú l c e r a s o de la punc i ó n ganglionar. H a y q u e u t i l i z a r m e d i o s e n r i q u e c i d o s c o n c i s t e í n a c o m o agar sangre c i s t e í n a o agar g l u c o s a c i s t e í n a . Se p u e d e n aislar de muestras respiratorias usando m e d i o s selectivos que supriman el desarrollo de las bacterias de la m i c r o b i o t a orofaríngea y e n r i q u e c i d o s c o n c i s t e í n a . P u e d e e m p l e a r s e e l m e d i o B C Y E utilizado para e l aislam i e n t o de Legionella. Hemocultivo. G e n e r a l m e n t e ofrece resultados tardíos, por el c r e c i m i e n t o lento, y q u e deben repetirse antes de asegurar su negatividad. Se r e c o m i e n d a u n a i n c u b a c i ó n superior a 1 s e m a n a . Diagnóstico inmunoserológico. Es el m é t o d o m á s u t i l i z a d o p a r a el d i a g n ó s t i c o de la t u l a r e m i a . L o s a n t i c u e r p o s (IgM, IgG e IgA) apar e c e n s i m u l t á n e a m e n t e a l a s e m a n a del c o m i e n z o d e los s í n t o m a s . Más del 9 0 % de los sueros obtenidos 2 s e m a n a s después del comienzo de la enfermedad presentan anticuerpos detectables, que p u e d e n p e r s i s t i r durante 1 0 años. L o s a n t i c u e r p o s IgM n o s o n i n d i cativos de i n f e c c i ó n aguda. Las t é c n i c a s m á s utilizadas son aglutinación en tubo y microaglutinación. En un paciente con c l í n i c a c o m p a t i b l e , y a u s e n c i a de v a c u n a c i ó n o e x p o s i c i ó n , un valor de a g l u t i n a c i ó n en t u b o > 1 / 1 6 0 o de m i c r o a g l u t i n a c i ó n > 1 / 1 2 8 es d i a g n ó s t i c o p r e s u n t i v o d e t u l a r e m i a . P r e s e n t a u n n i v e l bajo d e r e a c t i v i d a d c r u z a d a c o n Brucella. Biología molecular. Se ha detectado A D N de F. tularensis por P C R en muestras de pacientes infectados. La sensibilidad de esta t é c n i c a es buena. Detección de antígeno. M e d i a n t e un E L I S A de captura que detecta lipop o l i s a c á r i d o se ha d e m o s t r a d o la p r e s e n c i a de F. tularensis en m u e s tras c l í n i c a s c o m o ú l c e r a s , heridas y tejidos. Recomendaciones. La s e r o a g l u t i n a c i ó n es el r e c u r s o m á s seguro, p o r la c o n s t a n c i a y p r e c o c i d a d d e sus r e s u l t a d o s , p a r a c o n f i r m a r e l diagn ó s t i c o c l í n i c o e n esta enfermedad.

VARICELA E n f e r m e d a d e x a n t e m á t i c a p r o d u c i d a p o r el v i r u s varicella zoster, c o n d i s t i n t a e x p r e s i v i d a d c l í n i c a e n i n f e c c i ó n p r i m a r i a e n n i ñ o s (ben i g n a ) , a d u l t o s e i n m u n o d e p r i m i d o s ( c o m p l i c a c i o n e s ) o en c a s o s de r e a c t i v a c i ó n (zoster). Diagnóstico microbiológico Examen microscópico. D e t e c c i ó n de c é l u l a s epiteliales infectadas c o n el virus en la base de las l e s i o n e s , m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa a partir de muestras de la piel.

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Cultivo, A i s l a m i e n t o del virus en c u l t i v o c o n v e n c i o n a l o S h e l l - V i a l de c é l u l a s M R C 5 o Vero, c o n o b s e r v a c i ó n del efecto c i t o p á t i c o c a r a c t e rístico y/o tinción con anticuerpos específicos. Diagnóstico seroinmunológico. D e m o s t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s en s u e r o mediante técnicas enzimáticas (ELISA) o demostración de seroconv e r s i o n . Es útil s o l a m e n t e para el d i a g n ó s t i c o de v a r i c e l a p r i m a r i a o para c o n o c e r el estado i n m u n i t a r i o y la l a t e n c i a del virus. Biología molecular. D e t e c c i ó n y a m p l i f i c a c i ó n del A D N viral m e d i a n t e P C R . Es m u y útil en la fase de c o n v a l e c e n c i a y en p a c i e n t e s bajo trat a m i e n t o antiviral. Alteraciones analíticas. Hemograma. V a r i a b l e en los d i s t i n t o s c a s o s . G e n e r a l m e n t e , m u e s t r a u n a cifra n o r m a l de l e u c o c i t o s o ligera l e u c o p e n i a c o n linfocitos relativa, y a m e n u d o m o n o c i t o s i s . Recomendaciones. I n m u n o f l u o r e s c e n c i a d i r e c t a y c u l t i v o . El diagnóst i c o s e r o i n m u n o l ó g i c o es ú t i l p a r a c o n o c e r el e s t a d o i n m u n i t a r i o y para el diagnóstico de varicela primaria en pacientes con serología negativa previa d o c u m e n t a d a .

VIRUELA E n f e r m e d a d e x a n t e m á t i c a v e s i c u l o s a grave y generalizada p r o d u c i d a por el virus de la viruela (poxvirus), h o y erradicado. Diagnóstico microhiológico. En c a s o de s o s p e c h a , se h a n de r e m i t i r muestras de suero a laboratorios de referencia. El material de las lesion e s es a l t a m e n t e contagioso. Alteraciones analíticas. Hemograma variable. En general, i n i c i a l m e n t e l e u c o p e n i a , que va seguida de l e u c o c i t o s i s i n t e n s a , c o n neutrofilia y d e s v i a c i ó n a la i z q u i e r d a a c e n t u a d a en el p e r í o d o supurativo. Luego, al r o m p e r s e las pústulas, a p a r e c e n m o n o c i t o s i s y c é l u l a s p l a s m á t i c a s en la e x t e n s i ó n de sangre periférica.

YERSINOSIS PSEUDOTUBERCULOSA Y ENTEROCOLÍTICA Infección causada por Yersinia enterocolitica y Yersinia pseudotuberculosis, y q u e se presenta, p r i n c i p a l m e n t e , c o m o gastroenteritis, a u n q u e p u e d e dar lugar a otros cuadros, c o m o adenitis m e s e n t é r i c a , s e p t i c e m i a y artritis. (V. «Gastroenteritis».) Diagnóstico microhiológico Examen directo. No t i e n e valor. Cultivo. C o p r o c u l t i v o , se r e c o m i e n d a la u t i l i z a c i ó n de m e d i o s s e l e c t i v o s y diferenciales c o m o el agar CIN. Cultivo de otras m u e s t r a s c o m o sangre en el c a s o de s e p t i c e m i a y de n o d u l o s linfáticos, tejido intestinal o e x u d a d o p u r u l e n t o en el caso de adenitis m e s e n t é r i c a c u a n d o se h a y a realizado i n t e r v e n c i ó n quirúrgica. C r e c e n b i e n e n m e d i o s ordinarios.

U n a vez aislada la bacteria se recomienda detectar la patogenicidad de la b a c t e r i a m e d i a n t e la d e t e c c i ó n del M y f (Mucoid yersin factor) o el p l á s m i d o de v i r u l e n c i a . L a s c e p a s a i s l a d a s de Y. enterocolitica se p u e d e n t i p i f i c a r c o n a n t i s u e r o s e s p e c í f i c o s p a r a d e t e c t a r l o s serogrupos patógenos, sobre todo 0 : 3 , 0 : 8 , 0 : 5 , 2 7 y 0 : 9 . Diagnóstico inmunoserológico. En la a r t r i t i s y en la e n f e r m e d a d a v a n z a d a se p u e d e n d e t e r m i n a r a n t i c u e r p o s en s u e r o a Y. pseudotuberculosis y a los s e r o t i p o s p a t ó g e n o s de Y. enterocolitica p o r a g l u t i n a c i ó n en tubo. Hay que destacar la importante reactividad cruzada entre Y. enterocolitica 0:9 y Brucella spp., q u e da lugar a v a l o r e s i d é n t i c o s .

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Forbes BA, Sahm DF, Weissfeld A S , editores. Bailey & Scott Diagnóstico microbiológico. l l t h ed. Buenos Aires: Médica Panamericana; 2002. Garcia L S . Diagnostic medical parasitology. 4th ed. Washington: American S o c i e t y for Microbiology, A S M Press; 2 0 0 1 . Isenberg HD. Clinical microbiology procedures handbook. 2nd ed. Washington: American Society for Microbiology, A S M Press; 2004. Koneman EW, Allen SD, Janda W M , Schreckenberger PC, Winn WC. Diagnóstico microbiológico. 5th ed. Buenos Aires: Médica Panamericana; 1999. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and practice of infectious disease. 6th ed. New York: Elsevier; 2005. Mims CA, Playfair JHL, Roitt IM, Wakelin D, Willians R. Microbiología médica. 2nd ed. Madrid: Elsevier Harcourt Brace; 1999. Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH. Manual of clinical microbiology. 8th ed. Washington: American Society for Microbiology, A S M Press; 2 0 0 3 . Murray PR, Rosenthal K S , Kobayashi GS, Pfaller MA. Microbiología médica. 4. ed. Madrid: Elsevier Science Mosby; 2002. Zuckerman AJ, Banatvala JE, Pattison JR. Principles and practice of clinical virology. 3rd ed. Chichester: Jonh Wiley & Sons; 1994. a

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Capítulo

MARCADORES TUMORALES J. García-Foncillas

E n l o s ú l t i m o s años e l c o n c e p t o d e m a r c a d o r t u m o r a l h a e x p e r i m e n tado u n a s e n s i b l e v a r i a c i ó n a raíz de l o s progresos a c o n t e c i d o s en c i e n cias básicas c o m o son la biología celular y molecular, b i o q u í m i c a o la p r o p i a i n m u n o l o g í a . P o r ello s e i n c l u y e n n o sólo l o s p r o d u c t o s d e s e c r e c i ó n tumoral, s i n o a d e m á s , todas las estructuras m o d i f i c a d a s de la c é l u l a c a n c e r o s a , a s í c o m o las fases e v o l u t i v a s q u e ésta e x p e r i m e n t a h a s t a s u eventual metástasis. Esos mismos avances han permitido comenzar a c o n o c e r las f u n c i o n e s b i o l ó g i c a s de algunos de los m a r c a d o r e s t u m o r a l e s y su r e l a c i ó n específica con los m e c a n i s m o s que controlan el crecim i e n t o , la d i f e r e n c i a c i ó n o la i n v a s i ó n n e o p l á s i c a . En la actualidad, toda aproximación al concepto de marcadores tumorales debe basarse en c o m p r e n s i ó n de la m o r f o l o g í a y fisiopatología n e o p l á s i c a s . El cáncer constituye, esencialmente, una alteración de la regulación del c r e c i m i e n t o . Cualquier p r o c e s o b i o l ó g i c o a s o c i a d o c o n esta m a l a r e g u l a c i ó n del c r e c i m i e n t o t e n d r á u n i m p a c t o p o t e n c i a l e n l a tumorogén e s i s . A h o r a e m p i e z a n a e n t e n d e r s e en detalle los m e c a n i s m o s b i o l ó g i cos de esta regulación, no solamente en la vía de la apoptosis, sino también en los procesos intrínsecos en relación con la célula tumoral: o n c o g e n e s , g e n e s supresores tumorales, angiogénesis, c i c l o celular, adhes i ó n celular. M u c h a s d e las p r o t e í n a s q u e s e g e n e r a n e n estos m e c a n i s mos ligados al desarrollo neoplásico pueden detectarse igualmente a n i v e l s é r i c o y c o n s t i t u i r un c l a r o e l e m e n t o de d i a g n ó s t i c o , s e g u i m i e n t o , p r o n ó s t i c o y d e t e c c i ó n de r e c i d i v a o m e t á s t a s i s . M u c h o s de e s t o s e l e m e n t o s s e e n c u e n t r a n a c t u a l m e n t e e n e v a l u a c i ó n c o n objeto d e c o m p r o bar c u á l es su f u n c i ó n c o m o m a r c a d o r tumoral. L o s investigadores c o n s t a n t e m e n t e e s t u d i a n n u e v a s m o l é c u l a s c o n e l fin d e e n c o n t r a r m a r c a d o r e s t u m o r a l e s m á s e f i c i e n t e s , q u e t e n g a n c a d a vez una sensibilidad y especificidad mayores. Las pruebas bioquímicas d e laboratorio c o l a b o r a n c o n e l m a n e j o d e p a c i e n t e s c o n cáncer. M u c h a s neoplasias se relacionan con la producción anormal de macromoléculas, c o m o p r o t e í n a s , e n z i m a s y h o r m o n a s , que p o d e m o s detectar y cuantificar en suero o en p l a s m a . La m a y o r í a de los t u m o r e s liberan estas m a c r o m o -

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l é c u l a s a n t i g é n i c a s a la c i r c u l a c i ó n . A u n q u e su d e t e c c i ó n se u t i l i z a para el c o n t r o l de p a c i e n t e s en b u s c a de r e c i d i v a s t u m o r a l e s posteriores al tratamiento, ninguna tiene la especificidad o sensibilidad suficiente para p e r m i t i r su a p l i c a c i ó n en el diagnóstico p r e c o z o en programas de d e t e c c i ó n d e cáncer. Estas m o l é c u l a s s e c o n o c e n c o m o m a r c a d o r e s t u m o r a l e s . L a s c a r a c t e r í s t i c a s de un m a r c a d o r i d e a l s o n las siguientes: • • • •

Q u e se p r e s e n t e sólo en tejido t u m o r a l y se libere sólo a partir de éste, y no en tejidos n o r m a l e s , o a c a u s a de otras e n f e r m e d a d e s . Q u e tenga e s p e c i f i c i d a d para un órgano d e t e r m i n a d o . Q u e p u e d a detectarse c u a n d o la carga c e l u l a r tumoral es baja. Q u e su c o n c e n t r a c i ó n en sangre u otros fluidos c o r p o r a l e s tenga u n a r e l a c i ó n directa c o n l a carga c e l u l a r tumoral.

Del estudio y a p l i c a c i ó n de los m a r c a d o r e s t u m o r a l e s h a n surgido tres conclusiones importantes: • •

•

No hay ningún marcador ú n i c o que sea útil para todos los tipos de c á n c e r o para todos los p a c i e n t e s c o n un tipo dado de c á n c e r . L o s m a r c a d o r e s son detectados c o n m á s f r e c u e n c i a en las etapas avanzadas de la e n f e r m e d a d que en el i n i c i o de éstas, c u a n d o p o d r í a n ser más útiles. L o s m a r c a d o r e s s o n m u y i m p o r t a n t e s e n e l s e g u i m i e n t o d e las r e s puestas a la terapia y en la d e t e c c i ó n t e m p r a n a de las r e c i d i v a s .

L o s m a r c a d o r e s p u e d e n identificarse d e tres m a n e r a s p r i n c i p a l e s : p o r t é c n i c a s en la m i s m a c é l u l a que los p r o d u c e (pruebas c i t o q u í m i c a s o de c i t o m e t r í a de flujo), d i r e c t a m e n t e en el tejido ( t é c n i c a s h i s t o q u í m i c a s y p r u e b a s en el c i t o s o l ) , o en fluidos b i o l ó g i c o s , c o m o sangre, suero, plasma y l í q u i d o cefalorraquídeo. L a s p r u e b a s en suero s o n las m á s fáciles de realizar y las m á s tradicion a l e s , pero para p o d e r llegar a r e a l i z a r l a s se debe c u m p l i r c o n u n a serie de requisitos, c o m o : el c o n o c i m i e n t o total de la m o l é c u l a que debe ser determinada; la i d e n t i f i c a c i ó n de su estructura q u í m i c a , lo que p e r m i t e gen e r a l m e n t e r e d u c i r la p o s i b i l i d a d de r e a c c i ó n cruzada; el e s t u d i o de las p r o p i e d a d e s f í s i c o - q u í m i c a s , q u e da u n a i d e a de la p r o c e d e n c i a del m a r c a d o r y c ó m o se afecta el a m b i e n t e de la c é l u l a m a l i g n a ; el c a t a b o l i s m o del marcador, ya que los m a r c a d o r e s t a m b i é n están sujetos a las leyes farm a c o c i n é t i c a s de e l i m i n a c i ó n (renal, h e p á t i c a o a m b a s ) . L o s m a r c a d o r e s t u m o r a l e s p u e d e n ser e n z i m a s , proteínas u h o r m o n a s . La p r o t e í n a de B e n c e - J o n e s fue el p r i m e r m a r c a d o r t u m o r a l i d e n t i f i c a d o e n e l laboratorio c o m o c a d e n a s l i v i a n a s d e i n m u n o g l o b u l i n a , c u y a e l i m i n a c i ó n e n o r i n a s e a s o c i a a l m i e l o m a m ú l t i p l e . A l g u n o s e j e m p l o s d e enz i m a s que se p u e d e n a s o c i a r a e n f e r m e d a d e s m a l i g n a s son la r i b o n u c l e a sa (en c á n c e r de p á n c r e a s , m a m a y c o l o n ) , la fosfatasa a c i d a prostática (en c a r c i n o m a p r o s t á t i c o ) y la d e s h i d r o g e n a s a l á c t i c a (en l e u c e m i a s agudas y l i n f o m a s ) . A c o n t i n u a c i ó n se r e s u m e n las p r i n c i p a l e s c a r a c t e r í s t i c a s de algunos m a r c a d o r e s t u m o r a l e s de u t i l i d a d en el laboratorio c l í n i c o .

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ESTRUCTURAS CELULARES

N ú c l e o celular E l n ú c l e o c e l u l a r i n t e r v i e n e d e u n a m a n e r a p a r t i c u l a r m e n t e activa e n la génesis tumoral. La aplicación de técnicas sofisticadas al estudio de la g e n é t i c a y su v i n c u l a c i ó n al p r o c e s o n e o p l á s i c o ha p e r m i t i d o identificar algunos g e n e s que p u e d e n tipificarse en dos grupos: a) o n c o g e n e s , y b) a n t i o n c o g e n e s (genes s u p r e s o r e s t u m o r a l e s o g e n e s o n c o s u p r e s o r e s ) . •

•

Oncogenes. Se d e n o m i n a n p r o t o o n c o g e n e s todos aquellos genes c u y a s formas alteradas o m u t a d a s c o n t r i b u y e n al desarrollo de un cáncer. El o n c o g é n es la forma mutada del protooncogén. Pero son las proteín a s - p r o d u c t o s de los o n c o g e n e s las que, en ú l t i m o t é r m i n o , p r o v o c a n la transformación y el desarrollo tumoral. Los o n c o g e n e s se p u e d e n dividir en cuatro grupos a t e n d i e n d o , p r i n c i p a l m e n t e , a la función de sus p r o d u c t o s : factores de c r e c i m i e n t o , r e c e p t o r e s , proteínas c i t o p l a s m a ticas t r a n s m i s o r a s de s e ñ a l e s y o n c o p r o t e í n a s de u n i ó n al ADN. Genes supresores. E x i s t e n a l t e r a c i o n e s genéticas de carácter negativo que disminuyen o anulan una función que normalmente reprime la d i v i s i ó n celular. L o s genes i m p l i c a d o s en este c o n t r o l de la proliferac i ó n c e l u l a r c o n s t i t u y e n los genes supresores t u m o r a l e s , genes supresores u oncosupresores. Estos, en c o n d i c i o n e s normales, controlan n e g a t i v a m e n t e o f r e n a n la p r o l i f e r a c i ó n c e l u l a r , y p o s i b l e m e n t e el desarrollo tumoral. E x i s t e n , en la a c t u a l i d a d , m á s de u n a v e i n t e n a de genes supresores aislados, aunque se d e s c o n o c e el número total d e ellos. E n l a tabla 3 4 - 1 s e m u e s t r a n los m á s r e p r e s e n t a t i v o s .

E l p r o t o t i p o d e g e n supresor, e l gen r e s p o n s a b l e del r e t i n o b l a s t o m a , f u n c i o n a c o m o u n r e g u l a d o r del c i c l o celular. L a e x p r e s i ó n a n o r m a l d e este g e n p u e d e r e p e r c u t i r en la s u p e r v i v e n c i a y a g r e s i v i d a d d e l tumor. S i n embargo, el gen supresor m e j o r estudiado en t u m o r e s de próstata es, sin duda, el gen p53, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 7 p l 3 . La m e t i l a c i ó n del ADN, especialmente de u n a región «promotora», se a s o c i a f r e c u e n t e m e n t e a g e n e s s i l e n c i a d o s c o n su c o n s e c u e n t e i n a c t i v i d a d t r a n s c r i p c i o n a l , y c o n s t i t u y e u n o de los m e c a n i s m o s d e s c r i t o s en e l c á n c e r d e próstata. M ú l t i p l e s genes c u e n t a n c o n r e g i o n e s r i c a s e n C G s u s c e p t i b l e s d e ser m e t i l a d a s , c o m o e s e l c a s o del p l 6 , p l 5 , p l 8 , M L H l , M S H 2 , p 5 3 , etc. La molécula de adhesión dependiente el calcio, cadherina-E, parece actuar como supresor de la neoplasia prostética. En células prostéticas n o r m a l e s , a n t i c u e r p o s para c a d h e r i n a - E t i ñ e n los l í m i t e s entre c é l u l a y célula h o m o g é n e a m e n t e ; no obstante, la t i n c i ó n está d i s m i n u i d a o es h e t e r o g é n e a en las b i o p s i a s t u m o r a l e s . Las c é l u l a s c a n c e r o s a s m u e s t r a n u n e l e v a d o n ú m e r o d e m u t a c i o n e s , lo cual parece encontrarse estrechamente relacionado con una acusada i n e s t a b i l i d a d d e l g e n o m a d e estas c é l u l a s . D i v e r s o s i n v e s t i g a d o r e s h a n p o s t u l a d o q u e las c é l u l a s c a n c e r o s a s p r e s e n t a n u n f e n o t i p o mutador, e s

Genes supresores relacionados con tumores ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

TABLA 34-1 Gen supresor

Rb

Localización cromosomica

13ql4 INK4a

pl6 9p21 p-¡§iNK4b

p53

17pl2-13.3

Wtl NFl

llpl3 17qll.2

NF2

22q7-8

DCC

18q21

DPC4 APC MCC Men-1

5q21-22 llql3

VHL

3p25

nm23 BRCA1 BRCA2

17p 17q21 13ql2

FHIT

3pl4.2

Tipo (

Retinoblastoma, osteosarcoma, cáncer de mama, vejiga, pulmón, esófago, sarcomas Melanoma familiar, glioma, adenocarcinoma pancreático y de vías biliares, cáncer oral, pulmón, mama, riñon, próstata, ovario, colon, leucemia aguda linfoblástica T, cáncer escamoso esofágico, vesical de células escamosas Astrocitoma, cáncer de mama, colorrectal, pulmón, de vejiga, hígado, ovarios, esófago, osteosarcoma, leucemias, linfomas, ovarios (enfermedad de Li-Fraumeni) Tumor de Wilms Neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de von Recklinghausen, cáncer de colon, astrocitomas Nemofibromatosis tipo 2. Schwannomas, meningiomas, ependimomas, mesoteliomas Delecionado en cáncer de colon, estómago, páncreas, mama, próstata, endometrio, esófago, vejiga Páncreas, colorrectal Poliposis adenomatosa familiar de colon. Carcinoma de colon, estómago, páncreas Tumores de la pituitaria, paratiroides, páncreas y riñon Cáncer de riñon, hemangioblastoma (von Hippel-Lindau) Inhibe metástasis (no metastásico 23) Cáncer de mama, ovario Cáncer de mama, páncreas, colon, uretra, cuello uterino, ovario Cáncer de pulmón

decir, que h a n a d q u i r i d o u n a c a p a c i d a d a n o r m a l m e n t e alta d e m u t a r sus g e n e s , h i p ó t e s i s refrendada p o r l a d e m o s t r a c i ó n d e que, e n c é l u l a s n e o p l a s m a s h u m a n a s , e x i s t e u n a gran i n e s t a b i l i d a d de los m i c r o s a t é l i t e s o s e c u e n c i a s cortas r e p e t i d a s que s e l o c a l i z a n e n sitios r e l a t i v a m e n t e c o n s tantes del g e n o m a . A u n q u e los m i c r o s a t é l i t e s no s o n g e n e s y no afectan al f e n o t i p o celular, s u s a l t e r a c i o n e s sí s o n p o r d e f i n i c i ó n m u t a c i o n e s , e i m p l i c a n q u e a q u e l l o s q u e s e p u e d a n l o c a l i z a r e n g e n e s c o n c r e t o s están sufriendo a l t e r a c i o n e s que p u e d e n c o n d i c i o n a r l a f u n c i ó n d e l a p r o t e í n a sintetizada. L a i n e s t a b i l i d a d d e los m i c r o s a t é l i t e s e n c é l u l a s d e c á n c e r e s h u m a n o s se a s o c i a a a l t e r a c i o n e s en ciertos g e n e s , que s o n h o m ó l o g o s a los que en m i c r o o r g a n i s m o s codifican para las proteínas que reparan los errores

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o c u r r i d o s durante la r e p l i c a c i ó n del A D N p o r la f o r m a c i ó n de p a r e s de b a s e s erróneos. S o n los genes de r e p a r a c i ó n de los errores de r e p l i c a c i ó n d e l A D N o g e n e s M M R (MisMatch Repair genes). La a c u m u l a c i ó n de m u t a c i o n e s durante este p r o c e s o es de 1 0 0 a 1.000 v e c e s superior c u a n d o e s t o s g e n e s n o s o n a c t i v o s . L a i n e s t a b i l i d a d d e los m i c r o s a t é l i t e s sirve, pues, como un indicador de hipermutación génica.

Caracterización de los ácidos nucleicos •

•

ADN. De su estudio p u e d e inferirse u n a importante c o n c l u s i ó n : el grado de aneuploidía se relaciona con peor pronóstico, menor intervalo libre y m a y o r t e n d e n c i a a las r e c i d i v a s y mortalidad de los tumores. En c o n c r e t o , en los p ó l i p o s c o l o r r e c t a l e s el p o r c e n t a j e de a n e u p l o i d í a se c o r r e l a c i o n a c o n el t a m a ñ o y grado de d i s p l a s i a y en los t u m o r e s de esta m i s m a l o c a l i z a c i ó n está a s o c i a d o a la i n d i f e r e n c i a c i ó n y disemin a c i ó n a serosas y ganglios, s i e n d o un parámetro p r o n ó s t i c o i n d e p e n diente para p r e d e c i r r e c i d i v a y m o r t a l i d a d . ARN. Su i n t e r é s r a d i c a en c o n o c e r el d i n t e l c r í t i c o o a c u m u l a c i ó n i n t r a c e l u l a r q u e e x p e r i m e n t a antes de entrar la c é l u l a en fase S o de síntesis. E s t e dintel se a n u l a ante s i t u a c i o n e s de c r e c i m i e n t o alterado y está en r e l a c i ó n directa c o n la r e g u l a c i ó n del c i c l o celular. En c a r c i n o m a n o m i c r o c í t i c o d e p u l m ó n e l A R N h a sido d e n o t a b l e utilidad, dado que se c o r r e l a c i o n a c o n los estadios avanzados y u n a m a y o r c a p a c i d a d de i n v a s i ó n linfática y r e c i d i v a .

Citoesqueleto Bajo esta d e n o m i n a c i ó n se incluyen cuatro elementos celulares: m i c r o t ú b u l o s , m i c r o f i l a m e n t o s , f i l a m e n t o s i n t e r m e d i o s (queratinas acidas; queratinas b á s i c a s ; v i m e n t i n a , d e s m i n a , p r o t e í n a a c i d a glial fibrilar; n e u r o f i l a m e n t o s ; l á m i n a s A, B y C) y r e t í c u l o microtubular. Esta estructura está i n t e r r e l a c i o n a d a d i r e c t a m e n t e c o n la matriz extrac e l u l a r y las c é l u l a s v e c i n a s y p a r t i c i p a en el c o n t r o l del c r e c i m i e n t o y d i f e r e n c i a c i ó n c e l u l a r e s . E s p r e c i s a m e n t e esta ú l t i m a f u n c i ó n b i o l ó g i c a l a q u e e x p l i c a por qué s u a l t e r a c i ó n i n c i d e n e g a t i v a m e n t e e n l a s í n t e s i s del A D N i n d u c i d a por factores de c r e c i m i e n t o y p o r qué m o d i f i c a c i o n e s ultraestructurales del c i t o e s q u e l e t o , m e r c e d a c a m b i o s en la organización de la a c t i n a y v i c e n t i n a , d e s e m p e ñ a n un p a p e l c r u c i a l en el p o d e r m e t a s tásico de los tumores. A ello h a y que agregar el valor diagnóstico que pres e n t a n los f i l a m e n t o s i n t e r m e d i o s q u e s o n u t i l i z a d o s p o r los p a t ó l o g o s para poder p r e c i s a r el origen de d e t e r m i n a d o s tumores; de este m o d o , es posible distinguir carcinomas, tumores mesenquimales, musculares y n e r v i o s o s . A s í m i s m o , se e m p i e z a a c o n o c e r el p a p e l de otras p r o t e í n a s c o n r e l a c i ó n c o n el c i t o e s q u e l e t o , c o m o la t r o m b o s p o n d i n a y el factor de v o n W i l l e b r a n d , que p e r m i t e distinguir l e s i o n e s p r e m a l i g n a s t u m o r e s , o la n e b u l i n a y la titina, e x c l u s i v a s de los r a b d o m i o s a r c o m a s .

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El laboratorio en las enfermedades

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M e m b r a n a celular

La m e m b r a n a c e l u l a r o p l a s m á t i c a c e l u l a r es u n a b i c a p a l i p í d i c a que actúa de barrera semipermeable y, por tanto, c o m o una inferíase indisp e n s a b l e para m a n t e n e r l a e c o l o g í a celular. S u estudio h a sido objeto d e n u m e r o s a s i n v e s t i g a c i o n e s e n c a m i n a d a s al a i s l a m i e n t o y c a r a c t e r i z a c i ó n de a n t í g e n o s a s o c i a d o s a t u m o r e s , dado que la m e m b r a n a p l a s m á t i c a es fiel reflejo de m u c h a s de las alteraciones que e x p e r i m e n t a la c é l u l a t u m o r a l y el c a n a l a t r a v é s d e l c u a l é s t a se c o m u n i c a c o n el m e d i o e x t e r i o r . E n t r e los c a m b i o s u l t r a e s t r u c t u r a l e s que sufre la m e m b r a n a de la c é l u l a transformada, los datos m á s significativos se c e n t r a n en: a l t e r a c i o n e s de la g l u c o s i l a c i ó n , p r o t e í n a s g l i c o s i l - f o s f a t i d i l i n o s i t o l , y s u b t i p o s b i o q u í m i c o s d e ciertos l a c t o s a m i n o g l i c a n o s . 1. Alteraciones de la glucosilación. S o n a l t e r a c i o n e s que i n c i d e n en la m o r f o l o g í a , al c o n t r a r i o que las c o n c e r n i e n t e s a la fosforilación, que afectan a la f u n c ió n y p u e d e n asentar en g l u c o l í p i d o s no e s p e c í f i c o s o específicos. a) Glucoesfingolípidos no específicos: sus a l t e r a c i o n e s t i e n e n reperc u s i ó n s o b r e l a f l u i d e z d e l a m e m b r a n a , c o n t r o l del c r e c i m i e n t o , transporte y a d h e s i ó n celular. b) Glucoesfingolípidos específicos: se r e l a c i o n a n c o n el r e c o n o c i m i e n t o y c o n a n t í g e n o s a s o c i a d o s a t u m o r e s ( m a r c a d o r e s de desarrollo, de d i f e r e n c i a c i ó n y e s p e c í f i c o s de c é l u l a ) . A d e m á s de la aparición de estos antígenos, los c a m b i o s en los glucolípidos d e t e r m i n a n u n a p é r d i d a del control alostérico de los r e c e p t o r e s de m e m b r a n a , lo q u e en t é r m i n o s p r á c t i c o s y a p l i c a d o a r e c e p t o r e s para factores del c r e c i m i e n t o c o n t r i b u y e a e x p l i c a r la a u t o n o m í a en la p r o l i f e r a c i ó n de la c é l u l a c a n c e r í g e n a . En este sentido, c o n v i e n e puntualizar que lo que define el crecim i e n t o d e l a c é l u l a n e o p l á s i c a n o e s tanto s u v e l o c i d a d c o m o l a indep e n d e n c i a del m i s m o . 2. Proteínas glucosil-fosfatidilinositol. F o r m a n un subtipo de p r o t e í n a s u n i d a s a la superficie c e l u l a r m e d i a n t e e n l a c e c o v a l e n t e c u y a función se c o n c r e t a en la p r o t e c c i ó n , a d h e s i ó n y c o m u n i c a c i ó n c e l u l a r y regul a c i ó n d e l s i s t e m a del c o m p l e m e n t o . Cabe destacar en este grupo determinadas e n z i m a s (fosfatasa a l c a l i n a ) , ciertos antígenos (CEA, Thy-1), s u s t a n c i a s r e l a c i o n a d a s c o n la a d h e s i ó n (heparán-sulfato) y otras m á s específicas (glucoproteína de 1 3 0 kDa del h e p a t o m a ) . E s t e heterogéneo grupo de proteínas i n t e r v i e n e en la t r a n s d u c c i ó n de la s e ñ a l de c r e c i m i e n t o y presenta la característica c o m ú n de que se liberan fácilmente, p o r lo que p u e d e n constituir la b a s e de la o b t e n c i ó n de n u e v o s m a r c a dores tumorales. Este es el caso del antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o . 3. Lactosaminoglicanos. Se distinguen dos tipos b i o q u í m i c o s : a) Tipo I, q u e m u e s t r a i n c r e m e n t o s de forma cualitativa y cuantitativ a m e n t e a n i v e l sérico en p a c i e n t e s c o n cáncer. b ) T i p o II, q u e a p a r e c e e n m e n o r p o r c e n t a j e a u m e n t a d o e n n e o p l a sias, e l e v á n d o s e , no obstante, en otras patologías no t u m o r a l e s .

Marcadores tumorales

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E s t a c o n d i c i ó n les confiere u n a i m p o r t a n t e fiabilidad para el diagnóst i c o t u m o r a l . A p a r t e d e l o s c i t a d o s , m e r e c e n d e s t a c a r s e otros c a m b i o s e n los c o m p o n e n t e s d e m e m b r a n a c o m o p u e d e n ser l a r e l a c i ó n e s t e á r i c o / o l e i c o d e los h e m a t í e s c i r c u l a n t e s que s e h a e m p l e a d o c o m o m a r c a d o r en el d i a g n ó s t i c o y s e g u i m i e n t o en t u m o r e s c o l o r r e c t a l e s o la e x i s t e n c i a de otros antígenos con estructura a m i n o g l u c a n o que p u d i e r a n estar r e l a c i o n a d o s c o n n e o p l a s i a s gastrointestinales.

M a t r i z extracelular Es el c i t o e s q u e l e t o tisular en el que está s u m e r g i d a la c é l u l a a la cual suministra pautas para la c i t o d i f e r e n c i a c i ó n , m i t o g é n e s i s o morfogénesis. En su c o m p o s i c i ó n entran a formar parte distintos e l e m e n t o s de naturaleza fundamentalmente proteica: glucoproteínas, colágenos, proteoglic a n o s , e n z i m a s y otras proteínas.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL Las células eucarióticas poseen un elevado nivel de organización interna y c o m p a r t i m e n t a l i z a c i ó n , lo que c o n l l e v a la l o c a l i z a c i ó n del ADN de la célula en un n ú c l e o bien definido rodeado de la m e m b r a n a nuclear. Esta organización protege el material genético de los agentes del a m b i e n t e celular, c o m o n u c l e a s a s o m u t á g e n o s , que p u d i e r a n dañar los á c i d o s n u c l e i c o s . S i n e m b a r g o , a s u v e z i m p o n e n u m e r o s a s barreras físicas entre el m a t e r i a l g e n é t i c o del n ú c l e o y el e x t e r i o r de la c é l u l a , lo que restringe la c a p a c i d a d de los genes n u c l e a r e s para orquestar r e s p u e s tas a d e c u a d a s a los c a m b i o s que se p r o d u c e n en el a m b i e n t e extracelular. Para superar las l i m i t a c i o n e s que i m p o n e n d i c h a s barreras intracelulares, d u r a n t e l a e v o l u c i ó n d e las c é l u l a s e u c a r i ó t i c a s s e h a n e l a b o r a d o u n a s c o m p l e j a s redes d e c o m u n i c a c i ó n b i o q u í m i c a para h a c e r llegar a l n ú c l e o i n f o r m a c i ó n a c e r c a del estado del a m b i e n t e extracelular. Las s e ñ a l e s e x t r a c e l u l a r e s , en forma de factores de c r e c i m i e n t o , c i t o c i n a s , h o r m o n a s , etc., p u e d e n entrar en la c é l u l a a través de dos m e c a n i s mos predominantes, c o m o se ha explicado en el capítulo 3 3 . De forma m á s c o m ú n , m e d i a n t e l a u n i ó n e s p e c í f i c a d e las s u s t a n c i a s señalizadoras a r e c e p t o r e s e s p e c í f i c o s de la m e m b r a n a celular, que t r a n s d u c e n la s e ñ a l a través de la m e m b r a n a p l a s m á t i c a y a c t i v a n diversas vías de s e ñ a l i z a c i ó n intracelulares. De m a n e r a alternativa, algunas sustancias del amb i e n t e e x t r a c e l u l a r p u e d e n atravesar la m e m b r a n a p l a s m á t i c a y u n i r s e en el c i t o p l a s m a de la c é l u l a a sus r e c e p t o r e s , que así activados se t r a n s l o c a n al n ú c l e o . E s t e es el destino de a m b o s m e c a n i s m o s de s e ñ a l i z a c i ó n , donde modifican de manera específica la transcripción de diversos genes, c u y a e x p r e s i ó n c o n l l e v a , c o m o r e s p u e s t a final, u n c a m b i o e n e l c o m p o r t a m i e n t o de la c é l u l a . L o s m e c a n i s m o s m o l e c u l a r e s r e s p o n s a b l e s de la reg u l a c i ó n de la t r a n s c r i p c i ó n g é n i c a s o n los destinatarios ú l t i m o s del proc e s o de t r a n s d u c c i ó n de s e ñ a l e s .

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E s t a c o n d i c i ó n les confiere u n a i m p o r t a n t e fiabilidad para e l diagnóst i c o t u m o r a l . A p a r t e d e l o s c i t a d o s , m e r e c e n d e s t a c a r s e otros c a m b i o s e n los c o m p o n e n t e s d e m e m b r a n a c o m o p u e d e n ser l a r e l a c i ó n e s t e á r i c o / o l e i c o d e los h e m a t í e s c i r c u l a n t e s que s e h a e m p l e a d o c o m o m a r c a d o r en el diagnóstico y s e g u i m i e n t o en t u m o r e s c o l o r r e c t a l e s o la e x i s t e n c i a de otros antígenos c o n estructura a m i n o g l u c a n o que p u d i e r a n estar r e l a c i o n a d o s c o n n e o p l a s i a s gastrointestinales.

M a t r i z extracelular Es el c i t o e s q u e l e t o tisular en el que está sumergida la c é l u l a a la c u a l s u m i n i s t r a pautas para la c i t o d i f e r e n c i a c i ó n , m i t o g é n e s i s o morfogénesis. En su c o m p o s i c i ó n entran a formar parte distintos e l e m e n t o s de naturaleza fundamentalmente proteica: glucoproteínas, colágenos, proteoglic a n o s , e n z i m a s y otras proteínas.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL Las células eucarióticas poseen un elevado nivel de organización interna y c o m p a r t i m e n t a l i z a c i ó n , lo que c o n l l e v a la l o c a l i z a c i ó n del ADN de la célula en un núcleo bien definido rodeado de la membrana nuclear. Esta organización protege el material genético de los agentes del a m b i e n t e celular, c o m o n u c l e a s a s o m u t á g e n o s , q u e p u d i e r a n dañar los á c i d o s n u c l e i c o s . S i n embargo, a s u v e z i m p o n e n u m e r o s a s barreras físicas entre el m a t e r i a l g e n é t i c o del n ú c l e o y el e x t e r i o r de la c é l u l a , lo que restringe la c a p a c i d a d de los genes n u c l e a r e s para orquestar r e s p u e s tas a d e c u a d a s a los c a m b i o s que se p r o d u c e n en el a m b i e n t e extracelular. Para superar las l i m i t a c i o n e s que i m p o n e n dichas barreras intracelulares, d u r a n t e l a e v o l u c i ó n d e las c é l u l a s e u c a r i ó t i c a s s e h a n e l a b o r a d o u n a s c o m p l e j a s redes d e c o m u n i c a c i ó n b i o q u í m i c a para h a c e r llegar a l n ú c l e o i n f o r m a c i ó n a c e r c a del estado del a m b i e n t e extracelular. Las s e ñ a l e s e x t r a c e l u l a r e s , en forma de factores de c r e c i m i e n t o , c i t o c i n a s , h o r m o n a s , etc., p u e d e n entrar en la c é l u l a a través de dos m e c a n i s mos predominantes, c o m o se ha explicado en el capítulo 33. De forma m á s c o m ú n , m e d i a n t e l a u n i ó n e s p e c í f i c a d e las s u s t a n c i a s s e ñ a l i z a d o r a s a r e c e p t o r e s e s p e c í f i c o s de la m e m b r a n a celular, que t r a n s d u c e n la s e ñ a l a través de la m e m b r a n a p l a s m á t i c a y a c t i v a n diversas vías de s e ñ a l i z a c i ó n intracelulares. De m a n e r a alternativa, algunas sustancias del amb i e n t e e x t r a c e l u l a r p u e d e n atravesar la m e m b r a n a p l a s m á t i c a y u n i r s e en el c i t o p l a s m a de la c é l u l a a sus r e c e p t o r e s , q u e así a c t i v a d o s se t r a n s l o c a n al n ú c l e o . E s t e es el destino de a m b o s m e c a n i s m o s de s e ñ a l i z a c i ó n , donde modifican de manera específica la transcripción de diversos genes, c u y a e x p r e s i ó n c o n l l e v a , c o m o r e s p u e s t a final, u n c a m b i o e n e l c o m p o r t a m i e n t o de la c é l u l a . L o s m e c a n i s m o s m o l e c u l a r e s r e s p o n s a b l e s de la reg u l a c i ó n de la t r a n s c r i p c i ó n g é n i c a son los destinatarios ú l t i m o s del proc e s o de t r a n s d u c c i ó n de s e ñ a l e s .

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L a n o r m a l p r o l i f e r a c i ó n d e las c é l u l a s está g o b e r n a d a p o r l a i n t e r a c c i ó n de u n a serie de factores m i t o g é n i c o s c o n sus r e c e p t o r e s , que activan la c a s c a d a de s e ñ a l e s b i o q u í m i c a s que c o n t r o l a n la progresión o r d e n a d a de la c é l u l a a lo largo del c i c l o celular. L o s o n c o g e n e s son formas alteradas d e g e n e s c e l u l a r e s n o r m a l e s , d e n o m i n a d o s p r o t o o n c o g e n e s , c u y o s productos funcionan en pasos críticos de las diversas vías de s e ñ a l i z a c i ó n que r e g u l a n la p r o l i f e r a c i ó n celular. A l g u n a s o n c o p r o t e í n a s l i b e r a n a la c é l u l a transformada de la d e p e n d e n c i a de factores m i t o g é n i c o s , debido a que a c t ú a n c o m o formas c o n s t i t u t i v a m e n t e activas de las m o l é c u l a s m e diadoras i m p l i c a d a s en la t r a n s m i s i ó n de las s e ñ a l e s m i t o g é n i c a s . Estas o n c o p r o t e í n a s p u e d e n clasificarse en dos categorías, a t e n d i e n d o al c o m p a r t i m e n t o c e l u l a r en el que r e a l i z a n su f u n c i ó n y a su actividad: o n c o p r o t e í n a s c i t o p l a s m á t i c a s t r a n s m i s o r a s de s e ñ a l e s y o n c o p r o t e í n a s nucleares de unión al ADN. Así pues, como veremos, la relajación en los r e q u e r i m i e n t o s d e f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o p o r parte d e las c é l u l a s transformadas puede estar m e d i a d a por un o n c o g é n activado a múltip l e s n i v e l e s en la ruta de t r a n s d u c c i ó n de s eñales . E n e s e n c i a , ú n i c a m e n t e e x i s t e n dos m e c a n i s m o s b i o q u í m i c o s por los q u e los p r o t o o n c o g e n e s c i t o p l a s m á t i c o s a c t ú a n . U n o i m p l i c a l a fosforil a c i ó n de p r o t e í n a s en r e s i d u o s de s e r i n a , t r e o n i n a o t i r o s i n a . D i v e r s a s o n c o p r o t e í n a s de esta categoría, d e n o m i n a d a s c i n a s a s , transfieren grupos fosfato de la m o l é c u l a donadora A T P a los a m i n o á c i d o s m e n c i o n a d o s en la p r o t e í n a r e c e p t o r a . La f o s f o r i l a c i ó n de p r o t e í n a s t i e n e dos f u n c i o n e s f u n d a m e n t a l e s e n l a t r a n s d u c c i ó n d e s e ñ a l e s . E n p r i m e r lugar, p u e d e cambiar la conformación y, como consecuencia, provocar un incremento en la a c t i v i d a d e n z i m á t i c a de la proteína fosforilada. En segundo lugar, la fosforilación de los r e s i d u o s de tirosina genera sitios de r e c o n o c i m i e n t o para p r o t e í n a s s e ñ a l i z a d o r a s . E n c u a l q u i e r c a s o , l a f o s f o r i l a c i ó n c o n t r i b u y e a la t r a n s m i s i ó n y a m p l i f i c a c i ó n de la señal m i t o g é n i c a . El segundo m e c a n i s m o por el que los p r o t o o n c o g e n e s transmiten la señal i m p l i c a la a c t i v i d a d e n z i m á t i c a G T P a s a . Las proteínas q u e se u n e n a G T P a c t ú a n c o m o interruptores m o l e c u l a r e s y se d e n o m i n a n proteínas G. L a u n i ó n d e G T P i n d u c e u n c a m b i o c o n f o r m a c i o n a l q u e m a n t i e n e l a prot e í n a G en un estado activo, capaz de transmitir la señal m e d i a n t e la intera c c i ó n c o n p r o t e í n a s e f e c t o r a s . La h i d r ó l i s i s del G T P a GDP, c a t a l i z a d a p o r la a c t i v i d a d G T P a s a i n t r í n s e c a , d e v u e l v e la p r o t e í n a G a un e s t a d o i n a c t i v o . E x i s t e n reguladores positivos que p r o m u e v e n la t r a n s i c i ó n de la p r o t e í n a G a su estado a c t i v o , u n i d a a GTP, a través de u n a a c t i v i d a d int e r c a m b i a d o r a de n u c l e ó t i d o s , y reguladores negativos o efectores que dev u e l v e n la p r o t e í n a G a su estado i n a c t i v o , u n i d a a GDP, m e d i a n t e la estim u l a c i ó n de la a c t i v i d a d G T P a s a i n t r í n s e c a .

AIMTÍGEIMOS A S O C I A D O S A T U M O R E S La h i b r i d a c i ó n c e l u l a r y la c o n s i g u i e n t e génesis de a n t i c u e r p o s m o n o clonales ha permitido disponer de un magnífico instrumento para la i d e n t i f i c a c i ó n y t i p i f i c a c i ó n de n u e v o s a n t í g e n o s a s o c i a d o s a t u m o r e s

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que s o n s e c r e t a d o s p o r la c é l u l a c a n c e r í g e n a y que p u e d e n ser, tras u n a d o s i f i c a c i ó n m i n u c i o s a , v a l i o s o s i n d i c a d o r e s en el d i a g n ó s t i c o y seguim i e n t o d e t u m o r e s . S o n m ú l t i p l e s las c l a s i f i c a c i o n e s p r o p u e s t a s p a r a e s q u e m a t i z a r e l e s t u d i o d e l o s m a r c a d o r e s t u m o r a l e s . L a a p a r i c i ó n , por un lado, de tecnología analítica punta capaz de detectar concentracion e s i n f i n i t e s i m a l e s y, p o r otro, el d e s a r r o l l o de s o f i s t i c a d o s e n s a y o s c l í nicos, ha permitido descubrir nuevos marcadores biológicos y reevaluar los e x i s t e n t e s , c o n t r i b u y e n d o t o d o ello a e n r i q u e c e r a la v e z que a dotar de c o m p l e j i d a d l o s s i s t e m a s de c l a s i f i c a c i ó n . Antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o . E l a n t í g e n o c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA) e s una m a c r o m o l é c u l a descubierta en 1 9 6 5 por Gold y Freedman que debe el n o m b r e a su d e s c r i p c i ó n i n i c i a l en el c a r c i n o m a de c o l o n h u m a n o y en distintos tejidos e m b r i o n a r i o s (hígado, p á n c r e a s , i n t e s t i n o ) . I n i c i a l m e n t e c o n c e b i d o c o m o u n a n t í g e n o e s p e c í f i c o d e t u m o r e s digestivos, fue p o s t e r i o r m e n t e d e m o s t r a d o en n e o p l a s i a s digestivas, e x t r a d i g e s t i v a s , p r o c e s o s no t u m o r a l e s e i n c l u s o en el sujeto s a n o , grac i a s a las o b s e r v a c i o n e s de T h o m p s o n et al. D e s d e e l p u n t o d e vista b i o q u í m i c o , c o n s t a d e u n a p o r c i ó n h i d r o c a r b o n a d a y otra p e p t í d i c a . La parte h i d r o c a r b o n a d a , q u e c o n s t i t u y e m á s del 5 0 % d e l a m o l é c u l a , c o n t i e n e galactosa, m a ñ o s a , fucosa, a c e tilglucosamina y ácido siálico. La porción peptídica es rica en ácidos glutámico y aspártico. T i e n e u n a constante de s e d i m e n t a c i ó n 7,2 S y un p e s o m o l e c u l a r p r ó x i m o a 2 0 0 . 0 0 0 Da. Es a l t a m e n t e termoestable, c o n m o v i l i d a d electroforética (3-globulina y s o l u b i l i d a d en á c i d o p e r c l ó r i c o 1 M y en sulfato a m ó n i c o saturado al 5 0 % . P o s e e un r i t m o c i r c a d i a n o de s e c r e c i ó n c o n un m á x i m o a las 1 6 : 0 0 h y un m í n i m o a las 0 4 : 0 0 h. Desde el punto de vista u l t r a m i c r o s c ó p i c o se presenta c o m o un antíg e n o a s o c i a d o a la m e m b r a n a , que i n m u n o h i s t o q u í m i c a m e n t e p u e d e demostrarse formando a c u m u l a c i o n e s en el g l u c o c á l i x celular. En tumores de c o l o n se e n c u e n t r a en a b u n d a n c i a en la superficie l u m i n a l de las glándulas t u m o r a l e s , e s p e c i a l m e n t e e n n e o p l a s i a s b i e n diferenciadas. En tumores escasamente diferenciados su p r e s e n c i a es m e n o r pudiendo i n c l u s o estar a u s e n t e e n t u m o r e s m u y a n a p l á s i c o s . Esta m i s m a observ a c i ó n ha p o d i d o ser demostrada en tumores de m a m a d o n d e la cantidad y distribución intracelular del C E A se m u e s t r a distinta en función del grado de diferenciación tumoral. L a a p l i c a c i ó n d e m é t o d o s sofisticados d e d o s i f i c a c i ó n (RÍA, E L I S A , etc.) h a p u e s t o d e m a n i f i e s t o que l a c o n c e n t r a c i ó n m e d i a del a n t í g e n o n o s u e l e superar, e n p e r s o n a s s a n a s , l a cifra d e 5 n g / m l . N i v e l e s superiores p u e d e n d e m o s t r a r s e en el suero de p a c i e n t e s c o n diversas patologías no tumorales, como pancreatitis, bronquitis, enfermedad i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l , a l t e r a c i ó n d e l a s e c r e c i ó n biliar, c i r r o s i s h e pática, etc. E n t o d o s estos c a s o s , e l v a l o r del C E A n o s u e l e superar l o s 10 n g / m l ( 2 0 n g / m l si se trata de o b s t r u c c i ó n biliar); sin e m b a r g o , suelen plantear al clínico problemas de diagnóstico diferencial que le o b l i g a n a i n v e s t i g a r u n a c a u s a t u m o r a l c o m o o r i g e n d e l a s c e n s o del marcador.

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U n dato o r i e n t a t i v o a d i c i o n a l para d i s c r i m i n a r entre e s t a d i o s n o n e o p l á s i c o s y tumorales c o n e l e v a c i ó n del C E A es la morfología de la c u r v a de m o n i t o r i z a c i ó n del marcador. P a r e c e ser que, en general, las e n f e r m e d a d e s n o n e o p l á s i c a s v a n a c o m p a ñ a d a s d e e l e v a c i o n e s séricas transitorias e intermitentes. En cambio, los procesos tumorales s u e l e n mostrar c a r a c t e r í s t i c a m e n t e u n a progresión c r e c i e n t e o i n c l u s o m a n t e n i d a . P o r e s t a r a z ó n , a n t e u n a cifra e l e v a d a d e l m a r c a d o r t u m o r a l , d e b e r e p e t i r s e la d e t e r m i n a c i ó n y c o n s t r u i r u n a gráfica de s e g u i m i e n t o , d e b i e n d o descartarse s i m u l t á n e a m e n t e otras c a u s a s cap a c e s de justificar el i n c r e m e n t o . A s í m i s m o , para interpretar c o r r e c t a m e n t e las e l e v a c i o n e s del C E A h a y que t e n e r e n c u e n t a que n o e s u n antígeno s i m p l e , sino u n a famil i a d e i s o a n t í g e n o s que p u e d e n m o s t r a r i n m u n o r r e a c t i v i d a d cruzada c o n s u s t a n c i a s s e m e j a n t e s al C E A , las d e n o m i n a d a s CEA-like (NFA: Normal Fetal Antigen; NCA: Non Specific Crossreaction Antigen; NCA-l,NCA-2yBGP). T e n i e n d o en c u e n t a todos estos c o n d i c i o n a n t e s , el antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o p u e d e aplicarse c l í n i c a m e n t e , sobre todo, en dos posibles situaciones: •

Diagnóstico. L o s i n c r e m e n t o s s é r i c o s de C E A , sobre t o d o si s o n m a n t e n i d o s , d e b e n sugerir l a p r e s e n c i a d e e n f e r m e d a d t u m o r a l ( s i e m p r e q u e se h a y a n d e s c a r t a d o otras c a u s a s de e l e v a c i ó n ) . D e b i d o a su escasa sensibilidad y especificidad, actualmente no se le atribuye un valor relevante en el cribado asintomático. Su cuantificación sérica puede orientar sobre el tamaño y extensión tumoral. Se ha descrito u n a b u e n a c o r r e l a c i ó n entre los n i v e l e s de a n t í g e n o y el e s t a d i o Duk e s d e l a n e o p l a s i a c o l o r r e c t a l . L o s v a l o r e s m á s altos ( > 1 . 0 0 0 n g / m l ) suelen detectarse en la afectación hepática metastásica. Debe tenerse siempre en cuenta que un valor normal no excluye la posibilidad de cáncer.

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Monitorización postcirugía en cáncer colorrectal. Los valores del C E A n o r m a l m e n t e d e s c i e n d e n tras l a cirugía, p o r l o q u e u n a s c e n s o e n e l p o s t o p e r a t o r i o o el m a n t e n i m i e n t o de l o s n i v e l e s de r e f e r e n c i a preoperatorio debe sugerir tres c i r c u n s t a n c i a s : a) cirugía no radical; b) r e c i d i v a l o c o r r e g i o n a l , o b i e n , c) m e t á s t a s i s a d i s t a n c i a . D e b e hac e r s e l a e x c e p c i ó n d e u n 2 0 % d e p a c i e n t e s e n los que n o s e p r o d u c e a u m e n t o en los n i v e l e s de C E A a p e s a r de p r o g r e s a r la e n f e r m e d a d . Como la recidiva regional generalmente acontece en los primeros 1 8 m e s e s p o s t c i r u g í a , e n este p e r í o d o d e b e n e x t r e m a r s e los e s t u d i o s para su d e t e c c i ó n p r e c o z . P o r otra parte, otras patologías n e o p l á s i c a s y no n e o p l á s i c a s capac e s de i n c r e m e n t a r los valores del m a r c a d o r t u m o r a l son:

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Patología neoplásica: n e o p l a s i a g a s t r o i n t e s t i n a l ( c á n c e r c o l o r r e c t a l , de esófago, gástrico, de p á n c r e a s , de hígado y vías b i l i a r e s ) , n e o p l a s i a extradigestiva (cáncer de pulmón, de m a m a , de próstata, de vejiga,

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de t e s t í c u l o , de ovario, de útero, de tiroides, de r i ñ o n , n e u r o b l a s t o m a , osteoblastoma, osteosarcoma). Enfermedades no neoplásicas: h e p á t i c a s (obstrucción biliar, hepatitis aguda, cirrosis), p u l m o n a r e s (bronquitis, enfisema, i n f e c c i o n e s ) , panc r e á t i c a s (pancreatitis aguda, p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a ) , r e n a l e s (hipertrofia p r o s t é t i c a b e n i g n a , fracaso r e n a l ) , g a s t r o i n t e s t i n a l e s ( e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal, gastritis, ú l c e r a p é p t i c a , p o l i p o s i s , diverticulitis), otras (mastopatía fibroquística, grandes fumadores, e m b a r a z o ) .

C A 1 2 5 . Los c a r c i n o m a s o v á r i c o s n o m u c i n o s o s ( s e r o s o s , e n d o m e t r i o i d e s , de c é l u l a c l a r a y de h i s t o l o g í a s no d i f e r e n c i a d a s ) y l a s l í n e a s celulares de c a r c i n o m a ovárico epitelial e x p r e s a n d e t e r m i n a n t e s antig é n i c o s (CA 1 2 5 ) q u e r e a c c i o n a n f u e r t e m e n t e c o n e l a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l OC 1 2 5 . Los determinantes antigénicos CA 1 2 5 no los p r o d u c e n las l í n e a s c e l u l a r e s n o r m a l e s y n o s e h a n p o d i d o identificar en tejidos ováricos n o r m a l e s . En el suero, el CA 1 2 5 se a s o c i a c o n una glucoproteína de elevado peso molecular, y se estima que la p r o t e í n a y los r e s i d u o s de h i d r a t o s de c a r b o n o c o n t r i b u y e n al determ i n a n t e r e a c t i v o r e c o n o c i d o p o r e l O C 1 2 5 . L o s v a l o r e s d e referencia para este m a r c a d o r son < 35 U / m l (método I M X , de Abbott) o < 2 1 U / m l (método I n m u l a t e ) , e n e l 9 5 % d e l a p o b l a c i ó n n o r m a l . L o s valores séricos del CA 1 2 5 p u e d e n ser utilizados para el control, progreso y regresión de la e n f e r m e d a d después de la terapia i n i c i a l . P u e den encontrarse niveles elevados de CA 1 2 5 en procesos tanto m a l i g n o s c o m o b e n i g n o s . E n t r e estos ú l t i m o s s e c u e n t a n l a c i r r o s i s , hepatitis, e n d o m e t r i o s i s , e m b a r a z o en p r i m e r trimestre, quistes ováricos y enfermedad inflamatoria pélvica. Los procesos no ováricos m a l i g n o s c o n n i v e l e s d e C A 1 2 5 el evados i n c l u y e n c a r c i n o m a s cervic a l e s , h e p á t i c o s , p a n c r e á t i c o s , p u l m o n a r e s , de c o l o n y gástricos; otros p r o c e s o s m a l i g n o s i n c l u y e n c a r c i n o m a s u t e r i n o s , del c o n d u c t o biliar, de las trompas de F a l o p i o , m a m a r i o s y e n d o m e t r i a l e s . Por todo esto la determinación de CA 125 no puede recomendarse como una prueba d e s e l e c c i ó n para d e s c u b r i r c á n c e r e n l a p o b l a c i ó n general. M á s b i e n esta determinación está indicada c o m o prueba postoperatoria en el c á n c e r de ovario, en el seguimiento del tratamiento c o n q u i m i o t e r a p i a y para d e c i d i r si se realiza u n a segunda i n t e r v e n c i ó n quirúrgica. Para l a p r u e b a s e u t i l i z a s u e r o , e l c u a l p u e d e a l m a c e n a r s e e n refrigerac i ó n , o c o n g e l a r s e por t i e m p o i ndef i nido. CA 1 5 . 3 . El CA 15.3 es un marcador de cáncer de m a m a que posee un v a l o r < 30 U / m l ( I M X de A b b o t ) o < 53 U / m l ( I n m u l a t e ) en el 9 8 , 5 % de las mujeres n o r m a l e s . Para la d e t e c c i ó n del CA 15.3 se han aisl a d o dos a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s , d e n o m i n a d o s 1 1 5 D 8 y D F 3 . E l p r i m e r o es un a n t i c u e r p o dirigido contra las m e m b r a n a s de los glóbulos grasos l á c t e o s h u m a n o s y el s e g u n d o , c o n t r a u n a f r a c c i ó n de carcinoma metastásico de mama humano. Los valores de CA 15.3 se encuentran elevados en pacientes con c á n c e r de m a m a , p o r lo q u e el u s o de este m a r c a d o r es de gran utili-

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dad c l í n i c a para el s e g u i m i e n t o de la r e s p u e s t a de los p a c i e n t e s en trat a m i e n t o , y a que e l a u m e n t o del m a r c a d o r guarda c o r r e l a c i ó n c o n l a progresión de la enfermedad, mientras que si disminuye supone un b u e n p r o n ó s t i c o p a r a e l p a c i e n t e . P o r otra parte, s i a u m e n t a d e s p u é s d e c i r u g í a y t e r a p i a p r i m a r i a s u g i e r e u n gran r i e s g o d e r e c u r r e n c i a del c á n c e r a n t e s de que éste sea d e t e c t a d o c l í n i c a m e n t e . S e r e c o m i e n d a d e t e r m i n a r este m a r c a d o r c a d a 6 s e m a n a s d e s p u é s de c i r u g í a , o c a d a 3 m e s e s en p a c i e n t e s s i n m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s p o s t o p e r a t o r i a s . D u r a n t e e l t r a t a m i e n t o c o n q u i m i o t e r a p i a s e sugiere valorar l o s n i v e l e s d e C A 1 5 . 3 c a d a m e s . CA 5 4 9 . Es un antígeno asociado al cáncer de m a m a y se expresa en la m e m b r a n a del g l ó b u l o graso de la glándula m a m a r i a h u m a n a . Al igual que el CA 1 5 . 3 , es de alto peso molecular, se le c o n s i d e r a que s o n e p í t o p o s diferentes d e r i v a d o s d e u n m i s m o c o m p l e j o m o l e c u l a r . P u e d e n d e t e c t a r s e n i v e l e s d e C A 5 4 9 e n p a c i e n t e s c o n c á n c e r avanzado de m a m a , pero no en las etapas tempranas de la enfermedad. A n i v e l c o m e r c i a l , se d i s p o n e de un j u e g o de r e a c t i v o s de la e m p r e s a Hybritech, con un 5 0 % de sensibilidad y 9 8 % de especificidad para un nivel de 15,5 U/ml. Catepsina D. La catepsina D es una aspartil-proteasa l i s o s o m a l que p u e d e h a l l a r s e t a n t o e n l i s o s o m a s c o m o e n e l c o m p l e j o d e Golgi d e las c é l u l a s . E s t a e n z i m a p r o t e o l í t i c a e s u t i l i z a d a c o m o i n d i c a d o r e n el cáncer de m a m a de metástasis potencial. Se ha usado en combinac i ó n c o n el r e c e p t o r para estrógenos (ER] y r e c e p t o r para p r o g e s t e r o n a (PgR], ya que todos se m i d e n en el citosol, obtenidos de un extracto del tumor, y s o n e x p r e s a d o s en n m o l / g de c i t o s o l . C u a n d o los valores de catepsina D son < 30 n m o l / g existe un pronóstico m á s favorable p a r a e l p a c i e n t e , m i e n t r a s que e l p r o n ó s t i c o e s desfavorable e n n i v e les > 60 n m o l / g . C A 2 7 . 2 9 . E s otro m a r c a d o r d e u t i l i d a d e n e l c á n c e r d e m a m a , e s p e c i a l m e n t e en el s e g u i m i e n t o de m e t á s t a s i s y r e c u r r e n c i a . P u e d e ser cuantificado p o r m é t o d o s r a d i o i n m u n e s , u t i l i z a n d o p a r a ello u n a m u e s t r a de s u e r o . L o s v a l o r e s n o r m a l e s en m u j e r e s y v a r o n e s s o n < 38 U / m l . AFP. La a-fetoproteína es u n a g l u c o p r o t e í n a de c a d e n a s i m p l e de 70 kDa, m u y s i m i l a r a l a a l b ú m i n a ; a m b a s c o n s t i t u y e n las p r i n c i p a l e s proteín a s e n l a c i r c u l a c i ó n del feto. L a p r o d u c c i ó n p r i m a r i a d e A F P o c u r r e en el h í g a d o fetal y s a c o v i t e l i n o , y se s e c r e t a a la c i r c u l a c i ó n fetal a l c a n z a n d o u n m á x i m o a las 1 3 s e m a n a s , d i s m i n u y e n d o p o s t e r i o r m e n t e en forma gradual h a s t a el n a c i m i e n t o . A la edad de 2 años, apen a s se d e t e c t a n trazas de A F P en el i n d i v i d u o . La A F P fue d e s c r i t a en suero fetal p o r B e r g s t a r n d y Czar en 1 9 5 6 , y fue a s o c i a d a c o n t u m o r e s h u m a n o s p o r T a t a r i n o v e n 1 9 6 4 . D e s d e e n t o n c e s l a e l e v a c i ó n d e A F P s e h a a s o c i a d o c o n diversas enfermedades m a l i g n a s , p r i n c i p a l m e n t e e l c a r c i n o m a t e s t i c u l a r n o s e m i n o m a -

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toso y el c a r c i n o m a hepatocelular primario. Las estadísticas recientes i n d i c a n que m á s del 7 0 % d e los p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a h e p a t o c e l u l a r p r i m a r i o t i e n e n c o n c e n t r a c i o n e s elevadas d e A F P e n suero. L a A F P también posee utilidad en la detección precoz de enfermedades c o n g é n i t a s del tubo neural abierto, c o m o a n e n c e f a l i a (falta de cerebro) y e s p i n a bífida, algunas de las m á s frecuentes. A l g u n a s c o n s i d e r a c i o n e s i m p o r t a n t e s en esta d e t e r m i n a c i ó n s o n el p e s o de la m a d r e , y la p o s i b l e p r e s e n c i a de d i a b e t e s . A m a y o r p e s o de la m a d r e , o en pres e n c i a d e diabetes, los n i v e l e s d e A F P serán m e n o r e s . E n i n d i v i d u o s d e raza negra los n i v e l e s d e A F P son u n 1 0 % m á s elevados. L a A F P s e e n c u e n t r a e l e v a d a e n u n 9 9 % e n e l l í q u i d o a m n i ó t i c o d e l o s fetos c o n defectos abiertos del tubo neural, por lo que su d e t e r m i n a c i ó n se u t i l i z a para valorar e m b a r a z o s de alto riesgo. Los n i v e l e s de A F P en el l í q u i d o a m n i ó t i c o a l c a n z a n v a l o r e s m á x i m o s alrededor d e l a s e m a n a 13 de gestación, decrecen rápidamente hacia la semana 2 2 , y continúan disminuyendo hasta el nacimiento. La transferencia de A F P a la c i r c u l a c i ó n m a t e r n a se efectúa por difusión a través de la p l a c e n t a . Si el feto t i e n e un defecto de tubo n e u r a l abierto, se p i e n s a que la A F P p a s a d i r e c t a m e n t e al l í q u i d o a m n i ó t i c o , d a n d o n i v e l e s elevados anormalmente. Se pueden encontrar niveles elevados de A F P en procesos como aborto a m e n a z a n t e , m u e r t e fetal, e m b a r a z o s m ú l t i p l e s y r í ñ o n e s defectuosos. Los v a l o r e s bajos de A F P en c i r c u l a c i ó n m a t e r n a se pueden h a l l a r en e m b a r a z o molar, aborto r e t e n i d o , e m b a r a z o i m a g i n a r i o , sobrestimación de la edad gestacional y síndrome de Down. En la m a y o r í a de e m b a r a z o s en q u e el feto está afectado por el s í n d r o m e de D o w n , l a A F P s é r i c a m a t e r n a d e t e r m i n a d a e n t r e las s e m a n a s 1 6 y 1 8 d e g e s t a c i ó n s e e n c u e n t r a por debajo del p r o m e d i o . S e h a n determ i n a d o l o s p u n t o s c r í t i c o s p o r debajo d e l o s c u a l e s está i n d i c a d a l a a m n i o c e n t e s i s para obtener el c a r i o t i p o del feto. La d e t e r m i n a c i ó n de AFP, e n c o n j u n t o c o n otras d e t e r m i n a c i o n e s s é r i c a s c o m o l a gonadot r o p i n a c o r i ó n i c a c u a n t i f i c a d a y el n i v e l de estriol, p u e d e n permitir la d e t e c c i ó n d e h a s t a e l 7 0 % d e l o s fetos a f e c t a d o s por e l s í n d r o m e d e D o w n y otras t r i s o m í a s en m u j e r e s m e n o r e s de 35 años. En c u a n t o a sus i n d i c a c i o n e s en o n c o l o g í a , la A F P t i e n e u n a sensib i l i d a d del 3 0 - 8 0 % e n h e p a t o c a r c i n o m a s , d e p e n d i e n d o d e s u estado. Se puede utilizar c o m o prueba de cribado en pacientes con cirrosis; e f e c t u a n d o la p r u e b a c a d a 6 m e s e s , ayuda a s o s p e c h a r la p o s i b i l i d a d de un c a r c i n o m a si aumenta a valores mayores de 2 0 0 ng/ml. En el cáncer testicular no seminomatoso la AFP posee una sensibilidad del 6 0 - 8 0 % , y se u t i l i z a j u n t o c o n la s u b u n i d a d (3 de la g o n a d o t r o p i n a coriónica. S i n embargo, la A F P no aumenta en seminomas. C o m o p r u e b a postoperatoria, 1 m e s d e s p u é s de cirugía l o s n i v e l e s de A F P disminuyen considerablemente, lo cual indica buen pronóst i c o p a r a e l p a c i e n t e . S i a u m e n t a i n d i c a , a l i g u a l que c o n otros m a r cadores, metástasis o recurrencias. La determinación de A F P puede r e a l i z a r s e en suero, p l a s m a o l í q u i d o a m n i ó t i c o . Los v a l o r e s de refer e n c i a son de 0-15 ng/ml tanto para varones c o m o para mujeres, en

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suero. D u r a n t e los p r o c e s o s de s e g u i m i e n t o , es r e c o m e n d a b l e utilizar s i e m p r e e l m i s m o t i p o d e m u e s t r a . D e b e evitarse l a p r e s e n c i a d e eritrocitos o de h e m o l i s i s en las m u e s t r a s p u e s afectan los r e s u l t a d o s . Si se va a r e a l i z a r u n a a m n i o c e n t e s i s , la m u e s t r a de suero o p l a s m a d e b e t o m a r s e p r i m e r o , y a que s e h a n d e m o s t r a d o a u m e n t o s d e A F P p o s t e riores a d i c h o p r o c e d i m i e n t o . P S A . La próstata es u n a g l á n d u l a a c c e s o r i a de las vías s e x u a l e s m a s c u l i n a s , u b i c a d a en el p i s o de la p e l v i s , i n f e r i o r al c u e l l o de la v e j i g a y anterior al recto. D u r a n t e la n i ñ e z se m a n t i e n e r e l a t i v a m e n t e p e q u e ñ a y c o m i e n z a a c r e c e r bajo el e s t í m u l o de la testosterona en la pubertad. A l r e d e d o r d e los 2 0 años a l c a n z a u n t a m a ñ o e s t a c i o n a r i o , que s e c o n serva hasta los 50 años a p r o x i m a d a m e n t e y a partir de este m o m e n t o en algunos v a r o n e s c o m i e n z a a i n v o l u c i o n a r . La p r e v a l e n c i a del c á n c e r de próstata cada día es mayor, y en Costa R i c a c o r r e s p o n d e a l tercer tipo d e t u m o r m a l i g n o m á s frecuente e n l a población m a s c u l i n a y la segunda causa de mortalidad. En Estados Unidos es el principal cáncer encontrado en varones, con una incid e n c i a de 1 c a s o por c a d a 10 p a c i e n t e s . El a d e n o c a r c i n o m a de próstata representa un número apreciable de procesos malignos en varones de más de 50 años y su incidencia aumenta cada década, con unos 1 2 2 . 0 0 0 n u e v o s c a s o s a l a ñ o e n E s t a d o s U n i d o s . S u e t i o l o g í a e s desc o n o c i d a , pero se h a n i m p l i c a d o a las h o r m o n a s m a s c u l i n a s en el proc e s o . Otro tipo de c á n c e r de la próstata es el s a r c o m a , pero es b a s t a n t e raro y g e n e r a l m e n t e afecta a n i ñ o s . En c u a n t o a la h i s t o l o g í a del cánc e r p r o s t é t i c o m a l i g n o h a b i t u a l , es g l a n d u l a r y no difiere de la config u r a c i ó n h i s t o l ó g i c a d e l a p r ó s t a t a n o r m a l . L o s criterios h i s t o l ó g i c o s de d i a g n ó s t i c o son la p r e s e n c i a de grandes n u c l é o l o s en la m i t o s i s , y la i n v a s i ó n tanto del e s t r o m a c o m o de los linfáticos p e r i n e u r a l e s . C A 1 9 . 9 . E l C A 1 9 . 9 e s u n a g l u c o p r o t e í n a tipo m u c i n a , c u y o c o m p o n e n te p r o t e i c o es r i c o en g a n g l i ó s i d o s y en p a r t í c u l a s sialil-lacto-N-fucop e n t o s a II. D e s c r i t o i n i c i a l m e n t e en 1 9 7 9 por L i e r l y n y m á s tarde por Koprowsky, en 1 9 8 1 , el CA 19.9 se comporta como un determinante antigénico asociado a c á n c e r gastrointestinal c o n una alta especificidad para pacientes con c á n c e r de páncreas. Se ha demostrado su p r e s e n c i a en intestino fetal, c o l o n , p á n c r e a s , e n d o c é r v i x y vejiga, p u d i e n d o detectarse en la p r á c t i c a t o t a l i d a d de las c é l u l a s p r o c e d e n tes d e c a r c i n o m a s digestivos, e n p a t o l o g í a s n o t u m o r a l e s , i n c l u s o e n tejidos s a n o s . S u s n i v e l e s s é r i c o s n o r m a l e s s e e n c u e n t r a n c o m p r e n d i dos entre 0 y 37 n g / m l . Los p r o c e s o s no tumorales que p r o d u c e n incrementos de CA 1 9 . 9 son, b á s i c a m e n t e , los hepatobiliares y pancreáticos. Así, un 2 0 % de hepatitis, un 3 0 % de cirrosis y un 2 0 % de c o l e l i t i a s i s p r e s e n t a n e l e v a c i o n e s d e este m a r c a d o r . L a s p a n c r e a t i t i s agudas y crónicas determinan ascensos que no suelen superar las 1 2 0 U / m l . Igualmente, pueden aparecer incrementos de este marcador en p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e de p o l i p o s i s , en la ú l c e r a p é p t i c a y la i n s u f i c i e n c i a renal. Las e n f e r m e d a d e s inflamatorias c r ó n i c a s d e c u a l -

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q u i e r l o c a l i z a c i ó n , p e r o e n e s p e c i a l g a s t r o i n t e s t i n a l , s o n t a m b i é n susc e p t i b l e s de elevar este m a r c a d o r t u m o r a l . Patologías n e o p l á s i c a s q u e e l e v a n este m a r c a d o r son, b á s i c a m e n t e , de origen en páncreas. Valores superiores a 1 3 0 U / m l aparecen en el 6 0 a l 9 2 % , según e l grado d e d i f e r e n c i a c i ó n y e x t e n s i ó n tumoral. A l g u n o s e s t u d i o s a d m i t e n cifras i n t e r m e d i a s entre 6 0 y 1 2 0 U / m l . T a m b i é n s e h a c o r r e l a c i o n a d o c o n l a e x t e n s i ó n tumoral e n c á n c e r c o lorrectal, h a b i é n d o s e registrado cifras p a t o l ó g i c a s e n e l 2 0 % d e los tum o r e s e n estadio B , e n e l 3 5 % d e los d e estadio C y e n e l 6 5 % d e los D . E n e l c á n c e r gástrico, los porcentajes d e p o s i t i v i d a d s e elevan a l 3 0 % e n los t u m o r e s sin m e t á s t a s i s y al 65 % en c a s o de a f e c t a c i ó n m e t a s t á s i c a . En el c á n c e r de ovario sólo se ha observado c o r r e l a c i ó n c o n los adenoc a r c i n o m a s m u c i n o s o s . C o n v i e n e destacar la e n o r m e i m p o r t a n c i a de la d e t e r m i n a c i ó n c o m b i n a d a d e este a n t í g e n o c o n otros m a r c a d o r e s , e n particular el CEA, c o n lo que a u m e n t a n o t a b l e m e n t e su sensibilidad, hac i é n d o l o e s p e c i a l m e n t e útil en el s e g u i m i e n t o de tumores. F o s f o h e x o s a i s o m e r a s a . E s u n a e n z i m a g l u c o l í t i c a q u e c a t a l i z a d e forma r e v e r s i b l e el paso de g l u c o s a - 6 P a f r u c t o s a - 6 P , d e t e r m i n a d a , en p r i m e r lugar, p o r B o d a n s k y e n 1 9 5 4 , y l o c a l i z a d a e n h í g a d o , m ú s c u l o - e s q u e l é t i c o , h u e s o , c e r e b r o y p u l m ó n , así c o m o e n suero d e p a c i e n t e s c o n enfermedades malignas. La elevación de esta e n z i m a en el suero de pacientes c o n c á n c e r de p u l m ó n ha sido demostrada por m u c h o s autores, W e s t fue e l p r i m e r o e n 1 9 6 2 . S e h a n descrito n i v e l e s e l e v a d o s e n e l 7 2 % d e los casos, con elevaciones menores e n pacientes sin metástasis y mayores en los que presentaban metástasis hepáticas. S c h w a r t z d e s c r i b e n i v e l e s e l e v a d o s d e P H I e n estadios l o c a l i z a d o s del c a r c i n o m a m i c r o c í t i c o d e p u l m ó n y s u g i e r e q u e p u e d e ser u t i l i z a d a c o m o m a r c a d o r p r e c o z . E n e l c á n c e r d e p u l m ó n , e l n i v e l s é r i c o pretratamiento de P H I tiene significación pronostica en algunas series i n d e p e n d i e n t e m e n t e del tipo h i s t o l ó g i c o o del estadio de la enfermedad. S e h a n e n c o n t r a d o e l e v a c i o n e s s é r i c a s e s t a d í s t i c a m e n t e significativas en c á n c e r de p u l m ó n de células pequeñas y en el de células g r a n d e s r e s p e c t o al e p i d e r m o i d e o al a d e n o c a r c i n o m a , s i n e m b a r g o , otros a u t o r e s n o e n c u e n t r a n estas d i f e r e n c i a a l c o m p a r a r e s t o s subtipos histológicos. Tomando como referencia 1 2 0 U / m l , s e han public a d o e s t u d i o s c o n u n v a l o r s é r i c o e l e v a d o e n e l 9 0 % d e los c a s o s . E n o l a s a . L a e n o l a s a o fosfo-D-glicerato-hidrolasa c o n s t i t u y e u n a e n z i m a g l u c o l í t i c a q u e c a t a l i z a l a c o n v e r s i ó n del 2 - f o s f o g l i c e r a t o e n fosfoen o l p i r u v a t o q u e e x i s t e e n forma d e d í m e r o i s o e n z i m á t i c o c o n u n p e s o m o l e c u l a r de u n o s 8 0 . 0 0 0 D a . E s t o s d í m e r o s s o n c o m b i n a c i o n e s de tres s u b u n i d a d e s i n m u n o l ó g i c a m e n t e d i s t i n t a s : a, (3 y 7. La s u b u n i dad y de e n o l a s a h u m a n a se ha e n c o n t r a d o en e l e v a d a s c o n c e n t r a c i o n e s en las n e u r o n a s y c é l u l a s n e u r o e n d o c r i n a s y se ha d e n o m i n a d o , por tanto, enolasa neuronal específica (NSE). La subunidad a se ha e n c o n t r a d o en los tejidos de los m a m í f e r o s y en las c é l u l a s gliales del cerebro, m i e n t r a s que la s u b u n i d a d (3 se l o c a l i z a e s p e c i a l m e n t e en

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los m ú s c u l o s e s q u e l é t i c o s y en el tejido m i o c á r d i c o . Su v a l o r n o r m a l p u e d e llegar a 1 5 n g / m l . L o s n i v e l e s s é r i c o s s e e n c u e n t r a n e l e v a d o s en p a c i e n t e s c o n n e u r o b l a s t o m a s , m e l a n o m a s , h i p e r n e f r o m a s y, sobre t o d o , en el c á n c e r de p u l m ó n de c é l u l a s p e q u e ñ a s ( S C L C ) y en t u m o res c a r c i n o i d e s , a u n q u e n o e s a b s o l u t a m e n t e e s p e c í f i c o d e e n f e r m e dad m a l i g n a . E s t a e n z i m a g l u c o l í t i c a c o n t e n i d a e n las c é l u l a s n e u r o e n d o c r i n a s del s i s t e m a A P U D (Amine Precursor Uptake and Descarboxillation) h a sido i d e n t i f i c a d a e n t u m o r e s n e u r o e n d o c r i n o s i n c l u y e n d o e l S C L C e n e l c u a l s e h a d e t e r m i n a d o u n n i v e l s é r i c o e l e v a d o e n alrededor del 6 9 % d e los p a c i e n t e s , o s c i l a n d o entre e l 3 9 % e n estadios p r e c o c e s y e l 8 7 % en enfermedad avanzada. Los niveles regresan a la normalidad en todos los p a c i e n t e s que p r e s e n t a n r e m i s i ó n c o m p l e t a , y están signif i c a t i v a m e n t e e l e v a d o s en e n f e r m e d a d e x t e n d i d a r e s p e c t o a enfermedad l o c a l i z a d a . S e h a p r e s e n t a d o u n a c o r r e l a c i ó n directa entre l a e l e v a c i ó n de esta e n z i m a y el estadio c l í n i c o en p a c i e n t e s c o n S C L C s o m e t i d o s a t r a t a m i e n t o , no o b s e r v a n d o i n c r e m e n t o en los p a c i e n t e s c o n r e m i s i ó n c o m p l e t a , pero s í a u m e n t o s del 1 6 % c o n l a e n f e r m e d a d e s t a b i l i z a d a y del 7 3 % e n p a c i e n t e s c o n p r o g r e s i ó n así c o m o c o n e l c o c i e n t e entre los n i v e l e s de e n o l a s a n e u r o n a l e s p e c í f i c a r e s p e c t o a la global. Los n i v e l e s de e n o l a s a p r o p o r c i o n a n , por tanto, i n f o r m a c i ó n en el S C L C sobre el estadio y la e v o l u c i ó n de la e n f e r m e d a d y la r e s p u e s ta al t r a t a m i e n t o , y algunos autores d e f i e n d e n q u e sus n i v e l e s pretrat a m i e n t o c o n s t i t u y e n u n factor p r o n ó s t i c o . S i n embargo, esta e n z i m a n o sólo a u m e n t a e n t u m o r e s n e u r o e n d o c r i n o s , sino que s e h a n descrito incrementos en el 1 8 % de los pacientes con cáncer de pulmón de c é l u l a s n o p e q u e ñ a s ( N S C L C ) . E s t o s e e x p l i c a p o r q u e algunos t u m o r e s e x p r e s a n en diferentes z o n a s c a r a c t e r í s t i c a s h i s t o l ó g i c a s tanto de tipo e p i d e r m o i d e c o m o a d e n o i d e o de c é l u l a s grandes o p e q u e ñ a s ; se h a n descrito aumentos en el 4 1 % de pacientes con NSCLC. H C G . L a g o n a d o t r o p i n a c o r i ó n i c a h u m a n a e s t á f o r m a d a p o r dos s u b u n i d a d e s distintas: a y (B, y es secretada p o r los trofoblastos de la placenta normal, así como por los tumorales. Se encuentra elevada en orina y suero durante el embarazo. A s í m i s m o , pueden encontrarse n i v e l e s e l e v a d o s en t u m o r e s trofoblásticos, c o r i o c a r c i n o m a y t u m o r e s de células germinales de ovario y testículo. M á s del 6 0 - 7 0 % de los p a c i e n t e s d i a g n o s t i c a d o s d e t u m o r e s n o s e m i n o m a t o s o s , así c o m o algunos c o n s e m i n o m a , p r e s e n t a b a n n i v e l e s e l e v a d o s d e HCG-(3. A s í m i s m o , p u e d e e n c o n t r a r s e s e c r e c i ó n e c t ó p i c a d e HCG-(3 e n a l g u n o s c a s o s de c á n c e r de ovario y de p u l m ó n . A c i d o h o m o v a n í l i c o (HVA) y á c i d o v a n i l m a n d é l i c o (VMA). Constituyen dos m a r c a d o r e s que se e x c r e t a n en t u m o r e s que p r o c e d e n de la cresta neural. L o s n i v e l e s de HVA y V M A p u e d e n ser de clara u t i l i d a d en el diagnóstico y m o n i t o r i z a c i ó n de p a c i e n t e s c o n diagnóstico de feocrom o c i t o m a . A s í m i s m o , s u m e d i c i ó n e s útil e n e l diagnóstico d e n e u r o blastomas en niños.

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Á c i d o h i d r o x i i n d o l a c é t i c o (5-HIAA).La m e d i c i ó n del 5-HIAA es m u y útil en el d i a g n ó s t i c o y m o n i t o r i z a c i ó n de los t u m o r e s p r o d u c t o r e s y secretores de i n d o l , c o m o los t u m o r e s c a r c i n o i d e s , ya que el p r o d u c t o final de degradación de la s e r o t o n i n a es el 5-HIAA. C r o m o g r a n i n a A. La c r o m o g r a n i n a A c o n s t i t u y e la p r o t e í n a s o l u b l e m á s i m p o r t a n t e de los granulos c r o m a f i n e s de las v e s í c u l a s de a l m a c e n a miento de catecolaminas. Constituye, por tanto, un claro marcador m u y útil de la actividad simpático-adrenal en pacientes c o n feocromocitoma. Así mismo, también se encuentran niveles elevados en tumores pancreáticos endocrinos, tumores carcinoides, feocromocitom a s y c á n c e r de p u l m ó n no m i c r o c í t i c o . C a l c i t o n i n a . Es u n a h o r m o n a p e p t í d i c a p r o d u c i d a por las c é l u l a s C del t i r o i d e s c o n u n t a m a ñ o m o l e c u l a r d e 3,6 kDa. S e e n c u e n t r a e l e v a d a en r e l a c i ó n c o n el r e c a m b i o ó s e o a s o c i a d o a las m e t á s t a s i s ó s e a s , así c o m o en los tumores medulares de tiroides sobre todo después de e s t i m u l a c i ó n c o n p e n t a g a s t r i n a . P u e d e e n c o n t r a r s e e l e v a d a e n otras neoplasias, como: carcinomas broncogénicos, cáncer de pulmón no m i c r o c í t i c o , m a m a , hígado, r i ñ o n y t u m o r e s c a r c i n o i d e s . C Y F R A 2 1 . 1 . Constituye u n f r a g m e n t o d e l a citoqueratina-19 siendo, por tanto, un m a r c a d o r tumoral en el c á n c e r de p u l m ó n no m i c r o c í t i c o , carc i n o m a s e s c a m o s o s de c a b e z a y c u e l l o , así c o m o c e r v i c o u t e r i n o y del c a n a l anal. A p r o x i m a d a m e n t e , e l 8 0 % d e los c a r c i n o m a s d e p u l m ó n n o m i c r o c í t i c o s presentan n i v e l e s elevados de este marcador. La c o m b i n a ción de C Y F R A 21.1 y CEA puede incrementar significativamente la s e n s i b i l i d a d para la d e t e c c i ó n del a d e n o c a r c i n o m a de p u l m ó n . CA 7 2 . 4 (TAG-72). Es un antígeno asociado a adenocarcinoma humano con u n a estructura similar a m u c i n a y un alto peso m o l e c u l a r ( > 1 0 6 kDa). Está c o n s i d e r a d o c o m o e l m a r c a d o r m á s útil e n l a m o n i t o r i z a c i ó n del c a r c i n o m a gástrico aun a pesar de su baja s e n s i b i l i d a d , l a c u a l p u e d e i n c r e m e n t a r s e c o n e l u s o c o n j u n t o del C E A . P u e d e ser i g u a l m e n t e ú t i l e n otras n e o p l a s i a s d e r i v a d a s d e c é l u l a s e p i t e l i a l e s . T A - 4 (Tumor-Antigen 4). Es u n a fracción p r o t e i c a de un p e s o m o l e c u l a r a p r o x i m a d o de 4 8 . 0 0 0 Da q u e se e x t r a e y p u r i f i c a del c a r c i n o m a de c é l u l a s e s c a m o s a s d e l c u e l l o u t e r i n o y q u e p u e d e ser d e t e r m i n a d o mediante radioinmunoanálisis. Está considerado un buen marcador en este tipo de tumores e s c a m o s o s en general, e s p e c i a l m e n t e para evaluar los efectos de la t e r a p é u t i c a y m o n i t o r i z a r la r e c u r r e n c i a . Se ha demostrado que sus niveles séricos se c o r r e l a c i o n a n c o n la progresión y la regresión del c a r c i n o m a e p i d e r m o i d e de p u l m ó n . SCC (Squamous cell carcinoma). Es u n a f r a c c i ó n p u r i f i c a d a del a n t í geno tumoral Ta4 descrito por primera vez por Kato y Torigoe en el c a r c i n o m a de c é l u l a s e s c a m o s a s del c u e l l o u t e r i n o . El Ta4 es u n a pro-

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teína con un peso molecular aproximado de 4 8 . 0 0 0 Da que se puede dividir en 14 f r a c c i o n e s , u n a de las c u a l e s es el S C C . A l g u n o s autores h a n desarrollado u n m é t o d o d e r a d i o i n m u n o a n á l i s i s c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s para detectar l o s v a l o r e s s é r i c o s d e este m a r c a d o r . S u s p r i m e r o s e s t u d i o s d e m o s t r a r o n n i v e l e s e l e v a d o s e n p a c i e n t e s c o n carc i n o m a de células escamosas de cuello uterino, aunque posteriormente se ha demostrado la presencia de SCC en el epitelio escamoso n o r m a l y en tumores benignos de origen epitelial. Algunos factores extratumorales pueden influir en el nivel sérico de este marcador, c o m o l a p r e s e n c i a d e fallo r e n a l , q u e s e a s o c i a c o n m á s f r e c u e n c i a a n i v e l e s altos de S C C y c o n la c o n c e n t r a c i ó n de c r e a t i n i n a sérica; aunque n o s e r e l a c i o n a e s t a d í s t i c a m e n t e c o n e l n i v e l d e S C C , este m a r c a dor sí que p r e s e n t a un a u m e n t o p r o p o r c i o n a l c o n el grado de insuficiencia renal. El rango n o r m a l del valor sérico de S C C en i n d i v i d u o s sanos es inferior a 2,5 n g / m l ; se ha p r e s e n t a d o u n a e s p e c i f i c i d a d del S C C q u e o s c i l a entre e l 7 1 y e l 9 1 % c u a n d o s e e x c l u y e n los p a c i e n t e s c o n fallo r e n a l y l o s q u e p r e s e n t a n v a l o r e s altos de c r e a t i n i n a en suero, y u n a s e n s i b i l i d a d del 7 7 % . E x i s t e n otras e n f e r m e d a d e s b e n i g n a s que pres e n t a n u n v a l o r a u m e n t a d o d e S C C , c o m o las e n f e r m e d a d e s b e n i g n a s del p u l m ó n y los tumores b e n i g n o s del corazón en los cuales se encuentran valores aumentados hasta en un 4 0 % de los pacientes, a u n q u e n i n g u n o de e l l o s , si se e x c l u y e el fallo r e n a l , s u p e r a n el v a l o r de 5 n g / m l . A u n q u e s e p u e d e n e n c o n t r a r v a l o r e s e l e v a d o s e n estas p a t o l o g í a s benignas tanto de SCC c o m o de otros marcadores c o m o el CEA, la ventaja adicional observada para el SCC es que éste no se modifica c o n e l h á b i t o d e fumar. E l S C C p u e d e ser u t i l i z a d o c o m o ayuda e n l a c l a s i f i c a c i ó n de los t u m o r e s de p u l m ó n , p a r t i c u l a r m e n t e para distinguir el S C L C del N S C L C y d i a g n o s t i c a r al s u b t i p o de c é l u l a s e s c a m o sas. Se ha e s p e c u l a d o que la e l e v a c i ó n del S C C en otros tipos de c á n c e r de p u l m ó n es una c o n s e c u e n c i a de la heterogeneidad del tumor y puede indicar una diferenciación parcial hacia células escam o s a s . A s í p u e s , s e trata d e u n m a r c a d o r t u m o r a l que a u m e n t a e n e l carcinoma de células escamosas, con un incremento en tumores no epidermoides de sólo el 9 , 3 % en contraste con el 5 7 , 7 % en tumores de estirpe epitelial y que p u e d e ser u t i l i z a d o para m o n i t o r i z a r la eficac i a del t r a t a m i e n t o e n e l c a r c i n o m a e p i d e r m o i d e d e p u l m ó n . L a elevac i ó n de este m a r c a d o r no d e p e n d e de la e x t e n s i ó n de la e n f e r m e d a d , sino más b i e n de propiedades intrínsecas a la propia célula neoplás i c a , a u n q u e e n general s u e l e v a c i ó n c o n s t i t u y e u n factor d e p r o n ó s t i c o adverso. T P A (antígeno p o l i p e p t í d i c o t i s u l a r ) . S e trata d e u n a s u s t a n c i a b i e n defin i d a q u í m i c a m e n t e , p r o d u c i d a y liberada p o r c é l u l a s en proliferación, que se d e t e c t a en el suero de p a c i e n t e s c o n gran v a r i e d a d de p r o c e s o s n e o p l á s i c o s , i n c l u y e n d o e l c á n c e r d e p u l m ó n . E n esta p a t o l o g í a s e h a u t i l i z a d o p a r a evaluar l a e n f e r m e d a d e x t e n d i d a , m o n i t o r i z a r l a e v o l u -

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ción c l í n i c a y c o m o factor p r o n ó s t i c o . Los niveles séricos pretratam i e n t o d e T P A s e r e l a c i o n a n d i r e c t a m e n t e c o n l a e x t e n s i ó n d e l a enf e r m e d a d s e g ú n l a c l a s i f i c a c i ó n T N M y , p o r tanto, p r o p o r c i o n a n inform a c i ó n con carácter pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón. No o b s t a n t e , otros autores n o e n c u e n t r a n r e l a c i ó n e n t r e l o s n i v e l e s s é r i c o s de T P A y el estadio c l í n i c o , lo que indicaría el valor limitado de este m a r c a d o r en el c á n c e r de p u l m ó n . Para este marcador tumoral se h a n d e s c r i t o u n a s e n s i b i l i d a d del 8 5 % y u n a e s p e c i f i c i d a d s u p e r i o r a l 9 0 % . Antígeno c a r b o h i d r a t a d o circulante CA 5 0 . Descubierto en 1 9 8 4 por Holmgrem, el epítopo reconocido por el anticuerpo m o n o c l o n a l CA 50 está presente en dos estructuras carbohidratadas diferentes: el sialylated-Lewis y el s i a l i l a d o lacto-N-tetraosa. E s t e a n t í g e n o CA 50 se e n c u e n t r a f o r m a n d o parte d e l o s g a n g l i ó s i d o s d e l a m e m b r a n a c e l u l a r . Su valor n o r m a l puede llegar a 16 U / m l . Se encuentra elevado en el 4 0 , 6 % d e las n e o p l a s i a s d e p u l m ó n y a l igual q u e l o s otros m a r c a d o res, no es específico de órgano. Se ha correlacionado c o n la superviv e n c i a del p a c i e n t e a f e c t a d o d e c á n c e r d e p u l m ó n .

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Bidart J M , Thuillier F, Augereau C, Chalas J, Daver A, Jacob N, et al. Kinetics of serum tumor marker concentrations and usefulness in clinical monitoring. Clin Chem. 1 9 9 9 ; 45:1695-707. Chan KC, Lo YM. Circulating nucleic acids as a tumor marker. Histol Histopathol. 2002;17: 937-43. Cooner WH. Definition of the ideal tumor marker. Urol Clin North Am. 1993;20:575-9. Deftos LJ. Chromogranin A: its role in endocrine function and as an endocrine and neuroendocrine tumor marker. Endocr Rev. 1991;12:181-7. Hayes DF. Determination of clinical utility of tumor markers: a tumor marker utility grading system. Recent Results Cancer Res. 1998;152:71-85. Hayes DF, Bast RC, Desch CE, Fritsche H Jr, Kemeny NE, Jessup JM, et al. Tumor marker utility grading system: a framework to evaluate clinical utility of tumor markers. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1456-66. Logue LJ. Reimbursement of tumor marker tests. Clin Chem. 1993; 39(Pt 2):2435-8. Mulder H. Ectopic secretion of calcitonin as a tumor marker [revisión]. Anticancer Res. 1983;3:247-50. Mulders TM, Burning PF, Bonfrer JM. Prostate-specific antigen (PSA). A tissue-specific and sensitive tumor marker. Eur J Surg Oncol. 1990;16:37-41. Oesterling JE. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J Urol. 1 9 9 1 : 1 4 5 : 9 0 7 - 2 3 . Rai AJ, Chan DW. Cancer proteomics: Serum diagnostics for tumor marker discovery. Ann N Y Acad Sci. 2004;1022:286-94. Safi F, Roscher R, Beger HG. The clinical relevance of the tumor marker CA 19-9 in the diagnosing and monitoring of pancreatic carcinoma. Bull Cancer. 1990;77:83-91. Small EJ, Roach M, HI. Prostate-specific antigen in prostate cancer: a case study in the development of a tumor marker to monitor recurrence and assess response. Semin Oncol. 2002;29:264-73. Smith JA Jr, Scaletsky R. Future directions in tumor marker technology for prostate cancer. Urol Clin North Am. 1993;20:771-7. Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem. 2 0 0 2 ; 4 8 : 1151-9.

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Capítulo

INTOXICACIONES J. R. Yuste

A L C O H O L I S M O (etanol) L o s efectos p r o d u c i d o s por el a l c o h o l son p r o p o r c i o n a l e s a la c o n c e n t r a c i ó n que a l c a n z a e n sangre. L a c o n c e n t r a c i ó n d e p e n d e d e l a c a n t i d a d y de la g r a d a c i ó n de la b e b i d a ingerida. C o m o referencia, la t o m a de u n a c a n t i d a d de 1 g de e t a n o l por kg de p e s o c o r p o r a l i n d u c e u n a s c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s entre 1 0 0 y 1 5 0 m g / d l . N i v e l e s de etanol en sangre inferiores a 50 m g / d l no s u e l e n p r o d u c i r efectos adver s os en la m a y o r í a d e l o s i n d i v i d u o s . P o r e n c i m a d e estos v a l o r e s p u e d e a p a r e c e r euforia. Un n i v e l de e t a n o l superior a 1 5 0 m g / d l , s i n i n d i c i o s c l í n i c o s de i n t o x i c a c i ó n , sugiere un a u m e n t o de la t o l e r a n c i a al a l c o h o l . E n e l c o m a e t í l i c o , los n i v e l e s e n sangre son s u p e r i o r e s a 3 0 0 m g / d l . S i l o s valores s o n inferiores, h a y q u e descartar otras c a u s a s c o m o l a a c i dosis d i a b é t i c a y / o l a h i p o g l u c e m i a . A u n q u e e x i s t e s u s c e p t i b i l i d a d individual, l a e d a d favorece l a i n t o x i c a c i ó n por a l c o h o l y las mujeres lo absorben c o n m á s rapidez. Durante el p e r í o d o m e n s t r u a l t o d a v í a a u m e n t a m á s l a r a p i d e z d e a b s o r c i ó n , alcanz a n d o n i v e l e s m á s p r e c o c e s y e l e v a d o s . L o s a n t i c o n c e p t i v o s orales ind u c e n la a p a r i c i ó n de n i v e l e s m á s el evados y p e r s i s t e n t e s de etanol. Hemograma. La macrocitosis, c o n a n e m i a o sin ella, es un signo caracter í s t i c o . Anemia, p r i n c i p a l m e n t e m e g a l o b l á s t í c a , p o r déficit de á c i d o fólico, sideroblástica en el 3 0 % de los casos, ferropénica o hemolít i c a ( s í n d r o m e de Z i e v e ) . Neutropenia. Es e x c e p c i o n a l y r e v e r s i b l e en 2 - 4 días de la i n t o x i c a c i ó n aguda. Linfopenia. En la i n t o x i c a c i ó n c r ó n i c a p u e d e observarse un d e s c e n s o de l o s l i n f o c i t o s B y a u m e n t o relativo de c é l u l a s C D 4 . Trombocitopenia discreta e i n c o n s t a n t e . Morfología en sangre periférica. S i d e r o b l a s t o s en a n i l l o (el a l c o h o l es la c a u s a m á s frecuente). Coagulación. T i e m p o de hemorragia prolongado, c o n alteración de la agreg a c i ó n p l a q u e t a r i a y d i s m i n u c i ó n de la l i b e r a c i ó n de t r o m b o x a n o A . En el a l c o h o l i s m o c r ó n i c o , p u e d e existir alteración de los factores de la c o a g u l a c i ó n d e p e n d i e n d o del grado de afectación h e p á t i c a . 2

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El laboratorio en las enfermedades

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Bioquímica. El a u m e n t o de g a m m a g l u t a m i l transferasa (GGT) es práctic a m e n t e c o n s t a n t e en la t o m a c r ó n i c a de a l c o h o l , sea a i s l a d o o asoc i a d o a otras a l t e r a c i o n e s de las p r u e b a s h e p á t i c a s . L o s a u m e n t o s de A S T y A L T aparecen en la m i t a d de los casos, c o n p r e d o m i n i o de A S T . La fosfatasa a l c a l i n a y la b i l i r r u b i n a a u m e n t a n en m e n o s del 2 0 % de los casos. La hiperglucemia, por r e s i s t e n c i a periférica a la insulina, es r e l a t i v a m e n t e frecuente pero no grave. La hipoglucemia es m e n o s frec u e n t e , pero m á s grave, y favorece el c o m a , p r i n c i p a l m e n t e en n i ñ o s y m a l n u t r i d o s . Hiperuricemia e n a p r o x i m a d a m e n t e u n 1 0 % d e l o s c a s o s . Osmolaridad a u m e n t a d a . Es un dato de v a l o r p r o n ó s t i c o en el a l c o h o l i s m o agudo. S u e l e ir u n i d o a valores de urea e l e v a d o s . Hiperpotasemia, p o r l e s i ó n r e n a l aguda y m i o n e c r o s i s . Si e x i s t e h i p o m a g n e s e m i a p u e d e haber h i p o p o t a s e m i a . La d i s m i n u c i ó n del potasio hasta causar h i p o p o t a s e m i a durante la a b s t i n e n c i a es un factor predictivo de delirium tremens. Hipofosfatemia. Hipomagnesemia con elev a d a f r e c u e n c i a . Alcalosis h i p o c í o r é m i c a . Acidosis m e t a b ó l i c a c o n a u m e n t o del h i a t o a n i ó n i c o . L a a u s e n c i a d e e l e v a c i ó n d e é s t e d e b e plantear b u s c a r otras causas de acidosis. El acetato a u m e n t a en la ingesta c r ó n i c a y es un parámetro de tolerancia. La c e t o a c i d o s i s se debe, p r i n c i p a l m e n t e , al a u m e n t o del (3-hidroxibutirato. Hiperlipemia. P r i n c i p a l m e n t e , hipertrigliceridemia (aumento de V L D L ) y ácidos grasos libres. El colesterol total y la fracción HDL t a m b i é n p u e d e n aumentar. E s t a a l t e r a c i ó n e s m e n o s p a t e n t e s i e x i s t e a f e c t a c i ó n d e l a función h e p á t i c a y en este caso el i n c r e m e n t o p u e d e sugerir mejoría de la s i t u a c i ó n h e p á t i c a . A u m e n t o de la ferritina y del í n d i c e de saturac i ó n de la transferrina. Orina. P u e d e objetivarse a u m e n t o de c r e a t i n i n a y m i o g l o b i n a en orina si existe m i o p a t í a a l c o h ó l i c a . L a c o n c e n t r a c i ó n u r i n a r i a d e etanol n o s e c o r r e l a c i o n a b i e n c o n los n i v e l e s e n sangre. Aire espirado. Su i n v e s t i g a c i ó n y d e t e r m i n a c i ó n t i e n e u t i l i d a d desde el p u n t o de vista legal. Saliva. M e d i a n t e m é t o d o s e n z i m á t i c o s (tira reactiva) y c o n e s c a l a colorim é t r i c a p u e d e d e t e r m i n a r s e en u n o s m i n u t o s el n i v e l de la i n t o x i c a ción. Encefalopatía de Wernicke. C o m p l i c a c i ó n n e u r o l ó g i c a en el e t i l i s m o crón i c o , por c a r e n c i a de t i a m i n a en sangre y de transcetolasa eritrocitaria. Criterio c l í n i c o . Aparte de la alcoholemia, la hiperosmolaridad en el alcoholismo agudo y la macrocitosis en el crónico, tienen valor diagnóstico, especialmente si ésta coincide con una GGT elevada. La elevación combinada de GGT, VCMy AST es muy indicativa de alcoholismo.

MONÓXIDO DE CARBONO (CO) E n l a i n t o x i c a c i ó n aguda, los s í n t o m a s s e c o r r e l a c i o n a n c o n e l porcentaje de m o n ó x i d o de c a r b o n o en la h e m o g l o b i n a ( % C O H b ) . Si es inferior al 2 % , no se p r o d u c e n s í n t o m a s . Entre el 2 y el 1 0 % son los valores

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que pueden presentar los fumadores, dependiendo del c o n s u m o de t a b a c o , y los s í n t o m a s que a p a r e c e n ( c u a n d o se m a n i f i e s t a n ) son d i s n e a de grandes esfuerzos y ligero deterioro i n t e l e c t u a l . E n t r e el 10 y el 3 0 % a p a r e c e n d i s n e a p r o g r e s i v a , f a t i g a b i l i d a d , c e f a l e a , i r r i t a b i l i d a d y deterioro del j u i c i o y de la m e m o r i a . Por e n c i m a del 3 0 % y hasta el 5 0 % a p a r e c e n confusión, v i s i ó n borrosa, h i p e r v e n t i l a c i ó n , a t a x i a y s í n c o p e s . C o n valores de COHb superiores al 5 0 % p u e d e n a p a r e c e r c o n v u l s i o n e s y c o m a ; p o r e n c i m a d e l 6 0 % l a i n s u f i c i e n c i a r e s p i r a t o r i a p u e d e ser fatal y c u a n d o s u p e r a n el 8 0 % el d e s e n l a c e fatal se p r o d u c e r á p i d a m e n t e . Heme-grama. L e u c o c i t o s i s frecuente, en o c a s i o n e s significativa. Bioquímica. Alcalosis respiratoria p o r h i p e r v e n t i l a c i ó n . Acidosis metabólica c o n d e s c e n s o del p H s a n g u í n e o p o r h i p o x i a tisular. L a P a 0 e s normal a pesar de que el 0 e s t á significativamente disminuido. La saturación d e 0 está reducida. L a P a C 0 puede ser n o r m a l o estar l i g e r a m e n t e d i s m i n u i d a . E n l a i n t o x i c a c i ó n , las cifras d e C O H b son superiores a l 2 0 % . E l C O s e detecta p o r espectrofotometría. A u m e n t o de e n z i m a s m u s c u l a r e s y deterioro de la f u n c i ó n r e n a l en las formas prolongadas, p o r r a b d o m i o l i s i s . Orina. Glucosuria frecuente. Mioglobinuria si se p r o d u c e r a b d o m i o l i s i s . LCR. H i p e r g l u c o r r a q u i a en la fase aguda. 2

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M E T A N O L (alcohol metílico) El m e t a n o l es un a l c o h o l alifático c a p a z de originar efectos sobre el sist e m a n e r v i o s o c e n t r a l s i m i l a r e s a los p r o d u c i d o s p o r el etanol. A d e m á s , p u e d e p r o d u c i r otras a l t e r a c i o n e s que a p a r e c e n entre las 6 y las 24 horas tras su ingesta, y q u e c o n s i s t e n en a l t e r a c i o n e s v i s u a l e s , dolor a b d o m i n a l y d i s m i n u c i ó n del n i v e l de c o n c i e n c i a . El m e t a n o l es transformado p o r la a l c o h o l - d e s h i d r o g e n a s a en f o r m a l d e h í d o , y éste es o x i d a d o a á c i d o fórm i c o p o r la aldehído-deshidrogenasa. La afinidad de la a l c o h o l - d e s h i d r o genasa por el m e t a n o l es u n a s 10 v e c e s m e n o r que la q u e t i e n e p o r el etanol. U n a c o n c e n t r a c i ó n de m e t a n o l en sangre superior a 50 mg/dl es i n d i c a t i v a d e i n t o x i c a c i ó n grave. E l t r a t a m i e n t o c o n s i s t e e n l a a d m i n i s tración d e etanol p o r v í a i n t r a v e n o s a v a l o r a n d o l a h e m o d i á l i s i s . T a m b i é n p u e d e i n h i b i r s e l a a l c o h o l - d e s h i d r o g e n a s a c o n 4-metil-pirazol. Hemograma. H e m a t ó c r i t o e l e v a d o . P u e d e e x i s t i r un a u m e n t o d e l v o l u men corpuscular medio. Bioquímica. A u m e n t o de la osmolaridad p l a s m á t i c a . A c i d o s i s m e t a b ó l i c a grave c o n h i a t o a n i ó n i c o a u m e n t a d o . S e p r o d u c e p o r a c u m u l a c i ó n de á c i d o f ó r m i c o . Amilasa elevada c o n f r e c u e n c i a p o r a p a r i c i ó n de p a n c r e a t i t i s aguda. Hiperglucemia c o n relativa f r e c u e n c i a . C r i t e r i o c l í n i c o . Si la concentración de metanol en sangre es superior a 50 mg/dl y se acompaña de acidosis resistente o insuficiencia renal, hay que iniciar hemodiálisis.

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ETILENGLICOL

El e t i l e n g l i c o l es un a l c o h o l alifático que s u e l e utilizarse c o m o disolvente y anticongelante en los radiadores de los automóviles. Clínicam e n t e , la i n t o x i c a c i ó n aguda p r o d u c e depresión variable del s i s t e m a nervioso central (entre estupor y c o m a ) . El tratamiento c o n s i s t e en la a d m i n i s t r a c i ó n de b i c a r b o n a t o s ó d i c o y etanol p o r v í a intravenosa, valorando la u t i l i z a c i ó n de la h e m o d i á l i s i s . Hemograma. Hematócríto elevado. Leucocitosis inconstante. Bioquímica. Aumento de la osmolarídad plasmática. Acidosis metabólica grave c o n hiato a m ó n i c o a u m e n t a d o . Aumento de urea y creatinina, d e p e n d i e n d o del grado de i n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda. Hiperpotasemia, si existe i n s u f i c i e n c i a r e n a l . Hipocalcemia, o c a s i o n a l . Orina. Cristales de oxalato c a l c i c o e hipurato. C r i t e r i o clínico. Con la lámpara de Wood, la orina puede aparecer fluorescente debido a la fluoresceína que se añade a los anticongelantes. Si la concentración de metanol en sangre es superior a 50 mg/dl y se acompaña de acidosis resistente o insuficiencia renal, hay que iniciar hemodiálisis.

BENCENO E l b e n c e n o e s u n hidrocarburo aromático c í c l i c o , e x c e l e n t e disolvente p e r o m u y t ó x i c o . C l í n i c a m e n t e , l a i n t o x i c a c i ó n aguda p r o d u c e e f e c t o s sobre el s i s t e m a n e r v i o s o central que, en la e x p o s i c i ó n moderada-aguda, c o n s i s t e n en cefalea, euforia, ataxia, vértigos, náuseas-vómitos y opresión torácica. Si la exposición es más intensa o prolongada se produce una d i s m i n u c i ó n del n i v e l d e c o n c i e n c i a , c o n v i s i ó n borrosa, debilidad, temblor, t a q u i p n e a y arritmia. No h a y tratamiento e s p e c í f i c o . Hemograma. I n i c i a l m e n t e se o b s e r v a n signos de hipemotividad medular c o n a u m e n t o de la serie roja, l e u c o c i t o s i s (en o c a s i o n e s a s o c i a d a a l e u c o s i s l i n f á t i c a y m i e l o i d e ) y e o s i n o f i l i a . Si la e x p o s i c i ó n es m á s p e r s i s t e n t e , en u n a s e g u n d a fase a p a r e c e anemia aplásica (la m a n i festación m á s destacada de la e x p o s i c i ó n c r ó n i c a al b e n c e n o ) que post e r i o r m e n t e afecta a la s e r i e b l a n c a y a las p l a q u e t a s , c o n s t i t u y e n d o una pancitopenia.

BOTULISMO Cuadro neurológico producido por la t o x i n a de Clostridium botulinum. I n d u c e un b l o q u e o irreversible de los c a n a l e s del c a l c i o p r e s i n á p t i c o de la p l a c a n e u r o m u s c u l a r i m p i d i e n d o la l i b e r a c i ó n de la a c e t i l c o l i n a . Origina u n a parálisis d e s c e n d e n t e s i m é t r i c a sin afectación sensitiva.

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Hemograma-VSG. No e x i s t e n alteraciones. Tanto el r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o c o m o l a v e l o c i d a d d e s e d i m e n t a c i ó n son n o r m a l e s . Serología. La t o x i n a p u e d e ser detectada en suero, h e c e s o a l i m e n t o s cont a m i n a d o s e n las 3 p r i m e r a s s e m a n a s . S u n e g a t i v i d a d n o e x c l u y e e l diagnóstico. LCR. S u e l e ser n o r m a l . En o c a s i o n e s p u e d e existir un ligero a u m e n t o de la a l b ú m i n a , c o n p o s i t i v i d a d de las pruebas g l o b u l í n i c a s . Microbiología. El a i sla m ie n t o del m i c r o o r g a n i s m o en el a l i m e n t o , si no se identifica la t o x i n a , no es suficiente para el d i a g n ó s t i c o . Si se aisla en las h e r i d a s , sangre o h e c e s , h a b i t u a l m e n t e p e r m i t e el d i a g n ó s t i c o . Diagnóstico. Inoculación intraperitoneal. La i n o c u l a c i ó n al r a t ó n d e l extracto diluido del a l i m e n t o s o s p e c h o s o m a t a al a n i m a l en m e n o s de 24 horas. La contraprueba específica se realiza protegiendo previam e n t e al r a t ó n c o n a n t i t o x i n a . Inoculación al cobaya del suero del paciente. P r o d u c e la m u e r t e del a n i m a l en p o c a s horas.

BARBITÚRICOS Los barbitúricos p r o d u c e n u n a d e p r e s i ó n del s i s t e m a n e r v i o s o central variable entre la confusión y el c o m a profundo. Los barbitúricos de a c c i ó n c o r t a p r o d u c e n u n a t o x i c i d a d p r e c o z (de 1 a 3 h) p e r o m e n o s grave que los de a c c i ó n larga (de 6 a 12 h ) . Bioquímica. H i p o x i a y a c i d o s i s respiratoria. S i g n o s de i n s u f i c i e n c i a r e n a l s i e x i s t e s h o c k . A u m e n t o d e c r e a t i n f o s f o c i n a s a ( C P K ) e n fase d e recuperación. Criterio clínico. Si la situación clínica del paciente es peor de la que debería corresponder a los niveles del fármaco en sangre deben valorarse otras posibilidades como toma concomitante de otros fármacos o alcohol, complicaciones como aspiración-neumonía o la posibilidad de un traumatismo craneoencefálico.

FÓSFORO De las dos formas de fósforo (rojo y b l a n c o o a m a r i l l o ) es el b l a n c o o a m a r i l l o el t ó x i c o ya que es m u y volátil. La i n t o x i c a c i ó n s u e l e deberse a la i n g e s t i ó n de matarratas. La dosis letal es m u y baja, de 1 mg/kg en adultos, s i e n d o inferior e n n i ñ o s . C l í n i c a m e n t e , a l i n i c i o c u r s a c o n s í n t o m a s digestivos. P u e d e p r o v o c a r alteraciones h i d r o e l e c t r o l í t i c a s e h i p o v o l e m i a c o n daño renal, a d e m á s de t o x i c i d a d n e u r o l ó g i c a , m i o c á r d i c a y h e p á t i c a . Hemograma. N o r m a l en fases i n i c i a l e s . L e u c o p e n i a c o n m o n o c i t o s i s en fase i c t é r i c a . Bioquímica. Insuficiencia renal p o r h i p o p e r f u s i ó n y por t o x i c i d a d directa. O c u r r e en fases i n i c i a l e s . Hipofosfatemia. Citolisis hepática e

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hiperbilirrubinemia en u n a s e g u n d a fase. A u m e n t o de a m o n í a c o si h a y encefalopatía. Orina. A u m e n t o de p r o d u c t o s n i t r o g e n a d o s . En el s e d i m e n t o p u e d e n o b s e r v a r s e c r i s t a l e s de l e u c i n a , c i s t i n a y t i r o s i n a , y a l t e r a c i o n e s dependientes de la i n s u f i c i e n c i a renal, c o m o c i l i n d r u r i a y h e m a t u r i a . Criterio clínico. A diferencia de otras intoxicaciones cáusticas, la intoxicación por fósforo puede producir un aspecto fosforescente en los vómitos, heces y orina. Así mismo, el aliento y la orina pueden adquirir un olor similar al ajo.

FLÚOR El c o m p u e s t o fluorado m á s utilizado en la i n d u s t r i a y que, p o r tanto, p r o d u c e m á s i n t o x i c a c i o n e s e s e l á c i d o f l u o r h í d r i c o . S e trata d e u n gas i n c o l o r o , a l t a m e n t e c o r r o s i v o . L a c l í n i c a d e p e n d e del tipo d e e x p o s i c i ó n y q u e , b á s i c a m e n t e , s o n e l c o n t a c t o c u t á n e o (el m á s f r e c u e n t e ) , l a v í a digestiva y / o la v í a respiratoria. Hemograma. Anemia n o r m o c r ó m i c a n o r m o c í t i c a p o r a f e c t a c i ó n medular en la intoxicación crónica. Bioquímica. Hipocalcemia en la i n t o x i c a c i ó n aguda. Hipercalcemia ( a c o m p a ñ a d a de hiperfosfatemia en algunos casos) en la i n t o x i c a c i ó n crón i c a . Hiperpotasemia en c a s o s de i n s u f i c i e n c i a r e n a l . Hipomagnesemia. Orina. L a e l i m i n a c i ó n a u m e n t a d a d e l f l ú o r s ó l o i n d i c a u n i n g r e s o exagerado o una m o v i l i z a c i ó n de ese e x c e s o retenido, pero no guarda r e l a c i ó n c o n la t o l e r a n c i a del i n d i v i d u o al t ó x i c o .

MERCURIO (sublimado) E x i s t e n tres tipos de m e r c u r i o : el e l e m e n t a l , los c o m p u e s t o s inorgánic o s y los c o m p u e s t o s o r g á n i c o s . El p r e p a r a d o m á s c o n o c i d o es el s u b l i m a d o c o r r o s i v o , u n c o m p u e s t o i n o r g á n i c o a n t i g u a m e n t e utilizado c o m o a n t i s é p t i c o . Otros c o m p u e s t o s i n o r g á n i c o s s e h a n u t i l i z a d o c o m o l a x a n tes, c o m o b l a n q u e a n t e d e n t a l y c o m o c o m p o n e n t e d e l a a m a l g a m a para empastes. Los compuestos inorgánicos se absorben muy bien por vía digestiva y p r o d u c e n t o x i c i d a d , p r i n c i p a l m e n t e r e n a l y del s i s t e m a nerv i o s o central. Límites de referencia. En sangre, inferior a 0 , 0 0 5 u.g/ml y en orina, inferior a 20 p,g/muestra. Hemograma. A n e m i a y l e u c o c i t o s i s . D u r a n t e la fase p o l i ú r i c a de la i n s u f i c i e n c i a r e n a l p u e d e a p a r e c e r u n a falsa p o l i g l o b u l i a p o r h e m o c o n centración. Bioquímica. E n l a fase o l i g ú r i c a , s e o b s e r v a u n a u r e m i a p r o g r e s i v a c o n a u m e n t o de c r e a t i n i n a . H i p e r p o t a s e m i a c o n h i p o n a t r e m i a e h i p o c l o -

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r e m i a . A c i d o s i s m e t a b ó l i c a c o n hiato a m ó n i c o a u m e n t a d o . E n l a fase p o l i ú r i c a , la u r e a y la c r e a t i n i n a d i s m i n u y e n , a s í c o m o el p o t a s i o , y e x i s t e un m a y o r d e s c e n s o del s o d i o y del cloro. Orina. En la fase oligúrica, e x i s t e oliguria (anuria en c a s o de n e c r o s i s tubular aguda) c o n orina h i p o s t e n ú r i c a e i n c l u s o isostenúxica. P u e d e apar e c e r proteinuria y alteraciones en el s e d i m e n t o , c o m o cilindros granul o s o s , h e m a t í e s y detritus c e l u l a r e s . En la fase p o l i ú r i c a , a u m e n t a el v o l u m e n urinario (poliuria), c o n elevada e x c r e c i ó n urinaria de sodio y potasio. La m e d i c i ó n del m e r c u r i o en orina es de utilidad para el diagn ó s t i c o d e i n t o x i c a c i ó n crónica. S e c o n s i d e r a n patológicas determinac i o n e s superiores a 50 pg/día, si b i e n la d e t e r m i n a c i o n e s superiores a 3 0 0 p g / d í a son indicativas d e t o x i c i d a d c r ó n i c a p o r m e r c u r i o .

SALICILATOS La i n t o x i c a c i ó n aguda se p r o d u c e p o r el a u m e n t o del salicilato s é r i c o . La c a u s a m á s frecuente es la ingesta de á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o . A t e n d i e n d o a este parámetro y c o n ingesta en dosis ú n i c a se p u e d e hablar, a priori, de i n t o x i c a c i ó n leve cuando la ingesta es inferior a 1 5 0 mg/kg de peso, de i n t o x i c a c i ó n m o d e r a d a c u a n d o se s i t ú a e n t r e 1 5 0 y 3 0 0 m g / k g , y de i n t o x i c a c i ó n grave cuando es superior a 3 0 0 mg/kg. La i n t o x i c a c i ó n p u e d e ser letal si la ingesta supera los 5 0 0 mg/kg. Las p r i m e r a s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s son, e n u n a p r i m e r a fase, e s t i m u l a c i ó n directa del c e n tro respiratorio y, p o s t e r i o r m e n t e , d e p r e s i ó n de éste. Los n i v e l e s séricos a l c a n z a d o s s o n p r o p o r c i o n a l e s a l a g r a v e d a d del c u a d r o . E n e s t e s e n tido, los s í n t o m a s a p a r e c e n c u a n d o s u p e r a n l o s 1 0 m g / d l , l o s a c ú f e n o s a p a r e c e n c o n n i v e l e s entre 20 y 45 m g / d l , si b i e n la h i p e r v e n t i l a c i ó n ya e x i s t e c u a n d o éstos a l c a n z a n valores superiores a 40 m g / d l . S í n t o m a s de i n t o x i c a c i ó n grave c o n riesgo vital c o m o l a a p a r i c i ó n d e u n d e s e q u i l i b r i o á c i d o - b a s e a p a r e c e n c o n n i v e l e s superiores a 50 m g / d l . A partir de estos v a l o r e s está i n d i c a d a la d i u r e s i s forzada, y la h e m o d i á l i s i s c o n n i v e l e s superiores a 80 m g / d l . Es i m p o r t a n t e r e s e ñ a r que el n i v e l s é r i c o m á x i m o no se c o n s i g u e hasta pasadas u n a s horas de la ingesta por lo que las determinaciones obtenidas antes de 6 horas de aquélla no sirven para predecir la gravedad. A s í m i s m o , esta referencia t a m p o c o es válida c u a n d o la ingesta de á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o es c r ó n i c a o c o n c o m p r i m i d o s de revestimiento entérico. De manera rápida y aproximada, puede calcularse el nivel m á x i m o de salicilato alcanzable, siempre y cuando se c o n o z c a la dosis ingerida, a p l i c a n d o la s i g u i e n t e fórmula:

, mg de salicilato ingerido x 100 mg/dl de salicilato sérico = 7 0 % del peso corporal (g) Hemograma. No se p r o d u c e n c a m b i o s . Bioquímica. Lo m á s significativo s o n las a l t e r a c i o n e s del e q u i l i b r i o á c i do-base. En fases i n i c i a l e s , c o n e s t í m u l o del centro respiratorio se pro-

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duce alcalosis respiratoria que p u e d e e v o l u c i o n a r posteriormente a acidosis m e t a b ó l i c a . La a l c a l o s i s r e s p i r a t o r i a (típica en n i ñ o s m a y o r e s y adultos) i n d u c e h i p o n a t r e m i a e h i p o p o t a s e m i a , por a u m e n t o de la elim i n a c i ó n urinaria. Se p r o d u c e deshidratación, d e s c e n s o de la P a C 0 y a u m e n t o del pH. En la a c i d o s i s m e t a b ó l i c a (típica y p r e c o z en lactantes) d i s m i n u y e el b i c a r b o n a t o y el pH. H i p o g l u c e m i a , p r i n c i p a l m e n t e en diabéticos y lactantes. P u e d e existir a u m e n t o de A S T y ALT. Coagulación. Hipoprotrombinemia. Orina. p H á c i d o . P u e d e o b s e r v a r s e u n a u m e n t o d e g l u c o s a y c u e r p o s c e t ó n i c o s . H e m a t u r i a o c a s i o n a l . E l s e d i m e n t o p u e d e mostrar h e m a t u r i a y c é l u l a s tubulares r e n a l e s debido a la e x c r e c i ó n u r i n a r i a e l e v a d a de solutos. 2

Criterio valores de

c l í n i c o . El paciente debe glucosa, potasio y pH.

ser monitorizado para

controlar los

P L O M O (saturnismo) L a i n t o x i c a c i ó n p o r p l o m o r e p r e s e n t a l a e n f e r m e d a d profesional por m e t a l e s m á s frecuente. E x i s t e n cuatro formas d e e x p o s i c i ó n a l p l o m o : l a laboral-industrial ( p r i n c i p a l m e n t e por aceites l u b r i c a n t e s y gasolinas c o n p l o m o , fundición, soldadura, esmaltes para c e r á m i c a o vidrio), la alim e n t a r i a (canalizaciones antiguas de agua o recipientes c e r á m i c o s e x p u e s t o s a a l i m e n t o s o l í q u i d o s á c i d o s ) , la a m b i e n t a l ( c o n t a m i n a c i ó n ambiental por gasolinas con plomo) y la intravenosa (metanfetamina i n t r a v e n o s a e n t o x i c ó m a n o s y a q u e p r e c i s a acetato d e p l o m o e n l a m a n i p u l a c i ó n de la droga). El p l o m o i n o r g á n i c o se absorbe por v í a respiratoria y digestiva y el p l o m o orgánico, a d e m á s , p o r v í a c u t á n e a . A u n q u e c l í n i c a m e n t e p u e d e p r o d u c i r u n c u a d r o agudo (vía digestiva) c a r a c t e r i z a d o p r i n c i p a l m e n t e por v ó m i t o s , dolor a b d o m i n a l , diarrea y a v e c e s s í n t o m a s n e u r o l ó g i c o s , e s t í p i c a l a i n t o x i c a c i ó n c r ó n i c a . P u e d e ser a s i n t o m á t i c a ( s u b c l í n i c a ) d u r a n t e m u c h o s a ñ o s , a u n q u e c o n v a l o r e s e n sangre e n t r e 0 , 2 5 y 0,6 fxg/ml. L a fase s i n t o m á t i c a ( c l í n i c a ) s e r e l a c i o n a c o n n i v e l e s en sangre superiores a 0,6 p g / m l y c u r s a c o n astenia, debilidad, m i a l g i a s , s í n t o m a s digestivos y n e u r o l ó g i c o s (desde irritabilidad h a s t a el c o m a ) . Límites de referencia. En s a n g r e i n f e r i o r e s a 0,2 p g / m l ; en s u e r o e n t r e 0 , 8 y 2,5 p g / m l y en o r i n a inferiores a 80 p-g/muestra (se c o n s i d e r a n a n ó m a l o s valores superiores a 4 0 0 fig/muestra y no c o n c l u y e n t e s d e t e r m i n a c i o n e s entre 8 0 y 4 0 0 p g / m u e s t r a ) . Hemograma. Anemia l e v e - m o d e r a d a (rara vez cifras inferiores a 9 g/dl), h a b i t u a l m e n t e n o r m o c r ó m i c a - n o r m o c í t i c a , s i b i e n p u e d e ser h i p o c r ó mica-microcítica (principalmente en edad pediátrica). Puede existir anisocitosis, poiquilocitosis y hematíes nucleados. Se produce por d i s m i n u c i ó n de la producción de h e m o g l o b i n a y por h e m o l i s i s (prueba d e C o o m b s negativa). A l g u n o s h e m a t í e s p r e s e n t a n u n «punteado basófilo» típico, que si bien tiene valor diagnóstico, no es un

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dato p a t o g n o m ó n i c o . Leucocitosis neutrofílica en fases de agudización. Trombocitopenia o c a s i o n a l . Los c a m b i o s h e m a t o l ó g i c o s son m á s l l a m a t i v o s si c o e x i s t e un déficit de hierro. Mielograma. M é d u l a h i p o p l á s i c a en u n o s c a s o s e h i p e r p l á s i c a (eritroide) en otros. En las c é l u l a s r e t i c u l a r e s p u e d e n e n c o n t r a r s e h e m a t í e s fagocitados, h e m o s i d e r i n a y granulos basófilos. M i c r o f l u o r e s c e n c i a de los n o r m o b l a s t o s ( f l u o r e s c i t o s ) , de otras c é l u l a s m e d u l a r e s e i n c l u s o de las trabéculas óseas, a la o b s e r v a c i ó n m i c r o s c ó p i c a m e d i a n t e luz polarizada. S i d e r o b l a s t o s e n a n i l l o . Bioquímica. A u m e n t o de c i n c - p r o t o p o r f i r i n a (CPP) y de p r o t o p o r f i r i n a e r i t r o c i t a r i a libre ( P E L ) . S o n i n d i c a d o r e s d e i n t o x i c a c i ó n por p l o m o m á s s e n s i b l e s que e l á c i d o 8 - a m i n o l e v u l í n i c o ( A L A ) e n orina. U n P E L s u p e r i o r a 1 9 0 p g / d l c a s i s i e m p r e se d e b e a i n t o x i c a c i ó n por p l o m o . A u m e n t o de á c i d o ú r i c o (el dato m á s frecuente p r o d u c i d o por la afect a c i ó n r e n a l ) . P r o v o c a la gota saturnina. Hipofosfatemia si se p r o d u c e u n a l e s i ó n tubular r e n a l c o n s í n d r o m e de F a n c o n i . H i p e r b i l i r r u b i n e m i a c o n a u m e n t o d e A S T y A L T s i existe a f e c t a c i ó n h e p á t i c a . R e d u c c i ó n d e l a d e s h i d r a t a s a acida del A L A e n los h e m a t í e s . D i s m i n u c i ó n de la p i r i m i d i n - 5 ' - n u c l e o t i d a s a de los h e m a t í e s . LCR. Si e x i s t e e n c e f a l o p a t í a se d e t e c t a h i p e r p r o t e i n o r r a q u i a c o n h i p e r a l b u m i n o r r a q u i a , a v e c e s n o t a b l e , en contraste c o n el discreto a u m e n t o de la c e l u l a r i d a d , que c o r r e s p o n d e a l i n f o c i t o s . Orina. E l i m i n a c i ó n a u m e n t a d a de porfirinas, h a l l a z g o regular, p r e c o z y d e n o t a b l e valor d i a g n ó s t i c o . E x i s t e a u m e n t o , p r i n c i p a l m e n t e , d e c o proporfirina III y A L A . El p o r f o b i l i n ó g e n o es n o r m a l o m u y l e v e m e n te e l e v a d o . G l u c o s u r i a i n t e r m i t e n t e de origen r e n a l (con g l u c e m i a normal) y aminoaciduria, o c a s i o n a l m e n t e si se produce lesión tubular renal. C i l i n d r u r i a y a l b u m i n u r i a , o c a s i o n a l m e n t e . La p r u e b a diagnóst i c a c o n c a l c i o - E D T A ( a d m i n i s t r a c i ó n d e 5 0 0 m g / m , h a s t a u n a dosis m á x i m a d e 1 . 0 0 0 m g ) , a l m o v i l i z a r e l p l o m o d e los tejidos, p r o v o c a u n a u m e n t o d e l a e l i m i n a c i ó n del t ó x i c o . S e c o n s i d e r a p o s i t i v a s i e l c o c i e n t e de p l o m o (pg) urinario total (plomo r e c o g i d o en la o r i n a de las 8 h o r a s posteriores a su a d m i n i s t r a c i ó n ) / c a l c i o - E D T A infundido (mg) es superior a 0 , 6 . 2

C r i t e r i o c l í n i c o . La anemia con punteado basófilo en los hematíes y la porfirinuria constituyen signos, por lo general, suficientes para confirmar una sospecha clínica.

INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS S o n derivados del á c i d o fosfórico. Su dosis t ó x i c a es m u y v a r i a b l e y se absorben m u y b i e n por v í a c u t a n e o m u c o s a , respiratoria y digestiva. Prod u c e n u n a i n h i b i c i ó n d e l a a c e t i l c o l i n e s t e r a s a por fosforilación. S e acum u l a a c e t i l c o l i n a e n los r e c e p t o r e s p o s t s i n á p t i c o s p r o d u c i e n d o , i n i c i a l mente, hiperestimulación y posteriormente, bloqueo de la transmisión nerviosa. En c a s o s graves p u e d e ser letal por i n s u f i c i e n c i a respiratoria.

Bioquímica. D i s m i n u c i ó n de la c o l i n e s t e r a s a s é r i c a y e r i t r o c i t a r i a , de a p r o x i m a d a m e n t e u n 4 0 % e n las p r i m e r a s fases s i n t o m á t i c a s d e l a i n t o x i c a c i ó n aguda y de al m e n o s un 8 0 % c u a n d o aparecen efectos n e u r o m u s c u l a r e s . P a r a p o d e r e n j u i c i a r este déficit es p r e c i s o c o n o c e r los v a l o r e s n o r m a l e s previos e n l a p e r s o n a i n t o x i c a d a , dada l a a m p l i a variabilidad individual (± 2 0 % de la actividad sérica y ± 1 0 % de la a c t i v i d a d e r i t r o c i t a r i a ) , o s e g u i r p e r i ó d i c a m e n t e la e v o l u c i ó n de las cifras. L a c o m p r o b a c i ó n d e l o r i g e n t ó x i c o d e u n a c o l i n e s t e r a s a b a j a p u e d e h a c e r s e en el laboratorio o b s e r v a n d o su n o r m a l i z a c i ó n al añadir al suero un antídoto-activador tipo P A M ( p i r i d í n - 2 - a l d o x i m - m e t a yoduro). Hiperglucemia no cetósica. Aumento de amilasa, si existe pancreatitis. Orina.

Glucosuria.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. Barcelona: Masson; 1999. García ME, Olalla J, Monsalvo R, Castelbón J. I n t o x i c a c i o n e s medicamentosas. En: Blanco-Echeverría A, Cea-Calvo L, García-Gil ME, et al, editores. Manual de diagnóstico y terapéutica Hospital Universitario 12 de Octubre. 5? ed. Madrid: Merck & Dohme, 2003; 985-996. Wallach J. Interpretación clínica de las pruebas de laboratorio. 4. ed. Barcelona: Masson; 2002. Farreras P, Rozman C. Medicina Interna. 15? ed. Madrid: Ediciones Harcourt; 2004. a

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Capítulo

ENFERMEDADES AUTOINMUNES (COLAGENOSIS) Y MISCELÁNEA J. R. Yuste

DERMATOMIOSITIS Y POLIMIOSITIS La polimiositis es u n a enfermedad inflamatoria adquirida caracterizada, desde el punto de vista histológico por la presencia de necrosis y fenómenos inflamatorios y que se manifiesta en la c l í n i c a por debilidad m u s c u l a r próx i m a ! S i además aparece c o m p r o m i s o cutáneo, c o m o eritema e n h e l i o t r o p o o pápulas de Gottron, se habla de dermatomiositis. S o n de causa desconocida, si b i e n en ocasiones se asocian a neoplasias o procesos vasculíticos. Hemograma. Anemia discreta o m o d e r a d a . Leucocitosis o c a s i o n a l m e n t e . Eosinofilia i n c o n s t a n t e . Linfopenia. VSG n o t a b l e m e n t e acelerada. Bioquímica. A u m e n t o d e e n z i m a s m u s c u l a r e s . A u m e n t o n o t a b l e d e l a C P K de h a s t a 10 v e c e s su v a l o r n o r m a l . L o s a u m e n t o s de a l d o l a s a y l a c t a t o d e s h i d r o g e n a s a (LDH) h a b i t u a l m e n t e s o n m á s d i s c r e t o s . L a e l e v a c i ó n d e l a A S T e s n o t a b l e , n o así l a A L T c u y o a u m e n t o e s m e n o s e v i d e n t e . D i s m i n u c i ó n de la a l b ú m i n a y a u m e n t o de las g l o b u l i n a s c o n i n v e r s i ó n del c o c i e n t e A / G . Inmunología. En la p o l i m i o s i t i s e x i s t e n infiltrados de linfocitos T activados, p r i n c i p a l m e n t e CD4 y l o c a l i z a d o s , sobre t o d o , en el e n d o m i s i o . En la dermatomiositis de localización perivascular también existen linfocitos B . Los a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s (ANA] son p o s i t i v o s hasta e n u n 9 0 % d e los c a s o s . E x i s t e n otros a u t o a n t i c u e r p o s dirigidos frente a a n t í g e n o s n u c l e a r e s , c o m o l o s a n t i c u e r p o s a n t i - 5 6 kDa, que s o n p o s i t i v o s en el 8 7 % de los c a s o s , y los anti-Mi-2 que, a u n q u e son p o s i tivos e n m e n o s del 1 0 % d e los c a s o s , son p r á c t i c a m e n t e e s p e c í f i c o s d e la d e r m a t o m i o s i t i s . T a m b i é n h a y a u t o a n t i c u e r p o s dirigidos contra los t-ARN-sintetasas. Entre ellos destacan los anti-Jo-1 o histidil-ARN, p r e s e n t e s h a s t a e n u n a c u a r t a parte d e los p a c i e n t e s . S e a s o c i a n c o n s í n d r o m e antisintetasas (fenómeno de R a y n a u d , fiebre, artritis, m i o s i tis y e n f e r m e d a d p u l m o n a r i n t e r s t i c i a l ) . Otros a u t o a n t i c u e r p o s q u e p u e d e n detectarse s o n los anti-Ku, anti-Ul-RNP, anti-U2-RNP, anti-Ro,

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El laboratorio en las enfermedades

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anti-La y a n t i - P M - S c l , este ú l t i m o de l o c a l i z a c i ó n preferentemente nucleolar. T o d o s e l l o s t i e n e n u n a f r e c u e n c i a d e p r e s e n t a c i ó n m u y baja, inferior al 5 % . El factor r e u m a t o i d e es p o s i t i v o entre el 1 0 - 1 5 % de los c a s o s . E l f e n ó m e n o L E está presente e n m e n o s del 5 % d e los p a c i e n t e s . Orina. A u m e n t o de la c r e a t i n a h a s t a en 1 . 0 0 0 mg en 24 horas. D i s m i n u c i ó n de la creatinina. Mioglobinuria en casos graves. A l b u m i n u r i a discreta. H e m a t u r i a discreta. Electromiograma. Es c a r a c t e r í s t i c o y m u e s t r a p o t e n c i a l e s de f i b r i l a c i ó n en r e p o s o , p r o p o r c i ó n a u m e n t a d a de p e q u e ñ a s p u n t a s y p o t e n c i a l e s p o l i f á s i c o s de e s c a s a a m p l i t u d . Biopsia muscular. D e m u e s t r a la i n f l a m a c i ó n intersticial de carácter inflamatorio, a c o m p a ñ a d a de n e c r o s i s , fagocitosis, r e g e n e r a c i ó n y fibrosis. Es h a b i t u a l la p r e s e n c i a de atrofia p e r i f a s c i c u l a r y asimetría en el t a m a ñ o de las fibras. un

Criterio clínico. Excluir la síndrome paraneoplásico.

posibilidad

de

que

la

dermatomiositis

sea

E N F E R M E D A D DE BEHCET V a s c u l i t i s s i s t é m i c a c a r a c t e r i z a d a p o r la p r e s e n c i a de ú l c e r a s aftosas orales r e c i d i v a n t e s , c o n f r e c u e n c i a a s o c i a d a s a ú l c e r a s g e n i t a l e s , artralgias-artritis, l e s i o n e s d e r m a t o l ó g i c a s y oculares (las m á s graves]. Hemograma. Leucocitosis frecuente. VSG acelerada. Bioquímica. PCR elevada. Hipergammaglobulinemia policlonal. Crioglobulinas positivas. El plasminógeno p u e d e estar d i s m i n u i d o . Inmunología. No e x i s t e n m a r c a d o r e s i n m u n o l ó g i c o s c a r a c t e r í s t i c o s , ni la p o s i t i v i d a d de n i n g u n o de ellos c o n s t i t u y e un criterio diagnóstico. En u n 2 5 % d e los c a s o s p u e d e detectarse p o s i t i v i d a d d e los a n t i c u e r p o s a n t i c é l u l a s e n d o t e l i a l e s . L o s a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a son positiv o s e n u n 8 - 1 0 % d e los c a s o s . L o s A N C A s o n negativos. Este

Criterio clínico. dato constituye

La un

prueba criterio

cutánea de diagnóstico.

patergia

puede

ser positiva.

E N F E R M E D A D M I X T A DEL T E J I D O C O N J U N T I V O ( s í n d r o m e de Sharp) Se trata de u n a e n f e r m e d a d del tejido c o n j u n t i v o que p r e s e n t a rasgos de e s c l e r o d e r m i a , lupus eritematoso s i s t é m i c o y p o l i m i o s i t i s . En algunos c a s o s aparece a s o c i a d a al s í n d r o m e de S j o g r e n s e c u n d a r i o . Hemograma. A n e m i a d i s c r e t a n o r m o c í t i c a y n o r m o c r ó m i c a , a v e c e s h i p o c r o m a y e n otros c a s o s h e m o l í t i c a c o n C o o m b s p o s i t i v o . L e u c o p e n i a h a s t a en un tercio de los p a c i e n t e s . T r o m b o c i t o p e n i a , que en los n i ñ o s llega a l 5 0 % d e los c a s o s .

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Bioquímica. P C R n o r m a l . C o m p l e m e n t o b a j o . D e s c e n s o d e C 3 y C 4 . Hipergammaglobulinemia policlonal. Inmunología. A N A f r e c u e n t e m e n t e p o s i t i v o s . A n t i c u e r p o s a n t i - E N A en su f r a c c i ó n A R N a s a , a t í t u l o s m u y altos, d e t e c t a b l e s tanto durante la actividad c o m o durante la r e m i s i ó n del p r o c e s o : a n t i c u e r p o s anti-RNP (ribonucleoproteína nuclear) característicos. Aunque aparecen en el 1 0 0 % de los casos, no son e x c l u s i v o s de esta entidad. A n t i c u e r p o s anti-ADN desnaturalizado en, a p r o x i m a d a m e n t e , e l 1 0 % d e los enferm o s . F a c t o r r e u m a t o i d e p o s i t i v o h a s t a e n e l 5 0 % d e los c a s o s .

ESCLEROSIS S I S T É M I C A La esclerosis sistémica progresiva es una enfermedad sistémica con afectación generalizada del tejido conjuntivo y caracterizada por el e n g r a s a m i e n t o y fibrosis de la piel. C o m p r o m e t e a órganos internos c o m o el aparato gastrointestinal, p u l m o n e s , c o r a z ó n y r í ñ o n e s . Hemograma. Anemia i n c o n s t a n t e , m i c r o c í t i c a e h i p o c r ó m i c a . L e v e o m o d e r a d a . VSG l i g e r a m e n t e a c e l e r a d a , n o r m a l h a s t a en un t e r c i o de los c a s o s . Bioquímica. U r e a e l e v a d a , o c a s i o n a l m e n t e . H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a l e v e , p r i n c i p a l m e n t e a e x p e n s a s de IgG e I g A . El c o b r e y la c e r u l o p l a s m i n a p u e d e m o s t r a r e l e v a c i o n e s ligeras. Inmunología. E x i s t e u n a h i p e r r e s p u e s t a de los linfocitos CD4 a la I L - 2 , det e r m i n a n t e en la a c t i v a c i ó n de los fibroblastos. El 80-90%> de los pac i e n t e s c o n e s c l e r o s i s s i s t é m i c a progresiva presentan p o s i t i v i d a d frente a algún a u t o a n t i c u e r p o , si b i e n se d e s c o n o c e el p a p e l p a t o g é n i c o . Los anticuerpos anti-Scl-70 son altamente específicos, aunque inconstantes. A p a r e c e n en estados a v a n z a d o s de la enfermedad. A n t i c u e r p o s anti-RNP s e d e t e c t a n e n l a e s c l e r o s i s s i s t é m i c a c u t á n e a c i r c u n s c r i t a . A n t i c u e r p o s a n t i t o p o i s o m e r a s a I, e s p e c í f i c o s de la forma difusa. L o s a n t i c u e r p o s a n t i c e n t r ó m e r o son e s p e c í f i c o s de la e n f e r m e d a d y m u y frecuentes en el s í n d r o m e C R E S T ( c a l c i n o s i s + R a y n a u d + a f e c t a c i ó n e s o f á g i c a + e s c l e r o d a c t i l i a + t e l a n g i e c t a s i a s ) . A n t i c u e r p o s frente a f r a c c i o n e s s o l u b l e s del c o l á g e n o (tipos IV y V) en el 3 0 - 4 0 % de los casos. A N A p o s i t i v o s o c a s i o n a l m e n t e . A n t i - A D N negativos. F a c t o r reum a t o i d e p r e s e n t e en, a p r o x i m a d a m e n t e , u n 2 8 % d e los c a s o s . E x c e p c i o n a l m e n t e , se observa el f e n ó m e n o L E . Orina. P r o t e i n u r i a l e v e , e n b a s t a n t e s c a s o s . L a h i d r o x i p r o l i n a e s t á aumentada.

G R A N U L O M A T O S I S (VASCULITIS) D E W E G E N E R La g r a n u l o m a t o s i s de W e g e n e r es u n a v a s c u l i t i s g r a n u l o m a t o s a n e c r o tizante que afecta a v a s o s de p e q u e ñ o y m e d i a n o c a l i b r e , p r i n c i p a l m e n t e en las v í a s respiratorias superiores e inferiores y en el r i ñ o n .

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Hemograma. Anemia n o r m o c í t i c a , n o r m o c r ó m i c a . Leucocitosis c o n neutrofilia e n fase d e a c t i v i d a d . P r e s e n t e h a s t a e n u n 3 0 % d e l o s c a s o s . Eosinofilia discreta. Trombocitosis en el 1 0 % de los p a c i e n t e s . VSG n o t a b l e m e n t e acelerada. Bioquímica. A u m e n t o de u r e a y c r e a t i n i n a en los c a s o s que c u r s a n c o n insuficiencia renal. Hipergammaglobulinemia frecuente, principalm e n t e a e x p e n s a s de IgA y t a m b i é n de IgG. Inmunología. C o m p l e m e n t o n o r m a l o e l e v a d o . F a c t o r r e u m a t o i d e p o s i tivo en la m i t a d de los casos. L o s A N A son negativos. A N C A positivos e n fases d e actividad. L o s c - A N C A s o n m u y e s p e c í f i c o s ( > 9 0 % ) . Orina. Proteinuria, c i l i n d r u r i a y m i c r o h e m a t u r i a , en las formas c o n afect a c i ó n r e n a l activa. Biopsia. Arteritis g r a n u l o m a t o s a n e c r o t i z a n t e , en la b i o p s i a c u t á n e a , de mucosa nasal o pulmonar. Glomerulonefritis, principalmente necrosante c o n f o r m a c i ó n de s e m i l u n a s en la b i o p s i a renal.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO E l l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o ( L E S ) e s u n a e n f e r m e d a d inflamatoria, a u t o i n m u n e , de causa d e s c o n o c i d a , que p u e d e afectar a c u a l q u i e r órgano, p o r l o que s u e x p r e s i ó n c l í n i c a p u e d e ser m u y variada. N o o b s t a n t e , las l o c a l i z a c i o n e s diana m á s frecuentes son la piel, serosas, a r t i c u l a c i o n e s , ríñ o n e s , m é d u l a ósea y cerebro. T i e n e preferencia por el s e x o f e m e n i n o y es el prototipo de e n f e r m e d a d a u t o i n m u n e , ya que los p a c i e n t e s p r e s e n t a n un s i n n ú m e r o de alteraciones i n m u n o l ó g i c a s . El l u p u s d i s c o i d e o no suel e alterar l o s h a l l a z g o s d e l a b o r a t o r i o , a u n q u e e n o c a s i o n e s p u e d a n encontrarse a n e m i a y l e u c o p e n i a ligeras en el h e m o g r a m a , y p r o t e i n u r i a en el e x a m e n de orina. L o s a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s (ANA) p r e s e n t a n posit i v i d a d e s d é b i l e s , s i b i e n p u e d e n ser n e g a t i v o s . A p r o x i m a d a m e n t e , u n 1 0 % d e estos p a c i e n t e s a c a b a r á n desarrollando u n L E S . Hemograma. Anemia n o r m o c r ó m i c a y n o r m o c í t i c a . Es leve o m o d e r a d a y aparece hasta en el 8 0 % de los pacientes. En ocasiones es de caráct e r h e m o l í t i c o , c o n t e s t d e C o o m b s p o s i t i v o . Leucopenia f r e c u e n t e (< 4.000/fxl) y constituye un criterio diagnóstico. En algunos casos puede d e s c e n d e r h a s t a 1.000/fxl. El grado de l e u c o p e n i a guarda r e l a c i ó n c o n la gravedad del p r o c e s o . Linfopenia absoluta (< 1 . 5 0 0 / u i ) y constituye un criterio diagnóstico. M á s frecuente que la l e u c o p e n i a . Trombocitopenia (< lOO.OOO/ui) ocasional. Constituye un criterio diagnóstico y obliga a descartar la p r e s e n c i a de anticuerpos antifosfolípido. En algunos casos, p u e d e ser la ú n i c a m a n i f e s t a c i ó n i n i c i a l del L E S . Pancitopenia posible si coexisten alteraciones de las tres series hematológicas. No e s rara l a f ó r m u l a l e u c o c i t a r i a n o r m a l p o r n e u t r o p e n i a y l i n f o p e n i a e q u i v a l e n t e s . VSG n o t a b l e m e n t e a c e l e r a d a , e n o c a s i o n e s h a s t a 1 5 0 m m / h . A u n q u e c l í n i c a m e n t e remita e l brote, l a V S G suele persistir acelerada. Junto c o n la magnitud de la l e u c o p e n i a , constituyen dos valores h e m a t o l ó g i c o s para seguir la e v o l u c i ó n del caso.

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Bioquímica. H i p e r p r o t e i n e m i a e n l a s a g u d i z a c i o n e s , a c o m p a ñ a d a d e h i p o a l b u m i n e m i a e h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a e n e l 5 0 % d e los pacientes, c o n inversión del c o c i e n t e A / G . La h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a es de c a r á c t e r p o l i c l o n a l , p r i n c i p a l m e n t e a e x p e n s a s de IgG e IgM. H a b i t u a l m e n t e la IgA está n o r m a l o l e v e m e n t e d i s m i n u i d a . Proteinograma nefrótico (con gamma elevadas) si aparece un síndrome nefrótico. (3 -microglobulina elevada en más del 4 0 % de los casos. C r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a (IgG-IgM) frecuente. Criofibrinogenemia. Prot e í n a C r e a c t i v a e l e v a d a e n e l 1 6 % d e los c a s o s . L a p r o l a c t i n a p u e d e estar e l e v a d a en el suero de los p a c i e n t e s v a r o n e s c o n L E S . 2

Inmunología. La m a y o r parte de los a u t o a n t i c u e r p o s v a n dirigidos c o n t r a c o m p o n e n t e s del n ú c l e o celular, s i b i e n t a m b i é n e x i s t e n autoanticuerpos dirigidos contra proteínas citosólicas asociadas con ARN. Los ANA son positivos en p r á c t i c a m e n t e el 1 0 0 % de los enfermos. Si son negativos, deben p o n e r en duda el diagnóstico. En este sentido son m u y s e n s i b l e s , a u n q u e p o c o e s p e c í f i c o s , y a que son p o s i t i v o s e n otras m u c h a s e n f e r m e d a d e s inflamatorias c r ó n i c a s , así c o m o e n determinados t u m o r e s , a s o c i a d o s a la e d a d o en p e r s o n a s sanas. Los anticuerpos anti-ADN bicatenario son e s p e c í f i c o s del lupus, si b i e n son positivos sólo e n u n 5 0 - 7 5 % d e los c a s o s . S u título e s u n m a r c a d o r d e actividad, por lo que sirve para el s e g u i m i e n t o de la e n f e r m e d a d y es un i n d i c a dor de a f e c t a c i ó n r e n a l (nefritis l ú p i c a ) . L o s anticuerpos anti-ADN monocatenario no s o n e s p e c í f i c o s del l u p u s . Anticuerpos anti-Ro ( S S A ) p o s i t i v o s en el s í n d r o m e de S j ó g r e n y en el l u p u s , e s p e c i a l m e n te en a q u e l l o s raros c a s o s que son A N A n e g a t i v o s . Anticuerpos antiRNP ( r i b o n u c l e o p r o t e í n a ) . No son e s p e c í f i c o s del l u p u s ya que aparec e n e n otras c o n e c t i v o p a t í a s , e s p e c i a l m e n t e e n l a e n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n j u n t i v o y en los s í n d r o m e s de s u p e r p o s i c i ó n . Anticuerpo anti-Sm. Es un a n t i c u e r p o e s p e c í f i c o del lupus. A diferencia de los anti-ADN bicatenario, no son válidos para valorar la actividad de la enfermedad. Anticuerpos antifosfolípido, ya sean a n t i c u e r p o s anticard i o l i p i n a (dirigidos c o n t r a e l c o m p l e j o c a r d i o l i p i n a - ( 3 - g l u c o p r o t e í na I) o a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o (dirigido c o n t r a fosfolípidos de la c a s c a da de la coagulación). Los portadores de estos anticuerpos son más p r o p e n s o s a la a p a r i c i ó n de t r o m b o s i s arteriales y / o v e n o s a s , así c o m o de abortos de r e p e t i c i ó n (por t r o m b o s i s de v a s o s p l a c e n t a r i o s ) y a la t r o m b o c i t o p e n i a . C o n s t i t u y e n u n factor p r o n ó s t i c o i n d e p e n d í e n t e e n los p a c i e n t e s c o n L E S . Anticuerpos antihistona, c o n f r e c u e n c i a positiv o s e n l o s c a s o s d e l u p u s i n d u c i d o s p o r f á r m a c o s . Anticuerpos anti-proteína P ribosomal, raros, y se a s o c i a n c o n la p s i c o s i s lúpica. Por otra parte, el L E S es u n a enfermedad en la que existe u n a a l t e r a c i ó n de la regulación i n m u n o l ó g i c a , c o n p é r d i d a de la t o l e r a n c i a a u t o i n m u n e . En este s e n t i d o , se observa: d i s m i n u c i ó n de linfocitos T c i t o t ó x i c o s y supresores. A u m e n t o de linfocitos CD4 (T helper). A c t i v a c i ó n p o l i c l o n a l de linfocitos B en las primeras etapas de la enfermedad. Defecto en l a t o l e r a n c i a d e los l i n f o c i t o s B , q u e c o n l l e v a u n a u m e n t o d e l a v i d a m e d i a de estas células en r e l a c i ó n c o n u n a d i s m i n u c i ó n de la apoptosis y / o d e f i c i e n c i a s d e c o m p l e m e n t o . D i s m i n u c i ó n del factor nuclear-KB 2

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( N F K B ) , que j u n t o c o n u n a h i p e r f o s f o r i l a c i ó n de proteínas c i t o s ó l i c a s , d e t e r m i n a n un defecto en las s e ñ a l e s c e l u l a r e s de las c é l u l a s i n m u n i tarias. A u m e n t o de la p r o d u c c i ó n de citocinas, c o m o IL-4, IL-6 e IL-10. Fenómeno LE. C o n s i s t e en el hallazgo de « c é l u l a s de l u p u s e r i t e m a t o s o » en sangre periférica o m e j o r p r o c e d e n t e de m é d u l a ósea, es decir, neutrófilos y a v e c e s e o s i n ó f i l o s , q u e c o n t i e n e n i n c l u s i o n e s fagocitadas en forma de m a s a s e s f é r i c a s h o m o g é n e a s e h i a l i n a s de gran t a m a ñ o que desplazan al n ú c l e o . T a m b i é n se observan «rosetas» de l e u c o c i t o s rodeando una de estas masas extracelulares. Este fenómeno tiene lugar c u a n d o se i n c u b a in vitro sangre total del p a c i e n t e , o b i e n m e z c l a n d o p l a s m a del p a c i e n t e c o n p l a s m a n o r m a l . T i e n e gran valor diagn ó s t i c o , si b i e n no es e s p e c í f i c o del lupus, ya que t a m b i é n p u e d e o b s e r v a r s e e n otras e n t i d a d e s , c o m o l a p a n a r t e r i t i s n o d o s a , artritis r e u m a t o i d e y otras c o l a g e n o s i s . E s i m p o r t a n t e s a b e r q u e e s t e f e n ó m e n o p r e c e d e i n c l u s o en años a la a p a r i c i ó n de la enfermedad.

S Í N D R O M E D E CREST Esclerodermia limitada asociada con calcinosis, fenómeno de Rayn a u d , a f e c t a c i ó n e s o f á g i c a c o n t r a s t o r n o motor, e s c l e r o d a c t i l i a y t e l a n giectasias. Inmunología. A n t i c u e r p o s a n t i c e n t r ó m e r o e n e l 7 0 - 8 0 % d e l o s c a s o s (sólo están p r e s e n t e s en el 3 0 % de los c a s o s de e s c l e r o d e r m i a difusa).

S Í N D R O M E S E C O ( s í n d r o m e d e Sjogren) Es u n a e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a c r ó n i c a , de e t i o l o g í a d e s c o n o c i d a y patogenia a u t o i n m u n e caracterizada por infiltración de las glándulas e x o c r i n a s p o r linfocitos y c é l u l a s p l a s m á t i c a s . Hemograma. Anemia discreta n o r m o c í t i c a y n o r m o c r ó m i c a . P r e s e n t e entre el 1 0 - 3 0 % de los casos. Leucopenia c o n cierta frecuencia. Eosinofilia frecuente. Disminución de los linfocitos T en un tercio de los c a s o s . La v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i ó n está m o d e r a d a m e n t e a c e l e r a d a (superior a 25 mm en la p r i m e r a hora en m á s de la m i t a d de los p a c i e n t e s ) . Bioquímica. H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l . C r i o g l o b u l i n e m i a ocas i o n a l . La p r o t e í n a C r e a c t i v a s ó l o está elevada en un 5% de los c a s o s . A m e n u d o se detecta a u m e n t o de la ¡3 -microglobulina. Inmunología. F a c t o r r e u m a t o i d e p o s i t i v o m u y f r e c u e n t e m e n t e . A N A detectables en el 7 0 % de los c a s o s , c o n patrón m o t e a d o u h o m o g é n e o . A n t i c u e r p o s frente a antígenos E N A del subgrupo S S B (anti-La) y del S S A (anti-Ro) en el s í n d r o m e s e c o i d i o p á t i c o o p r i m a r i o y en el ligado a l L E S . A n t i c u e r p o s E N A del s u b g r u p o S S - C ( R A N A ) y a n t i c u e r p o s a n t i c o n d u c t o s salivales en el s í n d r o m e de Sjogren a s o c i a d o c o n artritis r e u m a t o i d e . F e n ó m e n o L E e n e l 1 0 % d e los p a c i e n t e s . 2

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Orina. C a d e n a s ligeras m o n o c l o n a l e s c o n cierta frecuencia. Saliva. A u m e n t o de la (3 -microglobulina. A u m e n t o de l i s o z i m a . Test de Schirmer. S i r v e p a r a o b j e t i v a r la x e r o f t a l m í a por falta de s e c r e c i ó n l a c r i m a l . S e c o m p l e m e n t a c o n e l rosa d e B e n g a l a (lesiones c o n junti vales). Biopsia labial. Infiltrados linfocitarios y de c é l u l a s p l a s m á t i c a s . T i e n e n valor diagnóstico. 2

Criterio clínico. El síndrome de Sjogren puede ser primario o secundario. En el secundario se asocia con otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, esclerodermia, lupus, dermatomiositis, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica, crioglobulinemia, vasculitis y tiroiditis. Es frecuente su asociación con el HLA-DR4. No obstante, en el síndrome seco idiopático o primario, sin conectivopatía asociada (enfermedad también autoinmunej, coexisten procesos inflamatorios crónicos exocrinos del hígado, riñon o vías respiratorias y se presentan en individuos HLA-DR3. La disminución de las inmunoglobulinas y/o del título de factor reumatoide debe hacer sospechar una complicación linfomatosa. VASCULITIS SISTÉMICAS Las v a s c u l i t i s r e p r e s e n t a n un grupo h e t e r o g é n e o de p r o c e s o s caracterizados p o r la p r e s e n c i a c o m ú n de i n f l a m a c i ó n (y en o c a s i o n e s , n e c r o s i s ) de los v a s o s s a n g u í n e o s . La l o c a l i z a c i ó n de los v a s o s afectados, así c o m o e l t a m a ñ o d e v a s o l e s i o n a d o p e r m i t e n i n d i v i d u a l i z a r distintos t i p o s de vasculitis o síndromes vasculíticos. Clínicamente, producen síntomas generales debido al proceso inflamatorio y síntomas locales según la l o c a l i z a c i ó n c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a i s q u e m i a . E n este sentido, n o h a y que olvidar q u e las v a s c u l i t i s r e p r e s e n t a n m á s de la m i t a d de las c a u s a s de fracaso r e n a l agudo. Inmunología. Anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos (ANCA), anticuerpos anticélulas endoteliales (AECA) y anticuerpos antifosfolípidos ( A A F ) en distintas p r o p o r c i o n e s en las diferentes vasculitis sist é m i c a s n e c r o t i z a n t e s : poliarteritis n o d o s a , poliangitis m i c r o s c ó p i c a , s í n d r o m e de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, vasculitis por h i p e r s e n s i b i l i d a d y v a s c u l i t i s c o m o c o m p l i c a c i ó n del l u p u s y de la artritis reumatoide.

MISCELÁNEA Amiloidosis E l t é r m i n o a m i l o i d o s i s i n c l u y e u n grupo d e e n t i d a d e s caracterizadas por el depósito en los tejidos de unas proteínas de estructura fibrilar i n s o l u b l e d e n o m i n a d o a m i l o i d e , e n u n a c a n t i d a d s u f i c i e n t e c o m o para deteriorar l a f u n c i ó n n o r m a l del tejido afectado. Las c a u s a s d e p r o d u c -

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c i ó n del a m i l o i d e y de su d e p ó s i t o en los t e j i d o s s o n d e s c o n o c i d a s ; s i n embargo, clásicamente se ha diferenciado una amiloidosis primaria, c u a n d o no se c o n o c í a la c a u s a de la p r o d u c c i ó n de a m i l o i d e , y u n a a m i l o i d o s i s s e c u n d a r i a , c u a n d o e x i s t e r e l a c i ó n c o n u n p r o c e s o inflamatorio c r ó n i c o c o n s e c u e n c i a d e e n f e r m e d a d e s d e larga e v o l u c i ó n c o m o i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s [bronquiectasias, t u b e r c u l o s i s , osteomielitis c r ó n i c a , etc.) y e n f e r m e d a d e s r e u m a t o l ó g i c a s (artritis r e u m a t o i d e , e s p o n d i l i t i s anquil o s a n t e , etc.). H o y día se clasifican en f u n c i ó n del tipo de fibrilla y de su origen, c o m o las a m i l o i d o s i s A A , A L , s i s t é m i c a h e r e d i t a r i a , s e n i l , c e r e bral, r e l a c i o n a d a c o n la h e m o d i á l i s i s , l o c a l i z a d a y e n d o c r i n a . Hemograma. Anemia de i n t e n s i d a d variable en la m i t a d de los p a c i e n t e s . Leucopenia e x c e p c i o n a l . Trombocitosis en m á s de un t e r c i o de l o s p a c i e n t e s . VSG a c e l e r a d a . S u p e r i o r a 50 mm en la p r i m e r a h o r a en la m i t a d de los c a s o s . Bioquímica. Hipoalbuminemia m u y frecuente. Paraproteinemia monoclonal en algunos casos (muy frecuente si la causa es un m i e l o m a ) . Lo m á s frecuente es la aparición de disproteinemias en r e l a c i ó n c o n la afectac i ó n renal: a u m e n t o de las globulinas a-2 y (3 y d i s m i n u c i ó n de las gamm a g l o b u l i n a s . E n e l suero p u e d e detectarse u n a p r o t e í n a d e n o m i n a d a « S A A » , a n t i g é n i c a m e n t e relacionada c o n l a proteína « A » , c o m p o n e n t e de la sustancia amiloide, de la que aquélla sería el precursor circulante soluble. Creatinina y urea altas en m á s de la m i t a d de los casos, en relac i ó n c o n i n s u f i c i e n c i a renal. A u m e n t o de la fosfatasa a l c a l i n a en algun o s pacientes. Colesterol elevado si existe s í n d r o m e neurótico. Hemostasia-Coagulación. Fíbrinógeno elevado. F i b r i n o l i s i s a u m e n t a d a . Orina. P r o t e i n u r i a m o d e r a d a c a s i c o n s t a n t e , o grave p o r s í n d r o m e neurótico en la amiloidosis renal. Microhematuria en menos de la mitad de los c a s o s . L e u c o c i t u r i a discreta c o n cierta frecuencia. Biopsia rectal. La a n a t o m í a p a t o l ó g i c a p e r m i t e el d i a g n ó s t i c o . Habitualm e n t e , la l o c a l i z a c i ó n para la o b t e n c i ó n de m a t e r i a l es la m u c o s a r e c tal (otras l o c a l i z a c i o n e s s o n l a g r a s a s u b c u t á n e a a b d o m i n a l y e l r i ñ o n ) . C o n t i n c i ó n rojo Congo o azul de E v a n s se d e t e c t a el m a t e r i a l a m i l o i d e e n u n a a l t a p r o p o r c i ó n d e c a s o s . L a b i o p s i a d e b e ser p r o funda (que a l c a n c e el c o n j u n t i v o y las arteriolas de la s u b m u c o s a ) . Prueba de Bennhold o del rojo Congo. D e s a p a r e c e de la sangre, r e t e n i d o en el tejido a m i l o i d ó t i c o , pero no aparece en la orina, a diferencia de lo que ocurre en el s í n d r o m e neurótico puro. Criterio c l í n i c o . Las alteraciones humorales son mucho más frecuentes en la formas secundarias (AA) que en la primaria (AL) y pueden deberse más a la enfermedad causal que a la amiloidosis, ven todo caso dependiendo de la localización de ésta.

Cáncer d e m a m a El cáncer de m a m a es la neoplasia maligna más frecuente entre la p o b l a c i ó n f e m e n i n a o c c i d e n t a l . S u i n c i d e n c i a e s de, a p r o x i m a d a m e n t e ,

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e l 1 0 % d e esta p o b l a c i ó n . A u n q u e s u riesgo a u m e n t a c o n l a edad, e n u n 5 - 1 0 % de p a c i e n t e s e x i s t e p r e d i s p o s i c i ó n familiar debido a m u t a c i o n e s g e n é t i c a s . E n estos c a s o s s e h a b l a d e c á n c e r d e m a m a familiar. Marcadores pronósticos. R e c e p t o r e s de e s t r ó g e n o s y p r o g e s t e r o n a : para la terapéutica h o r m o n a l y el p r o n ó s t i c o , la d e t e r m i n a c i ó n de su expresión en muestras de b i o p s i a sirve c o m o i n d i c a d o r de la resp u e s t a al t r a t a m i e n t o . R e c e p t o r e s de los factores de c r e c i m i e n t o epid é r m i c o ( E G F R l , E G F R 2 o c - e r b - B 2 ) . S u a u m e n t o d e e x p r e s i ó n e n las c é l u l a s t u m o r a l e s se a s o c i a a m a y o r agresividad, y p e o r r e s p u e s t a a la quimioterapia. Su determinación por técnicas de inmunohistoquím i c a o F I S H permite identificar a las pacientes que pueden benefic i a r s e d e t r a t a m i e n t o c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s frente a e s t o s r e c e p t o r e s (p. e j . , T r a s t u z u m a b ) . Marcadores tumorales. El antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA) y el antíg e n o c a r b o h i d r a t a d o 1 5 . 3 ( C A 1 5 . 3 ) p u e d e n ser u t i l i z a d o s e n e l estudio de e x t e n s i ó n y en el despistaje p r e c o z de m e t á s t a s i s . Genética. A c t u a l m e n t e se h a n identificado dos genes p r i n c i p a l e s m a r c a dores de p r e d i s p o s i c i ó n al c á n c e r de m a m a : el BRCAl ( 1 7 q 2 1 ) y el BRCA2 ( 1 3 q l 2 ) . E l r i e s g o d e d e s a r r o l l a r u n c á n c e r d e m a m a e n u n a mujer c o n u n a m u t a c i ó n en u n o de estos genes es del 8 0 % , y tiene u n m a y o r riesgo d e p a d e c e r t u m o r e s m a l i g n o s e n otras l o c a l i z a c i o n e s c o m o ovario ( 5 0 % para las portadoras d e BRCAl). E l 4 5 % d e los cánc e r e s de m a m a familiares se d e b e n al BRCAl y el 3 5 % , al BRCA2. Un t e r c e r gen [BRCA3) e x p l i c a r í a e l 2 0 % d e c á n c e r e s d e m a m a f a m i l i a r restante (tienen que existir otros g e n e s de s u s c e p t i b i l i d a d ) . El BRCAl t a m b i é n se r e l a c i o n a c o n el c á n c e r de ovario y el BRCA2 está ligado al t u m o r m a m a r i o en el varón. El gen s u p r e s o r de t u m o r e s P53 es positivo en c a s i la m i t a d de los c a s o s . La m u t a c i ó n del gen p53 resulta el i n d i c a d o r m á s p r e d i c t i v o d e r e c u r r e n c i a y m u e r t e . E l NM23 e s u n gen supresor de m e t á s t a s i s en el c á n c e r de m a m a .

Carcinoide E l t u m o r c a r c i n o i d e e s u n a n e o p l a s i a n e u r o e n d o c r i n a . L a gran m a y o ría se l o c a l i z a n en el aparato digestivo, de h e c h o representan la n e o p l a s i a e n d o c r i n a digestiva m á s f r e c u e n t e . D e los e x t r a d i g e s t i v o s , los d e l o c a l i z a c i ó n b r o n q u i a l son los de m a y o r interés c l í n i c o . P u e d e n ser asintom á t i c o s y constituir un hallazgo i n c i d e n t a l en una e n d o s c o p i a o una a p e n d i c e c t o m í a , p r o d u c i r s í n t o m a s l o c a l e s , p r i n c i p a l m e n t e debidos a la r e a c c i ó n f i b r o e s c l e r o s a n t e i n d u c i d a p o r la s e r o t o n i n a o s í n t o m a s generales ( s í n d r o m e c a r c i n o i d e ) . Bioquímica. A u m e n t o de la c o n c e n t r a c i ó n de s e r o t o n i n a en s u e r o . L o s valores n o r m a l e s se sitúan entre 0,1 y 0,3 g a m m a s / m l . En el s í n d r o m e c a r c i n o i d e m a l i g n o p u e d e a l c a n z a r c o n c e n t r a c i o n e s de 0,5 a 3 gamm a s / m l . E n m á s d e l 5 0 % d e los p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e c a r c i n o i d e t a m b i é n e s p o s i b l e d e t e r m i n a r u n a u m e n t o d e s e r o t o n i n a e n las pía-

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quetas. E n algunos c a s o s p u e d e d e m o s t r a r s e u n d e s c e n s o d e l a albúm i n a . E n o c a s i o n e s los t u m o r e s c a r c i n o i d e s p u e d e n liberar u n a serie d e s u s t a n c i a s h u m o r a l e s , c o m o b r a d i c i n i n a , c a l i c r e í n a , gastrina, h i s tamina, prostaglandinas, e incluso hormonas c o m o insulina, catecol a m i n a s , A C T H , M S H , ADH, P T A o g o n a d o t r o p i n a s . Orina. La e l i m i n a c i ó n de un m e t a b o l i t o de la s e r o t o n i n a d e n o m i n a d o á c i do 5 - h i d r o x i i n d o l a c é t i c o (5-HIAA) está elevada. L o s valores n o r m a l e s están entre 2 y 10 mg en 24 h o r a s . Valores superiores a 15 mg son sosp e c h o s o s , salvo e n p a c i e n t e s c o n m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l . C u a n d o s e a l c a n z a n cifras iguales o superiores a 30 mg, el d i a g n ó s t i c o es práctic a m e n t e seguro. E s t á elevado sólo e n u n 5 - 7 % d e los p a c i e n t e s c o n tumor carcinoide. Si existen metástasis hepáticas, asciende a un 4 5 % . E n e l 7 5 % d e los c a s o s c o n e n f e r m e d a d avanzada está elevado. T i e n e valor p r o n ó s t i c o y de s e g u i m i e n t o . La ingesta de p l á t a n o s y otros alim e n t o s , c o m o k i w i , pifia, a g u a c a t e s , b e r e n j e n a s , c i r u e l a s , t o m a t e s y n u e c e s (que c o n t i e n e n gran c a n t i d a d de s e r o t o n i n a ] y c i e r t o s m e d i c a m e n t o s ( a c e t a n i l i d a y derivados) p u e d e dar un resultado falso positiv o . E n c a m b i o , f á r m a c o s c o m o l a f e n o t i a z i n a p u e d e n dar r e s u l t a d o s falsos negativos. A u m e n t o s del 5-HIAA t a m b i é n p u e d e n observarse en la e n f e r m e d a d de W h i p p l e y en el esprue no tropical. La cirugía, el embarazo y la o v u l a c i ó n t a m b i é n p u e d e n a c o m p a ñ a r s e de l e v e s a u m e n tos de la e l i m i n a c i ó n u r i n a r i a de este m e t a b o l i t o . En m á s de la m i t a d de los c a s o s p u e d e demostrarse un a u m e n t o de la s e r o t o n i n a . Prueba de provocación. Crisis de e n r o j e c i m i e n t o facial por etanol, pentagastrina o adrenalina.

el

Criterio 5-HIAA,

c l í n i c o . En el carcinoide gástrico no se eleva sino la histamina y el 5-hidroxitriptófano.

la

serotonina

ni

G o l p e de calor. Insolación El golpe de calor es un s í ndr ome grave de fracaso multiorgánico produc i d o por un a u m e n t o incontrolado de la temperatura corporal. Se produce ante u n a sobrecarga t é r m i c a al fracasar los m e c a n i s m o s termorreguladores y, c l í n i c a m e n t e , cursa c o n u n a tríada de fiebre alta, alteración del nivel de c o n c i e n c i a y anhidrosis. Hemograma. H e m a t ó c r i t o a l t o p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n . L e u c o c i t o s i s . Trombocitopenia frecuente. Hemostasia y coagulación. T i e m p o de p r o t r o m b i n a alargado. Otros factores d e l a c o a g u l a c i ó n p u e d e n estar d i s m i n u i d o s . P u e d e existir c o a gulación intravascular diseminada. Bioquímica. Hipocalcemia por r a b d o m i o l i s i s (si es grave). Fósforo disminuido. Hipopotasemia (si a p a r e c e h i p e r p o t a s e m i a es un dato de m a l p r o n ó s t i c o ) . C l o r o n o r m a l o a u m e n t a d o . Alcalosis respiratoria precoz. P o s t e r i o r m e n t e p u e d e aparecer y p r e d o m i n a r la a c i d o s i s m e t a b ó l i c a . S i a u m e n t a e l á c i d o l á c t i c o e s u n dato d e m a l p r o n ó s t i c o .

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Hipertransaminasemia. P r e d o m i n i o de A S T ( c o m o m e d i a u n a s 20 vec e s sus valores de r e f e r e n c i a ) . Si la A S T es s u p e r i o r a 1 . 0 0 0 U, indica m a l p r o n ó s t i c o . A u m e n t o de LDH y bili r r ubi na. Aumento de CPK y CK-MM. En c a s o s graves c o n r a b d o m i o l i s i s , se h a l l a n m u y e l e v a das e i n d i c a n m a l p r o n ó s t i c o . Valores r e p e t i d a m e n t e n o r m a l e s deben p o n e r en duda el d i a g n ó s t i c o . Aumento de la urea, c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda prerrenal. Orina. Oiiguria c o n d e n s i d a d alta. Proteinuria, cilindruria y a v e c e s mioglobinuria.

M a s t o c i t o s i s sistémicas Las m a s t o c i t o s i s s i s t é m i c a s son un grupo de e n f e r m e d a d e s p o c o frec u e n t e s , de c a u s a d e s c o n o c i d a y c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r o l i f e r a c i ó n de m a s t o c i t o s en órganos y tejidos c o m o la p i e l , el h u e s o , la m é d u l a ó s e a y el tubo digestivo. Hemograma. A n e m i a frecuente. E o s i n o f i l i a en la m i t a d de los p a c i e n t e s . L e u c o p e n i a y t r o m b o c i t o p e n i a o c a s i o n a l . P r e s e n t e en los c a s o s avanzados que c u r s a n c o n i n v a s i ó n medular. Bioquímica. A u m e n t o de la h i s t a m i n a . Al igual q u e en la a n a f i l a x i a , se produce un aumento de la triptasa, c o m o marcador de la actividad de los m a s t o c i t o s . Orina. A u m e n t o notable de la h i s t a m i n a Hi, H y sus metabolitos. A u m e n t o d e prostaglandina D ( P G D ) . E l 5-HIAA e n orina e s n o r m a l . Mieiograma. A u m e n t o de las c é l u l a s c e b a d a s ( m a s t o c i t o s ) en las formas generalizadas. Jugo gástrico. H i p e r s e c r e c i ó n acida i n c l u s o c o n a p a r i c i ó n de ulcus p é p t i c o . En otros c a s o s , p u e d e a p a r e c e r h i p o c l o r h i d r i a e i n c l u s o aquilia. 2

2

2

Melanoma maligno E l m e l a n o m a m a l i g n o e s u n t u m o r m a l i g n o originado e n los m e l a n o c i t o s . La e x p o s i c i ó n a la r a d i a c i ó n u l t r a v i o l e t a B es el p r i n c i p a l factor etiológico. En este sentido, su i n c i d e n c i a está a u m e n t a n d o en los ú l t i m o s años. S u p r o n ó s t i c o , c u a n d o e x i s t e u l c e r a c i ó n , l a l o c a l i z a c i ó n e s u n g u e a l o existe a f e c t a c i ó n ganglionar o m e t a s t á s i c a , es desalentador. Sangre. U n a serie de m u t a c i o n e s del gen t u m o r supresor C D K N 2 A se h a n relacionado con el desarrollo de m e l a n o m a en algunas familias con m e l a n o m a hereditario. L a a p a r i c i ó n del m e l a n o m a m a l i g n o s e h a relacionado con la mutación de la proteína 9 p l 6 . Se transmite con carácter a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e y se a s o c i a a la p r e s e n c i a de n e v o s displásicos. Niveles elevados de RIL-2 (receptor de la interleucina 2) se c o n s i d e r a que p u e d e n ser un factor p r e d i c t i v o de progresión metastásica en el melanoma maligno.

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Marcadores tumorales. N i v e l s é r i c o de p r o t e í n a S - 1 0 0 B . Es u n a p r o t e í n a c u y o n i v e l se c o r r e l a c i o n a c o n el estadio, es un factor p r o n ó s t i c o en los p a c i e n t e s c o n m e l a n o m a r e s e c a d o y s u n i v e l s e c o n s i d e r a u n factor predictivo independiente de supervivencia. Detección de células de m e l a n o m a e n sangre periférica m e d i a n t e t é c n i c a d e R T - P C R para tirosinasa. Orina. M e l a n o g e n u r i a c o n o s c u r e c i m i e n t o de la orina, que se h a c e pard u s c a c u a n d o está e x p u e s t a a l aire ( m e l a n i n a ) . S ó l o ocurre e n e l 2 5 % de l o s c a s o s . E x i s t e n falsos p o s i t i v o s p o r s a l i c i l a t o s u otros m e d i c a mentos. Criterio c l í n i c o . El diagnóstico preciso del melanoma en fases precoces es actualmente más fácil gracias a la microscopía por epiluminiscencia (morfología clínica) y a los marcadores específicos (histopatología).

M e s o t e l i o m a m a l i g n o (pleural o peritoneal) E l m e s o t e l i o m a m a l i g n o e s e l t u m o r m a l i g n o p r i m a r i o m á s frecuente de la pleura. Aproximadamente el 8 0 % de los mesoteliomas tienen un origen pleural, si bien se originan en la superficie del mesotelio de la pleura y de la cavidad peritoneal. La principal causa es la e x p o s i c i ó n i n h a l a t o r i a al asbesto y su p r o n ó s t i c o es desalentador. Hemograma. Trombocitosis en el 9 0 % de los c a s o s . Estudio del líquido biológico. A s p e c t o h e m á t i c o o s e r o h e m á t i c o . A u m e n t o d e á c i d o h i a l u r ó n i c o . E s m u y c a r a c t e r í s t i c o , s i b i e n n o e s u n dato p a t o g n o m ó n i c o . L a c i t o l o g í a p u e d e ser d e m o s t r a t i v a d e m a l i g n i d a d , p e r o es p o c o e s p e c í f i c a . Es difícil la d i s t i n c i ó n r e s p e c t o del adenocarc i n o m a o de c é l u l a s m e s o t e l i a l e s r e a c t i v a s . A v e c e s e x i s t e n « c u e r p o s d e a s b e s t o » . S o n t í p i c a s las c é l u l a s m u l t i n u c l e a d a s c o n u n c i t o p l a s m a periférico v a c u o l a d o . Biopsia pleural. P e r m i t e el diagnóstico. P A S positivo. I n m u n o h i s t o q u í m i ca c o n negatividad para C E A y positividad para v i m e n t i n a y queratinas.

Quemaduras Las q u e m a d u r a s son l e s i o n e s q u e a p a r e c e n en la piel debidas a alterac i o n e s causadas por agentes f í s i c o s , q u í m i c o s , e l é c t r i c o s e i n c l u s o b i o l ó g i c o s . S e p u e d e n c l a s i f i c a r e n tres t i p o s , según s u p r o f u n d i d a d : p r i m e r grado ( s o n s u p e r f i c i a l e s , p r e s e n t a n e n r o j e c i m i e n t o d e l a p i e l y m u c h o dolor); s e g u n d o grado (son m á s profundas, dolorosas y c o n p r e s e n c i a de a m p o l l a s en la p i e l ) , y tercer grado (existe d e s t r u c c i ó n de todas las c a p a s q u e forman la p i e l y son de a s p e c t o p á l i d o ) . Hemograma. H e m a t ó c r i t o alto c o n h e m o c o n c e n t r a c i ó n r e l a t i v a p o r dism i n u c i ó n d e v o l u m e n p l a s m á t i c o (se p r o d u c e y a e n l a s p r i m e r a s

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horas). A n e m i a hemolítica (con esquistocitos e incluso esferocitos). Leucocitosis variable con neutrofilia (importante si se añade infecc i ó n ) y linfopenia. T r o m b o c i t o s i s . Bioquímica. Hemoglobinemia p o r h e m o l i s i s d i r e c t a y r e t a r d a d a . Hiperbilirrubinemia d i s c r e t a . Hipoproteinemia con hipoalbuminemia m a r c a d a y, en m e n o r grado, de las globulinas. A u m e n t o de las a-2 glob u l i n a s a c o s t a de la h a p t o g l o b i n a y d e s c e n s o de las g a m m a g l o b u l i n a s , e s p e c i a l m e n t e la IgG. A m i n o á c i d o s a u m e n t a d o s . Hiponatremia e hipocloremia. T e n d e n c i a a la hiperpotasemia. I n a p a r e n t e si no se deteriora la función renal. La insuficiencia renal ocurre hasta en el 1 5 % d e los p a c i e n t e s c o n afectación d e m á s del 1 5 % d e l a superficie c o r p o r a l . Hiperglucemia en o c a s i o n e s . E l e v a c i ó n de a l d o l a s a y otras e n z i m a s m u s c u l a r e s , c o m o CPK, A S T y LDH, d e p e n d i e n d o del grado de d e s t r u c c i ó n tisular. Orina. E l i m i n a c i ó n de c r e a t i n i n a , péptidos, a m i n o á c i d o s y h e m o g l o b i n a . E x c r e c i ó n de sodio d i s m i n u i d a . A u m e n t o de la e l i m i n a c i ó n de potasio. Porfirinuria a u m e n t a d a . C r i t e r i o c l í n i c o . Para simplificar la vigilancia de un quemado sin complicaciones, bastaría limitar la «monitorización» al seguimiento de las proteínas plasmáticas: evolución de la hipoalbuminemia, la hipera-2 y de la hipogammaglobulinemia.

S a r c o m a de Kaposi El h e r p e s virus t i e n e un p a p e l e t i o l ó g i c o en el s a r c o m a de K a p o s i . Se t r a n s m i t e p o r v í a s e x u a l entre h o m o s e x u a l e s y se o b s e r v a n a n t i c u e r p o s del herpesvirus 8 (HHV-8) a s o c i a d o s al antígeno n u c l e a r (anti-LANA). En los e n f e r m o s i n f e c t a d o s p o r el V I H , es frecuente la c o i n c i d e n c i a de éste con el herpesvirus y c o n el sarcoma de Kaposi. La seroprevalencia del HHV-8 se observa no s ó l o en el s a r c o m a de K a p o s i a s o c i a d o al VIH, s i n o t a m b i é n en las otras formas de este s a r c o m a . E x i s t e n s e c u e n c i a s de A D N p a r e c i d a s a las de los virus h e r p é t i c o s en el s a r c o m a de K a p o s i a s o c i a d o al S I D A , en el s a r c o m a de K a p o s i c l á s i c o y en el s a r c o m a de K a p o s i de varones h o m o s e x u a l e s V I H negativos.

S í n d r o m e de la leche y alcalinos Es un síndrome en el que el aporte c a l c i c o de la l e c h e se suma a la alcalosis m e t a b ó l i c a debida a la ingesta de a l c a l i n o s ( p r i n c i p a l m e n t e , carb o n a t o c a l c i c o ) . E s t a s i t u a c i ó n l l e v a a u n a h i p e r c a l c e m i a por a u m e n t o de la absorción intestinal de calcio, asociada a una menor excreción renal de éste. Bioquímica. H i p e r c a l c e m i a . No es i n f r e c u e n t e cifras superiores a 12 e inc l u s o 14 m g / d l . La P T H es n o r m a l . El fósforo es n o r m a l o e l e v a d o , a di-

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f e r e n c i a de lo que ocurre en el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o (similar al hiperparatiroidismo secundario). Alcalosis metabólica por exceso d e b a s e s . L a c a p a c i d a d d e c o m b i n a c i ó n d e C 0 s e e n c u e n t r a elevada, d i s c r e t a o m o d e r a d a m e n t e . R e t e n c i ó n n i t r o g e n a d a c o n u r e a alta. Orina. La c a l c i u r i a s u e l e s e r n o r m a l , en c o n t r a s t e c o n otras s i t u a c i o n e s q u e c u r s a n c o n h i p e r c a l c e m i a . P r o t e i n u r i a . P i u r i a en, a p r o x i m a d a m e n t e , e l 5 0 % d e los c a s o s . H i p o s t e n u r i a . E x c r e c i ó n d i s m i n u i d a d e fenolsulftaleína. 2

S í n d r o m e por abuso de l a x a n t e s (colon catártico) El abuso o u s o a largo plazo de l a x a n t e s de tipo « e s t i m u l a n t e » p u e d e n i n d u c i r e l d e n o m i n a d o c o l o n c a t á r t i c o . E s t e grupo d e l a x a n t e s entre los que se e n c u e n t r a n los derivados del diefenil-metano (fenolftaleína, b i s a c o d i l ) y de la a n t r a q u i n o n a (cascara sagrada, sen) p a r e c e que t i e n e n efectos s e c r e t o r e s y m o t o r e s sobre el c o l o n por actuar sobre la i n e r v a c i ó n de éste. P u e d e n dañar la inervación c o l ó n i c a . Así m i s m o , los derivados de la a n t r a q u i n o n a p u e d e n p r o d u c i r u n a m e l a n o s i s coli. Bioquímica. A c i d o s i s m e t a b ó l i c a h i p e r c l o r é m i c a , c o n d i s m i n u c i ó n del b i c a r b o n a t o e h i p o p o t a s e m i a . P r u e b a de D - x i l o s a c o n f r e c u e n c i a alterada, por m a l a b s o r c i ó n . V i t a m i n a B , baja. Orina. D i s m i n u c i ó n de la e l i m i n a c i ó n de potasio (< 10 mEq/1). Heces. A u m e n t o del p o t a s i o . A u m e n t o d e l v o l u m e n d e p o s i c i o n a l - d i a r r e a - ( > 5 0 0 g / 2 4 h ) . Esteatorrea frecuente. Jugo gástrico. A c l o r h i d r i a en bastantes c a s o s . Biopsia rectal. M e l a n o s i s coli c o n f r e c u e n c i a . En otros c a s o s , p u e d e n observarse otros hallazgos patológicos, c o m o i n f l a m a c i ó n de la m u c o s a , a n o m a l í a s e n l a m u s c u l a r , etc. 1 2

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Abraha HD, Fuller LC, Du Vivier AW, et al. Serum S-100 protein: a potentially useful prognostic marker in cutaneous melanoma. Br J Dermatol. 1 9 9 7 ; 1 3 7 : 3 8 1 . Aspiroz F. Trastornos de la motilidad intestinal. En: Farreras P, Rozman C, editores. Medicina Interna. 14? ed. Madrid: Harcourt Elsevier; 2 0 0 0 . p. 213-23. Redondo P. Etiopatogenia de las toxicodermias graves. En: Fisiopatologia de las enfermedades cutáneas. Madrid: Monterreins; 1999. p. 155-86. Wallach J. Interpretación clínica de las pruebas de laboratorio. 4? ed. Barcelona: Masson; 2003. Wooster R, Weber B L . Genomic m e d i c i n e : breast and ovarian cancer. N Engl J Med. 2003;348:2339-47.

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Capítulo

EL LABORATORIO DE GENÉTICA EN LA CLÍNICA J. García-Foncillas, J. Salgado, F. García, M. C. Gil, M. González-Huarrlz a

E l c o n s i d e r a b l e a v a n c e d e l a g e n é t i c a m o l e c u l a r e n los ú l t i m o s años h a h e c h o p o s i b l e el a n á l i s i s de l o s distintos g e n e s y de las a l t e r a c i o n e s c a u santes d e n u m e r o s a s enfermedades, tanto m o n o g é n i c a s c o m o p o l i g é n i c a s . El ADN, q u e es la b a s e m o l e c u l a r de la h e r e n c i a , está l o c a l i z a d o en el n ú c l e o celular, f o r m a n d o parte e s e n c i a l de los c r o m o s o m a s , y en la m i t o c o n dria, donde se c o d i f i c a n algunas de las proteínas que forman los c o m p l e j o s de la c a d e n a respiratoria. El t a m a ñ o del g e n o m a h u m a n o n u c l e a r es de 3 x 1 0 n u c l e ó t i d o s de los c u a l e s sólo un 1-2% son s e c u e n c i a s codificantes o c o n m e n s a j e . E s t a parte del A D N da c u e n t a de los m á s de 3 1 . 0 0 0 gen e s del g e n o m a . E l resto ( 9 8 - 9 9 % ) l o c o n s t i t u y e e l A D N i n t e r c a l a d o entre los g e n e s y entre las s e c u e n c i a s c o d i f i c a d o r a s dentro de c a d a gen. El A D N m i t o c o n d r i a l t i e n e un t a m a ñ o de 1 6 , 5 k i l o b a s e s (kb), es c i r c u l a r y c o n t i e n e 3 7 genes. S e h e r e d a ú n i c a m e n t e por v í a m a t e r n a y a que, durante l a form a c i ó n del cigoto, el e s p e r m a t o z o i d e aporta sólo su A D N n u c l e a r y no el m i t o c o n d r i a l . D e esta m a n e r a , los g e n e s c o d i f i c a d o s p o r e l A D N m i t o c o n drial no son t r a n s m i t i d o s por los v a r o n e s a su d e s c e n d e n c i a . L a s enfermedades g e n é t i c a s c o m p r e n d e n los siguientes grupos: 9

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E n f e r m e d a d e s p o r a l t e r a c i o n e s c r o m o s ó m i c a s q u e i n c l u y e n l a pérd i d a , g a n a n c i a o la r e o r g a n i z a c i ó n de u n o o m á s c r o m o s o m a s a f e c tando a múltiples genes. Enfermedades m o n o g é n i c a s causadas por la mutación de un gen, c o m o p u e d e n ser la fibrosis q u í s t i c a , la h e m o f i l i a A, la c o r e a de Huntington y la distrofia m u s c u l a r de D u c h e n n e . Enfermedades multifactoriales causadas por las i n t e r a c c i o n e s de varios g e n e s y de diversos factores a m b i e n t a l e s . La h i p e r t e n s i ó n esenc i a l , la d i a b e t e s m e l l i t u s y la e n f e r m e d a d c o r o n a r i a se i n c l u i r í a n en este grupo. Las enfermedades c r o m o s ó m i c a s y m o n o g é n i c a s , en su c o n j u n t o , afectan al 2% de la p o b l a c i ó n y son la c a u s a del 8% de las h o s p i t a l i z a c i o n e s en edad infantil.

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S i s e c o n s i d e r a n los tres grupos, hasta u n 6 0 % d e los i n d i v i d u o s padece o p a d e c e r á a lo largo de su vida u n a enfermedad de c a u s a genética. Cada u n o de estos tres grupos de enfermedades genéticas presenta diferentes asp e c t o s en lo que r e s p e c t a a su diagnóstico, c o n s e j o g e n é t i c o y tratamiento.

NEUROGENÉTICA Distrofias musculares Las distrofias m u s c u l a r e s h a n sido protagonistas e n los ú l t i m o s años d e grandes a v a n c e s e n e l c o n o c i m i e n t o d e sus m e c a n i s m o s m o l e c u l a r e s y b i o q u í m i c o s . En 1 9 8 7 se i d e n t i f i c ó el gen y la p r o t e í n a de la distrofia muscular de Duchenne. •

Distrofia muscular de Duchenne. La m a n i f e s t a c i ó n clínica más c o m ú n a todas las distrofias m u s c u l a r e s es la debilidad m u s c u l a r que, d e p e n d i e n d o d e l t i p o d e distrofia, a f e c t a m á s a u n grupo m u s c u l a r que a otro. En la distrofia m u s c u l a r de D u c h e n n e , estas m a n i f e s t a c i o nes pueden aparecer ya en el nacimiento, aunque habitualmente se i n i c i a n a partir del s e g u n d o año de vida. L o s p r i m e r o s s í n t o m a s apar e c e n c u a n d o s e i n i c i a l a d e a m b u l a c i ó n . A l p r i n c i p i o , esta dificultad e s t a n d i s c r e t a que s e p i e n s a q u e e l n i ñ o e s torpe; las c a í d a s i n i c i a l m e n t e son m u y frecuentes, c o n u n a m a y o r dificultad para l e v a n t a r s e del s u e l o , a lo cual no se le da un significado p a t o l ó g i c o . La enfermedad p r e s e n t a u n a e v o l u c i ó n m u y v a r i a b l e , c o n n i ñ o s que a l a m i s m a e d a d p o s e e n u n rango d e d i s c a p a c i d a d e s m u y diferentes p o r l o q u e resulta difícil realizar c u a l q u i e r p r o n ó s t i c o .

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Distrofia muscular de Becker. Se trata s i m i l a r a la de D u c h e n n e , a u n q u e de tes desarrollan la m i s m a debilidad pseudohipertrofia característica de la enfermedad es m u c h o más tardío m u c h o m á s h a s t a l a edad adulta.

de u n a forma de distrofia m u y c u r s o m á s b e n i g n o . Los p a c i e n m u s c u l a r de cinturas y con la la pantorrilla. El comienzo de y la supervivencia se prolonga

Características histológicas de las distrofinopatías D a d o que la distrofia m u s c u l a r de D u c h e n n e y la de B e c k e r son enferm e d a d e s a l é l i c a s , no es raro que c o m p a r t a n a l t e r a c i o n e s similares al m i c r o s c o p i o ó p t i c o , tales c o m o n e c r o s i s y r e g e n e r a c i ó n de fibras, fibrosis del e n d o m i s i o , rotura de fibras y a l t e r a c i o n e s en su t a m a ñ o . El n ú m e r o de fibras n e c r ó t i c a s , fibras hipertrofiadas y r e g e n e r a d a s i n d i c a la gravedad del c u a d r o c l í n i c o . E n l a d i s t r o f i a d e B e c k e r , e l n ú m e r o d e fibras n e c r ó t i c a s y r e g e n e r a d a s d i s m i n u y e c o n los a ñ o s , si b i e n el n ú m e r o de fibras hipertrofiadas y c o n n ú c l e o s c e n t r a l e s a u m e n t a . Las fibras n e c r ó t i c a s son m u y c a r a c t e r í s t i c a s de a m b o s t i p o s de distrofia. C o n la t i n c i ó n del t r i c r ó m i c o s o n de c o l o r v e r d e a z u l a d o y de c i t o p l a s m a h o m o g é n e o .

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Se tiñe muy poco o nada con la reacción histoquímica con enzimas oxidativas y glucógeno.

G e n de la distrofina El gen responsable de las distrofias musculares de Duchenne y de Becker se sitúa en el brazo corto del cromosoma X (Xp21). Está compuesto por 79 exones repartidos en 2.300 kb que codifican un ARN mensajero de 14 kb, el cual se traduce en una proteína de 427 kilodaltons (kDa) compuesta de 3.685 aminoácidos. La distrofina posee una estructura fibrilar con cuatro dominios diferenciados: • •

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Un dominio aminoterminal de 240 aminoácidos o dominio 1, codificado por los exones del 1 al 8. Un dominio de alrededor de 2.700 aminoácidos compuesto de 26 repeticiones en tándem de un motivo de 109 residuos (dominio 2), que forma una hélice replegada en sí misma en una triple hélice. Un dominio de 280 residuos rico en cisterna (dominio 3) muy semejante al dominio de la a-actinina. Un dominio carboxiterminal de 420 residuos (dominio 4) codificado por los exones del 68 al 79.

La distrofina se expresa en el músculo esquelético y cardíaco, aunque recientemente se han descrito varias isoformas que se expresan en distintos tejidos bajo la dependencia de diferentes promotores. El promotor muscular fue el primero descrito y es el responsable de la iniciación de un ARN mensajero que se traduce en una proteína muscular de 427 kDa expresada en el músculo esquelético. El análisis molecular sistemático de los pacientes afectados de distrofia de Duchenne o de Becker ha mostrado que alrededor del 6 0 % presenta una deleción y el 5%, una duplicación en el gen de la distrofina. El tamaño de unas y otras varía mucho de un paciente a otro y es siempre el mismo entre los afectados de una misma familia. No existe correlación entre el tamaño de la lesión y la gravedad de la forma clínica. La distribución de estas lesiones a lo largo del gen no es, sin embargo, aleatoria, sino que existen dos regiones principalmente lesionadas: una en la parte proximal carboxiterminal y otra en la parte media de la región repetida del gen. Los pacientes que no presentan deleciones o duplicaciones son resultado de mutaciones puntuales, bien de tipo inserción, cambio o deleción de una o pocas bases. En la actualidad están descritas algo más de 80 mutaciones puntuales que no presentan zonas preferenciales, sino que aparecen al azar en cualquier región del gen. Los primeros análisis de la distrofina mostraron ausencia en los pacientes con distrofia de Duchenne y un claro descenso en la cantidad y/o peso molecular en los afectados de distrofia de Becker. A medida que progresaron los métodos de reconocimiento se alcanzó una clasificación clínica que repartía los pacientes en cinco grupos diferentes en función de la edad de pérdida de la deambulación:

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Grupo 1 o distrofia muscular de Duchenne grave: pérdida de la deamb u l a c i ó n antes de los 9 años. La c a n t i d a d de distrofina detectada en el test Webster B l o o d es n u l a o inferior al 1 0 % de la detectada en un control. E n i n m u n o f l u o r e s c e n c i a s e p u e d e observar u n mareaje totalm e n t e n u l o o m u y d é b i l s o b r e u n a p r o p o r c i ó n v a r i a b l e d e fibras o b i e n un mareaje i n t e n s o sobre m e n o s de un 1% de las fibras. Grupo 2 o distrofia muscular de Duchenne moderada: pérdida de la d e a m b u l a c i ó n entre los 9 y 12 años d o n d e s i e m p r e a p a r e c e entre un 0 - 2 0 % de distrofina en el W e b s t e r B l o o d y el mareaje en i n m u n o f l u o r e s c e n c i a es m u y s e m e j a n t e al del grupo 1. Grupo 3 o forma intermedia de distrofia muscular de Duchenne-distrofia muscular de Becker: pérdida de la d e a m b u l a c i ó n entre los 12 y los 16 años. La cantidad de distrofina puede estimarse entre un 2 0 - 3 0 % d e l a n o r m a l . S i e m p r e e x i s t e u n m a r e a j e débil e n e l 5 0 - 9 0 % de las fibras o un mareaje i n t e n s o en algunos grupos de fibras. Grupo 4 o distrofia muscular de Becker grave: pérdida de la deambul a c i ó n entre los 16 y los 40 años. La c a n t i d a d de distrofina es variable, del 40 al 6 5 % , y el mareaje e x i s t e en la m a y o r í a de las fibras p e r o en forma débil. Grupo 5 o distrofia muscular de Becker clásica: la pérdida de la deamb u l a c i ó n a c o n t e c e d e s p u é s d e los 4 0 a ñ o s . L a c a n t i d a d d e distrofina p u e d e e s t i m a r s e e n u n 7 0 - 8 0 % . E l a s p e c t o del i n m u n o m a r c a j e e s m u y t í p i c o m o s t r a n d o todas las fibras u n a i m a g e n m u y irregular.

Distrofias musculares de cinturas L a distrofia m u s c u l a r d e c i n t u r a s p r e s e n t a u n a gran v a r i a b i l i d a d e n el m o d o de h e r e n c i a , la e d a d de c o m i e n z o , el c u r s o de la e n f e r m e d a d y en la distribución de la debilidad muscular. Son miopatías transmitidas de forma a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e o r e c e s i v a . Estas distrofias m u s c u l a r e s progresivas que afectan p r i n c i p a l m e n t e a la m u s c u l a t u r a p r ó x i m a en el n i ñ o y e l j o v e n a d u l t o c o n s t i t u y e n u n grupo h e t e r o g é n e o d e m i o p a t í a s h e r e d i t a r i a s . A c t u a l m e n t e s e c o n o c e l a l o c a l i z a c i ó n d e siete l o c i genéticos i m p l i c a d o s e n las formas r e c e s i v a s : 1 5 q l 5 - q 2 1 ( L G M D 2 A ) , 2 p l 3 - p l 6 (LGMD2B), 1 3 q l 2 (LGMD2C), 1 7 q l 2 - q 2 1 (LGMD2D), 4 q l 2 (LGMD2E), 5 q 3 3 ( L G M D 2 F ) y 1 7 q l l - 1 2 ( L G M D 2 G ) . E n c u a n t o a las f o r m a s d o m i n a n t e s , u n p r i m e r l o c u s h a sido l o c a l i z a d o sobre e l b r a z o largo del c r o m o s o m a 5 ( 5 q 2 2 - q 3 4 , L G M D 1 A ) . L o s g e n e s r e s p o n s a b l e s d e las formas L G M D 2 A , L G M D 2 C , L G M D 2 D , L G M D 2 E y L G M D 2 F h a n sido identificados y c o d i f i c a n , r e s p e c t i v a m e n t e , p a r a u n a p r o t e a s a e s p e c í f i c a d e l m ú s c u l o , la c a l p a í n a , y para tres g l u c o p r o t e í n a s de 3 5 , 50 y 43 kDa, todas ellas m i e m b r o s del c o m p l e j o g l u c o p r o t e i c o a s o c i a d o a la distrofina. Sarcoglucanopatías Los p r i m e r o s a n á l i s i s de l i g a m i e n t o de estas e n t i d a d e s se r e a l i z a r o n en familias de origen magrebí y p r o p o r c i o n a r o n u n a p r i m e r a l o c a l i z a c i ó n

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g é n i c a sobre el brazo largo del c r o m o s o m a 13 en la región 1 3 q l 2 . El gen del d e l t a s a r c o g l u c a n o fue c l o n a d o en 1 9 9 5 en esta región c o n un t a m a ñ o s u p e r i o r a 1 0 0 kb y f o r m a d o p o r 8 e x o n e s q u e t r a n s c r i b e n u n a p r o t e í n a de 2 9 1 a m i n o á c i d o s y 35 kDa de p e s o m o l e c u l a r . Un s e g u n d o l o c u s para l a s d i s t r o f i a s d e c i n t u r a s fue l o c a l i z a d o s o b r e e l c r o m o s o m a 1 7 ( 1 7 q l 2 - q 2 1 ) en una familia francesa que no mostraba ligamiento con el c r o m o s o m a 1 3 . E s t e n u e v o l o c u s c o r r e s p o n d í a a l a l o c a l i z a c i ó n del gen de la adhalina, que posee 10 exones repartidos en 10 kb de ADN genóm i c o q u e c o d i f i c a n p a r a esta p r o t e í n a c o n u n t a m a ñ o d e 3 8 7 a m i n o á c i dos y 50 kDa de peso m o l e c u l a r , que se e x p r e s a en el m ú s c u l o y el corazón. C o m o las demás g l u c o p r o t e í n a s m e m b r a n a r i a s , l a a d h a l i n a tien e n un d o m i n i o t r a n s m e m b r a n a y un d o m i n i o extracelular.

Calpainopatías El estudio de un grupo cerrado de h a b i t a n t e s de la isla de La R e u n i ó n , que p r e s e n t a b a n n u m e r o s o s c a s o s de forma r e c e s i v a de L G M D , ha permitido i d e n t i f i c a r e l g e n d e l a c a l p a í n a s i t u a d o e n e l c r o m o s o m a 1 5 q l 5 . 1 q l 5 . 3 c o m o r e s p o n s a b l e de la forma r e c e s i v a L G M D 2 A . E s t e gen c o n s t a de 24 e x o n e s repartidos en un fragmento de A D N g e n ó m i c o de 45 kb que codifica u n a p r o t e í n a d e 8 2 1 a m i n o á c i d o s y 9 5 k D a d e m a s a m o l e c u l a r . E l transcrito se e x p r e s a e x c l u s i v a m e n t e en el m ú s c u l o y es de, a p r o x i m a d a m e n t e , 3,5 kb. Las c a l p a í n a s son proteasas no l i s o s ó m i c a s que c o m p r e n den dos i s o e n z i m a s u m b i c u i t a r i a s : C A N P l y C A N P 2 , así c o m o u n a tercera p r o p i a del m ú s c u l o e s q u e l é t i c o , la C A N P 3 . La i m p l i c a c i ó n del gen de la C A N P 3 se c o n f i r m ó p o s t e r i o r m e n t e en un grupo de familias a m i s h originarias del norte del estado de I n d i a n a , en E s t a d o s U n i d o s .

E S T U D I O M O L E C U L A R DE LA E N F E R M E D A D DE A L Z H E I M E R La enfermedad de A l z h e i m e r fue descrita por p r i m e r a vez en 1 9 0 7 por Alois Alzheimer. La característica c l í n i c a principal de esta enfermedad es la p é r d i d a de la m e m o r i a y de las facultades i n t e l e c t u a l e s . Se h a n descrito p r i n c i p a l m e n t e tres g e n e s en los que la p r e s e n c i a de ciertas m u t a c i o n e s c a u s a esta e n f e r m e d a d en su v a r i a n t e f a m i l i a r y p r e s e n i l : el gen precursor de la proteína amiloide, localizado en el cromosoma 2 1 ; el g e n de la p r e s e n i l i n a 1 en el c r o m o s o m a 1 4 , y el g e n de la p r e s e n i l i na 2 en el c r o m o s o m a 1. P o r s u e r t e , l a s m u t a c i o n e s de e s t o s g e n e s s o n una causa poco frecuente de la enfermedad y en conjunto e x p l i c a n m e n o s del 1% de los casos. Un gen a d i c i o n a l , el de la a p o l i p o p r o t e í n a E, posee un alelo, e4, que se c o m p o r t a c o m o un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. La primera m u t a c i ó n descubierta en el l o c u s A P P r e l a c i o n a d a c o n la enfermedad de A l z h e i m e r se detectó en dos e n f e r m o s d e A l z h e i m e r f a m i l i a r e n e l e x ó n 1 7 d e l g e n APP, e n e l c o d ó n 7 1 7 , d o n d e s e p r o d u c í a u n a s u s t i t u c i ó n d e Val —»lie d e b i d o a l c a m b i o de u n a G —» A. E s t a m u t a c i ó n e s t a b a a u s e n t e en e n f e r m o s de A l z h e i m e r no familiar y t a m p o c o se e n c o n t r ó en la p o b l a c i ó n general. El

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estudio del exón 17 del gen APP se debió a que un año antes en este mismo exón se había descubierto otra mutación relacionada con la amiloidosis cerebral, hemorragia cerebral del tipo holandés.

M u t a c i o n e s de los genes de la presenilinas El análisis de ligamiento demostró en ciertas familias la existencia de un locus denominado Ad3 ubicado en el cromosoma 1 4 q 2 4 . 3 . La región candidata de contener el gen defectuoso fue posteriormente acotada en unas 3 Mb y se aislaron 19 transcritos diferentes. En uno de estos transcritos, inicialmente llamado S182 y más recientemente presenilina 1 o P S l , se han descrito diversas mutaciones en distintas familias. El gen PSl codifica una proteína de membrana cuya función se desconoce. No obstante, es interesante notar que presenta cierta homología con el gen SEL-12, identificado en C. elegans y presentado en vertebrados, y cuya proteína resultante corresponde a una proteína de membrana implicada en la transmisión de señales al núcleo celular. Mediante el análisis de ligamiento se descubrió la existencia de un gen en el cromosoma l q 3 1 . 4 2 , responsable de algunos casos de la enfermedad de Alzheimer presenil. Independientemente de este estudio, se observó mediante comparaciones de bases de datos que el gen S182 o PSl mostraba una homología sustancial con diversas secuencias expresadas (EST). Utilizando la información proporcionada con estos EST se consiguió el CDNA correspondiente y fue posible ubicar el gen (E5-1) al cromosoma 1. Se han identificado ya diversas mutaciones en este gen asociadas a la enfermedad de Alzheimer presenil. El gen PS2 codifica, al igual que PSl, una proteína con siete dominios transmembrana cuya función no se conoce en detalle. Las mutaciones del gen de la PS2 son una causa muy poco frecuente de la enfermedad de Alzheimer. Alelo 4 del gen de la apolipoproteína E Desde el punto de vista poblacional cuantitativo, uno de los factores de riesgo de mayor relevancia es la presencia de una variante alélica del gen de la apolipoproteína E. El gen ApoE muestra tres variantes alélicas (e2, e3 y e4). Se conocía desde hace tiempo que la proteína ApoE estaba relacionada con el transporte del colesterol. Más recientemente se detectó que el alelo e4 se comporta como un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Varios estudios independientes han demostrado una clara asociación entre la presencia del alelo e4 y la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Curiosamente, mientras el alelo e4 es el factor de riesgo para desarrollar la enfermedad, la frecuencia del alelo e2 en su estado heterocigoto (3/2) se ha encontrado incrementada en grupos sanos con edades superiores a los 90 años. Por este motivo, se ha considerado la posibilidad de que podría comportarse como un alelo protector. Es importante remarcar que este efecto protector se encuentra sólo en estado heterocigoto; el estado

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h o m o c i g o t o ( 2 / 2 ) se a s o c i a a u n a d i s l i p e m i a grave r e s p o n s a b l e de alteraciones cardiovasculares que pueden conducir a la muerte en pacientes de m e d i a n a edad. Hay que valorar c o n c a u t e l a el efecto protector del g e n o t i p o 2 / 3 ya q u e en otros e s t u d i o s se ha e n c o n t r a d o q u e es un factor de r i e s g o . La p r e s e n c i a d e l a l e l o 4 d e l gen ApoE e x p l i c a r í a u n a b u e n a parte de los casos de e n f e r m e d a d de A l z h e i m e r familiar s e n i l , de A l z h e i m e r e s p o r á d i c o s e n i l y de algunos c a s o s p r e s e n i l e s .

A N Á L I S I S G E N É T I C O DE LA a - S I N U C L E Í N A La a - s i n u c l e í n a se e n c u e n t r a l o c a l i z a d a en el c r o m o s o m a 4 q 2 1 . 3 - q 2 2 y c o n t i e n e seis e x o n e s c o n un t a m a ñ o de 1 1 7 kb. Da lugar a tres transcritos por f e n ó m e n o de corte y e m p a l m e alternativo. P e r t e n e c e a u n a familia de estructura similar, c u y o s m i e m b r o s se e x p r e s a n de forma p r o m i n e n t e en el s i s t e m a n e r v i o s o central. L o s agregados de p r o t e í n a s a - s i n u c l e í n a form a n l e s i o n e s en el c e r e b r o q u e son h u e l l a s de las s i n u c l e o n o p a t í a s n e u rodegenerativas. Dentro de la secuencia proteica de 1 4 0 aminoácidos se e n c u e n t r a n dos s e c u e n c i a s a m i l o i d e s c o d i f i c a d a s en t á n d e m en el domin i o h i d r o f ó b i c o , que r e c i b e n el n o m b r e de c o m p o n e n t e no-A-(3, constituy e n d o un p é p t i d o de 35 a m i n o á c i d o s c o n o c i d o por su a c r ó n i m o , NAC, y su precursor c o m o NACP. La estructura s e c u n d a r i a p r e d i c h a para el péptido N A C m u e s t r a u n a fuerte t e n d e n c i a para formar estructuras (3 c o n s i s tentes c o n s u a s o c i a c i ó n c o n a m i l o i d e . N A C P h a sido detectada c o m o u n a proteína de un peso molecular de 1 9 . 0 0 0 Da en la fracción citosólica de n e u r o n a s aisladas. R e c i e n t e m e n t e s e h a c o m p r o b a d o q u e l a p r o t e í n a a-sin u c l e í n a c o n t i e n e 7 d o m i n i o s de r e p e t i c i ó n de u n a s e c u e n c i a de 11 amin o á c i d o s que p o d r í a n m e d i a r e n l a m u l t i m e r i z a c i ó n . Las m u t a c i o n e s e n la región que c o d i f i c a estas u n i d a d e s repetitivas se h a n descrito a s o c i a d a s a la e n f e r m e d a d de P a r k i n s o n familiar. T a m b i é n se e s p e c u l a q u e la a-sin u c l e í n a puede ser uno de los c o m p o n e n t e s de los cuerpos de L e w y y que, por tanto, p o d r í a s u b y a c e r en la agregación a n ó m a l a p r o p i a de esta e n f e r m e d a d y de la d e m e n c i a de c u e r p o s de Lewy.

A N Á L I S I S M U T A C I O N A L DEL G E N PARKIN El gen PARKIN, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 6 q 2 5 . 2 - q 2 7 , p r e s e n t a u n a longitud de 5 0 0 kb y 12 e x o n e s , c o n un m a r c o de lectura de 1.395 pdb. Codifica u n a p r o t e í n a de 4 6 5 a m i n o á c i d o s c o n u n a s i m i l i t u d m o d e r a d a a la u b i q u i t i n a en el e x t r e m o a m i n o - t e r m i n a l y c o n un m o t i v o en a n i l l o en el e x t r e m o c a r b o x i - t e r m i n a l . O r i g i n a u n a t r a n s c r i p c i ó n de 4 , 5 kb que se exp r e s a e n m u y diferentes t e j i d o s p e r o s e e n c u e n t r a a b u n d a n t e m e n t e distribuido en el c e r e b r o , i n c l u y e n d o la s u s t a n c i a negra. M u t a c i o n e s en este gen p a r e c e n ser r e s p o n s a b l e s del p a r k i n s o n i s m o j u v e n i l . La p r o t e í n a P A R K I N se e n c u e n t r a i n v o l u c r a d a en la degradación p r o t e i c a c o m o parte del c o m p l e j o proteín-ligasa a s o c i a d o a la u b i q u i t i n a y colabora c o n la proteína de conjugación con la ubiquitina UBCH7. Estos hallazgos indican

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que la a c u m u l a c i ó n de p r o t e í n a s origina u n a m u e r t e s e l e c t i v a en las neur o n a s s i n l a f o r m a c i ó n d e c u e r p o s d e L e w y . E n esta m i s m a l í n e a p a r e c e que e l P A R K I N « u b i q u i t i n i z a » d e m a n e r a f i s i o l ó g i c a l a a - s i n u c l e í n a enc o n t r á n d o s e alterado e n l a e n f e r m e d a d d e P a r k i n s o n j u v e n i l . E n contraste c o n la p r o t e í n a n o r m a l de P A R K I N , la forma m u t a d a a s o c i a d a a present a c i o n e s a u t o s ó m i c a s r e c e s i v a s de la e n f e r m e d a d de P a r k i n s o n mostraría u n a alteración en su u n i ó n a a - S P 2 2 . En e n s a y o s de « u b i q u i t i n i z a c i ó n » in vitro, a - S P 2 2 es m o d i f i c a d a por la p r o t e í n a n a t i v a de P A R K I N pero no p o r l a mutada. E n este s e n t i d o , l a a - S P 2 2 c o n s t i t u y e u n sustrato sobre e l que actúa la proteína-ligasa de la u b i q u i t i n a de m a n e r a fisiológica dando lugar esta pérdida de la f u n c ión del P A R K I N a la a c u m u l a c i ó n p a t o l ó g i c a de a - S P 2 2 . Estos hallazgos d e m u e s t r a n u n a a s o c i a c i ó n c r í t i c a entre los prod u c t o s de los dos genes ligados a la e n f e r m e d a d de P a r k i n s o n y sugieren que esta a l t e r a c i ó n s u b y a c e en la a c u m u l a c i ó n de a - s i n u c l e í n a «ubiquitin i z a d a » en la e n f e r m e d a d de P a r k i n s o n .

E S T U D I O M O L E C U L A R DE LAS A T A X I A S E S P I N O C E R E B E L O S A S 1, 2, 3 Y 6 S e h a n e v a l u a d o las u n i d a d e s r e p e t i t i v a s d e t r i n u c l e ó t i d o s C A G l o calizadas en las regiones c r o m o s ó m i c a s 6 p 2 4 - p 2 3 en relación c o n S C A l , 1 2 q 2 4 . 1 en relación con S C A 2 , 1 4 q 3 2 . 1 en relación con S C A 3 y las e x p a n s i o n e s C A G en el gen CACNAlA localizado en el 1 9 p l 3 en relación c o n S C A 6 . El gen ataxina o ATXl (SCA-1 ) se e x p a n d e a lo largo de 4 5 0 kb de A D N g e n ó m i c o en 9 e x o n e s dando lugar a u n a proteína de 8 1 6 aminoácidos c o n un peso m o l e c u l a r de 87 kDa. La u n i d a d repetitiva de trinucleótidos CAG codifica un tracto poliglutamina que se encuentra dentro de la región codificante. Los individuos afectados presentan alelos entre 39 y 81 r e p e t i c i o n e s de trinucleótido CAG. La S C A l se hereda de m a n e r a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e . El gen de la a t a x i n a - 2 (SCA-2) t i e n e un t a m a ñ o de 1 3 0 kb organizados en 25 e x o n e s con tamaños e x ó n i c o s entre 37 y 8 9 0 pares de bases (pdb). La u n i d a d repetitiva GAC se encuentra en el e x ó n 1. L o s i n d i v i d u o s afectados de a t a x i a e s p i n o c e r e b e l o s a p r o g r e s i v a tipo 2 presentan alelos entre 36 y 64 unidades repetitivas de trinuleótidos CAG, mostrando un patrón de h e r e n c i a autosómico dominante. El gen MJD (SCA-3), responsable de la enfermedad de Machado-Joseph, se localiza en el c r o m o s o m a 1 4 q 2 4 . 3 - q 3 1 . También se d e n o m i n a gen ataxina-3 y presenta un tamaño de 48 kb c o n 11 e x o n e s , codificando u n a proteína de 3 5 9 aminoácidos. Los individuos afectados presentan alelos con un número de repeticiones de trinucleótidos GAC entre 56 y 8 6 , teniendo un patrón de h e r e n c i a a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e . El gen CACNAlA (SCA6), localizado en el c r o m o s o m a 1 9 p l 3 . 2 - p l 3 . 1 , codifica un gen de 3 0 0 kb organizado en 47 e x o n e s que da lugar a un A R N mensajero de 9,8 kb c o n u n a proteína de 2 . 2 8 2 a m i n o á c i d o s . P r e s e n t a e n l a región 3 ' U T R u n fragmento repetitivo de trinucleótidos CAG. Los individuos afectados muestran repeticiones de trinucleótido C A G entre 21 y 3 3 , siguiendo un patrón de h e r e n c i a autosóm i c o dominante.

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E S T U D I O G E N É T I C O SOBRE LA N E U R O P A T Í A TIPO I C H A R C O T - M A R I E - T O O T H , NEUROPATÍA S E N S O R I A L Y M O T O R A HEREDITARIA

La neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMT] tipo I constituye una neuropatía periférica desmielinizante caracterizada por una debilidad muscular distal, además de atrofia, pérdida sensorial y una lenta velocidad de conducción nerviosa. El tipo la representa el 7 0 - 8 0 % de todas las neuropatías CMT tipo I y se caracteriza por alteración en el gen PMP22 localizado en el cromosoma 1 7 p l l . 2 . La alteración más frecuente que origina el CMTIa viene definida por una duplicación en 1 7 p l l . 2 que incluye el gen PMP22. El estudio genético de esta duplicación detecta cerca del 9 8 % de los pacientes con CMTIa. Las formas CMTIb son mucho menos frecuentes que la la y se asocian con mutaciones puntuales en el gen MPZ que codifica para la proteína de mielina P . Son muy poco comunes las mutaciones que acontecen en el gen EGR2 (que codifica la proteína de respuesta precoz al crecimiento tipo II) y que causa la forma Id de la enfermedad. La neuropatía CMT tipo I se hereda de forma autosómica dominante. Para la forma CMTIc no se ha identificado un gen aunque se ha mapeado en la región del cromosoma 16p por análisis de ligamiento. Menos de un 2% de los casos de la forma la de la neuropatía CMT se asocian a mutaciones en el gen PMP22 y no se identifican por técnicas que evalúan la presencia de duplicaciones. Para el diagnóstico molecular del CMT la se realizan tres amplificaciones por PCR de tres regiones altamente polimórficas que se localizan en la región 1 7 p l l . 2 y que se denominan 4A, 9A y 9B. En un individuo sano se obtienen dos alelos por cada amplificación mientras que en un individuo con CMT la se obtienen tres alelos debido a que la región 1 7 p l l . 2 está duplicada en uno de los cromosomas. 0

E S T U D I O M O L E C U L A R DE LA ATROFIA D E N T A T O R R U B R A L - P A L I D O L U I S I A N A (DRPLA) (epilepsia mioclónica con coreoatetosis, e n f e r m e d a d de N a i t o - O y a n a g i ) La alteración m o l e c u l a r que subyace en la atrofia dentatorrubral-palidoluisiana (DRPLA) se encuentra en el cromosoma 1 2 p l 3 . 3 1 , donde se localiza el gen DRPLA o gen atrofina-1. Codifica una proteína de 1.184 aminoácidos que presenta un fragmento de unidades repetitivas de trinucleótido C A G que c o d i f i c a un tracto de p o l i g l u t a m i n a s . La l o n g i t u d de las unidades repetitivas C A G en pacientes con D R P L A se sitúa entre 49 y 7 9 , con un patrón de herencia autosómico dominante.

E S T U D I O M O L E C U L A R DE LA D I S T O N Ì A DE T O R S I Ó N I (DYT1) El gen DYTl, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 9 q 3 4 , c o d i f i c a la p r o t e í n a t o r s i n a - A que c o n s t i t u y e un m i e m b r o de las a d e n o s í n trifosfatasas aso-

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ciadas con diversas actividades celulares. La proteína torsina-A se encuentra formada por 332 aminoácidos, con un peso molecular calculado de 37.813 Da; contiene un dominio de unión a ATP y una gran similitud con las proteínas de choque térmico y las proteasas CLP. En los casos de distonía de torsión de aparición precoz se ha identificado la deleción de tres bases (GAG), dando lugar a la pérdida de uno de los residuos conservados de ácido glutámico y codificando una nueva proteína de unión a ATP.

A N Á L I S I S DE LA E N F E R M E D A D DE K E N N E D Y O ATROFIA M U S C U L A R E S P I N A L BULBAR O N E U R O P A T Í A B U L B O - E S P I N A L L I G A D A AL C R O M O S O M A X Kennedy describió, en 1 9 6 8 , un cuadro caracterizado por la atrofia muscular espino-bulbar. Esta enfermedad presenta un patrón de herencia autosómico recesivo ligado al cromosoma X que se localizó en la región Xq21.3-q22. La causa genética radica en la presencia de mutaciones en las regiones repetitivas CAG del exón 1 del gen del receptor de andrógenos (hAR). En situación normal, los alelos contienen un número de repeticiones CAG igual o inferior a 34. En los casos de enfermedad, el número de repeticiones es igual o superior a 38. No existe consenso respecto al significado clínico de un número de repeticiones entre 35 y 37, ambas inclusive.

ESTUDIO GENÉTICO DE LA ENFERMEDAD DE H U N T I N G T O N La enfermedad de Huntington o corea de Huntington constituye un proceso autosómico dominante asociado al aumento en el número de repeticiones del triplete CAG en el gen denominado huntingtina y localizado en el cromosoma 4 p l 6 . 3 . La detección de una expansión en el tracto CAG/poliglutamina en alelos normales muestra rangos entre 10 y 26, siendo característicos en los pacientes afectados de enfermedad de Huntington rangos entre 36 y 1 2 1 . Alelos entre 27 y 35 repeticiones deben considerarse intermedios. Un individuo con un alelo en rango intermedio no se encuentra en riesgo de desarrollar síntomas de la enfermedad de Huntington pero sí de tener descendencia con un alelo en el rango anómalo. Un alelo en el rango de 36 a 41 repeticiones de CAG se asocia con penetrancia reducida, pudiendo desarrollar o no síntomas clínicos a lo largo de su vida. En este caso, el test debe repetirse y los resultados serán interpretados en el contexto de la historia familiar. Los pacientes con aparición tardía de síntomas de la enfermedad normalmente muestran una expansión de las repeticiones CAG/poliglutamina en rangos entre 40 y 55, mientras que aquellos con diagnóstico precoz se encuentran con frecuencia en rangos de repetición por encima de 60. El número de repeticiones no se correlaciona con ninguna otra característica clínica, ni con la progresión de la enfermedad.

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E S T U D I O G E N É T I C O DE LA N E U R O P A T Í A S E N S I T I V A HEREDITARIA POR P R E S I Ó N (NHPP)

L a n e u r o p a t í a s e n s i t i v a h e r e d i t a r i a por p r e s i ó n c o n s t i t u y e u n a alteración autosómica dominante debida a una deleción en la región cromos o m i c a 1 7 p l l . 2 q u e i n c l u y e e l gen PMP22 e n e l 8 0 % d e l o s p a c i e n t e s . A s í m i s m o , un c o n j u n t o de m u t a c i o n e s p u n t u a l e s en la región del P M P 2 2 q u e c o n l l e v a n d e s p l a z a m i e n t o s e n e l m a r c o d e l e c t u r a y otros c a m b i o s f u n c i o n a l e s e n l a p r o t e í n a e x p l i c a n e l 2 0 % restante d e los c a s o s c o n esta patología. L a m a y o r í a d e los i n d i v i d u o s c o n esta p a t o l o g í a h a n h e r e d a d o la d e l e c i ó n o m u t a c i ó n g è n i c a de u n o de los progenitores afect a d o s . E n o c a s i o n e s , n i n g u n o d e l o s p a d r e s m u e s t r a s i g n o s d e l a enfermedad, lo que refleja un perfil de historia familiar negativo. Cada descendiente de un individuo con neuropatía sensitiva hereditaria por p r e s i ó n p r e s e n t a u n a p r o b a b i l i d a d del 5 0 % d e h a b e r h e r e d a d o l a alterac i ó n g e n é t i c a c a u s a n t e de la e n f e r m e d a d . El gen PMP22, que c o d i f i c a la m i e l i n a periférica, p r e s e n t a un t a m a ñ o de a p r o x i m a d a m e n t e 5 kb y c o n tiene cuatro exones. El defecto molecular típico de la enfermedad s e c a r a c t e r i z a p o r l a d e l e c i ó n d e u n f r a g m e n t o d e 1,5 M b e n l a r e g i ó n 1 7 p l l . 2 que i n c l u y e este gen. C o n s t i t u y e l a a l t e r a c i ó n r e v e r s a d e l a pres e n t a d a e n l a n e u r o p a t í a C M T la, d o n d e e x i s t e u n a d u p l i c a c i ó n d e este fragmento. El gen PMP22 c o d i f i c a u n a p r o t e í n a de 1 6 0 a m i n o á c i d o s c o n c u a t r o d o m i n i o s t r a n s m e m b r a n a y e s t á p r e s e n t e e n l a m i e l i n a . E n los p a c i e n t e s afectados d e esta e n f e r m e d a d s e p r o d u c e u n a d i s m i n u c i ó n e n los n i v e l e s R N A M que s e a c o m p a ñ a n d e u n a r e d u c c i ó n e n l a proteína.

A N Á L I S I S M O L E C U L A R DE LAS A L T E R A C I O N E S MITOCONDRIALES: LEBER-LEIGH-MELAS-MERRF-NARP Las enfermedades m i t o c o n d r i a l e s c o n s t i t u y e n u n grupo c l í n i c a m e n t e h e t e r o g é n e o d e p r o c e s o s p r o d u c i d o s p o r d i s f u n c i ó n d e l a c a d e n a respiratoria mitocondrial. Se deben a mutaciones en el ADN mitocondrial. A l g u n o s p r o c e s o s m i t o c o n d r i a l e s afectan ú n i c a m e n t e a un órgano, c o m o en la n e u r o p a t í a ó p t i c a h e r e d i t a r i a de Leber, pero m u c h o s de ellos i n v o l u c r a n a m ú l t i p l e s s i s t e m a s o r g á n i c o s y a m e n u d o se p r e s e n t a n c o n c a r a c t e r í s t i c a s m i o p á t i c a s y n e u r o l ó g i c a s p r o m i n e n t e s . Se h a n e v a l u a d o las m u t a c i o n e s e s p e c í f i c a s que c o n d i c i o n a n la p r e s e n c i a de la n e u r o p a t í a óptica hereditaria de Leber, el síndrome de Leigh, la encefalomiopatía m i t o c o n d r i a l c o n a c i d o s i s l á c t i c a y e p i s o d i o s de tipo s í n c o p e , la e p i l e p sia m i o c l ó n i c a M E R R F y la d e b i l i d a d n e u r o g é n i c a c o n a t a x i a y r e t i n i t i s p i g m e n t a r i a ( N A R P ) . E l s í n d r o m e M E R R F s e c a r a c t e r i z a por l a m u t a c i ó n en el ADN mitocondrial A 8 3 4 4 G . El síndrome NARP tiene su base en la mutación A 3 2 4 3 G , al igual que ocurre con la patología M E L A S . El s í n d r o m e de Leigh se caracteriza por presentar s i m u l t á n e a m e n t e las m u t a c i o n e s A 3 2 4 3 G y G 3 4 6 0 A . E l s í n d r o m e d e L e b e r m u e s t r a tres c a racterísticas en el ADN mitocondrial: la mutación G 3 4 6 0 A , el cambio G 1 1 7 7 8 A y la mutación T 1 4 4 8 4 C .

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ENFERMEDADES ENZIMÁTICAS

Diagnóstico molecular del déficit de a a n t i t r ¡ p s ¡ n a r

La ai-antitripsina es una glucoproteína de 52 kDa formada por una ú n i c a c a d e n a p o l i p e p t í d i c a d e 3 9 4 a m i n o á c i d o s , c o n tres c a d e n a s hidroc a r b o n a d a s . Se sintetiza, f u n d a m e n t a l m e n t e , en el hígado d o n d e se prod u c e n d e l o r d e n de 2 g de p r o t e í n a al d í a . C o n t i e n e un p é p t i d o de s e c r e c i ó n q u e f a v o r e c e e l tráfico s u b c e l u l a r y l a p o s t e r i o r s e c r e c i ó n a l e s p a c i o e x t r a c e l u l a r desde donde se distribuye v í a s a n g u í n e a al resto de órganos. La ai-antitripsina tiene u n a a c c i ó n i n h i b i t o r i a de proteasas entre las q u e c a b e destacar s u efecto s o b r e l a e l a s t a s a p r o d u c i d a p o r los n e u trófilos en su m e c a n i s m o de defensa en los focos de i n f e c c i ó n de b a c t e rias. La proteína está codificada por el gen d e n o m i n a d o inhibidor de proteasa, que se l o c a l i z a en la z o n a distal del brazo largo del c r o m o s o m a 1 4 . En 1 9 8 3 se c l o n ó el gen de la a i - a n t i t r i p s i n a , que c o n t i e n e tres Entrones en la r e g i ó n c o d i f i c a n t e . La l o n g i t u d del gen es de 1 0 , 2 kb, c o n u n a r e g i ó n c o d i f i c a n t e d e 1 . 4 3 4 p a r e s d e b a s e s e n siete e x o n e s . E l l o c u s que c o d i f i c a esta p r o t e í n a es p o l i m ó r f i c o y se h a n identificado 75 a l e l o s diferentes, d e los c u a l e s cuatro c o d i f i c a n proteínas n o r m a l e s . E l alelo m i (alanina 2 1 3 ) se s u p o n e q u e es el m á s c o n s e r v a d o f i l o g e n é t i c a m e n t e y el m á s p a r e c i d o a la s e c u e n c i a del s i m i o . De este gen se h a n descrito m á s de 20 m u t a c i o n e s a s o c i a d a s a e n f e r m e d a d , q u e se p u e d e n agrupar en diferentes tipos patogénicos y que se r e l a c i o n a n con diferentes riesgos de desarrollo del fenotipo de déficit de ai-antitripsina: •

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Formas correspondientes a alelo nulo: son deleciones o mutaciones del gen ai-antitripsina que por alteración de la pauta de lectura o i n t r o d u c c i ó n p r e c o z de un t r i p l e t e dan lugar a la a u s e n c i a de transcripción. M u t a c i o n e s que p r o v o c a n la síntesis de u n a proteína a n ó m a l a y a c u m u l a c i ó n i n t r a h e p á t i c a de ésta. T r a n s c r i p c i ó n y t r a d u c c i ó n normal de u n a s e c u e n c i a m u t a d a pero u n a parte d e l a p r o t e í n a e s d e g r a d a d a i n t r a c e l u l a r m e n t e e s c a p a n d o del r e t í c u l o e n d o p l a s m á t i c o del h e p a t o c i t o ; e l a l e l o m á s f r e c u e n t e es el s. Expresión de una proteína con poca actividad inhibitoria de la ai-antitripsina.

El d i a g n ó s t i c o de la m u t a c i ó n c a u s a n t e del déficit de a i - a n t i t r i p s i n a p u e d e r e a l i z a r s e m e d i a n t e t é c n i c a s d e g e n é t i c a m o l e c u l a r que i m p l i c a n la P C R de los l o c i del gen, seguido de d e t e c c i ó n e s p e c í f i c a m e d i a n t e A S O o b i e n la m u t a g é n e s i s por P C R , q u e p e r m i t e el a n á l i s i s de dianas de rest r i c c i ó n m o d i f i c a d a s por l a m u t a c i ó n . Las m u t a c i o n e s m á s frecuentes en la p o b l a c i ó n , la s y la z, son fácilmente detectables por estos procedimientos. La posibilidad de la exist e n c i a d e otra m u t a c i ó n n o i d e n t i f i c a d a t i e n e que c o n s i d e r a r s e s i e m p r e en el c o n s e j o g e n é t i c o y d i a g n ó s t i c o de p o r t a d o r e s . El déficit de ai-anti-

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t r i p s i n a es u n a e n f e r m e d a d a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . No obstante, el alelo z e n h e t e r o c i g o s i s p u e d e c o m p o r t a r s e c o m o d o m i n a n t e d a n d o lugar a l a a p a r i c i ó n de cirrosis h e p á t i c a . El alelo s, el m á s frecuente entre los m u t a dos, p u e d e c u r s a r c o n p a t o l o g í a p u l m o n a r p e r o , a l i g u a l q u e los a l e l o s nulo, r a r a m e n t e será c a u s a n t e de patología h e p á t i c a .

Estudio genético de la e n f e r m e d a d de W i l s o n o d e g e n e r a c i ó n hepatocelular La enfermedad de Wilson o degeneración hepatocelular constituye una alteración del metabolismo del cobre que puede presentar anomalías h e p á t i c a s , n e u r o l ó g i c a s o p s i q u i á t r i c a s , así c o m o u n a c o m b i n a c i ó n de éstas en i n d i v i d u o s d e s d e l o s 3 h a s t a p a s a d o s los 50 a ñ o s . El diagnóstico se basa en la detección de niveles séricos de cobre bajos, conc e n t r a c i o n e s de c e r u l o p l a s m i n a e i n c r e m e n t o de c o b r e en la e x c r e c i ó n urinaria. La c a u s a r a d i c a en la alteración del gen ATP7B, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 3 q l 4 . 3 - q 2 1 . 1 . Constituye un proceso de h e r e n c i a autosóm i c a r e c e s i v a . El gen ATP7B c o d i f i c a un transportador de c o b r e c o n act i v i d a d A T P a s a , c o n u n t o t a l d e 7 8 . 8 2 7 b a s e s a l o largo d e 2 1 e x o n e s , dando lugar a u n a proteína de 1.475 a m i n o á c i d o s con un t a m a ñ o de 1 5 7 . 3 9 1 Da.

Diagnóstico molecular de las hemofilias A y B El a i s l a m i e n t o de los genes q u e c o d i f i c a n los factores 8 y 9 de la c o a gulación permitió que se iniciaran los diagnósticos moleculares de ambas enfermedades.

Hemofilia A La h e m o f i l i a A es u n a e n f e r m e d a d h e m o r r á g i c a hereditaria caracteriz a d a p o r l a d e f i c i e n c i a p l a s m á t i c a del f a c t o r 8 d e l a c o a g u l a c i ó n . E s t a d e f i c i e n c i a l l e v a a un e n l e n t e c i m i e n t o de la r e a c c i ó n de a c t i v a c i ó n d e l factor 10 p o r el factor 9 A , y este e n l e n t e c i m i e n t o es el m o t i v o de q u e la coagulación no responda a d e c u a d a m e n t e en los pacientes c o n h e m o filia A. El gen del factor 8 está l o c a l i z a d o en el brazo largo del crom o s o m a X ( X q 2 8 ) . T i e n e un t a m a ñ o de 1 8 5 kb en las que se l o c a l i z a n 26 e x o n e s que c o n s t i t u y e n las regiones c o d i f i c a n t e s de la proteína. En la estructura del gen hay que destacar el tamaño del intrón 2 2 , que se e x t i e n d e a lo largo d e l T 3 2 kb y alberga u n a región C P G q u e p a r e c e serv i r c o m o p r o m o t o r b i d i r e c c i o n a l p a r a dos g e n e s q u e h a n s i d o d e n o m i n a d o s g e n e s A y B, a s o c i a d o s al factor 8. L o s g e n e s A t e n d r á n un p a p e l f u n d a m e n t a l e n e l d e s a r r o l l o d e l a m u t a c i ó n , c o n p r e v a l e n c i a m á s alta entre los p a c i e n t e s d e h e m o f i l i a A . Las m u t a c i o n e s e n c o n t r a d a s e n este gen s ó l o daban c u e n t a de algo m á s de la m i t a d de los p a c i e n t e s . A l r e d e dor d e u n 4 0 % eran p a c i e n t e s c o n u n a h e m o f i l i a grave e n los que n o s e

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identificaba ninguna alteración molecular. Distintos estudios mostraron que el modelo de alteración en el que están implicados los exones A situados dentro del intrón 22 del gen del factor 8 y otras dos copias del mismo gen situadas a unas 500 kb del gen del factor 8 provocaban una recombinación de una de las copias del gen A que se encuentran fuera del gen del factor 8 con la copia situada en el intrón 22, ambos dentro de la misma cromátide. La consecuencia de esta recombinación es la ruptura del gen del factor 8 en el punto donde se sitúa el gen A dentro del intrón 22. Funcionalmente se produce una molécula de factor 8 interrumpida precozmente, a la que le faltan los fragmentos correspondientes a los cuatro últimos exones. Esta molécula se manifiesta clínicamente por la aparición de una hemofilia grave. Hemofilia B Es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X con una incidencia de alrededor de 1/30.000 varones. Está motivada por el déficit funcional del factor 9 en la coagulación. El gen del factor 9 tiene una extensión de 34 kb y está localizado en la región Xq27.1 del brazo largo del cromosoma X. La longitud del ARN mensajero producto de la transcripción del gen es de 2.802 nucleótidos y contiene dos regiones no codificantes: un fragmento de 29 nucleótidos en el extremo 5' y 1.390 nucleótidos en el extremo 3' donde se sitúa la secuencia AATAAA, 21 nucleótidos antes del sitio de poliadenilación. Las zonas codificantes del gen consisten en ocho exones separados por siete intrones. La zona codificada por cada exón tiene su correspondiente estructura y funciona con cada dominio.de la proteína. El análisis de las mutaciones del gen del factor 9 es muy variado, apreciándose deleciones, algunas que afectan a todo el gen, otras parcialmente su estructura y en otras se han eliminado únicamente unos pocos pares de bases. Hasta ahora se han identificado 1.535 mutaciones puntuales que se localizan a lo largo de todo el gen. La inmensa mayoría de ellas corresponden a mutaciones puntuales en las que un aminoácido es sustituido por otro. La variación es tan grande que, al igual que ocurría en la hemofilia A, el diagnóstico molecular no se realiza habitualmente mediante diagnóstico directo de la enfermedad.

ALTERACIONES GENÉTICAS EN TRANSPORTADORES Análisis m u t a c i o n a l del g e n CFTR El gen que codifica para el regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística (CFTR] se localiza en el cromosoma 7q31.2 y codifica un canal de cloro que modula el transporte a través de la membrana citoplasmática. Las mutaciones en el gen del CFTR se han detectado en la fibrosis quística y en la aplasia bilateral congenita de los vasos deferentes. Ocupa una región genómica de 1,5 Mbp a lo largo de 27 exones; genera un transcrito de 6.500 nucleótidos y una

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proteína de 1.480 aminoácidos, c o n una m a s a m o l e c u l a r de 1 6 8 kDa. S e h a c o m p r o b a d o q u e l o s p a c i e n t e s c o n fibrosis q u í s t i c a y l o s m o d e los de r a t ó n d e f i c i e n t e s p a r a el gen CFTR m u e s t r a n u n a a b s o r c i ó n inc r e m e n t a d a del i o n s o d i o j u n t o c o n u n a p e r s i s t e n t e c o l o n i z a c i ó n p o r Pseudomonas aeruginosa en l o s c o n d u c t o s a é r e o s , p r o m o v i e n d o en esta z o n a l a m i g r a c i ó n d e c é l u l a s i n f l a m a t o r i a s , i n c l u y e n d o l e u c o c i t o s polimorfonucleares que liberan potentes quimiocinas como leucotrieno B durante la respuesta inflamatoria, con lo que provocan una cont i n u a y m a y o r q u i m i o a t r a c c i ó n p a r a otras c é l u l a s . L a p r o t e í n a C F T R puede regular también el transporte de bicarbonato y cloro acoplado. El 7 0 % de las m u t a c i o n e s que se encuentran en p a c i e n t e s afectados de fibrosis quística suelen corresponder a u n a d e l e c i ó n específica de 3 pdb, lo c u a l c o m p o r t a la p é r d i d a d e l r e s i d u o f e n i l a l a n i n a en la p o s i c i ó n 5 0 8 . N o o b s t a n t e , e x i s t e n otras m u c h a s m u t a c i o n e s q u e p u e d e n alterar de forma parcial la funcionalidad de la proteína y c o n l l e v a n , p o r tanto, formas c l í n i c a s n o tan a c u s a d a s c o m o l a p r e s e n t a c i ó n c l á s i ca de la e n f e r m e d a d .

Análisis m u t a c i o n a l del gen MDR3 E l g e n MDR3, l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a 7 q 2 1 . 1 , c o m p u e s t o p o r 28 e x o n e s , es el p r i m e r o no c o d i f i c a n t e y da lugar a u n a p r o t e í n a de la f a m i l i a de l o s t r a n s p o r t a d o r e s de r e g i ó n c á s e t e c o n u n i ó n a A T P (ATP binding cassette). La p r e s e n c i a de m u t a c i o n e s en l í n e a g e r m i n a l en el gen MDR3 c o n f i e r e r i e s g o p a r a el d e s a r r o l l o de la c o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a familiar progresiva que c u r s a c o n e l e v a c i ó n de la a c t i v i d a d gammaglutamiltransferasa sérica. Se ha postulado que la glucoproteína P de memb r a n a c o d i f i c a d a p o r e l g e n MDR3 m e d i a e n l a t r a n s l o c a c i ó n d e l a f o s f a t i d i l c o l i n a a través de la m e m b r a n a c a n a l i c u l a r d e l h e p a t o c i t o . La c o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a f a m i l i a r p r o g r e s i v a ( P F I C ) c o n s t i t u y e u n grupo de alteraciones hepáticas con un patrón de herencia autosómica recesiva caracterizado por la aparición precoz de colestasis que progresa a c i r r o s i s y a fallo h e p á t i c o a n t e s de la e d a d adulta. En a l g u n o s c a s o s , se h a n i d e n t i f i c a d o m u t a c i o n e s de MDR3 en cirrosis b i l i a r e s c r i p t o g é n i c a s en el adulto (son p a c i e n t e s que h a b í a n sido etiquetados de cirrosis b i l i a r primaria con anticuerpos antinucleares negativos). Se han identificado tres t i p o s d e P F I C . U n a p r i m e r a forma s e o r i g i n a p o r defectos e n e l gen FICl que codifica para un transportador h e p a t o c a n a l i c u l a r de f u n c i ó n no b i e n establecida. Un segundo tipo obedecería a defectos de la proteína B S E P que transporta sales b i l i a r e s del h e p a t o c i t o a b i l i s . Estas dos formas m u e s t r a n n i v e l e s n o r m a l e s d e g a m m a g l u t a m i l t r a n s f e r a s a e n suero. U n a t e r c e r a f o r m a de c o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a f a m i l i a r p r o g r e s i v a se d e b e a a l t e r a c i o n e s de M D R 3 y se caracteriza p o r u n a alta a c t i v i d a d s é r i c a de la gammaglutamiltransferasa y c a m b i o s h i s t o l ó g i c o s que m u e s t r a n inflamac i ó n portal y proliferación ductular. Las características h i s t o l ó g i c a s y b i o q u í m i c a s de este subtipo r e m e d a n las observadas en los ratones knockout MDR3 - / - .

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Proteína asociada a resistencia a m u l t i d r o g a s 2 ( M R P 2 ) o t r a n s p o r t a d o r canalicular de a n i o n e s multiespecífico (CMOAT) E l gen MRP2 s e l o c a l i z a e n e l c r o m o s o m a 1 0 q 2 4 , c o n u n t a m a ñ o d e 32 e x o n e s que se e x t i e n d e n a lo largo de 2 0 0 kb. Da lugar a u n a p r o t e í n a q u e p e r t e n e c e a la f a m i l i a de las p r o t e í n a s c o n r e g i ó n de u n i ó n a ATP, c o n u n a f u n c i ó n a s o c i a d a a la e x c r e c i ó n h e p a t o b i l i a r de n u m e r o s o s anion e s orgánicos. E l s í n d r o m e d e D u b i n - J o h n s o n s e h a r e l a c i o n a d o c o n alter a c i o n e s de MRP2. E s t e s í n d r o m e a u t o s ó m i c o r e c e s i v o está definido p o r una hiperbilirrubinemia conjugada con un incremento de la excreción u r i n a r i a del i s ó m e r o I de la coproporfirina.

DEFECTOS NEUROSENSORIALES Estudio g e n é t i c o d e g l a u c o m a Los estudios de s u s c e p t i b i l i d a d g e n é t i c a aportan i n f o r m a c i ó n a d i c i o nal sobre el riesgo de u n a persona para desarrollar una determinada e n f e r m e d a d . E n e l c a s o del g l a u c o m a , s e h a i d e n t i f i c a d o r e c i e n t e m e n t e un gen (MYOC) c u y a a l t e r a c i ó n se c o r r e l a c i o n a c o n un m a y o r riesgo de desarrollo de g l a u c o m a primario de ángulo abierto (POAG) y podría explicar cuadros de agregación familiar de esta patología. Este gen se l o c a l i z a en el b r a z o largo del c r o m o s o m a 1 y e s t á c o n s t i t u i d o p o r tres e x o n e s . S u e x p r e s i ó n d a lugar a u n a p r o t e í n a d e 5 0 4 a m i n o á c i d o s q u e se l o c a l i z a en la m a l l a t r a b e c u l a r del ojo, el c u e r p o c i l i a r y la retina. La mayoría de las m u t a c i o n e s en este gen asociadas con el desarrollo de g l a u c o m a se l o c a l i z a n en el e x ó n 3 y s o n r e s p o n s a b l e s de un 4 - 6 % de todos los g l a u c o m a s de ángulo abierto (esporádico y familiares).

Análisis g e n é t i c o de la sordera y p é r d i d a de audición no s i n d r ó m i c a ( D F N A - 3 ) La sordera y p é r d i d a de a u d i c i ó n no s i n d r ó m i c a c o n s t i t u y e un c u a d r o c l í n i c o progresivo, de m o d e r a d o a grave, de a p a r i c i ó n p r e c o z en la infancia. Se debe a u n a m u t a c i ó n en el gen GJB2, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 3 q l l - q l 2 , que altera l a p r o t e í n a d e l a c o n e x i n a 2 6 . T o d o s los genes d e c o n e x i n a muestran u n a estructura similar, con u n a región codificante que c o n t i e n e u n e x ó n grande s e p a r a d o d e l a r e g i ó n 5 ' n o t r a d u c i d o p o r un intrón de tamaño variable. La región codificante, localizada en el e x ó n 2, está formada por 6 8 1 pdb, i n c l u y e n d o el c o d ó n S T O P , y traduce u n a p r o t e í n a de 2 2 6 a m i n o á c i d o s . E s t e gen da lugar a dos t r a n s c r i t o s de 2,4 y 2 , 8 k b , r e s p e c t i v a m e n t e . L a p r o t e í n a t i e n e u n a f u n c i ó n d e u n i ó n tipo (3-2 GAP. Las u n i o n e s t i p o G A P s o n a l t a m e n t e e s p e c i a l i z a d a s , perm i t i e n d o el i n t e r c a m b i o i n t e r c e l u l a r de i o n e s y m o l é c u l a s a t r a v é s de los poros a c u o s o s . Se estudia la s e c u e n c i a g e n ó m i c a del e x ó n 2 (hot-spot)

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del gen en la l í n e a g e r m i n a l (células l i n f o m o n o n u c l e a r e s de sangre periférica). E l a n á l i s i s s e r e a l i z a m e d i a n t e a m p l i f i c a c i ó n por t é c n i c a d e P C R de los fragmentos e x ó n i c o s c o n c e b a d o r e s i n t r ó n i c o s , posterior r e a c c i ó n de s e c u e n c i a c i ó n c o n terminadores marcadores y electroforesis en un secuenciador automático.

CÁNCER Susceptibilidad genética en el cáncer Análisis mutacional de los genes de susceptibilidad BRCA1 y BRCA2 Previo c o n s e j o g e n é t i c o , se ha realizado el estudio de los genes BRCA1 y BRCA2 que p r e d i s p o n e n p a r a el d e s a r r o l l o de c á n c e r de m a m a y j u n tos c o n s t i t u y e n c e r c a de dos terceras partes de los c a s o s de c á n c e r familiar d e m a m a , a p r o x i m a d a m e n t e e l 5 % d e t o d o s los c a s o s d e c á n c e r d e m a m a . El gen BRCA1 es, p r o b a b l e m e n t e , el r e s p o n s a b l e de m á s de un tercio de los casos de c á n c e r de m a m a familiar y del 8 0 % de los casos de familias c o n c á n c e r de m a m a y c á n c e r de ovario epitelial. El riesgo de h e r e d a r u n a m u t a c i ó n de BRCAl en u n a familia portadora es de un 6 0 % para los i n d i v i d u o s c o n edad superior a 50 años y en aquellos portadores de m u t a c i o n e s el riesgo a c u m u l a d o a lo largo d e l t r a n s c u r s o de la v i d a es del 9 0 % . En algunas familias, el riesgo de c á n c e r de ovario es similar, a u n q u e existen c a s o s c o n m e n o r i n c i d e n c i a , l o que i n d i c a u n a heterogen e i d a d a l é l i c a o b i e n la e x i s t e n c i a de un gen a d y a c e n t e c o r r e s p o n s a b l e d e l p r o c e s o . L a s m u t a c i o n e s e n BRCAl s e h a n d e t e c t a d o t a m b i é n , e n m u y baja f r e c u e n c i a , e n mujeres d i a g n o s t i c a d a s d e c á n c e r d e m a m a y / o o v a r i o e s p o r á d i c o s . L a s m u t a c i o n e s e n BRCA2 c o n f i e r e n u n r i e s g o i m p o r t a n t e d e c á n c e r d e m a m a e n l a mujer, s i e n d o r e s p o n s a b l e s d e u n 3 5 % de todos los procesos neoplásicos de m a m a hereditarios con, a su vez, un moderado riesgo de cáncer de ovario. A s í m i s m o , la presencia de m u t a c i ó n en el gen BRCA2 i n c r e m e n t a el riesgo de c á n c e r de m a m a en el varón. El gen BRCAl, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 1 7 q 2 1 c o n u n a m a s a de 2 2 0 k D a y un t a m a ñ o de 1 0 0 kb, se e n c u e n t r a formado por 24 e x o n e s . S e h a n d e t e c t a d o m á s d e 1 0 0 m u t a c i o n e s distintas e n BRCAl, l a m a y o ría de ellas consistentes en pequeñas d e l e c i o n e s y/o i n s e r c i o n e s , así c o m o c a m b i o s en n u c l e ó t i d o s s i m p l e s . Las m u t a c i o n e s se distribuyen a l o largo d e t o d a l a s e c u e n c i a g e n ó m i c a c o d i f i c a n t e d a n d o e n m u c h o s c a s o s c o m o resultado el truncaje de la proteína, lo c u a l lleva a u n a forma f u n c i o n a l m e n t e i n a c t i v a . E l g e n BRCA2, l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a 1 3 q l 2 - 1 3 c o n u n a m a s a superior a 4 0 0 k D a y u n a longitud de, a p r o x i m a d a m e n t e , 70 kb, está formado por 27 e x o n e s . Las m u t a c i o n e s en la l í n e a g e r m i n a l s e e n c u e n t r a n , b á s i c a m e n t e , e n los e x o n e s 2 , 9 , 1 0 , 1 1 , 1 6 , 1 8 , 2 0 , 22 y 2 3 . M u t a c i o n e s en l í n e a g e r m i n a l y s o m á t i c a s se h a n detectado en c á n c e r de m a m a , tanto en mujeres c o m o en varones, así c o m o en a s t r o c i t o m a s , vejiga, p u l m ó n , c a r c i n o m a r e n a l , próstata, c á n c e r d e páncreas, c á n c e r de ovario y m e l a n o m a .

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Análisis mutacional del gen de susceptibilidad APC

E l g e n APC, l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a 5 q 2 1 , c o n u n t a m a ñ o d e 1 2 0 kb, c o d i f i c a l a p r o t e m a del m i s m o n o m b r e c o n u n a m a s a d e 3 1 2 kDa. Está formado por 15 e x o n e s , con un tamaño entre el e x ó n 1 y el 14 que o s c i l a entre un m í n i m o de 78 pdb y un m á x i m o de 3 7 9 pdb; el e x ó n 1 5 p r e s e n t a u n t a m a ñ o d e 6 . 5 7 7 pdb. R e c i e n t e m e n t e se han identificado tres e x o n e s en la región 5' al e x ó n 1 que h a n sido catalogados c o m o e x o n e s 0 . 3 , 0.1 y 0.2. Las m u t a c i o n e s p r e s e n t e s en la región c o d i f i c a n t e del gen APC en l í n e a g e r m i n a l pred i s p o n e n para el desarrollo de la p o l i p o s i s a d e n o m a t o s a familiar, p r o c e so a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e q u e a f e c t a , a p r o x i m a d a m e n t e , a 1 de c a d a 1 0 . 0 0 0 personas y se caracteriza por el desarrollo de un n ú m e r o e l e v a d o , de c i e n a m i l e s , de a d e n o m a s desde la a d o l e s c e n c i a , c o n un claro riesgo de desarrollo d e c á n c e r c o l o r r e c t a l sobre los m i s m o s . E n o c a s i o n e s , l a polip o s i s a d e n o m a t o s a familiar s e a s o c i a c o n afectación e x t r a c o l ó n i c a a d i c i o nal, dando lugar al s í n d r o m e de Gardner, que se caracteriza p o r la presenc i a de o s t e o m a s , quistes e p i d e r m o i d e s , c a r c i n o m a s en i nt es t i no delgado y p ó l i p o s gástricos, descrito i n i c i a l m e n t e p o r E l t o n Gardner e n 1 9 5 1 . E l fen o t i p o p u e d e variar de un i n d i v i d u o a otro dentro del m i s m o n ú c l e o fam i l i a r o de familias distintas c o n la m i s m a m u t a c i ó n , s ie ndo de alto interés el estudio y la v a l o r a c i ó n de la c o r r e l a c i ó n entre la l o c a l i z a c i ó n de la m u t a c i ó n y el riesgo de c á n c e r c o l o r r e c t a l u otros p r o c e s o s n e o p l á s i c o s . S i n embargo, la e v i d e n c i a m á s a c u s a d a entre estos dos factores, la l o c a l i z a c i ó n de la m u t a c i ó n y el fenotipo, se observa en la hipertrofia c o n g é n i t a del e p i t e l i o r e t i n i a n o , d o n d e p r á c t i c a m e n t e t o d o s los i n d i v i d u o s afectados p r e s e n t a n m u t a c i ó n en el gen APC m á s a l l á del e x ó n 9. Se p o s t u l a el p a p e l de otros genes en la variabilidad f e n o t í p i c a c o m o el gen que codific a l a fosfolipasa secretora A 2 ( P L A 2 G 2 A ) que p u e d e m o d u l a r l a e x p r e s i ó n de la enfermedad. Por otra parte, el s í n d r o m e de Turcot c o n s t i t u y e u n a enfermedad m u y p o c o frecuente que se caracteriza por la p r e s e n c i a de polip o s i s a d e n o m a t o s a c o l o r r e c t a l , a u n q u e c o n u n n ú m e r o d e p ó l i p o s variab l e , y el desarrollo de p r o c e s o s n e o p l á s i c o s en el s i s t e m a n e r v i o s o central, fundamentalmente meduloblastomas y glioblastomas. Se han descrito m u t a c i o n e s en la l í n e a g e r m i n a l en el gen APC en familias c o n este fenotipo, a u n q u e s e h a n c o m u n i c a d o t a m b i é n otras alteraciones e n l a s e c u e n c i a g e n ó m i c a de los genes de reparación del A D N en n ú c l e o s familiares c o n similares manifestaciones. Se ha identificado u n a forma atenuada de la poliposis a d e n o m a t o s a familiar c u y a causa se localizaría, b á s i c a m e n t e en m u taciones en el gen APC localizadas entre el e x ó n 1 al 4, así c o m o a partir del c o d ó n 1.600. Las m u t a c i o n e s que afectan a los codones 1.475, 1.546 o 2.621 se han asociado especialmente con manifestaciones extracolónicas. E n l a m i s m a l í n e a , a l t e r a c i o n e s g e n ó m i c a s q u e afectan a l a r e g i ó n c o m p r e n d i d a entre los c o d o n e s 1.250 y 1.464 se caracterizan por la p r e s e n c i a de un n ú m e r o m á s elevado de p ó l i p o s c o l ó n i c o s , m i e n t r a s que c a m b i o s en el s e g m e n t o c o m p r e n d i d o entre el c o d ó n 4 6 3 y el 1 . 4 4 4 se d e s c r i b e n en c o r r e l a c i ó n c o n l a p r e s e n c i a d e l e s i o n e s r e t i n i a n a s . L a e n f e r m e d a d desm o i d e o la p r e s e n c i a de tumores d e s m o i d e s c o n s t i t u y e u n a e n t i d a d clara-

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m e n t e infrecuente c o n u n a tasa inferior a l 0 , 1 % d e todos los tumores. N o obstante, p a c i e n t e s c o n p o l i p o s i s a d e n o m a t o s a familiar presentan u n riesgo 1.000 v e c e s m a y o r de desarrollar tumores d e s m o i d e s c o m p a r a d o c o n la p o b l a c i ó n general. A p r o x i m a d a m e n t e , e l 1 0 % d e los p a c i e n t e s afectados de poliposis adenomatosa familiar tienen tumores desmoides clínicam e n t e detectables, c o n un p i c o de i n c i d e n c i a a los 30 años. Estos t u m o r e s d e s m o i d e s r e p r e s e n t a n u n a i m p o r t a n t e c a u s a de m o r b i l i d a d y mortalidad en el c u a d r o de la p o l i p o s i s a d e n o m a t o s a familiar, c o n u n a s u p e r v i v e n c i a a 10 años del 7 3 % ; c o n s t i t u y e n de esta m a n e r a la causa p r i n c i p a l de muerte en los p a c i e n t e s afectados de p o l i p o s i s a d e n o m a t o s a familiar que h a n s i d o s o m e t i d o s a c o l e c t o m í a p r o f i l á c t i c a . La a p a r i c i ó n de estos t u m o r e s d e s m o i d e s está e s p e c i a l m e n t e r e l a c i o n a d a c o n las m u t a c i o n e s que afectan a los c o d o n e s entre el 1.445 y el 1.570.

Análisis mutacional de los genes de reparación del ADN M L H l y MSH2 L o s g e n e s MLHl y MSH2 f o r m a n parte del s i s t e m a de r e p a r a c i ó n de falsos e m p a r e j a m i e n t o s que evita el desarrollo de m u t a c i o n e s durante la r e p l i c a c i ó n del ADN. El gen de r e p a r a c i ó n del A D N MLHl, c o n un t a m a ñ o de 58 kb l o c a l i zado en el c r o m o s o m a 3 p 2 1 . 3 - p 2 3 y u n a m a s a de 8 4 , 6 kDa, está formado por 19 e x o n e s . El gen MSH2, c o n un t a m a ñ o de 73 kb, se l o c a l i z a en el crom o s o m a 2 p 2 2 - 2 1 , c o n u n a m a s a d e 1 0 5 kDa. Las m u t a c i o n e s p r e s e n t e s e n a m b o s genes c o n s t i t u y e n la c a u s a m á s frecuente del s í n d r o m e de c á n c e r de colon no polipósico hereditario, también denominado síndrome de L y n c h . La f r e c u e n c i a de este c u a d r o es de 1 / 2 0 0 i n d i v i d u o s y es responsable de alrededor del 5% de t o d o s los c a s o s de c á n c e r colorrectal. E x i s t e u n a forma de s í n d r o m e de L y n c h tipo II c o n un riesgo i n c r e m e n t a d o de n e o p l a s i a s e x t r a c o l ó n i c a s , f u n d a m e n t a l m e n t e uterinas, ováricas y urotel i a l e s . El s í n d r o m e de Muir-Torre se c a r a c t e r i z a p o r la a s o c i a c i ó n de tum o r e s q u í s t i c o s s e b á c e o s al c u a d r o de n e o p l a s i a s c o l ó n i c a s . La inestabilidad de m i c r o s a t é l i t e s se a s o c i a f r e c u e n t e m e n t e c o n este cuadro de c á n c e r de c o l o n no p o l i p ó s i c o y m u t a c i o n e s germinales, sobre todo en el gen MSH2.

Análisis mutacional del oncogén RET S e h a e s tu d i a d o l a s e c u e n c i a g e n ó m i c a d e los e x o n e s 8 , 1 0 , 1 1 , 1 3 , 1 4 , 1 5 y 1 6 d e l o n c o g é n RET l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a 1 0 q l l . 2 ( 5 5 k b c o n u n a p r o t e í n a d e 9 1 kDa) e n l a l í n e a g e r m i n a l (células l i n f o m o n o n u c l e a r e s de sangre p e r i f é r i c a ) . El o n c o g é n RET c o d i f i c a un r e c e p t o r tiros i n c i n a s a p a r a e l c u a l e l l i g a n d o e s e l factor n e u r o t r ó f i c o d e r i v a d o d e l í n e a c e l u l a r glial. La m a y o r í a de las m u t a c i o n e s en l í n e a g e r m i n a l en el síndrome M E N 2 A y en el c a r c i n o m a medular de tiroides familiar se s i t ú a n e n los e x o n e s 1 0 y 1 1 ( c o d o n e s 6 0 9 , 6 1 1 , 6 1 8 , 6 2 0 y 6 3 4 ) , d a n d o lugar a la s u s t i t u c i ó n de u n a c i s t e í n a p o r otro a m i n o á c i d o . Las m u t a c i o nes p u n t u a l e s que a c o n t e c e n e n l a n e o p l a s i a e n d o c r i n a m ú l t i p l e tipo 2 A

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( M E N 2 A ) afectan a la c i s t e í n a del c o d ó n 6 3 4 en el 9 5 % de los casos, m i e n t r a s que e n e l resto s e s u e l e n c o n c e n t r a r e n l a c i s t e í n a e n p o s i c i ó n 6 1 8 . E s t a m u t a c i ó n e n e l r e s i d u o 6 3 4 origina u n a d i m e r i z a c i ó n constitutiva del RET y, p o r tanto, su a c t i v a c i ó n . En el M E N 2 B , así c o m o t a m b i é n en el f e o c r o m o c i t o m a espontáneo y c a r c i n o m a de tiroides medular, es frecuente la p r e s e n c i a de m u t a c i ó n p u n t u a l en el r e s i d u o 9 1 8 , m e t i o n i n a , e n e l e x ó n 1 6 . E l c a m b i o e n este r e s i d u o 9 1 8 d e m e t i o n i n a p o r t r e o n i n a altera las p r o p i e d a d e s catalíticas del RET, tanto c u a n t i t a t i v a m e n t e c o m o en t é r m i n o s de sustrato diana. En la forma d o m i n a n t e de la e n f e r m e d a d d e H i r s c h s p r u n g , así c o m o e n l a a g a n g l i o n o s i s c o l ó n i c a c o n g e n i t a , l a s d e l e c i o n e s h e t e r o c i g o t a s del RET, al igual q u e las m u t a c i o n e s tipo desp l a z a m i e n t o d e l m a r c o de l e c t u r a , e s t á n p r e s e n t e s a lo largo de t o d a la región c o d i f i c a n t e del o n c o g é n Д Е Т .

Estudio molecular del gen MEN-1 L a s a l t e r a c i o n e s e n e l gen MEN-1 l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a l l q l 3

s o n las r e s p o n s a b l e s de la n e o p l a s i a e n d o c r i n a m ú l t i p l e tipo I (MEN-1) o la adenomatosis endocrina múltiple (MEA-1), así c o m o de los síndrom e s de W e r m e r y de Zollinger-Ellison. El gen MEN-1 p r e s e n t a un t a m a ñ o de 3 0 0 kb organizado en 10 exones y codifica un A R N mensajero ubic u a m e n t e expresado de 2,8 kb. La estructura de la proteína predecida t i e n e u n t a m a ñ o d e 6 1 0 a m i n o á c i d o s , c o n u n a función i n v o l u c r a d a direct a m e n t e en la u n i ó n al factor de t r a n s c r i p c i ó n Jun-D y la i n h i b i c i ó n de la t r a n s c r i p c i ó n a c t i v a d a p o r este factor.

Estudio genético para la detección de mutaciones en el gen VHL E l g e n VHL, c o n u n t a m a ñ o d e 2 0 k b y l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a 3 p 2 5 - p 2 6 , c o d i f i c a u n a p r o t e í n a h o m ó n i m a c o n u n a m a s a d e 2 4 , 2 kDa. S e trata de u n o de los m a y o r e s genes s u p r e s o r e s t u m o r a l e s en el c a r c i n o m a r e n a l h u m a n o , p a r t i c u l a r m e n t e en el s u b t i p o de c é l u l a s claras. Habitualm e n t e , un alelo se e n c u e n t r a m u t a d o o m e t i l a d o y el otro d e l e c i o n a d o . Se h a n descrito d e l e c i o n e s o i n s e r c i o n e s g é n i c a s e n u n 1 2 % d e los p a c i e n t e s afectados del s í n d r o m e de V o n H i p p e l - L i n d a u dentro de u n o de los tres e x o n e s . A l g u n a s m u t a c i o n e s c o n f i e r e n m a y o r riesgo d e f e o c r o m o c i t o m a , c o m o la alteración en el codón 2 3 8 . Mutaciones somáticas se han encontrado e n e l 5 6 % d e t o d o s los c a r c i n o m a s r e n a l e s , i n c l u y e n d o d e l e c i o n e s , i n s e r c i o n e s y m u t a c i o n e s c o n p é r d i d a del sentido. A l g u n a s de ellas trunc a n la p r o t e í n a y p u e d e n detectarse en los e x o n e s 1, 2 o 3. A s í m i s m o , se h a n descrito m u t a c i o n e s s o m á t i c a s en el gen VHL en c á n c e r de p u l m ó n , m e s o t e l i o m a y en h e m a n g i o b l a s t o m a s e s p o r á d i c o s del s i s t e m a n e r v i o s o central. La presencia de inactivación por hipermetilación de la región C p G e n e l e x t r e m o 5 ' s e d e t e c t a e n e l 1 9 % d e los c a s o s d e c a r c i n o m a renal. En la m i s m a l í n e a , la p é r d i d a de h e t e r o c i g o s i d a d del VHL p u e d e presentarse e n 8 4 % d e los c a s o s informativos d e hipernefroma. E l s í n d r o m e d e V o n H i p p e l - L i n d a u c o n s t i t u y e u n c á n c e r familiar h e r e d i t a r i o d e c a r á c ter d o m i n a n t e , c o n e x p r e s i ó n v a r i a b l e y p e n e t r a n c i a d e p e n d i e n t e d e l a

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edad, que predispone a los individuos de forma más frecuente a la presencia de hemangioblastomas del sistema nervioso central y de la retina, carcinoma renal y feocromocitoma. La incidencia al nacimiento es de, al menos, 1/36.000. Constituye la causa más frecuente de susceptibilidad hereditaria al carcinoma renal. En estos pacientes, el riesgo de hipernefroma excede el 8 0 % a la edad de 60 años. Aproximadamente, el 5 0 % de los pacientes con carcinoma renal y VHL mutado presentan tumores bilaterales o multicéntricos, cuya edad media al diagnóstico se sitúa en la cuarta década, al menos 15 años antes de lo que ocurre en los casos esporádicos. Es también frecuente la presencia de quistes renales, así como de hemangioblastomas espinales, cerebelosos y retiñíanos, feocromocitomas adrenal y extraadrenal, quistes pancreáticos y epididimarios. De forma menos frecuente, algunos autores han descrito la presencia de tumores pancreáticos en el síndrome de Von Hippel-Lindau. La penetrancia dependiente de la edad muestra una tasa del 8 6 % a los 40 años y del 9 7 % a los 60 años, junto con una expresión variable. El criterio diagnóstico clínico estándar requiere sólo una manifestación única (hemangioblastoma o lesión visceral) dentro de un entorno familiar de hemangioblastomas retiñíanos o cerebelosos, aunque es necesaria la presencia de dos hemangioblastomas o bien de un hemangioblastoma simple y una lesión visceral en caso de historia familiar poco concluyente. Análisis mutacional del gen supresor tumoral TP53 Se ha estudiado la secuencia genómica del gen supresor tumoral TP53, localizado en el cromosoma 17pl3.1 (12,5 kb), de los exones 5 al 9, ambos incluidos, en la línea germinal (células linfomononucleares de sangre periférica). El gen TP53 se encuentra frecuentemente inactivado por mutación en una gran mayoría de cánceres humanos, con una frecuencia media del 7 0 % , que puede variar desde el 0% en los tumores carcinoides de pulmón hasta valores del 30 al 8 6 % en el cáncer de mama o del 97% en melanomas primarios. En el síndrome de Li-Fraumeni la mutación en este gen se transmite con carácter autosómico dominante y da lugar a una variedad de neoplasias de extirpe mesenquimal y epitelial de múltiples localizaciones. Las mutaciones más frecuentes que ocurren en el síndrome de Li-Fraumeni en línea germinal se localizan en el exón 7, entre el codón 245 y el 258. En algunos casos se han identificado mutaciones fuera del exón 7, incluyendo una deleción de uñábase en el codón 215 que origina un truncaje prematuro de la proteína; una mutación puntual en el exón 10 en el dominio de tetramerización, y una deleción del exón 10.

E n f e r m e d a d m í n i m a residual en el cáncer Detección de enfermedad mínima residual en el cáncer colorrectal Se ha evaluado la presencia de enfermedad mínima residual en sangre periférica mediante el estudio por RT-PCR en tiempo real de las secuen-

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c i a s de A R N m e n s a j e r o de C E A y c i t o q u e r a t i n a - 2 0 ( C K - 2 0 ) . El a n t í g e n o carcinoembrionario (CEA, C E A C A M ) , descrito inicialmente por Gold y por F r i e d m a n ( 1 9 6 5 ) , c o n s t i t u y e u n a g l u c o p r o t e í n a c o m p l e j a i n m u n o r r e activa, c o n un p e s o m o l e c u l a r de 1 8 0 . 0 0 0 Da y u n a s e c u e n c i a carbohidratada e n e l 6 0 % . S e h a e n c o n t r a d o e n a d e n o c a r c i n o m a s derivados del epitelio digestivo. La s e c u e n c i a de a m i n o á c i d o s deducida a partir de la s e c u e n c i a n u c l e o t í d i c a del A D N c aislado p o r O i k a w a ( 1 9 8 7 ) m u e s t r a que el C E A es sintetizado c o m o un p r e c u r s o r c o n un p é p t i d o s e ñ a l seguido de 6 6 8 a m i n o á c i d o s . S u l o c a l i z a c i ó n g e n ó m i c a s e sitúa e n l a región 1 9 q l 3 . 1 q l 3 . 3 . T h o m p s o n y Z i m m e r m a n n , en 1 9 8 8 , c o m p r o b a r o n que se trata de u n a gran familia con función en la a d h e s i ó n celular y consistente en, a p r o x i m a d a m e n t e , 1 0 g e n e s l o c a l i z a d o s e n dos a g r u p a c i o n e s e n e l c r o m o s o m a 19. W i l l c o c k s encontró que el gen CEA está formado por nueve exones codificando u n o de ellos un fragmento 3' no traducido. Se ha determinado igualmente la expresión de citoqueratina 20 (CK-20), localizada en el c r o m o s o m a 17 y formado por 8 e x o n e s que constituye un polipéptido c o n un tamaño m o l e c u l a r de 4 8 . 5 5 3 Da, m i e m b r o de la subfamilia I-CK, c o n un t a m a ñ o de A R N mensajero de 1,75 kb. La cuantificación de la enfermedad m í n i m a residual se p u e d e analizar en r e l a c i ó n c o n d i l u c i o n e s seriadas de células neoplásicas de línea celular de c á n c e r de colon positiva para CEA y C K - 2 0 en v o l ú m e n e s de linfocitos de sangre periférica. La valoración se realiza mediante P C R en tiempo real c o n sondas Taqman diseñadas en la zona de confluencia de dos e x o n e s consecutivos, introduciendo además controles negativos.

F a r m a c o g e n ó m i c a en el cáncer Estudio de polimorfismos genéticos de la timidilato sintasa (TS) y la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) Diversos tratamientos oncológicos emplean terapias basadas en 5-fluorouracilo ( 5 - F U ) . U n o de los m e c a n i s m o s p r i n c i p a l e s de a c t u a c i ó n de este c o m p u e s t o es la i n h i b i c i ó n de la e n z i m a t i m i d i l a t o s i n t a s a ( T S ) . Por otra parte, el 5 - F U es m e t a b o l i z a d o , para su posterior e l i m i n a c i ó n del o r g a n i s m o , a c t u a n d o en d i c h a v í a de e l i m i n a c i ó n la e n z i m a dihidropirim i d i n a d e s h i d r o g e n a s a (DPD) (fig. 3 7 - 1 ) . La e f e c t i v i d a d del t r a t a m i e n t o b a s a d o en 5 - F U dependerá, entre otros factores, de: • •

La v e l o c i d a d de e l i m i n a c i ó n de 5 - F U por parte del o r g a n i s m o , s i e n d o r e l e v a n t e el p a p e l de la e n z i m a DPD. I n h i b i c i ó n de la TS por parte del compuesto F d U M P derivado del 5-FU.

E x i s t e c o n s i d e r a b l e bibliografía en la que se d e s c r i b e n distintos polim o r f i s m o s g e n é t i c o s de TS y D P D . De estos p o l i m o r f i s m o s h a y tres (dos para TS y u n o para DPD) que se r e l a c i o n a n c o n la r e s p u e s t a del tumor a terapias basadas en 5 - F U . E s t a r e l a c i ó n está r e s p a l d a d a c o n diferentes estudios c l í n i c o s .

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Figura 37-1

Mecanismo de actuación del 5-fluorouracilo 15-FU).

1. Polimorfismos de T S . El primer polimorfismo de esta enzima consiste e n u n a r e p e t i c i ó n e n t á n d e m d e u n a s e c u e n c i a d e 2 8 p d b e n e l e x t r e m o 5' del gen (TSER), p r e s e n t á n d o s e h a b i t u a l m e n t e 2 o 3 r e p e t i c i o n e s de esta s e c u e n c i a . A s í se p u e d e n encontrar: a) I n d i v i d u o s h o m o c i g o t o s para dos r e p e t i c i o n e s : T S E R 2 / 2 . b ) I n d i v i d u o s h o m o c i g o t o s para tres r e p e t i c i o n e s : T S E R 3 / 3 . c) Individuos heterocigotos: T S E R 2 / 3 . 2. El segundo polimorfismo se encuentra en el extremo 3' del gen ( 3 ' U T R ) y v i e n e dado p o r la p r e s e n c i a o a u s e n c i a de u n a s e c u e n c i a de 6 pdb. D i c h a s e c u e n c i a es r e c o n o c i d a p o r la e n z i m a de r e s t r i c c i ó n Dra I. En este c a s o se p o d r á encontrar: a) I n d i v i d u o s h o m o c i g o t o s c o n p r e s e n c i a de 6 pdb: +6 p d b / + 6 p d b . b) Individuos h o m o c i g o t o s para la a u s e n c i a de 6 pdb: -6 p d b / - 6 pdb. c) I n d i v i d u o s h e t e r o c i g o t o s : +6 pdb/—6 pdb. L o s e s t u d i o s c l í n i c o s r e a l i z a d o s m u e s t r a n q u e los g e n o t i p o s T S E R 3 / 3 y - 6 p d b / - 6 p d b s e a s o c i a n c o n u n a p e o r r e s p u e s t a del t u m o r a l tratamiento b a s a d o e n 5 - F U . 3. P o l i m o r f i s m o de DPD. En el caso de la e n z i m a D P D se ha descrito u n a m u t a c i ó n en la c u a l se p r o d u c e u n a s u s t i t u c i ó n de un n u c l e ó t i d o guan i n a por una adenina en el primer n u c l e ó t i d o del intrón 14 (IVS 14 + 1 G —> A ) . D i c h a m u t a c i ó n se a s o c i a c o n u n a p e o r t o l e r a n c i a al tratamiento t e r a p é u t i c o c o n 5-FU.

Informe del análisis genético de uridindifosfato-glucosiltransferasa-1 polipéptido A1

(UGT-1A1)

E l I r i n o t e c a n ( C P T - 1 1 ) , u n agente c i t o s t á t i c o a p r o b a d o e n 1 9 9 7 p a r a u s o en p a c i e n t e s d i a g n o s t i c a d o s de c a r c i n o m a c o l o r r e c t a l m e t a s t á s i c o y refractario a fluoropirimidinas, c o n s t i t u y e un a n á l o g o s e m i s i n t é t i c o del alcaloide cantotecina. El Irinotecan o CPT-11 es un inhibidor de la

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e n z i m a t o p o i s o m e r a s a I, b i o t r a n s f o r m a d o por las c a r b o x i l e s t e r a s a s tisulares y s é r i c a s en el S N - 3 8 ( 7 - e t i l - 1 0 - h i d r o x i c a n t o t e c i n a ) . El S N - 3 8 pres e n t a de 1 0 0 a 1 . 0 0 0 v e c e s m á s a c t i v i d a d a n t i t u m o r a l que el I r i n o t e c a n . S u e l i m i n a c i ó n está m e d i a d a p o r l a e n z i m a h e p á t i c a U G T 1 A 1 (la m i s m a que conjuga la bilirrubina) mediante un proceso de glucuronización (fig. 3 7 - 2 ) . L a m a y o r t o x i c i d a d l i m i t a d o r a d e l a d o s i s d e e s t e f á r m a c o v i e n e definida por la diarrea, la cual se p i e n s a que es s e c u n d a r i a a la e x c r e c i ó n b i l i a r del S N - 3 8 . La c a n t i d a d de este m e t a b o l i t o S N - 3 8 es, a su vez, función directa del proceso de g l u c u r o n i d a c i ó n por parte de la U G T 1 A 1 . E l gen que c o d i f i c a para l a e n z i m a U G T - l A l (ÜDP-glucuronosiltransferasa 1 A 1 ) se l o c a l i z a en el brazo largo d e l c r o m o s o m a 2 ( 2 q 3 7 ) . S e c o n o c e n m á s d e 5 0 v a r i a c i o n e s g e n é t i c a s , tanto e n e l p r o m o t o r c o m o en la s e c u e n c i a c o d i f i c a n t e , que d i s m i n u y e n la a c t i v i d a d de esta e n z i m a dando lugar a s í n d r o m e s c o m o el de Crigler-Najjar y el de Gilbert. U n o de los polimorfismos más comunes en la población blanca es la presencia de u n a región de r e p e t i c i o n e s del dinucleótido TA. En c o n c r e t o , siete r e p e t i c i o n e s d e este d i n u c l e ó t i d o A ( T A ) T A A d i s m i n u y e n l a a c t i v i d a d t r a n s c r i p c i o n a l del g e n e n u n 7 0 % , c o m p a r a d o c o n e l g e n o t i p o m á s c o m ú n A ( T A ) T A A . E n este sentido, p a c i e n t e s h e t e r o c i g o t o s ( 6 / 7 ) y h o m o cigotos (7/7) para este polimorfismo presentarían menor capacidad de g l u c u r o n a c i ó n de S N - 3 8 y, p o r t a n t o , e s t a r í a n m á s p r e d i s p u e s t o s a desarrollar t o x i c i d a d (diarrea) frente al fármaco. Con este análisis se e v a l ú a la región p r o m o t o r a del gen UGT-lAl c o n c e b a d o r e s e s p e c í f i c o s y se determina el número de repeticiones A(TA)nTAA presentes. 7

6

Análisis molecular de las mutaciones en el gen C-Kit/PDGFRA El o n c o g é n C-KIT, t a m b i é n c o n o c i d o c o m o r e c e p t o r del factor de crec i m i e n t o de los mastocitos o receptor del factor de c r e c i m i e n t o de la c é l u l a p l u r i p o t e n c i a l (stem-cell), s e l o c a l i z a e n e l c r o m o s o m a 4 q l l - q l 2 . E s t e p r o t o o n c o g é n c o d i f i c a para u n r e c e p t o r c o n a c t i v i d a d t i r o s i n c i n a s a . E n a p r o x i m a d a m e n t e e l 6 0 % d e los t u m o r e s d e l a e s t r o m a gastrointestin a l l a s m u t a c i o n e s en el g e n C-KIT se e n c u e n t r a n en el d o m i n i o y u x t a m e m b r a n a p r o v o c a n d o d e l e c i o n e s del m a r c o de lectura y m u t a c i o n e s puntuales, fundamentalmente en el exón 1 1 . La frecuencia comunicada d e m u t a c i o n e s v a r í a entre e l 2 1 y e l 8 8 % . Estas m u t a c i o n e s p r o v o c a n l a a c t i v a c i ó n c o n s t i t u t i v a del r e c e p t o r s i n n e c e s i d a d de la u n i ó n a ligando. L o s t u m o r e s d e l a e s t r o m a g a s t r o i n t e s t i n a l c o n C-KIT m u t a d o s u e l e n p r e s e n t a r u n f e n o t i p o m á s agresivo, c o n u n a m a y o r f r e c u e n c i a d e r e c u -

Figura 37-2 Biotransformación de CPT-11 por SN-38.

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r r e n c i a s y u n a m a y o r tasa de mortalidad. La p r e s e n c i a de m u t a c i o n e s en este gen se ha r e l a c i o n a d o c o n la r e s p u e s t a a G l i v e c (imatinib, S T I - 5 7 1 ) . El gen que c o d i f i c a para el r e c e p t o r a del factor de c r e c i m i e n t o derivado de p l a q u e t a s (PDGFRA) se l o c a l i z a en el c r o m o s o m a 4 q l l - q l 2 y c o d i f i c a para u n r e c e p t o r c o n a c t i v i d a d t i r o s i n c i n a s a q u e e s r e q u e r i d o e n situac i ó n fisiológica para la n o r m a l h e m a t o p o y e s i s , m e l a n o g é n e s i s y gametog é n e s i s . S e h a n descrito m u t a c i o n e s e n este gen e n r e l a c i ó n t a m b i é n c o n la r e s p u e s t a a G l i v e c . Análisis de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) E l r e c e p t o r d e l factor d e c r e c i m i e n t o e p i d é r m i c o ( E G F R ) c o n s t i t u y e u n r e c e p t o r d e m e m b r a n a c o n a c t i v i d a d t i r o s i n c i n a s a e n e l q u e l a pres e n c i a d e m u t a c i o n e s e n los e x o n e s que c o d i f i c a n p a r a e l d o m i n i o tirosincinasa intracitoplasmático puede conferir distinta sensibilidad al tratamiento con pequeñas moléculas con actividad inhibitoria tirosincinasa.

OSTEOPOROSIS Estudio de susceptibilidad genética a la osteoporosis

El colágeno tipo I es la principal proteína del hueso y está formada por dos cadenas polipeptídicas codificadas por los genes COL1A1 y COL1A2. El gen COLlAl presenta un tamaño de 18 kb y se localiza en el cromosoma 17q. Se ha descrito un polimorfismo localizado en el intrón 1 del gen COLlAl, en concreto en la secuencia de reconocimiento para el factor de transcripción Spl, que se asocia con una menor densidad mineral ósea. En concreto el alelo s de dicho polimorfismo se ha asociado con un riesgo relativo de 2,97 para fractura vertebral, constituyendo un marcador del riesgo a sufrir fracturas osteoporóticas. La vitamina D, al interactuar con su receptor (VDR), favorece tanto la absorción intestinal de calcio y fosfatos como la reabsorción renal de estos elementos, interviniendo indirectamente en la correcta mineralización ósea. El gen para el receptor de la vitamina D está formado por 9 exones, se localiza en el cromosoma 12q y presenta en el intrón 8 un polimorfismo de restricción para la enzima BsmI. La presencia del alelo B en este polimorfismo se asocia con una menor densidad mineral ósea, fundamentalmente en huesos largos y columna vertebral. Los individuos con el genotipo BB pueden mostrar una disminución en la eficiencia de absorción intestinal de calcio, lo cual supone un problema particularmente importante en aquellas situaciones en las que el consumo de calcio es mayor (crecimiento, menopausia y senescencia). En este mismo gen se ha descrito, en el codón 1 de la transcripción, un polimorfismo de restricción para la enzima Fokl de manera que los individuos homocigotos /f presentan un 13% de disminución en la densidad mineral ósea. En el receptor de estrógenos a, localizado en el cromo-

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s o m a 6q, se h a n d e s c r i t o dos p o l i m o r f i s m o s en el i n t r ó n 1, r e c o n o c i d o s por las e n z i m a s de r e s t r i c c i ó n P v u I I y X b a l , y a s o c i a d o s c o n v a r i a c i o n e s d e l a d e n s i d a d m i n e r a l ósea. E n este s e n t i d o e l g e n o t i p o P P x x s e a s o c i a c o n u n a r e d u c c i ó n d e l a m a s a ósea. Datos d e l a bibliografía i n d i c a n q u e aquellas m u j e r e s c o n el alelo P serían las m á s b e n e f i c i a d a s del tratamient o h o r m o n a l s u s tit u t iv o b a s a d o e n estrógenos, m i e n t r a s q u e las m u j e r e s c o n el genotipo desfavorable pp presentarían u n a m a y o r r e s i s t e n c i a al trat a m i e n t o h o r m o n a l sustitutivo. E l gen del r e c e p t o r d e l a c a l c i t o n i n a hum a n a c o n t i e n e u n p o l i m o r f i s m o d e r e s t r i c c i ó n para l a e n z i m a A l u l q u e p r o v o c a un c a m b i o de prolina a l e u c i n a en la región c o d i f i c a n t e de la prot e í n a . L a p r e s e n c i a d e l a l e l o A p r e d i s p o n e a u n a r e d u c c i ó n de l a m a s a ósea y, por lo tanto, a un m a y o r riesgo de fracturas. Se ha estudiado el pol i m o r f i s m o d e r e s t r i c c i ó n S p l e n e l gen COLlAl, los p o l i m o r f i s m o s d e r e s t r i c c i ó n B s m l del intrón 8 y F o k l del e x ó n 2 del gen del r e c e p t o r de la v i t a m i n a D, los p o l i m o r f i s m o s r e c o n o c i d o s p o r las e n z i m a s de r e s t r i c c i ó n PvuII y X b a I l o c a l i z a d o s en el i n t r ó n 1 del gen del r e c e p t o r estrogénico a y el p o l i m o r f i s m o de la región c o d i f i c a n t e del r e c e p t o r de c a l c i t o n i n a hum a n a para la e n z i m a A l u l , m e d i a n t e a m p l i f i c a c i ó n p o r t é c n i c a de P C R y posterior digestión c o n las e n z i m a s d e r e s t r i c c i ó n c o r r e s p o n d i e n t e s . L o s p r o d u c t o s d e P C R h a n sido e v a l u a d o s m e d i a n t e e l e c t r o f o r e s i s e n gel d e agarosa y p o s t e r i o r c o m p r o b a c i ó n p o r s e c u e n c i a c i ó n g e n ó m i c a c o n terminadores marcados.

RIESGO CARDIOVASCULAR Estudio de p o l i m o r f i s m o s genéticos en riesgo a t e r o t r o m b ó t i c o (ECA, A P O - A I V , A P O - E y GP-llla) C o n e l fin d e d e t e r m i n a r e l p e r f i l d e r i e s g o a t e r o t r o m b ó t i c o d e u n individuo, se debe emplear una estrategia de análisis poligénico. Es decir, analizar s i m u l t á n e a m e n t e diversos genes junto c o n factores ambientales y b i o q u í m i c o s o c o m o c o m p l e m e n t o a éstos que servirán para e n t e n d e r m e j o r la e n f e r m e d a d . El objetivo de la b i o l o g í a m o l e c u l a r a p l i c a d a a CHD (cardiovascular heart disease) es el de desarrollar tests g e n é t i c o s q u e p e r m i t a n i d e n t i f i c a r a l o s sujetos c o n m a y o r p r e d i s p o s i c i ó n a esta e n f e r m e d a d , m e j o r r e s p u e s t a a f á r m a c o s y m a y o r e s b e n e f i cios en cambios de hábitos de vida. Se analizan los polimorfismos g e n é t i c o s de E C A , APO-AIV, A P O - E y GP-IIIa.

ECA (enzima convertidora de angiotensina I) E s t a e n z i m a está i m p l i c a d a , e n t r e otras f u n c i o n e s , e n l a r e g u l a c i ó n d e l a p r e s i ó n a r t e r i a l . E n t r e l o s p o l i m o r f i s m o s d e s c r i t o s p a r a este g e n destaca el de la a u s e n c i a / p r e s e n c i a (D/L) de un fragmento de 2 8 7 pdb en el intrón 16 del gen. La forma D ( a u s e n c i a del fragmento) se r e l a c i o n a c o n m a y o r riesgo d e a l t e r a c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s , c o m o infarto d e m i o c a r dio, a t e r o t r o m b o s i s y CHD familiar, entre otras (Wang et al, 2 0 0 0 ) .

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L o s g e n o t i p o s p o s i b l e s son: • • •

II: h o m o c i g o t o para la p r e s e n c i a del fragmento de 2 8 7 pdb. DD: h o m o c i g o t o para la a u s e n c i a del fragmento de 2 8 7 pdb. DI: heterocigoto (el fragmento está ausente en un alelo y presente en el otro).

La f r e c u e n c i a en la p o b l a c i ó n c a u c a s i a n a es: II = 2 2 , 5 % ; DD = 3 0 , 5 % , y DI = 4 7 % .

Apolipoproteína

AIV (APO-AIV)

E s t a a p o l i p o p r o t e í n a está i m p l i c a d a e n l a h o m e o s t a s i a del c o l e s t e r o l , m e t a b o l i s m o l i p í d i c o y a t e r o g é n e s i s , entre otras f u n c i o n e s . El p o l i m o r f i s m o a n a l i z a d o c o n s i s t e e n u n c a m b i o d e t r e o n i n a (T) p o r s e r i n a (S) e n la p o s i c i ó n 3 4 7 de la proteína. Se r e l a c i o n a la forma S c o n p r e d i s p o s i c i ó n g e n é t i c a a CHD en i n d i v i d u o s sin riesgo aparente (Wong et al, 2 0 0 3 ) . L o s g e n o t i p o s p o s i b l e s son: • • •

T T : h o m o c i g o t o p a r a la p r e s e n c i a de t r e o n i n a en la p o s i c i ó n 3 4 7 . S S : h o m o c i g o t o para la p r e s e n c i a de s e r i n a en la p o s i c i ó n 3 4 7 . T S : heterocigoto. La f r e c u e n c i a en la p o b l a c i ó n de raza b l a n c a es: T = 8 0 % , y S = 2 0 % .

Apolipoproteína E (APO-E) Proteína citoplasmática con funciones variadas en el transporte de c o l e s t e r o l y l a h o m e o s t a s i a d e f o s f o l í p i d o s . S e h a n d e s c r i t o v a r i o s alelos, siendo las formas A P O - E 2 , A P O - E 3 y A P O - E 4 las más abundantes ( 9 9 % ) e n l a p o b l a c i ó n . E l alelo m á s c o m ú n e s e l E 3 , c o n u n a c i s t e í n a e n la posición 112 y una arginina en la posición 1 5 8 . La forma E2 posee u n a c i s t e í n a e n l a p o s i c i ó n 1 5 8 y l a E 4 t i e n e u n a arginina e n l a p o s i c i ó n 1 1 2 . L a forma E 4 s e r e l a c i o n a c o n m a y o r riesgo d e CHD ( S t e p h e n s e t al, 2 0 0 3 ) . A d e m á s , s e h a o b s e r v a d o q u e los i n d i v i d u o s E 4 h i p e r t e n s o s s o n p a r t i c u l a r m e n t e s u s c e p t i b l e s a los efectos a t e r o g é n i c o s del t a b a c o (Karv o n e n e t al, 2 0 0 2 ) . L o s g e n o t i p o s p o s i b l e s son: • • • •

E 2 / E 2 : homocigoto con cisteína en posición 158. E 3 / E 3 : homocigoto c o n cisteína en 158. E 4 / E 4 : homocigoto c o n arginina en posición 158. E 2 / E 3 , E 2 / E 4 , E 3 / E 4 : heterocigotos

la posición 112 y cisteína en la la p o s i c i ó n 1 1 2 y arginina en la la posición 1 1 2 y cisteína en la d e las c o m b i n a c i o n e s anteriores.

La frecuencia en la p o b l a c i ó n de raza b l a n c a es: E2 = 8 , 4 % ; E3 = 7 9 , 4 % , y E 4 = 12,2%.

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GP-llla (glucoproteína Illa)

P r o t e í n a i m p l i c a d a e n l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a y t r o m b o s i s . D e los diferentes p o l i m o r f i s m o s d e s c r i t o s e n l a b i b l i o g r a f í a , P s e a s o c i a c o n m a y o r riesgo de t r o m b o s i s c o r o n a r i a fatal y m u e r t e súbita de origen card í a c o e n i n d i v i d u o s r e l a t i v a m e n t e j ó v e n e s ( < 5 0 a ñ o s ) . S e c r e e que este polimorfismo produce un cambio en la conformación de la proteína y en la o r i e n t a c i ó n e s p a c i a l de la región de u n i ó n al ligando ( M i k k e l s s o n et al, 2 0 0 0 y B o j e s e n et al, 2 0 0 3 ) . L o s genotipos p o s i b l e s son: A Z

• • •

A 1

A 1

P / P : homocigoto A l . p /p homocigoto A2. p /p heterocigoto. A 2

A 2

A 2

A 1

:

:

La f r e c u e n c i a en la p o b l a c i ó n de raza b l a n c a es: PA1 = 8 5 % ; PA2 = 1 5 % . C a b e recordar que, p a r a todos los p o l i m o r f i s m o s anteriores, los i n d i v i d u o s h o m o c i g o t o s p a r a un p o l i m o r f i s m o a s o c i a d o a CHD presentan m a y o r riesgo que los h e t e r o c i g o t o s .

OTRAS ENFERMEDADES GENÉTICAS S í n d r o m e del c r o m o s o m a X frágil E l retraso m e n t a l e s u n a a f e c c i ó n m u y frecuente ( 1 / 1 0 0 n a c i d o s t i e n e algún tipo de d e f i c i e n c i a m e n t a l ) . S i n embargo, las c a u s a s s o n m u y variadas y e n m u c h o s c a s o s , d e s c o n o c i d a s . S e c o n o c e q u e e l r e t r a s o m e n t a l afecta m á s a los varones que a las mujeres, p r o b a b l e m e n t e p o r q u e varias d e las c a u s a s del retraso s e a s o c i a n c o n a l t e r a c i o n e s e n e l c r o m o s o m a X . En la actualidad, la primera causa de retraso mental es el síndrome de D o w n , seguida del s í n d r o m e del X frágil que es, p o r otra parte, la c a u s a más frecuente de retraso mental hereditario. La h e r e n c i a de este sínd r o m e e s p e c u l i a r y a q u e e x i s t e u n 2 0 % d e v a r o n e s p o r t a d o r e s del g e n que n o m a n i f i e s t a n l a enfermedad, c o n o c i d o s c o m o varones t r a n s m i s o r e s n o r m a l e s , m i e n t r a s que u n 3 5 - 4 0 % d e m u j e r e s h e t e r o c i g ó t i c a s son enferm a s en m e n o r o m a y o r grado. Las hijas de varones t r a n s m i s o r e s n o r m a l e s n o p r e s e n t a n n i n g u n a c a r a c t e r í s t i c a del s í n d r o m e ; s i n e m b a r g o , t i e n e n m u c h a s probabilidades de tener hijos afectados, lo q u e se c o n o c e c o m o la paradoja de Sherman. E s , a d e m á s , e j e m p l o del f e n ó m e n o de a n t i c i p a c i ó n genética, que se refiere a la m a y o r gravedad y p r e c o c i d a d de los s í n t o m a s c l í n i c o s en s u c e s i v a s g e n e r a c i o n e s . El s í n d r o m e del X frágil se a s o c i a a u n a fragilidad en el b r a z o largo del c r o m o s o m a X en la r e g i ó n X q 2 7 . 3 , l o q u e d a n o m b r e a l s í n d r o m e y h a s e r v i d o c o m o p r u e b a diagn ó s t i c a durante múltiples décadas. En 1 9 9 1 se caracterizó un gen que s e d e n o m i n ó F M R - 1 (retraso m e n t a l l i g a d o a l s i t i o frágil) e n l a r e g i ó n ( F R A X A ) ligada a la fragilidad descrita para este s í n d r o m e . La m u t a c i ó n r e s p o n s a b l e de la e n f e r m e d a d es la e x p a n s i ó n de los tripletes C G G que se e n c u e n t r a en la z o n a 5' no t r a d u c i d a del p r i m e r e x ó n del gen FMR-1. La

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e x p a n s i ó n d e l o s C G G c o n l l e v a l a m e t i l a c i ó n d e l p r o m o t o r y l a falta d e e x p r e s i ó n d e l gen. P o s t e r i o r m e n t e a l d e s c u b r i m i e n t o d e l a b a s e m o l e c u lar d e l s í n d r o m e X frágil se h a n d e s c r i t o otras e n f e r m e d a d e s , t o d a s e l l a s neurológicas debidas a la amplificación anómala de tripletes, denominadas enfermedades por ADN inestable. La repetición del T-tripletes GCC e n e l gen FMR-2, s i t u a d a e n l a z o n a F R A X E q u e s e l o c a l i z a e n X q 2 8 , t a m b i é n se a s o c i a a r e t r a s o m e n t a l . L o s e s t u d i o s s o b r e el g e n FMR-1 i n d i can que o c u p a unas 38 kb en X q 2 7 . 3 y está c o m p u e s t o por 17 e x o n e s y 16 intrones. La zona de repeticiones CGG es polimórfica en la población y se d i s t r i b u y e s e g ú n u n a c u r v a de G a u s s c o n e x t r e m o s e n t r e 6 y 60 tripletes, siendo los alelos 29 y 30 repeticiones los m á s frecuentes.

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Parte

SUMARIO DE CONSTANTES BIOLÓGICAS. TABLAS DE VALORES NORMALES*

*En general se ha tenido en cuenta la e x p e r i e n c i a del Hospital Clíníc i Provincial de B a r c e l o n a contrastada o ampliada con los valores del Massachusetts General Hospital.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Hematología Valores normales Unidades convencionales

Serie roja Hematíes Varón Mujer H e m o g l o b i n a (Hb) Varón Mujer HCM CCMH VCM RDW o ADE Valor globular (índice colorimétrico) Resistencia globular (osmótica) M í n i m a (h. i n i c i a l ) M á x i m a (h. completa) Siderocitos Reticulocitos

Valor h e m a t ó c r i t o (Hto) Varón Mujer VSG Varón Mujer Serie blanca Leucocitos Linfocitos Monocitos Neutrófilos segmentados Neutrófilos en cayado (bandas) Eosinófilos Basófilos Trombocitos 1

4,5-5 m i l l o n e s / m m 4-4,5 millones/mm

Unidades SI

3

12

4,15-4,90 x 10 /1

3

13-18 g / 1 0 0 m l (90-120%) 12-16 g/100 mi (85-110%) 2 7 - 3 2 pg 33-37% 86-98 fl 11,5-14,5% 0,9-1,1

8,1-11,2 mmol/1 7,4-9,9 mmol/1 2 7 - 3 2 pg 3 2 0 - 3 6 0 g/1 86-98 fl 0,115-0,145

0 , 4 5 % (CINa) 0 , 3 0 % (CINa) 0,l-l%o

0 , 5 - 2 , 5 % o en cifras absolutas: 25.000-50.000/mm

0,005-0,025 3

0,42-0,52 0.37-0,48

42-52% 37-48% 1-13 m m / h 1-20 m m / h

•Linfocitos T. 5 0 - 7 0 % . Linfocitos B. 1 4 - 2 6 % .

9

4,3-10,8 x 10 /1 1.000-3.000/mm 0-800/mm 3.000-5.000/mm

3

5.000-10.000/mm 17-45% 4-10% 55-70% Cifras % abso0-5% lutas 0,5-4% 0-2% 150.000-350.000/mm

3

3

0-350/mm

3

3

20-350/mm 0-150/mm 150-350 x 1071 3

3

3

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Hematología Mielograma

(cantidades

(Continuación)

límite)

Serie roja Proeritroblastos Normoblastos

18,4-33,8% 0,2-13% 18-33%

Serie blanca Mieloblastos Promielocitos Mielocitos Metamielocitos Neutrófilos en cayado Neutrófilos segmentados Linfocitos Monocitos

50,4-70,3%) 0,2-1,5% 2,1-4,1% 8,4-14,0% 10-26,8% 9,5-15,3% 6-12% 11-23% 0-0,8%)

Células

0-0,9%>

Mega

reticulares cario

citos

Plasmocitos

0-0,4% 0,4-3,9%

Pruebas de coagulación y hemostasia Tiempo de coagulación T i e m p o de sangría (o de h e m o r r a g i a ) R e t r a c c i ó n del c o á g u l o

T i e m p o de protrombina (de Quick) Resistencia capilar Consumo de protrombina Tiempo parcial de tromboplastina ( P T T o de c e f a l i n a ) Tiempo de trombina A n t i t r o m b i n a III (ATIII) Lisis de euglobulinas (test d e v o n K a u l l a ) PDF

Dímeros D

5-10 min, en tubo 3-9,5 m i n (Ivy); 1-4 m i n (Duke) Comienza a los 1 5 - 2 0 m i n T e r m i n a a las 18 h (6-24 h) 1 2 - 1 4 seg ( 8 5 - 1 1 0 % ) ; < 2 seg de diferencia con el control < 10 p e t e q u i a s 8 0 % en 1 h 2 5 - 3 8 s (activado) C o n t r o l ± 5 s ( 1 5 - 2 0 s) 20-24 mg/100 mi > 2 horas < 10 p g / m l ; r e a c c i ó n n e g a t i v a a d i l u c i ó n > 1:4 (< 1 0 mg/1) < 0,5 p g / m l < 0,5 mg/1

B i o q u í m i c a de la s a n g r e ( e l e c t r ó l i t o s y m e t a b o l i t o s ) Unidades convencionales

Acetona Acetona + acetoacetato Acido 8-aminolevulínico , (ALA) Ácido ascorbico Ácidos biliares Ácido cítrico (citratos) Ácido fólico Ácidos grasos totales Ácidos grasos libres («NEFA» o «FFA») Ácido láctico (lactato) Ácido pirúvico (piruvato) Ácido úrico Albúmina Alcohol sanguíneo Normal Alegre Confusión Estupor Coma Alfa-amino-nitrógeno Alfa-1 -antitripsina Alfa-1 -fetoproteína Alfa-2-macroglobulina

Unidades SI (sistema internacional)

< 200 pg/100 mi 23-85 p.mol/1

0,4-1,50 mg/100 mi 0,2-3 mg/100 mi 17,5 ± 4 mg/1 3,3-20 ng/ml 190-420 mg/100 mi 8-25 mg/100 mi

> 7,3 nmol/1 7-15 mmol/1 . ^ 0,25-0,98 mmol/1

5-20 mg/100 mi 0,7-1,7 mg/100 mi 3-6,6 mg/100 mi 3,5-5 g/100 mi

0,6-2,2 mmol/1 0-0,11 mmol/1 150-400 pmol/1 35-50 g/1

0,0-0,10 g/100 mi 0,10-0,20 g/100 mi 0,20-0,30 g/100 mi 0,30-0,40 g/100 mi 0,40-0,50 g/100 mi 3,0-5,5 mg/100 mi 85-213 mg/100 mi 1-20 ng/ml 150-400 mg/100 mi

< 21,7 mmol/1

t

87-109 mmol/1 109 mmol/1 2,1-3,9 mmol/1 0,85-2,13 g/1 < 10 U Indétectable en adultos sanos 245-500 pmol/1

B i o q u í m i c a de la s a n g r e ( e l e c t r ó l i t o s y m e t a b o l i t o s ) (Continuación) Aminoácidos (v. A l f a - a m i n o - n i t r ó g e n o ) Amoníaco Aniones innominados Antiestreptolisina Antiestreptocinasa A n t i t r o m b i n a III Beta-2-microglobulina Bicarbonatos B i l i r r u b i n a total Bilirrubina directa Bilirrubina indirecta C a l c i o (total) Calcio iónico Carotenoides CEA C-péptido Ceruloplasmina Cloruros CINa C l o r u r o s (Cl) Cobre C 0 (dióxido de C)

20-80 pg/100 mi 8-12 mEq/1 Hasta 2 5 0 U Todd < 160 U 17-30 mg/100 mi 1,64 ± 0 , 5 8 mg/1 0,2-1 m g / 1 0 0 mi 0,05-0,4 mg/100 mi 0,1-0,5 m g / 1 0 0 mi 8,5-10,5 mg/100 mi 4,2-5,2 mg/100 mi 100-300 pg/100 mi < 2,5 n g / m l 0 , 3 0 - 3 , 7 0 pg/1 20-35 mg/100 mi 550-650 mg/100 mi 345-380 mg/100 mi 88-150 pg/100 mi

2

Cociente A / G Colesterol total Colesterol esterificado

1,5-3,1 150-220 mg/100 mi 6 0 - 8 0 % del t o t a l

12-55 pmol/1 8-12 mmol/1

0 , 1 7 - 0 , 3 g/1 22-26 mmol/1 hasta 17 pmol/1 hasta 7 pmol/1 2,1-2,6 mmol/1 ^ 1,0-1,3 m m o l / 1 1,5-7,4 pmol/1 0 - 2 , 5 pg/1 0,10-1,22 nmol/1 1,8-2,5 p m o l / 1

1 0 0 - 1 0 5 mmol/1 1 1 - 2 4 pmol/1 24-30 mmol/1

3,10-6 mmol/1

Colesterol-LDL Creatinina Equilibrio ácido-base pH

Pco

2

Bicarbonato actual Bicarbonato estándar Exceso de base B a s e (total) Fenilalanina Ferritina sérica Fibrinógeno Fosfolípidos totales Fósforo de fosfolípidos Fósforo inorgánico Galactosa Gastrina en plasma Globulinas Glucemia («verdadera») Glucosa (métodos clásicos) Grasas naturales (v. T r i g l i c é r i d o s ) Haptoglobina H e m o g l o b i n a fetal Hemoglobina glicosilada Hemoglobina sérica Hemopexina

< 1 5 0 m g / 1 0 0 mi 0,5-1,3 m g / 1 0 0 mi

3 5 - 1 0 5 pmol/1

7,35-7,45 3 5 - 4 5 m m H g (Torr)

7,35-7,45 4,6-5,9 kPa 23-25 mEq/1 2 1 - 2 7 mEq/1 -3 a + 3 m E q / 1 1 4 5 - 1 6 0 mEq/1

0-2 m g / 1 0 0 m i 15-300 ng/ml 200-400 mg/100 mi 150-250 mg/100 mi 9-16 m g / 1 0 0 mi 2 , 5 - 5 , 0 m g / 1 0 0 m i (adultos 4,0-7,0 m g / 1 0 0 mi (niños) 0-10 mg/100 mi 0-200 pg/ml 2-3 g / 1 0 0 m i 55-100 mg/100 mi 80-110 mg/100 mi

21-27 mmol/1 -3 a + 3 m m o l / 1 0-120 pmol/1 1 5 - 3 0 0 pg/1 4 - 1 0 pmol/1 2,9-5,2 mmol/1

1,76-2,9 mEq/1

-

^

0,77-1,55 mmol/1 0-0,55 mmol/1 < 50 p m o l / 1 2 3 - 3 5 g/1 3,9-5,6 mmol/1

13-163 mg/100 mi < 2% 5,5-7,5%

0 , 1 3 - 1 , 6 3 g/1

2-3 m g / 1 0 0 m i 70-130 mg/100 mi

1,2-1,9 p m o l / 1 0 , 7 - 1 , 3 g/1

B i o q u í m i c a de la s a n g r e (electrólitos y m e t a b o l i t o s ) Hierro Hierro-capacidad de fijación índice ictérico IgG IgA IgM IgD IgE Homocisteína Lipidograma Pre-alfa = Alfa-lip. = Pre-beta-lip. = Beta-lip. = Quilomicrones = Lípidos totales Lipoproteínas-alfa Lipoproteínas-beta Cociente beta/alfa Litio Magnesio Metahemoglobina Metanol Mucoproteínas N amínico N no p r o t e i c o (NPN) N ureico (BUN) Osmolalidad

80-150 pg/100 mi en varón 64-127 pg/100 mi en mujer 250-410 pg/100 mi 4-6 U 780-1.500 mg/100 mi 140-290 mg/100 mi 70-250 mg/100 mi 0,3-40 mg/100 mi 0,01-0,3 mg/100 mi

< 50 m g / 1 0 0 mi 120-240 mg/100 mi 70-210 mg/100 mi 335-510 mg/100 mi 0 400-1.000 mg/100 mi 1/3 2/3 1,8-3,6

(Continuación) 14-27 pmol/1 1 1 - 1 9 pmol/1 4 4 , 8 - 7 3 , 4 pmol/1 7 , 8 - 1 5 g/1 1,4-2,9 g/1 0 , 7 - 2 , 5 g/1 0 , 0 3 - 0 , 0 4 g/1 < 2 4 7 u.g/1 5-15 pmol/1

4 , 5 - 8 g/1

1,8-3,6 m g / 1 0 0 m i Trazas: 0 , 0 6 g / 1 0 0 m i 0 36-70 mg/100 mi 3-5,5 m g / 1 0 0 m i 15-35 mg/100 mi 10-20 mg/100 mi 285-295 mOsmol/kg H 0 2

0,05 mmol/1 0,8-1,3 mmol/1

2,1-3,9 mmol/1 1 4 - 2 1 mmol/12,9-8,9 mmol/1 285-295 mmol/ks

Osmolaridad O x í g e n o ( s a t u r a c i ó n art.) co pH p

2

Po Plomo Potasio Prostaglandina E Proteínas totales Proteinograma Prealbúmina Albúmina Alfa 1 Alfa 2 Beta Gamma Serotonina Sideremia 2

Sodio Sulfato Transferrina Triglicéridos Urea Vitamina A Vitamina B Yodo proteico (PBI) Zinc 1 2

280-300 mOsmol/1 96-100% 35-45 mm Hg 7,35-7,45 75-100 mm Hg < 20 p g / 1 0 0 mi 14-20 mg/100 mi 2 5 0 - 1 . 3 0 0 ng/1 6-8 g / 1 0 0 m i 10-40 mg/100 mi 3,5-5 g / 1 0 0 m i 0,2-0,4 g/100 mi 0,4-0,7 g/100 mi 0,7-0,9 g/100 mi 0,9-1,5 g/100 mi 0,10-0,32 pg/100 mi Varón 80-150 pg/100 mi Mujer 60-140 pg/100 mi

—

-

0,96-1,00 4,7-6,0 kPa

-—

-

3,5-5,1 mEq/1 —

56 4 10 12 17

-

± ± ± ± ±

6,5% 1,2% 2,6%o 5,8%o 3%o

-

1 3 5 - 1 4 2 mEq/1 0,5-1,5 m g / 1 0 0 mi 200-400 mg/100 mi 40-170 mg/100 mi 20-40 mg/100 mi 0,15-0,6 pg/ml 200-900 pg/ml 4-8 pg/100 mi 80-150 pg/100 mi

--

10,0-13,3 kPa < 1 pmol/1 3,5-5,1 mmol/1 6 0 - 8 4 g/1

-

3 5 - 5 0 g/1 1,6-3,4 g/1 4 , 5 - 8 , 5 g/1 5 , 3 - 1 0 g/1 9 , 1 - 1 7 g/1 0,5-1,7 pmol/1 9,0-26,9 pmol/1

-

135-145 mmol/1 0,05-1,2 mmol/1 2 3 - 4 5 pmol/1 0,5-2,0 mmol/1 2,5-6,5 mmol/1 0,5-2,1 pmol/1 1 4 8 - 6 6 4 pmol/1 -

1 2 - 3 0 pmol/1

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Química de la orina* Unidades convencionales

Acetona Acido delta amino-levulínico Acido úrico Acidez titillatile

Albúmina (v. Proteínas) Aminoácidos (v. N amínico) Amoníaco Bilirrubina Calcio Cloruros

Cobre Coproporfirinas I y III (v. Porfirinas) Creatina Adultos

Niños Creaturina Cuerpos cetónicos Fósforo Glucosa N amínico (alfa) N total N ureico Porfirinas Coproporfirina Uroporñrina Porfobilinógeno Potasio Proteínas Serotonina Sodio Urea Urobilinógeno *Excepto hormonas y enzimas.

Unidades SI

0 mg/1 < 7 mg/24 h < 38 u.mol/24 h 0,5-1 g en 24 h 2 0 0 - 5 0 0 mi NaOH N / 1 0 en 24 h 20-40 mEq/24 h

20-70 mEq/1 en 24 h 0,5 g en 24 h Ausente normalmente < 300 mg en 24 h 110-250 mEq Cl en 24 h 6-9 g Cl en 24 h 5-20 g CINa en 24 h 0-100 u.g/24 h

1,7-6,5 mmol/24 h 20-40 mmol/24 h

< 7,5 mmol/24 h

110-250 mmol/24 h 0-1,6 u.mol/24 h

50-250 (Agen 24 h

80-380 nmol/24 h

Ausente o < 40 mg/24 h (varón) < 100 mg/24 h (mujer) 10-50 mg en 24 h (4,2 mg/kg peso 24 h) 1-1,6 g en 24 h

< 0,75 mmol/24 h

«Negativa» (< 0,05 g cada 24 h) 0,6-1,2 g en 24 h «Negativa», normalmente (< 0,5 g en 24 h) 64-199 mg en 24 h 5-20 g en 24 h 3-18 g/24 h 50-300 ug en 24 h < 230 u,g/24 h < 50 |xg/24 h