Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Л.Л. Бобров, В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, А.Г. Обрезан, А.Е. Филиппов, Ю.А. Щербак КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Под редакцией профессора Л.Л. Боброва

Санкт-Петербург 2000

УД К 615: 615.7(075.8) Бобрин Л.Л., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Обрезан А.Г., Филиппин А.Е., Щербак Ю.А. Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней / Под ред. Л.Л. Боброва - СПб., 2000.- 368 с. Настоящее издание предназначено для широкого круга практикующих врачей и содержит сведения о целях, принципах и тактике медикаментозной терапии основных заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем. Изложенные в нем сведения основаны на отечественном и зарубежном опыте клинической фармакотерапии, описывают новейшие подходы к лечению болезней внутренних органов, нацеливают врачей на изучение современного арсенала лекарственных средств, способствуют индивидуализации терапии. По форме изложения вопросов фармакодинамики, фармакокинетики и основных характеристик препаратов книга соответствует структуре справочного пособия. Книга написана на основе многолетнего опыта преподавания клинической фармакологии в Военно-медицинской академии и будет полезна как дипломированным специалистам, так и студентам медицинских ВУЗов, слушателям факультетов подготовки врачей, интернам и клиническим ординаторам. Рецензенты: профессор С.А. Бойцов профессор А. В. Смирнов Издается согласно редакционно-издательскому плану академии © ВМедА, 2000

СОДЕРЖАНИЕ Глава 1 Основы общей и клинической фармакологии Глава 2 Лекарственная терапия ишемической болезни сердца Глава 3 Лекарственная терапия артериальной гипертонии Глава 4 Лекарственная терапия нарушений сердечного ритма и проводимости Глава 5 Лекарственная терапия сердечной недостаточности Глава 6 Лекарственная терапия пневмоний Глава 7 Лекарственная терапия бронхиальной астмы Глава 8 Лекарственная терапия язвенной болезни Глава 9 Лекарственная противовоспалительная терапия Указатель лекарственных препаратов

5 44 105 148 184 218 261 290 328 354

Посвящается 200-летию Военно-медицинской академии и кафедры патологии и терапии ПРЕДИСЛОВИЕ Настоящее издание посвящено вопросам основных патологических состояний, встречающихся у больных в деятельности врача общей практики и терапевта - ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности, пневмонии, бронхиальной астмы, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваний. Пособие содержит основные сведения по вопросам общей и клинической фармакологии, необходимые для более глубокого понимания освещаемых проблем медикаментозного лечения заболеваний внутренних органов. В главах, посвященных лекарственной терапии при вышеназванных заболеваниях, содержатся материалы, отражающие представления об их этиологии, патогенезе, целях и принципах лечения. Даются клинико-фармакологические характеристики используемых лекарственных средств с описанием групп препаратов и отдельных их представителей. Изложены современные взгляды на дифференцированный и индивидуальный подходы к назначению фармакологических средств, критерии эффективности их применения, соответствующие материалы консенсусов и стандартов диагностики и лечения. Приведены необходимые для использования в этом процессе классификации заболеваний. В приложении для облегчения выписки рецептов в алфавитном порядке перечислены описанные в пособии препараты, даны их латинские названия и формы выпуска.

Глава I ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Прежде чем обсуждать частные вопросы применения лекарств при различной патологии, целесообразно вспомнить основные положения общей и клинической фармакологии, составляющие фундаментальную основу, на которой базируется подход к лекарственной терапии в целом. Эти знания ее дают врачу необходимую уверенность и гибкость в различных, часто весьма нестандартных клинических ситуациях, когда имеющиеся жесткие схемы лечения оказываются бесполезными. Клиническая фармакология - наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств (лекарственных препаратов) с организмом человека. Наряду с экспериментальной фармакологией, она является частью медицинской фармакологии науки о веществах, используемых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. Клиническая фармакология изучает фармакодинамику -действие лекарств на организм, и (фармакокинетику - действие организма на введенное лекарство, его всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Важной областью клинической фармакологии является терапевтическая оценкa лекарственных средств в ходе клинических испытаний, наблюдений и многоцентровых контролируемых исследований, которые позволяют установить эффективность и переносимость конкретных лекарств, степень их влияния на качество жизни и прогноз при различных заболеваниях, чем во многом определяется клиническая ценность препарата. Лекарственное средство - химическое вещество или продукт, предназначаемый для изменения или исследования физиологических и патологических процессов в организме на благо реципиента. Лeкарственный препарат - это лекарственное средство в определенной лекарственной форме, которая должна обеспечивать эффективное действие при данном пути введения. Одно и то же лекарственное средство может быть представлено в различных препаратах. Помимо патентованного (коммерческого) названия, каждый лекарственный препарат имеет международное, принятое в фармакопеях различных стран и используемое при построении классификации лекарственных средств. Понятно, что коммерческих наименований препаратов намного больше числа самих лекарственных средств, поэтому на упаковке лекарства, как правило, указываются оба названия, а в инструкциях к применению препарата - и его полное химическое название. В коммерческое название, помимо атрибутов фирмы, нередко вводятся указания на длительность действия (“ретард”, “лонг”, “ленте”, “SR”,”XR”,”XL”) или дозировку (“сустак-форте”, “сустак-мите”, “изоптин-120”, “бисептол-480”). ФАРМАКОДИНАМИКА Действие лекарства на организм определяется его свойствами и в первую очередь механизмом, через который реализуется лечебный эффект. Типовые механизмы действия лекарств Подавляющее большинство лекарственных средств действуют, связываясь с разнообразными рецепторами, и лишь некоторые лекарства имеют нерецепторный механизм действия. I. Рецепторные взаимодействия Воздействие на активный центр рецептора с имитацией или блокированием действия естественного агониста (средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, на потенциалзависимые и лигандзависимые каналы). Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, изменяющие его чувствительность к естественным лигандам - аллостерическое взаимодействие с рецептором (бензодиазепины, сердечные гликозиды). Подавление или активация внеклеточных или внутриклеточных ферментов (антихолинэстеразные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и моноаминооксидазы). Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, витамины А и D). II. Нерецепторные взаимодействия Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики).

Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты). Субстратное усиление (леводопа). Прямое взаимодействие с эндогенными и экзогенными соединениями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты). Рецепторные взаимодействия Рецепторы - это белковые молекулы сложной конфигурации, расположенные на мембранах клеток, внутри- или внеклеточно. При обратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специфичными для них веществами-регуляторами) в клетках, органах и тканях организма возникают определенные функционально-метаболические сдвиги. Мембранные рецепторы состоят из 2 частей, доменов - лигандсвязывающего и эффекторного (исполнительного). Последний домен может непосредственно взаимодействовать с эффекторными структурами, однако чаще это происходит через посредников-трансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к первичным или вторичным эффекторам. осуществляющим функционально-метаболические реакции. Наиболее типичным примером такой сложной рецепторной системы является цепочка: рецептор —> G-белок (трансдуктор) —> аденилатциклаза (первичный эффектор) —> цАМФ (вторичный мессенджер) —> протеинкиназа А (вторичный эффектор). Рецепторы способны связываться и с веществами экзогенного происхождения (лекарствами), если их структура напоминает строение эндогенного лиганда. Результаты такого связывания могут быть различными. По своему влиянию на рецепторы лекарства разделяются на 3 типа: агонисты при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, присущие естественным лигандам (стимулирующие влияния); антагонисты, связываясь с рецептором не активируют его, но препятствуют действию естественных лигандов (блокирующие или ингибирующие влияния); агонисты-антагонисты обладают слабым стимулирующим влиянием на рецепторы, но при этом блокируют действие эндогенных активаторов. Очень часто, но не всегда точно, используют различные синонимы этих понятий, например агонисты называются стимуляторами (бета-адреностимуляторы) или миметиками (холиномиметики), а антагонисты обозначаются, как блокаторы (бета-адреноблокаторы), литики (холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы). Лекарства-антагонисты разделяются на обратимые (конкурентные) и необратимые (неконкурентные). Последние, прочно связываясь рецепторами, исключают конкуренцию естественного лиганда за рецептор, что способствует большей длительности действия, так как для восстановления функции требуется время на синтез новых рецепторов. Особенности рецепторного взaимодействия Рецепторное взаимодействие несет в себе ряд характеристик и особенностей, о которых следует помнить. Аффинитет способность лиганда к связыванию с рецептором (степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем выше связывание с рецептором при тех же копнет рациях лекарства. Это свойство играет важную роль при конкуренции лекарств за общий рецептор. Активность - оценивается по концентрации (БС50) или дозе (HD50) лекарства, требуемой для получения эффекта, равного половине (50%) максимального. Активность зависит от аффинитета лекарства и ответной реакции рецепторов. Эффективность (максимальная эффективность) - сила фармакологического действия, зависящая не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторных механизмов (вторичных посредников, регуляторов и т.д.). Высокая активность не означает достаточной эффективности (т.е. максимальной силы действия). Максимальная эффективность обозначает предел, за которым дельнейшее увеличение дозы не вызовет прироста ответной реакции. Селективность - избирательность действия лекарства. Нередко она обусловлена преимущественным связыванием только с определенным типом (подтипом) рецепторов. Чем выше селективность препарата, тем меньше следует ожидать побочных эффектов в ходе его приема. Например: селективные бета-2-адреномиметики вызывают бронходилатацию, не оказывая при этом стимулирующего влияния на бета-1-рецепторы сердца, а кардиоселективные (бета-1-селективные) адреноблокаторы при выраженном воздействии на миокард обладают минимальным угнетающим влиянием на бета-2-рецепторы бронхов и сосудов. Следует, однако,

заметить, что избирательность многих лекарств относительна и уменьшается при существенном увеличении дозы или при кумуляции в ходе длительного приема. Регуляция деятельности рецепторов Десенситизация - механизм ауторегуляции, заключающийся в ослаблении действия лекарства при повторном приеме. Она может развиваться в различные сроки от начала приема лекарств (от нескольких минут до нескольких дней) и опосредоваться различными механизмами. Эти механизмы включают: обратимое погружение комплекса лиганд-рецептор в цитоплазму, уменьшение количества рецепторов в клетке, наконец, пострецепторные изменения активности вторичных посредников и эффекторов. Сенситизация - усиление действия агонистов соответствующих рецепторов. Наблюдается после продолжительного использования антагонистов, физической или фармакологической денервации органа. Феномены сенситизации и десенситизации лежат в основе ряда клинических феноменов, затрудняющих фармакологическое лечение, и вызывающих связанные с ним осложнения. Виды действия лекарств на организм Для понимания влияния лекарства на целостный организм недостаточно представления о механизме его действия, т.к. произведенные им в отдельных клетках или тканях биохимические сдвиги вызывают разнообразные изменения на органном и системном уровнях, многие из которых носят вторичный (опосредованный) или реактивный характер. В общем случае различают следующие виды действия лекарств: местное и системное, центральное и периферическое, прямое (первичное) и опосредованное (вторичное), главное (основное), conymcmвующее, побочное. Местное действие лекарства означает эффект, развивающийся в месте введения или всасывания. После всасывания в кровь препарат уже оказывает системное или реферативное действие. Для некоторых лекарств местное действие является основным (антациды, сукральфат, натрия кромогликат) или наиболее желательным, т.к. позволяет избежать ряда системных побочных эффектов (ингаляционные кортикостероиды и бронхолитики, местные анестетики). Многие средства могут действовать как в месте введения, так и при всасывании в кровь (антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, гепарин), причем в ряде ситуаций именно местное действие оказывается нежелательным (язвообразование при приеме аспирина и других противовоспалительных средств, гематомы при подкожном введении генарина, некрозы при подкожном введении хлористого кальция, флебиты и т.д.). Следует помнить, что местное действие - это относительное понятие, т.к. некоторое количество лекарства всегда всасывается в кровь, поэтому при неконтролируемом местном использовании лекарств возможны токсические явления резорбтивной природы. Рефлекторное действие означает, что лечебный эффект препарата опосредуется физиологическими реакциями нервной системы, связанными, например, с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов (раздражающие средства, некоторые отхаркивающие и слабительные средства). По отношению к самой нервной системе выделяют центральное (на центральную нервную систему) и периферическое (на другие звенья системы) действие лекарств. Весьма часто используются термины прямое (или первичное) и опосредованное (вторичное действие). Очевидно, что под вторичным действием подразумевается косвенное влияние лекарства на данный орган или систему через другие системы, с которыми оно взаимодействует непосредственно. Лекарство способно вызывать в организме разнообразные изменения, однако не все из них являются полезными. На основе полезного действия формируются показания к назначению препарата. Нежелательные влияния называют побочными эффектами. Заболевания и состояния, при которых лекарство может вызывать опасные эффекты, являются противопоказаниями. Опасные реакции могут быть прямым продолжением основного фармакологического действия или обусловливаться побочными эффектаMИI лекарства. Существуют абсолютные и относительные противопоказания. Абсолютные противопоказания - состояния, при которых использование лекарства запрещено. Среди их числа - указание на непереносимость препарата в прошлом. Относительные противопоказания - заболевания и состояния, при которых лекарство может быть использовано только в случае крайней необходимости и под тщательным наблюдением.

Побочное действие лекарств Побочные эффекты лекарств могут варьировать от самых безобидных, не требующих отмены препарата, до смертельно опасных реакций. Существует несколько разновидностей побочного действия. Conymcmвующие побочные эффекты наблюдаются при использовании лекарств в обычных терапевтических дозах и нередко связаны с их основным действием. Так, например, антигипертензивные препараты могут вызвать ортостатическую гипотензию (падение АД при переходе в вертикальное положение), а сахароспижающие средства - гипогликемию. Немалое число побочных эффектов обусловлено низкой селективностью лекарств, например возникновение запоров при использовании кардиотропного средства верапамила, вызывающего блокаду медленных кальциевых каналов не только в клетках миокарда и сосудов, но и в гладких мышцах полых органов пищеварительного тракта. Токсическое действие может быть вызвано использованием высоких доз, относительной передозировкой в связи с замедленным выведением лекарства или индивидуальной гиперчувствительностью пациента. Индивидуальная, атипичная и бурно протекающая токсическая реакция больного на лекарство называется идиосинкразией. К специфическим видам токсичности относятся: аллергизующее, мутагепиое и канцерогенное действие, а у беременных - эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие лекарств. Аллергизующими свойствами может обладать практически любое лекарственное средство. Однако наиболее часто ceнсибилизацию (состояние повышенной чувствительности, выражающееся в возникновении аллергических реакций при повторном использовании) вызывают вещества белковой и полипептидной структур, антибиотики. При указаниях на лекарственную аллергию к препарату его использование недопустимо. В этом случае следует соблюдать особую осторожность в отношении других лекарств сходного химического строения, т.к. сенсибилизация нередко носит перекрестный характер. Так, при аллергии к пенициллину высока ее вероятность и к другим представителям группы бета-лактамов. Возникновение аллергических реакций возможно при минимальной дозе вводимого вещества, а их выраженность (от кожных проявлений до анафилактического шока) в некоторой степени зависит от пути введения - более тяжелые реакции чаще наблюдаются при внутривенном применении лекарств. К различным видам аллергических реакций относятся: крапивница, прочие лекарственные сыпи, ангионевротический отек, бронхоспазм, сывороточная болезнь, анафилактический шок, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, гемолиз). Высокий риск гематологических осложнений характерен для цитостатиков, антитиреоидных средств, фенилбутазона (бутадиона), препаратов золота, сульфаниламидов и левомицетина при длительном лечении. Мутагенное действие лекарств - свойство вызывать генетические нарушения в клетке, способные передаваться дочерним клеткам при делении и таким образом поддерживаться. В ряде случаев мутации приводят к формированию клона злокачественных клеток (канцерогенное действие). Эмбриотоксическими и фетотоксическими эффектами называют токсические влияния на зародыш или плод, соответственно. Они приводят к повреждению тканей или гибели плода, провоцируют прерывание беременности. Тератогенное действие ("тератос"- чудовище) - способность лекарства вызывать различные уродства в результате нарушений закладки органов на 3-10 неделях беременности (512 неделя после первого дня последней менструации). Виды лекарственной терапии Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию конечных проявлений болезни - симптомов. Ее цели: облегчение страданий больного, стабилизация состояния и предупреждение ближайших осложнений, например, обезболивание, снижение температуры, купирование аритмии, судорог, остановка кровотечения и т.д. Патогенетическая терапия воздействует на ключевые механизмы развития и прогрессирования болезни (использование гиполипидемических препаратов для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, аналогов естественных гормонов для коррекции их дефицита, другие виды “заместительной” терапии). Этиотропная терапия в идеале - воздействие на причину болезни. Примером

этиотропного лечения может служить устранение причинного инфекционного агента (вирусы, микробы, паразиты). К сожалению, для большинства хронических заболеваний этиотропных средств не разработано и главенствующую роль играет патогенетическая терапия. Некоторые количественные аспекты фармакодинамики В количественном отношении фармакодинамика изучает зависимость “концентрация лекарства - эффект”. Все фармакологические ответные реакции имеют некий предел, отражающий максимальную эффективность данного препарата. Если при увеличении концентрации (дозы) лекарства не отмечается прироста реакции, велика вероятность того, что максимум действия уже достигнут. В этом случае дальнейшее увеличение концентрации (дозы) не только бесполезно, но и опасно. Для каждого лекарства существует своя кривая “доза-эффект”, по которой можно оценить его активность и эффективность. Следует заметить, что эта зависимость нелинейная, поэтому наиболее пропорциональные соотношения между концентрацией и эффектом будут отмечаться только в средней части кривой, в области близкой к ЕС50. В ряде ситуаций изменения интенсивности действия препарата запаздывают по отношению к изменениям его концентрации в плазме. “Задержка” эффекта составляет от минут до нескольких дней (непрямые антикоагулянты). Причиной служит медленное проникновение препарата из плазмы к месту действия в ткань (задержка распределения) или медленный оборот биологических субстанций, участвующих в реализации эффекта. Чувствительность органа-мишени к лекарству также можно оцепить количественно по концентрации, вызывающей эффект, равный половине максимального (ЕС50). Если наблюдается недостаточное действие при адекватной дозировке отмечают снижение чувствительности, при преувеличенной ответной реакции на малые или средине дозы - диагностируют гиперчувствительность. В основе изменений чувствительности лежат как врожденные особенности организма, так и приобретенные состояния (сенситизация и десенситизиция рецепторов, нарушения электролитного баланса, фармакологический антагонизм или синергизм с другими препаратами и др.). Не следует путать изменения чувствительности с ответными реакциями в результате неадекватной дозировки. ФАРМАКОКИНЕТИКА Фармакокинетика описывает процесс проникновения молекул лекарственных веществ через клеточные оболочки организма (абсорбция), их распределения в тканях и средах, метаболических превращений и удаления из организма (элиминации). В количественном аспекте исследуется зависимость “доза - концентрация”. Абсорбция препаратов Эффективность лекарства во многом определяется путем его введения. Энтеральный путь введения Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта барьер, существенно ограничивающий поступление лекарств. Через эпителий не проходят заряженные нелипофильные препараты (миорелаксанты, отдельные антибиотики, гепарин и др.), многие вещества всасываются не полностью. После всасывания многие из них могут подвергаться метаболизму и частично инактивироваться в печени (эффект “первого прохождения”). Лекарственные вещества с высокополярными молекулами могут секретироваться гепатоцитами, с желчью вновь возвращаться в кишечник, а затем вновь всасываться и т.д. (“кишечнопеченочный кругооборот лекарств” или “гепато-энтеральная циркуляция”). Таким образом, всасываемость лекарств зависит от их свойств, состояния слизистой оболочки, двигательной активности желудка и кишечника, особенностей приема и характера пищи. На общую биодоступность препарата влияет характер первичного метаболизма при поступлении в печень. Пероральный путь Прием лекарств через рот (внутрь) называется пероральным путем введения. К преимуществам его относятся: простота использования, наличие естественных барьеров, делающих введение лекарств более безопасным, а также удобство для местного использования невсасывающихся лекарств (пассаж вместе с пищей). Недостатками перорального пути являются: неприменимость в ряде ситуаций (нарушение глотания, упорная рвота, бессознательное состояние, невсасывающиеся или

разрушающиеся в ЖКТ лекарства): значительная вариабельность всасывания и биодоступности лекарств, медленное начало (через 15-40 мни после приема) и меньшая сила действия вводимых лекарств, что ограничивает использование этого пути в неотложной помощи. Особенности перорального использования лекарств: · простые лекаре таенные формы (растворы, суспензии, эмульсии. порошки) всасываются лучше, чем готовые (таблетки, капсулы, драже), но менее удобны в использовании; · слабо щелочные препараты быстрее всасываются при сниженной кислотности желудочного сока (ахилия, прием нейтрализующих средств соды, молока), слабокислые препараты наоборот (из-за увеличения степени ионизации); · прием пищи замедляет всасывание большинства лекарств (задержка опорожнения желудка), но увеличивает всасываемость жирорастворимых препаратов (жирорастворимые витамины, антикоагулянты) и биодоступность ряда лекарств за счет конкурентного ослабления их метаболизма в печени при “первом прохождении” (анаприлин, апрессин, верапамил, морфин, нитраты и пр).), их лучше принимать сразу после еды; · лекарства с раздражающим действием на слизистую оболочку желудка (нестероидные противовоспалительные средства, кортико-стероиды, резерпин, доксициклин, калий и др.) рекомендуется принимать после еды; · сахаропонижающне пероральные средства принимают непосредственно перед едой или во время еды; · твердые лекарства (таблетки, капсулы) для профилактики изъязвлений пищевода запивают 150 мл воды (3-4 больших глотка) в положении стоя, менее желательно - сидя. Сублингвальный (подъязычный) путь Преимущества сублингвального пути следующие: пригодность благодаря быстроте всасывания для неотложной помощи (нитроглицерин: нифедипин, пропраполол), отсутствие эффекта “первого прохождения” (лекарства при всасывании минуют печень). Для плановой терапии он используется при введении стероидных гормонов и их производных, значительно разрушающихся в печени. Недостатками сублингвального приема препаратов являются неприменимость для средств с раздражающим действием или неприятным вкусом и плохая всасываемость многих лекарств. Ректальный путь Преимущества: возможность использования при недоступности перорального пути (рвота, нарушение глотания), быстрое всасывание при минимальном разрушении пищеварительными соками и печенью (всасывание и обход печени обусловливает силу действия примерно на треть выше, чем пpи пероральном приеме). Недостатки: неудобство применения, попадание части лекарства в портальный кровоток (при смещении свечи вверх), ограничение объема лечебной клизмы до 50-100 мл. Парентеральные пути введения лекарств Инъекционные пути Преимущества: наиболее сильный и быстрый эффект (незаменим в неотложной помощи), высокая биодоступность, хороший контроль вводимой дозы, позволяет вводить невсасывающиеся лекарства. Недостатки: болезненность при введении, травматичность, риск интоксикации и тяжелых системных реакций, риск инфицирования, необходимость специальной подготовки растворов и их высокая стоимость, трудности длительною лечения. · · · · ·

Внутривенный путь (особенности использования): должен осуществляться под наблюдением врача; скорость наступления эффекта максимальна (иногда “на кончике иглы”); сила действия в 5-10 раз больше, чем при пероральном приеме той же дозы; длительность действия меньшая, чем при других путях введения; при введении раздражающих средств желательно “промывание” вены физиологическим раствором;

теплым

·

· · · · · · ·

· · · · ·

· · · ·

·

существуют струйный и более медленный капельный путь введения, струйное введение с максимальной скоростью называют болюсом. Внутримышечный путь (особенности использования): скорость наступления эффекта 10-15 мин (водные растворы); сила действия в 2-3 раза больше, чем при пероральном приеме; длительность действия меньше, чем при пероральном приеме; при введении нерастворимых веществ (масляные растворы, взвеси) необходимо убедиться, что игла не попала в сосуд; удобен для введения депо-препаратов, обеспечивающих стабильную концентрацию лекарства в течение многих дней; лучшие места для инъекций ягодичная и дельтовидная мышцы; всасывание можно ускорить с помощью грелки или замедлить наложением пузыря со льдом. Подкожный путь (особенности использования): скорость, сила и длительность эффекта близки к внутримышечному пути; значительная болезненность при введении; нельзя вводить раздражающие, гипо- и гиперосмолярные растворы; используется для введения пролонгированных форм лекарств: места для инъекции (конечности и живот) наиболее доступны, что удобно для само- и взаимопомощи (шприц-тюбики). Неинъекциотпле пути (без нарушения покровов тела) Ингаляционный путь (особенности использования): глубина проникновения лекарств в воздухопроводящие пути зависит от размера частиц аэрозоля или мелкодисперсного порошка, наилучшим проникновением обладают газы, которые через альвеоло-капиллярный барьер очень быстро попадают в системный кровоток; используется для местного воздействия на слизистые оболочки дыхательных путей (бронхолитики, кортикостероиды) и в расчете на системный эффект при всасывании (газы кислород, общие анестетики); для введения препаратов используются специальные устройства- ингаляторы, стационарные и портативные; даже при методически правильной ингаляции аэрозоля значительная его часть (до 90%) остается в полости рта и носоглотки, что может привести к нежелательным местным эффектам (после ингаляции, например, кортикостероидов, следует прополаскивать рот щелочными растворами); при выраженном нарушении бронхиальной проходимости (эмфизема легких, тяжелый бронхоспазм) эффективность ингаляционных средств снижается.

Aппликационный путь - в клинике внутренних болезней может применяться трансдермальный. Его преимуществами являются нетравматичпость и отсутствие эффекта первичного прохождения через печень. Для чрескожного введения используются специальные пластыри с пролонгированным равномерным выделением лекарства, например “питродерм” система для высвобождения нитроглицерина. Распределение, метаболизм и выведение препаратов После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство. В первую очередь - лекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы - сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из организма. Основным местом биотрансформации лекарств является печень. Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт. Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие

понятия. Биодостутность npeпарата. Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении лекарств биодоступность равна 1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться (< 1,0) по причине недостаточного всасывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”). Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скоростью всасывания при равной биодоступности окажет действие раньше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективной концентрации, чем медленно всасывающееся. У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разрушения в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.). Объем распределения (Vd). Определяется как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л). При равномерном распределении вещества в организме объем распределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значительно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентрация лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, нежели объем жидкости в организме. Клиренс (CL). Равен отношению скорости элиминации (Vэ) лекарства из организма к его концентрации в плазме (С): CL= Vэ)/C (л/ч). Он означает условный объем крови (плазмы), который полностью очищается от лекарства за единицу времени. Основными органами элиминации являются печень и почки. Некоторые лекарства выводятся преимущественно печенью, другие почками. Общий клиренс препарата можно описать как сумму составляющих, включающих почечный, печеночный и связанный с работой других органов клиренс: CLобщ = СLпечени + СLпочек + CLдp. В большинстве случаев элиминация лекарств является ненасыщаемой. Это значит, что скорость выведения вещества (Vэ) повышается с ростом его концентрации в плазме (С). Чем выше содержание препарата в плазме, тем активнее он выводится: Vэ = CL*C. При выведении некоторых лекарств элиминация носит характер насыщаемой. Это означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и становится постоянной - достигается насыщение. В этой ситуации дозировка превышает возможности элиминации, равновесие между введением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и характерен для этанола, аспирина. Период полувыведения (Т. ). Время, необходимое в процессе выведения лекарства для снижения его концентрации наполовину. Т1/2 - весьма полезная фармакодинамическая характеристика. Допустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полувыведения. После второго периода - она снизится еще на 25% (половина от оставшихся 50%), итого - на 75% от исходной. Через три периода - на 87,5%> от исходной (75%> + половина от оставшихся 25 %), а через четыре - на 94%. Следовательно, через 4 периода полувыведения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной. Изданной закономерности следует и другое утверждение: при постоянной скорости введения примерно через четыре Т1/2 лекарство достигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорости его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной. Величина Т1/2 служит начальным ориентиром для выбора интервала между введениями лекарства. Вещества с коротким Т1/2 характеризуются быстрым и кратковременным действием

(эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько минут). Вещества с длительным Т1/2 действуют медленно и долго, имеют склонность к кумуляции (сердечные гликозиды). Вместе с тем Т1/2 зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т1/2=0,7*Vd/С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения - из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения. Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами короче, чем 4 Т1/2 может возникать кумуляция. В качестве количественного показателя кумуляции используется фактор кумуляции - обратная величина от выведенной части лекарства - 1/Fэ. Лекарство, которое назначается через каждый период полувыведения, имеет фактор кумуляции равный 2 (1/0,5=2). через 2 периода - равный 1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д. Равновесная (стационарная) концентрация (Css). Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концентрации определяется количеством вводимого препарата. Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (прием) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих колебаний обозначают минимальная и максимальная равновесная концентрации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе. Пришиты дозировки лекарств Эффективная концентрация (ЕС) Концентрация лекарства, обеспечивающая наибольший терапевтический эффект. Существует определенный диапазон эффективных концентраций, (терапевтический диапазон), нижней границей которого является минимальная терапевтическая концентрация, а верхней максимальной переносимая (минимальная токсическая). Для антибиотиков принято рассматривать минимальную подавляющую концентрацию для данного типа микроорганизмов. Очевидно, что лекарства с широким терапевтическим диапазоном более безопасны в использовании. Цель рационального режима дозирования состоит в том, чтобы достигаемая равновесная концентрация препарата совпадала с его эффектнвной концентрацией. При этом важно, чтобы колебания равновесной концентрации не выходили за пределы терапевтического диапазона. Целевая концентрация (ТС) Концентрация препарата в плазме крови, которая будет обеспечивать нужный врачу эффект. Обычно начальная целевая концентрация выбирается от нижней границы диапазона эффективных концентраций. Доза Количество лекарства, вводимое в организм пациента. Дозы выражаются в весовых единицах, объемных (для газов) или единицах действия (для препаратов биологической природы). Более точно дозы лекарств рассчитываются с поправкой на массу или площадь поверхности тела. Для препаратов, вводимых внутривенио, используется понятие скорость введения, выражающее дозу препарата, поступающую в организм за данный промежуток времени (например, мкг/кг мин) Дозы делятся на минимальные действующие (пороговые) и средние терапевтическне (средние эффективные дозы), которые у большинства больных вызывают необходимый эффект без токсических влияний. Используется также понятие “эффективная доза - 50” (ED50), вызывающая оптимальный терапевтический -эффект у 50% пациентов. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих средств (группа В) установлены высшие терапевтические дозы. С

учетом времени, за которое вводится лекарство, выделяют дозы разовые, суточные, а также курсовые (для лекарств с кумулятивным эффектом). Принцип фармакотерапии заключается в том, чтобы доза поступающего в организм лекарства обеспечивала создание целевой концентрации в плазме. Рациональное дозирование лекарств Для сохранения стабильной концентрации препарата в крови необходимо, чтобы поступающая доза соответствовала количеству лекарства, выводимого за тот же промежуток времени. Такая доза называется поддерживающей. Однако при введении поддерживающей дозы равновесная целевая концентрация установится только через 4 периода полувыведения. Если клиническая ситуация требует более быстрого эффекта, то препарат вводят в начальной дозе, превышающей поддерживающую, это нагрузочная или ударная доза. После достижения результата переходят на поддерживающую дозу. Таким образом, расчет поддерживающей дозы является первостепенной задачей. Скорость введения (Vв) должна соответствовать скорости выведения лекарства, она равна произведению клиренса и концентрации (целевой концентрации): Vэ = Vв = CL*TC. Если желаемая концентрация известна, клиренс у данного пациента определяет скорость введения лекарства, но при биодоступности ниже 100% (или Е