Textbook of the Neurogenic Bladder

Page i

Textbook of the Neurogenic Bladder

Page ii

This page intentionally left blank.

Page iii

Textbook of the Neurogenic Bladder  Adults and Children  Edited by

Jacques Corcos MD  Department of Urology  McGill University  Sir Mortimer B Davies­Jewish General Hospital   Montréal  Canada Erik Schick MD  Department of Urology  University of Montreal  Maisonneuve­Rosemont Hospital   Montréal  Canada

 

LONDON AND NEW YORK

Page iv © 2004 Martin Dunitz Ltd, a member of the Taylor & Francis group plc First published in the United Kingdom in 2004  by Martin Dunitz, Taylor & Francis Group plc, 11 New Fetter Lane, London EC4P 4EE Tel.: +44 (0) 20 7583 9855  Fax.: +44 (0) 20 7842 2298  E­mail: [email protected]   Website: http://www.dunitz.co.uk This edition published in the Taylor & Francis e­Library, 2005.  To purchase your own copy of this or any of Taylor & Francis or Routledge’s collection of thousands of eBooks please go to www.eBookstore.tandf.co.uk.  All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted, in any   form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording, or otherwise, without the prior permission of the   publisher or in accordance with the provisions of the Copyright, Designs and Patents Act 1988 or under the terms of any  licence permitting limited copying issued by the Copyright Licensing Agency, 90 Tottenham Court Road, London W1P 0LP. Although every effort has been made to ensure that all owners of copyright material have been acknowledged in this  publication, we would be glad to acknowledge in subsequent reprints or editions any omissions brought to our attention. Although every effort has been made to ensure that drug doses and other information are presented accurately in this  publication, the ultimate responsibility rests with the prescribing physician. Neither the publishers nor the authors can be   held responsible for errors or for any consequences arising from the use of information contained herein. For detailed  prescribing information or instructions on the use of any product or procedure discussed herein, please consult the  prescribing information or instructional material issued by the manufacturer. A CIP record for this book is available from the British Library. ISBN 0­203­64057­8 Master e­book ISBN 

ISBN 0­203­69073­7 (OEB Format)  ISBN 1 84184 206 0 (Print Edition) Distributed in North and South America by  Taylor & Francis  2000 NW Corporate Blvd  Boca Raton, FL 33431, USA Within Continental USA  Tel: 800 272 7737; Fax: 800 374 3401  Outside Continental USA  Tel: 561 994 0555; Fax: 561 361 6018  E­mail: [email protected]  Distributed in the rest of the world by  Thomson Publishing Services  Cheriton House  North Way  Andover, Hampshire SP10 5BE, UK  Tel.: +44 (0)1264 332424  E­mail: [email protected]  Cover design by Catherine Schick Composition by Newgen Imaging Systems (P) Ltd, Chennai, India

Page v

Contents     Contributors   Foreword

 

ix

 

xv

  Introduction

 

xvii

   

1

Part I  The normal urinary tract  

1. Embryology of the lower urinary tract   Hiep T Nguyen and Emil A Tanagho 2. Simplified anatomy of the vesico–urethral functional unit    Jacques Corcos 3. Physiology of the smooth muscles of the bladder and urethra   Marcus J Drake and William H Turner 4. Physiology of the striated muscles   John FB Morrison 5. Pharmacology of the lower urinary tract   Karl­Erik Andersson and Annette Schröder  6. Integrated physiology of the lower urinary tract   Naoki Yoshimura, Satoshi Seki, and Michael B Chancellor

           

3 11 17 37 57 73

 

89

Part II  Functional pathology of the lower urinary tract  

7. Epidemiology of the neurogenic bladder   Patrick B Leu and Ananias C Diokno 8. Ultrastructural pathology of neurogenic bladder   Ahmad Elbadawi 9. Pathophysiology of the overactive bladder   Alison F Brading 10. Pathophysiology of the areflexic bladder   Katsumi Sasaki, Jun Nishiguchi, and Michael B Chancellor 11. Pathophysiology of the low compliant bladder   Emmanuel Chartier­Kastler, Jean­Marc Soler, and Pierre Denys  12. Pathophysiology of the detrusor­sphincter dyssynergia    Bertil FM Blok 13. Pathophysiology of autonomic dysreflexia   Waleed Altaweel and Jacques Corcos 14. Pathophysiology of spinal cord injury   Magdy Hassouna, Nader Elmayergi, and Mazen Abdelhady

               

91 105 131 143 157 163 169 177

 

193

Part III  Neurological pathologies responsible for the development of the neurogenic bladder  

 

 Developmental abnormalities  

15. Spina bifida in infancy and childhood   Atsuo Kondo, Momokazu Gotoh, and Osamu Kamihira 16. Spina bifida in adults   JLH Ruud Bosch 17. Syringomyelia and lower urinary tract dysfunction   Marc Le Fort and Jean­Jacques Labat 

     

195 209 215

 

 Peripheral neuropathies  

18. Systemic illnesses: (diabetes mellitus, sarcoidosis, alcoholism and porphyrias)   Ditlev Jensen and Bjørn Klevmark

 

221

Page vi 19. Other peripheral neuropathies (lumbosacral zoster, genitourinary herpes, tabes dorsalis, Guillain–Barré syndrome)    Vincent WM Tse and Anthony R Stone 20. Peripheral neuropathies of the lower urinary tract, following pelvic surgery and radiation therapy   Richard T Kershen and Timothy B Boone

   

229 235

 

 Hereditary and degenerative diseases  

21. Dementia and lower urinary tract dysfunction   Ryuji Sakakibara and Takamichi Hattori 22. Pathologies of the basal ganglia (Parkinson’s disease and Huntington’s disease)    Satoshi Seki, Naoki Yoshimura, and Osamu Nishizawa 23. Urinary dysfunction in multiple system atrophy   Ryuji Sakakibara, Clare J Fowler, and Takamichi Hattori

     

245 259 265

 

 Demyelinating neuropathies  

24. Multiple sclerosis   Line Leboeuf and Angelo E Gousse 25. Other diseases (transverse myelitis, tropical spastic paraparesia, progressive multifocal leukoencephalopathy, Lyme disease)    Tomáš Hanuš

   

275 293

 

 Vascular pathologies and tumors of the brain  

26. Cerebrovascular accidents, intracranial tumors, and urologic consequences   Adam J Flisser and Jerry G Blaivas

 

305

 

 Disc prolapse and tumors of the spinal cord  

27. Intervertebral disc prolapse   Erik Schick and Pierre E Bertrand 28. Spinal and cord tumors   Jacques Corcos and Rafael Glickstein

   

315 325

 

 Traumatic injuries of the central nervous system  

29. Spinal cord injury and cerebral trauma   Jerzy B Gajewski

 

329

 

 Other neurological pathologies responsible for neurogenic bladder dysfunction  

30. Cerebral palsy, cerebellar ataxia, AIDS, phacomatosis, neuromuscular disorders, and epilepsy   Mark W Kellett and Ling K Lee

 

345

 

359

Part IV  Evaluation of neurogenic bladder dysfunction  

31. Clinical evaluation: history and physical examination   Gary E Lemack 32. Quality of life assessment in neurogenic bladder   Patrick Marquis 33. The voiding diary   Martine Jolivet­Tremblay and Pierre E Bertrand  34. The pad test   Martine Jolivet­Tremblay and Erik Schick  35. Endoscopic evaluation of neurogenic bladder   Jacques Corcos and Erik Schick 36. Imaging techniques in the evaluation of neurogenic bladder dysfunction   Walter Artibani and Maria A Cerruto 37. Normal urodynamic parameters in children   Steven P Lapointe and Diego Barrieras 38. Evaluation of neurogenic bladder dysfunction: basic urodynamics   Christopher E Kelly and Victor W Nitti 39. Urodynamics in infants and children   Kelm Hjälmås and Ulla Sillén 40. Electrophysiological evaluation: basic principles and clinical applications   Simon Podnar and Clare J Fowler

                   

361 365 373 387 393 401 409 415 425 441

Page vii 41. Practical guide to diagnosis and follow­up of patients with neurogenic bladder dysfunction    Erik Schick and Jacques Corcos

 

463

 

467

Part V  Classification  

42. Classification of lower urinary tract dysfunction   Anders Mattiasson

 

469

 

481

Part VI  Treatment  

 

 Non­surgical   

43. Conservative treatment   Jean­Jacques Wyndaele  44. Systemic and intrathecal pharmacological treatment   Shing­Hwa Lu and Michael B Chancellor  45. Intravesical pharmacological treatment   Carlos Silva and Francisco Cruz 46. Transdermal oxybutynin administration   G Willy Davila 47. Management of autonomic dysreflexia   Waleed Altaweel and Jacques Corcos

         

483 495 507 519 525

 

 Electrical  

48. Peripheral electrical stimulation   Magnus Fall and Sivert Lindström 49. Emptying the neurogenic bladder by electrical stimulation   Graham H Creasey 50. Central neuromodulation   Philip EV Van Kerrebroeck 51. Intravesical electrical stimulation of the bladder   Helmut G Madersbacher

       

529 535 547 551

 

 Surgical  

52. Surgery to improve reservoir function   Manfred Stöhrer 53. Surgery to improve bladder outlet function   Gina Defreitas and Philippe Zimmern 54. Urinary diversion   Greg G Bailly and Sender Herschorn

     

557 565 599

 

 Future developments  

55. Tissue engineering applications for patients with neurogenic bladder   Anthony Atala 56. Restoration of complete bladder function by neurostimulation   Michael Craggs 57. Neuroprotection and repair after spinal cord injury   W Dalton Dietrich

     

617 625 637

 

643

Part VII  Synthesis of treatment  

58. Treatment alternatives for different types of neurogenic bladder dysfunction in adults   Erik Schick and Jacques Corcos 59. Treatment alternatives for different types of neurogenic bladder dysfunction in children   Roman Jednak and Joao Luiz Pippi Salle 60. The vesicourethral balance   Erik Schick and Jacques Corcos

     

645 655 667

 

673

Part VIII  Complications  

61. Complications related to neurogenic bladder dysfunction – I: infection, lithiasis and neoplasia    Andrew Z Buczynski 62. Complications related to neurogenic bladder dysfunction – II: reflux and renal insufficiency    Imre Romics, Antal Hamvas, and Attila Majoros

   

675 683

 

693

Part IX  Prognosis  

63. Evolution and follow­up of lower urinary tract dysfunction in spinal cord injury patients    Jean­Jacques Labat and Brigitte Perrouin­Verbe 

 

695

   

 Appendices

703

 

  Index

  763

Page viii

This page intentionally left blank.

Page ix

Contributors Mazen Abdelhady MD MSc  Department of Urology  Toronto Western Hospital  University of Toronto  Ontario  Canada Waleed Altaweel MD  Resident in Urology  Department of Urology  McGill University  Montreal  Quebec  Canada Karl­Erik Andersson MD PhD   Professor and Head  Department of Clinical Pharmacology  Lund University Hospital  Lund  Sweden Walter Artibani MD  Professor and Chairman  Department of Urology  University of Verona  Verona  Italy Anthony Atala MD  Associate Professor of Surgery  Director, Center for Genitourinary  Tissue Reconstruction  Children’s Hospital and Harvard   Medical School  Boston MA  USA Greg G Bailly MD FRCSC  Fellow in Urodynamics and Reconstruction  Sunnybrook and Women’s College Health   Sciences Centre  University of Toronto  Ontario  Canada Diego Barrieras MD FRCSC  Assistant Professor of Urology  Division of Urology  Hôpital Sainte­Justiné­University of Montréal  Montreal, PQ  Canada Pierre E Bertrand MD FRCSC  Assistant Professor of Urology  University of Montreal  Maisonneuve­Rosemont Hospital   Montreal  Quebec  Canada Jerry G Blaivas MD  Clinical Professor of Urology  Department of Urology  Joan and Sanford Weill College of Medicine  Cornell University and Director of  Urogynecology  Lenox Hill Hospital  New York, NY  USA Bertil FM Blok MD PhD  Department of Urology  Academic Medical Center  University of Amsterdam  Amsterdam  The Netherlands Timothy B Boone MD PhD  Professor and Chairman  Scott Department of Urology  Baylor College of Medicine  Houston, TX  USA JLH Ruud Bosch MD PhD  Professor and Vice­Chairman   Department of Urology  Erasmus Medical Centre  Rotterdam  The Netherlands

Page x Alison F Brading MA(oxon) PhD MSc  Oxford Continence Group  Professor, University Department of Pharmacology  Oxford University  Oxford  UK Andrew Z Buczynski MD PhD  Urologist and Orthopedic Surgeon  Head, Department of Neurourology  Metropolitan Rehabilitation Center  Konstancin/Warsaw  Poland Maria A Cerruto MD  Resident in Urology  University of Verona  Verona  Italy Michael B Chancellor MD  Professor of Urology  Department of Urology  University of Pittsburgh Medical Center  Pittsburgh, PA  USA Emmanuel Chartier­Kastler MD PhD   Professor of Urology  Department of Urology  Pitie­Salpetriere Hospital   Paris  France Jacques Corcos MD FRCSC  Associate Professor of Urology  Department of Urology  Jewish General Hospital  McGill University  Montreal, Quebec  Canada Michael Craggs  Professor, Spinal Research Centre  Royal National Orthopaedic Hospital  Stanmore, Middlesex  UK Graham H Creasey MB ChB FRCSEd  Functional Electrical Stimulation Center  Case Western Reserve University  Cleveland, OH  USA Francisco Cruz MD PhD  Professor of Urology, Faculty of Medicine of Porto  Vice­Chairman, Department of Urology   Hospital de S. João  Porto  Portugal G Willy Davila MD  Chairman of the Department of Gynecology  Head of the Section of Urogynecology and  Reconstructive Pelvic Surgery  Cleveland Clinic Florida  Weston, FL  USA Gina Defreitas MD  Fellow in Female Urology  Division of Urology  University of Texas Southwestern  Medicine School  Dallas, TX  USA Pierre Denys MD  Professor of Physical Medicine and Rehabilitation  Department of Neurological Rehabilitation  Raymond­Poincaré Hospital   Garches  France W Dalton Dietrich PhD  The Miami Project to Cure Paralysis  Department of Neurological Surgery  University of Miami School of Medicine  Miami, FL  USA Ananias C Diokno MD  Chief, Department of Urology  William Beaumont Hospital  Royal Oak, MI  USA Marcus J Drake DM MA FRCS  Clinical Lecturer  School of Surgical Sciences  The Medical School  University of Newcastle  Newcastle upon Tyne  UK Ahmad Elbadawi MD  Professor Emeritus  Department of Pathology  SUNY, Upstate Medical University  Syracuse, NY  USA

Page xi Nader Elmayergi MD  Department of Urology  Toronto Western Hospital  University of Toronto  Toronto, Ontario  Canada Magnus Fall MD PhD  Professor, Department of Urology  Institute of Surgical Sciences  Sahlgrenska University Hospital  University of Göteborg  Sweden Adam J Flisser MD  Director  Division of Urogynecology  Mount Sinai Medical Center  New York, NY  USA Clare J Fowler MBBS MSc FRCP  Reader and Consultant in Neuro­Urology   Department of Uro­Neurology   The National Hospital for Neurology and  Neurosurgery  London  UK Jerzy B Gajewski MD FRCSC  Professor of Urology and Director of Research  Department of Urology  Associate Professor  Department of Pharmacology  Dalhousie University  Halifax, NS  Canada Raphael Glickstein MD FRCPC  Assistant Professor of Radiology  McGill University  Department of Radiology  Jewish General Hospital  Montreal, Quebec  Canada Momokazu Gotoh MD  Assistant Professor  Department of Urology  Nagoya University School of Medicine  Nagoya  Japan Angelo E Gousse MD  Assistant Professor of Urology  Chief, Female Urology and Voiding Dysfunction  Miami Veterans Affairs Medical Center  Spinal Cord Injury Unit  University of Miami  Department of Urology  Miami, FL  USA Antal Hamvas MD PhD  Associate Professor  Department of Urology  Semmelweis University  Budapest  Hungary Tomáš Hanuš MD PhD  Associated Professor of Urology  Deputy of the Department of Urology  1st Medical School  Charles University  Prague  Czech Republic Magdy Hassouna MD PhD FRCSC  Department of Urology  Toronto Western Hospital  University of Toronto  Toronto, Ontario  Canada Takamichi Hattori MD  Professor, Department of Neurology  University of Chiba  Chiba  Japan Sender Herschorn BSc MDCM FRCSC  Professor and Chairman, Division of Urology  University of Toronto  Director of Urodynamics and Attending Urologist  Sunnybrook and Women’s College Health   Sciences Centre  Consultant Urologist Toronto Rehabilitation Institute  Toronto, Ontario  Canada Kelm Hjälmås MD DMSc  Associate Professor of Pediatric Urology  Department of Pediatric Surgery/Urology  Göteborg University  Göteborg  Sweden

Page xii Roman Jednak MD FRCSC  Assistant Professor of Urology  Division of Pediatric Urology  The Montreal Children’s Hospital/McGill University   Health Center  Montreal, Quebec  Canada Ditlev Jensen MD PhD  Head, Out­Patient Department of Neurology   Head of the Laboratory of Neurourology  Assistant­Head of the Department of Neurology   Rikshospitalet (National Hospital)  University of Oslo  Oslo  Norway Martine Jolivet­Tremblay MD FRCSC   Assistant Professor of Urology  University of Montreal  Division of Urology  Maisonneuve­Rosemont Hospital   Montreal, Quebec  Canada Osamu Kamihira MD  Chief, Department of Urology  Komaki Shimin Hospital  Komaki  Japan Mark W Kellett MD MRCP  Consultant Neurologist  Greater Manchester Neurosciences Centre  Hope Hospital  Salford  UK Christopher E Kelly MD  Assistant Professor of Urology  Department of Urology  New York University School of Medicine  New York, NY  USA Richard T Kershen MD  Assistant Professor, Division of Urology  University of Vermont/FAHC  Director, Female Urology & Voiding Dysfunction  South Burlington, Vermont  USA Bjørn Klevmark MD PhD  Professor Emeritus  Department of Urology  Rikshospitalet University Hospital  Oslo  Norway Atsuo Kondo MD PhD  Vice President  Department of Urology  Komaki Shimin Hospital  Komaki  Japan Jean­Jacques Labat MD   Neurologist  Physical Medicine and Rehabilitation  Urological Clinic  University Hospital of Nantes  Nantes  France Steven P Lapointe MD FRCSC  Assistant Professor of Urology  Division of Urology  Hôpital Sainte­Justiné­University of Montréal  Montreal, PQ  Canada Marc Le Fort MD  Service de Rééducation Fonctionelle  Centre Hospitalo Universitaire  Nantes  France Line Leboeuf MD FRCSC  Fellow, Department of Urology  Maisonneuve­Rosemont Hospital   University of Montreal  Montreal, Quebec  Canada Ling K Lee MD FRCS(UROL)  Consultant Neurologist  Department of Urology  Royal Bolton Hospital  Bolton  UK Gary E Lemack MD  Assistant Professor of Urology  Department of Urology  UT Southwestern Medical Center  Dallas, TX  USA Patrick B Leu MD  Department of Urology  William Beaumont Hospital  Royal Oak, MI  USA

Page xiii Sivert Lindström MD PhD  Professor, Department of Biomedicine  and Surgery  University of Health Sciences  Linköping  Sweden Shing­Hwa Lu MD PhD   Department of Urology  National Yang­Ming University   School of Medicine and Taipei­Veterans   General Hospital  Taipei  Taiwan Helmut G Madersbacher MD PhD  Associate Professor of Urology  Head of the Neurourology Unit  Landeskrankenhaus University Hospital  Innsbruck  Austria Attila Majoros MD  Urologist  Department of Urology  Semmelweis University  Budapest  Hungary Patrick Marquis MD MBA  Managing Director  Mapi Values  Boston, MA  USA Anders Mattiasson MD PhD  Professor of Urology  Department of Urology  Lund University Hospital  Lund  Sweden John FB Morrison MB ChB BSc PhD FRCSEd, FI Biol  Professor and Chairman  Department of Physiology  Faculty of Medicine and Health Sciences  United Arab Emirates University  Al Ain  UAE Hiep T Nguyen MD  Assistant Professor of Urology and Pediatrics  Department of Urology  University of California  San Francisco, CA  USA Jun Nishiguchi MD  Fellow, Department of Urology  University of Pittsburgh Medical Center  Pittsburgh, PA  USA Osamu Nishizawa MD PhD  Professor of Urology  Shinshu University  School of Medicine  Matsumoto  Japan Victor W Nitti MD  Associate Professor of Urology and  Vice­Chairman   Department of Urology  New York University School of Medicine  New York, NY  USA Brigitte Perrouin­Verbe MD   Physical Medicine and Rehabilitation  Chief, Department of Rehabilitation  University of Nantes  Nantes  France Joao Luiz Pippi Salle MD PhD  Associate Professor  The Hospital for Sick Children  Division of Urology  Toronto  Canada Simon Podnar MD DSc  Institute of Clinical Neurophysiology  Division of Neurology  University Medical Center Ljubljana  Ljubljana  Slovenia Imre Romics MD PhD DSc  Professor and Chairman  Department of Urology  Semmelweis University  Budapest  Hungary Ryuji Sakakibara MD PhD  Lecturer, Neurology Department  Chiba University  Chiba  Japan

Page xiv Katsumi Sasaki MD  Fellow, Department of Urology  University of Pittsburgh Medical Center  Pittsburgh, PA  USA Erik Schick MD (LOUVAIN) LMCC FRCSC  Clinical Professor of Urology  University of Montreal  Maisonneuve­Rosemont Hospital   Consultant at Ste­Justine Hospital for Children   Montreal  Quebec  Canada Annette Schröder MD DMSc  Department of Clinical Pharmacology  Lund University Hospital  Lund  Sweden Satoshi Seki MD  Department of Urology  Shinshu University  School of Medicine  Matsumoto  Japan Ulla Sillén MD DMSc  Professor of Pediatric Surgery/Urology  Göteborg University  Göteborg  Sweden Carlos Silva MD  Department of Urology  Hospital de S. João  Porto, Portugal Jean­Marc Soler MD   Physical Medicine and Rehabilitation  Centre Bouffard Vercelli Cerbère  Cap Peyrefitte  France Manfred Stöhrer MD PhD  Professor and Chairman  Department of Urology  BG­Unfallklinik Murnau   Murnau  Germany Anthony R Stone BSc MB FRCSEd  Professor of Urology  University of California Davis Medical Center  Sacramento, CA  USA Emil A Tanagho MD  Professor of Urology  University of California  San Francisco, CA  USA Vincent WM Tse MB BS MS Fracs(UROL)  Visiting Assistant Professor  Department of Urology  University of California Medical Center  Sacramento, CA  USA William H Turner MD FRCS(UROL)  Consultant Urologist  Department of Urology  Addenbrooke’s Hospital   Cambridge  UK Philip EV Van Kerrebroeck MD PhD FELLOW EBU  Professor of Urology  Chairman  Department of Urology  University Hospital  Maastricht  The Netherlands Jean­Jacques Wyndaele MD DSc PhD FELLOW EBU   Professor of Urology  University of Antwerpen  Fellow of the International Spinal Cord Society  Registered Rehabilitation Doctor and  Chairman, Department of Urology  University Hospital  Antwerpen  Belgium Naoki Yoshimura MD PhD  Department of Urology  University of Pittsburgh  School of Medicine  Pittsburgh, PA  USA Philippe Zimmern MD FACS  Professor of Urology  Holder of the Helen J and S Strauss Professorship  in Urology  Director of Bladder and Incontinence Center  UT Southwestern Medical Center  Dallas, TX  USA

Page xv

Foreword The publication of a new comprehensive textbook on “Neurogenic Bladder” is exciting news for anyone involved in the diagnosis and treatment of this disorder. The  appearance of this book is very timely. There has been tremendous progress in understanding the function of the lower urinary tract during the last decade. New  techniques have emerged, not least those relating to molecular biology. However, we have also seen breakthroughs in therapy. Nobody expects yet a complete cure for  a number of patients with neurogenic bladder dysfunction, but every element of improvement is highly appreciated. And this is what has happened.  This book, edited by Jacques Corcos and Erik Schick with an impressive number of renowned contributors, is a natural sequel to the publications of Langworthy  and Kolb (1940), Bors and Comarr (1971) and that of Bill Bradley and myself (1982). Looking back, there is a world of difference from then to the present time.  When I made my debut in this field 40 years ago there were no effective drugs, no continent urostomy, no electrical manipulation, no artificial sphincter, not to mention  bladder replacement. Seen in this light, one can surely be very satisfied of the progress accomplished in this field – and there is more to come!  I am convinced that this book should become standard reading for everyone involved in the care of neurogenic bladder patients and also for those with an interest in  lower urinary tract physiology. Seen together this great number of contributors is in contrast to the situation 40 years ago when it was possible to know almost all by  name. This is for a great part a tribute to the efforts of the International Continence Society and The Urodynamic Society. Mainly because of the efforts of these  Societies, neurourology and urodynamics have become well established subspecialities of Urology. In a way this book benefited from this and reflects this situation. It is  very gratifying that ICS recommendations are included in the book. I cannot think of a single item in the overall topic that has not been carefully treated in depth. I congratulate the editors and all the contributors for the publication of  this important text. 

Tage Hald, Professor Chairman of the ICS Standard Committee

Page xvi

This page intentionally left blank.

Page xvii

Introduction “Men who are occupied with the restoration of health of other men, by the joint exercise of skill and humanity, are above all the  noblest on earth. They even partake of divinity, since to preserve and renew is almost as noble as to create.”  (Voltaire, 1694–1778)  As professors of urology, it is amazing to observe students and residents exceedingly interested in uro­oncology. Removing a prostate, or bladder, or kidney appears to  be a noble task. They would like to “kill the disease”, but their interest obviously declines when we speak to them about function, physiology, neuropharmacology, and  neuromodulation. It seems obvious to them that there is less glamour, fewer lives to save, less fear to assuage, and probably less money too. But we are probably right  to say, at least from the epidemiological point of view, that patients with voiding dysfunction, including those with neurogenic bladder dysfunction, are far more  numerous than those suffering from urological cancers. Neurourology and, more specifically, neurogenic bladder care are fascinating aspects of our speciality because  they relate to function. We operate for several hours, yet there are no surgical specimens, because we did not extirpate anything. We reconstruct. The real challenge lies  in functional results. To share our passion with the reader, we have attempted, in this book, to bring together some of the world’s most distinguished experts in the field, assigning a  difficult task to each of them. We asked them to summarize, synthesize, and simplify vast amounts of knowledge to make this book the reference source for students,  residents, physicians, and health care professionals who want to have a precise, updated, well­documented and authoritative opinion on all aspects of the neurogenic  bladder. We advised each author to try, according to our present level of comprehension, to explain all phenomena. We strongly believe that the readers will better  remember pathophysiological events if they understand the nature of the underlying phenomena. We structured this book into nine major parts. After reviewing the normal embryology, anatomy, and physiology of the lower urinary tract in the first part, we devote a large segment of the second part to the  epidemiology, pathology, and pathophysiology of different aspects of the neurogenic bladder. This essential part aims to clarify and explain the mechanisms underlying  the different clinical entities developed in subsequent sections of the book. We instructed the authors involved in the third part – dealing with different neurological pathologies responsible for neurogenic bladder dysfunction – to briefly  describe the pathophysiology of this neurological disease and the ways it alters vesico–urethral function.  All patients with vesico–urethral dysfunction – regardless of the nature of the neurological process causing it – are investigated with the same diagnostic  armamentarium. This constitutes the fourth part of the book. It includes an overview of quality of life instruments that help to determine the main outcome of our  interventions in these patients. Imaging, electrophysiology, and, obviously, extensive urodynamic studies in adults as well as in infants and children are described in this  part, which ends with a “practical guide to the diagnosis and follow­up of neurogenic bladders”, a veritable handbook for medical students and residents.  Different classifications of neurogenic bladder dysfunction, based on symptoms, site of neurological lesions, and urodynamic findings, have been reported in the past.  Recently, a new and highly original classification system has been proposed where structure and function are considered simultaneously. Professor Anders Mattiasson,  former chairman of the Standardisation Committee of the International Continence Society, who presented this classification, accepted to develop it in the context of  neurogenic bladder dysfunction. His chapter, on its own, constitutes the fifth part of the book. Several new nonsurgical treatments, including new drugs and also new ways of administering them, have become standards in the last decade. The electrical  treatments mentioned a few years ago already fill four chapters, and will most probably become future avenues to follow in this field.  After a description of the surgical treatments available, which are still widely used and necessary, we have three fascinating chapters showing us what we believe will  

Page xviii happen in neurogenic bladder management in the next half century. A large synthesis part follows, giving the reader an overview of the different available treatments that depend on patient age and the main dysfunction presented, but  keeping in mind the principle of vesico–urethral balance.  The potential complications associated with neurogenic bladders and the prognosis of these clinical entities, in terms of evolution and follow­up, constitute the last  two parts of the book. As an addendum, we have reproduced in extenso three reports of the Standardisation Committee of the International Continence Society and the recently published  Guidelines for the European Association of Urology on neurogenic lower urinary tract dysfunction. The first is the most recent update (2002) on the standardization of  terminology in lower urinary tract function. The second report deals more specifically with neurogenic lower urinary tract dysfunction, including suggestions for  diagnostic procedures. The third report is devoted to terminology and assessment of the functional characteristics of intestinal urinary reservoirs. We consider it  important to include these reports because they represent a consensual view accepted by the international scientific community.  Medicine in general, and, more specifically, urology underwent tremendous evolution in the last few decades. This has radically modified our attitude toward  neurogenic bladder dysfunction as well. We felt it was imperative to summarize our present­day knowledge of the subject in a practical, but in­depth review of where we are today. We hope we have  succeeded. Our deepest gratitude goes to each and every author who accepted our invitation to take part in this venture – for readily sharing their expertise with us, and for the  time they took to write their respective chapters. We also thank Carole Goldberg for providing very capable secretarial support, much required in such an enterprise as well as Ovid DaSilva and his editorial team  for correcting our grammar and vocabulary. Last, but not least, our warmest gratitude goes to our wives, Sylvie and Micheline, who once again accepted to sacrifice part of the family life during the long months  of intensive preparation of this book. Jacques Corcos  Erik Schick  Montreal, February 2004 

Page 1

Part I The normal urinary tract

Page 2

This page intentionally left blank.

Page 3

1 Embryology of the lower urinary tract Hiep T Nguyen and Emil A Tanagho To better understand the diseases and congenital anomalies that affect the lower urinary tract, a thorough understanding of its embryology is essential. Our current  understanding of lower urinary tract development is based upon observations derived from studies of fetal specimens and from clinical observations of congenital  anomalies. However, these observations are only ‘snap­shots’ of a complex process that occurs during a brief period of time. Hence, much of what we know about the  embryology of the lower urinary tract remains somewhat sketchy, and the exact details are filled by inferences and theories. 

Development of germ layers After fertilization of the ovum, the zygote undergoes cleavage and division to form a hollow sphere, the blastula. Some of the cells in the blastula aggregate to form an  inner cell mass that will form the germ layers of the embryo (Figure 1.1). During the 2nd week of gestation, the inner cell mass flattens and forms two separate layers,  the endoderm and ectoderm. A cleft develops within the ectoderm to form the amniotic cavity and within the endoderm to form the yolk sac. During the 3rd week of  gestation, cells migrate from the endoderm and ectoderm to form a middle layer, the mesoderm. On the caudal end of the germ layers, the mesoderm does not develop,  and the endoderm remains apposed to the ectoderm without an intervening layer of mesoderm.1 

Development of the cloaca At the caudal end where the endoderm and ectoderm remain apposed, the cloacal membrane is formed. Differential growth of the mesenchyme near the cloacal  membrane causes the caudal end of the embryo to fold onto itself, forming a chamber, the cloaca (Figure 1.2). The cloaca is lined primarily by endoderm. Further  growth causes the caudal end to flex further, placing the cloacal membrane on the ventral surface of the embryo. Around the 4th week of gestation, the urorectal  septum, also known as Tourneux’s fold, expands caudally toward the cloacal membrane (Figure 1.3). Concurrently, the two folds from the lateral aspect of the cloaca,  Rathke’s plicae, migrate medially.2 As a result, the cloaca is divided into the urogenital sinus anteriorly and the rectum posteriorly. Similarly, the cloacal membrane is  divided into the urogenital membrane and the anal membrane. Rupture of these membranes allows the urogenital sinus and anal canal  

Figure 1.1 Development of the germ layers. An inner cell mass develops within the blastula. At the 2nd week of gestation, the cell mass  differentiates to form two cell layers: ectoderm (blue) and endoderm (yellow). A cleft develops within each layer, forming the  amniotic cavity (AC) and yolk sac (YS). During the 3rd week of gestation, a third layer, mesoderm (orange) develops in  between the ectoderm and endoderm, except in the caudal region of the embryo (arrows).

Page 4

Figure 1.2 Creation of the cloaca. Differential growth of the mesenchyme in the cranial and caudal end of the embryo results in the infolding of yolk  sac, creating the future GI and lower urinary tract. Rupture of the buccopharyngeal membrane (cranial) and the cloacal  membrane (caudal) establishes communication between the amniotic cavity (AC) and the endoderm­lined yolk sac (YS). 

Figure 1.3 Differentiation of the cloaca. During the 4th week of gestation, the urorectal septum expands caudally to divide the cloaca into the  urogenital sinus and the rectum. It also divides the cloacal membrane (CM) into the urogenital membrane and the anal  membrane. The mesonephric duct (MD) develops adjacent to the primitive coelom. Cranially, it develops into the gonadal  ductal system (G); caudally, it extends to join the urogenital sinus. A ureteric bud (UB) develops from each mesonephric duct  and induces the surrounding mesenchyme to form the future kidney (K). After the 7th week of gestation, the urogenital sinus  can be divided into three segments: the bladder, pelvic part, and phallic part.

to be in communication with the amniotic cavity. This process of cloacal division is completed by the 7th week of gestation.  After which, the urogenital sinus can be morphologically divided into three segments (Figure 1.3). The largest and most cranial segment will give rise to the urinary  bladder. The second segment, the pelvic part of the urogenital sinus, is the narrowest portion of the urogenital sinus and will give rise to the prostatic and membranous  urethra in males. The third segment, the phallic part of the urogenital sinus, is separated from the amniotic cavity by the urogenital membrane and will give rise to the  urethra and external genitalia.1 The cranial portion of the urogenital sinus, the urachus, maintains its connection to the amniotic cavity. 

Development of the trigone Around the middle of the 3rd week of gestation, the mesonephric duct develops from the mesoderm adjacent to the coelom, the primitive peritoneum (Figure 1.3). The  mesonephric duct extends caudal and by the 4th week of gestation reaches the urogenital sinus. The endodermal lining of the urogenital sinus fuses with the mesodermal  epithelium of the mesonephric duct, allowing the mesonephric duct to drain into the cloaca. At this time, a diverticulum develops from the posteromedial aspect of the  mesonephric duct, forming the ureteric bud. By the 5th week of gestation, the segment of mesonephric duct caudal to the ureteric bud dilates to form the common  excretory duct (Figure 1.4). The right and left common excretory 

Page 5

Figure 1.4 Development of the trigone. During the 5th week of gestation, the segment of the mesonephric ducts (MD) caudal to the ureteric bud  (UB) is absorbed into the urogenital sinus. The right and left side merge midline to form the trigone (T). In midline, growth of  the trigone and vas continues caudally, pulling the orifice of vas distally. Laterally, growth occurs laterally and superiorly, pulling  the ureteral orifice superiorly.

ducts are then absorbed into the urogenital sinus. They fuse together medially to form the primitive trigone.3 As the common excretory ducts are absorbed, the openings  to the ureters move cranially, while those to the mesonephric ducts move caudally.4 This pattern of development accounts for the contiguity of the musculature of the  ureters with the trigone and the differential response of trigone musculature to pharmacological agents compared to the bladder musculature. 

Development of the bladder By the 6th week of gestation, the cranial portion of the urogenital sinus dilates to form the primitive bladder, presumably due to the production of fluid/urine from the  mesonephros and subsequently by the metanephros. At this stage the bladder wall is composed primarily of connective tissue. At the 7th week of gestation,  mesenchyme at the dome of the primitive bladder begins to differentiate to form detrusor muscles. This process extends caudally and, by the 8th week of gestation,  muscle development is seen diffusely throughout the bladder wall. However, the muscle is neither organized nor abundant. By the 12th week of gestation, the urachus  closes, becoming a fibrous cord, the median umbilical ligament. The emptying of the bladder becomes primarily dependent on the urethra. Concurrently, the bladder  muscle fibers begin to be organized into circular, interlacing, and longitudinal bundles. Muscle formation is especially abundant at the bladder base and in the trigone,  where it is five times thicker than elsewhere in the bladder.5  By the 17th week of gestation, there are three muscle layers in the bladder: inner and outer longitudinal layers and a middle circular layer (Figure 1.5). Muscle  bundles from the longitudinal layers interlace with the circular layer, making the distinction between the layers difficult, except around the bladder neck.6 The outer layer  forms a complete sheet of muscle bundles around the bladder to the level of the bladder neck. In the male fetuses, some of the muscle bundles from the outer layer  extend into the prostate or loop around the proximal urethra. In the female fetuses, these bundles end in the vesicovaginal septum. In contrast, the inner muscular layer is  only present on the anterior bladder wall and is deficient posteriorly except in the region of the trigone. In the trigone, the inner longitudinal muscle layer extends  caudally to become contiguous with the longitudinal muscle layer of the urethra. At the level of the bladder neck, the middle muscular layer is quite prominent, since the  muscle fibers in this area are quite closely packed together. The circularly oriented muscle bundles are complete anteriorly; they sweep through the sides of the bladder  neck and fan outward as they travel posterior­cranially. The muscle bundles of the middle layer do not extend into the urethra but fuse to the lateral border of the  trigone. As a result, by the 20th week of gestation, the bladder neck is bulky and pronounced. From the 20th week of gestation to term, there is continued increase in  size of the muscles in the bladder, trigone, and urinary sphincter.

Development of the urethra The phallic segment of the urogenital sinus differentiates to form the urethra. During the 3rd week of gestation, mesenchymal cells from the region of the primitive streak  migrate around the cloacal membrane, forming the cloacal folds. Cranial to the cloacal membrane, the cloacal folds fuse to  

Page 6

Figure 1.5 Muscle development of the bladder: (1) remaining edge of the bladder mucosa; (2) inner longitudinal muscle layer that extends toward the  urethra (right side); (3) middle circular muscle layer that is most developed anteriorly; (4) outer longitudinal muscle layer; (5)  intravesical ureter cut and reflected downward; (6) superficial trigone; (7) intramural ureter; (8) Waldeyer’s sheath; (9) deep  trigone; (10) apex of deep trigone extending toward the urethra; (11) ureteral hiatus; and (12) prostate. (Reproduced from  Tanagho and Smith with permission.)6 

Figure 1.6 Development of the male urethra. Differentiation of the male urethra begins around the region of the cloacal membrane. Under the  influence of androgens, the genital tubercle elongates and differentiates to form the glans and penis. Around the 12th week, the  urethral folds fuse with primary luminization of the urethral groove. The genital swellings differentiate and fuse to form the  scrotum.

Page 7 form the genital tubercle. Concurrently, two protuberances, the genital swellings, develop lateral to the cloacal folds. During the 6th week of gestation with the descent  of the urorectal septum, the cloacal folds become subdivided into the anal and the urethral folds. In male fetuses, the development of the penile urethra occurs in concert with the masculinization of the genitalia during the 8th week of gestation. Under the influence  of androgens produced by the fetal testis, there is a rapid elongation of the genital tubercle, forming the phallus (Figure 1.6). During this process, the phallus pulls the  urethral folds forward to form the lateral wall of the urethral groove.1 By the 12th week of gestation, the penile urethra arises from the fusion of the urethral folds with  primary luminization of the urethral groove.7 Fusion of the urethral folds lined by endoderm results in a continuous mesodermal compartment around the penile urethra.  Subsequent differentiation of this compartment forms the corpus spongiosum and cavernosum. During the 16th week of gestation, the glandular urethra develops. It is  currently thought that, in the glans, the fused urethral folds undergo endodermal to ectodermal transformation with secondary luminization of the urethral folds.8  The process of urethral development in female fetuses is less well understood. It is not known whether the development of the female urethra is dependent on sex  hormones (such as estrogen or progesterone) or is simply a default pathway when androgens are not present. In female fetuses, the genital tubercle only elongates  slightly and forms the clitoris (Figure 1.7). The urethral folds do not fuse, as in male fetuses, but rather differentiate into labia minora.3 The urogenital groove remains  open to the surface and forms the vestibule. Rupture of the urogenital membrane allows the bladder to drain into the amniotic cavity.9  

Figure 1.7 Development of the female urethra. The genital tubercle elongates slightly to form the clitoris. The urethral folds do not fuse and form the  labia minora. The genital swellings differentiate to form the labia majora. Rupture of the urogenital membrane forms the  opening of the female urethra.

Figure 1.8 Arrangement of muscle around the female urethra: (1, 2, 3) the ventral, lateral, and dorsal outer longitudinal muscle layer of the bladder  as they course downward to the urethra; (4) juxtavesical ureter surrounded by Waldeyer’s sheath; (5) deep trigone; (6) apex of  the deep trigone extending down toward the urethra; (7) middle circular muscle layer; (8) urethral inner longitudinal muscle  layer; and (9) urethral outer circular layer. (Reproduced from Tanagho and Smith with permission.)6 

Page 8 Shortly after the formation of the urethra, the mesenchyme surrounding it begins to differentiate to form the two layers of the urethral musculature. They are present  throughout the entire distance of the female urethra (Figure 1.8) and only in the proximal segment of the male urethra.6 The inner layer is arranged longitudinally and is in  continuity with the inner muscle layer of the bladder. This layer is relatively thick, since the muscle bundles are tightly packed and are held together by an abundance of  collagen and elastic fibers. The outer layer consists of semicircular fibers, looping around the urethra. This layer is thick proximally but tapers off distally. 

Development of the external urinary sphincter Around the 9th week of gestation, mesenchyme near the urogenital membrane condenses around the future urethra. In the male fetuses, this primarily occurs in the area  of the future membranous urethra and in the female fetuses, in the area of the mid­urethra. The mesenchyme develops into the external sphincter anteriorly and  connective tissue with nerves and vessels posteriorly. By the 12th week of gestation, striated muscle fibers become apparent. Recent studies indicate that the external  sphincter has an omega­shaped configuration in both the male and female fetuses, most developed anteriorly and incomplete posteriorly.10 

Development of the innervation to the lower urinary tract At the 3rd week of gestation, the ectoderm begins to thicken in the mid­dorsal region in front of the primitive pit, forming the neural plate (Figure 1.9). The lateral edges  of the neural plates rapidly grow to form the neural folds. The neural folds migrate toward midline and fuse, forming a neural tube. In the wall of the recently closed  neural tube, there are neuroepithelial cells. These cells rapidly proliferate and differentiate to form the spinal cord.11 Due to the  

Figure 1.9 Development of motor and sensory innervation to the lower urinary tract. Around the 3rd week of gestation, a pit is developed on the  ectoderm, forming the neural plate (blue). The lateral edges fuse midline to form a neural tube. Ventral (red) and dorsal (pink)  thickening develops around the neural tube to form the spinal cord. Axons from the ventral thickening extend toward the pelvis  to provide innervation to the lower urinary tract. In contrast, sensory innervation develops from neural crest cells (brown). They  aggregate to form spinal ganglion. Neurons in the spinal ganglion develop two processes: one sent to the dorsal thickening to  connect with the brain and spinal cord; and the second to the pelvic organs.

Page 9 rapid growth of the neuroepithelial cells, a ventral and dorsal thickening develops on each side of the neural tube. The ventral thickening contains the ventral motor horn  cells and forms the motor area of the spinal cord, while the dorsal thickening contains sensory neurons and forms the sensory area of the spinal cord.  During subsequent stages of development, the axons of neurons in the ventral thickening begin to extend out into the spinal cord and migrate to their designated  organs, providing motor innervation1 (Figure 1.9). The bladder and urethra receive motor innervation from two areas of the spinal cord – the sympathetic and  parasympathetic system. Axons from neurons in the T11 to L2 region leave the spinal cord, forming the sympathetic nerve supply. These sympathetic fibers descend  into the sympathetic trunk, then to the lumbar splanchnic nerves to reach the superior hypogastric plexus. This plexus then separates to form the right and left  hypogastric nerves, which travel inferiorly to join the pelvic plexus (parasympathetic).12 In the pelvic plexus, the axons from sympathetic nerves synapse, and  postganglionic neurons are sent to the vesicle plexus. Axons from neurons in the S2–4 region form the parasympathetic system. They travel toward the bladder and  form the pelvic plexus. After joining with the hypogastric nerves, they form the vesical plexus, whose branches ramify in the adventitia and penetrate throughout the  muscular bladder wall. The parasympathetic axons synapse with their respective postganglionic neurons within the bladder wall. It is believed that the parasympathetic  cholinergic nerve fibers are in a 1:1 ratio with each muscle fiber, while the sympathetic nerve fibers are more richly distributed in the trigone, bladder base, and proximal  urethra.12  In contrast to the axons of the neurons in the ventral thickening, those in the dorsal thickening descend or ascend to a lower or higher level within the spinal cord to  form association neurons (Figure 1.9). Sensory innervation to the lower urinary tract develops from neurons arising outside of the neural tube.13 During the invagination  of the neural plate, a group of cells (neural crest cells) develop along each edge of the neural groove. They migrate on each side to the dorsolateral aspect of the neural  tube. With growth and differentiation, these cells form dorsal root ganglia. Neurons in the dorsal root ganglia develop two processes. One process penetrates the dorsal  portion of the neural tube and synapses with association neurons or ascends to one of the higher brain centers. The second process extends peripherally and terminates  in sensory receptor organs. When combined with the ventral motor root, the peripherally growing axons form the trunk of the spinal nerves. The sensory pathways then  parallel that of the motor pathways. The sensations of stretch and fullness in the bladder are believed to be mediated along the pelvic parasympathetic pathways, while  the sensations of pain, touch, and temperature are along the sympathetic pathways. Innervation to the external urethral sphincter is mediated primarily by motor somatic fibers. Axons from motor neurons in S2–4 exit the spinal cord and travel as part  of the pelvic nerve or the pudendal nerve to reach the sphincter. Sensation from the striated musculature of the external sphincter is mediated via the pudendal nerve to  S2 and to a lesser extent S3.

The molecular biology of development While we are beginning to understand the morphological events that occur during the development of the lower urinary tract, it remains largely unknown how this  complex occur. Recent studies have begun to elucidate the mechanism of cellular interaction that leads to the formation of muscle in the bladder. In a rat model, it has  been observed that smooth muscle develops from undifferentiated mesenchyme. The process occurs in an orderly sequence of differentiation defined by the temporal  expression of smooth muscle (alpha­actin, myosin, vinculin, desmin, vimentin, and laminin) markers.14 Smooth muscle differentiation begins in the periphery of the  bladder mesenchyme subjacent to the serosa and continues toward the epithelium. Concurrently, the epithelium lining the bladder also undergoes differentiation as  defined by the temporal expression of epithelial (cytokeratins 5, 7, 8, 14, 18, and 19) protein markers.14 Interestingly, without the bladder epithelium, the bladder  mesenchyme does not differentiate into smooth muscle.15 Consequently, it is believed that mesenchymal–epithelial interactions with bladder epithelium (urothelium) are  necessary for the differentiation of bladder smooth muscle. Peptide growth factors such as keratinocyte growth factor (KGF) and transforming growth factors (TGF)  alpha and beta are likely candidates as mediators of these mesenchymal–epithelial interactions.16 The smooth muscle­inducing property is not unique to the fetal bladder  epithelium but is also present in adult bladder epithelium and in epithelia of other organs such as the bowel, cornea, and uterus (although the amount of smooth muscle  induction varies with the type of epithelia).17 Similarly, there appear to be signals originating from the induced mesenchyme that affect the growth and differentiation of  the bladder epithelium.18 Consequently, reciprocal communication and induction between epithelium and mesenchyme are needed for the proper formation of the  bladder. In­vivo and in­vitro studies are beginning to provide insights into the process of bladder development. Unfortunately, much of the molecular mechanisms that govern  the development of the lower urinary tract still remain to be defined. 

Page 10

References 1. Sadler TW. Langman’s medical embryology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1985.  2. Stephens FD. Congenital malformations of the rectum, anus and genito­urinary tract. London, E & S Livingstone, 1963.  3. Hamilton WJ, Mossman HW. The urogenital system. In: Human embryology prenatal development of form and function. New York: Macmillan, 1976: 377.  4. Tejedo­Mateu A, Vilanova­Trias J, Ruano­Gil D. Contribution to the study of the development of the terminal portion of the Wolffian duct and the ureter. Eur Urol 1975;  1:41–45.  5. Droes JT. Observations on the musculature of the urinary bladder and the urethra in the human foetus. Br J Urol 1974; 46:179–185.  6. Tanagho EA, Smith DR. The anatomy and function of the bladder neck. Br J Urol 1966; 38:54. 7. van der Werff JF, Nievelstein RA, Brands E, et al. Normal development of the male anterior urethra. Teratology 2000; 61:172–183.  8. Baskin LS. Hypospadias and urethral development. J Urol 2000; 163: 951–956.  9. Gosling JA. The structure of the female lower urinary tract and pelvic floor. Urol Clin North Am 1985; 12:207–214.  10. Ludwikowski B, Oesch Hayward I, Brenner E, Fritsch H. The development of the external urethral sphincter in humans. BJU Int 2001; 87:565–568.  11. Fujita H, Fujita S. Electron microscopic studies on neuroblast differentiation in the central nervous system of domestic fowl. Z Zellforsch Mikrosk 1963; 60:463.  12. Fletcher TF, Bradley WE. Neuroanatomy of the bladder­urethra. J Urol 1978; 119:153–160.  13. Weston JA. The migration and differentiation of neural crest cells. In: Abercrombie M, Brachet J, King TJ, eds. Advances in morphogenesis. New York: Academic  Press, 1970. 14. Baskin LS, Hayward SW, Young PF, Cunha GR. Ontogeny of the rat bladder: smooth muscle and epithelial differentiation. Acta Anat (Basel) 1996; 155:163–171.  15. Baskin LS, Hayward SW, Young P, Cunha GR. Role of mesenchymal– epithelial interactions in normal bladder development. J Urol 1996; 156:1820–1827.  16. Baskin LS, Sutherland RS, Thomson AA, et al. Growth factors and receptors in bladder development and obstruction. Lab Invest 1996; 75:157–166.  17. DiSandro MJ, Li Y, Baskin LS, et al. Mesenchymal–epithelial interactions in bladder smooth muscle development: epithelial specificity. J Urol 1998; 160:1040–1046;  discussion 1079. 18. Li Y, Liu W, Hayward SW, et al. Plasticity of the urothelial phenotype: effects of gastro­intestinal mesenchyme/stroma and implications for urinary tract reconstruction.  Differentiation 2000; 66:126–135. 

Page 11

2 Simplified anatomy of the vesico–urethral functional unit  Jacques Corcos The bladder and the urethra should necessarily be described together. Functionally speaking, these two organs cannot be dissociated and, anatomically, their  connections are too imbricated to distinguish them as two different organs. The pelvic floor, with its muscles, fascia, and ligaments, is a separate anatomical entity, but,  functionally, it is also an important component of urethra–vesical physiology. 

The bladder The bladder (Figures 2.1a,b), located in the pelvis behind the pubic bone, can be divided into two portions. The dome, the upper part of the bladder is spherical,  extensible, and mobile. The median umbilical ligament (urachus) ascends from its ‘apex’ behind the anterior abdominal wall to the umbilicus, and the peritoneum behind  it creates the median umbilical fold. In males, the superior surface of the dome is completely covered by the peritoneum extending slightly to the base. It is in close  contact with the sigmoid colon and the terminal coils of the ileum. In females, the difference arises from the posterior reflexion of the peritoneum on the anterior face of  the uterus, forming the vesico–uterine pouch. In both sexes, the inferolateral part of the bladder is not covered by the peritoneum. In adults, the bladder is completely  retropubic and can be palpated only if it is in overdistention. In contrast, at birth, it is relatively high and is an abdominal organ. It descends progressively, reaching its  adult position at puberty. The base of the bladder, i.e. the lower part, is fixed. The trigone, the post part of the base, is triangular between three orifices – the two ureteral orifices and the  urethral orifice or bladder neck. At the level of the vesico–ureteral junction the ureters cross the bladder wall obliquely in a length of 1–2 cm. This type of path through the bladder wall creates a  valve mechanism, preventing urine reflux toward the ureters when bladder pressure increases. Intramural ureter closure is completed by detrusor contraction.  At the level of the vesico–urethral junction or bladder neck, the original disposition of the muscle fibers allows closure during the bladder­filling phase (Figure 2.2). 

The detrusor muscle The detrusor muscle can be described as a sphere of smooth muscle bundles. It is a complex imbrication of smooth muscle fibers without a well­defined orientation, but  is usually viewed as an external and internal longitudinal 

Figure 2.1 Anatomy of the vesicosphincteric unit in man. (a) Sagittal view; (b) Frontal view.

Page 12

Figure 2.2 Trigone endovesical view.

layer with a circular intermediate layer. The muscle fibers of the inner layer extend down into the urethra in a funnel­shaped structure, allowing continence and emptying  of the bladder. The muscle fibers from the two other layers arch toward and then away from the bladder neck to complete the sphincteric mechanism of this structure. 

The bladder mucosa The bladder mucosa, folded when the bladder is empty, is loosely adherent to the submucosal tissue and the detrusor. Over the trigone and all around the bladder neck  it becomes much more adherent. The bladder mucosa is richly vascularized and very sensitive to pain, distention, temperature, etc. 

The female urethra The female urethra is 4 cm long and approximately 6 mm in diameter. It begins at the internal vesical orifice, extends downward and forward behind the symphysis  pubis, and terminates at the external urethral meatus about 2 cm behind the glans clitoris. The urethral mucosa is surrounded by a rich, spongy, estrogen­dependent  submucosal vascular plexus encased in fibroelastic and muscular tissue. The outer layer of the female urethra, covered two­thirds of its proximal length by a striated  muscle, represents the external urinary sphincter. This sphincter has its largest diameter in the middle part of the urethra. The striated urogenital sphincter has two  distinct portions: the upper sphincter portion, which is arranged circularly around the urethra, corresponds to the rhabdosphincter,  

Figure 2.3 Architectural organization of the striated urethral sphincter. Location of its three components: the urethral rhabdosphincter, the  compressor urethra, and the urethrovaginal sphincter.

whereas the lower portion comprises arch­like muscular bands (Figure 2.3). Many small mucous glands open into the urethra, forming what are called the paraurethral  ducts, which are usually located on the lateral margin of the external urethral orifice.

The male urethra The male urethra (see Figures 2.1a,b) is 18–20 cm long and is usually divided into three portions: the proximal or prostatic urethra, the membranous urethra, and the  penile or spongiose urethra. • The first segment (3–4 cm) is mainly a thin tube of smooth muscle lined by mucosa and extending through the prostate from the bladder neck to the apex of the  prostate. At the origin of the prostatic urethra, the smooth muscle surrounding the bladder neck is arranged in a distinct circular collar, which becomes continuous  distally with the capsule of the prostate. • The second segment, erroneously called the membranous urethra (there is nothing membranous at that level), is also known as the sphincteric urethra. The external  sphincter has an omega shape and surrounds the urethra with a fibrotic segment in its posterior midline. • The last segment, the spongiose urethra, is contained on the corpus spongiosum of the penis and extends from the previous segment to the urethral meatus. Its  diameter is around 6 mm when passing urine. It is dilated at its commencement as the intrabulbar fossa and again within the glans penis, where it becomes the  navicular fossa. All along the urethra, numerous small mucous glands (urethral glands) open into its lumen.

Page 13

Vascular and lymphatic supply of the bladder and urethra The superior and inferior vesical arteries are branches of the internal iliac arteries. The obturator and gluteal arteries also participate in bladder arterial supply. In  females, an additional branch is derived from the uterine and vaginal arteries. Venous drainage forms a complex, extensive network around the bladder and into a  plexus on its inferolateral face, ending in the internal iliac veins. Lymphatic drainage originates from all layers of the bladder and ends in the external iliac nodes. Most urethral lymphatic drainage terminates in the external iliac  nodes, except for the spongiose urethra and the glans penis where it goes to the deep inguinal nodes and from there to the external iliac nodes. 

Urethro–vesical unit innervation  Three nerves provide an anatomic and somatic innervation to the bladder (Figure 2.4).

The hypogastric nerve The hypogastric nerve has motor and sensitive fibers. It originates from preganglionic spinal neurons of the thoracolumbar intermediolateralis cord at the level of T10 to  L1. Preganglionic axons reach the paravertebral sympathetic ganglionic chain, where they synapse with ganglionic neurons. Postganglionic axons cross the superior  hypogastric plexus to reach the vesical or interior hypogastric plexus. The vesical and urethral branches arise from this plexus.  The adrenergic innervations delivered by these nerves are B type at the level of the dome, and α1 type at the level of the bladder base and neck (superficial trigone).  The global effects of adrenergic bladder innervation are relaxation of the dome and contraction of the bladder neck. The hypogastric nerves are mainly adrenergic, but  also have cholinergic as well as peptidergic contingents whose function is not well understood. In contrast to the rich sympathetic innervation of the bladder neck in males, the bladder neck in females receives mainly cholinergic fibers and much less adrenergic  innervation. This difference in nerve supply may relate to the main genital function attributed to the bladder neck in males and its lesser importance in females.  

Figure 2.4 Spinal cord centers and nerves responsible for micturition.

The pelvic nerves The pelvic nerves represent the parasympathetic component of bladder innervation. Their fibers arise from the 2nd to the 4th sacral segments of the spinal cord and  merge at the level of the vesical plexus, from where branches reach the bladder. These fibers are cholinergic, but some noradrenergic fibers participate in the  composition of the pelvic plexus. The bladder, including the trigone, is profusely supplied by nerves from a dense plexus among the detrusor muscle fibers. The majority of these nerves are cholinergic  and follow the vascular supply, only rarely extending among the nonstriated muscle components of the bladder and urethra. 

Nonadrenergic noncholinergic innervation Numerous neurotransmitters have been detected and studied in the intramural ganglia of the bladder: they include, among others, somatostatin, substance P,  neurokinins, and bombesin. The anatomical and physiological relationships 

Page 14 between nonadrenergic/noncholinergic innervations and cholinergic/adrenergic innervations are still being debated.

The pudendal nerves The pudendal nerves convey both notoriety and sensitivity, arising from the spinal motoneurons of Onuf’s nucleus located at the base of the anterior horn of S2–S4.  Their axons cross the pudendal plexus composed of the 2nd, 3rd, and 4th sacral nerves and merge to constitute the pudendal nerves that are responsible for innervation  of all the striated muscles of the pelvic floor, including the urethral and anal sphincters.

Afferent fibers The origins of these sensory nerves incorporate different types of subepithelial receptors (simple or complex vesicles), capsulated or not, but with controversial  distributions and functions (Figure 2.5). Present in sympathetic and adrenergic innervation, these sensory fibers transmit pain and awareness of distention to the central  structures. Bladder afferents mainly follow the pelvic nerves. Urethral afferents follow the pelvic nerves for the proximal urethra, the hypogastric nerve for the mid­ portion, and the pudendal nerves for the rest of the urethra and sphincter. However, their distribution is not clear­cut, and major overlapping exists.  The spinal sensory pathway (need to urinate, pain, temperature, urgency, sexual arousal) is found in the anterolateral white columns.  Fibers transmitting conscious sensitivity (bladder distention, ongoing micturition, tactile pressure) follow the posterior columns, synapsing in the gravelis nucleus and  

Figure 2.5 Transverse cut of the spinal cord showing the ascendent and descendent pathways of the vesico­sphincteric innervation. 

cuneatus of the brainstem before reaching the lateral ventral posterior nucleus of the thalamus and the cortex. All these afferent pathways have important connections at the spinal cord and brainstem level with micturition motor fibers and the limbic system that explain the  affective component of micturition.

Micturition integration centers Micturition is not only an autonomic function, but is also a voluntary and emotional function under upper central nervous system control (Figures 2.5, 2.6, and 2.7). 

Micturition centers at the level of the brain Micturition is regulated voluntarily by cortical centers at the level of the frontal lobe and diffusively is the premotrice area (paracentral lobule).  The emotional control of micturition is complex and involves the limbic system with participation of the hypothalamus, the hippocampus, the callosal gyrus, the  supraorbitrary cortex, the amygdala, and several nonspecific thalamic nuclei.

Locus caeruleus and subcaeruleus nucleus At the level of the brainstem, particularly the pons and the medulla, stimulation of the locus caeruleus complex and 

Figure 2.6 Micturition integration brain centers.

Page 15

Figure 2.7 Micturition integration centers and nerves.

subcaeruleus nucleus complex (LCC) provokes contraction or relaxation of the vesicosphincteric units located in the anterior and dorsal parts of the pons and being a  component of the Barrington center. Neurons of the LCC are mainly nonadrenergic, but all kinds of neurotransmitters are involved (cholinergic, serotoninergic,  enkephalinergic, etc.). The LCC influences micturition through ascending and descending fibers. The ascending fibers regulate emotional and voluntary decision processes. Descending  connections arise from the ventral part of the LCC and innervate most of the cord. Two catecholaminergic pathways follow the intermediolateral column and reach the  sympathetic thoracolumbar and the parasympathetic sacral neurons.

References 1. Galeano C, Corcos J, Schick E. Anatomie simplifiée de l’unité fonctionnelle vesico­urethrale. In: Corcos J, Schick E, eds. Les vessies neurogenes de l’adulte. France:  Masson, 1996. 2. Haab F, Sebe P, Mondet F, Ciofu C. Functional anatomy of the bladder and urethra in females. In: Corcos J, Schick E, eds. The urinary sphincter. London: Marcel  Dekker, 2001. 3. Meyers RP. The male striated urethral sphincter. In: Corcos J, Schick E, eds. The urinary sphincter. London: Marcel Dekker, 2001.  4. The urinary system. In: Gray’s anatomy. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1995. 

Page 16

This page intentionally left blank.

Page 17

3 Physiology of the smooth muscles of the bladder and urethra Marcus J Drake and William H Turner

Introduction The lower urinary tract (LUT) is a remarkably complex entity whose function remains incompletely understood. It is clear that the muscles of the bladder and urethra  are crucial in normal function and that smooth muscle abnormalities play a major role in the pathophysiology of storage and voiding disorders.1 In recent decades there  has been a substantial increase in the knowledge base of LUT function, from the whole organ to the molecular level, acquired through the application of increasingly  sophisticated experimental tools (reviewed in Turner2). This chapter will outline the present state of knowledge of detrusor and urethral smooth muscle physiology in the  context of smooth muscle physiology in general.

Molecular cell biology of the detrusor The biological behavior of a cell is determined by the proteins present in the cellular membrane, particularly the receptors and the ion channels, along with the  components of the intracellular second messenger systems.

Receptors Cellular response to hormones and neurotransmitters is determined by binding of ligands to specific membrane­bound receptors. This can result in either direct  modification of ionic permeability of cell membranes (ionotropic action), or synthesis of intermediary substances known as second messengers (metabotropic action).  Many different receptor types have been identified, reflecting the diverse array of endogenous ligands. Adrenergic receptors Adrenergic receptors are the best characterized receptors, mediating the response to the circulating hormone epinephrine (adrenaline) and the neurotransmitter  norepinephrine (noradrenaline). They are classified as α adrenoceptors or β adrenoceptors, with further subclassification on the basis of structure and response to  pharmacological agonists and antagonists into α1 (α1A–D and α1L), α2 (α2A–C), and β1–3.3 In the bladder, subtype­selective ligand studies suggest the presence of β2  receptors.4 Nevertheless, functional responses are atypical for β1 and β2 adrenoceptors and the existence of β3 receptors has been established.5 The presence of  mRNA responsible for encoding the α1D receptor has also been documented.6  Cholinergic receptors Tissue response to the neurotransmitter acetylcholine is mediated by muscarinic and nicotinic receptors, the former located in several cellular locations, the latter  predominantly in the central nervous system, peripheral ganglia of the autonomic nervous system, and on skeletal muscle. Muscarinic receptors are classified on the  basis of specific response to pharmacological agents (M1–5) and molecular structure (m1–5).7 mRNA encoding m2 and m3 receptors, but not m1, m4, and m5, is  present in the human bladder.8 M3 receptors predominate on receptor binding studies,9 although a 3:1 predominance of m2 over m3 has been reported using subtype­ specific immunoprecipitation.10 Nevertheless, the M3 receptor appears to mediate contraction.10,11 The role of the M2 receptor is unclear, though it can cause  contraction by opposing β­adrenoceptor­mediated relaxation.12  Purinergic receptors Purinoceptors are present in the lower urinary tract, the agonists for which are extracellular adenosine, adenosine 

Page 18 diphosphate (ADP), and adenosine triphosphate (ATP). The purinoceptors are predominantly ionotropic and have been classified as P1 or P2, which show differing  affinity for the endogenous agonists. P1 is further subclassified into A1 and A2A–2B, and P2 into P2t, P2u, P2x–z.3 At least seven subtypes of the P2x receptor are present  in rat and human bladder.13,14 The P2x1 receptor appears to predominate on smooth muscle cells,15,16 but there is considerable plasticity in P2x receptors according to  physiological circumstances.17  Other receptors Histamine H1 receptors are present on smooth muscle cells.18 Detrusor cells may also express the vanilloid receptor VR1,19 although its primary location appears to be  on nerve fibers.20,21 

Ion channels The lipid bilayer of the cell membrane is relatively impermeable to the passage of charged ions. The presence of transmembrane protein channels allows ionic transfer  into and out of the cytoplasm, the properties of the channels enabling tight control of the intracellular composition and membrane potentials.  Potassium channels Several types of potassium (K+) channels are recognized (reviewed in Quayle et al22). These fall into two main groups: voltage­sensitive channels, and inward rectifying  channels, which conduct inward K+ current much more readily than outward. There is substantial functional overlap between the two groups. Calcium­activated K+  channels include the SK, BK, and maxi­K+ channels. KATP channels are inward rectifying channels whose configuration is determined by the metabolic state of the  cell. They are linked to sulfonylurea receptors and are sensitive to the action of glibenclamide. K+ channel opening drugs, such as cromakalim, levcromakalim, pinacidil,  and nicorandil, probably act by reducing the sensitivity of K+ channels to inhibition by ATP.22  Current characteristics of several types of K+ channel have been identified in detrusor myocytes, including voltage­sensitive delayed rectifier current,23 Ca2+­ activated maxi­K+ channels,24–27 SK and BK channels,28,29 and glibenclamide­sensitive K+ channels.30,31. In the rat, an inwardly rectifying current, apparently carried  by both Na+ and K+ ions, has been demonstrated.32 K+ channels appear to be fundamental both in determining the membrane potential and in repolarization following  the action potential. KATP channels strongly influence the membrane potential in the bladder, since activation of only a small proportion of the channels present  significantly inhibits action potentials.33 Acetylcholine can inhibit KATP channels in the bladder through a muscarinic mechanism.30 Potassium channel blocking drugs  have varying effects on the membrane potential and they tend to increase spontaneous mechanical activity in isolated detrusor strips. Different K+ channel blocking  drugs affect the action potential in various ways, some blocking after­hyperpolarization, some slowing depolarization, and some doing both.34  Calcium channels Several types of membrane channels allow the influx of calcium (Ca2+), both specific and nonselective, but voltage­operated Ca2+ channels appear to predominate in  smooth muscle.35 Voltage­operated Ca2+ channels are classified according to the properties of the currents passing through them, comprising L­type (long lasting), T­ type (transient), or N­type (neither L nor T).3  L­type Ca2+ channels are numerous in detrusor muscle, permitting high ion flux rates, which can result in a rapid rise in cytoplasmic Ca2+ levels. They only allow  current flow in one of three possible channel states (open state), which is strongly regulated by the membrane potential. In guinea pig bladder they are inactivated by a  rise in intracellular free Ca2+ ions,36 but also show the unusual property of being switched into a long open state by depolarization, and having two open states, features  that may have important implications for contractile function.37,38 In detrusor strips from most animals studied, L­type Ca2+ channel blockers, such as nifedipine, reduce  spontaneous contractile activity. Furthermore, the upstroke of the action potential is produced by current flowing through these channels. T­type channels, which are  also present in the bladder, possibly have a role in replenishment of intracellular calcium stores.39  Nonspecific cation channels Exogenously applied ATP elicits large inward currents in dispersed bladder smooth muscle cells from human and pig.40 P2x channels are ionotropic and following  binding of ATP they permit Ca2+ flux, although Ca2+ may only carry 10% of the nonselective cation current.35 In many smooth muscles, activation of M2 receptors  results in G­protein­mediated, nonselective, depolarizing cation current, facilitated by M3­receptor­mediated release of Ca2+ from intracellular stores.35 This  acetylcholine response is biphasic in some smooth muscles, with a Ca2+­activated inward chloride current preceding a sustained nonselective cation current.  Detrusor cells possess stretch­activated nonselective cation channels, which cause cell membrane depolarization. The degree of depolarization is modulated by  secondary 

Page 19 activation of Ca2+­activated K+ channels, which allow potassium to leave the cell.41–43 As a result, the cellular response to stretch depends on the rate at which it is  applied. Strips of detrusor muscle respond to rapid stretch with a rapid depolarization and increase in action potential frequency, leading to a nonsustained contraction.  Slowly applied stretch does not activate this contractile response, presumably because K+ channel activation keeps up with opening of the stretch­activated channels,  preventing depolarization. The mechanisms of modulation of ‘mechanogated’ ion channels in smooth muscle have been reviewed elsewhere.44  Sodium channels A family of sodium (Na+) channels have been cloned and characterized pharmacologically, using Na+ channel antagonists such as tetrodotoxin (TTX). Although many  smooth muscles express Na+ channels, their physiological role is uncertain.3  Chloride channels Chloride channels permit passive transfer of Cl− across the cell membrane and may regulate cell volume and membrane excitability in smooth muscles.3 The calculated  Cl− equilibrium potential is −35 to −20 mV, while the measured intracellular Cl− concentration is typically 40–50 mmol/L, indicating that an active transport system  contributes to the accumulation of Cl−.3 Patch clamp studies have also revealed Ca2+­dependent Cl− currents in smooth muscle. 

Second messenger systems G proteins form a vast family of related proteins, each comprising several subunits. The binding of ligands to some cell surface receptors alters the subunit interactions  within specific G­protein complexes, the precise nature of the response being determined by the type of G proteins related to the receptor. The G proteins in turn  activate or inhibit enzymes such as phospholipase C (PLC), adenylate cyclase, or guanylate cyclase, changing the levels of soluble second messengers. Adenylate and  guanylate cyclase synthesize cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanine monophosphate (cGMP), respectively. PLC cleaves a membrane­bound  phospholipid, phosphatidylinositol diphosphate (PIP2) into diacylglycerol (DAG) and inositol triphosphate (IP3). As a consequence, the phosphorylation state of  diverse proteins throughout the cell is altered, affecting multiple aspects of cellular function. The subtypes of muscarinic receptors have differing second messenger effects. M1, M3, and M5 receptors link to the Gq/11 family of G proteins, which activate  PLC. M2 and M4 receptors couple with the Gi/o family and influence cAMP levels, along with K+ and Ca2+ channel activity. The adrenoceptors also have various  second messenger effects: α1 adrenoceptors couple with Gq/11, whereas β adrenoceptors are linked to a Gs  which activates adenylate cyclase.3 The Ca2+ ion can be  considered a second messenger, as it forms a complex with the cytoplasmic protein calmodulin, resulting in accelerated breakdown of cAMP and activation of the  contractile apparatus.

Cellular physiology of the detrusor Functionally, muscle cells alternate between states of active shortening and quiescence, determined by various stimuli, which serve to impose control over shortening  and to maintain cell functionality.

Passive membrane properties and cell coupling The degree to which the smooth muscle membrane will allow ions to pass between the intracellular and extracellular compartments varies, as the channels through  which the ions pass change permeability according to various factors. At rest, the tendency of the ion to move down its concentration gradient is balanced by an  electrical membrane potential (equilibrium potential). The overall membrane potential approximates to the membrane potential of the most permeant ion; at rest this is  K+, due to BK channels.45 Resting membrane potential in detrusor is −40 to −45 mV in the guinea pig and −60 mV in the human.46–48  Electrical activity spreads between cells through specialized intercellular connections, characterized by the presence of proteins of the connexin family. Only a very  small number of gap junctions are required to achieve effective coupling and a small increase in gap junction density could significantly influence tissue properties. The  passive electrical behavior of nerve and smooth muscle cell membranes is quantified using two constants derived from analysis of the spread of injections of sub­ excitation threshold current through microelectrodes. The space constant (λ) is an index of the decay of the injected current with distance, whereas the time constant (τ)  describes the decay of current spread with time. Large values of λ indicate good intercellular coupling, exemplified by pregnant myometrium or cardiac muscle, whereas  large values of τ indicate resistance to membrane charging. Measurement of 

Page 20 current spread in guinea pig detrusor suggests that cells are coupled to their close neighbors, but that the tissue as a whole is poorly coupled48,49 and electrical coupling  between cells more than 40 μm apart axially only occurs rarely.48 The detrusor also shows higher tissue impedance than other smooth muscles.49,50 Furthermore,  although double sucrose­gap recordings can be made in some small mammal detrusor strips, the electrical activity is not often resolved into clear spikes, and in the  normal pig detrusor the technique does not work, probably because of insufficient electrical coupling.51,52 This may explain the technical difficulties encountered during  attempts to record electromyogram activity in the bladder.53  Poor coupling is consistent with the observation that gap junctions are infrequent in detrusor smooth muscle,54–56 though recent evidence has emerged to indicate  some communication across gap junctions between detrusor muscle cells in the guinea pig.57 From a functional point of view, these features match well with the  requirements that adjustments in the length of the smooth muscles can take place without the activity spreading to produce synchronous activation of the whole bladder  wall.

Active membrane properties Some smooth muscles show the facility to develop ‘action potentials,’ which are a transient change in the membrane potential as a result of temporary alterations in  ionic fluxes across the cell membrane (Figure 3.1). Action potentials in detrusor muscle can be precipitated by various neuromuscular transmitters and by stretch. The  phases of the action potential are the result of coordinated action of distinct membrane conductances and have been assessed using patch clamp studies on isolated  myocytes from the guinea pig,23,30,36 rat,58 and human.59–61 The upstroke results from Ca2+ entry through voltage­dependent Ca2+ channels, whereas the  repolarization phase is attributed to voltage­dependent K+ channels and Ca2+­dependent K+ channels.23,45 Subsequently, the cell shows a prolonged after­ hyperpolarization during which the membrane potential is more negative than the resting potential,45,62 perhaps mediated by small conductance KCa (SK) channels.34,62  BK and SK channels show a differential response to the Ca2+ source as a consequence of spatial relationships within the cell.29 

Cell shortening Contractile proteins In both striated and smooth muscle, the contractile apparatus is made up of structural proteins arranged as 

Figure 3.1 The phases of the action potential in the detrusor muscle cell. From the resting membrane potential, an extrinsic stimulus causes a slight  depolarization. If this is sufficient to reach a threshold level, a transient reversal of the cell membrane potential occurs as a  result of a rapid increase in the membrane permeability to calcium. This is followed by a plateau phase, before the cell  repolarizes due to restoration of potassium as the most permeant ion. For a brief period, the membrane potential may become  even more negative, ‘after­hyperpolarization’, rendering the cell less excitable, as a greater extrinsic stimulus will be required to  bring the cell to its threshold potential.

thick (myosin) and thin (actin) filaments. The sliding filament theory of contraction, developed in skeletal muscle, suggests that muscle shortening occurs because  overlapping fibers of fixed length (the thick and thin filaments) slide past each other in an energy­consuming process. Figure 3.2 illustrates the phases involved to  achieve this. The configuration of the cytoskeleton is such that actin from all parts of the cell is drawn inwards towards the center, resulting in overall cell shortening. The  process is powered by hydrolysis of ATP and regulated by the concentration of free calcium in the cytoplasm. Myosin is the major component of the thick filaments in all tissues, smooth muscle myosin consisting of a heavy chain pair (MHC) and a light chain pair (MLC)  (Figure 3.3). It has a globular head formed by folding of the N′­terminus of the MHC pair, whereas the C′­terminal parts intertwine to form an α­helix, which  constitutes the thick filament. Smooth muscle myosin in vivo occurs in various isoforms, which influence assembly and function of the contractile apparatus, the types of  MHC present in the muscle determining its biomechanical behavior. Two isoforms, SM1 and 2, differing in the C′­terminal portions, are generated by alternative  splicing of the mRNA encoded by a single smooth muscle MHC gene.63 Further isoforms are generated by alternative splicing at the 5′­end of the MHC mRNA,  determining an insert that encodes seven amino acids in the N′­region, near the ATP­binding site. Non­inserted MHC (SM­A) predominates in tonically active  

Page 21

Figure 3.2 The phases in the sliding filament hypothesis of muscle contraction: (1) attachment of the myosin heads to actin filaments; (2) angulation  of the attachment within the myosin molecule; (3) release of the binding; (4) straightening of the myosin angulation; and (5)  repetition.

muscle, whereas the majority of MHC is inserted (SM­B) in phasic tissues, such as the bladder and visceral muscle in general.64 SM­B has higher actin­induced  ATPase activity and can move actin faster in an in­vitro motility assay.65 MLCs are sited at the head–rod junction of the MHCs. They occur as a pair of 20 kDa  chains (MLC20), and a 17 kDa pair (MLC17). The MLC20 is also known as the regulatory light chain because it regulates smooth muscle contraction according to its  degree of phosphorylation. MLC17 extends close to the MHC ATP­binding site and is termed the essential light chain because its removal leads to loss of ATPase 

Figure 3.3 Smooth muscle myosin. (a) Smooth muscle myosin, showing the relationship between the two myosin heavy chain molecules (MHC) and  the myosin light chains (MLC20 and MLC17). (b) The MHC, showing regions of actin and ATP binding and sites of isoform  variation for SM1/2 and SM­A/B. 

  activity. MLC isoforms are recognized which can influence shortening velocity in some smooth muscle types.66 Regulation of the contractile apparatus The key event determining activation of smooth muscle cell contractile proteins is a sufficient rise in cytosolic Ca2+ concentration. Increased Ca2+ leads to the formation  of a complex with the cytoplasmic protein calmodulin, resulting in activation of myosin light chain kinase (MLCK). Following phosphorylation of a specific site on the  regulatory light chain by MLCK, using ATP as the phosphate donor, crossbridges form between myosin and actin. Angulation in the myosin molecule results in relative  movement between the two types of fiber, which is the basis of cellular shortening. Once phosphorylated, repetitive cycles of attachment and angulation continue until  MLC20 is dephosphorylated by myosin light chain phosphatase, which is usually bound tightly to myosin. This entire process can be modulated by intracellular factors.  For example, MLCK is subject to phosphorylation by various kinases,67 which influence its affinity for Ca2+–calmodulin. One enzyme that can achieve this is  phosphokinase A, which is activated by cAMP.68  Two sources of Ca2+ can generate the elevation in cytoplasmic levels that determine contraction:  1. Release of Ca2+ stored intracellularly in the sarcoplasmic reticulum (SR) through pharmacomechanical coupling, mediated by IP3 and ryanodine receptors.  Ryanodine 

Page 22

receptors trigger release of Ca2+ stores in response to an initial rise in intracellular Ca2+; hence the term ‘calcium­induced calcium release’ (CICR).69 CICR has  been studied in cultured human detrusor cells70 and guinea pig detrusor.71 IP3 receptors are also regulated by intracellular Ca2+, with a marked increase in channel  opening as the levels start to rise, followed by a reduction in activity at higher levels.35 Muscarinic receptor activation appears primarily to work through generation  of IP , but it can also cause a small degree of direct extracellular Ca2+ entry by activating nonselective cation channels and increasing the action potential frequency.  3

2. Influx of extracellular Ca2+ across the surface membrane, associated with altered cell membrane potential, through electromechanical coupling. The depolarization  phase of the action potentials is associated with rapid entry of Ca2+ into the intracellular compartment, which is further enhanced as a consequence of CICR from  intracellular stores.   The central role of Ca2+ in smooth muscle contraction is summarized in Figure 3.4. At this stage, the relative importance of electromechanical and pharmacomechanical coupling, and of intracellular or 

Figure 3.4 The role of calcium in detrusor muscle contraction. Cytosolic calcium increases rapidly as a result of release of intracellular stores,  mainly in the sarcoplasmic reticulum, in response to second messenger signaling through the inositol triphosphate pathway and  calcium­induced calcium release through ryanodine receptors. Extracellular calcium can also enter the cytoplasm through L­ type calcium channels in the cell membrane in response to depolarization. The resulting generation of a calcium–calmodulin  complex activates myosin light chain kinase, leading to binding of actin by myosin and cell shortening. ACh, acetylcholine; G, G  protein; PLC, phospholipase C; PIP2, phosphatidylinositol diphosphate; IP3(R), inositol triphosphate (receptor); DAG,  diacylglycerol; SR, sarcoplasmic reticulum; RyR, ryanodine receptor; CaM, calmodulin; MLCK, myosin light chain kinase.

Page 23 extracellular Ca2+ sources in detrusor contraction, remain unclear72 and may vary with the magnitude of stimulation.73 The situation is highly complicated, as several  further factors influence the ability of smooth muscle to generate phasic or tonic contraction. Shortening velocity is higher when intracellular Ca2+ and phosphorylation  are high, whereas fairly low Ca2+ and phosphorylation support high levels of force generation. Myosin light chain dephosphorylation does not necessarily lead to  relaxation: myosin may remain attached to actin for a period of time in what is known as a latch state, by mechanisms which are not fully understood. This allows  maintenance of tension with minimal consumption of ATP. Some smooth muscles can maintain tone at low levels of LC20 phosphorylation, implying a different  mechanism of regulation of contraction, directed at actin rather than myosin. Caldesmon inhibits actomyosin ATPase activity. When phosphorylated, caldesmon  releases actin, allowing it to interact with myosin. Protein kinase C (PKC), activated by DAG, is also believed to play an important role in the regulation of sustained  smooth muscle contraction in general, though its role in detrusor is not known.74 Related to the PKC activation pathway may be other proteins, such as mitogen­ activated protein kinase, caldesmon, small GTP­binding proteins, calponin, and others.67  Detrusor relaxation The Ca2+ stores in the bladder are relatively labile: they can be readily depleted in Ca2+­free solution, and rapidly filled from the extracellular source.75 Studies of  detrusor cell calcium handling have shown that in the guinea pig, the SR can buffer Ca2+ influx.76 Relaxation occurs when Ca2+ is taken back into the intracellular stores  through the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) pump. Some Ca2+ is also lost across the cell membrane and has to be replenished between  contractions to ensure a steady state for calcium balance. Mechanisms by which stores are replenished are uncertain, but could include action of a cellular membrane  Ca2+–Na+ antiport, or a Ca2+­ATPase.74 A proportion of the calcium channels in the detrusor cell membrane are T­type,39 which are active at a more negative  membrane potential than L­type channels. Thus, at resting membrane potential, they may permit Ca2+ entry at a rate which will allow replenishment of stores, but not  fast enough to precipitate contraction. CICR does not only lead to contraction but may also promote activation of membrane­bound Ca2+­activated channels. For example, CICR from ryanodine  receptors appears to have a strong functional influence on BK channels in the surface membrane.77 This may have a protective effect, as excessive accumulation of  calcium activates Ca2+­dependent enzymes such as proteases and lipases and can trigger apoptosis. Detailed discussion of the regulation of Ca2+ is given by Horowitz  and colleagues.67 

Metabolism Relatively little is known about metabolic processes in normal detrusor muscle. The response of the bladder to various stimuli is biphasic,78,79 comprising a rapid phasic  rise in tension, followed by a prolonged period of force generation, the latter ensuring contraction is maintained until completion of voiding. The sustained phase is  sensitive to depletion of glucose,80 since glycogen stores in the detrusor are relatively small.81 It is also acutely affected by removal of oxygen from the bathing medium,  even though intracellular levels of ATP may be high.82 This suggests that sustained tension is supported by high­energy phosphates derived directly from oxidative  phosphorylation, rather than cytosolic ATP. However, the basal metabolic rate is high80 and oxygen­consuming energy production accounts for only 60% of heat  generated during contraction, so that bladder muscle produces lactate under aerobic conditions (aerobic glycolysis).83 

Tissue physiology of the bladder Spontaneous activity Spontaneous contractions occur in isolated detrusor strips, although the proportion of strips showing activity and the frequency of the contractions shows marked  species variation.84–86 Individual contractions in isolated detrusor strips generally occur on a baseline of nearly zero tension, rising briefly to a variable amplitude and  then falling back to baseline (Figure 3.5). This contrasts with intestinal smooth muscle, where contractions often fuse into a sustained high­tension tetanus. Fused tetanic  contractions occur very infrequently in normal detrusor strips, a further indicator that electrical coupling is relatively poor.  Spontaneous activity appears to have a myogenic basis, as it is not abolished by various receptor antagonists or nerve blockade. In most species, L­type Ca2+  channel blockers reduce spontaneous mechanical activity, whereas K+ channel blocking drugs have the opposite effect. Some smooth muscles show spontaneous  changes in membrane potential, in the form of action potentials or oscillations (‘slow waves’). Quantal release of neurotransmitter from nearby nerve fibers also leads to  fluctuations in the membrane potential, manifesting as excitatory junction potentials (EJPs) or inhibitory junction potentials (IJPs). EJPs are depolarizations below the  threshold, but if enough transmitter reaches a muscle cell in a limited time period, summation of the EJPs may depolarize sufficiently to initiate an action potential,  resulting in contraction of the cell. The extent to which the action potential will be propagated through the tissue depends on the degree of intercellular coupling. In  poorly coupled tissues, the rate of EJPs greatly exceeds the level of 

Page 24

Figure 3.5 Spontaneous contractile activity. Patterns of contractile activity shown by isolated human detrusor muscle strips. (a) Phasic: repetitive  contractions of about 30 s duration, each returning to baseline. (b) Tonic: a sustained rise in tension, often with superimposed  phasic activity. (c) Fused tetanic contraction: rarely exhibited by muscle strips from normal bladders.

spontaneous mechanical activity. Spontaneous action potentials can be recorded in individual detrusor myocytes.61 Microelectrode recording from intact smooth  muscle strips has been successful predominantly with tissue from small mammals,48,51,62,86–88 a few studies combining electrical and mechanical recording. In these  animals, spontaneous action potentials occur continuously.

Excitatory innervation The bladder is densely innervated, the ratio of axons to muscle cells in several species approximating to 1:1.89,90 In the human, detrusor cells are separated from the  nearest nerve fiber by a maximum of 200 nm.56 This arrangement means that there is the potential for near­synchronous activation of the entire detrusor, either by direct  nerve stimulation of each cell or by widespread nerve stimulation and limited intercellular propagation. Acetylcholine is the main neuromuscular transmitter in the parasympathetic nervous system. It is stored in vesicles in the nerve fibers of the detrusor; it is released as a  consequence of action potentials and diffuses in the vicinity of the muscle cells. Acetylcholine is active until the molecule undergoes enzymatic degradation by  acetylcholinesterase. The choline component diffuses back to the nerve fibers where it is taken up by specific transport mechanisms for recycling. It was formerly  thought that neurotransmitter is released from varicosities to diffuse nonspecifically to adjacent muscle cells, but it is now recognized that there are specialized structural  relations between nerve fibers and detrusor cells,91 akin to neuroeffector junctions elsewhere. This observation has experimental significance, as it means the receptors  activated pharmacologically during evoked­response experiments in isolated muscle strips are not necessarily those involved physiologically in neuromuscular  transmission.92  Atropine, a cholinergic antagonist, eliminates virtually all muscular response to nerve stimulation in normal humans,84,93–96 indicating the predominant role of acetyl­ choline. Nevertheless, nerves often release cotransmitters simultaneously with the classically recognized transmitters (reviewed in Lundberg97). Accordingly, detrusor  response to nerve stimulation is partly atropine resistant in most species,98–101 the atropine­resistant component varying between species and with the stimulus  frequency.102 In fact, variation of the experimental parameters has revealed a 30% atropine­resistant component in humans at low frequencies.103 ATP has emerged as  the most likely non­adrenergic, non­cholinergic (NANC) transmitter mediating atropine­resistant excitation.104 The release of ATP by intrinsic innervation of the rat  bladder has been reported.105 It causes muscle contraction until enzymatic degradation by an ectoATPase.106 There is currently little evidence of separate cholinergic  and purinergic innervation; the two neurotransmitters are probably co­released.107 Human detrusor smooth muscle shows a concentration­dependent contraction in  response to ATP in the perfusing solution in vitro, but the physiological role of ATP in humans has yet to be established. A wide range of other possible transmitters is present in nerve fibers in the detrusor.93,108 Adrenergic fibers are few and far between in the body of the bladder, but  they are more numerous nearer the bladder outlet.108,109 Neuropeptide Y­immunoreactive fibers lacking norepinephrine (nonadrenaline) are present in human  detrusor93 and persist after chemical sympathectomy in the rat.110 Galanin is present in the terminal innervation of the rat and human urinary tract.111 Vasoactive  intestinal polypeptide (VIP) often acts as a cotransmitter with ACh in parasympathetic nerves and is present in the human detrusor innervation.93 Nitric oxide synthase­ like immunoreactivity is also present in detrusor innervation.112  The role of these substances in vivo is currently uncertain, but it is possible they have a modulatory role. Neuropeptide Y (NPY) has an inhibitory effect on the  cholinergic component of electrically induced contractions 

Page 25 in the bladder.113 Prejunctional P1 receptors are present in the rat bladder,114 suggesting that the ATP metabolite adenosine may be a neuromodulator. In the human,  adenosine reduces responses to electrical stimulation.115 Several other substances can modulate transmitter release by binding presynaptically, including  serotonin,116,117 the enkephalins,118 galanin,119 and histamine.120 Prejunctional muscarinic receptors influence acetylcholine release: M1 is facilitatory,121 whereas  M2122 and M4123 are inhibitory. Modulation might also be mediated by prostanoid substances, either on muscle directly or through effects on innervation,124 following  their release in response to various stimuli such as stretch,125 nerve stimulation,126 inflammation,127 and urothelial injury.128  The mechanism by which the efferent innervation achieves muscle contraction is debatable. In small mammals acetylcholine causes little depolarization of the  membrane,51,88,129 although it may cause a delayed increase in action potential frequency. Muscarinic receptor stimulation has been shown to raise intracellular IP3  levels, implicating release of intracellular stored Ca2+ in the initiation of contraction.130,131 In cultured human detrusor smooth muscle cells, muscarinic receptor  activation has been shown to raise intracellular Ca2+, probably via M3 receptors.132 After M3 receptor stimulation, desensitization of the resulting IP3 response  occurs,133 potentially representing a cellular mechanism for regulation of detrusor contraction. Stimulation of the intrinsic nerves results in depolarizing junction potentials  in small mammals48,51,88,134,135 and in the pig.51 In the guinea pig, these excitatory junction potentials are caused by release of ATP from the motor nerve supply.  Under normal circumstances these junction potentials trigger action potentials, but in the presence of L­type Ca2+ channel blockers, the junction potentials can be  recorded in isolation. They are unaffected by muscarinic receptor blockade, but abolished by desensitization51 or blockade135 of purinergic receptors. Activation of P2x  purinoceptors triggers entry of extracellular calcium through voltage­operated Ca2+ channels and nonselective cation channels in the cell membrane, leading to  depolarization and increased action potential frequency.51,136 

Myofibroblasts Myofibroblasts are fibroblastic cells with certain characteristics of smooth muscle,137 of which the interstitial cell of Cajal (ICC) from the gastrointestinal tract is an  example. The myofibroblast group has a role in pacemaker activity and transmission of excitation in the gut138 and possibly the upper urinary tract.139 Consequently,  the presence of myofibroblasts in the bladder may prove significant physiologically and in the etiology of pathophysiological conditions. Unfortunately, identification of  myofibroblasts is hampered by the lack of specific microscopic criteria diagnostic of the group. Accordingly, a panel of features has to be assessed, based on  morphology, immunophenotype, and ultrastructural characteristics.140  One study has confirmed a myofibroblast population located suburothelially in the human bladder (Figure 3.6), though not in the detrusor.54 Cells morphologically  resembling ICCs have been described in human detrusor19,141,142 and guinea pig detrusor,143 but since these studies did not assess ultrastructure, the presence of  myofibroblasts in the human detrusor remains unconfirmed. Nevertheless, a widespread network of unidentified cellular processes ramifying throughout the detrusor has  been observed in several studies, which may have implications for current understanding of dissemination of excitation through the bladder wall. The potential functional  significance of the myofibroblast is underlined by the observation of spontaneous calcium waves in ICC­like cells in the guinea pig detrusor, suggesting that they may act  as pacemakers143 or as intermediaries in neuromuscular transmission.139  

Figure 3.6 A bladder myofibroblast. Electron micrograph of a myofibroblast from the lamina propria of a human bladder, showing several  characteristic ultrastructural features, including an incomplete basal lamina, membrane caveolae, and cytoplasmic stress fibers.  An unmyelinated nerve fiber with a Schwann cell sheath (N) and several collagen fibers (C) are seen nearby. Scale bar=500  nm. (Picture courtesy of Professor DN Landon, Institute of Neurology, London.)

Page 26

The micturition cycle The bladder alternates between phases of filling, in which urine is stored at low pressure, and voiding, where the detrusor contracts and the outlet relaxes. The  physiological events during the two phases of the cycle are very different. Bladder filling The bladder stores urine for expulsion at an appropriate time. During urine storage, the predominant muscular mechanisms involve adaptation to accommodate rising  intravesical volumes, ranging from 0 to 500 ml or more. The range of intravesical volumes necessitates substantial adjustments within the detrusor and urothelium, such  that individual smooth muscle cells elongate many times their resting length without increased tension.144 Several investigators have proposed that the ability of the  bladder to stretch with minimal increase in intravesical pressure might be achieved through action of a relaxant factor. Nerve­induced detrusor relaxation involving nitric  oxide (NO) has been reported,145 but other investigators have been unable to find detrusor relaxation in response to nerve stimulation.146 Detrusor cells express some  receptors which can mediate relaxation, including β3 adrenoceptors147 and P2y purinoceptors.148,149 Studies in the rat have suggested the presence of an unidentified  relaxant factor released by muscarinic receptor activation150 and stretch of cultured rat detrusor cells stimulates the release of parathyroid hormone­related protein,  which opposes carbachol­induced detrusor contraction.151 The significance of these observations in normal bladder function has yet to be established.  Because the bladder is able to expel urine regardless of the volume contained, ergonomic considerations require that the ratio of the surface area to the volume is  kept to its minimum, optimizing the bladder configuration for voiding if required. The ability to maintain tone without generalized contraction despite considerable stretch  may arise in part from spontaneous action potentials unrelated to the innervation,152 resulting in localized contractile activity. This will tend to maintain tone in the organ  as a whole and allow adjustment to the increase in volume, without synchronous mass contraction of the entire bladder. During bladder filling, several species show transient rises in intravesical pressure unrelated to micturition153 particularly when the bladder is filled at physiological  rates.154,155 The mechanisms responsible for these non­micturition contractions (NMCs) are not understood but phasic fluctuations in intravesical pressure have been  reported in several preparations where pathways of the micturition reflex have been interrupted.155–158 Intramural contractile activity with minimal pressure rise has also  been reported during bladder filling, taking the form of localized shortenings, termed ‘micromotions’,159 or propagating waves.158 These observations indicate that  peripheral mechanisms can generate bladder activity independent of the central nervous system (CNS) and that NMCs are based on different mechanisms from  micturition. Some understanding of these phenomena may be gained by comparison with the upper urinary tract, where autonomous areas of localized contractility  (‘pacemakers’) synchronize and initiate peristalsis in response to distention.160 A corresponding arrangement into peripheral autonomous modules has been proposed  in the bladder.161 In this model, modules are proposed as functional contractile units within the detrusor, analogous to the motor unit arrangement of skeletal muscle  (Figure 3.7). Each module would be capable of contracting in isolation, perhaps consequent upon pacemaker activity, resulting in a localized contraction. The  coordination of activity in neighboring modules would lead to organized contraction of a greater proportion of the bladder wall. Coordination of separate modules might  occur through a ‘myovesical plexus’, comprising a functional interaction between the myofibroblast network and the peripheral innervation, equivalent to the myenteric  plexuses of the gut. Alternatively, synchronization of separate areas in guinea pig bladder by myogenic transmission has been reported.162  The peripheral autonomous module hypothesis may provide some insight into the basis of NMC and micromotion activity. Preliminary data in support of a modular  arrangement of the detrusor are provided by the potential for isolated whole bladders from small mammals to manifest both localized contractions and propagating  contraction waves (Figure 3.8).163  Voiding Voiding is initiated by the CNS, which activates the parasympathetic efferents, resulting in widespread synchronous detrusor contraction and consequent increase in  intravesical pressure. Simultaneously, a complex series of reflexes ensures appropriate configuration of the bladder outlet and relaxation of the continence mechanisms,  resulting in urine flow. In order to ensure complete emptying, force of contraction has to be sustained throughout the voiding phase. A particular feature of the detrusor  is the ability to sustain near­maximal force generation in the face of significant length changes.144 This is influenced both by ergonomic considerations, as alluded to  above, and also the maintenance of the stimulus to contract until complete emptying has been achieved. Implicitly, sustained efferent activity will achieve the latter, but  conceivably peripheral mechanisms underlying NMC activity could make an important contribution. 

Page 27

Figure 3.7 The peripheral autonomous module hypothesis of the detrusor. The bladder wall, showing muscle blocks (1) defined by the region of  distribution of axons of dominant motor neurons within intramural ganglia (2). These cells are influenced by a circuit made up of  other neurons in the ganglion (3), which integrate information from diverse inputs, such as collaterals from suburothelial  afferents (4) and axons from neighboring modules (5). Once a dominant motor neuron reaches a threshold of excitation, it fires  action potentials, resulting in autonomous contraction localized to the muscle block supplied. Communications between modules  across a hypothetical ‘myovesical plexus’, in the form of axons connecting the integrative circuitry of neighboring modules (5),  or myofibroblast processes passing between muscle blocks (6), result in coordinated activity in a greater proportion of the  bladder wall. This physiological proposal has implications in the comprehension of pathophysiological processes underlying  conditions such as detrusor overactivity, since pathologically enhanced activity within modules or enhanced coordination of  neighboring modules could facilitate uninhibited detrusor contraction outwith volitional control.

Regionalization in the bladder Functional distinctions can be drawn between various regions of the bladder musculature. The body of the detrusor serves to store and expel urine periodically. The  bladder base, particularly the trigone, differs in terms of the microanatomical arrangement of the muscle, the profile of receptors expressed,164 and the predominantly  sympathetic innervation.165 This region may have a role in sensory return, and anatomical configuration of the bladder outlet and vesicoureteric junctions during voiding.  The bladder neck in men provides a sphincter function to ensure prograde propulsion on ejaculation. Urothelium and suburothelial region The urothelium maintains a barrier function, but it also appears to exhibit sensory and signaling properties that allow response to the chemical and physical surroundings  and reciprocal communication with subjacent structures. The urothelium secretes factors that can influence muscle contractility.166 Substances released by the  urothelium significantly increase the contractile response to carbachol167 and electrical field stimulation,168 whereas a diffusible inhibitory substance can reduce detrusor  contractility.167 Urothelium in the trigone releases a relaxant factor in response to stimulation with carbachol and histamine.169  

Page 28

Figure 3.8 Activity in an autonomous module. Localized activity arising spontaneously in an isolated mouse bladder. Separation of multiple markers  on the bladder surface was assessed, indicated on the photograph in the left panel. On the right are plotted marker separations  in two regions. In one, spontaneous localized shortenings were observed, with concurrent elongations in the neighboring region,  indicating autonomous behavior in discrete areas, i.e. functional modularity. Markers outside these regions maintained a  constant separation.

The mechanisms involved have yet to be clarified, but the urothelium does release ATP170 and other substances171 in response to stretch, proportionate to the degree  of intravesical distention.172 The stretch response could result from the presence of mechanosensitive sodium channels,173 the density of which varies according to  changes in the local conditions.174 Urothelial cells express a range of receptors and release substances that can regulate the activity of underlying nerves.175 The  suburothelial region is densely innervated and a wide range of putative neurotransmitters is present,93 which may be released locally (‘sensory efferents’).176 In addition,  there is an extensive network of myofibroblastic interstitial cells.54 Clearly, there is much to learn before a full understanding of the complexities can be realized. 

The physiology of the urethra Bladder outlet function is derived from a complex integration of skeletal muscle in the pelvic floor and urethral wall, urethral smooth muscle, lamina propria, and  urothelium. There are marked regional variations, even in just the smooth muscle component.177 The female pig urethra is arranged in three smooth muscle layers – an  inner longitudinal, a mid circular, and an outer longitudinal layer – whereas the female human urethra has a smooth muscle bilayer consisting of an inner longitudinal and  an outer circular layer.178 The longitudinal muscle is anatomically continuous with the detrusor, implying a possible role in bladder neck opening and urethral shortening  at the onset of voiding.178 The circular layer is not continuous with the detrusor and is arranged in a disposition typical of a muscular sphincter, so it may be important  for maintaining urethral closure. These anatomical distinctions may contribute to the functional attributes of the urethra in preventing leakage during storage, yet allowing  urine flow during voiding. At this stage, however, understanding of the underlying processes is patchy.

Molecular cell biology of the urethra Receptors Adrenergic receptors are important in maintenance of urethral closure, the α1A subtype predominating,179 but with the possible existence of an atypical α1L subtype.180 Muscarinic receptors show regional and interspecies variation. Cholinergic contraction of the normal pig urethra appears to be mediated via M2 and, to a lesser  extent, M3 receptors in circular muscle but only by M3 receptors in longitudinal muscle.181 M1, M2, and M3 receptors may be involved in carbachol­induced  contraction of the circular muscle of the rabbit urethra.182,183 The circular muscles have been reported to show a minimum or no response to muscarinic stimulation in  vitro.184  

 

Page 29

Ion channels Potassium channels Urethral smooth muscle seems to be unique in responding to depolarization with high K+ solutions by relaxation, rather than the contractile response seen with other  smooth muscles.185 Exposure to the potassium channel opener levcromakalim causes relaxation of strips of proximal urethral smooth muscle from the female pig,  associated with hyperpolarization and an outward K+ current, both of which are blocked by glibenclamide.186 The channel responsible is inhibited by intracellular ATP,  reactivated by nucleoside diphosphates, and may be regulated by intracellular magnesium levels.187 The channel was felt to differ from the ATP­sensitive channel in the  guinea pig bladder, because of different conductance and reactivation properties. Another potassium channel opener, nicorandil, appears to induce relaxation in  proximal pig urethra through two independent mechanisms.188 Further components of the outward K+ current are a Ca2+­ and voltage­sensitive BK current and a  voltage­activated, Ca2+­insensitive DK current.28 The resting membrane potential in proximal urethral smooth muscle cells varies according to species and gender  between −50.8 mV and −39 mV,186,189–192 with spontaneous hyperpolarizations and depolarizations apparent in a minority of cells.189  Other channels In urethral smooth muscle of the sheep, guinea pig, and rabbit, L­type Ca2+ channels and Ca2+­dependent Cl− currents have been identified.190–192 The former seem  to be responsible for the upstroke of the action potential.

Cell and tissue physiology of the urethra Innervation The bladder outlet receives neuronal inputs from several sources, both somatic and autonomic, mediating voluntary and involuntary mechanisms.193 Nerve­mediated  contractions and relaxations occur in urethral smooth muscle, depending on the stimulation parameters194,195 and the urethra appears to have both excitatory and  inhibitory innervation, differing from the detrusor where direct innervation appears to be solely excitatory.189 The predominant excitatory innervation is noradrenergic.72  In addition, a parasympathetic cholinergic excitatory input to the urethra has been identified in male rats, but not in females,196,197 and there may also be a purinergic  component.193 Nitrergic innervation from nerves with cell bodies in the major pelvic ganglia is also present198 and is primarily inhibitory. The constitutive carbon  monoxide­producing enzyme heme oxygenase­2 coexists with neuronal nitric oxide synthase in nerve trunks of the human urethra.199 

Generation of tonic contraction Smooth muscle tension is one of the factors contributing to the maintenance of intraurethral pressure at a level exceeding the intravesical pressure, thereby ensuring  continence. In­vivo studies of the effects of cholinergic and adrenergic agonists and antagonists on urethral pressure in humans have had variable results, but suggest  that there is a tonic activity in the sympathetic innervation, with minimal contribution from cholinergic stimulation.200 Overall, sympathetic nervous activity is crucial to  maintenance of urethral closure. Urethral smooth muscle generates spontaneous tone,194,201 which is greater in strips from the proximal urethra than the distal urethra in vitro.177 This may be  dependent on electrical membrane events,189,190,192,202 the force of contraction depending on the amplitude and duration of the plateau of electrical ‘slow waves’.202  L­type Ca2+ current and Ca2+­activated Cl− current both seem to contribute to the generation of slow waves,191 whereas BK and DK currents appear to oppose  depolarization during the plateau phase of the slow wave and may therefore modulate Ca2+ entry.28 Neither atropine nor guanethidine affect tonic contraction,  suggesting, respectively, that it does not depend on cholinergic or adrenergic innervation.194  Rabbit urethra appears to contain specialized pacemaking cells that may be responsible for initiating slow waves in smooth muscle cells.203 Partial tissue dissection  with collagenase reveals a small population of branched cells, which may be myofibroblasts. These cells exhibit regular spontaneous depolarizations, which increase in  frequency when exposed to norepinephrine (nonadrenaline) and are blocked by perfusion with calcium­free solution. They show Ca2+­activated Cl− current and  spontaneous transient inward currents, which can be blocked by Cl− channel blockers. Accordingly, generation of tone may result from pacemaker activity of a small  group of cells in the urethra, rather than intrinsic properties of the smooth muscle cells themselves.

Urethral relaxation   The urethral pressure drops during micturition, prior to increase in intravesical pressure.204,205 When cholinergic 

Page 30 and adrenergic responses are blocked, intrinsic nerve stimulation relaxes the tone of urethral muscle strips. Nerve­mediated relaxation is at least partly  nitrergic,194,206,207 acting by activating soluble guanylate cyclase.208 The urothelium in the proximal urethra may enhance nerve­mediated smooth muscle relaxation by  releasing nitric oxide.209 Carbon monoxide may also act as an inhibitory transmitter, although with significantly lower potency than nitric oxide.210,211 The response to  carbon monoxide occurs by a mechanism independent of K+ channels212 and is greatly increased by prior sensitization of soluble guanylate cyclase.213 In contrast,  relaxation of detrusor muscle does not occur with carbon monoxide exposure212 and heme oxygenase enzymes have not been identified in normal detrusor  innervation.93  Several other mediators may influence urethral tone. Prostaglandins could increase or decrease both longitudinal and circular smooth muscle layer tension.214  Prostaglandin synthesis inhibitors increase tension and spontaneous activity in pig urethral smooth muscle, whereas E series prostaglandins and VIP have the opposite  effect.215,216 Serotonin produces substantial relaxation, partly inhibited by specific 5­HT receptor antagonists. However, these do not affect nerve­mediated relaxation,  suggesting that 5­HT may have no physiological role in urethral smooth muscle relaxation.217 In proximal urethra from the female dog, capsaicin produces relaxation in  strips precontracted with norepinephrine, probably through an effect on primary afferent nerves.218  Presynaptic modulation. Activation ofb α2 adrenoceptors and muscarinic receptors can inhibit both the release of norepinephrine from adrenergic nerve terminals219  and the release of acetylcholine from cholinergic nerve terminals.220 This was interpreted as negative feedback control, indicating that the components of the urethral  dual innervation may cross­regulate. The release of NO from nitrergic nerves in the rabbit urethra is reduced and increased by stimulation of prejunctional α1 and α2  adrenergic receptors, respectively,221 whereas nitric oxide inhibits release of norepinephrine from adrenergic nerves.222 NPY has an inhibitory effect on the adrenergic  component of electrically induced contractions in the urethra.113 

Conclusion The physiology of smooth muscles of the detrusor and urethra is complex and must be viewed in the context of the integrative function of the entire lower urinary tract  and the functional requirements to achieve storage, voiding, and voluntary control. There are several levels of control and integration, including the brainstem, sacral  spinal cord, peripheral ganglia, and intramural mechanisms, with a substantial voluntary input. This makes the study of smooth muscle physiology fascinating, but  intellectually demanding. We remain far from a complete understanding of how the substantial number of pieces of the jigsaw gathered so far fit together, though  substantial progress has been made.

References 1. Turner WH, Brading AF. Smooth muscle of the bladder in the normal and the diseased state: pathophysiology, diagnosis and treatment. Pharmacol Ther 1997; 75:77– 110. 2. Turner WH. Physiology of the smooth muscles of the bladder and urethra. In: Corcos J, Schick E, eds. The urinary sphincter. New York: Marcel Dekker, 2001.  3. Kuriyama H, Kitamura K, Itoh T, Inoue R. Physiological features of visceral smooth muscle cells, with special reference to receptors and ion channels. Physiol Rev  1998; 78:811–920.  4. Levin RM, Ruggieri MR, Wein AJ. Identification of receptor subtypes in the rabbit and human urinary bladder by selective radio­ligand binding. J Urol 1988; 139:844– 848. 5. Igawa Y, Yamazaki Y, Takeda H, et al. Relaxant effects of isoproterenol and selective beta3­adrenoceptor agonists on normal, low compliant and hyperreflexic human  bladders. J Urol 2001; 165:240–244.  6. Malloy B, Price D, Price R, et al. a1­adrenergic receptor subtypes in human detrusor. J Urol 1998; 160:937–943.  7. Eglen RM, Hegde SS, Watson N. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function. Pharmacol Rev 1996; 48:531–565.  8. Yamaguchi O, Shisda K, Tamura K, et al. Evaluation of mRNAs encoding muscarinic receptor subtypes in human detrusor muscle. J Urol 1996; 156:1208–1213.  9. Kondo S, Morita T, Tahshima Y. Muscarinic cholinergic receptor subtypes in human detrusor muscle studied by labeled and nonlabeled pirenzipine, AFDX­116 and  4DAMP. Urol Int 1995; 54:150–153.  10. Wang P, Luthin GR, Ruggieri MR. Muscarinic acetylcholine receptor subtypes mediating urinary bladder contractility and coupling to GTP binding proteins. J  Pharmacol Exp Ther 1995; 273:959–966.  11. Longhurst PA, Leggett RE, Briscoe JAK. Characterization of the functional muscarinic receptors in the rat urinary bladder. Br J Pharmacol 1995; 116:2279–2285.  12. Hegde SS, Choppin A, Bonhaus D, et al. Functional role of M2 and M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in vitro and in vivo. Br J Pharmacol 1997;  120:1409–1418.  13. Moore KH, Ray FR, Barden JA. Loss of purinergic P2X(3) and P2X(5) receptor innervation in human detrusor from adults with urge incontinence. J Neurosci 2001;  21 (RC166): 1–6.  14. Lee HY, Bardini M, Burnstock G. Distribution of P2X receptors in the urinary bladder and the ureter of the rat. J Urol 2000; 163:2002–2007.  15. O’Reilly BA, Kosaka AH, Chang TK, et al. A quantitative analysis of purinoceptor expression in human fetal and adult bladders. J Urol 2001; 165:1730–1734.  16. Elneil S, Skepper JN, Kidd EJ, et al. Distribution of P2X(1) and P2X(3) receptors in the rat and human urinary bladder. Pharmacology 2001; 63:120–128. 

Page 31 17. Yunaev MA, Barden JA, Bennett MR. Changes in the distribution of different subtypes of P2X receptor clusters on smooth muscle cells in relation to nerve varicosities  in the pregnant rat urinary bladder. J Neurocytol 2000; 29:99–108.  18. Khanna OP, DeGregorio GJ, Sample RC, McMichael RF. Histamine receptors in urethrovesical smooth muscle. Urology 1977; 10:375–381.  19. Ost D, Roskams T, van der Aa F, De ridder D. Topography of the vanilloid receptor in the human bladder: more than just the nerve fibers. J Urol 2002; 168:293–297.  20. Yiangou Y, Facer P, Ford A, et al. Capsaicin receptor VR1 and ATP­gated ion channel P2X3 in human urinary bladder. BJU Int 2001; 87:774–779.  21. Avelino A, Cruz C, Nagy I, Cruz F. Vanilloid receptor 1 expression in the rat urinary tract. Neuroscience 2002; 109:787–798.  22. Quayle JM, Nelson MT, Standen NB. ATP­sensitive and inwardly rectifying potassium channels in smooth muscle. Physiol Rev 1997; 77:1165–1232.  23. Klockner U, Isenberg G. Action potentials and net membrane currents of isolated smooth muscle cells (urinary bladder of the guineapig). Pflugers Arch 1985; 405:329– 339. 24. Cotton KD, Hollywood MA, Thornbury KD, McHale NG. Effect of purinergic blockers on outward current in isolated smooth muscle cells of the sheep bladder. Am J  Physiol 1996; 270:C969–C973.  25. Hirano M, Imaizumi Y, Muraki K, et al. Effects of ruthenium red on membrane ionic currents in urinary bladder smooth muscle cells of the guinea­pig. Pflugers Arch  1998; 435:645–653.  26. Hollywood MA, Cotton KD, McHale NG, Thornbury KD. Enhancement of Ca2+­dependent outward current in sheep bladder myocytes by Evans blue dye. Pflugers  Arch 1998; 435:631–636.  27. Trivedi S, Potter­Lee L, Li JH, et al. Calcium dependent K­channels in guinea pig and human urinary bladder. Biochem Biophys Res Commun 1995; 213:404–409.  28. Hollywood MA, McCloskey KD, McHale NG, Thornbury KD. Characterization of outward K(+) currents in isolated smooth muscle cells from sheep urethra.Am J  Physiol Cell Physiol 2000; 279:C420–C428.  29. Herrera GM, Nelson MT. Differential regulation of SK and BK channels by Ca(2+) signals from Ca(2+) channels and ryanodine receptors in guinea­pig urinary  bladder myocytes. J Physiol (Lond) 2002; 541:483–492.  30. Bonev AD, Nelson MT. ATP­sensitive potassium channels in smooth muscle cells from guinea pig urinary bladder. Am J Physiol 1993; 264:C1190–C1200.  31. Trivedi S, Stetz S, Levin R, et al. Effect of cromakalim and pinacidil on 86Rb efflux from guinea pig urinary bladder smooth muscle. Pharmacology 1994; 49:159–166.  32. Green ME, Edwards G, Kirkup AJ, et al. Pharmacological characterization of the inwardly­rectifying current in the smooth muscle cells of the rat bladder. Br J  Pharmacol 1996; 119:1509–1518.  33. Petkov GV, Heppner TJ, Bonev AD, et al. Low levels of K(ATP) channel activation decrease excitability and contractility of urinary bladder. Am J Physiol Regul  Integr Comp Physiol 2001; 280:R1427–R1433.  34. Fujii K, Foster CD, Brading AF, Parekh AB. Potassium channel blockers and the effects of cromakalim on the smooth muscle of the guinea­pig bladder. Br J  Pharmacol 1990; 99:779–785.  35. Kotlikoff MI, Herrera G, Nelson MT. Calcium permeant ion channels in smooth muscle. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1999; 134:147–199.  36. Nakayama S. Effects of excitatory neurotransmitters on Ca2+ channel current in smooth muscle cells isolated from guinea­pig urinary bladder. Br J Pharmacol 1993;  110:317–325.  37. Nakayama S, Brading AF. Evidence for multiple open states of the Ca2+ channels in smooth muscle cells isolated from the guinea­pig detrusor. J Physiol (Lond) 1993;  471:87–105.  38. Nakayama S, Brading AF. Long Ca2+ channel opening induced by large depolarization and Bay K 8644 in smooth muscle cells isolated from guinea­pig detrusor. Br J  Pharmacol 1996; 119:716–720.  39. Sui GP, Wu C, Fry CH. Inward Ca2+ currents in cultures and freshly isolated human detrusor smooth muscle cells. J Urol 2001; 165:627–631.  40. Inoue R, Brading AF. Human, pig and guinea­pig bladder smooth muscle cells generate similar inward currents in response to purinoceptor activation. Br J Pharmacol  1991; 103:1840–1841.  41. Wellner MC, Isenberg G. Properties of stretch­activated channels in myocytes from the guinea­pig urinary bladder. J Physiol (Lond) 1993; 466:213–227.  42. Wellner MC, Isenberg G. Stretch effects on whole­cell currents of guinea­pig urinary bladder myocytes. J Physiol (Lond) 1994; 480(Pt 3):439–448.  43. Wellner MC, Isenberg G. cAMP accelerates the decay of stretch­activated inward currents in guinea­pig urinary bladder myocytes. J Physiol (Lond) 1995; 482 (Pt  1):141–156.  44. Hamill OP, McBride DW Jr. The pharmacology of mechanogated membrane ion channels. Pharmacol Rev 1996; 48:231–252.  45. Heppner TJ, Bonev AD, Nelson MT. Ca2+­activated K+ channels regulate action potential repolarization in urinary bladder smooth muscle. Am J Physiol 1997;  273:C110–C117.  46. Mostwin JL, Karim NS, van Koeveringe G. Electrical properties of obstructed guinea pig bladder. Adv Exp Med Biol 1995; 385:21–28.  47. Fry CH, Wu C, Sui GP. Electrophysiological properties of the bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1998; 9:291–298.  48. Bramich NJ, Brading AF. Electrical properties of smooth muscle in the guinea­pig urinary bladder. J Physiol (Lond) 1996; 492:185–198.  49. Fry CH, Cooklin M, Birns J, Mundy AR. Measurement of intercellular electrical coupling in guinea­pig detrusor smooth muscle. J Urol 1999; 161:660–664.  50. Parekh AB, Brading AF, Tomita T. Studies of longitudinal tissue impedance in various smooth muscles. Prog Clin Biol Res 1990; 327:375–378.  51. Fujii K. Evidence for adenosine triphosphate as an excitatory transmitter in guinea­pig, rabbit and pig urinary bladder. J Physiol (Lond) 1988; 404:39–52.  52. Foster CD, Speakman MJ, Fujii K, Brading AF. The effects of cromakalim on the detrusor muscle of human and pig urinary bladder. Br J Urol 1989; 63:284–294.  53. Ballaro A, Mundy AR, Fry CH, Craggs MD. A new approach to recording the electromyographic activity of detrusor smooth muscle. J Urol 2001; 166:1957–1961.  54. Sui GP, Rothery S, Dupont E, et al. Gap junctions and connexin expression in human suburothelial interstitial cells. BJU Int 2002; 90:118–129. 

Page 32 55. Gabella G, Uvelius B. Urinary bladder of rat: fine structure of normal and hypertrophic musculature. Cell Tissue Res 1990; 262:67–79.  56. Daniel EE, Cowan W, Daniel VP. Structural bases for neural and myogenic control of human detrusor muscle. Can J Physiol Pharmacol 1983; 61:1247–1273.  57. Neuhaus J, Wolburg H, Hermsdorf T, et al. Detrusor smooth muscle cells of the guinea­pig are functionally coupled via gap junctions in situ and in cell culture. Cell  Tissue Res 2002; 309:301–311.  58. Edwards G, Henshaw M, Miller M, Weston AH. Comparison of the effects of several potassium­channel openers on rat bladder and rat portal vein in vitro. Br J  Pharmacol 1991; 102:679–680.  59. Gallegos CR, Fry CH. Alterations to the electrophysiology of isolated human detrusor smooth muscle cells in bladder disease. J Urol 1994; 151:754–758.  60. Wammack R, Jahnel U, Nawrath H, Hohenfellner R. Mechanical and electrophysiological effects of cromakalim on the human urinary bladder. Eur Urol 1994; 26:176– 181. 61. Montgomery BS, Fry CH. The action potential and net membrane currents in isolated human detrusor smooth muscle cells. J Urol 1992; 147:176–184.  62. Creed KE, Ishikawa S, Ito Y. Electrical and mechanical activity recorded from rabbit urinary bladder in response to nerve stimulation. J Physiol (Lond) 1983; 338:149– 164. 63. Nagai R, Kuro­o M, Babij P, Periasamy M. Identification of two types of smooth muscle myosin heavy chain isoforms by cDNA cloning and immunoblot analysis. J  Biol Chem 1989; 264:9734–9737.  64. Chacko S, DiSanto M, Menon C, et al. Contractile protein changes in urinary bladder smooth muscle following outlet obstruction. In: Baskin, Hayward, eds. Advances  in bladder research. New York: Kluwer Academic/Plenum, 1999. 65. Kelley CA, Takahashi M, Yu JH, Adelstein RS. An insert of seven amino acids confers functional differences between smooth muscle myosins from the intestines and  vasculature. J Biol Chem 1993; 268:12848–12854.  66. Malmqvist U, Arner A. Correlation between isoform composition of the 17 kDa myosin light chain and maximal shortening velocity in smooth muscle. Pflugers Arch;  Eur J Physiol 1991; 418:523–530.  67. Horowitz A, Menice CB, Laporte R, Morgan KG. Mechanisms of smooth muscle contraction. Physiol Rev 1996; 76:967–1003.  68. Conti MA, Adelstein RS. The relationship between calmodulin binding and phosphorylation of smooth muscle myosin kinase by the catalytic subunit of 3′:5′ cAMP­ dependent protein kinase. J Biol Chem 1981; 256:3178–3181.  69. Somlyo AP, Somlyo AV. Signal transduction and regulation in smooth muscle. Nature 1994; 372:231–236.  70. Chambers P, Neal DE, Gillespie JI. Ryanodine receptors in human bladder smooth muscle. Exp­Physiol 1999; 84:41–46.  71. Ganitkevich VY, Isenberg G. Depolarization­mediated intracellular calcium transients in isolated smooth muscle cells of guinea­pig urinary bladder. J Physiol (Lond)  1991; 435:187–205.  72. Andersson K­E. Pharmacology of lower urinary tract smooth muscle and penile erectile tissue. Pharm Rev 1993; 45:253–308.  73. Masters JG, Neal DE, Gillespie JI. The contribution of intracellular Ca2+ release to contraction in human bladder smooth muscle. Br J Pharmacol 1999; 127:996–1002.  74. Fry CH, Skennerton D, Wood D, Wu C. The cellular basis of contraction in human detrusor smooth muscle from patients with stable and unstable bladders. Urology  2002; 59:3–12.  75. Mostwin JL. Receptor operated intracellular calcium stores in the smooth muscle of the guinea pig bladder. J Urol 1985; 133:900–905.  76. Yoshikawa A, van Breemen C, Isenberg G. Buffering of plasmalemmal Ca2+ current by sarcoplasmic reticulum of guinea pig urinary bladder myocytes. Am J Physiol  1996; 271:C833–C841.  77. Herrera GM, Heppner TJ, Nelson MT.Voltage dependence of the coupling of Ca(2+) sparks to BK(Ca) channels in urinary bladder smooth muscle. Am J Physiol Cell  Physiol 2001; 280:C481–C490.  78. Zhao Y, Wein A, Levin RM. Role of calcium in mediating the biphasic reaction of the rabbit urinary bladder. Gen Pharmacol 1993; 24:727–731.  79. Bilgen A, Wein A, Zhao Y, Levin RM. Effects of anoxia on the biphasic response of isolated strips of rabbit bladder to field stimulation, bethanechol, methoxamine and  KCl. Pharmacology 1992; 44:283–289.  80. Uvelius B, Arner A. Changed metabolism of detrusor muscle cells from obstructed rat urinary bladder. Scand J Urol Nephrol Suppl 1997; 184:59–65.  81. Haugaard N, Wein AJ, Levin RM. In vitro studies of glucose metabolism of the rabbit urinary bladder. J Urol 1987; 137:782–784.  82. Zhao Y, Wein AJ, Bilgen A, Levin RM. Effect of anoxia on in vitro bladder function. Pharmacology 1991; 43:337–344.  83. Wendt IR, Gibbs CL. Energy expenditure of longitudinal smooth muscle of rabbit urinary bladder. Am J Physiol 1987; 252:C88–C96.  84. Sibley GN. A comparison of spontaneous and nerve­mediated activity in bladder muscle from man, pig and rabbit. J Physiol (Lond) 1984; 354:431–443.  85. Brading AF, Williams JH. Contractile responses of smooth muscle strips from rat and guinea­pig urinary bladder to transmural stimulation: effects of atropine and  alpha,beta­methylene ATP. Br J Pharmacol 1990; 99:493–498.  86. Mostwin JL. The action potential of guinea pig bladder smooth muscle. J Urol 1986; 135:1299–1303.  87. Creed KE. Membrane properties of the smooth muscle membrane of the guinea­pig urinary bladder. Pflugers Arch 1971; 326:115–126.  88. Hashitani H, Suzuki H. Electrical and mechanical responses produced by nerve stimulation in detrusor smooth muscle of the guinea­pig. Eur J Pharmacol 1995;  284:177–183.  89. el­Badawi A, Schenk EA. Dual innervation of the mammalian urinary bladder. A histochemical study of the distribution of cholinergic and adrenergic nerves. Am J  Anat 1966; 119:405–427.  90. Kluck P. The autonomic innervation of the human urinary bladder, bladder neck and urethra: a histochemical study. Anat Rec 1980; 198:439–447.  91. Gabella G. The structural relations between nerve fibres and muscle cells in the urinary bladder of the rat. J Neurocytol 1995; 24:159–187.  92. Hirst GDS, Chaote JK, Cousins HM, et al. Transmission by post­ganglionic axons of the autonomic nervous system: the importance of the specialised neuroeffector  junction. Neuroscience 1996; 73:7–23.  93. Drake MJ, Hedlund P, Mills IW, et al. Structural and functional denervation of human detrusor after spinal cord injury. Lab Invest 2000; 80:1491–1499. 

Page 33 94. Chen TF, Doyle PT, Ferguson DR. Inhibition in the human urinary bladder by gamma­amino­butyric acid. Br J Urol 1994; 73:250–255.  95. Kinder RB, Mundy AR. Atropine blockade of nerve­mediated stimulation of the human detrusor. Br J Urol 1985; 57:418–421.  96. Sjogren C, Andersson KE, Husted S, et al. Atropine resistance of transmurally stimulated isolated human bladder muscle. J Urol 1982; 128:1368–1371.  97. Lundberg JM. Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and  nitric oxide. Pharmacol Rev 1996; 48:113–178.  98. Dumsday B. Atropine­resistance of the urinary bladder innervation. J Pharm Pharmacol 1971; 23:222–225.  99. Carpenter FG. Atropine resistance and muscarinic receptors in the rat urinary bladder. Br J Pharmacol 1977; 59:43–49.  100. Krell RD, McCoy JL, Ridley PT. Pharmacological characterization of the excitatory innervation to the guinea­pig urinary bladder in vitro: evidence for both cholinergic  and non­adrenergic­non­cholinergic neurotransmission. Br J Pharmacol 1981; 74:15–22.  101. Longhurst PA, Belis JA, O’Donnell JP, et al. A study of the atropine­resistant component of the neurogenic response of the rabbit urinary bladder. Eur J Pharmacol  1984; 99:295–302.  102. Brading AF, Inoue R. Ion channels and excitatory transmission in the smooth muscle of the urinary bladder. Z Kardiol 1991; 7:47–53.  103. Luheshi GN, Zar MA. Presence of non­cholinergic motor transmission in human isolated bladder. J Pharm Pharmacol 1990; 42:223–224.  104. Burnstock G, Cocks T, Kasakov L, Wong HK. Direct evidence for ATP release from non­adrenergic, non­cholinergic (‘purinergic’) nerves in the guinea­pig taenia  coli and bladder. Eur J Pharmacol 1978; 49:145–149.  105. Tong YC, Hung YC, Shinozuka K, et al. Evidence of adenosine 5′­triphosphate release from nerve and P2x­purinoceptor mediated contraction during electrical  stimulation of rat urinary bladder smooth muscle. J Urol 1997; 158:1973–1977.  106. Westfall TD, Kennedy C, Sneddon P. The ecto­ATPase inhibitor ARL 67156 enhances parasympathetic neurotransmission in the guineapig urinary bladder. Eur J  Pharmacol 1997; 329:169–173.  107. Hoyes AD, Barber P, Martin BG. Comparative ultrastructure of the nerves innervating the muscle of the body of the bladder. Cell Tissue Res 1975; 164:133–144.  108. Crowe R, Burnstock G. A histochemical and immunohistochemical study of the autonomic innervation of the lower urinary tract of the female pig. Is the pig a good  model for the human bladder and urethra? J Urol 1989; 141:414–422.  109. Gosling JA. The distribution of noradrenergic nerves in the human lower urinary tract. Clin Sci 1986; 70 (Suppl. 14):3s–6s.  110. Milner P, Lincoln J, Corr LA, et al. Neuropeptide Y in non­sympathetic nerves of the rat: changes during maturation but not after guanethidine sympathectomy.  Neuroscience 1991; 43:661–669.  111. Bauer FE, Christofides ND, Hacker GW, et al. Distribution of galanin immunoreactivity in the genitourinary tract of man and rat. Peptides 1986; 7:5–10.  112. Persson K, Alm P, Johansson K, et al. Nitric oxide synthase in pig lower urinary tract: immunohistochemistry, NADPH diaphorase histochemistry and functional  effects. Br J Pharmacol 1993; 110:521–530.  113. Zoubek J, Somogyi GT, De Groat WC. A comparison of inhibitory effects of neuropeptide Y on rat urinary bladder, urethra, and vas deferens. Am J Physiol 1993;  265:R537–R543.  114. Acevedo CG, Contreras E, Escalona J, et al. Pharmacological characterization of adenosine A1 and A2 receptors in the bladder: evidence for a modulatory adenosine  tone regulating non­adrenergic noncholinergic neurotransmission. Br J Pharmacol 1992; 107:120–126.  115. Husted S, Sjogren C, Andersson KE. Direct effects of adenosine and adenine nucleotides on isolated human urinary bladder and their influence on electrically induced  contractions. J Urol 1983; 130:392–398.  116. Sellers DJ, Chess­Williams R, Chapple CR. 5­hydroxytryptamine­induced potentiation of cholinergic responses to electrical field stimulation in pig detrusor muscle.  BJU Int 2000; 86:714–718.  117. Chen HI. Evidence for the presynaptic action of 5­hydroxytryptamine and the involvement of purinergic innervation in the rabbit lower urinary tract. Br J Pharmacol  1990; 101:212–216.  118. Klarskov P. Enkephalin inhibits presynaptically the contractility of urinary tract smooth muscle. Br J Urol 1987; 59:31–35.  119. Maggi CA, Santicioli P, Patacchini R, et al. Galanin: a potent modulator of excitatory neurotransmission in the human urinary bladder. Eur J Pharmacol 1987; 143:135– 137. 120. Fredericks CM. Characterization of the rabbit detrusor response to histamine through pharmacologic antagonism. Pharmacology 1975; 13:5–11.  121. Somogyi GT, Tanowitz M, Zernova G, de Groat WC. M1 muscarinic receptor­induced facilitation of ACh and noradrenaline release in the rat bladder is mediated by  protein kinase C. J Physiol (Lond) 1996; 496:245–254.  122. Braverman AS, Kohn IJ, Luthin GR, Ruggieri MR. Prejunctional M1 facilitatory and M2 inhibitory muscarinic receptors mediate rat bladder contractility. Am J Physiol  1998; 274:R517–R523.  123. D’Agostino G, Bolognesi ML, Lucchelli A, et al. Prejunctional muscarinic inhibitory control of acetylcholine release in the human isolated detrusor: involvement of the  M4 receptor subtype. Br J Pharmacol 2000; 129:493–500.  124. Maggi CA. Prostanoids as local modulators of reflex micturition. Pharmacol Res 1992; 25:13–20.  125. Poggesi L, Nicita G, Castellani S, et al. The role of prostaglandins in the maintenance of the tone of the rabbit urinary bladder. Invest Urol 1980; 17:454–458.  126. Khalaf IM, Lehoux JG, Elshawarby LA, Elhilali MM. Release of prostaglandins into the pelvic venous blood of dogs in response to vesical distension and pelvic nerve  stimulation. Invest Urol 1979; 17:244–247.  127. Nakahata N, Ono T, Nakanishi H. Contribution of prostaglandin E2 to bradykinin­induced contraction in rabbit urinary detrusor. Jpn J Pharmacol 1987; 43:351–359.  128. Downie JW, Karmazyn M. Mechanical trauma to bladder epithelium liberates prostanoids which modulate neurotransmission in rabbit detrusor muscle. J Pharmacol  Exp Ther 1984; 230:445–449.  129. Callahan SM, Creed KE. Electrical and mechanical activity of the isolated lower urinary tract of the guinea­pig. Br J Pharmacol 1981; 74:353–358. 

Page 34 130. Noronha­Blob L, Lowe V, Patton A, et al. Muscarinic receptors: relationships among phosphoinositide breakdown, adenylate cyclase inhibition, in vitro detrusor  muscle contractions and in vivo cystometrogram studies in guinea pig bladder. J Pharmacol Exp Ther 1989; 249:843–851.  131. Iacovou JW, Hill SJ, Birmingham AT. Agonist­induced contraction and accumulation of inositol phosphates in the guinea­pig detrusor: evidence that muscarinic and  purinergic receptors raise intracellular calcium by different mechanisms. J Urol 1990; 144:775–779.  132. Harriss DR, Marsh KA, Birmingham AT, Hill SJ. Expression of muscarinic M3­receptors coupled to inositol phospholipid hydrolysis in human detrusor cultured  smooth muscle cells. J Urol 1995; 154:1241–1245.  133. Marsh KA, Harriss DR, Hill SJ. Desensitization of muscarinic receptor­coupled inositol phospholipid hydrolysis in human detrusor cultured smooth cells. J Urol 1996;  155:1439–1443.  134. Brading AF, Mostwin JL. Electrical and mechanical responses of guinea­pig bladder muscle to nerve stimulation. Br J Pharmacol 1989; 98:1083–1090.  135. Creed KE, Callahan SM, Ito Y. Excitatory neurotransmission in the mammalian bladder and the effects of suramin. Br J Urol 1994; 74:736–743.  136. Inoue R, Brading AF. The properties of the ATP­induced depolarization and current in single cells isolated from the guinea­pig urinary bladder. Br J Pharmacol 1990;  100:619–625.  137. Gabbiani G, Ryan GB, Majne G. Presence of modified fibroblasts in granulation tissue and their possible role in wound contraction. Experientia 1971; 27:549–550.  138. Powell DW, Mifflin RC,Valentich JD, et al. Myofibroblasts. I. Paracrine cells important in health and disease. Am J Physiol 1999; 277:C1–9.  139. Klemm MF, Exintaris B, Lang RJ. Identification of the cells underlying pacemaker activity in the guinea­pig upper urinary tract. J Physiol (Lond) 1999; 519 (Pt  3):867–884.  140. Faussone­Pellegrini MS, Thuneberg L. Guide to the identification of interstitial cells of Cajal. Microsc Res Tech 1999; 47:248–266.  141. Drake MJ, Hussain IF, Hedlund P, et al. Characterisation of intramuscular myofibroblasts in human detrusor. BJU Int 2000; 86:367–368.  142. Smet PJ, Jonavicius J, Marshall VR, de Vente J. Distribution of nitric oxide synthase­immunoreactive nerves and identification of the cellular targets of nitric oxide in  guinea­pig and human urinary bladder by cGMP immunohistochemistry. Neuroscience 1996; 71:337–348.  143. McCloskey KD, Gurney AM. kit­positive cells in the guinea pig bladder. J Urol 2002; 168:832–836.  144. Uvelius B, Gabella G. Relation between cell length and force production in urinary bladder smooth muscle. Acta Physiol Scand 1980; 110:357–365.  145. James MJ, Birmingham AT, Hill SJ. Partial mediation by nitric oxide of the relaxation of human isolated detrusor strips in response to electrical field stimulation. Br J  Clin Pharmacol 1993; 35:366–372.  146. Triguero D, Prieto D, Garcia Pascual A. NADPH­diaphorase and NANC relaxations are correlated in the sheep urinary tract. Neurosci Lett 1993; 163:93–96.  147. Takeda M, Obara K, Mizusawa T, et al. Evidence for beta3­adrenoceptor subtypes in relaxation of the human urinary bladder detrusor: analysis by molecular  biological and pharmacological methods. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288:1367–1373.  148. McMurray G, Dass N, Brading AF. Purinoceptor subtypes mediating contraction and relaxation of marmoset urinary bladder smooth muscle. Br J Pharmacol 1998;  123:1579–1586.  149. Igawa Y, Yamazaki Y, Takeda H, et al. Functional and molecular biological evidence for a possible beta3­adrenoceptor in the human detrusor muscle. Br J Pharmacol  1999; 126:819–825.  150. Fovaeus M, Fujiwara M, Hogestatt ED, et al. A non­nitrergic smooth muscle relaxant factor released from rat urinary bladder by muscarinic receptor stimulation. J  Urol 1999; 161:649–653.  151. Steers WD, Broder SR, Persson K, et al. Mechanical stretch increases secretion of parathyroid hormone­related protein by cultured bladder smooth muscle cells. J  Urol 1998; 160:908–912.  152. Brading AF. Physiology of the urinary tract smooth muscle. In: Webster GD, Kirby RS, King LR, Goldwasser B, eds. Reconstructive urology. Boston: Blackwell  Scientific, 1993. 153. Vaughan CW, Satchell PM. Urine storage mechanisms. Prog Neurobiol 1995; 46:215–237.  154. Igawa Y, Mattiasson A, Andersson KE. Micturition and premicturition contractions in unanesthetized rats with bladder outlet obstruction. J Urol 1994; 151:244–249.  155. Klevmark B. Motility of the urinary bladder in cats during filling at physiological rates. II. Effects of extrinsic bladder denervation on intramural tension and on  intravesical pressure patterns. Acta Physiol Scand 1977; 101:176–184.  156. Mills IW, Drake MJ, Noble JG, Brading AF. Are unstable detrusor contractions dependent on efferent excitatory innervation? Neurourol Urodyn 1998; 17:352–354.  157. Sethia KK, Brading AF, Smith JC.An animal model of non­obstructive bladder instability. J Urol 1990; 143:1243–1246.  158. Sugaya K, de Groat WC. Influence of temperature on activity of the isolated whole bladder preparation of neonatal and adult rats. Am J Physiol Regul Integr Comp  Physiol 2000; 278:R238–R246.  159. Coolsaet BL, Van Duyl WA, Van Os­Bossagh P, De Bakker HV. New concepts in relation to urge and detrusor activity. Neurourol Urodyn 1993; 12:463–471.  160. Constantinou CE, Yamaguchi O. Multiple­coupled pacemaker system in renal pelvis of the unicalyceal kidney. Am J Physiol 1981; 241:R412–R418.  161. Drake MJ, Mills IW, Gillespie JI. Model of peripheral autonomous modules and a myovesical plexus in normal and overactive bladder function. Lancet 2001; 358:401– 403. 162. Hashitani H, Fukuta H, Takano H, et al. Origin and propagation of spontaneous excitation of the guinea­pig urinary bladder. J Physiol (Lond) 2001; 530:273–286.  163. Drake MJ, Chambers P, Neal DE, Gillespie JI. Complexity of contractile activity of the isolated whole guinea pig bladder: evidence for autonomous modules in  detrusor muscle. BJU Int 2001; 88:285. 164. Downie JW, Dean DM, Carro­Ciampi G, Awad SA. A difference in sensitivity to alpha­adrenergic agonists exhibited by detrusor and bladder neck of the rabbit. Can  J Physiol Pharmacol 1975; 53:525–530.  165. Ek A, Alm P, Andersson KE, Persson CG. Adrenergic and cholinergic nerves of the human urethra and urinary bladder. A histochemical study. Acta Physiol Scand  1977; 99:345–352.  166. Maggi CA, Santicioli P, Parlani M, et al. The presence of mucosa reduces the contractile response of the guinea­pig urinary bladder to substance P. J Pharm  Pharmacol 1987; 39:653–655. 

Page 35 167. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess­Williams R. Urothelium­derived inhibitory factor(s) influences on detrusor muscle contractility in vivo. Br J Pharmacol  2000; 129:416–419.  168. Levin RM, Wein AJ, Krasnopolsky L, et al. Effect of mucosal removal on the response of the feline bladder to pharmacological stimulation. J Urol 1995; 153:1291– 1294. 169. Templeman L, Chapple CR, Chess­Williams R. Urothelium derived inhibitory factor and cross­talk among receptors in the trigone of the bladder of the pig. J Urol  2002; 167:742–745.  170. Ferguson DR, Kennedy I, Burton TJ. ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changes – a possible sensory mechanism? J  Physiol (Lond) 1997; 505:503–511.  171. Burnstock G. Release of vasoactive substances from endothelial cells by shear stress and mechanosensory transduction. J Anat 1999; 194:335–342.  172. Vlaskovska M, Kasakov L, Rong W, et al. P2X3 knock­out mice reveal a major sensory role for urothelially released ATP. J Neurosci 2001; 21:5670–5677.  173. Tempest H, Turner WH, Ferguson D. Expression of epithelial sodium channels in the epithelium of the human urinary bladder. Neurourol Urodyn 2002; 21:404–405.  174. Burton TJ, Edwardson JM, Ingham J, et al. Regulation of Na(+) channel density at the apical surface of rabbit urinary bladder epithelium. Eur J Pharmacol 2002;  448:215–223.  175. Birder LA, Kanai AJ, de Groat WC, et al. Vanilloid receptor expression suggests a sensory role for urinary bladder epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2001;  98:13396–13401.  176. Maggi CA, Meli A. The sensory­efferent function of capsaicin­sensitive sensory neurons. Gen Pharmacol 1988; 19:1–43.  177. Bridgewater M, Davies JR, Brading AF. Regional variations in the neural control of the female pig urethra. Br J Urol 1995; 76:730–740.  178. Dass N, McMurray G, Greenland JE, Brading AF. Morphological aspects of the female pig bladder neck and urethra: quantitative analysis using computer assisted 3­ dimensional reconstructions. J Urol 2001; 165:1294–1299.  179. Nasu K, Moriyama N, Fukasawa R, et al. Quantification and distribution of alpha1­adrenoceptor subtype mRNAs in human proximal urethra. Br J Pharmacol 1998;  123:1289–1293.  180. Kava MS, Blue DR, Vimont RL, et al. Alpha1L­adrenoceptor mediation of smooth muscle contraction in rabbit bladder neck: a model for lower urinary tract tissues of  man. Br J Pharmacol 1998; 123:1359–1366.  181. Yamanishi T, Chapple CR,Yasuda K, et al. The role of M2 muscarinic receptor subtypes mediating contraction of the circular and longitudinal smooth muscle of the  pig proximal urethra. J Urol 2002; 168:308–314.  182. Nagahama K, Tsujii T, Morita T, et al. Differences between proximal and distal portions of the male rabbit posterior urethra in the physiological role of muscarinic  cholinergic receptors. Br J Pharmacol 1998; 124:1175–1180.  183. Mutoh S, Latifpour J, Saito M, Weiss RM. Evidence for the presence of regional differences in the subtype specificity of muscarinic receptors in rabbit lower urinary  tract. J Urol 1997; 157:717–721.  184. Ek A, Alm P, Andersson KE, Persson CG. Adrenoceptor and cholinoceptor mediated responses of the isolated human urethra. Scand J Urol Nephrol 1977; 11:97– 102. 185. Brading AF, Chen HI. High potassium solution induces relaxation in the isolated pig urethra. J Physiol (Lond) 1990; 430:118P.  186. Teramoto N, Brading AF. Activation by levcromakalim and metabolic inhibition of glibenclamide­sensitive K channels in smooth muscle cells of pig proximal urethra.  Br J Pharmacol 1996; 118:635–642.  187. Teramoto N, McMurray G, Brading AF. Effects of levcromakalim and nucleoside diphosphates on glibenclamide­sensitive K+ channels in pig urethral myocytes. Br J  Pharmacol 1997; 120:1229–1240.  188. Teramoto N, Brading AF. Nicorandil activates glibenclamide­sensitive K+ channels in smooth muscle cells of pig proximal urethra. J Pharmacol Exp Ther 1997;  280:483–491.  189. Creed KE, Oike M, Ito Y. The electrical properties and responses to nerve stimulation of the proximal urethra of the male rabbit. Br J Urol 1997; 79:543–553.  190. Hashitani H, Van Helden DF, Suzuki H. Properties of spontaneous depolarizations in circular smooth muscle cells of rabbit urethra. Br J Pharmacol 1996; 118:1627– 1632. 191. Cotton KD, Hollywood MA, McHale NG, Thornbury KD. Ca2+ current and Ca(2+)­activated chloride current in isolated smooth muscle cells of the sheep urethra. J  Physiol (Lond) 1997; 505 (Pt 1):121–131.  192. Hashitani H, Edwards FR. Spontaneous and neurally activated depolarizations in smooth muscle cells of the guinea­pig urethra. J Physiol (Lond) 1999; 514 (Pt 2):459– 470. 193. de Groat WC, Fraser MO, Yoshiyama M, et al. Neural control of the urethra. Scand J Urol Nephrol 2001; Suppl 207:35–43.  194. Bridgewater M, MacNeil HF, Brading AF. Regulation of tone in pig urethral smooth muscle. J Urol 1993; 150:223–228.  195. Klarskov P, Gerstenberg TC, Ramirez D, Hald T. Non­cholinergic, non­adrenergic nerve mediated relaxation of trigone, bladder neck and urethral smooth muscle in  vitro. J Urol 1983; 129:848–850.  196. Kakikazi H, Fraser MO, de Groat WC. Reflex pathways controlling urethral striated and smooth muscle function in the rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol  1997; 272:R1647–R1656.  197. Flood HD, Liu JL, Fraser MO, de Groat WC. Sex difference in the nitric oxide (NO) mediated smooth muscle component and striated muscle component of urethral  relaxation in rats. Neurourol Urodyn 1995; 14:517–519.  198. Vizzard MA, Erdman SL, Forstermann U, de Groat WC. Differential distribution of nitric oxide synthase in neural pathways to the urogenital organs (urethra, penis,  urinary bladder) of the rat. Brain Res 1994; 646:279–291.  199. Ho KM, Ny L, McMurray G, et al. Co­localization of carbon monoxide and nitric oxide synthesizing enzymes in the human urethral sphincter. J Urol 1999; 161:1968– 1972. 200. Thind P. The significance of smooth and striated muscles in sphincter function of the urethra in healthy women. Neurourol Urodyn 1995; 14:585–618.  201. Greenland JE, Dass N, Brading AF. Intrinsic urethral closure mechanisms in the female pig. Scand J Urol Nephrol Suppl 1996; 179:75–80.  202. Ito Y, Kimoto Y. The neural and non­neural mechanisms involved in urethral activity in rabbits. J Physiol (Lond) 1985; 367:57–72.  203. Sergeant GP, Hollywood MA, McCloskey KD, et al. Specialised pacemaking cells in the rabbit urethra. J Physiol (Lond) 2000; 526 (Pt 2):359–366.  204. Tanagho EA. The anatomy and physiology of micturition. Clin Obstet Gynaecol 1978; 5:3–26. 

Page 36 205. Brading AF. The physiology of the mammalian urinary outflow tract. Exp Physiol 1999; 84:215–221.  206. Ehren I, Iversen H, Jansson O, et al. Localization of nitric oxide synthase activity in the human lower urinary tract and its correlation with neuroeffector responses.  Urology 1994; 44:683–687.  207. Persson K, Andersson KE. Nitric oxide and relaxation of pig lower urinary tract. Br J Pharmacol 1992; 106:416–422.  208. Dokita S, Smith SD, Nishimoto T, et al. Involvement of nitric oxide and cyclic GMP in rabbit urethral relaxation. Eur J Pharmacol 1994; 266:269–275.  209. Pinna C, Eberini I, Puglisi L, Burnstock G. Presence of constitutive endothelial nitric oxide synthase immunoreactivity in urothelial cells of hamster proximal urethra.  Eur J Pharmacol 1999; 367:85–89.  210. Werkstrom V, Alm P, Persson K, Andersson KE. Inhibitory innervation of the guinea­pig urethra; roles of CO, NO and VIP. J Auton Nerv Syst 1998; 74:33–42.  211. Naseem KM, Mumtaz FH, Thompson CS, et al. Relaxation of rabbit lower urinary tract smooth muscle by nitric oxide and carbon monoxide: modulation by hydrogen  peroxide. Eur J Pharmacol 2000; 387:329–335.  212. Werkstrom V, Ny L, Persson K, Andersson KE. Carbon monoxide­induced relaxation and distribution of haem oxygenase isoenzymes in the pig urethra and lower  oesophagogastric junction. Br J Pharmacol 1997; 120:312–318.  213. Schroder A, Hedlund P, Andersson KE. Carbon monoxide relaxes the female pig urethra as effectively as nitric oxide in the presence of YC­1. J Urol 2002;  167:1892–1896.  214. Andersson KE, Ek A, Persson CG. Effects of prostaglandins on the isolated human bladder and urethra. Acta Physiol Scand 1977; 100:165–171.  215. Klarskov P, Gerstenberg T, Ramirez D, et al. Prostaglandin type E activity dominates in urinary tract smooth muscle in vitro. J Urol 1983; 129:1071–1074.  216. Klarskov P, Gerstenberg T, Hald T. Vasoactive intestinal polypeptide influence on lower urinary tract smooth muscle from human and pig. J Urol 1984; 131:1000– 1004. 217. Klarskov P, Horby­Petersen J. Influence of serotonin on lower urinary tract smooth muscle in vitro. Br J Urol 1986; 58:507–513.  218. Nishizawa S, Igawa Y, Okada N, Ohhashi T. Capsaicin­induced nitric­oxide­dependent relaxation in isolated dog urethra. Eur J Pharmacol 1997; 335:211–219.  219. Mattiasson A, Andersson KE, Sjogren C. Adrenoceptors and cholinoceptors controlling noradrenaline release from adrenergic nerves in the urethra of rabbit and man.  J Urol 1984; 131:1190–1195.  220. Mattiasson A, Andersson KE, Sjogren C. Inhibitory muscarinic receptors and alpha­adrenoceptors on cholinergic axon terminals in the urethra of rabbit and man.  Neurourol Urodyn 1988; 6:449. 221. Seshita H, Yoshida M, Takahashi W, et al. Prejunctional alpha­adrenoceptors regulate nitrergic neurotransmission in the rabbit urethra. Eur J Pharmacol 2000;  400:271–278.  222. Yoshida M, Akaike T, Inadome A, et al. The possible effect of nitric oxide on relaxation and noradrenaline release in the isolated rabbit urethra. Eur J Pharmacol  1998; 357:213–219. 

Page 37

4 Physiology of the striated muscles John FB Morrison

INTRODUCTION This chapter is concerned with the physiological control of the external urethral sphincter, the pelvic floor muscles, and other striated muscles functionally associated  with the pelvic diaphragm in the set of conditions described collectively as the ‘neurogenic bladder’ or ‘overactive bladder (OAB)’. Following spinal cord lesions,  striated muscles generally develop spasticity – e.g. following a cervical or thoracic spinal cord transection – and a corresponding increase in tone is seen in the striated  muscle of the external urethral sphincter and pelvic floor. Alternatively, muscle tone in the pelvis can be flaccid, if there is a lower motoneuron lesion affecting the cauda  equina. Partial and mixed lesions also occur and reflex activities can be modified in the remodeling of the neural networks that regulate these muscles, or by the  denervation and reinnervation of neurons or skeletal muscle. The muscles themselves also respond to these changes in activity, and, for example, hypoplastic changes  and replacement by fibrous tissue can also occur as a result of denervation. There have been a number of reviews and books on the subject1–8 during the last couple of decades, and recently there has been a substantial body of genetic and  molecular data concerning the mechanisms that operate in muscles of different types, and the mechanisms that operate to maintain the stability of the link between  motoneuron and muscle at the nerve–muscle junction. The striated muscles of the lower urinary tract are specialized in function, and are subject to neural coordination  that causes them to work together as a functional group. Within this overall concept, there remain areas of muscle that are specialized for different tasks related to the  visceral systems with which they are principally associated. Examples include the puborectalis or the fibers of levator ani that loop behind the urethra, and there are also  differences between the mechanisms controlling the urethral sphincter, the associated paraurethral muscles, and the muscle fibers that compose the bulk of levator ani.  These differences extend to the histological and biochemical properties of the muscle fibers, the pattern and source of innervation, the reflex behavior and the role in  voluntary control of the lower urinary tract.

NORMAL STRUCTURE AND FUNCTION Morphology of the striated muscle of the lower urinary tract Gross anatomy Striated muscle occurs in the pelvic floor and within the urethra and both of these contribute to continence mechanisms; smooth muscle as well as skeletal muscle  occurs within the urethra, and the roles of these are sometimes difficult to separate. In­vivo recordings of intraurethral pressure have been made following blockade of  the nicotinic receptors in various mammals,9–11 and all suggest that the somatic innervation of the striated muscle of this region plays a part in generating the resting  urethral pressure. Striated muscle of the rhabdosphincter The external urethral sphincter consists of circular striated muscle concentrated over about 40% of the length of the urethra (from 20% to 60% of its length in humans).  In the rat, the distribution of striated muscle in the urethra is similar, but there is also a mass of muscle that forms an arch at the perineal membrane that can compress  the urethra from above in the lower third.12  In the human female the striated muscle is said to form an outer sleeve (the external urethral sphincter or rhabdosphincter), and this surrounds the inner smooth  muscle (Figure 4.1). This female rhabdosphincter is separate from the muscle of the anterior pelvic floor. The fibers are  

Page 38

Figure 4.1 Striated urogenital sphincter muscle showing its urethral sphincter (US), compressor urethrae (CU), and urethrovaginal sphincter (UVS).  Also shown, B, bladder; IR, ischiopubic ramus; SM, smooth muscle; TV transverse vaginal muscle; U, urethra; V, vagina; VW,  vaginal wall. (After Oelrich.)39 

oriented in a circular direction and are thickest in the middle third of the urethra, but the posterior segment, adjacent to the vaginal wall, is thinner than elsewhere. These  striated muscle cells are smaller than in the pelvic floor and exert tone upon the urethral lumen for long periods of time, and this muscle also aids closure. In the human  male, the striated muscle also encircles the urethra and, unlike the female, these small fibers merge with larger­diameter fibers of adjacent muscles. One possibility is that  these larger fibers are a proximal extension of striated muscle from the bulb of the penis.7 Other views relate to observations on the striated muscle of the prostatic  capsule, where fast and slow fibers are present.8 In tissues taken from transplant donors it was found that the male rhabdosphincter consists of 35% fast and 65% slow  fibers, whereas in the female only 13% of fibers are fast­twitch fibers (see later).  Levator ani The levator ani is a sling of muscle in the shape of a thin broad sheet attached to the pubis anteriorly and laterally as far as the ischial spine; anteriorly, the muscle is  absent in the midline and a fat­filled space lies immediately behind the pubic symphysis. In the human male a few fibers attach to the perineal body behind the prostate  to form the levator prostatae. In the female these fibers attach to the lateral vaginal wall to form the pubovaginalis or sphincter vaginae. Other fibers attach to the  anorectal flexure and fuse with the deep part of the external anal sphincter to form puborectalis; other components are called pubococcygeus and iliococcygeus, which  tend to merge into one. Levator ani plays an important role in maintaining the position of the pelvic viscera. On contraction of the pelvic floor, the anterior movement of  the vagina produces some compressive action on the urethra against the pubis near the location of the urethral sphincter, reinforcing its action, e.g. during coughing.7  In the human female, the paraurethral tissues are joined with muscle fibers of the most medial portion of the levator ani in the region of the proximal urethra. At this  site, the medial fibers of levator ani insert into the vaginal wall and provide an arching mechanism that can constrict the urethra.13 It has also been suggested that the  medial fibers of the levator ani muscle have a specific role in controlling vesical neck position and in urinary continence mechanisms.14 The role of the levator ani  appears to be to support the proximal urethra and to pull the bladder neck in an anterior direction, such that the lumen is constricted between arching fibers and  connective tissue of the levator ani and a connective tissue band (endopelvic fascia) anteriorly. When the levator ani relaxes, the bladder neck can descend, and the  lumen can open because the external compression is reduced; at this stage support is provided by the connective tissue of the arcus tendineus fasciae.13,15 Acute spinal  anesthesia has been used to block nerve impulses to the pelvic floor and its effect is to disrupt the active muscular mechanism that supports the bladder neck in healthy  continent women.16 A significant loss of support was demonstrable during spinal anesthesia, indicating that activity originating in the spinal cord and pelvic floor muscles  was a major factor responsible for support of the bladder neck.

The distribution and properties of different types of striated muscle fibers Functional properties of fast and slow muscle Striated muscle fibers can be divided into different types depending on their speed of contraction and their susceptibility to fatigue. Ranvier’s classical observations17 on  slowly contracting ‘red’ and fast­contracting ‘white’ muscle indicated that there were at least two types of striated muscle fibers, and studies of the mechanical  properties indicated human muscles contain slow­twitch and fast­twitch fibers (Figure 4.2), which take about 100 ms and 30 ms to reach the peak of their contractions,  respectively. The fast units often develop much larger forces, and those that 

Page 39

Figure 4.2 Sections from the proximal third of the human male urethra (a) and the female membranous urethra (b) stained for ATPase at pH 4.3, in  which the slow­twitch fibers appear darkly stained. Note that most of the female striated muscle is slow twitch, whereas a  significant proportion of the male fibers are fast twitch.8 

produce the greatest force are fatigable (the force generated declines on repetitive stimulation); this is the basis of the subdivision of the fast fibers into two subgroups:  fatigable and fatigue resistant. In contrast, the slow units tend to produce smaller forces, and are resistant to fatigue. The proportions of these vary between different  muscles.18  The fast fibers are innervated by larger alpha motoneurons, whereas the slow fibers are innervated by alpha motoneurons of smaller diameter and lower conduction  velocity. The latter are generally tonically active, whereas the former are only activated in a phasic or transient manner; this is known as the ‘size principle’.19 One  consequence of the size principle is that the smaller, type I, slow fibers are tonically active and the tonic activity is a result of the regular firing of action potentials along  the motoneurons: thus, the tonic activity of the striated muscle of the urethral sphincter is generated within the spinal cord and dependent upon the temporal pattern of  impulses in different pudendal motoneurons. It is only relatively recently that the relationship between function and histochemical properties has been intensively  investigated. Histochemistry The dominance of oxidative enzymes, such as succinate dehydrogenase, in slow­twitch (type I) fibers and the lack of these in fast fatigable (type II) fibers is an  important histochemical correlate. In the human urethral sphincter, the presence of small­diameter fibers containing oxidative enzymes suggests that these are slow  fibers, which are adapted to produce a steady tension. There is some evidence that there may also be a few larger fibers that have less ATP­ase reactivity, and these  may be involved less with tonic activity and more with squeezing the urethra at times of transient stresses, such as during coughing. The blood supply of the slow (type  I) is rich, whereas the capillary supply in fast fibers is less. This correlation may be due to the production and release of angiogenic factors – factors that cause the  growth of blood vessels – and this will be discussed briefly below.  The periurethral fibers of the levator ani contain both type I and larger, type II (fast­twitch) fibers, which are more concerned with rapid motor responses such as  voluntary squeeze;20 in contrast, the striated fibers of the external urethral sphincter consist mainly of type I (slow­twitch) fibers, which are associated with the  generation of tone. However, as stated previously, there are sex differences, and, in the male rhabdosphincter, approximately one­third of striated muscle fibers are fast  fibers, whereas in the female only about one­eighth of fibers are fast­twitch fibers.  Fast and slow muscle fibers differ in their content of oxidative enzymes, creatine kinase, and myoglobin, have different forms of myosin, differences in the expression  of transcription factors, and differences in the distribution of nitric oxide synthase in the sarcolemma. The following subsections contain some details on these  differences. Creatine kinase. Fast and slow muscle contractions are both dependent on ATP availability, and the enzyme creatine kinase (CK), which is normally responsible for  energy storage and catalyzes the exchange of high­energy phosphate between creatine phosphate and ATP, is present in highest concentration in the fast fibers.  Dahlstedt et al21 used a mutant animal that was deficient in creatine kinase and showed that the fast fibers fatigued more quickly and this may be related to changes in  phosphate concentration on crossbridge function and the handling of ionized calcium by the sarcoplasmic reticulum. A reduction in maximum tetanic force production  has also been observed in CK­deficient animals.22  

Page 40 Myoglobin. An oxygen storage protein, myoglobin occurs in striated muscle fibers, and is present in higher concentrations in the type I slow muscles of the sort that  predominate in the urethral sphincter.23 Myoglobin is present in oxidative skeletal muscle fibers and facilitates oxygen delivery during periods of high metabolic demand.  Its role in muscle performance has been studied in animals that are genetically deficient in myoglobin. Myoglobin­deficient mice have striated muscle fibers that have  adapted to the deficiency by converting type I to type II in the soleus muscle as well as other changes, including the expression of angiogenic and endothelial growth  factors, which may account for preserved exercise capacity of these models.24  Myosin. Biochemical analysis of the myosin chains in different muscles has indicated that the muscle of the rabbit external urethral sphincter has types of myosin more  closely associated with fast red muscles than slow white ones.25,26 Biochemical analysis of the human external urethral sphincter suggested that there is a degree of  diversity in the proportions of fast and slow myosin molecules in different specimens, and this was not related to age.27,28 In rabbits, fast­type myosin exceeded slow  type in amount. The ratio of fast to slow myosins in the female was different from that in the male external urethral sphincter (EUS), and there appears to a selective  decrease in the volume of type 2 (fast) muscle fibers and/or conversion of type 2 to type 1 (slow) muscle fibers with age and multiparity.29,30 In male rabbits, the  urethral striated muscle appeared to have mainly fast myosin but slow myosin occurred in higher amounts in the proximal region and tended to decrease toward the  distal end of the urethra.31,32 As mentioned earlier, the presence of fast myosin may correlate with the existence of fast muscle extending downwards from the prostatic  capsule. Nitric oxide synthase. The essential enzyme in the formation of nitric oxide, nitric oxide synthase is a mediator in smooth muscle and the nervous system. However, it  has been found recently that nitric oxide synthase, which generates the neuromodulator nitric oxide, is present in the sarcolemma of urethral striated muscle fibers.33  Generally speaking, it is found in fast fibers, but there are reports of it also in the larger slow­twitch fibers in the human membranous urethra. In somatic muscles, the  presence of nitric oxide synthase in some sarcolemmal membranes appears to be associated with the syntrophin group of proteins that contain multiple protein  interaction motifs, and are associated closely with dystrophin. Alpha­syntrophin also has an important role in synapse formation and in the organization of utrophin, the  acetylcholine receptor, and acetylcholinesterase at the neuromuscular synapse.34  Transcription factors. The development of slow and fast contractile properties in striated muscle fibers may be related to the levels of certain transcription factors that  are involved in myogenesis. One such factor is MyoD, and the mRNA levels of this factor differ between slow and fast muscle; it is associated particularly with the  nuclei of the fastest muscle fibers.35  Relationship of muscle contractile properties to innervation Fast fibers are innervated by faster­conducting alpha­motoneurons, and the slow­twitch fibers are innervated by the slower alphamotoneurons. The fast fatigable fibers  also have larger diameters than the fast, fatigue­resistant fibers, which, in turn are larger than the slow fibers. The nature of the motor innervation of muscle appears to  play an important role in determining the contractile properties of the muscle fibers they innervate. Buller et al36 transacted the nerves to the fast flexor digitorum longus  and the slow soleus, and reconnected them so that the motoneurons that originally innervated one of these now grew back to reinnervate the other. Their findings were  that fast muscle becomes slower and slow muscle becomes faster after cross­innervation. These results have been confirmed by others; however, it is suggested that  only about 50% of the cross­reinnervated fibers undergo a change in histochemical type.  The results above indicate that there is a gradation in the properties of striated muscles in the pelvic floor and associated structures, and structures that are specialized  for production of tone usually contain a majority of slow­twitch fibers. These smaller­diameter muscle fibers are innervated by smaller­diameter alpha motoneurons,  which also conduct more slowly than those that innervate the fast striated muscle fibers. However, there is increasing evidence of a spectrum of properties, which is not  surprising given that the striated muscle of the lower urinary tract must maintain tone, but also respond to transient needs, such as during coughing. 

Development of the striated muscle of the urethral sphincter and of its innervation In humans, the urethral sphincter first develops as a condensation of mesenchyme around the urethra after the division of the cloaca, and puborectalis appears soon  after, following the opening of the anal membrane. Striated muscle fibers can be clearly differentiated at 15 weeks.37 At this time, the smooth muscle layer also  becomes thicker at the level of the bladder neck and forms the inner part of the urethral musculature. The urethral sphincter is a functional unit  

Page 41 composed of central smooth muscle fibers and peripheral striated muscle fibers, which develops mainly in the anterior wall of the urethra. It appears to have an omega­ shaped configuration that is recognizable after 10 weeks of gestation in both sexes.38 The rectovesical septum was found to be well developed in neonates, and studies  of various markers suggested that this membrane was unlikely to lead to apoptosis of muscle cells in the posterior part of the external sphincter in males after birth.  These authors also concluded that the function of the muscle may change during development because of neuronal maturation. Oelrich39 described the male urethral  sphincter as a striated muscle in contact with the urethra from the base of the bladder to the perineal membrane. This muscle develops before the prostate, which  develops as a growth from the urethra through the striated muscle sphincter. The muscle fibers of the urethral sphincter are 25–30% smaller than those in adjacent  muscles. Borirakchanyavat et al40 studied the sequential expression of smooth and striated muscle proteins in the intrinsic urethral sphincter, where smooth and striated muscle  are in adjacent positions, in embryos, neonates, and in adult rats of different ages. Sections of the urethra and adjacent levator ani muscles were studied histologically  with hematoxylin and eosin, anti­alpha­smooth muscle actin, anti­alpha­sarcomeric actin, and anti­striated muscle myosin heavy chain antibodies. Striated muscle  myosin heavy chain protein was absent in the urethral sphincter of the embryo and neonate, and was expressed only in the mature myotubule of adults. Alpha­smooth  muscle actin was expressed throughout the urethral sphincter of embryonic and neonatal animals. In adults, alpha­smooth muscle actin was confined to the smooth  muscle component of the urethra. Co­expression of alpha­smooth and alpha­sarcomeric muscle actin by the striated sphincter myotubule was noted only in neonates.  These authors concluded that the development of the intrinsic urethral sphincter is characterized by sequential expression of well­characterized muscle marker proteins.  Given the co­expression of smooth and striated muscle markers by developing sphincter myotubule, the authors were tempted to suggest the possibility that trans­ differentiation of smooth to striated muscle occurs in the developing genito­urinary tract.  Many of the details of these processes have been worked out on animal models, but there has recently been a paper in which the expression of a protein (p27kip1)  has been studied in the muscle fibers of levator ani muscle from aging women and has been related to cell differentiation and degeneration in aging.41 This protein shows  changing expression in differentiating skeletal muscle cells during development, and relatively high levels of p27 RNA were detected in the normal human skeletal  muscles. These authors indicated that pelvic floor disorders are associated with an appearance of moderate cytoplasmic p27 expression in perimenopausal patients,  and are accompanied by hypertrophy and transition of type II into type I fibers. Elderly patients show shrinking and fragmentation of muscle fibers associated with  strong cytoplasmic p27 expression relative to a control group of premenopausal patients.

Innervation of the pelvic floor musculature During the course of development, each muscle fiber is normally innervated by more than one motoneuron, and these are progressively withdrawn so that in the adult  each muscle fiber is innervated by only one alpha motoneuron. The process of synapse elimination in rats appears to be dependent on the removal of factors that tend  to favor polyneuronal innervation, including basic fibroblast growth factor and ciliary neurotrophic factor.42 Some of these factors are considered in more detail in the  section on the Cell biology of striated muscle. In the child and the adult human the following details apply.

Peripheral motor nerves The peripheral innervation of the striated muscle has been described recently in reviews.5,6 Onuf’s nucleus is a group of cell bodies of motoneurons that innervates the  striated muscle of the anal, urethral, and vaginal sphincters, the pelvic floor, and bulbocavernosus, and is situated in the ventral horn of the sacral cord.  While the striated muscle of the external urethral sphincter appears to be innervated mainly by the pudendal nerve, there is also evidence of a minor innervation that  reaches the muscle via a pathway traversing the pelvis or using the pelvic nerve.43–47 This appears to be the case in the rat, dog, and human, although some authors  believe that the pelvic pathway is absent in the dog.48 The innervation of the distal urethra by the pudendal nerve appears to be essentially unilateral,49 as is the  innervation of the pelvic floor.50 Some of the innervation of the urethral sphincter, probably sensory in nature, arises from branches of the dorsal nerve of the penis.51  The role of the pudendal innervation of the striated muscles in generating resistance has been studied and the conclusion made that the pudendal nerve was of major  importance in maintaining urethral resistance in healthy human females.52 However, there are some recent rat studies that suggest that the pudendal nerve can also play  a role in urethral relaxation.53 It has been generally assumed that the innervation of striated muscle in this region is akin to that found in other parts of the somatic  musculature. Pudendal motoneurons are smaller in diameter than many somatic neurons, in keeping with the size of the 

Page 42 muscle fibers they innervate, and they also have a spontaneous repetitive discharge. This tonic activity gives rise to the periurethral skeletal muscle tone and about one­ third of the intraurethral pressure at rest is attributable to the tonic activity in the motoneurons that innervate these striated muscles.54 Not only are these motoneurons  smaller in size but also their conduction velocities are less55 and there are few synaptic contacts on their surface,56 which possibly reflects the lack of muscle spindle  afferents in urethral muscle, and the lack of Ia afferent input to these motoneurons.57 There were relatively few monosynaptic inputs from primary afferents in sphincteric  motoneurons.56,58 In addition, Renshaw cell inhibition and crossed disynaptic inhibition are absent.56,59  In humans the tonic activity of the pudendal nerves has been studied by infiltration of local nerve block,60 during which the rate of urine flow during voluntary  micturition fell to about 50% of the control values. Pudendal nerve degeneration during childbirth has been offered as a reason for denervation of both the anal and the  urethral sphincter in women.61–63 In contrast, electromyographic (EMG) studies on the urethral sphincter have shown that in some women who experience urinary  retention there is an altered activity of the EUS, which was described as bizarre repetitive discharges (Figure 4.3).63–65 

Reflex control One of the unique features of the pelvic floor muscles is that they react to afferent stimuli originating from the skin and muscle of the lower limbs as well as to the state of  distention of the bladder and colon: if the bladder is relaxed and filling slowly, then one particular response may occur; however, if the bladder is full and contracting, the  behavior 

Figure 4.3 Recording of the EMG of the urethral striated muscle in a normal woman during the filling phase of the micturition cycle. The recording  was made with a concentric needle electrode. The electrode is picking up signals from at least four different motor units,  distinguishable by the amplitude of the spikes. A large increase in the number of units firing is seen during maneuvers that  increase intra­abdominal pressure. (From Fowler and Fowler.) 

  of the pelvic floor may be completely different. Reflex control has been considered previously5,6 and the following is a short summary of the conclusions. Somatic reflexes Cutaneous stimulation of sacral dermatomes is particularly effective in modulating the activity of the pelvic floor and external urinary sphincter. Light touch of the  perineal area is known to cause reflex contraction of the pelvic floor muscles and external anal sphincter, and has been used as a clinical test of segmental nerves to this  region. Mechanical stimulation of the urethra in both sexes elicits a complex urethrogenital reflex which includes activation of all of the perineal muscles and clonic  activity in some. These reflexes show a coordinated pattern of reflex activity involving the somatic, sympathetic, and parasympathetic systems innervating reproductive  organs, dependent on a central motor pattern generator within the spinal cord.66 Painful stimuli in the perineal skin induce a marked increase in EMG activity in  periurethral striated muscle;67 cooling the perineal skin caused a smaller excitation.  Contraction or relaxation of the pelvic floor can also occur in response to proprioceptive stimuli that arise during movement or postural change. Convergence of such  afferent inputs from different sources on the activity of pelvic floor and sphincteric muscles is the potential role of afferent impulses from muscles or joints as an adjunct  in bladder training and pelvic floor exercises. A variety of maneuvers can cause changes in pelvic floor/sphincteric tone, including attempts to relax and contract the  pelvic floor, the Valsalva maneuver, coughing, hip adduction, gluteal contraction, backward tilting of the pelvis, and situps. During hip adduction and gluteal muscle  contraction, the urethra contracts concomitantly with the pelvic floor muscles, but not during contraction of the abdominal muscles.  Viscerosomatic reflexes A guarding reflex that maintains continence by causing urethral sphincter contraction during flow has been described.68 However, when urethral flow is associated with  a bladder contraction, this guarding reflex is overpowered by another reflex that promotes voiding, when relaxation of the sphincter accompanies a rise in bladder  pressure or a micturition contraction. Micturition has a major inhibitory influence on the pelvic floor activity in humans. Relaxation of the external anal sphincter occurs at  the start 

Page 43 of the rise in bladder pressure, and precedes the start of urine flow;69 it is thought to occur concomitantly with the relaxation of the pelvic floor that allows descent of  the bladder.70 The inhibition extends not only to a depression of tonic activity at rest but also causes a reduction in the excitability of pudendal motoneurons involved in  reflex functions.71 In animal models, colonic distention and stimulation of anal afferents also suppress periurethral muscle EMG activity.67,72–76  However, this simple explanation becomes more complicated by studies of the periurethral muscle EMG using fine­wire electrodes directly inserted into the region of  the urethral sphincter in anesthetized animals. In some animal models, bladder contractions were accompanied by an alternating oscillatory pattern of on–off bursting in  EMG activity during the period when the bladder pressure was rising most rapidly. These periods of oscillatory firing in the periurethral EMG during the rising phase of  micturition contraction were never seen in spinal animals, and some authors believe that they are generated by supraspinal mechanisms.77 A fuller account of the reflex  activity of the urethral sphincter can be found in References 5 and 6.

Role of central pathways in the control of the pelvic floor musculature Anatomy The central nervous control over the pelvic floor muscles and associated sphincters depends on important descending pathways from regions of the brainstem  (particularly the pons and medulla) and the hypothalamus. The dorsolateral pons contains two regions, one of which excites, and the other inhibits tonic activity in the  pelvic floor muscles. These regions are close to Barrington’s micturition center of the cat and the dorsolateral pontine tegmentum of the rat.79,80,82 These projections  are fairly specific in that they target pudendal motoneurons innervating the urethral sphincter, but not those supplying the anal sphincter. In animals, descending pathways  from the pontine micturition center appear to be involved directly in inhibiting the pudendal motoneurons in Onuf’s nucleus, whereas those from the L­region facilitate  and excite the sphincteric motoneurons (Figure 4.4). Interneurons that utilize γ­aminobutyric acid (GABA) 

Figure 4.4 Diagram of documented neuroanatomical connections of the primary and secondary components of storage and micturition reflexes. The  connections of the primary components of the storage reflexes are shown in red, whereas the connections of the primary  components of the micturition reflexes are shown in gold. The connections of the secondary (or modulatory) components of the  reflexes are shown in white. Abbreviations: All, All group of dopaminergic neurons; A5, A5 group of noradrenergic neurons;  KF, Kollicke–Fuse nucleus; LC, locus coeruleus; MPFC, medial prefrontal cortex; MPO, medial preoptic nucleus of the  hypothalamus; NRA, nucleus retroambiguus; NRM, nucleus raphe magnus; NRO, nucleus raphe obscuris; NRP, nucleus raphe  pallidus; ON, Onuf’s nucleus; PAG, periaqueductal gray; PMC, pontine micturition center; PVN, paraventricular nucleus; PVT,  periventricular thalamic nucleus; SPN, sacral parasympathetic nucleus; SYM IML, sympathetic intermediolateral nucleus.

Page 44   appear to be responsible for the reciprocal inhibition of the sphincteric motoneurons during micturition mediated within the sacral cord (see Figure 4.6).6,78,83 The paraventricular nuclei of the hypothalamus (which contain oxytocin), and nuclei in the brainstem, including the ipsilateral caudal pontine lateral reticular formation,  and the contralateral caudal nucleus retroambiguus also project to the pudendal motoneurons in Onuf’s nucleus81 via the ipsilateral anterior and contralateral white  matter in the spinal cord. The medullary raphe nuclei and nucleus gigantocellularis reticularis also have a predominantly inhibitory action on bladder motility and sphincteric reflexes.65,84,85 We  now have results from positron emission tomography (PET) studies and transcortical stimulation that indicate that in humans there are mechanisms that correlate well  with what was found in previous animals studies. The nucleus retroambiguus, located in the caudal ventrolateral medulla, contains motoneurons involved in respiration and control of abdominal musculature. In  addition, this nucleus has a prominent projection to Onuf’s nucleus.80,86 It has been speculated that this projection activates sphincter motoneurons coincident with  activation of the abdominal muscles during forceful expiration such as coughing, laughing, and sneezing. More detailed pharmacological data on these pathways are  available.6 

The CNS control of the striated muscle of the lower urinary tract during micturition in humans Brainstem Several PET studies have provided evidence that the brainstem is involved in the control of micturition and the external sphincters: men and women were studied during  micturition and showed an increased blood flow in the dorsal part of the pons close to the fourth ventricle, an area analogous to the pontine micturition center in the cat  (Figure 4.5).87,88 A second group of volunteers was asked to micturate during scanning, but were unable to do so. These individuals showed no activation in the dorsal  pons, but did have an area of high blood flow in the ventral pons, similar to the location of the ‘L­region’ – the pontine storage center in cats. It would appear that these  subjects contracted their urethral sphincters and withheld their urine, although they had a full bladder and tried to urinate. There is therefore a reasonable correlation  between the information in cats and humans concerning the brainstem regulation of voiding and urine storage (Figure 4.6).88  Cortex and hypothalamus: the voluntary control of the striated muscle of the lower urinary tract PET scanning studies in humans have shown that two cortical areas – the cingulate gyrus and the prefrontal cortex, and the hypothalamus, including the preoptic area –  are activated during micturition.87–90 Cerebral blood flow in the cingulate gyrus was significantly decreased during voluntary withholding of urine and during the urge to  void. The prefrontal cortex is active when micturition takes place and during involuntary urine withholding. Possibly, activation of the prefrontal cortex and the anterior  cingulate gyrus do not reflect specific involvement in micturition, but more in general mechanisms, such as attention and response selection. The prefrontal cortex plays a  role in making the decision whether or not micturition should take place at that particular time and place. Forebrain lesions including the anterior cingulate gyrus are  known to cause urge incontinence.91 The cingulate gyrus influences strongly descending pathways involved in the facilitation of motoneurons and interneurons.  

Figure 4.5 PET scan of brainstem with increased activity in vicinity of pontine micturition center (PMC) during voiding. Alternatively, increased  activity in L­region association with holding of urine. (After Blok et al 88) 

Page 45

Figure 4.6 Coordination of voiding with external urethral sphincter. Descending glutamatergic input to sacral spinal cord excites bladder neurons in  sacral parasympathetic neurons (SPN). Simultaneous activation of GABA neurons inhibits sphincter neurons in Onuf’s nucleus.  Conversely, during attempts at urine storage activation of GABA neurons provide input to bladder neurons while providing  excitatory input to sphincter neurons.

Another PET study on adult female volunteers to identify brain structures involved in the voluntary motor control of the pelvic floor focused on four conditions:  • rest • repetitive pelvic floor straining • sustained pelvic floor straining • sustained abdominal straining. These investigations show that two separate areas of the motor cortex are activated during pelvic floor contraction and during contraction of the abdominal musculature.  Concomitant activations of the cerebellum, supplementary motor cortex, and thalamus were also commonly present, and the anterior cingulate gyrus was also activated  during sustained pelvic floor straining. Patients with lesions restricted to the basal ganglia or thalamus appear to have normal urethral sphincter function. These patients can voluntarily contract the striated  sphincter and abort or considerably lessen the effect of the abnormal micturition reflex, when an impending involuntary contraction or its onset is sensed. In contrast,  patients with cerebrovascular lesions in the cerebral cortex and/or internal capsule are unable to forcefully contract the striated sphincter under these circumstances.  In humans, electrophysiological studies by Hansen92 also support the view that cortical centers are involved in the descending control of pelvic floor muscles. He  provided evidence that the state of the bladder has a significant influence on sphincteric reflex function. Voluntary influences on the pelvic floor, anal sphincter, urethral  sphincter, and bulbocavernosus muscles of man were studied by transcranial cortical stimulation using either high voltages or short­duration magnetic pulses.92–95 In  contrast to the effects of a small stimulus to the cortex, which causes a short burst of activity in leg muscles, the responses of the anal and urethral sphincters were  maintained for 1–2 s, despite the short latency. Voluntary contraction of the external anal sphincter could cause facilitation of the response to cortical stimulation in a  number of other muscles, such as tibialis anterior. In humans, it had been believed that pelvic floor muscles increase their activity during bladder filling. Hansen92 also  showed that the excitability of pudendal motoneurons could be altered by bladder filling: initially, when bladder volume is low, there appears to be some inhibition of  pudendal motoneurons, but when the bladder is full, the motoneurons are facilitated. This facilitation may have been voluntary, as a consequence of sensory information  from the bladder. Changes in the excitability of pudendal motoneurons have been reported in humans and in cats.71,85,96 

STRUCTURE AND FUNCTION FOLLOWING NEUROLOGICAL LESIONS Cell biology of striated muscle and the peripheral nerve and muscle junction The amount of specific knowledge on the striated muscle of the lower urinary tract is relatively sparse compared with that on other somatic muscles; however, there is a  large and increasing body of information derived from the application 

Page 46 of molecular and gene knockout techniques to somatic muscles that is relevant to the maintenance and regeneration/ reinnervation of the muscles of the lower urinary  tract. This information, if applied to the muscles of the lower urinary tract, will provide a tremendous impetus to investigate the potential of the new molecules that are  being recognized as playing a part in some of the cellular responses associated with stress and strain in pelvic tissues. For example, we are now beginning to understand  the molecular basis of the muscle response to stress and the replacement of muscle with fibrous tissue; similarly, we are beginning to understand the factors that operate  when stretch of nerves results in partial muscle denervation, and, more importantly, the functional reinnervation of the tissues. The following section aims to highlight  some of the mechanisms that operate in the maintenance of the mechanical properties of muscles and the nerves that innervate them, nerve–muscle junction, the factors  that are essential for new functional connections following stress and strain injuries, and the factors that operated during development. Some of the molecules and genes  that regulate these processes will be considered individually and in greater detail towards the end of this section.

Denervation­induced atrophy  Denervation­induced atrophy is a common clinical observation that is used in diagnosis of disorders of the lower motoneuron, and there should be no surprise that  changes in various muscle proteins occur in this condition. For example, Boudriau et al97 showed that the cytoskeletal lattice in rat fast­ and slow­twitch skeletal muscle  atrophied following denervation. However, the relative content of dystrophin and desmin were reduced in the slow­twitch muscle (soleus), whereas significant increases  were shown in the fast­twitch gastrocnemius muscle. In both muscles, a major increase in alpha­tubulin levels was observed, associated with a distinct rearrangement of  the microtubule network toward a predominantly longitudinal alignment. It was concluded that slow­twitch muscles are relatively more susceptible to denervation­ induced atrophy. Concomitant changes occur in the sarcoplasmic reticulum, where the activity of the calcium pump appears to be decreased in both fast­ and slow­twitch muscles  following denervation, and these changes were associated with prolongation of twitch contraction times and slowed rates of tension development.98 These results,  however, contrast with some of the earlier findings99 which suggested that denervation resulted in decreases in calcium pump activity in fast­ but not slow­twitch  muscle. Other calcium­binding proteins, such as calsequestrin and parvalbumin, were present in higher concentrations in fast­twitch muscles following denervation.  Neuromuscular activity has a modulatory effect, and the expression of parvalbumin is greatly enhanced by phasic, and drastically decreased by tonic, motor neuron  activity.

Effects of axotomy on motoneurons: reinnervation following axotomy Following axotomy, changes occur in the distal portion of the nerve (fragmentation of the axons and degeneration of the Schwann cells) and changes of dendritic fields  and other paraments in the cell bodies within the spinal cord. As the cut neuron terminals begin to grow back toward the peripheral tissues, dramatic changes can be  seen, including up­regulation of ciliary neurotrophic factor alpha (CNTF alpha) observed in denervated rat muscle100 and other neurotrophins as well as their  receptors.101 These neurotrophins are produced endogenously by the lesioned nerve and are capable of significantly accelerating the regeneration of both sensory and  motor axons after peripheral nerve damage. Schwann cells also play a role in guiding growing or regenerating nerve terminals back into paralyzed and partially denervated muscles. Trachtenberg and  Thompson102 found that application of a soluble neuregulin isoform, glial growth factor II (GGF2), to developing rat muscles alters the morphology of the Schwann  cells at the motoneuron terminal, the nerve terminals themselves, and postjunctional region of the muscle fibers. The Schwann cells put out processes and migrate away  from the synapse, and the nerve terminals retract from acetylcholine receptor­rich synaptic sites, and their axons grow, in association with Schwann cells, to the ends of  the muscle. These axons made effective synapses only after withdrawal of the GGF2. Our understanding of the basic events underlying synapse formation, maintenance, and plasticity has progressed considerably over the last few years, primarily  because of the numerous studies that have focused on the nerve–muscle junction and the use of electrophysiological, morphological, pharmacological, and recombinant  DNA technology. We will consider two scenarios: first, that occurring during development; and second, that pertinent to reinnervation following injury. 

Molecular factors involved in stability of synapses Neurotrophins and other trophic factors Neurotrophins, a family of protein growth factors structurally related to the nerve growth factor (NGF), include 

Page 47 neurotrophin­1 (nerve growth factor; NGF), brain­derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin­3 (NT­3), and neurotrophin­4/5 (NT­4/5). Other growth factors  include basic fibroblast growth factor (bFGF), glial­derived neurotrophic factor (GDNF), and ciliary neurotrophic factor (CNTF).  A variety of neurotrophins and growth factors are expressed in the skeletal muscle during the critical period of synapse formation.103 The relationship between  neurotrophins and the development of the nerve–muscle junction during development is not completely worked out, but it is known that during fetal life the molecular  nature of the nicotinic receptor differs from the adult: the gamma subunit of the acetylcholine receptor (AChR) in the fetus is replaced by the epsilon subunit in the adult.  This changeover in postsynaptic molecular organization can be interfered with by genetic manipulation that prevents the normal development of the receptor.104 The  result was that the structural development of the endplate was compromised and there was a severely reduced AChR density and a profound reorganization of AChR­ associated components of the postsynaptic membrane and cytoskeleton. The development of the motor endplate appears to depend on the activity of muscle cell nuclei  that are located in the vicinity of the postsynaptic membrane. NT­3 appears to be involved in this process.103 Jasmin et al105 proposed that transcription processes in  these nuclei are functionally different to those of nuclei of the extrasynaptic sarcoplasm. Thus, renewal of proteins concerned with neuromuscular transmission in the  postsynaptic membrane appear to occur via a mechanism involving the activation of genes in nuclei adjacent to the nerve– muscle junction using chemical signals  originating from motoneurons. Such interaction between presynaptic nerve terminals and the postsynaptic sarcoplasm indicates that the entire signal transduction  pathway is compartmentalized at the level of the neuromuscular junction. Such chemical signals are discussed later and include neuregulin (NRG) and agrin, and there is evidence that these are involved both during development and  recovery from injury. NT­4 can be produced by myocytes, and influences the development of presynaptic neuronal terminals, and such regulation is specific to the  axonal branch that innervates that myocyte;106 a consequence of this is that neurotrophin­induced synaptic changes can be spatially restricted to the site of neurotrophin  secretion and appears not to spread to neighboring synapses, i.e. the part of the motor unit subjected to NT­4 is targeted individually, and the effects do not spread to  other terminals of the motoneuron. CNTF is a member of the neurotrophin family that, amongst other things, regulates agrin­induced postsynaptic differentiation,107 induces axons and their nerve  terminals to sprout within adult skeletal muscles,108 has trophic actions on denervated skeletal muscle,109 and is highly correlated with the reinnervation activity of  Schwann cells.110  Neuregulin Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are present locally in the sarcolemma at the neuromuscular junction as a result of the expression of genes in the nuclei of the  muscle fibers immediately underneath the endplate. The motor nerve terminal seems to influence the induction of these genes within sub­endplate nuclei because of  locally released factors, including neuregulin and agrin, that derive from presynaptic endings, and some neurotrophins. Neuregulin activates a Ras/MAP kinase signaling  cascade, which ultimately induces nAChR epsilon­subunit gene expression in the sub­endplate nuclei.111 Neuregulin appears to act on the postsynaptic erbB3 and  erbB4 receptors by a tyrosine phosphorylation step, and these receptors are located at synaptic sites.112,113 Curare, which blocks nicotinic receptors, reduces synaptic  neuregulin expression in a dose­dependent manner, yet has little effect on synaptic agrin or a muscle­derived heparan sulfate proteoglycan. This modulation of  postsynaptic structures by alterations of synaptic activity and the expression of synaptic regulatory factors is part of the mechanism by which nerves influence the  function of muscle. A number of factors change as a result of such blockade of electrical activity, including an increase in the number and a decrease in the size of  AChRs, reductions in brain­derived neurotrophic factor and NT­3, and these were thought to indicate the existence of a local, positive feedback loop between synaptic  regulatory factors that translates activity into structural changes at neuromuscular synapses.114 This loop was targeted in some studies in which the neuroregulin­1 gene  was disrupted: knockouts showed peripheral neuronal projections defasciculated and displayed aberrant branching patterns within their targets. Motor nerve terminals  were transiently associated with broad bands of postsynaptic AChR clusters. Initially, Schwann cell precursors accompanied peripheral projections; but later, Schwann  cells were absent from axons in the periphery. Following initial stages of synapse formation, sensory and motor nerves withdrew and degenerated. These studies  suggest that NRG­1­mediated signaling is involved in the normal maintenance of synapses; however, the interactions are more complex, involving the motoneuron  terminal, muscle, and the Schwann cells at the nerve–muscle junction. It appears that NRG­1 plays a central role in the normal maintenance of peripheral synapses, and  ultimately in the survival of CRD­NRG­1­expressing neurons.115  Agrins Neuregulin, however, is not the only signal that influences the expression of the nicotinic receptors: another is a factor, agrin, which causes the aggregation of the  nicotinic receptor molecules at synaptic sites.112 Agrin was originally isolated from the basal lamina of the synaptic cleft, and has been found to be synthesized and  secreted by 

Page 48 motoneurons. It triggers formation of AChR clusters on cultured myotubes,116 and, when deficient, the postsynaptic AChR aggregates are markedly reduced in  number, size, and density in muscles of agrin­deficient mutant mice. These results support the hypothesis that agrin is a critical organizer of postsynaptic differentiation.  Animals deficient in this factor show abnormal intramuscular nerve branching and presynaptic differentiation. The same group117 found that differentiation of the postsynaptic membrane at the neuromuscular junction requires (a) agrin (derived from the presynaptic nerve), (b)  MuSK, a component of the agrin receptor in muscle, and (c) rapsyn, a protein that interacts with AChRs. From a functional viewpoint, it appears that agrin works  through MuSK to determine a synaptogenic region within which synaptic differentiation occurs.117  Rapsyn The role of rapsyn in the organization of the nerve–muscle junction was studied by Bartlett et al,118 who found that its absence resulted in pre­ and postsynaptic  defects, including failure to cluster AChRs. The mRNA level for CNTF was decreased in the rapsyn­deficient muscles compared with those of controls, although those  for NGF, BDNF, NT­3, and TGF­beta2 were not affected. These authors suggested that failure to form postsynaptic specializations in rapsyn­deficient mice caused an  alteration in the CNTF cytokine signaling pathway within skeletal muscle, which may, in turn, account for the increased muscle–nerve branching and motoneuron  survival seen in rapsyn­deficient mice. This conclusion is supported by the observations of English and Schwartz42 who found that the postnatal elimination of  polyneuronal innervation can be inhibited by bFGF and CNTF. These new data indicate the complexity of the dynamic relationships that maintain the nerve–muscle junction and offer some hope that new molecular methods will  become available to aid reinnervation after trauma.

Regeneration of striated muscle: interactions with connective tissue The recovery of muscle function following injury is a challenging problem if techniques are to be developed to improve striated muscle function when it is weakened by  injury. Kasemkijwattana et al,119,120 and Menetrey et al121 observed a massive muscle regeneration occurring in the first 2 weeks following injury that is subsequently  followed by the development of muscle fibrosis. The possibility of enhancement of muscle growth and regeneration, as well as the prevention of fibrotic development,  was considered, and three growth factors capable of enhancing myoblast proliferation and differentiation in vitro and improving the healing of the injured muscle in  vivo were identified. The three growth factors capable of improving muscle regeneration and improving muscle force in an injured muscle were bFGF, insulin­like  growth factor (IGF), and NGF. The same group considered the use of gene transfer using an adenovirus to deliver an efficient and persistent expression of these  growth factors to the injured muscle. These studies may indicate a new strategy to aid efficient muscle healing with complete functional recovery, following muscle  contusion and strain injury. Another helpful molecule in muscle regeneration following crush injury appears to be leukemia inhibitory factor (LIF). Targeted infusion of LIF in both normal and  LIF knockout animals stimulated muscle regeneration, but the stimulation observed was much greater in the mutant animals than in controls.122  The process of fibrosis may be associated with the activities of another family of membrane proteins, the integrins, which are responsible for the regulation of  interactions between the myocytes and the extracellular matrix.123 Integrin beta­1D provides a strong link between the cytoskeleton and extracellular matrix necessary  to support mechanical tension during muscle contraction. It is expressed in the cell membranes of striated muscle tissues, and binds to both cytoskeletal and  extracellular matrix proteins.

Angiogenesis and capillary density Insulin­like growth factor­1 (IGF­1) also appears to be involved in the regulation of size of myocytes and the capillary density.124 Muscle hypoplasia results from  disruption of the IGF­1 gene, and its effects are seen on cell proliferation, differentiation, and apoptosis during development; the concomitant reduction in capillary  density may result from both direct and indirect influences on angiogenesis.

Reflex control of the striated muscle of the lower urinary tract following spinal injury It has been known for over 50 years that somatic events influence the bladder of paraplegic patients,125 and recently there is increasing evidence for a role of viscero or  somatic convergence in the control of the human pelvic floor. Such interactions are particularly true in patients with overactive bladders. Another feature of human  paraplegia is that 

Page 49 some patients develop automatic bladders and achieve some degree of sphincter inhibition during micturition, whereas others have a hypertonic sphincter and require  regular catheterization. In experimental studies for the last 30 years, scientists have reported that the motor pathway to the external sphincters and pelvic floor is subject  to control from events in viscera and the segmental innervation of somatic structures. The pathways that control the striated muscle of the external sphincter as well as  the detrusor smooth muscle are summarized in Figures 4.4 and 4.6. Figure 4.4 indicates that certain nuclei in the brainstem are of particular importance in the regulation  of the external sphincter, including the L­region and the nucleus retroambiguus which have major projections to Onuf’s nucleus, and are of particular importance in  maintaining continence and facilitating urine storage.6  In a study of chronic spinal cats, Sasaki et al126 found detrusor–sphincter dyssynergia in about 50%, whereas the other 50% achieved some sphincter inhibition  during bladder contractions. Sphincteric responses to stimuli were affected by the state of bladder filling, and when the bladder was empty, tactile stimulation of the  perineal skin caused an increase in EUS activity and detrusor contractions in spinal animals, the opposite of what occurs in animals with a normal intact neuroaxis. In  contrast, when the bladder was full, rhythmic detrusor contractions were present, and tactile stimulation caused EUS activity and bladder contractions, and noxious  stimulation of the skin resulted in an immediate contraction of the bladder, followed by some depression of ongoing rhythmic contractions. The effects on the sphincter  depended on the state of the sphincter, and when dyssynergia was present, innocuous tactile stimulation was accompanied by a prolonged increase in EUS activity that  was not inhibited during micturition contractions. Reflex responses of the sphincter induced by electrical stimulation of afferents in the pudendal nerve were inhibited in  spinal animals with a normal synergic relationship between the bladder and urethra, but in dyssynergia, relaxation of the sphincter and inhibition of pudendal nerve reflex  responses during bladder contractions were absent. The clinical literature clearly distinguishes between lesions of the spinal cord in which the peripheral innervation of the striated muscle of the pelvic floor and  sphincters is intact, and lesions in which there is peripheral denervation. There may also be a small group where there is a mix of a high lesion and some peripheral  denervation. Perlow and Diokno127 found that a neurogenic bladder developed in spinal patients with lesions at T7 and above, whereas peripheral denervation was  common in lesions at vertebral T11 and below. Vesicosphincteric dyssynergia developed in about two­thirds of their patients with neurogenic bladders; the increased  excitability of pudendal motoneurons was associated with increased excitability of the bulbocavernosus reflex.128 During the phase of spinal shock following spinal cord  injury in humans, bladder filling was found to be accompanied by an increased urethral resistance in the bladder neck region, not associated with an increased EMG  activity of the pelvic floor,129 presumably associated with smooth muscle activity. Areflexia could also be present. In some patients with spinal cord injuries, bladder  contraction and distention of the rectum resulted in inhibition of EMG activity in the external urethral and anal sphincters, whereas in the levator ani there was sometimes  an initial excitation of the muscle.130  Rossier et at,131 using pudendal nerve blockade and injections of phentoamine to dissociate the effects of striated and smooth muscle, found that the dyssynergia was  due to the passage of impulses along the pudendal nerves, and that about two­thirds of the urethral pressure was due to striated muscle tone developed by this impulse  activity – rather more than in normal subjects.60 Rossier et al131 commented that there was no evidence of a sympathetic innervation of striated muscle. However, more  recent experiments on cats have suggested that the cholinergic preganglionic fibers of the sympathetic system can grow and form functional contacts with denervated  striated muscle following the experimental section of spinal roots.132 Possibly a more detailed study of reinnervation of the striated muscle of the lower urinary tract in  humans would support this possibility. Investigation of the neural connectivity can now be performed using a variety of neurophysiological and radiological techniques. Thiry and Deltenre 133 found that  electrical stimulation of the head can be used to assess the volitional as well as segmental and suprasegmental influences on the behavior of the external urethral  sphincter; however, subjects were not tolerant of the electrical stimuli. Magnetic stimulation of the brain, spinal cord, and peripheral nerves, however, has been  pioneered in the last decade or so and appears to be tolerated better; its use has had considerable impact on the study of the neural control of the striated muscle of the  anal sphincter.95,134–143 It has most recently enabled the study of the control of different parts of the sphincteric apparatus around the anus, and has allowed the effects  of birth trauma on different parts of the external anal sphincter to be defined.144–146 In the lower urinary tract there were early demonstrations of the usefulness of the  technique in studying the central and peripheral pathways to the external urethral sphincter,93,147 perineum,148 pelvic floor,149 and bulbocavernosus.95,139,150 Magnetic  stimulation has also been used to confirm the presence of complete or partial lesion of the spinal cord and functional characteristics of the latter.151 The potential  therapeutic use of magnetic stimulation has been pioneered by Craggs in hyperreflexic states.152,153  An alternative approach to the hypertonic sphincter has been used by Phelan et al154 who reported the results following injection of botulinus toxin into the spastic  urethral sphincter. Botulinus toxin (Botox) acts presynaptically 

Page 50 to prevent the release of acetylcholine at the nerve–muscle junction. It is a very powerful lethal neurotoxin and is delivered in very small doses in these studies, and acts  to dissociate the link between high frequencies of impulses in the pudendal motoneurons and the contractile response. These authors claimed that this could be a useful  treatment for some patients’ sphincter dyssynergia.  In a recent study of the lower urinary tract in patients with neurological disorders, Sakakibara et al155 studied patients with detrusor–sphincter dyssynergia, and  found that one group had uninhibited external sphincter relaxation. In these patients there was an abnormal reduction of external urethral sphincter pressure (by 64 ± 27  cmH2O (mean ± standard deviation)) and variation in both the sphincteric pressure and EMG. Fluoroscopy showed that bladder neck opening was commonly  associated with extreme urge sensation. This appears possibly to be the normal reflex response to bladder contraction involving a major reduction in efferent activity to  the striated muscle. However, other patients with detrusor– external sphincter dyssynergia failed to relax their sphincters during attempted voiding, and fluoroscopic  imaging showed an incomplete or absent urethral opening at the external sphincter. The mean reduction of urethral pressure during attempted voiding in this group was  only 6.4 ± 6.7 cmH2O and 5.0 ± 9.5 cmH2O (females and males, respectively). Possibly this group were unable to inhibit the pudendal motoneuron activity. These  results correlate reasonably well with the study on cats by Sasaki et al.126 

Reflex control of the striated muscle of the lower urinary tract following other neurological lesions Parkinson’s disease  Chemical or surgical lesions of dopamine­containing neurons in the basal ganglia in the rat cause changes in motor activity akin to those seen in Parkinson’s disease, and  the urodynamic results suggest that the bladder of these animals is overactive. The dopaminergic nerves that are affected in Parkinson’s disease projections of  dopamine­containing fibers from the substantia nigra have opposing effects on the bladder, depending on whether the D1 or D2 receptors are activated. Activation of  D2 receptors are excitatory to micturition, whereas D1 receptors are inhibitory. In humans, Pavlakis et al156 described detrusor dyssynergia in the majority of Parkinson’s disease patients studied, and the EMG investigations showed that a few  patients had a voluntary contraction of the perineal floor in an attempt to prevent leakage, whereas others had sphincter bradykinesia which was associated with the  generalized skeletal muscle hypertonicity found in parkinsonism. This has been reinvestigated recently by Stocchi et al,157 who found that incomplete pelvic floor  relaxation was present in about one­quarter of patients, whereas another quarter had hyperreflexia associated with vesicosphincteric synergy; a further 10% had  hyperreflexia with vesicosphincteric synergy associated with incomplete pelvic floor relaxation. Urological manifestations of Parkinson’s disease tend to be associated  with the severity and duration of the condition.

Stroke A commonly used experimental model of stroke involves ligation of the middle cerebral artery of the rat, which results in cerebral ischemia and infarction. The  urodynamic status of this model is characterized by bladder overactivity consistent with the loss of cerebral inhibition of the lower urinary tract.86,158 Urodynamic  studies on incontinent patients following a stroke showed a disturbance in the function of the striated muscle of the lower urinary tract including detrusor–sphincter  dyssynergia.159 Sakakibara et al160 reported bladder hyperreflexia, detrusor–sphincter dyssynergia, and uninhibited sphincter relaxation in patients with stroke. More  recently the same group161 demonstrated that frontal lobe disease may cause disorders of storage as well as of voiding; they observed uninhibited sphincter relaxation  and unrelaxing sphincter on voiding and disturbances of bladder function in these patients.

Regeneration within the central nervous system This is not the place for a review of regeneration of neural connections with the CNS, but the topic is worth a mention because such a lot of effort is currently going into  this area and producing results. Spinal rats have been able to show some recovery of motor function as a result of these experiments and they provide hope for the  future. Examples are the use of neurotrophins to overcome the barrier that exists for muscle sensory nerve regeneration in the dorsal root entry zone, through to the use  of stem cells to facilitate the development of new functional connections across a spinal cord lesion.162–165 The literature is large, and these examples are provided as  an indication that spinal transection, previously viewed as a permanent, irrecoverable situation, may yet be conquered.

Conclusions The control of striated muscle during neurological lesions is an active area of study, and is producing results that are  

Page 51 relevant to the problems of the overactive or neurogenic bladder, whether these are caused by peripheral nerve or CNS lesions.  This chapter encompasses the structure and function of the sphincteric muscles and their innervation, looking at the molecular, structural, and physiological factors  that are responsible for the generation of skeletal muscle tone, and the changes that can occur following denervation, and during development and aging. The  physiological organization of Onuf’s nucleus and the reflex control of the tonic activity that is essential for the generation of maintained force in slow­twitch muscle fibers  is an important part of the normal function of this system. However, following denervation, say as a result of trauma, the function of the system changes and we are  beginning to understand some of the molecular signals necessary for reinnervation, and some of the factors that influence the conversion of denervated muscle into  fibrous tissue, and the changes in vascularization that may limit muscular performance. It is in this area that a substantial body of new work can be expected to yield  molecules that may be developed as therapeutic agents in manipulating the cellular responses to injuries. CNS lesions give rise to changes in striated muscle tone in the lower urinary tract and elsewhere, and sections concerned with the changes in striated muscle function  following spinal cord injury and other neurological lesions, such as parkinsonism and stroke, are included. Recovery of function following CNS lesions is mentioned  briefly because of the importance of the topic and the current excitement in relation to recovery from spinal injuries.

References 1. Torrens M, Morrison JFB. The physiology of the lower urinary tract. London: Springer­Verlag, 1987.  2. Jordan D. The central control of autonomic function. In: Burnstock G, ed. The autonomic nervous system. Amsterdam: Overseas Publishers Association, 1997:304.  3. Morrison JFB. Central nervous control of the bladder. In: Jordan D, ed. Central nervous control of autonomic function, Vol. 11, The Autonomic nervous system.  Amsterdam: Overseas Publishers Association, 1997:304. 4. de Groat WC, Downie JW, Levin RM, et al. Basic neurophysiology and neuropharmacology. In: Abrams P, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence. UK: Health  Publications, 1999:105–154.  5. Morrison JFB. Physiology of the pelvic floor. In: Corcos J, Schick E, eds. The urinary sphincter. New York: Marcel Dekker, 2001:71–87.  6. Morrison JFB, Brading A, Steers WD, et al. Neurophysiology and neuropharmacology: 2nd International Consultation on Incontinence, Paris 2001. In: Abrams P, Khoury  S, Wein A, eds. Incontinence, 2nd edn. UK: Health Publications, 2002:83–164.  7. Gosling J, Alm P, Bartsch G, et al. Gross anatomy of the urinary tract. In: Abrams P, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence, 1st edn. UK: Health Publications, 1999:21– 56. 8. DeLancey J, Gosling J, Creed K, et al. Gross anatomy and cell biology of the urinary tract. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence, 2nd edn.  UK: Health Publications, 2002:17–82.  9. Greenland JE, Brading AF. Urinary bladder blood flow changes during the micturition cycle in a conscious pig model. J Urol 1996; 156:1858–1861.  10. Xiao CG, de Groat WC, Godec et al. “Skin­CNS­bladder” reflex pathway for micturition after spinal cord injury and its underlying mechanisms. J Urol 1999;162:936– 942. 11. Thind P. The significance of smooth and striated muscles in sphincter function of the urethra in healthy women. Neurourol Urodyn 1995; 14:585.  12. Andersson PO, Malmgren A, Uvelius B. Functional responses of different muscle types of the female rat urethra in vitro. Acta Physiolog Scand 1990; 140(3):365–372.  13. DeLancey JO. Functional anatomy of the female lower urinary tract and pelvic floor. Ciba Found Symp 1990; 151:57–69.  14. DeLancey JO, Starr RA. Histology of the connection between the vagina and levator ani muscles. Implications for urinary tract function. J Reprod Med 1990; 35:765– 771. 15. DeLancey JO. The pathophysiology of stress urinary incontinence in women and its implications for surgical treatment. World J Urol 1997; 15:268–274.  16. Haeusler G, Sam C, Chiari A, et al. Effect of spinal anaesthesia on the lower urinary tract in continent women. Br J Obst Gynaecol 1998; 105(1):103–106.  17. Ranvier L. De quelques faits relatifs a l’histologie et a la physiologie des muscles stries. Arch Physiol Norm Pathol 1874; 1:5–18.  18. Burke RE. Motor units: anatomy, physiology and functional organisation. In: Brookhart JM, Mountcastle VB, eds. Handbook of physiology, Sect. 1, the nervous system,  Vol. II, Part 1. American Physiological Society 1981:345–422.  19. Henneman E, Olson CB. Relations between structure and function in the design of skeletal muscles. J Neurophysiol 1965; 28:581–598.  20. Gosling JA, Dixon JS, Critchley HO, Thompson SA. A comparative study of the human external sphincter and periurethral levator ani muscles. Br J Urol 1981; 53:35– 41. 21. Dahlstedt AJ, Katz A, Westerblad H. Role of myoplasmic phosphate in contractile function of skeletal muscle: studies on creatine kinase­deficient mice. J Physiol 2001;  533:379–388.  22. Steeghs K, Oerlemans F, de Haan A, et al. Cytoarchitectural and metabolic adaptations in muscles with mitochondrial and cytosolic creatine kinase deficiencies. Mol  Cell Biochem 1998; 184:183–194.  23. Jansson E, Sylven C. Myoglobin concentration in single type I and type II muscle fibres in man. Histochemistry 1983; 78(1):121–124.  24. Grange RW, Meeson A, Chin E, et al. Functional and molecular adaptations in skeletal muscle of myoglobin­mutant mice. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281:C1487– C1494. 25. Tokunaka S, Murakami U, Ohashi K, et al. Electrophoretic and ultrastructural analysis of the rabbit’s striated external urethral sphincter. J Urol 1984; 132:1040–1043.  26. Tokunaka S, Murakami U, Okamura K, et al. The fiber type of the rabbits’ striated external urethral sphincter: electrophoretic analysis of myosin. J Urol 1986;  135:427–430.  27. Tokunaka S, Okamura K, Fujii H, Yachiku S. The proportions of fiber types in human external urethral sphincter: electrophoretic analysis of myosin. Urol Res 1990;  18:341–344. 

Page 52 28. Okamura K, Tokunaka S, Yachiku S. Histochemical study of human external urethral sphincter. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi (Jpn J Urol) 1991; 82:1487–1493.  29. Tokunaka S, Fujii H, Okamura K, et al. Biochemical analysis of the external urethral sphincter of female rabbits. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi (Jpn J Urol) 1992;  83:493–497.  30. Tokunaka S, Fujii H, Hashimoto H, Yachiku S. Proportions of fiber types in the external urethral sphincter of young nulliparous and old multiparous rabbits. Urol Res  1993; 21:121–124.  31. Fujii H, Tokunaka S, Okamura K, et al. Biochemical analysis of the external striated urethral sphincter of male rabbits. Difference in the proportions of muscle fiber  types in the male rabbit external urethral sphincter by axial subdivisional study. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi (Jpn J Urol) 1994; 85:1534–1542.  32. Fujii H, Tokunaka S, Yachiku S. Effects of chronic low­frequency electrical stimulation on the external urethral sphincter of male rabbits – electrophoretic analyses of  myosin light and heavy chain isoforms. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi (Jpn J Urol) 1995; 86:1240–1248.  33. Ho KM, McMurray G, Brading AF, et al. Nitric oxide synthase in the heterogeneous population of intramural striated muscle fibres of the human membranous urethral  sphincter. J Urol 1998; 159:1091–1096.  34. Adams ME, Kramarcy N, Krall SP, et al. Absence of alpha­syntrophin leads to structurally aberrant neuromuscular synapses deficient in utrophin. J Cell Biol 2000;  150:1385–1398.  35. Hughes SM, Koishi K, Rudnicki M, Maggs AM. MyoD protein is differentially accumulated in fast and slow skeletal muscle fibres and required for normal fibre type  balance in rodents. Mech Dev 1997; 61:151–163.  36 Buller AJ, Eccles JC, Eccles RM. Interactions between motoneurones and muscles in respect of the characteristic speeds of their responses. J Physiol 1960; 150:417– 439. 37. Bourdelat D, Barbet JP, Butler­Browne GS. Fetal development of the urethral sphincter. Eur J Pediatr Surg 1992; 2:35–38.  38. Ludwikowski B, Oesch HI, Brenner E, Fritsch H. The development of the external urethral sphincter in humans. BJU Int 2001; 87:565–568.  39. Oelrich TM. The urethral sphincter muscle in the male. Am J Anat 1980; 158:229–246.  40. Borirakchanyavat S, Baskin LS, Kogan BA, Cunha GR. Smooth and striated muscle development in the intrinsic urethral sphincter. J Urol 1997; 158:1119–1122.  41. Bukovsky A, Copas P, Caudle MR, et al. Abnormal expression of p27kip1 protein in levator ani muscle of aging women with pelvic floor disorders – a relationship to  the cellular differentiation and degeneration. BMC Clin Pathol 2001; 1:4. 42. English AW, Schwartz G. Both basic fibroblast growth factor and ciliary neurotrophic factor promote the retention of polyneuronal innervation of developing skeletal  muscle fibers. Dev Biol 1995; 169:57–64.  43. Morita T, Nishizawa O, Noto H, Tsuchida S. Pelvic nerve innervation of the external sphincter of urethra as suggested by urodynamic and horse­radish peroxidase  studies. J Urol 1984; 131:591–595.  44. De Leval J, Chantraine A, Penders L. The striated sphincter of the urethra. 1: Recall of knowledge on the striated sphincter of the urethra. J d’ Urol 1984; 90:439–454.  45. Zvara P, Carrier S, Kour NW, Tanagho EA. The detailed neuroanatomy of the human striated urethral sphincter. Br J Urol 1994; 74:182–187.  46. Borirakchanyavat S, Aboseif SR, Carroll PR, et al. Continence mechanism of the isolated female urethra: an anatomical study of the intrapelvic somatic nerves. J Urol  1997; 158:822–826.  47. Hollabaugh RS Jr, Dmochowski RR, Steiner MS. Neuroanatomy of the male rhabdosphincter. Urology 1997; 49:426–434.  48. Creed KE, Van Der Werf BA, Kaye KW. Innervation of the striated muscle of the membranous urethra of the male dog. J Urol 1998; 159:1712–1716.  49. Morita T, Kizu N, Kondo S, et al. Ipsilaterality of motor innervation of canine urethral sphincter. Urol Int 1988; 43:149–156.  50. Dubrovsky B, Martinez­Gomez M, Pacheco P. Spinal control of pelvic floor muscles. Exp Neurol 1985; 88(2):277–287.  51. Narayan P, Konety B, Aslam K, et al. Neuroanatomy of the external urethral sphincter: implications for urinary continence preservation during radical prostate surgery.  J Urol 1995; 153:337–341.  52. Thind P, Lose G, Colstrup H, Andersson KE. The urethral resistance to rapid dilation: an analysis of the effect of autonomic receptor stimulation and blockade and of  pudendal nerve blockade in healthy females. Scand J Urol Nephrol 1995; 29(1):83–91.  53. le Feber J, van Asselt E. Pudendal nerve stimulation induces urethral contraction and relaxation. Am J Physiol 1999; 277:R1368–R1375.  54. Rud T, Andersson KE, Asmussen M, et al. Factors maintaining the intraurethral pressure in women. Inv Urol 1980; 17(4):343–347.  55. Sasaki M. Membrane properties of external urethral and external anal sphincter motoneurones in the cat. J Physiol 1991; 440:345–366.  56. Mackel R. Segmental and descending control of the external urethral and anal sphincters in the cat. J Physiol 1979; 294:105–122.  57. Jankowska E, Riddell JS. A relay for input from group II muscle afferents in sacral segments of the cat spinal cord. J Physiol 1993; 465:561–580.  58. Fedirchuk B, Hochman S, Shefchyk SJ. An intracellular study of perineal and hindlimb afferent inputs onto sphincter motoneurons in the decerebrate cat. Exp Brain  Res 1992; 89:511–516.  59. Jankowska E, Padel Y, Zarzecki P. Crossed disynaptic inhibition of sacral motoneurones. J Physiol 1978; 285:425–444.  60. Brindley GS, Rushton DN, Craggs MD. The pressure exerted by the external sphincter of the urethra when its motor nerve fibres are stimulated electrically. Br J Urol  1974; 46:453–462.  61. Womack NR, Morrison JFB, Williams NS. The role of pelvic floor denervation in the aetiology of idiopathic faecal incontinence. Br J Surg 1986; 73:404–407.  62. Deindl FM, Vodusek DB, Hesse U, Schussler B. Pelvic floor activity patterns: comparison of nulliparous continent and parous urinary stress incontinent women. A  kinesiological EMG study. Br J Urol 1994; 73(4):413–417.  63. Fowler CJ, Kirby RS, Harrison MJ, et al. Individual motor unit analysis in the diagnosis of disorders of urethral sphincter innervation. J Neurol Neurosurg Psych 1984;  47(6):637–641.  64. Fowler CJ, Kirby RS, Harrison MJ. Decelerating burst and complex repetitive discharges in the striated muscle of the urethral sphincter, associated with urinary  retention in women. J Neurol Neurosurg Psych 1985; 48(10):1004–1009. 

Page 53 65. Stein R. Possible significance of the urethral paramyotoni outbursts for micturition reflex activation. Scand J Urol Nephrol Suppl 1995; 175:55–56.  66. McKenna KE, Marson L. Spinal and brainstem control of sexual function. In: Jordan D, ed. Central nervous control of autonomic function, Vol 11. The autonomic  nervous system. Amsterdam: Overseas Publishers Association, 1997:151–187.  67. Morrison JFB, Sato A, Sato Y, Yamanishi T. The influence of afferent inputs from skin and viscera on the activity of the bladder and the skeletal muscle surrounding  the urethra in the rat. Neurosci Res 1995; 23:195–205.  68. Garry RC, Roberts TDM, Todd JK. Reflexes involving the external urethral sphincter in the cat. J Physiol 1959; 149:653–665.  69. Scott FB, Quesada EM, Cardus D. Studies on the dynamics of micturition: observations on healthy men. J Urol 1964; 92:455–463.  70. Tanagho EA. The anatomy and physiology of micturition. Clin Obstet Gynaecol 1978; 5:3–26.  71. Dyro FM, Yalla SV. Refractoriness of urethral striated sphincter during voiding: studies with afferent pudendal reflex arc stimulation in male subjects. J Urol 1986; 135 (4):732–736.  72. de Groat WC. Inhibition and excitation of scarl parasympathetic neurons by visceral and cutaneous stimuli in the cat. Brain Res 1971; 33:399–503.  73. McMahon SB, Morrison JFB. Factors that determine the excitability of parasympathetic reflexes to the bladder. J Physiol 1982; 322:35–44.  74. Floyd K, McMahon SB, Morrison JFB. Inhibitory interactions between colonic and vesical afferents in the micturition reflex of the cat. J Physiol 1982; 322:45–52.  75. Conte B, Maggi CA, Meli A. Vesico­inhibitory responses and capsaicin­sensitive afferents in rats. Naunyn­Schmiedebergs Arch Pharmacol 1989; 339(1–2):178–183.  76. Jiang CH, Lindstrom S. Prolonged increase in micturition threshold volume by anogenital afferent stimulation in the rat. Br J Urol 1998; 82:398–403.  77. Kakizaki H, Fraser MO, de Groat WC. Reflex pathways controlling urethral striated and smooth muscle function in the male rat. Am J Physiol 1997; 272(5 Pt  2):R1647–1656.  78. Fedirchuk B, Shefchyk SJ. Membrane potential changes in sphincter motoneurons during micturition in the decerebrate cat. J Neurosci 1993; 13:3090–3094.  79. Holstege G, Griffiths D, de Wall H, Dalm E. Anatomical and physiological observations on supraspinal control of bladder and urethral sphincter muscles in the cat. J  Comp Neurol 1986; 250:449–461.  80. Holstege G, Tan J. Supraspinal control of motoneurons innervating the striated muscles of the pelvic floor including urethral and anal sphincters in the cat. Brain 1987;  110(Pt 5):1323–1344.  81. Kohama T. Neuroanatomical studies on pontine urine storage facilitatory areas in the cat brain. Part II. Output neuronal structures from the nucleus locus subcoeruleus  and the nucleus reticularis pontis oralis. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi (Jpn J Urol 1992; 83:1478–1483.  82. Ding YQ, Takada M, Tokuno H, Mizuno N. Direct projections from the dorsolateral pontine tegmentum to pudendal motoneurons innervating the external urethral  sphincter muscle in the rat. J Comp Neurol 1995; 357(2):318–330.  83. Kruse MN, Mallory BS, Noto H, et al. Properties of the descending limb of the spinobulbospinal micturition reflex pathway in the cat. Brain Res 1991; 556:6–12.  84. McMahon SB, Spillane K. Brainstem influences on the parasympathetic supply to the urinary bladder of the cat. Brain Res 1982; 234:237–249.  85. McMahon SB, Morrison JFB, Spillane K. An electrophysiological study of somatic and visceral convergence in the reflex control of the external sphincters. J Physiol  1982; 328:379–387.  86. Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, de Groat WC. Influence of anesthesia on bladder hyperactivity induced by middle cerebral artery occlusion in the rat. Am J  Physiol 1997; 273:R1900. 87. Blok BFM, Sturms LM, Holstege G. Brain activation during micturition in women. Brain 1998; 121:2033–2042.  88. Blok BFM, Willemsen ATM, Holstege G. A PET study on brain control of micturition in humans. Brain 1997; 120:111–121.  89. Athwal BS, Berkley KJ, Hussain I, et al. Brain responses to changes in bladder volume and urge to void in healthy men. Brain 2001; 124:369–377.  90. Ramirez LV, Ulfhake B, Arvidsson U, et al. Serotoninergic, peptidergic and GABAergic innervation of the ventrolateral and dorsolateral motor nuclei in the cat S1/S2  segments: an immunofluorescence study. J Chem Neuroanat 1994; 7:87–103.  91. Andrew J, Nathan PW. Lesions of the anterior frontal lobes and disturbances of micturition and defaecation. Brain 1964; 87:233–262.  92. Hansen M. Spinal influences on the pelvic floor muscles. Scand J Urol Nephrol 1995; 29(Suppl 175):37–39.  93. Eardley I, Nagendran K, Kirby RS, Fowler CJ. A new technique for assessing the efferent innervation of the human striated urethral sphincter. J Urol 1990; 144:948– 951. 94. Eardley I, Quinn NP, Fowler CJ, et al. The value of urethral sphincter electromyography in the differential diagnosis of parkinsonism. Br J Urol 1989; 64(4):360–362.  95. Ertekin C, Hansen MV, Larsson LE, Sjodahl R. Examination of the descending pathway to the external anal sphincter and pelvic floor muscles by transcranial cortical  stimulation. Electroencephal Clin Neurophysiol 1990; 75:500–510.  96. Fedirchuk B, Downie JW, Shefchyk SJ. Reduction of perineal evoked excitatory postsynaptic potentials in cat lumbar and sacral motoneurons during micturition. J  Neurosci 1994; 14:6153–6159.  97. Boudriau S, Cote CH,Vincent M, et al. Remodeling of the cytoskeletal lattice in denervated skeletal muscle. Muscle Nerve 1996; 19:1383–1390.  98. Schulte L, Peters D, Taylor J, et al. Sarcoplasmic reticulum Ca2+ pump expression in denervated skeletal muscle. Am J Physiol 1994; 267:C617–C622.  99. Leberer E, Seedorf U, Pette D. Neural control of gene expression in skeletal muscle. Calcium­sequestering proteins in developing and chronically stimulated rabbit  skeletal muscles. Biochem J 1986; 239:295–300.  100. Ip FC, Fu AK, Tsim KW, Ip NY. Differential expression of ciliary neurotrophic factor receptor in skeletal muscle of chick and rat after nerve injury. J Neurochem  1996; 67:1607–1612.  101. Funakoshi H, Risling M, Carlstedt T, et al. Targeted expression of a multifunctional chimeric neurotrophin in the lesioned sciatric nerve accelerates regeneration of  sensory and motor axons. Proc Natl Acad Sci 1998; 95:5269–5274. 

Page 54 102. Trachtenberg JT, Thompson WJ. Nerve terminal withdrawal from rat neuromuscular junctions induced by neuregulin and Schwann cells. J Neurosci 1997; 17:6243– 6255. 103. Fu AK, Ip FC, Lai KO, et al. Muscle­derived neurotrophin­3 increases the aggregation of acetylcholine receptors in neuron– muscle co­cultures. Neuroreport 1997;  8:3895–3900.  104. Missias AC, Mudd J, Cunningham JM, et al. Deficient development and maintenance of postsynaptic specializations in mutant mice lacking an ‘adult’ acetylcholine  receptor subunit. Development 1997; 124:5075–5086.  105. Jasmin BJ, Gramolini AO, Adatia FA, et al. Nerve­derived trophic factors and DNA elements controlling expression of genes encoding synaptic proteins in skeletal  muscle fibers. Can J Appl Physiol 1998; 23:366–376.  106. Wang X, Berninger B, Poo M. Localized synaptic actions of neurotrophin­4. J Neurosci 1998; 18:4985–4992.  107. Wells DG, McKechnie BA, Kelkar S, Fallon JR. Neurotrophins regulate agrin­induced postsynaptic differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:1112–1117.  108. Jordan CL. Morphological effects of ciliary neurotrophic factor treatment during neuromuscular synapse elimination. J Neurobiol 1996; 31:29–40.  109. Helgren ME, Squinto SP, Davis HL, et al. Trophic effect of ciliary neurotrophic factor on denervated skeletal muscle. Cell 1994; 76:493–504.  110. Hiruma S, Shimizu T, Huruta T, et al. Ciliary neurotrophic factor immunoreactivity in rat intramuscular nerve during reinnervation through a silicone tube after severing  of the rat sciatic nerve. Exp Mol Pathol 1997; 64:23–30.  111. Goldman D, Sapru MK. Molecular mechanisms mediating synapse­specific gene expression during development of the neuromuscular junction. Can J Appl Physiol  1998; 23:390–395.  112. Jo SA, Zhu X, Marchionni MA, Burden SJ. Neuregulins are concentrated at nerve–muscle synapses and activate ACh­receptor gene expression. Nature 1995;  373:158–161.  113. Zhu X, Lai C, Thomas S, Burden SJ. Neuregulin receptors, erbB3 and erbB4, are localized at neuromuscular synapses. EMBO J 1995; 14:5842–5848.  114. Loeb JA, Hmadcha A, Fischbach GD, et al. Neuregulin expression at neuromuscular synapses is modulated by synaptic activity and neurotrophic factors. J Neurosci  2002; 22:2206–2214.  115. Wolpowitz D, Mason TB, Dietrich P, et al. Cysteine­rich domain isoforms of the neuregulin­1 gene are required for maintenance of peripheral synapses. Neuron 2000;  25:79–91.  116. Gautam M, Noakes PG, Moscoso L, et al. Defective neuromuscular synaptogenesis in agrin­deficient mutant mice. Cell 1996; 85:525–535.  117. Gautam M, DeChiara TM, Glass DJ, et al. Distinct phenotypes of mutant mice lacking agrin, MuSK, or rapsyn. Brain Res Dev Brain Res 1999; 114:171–178.  118. Bartlett SE, Banks GB, Reynolds AJ, et al. Alterations in ciliary neurotrophic factor signaling in rapsyn deficient mice. J Neurosci Res 2001; 64:575–581.  119. Kasemkijwattana C, Menetrey J, Somogyl G, et al. Development of approaches to improve the healing following muscle contusion. Cell Transplant 1998; 7:585–598.  120. Kasemkijwattana C, Menetrey J, Bosch P, et al. Use of growth factors to improve muscle healing after strain injury. Clin Orthop 2000; (370)272–285.  121. Menetrey J, Kasemkijwattana C, Day CS, et al. Growth factors improve muscle healing in vivo. J Bone Joint Surg Br 2000; 82:131–137.  122. Kurek JB, Bower JJ, Romanella M, et al. The role of leukemia inhibitory factor in skeletal muscle regeneration. Muscle Nerve 1997; 20:815–822.  123. Tarone G, Hirsch E, Brancaccio M, et al. Integrin function and regulation in development. Int J Dev Biol 2000; 44:725–731.  124. Fournier M, Lewis MI. Influences of IGF­I gene disruption on the cellular profile of the diaphragm. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278:E707–E715.  125. Guttmann L. Spinal cord injuries. Oxford: Blackwell, 1976:731. 126. Sasaki M, Morrison JFB, Sato Y, Sato A. Effect of mechanical stimulation of the skin on the external urethral sphincter muscles in anaesthetised cats. Jpn J Physiol  1994; 44:575–590.  127. Perlow DL, Diokno AC. Predicting lower urinary tract dysfunctions in patients with spinal cord injury. Urology 1981; 18:531–535.  128. Walter JS, Wheeler JS Jr, Dunn RB. Dynamic bulbocavernosus reflex: dyssynergia evaluation following SCI. J Am Paraplegia Soc 1994; 17:140–145.  129. Rossier AB, Fam BA, DiBenedetto M, Sarkarati M. Urodynamics in spinal shock patients. J Urol 1979; 122(6):783–787.  130. Rodriquez AA, Awad E. Detrusor muscle and sphincteric response to anorectal stimulation in spinal cord injury. Arch Phys Med Rehab 1979; 60(6):269–272.  131. Rossier AB, Fam BA, Lee IY, et al. Role of striated and smooth muscle components in the urethral pressure profile in traumatic neurogenic bladders: a  neuropharmacological and urodynamic study. Preliminary report. J Urol 1982; 128:529–535.  132. Kakizaki H, Koyanagi T, Shinno Y, et al. An electromyographic study on the urethral rhabdosphincter in normal and chronically rhizotomized cats: analysis of electrical  potentials evoked by sympathetic nerve stimulation. J Urol 1994; 151:238–243.  133. Thiry AJ, Deltenre PF. Neurophysiological assessment of the central motor pathway to the external urethral sphincter in man. Br J Urol 1989; 63:515–519.  134. Hamdy S, Enck P, Aziz Q, et al. Spinal and pudendal nerve modulation of human corticoanal motor pathways. Am J Physiol 1998; 274:G419–G423.  135. Hamdy S, Enck P, Aziz Q, et al. Laterality effects of human pudendal nerve stimulation on corticoanal pathways: evidence for functional asymmetry. Gut 1999;  45:58–63.  136. Jost WH, Schimrigk K. A new method to determine pudendal nerve motor latency and central motor conduction time to the external anal sphincter.  Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994; 93:237–239.  137. Loening­Baucke V, Read NW, Yamada T, Barker AT. Evaluation of the motor and sensory components of the pudendal nerve. Electroencephalogr Clin Neurophysiol  1994; 93:35–41.  138. Morren GL, Walter S, Lindehammar H, et al. Evaluation of the sacroanal motor pathway by magnetic and electric stimulation in patients with fecal incontinence. Dis  Colon Rectum 2001; 44:167–172. 

Page 55 139. Opsomer RJ, Caramia MD, Zarola F, et al. Neurophysiological evaluation of central­peripheral sensory and motor pudendal fibres. Electroencephalogr Clin  Neurophysiol 1989; 74:260–270.  140. Pelliccioni G, Scarpino O, Piloni V. Motor evoked potentials recorded from external anal sphincter by cortical and lumbo­sacral magnetic stimulation: normative data. J  Neurol Sci 1997; 149:69–72.  141. Shafik A. Magnetic pudendal neurostimulation: a novel method for measuring pudendal nerve terminal motor latency. Clin Neurophysiol 2001; 112:1049–1052.  142. Turnbull GK, Hamdy S, Aziz Q, et al. The cortical topography of human anorectal musculature. Gastroenterology 1999; 117:32–39.  143. Welter ML, Dechoz S, Leroi AM, Weber J. Evoked mechanical and electrical anal sphincter responses after cortical and lumbar magnetic stimulation. Neurophysiol  Clin 2000; 30:246–253.  144. Sato T, Nagai H. Pudendal nerve ‘complete’ motor latencies at four different levels in the anal sphincter system in young adults. Dis Colon Rectum 2002; 45:923–927.  145. Sato T, Konishi F, Kanazawa K. Variations in motor evoked potential latencies in the anal sphincter system with sacral magnetic stimulation. Dis Colon Rectum 2000;  43:966–970.  146. Sato T, Konishi F, Minakami H, et al. Pelvic floor disturbance after childbirth: vaginal delivery damages the upper levels of sphincter innervation. Dis Colon Rectum  2001; 44:1155–1161.  147. Brodak PP, Bidair M, Joseph A, et al. Magnetic stimulation of the sacral roots. Neurourol Urodyn 1993; 12:533–540.  148. Ghezzi A, Callea L, Zaffaroni M, et al. Perineal motor potentials to magnetic stimulation, pudendal evoked potentials and perineal reflex in women. Neurophysiol Clin  1992; 22:321–326.  149. Bemelmans BL, Van Kerrebroeck PE, Notermans SL, et al. Motor evoked potentials from the bladder on magnetic stimulation of the cauda equina: a new technique  for investigation of autonomic bladder innervation. J Urol 1992; 147:658–661.  150. Zhu GY, Shen Y. Application of pudendal evoked potentials in diagnosis of erectile dysfunction. Asian J Androl 1999; 1:145–150.  151. Bondurant CP, Haghighi SS. Experience with transcranial magnetic stimulation in evaluation of spinal cord injury. Neurol Res 1997; 19:497–500.  152. McFarlane JP, Foley SJ, de Winter P, et al. Acute suppression of idiopathic detrusor instability with magnetic stimulation of the sacral nerve roots. Br J Urol 1997;  80:734–741.  153. Kirkham AP, Shah NC, Knight SL, et al. The acute effects of continuous and conditional neuromodulation on the bladder in spinal cord injury. Spinal Cord 2001;  39:420–428.  154. Phelan MW, Franks M, Somogyi GT, et al. Botulinum toxin urethral sphincter injection to restore bladder emptying in men and women with voiding dysfunction. J Urol  2001; 165:1107–1110.  155. Sakakibara R, Hattori T, Uchiyama T, et al. Neurogenic failures of the external urethral sphincter closure and relaxation; a videouro­dynamic study. Auton Neurosci  2001; 86:208–215.  156. Pavlakis AJ, Siroky MB, Goldstein I, Krane RJ. Neurourologic findings in Parkinson’s disease. J Urol 1983; 129:80–83.  157. Stocchi F, Carbone A, Inghilleri M, et al. Urodynamic and neurophysiological evaluation in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg  Psychiatry 1997; 62:507–511.  158. Kanie S, Yokoyama O, Komatsu K, et al. GABAergic contribution to rat bladder hyperactivity after middle cerebral artery occlusion. Am J Physiol Regul Integr  Comp Physiol 2000; 279(4): R1230–R1238.  159. Gelber DA, Good DC, Laven LJ, Verhulst SJ. Causes of urinary incontinence after acute hemispheric stroke. Stroke 1993; 24:378–382.  160. Sakakibara R, Hattori T, Yasuda K, Yamanishi T. Micturitional disturbance after acute hemispheric stroke: analysis of the lesion site by CT and MRI. J Neurol Sci  1996; 137:47–56.  161. Sakakibara R, Fowler CJ, Hattori T. Voiding and MRI analysis of the brain. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1999; 10: 192–199.  162. Raisman G. Repair of corticospinal axons by transplantation of olfactory ensheathing cells. Novartis Found Symp 2002; 231:94–97; discussion 97–109.  163. Raisman G. Olfactory ensheathing cells – another miracle cure for spinal cord injury? Nat Rev Neurosci 2001; 2:369–375.  164. Ramer MS, Duraisingam I, Priestley JV, McMahon SB. Two­tiered inhibition of axon regeneration at the dorsal root entry zone. J Neurosci 2001; 21:2651–2660.  165. Ramer MS, Bishop T, Dockery P, et al. Neurotrophin­3­mediated regeneration and recovery of proprioception following dorsal rhizotomy. Mol Cell Neurosci 2002;  19:239–249. 

Page 56

This page intentionally left blank.

Page 57

5 Pharmacology of the lower urinary tract Karl­Erik Andersson and Annette Schröder 

Introduction The normal bladder functions, storage and elimination of urine, are based on a coordinated interplay of reciprocal contraction and relaxation of the bladder and the  outflow region. This interaction is regulated by neural circuits in the brain and spinal cord, which coordinate the activity of the detrusor and that of the smooth and  striated muscles of the outflow region. The nervous mechanisms for this control involve a complex pattern of efferent and afferent signaling in parasympathetic,  sympathetic, and somatic nerves. This chapter will briefly review the principles of nervous control of micturition, and then focus on the peripheral mechanisms involved in the contraction and relaxation  of the bladder and urethra.

Bladder Nervous control The central nervous mechanisms for regulation of micturition are still not completely known. The normal micturition reflex is mediated by a spinobulbospinal pathway,  passing through relay centers in the brain. In principle, the central pathways are organized as on­off switching circuits (Figures 5.1 and 5.2).1 During bladder filling, once  threshold tension is achieved, afferent impulses, conveyed mainly by the pelvic nerve, reach centers in the central nervous system (CNS). It has been proposed that the  afferent neurons send information to the periaqueductal gray (PAG), which in turn communicates with the pontine tegmentum, where two different regions involved in  micturition control have been described in cats.2 One is a dorsomedially located M region, corresponding to Barrington’s nucleus or the pontine micturition center  (PMC). A more laterally located L­region may serve as a pontine urine storage center (PSC), which has been suggested to suppress bladder contraction and regulate  the external sphincter muscle activity during urine storage. The M­ and L­regions may represent separate functional systems, acting independently.3  The peripheral nervous mechanisms for bladder emptying and urine storage involve efferent and afferent signaling in parasympathetic, sympathetic, and somatic  nerves. 

Figure 5.1 Voiding reflexes involve supraspinal pathways, and are under voluntary control. During bladder emptying, the spinal parasympathetic  (paras.) outflow is activated, leading to bladder contraction. Simultaneously, the sympathetic (symp.) outflow to urethral smooth  muscle and the somatic outflow to urethral and pelvic floor striated muscles are turned off, and the outflow region relaxes.  PAG = periaqueductal grey.

Page 58

Figure 5.2 During storage, there is continuous and increasing afferent activity from the bladder. There is no spinal parasympathetic (paras.) outflow  that can contract the bladder. The sympathetic (symp.) outflow to urethral smooth muscle and the somatic outflow to urethral  and pelvic floor striated muscles keep the outflow region closed. Whether or not the sympathetic innervation to the bladder (not  indicated) contributes to bladder relaxation during filling in humans has not been established. PAG = periaqueductal grey. 

These nerves either maintain the bladder in a relaxed state, while the outflow region is contracted, enabling urine storage at low intravesical pressure, or they initiate  micturition by relaxing the outflow region and contracting the bladder smooth muscle. Parasympathetic activation excites the bladder and relaxes the outflow region  (Figure 5.3), and sympathetic activation inhibits the bladder body and excites bladder outlet and urethra (Figure 5.4). Somatic nerves activate the striated urethral  sphincter (rhabdosphincter; Figure 5.5). The sensory (afferent) innervation, which anatomically can be found in the parasympathetic, sympathetic, and somatic nerves, transmits information about bladder  filling and contractile bladder activity to the CNS. Parasympathetic neurons, mediating contraction of the detrusor smooth muscle and relaxation of the outflow region, are located in the sacral parasympathetic  nucleus in the spinal cord at the level of S2–S4.4 The axons pass through the pelvic nerve and synapse with the postganglionic nerves in either the pelvic plexus, in  ganglia on the 

Figure 5.3 The parasympathetic (pelvic nerve) innervation mediates contraction of the bladder (acetylcholine = ACh, muscarinic receptors) and  relaxation of the urethra (NO = nitric oxide). T = thoracic, L = lumbar, and S = sacral segments.

Figure 5.4 Sympathetic innervation (hypogastric nerve) mediates contraction of the bladder outlet and urethral smooth muscle (NA = noradrenaline,  α­adrenoceptors) and relaxes the bladder (NA = noradrenaline, β­adrenoceptors). T = thoracic, L = lumbar, and S = sacral  segments.

Page 59

Figure 5.5 During storage, activity in somatic nerves (pudendal nerve) keeps the striated urethral sphincter (rhabdosphincter) closed. During  micturition, this activity is suppressed. T = thoracic, L = lumbar, and S = sacral segments.

surface of the bladder (vesical ganglia), or within the walls of the bladder and urethra (intramural ganglia).5 The preganglionic neurotransmission is mediated by  acetylcholine (ACh) acting on nicotinic receptors. This transmission can be modulated by adrenergic, muscarinic, purinergic, and peptidergic presynaptic receptors.4  The postganglionic neurons in the pelvic nerve mediate the excitatory input to the human detrusor smooth muscle by releasing ACh acting on muscarinic receptors.  However, an atropine­resistant component has been demonstrated, particularly in functionally and morphologically altered human bladder tissue (see below). The pelvic  nerve also conveys parasympathetic fibers to the outflow region and the urethra. These fibers exert an inhibitory effect and thereby relax the outflow region. This is  mediated partly by nitric oxide, although other transmitters might be involved.6–9  Most of the sympathetic innervation of the bladder and urethra originates from the intermediolateral nuclei in the thoracolumbar region (T10–L2) of the spinal cord.  The axons travel either through the inferior mesenteric ganglia and the hypogastric nerve, or pass through the paravertebral chain and enter the pelvic nerve. Thus,  sympathetic signals are conveyed in both the hypogastric and pelvic nerves. The predominant effects of the sympathetic innervation of the lower urinary tract in man are inhibition of the parasympathetic pathways at spinal and ganglion levels,  and mediation of contraction of the bladder base and the urethra. However, in several animals, the adrenergic innervation of the detrusor is believed to relax the  detrusor directly.10 Noradrenaline is released in response to electrical stimulation of detrusor tissues in vitro, and the normal response of detrusor tissues to released  noradrenaline is relaxation.10  Somatic motoneurons, activating the external urethral sphincter (EUS), are located in the Onuf’s nucleus, a circumscribed region of the sacral ventral horn at the  level of S2–S4. EUS motoneurons send axons to the ventral roots and into the pudendal nerves.1  The sensory (afferent) nerves monitor the urine volume and pressure during urine storage, transmitting the information to the CNS.11 Most of the sensory innervation  of the bladder and urethra reaches the spinal cord via the pelvic nerve and dorsal root ganglia. In addition, some afferents travel in the hypogastric nerve. The afferent  nerves of the EUS travel in the pudendal nerve to the sacral region of the spinal cord.5 There are several populations of afferents in the bladder. The most important for  the micturition process are myelinated Aδ fibers and unmyelinated C fibers. The Aδ fibers respond to passive distention and active contraction (low threshold afferents),  thus conveying information about bladder filling.12 The activation threshold for Aδ fibers is 5–15 mmH2O, which is the intravesical pressure at which humans report the  first sensation of bladder filling.4 C fibers have a high mechanical threshold and respond primarily to chemical irritation of the bladder mucosa or cold.13,14 Following  chemical irritation, the C­fiber afferents exhibit spontaneous firing when the bladder is empty, and increased firing during bladder distention.13 These fibers are normally  inactive and are therefore termed ‘silent fibers’. 

Local control of the bladder The cholinergic and adrenergic mechanisms involved in bladder storage and emptying functions have been extensively investigated.1,10,15 Non­adrenergic, non­ cholinergic (NANC) bladder mechanisms, on the other hand, have been studied mainly in research animals, and their relevance in humans has not been established.  Cholinergic mechanisms Cholinergic nerves. Although histochemical methods that stain for ACh esterase (AChE) are not specific for ACh­containing nerves, AChE staining has been used as  an indirect marker of cholinergic nerves.5 The vesicular ACh transporter (VACht) is a marker specific for cholinergic nerve terminals.16 In rats, for example, bladder  smooth muscle bundles were supplied with a very rich number of VAChT­positive terminals also containing neuropeptide Y (NPY),  

Page 60 nitric oxide synthase (NOS), and vasoactive intestinal polypeptide (VIP).17 Similar findings have been made in human bladders of neonates and children.18 The muscle  coat of the bladder showed a rich cholinergic innervation and small VAChT­immunoreactive neurons were found scattered throughout the detrusor muscle. VAChT­ immunoreactive nerves were also observed in a suburothelial location in the bladder. The function of these nerves is unclear, but a sensory function or a neurotrophic  role with respect to the urothelium cannot be excluded.18  Muscarinic receptors. Five distinct genes for muscarinic receptors have been revealed by molecular cloning, and five receptor subtypes (M1–M5) correspond to  these gene products.19 The muscarinic receptors are coupled to G proteins. The signal transduction system involved varies, but M1, M3, and M5 preferentially couple  to phosphoinositide hydrolysis, leading to mobilization of intracellular calcium, whereas activation of muscarinic M2 and M4 receptors inhibits adenylyl cyclase activity.19  It has been suggested that muscarinic receptor stimulation may also inhibit KATP channels in smooth muscle cells from urinary bladder through activation of protein  kinase C.20  Detrusor smooth muscle from various species contains muscarinic receptors of the M2 and M3 subtype.21 In the human bladder, the occurrence of mRNAs  encoding M2 and M3 subtypes has been demonstrated, whereas no mRNA encoding M1 receptors was found.22 The M3 receptors in the human bladder are believed  to cause a direct smooth muscle contraction through phosphoinositide hydrolysis, whereas the role for the M2 receptors has not been clarified.23 M2 receptors may  oppose sympathetically initiated smooth muscle relaxation, mediated by β adrenoceptors, since activation of M2 receptors results in an inhibition of adenylyl cyclase. 24  Contractile mechanisms involving M2 muscarinic receptors, such as activation of a nonspecific cationic channel and inactivation of potassium channels, may be operative  in the bladder.21  There is general agreement that M3 receptors are mainly responsible for the normal micturition contraction. Studies in human tissue where the M3 receptor has been  blocked selectively revealed that M3 is the predominant, if not exclusive receptor mediating bladder contraction.21,25 In M3 receptor knockout mice, the contractile  response to muscarinic stimulation of the bladder in vitro was virtually abolished.26,27 Even in the obstructed rat bladder, M3 receptors were found to play a  predominant role in mediating detrusor contraction.28 On the other hand, in certain disease states, M2 receptors may contribute to contraction of the bladder. Thus, in  the denervated rat bladder, M  receptors, or a combination of M  and M  receptors, mediated contractile responses.29,30  2

2

3

Muscarinic receptors are also located on prejunctional nerve terminals and participate in the regulation of transmitter release. The inhibitory prejunctional muscarinic  receptors have been classified as muscarinic M2 in the rabbit and rat, and M4 in the guinea pig and human urinary bladder.31–34 Prejunctional facilitatory muscarinic  receptors appear to be of the M  subtype in the rat and rabbit urinary bladder, and prejunctional muscarinic facilitation has also been detected in human bladders.33–35  1

The muscarinic receptor functions may be changed in different urological disorders, such as outflow obstruction, neurogenic bladders, idiopathic detrusor  overactivity, and diabetes.36  Adrenergic mechanisms Adrenergic nerves. Fluorescence histochemical studies have shown that the body of the detrusor receives a relatively sparse innervation by noradrenergic nerves. The  density of noradrenergic nerves increases markedly towards the bladder neck, where the smooth muscle receives a dense noradrenergic nerve supply, particularly in  the male. The importance of the noradrenergic innervation of the bladder body has been questioned since patients with a deficiency in dopamine β­hydroxylase, the  enzyme that converts dopamine to noradrenaline, void normally.37 Noradrenergic nerves also occur in the submucosa of the bladder, only some of which are related to  the vascular supply. Their functional significance remains to be shown. α Adrenoceptors. In the human detrusor, β adrenoceptors (β ARs) dominate over α adrenoceptors (α ARs) and the normal response to noradrenaline is relaxation.10  The number of α ARs in the human detrusor was found to be low, the order of abundance being β > α2 >> α1. Goepel et al found the amount of α1 ARs was too small  for a reliable quantification.38 However, Malloy et al reported that even if the total α1­AR expression was low, it was reproducible. Among the high­affinity receptors  for prazosin, only α1A and α1D mRNAs were expressed in the human bladder. The relation between the different subtypes was α1D = 66% and α1A = 34%, with no  expression of α .39  1B

Even if the α ARs have no significant role in normal bladder contraction, there is evidence that there may be changes after, for example, bladder outlet obstruction.40  However, Nomiya et al concluded that neither an up­regulation of α1 ARs, nor a down­regulation of β ARs, occurs in human obstructed bladder, and that it was not  likely that detrusor α  ARs are responsible for the overactivity observed in patients with bladder outflow obstruction.41  1

β Adrenoceptors. The β ARs of the human bladder were shown to have functional characteristics typical of neither β1 nor β2 ARs.42,43 Normal as well as neurogenic  human detrusors are able to express β1, β2, and β3 AR mRNA, and selective β3 AR agonists effectively relaxed both types of detrusor muscle.44,45 An investigation  comparing the 

Page 61 subpopulations of β ARs in research animals revealed significant differences amongst species.46 Studies in human detrusor tissue revealed an expression of β3 AR  mRNA of 97% over β1 (1.5%) and β2 (1.4%) AR mRNA, concluding that if the amount of mRNA reflects the population of receptor protein, β3 AR mediates bladder  relaxation.47 This is in accordance with several in­vitro studies, and it seems that atypical β AR­mediated responses reported in early studies of β AR antagonists, are  mediated by β3 ARs.44,45 It can also partly explain why the clinical effects of selective β2 AR agonists in bladder overactivity have been controversial and largely  inconclusive.48 It has been speculated that in detrusor overactivity associated with outflow obstruction, there is a lack of an inhibitory β AR­mediated noradrenaline  response, but this has never been verified in humans.41,49,50 Several β3 AR agonists have shown promising profiles in vitro and in animal models, but no proof concept  studies seem to have been performed.44,45,51–53 Whether or not β3 AR stimulation will be an effective way of treating detrusor overactivity has to await such studies.  Non­adrenergic, non­cholinergic mechanisms  In most animal species, the bladder contraction induced by stimulation of nerves consists of at least two components: one atropine­resistant and one mediated by  NANC mechanisms.10 NANC contractions have been reported to occur in normal human detrusor, even if not representing more than a few percent of the total  contraction in response to nerve stimulation.54–56 However, a significant degree of NANC­mediated contraction may exist in morphologically and/or functionally  changed human bladders, and has been reported to occur in hypertrophic bladders, idiopathic detrusor instability, interstitial cystitis bladder, neurogenic bladders, and  in the aging bladder.55,57–63 In such bladders, the NANC component of the nerve­induced response may be responsible for up to 40–50% of the total bladder  contraction. Adenosine triphosphate. There is good evidence that the transmitter responsible for the NANC component is ATP, acting on P2X receptors found in the detrusor  smooth muscle membranes of rats and humans.64–66 The receptor subtype predominating in both species seemed to be the P2X1 subtype. Moore et al reported that  detrusor from patients with idiopathic detrusor instability had a selective absence of P2X3 and P2X5 receptors, and suggested that this specific lack might impair control  of detrusor contractility and contribute to the pathophysiology of urge incontinence.67 On the other hand, O’Reilly et al found that in patients with idiopathic detrusor  instability, P2X2 receptors were significantly elevated, whereas other P2X receptor subtypes were significantly decreased.60 They were unable to detect a purinergic  component of nerve­mediated contractions in control (normal) bladder specimens, but there was a significant purinergic component of approximately 50% in unstable  bladder specimens. They concluded that this abnormal purinergic transmission in the bladder might explain symptoms in these patients. The same group confirmed that  the P2X1 receptor was the predominant purinoceptor subtype also in the human male bladder.66 They found that the amount of P2X1 receptor per smooth muscle cell  was larger in obstructed than in control bladders. This suggests an increase in purinergic function in the overactive bladder arising from bladder outlet obstruction.  Evidence suggesting that ATP may be involved in afferent signaling in the urinary bladder was first presented by Ferguson et al, who showed that ATP was released  from the rabbit urothelium in response to stretch.68 They postulated that the released ATP could activate suburothelial sensory nerves, thus generating a signal that  could activate the micturition reflex. That ATP can be produced by and released from the urothelium has been confirmed by other investigators.69 The postulated target  for ATP, the P2X3 receptor, has been shown to be expressed on small­diameter primary sensory neurons.70,71 In the bladder, P2X2/3 receptors have been  demonstrated not only on suburothelial nerves but also on the urothelium.69,72–74 Namasivayam et al, using an in­vitro pelvic nerve­afferent rat model, showed that  afferent activity induced by bladder distention was reduced by up to 75% after desensitization with αβ­methylene ATP, results consistent with the view that ATP is  released from the bladder urothelium by distention, and activates pelvic nerve afferents.75 Further supporting the role of ATP, cystometry in P2X3­deficient mice  revealed decreased voiding frequency, increased bladder capacity and voiding volume, but normal bladder pressures.72 Based on these findings, the authors suggested  that P2X3 receptors are involved in the normal physiological regulation of afferent pathways controlling volume reflexes in the urinary bladder, and thus that P2X3  receptor­containing neurons may serve as volume receptors.  Further supporting a role for ATP in urothelial signaling, Pandita and Andersson found that intravesical instillation of ATP could induce bladder overactivity in  unanesthetized, freely moving rats.76 The ATP­induced effects were effectively counteracted by the P2X3­receptor antagonist, TNP­ATP, which by itself caused an  increase in bladder capacity. Interestingly, the effects of ATP could be prevented by pretreatment with L­arginine, and by the NK­2 receptor antagonist SR 48968,  suggesting that both nitric oxide (NO) and tachykinins could interfere with the actions of ATP.76  Neuropeptides. Various bioactive peptides have been demonstrated to be synthesized, stored, and released in the human lower urinary tract, including atrial natriuretic  

Page 62 peptide (ANP), bradykinin, calcitonin gene­related peptide (CGRP), endothelin, enkephalins, galanin, neuropeptide Y, somatostatin, substance P (SP), and vasoactive  intestinal polypeptide (VIP).10 However, their functional roles have not been established.77–79 In human bladder, Uckert et al found contractant effects of SP and ET­ 1, a relaxant effect of VIP, and very little effects of ANP and CGRP.79  As discussed by Maggi, neuropeptide­containing, capsaicin­sensitive primary afferents in the bladder and urethra may not only have a sensory function (‘sensory  neuropeptides’) but also a local effector or efferent function.77,78 In addition, they may play a role as neurotransmitters and/or neuromodulators in the bladder ganglia  and at the neuromuscular junctions. As a result, the peptides may be involved in the mediation of various effects, including micturition reflex activation, smooth muscle  contraction, potentiation of efferent neurotransmission, and changes in vascular tone and permeability. Evidence for this is based mainly on experiments in animals.  Studies on isolated human bladder muscle strips have failed to reveal any specific local motor response attributable to a capsaicin­sensitive innervation.77 However,  cystometric evidence that capsaicin­sensitive nerves may modulate the afferent branch of the micturition reflex in humans has been presented.80 In a small number of  patients suffering from bladder hypersensitivity disorders, intravesical capsaicin produced a longlasting, symptomatic improvement. It has been discussed whether  peptides are involved in the pathogenesis of detrusor overactivity. Results from immunohistochemical studies have provided evidence that outflow obstruction, which is  commonly associated with detrusor overactivity, causes a reduction in the density of peptide­containing nerves.81  Tachykinins. Endogenous tachykinins, SP, neurokinin A (NKA), and neurokinin B (NKB), are widely distributed in the central and peripheral nervous system. They  are found in afferent pathways of the bladder and urethra, and there is considerable evidence that they act as transmitters in sensory nerves.77 In addition, these  peptides have been shown to produce diverse biological effects, such as smooth muscle contraction, facilitation of transmitter release from nerves, vasodilatation, and  increased plasma permeability. Their actions are mediated by activation of three distinct receptor types, termed NK­1, NK­2, and NK­3. Rat and guinea pig detrusors  contain both NK­1 and NK­2 receptors, whereas the NK­2 receptor seems to be the only mediator of contractile responses to tachykinins in human bladder smooth  muscle, where the potency of neurokinins was shown to be NKA > NKB   SP.82 Nociceptive transmission is mainly mediated through NK1 receptors.  The potential role of tachykinins, particularly SP, in the atropine­resistant component of the contractile response induced by electrical stimulation, has been studied  by several investigators.10,79 With few exceptions, these studies did not favor the view that SP, released from postganglionic nerve­terminals, has an excitatory  transmitter role. However, evidence has been presented that SP may play a role in the afferent branch of the micturition reflex.1,10  Endothelins. Endothelins (ET­1, ET­2, ET­3) and ET (ETA ,ETB) receptors have been demonstrated in the bladder. Via their receptors, ETs can initiate both  shortterm (contraction) and long­term (mitogenesis) events in targets cells in the bladder and urethra. Saenz de Tejada et al demonstrated ET­like immunoreactivity in  the transitional epithelium, serosal mesothelium, vascular endothelium, smooth muscles of the detrusor (nonvascular) and vessels, and in fibroblasts of the human  bladder.83 This cellular distribution was confirmed in in­situ hybridization experiments. The authors suggested that ETs may act as an autocrine hormone in the  regulation of the bladder wall structure and smooth muscle tone, and that it may regulate cholinergic neurotransmission by a paracrine mechanism. In patients with  benign prostatic hypertrophy (BPH), the density of ET receptors in the bladder was significantly lower than in men without this disorder.84 ET­1 is known to induce  contraction in animal as well as human detrusor muscle.10,79 The contractile effect of ETs seems to be mediated mainly by the ETA  receptor, and the ETB receptor  could not be linked to contraction.85 However, in human bladder smooth muscle, ETs may not only have a contractile action but also could be linked to proliferative  effects. Supporting this view, Khan et al found that ETA ­and ETB­receptor antagonists inhibited rabbit detrusor and bladder neck smooth muscle cell proliferation, and  they suggested that ET­1 antagonists may prevent smooth muscle cell hyperplasia associated with partial bladder outflow obstruction.86  Many authors have suggested that ET may play a patho­physiological role in bladder outlet obstruction associated with BPH. In the bladder, ETs may be implicated  in detrusor hypertrophy and its functional consequences. Vasoactive intestinal polypeptide. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) was shown to inhibit spontaneous contractile activity in isolated detrusor muscle from  several animal species and from humans, but to have little effect on contractions induced by muscarinic receptor stimulation or by electrical stimulation of nerves.10  Uckert et al found a moderate relaxant effect of VIP on isolated, carbachol­contracted human detrusor, and a less than twofold increase in intracellular cyclic AMP  concentration.79 In isolated rat bladder, VIP had no effect, and in isolated guinea pig bladder, VIP produced contraction. Stimulation of the pelvic nerves in cats  increased the VIP output from the bladder, and increased bladder blood flow, although moderately.87 VIP injected intravenously induced bladder relaxation in dogs.88  On the other hand, VIP given intravenously to patients in a dose causing increases in 

Page 63 heart rate had no effect on cystometric parameters.89 Plasma concentrations of VIP were obtained, which, in other clinical investigations, had been sufficient to cause  relaxation of smooth muscle.89 Even if a decrease in VIP concentrations has been found in bladders from patients with idiopathic detrusor overactivity, the role of this  peptide in bladder function has not been established.90  Calcitonin gene­related peptide. Calcitonin gene­related peptide (CGRP) is widely distributed in nerve endings in the bladder, and considered a sensory  neuromodulator.77 However, if CGRP has a role in the control of bladder motility it is controversial. In pig detrusor, CGRP did not alter the response to potassium,  carbachol, SP, or electrical field stimulation (EFS).91 In hamsters, CGRP caused dose­dependent inhibition of the response to EFS, but about 20% of the preparations  did not respond.92 In human detrusor strips the relaxing effect of CGRP on carbachol­induced contraction was negligible, despite a slight increase in cGMP levels.79  Most probably, the main role of CGRP is that of a sensory neuromodulator. Neuropeptide Y. Neuropeptide Y (NPY) and noradrenaline are stored in separate vesicles at sympathetic nerve terminals, and NPY is preferentially released at high  frequencies of stimulation.93 In rat bladders, abundant NPY­containing nerves were found, and exogenously added NPY contracted detrusor strips and potentiated the  non­cholinergic motor transmission. A possible motor transmitter function of the peptide in the rat bladder was suggested.10,94 However, other investigators studying rat  and guinea pig bladders found no contractile response to exogenous NPY, but inhibitory effects on cholinergic and NANC­induced contractions.95,96 The human  bladder is richly endowed with NPY­containing nerves.97–100 In neonates and children, small ganglia scattered throughout the detrusor muscle of urinary bladder were  found, of which approximately 95% contained NPY.18 It seems as if NPY can be found in adrenergic as well as cholinergic nerves. However, in the human bladder,  only very few if any functional NPY receptors were found.101 Thus, a role for NPY in bladder function remains to be established.  Prostanoids. Prostanoids are synthesized from a common precursor, arachidonic acid, a process catalyzed by the enzyme cyclooxygenase (COX). This process  occurs locally in both bladder muscle and mucosa, and is initiated by various physiological stimuli such as stretch of the detrusor muscle, but also by injuries of the  vesical mucosa, nerve stimulation, and by agents such as ATP and mediators of inflammation.102–105 There seem to be species variations in the spectrum of prostanoids  and the relative amounts synthesized and released by the urinary bladder. Biopsies from the human bladder were shown to release prostanoids in the following  quantitative order: PGI  > PGE  > PGF  > TXA .106  2

2

2α

2

PGF2α, PGE1, and PGE2 contract isolated detrusor muscle, whereas PGE1 and PGF2α relax or have no effect on urethral smooth muscle.10 Even if prostaglandins  have contractile effects on the human bladder, it is still unclear whether they contribute to the pathogenesis of detrusor overactivity. Prostanoids may affect the bladder  in two ways: directly by effects on the smooth muscle and/or indirectly via effects on the neurotransmission.105 Probably, prostanoids do not act as true effector  messengers along the efferent arm of the micturition reflex, but rather as a neuromodulator of the efferent and afferent neurotransmission.105,107 An important  physiological role might be sensitization of sensory nerves. Evidence for a sensitizing effect of PGE2 has also been demonstrated in vivo. It was shown in the rat urinary  bladder that intravesical instillation of PGE2 lowered the threshold for reflex micturition, an effect which was blocked by systemic capsaicin desensitization. Indometacin  pretreatment and systemic capsaicin increased the micturition threshold without affecting the amplitude of the micturition contraction.105 Since intravesical PGE2 did not  reduce the residual volume in capsaicin­pretreated animals, it was suggested that endogenous prostanoids enhance the voiding efficiency through an effect, direct or  indirect, on sensory nerves. Prostanoids may also be involved in the pathophysiology of different bladder disorders. As pointed out by Maggi, in cystitis there may be an exaggerated prostanoid  production, leading to intense activation of sensory nerves, increasing the afferent input.105  Cyclooxygenase is the pivotal enzyme in prostaglandin synthesis. It has been established that this enzyme exists in two isoforms, one constitutive (COX­1) and one  inducible (COX­2).108 The constitutive form is responsible for the normal physiological biosynthesis, whereas the inducible COX­2 is activated during  inflammation.109,110 Park et al demonstrated that the expression of COX­2 was increased as a consequence of bladder outflow obstruction.111 If prostaglandins  generated by COX­2 contribute to bladder overactivity, selective inhibitors of COX­2 would, theoretically, be one possible target for pharmacological therapy.  Whether or not available selective COX­2 inhibitors would be useful as treatment for bladder overactivity remains to be established.  Nitric oxide. Evidence has accumulated that L­arginine­derived nitric oxide (NO) is responsible for the main part of the inhibitory NANC responses in the lower  urinary tract.10 However, NO may have different roles in the bladder and the urethra.  Nitrergic nerves: In biopsies taken from the lateral wall and trigone regions of the human bladder, a plexus of NADPH­diaphorase­containing nerve fibers was  found.112 Samples  

Page 64 from the lateral bladder wall contained many NADPH­reactive nerve terminals, particularly in the subepithelial region immediately beneath the urothelium; occasionally,  they penetrated into the epithelial layer. Immunohisto­chemical investigations of pig bladder revealed that the density of NO synthase (NOS) immunoreactivity was  higher in trigonal and urethral tissue than in the detrusor.113  Functional effects of NO: Relaxations to electrical stimulation were found in small biopsy preparations of the human detrusor.114 The relaxations were sensitive to the  NOS­inhibitor L­NOARG, but insensitive to tetrodotoxin, and it was suggested that NO, generated from the detrusor, was important for bladder relaxation during the  filling phase. However, Elliott and Castleden were unable to demonstrate a nerve­mediated relaxation in human detrusor.115 In the pig detrusor, the NO­donor SIN­1,  and exogenous NO relaxed muscle preparations, which were pre­contracted by carbachol and endothelin­1, by approximately 60%. However, isoprenaline was about  1000 times more potent than SIN­1 and NO and caused complete relaxation. Nitroprusside, SIN­1, and NO were only moderately effective in relaxing isolated rat,  pig, and rabbit detrusor muscle, compared to their effects on the urethral muscle.113,116,117  It appears to be unlikely that NO has a major role as a neurotransmitter causing direct relaxation of the detrusor smooth muscle, since the detrusor sensitivity to NO  and agents acting via the cyclic GMP system is low.118 This is also reflected by the finding in rabbits that cyclic GMP is mainly related to urethral relaxation, and cyclic  AMP to urinary bladder relaxation.119 However, this does not exclude that NO may modulate the effects of other transmitters, or that it has a role in afferent  neurotransmission.

Summary There is abundant evidence that cholinergic neurotransmission is predominant in the activation of the human detrusor: this may not be the case in animals, and should be  considered when animal models are used for the study of bladder function. Release of ACh, which stimulates M3 and M2 receptors on the detrusor smooth muscle  cells, will lead to bladder contraction. Other neurotransmitters/ modulators (e.g. ATP) have been demonstrated in the bladder of both animals and humans, but their  roles in the human bladder remain to be established.

Urethra Sufficient contraction of the urethral smooth muscle is an important function to provide continence during the storage phase of the micturition cycle. Equally important is  a coordinated and complete relaxation during the voiding phase. The normal pattern of voiding in humans is characterized by an initial drop in urethral pressure followed  by an increase in intravesical pressure.10,120 The mechanism of this relaxant effect has not been definitely established, but several factors may contribute. One possibility  is that the drop in intraurethral pressure is caused by stimulation of muscarinic receptors on noradrenergic nerves, diminishing noradrenaline release and thereby tone in  the proximal urethra. Another is that contraction of longitudinal urethral smooth muscle in the proximal urethra, produced by released ACh, causes shortening and  widening of the urethra, with a concomitant decrease in intraurethral pressure. A third possibility is that an NANC mechanism mediates this response.10 

Cholinergic mechanisms Cholinergic nerves The urethral smooth muscle receives a rich cholinergic innervation, of which the functional role is largely unknown. Most probably, the cholinergic nerves cause  relaxation of the outflow region at the start of micturition by releasing NO and other relaxant transmitters, based on the principle of co­transmission, as multiple  transmitters were found to be co­localized in cholinergic nerves. In pig urethra co­localization studies revealed that AChE­positive and some NOS­containing nerves  had profiles that were similar. These nerves also contained NPY and VIP. NO­containing nerves were present in a density lower than that of the AChE­positive  nerves, but higher than the density of any peptidergic nerves.121 Coexistence of ACh and NOS in the rat major pelvic ganglion was demonstrated by double  immunohistochemistry.122 In the rat urethra, co­localization studies confirmed that NOS and VIP are contained within a population of cholinergic nerves.16  Muscarinic receptors In rabbits, there are fewer muscarinic receptor binding sites in the urethra than in the bladder.123 Muscarinic receptor agonists contract isolated urethral smooth muscle  from several species, including humans, but these responses seem to be mediated mainly by the longitudinal muscle layer.10 Investigating the whole length of the female  human urethra, it was found that ACh contracted only the proximal part and the bladder neck.124 If this contractile activation is exerted in the longitudinal direction, it  should be expected that the urethra is shortened and that the urethral pressure decreases. Experimentally, in­vitro resistance to flow in the urethra was only increased  by high concentrations of ACh.125,126 However, in humans, tolerable doses of  

Page 65   bethanechol and emeprone had little effect on intraurethral pressure.127,128 Prejunctional muscarinic receptors may influence the release of both noradrenaline and ACh in the bladder neck/urethra. In urethral tissue from both rabbit and  humans, carbachol decreased and scopolamine increased concentration­dependently the release of [3H] noradrenaline from adrenergic, and of [3H] choline from  cholinergic nerve terminals.129 This would mean that released ACh could inhibit noradrenaline release, thereby decreasing urethral tone and intraurethral pressure.  Studies in the pig urethra show that M2 receptors are predominant over M3. Additionally, contraction of the circular muscle appears to be mediated by M2 and M3,  while the longitudinal response is mainly mediated by M3 receptors.130 This may have clinical interest since subtype­selective antimuscarinic drugs (M3) are being  introduced as a treatment of bladder overactivity.

Adrenergic mechanisms Adrenergic nerves The well­known anatomical differences between the male and female urethra are also reflected in the innervation. In the human male, the smooth muscle surrounding the  preprostatic part of the urethra is richly innervated by both cholinergic and adrenergic nerves, and considered a ‘sexual sphincter’, contracting during ejaculation and  thus preventing retrograde transport of sperm.131 The role of this structure in maintaining continence is unclear, but probably not essential.  In the human female, the muscle bundles run obliquely or longitudinally along the length of the urethra, and in the whole human female urethra, as well as in the human  male urethra below the preprostatic part, there is only a scarce supply of adrenergic nerves.5,132 Fine varicose nerve terminals can be seen along the bundles of smooth  muscle cells, running both longitudinally and transversely. Adrenergic terminals can also be found around blood vessels. Co­localization studies in animals have revealed  that adrenergic nerves, identified by immunohistochemistry using tyrosine hydroxylase (TH), also contain NPY.133 Chemical sympathectomy in rats resulted in a  complete disappearance of the adrenergic nerves, while NOS­containing nerve fibers were not affected by the treatment.134 This suggests that NOS is not contained  within adrenergic nerves. Both α and β ARs have been found in isolated urethral smooth muscle from animals as well as humans.125,135–137  α Adrenoceptors In humans, up to about 50% of the intraurethral pressure is maintained by stimulation of α ARs, as judged from results obtained with α­AR antagonists and epidural  anesthesia in urodynamic studies.138,139 In human urethral smooth muscle, both functional and receptor binding studies have suggested that the α1 AR subtype is the  predominating postjunctional α AR.10,140 However, most in­vitro investigations of human urethral α ARs were done in males, and the results support the existence of a  sphincter structure in the male proximal urethra, which cannot be found in the female. Other marked differences between sexes in the distribution of α1 and α2 ARs (as  found in, for example, rabbits), or in the distribution of α  AR subtypes, do not seem to occur.141  1

Separating the entire length of the isolated female human urethra into seven parts, from the external meatus to the bladder neck, it was found that noradrenaline (α1  and α2), but not clonidine (α2), produced concentration­dependent contractions in all parts, with a peak in middle to proximal urethra.124 Also, a similarity in patterns  between noradrenaline­induced contraction and the urethral pressure profile in the human urethra was demonstrated.  Among the three high­affinity α1 AR subtypes (α1A, α1B, α1D) identified in molecular cloning and functional studies, α1A seems to predominate in the human lower  urinary tract. However, a receptor with low affinity for prazosin (the α1L AR) was found to be prominent in the human male urethra and may represent a functional  phenotype of the α1A AR.142,143 In the human female urethra, the expression and distribution of α1 AR subtypes were determined and mRNA for the α1A subtype was  predominant. Autoradiography confirmed the predominance of the α  AR.141  1A

The studies cited above suggest that the sympathetic innervation helps to maintain urethral smooth muscle tone through α1 AR receptor stimulation. If urethral α1 ARs  are contributing to the lower urinary tract symptoms (LUTS), which can occur also in women, an effect of α1 AR antagonists should be expected in women with these  symptoms.144,145 This was found to be the case in some studies, but was not confirmed in a randomized, placebo­controlled pilot study, which showed that terazosin  was not effective for the treatment of ‘prostatism­like’ symptoms in aging women.146  Urethral α2 ARs are able to control the release of noradrenaline from adrenergic nerves, as shown in in­vitro studies. In the rabbit urethra, incubated with [3H]  noradrenaline, electrical stimulation of nerves caused a release of [3H] which was decreased by noradrenaline and clonidine, and increased by the α2 AR antagonist  rauwolscine.129 Clonidine was shown to reduce intraurethral pressure in humans, an effect that may be attributed partly to a peripheral effect on adrenergic nerve  terminals.147 More probable, however, this effect is exerted on the central nervous system with a resulting decrease in peripheral sympathetic nervous activity. The  subtype of prejunctional α  AR involved in [3H] noradrenaline secretion in the isolated guinea pig urethra was suggested to be of the α  subtype.31   2

2A

Page 66 Prejunctional α2­AR regulation of transmitter release is not confined to adrenergic nerves.10 Electrical field stimulation (EFS; frequencies above 12 Hz) of  spontaneously contracted smooth muscle strips from the female pig urethra evoked long­lasting, frequency­dependent relaxations in the presence of prazosin,  scopolamine, and the NOS inhibitor L­NOARG, suggesting the release of an unknown relaxation­producing mediator. Treatment with a selective α2 AR agonist  markedly reduced the relaxations evoked by EFS at all frequencies tested (16–30 Hz). This inhibitory effect was completely antagonized by the α2 AR antagonist  rauwolscine, and the results suggested that the release of the unknown mediator in the female pig urethra can be modulated via α  ARs.148  2

β Adrenoceptors In humans, the β ARs in the bladder neck were suggested to be of the β2 subtype, as shown by receptor­binding studies using subtype­selective antagonists.149  However, β3 ARs can be found in the striated urethral sphincter.150  Although the functional importance of urethral β ARs has not been established, they have been targets for therapeutic intervention. Selective β2 AR agonists have  been shown to reduce intraurethral pressure, while β AR antagonists did not influence intraurethral pressure in acute studies.151–154 The theoretical basis for the use of  β AR antagonists in the treatment of stress incontinence is that blockade of urethral β ARs may enhance the effects of noradrenaline on urethral α ARs. Even if  propranolol has been reported to have beneficial effects in the treatment of stress incontinence, this does not seem to be an effective treatment.10  After selective β2 AR antagonists have been used as a treatment of stress incontinence, it seems paradoxical that the selective β2 AR agonist, clenbuterol, was found  to cause significant clinical improvement in women with stress incontinence.155 The positive effects were suggested to be a result of an action on urethral striated muscle  and/or the pelvic floor muscles.150,156 

Non­adrenergic, non­cholinergic mechanisms  The mechanical responses to autonomic nerve stimulation and to intra­arterial ACh injection on resistance to flow in the proximal urethra, was tested in male cats. It  was found that sacral ventral root stimulation produced an atropine­sensitive constriction when basal urethral resistance was low, but dilatation when resistance was  high.157 The latter response was reduced, but not abolished, by atropine. When urethral constriction had been produced by phenylephrine, injection of ACh produced  a consistent decrease in urethral resistance, which was then not reduced by atropine. It was suggested that parasympathetic dilatation of the urethra may be mediated  by an unknown NANC transmitter released from postganglionic neurons. The predominant transmitter is believed to be NO. Nitric oxide NO has shown to be an important inhibitory neurotransmitter in the lower urinary tract.10,158 NO­mediated responses in smooth muscle preparations are found to be  linked to an increase in cyclic GMP (cGMP) formation, which has been demonstrated in several urethra preparations.117,119,159,160 Subsequent activation of a cGMP­ dependent protein kinase (cGK) has been suggested to hyperpolarize the cell membrane, probably by causing a leftward shift of the activation curve for the K+  channels, thereby increasing their open probability.161,162 There have also been reports suggesting that NO in some smooth muscles might act directly on the K+  channels.163,164 Other mechanisms for NO­induced relaxations, mediated by cGMP, might involve reduced intracellular Ca2+ levels by intracellular sequestration, or  reduced sensitivity of the contractile machinery to Ca2+, both mechanisms acting without changing the membrane potential.165 Electro­physiological registrations from  urethral smooth muscle are scarce: however, following NANC stimulation in some preparations of urethral smooth muscle from male rabbits, a hyperpolarization was  found.166  Persson et al investigated the cGMP pathway in mice lacking cGK type I (cGKI). In the wild type controls, EFS elicited frequency­dependent relaxations in urethral  preparations. The relaxations were abolished by L­NOARG, and instead a contractile response occurred. In cGKI –/– urethral strips, the response to EFS was  practically absent, but a small relaxation generally appeared at high stimulation frequencies (16–32 Hz). This relaxant response was not inhibited by L­NOARG,  suggesting the occurrence of additional relaxant transmitter(s).167  The abundant occurrence of NOS­immunoreactive (IR) nerve fibers in the rabbit urethra also supports the present view of NO as the main inhibitory NANC  mediator.117 Using cGMP antibodies, target cells for NO were localized in rabbit urethra. Spindle­shaped cGMP­IR cells, distinct from the smooth muscle cells,  formed a network around and between the urethral smooth muscle bundles.168 Similar cGMP IR interstitial cells were found in guinea pig and human bladder/urethra,  but in contrast to the findings in rabbits, smooth muscle cells with cGMP immunoreactivity were found in the urethra tissues, following stimulation with sodium  nitroprusside.169 The occurrence of cGMP immunoreactivity in smooth muscle cells seems logical, since NO is believed to stimulate guanylyl cyclase with subsequent  cGMP formation in the cells. 

Page 67 The function of the interstitial cells has not been established, but since they have morphological similarities to the interstitial cells of Cajal (ICC) in the gut, which are  considered pacemaker cells, it has been speculated that they may also have a similar function in the lower urinary tract. Studies performed in rabbit urethral tissue  showed regular spontaneous depolarization of these interstitial cells, suggesting that they indeed may have pacemaker function.170 The specific marker for ICC, c­kit,  was used to demonstrate these cells also in the guinea pig bladder, further suggesting the existence of this mechanism in the lower urinary tract.171  Carbon monoxide The role of CO in urethral function is still controversial. It has been assumed that CO causes relaxation through the cGMP pathway. A weak relaxant effect of  exogenous CO, compared to NO, was found in the rabbit urethra, suggesting that CO is not an important mediator of relaxation in this tissue.168 However, there are  known interspecies differences of urethral relaxant responses to CO. In guinea pig urethras the maximal relaxant response to CO did not exceed 15 ± 3%, compared  to 40 ± 7% in pigs.160,172 The distribution of the CO­producing enzymes heme oxygenases, HO­1 and HO­2, was investigated in urethral smooth muscle of several  species. In guinea pigs, HO­2 immunoreactivity was found in all nerve cell bodies of intramural ganglia, localized between smooth muscle bundles in the detrusor,  bladder base, and proximal urethra.172 In the pig urethra, HO­2 immunoreactivity was found in coarse nerve trunks, and HO­1 immunoreactivity in nerve cells, coarse  nerve trunks, and varicose nerve fibers within urethral smooth muscle. In strip preparations, exogenously applied CO evoked a small relaxation associated with a small  increase in cGMP, but not cAMP, content.173 However, HO­2 and the NO­producing enzyme neuronal NO synthase (nNOS) were found coexisting in nerve trunks  of human male and female urethras, suggesting the possibility of interaction between both systems.174  Nassem et al found that in the presence of hydrogen peroxide, the relaxation responses to both CO and NO in the rabbit urethra were significantly increased, and it  was suggested that hydrogen peroxide may amplify NO­ and CO­mediated responses.175 In pigs an even more pronounced increase in relaxant response to CO in  female pig urethra, using YC­1, a stimulator of sGC, suggested a possible messenger function role for CO in urethral relaxation.160  Vasoactive intestinal polypeptide In various species, VIP­containing urethral ganglion cells have been demonstrated, and numerous VIP­IR nerve fibers have been observed around ganglion cells, in the  bladder neck, in the urethral smooth muscle layers, in lamina propria, and in association with blood vessels.5 However, whether the findings have relevance in man is  not proven. In the pig urethra, VIP and NOS seem to be partly co­localized within nerve fibers.121 In the rabbit urethra VIP­IR nerve fibers occurred throughout the smooth  muscle layer, although the number of nerves was lower than that of NOS­IR structures and a marked relaxation of the isolated rabbit urethral muscle to VIP was  reported.168 Both pelvic and hypogastric nerve stimulation in dogs increased the bladder venous effluent VIP concentration, supporting the view that VIP can be  released also from urethral nerves.88 VIP had a marked inhibitory effect on the isolated female rabbit urethra contracted by noradrenaline or EFS, without affecting  noradrenaline release, but in human urethral smooth muscle, relaxant responses were less consistent. However, a modulatory role in neurotransmission could not be  excluded.176 Infusion of VIP in humans in amounts that caused circulatory side­effects, had no effects on urethral resistance, despite the fact that plasma concentrations  of VIP were obtained which, in other clinical investigations, had been sufficient to cause relaxation of the lower esophageal sphincter and to depress uterine  contractions.89 Therefore, the physiological importance of VIP for the lower urinary tract function in humans was questioned, and it is still unclear whether or not VIP  contributes to NANC­mediated relaxation of the human urethra.89  Adenosine triphosphate ATP has been found to cause smooth muscle relaxation via G­protein coupled P2Y receptors.177 ATP may also induce relaxation via breakdown to adenosine. In  strips of precontracted guinea pig urethra, it was found that ATP caused relaxation and inhibited spontaneous electrical activity.178 In precontracted preparations, ATP  had almost no effect on EFS­induced relaxation in isolated male rabbit circular urethral smooth muscle; however, suramin, a non­selective P2Y­purinoceptor  antagonist, and L­NOARG, both concentration­dependently attenuated the relaxation. ATP and related purine compounds (adenosine, AMP, and ADP) each reduced  induced tonic contractions in a concentration­dependent manner. The outflow of ATP, measured using the luciferase technique, was markedly increased by EFS.179  The findings suggested that P2Y purinoceptors exist in the male rabbit urethra, and that ATP and related purine compounds may play a role in NANC  neurotransmission. This conclusion was further supported in studies on circular strips of hamster proximal urethra precontracted with arginine vasopressin. EFS caused  frequency­dependent relaxations, which were attenuated by suramin and reactive blue. Exogenous ATP produced concentration­related relaxations, which were  

Page 68   also attenuated by suramin and reactive blue.180 The relevance of this system in man remains to be established.

Summary Available information supports the idea that sympathetic activity, via release of noradrenaline and stimulation of urethral smooth muscle α1 ARs, is a main factor in the  maintenance of intraurethral pressure and, thus, of continence. NO, produced by NOS within cholinergic nerves, seems to be the predominant inhibitory  neurotransmitter in the urethra, even if there is good evidence for the existence of other, as yet unidentified, inhibitory transmitters. 

References 1. Morrison JF, Steers W, Brading AF, et al. Neurophysiology and neuropharmacology. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence, Vol. 1.  Plymbridge: Plymbridge Distributors Ltd, UK, 2002:83–163.  2. Griffiths D, Holstege G, Dalm E, de Wall H. Control and coordination of bladder and urethral function in the brainstem of the cat. Neurourol Urodyn 1990; 9:63–82.  3. Blok BF, Holstege G. Two pontine micturition centers in the cat are not interconnected directly: implications for the central organization of micturition. J Comp Neurol  1999; 403:209–218.  4. de Groat WC, Boot AM, Yoshimura N. Neurophysiology of micturition and its modification in animal models of human diseases. In: Maggi CA, ed. Nervous control of  the urogenital system, Vol. 3. London: Harwood Academic Publishers, 1993:227–290.  5. Lincoln J, Burnstock G. Autonomic inervation of the urinary bladder and urethra. In: Maggi CA, ed. Nervous control of the urogenital system, Vol. 3. London: Harwood  Academic Publishers, 1993:33–68.  6. Andersson KE, Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology. Scand J Urol Nephrol Suppl 1995;  175:43–53.  7. Bridgewater M, MacNeil HF, Brading AF. Regulation of tone in pig urethral smooth muscle. J Urol 1993; 150:223–228.  8. Hashimoto S, Kigoshi S, Muramatsu I. Nitric oxide­dependent and ­independent neurogenic relaxation of isolated dog urethra. Eur J Pharmacol 1993; 231:209–214.  9. Werkstrom V, Persson K, Ny L, et al. Factors involved in the relaxation of female pig urethra evoked by electrical field stimulation. Br J Pharmacol 1995; 116:1599– 1604. 10. Andersson KE. Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. Pharmacol Rev 1993; 45:253–308.  11. Yoshimura N, de Groat WC. Neural control of the lower urinary tract. Int J Urol 1997; 4:111–125.  12. Janig W, Morrison JF. Functional properties of spinal visceral afferents supplying abdominal and pelvic organs, with special emphasis on visceral nociception. Prog  Brain Res 1986; 67:87–114.  13. Habler HJ, Janig W, Koltzenburg M. Activation of unmyelinated afferent fibres by mechanical stimuli and inflammation of the urinary bladder in the cat. J Physiol 1990;  425:545–562.  14. Fall M, Lindstrom S, Mazieres L. A bladder­to­bladder cooling reflex in the cat. J Physiol 1990; 427:281–300.  15. de Groat WC, Yoshimura N. Pharmacology of the lower urinary tract. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41:691–721.  16. Arvidsson U, Riedl M, Elde R, Meister B. Vesicular acetylcholine transporter (VAChT) protein: a novel and unique marker for cholinergic neurons in the central and  peripheral nervous systems. J Comp Neurol 1997; 378:454–467.  17. Persson K, Andersson KE, Alm P. Choline acetyltransferase and vesicular acetylcholine transporter protein in neurons innervating the rat lower urinary tract. Proc Soc  Neurosci 1997; 596. 18. Dixon JS, Jen PY, Gosling JA. The distribution of vesicular acetyl­choline transporter in the human male genitourinary organs and its co­localization with neuropeptide  Y and nitric oxide synthase. Neurourol Urodyn 2000; 19:185–194.  19. Caulfield MP, Birdsall NJ. International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev 1998; 50:279–290.  20. Bonev AD, Nelson MT. Muscarinic inhibition of ATP­sensitive K+ channels by protein kinase C in urinary bladder smooth muscle. Am J Physiol 1993; 265:C1723– 1728. 21. Hegde SS, Eglen RM. Muscarinic receptor subtypes modulating smooth muscle contractility in the urinary bladder. Life Sci 1999; 64: 419–428.  22. Yamaguchi O, Shishido K, Tamura K, et al. Evaluation of mRNAs encoding muscarinic receptor subtypes in human detrusor muscle. J Urol 1996; 156:1208–1213.  23. Harriss DR, Marsh KA, Birmingham AT, Hill SJ. Expression of muscarinic M3­receptors coupled to inositol phospholipid hydrolysis in human detrusor cultured smooth  muscle cells. J Urol 1995; 154: 1241–1245.  24. Hegde SS, Choppin A, Bonhaus D, et al. Functional role of M2 and M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in vitro and in vivo. Br J Pharmacol 1997;  120:1409–1418.  25. Fetscher C, Fleichman M, Schmidt M, et al. M(3) muscarinic receptors mediate contraction of human urinary bladder. Br J Pharmacol 2002; 136:641–644.  26. Matsui M, Motomura D, Karasawa H, et al. Multiple functional defects in peripheral autonomic organs in mice lacking muscarinic acetylcholine receptor gene for the  M3 subtype. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:9579–9584.  27. Stengel PW, Yamada M, Wess J, Cohen ML. M(3)­receptor knockout mice: muscarinic receptor function in atria, stomach fundus, urinary bladder, and trachea. Am J  Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 282:R1443–1449.  28. Krichevsky VP, Pagala MK, Vaydovsky I, et al. Function of M3 muscarinic receptors in the rat urinary bladder following partial outlet obstruction. J Urol 1999;  161:1644–1650.  29. Braverman A, Legos J,Young W, et al. M2 receptors in genito­urinary smooth muscle pathology. Life Sci 1999; 64:429–436.  30. Braverman AS, Luthin GR, Ruggieri MR. M2 muscarinic receptor contributes to contraction of the denervated rat urinary bladder. Am J Physiol 1998; 275:R1654– 1660.

Page 69 31. Alberts P. Classification of the presynaptic muscarinic receptor subtype that regulates 3H­acetylcholine secretion in the guinea pig urinary bladder in vitro. J Pharmacol  Exp Ther 1995; 274:458–468.  32. D’Agostino G, Bolognesi ML, Lucchelli A, et al. Prejunctional muscarinic inhibitory control of acetylcholine release in the human isolated detrusor: involvement of the  M4 receptor subtype. Br J Pharmacol 2000; 129:493–500.  33. Somogyi GT, de Groat WC. Evidence for inhibitory nicotinic and facilitatory muscarinic receptors in cholinergic nerve terminals of the rat urinary bladder. J Auton Nerv  Syst 1992; 37:89–97.  34. Tobin G, Sjogren C. In vivo and in vitro effects of muscarinic receptor antagonists on contractions and release of [3H]acetylcholine in the rabbit urinary bladder. Eur J  Pharmacol 1995; 281:1–8.  35. Somogyi GT, de Groat WC. Function, signal transduction mechanisms and plasticity of presynaptic muscarinic receptors in the urinary bladder. Life Sci 1999; 64:411– 418. 36. Andersson KE. New roles for muscarinic receptors in the pathophysiology of lower urinary tract symptoms. BJU Int 2000; 86: 36–43.  37. Gary T, Robertson D. Lessons learned from dopamine betahydroxylase deficiency in humans. News Physiol Sci 1994; 9:35–39.  38. Goepel M, Wittmann A, Rubben H, Michel MC. Comparison of adrenoceptor subtype expression in porcine and human bladder and prostate. Urol Res 1997; 25:199– 206. 39. Malloy BJ, Price DT, Price RR, et al. Alpha1­adrenergic receptor subtypes in human detrusor. J Urol 1998; 160:937–943.  40. Hampel C, Dolber PC, Smith MP, et al. Modulation of bladder alpha1­adrenergic receptor subtype expression by bladder outlet obstruction. J Urol 2002; 167:1513– 1521. 41. Nomiya M, Shishido K, Uchida H, Yamaguchi O. A quantitative analysis of mRNA expression of α1­ and β­adrenoceptor subtypes and their functional roles in human  normal and obstructed bladders. Neurourol Urodyn 2002; 21:299–300.  42. Nergardh A, Boreus LO, Naglo AS. Characterization of the adrenergic beta­receptor in the urinary bladder of man and cat.Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1977;  40:14–21.  43. Larsen JJ. Alpha and beta­adrenoceptors in the detrusor muscle and bladder base of the pig and beta­adrenoceptors in the detrusor muscle of man. Br J Pharmacol  1979; 65:215–222.  44. Igawa Y, Yamazaki Y, Takeda H, et al. Functional and molecular biological evidence for a possible beta3­adrenoceptor in the human detrusor muscle. Br J Pharmacol  1999; 126:819–825.  45. Takeda M, Obara K, Mizusawa T, et al. Evidence for beta3­adrenoceptor subtypes in relaxation of the human urinary bladder detrusor: analysis by molecular biological  and pharmacological methods. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288:1367–1373.  46. Yamazaki Y, Takeda H, Akahane M, et al. Species differences in the distribution of beta­adrenoceptor subtypes in bladder smooth muscle. Br J Pharmacol 1998;  124:593–599.  47. Yamaguchi O. Beta3­adrenoceptors in human detrusor muscle. Urology 2002; 59:25–29.  48. Andersson KE, Chapple C, Wein A. The basis for drug treatment of the overactive bladder. World J Urol 2001; 19:294–298.  49. Rohner TJ, Hannigan JD, Sanford EJ. Altered in vitro adrenergic responses of dog detrusor muscle after chronic bladder outlet obstruction. Urology 1978; 11:357–361.  50. Tsujii T, Azuma H, Yamaguchi T, Oshima H. A possible role of decreased relaxation mediated by beta­adrenoceptors in bladder outlet obstruction by benign prostatic  hyperplasia. Br J Pharmacol 1992; 107:803–807.  51. Igawa Y, Yamazaki Y, Takeda H, et al. Relaxant effects of isoproterenol and selective beta3­adrenoceptor agonists on normal, low compliant and hyperreflexic human  bladders. J Urol 2001; 165: 240–244.  52. Tanaka N, Tamai T, Mukaiyama H, et al. Beta(3)­adrenoceptor agonists for the treatment of frequent urination and urinary incontinence: 2­[4­(2­[ [(1S,2R)­2­hydroxy­ 2­(4­hydroxyphenyl)­1­methylethyl]amino]ethyl)phenoxy]­2­methylpropionic acid. Bioorg Med Chem 2001; 9:3265–3271.  53. Woods M, Carson N, Norton NW, et al. Efficacy of the beta3­adrenergic receptor agonist CL­316243 on experimental bladder hyperreflexia and detrusor instability in  the rat. J Urol 2001; 166: 1142–1147.  54. Luheshi GN, Zar MA. Presence of non­cholinergic motor transmission in human isolated bladder. J Pharm Pharmacol 1990; 42: 223–224.  55. Sjogren C, Andersson KE, Husted S, et al. Atropine resistance of transmurally stimulated isolated human bladder muscle. J Urol 1982; 128:1368–1371.  56. Sibley GN. A comparison of spontaneous and nerve­mediated activity in bladder muscle from man, pig and rabbit. J Physiol 1984; 354:431–443.  57. Smith DJ, Chapple C. In vitro response of human bladder smooth muscle in unstable obstructed male bladders: a study of pathophysiological causes. Neurourol Urodyn  1994; 134:14–15.  58. Bayliss M, Wu C, Newgreen D, et al. A quantitative study of atropine­resistant contractile responses in human detrusor smooth muscle, from stable, unstable and  obstructed bladders. J Urol 1999; 162:1833–1839.  59. Saito M, Kondo A, Kato T, Miyake K. Response of the human neurogenic bladder induced by intramural nerve stimulation. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1993;  84:507–513.  60. O’Reilly BA, Kosaka AH, Knight GF, et al. P2X receptors and their role in female idiopathic detrusor instability. J Urol 2002; 167:157–164.  61. Palea S, Artibani W, Ostardo E, et al. Evidence for purinergic neurotransmission in human urinary bladder affected by interstitial cystitis. J Urol 1993; 150:2007–2012.  62. Wammack R, Weihe E, Dienes HP, Hohenfellner R. Die Neurogene Blase in vitro. Akt Urol 1995; 26:16–18.  63. Yoshida M, Homma Y, Inadome A, et al. Age­related changes in cholinergic and purinergic neurotransmission in human isolated bladder smooth muscles. Exp Gerontol  2001; 36:99–109.  64. Burnstock G. Purine­mediated signalling in pain and visceral perception. Trends Pharmacol Sci 2001; 22:182–188.  65. Lee HY, Bardini M, Burnstock G. Distribution of P2X receptors in the urinary bladder and the ureter of the rat. J Urol 2000; 163:2002–2007.  66. O’Reilly BA, Kosaka AH, Chang TK, et al. A quantitative analysis of purinoceptor expression in the bladders of patients with symptomatic outlet obstruction. BJU Int  2001; 87:617–622.  67. Moore KH, Ray FR, Barden JA. Loss of purinergic P2X(3) and P2X(5) receptor innervation in human detrusor from adults with urge incontinence. J Neurosci 2001;  21:RC166.

Page 70 68. Ferguson DR, Kennedy I, Burton TJ. ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changes – a possible sensory mechanism? J  Physiol 1997; 505:503–511.  69. Vlaskovska M, Kasakov L, Rong W, et al. P2X3 knock­out mice reveal a major sensory role for urothelially released ATP. J Neurosci 2001; 21:5670–5677.  70. Chen CC, Akopian AN, Sivilotti L, et al. A P2X purinoceptor expressed by a subset of sensory neurons. Nature 1995; 377:428–431.  71. Dunn PM, Zhong Y, Burnstock G. P2X receptors in peripheral neurons. Prog Neurobiol 2001; 65:107–134.  72. Cockayne DA, Hamilton SG, Zhu QM, et al. Urinary bladder hyporeflexia and reduced pain­related behaviour in P2X3­deficient mice. Nature 2000; 407:1011–1015.  73. Elneil S, Skepper JN, Kidd EJ, et al. Distribution of P2X(1) and P2X(3) receptors in the rat and human urinary bladder. Pharmacology 2001; 63:120–128.  74. Yiangou Y, Facer P, Ford A, et al. Capsaicin receptor VR1 and ATP­gated ion channel P2X3 in human urinary bladder. BJU Int 2001; 87:774–779.  75. Namasivayam S, Eardley I, Morrison JF. Purinergic sensory neurotransmission in the urinary bladder: an in vitro study in the rat. BJU Int 1999; 84:854–860.  76. Pandita RK, Andersson KE. Intravesical adenosine triphosphate stimulates the micturition reflex in awake, freely moving rats. J Urol 2002; 168:1230–1234.  77. Maggi CA. The dual, sensory and “efferent” function of the capsaicin­sensitive primary sensory neurons in the urinary bladder and urethra. In: Maggi CA, ed. Nervous  control of the urogenital system,Vol. 3. London: Harwood Academic Publishers, 1993:383–422.  78. Maggi CA. The mammalian tachykinin receptors. Gen Pharmacol 1995; 26:911–944.  79. Uckert S, Stief CG, Lietz B, et al. Possible role of bioactive peptides in the regulation of human detrusor smooth muscle – functional effects in vitro and  immunohistochemical presence. World J Urol 2002; 20:244–249.  80. Maggi CA, Barbanti G, Santicioli P, et al. Cystometric evidence that capsaicin­sensitive nerves modulate the afferent branch of micturition reflex in humans. J Urol  1989; 142:150–154.  81. Chapple CR, Milner P, Moss HE, Burnstock G. Loss of sensory neuropeptides in the obstructed human bladder. Br J Urol 1992; 70:373–381.  82. Giuliani S, Patacchini R, Barbanti G, et al. Characterization of the tachykinin neurokinin­2 receptor in the human urinary bladder by means of selective receptor  antagonists and peptidase inhibitors. J Pharmacol Exp Ther 1993; 267:590–595.  83. Saenz de Tejada I, Mueller JD, de Las Morenas A, et al. Endothelin in the urinary bladder. I. Synthesis of endothelin­1 by epithelia, muscle and fibroblasts suggests  autocrine and paracrine cellular regulation. J Urol 1992; 148:1290–1298.  84. Kondo S, Morita T, Tashima Y. Benign prostatic hypertrophy affects the endothelin receptor density in the human urinary bladder and prostate. Urol Int 1995; 54:198– 203. 85. Okamoto­Koizumi T, Takeda M, Komeyama T, et al. Pharmacological and molecular biological evidence for ETA endothelin receptor subtype mediating mechanical  responses in the detrusor smooth muscle of the human urinary bladder. Clin Sci (Lond) 1999; 96:397–402.  86. Khan MA, Shukla N, Auld J, et al. Possible role of endothelin­1 in the rabbit urinary bladder hyperplasia secondary to partial bladder outlet obstruction. Scand J Urol  Nephrol 2000; 34: 15–20.  87. Andersson PO, Bloom SR, Mattiasson A, Uvelius B. Bladder vasodilatation and release of vasoactive intestinal polypeptide from the urinary bladder of the cat in  response to pelvic nerve stimulation. J Urol 1987; 138:671–673.  88. Andersson PO, Sjogren C, Uvnas B, Uvnas­Moberg K. Urinary bladder and urethral responses to pelvic and hypogastric nerve stimulation and their relation to  vasoactive intestinal polypeptide in the anaesthetized dog. Acta Physiol Scand 1990; 138:409–416.  89. Klarskov P, Holm­Bentzen M, Norgaard T, et al.Vasoactive intestinal polypeptide concentration in human bladder neck smooth muscle and its influence on urodynamic  parameters. Br J Urol 1987; 60:113–118.  90. Gu J, Restorick JM, Blank MA, et al. Vasoactive intestinal polypeptide in the normal and unstable bladder. Br J Urol 1983; 55:645–647.  91. Persson K, Garcia­Pascual A, Andersson KE. Difference in the actions of calcitonin gene­related peptide on pig detrusor and vesical arterial smooth muscle. Acta  Physiol Scand 1991; 143:45–53.  92. Giuliani S, Santicioli P, Lippi A, et al. The role of sensory neuropeptides in motor innervation of the hamster isolated urinary bladder. Naunyn Schmiedebergs Arch  Pharmacol 2001; 364:242–248.  93. Lacroix JS, Stjarne P, Anggard A, Lundberg JM. Sympathetic vascular control of the pig nasal mucosa (III): Co­release of noradrenaline and neuropeptide Y. Acta  Physiol Scand 1989; 135:17–28.  94. Iravani MM, Zar MA. Neuropeptide Y in rat detrusor and its effect on nerve­mediated and acetylcholine­evoked contractions. Br J Pharmacol 1994; 113:95–102.  95. Zoubek J, Somogyi GT, De Groat WC. A comparison of inhibitory effects of neuropeptide Y on rat urinary bladder, urethra, and vas deferens. Am J Physiol 1993;  265:R537–543.  96. Lundberg JM, Hua XY, Franco­Cereceda A. Effects of neuropeptide Y (NPY) on mechanical activity and neurotransmission in the heart, vas deferens and urinary  bladder of the guinea­pig. Acta Physiol Scand 1984; 121:325–332.  97. Crowe R, Noble J, Robson T, et al. An increase of neuropeptide Y but not nitric oxide synthase­immunoreactive nerves in the bladder neck from male patients with  bladder neck dyssynergia. J Urol 1995; 154:1231–1236.  98. Dixon JS, Jen PY, Gosling JA. A double­label immunohistochemical study of intramural ganglia from the human male urinary bladder neck. J Anat 1997; 190:125–134.  99. Gu J, Blank MA, Huang WM, et al. Peptide­containing nerves in human urinary bladder. Urology 1984; 24:353–357.  100. Iwasa A. Distribution of neuropeptide Y (NPY) and its binding sites in human lower urinary tract. Histological analysis. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1993;  84:1000–1006.  101. Davis B, Goepel M, Bein S, et al. Lack of neuropeptide Y receptor detection in human bladder and prostate. BJU Int 2000; 85:918–924.  102. Brown WW, Zenser TV, Davis BB. Prostaglandin E2 production by rabbit urinary bladder. Am J Physiol 1980; 239:F452–458.  103. Downie JW, Karmazyn M. Mechanical trauma to bladder epithelium liberates prostanoids which modulate neurotransmission in rabbit detrusor muscle. J Pharmacol  Exp Ther 1984; 230:445–449.  104. Jeremy JY, Dandona P. Fluoride but not phorbol esters stimulate rat urinary bladder prostanoid synthesis: investigations into the roles of G proteins and protein kinase  C. Prostaglandins Leukot Med 1987; 29:129–139. 

Page 71 105. Maggi CA. Prostanoids as local modulators of reflex micturition. Pharmacol Res 1992; 25:13–20.  106. Jeremy JY, Tsang V, Mikhailidis DP, et al. Eicosanoid synthesis by human urinary bladder mucosa: pathological implications. Br J Urol 1987; 59:36–39.  107. Andersson KE, Sjogren C. Aspects on the physiology and pharmacology of the bladder and urethra. Prog Neurobiol 1982; 19:71–89.  108. Feng L, Sun W, Xia Y, et al. Cloning two isoforms of rat cyclooxygenase: differential regulation of their expression. Arch Biochem Biophys 1993; 307:361–368.  109. Pairet M, Engelhardt G. Distinct isoforms (COX­1 and COX­2) of cyclooxygenase: possible physiological and therapeutic implications. Fundam Clin Pharmacol 1996;  10:1–17.  110. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti­inflammatory drugs. Scand J Rheumatol Suppl 1996; 102:9–21.  111. Park JM, Yang T, Arend LJ, et al. Cyclooxygenase­2 is expressed in bladder during fetal development and stimulated by outlet obstruction. Am J Physiol 1997;  273:F538–544.  112. Smet PJ, Edyvane KA, Jonavicius J, Marshall VR. Distribution of NADPH­diaphorase­positive nerves supplying the human urinary bladder. J Auton Nerv Syst 1994;  47:109–113.  113. Persson K, Alm P, Johansson K, et al. Nitric oxide synthase in pig lower urinary tract: immunohistochemistry, NADPH diaphorase histochemistry and functional  effects. Br J Pharmacol 1993; 110:521–530.  114. James MJ, Birmingham AT, Hill SJ. Partial mediation by nitric oxide of the relaxation of human isolated detrusor strips in response to electrical field stimulation. Br J  Clin Pharmacol 1993; 35:366–372.  115. Elliot RA, Castleden CM. Nerve mediated relaxation in human detrusor muscle. Br J Clin Pharmacol 1993; 36:479. 116. Persson K, Igawa Y, Mattiasson A, Andersson KE. Effects of inhibition of the L­arginine/nitric oxide pathway in the rat lower urinary tract in vivo and in vitro. Br J  Pharmacol 1992; 107:178–184.  117. Persson K, Andersson KE. Non­adrenergic, non­cholinergic relaxation and levels of cyclic nucleotides in rabbit lower urinary tract. Eur J Pharmacol 1994; 268:159– 167. 118. Andersson KE. Pathways for relaxation of detrusor smooth muscle. Adv Exp Med Biol 1999; 462:241–252.  119. Morita T, Tsujii T, Dokita S. Regional difference in functional roles of cAMP and cGMP in lower urinary tract smooth muscle contractility. Urol Int 1992; 49:191–195.  120. Tanagho EA, Miller ER. Initiation of voiding. Br J Urol 1970; 42:175–183.  121. Persson K, Alm P, Johansson K, et al. Co­existence of nitrergic, peptidergic and acetylcholine esterase­positive nerves in the pig lower urinary tract. J Auton Nerv  Syst 1995; 52:225–236.  122. Persson K, Alm P, Uvelius B, Andersson KE. Nitrergic and cholinergic innervation of the rat lower urinary tract after pelvic ganglionectomy. Am J Physiol 1998;  274:R389–397.  123. Johns A. Alpha­ and beta­adrenergic and muscarinic cholinergic binding sites in the bladder and urethra of the rabbit. Can J Physiol Pharmacol 1983; 61:61–66.  124. Taki N, Taniguchi T, Okada K, et al. Evidence for predominant mediation of alpha1­adrenoceptor in the tonus of entire urethra of women. J Urol 1999; 162:1829– 1832. 125. Persson CG, Andersson KE. Adrenoceptor and cholinoceptor mediated effects in the isolated urethra of cat and guinea­pig. Clin Exp Pharmacol Physiol 1976; 3:415– 426. 126. Andersson KE, Persson CG, Alm P, et al. Effects of acetylcholine, noradrenaline, and prostaglandins on the isolated, perfused human fetal urethra. Acta Physiol  Scand 1978; 104:394–401.  127. Ek A, Andersson KE, Ulmsten U. The effects of norephedrine and bethanechol on the human urethral closure pressure profile. Scand J Urol Nephrol 1978; 12:97– 104. 128. Ulmsten U, Andersson KE. The effects of emeprone on intravesical and intra­urethral pressure in women with urgency incontinence. Scand J Urol Nephrol 1977;  11:103–109.  129. Mattiasson A, Andersson KE, Sjogren C. Adrenoceptors and cholinoceptors controlling noradrenaline release from adrenergic nerves in the urethra of rabbit and man.  J Urol 1984; 131: 1190–1195.  130. Yamanishi T, Chapple CR,Yasuda K, et al. The role of M2 muscarinic receptor subtypes mediating contraction of the circular and longitudinal smooth muscle of the  pig proximal urethra. J Urol 2002; 168:308–314.  131. Gosling JA, Dixon JS, Lendon RG. The autonomic innervation of the human male and female bladder neck and proximal urethra. J Urol 1977; 118:302–305.  132. Ek A, Alm P, Andersson KE, Persson CG. Adrenergic and cholinergic nerves of the human urethra and urinary bladder. A histochemical study. Acta Physiol Scand  1977; 99:345–352.  133. Alm P, Zygmunt PK, Iselin C, et al. Nitric oxide synthase­immunoreactive, adrenergic, cholinergic, and peptidergic nerves of the female rat urinary tract: a  comparative study. J Auton Nerv Syst 1995; 56:105–114.  134. Persson K, Johansson K, Alm P, et al. Morphological and functional evidence against a sensory and sympathetic origin of nitric oxide synthase­containing nerves in  the rat lower urinary tract. Neuroscience 1997; 77:271–281.  135. Levin RM, Wein AJ. Quantitative analysis of alpha and beta adrenergic receptor densities in the lower urinary tract of the dog and the rabbit. Invest Urol 1979; 17:75– 77. 136. Latifpour J, Kondo S, O’Hollaren B, et al. Autonomic receptors in urinary tract: sex and age differences. J Pharmacol Exp Ther 1990; 253:661–667.  137. Ek A, Alm P, Andersson KE, Persson CG. Adrenoceptor and cholinoceptor mediated responses of the isolated human urethra. Scand J Urol Nephrol 1977; 11:97– 102. 138. Appell RA, England HR, Hussell AR, McGuire EJ. The effects of epidural anesthesia on the urethral closure pressure profile in patients with prostatic enlargement. J  Urol 1980; 124:410–411.  139. Furuya S, Kumamoto Y, Yokoyama E, et al. Alpha­adrenergic activity and urethral pressure in prostatic zone in benign prostatic hypertrophy. J Urol 1982; 128:836– 839. 140. Brading AF, McCoy R, Dass N. Alpha1­adrenoceptors in urethral function. Eur Urol 1999; 36:74–79.  141. Nasu K, Moriyama N, Fukasawa R, et al. Quantification and distribution of alpha1­adrenoceptor subtype mRNAs in human proximal urethra. Br J Pharmacol 1998;  123:1289–1293.  142. Daniels DV, Gever JR, Jasper JR, et al. Human cloned alpha1A­adrenoceptor isoforms display alpha1L­adrenoceptor pharmacology in functional studies. Eur J  Pharmacol 1999; 370: 337–343.  143. Fukasawa R, Taniguchi N, Moriyama N, et al. The alpha1L­adrenoceptor subtype in the lower urinary tract: a comparison of human urethra and prostate. Br J Urol  1998; 82:733–737. 

Page 72 144. Chai TC, Belville WD, McGuire EJ, Nyquist L. Specificity of the American Urological Association voiding symptom index: comparison of unselected and selected  samples of both sexes. J Urol 1993; 150:1710–1713.  145. Lepor H, Machi G. Comparison of AUA symptom index in unselected males and females between fifty­five and seventy­nine years of age. Urology 1993; 42:36–40;  discussion 40–41.  146. Lepor H, Theune C. Randomized double­blind study comparing the efficacy of terazosin versus placebo in women with prostatism­like symptoms. J Urol 1995;  154:116–118.  147. Nordling J, Meyhoff HH, Christensen NJ. Effects of clonidine (Catapresan) on urethral pressure. Invest Urol 1979; 16:289–291.  148. Werkstrom V, Persson K, Andersson KE. NANC transmitters in the female pig urethra – localization and modulation of release via alpha 2­adrenoceptors and  potassium channels. Br J Pharmacol 1997; 121:1605–1612.  149. Levin RM, Ruggieri MR, Wein AJ. Identification of receptor subtypes in the rabbit and human urinary bladder by selective radio­ligand binding. J Urol 1988; 139:844– 848. 150. Morita T, Iizuka H, Iwata T, Kondo S. Function and distribution of beta3­adrenoceptors in rat, rabbit and human urinary bladder and external urethral sphincter. J  Smooth Muscle Res 2000; 36:21–32.  151. Laval KU, Hannappel J, Lutzeyer W. Effects of beta­adrenergic stimulating and blocking agents on the dynamics of the human bladder outlet. Urol Int 1978; 33:366– 369. 152. Rao MS, Bapna BC, Sharma PL, et al. Clinical import of beta­adrenergic activity in the proximal urethra. J Urol 1980; 124:254–255.  153. Vaidyanathan S, Rao MS, Bapna BC, et al. Beta­adrenergic activity in human proximal urethra: a study with terbutaline. J Urol 1980; 124:869–871.  154. Thind P, Lose G, Colstrup H, Andersson KE. The influence of beta­adrenoceptor and muscarinic receptor agonists and antagonists on the static urethral closure  function in healthy females. Scand J Urol Nephrol 1993; 27:31–38.  155. Ishiko O, Ushiroyama T, Saji F, et al. Beta(2)­Adrenergic agonists and pelvic floor exercises for female stress incontinence. Int J Gynaecol Obstet 2000; 71:39–44.  156. Morita T, Kihara K, Nagamatsu H, et al. Effects of clenbuterol on rabbit vesicourethral muscle contractility. J Smooth Muscle Res 1995; 31:119–127.  157. Slack BE, Downie JW. Pharmacological analysis of the responses of the feline urethra to autonomic nerve stimulation. J Auton Nerv Syst 1983; 8:141–160.  158. Burnett AL. Nitric oxide control of lower genitourinary tract functions: a review. Urology 1995; 45:1071–1083.  159. Dokita S, Smith SD, Nishimoto T, et al. Involvement of nitric oxide and cyclic GMP in rabbit urethral relaxation. Eur J Pharmacol 1994; 266:269–275.  160. Schroder A, Hedlund P, Andersson KE. Carbon monoxide relaxes the female pig urethra as effectively as nitric oxide in the presence of YC­1. J Urol 2002;  167:1892–1896.  161. Peng W, Hoidal JR, Farrukh IS. Regulation of Ca(2+)­activated K+ channels in pulmonary vascular smooth muscle cells: role of nitric oxide. J Appl Physiol 1996;  81:1264–1272.  162. Robertson BE, Schubert R, Hescheler J, Nelson MT. cGMP­dependent protein kinase activates Ca­activated K channels in cerebral artery smooth muscle cells. Am J  Physiol 1993; 265:C299–303.  163. Bolotina VM, Najibi S, Palacino JJ, et al. Nitric oxide directly activates calcium­dependent potassium channels in vascular smooth muscle. Nature 1994; 368:850–853.  164. Koh SD, Campbell JD, Carl A, Sanders KM. Nitric oxide activates multiple potassium channels in canine colonic smooth muscle. J Physiol 1995; 489:735–743.  165. Warner TD, Mitchell JA, Sheng H, Murad F. Effects of cyclic GMP on smooth muscle relaxation. Adv Pharmacol 1994; 26:171–194.  166. Ito Y, Kimoto Y. The neural and non­neural mechanisms involved in urethral activity in rabbits. J Physiol 1985; 367:57–72.  167. Persson K, Pandita RK, Aszodi A, et al. Functional characteristics of urinary tract smooth muscles in mice lacking cGMP protein kinase type I. Am J Physiol Regul  Integr Comp Physiol 2000; 279:R1112–1120.  168. Waldeck K, Ny L, Persson K, Andersson KE. Mediators and mechanisms of relaxation in rabbit urethral smooth muscle. Br J Pharmacol 1998; 123:617–624.  169. Smet PJ, Jonavicius J, Marshall VR, de Vente J. Distribution of nitric oxide synthase­immunoreactive nerves and identification of the cellular targets of nitric oxide in  guinea­pig and human urinary bladder by cGMP immunohistochemistry. Neuroscience 1996; 71:337–348.  170. Sergeant GP, Hollywood MA, McCloskey KD, et al. Role of IP(3) in modulation of spontaneous activity in pacemaker cells of rabbit urethra. Am J Physiol Cell  Physiol 2001; 280:C1349–1356.  171. McCloskey KD, Gurney AM. Kit positive cells in the guinea pig bladder. J Urol 2002; 168:832–836.  172. Werkstrom V, Alm P, Persson K, Andersson KE. Inhibitory innervation of the guinea­pig urethra; roles of CO, NO and VIP. J Auton Nerv Syst 1998; 74:33–42.  173. Werkstrom V, Ny L, Persson K, Andersson KE. Carbon monoxideinduced relaxation and distribution of haem oxygenase isoenzymes in the pig urethra and lower  oesophagogastric junction. Br J Pharmacol 1997; 120:312–318.  174. Ho KM, Ny L, McMurray G, et al. Co­localization of carbon monoxide and nitric oxide synthesizing enzymes in the human urethral sphincter. J Urol 1999; 161:1968– 1972. 175. Naseem KM, Mumtaz FH, Thompson CS, et al. Relaxation of rabbit lower urinary tract smooth muscle by nitric oxide and carbon monoxide: modulation by hydrogen  peroxide. Eur J Pharmacol 2000; 387:329–335.  176. Sjogren C, Andersson KE, Mattiasson A. Effects of vasoactive intestinal polypeptide on isolated urethral and urinary bladder smooth muscle from rabbit and man. J  Urol 1985; 133:136–140.  177. Dalziel HH, Westfall DP. Receptors for adenine nucleotides and nucleosides: subclassification, distribution, and molecular characterization. Pharmacol Rev 1994;  46:449–466.  178. Callahan SM, Creed KE. Electrical and mechanical activity of the isolated lower urinary tract of the guinea­pig. Br J Pharmacol 1981; 74:353–358.  179. Ohnishi N, Park YC, Kurita T, Kajimoto N. Role of ATP and related purine compounds on urethral relaxation in male rabbits. Int J Urol 1997; 4:191–197.  180. Pinna C, Puglisi L, Burnstock G. ATP and vasoactive intestinal polypeptide relaxant responses in hamster isolated proximal urethra. Br J Pharmacol 1998; 124:1069– 1074.

Page 73

6 Integrated physiology of the lower urinary tract Naoki Yoshimura, Satoshi Seki, and Michael B Chancellor

Introduction The urinary bladder and its outlet, the urethra, serve two main functions: (1) storage of urine without leakage and (2) periodic release of urine. These two functions are  dependent on central as well as peripheral autonomic and somatic neural pathways.1–6 Since the lower urinary tract switches in an all­or­none manner between storage  and elimination of urine, many of the neural circuits controlling voiding exhibit phasic patterns of activity rather than tonic patterns occurring in autonomic pathways to  other viscera. Micturition is also a special visceral mechanism because it is dependent on voluntary control which requires the participation of higher centers in the brain,  whereas many other visceral functions are regulated involuntarily. Because of these complex neural regulations, the central and peripheral nervous control of the lower  urinary tract is susceptible to a variety of neurological disorders. This chapter will summarize clinical and experimental data to describe the complexity of the peripheral  and central nervous systems controlling urine storage and elimination in the lower urinary tract.

Peripheral nervous system Efferent pathways of the lower urinary tract During urine storage, the bladder outlet is closed and detrusor (bladder smooth muscle) is quiescent, allowing intravesical pressure to remain low over a wide range of  bladder volumes. On the other hand, during voluntary voiding, the initial event is a relaxation of striated urethral muscles, followed by a detrusor muscle contraction.  These two different activities are mediated by three sets of peripheral nerves: parasympathetic (pelvic), sympathetic (hypogastric), and somatic (pudendal) nerves  (Figure 6.1):7  1. Pelvic parasympathetic nerves, which arise at the sacral level of the spinal cord, provide an excitatory input to the bladder and an inhibitory input to the urethral  smooth muscle to eliminate urine. 2. Hypogastric sympathetic nerves, which arise at the upper lumbar level of the spinal cord, excite the internal sphincter smooth muscle and inhibit the detrusor to  storage urine.

Figure 6.1 Sympathetic, parasympathetic, and somatic innervation of the lower urinary tract. Sympathetic preganglionic pathways emerge from the  thoracolumbar cord (Th11–L2) and pass to the inferior mesenteric ganglia. Preganglionic and postganglionic sympathetic axons  then travel in the hypogastric nerve to the pelvic ganglia and lower urinary tract. Parasympathetic preganglionic axons which  originate in the sacral cord (S2–S4) pass in the pelvic nerve to ganglion cells in the pelvic ganglia and postganglionic axons  innervate the bladder and urethral smooth muscle. Sacral somatic pathways are contained in the pudendal nerve, which  provides an innervation to the external urethral sphincter striated muscles. Afferent axons from the lower urinary tract are  carried in these three nerves. (Reproduced from Yoshimura and de Groat with permission.)7 

Page 74 3. Pudendal somatic nerves, which arise at the sacral level of the spinal cord, elicit excitatory effects to the external sphincter striated muscle to facilitate urine storage in  the bladder . Parasympathetic pathways Parasympathetic preganglionic neurons (PGN) innervating the lower urinary tract are located in the lateral part of the sacral intermediate gray matter in a region termed  the sacral parasympathetic nucleus (SPN).1,8–11 Parasympathetic PGN send axons through the ventral roots to peripheral ganglia where they release the excitatory  transmitter acetylcholine (ACh) which activates postsynaptic ganglionic­type nicotinic receptors.2,6,7 Parasympathetic postganglionic neurons in humans are located in  the detrusor wall layer and not as an independent ganglion, which is known as the major pelvic ganglion in the rodent. Parasympathetic postganglionic nerve terminals  release ACh, which can excite various muscarinic receptors in bladder smooth muscles, leading to bladder contractions.12–15  The postganglionic parasympathetic input to the urethra elicits inhibitory effects mediated at least in part via the release of nitric oxide (NO), which directly relaxes  the urethral smooth muscle.16–22 Thus, the excitation of sacral parasympathetic efferent pathways induces a bladder contraction and urethral relaxation to promote  bladder emptying during voiding (Figure 6.2). Sympathetic pathways Sympathetic outflow from the rostral lumbar spinal cord provides a noradrenergic excitatory and inhibitory input to the bladder and urethra16 to facilitate urine storage.  The peripheral sympathetic pathways follow a complex route which passes through the sympathetic chain ganglia to the interior mesenteric ganglia and then via the  hypogastric nerves to the pelvic ganglia (see Figure 6.1).23 Sympathetic PGNs make synaptic connections with postganglionic neurons in the inferior mesenteric  ganglion as well as with postganglionic neurons in the paravertebral ganglia and pelvic ganglia.1,2,24,25 Ganglionic transmission in sympathetic pathways is also mediated  by ACh acting on ganglionic­type nicotinic receptors. Sympathetic postganglionic terminals which release norepinephrine elicit contractions of bladder base and urethral  smooth muscle and relaxation of the bladder body.1,2,16,26  

Figure 6.2 Neuroanatomical distribution of primary afferent and efferent components of storage and micturition reflexes within the sacral spinal  cord. Afferent components are shown on the left side, whereas efferent components are shown on the right side. Both  components are distributed bilaterally and thus overlap extensively. Visceral afferent components represent bladder and  urethral afferents contained in the pelvic nerve. External urethral sphincter (EUS) afferents have the same distribution as  visceral afferents. Genital (glans penis/clitoris) afferent fibers are contained in the pudendal nerves. Cutaneous perineal  afferent components represent afferent fibers that innervate the perineal skin and that are contained in the pudendal nerve.  Muscle spindle afferent components represent Iα/β afferent fibers contained in the levator ani nerve that innervate muscle  spindles in the levator ani muscle. SPN, sacral parasympathetic nucleus; LCP, lateral collateral afferent projection; MCP,  medial collateral afferent projection. (Reproduced from de Groat et al with permission.)76 

Page 75 Somatic pathways Somatic efferent motoneurons which innervate the external striated urethral sphincter muscle and the pelvic floor musculature are located along the lateral border of the  ventral horn in the sacral spinal cord, commonly referred to as the Onuf’s nucleus (see Figure 6.2).27 Sphincter motor neurons also exhibit transversely oriented  dendritic bundles that project laterally into the lateral funiculus, dorsally into the intermediate gray matter, and dorsomedially toward the central canal. Somatic nerve  terminals release ACh, which acts on skeletal muscle type nicotinic receptors to induce a muscle contraction (see Figure 6.1).  Combined activation of sympathetic and somatic pathways elevates bladder outlet resistance and contributes urinary continence. 

Afferent pathways of the lower urinary tract The pelvic, hypogastric, and pudendal nerves also contain afferent axons that transmit information from the lower urinary tract to the lumbosacral spinal cord.7,28,29 The  primary afferent neurons of the pelvic and pudendal nerves are contained in sacral dorsal root ganglia; whereas afferent innervation in the hypogastric nerves arises in  the rostral lumbar dorsal root ganglia (see Figure 6.1). The central axons of the dorsal root ganglion neurons carry the sensory information from the lower urinary tract  to second­order neurons in the spinal cord.10,11,27,28 Visceral afferent fibers of the pelvic11 and pudendal27 nerves enter the cord and travel rostrocaudally within  Lissauer’s tract (see Figure 6.2).  Sensory information, including the feeling of bladder fullness or bladder pain, is conveyed to the spinal cord via afferent axons in the pelvic and hypogastric  nerves.29,30 Pelvic nerve afferents, which monitor the volume of the bladder and the amplitude of the bladder contractions consist of small myelinated Aδ and  unmyelinated C axons. Electrophysiological studies in cats and rats have revealed that the normal micturition reflex is mediated by myelinated Aδ­fiber afferents, which  respond to bladder distention (Figure 6.3).4,29,31  While sensing bladder volume is of particular relevance during urine storage, afferent discharges that occur during a bladder contraction have an important reflex  function and appear to reinforce the central drive that maintains bladder contractions.32 Afferent nerves that respond both to distention and contraction, i.e. ‘in series  tension receptors’, have been identified in the pelvic and hypogastric nerves of cats and rats.33–36 Afferents that respond only to bladder filling have been identified in  the rat bladder,37 and appear to be volume receptors, possibly sensitive to stretch of the mucosa. In the cat bladder, some ‘in series tension  

Figure 6.3 The central reflex pathways that regulate micturition in the cat and rat. In animals such as cats and rats with an intact neuraxis,  micturition is initiated by a supraspinal reflex pathway passing through the pontine micturition center (PMC) in the brainstem.  The pathway is triggered by myelinated afferents (Aδ) connected to tension receptors in the bladder wall (Bladder). Spinal  tract neurons carry information to the brain. PMC is controlled by excitatory and inhibitory pathways (+/−) in cortical and  diencephalic mechanism. In spinalized animals, connection of the brainstem and the sacral spinal cord are interrupted (X) and  micturition is initially blocked. In chronic SCI animals, a spinal reflex mechanism emerges which is triggered by unmyelinated  (C­fiber) bladder afferents. The C­fiber reflex pathway is usually weak or undetectable in animals with an intact nervous  system. Capsaicin blocks the C­fiber reflex in chronic SCI animals. Cold stimulation also activates the C­fiber­mediated  micturition reflex. However, following SCI voiding, reflex in the rat is still triggered by myelinated Aδ afferents connecting to  spinal efferent mechanisms (Rat), whereas voiding reflex in the cat is totally abolished by capsaicin treatment.

receptors’ may also respond to bladder stretch.38 In the rat there is now evidence that many C­bladder afferents are volume receptors that do not respond to bladder  contractions, a property that distinguishes them from ‘in series tension receptors’.37  During inflammation and neuropathic conditions there is recruitment of C­fiber bladder afferents, which form a new functional afferent pathway that can cause  bladder overactivity and bladder pain (Figure 6.3).39 In cats, C­fiber afferents have high thresholds and are usually unresponsive to mechanical stimuli such as bladder  distention and therefore have been termed ‘silent C fibers’. However many of these fibers do respond to chemical, noxious, or cold stimuli.30,40,41 Previous studies in  the 

Page 76 rat using patch clamp techniques revealed that C­fiber afferent neurons are relatively inexcitable due to the presence of high­threshold, tetrodotoxin­resistant sodium  channels and low­threshold A­type potassium channels.42 Activation of C­fiber afferents by chemical irritation induces bladder hyperreflexia, which is blocked by  administration of capsaicin, a neurotoxin of C­fiber afferents.1,43,44 However, since capsaicin does not block normal micturition in cats as well as rats, it appears that  C­fiber afferents are not essential for normal conscious voiding (Figure 6.3).1,43,45–47  Afferent fibers innervating the urethra are also important to modulate lower urinary tract function (Figure 6.4). Talaat48 has reported in dogs that urethral afferent  fibers in the pelvic and pudendal nerves are sensitive to the passage of the urine and that during saline flow through the urethra pudendal nerve afferents were activated  at a much lower pressure in comparison to pelvic nerve afferents, discharges of which were induced by high­pressure flow that caused a distention of the urethra. High  thresholds (over 60 cmH2O) for activation of urethral afferents in the pelvic nerves were also recently identified in rats.49 It has also been documented that conduction  velocities of cat pudendal nerve afferent fibers responding to electrical stimulation of the urethra are 

Figure 6.4 Urethra­to­bladder reflexes. Activity in afferent nerves (dashed lines) from the urethra can facilitate parasympathetic efferent outflow to  the detrusor via a supraspinal pathway passing through the pontine micturition center (PMC) as well as by a spinal reflex  pathway. Afferent input from the external urethral sphincter (EUS) can inhibit parasympathetic outflow to the detrusor via a  spinal reflex circuit. Electrical stimulation of motor axons in the S1 ventral root elicits EUS contractions and EUS afferent  firing, which in turn inhibits reflex bladder activity; (+) excitatory and (−) inhibitory mechanisms. (Reproduced from de Groat et  al with permission.)76 

approximately twice as fast (45 m/s) as pelvic nerve afferent fibers responding to the same stimulation (20 m/s).50 In addition, urethral afferents in the pudendal and  pelvic nerves of the cat seem to have different receptor properties. Pudendal nerve afferents responding to urine flow, some of which may be connected to Pacinian  corpuscle­like structures in the muscle layers and the deeper parts of urethral mucosa, exhibited a slowly adapting firing pattern,51 whereas small myelinated or  unmyelinated urethral afferents in the hypogastric nerves and myelinated urethral afferents in the pelvic nerves responding to urine flow or urethral distention are  reportedly connected to rapidly adapting receptors.35,52  Nociceptive C fibers are also present in pelvic and pudendal nerves innervating the urethra.53,54 Previous studies have demonstrated that C­fiber afferent fibers  identified with positive staining of calcitonin gene­related peptide (CGRP) or substance P were found in the subepithelium, the submucosa, and the muscular layer in all  portions of the urethra.55,56 Moreover, the activation of these urethral C fibers induced by urethral capsaicin application elicited nociceptive behavioral responses,  which disappeared after pudendal nerve transection,57 and increased electromyographic (EMG) activity of pelvic floor striated muscle, including the external urethral  sphincter (EUS).53,54 It is also known that urethral C­fiber activation by capsaicin suppressed reflex bladder contractions.58 

Interaction between urothelium and afferent nerves There is increasing evidence that bladder epithelial cells play an important role in modulation of bladder activity by responding to local chemical and mechanical stimuli  and then sending chemical signals to the bladder afferent nerves, which then convey information to the central nervous system (Figure 6.5).59 It has been shown that  urothe­lial cells express nicotinic, muscarinic, tachykinin, and adrenergic receptors,1,14 as well as vanilloid receptors,60 and can respond to mechanical as well as  chemical stimuli and in turn release chemicals such as adenosine triphosphate (ATP), prostaglandins, and NO (Figure 6.5).59,61–63 These agents are known to have  excitatory and inhibitory actions on afferent neurons, which are located close to or in the urothelium.7,64,65 Recent studies using P2X3, an ATP receptor, in knockout  mice have revealed that urothelially released ATP during bladder distention can interact with P2X3 receptors in bladder afferent fibers to modulate bladder activity and  that a loss of P2X3 receptors resulted in bladder hypoactivity.61,66 It has also been demonstrated that vanilloid receptor (TRPV1)­knockout mice exhibited reduced  NO and ATP release from urothelial cells, as well as alterations in bladder function.67  

Page 77

Figure 6.5 Interactions between chemical mediators released from bladder epithelial cells and smooth muscles and afferent nerve endings in the  bladder mucosa. ATP and NO can be released from the urothelium and may sensitize the mechanoreceptors via an activation  of P2X3 and TRPV1 receptors, respectively, which respond to stretch of the mucosa during bladder distention. This mechanism  can be induced by the presence of high urinary potassium concentrations, and possibly by other sensitizing solutions within the  bladder lumen, such as those with high osmolality or low pH; the presence in the tissues of inflammatory mediators may also  sensitize the endings. The smooth muscle can generate force that may influence some mucosal endings, and the production of  nerve growth factor (NGF) is another mechanism that can influence the mechanosensitivity of the sensory ending, via the trkA  receptor. NOS, nitric oxide synthase.

The urothelium also appears to modulate contractile responses of the detrusor smooth muscle to muscarinic and other stimulation. Hawthorn and associates68 recently  demonstrated in the pig bladder that there is a greater muscarinic receptor density in the urothelium than in the detrusor smooth muscle. Contractions of urothelium­ denuded muscle strip were inhibited in the presence of a second bladder strip with an intact urothelium but not if the second strip was denuded. Thus, the detrusor  smooth muscle is sensitive to a diffusible inhibitory factor release from the urothelium. Overall, it seems likely that urothelial cells exhibit specific signaling properties that allow them to respond to their chemical and physical environments and engage in  reciprocal communication with neighboring nerves and smooth muscles in the bladder wall.

Reflex circuitry controlling micturition Coordinated activities of the peripheral nervous system innervating the bladder and urethra during urine storage and voiding depend upon multiple reflex pathways  organized in the brain and spinal cord. The central pathways controlling lower urinary tract function are organized as on­off switching circuits that maintain a reciprocal  relationship between the urinary bladder and urethral outlet.1,69 The principal reflex components of these switching circuits are listed in Table 6.1 and illustrated in  Figure 6.6.

The storage phase of the bladder The bladder functions as a low­pressure reservoir during urine storage. In both humans and animals, bladder pressures remain low and relatively constant when bladder  volume is below the threshold for inducing voiding (Figure 6.7). The accommodation of the bladder to increasing volumes of urine is primarily a passive phenomenon  dependent on the intrinsic properties of the vesical smooth muscle and the quiescence of the parasympathetic efferent pathway.1,4,7 The bladder­to­sympathetic reflex  also contributes as a negative feedback or urine storage mechanism that promotes closure of the urethral outlet and inhibits neurally mediated contractions of the  bladder during bladder filling70 (Table 6.1). Reflex activation of the sympathetic outflow to the lower urinary tract can be triggered by afferent activity induced by  distention of the urinary bladder.1,70 This reflex response is organized in the lumbosacral spinal  

Page 78

Figure 6.6 Neural circuits controlling continence and micturition. (A) Storage reflexes. During urine storage, bladder distention produces low­level  firing in bladder afferent pathways, which in turn stimulates (1) the sympathetic outflow to the bladder outlet (bladder base and  urethra) and (2) pudendal outflow to the external sphincter muscle. These responses are elicited by spinal reflex pathways.  Sympathetic firing also inhibits detrusor muscle and transmission in bladder ganglia. A region in the rostral pons (the pontine  storage center) increases external urethral sphincter activity. (B) Voiding reflexes. During elimination of urine, intense bladder  afferent firing activates spinobulbospinal reflex pathways passing through the pontine micturition center, which stimulate the  parasympathetic outflow to the bladder and internal sphincter smooth muscle and inhibit the sympathetic and pudendal outflow  to the bladder outlet. Ascending afferent input from the spinal cord may pass through relay neurons in the periaqueductal gray  (PAG) before reaching the pontine micturition center. (Reproduced from Yoshimura and de Groat with permission.)7  Table 6.1 Reflexes to the lower urinary tract

Afferent pathways

Efferent pathways

Central pathways

Urine storage Low­level vesical afferent activity (pelvic nerve) 

1. External sphincter contraction (somatic nerves)

Spinal reflexes

2. Internal sphincter contraction (sympathetic nerves)

 

3. Detrusor inhibition (sympathetic nerves)

 

4. Ganglionic inhibition (sympathetic nerves)

 

5. Sacral parasympathetic outflow inactive

 

1. Inhibition of external sphincter activity

Spinobulbospinal reflexes

Micturition High­level vesical afferent activity (pelvic nerve) 

2. Inhibition of sympathetic outflow 3. Activation of parasympathetic outflow to the bladder

 

4. Activation of parasympathetic outflow to the urethra

Spinal reflex

  cord and persists after transection of the spinal cord at the thoracic levels (Figure 6.7).71 During bladder filling the activity of the sphincter electromyogram also increases (see Figure 6.7), reflecting an increase in efferent firing in the pudendal nerve and an  increase in outlet resistance that contributes to the maintenance of urinary continence. Pudendal motoneurons are activated by bladder afferent input (the guarding  reflex).72 External urethral sphincter (EUS) motoneurons are also activated by urethral/perineal afferents in the pudendal nerve.73 This reflex may represent, in part, a  continence mechanism that is activated by proprioceptive afferent input from the 

Page 79

Figure 6.7 Combined cystometry and external urethral sphincter electromyography (EUS–EMG) recordings comparing reflex voiding responses in a  normal adult (A, Normal) and in a spinal cord injury (SCI) patient (B, SCI). The abscissas represents bladder volume and the  ordinates in cystometrograms represent bladder pressure. In panel A, a slow infusion of fluid into the bladder induces a gradual  increase of EMG activity, but no apparent changes in bladder pressure. When a voluntary voiding starts, an increase of bladder  pressure (voluntary bladder contraction) is associated with a cessation of EUS–EMG activity (synergic sphincter relaxation).  On the other hand, in a SCI patient (B), the reciprocal relationship between bladder and sphincter is abolished. During bladder  filling, uninhibited bladder contraction occurs in association with an increase in sphincter activity (detrusor­sphincter  dyssynergia). Loss of the reciprocal relationship between bladder and sphincter in SCI patients interferes with bladder  emptying. (Reproduced from Yoshimura with permission.)71 

urethra/pelvic floor and which induces closure of the urethral outlet. These excitatory sphincter reflexes are organized in the spinal cord. It is also reported that a  supraspinal urine storage center is located in the dorsolateral pons. Descending inputs from this region activate the pudendal motoneurons to increase urethral resistance  (see Figure 6.6).74,75  Sphincter­to­bladder reflexes  During the urine storage phase the bladder­to­external urethral sphincter guarding reflex which triggers sphincter contractions during bladder filling could in turn activate  sphincter muscle afferents, which initiate an inhibition of the parasympathetic excitatory pathway to the bladder.76 Previous studies in cats and monkeys have  demonstrated that contractions of the EUS stimulate firing in muscle proprioceptive afferents in the pudendal nerve, which then activate central inhibitory mechanisms to  suppress the micturition reflex (see Figure 6.4).76 It is also known that stimulation of somatic afferent pathways projecting in the pudendal nerve to the caudal  lumbosacral spinal cord can inhibit voiding function. The inhibition can be induced by activation of afferent input from various sites, including the penis, vagina, rectum,  perineum, urethral sphincter, and anal sphincter.1,77 Electrophysiological studies in cats showed that the inhibition was mediated by suppression of interneuronal  pathways in the sacral spinal cord and also by direct inhibitory input to the parasympathetic preganglionic neurons.78 A similar inhibitory mechanism has been identified  in monkeys by directly stimulating the anal sphincter muscle.79 In monkeys at least part of the inhibitory mechanism is localized in the spinal cord because it persisted  after chronic spinal cord injury.

The emptying phase of the bladder The storage phase of the bladder can be switched to the voiding phase either involuntarily (reflexly) or voluntarily (Figure 6.7). The former is readily demonstrated in the  human infant or in patients with neuropathic bladder. When bladder volume reaches the micturition threshold, afferent activity originating in bladder mechanoceptors  triggers micturition reflexes. The afferent fibers which trigger micturition in the rat and cat are small myelinated Aδ fibers (see Figure 6.3).31,80,81 These bladder afferents  in the pelvic nerve synapse on neurons in the sacral spinal cord, which then send their axons rostrally to a micturition center (the pontine micturition center) in the  dorsolateral pons (see Figure 6.6).80–85  Activation of this center reverses the pattern of efferent outflow to the lower urinary tract, producing firing in the sacral parasympathetic pathways and inhibition of  sympathetic and somatic pathways (see Figure 6.6). The expulsion phase consists of an initial relaxation of the urethral sphincter followed in a few seconds by a  contraction of the bladder, resulting in the flow of urine through the urethra. Relaxation of the urethral smooth muscle during micturition is mediated by activation of a  parasympathetic pathway to the urethra that triggers the release of nitric oxide16,19  

Page 80 and by removal of excitatory inputs to the urethra (see Figure 6.6). Studies in the rat and cat indicate that activity ascending from the spinal cord may pass through a  relay center in the periaqueductal gray before reaching the pontine micturition center (see Figure 6.6).86–90 Thus, voiding reflexes depend on a spinobulbospinal  pathway which passes through an integrative center in the brain (see Figure 6.6B). Secondary reflexes elicited by flow of urine through the urethra also facilitate bladder  emptying.1,4,58 Inhibition of EUS reflex activity during micturition is dependent, in part, on supraspinal mechanisms because it is weak or absent in chronic spinal cord  injured animals and humans, resulting in simultaneous contractions of bladder and urethral sphincter (i.e. detrusor­sphincter dyssynergia) (see Figure 6.7).71,91,92  Urethra­to­bladder reflexes  It has been reported that myelinated afferents innervating the urethra could contribute bladder emptying during the voiding phase. Barrington93,94 reported that urine  flow or mechanical stimulation of the urethra with a catheter could excite afferent nerves that in turn facilitated reflex bladder contractions in the anesthetized cat (see  Figure 6.4). He proposed that this facilitatory urethra­to­bladder reflex could promote complete bladder emptying. A recent study58 in the anesthetized rat has  provided additional support for Barrington’s findings. Measurements of reflex bladder contractions under isovolumetric conditions during continuous urethral perfusion  (0.075 ml/min) revealed that the frequency of micturition reflexes was significantly reduced when urethral perfusion was stopped or following infusion of lidocaine  (lignocaine) (1%) into the urethra. Intraurethral infusion of nitric oxide donors (S­nitroso­N­acetylpenicillamine, SNAP, or nitroprusside, 1–2 mmol) markedly  decreased urethral perfusion pressure (approximately 30%) and decreased the frequency of reflex bladder contractions (45–75%), but did not change the amplitude of  bladder contractions. It was thus concluded that activation of urethral afferents during urethral perfusion could modulate the micturition reflex.  Barrington also identified two components of this facilitatory urethra­to­bladder reflex during voiding. One component was activated by a somatic afferent pathway  in the pudendal nerve and produced facilitation by a supraspinal mechanism involving the pontine micturition center.93 The other component was activated by a visceral  afferent pathway in the pelvic nerve and produced facilitation by a spinal reflex mechanism.94 Afferent fibers which respond to urine flow in the urethra were found in  the pelvic, hypogastric, and pudendal nerves although it has been reported that the properties of urethral afferents in pelvic/hypogastric and pudendal nerves are  different, as described above.

Spinal and supraspinal pathways involved in the micturition reflex Spinal cord In the spinal cord, afferent pathways terminate on second­order interneurons that relay information to the brain or to other regions of the spinal cord. Since spinal reflex  pathways controlling bladder and urethral activities are mediated by disynaptic or polysynaptic pathways, interneuronal mechanisms play an essential role in the  regulation of lower urinary tract function. Electrophysiological10,80,95,96 and neuroanatomical techniques97–100 have identified interneurons in the same regions of the  spinal cord that receive afferent input from the bladder. As shown in Figure 6.2, horseradish peroxidase (HRP) labeling techniques in the cat revealed that afferent  projections from the EUS and levator ani muscles (i.e. pelvic floor) project into different regions of the sacral spinal cord. The EUS afferent terminals are located in the  superficial layers of the dorsal horn and at the base of the dorsal horn, whereas the levator ani afferents project into a region just lateral to the central canal and  extending into the medial ventral horn. The EUS afferents overlap very closely with the central projections of visceral afferents in pelvic nerve that innervate the bladder  and urethra (Figure 6.2).11 Intracellular labeling experiments also showed that the dendritic patterns of EUS motoneurons101 and parasympathetic PGN9 are similar.  Pharmacological experiments revealed that glutamic acid is the excitatory transmitter in these pathways. In addition, approximately 15% of interneurons located medial  to the sacral parasympathetic nucleus in laminae V–VII make inhibitory synaptic connections with the PGN.10,102 These inhibitory neurons release γ­aminobutyric acid  (GABA) and glycine. Reflex pathways which control the external sphincter muscles also utilize glutamatergic excitatory and GABAergic/glycinergic inhibitory  interneuronal mechanisms. Central and spinal neural pathways controlling lower urinary tract function have also been identified by transneuronal tracing studies using neurotropic viruses such as  pseudorabies virus (PRV) (Figure 6.8). PRV can be injected into a target organ and then move intra­axonally from the periphery to the central nervous system.  Because PRV can be transported across many synapses it could sequentially infect all the neurons that connect directly or indirectly to the lower urinary tract.98–100  Interneurons identified by retrograde transport of PRV injected into the urinary bladder are located in the region of the sacral parasympathetic nucleus (SPN), the  dorsal commissure (DCM), and the superficial laminae of the dorsal horn (see Figure 6.8).10,98,100 A similar distribution of labeled interneurons has been noted after  injection of virus into 

Page 81

Figure 6.8 Transneuronal virus tracing of the central pathways controlling the urinary bladder of the rat. Injection of pseudorabies virus into the wall  of the urinary bladder leads to retrograde transport of virus (dashed arrows) and sequential infection of postganglionic neurons,  preganglionic neurons, and then various central neural circuits synaptically linked to the preganglionic neurons. At long survival  times, virus can be detected with immunocytochemical techniques in neurons at specific sites throughout the spinal cord and  brain, extending to the pontine micturition center in the pons (i.e. Barrington’s nucleus or the laterodorsal tegmental nucleus)  and to the cerebral cortex. Other sites in the brain labeled by virus are (1) the paraventricular nucleus (PVN), medial preoptic  area (MPOA), and periventricular nucleus (Peri V.N.) of the hypothalamus; (2) periaqueductal gray (PAG); (3) locus  coeruleus (LC) and subcoeruleus; (4) red nucleus (Red N.); (5) medullary raphe nucleus; and (6) the noradrenergic cell group  designated A5. L6 spinal cord section showing the distribution of virus labeled parasympathetic preganglionic neurons ( ).  Bladder PGN were labeled with PRV and FG. Composite diagram of neurons in 12 spinal sections (42 μm). (Reproduced from  de Groat et al with permission.)95 

  the urethra99 or the EUS,98 indicating a prominent overlap of the interneuronal pathways controlling the various target organs of the lower urinary tract. The micturition reflex can be modulated at the level of the spinal cord by interneuronal mechanisms activated by afferent input from cutaneous and striated muscle  targets. Micturition reflex can also be modulated by inputs from other visceral organs.1,4,7,69,80,103–106 Stimulation of afferent fibers from various regions (anus,  colon/rectum, vagina, uterine cervix, penis, perineum, pudendal nerve) can inhibit the firing of sacral interneurons evoked by bladder distention.79 This inhibition may  occur as a result of presynaptic inhibition at primary afferent terminals or due to direct postsynaptic inhibition of the second­order neurons. Direct postsynaptic inhibition  of bladder PGN can also be elicited by stimulation of somatic afferent axons in the pudendal nerve or by visceral afferents from the distal bowel.104,107 

Pontine micturition center The dorsal pontine tegmentum has been firmly established as an essential control center for micturition in normal subjects. First described by Barrington,108 it has  subsequently been called ‘Barrington’s nucleus’, the ‘pontine micturition center’ (PMC),109 or the ‘M region’74,88,110 due to its medial location.  Studies in animals using brain­lesioning techniques revealed that neurons in the brainstem at the level of the inferior colliculus have an essential role in the control of  the parasympathetic component of micturition.1,4,7 Removal of areas of brain above the colliculus by intercollicular decerebration usually facilitates micturition by  elimination of inhibitory inputs from more rostral centers, whereas transections at any point below the colliculi abolish micturition.111 In addition, bilateral lesions in the  

Page 82 region of the locus coeruleus in the cat or the dorsolateral tegmental nucleus in the rat abolish micturition, whereas electrical or chemical stimulation of this region  induces a bladder contraction and a reciprocal relaxation of the urethra, leading to bladder emptying.74,82–85,112  In addition to providing axonal inputs to the locus coeruleus and the sacral spinal cord,113–115 neurons in the PMC also send axon collaterals to the paraventricular  thalamic nucleus, which is thought to be involved in the limbic system modulation of visceral behavior.115 Some neurons in the pontine micturition center also project to  the periaqueductal gray region116 which regulates many visceral activities as well as pain pathways.117 Thus, neurons in the PMC communicate with multiple supraspinal  neuronal populations that may coordinate micturition with other functions. Although the circuitry in humans is uncertain, brain imaging studies have revealed increases in  blood flow in this region of the pons during micturition.118 In addition, it has been reported that in a case study of the multiple sclerosis patient, coordinated bladder  contraction and urethral relaxation was induced by ectopic activation of a region in the dorsolateral pontine tegmentum.119 Thus the pontine micturition center appears  critical for the normal micturition reflex across species. Neurons in the PMC provide direct synaptic inputs to sacral PGN,109 as well as to GABAergic neurons in the sacral DCM.109 The former neurons carry the  excitatory outflow to the bladder, whereas the latter neurons are thought to be important in mediating an inhibitory influence on EUS motoneurons during voiding.116 As  a result of these reciprocal connections, the PMC can promote coordination between the bladder and urethral sphincter.

Central pathways modulating the micturition reflex Transneuronal tracing studies using PRV injected into the lower urinary tract also identified various areas in the brain (see Figure 6.8).98,99,100,120 Thus, central control  of voiding is likely to be complex. Injection of PRV into the rat bladder labeled many areas of the brainstem, including the laterodorsal tegmental nucleus (the pontine  micturition center); the medullary raphe nucleus, which contains serotonergic neurons; the locus coeruleus, which contains noradrenergic neurons; periaqueductal gray;  and noradrenergic cell group A5. Several regions in the hypothalamus and the cerebral cortex also exhibited virus­infected cells (see Figure 6.8). Neurons in the cortex  were located primarily in the medial frontal cortex. Similar brain areas were labeled after injection of virus into the urethra and urethral sphincter, suggesting that  coordination between different parts of the lower urinary tract is mediated by a similar population of neurons in the brain.98–100,120  Studies in humans indicate that voluntary control of voiding is dependent on connections between the frontal cortex and the septal/preoptic region of the  hypothalamus as well as connections between the paracentral lobule and the brainstem.1 Lesions to these areas of cortex appear to directly increase bladder activity by  removing cortical inhibitory control. Brain imaging studies109,121 in human volunteers have implicated both the frontal cortex and the anterior cingulate gyrus in control of  micturition and have indicated that micturition is controlled predominately by the right side of the brain. Positron emission tomography (PET) scans were also used to examine which brain areas are involved in human micturition.122 In their study, when 17 right­handed  male volunteers were scanned, 10 volunteers were able to mic­turate during scanning. Micturition was associated with increased blood flow in the right dorsomedial  pontine tegmentum, the periaqueductal gray (PAG), the hypothalamus, and the right inferior frontal gyrus. Decreased blood flow was found in the right anterior  cingurate gyrus when urine was withheld. The other seven volunteers were not able to micturate during scanning, although they had a full bladder and tried vigorously to  micturate. In this group, during these unsuccessful attempts to micturate, increased blood flow was detected in the right ventral pontine tegmentum. It has been reported  that descending inputs from this area can activate the pudendal motoneurons to increase urethral resistance during urine storage in cats.74,110,123 Another study using  PET scans in 11 healthy male subjects also revealed that increased brain activity related to increasing bladder volume was seen in the PAG, in the midline pons, in the  mid­cingulate cortex, and bilaterally in the frontal lobe area, suggesting that the PAG receives information about bladder fullness and relays this information to areas  involved in the control of bladder storage.124  Increased blood flow also occurred in the right inferior frontal gyrus during unsuccessful attempts to micturate, and decreased blood flow occurred in the right  anterior cingulate gyrus during the withholding of urine. The results suggest that the human brainstem contains specific nuclei responsible for the control of micturition,  and that the cortical and pontine regions for micturition are predominantly on the right side. A PET study 122 was also conducted in adult female volunteers to identify  brain structures involved in the voluntary motor control of the pelvic floor. The results revealed that the superomedial precentral gyrus and the most medial portion of  the motor cortex are activated during pelvic floor contraction, and the superolateral precentral gyrus is activated during contraction of the abdominal musculature. In  these conditions, significant activations were also found in the cerebellum, supplementary motor cortex, and thalamus. The right anterior cingulate gyrus was activated  during sustained pelvic floor straining. 

Page 83 Overall, these results in animals and humans indicate that various regions in the central nervous system are necessary for voluntary control of lower urinary tract  function.

Developmental changes of bladder reflexes The neural mechanisms involved in storage and elimination of urine undergo marked changes during postnatal development.125 In a postnatal period in humans, as well  as animals, supraspinal neural pathways controlling lower urinary tract function are immature, and voiding is regulated by primitive reflex pathways organized in the  spinal cord (Figure 6.9). In the neonate animals such as rats and cats, voiding is dependent on an exteroceptive somato­bladder reflex mechanism triggered when the  mother licks the genital or perineal region of the young animal. This exteroceptive perineal­to­bladder reflex is regulated by primitive reflex pathways organized in the  sacral spinal cord (see Figure 6.9). In humans, the neonatal bladder is more of a conduit of urine than a storage organ and, without control from the central nervous  system, the bladder will reflexively empty into a diaper when it reaches functional capacity. Primitive reflex activities organized in the spinal cord such as perineal­ bladder reflexes are also observed in infants.95  Previous studies have also reported that bladder cooling reflexes are positive in neurologically normal infants and children about age 4 years.126 The bladder ice  water cooling test is performed by quickly instilling up to 100 ml of 4°C sterile saline. The normal adult can maintain a stable bladder without uninhibited bladder  contractions. The bladder cooling response is triggered by activation of cold receptors within the bladder wall supplied by unmyelinated C­fiber afferents, and  organized by segmental spinal reflex pathways.41,127 Overall, it appears that during a postnatal period, primitive reflex activities organized in the spinal cord such as  perineal­bladder reflexes or C­fiber­mediated cooling reflexes are dominant, due to immature control of the central nervous system (Figure 6.9).  However, transneuronal tracing studies using PRV have demonstrated that micturition reflex pathways in the spinal cord and brain are already connected  anatomically at birth despite the fact that voiding in neonatal rats does not depend on neural mechanisms in the brain.100 When PRV was injected into the bladder of 2­  and 10­day­old rat pups, the labeled neurons were found in various sites in the brain, such as the pontine micturition center, the nucleus raphe magnus, A5 and A7  regions, parapyramidal reticular formation, the periaqueductal gray, locus coeruleus, the lateral hypothalamus, medial preoptic area, and the frontal cortex (see Figure  6.8).100 Thus, even in neonatal animals, suparaspinal pathways may already be connected, but  

Figure 6.9 Organization of micturition reflex pathways in a postnatal (A) and adult periods (B). A, Since in a postnatal period in humans, as well as  animals, supraspinal neural pathways controlling lower urinary tract function are immature, voiding is regulated by primitive  reflex pathways organized in the spinal cord. In the neonate animals such as rats and cats, voiding is dependent on an  exteroceptive somato­bladder reflex mechanism triggered when the mother licks the genital or perineal region of the young  animal (perineal stimulation). Similar reflexes are also observed in infants. Bladder cooling reflexes mediated by C­fiber bladder  afferents are positive in neurologically normal infants (Cold stimulation). B, When the central nervous system matures in adults  (Maturation), reflex voiding is brought under voluntary control, which originates in the higher center of the brain and, at the  same time, primitive spinal reflex activities such as perineal­bladder reflexes or C­fiber­mediated cooling reflexes are masked.  However, the primitive neonatal micturition reflexes could be unmasked by pathological processes that disturb the descending  neuronal control of normal voiding, such as spinal cord injury (also see Figure 6.3).

Page 84 either be non­functioning or functioning in an inhibitory manner to suppress the spinobulbospinal micturition reflex, allowing micturition to be induced by primitive spinal  reflex mechanisms.125  As the central nervous system matures during the postnatal period, reflex voiding is brought under voluntary control, which originates in the higher center of the brain  and, at the same time, primitive spinal reflex activities such as perineal­bladder reflexes or C­fiber­mediated cooling reflexes are masked (see Figure 6.9).125  Electrophysiological studies using patch­clamp recording techniques in rat spinal cord slice preparations indicate that developmental changes in sacral parasympathetic  pathways are due in part to alterations in excitatory synaptic transmission between interneurons and preganglionic neurons.96 However, the primitive neonatal  micturition reflexes such as positive bladder cooling responses and/or spinal perineal­to­bladder reflexes could be unmasked by pathological processes that disturb the  descending neuronal control of normal voiding, such as spinal cord injury (see Figures 6.3 and 6.9).95,125 

References 1. de Groat WC, Booth AM, Yoshimura N. Neurophysiology of micturition and its modification in animal models of human disease. In: Maggi CA, ed. The autonomic  nervous system, Vol. 3, Nervous control of the urogenital system. London: Harwood Academic Publishers, 1993:227–290.  2. de Groat WC, Booth AM. Synaptic transmission in pelvic ganglia. In: Maggi CA, ed. The autonomic nervous system, Vol. 3, Nervous control of the urogenital system.  London: Harwood Academic Publishers, 1993:291–347.  3. Van Arsdalen K, Wein AJ. Physiology of micturition and continence. In: Krane RJ, Siroky M, eds. Clinical neuro­urology. New York: Little Brown & Company,  1991:25–82.  4. Torrens M, Morrison JFB. The physiology of the lower urinary tract. Berlin: Springer­Verlag, 1987.  5. Chai TC, Steers WD. Neurophysiology of micturition and continence. Urol Clin North Am 1996; 23:221–236.  6. Chancellor MB, Yoshimura N. Physiology and pharmacology of the bladder and urethra. In: Walsh PC, Retik AB,Vaughan C, Wein A, eds. Campbell’s urology, Vol. 2.  Philadelphia: Saunders, 2002:831–886.  7. Yoshimura N, de Groat WC. Neural control of the lower urinary tract. Int J Urol 1997; 4:111–125.  8. Nadelhaft I, de Groat WC, Morgan C. Location and morphology of parasympathetic preganglionic neurons in the sacral spinal cord of the cat revealed by retrograde  axonal transport of horseradish peroxidase. J Comp Neurol 1980; 193:265–281.  9. Morgan CW, de Groat WC, Felkins LA, Zhang SJ. Intracellular injection of neurobiotin or horseradish peroxidase reveals separate types of preganglionic neurons in the  sacral parasympathetic nucleus of the cat. J Comp Neurol 1993; 331:161–182.  10. de Groat WC, Vizzard MA, Araki I, Roppolo JR. Spinal interneurons and preganglionic neurons in sacral autonomic reflex pathways. In: Holstege G, Bandler R, Saper  C, eds. The emotional motor system, Progress in brain research. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1996:97–111.  11. Morgan C, Nadelhaft I, de Groat WC. The distribution of visceral primary afferents from the pelvic nerve to Lissauer’s tract and the spinal gray matter and its  relationship to the sacral parasympathetic nucleus. J Comp Neurol 1981; 201:415–440.  12. Eglen RM, Hegde SS, Watson N. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function. Pharmacol Rev 1996; 48:531–565.  13. Maeda A, Kubo T, Mishina M, Numa S. Tissue distribution of mRNAs encoding muscarinic acetylcholine receptor subtypes. FEBS Lett 1988; 239:339–342.  14. Kondo S, Morita T, Tashima Y. Muscarinic cholinergic receptor subtypes in human detrusor muscle studied by labeled and nonlabeled pirenzepine, AFDX­116 and  4DAMP. Urol Int 1995; 54:150–153.  15. Yamaguchi O, Shishido K, Tamura K, et al. Evaluation of mRNAs encoding muscarinic receptor subtypes in human detrusor muscle. J Urol 1996; 156:1208–1213.  16. Andersson K­E. Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. Pharmacol Rev 1993; 45:253–308.  17. Lundberg JM. Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and  nitric oxide. Pharmacol Rev 1996; 48:113–178.  18. Fraser MO, Flood HD, de Groat WC. Urethral smooth muscle relaxation is mediated by nitric oxide (NO) released from parasympathetic postganglionic neurons. J  Urol 1995; 153:461A. 19. Bennett BC, Kruse MN, Roppolo JR, et al. Neural control of urethral outlet activity in vivo: role of nitric oxide. J Urol 1995; 153:2004–2009.  20. Persson K, Igawa Y, Mattiasson A, Andersson K­E. Effects of inhibition of the L­arginine/nitric oxide pathway in the rat lower urinary tract in vivo and in vitro. Br J  Pharmacol 1992; 107:178–184.  21. Thornbury KD, Hollywood MA, McHale NG. Mediation by nitric oxide of neurogenic relaxation of the urinary bladder neck muscle in sheep. J Physiol 1992; 451:133– 144. 22. Takeda M, Lepor H. Nitric oxide synthase in dog urethra: a histochemical and pharmacological analysis. Br J Pharmacol 1995; 116:2517–2523.  23. Kihara K, de Groat WC. Sympathetic efferent pathways projecting to the bladder neck and proximal urethra in the rat. J Auton Nerv Syst 1997; 62:134–142.  24. Janig W, McLachlan EM. Organization of lumbar spinal outflow to distal colon and pelvic organs. Physiol Rev 1987; 67:1332–1404.  25. Lincoln J, Burnstock G. Autonomic innervation of the urinary bladder and urethra. In: Maggi CA, ed. The autonomic nervous system, Vol. 3, Nervous control of the  urogenital system. London: Harwood Academic Publishers, 1993:33–68.  26. Levin RM, Ruggieri MR, Wein AJ. Identification of receptor subtypes in the rabbit and human urinary bladder by selective radio­ligand binding. J Urol 1988; 139:844– 848. 27. Thor KB, Morgan C, Nadelhaft I, et al. Organization of afferent and efferent pathways in the pudendal nerve of the female cat. J Comp Neurol 1989; 288:263–279.  28. de Groat WC. Spinal cord projections and neuropeptides in visceral afferent neurons. Prog Brain Res 1986; 67:165–187.  29. Janig W, Morrison JFB. Functional properties of spinal visceral afferents supplying abdominal and pelvic organs, with special emphasis on visceral nociception. Prog  Brain Res 1986; 67:87–114. 

Page 85 30. Habler HJ, Janig W, Koltzenburg M. Activation of unmyelinated afferent fibres by mechanical stimuli and inflammation of the urinary bladder in the cat. J Physiol 1990;  425:545–562.  31. Mallory B, Steers WD, de Groat WC. Electrophysiological study of micturition reflexes in rats. Am J Physiol 1989; 257:R410–R421.  32. Kruse MN, Mallory BS, Noto H, et al. Properties of the descending limb of the spinobulbospinal micturition reflex pathway in the cat. Brain Res 1991; 556:6–12.  33. Iggo A. Tension receptors in the stomach and the urinary bladder. J Physiol 1955; 128:593–607.  34. Floyd K, Hick VE, Morrison JF. Mechanosensitive afferent units in the hypogastric nerve of the cat. J Physiol 1976; 259:457–471.  35. Bahns E, Ernsberger U, Janig W, Nelke A. Functional characteristics of lumbar visceral afferent fibres from the urinary bladder and the urethra in the cat. Pflugers  Archiv 1986; 407:510–518.  36. Morrison JF. The physiological mechanisms involved in bladder emptying. Scand J Urol Nephrol Suppl 1997; 184:15–18.  37. Morrison JFB. ATP may be a natural modulator of the sensitivity of bladder mechanoreceptors during slow distensions. First International Consultation on Incontinence,  Monaco, 1998. 38. Downie JW, Armour JA. Mechanoreceptor afferent activity compared with receptor field dimensions and pressure changes in feline urinary bladder. Can J Physiol  Pharmacol 1992; 70:1457–1467.  39. Yoshimura N, Seki S, Chancellor MB, et al. Targeting afferent hyperexcitability for therapy of the painful bladder syndrome. Urology 2002; 59:61–67.  40. Janig W, Koltzenburg M. Pain arising from the urogenital tract. In: Maggi CA, ed. The autonomic nervous system, Vol. 3, Nervous control of the urogenital system.  London: Harwood Academic Publishers, 1993:525–578.  41. Fall M, Lindström S, Mazieres L. A bladder­to­bladder cooling reflex in the cat. J Physiol 1990; 427:281–300.  42. Yoshimura N, White G, Weight FF, de Groat WC. Different types of NA+ and A­type K+ currents in dorsal root ganglion neurons innervating the rat urinary bladder. J  Physiol 1996; 494:1–16.  43. Maggi CA. The dual, sensory and efferent function of the capsaicin­sensitive primary sensory nerves in the bladder and urethra. In: Maggi CA, ed. The autonomic  nervous system, Vol. 3, Nervous control of the urogenital system. London: Harwood Academic Publishers, 1993:383–422.  44. Birder LA, Roppolo JR, Erickson VE, de Groat WC. Increased c­fos expression in lumbosacral projection neurons and preganglionic neurons after irritation of the  lower urinary tract in the rat. Brain Res 1999; 834:55–65.  45. Cheng C­L, Ma C­P, de Groat WC. Effects of capsaicin on micturition and associated reflexes in the rat. Am J Physiol 1993; 265:R132–R138.  46. de Groat WC, Kawatani M, Hisamitsu T, et al. Mechanisms underlying the recovery of urinary bladder function following spinal cord injury. J Auton Nerv Syst 1990;  30 (Suppl):S71–S77.  47. Cheng C­L, Ma C­P, de Groat WC. Effect of capsaicin on micturition and associated reflexes in chronic spinal rats. Brain Res 1995; 678:40–48.  48. Talaat M. Afferent impulses in the nerves supplying the urinary bladder. J Physiol (London) 1937; 89:1–13.  49. Feber JL, van Asselt E, van Mastrigt R. Neurophysiological modeling of voiding in rats: urethral nerve response to urethral pressure and flow. Am J Physiol 1998;  274:R1473–R1481.  50. Bradley W, Griffin D, Teague C, Timm G. Sensory innervation of the mammalian urethra. Invest Urol 1973; 10:287–289.  51. Todd JK. Afferent impulses in the pudendal nerves of the cat. Q J Exp Physiol 1964; 49:258–267.  52. Bahns E, Halsband U, Janig W. Responses of sacral visceral afferents from the lower urinary tract, colon and anus to mechanical stimulation. Pflugers Arch 1987;  410:296–303.  53. Conte B, Maggi CA, Giachetti A, et al. Intraurethral capsaicin produces reflex activation of the striated urethral sphincter in urethane­anesthetized male rats. J Urol  1993; 150:1271–1277.  54. Thor KB, Muhlhauser MA. Vesicoanal, urethroanal, and urethrovesical reflexes initiated by lower urinary tract irritation in the rat. Am J Physiol 1999; 277:R1002– R1012. 55. Hokfelt T, Schultzberg M, Elde R, et al. Peptide neurons in peripheral tissues including the urinary tract: immunohistochemical studies. Acta Pharmacol Toxicol  (Copenh) 1978; 43:79–89.  56. Warburton AL, Santer RM. Sympathetic and sensory innervation of the urinary tract in young adult and aged rats: a semi­quantitative histochemical and  immunohistochemical study. Histochem J 1994; 26:127–133.  57. Lecci A, Giuliani S, Lazzeri M, et al. The behavioral response induced by intravesical instillation of capsaicin rats is mediated by pudendal urethral sensory fibers. Life  Sci 1994; 55:429–436.  58. Jung SY, Fraser MO, Ozawa H, et al. Urethral afferent nerve activity affects the micturition reflex; implication for the relationship between stress incontinence and  detrusor instability. J Urol 1999; 162:204–212.  59. Ferguson DR, Kennedy I, Burton TJ. ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changes – a possible sensory mechanism? J  Physiol 1997; 505:503–511.  60. Birder LA, Kanai AJ, de Groat WC, et al. Vanilloid receptor expression suggests a sensory role for urinary bladder epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2001;  98:13396–13401.  61. Vlaskovska M, Kasakov L, Rong W, et al. P2X3 knock­out mice reveal a major sensory role for urothelially released ATP. J Neurosci 2001; 21:5670–5677.  62. Birder LA, Apodaca G, De Groat WC, Kanai AJ. Adrenergic­ and capsaicin­evoked nitric oxide release from urothelium and afferent nerves in urinary bladder. Am J  Physiol 1998; 275:F226–F229.  63. Birder LA, Nealen ML, Kiss S, et al. Beta­adrenoceptor agonists stimulate endothelial nitric oxide synthase in rat urinary bladder urothelial cells. J Neurosci 2002;  22:8063–8070.  64. Bean BP, Williams CA, Ceelen PW. ATP­activated channels in rat and bullfrog sensory neurons: current–voltage relation and single­channel behavior. J Neurosci  1990; 10:11–19.  65. Dmitrieva N, Burnstock G, McMahon SB. ATP and 2­methyl thioATP activate bladder reflexes and induce discharge of bladder sensory neurons. Soc Neurosci Abstr  1998; 24:2088. 66. Cockayne DA, Hamilton SG, Zhu QM, et al. Urinary bladder hyporeflexia and reduced pain­related behaviour in P2X3­deficient mice. Nature 2000; 407:1011–1015.  67. Birder LA, Nakamura Y, Kiss S, et al. Altered urinary bladder function in mice lacking the vanilloid receptor TRPV1. Nat Neurosci 2002; 5:856–860. 

Page 86 68. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess­Williams R. Urothelium­derived inhibitory factor(s) influences on detrusor muscle contractility in vitro. Br J Pharmacol  2000; 129:416–419.  69. de Groat WC. Nervous control of the urinary bladder of the cat. Brain Res 1975; 87:201–211.  70. de Groat WC, Theobald RJ. Reflex activation of sympathetic pathways to vesical smooth muscle and parasympathetic ganglia by electrical stimulation of vesical  afferents. J Physiol 1976; 259:223–237.  71. Yoshimura N. Bladder afferent pathway and spinal cord injury: possible mechanisms inducing hyperreflexia of the urinary bladder. Progress in Neurobiology 1999;  57:583–606.  72. Park JM, Bloom DA, McGuire EJ. The guarding reflex revisited. Br J Urol 1997; 80:940–945.  73. Fedirchuk B, Hochman S, Shefchyk SJ. An intracellular study of perineal and hindlimb afferent inputs onto sphincter motoneurons in the decerebrate cat. Exp Brain  Res 1992; 89:511–516.  74. Holstege G, Griffiths D, De Wall H, Dalm E. Anatomical and physiological observations on supraspinal control of bladder and urethral sphincter muscles in the cat. J  Comp Neurol 1986; 250:449–461.  75. Kohama T. [Neuroanatomical studies on the urine storage facilitatory areas in the cat brain. Part I. Input neuronal structures to the nucleus locus subcoeruleus and the  nucleus radicularis pontis oralis]. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1992; 83:1469–1477.  76. de Groat WC, Fraser MO, Yoshiyama M, et al. Neural control of the urethra. Scand J Urol Nephrol Suppl 2001:35–43; discussion 106–125.  77. de Groat WC, Booth AM, Krier J, et al. Neural control of the urinary bladder and large intestine. In: Brooks CM, Koizumi K, Sato A, eds. Integrative functions of the  autonomic nervous system. Tokyo: Tokyo Univ. Press, 1979:50–67.  78. de Groat WC, Booth AM, Milne RJ, Roppolo JR. Parasympathetic preganglionic neurons in the sacral spinal cord. J Auton Nerv Syst 1982; 5:23–43.  79. McGuire EJ, Morrissey SG, Schichun Z, Horwinsk E. Control of reflex detrusor activity in normal and spinal injured non­human primates. J Urol 1983; 129:197–199.  80. de Groat WC, Nadelhaft I, Milne RJ, et al. Organization of the sacral parasympathetic reflex pathways to the urinary bladder and large intestine. J Auton Nerv Syst  1981; 3:135–160.  81. Vera PL, Nadelhaft I. Conduction velocity distribution of afferent fibers innervating the rat urinary bladder. Brain Res 1990; 520:83–89.  82. Kuru M. Nervous control of micturition. Physiol Rev 1965; 45:425–494.  83. Nishizawa O, Sugaya K, Noto H, et al. Pontine micturition center in the dog. J Urol 1988; 140:872–874.  84. Mallory BS, Roppolo JR, de Groat WC. Pharmacological modulation of the pontine micturition center. Brain Res 1991; 546:310–320.  85. Noto H, Roppolo JR, Steers WD, de Groat WC. Excitatory and inhibitory influences on bladder activity elicited by electrical stimulation in the pontine micturition center  in rat. Brain Res 1989; 492:99–115.  86. Noto H, Roppolo JR, Steers WD, de Groat WC. Electrophysiological analysis of the ascending and descending components of the micturition reflex pathway in the rat.  Brain Res 1991; 549:95–105.  87. Blok BF, Holstege G. Direct projections from the periaqueductal gray to the pontine micturition center (M­region). An anterograde and retrograde tracing study in the  cat. Neurosci Lett 1994; 166:93–96.  88. Blok BF, De Weerd H, Holstege G. Ultrastructural evidence for a paucity of projections from the lumbosacral cord to the pontine micturition center or M­region in the  cat: a new concept for the organization of the micturition reflex with the periaqueductal gray as central relay. J Comp Neurol 1995; 359:300–309.  89. Matsuura S, Allen GV, Downie JW. Volume­evoked micturition reflex is mediated by the ventrolateral periaqueductal gray in anesthetized rats. Am J Physiol 1998;  275:R2049–R2055.  90. Matsuura S, Downie JW, Allen GV. Micturition evoked by glutamate microinjection in the ventrolateral periaqueductal gray is mediated through Barrington’s nucleus in  the rat. Neuroscience 2000; 101:1053–1061.  91. Blaivas JG. The neurophysiology of micturition: a clinical study of 550 patients. J Urol 1982; 127:958. 92. Rossier AB, Ott R. Bladder and urethral recordings in acute and chronic spinal cord injury patients. Int J Urol 1976; 31:49–59.  93. Barrington FJF. The component reflexes of micturition in the cat. Parts I and II. Brain 1931; 54:177–188.  94. Barrington FJF. The component reflexes of micturition in the cat. Part III. Brain 1941; 64:239–243.  95. de Groat WC, Araki I, Vizzard MA, et al. Developmental and injury induced plasticity in the micturition reflex pathway. Behav Brain Res 1998; 92:127–140.  96. Araki I, de Groat WC. Developmental synaptic depression underlying reorganization of visceral reflex pathways in the spinal cord. J Neurosci 1997; 17:8402–8407.  97. Birder LA, de Groat WC. Induction of c­fos gene expression of spinal neurons in the rat by nociceptive and non­nociceptive stimulation of the lower urinary tract. Am  J Physiol 1993; 265:R643–R648.  98. Nadelhaft I, Vera PL. Neurons in the rat brain and spinal cord labeled after pseudorabies virus injected into the external urethral sphincter. J Comp Neurol 1996;  375:502–517.  99. Vizzard MA, Erickson VL, Card JP, et al. Transneuronal labeling of neurons in the adult rat brainstem and spinal cord after injection of pseudorabies virus into the  urethra. J Comp Neurol 1995; 355:629–640.  100. Sugaya K, Roppolo JR, Yoshimura N, et al. The central neural pathways involved in micturition in the neonatal rat as revealed by the injection of pseudorabies virus  into the urinary bladder. Neurosci Lett 1997; 223:197–200.  101. Sasaki M. Morphological analysis of external urethral and external anal sphincter motoneurones of cat. J Comp Neurol 1994; 349:269–287.  102. Araki I. Inhibitory postsynaptic currents and the effects of GABA on visually identified sacral parasympathetic preganglionic neurons in neonatal rats. J Neurophysiol  1994; 72:2903–2910.  103. de Groat WC. Excitation and inhibition of sacral parasympathetic neurons by visceral and cutaneous stimuli in the cat. Brain Res 1971; 33:499–503.  104. de Groat WC. Inhibitory mechanisms in the sacral reflex pathways to the urinary bladder. In: Ryall RW, Kelly JS, eds. Iontophoresis and transmitter mechanisms in  the mammalian central nervous system. Amsterdam: Elsevier, 1978:366–368.  105. Morrison JF, Sato A, Sato Y, Yamanishi T. The influence of afferent inputs from skin and viscera on the activity of the bladder and the skeletal muscle surrounding  the urethra in the rat. Neurosci Res 1995; 23:195–205. 

Page 87 106. McGuire EJ. Experimental observations on the integration of bladder and urethral function. Trans Am Assoc Genitourin Surg 1976; 68:38–42.  107. de Groat WC, Ryall RW. Reflexes to sacral parasympathetic neurones concerned with micturition in the cat. J Physiol 1969; 200:87–108.  108. Barrington FJF. The relation of the hind­brain to micturition. Brain 1921; 4:23–53.  109. Blok BFM, DeWeerd H, Holstege G. The pontine micturition center projects to sacral cord GABA immunoreactive neurons in the cat. Neurosci Lett 1997; 233:109– 112. 110. Blok BFM, Holstege G. Neuronal control of micturition and its relation to the emotional motor system. Prog Brain Res 1996; 107:113–126.  111. Tang PC, Ruch TC. Localization of brain stem and diencephalic areas controlling the micturition reflex. J Comp Neurol 1956; 106:213–245.  112. Sugaya K, Matsuyama K, Takakusaki K, Mori S. Electrical and chemical stimulations of the pontine micturition center. Neurosci Lett 1987; 80:197–201.  113. Valentino RJ, Chen S, Zhu Y, Aston­Jones G. Evidence for divergent projections to the brain noradrenergic system and the spinal parasympathetic system from  Barrington’s nucleus. Brain Res 1996; 732:1–15.  114. Ding YQ, Takada M, Tokuno H, Mizuno N. Direct projections from the dorsolateral pontine tegmentum to pudendal motoneurons innervating the external urethral  sphincter muscle in the rat. J Comp Neurol 1995; 357:318–330.  115. Otake K, Nakamura Y. Single neurons in Barrington’s nucleus projecting to both the paraventricular thalamic nucleus and the spinal cord by way of axon collaterals: a  double labeling study in the rat. Neurosci Lett 1996; 209:97–100.  116. Blok BF, van Maarseveen JT, Holstege G. Electrical stimulation of the sacral dorsal gray commissure evokes relaxation of the external urethral sphincter in the cat.  Neurosci Lett 1998; 249:68–70.  117. Valentino RJ, Pavcovich LA, Hirata H. Evidence for corticotropin­releasing hormone projections from Barrington’s nucleus to the periaqueductal gray and dorsal  motor nucleus of the vagus in the rat. J Comp Neurol 1995; 363:402–422.  118. Blok BFM, Willemsen ATM, Holstege G. A PET study on the brain control of micturition in humans. Brain 1997:111–121.  119. Yoshimura N, Nagahama Y, Ueda T, Yoshida O. Paroxysmal urinary incontinence associated with multiple sclerosis. Urol Int 1997; 59:197–199.  120. Marson L. Identification of central nervous system neurons that innervate the bladder body, bladder base, or external urethral sphincter of female rats: a transneuronal  tracing study using pseudorabies virus. J Comp Neurol 1997; 389:584–602.  121. Fukuyama H, Matsuzaki S, Ouchi Y, et al. Neural control of micturition in man examined with single photon emission computed tomography using 99mTc­HMPAO.  Neuroreport 1996; 7:3009–3012.  122. Blok BF, Sturms LM, Holstege G. A PET study on cortical and subcortical control of pelvic floor musculature in women. J Comp Neurol 1997; 389:535–544.  123. Holstege JC, Van Dijken H, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Distribution of dopamine immunoreactivity in the rat, cat and monkey spinal cord. J  Comp Neurol 1996; 376:631–652.  124. Athwal BS, Berkley KJ, Hussain I, et al. Brain responses to changes in bladder volume and urge to void in healthy men. Brain 2001; 124:369–377.  125. de Groat WC, Araki I. Maturation of bladder reflex pathways during postnatal development. Adv Exp Med Biol 1999; 462:253–263.  126. Geirsson G, Lindstrom S, Fall M. The bladder cooling reflex and the use of cooling as stimulus to the lower urinary tract. J Urol 1999; 162:1890–1896.  127. Chancellor MB, de Groat WC. Intravesical capsaicin and resiniferatoxin therapy: spicing up the ways to treat the overactive bladder. J Urol 1999; 162:3–11. 

Page 88

This page intentionally left blank.

Page 89

Part II Functional pathology of the lower urinary tract

Page 90

This page intentionally left blank.

Page 91

7 Epidemiology of the neurogenic bladder Patrick B Leu and Ananias C Diokno

Introduction The neurogenic bladder is an entity with many different characteristics. It is not a disease in and of itself, but rather the manifestation of multiple different neurologic  processes capable of exerting effects on the bladder by way of its innervation. The outward expression of these effects by the bladder is as varied as the conditions that  cause them, ranging from essentially no bladder function at all to extreme overactivity. The long­term consequences cover a spectrum just as broad, ranging from little  to no consequence to the patient to severe debility and even death. This chapter aims to outline for the reader the many neurologic processes which can affect the bladder. While a brief description of some diseases will be given, the  main focus is the prevalence and type of neurogenic bladder involvement in many of these conditions. Prevalence of neurogenic bladder is the frequency with which  bladder dysfunction is observed among the population of neurologically impaired patients at a given time period. Organization of this chapter is based on location of  neurologic injury: above the brainstem, the spinal cord, and the peripheral nervous system.

Cerebrovascular accident Cerebrovascular accident (CVA) or ‘stroke’ is a major cause of morbidity and mortality, especially among the elderly. It is defined as the acute onset of a focal  neurologic deficit. Causes include cerebral embolus, atherosclerotic thrombus, and hemorrhage. The prevalence is approximately 60/1000 patients older than 65 years  and 95/1000 in those older than 75 years.1 More than 500,000 cerebrovascular accidents occur annually in the United States. One­third are fatal, one­third necessitate  long­term nursing care, and another third allow patients to return to home with normal or near­normal ability to function. Risk factors include hypertension, diabetes  mellitus, smoking, high serum cholesterol, alcohol consumption, obesity, stress, and a sedentary lifestyle.2  Cerebrovascular accidents can have profound effects on the genitourinary system. Voiding dysfunction can range from urinary retention to total incontinence.  Evaluation and management can be complicated due to associated comorbidities, which may also contribute to voiding dysfunction in this patient population.  Many studies have demonstrated urologic findings as predictors of prognosis in stroke patients. In an analysis of 532 stroke patients, Wade and Hewer noted that of  those with urinary incontinence within the first week after the event, half died within 6 months.3 They also noted an association between early incontinence and  decreased chance of regaining mobility. Taub et al evaluated 639 CVA patients and found that initial incontinence was the best single indicator of future disability.4  Acute urinary retention, commonly known as cerebral shock, is often seen immediately after stroke. The neurophysiologic mechanism of this is unknown and it may  not necessarily be the result of the stroke. It may be the consequence of inability to communicate the need to void, impaired consciousness, temporary overdistention,  restricted mobility, associated comorbidities (i.e. diabetes, benign prostatic hyperplasia (BPH)) or medications. Urodynamic studies soon after unilateral CVA have  demonstrated a 21% prevalence of overflow incontinence due to detrusor hyporeflexia; however, several of these patients were either diabetic or receiving  anticholinergics.5  Urinary incontinence is common after stroke. It may be due to detrusor hyperreflexia secondary to loss of cortical inhibition, cognitive impairment with normal  bladder function, or overflow incontinence secondary to detrusor hyporeflexia secondary to neuropathy or medication. Underlying dementia, BPH, or stress urinary  incontinence may also contribute.2  Incontinence after stroke is frequently transitory. While the incidence of early post­stroke urinary incontinence is 57–83%, many of these patients have been found to  recover continence with time, with as many as 80% being continent at 6 months post­CVA.6  Irritative voiding symptoms of frequency, urgency, and incontinence are most commonly seen after resolution of 

Page 92 the cerebral shock. These are manifestations of detrusor hyperreflexia. In a review of recent literature, Marinkovic and Badlani found that 69% of patients had detrusor  hyperreflexia, 10% had detrusor hypocontractility, 31% had uninhibited external sphincter relaxation, and 22% had detrusor­sphincter dyssynergia (DSD).  Furthermore, they note that attempts at correlating either the site or mechanism (ischemic vs hemorrhagic) of injury with urodynamic findings have been inconclusive.2 

Cerebellar ataxia Ataxia refers to a heterogeneous spectrum of abnormal motor phenomena associated with cerebellar deficiency. Histologically, Purkinje’s cells are abnormal and  decreased in number. The location of nervous system involvement may extend from the cerebellum to the brainstem, spinal cord, and dorsal nerve roots. The disease is  classified based on etiologies. Acute ataxia is secondary to various intoxicants, cerebellar tumors, viral infections, hyperpyrexia, demyelinating diseases, and vascular  accidents. Subacute ataxia may be secondary to alcohol abuse, paraneoplastic syndromes, or cerebellar tumors. Chronic childhood ataxias may include Friedreich’s  ataxia, ataxia telangiectasia, and ataxias associated with inherited metabolic derangements. Adult forms include olivopontocerebellar atrophy and cortical cerebellar  degeneration. On examination, these patients manifest initially with poor leg coordination, with subsequent involvement of the upper extremities. Decreased deep tendon reflexes  with decreased vibratory sensation and proprioception can be seen. Dysmetria of the arms, dysarthria, choreiform movements, and horizontal nystagmus may also be  present. Urodynamic evaluation by Leach et al of 15 ataxic patients, ranging in age from 8 to 58 years, found that 8 (53%) had hyperreflexia with bladder­sphincteric  coordination, 1 (7%) had hyperreflexia without bladder­sphincteric coordination, 2 (13%) had normal bladder contraction without sphincteric coordination, and 4  (27%) had acontractile bladders.7 

Tumors of the cerebrum Incontinence of urine can occur in frontal tumors as part of a frontal lobe syndrome of indifference, disinhibition, and self­neglect. However, it can also present with  urinary frequency, urgency, and incontinence without signs of cognitive or intellectual impairment. This was first described by Andrew and Nathan in 1964, who  reported this with a variety of frontal lobe lesions and concluded what is known to be true today: there exists a micturition control center in the superomedial part of the  frontal lobes.8 Ten years later, 7 further cases were reported by Maurice­Williams in a series of 50 consecutive frontal lobe tumors (14%) over a 29­month time span.  After evaluation of 100 consecutive intracranial tumors he observed that this constellation of symptoms was seen only with frontal tumors.9  Blaivas reported results of urodynamic studies on 550 patients. Twenty­seven (4.9%) of them had pathologic cystometric findings attributable solely to a focal  suprapontine lesion. Thirteen of these patients had brain tumors and 14 of them had strokes. Incontinence was their only clinical manifestation, although not all of them  were able to void.10  Lang et al reported on two cases of urinary retention and space­occupying lesions of the frontal cortex in 1996. The first case involved an 87­year­old woman who  regained her ability to void with minimal post­void residual after evacuation of a subdural hematoma. The second patient was a 63­year­old woman who presented with  increasing difficulty voiding over 21/2 years. She was found to have detrusor hypocontractility and mild bilateral hyperreflexia. She refused surgery for a large left frontal  meningioma. During the 4­year follow­up she eventually required supra­pubic catheterization before dying of increasing intracranial pressure from the expanding  tumor.11 

Normal pressure hydrocephalus Normal pressure hydrocephalus (NPH) is a syndrome of progressing dementia and gait disturbance in patients with normal spinal fluid pressure yet distended cerebral  ventricles. This was first described in 1965. While some patients can have an identifiable mechanical reason for dilation of cerebral ventricles (obstructing tumor,  subarachnoid hemorrhage), the cause of this disease is not identifiable in many patients. Some have suggested failure of cerebrospinal fluid (CSF) to flow into the  parasagittal subarachnoid space (where most fluid resorption occurs) as the most likely mechanism. In 1975, Jonas and Brown evaluated 5 NPH patients with urinary incontinence by performing cystometry. These patients had urinary frequency, urgency, and urge  incontinence. Four of the patients exhibited pressure spikes from involuntary bladder contractions. The other patient exhibited low­volume involuntary voiding at 200 ml  of fluid. These findings are consistent with the so­called ‘uninhibited neurogenic bladder,’ as described by Lapides. This is secondary to loss of cortical inhibition of  primitive bladder reflex contractions.12 

Cerebral palsy Cerebral palsy (CP) is a nonprogressive disorder of the brain, resulting in a variety of motor abnormalities often accompanied by intellectual impairment, convulsive  

Page 93 disorders, or other cerebral dysfunction. Strict definitions exclude spinal cord involvement. Approximately one­third of children with CP have lower urinary tract  symptoms. McNeal et al published urodynamic results on 50 patients between the ages of 8 and 29 years. They found enuresis in 28%, stress incontinence in 26%, urgency in  18%, and dribbling in 6%. Overall, 36% had some form of voiding dysfunction and some had multiple symptoms.13  Decter et al evaluated 57 children with cerebral palsy and lower urinary tract symptoms. Incontinence occurred in 49/57 (86%) patients. Eleven of the children had  wetting limited to day or night, while the remaining 38 experienced wetting during both the day and night. Of the 8 who were totally continent, 3 suffered from severe  urgency and frequency, 2 presented with urinary tract infections, 2 complained of difficulty initiating urination, and 1 was in urinary retention.  Although general neurologic examination revealed only minor findings in some patients, urodynamic studies identified definite abnormalities in a majority of patients.  On urodynamic evaluation, 70% of the incontinent patients had uninhibited contractions that could not be suppressed, 6% had overflow incontinence with incomplete  emptying secondary to detrusor­sphincter dyssynergia (DSD), 4% had hypertonia causing intermittent leaking, and 2% had periodic relaxation of the external sphincter  during filling. Overall, 49 of the 57 (86%) patients (continent and incontinent) were found to have purely upper motor neuron lesions.  Urinary tract infection was seen in 11% of the patients. Four of the 6 had bladder outlet obstruction secondary to DSD and 1 had elevated residual volumes owing  to poor detrusor contraction. Radiologic abnormalities were seen in all 6 children.14 

Mental retardation Mental retardation may result from a heterogeneous group of disorders and is seldom the result of deficient intelligence alone.15 Etiologies include infection, toxin  exposure (maternal overdose), perinatal injury, metabolic disturbances (hypercalcemia, hypoglycemia, phenylketonuria), malformations (hydrocephaly, microcephaly,  and others), genetic disorders (Down’s syndrome), and cerebral palsy.16  In 1981 Mitchell and Woodthorpe published data on prevalence and disability of mentally handicapped people born between 1958 and 1963 in three London  boroughs. They reported that nocturnal enuresis occurred in over a quarter of patients and 12% experienced both day and nighttime incontinence.16 Another British  study by Reid et al evaluated behavioral syndromes in a sample of 100 severely (49) and profoundly (51) retarded adults. Sixty­five percent of patients in this study of  hospitalized patients were incontinent.17  Hellstrom et al studied 21 mentally retarded patients (16 men, 5 women; average age 36 years) referred for longstanding urinary problems. The most common  urinary symptoms were incontinence, nocturnal enuresis, and urinary retention/poor bladder emptying. The most common urodynamic findings were detrusor areflexia  (7) and detrusor hyperreflexia (5). Four patients had normal urodynamic studies. High micturition pressure was found in 3 patients and large bladder capacity in 1  patient. Poor flow with high residual volume was seen in 2 patients. Some patients had more than one finding.15 

Parkinson’s disease  Parkinson’s disease is a leading cause of neurologic disability among the elderly population. The estimated prevalence of the disease in the United States is 100 to 150  per 100,000 population and the incidence per annum is 20 per 100,000. Pathogenesis of the disease involves degeneration of the pigmented dopamine­rich substantia  nigra of the brain. The resultant dopamine deficiency results in imbalance between dopamine and acetylcholine concentrations. This manifests clinically as tremor, rigidity  and bradykinesia.18 Urinary symptoms associated with onset of tremor in some Parkinsonian patients were described as early as 1936 and later studies in the 1960s  and 1970s demonstrated a 37–71% incidence of bladder dysfunction with Parkinson’s disease.19–21 It is felt that the effect of the normal basal ganglia on micturition is  inhibitory in nature. Pavlakis et al in 1983 reported urodynamic findings on 30 patients (22 men and 8 women) with Parkinson’s disease and voiding dysfunction. Fifty­seven percent  complained of irritative symptoms, 23% obstructive symptoms and 20% had a combination of the two. Ninety­three percent of the 30 CO2 cystometrographs (CMGs) performed demonstrated detrusor hyperreflexia and 7% (women only) detrusor areflexia. No  patient had a normal CMG. Of patients with detrusor hyperreflexia, 75% demonstrated appropriate sphincter relaxation, 7% showed pseudo­dyssynergia (voluntary  contraction of the perineal floor at the time of detrusor contraction in an attempt to prevent leakage), 11% demonstrated sphincter bradykinesia (involuntary  electromyographic (EMG) activity persisting through at least the initial part of the expulsive phase of the CMG), and 7% showed neuropathic sphincter potentials. In the  two women with detrusor are­flexia there was no evidence of detrusor denervation based on supersensitivity testing, nor was there any evidence of sphincter  denervation based on EMG studies. These two patients were on anticholinergics, and this may have been the etiology of their areflexia.  Maximum flow rate was decreased in 10 of the 17 men who underwent uroflow analysis. All 10 had prostatic enlargement 

Page 94 and 8 presented with obstructive symptoms. Eight of the 10 demonstrated detrusor hyperreflexia with normal sphincter relaxation and the other 2 had pseudo­ dyssynergia.18  A more recent study from Araki et al reported urodynamic findings on 70 patients (30 men and 40 women) with Parkinson’s disease. No male with evidence of  prostatic enlargement based on transrectal ultrasound and retrograde urethrocystography was included. Detrusor hyperreflexia was present in 67% of patients and hyporeflexia or areflexia was seen in 16%. Other findings were hyperreflexia with impaired contractile  function in 9%, hyperreflexia with detrusor­sphincter dyssynergia in 3%, and normal detrusor function in 6%. Detrusorsphincter dyssynergia and detrusor hyperreflexia  with impaired contractile function were observed only at advanced stages, whereas bladder function was normal only at mild or moderate stages. Abnormal  urodynamic findings increased with disease severity.22 

Shy–Drager syndrome  Shy–Drager syndrome is a rare syndrome which manifests as orthostatic hypotension, urinary incontinence and retention, and associated neurologic dysfunction. It was  first described in 1960. The complete syndrome may also include rectal incontinence, anhydrosis, iris atrophy, external ocular palsies, rigidity, tremor, impotence,  fasciculations, myasthenia, and anterior horn cell neuropathy. Although the disease mostly affects men, it can also affect women; it is a slowly progressive disease.  Urinary symptoms occur early and orthostatic hypotension appears later.23  Salinas et al studied 9 patients (7 men and 2 women, mean age 71 years) referred for urologic evaluation. Thirty­three percent of patients had difficulty or inability to  void, 44% had stress urinary incontinence, 33% had urinary frequency, and 33% had urge incontinence. Two­thirds of patients had lax anal tone and 45% had absent  voluntary anal control. Electromyography of the periurethral striated muscle revealed normal response to cough/Valsalva in 56% and weak or absent activity in the  remaining patients. Voluntary sphincter control, likewise, was present in 56% and weak or absent in 44%. Two of the three patients who were able to void had  synchronous cessation of EMG activity and the other patient exhibited sporadic sphincteric activity. On CMG, 67% failed to demonstrate reflex or voluntary detrusor  contractions. Poor bladder compliance was seen in 4 out of the 9 patients. Involuntary contractions were seen in one­third of patients.24 

Multiple sclerosis Multiple sclerosis (MS) is a disabling neurologic disease caused by a demyelinating process affecting the central nervous system. It is characterized by exacerbations  and remissions, with associated changes in signs and symptoms. It is the most common neurologic disorder in the 20–45­year­old age group and affects women and  men in a 2:1 ratio. It affects 1 of 1000 Americans.25 Eighty to 90% of patients with MS will have urologic manifestations, and as many as 10% will present with  urologic dysfunction. Patients may exhibit symptoms of urgency, urge incontinence, frequency and urinary retention. These are secondary to detrusor hyperreflexia,  detrusor­sphincter dyssynergia, and hypocontractility.26 Litwiller et al recently performed a review of the literature on multiple sclerosis and the involvement of the  genitourinary system. In evaluating 22 studies involving 1882 patients, they found urodynamic evidence of detrusor hyperreflexia in 62% of patients, detrusor­sphincter  dyssynergia in 25%, and detrusor hypocontractility in 20% of patients. Less than 1% of patients had renal deterioration.27  The manifestations of the disease can also change during its course. Ciancio et al recently published data on urodynamic pattern changes in multiple sclerosis. They  evaluated 22 patients with MS who underwent at least 2 urodynamic evaluations with a mean follow­up interval of 42 ± 45 months between the studies. Overall, 55%  of the patients demonstrated a change in their urodynamic patterns and/or compliance. Sixty­four percent of patients had the same or worsening of the same symptoms  and 36% had new urologic symptoms. Forty­three percent of patients with no new symptoms and 75% of patients with new symptoms had significant changes found  with follow­up urodynamic testing.28 

Myelodysplasia Myelodysplasia, also known as spina bifida, is a condition of malformation of the caudal end of the neural tube and vertebral arches. It is the most common cause of  neuropathic bladder in children. Spina bifida cystica refers to protrusion of a sac through the vertebral arch defect. This sac may contain parts of nervous tissue,  meninges, spinal fluid, and fat. If this sac contains only meninges, the condition is referred to as a meningocele. If there is some element of spinal cord present with the  meninges, it is referred to as a myelomeningocele. This is the case in 90% of patients with spina bifida cystica. A lipomyelomeningocele occurs if a fatty growth of tissue  is protruding into the sac with spinal cord elements. Myeloschisis occurs when the spinal cord is completely open without any meningeal covering.  Myelodysplasia occurs in approximately 1 in 1000 births in the United States. It can involve all levels of the spinal column, including the lumbar 26%, lumbosacral  47%, sacral 20%, thoracic 5%, and cervical spine 2%. Eighty­five percent of children have an associated Arnold–Chiari malformation.  

Page 95 The neurologic lesion produced can be quite variable and depends on which neural elements have everted with the meningocele sac. The level of the bony defect gives  little clue to the clinical manifestation of the patient. The height of the bony level and the highest extent of the neurologic lesion may vary from 1 to 3 vertebral levels in  either direction. Furthermore, the differential growth rates between the veterbral bodies and the elongating spinal cord add a factor of dynamism in the developing child.  Because of fibrosis surrounding the spinal cord at the site of meningocele closure, the cord can become tethered during growth, leading to changes in bowel, bladder,  and lower extremity function. Urodynamic evaluation of these patients is therefore a critical component of their management.29  Urodynamic studies in the newborn period have shown that 57% of myelodysplastic infants have bladder contractions. In children with upper lumbar or thoracic  lesions where the sacral cord is spared, 50% have bladder contractions.30 EMG studies of the external sphincter demonstrate 48% of newborns with intact sacral  reflex arcs and no lower motor neuron denervation, 23% with partial denervation, and 29% with complete loss of sacral cord function.31  In 1981, McGuire et al demonstrated the relation between intravesical pressure at the time of urethral leakage and presence/development of upper tract changes in  myelodysplastic patients. No patient with an intravesical pressure less than 40 cmH2O at the time of urethral leakage developed vesicoureteral reflux and only 10%  demonstrated ureteral dilatation on excretory urography. Sixty­eight percent of patients with higher leak point pressures developed vesicoureteral reflux and 81%  showed ureteral dilatation on excretory urography.32  A major problem and risk factor for developing upper urinary tract deterioration is the presence of dyssynergia between the external sphincter and the bladder.  Urodynamic evaluation of 36 infants with myelodysplasia demonstrated 50% with dyssynergia, 25% with synergy, and 25% with no sphincter activity. Seventy­two  percent of the group with dyssynergia were found to exhibit hydroureteronephrosis by 2 years of age. This was present in only 22% of those with synergy and 11%  with absent activity. Of those patients with synergy who went on to develop upper tract deterioration, it occurred only after development of incoordination between the  detrusor and external sphincter. The one patient with absent sphincter activity who developed upper tract changes had an elevated fixed urethral resistance at 1 year of  age. This is felt to be secondary to fibrosis of the striated external urethral sphincter. Treatment by catheterization or cutaneous vesicostomy improved drainage of the  urinary tract in each patient.33  The tethered cord syndrome, resulting from fibrosis around the cord and differential growth rates of vertebral bodies and the spinal cord, can be seen in children and  adults after neurosurgical closure of the primary defect. Symptoms of bladder dysfunction may be seen in 56% of patients at presentation.34 Adamson et al reported on  5 adults with tethered cord syndrome revealing a full spectrum of bladder dysfunction ranging from retention in 2 of the 5 and frequency and or urgency/incontinence in  3 of the 5 patients.35 Flanigan et al reported urodynamic results of 24 children prior to operative cord release. Seventy­one percent had areflexia and 29% had  hyperreflexic bladders.36 Pang and Wilberger reported preoperative urodynamic study results on 8 patients. Five demonstrated small capacity, spastic unstable  bladders while 3 had hypotonic bladders.34 

Sacral agenesis Sacral agenesis is defined as the absence of all or part of two or more vertebral bodies at the lower end of the spinal column. Defective development of the second to  fourth sacral nerves accompanying the bony abnormalities leads to variable patterns of neuropathic bladder. The incidence of sacral agenesis is about 0.09–0.43% of  births. It is seen more frequently in children of diabetic mothers. It is also seen in 12% of children with high imperforate anus. Approximately 20% of children with  sacral agenesis are not identified until they are 3–4 years old and present with difficulty in toilet training.29  The urodynamic pattern in children with sacral agenesis is varied. Guzman et al reported upper motor lesions at a rate of 35%, including detrusor hyperreflexia,  detrusorsphincter dyssynergia, exaggerated sacral reflexes, and no voluntary control over sphincter function. Forty percent demonstrated lower motor lesions, including  detrusor are­flexia and absent sacral reflexes. The remaining 25% were unaffected.37  Another study by Koff and Deridder evaluated 13 patients with sacral agenesis. Urodynamic studies revealed a 31% rate of lower motor lesions (flaccid bladder),  23% had an upper motor lesion, and 31% had a mixed pattern.38 

Spinal cord injury Spinal cord injury (SCI) affects over 200,000 persons in the United States, with an estimated 8000–10,000 new cases occurring annually.39 Bladder dysfunction after  SCI can be classified as either lower motor neuron (LMN) dysfunction or upper motor neuron (UMN) dysfunction.40  In patients with hyperreflexia following spinal cord injury, it is imperative to know whether the external sphincter is coordinated (synergic) with the detrusor  contraction or if the sphincter is uncoordinated (dyssynergic) with the involuntary detrusor contraction. Diokno et al reported a 66% rate of dyssynergia among 47  patients with a reflex neurogenic bladder.41  

Page 96 Kaplan et al reported videourodynamic results obtained from 489 patients with spinal cord lesions secondary to a variety of causes: trauma (284), myelomeningocele  (75), spinal stenosis (54), tumors (39), sacral agenesis (5), and other conditions (34). Their analysis found that while there was a general correlation between the  neurologic level of injury and the expected vesicourethral function, it was neither absolute nor specific. For example, some patients with cervical cord lesions exhibited  detrusor areflexia and some with sacral cord lesions exhibited detrusor hyperreflexia or DSD.42  In 2000, Weld and Dmochowski reported urodynamic findings of 243 SCI patients. All but 3 patients were male. Of 196 patients with suprasacral injuries, 95%  demonstrated hyperreflexia and/or DSD. Forty­two percent had low bladder compliance and 40% had high detrusor leak point pressures. Of 14 patients with sacral  injuries, 86% manifested areflexia, 79% had low compliance, and 86% had high leak point pressures. Of 33 patients with combined suprasacral and sacral injuries,  68% demonstrated hyperreflexia and/or DSD, 27% exhibited areflexia, 58% had low compliance, and 61% had high leak point pressures. Hyperreflexia was seen in  42%, 54%, 32%, 14%, and 33% of cervical, thoracic, lumbar, sacral, and multilevel cord injuries, respectively. Detrusor­sphincter dyssynergia was seen in 68%,  50%, 39% 14%, and 45% of these same lesions. Areflexia was seen in 0%, 0%, 21%, 86%, and 27%, respectively. Normal urodynamic findings were found in 1%,  4%, 4%, 0%, and 3% of injuries at the aforementioned levels. These findings further reinforce that while general correlations between level of injury and the clinical  manifestation exist, they are not exact or exclusive.43  The central cord syndrome is caused by incomplete cervical spinal cord injury and is characterized by incomplete quadriplegia with disproportionately worse  impairment of the upper than the lower extremities. Central cord syndrome may involve 9–16% of all spinal cord injuries and is more predominant in the elderly. Smith  et al recently reported videourodynamic testing results from 22 men with central cord syndrome. Studies were done an average of 34.5 months after injury and after  spinal shock had resolved. Results demonstrated normal evaluations in 14%, detrusor areflexia in 18%, detrusor hyperreflexia with synergy in 5%, DSD in 50%, and  detrusor hypocontractility in 5%.44  Nath et al reported different findings based on urodynamic studies of 20 men with central cord syndrome and voiding difficulties. Carbon dioxide cystometrography  with EMG revealed detrusor hyperreflexia without dyssynergia in 15 (75%) patients and DSD in 5 patients (25%). The differences in these studies may be based on  methodology (videourodynamics vs CO2) or timing of the study with respect to injury. Regardless, urodynamic evaluation is important in evaluating and forming  appropriate treatment strategies for these patients.45  The status of innervation and function of the external sphincter or periurethral striated muscle is as important as the type of detrusor innervation and function following  a spinal cord injury, or for that matter any neurologic condition affecting the lower urinary tract. A paralytic external sphincter due to total or partial injury to the anterior  motor neuron will certainly cause reduction to the urethral resistance at the sphincteric level, predisposing the individual to stress incontinence. In patients with areflexic  bladder, Diokno et al reported 60% of patients with complete denervation of the external sphincter and the rest had partial denervation.41 

Diabetes Diabetes is the most common metabolic disease and affects over 5 million people in the United States. Neuropathy is the most frequent of the many complications  associated with the disease. The cause is thought to be due to a combination of ischemic nerve injury secondary to vasculopathy associated with the disease, as well as  nerve injury secondary to deranged metabolic function. Neuropathy can occur in either insulin­dependent or non­insulin­dependent diabetes. Tests of autonomic  function have shown impairment in roughly 20–40% of diabetic patients.46  Diabetic cystopathy is the constellation of clinical and urodynamic findings associated with long­term diabetes mellitus. Classically, it has been described as  decreased bladder sensation, increased bladder capacity, and impaired detrusor contractility. It is frequently insidious in onset and progression and many patients may  have minimal symptoms. Impaired bladder sensation is the most common initial presentation. Patients may void only once or twice a day. Eventually, they may have  difficulty initiating and maintaining voiding. Urodynamic testing of unselected diabetics reveals diabetic cystopathy in 26–87% of patients. The finding of cystopathy  correlates directly with the duration of symptoms, which generally occur about 10 years after the onset of diabetes. It frequently coexists with signs of peripheral  neuropathy. Many diabetics have coexisting other urologic problems such as benign prostatic hyperplasia, stress incontinence, bladder or prostate cancer or infection,  causing voiding symptoms which may be similar to or different from the classically described diabetic bladder.47  Kaplan et al reported urodynamic findings of 115 male and 67 female consecutive diabetic patients referred for evaluation of voiding symptoms. Mean duration of  diabetes was 58 months, and mean duration of voiding symptoms was 27 months. The most common symptoms were nocturia greater than 2 times in 87%, urinary  frequency in 78%, urinary hesitancy in 62%, decreased force of stream in 52%, and sensation of incomplete emptying in 45%. No differences between men or women  in the above symptoms were noted. 

Page 97 First sensation of filling was 298 ml. Mean bladder capacity was 485 ml. Fifty­two percent had detrusor instability, 23% had impaired detrusor contractility, 11%  had indeterminate findings, 10% had detrusor areflexia, 24% had poor compliance, and 1% was normal. Of the 47 patients with peripheral neuropathy, 70% had  detrusor instability, 57% had bladder outlet obstruction, 13% had indeterminate findings, 30% had detrusor areflexia, and 66% had evidence of sacral cord signs.  Bladder outlet obstruction was present in 36% of men. It was an isolated finding in 36% of them and associated with another urodynamic finding in 67%. Nine  percent of patients (13) had urinary retention, which in men was secondary to bladder outlet obstruction in 7 and detrusor areflexia in 5. All 4 women with retention had  areflexia. Patients with sacral cord signs were more likely to exhibit intermittent detrusor contractions/impaired contractility and detrusor areflexia, while those without  sacral cord signs were more likely to demonstrate detrusor instability.48  Kitami performed urodynamic studies on 173 diabetics. Patients in this study did have classic findings of increased volume at first desire and decreased maximum  vesical pressure (67%), but they also demonstrated overactive bladder (14.5%), low­compliance bladder (11%), and detrusorexternal sphincter dyssynergia (32%).49  Frimodt­Moller, who coined the term ‘diabetic cystopathy’, reported on 124 patients with diabetes. Thirty­eight percent had what are now recognized as classic  cystopathic findings and 26% had bladder outlet obstruction.50 

Disc disease Symptoms from lumbar disc protrusion are most often secondary to posterolateral protrusion, occurring frequently at the L4–L5 and L5–S1 levels. However, more  central (posterior) protrusion may disturb nerves leading to the bladder, perineal floor, and cavernous tissue of the penis. The intrathecal sacral nerve roots have been  affected in 1–15% of reported cases of lumbar disc prolapse verified at operation, and the most common associated disorder is urinary retention. Fanciullacci et al  studied 22 patients with lumbar central disc protrusion and neuropathic bladder. All patients except 2 women with urinary incontinence had urinary retention at  presentation. Urodynamic studies performed at the onset of disease revealed areflexia with normal compliance in all patients. Bladder sensation was absent in 16 (73%)  and reduced in 6 (27%). EMG showed signs of severe denervation. Postoperative urodynamic evaluation in 17 patients revealed 65% had persistent areflexia, 29%  had normoreflexia, 6% had areflexia, and all had normal compliance. Bladder sensation was absent in 35%, reduced in 47%, and normal in 18%. EMG studies of the  periurethral muscles showed good recovery of voluntary contraction in 76% of patients.51  O’Flynn et al reviewed the records of 30 patients with lumbar disc prolapse and bladder dysfunction who underwent laminectomy and disc removal. Preoperatively,  87% of the patients developed urinary symptoms. Fifty­three percent required catheterization for urinary retention. Postoperative urodynamics revealed 37% of  patients had areflexic bladders and voided by straining, 13% exhibited detrusor hyperreflexia with urinary incontinence, and 7% had low compliance with opening of the  bladder neck during filling. Thirty­seven percent demonstrated genuine stress incontinence at bladder volumes greater than 300 ml. Only one patient regained normal  detrusor activity postoperatively.52  Bartolin et al prospectively analyzed 114 patients with lumbar intervertebral disc protrusion requiring surgical treatment. Patients with acute central disc protrusion  (cauda equina syndrome) were not included. Urodynamic studies revealed detrusor areflexia in 27.2% of patients. They did not find a significant difference in the rate of  areflexia based on the level of disc herniation (L5 vs L4). All patients with detrusor areflexia reported difficult voiding with straining.53  The same author evaluated bladder function after surgery. Ninety­eight patients underwent urodynamic evaluation before and after surgery. Twenty­eight percent of  patients exhibited detrusor areflexia preoperatively. Only 22% of these patients had a return to normal function after surgery. Of the 71 patients with normal urodynamic  findings preoperatively, 4 (6%) developed detrusor hyperreflexia and 3 (4%) developed areflexia postoperatively.54  The cauda equina syndrome is a relatively rare constellation of symptoms for herniated lumbar discs. It is characterized by bilateral sciatica, lower extremity  weakness, saddle­type hypesthesia, and bowel and bladder dysfunction. Cauda equina syndrome occurs in approximately 1–10% of cases of lumbar disc herniation.  Early operative decompression is advocated, but may not always restore normal function. Chang et al evaluated the incidence and long­term outcome of patients with  this condition. They identified 4 of 144 (2.8%) consecutive surgical cases of lumbar disc herniation with urinary retention. All patients regained voluntary voiding within  6 months, 1, 3, and 4 years of surgery.55 

Infectious diseases Acquired immune deficiency syndrome Patients with acquired immune deficiency syndrome (AIDS) have not made up a large portion of most urologists’ practices. However, due to the large number of  people with 

Page 98 this disease and increased survival with new medications, urologists can expect to see more patients with AIDS. Neurologic involvement occurs in 30–40% of patients with AIDS, and involves the central and peripheral nervous systems.56–58 Neurologic involvement may be the  result of infection, immunologic injury to target organs, or neoplasia. Khan et al performed urodynamic studies on 11 of 677 AIDS patients. Voiding dysfunction secondary to neurogenic bladder was found in 9 of 11 (82%) patients.  Urinary retention in 6 of the 11 (55%) patients was the most common presenting symptom. Three patients (27%) presented with urinary incontinence, 1 (9%) with  urinary frequency, 1 (9%) with poor urinary flow. Urodynamic study demonstrated areflexia in 4 (36%) patients, hyperreflexia in 3 (27%), hyporeflexia in 2 (18%), and  urinary outflow obstruction without evidence of neurologic involvement in 2 (18%). Electromyographic studies of the urinary sphincter were done in 8 of the patients. Only 2 of them had abnormalities: one with myelopathy exhibited poor recruitment  of neuronal activity and the remaining patient with cauda equina syndrome had many fibrillatory potentials.59  Menendez et al reported urodynamic evaluations of 3 patients with AIDS and neurogenic bladder. Two of the patients had areflexic bladder secondary to ascending  myelitis by herpes simplex virus type II in 1 patient, and cerebral abscess from toxoplasmosis in the other patient. A third patient with AIDS dementia complex  exhibited a hyperreflexic detrusor. Voiding symptoms improved in all 3 patients with institution of antiviral, antibiotic, and anticholinergic medications, respectively.60 

Guillain–Barré syndrome  Guillain–Barré syndrome is an idiopathic polyradiculopathy frequently related to viral illnesses or vaccination. Lesions of the motor neuron in the spinal nerve are seen  on pathological examination. Clinically, it is characterized by motor paralysis initially in the lower extremities and progressing cephalad.  Kogan et al first reported urodynamic findings in 2 patients with Guillain–Barré syndrome in 1981. Both patients were found to have motor paralytic bladders on  cystometrogram evaluation.61  Wheeler et al reported urodynamic findings on 7 patients with Guillain–Barré syndrome. Impaired voiding with large residuals was present in all 7 patients.  Urodynamic studies revealed 4 patients with detrusor areflexia and nonrelaxation of the perineal muscles with a positive bethanechol supersensitivity test. Three of these  4 patients had abnormal perineal EMG studies that demonstrated a decreased interference pattern with polyphasic potentials, which is characteristic of motor  denervation. Three of the 7 patients had detrusor hyperreflexia with appropriate sphincter relaxation. Intravesical sensation, although decreased, was present in 6  patients and completely absent in 1 patient.62  Another study by Sakakibara et al described urologic findings in 28 patients with Guillain–Barré syndrome. Micturitional symptoms were seen in 25% of patients and  included voiding difficulty in 6, transient urinary retention in 3, nocturnal urinary frequency in 3, urinary urgency in 3, diurnal urinary frequency in 2, urge incontinence in  2, and stress incontinence in 1. Urodynamic evaluation in 4 patients revealed disturbed sensation in 1 patient, bladder areflexia in 1, and absence of bulbocavernosus  reflex in another. Cystometry showed decreased bladder volume in 2 and bladder overactivity in 2, one of whom had urge urinary incontinence and the other urinary  retention.63 

Herpes Herpes zoster infection is a viral syndrome characterized by a painful vesicular eruption involving one or more dermatomes and inflammation of the corresponding  dorsal root ganglia. Both sensory and motor neurons can be affected. Cohen et al reviewed the literature of herpes zoster associated with bladder and/or bowel dysfunction since 1970. Thirty­two cases had been reported. Urinary  retention was present in 28 (88%), symptoms of cystitis (dysuria, frequency, hesitancy) in 13 (41%), symptoms of both retention and cystitis in 11 (34%), and  constipation and/or fecal incontinence in 20 (63%) patients. Sacral dermatomes (S2–S4) were involved in 78% of cases; lumbar and thoracic dermatomes were  affected in 16% and 2% of patients, respectively. Men were affected more commonly than women (66% vs 34%). Patients tended to present in the sixth to eighth  decades of life, although some women in their twenties have been reported. Cystometrograms typically show absent detrusor spikes or flaccid neurogenic bladders.64  In 1993, Brosetta et al published urologic findings on 57 patients diagnosed with and treated for herpes zoster infection. Fifty­four percent of the patients were men  and the mean age was 51 years. Thirty­seven percent of patients had some type of immunodeficiency (HIV, hepatic disease, lymphoproliferative disorder). Fifteen of  the 57 (26%) had urologic manifestations. Two of the 15 (13%) exhibited urinary retention and were found to have detrusor areflexia on CMG. Three of the 15 (20%)  exhibited incontinence and detrusor hyperreflexia on CMG.65 

Human T­lymphotropic virus  HTLV­I­associated myelopathy (HAM) is a slowly progressive spastic paraparesis caused by infection with human T­lymphotropic virus type I (HTLV­I) and less  frequently 

Page 99 with HTLV type II. Clinical manifestations result from demyelination and eventual atrophy of the thoracic spinal cord. The myelopathy has a peak incidence in HTLV­ infected patients age 40–50 years and women are affected more than men. Co­infection with HIV results in an increased rate of myelopathy among those with HTLV  infection. Murphy et al performed a cross­sectional analysis of HTLV­seropositive subjects who were detected from 5 blood donor centers in the United States.  Myelopathy was confirmed in 4 of 166 (2.4%) HTLV­I­positive subjects and in 1 of 404 (0.25%) HTLV­II­positive subjects. All 5 patients diagnosed with HAM  underwent urodynamic evaluation and all were found to have dyssynergic bladder contractions. In fact, urinary urgency and incontinence were the most common  presenting symptoms and 2 of the patients had undergone urodynamic evaluation prior to enrollment in the study.66 

Lyme disease Lyme disease is caused by the spirochete Borrelia burgdorferi. It is the most common tick­borne disease in the United States and is associated with a variety of  neurologic sequelae. Chancellor et al evaluated 7 patients with confirmed Lyme disease and associated lower urinary tract dysfunction. Most of the patients had  paraparesis with partial sensory loss and 1 was temporarily in a coma. Two patients had urinary retention, 4 patients had one or more irritative symptoms (frequency,  urge incontinence, nocturia), and 1 patient had enuresis. On urodynamic evaluation, 5 of the patients demonstrated detrusor hyperreflexia and 2 had detrusor areflexia.  Detrusor­sphincter dyssynergia was not observed in any patient. Of the five patients with detrusor hyper­reflexia, 2 were aware of the involuntary contractions but  could not inhibit them and 3 were unaware of the involuntary contractions. With follow­up after intravenous antibiotics ranging from 6 months to 2 years, urologic  symptoms resolved completely in 4 patients, while in 3 patients, symptoms improved but with residual urgency and frequency.67 

Poliomyelitis Acute poliomyelitis is often associated with urinary retention owing to detrusor areflexia, although bladder function is generally recovered. Uninhibited detrusor  contractions with urge incontinence or an atonic bladder with weak, ineffective detrusor contractions may also be seen.68 Howard et al reported an 11% prevalence of  retention in 23 of 203 patients during the acute polio episode, whereas 69/203 (34%) had chronic urinary symptoms persisting after resolution of the acute episode.69  Progressive functional deterioration occurring years after an acute episode of poliomyelitis is termed postpolio syndrome (PPS). It manifests as new­onset or  progressive motor or visceral dysfunction, or as joint or limb deterioration. It may be present in as many as 78% of patients with a history of polio. Symptoms can be  classified into two categories: those associated with orthopedic and joint deterioration and those caused by neurologic deterioration. The symptoms are exacerbated by  physical activity or fatigue. The mechanism is not known but may be secondary to premature or accelerated loss of anterior horn cells that innervate large numbers of  muscle fibers, loss of neuronal cell terminals that had sprouted to innervate muscle fibers, reactivation of the virus, deterioration of the immune system, and intercurrent  neurologic or nonneurologic diseases.69  Johnson et al evaluated 330 completed questionnaires mailed randomly to subjects in West Texas with a history of polio. Eighty­seven percent of women and 74%  of males reported symptoms of PPS. The mean age of responders was 55 years. The mean age at acute attack was 10 years and the mean interval between the acute  episode and the development of PPS was 33 years for females and 36 years for males. Three hundred and six (93%) patients reported urologic symptoms which  included change in bladder function, change in sexual function, frequency ≥8 voids/day, nocturia ≥2 voids/night, hesitancy, urgency, intermittency, post­void dribbling,  and decreased force of stream. Thirty­five patients (10.6%) reported detrusor instability. Only a few had symptoms compatible with hypocontractile or areflexic  bladders, requiring catheterization. The prevalence of incontinence among females was similar among those with and without PPS (72% vs 77%, respectively); however, the severity of incontinence  was worse in those with PPS. Incontinence in men was limited to post­void dribbling or urge incontinence. These symptoms were worse in men with PPS.70 

Syphilis Voiding dysfunction related to neurosyphilis had a high prevalence in the pre­penicillin era. Voiding dysfunction caused by decreased vesical sensation resulted in large  residual urine and bladder decompensation. Fortunately, improvements in medical care have made neurosyphilis arare entity.  Neurosyphilis affects males more than females and presents in middle­aged years after a period of latency. Roughly 10% of patients infected with primary syphilis  later develop neurosyphilis. Lumbosacral meningomyelitis with involvement of the dorsal cord and/or spinal roots (tabes dorsalis) results in bladder dysfunction. This  manifests as decreased bladder sensation, large bladder capacity, and high 

Page 100 post­void residuals. In some patients, typically those with general paresis of the insane, incontinence can occur which is usually functional or possibly the result of  uninhibited detrusor activity as seen in upper motor neuron lesions.71  Brodie reported on 13 patients with neurosyphilis and bladder involvement. Twelve of the 13 had classic detrusor areflexia and decreased bladder sensation, leading  to overdistention. One patient had detrusor hyperreflexia.72  Garber et al reported on 3 patients with tertiary syphilis. All 3 were found to have hypocompliant bladders with detrusor hyperreflexia, detrusor­sphincter  dyssynergia, and elevated residual volumes on videocystometrography. This small group of patients demonstrates how tertiary syphilis can manifest with upper motor  neuron bladder dysfunction.73 

Tuberculosis Tuberculosis can affect the spine. Spinal tuberculosis is more severe, dangerous, and disabling in children than in adults. Mushkin and Kovalenko studied 32 patients  under the age of 16 years with thoracic and lumbar spinal tuber­culosis who underwent antibiotic and surgical treatment. Paraplegia occurred in 8 patients and was  always associated with bladder and bowel dysfunction. Three other patients without paraplegia also had bladder and bowel dysfunction (34%, overall). Eight of the 11  recovered bladder and bowel function postoperatively. Urodynamic evaluations were not included in this report.74 

Radical pelvic surgery Rectal carcinoma/resection Urinary dysfunction as a consequence of damage to important neuroanatomic structures remains a common complication of radical pelvic surgery, particularly in  abdominoperineal resection (APR) for rectal carcinoma. The extent of primary resection and lymphadenectomy are major determinants of degree of postoperative  urologic morbidity. The incidence of de­novo urinary dysfunction following APR has been reported to be as high as 70%. Urinary retention caused by detrusor  denervation is the most common type of voiding dysfunction after APR, and is the result of disruption of detrusor branches of the pelvic nerve. Less commonly, stress  urinary incontinence secondary to denervation of the external sphincter or direct injury to the muscle itself can occur.75  Voiding dysfunction is more severe after APR than after rectal sphincter­preserving procedures, such as low anterior resection (LAR), and degree of dysfunction is  related to the extent of dissection. In a study by Hojo et al, 22 of 25 patients (88%) who underwent preservation of the autonomic nerves were voiding spontaneously  by postoperative day 10, whereas 28 of 36 patients (78%) with complete resection of the pelvic autonomic nerves still had urinary retention and were dependent on  indwelling catheter drainage by postoperative day 60.76  Similar studies by Mitsui et al and Sugihara et al demonstrated that 100% of patients undergoing bilateral nerve sparing with radical resection for rectal carcinoma  regained spontaneous voiding postoperativley.77,78 When unilateral pelvic plexus preservation is performed, over 90% are able to void spontaneously. Thirty percent of  patients undergoing complete resection of pelvic autonomic nerves in Sugihara’s study required self­catheterization. In Mitsui’s series, only 30% of patients in the  nonpreserved group voided normally. Interestingly, they noted no significant difference in lower urinary tract function between patients receiving LAR vs APR.  Michelassi and Block reported on 27 patients who underwent either conventional (10) or wide (17) pelvic lymphadenectomy with radical resection for carcinoma of  the rectum. They noted that 18% of patients undergoing wide pelvic lymphadenectomy required intermittent self­catheterization postoperatively. All patients in this  group were able to stop catheterization within 8 months of the surgery.79  Cosimelli et al reported minimal urologic morbidity in 57 male patients undergoing LAR and limited lumboaortic lymphadenectomy. Less than 3% had urinary  incontinence and 4.2% experienced urinary retention.80 

Radical hysterectomy Voiding dysfunction after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for carcinoma of the cervix has typically manifested as bladder atonia. An early report by  Ketcham et al revealed an 8% rate of atonia requiring Foley catheter drainage postoperatively.81  Seski and Diokno prospectively studied 10 patients before and after radical hysterectomy. Results suggest that a hypertonic phase immediately postoperatively is  transient and secondary to myogenic tonicity. By 6–8 weeks postoperatively, bladder capacity and compliance returned to the preoperative level. Only 1/10 (10%)  developed significant detrusor denervation, as demonstrated by a positive bethanechol supersensitivity test.82  A more recent report by Lin et al reported urodynamic results on patients who underwent either radical hysterectomy, pelvic radiation, or both, and compared them  to a control group of patients with cervical cancer before treatment. Detrusor instability or low bladder compliance was found in 57%, 45%, 80%, and 24% of  patients, respectively. Each group was found to have decreased bladder capacity. 

Page 101 The frequency of abdominal strain voiding was 100% in all treatment groups, but was 0% in the pretreatment group. Abnormal residual urine was seen in 41%, 27%,  40%, and 24% of patients, respectively.83 

Spinal stenosis Lumbar spinal stenosis does not often cause chronic bladder dysfunction. However, when it does, it is considered to be an advanced form and is related to  compression of the cauda equina. Kawaguchi et al evaluated 37 patients with lumbar spinal stenosis before and after decompressive laminectomy. Twenty­nine patients  had subjective urinary complaints. Preoperative CMG studies revealed 23 patients (62%) with neuropathic bladders (18 underactive, 5 overactive). Thirty­eight  percent had normal CMG studies. Postoperative CMG studies in 9 patients with neuropathic bladders demonstrated a normal pattern in 6 patients, with 3 exhibiting a  persistent underactive bladder.84  Cervical spondylosis is a generalized disease process which can affect all levels of the cervical spine. When the pathology is located laterally, spondylosis causes only  radicular symptoms, whereas a central or paracentral location can cause cord compression in addition to root lesions. Lower urinary tract sphincter disturbances and  bladder dysfunction (frequency, urgency, urge incontinence) can be seen along with lower extremity signs such as gait disturbance, lower extremity spasticity, and  hyperactive tendon reflexes. Tammela et al performed urodynamic studies on 30 consecutive patients with clinically and radiologically verified cervical spondylosis  causing radiculopathy and/or myelopathy. Sixty­one percent of patients complained of irritative bladder symptoms, and detrusor hyperactivity was demonstrated  urodynamically in 46%. Twenty­five percent had hyperreflexic detrusor contractions with ice water provocation. Sensitivity to cold was lacking in 39%. Eleven percent  described difficulty emptying the bladder and all were found to have hypotonic detrusors.85 

Spine surgery The incidence of voiding dysfunction after spinal surgery has been shown to be as high as 60%.86 Boulis et al reported an incidence of 38% of 503 patients undergoing  routine cervical or lumbar laminectomy or discectomy. Neither the rate nor the duration of retention between men and women was significantly different. Patients  undergoing cervical or lumbar laminectomy were found to have longer duration of retention than those undergoing cervical or lumbar discectomy. Preoperative use of  beta­blockers was associated with increased risk of urinary retention postoperatively. Patients who developed urinary retention were older on average than those who  did not develop retention (51.9 years vs 48.4 years). The rate of retention did not differ significantly between groups who did and did not have intraoperative Foley  catheters placed.87  Brooks et al performed urodynamic evaluations on 74 patients who complained of new onset (69) voiding symptoms or exacerbation of underlying voiding  symptoms (5) after undergoing lumbosacral laminectomy, discectomy, or both. Sixty percent were found to have pathologic urodynamic findings. Sixteen percent were  found to have a hypoesthetic bladder and 24% demonstrated a hyperesthetic bladder. Fourteen percent had bladder capacities less than 200 ml while another 14%  had capacities greater than 500 ml.86 

Other causes of neurogenic bladder Non­neurogenic neurogenic bladder  Non­neurogenic neurogenic bladder, also known as Hinman’s syndrome is a functional bladder outlet obstruction caused by voluntary contractions of the external  urethral sphincter during voiding. It is a learned voiding dysfunction developed early in life by children in response to uncontrolled bladder contractions. Typically,  patients present with frequency, urgency, urinary incontinence, recurrent urinary tract infections, or occasionally encopresis. The voiding dysfunction is usually acquired  after toilet training and tends to resolve after puberty.88,89 The syndrome is rare in children. Reports on the prevalence of Hinman’s syndrome in adults vary. Jorgensen  et al reported a 0.5% prevalence rate among patients referred for urodynamic evaluation.90  In scanning a urodynamic database of 1015 consecutive adults referred for evaluation of voiding dysfunction, Groutz et al identified 21 (2%) patients (13 women, 8  men) who met criteria for Hinman’s syndrome. Ninety­five percent of the patients exhibited obstructive symptoms and more than half had frequency, nocturia, and  urgency. On non­invasive uroflow evaluation, all patients exhibited an intermittent flow pattern. On urodynamic study, first­sensation volume was significantly lower in  women than in men (123 vs 272 ml). This trend was also seen in first urge, strong urge, and bladder capacity volumes. Fourteen percent (3) were also found to have  detrusor instability. Detrusor pressure at maximum flow and maximum detrusor pressure during voiding were both found to be significantly higher in men than in women.  The authors concluded that the prevalence of this condition among the adult population may actually be higher than 2%.89  

Page 102

Myasthenia gravis Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disorder whereby antibodies against the nicotinic cholinergic receptors of neuromuscular transmission result in muscle  weakness and easy fatigability. It typically affects striated muscle, although antibodies against smooth muscle muscarinic receptors have been identified as well. Voiding  dysfunction in association with the disease is rare.91  There are reports in the literature which note an association between MG and incontinence in men with prostatic bladder outlet obstruction. It has been hypothesized  that thorough resection led to injury to a sphincter already compromised by the underlying neurologic disorder and the authors recommended incomplete resection to  prevent this complication.92 Another small series of 8 men with MG and prostatic resection found that patients who underwent TURP (transurethral resection of the  prostate) with blended current all became incontinent, but men who underwent TURP with either high­frequency unblended current, partial proximal resection, or open  prostatectomy remained dry.93 Khan and Bhola published a report of 1 patient who underwent open prostatectomy and remained dry. EMG studies revealed that  although his sphincter functioned normally, it did demonstrate easy fatigability.94  There are 4 reports in the literature of voiding dysfunction in patients with no history of TURP. Howard et al reported a 31­year­old female with recurrent  incontinence after undergoing bladder neck suspension for stress incontinence. She was found to have an open bladder neck, inability to sustain a pelvic floor  contraction, and hyperreflexia which occurred concomitantly with deterioration of her myasthenia gravis.95 Three other publications reported patients with myasthenia  gravis and voiding dysfunction with either detrusor hyporeflexia or areflexia.96–98 

References 1. Nitti VW, Adler H, Combs AJ. The role of urodynamics in the evaluation of voiding dysfunction in men after cerebrovascular accident. J Urol 1996; 155:263–266.  2. Marinkovic SP, Badlani G. Voiding and sexual dysfunction after cerebrovascular accidents. J Urol 2001; 165:359–370.  3. Wade DT, Hewer RL. Outlook after an acute stroke: urinary incontinence and loss of consciousness compared in 532 patients. Q J Med 1985; 56:601–608.  4. Taub NA, Wolfe CD, Richardson E, Burney PG. Predicting the disability of first­time stroke sufferers at 1 year. 12­month follow­up of a population­based cohort in  Southeast England. Stroke 1994; 25:352–357.  5. Gelber DA, Good DC, Laven LJ, Verhulst SJ. Causes of urinary incontinence after acute hemispheric stroke. Stroke 1993; 24:378–382.  6. Brocklehurst JC, Andrews K, Richards B, Laycock PJ. Incidence and correlates of incontinence in stroke patients. J Am Geriatr Soc 1985; 33:540–542.  7. Leach GE, Farsaii A, Kark P, Raz S. Urodynamic manifestations of cerebellar ataxia. J Urol 1982; 128:348–350.  8. Andrew J, Nathan PW. Lesions of the anterior frontal lobes and disturbances of micturition and defaecation. Brain 1964; 87:233–262.  9. Maurice­Williams RS. Micturition symptoms in frontal tumors. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1974; 37:431–436.  10. Blaivas JG. The neurophysiology of micturition: a clinical study of 550 patients. J Urol 1982; 127:958–963.  11. Lang EW, Chestnut RM, Hennerici M. Urinary retention and space­occupying lesions of the frontal cortex. Eur Neurol 1996; 36:43–47.  12. Jonas S, Brown J. Neurogenic bladder in normal pressure hydrocephalus. Urology 1975; 5:44–50.  13. McNeal DM, Hawtrey CE, Wolraich ML, Mapel JR. Symptomatic neurogenic bladder in a cerebral­palsied population. Dev Med Child Neurol 1983; 25:612–616.  14. Decter RM, Bauer SB, Khoshbin S, et al. Urodynamic assessment of children with cerebral palsy. J Urol 1987; 138:1110–1112.  15. Hellstrom PA, Jarvelin M, Kontturi MJ, Huttunen NP. Bladder function in the mentally retarded. Br J Urol 1990; 66:475–478.  16. Mitchell SJF, Woodthorpe J. Young mentally handicapped adults in three London boroughs: prevalence and degree of disability. J Epidemiol Comm Health 1981; 35:59– 64. 17. Reid AH, Ballinger BR, Heather BB. Behavioural syndromes identified by cluster analysis in a sample of 100 severely and profoundly retarded adults. Psychol Med  1978; 8:399–412.  18. Pavlakis AJ, Siroky MB, Goldstein I, Krane RJ. Neurourologic findings in Parkinson’s disease. J Urol 1983; 129:80–83.  19. Langworthy OR, Lewis LG, Dees JE, Hesser FH. Clinical study of control of bladder by central nervous system. Bull Johns Hopkins Hosp 1936; 58:89.  20. Murnaghan GF. Neurogenic disorders of the bladder in parkinsonism. Br J Urol 1961; 33:403–409.  21. Porter RW, Bors E. Neurogenic bladder in parkinsonism: effect of thalamotomy. J Neurosurg 1971; 34:27–32.  22. Araki I, Kitahara M, Oida T, Kuno S. Voiding dysfunction and Parkinson’s disease: urodynamic abnormalities and urinary symptoms. J Urol 2000; 164:1640–1643.  23. Shy GM, Drager GA. A neurological syndrome associated with orthostatic hypotension: a clinico­pathologic study. Arch Neurol 1960; 2:511–527.  24. Salinas JM, Berger Y, De La Rocha RE, Blaivas JG. Urological evaluation in the Shy Drager syndrome. J Urol 1986; 135:741–743.  25. Fingerman JS, Finkelstein LH. The overactive bladder in multiple sclerosis. JAOA 2000; 100:S9–S12.  26. Rashid TM, Hollander JB. Multiple sclerosis and the neurogenic bladder. Phys Med Rehabil Clin N Am 1998; 9:615–629.  27. Litwiller SE, Frohman EM, Zimmern PE. Multiple sclerosis and the urologist. J Urol 1999; 161:743–757.  28. Ciancio SJ, Mutchnik SE, Rivera VM, Boone TB. Urodynamic pattern changes in multiple sclerosis. Urology 2001; 57:239–245.  29. Selzman AA, Elder JS, Mapstone TB. Urologic consequences of myelodysplasia and other congenital abnormalities of the spinal cord. Urol Clin N Am 1993; 20:485– 504. 30. Pontari MA, Keating M, Kelly M, et al. Retained sacral function in children with high level myelodysplasia. J Urol 1995; 154:775–777. 

Page 103 31. Spindel MR, Bauer SB, Dyro FM, et al. The changing neurourologic lesion in myelodysplasia. JAMA 1987; 258:1630–1633.  32. McGuire EJ, Woodside JR, Borden TA, Weiss RM. Prognostic value of urodynamic testing in myelodysplastic patients. J Urol 1981; 126:205–209.  33. Bauer SB, Hallett M, Khoshbin S, et al. Predictive value of urodynamic evaluation in newborns with myelodysplasia. JAMA 1984; 252:650–652.  34. Pang D, Wilberger JE. Tethered cord syndrome in adults. J Neurosurg 1982; 57:32–47.  35. Adamson AS, Gelister J, Hayward R, Snell ME. Tethered cord syndrome: an unusual cause of adult bladder dysfunction. Br J Urol 1993; 71:417–421.  36. Flanigan RC, Russell DP, Walsh JW. Urological aspects of tethered cord. Urology 1989; 33:80–82.  37. Guzman L, Bauer SB, Hallet M, et al. Evaluation and management of children with sacral agenesis. Urology 1983; 22:506–510.  38. Koff SA, Deridder PA. Patterns of neurogenic dysfunction in sacral agenesis. J Urol 1977; 118:87–89.  39. Waites KB, Canupp KC, DeVivo MJ, et al. Compliance with annual urologic evaluations and preservation of renal function in persons with spinal cord injury. J Spinal  Cord Med 1995; 18:251–254.  40. Burns AS, Rivas DA, Ditunno JF. The management of neurogenic bladder and sexual dysfunction after spinal cord injury. Spine 2001; 26:S129–S136.  41. Diokno AC, Koff SA, Anderson W. Combined cystometry and perineal electromyography in the diagnosis and treatment of neurogenic urinary incontinence. J Urol  1976; 115:161–163.  42. Kaplan SA, Chancellor MB, Blaivas JG. Bladder and sphincter behavior in patients with spinal cord lesions. J Urol 1991; 146:113–117.  43. Weld KJ, Dmochowski RR. Association of level of injury and bladder behavior in patients with post­traumatic spinal cord injury. Urology 2000; 55:490–494.  44. Smith CP, Kraus SR, Nickell KG, Boone TM. Video urodynamic findings in men with the central cord syndrome. J Urol 2000; 164:2014–2017.  45. Nath M, Wheeler JS, Walter JS. Urologic aspects of traumatic central cord syndrome. J Am Paraplegia Soc 1993; 16:160–164.  46. Ross MA. Neuropathies associated with diabetes. Med Clin N Am 1993; 77:111–124.  47. Kaplan SA, Blaivas JG. Diabetic cystopathy. J Diabet Complications 1988; 2:133–139.  48. Kaplan SA, Te AE, Blaivas JG. Urodynamic findings in patients with diabetic cystopathy. J Urol 1995; 153:342–344.  49. Kitami K. Vesicourethral dysfunction of diabetic patients. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1991; 82:1074–1083.  50. Moller CF. Diabetic cystopathy. I: A clinical study of the frequency of bladder dysfunction in diabetics. Dan Med Bull 1976; 23:267–278.  51. Fanciullacci F, Sandri S, Politi P, Zanollo A. Clinical, urodynamic and neurophysiological findings in patients with neuropathic bladder due to a lumbar intervertebral disc  protrusion. Parapelgia 1989; 27:354–358.  52. O’Flynn KJ, Murphy R, Thomas DG. Neurogenic bladder dysfunction in lumbar intervertebral disc prolapse. Br J Urol 1992; 69:38–40.  53. Bartolin Z, Gilja I, Bedalov G, Savic I. Bladder function in patients with lumbar intervertebral disk protrusion. J Urol 1998; 159:969–971.  54. Bartolin Z, Vilendecic M, Derezic D. Bladder function after surgery for lumbar intervertebral disk protrusion. J Urol 1999; 161:1885–1887.  55. Chang HS, Nakagawa H, Mizuno J. Lumbar herniated disc presenting with cauda equina syndrome: long­term follow­up of four cases. Surg Neurol 2000; 53:100–105.  56. Britton CB, Miller JR. Neurologic complications in acquired immuno­deficiency syndrome (AIDS). Neurol Clin 1984; 2:315–339.  57. Levy RM, Bredesen DE, Rosenblum ML. Neurological manifestations of acquired immunodeficiency syndrome: experiences at UCSF and review of the literature. J  Neurosurg 1985; 62:475–495.  58. Snider WD, Simpson DM, Nielsen S, et al. Neurological complications of acquired immune deficiency syndrome: analysis of 50 patients. Ann Neurol 1983; 14:403–418.  59. Khan Z, Singh VK, Yang WC. Neurogenic bladder in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Urology 1992; 40:289–291.  60. Menendez V, Valls J, Espuna M, et al. Neurogenic bladder in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Neurourol Urodyn 1995; 14:253–257.  61. Kogan BA, Solomon MH, Diokno AC. Urinary retention secondary to Landry–Guillain–Barré syndrome. J Urol 1981; 126:643–644.  62. Wheeler JS, Siroky MB, Pavlakis A, Krane RJ. The urodynamic aspects of the Guillain–Barré syndrome. J Urol 1984; 131:917–919.  63. Sakakibara R, Hattori T, Kuwabara S, et al. Micturitional disturbance in patients with Guillain–Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1997; 63:649–653.  64. Cohen LM, Fowler JF, Owen LG, Callen JP. Urinary retention associated with herpes zoster infection. Int J Dermatol 1993; 32:24–26.  65. Broseta E, Osca JM, Morera J, et al. Urological manifestations of herpes zoster. Eur Urol 1993; 24:244–247.  66. Murphy EL, Fridey J, Smith JW, et al. HTLV­associated myelopathy in a cohort of HTLV­I and HTLV­II­infected blood donors. Neurology 1997; 48:315–320.  67. Chancellor MB, McGinnis DE, Shenot PJ, et al. Urinary dysfunction in Lyme disease. J Urol 1993; 149:26–30.  68. Timmermans L, Bonnet F, Maquinay C. Urological complications of poliomyelitis and their treatment. Acta Urol Belg 1965; 33:409–426.  69. Howard RS, Wiles CM, Spencer GT. The late sequelae of poliomyelitis. Q J Med 1988; 66:219–232.  70. Johnson VY, Hubbard D, Vordermark JS. Urologic manifestations of postpolio syndrome. JWOCN 1996; 23:218–223.  71. Wheeler JS, Culkin DJ, O’Hara RJ, Canning JR. Bladder dysfunction and neurosyphilis. J Urol 1986; 136:903–905.  72. Brodie EL, Helfert I, Phifer IA. Cystometric observations in asymptomatic neurosyphilis. J Urol 1940; 43:496–510.  73. Garber SJ, Christmas TJ, Rickards D. Voiding dysfunction due to neurosyphilis. Br J Urol 1990; 66:19–21.  74. Mushkin AY, Kovalenko KN. Neurological complications of spinal tuberculosis in children. Int Orthop 1999; 23:210–212.  75. Hollabaugh RS, Steiner MS, Sellers KD, et al. Neuroanatomy of the pelvis: implications for colonic and rectal resection. Dis Colon Rectum 2000; 43:1390–1397.  76. Hojo K, Vernava AM, Sugihara K, Katumata K. Preservation of urine voiding and sexual function after rectal cancer surgery. Dis Colon Rectum 1991; 34:532–539. 

Page 104 77. Mitsui T, Kobayashi S, Matsuura S, et al. Vesicourethral dysfunction following radical surgery for rectal carcinoma: change in voiding pattern on sequential urodynamic  studies and impact of nerve­sparing surgery. Int J Urol 1998; 5:35–38.  78. Sugihara K, Moriya Y, Akasu T, Fujita S. Pelvic autonomic nerve preservation for patients with rectal carcinoma: oncologic and functional outcome. Cancer 1996;  78:1871–1880.  79. Michelassi F, Block GE. Morbidity and mortality of wide pelvic lymphadenectomy for rectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 1992; 35:1143–1147.  80. Cosimelli M, Mannella E, Giannarelli D, et al. Nerve­sparing surgery in 302 resectable rectosigmoid cancer patients: genitourinary morbidity and 10­year survival. Dis  Colon Rectum 1994; 37:S42–46.  81. Ketcham AS, Hoye RC, Taylor PT, et al. Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for carcinoma of the uterine cervix. Cancer 1971; 28:1272–1277.  82. Seski JC, Diokno AC. Bladder dysfunction after radical abdominal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 1977; 128:643–651.  83. Lin HH, Sheu BC, Lo MC, Huang SC. Abnormal urodynamic findings after radical hysterectomy or pelvic irradiation for cervical cancer. Int J Gynaecol Obstet 1998;  63:169–174.  84. Kawaguchi Y, Kanamori M, Ishihara H, et al. Clinical symptoms and surgical outcome in lumbar spinal stenosis patients with neuropathic bladder. J Spinal Disord 2001;  14:404–410.  85. Tammela TLJ, Heiskari MJ, Lukkarinen OA. Voiding dysfunction and urodynamic findings in patients with cervical spondylotic spinal stenosis compared with severity  of the disease. Br J Urol 1992; 70:144–148.  86. Brooks ME, Moreno M, Sidi A, Braf ZF. Urologic complications after surgery on lumbosacral spine. Urology 1985; 26:202–204.  87. Boulis NM, Mian FS, Rodriguez D, et al. Urinary retention following routine neurosurgical procedures. Surg Neurol 2001; 55:23–28.  88. Hinman F. Nonneurogenic neurogenic bladder (the Hinman syndrome): 15 years later. J Urol 1986; 136:769–777.  89. Groutz A, Blaivas JG, Pies C, Sassone AM. Learned voiding dysfunction (non­neurogenic, neurogenic bladder) among adults. Neurourol Urodynam 2001; 20:259–268.  90. Jorgensen TM, Djurhuus JC, Schroder HD. Idiopathic detrusor sphincter dyssynergia in neurologically normal patients with voiding abnormalities. Eur Urol 1982; 8:107– 110. 91. Sandler PM, Avillo C, Kaplan SA. Detrusor areflexia in a patient with myasthenia gravis. Int J Urol 1998; 5:188–190.  92. Greene LF, Ghosh MK, Howard FM. Transurethral prostatic resection in patients with myasthenia gravis. J Urol 1974; 12:226–227.  93. Wise GJ, Gerstenfeld JN, Brunner N, Grob D. Urinary incontinence following prostatectomy in patients with myasthenia gravis. Br J Urol 1982; 54:369–371.  94. Khan Z, Bhola A. Urinary incontinence after transurethral resection of prostate in myasthenia gravis patients. Urology 1989; 34:168–169.  95. Howard JF, Donovan MK, Tucker MS. Urinary incontinence in myasthenia gravis: a single­fiber electromyographic study. Ann Neurol 1992; 32:254(abstr).  96. Matsui M, Enoki M, Matsui Y, et al. Seronegative myasthenia gravis associated with atonic urinary bladder and accommodative insufficiency. J Neurol Sci 1995;  133:197–199.  97. Berger AR, Swerdlow M, Herskovitz S. Myasthenia gravis presenting as uncontrollable flatus and urinary/fecal incontinence. Muscle Nerve 1996; 19:113–114.  98. Sandler PM, Avillo C, Kaplan SA. Detrusor areflexia in a patient with myasthenia gravis. Int J Urol 1998; 5:188–190. 

Page 105

8 Ultrastructural pathology of neurogenic bladder Ahmad Elbadawi Two broad neuroanatomic categories of neurogenic bladder (NB), occasionally combined, have traditionally been recognized.1,2 Upper motoneuron neurogenic  bladder (UMNB) results from neuraxial deficits or disorders higher than the parasympathetic vesicomotor nuclei in the sacral spinal cord. Lower motoneuron  neurogenic bladder (LMNB) results from lesions involving the vesicomotor nuclei, infraspinal (peripheral) neural pathways – including vesicourethral ganglia, and/or  intrinsic vesicourethral innervation. In the decentralization form of LMNB, following spinal cord and/or spinal root lesions, the neural deficit involves preganglionic  parasympathetic pathways through sacral nerve roots, the pelvic nerves, or a combination. In the other less common ‘denervation’ form, e.g. following extensive pelvic  surgery3–8 or therapeutic destruction of the pelvic plexus,9–11 both parasympathetic and sympathetic postganglionic neurons are involved: within vesicourethral ganglia,  their branches forming the pelvic plexus, intrinsic ramifications of the plexus within lower urinary tract organs, or a combination. A population of postganglionic neurons  resides within the bladder wall and supplies it with much of its intrinsic innervation,12 so that the bladder cannot truly be denervated no matter how extensive an  infraspinal deficit is responsible or how anatomically close to the bladder it is located.13  Detailed microstructural study of NB had been hindered by the tenacious idea that its dysfunction results from and merely reflects compromise of its neuraxial control  mechanisms, and by its tacit corollary that there is no reason for the dysfunction to be associated with altered structure of the bladder. Histologic and histochemical  studies, however, revealed qualitative changes in intrinsic vesical innervation in the LMNB in several experimental models and in humans.14–26 Marked increase in  intrinsic adrenergic nerves was described in the decentralized detrusor.17,24,25 Cholinergic nerves were described as absent or markedly reduced in the ‘denervated’  bladder 4 months to 30 years following radical extirpative pelvic surgery.19,23 In a histochemical/ultrastructural study of similar material, obtained 5–7 weeks or 7–13  months postoperatively, cholinergic nerves were found to be reduced in short­term and restituted – presumably by regeneration – in long­term samples, but there was  no change in adrenergic nerves in either.20 

Ultrastructural pathology of neurogenic bladder The pathology of neurogenic bladder (NB) has been studied ultrastructurally in much more detail in several experimental feline lower motoneuron (LM) models,27–34  and various chronic upper motoneuron (UM) settings in the human35–37 (Tables 8.1 and 8.2). Changes in intrinsic nerves and smooth   Table 8.1 Neurogenic bladder studied ultrastructurally

Neurogenic bladder

Duration

Neurologic lesion

Structure studied

Lower motoneuron, experimental

 

 

 

Unilateral

2–10 weeks 

Three feline models

Detrusor

Bilateral

1 day to 12 weeks

Two feline models

Rhabdosphincter; detrusor

Lower + upper motoneuron, clinical

14–28 years 

Meningomyelocele

Detrusor

Upper motoneuron, clinical

 

 

 

Spinal

3 months to 33 years

Spinal cord injury

Detrusor

Supraspinal

10 months to 43 years

Brainstem/brain disorders

Detrusor

a 

a

Details given in Table 8.2.

 

Page 106   Table 8.2 Experimental models of lower motoneuron neurogenic bladder (LMNB)27–34,44,117

Postoperative specimen  collectionf  Modela 

Parasympathetic  innervationg  

Early (short­ Established (long­ Pregang term) term)

Postgang

 

Sympathetic  innvervationg  

Afferent Pregang

Postgang

 

Afferent Somatomotor  innervationh  

Bladder decentralization models: Sacral ventral rhizotomy, unilateral  2–4 wk  (SVR)b 

8,10 wk

× 

× 

* Sacral ventral rhizotomy,  bilateral (BSVR)b 

1,2 wk

4,6,10 wk

× 

× 

* BSVR + bilateral hypogastric  neurectomy (HN)c 

1–4 wk 

6–10 wk 

× 

10 wk

× 

× 

× 

× 

× 

7–12 wk 

× 

× 

× 

× 

× 

Pelvic neurectomy, unilateral (PN) 2,3 wk d 

× 

× 

× 

Infraspinal bladder ‘denervation’ model:  Pelvic plexus neurectomy,  unilateral (PPN)e 

1–4 d, 3 wk 

× 

a

Neuraxial pathway (parasympathetic and sympathetic spinal cord nuclei, cerebrospinal pathways, brainstem and cerebral centers and pathways) remain intact; * = models used for study  of rhabdosphincter. b 7th lumbar through 1st coccygeal roots sectioned; achieves pure parasympathetic decentralization of the bladder plus somatic denervation of rhabdosphincter.  c

Hypogastric nerves excised between origin from inferior mesenteric ganglion and entry into pelvis plexus; combined SVR and HN achieves combined sympathetic/parasympathetic  decentralization of the bladder (and interrupts sympathetic conveyed vesical afferent pathway). d

Nerve excised between its points of origin and branching; achieves parasympathetic decentralization of the bladder and interrupts parasympathetic conveyed vesical afferent pathway;  intact somatomotor innervation of rhabdosphincter. e

Plexus excised (together with contained ganglia) flush with the lateral wall of bladder and urethra; achieves combined sympathetic/parasympathetic postganglionic efferent, and afferent  ‘denervation’ of the bladder.  f Duration of animal survival with induced neurogenic bladder: d = days, wk = weeks.  g

Efferent pathways to bladder and urethra: Pregang = preganglionic component, Postgang = postganglionic neuroeffector component; × = interrupted,  Nerves originating in sacral spinal cord to directly innervate rhabdosphincter via pudendal nerve. 

 = anatomically intact. 

h

muscle of the detrusor have been described in both categories (Table 8.3); changes described in the experimental LMNB remain to be confirmed – or modified if  necessary – in human settings by detailed ultrastructural study. The changes observed in experimental models were the outcome of the neural deficits. Unilateral LM  models hardly disturb voiding,27,33 and do not result in vesical distention or smooth muscle hypertrophy that follow bilateral dorsoventral sacral rhizotomy,16 and per se  may lead to structural changes in muscular and neural elements.38–40 Vesical overdistention and detrusor hypertrophy are avoided in the models of bilateral sacral  ventral rhizotomy (BSVR) by twice daily evacuation of the bladder content by Credé expression.30,34  Neuromuscular ultrastructure of the detrusor, including topographic arrangement of its smooth muscle as bundles and smaller fascicles,41 and the components of its  intrinsic innervation are generally recognizable microscopically in NB. Intrinsic neural elements include perineurium­bound nerve trunks with mixed Schwann cell  enwrapped unmyelinated and myelinated nonvaricose axon segments, Schwann cell ensheathed unmyelinated cholinergic and adrenergic axon bundles (preterminal  axons with varicosities and intervaricose segments), and bare unmyelinated axon terminals (cholinergic and adrenergic) at neuroeffector junctions (cholinergic,  adrenergic, diautonomic) with muscle cells.42 Adrenergic axonal elements are not easy to discern in the human detrusor due to release of their neurotransmitter  norepinephrine (noradrenaline) during procurement of material for microscopic study, but their visualization can be enhanced considerably (by intensifying their dense­ cored vesicles) in experimental material by preloading the animal in vivo with 5­hydroxydopamine as a false adrenergic transmitter that intensifies core densities of  intra­axonal vesicles.27,43  In the NB, intrinsic nerves of the detrusor display a combination of degenerative, reactive/regenerative, and ultrastructurally normal axon profiles in various  proportions depending on the type and duration of NB (Table 8.3). Neurohistochemistry for acetylcholinesterase in cholinergic and norepinephrine in adrenergic nerves  has limited value in revealing either early (short­term) or established (long­term) changes in cholinergic innervation in the decentralized bladder (sacral ventral rhizotomy,  SVR; 

Page 107

Table 8.3 Differential ultrastructural features in detrusor

Early (short­term) NB 

Neurogenic  bladder (NB)

Established (long­term) NB 

Unmyelinated efferent axon  profilesa  Degenerative  myelinated axon  Normal Degen Reactivec  profilesd  

Smooth muscle cells

Adrenergic  Normal Degen Regen Normale  Degen Regenf  hyperinnerv

Experimental lower motoneuron neurogenic bladder models – qualitative data Decentralized LM    (SVR) cholin;

+ + +  cholin;

+ +  adren;

Decentralized LM  most  (PN) adrenb 

  adren

+ cholin

Decentralized LM    (SVR + HN) cholin;

+ + +  cholin; + + +  adren

Ø

early; + + +  cholin; + + +  adren; ASC

Ø

  adren ‘Denervated’ LM 

+ + +

early; + + +, ASC

Unmyelinated efferent axon profilesa 

Smooth muscle cells

Normal Degen

Regen

27–34 

+ +

+

+

+ + +

Ø

+ + +

+ + +

+ +

Ø

+ +

 

 

 

cholin

 

 

 

 

 

 

+ +

+

+

+ + +

Ø

+ + +

+

+

early, ++

+ + +; ASC

Ø

most

Ø

 

Clinical, long­standing, upper motoneuron neurogenic bladder settings – quantitative data35–37 Spinal UM + LM

6%

82%

18%

 

 

Spinal UM

8%

72%

20%

Ø

generally to  ;  rarely

Supraspinal UM

33%

57%

14%

 

+ +/+ +  + +/+ +    + +

  Include neuroeffector junctions.

a  b 

Includes cholinergic 

 adrenergic axoaxonal synapses (interstitial axon bundles; at neuroeffector junctions). 

c 

Presumably represent early regeneration. 

d e

Includes afferent and preganglionic efferent nerves.  Includes restituted neuroeffector junctions. 

f

Axon sprouts and/or copeptidergic axons.  degen = degeneration, regen = regeneration, hyperinnerv = hyperinnervation. cholin = cholinergic, adren = adrenergic, ASC = axonless Schwann cells (interstitial axon bundles; perineurium­bound nerve trunks).  Extent of distribution of ultrastructural feature: + + + = widespread, + + = abundant, + = focal,  % = median percent of observed profiles with tabulated feature; details in text.

 = rare, Ø=absent.

mostly +   indefinite

Page 108 pelvic neurectomy, PN models), but is useful in detecting both short­ and long­term cholinergic and adrenergic hypoinnervation in the ‘denervated’ bladder (pelvic  plexus neurectomy: PPN model) as well as long­term adrenergic hyperinnervation in the established decentralized bladder.44 Ultrastructural observations on intrinsic  detrusor innervation point out crucial differences between the decentralized and ‘denervated’ forms of LMNB33 (Table 8.3). Corresponding differences in functional  behavior and pharmacologic responses (including detrusor supersensitivity) need to be investigated. The neural changes are associated with: (a) muscle cell degeneration and regeneration, also in different proportions in various NB settings; (b) changes characteristic  of additional vesical dysfunction (neurogenic or non­neurogenic) when present: complete dysjunction, full degeneration and myohypertrophy patterns, respectively  associated with detrusor overactivity, impaired detrusor contractility, and bladder outlet obstruction.13,36,37,45–48 Detrusor­sphincter dyssynergia, however, was not  associated with any particular pattern of detrusor ultrastructure.36 

Intrinsic innervation in experimental lower motoneuron neurogenic bladder Axonal degeneration Widespread axonal degeneration of cholinergic axons is observed within 3–4 weeks in all experimental LMNB models. It is observed in 1–4 days in more peripheral  neurectomy models (PN and PPN), in which degeneration of all myelinated axons is evident. Degeneration of both cholinergic and adrenergic axons is observed in the  PPN model as well as the model of decentralization by SVR combined with hypogastric neurectomy (HN). The ultrastructural features of degenerated unmyelinated and myelinated axon profiles resemble those described in various models of experimentally induced or  pathologic axonal degeneration.49–72 Segregated intra­axonal clustering, and reduction to depletion of small vesicles are the hallmark of unmyelinated axonal  degeneration (Figure 8.1). 

Figure 8.1 LMNB, axonal degeneration – preterminal unmyelinated axon profiles. (A) Electron­dense form. Axon bundle with one profile occupied  by confluent electron­dense bodies (arrow), 2 intact adrenergic profiles (arrowheads), and 2 cholinergic profiles (left) with  reduced content and central clustering of small clear vesicles [SVR, 2 weeks; Neg # 18855]. (B) Electron­dense form.  Schwann cell ensheathed axon varicosity with membrane­bound electron­dense multivesicular body (arrow) and adjacent  irregular dense patch of uneven density [SVR, 3 weeks; Neg # 19277]. (C) Electron­dense form. Schwann cell ensheathed  axon varicosity contains 3 intensely dense myelin figures, uneven dense patches, deformed mitochondria, glycogen aggregates  (arrowheads), and small clusters of small clear vesicles [SVR, 4 weeks; Neg # 24167]. (D) Floccular form. Schwann cell­ ensheathed cholinergic axon varicosity packed with small dense granules; rare small clear vesicles and no recognizable other  organelles [SVR, 3 weeks; Neg # 18320]. (E) Hydropic form. Ensheathed cholinergic axon profile with clear vacuoles distorted  mitochondria, and rare small clear vesicles [SVR, 3 weeks; Neg # 16143]. (F) Filamentous form. 3 Schwann cell ensheathed  cholinergic axon profiles with rare small clear vesicles, disrupted mitochondria, and a few dense patches, and contain wavy  bundles of neurofilaments [SVR, 3 weeks; Neg # 18148]. [Scale bar = 1 μm.]

Page 109

Figure 8.2 LMNB, axonal degeneration – unmyelinated terminals at neuroeffector junctions. (A) Cholinergic neuroeffector junction at muscle cell  (m); partially bare cholinergic axon terminal with features of electron­dense degeneration: multiple irregular intensely dense  bodies (arrows), uneven less dense patches, distorted mitochondria, and marked reduction of small clear vesicles; adjacent  cholinergic axon varicosity (cv) with reduced and focally clustered small vesicles [SVR + HN, 3 weeks; Neg # 34500]. (B)  Cholinergic neuroeffector junction with features of degeneration: widened junctional cleft containing collagen fibers, and bare  axon terminal profile with disrupted mitochondria, markedly reduced small clear vesicles, and fuzzy or breached axolemma  (arrowheads) [SVR, 3 weeks; Neg # 18151]. (C) Adrenergic neuroeffector junction with irregularly widened junctional cleft,  and bare terminal axon profile with irregularly lamellated dense body (arrow), central zonal depletion of dense­cored small  vesicles, and focally fuzzy axolemma; large dense­cored vesicles apparently increased [SVR, 2 weeks; Neg # 18801]. [Scale  bar = 1 μm.]

Figure 8.3 LMNB, axonal degeneration – Schwann cell ensheathed axon and nerve bundles. (A) Myelinated axon profile with numerous  polymorphous intensely dense bodies, disrupted organelles, and focally split myelin sheath (arrowheads) [SVR, 3 weeks; Neg  # 19451]. (B) Collapsed myelinated axon profiles with distorted myelin sheaths (arrowheads); redundant basal lamina of  ensheathing Schwann cell (arrows) [PPN, 4 days; Neg # 22448]. (C) Interstitial Schwann cell ensheathed axon profile with  extensive degenerative features: dense intra­axonal bodies and patches (arrows), disrupted mitochondria (arrowheads),  depleted vesicles, and multivesicular dense body (double­headed arrow) [PPN, 4 days; Neg # 22443]. (D) Nerve bundle with  collapsed axonless Schwann cell elements (arrows), retracted from perineurium (p) and widely separated by collagen;  ensheathed axons presumably disintegrated and eliminated [PPN, 3 weeks; Neg # 22445]. (E) Collapsed axonless Schwann  cell elements with redundant and replicated basal lamina (arrowheads); adjacent fibroblast (arrow) that normally lacks basal  lamina [PPN, 10 weeks; Neg # 22501]. (F) Active phagocytic Schwann cell: cytoplasm with abundant empty spaces, numerous  lysosomes (arrows) and multiple dense bodies of myelin debris, [PPN, 4 days; Neg # 22438]. [Scale bar = 1 μm.]

Page 110 Most degenerative profiles have electron dense bodies, occasionally myelin figures, and some display a floccular, filamentous or empty­appearing hydropic  (vacuolated) axoplasm64,65 (Figures 8.1 and 8.2); the axolemma of some profiles may appear fuzzy or retracted from enclosing Schwann cells or adjacent muscle cells  (Figure 8.2B,C). Neuroeffector junctions with degenerative axon terminal profiles may be preserved or have widened (up to ± 500 nm) junctional clefts (Figure 8.2).  Degenerative myelinated axon profiles in nerve trunks, and Schwann cells devoid of ensheathed axon profiles, in smooth muscle interstitium or within nerve trunks, may  be observed27,33 (Figure 8.3). These features are sporadic in the SVR but widespread and evident in the PN model, which eliminates afferent (myelinated) innervation  supplied by peripheral (infraspinal) vesical projections of sacral dorsal root ganglia, as well as the PPN model which – in addition – interrupts the preganglionic  component (also myelinated) of efferent autonomic vesical innervation.33 Axonless Schwann cell elements (Figure 8.3C,D), often with replicated basal lamina, appear  collapsed, retracted (from perineurium), and widely separated by collagen fibers.33 Early widespread axonal degeneration following PPN, however, is associated with  structurally active Schwann cells that become engaged in phagocytosis of axonal debris (Figure 8.3E), as described in previous studies on axotomized somatic and  autonomic neural systems.73–75 These Schwann cells may become extinct or persist as interstitial macrophages.  Axonal change in the LM model of infraspinal (postganglionic) neurectomy (PPN)23 conforms with the known primary degeneration of the distal stump of a  peripheral nerve following axotomy, or chemical or pathologic injury of intrinsic visceral postganglionic nerves.39,40,49,53,54,57,59,62,63,66,70–72 The degeneration in other  LM models (and in UMNB) involves axons of intact (nonaxotomized) postganglionic nerves, occurring across one synaptic relay (in peripheral ganglia) in the LM  model (or multiple interneuronal synapses at successive neuraxial levels in UMNB). Such transsynaptic (transneuronal) degeneration, which can occur across 2–4+  synaptic relays, had been known in central neural pathways (optic, cochlear, vestibular, olfactory, trigeminal, cervical chain sympathetic),76 and in somatomotor neurons  caudal to spinal cord lesions.77 The rapidity of onset of axonal degeneration is proportional to the length of axonal stump in primary degeneration, and of the  multisynaptic pathway involved in transsynaptic degeneration.49,60,76 Ultrastructural changes of degeneration thus become established in 1–4 days after PPN (in  essence a postganglionic neurectomy), but are relatively delayed (2–3 weeks) after decentralization (a preganglionic neurectomy) by PN and SVR.33  Widespread degeneration of adrenergic axons with loss of their neuroeffector junctions following parasympathetic decentralization by SVR combined with HN  results from: (a) primary degeneration of postganglionic sympathetic fibers conveyed by the hypogastric nerves,24 and more importantly (b) interruption of the  preganglionic efferent sympathetic component of the nerve with subsequent transsynaptic degeneration of the postganglionic adrenergic axon component of intrinsic  detrusor innervation,34 which in the cat originates caudal to the site of neurectomy, in vesicourethral ganglia of the pelvic plexus and intramural ganglia within the bladder  wall.12  Axonal regeneration Axonal regeneration is represented by reactive and/or regenerative profiles. Reactive axon profiles are packed with mitochondria, small vesicles, and lamellar  membranous bodies, and regenerative profiles – representing early axonal sprouting – display less mitochondria and vesicles but abound in axoplasmic reticulum and  neurofilaments27,64 (Figures 8.4A and 8.5A). The regeneration is widespread and prominent in SVR and PN models of LMNB, but is very limited and sporadic in the  SVR + HN model, and is virtually absent (with resultant cholinergic and adrenergic hypoinnervation) in the PPN model.28,33,34 Intact efferent sympathetic innervation  therefore has a key role in regenerative reinnervation of the LMNB.34 It would be interesting to find out whether an intact efferent parasympathetic innervation has a  similar (or a different) role – if any – in regard to adrenergic detrusor innervation. In other words, whether sympathetic decentralization alone (by thoracolumbar ventral  rhizotomy or HN) results in a pattern of innervation that is the reverse of that following parasympathetic decentralization (by SVR or PN), i.e. early transsynatic  degeneration of intrinsic adrenergic axons with eventual long­term cholinergic hyperinnervation. Axonal regeneration is manifested by:28,78,79 (a) restitution of cholinergic neural elements and neuroeffector junctions (Figure 8.4); (b) increased adrenergic axon  terminals, varicosities, and intervaricose segments (Figures 8.4 and 8.5) with overall adrenergic hyperinnervation; (c) cholinergic and adrenergic axonal sprouts, some  forming neuroeffector junctions with detrusor muscle cells (Figure 8.5); (d) abundant copeptidergic axons replete with large densecored vesicles (Figure 8.5), also  some forming neuroeffector junctions. Differences in axonal regeneration between models of LMNB28,33,34 suggest that:80 (a) restitution of cholinergic axons is  established by sprouting as a reaction to degeneration of effector (tissue­innervating) axons, as demonstrated in central cephalic or spinal and peripheral somatic or  autonomic neural systems; (b) adrenergic hyperinnervation, demonstrated histochemically and pharmacologically in other experimental models,15,17,24,25 is achieved by  sprouting of structurally normal preserved intrinsic adrenergic axons (derived from hypogastric nerve conveyed efferent pathways remaining anatomically intact)  

Page 111

Figure 8.4 LMNB, axonal regeneration. (A) Schwann cell ensheathed intervaricose unmyelinated axon segment with abundant mitochondria,  neurofilaments, neurotubules, and stellar clusters of highly electron­dense glycogen particles (thick arrows) [SVR, 10 weeks;  Neg # 23100]. (B) Ultrastructurally normal cholinergic neuroeffector junctions; basal lamina like material (arrows) and elastin  (arrowheads) in junctional clefts [SVR + HN, 10 weeks; Neg # 35070]. (C) Cholinergic neuroeffector junction with  ultrastructurally normal axon terminals (arrows) and normally wide clefts; adjacent Schwann cell ensheathed, normal  adrenergic axon profile [PN, 10 weeks; Neg # 22884]. (D) Ultrastructurally normal cholinergic (c) and adrenergic (a) axon  varicosity profiles at diautonomic close neuroeffector junctions with normally wide cleft [SVR, 2 weeks; Neg # 18573]. (E)  Schwann cell process between muscle cells enclosing ultrastructurally normal cholinergic (midleft) and adrenergic axon profiles  containing abundant large dense­cored vesicles (about 120 nm diameter), deposits of glycogen, and some enlarged mitochondria  with partially clear matrix (boxed profiles enlarged in Figure 8.4F) [SVR, 10 weeks; Neg # 20693]. (F) Small clear vesicles in 2  cholinergic axon profiles (left), and small dense­cored vesicles in an adrenergic profile (top right); abundant large dense­cored  vesicles in 4 profiles, some of which contain enlarged partially clear mitochondria and clusters of glycogen particles  (arrowheads). [Enlargement of boxed field in Figure 8.4E, Scale bar = 1 μm.]

in the SVR and PN models, and possibly those participating in cholinergic  expression of mutual cholinergic/adrenergic neurotrophism.28 

 adrenergic axoaxonal synapses within the detrusor (see below) – possibly as an 

Morphologically normal axons Axon profiles of normal ultrastructure are virtually absent in early and established NB following PPN, in which peripheral postganglionic cholinergic parasympathetic  and adrenergic sympathetic nerves are interrupted.33 In the other models, sparse normal cholinergic and variable proportions of normal adrenergic axonal elements may  be observed in early, and more adrenergic plus cholinergic elements of normal ultrastructure (including regenerated axons) in established NB.27,28,33,34 Many of the  morphologically normal axonal profiles in the early LMNB are observed at preserved diautonomic (dual cholinergic and adrenergic) neuroeffector junctions81 and/or  cholinergic   adrenergic axoaxonal synapses82 (Figure 8.4D, Figure 8.6). It is possible that the diautonomic neuroeffector junctions and axoaxonal synapses subserve  a mutual cholinergic/ adrenergic neurotrophic function, in addition – respectively – to their presumptive dual autonomic control of the same muscle cells, and reciprocal  prejunctional interaxonal modulation of neuroeffector transmission.33  

Page 112

Figure 8.5 LMNB, axonal regeneration. (A) Neuroeffector junction with terminals of cholinergic axon sprout replete with tubulovesicular elements  [SVR, 10 weeks; Neg # 22639]. (B) Intercellular Schwann cell process ensheathing regenerative cholinergic (short arrows)  and adrenergic sprout profiles containing abundant pleomorphic large dense­cored vesicles of variable size and electron density  (generally lighter in cholinergic profiles), stellar glycogen deposits (arrowheads), and few enlarged mitochondria with largely  clear matrix (double arrowheads) [SVR, 10 weeks; Neg # 20186]. (C) Interstitial Schwann cell process with enclosed  cholinergic axon sprout profiles (arrows), and copeptidergic profile containing few mitochondria and abundant polymorphic  large vesicles with intensely dark cores [SVR + HN, 10 weeks; Neg # 35037]. (D) Neuroeffector junction with copeptidergic  axon varicosity containing abundant pleomorphic large dense­cored and few small clear vesicles [SVR, 10 weeks; Neg #  21504]. (E) Adrenergic axon sprout profile containing few small and abundant pleomorphic large dense­cored vesicles, and  tubulovesicular elements (arrowheads) [SVR, 10 weeks; Neg # 23770]. (F) Adrenergic axon sprout profiles ensheathed by  Schwann cell, and at neuroeffector junction (arrow), with abundant pleomorphic large dense­cored vesicles and mitochondria  [SVR, 10 weeks; Neg # 23768]. [Scale bar = 1 μm.]

Detrusor smooth muscle in experimental lower motoneuron neurogenic bladder Muscle cell changes tend to be focal in experimental LMNB.29 The detrusor displays a combination of cells of normal ultrastructure, cells with features of degeneration,  and cells with features of regeneration (Figure 8.7A), with recognizable intermediate cell junctions (Figure 8.7B,C). Muscle cell changes have no constant relationship  to changes in spatially close axon bundles. Most degenerative profiles, however, are next to degenerative profiles of cholinergic axon terminals or varicosities with lost  neuroeffector junctions. Muscle cells of intact ultrastructure may have intact adrenergic or diautonomic junctions (see above).  

Page 113

Figure 8.6 LMNB, normal axon profiles. (A) Ultrastructurally normal cholinergic (c) and adrenergic (a) axon terminal profiles with multiple  axoaxonal synapses (short arrows) at diautonomic neuroeffector junction with muscle cell (m). [SVR, 2 weeks; Neg # 19140].  (B) Cholinergic neuroeffector junctions (arrows) and adjacent cholinergic   adrenergic axoaxonal synapses (arrowheads)  [SVR, 10 weeks; Neg # 22339]. [Scale bar = 1 μm.]

Figure 8.7 LMNB, muscle cell degeneration. (A) Five contiguous muscle cell profiles with variable electron density: (a), normal density and  ultrastructure; (b), degenerative with increased density and clumped myofilaments; (c,d), degenerative with rarefied light  sarcoplasm and irregularly distributed dense (‘cigar’) bodies; (e), regenerative with very prominent and microcystic  subsarcolemmal endoplasmic reticulum (arrows) [SVR, 10 weeks; Neg # 23090]. (B) Sarcoplasm with reduced density,  focally crowded dense bodies and glycogen clusters; lengthy intermediate cell junctions (arrows, about 25 nm junctional cleft)  and interspersed intimate junctions with very close (≤12 nm) contact [SVR, 2 weeks; Neg # 18926]. (C) Granular sarcoplasmic  disintegration in globular cell protrusion (arrow) with intimate cell junction (double arrow), and lengthy intermediate junction  (arrowheads) with adjacent muscle cell [SVR, 2 weeks; Neg # 18448]. [Scale bar = 1 μm.]

Page 114 Muscle cell degeneration predominates in early (a few days to 4 weeks), and regeneration in established (10 weeks) LMNB, coinciding with dominant axonal  degeneration and regeneration, respectively, in the same models. Degeneration persists, however, in the SVR + HN model, with very limited or no regeneration in the  established resultant NB.34 Degenerative profiles have altered sarcoplasmic structure, sarcolemma, organelles, and cell–cell relationship (Figure 8.8). Regenerative  profiles may be recognized by normal ultrastructure, active nuclei with nucleoli, and proliferation of certain organelles – particularly sarcoplasmic reticulum (Figure 8.9). 

Pathophysiologic considerations The above­described ultrastructural neuromuscular detrusor changes in the experimental LMNB introduced a potential pathologic basis for its motor dysfunction. These  changes allow its decentralization and ‘denervation’ forms  

Figure 8.8 LMNB, muscle cell degeneration. (A) Myofilaments irregularly clumped as crowded wavy bundles and dense patches; unevenly thick  sarcolemma with indistinct basal lamina [SVR, 10 weeks; Neg # 22958]. (B) Upper cell profile with condensed myofilaments  and streaming dense bodies; lower profile with rarefied sarcoplasm – disrupted myofilaments and early hydropic/vacuolar  degeneration, disrupted mitochondria (arrowheads), dense glycogen clusters, and sarcolemma with long stretches of thin cell  membrane (arrows) [SVR, 2 weeks; Neg # 18793]. (C) Myofilaments of peripheral sarcoplasm replaced by amorphous  particulate matter (floccular degeneration), with multiple hydropic vacuoles; preserved sarcoplasm of cell core, and cells above  and below [SVR, 3 weeks; Neg # 19446]. (D) Multiple irregularly shaped sarcoplasmic bodies with floccular degeneration;  some may represent blebbing (arrows), others degenerated axons engulfed by muscle cells (arrowheads) [SVR, 3 weeks;  Neg # 16001]. (E) Sarcoplasmic hypergranulation by glycogen deposits; unevenly thick and focally indistinct (arrow)  sarcolemma [SVR, 10 weeks; Neg # 23096]. (F) Paranuclear hypergranulation by free ribosomes of disrupted sarcoplasmic  reticulum; scattered glycogen clusters in peripheral sarcoplasm. [SVR, 3 weeks; Neg # 16154]. [Scale bar = 1 μm.]

Page 115

Figure 8.9 LMNB, muscle cell regeneration. (A) Sarcoplasm with normal density and myofilament organization, nucleus with nucleolus (arrow),  prominent endoplasmic reticulum with dilated cisternae, and prominent Golgi apparatus (double arrow) [SVR, 10 weeks; Neg  # 20702]. (B) Paranuclear (n = nucleus) proliferated endoplasmic reticulum with moderately dilated cisternae and abundant  associated ribosomes; arrow marks centrosome [SVR, 2 weeks; Neg # 18982]. [Scale bar = 1 μm.]

to be distinguished ultrastructurally, and may explain in part their different functional behavior. Concurrence of degenerative and regenerative muscle cell and axonal changes may be the expression of nerve/muscle trophism, well documented in somatomotor  but only sketchily in autonomic neuroeffector systems.83–88 The more restricted distribution of muscular than axonal changes in the decentralization models probably  reflects the largely normal adrenergic axonal population as well as intact cholinergic axons remaining at diautonomic neuroeffector junctions and axoaxonal synapses.29  Degenerating muscle cells often have increased junctions with adjacent muscle cells, with intimate cell junctions resembling gap­junction,36 possibly to replace  hampered or deficient neuroeffector transmission (as the result of axonal degeneration) by enhanced myogenic muscle cell coupling – as indicated in the denervated vas  deferens.89  Persistent hypoinnervation of the ‘denervation’ form, with virtual absence of a copeptidergic axon population, indicates profound impedance of neuroeffector  transmission in the detrusor, leading to marked alteration of its functional behavior, with enlarged bladder capacity and absence of detrusor overactivity. Whether or not  this behavior becomes dependent on myogenic effector transmission requires further study, specially pathophysiologic and pharmacologic aspects of the ‘denervated’  detrusor. Differences in supersensitivity between the ‘denervated’ and decentralized detrusor (see below) need to be defined; such differences had been described in  relation to adrenergic innervation of the vas deferens.89  It appears that the decentralization form initially loses its cholinergic effector excitomotor function as a result of transsynaptic degeneration of intrinsic cholinergic  axons innervating the detrusor. Eventually, however, it acquires a tripartite neoinnervation pattern that comprises restituted cholinergic neuroeffector junctions,  adrenergic hyperinnervation, and an emergent population of copeptidergic axons.28  In addition to impairment of cholinergic neuroeffector function, cholinergic axonal degeneration is probably accompanied by excessive extraneural leakage of  cholinergic neurotransmitter from its stores in axonal vesicles. This may lead to ‘denervation’ supersensitivity of the detrusor, with (a) exaggerated cholinergic muscular  responses, as known clinically,90 and demonstrated in cholinergic innervation of the rat bladder,91–93 adrenergic innervation of the cat nictitating membrane,72 and both  cholinergic and adrenergic innervation of salivary glands,94 and (b) increased sensitivity of muscular responses to the antimuscarinic action of atropine, as demonstrated  in a rat denervation model.95,96 The supersensitivity was considered to be a factor in development of vesical hypertonicity of the decentralizion form of LMNB.97 Such  a bladder, however, acquires a functional state of adrenergic dominance (demonstrated in the cat, rat, and the human21,24,25,92), because of preservation of adrenergic  axons with early sprouting of many. This dominance, and its eventual reinforcement by adrenergic detrusor hyperinnervation with exaggerated α­adrenergic responses,  are additional probable factors in the development of hypertonicity.21,24,25,98 Concomitant changes in muscle cells that have an impact on their excitation– contraction  coupling mechanism may also contribute to supersensitivity, particularly prominent changes in the sarcoplasmic reticulum (major site of Ca2+ turnover), and apparently  increased cell–cell junctions promoting myogenic cell coupling.29  

Page 116 Neodevelopment of prominent peptide content has been documented experimentally in regenerating peripheral somatic axons.99 The emergence of abundant  copeptidergic axons in the detrusor of LMNB has considerable functional significance. The copeptidergic axon population involves many regenerated cholinergic and  many reactively sprouted adrenergic axon terminals and varicosities. It is likely that the axons become replenished with one or more neuropeptides, in addition to or  instead of their innate classical neurotransmitters (acetylcholine and norepinephrine). Thereby, these axons become a mechanism for adjusting, supplementing, or  supplanting altered or deficient cholinergic, as well as altered – possibly exaggerated – adrenergic neuroeffector function in the established decentralized LMNB.28 It  has been shown that autonomic axons can ‘switch’ functionally from a classical to a putative (specially peptide) neurotransmitter during neurigenesis and in association  with reactive/regenerative sprouting.100–102 Marked increase of VIP­containing nerves was reported in the rat bladder decentralized by pelvic neurectomy.18 A recent  study has described neuropeptide immunoreactivity in the detrusor of UMNB resulting from spinal cord injury.103 For proper understanding of NB dysfunction,  however, it is crucial that peptide cotransmitters in both LMNB and UMNB, short as well as long term (if possible), are identified in detail by immunohistochemistry.  The identified peptides need to be catalogued in relation to accurately characterized aspects of detrusor function, as well as various causative entities, to sort out and  define the nature, functional impact, and possible therapeutic implications of corresponding peptidergic vesical responses. 

Pathology of detrusor in long­standing clinical upper motoneuron neurogenic bladder  Ultrastructural changes in muscle cells and intrinsic axons are qualitatively similar to their respective changes in experimental LMNB. In general, muscle cell  degeneration is neither pronounced nor widespread, irrespective of measured detrusor contractility, and muscle cell regeneration is not clearly demonstrable.36  Regarding intrinsic innervation, the detrusor has axon profiles with features of degeneration, profiles with features of regeneration, and morphologically normal  profiles, varying in proportion with anatomic level of the causative neural deficit37 (Table 8.3). The changes involve both unmyelinated and myelinated axons, with  activation of related Schwann cells in preterminal axon bundles and main nerve trunks.104–108 Unmyelinated axon profiles discernible ultrastructurally in human UMNB  are mostly cholinergic; enhanced visualization of adrenergic axon profiles by 5­hydroxydopamine preloading (as in experimental LMNB models:31 see above) is  inapplicable to the human. Morphologically normal profiles (Figure 8.10A) in supraspinal UMNB are 4–5.5 times as common as spinal UMNB with or without the LM component (Table  8.3). Accordingly, degenerative profiles are less than twice the normal profiles in supraspinal vs 9–13.5 times more in spinal UMNB. The degenerative profiles,  however, are 3.5–4.5 times more than regenerative profiles in both spinal and supraspinal UMNB.  Unmyelinated degenerative axon profiles display reduced to depleted small vesicles (Figure 8.10B), and those with regeneration appear as axon sprouts or  copeptidergic axons (Figure 8.10C,D). Copeptidergic axon profiles are identical to sprout profiles, except that they display less (≤3) mitochondria.35 Myelinated  degenerative axon profiles have features similar to Wallerian degeneration104–108 (Figure 8.10E,F). As in the central models of LMNB (SVR, PN), the observed  axonal degeneration/regeneration must be transsynaptic in nature (see above). In long­standing UMNB, these changes appear to represent a dynamic process (Figure  8.11) that is independent of the duration of neurogenic dysfunction.37 Whether or not a comparable process takes place in long­standing LMNB of months or years  duration awaits further investigation. Nonetheless, repression of adrenergic axon sprouts (with degeneration) by reforming cholinergic axons was mentioned in the  decentralization form of experimental LMNB.28 Both persistence, and regression (repression) of ‘foreign’ axonal sprouts before establishment of functioning synaptic/  junctional contacts, have been demonstrated in conjunction with and following regeneration of initially degenerating ‘native’ axons.109–114  In UMNB, muscle cell degeneration tends to be sporadic, regardless of detrusor contractility, and some muscle cell profiles may suggest regeneration.36 When  hyperreflexic, the detrusor displays the ultrastructural complete dysjunction pattern36 with reduced or lost intermediate (adherence) muscle cell junctions of normal  detrusor, dominant intimate cell junctions (including protrusion junctions and ultraclose abutments of non­neurogenic detrusor overactivity13,41,45–48) in a >2:1 (up to  40+ : 1) ratio of intimate to intermediate junctions, and chain­like linkage of ≥5 cells by the intimate junctions (Figure 8.12).36,41  

Page 117

Figure 8.10 Long­standing UMNB, axonal changes. (A) Diautonomic neuroeffector junction with cholinergic (c) and adrenergic (a) axon terminal  profiles of rather normal ultrastructure [SCI, 2 years; Neg # 70025]. (B) Interstitial axon bundle: Schwann cell ensheathed axon  preterminals – one (bottom right) ultrastructurally normal, packed with cholinergic small clear vesicles, 3 (top left, bottom left)  with reduced and fragmented small vesicles, and the 5th (middle) depleted of vesicles [SCI, 4 years; Neg # 67491]. (C)  Schwann cell ensheathed axon sprout with abundant mitochondria (arrowheads), large densecored vesicles, and neurotubules  (arrow) [SCI, 3 years; Neg # 67051]. (D) Neuroeffector junction with partially bare sprout axon terminal: abundant  mitochondria, large dense­cored vesicles and small vesicles (s = Schwann cell) [SCI, 6 months; Neg # 70929]. (E) Mixed nerve  trunk with degenerative profiles of myelinated (arrows) and unmyelinated axons, some with prominent large dense­cored  vesicles apparently the result of regressed regeneration (see Figure 8.11) [SCI, 31 years; Neg # 67790]. (F) Degenerative  myelinated axon profiles: split and irregular myelin sheaths, with collapse of axon (right); activated ensheathing Schwann cell  with abundant mitochondria [SCI, 10 years; Neg # j57578]. [All figures: scale bar = 0.5 μm; Figures 8.10A and C reproduced  (modified) from Elbadawi35 with permission from Journal of Urology. Figures 8.10D and F from Haferkamp37 with  permission from Journal of Urology.]

Figure 8.11 Diagram of proposed dynamic axonal changes in longstanding UMNB. (A) Ultrastructurally normal cholinergic axon terminal profile:  abundant small clear vesicles (empty circles), 2 large dense­cored vesicles (arrow), and almost close neuroeffector junction  (nej)81 with about 40 nm junctional cleft. (B) Degenerative profile: markedly reduced small vesicles (arrowhead); no large  vesicles, widened nej; star = mitochondrion. (C) Degenerative profile depleted of organelles with empty appearance and  widened nej. (D) ‘Stable’ regenerative profile, copeptidergic of normal ultrastructure: abundant small clear vesicles, 2  mitochondria, 5 large dense­cored vesicles; cleft of nej similar to A; profiles (axon terminals or preterminals) with abundant  small and large (≥3) vesicles, mitochondria (≥4) and neurotubules and neurofilaments designated as sprout profiles;35 (E)  ‘Regressed’ regenerative profile (presumably axonal degeneration following regeneration):37 reduced small vesicles but  preserved mitochondria and large vesicles (see Figure 8.10E). [Scale bar = 1 μm.] [Reproduced (modified) from Haferkamp et  al 37 with permission from Journal of Urology.] 

Page 118

Figure 8.12 Hyperreflexic UMNB, complete dysjunction pattern. (A) Broad digitate intimate cell appositions (ICA, arrows) contrast with  intermediate junction (IJ, arrowheads) [SCI, 2 years; Neg # 70010]. (B) Slender digitate form (protrusion junction) of side­to­ side ICA (arrow) with quasisyncytial appearance (arrowhead) because of focally indiscernible junctional gap – different  sarcoplasmic appearance indicates 2 separate cell processes in contact [MMC, 15 years; Neg # 69200]. (C) Barely discernible  gap of ICA (marked by sarcolemmal caveolae of the 2 cells) at protrusion junction (arrow) and planar ultraclose abutment  (arrowheads) contrast with about 60 nm gap of adjacent short IJ (open arrow) [SCI, 2 years; Neg # 70012]. (D) Chain of 5  muscle cells linked by ICA (arrowheads); middle area of 3 adjoined cells (in circle) enlarged in Figure 8.12E [SCI, 3 years;  Neg # 67040]. (E) Complex ICA of 3 muscle cells (white arrows) [Neg # 67041]. [Figures 8.12B,C,D,E: scale bar = 0.5μm;  Figure reproduced (modified) from Haferkamp et al,36 with permission from the Journal of Urology.] 

Pathologic features of rhabdosphincter in experimental lower motoneuron neurogenic bladder The feline rhabdosphincter is composed of slow­ and fast­twitch myofibers (Figure 8.13),20 which have somatomotor innervation through classical motor­end­plates,  as well as autonomic innervation via nonspecialized surface contacts with myofibers lacking sole­plate (end­plate) differentiation (Figure 8.14).115 The human  rhabdosphincter is similarly composed of slow­ and fast­twitch myofibers.116 It has pudendal nerve derived somatomotor innervation, and its adrenergic innervation has  been documented, but its autonomic cholinergic innervation remains to be demonstrated.12  Experimental LMNB following BSVR is associated with ultrastructural changes in myofibers of the male feline urethral rhabdosphincter and their innervation30–32  (Figure 8.14), but neuromuscular pathology of the denervated human rhabdosphincter awaits investigation. SVR deprives the rhabdosphincter of its pudendal nerve  conveyed somatic innervation through classical neuromuscular junctions, whereas its nonspecialized autonomic neuromuscular surface contacts are preserved but  

Page 119

Figure 8.13 Normal feline rhabdosphincter, myofibers – longitudinally sectioned. (A) Fast­twitch myofiber. Sarcomeric band structure marked on  myofibrils (m): Z disc, M line, A band, I band, H zone. Thin straight Z disc ( 95 nm), wide M line (95 nm), abundant  mitochondria aligned along myofibrils (arrowheads), poorly developed sarcoplasmic reticulum and T tubules, little glycogen  [Neg # 27342]. [Scale bar = 1 μm.] *

Normal human rhabdosphincter is similarly composed of fast­ and slow­twitch myofibers116 (figures depicting myofiber ultrastructure in  Elbadawi A, Matthews R, Light JK, Wheeler T116, Journal of Urology were inadvertently switched in print). 

Figure 8.14 Normal feline rhabdosphincter, innervation. (A) Somatomotor neuromuscular junction (nmj), en plaque form: bare aspect of large  cholinergic axon terminal profile (abundant small clear vesicles and mitochondria), and underlying sole­plate (sp) opposite  nucleus (n) of myofiber, with 70 nm wide separation gap (primary synaptic cleft) containing central dense line (arrowheads);  plate has complex sarcoplasmic junctional folds separated by secondary junctional clefts; s = Schwann cell covers side of  terminal away from myofiber [Neg # 25845]. (B) Nmj, en plaque form: sole­plate (sp) in contact with 2 cholinergic axon  terminal profiles (appear separate by sectioning artifact); arrowheads mark M line [Neg # 26024]. (C) Nmj, en grappe form:  cluster of 4 separate and independent nmjs (arrows), 3 opposite nucleus (n) [Neg # 25935]. (D) Three cholinergic axon  terminal profiles in close surface contact (no sole­plate differentiation) with myofiber (arrows, 55–100 nm clefts) (see Figure  8.14A) [Neg # 24719]. (E) Adrenergic axon terminal profile in surface contact (66 nm cleft) with protuberance of myofiber  [Neg # 26018]. (F) Copeptidergic axon profile (abundant large dense­cored vesicles, few mitochondria) approaches  nonspecialized surface of myofiber (about 120 nm gap) [Neg # 24701]. [Scale bar = 1 μm.]

Page 120 become subject to changes similar to those in intrinsic nerves of detrusor. Neurohistochemistry can detect established but not early changes in innervation of the  rhabdosphincter denervated by BSVR, but has no value in revealing any changes in the unilaterally rhizotomized feline model.117 It seems that the denervated side of the  rhabdosphincter rapidly becomes completely reinnervated by sprouts from nerves of the intact side because of small size of the rhabdosphincter, bilateral (crossed)  somatomotor innervation, and direct anatomical continuity of its two sides.117 

Innervation Early after somatic denervation (1–2 weeks), there is virtual loss of myelinated axons within nerve trunks and interstitial Schwann cell ensheathed axon bundles, with  degeneration and loss of cholinergic axon terminals at sole­plates of the neuromuscular junctions30,118 (Figure 8.15A–C). Nonspecialized autonomic surface contacts  with myofibers are preserved (Figure 8.15D–F).  With established denervation (4–10 weeks), axonless sole­plates acquire a simplified structure or partially retain their junctional complexity (Figure 8.16A,B). Many  plates become reinnervated by cholinergic and/or adrenergic – occasionally copeptidergic – axon terminals, and nonspecialized autonomic axon/myofiber surface  contacts appear to be increased.31 Cholinergic   adrenergic axoaxonal synapses of surface­innervating terminals at residual simplified sole­plates may be observed  (Figure 8.16E). Axons of intact ultrastructure in myofiber contact (Figure 8.16F) or within interstitial axon bundles (Figure 8.17) may display features of sprouting or  copeptidergic axons. Some interstitial axon bundles may still enclose degenerating axons (Figure 8.15B). 

Figure 8.15 Somatic denervated rhabdosphincter, myofiber innervation. (A) Degenerative profile of unmyelinated axon (arrow; depleted small  vesicles, dense bodies, disrupted mitochondria) within interstitial Schwann cell [SVR, 10 weeks; Neg # 23692]. (B) Preserved  sole­plate and degenerative profile of related axon terminal (arrow, no vesicles or mitochondria, floccular granular material)  [SVR, 2 weeks; Neg # 24199]. (C) Partially Schwann cell ensheathed (s) cholinergic axon terminal profile in nonspecialized  (no sole­plate) surface contact (arrow) with myofiber m [SVR, 2 weeks; Neg # 24715]. (D) Profile of cholinergic axon  terminal (small clear vesicles) with numerous large dense­cored vesicles in nonspecialized surface contact with myofiber [SVR,  1 week; Neg # 24721]. (E) Profile of adrenergic axon terminal (small dense­cored vesicles) with abundant pleomorphic large  dense­cored vesicles in nonspecialized surface contact with myofiber m [SVR, 2 weeks; Neg # 24169]. [Scale bar = 1 μm.] 

Page 121

Figure 8.16 Somatic denervated rhabdosphincter, myofiber innervation. (A) Axonless sole­plate (between arrows) with simplified structure:  junctional folds shallower, less complex, more widely separated than normal (see Figure 8.14A) [SVR, 4 weeks; Neg # 25303].  (B) Axonless sole­plate (arrow) with preserved structure and complexity of junctional folds [SVR, 10 weeks; Neg # 24380].  (C) Sole­plate of simplified structure (between arrows) reinnervated by cholinergic axon terminal [SVR, 4 weeks; Neg #  25311]. (D) Sole­plate of preserved complexity (between arrows), next to myofiber nucleus (n), reinnervated by adrenergic  axon terminal extending as processes (arrowheads) into secondary junctional clefts; terminal continuous (in serial section) with  outlying adrenergic axon (a) [SVR, 4 weeks; Neg # 24967]. (E) Sole­plate of simplified structure (between arrows),  reinnervated by cholinergic (right) and adrenergic (left) axon terminals in axoaxonal synapse (arrowheads) [SVR, 4 weeks;  Neg # 25317]. (F) Bare copeptidergic/ cholinergic axon terminal (small clear vesicles, abundant pleomorphic large dense­cored  vesicles, few mitochondria) in nonspecialized surface contact with myofiber [SVR, 10 weeks; Neg # 24080]. [Scale bar = 1  μm.]

Figure 8.17 Somatic denervated rhabdosphincter, regenerative innervation. (A) Early regeneration. Interstitial partially Schwann cell ensheathed axon  sprout profile containing 3 dense bodies and packed with neurotubules and tubulovesicular elements of axoplasmic reticulum  [SVR, 2 weeks; Neg # 24206]. (B) Established regeneration. Schwann cell ensheathed axon sprout profile containing  mitochondria and laminated dense body (arrow), packed with neurotubules, tubulovesicular reticulum, and large dense­cored  vesicles, next to nonspecialized surface of myofiber (no sole plate) [SVR, 4 weeks; Neg # 25309]. (C) Established  regeneration. Interstitial Schwann cell ensheathing 1 cholinergic (arrow) and 6 adrenergic axon profiles, some of which (short  arrows) appear copeptidergic (abundant pleomorphic large dense­cored vesicles) [SVR, 10 weeks; Neg # 24441]. [Scale bar =  1 μm.]

Page 122

Myofibers The somatically denervated rhabdosphincter displays a combination of ultrastructurally normal, degenerative, and regenerative profiles of its myofibers (see Figure  8.20A).32 Degenerative profiles are most prominent early (1–2 weeks) after denervation and display changes in myofibrils, sarcoplasm and sarcoplasmic organelles,  without myofiber atrophy or interstitial fibrosis. The degenerative changes include119–130 disorganization of myofibrils and sarcomeric band structure, altered  sarcoplasmic organelles, sarcoplasmic inclusion bodies, proliferation of T tubules of triad system, and protuberant sarcoplasmic bulgings of variable ultra­structure  (Figures 8.18 and 8.19). Regenerative profiles are observed focally in early and are most prominent with established (4–6 weeks) denervation. They are manifested by  central active nuclei, active myosatellite cells and formation of myoblasts and myotubes119,131–135 (Figures 8.20 and 8.21).  None of the degenerative changes described in the denervated rhabdosphincter is specific for denervated 

Figure 8.18 Somatic denervated rhabdosphincter, myofiber degeneration. (A) Two myofibers: m1 with preserved ultrastructure (thick jagged Z disc,  wide well­defined M line, few mitochondria); m2 with features of degeneration: bloated mitochondria (arrows), disorganized  and frayed myofibrils (arrowhead), clarified granular sarcoplasm [SVR, 4 weeks; Neg # 24918]. (B) Largely lost sarcomeric  band structure, electron­dense Z discs irregularly streamed in rows (arrow) perpendicular to residual Z discs (arrowhead);  compared to ‘nemaline’ rods (see Figure 8.18C), streams are less dense and thinner, irregular in configuration and associated  with loss of mitochondria [SVR, 10 weeks; Neg # 24478]. (C) Highly electron­dense Z line ‘nemaline’ rods (arrows)  perpendicular to residual Z discs (arrowheads) [SVR, 4 weeks; Neg # 24942]. (D) Afibrillary protuberant sarcoplasmic mass  with myelin figure (arrow), lysosomes (double arrow), lipid droplets (arrowheads), enlarged mitochondria with complex  cristae; nonaligned Z discs of contiguous myofibrils [SVR, 4 weeks; Neg # 25117]. (E) Two protruberant afibrillary  sarcoplasmic masses: (a), dominated by dilated tubulovesicular elements of sarcoplasmic reticulum; (b), bilamellar  cytomembranous inclusions, lysosomes (arrowheads) and lipid bodies (arrows) [SVR, 2 weeks; Neg # 24297]. [Scale = 1  μm.].

Page 123

Figure 8.19 Somatic denervated rhabdosphincter – proliferation of triad system. (A) Centrally located nucleus (n) and marked proliferation of T  tubules appearing as cross­sectioned honeycomb structures (arrows) [SVR, 6 weeks; Neg # 25124]. (B) Abundant  mitochondria and dilated T tubules (arrows); subsarcolemmal honeycomb structure communicating with extracellular space  (arrowhead) [SVR, 4 weeks; Neg # 25300]. (C) Roughly hexagonal honeycomb structure (h) of T­tubule origin; outlying  dilated sacs of sarcoplasmic reticulum, abundant mitochondria, and dense clusters of free ribosomes [SVR, 6 weeks; Neg #  25126]. [Scale = 1 μm.]

Figure 8.20 Somatic denervated rhabdosphincter, myofiber regeneration. (A) Early myoblast probably (mb) derived from myosatellite cell of myofiber  m (enclosed by its basal lamina: arrowheads); sarcoplasm contains abundant mitochondria, tubulovesicular elements of  sarcoplasmic reticulum, clusters of unorganized myofibrils (arrows), and lipid droplets (double arrowheads) [SVR, 6 weeks;  Neg # 24953]. (B) Active myosatellite cell (see Figure 8.20C) enclosed by basal lamina of myofiber (arrowheads); expanded  cytoplasm (arrow) with many mitochondria and dilated cisterns of rough endoplasmic reticulum; n = nucleus [SVR, 6 weeks;  Neg # 25134]. (C) Normal myosatellite cell apposed to myofiber and enclosed by its basal lamina (arrows); large nucleus and  sparse organelle­free cytoplasm [Neg # 27938]. [Scale = 1 μm.] 

striated muscle. Many have been described in neurogenic as well as non­neurogenic diseases such as muscle dystrophy, pathologic, toxic or drug­induced myopathy,  polymyositis, Parkinson’s disease, and various neuropathies119,122,123,125,126 Furthermore, myoblasts and myotubes, the hallmark of regenerating striated muscle, have  been described in developing and growing striated muscle.127,130–134 

Pathophysiologic considerations The neuromuscular changes described above need to be investigated, and confirmed – or modified if necessary – in the somatically denervated human rhabdosphincter.  It appears that the denervated male feline rhabdosphincter acquires exclusive autonomic neural control, initially 

Page 124

Figure 8.21 Somatic denervated rhabdosphincter, myofiber regeneration – myoblast/myotube formation. (A) Early myoblast (mb) with granular  sarcoplasm, mitochondria, and unorganized myofibrils (dark zone); myofiber m1 has normal and m2 degenerative features  (arrow) [SVR, 6 weeks; Neg # 24298]. (B) Early myotube: 3 nuclei (n), one with nucleolus (arrow), densely granular  sarcoplasm containing abundant mitochondria, free ribosomes, lysosomes, and myofibrils in early organization – parallel  sarcomeric alignment and appearance of band structure (arrowheads); adjacent myofiber of normal ultrastructure [SVR, 6  weeks; Neg # 24207]. (C) Late myotube formation: 2 central nuclei (n), one with nucleolus (arrow), organelle­rich sarcoplasm  (abundant mitochondria, dilated sarcoplasmic reticulum), organizing myofibrils (in ellipse) [SVR, 6 weeks; Neg # 24815]. (D)  Maturing myofiber (mm): central nucleus (n) with nucleolus, paranuclear zone of myofibril­free sarcoplasm, intermediate zone  of disorganized sarcomeres, peripheral zone of largely normal ultrastructure (arrow); m1 = adjacent myofiber of normal  ultrastructure [SVR, 2 weeks; Neg # 24304]. (E) Well­developed myofibrils with banded sarcomeres; 2 central nuclei with  nucleoli [SVR, 6 weeks; Neg # 25123]. [Scale = 1 μm.]

by its nonspecialized axon/myofiber surface contacts, and eventually by these contacts as well as autonomically reinnervated residual sole­plates rendered axonless  initially. The persistent surface nerve/myofiber contacts and reinnervated sole­plates are ultrastructurally sound as vehicles for neurotransmission, and thus potentially  provide the denervated rhabdosphincter with excitatory neural influence.31 The presumed excitatory influence remains to be characterized, however, according to  physiopharmacologic responses of the normal as well as denervated feline rhabdosphincter – which also need to be studied. In particular, the functional significance of  autonomic innervation of the normal rhabdosphincter, and of sole­plate reinnervation by adrenergic axons – including those with axoaxonal synapse as well as the  copeptidergic axon population – require full investigation. Information on denervated striated muscle, in general, suggests that the excitatory influence, exercised by  autonomic fibers with much slower conduction velocity than the myelinated nerves of normal neuromuscular junctions,136 may have delayed onset,137–139 and may not  generate normal or effective responses of myofibers,140,141 including their functioning as fast­ or slow­twitch myofibers.142–145  

Page 125 Rhabdosphincter myofibers undergoing early degeneration after denervation are neither eliminated nor persistent, but are induced to regenerate, probably by the  trophic influence of sustained autonomic innervation, as experimentally demonstrated in relation to sympathetic and parasympathetic ganglia both in vivo and in  vitro.146–149 The somatically denervated feline rhabdosphincter lacks atrophy and fibrosis, both of which have been described in the human urethral striated sphincter  in the LM neurogenic dysfunction associated with myelodysplasia.150 This, however, differs in its developmental immaturity, and perhaps maldevelopment, from the  denervation model in fully mature cats.32 The lack of atrophy and fibrosis allows the rhabdosphincter to remain functional after somatic denervation, albeit not  necessarily normally or fully – in view of its eventual exclusively autonomic innervation (see above). The observed postdenervation structural changes include prominent  alteration of myofiber content and orientation of mitochondria, which tend to obfuscate the structural identity of myofibers as functionally fast­ or slow­twitch.32 The  reported subsarcolemmal aggregates of ribosomes probably are the source of neogenesis of autonomic neurotransmitter receptors, assumed to result in postdenervation  supersensitivity (to acetylcholine and catecholamines) of striated muscle, until reinnervated.142,151–161 

Concluding remarks Ultrastructural studies revealed that both lower and upper motoneuron neurogenic bladder are associated with neuromuscular structural changes in the detrusor that  may cause or contribute to resultant voiding dysfunction. These changes are readily recognizable, and may help in the diagnosis of the neurogenic nature of a voiding  dysfunction, and possibly also in disclosing an occult neurogenic factor in a dysfunction that clinically appears to be non­neurogenic. Observed variable proportions of  the changes in different types of NB may allow distinction of the anatomic level of the responsible neural factor, i.e. upper vs lower motoneuron, and infraspinal  ‘denervation’ vs decentralization form of the latter (Table 8.3). First, widespread degeneration of intrinsic axons combined with axonal regeneration (axon sprout  and/or copeptidergic axon profiles) is probably sufficient to distinguish a neurogenic from a non­neurogenic dysfunction. Whereas the full ultrastructural degeneration  pattern of non­neurogenic impaired detrusor contractility has widespread nerve degeneration as a constant component, it lacks neural elements with features of  regeneration.45 Further investigation is needed to identify and possibly catalogue the various neuropeptide cotransmitters in regenerative neural populations, as a  possible guide to both the pathophysiology and future management of neurogenic dysfunctions. Secondly, presence of the regeneration as a minor component of  intrinsic neural change might suggest infraspinal lower motoneuron NB. Thirdly, prominent adrenergic innervation in combination with nerve regeneration in the  decentralization form of LMNB distinguishes it from both its infraspinal ‘denervation’ form and from UMNB. Fourthly, coexistence of abundant ultrastructurally  normal with both degenerative and regenerative intrinsic axon profiles appears to be an important feature of supraspinal vs spinal UMNB.37 It might be helpful to study  the detrusor of various etiologic types of NB, both early and long­standing if possible, including various brain disorders – individually, in search for possible specific  ultrastructural ‘markers’ of different causative entities. One important aspect of such a study would be detailed characterization of any identified copeptidergic  neurotransmitter component(s). It seems inevitable to conclude that the rhabdosphincter plays an important role in NB dysfunction, although the exact nature and scope of that role still need to be  determined. The neuromuscular changes described in the feline rhabdosphincter following bilateral sacral ventral rhizotomy need to be studied, and confirmed or  modified, in a unilateral rhizotomy model and in the human with LMNB or UMNB. Both the feline and the human rhabdosphincter also need to be fully studied  physiologically, urodynamically, and pharmacologically to determine the functional impact and correlates of the postdenervation changes that have been and may yet be  described.

Acknowledgment Studies that led to the presented material were supported over two decades by grants AM­28000, NS­17144, AG­4390, and AG­08812 from the National Institutes  of Health, USA, and the Pathology Medical Group Research Fund, Upstate Medical Center, State University of New York, Syracuse, NY. The author remains very  grateful to the urologists who successively contributed with great skill, dedication, and effort to the various studies: Professors Doctors Mohamed Adel Atta and  Ahmed Gamal ElDeen Hanno, University of Alexandria, Egypt, and Axel Haferkamp, University of Bonn, Germany. The suggestions, scientific input, and  encouragement over many years of Professors Drs John W. Downie, Dalhousie University, Nova Scotia, Canada, Neil M. Resnick, University of Pittsburgh,  Pennsylvania, USA, and Subbarao V. Yalla, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA, have been inspirational and deeply appreciated. The author owes a  great debt of gratitude to the numerous specialists who contributed to the immense technical aspects of the various studies.  

Page 126

References 1. Bors E, Comarr AE. Neurological urology. New York: Karger, 1971. 2. Gibbon NOK. Nomenclature of neurogenic bladder. Urology 1976; 8:423–431.  3. Forney JP. The effect of radical hysterectomy on bladder physiology. Am J Obstet Gynecol 1980; 138:374–382.  4. Gerstenberg TC, Nielsen ML, Clausen S, et al. Bladder function after abdominoperineal resection of the rectum for anorectal cancer. Urodynamic investigation before  and after operation in consecutive series. Ann Surg 1980; 191:81–86.  5. McGuire EJ, Yalla SV, Elbadawi A. Abnormalities of vesicourethral function following radical pelvic extirpative surgery. In: Yalla SV, McGuire EJ, Elbadawi A, Blaivas  JG, eds. Neurourology and urodynamics: principles and practice. New York: McMillan, 1988: 331–337.  6. Seski JC, Diokno A. Bladder dysfunction after radical abdominal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 1977; 128:643–651.  7. Smith PH, Ballantyne B. The neuroanatomical basis for denervation of the urinary bladder following major pelvic surgery. Br J Surg 1968; 55:929–932.  8. Yalla SV, Andriole GL. Vesicourethral dysfunction following pelvic visceral ablative surgery. J Urol 1984; 132:503–509.  9. Blackford HN, Murray K, Stephenson TP, Mundy AR. Results of transvesical infiltration of the pelvic plexus with phenol in 116 patients. Br J Urol 1984; 56:647–649.  10. Ewing R, Bultitude MI, Shuttleworth KED. Subtrigonal phenol injection for urge incontinence secondary to detrusor instability in females. Br J Urol 1982; 54:689–692.  11. Mundy AR, Stephenson TP. Transvesical injection of the pelvic plexus with phenol for treatment of detrusor hyperreflexia/instability and bladder hypersensitivity. Proc  14th Ann Mtg Int Cont Soc 1984: 55–56.  12. Elbadawi A. Functional anatomy of the organs of micturition. Urol Clin N Am 1996; 23:177–210.  13. Elbadawi A. Functional pathology of urinary bladder muscularis: the new frontier in diagnostic uropathology. Sem Diagn Pathol 1993; 10:314–354.  14. Alm P, Elmér M. Adrenergic and cholinergic innervation of the rat urinary bladder. Acta Physiol Scand 1975; 94:36–45.  15 Alm P, Elmér M. Adrenergic reinnervation of the denervated rat urinary bladder. Experientia 1979; 35:1387–1388.  16. Carpenter FG. Histological changes in parasympathetically denervated feline bladder. Am J Physiol 1951; 166: 692–698.  17. Dahlström A. The adrenergic innervation of the urinary bladder of the cat and man in the normal state and after parasympathetic denervation. Acta Pharmacol Toxicol  1978; 43:19–25.  18. Gu J, Blank M, Morrison J, et al. Origin of vasoactive intestinal polypeptide containing nerves in the urinary bladder of rat. Presented at 1st Symposium on VIP and  Related Peptides, 1983. 19. Kirby RS, Fowler CJ, Gilpin SA, et al. Bladder muscle biopsy and urethral sphincter EMG in patients with bladder dysfunction after pelvic surgery. J Roy Soc Med  1986; 79:270–273.  20. Neal DE, Bogue PR, Williams RE. The histology of the innervation of the bladder in patients with denervation after excision of the rectum for carcinoma. Br J Urol  1982; 54:658–666.  21. Norlén L. The autonomous bladder: a clinical and experimental study. Scand J Urol Nephrol 1976; (Suppl 36):1–28.  22. Norlén L, Dahlström A, Sundin T, Svedmyr N. The adrenergic innervation and adrenergic receptor activity of the feline urinary bladder and urethra in the normal state  and after hypogastric and/or parasympathetic denervation. Scand J Urol Nephrol 1976; 10:177–184.  23. Parsons KF, Scott AG, Traer S. Endoscopic biopsy in the diagnosis of peripheral denervation of the bladder. Br J Urol 1980; 52:455–459.  24. Sundin T, Dahlström A. The sympathetic innervation of the urinary bladder and urethra in the normal state and after parasympathetic denervation at the spinal root  level. An experimental study in cats. Scand J Urol Nephrol 1973; 7:131–149.  25. Sundin T, Dahlström A, Norlén L, Svedmyr N. The sympathetic innervation and adrenoreceptor function of the human lower urinary tract in the normal state and after  parasympathetic denervation. Invest Urol 1977; 14:322–328.  26. van Poppel H, Stessens R, Baert L et al. Vasoactive intestinal polypeptidergic innervation of the human urinary bladder in normal and pathological conditions. Urol Int  1988; 43: 205–210.  27. Elbadawi A, Atta MA, Franck JI. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. I. Short­term ultrastructural changes in muscular innervation of the  decentralized feline bladder base following unilateral sacral ventral rhizotomy. Neurourol Urodyn 1984; 3:93–113.  28. Atta MA, Franck JI, Elbadawi A. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. II. Long­term innervation of the unilaterally decentralized feline bladder  base by regenerated cholinergic, increased adrenergic and emergent probable “peptidergic” nerves. Neurourol Urodyn 1984; 3:185–200.  29. Elbadawi A, Atta MA. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. III. Transjunctional, short­ and long­term changes in muscle cells of the decentralized  feline bladder base following unilateral sacral ventral rhizotomy. Neurourol Urodyn 1984; 3:245–270.  30. Atta MA. Elbadawi A. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. IV. Loss of somatomotor and preservation of autonomic innervation of the male  feline rhabdosphincter following bilateral sacral ventral rhizotomy. Neurourol Urodyn 1985; 4:219–229.  31. Elbadawi A, Atta MA. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. V. Autonomic reinnervation of the male feline rhabdosphincter following somatic  denervation by bilateral sacral ventral rhizotomy. Neurourol Urodyn 1986; 5:65–85.  32. Elbadawi A, Atta MA. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. VI. Myofiber ultrastructure in the somatically denervated male feline  rhabdosphincter. Neurourol Urodyn 1986; 5:453–473.  33. Elbadawi A, Atta MA. Hanno AG­E. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. VIII. Effects of unilateral pelvic and pelvic plexus neurectomy on  ultrastructure of the feline bladder base. Neurourol Urodyn 1988; 7:77–92.  34. Hanno AG­E, Atta MA, Elbadawi A. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. IX. Effects of combined parasympathetic decentralization and  hypogastric neurectomy on neuromuscular ultrastructure of the feline bladder base. Neurourol Urodyn 1988; 7:93–111.  35. Elbadawi A, Resnick NM, Dörsam J, et al. Structural basis of neurogenic bladder dysfunction. I. Methods of prospective ultrastructural study and overview of the  findings. J Urol 2003; 169:540–546.  36. Haferkamp A, Dörsam J, Resnick NM, et al. Structural basis of neurogenic bladder dysfunction. II. Myogenic basis of detrusor hyperreflexia. J Urol 2003; 169:547– 554. 37. Haferkamp A, Dörsam J, Resnick NM, et al. Structural basis of neurogenic bladder dysfunction. III. Intrinsic detrusor innervation. J Urol 2003; 169:555–562. 

Page 127 38. Gabella G. Hypertrophy of intestinal smooth muscle. Cell Tis Res 1975; 163:199–214.  39. Sehn JT. Anatomic effect of distension therapy in unstable bladder. New Approach. Urology 1978; 11:581–587.  40. Sehn JT. The ultrastructural effect of distension on the neuromuscular apparatus of the urinary bladder. Invest Urol 1979; 16:369–375.  41. Hailemariam S, Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. V. Standardized protocols for routine ultrastructural study and  diagnosis of endoscopic detrusor biopsies. J Urol 1997; 157:1783–1801.  42. Elbadawi A. Neuromorphologic basis of vesicourethral function. I. Histochemistry, ultrastructure, and function of intrinsic nerves of the bladder and urethra. Neurourol  Urodyn 1982; 1:3–50.  43. Tranzer JP, Thoenen H. Electron microscopic localization of 5­hydroxydopamine (3,4,5­trihydroxyphenyl­ethylamine), a new “false” sympathetic transmitter.  Experientia 1967; 23:743–744.  44. Elbadawi A, Atta MA. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. X. Value and limitations of neurohistochemistry. Neurourol Urodyn 1989; 8:263–276.  45. Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. II. Aging detrusor: normal versus impaired contractility. J Urol 1993; 150:1657– 1667. 46. Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. III. Detrusor overactivity. J Urol 1993; 150:1668–1680.  47. Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. IV. Bladder outlet obstruction. J Urol 1993; 150:1681–1695.  48. Elbadawi A, Hailemariam S, Yalla SV, Resnick NM. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. VI. Validation and update of diagnostic criteria in 71 detrusor  biopsies. J Urol 1997; 157:1802–1813.  49. Bareggi S, Dahlström A, Häggendal J. Intra­axonal transport and degeneration of adrenergic nerve terminals after axotomy with long and short nerve stump. Med Biol  1974; 52:327–335.  50. Bennett T, Burnstock G, Cobb JLS, Malmfors T. An ultrastructural and histochemical study of the short­term effects of 6­hydroxydopamine on adrenergic nerves in the  domestic fowl. Br J Pharmacol 1970; 38:802–809.  51. Blümcke S, Dengler HJ. Noradrenalin content and ultrastructure of adrenergic nerves of rabbit iris after sympathectomy and hypoxia. Virch Arch 1970; 6:281–293.  52. Bray GM, Peyronnard JM, Aguayo AJ. Reaction of unmyelinated nerve fibers to injury – an ultrastructural study. Brain Res 1972; 42:297–309.  53. Dail WG Jr, Evan AP, Gerristen GC, Dublin WE. Abnormalities in pelvic visceral nerves. A basis for neurogenic bladder in the diabetic Chinese hamster. Invest Urol  1977; 15:161–166.  54. Dvorak AM, Osage JE, Monahan RA, Dickersin GR. Crohn’s disease: transmission electron microscopic studies. III. Target tissues, Proliferation of and injury to  smooth muscle and the autonomic nervous system. Human Pathol 1980; 11:620–634.  55. Fehér E, Csányi K, Vajda J. Degeneration analysis of the efferent nerves to the urinary bladder in the cat. Acta Anat 1980; 107:80–90.  56. Garrett JR. Changes in autonomic nerves of salivary glands on degeneration and regeneration. Prog Brain Res 1971; 34:475–488.  57. Gordon­Weeks P, Gabella G. Degeneration of varicose axons and their phagocytosis by smooth muscle cells. J Neurocytol 1977; 6:711–721.  58. Hámori J, Lánge E, Simon L. Experimental degeneration of the preganglionic fibers in the superior cervical ganglion of the cat. An electron microscopic study. Z  Zellforsch 1968; 90:37–52.  59. Heath JW, Evans BK, Burnstock G. Axon retraction following guanethidine treatment. Studies of sympathetic neurons in vivo. Z Zellforsch 1973; 146:439–451.  60. Iwayama T. Ultrastructural changes in the nerves innervating the cerebral artery after sympathectomy. Z Zellforsch 1970; 109:465–480.  61. Joó F, Lever JD, Ivens C, et al. A fine structural and electron histochemical study of the axon terminals in the rat superior cervical ganglion after acute and chronic  preganglionic denervation. J Anat 1971; 110:181–189.  62. Kapeller K, Mayor D. An electron microscopic study of the early changes distal to a constriction in sympathetic nerves. Proc Roy Soc London [Biol Sci] 1969; 172:53– 63. 63. Knoche H, Terwort H. Elektronenmikroskopischer Beitrag zur Kenntnis von Degenerationsformen der vegetativen Endstrecke nach Durchschneidung postganglionärer  Fasern. Z Zellforsch 1973; 141:181–202.  64. Lampert PW. A comparative electron microscopic study of reactive, degenerative, regenerating, and dystrophic axons. J Neuropathol Exp Neurol 1967; 26:345–368.  65. Mugnaini E, Friedrich VL Jr. Electron microscopy: identification and study of normal and degenerating neural elements by electron microscopy. In: Hiemer L, Robards  MJ, eds., Neuroanatomical tract – tracing methods. New York: Plenum Press, 1980:377–406.  66. Révész E, van der Zypen E. Ultrastructural changes in adrenergic neurons following chemical sympathectomy. Acta Anat 1979; 105:198–208.  67. Roth CD, Richardson KC. Electron microscopical studies on axonal degeneration in the rat iris following ganglionectomy. Am J Anat 1969; 123:341–360.  68. Sporrong B, Alm P, Owman C, et al. Ultrastructural evidence of adrenergic nerve degeneration in the guinea pig uterus during pregnancy. Cell Tis Res 1978; 195:189– 193. 69. Thomas PK, King RHM. The degeneration of unmyelinated axons following nerve section: an ultrastructural study. J Neurocytol 1974; 3:497–512.  70. Tranzer JP, Thoenen H. An electron microscopic study of selective, acute degeneration of sympathetic nerve terminals after administration of 6­hydroxydopamine.  Experientia 1967; 24:155–156.  71. Uemura E, Fletcher TP, Dirks VA, Bradley WE. Distribution of sacral afferent axons in cat urinary bladder. Am J Anat 1973; 136:305–314.  72. van Orden LS III, Bensch KG, Langer SZ, Trendelenburg U. Histochemical and fine structural aspects of the onset of denervation supersensitivity in the nictitating  membrane of the spinal cat. J Pharmacol Exp Ther 1967; 157:274–283.  73. Holtzman E, Novikoff AB. Lysosomes in the rat sciatic nerve following crushing. J Cell Biol 1965; 27:651–669.  74. Nageotte J. Sheaths of the peripheral nerves, nerve degeneration and regeneration. In: Penfield W, ed. Cytology and cellular pathology of the nervous system. New  York: Hafner, 1965; 1:189–239.  75. Weiss P, Wang H. Transformation of adult Schwann cells into macrophages. Proc Soc Exp Biol Med 1945; 58:273–275.  76. Cowan WM. Antegrade and retrograde transneuronal degeneration in the central and peripheral nervous system. In: Nauta WJH, Ebbesson SOL, eds. Contemporary  research methods in neuroanatomy. New York: Springer­Verlag, 1970:217–251. 

Page 128 77. Eidelberg E, Nguyen LH, Polich R, Walden JG. Transsynaptic degeneration of motoneurones caudal to spinal cord lesions. Brain Res Bull 1989; 22:39–45.  78. Blümcke S, Niedorf HR. Fluoreszenzmikroskopische und Elektronenmikroskopische untersuchungen an regenerierenden adrenergischen Nervenfasern. Z Zellforsch  1965; 68:724–732.  79. Blümcke S, Niedorf HR. Elektronenoptische Untersuchungen an Wachstumsendkolben regenerierenden peripherer Nervenfasern. Virch Arch Pathol Anat 1965;  340:93–104.  80. Diamond J, Cooper E, Turner C, Macintyre L. Trophic regulation of nerve sprouting. Science 1976; 193:371–377.  81. Elbadawi A. Autonomic innervation of the vesical outlet and its role in micturition. In: Hinman F Jr, ed. Benign prostatic hypertrophy. New York: Springer­Verlag,  1983:330–348.  82. Elbadawi A. Ultrastructure of vesicourethral innervation. II. Postganglionic axoaxonal synapses in intrinsic innervation of the vesicourethral lissosphincter. J Urol  1984;131:781–790.  83. Bevan RD, Tsuru H. Long­term denervation of vascular smooth muscle causes not only functional but structural changes. Blood Vess 1979; 16:109–112.  84. Campbell GR, Gibbins I, Allan I, Gannon B. Effects of long term denervation on smooth muscle of the chicken expansor secundarorium. Cell Tiss Res 1977; 176:143– 156. 85. Drachman DB. Trophic interactions between nerves and muscles: the role of cholinergic transmission (including usage) and other factors. In: Goldberg AM, Hanin I,  eds. Biology of cholinergic function. New York: Raven Press, 1976:161–186.  86. Gutmann E. Neurotrophic relations. Ann Rev Physiol 1976; 38:177–216.  87. Tweedle CD. The development and maintenance of smooth muscle in control and aneurogenic amphibians (Ambystoma). Cell Tiss Res 1976; 166:275–283.  88. Varon SS, Bunge RP. Trophic mechanisms in the peripheral nervous system. Ann Rev Neurosci 1978; 1:327–361.  89. Westfall DP, Lee TJ­F, Stitzel RE. Morphological and biochemical changes in supersensitive smooth muscle. Fed Proc 1975; 34:1985–1989.  90. Lapides J, Friend CR, Ajemian EP, Reus WS. Denervation supersensitivity as a test for neurogenic bladder. Surg Gynecol Obstet 1962: 114:241–244.  91. Elmér M. Degeneration activity in the rat urinary bladder. Acta Physiol Scand 1973; 87:223–227.  92. Elmér M. Action of drugs on the innervated and denervated urinary bladder of the rat. Acta Physiol Scand 1974; 91:289–297.  93. Ekström J, Elmér M, Banns H. Transient supersensitivity in the partially denervated rat urinary bladder. Acta Pharmacol Toxicol 1978; 43:318–322.  94. Emmelin N, Trendelenburg U. Denervation activity after parasympathetic or sympathetic denervation. Ergeb Physiol 1968; 66:147–211.  95. Elmér M. Atropine sensitivity of the rat urinary bladder during nerve degeneration. Acta Physiol Scand 1975; 93:202–205.  96. Ekström J, Elmér P. Compensatory increase of responses to nerve stimulation of the partially denervated rat urinary bladder. Acta Physiol Scand 1980; 110:21–29.  97. El­Salmy S, Downie JW, Awad SA. Bladder and urethral function and supersensitivity to subcutaneously administered bethanechol in cats with chronic cauda equina  lesions. J Urol 1985; 134:1011–1018.  98. Norlén L, Sundin T. Alpha­adrenolytic treatment in patients with autonomous bladders. Acta Pharmacol Toxicol 1978; 43:31–34.  99. Müller HW, Ignatius MJ, Shooter EM. Degeneration and regeneration­associated polypeptides in rat peripheral nerve. Soc Neurosci Abst 1983; 9:45. 100. Ceccarelli B, Clementi F, Mantegazza P. Adrenergic reinnervation of smooth muscle of nictitating membrane by preganglionic sympathetic fibers. Arch Int  Pharmacodyn Thér 1972; 196:293–295.  101. Jan YN, Jan LY. Coexistence and corelease of cholinergic and peptidergic transmitters in frog sympathetic ganglia. Fed Proc 1983; 42:2929–2933.  102. Landis SC. Development of cholinergic sympathetic neurons: evidence for transmitter plasticity in vivo. Fed Proc 1983; 42:1633–1638.  103. Drake MJ, Hedland P, Mills IW, et al. Structural and functional denervation of human detrusor after spinal core injury. Lab Invest 2000; 80:1491–1499.  104. Fries RP, Martinez TJ. Analysis of axon­sheath relations during early Wallerian degeneration. Brain Res 1970; 19:199–212.  105. Blümcke S, Niedorf HR. Electron microscope studies of Schwann cells during the Wallerian degeneration with special reference to the cytoplasmic filaments. Acta  Neuropathol 1966; 6:46–60.  106. Nathaniel EJH, Pease DC. Collagen and basement membrane formation by Schwann cells during nerve regeneration. J Ultrastruc Res 1963; 9:550–560.  107. Payer AF. An ultrastructural study of Schwann cell response to axonal degeneration. J Comp Neurol 1979; 183:365–384.  108. Vial JD. The early changes in the axoplasm during Wallerian degeneration. J Biophys Biochem Cytol 1958; 4:551–567.  109. Bennett MR, Raftos J. The formation and regression of synapses during the re­innervation of axolotl striated muscles. J Physiol 1977; 265:264–295.  110. Fangboner RF, Vanable JW Jr. Formation and regression of inappropriate nerve sprouts during trochlear nerve regeneration in Xenopus laevis. J Comp Neurol 1974;  157:391–406.  111. Frank E, Jansen JKS, Lømo T, Westgaard RH. The interaction between foreign and original motor nerves innervating the soleus muscle of rats. J Physiol 1975;  247:725–743.  112. Kemplay S. Inhibition of parasympathetic axonal sprouting in the cat submandibular gland by sympathetic axons. A histochemical study. Cell Tiss Res 1980; 207:155– 163. 113. Purves D. Persistent innervation of mammalian sympathetic neurones by native and foreign fibers. Nature 1975; 256:589–590.  114. Shimahara T, Tauc L. Multiple interneuronal afferents to the giant cells in Aplysia. J Physiol 1975; 247:299–319.  115. Elbadawi A, Atta MA. Ultrastructure of vesicourethral innervation. IV. Evidence for somatomotor plus autonomic innervation of the male feline rhabdosphincter.  Neurourol Urodyn 1985; 4:23–36.  116. Elbadawi A, Matthews R, Light JK, Wheeler T. Immunohistochemical and ultrastructural study of rhabdosphincter component of prostatic capsule. J Urol 1997;  158:1819–1828.  117. Atta MA, Elbadawi A. Intrinsic neuromuscular defects in the neurogenic bladder. VII. Neurohistochemistry of the somatically denervated male feline  rhabdosphincter. Neurourol Urodyn 1987; 6:47–56.  118. Manolov S. Initial changes in the neuromuscular synapses of denervated rat diaphragm. Brain Res 1974; 63:303–316. 

Page 129 119. Cullen MJ, Johnson MA, Mastaglia FL. Pathological reactions of skeletal muscle. In: Mastaglia FL, Walton JN, eds. Skeletal muscle pathology. Edinburgh: Churchill  Livingstone, 1992:123–184.  120. Engel WK. Muscle target fibers, a newly recognized sign of denervation. Nature 1961; 191:389–390.  121. Gori A. Proliferation of the sarcoplasmic reticulum and the T system in denervated muscle fibers. Virch Arch (Abt B) Zell Pathol 1972; 11:147–160.  122. Jennekens FGI. Neurogenic disorders of muscle. In: Mastaglia FL, Walton JN, eds. Skeletal muscle pathology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992:563–597.  123. Kovarsky J, Schochet SS, McCormick WF. The significance of target fibers: a clinicopathologic review of 100 patients with neurogenic atrophy. Am J Clin Pathol  1973; 59:790–797.  124. Mair WGP, Tomé FMS. Atlas of the ultrastructure of diseased human muscle. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1972. 125. Pellegrino C, Franzini C. An electron microscopic study of denervation atrophy in red and white skeletal muscle. fibers. J Cell Biol 1963; 17:327–349.  126. Price HM. Ultrastructural pathologic characteristics of the skeletal muscle fiber: an introductory survey. In: Pearson CM, Mostofi FK, eds. The striated muscle.  Baltimore: Williams & Wilkins, 1973:144–184.  127. Schochet SS Jr, Lampert PW. Diagnostic electron microscopy of skeletal muscle. In: Trump BF, Jones RT, eds. Diagnostic electron microscopy. New York: Wiley,  1978:209–251.  128. Shafiq SA, Milhorat AT, Gorycki MA. Fine structure of human muscle in neurogenic atrophy. Neurology 1967; 17:934–948.  129. Stennington HH, Engel AG. Normal and denervated muscle: a morphometric study of fine structure. Neurology 1973; 23:714–724.  130. Tomanek RJ, Lund DD. Degeneration of different types of skeletal muscle fibers. I. Denervation. J Anat 1973; 116:395–407.  131. Carlson BM. The regeneration of skeletal muscle. A review. Am J Anat 1973; 137:119–150.  132. Dubowitz V. Pathology of experimentally reinnervated skeletal muscle. J Neurol Neurosurg Psychiat 1967; 30:99–110.  133. Reznik M. Origin of myoblast during skeletal muscle regeneration. Electron microscopic observations. Lab Invest 1969; 20:353–363.  134. Reznik M. Current concepts of skeletal muscle regeneration. In: Pearson CM, Mostofi FK, eds. The striated muscle. Baltimore: Williams & Wilkins, 1973:185–225.  135. Shafiq SA, Gorycki MA. Regeneration in skeletal muscle of mouse: some electron microscopic observations. J Pathol Bacteriol 1965; 90:123–127.  136. Dudel J. Excitation of nerve and muscle. In: Schmidt RF, ed. Fundamentals of neurophysiology. New York: Springer­Verlag, 1978:19–71.  137. Dennis MJ, Miledi R. Non­transmitting neuromuscular junctions during an early stage of end­plate reinnervation. J Physiol (London) 1974; 239:553–570.  138. Dennis MJ, Miledi R. Characteristics of transmitter release in regenerating frog neuromuscular junctions. J Physiol (London) 1974; 239:571–594.  139. Miledi R. Properties of regenerating neuromuscular synapses in the frog. J Physiol (London) 1960; 154:190–205.  140. Beranék R, Vyskočil F. The action of tubocurarine and atropine on the normal and denervated rat diaphragm. J Physiol (London) 1967; 188:53–66.  141. Feltz A, Mallart A. Ionic permeability changes induced by some cholinergic agonists in normal and denervated frog muscles. J Physiol (London) 1971; 218:101–116.  142. Guth L. “Trophic” influences of nerve on muscle. Physiol Rev 1968; 48:645–687.  143. Gutman E. Neurotrophic relations. Ann Rev Physiol 1976; 38:177–216.  144. Margreth A, Salviati G, Di Mauro S, Turati G. Early biochemical consequences of denervation in fast and slow skeletal muscles and their relationship to neural control  over muscle differentiation. Biochem J 1972; 126:1099–1110.  145. Miledi R, Stefani E. Nonselective re­innervation of slow and fast muscle fibers in the rat. Nature 1969; 222:569–571.  146. Crain SM, Peterson ER. The regeneration of skeletal muscle, a review. Ann NY Acad Sci 1974; 228:6–34.  147. Kobayachi T, Tsukagoshi H, Shimizu Y. Trophic effects of sympathetic ganglia on normal and dystrophic chicken skeletal muscle in tissue culture. Exp Neurol 1982;  77:241–253.  148. Landmesser L. Pharmacological properties, cholinesterase activity, and anatomy of nerve–muscle junctions in vagus­innervated frog sartorius. J Physiol (London)  1972; 220:243–256.  149. Mendez J,Aranda LC, Luco JV.Antifibrillary effect of adrenergic fibers on denervated striated muscles. J Neurophysiol 1970; 33:882–890.  150. Bauer SB, Labib KB, Dieppa RA, Retik AB. Urodynamic evaluation of boy with myelodysplasia and incontinence. Urology 1977; 10:354–362.  151. Axelsson J, Thesleff S. A study of supersensitivity in denervated mammalian skeletal muscle. J Physiol (London) 1959; 178–193.  152. Harris TJ. Inductive functions of the nervous system. Ann Rev Physiol 1974; 36:251–305.  153. McArdle JJ, Albuquerque EX. A study on the reinnervation of the fast and slow mammalian muscles. J Gen Physiol 1973; 61:1–23.  154. Miledi R. The acetylcholine sensitivity of frog muscle fibres after complete or partial denervation. J Physiol 1960; 151:1–23.  155. Banerjee SP, Sharma VK, Kung LS. β­adrenergic receptors in innervated and denervated skeletal muscle. Biochim Biophys Acta 1977; 470:123–127.  156. Bowman WC, Raper C. The effects of sympathomimetic amines on chronically denervated skeletal muscles. Br J Pharmacol 1965; 24:98–109.  157. Bowman WC, Raper C. Adrenotropic receptors in skeletal muscle. Ann NY Acad Sci 1967; 139:741–753.  158. Eakins KE, Katz RP. The effects of sympathetic stimulation and epinephrine on the superior rectus muscle of the cat. J Pharmacol Exp Ther 1967; 157:524–531.  159. Paterson G. The dual action of adrenaline on denervated skeletal muscle. Biochem Pharmacol 1963; 12(Suppl):85. 160. Rodger IW, Bowman WC. Adrenoreceptors in skeletal muscle. In: Kunos G, ed. Adrenoreceptors and catecholamine action, Part B. New York: Wiley and Sons,  1983:123–125.  161. Yamada K, Harigaya S. Contractile response to sympathomimetic amines in isolated rat muscle after chronic denervation. Jpn J Pharmacol 1974; 24:2187–2190. 

Page 130

This page intentionally left blank.

Page 131

9 Pathophysiology of the overactive bladder Alison F Brading

Introduction In the proceedings of the Second International Consultation on Incontinence, the overactive bladder is described as one which fails to remain relaxed until an  appropriate time for urination.1 The resulting symptom syndrome includes the symptoms of urgency, with or without urge incontinence, usually with frequency and  nocturia. International Continence Society (ICS) terminology in 20022 classifies the overactive bladder as one in which the symptoms are suggestive of urodynamically  demonstrable detrusor overactivity (involuntary detrusor contraction) during the filling phase, which may be spontaneously provoked. Detrusor overactivity is thus a  urodynamic observation, and the term replaces detrusor instability. It can be subdivided into neurogenic (when there is a relevant neurological condition) or non­ neurogenic (including idiopathic overactivity, and overactivity related to outflow obstruction and aging). The very fact that the symptom syndrome is found in patients with all the different associations of detrusor overactivity suggests that there may well be common  underlying pathological changes in the bladder wall, and indeed examination of the physiological properties and ultrastructure of bladder wall obtained from human  overactive bladders or bladder from animal models of overactivity supports this assertion. In this chapter the common pathophysiological features of the overactive  bladder will be discussed and their significance examined. The possible causes of the changes will then be explored, and the chapter will end with a consideration of the  origin of probably the most ‘bothersome’ of the symptoms, that is urgency.  The following changes in the detrusor are routinely seen: • increased spontaneous myogenic activity • fused tetanic contractions • altered responsiveness to stimuli • characteristic changes in smooth muscle ultrastructure. Examination of the peripheral innervation and the micturition reflex in animals and humans with overactive bladders also shows common changes:  • patchy denervation of the bladder wall • enlarged sensory neurons • enlarged parasympathetic ganglion cells • increased effectiveness of a spinal micturition pathway. All these common features make it very likely that whatever the etiology of the condition, the underlying causative mechanisms are the same or very similar. I will first  discuss the normal properties of the detrusor and then consider the changes seen in more detail.

Smooth muscle of the bladder wall Normal properties of the detrusor Smooth muscle strips dissected from normal animal or human detrusor have characteristic properties. A proportion of them will develop spontaneous contractile  behavior, featuring small transient rises in pressure from a low or zero baseline tone, the size of which is considerably smaller than that of evoked contractions (Figure  9.1). These spontaneous contractions are myogenic, and are not abolished either by tetrodotoxin which blocks conducted action potentials in nerves, or by receptor  antagonists.3 The strips can be activated by transmural stimulation of the intrinsic nerves with short electrical current pulses in a frequency­dependent manner, or directly  activated by longer current pulses. Contraction mediated by intrinsic nerves can be totally abolished in normal human bladder by the muscarinic receptor antagonist  atropine4 (Figure 9.2), although in animal bladders there is usually an atropine­resistant component which predominates at low frequencies and is  

Page 132

Figure 9.1 Spontaneous contractile activity in a strip of smooth muscle dissected from the detrusor of a pig bladder. At the arrow the intramural  nerves were stimulated for 5 s at 50 Hz.

Figure 9.2 Contractile responses in a strip of human detrusor to transmural field stimulation (20 Hz, 5 s) of the intrinsic nerves. Note that the size of  the response is enhanced by the cholinesterase inhibitor physostigmine, and almost completely blocked by the muscarinic  antagonist atropine. (Reproduced from Sibley with permission.)5 

Figure 9.3 Frequency–response curves of detrusor strips from various animals under control conditions (filled symbols) and in the presence of  atropine (open symbols). Note the species dependency of the size of the atropine­resistant responses. These curves were  further suppressed in the presence of tetrodotoxin with the exception of the human bladder, where the atropine­resistant  contractions were also TTX resistant, and presumably due to direct smooth muscle stimulation (not shown).

  mediated by neuronal release of ATP (Figure 9.3; for references see Brading3). This purinergic innervation may be used to produce small spurts of urine without bladder emptying for territorial marking. Strips from animal and human bladders will  also respond by contracting in a dose­dependent manner to depolarization with high potassium solutions and application of muscarinic and P2x purinoceptor agonists,  although activation of purinoceptors cannot initiate the full contractile response available to the strip.

Changes to the smooth muscle of the bladder wall Spontaneous activity Smooth muscle strips dissected from overactive bladders often show increases in spontaneous contractile activity. 

Page 133 This has been seen in human bladder strips from obstructed overactive bladders5 and from neuropathic overactive bladders.6 A change in the pattern of the  spontaneous activity is also seen which is very characteristic of bladder overactivity. Strips from overactive bladders show fused tetanic contractions7–10 (Figure 9.4),  reminiscent of the activity typically shown by well­coupled smooth muscles such as in the gut. Similar fused tetanic contractions are seen in bladders from pigs with  instability secondary to outflow obstruction; indeed in those with well­developed instability, bizarre patterns are often observed11 (Figure 9.5).  Altered responsiveness to stimuli Alterations are also seen in the responses of overactive detrusor to stimulation with agonists and to transmural electrical stimulation (either direct or via activation of  intrinsic nerves). In this case, there are differences in the patterns seen in tissues from overactive bladders of different etiology. In obstructed bladders there is a  supersensitivity to muscarinic agonists and KCl with a reduced contraction to intrinsic nerve stimulation.5,12–14 Similar changes are seen in animal models of bladder  overactivity (pig15,16 and rabbit17) (Figure 9.6). In neuropathic bladders from patients with spina bifida (Figures 9.7 and 9.8), supersensitivity is again seen to  cholinergic 

Figure 9.4 Spontaneous contractile activity in detrusor strips dissected from normal (left) and idiopathically overactive (right) human bladders. Note  the typical small phasic contractions of the normal detrusor strips, and the larger fused contractions in strips from overactive  bladders. (Reproduced from Mills with permission.)42 

agonists and KCl, but there is no change in the sensitivity of the contractile response to intrinsic nerve stimulation, although the size of the response is smaller.6 In  idiopathic overactivity, bladder strips show supersensitivity to KCl, but not to muscarinic agonists (Figure 9.9) and there is a reduced contractile response to intrinsic  nerve stimulation.10 We have also found evidence that overactive strips are more easily activated by direct electrical stimulation of the smooth muscle (showing  contractions elicited by transmural nerve stimulation that are resistant to the nerve blocking action of tetrodotoxin (TTX) (Figure 9.10).18  Ultrastructural changes At an ultrastructural level, a common feature seen in overactive detrusor is the presence of protrusion junctions and ultra­close abutments between the smooth muscle  cells, features occurring only rarely in normal tissue.19 Again, development of these junctions has been seen in animal models.20  

Figure 9.5 Bizarre spontaneous contractile activity in strips of smooth muscle dissected from the bladders of pigs with an overactive bladder due to  partial bladder outlet obstruction. Note the spontaneous large fused tetanic contraction, which can reach an amplitude larger  than the response to transmural stimulation (not shown). (Reproduced from Turner with permission.)11 

Page 134

Figure 9.6 Concentration–contractile response curve to 10 s applications of carbachol to strips from normal human (right) and pig (left) bladders  (straight line curve) and bladders from patients and pigs with overactive bladders secondary to bladder outflow obstruction  (dotted line curve). Note the increased sensitivity of the smooth muscle to the muscarinic agonist. (Stars indicate significant  difference from control.) (Reproduced from Sibley.5) 

Figure 9.7 Concentration–contractile response curve to 10 s applications of carbachol to strips from normal human bladders (circles) and bladders  from spina bifida patients with neurogenic overactive bladders (squares). Expressed as a percentage of the maximal response  of each strip, strips from the overactive bladders are significantly more sensitive to muscarinic agonists. (Reproduced from  German et al with permission.)6 

Figure 9.8 Frequency–response curve to transmural nerve stimulation of strips from normal human bladders (circles) and bladders from patients  with overactive bladders secondary to spina bifida (squares). Expressed as a percentage of the maximal response of each strip,  there is no significant difference between the two curves, indicating that the sensitivity to stimulation is unchanged, although the  absolute size of the response is smaller in strips from the overactive bladders. (Reproduced from German et al with  permission.)6 

Figure 9.9 Log concentration–response curves (to 10 s carbachol) and frequency response curves of human bladder strips from normal (straight line  curve) bladders and bladders from patients with idiopathic detrusor overactivity (dotted line curve).

Page 135

Figure 9.10 Frequency–response curves of strips from pig bladders to electrical field stimulation and the effects of tetrodotoxin (TTX) in normal pigs  (black curves), and those with overactive bladders secondary to previous overdistention (red curves). Note the TTX resistant  contractions in the strips from overactive bladders. (Reproduced from Sethia with permission.)18 

Significance of these changes The properties of the normal detrusor suggest that the smooth muscle bundles are not as well coupled electrically as are most visceral smooth muscles. This suggestion  is supported by the fact that spontaneous myogenic contractions only produce a fraction of the tension available on synchronous activation of the whole strip and by the  lack of clearly defined gap junctions between the smooth muscle cells (e.g. see Daniel et al21). Immunohistochemical studies do, however, demonstrate the presence of  connexins (the gap­junction proteins) in the detrusor,22 and electrophysiological measurements in the guinea pig23–25 show that individual cells within a bundle are  electrically coupled to their neighbors, but that spread of current between cells in the axial direction is poor, with current spread rarely occurring between pairs of cells  separated by more than 40 μm in the axial direction. This poorly developed electrical coupling prevents synchronous activation of all the smooth muscles in the strip  from spontaneous action potentials, and is likely to account for the small size of the spontaneous contractions. In the whole bladder, the great compliance of the bladder  wall means that intravesical pressure will only rise when there is synchronous contraction of the majority of smooth muscle cells in the wall. The lack of good coupling  means that in­vivo electrical activity will be able to control the length of individual cells without the risk of generating a rise in intravesical pressure. Synchronous  activation of the muscle and a rise in intravesical pressure during micturition requires coordinated activation of the smooth muscle, and is achieved through the dense  parasympathetic innervation in which varicosities form close junctions with the great majority of the smooth muscle cells.21,26  The changes that occur in the smooth muscle of the overactive bladders strongly suggest that the cells are better coupled by some means, so that spontaneous  activity will spread and initiate synchronous contractions in many more smooth muscle cells. This would account for the fused tetanic contractions seen in the overactive  bladder strips; the close abutments and protrusion junctions seen ultrastructurally may be the morphological correlates of this connectivity. In the whole bladder, the  increased excitability of the smooth muscle combined with the greater connectivity results in the situation where a focus of electrical activity can spread to activate the  whole detrusor and produce an overactive contraction. Such a focus of activity could arise myogenically or could be evoked by activation of a few motor nerves, which  in the normal bladder would not elevate intravesical pressure. A myogenic origin of the spontaneous pressure rises seen in pigs with overactive bladders is certainly  suggested since they persist after section of the sacral roots18 (Figure 9.11), and can still occur in the presence of TTX11 (Figure 9.12).  Why should such changes occur in the smooth muscle of overactive bladders? Smooth muscle, along with most innervated tissues, is capable of altering its responses  to changes in its pattern of activation. The types of change that are seen in the detrusor smooth muscle are reminiscent of the changes due to experimental  denervation.27 It seems very likely that the changes in detrusor properties are caused by altered patterns of activation. This will be explored below. 

Changes in peripheral innervation and the micturition reflex Changes in the bladder wall Another common feature of overactive detrusor is a change in the macroscopic structure of the bladder wall. Regardless of the etiology of the condition, sections of the  bladder wall from overactive human bladder frequently show patchy denervation of the muscle bundles. Some muscle bundles may be completely denervated, whereas  neighboring ones appear normal (Figures 9.13 and 9.14) and in other areas sparser innervation is also seen.6,10,20,28,29 A similar pattern is seen in animal models  (pigs,30 guinea pigs,31 and rabbit17), although interestingly not in the rat,26 where the postganglionic neurons are all in the pelvic ganglia and not in the bladder wall. The  denervated and sparsely innervated areas of the bladder wall become infiltrated with connective tissue elements such as collagen and elastin  

Page 136

Figure 9.11 Overactive pressure rises in a pig during artificial filling. This animal had been made overactive by a partial bladder outflow obstruction  several months earlier. (A) The situation when the spinal roots are intact and (B) after section of the dorsal and ventral spinal  roots L7–S3. (Reproduced from Sethia with permission.)18 

Figure 9.12 Urodynamic experiment in an anesthetized mini­pig. Upper trace, blood pressure; lower trace, intravesical pressure. The animal had an  overactive bladder secondary to bladder outflow obstruction. At the dot, tetrodotoxin (TTX) was infused in an amount sufficient  to prevent action potentials in the autonomic and somatic nerves. Note the rapid fall in blood pressure (removal of sympathetic  tone), but persistence of bladder overactivity. Artificial ventilation was applied after TTX infusion, since respiration stopped.  (Reproduced from Turner with permission.)11 

(Figure 9.15),6,20,28 and in the completely denervated areas in tissue from idiopathic and neuropathic overactive bladders, hypertrophy of the smooth muscle cells is  seen.28  Changes in neuronal structure Animal experiments (carried out mainly in the rat) have demonstrated that procedures such as spinal section or urethral obstruction, as well as leading to the  development of bladder instability, also lead to an increase in size of both the afferent neurons in the dorsal root ganglia (L6–S132) and the efferent neurons in the pelvic  plexus (after obstruction33,34 and after spinal section35). We have seen a similar increase in the size of the neurons in bladder wall ganglia in the obstructed guinea pig  (unpublished work). Changes in the micturition reflex Changes have also been seen in the micturition reflex in animals after recovery from spinal shock following spinal 

Figure 9.13 Sections of human detrusor stained to show the presence of acetylcholinesterase on the axons of intramural nerves. Upper trace from a  normal bladder: note uniform dense staining of the smooth muscle bundles. Lower trace from a patient with idiopathic instability  (note the patchy denervation of the smooth muscle bundles). (Reproduced from Mills et al with permission.)10 

Page 137

Figure 9.14 Section of a human detrusor from a patient with an unstable bladder secondary to spina bifida. Note the exceptionally dense brown  innervation of one muscle bundle adjacent to another completely denervated bundle.

injury. Electrophysiological measurements of the central delay in the micturition reflex show a shorter delay in animals with spinal injury (for references see de Groat36)  than in intact animals, suggesting that there has been reorganization of the micturition pathway from a spinobulbo­spinal pathway to a purely spinal pathway. Also,  activation of specific C­fiber afferents can trigger micturition in overactive bladders but not in normal bladders. This latter observation is thought to be true in humans,  since in normal humans the ice water test (instillation of the bladder with cold water), which is thought to activate specific C fibers, does not trigger micturition, but does  so in many patients with overactive bladders.37,38 In fact, intravesical administration of selective C­fiber neurotoxins such as capsaicin and resiniferatoxin is an effective  treatment in many patients with neuropathic instability.39 

Possible causes of these changes It seems inherently likely that the changes associated with the overactive bladder are the result of alterations in the activity in the neuronal pathways controlling the  detrusor. The sensory neurons are likely to encounter increased stimulation after outflow obstruction or inflammation of the urothelium, which could result in the  hypertrophy of 

Figure 9.15 Two adjacent sections of human detrusor from a spina bifida patient with an overactive bladder. Top panel stained with Masson’s  trichrome (smooth muscle seen in pink); bottom panel stained for the presence of elastin. In these sections normal muscle  bundles are present on the left, and on the right damaged bundles with less smooth muscle, and also denervation (not shown).  Note the increased elastin distribution in the damaged bundles.

the dorsal root ganglion neurons and also of the autonomic ganglia, since presumably increased parasympathetic activation will result. The patchy denervation suggests  that there has been death of some of the intrinsic neurons in the bladder wall. The most likely cause of this is bladder wall ischemia. The bladder has been shown to be  susceptible to ischemia,40–42 since anything that raises intravesical pressure to more than 30–40 cmH2O seriously compromises blood flow in the wall. Enhanced  intravesical pressure and bladder wall ischemia could result from prostatic obstruction or, in cases of spinal injury, from detrusor sphincter dyssynergia. In outflow  obstruction where there is a significant hypertrophy of the wall, increased metabolic demands43 and reduced blood flow41 can lead to  

Page 138

Figure 9.16 Urodynamic tracings from pigs. The top of each pair of tracings is the intravesical pressure, and the bottom trace is oxygen tension in the  bladder wall, recorded with an oxygen electrode. The traces show bladder filling and a micturition. The top traces are from a  normal pig, and show a small rise in intravesical pressure during voiding, and an associated more prolonged reduction in oxygen  tension. The bottom traces are from a pig with a bladder outflow obstruction. Note the increased and prolonged pressure rise  during the void, and the drastic extended fall in oxygen tension, which does not return to baseline for about 14 min.  (Reproduced from Greenland and Brading with permission.)53 

significant periods of anoxia, which might result eventually in neuronal death (Figure 9.16). We have recently shown that 1 hour of bladder ischemia produced in  anesthetized guinea pigs by occlusion of the terminal aorta, followed by 1 hour reperfusion, resulted in expression of apoptotic­associated markers in the ganglia in the  bladder wall44 (Figure 9.17).  The changes in the reflex pathway that occur after spinal injury probably result from the loss of descending pathways. This may trigger the production of growth  factors and the resultant sprouting of axon terminals in surviving pathways to make new and abnormal connections; for instance, the C fibers may increase their  connections to the interneurons or motor neurons in the segmental spinal parasympathetic pathways. The enhanced size of the efferent postganglionic neurons in  obstructed bladders appears to be the result of the liberation of nerve growth factor (NGF) by the detrusor, since autoimmunization of rats against NGF reduces the  neuronal hypertrophy.45 Presumably, the stimulus for the production of NGF may be the increased work load of the obstructed bladder.46 

The problem of urgency Everyday experience would suggest that urgency is a separate sensation from that of bladder fullness. Animal experiments recording from afferent nerves during bladder  filling and contraction47–50 have shown increased activity in a unimodal population of small myelinated and unmyelinated (Aδ and C) fibers in response to intravesical  pressure and detrusor contraction, suggesting that there are in­series stretch receptors in the bladder wall whose activity correlates with the sensations of bladder filling  and fullness. However, it seems unlikely that fibers with such properties mediate the sensation of urgency. Again, from everyday experience, urgent desire to void  disappears as soon as micturition starts – at a time when intravesical pressure and detrusor activity will both be high. Unfortunately, the relationship between urgency  and detrusor activity cannot be investigated in animals, since we cannot know what sensations they perceive. In humans, however, it is clear from both normal and  ambulatory cystometry that overactive pressure rises may occur without eliciting any apparent sensations. A sensible theory about urgency has been proposed by  Coolsaet et al.51 They suggest that urgency is triggered by local distortions in the bladder wall, caused by activity in some muscle bundles but not others. Such a  condition would arise in normal bladders if a small population of low­threshold postganglionic parasympathetic neurons were activated, e.g. towards the end of bladder  filling. Because of relatively poor coupling between bundles, such diffuse activity would not cause a rise in intravesical pressure, but could activate a population of  sensory nerve fibers that might specifically mediate the sensation of urgency and play a useful role in encouraging the initiation of normal micturition. In overactive  bladders, however, such diffuse activitation of some muscle bundles might spread because of the increased connectivity to give rise to the overactive  

Page 139

Figure 9.17 Two adjacent sections from a guinea pig bladder that had been subjected to ischemic conditions. The top section localizes intramural  ganglia which show acetylcholinesterase activity. In the bottom section the ganglia can be seen to react with antibodies to  caspase 3, a pro­apoptotic marker. (Reproduced from Symes44 with permission; sections prepared by Lucia Esposito.) 

pressure rises. An increase in the sensitivity of fibers mediating urgency may be responsible for the enhanced urgency seen in inflammatory conditions, interstitial cystitis,  and other examples of sensory urgency.

Conclusions It is clear that we are still some way from really understanding what causes bladder overactivity. However, there are sufficient clues from the observations and  experimental results described above to suggest that we are dealing with the consequences of altered patterns of activation of the nerves in the micturition pathways and  the resultant effects of this on the smooth muscle in the detrusor. In cases of severe overactivity and urge incontinence, the process has probably been ongoing for  years. Some factors such as detrusor­sphincter dyssynergia, outflow obstruction, or abnormal rises in intra­abdominal pressure have caused periodic bladder wall  ischemia and this has reached a stage in which neurons in the bladder wall have actually died; the smooth muscle in the detrusor has then become able to generate  synchronous contractions and these result in the overactive pressure rises seen. What precise mechanism triggers these overactive contractions is not yet clear, although  it is likely that premature activation through some local or supraspinal pathway of the remaining parasympathetic ganglia is usually involved.  It may be that the most likely scenario for urge incontinence which is associated with overactive contractions is as follows: activity in some muscle bundles generated  either by stretch or by diffuse activity in parasympathetic fibers causes local distortions of the bladder wall; this both activates the sensation of urgency and spreads to  cause synchronous activation of the bladder wall, resulting in an overactive pressure rise. The sequence of events recorded should be urgency occurring first, followed  almost immediately by an overactive contraction. What happens after this may vary. If the contraction is large enough to overcome the outflow resistance, leakage will  occur. This could, in its turn, activate receptors in the urethra and trigger secondary changes (transient opening of the bladder neck, etc.), but often the pressure and  sensation of urgency will subside. Synchronous detrusor contraction will itself reduce the sensation of urgency and the bladder pressure may return to normal.  Activation of the detrusor smooth muscle, unless supported by continuous neural input, is self­limiting, since the muscles possess calcium­activated potassium channels  which ensure that the membrane hyperpolarizes and spontaneous action potentials will be switched off transiently.52 Normally, urge incontinence does not result in  complete bladder emptying, but if there is a well­developed segmental spinal micturition reflex and loss of any descending control, activation of the pressure/stretch  receptors may reinforce the activity and produce bladder emptying.

References 1. Koelbl H, Mostwin JL, Boiteux JP, et al. Pathophysiology. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence. Plymouth, UK: Health Publications,  2002:205–241.  2. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub­committee of the  International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21(2):167–178.  3. Brading AF. Physiology of bladder smooth muscle. In: Torrens MJ, Morrison JFB, eds. The physiology of the lower urinary tract. New York: Springer Verlag,  1987:161–191. 

Page 140 4. Sibley GNA. A comparison of spontaneous and nerve­mediated activity in bladder muscle from man, pig and rabbit. J Physiol (Lond) 1984; 354:431–443.  5. Sibley GNA. The response of the bladder to lower urinary tract obstruction [D.M.]. Oxford, 1984. 6. German K, Bedwani J, Davies J, et al. Physiological and morphometric studies into the pathophysiology of detrusor hyperreflexia in neuropathic patients. J Urol 1995;  153(5):1678–1683.  7. Kinder RB, Mundy AR. Atropine blockade of nerve­mediated stimulation of the human detrusor. Br J Urol 1985; 57(4):418–421.  8. Turner WH, Brading AF. Smooth muscle of the bladder in the normal and the diseased state: pathophysiology, diagnosis and treatment. Pharmacol Ther 1997; 75(2):77– 110. 9. Mills IW, Greenland JE, McCoy R, et al. Spontaneous myogenic contractile activity of isolated human detrusor smooth muscle in idiopathic instability. JU 1999; 161  (AUA Suppl 4):253. 10. Mills IW, Greenland JE, McMurray G, et al. Studies of the pathophysiology of idiopathic detrusor instability: the physiological properties of the detrusor smooth muscle  and its pattern of innervation. J Urol 2000; 163(2):646–651.  11. Turner WH. An experimental urodynamic model of lower urinary tract function and dysfunction [D.M.]. Cambridge, 1997. 12. Brading AF. Alterations in the physiological properties of urinary bladder smooth muscle caused by bladder emptying against an obstruction. Scand J Urol Nephrol  Suppl 1997; 184:51–58.  13. Sibley GNA. Developments in our understanding of detrusor instability. Br J Urol 1997; 80(Suppl 1):54–61.  14. Brading AF, Turner WH. The unstable bladder: towards a common mechanism. Br J Urol 1994; 73(1):3–8.  15. Sibley GNA. An experimental model of detrusor instability in the obstructed pig. Br J Urol 1985; 57(3):292–298.  16. Speakman MJ, Brading AF, Gilpin CJ, et al. Bladder outflow obstruction – a cause of denervation supersensitivity. J Urol 1987; 138(6):1461–1466.  17. Harrison SC, Ferguson DR, Doyle PT. Effect of bladder outflow obstruction on the innervation of the rabbit urinary bladder. Br J Urol 1990; 66(4):372–379.  18. Sethia KK. The pathophysiology of detrusor instability [D.M.]. Oxford, 1988. 19. Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM. Structural basis of geriatric voiding dysfunction. III. Detrusor overactivity. J Urol 1993; 150 (5 Part 2):1668–1680.  20. Brading AF, Speakman MJ. Pathophysiology of bladder outflow obstruction. In: Whitfield H, Kirby R, Hendry WF, Duckett J, eds. Textbook of genitourinary surgery,  2nd edn. Oxford: Blackwell Science, 1998:465–479.  21. Daniel EE, Cowan W, Daniel VP. Structural bases for neural and myogenic control of human detrusor muscle. Can J Physiol Pharmacol 1983; 61(11):1247–1273.  22. Sui GP, Rothery S, Dupont E, Fry CH, Severs NJ. Gap junctions and connexin expression in human suburothelial interstitial cells. BJU Int 2002; 90(1):118–129.  23. Bramich NJ, Brading AF. Electrical properties of smooth muscle in the guinea­pig urinary bladder. J Physiol 1996; 492(1):185–198.  24. Fry CH, Cooklin M, Birns J, Mundy AR. Measurement of intercellular electrical coupling in guinea­pig detrusor smooth muscle. J Urol 1999; 161(2):660–664.  25. Hashitani H, Fukuta H, Tkano H, et al. Origin and propagation of spontaneous excitation in smooth muscle of the guinea­pig urinary bladder. J Physiol 2001; 530 (2):273–286.  26. Gabella G. The structural relations between nerve fibres and muscle cells in the urinary bladder of the rat. J Neurocytol 1995; 24:159–187.  27. Westfall DP. Supersensitivity of smooth muscle. In: Bülbring E, Brading AF, Jones AW, Tomita T, eds. Smooth muscle: an assessment of current knowledge. London:  Arnold, 1981:285–309.  28. Charlton RG, Morley AR, Chambers P, Gillespie JI. Focal changes in nerve, muscle and connective tissue in normal and unstable human bladder. BJU Int 1999; 84 (9):953–960.  29. Drake MJ, Hedlund P, Mills IW, et al. Structural and functional denervation of human detrusor after spinal cord injury. Lab Invest 2000; 80(10):1491–1499.  30. Speakman MJ. Studies on the physiology of the normal and obstructed bladder [M.S.]. London, 1988. 31. Williams JH, Turner WH, Sainsbury GM, Brading AF. Experimental model of bladder outflow tract obstruction in the guinea­pig. Br J Urol 1993; 71(5):543–554.  32. Steers WD, Ciambotti J, Etzel B, et al. Alterations in afferent pathways from the urinary bladder of the rat in response to partial urethral obstruction. J Comp Neurol  1991; 310(3):401–410.  33. Steers WD, Ciambotti J, Erdman S, de Groat WC. Morphological plasticity in efferent pathways to the urinary bladder of the rat following urethral obstruction. J  Neurosci 1990; 10:1943–1951.  34. Gabella G, Berggren T, Uvelius B. Hypertrophy and reversal of hypertrophy in rat pelvic ganglion neurons. J Neurocytol 1992; 21(9):649–662.  35. Kruse MN, Belton AL, de Groat WC. Changes in bladder and external sphincter function after spinal injury in the rat. Am J Physiol 1993; 264(R):1157–1163.  36. de Groat WC. A neurological basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50(Suppl 6A):36–52.  37. Geirsson G, Lindstrom S, Fall M. The bladder cooling reflex in man – characteristics and sensitivity to temperature. Br J Urol 1993; 71(6):675–680.  38. Geirsson G, Fall M, Lindstrom S. The ice­water test – a simple and valuable supplement to routine cystometry. Br J Urol 1993; 71(6):681–685.  39. de Ridder D, Baert L. Vanilloids and the overactive bladder. BJUI Int 2000; 86(2):172–180.  40. Greenland JE, Brading AF. Urinary bladder blood flow changes during the micturition cycle in a conscious pig model. J Urol 1996; 156(5):1858–1861.  41. Brading AF, Greenland JE, Mills IW, et al. Blood supply to the bladder during filling. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 201:25–31.  42. Mills IW. The pathophysiology of detrusor instability and the role of bladder ischaemia in its aetiology [D.M.]. Oxford, 1999.  43. Levin RM, Haugaard N, Hypolite JA, et al. Metabolic factors influencing lower urinary tract function. Exptl Physiol 1999; 84(1):171–194.  44. Symes SE. Effects of ischaemic­like conditions on guinea­pig urinary bladder. [D. Phil.]. Oxford, 2002.  45. Steers WD, Creedon DJ, Tuttle JB. Immunity to nerve growth factor prevents plasticity following urinary bladder hypertrophy. J Urol 1996; 155(1):379–385. 

Page 141 46. Levin RM, Haugaard N, Levin SS, et al. Bladder function in experimental outlet obstruction: pharmacologic responses to alterations in innervation, energetics, calcium  mobilization, and genetics. In: Zderic S, ed. Muscle, matrix, and bladder function. New York: Plenum Press; 1995:7–19.  47. Iggo A. Tension receptors in the stomach and the urinary bladder. J Physiol 1955; 128(3):593–607.  48. Jänig W, Morrison JFB. Functional properties of spinal visceral afferents supplying abdominal and pelvic organs, with special emphasis on visceral nociception.  Progress Brain Res 1986; 67:87–114.  49. Morrison JFB. Sensations arising from the lower urinary tract. In: Torrens M, Morrison JFB, eds. The physiology of the lower urinary tract. Berlin: Springer­Verlag,  1987:89–131.  50. Namasivayam S, Eardley I, Morrison JFB. A novel in vitro bladder pelvic nerve afferent model in the rat. Br J Urol 1998; 82(6):902–905.  51. Coolsaet BL, Van Duyl WA, Van Os­Bossagh P, De Bakker HV. New concepts in relation to urge and detrusor activity. Neurourol Urodyn 1993; 12(5):463–471.  52. Wellner MC, Isenberg G. Stretch effects on whole­cell currents of guinea­pig urinary bladder myocytes. J Physiol (Lond) 1994; 480(Pt 3):439–448.  53. Greenland JE, Brading AF. The effect of bladder outflow obstruction on detrusor blood flow changes during the voiding cycle in conscious pigs. J Urol 2001; 165 (1):245–248. 

Page 142

This page intentionally left blank.

Page 143

10 Pathophysiology of areflexic bladder Katsumi Sasaki, Jun Nishiguchi, and Michael B Chancellor

Introduction Detrusor areflexia (DA) is defined as acontractility due to an abnormality of nervous control.1 In DA, detrusor cannot be demonstrated to contract during urodynamic  studies. Impaired contractility of the detrusor (ICD) can be told from DA by weak and faint contractions of the detrusor during urodynamic studies. DA can be  developed from various kinds of conditions, when neurologic pathways innervating bladder are mainly damaged. However, it is difficult to ignore myogenic factors.2  In this chapter, the authors first review the mechanisms of micturition reflexes and mention several conditions that develop DA. Future treatment strategies for DA are  also presented.

The mechanism of micturition reflexes Pelvic afferent pathways Efferent outflow to the lower urinary tract can be activated reflexively by spinal afferent pathways as well as input from the brain. Afferent input from the pelvic visceral  organs and also somatic afferent pathways from the perineal muscle and skin are very important.3 Somatic afferent pathways in the pudendal nerves that transmit  noxious and non­noxious information from the genital organs, urethra, prostate, vagina, anal canal, and skin can modulate voiding function.4–6  Bladder afferent nerves are critical for sending signals of bladder fullness and discomfort to the brain and for initiating the micturition reflex. The bladder afferent  pathways are composed of two types of axons: large/medium diameter myelinated Aδ­fibers and unmyelinated C­fibers.7 Aδ­fibers transmit signals mainly from  mechanoreceptors that detect bladder fullness or wall tension. The C­fibers, on the other hand, mainly detect noxious signals and initiate painful sensations. The bladder  C­fiber nociceptors perform a similar function and signal the central nervous system when we have an infection or irritative condition in the bladder. C­fiber bladder  afferents also have reflex functions to facilitate or trigger voiding.8–10 This can be viewed as a defense mechanism to eliminate irritants or bacteria. The C­fiber bladder  afferents have been implicated in the triggering of reflex bladder hyperactivity associated with neurologic disorders such as spinal cord injury and multiple sclerosis.  Capsaicin and its ultrapotent analogue resiniferatoxin are specific C­fiber afferent neurotoxins and are undergoing clinical trials for the treatment of lower urinary tract  dysfunction relating to C­fiber alterations.5 

Micturition reflexes Normal micturition is completely dependent on neural pathways in the central nervous system. These pathways perform three major functions: amplification,  coordination, and timing.4 The nervous control of the lower urinary tract must be able to amplify weak smooth muscle activity to provide sustained increases in  intravesical pressures sufficient to empty the bladder. The bladder and urethral sphincter function must be coordinated to allow the sphincter to open during micturition  but to be closed at all other times. Timing represents the voluntary control of voiding in the normal adult and the ability to initiate voiding over a wide range of bladder  volumes (Figure 10.1). In this regard, the bladder is a unique visceral organ which exhibits predominantly voluntary rather than involuntary (autonomic) neural  regulation. A number of important reflex mechanisms contribute to the storage and elimination of urine and modulate the voluntary control of micturition.6 

Guarding reflexes (guarding against stress urinary incontinence) There is an important bladder to urethral reflex that is mediated by sympathetic efferent pathways to the urethra. This is an excitatory reflex that contracts the urethral  

Page 144

Figure 10.1 Micturition requires positive feedback to ensure complete bladder emptying. As the bladder fills, myelinated Aδ­tension receptors are  activated. This afferent signal must reach the pontine micturition center with subsequent activation of parasympathetic efferent  outflow.

smooth muscle and thus is called a guarding reflex.11,12 The positive reflex is not activated during micturition but when bladder pressure is increased such as during a  cough or exercise. A second guarding reflex is triggered by the bladder afferents which synapse with sacral interneurons that in turn activate urethral external sphincter  efferent neurons that send axons into the pudendal nerves.13 The activation of pudendal urethral efferents pathways contracts the external urinary sphincter, and  prevents stress urinary incontinence (Figure 10.2). The brain inhibits the guarding reflexes during micturition.

Conditions or diseases developing detrusor areflexia or impaired contractility of the detrusor Detrusor areflexia (DA) or impaired contractility of the detrusor (ICD) is usually observed when the following 

Figure 10.2 The guarding reflex prevents urinary incontinence. When there is a sudden increase in intravesical pressure, such as cough, the urinary  sphincter contracts via the spinal guarding reflex to prevent urinary incontinence. The spinal guarding reflex can be turned off  by the brain to urinate.

  mechanisms are damaged:14 • bladder peripheral afferent pathways • bladder peripheral efferent pathways • lumbosacral spinal cord (micturition center) • myogenic failure These four factors are often mixed in the condition of DA or ICD. In this section, we discuss several kinds of diseases that develop DA or ICD, including the  pathogenesis, urodynamic findings, and treatments.

Diabetes mellitus (diabetic cystopathy) It is widely accepted that diabetes results in sensory and autonomic polyneuropathy. When sensory and/or autonomic neurons innervating the bladder are damaged,  bladder dysfunction – which is characterized by impaired sensation of bladder fullness, increased bladder capacity, reduced bladder contractility and increased residual  urine – can be observed.15–17 The sex and age of patients are not the factors related to prevalence, whereas the duration of diabetes is bound up with the prevalence  rate of diabetic cystopathy.18  It has also been reported that diabetic cystopathy can occur silently and early in the course of diabetes.17 In those  

Page 145 cases, it is not rare that bladder dysfunction induced by diabetes could not be found without careful questions and/or urodynamic testing. Thus, urodynamic testing on  diabetic patients is sometimes necessary for early diagnosis of bladder dysfunction induced by diabetes. Pathogenesis of diabetic cystopathy Pathological and physiological studies in humans as well as in animals have revealed that diabetic cystopathy is induced by polyneuropathy that predominantly affects  sensory and autonomic nerve fibers.19,20 Historically, it has been accepted that the etiology of diabetic neuropathy is multifocal. Some of the proposed pathogenesis  includes altered metabolism of glucose, ischemia, superoxide­induced free­radical formation and impaired axonal transport.21 However, the absolute pathogenesis of  diabetic neuropathy has not been fully clarified. Recently, the changes of tissue neurotrophic factors such as nerve growth factor (NGF) have been focused on as a convincing pathogenesis of diabetic neuropathy.  Some investigators have reported the increase or decrease of tissue NGF levels in diabetic animals and humans.22–27 The increase or decrease of another neurotrophic  factor, neurotrophin­3 (NT­3), has also been reported.28–30 We have also found that in streptozotocin (STZ)­induced diabetic rats, the decrease of tissue NGF levels  in the bladder and bladder afferent pathways was associated with diabetic cystopathy that was induced by dysfunctions of both Aδ­ and C­fiber bladder afferent  pathways.31 Thus, it is promising that the changes of tissue neurotrophic factor could play a critical role in inducing diabetic cystopathy.  Urodynamic testing on diabetic cystopathy In most typical cases with diabetic cystopathy, cystometry shows a long curve with lack of sensation, often until bladder capacity is reached, with a low detrusor  pressure.17,32,33 However, it has been reported that this classical type of hypoactive diabetic cystopathy is sometimes modified by concomitant lesions such as bladder  outlet obstruction (BOO) or a history of cerebrovascular disease. For example, previous reports have reported a high incidence of detrusor hyperreflexia up to 50– 60% when bladder function was examined in a selected population of diabetic patients presenting with positive lower urinary tract symptoms34 or those with a history  of stroke.35 BOO should also be considered as a differential diagnosis for detrusor hyperreflexia in diabetic patients.33 BOO is documented by measuring a high or  normal pressure in the presence of an impaired urinary flow rate. Some patients with both diabetic cystopathy and BOO exhibit detrusor hyperreflexia and elevated  detrusor pressure during low­flow voiding. 

Figure 10.3 Detrusor areflexia in a 62­year­old insulin­depended diabetic woman. The patient is on intermittent catheterization approximately 4 times  per 24 hours. Pves, intravesical pressure; Pabd, abdominal pressure; Pdet, detrusor pressure. 

However, despite recent reports of a relatively high incidence of detrusor hyperreflexia in symptomatic diabetic patients,34 one should be aware that autonomic and  sensory neuropathy with diminished bladder sensation and bladder contractility is the predominant urological manifestation of diabetic cystopathy when unselected  diabetic patients are examined15–17 (Figure 10.3).  Electromyography (EMG) is usually normal but sometimes exhibits sphincter denervation and uninhibited sphincter relaxation. Uroflowmetry shows low peak flow  and prolonged duration of flow associated with increased residual urine. Urethral pressure profiles have not been well studied or validated in diabetic cystopathy.17,36  Treatment of diabetic cystopathy The first step in the management of diabetes is to control the blood glucose level. However, the control of blood glucose level does not mean the prevention of diabetic  cystopathy.18 The treatment for diabetic cystopathy is basically concluded to avoid or eliminate residual urine. For patients with asymptomatic or moderate signs of  cystopathy the treatment choices include scheduled time voiding and possibly drug treatment with cholinergic receptor agonists. For severe cases with much residual  urine and pyuria, intermittent catheterization may be added.18,32 However, deficient bladder sensation is irreversible in diabetes and long­term follow­up is necessary.  In addition, many patients with diabetic cystopathy may delay seeking urological evaluation because of insidious development of  

Page 146 diabetic cystopathy that induces diminished sensation and increased bladder capacity. Thus, careful surveillance for voiding symptoms and screening for elevated  residual urine, including urodynamic study, may be useful to prevent long­term complications secondary to diabetic cystopathy.  Future treatment strategies Conservative treatments for diabetic cystopathy are limited and cannot restore bladder function, as mentioned previously. Recently, new treatment approaches for  diabetic polyneuropathy, including diabetic cystopathy, have been reported in both the basic and clinical fields. Most common treatments are the ones using  neurotrophic factors. Following the efficacy of nerve growth factor (NGF) treatment in basic studies,37–39 the efficacy of NGF treatment in the clinical field has been  reported.40–42 We have also studied the feasibility of gene therapy using replication deficient herpes simplex virus (HSV) encoding rhNGF genes injected into the  bladder wall in diabetic rats.43 Other reports using neurotrophic factors other than NGF, such as glial cell line­derived neurotrophic factor (GDNF) or neurotrophin­3  (NT­3), have also demonstrated significant efficacies in restorations of nerve functions in diabetic animals.44,45  Thus, in the future, neurotrophic factors or other growth factors combined with targeted gene therapy techniques may be beneficial for the therapy of patients with  diabetic cystopathy. Conclusions Diabetic cystopathy, which is characterized bladder hypoactivity, is common and can develop insidiously. Tests, including urodynamic study in the early stage of the  diabetes, are needed. Exciting new approaches to treat diabetic cystopathy are being investigated.

Injury to the spinal cord, cauda equina, and pelvic plexus Any injury to the spinal cord such as blunt, degenerative, developmental, vascular, infectious, traumatic, and idiopathic injury can cause voiding dysfunction. In this  section we will discuss the urodynamic manifestations of some common spinal and cauda equina neurologic processes not previously discussed.  Injury to the cauda equina and peripheral sacral nerves can have a devastating effect on bladder and urethral sphincter function. The true incidence of lower urinary  tract dysfunction as a result of cauda equina and pelvic plexus injury is still unknown, mainly because of the lack of prospective studies with pre­ and postoperative  neurourological evaluation of the patients. The resulting urinary dysfunction can be a major cause of morbidity in these cases. Lumbosacral spinal cord injury and herniated intervertebral disc are the two most  common etiologic factors.46,47 Other etiologic causes include lumbar spinal stenosis, myelodysplasia, spinal arachnoiditis, arteriovenous malformations, and primary or  metastatic tumors of the lumbar spine. It could be also a rare complication of regional anesthesia. Injury to the pelvic plexus is not common. It is usually iatrogenic, most often occurring after major abdominal and pelvic surgery such as abdominoperineal resection  or radical hysterectomy for malignancy. Sometimes the problem may result from a fractured pelvis, or the trauma may be intentional (e.g. transvesical phenol injection)  with the intent being to abolish detrusor hyperreflexia in patients who have failed standard treatment regimens. The true incidence of lower urinary tract dysfunction as a result of pelvic plexus injury is still unknown, mainly because of the lack of prospective studies with pre­  and postoperative neuro­urological evaluation of the patients. The issue is made more complex because of three additional factors:  1. Most patients in the age group requiring treatment for pelvic malignancy may have preexisting bladder outlet obstruction or another pathology responsible for the  functional derangement of the lower urinary tract. 2. In a significant percentage of patients, recovery of bladder function may occur as time goes on. Up to 80% of the patients with bladder dysfunction following major  pelvic surgery will resume normal voiding within 6 months of the procedure. 3. In most early series, the technical means for a comprehensive urodynamic evaluation were not available. In view of the complexity of neural injury in these cases, which can involve parasympathetic, sympathetic, as well as somatic nerve fibers, it is evident that only modern  urodynamic techniques48,49 can provide exact information on the nature and the extent of the disorder.  Neuroanatomy and pathophysiology Although it is well established that the pelvic plexus is derived from the ventral rami of S2–4 nerves,50 there is contradictory information on sacral nerve connections  and collateralization.51 The precise branching and interconnects among the sacral plexus is important because of increasing interest in dorsal rhizotomy and functional  electrical stimulation for bladder control. 

Page 147 The pelvic plexus lies deep in the pelvis, oriented in a parasagittal plane alongside the rectum. On most occasions injury to this structure is iatrogenically induced  following major pelvic ablative surgery. Involvement of the pelvis with a malignant process or invasive rectal neoplasms in the lateral and posterior or rectal wall may  infiltrate the adjacent pararectal autonomic nerves, thus causing pelvic plexus injury.48,52,53  Marani et al51 reported the surgical dissection of the cauda equina and pelvic plexus of 10 human cadavers (5 males and 5 females). In 9 (4 males and 5 females) a  branch connecting the ventral rami of the second and third sacral spinal nerves was found. Electron microscopy demonstrated the presence of thick myelinated fibers in  this branch. This may contribute to the interaction between detrusor and sphincter contractions. The branches contributing to the pelvic plexus differ greatly individually  and intersexually. It is important to be aware of the wide range of branches when decisions have to be made concerning the strategy of neurostimulation and dorsal  rhizotomy. Voiding dysfunction after major pelvic surgery is usually caused by intraoperative injury to pelvic, hypogastric, and pudendal nerves.49,53 The neuroanatomic basis  for the denervation of the bladder has been described on the basis of detailed anatomic dissections.54 Direct damage to the parasympathetic nerves and the posterior  part of the pelvic plexus may occur during dissection on the anterolateral aspect of the lower rectum. In addition, traction injury may occur during mobilization of the  lower rectum because of the relationship of the pelvic nerves to the fascial capsule investing the rectum.55  During hysterectomy, the main factor producing bladder denervation appears to be extensive dissection inferolateral to the cervix.52 Damage to the sympathetics in  the hypogastric plexus may occur at the pelvic brim medial to the ureters and also in the region lateral to the rectum. Extensive dissection in the vicinity of the cardinal  ligaments at the time of radical hysterectomy may also produce sympathetic denervation.53  During the perineal portion of an abdominoperineal resection at the time of mobilization of the anus, injury to the pudendal nerve may occur. It is therefore apparent  that varying degrees of damage to parasympathetic, sympathetic, and somatic nerves may occur, which can range from neural traction injury, to incomplete or complete  nerve ablation. Pelvic surgery Many patients in the age group requiring surgical treatment for pelvic malignancy may have preexisting bladder outlet obstruction or pathology responsible for the  functional derangement of the lower urinary tract. Also, in a significant percentage of patients undergoing major pelvic surgery, recovery of bladder function may occur  as time goes on. Moreover, in many early series, the technical means for a comprehensive urodynamic evaluation were not available.  The incidence of vesicourethral dysfunction has been reported to be 20–68% of patients after abdominal perineal resection, 16–80% after radical hysterectomy, 10– 20% after proctocolectomy, and 20–25% after anterior resection.49,53,55–58 The true incidence of neurogenital bladder dysfunction following pelvic surgery will never  be known without prospective pre­ and postoperative evaluations.  Pelvic and sacral fractures Pelvic trauma can result in cauda equina and pelvic plexus injury. The frequency of neurologic injury after pelvic fractures is estimated at between 0.75 and 11%.59–61  Autopsy findings and clinical studies have showed that neurologic injury accompanying sacral fractures occurs either intradurally or extradurally within the sacral canal.  Sacral fractures are associated with pelvic fractures in 90% of the cases,59,60 and approximately 25% of sacral fractures will result in permanent neurologic deficit.62,63  The injury most closely correlated with neurologic injury is a transverse sacral fracture. Approximately two­thirds of these patients will have neurogenic bladder.64  Because most of the injuries are incomplete, the majority of patients with neuro­urologic injury after pelvic and sacral fractures will notice improvement with time.  Delayed neurologic deficit occurring after sacral fracture is a recognized complication.65,66 The delayed deficits were attributed to scarring, hematoma formation at the  fracture site, and untreated spinal instability. Herniated disc Some reports indicate that the incidence of voiding dysfunction as a result of disc prolapse may approach 20% of patients.67,68 Since the data demonstrated that  detrusor recovery was rare after treatments once patients showed bladder dysfunctions following lumbar disc prolapse, cauda equina syndrome from lumbar disc  herniation might be a diagnotic and surgical emergency.69,70  Clinical findings Patients with known or suspected neurologic injury due to pelvic or sacral injury should have a careful physical examination. The integrity of the sacral dermatomes is  tested by assessing perianal sensation, anal sphincter tone, and control of the bulbocavernosus reflex. 

Page 148 The type of the resulting functional disturbance will depend on the nature and extent of nerve injury. Parasympathetic denervation causes detrusor areflexia, whereas  sympathetic damage will produce loss of proximal urethral pressure71 as a result of the compromised alpha­mediated innervation to the smooth muscle fibers of the  bladder neck and urethra.72  Many patients complain of straining to urinate, incontinence, and sensation of incomplete emptying. The urinary stream may be diminished and interrupted, as many  of these patients rely on abdominal straining to urinate. On occasions, symptoms of voiding dysfunction can be the only initial clinical manifestation of a cauda equina  lesion.73 The varied and mixed symptomatologies emphasize the need for a complete neuro­urologic evaluation.  The physical examination may reveal a distended bladder, but the most characteristic features are elicited on a careful neurologic examination. Sensory loss in the  perineum or perianal area is associated with S2–4 dermatomes. The extent of perineal anesthesia can be a useful predictive clinical index in patients with lumbar disc  prolapse. If ‘saddle’ anesthesia of the S2–4 dermatomes continues after surgical laminectomy and decompression, the urinary bladder rarely recovers.74 On the  contrary, a unilateral or mild sensory disturbance indicates a better prognosis. Deep tendon reflexes in the lower extremities, clonus, and plantar responses, as well as  the bulbocavernosus reflex, should be routinely evaluated. In a series of patients with cauda equina injury of various etiologies, the bulbocavernosus reflex was absent or significantly diminished in 84% of the cases, whereas  the perineal sensation and muscle stretch reflexes were compromised in 77% of the patients.64 In addition, it was noted that absence of the reflex correlated well with  perineal floor denervation.75  It is of interest that parasympathetic denervation itself may actually increase adrenergic activity by unmasking already existing alpha receptors or by inducing alpha  receptors. It has been demonstrated by histochemical fluorescence studies that the adrenergic nerve terminals of denervated human detrusors were thicker and denser  than in neurologically normal detrusors. A complete injury of both pelvic plexuses disrupts the nerve supply to the bladder and the urethra, but most injuries are  incomplete. Since most ganglia lie close to or within the bladder wall and large numbers of postganglionic neurons remain intact, any denervation is followed by  reinnervation,76 so that some residual lower tract activity remains. Sensation may be preserved, but, if it is lost, the resultant symptoms are those of retention and  overflow incontinence. Peripheral sympathetic injury results in an open, non­functional bladder neck and proximal urethra. Although this could occur as an isolated injury, it typically occurs  in association with partial detrusor denervation, but with preservation of sphincter function.72 The combination of decreased compliance, open bladder neck, and fixed  external sphincter resistance results in the paradoxical symptomatology of both leaking across the distal sphincter and the inability to empty the bladder. Under these  circumstances, anticholinergics given to make bladder storage pressure lower with bladder evacuation by intermittent catheterization result in the optimal management.  Urodynamic findings The typical cystometrogram (CMG) finding of cauda equina injury is detrusor areflexia (Figure 10.3).48,64 On the uroflowmetry, an abdominal straining saw­tooth  pattern is generally seen when the patients claim they can urinate (Figure 10.4). Urodynamic abnormalities may be the only aberration documented without other overt  neurologic manifestations in some patients with cauda equina injury. On herniated disc, which is not induced by trauma or acute conditions, the protrusion is usually  slow and progressive. In these cases, it may result in nerve irritation and consequently detrusor hyperreflexia.77  Sphincter denervation – as documented on EMG by a decreased interference pattern, fibrillation, positive sharp waves, and polyphasic potentials – has also been  reported.64 This observation can be attributed to the different location of the detrusor and pudendal motor nuclei within the sacral cord,78 as well as to the fact that the  dominant segment of the pelvic nerve usually arises one segment higher than that of the pudendal nerve.79  

Figure 10.4 Straining uroflowmetry of diabetic woman in Figure 10.2. The patient complained of a sensation of incomplete emptying post­micturition,  occasional incontinence, and straining to urinate. Although her maximum flow rate (Qmax) is normal (29.1 ml/s), the voiding  pattern is classic for Valsalva voiding without true detrusor contractility.

Page 149 The predominant CMG/EMG pattern is detrusor areflexia associated with sphincter neuropathy. Bladder sensation, however, is preserved in a significant number of  patients because of the presence of numerous exteroceptive sensory nerves in the bladder trigone and vesical neck that enter the thoracolumbar spinal segments, thus  bypassing the sacral cord.80  Peripheral sympathetic injury results in an open, non­functional bladder neck and proximal urethra. Although this could occur as an isolated injury, it typically occurs  in association with partial detrusor denervation, but with preservation of sphincter function. The combination of decreased compliance, open bladder neck, and fixed  external sphincter resistance results in the paradoxical symptomatology of both leaking across the distal sphincter and inability to empty the bladder.  The integrity of the sacral reflex may be further studied with the evaluation of the latency time of the sacral evoked potentials by stimulating the penile skin and  recording the response with a needle electrode in the bulbocavernosus muscle.54,81 In patients with complete cauda equina lesions, the sacral evoked response is either  absent or significantly prolonged82 and this represents a more sensitive indicator of neuropathy than the classic EMG changes.  Rockswold and Bradley83 reported the use of evoked EMG responses in diagnosing lesions of the cauda equina in 110 patients and correlated the results with  clinical myelographic and operative findings. Absent evoked EMG responses were consistently correlated with urinary retention. Delayed evoked EMG responses  were less consistently associated with urinary retention and lesions along this reflex pathway. However, normal responses do not exclude significant pathology of the  cauda equina. Four patients with normal preoperative evoked EMG responses had arachnoiditis, a congenital lipoma, or a myelomeningocele at the time of the  operation. Therefore, the technique cannot be considered in isolation. The technique does provide information regarding lesions involving the sacral nerves distal to the  dural sac that were not accessible to myelography. Routine magnetic resonance imaging (MRI) was not available at that study. In conclusion, the major urodynamic  features in patients with cauda equina injury are an absent or diminished bulbo­cavernosus reflex, detrusor areflexia, neuropathic changes on perineal floor EMG, and  absent evoked EMG responses. Lesions of the pudendal nerve The pudendal nerve arises for anterior primary rami of S2–4 and leaves the pelvis through the greater sciatic foramen below the piriformis muscle and passes forward  into the ischiorectal fossa. The nerve is occasionally injured in fractures of the pelvis. Damage produces sensory loss in the perineum and scrotum on the side of the  lesion. Bilateral lesions produce bladder disturbances with urinary incontinence and overflow. Treatment Individualization of treatment is necessary according to the underlying abnormality. Indwelling or intermittent catheterization should be instituted in the postoperative  period. Urodynamic evaluation should be performed after a few weeks. It is better to study the patients after they have had a chance to recover from the major pelvic  insult. If the bladder is acontractile, clean intermittent self­catheterization is our recommendation. If bladder compliance diminishes (Figure 10.5) or detrusor  hyperreflexia develops, anticholinergics should be started in order to prevent upper tract damage.48,72  If the detrusor hyperreflexia or poor filling compliance is unresponsive to aggressive anticholinergic trials, bladder augmentation using a detubularized bowel segment  may be used. Prostatectomy in a man who develops urinary retention immediately after a major pelvic operation must be avoided. Not only does resection of the  prostate not help 

Figure 10.5 Detrusor areflexia and poor bladder compliance 2 years after abdominal perineal resection of patient described in Figure 10.2. The  patient has been on intermittent self­catheterization but began to develop urine leakage between catheterization and decreased  catheterization volumes. The bladder remains areflexive but detrusor compliance has diminished and she leaked urine at a  bladder leak point pressure of 45 cmH2O at 320 ml.1 Pves, intravesical pressure; Pabd, abdominal pressure; Pdet, detrusor  pressure.

Page 150 a man to urinate but, it also may result in stress urinary incontinence when there is underlying denervation of the external sphincter.53 Even when there is clearly  documented benign prostatic hyperplasia (BPH) prior to cauda equina surgery or injury, resection of the internal sphincter, the bladder neck, in light of a denervated  external sphincter, can render the unhappy patient who has a bladder that does not work worse, because now not only can he not void but he is also completely  incontinent and wearing an adult diaper. It is medically unsound to perform an prostatectomy without careful urodynamic testing in this scenario.  The most commonly used pharmacologic agent in the treatment of detrusor areflexia is the cholinergic agent bethanechol chloride. Although the drug increases  intravesical pressure, it has not been shown beneficial in promoting adequate bladder emptying.84,85 In fact, there are no single prospective randomized studies that  demonstrate any clinical efficacy of bethanechol chloride in detrusor areflexia. Bethanechol chloride is especially contraindicated in patients with detrusor areflexia and  bladder outlet obstruction such as BPH, urethral stricture, or sphincter dyssynergia. In this scenario, increasing intravesical pressure with the existing increased outlet  resistance may hasten vesicoureteral reflux, urinary sepsis, and renal damage. Similarly, the performance of Credé’s maneuver for detrusor areflexia may trigger a reflex  contraction of the perineal floor, thus increasing bladder outlet resistance, a phenomenon that can also impede renal function. An adequate Credé’s maneuver or  abdominal straining voiding is only effective when both smooth and skeletal muscle resistance are significantly reduced. This is feasible in some women but rarely  effective or safe in men. Finally, external stimulation with implantable electrodes has met with many problems, making its routine use impractical.  Stress urinary incontinence secondary to pelvic floor denervation may be difficult to manage. In men, the application of an external condom­type collecting device is  the most common solution. In women, however, no external urinary collection device has ever proven effective. Many women choose an indwelling Foley catheter but  this is associated with bladder irritation, chronic bacterial colonization, destruction of the sphincter mechanism, and even squamous cell carcinoma of the bladder with  prolonged indwelling bladder catheterization. Treatment options for the destroyed urethral sphincter require major reconstructive urological surgery such as the artificial urinary sphincter implantation, pubovaginal  sling procedures, or supravesical urinary diversion such as the ileocystostomy, bladder chimney procedure. Finally, in patients with detrusor and perineal floor  denervation but preservation of urethral smooth muscle function, the combination of bladder augmentation with a continent stoma and intermittent catheterization  provides a reasonable therapeutic alternative. Conclusions Neuro­urologic dysfunction secondary to injury to the cauda equina and pelvic plexus can result in devastating urologic dysfunction, the loss of volitional micturition.  Fortunately, most of the initial bladder and urethral dysfunction will recover within 6–12 months unless the injury is severe and bilateral. Conservative bladder  management such as clean intermittent self­catheterization guided by urodynamic evaluation is the preferred management. Permanent solutions should be deferred after  1 year.

Infectious neurologic problems Acquired immune deficiency syndrome The acquired immune deficiency syndrome (AIDS) is commonly associated with neurologic dysfunction. Neurological involvement occurs in as many as 40% of  patients with AIDS. It involves both the central and peripheral nervous systems. Kahn and associates86 reported on 11 patients with neurogenic bladder during a 1­year period where 677 cases of AIDS were reported at their institution.Urinary  retention was the most common presenting symptom, and was seen in 6 of the 11 patients (55%). Urodynamic evaluation revealed detrusor areflexia in 36%, detrusor  hyperreflexia in 27%, and bladder outlet obstruction in 18%. The remaining 19% had normal urodynamic evaluation. Neurosyphilis (tabes dorsalis) Neurosyphilis has long been recognized as a cause of central and peripheral nerve abnormalities. Voiding dysfunction related to neurosyphilis was common in the era  before penicillin use. Hattori and associates87 reported decreased bladder sensation in tabes dorsalis. Six of 8 patients had increased bladder capacity at first desire to  void and 3 also had an increased maximum cystometric capacity. The most common urodynamic finding in neurosyphilis is detrusor areflexia. Sphincteric EMG activity  is generally normal, as the corticospinal tracts are not involved in the disorder.88  Herpes zoster and herpes simplex Herpes zoster is an acute, painful mononeuropathy associated with a vesicular eruption in the distribution of the affected nerve. The viral activity is predominantly  located in the dorsal root ganglia or sensory ganglia of the cranial nerves. However, sacral nerve involvement may be associated with loss of bladder and anal sphincter  control.89  

Page 151 When viral invasion of the lumbosacral dorsal roots occurs there may be visible skin vesicles along the corresponding dermatome, and cystoscopy may reveal a  similar grouping of vesicles in the urethral and bladder mucosa. The early stages of lower urinary tract involvement with herpes are manifested as symptomatic detrusor  instability with urinary frequency and urgency, but the latter stages include decreased sensation of filling and elevated residual urine or urinary retention.90 On the  positive side, the problem is only temporary and generally spontaneous over several months. Guillain–Barré syndrome  Guillain–Barré syndrome, also known as postinfectious polyneuritis, is an acute symmetric ascending polyneuropathy occurring 1–4 weeks after an acute infection. The  syndrome is characterized by rapidly progressive signs of motor weakness and paresthesias progressing from lower to upper extremities. Paralysis may progress for  about 10 days and then remains relatively unchanged for about 2 weeks. The recovery is gradual and may take from 6 months to 2 years for completion. Autonomic  disorders are not unusual. The inflammatory process may involve the afferent sensory neurons as well and produce loss of position and vibration sense. This may explain the urodynamic  findings of detrusor motor and sensory deficits with Guillain–Barré syndrome.91 Retention of urine may occur in the early stages and require bladder catheterization.92  Long­term urological dysfunction is uncommon.  Lyme disease Lyme disease, caused by the spirochete Borrelia burgdorferi, is associated with a variety of neurologic sequelae. The urological manifestation of Lyme disease can be  the primary or late manifestation of the disease affecting both sexes and all ages. Urinary urgency, nocturia, and urge incontinence are the most common urological  symptoms.93,94  Urodynamic evaluation in a series of 7 patients revealed detrusor hyperreflexia in 5 patients and detrusor areflexia in 2 patients. Detrusor­external sphincter  dyssynergia was not noted on EMG in any patient. The urinary tract may be involved in two different ways in the course of Lyme disease. There may be neurogenic  voiding dysfunction as a part of neuroborreliosis and there may also be direct invasion of the urinary tract by the spirochete. This is analogous to voiding dysfunction  secondary to other neurologic diseases such as multiple sclerosis. Only one patient had direct bladder invasion by the spirochete and he was an unusual case of Lyme  disease with a fulminate presentation and multisystem involvement.

Sacral nerve stimulation Sacral afferent input­modifying micturition reflexes  The guarding and voiding reflexes discussed in the first section (The mechanism of micturition reflexes) are activated at different times under completely different clinical  scenarios. However, anatomically they are located in close proximity in the S2–4 levels of the human spinal cord.95 Both sets of reflexes are modulated by a number of  centers in the brain. Thus, these reflexes can be altered by a variety of neurologic diseases, some of which can unmask involuntary bladder activity mediated by C­ fibers. It is possible to modulate these reflexes via sacral nerve stimulation (SNS) and restore voluntary micturition (Figure 10.5).  Experimental data from animals indicate that somatic afferent input to the sacral spinal cord can modulate the guarding and bladder–bladder reflexes. de Groat13 has  shown that sacral preganglionic outflow to the urinary bladder receives inhibitory inputs from various somatic and visceral afferents, as well as a recurrent inhibitory  pathway.96,97 The experiments have also provided information about the organization of these inhibitory mechanisms.98,99 Electrical stimulation of somatic afferents in  the pudendal nerve elicits inhibitory mechanisms.100 This is supported by the finding that interneurons in the sacral autonomic nucleus exhibiting firing correlated with  bladder activity and were inhibited by activation of somatic afferent pathways. This electrical stimulation of somatic efferent nerves in the sacral spinal roots could inhibit  reflex of bladder hyperactivity mediated by spinal or supraspinal pathways. In neonatal kittens and rats, micturition as well as defecation are elicited when their mother  licks the perineal region.100 This reflex appears to be the primary stimulus for micturition, since urinary retention occurs when the young kittens and rat pups are  separated from their mother. To induce micturition the perineal afferents must activate the parasympathetic excitatory inputs to the bladder but also suppress the urethral sympathetic and sphincter  somatic guarding reflexes. A suppression of guarding reflexes by SNS contributes to enhancement of voiding in patients with urinary retention.  The perineal­to­bladder reflex is very prominent during the first four postnatal weeks and then becomes less effective and usually disappears in kittens by the age of  7–8 weeks, which is the approximate age of weaning. In adult animals and humans, perineal stimulation or mechanical stimulation of the sex organs (vagina or penis)  inhibits the micturition reflex.6,11,12,101  Besides the strong animal research that identified somatic afferent modulation of bladder and urethral reflexes, there are also data from clinical physiological studies  supporting the view that stimulation of sacral afferents can modify bladder and urethral sphincter reflexes. Functional electrical  

Page 152 stimulation appears to be a favorable non­surgical treatment for many patients with detrusor instability. Stimulation techniques have utilized surface electrodes, anal and  vaginal plug electrodes,102–104 and dorsal penile nerve electrodes.105,106 

Hypotheses of sacral nerve stimulation mechanisms How do sacral somatic afferents alter lower urinary tract reflexes to promote voiding? To understand this mechanism, it should be recognized that, in adults, brain  pathways are necessary to turn off sphincter and urethral guarding reflexes to allow efficient bladder emptying. Thus, spinal cord injury produces bladder sphincter  dyssynergia and inefficient bladder emptying by eliminating the brain mechanisms (Figure 10.6). This may also occur after more subtle neurologic lesions in patients with  idiopathic urinary retention such as after a bout of prostatitis or urinary tract infection. Before the development of brain control of micturition, at least in animals, that  stimulation of somatic afferent pathways passing through the pudendal nerve to the perineum can initiate efficient voiding by activating bladder efferent pathways and  turning off the excitatory pathways to the urethral outlet.4,5,9 Tactile stimulation of the perineum in the cat also inhibits the bladder­sympathetic reflex component of the  guarding reflex mechanism. With the hypothesis that SNS can elicit similar responses in patients with urinary retention and turn off excitatory  

Figure 10.6 In cases of neurologic diseases, the brain cannot turn off the guarding reflex and retention can occur. Sacral nerve stimulation (SNS)  restores voluntary micturition in cases of voiding dysfunction and urinary retention but inhibiting the guarding reflex.

outflow to the urethral outlet and promote bladder emptying, Tanagho et al107 demonstrated the efficacy of sacral nerve stimulation for DA not only in the animal studies  but also in clinical studies. The methods for the nerve stimulation also vary – including intraspinal transplantation, nerve root implantation, and transcutaneous  stimulation.107–109 Because sphincter activity can generate afferent input to the spinal cord that can in turn inhibit reflex bladder activity, an indirect benefit of  suppressing sphincter reflexes would be a facilitation of bladder activity. This may also be useful in this patient population. 

Myogenic sections Degeneration of or damage to bladder smooth muscle is also an important factor that induces detrusor hyporeflexia or areflexia. Diabetes is the most common disease  that shows these conditions. Chronic overdistention can result in detrusor myogenic failure even if the neurologic disease is treated or reversed. Bladder management to  avoid overdistention, such as institution of intermittent catheterization after spinal cord injury, may protect the bladder from permanent myogenic damage.  At the present time, detrusor myogenic failure has been impossible to treat or reverse. This is why catheterization, either intermittent or indwelling, has been the most  commonly used management. There is potential hope for the future, however, of transplanting muscle stem cells to repair the damaged bladder with or without ex­vivo  gene therapy. The aim of ex­vivo cell therapy is to replace, repair, or enhance the biological function of damaged tissue or organs. An ex­vivo process involves harvesting cells  from patients or donors, in­vitro manipulation to enhance the therapeutic potential of the harvested cells (ex­vivo gene therapy), and subsequent injection or  implantation of the cells into the patient. One particular advantage of cellular­based ex­vivo gene therapy is that the manufactured cells act like bioreactors. At any  stage of the process, cells can be cryopreserved so that therapy can be scheduled according to the patient’s requirements.110 A safety feature of the ex­vivo approach  is that all genetic manipulation involving viral vectors is performed in vitro in a controlled fashion. Therefore, the patients are not directly exposed to the viral vectors. In  addition, the amount of gene product expression can be quantitated, leading to controlled protein production at specific sites with decreased system side­effects.111  Cell transplantation is not a new concept; however, the field of urologic tissue engineering has just recently grown to new and exciting levels. Because there is a  general lack of regenerative ability in the bladder and urethral smooth muscle, research has centered on tissue repair by using pluripotent stem cells derived from other  lineages. Our 

Page 153 laboratory has focused on the isolation and characterization of a small population of these pluripotent stem cells that were derived from skeletal muscle. Through  purifying techniques, we are capable of isolating cells that are highly capable of surviving post­transplantation and differentiating into other lineages.  The rationale for using skeletal muscle for cellular­based gene therapy for the urinary tract is two­fold. In contrast to smooth muscle, skeletal muscle is constantly  undergoing repair of its damaged tissue due to the presence of satellite cells.112 These cells are fusion­competent skeletal muscle precursors and, when differentiated,  fuse to form myofibers capable of muscle contraction. Secondly, a small percentage of muscle satellite cells behave like pluripotent stem cells that have the ability to  differentiate into another lineage. We and other investigators have previously demonstrated the ability to harvest muscle­derived cells (MDC) which contain satellite cells and stem cells from a skeletal  muscle biopsy.113,114 MDC have been used for the delivery of secretory nonmuscle protein products such as human growth hormone and coagulation factor IX to the  circulation.115,116 In addition, when MDC differentiate, they form myofibers that become postmitotic and consequently exhibit long­term transgene persistence.117  Thus, MDC from skeletal muscle might be used as a treatment for detrusor areflexia or impaired bladder contractility.118,119 

Summary Detrusor areflexia (DA) or impaired contractility of the detrusor can be observed in many neurologic conditions. Careful examinations not only urodynamically but also  neurologically are necessary for the diagnosis of DA. Cholinergic agents, α1 blockers, and self­intermittent catheterization are the typical conservative treatment options.  Sacral nerve stimulation may be an effective treatment option for detrusor areflexia. New concepts such as stem cell therapy120 and neurotrophic gene therapy121 are  being explored.

References 1. Ostergard DR, Bent AE. Appendices. In: Ostergard DR, eds. Urogynecology and urodynamics. Theory and practice. Baltimore: Williams and Wilkins, 1996:643–660.  2. Chancellor MB, Yoshimura N. Physiology and pharmacology of the bladder and urethra. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan Jr ED, Wein AJ, eds. Campbell urology, 8th  edn. Philadelphia: WB Saunders, 2002; 2 (Pt 4):831–886.  3. de Groat WC, Theobald RJ. Reflex activation of sympathetic pathways to vesical smooth muscle and parasympathetic ganglia by electrical stimulation of vesical  afferents. J Physiol 1976; 259: 223–237.  4. de Groat WC. Central nervous system control of micturition. In: O’Donnell PD, ed. Urinary incontinence. St. Louis: Mosby, 1997:33–47.  5. Yoshimura N, de Groat WC. Neural control of the lower urinary tract. Int J Urol 1997; 4:111–125.  6. de Groat WC, Araki I, Vizzard MA, et al. Developmental and injury induced plasticity in the micturition reflex pathway. Behav Brain Res 1998; 92:127–140.  7. Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacological therapy for overactive bladder. J Urol 2002; 168:1897–1913.  8. Cheng CL, Ma CP, de Groat WC. Effect of capsaicin on micturition and associated reflexes in rats. Am J Physiol 1993; 265:R132–138.  9. Kruse MN, de Groat WC. Spinal pathways mediate coordinated bladder/urethral sphincter activity during reflex micturition in normal and spinal cord injured neonatal  rats. Neurosci Lett 1993; 152:141–144.  10. Cheng CL, Ma CP, de Groat WC. Effect of capsaicin on micturition and associated reflexes in chronic spinal rats. Brain Res 1995; 678:40–48.  11. de Groat WC, Nadelhaft I, Milne RJ, et al. Organization of the sacral parasympathetic reflex pathways to the urinary bladder and large intestine. J Auton Nerv Syst  1981; 3:135–160.  12. de Groat WC, Vizzard MA, Araki I, Roppolo JR. Spinal interneurons and preganglionic neurons in sacral autonomic reflex pathways. In: Holstege G, Bandler R, Saper  C, eds. The emotional motor system. Progress in Brain Research. New York: Elsevier Science Publishers, 1996; 107:97. 13. de Groat WC. Inhibitory mechanisms in the sacral reflex pathways to the urinary bladder. In: Ryall RW, Kelly JS, eds. Iontophoresis and transmitter mechanisms in the  mammalian central nervous system, Holland: Elsevier, 1978:366–368.  14. Chancellor MB, Blaivas JG. Classification of neurogenic bladder disease. In: Chancellor MB, eds. Practical neuro­urology. Boston: Butterworth­Heinemann, 1995:25– 32. 15. Frimodt­Moller C. Diabetic cystopathy: I. A clinical study of the frequency of bladder dysfunction in diabetics. Dan Med Bull 1976; 23:267–278.  16. Ellenburg M. Development of urinary bladder dysfunction in diabetes mellitus. Ann Intern Med 1980; 92:321–323.  17. Ueda T, Yoshimura N, Yoshida O. Diabetic cystopathy: relationship to autonomic neuropathy detected by sympathetic skin response. J Urol 1997; 157:580–584.  18. Frimodt­Moller C. Diabetic cystopathy: epidemiology and related disorders. Ann Intern Med 1980; 92:318–321.  19. Mastri AR. Neuropathology of diabetic neurogenic bladder. Ann Intern Med 1980; 92:316–318.  20. Van Poppel H, Stessens R, Van Damme B, et al. Diabetic cystopathy: neuropathological examination of urinary bladder biopsy. Eur Urol 1988; 15:128–131.  21. Apfel SC. Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy. Eur Neurol 1999; 41(Suppl):27–34.  22. Kasayama S, Oka T. Impaired production of nerve growth factor in the submandibular gland of diabetic mice. Am J Physiol 1989; 257:E400–E404.  23. Hellweg R, Hartung HD. Endogenous levels of nerve growth factor (NGF) are altered in experimental diabetes mellitus: a possible role of NGF in the pathogenesis of  diabetic neuropathy. J Neurosci Res 1990; 26:258–267. 

Page 154 24. Fernyhough P, Diemel LT, Brewster WJ, Tomlinson DR. Deficits in sciatic nerve neuropeptide content coincide with a reduction in target tissue nerve growth factor  messenger RNA in streptozotocin­diabetic rats: effects of insulin treatment. Neuroscience 1994; 62:337–344.  25. Steinbacher BC, Nadelhaft I. Increased level of nerve growth factor in the urinary bladder and hypertrophy of dorsal root ganglion neurons in the diabetic rat. Brain  Res 1998; 782:255–260.  26. Diemel LT, Cai F, Anand P, et al. Increased nerve growth factor mRNA in lateral calf skin biopsies from diabetic patients. Diabet Med 1999; 16:113–118.  27. Schmid H, Forman LA, Cao X, et al. Heterogenous cardiac sympathetic denervation and decreased myocardial nerve growth factor in streptozotocin­induced diabetic  rats: implications for cardiac sympathetic dysinnervation complicating diabetes. Diabetes 1999; 48:603–608.  28. Ihara C, Shimatsu A, Mizuta H. Decreased neurotrophin­3 expression in skeletal muscles of streptozotocin­induced diabetic rats. Neuropeptides 1996; 30:309–312.  29. Fernyhough P, Diemel LT, Tomlinson DR. Target tissue production and axonal transport of neurotrophin­3 are reduced in streptozotocin­diabetic rats. Diabetologia  1998; 41:300–306.  30. Cai F, Tomlinson DR, Fernyhough P. Elevated expression of neurotorophin­3 mRNA in sensory nerve of streptozotocin­diabetic rats. Neurosci Lett 1999; 263:81–84.  31. Sasaki K, Chancellor MB, Phelan MW, et al. The correlation between bladder dysfunction and decreased nerve growth factor (NGF) levels in the bladder and  lumbosacral dorsal root ganglia in diabetic rats. J Urol 2002; 167(Suppl):277A. 32. Frimodt­Moller C. Diabetic cystopathy: a review of the urodynamic and clinical features of neurogenic bladder dysfunction in diabetes mellitus. Dan Med Bull 1978;  25:49–60.  33. Blaivas JG. Neurogenic dysfunction. In: Yalla SU, McGuire EJ, Elbadawi A, Blaivas JG, eds. Neurourology and urodynamics: principles and practice. New York:  Macmillan, 1988:347–350.  34. Kaplan SA, Te AE, Blaivas JG. Urodynamic findings in patients with diabetic cystopathy. J Urol 1995; 153:342–344.  35. Starer P, Libow L. Cystometric evaluation of bladder dysfunction in elderly diabetic patients. Arch Intern Med 1990; 150:810–813.  36. Bradley WE. Diagnosis of urinary bladder dysfunction in diabetes mellitus. Ann Intern Med 1980; 92:323–326.  37. Apfel SC, Arezzo JC, Brownlee M, et al. Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy. Brain Res 1994; 634:7–12.  38. Delcroix JD, Michael GJ, Priestley JV, et al. Effect of nerve growth factor treatment on p75NTR gene expression in lumbar dorsal root ganglia of streptozotocin­ induced diabetic rats. Diabetes 1998; 47:1779–1785.  39. Unger JW, Klitzsch T, Pera S, Reiter R. Nerve growth factor (NGF) and diabetic neuropathy in the rat: morphological investigation of the sural nerve, dorsal root  ganglion, and spinal cord. Exp Neurol 1998; 153:23–34.  40. Petty BG, Comblath DR, Adornato BT, et al. The effect of systemically administered recombinant human nerve growth factor in healthy human projects. Ann Neurol  1994; 36:244–246.  41. Apfel SC, Kessler JA, Adomato BT, et al. The NGF study group: recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. Neurology 1998;  51:695–702.  42. Apfel SC, Schwartz S, Adomato BT, et al. The rhNGF clinical investigator group: efficacy and safety of recombinant human nerve growth factor in patients with  diabetic polyneuropathy. A randomized control trial. JAMA 2000; 284:2215–2221.  43. Sasaki K, Yoshimura N, Phelan MW, et al. Nerve growth factor (NGF) gene therapy mediated by herpes simplex virus (HSV) vectors reverses bladder dysfunction  and the decline in NGF expression in L6–S1 afferent neurons in diabetic rats. J Urol 2001; 165(Suppl):274A.  44. Akkina SK, Patterson CL, Wright DE. GDNF rescues nonpeptidergic unmyelinated primary afferents in streptozotocin­treated diabetic mice. Exp Neurol 2001;  167:173–182.  45. Pradat PF, Kennel P, Naimi­Sadaoui S, et al. Continuous delivery of neurotrophin 3 by gene therapy has a neuroprotective effect in experimental models of diabetic and  acrylamide neuropathies. Hum Gene Ther 2001; 12:2237–2249.  46. Bradley WE, Andersen JT. Neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract in patients with lesions of the cauda equina and conus medullaris. J Urol 1976;  116:620–621.  47. Hellstrom P, Kortelainen P, Kontturi M. Late urodynamic findings after surgery for cauda equina syndrome caused by a prolapsed lumbar intervertebral disk. J Urol  1986; 135:308–312.  48. Woodside JR, Crawford ED. Urodynamic features pelvic plexus injury. J Urol 1980; 124:657–658.  49. Blaivas JG, Barbalias GA. Characteristics of neural injury after abdominoperineal resection of the rectum. J Urol 1983; 129:84–87.  50. Gray H. In: Williams PL, Warwick R, eds. Gray’s anatomy, 36th edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984:1110–1123.  51. Marani E, Pijl ME, Kraan MC, et al. Interconnections of the upper ventral rami of the human sacral plexus: a reappraisal for dorsal rhizotomy in neurostimulation  operations. Neurourol Urodyn 1993; 12:585–598.  52. Forney JP. The effect of radical hysterectomy on bladder physiology. Am J Obstet Gynecol 1980; 138:374–382.  53. Yalla SV, Andriole GL. Vesicourethral dysfunction following pelvic visceral ablative surgery. J Urol 1984; 132:503–509.  54. Siroky MB, Sax DS, Krane RJ. Sacral signal tracing: the electrophysiology of the bulbocavernosus reflex. J Urol 1979; 122:661–664.  55. Smith PH, Ballantyne B. The neuroanatomical basis for denervation of the urinary bladder following major pelvic surgery. Br J Surg 1968; 55:929–933.  56. McGuire EJ. Urodynamic evaluation after abdominal­perineal resection and lumbar intervertebral disc herniation. Urology 1975; 6:63–70.  57. Seski JC, Diokno AC. Bladder dysfunction after radical abdominal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 1977; 128:643–651.  58. Mundy AR. An anatomical explanation for bladder dysfunction following rectal and uterine surgery. Br J Urol 1982; 54:501–504.  59. Patterson FP, Morton KS. Neurologic complications of fractures and dislocations of the pelvis. Surg Gynecol Obstet 1961; 112:702.  60. Brynes DP, Russo GL, Dunker TB, Cowley RA. Sacrum fractures and neurological damage. J Neuorsurg 1977; 47:459–462.  61. Heckman JD, Keats PK. Fracture of the sacrum in children. J Bone Joint Surg Am 1978; 60:404–405.  62. Goodell CL. Neurological deficit associated to pelvic fractures. J Neurosurg 1966; 24:837–842. 

Page 155 63. Fountain SS, Hamilton RD, Jameson RM. Transverse fractures of the sacrum: a report of six cases. J Bone Joint Surg Am 1977; 59:486–489.  64. Pavlakis AJ. Cauda equina and pelvic plexus injury. In: Krane RJ, Siroky MB, eds. Clinical neuro­urology. Boston: Little Brown, 1991:333–334.  65. Dewey P, Browne PSH. Fractures and dislocation of the lumbosacral spine with cauda equina lesion. J Bone Joint Surg Br 1968; 50:635–638.  66. Fardon DF. Displaced fractures of the lumbosacral spine with delayed cauda equina deficit. Clin Orthop 1976; 120:155–158.  67. Scott PJ. Bladder paralysis in cauda equina lesions from disc prolapse. J Bone Joint Surg 1965; 47:244. 68. Bartolin Z,Vilendecic M, Derezic D. Bladder function after surgery for lumber intervertebral disk protrusion. J Urol 1999; 161:1885–1887.  69. O’Flynn KJ, Murphy R, Thomas DG. Neurogenic bladder dysfunction in lumbar intervertebral disc prolapse. Br J Urol 1992; 69:38–40.  70. Shapiro S. Medical realities of cauda equina syndromes secondary to lumbar disc herniation. Spine 2000; 25:348–352.  71. Albert NE, Sparks FC, McGuire EJ. Effect of pelvic and retroperitoneal surgery on the urethral pressure profile and perineal floor electromyogram in dogs. Invest Urol  1977; 15:140–142.  72. McGuire EJ, Wagner FC. The effects of sacral denervation on bladder and urethral function. Surg Gynecol Obstet 1977; 144:343–346.  73. Blaivas JG, Scott MR, Labib KB. Urodynamic evaluation as neurologic test for sacral cord function. Urology 1979; 8:682–687.  74. Scott M. Surgery of the spinal column. Prog Neurol Psychiatry 1965; 20:509–523.  75. Lapides J, Babbitt JM. Diagnostic value of bulbocavernosus reflex. JAMA 1956; 162:971. 76. Neal DE, Boguc PRI, Williams RE. Histological appearances of the nerves of the bladder in patients with denervation of the bladder after excision of the rectum. Br J  Urol 1982; 54:658–666.  77. Jones DL, Moore T. The types of neuropathic bladder dysfunction associated with prolapsed lumbar intervertebral discs. Br J Urol 1973; 45:39–43.  78. Kuru M. Nervous control of micturition. Physiol Rev 1965; 45:425. 79. Bradley WE, Teague C. Spinal cord representation of the peripheral neural pathways of the micturition reflex. J Urol 1969; 101:220–223.  80. Bradley WE, Timm GM, Scott FB. Cystometry: V. Bladder sensation. Urology 1975; 6:654–658.  81. Blaivas JG, Zaved AAH, Labib KB. The bulbocavernosus reflex in urology: a prospective study of 299 patients. J Urol 1981; 126:197–199.  82. Krane RJ, Siroky MB. Studies on sacral evoked potentials. J Urol 1980; 124:872–876.  83. Rockswold GL, Bradley WE. The use of evoked electromyographic responses in diagnosing lesions of the cauda equina. J Urol 1977; 118:629–631.  84. Blaivas JG, Labib KB, Michalik SJ, Zayed AA. Failure of bethanechol denervation supersensitivity as a diagnostic aid. J Urol 1980; 123:199–201.  85. Wein A, Raezer D, Malloy T. Failure of the bethanechol supersensitivity test to predict improved voiding after subcutaneous bethanechol administration. J Urol 1980;  123:302–303.  86. Kahn Z, Singh VK, Yang WE. Neurogenic bladder in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Urology 1992; 40:289–291.  87. Hattori T,Yasuda K, Kita K, Hirayama K. Disorders of micturition in tabes dorsalis. Br J Urol 1990; 65:497–499.  88. Wheeler JS Jr, Culkin DJ, O’Hara RJ, Canning JR. Bladder dysfunction and neurosyphilis. J Urol 1986; 136:903–905.  89. Cohen LM, Fowler JF, Owen LG, Callen JP. Urinary retention associated with herpes zoster infection. Int J Dermatol 1993; 32:24–26.  90. Yamanishi T, Yasuda K, Sakakibara R, et al. Urinary retention due to herpes virus infections. Neurol Urodyn 1998; 17:613–619.  91. Wheeler JS Jr, Siroky MB, Pavlakis A, Krane RJ. The urodynamic aspects of the Guillain–Barré syndrome. J Urol 1984; 137:917–919.  92. Kogan BA, Solomon MH, Diokno AC. Urinary retention secondary to Landry Guillain–Barré syndrome. J Urol 1981; 126:643–644.  93. Chancellor MB, McGinnis DE, Shenot PJ, et al. Lyme cystitis and neurogenic bladder dysfunction. Lancet 1992; 339:1237–1238.  94. Chancellor MB, McGinnis DE, Shenot PJ, et al. Urinary dysfunction in Lyme disease. J Urol 1992; 149:26–30.  95. Chancellor MB, Chartier­Kastler EJ. Principles of sacral nerve stimulation (SNS) for the treatment of bladder and urethral sphincter dysfunctions. J Neuromodulation  2000; 3:15–26.  96. de Groat WC, Ryall RW. The identification and antidromic responses of sacral preganglionic parasympathetic neurons. J Physiol 1968; 196:563–577.  97. de Groat WC. Nervous control of the urinary bladder of the cat. Brain Res 1975; 87:201–211.  98. de Groat WC. Inhibition and excitation of sacral parasympathetic neurons by visceral and cutaneous stimuli in the cat. Brain Res 1971; 33:499–503.  99. de Groat WC. Mechanisms underlying recurrent inhibition in the sacral parasympathetic outflow to the urinary bladder. J Physiol 1976; 257:503–513.  100. de Groat WC. Changes in the organization of the micturition reflex pathway of the cat after transection of the spinal cord. In: Veraa RP, Grafstein B, eds. Cellular  mechanisms for recovery from nervous systems injury: a conference report. Exp Neurol 1981; 71:22. 101. de Groat WC, Ryall RW. Recurrent inhibition in sacral parasympathetic pathways to the bladder. J Physiol 1968; 196:579–591.  102. Janez J, Plevnik S, Suhet P. Urethral and bladder responses to anal electrical stimulation. J Urol 1979; 122:192–194.  103. Fall M. Electrical pelvic floor stimulation for the control of detrusor instability. Neurourol Urodyn 1985; 4:329. 104. Ohlsson BL, Fall M, Frankenbers­Sommar S. Effects of external and direct pudendal nerve maximal electrical stimulation in the treatment of the uninhibited overactive  bladder. Br J Urol 1989; 64:374–380.  105. Wheeler JS Jr, Walter JS, Zaszczurynski PJ. Bladder inhibition by penile nerve stimulation in spinal cord injury patients. J Urol 1992; 147:100–103.  106. Walter JS, Wheeler JS, Robinson CJ, Wurster RD. Inhibiting the hyperreflexic bladder with electrical stimulation in a spinal animal model. Neurourol Urodyn 1993;  12:241–252.  107. Tanagho EA, Schmidt RA. Electrical stimulation in the clinical management of the neurogenic bladder. J Urol 1988; 140:1331–1339.  108. Heine JP, Schmidt RA, Tanagho EA. Intraspinal sacral root stimulation for controlled micturition. Invest Urol 1977; 15:78–82. 

Page 156 109. Crocker M, Doleys DM, Dolce JJ. Transcutaneous electrical nerve stimulation in urinary retention. South Med J 1985; 78: 1515–1516.  110. Huard J, Acsadi G, Jani A, et al. Gene transfer into skeletal muscles by isogenic myoblasts. Hum Gene Ther 1994; 5:949–958.  111. Schindhelm K, Nordon R. Ex vivo cell therapy. San Diego: Academic Press, 1999:1–4.  112. Campion DR. The muscle satellite cell: a review. Int Rev Cytol 1984; 87:225. 113. Rando TO, Blau HM. Primary mouse myoblast purification, characterization, and transplantation for cell­mediated gene therapy. J Cell Biol 1994; 125:1275–1287.  114. Qu Z, Balkir L, van Deutekom JC, Robbins PD, et al. Development of approaches to improve cell survival in myoblast transfer therapy. J Cell Biol 1998; 142:1257.  115. Dhawan J, Pan LC, Pavlath GK, et al. Systemic delivery of human growth hormone by injection of genetically engineered myoblasts. Science 1991; 254:1509.  116. Dai Y, Schwarz EM, Gu D, et al. Cellular and humoral immune responses to adenoviral vectors containing factor IX gene: tolerization of factor IX and vector antigens  allow for long­term expression. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:1401.  117. Jiao S, Guerich V, Wolffe JA. Long­term correction of rat model of Parkinson’s disease by gene therapy. Nature 1993; 362:450.  118. Chancellor MB, Yokoyama T, Tirney S, et al. Preliminary results of myoblast injection into the urethra and bladder wall: a possible method for the treatment of stress  urinary incontinence and impaired detrusor contractility. Neurourol Urodyn 2000; 19:279–287.  119. Yokoyama T, Dhir R, Qu Z, et al. Persistence and survival of autologous muscle derived cells versus bovine collagen as possible treatment of stress urinary  incontinence. J Urol 2001; 165:271–276.  120. Yokoyama T, Huard J, Yoshimura N, et al. Muscle derived cells transplantation and differentiation into the lower urinary tract smooth muscle. Urology 2001; 57:826– 831. 121. Sasaki K, Yoshimura N, Chancellor MB. Implications of diabetes mellitus, impotence; neurogenic bladder and renal diseases. Urol Cl N Am 2003; 30:1–2. 

Page 157

11 Pathophysiology of the low compliant bladder Emmanuel Chartier­Kastler, Jean­Marc Soler, and Pierre Denys 

Introduction and physiology Bladder compliance is defined by the ratio of the increase in intravesical pressure over the increase in bladder volume (∆V/∆P). It reflects the capacity of the detrusor to  allow bladder filling at low pressure in order to maintain the functional properties of the urinary system and to avoid deterioration of these properties (vesicorenal reflux,  deterioration of the bladder wall, incontinence). It is dependent on both the physical reservoir qualities and the qualitative and quantitative innervation of the bladder  (autonomic nervous system). The urodynamic definition of bladder compliance was proposed by the International Continence Society (ICS) and its various clinical study reports. The individual  definition of compliance has been shown to vary as a function of bladder volume at the time of measurement, the filling rate,1,2 the technique used to measure  compliance,3 repetition of urodynamic investigations,4 and filling conditions (physiological versus artificial).5  The detrusor is normally composed of 70% elastic tissue, consisting of smooth muscle cells, and 30% viscous tissues, consisting of collagen fibers. Smooth muscle  fibers behave like elastic elements, i.e. they are able to return to their initial state as soon as the stretching force is removed. Smooth muscle fiber lengthening is  proportional to the tension applied. By Hooke’s law:   

Collagen fibers present the property of being able to delay deformation in response to stretch. Linear viscosity is governed by Newton’s law, which states that the  deformity of a fiber is directly proportional to the rate of tension. For more than 25 years, there has been an ongoing debate concerning whether bladder tone is  determined by the passive properties of the bladder wall or by the autonomic nervous system. In this chapter, we will see that arguments derived from clinical  experience of neurogenic bladder and its natural history, as well as our knowledge of detrusor innervation, now explain the important role of the nervous system in  disorders of compliance. In 1994, in an editorial devoted to this subject, McGuire6 summarized the history of these concepts. The interaction between reflex detrusor contraction and failure  of sphincter opening mechanisms inevitably leads to the appearance of disorders of compliance. Introduction of self­catheterization into the management of neurogenic  bladder, in which there is no longer any detrusor­sphincter synergy, has demonstrated the positive effect on improvement of bladder compliance. An increase in  intravesical pressure, for whatever reason, is universally accepted to be a major factor in disorders of compliance. Various diseases can be responsible for increased  intravesical pressure, including myelomeningocele, spinal cord injury, multiple sclerosis, obstructive uropathy, including benign prostatic hyperplasia, and radiotherapy­ induced lesions. All of the treatments proposed below are designed to decrease intravesical pressures, as clinical experience has demonstrated the major role of raised  intravesical pressure in deterioration of the upper tract and the appearance of voiding disorders with severe repercussions on quality of life. 

Natural history of compliance in neurogenic bladder: prognostic factors related to the mode of drainage Clinical experience provides pathophysiological information about disorders of compliance in neurogenic bladder. A review of large cohorts analyzed according to the  level of the spinal cord lesion and the treatment used demonstrates a correlation between high intravesical pressure and disorders of compliance. In a series of 316  patients, Weld et al7 showed that patients treated by self­catheterization had a significantly higher incidence of normal bladder compliance than those with indwelling  catheter, regardless of the level of the lesion. With a follow­up ranging between 16 and 20 years, 75% of patients treated by self­catheterization had normal compliance  (>12.5 ml/cm) vs 20% of patients 

Page 158 with an indwelling catheter and 60% of patients with reflex voiding. The rate of clinical complications was also proportional to the state of compliance. The level of the  lesion also influences the incidence of low compliant bladder, which are less frequent in the case of a suprasacral vs sacral lesion, or an incomplete vs complete lesion. These data were confirmed by other cohort studies.8–11 Particular attention must be paid to cauda equina lesions, which may be associated with low compliance in  up to 55% of cases,12 representing a major threat for the upper urinary tract, requiring strict surveillance and screening. More recently, Beric and Light13 emphasized  the need to clearly distinguish between cauda equina lesions and conus lesions, especially by neurological or electrophysiological examinations. Pure conus lesions  without detrusor areflexia may present various abnormalities of compliance on urodynamic studies (5 patients), including decreased compliance with a high risk of  functional impairment. This finding has also been reported even more recently by Shin et al.14  Myelomeningocele must also be considered separately. Although the extent of the neurological lesions can vary considerably, 40–48%15 of patients develop upper  urinary tract lesions over a period of 7 years. A correlation has been demonstrated between the level of the malformation, as 57% of patients present with upper urinary  tract dilatation in the case of thoracolumbar lesion and 90% in the case of thoracic lesion. This is particularly true during early childhood, whereas puberty and the  growth period constitute the second high­risk period for the appearance of a major compliance disorder, even despite well­conducted treatment, especially self­ catheterization. Boys are more particularly concerned (65%) and the presence of a tethered spinal cord, destabilized by growth, must be detected and treated if  necessary, but this does not always prevent the risk of deterioration of probably ‘acquired’ bladder compliance. This problem must be carefully assessed before  treatment of sphincter incompetence, especially by artificial urinary sphincter. De Badiola et al16 demonstrated the importance of precise preoperative assessment of  compliance, which, when abnormal (10 ms are most sensitive for diagnosing chronic reinnervation.45  Previous reports showed neurogenic motor unit potentials in 75–100% of patients with MSA8,14–16,45 and in 0–17% of IPD.14–16 Although denervation can be found  in the other skeletal muscles in MSA, it occurs much earlier in the external sphincter muscles.46  Up to 40% of patients with MSA may have low resting urethral pressure,9 which most probably reflects sphincter weakness. The resulting denervation of the urethral  sphincter 

Figure 23.5 External sphincter EMG. A motor unit recorded from the anal sphincter of a patient with multiple system atrophy shows an abnormally  prolonged duration (upper range of normal is less than 10 milliseconds) and stable low amplitude late components. (D = division;  EMG = electromyography; MU = motor unit.)

Page 270 together with detrusor hyperreflexia is a reason why urge incontinence is such a pronounced and early feature of MSA.8 Sphincter weakness in MSA may also result in  stress urinary incontinence, which occurs particularly in female patients.47  The bladder neck, also known as the internal (smooth) urethral sphincter, is another component in the maintenance of continence that is innervated by the  sympathetic hypogastric nerve. Videourodynamic study is an established method to evaluate bladder neck function. It is a combination of visualizing the lower urinary  tract simultaneously with EMG­cystometry, and urethral pressure at the external urethral sphincter can be obtained with visual guidance using a radiopaque marker. In  normal subjects, the bladder neck is closed throughout the bladder filling to avoid leaking. However, an open bladder neck is found in 46–100% of MSA and in 23– 31% of PD patients, and an open bladder neck at the start of bladder filling, even without the accompaniment of detrusor hyperreflexia, was noted in none of PD but in  53% of MSA patients (p100 ml. Videourodynamic and  sphincter EMG analyses are important tools to know the extent of these dysfunctions and assists in determining the management as well as the diagnosis of the  disorders. The common finding in both disorders is detrusor hyperreflexia, which accounts for urinary urgency and frequency. However, detrusor­sphincter  dyssynergia, open bladder neck at the start of bladder filling (internal sphincter denervation), and neurogenic sphincter EMG (external sphincter denervation) are all  characteristic features of MSA. These features may reflect pathological lesions in the basal ganglia, pontine tegmentum, intermediolateral cell column, and the sacral  Onuf’s nucleus. During the course of the disease, the balance of pathophysiology changes from central to peripheral, with the predominance of bladder emptying  disorder. Since MSA is a progressive disorder and impaired detrusor contractility is common, it is important to avoid inappropriate urological surgery in the patients. A  conservative approach with medical measures includes anticholinergics for urinary urgency and frequency, desmopressin for nocturnal polyuria, uro­selective alpha­ blockers for voiding difficulty, and CIC for large post­void residuals. 

References 1. Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension and nicotinic sensitivity in a case of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969; 32:28–34.  2. Adams RD, van Bogaert L, Eecken HV. Striato­nigral degeneration. J Neuropathol Exp Neurol 1964; 23:584–608.  3. Dejerine J, Thomas A. L’atrophie olivo­ponto­cérébelleuse. Nouvelle Iconographie de la Salpêtriére 1900; 13:30–70. 

Page 272 4. Shy GM, Drager GA. A neurological syndrome associated with orthostatic hypotension; a clinical­pathologic study. Arch Neurol 1960; 2:511–527.  5. Papp MI, Kahn JE, Lantos PL. Glial cytoplasmic inclusions in the CNS of patients with multiple system atrophy (striatonigral degeneration, olivopontocerebellar atrophy  and Shy–Drager syndrome). J Neurol Sci 1989; 94:79–100.  6. Quinn N. Parkinsonism­recognition and differential diagnosis. BMJ 1995; 310:447–452.  7. Bannister R, Mathias CJ. Clinical features and investigation of the primary autonomic failure syndromes. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic failure, 3rd edn.  Oxford: Oxford Medical Publications, 1992: 531–547.  8. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology. Consensus statement on the definition of orthostatic  hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. Neurology 1996; 46:1470. 9. Beck RO, Betts CD, Fowler CJ. Genito­urinary dysfunction in Multiple System Atrophy: clinical features and treatment in 62 cases. J Urol 1994; 151:1336–1341.  10. Sakakibara R, Hattori T, Uchiyama T, et al. Urinary dysfunction and orthostatic hypotension in multiple system atrophy; which is the more common and earlier  manifestation? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:65–69.  11. Wenning GK, Ben Shlomo Y, Magalhaes M, et al. Clinical features and natural history of multiple system atrophy – an analysis of 100 cases. Brain 1994; 117:835–845.  12. Christmas TJ, Chapple CR, Lees AJ, et al. Role of subcutaneous apomorphine in parkinsonian voiding dysfunction. Lancet 1998; Dec 24/31:1451–1453.  13. Fitzmaurice H, Fowler CJ, Richards D, et al. Micturition disturbance in Parkinson’s disease. Br J Urol 1985; 57:652–656.  14. Sakakibara R, Hattori T, Uchiyama T, Yamanishi T. Videourodynamic and sphincter motor unit potential analyses in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. J  Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71:600–606.  15. Berger Y, Salinas JM, Blaivas JG. Urodynamic differentiation of Parkinson disease and the Shy–Drager syndrome. Neurourol Urodynam 1990; 9:117–121.  16. Stocchi F, Carbone A, Inghilleri M, et al. Urodynamic and neurophysiological evaluation in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg  Psychiatry 1997; 62:507–511.  17. Sand PK, Bowen LW, Ostergard DR. Uninhibited urethral relaxation; an unusual cause of incontinence. Obstet Gynecol 1986; 68: 645–648.  18. de Groat WC, Booth AM, Yoshimura N. Neurophysiology of micturition and its modification in animal models of human disease. In: Maggi CA, ed. The autonomic  nervous system: nervous control of the urogenital system, Vol 3. London: Horwood Academic Publishers, 1993:227–290. Griffiths D. Basics of pressure­flow studies.  World J Urol 1995; 13:30–33.  19. Yoshimura N, Mizuta E, Kuno S, et al. The dopamine D1 receptor agonist SKF 38393 suppresses detrusor hyperreflexia in the monkey with parkinsonism induced by  MPTP. Neuropharm 1993; 32:315–321.  20. Sakakibara R, Fowler CJ. Cerebral control of bladder, bowel, and sexual function and effects of brain disease. In: Fowler CJ, ed. Neurology of bladder, bowel, and  sexual function. Boston: Butterworth­Heinemann, 1999:229–243.  21. Aswal BS, Berkley KJ, Hussain I, et al. Brain responses to changes in bladder volume and urge to void in healthy men. Brain 2001; 124:369–377.  22. Daniel SE. The neuropathology and neurochemistry of multiple system atrophy. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic failure, 3rd edn. Oxford: Oxford Medical  Publications, 1992:564–585.  23. Fujita T, Doi M, Ogata T, et al. Cerebral cortical pathology of sporadic olivopontocerebellar atrophy. J Neurol Sci 1993; 116:41–46.  24. Andrew J, Nathan PW. Lesions of the anterior frontal lobes and disturbances of micturition and defaecation. Brain 1964; 87:233–262.  25. Morgan C, Nadelhaft I, de Groat WC. Location of bladder preganglionic neurones within the sacral parasympathetic nucleus of the cat. Neurosci Lett 1979; 14:189– 194. 26. Skehan AM, Downie JW, Awad SA. The pathophysiology of contractile activity in the chronic decentralized feline bladder. J Urol 1993; 149:1156–1164.  27. Blaivas JG. The neurophysiology of micturition; a clinical study of 550 patients. J Urol 1982; 127:958–963.  28. Lapides J, Friend CR, Ajemian EP, Reus WS. Denervation supersensibility as a test for neurogenic bladder. Surg Gyn Obst 1962; 114:241–244.  29. Abrams P. Objective evaluation of bladder outlet obstruction. Br J Urol 1995; 76(Suppl 1):11–15.  30. Shäfer W. Principles and clinical application of advanced urodynamic analysis of voiding dysfunction. Urol Clin North Am 1990; 17:553–566.  31. Sakakibara R, Fowler CJ, Hattori T, et al. Pressure­flow study as an evaluating method of neurogenic urethral relaxation failure. J Auton Nerv Syst 2000; 80:85–88.  32. Blaivas JG, Sinha HP, Zayed AAH, Labib KB. Detrusor­sphincter dyssynergia; a detailed electromyographic study. J Urol 1981; 125:545–548.  33. Sakakibara R, Uchiyama T, Asahina M, et al. Amezinium metilsulfate, a sympathomimetic agent, may increase the risk of urinary retention in multiple system atrophy.  Clin Auton Res 2003; 13(1):51–53.  34. Schurch B, Yasuda K, Rossier AB. Detrusor bladder neck dyssynergia revisited. J Urol 1994; 152:2066–2070.  35. Sakakibara R, Hattori T, Uchiyama T, et al. Are alpha­blockers involved in lower urinary tract dysfunction in multiple system atrophy? A comparison of prazosin and  moxisylyte. J Auton Nerv Syst 2000; 79:191–195.  36. Resnick NM, Yalla SV. Detrusor hyperactivity with impaired contractile function. JAMA 1987; 257:3076–3081.  37. Ozawa T, Oyanagi K, Tanaka H, et al. Suprachiasmal nucleus in a patient with multiple system atrophy with abnormal circadian rhythm of arginine vasopressin  secretion into plasma. J Neurol Sci 1998; 154:116–121.  38. Ozawa T, Tanaka H, Nakano R, et al. Nocturnal decrease in vasopressin secretion into plasma in patients with multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry  1999; 67:542–545.  39. Mathias CJ, Fosbraey P, DaCosta DF, et al. The effect of desmopressin on nocturnal polyuria, overnight weight loss, and morning postural hypotension in patients with  autonomic failure. BMJ 1986; 293: 353–356.  40. Wilcox CS,Aminoff MJ, Penn W. Basis of nocturnal polyuria in patients with autonomic failure. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974; 37:677.  41. Fowler CJ, Kirby RS, Harrison MJG, et al. Individual motor unit analysis in the diagnosis of disorders of urethral sphincter innervation. J Neurol Neurosurg Psychiat  1984; 47:637–641. 

Page 273 42. Fowler CJ. Pelvic floor neurophysiology. In: Binnie C, ed. Clinical neurophysiology, Vol. 1. Oxford: Butterworth­Heinemann, 1995: 233–250.  43. Mannen T, Iwata M, Toyokura Y, Nagashima K. Preservation of a certain motor neurone group in amyotrophic lateral sclerosis: its clinical significance. J Neurol  Neurosurg Psychiatry 1977; 4:464–469.  44. Sakuta M, Nakanishi T, Toyokura Y. Anal muscle electromyograms differ in amyotrophic lateral sclerosis and Shy–Drager syndrome. Neurology 1978; 28:1289–1293.  45. Palace J, Chandiramani VA, Fowler CJ. Value of sphincter electromyography in the diagnosis of multiple system atrophy. Muscle and Nerve 1997; 20:1396–1403.  46. Pramstaller PP, Wenning GK, Smith SJM, et al. Nerve conduction studies, skeletal muscle EMG, and sphincter EMG in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg  Psychiatry 1995; 580:618–621.  47. Sakakibara R, Hattori T, Kita K, et al. Stress­induced urinary incontinence in patients with spinocerebellar degeneration. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:389– 391. 48. Yamanishi T, Yasuda K, Sakakibara R, et al. The effectiveness of terazosin, an α1­blocker, on bladder neck obstruction as assessed by urodynamic hydraulic energy.  BJU Int 2000; 85:249–253.  49. Donnellan CA, Fook L, McDonald P, Playfer JR. Oxybutynin and cognitive dysfunction. BMJ 1997; 315:1363–1364.  50. Yamamoto M. Pergolide improves neurogenic bladder in patients with Parkinson’s disease. Movem Dis 1997; 12(Supp1):328.  51. Uchiyama T, Sakakibara R, Yamanishi T, Hattori T. An effect of l­dopa on micturition in patents with Parkinson’s disease; a comparison of ‘on’ and ‘off’ periods. 30th  Annual Meeting of International Continence Society, Tampere, Finland, September 2000. 52. Chandiramani VA, Palace J, Fowler CJ. How to recognize patients with parkinsonism who should not have urological surgery. Br J Urol 1997; 80:100–104.  53. Schwinn DA. Novel role for alpha 1­adrenergic receptor subtypes in lower urinary tract symptoms. BJU Int 2000; 86(Suppl 2): 11–22. 

Page 274

This page intentionally left blank.

Page 275

24 Multiple sclerosis Line Leboeuf and Angelo E Gousse

Introduction Multiple sclerosis (MS) is a complex, autoimmune relapsing–remitting disorder of the central nervous system (CNS) that results in disabling neurologic deficits. The  etiology and pathogenesis of the disease are still unknown, but there is increasing evidence that the primary disease mechanism of MS is related to an autoimmune  attack on the CNS myelin, although genetic, environmental, and viral factors have all been implicated. The clinical course of the disease is extremely variable and  unpredictable from one individual to the other but voiding dysfunction is present in the majority of these patients at some point in time during the evolution of the illness.  Not only does voiding dysfunction represent a considerable psychosocial burden to affected individuals but it also poses great challenges to the treatment team. In that  regard, knowledge of the pathophysiology and clinical evolution of MS, as well as proper evaluation and individualized treatments, is essential to the urologist to prevent  complications and increase the quality of life of these patients.

History and epidemiology of multiple sclerosis We owe to Jean­Martin Charcot in 1868 the correlation between the clinical presentation of MS and its pathologic description.1 However, the first identification of the  lesions in MS was presented by Cruveilhier (1835) and Carswell (1838) 30 years earlier.2  The disease has an incidence of about 7 in 100,000 every year, with a prevalence of 120 per 100,000, and a lifetime risk of 1 in 400.3 A clear gender difference  exists, females being more commonly affected than men by a ratio of 2:1. Populations vary in their susceptibility to MS; the prevalence is approximately 1 per 1000 in  Americans, and 2 per 1000 in northern Europeans. In contrast with Caucasians, MS is less common in Orientals.4,5 Prevalence rates are also reported to be greatest at  the extremes of latitudes in both the northern and southern hemispheres.6 This uneven geographic distribution of the disease has been attributed to environmental factors  but recent studies have demonstrated that genetic susceptibility may play a more important role in determining the prevalence of the disease in a particular location than  was previously believed.7 The risk of MS in monozygotic twins seems to be in favor of this argument; hence, the concordance rate for monozygotic twins is  approximately 30% compared to 3–5% in dizygotic twins and 0.1–0.4% in non­twin siblings and the general population.8 Multiple sclerosis is diagnosed most often  between the ages of 20 and 50 years old, with pediatric and geriatric populations being rarely affected by the disease.9,10 

Pathogenesis of multiple sclerosis The pathologic hallmarks of multiple sclerosis are, as described by Charcot, the zones of acute focal inflammatory demyelination or plaques in the white matter of the  brain and spinal cord. At the present time, the precise etiology of MS remains unknown, although numerous studies have implicated, alone or in combination, genetic,  environmental, viral, and autoimmune factors. Growing experimental evidence points, however, toward an autoimmune mechanism for the chronic multifocal plaques  from which the disease gets its name.

Immunopathology The autoimmune attack on CNS myelin in MS leads to a loss of saltatory conduction and velocity in axonal pathways. The oligodendrocyte, which is primarily  responsible for synthesis and maintenance of the myelin sheath around nerve axons in the CNS, is phagocytosed, and subsequently this event leads to demyelination.  The resultant edema 

Page 276 worsens the neurologic impairment. Chronic attacks will eventually lead to scarring of nerves, with associated severe and often permanent neurologic dysfunction.3,9–11  The phenomenon of acute demyelination is believed to be the first event leading to neurologic dysfunction in MS. However, with successive offences, repetitive cell  reactivity will isolate the nerve lesions, further reducing remyelination potential and the capacity of damaged nerves to accommodate cumulative deficits. This second  phase seems to mark the transition from temporary to persistent neurologic deficit.3  Cell­mediated autoimmunity  The contribution of autoreactive T lymphocytes to the demyelinating process appears crucial.12 In the peripheral circulation, T lymphocytes, activated by unknown  mechanisms, will migrate through the blood–brain barrier, where they will be stimulated by binding of the T­cell receptor with class II major histocompatibility complex  to the antigen on the surface of an antigen­presenting cell. Release of proinflammatory cytokines by the activated T lymphocytes will then enhance macrophage activity  that may injure the myelin processes or oligodendroglial cells.10  Humoral and antibody­mediated autoimmunity  The association of T cells and antigen in the CNS activates B­lymphocyte cells, which subsequently differentiate into antibody­secreting plasma cells. The potential for  damage from those antibodies resides in the opsonization of the autoimmune target and the activation of the complement membrane attack complex; all of these  phenomena subsequently cause damage to myelin and the myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG).13 Antibodies to MOG have been demonstrated within human  MS lesions.14 

Genetics The question of genetic predisposition to MS has been raised by reports from twin and sibling studies. As previously mentioned, concordance rates between  monozygotic twins are approximately 30%, compared with 5% for dizygotic twins and non­twin siblings.8 It has also been found that the risk of MS for genetically  unrelated family members living with an index case is the same as the risk in the general population.15 Several chromosomal linkages have also been associated with  multiple sclerosis, notably at the 1p, 6p, 10p, 17q, and 19q sites.16 The disease seems to conform to the inheritance pattern of a polygenic disease.17  Although genetic predisposition seems to play a prominent role in the physiopathology of MS, at this time genetic factors are not yet clearly determined and explain  only part of the susceptibility to MS. Lack of identification of a major susceptibility gene and the discordance rate of 70% between monozygotic twins despite identical  genetic background remain to be explored.

Infectious agents Multiple infectious agents have been proposed to be linked to the physiopathology of MS. Agents currently under investigation include Epstein–Barr virus (EBV),  human herpesvirus 6 (HHV­6), and Chlamydia pneumoniae.18 It has been proposed that a genetically susceptible individual could be exposed to an infectious agent  at a critical time, leading subsequently to development of MS, with acute attacks possibly related to reactivation of the latent infection.10 Also, autoimmune offence  against self­antigens could be triggered by infectious agents that are antigenically similar to normal tissue.19 Wandinger et al20 have reported 100% EBV seropositivity  for immunoglobulin G (IgG) antibodies in MS patients, compared with 90% IgG and 4% IgM in normal controls. Also, the same authors found that acute relapses of  MS were associated with the presence of reactivation of EBV DNA within blood. Moreover, other investigators have found HHV­6 in actively demyelinating  plaques.21 The bacteria Chlamydia pneumoniae were cultured from the cerebrospinal fluid of 64% of MS patients and from 11% of controls.22  As these results have not been invariably confirmed by other laboratories at this time, most authors agree that more studies are necessary to delineate the  mechanisms of action of those infectious agents and even more work is required to link these agents to the pathogenesis of MS. 

Clinical presentation and course of multiple sclerosis The neurologic symptoms and signs of MS reflect the location of the affected site within the CNS and are the consequences of demyelination on axons conduction  (Figure 24.1). Involvement of the cerebrum can lead to cognitive, sensory, and motor impairment, with or without epilepsy and focal cortical deficits.3 When assessed  with magnetic resonance imaging (MRI), the cerebrum is almost always involved but usually most abnormalities cannot be linked to specific clinical symptoms.23  Lesions of the optic nerve typically lead to painful loss of vision, whereas those of the cerebellum and brainstem may present with tremor, ataxia, vertigo, diplopia, and  impaired speech 

Page 277

Figure 24.1 Lesion sites, syndromes, and symptomatic treatments in multiple sclerosis. T2­weighted magnetic resonance imaging (MRI) abnormalities  (arrows) in the cerebrum (1 ), right optic nerve, longitudinal section, (2 ), transverse section (3 ), brainstem and cerebellar  peduncle (4 ), and cervical spinal cord (5 ). TENS, transcutaneous electric nerve stimulation. Reproduced from Compston8 with  permission from Journal of Neurology.

and swallowing. The spinal cord is frequently affected with subsequent alterations of motor, sensory, and autonomic function, with or without bowel, bladder, and  erectile dysfunction.3,10 Other symptoms such as debilitating fatigue, paresthesias on neck flexion (Lhermitte’s symptoms) and heat­exacerbated symptomatic  worsening (Uhthoff’s symptom) may be present.10 As many lesions can be clinically silent, other causes for symptom complex must be sought before considering the  diagnosis of MS, all of which are beyond the scope of this chapter and are covered comprehensively elsewhere.24  Current accepted clinical diagnostic categories for MS present as follows: relapsing–remitting (RRMS), secondary progressive (SPMS), primary progressive  (PPMS), and progressive–relapsing (PRMS).25 Approximately 80% of patients present with RRMS, typically described as discrete clinical attacks followed by full  recovery. RRMS is mostly encountered in the younger population. Years after onset, approximately 30–40% of RRMS patients will develop a more progressive  chronic course characterized by progressive persistent deficits with or without acute clinical attacks; hence, it is termed secondary progressive MS. In 20% of  

Page 278   Table 24.1 Factors of good and poor prognosis in multiple sclerosis (Adapted from Keegan and Noseworthy)10

Good prognosis

Poor prognosis

Female gender

Male gender

Younger age of onset

Predominant cerebellar and motor involvement

Optic neuritis

Incomplete resolution of attacks

Sensory attacks Complete recovery from attacks

Progressive course from onset

Few attacks Frequent early attacks Long inter attacks interval

Short inter attacks interval

  Reproduced from Compston  with permission from Journal of Neurology. 8

patients, the disease is primary progressive from onset, without clinically evident relapses.26 Alternatively, these patients can later experience superimposed  exacerbation of neurologic dysfunction, a condition referred to as PRMS. Overall life expectancy from disease onset is estimated to be approximately 25 years, death being almost invariably caused by unrelated events. Due to the wide  variety of clinical features and presentations, prognosis varies widely. Isolated sensory and visual symptoms have been associated with good prognosis and with  complete recovery.3 On the other hand, motor involvement with coordination and balance deficits have been linked with poorer prognosis. Clinical indicators of good  and poor prognosis have been described by some authors27 and are presented in Table 24.1. 

Diagnosis of multiple sclerosis Diagnosis of MS is based on clinical evidence of symptoms and is facilitated by paraclinical data: i.e. MRI, cerebrospinal fluid (CSF) analysis with oligoclonal bands,  and visually evoked potentials (Figure 24.2).23 A purely clinical diagnosis of MS is made upon the occurrence of two or more distinct attacks, affecting more than one  anatomical site within the myelinated regions of the CNS (cerebral white matter, brain stem, cerebellar tracts, optic nerves, spinal cord). Also a single clinical attack  with additional lesions discovered by paraclinical evidence can suggest the diagnosis. MRI of the brain and spinal cord is the most sensitive investigational technique in the diagnosis of MS. More than 95% of patients with MS have T2­weighted white  matter abnormalities, although these are not always diagnostic.3 MRI can also help predict the risk of progression to clinically definite MS in a patient with a single  episode; monosymptomatic patients with one or no brain MRI lesions are at low risk of developing a second clinical attack in the subsequent decade (15–20%) in  contrast to patients with two or more cerebral MRI lesions, who are at high risk (85%) for a second attack over the same period.28 However, imaging is most useful in  the investigation of individuals with clinically isolated lesions or insidious progressive disease at a single site. CSF protein electrophoresis shows oligoclonal IgG bands in more than 90% of cases of MS.3 Its role in the pathogenesis of MS is unresolved but confirms the  inflammatory nature of the underlying pathology, therefore excluding alternative explanations. Evoked potentials measure conduction along afferent CNS pathways  following stimulation of a sensory receptor.3 Abnormal conduction may identify a clinically occult demyelinated lesion and provide evidence in diagnostically difficult  situations. Finally, before attributing the diagnosis of MS, the clinician must exclude other causes of focal or multifocal CNS disease.24 

Neurologic effect of multiple sclerosis on the urinary tract Neuroanatomy and neurophysiology of normal lower urinary tract Bladder and sphincter function is considered a single physiologic unit whose purpose is the efficient, low­pressure storage and expulsion of urine. These rather discrete  and simple functions are achieved through the complex coordination of the autonomic, somatic, and central nervous systems (Figure 24.3). The parasympathetic and  sympathetic divisions of the autonomic nervous system produce, via their action through neurotransmitters and receptors in the bladder and urethral sphincter, bladder  emptying and storage (Table 24.2). The somatic innervation of the lower urinary tract is provided by neurons in the spinal segment S2 to S4. Through the pudendal  nerve these fibers activate contraction of the external urethral sphincter, producing retention of urine and continence. Bladder function is also controlled by centers in the brainstem, as reported from mammalian animal experiments,29 and later confirmed in human studies.30 The so­ called pontine micturition center provides coordination between the autonomic and somatic nervous systems involved in voiding, providing a ‘switch’ phenomenon  between the storage and emptying phases of micturition. Higher control of micturition is located in the medial frontal cortex and the diencephalon; these regions are  

Page 279

Figure 24.2 Criteria for diagnosis of multiple sclerosis. The principle is to establish that two or more episodes affecting separate sites within the  central nervous system have occurred at different times, using clinical analysis or laboratory investigations. Dissemination in  space based on MRI requires: any three features from (1) one gadolinium (Gd)­positive or nine T2 MRI lesions; (2) ≥1  infratentorial lesion; (3) ≥1 juxtacortical lesion; or (4) ≥3 periventricular lesions. If VEPs or CSF are positive, ≥ 2 MRI lesions  consistent with multiple sclerosis are sufficient. Dissemination in time of MRI lesions requires: one Gd­positive lesion at >3  months after the onset of the clinical event; or a Gd­positive or new T2 lesion on a second scan repeated 3 months after the  first. Patients having an appropriate clinical presentation, but who do not meet all of the diagnostic criteria, can be classified as  having possible multiple sclerosis. MRI, magnetic resonance imaging; CSF, cerebrospinal fluid; VEP, visually evoked potential  test. (Reproduced with permission Compston.3) 

responsible for voluntary control of the initiation and cessation of micturition. Detailed description of voiding and storage pathways are beyond the scope of this chapter  and are comprehensively covered elsewhere in this book.

Suprasacral, sacral, and intracranial plaques’ effects  Oppenheimer, in an autopsy study of patients with multiple lesions, demonstrated that almost all exhibited cervical spinal cord demyelination with marked involvement of  lateral corticospinal and reticulospinal tracts. Moreover, the lumbar and sacral cord were involved in 40% and 18% of patients, respectively.31 Because innervation of  the detrusor and external urethral sphincter is mediated via these lateral spinal tracts, and knowing the predilection of demyelinating plaques for the cervical spinal cord,  most MS patients have lower urinary tract dysfunction. Litwiller et al have divided the effects of MS on the urinary tract as suprasacral, sacral, and intracranial.11  Suprasacral plaques Interruption of the reticulospinal pathways between the pontine and sacral micturition centers may cause loss of synergistic activity between the urethral sphincter and  the detrusor, possibly resulting in detrusor­external sphincter dyssynergia (DESD).32 On the other hand, the lack of supraspinal suppression of autonomous bladder  contraction may result from lesions in the corticospinal tract. 

Page 280

Figure 24.3   Normal bladder neuroanatomy. (Reproduced from Fernandez with permission.)35   Table 24.2 Innervation of the bladder (modified from Fernandez)35

Division

Spinal cord

Nerve

Neurotransmitter

Receptor

Mechanism

Effect

Parasympathetic

S2 to S4

Pelvic

Acetylcholine

Muscarinic

Contraction of detrusor Relaxation of outlet (urethra)

Bladder emptying Bladder emptying

Sympathetic

T10 to L2

Hypogastric

Norepinephrine

Beta Alpha

Relaxation of detrusor Contraction of outlet (urethra)

Retention of urine Retention of urine

Somatic

Efferent S2 to S4 Afferent S2 to S4

Pudendal

Acetylcholine

Nicotinic

Contraction of external sphincter

Retention of urine

Page 281 Sacral plaques Studies have demonstrated a 20% incidence of involvement of the sacral cord in autopsy patients.33 Moreover, Mayo and Chetner reported that almost two­thirds of  patients with sacral plaques had detrusor hypocontractility and 5% had areflexia.34 Hence, it has been postulated that plaques located in the spinal afferents and  efferents of the sacral reflex arc may inhibit bladder contraction and therefore result in impaired emptying or urinary retention.  Intracranial plaques Intracranial plaques can be found in approximately 60–80% of patients;11 their location involves any area of the white matter, but particularly the periventricular zone.  In those patients affected with this type of lesion, the micturition reflex as well as the synergistic integration of bladder and urethral sphincter function remain intact.  Micturition is thus physiologically unimpaired. However, perception of fullness and ability to inhibit bladder contraction are dependent on an alert and normally  functioning sensorium. Intracranial plaques may result in loss of voluntary control of initiation or prevention of voiding. Disease in the supraspinal CNS may account for  detrusor hyperreflexia.

Urologic symptoms associated with multiple sclerosis Urologic symptoms in patients with MS are shown to vary greatly from study to study, their incidence ranging from 52% to 97%. The best­known series addressing  urinary symptoms in MS are summarized in Table 24.3.11,35,36 Frequency and urgency are the most frequent, manifested in 31–86% of patients, whereas incontinence  and obstructive symptoms with or without urinary retention are reported in 34–72% and 2–49%, respectively.11,35,36 Although lower urinary tract symptoms are  frequent in the MS population, voiding problems are rarely the sole initial presentation of the disease:32,37 only about 10% of patients present solely with voiding  symptoms at the time of initial clinical manifestation of MS.32,37,38  Moreover, correlation between urologic symptoms and urodynamic evaluation has been reported unreliable as indicators of the extent of vesical dysfunction.39–41  Koldewijn et al have demonstrated urodynamic evidence of urinary dysfunction in 100% of symptomatic patients and in 50% of asymptomatic ones.39 Also, in another  study, nearly half of the patients with elevated post­void residual (PVR) felt sensation of incomplete emptying as compared with nearly all patients expressing  complaints of incomplete emptying had elevated PVR.42 Some authors have postulated that the poor correlation between objective clinical findings and subjective  symptoms may be explained by the chronicity of the disease and subsequent adaptation to the symptom complex. Failure or denial to recognize symptoms is another  explanation.43 Of upmost importance is the study of Bemelmens et al showing that MS patients without urologic symptoms can have urologic pathology. Hence, 52%  of asymptomatic patients had anomalies on urodynamic evaluation, suggesting that the corticospinal and reticulospinal tracts are commonly involved at a subclinical level  and that this involvement can be found quite early in the demyelinating process. Patients who deny urologic problems can still have significant urodynamically verifiable  pathology.    Table 24.3 Percentage of patients affected by symptoms of bladder dysfunction in multiple sclerosis(modified from Fernandez)35

Study

 

No. of patients

Urgency

Frequency

Urge incontinence

Hesitancy

Retention

Sachs

1921

57

31

– 

37

49

– 

Langworthy

1938

97

54

33

34

40

– 

Carter

1950

36

24

17

50

– 

17

Miller

1965

321

60

50

36

33

2

Bradley

1973

90

86

60

– 

28

20

Philp

1981

52

61

59

47

25

8

Goldstein

1983

86

32

32

49

– 

– 

Awad

1984

47

85

65

72

36

– 

Gonor

1985

64

70

48

56

30

– 

Betts

1992

170

85

82

63

49

– 

Hennessey

1999

191

71

76

19

48

– 

Page 282 Finally, studies have reported that patients older than 50 years of age seem to be more bothered by bladder symptoms.41 An explanation for this is the possible  cumulative effect of other diseases causing bladder dysfunction such as benign prostatic hyperplasia (BPH), pelvic relaxation associated with stress incontinence, and  longer duration of disease in older patients. No significant relationship between overall incidence of symptoms and gender exists, but men with MS have a higher  incidence of obstructive symptoms and complications, possibly related to age­related changes in the prostate or severity of DESD in men.39  Recent studies have demonstrated that lower urinary symptoms were strongly related to disability status, as measured by the expanded disability status scale39,41  with weaker relation to disease duration and age, as it was previously reported. The extent of pyramidal dysfunction also seems to be a strong predictor of urologic  pathology.44 Finally, the disease presentation may influence bladder function, as SPMS shows increased risk of bladder function deterioration.44  Urologic complications such as urinary tract infection (UTI), stones, renal impairment, incontinence, and deaths associated with lower urinary tract dysfunction in MS  are decreasing as knowledge of the course of the disease, sophisticated evaluation, follow­up, and intermittent catheterization are becoming widespread. Although the  incidence of MS is higher in women than in men, urologic complications occur more frequently in the latter, and about half of the affected men have DESD. It is  believed that the high prevalence of incontinence in women may protect them by decreasing the risk of developing dangerously elevated intravesical pressures, hence  impeding serious bladder or renal function.43 Also, one has to be careful in attributing urologic symptoms in MS patients to their underlying neurologic disease, as  common urologic disorders may coexist, mimic, or aggravate the neurologic dysfunction. Although only 7% of patients with MS will develop serious bladder or renal  problems in the course of the disease, it is important to recognize the impact of morbidity from urologic symptoms, especially UTI and incontinence. These factors pose  a great burden on the patients and every effort should be made to address them.

Evaluation of urinary tract dysfunction in patients with multiple sclerosis History Initial assessment of MS patients should include a comprehensive history and physical examination. The history aims to ascertain whether urologic symptoms exist and  should begin by emphasis on description of irritative or obstructive symptoms and urinary incontinence. Temporal and spatial characterization of symptoms, use of a  protective device, assessment of fluid intake, and quality of life should also be addressed.11 One should also determine the presence or absence of urologic  complications: upper or lower urinary tract infection, hematuria, and stones. Past medical and surgical history is mandatory, since urologic pathologies like BPH or  stress incontinence are common in the older population and may confuse the neurourological profile. Medication should be noted, as many drugs may affect bladder  function. Of particular importance is the young patient with unexplained urologic symptoms. In those patients, every effort should be made to elicit neurologic symptoms  suggestive of MS, and prompt referral is mandatory.11 

Physical examination The genitourinary evaluation begins with an abdominal examination to ensure that there is no overt evidence of bladder distention. Careful inspection of external genitalia  may reveal hypospadias or urethral erosion in patients with an indwelling catheter. Prostate and testicular palpation may aid in cancer screening and BPH detection. The  pelvic examination should be performed to evaluate sensory and motor function of the pelvic floor and sacral dermatomes. Determination of the anal sphincter tone and  reflex and perineal sensation may help to evaluate the presence of neurologic disease of the bladder since absent anal reflexes, lax anal tone, or absent perineal  sensation may be associated with neurologic disease of the bladder. Also, pelvic evaluation is important to determine the presence of concomitant urethral hypermobility  or vaginal prolapse, the latter itself being able to cause irritative or obstructive voiding symptoms. A directed neurologic examination can not only help understand the extent of the disease but can also help to predict urologic dysfunction. For instance, investigators  have noted an association between hyperactive deep tendons reflexes and DESD.38 Betts et al have reported a high correlation between cerebellar signs such as ataxia  and dysdiadochokinesis and detrusor areflexia.42 Finally, as mentioned earlier, the degree of lower extremity motor dysfunction may be the best predictor of urologic  and bladder dysfunction.44  After the preliminary history and physical examination, routine laboratory tests include urine analysis and culture and serum creatinine. Urinary tract infection is  common in MS patients and has been reported in as many of 60% of patients.43 Also, an elevated serum creatinine may herald renal insufficiency in an asymptomatic  patient. A voiding diary may also be useful to objectively assess the voiding 

Page 283 complaints and evaluate the extent of the incontinence problem. Although the definite diagnosis of multiple sclerosis is based on clinical judgment, MRI is used routinely and is diagnostic in 70–95% of patients with clinically  confirmed MS.45 The most common MRI abnormality associated with MS, although nonspecific for the disease, is a focus of increased signal intensity on T2­weighted  scans corresponding to a plaque demyelination.46 However, many patients are found to have lesions on MRI without clinical evidence of the disease as reported in  imaging studies of normal subjects.47 Conversely, the absence of lesions on MRI does not exclude the diagnosis of MS, as illustrated in the criteria used for the  diagnosis of the disease. Finally, there does not seems to exist any correlation between MRI findings and specific urodynamic parameters.48  Cerebrospinal fluid analysis and evoked responses provide additional evidence for the diagnosis of MS. However, although abnormal findings are common, no  characteristic of these tests is specific, neither to the disease itself nor to the urological dysfunctions associated with it.  Koldewijn et al have reported an incidence of upper tract abnormalities of 7% in a study of 2076 patients with MS,39 showing that upper tract deterioration is the  exception rather than the rule. DESD, the presence of an indwelling catheter, and poor bladder compliance are risks factors that have been strongly linked to upper  tract deterioration.32,40 Although baseline radiographic assessment remains an integral part of initial evaluation, the low incidence of upper tract deterioration has led  many urologists to abandon routine yearly upper tract imaging unless baseline studies are abnormal or there is a change in clinical status.41  Lower tract imaging seldom helps with the management of patients with MS. However, it may be beneficial to discriminate between neurogenic voiding and other  lower urinary tract lesions in the genesis of voiding dysfunction.

Urodynamic evaluation A thorough urodynamic evaluation is mandatory for effectively diagnosing urinary tract dysfunction and planning urinary tract management. The purposes of urodynamic  testing are to determine and classify the type of voiding dysfunction and to identify risks factors such as DESD, decreased bladder compliance, and high detrusor filling  pressures. All these factors are known to predispose to upper tract problems, including vesicourethral reflux, bladder and kidney stones, hydronephrosis,  pyelonephritis, and renal insufficiency. The incidence of abnormal urodynamic findings in patients with voiding symptoms and MS approaches 100%. The incidence of normal urodynamic findings in  symptomatic patients, on the other hand, is approximately 10%, as revealed by a meta­analysis of 1900 patients11 (Table 24.4). Bemelmans et al have addressed the  particular situation of MS patients without urinary complaints; in their study, they demonstrated a 52% incidence of clinically silent urodynamic abnormalities.49 This  study stresses that even MS patients who deny urologic symptoms can have significant urodynamic pathology. Three major patterns of urodynamic dysfunction have been described in MS patients and are reported in Table 24.4: 1. detrusor hyperreflexia without bladder outlet obstruction 2. detrusor hyperreflexia with outlet obstruction (DESD) 3. detrusor hypocontractility or areflexia. Detrusor hyperreflexia without bladder outlet obstruction The most common urodynamic abnormality in MS is detrusor hyperreflexia, which is manifested symptomatically by urinary urgency, frequency, nocturia, and  incontinence (Figure 24.4). These findings correlate well with the high incidence of intracranial and cervical spinal plaques.31 In a meta­analysis of 22 published series,  Litwiller et al reported that 62% of patients had detrusor hyperreflexia on urodynamic findings.11  Detrusor hyperreflexia with bladder outlet obstruction Detrusor hyperreflexia with DESD is the second most common urodynamic finding in patients with neurogenic bladder associated with MS (Figure 24.5) and is  reported in 25% of patients.11 The hyperreflexic contraction occurs without proper relaxation of the external urethral sphincter. DESD usually presents with obstructive  symptoms and incomplete emptying, the latter being possibly related to sphincteric dysfunction or incomplete bladder contraction. As opposed to DESD in spinal cord  patients, DESD in MS patients is rarely associated with upper tract dysfunction, suggesting that the hyperreflexia and extent of external sphincter spasms may be less  severe than in spinal cord injury (SCI) patients.39,50  Detrusor hyporeflexia Finally, detrusor hyporeflexia (Figure 24.6) is reported in approximately 20% of patients11 and symptoms include straining or incapacity to void and/or overflow  incontinence. Mayo and Chetner have reported that almost 

Page 284   Table 24.4 Published series of urodynamic patterns in multiple sclerosis (modified from Litwiller et al)11  

No. of patients

Study

Hyperreflexia

DSD

No.

No.

%

Hyporeflexia %

No.

Normal

%

No.

%

Anderson and Bradley

1973

52

33 (63)

16

(31)

21

(40)

2

(4)

Awad et al

1984

57

38 (66)

30

(52)

12

(21)

7

(12)

Beck et al

1981

46

40 (87)

– 

(–) 

6

(13)

– 

(–) 

Betts et al

1993

70

63 (91)

– 

(–) 

– 

(–) 

7

(10)

Blaivas et al

1979

41

23 (56)

12

(30)

16

(40)

2

(4)

Bradley et al

1973

99

58 (60)

20

(20)

40

(40)

1

(1)

Bradley

1978

302

127 (62)

– 

(–) 

103

(34)

10

(24)

Ciancio et al

2001

22

10 (45)

5

(23)

4

(18)

3

13

Eardley et al

1991

24

15 (63)

6

(27)

3

(13)

6

(25)

Goldstein et al

1982

86

65 (76)

57

(66)

16

(19)

5

(6)

Gonor et al

1985

64

40 (78)

8

(12)

13

(20)

1

(2)

Hinson and Boone

1996

70

44 (63)

15

(21)

20

(28)

6

(9)

Koldewijn et al

1995

212

72 (34)

27

(13)

32

(8)

76

(36)

Mayo and Chetner

1992

89

69 (78)

5

(6)

5

(6)

11

(12)

McGuire and Savastano

1984

46

33 (72)

21

(46)

13

(28)

0

(0)

Petersen and Pederson

1984

88

73 (83)

36

(41)

14

(16)

1

(1)

Philip et al

1981

52

51 (99)

16

(37)

0

(0)

1

(2)

Piazza and Diokno

1997

31

23 (74)

9

(47)

2

(6)

3

(9)

Schoenburg et al

1979

39

27 (69)

20

(5)

2

(6)

6

(15)

Sirls et al

1994

113

79 (70)

15

(28)

17

(15)

7

(6)

Summers

1978

50

26 (52)

6

(12)

6

(12)

9

(18)

Van Poppel and Baert

1987

160

105 (66)

38

(24)

38

(24)

16

(10)

Weinstein et al

1988

91

64 (70)

16

(18)

15

(16)

11

(12)

Total/Total No. (%)

 

378/1469

(25.73)

398

(20.9)

191

(10)

1904

1204 (63.24)

DSD, detrusor­sphincter dyssynergia; No., number. 

  two­thirds of patients with sacral plaques had detrusor hyporeflexia and 5% had detrusor areflexia.34 As neurologic patterns in MS are known to change over time, since the disease is dynamic and is characterized by exacerbations and remissions, changes in  urodynamic patterns have also been reported. Changes in lower urinary tract function with time and in response to treatment can occur. No generalizations concerning  patterns of changes can be drawn, but a significant proportion of patients (15–55%) will develop changes on urodynamic testing, undermining the need for repeat  urodynamic studies, even in patients with persistent stable symptomatology.51,52 

Management of urinary manifestations of multiple sclerosis The aim of treatment of the neurogenic patient is management of lower urinary tract symptoms, prevention 

Page 285

Figure 24.4 Detrusor hyperreflexia without bladder outlet obstruction.

of urinary tract infections, preservation of the upper urinary tract, and improvement of the quality of life. The choice of treatment should be based on a clear  understanding of the pathology and on objective parameters, as well as on the patient’s disability, autonomy, manual dexterity, and motivation. Since symptoms of MS  can change over time due to its remission–exacerbation pattern, treatment modalities should preferably be reversible and permanent surgical procedures should be  avoided as much as possible. Table 24.5 is a summary of the different options presented below.

Detrusor hyperreflexia without bladder outlet obstruction Behavioral modifications and pelvic floor rehabilitation Voiding symptoms can often be improved by simple behavioral manipulations, but the success of voiding mostly relies on the patient’s motivation. Regular voiding may  reduce hyperreflexic contraction by emptying the bladder before a critical state of filling is reached. Limitation of fluids may help prevent irritative symptoms, as well as  avoidance of beverages such as coffee, tea, cola, and alcohol that may cause diuresis or irritation of the bladder. Although behavioral modification is a conservative  treatment modality, objective evaluation should not be overlooked. Empirical treatment trials without proper evaluation should be avoided, as it may lead to improper  care and complications.11  Suppression of an involuntary detrusor contraction by stimulation of the perineal musculature is the physiologic principle underlying pelvic floor rehabilitation. This  modality has already been part of the treatment of many problems, such as stress incontinence, urgency, sexual dysfunction, and fecal incontinence. Pelvic floor  rehabilitation has been reported to be of some value in the treatment of detrusor instability and urgency, by influencing the sacral micturition reflex arc and thus inhibiting  detrusor hyperreflexia. De Ridder et al have noted a subjective improvement in 76.7% of patients, 

Page 286

Figure 24.5 Detrusor hyperreflexia with bladder outlet obstruction.

  with significant improvement in functional bladder capacity, frequency, and incontinence, as evaluated by urodynamic study.53 Clean intermittent catheterization and catheter drainage Clean intermittent catheterization (CIC) is a simple and very effective treatment modality for neurogenic voiding dysfunction, either in patients with primary emptying  difficulties or after pharmacologic therapy in patients with detrusor hyperreflexia.40,43 Urodynamic evaluation is required to define bladder storage capabilities and to  select the optimum catheterization interval. Chronic catheter drainage after pharmacologic therapy in patients with detrusor hyperreflexia should be considered only after  all the treatment options have been evaluated. Pharmacologic therapy Since almost two­thirds of patients with MS have detrusor hyperreflexia, treatment often involves pharmacologic therapy to suppress uninhibited bladder contractions.  Traditionally, oxybutynine chloride has been among the most widely used drugs. It binds competitively to the muscarinic receptor, thus suppressing bladder  contractions. Response rates in MS patients have been reported in the range of 65–80%.11 However, because of the anticholinergic profile of its side­effects – namely,  decreased salivation, constipation, and blurred vision – discontinuation of treatment was reported in as many as 50% of patients. 54 Tolterodine, a potent antimuscarinic  agent, was specifically developed for the treatment of the overactive bladder. It is a selective muscarinic receptor blocker with efficacy proven equivalent to oxybutynin  but with a more favorable tolerability profile.55 In certain patients with combined storage and emptying failure, CIC may be used in concert with anticholinergic therapy.  In 

Page 287

Figure 24.6 Detrusor hyporeflexia.

these patients, urinary retention is promoted by anticholinergics and the ‘paralyzed’ bladder is hence drained by CIC.  Intravesical instillation of oxybutynin is another treatment option for detrusor hyperreflexia, and is reported to alleviate side­effects of oral medication.56,57 Capsaicin  and resiniferatoxin, the newer intravesical agents, are thought to exert a selective neurotoxic action on axons of C sensory fibers. These fibers appear to play an  important role in bladder reflex pathways following spinal cord insult. Intravesical capsaicin and resiniferatoxin are known to reduce the amplitude of hyperreflexic  contractions and have been used in selective research centers for the treatment of intractable detrusor hyperreflexia.58,59  Nocturia and enuresis are common problems in MS and the effect of sleep disturbance may be detrimental to the patient’s functional level. Desmopressin, a synthetic  analogue of vasopressine, has been proven efficacious and safe in the management of these problems in that population.60,61  Surgical management The role of surgical intervention in the management of patients with neurogenic dysfunction secondary to MS has been reduced dramatically with the advent of CIC. As  a general rule, non­operative treatment should be used as long as possible. As the course of the disease is dynamic and progressive, permanent procedures should be  performed only after stabilization of the neurologic status and after all other conservative options have been exhausted. Evaluation of manual dexterity, disability, life  expectancy, and social support should be undertaken as well as a thorough urodynamic characterization of the neurogenic voiding dysfunction.  Denervation procedures of the bladder have been reported for treatment of detrusor hyperreflexia and include selective dorsal rhizotomy, subtrigonal injection of  phenol or alcohol, and bladder myotomy and transection. These techniques, although displaying good short­term results, have not proven to produce satisfactory long­ term effects.62  Augmentation cystoplasty with or without a catheterizable limb (using the ileocecal valve or intussuscepted portion of the small bowel) is usually reserved for the  patient with refractory detrusor hyperreflexia in whom all other non­operative options have failed. Bladder augmentation will allow attainment of large volumes of urine  in the bladder with low­filling pressures. Excellent results can  

Page 288

Table 24.5 Management options of MS patients based on urologic dysfunction Detrusor hyperreflexia without bladder outlet obstruction: • Behavioral modification and pelvic floor rehabilitation • Clean intermittent catheterization/catheter drainage • Pharmacologic therapy • Surgical management Denervation procedures Augmentation cystoplasty • Neuromodulation • Botulinum toxin Detrusor hyperreflexia with bladder outlet obstruction: • Clean intermittent catheterization/catheter drainage • External sphincterotomy • Augmentation cystoplasty • Ileal conduit • Cutaneous ileovesicostomy • Neuromodulation • Botulinum toxin Detrusor hyporeflexia: • Clean intermittent catheterization/catheter drainage • Credé’s maneuver (women)  • Urinary diversion

be expected in at least 80% of patients, but most will require CIC; thus, the ability to perform CIC is mandatory if one is to consider this type of procedure.63,64  Careful evaluation of sphincteric competence may also obviate the need for a concomitant outlet procedure such as pubovaginal sling or sphincter prosthesis.  Neuromodulation Sacral nerve stimulation (SNS) modulates dysfunctional voiding behavior in patients by a mechanism not fully understood but comprising detrusor inhibition via afferent  and/or efferent stimulation of sacral nerves.65 Although the Food and Drug Administration (FDA) approved indications for SNS are urge incontinence, urgency– frequency syndrome, and non­neurogenic urinary retention, sacral nerve stimulation has been evaluated as a reversible treatment option for neurogenic refractory urge  incontinence related to detrusor hyperreflexia. Chartier­Kastler et al have reported a 43.6­month long­term efficacy of this technique in 7 out of 9 patients with  urodynamically demonstrable detrusor hyperreflexia, with or without DESD.66 Although sacral neuromodulation seems to be a promising therapy for neurogenic  disease, further studies and long­term results with an extended cohort of SCI and MS patients are yet to be obtained.  Botulinum­A toxin  Botulinum­A toxin inhibits calcium­mediated release of acetylcholine vesicles at the neuromuscular junction, which results in reduced muscle contractility and atrophy at  the injection site.67 Injections into the detrusor muscle seem to be a safe conservative treatment for detrusor hyperreflexia in SCI patients. In a study of 21 patients,  Schurch et al found that 19 of them underwent complete continence at 6 weeks and 11 out of 22 at 36 weeks.68 However, to our knowledge, no study involving an  MS population has been undertaken.

Detrusor hyperreflexia with bladder outlet obstruction Behavioral modifications and pelvic floor rehabilitation Pelvic floor spasticity and DESD are both predictors of poor prognosis, and behavioral modifications and pelvic floor rehabilitation should be reserved for mildly  symptomatic patients. Some women may be guided in voiding by Credés maneuver, but this may put the upper urinary tract at risk.40 Although the maneuver appears  easier and less invasive, in women, with time, a significant number of patients develop daytime and nighttime frequency and stress incontinence. Consequently, CIC  should be the method of choice. Clean intermittent catheterization and catheter drainage Patients with detrusor hyperreflexia have higher treatment failures and more upper tract damage.32 The most reasonable treatment is CIC. The alternative, in the male, if  he cannot perform CIC is external sphincterotomy, which is discussed below. The other alternative for both sexes is indwelling catheter but those patients, as mentioned  earlier, have a higher incidence of upper tract changes.32  Pharmacologic therapy Symptoms of neurogenic voiding dysfunction complicated by bladder outlet obstruction may be treated by alpha antagonists (terazosin, doxazosin, tamsulosin) or  muscle relaxants (diazepam, baclofen, dantrolene). Alpha antagonists aim at blockage of the sympathetic receptors of the smooth muscle component of the proximal  urethra and bladder neck, thereby decreasing the sphincter tone and relieving bladder outlet obstruction. These treatments have had mixed results in MS patients.69  Commonly 

Page 289 encountered side­effects include orthostatic hypotension, dizziness, and lassitude.  Surgical management Patients with DESD are at higher risk of upper tract damage.32 In those males who cannot be treated with conservative measures, outlet reducing procedures such as  transurethral external sphincterotomy, self­expandable urethral stents, or balloon dilatation may be necessary. The conventional and most­used technique is external  sphincterotomy, which typically involves transurethral incision of the external sphincter. These procedures allow for total urinary incontinence, which can afterward be  managed by condom catheter drainage. They are best reserved for the patient with limited hand function for whom CIC is not an option or for patients who do not have  caretakers that can provide this service.70,71 The performance of supravesical diversion (ileal conduit) has decreased with the widespread acceptance of augmentation  cystoplasty. The latter, constructed with or without a continent stoma, is the preferred method. These procedures should be reserved for patients with failure of  conservative therapy who lack the fine motor skills to do CIC.62 Cutaneous ileovesicostomy has been used successfully for storage or emptying abnormalities. In this  procedure, a segment of ileum is used to construct a ‘chimney’ from the bladder to allow cutaneous drainage to an external collection device.72 Such procedure should  be reserved for individuals who cannot have CIC performed, either by themselves or by others, and who wish to avoid chronic indwelling catheter drainage.  Botulinum­A toxin  Phelan et al evaluated prospectively 22 SCI patients with DESD who were voiding by indwelling catheters or by CIC. After botulinum­A toxin injection in the external  sphincter, all patients except 2 were able to void without catheterization.67 For treatment of DESD, the duration of botulinum effect has been reported to be  approximately 3 months for a single injection68,73 but monthly intervals for 3 months resulted in clinical effects up to 9 months.68 Hence, botulinum­A toxin may be an  alternative to external sphincterotomy for men with neuropathic DESD. It produces a reversible chemical sphincterotomy, which avoids the risks associated with the  surgical procedure. However, the main disavantage is the need for repeated injections to maintain results. This treatment has to be considered in cases of failure of more  traditional conservative modalities and before definitive surgery. To our knowledge, no study has prospectively evaluated the effect of botulinum toxin on the MS  population. Neuromodulation Chartier­Kastler et al have evaluated the use of SNS for patients with detrusor hyperreflexia. They implanted a sacral neurostimulator into 9 patients, of whom 5 had  detrusor hyperreflexia with DESD. Four of these patients had improvement in frequency, volume voided, and urinary incontinence.66 Long­term results have to be  carefully evaluated, particularly in the light of an evolutive disease such as MS. However, it could become a minimally invasive therapy used in the armamentarium of  modalities for the disease.

Detrusor hyporeflexia Behavioral modifications and pelvic floor rehabilitation In certain patients with high post­void residuals, behavioral modifications such as bladder emptying maneuvers (Credé), double­voiding, and Valsalva can all assist with  bladder emptying. Also, timed voiding may also be helpful by avoidance of overdistention of the bladder. Pelvic floor stimulation in the hyporeflexic bladder has been  proven to play a very limited role.74  Clean intermittent catheterization and catheter drainage For some patients with more advanced disease and/or poor hand dexterity, catheterization may be a problem. These patients may require an indwelling catheter or  suprapubic cystostomy. The latter is an attractive option as it has several advantages over a conventional indwelling catheter: urethral erosion and traumatic hypospadias  may be avoided and personal hygiene and catheter care are simplified because of the accessibility of the catheter and its position remote from perineal or vaginal  soilage. Also, the external genitalia can be free of foreign bodies and may render sexual activity possible.62,74  Chronic catheter drainage should be considered only after all the treatment options have been exhausted. The risks of bladder calculi, infection, and squamous cell  carcinoma74–76 should be weighed against the advantages for the patient.  Pharmacologic therapy There is no proven pharmacologic therapy for detrusor hyporeflexia or areflexia. Bethanechol chloride, a cholinergic agonist, was used in the past but no prospective  placebo­controlled trial has ever demonstrated its efficacy in MS.77  

Page 290 Surgical management When MS patients present symptoms, have urologic complications, or cannot perform CIC, urinary diversion is to be considered. However, the risks and benefits of  this major surgical procedure must be carefully evaluated, especially in those patients with advanced disease. Neuromodulation Detrusor areflexia or hyporeflexia, i.e. impaired detrusor function of neurogenic origin, as a cause of voiding dysfunction, is a contraindication for sacral  neuromodulation therapy. Destruction of the peripheral innervation will not allow neuromodulation therapy to be effective.65 

Conclusion Urinary tract dysfunction is the fate of the majority of patients suffering from MS with the advancing course of their disease. Due to the poor correlation between  subjective symptoms and objective parameters, a thorough evaluation of the urinary tract is mandatory in patients with and without urinary symptoms. Although many  options exist for treatment of the neurogenic bladder, a stepwise approach with conservative and initially reversible therapy is important considering the waxing and  waning course of the disease. Long­term follow­up aims at preserving renal function while minimizing symptoms and enhancing quality of life. 

References 1. Charcot M. Histologie de la sclerose en plaques. Gaz Hop Paris 1868; 141:554. 2. McDonald WI. The dynamics of multiple sclerosis. The Charcot Lecture. J Neurol 1993; 240:28. 3. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2002; 359:1221–1231.  4. Shibasaki H, McDonald WI, Kurojwa Y. Racial modifications of clinical picture of multiple sclerosis: comparison between British and Japanese patients. J Neurol Sci  1981; 49:253–271.  5. Kira J, Kanai T, Nishimura Y, et al. Western versus Asian types of multiple sclerosis: immunogenetically and clinically distinct disorders. Ann Neurol 1996; 40:569–574.  6. Compston A. Risks factors for multiple sclerosis: race or place? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53:821–823.  7. Poser CM. The epidemiology of multiple sclerosis: a general overview. Ann Neurol 1994; 36(S2):S180–S193.  8. Sadovnick A, Eberg G, Dyment D, Rish N, and Canadian Collaborative Study Group. Evidence for genetic basis of multiple sclerosis. Lancet 1996; 347:1728–1730.  9. Hinson JL, Boone TB. Urodynamics and multiple sclerosis. Urol Clin N Am 1996; 23(3):475–481.  10. Keegan BM, Noseworthy JH. Multiple sclerosis. Annu Rev Med 2002; 53:285–302.  11. Litwiller SE, Frohman EM, Zimmern PE. Multiple sclerosis and the urologist. J Urol 1999; 161:743–757.  12. Zhang J, Markovic­Plese S, Lacet B, et al. Increased frequency of interleukin 2­responsive T cells specific for myelin basic protein and proteolipid protein in peripheral  blood and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. J Exp Med 1994; 179:973–984.  13. Archelos JJ, Storch MK, Hartung HP. The role of B cells and autoantibodies in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000; 47:694–706.  14. Genain CP, Cannella B, Hauser SL, Raine CS. Identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis. Nat Med 1999; 5:170–175.  15. Ebers G, Sadovnick A, Rish N. Canadian Collaborative Study Group. A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis. Nature 1995; 377:150–151.  16. Sawcer S, Meranian M, Setakis E, et al. A whole genome screen for linkage disequilibrium in multiple sclerosis confirms disease associations with regions previously  linked to susceptibility. Brain 2002; 125:1337–1347.  17. Compston A. The genetic epidemiology of multiple sclerosis. Philos Trans R Soc Lond, B Biol Sci 1999; 354:1623–1634.  18. Hunter SF, Hafler DA. Ubiquitous pathogens – links between infection and autoimmunity in MS? Neurology 2000; 55:164–165.  19. Albert LJ, Inman RD. Molecular mimicry and autoimmunity. N Engl J Med 1999; 341:2068–2074.  20. Wandinger KB, Jabs W, Siekhaus A, et al. Association between clinical disease activity and Epstein–Barr virus reactivation in MS. Neurology 2000; 55:178–184.  21. Challoner P, Smith K, Parker J, et al. Plaque­associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Pro Natl Acad Sci USA 1995; 92:7440–7444.  22. Sriram S, Stratton C, Yao S, et al. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis. Ann Neurol 1999; 46:6–14.  23. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple  sclerosis. Ann Neurol 2001; 50:121–127.  24. Weinshenker B, Lucchinetti C. Acute leukoencephalopathies: differential diagnosis and investigation. Neurologist 1998; 4:148–166.  25. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of mutiple sclerosis: results of an international survey. Neurology 1996; 46:907–911.  26. Werring DJ, Bullmore ET, Toosy AT, et al. Recovery from optic neuritis is associated with a change in the distribution of cerebral response to visual stimulation: a  functional magnetic resonance imaging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:441–449.  27. Weinshenker BG, Rice GPA, Noseworthy JH, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. III. Multivariate analysis of predictive  factors and models of outcome. Brain 1991; 114:1045–1056. 

Page 291 28. O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP, et al. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10­year follow­up. Brain 1998;  121:495–503.  29. Griffiths D, Holstege G, de Wall H, Dalm E. Control and coordination of bladder and urethral function in the brain stem of the cat. Neurourol Urodyn 1990; 9:63–82.  30. Blok B, Willemsen T, Holstege G. A pet study of brain control of micturition in humans. Brain 1997; 129:111–121.  31. Oppenheimer DR. The cervical cord in multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol 1978; 4:151–162.  32. Blaivas JG, Barbalias GA. Detrusor external sphincter dyssynergia in men with multiple sclerosis: an ominous urologic condition. J Urol 1984; 131:91–94.  33. Philip T, Read DJ, Higson RH. The urodynamic characteristics of multiple sclerosis. Br J Urol 1981; 53:672–675.  34. Mayo ME, Chetner MP. Lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis. Urology 1992; 39:67–70.  35. Fernandez O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2002; 249:1–8.  36. Hennessey A, Robertson NP, Swingker R, et al. Urinary, faecal and sexual dysfunction in patients with multiple sclerosis. J Neurol 1999; 246:1027–1032.  37. Beck RP, Warren KG, Whitman P. Urodynamic studies in female patients with multiple sclerosis. Am J Obstet Gynecol 1981; 139:273–276.  38. Goldstein I, Siroky MB, Sax DS, Krane RJ. Neurourologic abnormalities in multiple sclerosis. J Urol 1982; 128:541–545.  39. Koldewijn EL, Hommes OR, Lemmens AJG, et al. Relationship between lower urinary tract abnormalities and disease­related parameters in multiple sclerosis. J Urol  1995; 154:169–173.  40. McGuire EJ, Savastano JA. Urodynamic findings and long­term outcome management of patients with multiple sclerosis­induced lower urinary tract dysfunction. J Urol  1984; 132:713–715.  41. Sirls LT, Zimmern PE, Leach GE. Role of limited evaluation and aggressive medical management in multiple sclerosis: a review of 113 patients. J Urol 1994; 151:946– 950. 42. Betts CD, D’Mellow MT, Fowler CJ. Urinary symptoms and the neurological features of bladder dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry  1993; 56:245–250.  43. Chancellor MB, Blaivas JG. Urological and sexual problems in multiple sclerosis. Clin Neurosci 1994; 2:189–195.  44. Awad SA, Gajewski JB, Sogbein SK, et al. Relationship between neurological and urological status in patients with multiple sclerosis. J Urol 1984; 132:499–502.  45. Lee KH, Hashimoto SA, Hooge JP, et al. Magnetic resonance imaging of the head in the diagnosis of multiple sclerosis: a prospective 2­year follow­up with  comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1991; 41:657–660.  46. Goodkin DE, Rudick RA, Ross JS. The use of brain magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Arch Neurol 1994; 51:505–516.  47. Prineas JW, Barnard RO, Kwon EE, et al. Multiple sclerosis: remyelination of nascent lesions. Ann Neurol 1993; 33:137–151.  48. Kim YH, Goodman C, Omessi E, et al. The correlation of urodynamic findings with cranial magnetic resonance imaging findings in multiple sclerosis. J Urol 1998;  159:972–976.  49. Bemelmans BL, Hommes OR,Van Kerrebroek PEV, et al. Evidence for early lower urinary tract dysfunction in clinically silent multiple sclerosis. J Urol 1991;  145:1219–1224.  50. Gonor SE, Carroll DJ, Metcalfe JB. Vesical dysfunction in multiple sclerosis. Urology 1985; 25:429–431.  51. Wheeler JS Jr, Siroky MB, Pavlakis AJ, et al. The changing neurourologic pattern of multiple sclerosis. J Urol 1983; 130:1123–1126.  52. Ciancio SJ, Mutchnik SE, Rivera VM, Boone TB. Urodynamic pattern changes in multiple sclerosis. Urology 2001; 57:239–245.  53. De Ridder D, Vermeulen C, Ketelaer P, et al. Pelvic floor rehabilitation in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 1999; 99:61–64.  54. Thuroff JW, Bunke B, Ebner A, et al. Randomized, double­blind, multicenter trial on treatment of frequency, urgency and incontinence related to detrusor hyperactivity:  oxybutynin versus propantheline versus placebo. J Urol 1991; 145:813–817.  55. Abrams P, Freeman R, Anderstrom C, Mattiasson A. Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but better tolerated than oxybutynin in patients with an  overactive bladder. Br J Urol 1998; 81(6):801–810.  56. Madersbacher H, Jilg G. Control of detrusor hyperreflexia by the intravesical instillation of oxybutynine hydrochloride. Paraplegia 1991; 29:84–90.  57. Weese DL, Roskamp DA, Leach GE, Zimmern PE. Intravesical oxybutynin chloride: experience with 42 patients. Urology 1993; 41(6): 527–530.  58. de Ridder D, Chandiramani V, Dasgupta P, et al. Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: a dual center study with long­term follow  up. J Urol 1997; 158:2087–2092.  59. Lazzeri M, Beneforti P, Spinelli M, et al. Intravesical resiniferatoxin for the treatment of hypersensitive disorder: a randomized placebo controlled study. J Urol 2000;  164:676–679.  60. Valiquette G, Herbert J, Meade­D’Alisera P. Desmopressin in the management of nocturia in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 1996; 53:1270–1275.  61. Eckford SD, Swami KS, Jackson SR, Abrams PH. Desmopressin in the treatment of nocturia and enuresis in patients with multiple sclerosis. Br J Urol 1994; 74 (6):733–735.  62. Chancellor MB, Blaivas JG. Multiple sclerosis. Probl Urol 1993; 7(1):15–33.  63. Goldwasser B, Webster GD. Augmentation and substitution enterocystoplasty. J Urol 1986; 135:215–224.  64. Luangkhot R, Peng BCH, Blaivas JG. Ileocecocystoplasty for the management of refractory neurogenic bladder: surgical technique and urodynamic findings. J Urol  1991; 146:1340–1344.  65. Scheepens WA, van Kerrebroeck PEV. Indications and predictive factors. In: Udo J, Grunewald V, eds. New perspectives in sacral nerve stimulation. London: Martin  Dunitz, 2002:89–98.  66. Chartier­Kastler E, Ruud Bosch JLH, Perrigot M, et al. Long­term results of sacral nerve stimulation (S3) for the treatment of neurogenic refractory urge incontinence  related to detrusor hyperreflexia. J Urol 2000; 164:1476–1480.  67. Phelan MW, Franks M, Somogyi GT, et al. Botulinum toxin urethral sphincter injection to restore bladder emptying in men and women with voiding dysfunction. J Urol  2001; 165:1107–1110.  68. Schurch B, Stohrer M, Kramer G, et al. Botulinum­A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new  

Page 292

alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol 2000; 164:692–697.  69. O’Riordan JI, Doherty C, Javed M, et al. Do alpha­blockers have a role in lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis? J Urol 1995; 153:1114–1116.  70. Lockhart JL, Vorstman B, Weinstein D, Politano VA. Sphincterotomy failure in neurogenic bladder disease. J Urol 1986; 135:86–89.  71. Sauerwein D, Gross AJ, Kutzenberger J, Ringert RH. Wallstents in patients with detrusor­sphincter dyssynergia. J Urol 1995; 154:495–497.  72. Schwartz SL, Kennely MJ, McGuire EJ, Farber GJ. Incontinent ileovesicostomy urinary diversion in the treatment of lower urinary tract dysfunction. J Urol 1994;  152:99. 73. Schurch B, Hauri D, Rodic B, et al. Botulinum­A toxin as a treatment of detrusor­sphincter dyssynergia: a prospective study in 24 cord injury patients. J Urol 1996;  155:1023–1029.  74. Rashid TM, Hollander JB. Multiple sclerosis and the neurogenic bladder. Phys Med Rehab Clin N Am 1998; 9(3):615–629.  75. Broecker BH, Klein FA, Hackler RH. Cancer of the bladder in spinal cord injury patients. J Urol 1981; 125:196–197.  76. Bejany DE, Lockhart JL, Rhamy RK. Malignant vesical tumors following spinal cord injury. J Urol 1987; 138:1390–1392.  77. Finkbeiner AE. Is bethanechol chloride clinically effective in promoting bladder emptying? A literature review. J Urol 1985; 134:443–449. 

Page 293

25 Other diseases (transverse myelitis, tropical spastic paraparesia, progressive  multifocal leukoencephalopathy, Lyme disease) Tomáš Hanuš

Transverse myelitis Previously, all lesions involving the spinal cord were termed myelitis. With improved understanding of the underlying neurophysiology, only true spinal inflammatory  processes are now designated as myelitis. Myelitis is classified either by the duration of symptom progression (acute, subacute, or chronic) or by the etiology (viral,  bacterial, parasitic, tuberculosis, and idiopathic). These disorders may selectively affect different parts of the nervous system, spinal cord, and meninges  (meningomyelitis), or meninges and roots (meningoradiculitis). The inflammatory distribution is termed poliomyelitis when it is confined to the gray matter, and  leukomyelitis if it is within the white matter. When the entire thickness of the spinal cord is involved, it is called transverse myelitis (TM). TM causes various neurological  manifestations. Bladder dysfunction is common, and may be the only sequel. The neurological events during normal micturition that culminate in a detrusor contraction  and urethral relaxation are integrated in the rostral brainstem in an area designated as the pontine micturition center. Any lesion within the spinal cord, such as trauma,  multiple sclerosis, myelodysplasia, and myelitis, that causes disruption of this pathway may result in detrusor­external sphincter dyssynergia (DESD). If the disease  process involves the sacral (S2 to S4) cord or roots, a lower motor neuron lesion may occur as well, with pudendal or parasympathetic dysfunction. When the  thoracolumbar cord is affected, sympathetic dysfunction may occur. Urodynamic study is helpful in evaluating the bladder dysfunction and also in its management. Its  characteristics and natural history, particularly in relation to neurological outcome, have also been described in a pediatric population in recent years, but it is a relatively  rare condition in children. Some authors have reported that the recovery rate is generally complete. Long­term follow­up of urological function in all TM patients is  recommended. Ganesan and Borzyskowski1 described the characteristics and course of urinary tract dysfunction after acute transverse myelitis (ATM) in 10 children, with ages  ranging from 8 months to 16 years. They were studied with videourodynamics and followed up in a pediatric neuro­urology clinic. Nine of the 10 children had  obstructive urinary tract symptoms at presentation and all went on to develop irritative urinary tract symptoms (frequency and urgency) about 1 month after the initial  presentation. Videourodynamics showed a combination of irritative (detrusor hyperreflexia) and obstructive (detrusor­sphincter dyssynergia, or DSD) abnormalities in  most patients, and enabled management to be specifically directed towards these. The patients’ progress was followed up for a median duration of 36 months. All had  residual bladder dysfunction, and only 4 were asymptomatic on treatment. The degree of recovery of bladder function was not related to the degree of motor recovery.  Cheng et al2 assessed the long­term urological outcome of children with ATM. The medical records of children with ATM over the last 15 years were reviewed.  The median age of the 5 children with ATM at the time of onset was 6 years (range = 2–12 years). The median length of followup was 5 years (2–10 years). Four  children recovered completely from paraparesis; 2 had no urinary symptoms with normal micturition. However, videourodynamic studies 3 years after the acute onset  revealed that 4 out of the 5 children, including 1 without any urinary symptom, suffered from residual bladder dysfunction – 2 from contractile neurogenic bladder and 2  from an intermediate type of neurogenic bladder. Leroy­Malherbe et al3 retrospectively studied the files of 21 children admitted at the mean age of 8 years 5 months (2 years to 14 years 8 months) for acute  transverse myelopathy. Bladder sphincter dysfunction occurred in the first days of the disease in 85% of these patients. Abnormal perception of micturition was one of  the most constant 

Page 294 and specific symptoms. Anorectal function was also impaired. A complete regressive course was noted in 38% of patients, minor sequelae in 39%, and major sequelae  beyond 6 months in 23%. No upper tract deterioration was noted after 3 years of follow­up. The factors for a favorable prognosis were early motor function recovery  (especially recommencement of walking before 20 days) and early management of bladder dysfunction. Inability to void had a better prognosis than urinary  incontinence. Early systematic bladder drainage in case of inability to void might be essential for an improved prognosis.  Gomes et al4 described the clinical and urodynamic features of patients with voiding dysfunction secondary to myelopathy. Schistosomiasis mansoni is an endemic  fluke infection in South America, the Caribbean, and Africa. In the USA and Europe, people may be infected mainly through travel to endemic areas and immigration of  infected individuals. Clinical involvement of the spinal cord is a well­recognized complication of the disease. The typical manifestations are those of an ATM, with  sudden onset of lower extremity neuropathy associated with bladder and bowel dysfunction. They reviewed the records and urodynamic studies of 14 consecutive  patients – 10 men and 4 women, age range 23–49 years, with schistosomal myelopathy confirmed by cerebrospinal fluid (CSF) serology for Schistosomiasis mansoni  – who were referred for evaluation of voiding dysfunction during a 2­year period. At the time of the urological evaluation, 9 patients had chronic neurological and  urinary symptoms and 5 patients had recent onset of acute symptoms. Voiding function, history, urological complications, and outcomes after therapy for  schistosomiasis were reviewed. Of the patients with acute disease (5 patients), the urological symptoms included urinary retention (3 patients) and incontinence (2  patients). Three patients had concurrent lower back pain and lower limb neurological deficits. Urodynamic studies were performed in 3 patients, and revealed bladder  areflexia in 2 patients, with detrusor hyperreflexia and external sphincter dyssynergia in 1 patient. The patients were started on clean intermittent catheterization (CIC)  and received praziquantel and corticosteroids. Praziquantel is used as an antiparaziticum– antihelminticum. Its efficiency is based on the suppression of the enzyme  fumarate reductase in myofibril membranes and in neuromuscular synapses of parasites. Three patients had complete resolution of their symptoms, 1 patient recovered normal voiding function, but the neurological deficits persisted, and one patient  showed no clinical improvement. All patients with chronic schistosomal myelopathy presented with lower limb neurological deficits of varying degrees and urinary  symptoms, including difficulty emptying the bladder (7 patients), urinary incontinence (6 patients), and urgency and frequency (2 patients). Laboratory and radiographic  evaluation of patients with chronic disease revealed urinary tract infection in 5 patients, hydronephrosis in 2 patients, and bladder calculi in 2 patients.  Urological management consisted of antibiotics, CIC, anticholinergic medication, and stone removal, as appropriate. Conservative treatment failed in one patient who  required ileocystoplasty. Schistosomal myelopathy is a potential cause of severe voiding dysfunction secondary to spinal cord disease. A high index of suspicion is  paramount, because early medical intervention can abort the progression of neurological deterioration. Kalita et al5 evaluated micturition abnormalities in ATM and correlated them with evoked potentials, magnetic resonance imaging (MRI), and urodynamic findings.  Of the 18 patients with ATM, aged 4–50 years, 15 had paraparesis and 3 quadriparesis. These ATM patients had a neurological evaluation with tibial somatosensory  and motor evoked potential studies in the lower limbs. Spinal MRI and urodynamic studies were performed. Neurological outcome was determined on the basis of the  Barthel index score at 6 months as poor, partial, or complete. In some patients, urodynamic studies were repeated at 6 and 12 months. Spinal MRI in 14 of the 18  patients revealed T2 hyperintense signal changes, extending for at least 3 spinal segments in 13; 1 patient had normal MRI. In the acute stage, 17 patients had a history  of urinary retention and 1 patient had urge incontinence. On follow­up, at 6 months, 2 patients regained normal voiding, retention persisted in 6 patients, and storage  symptoms developed in 10 patients, of whom 5 also had emptying difficulties. Urodynamic studies showed an areflexic or hypocontractile bladder in 10 patients,  detrusor hyperreflexia with poor compliance in 2 patients, and DSD in 3 patients. Early abnormal urodynamic findings commonly persisted at the 6­ and 12­month  examinations. Persistent abnormalities included detrusor hyperreflexia, dyssynergia, and areflexic bladder. The urodynamic abnormalities correlated with muscle tone  and reflex changes but not with sensory or motor evoked potentials, muscle power, MRI signal changes, sensory level, or 6­month outcome.  Sakakibara et al6 reported on 10 patients with ATM. Seven had urinary retention, and the other 3 patients had difficulty voiding within 1 month from disease onset.  Five of the patients with retention regained spontaneous voiding. After a mean follow­up period of 40 months, 9 patients still had urinary symptoms, including difficulty  voiding in 5 patients and urinary frequency, urgency, and incontinence in 4 patients. Four patients had urinary symptoms as the sole sequel of ATM. Urodynamic  studies performed on 9 patients revealed that all of the 3 patients with urge incontinence had detrusor hyperreflexia, all of the 4 patients with retention had an areflexic  cystometrogram as well as sphincter hyperreflexia, and 3 of the 5 patients with voiding difficulty had DSD. An areflexic cystometrogram tended to change to a low­ compliant bladder, followed by detrusor hyperreflexia or a normal cystometrogram. Analysis of the motor unit potentials of the external sphincter revealed that 2 of the  3 patients had high­amplitude or polyphasic neurogenic changes. Supranuclear as well as nuclear types of parasympathetic  

Page 295 and somatic nerve dysfunctions seemed to be responsible for micturition disturbance in these ATM patients. Chan et al7 reported the case of a 63­year­old Chinese man who presented with tetraparesis and urinary incontinence.7 The initial diagnosis was cord compression  from cervical spondylosis. The patient relapsed 3 months after cervical laminectomy. The TM picture, left optic atrophy and suggestive brainstem evoked potentials, led  to treatment of a presumptive demyelinating process. The presence of vitiligo, however, led to the detection of high titers of antinuclear antibodies (ANA) and the  presence of anti­nonhistone antibodies. The patient was then diagnosed to have a lupus (systemic lupus erythematosus, SLE)­like disease, which was not fully evolved.  He was prescribed pulsed cyclophosphamide and prednisolone with significant gains both neurologically and functionally up to 1 year of follow­up. That it can occur in  men in the seventh decade of life heightens the need for awareness in our approach to the myelopathic patient. In the following year Chan et al8 published the clinical features of 9 lupus patients who presented with transverse myelopathy (TM) and ascertained functional  outcomes when treated early with high­dose corticosteroids and/or cyclophosphamide. These 9 patients, who developed a total of 14 TM episodes, were studied  retrospectively. All of them were female, and their ages ranged from 21 to 59 years. Nine episodes of paraparesis, 3 of tetraparesis, 1 of numbness, and 1 of  neurogenic bladder were reported early in the diagnosis of SLE (median of 2 years). Neurogenic bowel and bladder and the presence of ANA and ds­DNA were  invariable. Berger et al9 reported abnormal detrusor behavior in 6 TM patients. Computed tomography (CT) scans and myelograms were uninformative, and CSF studies were  normal. Erythrocyte sedimentation rate (ESR) and complement levels were insensitive as markers of disease activity. The treatment regimens included pulses of  methylprednisolone and/or cyclophosphamide, followed by prednisolone. The functional outcome was uniformly good with independent ambulation in all except 3  patients (who needed assistive devices), and improvement of motor scores. Acute hospital stays were short (range of 3–45 days), while only 2 patients were referred  for inpatient rehabilitation. Bladder abnormalities persisted despite motor recovery. Six men and 2 women with a history of TM and persistent lower urinary tract symptoms underwent neurourological evaluation: 4 patients were neurologically intact,  while the remainder had residual neurological deficits. Urodynamic studies revealed DSD in 6 patients. Two patients had detrusor hyperreflexia, of whom 1 patient also  had an incompetent sphincter. Erectile or ejaculatory dysfunction was reported by 3 men. The study concluded that prolonged bladder and sexual dysfunction caused  by spinal cord inflammatory insult, may persist despite systemic neurological recovery. Therefore, bladder management guided by initial and follow­up urodynamics is  recommended. The clinical symptoms of ATM and the urodynamic findings in ATM are summarized in Tables 25.1 and 25.2, respectively.  Table 25.1 Clinical symptoms at the time of diagnosis of ATM

Author Ganesan and Borzyskowski   Cheng et al2   Leroy­Malherbe et al3 4  Gomes et al   Kalita et al5   Sakakibara et al6   Berger et al9

1 

No. of patients

Urgency

Urge incontinence

Urinary retention

Obstruction and voiding

10

9

– 

– 

– 

5

– 

– 

– 

2

21

– 

– 

– 

– 

14

– 

2

3

– 

18

– 

1

17

– 

10

– 

– 

7

3

6

– 

– 

– 

– 

Table 25.2 Urodynamic findings in ATM

Author 4 

Gomes et al   Kalita et al5

9 

Berger et al

No. of patients

Hyperreflexia

Areflexia

Dyssynergia (DSD)

Sphincter incompetence

3

– 

2

1

– 

15

2

10

3

– 

6

2

– 

6

1

Page 296

Tropical spastic paraparesis Human T­cell lymphotropic virus type 1­associated myelopathy. 

Etiopathogenesis and epidemiology Tropical spastic paraparesis (TSP) is a condition associated with and probably caused by T­cell lymphotropic virus type l (HTLV­I).10,11 HTLV­I is a retrovirus with  affinity for CD­4 cells.  It is a common cause of paraparesis in the West Indies,12 where it was formerly known as Jamaican neuropathy or myelopathy, and in the southern islands of Japan,  where it is called HTLV­I­associated myelopathy or HAM.13 But it is also found widely in the tropics and subtropics, and in immigrants to northern Europe from  endemic areas.11,14 

Pathology Pathologically, there is meningomyelitis with demyelination and axonal loss, particularly affecting the corticospinal tracts. These findings are most marked in the low  thoracic and upper lumbar regions.11,12,15 

Symptomatology This infection may give rise to a broad spectrum of disorders, including T­cell leukemia/lymphoma, myelopathy/tropical spastic paraparesis complex (M/TSP), and, to a  lesser extent, uveitis, arthritis, polymyositis, and peripheral neuropathy. M/TSP is a progressive chronic myelopathy characterized by spasticity, hyperreflexia, muscle  weakness, and sphincter disorders. Much less frequently it may precede, or give rise to, a cerebellar syndrome with ataxia and intention tremor. The widespread nature  of the pathological changes within the nervous system results in a complex variety of urodynamic and neurophysiological features. Gait disturbance is the main symptom  of HAM, but bladder dysfunction is one of the major characteristic symptomatologies, as these patients complain frequently of urinary disturbances.  Fujiki et al16 reported the case of a 75­year­old woman with HAM presenting with cerebellar signs. She was admitted because of walking unsteadiness, which  initially appeared 3 years previously with gradual worsening. Neurological examination revealed limb and truncal ataxia, cerebellar­type dysfunction of eye movement,  pyramidal signs, diminished vibration sense, and neurogenic bladder. Anti­HTLV­I antibody titers in serum and CSF were markedly elevated. MRI revealed abnormal  signals in cerebral white matter, mild cerebellar atrophy, and thoracic cord atrophy. Cerebellar signs and symptoms, the initial and main neurological manifestations in  this patient, were improved by steroid therapy. This case was considered unique among HAM, because the cerebellum was the main site of the lesions.  The presence of a cerebellar syndrome or neuropathy of uncertain origin, in endemic areas, should lead to the inclusion of HTLV­I infection in the differential  diagnosis, even in the absence of pyramidal symptoms or defined M/TSP. Maternal seropositivity supports the hypothesis of mother–daughter transmission during  lactation. Anti­HTLV­I antibody and anti­T­lymphocyte (ATL)­like cells can be present in the peripheral blood of patients with HAM. A clinical case with a cerebellar syndrome and peripheral neuropathy as manifestations of HTLV­I infection was described by Carod­Artal et al.17 This described a  13­year­old girl who presented with a neurological syndrome which had started with tremor of the head and limbs, ataxia, dysmetria, frequent falls, and sphincter  disorders. During the 2½ years that she had had this illness, she had developed spastic paraparesis of the legs and had repeated urinary infections. Serology of blood  and CSF was positive for HTLV­I by ELISA (enzyme­linked immunosorbent assay) and confirmed by Western blot. Electromyography (EMG) showed  predominantly axonal sensomotor neuropathy. A neurogenic bladder was detected on functional urodynamic studies. On MRI there was moderate atrophy of the  thoracic spinal cord, and slight alterations of the subcortical white matter.

Urodynamic findings The condition is characterized by progressive paraparesis associated with back pain and micturition disturbances. While there have been many reports concerning the  clinical and immunological features of this condition, little attention has been paid to the bladder dysfunction which commonly accompanies it. Most patients show  urodynamic evidence of detrusor hyperreflexia and DSD.18 The finding of supranuclear voiding dysfunctions seems to be in accordance with the known pathological  lesions of this disease. Sakiyama et al19 evaluated the symptoms and urodynamic examinations of 21 untreated HAM patients: although 2 patients (11%) had no urinary symptom, 19  patients (89%) suffered from dysuria, pollakiuria, 

Page 297 incontinence, or urgency. The combination of irritative and obstructive urinary disturbance was a characteristic symptom in HAM patients. In 3 patients, the urinary  symptoms preceded the gait disturbance, the main symptom of HAM. In a urodynamic study overactive bladder was found in 14 patients (66%), although 3 patients  (15%) showed underactive or acontractile bladder with disturbance of urinary sensation. No abnormal urethral pressure profile (UPP) measurements were recorded,  but DSD was revealed frequently by EMG. This typical dysfunction of HAM patients was thought to be caused by destruction of the lateral column of the spinal cord.  Eardley et al20 reported clinical features, urodynamic results, and neurophysiological findings in 5 patients with urinary symptoms related to TSP. All their patients  had typical neurological findings of TSP with a spastic paraparesis associated with a variable amount of sensory loss in the lower limbs. All patients had irritative urinary  symptoms (frequency, nocturia, or urgency) and in all but 1 patient there was associated urge incontinence. Three patients had normal coordinated sphincter relaxation.  Cystometrograms revealed bladder capacities ranging from 125 to 275 ml. Filling pressures were normal in 3 patients, ranging from 6 to 10 cmH2O, and elevated to  26 cmH2O in 1 woman. All patients had involuntary detrusor contractions with a pressure of 40–84 cmH2O during voiding. The patients were aware of the involuntary  detrusor contractions, which they sensed as an urge to void that could not be aborted. On voiding cystourethrography 1 woman with symptoms for more than 10 years  had severe trabeculation and 2 patients had bladder diverticula. Of the 5 patients, 4 had urinary symptoms simultaneously with other neurological symptoms, while  urinary symptoms developed 2 years later in the other patient. Voiding dysfunction was also evaluated in 26 patients (9 males and 17 females) with HAM by Yamashita and Kumazawa.21 Of these 26 patients, 22 (85%) had  difficulty urinating, 15 (58%) had urinary frequency, and 9 (35%) had urge incontinence. Cystograms disclosed trabeculated bladder in 5 patients, vesicoureteral reflux  in 3 patients, and bladder neck obstruction in 5 patients. In 25 patients (96%), urodynamic studies showed detrusor hyperreflexia with normal urethral function during  storage. Of these, 17 patients, had detrusor underactivity with DSD during micturition. One patient had normal detrusor function during storage and detrusor areflexia  during voiding. In 1991, Imamura et al22 performed clinical surveys and urodynamic examinations on 25 untreated patients with HAM. Although 4 patients (16%) were entirely  aware of their urinary symptoms, the onset of urinary symptoms preceded other pyramidal symptoms in 6 patients (24%). All patients suffered from dysuria: the cause  of dysuria was thought to be mainly DESD, but in some patients an underactive detrusor and poor opening of the bladder neck at voiding were also causes of the  dysuria. Again, in 1994, Imamura23 evaluated 50 cases of untreated HAM by urodynamic studies to clarify the nature of the urinary disturbances and to find out suitable  urological treatment. Both irritative and obstructive symptoms coexisted in these HAM patients. Thirty­eight percent of the patients experienced only urinary symptoms  throughout the affected period; their main cause of frequency was detrusor hyperreflexia at the filling phase, which was found in 58% of patients. However, decreased  effective bladder capacity due to a large amount of residual urine was possibly another cause of frequency. DSD was the main cause of difficult voiding, but in some  cases an underactive detrusor at the voiding phase was also implicated. Hydronephrosis was observed in only 5 kidneys, although as many as 30 out of 46 patients  (65.2%) showed bladder deformities. Seventeen patients (34%) had urinary tract infection at first visit. As daily activity was disturbed, mean residual urine volume, the  incidence of detrusor hyperreflexia, and DSD were all increased. Medical treatment was effective to relieve the subjective symptoms, but urodynamic examination did  not necessarily review improvement. Intermittent catheterization was needed and was successful in 64% of all cases. Walton and Kaplan24 presented their urodynamic findings in 4 female patients and 1 male patient with TSP. Of the 5 patients, 4 presented with DESD, and 1 had  detrusor hyperreflexia with coordinated sphincter contraction. Hattori et al25 reported their findings from micturitional histories and urodynamic studies in 5 patients with HAM. Histories showed that all patients had obstructive as  well as irritative micturitional symptoms, and, in 4 patients, their micturitional symptoms appeared from disease onset. Urodynamic studies revealed that 4 patients had  residual urine volume (average 170 ml), all had detrusor hyperreflexia, 2 patients had DSD, and none presented neurogenic changes in external urethral sphincter EMG.  The findings of supranuclear­type voiding dysfunctions seemed to be in accordance with the known pathological lesions of this disease.  Matsumoto et al26 performed clinical and electrophysiological studies in 9 HAM cases. Spastic paraparesis and neurogenic bladder were present in 8 patients;  sensory disturbances were detected only in 4 patients. The conduction velocities of the posterior tibial and sural nerves were reduced in 2 patients. Median nerve  somatosensory nerve potentials (SSEP) revealed a delay of N11, N13, N14, and N20 peak latencies and an increase of N9–N20, N13–N14, and N13–N20  interpeak latencies. Electrophysiological studies are the most accurate indicators of diffuse involvement not only of the central motor and sensory pathways but also of  the peripheral nervous system. The urodynamic findings in TSP are summarized in Table 25.3. 

Page 298

Table 25.3 Urodynamic findings in TSP

Author

No. of patients

Hyperreflexia

Areflexia

Dyssynergia (DSD)

Eardley et al

5

– 

– 

5

  Walton and Kaplan24   Hattori et al25

5

1

– 

4

5

5

– 

2

20 

Complications Lower urinary symptoms associated with HAM/TSP are common, but have been regarded as ‘neurogenic’ due to spinal involvements. In some cases, these symptoms  are persistent, progressive, and not directly correlated with the severity of other neurological symptoms of the lower spinal cord. These findings prompted Nomata et  al27 to locate organic lesions in the lower urinary tract and to correlate them with HTLV­I infection. Among 35 HAM patients with lower urinary symptoms, they found  4 patients with persistent and progressive symptoms, 3 patients with contracted bladder, and another patient with persistent prostatitis. Histological or cytological  examinations indicated local lymphocytic infiltrations in the lower urinary tract in all cases: 3 by bladder infiltration, and the other by a high concentration of lymphocytes  in expressed prostatic secretions. Of the 3 patients whose urinary samples were available, 2 showed significant increases in the concentration of urinary anti­HTLV­I  antibody of IgA class. The urinary IgA antibody of the third patient was not elevated, but the sample had been obtained after resection of the affected bladder. None of  the control cases showed significant anti­HTLV­I IgA antibody in urine except for a case of gross hematuria due to chemotherapy directed against adult T­cell  leukemia. The authors suggested inclusion of these processes into the spectrum of complications for HAM/TSP. The elevated excretion of anti­HTLV­I of IgA class in  urine may be an indicator of these complications. There is a tendency for urinary dysfunction to become worse as the primary disease progresses. 

Treatment Idiopathic or HTLV­I­associated progressive spastic paraparesis does not have a clear treatment. Cartier et al28 assessed the effects of a medication containing  cytidine monophosphate, uridine triphosphate, and vitamin B12 in the treatment of progressive spasticity. Patients with the disease were randomly assigned to receive  Nucleus CMP forte (containing disodium cytidine monophosphate 5 mg, trisodium uridine triphosphate 3 mg, and hydroxycobalamin 2 mg) three times a day or  placebo for 6 months. Gait, spasticity, degree of neurogenic bladder, and somatosensitive evoked potentials were assessed during treatment. Forty­six patients aged  25–79 years were studied: 24 were female and 29 were HTLV­I positive. Twenty­two patients were treated with the drugs and the rest with placebo. Gait and  spasticity improved in 7 of 22 patients receiving the drug and in one of 24 receiving placebo (p