Genetica Y Dismorfologia [asociacion Española De Pediatria]

Junta Directiva de la Asociación Española de Pediatría Presidente: A. Delgado Rubio Secretaria General: I. Polanco Allué Tesorero: C. Rodrigo Gonzalo de Liria Director Anales Españoles de Pediatría: E. González Pérez Yarza Presidente L Congreso Español de Pediatría: M. Casanova Fernández Sociedad de Cirugía Pediátrica: L. Morales Fochs

Vocales de las Sociedades/Secciones: M. Bernácer Borja E. González Pascual G. Merino Batres J. Sánchez de Toledo Codina

J.M. Corretjer Rauet S. Málaga Guerrero J.L. Pedreira Massa L. Sancho Pérez

Vocales de las Sociedades Regionales: J. Argemí Renom E. Doménech Martínez J. López Muñoz J. M. Martinón Sánchez M. Pajarón de Ahumada J. Quintana Alvarez J. Sáchez Martín

M. Bueno Sánchez J. González Hachero C. Marina López M.A. Navajas Gutiérrez C. Paredes Cencillo M. Roca Rosado

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Los criterios y opiniones vertidos en estos Protocolos son responsabilidad de los coordinadores y autores de los mismos. Debido a que la Medicina es una ciencia en continua evolución los autores y editores de esta obra recuerdan que los datos recogidos en los presentes protocolos pueden no ser completos ni exactos. Por esto recomiendan a los usuarios de los mismos que contrasten la información con otras fuentes existentes y que presten una especial atención a los aspectos terapeúticos y a las dosis de los medicamentos.

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida en ninguna o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información sin la autorización por escrito de la A.E.P. © Asociación Española de Pediatria Depósito Legal:BI-1498-00

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PRESENTACIÓN La Asociación Española de Pediatría (A.E.P.), como previamente lo han hecho otras Sociedad Científicas, ha creído oportuno poner a disposición de los Pediatras, esta publicación en la que en 6 tomos se recogerán los Protocolos Diagnósticos y Terapéuticos sobre las patologías más frecuentes de la Medicina Infantil, en sus distintas especialidades. El objetivo de redactar esta Guía consiste en proporcionar, de una forma sintética y actualizada, la actitud a seguir frente a los distintos cuadros a los que se enfrenta el Pediatra en su quehacer diario. Nos pareció oportuno dirigirnos a las Sociedades Especialidades, integradas en la A.E.P., para solicitar de sus Presidentes la necesaria colaboración que permitiera la redacción de estos Protocolos. Las distintas Sociedades Especializadas han encargado a las personas que han considerado más adecuadas y expertas la confección de estas guías. Con esta actitud hemos tratado, en primer lugar, de ser respetuosos con nuestras Sociedades, de solicitar su ayuda, para que de esta manera sea un proyecto de todos y al mismo tiempo se ha conseguido que los autores sean las personas más autorizadas en el contexto de su especialidad a nivel nacional. Con esta publicación que llegará a todos los Pediatras Españoles tratamos de poner a disposición de nuestros colegas una herramienta extraordinariamente útil a fin de armonizar nuestras actuaciones diagnósticas y terapéuticas. De esta manera, de la mano de los especialistas más prestigiosos, desarrollaremos nuestra actuación con las mejores garantías de éxito. Estos Protocolos no deben ser una guía que hay que aplicar “al pié de la letra” sino que constituyen una orientación al diagnóstico y a la terapéutica de cada una de las patologías analizadas. Será el profesional aplicando su sentido clínico, su propia experiencia y la realidad de cada paciente en concreto el que modulará y adaptará cada Protocolo a su quehacer médico. De tal manera que debe ser el Protocolo el que esté al servicio del Médico para ser más util al Enfermo. Hemos solicitado a los autores que expresen en un apartado la información que debemos dar a los padres y en algunos lo han especificado. Es muy importante en la relación médico-enfermo que cuidemos con especial atención que nuestra información a la familia del niño sea clara y entendible por personas no expertas y que a esta fase del acto médico le dediquemos el tiempo necesario. Es un momento ideal para crear esa corriente de afecto y empatia que debiera presidir todas nuestras relaciones con la familia del pequeño paciente. No debemos olvidar que la moderna medicina y la sofisticada tecnología deben ir acompañada del respeto, del afecto y de las mejores relaciones humanas con el niño y su entorno familiar. Con esta realidad cumplimos otro objetivo fundamental de nuestro compromiso cuando aspiramos al gobierno de la A.E.P. Sólo nos queda constatar que este ambicioso proyecto que recogerá en torno a 300 Protocolos sea útil a los Pediatras Españoles y a todos los profesionales de la Medicina que puedan beneficiarse de los mismos. No podemos dejar de mostrar nuestro más profundo agradecimiento a los Presidentes de las distintas Sociedades Especializadas que asumieron este reto y el compromiso de seleccionar los temas. Asimismo debemos expresar nuestro reconocimiento a los autores que han hecho un excelente trabajo donde se asocian la síntesis y la calidad. A Esmon por su brillante labor de diseño y programación editorial. Por último la A.E.P. en nombre de todos los Pediatras Españoles expresa su gratitud a Pfizer por su generosidad y colaboración en un proyecto que no hubiera sido posible sin su extraordinaria ayuda.

Prof. Alfonso Delgado Rubio Presidente de la Asociación Española de Pediatría 5

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PROTOCOLOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPEÚTICOS DE LA A.E.P. Coordinador General: Prof. Alfonso Delgado Rubio.

Tomo 1 GENETICA/DISMORFOLOGÍA. Coordinador: Dr. Enrique Galán (Presidente de la Sección de Genética-Dismorfología, de la A.E.P.). Temas: 1.- Valoración de teratógenos (Dra. Eva Bermejo) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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2.- Actitud ante el recién nacido con maformaciones congénitas (Dr. Antonio Pérez Aytés) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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3.- Indicaciones del estudio genético (Dr. Enrique Galán) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

4.- Síndrome de Patau (Dr. Feliciano Ramos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

5.- Síndrome de Edwards (Dr. Antonio Pérez Aytés) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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6.- Síndrome de Down (Dra. Mercé Artigas) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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7.- Síndrome de Turner (Dr. Enrique Galán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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8.- Síndrome de Klinefelter (Dra. Mercé Artigas) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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9.- Síndrome X frágil (Dr. Feliciano Ramos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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10- Neurofibromatosis tipo 1 (Dr. Enrique Galán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1 VALORACION DE TERATOGENOS Eva Bermejo Sánchez

trata de identificar niños con defectos congénitos y niños sin anomalías, para recoger de forma retrospectiva los datos sobre las exposiciones que tuvieron lugar durante la gestación, y finalmente analizar comparativamente la información recogida para ambos grupos.

DEFINICION Se considera teratógeno en sentido amplio a todo agente ambiental que llega al embrión o feto a través de la madre y que es capaz de causar, directa o indirectamente, anomalías estructurales o funcionales (alteraciones bioquímicas, metabólicas, hormonales, inmunológicas, del crecimiento y del comportamiento) en el embrión, el feto o, incluso, en el niño después del nacimiento.

– En los estudios prospectivos se trata de identificar madres que estén expuestas y madres no expuestas a determinados factores, para evaluar después comparativamente cómo ha sido el desarrollo del embrión/feto o del niño en ambos grupos.

En sentido estricto un teratógeno sería todo agente que puede interferir el periodo de organogénesis y dar lugar a defectos congénitos.

Por lo que respecta a los casos clínicos, son un recurso a evaluar cuando no existen estudios epidemiológicos publicados, lo que es bastante habitual. Hay que tener en cuenta que la evaluación de casos clínicos y observaciones aisladas puede ser de gran ayuda, o absolutamente inútil, teniendo en cuenta las siguientes consideraciones:

INTRODUCCION VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS SOBRE TERATÓGENOS Los datos que pueden analizarse a la hora de estudiar y valorar teratógenos en el hombre provienen fundamentalmente de dos tipos de fuentes: estudios epidemiológi cos, y casos clínicos u observaciones aisladas.

– Cuando se trata de evaluar un posible teratógeno, para el cual es muy poco frecuente la exposición durante el embarazo, la existencia de unos pocos casos con el mismo o similar cuadro malformativo puede ser muy informativa, y más aún si el defecto o defectos también son relativamente poco frecuentes, puesto que en tal caso es poco probable que la concor-

Los estudios epidemiológicos pueden ser de dos tipos: retrospectivos o prospecti vos. – En los estudios retrospectivos (generalmente estudios caso-control) se 13

dancia en cuanto a los defectos sea debida exclusivamente al azar. Por tanto, esos casos clínicos nos pueden dar pautas sobre el potencial teratogénico y alertar acerca de los defectos para los cuales conviene hacer un despistaje especial en otros casos expuestos.

los individuos hayan o no estado expuestos al factor en estudio. – Sesgo del entrevistador: Se produce cuando los datos sobre la exposición no se recogen con igual metodología o énfasis en el grupo de niños con defectos y en los niños sanos. – No hay que olvidar el denominado sesgo de memoria, según el cual los individuos personalmente afectados por el defecto (como por ejemplo la madre de un recién nacido malformado) pueden tender a recordar las exposiciones y sus características con una intensidad diferente a las de las madres del grupo no afectado.

– Alternativamente, si la exposición a un posible teratógeno es muy frecuente durante el embarazo, y si además los defectos descritos en los casos clínicos son también relativamente frecuentes, es fácil pensar que simplemente por azar hayan coincidido la exposición y la ocurrencia de esos defectos. Por tanto, en esta situación, los casos clínicos no son de gran ayuda.

La mayoría de los sesgos que acabamos de enumerar pueden minimizarse prestándoles una debida atención en la fase de diseño del estudio.

POSIBLES SESGOS EN LOS ESTUDIOS SOBRE TERATÓGENOS

CRITERIOS DE CAUSALIDAD EN LOS ESTUDIOS SOBRE TERATÓGENOS

A la hora de evaluar los resultados de estudios epidemiológicos en los que se valora la posible teratogenicidad de un agente debe tenerse en cuenta que pueden existir diversos sesgos que afectan a la calidad de los datos obtenidos y, por tanto, a su validez y utilidad:

En la valoración de los estudios sobre teratógenos, además de descartar posibles sesgos, es preciso tener en cuenta una serie de criterios para poder establecer que existe una asociación o relación causal entre la exposición prenatal a un teratógeno y la aparición de un defecto congénito en el embrión, el feto o el niño. Podemos resumir dichos criterios de causalidad del siguiente modo:

– En primer lugar, para poder valorar el potencial teratogénico de un determinado factor, las muestras de individuos no deben estar sesgadas, sino que deben ser seleccionadas de forma aleatoria, de modo que sean representativas de la población de la que proceden.

a) Si el riesgo obtenido es de una magnitud pequeña, se debe considerar la posibilidad de que exista algún sesgo. b) Debe haber un efecto dosis-respuesta, de modo que a mayor dosis de la exposición debe observarse mayor gravedad de los efectos o mayor riesgo.

– Sesgo de selección u observación: Se produce cuando, en el momento de seleccionar la muestra, a la hora de identificar la patología en estudio, dicha identificación no es totalmente independiente del hecho de que

c) La asociación debe tener sentido biológico. 14

d) La asociación debería ser consistente, lo que implica que el hecho de que el grupo de individuos expuestos muestre una frecuencia de defectos mayor que el grupo de individuos no expuestos, debería ser reproducible en otras poblaciones y con diferentes métodos.

provocados por una exposición prenatal. Muchos de tales efectos, tanto en el neonato como en el niño y en el adulto, pueden ser muy sutiles, y podrían estar influidos por factores ambientales que afecten a la salud o al comportamiento de los padres y de su descendencia. Por tanto, hay dificultades considerables para establecer una relación entre una exposición prenatal a un teratógeno y una lesión del sistema nervioso del feto, que sólo se exprese más tarde en el desarrollo postnatal y que sólo se manifieste como una alteración del comportamiento.

INDICADORES DE TERATOGENICIDAD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DIARIA Aparte de los criterios de causalidad aplicables al llevar a cabo estudios sobre teratógenos, en la práctica clínica diaria es preciso tener en cuenta una serie de indicadores de teratogenicidad que nos hagan sospechar que ha habido exposición prenatal a algún factor que incremente el riesgo para defectos congénitos y que dicha exposición puede ser responsable de los hallazgos clínicos. Los principales indicadores de teratogenicidad son los siguientes: – defectos congénitos, incluyendo anomalías menores, en el propósito. – retraso del crecimiento intrauterino. – abortos de repetición – antecedentes de algún hijo anterior que presentase defectos congénitos, retraso del crecimiento o psicomotor: Suelen producirse en caso de exposiciones crónicas a teratógenos. – retraso del crecimiento postnatal en el propósito. – retraso del desarrollo psicomotor. – alteraciones del comportamiento.

Para evaluar los efectos de las exposiciones prenatales sobre el comportamiento postnatal se emplean múltiples pruebas o exámenes encaminados a valorar uno o varios de los siguientes aspectos: adquisición de los hitos del desarrollo, función sensorial, coordinación sensitiva-motora, comportamiento exploratorio y aprendizaje. La teratología del comportamiento se rige por una serie de principios: –

en general, se puede considerar que los agentes que han demostrado efectos teratogénicos sobre el sistema nervioso central podrían ser también teratógenos del comportamiento.

–

el cuadro de alteraciones del comportamiento depende del momento del desarrollo prenatal en que tuvo lugar la exposición.

–

el período durante el cual el feto es susceptible a la acción de un teratógeno es mayor en lo que respecta a las alteraciones del comportamiento que en relación a la producción de malformaciones estructurales del sistema nervioso central.

–

el grado de severidad del efecto sobre el comportamiento viene determinado por la dosis del agente.

TERATOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO Se trata de un área que viene suscitando un interés creciente en los últimos años, y que tiene gran importancia en el campo de la Pediatría. Consiste en el estudio de los cambios postnatales del comportamiento 15

–

no siempre existe concordancia entre la gravedad del daño estructural producido sobre el sistema nervioso central y la severidad de los síntomas y signos neurológicos y/o alteraciones de la conducta. A veces, daños estructurales graves no dan lugar a alteraciones importantes del comportamiento, y a su vez, hay alteraciones considerables del comportamiento que no responden a un daño estructural severo del sistema nervioso central.

–

la capacidad funcional del sistema nervioso central no se puede determinar sólo mediante estudios de imagen, histológicos o fisiológicos, sin tener en cuenta los estudios de comportamiento.

–

los agentes que producen alteraciones en estructuras diferentes a las del sistema nervioso central no suelen causar de forma directa problemas de comportamiento.

–

ción precoz de retrasos en los logros madurativos y alteraciones de la conducta y aprendizaje.

PAUTAS A SEGUIR ANTE EL NIÑO EXPUESTO PRENATALMENTE A ALGUN TERATOGENO O POTENCIAL TERATOGENO Indudablemente, lo primero que ha de hacerse es prestar la atención neonatológica inmediata precisa en cada caso, y una vez procurada ésta cabe centrar nuestra atención en otros aspectos, como el estudio detallado de la historia prenatal con el fin de determinar las causas de cualquier posible alteración observada.

ciertos teratógenos del comportamiento son selectivos y pueden producir alteraciones de la conducta sin influir negativamente sobre el crecimiento intrauterino o postnatal o sobre otras características vitales postnatales.

–

el genotipo, al interactuar con el teratógeno, es también determinante de la expresión y severidad de los efectos adversos en el comportamiento.

–

es esencial efectuar un seguimiento y evaluación a largo plazo de los niños expuestos intraútero a potenciales teratógenos, e incluso a teratógenos conocidos, puesto que la teratología del comportamiento es una disciplina relativamente reciente y para muchos teratógenos no se conoce bien su efecto sobre la conducta. En dicho seguimiento se tratará de efectuar la detec16

–

Debe, en primer lugar, realizarse una detallada exploración en la que se defina claramente el cuadro completo de alteraciones que presenta el niño.

–

Debe tenerse muy en cuenta en la exploración la existencia de defectos menores, a los cuales con cierta frecuencia se les presta poca atención por su escasa significación en cuanto a la apariencia o estado de salud del sujeto. Sin embargo, se trata de indicadores que pueden orientarnos hacia un desarrollo embrionario/fetal alterado. El hallazgo de tres o más anomalías menores debería alertar al clínico acerca de la posible existencia de otros defectos poco evidentes pero de naturaleza más grave. Asimismo, es importante valorar si ha existido retraso del crecimiento intrauterino.

–

Si se trata de un niño con múltiples defectos congénitos, es conveniente tomar una muestra de sangre para efectuar el estudio citogenético de alta

resolución y descartar que el cuadro clínico haya sido producido por una alteración cromosómica. Esto es especialmente importante en los niños cuya vida peligra, y en esos casos debe tomarse más de una muestra por si el niño muere para evitar que quede sin diagnóstico. Si el niño fallece, es aconsejable, con el mismo fin, tomar muestra de varios tejidos (piel, riñón, cartílago de la unión condrocostal o de plato tibial) ya que de este modo es más probable que se logre el análisis cromosómico. Tener el diagnóstico citogenético implica que aunque el niño fallezca o haya fallecido, dicho diagnóstico se podrá tener en cuenta, junto con otros datos que comentaremos a continuación, para poder dar un adecuado asesoramiento a los padres. –

–

tratar de establecerse la correlación entre las exposiciones prenatales y los defectos detectados. No obstante, el hecho de no haber encontrado otras posibles causas aparentes, no implica necesariamente que las exposiciones conocidas sean precisamente las causantes del cuadro de defectos del niño. La correlación entre las exposiciones y los defectos debe realizarse teniendo en cuenta el momento de la gestación en que pueden haberse producido los defectos y el momento en que ocurrieron las exposiciones.

Una vez definido el cuadro clínico de anomalías que presenta el niño, es conveniente realizar una detallada historia que recoja datos sobre los antecedentes del embarazo, incluyendo enfermedades agudas y crónicas maternas, exposiciones a medicamentos y otros factores químicos, factores físicos, consumo de bebidas alcohólicas, tabaco y drogas, exposiciones ocupacionales, contaminantes ambientales, historial reproductivo, antecedentes familiares y consanguinidad entre los padres. En todas las exposiciones, y con mayor motivo en las que se sospeche que podrían haber sido las causantes del cuadro que presenta el niño, se debe procurar definir del modo más exacto posible la dosis y el momento de la gestación en que se produjo la exposición. En caso de que se hayan descartado anomalías cromosómicas, y no existiendo antecedentes familiares de interés, una vez descartados también los síndromes génicos conocidos, puede

–

Si se descubre la exposición a un teratógeno conocido, deben descartarse los defectos clásicamente relacionados con dicha exposición, sin descuidar el despistaje de otros defectos, y prestando también atención a los defectos menores y retraso del crecimiento intrauterino.

–

Aunque el niño haya estado expuesto a un teratógeno reconocido, debe examinarse de forma crítica el cuadro de defectos del niño porque no hay que olvidar que también podría haber sido producido por otros factores que también incrementen el riesgo para esos defectos, o por un problema genético. Por ello, puede estar perfectamente indicado realizar el cariotipo al niño para descartar alteraciones cromosómicas.

–

Cabe realizar un seguimiento especial del desarrollo psicomotor y el crecimiento del niño expuesto prenatalmente a un teratógeno, aunque no tenga defectos físicos, para descartar retrasos en los mismos.

Como se puede comprobar a lo largo de este protocolo, la valoración de teratógenos es harto complicada. Por una parte, para muchos de ellos apenas existen estu17

dios. Cuando dichos estudios existen, no siempre son metodológicamente correctos. El acceso a dichos trabajos, publicados en revistas especializadas, no suele ser fácil, y su evaluación, como hemos visto, exige tener en cuenta muchos aspectos, lo que puede resultar complejo, y más aún para aquellos profesionales menos familiarizados con el tema. Finalmente hay que indicar que para solventar estos problemas, en

muchos países existen en la actualidad los denominados servicios de información telefó nica sobre teratógenos, especializados precisamente en la evaluación de teratógenos en pacientes concretas/os. En este sentido, en España existe el "Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español" (SITTE), cuyo número de teléfono es 91.394.15.94.

BIBLIOGRAFIA

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1. Brent RL (1985): Methods of evaluating the alleged teratogenicity of environmental agents. En: Prevantion of phusical and mental congenital defects, Part C: Basic and Medical Science, Education, and Future Strategies. Alan R. Liss. Nueva York.

8. Martínez-Frías ML (1989): Medicamentos y teratogenia. Revisión bibliográfica y situación en España. Ed. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid. 9. Martínez-Frías ML (1994): Aspectos metodológicos: Conceptos básicos del análisis epidemiológico de los defectos congénitos. Bol ECEMC: Rev Dismor Epidemiol III, 5:25-36.

2. Brown NA, Fabro S (1983): The value of animal teratogenicity testing for predicting human risk. Clin Obstet Gynecol 26:467. 3. Folb P.I. (1990): Drug Safety in Pregnancy. Ed. P.I. Folb & M.N. Graham Dukes. Elsevier Science Publishera. Amsterdam.

10. Mitchell AE, Cottler LB, Shapiro S (1988): Effect of quentionnaire design on recall of drug exposure in pregnancy. Am J Epidemiol 123:670676.

4. Goldberg JD, Golbus MS (1986): The value of case reports in human teratology. Am J Obstet Gynecol 154:479.

11. Persaud TVN, Chudley AE, Skalko RG (1985): Basic concepts in Teratology. Alan R. Liss. Nueva York.

5. Hutchings DE (1983): Behavioral teratology: a new frontier in neurobehavioral research. En Johnson EM, Kochhar DM (Eds.), Teratogenesis and reproductive pharmacology; Vol 85 of Handbook of Expermental Pharmacology. SpringerVerlag. Heldelberg.

12. Schardein JL (1985): Chemically induced birth defects. Marcel Dekker. Nueva York. 13. Wilson JG (1973): Environment and birth defects. Academic Press. Nueva York.

6. Jones KL (1988): Smith´s recongnizable patterns of human malformation. W.B. Saunders. Philadelphia.

14. Delgado A. (1998): Patología Prenatal. Grandes Síndromes en Pediatría. Volumen 7. Bilbao.

NOTAS

18

2 ACTITUD ANTE EL RECIÉN NACIDO CON MALFORMACIONES CONGÉNITAS Antonio Pérez Aytés

E

la misma al feto( distrofia miotónica, enfermedad poliquística renal autosómico dominante, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis...)

l proceso diagnóstico en el recién nacido con malformaciones congénitas se fundamentará, como siempre en Neonatología, en los datos de embarazo, parto y postnatal inmediato, historia familiar, y detallada exploración clínica. A continuación sintetizamos los aspectos más relevantes:

–

Anomalías uterinas maternas que pueden producir deformidades en el feto (útero bicorne, tabique uterino, grandes miomas ...)

–

Oligoamnios: buen marcador de anomalías renales fetales

–

Polihidramnios: buen marcador de malformaciones digestivas y neuromusculares

DATOS DE EMBARAZO –

Detenida encuesta a la madre sobre exposición durante el embarazo a posi bles teratógenos: *Fármacos antiepilépticos, antihipertensivos, anticoagulantes, derivados de la vitamina A, fármacos vasoactivos, antidepresivos, sedantes, etc.

PARTO Y PERINATAL –

Presentación del parto: Las presentaciones de nalgas y transversa están relacionadas con mayor número de anomalías fetales, sobre todo aquellas que producen alteraciones en la motilidad del feto.

–

Peso y características de la placenta: En ciertas situaciones puede darnos la clave diagnóstica (hidrops no inmune, infecciones prenatales, síndrome de transfusión gemelo-gemelo ...)

*Sustancias de adicción: tabaco, alcohol, cocaína, etc. *Procedimientos invasivos de diagnóstico prenatal: biopsia corial, amniocentesis, cordocentesis *Infecciones: toxoplasma, rubeola, CMV, otras *Episodios febriles (la hipertermia se considera teratógeno potencial) –

Ciertas enfermedades crónicas maternas conllevan riesgo de anomalías para el feto, bien por efecto teratógeno de la propia enfermedad (diabetes, fenilcetonuria) o por transmision genética de

HISTORIA FAMILIAR –

19

Deberá realizarse un árbol genealógico familiar. Se debe preguntar sobre enfermedades y presencia de defectos con-

génitos, abarcando al menos tres generaciones: generación del probando (hermanos, primos), padres y tíos por línea materna y paterna, abuelos maternos y paternos. Especial atención debe prestarse a la consanguinidad.

retardado, hidrops, etc...)

EXAMEN CLÍNICO –

–

–

Recién nacido con genitales ambiguos

–

Estudios con técnicas de genética molecu lar: Deberían solicitarse siempre con sospecha clínica fundamentada ya que suelen ser estudios caros y con frecuencia laboriosos.

Situaciones más frecuentes en las que se plantea estudio de genética molecular en el recién nacido:

En el examen físico prestaremos especial atención a tres zonas, craneofacial, extremidades y genitales externos (1,2) Los datos de somatometría (peso, talla y perímetro cefálico) van a ser también de suma importancia ya que con frecuencia las cromosomopatías se acompañan de RCIU (3) El examen de fondo de ojo, realizado por una persona experta, debe practicarse siempre en casos de malformaciones del Sistema Nervioso Central

EXPLORACIONES ESPECIALES –

–

–

Enfermedad neuromuscular congénita (Distrofia miotónica, atrofia muscular espinal)

–

Enfermedad poliquística renal

–

Síndrome de la deleción 22q11 (CATCH 22)

–

Ileo meconial ó síndrome de tapón meconial en intestino grueso (Fibrosis quística)

–

Hidrocefalia ligada a X (síndrome MASA, ó S. CRASH)

–

Radiografias/Ecografías: El estudio radiológico sistemático de esqueleto ("serie ósea") no debe ser una exploración de rutina en todo malformado, deberemos solicitar Rx especificas, indicando los signos que uno espera encontrar para que ayuden en el diagnostico diferencial.

Cariotipo: Es importante tener en cuenta que el cariotipo solamente nos detectará aberraciones cromosómicas, y que la mayoría de síndromes malformativos presentarán cariotipo normal.

Está indicado practicar un cariotipo en las siguientes situaciones: –

Recién nacido (RN) con dos o más malformaciones

–

RN con una malformación y/ó bajo peso/pequeño para la edad gestacional

–

RN con rasgos dismórficos y bajo peso/pequeño para la edad gestacional

–

Feto muerto que presente cualquier anomalía, tanto a la exploración física como en la historia obstétrica (polihidramnios, crecimiento intrauterino

La ecografía, ampliamente usada en Pediatría, aporta la ventaja suplementaria de que puede realizarse en la propia unidad neonatal, sin necesidad de desplazar al recién nacido: En todo polimalformado es aconsejable hacer ecografía renal y cerebral sistemáticas (renal por su frecuencia, cerebral por la importancia pronóstica) y probablemente también debido a su alta frecuencia una ecocardiografía, aun en ausencia de signos evidentes de cardiopatía congénita. – 20

Fotografias: Es importante que quede

un documento gráfico del fenotipo al nacimiento y en las sucesivas edades. En casos de feto muerto, o recién nacido que fallece a las pocas horas/días, las fotografías pueden ser fundamentales para poder llegar a un diagnostico retrospectivo. (No olvidar solicitar permiso por escrito a la familia para hacer las fotografias).

Displasias óseas) Este esquema de trabajo tiene la ventaja de que, aunque no conozcamos la causa, y aunque no lleguemos a un diagnostico especifico, si conseguimos delinear el cuadro como malformativo, disruptivo, displasico o deformativo, podremos ya dar cierta información a los padres, pues(5):

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA Es fundamental tener claros los conceptos definidos en 1982 por un grupo internacional de trabajo (4): –

–

–

–

–

–

Malformación: Defecto primario, resultado de un proceso de desarrollo intrínsecamente anómalo.(Ej: Atresia de Esófago, Labio leporino, Onfalocele, Anoftalmia, etc..) Disrupción: Destrucción de un proceso de desarrollo que en su origen era normal (Ej: Amputaciones por bridas amnióticas, embriofetopatía alcohólica)

–

Malformativo: Generalmente genético, originado en el período embrionario. Riesgo de recurrencia alto (1-25% o incluso más).

–

Displasico: id. anterior con riesgo de recurrencia del 25%, o muy bajo si se trata de una mutación reciente.

–

Disruptivo: Originado en el período embrionario o fetal. Riesgo de recurrencia bajo. Buscar causa ambiental (teratógeno, disrupción vascular..)

–

Deformativo: Originado en el período fetal. Diferente pronóstico según la deformación sea de origen extrínseco (riesgo bajo) o intrínseco (riesgo de recurrencia mas alto)

Una vez acabado este proceso, ya podemos establecer unas hipótesis y enfocar el cuadro malformativo.

Deformación: Alteración en la forma, moldeamiento, producido por un factor de tipo mecánico (Ej: Deformaciones por presentación de nalgas, malformaciones uterinas)

BIBLIOGRAFÍA. 1. Pérez Aytés A. Bases para la identificación clínica en Dismorfología (XIX Congreso Nacional de Pediatría. Alicante, Septiembre 1995) An Esp Pediatr 1995(Supl 70):138-42.

Secuencia: Defectos en “cascada” que derivan de una malformación primitiva (Ej. Pierre-Robin: micrognatiaÈglosoptosisÈfisura palatina).

2. Aase JM. The physical examination in dysmorphology. En: Aase JM, Diagnostic Dysmorphology. New York. Plenum Medical Book Company, 1990:236.

Asociación: Cuadro malformativo todavia no bien encuadrado desde el punto de vista etopatogénico ni sindrómico (Ej.: VATER)

3. ML Martínez-Frías, E Bermejo Sánchez, E Rodríguez Pinilla, A. Villa. Bajo peso al nacimiento como una indicación más para el estudio cromosómico. An Esp Pediatr 1997;46:593-6

Displasia: Organización anormal de las células en los tejidos con su consiguiente resultado morfológico (Ej:

4. Spranger J, Benirschke K, Hall JG, Lenz W, Lowry RB, Opitz JM, Pinsky L, Schwarzacher HG, Smith DW. Errors of Morphogenesis: Concepts and

21

terms. Recommendations of an International Working Group. J Pediatr 1982;100:162-165

6. Delgado A. Patología Prenatal. Grandes Síndromes en Pediatría. Volumen 7. Bilbao 1998.

5. Smith DW. An approach to clinical dysmorphology. J Pediatr 1977;91:690-692.

NOTAS

22

3 INDICACIONES DEL ESTUDIO GENÉTICO Enrique Galán Gómez

o arból genealógico. El pedigree, es simplemente un diagrama esquemático de la familia que nos proporciona de forma gráfica la relación entre los diferentes miembros de la familia y un resumen breve de algunas enfermedades que podrían tener un significado genético. La ventaja principal del pedigree es su interpretación fácil y su formato compacto. Su mayor inconveniente es la confusión a que puede dar lugar por utilizar símbolos, que deben ser universalmente admitidos.

INTRODUCCIÓN El estudio genético consiste en una historia clínica dirigida, una exploración clínica general y otra especifica (destinada a la valoración de rasgos dismórficos) y una serie de exámenes complementarios destinadas al diagnóstico y estudio de las enfermedades genéticas. Ello determinará un consejo genético, que valorará: 1) el pronóstico de la afección; 2) la gravedad y complicaciones de la misma; 3) Las posibilidades de supervivencia del paciente que padece la enfermedad; 4) el manejo, seguimiento y tratamiento del paciente; 5) edad de aparición del trastorno; 6) posibilidades de procreación del paciente; 7) grado de penetrancia y expresividad.

Tras la realización del árbol familiar es necesario completar la historia familiar. (tabla I). Debe seguirse una sistemática ordenada, para evitar olvidos que pueden ser importantes para el diagnóstico y posterior consejo genético.

ETAPAS DEL ESTUDIO GENÉTICO

b) EXAMEN CLINICO: EXPLORACIÓN FISICA:

a) HISTORIA CLINICA Y CONSTRUCCIÓN DEL “PEDIGREE”.

Una vez que hemos realizado la historia clínica, el paso siguiente debe ser una exploración física completa. La exploración debe ser estrictamente ordenada. Aunque toda exploración física en medicina debe ser realizada de manera ordenada, en dismorfología debe serlo todavía más. En segundo lugar, esta exploración, además de la habitual debe ir acompañada de una definición precisa de posibles rasgos dismórficos (que son aquellas características físicas que no están dentro del rango normal de los individuos

Antes de comenzar a realizar la historia clínica es muy importante disponer de los informes que tiene el paciente o otros miembros de la familia afectados. El paciente afectado se denomina probando. Debe obtenerse una historia clínica del probando y de todo aquel familiar que esté afecto. La forma mas práctica de recoger la historia familiar es la construcción de “pedigree “ 23

sanos normales). Por ultimo, la impresión clínica (datos cualitativos) debe ser comprobada por una serie de medidas antropométricas, que posteriormente son valoradas según tablas de percentiles. El rango normal de cada medida, varia con la edad y sexo. Habitualmente todas las medidas están aproximadamente situadas en el mismo percentil. Cuando esto no es así, significa que esa medida puede indicar una anomalía. Por ejemplo, si la altura y el perímetro cefálico están situadas en el percentil 10, pero la distancia interpupilar está situada en el percentil 90, podemos decir que existe un hipertelorismo relativo, aunque la medida actual de esa distancia interpupilar este dentro del rango normal.

La exploración física se inicia por una valoración del aspecto general (estado general, color, nutrición, etc.) Posteriormente comenzamos con una descripción de la cabeza y cara. Después valoramos sucesivamente cuello, tórax, abdomen, genitales externos, extremidades y terminamos con la exploración neurológica básica y de la piel. Una vez que hemos terminado con el examen físico detallado, podemos concluir con el peso y talla del paciente (otra posibilidad es hacerlo al comienzo de la exploración, pero en los pacientes pequeños, es mejor realizarlo al final) y colocarlos en sus correspondientes percentiles según edad y sexo.

TABLA I

DIAGNÓSTICO

PUNTOS QUE DEBEMOS VALORAR EN LA HISTORIA FAMILIAR.

Cuando terminamos con la exploración física debemos tener presente diversas consideraciones. En pacientes con rasgos dismórficos múltiples es necesario considerar un síndrome. Un síndrome es la ocurrencia no al azar en un mismo individuo de 2 o más anomalías que están relacionadas etiológicamente. La mayoría de los síndromes tienen muchos hallazgos, algunos de los cuales son patognomónicos (por ejemplo el fenómeno miotónico en la distrofia miotónica de Steinert), y otro son inespecíficos tales como la talla corta o el paladar elevado que pueden presentarse en pacientes con retraso mental de cualquier etiología. Por otra parte, el patrón de rasgos dismórficos y de otros hallazgos, es más importante que un signo aislado. Además, algunos rasgos dismórficos están relacionados con la edad, por lo que los pacientes deben ser evaluados periódicamente.

1. Historia parental. - Edad de los padres al momento de la concepción. - Ocupación y hábitos de los padres - Salud general de los padres - Historia y evolución de embarazos anteriores 2. Historia gestacional - Factores maternos - Factores fetales 3. Parto - Trabajo de parto, duración, distocias - Sufrimiento fetal, reanimación, test de Apgar 4. Periodo neonatal - Estado neonatal - Alimentación - Ganancia ponderal - Signos neurológicos de alerta - Olores especiales de la orina - Infecciones 5. Historia evolutiva del paciente - Salud general - Crecimiento y desarrollo: físico y motor. - Comportamiento - Personalidad

La historia clínica y la exploración física pueden indicarnos un diagnóstico o la necesidad de exploraciones complementarias. A veces por la historia clínica y la 24

Algoritmo 1 Genealogía Antecedentes positivos Monogénico

Antecedentes negativos

Cromosomopatías

Poligénico

Edad materna elevada: cromosomopatía Edad paterna elevada: mutaciones Consanguinidad: herencia A.R. Abortos: herencia dominante, ligada al X Cromosomopatía balanceada Exposición a teratógenos: SAF, S. hidantoínico, S. warfarínico, etc

exploración física podemos tener ya una orientación diagnóstica (ver algoritmo1). En ocasiones puede ser de utilidad la exploración física de determinados miembros de la familia del paciente. Otras veces, los individuos afectados han fallecido o no pueden ser evaluados. Por ello siempre debemos intentar que la familia aporte información adicional con informes de diversos especialistas o conseguir información de historias clínicas de centros hospitalarios donde el paciente fue valorado previamente, o en su defecto filmaciones, fotografias, etc. Hay dos hechos fundamentales que debemos considerar siempre en el diagnóstico desde el punto de vista clínico. El primero, es conocer cuales son los signos y síntomas guías o claves en algunos pacientes desde el punto de vista dismorfológico. A veces, un signo, síntoma o dato puede ponernos en la sospecha del diagnóstico (antecedente de teratógeno, brida amniótica, ciertas tumoraciones, manchas de la piel, etc.). Otras veces, debemos intentar buscar si existe relación entre los diferentes signos y síntomas e identificar el mecanismo patogénico y la causa del defecto (secuencia oligoamnios: falta de líquido amniótico, hipoplasia pulmonar, deformidades

esqueléticas, facies de Potter, etc.) La dismorfología es muy amplia, y con frecuencia aparecen nuevos síndromes y enfermedades previamente no descritas. Es virtualmente imposible el conocimiento de todos los síndromes y enfermedades genéticas. Para ello es muy importante conocer el manejo de diversos catálogos y bases de datos que pueden ayudarlos a conocer diversas entidades. Entre ellos tenemos los textos de "Smiths´s Recognizable Patterns of Human malformations" de K.L. Jones, el "Birth Defects Encyclopedia" de M.L. Buyse, el "An atlas of Clinical Syndromes. A visual to Diagnosis" de HR Wiedemann y "Syndromes of the Head and Neck" de R.J. Gorlin. Entre las bases de datos, probablemente la de mayor utilidad es la de "London Dysmorfology Database y London neurogenetics Database" de R.M. Winter y M. Baraitser. Esta ultima nos permite no solo una revisión de los diferentes síndromes (incluye imágenes y citas bibliográficas) sino también la posibilidad de realizar determinados diagnósticos diferenciales a partir de determinados hallazgos importantes en el paciente. Debemos señalar, que la utilización de estas bases de datos tienen utilidad para la orientación preliminar en un paciente que puede ser 25

sindrómico o para obtener información inicial de un síndrome poco conocido. Con ello, queremos decir que no es útil para realizar un diagnostico por una persona que no está familiarizada con la Dismorfología. En segundo lugar, para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes en Dismorfología es fundamental la obtención de fotografías. Ello nos permite poder comparar con otros pacientes, revisar la exploración escrita y observar como evolucionan determinados rasgos del paciente.

describimos los principales exámenes complementarios que pueden ser útiles para el diagnostico de enfermedades de origen genético. Las anomalías cromosómicas pueden ser las responsables de rasgos dismórficos y diversas malformaciones. Por este motivo debemos realizar un cariotipo si estas anomalías están presentes, sobre todo si se acompañan de retraso mental. Las indicaciones de cariotipo quedan reflejadas en la tabla III. Es importante recordar que nuestra capacidad para identificar alteraciones cromosómicas estructurales depende del desarrollo tecnológico. Así, hace unos años solo disponíamos del bandeo cromosómico con un nivel inferior a 500 bandas. Mas recientemente, con la posibilidad de realizar estudios cromosómicos prometafásicos, aumentó el nivel de bandas, pudiendo realizarse cariotipos con mas de 800 bandas. En la actualidad las técnicas de citogenética molecular nos permiten reco-

Para el diagnóstico necesitamos en muchas ocasiones consultar con determinados especialistas, tales como cardiólogos, radiólogos, endocrinólogos, etc. Frecuentemente, necesitamos determinadas exploraciones complementarias como comentamos anteriormente. Estas incluyen, cariotipo en sangre y otros tejidos, análisis bioquímicos de sangre y orina y de cultivos celulares, estudios radiológicos, estudios moleculares, etc. En la tabla II

TABLA II EXÁMENES COMPLEMENTARIOS PARA LOS GRUPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS.

Tipo

Test diagnóstico

1. Trastornos cromosómicos

Cariotipo

2. Enfermedades monogénicas

Análisis bioquímicos Estudios moleculares-ADN

3. Enfermedades multifactoriales

Análisis bioquímico Estudios moleculares-ADN Otras investigaciones: - radiología, neuroimagen - estudios funcionales Estudios enzimáticos Estudios moleculares-ADN

4. Enfermedades mitocondriales

5. Enfermedades genéticas de células somáticas

Histopatología Estudios moleculares-ADN Cariotipo

26

nocer microdeleciones cromosómicas que no se pueden realizar con las técnicas de bandeo de alta resolución. Por todo ello, ante un niño con defectos congénitos, hay que realizar siempre un cariotipo con bandas de alta resolución (cromosomas prometafásicos). Si un paciente tuviera un cariotipo previo normal pero con menos de 500 bandas, habría que repetírselo. De igual forma, si la clínica lo indica (pacientes con rasgos dismórficos, defectos congénitos, retraso de crecimiento y retraso mental), habría que realizar estudios de citogenética molecular para descartar microdeleciones cromosómicas. Para recoger una muestra a fin de realizar cariotipo se necesitan 2-3 cc de sangre (periférica o de corazón en casos de fetos muertos) en un tubo con heparina litio. Si tenemos que remitir la muestra a otro centro, se debe enviar a temperatura ambiente para que llegue al destino y pueda ser cultivada en 48-72 horas. Si se necesita muestra para estudio cromosómico de tejidos (para descartar mosaicismos), deben obtenerse al menos 5 mm de piel que deben colocarse en un medio especial para tejidos.

TABLA III INDICACIONES PARA REALIZAR UN CARIOTIPO 1) Periodo Prenatal: - Edad mayor de 35 años. - Ansiedad materna. - Triple screening alterado. - Oligoamnios-polihidramnios. - Retraso de crecimiento intrauterino (CIR) - Arteria umbilical única. - Sospecha ecográfica de cromosomopatía - Antecedentes de cromosomopatía balanceada en un progenitor 2) Periodo neonatal: - Malformaciones mayores aisladas. - Presencia de 3 o más defectos congénitos menores. - Recién nacido con rasgos dismórficos. - Recién nacido con genitales ambiguos. - Parto con producto muerto de causa inexplicable. - Muerte neonatal de causa inexplicada. 3) Periodo de lactancia: - Niños con dificultades para el aprendizaje. - Niños con rasgos dismórficos. - Niños con retraso psicomotor. 4) Periodos Preescolar-Escolar: - Trastornos del crecimiento. - Retraso psicomotor. - Rasgos dismórficos.

Los estudios de genética molecular deben ser considerados sobre todo en enfermedades monogénicas, enfermedades multifactoriales y enfermedades mitocondriales. En la tabla IV, señalamos las indicaciones para realizar estudios moleculares. En muchas ocasiones es importante obtener el ADN de determinados pacientes y almacenarlo para poder realizar estudios en un futuro, sobre todo ante pacientes fallecidos con sospecha de trastornos genéticos no definidos, tales como algunas displasias óseas, trastornos metabólicos, etc., cuyo trastorno genético no esté precisado. Las muestras para estudio de ADN, habitualmente se obtienen de 5-10 ml de sangre periférica que se colocan en tubos de EDTA, o de otro tejido que se deposita también en

5) Periodo de adolescencia: - Ginecomastia. - Falta de desarrollo puberal. - Amenorrea primaria o secundaria - Retraso mental. - Rasgos dismórficos. 6) Periodo del adulto: - Padres de niños con anomalías cromosómicas estructurales. - Abortos de repetición. - Infertilidad inexplicable. - Diagnostico prenatal (liquido amniótico y biopsia de corion). - Rasgos dismórficos. 7) En todas las edades: - Procesos malignos (cariotipo constitucional y tumoral). - Control de transplantes de medula ósea.

27

Actualmente puede extraerse ADN mediante micrométodos a partir de una muestra inferior a 1cc de sangre.

TABLA IV INDICACIONES PARA REALIZAR ESTUDIOS MOLECULARES.

BIBLIOGRAFÍA

1. Paciente con trastorno monogénico conocido o sospechado 2. Trastorno monogénico conocido (estudio familiar sí se necesita estudio de ligamiento). 3. Tejidos tumorales. 4. Muerte neonatal con sospecha de trastorno metabólico. 5. Algunos trastornos multifactoriales. 6. Enfermedad mitocondrial (conocida o sospechada).

1. Aase J. Dysmorphologic diagnosis for the pediatric practitioner. Pediatr Clin North Am 1992, 39:135-156. 2. Carey JC, Viskochil DH. Current status of the human malformation map. Birth Defects Original Series, 1996, 32:13-33. 3. Jones KL, Jones MC. A clinical approach to the dysmorphic child. En: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE (eds). Emery and Rimoin´s Principles and Practice of Medical Genetics. Vol.1. Churchill Livinstone. New York, pp 687-696. 4. Delgado A, Galan E. Consejo Genético. Grandes Sindromes en Pediatria. Volumen 11. Bilbao 1999.

medios para tejidos lo mismo que los estudios de citogenética.

NOTAS

28

4 SINDROME de PATAU (Trisomia 13) Feliciano J. Ramos Fuentes

dichas anomalías es indicación obligada de cariotipo fetal a través de amniocentesis o vellosidades coriales. Aproximadamente un 30% de embarazos de trisomía 13 presentan polihidramnios u oligoamnios.

CONCEPTO Síndrome congénito polimalformativo grave, con una supervivencia que raramente supera el año de vida, causado por la existencia de tres copias del cromosoma 13 en el cariotipo.

PREVALENCIA La prevalencia de la trisomía 13 es de aproximadamente 1:12.000 nacidos vivos. La tasa de abortos espontáneos es elevada y representa alrededor del 1% del total de abortos espontáneos reconocidos. Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto al masculino.

ETIOLOGÍA Al igual que otras trisomías humanas, la mayoría de los casos de trisomía 13 se deben a una no-disyunción cromosómica durante la meiosis, principalmente en el gameto materno. En estos embarazos la edad materna y paterna media están algo incrementadas (31.3 y 33.7 años respectivamente). Aproximadamente un 20% de casos se deben a traslocaciones, siendo la t(13q14) la más frecuente. Sólo un 5% de dichas traslocaciones es heredada de uno de los progenitores. Los mosaicos representan otro 5% de los casos de trisomía 13, en los que el cuadro malformativo suele ser menos grave.

CLINICA Los recién nacidos con síndrome de Patau muestran un conjunto de malformaciones características que permiten la sospecha clínica en el momento del nacimiento (tabla I). Los hallazgos clínicos (figura 1) más frecuentes son las anomalías de las estructuras de la línea media, incluyendo holoprosencefalia, labio leporino con o sin fisura palatina y onfalocele. También son frecuentes las malformaciones cardiacas, especialmente comunicación interventricular, anomalías de extremidades (polidactilia, pies zambos), malformaciones renales, criptorquidia en varones o la presencia de arteria umbilical única. La mayoría de pacientes con trisomía 13 presentan un retraso de crecimiento postnatal. El retraso

HISTORIA PRENATAL Los fetos afectados de trisomía 13 presentan anomalías múltiples que pueden ser detectadas antenatalmente por medio de la ecografía. Entre ellas destacan las anomalías del SNC, especialmente la holoprosencefalia, malformaciones faciales, cardiacas y renales. Es frecuente el retraso de crecimiento intrauterino. La asociación de 29

TABLA I HALLAZGOS CLÍNICOS MÁS FRECUENTES EN PACIENTES CON TRISOMÍA 13(*) HALLAZGO

%

Crecimiento – Retraso de crecimiento pre- y postnatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87

Sistema nervioso central – Retraso psicomotor/mental profundo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Microcefalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Holoprosencefalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Episodios de apnea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Hipotonía/hipertonía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 86 70 58 48/26

Area craneofacial – Frente inclinada hacia atrás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Anomalías oculares (microftalmia, coloboma del iris) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Micrognatia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Hipotelorismo ocular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Pabellones auriculares malformados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Defectos en cuero cabelludo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Paladar ojival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Hemangiomas capilares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Labio leporino ± fisura palatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Epicanto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 88 84 83 80 75 72 72 65 56

Cuello – Cuello corto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Exceso de piel en nuca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79 59

Sistema cardiovascular – Comunicación interauricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Persistencia del ductus arteriosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Comunicación interventricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Otras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91 82 73 9-24

Aparato genitourinario – Criptorquidia (varones) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Riñón poliquístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Utero bicorne (mujeres) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Hidronefrosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 70 50 25

Extremidades – Polidactilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Dedos en flexión y superpuestos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Uñas hiperconvexas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Surco de los 4 dedos en palmas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Calcáneo prominente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76 68 68 64 28

Otros – Mamilas hipoplásicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Fragmentaciones nucleares en polimorfonucleares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . – Hernia inguinal/umbilical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 50 40

(*) Modificado de Gorlin, Cohen y Levin, 1990.

30

psicomotor grave es prácticamente constante y es evidente desde los primeros meses de vida. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son los defectos del cuero cabelludo, microcefalia, anomalía de DandyWalker, aumento de tamaño de la cisterna magna, ciclopia, microftalmia con hipotelorismo ocular y exceso de piel en zona posterior del cuello debido a edema o higroma quístico antenatal.

supervivencia media suele situarse alrededor de los 12 meses de vida, oscilando entre los 4 meses en varones y 20 meses en mujeres. Alrededor del 50% fallecen durante el primer mes de vida y a los 6 meses han fallecido el 70% de los nacidos vivos. El caso de mayor supervivencia publicado en la literatura, de sexo femenino, ha llegado a los 19 años de vida. La supervivencia de los casos con traslocación parece ser superior a la de la trisomía regular. En todos los casos el retraso psicomotor es grave, impidiendo la adquisición de las funciones básicas del desarrollo (sedestación, deambulación, lenguaje, etc.). El cociente intelectual medio de los pacientes con trisomía 13 es muy bajo, y tiende a disminuir con la edad. A pesar de todo, la mayoría suelen ser capaces de ir aprendiendo cosas a lo largo de su vida, e incluso algunos pacientes logran adquirir funciones como caminar o pedir sus necesidades.

DIAGNÓSTICO Aunque el fenotipo de los fetos y recién nacidos con trisomía 13 suele ser sugestivo de este diagnóstico, es imprescindible la realización de un cariotipo (pre- o postnatal) para confirmarlo. La mayoría de los pacientes mostrarán una trisomía 13 regular, aunque puede haber traslocaciones, en cuyo caso es obligado el estudio cromosómico de los progenitores.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

RIESGO DE RECURRENCIA

Aunque el cuadro clínico típico de la trisomía 13 es bastante sugestivo del diagnóstico, es preciso distinguirla principalmente del síndrome de Edwards (trisomía 18), con el que comparte numerosos hallazgos clínicos. También hay que considerar algunos síndromes que incluyen holoprosencefalia y polidactilia como el síndrome de Meckel y el síndrome de Pallister-Hall. Menos posibilidades de confusión existen con el síndrome de Smith-Lemli-Opitz o con el síndrome hidroletalus, con los que comparte hallazgos aislados.

Es bajo y se sitúa por debajo del 1% en los casos de trisomía 13 regular. En los pacientes con traslocación el riesgo de un nuevo descendiente afectado es algo superior, llegando al 5%, siendo más frecuente la aparición de abortos espontáneos (20%).

TRATAMIENTO Los recién nacidos con trisomía 13 suelen necesitar asistencia médica desde el mismo momento del nacimiento debido a que 2/3 de los casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer minuto, cifra que desciende a 1/3 a los 5 minutos de vida. Dado que las anomalías cardiacas representan la causa principal de morbimortalidad en la trisomía 13, se plantea

PRONÓSTICO El pronóstico vital de los pacientes con trisomía 13 es grave, falleciendo la mayoría por problemas cardiorrespiratorios. La 31

Retraso mental

Microcefalia, defectos groseros del macizo craneofacial Arrinencefalia, hipotelorismo Fisuras orales Polidactilia, uñas hiperconvexas

Coloboma/microftalmos

Surco simiesco CIA, CIV, ductus

Hidronefrosis Quistes renales, ureter doble

Figura 1. Fenotipo del S. Patau (Trisomía 13)

el problema ético de si su reparación quirúrgica está indicada dado el pésimo pronóstico del cuadro tanto desde el punto de vista físico como intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son dados de alta y precisan de atención especializada en el domicilio, requiriendo la intervención de un equipo multidisciplinar. Los padres han de ser previamente entrenados para la realización de determinadas tareas y maniobras que pueden ser de importancia vital para la supervivencia del paciente. Actualmente existen tablas de crecimiento percentiladas para niños con trisomía 13 hasta los 3 años de vida.

BIBLIOGRAFÍA: 1. Hienz HA. Cromosomas. Ed. Alambra Madrid 1975. 2. Jordey LB, Carey Jc, White RL Genética Médica. Ed. Mosby Barcelona 1996. 3. Delgado A. Galan E. Patología cromosómica. Grandes Síndromes en Pediatria. Volumen 8. Bilbao 1998. 4. Gorlin RJ, Cohen HM, Levin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd edition. Ed. Oxford University Press. New York 1990.

32

5 SINDROME de EDWARDS (Trisomia 18) Antonio Pérez Aytés

CONCEPTO Síndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance cromosómico debido a la existencia de tres cromosomas 18. Su frecuencia se calcula entre 1/6000-1/13000 nacidos vivos. Se da en todas las razas y zonas geográficas.

–

Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía*

–

Craneofacial: microcefalia*, fontanelas amplias, occipucio prominente* con diámetro bifrontal estrecho, defectos oculares (opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuras palpebrales cortas, orejas displásicas* de implantación baja*, micrognatia*, boca pequeña, paladar ojival, labio/paladar hendido

–

Extremidades: mano trisómica* (posición de las manos característica con tendencia a puños cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas*, limitación a la extensión (>45º) de las caderas, talón prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie, pies zambos

–

Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó inguinal, espacio intermamilar aumentado, onfalocele

–

Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con clítoris prominente, malformaciones uterinas, hipospadias, escroto bífido

–

Malformaciones renourológicas: riñón en herradura*, ectopia renal, hidrone-

ETIOLOGÍA Trisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos corresponden a trisomía completa producto de no-disyunción, siendo el resto trisomía por traslocación. La trisomía parcial y el mosaicismo para trisomía 18 suelen presentar un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las anomalías típicas del S. de Edwards. No se ha identificado una región cromosómica única, crítica, responsable del síndrome. Parece que es necesaria la duplicación de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el fenotipo típico de S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte influencia en el retraso mental.

CLÍNICA –

Retraso de crecimiento pre y postnatal* (Peso medio al nacer: 2340 g)

–

Nacimiento postérmino*

–

Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer 33

frosis, duplicidad ureteral, riñón poliquístico –

boma de iris, hipotelorismo, puente nasal prominente, ulceraciones tipo aplasia cutis en cuero cabelludo, cuello corto, uñas estrechas e hiperconvexas, polidactilia en manos y pies, mamilas hipoplásicas, pies "en mecedora", talón prominente, hemangiomas capilares, dextrocardia. [Cariotipo: trisomía 13]

Cardiovascular: cardiopatía congénita* presente en 90% de casos (comunicación interventricular con afectación valvular múltiple*, conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación de aorta, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot, arteria coronaria anómala)

–

Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel*, páncreas ectópico*, fijación incompleta del colon*, ano anterior, atresia anal

–

Sistema Nervioso Central: hipoplasia/Aplasia de cuerpo calloso, agenesia de septum pellucidum, circunvoluciones cerebrales anómalas, hidrocefalia, espina bífida

–

Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente

–

Signos radiológicos: esternón corto* con núcleos de osificación reducidos*, pelvis pequeñas, caderas luxadas

–

Es una entidad heterogénea. Deben investigarse anomalías neuromusculares.

EVOLUCIÓN Mortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suele sobrevivir más tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivientes es del 2% a los 5 años de vida). Las niñas presentan mayor tasa de supervivencia. Causa principal de fallecimiento: cardiopatía congénita, apneas, y neumonía.

(*) Anomalías más frecuentes, que han demostrado su utilidad en el diagnóstico clínico y que se considera que están presentes en >50% de casos.

DIAGNÓSTICO

Problemas mas frecuentes en los supervivientes:

Demostración, en el estudio citogenético, de trisomía del cromosoma 18

–

Dificultades en la alimentación: La mayoría necesitarán alimentación por sonda. Puede ser necesario recurrir a la gastrostomía. No obstante algunos consiguen tomar bien el biberón, y se ha conseguido lactancia materna en casos aislados. Muy pocos serán capaces de comer solos.

–

Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de los supervivientes. No

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Clínicamente puede plantearse con: –

Secuencia de akinesia fetal [Síndrome de Pena-Shokeir I ó S. de Moessinger]: Polihidramnios, movilidad fetal escasa, cordón umbilical corto, hipertelorismo, fisura palatina, contracturas articulares múltiples (camptodactilia, pies zambos...), hipoplasia pulmonar, testes no descendidos, pliegues de flexión palmo-plantares hipoplásicos, escasa movilidad postnatal. [Cariotipo: normal]

Trisomía 13: Holoprosencefalia con fisura labial central, fisura palatina, frente en declive, microftalmia, colo34

Retraso mental, hipertonía

Hipertelorismo

Dolicocefalia, microcefalia, occipuccio prominente

Pabellones de implantación baja y displásicos Micrognatia

Posición de 1º y 4º dedos sobre 2º y 5º.

Contracturas articulares CIV, ductus

Arteria umbilical única

Divertículo de Meckel

Rinón en “herradura”

Hipoplasia de labios mayores

Pies en “mecedora”, pies equinos

Figura 1. Fenotipo del S. de Edwards (Trisomia 18).

parecen ser de utilidad los aparatos ortopédicos, lo mejor y más cómodo es usar almohadones o respaldos de madera que se coloca en la cuna ó en el carrito para modificar la postura del niño –

Estreñimiento: Precisarán enemas

–

Infecciones: Neumonía, otitis media, e infecciones urinarias

INFORMACIÓN A LOS PADRES La trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otra parte normales. En estos casos el riesgo de recurrencia estimado es del 0.55%. En los casos de trisomía por traslocación, los padres deben ser remitidos a un Servicio de Genética para estudio citogenético. Es más frecuente en madres de edad avanzada. A partir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2500 nacidos vivos a los 36 años hasta 1/500 a los 43. En mujeres de edad >35 años, ó con hijo anterior con trisomía 18 debe ofrecerse diagnóstico prenatal mediante amniocentesis en los siguientes embarazos.

Desarrollo psíquico/motor: Importante retraso. En un grupo de supervivientes con edad media cronológica de 8 años, la edad de desarrollo media fué de 6.8 meses. Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4 ó 5 palabras 35

4. Hodes ME, Cole J, Palmer CG, Reed T. Clinical experience with trisomies 18 and 13. J Med Genet 1978;15:48-60

Existe gran variabilidad en el desarrollo físico y psíquico en los supervivientes a medio-largo plazo. Los pocos pacientes que alcanzan largas supervivencias tienen marcadas limitaciones psicomotoras.

5. Boghosian-Sell L, Mewar R, Harrison W, et al. Molecular mapping of the Edwards syndrome to two noncontiguous regions on chromosome 18. Am J Med Hum Genet 1994;55:476-83 6. Marion RW, Chitayat D, Hutcheon G, et al. Trisomy 18 score: A rapid, reliable diagnostic test for trisomy 18. J Pediatr 1988;113:45-8

BIBLIOGRAFÍA 1. Gardner RJM, Sutherland GR. Down syndrome, other full aneuploidies and polyploidy (En: Chromosome abnormalities and genetic counselling. Gardner RJM, Sutherland GR eds.) Oxford university Press Inc., New York 1996, pp 252

7. Baty B, Blackburn B, Carey J. Natural history of trisomy 18 and 13: I. Growth, physical assessment, medical histories, survival and recurrence risk. Am J Med Genet 49:175-188, 1994 8. Baty B, Jorde L, Blackburn B, Carey J. Natural history of trisomy 18 and 13: II. Psychomotor development. Am J Med Genet 49:189-194, 1994.

2. Martínez-Frías ML. Tabla 3.17: Síndromes cromosómicos (En: Defectos congénitos en España: Diez años de vigilancia epidemiológica. Dirección General de planificación Sanitaria, Ministerio de Sanidad y Consumo ed.) Secretaría General Técnica, Publicaciones, Madrid 1989, pp. 41

9. Hook EB. Chromosome abnormalities: prevalence, risks and recurrence. (En: Prenatal diagnosis and screening. Brock DJH, Rodeck CH, Ferguson-Smith MA eds.) Churchill Livingstone, Edindurgh 1992, pp. 351-392.

3. Jones KL. Trisomy 18 syndrome (En "Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Jones KL ed.) W.B. Saunders Co, Philadelphia1997, pp 16-17

10. Delgado A, Galán E. Patología Cromosómica. Grandes Síndromes en Pediatría. Volumen 8. Bilbao 1998.

NOTAS

36

6 SÍNDROME de DOWN (Trisomia 21) Mercé Artigas López

CABEZA y CUELLO: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es corto.

CONCEPTO El Síndrome de Down (SD), también llamado trisomía 21, es la causa mas frecuente de retraso mental identificable de origen genético. Se trata de una anomalía cromosómica que tiene una incidencia de 1 de cada 800 nacidos, y que aumenta con la edad materna. Es la cromosomopatía mas frecuente y mejor conocida.

CARA: los ojos son “almendrados”, y si el iris es azul suele observarse una pigmentación moteada, son las manchas de Brushfield. Las hendiduras palpebrales siguen una dirección oblicua hacia arriba y afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ángulo interno y la carúncula del ojo (epicanto). La nariz es pequeña con la raíz nasal aplanada. La boca también es pequeña y la protusión lingual característica. Las orejas son pequeñas con un helix muy plegado y habitualmente con ausencia del lóbulo. El conducto auditivo puede ser muy estrecho.

ETIOLOGÍA En el 95% de casos, el SD se produce por una trisomía del cromosoma 21 debido generalmente a la no disyunción meiótica en el óvulo. Aproximadamente un 4% se debe a una traslocación robertsoniana entre el cromosoma 21 y otro cromosoma acrocéntrico que normalmente es el 14 o el 22. Ocasionalmente puede encontrarse una traslocación entre dos cromosomas 21. Por último un 1% de los pacientes presentan un mosaico, con cariotipo normal y trisomía 21. No existen diferencias fenotípicas entre los diferentes tipos de SD. La realización del cariotipo es obligada para realizar un adecuado asesoramiento genético dado que el riesgo de recurrencia depende del cariotipo del paciente.

MANOS Y PIES: manos pequeñas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas (braquidactilia) y clinodactilia por hipoplasia de la falange media del 5º dedo. Puede observarse un surco palmar único. En el pie existe una hendidura entre el primer y segundo dedo con un aumento de la distancia entre los mismos (signo de la sandalia). GENITALES: el tamaño del pene es algo pequeño y el volumen testicular es menor que el de los niños de su edad, una criptorquídia es relativamente frecuente en estos individuos.

CLÍNICA Los niños con SD se caracterizan por presentar una gran hipotonía e hiperlaxitud ligamentosa. Fenotípicamente presentan unos rasgos muy característicos. (figura 1)

PIEL y FANERAS: la piel es redundante en la región cervical sobretodo en el período fetál y neonatal. Puede observarse 37

livedo reticularis (cutis marmorata) de predominio en extremidades inferiores. Con el tiempo la piel se vuelve seca e hiperqueratósica.

RIESGO DE RECURRENCIA El SD puede diagnosticarse prenatalmente realizando un estudio citogenético de vellosidades coriónicas o de líquido amniótico. El riesgo depende de la edad materna, pero también del cariotipo de los progenitores. (tabla I).

El retraso mental es constante en mayor o menor grado.

DIAGNÓSTICO Las características fenotípicas del SD pueden no ser muy evidentes en el período neonatal inmediato. En este momento la gran hipotonía y el llanto característico, agudo y entrecortado, pueden ser la clave para el diagnóstico. Al poco tiempo se define el fenotipo característico, aunque cada uno tendrá sus propias peculiaridades. El diagnóstico definitivo vendrá dado por el estudio de los cromosomas.

En el caso que se trate de una trisomía 21, el riesgo de recurrencia para las mujeres de edad superior a los 30 años es el mismo que le da su edad. En las mujeres mas jóvenes es algo mas alto. En el caso de que exista una traslocación y alguno de los progenitores sea portador, no influye la edad materna, pero existe un riesgo mas alto de recurrencia si el porta-

Retraso mental

Facies ancha y plana Epicantus

Occipuccio plano

Paladar elevado y estrecho boca abierta, lengua grande y escrotal Manos y dedos cortos clinodactlia del 5º dedo hipoplasia de 2ª falange de 5º dedo

Pabellones auriculares displásicos Surco simiesco

Cardiopatia congénita (canal atrio-ventricular)

Atresia/estenosis G-I

Enf. de Hirschprung

Pelvis displásica

Hipotonía muscular

Escesiva separación de dedos I y II de pies

Figura 1. Fenotipo del S. de Down. (Trisomia 21)

38

dor de la traslocación es la madre. En el caso de que alguno de los padres tenga una traslocación Robertsoniana entre dos cromosomas 21 el riesgo de recurrencia es del 100% independientemente del sexo que lo transmita. Si ninguno de los progenitores es portador de una traslocación el riesgo de recurrencia es de alrededor de un 2-3%

Un 30-60% de los SD presentarán una cardiopatía. Aunque clínicamente no se constate un soplo cardíaco, se deberá realizar un ecocardiograma en los primeros dos meses de vida. Si existe cardiopatía se deberá insistir a los padres en la necesidad de profilaxis antibiótica ante cualquier procedimiento que suponga un riesgo de endocarditis bacteriana (dental, nefrourológico...). No debe olvidarse el riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar sobretodo en los niños con comunicación interventricular o con canal atrioventricular, que pueden estar asintomáticos en el primer año de vida. En los individuos sin cardiopatía congénita de base, deberá realizarse un ecocardiograma entre los 18 y los 20 años de edad para descartar patología valvular. Mas de un 50% de estos niños tienen problemas oculares y auditivos. Entre los primeros el estrabismo, la miopía, la hipermetropía y las cataratas son los mas frecuentes. Se debe realizar una exploración oftal-

SEGUIMIENTO Los niños con SD deben seguir los controles periódicos (tabla II) y vacunas como cualquier otro niño de la misma edad, pero además se debe prestar especial atención a las complicaciones que pueden aparecer inherentes a su cromosomopatía.. Deben usarse gráficas de crecimiento específicas para el SD (www.growthcharts.com), y si existe un retraso pondoestatural muy marcadas nos puede orientar hacia la existencia de una patología cardíaca, endocrina o a una alteración nutricional.

TABLA I RIESGO DE RECURRENCIA EN SUCESIVOS EMBARAZOS, SEGUN EL CARIOTIPO DEL PACIENTE AFECTO DE S. DOWN, (*) Cariotipo HIJO PRECEDENTE

PADRE

MADRE

RIESGO RECURRENCIA

Trisomia

Normal

Normal

Mosaico Traslocación

Normal Normal 21/D Normal 21/22 Normal 21/21 Normal

Normal Normal Normal 21/D Normal 21/22 Normal 21/21

Algo más elevado que en un embarazo normal, en una madre de igual edad Bajo (?) 1% - 2% < 2% 10-15% 230

Parcial: Mezcla de células metiladas y no metiladas

Afectados 100%: A veces CI superior a varones con mutación completa

Muy variable: desde normal a afectadas

Mutación completa no metilada

230

No metilado

Casi todos afectados pero a menudo CI "borderline"

Muy variable: desde normal a afectadas

54

un expansión del gen FMR1 (premutación). Ellas y sus familiares tienen un mayor riesgo de tener descendientes con SXF y deben ser informados al respecto. Se les indicará la posibilidad de determinar su situación de portador/a con el correspondiente estudio molecular, lo que permitirá una estimación precisa de su riesgo de recurrencia. El diagnóstico prenatal es posible gracias al estudio del ADN fetal en células obtenidas por amniocentesis o por biopsia de vellosidades coriales.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Debe relizarse principalmente con: –

Síndrome de Sotos: Deficiencia mental, talla elevada, macrocefalia, epilepsia.

–

Síndrome de Prader-Willi: Deficiencia mental, obesidad, baja talla, hipogenitalismo.

–

Síndrome de hiperactividad+déficit de atención

–

Varones con premutación: Se denominan también "varones transmisores normales". La premutación la heredan todas sus hijas y ninguno de sus hijos. Cuando las premutaciones son transmitidas por el padre, se producen pequeños incrementos en el número de trinucleótidos CGG, que nunca llegan a mutaciones completas. Todas las hijas de varones transmisores son portadoras no afectadas. Sin embargo, hay que recordar que todos los nietos y nietas de los varones transmisores tienen riesgo de padecer SXF.

Autismo

Existen varones con deficiencia mental leve y sin hallazgos físicos característicos en los que se han identificado expansiones de trinucleótidos CGG en un lugar frágil adyacente al del SXF (FRAXA), denominado FRAXE, en el que se ha identificado otro gen relacionado con el retraso mental (FMR2). También se han descrito individuos con deficiencia mental y fragilidad cromosómica en otros 2 lugares frágiles (FRAXD y FRAXF).

Mujeres con premutación: Son portadoras sanas y tienen un riesgo de un 50% de transmitir una premutación o mutación completa en cada embarazo. El riesgo de tener un descendiente afectado (mutación completa) oscila entre 7-50% para hijos varones y entre 3.5-25% para hijas (tabla III).

ASESORAMIENTO GENÉTICO Todas las madres de un hijo/a con mutación completa son portadoras obligadas de

TABLA III RIESGO DE QUE UNA MADRE CON PREMUTACIÓN TENGA UN DESCENDIENTE AFECTADO CON MUTACIÓN COMPLETA Nº de CGGs de premutación materna 56-59 60-69 70-79 80-89 90-99 >100

Riesgo aproximado de tener un hijo varón afectado (%) 7 10 29 36 47 50

Riesgo aproximado de tener una hija afectada (%) 3.5 5 15 18 24 25

55

Individuos con mutación completa: a) Varones: Los que tienen una mutación completa completamente metilada tiene retraso mental y en general no se reproducen; b) Mujeres: Tengan o no tengan manifestaciones clínicas, tienen un 50% de riesgo de transmitir su mutación completa en cada embarazo. Los hijos varones que heredan la mutación completa tendrán retraso mental, mientras en las hijas el riesgo de retraso mental es del 50%.

la interacción social 2) intervención educativa individualizada dirigida a mejorar la capacidad de aprendizaje (logopedia, terapia ocupacional, etc.).

BIBLIOGRAFIA 1. Kaufmann WE; Reiss: Molecular and cellular genetics of fragile X syndrome. Am J Med. Genet, 1999 Feb, 88:1, 11-24. 2. Pimentel MM: Fragile X syndrome (review). Int J Mol Med, 1999 Jun, 3:6, 639-45. 3. de Vries BB; Halley DJ; Oostra BA; Niermeijer MF: The fragile X syndrome. J Med Genet, 1998 Jul, 35:7, 579-89.

TRATAMIENTO En la actualidad no existe tratamiento curativo para el SXF. El manejo terapeútico de los individuos afectados consiste en: 1) tratamiento farmacológico de los problemas de comportamiento que afectan a

4. Chakrabarti L; Davies KE.: Fragile X syndrome. Curr Opin Neurol, 1997 Apr, 10:2, 142-7. 5. Murray J; Cuckle H; Taylor G; Hewison J.: Screening for fragile X syndrome. Health Teachnol Assess, 1997, 1:4, i-iv, 1-71.

NOTAS

56

10 NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Enrique Galán Gómez

Se conocen al menos 2 tipos de Neurofibromatosis. La Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), denominada previamente como Neurofibromatosis generalizada o enfermedad de Von Recklinghausen, y la Neurofibromatosis tipo 2 (NF-2), conocida en un principio como neurofibromatosis acústica bilateral En este protocolo solo nos referiremos a la NF-1 La NF-1 es una enfermedad progresiva multisistémica de herencia autosómica dominante que tiene una expresividad muy variable

muy grande, contiene mas de 300 Kb de ADN. Este gen codifica una proteína, la neurofibromina, que se cree que actúa como un supresor tumoral en condiciones normales regulando otra proteína celular que estimula el crecimiento y proliferación celular. Debido al tamaño del gen, hay muchas mutaciones diferentes que pueden dar lugar a fenotipos clínicos muy variables

CLINICA El instituto Nacional de la Salud de EE UU, definió en 1987, los criterios de la NF-1. Para el diagnóstico de neurofibromatosis, un paciente debe tener al menos 2 de los siguientes 7 criterios:

PREVALENCIA La enfermedad afecta a uno de cada 3000 individuos y se presenta en uno de cada 200 pacientes con retraso mental Casi el 50 % de los casos representan neomutaciones.

1. 6 ó más manchas “café con leche”, iguales o mayores de 5 mm en pacientes prepúberes y de 15 mm de diámetro en pacientes postpúberes 2. 2 o más neurofibromas de cualquier tipo, o uno plexiforme

GENETICA La NF-1 tiene una herencia autosómico dominante con penetrancia completa Por ello un individuo afecto tiene un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos El riesgo de desarrollar la NF-1 mediante una neomutación en un individuo está en relación con la edad paterna avanzada. Por este motivo mas del 90 % de las mutaciones esporádicas proceden de alelos heredados del padre El gen de la NF-1 se localizada en el cromosoma 17, en la banda q11 2. El gen es

3. Presencia de pecas en axilas o ingles 4. Glioma del nervio óptico 5. 2 o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris) 6. Lesión ósea definida como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical de los huesos largos con o sin pseudoartrosis 7. Un familiar de primer grado afecto (padre, hermano o hijo) de acuerdo con los criterios previos 57

El diagnostico de esta enfermedad es clínico. En ocasiones es difícil, sobre todo en los casos de niños sin antecedentes familiares Generalmente los niños suelen presentar manchas café con leche como manifestación principal. Los neurofibromas suelen aparecer después de la pubertad. Algunos pacientes presentan arqueamiento tibial debido a una pseudoartrosis tibial. Los nódulos de Lisch, solo los presentan el 30 % de los niños menores de 6 años y la mayoría de los pacientes mayores de 20 años

COMPLICACIONES Las complicaciones de la NF-1 se deben a afectación directa de los diversos sistemas por los neurofibromas, a un riesgo incrementado de malignización (la mayoría son fibrosarcomas, pero también otros tumores malignos, inclusive leucemias) y a una serie de asociaciones mal comprendidas tales como retraso mental, estatura corta, cambios neurológicos y vasculares no relacionados con los neurofibromas Las principales complicaciones quedan referidas en la tabla I.

De todas formas lo que sí debemos recordar es que existe una expresividad muy variable, que da lugar a una gran variabilidad clínica entre los pacientes incluso dentro de la misma familia.

DIAGNOSTICO El diagnostico de la NF-1 es primariamente clínico Se basa en los criterios clínicos

TABLA I COMPLICACIONES DE LA NEUROFIBROMATOSIS

Sistema

Complicaciones

Sistema Nervioso Central

Trastornos de aprendizaje, macrocefalia, convulsiones, déficits neurológicos secundarios a tumores, compresión medular

Sistema Nervioso periférico

Neuropatía, Tumores de nervios periféricos

Cutáneos

Cosméticos, prurito

Cardiovascular

Hipertensión

Gastrointestinal

Sangrado u obstrucción debido a neurofibromas, estreñimiento

Endocrino

Talla corta, trastorno neuroendocrino debido a Tumores hipotalámicos, pubertad anormal, feocromocitoma

Ortopédico

Displasia de alas del esfenoides, escoliosis, arqueamiento congénito o pseudoartrosis, quistes óseos, hipercrecimiento óseo

Visión

Malformaciones orbitales, glioma óptico

58

definido previamente A veces es muy difícil el diagnostico y por eso es importante la valoración cuidadosa de la piel con lampara de Wood, valoración oftalmológica y estudio de los familiares cercanos

una serie de áreas y revisiones periódicas a lo largo de la vida del paciente Estas son las siguientes: 1) Valoración de la piel para observar las lesiones nuevas. Descartar la existencia de neurofibromas plexiformes que puede indicar la existencia de infiltrado subyacente

A nivel de laboratorio, debido al gran tamaño del gen y al numero de mutaciones que se presentan, no tiene interés clínico el realizar diagnostico directo del gen sobre todo en los casos esporádicos Solo en los casos familiares empleamos análisis de ligamiento que también puede ser utilizado para diagnostico prenatal

2) Controlar la presión arterial. Se debe hacer por la incidencia de estenosis de arteria renal, estenosis aórtica, feocromocitoma, etc 3) Valoración del desarrollo psicomotor

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

4) Valoración de anomalías esqueléticas, tales como escoliosis, angulación vertebral y anomalías de los miembros

Debe plantearse con:

5) Si aparece alguna complicación o alguna lesión cutánea avanza con rapidez, debe ser valorada por el especialista

1) Neurofibromatosis tipo 2: neuromas acústicos, sordera, catarata posterior capsular, retinopatía pigmentaria, gliomas retinales, schwanomas

Las revisiones periódicas que deben hacerse quedan reflejadas en la tabla II

2) S de Proteus: hemangiomas, lipomas, linfangiomas, varicosidades, hemihipertrofia, macrodactlia, macrocefalia, lesiones giriformes del pie, etc

En nuestro país contamos con la Asociación Española de Neurofibromatosis que tiene su sede en (C/ Reina, 7 • 28004 MADRID • Tfno. 91 726 48 23 y Fax: 91 532 50 47).

3) S de McCune-Albright: pigmentaciones irregulares de la piel, múltiples áreas de displasia fibrosa, pubertad precoz y otras anomalías endocrinas

BIBLIOGRAFÍA 1. Riccardi VM Type 1 Neurofibromatosis and the pediatric patient Curr Prob Pediatr 1992, 22:66106

4) Displasia endocrina múltiple tipo 2B (MEN2B): neurinomas múltiples de mucosas, anomalías musculoesqueléticas, feocromocitomas, diversas manifestaciones endocrinológicas

2. Riccardi VM Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis 2nd ed Baltimore: The Johns Hopkins University Press, 1992

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

3. Obringer AC, Meadows AT, Zackai EH The diagnosis of neurofibromatosis-1 in the child under the age of 6 years Am J Dis Child 1989, 143:717719 4. Dunn DW Neurofibromatosis in childhood Curr Probl Pediatr 1987; 17:445-497

El diagnostico temprano de las complicaciones mejora el pronostico de las mismas

5. National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis 1988;1:172-178

En la supervisión médica de un paciente con NF-1, se necesitan la valoración de 59

60