Эндокринология Патология костной ткани Нарушение минерального обмена

Harrison's

PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE Eleventh Edition Editors EUGENE BRAUNWALD, A.B., M.D., MA. (Hon.), M.D. (Hon.) Hersey Professor of the Theory and Practice of Physic and Herrman Ludwig Blumgart Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine, Brigham and Women's and Beth Israel Hospitals, Boston

KURT J. ISSELBACHER, A.B., M.D. Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician and Chief, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston

ROBERT Q. PETERSDORF, AB, M.D., MA. (Hon.), D.Sc. (Hon.), M.D. (Hon.), L.H.D. (Hon.) Professor of Medicine, Dean and Vice Chancellor, Health Sciences, University of California School of Medicine, San Diego, La Jolla

JEAN D. WILSON, M.D. Professor of Internal Medicine, The University of Texas Southwestern Medical School, Dallas J O S E P H B. M A R T I N , M.D., Ph.D., F.R.C.P.(C), M.A. (Hon.) Julieanne Dorn Professor of Neurology, Harvard Medical School; Chief, Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston

ANTHONY S. FAUCI, M.D. Chief, Laboratory of Immunoregulation and Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda

MCGRAW-HILL BOOK COMPANY New York St. Louis San Francisco Auckland Bogotd Hamburg Johannesburg London Madrid Mexico Milan Montreal New Delhi Panama Paris Seo Paulo Singapore Sydney Tokyo Toronto

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ РЕДАКТОР ПЕРВОГО ИЗДАНИЯ Т.РХАРРИСОН Под редакцией Е. Браунвальда, КДж.Иссельбахера, Р.Г.Петерсдорфа, ДДВилсон, ДБ. Мартина, А.С.Фаучи

В 10 КНИГАХ

КНИГА 9 Эндокринология Патология костной ткани Нарушения минерального обмена Перевод с английского д-ра мед. наук В. И. Кандрора

МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1997

ББК 54.1 В60 УДК 616.71 -092:616.71 -008.92(035)

Издание рекомендовано для перевода Главной редакцией книжной литературы издательства «Медицина»

Р е д а к т о р

первого

и з д а н и я

Т . Р . ХАРРИСОН

Р е д а к т о р ы книги Е . БРАУНВАЛЬД, К. Дж. ИССЕЛЬБАХЕР, Р. Г. ПЕТЕРСДОРФ, Д. Д. ВИЛСОН, Д. Б. МАРТИН, А. С. ФАУЧИ

В60

Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 9: Пер. с англ./Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — М.: Медицина. — 1997. — 464 с, ил. ISBN 5-225-00639-6 ISBN 0-07-100134-4 В книге обсуждаются проблемы эндокринологии, нарушения минерального обмена и патологии костной ткани. Уделено внимание вопросам половой дифференцировки, нейроэндокринной регуляции, нарушениям роста, болезням эндокринных желез, а также патологии хрящевой ткани. Рассмотрены особенности патогенеза, клинического течения заболеваний и лечение больных. Для терапевтов.

В

4108040000-81 Безобъявл. 039(01)—97

ISBN 5-225-00639-6 ISBN 0-07-100134-4

ББК 54.1 О 1987 by McGraw-Hill Book Company © в. И. Кандрор, перевод на русский язык, 1997

ОГЛАВЛЕНИЕ

Р а з д е л 2.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Г л а в а 320. Начала эндокринологии. Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Г л а в а 321.

Нейроэндокрннная регуляция; болезни передней дачи гипофиза и гипоталамуса. Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)

Г л а в а 322. Нарушения роста. Раймонд Л. Хинтц (Raymond L. Hint 7.)

7 7

19 66

Г л а в а 323. Болезни иейрогипофиза. Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер (David H. P. Streeten, Arnold M. Moses, Myron Miller) Г л а в а 324. Болезни щитовидной железы. Сидней Г. Ингбар (Sidney H. Ingbar) ... Г л а в а 325. Г л а в а 326.

74 94

Болезни коры надпочечников. Гордон Г. Унлльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H.Williams, Robert L. Dluhy) .'. 134 Феохромоцитома. Льюис Ландсберг, Джеймс Б. Янг (Lewis Landsberg, James В. Young)

177

Г л а в а 327. Сахарный диабет. Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster)

185

Г л а в а 328. Л актат-ацидоз. Дэниел У. Фостер (Daniel W. Foster) Г л а в а 329. Гипогликемия, инсу липома и другие гормонально-активные опухоли поджелудочной железы. Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубинштейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein)

227 232

Г л а в а 330. Болезни семенников. Джеймс Е. Грнффин III, Джин Д. Вилсон (James E. Griffin HI, Jean D. Wilson)

248

Г л а в а 331.

Болезни ЯИЧНИКОВ И других органов женской репродуктивной системы. Брюс Р. Карр, Джин Д. Вилсон (Bruce R. Carr, Jean D. Wilson) 270

Г л а в а 332.

Патология молочных желез эндокринного генеза. Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson)

307

Г л а в а 333.

Нарушения половой диффереицировки. Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффпн III (Jean D. Wilson, James E. Griffin III)

314

Г л а в а 334.

Множественные нарушения функции эндокринной системы. Р. Нэпл U1IIMKC(R. NeilSchimke)

339

Патология костной ткани и нарушения минерального обмена Г л а в а 335.

Обмен кальция, фосфора и костной ткани; кальцийрегулирующие гормоны. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс, младший (Michael F. Holick, Stephen M. Krane, John T. Potts, Jr.)....

348

Г л а в а 336.

Болезни околощитовидных желез и другие гипер- и гипокальциемические состояния. Джон Т. Поттс, младший (John Т. Potts, Jr.)

372

Г л а в а 337. Метаболические заболевания костной ткани. Стефен М. Крейн, Майкл Ф. Холик (Stephen M. Krane, Michael F. Holick)

412

Г л а в а 338. Костная болезнь Педжета. Стефен М. Крейн (Stephen M. Кгапе)

434

Г л а в а 339. Гиперостоз, новообразования и другие поражения костной и хрящевой ткани. Стефен М. Крейн, Алан Л. Шиллер (Stephen M. Krane, Alan L. Schiller) 439 Г л а в а 340. Остеомиелит. Ян В. Хиршманн (Jan V. Hirschmann)

455

Предметный указатель

459

РАЗДЕЛ 2

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ГЛАВА 320 НАЧАЛА ЭНДОКРИНОЛОГИИ Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Функциональные свойства клеток определяются генетическими факторами, но скорость метаболических реакций в клетке регулируется в основном двумя взаимосвязанными и взаимодействующими системами — эндокринной и нервной. Вначале эти две системы рассматривали как отдельные, в зависимости от способа передачи информации — с помощью нервных импульсов или химических передатчиков, поступающих в кровь. В настоящее время стало ясно, что такое представление недостаточно полно. Дело не только в том, что нейромедиаторы, например норадреналин, могут циркулировать в крови как гормоны, но и в том, что нервные импульсы оказывают мощное влияние на секрецию химических посредников, таких как тестостерон и инсулин. Это тесное взаимодействие особенно очевидно в гипоталамусе, который является высшим интегративным центром обеих систем. Следовательно, интеграцию и координацию метаболических процессов в организме осуществляет единая нейроэндокринная система. Эндокринология занимается в основном химическими медиаторами в этой системе, но правильное понимание роли гормонов требует знания как автономной нервной системы (см. гл. 66), так и протекающих в клетке метаболических процессов. В понятии эндокринология имеется и некоторая неопределенность. Термином « г о р м о н » исходно обозначали вещества, секретирующиеся в кровь и действующие на ткани как химические эффекторы. Однако продуцировать такие химические медиаторы могут не только так называемые эндокринные органы. Например, такие гормоны, как ангиотензины II и III, образуются в самой крови, а тестостерон у женщин и дигидротестостерон и эстрадиол у мужчин частично секретируются, а частично образуются в периферических тканях из циркулирующих в крови предшественников (так называемых прогормонов). Отдельные химические медиаторы циркулируют лишь в ограниченных пространствах внеклеточной жидкости (например, в гипоталамо-гипофизарной портальной системе) и не попадают в существенных количествах в системный кровоток. Наконец, такие гормоны, как инсулин, дигидротестостерон и тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ), обладают паракринными эффектами в тех же тканях, в которых они образуются, а в отдаленных местах оказывают иное действие. Поэтому при решении вопроса, является ли данный эффектор гормоном, необходимо учитывать как его действие, так и происхождение. Биохимия. С и н т е з . В настоящее время у млекопитающих известно более 60 гормонов. Они делятся на три группы — пептиды или производные пептидов, стероиды и амины и синтезируются одним из двух путей. Если происходит синтез пептидных гормонов, гены кодируют информационную РНК, которая затем транслируется в белковые предшественники. Эти белки подвергаются посттрансляционному расщеплению (препропаратиреоидмый гормон -> пропаратиреоидный гормон -> паратиреоидный гормон и проинсулин -> инсулин) и/или процессингу (тиреоглобулин -> тироксин -» трийодтиронин), в результате чего образуется активный гормон, распознаваемый тканью-мишенью. В синтезе пептидных гормонов характерно то, что аминокислотную последовательность пептидов кодируют одни гены, а за превращение пептида в его конечную форму ответственны другие. В пептидных гормонах, состоящих из субъединиц, разные субъединицы могут происходить либо из одного (инсулин), либо из разных предшественников [лютеинизирующий гормон (Л Г)]- Больше того, один и тот же пептидный гормон (соматостатин) может образовываться из разных прогормонов, кодируемых разными генами, а отдельные прогормоны, такие как проопиомсланокортин, могут метаболизироваться разными клетками в разные гормоны в зависимости от набора ферментов процессинга, присутствующего в данной клетке (см. гл. 69). Пептидные гормоны могут образовываться также эктопически при злокачес-

твенном перерождении неэндокринных органов, например, в раковой ткани легких (см. гл. 303). При синтезе стероидных гормонов конечные продукты образуются в результате ферментативных превращений основного предшественника — холестерина (для большинства стероидных гормонов) или 7-дегидрохолестерина (для метаболитов витамина D). В превращении холестерина в эстрадиол участвуют не менее шести ферментов (или ферментных комплексов) и, следовательно, не менее шести разных генов. Из-за множественности необходимых ферментов синтез стероидов из холестерина раковыми клетками неэндокринных тканей маловероятен. Многие ткани, однако, неспособные образовывать стероидные гормоны из холестерина de novo, содержат ферменты, превращающие циркулирующие в крови стероиды в другие гормоны, как это происходит, например, при превращении андрогенов в эстрогены в опухолях трофобласта или прогестерона в дезоксикортикостерон в почках. Гормоны, относящиеся к группе аминов, синтезируются в процессе реакций, аналогичных таковым при синтезе стероидных гормонов, за тем исключением, что предшественникам в данном случае служат аминокислоты. Например, предшественником адреналина и норадреналина является тирозин (см. гл. 66). З а п а с а н и е . Большинство тканей, синтезирующих гормоны, не обладает способностью запасать готовый продукт в достаточном количестве. Например, в тестикулах взрослого человека содержится лишь около Чь распадающегося в сутки количества тестостерона, и поэтому для обеспечения нормальной суточной секреции этого гормона его тестикулярный пул должен обновляться несколько раз в сутки. Даже в тех клетках, в которых имеются специальные органеллы для накопления гормона, запасаемое количество его обычно невелико: инсулинолые гранулы в панкреатических бета-клетках содержат такое количество инсулина, которого хватает лишь на короткое время, тогда как нервные окончания имеют запас норадреналина на несколько дней. Ограниченная способность некоторых тканей накапливать гормоны обусловлена тем, что последние не могут химически включаться ни в одну из трех основных форм запасаемых веществ (липиды, гликоген или белок). Например, большинство стероидных гормонов слишком полярны, чтобы в значительных количествах откладываться в липидах, а пептидные гормоны и амины не входят в состав белков. Поэтому содержание большинства гормонов в организме обычно невелико. Исключением являются те случаи, когда в белках или нейтральных липидах гормоны запасаются в виде предшественников: щитовидная железа содержит белок тиреоглобулин в количестве, достаточном для 2-недельной нормальной секреции тиреоидных гормонов, а предшественник и промежуточные формы витамина D могут в значительных количествах кумулироваться в липидах печени.

Секреция Биохимические механизмы, принимающие участие в секреторном процессе, исследованы не полностью. Полагают, что в одних случаях происходит превращение нерастворимых веществ в их растворимые производные (протеолиз тиреоглобулина с образованием тиреоидных гормонов); в других секреция обусловлена экзоцитозом запасных гранул (инсулин, глкжагон, пролактин. гормон роста). Наконец, секреция может отражать пассивную диффузию свежесинтезирусмых молекул, например стероидных гормонов, по градиенту концентрации в плазму; в этих условиях скорость секреции гормона могла бы отчасти определяться скоростью кровотока в ткани. Из-за ограниченной способности к накапливанию большинство гормонов секретируется в шипму с той же скоростью, с какой образуется. Тропные гормоны гипофиза [ЛГ, адренокортикотропин (АКТГ). тиреотрошш (ТТГ)] действуют на свои ткани-мишени, стимулируя одновременно и синтез, и секрецию гормонов этими тканями. Даже когда пептидные гормоны хранятся в гранулах, первоначальная секреция их сопровождается повышением скорости синтеза этих гормонов (например, при двухфазной секреции инсулина, вызываемой введением глюкозы). Секреция некоторых гормонов зависит от времени суток, сна или бодрствования, возраста и эмоционального состояния. Предполагают, что довольно часто наблюдается сопряжение между синтезом и секрецией. Быстрая регуляция секреции многих гормонов изучена плохо. Некоторые гормоны секретируются импульсно, т. с. в виде повторяющихся выбросов. Зависит ли такая интсрмиттирующая секреция от изменений скоростей синтеза, кровотока или каких-то других механизмов, неизвестно. Хотя физиологическое значение пульсирующей секреции не до 8

конца ясно, изменение частоты или амплитуды гормональных выбросов в большой степени сказывается на эффектах гормонов. Так, импульсное введение рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Л ГРГ) стимулирует секрецию Л Г гипофизом, а введение тех же количеств ЛГРГ с постоянной скоростью (в течение определенного времени) оказывает противоположный эффект. Больше того, изменение частоты или амплитуды гормональных выбросов может характеризовать определенные патологические состояния. Так, нарушение суточного ритма секреции кортизола характерно для ранней стадии болезни Кушинга. Т р а н с п о р т . Из мест синтеза к местам клеточного действия, метаболической инактивации и распада гормоны поступают с лимфой, кровью и внеклеточной жидкостью. Для большинства пептидных гормонов и аминов плазма, вероятно, является пассивным растворителем, а для стероидных и тиреоидных гормонов она служит источником специфических связывающих эти гормоны транспортных белков. Таким образом, чем менее гормон растворим в воде, тем более важна роль транспортных белков. Ни один из известных на сегодня транспортных белков не обладает в этом отношении исключительностью. Например, тестостерон может транспортироваться не только специфическим связывающим белком [тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин (ТЭСГ)]. но и альбумином; тироксин транспортируется как преальбумином, так и тироксинсвязываюшим глобулином (ТСГ)Гормон, связанный с белком (Г«Б), не может проникнуть в большинство внутриклеточных пространств и служит резервуаром, из которого свободный гормон (Г) путем диффузии поступает внутрь клетки: Г+Б ^* Г»Б. Соотношение связанного и свободного гормона в плазме зависит от количества гормона, количества связывающего белка и сродства белка к гормону. Однако эффективный уровень свободного гормона в организме зависит и от других факторов. Например, при высокой скорости диссоциации гормона из комплекса со связывающим белком (большей. чем скорость капиллярного кровотока в данном органе) на свободную (функционально активную) фракцию гормона влияют как скорость капиллярного кровотока, так и проницаемость мембран. Для оценки эндокринной функции большое значение имеет понимание отношений между свободным и связанным гормоном. Во-первых, свободной (диализуемой) фракции гормона in vitro обычно меньше, чем свободной фракции, существующей in vivo. Это объясняется тем, что часть гормона, находящаяся в комплексе со слабо связывающими его белками, такими как альбумин (в противовес той части, которая находится в комплексе со специфическими связывающими белками, обладающими высоким сродством к гормону), быстро отсоединяется от альбумина по мере того, как свободная фракция диффундирует из капилляров в ткани. Следовательно, гормон, связанный с альбумином in vivo, может функционировать как свободная фракция. При многих состояниях величина диализуемой фракции служит надежным показателем кажущейся свободной фракции in vivo. Однако в условиях гипоальбуминемии содержание свободной (диализуемой) фракции in vitro может увеличиваться, тогда как in vivo уровень свободного гормона снижается. Кроме того, в тех тканях, например, в печени, где белки (в том числе и комплексы гормонов с транспортными белками) подвергаются разрушению (в отличие от других тканей, где в клетки проникает только свободный гормон), количество поступающего в ткань гормона в меньшей степени зависит от величины свободной фракции последнего. Во-вторых, распределение гормонов между плазмой и тканью зависит от соотношения тканевых и плазматических связывающих белков. Поэтому истинные или кажущиеся уровни свободного гормона не отражают количество гормона в клетках. В-третьих, только свободный гормон взаимодействует с периферическими клетками и участвует в регуляторных механизмах образной связи, контролирующих скорость гормонального синтеза. Вследствие этого изменения количества транспортного белка в равновесных условиях не могут вызывать эндокринной патологии, если, конечно, не нарушены остальные звенья обратной связи в эндокринной системе. Например, резкое повышение или понижение уровня ТСГ (в силу генетических или иных факторов) вовсе не обязательно будет сопровождаться изменением тиреоидного статуса. Так, внезапное увеличение уровня ТСГ приведет к снижению содержания свободного (диализуемого) и связанного с альбумином гормона; это должно обусловить повышение секреции ТТГ и продукции тироксина щитовидной железой, которая будет нарастать до т е х п о р , пока ТСГ снова не окажется насыщенным, а уровень свободного гормона вернется к норме, что в свою очередь нормализует уровень ТТГ и секрецию тиреоидных гормонов. В обратной ситуации снижение количества ТСГ временно повысит содержание свободного гормона, а секреция ТТГ и тироксина будет снижаться до тех пор. пока этот уровень не вернется к норме. Таким

образом, можно сказать, что при изменении количества специфического белка, связывающего гормон с высоким сродством, может резко измениться уровень гормона, но само по себе это не может вызвать длительных симптомов избытка или недостаточности гормона, если только не нарушены регуляторные механизмы обратной связи, контролирующие синтез гормона. Однако в тех случаях, когда образование гормона не регулируется обычными механизмами обратной связи, изменение количества связывающего белка может послужить причиной эндокринной патологии. Например, у женщин уровень тестостерона непосредственно не регулирует его продукцию, и поэтому изменение количества ТЭСГ может обусловить хроническое изменение уровня свободного тестосте-рона. Р а с п а д и к р у г о о б о р о т . Уровень любого гормона в плазме (УП) зависит от двух факторов — скорости секреции (СС) гормона и скорости его метаболизма и экскреСС ции, совместно называемой скоростью метаболического клиренса (СМК): УП= , или СМК СС=СМК«УП. Метаболический клиренс гормона осуществляется рядом механизмов. Небольшое количество интактного гормона выводится из организма с мочой и желчью. В тканях-мишенях, тканях, не являющихся мишенями (такие как печень и почки) или в тканях обеих групп гормон разрушается и инактивируется. Довольно часто метаболизм гормона облегчает его экскрецию, делая его способным растворяться в моче или желчи. Пептидные гормоны инактивируются, как правило, прогсазами тканей-мишеней. Тиреоидные гормоны декодируются, дезаминируются и деконъюгируют в основном в печени. Стероидные гормоны восстанавливаются, гидроксилируются и конъюгируют с остатками глкжуроновой и серной кислот. Иногда конъюгаты с желчными кислотами в желудочно-кишечном факте гидролизуются и вновь всасываются в кровь. Механизмы разрушения разных гормонов имеют одну общую черту: катаболизм всех известных на сегодня гормонов может протекать но альтернативным путям. Из-за особенностей регуляторного механизма обратной связи изменение скорости распада гормона само по себе не может служить причиной эндокринной патологии, если только не нарушена обратная связь, которая регулирует синтез этого гормона. Например, при тяжелых заболеваниях печени и при микседеме нарушается деградация глюкокортикоидов в печени: в результате кругооборот кортизола замедляется, но его уровень в плазме не увеличивается, так как секреция АКТГ оказывается заторможенной. Таким образом, нормальный уровень свободного гормона поддерживается в результате снижения скорости секреции кортизола. Обратная ситуация наблюдается при ускорении распада глкжокортикоидов (как при тиреотоксикозе); в такой ситуации нормальный уровень гормона обеспечивается возрастанием его секреции. Хотя изменения скорости распада гормона сами по себе не приводят к его дефициту или избытку, они имеют большое значение для эндокринной фармакологии. Так, у больных с микседемой или патологией печени глюкокортикоиды даже в обычных дозах могут вызывать синдром Кушинга, поэтому их дозировку необходимо снижать. Напротив, при гипертиреозе дозы глюкокортикоидов следовало бы увеличивать. Кроме того, возникновение гипертиреоза у лиц с недостаточными резервами надпочечников могло бы (за счет ускорения катаболизма глюкокортикоидов) вызвать адрсналовый криз. Таким образом, при нарушении или отсутствии нормальных сервомеханизмов, регулирующих синтез гормонов, изменение скорости их распада может либо утяжелять, либо вызывать эндокринную патологию. Регуляция продукции гормонов. Выше отмечалось, что уровень гормонов у здорового человека колеблется в результате изменения скорости их продукции, а последняя прямо или косвенно регулируется метаболической активностью самого гормона. Такая регуляция осуществляется за счет существования ряда петель обратной связи (рис. 320-1). В некоторых случаях необходимо, чтобы уровень гормона в крови был строго постоянным. Поэтому должны существовать какие-то сенсорные механизмы, следящие либо за уровнем самого гормона, либо за состоянием регулируемых им функций, таких как осмоляльность плазмы, концентрация глюкозы в крови, уровень кальция в плазме или содержание натрия в организме. Например, гормоны (кортизол, тироксин, половые стероиды), выделяющиеся под влиянием гипофизарных тропных гормонов, оказывают обратное действие на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорость собственной секреции. Подобно этому, секреция паратиреоидного гормона и инсулина зависит от обратных сигналов со стороны соответственно уровня кальция в сыворотке и глюкозы в крови. Системы обрат10

Рис. 320-1. Гипофизарная регуляция таких эндокринных органов, как надпочечники, щитовидная железа или гонады, по механизму обратной связи.

ных связей обычно более сложны, чем описанная схема; иногда они включают ряд промежуточных звеньев. В тех случаях, когда в роли обратного сигнала выступает непосредственно сам гормон (как, например, при действии тестостерона на гипофиз), его эффект обусловГормон Тропиый ливается теми же клеточными механизмами, гормон органа-мишени которые определяют его действие и в других тканях-мишенях. Обратная связь может быть как отрицательной, так и положительной. Примером положительной обратной связи служит стимуляция секреции Л Г зстрадиолом перед овуляцией. На регуляторные механизмы положительной или отрицательной обратной связи или на их реактивность могут влиять факторы негормоналыюй природы и внешней среды. Характерная особенность систем обратной связи — быстрота функционирования. Действительно, в ответ на меняющиеся метаболические потребности большинство таких связей срабатывает за несколько минут или часов, обеспечивая гомеостаз в узких границах. Исключения связаны с регуляцией гаметогенеза в яичниках и семенниках (см. гл. 330 и 331). В обоих случаях в действие вступают сложные процессы дифференцировки. В состоянии равновесия эти системы функционируют так, что продукция сперматозоидов постоянно остается относительно стабильной, а овуляция протекает циклично. Однако для завершения сперматогенеза требуется примерно месяц, и поэтому изменения уровня ФСГ долгое время могут не сказываться на скорости продукции сперматозоидов. Тот факт, что секреция гормонов находится подрегуляторным контролем, имеет важное клиническое значение. Во-первых, оценить клиническое значение уровня гормона в плазме можно только с учетом состояния соответствующих регуляторных факторов (рис. 320-2). Понять, о чем свидетельствует некоторое снижение уровня тестостерона, можно лишь при одновременном определении уровня Л Г. Точно так же, интерпретировать те или иные уровни инсулина и паратиреоидного гормона в плазме можно лишь при одновременном определении соответственно содержания глюкозы и кальция в плазме. Во-вторых, данные об одновременном повышении уровня гормональных пар (пара гормон — регуляторный фактор) при отсутствии признаков избытка гормона указывают на существование резистентиости к последнему. Например, одновременно повышенное содержание в плазме глюкозы и инсулина характерно для инсулинорезистентности; одновременное повышение уровней Л Г и тестостерона свидетельствует о резистентное™ к андрогенам и т. д. В-третьих, понимание механизмов регуляции секреции гормонов составляет основу различных динамических тестов на резервы и секрецию гормонов. Механизмы действия гормонов. Первый этап действия гормонов заключается в их взаимодействии со специфическими макромолекулами клетки, так называемыми гормональными рецепторами, расположенными либо на плазматической мембране клеточной поверхности, либо в цитоплазме. Гормоны, рецепторы которых расположены на поверхности к л е т о к . Гормоны первого типа связываются поверхностными рецепторами, расположенными на плазматической мембране (рис. 320-3). Различают три вида взаимодействия гормонов с плазматической мембраной. При взаимодействии первого вида (Г, на рис. 3203) гормонрецепторный комплекс, находящийся на поверхности клеток, вызывает образование так называемого второго посредника — циклического аденозин-3', 5'-монофосфата (цАМФ), и последующие действия гормона опосредуются цАМФ (подробнее см. гл. 67). Этот механизм характерен для некоторых белковых гормонов и биогенных аминов. При взаимодействии второго вида (Г, на рис. 320-3) рецептор клеточной поверхности индуци11

Высокий

—-j

_

_ _ -л Автономная секреция гормонов желез-мишеней

Автономная секреция гипофиэарных гормонов или реэистетностъ к гормонам желез-мишеней 1

Первичная недостаточность железы-мишени

Нормальный Низкий

г-

Нормальные колебания

Недостаточность гипофиза Низкий

Нормальный Уровень гормона железы-мишени

Рис. 320-2. Связь между уровнем гормона железы-мишени и уровнем тройного гормона в норме и при патологических состояниях (например, между ТТГ и тиреоидными гормонами, АКТГикортизолом, ЛГитестостероном). Клеточная мембрана

Клетка-мишень Рис 320-3. Схема действия гормонов, рецепторы которых расположены на поверхности клетки. О б о з н а ч е н и я : Г — гормон, Р — рецептор. К — каталитическая субъединица протеинкиназы, Ц — цАМФ-связывающая субъединица протеинкиназы, цАМФ-циклический АМФ. АЦ — аденилатциклаQ субстрат, СФ — фосфорилированный субстрат, ФДЭ — фосфодиэстераза. ул

рует продукцию или высвобождение иных вторых посредников, например кальция. Этот механизм характерен для некоторых нейротрансмиттеров и РТГ. Механизм высвобождения кальция и его действия в такой системе неизвестен; возможно, действие кальция проявляется в его связывании с белком, регулирующим активность ферментов, — кальмодулином. При взаимодействии третьего вида (Г 3 на рис. 320-3) комплекс поверхностный рецептор — гормон интернализуется внутрь клетки, но последующие события остаются неясными, К последней категории гормонов относится инсулин (см. гл. 327).

Из этих систем лучше изучены те, в которых вторым посредником служит цАМФ (см. рис. 320-3). Концентрация цАМФ в клетке регулируется двумя ферментами, обладающими противоположной активностью. Аденилатциклаза (АЦ), локализованная в плазматической мембране, превращает аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ. Фосфодиэстераза (ФДЭ), находящаяся в основном в цитозоле клетки, инактивирует цАМФ, превращая его в 5'-аденозинмонофосфат (5'-АМФ). Гормоны (Г,), действующие на клеточную поверхность, образуют обратимые комплексы со специализированными белковыми рецепторами мембраны (Р,). Эти белки обладают высоким сродством к гормону, но имеют ограниченную емкость. Образование гормонрецепторного комплекса приводит к стимуляции аденилатциклазы. Комплекс Г, Р, связывает N-субъединицу аденилатциклазы (которая связывает и ГТФ) и активирует каталитическую субъединицу АЦ, стимулируя тем самым синтез цАМФ. Фосфорилирующиеся ферменты, известные под названием протеинкиназ, играют, по-видимому, ключевую роль в общем процессе. Эти киназы (ЦК) состоят из каталитических (К) и регуляторных (Ц) субъединиц. Связывание цАМФ с Ц высвобождает К, что приводит к фосфорилированию различных белков (С), сопровождающемуся их активацией или инактивацией. Гормоны, рецепторы которых расположены внутри клетки. Стероидные и тирсоидные гормоны транспортируются в плазме, будучи связанными с белками-носителями (рис. 320-4). Белково-связанные гормоны (ГБ) находятся в динамическом равновесии с небольшими количествами свободных гормонов (Г), которые пассивно диффундируют в клетки, где они действуют принципиально иным образом, чем пептидные гормоны. В большинстве случаев основная секретируемая в плазму форма гормона (кортизол, прогестерон, альдостерон, эстрадиол) не подвергается дальнейшему метаболизму, и именно она обусловливает гормональный эффект в клетке-мишени. Другие гормоны (тироксин, тестостерон) подвергаются химическому превращению в более активные формы (трийодтиронин, дигидротестостсрон). Гормон связывается специфическим рецепорным белком(Р) цитоплазмы, образуя гормомрецепторный комплекс (ГР). Последний в ходе недостаточно изученного зависимого от температуры процесса подвергается трансформации, образуя активированный комплекс (ГР:), способный связываться хроматином. В результате этого связывания образуются новые молекулы информационных РНК (мРНК) и усиливается синтез цитоплазматических белков. Последние в свою очередь опосредуют эффекты гормона. В некоторых случаях (трийодтиронин и отдельные стероиды) незанятые рсцепторные белки локализуются преимущественно в ядрах; при этом свободный гормон проникает в ядро, где и образуется активный гормонрецепторный комплекс, аналогичным образом присоединяющийся к хроматину.

ГБ-

Б +Г

Цитоплазматический Клетка-мишень Рис. 320-4. Механизм действия гормонов, рецепторы которых расположены внутри клетки. О б о з н а ч е н II я : Г — гормон, В — транспортный белок плазмы, Р — рецептор. Р • — активированный рецептор. мРНК — информационная (мессенджер) РНК. 13

Оценка гормональной функции. На практике эндокринный статус оценивают путем определения уровней гормонов в плазме, экскреции гормонов или некоторых из метаболитов с мочой, скорости секреции гормонов, проведения динамических тестов на резервы и регуляцию гормонов, исследования гормональных рецепторов и отдельных эффектов гормонов в тканях-мишенях или с помощью комбинации таких подходов. Каждая из этих методик оказывается полезной в конкретных клинических ситуациях. У р о в е н ь г о р м о н а в п л а з м е . Содержание стероидных и тиреоидных гормонов в плазме колеблется от I нМ до 1 мкМ, а пептидных гормонов — от 1 пМ до О, I нМ. Применение новейших химических, хроматографических, радиорецепторных и радиоиммунологических методик для определения веществ, присутствующих в плазме в низких концентрациях, явилось одним из крупных достижений современной медицины. Для оценки гормонального статуса в большинстве клинических ситуаций достаточно однократного определения содержания гормонов, уровень которых в плазме относительно стабилен в разное время суток и в разные сутки (тироксин и трийодтиронин). Однако по ряду причин к результатам таких определений следует относиться с осторожностью. Во-первых, химические и радиоиммунологические методы позволяют получить правильное представление о содержании в плазме в данный момент только гормонов с относительно простой структурой (стероидные и тиреоидные гормоны). У более сложных пептидных гормонов структуры физиологически активных гормональных молекул в плазме могут существенно варьировать, причем с помощью специфических радиоиммунологических методик некоторые из них плохо поддаются определению. Например, стандартные радиоиммунологические методики определения Л Г и паратиреоидного гормона могут подчас давать заниженные или завышенные результаты, характеризующие количество биологически активного гормона в плазме. В таких ситуациях для оценки эндокринного статуса можно применять радиорецепторные или биологические методы определения гормонов in vitro. Во-вторых, при определении гормонов, секреция которых имеет пульсирующий характер (Л Г, тестостерон), нельзя быть уверенным в том, что резулы ат однократного определения отражает средний уровень гормона в плазме. В этих случаях определение нужно проводить либо в нескольких пробах плазмы, отбираемых случайным образом, либо в аликвотах объединенных трех — четырех проб плазмы, отбираемых с 20—30-минутными интервалами. В-третьих, когда уровень гормона в плазме колеблется (например, суточные колебания концентрации кортизола), отбор проб плазмы можно приурочить к тому времени, которое позволяет точнее судить о гормональном статусе. Однако и при этом следует помнить, что уровень гормона в плазме может колебаться в течение суток только в определенные периоды жизни (содержание ЛГ в ранние стадии пубертата). Правильная интерпретация содержания гопадотропинов, прогестерона и эстрадиола в плазме крови женщин детородного возраста требует учета фазы овуляторного и менструального циклов, и иногда, чтобы получить поддающиеся интерпретации данные, приходится последовательно проводить анализы в течение многих дней. Уровень некоторых гормонов (таких как тироксин и тестостерон) зависит и от сезонных колебаний, но они обычно столь малы, что не влияют на интерпретацию отдельных результатов. Иногда колебания уровня гормонов обусловлены не какой-то явной ритмичностью, а обострениями и затуханиями патологического процесса. Так, для диагностики синдрома Кушинга или гинорнаратиреоза могут потребоваться повторные определения содержания кортизола или кальция и паратиреоидного гормона в течение многих месяцев. В-четвертых, если речь идет о стероидных и тиреоидных гормонах, которые присутствуют в плазме в основном в связанном с белками виде, определение общей концентрации их дает представление об эндокринном статусе только в той степени, в какой оно позволяет судить об уровне свободного, или несвязанного, гормона. На самом деле содержание свободных гормонов (как правило, 1% или меньше от общего их содержания) определяют лишь в немног их лабораториях. Так как количество снободного гормона зависит от количества и сродства связывающих транспортных белков и общего количества гормона, последнее отражает уровень свободного гормона лишь постольку, поскольку количество связывающего белка (белков) остается постоянным или колеблется лишь в узких пределах. При повышении содержания связывающего белка (ТСГ и ТЭСГ при беременности) или его снижении [наследственное снижение ТСГ и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ)]. чтобы судить об уровне свободного гормона, следует применять методы, позволяющие определять количества связывающего белка (поглощение Т3 смолой для ТСГ или прямое определение ТСГ, ТЭСГ или КСГ)14

В-пятых, концентрация большинства гормонов в плазме среди здорового населения колеблется в широких пределах. Следовательно, у какого-либо человека уровень гормона может снижаться или возрастать даже вдвое (и это будет резким нарушением для данного человека), но все еше оставаться в так называемых нормальных пределах. Поэтому часто возникает необходимость одновременного определения уровня соответствующих гормональных пар (Л Г и тестостерон, тироксин и ТТГ)- Уровень тестостерона на нижней границе нормы на фоне повышенного содержания ЛГ в плазме указывает на недостаточность семенников, тогда как тот же уровень тестостерона при нормальной концентрации Л Г свидетельствует о нормальном эндокринном статусе (см. рис. 320-2). Подобно этому, у женщин с повышенной продукцией тестостерона и вторичным снижением уровня ТЭСГ концентрация тестостерона в плазме может быть нормальной, несмотря на нарушение его продукции. Э к с к р е ц и я с м о ч о й . Определение экскреции гормона или его метаболита с мочой, что отражает уровень данного гормона в плазме или скорость его секреции, обладает некоторыми преимуществами перед отдельным определением его уровня в плазме, так как дает представление о средней концентрации гормона в плазме за период сбора мочи. Действительно, уровень свободного кортизола в суточной моче может лучше отражать функцию коры надпочечников, чем результат однократного определения концентрации кортизола в плазме. Однако опять-таки необходимо учитывать определенные ограничения такого подхода. I. Чтобы убедиться в правильности сбора мочи, всегда следует определять содержание в ней креатинина. Женщины экскретируют в сутки примерно I г, а мужчины 1,8 г креатинина. Различия в разные дни не должны превышать 20%. 2. Не при всех состояниях экскреция отдельных метаболитов отражает изменения в секреции гормона. Например, на образование 18-оксо-производного альдостерона могут влиять фармакологические средства, не меняющие секрецию гормона или его уровень в плазме. 3. Содержание гормонов в моче, очевидно, не отражает динамику тех из них (тироксин, трийодтиронин), которые экскретируются с желчью. Еще более важен тот факт, что пептидные гормоны, такие как гонадочропины, у разных лиц могут метаболизироваться по-разному, прежде чем попадут в мочу. Поэтому установить границы нормы для экскреции соответствующих мегаболитов весьма трудно. 4. Гормоны, образующиеся в разных железах, могут экскретироваться в виде общих метаболитов. Так, 17-кетостероны мочи образуются из андрогепов как надпочечников, так и половых желез, и их определение поэтому мало что говорит о тестикулярной продукции андрогенов у мужчин. 5. На скорость экскреции гормонов с мочой могут влиять нарушения функции почек. Эти влияния удается отчасти нивелировать определением креатинина в моче, но в случае метаболитов или конъюгатов, образующихся в самих почках, их экскреция может меняться непропорционально снижению клиренса креатинина. С к о р о с т и с е к р е ц и и и п р о д у к ц и и . Определение реальной скорости секреции гормона позволяет избежать многих неясных моментов, возникающих при измерении уровня гормона в плазме и его экскреции с мочой. Методика таких измерений включает введение радиоактивного гормона и учет разведения, которому подвергается метка вследствие смешивания с эндогенно секретируемым за определенное время нерадиоактивным гормоном. На практике выделяют ит плазмы сам гормон, а из мочи — его специфический метаболит, очищают их до радиохимической гомогенности и полученный результат (в цифровом выражении) используют для расчета секретируемого за время исследования количества гормона. Е;сли речь идет о гормонах, образующихся главным образом в периферических тканях (эстрадиол и дигидротестостерон у мужчин, трийодтиронин у мужчин и женщин), можно вводить меченые предшественники и для оценки общей скорости продукции измерять скорость их превращения в данные метаболиты. Возможен и иной подход к определению скорости секреции. Для этого нужно знать скорость клиренса гормона и средний его уровень к плазме. К сожалению, все эти методики сложны и трудоемки, требуют применения радиоактивных изотопов и могут выполняться лишь в немногих центрах. Д и н а м и ч е с к и е т е с т ы н а р е з е р в ы г о р м о н о в и г о р м о н а л ь н у ю рег у л я ц и ю . При выраженной гипо- или гиперфункции эндокринной железы для постановки диагноза достаточно определить уровень гормона в крови или моче, особенно если тестирование обнаруживает сохранность обратных связей. Например, низкий уровень тестостерона в плазме на фоне высокого содержания в ней Л Г указывает на первичную недостаточность тестикулов. Однако в менее ясных случаях, чтобы оценить значение некоторого снижения уровня гормона, целесообразно использовать стимуляционные тесты. Точно так же для доказательства гиперфункции той или иной эндокринной железы применяют 15

тесты на подавление (супрессивные). Все динамические тесты такого рода направлены на лучшую оценку состояния механизмов регуляции эндокринных желез по принципу обратной связи (см. рис. 320-1). В практике используют стимуляционные тесты двух типов. Первый заключается в блокаде продукции или действия эндогенного гормона (например, в блокаде продукции кортизола метирапоном или действия эстрадиола кломифеном) с последующей оценкой способности гипофиза реагировать увеличением эндогенной продукции тропного гормона и/ или реакции железы-мишени. В идеальном случае такие тесты позволяют проверить целостность всей замкнутой петли — гипоталамус—гипофиз -—железа-мишень. При стимуляционных тестах другого типа вводят тропный гормон по определенной схеме и регистрируют реакцию железы-мишени (например, уровень кортизола до и после введения АКТГ). Стимуляционные тесты полезны в четырех случаях: для оценки гормонального статуса при трудности или ненадежности количественного определения уровня гормона в плазме (АКТГ); ДЛЯ оценки эндокринного статуса при «пограничных» значениях уровня гормона; для разграничения первичной и вторичной (гипофизариой) недостаточности эндокринной железы и для оценки резервов функции половых желез у лиц препубертатного возраста, когда трудно интерпретировать уровень гонадотропинов и половых стероидов в плазме. Супрессивные тесты применяют для диагностики гиперфункции эндокринных желез, когда известно, что гиперфункционирующая железа работает в условиях нарушения механизмов регуляции. Однако результаты супрессивных тестов могут быть недостаточно точными. Например, может измениться (возрасти) порог чувствительности гипофиза к гормону, подавляющему его функцию по механизму обратной связи (как, например, гипофизарная секреция АКТГ при болезни Кушинга), или секреция может быть автономной (та же секреция АКТГ при раке легкого). Принцип теста заключается во введении регулятора, действующего по механизму обратной связи, с оценкой степени снижения функции изучаемой железы (изменение захвата |3'1 после введения тиреоидных гормонов, изменение секреции кортизола после введения активных экзогенных глюкокортикоидов, снижение уровня гормона роста в плазме после введения глюкозы). Клиническое значение динамических тестов по определению эндокринной функции ограничено, так как на их результаты влияет множество дополнительных факторов. Возраст, сопутствующие болезни и лекарственные препараты — все это меняет реактивность желез внутренней секреции и снижает специфичность таких тестов. Р е ц е п т о р ы и а н т и т е л а к го р м о н а м . Исследование гормональных рецепторов в биоптатах тканей-мишеней или в культуре фибробластов, выделенных из таких биоптатов, важно, например, для диагностики состояний резистентное™ к определенному гормону (рахит вследствие резистентности к витамину D, гипергликемия и гиперинсулинемия при инсулинорезистентности, мужской псевдогермафродитизм вследствие резистентности к андрогенам). Подобно этому, для оценки эндокринного статуса иногда полезно определить наличие антител к гормонам (например, антитела к тиреоидным гормонам могут вызывать гипотиреоз) или к железам (надпочечникам, гонадам, щитовидной железе). За некоторым исключением (антитела к тиреоидной ткани) такие исследования не получили широкого применения. Т к а н е в ы е э ф ф е к т ы . Идеальным гормональным тестом служит, вероятно, определение конечного результата действий гормона на его периферические ткани-мишени. Например, доказательство способности максимально концентрировать мочу при пробе с сухоядением свидетельствует об интактности гипоталамических регуляторных механизмов, о нормальной способности задней доли гипофиза секретировать вазопрессин, об интактности вазопрессиновых рецепторов и о функционировании пострецепторных механизмов действия этого гормона. В оптимальном случае такой тест дает представление о работе всей цепи секреции и действии гормона. На практике, однако, многие из этих тестов несовершенны. Например, даже при нормальной секреции вазопрессина собственно почечная патология может обусловливать постоянно низкую осмоляльность мочи и, таким образом, искажать результаты функционального теста на действие вазопрессина. В других случаях такие тесты трудноосуществимы и дают искаженные результаты из-за различных причин (например, основной обмен возрастает при лихорадке даже в случае нормальной функции щитовидной железы). В этой ситуации показана идентификация других маркеров действия гормонов на отдельные ткани. Клинические синдромы. Эндокринопатии могут быть обусловлены недостаточность ю гормона, его избытком или резистентностью к нему, а также нарушениями нескольких эндокринных осей, часто существующими у одного и того же больного. С о с т о я н и я д е ф и ц и т а . За немногим исключением (кальцитонин), недостаточ16

ность гормона обусловливает патологическую симптоматику. Изучение симптомов патологии, возникающих при недостаточности или отсутствии гормона, сыграло важную роль в развитии эндокринологии как науки. В дальнейшем были предприняты попытки экстрагировать соответствующие гормоны из нормальных эндокринных тканей, охарактеризовать их химическую природу (и в конце концов синтезиронать их) и вводить в организм для возмещения дефицита. Обычное лечение больных с гипотиреозом введением тиреоидных гормонов по своей эффективности, вероятно, не уступает любым лечебным мероприятиям. Поскольку клинические состояния, связанные с гормональной недостаточностью, можно воспроизвести у экспериментальных животных путем разрушения или удаления той или иной эндокринной железы, получены обширные сведения о патофизиологии таких состояний (сахарный диабет, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз и гипогонадизм). Во многих случаях известны причины, приводящие к недостаточности органов эндокринной системы. Это инфекции (недостаточность надпочечников при туберкулезе), инфаркты (послеродовая недостаточность гипофиза) и гибель тканей от других причин (сахарный диабет вследствие панкреатита), опухоли (хромофобные аденомы гипофиза), аутоиммунные процессы (тиреоидит Хашимото), неадекватность диеты (гипотиреоз вследствие дефицита йода) и наследственные нарушения (гипофизарная карликовость). При некоторых формах сахарного диабета причиной может служить наследственная предрасположенность, обусловливающая повышенную чувствительность поджелудочной железы к различным разрушающим ее ткань факторам (см. гл. 327). При других формах эндокринной недостаточности причина нарушения остается неизвестной (обычная микседема и врожденная анорхия). И з б ы т о к г о р м о н о в . За немногими исключениями (тестостерон у мужчин, прогестерон у мужчин и женщин) избыток гормона вызывает патологическую симптоматику. Известны четыре основные причины, приводящие к избытку гормонов. В первом случае избыточное количество гормона продуцирует железа, которая и в норме служит местом егсЛэбразования (гипертиреоз, акромегалия, болезнь Кушинга). Это обусловлено нарушением или обходом регуляторных механизмов обратной связи, которые в норме контролируют продукцию гормона. Но основная причина заболевания часто остается неизвестной, поскольку экспериментальных моделей таких состояний у животных получить не удается. Во втором случае при избытке гормонов их продуцируют ткани (обычно злокачественные), которые в норме не являются эндокринными органами (например, продукция АКТГ овсяно-клеточным раком легких, секреция тйреоидных гормонов овариальной струмой). Такая ситуация описана для многих гормонов (см. гл. 303). Втретьем случае избыток гормонов обусловлен гиперпродукцией гормона в периферических тканях из присутствующих в крови предшественников (например, гиперпродукцией эстрогенов при поражениях печени, когда предшественник аидростендион вместо обычного места своего катаболизма в печени попадает во внежелезистые места образования эстрогенов). Кроме того, избыток гормонов слишком часто обусловливается ятрогенными причинами (например, осложнения глюкокортикоидной терапии формируют большую клиническую проблему) (см. гл. 325). Избыток гормона может быть и следствием нескольких причин. Например, тиреотоксикоз может развиться в результате гиперпродукции ТТГ (редко), действия негипофизарных тиреоидстимулирующих факторов, аутоиммунной гиперфункции щитовидной железы, выхода предобразованного гормона из тиреоидной ткани при ее воспалении или избытка гормона нетиреоидного происхождения, как при передозировке тиреоидных гормонов или овариальной струме (см. гл. 324). Поэтому одной из наиболее важных проблем клинической эндокринологии является выяснение причины состояний, обусловленных избытком конкретного гормона. П р о д у к ц и я а н о м а л ь н ы х г о р м о н о в . В некоторых случаях эндокринное заболевание может быть вызвано аномалией гормонов. Одна нз форм сахарного диабета обусловливается мутацией одиночного гена, что приводит к продукции аномальной молекулы инсулина, которая не действует, поскольку не связывается с инсулиновым рецептором. В других случаях в кровь попадают предшественники гормонов или неокончательные формы пептидных гормонов, что часто наблюдается при так называемой эктопической продукции гормонов опухолями (см. гл. 303). Кроме того, с гормональными рецепторами могут связываться иммуноглобулины, имитирующие тем самым эффекты гормонов, например тиреоидстимулируюшие иммуноглобулины при гипертиреозе (см. гл. 324) или антитела к инсулиновым рецепторам, обладающие некоторым инсулиноподобным влиянием (гл. 327). 17

Р е з и с т е н т н о с т ь к г о р м о н а м . О том, что к эндокринопатии может привести отсутствие реакции тканей на нормальные (или повышенные) количества гормона, свидетельствовали случаи псевдогипопаратиреоза, обусловленного периферической резистентностью к действию паратиреоидного гормона (см. гл. 67 и 336). Эта концепция имела далеко идущие последствия. Во-первых, она послужила главным стимулом изучения внутриклеточных механизмов действия гормонов. Во-вторых, обнаруживались все новые и новые формы резистентное™ к гормонам, так что в настоящее время известны болезни, связанные с резистентностью к большинству гормонов. Часто такая резистентность имеет генетические причины. В-третьих, резистентность к гормонам может обусловливаться многими причинами, включая нарушения рецепторных и пострецепторных механизмов их действия, появление антител к гормонам и их рецепторам и отсутствие клеток-мишеней. Вчетвертых, в настоящее время установлено, что рецепгорные нарушения играют роль в патогенезе и неэндокринных заболеваний, таких как злокачественная миастения и семейная гиперхолестеринемия. Общей чертой состояний, обусловленных резистентностью к гормонам, является нормальное или п о в ы ш е н н о е содержание гормона в крови при наличии признаков недостаточности гормонального эффекта (см. рис. 320-1). Это объясняется тем, что секреция большинства гормонов регулируется механизмами обратной связи и недостаточность действия гормона обычно приводит к повышению его продукции. Однако резистентность к гормону необязательно в равной мере проявляется во всех его тканях-мишенях. Например, может существовать избирательная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам, а при одной из форм резистентности к андрогенам действие последних в тестикулах нарушается в большей степени, чем в других тканях-мишенях. Выяснение патогенеза таких избирательных дефектов, несомненно, должно помочь пониманию факторов, определяющих природу восприимчивости разных тканей к гормонам. Болезни, вызывающие множественные поражения эндок р и н н ы х о р г а н о в.- Существование болезней, нарушающих функции сразу нескольких органов эндокринной системы, известно со времени описания в 19-м веке пангипопитуитаризма. Такие заболевания могут иметь разные причины, включая аутоиммунные ферменты (аутоиммунная полигландулярная дисфункция, или синдром Шмидта), рецепторные нарушения (резистентность к гонадотропинам и тиреотропину при псевдогипопаратиреозе), опухоли (множественная эндокринная неоплазия —МЭН) и наследственные дефекты неясной этиологии (липодистрофии) (см. гл. 334). Они характеризуются состоянием как гипо-, так и гиперфункции эндокринных желез, а некоторые клинические синдромы могут встречаться при нескольких полиэндокринных патологиях (феохромоцитома при МЭН II и МЭН III, сахарный диабет при синдроме Шмидта и при липодистрофии). Поскольку каждая эндокринопатия, протекающая в таких сочетаниях, может встречаться и сама по себе, то при обследовании эндокринных больных особое внимание необходимо обращать на полигландулярные синдромы. Это особенно важно потому, что лечение одной железы может привести к ухудшению состояния другой (хирургические операции, такие как тиреоидэктомия, могут ухудшать течение нераспознанной феохромоцитомы), а также потому, что при некоторых семейных синдромах необходимы систематические поиски признаков патологии у потенциально пораженных членов семьи.

Список литературы Clark J. H. et al. Mechanisms of steroid hormone action. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th edVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 33—75. Gilman A. C. Guanine nucleotide-binding regulatory protiens and dual control of adenylate cyclase. — J . C I i n . Invest., 1984,73:1. Garden P., Weintraub B. D. Radioreceptor and other functional Hormone assays. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 133—146. Habener J. F. Genetic control of hormone formation. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 9—32. Krieger D. Т., AschoffJ. Endocrine and other biological rhythms. — In: Endocrinology, vol. 3/ Eds. L. J. DeGroot et al. New York, Grune and Stratton, 1979, pp. 2079—2109. 18

Pardridge W. M. Transport of protein-bound hormones into tissues in vivo. -- Endocr. Rev., 1981,2:103. Roth J., Grunfeld C. Mechanism of action of peptide hormones and catccholamines. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, pp. 76—122. VerhoevenG. F. M., Wilson J. D. The syndromes of primary hor — more resistance. — Metabolism, 1979, 28:253. Yalow R. S. Radioiinmunoassay of hormones. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985. pp. 123—132.

Г Л А В А 321

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ; БОЛЕЗНИ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin) Гипофиз, но праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гормонов и, кроме того, служит хранилищем еще двух. Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен (см. гл. 322). Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адрснокортикртропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпочечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретический гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами гипоталамуса и запасаются в задней доле гипофиза (см. гл. 323). АВП контролирует задержку воды в почках; окситоцин необходим для отделения молока во время лактации (рис. 321-1). Между передней долей гипофиза и тремя его железа.мн-мишенямн — гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недостаточности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние известно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечников возникаег первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисопова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ. При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных громонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также функции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоциновые функции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образования в гипоталамусе. Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабатывает ряд химически); посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталамусе и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза — в его переднюю долю (см. рис. 321-1). При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролактина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипоталамус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повышенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР. Л Г, ФСГ. ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается (см. рис. 321-1). 19

Передняя доля

Задняя доля

Рис. 321 -1. Связь между гипоталамусом и гипофизом (см. в тексте).

В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормонов осуществляется пептидами (табл. 321-1). Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) оказывает преобладающее влияние на секрецию ГР: кроме того, на секрецию ГР ингибиторное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни Л Г и ФСГ в физиологических условиях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (Л ГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]- Тиреотропин-рилизишгормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кортикогропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качестве пролактинингибирующего фактора (П ИФ) выступает дофамин. Опухоли гипофиза могут приводить как к повышению, так и к снижению продукции его гормонов или механически сдавливать соседние струюуры. Наиболее часто опухоли гипофиза продуцируют пролактин и ГР — два гормона, для которых не существует простых ингибирующих петель обратной связи с органами-мишенями. Избыток пролактина ведет к галакторее и/или гипогонадизму, а избыток ГР — к гигантизму и акромегалии. АКТГ-секретирующие опухоли обусловливают болезнь Кушинга, ТТГ-секретирующие служат редкой причиной гипертиреоза. Парадоксально, но опухоли, продуцирующие гонадотропины, чаще всего приводят к гипогонадизму. Большие гипофизарные опухоли, сдавливая нормальную железистую ткань или ножку гипофиза, могут вызывать частичный или полный гипопитуитаризм и сопровождаются нарушениями зрительных полей вследствие сдавления перекреста зрительных нервов и другими неврологическими нарушениями, связанными с инвазией опухоли в кавернозные синусы или мозговые структуры. Поражения гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм с повышенной секрецией 20

Т а б л и ц а 321-1. Гипофнзарныеигипофизотропныегормоны Гипофизотропные гормоны Гипофизарный гормон название

структура

Тиреотропин (ТТГ)

Тиреотропин-рилизинггормон (ТРГ)

Трипептид

Адренокортикотропин (АКТГ)

Кортикотропин-рилизинггормон (КРГ)

41 аминокислота

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)

Декапептид

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

ЛГРГ

Декапептид

Гормон роста (ГР)

Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) " Рилизингибирующий гормон гормона роста (соматостатин, СРИФ)

44 аминокислоты

Рилизингибирующий фактор пролактина (ПИФ) Пролактин-рилизинг фактор (ПРФ) 2

Дофамин Пептид ? Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП)

Пролактин

1 :

14 аминокислот

Соматостатин ингибирует также стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ. Секрецию пролактина стимулирует и ТРГ.

пролактина. Недостаточность АВП, приводящая к несахарному диабету, всегда указывает на поражение гипоталамуса или высокое повреждение ножки гипофиза. При повреждении гипоталамуса могут отмечаться также нарушения чувства жажды, температурной регуляции, аппетита и артериального давления. Крупные новообразования в гипоталамусе вызывают нарушения зрительных полей, закупорку 111 мозгового желудочка и могут проникать в соседнюю мозговую ткань.

Анатомия и эмбриология П итуитарная железа (гипофиз) расположена в турецком седле основной кости в основании черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Промежуточная доля у человека рудиментарна. В норме масса гипофиза составляет 0,5—0,91 От мозга гипофиз отделяет диафрагма турецкого седла, являющаяся выростом твердой мозговой оболочки, а от сфеноидального синуса спереди и снизу—тонкий слой кости. Латеральные стенки турецкого седла примыкают к кавернозным синусам, где проходят внутренние сонные артерии, а также III, IV, V и VI пары черепных нервов. Несколько кпереди от ножки гипофиза тотчас над диафрагмой турецкого седла расположен перекрест зрительных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут сопровождаться нарушением полей зрения, параличом черепных нервов или прорастанием в сфеноидальные синусы (рис. 321-2 и 321-3). Гипоталамус занимает пространство, спереди ограниченное перекрестом зрительных нервов, а сзади включающее сосковидные тельца. Сверху гипоталамус отделяется от мозгового бугра (таламуса) бороздой III желудочка. Округлое нижнее основание гипотала21

Диафрагма турецкого седла Передняя мозговая артерия Средняя мозговая артерия

\

Ножка гипофиза .' Передняя коммуникантная артерия Перекрест зрительных нервов : . / Зрительный тракт /'.•'• .Зрительный нерв

-Интракавернозная сонная артерия Кавернозный синус

[ \ Гипофиэ\ Г~ ', Твердая мозговая оболочка Турецкое седло

Рис. 321-2. Соотношения между гипофизом, черепными нервами и кавернозными синусами. Вид снизу. (Из J. А. Тагеп, — In: R. С. Schneider etal. (eds). Correlative Neurosurgery. 3d ed., Springfield, 111., Charles С Thomas, 1982.) Хориоидное сплетение

Часть сосцевидного тельца Паутинная оболочка' Инфундибулярная ямка Срединное возвышение серого бугра

Задняя доля гипофиза

Хиазматическая или зрительная ямка Концевая пластинка

Ножка воронки ЕТ~~(отогнутая вбок) ^Паутинная оболочка в хиазматической цистерне турецкого седла ^Передняя доля гипофиза

Рис. 321-3. Сагиттальный разрез через гипоталамо-гипофизарный комплекс человека. Показаны анатомические соотношения между перекрестом зрительных нервов и ножкой гипофиза. (Из Reichlin in: Post et al.)

муса образует серый бугор. Центральная часть основания (называемая воронкой, или срединным возвышением) образует дно III желудочка (см. рис. 321-3) и продолжается вниз, образуя ножку гипофиза. Рилизинг-факторы синтезируются в нейронах, лежащих по краям III желудочка, волокна которых оканчиваются в срединном возвышении по соседству с капиллярами портальной системы. Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуцируют вазопрсссин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогипофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза. Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в переднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют продукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчиваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГиГР. Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус. Две ветви внутренних сонных артерий — верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделяются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капиллярную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в срединное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6—10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными веществами, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови приносится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля ги> юфиза молучаег всю кровь из нижних гипофизарных артерий. ""Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке — эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Пролиферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III желудочка, который образует заднюю долю гипофиза. Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него остается в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процессе своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом — опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуцировать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли. Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы — пролактин, соматотрофы — ГР, гонадотрофы — Л Г и ФСГ, тиреотрофы — ТТГ и кортикотрофы — АКТГ.

Пролактин Физиология. В норме на долю лактотрофов приходится 10—25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Ген пролактина, располагающийся на 6-й хромосоме, кодирует молекулу предшественника, большую по размерам, чем выделяющийся в кровь гормон. Преобладающая форма окончательного гормона содержит 198 аминокислотных остатков (мол. масса 23 000) в одной цепи, имеющей три дисульфидных мостика. В крови здоровых людей и в большем количестве у больных с аденомами гипофиза могут присутствовать и формы пролактика с более высокой мол. массой, вплоть до 100 000 («большой» и «большой-большой» пролактин). Эти формы обнаруживаются при иммунологическом определении пролактина, но не обладают нормальной биологической активностью. Пролактин необходим для лактации. У человека его рецепторы локализуются в молочных железах и гонадах, но у животных они найдены во многих тканях. У грызунов пролактин способствует развитию рака молочной железы, но у человека такая зависимость не установлена (см. гл. 295). 23

Возрастающая при беременности продукция плацентарных эстрогенов сгимулирует рост и размножение лактотрофов гипофиза и приводит к повышению секреции пролактина. Во время нормальной беременности размеры гипофиза увеличиваются вдвое, а после родов возвращаются к исходным. Секреция пролактина во время беременности подготавливает молочные железы к послеродовой лактации. Эстрогены ингибируют действие пролактина на молочные железы, так что до послеродового снижения уровня эстрогенов лактация не начинается. У плода, начиная примерно с 25-недельного возраста, уровень пролактина увеличивается, вероятно, в результате переноса к плоду материнских эстрогенов, стимулирующих фетальный гипофиз. После рождения содержание пролактина быстро уменьшается, достигая минимума к 2—4-недельному возрасту. В амниотической жидкости содержится большое количество пролактина, но откуда он попадает сюда и какова его функциональная роль здесь — неизвестно. В нормальных условиях секреция пролактина передней долей гипофиза «сдерживается» гипоталамусом. При разрушении гипоталамуса или перерезке ножки гипофиза секреция пролактина увеличивается, и его концентрация в сыворотке крови возрастает. Роль i ипоталамического ингибирующего фактора играет, по-видимому, дофамин, хотя описаны ингибируюшие факторы и пептидной природы. Главным местрм синтеза дофамина в гипоталамусе является дугообразное ядро. Дофамин спускается по аксонам к нервным окончаниям в срединном возвышении, где и высвобождается (тубероинфундибулярная дофаминовая система). Затем он проникает в портальную систему и достигает передней доли гипофиза, ингибируя секрецию пролактина. Внутривенное введение дофамина (2 мкг/мин на 1 кг массы тела) или пероральный прием его предшественников (например, леводопа) или агонистов (например, бромкриптин) ингибирует секрецию пролактина. Увеличение уровня пролактина в крови, по-видимому, стимулирует гипоталамическую продукцию дофамина, что в свою очередь частично снижает секрецию пролактина через «короткую» петлю механизма обратной связи. Возрастание секреции пролактина во время кормления грудью требует, очевидно, действия пролактин-рилизинг-фактора, который пока еще окончательно не идентифицирован. Им может быть вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), так как он является мощным стимулятором секреции пролактина. Индуцируемое грудным кормлением повышение секреции пролактина блокируется антагонистами серотонина, такими как метизергид, что свидетельствует о влиянии серотонина на секрецию пролактина. Мощным стимулятором секреции пролактина является и ТРГ. Действительно, наименьшая доза ТРГ, способная стимулировать секрецию ТТГ, одновременно стимулирует и секрецию пролактина. Однако в большинстве физиологических ситуаций секреция ТТГ и пролактина контролируется независимо друг от друга: лактация не приводит к повышению секреции ТТГ, а первичный гипотиреоз редко сопровождается избыточной продукцией пролактина. Концентрация пролактина повышается во время сна. Этот феномен предполагает существование в гипоталамусе входа для влияний высших центров. Секрецию пролактина, индуцируемую стрессом, можно заблокировать антагонистами опиатов, такими как налоксон, и она опосредуется, вероятно, эндогенными опиоидами. Действительно, морфин стимулирует секрецию пролактина, что может объяснять аменорею, встречающуюся у наркоманок, но на базальную секрецию пролактина антагонисты опиатов не влияют. Гинерпролактинемия. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Избыток пролактина (гиперпролактинемия) сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и может быть важным признаком наличия аденомы гипофиза или поражения гипоталамуса. У 10—40% женщин с аменореей отмечается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галактореей имеются пролактинсекретирующие опухоли гипофиза. Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен, по-видимому, ннгибированием гипоталамической секреции Л ГРГ, что приводит к снижению секреции Л Г и ФСГ. Этот функциональный гипогонадизм можно рассматривать отчасти как физиологический (адаптивный) механизм, так как кормление грудью сопровождается снижением фертильности и более поздним возобновлением менструаций. В целом, чем выше уровень пролактина в плазме, тем больше вероятность аменореи. При менее выраженной гиперпролактинемии у женщин отмечается нерегулярность менструаций или бесплодие из-за укороченной лютеальной фазы цикла. Недостаточность эстрогенов, сопровождающая гиперпролактинемию, может привести к остеопорозу. У мужчин избыток пролактина вызывает импотенцию и бесплодие. По данным ряда 24

исследований, гипсрпролактииемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% бесплодных мужчин. При повышении уровня пролактина содержание ФСГ и ЛГ у .мужчин снижается, концентрация тестостерона у них также часто снижается. Галакторея, определяемая как выделение молока вне связи с послеродовым периодом, наблюдается у 30—90% женщин с гиперпролактинемией (см. гл. 332). Различия в частоте встречаемости этого признака отчасти объясняют разницей в тщательности опроса больных. Галакторея может встречаться и в отсутствие гиперпролактинемии, особенно у рожавших женщин. Тем не менее галакторея зачастую служит важным указанием на избыток пролактина. При сочетании галактореи с аменореей гиперпролактинемия имеется у 75% женщин. У мужчин гиперпролактинемия редко вызывает гинекомастию или галакторек> (см. гл. 332). Д и ф ф е р е н ц и а л ь н а я д и а г н о с т и к а . Избыток пролактина может быть связан со следующими причинами: I) автономной продукцией гормона (аденомы гипофиза); 2) уменьшением уровня дофамина или его ингибирующего действия (например, из-за патологии гипоталамуса или приема средств, блокирующих синтез, секрецию или действие дофамина); 3) наличием стимулов, преодолевающих нормальное дофаминергическое ингибирование (например, эстрогены или, возможно, гипотиреоз); 4) снижением клиренса пролактина (почечная недостаточность). Разграничить физиологические, фармакологические и патологические причины гиперпролактинемии с помощью какого-либо единственного супрессивного теста невозможно (табл. 321 -2). У женщин концентрация пролактина (менее 20 нг/мл) несколько выше, чем у мужчин (менее 15 нг/мл). Во время беременности концентрация пролактина начинает возрастать со 11 триместра и достигает максимума к моменту родов. Максимальные цифры колеблются от 100 до 300 нг/мл, но обычно ниже 200 нг/мл. Тест на беременность необходимо проводить у всех женщин с гиперпролактинемией и аменореей, равно как и только аменореей. После родов средняя концентрация пролактина снижается, но при каждом кормлении ребенка возрастает. Постепенно за несколько месяцев уменьшается как базальная, так и стимуяируемая актом кормления концентрация пролактина; через 4—б мес после родов 6азальный уровень его нормализуется и больше не возрастает при кормлении грудью, несмотря на его продолжение. Больных с гиперпролактинемией следует тщательно расспрашивать о принимаемых лекарствах. Частой причиной гиперпролактинемии являются средства, блокирующие действие дофамина (например, фенотиазины, бутирофенопы, метоклопрамид) или снижающие его уровень (например, метилдофа и резерпин). Прием таких средств редко сопровож-

Т а б л и ц а 321 -2. Причины птерпролактинемии I. Физиологические состояния (беременность, ранние сроки кормления грудью, стресс, сон, раздражение сосков молочной железы) II. Фармакологические средства Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид) Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин) Эстрогены Опиаты III. Патологические состояния Опухоли гипофиза [пролактиномы; аденомы, секретирующие ГР и пролактин; аденомы, секретирующие АКТГ и пролактин (синдром Нельсона и болезнь Кушинга); нефункционирующие хромофобные аденомы со сдавлением ножки гипофиза] Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза (гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз; краниофарингиомы и другие опухоли; облучение черепа; перерезка ножки гипофиза; синдром «пустого» турецкого седла; сосудистая патология, включая аневризмы) Первичный гипотиреоз Хроническая почечная недостаточность Цирроз печени Травма грудной стенки (включая операционную и опоясывающий герпес) 25

дается возрастанием концентрации пролактина выше 100 иг/мл, если нет почечной недостаточности. Хотя высокие дозы эстрогенов вызывают гиперпролактинемию, прием пероральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогенов, не сопровождается повышением уровня пролактина. Конечная стадия почечной недостаточности приводит к гиперпролактинемии у 70— 90% женщин и 25—60% мужчин. Это обусловливает гипогонадизм у части больных с почечной недостаточностью. Повышение уровня пролактина в таких случаях может определяться не только снижением его клиренса, но и увеличением секреции. Повышение концентрации пролактина в сыворотке крови при циррозе печени объяснить трудно. Причиной умеренного повышения концентрации пролактина в сыворотке может быть тяжелый первичный гипотиреоз. Это происходит либо за счет повышения уровня ТРГ, либо за счет снижения дофаминергического тонуса. Поскольку при первичном гипотиреозе может наблюдаться и увеличение турецкого седла, имитирующее аденому гипофиза, тиреоидную функцию следует проверять у всех больных с повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови. Изредка обратимое повышение концентрации пролактина в сыворотке отмечается при первичной недостаточности надпочечников. Если гиперпролактинемия развилась не на фоне беременности, послеродового состояния или приема соответствующих лекарств, если больной не страдает циррозом печени, гипотиреозом или почечной недостаточностью, то остается предполагать патологию гипофиза или гипоталамуса. Эктопическая продукция пролактина внегипофизарными опухолями практически не встречается. Патология гипоталамуса или ножки гипофиза сопровождается умеренным повышением уровня пролактина (обычно ниже 150 нг/мл). Гиперпролактинемия имеется у 20—50% больных с опухолями гипоталамуса. Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) представляют собой либо маленькие опухоли, локализующиеся в паренхиме железы (так называемые микроаденомы), либо крупные опухоли, вызывающие увеличение размеров гипофиза (макроаденомы). Крупные нсфункционирующие аденомы гипофиза также могут вызывать умеренное повышение уроння пролактина вследствие сдавления ножки гипофиза и создания препятствия для поступления дофамина в железу. Повышенный уровень пролактина обычно наблюдается и у больных акромегалией (у 25—45%), а также при синдроме Нельсона (опухоль гипофиза после адреналэктомии у больных с болезнью Кушинга). При нелеченой болезни Кушинга гиперпролактинемия встречается реже. Р е з у л ь т а т ы л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и й . У всех больных с гилогонадизмом или галактореей необходимо определять уровень пролактина в сыворотке крови. Если базальная концентрация пролактина повышена и доказано, что это небольшое ее увеличение (например, ниже 30 нг/мл) не связано со стрессом, целесообразно проводить дальнейшие исследования. Хотя какого-то одного теста для дифференциации причин гиперпролактинемии не существует, все же уровень пролактина в сыворотке выше 300 нг/мл свидетельствует в пользу аденомы гипофиза; содержание пролактина в сыворотке выше 100 нг/мл в отсутствие беременности также обусловливается обычно аденомой гипофиза. Введение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, снижает уровень пролактина независимо от причины его повышения и поэтому не может служить дифференциально диагностическим тестом (рис. 321 -4). Стимуляционные тесты также не позволяют дифференцировать причины гиперпролактинемии. Например, у большинства больных с нролактиномами повышение уровня пролактина в ответ на ТРГ минимально или вообще отсутствует, тогда как в норме это повышение превышает 200%, а для больных с патологией гипоталамуса или принимающих дофаминблокирующие средства характерна промежуточная величина (обычно наблюдается удвоение уровня пролактина в сыворотке). К сожалению. реакция на ТРГ слишком непостоянна, чтобы быть полезным тестом в каждом отдельном случае. Всем больным с необъяснимой гиперпролактинемией необходимо производить контрастную компьютерную томографию (КТ) гипоталамуса и гипофиза или магнитную резонансографию (МРГ) этой области. При КТ-сканировании легко визуализируются макроаденомы гипофиза, но микроаденомы (менее 10 мм) увидеть сложнее. Если рентгенологических изменений нет, то состояние квалифицируют как «идиоматическую гиперпролактинемию», не исключая при этом возможности существования маленькой микроаденомы. Томография турецкого седла — также ненадежный скрининг-тест на небольшие аденомы гипофиза, так как часто дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Микропролактиномы не сопровождаются гипопитуитаризмом (не считая гипогонадизма). При выявлении у больного с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией неболь26

Контрольные сутки

00

00

16°° 2О 24 Время (часы)

4

м

После приема 5 мг в 9°° ч 2,5 мг в 18°° ч На фоне приема бромI криптина по 2,5 мг 3 раза II сутки в течение 2 мес

Рис. 321 -4. Изменение концентрации пролактина в сыворотке крови у женщин с «идиопатйческой» гиперпролактинемией» после первичного приема бромкриптина в дозе 5 мг и на фоне поддерживающей терапии — по 7,5 мг в сутки. (По G. H. Besser, M. О. Thorner, Postgrad. Med. J., 1976, 52:66.)

шого нарушения в гипофизе следует подозревать саркоидоз или другую патологию с вовлечением ножки гипофиза, а не микропролактиному. У больных с макропролактиномами или гипоталамическими нарушениями необходимо оценивать функцию гипофиза и проверять поля зрения. П р о л а к т и и о м ы. П а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я . Пролактиномы — это наиболее частый вид функционирующих аденом гипофиза. Небольшие микроаденомы, о существовании которых при жизни больного и не подозревали, обнаруживают в 15—25% всех аутопсий; в 40% этих маленьких опухолей методами иммунологического окрашивания выявляют пролактин, но как часто они действительно секретировали данный гормон — неизвестно. Примерно 70% макроаденом, ранее считавшихся нефункционирующими, на самом деле являются пролактиномами. Пролактинсекретирующие карциномы гипофиза встречаются редко. Размеры пролактиномы коррелируют с уровнем секреции гормона; в целом, чем крупнее опухоль, тем выше уровень пролактина. Большие опухоли гипофиза с умеренным повышением уровня пролактина (50—100 нг/мл) — это не истинные пролактиномы. Они и проявляются своеобразно. Микропролактиномы сопровождаются только гиперпролактинемией и гипогонадизмом, тогда как макропролактиномы могут изменять уровень и других гипофизарных гормонов и сопровождаться головной болью, изменением полей зрения и другими признаками структурных нарушений. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Микропролактиномы встречаются чаше, чем макропролактиномы, причем 90% больных с микропролактиномами — женщины, тогда как 60% больных с макропролактиномами — мужчины. Нерегулярность менструаций, аменорея и галакторея способствуют ранней диагностике опухоли, а это, вероятно, объясняет преимущественное выявление микроаденом именно у женщин. У большинства мужчин с пролактиномами тоже отмечаются половые нарушения, но первой жалобой они бывают лишь в 15% случаев или меньше. Однако, хотя более позднее обращение мужчин за медицинской помощью объясняет, по-видимому, больший размер опухолей у них, нельзя исключить и более агрессивный рост опухоли у мужчин. 27

Эстрогены способствуют росту лактотрофов, но роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не установлена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые развивается на фоне приема контрацептивов или аменорея впервые развивается после их отмены. У некоторых из таких больных нерегулярность менструаций, обусловленная пролактиномой, совпадает по времени с применением пероральных контрацептивов. Хотя аменорея после отмены этих препаратов встречается редко (примерно в 2% случаев), примерно у 30% больных с такой аменореей (после отмены пилюль) имеются пролактиномы. Развитие галактореи у женщин в период приема пероральных контрацептивов оправдывает определение у них уровня пролактина. Примерно у 5—7% больных с пролактиномой никогда не было менструаций (первичная аменорея), что делает эту опухоль важной курабельной причиной первичной аменореи. Пролактиномы могут расти во время беременности, и у 15% больных с пролактиномой диагноз впервые устанавливается в послеродовой период. Желающие забеременеть женщины с пролактиномами требуют особого внимания. При медикаментозном лечении больных с микропролактиномами 95—98% срока беременности протекает без осложнений; в остальное время могут появиться головная боль или нарушения полей зрения из-за увеличения опухоли, что редко требует специальной терапии. Бессимптомное увеличение микропролактином, судя по результатам рентгенологических исследований, встречается примерно у 5% больных. При макропролактиномах рост опухоли в период беременности чаще дает осложнения. Симптомы увеличения размеров опухоли встречаются примерно у 15% таких больных, хотя в отдельных группах эта цифра достигала 35%. У большинства больных симптомы роста опухоли появляются в I триместре беременности. Влияние беременности на секрецию пролактина у больных с пролактиномой проявляется по-разному. У некоторых больных, даже несмотря на рост опухоли, уровень пролактина в дальнейшем не увеличивается. Концентрацию последнего у женщин с пролактиномами следует периодически определять на всем протяжении беременности. При заметном повышении уровня пролактина (более 300—400 нг/мл) во время беременности он обычно остается выше исходного и после родов, причем увеличивается вероятность роста опухоли. У больных со стабильной или снижающейся концентрацией пролактина во время беременности уровень гормона после родов может быть ниже, чем до беременности. У таких больных во время беременности может происходить инфаркт или инволюция аденом. Лечение больных с пролактиномами требует учета естественной эволюции заболевания. Хотя крупные аденомы гипофиза вырастают из маленьких опухолей, большинство микроаденом не прогрессирует до макроопухолей. Сведения о естественной эволюции не леченых микропролактином неполны; у 90—95% больных уровень пролактина в сыворотке за 7-летний срок наблюдения остается стабильным или снижается. У большинства больных с «идиопатической гиперпролактинемией» предположительно имеются маленькие микропролактиномы. У 30% таких больных уровень пролактина в сыворотке за 5-летний срок нормализуется без всякого лечения. При базалыюм уровне пролактина менее 40 нг/ мл нормализация его содержания за этот срок отмечается у 60% больных. Л е ч е н и е . Не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Женщинам с микропролактиномами лечение необходимо, если они хотят забеременеть, если у них снижается либидо или беспокоит галакторея, если они хотят, чтобы менструации у них стали регулярными или имеется риск остеопороза. Мужчин с микропролактиномами следует лечить при снижении потенции или либидо, а также в случае предъявления жалоб на бесплодие. При наличии макропролактином лечение требуется в большинстве случаев. Антагонисты дофамина снижают концентрацию пролактина практически у всех больных с гиперпролактинемией (см. рис. 321-4). Овуляторные циклы и фертилыюсть восстанавливаются у 90% женщин прсменопаузального возраста, что подчеркивает прямую связь между гиперпролактипемией и аменореей. В США в настоящее время единственным разрешенным препаратом, эффективно снижающим уровень пролактина, является бромкриптин — производное алкалоидов спорыньи, обладающее свойствами агониста дофамина. Бромкриптин следует назначать дважды в день с пищей во избежание раздражения желудочно-кишечного тракта. Лечение нужно начинать с дозы 1,25 мг, принимаемой лежа, чтобы свести к минимуму побочные эффекты (тошнота, рвота, слабость, отек слизистой оболочки носа и постуральная гинотензия). Дозы постепенно повышают до 2,5 мг дважды в день (в среднем). Однако у некоторых больных с макропролактиномами для нормализации уровня пролактина в сыворотке может потребоваться 15 мгбромкриптина в сутки. Хотя этот препарат и дорогостоящ, он эффективен при всех формах гиперпролактинемии, а часто снимает и галакторею, не связанную с гиперпролактинемией. Один раз в день мож28

Рис. 321-5. Фронтальная КТскаиограмма мужчины с крупной пролактинсекретируюшей макроаденомой (верхний край опухоли показан стрелками). а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения бромокриптином. (По Molitch et al.).

но вводить перголид — длительно действующий агонист дофамина, но в США он не применяется. Хотя перголид и бромкриптин дают сходные побочные эффекты, отдельные больные переносят только один из этих препаратов. У больных с микропролактиномами с одним из вышеперечисленных показаний к лечению бромкриптин является средством выбора. Почти у всех, кто переносит этот препарат, концентрации пролактина нормализуются обычно через несколько дней после начала приема полной лечебной дозы (см. рис. 321 -4). Менструации восстанавливаются, как правило, в течение 2 мес, однако иногда нарушения сохраняются на срок до 1 года. Поскольку беременность может наступить и в отсутствие нормальных менструаций, до установления их регулярности рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами. В этом случае при наступлении беременности бромкриптин можно отменить уже в первом безменструальном периоде. Однако применение бромкриптина во время беременности не сопряжено с увеличением риска врожденных пороков или выкидыша. Эффект бромкриптина обычно нестабилен, но у 15—17% больных с микропролактиномами нормальная концентрация пролактина сохраняется и после отмены препарата. У больных с макропролактиномами бромкриптин обычно снижает уровень пролактина в сыворотке и может уменьшать массу опухоли. Концентрация тестостерона у мужчин начинает увеличиваться через 3 мес, а через 6—8 мес может достигать нормы. У некоторых больных нормализуется и число сперматозоидов. Одна из групп больных с крупными пролактиномами, супраселлярно распространенными (средний уровень пролактина 1441 нг/мл у женщин и 3451 нг/мл у мужчин) представляет особый интерес. Хотя у 96% больных уровень пролактина снизился на 10% от исходного, у большинства не произошло его нормализации, несмотря па дозы бромкрип29

тина от 7,5 до 20 мг/сут. Нарушения полей зрения уменьшились у 90% больных (рис. 321 5). Таким образом, бромкриптин может служить средством выбора у больных с небольшими макропролактиномами. Однако у больных с более крупными опухолями, у которых сохраняются нарушения полей зрения или симптомы гиперпролактинемии, а также у женщин с крупными опухолями, желающими забеременеть, бромкриптин в качестве единственного средства лечения не рекомендуется. У таких больных рост опухоли может возобновиться после отмены бромкриптина, будь то из-за небрежности, беременности или возникновения заболеваний, при которых его применение противопоказано. Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза, сопровождающиеся гииерпролактинемией из-за сдавления ножки гипофиза, обычно не уменьшаются под действием бромкриптина, хотя концентрация пролактина нормализуется. У больных с крупными пролактиномами, резистентными к бромкриптину и другим лечебным средствам, некоторого эффекта можно добиться с помощью тамсксифена — антагониста эстрогенов. После транесфеноидальной резекции микропролактином концентрация пролактина в сыворотке крови нормализуется обычно за 24 ч у 80—90% больных. Эта операция дает небольшой процент осложнений и смертности. К сожалению, частота рецидивов после «успешной» операции составляет в среднем 17%, а за 6 лет может достигать 40%. Операция для женщин с микропролактиномами является разумной альтернативой только в случае их желания забеременеть и при непереносимости агонистов дофамина или отказе от их приема. Операция в сочетании с приемом бромкриптина и/или облучением показана всем больным с макропролактиномами при супраселлярном распространении опухоли и сохранении нарушений полей зрения, и особенно если такие женщины хотят забеременеть. Однако у больных с макропролактиномами хирургическая резекция опухоли, будь то транесфеноидальная или транскраниальная, редко обеспечивает выздоровление. Концентрация пролактина нормализуется примерно у 30% больных, но даже в этих случаях частота рецидивов может достигать 80%. Всем больным, у которых уровень пролактина после операции не нормализовался, следует назначать длительную терапию бромкрит ином и/или применять облучение. Общепринятая лучевая терапия [4500 с Гр (4500 рад) за 25 дней] по поводу пролактином приводит к медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови. Через 2 г о д а — 10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется примерно у 30% больных. Облучение больных с микропролактиномами не рекомендуется из-за опасности развития у них гипопитуитаризма. Лучевая терапия служит полезным дополнением хирургического или консервативного лечения больных с макроплактиномами; дальнейший рост опухоли обычно прекращается, а примерно у 50% больных размер ее уменьшается. Такая терапия обычно предотвращает рост опухоли во время последующих беременностей, хотя отмечены и исключения из этого правила. Для лечения больных с микропролактиномами без супраселлярного распространения или после-хирургического уменьшения массы крупных опухолей можно применять облучение тяжелыми частицами (протоны или альфа-частицы) Эту форму терапии предпочитают и отдельные больные с микропролактиномами. Однако отдаленные результаты такого способа лечения больных с пролактиномами неизвестны. Недостаточность пролактина. Недостаточность пролактина проявляется неспособностью к лактации. Этот признак часто служит ранним указанием на пангипопитуитаризм, развившийся вследствие разрушения гипофиза в периродовой период. Латеральные крылья гипофиза имеют ненадежное кровоснабжение; большинство же лактотрофов располагается именно в этих областях. Во время беременности над гипетрофированными и гиперплазированными лактотрофами нависает опасность некроза. При развитии системной гипотензии, что имеет место в условиях послеродового кровотечения, гипертрофированные и гиперплазированные лактотрофы могут подвергаться инфаркту (синдром Шихена). Больные сахарным диабетом предрасположены к инфаркту гипофиза в периродовом периоде даже в отсутствие значительного кровотечения. На поздних стадиях беременности может развиться и аутоиммунное разрушение гипофиза (лимфоцитарный гипофизит). С помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического определения пролактина нельзя разграничить его нормальные и низкие концентрации. Поэтому для диагностики недостаточности пролактина необходимо применять стимуляционные тесты. Возрастание уровня пролактина в сыворотке после введения ТРГ или хлорпромазина менее чем на 200% указывает на недостаточность пролактина. При наличии последней необходимо определять уровень других гипофизарных гормонов, равно как и искать другие проявления гипопитуитаризма. 30

Гормон роста Физиология. Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, кодирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имеющих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одноцепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя дисульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) молекулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой. Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионический соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами составляет 92%. Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, повидимому, путем генной дупликации. В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. массой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает меньшей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плазме составляет 20—30 мин. ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста сопровождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей) — гигантизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответственны за стимуляцию роста (см. также гл. 322). Соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1, ИФР-1 /СМ-С) — наиболее активный в отношении роста соматомедин — образуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона — 20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток остается относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким образом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно. Больше того, локальное образование ИФР-1 /СМ-С может играть важную роль в опосредовании паракринных ростовых эффектов. Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомологией с проиисулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. Больше того, ГР является тройным фактором в отношении секреции инсулина, облегчая его выброс в ответ на различные секретогоны, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсулин также мог бы рассматриваться как соматомедин. В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свидетельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности увеличивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Hi-рают ли соматомедины физиологическую роль in utero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР- 1/СМС примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» значений к 8— 10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1 /СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР-1 /CMС увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недостаточности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается. Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызывать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях. Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение 31

Т а б л и ц а 321-3. Регуляция секреции гормона роста

Класс соединений

Стимуляция

Торможение

Гипоталамические факторы

ГРГ

Амины

а -Адренергические стимуР -Адренергические лы (норадреналин, клонилы дин) Р -Адренергнческие блокаа -Адренергические торы (пропранолол) торы (фентоламин,

Соматостатин стиму-

блокадибен-

зилин)

Гормоны

Пищевые

Прочие

1

факторы

Дофаминергические стимулы (леводона, бромкриптин, апоморфин) Серотонинергические стимулы (L-тритофан)

Блокаторы (хлорпромазин)

Снижение ИФР-1/СМ-С Эстрогены Вазопрессин Глюкагон

Повышение ИФР-1/СМ-С (ожирение) Прогестины Глюкокортикоиды

Блокаторы тизергид,

дофамина

серотонина (меципрогептадин)

Гипогликемия ' Повышение уровня содерСнижение уровня содержа- жания сахара в крови ния свободных жирных Повышение уровня содеркислот жания жирных кислот Аминокислоты (аргинин) Физическая нагрузка Стресс Сон

Вероятно, опосредовано через а-адренергическую стимуляцию.

аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокислоты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР. ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недостаточностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избытком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гормонов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под действием инсулина (см. гл. 329). Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «утренней зари» — повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние угренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями. В течение большей части дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наб;цодаются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых. ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией (табл. 321-3). Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибируетрилизин32

гибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, С РИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введения антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны. Р и л и з и н г - ф а к т о р г о р м о н а р о с т а . ГРГ впервые был выделен из ГРГ-секретирующей аденомы островков поджелудочной железы у больного акромегалией. Ключом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был идентифицирован и в гипоталамусе человека. ГРГ состоит из 44 аминокислот, 29 из которых необходимы для его полной активности Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Главным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-нейронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проецируются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах. ГРГ присутствует и в нормальной поджелудочной железе. ГРГ стимулирует секрецию ГР in vitro и in vivo. Этот эффект зависит от кальция и опосредуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (пАМФ). Внутривенное введение ГРГ(0,1—3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30—60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2—3 ч (рис. 321-6). Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет. ч С о м а т о с т а т и н . Циклический тетр адекапептнд соматостатин — это не только гипоталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипоталамусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоиткиеской областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчивающихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределяется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттсра во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина (см. гл. 327). Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшественника и существует в двух формах: 28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоящий из 28 аминокислотных остатков, обладает ббльшим периодом полужизни и оказываЖенщины

Время исследования, мин Рис. 321-6. Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин. Заштрихованные области охватывают все разнообразие реакций в каждую временную точку, а вертмкальные линии указывают знамения средних ±1 стандартное отклонение. (11о М. С. Gelato et al., J. Cun. Endocrinol. Metab.. 1984. 59:200.)

2—1340

33

ет более мощное ингибирующее действие на секрецию РГ и инсулина. Соматостатин-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса н коры головного мозга и сильнее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, острых язв желудка и стрессорного гастрита. Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливающие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотрошш с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на секрецию пролактлна, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматоетатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин (см. гл. 329). Секреция гормонароста находится под сложным физиологическим контролем (см. табл. 321-3). Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влияние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции соматостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ПФР-1 /СМ-С, вызываемое голоданием, приводитк компенсаторному усилению секреции ГР. На секрецию ГР влияют многие ненротранемнттеры: 1. Гипоталамический дофамин — основной нролактинингибирующий фактор — стимулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим эффектом на секрецию ГР, хотя этотэффект преодолевается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агоннстов дофамина, способных проникать через гематоэнцефалический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкрнптин), концетрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР). 2. сс-Адренергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как а-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуляторов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, действует через а-адренергические механизмы. р-Адренергическне блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффекг клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), возможно, за счет торможения секреции соматостатина. 3. Агонисты серогонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антагонист серогонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР. При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В результате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ снижаются. На секрецию ГР влияют н некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирующих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предварительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с пролактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогеиный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингнбируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие соматомединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствующие препараты. Избыток гормона роста: акромегалия н гигантизм. К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я . Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл. 321-4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика —- 40 случаев на 1 млн, частота — 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм. У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с 34

Т а б л и ц а 321-4. Проявления акромегалии Симптомы

JToif ял нзшшя

Генерализованные

субъективные

объективные

Утомляем ость Повышенная потливость Непереносимость тепла Прибавка массы тела

Кожа и подкожные Увеличение размера кистей, Влажные, теплые, сырые, тесстоп тообразные ладони ткани Огрубление черт лица Свободные складки кожи Жирная кожа Гипертрихоз Утолщение пяток же-

Голова

Головные боли

Увеличение околоушных лез Шишковатый лоб

Глаза Уши

Снижение остроты зрения

Дефекты полей зрения Невозможность ввести зеркало отоскопа

Носоглотка, параназальные синусы

Застой в синусах

Увеличенный бороздчатый язык Следы зубов на языке Широкие щели между зубами Прогнатия

Увеличение размеров языка Неправильный прикус Изменение голоса

Зоб Обструктивная остановка дыхания во сне Увеличение синусов

Шея

Сердечно-легочная система

Застойная сердечная недоста- Гипертензия точность Кардиомегалия Гипертрофия левого дочка

желу-

Мочеполовая система

Снижение либидо Импотенция Олигоменорея бесплодие , артериальной крови. Развитию микседсматбзной комы способствуют охлаждение, травмы, инфекции и прием депрессантов центральной нервной системы. Вследствие нарушения экскреции воды и регуляции секреции вазопрессина часто имеет место разведение крови с гипонатриемией. Лабораторные тесты. При всех вариантах гипотиреоза уровень Т4 и ИСТ 4 в сыворотке крови понижен. При тиреоидных вариантах содержание Т3 в сывоотке снижается в меньшей степени, чем содержание Т 4 ; предполагается, что компенсаторная гиперсекреция ТТГ обусловливает относительное возрастание секреции именно Т г Притиреопривном гипо112

тиреозе показатели ЗРЙ имеют ограниченную диагностическую ценность из-за низких значений нижней границы нормы. При зобном гипотиреозе показатели ЗРЙ могут быть повышены или обнаруживать аномальный характер накопления или задержки йода. Содержание ТТГ в сыворотке при тиреопривном и зобном гипотиреозе всегда повышено, а при гипофизарном или гипоталамическом гипотиреозе не отличается от нормы или не поддается определению. В последнем случае снижение секреции ТТГ обычно сопровождается снижением секреции и других гипофизарных гормонов (см. гл. 321). Пониженная реакция ТТГ сыворотки на введение ТРГ подтверждает наличие гипофизарного гипотиреоза. К частым проявлениям гипотиреоза тиреоидного (но не гипофизарного) происхождения относится повышение уровня холестерина и концентраций креатиифосфокиназы (вариант М М), аспартаттрансаминазы и лактатдегидрогеназы. Изменение фаз сердечного цикла характеризуется отчетливым удлинением периода предызгнания и увеличением отношения этого периода к фазе изгнания крови из левого желудочка. Электрокардиографические сдвиги включают брадикардию, снижение амплитуды комплексов QRS и уплотнение или инверсию зубца Т. При первичном тиреопривном гипотиреозе примерно у 12% больных имеется явная пернициозная анемия; резистентная к гистамину ахлоргидрия и антителах париетальным клеткам желудка встречаются еще чаще. Не считая больных с явным гипотиреозом, у ряда клинически эутиреоидных лиц при лабораторном исследовании также обнаруживаются ранние признаки тиреоидной недостаточности (субклинический гипотиреоз). В легких случаях возрастают только уровень ТТГ и его реакция на введение ТРГ, тогда как концентрации Т 4 и Т, в сыворотке крови остаются нормальными. При более выраженной тиреоидной недостаточности концентрация Т, снижается, но уровень Т 3 остается нормальным или близким к нормальному благоларя вызываемой ТТГ гиперсекреции Т, по отношению к секреции Т 4 , а также, вероятно, более эффективной конверсии Т, в Т 3 . Субклинический гипотиреоз чаще всего выявляют у лиц с болезнью Хашимото или у больных, перенесших радиойодтерапию или операцию по поводу болезни Грейвса; обычно он является стадией развития явного гипотиреоза. „Дифференциальная диагностика. В случае классической картины кретинизма или гипотиреоза у подростков и взрослых лиц диагностика не слишком трудна. Иногда с кретинами можно спутать детей с синдромом Дауна. Однако характерный монголоидный разрез глаз, пятна Брушфилда на радужной оболочке, разболтанность суставов, а также нормальные на ощупь кожа и волосы позволяют отличить больных с синдромом Дауна от страдающих гипотиреоидным кретинизмом. Имитировать микседему могут хронический нефрит и нефротический синдром, особенно из-за отечности и бледности лица. При нефротическом синдроме могут иметь место и анемия, и гиперхолестеринемия, и анасарка. Кроме того, при значительной потере ТСГ с мочой может быть снижена концентрация Т4 в сыворотке крови, хотя ИСТ, остается нормальным или повышен. Концентрация Т3 в сыворотке часто оказывается несколько ниже нормы, как это бывает при любом тяжелом системном заболевании вследствие нарушения периферического дейодирования Т 4 . Однако уровень ТТГ в сыворотке не возрастает-. Лечение. Для лечения больных с гипотиреозом применяют два вида гормональных препаратов: синтетический гормон и белок, получаемый из щитовидной железы животных (табл. 324-6). Синтетические препараты включают L-тироксип (лсвотироксин), L-трийодтиронин (лиотиронин) и их смесь (лиотрикс). Из натуральных препаратов чаще всего Т а б л и ц а 324-6. Примерные терапевтические эквиваленты различных препаратов тирефидных гормонов Препарат Экстракт щитовидной железы (фармакопея США)

Среднесуточная поддерживающая доза при приеме внутрь 120—180 мг

Уровень Т4 в сыворотке крови

Нормальный

Левотироксин

150 мг

Нормальный или слегка повышенный

Лиотиронин

50мкг

Сниженный

Лиотрикс (Т:Т=4:1)

Нормальный

113

используют экстракт щитовидкой железы (фармакопея США). Автор данной главы предпочитает применять синтетические препараты, в частности левотироксин, поскольку их активность более стандартизирована. В отличие от лиотиронина, лиотрикса и даже экстракта щитовидной железы прием левотироксина не приводит к резкому возрастанию концентрации Т3 в сыворотке крови, что могло бы быть опасным у больных пожилого возраста или лиц с сопутствующей сердечной патологией. Вместо этого достигается стабилизация уровня Т., непрерывно образующегося из вводимого Т4. В большинстве случаев нормальный метаболический статус следует восстанавливать постепенно, особенно у больных пожилого возраста или лиц с заболеванием сердца, так как быстрое повышение основного обмена может истощить резервы миокарда и коронарного кровотока. Лечение взрослых больных следует начинать с суточной дозы левотироксина 25 мкг и увеличивать ее на 25—50 мкг каждые 2—3 нед, пока не будет достигнут нормальный метаболический статус. Требующаяся для поддержания последнего доза составляет обычно около 150 мкг в сутки. При этом содержании Т4 в сыворотке крови устанавливается, как привило, на уровне, несколько превышающем верхнюю границу нормальных колебаний. Концентрация Т3 в сыворотке служит более Надежным показателем метаболического статуса у больных, получающих левотироксин, чем концентрация Т4. Благодаря длительному периоду полужизни гормона левотироксин вводят обычно один раз в сутки. Оптимальная доза для отдельного больного должна основываться на клинических критериях и на результатах определения концентраций ТТГ и Т5 в сыворотке крови. П овышенный уровень ТТГ указывает на недостаточность лечения, а повышение уровня Т3 — на его избыточность. При неонатальном, детском и ювеыильном гипотиреозе важно по возможности быстрее осуществлять полную заместительную терапию; в противном случае теряются шансы обеспечить ребенку нормальное психическое развитие и рост. У младенцев и детей необходимые дозы левотироксина оказываются непропорционально высокими по отношению к размерам тела. П р и у в е р е н н о с т и и л и в е с к и х п о д о з р е н и я х н а н а л и чие г и п о ф и з а р н о г о или г и п о т а л а м и ч е с к о г о г и п о т и р е о з а з а м е с т и т е л ь н у ю т и р е о и д н у ю т е р а п и ю н е с л е д у е т н а ч и н а т ь без п р е д в а р и т е л ь н о г о л е ч е н и я г и д р о к о р т и з о н о м , так как усиление основного обмена может вызвать недостаточность коры надпочечников. Некоторых больных с гипотиреозом нужно лечить быстро. Это больные с микседематозной комой, а также лица, которым предстоит неотложная хирургическая операция, так как они очень чувствительны к наркотическим средствам. В таких случаях показано внутривенное введение левотироксина в сочетании с применением гидрокортизона.

Тиреотоксикоз Термином « т и р е о т о к с и к о з » обозначают совокупность клинических, физиологических и биохимических сдвигов, обусловленных действигм на ткани избыточных количеств активных тирсоидных гормонов. Тиреотоксикоз — это не отдельная нозологическая единица, а синдром, возникающий вследствие разных причин. В зависимости от этого различают три варианта тиреотоксического состояния и три группы факторов, его обусловливающих. К первой и наиболее важной относятся те заболевания, которые приводят к хронической гиперпродукции тиреоидных гормонов самой щитовидной железой: гиперфункция железы в результате избыточной секреции ТТГ (редкая причина, связанная с опухолью гипофиза или резистентностью гипофиза, но не периферических тканей, к тиреоидным гормонам); действие патологического, не регулируемого гомеостатическими механизмами, тиреоидного стимулятора (как при болезни Грейвса, болезни Хашимото или трофобластических опухолях, а также появление одного или нескольких очагов автономной гиперфункции в щитовидной железе. Вторая группа включает тиреотоксические состояния, обусловленные подострим тиреоидитом и синдромом, носящим название « х р о н и ческий т и р е о и д и т со спонтанно р а з р е ш а ю щ и м с я тиреотоксикозом»; в результате воспалительного процесса происходит чрезмерная утечка в кровь ранее образованного гормона. Образование нового гормона, однако, уменьшено из-за снижения секреции ТТГ под действием избытка гормона, а в некоторых случаях и вследствие самого воспалительного процесса. Поскольку воспалительные нарушения транзиторны, а запасы ранее образованного гормона в конце концов истощаются, тиреотоксикоз при этих заболеваниях кончается самопроизвольно и часто сменяется временным периодом недостаточности тиреоидных гормонов. При тиреотоксических состояниях третьей группы ис114

точник избытка гормонов расположен вне щитовидной железы, как в случаях ятрогенного тиреотоксикоза, редких функционирующих метастазах рака щитовидной железы или овариальной струмы. Хотя все перечисленные выше нарушения сопровождаются тиреотоксикозом, не все они характеризуются гипертиреозом. Последний термин следовало бы использовать для обозначения только тех состояний, при которых тиреотоксикоз обусловлен хронической гиперфункцией щитовидной железы. Таким образом, тиреотоксические состояния можно делить в зависимости от того, связаны ли они с гипертиреозом или нет (табл. 324-7). Такая классификация имеет практическое значение для диагностики и лечения. При гипертиреозе гиперфункция щитовидной железы находит свое отражение в повышении ЗРИ, тогда как при негипертиреоидных тиреотоксических состояниях функция щитовидной железы (судя по ЗРЙ) оказывается ниже нормы. Далее, лечение по поводу тиреотоксикоза, направленное на снижение синтеза гормонов (антитиреоидные средства, хирургическая операция или радиойод), оправданно при гипертиреозе, но неоправданно и неэффективно при других формах тиреотоксикоза. Хотя каждое отдельное заболевание, сопровождающееся тиреотоксикозом, накладывает свой собственный отпечаток на клиническую картину, проявления тиреотоксического состояния в основном одинаковы. При обсуждении этих постулатов следует по отдельности рассмотреть основные заболевания, приводящие к тиреотоксикозу. Поскольку первым и наиболее важным из таких заболеваний является болезнь Грейвса, общие проявления тиреотоксикоза будут описаны именно в связи с ней.

Болезнь Грейвса Болезнь Грейвса, известная также как болезнь Парри или базедова, представляет собой заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся триадой основных признаков: пщертиреозом с диффузным зобом, офтальмопатией и дермопатией. Будучи частью одного и того же симптомокомплекса, эти три главные признака необязательно встречаются вместе. Действительно, один или два из них могут вообще отсутствовать, и, больше того, эти три признака обычно развиваются независимо друг от друга. Распространенность. Болезнь Грейвса—сравнительно распространенное заболевание, встречающееся улиц любого возраста, но особенно часто после 20—30 лет. Женщины болеют чаще, чем мужчины. В неэндемичных по зобу местностях отношение больных женщин и мужчин может достигать 7:1. В районах зобной эндемии это отношение ниже. Важную роль играют генетические факторы: среди представителей европеоидной расы болезнь чаще развивается у носителей гаплотипов Н LA-B8 и DR w3, среди японцев — у носителей

Т а б л и ц а 324-7. Варианты тиреотоксикоза и причины, их обусловливающие I. Расстройства, связанные с гиперфункцией щитовидной железы' Избыточная продукция ТТГ (редкий вариант) Патологический стимулятор щитовидной железы (болезнь Грейвса, трофобластическая опухоль) Автономные процессы в щитовидной железе (гиперфункционирующая аденома, токсический многоузловой зоб) I1. Заболевания, не связанные с гиперфункцией щитовидной железы2 Нарушение запасания гормонов (подострый тиреоидит. хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом) Внстиреоидные источники гормонов Искусственный тиреотоксикоз Эктопическая тиреоидная ткань (овариальная струма, функционирующий фолликулярный рак) ' Отмечается повышение ЗРЙ, если только не увеличено общее содержание йода в организме. Отмечается снижение ЗРЙ.

:

115

HLA-Bw36, а среди китайцев — HLA-Bw46. Неудивительно, что существует отчетливая семейная предрасположенность к болезни Грейвса. Кроме того, у членов семей больных, страдающих этим заболеванием, чаще наблюдаются клинические и иммунологические признаки болезни Хашимото, первичного тиреопривного гипотиреоза, пернициозной анемии и, вероятно, другой аутоиммунной патологии. У отдельных больных картина заболевания может меняться от болезни Грейвса до болезни Хашимото и наоборот, а в редких случаях гипертиреоз развивается после первичной микседемы. Целесообразно поэтому рассматривать болезнь Грейвса, болезнь Хашимото и первичную микседему как тесно связанные аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Этиология и патогенез. Причина болезни Грейвса неизвестна. Учитывая различие проявлений этого заболевания и их разную динамику, нельзя исключить, что не все его симптомы имеют одну и ту же причину. Что касается гипертиреоза, то главное нарушение заключается в поломке гомеостатических механизмов, которые в норме «подстраивают» секрецию гормонов к потребностям периферических тканей; если бы такие механизмы работали нормально, гипертиреоз не мог бы длительно существовать. Нарушение гомеостатических механизмов обусловлено появлением в плазме патологического стимулятора щитовидной железы. О его присутствии впервые заговорили, когда было показано, что сыворотка крови больных с болезнью Грейвса стимулирует выход радиойода из предварительно меченной щитовидной железы морской свинки или мыши. Поскольку в такой биологической тест-системедействие этого стимулятора продолжалось дольше, чем действие ТТГ, он получил название длительно действующего тиреоидного стимулятора (longacting thyroid stimulator — LATS). LATS-активностью обладают один или несколько иммуноглобулинов класса IgG, вырабатываемых лимфоцитами пациентов с болезнью Грейвса. Вскоре выяснилось, однако, что LATS присутствует лишь примерно у 50%лиц еэтим заболеванием, что позволило усомниться в его патогенетической роли. Невозможность выявить LATS у всех страдающих болезнью Грейвса объясняется тем, что действие этого стимулятора у разных видов различно, и поэтому его не всегда можно обнаружить с помощью соответствующих биологических тестов. Однако когда в качестветест-обьекта применяют ткань щитовидной железы человека, тот или иной биологический эффект in vitro вызывает плазма уже большинства больных. Эти эффекты и соответственно наименования вызывающих их факторов таковы: ликвидация LATS-активности частичковой фракцией гомогената щитовидной железы человека (LATS-нротектор, LATS-n), стимуляция образования коллоидных капель или циклического АМФ в тиреоидиых клетках, срезах или мембранах (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ) и ингибирование связывания ТТГ с его рецепторами в тиреоидной ткани человека (TSH-binding inhibitory immunoglobulins, TBII). Причина появления этих факторов, их количество и связь друг с другом остаются неизвестными, но все они, вероятно, являются антителами к тиреоидному рецептору ТТГ. Такого рода факторы обнаружены в сыворотке крови некоторых больных с эутиреоидной офтальмонатической болезнью Грейвса, отдельных лиц с болезнью Хашимото, а также некоторых эутиреоидных родственников больных с болезнью Грейвса, хотя причина отсутствия тиреотоксикоза в этих случаях остается неясной. Исчезновение таких стимулирующих факторов из сыворотки в процессе антитиреоидной терапии служит надежным предзнаменованием длительной ремиссии после отмены лечения. Таким образом, хотя главная причина болезни Грейвса не выяснена, стимуляция Щитовидной железы при этом осуществляется иммуноглобулином или семейством иммуноглобулинов, взаимодействующих с рецепторами ТТГ. Наследуемое нарушение иммунного надзора может способствовать выживанию и пролиферации отдельных лимфоцитов и секреции ими стимулирующих иммуноглобулинов в ответ на действие каких-то провоцирующих факторов. Патогенез офтальмопатического компонента болезни Грейвса еще более загадочен. Один из предполагаемых механизмов заключается в появлении антител к экстраокулярным мышцам. Второе предположение сводится к переносу тиреопюбулина с лимфой из щитовидной железы в ткани орбиты, где и возникает иммунологическая реакция. О патогенезе дермопатии при болезни Грейвса вообще ничего неизвестно. Патоморфология. Щ и т о в и д н а я ж е л е з а при болезни Грейвса диффузно увеличенная, мягкая и содержит множество кровеносных сосудоь. Важная патологическая особенность заключается в гипертрофии и гиперплазии паренхимы, характеризующейся увеличением высоты эпителия и разрастанием стенок фолликулов, что создает картину папиллярной складчатости и служит цитологическим признаком повышенной активности. Такая гиперплазия сопровождается обычно лимфоцитарной инфильтрацией, которая отражает иммунный аспект заболевания и степень которой коррелирует с уровнем антитиреоидных антител в крови. После введения йода происходит накопление коллоида, что 116

иногда придает железе большие размеры и плотность. Болезнь Грейвса сопровождается генерализованной лимфоидной гиперплазией и инфильтрацией и иногда увеличением селезенки или тимуса. Тиреотоксикоз может вызывать дегенерация волокон скелетных мышц, увеличение размеров сердца, жировую инфильтрацию или диффузный фиброз печени, дскальцификацию скелета и уменьшение массы тканей организма (включая жировые депо, остеоид и мышцы). О ф т а л ь м о п а т и я , характерная для болезни Грейвса, проявляется воспалительной инфильтрацией содержимого глазниц с выпячиванием глазных яблок, причем среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, тучные и плазматические клетки. В процесс вовлекаются в оспопном мышцы глазницы, которые часто увеличиваются, что и определяет главным образом рост объема содержимого глазницы, вызывающий выпячивание глазных яблок. Д е р м а т о п а т и я при болезни Грейвса характеризуется утолщением кожи, которая инфильтруется лимфоцитами и гидрофильными метахроматически окрашивающимися мукополисахаридами. Клинические проявления. Проявления заболевания можно подразделить на две категории: отражающие сопутствующий тиреотоксикоз и специфически связанные с болезнью Грейвса. Интенсивность первых зависит от тяжести тиреотоксикоза, возраста больных и наличия патологии других органов, например сердца. П р о я в л е н и я т и р е о т о к с и к о з а . Общие проявления включают нервозность, эмоциональную неустойчивость, бессонницу, тремор, учащение стула, повышенную потливость и непереносимость тепла. У больных уменьшается масса тела, несмотря на сохраненный или повышенный аппетит. Они с трудом поднимаются по лестнице. У женщин предклимактерического возраста может возникать олигомспорся или аменорея. Наблюдаются одышка, сердцебиения и у лиц старше 40 лет—усиление стенокардии или сердечной недостаточности. Как правило, у больных более молодого возраста в клинической картине доминируют симптомы со стороны нервной системы, а у пожилых — со стороны сердечно-сосудистой и мышечной системы. Больные выглядят возбужденными, беспокойными и суетливыми. Их кожа теплая и влажная, бархатистая на ощупь; ладони гиперемироваиы. Часто н о п и на пальцах рук, особенно на безымянном, отделяются от ногтевого ложа (ноготь Пламмера). Волосы тонкие и шелковистые. Характерен тонкий тремор пальцев и языка, а также гинеррефлексия. Г л а з н ы е с и м п т о м ы заключаются в характерном пристальном взгляде с расширением глазных щелей, редком моргании, несмыкании век и неспособности хмурить брови при взгляде вверх, Эти признаки обусловлены перераздражением симпатической нервной системы и обычно исчезают после коррекции тиреотоксикоза. Их следует отличать от и н ф и л ь т р а т и в и о й о ф т а л ь м о п а т и и , характерной для болезни Грейвса и обсуждаемой ниже. С е р д е ч н о - с о с у д и с т ы е и з м е н е н и я включают увеличение пульсового давления, синусовую тахикардию, предсердные аритмии (особенно трепетание предсердий), систолические шумы, усиление I тона на верхушке сердца, увеличение размеров сердца и иногда явную сердечную недостаточность. Над легкими может прослушиваться шум трения плевры, который легко спутать с шумом трения перикарда (царапание Минса—Лермана). П р о я в л е н и я б о л е з н и Г р е й в с а . Три признака болезни Грейвса — диффузный гиперфункционирующий зоб, офтальмопатия и дермопатия — проявляются в разных сочетаниях и с различной частотой; чаще всего встречается зоб. Преждевременная седина и очаги витилиго, наблюдаемые при болезни Грейвса, неспецифичны, поскольку они характерны и для других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или других органов. Д и ф ф у з н ы й т о к с и ч е с к и й з о б может быть асимметричным и поражать лишь одну из долей щитоиидной железы. Шум над железой обычно свидетельствует о тиреотоксикозе, но изредка может прослушиваться и при других заболеваниях, сопровождающихся выраженной гиперплазией щитовидной железы. От истинного тиреоидного шума следует отличать венозный и каротидный шумы. Иногда удается проиальпировать увеличенную пирамидальную долю железы. Клинические признаки о ф т а л ь м о п а т и и , характерной для болезни Грейвса, можно разделить на спастические и механические. К первым относятся пристальный взгляд, несмыкание век и их ретракция, которые сопровождают тиреотоксикоз и обусловливают «испуганное» выражение лица и классические изменения, описанные выше. Эти признаки не обязательно сопровождаются проптозом и обычно исчезают после ликвидации тирсо117

токсикоза. Механический компонент включает проптоз различной степени с офтальмоплегией и застойной окулопатией, для которой характерны хемоз, конъюнктивит, периорбитальный отек, а также изъязвление роговицы, воспаление зрительного нерва и его атрофия, возникающие в результате осложнения. Если экзофтальм усиливается и становится главным проявлением болезни Грейвса. его обычно называют прогрессирующим, а при очень большой выраженности — з л о к а ч е с т в е н н ы м э к з о ф т а л ь м о м . Термином «э к з о ф т а л ь м и ч е с к а я о ф т а л ь м о п л е г и я » обозначают слабость глазных мышц, которая часто сопровождает это заболевание и приводит к косоглазию с диплопией различной тяжести. На ранних стадиях развития болезни экзофтальм может быть односторонним, но обычно он прогрессирует и поражает оба глаза. Д е р м о п а т и я при болезни Грейвса чаще возникает на задней поверхности голеней или тыльной стороне стоп и носит название локализованной, или п р е т и б и а л ьн о й , м и к с е д е м ы . Она встречается у лиц, ранее перенесших болезнь Грейвс а или болеющих в настоящее время, и не является симптомом гипотиреоза. Примерно у 50% больных претибиальная микседема развивается в период активного тиреотоксикоза, у других — после лечения. Пораженная область четко отграничена от нормальной кожи, гиперемированная, припухшая, утолщенная, имеет вид а п е л ь с и н о в о й к о ж у р ы ; иногда возможен зуд. Пораженные очаги дискретны и имеют форму бляшек или узелков, но в некоторых случаях сливаются друг с другом. Поражение кожи может сопровождаться булавообразным утолщением пальцев конечностей с характерными костными изменениями, которые отличаются от таковых при гипертрофической легочной остеоартропатии (т и р е о ид н а я а к р о и а т и я). Эти изменения обычно проходят самопроизвольно. Диагностика. В тяжелых случаях диагностику болезни Грейвса без каких-либо затруднений проводят по клиническим проявлениям: это слабость, снижение массы тела (несмотря на хороший аппетит), нервозность, тремор, непереносимость тепла, потливость, сердцебиения, частый стул. Если все это имеет место на фоне диффузного увеличения щитовидной железы, часто сопровождающегося появлением шума над ней, и особенно в сочетании с офтальмопатией, то болезнь Грейвса практически нельзя спутать ни с каким другим заболеванием. В таких случаях лабораторные тесты, документирующие повышение ЗРЙ, уровня Т4 и Т,, ПТ 3 С и ИСТ 4 , служат отправной точкой для оценки эффективности лечения и не обязательны для диагностики. Иногда при лабораторных исследованиях не обнаруживают изменений ЗРЙ, уровня Т4 в сыворотке крови и показателей ПТ,С, но выявляют повышенный уровень Т 3 и ИСТ 3 (Т3-токсикоз). В менее тяжелых случаях, особенно в отсутствие офтальмопатии, диагностика затруднена, так как симптомы легкого тиреотоксикоза сходны с таковыми других заболеваний (см. ниже «Дифференциальная диагностика»). Наличие зоба делает диагноз вероятным, но необходимо тщательно пальпировать железу, чтобы выяснить, имеются ли у больного токсический многоузловой зоб, токсическая аденома или полос грый тиреоидит, поскольку лечение при этих заболеваниях отлично от терапии по поводу диффузного токсического зоба. Если щитовидная железа не увеличена, диагноз болезни Грейвса сомнителен, но не исключен. При легком течении болезни большое значение приобретают результаты лабораторных исслелований. К сожалению, в этом случае соответствующие показатели лишь слабо превышают нормальные или даже находятся на верхней границе нормы. У таких больных следует провести стимуляционный тест с ТРГ. У отдельных больных в клинической картине могут проявляться черты апатии, а не гиперактивности, а признаки гиперметаболизма выражены очень слабо; иногда преобладают симптомы миопатии. Чаще доминируют сердечно-сосудистые изменения, так как даже легкий гипертиреоз может вызывать у лиц с исходной сердечной патологией тяжелую инвалидность. Следовательно, в с е х б о л ь н ы х с н е о б ъ я с н и м о й с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т ь ю или н а р у ш е н и я м и ритма, о с о б е н н о предсердного происхождения, нужно обследовать на тиреотоксикоз. Установлению диагноза способствует относительное повышение скорости кровотока, а также резистентность к обычным дозам наперстянки, но необходимы лабораторные подтверждения. Дифференциальная диагностика. Некоторые проявления тиреотоксического синдрома могут напоминать признаки и симптомы ряда нетирсоидных расстройств. Характерной чертой тиреотоксикоза является беспокойство, и поэтому симптоматология тиреотоксикоза и возбужденных состояний эмоционального происхождения имеет некоторую общность. Такие симптомы, как тахикардия, дрожь, раздражительность, слабость и истощение, свойственны обоим состояниям. Однако при возбуждении эмоционального генеза отсутствуют периферические проявления избытка тиреоидных гормонов; кожа обычно 118

холодная и липкая, а нетеплая и влажная. Снижение массы тела, если оно имеет место при эмоциональном возбуждении, как правило, сопровождается анорексией, тогда как при тиреотоксикозе аппетит обычно (но не всегда) повышен. Тиреотоксикоз иногда можно спутать с такими па гологическими состояниями, как метастазирующий рак, цирроз печени, гиперпаратиреоз, спру, злокачественная миастения и мышечная дистрофия. У больных тиреотоксикозом (особенно у жителей Востока и Латинской Америки) чаще развивается гипокалиемический периодический паралич. Тиреотоксикоз может иметь общие признаки и симптомы с феохромоцитомой, которая тоже сопровождается непереносимостью тепла, усиленной потливостью, тахикардией с сердцебиениями и выраженным гиперметаболизмом. При всех перечисленных и других состояниях, которые нужно учитывать в дифференциальной диагностике тиреотоксикоза, последней помогает разумное использование лабораторных тестов. Когда двусторонняя офтальмопатия сопровождается зобом и тиреотоксикозом, ее происхождение в качестве признака болезни Грейвса не вызывает сомнений. Наличие же односторонней офтальмопатии, даже если она имеет место на фоне тиреотоксикоза, заставляет думать о некоторых других внутриорбитальных или внутричерепных нарушениях. У эутиреоидных лиц с офтальмопатией, одно- или двусторонней, необходимо исключить другие причины. К ним относятся тромбоз кавернозного синуса, менингиома i-ребня основной кости, ретробульбарная опухоль (включая лейкемические отложения) и редкое гранулематозное заболевание — псевдотумор глаз. Экзофтальм может наблюдаться и при некоторых системных патологических состояниях, таких как уремия, злокачественная гипертензия, хронический алкоголизм, хронические обструктивные заболевания легких, сдавление верхних отделов средостения и синдром Кушинга. Офтальмоплегию в отсутствие явных проявлений инфильтративного процесса можно спутать с офтальмоплегией, встречающейся при сахарном диабете, злокачественной миастении и миопатиях. При сомнениях относительно причины офтальмопатии на ее связь с болезнью Грейвса указывают нарушения стимуляционного теста с ТРГ или тиреоидного супрессивного теста, хотя эти нарушения выявляются не у всех лиц с «эутиреоидной болезнью Грейвса». В таких случаях характерное утолщение экстраокулярных мышц обнаруживают с помощью ультразвукового исследования или компьютерной томографии. Когда тиреотоксическое состояние имеется у больного без характерной для болезни Грейвса офтальмопатии, следует подумать о других причинах тиреотоксикоза. При этом необходимо тщательно пальпировать щитовидную железу и провести исследования с радиоактивным йодом. Симметричный диффузный зоб умеренных или больших размеров говорит в пользу диагноза болезни Грейвса, особенно если над щитовидной железой прослушивается шум. Однако у некоторых больных с гипертиреозом, обусловленным избытком ТТГ (в связи с о п у х о л ь ю г и п о ф и з а или резистентностью секреции ТТГ к супрессивному действию по механизму обратной связи) или патологическим стимулятором трофобластического происхождения ( п у з ы р н ы й з а н о с , х о р и о к а р ц и н о м а м а т к и или я и ч е к , см. гл. 303), проявления могут быть аналогичными. Отчета ивый одиночный узел в щитовидной железе или множественные узлы указывают соответственн о н а т о к с и ч е с к у ю а д е н о м у или т о к с и ч е с к и й м н о г о у з л о в о й з о б . Болезненность щитовидной железы в сочетании с наличием в ней плотных участков говорит о п о д о с т р о м т и р е о и д и т е , тогда как небольшая плотная безболезненная железа характерна для синдрома хронического тиреоидита со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Перечисленные заболевания подробнее обсуждаются в последующих разделах. Отсутствие пальпируемой щитовидной железы свидетельствует о внетиреоидном источнике тиреоидных гормонов, таком как эктопическая тиреоидная ткань ( я и ч н и к о в а я с т р у м а ) или, чаще, самолечение тиреоидными гормонами ( и с к у с с т в е н н ы й т и р е о т о к с и к о з ) . Целесообразно также провести исследование с радиоактивным йодом. За искючением случаев, когда чрезмерная продукция гормонов обусловлена повышенным потребленией йода, при всех заболеваниях, вызывающих гипертиреоз, значения ЗРИ превышают норму (в подобных ситуациях достаточно информативным может быть сцинтилляционное сканирование). И наоборот, тиреотоксикоз, обусловленный не гипертиреозом, а другими причинами, характеризуется снижением ЗРЙ. Среди этих причин чаще встречаются подострый или хронический тиреондит со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Тиреотоксикоз вследствие функционирования эктопической ткани развивается реже. В этом случае показатели ЗРЙ, регистрируемые над щитовидной железой, снижены, поскольку подавлена секреция ТТГ. Но несмотря на это, экскреция введенного | 3 '1 с мочой замедлена из-за его поглощения эктопической тканью. Локализацию функционирующей эктопической ткани можно установить путем прямого счета или сцин119

тилляционного сканирования. Искусственный тиреотоксикоз чаще всего встречается среди медицинского персонала, а также среди лиц, имеющих доступ к препаратам тиреоидных гормонов. С физиологических позиций он напоминает тиреотоксикоз, связанный с гиперфункцией эктопической ткани; это сходство обусловлено подавлением активности собственной щитовидной железы больных в обоих случаях. Однако в отличие от эктопического при искусственном тиреотоксикозе большая часть веденной дозы 1311 быстро экскретируется с мочой. Когда тиреотоксическое состояние связано с приемом препаратов, содержащих Tt (таких как левотироксин или тиреоиднын экстракт), содержание Т4 в сыворотке крови повышено. С другой стороны, когда это состояние обусловлено лиотиронином, уровень Т, в сыворотке снижен. Независимо от принимаемого препарата концентрация Т, в сыворотке возрастает, но в большей степени, когда тиреотоксикоз вызван лиотиронином. Из-за подавления функции щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке оказывается ниже нормы. Повышенные титры антитиреоидных антител или ТСИ, а также активность ТВН в крови служат веским доказательством того, что тиреотоксикоз обусловлен болезнью Грейвса. Лечение. Г и п е р т и р е о з . Гипертиреоз при болезни Грейвса часто характеризуется циклической сменой фаз обострения и ремиссии, причем каждая из них имеет непредсказуемые начало и продолжительность. Более того, при длительном течении болезни могут нарастать явления тиреоидной недостаточности, вероятно, вследствие сопутствующего хронического тиреоидита. В результате может развиться гипотиреоз или снижение резервов щитовидной железы. Эти особенности болезни Грейвса имеют важное значение для выбора терапии и ее эффективности. Лечение направлено на ограничение продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой, что достигается двумя путями. Во-первых, применение антитиреоидных средств обусловливает химическую блокаду синтеза гормонов; этот эффект сохраняется лишь в период введения лекарственного вещества или до начала спонтанной ремиссии. Таким образом, антитиреоидные средства лишь смягчают фазу активного тиреотоксикоза, но, по всей видимости, не предотвращают обострений в дальнейшем. Второй подход заключается в удалении тиреоидной ткани, что также уменьшает продукцию гормонов. Это можно осуществить путем хирургической операции или с помощью радиоактивного йода. Поскольку эти способы приводят к необратимому уменьшению объема тиреоидной ткани, они не только ликвидируют активную фазу болезни, но и с большей вероятностью предупреждают рецидивы в будущем. С другой стороны, отрицательные последствия подобных манипуляций на щитовидной железе заключаются в том, что увеличивается вероятность развития гипотиреоза либо в ранние сроки после лечения, либо по прошествии ряда лет. Каждый из предложенных способов терапии обладает своими преимуществами и недостатками, показаниями и противопоказаниями. Последние чаще являются относительными, нежели абсолютными. В целом, лечение детей, подростков, лиц молодого возраста и беременных женщин лучше начинать с длительной антитирсоидной терапии, но ее можно применять и у более пожилых больных. Операция или радиойодтерапия показаны в тех случах, когда лекарственное лечение оказалось неэффективным или произошел рецидив болезни, если у больного большой зоб, он не переносит терапевтические средства, нет возможности соблюдать режим терапии или обеспечить повторные периодические обследования. В подобных ситуациях больным моложе 40 лет следует рекомендоват ь субтотальную тиреоидэктомию. Однако имеются и иные мнения: некоторые авторы для лечения больных моложе 20—30 лет применяют радиоактивный йод. У более пожилых лип, больных, ранее перенесших операцию на щитовидной железе, а также у пациентов с системными заболеваниями, являющимися противопоказанием к операции, средством выбора служит радиойодтерапия. У больных, отобранных для д л и т е л ь н о й а н т и т и р е о и д н о й т е р а п и и , удовлетворительной коррекции состояния почти всегда удается достичь при введении достаточной дозы лекарственного вещества. Большинству больных можно назначать пропилтиоурацил (Propylthiouracil) по 100—150 мг каждые 6—8 ч. В отдельных тяжелых случаях начинать приходится с более высоких доз. Метимазол (мерказолил) не уступает в эффективности пропилтиоурацилу, даже при введении его в дозе, в 10 раз меньшей дозы последнего. Однако преимущество пропилтиоурацила заключается в ингибировании периферического превращения Т 4 и Т 3 , что ускоряет ликвидацию симптомов. После достижения эутиреоза суточную дозу можно снижать до минимальной поддерживающей. В некоторых клиниках дозу пропилтиоурацила не уменьшают по сравнению с начальной, но назначают левотироксин. При такой схеме лечения удается предотвратить гипотиреоз вследствие передозировки антитиреоидных средств и избежать его нежелательных последствий, 120

таких как усиление офтальмопатии или рост зоба. У каждого отдельного больного трудно заранее предопределить длительность терапии; это зависит от спонтанного течения болезни. Если это так, то чем длительнее лечение, тем более вероятна ремиссия после отмены лечения. Обычно при 12—24-месячном курсе лечения длительная или постоянная ремиссия достигается у 30—50% больных. Вероятность длительной ремиссии возрастает при уменьшении размеров зоба, нормализации супрессивного тмреоидного теста или исчезновении в процессе лечения характерных для болезни Грейвса иммуноглобулинов (ТСИ и TBII) из сыворотки крови. Основной нежелательный побочный эффект антитиреоидных средств — лейкопения. Легкая транзиторная лейкопения встречается примерно у 10% больных и не обязательно требует отмены терапии. Когда абсолютное число полиморфно-ядерных лейкоцитов уменьшается до 1500 или меньше, прием антитиреоидных средств необходимо прекратить. У небольшого процента больных появляются аллергическая сыпь и лекарственная сенсибилизация. Им следует назначить антигистаминные средства; дозу антитиреоидных препаратов можно не измен ать или уменьшить. Однако целесообразнее, по-видимому, при возникновении таких реакций заменить препарат. В редких случаях (менее 0,2%) развивается агранулоцитоз, который иногда имеет острое начало. У отдельных больных встречаются гепатит, лекарственная лихорадка и артралгии. По мнению автора, при возникновении тяжелых побочных реакций, включая агранулоцитоз, следует прекратить антитиреоидную терапию, а не менять лекарственное средство. Й о д и д угнетает секрецию гормонов гиперфункционируюшей щитовидной железой, причем его положительный эффект проявляется быстрее, чем эффект средств, тормозящих синтез гормонов. Поэтому он применяется в основном у больных с наступившим или угрожающим тиреотоксическим кризом, а также у лиц с тяжелым тиреотоксическим поражением сердца. Реакция на йодид часто оказывается недостаточной и временной. Больше того, увеличивая запас гормонов в щитовидной железе, йодид может затягивать наступление эффекта антитиреоидных средств. Поэтому его следует применять в сочетании с такими средствами. Если заболевание протекает настолько тяжело, что требует применения йодида, начинать лечение нужно обычно с антитиреоидных средств, которые следует назначать в больших дозах до введения йодида. Поскольку эффекты йодида и облучения, повидимому, синергичны, его целесообразно применять также для купирования тиреотоксикоза после введения | 3 | 1 , в тот период, когда терапевтический эффект радиойода еще не проявился. Благодаря какому-то неясному механизму концентрацию Т4 в сыворотке крови снижают и большие дозы глюкокортикоидов (по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч); их следует назначать при необходимости неотложной коррекции тиреотоксикоза. Аналогичным действием обладает йодированное рентгеноконтрастное вещество иподат натрия (Sodium ipodate). Высвобождающийся из этого вещества йод угнетает секрецию Т 4 и Т 3 щитовидной железой; уровень Tj в сыворотке снижается еще больше вследствие торможения иподатом периферического Tj-неогенеза. Иподат эффективен в суточной дозе I г внутрь, но его следует применять с теми же предосторожностями, что и йод. В силу существования выраженного адренергического компонента тиреотоксикоза для лечения используют различные а д р е н е р г и ч е с к и е а н т а г о н и с т ы . Чаше используют пропранолол, поскольку он практически не вызывает побочных эффектов. В дозе 40— 120 мг в сутки пропранолол уменьшает потливость, тремор и тахикардию, а также в какой-то степени конверсию Т, и Т 3 . Пропранолол, однако, следует применять лишь в качестве вспомогательного средства, а не для монотерапии (как предлагают некоторые авторы), поскольку он не может скорректировать лежащие в основе заболевания метаболические нарушения. Больше того, хотя иногда и желательно уменьшить частоту сердечных сокращений, блокада адренергического обеспечения деятельности сердца противопоказана у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью, если только последняя не обусловлена нарушениями ритма. В качестве дополнительного терапевтического средства пропранолол полезен главным образом в тот период, когда еще не проявилась реакция на обычные аититиреоидные препараты или на радиойод, а также при тиреотоксическом кризе. В качестве единственного средства пропранолол применяют для предоперационной подготовки больных, но это малооправдано, поскольку он не способствует установлению эутиреоидного состояния и, возможно, увеличивает опасность послеоперационного криза. Относительно простым, эффективным и дешевым средством лечения при тиреотоксикозе является р а д и о а к т и в н ы й й о д ( Ш 1). Он обусловливает те же эффекты, что и тиреоидэктомия, но не вызывает осложнений, возникающих во время и после операции. Основной же недостаток радиойодтерапии в обычно используемых дозах — это возможность развития гипотиреоза, которая возрастает по мере увеличения срока после примене121

ния | 3 | 1 . В течение 10 лет после радиойодтерапии этому осложнению подвержены 40—70% больных. Хотя гипотиреоз поддается коррекции, но незаметное начало болезни может оставить ее недиагностированной до появления серьезных последствий. Поэтому, по мнению ряда авторов, все больные, леченные по поводу тиреотоксикоза большими дозами '•"I, должны постоянно получать физиологические заместительные дозы тирсоидных гормонов. Нет доказательств канцерогенного или лейкемогенного действия радиойода при использовании его у взрослых больных в дозах, обычно применяемых для лечения по поводу тиреотоксикоза. Однако у детей вероятность развития рака щитовидной железы возрастает, хотя документировать мутагенные эффекты трудно. В связи с этим многие врачи предпочитают назначать радиойодтерапию лишь больным в возрасте старше 30 лет или тем, кто не планирует иметь детей. Кроме того, чем больше ожидаемая продолжительность жизни после лечения | 3 | 1 , тем больше вероятность развития гипотиреоза. Поэтому среди молодых пациентов радиойодтерапию следует рекомендовать только тем, у кого возник рецидив тиреотоксикоза после операции, а также больным, отказывакнцимся от операции или страдающим заболеваниями, делающими ее проведение невозможным. У пожилых больных лечение радиойодом в больших дозах является, как правило, средством выбора, так как оно наиболее полноценное и исключает возможность рецидива. Общепринято, что |31 1 в больших дозах должен применяться у больных с сопутствующей сердечной патологией, поскольку рецидив тиреотоксикоза у них представляет особую опасность. Обычная терапевтическая доза ' " I (примерно 5,92 МБк, или 160 мкКи на I грасчетной массы щитовидной железы) вызывает гипотиреоз чересчур часто. Именно поэтому, продолжая использовать эту дозу, некоторые авторы с профилактической целью регулярно назначают больным заместительные количества тиреоидных гормонов. Другие предпочитают использовать меньшие дозы (приблизительно 2,'.'6 МБк/r, или 80 мкКи/г). Это, однако, не уменьшает частоту развития позднего гипотиреоза, а лишь отодвигает сроки. Крометого, меньшая доза будет медленнее купировать тиреотоксикоз. Вместсстем, чтобы ускорить достижение эуметаболического состояния, в латентный период действия радиойода можно вводить антитиреоидные средства, а чтобы смягчить симптомы тиреотоксикоза — пропранолол. Обычное осложнение радиойодтерапии — радиационный тиреоидит. Как правило, он возникает в первые 7—10 дней и сопровождается избыточным выходом гормонов в кровь. Поэтому у больных с тяжелым тиреотоксикозом или сопутсгвующей сердечной патологией перед введением Ш1 необходимо с помощью антитиреоидных средств обеспечить эуметаболизм. Перерыв в антитиреоидной терапии на несколько дней до и после лечения 131 1 вполне достаточен для того, чтобы в щитовидной железе накопилось и задержалось нужное количество радиойода. До н после введения | 3 '1 в качестве дополни тельного средства можно использовать пропранолол, но не следует рассчитывать на его самостоятельный профилактический эффект. Отек, который сопровождает радиационный тиреоидит, служит противопоказанием для использования больших доз |31 1 у больных с крупным загрудинным зобом. До внедрения радиойодтерапии обычной формой аблятивного лечения была с у б т о т а л ь н а я т и р е о и д э к т о м и я . Она и до сих пор применяется у тех больных молодого возраста, у которых антитиреоидные средства оказались неэффективными. Хотя схемы предоперационной подготовки больных различаются в деталях, следует подчеркнуть ряд ее общих принципов. Прежде всего с помощью аи i итиреоидпых средств больных нужно полностью перевести в эутиреоидное состояние. Только после этого следует применять йодид (по 5 капель раствора Люголя в день в течение примерно 10 дней), чтобы вызвать в щитовидной железе процесс инволюции. С началом лечения йодидом антитиреоидные сред• ства автоматически отменять нельзя. Дату операции должно диктовать состояние больного, а не календарная схема лечения. К опасностям субтотальной тиреоидэктомии относятся осложнения, развивающиеся в ранние сроки после операции (дефекты анестезии, кровотечения, приводящие иногда к закупорке дыхательных путей, а также повреждение возвратного гортанного нерва, ведущее к параличу голосовых связок), а также отдаленные осложнения, развивающиеся в более поздние сроки (инфицирование операционной раны, кровотечение, гипопаратиреоз или гипотиреоз). Субтотальную тиреоидэктомию должен выполнять хирург, имеющий специальный опыт. В этом случае операция будет эффективной и относительно безопасной. Послеоперационные рецидивы встречаются нечасто. Однако тщательные катамнестические исследования показывают, что частота послеоперационного гипотиреоза выше, чем полагали ранее, хотя и не столь велика, как после лечения | 3 | 1 . 122

Л е ч е н и е ж е н щ и н в п е р и о д б е р е м е н н о с т и — предмет некоторых разногласий. Большинство врачей предпочитают антитиреоидную терапию, а не оперативное вмешательство. В любом случае операцию нельзя проводить в I и III триместрах беременности. Применение антитиреоидных средств сопряжено с меньшим риском для больной и плода. Кроме того, поскольку эти средства проходят через плацентарный барьер, теоретически они могли бы предотвращать гипотиреоз у плода и новорожденного в случае высоких титров тиреостимулирующих IgG у матери. Для того чтобы установить степень риска развития гипертиреоза у плода, содержание таких стимуляторов в крови следовало бы определять у беременных женщин с болезнью Грейвса в анамнезе независимо от проводившегося лечения. С другой стороны, крупным недостатком антитиреоидной терапии является возможность индукции у плода гипотиреоза. У человека Т4 и Т, почти не проходят через плаценту от матери к плоду, и одновременное назначение матери гиреоидных гормонов и антитиреоидных средств не препятствует развитию гипотиреоза у последнего. Следовательно, основное правило использования антитиреоидных средств при беременности заключается в том, что вводимые матери дозы должны быть минимально необходимыми для купирования у нее гипертиреоза. С лабораторной точки зрения, целью врача должно быть достижение нормальной концентрации СТ 4 в сыворотке крови или ИСТ, с учетом того, что беременность и в норме сопровождается некоторым повышением общего Т4 в сыворотке из-за возрастания концентрации в ней ТСГ. Так как при беременности тяжесть гипертиреоза, по-видимому, ослабляется, купировать его часто удается с помощью поддерживающей дозы пропилтиоурацила (200 мг в сутки или меньше). При таких дозах риск развития зоба или гипотиреоза у плода минимален. Больным, которым в I триместре беременности препарат назначали в дозах 300 мг и выше, во 11 триместре показана субтотальная тиреоидэктомия. Хотя существуют некоторые разногласия, автор считает, что больным, получающим во время беременности антитиреоидные препараты, не следует в качестве дополнительного средства вводить нропранолол, так как, но имеющимся сообщениям, он вызывает задержку роста плода и угнетение дыхания новорожденного. Для лечения беременных женщин категорически не рекомендуется применять радиоактивный йод, и при решении вопроса о выборе метода терапии у всех женщин детородного возраста необходимо проводить пробу на беременность. О ф т а л ь м о ir а г и я, д е р м а т о п а т и я . Тяжелая и прогрессирующая офтальмопатия — наиболее проблемный аспект болезни Грейвса. К счастью, у большинства больных это нарушение протекает доброкачественно и не зависит от течения гипертиреоза. Чаще всего даже умеренно тяжелый процесс затухает и со временем исчезает, хотя экзофтальм и офтальмоплегия в какой-то степени могут сохраняться. В легких случаях существенного улучшения удается достичь довольно простыми мерами. Больным необходимо высоко поднимать изголовье кровати во время ночного сна, вводить диуретики для уменьшения отека и носить очки с затемненными стеклами для защиты глаз от солнечных лучей, ветра и инородных тел. У больных с несмыканием век предотвратить высыхание роговицы во сне можно 1% раствором метилцеллюлозы или пластиковыми накладками. В более тяжелых случаях, проявляющихся прогрессирующим экзофтальмом, хемозом, офтальмоплегией или потерей зрения, следует вводить большие дозы преднизона (120—140 мг в сутки). Это уменьшает отек и инфильтративный процесс. С улучшением состояния дозу снижают до минимально эффективной, так как длительное введение больших доз вызывает нежелательные симптомы избытка глюкокортикоидов. Некоторым больным с острыми тяжелыми проявлениями инфильтративного процесса помогает облучение глазниц. Если, несмотря на все эти меры, заболевание прогрессирует, то приходится прибегать к декомпрессии орбит, т. е. удалению части костной стенки глазниц для уменьшения внутриглазничного давления. В лечении подобных больных всегда должен принимать участие офтальмолог. Лечение по поводу сопутствующего гипертиреоза следует проводить так же, как и в случаях отсутствия офтальмопатии, поскольку способ терапии гипертиреоза не влияет на течение глазной патологии. Надежды на то, что полное удаление щитовидной железы с помощью операции или введения больших доз '" I окажет благоприятное действие, не оправданы. Общепринято, однако, корректировать гипертиреоз и не допускать развития гипотиреоза. При тяжелой дермопатии улучшения можно добиться путем местного наружного применения глюкокортикоидов.

123

Токсический многоузловой зоб Токсический многоузловой зоб развивается иногда на фоне долго существующего простого зоба, но процент такого осложнения точно неизвестен. В неэндемичных областях причины нетоксического многоузлового зоба обычно остаются неясными. Неясно также, существует ли специфический этиологический фактор тех стучаев нетоксического многоузлового зоба, которые переходят в тиреотоксическую стадию. Общим для многих случаев нетоксического многоузлового зоба, даже в районах с достаточным снабжением йодом, является сниженное содержание йода в тиреоглобулине, что указывает либо на дефицит йода, либо на нарушение его нормального включения в йодированные аминокислоты. Гистологических особенностей, которые позволили бы различить нетоксический и токсический многоузловой зоб, нет. Однако переход нетоксического узлового зоба в токсический сопровождается развитием явной функциональной автономии, т. е. независимости одного или нескольких участков щитовидной железы от стимулирующего действия ТТГ. Разрозненные очаги функциональной автономии в щитовидной железе появляются уже на ранней стадии патологического процесса. Со временем их размеры и число увеличиваются, так что даже среди практически эутиреоидных лиц с нетоксическим многоузловым зобом примерно у 25% удается выявить признаки функциональной автономии — снижение или отсутствие реакции на введение ТРГ. По результатам сцинтилляционного сканирования различают изменения Двух типов. В первом случае (встречается часто) йод в щитовидной железы накапливается диффузно, но очаги такого накопления разбросаны по всей железе. Во втором (встречается реже) йод накапливается в одном или нескольких отдельных узлах, тогда как остальная часть железы производит впечатление практически нефункционирующей. При гистологических и авторадиографических исследованиях обнаруживают выраженную гетерогенность структуры и функции, причем они плохо коррелируют друг с другом. Как при эндемическом, так и при спорадическом нетоксическом многоузловом зобе введение йодидов может вызвать развитие тиреотоксикоза, что согласуется с представлением о функциональной автономии, характерной для данного заболевания. Поскольку токсический многоузловой зоб возникает на фоне длительно существующего простого зоба, он представляет собой заболевание лиц пожилого или старческого возраста. Поэтому, а также из-за различий природы этиологических факторов клинические проявления токсического многоузлового зоба отличаются от таковых при болезни Грейвса. Офтальмопатия встречается редко, и ее появление могло бы свидетельствовать о возникновении болезни Грейвса у больного с простым зобом. У некоторых больных развивается типичный тиреотоксикоз. Чаще, однако, тяжесть тиреотоксикоза оказывается меньшей, чем при болезни Грейвса, хотя его физиологическое влияние на отдельные органы и системы может быть очень существенным. Особого внимания заслуживает сердечнососудистая система. Аритмии и застойная сердечная недостаточность часто возникают или усиливаются в условиях тиреотоксикоза такой выраженности, который в других органах и системах вызывает лишь минимальные сдвиги (апатичный гипертиреоз). Могут преобладать слабость и истощение, часто с потерей аппетита, а не гиперфагией, что наводит на мысль о раке. У некоторых больных диагноз токсического узлового зоба трудно установить с определенностью. С одной стороны, увеличения и узловатости щитовидной железы можно не заметить, если у больного короткая шея, кифоз или железа расположена загрудинно. В таких случаях при наличии клинических признаков тиреотоксикоза прояснить картину помогут исследование ЗРЙ и сканирование. С другой стороны, даже если узловой зоб и удается пальпировать, трудно подтвердить существование легкого, хотя и клинически значимого тиреотоксикоза, так как содержание общего Т 4 , СТ 4 и ИСТ 4 , равно как и концентрация Т3 в сыворотке крови, зачастую лишь очень слабо превышают верхнюю границу нормы. Например, уровень Т3 в сыворотке, который мог бы рассматриваться как нормальный для молодых лиц, у пожилых людей означает повышение, поскольку с возрастом этот показатель снижается. Несмотря на диагностическую ценность тестов на подавление функции щитовидной железы в подобных обстоятельствах, у пожилых людей их проводить не следует из-за опасности возникновения неблагоприятных реакций со стороны сердечнососудистой системы. К сожалению, хотя нормальная реакция на ТРГ могла бы исключить диагноз тиреотоксикоза у больных с узловым зобом, сниженная реакция не является основанием для этого диагноза. С возрастом реакция на ТРГ снижается, особенно у мужчин, но высокий процент больных с узловым зобом, которые в других отношениях кажутся эутиреоидными, слабее реагируют на ТРГ хотя бы частично вследствие функциональной 124

автономии щитовидной железы. Когда лабораторные данные не позволяют установить четкого диагноза тиреотоксикоза, но имеются его клинические признаки, следует попытаться применить антитиреоидные средства. Наиболее эффективен при лечении больных с токсическим многоузловым зобом радиоактивный йод. Из-за частого снижения ЗРЙ и вариабельности функционирования различных участков щитовидной железы обычно применяют высокие дозы (740— 1110 М Бк, или 20—30 мКи). Кроме того, физиологическая неустойчивость пожилых больных делает целесообразным радикальное лечение. По той же причине его обычно следует начинать с антитирсоидных средств, откладывая применение радиойода до достижения эутиреоидного состояния, что предотвращает обострение тиреотоксикоза в случае возникновения радиационного тиреоидита. Если нет противопоказаний, смягчить симптомы тиреотоксикоза можно с помощью пропранолола, назначив его до и после радиационной терапии (в период ожидания ее эффекта). Из-за неравномерной активности разных участков щитовидной железы лечение радиойодом нечасто приводит к гипотиреозу, так как ранее «молчавшие» участки берут на себя функцию разрушенных | 3 | 1 .

Редкие варианты тиреотоксикоза Помимо болезни Грейвса и токсического многоузлового зоба, тиреотоксикоз сопровождает и другие заболевания, в том числе фолликулярную аденому щитовидной железы и различные формы тиреоидита, которые рассматриваются в последующих разделах. В данном разделе обсуждаются еще более редкие причины тиреотоксикоза, а также необычные лабораторные проявления этого состояния. Необычные причины тиреотоксикоза. Иногда гипертиреоз и тиреотоксикоз обусловливаются хронической гиперсекрецией ТТГ в результате либо ТТГ-с е к р е т и р у ю щ е й а д е н о м ы г и п о ф и з а , либо избирательной р е з и с т е н т н о с т и м е х а н и з м а с е к р е ц и и ТТГ к ингибирующему действию тиреоидных гормонов по принципу отрицательной обратной связи. Последнее может представлять собой вариант синдрома, при котором к тиреоидным гормонам резистентны и гипофиз, и периферические ткани. ТТГсекретирующие аденомы гипофиза во многих случаях диагностируются на основании рентгенологической картины опухоли гипофиза, повышения концентрации в сыворотке альфа-субъединицы ТТГ, а также практического отсутствия реакции уровня ТТГ в сыворотке на ТРГ. В случае гипофизарной резистентности концентрация альфа-субъединиц возрастает в меньшей степени, а реакция ТТГ на ТРГ обычно остается нормальной. У больных с опухолью трофобласта, будь то хориокарцинома или пузырный занос, часто выявляется повышение (иногда значительное) концентрации общих и свободных Т4 H T J B сыворотке. Клинические признаки тиреотоксикоза при этом могут отсутствовать. Гиперфункцию щитовидной железы вызывают присутствующие в крови тиреоидные стимуляторы трофобластного происхождения, которые представляют собой, вероятно,.вариант хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). После удаления опухоли все изменения быстро исчезают. И с к у с с т в е н н ы й т и р е о т о к с и к о з — это форма тиреотоксикоза без гипертиреоза, вызываемая намеренным или случайным приемом сверхфизиологических количеств тиреоидных гормонов. Данный синдром чаще всего встречается у женщин с психическими нарушениями, как правило, у парамедицинского персонала, у лиц, получавших тиреоидные гормоны в прошлом, а также у родственников больных, получающих тиреоидные гормоны. У таких больных собственная функция щитовидной железы угнетена, что проявляется снижением ЗРЙ и концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В сыворотке крови больных, которые пользуются препаратами, содержащими Т 4 , повышена концентрация как Т., так и Т 3 , а при приеме только Т3 возрастает лишь его концентрация, тогда как уровень Т 4 снижается. Очень редко тиреотоксикоз с низким ЗПЙ возникает в результате чрезмерной секреции гормонов э к т о п и ч е с к о й т и р е о и д н о й т к а н ь ю , будь т о распространенные функционирующие метастазы рака щитовидной железы или яичниковая струма. Ф е н о м е н о м «й о д-б а з е д о в» называют возникновение тиреотоксикоза у ранее эутиреоидных больных вследствие потребления больших количеств йода. Этот феномен характерен для жителей областей с эндемическим дефицитом йода после принятия мер по увеличению снабжения этим элементов или повышению его запасов в организме. Гипотеза заключается в том, что добавка йода «позволяет» функционально автономной ткани щитовидной железы производить и секретировать гормоны и избыточном количестве. Аналогичный феномен может наблюдаться у лиц с нетоксическим многоузловым зобом при 125

получении ими больших доз йодида. Поскольку чаще такие больные — лица пожилого возраста и тиреотоксикоз у них чреват опасностью серьезных сердечно-сосудистых осложнений, им не следует назначать большие дозы йода. Точно так же содержащие йодфармакологические препараты (чаще всего рентгеноконтрастные среды) можно применять у таких больных только по показаниям, учитывая при этом опасность возникновения феномена «йод-базедов». Если возникает необходимость в проведении исследования с применением рентгеиоконтрастных сред у таких больных, им целесообразно вводить большие дозы пропилтиоурацила (450—600 мг в день) до исследования и в течение недели после него. У некоторых больных большие дозы йода могут вызывать гипертиреоз, хотя после отмены препаратов йода они выздоравливают, функция щитовидной железы у них нормализуется и признаки функциональной автономии ее исчезают. Необычные проявления тиреотоксикоза. Т,-т о к с и к о з. Тиреотоксикоз, характеризующийся нормальным или повышенным содержанием Т4 в сыворотке крови, отсутствием дефицита ТСГ и повышенным уровнем Т 3 , называется Т3-токсикозом. Хотя у всех больных с гипертиреозом скорость продукции Т3 непропорционально высока по отношению к Т 4 , у некоторых это расхождение приобретает особую выраженность. Такие изменения могут наблюдаться при болезни Грейвса, многоузловом зобе или гиперфункционирующей аденоме. Tj-токсикоз следует подозревать у больных с клиническими проявлениями тиреотоксикоза^когда уровни Т4 и СТ 4 в сыворотке крови находятся в пределах нормы или снижены, ЗРИ нормален или повышен. Наряду с пальпируемым зобом это служит дифференциально-диагностическим признаком, отличающим данное состояние от искусственного тиреотоксикоза, вызванного лиотиронином. В отличие от лиц с нетиреоидными заболеваниями, имитирующими тиреотоксикоз, у больных с Tj-токсикозом обнаруживают как отсутствие подавления функции щитовидной железы после введения экзогенного Т,, так и снижение (или отсутствие) реакции на ТРГ. У многих больных тиреотоксикоз с повышенным содержанием Т, и нормальным уровнем Т4 в сыворотке предшествует типичному повышению концентраций обоих гормонов как в раннюю фазу гипертиреоза, так и (чаще) при рецидиве после предшествующего лечения. У некоторых больных с полной регрессией симптомов тиреотоксикоза во время антитиреоидной терапии, несмотря на нормализацию уровня Т4 в сыворотке, содержание Т3 остается повышенным. В таких случаях после прекращения антитиреоидной терапии можно ожидать рецидива тиреотоксикоза. Т4-т о к с и к о з. У большинства больных с гипертиреозом уровень Т3 в сыворотке крови повышен в сравнительно большей степени, чем уровень Т 4 . Это обусловлено тем, что при гипертиреозе к периферическому образованию Т 3 из Т 4 присоединяется секреция значительного количества Т 3 щитовидной железы. Однако иногда тиреотоксикоз может быть связан с явным повышением содержания Т, в сыворотке при практически нормальной концентрации Т 3 . Этот синдром, называемый Т 4 -токсикозом, чаще всего встречается у лиц пожилого возраста, пациентов с какими-либо нетиреоидными заболеваниями или при сочетании обоих факторов. Поэтому он наблюдается обычно среди госпитализированных больных. Высокий уровень Т, на фоне нормального содержания Т, в сыворотке обусловлен, вероятно, торможением периферического образования Т 3 из Т 4 с сохранением секреции Т, и Т 4 щитовидной железой.

Основные осложнения тиреотоксикоза Тиреотоксическое сердце. Тиреотоксикоз оказывает серьезное влияние на деятельность сердца. Гиперметаболизм в периферических тканях увеличивает как метаболическую, так и неметаболическую (теплоотдача) нагрузку на систему кровообращения, а непосредственное влияние тиреоидных гормонов на миокард повышает силу, скорость и частоту сокращений желудочков. В результате возрастают работа сердца и минутный объем. Кроме того, увеличивается возбудимость предсердий, что приводит к тахиаритмиям, наиболее тяжелая среди которых — мерцание предсердий. В норме сердце справляется со всеми этими нагрузками. Однако при сердечной патологии может развиться или усилиться сердечная недостаточность. Как и следовало ожидать, это осложнение чаще встречается у больных пожилого возраста и пациентов с токсическим многоузловым зобом, будучи иногда наиболее ярким проявлением тиреотоксического состояния. У больных с сердечной недостаточностью на наличие тиреотоксикоза указывают мерцание предсердий, относительно короткое время кровотока, повышение минутного объема (недостаточность с высоким минутным объемом) и резистентность к обычным терапевтическим дозам препаратов наперстянки. 126

Лечение направлено на быструю ликвидацию тиреотоксикоза и компенсацию деятельности сердечно-сосудистой системы. Для достижения первой цели лечение больных следует начинать большими дозами ain итиреоидных средств с последующим введением йода в неотложной клинической ситуации. В менее тяжелых случаях радиойодтерании предшествует лечение только антитиреоидными средствами. Декомпенсацию сердечной деятельности корригируют обычными мерами, применяя повышенные дозы препаратов наперстянки, но тщательно следя за тем, чтобы по мерс смягчения тиреотоксикоза не было дигиталисной интоксикации. При наличии сердечной недостаточности адренергические антагонисты применять не следует, если только эта недостаточность не обусловлена главным образом нарушением частоты или ритма сердечных сокращений. Тиреотоксический криз. Тиреотоксический криз, или шторм, представляет собой взрывообразное нарастание признаков и симптомов тиреотоксикоза. Раньше это состояние наиболее часто наблюдалось после операции у лиц, плохо к ней подготовленных. С началом использования в предоперационной подготовке антитиреоидных средств и йодида и с улучшением мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений, массы тела и питания, послеоперационный тиреотоксический криз практически перестал встречаться. В настоящее время чаще наблюдается так называемый медицинский криз, развивающийся у нелеченых или неадекватно леченных больных. Его могут спровоцировать неотложные хирургические вмешательства или присоединяющаяся патология, обычно сепсис. Синдром характеризуется крайним возбуждением, делирием или комой, подъемом температуры до 41 °С или выше, тахикардией, беспокойством, гипотензией, рвотой и поносом. Реже картина бывает менее яркой и включает апатичность, прострацию и кому с небольшим повышением температуры. Имитировать тиреотоксический криз могут такие послеоперационные осложнения, как сепсис, септицемия, кровотечение, а также реакции на i 1ерсливание крови и лекарственные вещества. Физиологические факторы, вызывающие возникновение тиреотоксического криза, неизвестны. По-видимому, это не острое повышение степени гиперфункции щитовидной железы. ^Лечение сводится к принятию поддерживающих мер, пока предпринимаются усилия для максимально быстрого уменьшения тяжести тиреотоксикоза. Поддерживающая терапия включает регидратацию с внутривенным введением глюкозы и солевого раствора, комплекса витаминов В и глюкокортикоидов. Последние показаны не только потому, что тиреотоксикоз повышает потребность в них, но и из-за снижения резервов коры надпочечников при этом состоянии. Больных следует помещать в прохладную палатку, снабжаемую увлажненным кислородом, и при наличии гииерпирексии применять охлаждающие обертывания. Больным с мерцанием предсердий для поддержания ритма желудочков необходимо вводить препараты наперстянки. При шоке следует внутривенно вводить прессорные вещества. Лечение при гипертиреозе сводится к блокированию синтеза гормонов путем быстрого и длительного введения больших доз антитиреоидного средства (например, 100 мг пронилтиоурацила.каждые 2 ч). Если больной не может проглотить лекарство, а парентеральные средства отсутствуют, таблетки нужно размельчать и вводить через носовой зонд в желудок. После начала антитирсоидной терапии путем внутривенного или пероралыюго введения больших лоз йода добиваются торможения секреции гормонов. Вместо йода можно вводить рентгеноконтрастное средство — инодат натрия, который обладает и дополнительным действием, ингибируя периферическую конверсию Т4 в Т 3 . Эффективная доза — 1 г в сутки. Адренергические антагонисты — важная и, вероятно, совершенно необходимая часть лечебных мероприятий в отсутствие сердечной недостаточности. р-Адреноблокатор пропранолол можно вводить в дозах 40—80 мг каждые 6 ч. Если лекарство нельзя давать через рот, 2 мг пропранолола следует вводить внутривенно при тщательном электрокардиофафическом контроле. Необходимы также большие дозы дексаметазона (например, по 2 мг каждые 6 ч), поскольку они тормозят секрецию тиреоидных гормонов, нарушают периферическое образование Ti из Т4 и обеспечивают активность надпочечников. Действительно, при сочетанием применении пропилтиоурацила, йода и дексаметазона концентрация Т3 в сыворотке крови нормализуется обычно уже в течение 24—48 ч. Антитиреоидные средства, йод и дексаметазон нужно вводить, пока не будет достигнуто нормальное метаболическое состояние. Начиная с этого времени, йод постепенно отменяют и разрабатывают планы радикального лечения.

127

Тиреоидит Термин «тиреоидит)' охватывает заболевания с различной тюлогией. Два из них встречаются крайне редко: г н о й н ы й т и р е о и д и т и х р о н и ч е с к и й ф и б р о з н ы й т и р е о и д и т (Риделя). Гнойному тиреоидиту обычно предшествует пиогенная инфекция других тканей. Он характеризуется размягчением и опуханием щитовидной железы, покраснением и повышением температуры кожи над ней, а также другими признаками инфекционного процесса. Лечение сводится к применению антибиотиков- и, если в железе появляется флюктуирующий участок, разрезу с дренированием содержимого. Тиреоидит Риделя — это редкое заболевание, при котором интенсивный фиброз щитовидной железы и окружающих структур, приводящий к и иду рации тканей шеи, может сопровождаться фиброзом средостения и забрюшинного пространства. Основное значение этого заболевания заключается в том, что его нужно дифференцировать от новообразований в щитовидной железе. Другие формы тиреоидита — подострый тиреоидит, хронический тиреондит с транзиторным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ) и тиреоидит Хашимото — встречаются чаще. Их особенностью является своеобразное клиническое течение и то обстоятельство, что каждый из них в то или иное время может сопровождаться эутиреоидным, тиреотоксическим или гипотиреоидным состоянием. Подострый тиреоидит. Это заболевание, называемое также г р а н у л е м а т о з н ы м , гигантоклеточным тиреоидитом, илитиреоидитом Де Кервена, имеет, по-видимому, вирусную этиологию. Симптомы тиреоидита возникают обычно после инфекции верхних дыхательных путей и включают выраженную астению, недомогание и ощущения, связанные с растяжением капсулы щитовидной железы, главным образом боль в надтиреоидной области, иррадиирующую в нижнюю челюсть, ухо или затылок, которая может преобладать над местной. Эти симптомы иногда существуют в течение недель, прежде чем будет заподозрен истинный диагноз. Реже начало бывает острым, с тяжелыми болями в области над щитовидной железой, сопровождающимися лихорадкой и иногда симптомами тиреотоксикоза. При обследовании обнаруживают размягчение и бугристость щитовидной железы, которые могут ограничиваться одной долей, но обычно распространяются и на другие. Хотя локальная или отраженная боль являются самым частым симптомом, у отдельных больных при наличии других типичных признаков подострого тиреоидита боль отсутствует. Для подострого тиреоидита характерны высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и сниженный ЗРЙ. Значения других лабораторных показателей зависят от стадии заболевания, в которой они получены. Вначале у многих больных имеются легкие признаки тиреотоксикоза, обусловленные «утечкой» гормонов из железы. Содержание Т, и Т3 в сыворотке крови высокое. Позднее, по мере истощения запасов гормонов в железе, наступает гипотиреоидная фаза, при которой уровни Т4 и Т, в сыворотке падают ниже нормы, а содержание ТТГ возрастает. Диагностика во время тиреотоксической фазы затруднена в редких случаях безболевого варианта заболевания, так как его можно спутать с болезнью Грейвса или токсическим узловым зобом и назначить неадекватное для подострого тиреоидита лечение. Дифференцировать подострый тиреоидит от прочих причин гипертиреоза можно на основании низких показателей ЗРЙ. Отличия безболевого подострого тиреоидита от синдрома хронического тиреоидита с транзиторным тиреотоксикозом обсуждаются ниже. Заболевание может продолжаться месяцами, но в конце концов стихает с восстановлением нормальной функции щитовидной железы. В легких случаях симптомы купируются ацетилсалициловой кислотой (аспирин), в более тяжелых эффективны глюкокортикоиды (преднизон в дозе 2(1—40 мг в день). Для купирования симптомов сопутствующего тиреотоксикоза применяют пропранолол. После нормализации ЗРЙ лечение можно отменить без опасения рецидива болезни. Хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом. Этим термином обозначают синдром, при котором самопроизвольно исчезающие эпизоды тиреотоксикоза регистрируются на фоне гистологической картины хронического лимфоцитарного тиреоидита, отличающегося от болезни Хашимото. Данный синдром называют по-разному: безболезненный тиреоидит, скрытый тиреоидит, гипертиреоидит, хронический тиреоидит со спонтанно разрешающимся гипертиреозом или, как предлагает автор, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом (ХТ/ТТ). Термины, которые предполагают наличие гипертиреоза, неверны, ибо продукция тиреоидных гормонов в данном случае крайне мала, а ЗРЙ снижен. 128

Заболеванию подвержены лица любого возраста, чаще женщины, хотя соотношение пораженных женщин и мужчин не столь велико, как при болезни Грейвса. Проявления тиреотоксикоза обычно слабы, но могут быть и выраженными. Щитовидная железа не размягчена, симметрична и увеличена лишь в легкой или умеренной степени. При лабораторных исследованиях выявляют повышенную концентрацию Т 4 и Т 3 в сыворотке, соответствующую тиреотоксикозу, и отчетливо сниженный ЗРЙ. СОЭ нормальна или лишь слегка повышена, редко более 50 мм/ч, а титр антитиреоидных антител, если они есть, невысок. Этиология, патогенез и патофизиология этого заболевания неясны. Титры противовирусных антител не обнаруживают характерных особенностей. Предполагается, что тиреотоксикоз связан с «утечкой» гормонов из щитовидной железы, как при подостром тиреоидите. Низкие показатели ЗРЙ в свою очередь отражают угнетение секреции ТТГ, так как выведение йода с мочой возрастает лишь незначительно. О каком-то нарушении функции щитовидной железы свидетельствует отсутствие четкой реакции ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ. Тиреотоксикоз при ХТ/ТТ проходит обычно за 2—5 мес. У многих больных возникают рецидивы тиреотоксикоза той же природы. Иногда это происходит на фоне беременности. Тиреотоксическую фазу через несколько месяцев может сменить фаза самоизлечивающегося гипотиреоза. Гипотиреоз, выявляемый чаще всего в послеродовой период, может быть единственным диагностируемым компонентом заболевания. В Японии этот синдром обнаруживается почти у 5% женщин после родов. Тиреотоксическую стадию данного синдрома следует дифференцировать прежде всего от болезни Грейвса; это удается сделать по снижению ЗРИ и отсутствию повышенной экскреции йода с мочой. Последнее позволяет исключить и синдром «йод-базедов». При получении таких данных возникает необходимость дифференцировать ХТ/ТТ от других причин тиреотоксикоза с низким ЗРЙ, особенно от подострого тиреоидита. Отвергнуть последний диагноз позволяют отсутствие размягчения и бугристости щитовидной железы, а также существенного повышения СОЭ. Больных с функционирующей эктопической тиреоидной тканью или искусственным тиреотоксикозом характеризует отчетливая реакция ЗРЙ на стимуляцию экзогенным ТТГ. Окончательный диагноз ХТ/ТТ требует биопсии щитовидной железы. Поскольку для данного заболевания нехарактерна гиперфункция щитовидной железы, меры по лечению гипертиреоза оказываются бесполезными. До исчезновения тиреотоксикоза рекомендуется симптоматическое лечение пропранололом или легкими седативными средствами. При частых рецидивах тиреотоксикоза некоторые авторы считают целесообразным разрушение щитовидной железы с помощью | 3 '1 (в период ремиссии) и последующую долговременную заместительную терапию. Тиреоидит Хашимото. Это заболевание, называемое также л и м ф а д е н о и д н ы м з о б о м , представляет собой хронический воспалительный процесс в щитовидной железе, при котором важнейшую роль играют аутоиммунные факторы. Болеют чаще женщины среднего возраста. Заболевание служит также наиболее распространенной причиной спорадического зоба у детей. Роль аутоиммунных факторов находит отражение в лимфоцитарной инфильтрации железы и присутствии в сыворотке в высокой концентрации иммуноглобулинов и антител против ряда компонентов тиреоидной ткани. Среди этих антител с клинической точки зрения наиболее важны антитела к тиреоглобулину, выявляемые методом агглютинации таннизированных эритроцитов, и антитела к микросомальному антигену, выявляемые с помощью иммунофлюоресценции или методом фиксации комплемента. В большинстве случаев тиреоидит Хашимото сосуществует с другими предположительно аутоиммунными нарушениями, включая пернициозную анемию, синдром Шегрена, хронический активный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, аддисонову болезнь нетуберкулезной этиологии, сахарный диабет и болезнь Грейвса (см. гл. 334). Все эти патологические процессы, как и саму болезнь Хашимото, часто диагностируют и среди членов семьи больных тиреоидитом Хашимото. Наиболее яркое проявление болезни — зоб. Он распространяется на всю железу, но необязательно симметрично. В типичных случаях щитовидная железа упругой консистенции с острыми краями; общие ее контуры сохранены. Может прощупываться пирамидальная доля. На ранних стадиях заболевания пациент находится в эуметаболическом состоянии, однако затем резервы щитовидной железы истощаются, что проявляется повышением уровня ТТГ в сыворотке крови. ЗРЙ может быть повышен, отражая секрецию калоригенно неактивных йодпротеинов, но содержание Т 4 и Т, в сыворотке остается нормальным, а больной — эутиреоидным. По мере прогрессирования болезни постепенно разви5—1340

129

вается субклиническая недостаточность щитовидной железы. Это происходит вследствие все большего замещения тиреоидной паренхимы лимфоцитами или фиброзной тканью. Недостаточность щитовидной железы вначале проявляется повышением концентрации ТТГ в сыворотке крови. Со временем снижается и содержание Т4 в сыворотке, хотя уровень Т 3 остается нормальным. В конце концов и этот показатель падает ниже нормы, и у больного развивается явный гипотиреоз. Титры антимикросомальных антител почти всегда повышены. Реже их обнаруживают и при других заболеваниях щитовидной железы, особенно первичном тиреонривном гипотиреозе и болезни Грейвса. Хотя диагноз можно поставить и на основании перечисленных признаков, иногда требуется его гистологическое подтверждение. С этой целью проводят пункционную биопсию щитовидной железы. Учитывая частоту реального или возможного гипотиреоза, оправдано лечение заместительными дозами левотироксина. У некоторых больных такое лечение сопровождается регрессией зоба. У отдельных больных на фоне необычно плотной железы и высокого титра антитиреоидных антител в крови развивается гипертиреоз. Такое сочетание указывает (и, вероятно, правильно) на одновременное существование болезни Грейвса и тиреоидита Хашимото (хашитоксикоз). В других случаях гипертиреоз может проявляться у больных, у которых ранее был диагностирован тиреоидит Хашимото; вероятно, это связано с появлением клонов лимфоцитов, продуцирующих антитела к рецепторам ТТГ. Лечение больных с гипертиреозом, сочетающимся с тиреоидитом Хашимото, обычное, но радикальные меры применяют реже, поскольку наличие хронического тиреоидита обычно ограничивает продолжительность гиперфункции щитовидной железы и предрасполагает к развитию гипотиреоза после хирургического или лучевого лечения.

Новообразования Аденомы щитовидной железы. Истинные аденомы четко отделены от окружающей ткани, имеют капсулу и обычно сдавливают прилегающие участки органа. На основании размеров и гистологического строения различают три основных типа аденом: папиллярные, фолликулярные и представленные клетками Гюртле (клетки Асканази, онкоциты). Фолликулярные аденомы в зависимости от размеров фолликулов можно подразделить на KOJOTOидные, или макрофолликулярные, фетальные, или микрофолликулярные, и эмбриональные опухоли. О степени дифференцировки судят по разной способности концентрировать йод. Чаще встречаются высокодифференцированные аденомы (фолликулярные), способные с наибольшей вероятностью имитировать функцию нормальной тиреоидной ткани. Хотя фолликулярная аденома сохраняет чувствительность к стимулирующему действию ТТГ, функция ее все же отличается от таковой нормальной тиреоидной ткани своей автономностью, т. е. базальная активность аденом не зависит от стимулирующего действия ТТГ. Аденомы этого типа растут обычно из одного центра и проявляются одиночным узлом, характеризующимся медленным, многолетним ростом. Вначале его функция не нарушает гормонального равновесия, хотя способность накапливать радиоактивный йод отражается на сцинтиграммах в виде области повышенной плотности, окруженной сохранившей функцию внеузловой тканью («т е п л ы й» у з е л). Чтобы на данной стадии выявить присущую функции узла автономность, сцинтилляционное сканирование нужно производить на фоне приема больным супрессивных доз экзогенных тиреоидных гормонов (супрессивное сканирование). Со временем узел увеличивается, его функция возрастает и начинает тормозить секрецию ТТГ. Поэтому оставшаяся часть железы подвергается атрофии и утрачивает свою функцию, а при сцинтилляционном сканировании обнаруживают накопление радиойода только в области узла («г о р я ч и /i» у з е л). В это время у больного имеется (или не имеется) тиреотоксикоз, хотя в конце концов он все же развивается ( т о к с и ч е с к а я а д е н о м а ) . Гиперфункционирующая аденома часто служит причиной Т3-токсикоза. Больные подлежат радикальному лечению хирургическим путем или с помощью больших доз | 3 | 1 . Предварительно больному целесообразно ввести ТТГ и при сцинтилляционном сканировании проверить латентную функционирующую способность внеузловой ткани. Хотя считается, что лучевое повреждение при введении |311 ограничивается только гиперфункционирующим узлом, а остальная ткань остается интактной, это не совсем так, поскольку у некоторых больных с гиперфункционирующей аденомой эутиреоз, наблюдаемый после лечения 1 3 1 1, через несколько лет сменяется гипотиреозом. В гиперфункционирующих узлах рак развивается редко. Однако такие аденомы часто подвергаются геморрагическому некрозу. Возникающая при этом боль и бугристость могут навести на мысль о подостром тиреоидите. В дальнейшем функция аденомы утрачива130

ется и при сцинтиграфии выявляется « х о л о д н ы й » узел, поскольку функция окружающей тиреоидной т кани восстанавливается. В таких случаях можно думать о раковом перерождении узла. На самом же деле во многих случаях, в которых первоначально подозревается рак, обнаруживаются аденомы с кровоизлиянием и сниженной функцией и кисты щитовидной железы. Рак щитовидной железы. Раки щитовидной железы можно разделить на две группы в зависимости оттого, развиваются они из фолликулярного эпителия щитовидной железы или из парафолликулярных, или С-клеток. В последнем случае (медуллярный рак щитовидной железы) имеются характерные физиологические и клинические особенности, требующие отдельного рассмотрения (см. гл. 334). Щитовидная железа может также служить местом локализации того или иного лимфопролиферативного процесса или метастазов обнаруженного или необнаруженного первичного рака других органов. Р а к и из ф о л л и к у л я р н о г о э п и т е л и я . Клиническое течение раков трех разных гистологических типов различается. Наименее часто встречающийся а н а п л а с т и ч е с к и й рак, гистологически недифференцированный, очень злокачественный и устойчивый к облучению, поражает обычно лиц пожилого возраста. Он быстро приводит к смерти больного вследствие местного инвазивного роста. Второй тип опухоли — ф о л л и к у л я р н ы й р а к — также встречается нечасто и гистологически напоминает нормальную тиреоидную ткань. Как правило, он рано метастазирует гематогенным путем, и уже при первом обращении к врачу у больных могут быть отдаленные метастазы, чаще в легких и костях. Фолликулярный рак или фолликулярные элементы папиллярного рака ответственны за те случаи, в которых рак щитовидной железы или его метастазы накапливают значительные количества 1311. Третий и наиболее распространенный вид опухоли — п а п и л л я р н ы й р а к — имеет бимодальное возрастное распределение с максимумами на втором— третьем десятилетии жизни и в старости. Эти опухоли растут медленно и метастазируют обычно в региональные лимфатические узлы, гле их рост может задерживаться на долгие годы. Обострение заболевания может произойти в любое время. Как в первичном очаге, так^ в метастазах обычно имеются фолликулярные элементы. Д и а г н о с т и к а и л е ч е н и е . Проблемы диагностики рака щитовидной железы и лечения больных тесно связаны и проблемами узлового зоба. В прошлом этот вопрос служил предметом больших разногласий, обусловленных кажущейся противоречивостью данных. С одной стороны, в ткани удаленных тиреоидных узлов, особенно солитарных, очень часто обнаруживали рак (по некоторым данным, до 20%). С другой стороны, несмотря на распространенность узлового зоба среди общего населения (примерно 4%), частота встречаемости рака щитовидной железы (выявляемого при жизни или в качестве причины смерти) весьма мала. Такие данные обусловливали либо крайний радикализм, либо консерватизм в подходах к лечению больных с узловым зобом. В настоящее время это противоречие объясняют тем, что для хирургического лечения отбирают больных с высоким риском развития рака щитовидной железы, что и определяет значительный процент последнего среди оперируемых больных. Возможность подобного отбора позволяет надеяться, что в будущем оперировать будут только тех больных, у которых имеется рак щитовидной железы. Раку щитовидной железы свойственны некоторые признаки. Подозрение на рак возникает в случаях свежего роста тиреоидного узла или массы, особенно если он происходит быстро и не сопровождается размягчением ткани и охриплостью голоса. Специального внимания заслуживают те больные, в анамнезе которых имелись сведения о перенесенном в детстве облучении головы, шеи или верхнего средостения, поскольку такое облучение сопряжено с высокой частотой патологии щитовидной железы (в том числе рака) в отдаленные сроки жизни. Узлы в щитовидной железе развиваются примерно у 20% лиц, подвергшихся облучению, причем до их появления может пройти 30 лет и более. Среди больных этой группы, имеющих пальпируемые узлы, приблизительно в 30% случаев при операции обнаруживают рак щитовидной железы, часто мультицентрический и иногда метастатический. Опытный специалист важные сведения может получить при пальпации щитовидной железы. Узел, окруженный нормальной тиреоидной тканью (солитарный узел), вызывает большее подозрение на опухоль, чем один из нескольких пальпируемых узлов, так как последний скорее может быть частью диффузного процесса, такого как простой зоб. Кроме того, рак обычно имеет плотную консистенцию без размягчений. Поздними признаками являются спаянность с окружающими структурами и лимфаденопатия. Поскольку кистозные образования, особенно небольшие, диаметром до нескольких сантиметров, реже содержат раковые клетки, чем солидные образования, иногда полезно провести просвечивание и особенно ультразвуковое исследование (см. ниже). Возраст и пол больного также 5*

131

имеют значение для принятия решения. У женщин доброкачественные узлы встречаются чаще, чем у мужчин. Для злокачественных новообразований это менее характерно. Поэтому узловые образования у мужчин внушают большее подозрение на рак, чем у женщин. Значение результатов лабораторных исследований в дифференцировании злокачественных и незлокачественных новообразований в области щитовидной железы невелико. Общая функция последней обычно остается нормальной. За исключением больных с медуллярным раком щитовидной железы, у которых может быть повышена концентрация кальцитонина в сыворотке крови, маркеры опухоли малоинформативны. У многих больных с дифференцированными формами рака щитовидной железы уровень тиреоглобулина в сыворотке повышен, что, правда, имеет незначительную диагностическую ценность, поскольку характерно и для больных с доброкачественной аденомой, простым зобом или болезнью Грейвса. Некоторую помощь оказывает рентгеноскопия мягких тканей шеи, так как тонкий пунктир кальцификатов в щитовидной железе указывает на присутствие псаммомных телец в ткани папиллярного рака. Важнейшее значение для разработки программы ведения больного с узловым зобом имеет сцинтилляционное сканирование. Хотя злокачественны лишь около 20% нефункционирующих узлов щитовидной железы, обнаружение «холодного» узла существенно укрепляет подозрения на рак, внушаемые другими признаками. Гиперфункционирующие узлы редко бывают злокачественными. Ультразвуковое исследование позволяет решить, является ли узел кистозным, солидным или смешанным. При кистозных узлах можно провести аспирацию, которая часто имеет лечебное значение, а содержимое исследовать гистологически. Солидные и смешанные образования свидетельствуют в пользу опухоли, но могут быть как злокачественными, так и доброкачественными. На данном этапе обследования врач должен принять решение, продолжать ли наблюдение за больным, вводя ему супрессивные дозы тиреоидных гормонов в надежде на уменьшение или исчезновение подозрительного узла (надежда, которая, но опыту автора, редко оправдывается), ждать ли результатов пункционной биопсии или производить открытую биопсию и тиреоидэктомию. Для некоторых больных автор рекомендовал бы последний подход. Это в основном больные, перенесшие в прошлом облучение щитовидной железы и имеющие один или несколько четко пальпируемых узлов, мужчины молодого возраста, а также женщины с солитарными «Холодовыми» узлами, особенно если они плотные, не содержат размягченных участков и быстро увеличиваются в размере. В остальных случаях автор рекомендует аспирацию или инцизионно-пункционную биопсию. Первая процедура проста, не дает осложнений и применима к мелким узелкам. Она обеспечивает оптимальные результаты там, где имеется возможность квалифицированного гистопатологического исследования полученной пробы. В таких условиях аспирационная биопсия служит надежным средством дифференциации доброкачественных и злокачественных узлов, за исключением высококлеточной или фолликулярной патологии. В этом случае для дифференциации требуется определить, имеется ли инвазия в сосуды. Несмотря на возможные ложноположительные и ложноотрицательные результаты, эта методика позволяет уменьшить число больных, подвергающихся операции по поводу узлов щитовидной железы, доказывая их доброкачественность. Кроме того, диагноз рака в таких случаях позволяет заранее планировать операцию и получить согласие больного или врача, колеблющихся перед выбором лечения. Независимо от характера планируемой операции хирургическое вмешательство по поводу рака щитовидной железы должно выполняться опытным в данной области хирургом. Для того чтобы облегчить проведение операции и уменьшить вероятность диссеминирования опухоли, в течение нескольких предшествующих недель больному целесообразно назначить супрессивную терапию левотироксином. В том случае, если у больного до операции окончательный диагноз не установлен (например, не проводили биопсию), подозрительное образование удаляют вместе с обширными участками окружающей ткани и исследуют на замороженных срезах. Относительно вида вмешательства в случае обнаружения рака мнения расходятся. При отсутствии мультицентричного роста и метастазов некоторые специалисты рекомендуют ипсилатеральную лобэктомию, удаление перешейка и, возможно, частичную контралатеральную лобэктомию. Несмотря на высокую частоту осложнений, автор предпочитает производить почти тотальную тиреоидэктомию, поскольку опухоль нередко поражает всю железу, распространяясь по местным лимфатическим путям, а также потому, что более обширная операция снижает частоту рецидивов и показатель смертности от рака. Регионарные лимфатические узлы необходимо исследовать и при наличии признаков их вовлечения в процесс — удалять, но радикальное удаление шейных тканей неоправданно. Если рак обнаружили не при срочной биопсии (с исследо132

ванием замороженных срезов), а позднее, при планомерном изучении срезов, нужно проводить повторную операцию для удаления оставшейся тиреоидной ткани. Примерно через 3 нед после операции лиотиронин (75—100 мкг в сутки) заменяют левотироксином, так как последний обеспечивает более быстрое восстановление секреции ТТГ (после своей отмены через 3 нед). Спустя еще 2—3 нед, конда концентрация ТТГ в сыворотке крови достигает 50 мкЕд/мл, вводят большую дозу | 3 | 1 (185—370 МБк, или 5— 10 мКи) и производят сканирование всего тела через 24, 48 и 72 ч. В случае обнаружения остаточной тиреоидной ткани (как это обычно имеет место) вводят разрушающую дозу 131 1 (1850 МБк, или 50 мКи), а если выявляют функционирующие метастазы, дозу удваивают. Через 24—48 ч возобновляют супрессивную терапию левотироксином. Примерно через 1 нед после введения второй дозы | 3 1 1 повторяют сканирование всего тела, так как большая доза радиойода позволяет обнаружить метастазы, которые не удалось выявить при использовании меньшей начальной дозы. Если метастазы найдены, супрессивную терапию отменяют, вводят дополнительно 3700 МБк (100 мКи) | 3 | 1 и возобновляют супрессивную терапию левотироксином. Больных повторно обследуют примерно через б мес после операции, в дальнейшем обследования повторяют не реже двух раз в год. При обследовании пальпируют шею, чтобы выявить рецидив или метастазы, которые часто поддаются локальному хирургическому удалению. Берут пробы крови для определения тиреоглобулина, так как повышенная его концентрация у больных, получающих супрессивную терапию, указывает на наличие метастазов. При первом обследовании (через 6 мес) больным, у которых ранее были выявлены метастазы, целесообразно провести сканирование всего туловища (подготовка описана выше). Больных, у которых метастазы при предыдущем сканировании не обнаруживались, не подвергают повторному сканированию, если у них не повышен уровень тиреоглобулина в сыворотке крови; повторное сканирование у них проводят лишь через 1 год после операции. Больным с положительными результатами сканирования всего тела назначают лечение, рассмотренное выше. Тех же, у кого результаты сканирования отрицательны, продолжают периодически обследовать и с регулярными интервалами определяют у них уровень тиреоглобулина в сыворотке крови. При отрицательных результатах определения тиреоглобулина и сканирования больных последний раз обследуют примерно через 3 года, если за это время у них не возрос уровень тиреоглобулина. У некоторых больных его содержание в сыворотке может быть повышено, несмотря на отсутствие видимых функционирующих метастазов. В таких случаях, очевидно, не следует вводить | 3 | 1 , но этих больных нужно обследовать с помощью рентгеноскопии и сканирования костей, чтобы установить локализацию секретирующих тиреоглобулин метастазов. Такая программа, включающая почти тотальную тиреоидэктомию, длительную супрессивную терапию и разрушение функционирующих метастазов радиойодом, уменьшает частоту рецидивов и продлевает жизнь больным с папиллярным раком щитовидной железы. Больных с фолликулярным раком следует лечить столь же (если не более) радикально и интенсивно, хотя результаты обычно менее благоприятны. Для лечения больных с анапластическим раком применяют в основном паллиативные меры; большинство таких больных погибают в течение 6 мес после установления диагноза.

Список литературы Beienvaltes W. H. The treatment of thyroid carcinoma with radioactive iodine.—Semin.Nucl. Med., 1978, 8:79. Bilezekian J. P., Loeb J. N. The influence of hyperthyroidism and hypothyroidism on the aand b-adrenergic receptor system and adrenergic responsiveness. — Endocr. Rev., 1983, 4:378. Dunn J. T. Choice of therapy in young adults with hyperthyroidism of Graves' disease. — Ann. Intern. Med., 1984, 100:891. Fisher D. A., Klein A. H. Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. — N. Engl. J. Med., 1981,304:702. Ingbar S. H., Borges M. Peripheral metabolism of the thyroid hormones. — In: Free Thyroid Hormones/Eds. R. Ekins et al. Amsterdam, Excerpta Medica, 1979, p. 17. KiddA. et al. Immunologic aspects of Graves' and Hashimoto's diseases. — Metabolism, 1980, 29:80. 133

Mazzaferri E. L. et al. Papillary thyroid carcinoma. The impact of therapy in 576 patients. — Medicine, 1977,56:171. Miller J. M. et al. Diagnosis of thyroid nodules. Use of fine-needle aspiration and needle biopsy. — J.A.M.A., 1979, 241:481. RajatanavinR., BruvermanL. E. Euthyroid hyperthyroxinemia. — J. Endocrinol. Invest., 1983, 6:493. Schneider A. B. et al. Sequential serum thyroglobulin determination, I3I I scans and I311 uptakes after triiodothyronine withdrawal in patients with thyroid cancer. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981,53:1199. Sterling K. Thyroid hormone action at the cell level. —N. Engl. J. Med., 1979, 300:117,173. Sluder #., Ramelli F. Simple goiter and its variants. Euthyroid and hyperthyroid multinodular goiters. — Endocr. Rev., 1980, 3:440. Wartofsky L, Burman K. D. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: The «euthyroid syndrome». — Endocr. Rev., 1982,3:164. Witt J. R. et al. The approach to the irradiated thyroid. — Surg. Clin. N. Am., 1979, 59:45. Wool/ P. D. Transient painless thyroiditis with hyperthyroidism: A variant of lymphocytic thyroiditis. — Endocr. Rev., 1980, 1:411.

Г Л А В А 325

БОЛЕЗНИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H. Williams, Robert К. Dluhy)

Биохимия и физиология стероидов Номенклатура стероидов. Структурной основой стероидов служит циклопентенпергидрофенантрановое ядро, состоящее из трех 6-углеродных гексановых колец и одного 5углеродного нентанового кольца (D, на рис. 325-1). Углеродные атомы номеруются в последовательности, начиная с кольца А (рис. 325-1). Стероиды коркового вещества надпочечников содержат 19 или 21 атом углерода. С„-стероиды в положениях С-18 и С-19 имеют метальные группы. Если в проложении С-17 С\,-стероидов присутствует кетоновая группа, они называются 17-к е т о с т е р о и д а м и . С „-стероиды обладают преимущественно андрогенной активностью. С,,-стероиды содержат боковую цепь из двух атомов углерода (С-20 и С-21), присоединенную к С-17, и метальные группы в положениях С-18 и С-19. При наличии у С,,-стероидов гидроксильной группы в положении С-17 они называются 1 7 - г и д р о к с и к о р т и к о с т е р о и д а м и , или 1 7 - г и д р о к с и к о р т и к о и д а м и . С21-стероиды обладают либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной активностью. Г л ю к о к о р т и к о и д ы действуют преимущественно на межуточный обмен, а м и н е р а л о к о р г и к о и д ы — на метаболизм натрия и калия. Биосинтез стероидов. Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерон). Разные гормоны синтезируются в различных зонах коры надпочечников. Это отражает способность ферментов зоны определенным образом трансформировать и гидроксилировать стероиды (рис. 325-2). Наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза кортизола и андрогенов. Транспорт стероидов. Некоторые стероидные гормоны, например тестостерон и кортизол, содержатся в крови, будучи в значительной степени связанными с белками плазмы. Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. С в о б о д н ы м к о р т и з о л о м называют то его количество, которое не связано с белками и обладает физиологической активностью. Поэтому он представляет 134

ft

"Л 91

с

В

6 J Основное ядро стероидов /

\ С-19

# С-21 Стероид

Стероид

|

О

"

'21

CU 17-Кетостероид

(

17-Гидроксикортикостероид

Рис. 325-1. Основная структура и номенклатура стероидов.

собой форму гормона, непосредственно действующую на ткани. В норме на долю свободного кортизола приходится менее 5% его количества, присутствующего в крови. Диализуемая фракция составляет 0,7—1,0 мкг/дл (7—10 мкг/.i). В почечных клубочках фильтруются только несвязанный кортизол и его метаболиты. При состояних, характеризующихся гиперсекрецией кортизола, по мере увеличения несвязанной фракции гормона в плазме возрастает и экскреция свободного стероида с мочой. Б е л к о в о-с в я з а н н ы м к о р т и з о л о м называют гормон, обратимо связанный с циркулирующими в плазме белками. В плазме присутствуют две кортизолсвязывающие системы. Одна из них, обладающая высоким сродством и низкой емкостью, представляет со§ой альфа,-глобулин, носящий название т р а н с к о р т и н , или к о р т и з о л с в я з ы в а ю щ и й г л о б у л и н (КСГ),а вторая — с низким сродством и высокой емкостью — альбумин. КСГ у здорового человека может связывать 20—25 мкг кортизола на 100 мл плазмы. Когда концентрация кортизола превышает этот уровень, избыток частично связывается альбумином, но большая его часть остается свободной. Уровень КСГувеличивается при состояниях, характеризующихся высоким содержанием эстрогенов (например, при беременности или приеме пероральных контрацептивов). Повышение уровня КСГ сопровождается параллельным ростом содержания белково-связанного кортизола, и в результате увеличивается общая концентрация кортизола в плазме. Однако уровень свободного кортизола, по-видимому, остается нормальным, а признаки и симптомы избытка глюкокортикоидов отсутствуют. Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов связываются с КСГ менее эффективно (примерно 70% связывания). Это может объяснить способность некоторых из них уже в низких дозах вызывать побочные кушингоидные эффекты. М е т а б о л и т ы к о р т и з о л а не 135

Минералокортикоидный путь

Глюкокортикоидный путь Ацетат

Андрогенный путь

,-сн г -сн г -сн сн. Холестерин

Д5 - Прегненолон

JJa -

Прогестерон | '

с=о

Гидроксипрегненолон Дегидроэпиандростерон

сн.

(17;

Si

о он

О1 11-Деэоксикортикостерон 17о- Гидроксипрогестерон

снгон о

сн2он

11 -Деэоксикортиэол

11-Гидроксиандростендион

СН.ОН

Альдостерон

Кортиэол

Тестостерон

Рис. 325-2.1 ly ги биосинтеза стероидов в надпочечниках; основные пути образования минералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов. Буквы и цифры в кружочках обозначают отдельные ферменты: De — фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина; Зр—Зр-ол-дегидрогеназа с л"-изомеразой; 11 — С-11-гидроксилаза: 17 — С-17-гидроксилаза; 21 —С-21-гидроксилаза.

обладают биологической активностью и лишь слабо связываются с циркулирующими белками плазмы. Альдостерон связан с белками в меньшей степени, чем тестостерон или кортизол, и ульрафильтрат плазмы содержит 50% присутствующего в ней альдостерона. Ограниченное связывание альдостерона белками плазмы имеет значение для метаболизма этого гормона. Метаболизм и экскреция стероидов. Г л ю к о к о р т и к о и д ы . Суточная секреция кортизола составляет 15—30 мг и обладает выраженным диурнальным ритмом. Объем распределения кортизола в жидких средах организма примерно соответствует общему пространству внеклеточной жидкости. Общая концентрация кортизола в плазме в утренние часы — около 15 мкг/дл (150 мкг/л), причем более 90% его находится в белково-связанной фракции. Концентрация кортизола в плазме зависит от скорости его секреции, скорости инактивации и скорости экскреции свободного кортизола. Инактивация стероидов происходит в основном в печени и заключается в восстановлении кольца А и конъюгировании восстановленных продуктов с глюкуроновой кислотой по С-3-положению с образованием водорастворимых соединений. При участии 11-дегидрогеназной системы кортизол превращается в неактивный кортизон. На активность этой системы влияет уровень тиреоидных гормонов в крови: при гипертиреозе окислительная реакция усиливается. М и н е р а л о к о р т и к о и д ы . У здорового человека, потребляющего нормальные количества соли, средняя суточная секреция альдостерона составляет 50—250 мкг, а концентрация в плазме — 5—15 нг/дл (50—150 нг/л). Поскольку альдостерон лишь слабо связывается с белками, объем его распределения больше, чем у кортизола, и составляет примерно 35 л. В норме за один пассаж через печень инактивируется более 75% присутствующего в крови альдостерона. Это происходит за счет восстановления кольца А и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Однако при некоторых состояниях (например, при застойной сердечной недостаточности) инактивация альдостерона уменьшается. От 7 до 15% альдостерона выводится с мочой в виде глюкуроидного коныогата, из которого через некоторое время при рН 1 высвобождается свободный альдостерон. Этот к и с л о т о л а б и л ьн ы й к о н ъ ю г а т образуется в печени и почках. В условиях умеренного потребления соли суточная экскреция кислотолабилышго конъюгата составляет 2—-20 мкг, экскреция восстановленного производного — 25—35 мкг, экскреция неконъюгированного и невосстановленного свободного альдостерона — 0,2—0,6 мкг.

Надпочечниковые андрогены Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандростсрон (ДГЭА) и его С-З-эфир с серной кислотой. За сутки секретирустся 15—30 мг этих соединений. В небольших количествах секретируются также 84-андростендион, 11 р-гидроксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит главным предшественником 17-кетостероидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при метаболизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть —• из андрогенов семенников. У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковос происхождение. Физиология АКТГ. Кортикотропин (АКТГ, см. гл. 321) представляет собой неразветвленный полипептид, содержащий 39 аминокислот. АКТГ и ряд других пептидов (липотропины, эндорфины и меланоцитстимулирующие гормоны) образуются из более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМ К, см. гл. 69 и 321, а также рис. 325-3) с мол. массой 31 000. АКТГ синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Базофильное окрашивание кортикотрофов — это результат гликозилирования АКТГ и родственных ему пептидов. Основной потенциал кортикотропного действия АКТГ сосредоточен в меньших полипептидных фрагментах: N-концевая структура из 18 аминокислот сохраняет всю биологическую активность, а еще более короткие N -концевые фрагменты обладают частичной биологической активностью АКТГ. Секреция АКТГ и родственных пептидов передней долей гипофиза контролируется «кортикотропин-рилизинг-центром», расположенным в срединном возвышении гипоталамуса, при стимуляции которого выделяется пептид, содержащий 41 аминокислоту (кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ); этот пептид поступает через портальный кровоток ножки гипофиза в его переднюю долю, где вызывает секрецию АКТГ (рис. 325-4). В эквимолярных концентрациях с АКТГ секретируется и ряд родственных ему пептидов, таких как р-липотропин (р-ЛПГ)> что свидетельствует об их ферментативном отщеплении от предшественника (ПОМК) до начала или 137

I

J Сигнальный пептид

I

N-концевой фрагмент

7-МСГ

I

I

Г 1Sf*

I

?

АЮГ (1-39)

I

I I

I

I

р-ЛПГ (1-91)

«-МСГ (1-13)

(61-91) J-MCT (41-58)

Рис. 325-3. Схематическое изображение вероятной структуры молекулы проопиомеланокортинасмол.массой31 000.(noD. Т. Krieger.J. В. Martin,N. Engl. J. Med.,304:880, 1981. С разрешения New England Journal of Medicine.) Циркадная регуляция

Стресс (физический, эмоциональный, гипогликемия)

Гипотапамический кортикотролин-рилизинг центр

Пегггиды

Концентрация кортиэола а плазме

Рис. 325-4. Ось гипоталамус—гипофиз— надпочечники. Основные пункты замыкания обратной связи в механизме регуляции уровня кортизола в плазме расположены в гипофизе (1) и в гипоталамическом кортикотропин-рилизинг центре (2). Эта связь может замыкаться в высших нервных центрах (3) и/или в самих надпочечниках (4). Возможно также существование короткой петли ингибирования КРГ со стороны АКТГ; превращение р-клеток из «своего» в «не свое» -> активация иммунной системы -> разрушение р-клеток -> сахарный диабет. 187

Т а б л и ц а 327-2. Патогенез сахарного диабета I типа Этап

Явление

Агент или реакция

Первый

Генетическая предрасположенность I

HLA-DR3, DR4 (рецепторы Тклеток?)

Второй

Действие факторов окружающей среды

Вирус (?)

1 Третий

Инсулит

Инфильтрация активированными Т-лимфоцитами

1 Четвёртый

Активация аутоиммуности

Переход «своего» в «не свое»

1 Пятый

Иммунная атака на бета-клетки

Антитела к островковым клеткам, клеточно-опосредованная иммунная реакция

1 Шестой

Сахарный диабет

Разрушение более 90% Р-клеток (а-клетки сохранены)

Генетика. Хотя инсулинзависимый диабет чаще встречается в определенных семьях, механизмы его наследования трудно описать в понятиях теории Менделя. Сообщалось об аутосомно-доминантной, рецессивной и смешанной формах наследования, но ни одна из них не доказана. Генетическая предрасположенность играет, по-видимому, пермиссивную, а не решающую роль. Анализ родословных обнаруживает низкую частоту прямого вертикального наследования. По данным одного исследования, ироведенного в 35 семьях, в каждой из которых имелся ребенок с классическим инсулинзависимым диабетом, только у четверых больных родители страдали диабетом и еще в двух случаях диабет был у бабушек или дедушек. Из 99 енблингов больных диабетом детей только у 6 имелся явный диабет. Вероятность возникновения диабета I типа у детей, когда это заболевание регистрируется у другого члена семьи первой степени родства, составляет всего 5—10%. Наличие инсулиннезависимого диабета у родителей увеличивает возможность появления инсулинзависимого диабета у потомства. Отражает ли одновременное присутствие ИЗСД и ИНЗСД в одной и той же семье один генетический дефект (т. е. ИНЗСД на самом деле является ИНЗСД I типа) или в одной и той же семье случайно сочетаются два генетических дефекта, причем каждый из них, по-видимому, влияет на экспрессию другого, остается неясным. Низкие показатели передачи ИЗСД затрудняют понимание ее механизмов при семейных исследованиях, но должны ободрять больных диабетом лиц, желающих завести ребенка. Один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен, очевидно, на 6-й хромосоме, поскольку имеется выраженная связь между диабетом и определенными антигенами лейкоцитов человека (HLA), которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, локализованными на этой хромосоме (см. гл. 63). Многие исследователи идентифицировали четыре локуса, называемые литерами А, В, С и D, с аллелями каждого сайта. Главные аллели, с которыми связан повышенный риск ИЗСД, — это HLA-DR3, HLA-Dw3, HLA-DR4, HLA-Dw4, HLA-B8 и HLA-B15. Особое значение придают локусу D, а локусы В и А вовлекаются за счет неслучайной связи cD ( н е р а в н о в е с н о е с ц е п л е н и е ) . По сравнению с общей популяцией риск, обусловленный присутствием DR3 или DR4, возрастает в 4—10 раз. Пели же сравнивать не с контрольной популяцией, а с группой лиц, не имеющих предрасполагающего антигена, относительный риск увеличивается в 30 раз. Однако у многих лиц, несущих аллели «высокого риска», диабет никогда не развивается. 188

Класс II

ш

|

| _

Класс I

«Д» - область

1-1-1 DP

DQ

DR

Рис. 327-1. Схематичное изображение главного комплекса гистосовместимости на 6-й хромосоме. (Любезно предоставлено д-ром J. Harold Helderman.)

Можно предположить, что дальнейшее изучение генов в D-области поможет более точно определить риск, т. е. обнаружить конкретные варианты антигена HLA-DR или HLA-DQ, не идентифицируемые при обычном скрининге, которые теснее ассоциированы с диабетом, чем простое присутствие антигена. Например, не все HLA-DR4 обусловливают повышенный риск диабета, а только некоторые их варианты. Следует подчеркнуть также, что диабет может возникнуть и при отсутствии тех HLA-детерминант, которые идентифицированы в качестве маркеров высокого риска при популяционных исследованиях. Антигены В7 и DR2 (Dw2) называют «защитными», поскольку среди больных диабетом они выявляются с меньшей частотой, чем в общей популяции. Однако на самом деле они могут быть не защитными, а аллелями «низкого риска», так как их присутствие находится в обратной зависимости от присутствия DR3/DR4. Иными словами, если присутствуют DR2, Dw2, то аллели высокого риска должны отсутствовать. В настоящее время D-область подразделяют на участки DP, DQ и DR (рис. 327-1). (DP раньше обозначали SB, a DQ — DC.) Ассоциированный с HLA ген восприимчивости может быть теснее связан с участком DQ, чем DR. Если это так, то ассоциация с DR3 или DR4 обусловлена неравновесным сцеплением. Многие исследователи считают, что для развития диабета нужен второй ген восприимчивости, который мог бы кодировать дефект Т-клеточного рецептора. Следует остановиться на функции тех молекул клеточной поверхности, которые кодируются генами области HLA. Антигены, кодируемые участками А, В и С, называются молекулами I класса. Они присутствуют на ядерных клетках, и их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Антигены D-области называются молекулами 11 класса. Они функционируют в сфере регуляторной (хелпер/супрессор) Т-клеточной системы и реакции на аллоантигены (например, реакция отторжения трансплантированных органов). Молекулы 11 класса в норме присутствуют только на В-лимфоцитах и макрофагах крови или тканей. Молекулы I и 11 классов лучше рассматривать в качестве сигналов узнавания/программирования для запуска и усиления иммунных реакций в организме. Так, активация цитогоксических Т-лимфоцитов для борьбы с вирусной инфекцией требует присутствия одной и той же молекулы I класса и на инфицированной клетке, и на цитотоксической Т-клетке. Иными словами, «своя» молекула 1 класса в сочетании с вирусным антигеном формирует новый узнаваемый антиген, на который может реагировать Т-лимфоцит. На клетку, несущую вирусный антиген, но «не свой» антиген HLAI класса, Т-клетка не должна реагировать. Точно так же хелперная Т-клетка активируется только тогда, когда она встречается с антигенпредставляющими клетками (макрофагами), несущими узнаваемую молекулу II класса и антиген, для которого существует точное узнающее место. Считают, что появление молекул II класса на эндокринных клетках, где они в норме отсутствуют, играет важную роль в аутоиммунном деструктивном процессе, ведущем к возникновению сахарного диабета и других эндокринных заболеваний, таких как тиреоидит Хашимото. Присутствие «своей» молекулы II класса в сочетании с чужеродным или 189

аутоантигеном распознается хелперным Т-лимфоцитом, который затем инициирует активацию иммунной системы, включая образование антител против клетки, несущей сочетание молекулы II класса с чужеродным (или аутологичным) антигеном (см. ниже). Факторы окружающей среды. Уже отмечалось, что значительное число монозиготных близнецов остается дискордантным по диабету (один близнец с диабетом, а другой — без него). Это свидетельствует о необходимости негенетических факторов для экспрессии диабета у человека. Аналогичные аргументы выдвигает и то обстоятельство, что идентичность гаплотипов HLA не является гарантией конкордантности. Полагают, что провоцирующим фактором окружающей среды в большинстве случаев служит вирус, способный инфицировать Р-клетку. Первоначально вирусную этиологию диабета предполагали, исходя из сезонных колебаний возникновения болезни, а также изза существования более чем случайной связи между проявлением диабета и предшествующим заболеванием эпидемическим паротитом, гепатитом, инфекционным мононуклеозом, врожденной краснухой и инфицированием вирусом Коксаки. Вирусная гипотеза получила подтверждение в исследованиях, показавших, что некоторые штаммы вируса энцефаломиокардита вызывают диабет у генетически предрасположенных мышей. Выделение вируса Коксаки В4 из поджелудочной железы ранее здорового мальчика, погибшего от приступа кетоацидоза, и индукция диабета у экспериментальных животных, которым инокулировали выделенный вирус, также свидетельствовали о том, что диабет у человека может вызываться вирусами. Повышение титра нейтрализующих антител к вирусу Коксаки за несколько недель до смерти больного указывает на неданнее инфицирование вирусом. В дальнейшем вирусная теория получила свое подтверждение благодаря наблюдениям, согласно которым врожденная краснуха приводит к развитию ИЗСД примерно у 20% пораженных лиц в США. Предположительно, вирусные инфекции могут вызывать диабет двумя путями: в результате непосредственного воспалительного разрушения островков или индукции иммунной реакции. Однако, несмотря на все сказанное, к вирусной теории надо относиться очень осторожно. Серологические исследования больных с признаками недавней вирусной инфекции и со свежим инсулинзависимым диабетом в лучшем случае дают неопределенные результаты. Если вирусы и служат провоцирующим фактором, то те, которые вызывают острое заболевание, могут и не играть главной роли, а медленно действующие пока не идентифицированы. Инсулит. У животных активированные Т-лимфоциты инфильтрируют панкреатические островки до или одновременно с развитием диабета. Лимфоциты обнаруживают и в островках поджелудочной железы лиц молодого возраста, погибших от свежего диабета; кроме того, радиоактивно меченные лимфоциты скапливаются в поджелудочной железе больных с ИЗСД. Эти данные согласуются с тем фактом, что иммунные эндокринопатии, как правило, ассоциируются с лимфоцитарной инфильтрацией пораженной ткани. Однако инсулит мог бы быть вторичным феноменом, не имеющим причинной связи с патогенетической последовательностью. На это указывает то обстоятельство, что при экспериментальном диабете у грызунов, вызываемом низкими дозами стрептозотонина (диабете, имеющем иммунологическую природу), массивную потерю р-клеток регистрируют до развития инсулита. Большетого, эксперименты на мышах с иммунодефицитом свидетельствуют о том, что участие Т-лимфоцитов необязательно для деструкции р-клеток, вызываемой малыми дозами стрептозотоцина. Превращение Р-клетки из «своего» в «не свое» и активация иммунной системы. У больных с инсулинзависимым диабетом повышена частота обнаружения HLA-DR3 и HLAВ15, которые, как известно, ассоциируются с иммунной эндокринопатией. Больше того, ИЗСД часто сочетается с другими формами аутоиммунной эндокринопатии, такими как аддисонова болезнь, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, пернициозная анемия, витилиго, злокачественная миопатия и коллагеноз сосудов (см. гл. 334). Все эти заболевания имеют тенденцию проявляться в определенных семьях. Кроме того, у многих больных инсулинзависимым диабетом в течение первого года после установления диагноза выявляются антитела к клеткам островков Л ангерганса. Такие антитела присутствуют и в крови неконкордантных по диабету монозиготных близнецов или тройней, которые заболевают диабетом в будущем. То же справедливо для сиблингов больных инсулинзависимым сахарным диабетом. У 50—60% детей со свежевыявленным диабетом обнаружены Т-клетки-киллеры, причем эта цифра выше, чем в контрольной популяции. Следует отметить, что диабет, сходный с таковым I типа у человека, спонтанно развивается у крыс линии ВВ. У больных животных обнаруживают инсулит, тиреоидит, а также антитела к клеткам панкреатических островков, гладким мышцам, коллоиду щитовидной железы и париетальным клеткам 190

желудка. Диабет у таких животных можно предупредить или вылечить их с помощью иммуномодуляторов. Что же вызывает аутоиммунный процесс? Во-первых, в крови обнаруживают увеличение отношения Т-хелперов к Т-супрессорам. Это может быть общим феноменом при иммунных эндокринных заболеваниях. Увеличение этого отношения обусловлено, вероятно, дефицитом супрессорных Т-клеток. Несбалансированная популяция хелперных Т-клеток должна была бы служить фактором, предрасполагающим к чрезмерному образованию антител при встрече с антигеном. Во-вторых, на поверхности р-клеток появляются молекулы HLAII класса. Следует подчеркнуть, что для активации Т-клеток-хелперов требуется присутствие молекул II класса и чужеродного антигена или аутоантигена. Идея заключается в том, что нормальная островковая клетка не экспрессирует молекул II класса, но после внедрения вируса (вероятно, вследствие продукции у-интерферона) такие молекулы на этой клетке появляются, что и делает ее потенциально «не своей». Активация иммунной системы зависит от экспрессирусмой аллели. Так, если присутствует HLA-DR2, вероятность возникновения диабета резко снижается, а если присутствуют HLA-DR3 или HLA-DR4 (или, вероятно, DQ-антиген), система должна была бы активироваться. Предполагаемая восприимчивость определяется соответствием между заново появляющимися молекулами II класса, необходимым мембранным антигеном (чужеродным или аутологичным) и конкретной формой Т-клеточного рецептора на хелперной Т-клетке. Это могло бы объяснить развитие ИЗСД при отсутствии HLA-генов высокого риска. Иными словами, в некоторых случаях соответствие между молекулами II класса и Т-клеточным рецептором существует даже в условиях экспрессии обычной аллели низкого риска. Как это наблюдается и при других опосредованных иммунологическими механизмами эндокринопатиях, признаки активации иммунной системы со временем могут исчезать. Так, антитела к островковым клеткам, присутствующие у впервые выявленных больных с ИЗСД 1 типа, примерно через год исчезают. Судя по способности секретировать эндогенный цнсулин в ответ на пищевой стимул in vivo, присутствие антител к островковым клеткам коррелирует с остаточным количеством р-клеток. По мере исчезновения способности секретировать эндогенный инсулин исчезают и антитела к островковым клеткам. Дело в том, что с гибелью р-клеток исчезает стимул к иммунной реакции. Разрушение Р-клеток и развитие ИЗСД. Поскольку у человека с развивающимся инсулинзависимым диабетом симптомы гипергликемии с полиурией и/или кетоацидозом часто возникают внезапно, долгое время считали, что повреждение р-клеток происходит очень быстро. Однако во многих случаях (в большинстве?) можно наблюдать медленное (в течение нескольких лет) истощение резервов инсулина. Пониманию л о г о способствовали исследования дискордантности по диабету среди близнецов и тройней, когда у одного из близнецов диабет развивался через много лет после возникновения болезни у другого. При медленном течении болезни самым ранним признаком патологии служит появление антител к островковым клеткам в период, когда уровень сахара в крови еще не превышает нормы, а толерантность к глюкозе остается нормальной. Не меняется и реакция инсулина на нагрузку глюкозой. Затем наступает фаза, когда единственным метаболическим сдвигом является снижение толерантности к глюкозе. Уровень сахара в крови натощак остается нормальным. На третьей стадии развивается гипергликемия натощак, но кетоза не наблюдается даже при плохом контроле диабета. С клинической точки зрения, это инсулиннезавнеимый сахарный .диабет. Однако со временем, особенно в условиях стресса, могут возникать зависимость от инсулина и кетоацидоз. Как отмечалось выше, у многих больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом без ожирения на самом деле может быть медленная аутоиммунная форма заболевания. Иммунологическое разрушение р-клеток происходит, вероятно, как гуморальным, так и клеточно-оносредованным механизмом. Вначале, по-видимому, основную роль играют антитела. Известны два типа антител: цитоплазматические и поверхностные. Обычно у данного больного одновременно присутствуют и те и другие, но могут встречаться и какие-либо одни. Антитела к поверхности островковых клеток способны фиксировать комплемент и лизировать р-клетки. Очевидно, эти антитела нарушают секрецию инсулина еще до того, как р-клетка будет физически повреждена. Они взаимодействуют с мембранным антигеном, который пока точно не охарактеризован. На каком-то этапе начинают действовать цитотоксические Т-лимфоциты и антителозависимые киллерные Т-клетки и деструктивный процесс завершается. К моменту, когда диабет становится явным, большинство инсулинпродуцирующих клеток уже разрушено. По некоторым данным, при диабете 1 типа масса поджелудочной железы при вскрытии составляла в среднем 40 г (82 г в контро191

ле). Масса эндокринных клеток у лиц с ИЗСД снижалась с 1395 до 413 мг, а масса р-клеток, которая в норме составляет 850 мг, оказалась вообще неопределимой. Поскольку а-клетки остаются в основном ннтактными, отношение глюкогонпродуцирющих клеток к инсулинпродуцирующим достигало бесконечности.

Патогенез инсулиннезависимого диабета II типа Успехи в понимании патогенеза инсулиннезависимого диабета незначительны. Хотя эта болезнь поражает членов определенных семей, способы его наследования неизвестны, з а исключением варианта, называемого д и а б е т в з р о с л о г о т и п а у д е т е й (MOD Y). Он проявляется легкой гипергликемией у молодых лиц, которые резистентны к кетозу. На то, что оно передается как аутосомно-доминантный признак, указывают четыре группы фактов. Во-первых, при обследовании более 20 семей была обнаружена прямая передача в трех поколениях. Во-вторых, при наличии диабета у одного из родителей отношение больных диабетом детей к здоровым составляет 1:1. В-третьих, болезнь имеется примерно у 90% облигатных носителей. В-четвертых, прямая передача от мужчины к мужчине исключает наследование, сцепленное с X-хромосомой. При И НЗСД не выявлено каких-либо ассоциаций с HLA и не предполагается участие в его патогенезе аутоиммунных механизмов. 51-Фланкирующая область структурного гена инсулина, локализованного на коротком плече 11-й хромосомы, полиморфна по числу и организации соседних повторяющихся нуклеотидов, начиная с 363-й пары оснований перед участком транскрипции (см. гл. 58). Вначале полагали, что с наличием ИНЗСД I типа коррелирует гомозиготность по длинной вставке (более 1500 пар оснований), но последующие работы не подтвердили уникальности такой связи. Генетическим маркером некоторых форм болезни 11 типа предлагали считать также вызываемое алкоголем покраснение лица после приема хлорпропамида. Какова бы ни была природа генетических влияний, они проявляются достаточно сильно, поскольку показатель конкордантности по диабету среди близнецов с заболеванием 11 типа достигает 100%. Точно так же риск заболевания у потомков и сиблингов больных с ИНЗСД выше, чем риск при диабете I типа. У больных с ИНЗСД 2-го типа выявлены два физиологических дефекта: нарушенная секреция инсулина и резистентность тканей-мишеней к его действию. Какой из этих дефектов первичен, неясно. Большинство больных диабетом 11 типа страдают ожиранием, часто массивным, и на этом основании предполагается, что связанная с ожирением инсулинорезистентность приводит к истощению р-клеток, т. е. что секреторный дефект вторичен. С другой стороны, многие лица с массивным ожирением не страдают диабетом, у них не нарушена толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о том, что само по себе ожирение при нормальной реактивности р-клеток не приводит к диабету. Картина осложняется еще и тем, что нарушение секреторной функции р-клеток может обусловливаться гипергликемией, а инсулинорезистентность — относительной инсулиновой недостаточностью. Интенсивная терапия диетой или инсулином способствует нормализации уровня сахара в крови, может частично восстанавливать способность к секреции инсулина, равно как и чувствительность к нему. К сожалению, это не помогает решить вопрос о первичности того или иного нарушения: секреторного дефекта или инсулинорезистентности. Автор считает, что первоначально нарушения происходят в островковых клетках и именно эти нарушения лежат в основе развития диабета, но при этом отмечает, что для возникновения явной гипергликемии необходима приобретенная (обычно связанная с ожирением) инсулинорезистентность. Такая точка зрения согласуется с данными о том, что масса р-клеток при ИНЗСД II типа в отличие от ситуации при ИЗСД I типа не меняется. Хотя инсулинорезистентность при ИНЗСД II типа сопровождается снижением числа инсулиновых рецепторов, она имеет в основном пострецепторную природу. Если результаты экспериментов на животных применимы к человеку, то пострецепторный дефект заключается, по всей вероятности, в недостаточности связанных с микросомами глюкозотранспортирующнх единиц. Эти единицы, облегчающие диффузию глюкозы через плазматическую мембрану, в норме быстро мобилизуются при взаимодействии инсулина с его рецептором на той же мембране. У крыс с ожирением или с экспериментальным диабетом внутриклеточные запасы таких переносчиков снижены, восстановить же их можно снижением массы тела и инсулинотерапией соответственно. Редкая форма ИНЗСД II типа, клинически протекающая легко, обусловлена продукцией аномального инсулина, который плохо взаимодействует с инсулиновыми рецепторами. Такие больные нормально реагируют на экзогенный инсулин. 192

Клинические проявления Симптоматика сахарного диабета у больных варьирует. Чаще всего они обращаются к врачу по поводу нарушений, связанных с гипергликемией (полиурия, полидипсия, полифагия), но первым сигналом может быть и острая декомпенсация метаболизма, приводящая к диабетической коме. Иногда вначале проявляются дегенеративные осложнения, такие как невропатия, а симптомы гипергликемии отсутствуют. Нарушения метаболизма обусловлены относительной или абсолютной недостаточностью инсулина и относительным или абсолютным избытком глюкагона. Обычно к декомпенсации метаболизма приводит именно повышение молярного отношения глюкагон/инсулин. Это отношение может меняться вследствие как снижения уровня инсулина, так и возрастания концентрации глюкагона отдельно или вместе. Теоретически тот же эффект должно было бы давать изменение биологической реакции на любой из этих гормонов. Так, инсулинорезистентность могла бы вызывать метаболические эффекты, свойственные возрастанию отношения глюкагон/инсулин, хотя бы это отношение, рассчитанное по результатам радиоиммунологического определения обоих гормонов в плазме, и не было бы значительно изменено или лаже оказывалось бы сниженным (если глюкагон биологически активен, а инсулин относительно неактивен). Связь между метаболическими нарушениями и дегенеративными осложнениями обсуждается ниже. В типичных случаях клинические проявления ИЗСД и ИНЗСД различны (табл. 327-3). Инсулинзависимый диабет. Инсулинзависимый диабет возникает, как правило, в возрасте до 40 лет. В США наиболее часто заболевают лица в возрасте около 14 лет. Болезнь протекает остро. Жажда, чрезмерное мочеотделение, повышенный аппетит проявляются в течение нескольких дней, резко снижается масса тела. У некоторых больных наблюдается кс i оацидоз, возникающий во время иптеркуррентного заболевания или после хирургической операции. Больные диабетом I типа могут иметь нормальную массу тела или быть истощенными в зависимости от интервала времени между появлением симптомов и началом>печения (см. табл. 327-3). В характерных случаях уровень инсулина в плазме низок или вообще не определяется. Уровень глюкагона повышен, но под действием инсулина снижается. После появления симптомов необходима терапия инсулином. Иногда начальный эпизод кетоацидоза сменяется бессимптомным периодом (период «медового месяца»), когда лечения не требуется. Вероятное объяснение этого феномена дано на рис. 327-2. Инсулиннезависимый диабет. Заболевание поражает обычно лиц среднего или пожилого возраста. В типичном случае больной страдает ожирением. Симптомы развиваются Т а б л и ц а 327-3. Общая характеристика ИЗСД и ИНЗСД Характеристика

ИЗСД

ИНЗСД

Генетический локус

6-я хромосома

11-я хромосома (?)

Возраст больного в начале болезни

Менее 40 лет

Более 40 лет

Телосложение

От нормального до истощенного

Ожирение

Инсулин в плазме

От низкого уровня до полного отсутствия

От нормального до высокого

Глюкагон в плазме

Высокий уровень, подавляе- Высокий уровень, неподавляемый мый

Острые осложнения

Kciоацидоз

Гиперосмолярная кома

Инсулинотерапия

Эффективна

Эффективна или неэффективна

Лечение препаратами сульфонилмочевины

Неэффективно

Эффективно

7—1340

193

Острый стресс Период «медового месяца»

диабет

^Квтоецидоз 12

13 Годы

14

Рис. 327-2. Схематические изображение периода «медового месяца». На рисунке показана постепенно снижающаяся способность к секреции инсулина у человека, который вскоре заболеет диабетом. В возрасте около 137, лет инсулина стало недостаточно, чтобы удерживать уровень глюкозы в плазме крови в нормальных пределах. В 12-летнем возрасте возник эпизод кетоацидоза, например, в связи с острым аппендицитом. По-видимому, вызванный стрессом выброс адреналина блокировал секрецию инсулина и вызвал этот синдром. У здорового человека запас инсулина таков, что обеспечивает адекватную секрецию инсулина, несмотря на стресс. После того, как стрессовое состояние было ликвидировано, способность секретировать инсулин возвратилась к исходному уровню и оставалась на достаточном уровне еще в течение I года, что изображено заштрихованной областью. Это и есть период «медового месяца».

медленнее, чем при ИЗСД, и диагноз часто ставят по повышенному уровню глюкозы, обнаруженному при лабораторном исследовании, у лица, не предъявляющего никаких жалоб. В отличие от инсулинзависимого диабета уровень инсулина в плазме в абсолютных единицах нормальный или повышен, хотя и ниже того, которого следовало бы ожидать, исходя из концентрации глюкозы в плазме, т. е. имеется относительная инсулиновая недостаточность. Иначе говоря, у здоровых людей при повышении содержания глюкозы в плазме до диабетического уровня концентрация инсулина должна была бы быть выше. Это свидетельствует об упомянутом ранее дефекте секреции инсулина при ИНЗСД. Метаболизм глюкагона при инсулиннезависимом диабете подчиняется сложным закономерностям. Хотя его повышенная концентрация в плазме натощак и может снижаться под влиянием больших доз инсулина, усиленная реакция глюкагона на пищевые вещества оказывается неподавляемой, т. е. функция а-клеток нарушается. По неизвестным причинам у больных инсулиннезависимым диабетом кетоацидоз не развивается. При декомпенсации они впадают в гиперосмолярную некетозную кому. Одна из гипотез, объясняющих отсутствие кетоацидоза при стрессе, заключается в том, что печень таких больных резистентна к глюкагопу и уровень малонил-КоА остается высоким, ингибируя окисление жирных кислот по кетогенному пути (см. ниже). Если удается снизить массу тела, больным не требуется иного лечения, кроме диетотерапии. Большинство больных, которым диетотерапии недостаточно, реагируют на препараты сульфонилмочевины, но у многих из них гипергликемия и в этом случае снижается в меньшей степени, чем нужно для компенсации диабета. Именно поэтому многие больные с И НЗСД получают инсулин.

Лечение Диета. Вначале оценивают суточную потребность в количестве калорий, исходя из идеальной массы тела (определяемой по таблицам страхования жизни). На основании этого рассчитывают необходимые количества углеводов, жиров и белка и составляют диету с учетом системы эквивалентов, разработанной Американской Диабетологичсской Ассоциацией. Рекомендации Совета по пищевым продуктам и питанию для взрослых лиц со средней физической активностью с возрастом уменьшаются и колеблются от 42 ккал/кг массы тела для 18-летних юношей до 33 ккал/кг для 75-летних женщин. Как правило, следует по греблять несколько меньшее количество калорий, чем указано в официальных рекомендациях: мужчинам целесообразно начинать с 36 ккал/кг, женщинам с 34 ккал/кг. Но иног194

да для достижения желаемой массы тела может потребоваться некоторое увеличение или уменьшение этих показателей. Минимальная потребность в белке при хорошем питании составляет примерно 0,9 г/кг массы тела в день. Рекомендуемое содержание углеводов — 40—60% от общей калорийности диеты, но в отдельных случаях оно может быть увеличено до 85%. К белково-углеводной пище добавляют достаточное количество жиров, чтобы довести потребление калорий до желаемого уровня. Хотя из диеты больных диабетом сахарозу обычно исключают, но ряд исследований свидетельствует о том, что при умеренном потреблении сахара гипергликемия после еды не усиливается. В настоящее время большинство диет для больных диабетом предусматривает включение полиненасыщенных жиров в качестве противоатерогенного средства. Часто также рекомендуют увеличить содержание пищевых во„чокон. После принятия решения относительно необходимого потребления калорий и их распределения между жирами, белками и углеводами составляют диету с указанием конкретных эквивалентов (табл. 327-4)'. Например, диета в 2200 ккал, в которой 50% калорийности составляют углеводы, а количество белка равно 1—1,5 г/кг массы тела, может включать 2 молочных, 7 фруктовых, 12 хлебных, 8 мясных, 4 жировых эквивалента и неограниченное количество овощей типа А (табл. 327-5). На практике обычно используют предварительно рассчитанные диеты с определенным содержанием калорий, которые составлены Американской Диабетологической Ассоциацией. Особое внимание следует уделять тем продуктам, которые больной любит и которые ему доступны. Продукты целесообразно сначала взвесить и измерить. Диету для больных диабетом устанавливают надолго, поэтому необходимо учитывать все ее стороны. Однако разовые или двухразовые нарушения в приеме пищи возможны. Так, больным диабетом подросткам можно в качестве особого поощрения разрешить съесть обычно запрещаемый десерт, но они должны понимать, что завтра необходимо будет вернуться к диете. Даже у взрослых методика «поощрения» часто обеспечивает лучшее соблюдение диеты, чем более жесткие требования. В идеальном случае больные должны пройти обучение у диетологов по определенной программе. Такие уроки можно организовать в крупных лечебных учреждениях. Если больной живет в небольшом селении, ему, вероятно, следует пройти начальное обучение в более крупном центре. Для больных диабетом, получающих инсулин, также важно распределять калории, чтобы исключить гипогликемию. Типичная схема могла бы быть следующей: 20% от общей калорийности на завтрак, 35% — на ленч, 30% — на обед и 15% — на ужин. Иногда оказывается необходимым и полдник. При разном образе жизни необходимо по-разному распределять калории в течение дня: так, человек, работающий по вечерам или ночью, должен изменить время максимального приема пищи. Определение реальных реакций гликемии на потребление пищи поставило под сомнение традиционный подход к диетотерапии. В настоящее время установлено, что продукты одного веса и содержащие одинаковое количество жиров, углеводов или белков могут обусловливать разный прирост глюкозы в плазме после еды. Для отражения этих различий введено понятий «гликемический индекс». При расчете гликемического индекса определяют средний уровень глюкозы в плазме на 2—3-часовой период после приема данного продукта и сравнивают этот уровень с таковым после приема стандартной пищи известного состава, например хлеба. В принципе такой подход оправдан, поскольку он дает представление о реальной реакции гликемии на пищевые продукты. Однако применять его ко всем больным диабетом пока нельзя. Нужно проверить продукты и их возможные сочетания, прежде чем диеты, основанные на гликемических индексах, удастся сравнить с диетами, основанными на стандартных эквивалентах, в обычных условиях. Значение диеты при лечении больных зависит от типа заболевания. У больных, нуждающихся в инсулине, особенно у тех, кто находится на интенсивном инсулиновом режиме, состав диеты не играет решающей роли, так как инсулинотерапию можно «подстроить» под широкие колебания рациона. Больные инсулиннезависимым диабетом, не получающие экзогенного инсулина, должны более строго придерживаться назначенной диеты, поскольку эндогенные резервы инсулина у них ограничены. Такие больные могут реагировать на возросшие потребности, создаваемые избытком калорий или большим потреб1

Копии перечней эквивалентов для планирования питания можно получить из Американской Диабетологической Ассоциации. Национальный Центр Обслуживания, 1660 Duke Street, Р. О. Box 25757, Alexandria, VA 22313, или из любого филиала Ассоциации. 7*

195

Т а б л и ц а 327-4. Состав пищевых эквивалентов' Эквивалент

Калории

Углеводы, г

Жиры, г

Белок, г

Молоко

170

12

10

8

Овощи 2

35

7

—

2

Фрукты

40

10

—

—

Хлеб

70

15

—

2

Мясо

75'

—

5

7

Жир

45

—

5

—

!

1

Приведен состав одного эквивалента. Овощи типа А содержат мало углеводов, жиров или белка, и их можно есть в любом количестве. Приведены эквиваленты для овощей типа Б. 3 Расчетная цифра для эквивалента хлеба — 68 кал, а для эквивалента мяса — 73 кал, исходя из 4 ккал/г для углеводов и белка и 9 ккал/г для жира. Цифры 70 и 75 кал привены для облегчения расчетов.

2

Т а б л и ц а 327-5. Диета для больных диабетом, рассчитанная на 2200 кал (50 % углеводов) Эквивалент Молоко

Количество

Калории

Углеводы, г

Жир, г

Белок, г

2

340

24

20

16

Потребление овощей типа А не ограничено

Овощи ' 7

280

70

--

—

12

840

180

—

24

Молоко

8

600

—

40

56

Жир

4

180

—

20

—

2240

274

80

96

(50%)

(33%)

(17%)

Фрукты Хлеб

Всего . . .

1

К овощам типа Б относятся свекла, морковь, лук, зеленый горошек, тыква, брюква, кабачки и репа. По желанию полчашки—чашку можно заменить на один фруктовый эквивалент. Потребление всех других распространенных овощей не ограничивается.

лением легко всасывающихся углеводов. Таким образом, у лиц с инсулиннезавнсимым диабетом диета имеет первостепенное значение. Инсулин. Инсулин необходим всем больным диабетом I типа и многим больным с инсулиннезависимым диабетом. Если врач не назначает лекарственные препараты перорально (см. ниже), то все больные с ННЗСД, не реагирующие на диетотерапию, должны получать инсулин. Контролировать симптомы диабета с помощью инсулина очень легко, но даже при проведении множественных инъекций обычного инсулина или использовании инфузионкых насосов трудно поддерживать нормальный уровень сахара крови круглосуточно. Еще труднее сделать это с помощью традиционной инсулинотсрапии, предполагающей одну или две инъекции гормона в сутки. У здорового человека концентрация глюкозы в плазме постоянно сохраняется в узких пределах, несмотря на эпизодический характер 196

приема пищи. Во время еды секреция инсулина быстро возрастает, и всасываемые углеводы быстро поступают в печень и другие ткани. В результате даже после еды содержание глюкозы в плазме у здорового человека не достигает гипергликемического или глюкозурнческого уровня. По мере того как концентрация глюкозы под действием инсулина падает, секреция гормона тормозится и в кровь выделяются контррегуляторные гормоны, предупреждающие возникновение гипогликемии. Так, обеспечивается плавная регуляция уровня глюкозы в плазме в ходе всего процесса всасывания пищи. У больных диабетом, получающих инъекции инсулина, эти физиологические реакции не воспроизводятся. Если вводить такое количество инсулина, которое будет достаточно для сохранения нормального уровня глюкозы после еды, то по завершении процесса всасывания количество инсулина окажется слишком большим и возникнет гипогликемия. Та же проблема существует и при использовании инфузионных насосов или множественных инъекций инсулина с целью жесткого контроля за течением диабета. Несмотря на эти трудности, шггенсивную инсулшютерапию рекомендуют часто, поскольку считается, что при под/держании нормальной или почти нормальной концентрации глюкозы в плазме в течение суток можно предотвратить или частично снять некоторые возникающие осложнения. Существуют три режима ннсулинотерапин: обычный, множественные подкожные инъекции (MlIII) и постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ). О б ы ч н а я и н с у л и н о т е р а и и я предполагает одну или две иньекции в сутки инсулина промежуточного действия, такого как цинк-инсулин (инсулин ленте) или инсулин-изофан (NPH-инсулин) с добавлением небольших количеств обычною инсулина или без него. Пели при постановке диагноза у больного нет других остро протекающих заболеваний, лечение можно начинать амбулаторно, обеспечив пациента инструкциями в отношении диеты, применения инсулина и оценки своего состояния, причем должна быть возможность телефонной консультации у врача. Лечение взрослых больных с нормальной массой тела можно начинать с дозы 15—20 ЕД в сутки (рассчитанная скорость продукции инсулина у лиц с нормальной массой тела без диабета составляет примерно 25 БД в сугки). При ожирении из-за инсулннорезистентности лечение можно начинать с 25 30 НД в сутки. Целесообразно в течение нескольких суток не менять дозу инсулина. Исключение составляют случаи гипогликемии, когда дозу инсулина необходимо немедленно снизить, если только гипогликемия не носит случайного характера (например, чрезмерная физическая нагрузка). Как правило, при каждой смене дозы инсулина ее нельзя менять больше чем на 5—10 ЕД. Однократная инъекция инсулина в сутки, вероятно, бывает достаточной только у тех больных, у которых сохранилась остаточная способность к секреции инсулина. Если контролировать состояние больного не удается, дозу нужно дробить: примерно 2/j общего количества инсулина вводить перед завтраком, а остальное — перед ужином. 11ри общей дозе инсулина 50—60 ЕД в сутки почти всегда показаны две инъекции, но и при меньшей общей дозе предпочтительнее две инъекции, так как срок максимального действия промежуточных иисулинов, по-видимому, зависит от дозы т. е. в малой дозе максимальная активность инсулина проявляется быстрее, но и снижается раньше, чем в большой. Многие врачи даже в начале лечения добавляют обычный инсулин к препарату промежуточного действия. Таким образом, если схема лечения предполагает однократную дозу, можно начинать с 20 ЕД инсулина промежуточного действия и 5 БД обычного инсулина, а не с 25 ЕД только препарата промежуточного действия. Это обосновано тем, что обычный инсулин быстро снижает уровень глюкозы в плазме, после чего медленнее всасывающийся инсулин лишь поддерживает сниженный уровень. Большинство больных, находящихся на двух инъекциях инсулина в сутки, также получают смесь инсулинов обычного и промежуточного действия, например 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Все больные должны помнить о необходимости снижать дозу инсулина перед дополнительной физической активностью или работой. Степень такого снижения определяют методом проб и ошибок, хотя для начала целесообразно уменьшить дозу на 5—10 ЕД. Снижение уровня глюкозы в крови при физической нагрузке обусловлено главным образом ростом энергопотребностен ранее не сокращавшихся мышц. Более быстрое всасывание инсулина из мест введения играет меньшую роль. И наоборот, перед приемом пищи, содержащей дополнительные калории, или потреблением обычно исключаемых из диеты продуктов (например, когда больной диабетом должен быть на банкете или когда подросток позволяет себе лакомство) следует дополнительно вводить некоторое количество обычного инсулина. Больным, желающим самостоятельно контролировать уровень глюкозы в плазме, можно предложить алгоритм изменения режима инсулинотерапии. Такого рода протокол приведен в табл. 327-6. Больных, которым трудно контролировать свое состояние, нужно поместить в стационар, где с

197

Т а б л и ц а 327-6. «Подстройка» доз инсулина при обычной инсулинотерапии'

Уровень сахара в крови, мг%

Обычный инсулин, ЕД (смешивать с дозой инсулина промежуточного действия) завтрак

ужин

8

4

51—100 101—150

10

5

151—200

12

б

201—250

14

7

251—300

16

8

20

10

Выше 300

•

' Если уровень сахара в крови больного находится в приемлемых границах (60—200 мг%), можно рекомендовать изменение доз обычного инсулина, как показано в таблице. Данная схема принята для больного, достаточно компенсированного в условиях введения 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 ЕД NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Изменение метаболического состояния может потребовать как изменения доз инсулина промежуточного действия, так и использования скользящей шкалы доз обычного инсулина.

помощью частых определений уровня глюкозы в плазме можно подобрать режим терапии. Методика множественных подкожных инъекций инсулина предусматривает однократное введение промежуточного или долгодействующего инсулина вечером и инъекции обычного инсулина перед каждым приемом пищи. Чтобы проверить эффективность этого метода и нормализовать уровень глюкозы в плазме, необходим самоконтроль гликемии в домашних условиях. Один из подходов к началу такой терапии заключается во введении перед сном 25% суточной дозы инсулина промежуточного действия (NPH или ленте), которую больной получал ранее, а остальные 75% в виде простого инсулина, разделенные на 40,30 и 30% за 30 мин до завтрака, ленча и ужина соответственно. Альтернативная схема предусматривает инъекции без введения инсулина промежуточного действия ночью, но с применением долгодействующего инсулина [например, депо цинк-инсулина (ультраленте) или протамин-цинк-инсулина (ПЦИ)] перед ужином. Дозы «подстраивают» в соответствии с уровнем глюкозы в плазме. Применяют множество разных схем, и все они представляют собой скользящие шкалы, учитывающие уровень глюкозы в плазме. Типичная схема, базирующаяся на результатах определения уровня глюкозы в плазме в домашних условиях, показана в табл. 327-7. Некоторые больные нуждаются в иных дозировках. Конкретные детали можно найти в публикациях, посвященных данной методике (например, Schiffrin и Belmonte или монография Schade и соавт.). МПИ могут оказаться эффективным средством нормализации гликемии и, по некоторым данным, не уступают в этом отношении П П И И . М е т о д и к а п о с т о я н н о й п о д к о ж н о й и н ф у з и и и н с у л и н а основана на использовании небольшого насоса на батарейках, который подает инсулин под кожу стенки живота обычно через иглу 27-го размера с лепестками. При ППИ инсулин поступает с базальнои скоростью непрерывно в течение суток, но существует программа увеличения скорости его поступления перед приемом пищи. Дозировку меняют в соответствии с результатами определения глюкозы в капиллярной крови, как это делается и при МПИ. Как правило, с базальнои скоростью вводят 40% общей суточной дозы инсулина, а остальной — в виде разовых инъекций перед едой. Вряд ли можно сомневаться о том, что с помощью ППИ содержание сахара удается контролировать лучше, чем путем общепринятой терапии. По мере улучшения контроля улучшается и самочувствие большинства больных. Тем не менее, хотя инсулиновые инфузионные насосы привлекают внимание больных и многих врачей, их нельзя применять без разбора. У больных, которые постоянно поддер198

Таблица I.

327-7. «Подстройка» доз инсулина при методике множественных инъекций '

Начала терапии A. 0,6—0,7 ЕД инсулина на 1 кг массы тела Б. 25% NPH в 9 ч вечера; 75% — обычный инсулин в дробных дозах (40% перед завтраком, 30% перед ленчем, 30% перед ужином) B. Изменение дозы NPH каждые 48 ч, исходя из уровня глюкозы в крови натощак: менее 60 мг% — снять 2 ЕД более 90 мг% — прибавить 2 ЕД Г. Изменение дозы обычного инсулина каждые 48 ч, исходя из гликемии через 1 ч после еды: менее 60 мг% — снять 2 ЕД более 140 мг% — прибавить 2 ЕД

II. Ежедневная терапия Гликемия до еды, мг%

1

Обычный инсулин, единицы

менее 60

—2

61—90

без изменений

91—120

1

121—150

2

151—200

3

201—250

4

более 250

6

В начале лечения дозы инсулина подбирают так, чтобы достичь желаемого уровня гликемии (см. табл. 327-8). После первоначальной стабилизации применяют различные схемы для поддержания жесткого контроля. Например, если больной после перехода на МПИ нуждается в 12 ЕД обычного инсулина перед завтраком, но уровень сахара крови в этот момент составляет 160 мг%, то следует вводить не 12, а 15 ЕД обычного инсулина. Из: Schiffrin and Belmonte (адаптировано).

живают уровень глюкозы в плазме ниже 100 мг% (1000 мг/л), существует реальная опасность гипогликемии, особенно по ночам. Снижение уровня глюкозы в плазме на 50 мг% (500 мг/л) может и не иметь значения, когда исходный ее уровень равен 150 мг% (1500 мг/л), но если он составляет всего 60 мг% (600 мг/л), то такое снижение может оказаться смертельным. Среди больных, пользовавшихся насосами, имелось несколько смертельных случаев от гипогликемии. По мнению автора, насосы следует применять только у очень дисциплинированных и стремящихся к этому больных, которые находятся под наблюдением врачей, имеющих большой опыт работы с такими аппаратами. Помимо опасности гипогликемии, могут наблюдаться местные реакции на инсулин и нагноения. В одной или двух клиниках катетеры инсулиновых инфузионных насосов помещали не подкожно, а внутривенно. Хотя, судя по сообщениям, серьезных осложнений при этом не возникало, такая методика не годится для рутинного применения. Делались попытки использовать и интраабдоминальные инсулиновые насосы, резервуары которых могли заполняться снаружи. Пока преимущества этого способа сомнительны. Кому же можно рекомендовать жесткий контроль с помощью МПИ или ППИИ? Существуют лишь два показания — беременность и пересадка почки. Поддержание нормального уровня глюкозы в плазме во время беременности предотвращает макросомию и ды199

хательный дистресс у плода и уменьшает перинатальную смертность. К сожалению, контроль гликемии после зачатия не предупреждает врожденные пороки, связанные с диабетом. Это означает, что максимальную безопасность для плода обеспечивает лишь жесткий контроль диабета до оплодотворения. Общепринятые методы лечения больных диабетом при беременности не годятся; интенсивное лечение нужно начинать еще на стадии планирования беременности. Причисление больных с пересаженной почкой к этой категории основано на том, что в здоровой трансплантированной почке быстро развивается диабетическая нефропатия. Надежда лишь на то, что при улучшении контроля обмена веществ такие изменения удастся замедлить или предотвратить. У большинства больных инсулинзависимым диабетом жесткий контроль — вопрос выбора. Поскольку при таких схемах лечения от больного требуется очень много, необходимо заранее оценить надежность его согласия принять на себя ответственность за лечение. Определение уровня глюкозы обходится недешево, и материальное положение больного также надо учитывать. Даже если жесткий контроль и не гарантирует профилактики поздних осложнений, при правильном подборе больных он оправдывает себя, так как после нормализации метаболизма улучшается самочувствие, а также потому, что вникание в клинические детали придает больным диабетом ощущение уверенности в себе и независимости, которые в другом случае легко утрачиваются. Жесткий контроль не всегда показан очень пожилым людям, а также при наличии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных или диабетических осложнений. Если больному диабетом предстоит хирургическая операция, инсулин промежуточной продолжительности действия отменяют и лечение продолжают только обычным инсулином . Эффективный метод — добавление 10—20 ЕД инсулина к 1 л 5% раствора глюкозы в воде при скорости инфузии 100—150 мл/ч. Определение уровня глюкозы в плазме капиллярной крови позволяет вовремя изменить скорость инфузии, чтобы избежать гипоили гипергликемии. Можно также вводить 10 ЕД обычного инсулина подкожно и вливать 5—10%раствор глюкозы со скоростью, исключающей резкие изменения концентрации глюкозы. Виды инсулина. Существует несколько различных видов инсулина. При неотложных состояниях у больных диабетом, а также в программах МПИ и ППИИ применяют быстродействующие препараты. При обычной терапии и в режиме МПИ используют препараты промежуточного срока действия. Как уже отмечалось, долгодействующие смеси используют при трехинъекционной схеме МПИ. Сроки наступления максимального эффекта и продолжительность действия инсулинов у разных больных неодинаковы и зависят от способа введения и дозы препарата. У больных диабетом, получающих инсулин, его гииогликемизирующий эффект развивается позднее, чем у здоровых лиц, что связано, вероятно, с присутствием в плазме больных аитииисулиновых антител. Установлено, что при подкожном введении обычного инсулина он начинает действовать у больных диабетом примерно через 1 ч, максимального эффекта достигает через 6 ч и сохраняет свое действие в среднем 16 ч, тогда как у здоровых людей действие инсулина начиналось уже через несколько минут, максимальный эффект регистрировали примерно через 2 ч, а длительность действия составляла всего 6—8 ч. При введении NPH-инсулина он начинал действовать у больных диабетом через 2 Чг ч, максимального эффекта достигал через 11 ч и имел общую продолжительность действия 25 ч, что ближе совпадает с соответствующими параметрами у здоровых людей. Имеющиеся в продаже препарата инсулина содержат по 100 ЕД в 1 мл, хотя можно приобрести и инсулин, содержащий 500 ЕД в 1 мл. В настоящее время все они очищенные, т. е. загрязнение проинсулином меньше 10 частей на 1 млн. Некоторые препараты содержат всего 1 часть проинсулина на 1 млн. Все еще широко применяются инсулины животного происхождения (бычий, свиной), но теперь доступен и инсулин, идентичный человеческому. Преимущество очищенных инсулинов животного происхождения заключается в том, что при их введении несколько реже образуются антиинсулиновые антитела (IgG), чем при введении «человеческого» гормона. Су шествующие цены позволяютшироко прописывать «человеческий» инсулин. Как отмечалось выше, производятся (хотя и не всеми фирмами) различные препараты короткодействующих, промежуточных и долгодействующих инсулинов. Для общепринятой терапии чаще всего применяют инсулины ленте и NPH, биологический эффект которых примерно одинаков, но инсулин ленте, по-видимому, несколько более иммупогенен и хуже смешивается с обычным инсулином, чем NPH. Самоконтроль уровня глюкозы. Многие годы эффективность лечения больных диабетом оценивали по динамике симптомов (таких, как частота ноктурии) и результатам определения глюкозы в моче полуколичественными методами. Поскольку у здорового челове200

ка почки начинают «пропускать» глюкозу при концентрации ее в плазме 180—200 мг% (1800—2000 мг/л), причем с прогресеировапием поражения почек этот порог может возрастать, оценка глюкозурии лишь незначительно способствует поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в плазме. Поэтому в настоящее время большинство больных, получающих инсулин, контролируют свое состояние и вносят коррективы в лечение, основываясь на результатах самостоятельного определения уровня сахара в капиллярной крови. Не говоря уже о том, что такие определения необходимы при всех схемах лечения, предусматривающих изменение доз инсулина, возможность по желанию самому оценивать уровень глюкозы в крови оказывает благоприятное действие. Это придает больному уверенность в себе, чувство независимости, повышает вероятность лечебного эффекта (например, можно сразу же убедиться в нарушении диеты), позволяетраньше обнаружить начало гипогликемии и документировать ее при появлении настораживающих симптомов. Уровень глюкозы в крови можно определять визуально с помощью покрытых реагентами полосок бумаги, но обычно предпочитают пользоваться автоматическим прибором, поскольку многим больным трудно точно определить оттенки цвета бумажной полоски и, кроме того, на результаты такого определения может влиять субъективное желание больного. Цифру же, показываемую прибором, игнорировать труднее. Имеются различные анализаторы глюкозы. Предпочтительнее пользоваться «сухой» системой (т. е. не требующей отмывания полоски). Цена прибора вместе с пружинным иглодержателем и иглами около 200 долларов, и деньги на это многие больные получают по страховой карточке. Больных нужно научить пользоваться прибором. Чтобы проверить точность самоконтроля, больным рекомендуется периодически одновременно определять сахар крови в лаборатории. Исследования показали, что с помощью этих методик больные могутточно определять уровень глюкозы в крови. Хотя анализы мочи на сахар в настоящее время редко используют для оценки течения диабета, но определение кетоновых тел в моче сохраняет свое значение. Цели терапии. Среди диабетологов нет единого мнения о том, каков должен быть уровей* глюкозы в крови, к поддержанию постоянства которого следует стремиться. Мнение автора по этому вопросу приведено в табл. 327-8. «Приемлемые» уровни должны были бы служить ориентиром при общепринятой терапии по двухразовой схеме введения промежуточного и обычного инсулина. Верхняя граница — 200 мг% (2000 мг/л) после еды произвольна, но она учитывает полученные в популяции индейцев Пима данные о том, что при показателях меньше 200 мг% (2000 мл/л) через 2 ч после проведения теста толерантности к глюкозе осложнения диабета встречаются редко. Колонка «идеальных» цифр показывает те уровни гликемии, к которым следует стремиться при строгих режимах терапии. Хотя некоторые авторы подходят к проблеме еще строже и предпочитают стремтъся к тому, чтобы уровень гликемии через 1 ч после еды не превышал 140 мг% (1480 мг/л), это увеличивает опасность возникновения гипогликемии. Как правило, исключить тяжелую гипогликемию важнее, чем гипергликемию, так как первая создает острую угрозу для жизни больного или окружающих (например, в случае автомобильной катастрофы), а неблагоприятные эффекты гипергликемии развиваются гораздо дольше и менее отчетливы. Гипогликемия, эффект Сомоджи и феномен утренней зари (см. также гл. 329). У больных инсулинзависимым диабетом, особенно при большом желании удержать гликемию Т а б л и ц а 327-8. Целевые уровни глюкозы крови у больного диабетом' Целевой уровень

Условия

приемлемый, ыг%

идеальный, ыг%

Натощак

60—130

70—100

Перед едой

60—130

70—100

После еды (1 ч)

Ниже 200

Ниже 160

В 3 ч ночи

Выше 6S

Выше 63

1 Приведены цифры для лиц моложе 65 лет в отсутствие острых заболеваний. Для пожилых лиц целевые уровни должны быть выше.

201

натощак и после еды в нормальных пределах, часто возникает гипогликемия. Она может быть обусловлена пропуском приема пищи, неожиданной физической активностью но иногда появляется и без видимых причин. Если приступы гипогликемии развиваются днем их можно распознать по таким адренергическим симптомам, как потливость нервное возбуждение, тремор и чувство голода. Ночью во время сна гипогликемия может протекать бессимптомно или сопровождаться потоотделением, кошмарными сновидениями и головной болью утром. В одном из наблюдений (в течение 24 ч) за детьми с инсулинзависимым диабетом у 18% из них отмечали бессимптомные приступы ночной гипогликемии. Если гипогликемия не купируется контррегуляторными механизмами или приемом углеводов, появляются признаки нарушения деятельности центральной нервной системы: спутанность или потеря сознания, отклонения в поведении, судороги. По мере прогрессирования диабета, особенно при формировании невропатии, симптомы, обусловливаемые адреналином, могут притупляться и терять свое значение в качестве предупреждающих сигналов, и в результате усиливаются признаки нарушения функции центральной нервной системы. На счет гипогликемии относят до 7% смертельных случаев среди больных инсулинзависимым диабетом. Предупредить возникновение гипогликемии при снижении концентрации глюкозы в плазме в норме можно прекращением секреции инсулина и мобилизацией контррегуляторных гормонов. Последнее приводит к увеличению печеночной продукции глюкозы и снижению утилизации глюкозы периферическими тканями. Основную контррегуляторную роль играет глюкагон, а адреналин (и норадреналин, выделяющийся из симпатической нервной системы) выполняет функцию главного дублера. При наличии глюкагона адреналин для восстановления уровня глюкозы в плазме не требуется, но он необходим, если глюкагона нет. Кортизол и гормон роста не вызывают острых эффектов, но их действие приобретает важное значение при длительном голодании или хронической гипогликемии. Склонность больных диабетом к гипогликемии объясняется как избытком инсулина, так и недостаточностью контррегуляторных механизмов. Поскольку инсулин поступает путем инъекций или инфузий, организм уже не может снижать его концентрацию в плазме при падении уровня глюкозы. У больных инсулинзависимым диабетом I типа очень рано утрачивается способность повышать секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. Поэтому средства защиты ограничиваются адреналином. К сожалению, у многих больных прекращается секреция адреналина в ответ на гипогликемию. У большинства из них недостаточность адреналина обусловлена, вероятно, диабетической автономной невропатией, но это можно наблюдать и без клинических проявлений дисфункции нервной системы. Неспособность секретировать катехоламины обычно проявляется на поздних стадиях диабета, но может встречаться и на более ранних его этапах. Считают, что средства, блокирующие р-адренергические рецепторы, действуют так же, как недостаточность адреналина, но данных об индукции ими гипогликемии в реальных жизненных условиях нет. Недостаточность контррегуляторных гормонов особенно сильно проявляется при интенсивной инсулинотерапии. Вероятность гипогликемии обратно пропорциональна среднему уровню глюкозы в плазме. К сожалению, предвидеть клинические проявления контррегуляторной недостаточности весьма трудно. В экспериментальных условиях для этого можно использовать пробу с инфузией инсулина, но на практике эта процедура, вероятно, неосуществима. При проведении данной пробы показателем нарушений в контррегуляторной системе служит появление нейрогликопенических симптомов или задержка восстановления исходного уровня глюкозы в плазме после его максимального снижения, вызванного инфузией стандартного количества инсулина. По-видимому, наиболее убедительным доказательством контррегуляторной недостаточности являются часные приступы гипогликемии, которые нельзя связать с погрешностями диеты или физической активностью. Следует учитывать и сообщения о том, что интенсивная инсулинотерапия (жесткий контроль) может сама по себе нарушать контррегуляцию метаболизма глюкозы. Вопрос заключается в том, могут ли появиться симптомы гипогликемии без гипогликемии как таковой, например, в ответ на быстрое снижение высокой концентрации глюкозы в плазме. Хотя точно ответить на этот вопрос нельзя, имеются данные, что ни скорость, ни степень такого снижения не служат сигналами для выбрсса контррегуляторных гормонов; единственным сигналом является лишь низкий уровень глюкозы в плазме. Пороговые значения этого уровня у разных людей различны, но при нормальной или повышенной концентрации глюкозы секреция контррегуляторных гормонов не возрастает. Адренергические симптомы, наблюдаемые на фоне гипергликемии, обусловлены, по всей вероятности, возбуждением или сердечно-сосудистыми механизмами. Гипогликемию у больных диабетом могут вызывать и другие причины. Например, 202

поражение почек при диабете нередко сопровождается снижением потребности в инсулине и, если не изменить его дозу, может развиться явная гипогликемия. Механизм снижения потребности в инсулине в таких случаях неясен. Хотя при диабетической нефропатии увеличивается период полужизни инсулина в плазме, но несомненна роль и других факторов. Гипогликемия может быть следствием недостаточности надпочечников аутоиммунной природы — одним из проявлений синдрома Шмидта (см. гл. 334), который у больных диабетом встречается чаще, чем в общей популяции. У некоторых больных развитие гипогликемии связано с высоким титром антител к инсулину в крови. В таких случаях точный механизм возникновения гипогликемии неизвестен. Иногда у больных диабетом может развиться инсулинома. Очень редко наблюдается постоянная ремиссия внешне типичного диабета. Причины этого неясны, но первым признаком часто могут служить симптомы гипогликемии у ранее хорошо компенсированных больных. Следует подчеркнуть, что приступы г и п о г л и к е м и и опасны и, е с л и п о в т о р я ю т с я ч а с т о , п р е д в е щ а ю т т я ж е л ы е о с л о ж н е н и я или даже с м е р т е л ь н ы й исход. Реактивную гипергликемию, развивающуюся после приступа гипогликемии вследствие выбросаконтррегуляторныхгормонов,называют ф е н о м е н о м С о м о д ж и . Его следует предполагать всякий раз, когда за короткое время выявляются резкие колебания уровня глюкозы в плазме, даже если больной и не предъявляет жалоб. Такие быстрые колебания отличаются от сдвигов, наблюдаемых при отмене инсулина у ранее хорошо компенсированных больных; в последнем случае гипергликемия и кетоз развиваются постепенно и равномерно за 12—24 ч. На избыточность дозы инсулина могут указывать чрезмерный аппетит и увеличение массы тела на фоне роста гипергликемии, поскольку для ухудшения компенсации при недостатке вводимого инсулина обычно характерно снижение массы тела (вследствие осмотического диуреза и потерь глюкозы). При подозрении на феномен Сомоджи следует попытаться снизить дозу инсулина даже в отсутствие специфических симптомов избыточной инсулинизации. У больных, использующих инфузионные инсулиновые насосы, феномен Сомоджи встречается, по-видимому, реже, чем у тех, кто получает обычную инсулинотерапию или множественные разовые инъекции инсулина. . Ф е н о м е н о м у т р е н н е й з а р и называют повышение уровня глюкозы в плазме ранним утром, что требует больших количеств инсулина для поддержания эугликемии. Хотя, как отмечалось выше, гипергликемия ранним утром может быть связана с ночной гипогликемией, феномен утренней зари как таковой считают независимым от механизма феномена Сомоджи. Основное значение придают ночному выбросу гормона роста. В ранние утренние часы отмечено и ускорение клиренса инсулина, но это, вероятно, не играет ведущей роли. Отличить феномен утренней зари от постгипогликемической гипергликемии можно, как правило, путем определения уровня глюкозы в крови в 3 ч утра. Это важно, так как феномен Сомоджи можно исключить, понизив дозу инсулина на определенный срок, а феномен утренней зари, напротив, требует увеличения дозы инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы. Пероральные средства. Для лечения больных инсулиннезависимым диабетом, который Не удается компенсировать диетическим питанием, часто приходится применять препараты сульфонилмочевины. Использовать эти вещества нетрудно, и они, по-видимому, безвредны. Опасения, высказанные в докладах Университетской Диабетологической Группы (УДГ) о возможном повышении смертности от ишемической болезни сердца в результате применения этих средств, во многом рассеялись из-за сомнительности плана проведенного исследования. С другой стороны, широкому применению пероральных средств препятствует мнение, согласно которому лучшая компенсация диабета может замедлить развитие его поздних осложнений. Хотя у некоторых больных с относительно легким течением диабета уровень глюкозы в плазме под влиянием пероральных средств нормализуется, но у больных с высокой гипергликемией она, если и снижается, то не до нормы. Поэтому в настоящее время большой процент больных инсулиннезависимым диабетом получают инсулин. Препараты сульфонилмочевины действуют в основном как стимуляторы секреции инсулина р-клетками. Они увеличивают также число инсулияовых рецепторов в тканяхмишенях и ускоряют опосредуемое инсулином исчезновение глюкозы из крови, независимое от повышения связывания инсулина. Поскольку на фоне существенного снижения средней концентрации глюкозы лечение этими средствами не приводит к повышению среднего уровня инсулина в плазме, внепанкреатические эффекты препаратов сульфонилмочевины могли бы играть важную роль. Однако парадоксальное улучшение метаболизма глюкозы в отсутствие постоянного повышения уровня инсулина нашло объяснение, когда было 203

Т а б л и ц а 327-9. Препараты сульфонилмочевины Вещество Ацетогексамид (Acetohexamidi) Хлорпропамид

Суточная доза, мг

Число приемов в сутки

Длительность гипогликсмического действия, ч

Метаболизм/ экскреция

250—1500

1—2

12—18

Печень/почки

100—500

1

60

Почки

Толазамид (Tolazamide)

100—1000

1—2

12—14

Печень

Бутамид

500—3000

2—3

6—12

Печень

Глибенкламид

1,25—20

1—2

До 24

Печень/почки

Глипизид

2,5—40

1—2

До 24

Тоже

12,5—100

1—2

До 24

То же

Глиборнурид (Glibornuride)

Из: R. H. Unger, D. W. Foster, Diabetes mellitus, in Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. J. D. Wilson, D. W. Foster (eds), Philadelphia, Saunders, 1985, p. 1018—1080. Адаптировано по H. E. Lebowitz a M. N. Feinglos.

показано, что при увеличении содержания глюкозы до уровня, наблюдавшегося до начала лечения, концентрация инсулина в плазме у таких больных возрастает до более высоких показателей, чем были до лечения. Таким образом, эти вещества сначала усиливают секрецию инсулина и тем самым снижают содержание глюкозы в плазме. По мере снижения концентрации глюкозы уровень инсулина также снижается, поскольку именно глюкоза плазмы служит основным стимулом секреции инсулина. В таких условиях инсулиногенный эффект лекарственных средств удается выявить путем увеличения содержания глюкозы до исходного повышенного уровня. Тот факт, что препараты сульфонилмочевины неэффективны при ИЗСД, при котором уменьшена масса Р-клеток, подгверждает представление о ведущей роли именно панкреатического действия этих препаратов, хотя внепанкреатические механизмы их действия, несомненно, также имеют значение. Характеристики препаратов сульфонилмочевины суммированы в табл. 327-9. Такие соединения, как глипизид и глибенкламид, эффективны в меньших дозах, но в других отношениях мало отличаются от давно применяющихся средств, таких как хлорпропамид и бутамид. Больным со значительным поражением почек лучше назначить бутамид или толазамид (Tolazamide), поскольку они метаболизируются и инактивируются только в печени. Хлорпропамид способен сенсибилизировать почечные канальцы к действию антиднуретического гормона. Поэтому он помогает некоторым больным с частичным несахарным диабетом, но при сахарном диабете может вызывать задержку воды в организме. При использовании пероральных средств гипогликемия встречается реже, чем при употреблении инсулина, но если она возникает, то проявляется обычно сильнее и длительнее. Некоторые больные нуждаются в массивных вливаниях глюкозы спустя несколько дней после приема последней дозы препарата сульфонилмочевины. Поэтому в случае появления гипогликемии у получающих такие препараты больных необходима их госпитализация. К другим пероральным средствам, эффективным при диабете взрослых, относятся только бигуаниды. Они снижают уровень глюкозы в плазме предположительно за счет ИИГНбирования глюконеогенеза в печени, хотя фенформин (Phenformin) может и повышать число инсулиновых рецепторов в некоторых тканях. Эти соединения применяют обычно лишь в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, когда с помощью только последних не удается достичь адекватной компенсации. Поскольку во многих публикациях отмечается связь между применением фенформина и развитием лактацидоза, Управление санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментозов запретило клиническое использование этого соединения в США, за исключением отдельных случаев, когда оно 204

нс=о

1 неон 1 носн 1 1

HC=N-SA

1 неон 1

"^™* ^^""

неон 1 неон 1 1 сн2он

носн неон 1 неон 1 1 снон

сн -и

1'

С—О

1

носн неон неон

1

снон

Глюкозе

НЬА

Альдимим Кетоамин (шиффово осноашIMP) Быстрая (Медленная стадия стадия sssss- преА,с НЬА1с

Рис. 327-3. Образование альдомина и кетоамина. продолжает применяться с исследовательской целью. В остальных странах фенформин и другие бигуаниды все еще применяются. Их не следует назначать больным с почечной патологией и нужно отменять при появлении тошноты, рвоты, поноса или любых интеркуррентных заболеваниях. Мониторинг компенсации диабета. Те больные, которые часто определяют у себя концентрацию глюкозы в крови для подбора дозы инсулина, могут легко установить среднюю концентрацию сахара. В настоящее время большинство диабетологов с целью проверки точности самоконтроля пользуются определением уровня гемоглобина А |с , позволяющего оценить степень компенсации за длительное время. Гемоглобин А | £ — минорный компонент гемоглобина (быстро движущийся при электрофорезе) присутствует и у здоровых людей, но при гипергликемии его процентное содержание возрастает. Повышенная электрофорстическая подвижность гемоглобина А | с обусловлена содержанием в нем неферментативно гликозилированных аминокислот валина и лизина. Схема реакции приведена на рис. 327-3. На данной схеме p-NH, означает концевой валин в р-цепи гемоглобина. Реакция образования альдимина обратима, так что пре-А |с представляет собой лабильный продукт, но реакция образования кетоамина необратима, и поэтому последний продукт стабилен. Уровень пре-А |с зависит от концентрации глюкозы в среде и не отражает степени компенсации диабета за длительное время, хотя и регистрируется при использовании хроматографических методов определения гемоглобина А | с . Для точного определения уровня НЬА |с нужно предварительно удалить пре-А |с . Во многих лабораториях для этого применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР). При колориметрическом методе с использованием тиобарбитуровой кислоты лабильная фракция пре-А|с также не определяется. При адекватном определении процентное содержание гликозилированного гемоглобина позволяет оценить компенсацию диабета за предшествующий 3-месячный период. Нормальные показатели следует устанавливать в каждой лаборатории. У здоровых лиц содержание НЬА 1с в среднем составляет около 6%, а у плохо компенсированных больных диабетом может достигать 10— 12%. Определение гликозилированного гемоглобина позволяет объективно оценивать степень компенсации нарушений обмена веществ. Расхождения между уровнями глюкозы в плазме и концентрациями НЬА | с свидетельствуют лишь о неточности определений. Для мониторинга компенсации диабета за 1—2-нсдельный период можно использовать определение гликозилированного альбумина, так как он имеет короткий период полужизни, но в клинической практике это применяется редко.

Острые метаболические осложнения Помимо гипогликемии, у больных диабетом часто наблюдают и два других острых метаболических осложнения—диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную некетозную кому. Первое — это осложнение инсулинзависимого диабета, а второе встречается обычно 205

Цитоаоль

Наружная: мембрана

Межмембраиное пространство (-)-Олеилкаг

Олеат

Олеил-КоА

Олеил-КоА-

Олвил-КоА lp-Окислвние

(-ЬКарнитин

Ацетил-КоА Кетоновые тела Рис. 327-4. Система карнитинпальмитоилтрансферазы, транспортирующая длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии. О б о з н а ч е н и я : КПТI — карнитинпальмитоилтрансфераза I, КПТ11 — карнитинпальмитоилтрансфераза IL (Сразрешения J. D. McGarry et al.. J. Clin. InvesL. 55:1202. 1975.)

Неяоствгочм

инсулина •кань) Повышение концентрации свободных жирных кислот в плазме Повышение содержания свободных жирных кислот а печени - j Активация

» Ускорение

карнитимашипремсфераэы

Повышение содержания карнитина в печени Снижение содержания малонил - КоА Избыток глюкагона

Рис. 327-5. Регуляция кетогенеза. Образование в печени больших количеств ацетоацетата и р-гидроксибутирата требует достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и активации их окисления. Причиной липолиза служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкагоном. Непосредственной причиной ускоренного окисления служит падение содержания манония — КоА. (По J. D. McGarry, D. W. Foster, Amer. J. Med.. 61:9, 1976.)

при инсулиннезависимом диабете. При истинном диабете II типа кетоацидоз, если и встречается, то чрезвычайно редко. Диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз возникает, по-видимому, при инсулиновой недостаточности и относительном или абсолютном повышении концентрации глюкагона. Это осложнение часто проявляется при отмене инсулина, но может индуцироваться также физическим (например, инфекцией, хирургической операцией) или психическим стрессом даже на фоне продолжающейся инсулинотерапии. В первом случае при отмене инсулина повышается концентрация глюкагона, тогда как при стрессе провоцирующим фактором служит, вероятно, адреналин и/или норадреналин. Выброс адреналина не только стимулирует секрецию глюкагона, но и, предположительно, блокирует остаточную секрецию небольших количеств инсулина, сохраняющуюся у некоторых больных с 206

ИЗСД, и тем самым ингибирует вызываемое инсулином поглощение глюкозы периферическими тканями. Эти гормональные сдвиги вызывают множество нарушений в организме, но два из них особенно неблагоприятны: это 1) максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилизации глюкозы и 2) активация процесса кетогенеза. 1. Максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилизации глюкозы приводит к выраженной гипергликемии. Глюкагон облегчает глюконеогенез, вызывая снижение уровня фруктозо-2,6-дифосфата — интермедиата, который стимулирует гликолиз за счет активации фосфофруктокиназы и блокирует глюконеогенез вследствие ингибирования фруктозодифосфатазы. При снижении концентрции фруктозо-2,6дифосфата гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Возникающая гипергликемия вызывает осмотический диурез, что приводит к уменьшению объема жидкости и дегидратации, столь характерным для кетоацидоза. 2. Активация процесса кетогенеза и тем самым индукция метаболического ацидоза. Чтобы возник кетоз, изменения должны затрагивать как жировую ткань, так и печень. Основным субстратом образования кетоновых тел служат свободные жирные кислоты из жировых запасов. Если кетогенез ускоряется, то повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Однако если печеночные механизмы окисления жирных кислот не активированы, то жирные кислоты, поступающие в печень, реэстерифицируются и либо запасаются в форме печеночных триглицеридов, либо превра щаются в липопротеины очень низкой плотности и вновь попадают в кровоток. Хотя высвобождение жирных кислот усиливается из-за недостатка инсулина, более быстрое окисление их в печени обусловлено в основном глюкагоном, влияющим на систему карнитинацилтрансферазы (фермента, обеспечивающего транспорт жирных кислот в митохондрии после их эстерификации коэнзимом А). Как показано на рис. 327-4, карнитинацилтрансфераза I (карнитинпальмитоилтрансфераза !)трансэстерифицирует жирный ацилКоА в жирный ацилкарнитин, который уже свободно проникает через внутреннюю мембрану митохондрий. Обратная реакция происходит внутри митохондрий и катализируется карнитинацилтрансферазой II (карнитинпальмитоилтрансферазой II). У сытого человека карнитинацилтрансфераза I неактивна! в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты не могут вступить в контакт с ферментами р-окисления, что необходимо для образования кетоновых тел. При голоданий или некомпенсированном диабете система активна; в этих условиях скорость кетогенеза оказывается функцией первого порядка концентрации жирных кислот, достигающих трансферазы I. Глюкагон (или изменение соотношения глюкагон/инсулин) активирует систему транспорта двумя путями. Во-первых, он вызывает быстрое падение уровня малонил-КоА в печени. Этот эффект обусловлен блокадой последовательности реакций глюкозо-6-фосфат -* пируват -> цитрат ->• ацетил-КоА -> малонил-КоА вследствие упомянутого выше снижения уровня фруктозо-2,6-дифосфата. Малонил-КоА — первый важный интермедиат на пути синтеза жирных кислот из глюкозы, является конкурентным ингибитором карнитинацилтрансферазы I, и снижение его концентрации активирует этот фермент. Во-вторых, глюкагон вызывает повышение концентрации карнитнна в печени, что по закону действующих масс сдвигает реакцию в сторону образования жирного ацилкарнитина. Указанные процессы схематически суммированы на рис. 327-5. При высокой концентрации жирных кислот в плазме их захват печенью оказывается достаточным, чтобы насытить как окислительный, так и эстерифицирующий пути, что приводит к ожирению печени, гипертриглицеридемии и кетоацидозу. Главной причиной кетоза служит чрезмерное образование кетонов в печени, но определенную роль играет и ограничение периферической утилизации ацетоацетата и р-гидроксибутирата. Клинически кетоз проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой и повышением скорости образования мочи. Могут возникать боли в животе. Без надлежащего лечения могут иметь место нарушение сознания и кома. При обследовании обращают на себя внимание дыхание Куссмауля и признаки уменьшения объема жидкости в организме. Последнее редко достигает степени, достаточной для развития коллапса сосудов и прекращения функции почек. При неосложненном кетоацидозе температура тела остается нормальной или снижается, лихорадка же указывает на наличие инфекции. Лейкоцитоз, часто очень выраженный, характерен для диабетического ацидоза как такового и необязательно свидетельствует об инфекции. Характерные для диабетической комы метаболические нарушения перечислены в табл. 327-10. Некоторые из них целесообразно прокомментировать. Метаболический ацидоз и избыток анионов почти всегда обусловлен повышенным уровнем ацетоацетата и р-гидроксибутирата в плазме, хотя определенное значение имеют и другие кислоты (например, 207

Т а б л и ц а 327-10. Начальные лабораторные признаки диабетического кетоацидоза Показатель

Место проведения исследования Даллас1

Лос-Анжелес2

Вг Ш1ШГТ0Н

38

36

43

Глюкоза, мг%

475

675

733

Натрий, мМ

132

131

132

Калий, мМ

4,8

5,3

6,0

Бикарбонат, мМ

й

АТФ

АТФ АТФ

-

Гликоген

*

,АТФ или ДР') и транспонируется в ядро, где и прикрепляется к специфическим участкам хромосом. В результате образуется новая информационная РНК и в цитоплазме клетки появляется новый белок. Хотя тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одними и теми же рецепторами, физиологическая роль их неодинакова. Комплекс тестостерон—рецептор регулирует секрецию гонадотропинов, а также обусловливает фазу стимуляции вольфовых протоков в процессе половой дифференцировки (см. гл. 333). Комплекс же дигидротестостерон— рецептор определяет внешнюю вирилизацию во время эмбриогенеза и основную часть андрогенного действия при половом созревании и половой жизни взрослого мужчины, включая инициацию и поддержание сперматогенеза. Механизм разграничения этих функций тестостерона и дигидротестостерона неизвестен. Неизвестны также механизмы, посредством которых эстрогены усиливают или блокируют влияния андрогенов. Предполагают, что действие эстрадиола опосредуется механизмом, аналогичным таковому для андрогенов, но с привлечением своего собственного рецепторного белка (см. гл. 331).

Семенные канальцы и сперматогенез Нормальная функция семенных канальцев зависит как от влияния гипофиза, так и от активности прилежащих клеток Лейдига; для запуска и поддержания нормального сперматогенеза необходимы и ФСГ, и андрогены (см. рис. 330-3). ФСГ действует в основном на клетки Сертоли в семенных канальцах. Последние содержат также специфические рецепторы андрогенов. Андрогены, по-видимому, требуются для начальной стадии сперматогенеза, тогда как ФСГ — для конечных стадий развития сперматид. У здорового взрослого мужчины этот механизм обеспечивает образование более 200 млн сперматозоидов в сутки. Клетка Сертоли не способна синтезировать стероидные гормоны de novo, и ее активность определяется тестостероном, диффундирующим в нее из соседних клеток Лейдига. В сертолиевых клетках, однако, тестостерон превращается в эстрадиол и дигидротестостерон. Семенные канальцы вырабатывают также пептидный гормон ингибин, который регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарной системой (см. рис. 330-3). Неясно, является ли ингибин главным физиологическим регулятором ФСГ; тестостерон и эстрадиол также могут ингибировать секрецию ФСГ, а изменив частоту импульсов ЛГРГ, можно избирательно повысить секрецию ФСГ. Сложная система, в которой функцию семенников регулируют два гормона гипофиза, создает очень точный механизм двойного контроля, где уровень тестостерона в плазме и образование сперматозоидов оказывают обратное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорости собственной продукции (см. рис. 330-3).

Оценка тестикулярной функции Функция клеток Лейдига Данные анамнеза и обследования. Для того чтобы оценить функции клеток Лейдига и андрогенный статус, необходимо выяснить, нет ли у новорожденного пороков развития мочеполовых путей, определить степень полового созревания в пубертатном возрасте, скорость роста бороды и интенсивность либидо в момент обследования, силу и энергию половой функции. Недостаточность функции клеток Лейдига или действия андрогенов в период эмбриогенеза может проявляться наличием гипоспадии, крипторхизма или микрофаллоса. Если недостаточность клеток Лейдига наблюдается до пубертатного возраста, полового созревания не происходит и у человека появляются признаки, объединяемые термином «евнухоидизм» (отсутствие волос на теле, плохое развитие скелетной мускулатуры, а также незаращение эпифизарных щелей), в результате чего размах рук более чем на 2 см превышает рост, а длина нижней части тела (от пяток до лобка) более чем на 2 см превыша252

ет длину верхней части (от лобка до макушки). Если недостаточность функции клеток Лейдига возникла после: полового созревания, то необходимо провести соответствующие лабораторные исследования. Довольно часто снижение половой функции наблюдается у взрослых мужчин и может быть обусловлено неэндокринными факторами. Вторая причина — это то, что одни функции, которые формируются при обязательном участии андрогенов, в дальнейшем не изменяются даже при недостаточности клеток Лейдига. а другие, которые в таких условиях в конце концов затухают, могут регрессировать очень медленно. Например, ослабление роста бороды происходит так медленно, что человек в течение многих месяцев и даже лет продолжает бриться так же часто. Содержание тестостерона и дигидротестостерона в плазме крови. Содержание тестостерона в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического метода. Тестостерон выбрасывается в плазму импульсами каждые 60—90 мин (см. рис. 330-4). Поэтому результат разового определения отклоняется от истинного среднего уровня на ±20% только в течение 2/3 сут. Для получения более точного представления о средней концентрации гормона надо взять три пробы с интервалами в 15—20 мин. Пробы необязательно анализировать отдельно; можно провести одно определение в аликвоте из трех объединенных проб. Содержание тестостерона в плазме крови здоровых взрослых мужчин колеблется от 300 до 1000 нг% (3000—10 000 нг/л). Оно несколько изменяется в течение суток и в разное время года, но эти колебания не столь велики, как содержание кортизола в плазме, и не имеют значения для обычного клинического исследования. Содержание тестостерона в плазме, как правило, коррелирует со скоростью его секреции, определяемой путем инфузии меченого гормона. Иногда для правильной интерпретации результатов определения общего уровня тестостерона в плазме нужно знать концентрацию ТеСГ. Ее определяют либо по связыванию радиоактивного андрогена, либо с помощью специфического радиоиммунологического метода. В препубертатном возрасте содержание тестостерона в плазме крови мальчиков статистически выше, чем у девочек, но в обоих случаях оно колеблется в пределах 5—20 нг% (50^*200 нг/л). С началом пубертата вследствие ночных выбросов гонадотроиинов содержание тестостерона в плазме повышается, так что на ранних стадиях пубертата концентрации тестостерона и ЛГ ночью выше, чем днем. По мере прогрессирования пубертата содержание тестостерона в плазме повышается и днем; «взрослый» уровень устанавливается примерно к 17 годам. Дигидротестостерон также определяют радиоиммунологически. У здоровых молодых мужчин его содержание в плазме составляет около 7 |0 содержания тестостерона и в среднем примерно равно 50 нг% (500 нг/л). У пожилых мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы содержание дигидротестостерона в плазме повышается, достигая в среднем 90 нг% (900 нг/л). 17-Кетостероиды мочи. Оценить функцию семенников по содержанию в моче 17-кетостероидов нельзя. Эти соединения включают главным образом слабые андрогены надпочечникового происхождения или их метаболиты, а на долю тестостерона у мужчин приходится лишь около 40% суточной продукции 17-кетостероидов. Уровень Л Г в плазме. Содержание Л Г в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического метода. Секреция ЛГ также осуществляется импульсами, и перепады его концентрации в плазме превышают таковые для тестостерона. Поэтому результаты отдельных случайных определений уровня ЛГ в плазме у взрослого мужчины только в течение V, сут отражают его среднюю истинную концентрацию с точностью ±20%. И здесь анализ объединенной плазмы из трех равных проб, взятых с интервалами б—18 мин (как описано выше), ближе соответствует истинной средней концентрации Л Г. На ранних стадиях пубертата секреция Л Г возрастает только во время сна, но у взрослых амплитуды секреторных импульсов Л Г в периоды сна и бодрствования одинаковы. Обычно колебания концентрации Л Г у взрослых мужчин равны 2б± 18 нг/мл (18 — стандартное отклонение, а не ошибка средней) или в пределах 5—20 мЕД/мл. В некоторых лабораториях для определения содержания биологически активного Л Г используют интерстициальные клетки крысы. Иногда такое определение дает положительные результаты при отсутствии иммунореактивного Л Г. Низкую концентрацию тестостерона в плазме можно точно интерпретировать только при одновременном определении уровня Л Г в плазме, и наоборот, «адекватность» данного уровня Л Г в плазме поддается оценке только при сопоставлении с содержанием тестостерона в плазме. Например, низкое содержание тестостерона на фоне низкого содержания Л Г указывает на поражение гипоталамуса и гипофиза, тогда как низкая концентрация тестостерона в плазме при высоком уровне Л Г свидетельствует о первичной тестикулярной недостаточности (см. гл. 320). 253

Реакция на гонадотропную стимуляцию. До пубертата, когда содержание Л Г и тестостерона низкое, трудно оценить функцию клеток Лейдига. В таких условиях показателем состояния этих клеток служит обычно реакция тестостерона плазмы на гонадотропную стимуляцию. У здоровых мальчиков в препубертатном возрасте после 3—5-дневного введения 1000—2000 мЕД хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) повышается уровень тестостерона в плазме примерно до 200 нг% (2000 нг/л). После начала пубертата эта реакция усиливается на ранних стадиях полового созревания и достигает максимума. Реакция на рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона. Для оценки функциональной целостности гипофизарно-тестикулярной системы в некоторых клиниках используют реакцию уровня Л Г (и/или ФСГ) в плазме на введение рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Чувствительность гипофиза к Л ГРГ в пубертатном возрасте меняется. До пубертата содержание Л Г и ФСГ одинаково. С началом полового созревания после введения Л ГРГ концентрация ЛГ возрастает, а ФСГ остается на том же уровне. Количество Л Г, секретируемое после острого введения Л ГРГ, отражает, по-видимому, количество запасенного в гипофизе гормона. При подкожном или внутривенном введении здоровому мужчине 100 мкг ЛГРГ содержание ЛГ возрастает в среднем в 4—5 раз с максимумом на 30-й минуте. Однако в зависимости от индивидуальных особенностей у некоторых здоровых мужчин уровень Л Г повышается менее чем в 2 раза. Как правило, пиковый уровень Л Г после однократной инъекции Л ГРГ коррелирует с базальной концентрацией гонадотропина. У больных с первичной тестикулярной недостаточностью обычно хватает определения базалыюго уровня Л Г, и реакция на ЛГРГ мало способствует диагностике. У мужчин с поражением гипофиза или гипоталамуса реакция Л Г на однократное введение ЛГРГ может быть как нормальной, так и нарушенной. Поэтому нормальная реакция не имеет дагностического значения ни в плане выявления таких нарушений, ни в плане разграничения патологии гипоталамуса и гипофиза. Субнормальная реакция указывает на имеющиеся нарушения, хотя и ничего не говорит о их локализации. При обследовании мужчин с вторичным гипогонадизмом и пониженной реакцией Л Г на однократное введение рилизинг-гормона наиболее информативной оказывается проба с Л ГРГ. Если суточные инфузии ЛГРГ в течение недели приводят к восстановлению нормальной реакции Л Г на разовую дозу рилизинг-гормона, можно предполагать гипоталамическую причину болезни.

Функция семенных канальцев Осмотр яичек. Осмотр яичек — обязательная процедура при обследовании больного. Семенные канальцы занимают около 95% объема яичек. До пубертатного возраста длина яичек примерно равна 2 см, а объем 2 мл. В период полового созревания яички увеличиваются и к 16-летнему возрасту достигают размеров как у взрослого мужчины. При повреждении семенных канальцев в препубертатном возрасте яички остаются небольшими и плотными, но если такие повреждения возникают после пубертата, они становятся маленькими, но мягкими (ранее увеличившаяся капсула не сокращается до прежних размеров). У взрослых мужчин длина яичка в среднем равна 4,6 см (колебания от 3,5 до 5,5 см), а объем 12—25 мл. Возраст не влияет на размер яичек, так что после пубертата малые их размеры имеют одно и то же клиническое значение в любом возрасте. Поскольку у бесплодных мужчин часто обнаруживают варикоцеле, а эта патология может быть причиной бесплодия, диагностируют варикозное расширение вен семенного канатика путем пальпации, когда больной находится в положении стоя. Анализ семенной жидкости. Семенную жидкость для анализа берут через 24—36 ч полового воздержания. Пробы получают путем мастурбации, собирают в стеклянный сосуд и хранят не более 1 ч. В норме объем эякулята равен 2—6 мл. Сразу же после эякуляции семенная жидкость коагулирует, а через 15—30 мин разжижается. Подвижность сперматозоидов следует оценивать в неразведенной семенной жидкости; более 60% их должны быть подвижными и иметь нормальную морфологию. Считают, что в норме в I мл эякулята должно содержаться более 20 млн сперматозоидов, а их общее число в эякуляте превышать 60 млн, но главное затруднение в интерпретации результатов анализов семенной жидкости связано с установлением минимально достаточного количества эякулята. Некоторые мужчины с малым числом сперматозоидов оказываются тем не менее фертильными. Такая неопределенность в отношении нижней границы нормального количества сперматозоидов, процента подвижных клеток и процента нормальных форм в способной к оплодотворению семенной жидкости имеет двоякую причину. Во-первых, преходящее изменение числа сперматозоидов вызывают многие факторы и у мужчины со спермой сомнительного ка2S4

чества необходимо провести анализ трех Или больше эякулятов, чтобы выяснить, постоянны или временны обнаруженные отклонения от нормы. Во-вторых, рутинный анализ семенной жидкости не дает представления о функциональном состоянии сперматозоидов. Хотя разработаны методы оценки проникновения сперматозоидов через слизь шейки матки коровы и в лишенную блестящей оболочки яйцеклетку хомяка, они еще недостаточно стандартизованы, чтобы применяться в широкой практике. Содержание ФСГ в плазме. Содержание ФСГ в плазме, опеределяемое специфическим радиоиммунологическим методом, обнаруживает обратную корреляцию со сперматогенезом. У здоровых взрослых мужчин содержание ФСГ в плазме в среднем составляет 102+55 нг/мл (55—стандартное отклонение), т. е. колеблется в пределах 5—20 мМЕ/мл. У мужчин с интактной гипоталамо-гипофизарной системой при тяжелом повреждении зародышевого эпителия уровень ФСГ возрастает. Биопсия яичек. В отдельных случаях олигоспермии и азооспермии биопсия яичек позволяет уточнить диагноз и оценить возможность терапии, например, отсутствие патологии в биоптате и нормальное содержание ФСГ у мужчин с азооспермией указывает на закупорку семявыносящего протока, которую можно попытаться устранить хирургическим путем. Культивирование биопсийного материала с последующим анализом кариотипа необходимо для идентификации тех случаев синдрома Клайнфелтера, обусловленного хромосомным мозаицизмом, при которых нарушение локализуется в яичках. После биопсии яичек часто наблюдается временное уменьшение числа сперматозоидов, но длительных отрицательных последствий эта процедура не имеет.

Эстрогенная функция Осмотр молочных желез. Увеличение молочных желез (гинекомастия)—наиболее характерный признак феминизации у мужчин (см. гл. 322). Увеличение молочных желез у мужчин обусловливается пролиферацией железистой ткани. Для выявления гинекомастии больного нужно обследовать в положении сидя, сжимая железистую ткань пальцами. Попытки нащупать эту ткань ладонью, когда больной находится в положении лежа, могут не дать результата на ранних стадиях или при незначительном увеличении молочных желез. У тучных мужчин нужно стараться определить края железистой ткани, отграничивающие се от жировой ткани грудной стенки. Содержание эстрогенов в плазме. У здоровых мужчин большая часть эстрадиола и весь эстрон образуются в результате ароматизации андрогенов плазмы вне яичек. В норме содержание эстрадиола в плазме обычно не достигает 50 пг/мл; эстрона несколько больше, но, как правило, не превышает 80 пг/мл. Повышенное образование эстрогенов и увеличение их содержания в плазме может быть следствием повышения концентрации предшественников (при заболеваниях печени или надпочечников), усиления периферической ароматизации (при ожирении) или увеличения их продукции тестикулами (опухоли яичек или резистентность к андрогенам).

Стадии нормального функционирования яичек Половую жизнь мужчины можно разделить на стадии в соответствии с уровнем тестостерона в плазме (рис. 330-6). У зародыша мужского пола образование тестостерона начинается примерно на 7-й неделе беременности. Вскоре содержание тестостерона в плазме достигает высокого уровня, который на поздних сроках беременности снижается, и к моменту рождения плода концентрация тестостерона в плазме у мальчиков лишь незначительно выше, чем у девочек. После рождения содержание тестостерона у мальчиков начинает быстро повышаться, остается на этом уровне примерно в течение 3 мес и понижается к годовалому возрасту. Затем до наступления пубертата концентрация гормона удерживается на низком уровне (у мальчиков несколько выше, чем у девочек), а потом у мальчиков начинает возрастать, достигая нормы взрослого мужчины примерно к 17 годам. У взрослых лиц средний уровень тестостерона в плазме остается более или менее постоянным до 60 лет, в последующем постепенно снижаясь. Число сперматозоидов, достаточное для размножения, достигается только на третьей, или «зрелой», стадии половой жизни мужчины. Физиологическое значение функции тестикул, равно как и патологические последствия ее нарушения, неодинаковы в зависимости от возраста. Половая дифференцировка по мужскому типу в процессе эмбриогенеза рассматривается в гл. 333. Роль неонатального 2SS

Триместры беременности

ГОДЫ

РОДЫ

Рис. 330-6. Стадии половой жизни мужчины. (Из Griffin and Wilson, 1980.) всплеска образования тестостерона в течение первого года жизни остается неясной. Основное внимание в этой главе уделяется патофизиологии яичек в пубертатном возрасте, зрелости и старости.

Нарушения функции яичек Половое созревание Факторы, определяющие наступление полового созревания, изучены недостаточно и могут быть связаны с активностью гипоталамо-гипофизарной системы, яичек или надпочечников. В препубертатном возрасте гипофиз секретирует малое количество гонадотропинов, причем эта секреция контролируется, по-видимому, яичками, так как кастрация в этом возрасте приводит к повышению содержания гонадотропинов в плазме. Это свидетельствует о чрезвычайно высокой чувствительности механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов к небольшому количеству тестостерона в крови в препубертатном возрасте. Начало полового созревания проявляется связанными всплесками секреции гонадотропинов во сне. На более поздних стадиях этого периода усиленные выбросы Л Г и ФСГ наблюдаются в любое время суток. Таким образом, при половом созревании гипоталамо-гипофизарная система становится менее чувствительной к регуляции по механизму обратной связи, что обусловливает повышение среднего уровня тестостерона в плазме, созревание яичек и начало сперматогенеза. Считают, что повышение секреции гонадотропинов происходит как в результате усиления выброса Л ГРГ, так и увеличения чувствительности гипофиза к Л ГРГ. Содержание в плазме биологически активного Л Г возрастает даже больше, чем уровень иммунореактивного гормона. Остальные анатомические и функциональные изменения в пубертатном возрасте обусловлены повышением содержания тестостерона в плазме. Созревание акцессорных органов мужской системы размножения (половой член, предстательная железа, семенные пузырьки и придатки яичек) примерно на 25% определяется задержкой азота в организме под действием андрогенов в период полового созревания. Характерный рост волос включает появление усов, бороды, волос на туловище, конечностях и вокруг анального отверстия, а также лобковое оволосение вверх в виде ромба. Подмышечное и лобковое оволосение начинается под влиянием надпочечниковых андрогенов, но усиливается андрогенами яичек. Гортань увеличивается, а голосовые связки утолщаются, что приводит к снижению тембра голоса. Ускоряется рост тела в длину в сочетании с увеличением массы мышц и соединительной ткани; на это расходуется основная часть задерживаемого в период полового со256

зревания азота. Чувствительные к андрогенам мышцы расположены главным образом на груди и плечах. Кроме того, увеличивается гематокритное число. Эти разнообразные опосредуемые андрогенами процессы роста и развития имеют определенный предел, так что после завершения полового созревания введение даже фармакологических доз андрогенов не вызывает дальнейших изменений. Весь процесс начинается с увеличения размеров яичек в II—12-летнем возрасте и длится, как правило, около 5 лет, хотя некоторые признаки вирилизации, такие как рост волос на груди, могут нарастать еще в течение 10 лет и более. Процессы мужского полового созревания варьируют по срокам начала, длительности и последовательности. Основная проблема в патологии пубертатного возраста — это разграничение случаев истинного отсутствия или преждевременного полового созревания от крайних вариантов нормы. Такому разграничению способствуют критерии корреляции анатомических и других признаков полового созревания с хронологическим возрастом (см. Marshall a. Tanner). Преждевременное половое созревание. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют фенотипу, т. е. вирилизация у мальчиков, называютс я и з о с е к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м . Под гетеросексуальным преждевременным половым созреванием понимают феминизирующие синдромы, встречающиеся у мальчиков на ранних стадиях полового развития. Изосексуальное преждевременное половое созревание. Половое созревание у мальчиков до 9 лет считают патологией. И с т и н н о е п р е ж д е в р е м е н ное п о л о в о е созревание, или п о л н о е и з о с е к с у а л ь н о е преждевр е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е , имеет место тогда, когда наблюдаются и преждевременная вирилизация, и преждевременный сперматогенез. В тех же случаях, когда преждевременная вирилизация не сопровождается сперматогенезом, говорят о п р е ж д е в р е м е н н о м п с е в д о п у б е р т а т е , или н е п о л н о м и з о с е к с у а л ь н о м п р е ж д е в р е м е н н о м п о л о в о м с о з р е в а н и и . Последнее указывает на то, что образование андрогенов обусловлено не преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы, а другими причинами. На практике эти различия стираются, так как при чистых вирилизирующих синдромах может вторично активироваться секреция гонадотропинов, что приведет к началу сперматогенеза. Более того, продукция андрогенов в яичках, например при опухолях из клеток Л ейдига, обусловливает появление локальных участков сперматогенеза вокруг опухоли и, таким образом, вызывает образование некоторого количества сперматозоидов. Поэтому мы предпочитаем делить патологию пубертатного возраста на два состояния: вирилизирующие синдромы (при которых активность гипоталамо-гипофизарной системы соответствует возрасту) и преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы. В и р и л и з и р у ю щ и е с и н д р о м ы могут обусловливаться опухолями из клеток Лейдига, опухолями, секретирующими хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), опухолями надпочечников, врожденной гиперплазией надпочечников (чаще всего при недостаточности 21 -гидроксилазы), введением андрогенов извне или гиперплазией клеток Лейдига. Во всех этих ситуациях уровень тестостерона в плазме оказывается чрезмерно высоким для данного возраста. Опухоли из клеток Лейдига у детей встречаются редко, но их всегда следует подозревать при обнаружении разницы в размерах яичек (см. гл. 297). Вирилизирующие опухоли надпочечников сопровождаются обычно продукцией больших количеств надпочечниковых андрогенов (в основном андростендиона и дегидроэпиандростерона, часть которых превращается в тестостерон) и, следовательно, повышением экскреции 17-кетостероидов. Введение глюкокортикоидов не снижает экскреции 17-кетостероидов до нормы ни при тестикулярных, ни при надпочечниковых опухолях. В отличие от этого при врожденной гиперплазии надпочечников такое лечение быстро снижает экскрецию 17-кетостероидов. Врожденная гиперплазия надпочечников приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона и в результате — к повышению уровней андрогенов (см. гл. 325 и 333). При этом заболевании может вторично усиливаться секреция гонадотропииов, что вызовет истинное преждевременное половое развитие. Независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание у мальчиков может быть результатом автономной гиперплазии клеток Лейдига даже без формирования опухоли. Эта патология наследуется сыном как мужской аутосомный признак либо от отца, либо от матери, которая является бессимптомным носителем. Вирилизация начинается обычно в возрасте 2 лет. Содержание тестостерона повышено и часто достигает границ нормы взрослых мужчин. Однако содержание иммунореактивного и биологически активного ЛГ, равно как и реакция на Л ГРГ, остается на препубертатном уровне. Раньше 9—1340

257

многих таких детей ошибочно относили к больным с истинным преждевременным поло- ' вым развитием, так как у них наблюдали и сперматогенез. Поскольку преждевременное половое развитие определяют как состояние, при котором любой признак полового созревания появляется в возрасте, на два стандартных отклонения меньшем, чем средний (в Северной Америке — 9 лет), постольку у некоторых здоровых детей активация гипоталамо-г ипофизарной системы, по определению, должна наблюдаться ранее этого возраста. П р е ж д е в р е м е н н а я а к т и в а ц и я ги н о т а л а м о-г и п о ф и з а р н о й с и с т е м ы может быть как идиопатической, так и обусловленной опухолями центральной нервной системы, инфекциями или травмами. Для типичных случаев такой ранней активации гипоталамо-гипофизарной системы характерны признаки нормального полового созревания, т. е. связанная со сном секреция гонадотропинов, повышение уровня биологически активного ЛГ в плазме и усиление реакции гонадотропинов на Л ГРГ. Поскольку диагноз идиопатического истинного преждевременного полового созревания устанавливают методом исключения, позднее оказывается, что некоторые больные были ошибочно отнесены в эту группу, т. е. у них удается выявить нарушения в центральной нервной системе. С появлением таких методов диагностики, как КТ-' сканирование, частота ошибочных диагнозов должна, по всей вероятности, уменьшиться. Лечение при преждевременном половом созревании, обусловленном опухолями, продуцирующими стероиды или гонадотропины, врожденной гиперплазией надпочечников или установленными нарушениями ЦНС, направлено на основное заболевание. У мальчиков с гиперплазией клеток Лейдига предпринимались попытки снизить содержание тестостерона в плазме с помощью медроксипрогестерона ацетата или кетоконазола, но долговременные эффекты и безвредность этих соединений до сих пор не выяснены. Лиц с идиопатическим истинным преждевременным половым созреванием и истинным преждевременным половым созреванием, связанным с неоперабельными процессами в ЦНС, лечат аналогами ЛГРГ, что приводит к регрессу признаков полового развития, включая и замедление скорости формирования скелета. Г е т е р о с е к с у а л ь н о е п р е ж д е в р е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е . Феминизация у мальчиков препубертатного возраста может быть следствием абсолютного или относительного увеличения эстрогенов, обусловленного различными причинами (см. гл. 332). Задержка полового созревания или неполное половое созревание. Разграничение случаев отсутствия пубертата от вариантов нормы представляет собой одну из наиболее сложных проблем эндокринологии. У некоторых мальчиков в обычный срок несколько задерживаются рост и половое развитие, но в конце концов половое созревание все же наступает, отодвигаясь к 16 годам и дальше. Затем подростки либо быстро созревают, либо медленно развиваются и растут до 20— 22-летнего возраста. Многие юноши с задержкой полового созревания достигают роста здоровых взрослых лиц. Иногда из анамнеза удается выяснить, что аналогичное Позднее созревание наблюдалось у родителей или сиблингов больного. Отличить лиц с задержкой полового развития от больных с органическими расстройствами, приводящими к отсутствию полового созревания, довольно трудно. Причинами отсутствия полового созревания у мужчин могут быть пангипопитуитаризм и гипотиреоз (см. гл. 321 и 324). Половое созревание может не наступать и вследствие первичного поражения яичек, в том числе нарушений их развития. Такой диагноз следует предпола-i гать в случае низкого уровня тестостерона и повышенного содержания ФСГ и Л Г в плазме. Врожденная резистентность к андрогенам (при которой повышены концентрации в плазме и тестостерона, и ЛГ) обусловливает обычно передающийся по наследству мужской псевдогермафродитизм, но в более мягком варианте может проявляться отсутствием полового созревания (см. гл. 333). Наиболее постоянным признаком у мальчиков с отсутствием полового созревания служит низкое содержание тестостерона и гонадотропинов в плазме. Среди таких больных необходимо отличать тех, у кого этот процесс задерживается, от тех, у кого имеется г и п о г о н а д о т р о п н ы й г и п о г о н а д и з м ( с и н д р о м К а л л м а н а ) . Проявления гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков варьируют от евнухоидных черт и разт меров яичек, свойственных препубертатному возрасту, до частичных симптомов недостаточности Л Г и ФСГ. Нередко наблюдаются аносмия или гипосмия и крипторхизм. При гистологическом исследовании яичек обнаруживают недифференцированные клетки Лей-; дига и незрелый зародышевый эпителий, подобно тому, что имеет место в нормальных яичках у мальчиков препубертатного возраста. Это заболевание наследуется как сцеплен? ный с Х-хромосомой рецессивный или аутосомный доминантный признак с вариабельной экспрессивностью. Содержание ФСГ и Л Г в сыворотке, как правило, ниже нормы для муж» 258

чин, а уровень тестостерона в плазме не достигает возрастной нормы. Секреция других гипофизарных гормонов обычно не нарушается. Дефект затрагивает, по всей вероятности, синтез или секрецию Л ГРГ, и введение синтетического Л ГРГ в течение достаточного срока приводит к ликвидации эндокринных нарушений и началу сперматогенеза. Если лечения не проводят, половое созревание у таких больных не наступает неопределенно долго. В препубертатном возрасте это заболевание проявляется микрофаллосом, т. е. размер полового члена ниже пятой перцентили для данного возраста. Действительно, у 25% или более лиц препубертатного возраста, единственным нарушением у которых является микрофаллос, причиной его оказывается гипогонадотропный гипогонадизм. Отличать это состояние от задержки полового созревания особенно трудно у больных, возраст которых соответствует началу или середине этого периода. Диагноз можно установить по наличию микрофаллоса, аносмии или семейного анамнеза гипогонадотропного гипогонадизма. Если этих признаков нет, поставить точный диагноз можно лишь через несколько лет наблюдения за больным. В некоторых случаях близость наступления полового созревания помогает установить реакция Л Г плазмы на стимуляцию ЛГРГ. Менее тяжелой формой гипогонадотропного гипогонадизма является так называемый с и н д р о м ф е р т и л ь н о г о е в н у х а при котором, несмотря на недостаточность выработки андрогенов, сперматогенез сохраняется. Содержание ФСГ в плазме находится в пределах нормальных колебаний для взрослых мужчин, но содержание тестостерона и Л Г в плазме понижено. Однако введение таким больным Л ГРГ вызывает подъем в плазме не только уровня ФСГ, но и Л Г. Это означает, что нарушение при этом синдроме, как и при синдроме Каллмана, затрагивает секрецию Л Г. Редкой патологией является и з о л и р о в а н н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь ФСГ, при которой степень вирилизации и содержание тестостерона и Л Г в плазме нормальны, а концентрация ФСГ постоянно понижена. При биопсии яичка у одного больного обнаружено, что созревание остановилось на стадии сперматид. В некоторых случаях уровень ФСГ возрастает при введении ЛГРГ.

Нарушения тестикулярной функции у взрослых К завершению полового созревания уровень тестостерона в плазме достигает нормы для взрослых мужчин, составляя 300—1000 нг%(3000—10 000 нг/л) в течение суток; содержание гонадотропинов в плазме (как Л Г, так и ФСГ) колеблется в пределах 5—20 мМЕ/ мл, а продукция сперматозоидов достаточна, чтобы обеспечить размножение. У здоровых мужчин зрелая структура сложной регуляторной системы (см. рис. 330-3) сохраняется в течение более 40 лет. Однако эта система как на уровне яичек, так и на уровне гипоталамогипофизарного звена подвержена разнообразным влияниям. Сперматогенез исключительно чувствителен к изменениям температуры, и кратковременное повышение общей или локальной температуры (например, в горячей ванне) может привести к временному снижению образования сперматозоидов. На систему влияют также диета, фармакологические препараты, алкоголь, факторы окружающей среды и психологический стресс. Все это может транзиторно снижать число сперматозоидов. Постоянные нарушения тестикулярной функции по завершении периода полового созревания могут быть следствием патологии гипоталамо-гипофизарной системы (см. гл. 321), самих яичек или системы транспорта сперматозоидов. Некоторые из этих состояний избирательно сказываются либо на функции клеток Л ейдига, либо на сперматогенезе, но большинство влияет на оба аспекта функции яичек и обусловливает как ослабление андрогенизации, так и бесплодие (табл. 330-1). Нарушение функции клеток Лейдига и бесплодие, наблюдаемые одновременно, объясняют зависимостью сперматогенеза от продукции анДрогенов. Даже незначительное снижение синтеза тестостерона может вызывать бесплодие. Некоторые состояния и воздействия (гиперпролактинемия, облучение, лечение циклофосфамидом, аутоиммунные заболевания, параплегия, резистентность к андрогенам) могут сопровождаться у разных больных либо изолированным бесплодием, либо сочетанным нарушением тестикулярной функции. Гипоталамо-гипофизарные нарушения. Поражения гипоталамуса и гипофиза могут приводить к нарушению секреции гонадотропинов (и вызывать вследствие этого снижение продукции андрогенов и нарушение сперматогенеза), проявляющемуся в виде изолированной патологии (гипогонадотропный гипогонадизм) или как часть более сложных эндокринных и системных синдромов (см. гл. 321). С другой стороны, секрецию гонадотропинов могут нарушать и другие факторы, не связанные с патологией гипоталамо-гичофизарной системы. Например, повышение уровня кортизола при с и н д р о м е К у ш и н 9*

259

Т а б л и ц а 330-1. Классификация нарушений функции яичек у взрослых лиц Локализация дефекта

Проявления бесплодие с недостаточной гидрогенизацией

Гипоталамо-гипофизарная система

Тестикулы

бесплодие с нормальной вирилизацией

Пангипопитуитаризм Гипогонадотропный гипогонадизм Синдром Кушинга

Изолированная недостаточность ФСГ Врожденная гиперплазия надпочечников Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия Гемохроматоз Пороки развития и структурные дефекты: синдром Клайнфелтера'. Аплазия зародышевых клеток Мужчины XX Крипторхизм Варикоцеле Синдром неподвижных ресничек Другие нарушения строения Приобретенные нарушения: сперматозоидов вирусный орхит1 травма Микоплазмоз оолучение Облучение фармакологические средства (спиронолактон, алкоголь, Фармакологические средства кетоконазол, циклофосфан) аутоиммунность (полигландулярная эндокринная Аутоиммунность недостаточность) гранулем атозные процессы Сопутствующие системные болезни: Лихорадка болезни печени почечная недостаточность Кишечный инфантилизм серповидно-клеточная анемия неврологические болезни Неврологические болезни (миотоническая дистрофия и (параплегия) параплегия) Резистентность к андрогенам

Система транспорта сперматозоидов

1

Закупорка придатка яичка или семявыносящего протока (кистозный фиброз, действие диэтилстильбэстрола, врожденное отсутствие)

Распространенные тестикулярные причины недостаточной гидрогенизации и бесплодия у взрослых — синдром Клайнфелтера и вирусный орхит — обусловлены малым размером яичек.

г а может ингибировать секрецию ЛГ независимо от какого-либо обменного процесса в гипофизе. У одних больных с врожденной гиперплазией надпочечников отмечают раннюю активацию секреции гонадотропинов и истинное преждевременное половое развитие, тогда как у других наблюдают подавление секреции гонадотропинов и последующее бесплодие. Г и п е р п р о л а к т и н е м и я (обусловленная либо аденомами гипофиза, либо 260

такими фармакологическими средствами, как фенотиазины) сопровождается сочетанной дисфункцией клеток Лейдига и семенных канальцев, предположительно вследствие ингибирования пролактином секреции Л Г и ФСГ. Иногда нарушение фертильности при гиперпролактинемии регистрируют на фоне нормального содержания гонадо гропинов и андрогенов, и обусловлено это, по-видимому, непосредственным угнетением сперматогенеза пролактином. Г е м о х р о м а т о з чаще всего нарушает тестикулярную функцию, так как влияет на гипофиз и реже — из-за непосредственного действия на яички (см. гл. 310). Нарушение тестикулярной функции. Все виды нарушений функции яичек у взрослых можно разделить на пороки развития и структурные дефекты, приобретенную патологию яичек и нарушения, вторичные по отношению к системным и/или неврологическим болезням. П о р о к и р а з в и т и я . С и н д р о м К л а й н ф е л т е р а (как классическая, так и мозаичная формы) и с и н д р о м XX с м у ж с к и м ф е н о т и п о м , как правило, не диагностируются ранее предполагаемого срока полового созревания (см. гл. 333). Некоторые пороки развития сопровождаются бесплодием при нормальной продукции андрогенов. К ним относятся варикоцеле, аплазия зародышевых клеток и крипторхизм. В а р и к о ц е л е—это, вероятно, наиболее частая (около 30%) причина мужского бесплодия. Такие больные поддаются лечению. Варикоцеле возникает в результате ретроградного тока крови по внутренней семенной вене, что приводит к прогрессирующему, нередко пальпируемому расширению перитестикулярного венозного сплетения семенного канатика. Варикоцеле встречается примерно у 10— 15% мужчин и у 20—40% бесплодных мужчин. Это заболевание считают следствием недостаточности клапана, расположенного между внутренней семенной и почечной венами. Чаще (85% случаев) варикоцеле возникает слева. Из-за многочисленных анастомозов в венозной системе тестикул варикоцеле с одной стороны приводит к усилению кровотока и повышению температуры в обоих яичках. Результаты исследования семени обычно неспецифичны, причем все показатели несколько отклонены от нормы. Причиной ухудшения качества семени и бесплодия считают повышение температхры в мошонке (и яичках). В таких случаях температура яичек оказывается обычно ниже температуры брюшной полости не на 2"С, а меньше. По некоторым данным, фертильность может улучшить хирургическая резекция, причем лучшие результаты (в 70% случаев обеспечивается беременность жен) получены у тех мужчин, у которых до операции число сперматозоидов превышало 10 млн в 1 мл. У некоторых больных с а п л а з и е й з а р о д ы ш е в ы х к л е т о к (синдром поражения только клеток Серголи) аналогичные случаи можно обнаружить в семейном анамнезе. Такие больные могут составить специфическую группу с отсутствием зародышевого эпителия, обусловливающим азооспермию; уровни тестостерона и Л Г в плазме остаются нормальными, а содержание ФСГ в плазме повышено. У других больных с такими же гистологическими и клиническими данными отмечали резистентность к андрогенам или вирусный орхит или крипторхизм в анамнезе. Следовательно, одно название объединяет различные состояния. Этот синдром обусловливает менее 10% всех случаев азооспермии. Односторонний к р и п т о р х и з м , даже если его корригируют до наступления полового созревания, у многих лиц сопровождается изменениями спермограммы. Это указывает на двустороннюю патологию яичек даже при одностороннем кринторхизме. С и н д р о м н е п о д в и ж н ы х р е с н и ч е к — этоаутосомно-рецессивноезаболевание, характеризующееся неподвижностью или слабой подвижностью ресничек дыхательн ы х путей и жгутиков сперматозоидов. Разновидностью синдрома неподвижных ресничек является синдром Картагенера, при котором имеет место situs viscerum inversus. Неподвижность ресничек в дыхательных путях приводит к хроническому синуситу и образованию бронхоэктазов, а неподвижность сперматозоидов — к бесплодию. Структурные нарушения, лежащие в основе неподвижности ресничек, можно увидеть при электронной микроскопии. Специфические нарушения, способные вызывать этот синдром, включают дефекты данеиновых ручек, появление перекладин или удвоение микротрубочек. У одного и того же больного реснички эпителия и хвосты сперматозоидов имеют одни и те же нарушения, но легочные проявления могут быть минимальными. Возможны и д р у г и е с т р у к т у р н ы е д е ф е к т ы с п е р м а т о з о и д о в , которые недостаточно изучены, но могут, по всей вероятности, обусловливать неподвижность этих клеток и без нарушений подвижности ресничек в легких. П р и о б р е т е н н ы е н а р у ш е н и я ф у н к ц и и я и ч е к . В большинстве случаев приобретенная тестикулярная недостаточность у взрослых обусловлена в и р у с н ы м о р х и т о м. Чаще всего этиологическим фактором служит вирус эпидемического паротита, но таким же образом могут действовать и другие вирусы, включая ЕСНО-вирус, вирус 261

лимфоцитарного хориоменингита и арбовирусы группы В. Орхит возникает в результате прямого инфицирования ткани вирусом, а не косвенными эффектами инфекции. Чаще всего он осложняет паротит у взрослых мужчин и возникает почти у 25% мужчин, перенесших это заболевание. Примерно в 60% случаев вирус поражает одно яичко, а в остальных — оба. Обычно он развивается через несколько дней после возникновения паротита, но может и предшествовать последнему. Яички либо восстанавливают нормальные размеры и функцию, либо атрофируются. Атрофия вызвана как непосредственным воздействием вируса на семенные канальцы, так и ишемией, обусловленной давлением и отеком внутри тугой белочной оболочки. Результаты анализа семени пг.«ходят в норму у 75% мужчин с односторонним поражением и лишь у 30% мужчин с двусторонним орхитом. Атрофия обычно становится заметной через I—6 мес после выздоровления больного, и ее степень необязательно пропорциональна тяжести острого орхита или формированию бесплодия. Примерно в 30% случаев орхита, вызванного вирусом паротита, возникает односторонняя атрофия и в 10% — двусторонняя. Второй по частоте причиной вторичной атрофии яичек является т р а в м а . Наружное расположение мошонки с яичками делает их восприимчивыми как к температурным, так и физическим воздействиям, особенно у лиц опасных профессий. И семенные канальцы, и клетки Лейдига чувствительны к р а д и а ц и о н н ы м п о в р е ж д е н и я м ; снижение секреции тестостерона определяется, по-видимому, уменьшением тестикулярного кровотока. При дозах облучения, превышающих 200 мГр (20 рад), увеличивается содержание ФСГ и Л Г в плазме и возникает повреждение сперматогоний. При дозах около 800 мГр (80 рад) развивается олигоспермия или азооспермия. Более высокие дозы могут вызвать полную облитерацию зародышевого эпителия, за исключением одиночных стволовых клеток и клеток Сертоли. Еще большие дозы [6000 мГр (600 рад)] способны увеличивать число клеток Лейдига. Для полного восстановления исходной плотности сперматозоидов после облучения потребуется иногда 5 лет. Те дозы облучения, которые применяют при злокачественной лимфоме, могут, очевидно, вызвать постоянное бесплодие, даже несмотря на экранирование яичек. Постоянная недостаточность андрогенов у взрослых мужчин редко формируется при терапевтических дозах облучения; однако у большинства детей, у которых непосредственно облучали яички по поводу острой лимфобластической лейкемии, постоянно обнаруживают низкое содержание тестостерона в плазме. Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е в е щ е с т в а нарушают функцию яичек, ингибируя синтез тестостерона, блокируя периферическое действие аидрогенов, повышая уровень эстрогенов или непосредственно тормозя сперматогенез. Некоторые вещества обладают множественным действием, а такие соединения, как гуанетидин, которые блокируют симпатическую нервную систему, могут нарушать половую функцию у мужчин с нормальной гипофизарно-тестикулярной системой. Спиронолактон и кетоконазол блокируют синтез андрогенов, препятствуя осуществлению последних реакций в этом процессе. Кроме того, спирс нолактон и циметидин конкурируют с андрогенами за цитоплазматический рецепторный белок и тем самым препятствуют действию андрогенов в клетках-мишенях. У лиц, потребляющих большие дозы марихуаны, героина или метадона, по каким-то причинам может снижаться уровень тестостерона и увеличиваться содержание эстрадиола. При длительном злоупотреблении алкоголем уровень тестостерона в плазме снижается независимо от поражения печени или недостаточности питания. Повышение содержания эстрадиола и снижение уровня тестостерона в плазме отмечали у мужчин, получающих препараты дигиталиса. Антинеопластические и химиотерапевтические средства, особенно циклофосфан, часто нарушают сперматогенез. Данный препарат вызывает азооспермию или резкую олигоспермию уже через несколько недель после начала лечения. Примерно у 50% больных после отмены лекарственных средств сперматогенез восстанавливается в течение 3 лет. Комбинированная химиотерапия по поводу острой лейкемии, болезни Ходжкина или других злокачественных процессов может нарушать и функцию клеток Лейдига. У мальчиков в период полового созревания это проявляется снижением уровня тестостерона в сыворотке и повышением содержания Л Г, тогда как у мужчин уровень тестостерона не снижается, и нарушение функции клеток Лейдига удается выявить лишь по усилению реакции Л Г на Л ГРГ. Токсическим влиянием на клетки Лейдига обладают, очевидно, алкилирующие средства, применяемые для химиотерапии. Тестикулярная недостаточность может быть и частью генерализованных а у т о и м м у н н ы х н а р у ш е н и й , при которых наблюдается первичная недостаточность сразу нескольких эндокринных желез (синдром Шмидта) и которые характеризуются присутствием 262

в крови антител к базальной мембране яичка (см. гл. 334). Редко причиной изолированного мужского бесплодия (менее 1% случаев) служат антитела к сперматозоидам. У некоторых больных такие антитела появляются вторично вследствие обструкции протоков или вазэктомии. Деструкцию яичек могут вызывать и г р а н у л е м а т о з н ы е з а б о л е в а н и я ; наиболее частым является лепра. Атрофию яичек обнаруживают у 10—20% мужчин с лепроматозной проказой, что обусловлено прямой инвазией микобактерий в ткань. Вначале поражаются канальцы, затем возникает эндартериит и разрушаются клетки Лейдига. Тестикулярные нарушения, связанные с системными заболев а н и я м и . К распространенным системным заболеваниям, сопровождающимся недостаточной андрогенизацией и бесплодием, относятся болезни печени и почечная недостаточность. При ц и р р о з е п е ч е н и сочетафюе поражение яичек и гипофиза приводит к снижению продукции тестостерона независимо от прямого токсического влияния этанола. Хотя уровень Л Г в плазме повышен, он может быть ниже должного для данной степени дефицита андрогенов. По всей вероятности, это связано с ингибированием секреции ЛГ высокой концентрацией эстрогенов, которая обнаруживается у больных с хронической патологией печени. Повышение продукции эстрогенов определяется падением печеночной экстракции вырабатываемого в надпочечниках андростендиона с последующим ускоренным превращением его на периферии в эстрон и эстрадиол. Таким образом, происходит шунтирование предшественников эстрогенов к местам ароматизации в периферических тканях. Почти у 50% больных с циррозом печени наблюдают атрофию тестикул и гинекомастию, и многие из них импотенты. При хронической п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и на фоне повышенного уровня гонадотропииов в плазме отмечают снижение синтеза андрогенов и уменьшение продукции сперматозоидов. Повышение уровня ЛГ обусловлено как увеличением его продукции, так и замедлением клиренса, но в любом случае теряется способность поддерживать нормальное образование тестостерона. Кроме того, примерно у 50% мужчин с хронической почечной недостаточностью диагностируют гиперпролактинемию. Наличие гинекомастии почти у 50% мужчин, находящихся на хроническом гемодиализе, объясняется, вероятно, низким уровнем тестостерона в сочетании с нормальным или повышенным содержанием эстрогенов в плазме. Роль гиперпролактинемии в снижении продукции тестостерона остается неясной. У этой же категории больных отмечают снижение либидо и импотенцию. Причины развития тестикулярной патологии при почечной недостаточности во многом не изучены. Гемодиализ лишь в небольшой степени улучшает выработку тестостерона, но успешная трансплантация почки может восстановить функцию тестикул до нормы. У мужчин с с е р п о в и д н о-к л е т о ч н о й а н е м и е й вторичные половые признаки обычно не выражены, а у 30% из них атрофированы яички. Нарушения могут быть как на тестикулярном, так и на гипоталамо-гипофизарном уровне. При различных хронических системных заболеваниях, таких как белково-калорическое г о л о д а н и е , поздние стадии б о л е з н и Х о д ж к и н а и р а к а (до начала химиотерапии), а также амилоидоз, отмечают нарушения функции клеток Лейдига, часто сопровождающиеся уменьшением плотности сперматозоидов. Большинство из этих заболеваний приводит к снижению уровня тестостерона в плазме на фоне нормального или несколько повышенного содержания Л Г, что указывает на сочетанное повреждение тестикул и гипоталамо-гипофизарной системы. В данном случае снижение уровня тестостерона в плазме нельзя объяснить появлением ингибиторов связывания гормона с ТеСГ, т. е. оно не аналогично синдрому эутиреоидной патологии. Сходные гормональные сдвиги встречаются после хирургических операций, при и н ф а р к т е м и о к а р д а , тяжелых о ж о г а х и могут отражать неспецифическое влияние болезни как таковой. Временное уменьшение плотности сперматозоидов, отмечаемое при о с т р ы х л и х о р а д о ч н ы х з а б о л е в а н и я х , обычно протекает без изменения в продукции тестостерона. У мужчин с к и ш е ч н ы м и н ф а н т и л и з м о м может наблюдаться бесплодие на фоне таких гормональных сдвигов, которые типичны для резистентности к андрогенам: повышение среднего уровня тестостерона и Л Г. К основным н е в р о л о г и ч е с к и м з а б о л е в а н и я м , сопровождающимся нарушением функции тестикул, относятся миотоничсская дистрофия и параплегия. При миотонической дистрофии одновременно наблюдают уменьшение размеров яичек и нарушение как сперматогенеза, так и функции клеток Лейдига. Повреждения спинного мозга, приводящие к параплегии, характеризуются временным снижением уровня тестостерона, который имеет тенденцию к нормализации, но постоянным нарушением сперматогенеза. У некоторых больных сохраняется способность к эрекции и эякуляции. 263

Р е з и с т е н т н о с т ь к а н д р о г е н а м . Патология рецепторов андрогенов обусловливает резистентность организма к действию этих гормонов, что, как правило, сопровождается нарушением формирования признаков мужского фенотипа, а также бесплодием и недостаточной андрогенезацией (см. гл. 333). Однако у некоторых мужчин с семейным синдромом Рейфенштейна резистентность к андрогенам менее выражена и у них нет нарушений фенотипа, а наблюдается лишь азооспермия. В то же время в культурах эндокринных и других тканей обнаруживают патологию андрогенных рецепторов. Еще менее тяжелая форма резистентное™ к андрогенам характеризуется бесплодием вследствие олиго- или азооспермии у мужчин с нормальным фенотипом. Эта форма резистентное™ к андрогенам может быть причиной бесплодия у значительной части мужчин, которых ранее относили в группу идиопатической азооспермии. Нарушения транспорта сперматозоидов. Почти у 6% мужчин с нормальной вирилизацией причиной бесплодия может быть нарушение транспорта сперматозоидов из-за обструкции путей транспорта этих клеток. Обструкция бывает одно- или двусторонней, врожденной или приобретенной. У мужчин с односторонней обструкцией бесплодие может обусловливаться антителами к сперматозоидам. Обструктивная азооспермия на уровне придатка яичка может возникать и в сочетании с хроническими синопульмональными инфекциями. Редкими причинами приобретенной обструкции структур, развивающихся из вольфова протока, является туберкулез, лепра и гонорея. Иногда могут встречаться врожденные дефекты семявыносящего протока, наблюдающиеся одновременно с отсутствием семенных пузырьков (и, следовательно, отсутствием фруктозы в эякуляте) у мужчин с к ис т о з н ы м ф и б р о з о м или у мужчин, матери которых во время беременности получали д и э т и л с т и л ь б э с т р о л . Примерно у 40% бесплодных мужчин причина этой патологии неизвестна. Несмотря на тщательные исследования, ни одно из приведенных состояний обнаружить не удается. Лечение таких больных, как и других бесплодных мужчин (кроме тех, кто страдает варикоцеле или обструкцией семявыносящего протока и может быть излечен хирургическим путем, или имеет поддающиеся лечению эндокринопатии), неэффективно. По всей вероятности, эмпирическое лечение андрогенами или гонадотропинами мало сказывается на фертильности. Хотя такое лечение может улучшать качество семени, показатель беременности, как правило, не превышает такового у бесплодных мужчин, не подвергавшихся лечению (25% фертильность в течение года). Этот последний факт, а именно то, что у 25% больных с идиопатическим бесплодием без всякого лечения может спонтанно возникать ремиссия, необходимо иметь в виду. В какой мере сперматозоиды у мужчин с идиопатическим бесплодием можно использовать для последующего оплодотворения in vitro с переносом зародыша в матку, неясно (см. гл. 331). Снижение фертильности у мужчин. Хотя к снижению фертилыюсти у мужчин испытывались разнообразные подходы, но наиболее практичным средством остается перевязка семявыносящего протока. Эту процедуру с успехом проводили у большого числа мужчин, и ее можно осуществлять в амбулаторных условиях. Срок, за который поете операции развивается азооспермия, зависит от количества сперматозоидов в концевых протоках и эякуляторных путях к моменту перевязки, но обычно это меньше 40 дней. Доказательство эффективности операции требует обнаружения азооспермии в каждом случае. Никакого отрицательного влияния этой процедуры ни на продукцию тестостерона, ни на состояние гипоталамо-гипофизарной системы не установлено. Несмотря на имеющиеся сообщения об ускоренном возникновении атеросклероза на фоне появления иммунных комплексов у вазэктомированных обезьян, у человека, по-видимому, связи между вазэктомией и атеросклерозом не существует. Вазэктомию следует рекомендовать только тем мужчинам, кто согласен на постоянную стерилизацию. Восстановить проходимость протока, судя по появлению сперматозоидов в эякуляте, удается примерно в 80—90% случаев, но фертильность восстанавливается лишь у 30—40% повторно оперированных лиц. Это расхождение в цифрах объясняется, по-видимому, появлением антител к сперматозоидам после вазэк-

Нарушение тестикулярной функции в пожилом возрасте У мужчин, начиная примерно с 70 лет, содержание тестостерона в плазме снижается. Это происходит несмотря на повышение концентрации ТеСГ, и поэтому содержание свободного тестостерона падает в большей степени, чем уровень общего гормона. Хотя при сравнении средних величин снижение концентраций свободного и общего тестостерона 264

статистически достоверно, но и та и другая концентрация обычно остаются в пределах нормы. При этом, однако, уровень ЛГ в плазме повышается и ускоряется превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях, в результате чего снижается эффективное отношение андрогены/эстрогены. У стареющих мужчин эти эндокринные сдвиги ведут к гиперплазии предстательной железы и, вероятно, гинекомастии, характерной для пожилого возраста (см. гл. 332), но сколько-нибудь убедительных доказательств непосредственного влияния таких сдвигов на половую функцию в старости нет. Гиперплазия предстательной железы (см. гл. 298). Рак предстательной железы (см. гл. 298).

Нарушения тестикулярной функции, характерные для лиц любого возраста Опухоли яичек (см. гл. 297). В яичках здоровых мужчин присутствует хорионический гонадотропин, и поэтому неудивительно, что при появлении в них опухоли содержание гонадотропинов в плазме оказывается повышенным. Действительно, повышение уровня р-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-р) в плазме служит чувствительным и специфическим маркером активности опухоли у некоторых мужчин с опухолями из зародышевых клеток. Уровень р-субъединицы в плазме повышен у всех больных с хориокарциномой, у 30% больных с эмбриональными раками и тератокарциномами и в отдельных случаях семином. Между эффективностью терапии и изменением уровня ХГЧ-р существует тесная связь. Повышение продукции эстрадиола и тестостерона у больных с опухолями яичек может обусловливаться по меньшей мере двумя механизмами. При опухолях трофобласта и опухолях из клеток Лейдига и Сертоли происходит автономная продукция обоих гормонов самой опухолевой тканью; в таких случаях содержание гонадотропинов в плазме и выработке гормонов интактными участками яичек снижаются и часто возникает азооспермия. Однако, когда опухоль секретирует гонадотропины, они увеличивают продукцию эстрадиола и тестостерона неповрежденными участками яичек и азооспермия развивается редко. При образовании опухолью активных эстрогенов и андрогенов (прямом или косвенном) в зависимости от вида продуцируемых гормонов и возраста больного могут наблюдаться феминизация, вирилизация или ни то, ни другое. В отдельных случаях появляются и другие клеточные маркеры активности тестикулярной опухоли, в том числе а-фетопротеин. Гинекомастия (см. гл. 332).

Гормональная терапия Андрогены Фармакологические препараты. Андрогенная терапия не может быть эффективной без применения химически модифицированных аналогов тестостерона. При пероральном приеме тестостерона он всасывается в кровь воротной вены и быстро разрушается печенью, так что в системную циркуляцию поступают лишь незначительные его количества. При парентеральном введении тестостерон быстро всасывается из места инъекции и поддерживать нужную его концентрацию в плазме на постоянном уровне очень трудно. Поэтому молекулу гормона необходимо модифицировать так, чтобы скорость ее всасывания и метаболизма позволяла поддерживать эффективный уровень гормона в крови, или увеличить андрогенную активность каждой молекулы, чтобы полный андрогенный эффект достигался бы при меньшем содержании вещества в крови. Широкое клиническое применение нашли модифицрованные молекулы трех типов (рис. 330-7), полученные вследствие эстерификации 17р-гидроксилъной группы, алкилирования в 17а-положении и изменения структуры колец, в частности замещений во 2-м, 9-м и 11-м положениях. Эстерификация уменьшает полярность молекулы, и поэтому стероид лучше растворяется в жировом наполнителе, применяемом для инъекций, и его поступление в кровь замедляется. Эфиры нельзя принимать через рот, поэтому их нужно вводить парентерально. Чем больше атомов углерода в присоединяемой кислоте, тем длительнее действует вещество. Имеющиеся в настоящее время эфиры, такие как тестостерона ципионат и тестостерона энантат, можно вводить 1 разе I—Знед. Поскольку для проявления гормонального действия эфиры долж265

Эфиры тестостерона

R=OCCH 2 CH 3 Пропионат й=ОССН г СН 2 -^]Ципионат R=OC (СН 2 ) 5 СН Э Энантат

Метиптестостерон Г-СН.

Метандростенолон

Фтороксиместерон

Даназол --СЕЕСН

Рис. 330-7. Некоторые андрогенные препараты, доступные для фармакологического применения. ны предварительно гидролизироваться, за эффективностью терапии можно следить, определяя содержание тестостерона в плазме в разные сроки после введения. Эффективность 17а-алкилированных андрогенов (таких как метилтестостерон и метандростенолон) при приеме через рот обусловлена более медленным их катаболизмом в печени по сравнению с тестостероном. Поэтому алкилированные производные не подвергаются деградации в печени и поступают в системный кровоток. Таким образом, замещение в 1 7а-положении на метиловую или этиловую группы является общим признаком большинства андрогенов, сохраняющих активность при пероральном приеме. К сожалению, все 17а-алкилированные стероиды могут нарушать функцию печени, и поэтому их применение в медицине ограничено. Другие изменения кольцевой структуры молекулы андрогенов найдены эмпирически; в одних случаях изменение замедляет инактивацию, в других увеличивает активность данной молекулы, а в-третьих влияет на превращение в другие активные метаболиты. Напри266

мер, активность фтороксиместерона (Fluoxymesterone) может быть обусловлена тем, что в отличие от большинства андрогенов он почти не превращается в эстрогены в периферических тканях. Побочные эффекты андрогенов. У женщин применение любых андрогенов сопряжено с риском вирилизации. К ранним ее проявлениям относятся угри, огрубление голоса и гирсутизм. Часто возникают нарушения менструального цикла. Отмена лечения при появлении этих признаков может способствовать их постепенному исчезновению. При длительном лечении происходит облысение по мужскому типу, возрастает степень гирсутизма и изменений голоса, гипертрофируется клитор, причем эти сдвиги во многом необратимы. Частота и выраженность этих признаков существенно варьируют. По всей вероятности, различия в реакции можно объяснить многими факторами, включая индивидуальную чувствительность, вариабельность постоянного уровня вещества в крови у разных лиц и продолжительность терапии. Чем моложе больная, тем более отчетливы признаки вирилизации. Однако явную вирилизацию можно наблюдать и у взрослых женщин. Неизбежным следствием андрогенной терапии является задержка некоторого количества натрия в организме, и при наличии сердечных заболеваний или почечной недостаточности, а также при введении очень больших доз андрогенов (как в случае рака молочной железы) задержка натрия может достигать степени, достаточной для появления отеков. Хотя андрогепы не вызывают злокачественного перерождения тканей, но они могут способствовать появлению рака предстательной железы и усиливать боли в случае этой опухоли или рака грудных желез у мужчин. Феминизирующие побочные эффекты андрогенной терапии у мужчин изучены недостаточно. Сам тестостерон в периферических тканях может превращаться (ароматизироваться) в эстрадиол. Самым частым проявлением феминизации является гинекомастия. Увеличение грудных желез наблюдают у детей, получающих андрогены. Оно коррелирует с повышением эстрогенов в моче, что связано, по-видимому, с большей способностью детского организма превращать андрогены в эстрогены. Введение мужчинам эфиров тестостерона приводит к повышению уровня эстрогенов в плазме. У мужчин с нормальной функцией печени гинекомастия возникает обычно лишь при введении высоких доз андрогенов. ' Все 17а-алкилированные андрогены вызывают задержку сульфобромфталеина натрия и часто приводят к повышению уровня щелочной фосфатазы и конъюгированного билирубина в плазме. Частота клинически явных поражений печени зависит, вероятно, от исходного состояния этого органа, но даже в отсутствие предсуществующих заболеваний печени может появляться желтуха. Под воздействием 17а-алкилированных средств повышается содержание в плазме различных белков, синтезируемых в печени. Наиболее серьезным осложнением пероралыюй андрогенной терапии является развитие печеночного пелиоза (заполненные кровью кисты в печени) и гепатомы. Эти формы патологии вначале были описаны у больных с апластической анемией, у многих из которых диагностировали анемию Фанкони, являющуюся фактором, предрасполагающим к злокачественным заболеваниям. Однако и пелиоз, и гепатому наблюдали у больных, получающих перорально андрогены по поводу других состояний, включая даже использование таких препаратов спортсменами. Аналогичное увеличение частоты гепатоклеточных новообразований возможно и у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Хотя у одних лиц после отмены препаратов эти опухоли регрессируют и приобретают доброкачественное течение, у других они быстро приводят к смерти. Показанием к применению 17а-алкилированных андрогенов является наследственный ангионевротический отек. При этомчаболевании желательный терапевтический эффект (повышение уровня ингибитора первого компонента системы комплемента) на самом деле может отражать побочное действие самого 17а-алкилированного стероида, а не влияние исходного андрогена. Поэтому в данном случае и эффективны такие слабые андрогены, как даназол (см. рис. 330-7). Другим показанием к применению даназола является эндометриоз (см. гл. 43). Заместительная терапия. Цель андрогенного лечения у больных с гипогонадизмом заключается в полном или хотя бы частичном восстановлении вторичных мужских половых признаков (бороды, оволосения тела, наружных гениталий) и свойственного мужчинам полового поведения, а также воспроизведении гормональных эффектов на соматическое развитие (гемоглобин, мышечная масса, баланс азота и закрытие эпифизарных щелей). Поскольку терапию можно корригировать с учетом результатов определений содержания тестостерона в плазме, лечение андрогенной недостаточности почти всегда успешное. Парентеральное введение длительно действующих эфиров тестостерона, например 100—200 267

мг тестостерона энантата с интервалом в 1—3 нед, обеспечивает стабильное повышение уровня тестостерона в плазме до нормы. Эффект такого лечения зфирами обусловлен высвобождением в кровь тестостерона. При первичном и длительно существующем гипогонадизме (как при синдроме Клайнфелтера) адекватная заместительная терапия обычно восстанавливает нормальную половую активность. При гипогонадалъных состояниях андрогены не восстанавливают сперматогенез, но объем эякулята (образуемого в основном предстательной железой и семенными пузырьками) и вторичные мужские половые признаки достигают нормы. Воспроизводится также влияние эндогенных андрогенов на гемоглобин, задержку азота и развитие скелета. У больных любого возраста, у которых гипогонадизм развился до ожидаемого срока полового созревания (как, например, при гипогонадотропном гипогонадизме), содержание тестостерона в плазме целесообразно медленно повышать до «взрослого» уровня. Если лечение таких больных начинают в сроки ожидаемого пубертата, то нормальные процессы мужского полового созревания протекают как обычно. Если же лечение начинают спустя долгое время после пубертатного возраста, то степень восстановления нормальной вирилизации варьирует, но у многих больных происходит относительно полное анатомическое и функциональное созревание. Мальчикам в препубертатном возрасте с гипогонадизмом и микрофаллосом для достижения наружными гениталиями нормального состояния показаны андрогены в небольших дозах с интервалами. Кратковременное лечение андрогенами (при условии тщательного наблюдения за больным) обычно не оказывает отрицательного влияния на соматический рост. У мальчиков пубертатного возраста с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом или первичной тестикулярной недостаточностью андрогенную терапию начинают, как правило, между 12 и 14 годами. При небольших начальных дозах эфиров тестостерона с последующим увеличением их до 100— 150 мг/м2 площади поверхности тела каждые 1—3 нед можно рассчитывать на увеличение роста в соответствии со сроком полового созревания. Время от начала лечения до появления вторичных половых признаков различно у разных больных. Увеличение размеров полового члена, снижение тембра голоса и появление других в^ оричиых половых признаков отмечают обычно в течение первого года лечения. У здоровых мальчиков половое созревание продолжается в течение нескольких лет, и ускорение этого процесса с помощью какого-либо вмешательства нецелесообразно. Тестостерон полностью проявляет свое действие лишь в сбалансированной гормональной среде и, в частности, в присутствии достаточного количества гормона роста. Поэтому больные препубертатного возраста с сопутствующим дефицитом гормона роста слабее реагируют на андрогены ускорением роста и появлением вторичных половых признаков, если одновременно не вводить адекватные дозы гормона роста. Фармакологическое применение андрогенов. В расчете на то, что потенциальное положительное невирилизирующее влияние андрогенов (например, повышение задержки азота и массы мышц, увеличение уровня гемоглобина и т. д.) может перевесить любое отрицательное их действие, эти соединения применяли при различных состояниях и помимо гипогонадизма. Чаще андрогены пытались использовать для улучшения азотистого баланса при катаболических состояниях, для увеличения массы мышц и/или выносливости спортсменов, для улучшения эритропоэза при рефрактерных анемиях, включая анемию при почечной недостаточности, в качестве дополнительного средства при лечении рака молочной железы, в терапии наследственных ангионевротических отеков и эндометриоза и для лечения больных с задержкой роста различной этиологии. Большинство надежд на положительное действие андрогенов в перечисленных ситуациях оказалось иллюзорным по двум причинам. Во-первых, в фармакологических дозах андрогены у мужчин мало что добавляют к действию нормальных количеств тестикулярного гормона, а у женщин побочные вирилизирующие эффекты любых препаратов оказываются поистине страшными. Во-вторых, нет ни одного андрогенного препарата, который был бы полностью лишен вирилизирующей гормональной активности. Это и неудивительно, если учесть, что все известные эффекты андрогенов опосредуются одним и тем же высокоаффинным рецепторным белком цитоплазмы (см. рис. 330-5). Чаще всего чрезмерную нагрузку андрогенами наблюдают у мужчин-спортсменов, которые надеются таким образом увеличить мышечную массу и улучшить спортивные результаты. Однако на самом деле большинство исследований показывает, что эти средства не повышают работоспособности, а в тех редких случаях, когда это происходит, такое повышение можно отнести за счет задержки натрия и увеличения объема крови, а не за счет влияния на массу или силу мышц. Иллюзорные положительные эффекты пероралыюго приема андрогенов ни при каких обстоятельствах не оправдывают риска их применения, и никакие запреты на эту практику нельзя считать слишком строги268

ми. Единственными установленными показаниями для андрогенной терапии в настоящее время, кроме мужского гипогонадизма, служат отдельные случаи анемии на почве костномозговой недостаточности, наследственные ангионевротические отеки и эндометриоз. Парентеральное введение эфиров тестостерона здоровым мужчинам практически не оказывает никакого влияния, наблюдается лишь подавление секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарлой системой с последующим уменьшением продукции сперматозоидов. Противопоказаний к их введению мужчинам в необходимых случаях (например, при малом росте) н:т, но эффективность такого применения не доказана. В то же время побочные вирилизирующие эффекты обычных доз андрогенов у женщин требуют запрещения их использования в любых ситуациях, кроме жизненно необходимых. Даже при потенциально смертельных заболеваниях у женщин, таких как недостаточность костного мозга и рак молочной железы, применять андрогены нужно очень осторожно.

Гонадотропины Гонадотропины используют с лечебной целью для индукции или восстановления фертильности у больных с гонадотропной недостаточностью любой этиологии. Имеются два гонадотропных препарата: менопаузный гонадотропин человека (МГЧ), выделяемый из мочи женщин в постклимактерическом периоде, и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), выделяемый из мочи беременных женщин. МГЧ содержит 75 ME ФСГ и 75 ME ЛГ во флаконе. ХГЧ обладает меньшей ФСГ-активностью и по своей способности стимулировать продукцию тестостерона клетками Лейдига аналогичен Л Г. Из-за высокой стоимости МГЧ лечение обычно начинают одним ХГЧ, а МГЧ добавляют позднее для стимуляции ФСГ-зависимых стадий развития сперматид. Для того чтобы созревание яичек завершилось, необходимо высокое отношение активностей Л Г/ФСГ и длительное лечение (3—6 мес). После того как под влиянием комбинированной терапии сперматогенез восстановился у гипофизэктомированных больных или начался у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом, лечение можно продолжать одним ХГЧ. Мужчин с олигоспермией неизвестной этиологии также лечили гонадотропинами человека. Однако показатель фертилыюсти у них, по всей вероятности, не выше, чем в аналогичной группе нелеченых (контрольных) больных. Дозы ХГЧ, необходимые для поддержания нормального уровня тестостерона, колеблются от 1000 до 5000 ME в неделю. Для индукции сперматогенеза применяли различные терапевтические схемы. Большинство врачей начинают с 2000 ME ХГЧ 3 раза или более в неделю, пока основные клинические параметры, в том числе и уровень тестостерона в плазме, не придут в соответствие с нормой для взрослых мужчин. Затем присоединяют МГЧ (обычно одну ампулу) 3 раза в неделю для завершения развития сперматогенеза. Продолжительность лечения, требующегося для восстановления сперматогенеза после его регрессии, различна и может достигать 12 мес.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона В настоящее время ЛГРГ (гонадорелин) используют для проверки состояния эндокринной системы. Некоторые врачи применяют ЛГРГ и для длительного лечения бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме. Вводить ЛГРГ необходимо часто (25—200 нг/кг массы тела каждые 2 ч), для чего требуются портативные инфузионные насосы или периодические носовые аппликации. Эффективность лечения ЛГРГ по сравнению с гонадотропной терапией пока не установлена.

Список литературы AimanJ., Griffin J. E. The frequency of androgen receptor deficiency in infertile men. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982, 54:725. Baker H. W. G et al. Testicular control of follicle-stimulating hormone secretion. — In: Recent Progress in Hormone Research/Ed. R. O. Greep. New York, Academic, 1976, vol. 32, pp. 4429—4476. 269

Carr В. R., Griffin J. E. Fertility control and its complications. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 452—475. Cutler G. B. et al. Therapeutic application of luteinizing-hormone-releasing hormone and its analog. —Ann. Intern. Med., 1985, 102:643. Davis J. E. Male sterilization. — Clin. Obstet. Gynaecol., 1979,6:97. De Kretser D. M. The effects of systemic disease on the function of the testis.—Clin. Endocrinol. Metabol., 1979,8:487. Goldzieher J. W. et al. Improving the diagnostic reliability of rapidly fluctuating plasma hormone levels by optimized multiple-sampling techniques. —- J. Clin. Endocrinol. Me tab., 1976, 43:824. Griffin J. E., Wilson J. D. Disorders of the tcstes and male reproductive tract. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./ Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 259—312. Mac Donald P. C. et al. Origin of estrogen in normal men and in women with testicular feminization. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1979,49:905. Marshall W. A., Tanner J. M. Variation in the pattern ofpubertal changes in boys. — Arch. Dis. Child., 1970,45:13. Massey F. J. et al. Vasectomy and health: Results from a large cohort study. — J. A. M. A., 1984, 252:1023. Rosenberg E. Gonadotropin therapy of male infertility. — In: Human Semen and Fertility Regulation in Men/Ed. E. S. E. Hafez. St. Louis, Mosby, 1976, pp. 464—475. Ryan A. J. Anabolic steroids are fool's gold. — Fed. Proc, 1981,40:2682. Sherins R. H. et al. Male infertility. — In: Campbell's Urology, 5th ed./Eds. P. С Walsh et al, Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 640—699. Snyder P. F.. Lawrence D. A. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanhate. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1980,51:1335. Spratl D. /., Crowley W. F. Hypogonadotropic hypogonadism: GnRH therapy. — In: Current Therapy in Endocrinology and Metabolism 1985—1986/Eds. D. T. Krieger, С W. Bardin. Toronto, Decker, 1985, pp. 155—159. Styne D. M., Grumbach M. M. Puberty in the male and female: Its physioligy and disorders. — In: Reproductive Endocrinology, Physiology, Pathophysiology and Clinical Manage — ment/ Eds.S. S. С Yen, R. B. Jaffe. Philadelphia, Saunders, 1978, pp. 189—240. Wierman M. E. et al. Puberty without gonadotropins. A unique mechanism of sexual development. — N. Engl. J. Med., 1985,312:65. Wilson J. D., Griffin J. E. The use and misuse of androgen. — Metabolism, 1980, 29:1278.

Г Л А В А 331

БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Брюс Р. Карр, Джин Д. Вилсон (Bruce R. Carr, Jean D. Wilson) Яичник — парная женская половая железа, место образования созревания яйцеклеток и выработки гормонов, регулирующих половую жизнь женщин. Анатомическая структура, реакции на гормональную стимуляцию и секреторная деятельность яичников в разные периоды жизни неодинаковы. В этой главе нормальная физиология яичников рассматривается как основа для понимания патологии как самих яичников, так и других органов женской репродуктивной системы.

Развитие, структура и функция яичников Эмбриология В течение 3-й недели беременности из эндодермальной выстилки желточного мешка на каудальном конце эмбриона образуются примордиальные зародышевые клетки. На 5-й неделе беременности они мигрируют к половому гребешку, расположенному около мезо270

нефрической почки, и претерпевают митотическое деление. До 7-й недели внутриутробной жизни гонады находятся в недифференцированном состоянии, а несколько позже удается отличить примитивный яичник от яичка (см. гл. 333). Между 8-й и 10-й неделями беременности в яичнике начинают образовываться эстрогены, а на 10—11 -й неделе отдельные оогонии в развивающемся корковом слое яичника превращаются в первичные ооциты. В яичнике содержится конечное число зародышевых клеток; максимум оогоний (около 7 млн) формируется к 5—6-му месяцу беременности. Затем число зародышевых клеток начинает уменьшаться в результате атрезии; к моменту родов их остается только 1 млн, к менархе— 400 тыс., а после менопаузы—всего несколько штук. Для нормального созревания яичников необходимы две X хромосомы; у индивидуумов с кариотипом 45, X яичники, хотя и развиваются, но скорость атрезии возрастает настолько, что к моменту родов на их месте остаются лишь фиброзные тяжи (см. гл. 333). По окончании пролиферации оогоний начинается мейоз, продолжающийся до завершения стадии диплотены первого мейотического деления; затем ситуация остается стабильной до начала овуляции в период полового созревания. В течение 5-го месяца внутриутробной жизни формируется примордиальный фолликул, содержащий первичный ооцит, остановившийся в мейозе, тонкий слой гранулезных клеток и базальную мембрану, которая отделяет фолликул от окружающих тканей стромы (интерстициальной ткани).

Созревание в пубертатном периоде Окончательно фолликулы яичников созревают в пубертатном периоде. Развитие фолликула регулируют два основных гормона — гипофизарные гонадотропины фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (Л Г) (рис. 331 -1). В течение 11 триместра внутриутробной жизни содержание гонадотропинов в плазме соответствует таковому в менопаузе. Этот пик гонадотропинов может служить причиной одновременного пикя'репликации ооцитов. Гипоталамо-гипофизарная ось (так называемый гонадостат) созревает и после II триместра становится чувствительной к действию стероидных гормо-

Характер секреции ЛГ

День

Ночь ' • - •

:

• • " •

;

'

"л.

Детство

Пубертатный период

Репродуктивный период

Менопауза

-ЛГ

I II III 6 мес Триместры беременности Рождение Внутриутроб- Младенная жизнь чесгво

10-14 лет Детство Пубертатный Репродуктивный период период

50 лет Менопауза

Рис. 331 -1. Характер секреции гонадотропинов в разные периоды жизни женщины. ФСГ—фолликулостимулирующий гормон, Л Г—лютеинизирующий гормон. Характер секреции Л Г в часы бодрствования (светлая зона) и ночью (пунктирная зона) в разные периоды показан на верхней части рисунка. (По С. Faiman et al.)

271

нов крови, особенно плацентарным эстрогенам и прогестерону, по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому содержание гонадотропинов в крови снижается и к моменту рождения становится практически неопределимым. В результате отделения плода от плаценты у новорожденных происходят снижение уровня эстрогенов и прогестерона и одновременное ответное повышение секреции гонадотропинов, сохраняющееся в течение первых месяцев жизни. Гипоталамо-гипофизарная система продолжает созревать, и гонадостат становится чувствительным к регуляции по механизму отрицательной обратной связи со стороны низкого уровня стероидных гормонов в крови. В результате содержание гонадотропинов в плазме вновь падает. С приближением пубертатного возраста чувствительность гонадостата снижается, а секреция ФСГ и Л Г увеличивается, возможно, в результате повышения продукции гипоталамусом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Л ГРГ) (см. гл. 321). Затем секреция Л Г во сне приобретает пульсирующий характер — первый этап формирования импульсного характера секреции гонадотропинов (см. рис. 331-1). Последующее повышение секреции эстрогенов уже по механизму положительной обратной связи усиливает импульсную секрецию Л Г и приводит в конце концов к овуляции л менархе, затем средняя концентрация гонадотропинов в плазме достигает уровня, характерного для взрослых. Содержание их в дневные и ночные часы выравнивается. После наступления менопаузы уровень гонадотропинов в плазме возрастает, через 5— 10 лет достигает плато и остается довольно постоянным до 80—90-летнего возраста, а затем уменьшается. Хотя функция яичников регулируется в основном Л Г и ФСГ, эти железы содержат и рецепторы пролактина и Л ГРГ. В яичниках человека in vitro оба эти гормона ингибируют стероидогенез, что позволяет предполагать их роль в патофизиологии этих желез. В период полового созревания чувствительность гипоталамо-гипофизарных центров к стероидным гормонам крови снижается, возрастает секреция Л ГРГ гипоталамусом, гонадотропинов гипофизом, эстрогенов яичниками и появляются анатомические изменения, свойственные этому периоду. Первые вторичные половые признаки у девочек становятся заметными в 10—11 лет. Начинают увеличиваться грудные железы (телархе), появляются волосы на лобке (пубархе), а затем в подмышечных впадинах (адренархе). Считают, что рост волос на лобке и под мышками обусловлен повышением секреции надпочечниковых андрогенов, начинающимся в 6—8-летнем возрасте. Происходит бурное ускорение роста; максимум его скорости приходится в среднем на 12-летний возраст. О половом созревании свидетельствует начало регулярных циклических менструаций. От начала развития грудных желез до наступления менструаций (менархе) проходит в среднем 2 года. Возраст, когда у девочек наступает первая менструация, варьирует и отчасти определяется не только генетическими факторами и общим состоянием здоровья, но и социально-экономическими условиями. Полагают, что в США за последние 100 лет средний возраст менархе снижался со скоростью 3—4 мес за 10 лет и в настоящее время он составляет примерно 13 лет. Такое снижение объясняют улучшением питания населения. Причем масса тела в этот срок должна быть около 48 кг или имелось нужное соотношение массы, содержания воды и жира в организме. У тучных девочек с массой тела на 20—30% выше идеальной менархе наступает раньше, чем у девочек с нормальной массой тела. И наоборот, занятия некоторыми видами спорта или балетом, недоедание и хронические изнуряющие болезни обусловливают обычно задержку менархе.

Зрелый яичник Морфология. Анатомическое строение и функция яичника у взрослых женщин схематически показаны на рис. 331 -2. Под влиянием гонадотропинов активируется группа первичных фолликулом, и на 6—8-й день менструального цикла один из них становится зрелым, или «доминантным», т. е. в нем ускоряется рост клеток гранулезы и увеличивается заполненная жидкостью полость. Остальные активированные фолликулы начинают дегенерировать, что напоминает процесс атрезии, которому подвергаются другие фолликулы во время эмбриогенеза. Непосредственно перед овуляцией в яйцеклетке доминантного фолликула возобновляется мейоз, и первое мейотическое деление завершается формированием первого полярного тела. В результате накопления жидкости в фолликуле его полость быстро увеличивается и достигает размера 10— 15 мм, поверхность становится тоньше, и образуется коническое выпячивание. Примерно через 16—23 ч после того, как уровень Л Г 272

Развивающийся фолликул

Зрелый фолликул Фолликулярная фаза

Белое тело

Желтое

Овуляция

Внутренняя оболочка'

Наружная оболочка полость (фибрин и сгустки)

Лптеиноаые клетки теки Клетки гранулезолютеиновые

Рис. .331-2. Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла.

достигает максимума, или через 24—36 ч после начала выброса Л Г происходит овуляция из доминантного фолликула. Его стенка в области выпячивания разрывается, и яйцеклетка вместе с окружающими клетками гранулезы, называемыми клетками кумулюса, выталкивается. Разрыв объясняют действием гидролизующих ферментов на поверхность фолликула, возможно, с участием простагландинов. После оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом начинается второе меиотическое деление, а затем образуется второе полярное тело. В проовулировавшем фолликуле начинает формироваться желтое тело; сохранившиеся клетки гранулезы и теки увеличиваются в размерах и накапливают липиды и желтый пигмент лютеин, становясь тем самым «лютеинизированными». Базальная мембрана, отделяющая клетки гранулезы от стромы и кровеносных сосудов, распадается, и капилляры, фибробласты и лимфатические протоки из теки внедряются в слой клеток гранулезы и достигают центральной полости, заполняя ее кровью. Через 14±2 дня (активная жизнь желтого тела) начинаются регрессия сосудов и атрофия желтого тела, завершающаяся его замещением фиброзным рубцом, т. е. образованием белого тела. Факторы, определяющие время существования желтого тела, неизвестны. Однако, если возникает беременность, желтое тело сохраняется под влиянием плацентарных или хориогонических гонадотропинов и вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних ее стадиях. Образование гормонов. С т е р о и д н ы е г о р м о н ы . Как и другие стероидные гормоны, стероиды яичников образуются из холестерина (рис. 331 -3). В яичниках холестерин может синтезироваться и de novo из двууглеродных предшественников; другим его источником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он служит субстратом образования стероидных гормонов (рис. 331 -4). Считается, что практически все клетки яичника обладают полным набором ферментов, необходимых для превращения холестерина в эстрадиол (см. рис. 331-3). Однако в яичнике клетки разных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках органа преимущественно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в основном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки и стромы пре273

Синтез эстрогенов

Основной набор ферментов в разных частях яичника

1-е Холестерин отщепление 1 боковой цепи > ^^

Окисление кольца

rH^Y—' Желтое тело •Тека

Клетки гранулезы Эстрон

Эстрадиол

Рис. 331-3. Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках. Хотя любая клетка яичника содержит, вероятно, полный набор ферментов, требующихся для образования эстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синтезируемые гормоны в клетках разного типа оказываются неодинаковыми. Основные наборы ферментов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки вырабатывают преимущественно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответственно. Важнейшие точки влияния Л Г и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелка-

вращают холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы особенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого процесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клетках теки. На рис. 331 -3 и 331 -4 показаны и основные точки действия ЛГи ФСГ. Например, Л Г регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, катализирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует конечный этап, т. е. ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усиливать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без Л Г неэффективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации. Э с т р о г е н ы . Природные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризующиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксилыюй группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 (см. рис. 331 -3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов см. на рис. 330-1.) Основным эстроге274

Фолликулярная фаза Тепа

Холестерин ЛПНП

Клетки гранулем

Холестерин ЛПНП

Рис 331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и лютеиновой (внизу) фазы. О б о з н а ч е н и я : ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ—лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, и др., 1982.)

ном, секретируемым яичниками и наиболее активным из природных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в основном он образуется вне железы в процессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в наибольшем количестве присутствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется путем 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положении С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах. Механизм действия эстрогенов в тканях-мишенях сходен с 275

таковыми других стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим рсцепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в транслокацию гормонрецсп юрного комплекса в ядро, где он присоединяется к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Последние в свою очередь обусловливают увеличение синтеза белка в цитоплазме клеток (см. гл. 320). П р о г е с т е р о н . Прогестерон — 21-углеродный стероид (см. рис. 331-3) —основной гормон, секретируемый желтым телом; способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обеспечивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокращение матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект). А н д р о г е н ы . В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезируются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Основным 19-углеродным стероидом является андростендион (см. рис. 330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а остальное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Истинными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующими рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон (см. гл. 46 и 330). Д р у г и е г о р м о н ы . Роль других гормонов, синтезируемых яичниками, в физиологии человека остается неясной. Р е л а к с и н — полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрыхление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Ф о л л и к у л я р н ы й и и г и б и н, или ф о л л и к у л о с т а т и н (эквивалент тестикулярного ингибина), секретируется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарным комплексом. Р е г у л я т о р н ы й б е л о к ф о л л и к у л о в (РБФ) и з фолликулярной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Г о н а д о к р и н и н ы — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как in vitro, так и in vivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов присутствует в е щ е с т в о , и д у ц и р у ю щ е е м е й о з (ВИМ), которое запускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют преимущественно в е щ е с т во, п р е д о т в р а щ а ю щ е е м е й о з (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ. Нормальный менструальный цикл. Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (рис. 331-5). Секреция ФСГ и ЛГ контролируется но механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (особенно эстрадиолом) и, вероятно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различное содержание стероидов непостоянна. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возрастает. Это так называемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Действие эстрогенов по механиму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом па уровне гипофиза. Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детородного возраста менструальный цикл длится в среднем 28±3 дня, а средняя продолжительность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона в плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под влиянием возрастающих количеств ФСГ начинается мобилизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула. После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ снижается. Примерно за 8— 10 дней до выброса Л Г в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы рас276

Лютеиномя фаза

Фолликулярная фаза

Эндокринный цикл

ФСГ Гистология Мобилизация фолликулов Доминантный фолликул

Гистология •идометрия

Температур* •» теле ГС) i i i i i i t i i i

2

4

в

в

10

12

14

16

18 20

22 24 26 28

Дни Рис. 331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, атакжебазальной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла. ту щего доминантного фолликула. Содержание Л Г также начинает увеличиваться (положительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Дальнейший подъем уровня Л Г в плазме обусловливает созревание фолликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—-23 ч после пика Л Г). Одновременно с повышением уровня Л Г незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается неясным. Приблизительно в середине цикла начинает возрастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает действие эстрадиола на секрецию Л Г по механизму положительной обратной связи. В начале лютеиновои фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уровень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способствует дальнейшему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновои фазы уровень прогестерона и эстрогенов уменьшается, а содержание ФСГ возрастает, инициируя развитие следующего фолликула (обычно в другом яичнике) и следующий менструальный цикл. В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки (см. рис. 331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции желтого тела на поздних этапах лютеиновои фазы спиральные артсриолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндометрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися простагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способствует дальнейшему утолщению эндометрия, но замедляет его быстрый рост. Затем эндо277

метрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скрученными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации. Для овуляторного цикла характерны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона (см. рис. 331-5). Банальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°С и сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4ОС) (см. гл. 9). Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и андростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген (см. рис. 331-3 и 331 -4). Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также активность и количество ферментов ароматизации в клетках 1"ранулезы, превышающих андростендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстрадиоловых рецепторов и дальнейшую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стадиях фолликулярной фазы ФСГ совместно с эстрадиолом индуцирует рецепторы Л Г на клетках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, Л Г способствует увеличению секреции прогестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом прогестерона лимитируется доступностью холестерина Л ПНП, служащего субстратом стероидогенеза, а также тем, что большая часть образуемого прогестерона подвергается в клетках теки дальнейшему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, Л ПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризируются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синтеза прогестерона желтым телом холестерин Л ПНП плазмы (см. рис. 331 -4). Таким образом, повышенный синтез же,ггым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.

Менопауза Менопауза — это фаза климактерического периода, наступающая после окончания последнего менструального кровотечения у женщин. В это время постепенно, но прогрессирующе снижается функция яичников и развиваются разнообразные эндокринные, соматические и психические изменения. У женщины менструальные кровотечения чаще прекращаются в 50—51 год. Поскольку ожидаемая продолжительность жизни женщин в настоящее время приближается к 80 годам, примерно треть жизни приходится на годы прекращения репродуктивной функции. Перед менопаузой характер менструальных циклов нарушается, интервалы между менструациями становятся короче из-за сокращения продолжительности фолликулярной фазы цикла. Кроме того, несмотря на сохранение овуляторных циклов, содержаниеФСГ и Л Г в плазме увеличивается. Таким образом, перед менопаузой яичники, по-видимому, становятся менее чувствительными к гонадотропинам. Менопауза свидетельствует об истощении фолликулов яичников. Уменьшение числа яйцеклеток начинается еще во внутриутробном периоде, а ко времени наступления менопаузы остается лишь несколько яйцеклеток, которые, очевидно, лишены функции. В репродуктивном возрасте вследствие овуляции теряется лишь небольшое число яйцеклеток; большинство фолликулов и содержащихся в них яйцеклеток перестают функционировать в результате атрезии. Прекращение развития фолликулов приводит к снижению продукции эстрадиола и других гормонов, что в свою очередь обусловливает выпадение тормозных влияний на гипоталамо-гипофизарные центры по механизму отрицательной обратной связи. Вследствие этого возрастает содержание гонадотропинов в плазме, причем количество ФСГ увеличивается раньше и в большей степени, чем Л Г (см. рис. 331 -1; рис. 331 -6). Повышение уровня ФСГ по сравнению с уровнем Л Г у женщин в постклимактерическом периоде может произойти в результате снижения секреции ингибина яичниками, менее быстрого клиренса ФСГ, чем ЛГ, из плазмы из-за большего содержания в нем сиаловых кислот, а также утра ты механизма положительной обратной связи, предполагающего вли278

2000

/Породный •оэрмтг мвнопвузв

1000

80

-500

во

1

!

1

300

40-

200

-60

ФСГ

ЛГ

Д 4 -А

Рис. 331-6. Различия в концентрации гормонов у женщин в репродуктивном возрасте и в период менопаузы. О б о з н а ч е н и я : ФСГ—фолликулостимулирующийгормон,ЛГ—лютеинизирующийгормон,Е, — эстрадиол-17р, Е —эстрон, л'-А — андростендион, Т — тестостерон. (По S, S. С. Yen a. R. В. Ja'fte, 1986, D. R. Misheli Jr. a. V. Davajan.)

яние эстрадиола на продукцию Л Г. Внутривенное введение ЛГРГ женщинам в постклимаедерическом периоде способствует усилению секреции как ФСГ. так и Л Г, что характерно для повышенной секреторной активности гипоталамо-гипофизарной системы и при других формах первичной недостаточности яичников. В постклимактерический период яичники у женщин уменьшены в размерах, а сохранившиеся в них клетки имеют преимущественно стромальное происхождение. Содержание эстрогенов и андрогенов в плазме понижено, но они все же присутствуют в крови. До менопаузы андростендион плазмы почти в равных долях продуцируют надпочечники и яичники; после менопаузы яичники уже не вырабатывают андростендион, вследствие чего содержание его снижается на 50% (см. рис. 331 -6). Однако в менопаузе яичники продолжают секретировать тестостерон; по всей вероятности, эту функцию взяли на себя клетки стромы. Эстрогены крови у овулирующих женщин имеют два источника. В среднем 60% продукции эстрогенов во время менструального цикла приходится на эстрадиол. образуемый главным образом яичниками, а остальная часть — на эстрон, продуцируемый в основном внежелезистыми тканями из андростендиона. После менопаузы внежелезистое образование эстрогенов становится главным источником их синтеза. Яичники в менопаузе продуцируют лишь минимальное количество эстрогенов, и оофорэктомия в этом периоде не сопровождается в дальнейшем сколько-нибудь заметным снижением их уровня. Содержание в плазме эстрадиола, главного эстрогена, секретируемого фолликулами, у женщин в постклимактерическом периоде ниже, чем содержание эстрона. Скорость периферического образования эстрона в период менопаузы у женщин несколько возрастает, так что продукция эстрона оказывается лишь ненамного меньшей, чем до менопаузы, несмотря на понижение уровня андростендиона в плазме. Поскольку основным местом внежелезистого образования эстрогенов служит жировая ткань, у тучных женщин в постклимактерическо м периоде периферическое содержание эстрогенов может даже увеличиваться, так что общая скорость продукции этих соединений будет такой же или даже большей, чем у женщин в предклимактерическом периоде. Однако преимущшественно будет образовываться эстрон, а не эстрадиол. К наиболее частым симптомам менопаузы относятся вазомоторная неустойчивость (горячие приливы), атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи, уменьшение размеров грудных желез и остеопороз. Примерно у 40% женщин в постклимактерическом периоде симптомы настолько выражены, что заставляют прибегать к помощи врача. Патогенез горячих приливов неясен. Существует тесная связь во времени между началом приливов и секреторными импульсами Л Г. Определенную роль в возникновении этого феномена могут играть также изменения метаболизма катехоламииов, простагландинов, эндорфинов или нейротензинов наряду с низкой продукцией эстрогенов. 279

Горячие приливы часто сопровождаются нервозностью, чувством тревоги, раздражительностью и депрессией; их связь с дефицитом эстрогенов не доказана. Уменьшение размеров органов женских половых путей и грудных желез во время менопаузы — это следствие недостатка эстрогенов. Эндометрий становится тонким и атрофичным (хотя у 20% женщин в постклимактерическом периоде регистрируют кистозную гиперплазию); аналогичным изменениям подвергается слизистая оболочка влагалища и мочеиспускательного канала. Существует тесная взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и развитием остеопороза. Остеопороз — это страшное бедствие, сопровождающее старение. Примерно у 20% женщин и 10% мужчин в возрасте между 60 и 90 годами возникают переломы позвонка или бедренных костей, причем наиболее часто их наблюдают у пожилых женщин белой расы. Такие переломы служат основной причиной смертности и инвалидности, и связанная с переломами смертность колеблется от менее 10% в возрастной группе 60—64 года до 30% и более среди лиц старше 80 лет. На развитие остеопороза влияет множество факторов, включая диету, физическую активность, курение и общее состояние здоровья, но особую роль в этом играет отсутствие эстрогенов. Женщины белой расы в постклимактерическом периоде более предрасположены к остеопорозу и его последствиям, поскольку у них и до менопаузы меньше плотность кости, а дальнейшее уменьшение этой плотности чревато для данной группы более тяжелыми последствиями; Еще одним доказательством того, что остеопороз—это болезнь отсутствия эстрогенов, служит более раннее его развитие у женщин с преждевременной менопаузой, обусловленной либо естественными причинами, либо хирургической кастрацией.

Лабораторная и клиническая оценка гормонального статуса Оценить гормональный статус женщины можно по данным анамнеза и врачебного осмотра. Как правило, наличие вторичных половых признаков, таких как нормальное развитие грудных желез, указывает на достаточную секрецию эстрогенов в прошлом, а регулярные, циклические менструации свидетельствуют о сохранении овуляции и адекватной продукции гонздотропинов, эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также об интактности половых путей. Эти анамнестические данные могут иметь большое значение для оценки состояния эндокринной функции яичников, чем лабораторные анализы. Однако последние дают дополнительную информацию, необходимую для лечения женщин с эндокринной дисфункцией или бесплодием.

Гонадотропины гипофиза Содержание гонадотропинов в плазме определяютрадиоиммунологически. Поскольку как ФСГ, так и ЛГ секретируются импульсно, результаты, полученные при однократном анализе сыворотки, бывает трудно интерпретировать. Поэтому для получения усредненных данных можно объединить пробы, отбираемые с 20-минутными интервалами в течение 2 ч. Определение уровня гонадотропинов в сыворотке имеет наибольшее значение при обследовании женщин с подозрением на недостаточность или поликистоз яичников и гипогонадотропный гипогонадизм. Границы нормальных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке для овулирующих женщин составляют 5—25 мМЕ/мл и 5—30 мМЕ/мл соответственно. Постоянно повышенный уровень ФСГ (более 40 мМЕ/мл) указывает на недостаточность яичников, а содержание ЛГ ниже 5 мМЕ/мл свидетельствует о гипофизарном гипогонадизме. На практике, однако, эти показатели не всегда имеют четкое диагностическое значение, и их следует интерпретировать с учетом других клинических данных.

Гормоны яичников Содержание в плазме, скорость продуции и метаболического клиренса стероидных гормонов яичников приведены в табл. 331 -1. Скорость метаболического клиренса гормона определяется тем количеством плазмы, которое очищается от гормона за единицу времени. Этот показатель обратно пропорционален степени связывания гормона с белками плазмы. Тестостерон, который образует прочный комплекс с тестостеронсвязывающим 280

Т а б л и ц а 331-1. Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продукции основных стероидных гормонов яичника в крови женщины с ов> литерными циклами Стероид

Эстрадиол

Связывающие белки

ТеСГ и альбумин

Фаза менструального цикла

Фолликулярная Лютеиновая

Эстрон

Альбумин

Прогестерон

КСГ и альбумин

Фолликулярная Лютеиновая Фолликулярная

Концентрации в плазме, нг/мл

СМК, л/сут

0,06—0,7

1400

2200

0,1 1

0,08—1

*

0,2 0,05—0,3

Скорость

продукции, мг/сут

0,25 0,1—0,7 0,24

2200

2

Лютеиновая

3—25 2000

3

700

0,25

Андростендион

Альбумин

—

1,6

Тестостерон

ТеСГ и альбумин

—

0,4

25

Обозначения:ТеСГ—тестостеронсвязывающийглобулин; КСГ—кортизолсвязывающий глобулин; СМК — скорость метаболического клиренса. Из М. В. Lipsett, in Reproductive Endocrinology, S.S.C. Yen, R. B. Jaffe (eds.). Philadelphia, Saunders, 1986.

глобулином (ТеСГ), называемым также секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), обладает низкой скоростью метаболического клиренса. Такие стероиды, как андростендион, связь которых с белками-носителями непрочна, обладают более высокими скоростями метаболического клиренса. Скорость продукции гормона представляет собой сумму его количества, которое секретирует эндокринная железа и которое образуется из прогормона вне железы. Этот показатель можно определить, умножив концентрацию гормона в плазме на скорость его метаболического клиренса. Эстрогены. Нормальные вторичные половые признаки свидетельствуют, что в прошлом продукция эстрогенов была достаточной. Эстрогенный статус в настоящее время можно оценить при обследовании тазовых органов. На достаточную продукцию эстрогенов указывают влажность и складчатость слизистой оболочки влагалища и наличие обильной, прозрачной и жидкой шеечной слизи, которая, будучи растянута на стекле, приобретает вид дерева или папоротника. Присутствие зрелых клеток влагалищного эпителия и обилие спущенных эпителиальных клеток с пикнотическими ядрами подтверждают адекватность уровня эстрогенов. Функциональную оценку эстрогенного статуса позволяет получить проба с отменой прогестерона. Если менструация начинается не позднее чем через 7— 10 дней после окончания курса приема медроксипрогестерона ацетата (10 мг внутрь 1 или 2 раза в день в течение 5 дней) или после одноразовой внутримышечной инъекции прогестерона (100 мг), это означает, что предшествующее воздействие эстрогенов было достаточным, чтобы обеспечить кровотечение после отмены прогестинов. Непостоянство уровня эстрогенов в плазме в период нормального цикла и трудность определения начала цикла у женщин с нарушенными циклами снижают значение радиоиммунологического определения содержания эстрогенов в плазме или моче в качестве рутинного способа оценки эстрогенного статуса. Концентрацию эстрадиола в плазме определяют при попытках индуцировать овуляцию менопаузными гонадотропинами человека, чтобы предотвратить возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, и эти определения наряду с ультразвуковым исследованием используют для наблюдения за ростом фолликулов у женщин, которые подвергаются оплодотворению in vitro. Прогестерон. Циклические менструации означают также, что во время лютеиновой фазы менструального цикла секретируется достаточное количество прогестерона. Показанием для определения прогестерона служит необходимость документировать овуляцию или 281

оценить адекватность лютеиновой фазы при обследовании бесплодных женщин, а также для дифференциальной диагностики агенезии мюллеровых протоков от синдрома тестикулярной феминизации. Можно использовать несколько косвенных (функциональных) показателей секреции прогестерона. Наименее дорогостоящим и наиболее информативным является ежедневное измерение базальной температуры тела в течение всего цикла. Поскольку прогестерон обладает термогенными свойствами, двухфазная температурная кривая в течение месяца с подъемом приблизительно через 2 нед после овуляции указывает на секрецию прогестерона во время лютеиновой фазы (см. рис. 331 -5). Наличие вязкой шеечной слизи, которая не растягивается и не образует на стекле папоротникообразной структуры, а также преобладание промежуточных клеток в мазке из влагалищной слизи или присутствие секреторного эпителия в биоптате эндо.метрия во время лютеиновой фазы на 20—22-й день цикла служат дополнительными признаками секреции прогестерона. Кроме того, для оценки секреции прогестерона желтым телом можно провести радиоиммунологическое определение уровня этого гормона в сыворотке. Андрогены. В нормальных условиях яичники секретируют андростсндион, тестостерон и дегидроэпиандростерон. При избытке андрогенов, как правило, наблюдают гирсутизм и/или вирилизацию. Лабораторную оценку избытка андрогенов рассматривали в гл. 46.

Диагностика беременности Как правило, беременность предполагают и диагностируют па основании данных анамнеза и врачебного осмотра, а именно, когда у женщины с ранее циклическими менструациями появляется аменорея, сопровождающаяся повышением чувствительности грудных желез, недомоганием, утомляемостью и тошнотой, а при обследовании находят размягчение и увеличение матки. Диагностировать беременность помогает лабораторное определение секретируемых с мочой продуктов плаценты. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) секретируют клетки трофобласта плаценты в плазму матери. Из организма он выводится с мочой. Определение ХГЧ в моче позволяет обнаружить наличие функционирующего трофобласта раньше, чем это можно сделать на основании клинических признаков. В наборах для определения содержания ХГЧ в сыворотке или моче используют либо антитела к ХГЧ, либо его рецепторы. С помощью некоторых радиоиммунологических наборов беременность удается установить уже через 8—10 дней после зачатия, т. е. еще до первого выпадения менструаций. Радиоиммунологическое определение р-субъединицы ХГЧ в сыворотке или моче дает возможность разграничить избыток Л Г и ХГЧ, что особенно важно при обследовании женщин с патологией трофобласта, такой как пузырный занос или хориокарцинома.

Нарушения функции яичников Препубертатный возраст Половое созревание называют преждевременным, если грудные железы у девочек начинают развиваться в возрасте моложе 8 лет или если менархе наступает раньше, чем в 9-летнем возрасте. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют генетическому и гонадному полу, т. е. феминизацию у девочек или вирилизацию у мальчиков, называют и з о с с к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м , а те, при которых половые признаки не соответствуют генетическому полу, а именно вирилизацию у девочек или феминизацию у мальчиков, — г е т е р о с е к с у а л ь н ы м п р е ж д е в р е м е н н ы м п о л о в ы м с о з р е в а н и е м . Нарушения полового созревания у мальчиков описаны в гл. 330. Изосексуальное преждевременное половое созревание. Изосексуальное преждевременное половое созревание у девочек можно разделить на три большие группы (табл. 331 -2). И с т и н н о е п р е ж д е в р е м е н н о е п о л о в о е с о з р е в а н и е . Истинное преждевременное половое созревание характеризуется ранним половым развитием, но протекающим в нормальной последовательности, включая повышение секреции гонадотропинов и появление овуляторных менструальных циклов. В 90% случаев речь идет о конституциональном, или идиопатическом, преждевременном пубертате. У таких пациентов не удается обнаружить причину преждевременного созревания центральной нервной системы — 282

Т а б л и ц а 331-2. Дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания I. Изосексуальное преждевременное половое созревание A. Истинное преждевременное половое созревание 1. Конституциональное 2. Органическое поражение головного мозга 3. Врожденная гиперплазия надпочечников Б. Преждевременный псевдопубертат 1. Опухоли яичников 2. Опухоли надпочечников 3. Синдром Олбрайта—Мак-Кьюна 4. Гипотиреоз 5. Синдром Сильвера 6. Эстрогенсодержащие медикаментозные средства B. Неполное преждевременное половое созревание 1. Преждевременное телархе "** 2. Преждевременное адренархе 3. Преждевременное пубархе II. Гетеросексуальное преждевременное половое созревание A. Опухоли яичников Б. Опухоли надпочечников B. Врожденная гиперплазия надпочечников

гипоталамо-гипофизарной оси, и диагноз приходится устанавливать методом исключения. Почти у 50% соответствующих больных обнаруживают изменения электроэнцефалограммы. Преждевременное появление вторичных половых признаков и овуляторных циклов с сопутствующим риском беременности может обусловливать значительные эмоциональные нарушения. Поэтому необходимо быстро начать лечение, которое предусматривает внутримышечное введение каждые 2—4 нед медроксипрогестерона ацетата в дозах 100—200 мг, чтобы подавить секрецию гонадотропинов. Такое лечение, как правило, угнетает синтез эстрогенов и процесс овуляции, но иногда ведет к нарушению регуляции роста и преждевременному закрытию эпифизарных щелей и вследствие этого — к низкорослости. Для угнетения синтеза эстрогенов и подавления тем самым преждевременного полового созревания применяли аналоги Л ГРГ, причем первые результаты свидетельствуют, что они предупреждают также преждевременное заращение эпифизарных щелей. В 10% случаев к преждевременному половому созреванию приводят органические заболевания головного мозга, включая опухоли (гипоталамические глиомы, астроцитомы, эпендимомы, герминомы и гамартомы), энцефалит, менингит, гидроцефалию, травмы головы, склероз серого бугра и нейрофиброматоз. Больных с такими нарушениями важно отличать от лиц с идиопатическим преждевременным половым созреванием, причем у больных, считавшихся «идиоматическими», иногда находят перечисленные опухоли. Правда, у большинства больных с достаточно тяжелыми органическими повреждениями, чтобы вызвать преждевременное половое созревание, имеются явные неврологические симпто283

мы. Поэтому в обследование всех больных с преждевременным пубертатом необходимо включать рентгенографию черепа и компьютерную томографию мозга. Успех лечения зависит от характера процесса, но хирургическая операция и облучение иногда помогают даже при опухолях, если их удается своевременно и правильно локализовать. Редко причиной изосексуального преждевременного полового развития является вирилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы у девочек, лечить которых начали позже 4—8-летнего возраста. После начала заместительной терапии глюкокортикоидами у таких больных может проявляться истинное изосексуальное преждевременное половое созревание (см. гл. 325). П р е ж д е в р е м е н н ы й п с е в д о п у б е р т а т . Преждевременным псевдопубертатом называют состояние, при котором у девочек вследствие повышенного образования эстрогенов происходит феминизация, но овуляции и циклических менструаций не возникает. Наиболее часто причиной преждевременного псевдопубертата служат кисты или опухоли яичников, секретирующие эстрогены (гранулезотекаклеточные опухоли). Гранулезотекаклеточные опухоли в сочетании с полипозом кишечника и пигментацией слизистых оболочек встречаются при синдроме Пейтца—Егерса. К другим опухолям яичников, которые секретируют эстрогены (или андрогены, превращающи гея в эстрогены вне яичников), относятся дисгерминомы, тератомы, цистаденомы и карциномы (см. также гл. 296). Опухоли яичников можно обнаружить при ректоабдоминальном исследовании. Эффективны также ультразвуковое исследование, компьютерная томография и/или лапароскопия. Тератомы и хориокарциномы яичников, а также другие карциномы, секретирующие ХГЧ, не вызывают преждевременного полового созревания у девочек, если только опухоль не секретирует одновременно эстрогены (ХГЧ или Л Г в отсутствие ФСГ не стимулируют продукцию эстрогенов яичниками). Редко причиной изосексуального преждевременного полового созревания бывают также феминизирующие опухоли надпочечников, которые либо непосредственно вырабатывают эстрогены, либо секретируют слабые андрогены, выступающие в роли предшественников эстрогенов во внежелезистых тканях. Кроме того, причинами преждевременного псевдопубертата могут быть следующие: 1) синдром Олбрайта—Мак-Кьюна (множественная фиброзная остеодисплазия), характеризующийся гипергшгментацией кожных покровов (пятна цвета кофе с молоком), кистозно-фиброзной дисплазией костей и преждевременным половым развитием. У некоторых из этих больных секреция гонадотропинов повышена, но у большинства отмечают низкие уровни этих гормонов и независимое от них преждевременное половое развитие. Иногда при этом синдроме наблюдается истинное преждевременное половое созревание (см. гл. 334); 2) первичный гипотиреоз, при котором возрастает секреция не только тиреотропинрилизинг-гормона (ТРГ), н° и других гипоталамических гормонов, что ведет к повышению уровня ФСГ и секреции эстрогенов яичников, часто на фоне галактореи; 3) синдром Сильвера, или врожденная асимметрия, сопровождающаяся низкорослостью и преждевременной феминизацией; 4) лечение средствами, содержащими эстрогены, включая применение эстрогенсодержащих кремов по поводу сыпи или прием каких-либо эстрогенов внутрь. Неполное изосексуальное преждевременное иоловоссозревание. Это такое состояние, когда преждевременно появляется какой-либо один признак полового созревания, причем эти признаки могут быть разными. Увеличение грудных желез у девочек, не достигших возраста 4 лет (преждевременное телархе), без других проявлений секреции эстрогенов и без преждевременного созревания скелета относят за счет временного повышения чувствительности к тем небольшим количествам эстрогенов, которые присутствуют в крови до полового созревания. Это состояние обычно не прогрессирует и исчезает спонтанно. Иногда раньше обычного начинается рост волос в подмышечных впадинах и/или на лобке (так называемые п р е ж д е в р е м е н н ы е а д р е н а р х е и п у б а р х е) без появления других вторичных половых признаков. Это обусловлено секрецией андрогенов надпочечниками и представляет собой вариант нормального полового созревания. От синдромов вирилизации он отличается отсутствием клиторомегалии. В таких случаях лечения не требуется и половое созревание укладывается в средние сроки. Гетеросексуальное преждревременнос половое созревание. Вирилизация у девочек препубертатного возраста обусловливается обычно врожденной гиперплазией надпочечников или секрецией андрогенов опухолями яичников или надпочечников. Проявления вирилизации описаны в гл. 46. У девочек с врожденной гиперплазией надпочечников вирилизация служит обычно главной причиной сомнений в половой принадлежности (см. гл. 333). Обследование больных с преждевременным половым созреванием. Обследование по поводу преждевременного полового развития включает тщательный сбор анамнеза и ме284

дицинское освидетельствование с применением ректоабдоминального исследования, ультразвукового исследования области живота, оценки костного возраста и определения уровня гонадотроиинов (а также андрогенов или эстрогенов но показаниям). При подозрении на неврологические нарушения, если нет признаков опухоли яичников или надпочечников, показаны рентгенография черепа и дальнейшие диагностические исследования.

Репродуктивный возраст Нарушения менструального цикла. П а т о л о г и ч е с к и е м а т о ч н ы е кровотеч е н и я . В период между менархе и менопаузой почти у каждой женщины происходит одно или несколько патологических маточных кровотечений. Это любые кровотечения, различающиеся по периодичности, длительности или объему от таковых при нормальном менструальном цикле. Для описания характера таких нарушений использовали различные термины — «м е н о р р а г и я» (гиперменорея), « м е т р о р р а г и я » и « м е н о м е т р о р р а г и я»). Логичнее, однако, разделять патологические маточные кровотечения па связанные с овуляторными или ановуляторными циклами. О в у л я т о р н ы е ц и к л ы . В норме менструальные кровотечения при овуляторных циклах спонтанны, регулярны, цикличны, предвидимы и зачастую сопровождаются ощущением дискомфорта (дисменорея). Отклонения от этого при сохранении регулярности и предсказуемости циклов чаще всего обусловливаются органическими заболеваниями путей оттока. Например, регулярные, но удлиненные и обильные кровотечения в отсутствие общих заболеваний (гиперменорея) могут быть следствием патологии матки, в частности подслизистых лейкомиом, аденомиоза или полипоза эндометрия. Регулярные, циклические, предвидимые менструации, характеризующиеся мажущимися или прозрачными выделениями, называются г и п о м е н о р е е й . Они обусловлены обструкцией путей оттока, как это наблюдается при внутриматочных спайках или рубцевании шейки матки. Кровотечения, наблюдающиеся между регулярными овуляторными менструациями, нередко также обусловлены повреждениями шейки матки и эндометрия. Исключением из патологических маточных кровотечений, зависящих от органических заболеваний матки, являются случаи регулярных кровотечений с частотой, превышающей один раз через каждый 21 день (полименорея). Такие циклы могут представлять собой вариант нормы. А н о в у л я т о р н ы е ц и к л ы . Маточные кровотечения, непредсказуемые по объему, срокам начала и продолжительности, обычно безболезненные, называют д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы м и м а т о ч н ы м и к р о в о т е ч е н и я м и . Это нарушение связано н е с патологией матки, а с хронической ановуляцией и возникает при прерывании нормальной прогрессирующей последовательности фолликулярной и лютеиновой фаз, определяемой доминантным фолликулом и образующимся из него желтым телом. Как отмечалось выше, нормальное маточное кровотечение при овуляторных циклах обусловливается прекращением влияния прогестерона; для его начала требуется предварительная подготовка эндометрия эстрогенами (при проведении пробы с отменой прогестерона у кастрированных женщин или женщин в постклимактерическом периоде кровотечения, как правило, не возникает). Дисфункциональные маточные кровотечения наблюдаются у женщин, у которых нарушена синхронность активности отдельных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимой для регулярных овуляторных циклов. Это чаще всего бывает в начале и конце репродуктивного периода, но иногда и как следствие временных стрессов, вызванных интеркуррентными заболеваниями. С другой стороны, в основе первичных д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы х м а т о ч н ы х к р о в о т е ч е н и й могут лежать по крайней мере три патофизиологических механизма. I . К р о в о т е ч е н и е , с в я з а н н о е с о т м е и н о й э с т р о г е н о в , возникает при отмене ранее назначенных эстрогенов кастрированным женщинам или женщинам в постклимактерическом периоде. Как и при других дисфункциональных маточных кровотечениях, это менструальное кровотечение обычно безболезненно. 2 . К р о в о т е ч е н и е п р о р ы в а , в ы з в а н н о е э с т р о г е н а м и , возникает при длительной постоянной стимуляции эндометрия эстрогенами, которая не прерывается циклами повышения и угасания секреции прогестерона. Это наиболее часто встречающееся дисфункциональное маточное кровотечение, оно обусловлено ановуляцией, сопровождающейся хронической ациклической продукцией эстрогенов, как это наблюдается у женщин с болезнью поликистозных яичников. В анамнезе у таких женщин можно найти упоминание о нерегулярных, непредсказуемых менструациях, олигоменорее или аменорее (см. 285

ниже). Кроме того, хровотечение эстрогенного прорыва может возникать у женщин с гипогонадизмом, хронически (без перерыва) получающих эстрогены, или у женщин с эстрогенсекретирующими опухолями яичника. Кровотечение эстрогенного прорыва может быть очень сильным и непредсказуемым по продолжительности, объему и времени возникновения. Характерно истончение эндометрия, поскольку в интервале между кровотечениями он не успевает восстановиться полностью. 3. К р о в о т е ч е н и е п р о р ы в а , в ы з в а н н о е п р о г е с т е р о н о м , возникает при чрезмерно высоком отношении уровней прогестерона и эстрогенов, например, у женщин, длительно пользующихся низкодозовыми пероральными контрацептивами. Обследование больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в репродуктивном периоде начинают с тщательного опроса о характере предшествующих менструаций и возможной гормональной терапии в прошлом. Причем необходимо исключить кровотечения из прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища или шейки матки. В случае маточного кровотечения следует исключить также возможность нарушений, связанных с беременностью, такие как аборт или эктопическую беременность. Если дисфункциональное маточное кровотечение установлено, рациональный подход к лечению заключается в следующем. При первом появлении дисфункционального кровотечения, если оно не слишком обильно и не сопровождается дискразией, больную можно оставить под наблюдением: Умеренно тяжелое кровотечение можно купировать относительно высокими дозами эстрогенных пероральных контрацептивов, назначаемых в течение 3 нед. Эффективен также прием 3—4 пилюль ниэкодозовых пероральных контрацептивов в день в течение 1 нед с последующим уменьшением количества пилюль до обычной дозы на протяжении 3 нед. При более тяжелом маточном кровотечении необходимы госпитализация, постельный режим и внутримышечные инъекции эстрадиола валерата (10 мг) и 17а-гидроксипрогестерона капроата (500 мг), а также внутривенные или внутримышечные введения конъюгированных эстрогенов (25 мг). После первых неотложных мер следует назначить препараты железа, а рецидив кровотечения предотвратить приемом пероральных контрацептивов в течение 2—3 мес (или более, если нежелательна беременность). В других случаях каждые 2—-3 мес можно индуцировать менструации пероральным приемом 10 мг медроксипрогестерона ацетата 1 или 2 раза в день в течение 5 дней. Если гормональная терапия не купирует маточное кровотечение, необходимо провести биопсию эндометрия или расширение шейки с выскабливанием. Вообще у женщин с риском рака эндометрия (т. е. приближающихся к возрасту менопаузы или с массивным ожирением) показано взятие проб маточной ткани еще до назначения гормональной терапии. У овулирующих женщин репродуктивного возраста рак эндометрия возникает редко. Аменорея. Аменореия—это отсутствие менархе у девочек, достигших 16-летнего возраста, независимо от выраженности вторичных половых признаков, или отсутствие менструаций на протяжении 6 мес у женщин с ранее периодическими менструациями. Однако необходимо обследовать и женщин, не удовлетворяющих этим критериям, если: 1) больная и/или члены ее семьи обеспокоены таким состоянием; 2) у 14-летней девочки не развиты грудные железы или 3) отмечается неопределенность половой принадлежности или вирилизация (см. гл. 333). Различают аменорею первичную (у женщин, никогда не менструировавших) и вторичную (у женщин, у которых какое-то время менструации были, а затем прекратились). Как первичную, так и вторичную аменорею могут вызвать некоторые заболевания. Например, у большинства женщин с дисгенезией гонад диагностируют первичную аменорею, но иногда у них сохраняется несколько фолликулов и какое-то время происходит овуляция, так что иногда возможна беременность. Для больных с хронической ановуляцией (болезнь поликистозных яичников) чаще характерна вторичная аменорея, но иногда наблюдается и первичная. Поэтому деление аменореи на первичную и вторичную помогает дифференциальной диагностике меньше, чем классификация, основанная на исходных физиологических причинах: 1) анатомических дефектах; 2) недостаточности яичников и 3) хронической ановуляции с наличием или отсутствием эстрогенов. А н а т о м и ч е с к и е д е ф е к т ы . Препятствовать менструальным кровотечениям могут различные анатомические или структурные дефекты женских половых путей. Эти дефекты могут заключаться в слипании или сращении половых губ, что часто связано с нарушениями полового развития, в частности с женским псевдогермафродитизмом (врожденная гиперплазия надпочечников или действие материнских андрогенов in utero) (см. гл. 333). Причиной аменореи могут быть также врожденные дефекты влагалища, неперфорированная девственная плева и поперечные влагалищные перегородки. У таких женщин менструальная кровь скапливается за барьером и могут возникать циклические боли в животе. 284

Наблюдают также агенезию мюллеровых структур (синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хау:>ера) (см. гл. 333), уступающую по частоте в качестве причины первичной аменореи только дисгенезии гонад. Женщины с этим синдромом обладают кариотипом 46, XX, у них хорошо развиты вторичные половые признаки и нормально функционируют яичники, но влагалища у них нет либо оно резко гипоплазировано. Матка представлена лишь рудиментарными тяжами рогов с обеих сторон, но если в них есть эндометрий, то, как и при других формах обструкции путей оттока, могут возникать циклические боли в животе и скопление крови. У 30% больных имеются анатомические нарушения мочеполовых путей и у 10% аномалии скелета, главным образом позвоночника. При постановке диагноза важно отличить больных с агенезией мюллеровых структур от таковых с полной тестикулярной феминизацией, при которой генетические мужчины (46,Х Y) с тести' кулами дифференцируются у лиц с женским фенотипом, имеющих слепо заканчивающееся влагалище и не имеющих матки. У лиц с тестикулярной феминизацией грудные железы развиты по женскому типу, но плохо растут волосы под мышками и на лобке. Это заболевание обусловлено дефектом внутриклеточного цитоплазматического белка-рецептора андрогенов, что приводит к выраженной резистентности к действию тестостерона (см. гл. 333). Тестикулярную феминизацию можно диагностировать., если в сыворотке будет обнаружен уровень тестостерона, характерный для мужчин, или кариотип 46.XY, тогда как диагноз агенезии мюллеровых структур ставят по кариотипу 46.XX, двухфазной базальной температуре тела, характерной для овулирующих женщин, и повышенному уровню прогестерона во время лютеиновой фазы. Редко причиной отсутствия матки у фенотипических женщин с кариотипом 46.XY и отсутствием полового созревания служит так называемый синдром тестикулярной регрессии или тестикулярной агенезии (см. гл. 333). К другим видам патологии матки, которые вызывают аменорею, относится обструкция шейки матки вследствие рубцевания или стеноза, часто возникающая в результате хирургической операции, электрокоагуляции или криотерапии. После выскабливания (обычно цр поводу послеродового кровотечения или с целью терапевтического аборта), осложненного инфекцией, может возникнуть деструкция эндометрия (синдром Ашермана). Этот диагноз подтверждают гистеросальпингографией или обнаружением при гистероскопии рубцевания или спаек эндометрия. При нарушении путей оттока показано хирургическое вмешательство. Восстановительная операция при агенезии влагалища приводит к появлению нормальных менструаций и возможности забеременеть только при наличии интактной матки. Н е д о с т а т о ч н о с т ь я и ч н и к о в . Первичная недостаточность яичников сопровождается повышением содержания гонадотропинов в плазме и может быть вызвана рядом причин. Наиболее частая причина — д и с г е н е з и я г о н а д , при которой отсутствуют зародышевые клетки и яичники замещены фиброзными тяжами (см. также гл. 60 и 333). Женщин с дисгинезией гонад можно разделить на две группы по кариотипу. Чаще данная патология обусловлена делецией генетического материала в Х-хромосомах (примерно 60% случаев дисгенезии гонад). Кариотип 45,Х находят почти у 50% больных, причем у большинства из них имеются соматические дефекты, включая низкорослость, шейные складки, куриную грудь и сердечно-сосудистые нарушения, в совокупности называемые фенотипом Тернера. У остальных больных с измененными Х-хромосомами находят хромосомный мозаицизм со структурными нарушениями X-хромосомы или без таковых. Наиболее частая форма мозаицизма — это 45,Х/46,ХХ. У больных с кариотипом 45,Х опухоли половых желез возникают редко, но у жещин с хромосомным мозаицизмом с участием Y-хромосомы встречаются злокачественные опухоли гонад. Поэтому во всех случаях аменореи, обусловленной недостаточностью яичников, следует проводить хромосомный анализ и при наличии Y-хромосомы гонадные тяжи необходимо удалять. Примерно у 90% лиц с дисгенезией гонад вследствие делеции генетического материала в Х-хромосоме никогда не бывает менструальных кровотечений, а у остальных 10% сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы возникали менструации, а в редких случаях — и беременность. Продолжительность менструального и репродуктивного периода у таких женщин всегда укорочена. Около 10% женщин с двусторонними тяжами вместо гонад имеют нормальный кариотип 46,XX или 46.XY; в таких случаях говорят о ч и с т о й д и с г е н е з и и г о н а д . Изза дефицита эстрогенов преждевременного заращения эпифизарных щелей у таких больных не происходит, и при наличии нормального хромосомного набора рост их либо нормален, либо выше среднего. Чистая дисгенезия гонад не является фенотипически или хромосомно гомогенным состоянием. Ряд случаев обусловлен сцепленными с Х-хромосомой 287

или аутосомными генетическими дефектами. Другие возможные причины включат хромосомный мозаицизм, ограниченный тканью половых желез, и деструкцию зародышевой ткани in utero под действием инфекций и других факторов внешней среды. Примерно у 10% таких лиц с кариотипом 46.XY развиваются признаки вирилизации, включая клиторомегалию; частота появления опухолей в гонадных тяжах у них повышена. Поэтому при наличии Y-хромосомы, как отмечалось выше, гонадные тяжи следует профилактически удалять. Примерно у 60% женщин с кариотипом 46.ХХ менструаций не бывает, а у остальных они появляются один или несколько раз, и иногда эти женщины могут забеременеть. К другим причинам недостаточности яичников и аменореи относят дефицит 17ос-гидроксилазы или 17,20-десмолазы, преждевременную яичниковую недостаточность, синдром резистентное™ яичников, химиотерапию или лучевое лечение по поводу злокачественных новообразований. Д е ф и ц и т 17 а-г и д р о к с и л а з ы характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом и гипертензией, которая связана с повышенной продукцией дезоксикортикостсрона (ДОК), тогда как у женщин с дефицитом 17,20-десмолазы первичная аменорея и половой инфантилизм наблюдаются на фоне нормального артериального давления (см. гл. 325и333). П р е ж д е в р е м е н н у ю я и ч н и к о в у ю н е д о с т а т о ч н о с т ь , или п р е ж д е в р е м е н н у ю м е н о п а у з у , диагностируют у тех женщин, у которых менструации прекратились в возрасте до 40 лет. В этом случае яичники напоминают таковые у женщин в постклимактерический период, а именно содержат очень мало или вообще не содержат фолликулов вследствие ускоренной их атрезии. Преждевре. менная недостаточность яичников, обусловленная антителами к овариалыюй ткани, может быть одним из компонентов полигландулярной недостаточности, включающей еще и недостаточность надпочечников, гипотиреоз и другие аутоиммунные нарушения (см. гл. 334). Редкой формой яичниковой недостаточности является с и н д р о м р е з и с т е н т но с т и я и ч н и к о в . В этом случае в яичниках содержится много фолликулов, но их развитие останавливается до антральной стадии, возможно, из-за резистентности первых к действию ФСГ. Чтобы отличить это состояние от 46,ХХ-варианта чистой дисгенезии гонад, при котором также не происходит полового созревания, необходимо проводить биопсию яичников. Однако с клинической точки зрения такая дифференциация бесполезна, поскольку в обоих еггучаях лечение по поводу бесплодия обычно неэффективно. Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я . Хроническая ановуляция служит причиной многих (80% или более) эндокринологических нарушений в гинекологии. У женщин с хронической ановуляцией не происходит спонтанной овуляции, но при адекватном лечении овуляция возможна. Яичники таких больных неспособны циклически секретировать эстрогены. Нужно отличать женщин, у которых продукция эстрогенов достаточна, чтобы после терапии прогестероном возникло кровотечение отмены, от больных, у которых не вырабатывается такое количество эстрогенов, чтобы появилось кровотечение, связанное с отменой прогестерона, у которых часто наблюдается дисфункция гипотапамо-гипофизарной системы. Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я в п р и с у т с т в и и э с т р о г е н о в . О женщинах с хронической ановуляцией, у которых после введения прогестерона возникает кровотечение отмены, говорят, что они находятся в состоянии «эструса», обусловленного ациклической продукцией эстрогенов (в основном эс фона) вследствие внежелезистой ароматизации присутствующего в крови андростендиона. Этот синдром называют б о л е з н ь ю п о л и к и с т о з н ы х я и ч н и к о в (БПКЯ). Он характеризуется бесплодием, гирсутизмом, ожирением и аменореей или олигоменореей. Если у больных с БПКЯ и появляются спонтанные маточные кровотечения, нельзя предсказать их начало, продолжительность и объем. Иногда они могут быть тяжелыми. Дисфункциональные маточные кровотечения обусловливаются, как правило, эастрогеновым прорывом (см. выше). Это заболевание, которое может передаваться по наследству как аутосомно-доминантный или сцепленный с Х-хромосомой признак, впервые описано Стейном и Левеиталем как характеризующееся увеличенными поликистозными яичниками. Однако в настоящее время известно, что данный синдром и сопутствующие ему эндокринные нарушения обусловлены разнообразными патологоанатомическими изменениями в яичниках, причем лишь некоторые из них приводят к увеличению этих желез и ни одно не является патогномоничным. Чаще всего обнаруживают белые гладкие склеротические яичники с утолщенной капсулой, множеством кист фолликулов, находящихся на разных стадиях атрезии, гиперплазией теки и малым числом (или полным отсутствием) белых тел. В других случаях в яичниках находят гипертекоз, при котором строма гиперплазирована и может содержать перегруженные липидами лютеиновые клетки. Таким образом, БП КЯ — это клинический диагноз, базирующийся на сочетании хронической ановуляции с различной выраженностью признаков избытка андрогенов. 288

Гипоталамус и гипофиз

• Ациклическая продукция эстрогенов (эстрона) • Уровень ЛГ • плазме (Стимуляция клеток стромы Яичник и теки

Жировая ткань

Ожирение

«Циклическая секреция эстрогене! (эстрадиола) Избыток андрогенов

^Секреция андрогенов яичниками

t Андрогены надпочечник» Рис. 331-7. Предполагаемый механизм инициации и поддержания хронической ановуляции при болезни поликистозных яичников (БПКЯ). Инициирующим моментом может служить избыток надпочечниковых андрогенов вне яичников. Лечение больных с БПКЯ предполагает размыкание этого порочного круга в различных точках. (По S S С Yen a*R.BJaffe. 1986: U. Goebelsinan, in: D.R.Mishell Jr. a. V. Davajan.)

У большинства женщин с БПКЯ первая менструация появляется в ожидаемое время, но предсказать начало маточных кровотечений, их продолжительность и объем невозможно. Аменорея наступает через разное время, хотя у некоторых больных она бывает и первичной. Признаки избытка андрогенов (гирсутизм) появляются обычно ко времени менархе. Существует мнение, что это заболевание возникает как усиленное адренархе у девочек с ожирением (рис. 331 -7). Сочетание повышенного уровня надпочечниковых андрогенов с ожирением должно было бы приводить к усиленному образованию эстрогенов вне яичников и создавать ациклическую цепь положительной обратной связи с секрецией Л Г и отрицательной обратной связи с секрецией ФСГ. В результате отношение Л Г/ФСГ в плазме должно было бы превышать 2, что характерно для данного состояния. Повышенный уровень ЛГ мог бы затем приводить к гиперплазии клеток стромы и теки в яичниках и увеличивать продукцию андрогенов, что в свою очередь обеспечивало бы приток субстратов для периферической ароматизации и поддерживало хроническую ановуляцию. В далеко зашедших случаях главным источником андрогенов служат яичники, но и надпочечники могли бы продолжать секретировать чрезмерные количества этих соединений. Чем больше выражено ожирение, тем сильнее должна была бы проявляться эта последовательность событий, поскольку клетки жировой ткани ароматизируют андрогены в эстрогены, которые в свою очередь усиливают неадекватную секрецию Л Г за счет механизма положительной обратной связи. Следовательно, основное нарушение при БПКЯ — это неадекватность одного из сигналов, поступающих с периферии в гипоталамо-гипофизарную систему. Действительно, последняя нормально реагирует на высокий уровень эстрогенов, а антиэстрогены, также как кломифенцитрат, могут индуцировать овуляцию. Нарушение сохраняется вследствие повышенного содержания эндорфинов и ингибина в плазме. Представление о том, что главный дефект заключается в неадекватности сигналов, подтверждается результатами исследования яичников. Яичниковые фолликулы у женщин с БПКЯ обладают низкой ароматазной активностью, но под влиянием ФСГ ароматазная активность в них может нормализоваться. Таким образом, ановуляция обусловливается не патологией яичников, а недостаточностью ФСГ и избытком ЛГ. Между СПКЯ, или гипертекозом, папиллярно-пигментной дистрофией кожи и сахарным диабетом вследствие инсулинорезистентности существует связь. Однако механизмы этой связи остаются неясными. 10—1340

289

Лечение при БПКЯ направлено на разрыв самоподдерживающегося порочного круга и может осуществляться проведением некоторых мер, таких как снижение секреции андрогенов яичниками (клиновидная резекция или прием пероральных контрацептивов), уменьшение периферического образования эстрогенов (снижение массы тела), усиление секреции ФСГ [введение кломифена, менонаузного гонадотропина человека (МГЧ) или Л ГРГ (гонадорелина) с помощью портативного инфузионпого насоса]. Выбор способа лечения зависит от клинических данных и желаний больной. При ожирении следует попытаться снизить массу тела. Если нет гирсутизма и женщина не хочет забеременеть, можно периодически индуцировать менструации отмены, назначая каждые 2—3 мес медроксипрогестерона ацетат; такое лечение предотвращает гиперплазию эндометрия. Если наблюдается гирсутизм, но у женщины нет желания забеременеть, продукцию андрогенов яичниками (и, возможно, надпочечниками) можно подавить комбинированными эстроген-прогестогеновыми пероральными контрацептивами. Комбинированные пероральные контрацептивы показаны также при длительном и массивном менструальном кровотечении. После ликвидации избытка андрогенов с гирсутизмом можно бороться с помощью бритья, депиляторов или электролиза (см. гл. 46). Если женщина хочет забеременеть, необходима индукция овуляции. В этом случае показан кломифенцитрат, который вызывает овуляцию у 75% больных, а у остальных успеха можно достичь с помощью МГЧ, гонадорелина или клиновидной резекции. Хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов возможна при опухолях яичников. Это гранулезотекаклеточные опухоли, опухоль Бреннера, кистозные тератомы, слизистые цистаденомы и опухоли Крукенберга (см. гл. 296). Эти опухоли либо сами секретируют избыточные количества эстрогенов, либо продуцируют андрогены, ароматизирующиеся вне яичников. В результате возникают хроническая ановуляция и клиническая картина БПКЯ. Иногда при гистологическом исследовании участков яичника, не пораженных опухолью, обнаруживают характерные для БПКЯ изменения. К другим причинам хронической ановуляции в присутствии эстрогенов относятся чрезмерная продукция андрогенов надпочечниками и различные нарушения функции щитовидной железы. Х р о н и ч е с к а я а н о в у л я ц и я в о т с у т с т в и е э с т р о г е н о в . У женщин с хронической ановуляцией, у которых продукция эстрогенов понижена или отсутствует, а после введения прогестерона не появляется кровотечение отмены, обнаруживают гипогонадотронный гипогонадизм, обусловленный либо патологией самого гипофиза, либо одним из функциональных нарушений центральной нервной системы. И з о л и р о в а н н ы й г и п о г о н а д о т р о п н ы й г и п о г о н а д и з м , сочетающийся с нарушением обоняния (патология обонятельных луковиц), известен как синдром Каллмена(см. гл. 321 и 330). У женщин с этим синдромом не происходит полового развития; по внешнему виду они напоминают евнухов, и у них, по-видимому, нарушен синтез или секреция Л ГРГ. Нарушение секреции Л ГРГ и проявления гипогонадотроиного гипогонадизма могут вызывать поражения гипоталамуса, включая краниофарингиому, герминому (пинеалому), глиому, болезнь Хенда—Шюллера -Крисчена, тератомы, эндодермальные опухоли синуса, туберкулез, саркоидоз и метастазы опухолей иной первичной локализации, сдавливающие или разрушающие гипоталамус. Гипоталамнческую аменорею и недостаточность секреции гормона роста, АКТГ и тиреоидных гормонов могут обусловливать также травмы и облучение цен тральной нервной системы. Чаще причиной недостаточности гонадотропинов, приводящей к хронической ановуляции, считают функциональные нарушения гипоталамуса или высших центров. Нередко в анамнезе молодых женщин с этим заболеванием есть указания на стрессовые ситуации. Например, хроническая ановуляция может внезапно возникнуть у женщины, впервые покинувшей дом или пережившей смерть любимого человека. Содержание гонадотропинов и эстрогенов у таких больных либо низко, либо находится на нижней границе нормы для женщин в ранней фолликулярной фазе цикла. Кроме того, хроническую ановуляцию, особенно у девочек с нерегулярными менструациями, могут вызвать чрезмерные напряженные физические нагрузки, такие как занятия прыжками или балетом, а также значительное снижение массы тела. В таких случаях аменорея связана, по-видимому, не только со снижением массы тела (уменьшение содержания жира в организме), но и с сопутствующим хроническим стрессом. Крайняя форма уменьшения массы тела с хронической ановуляцией наблюдается при нервной анорексии. Это состояние характеризуется развитием у молодых женщин аменореи на фоне резкого похудания, извращенным аппетитом, негативным отношением к увеличению массы тела, крайним истощением и неадекватным представлением о красоте тела. При нервной анорексии аменорея может возникать раньше, позже или одновременно с уменьшением массы тела (см. гл. 73). При успешном лечении 290

изменения уровня гонадотропинов повторяют таковые при нормальном половом созревании (см. рис. 331-1). Кроме того, к возникновению гипогоиадотропного гипогонадизма приводят хронические инвалидизирующие заболевания, такие как болезни почек в последней стадии, злокачественные новообразования или синдром нарушенного всасывания. Считают, что и в этих случаях принимает участие гипоталамический механизм. Лечение при хронической ановуляции, возникающей в результате гипоталамических нарушений, заключается в преодолении стрессовой ситуации, уменьшении физической нагрузки и, если возможно, предотвращении снижения массы тела. Такие женщины, повидимому, предрасположены к остеопорозу, и тем из них, кто не планирует беременности, показана заместительная терапия эстрогенами для индукции и сохранения нормальных вторичных половых признаков и профилактики снижения костной массы. Если же беременность желательна, показано лечение гонадотропинами или гонадорелином (см. раздел «Лечение»). По возможности лечение должно быть направлено на восстановление функции гипоталамуса. При нарушении функции гипофиза может возникать эстрогсндефицитная форма хронической ановуляции. В ее основе лежат по меньшей мере два механизма: выпадение секреции гонадотропинов при поражениях, сопровождающихся разрушением или ингибированием гонадотрофных клеток (хромофобные аденомы, синдром Шихена), и торможение секрекции гонадотропинов пол влиянием избытка пролактина (пролактинома). На долю опухолей гипофиза приходится примерно 10% всех внутричерепных опухолей, и они могут вообще не секретировать гормоны или секретировать один или несколько гормонов (см. гл. 321). В прошлом большинство гипофизарных опухолей считали нефункционирующими хромофобными аденомами, но у 50—70% подобных больных оказался повышенным уровень пролактина. Это может определяться как опухолевой секрецией пролактина (пролактиномы), так и тем, что опухолевая масса препятствует нормальному ингибиторному влиянию гипоталамуса на секрецию пролактина. различают микропролактиномы (менее 10 мм в диаметре) и макропролактиномы (более 10 мм). Больные с избытком пролактина, сопровождающимся низким содержанием Л Г и ФСГ, составляют особую подгруппу лиц с гипогонадотропным гипогонадизмом. Повышенное содержание пролактина в сыворотке отмечают у 10% или более женщин с аменореей и больше чем у 50% женщин с галактореей и аменореей. При данном заболевании аменорея чаще всего обусловлена снижением или отсутствием продукции эстрогенов, но иногда при пролактинсекретирующих опухолях сохраняются нормальные овуляторные менструации или развивается хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов. Большинство пролактинсекретирующих аденом растет медленно, а некоторые, достигнув определенных размеров, прекращают рост. Все большее число случаев диагностирования пролактинсекретирующих аденом можно объяснить, по-видимому, повышенной настороженностью врача, более совершенными методами лучевой диагностики и появлением радиоиммунологических методов определения пролактина. Однако, поскольку, по данным старых аутопсийных материалов, 9—23% гипофизарных аденом обнаруживали у женщин, не предъявлявших никаких жалоб, клиническое и прогностическое значение небольших микроаденом остается неясным. Тем не менее, когда при опухолях любого размера у женщин появляются симптомы аменореи или галактореи, следует подумать о лечении, а когда имеются нарушения полей зрения или тяжелые головные боли, необходимо начать терапию бромокриптином или прибегнуть к нейрохирургическому вмешательству. Вопросы обследования, дифференциальной диагностики и лечения больных с гиперпролактинемией рассматривались в гл. 321. Во второй половине беременности пролактинсекретирующие опухоли гипофиза могут увеличиваться в размерах и приводить к головным болям, сдавлению перекреста зрительных нервов и слепоте. Поэтому при желании беременности до индукции овуляции необходимо исключить гипофизарные опухоли. Крупные опухоли гипофиза, такие как хромофобные аденомы, независимо от наличия гиперпролактинемии, сопровождаются недостаточностью не только гонадотропинов, но и других гормонов (см. гл. 321). На долю краниофарингиом, которые, как полагают, развиваются из остатков кармана Ратке, приходится 3% внутричерепных новообразований. Чаще они появляются на втором десятилетии жи:ши и могут прорастать в супраселлярную область. В большом проценте случаев эти опухоли кальцифицируются и их можно обнаружить при обычной рентгенографии черепа. У больных часто отмечают половой инфантилизм, задержку полового созревания и аменорею в результате гонадотропной недостаточности. Краниофарингиома может вызывать также нарушение секреции ТТГ, АКТГ, гормона роста и вазопрессина. 10*

291

1. 2. 3. 4. 5.

Анамнез и освидетельствование Тест на беременность Определение уровня пролактина в плазме Клиническая оценка эстрогенного статуса Введение прогестинов

Т"

) Менструация——Повышенный-» -Q Менструация I отмены уровень отмены пролактина Определение уровня I гонадотропинов в плазме I Низкий или Высокий | нормальный Циклическое введение эстрогенов и прогестинов

I

( + ) Менструация отмены Рентгенологическое исследование Хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов (БПКЯ)

Опухоль гипоталамуса или гипофиза (пролактинома)

£ \ Менструация отмены

Хроническая ановуляция в отсутствие эстрогенов (функциональная гипоталамическая аменорея)

•

Анатомическими Недостаточность дефект ф яичников (агенезия (дисгенеэия мюллеровых гонад) структур)

Рис. 331 -8. Схема обследования женщин с аменореей. Наиболее часто встречающиеся диагнозы для каждой категории указаны в скобках. Пунктирные линии означают, что в некоторых случаях правильный диагноз может быть установлен только на основании данных анамнеза и освидетельствования.

П а н г и п о п и т у и т а р и з м может возникать спонтанно, быть следствием хирургического или лучевого лечения по поводу гипофизарных аденом или развиваться в результате послеродового кровотечения (синдром Шихена). В последнем случае у больных имеются характерные клинические проявления — отсутствие лактации или овуляции, потеря лобкового и подмышечного оволосения, гипотиреоз и надпочечниковая недостаточность (см. гл. 321). О б с л е д о в а н и е б о л ь н ы х с а м е н о р е е й . Общая схема обследования женщин с аменореей приведена на рис. 331 -8. При первом врачебном осмотре следует уделять особое внимание трем показателям: 1) степени развития грудных желез, наружных гениталий, лобкового и подмышечного оволосения; 2) эстрогенному статусу в настоящее время и 3) наличию или отсутствию матки. Пока не будет доказано обратное, у всех женщин с аменореей следует подозревать беременность. Даже если анамнез и освидетельствование не подтвреждают этих подозрений, целесообразно исключить беременность с помощью соответствующего проверочного теста. После того, как это сделано, причину аменореи часто удается выяснить по данным анамнеза и обследования. Например, если у ранее менструировавших женщин в анамнезе есть указания о ранее проводившемся выскабливании, это позволяет предположить синдром Ашермана; у женщин с первичной аменореей и половым инфантилизмом следует проводить дифференциальную диагностику между дисгенезией гонад и гипопитуитаризмом, и, кроме того, уже при простом освидетельствовании нередко можно предположительно диагностировать дисгенезию гонад (синдром Тернера) или анатомические дефекты в путях оттока (агенезии мюллеровых структур, тестикулярная феминизация или стеноз шейки матки). После установления предполагаемой конкретной причины необходимо подтвердить диагноз (например, исследовать хромосомный кариотип или определить содержание гонадотропинов в плазме). Уже при первом обследовании полезно также определить содержание пролактина в сыворотке. Эстрогенный статус оценивают по влажности и складчатости слизистой оболочки влагалища, а также по способности шеечной слизи растягиваться и при высыхании образовывать картину папоротника. При неопределенности получаемых результатов показано введение прогестинов; чаще всего назначают медроксипрогестерона ацетат в дозе 10 мг внутрь 292

I или 2 раза в течение 5 дней или внутримышечно вводят прогестерон в масле в дозе 100 мг (следует подчеркнуть, что прогестерон ни в коем случае нельзя вводить, пока не будет исключена беременность). Если уровень эстрогенов достаточен (а пути оттока интактны), то в течение недели после окончания введения прогестинов возникает менструальное кровотечение. В этом случае (кровотечение отмены) диагностируют хроническую ановуляцию в присутствии эстрогенов, обычно это болезнь поликистозных яичников. Если кровотечения отмены не возникает, последующие действия зависят от результатов ранее проведенного определения уровня пролактина. При повышенном содержании нролактина в плазме или наличии галактореи следует провести рентгенографию гипофиза. При нормальном уровне пролактина в плазме у ановуляторных женщин с отсутствием эстрогенов следует определить содержание гонадотропинов. Если оно повышено, диагностируют недостаточность яичников. Если же оно понижено или находится в пределах нормальных колебаний, диагностируют либо гипоталамо-гипофизарные нарушения, либо анатомический дефекте путях оттока. Как уже отмечалось, патологию путей оттока обычно можно заподозрить или установить, исходя из данных анамнеза и освидетельствования. Если на основании осмотра не удастся сделать определенного заключения, целесообразно провести курс эстрогенов с ирогестинами (1,25 мг пероральиых конъюгированных эстрогенов в день в течение 3 нед с добавлением 10 мг медроксипрогестерона ацетата в последние 5—7 дней курса эстрогенов) с проверкой через 10 дней. Если кровотечения не возникает, диагноз синдрома А шермана или других анатомических дефектов путей оттока подтверждают с помощью гистеросалышнгографии или гистероскопии. Если же после сочетанного введения эстрогенов с прогестинами кровотечение отмены возникает, то следует думать о хронической ановуляции в отсутствие эстрогенов (функциональная гипоталамнческая аменорея). В таких случаях показано лучевое исследование гипоталамо-гипофизарной области независимо от уровня пролактина, поскольку существует опасность пропустить опухоль гипоталамо-гипофизарной системы и поскольку диагноз функциональной гипоталамической аменореи устанавливается методом исключения (см.гл. 321). §есплодие. Бесплодие, или неспособность забеременеть в течение 1 года половой жизни без предохранения, наблюдают примерно у 10—15% супружеских пар. Это одна из наиболее распространенных жалоб, по поводу которой женщины обращаются к гинекологу. В 40% случаев бесплодие семей связано с патологией мужчин (см. гл. 44 и 330). У женщин оно в 30% обусловливается отсутствием овуляции, в 50% — патологией тазовых органов, такой как заболевание маточных труб или эндометриоз, и в 10% — патологией шейки матки. У 1 0—20% бесплодных женщин причину этого состояния выяснить не удается. В таких семьях большой процент бесплодия можно объяснить иммунологическими причинами. Наконец, бесплодие у женщин может быть обусловлено д и с ф у н к ц и е й л ю т е и н о в о й ф а з ы , когда овуляция, по-видимому, происходит, но прогестерона вырабатывается недостаточно, чтобы эндометрий мог подготовиться к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Это состояние относят на счет неадекватной секреции или действия ФСГ с последующим недостаточным образованием эстрогенов доминантным фолликулом во время фолликулярной фазы. Обследование бесплодных пар начинают с выяснения виновника бесплодия — мужчины или женщины. Для этого проводят анализ семенной жидкости мужчины (см. гл. 330) и проверяют наличие овуляции у женщины. Овуляторность цикла проверяют путем ежедневного в течение месяца измерения базальной температуры тела. Иногда температурную кривую не удается точно зарегистрировать и в качестве доказательства овуляции можно использовать повышенный уровень прогестерона во время лютеиновой фазы. Для доказательства овуляции или дисфункции лютеиновой фазы целесообразно также гистологически исследовать биоптаты эндометрия. Если бесплодие сопровождается аменореей, то дальнейшие действия соответствуют последовательности, показанной на рис. 331-8. Когда в основе бесплодия лежит ановуляция, вызванная болезнью поликистозных яичников, можно индуцировать овуляцию кломифенцитратом, менопаузными гонадотропинами человека, гонадорелином или иногда клиновидной резекцией яичников. В случаях гиперпролактинемии для индукции овуляции применяют бромокриптин. При обнаружении пролактином необходимость соответствующего лечения перед индукцией овуляции остается спорной. Терапевтические мероприятия, рекомендуемые в таких ситуациях, включают наблюдение, повторные курсы бромокриптина, облучение или хирургическую резекцию опухоли (см. гл. 321). Для проверки состояния маточных труб и полости матки можно проводить гистеросальпингографию. Дальнейшее обследование маточных труб и яичников предполагает диагностическую лапароскопию и выяснение окрашиваемости фимбрий после чресшееч293

ного введения краски во время лапароскопии. Микрохирургическая коррекция поврежденых и ранее перевязанных маточных труб приводит к явному росту частоты беременностей. Другой способ лечения заключается в удалении околотрубных и фибриальных спаек с помощью лазерного пучка. Эндометриоз можно обнаружить при лапароскопии, а лечение при эндометриозе, сопровождающемся бесплодием, включает хирургическую резекцию эндометриальных имплантатов или временное подавление гонадотропинов даназолом (400— 800 мг внутрь в дробных дозах в течение 4—6 мес), аналогами Л ГРГ (распыление в нос или подкожная инъекция), а также длительное назначение низкодозовых пероральных контрацептивов для стимуляции регрессии имплантатов. Роль патологии шейки матки в генезе бесплодия оценивают, исследуя шеечную слизь в соответствующее время после совокупления. Это исследование лучше проводить перед самой овуляцией (12— 13-й день), когда шеечная слизь разжижается и растягивается и по ее виду можно судить о проникновении и выживании сперматозоидов в женских половых путях. Лечение при бесплодии, обусловленном такими причинами, часто остается неэффективным. Если все другие способы лечения безуспешны, можно попытаться осуществить оплодотворение in vitro переносом эмбриона (ОИВ-ПЭ). Показания к ОИВ-ПЭ у бесплодных пар включают непроходимость труб, патологию шейки матки, эндометриоз, олигоспермию и бесплодие, не поддающееся объяснению. Кломифенци гратом и/или МГЧ индуцируют рост множества фолликулов и получают их при лапароскопии или путем трансабдоминальной или трансвагинальной аспирации под контролем ультразвука. После оплодотворения эмбрионы переносят в полость матки. Имеются данные, что после применения ОИВ-ПЭ успех достигается почти в 30% случаев. К беременности приводило и использование модификации ОИВ-ПЭ, известной как внутрифаллопиев перенос гамет (ВФП Г), при которой смесь сперматозоидов и яйцеклеток вводят в конец маточной трубы при лапароскопии. Медицинские аспекты беременности. Возможность беременности следует учитывать у всех женщин детородного возраста, обследуемых по поводу любого заболевания или при решении вопроса о хирургической операции. Такие воздействия, как рентгеновское облучение, назначение лекарственных и наркотических средств, могут представлять опасность для развивающегося плода. При беременности может ухудшаться течение многих заболеваний, в том числе гипертензии, болезней сердца, легких, почек и печени, а также метаболических и эндокринных нарушений. У всех женщин с нарушенными влагалищными кровотечениями или аменореей в течение детородного периода следует подозревать осложнения беременности, такие как незавершенный аборт, эктопическая беременность или патология трофобласта (пузырный занос или хориокарцинома). В анамнезе женщин с этими осложнениями беременности часто имеются указания на боли в животе и влагалищные кровотечения; у них могут обнаруживаться и признаки кровоизлияния в брюшную полость. Х о р и о к а р ц и н о м а составляет особую проблему из-за нечеткости проявлений. Половина этих злокачественных новообразований обнаруживается при беременностях, осложенных пузырным заносом, а остальные выявляют после спонтанного аборта, эктопической беременности или нормальных родов. Больные могут поступать в клинику с признаками кровотечения в брюшную полость вследствие разрыва матки, печени или яичников, симптомами поражения легких (кашель, кровохарканье, плевритная боль, одышка и дыхательная недостаточность) или со стороны желудочно-кишечного тракта, обычно с признаками хронической кровопотери или меленой. Кроме того, у больных могут быть проявления метастазов в головном мозге или почках. Болезнь диагностируют по повышенному уровню р-субъединицы ХГЧ в плазме. В лечебных целях используют химиотерапевтические препараты (актиномицин D и/или метотрексат). (Проявления хориокарциномы у мужчин описаны в гл. 297.) Опухоли яичников (гл. 296).

Лечение Прогестины Прогестины чаще используют в сочетании с эстрогенами для обеспечения полного созревания эндометрия, при лечении состояний гипогонадизма и в комбинированных противозачаточных пилюлях. Терапию прогестинами применяют также для индукции прогестинового эффекта на подготовленный эстрогенами эндометрий (диагностический тест 294

при аменорее), для игибирования гонадотропинов гипофиза (преждевременное половое созревание у девочек и содержащие только прогестины противозачаточные средства), для профилактики гиперплазии при БПКЯ и в качестве паллиативного средства при раке эндометрия и грудных желез или для лечения при эндометриозе. Даже когда нужно получить прямой эффект от прогестинов, имеющиеся пероральные средства заменяют синтетические аналоги природного гормона. К пероральным прогестинам относятся медроксипрогестерона ацетат, мегестриола ацетат (Megestrol acetate), норэтистерон и норгестрел (Norgestrel). К парентеральным средствам относятся прогестерон в масле, суспензия медроксинрогестерона ацетата и 17-оксипрогестерона капронат. Из нежелательных побочных эффектов прогестинов следует отметить кровотечение прорыва, возникающее при длительном их применении, а также тошноту, рвоту и гирсутизм. Алкилзамещенные в 17а-положении производные могут нарушать функцию печени. Прогестины противопоказаны при известной или подозреваемой беременности, так как они повышают опасность врожденных уродств.

Эстрогены Препараты эстрогенов используют для лечения больных с недостаточностью гонад, предупреждения беременности и терапии при дисфункциональных маточных кровотечениях и раке грудных желез. (Применение эстрогенов при раке фудных желез рассматривается в гл. 295.) Однако ни один из имеющихся пероральных или парентеральных эстрогенных препаратов не воспроизводит динамики концентрации эстрадиола, характерной для пременопаузальных женщин с нормальным циклом (см. рис. 331-5). Эстрогены, которые можно назначать внутрь, — это либо нестероидные агенты (такие как диэтилстильбэстрол), имитирующие действие эстрадиола, конъюгаты эстрогенов, которые приобретают активность только после гидролиза (сульфаты эстрогенов, преимущественно эстрон-сульфат из мочи беременной кобылы) или аналоги эстрогенов, не мстаболизирующие в эс!радиол (местранол, хинестрол) (рис. 331 -9). При пероральном приеме даже малейших коли-

Пероральные средства

Вещество в плазме

Диэтилстильбэстрол ОН с-СЕСН

Местранол Хинестрол

R=CH3O Р=Циклопентиловый эфир

Этинилэстрадиол О

Эстронсульфат

Эстрон

Рис. 331-9. Циркулирующие в крови формы введенных эстрогенных препаратов. 295

честв эстрадиола он быстро превращается в эстрон. Поскольку пероральная терапия не воспроизводит и не имитирует суточный характер секреции отсутствующего гормона, ее можно считать лишь фармакологическим, но не физиологическим способом замещения. Подобно этому, и парентеральное введение эстрогенов редко воспроизводит физиологическую ситуацию. Препараты конъюгированных эстрогенов, назначаемые как парентерально, так и перорально, плохо превращаются в эстрадиол, а эфиры эстрадиола (эстрадиола бенэоат и валерат) редко воспроизводят нормальный уровень эстрадиола в плазме. При парентеральном введении эстрогенов удается создать постоянный их уровень в крови, что находит применение в терапии при симптомах менопаузы. В различные периоды жизни заместительная терапия эстрогенами вызывает разные побочные эффекты. Гипоэстрогеннзм. У женщин со сниженной продукцией эстрогенов, будь то вследствие патологии яичников (дисгенезия гонад) или гипогонадотропного гипогонадизма, циклическое введение эстрогенов следует начинать во время ожидаемого полового созревания, чтобы обеспечить появление и сохранение вторичных половых признаков и предотвратить остеопороз. Чаще всего применяют конъюгированные эстрогены (0,625—1,25 мг в день внутрь) и этинил-эстрадиол (Ethinyl estradiol) или его предшественники (0,02—0,05 мг внутрь). Большинство врачей рекомендуют в последние несколько дней месячного курса эстрогенов добавлять медроксипрогестерона ацетат (5—10 мг в день), чтобы предотвратить гиперплазию эндометрия при длительном лечении эстрогенами. При нарушении менструальных кровотечений у женщин, получающих заместительную эстрогенную терапию, требуется гистологическое исследование эндометрия. Такую заместительную терапию или пероральные контрацептивы (см. ниже) можно применять также с целью подавления секреции гипофизарных гонадотропинов, как это делают в случае БПКЯ, где главная цель лечения заключается в подавлении продукции яичниковых андрогенов до тех пор, пока больная не захочет забеременеть. Для нормального развития вторичных половых признаков у девочек и для ликвидации симптомов менопаузы может потребоваться временное введение больших количеств эстрогенов (вдвое превышающих обычную поддерживающую дозу у взрослых). Еще большие дозы парентеральных эстрогенов (10 мг эстрадиола валерата или 25 мг конъюгированных эстрогенов) в сочетании с прогестинами могут быть необходимы в некоторых случаях дисфункционального маточного кровотечения. Заместительная терапия эстрогенами (100 нг/кг) стимулирует рост у женщин с дисгенезией гонад, но более высокие дозы (400 нг/кг) не влияют на рост. Не говоря уже о потенциальных поздних побочных эффектах всех эстрогенов (см. ниже), эти дозы могут вызывать специфические реакции, включая тошноту, рвоту и отеки. Контроль рождаемости. Поскольку любые методы контрацепции сопряжены с вредными побочными эффектами, все врачи должны знать показания, механизм действия и последствия применения соответствующих средств. Кроме того, беременность может осложнить течение хронических заболеваний, поэтому многим больным следовало бы рекомендовать предохранение от беременности. Выбирать метод контроля рождаемости должны сами пациенты. К широко используемым методам относятся ритмичность половых контактов и воздержания, барьерные методы, включая применение презервативов, гелей, пенистых средств, свечей и диафрагм, внутриматочные средства (ВМС), гормональные контрацептивы, стерилизация и аборт. Методика ритмичности контактов и воздержания и барьерные методы эффективны при правильном и постоянном их использовании, но в реальной жизни они часто неэффективны из-за неточности выполнения. Тем не менее эти методы реже других дают неблагоприятные последствия, а если они и возникают, то ограничиваются небольшими местными аллергическими реакциями. Поэтому их следует рекомендовать при наличии противопоказаний к использованию других средств. Противозачаточные пилюли и ВМС эффективны, но вызывают серьезные побочные эффекты. В н у т р и м а т о ч н ы е с р е д с т в а . Большинство ВМС дает эффект в 95—98%. Они разнообразны по форме и размеру, но >- или Т-образные вызывают минимальную боль при установке и редко выпадают. Некоторые ВМС содержат медь, что увеличивает их эффективность, а другие— медленно высвобождающиеся прогестины, что требует их замены с интервалом в 1—3 года. Считается, что ВМС предотвращают беременность, вызывая хроническую воспалительную реакцию в эндометрии и тем самым создавая неблагоприятную среду для имплантации бластоцисты. После установки ВМС необходимо периодически проверять правильность их положения. Они могут вызывать как незначительные, так и серьезные побочные эффекты. Часты296

Таблица

331-3. Состав пероральных контрацептивов

Название

Эстроген

Доза, мкг

Прогестин

Доза, мг

Комбинированный тип Постоянный

тип

Содержание эстрогена более 50 мкг Эновид Е (Enovid E)

Местранол

100

Норэтинодрел

2,5

Эновнд 5

Тоже

75

Тоже

5

Овулен (Ovulen)

» »

100

Этинодиола диацетат

1 2

Норинил 2 (Norinyl 2)

» »

100

Норэтистедрон

Норинил 1/80

» »

80

Тоже

1

Орто-новум 2 (OrthoNovum 2)

» »

100

»

»

2

Орто-новум 1/80

»

80

» »

1

»

Содержание эстрогена 50 мкг Орто-новум 1/50

Местранол

50

»

»

1

Цориннл 1/50

Местранол

50

»

»

1

Овкон 50 (Ovcon 50)

Этинил-эстрадиол

50

» »

1

Оврал (Ovral)

Тоже

50

Норгестрел

0,5

Демулен (Demulen)

»

»

50

Этинодиола диацетат

1

Норлестрин 2,5/50 (Norlestrin)

»

»

50

Норэтистерона ацетат

2,5

Норлестрин 1./50

»

»

50

Тоже

1 1

Содержание эстрогена менее 50 кг Орто-новум 1/35

Этинил-эстрадиол

35

Норэтистедрон

Норинил 1+35

Тоже

35

Тоже

Модикон (Modicon)

»

»

35

»

»

0,5

Бревикон (Brevicon)

»

»

35

»

»

0.5

Овкон 35

»

»

35

»

»

0,4

Демулен 1/35

»

»

35

Этинодиола диацетат

Лоэстрин 1,5/30 (Loestrin) Лоэстрин 1/20

»

»

30

Норэтистерона ацетат

20

То же

1

Нордетт (Nordette)

»

»

30

Левоноргестрел

0,15

Ло-оврал (Lo-Ovral)

»

»

30

Норгестрел

0,3

Первые 10 дней

»

»

35

Норэтистерон

0,5

Следующие 11 дней

»

»

35

Тоже

Двухфазный

1 ,5

тип

Орто-новум 10/11

297

Продолжение Название

Эстроген

Доза, мкг

Прогестин

Доза, мг

Трехфазный тип Орто-новум 7/7/7 Первые 7 дней

»

»

35

»

»

0,5

Вторые 7 дней

»

»

35

»

»

0,75

Третьи 7 дней

»

»

35

»

»

1

Первые 7 дней

»

»

35

»

»

0,5

Следующие 9 дней

»

»

35

»

»

1

Следующие 5 дней

»

»

35

»

»

0,5

Трифазил (Triphasil)

»

»

Первые 6 дней

»

»

30

Левоноргестрел

0,05

Следующие 5 дней

»

»

40

То же

0,075

Следующие 10 дней

»

»

30

»

»

0,125

Первые 6 дней

»

»

30

»

»

0,05

Следующие 5 дней

»

»

40

»

»

0,075

Следующие 10 дней

»

»

30

»

»

0,125

Три-норинил (ТпNorinyl)

Три-левеин (Tri-Levein)

Содержащие только прогестин Микронор (Micronor)

Нет

Норэтистерон

0,35

H o p Q . D . (NorQ.D.)

»

Норэстистерон

0,35

Овретт

»

Норгестрел

0,075

ми причинами отказа от ВМС служат межменструальные выделения и усиленные кровотечения, а также боли и спазмы во время менструаций. Кроме того, во время менструаций приспособление может выпасть, а женщина и не догадается об этом. Самым серьезным побочным эффектом является инфекция тазовых органов, приводящая иногда к развитию трубно-яичникового абсцесса с последующим бесплодием. Поэтому многие гинекологи не рекомендуют ранее нерожавшим женщинам пользоваться такими средствами. Крометого, при использовании ВМС возрастает вероятность эктопической беременности, так как они препятствуют только внутриматочной, но не внематочной беременности. Из-за повышенной частоты спонтанных и септических абортов при пользовании ВМС в случае возникновения беременности их нужно удалять. Женщины, у которых появляются хроническое тяжелое кровотечение, боли внизу живота, повышенная температура или выделения, должны удалить ВМС. П е р о р а л ь н ы е к о н т р а ц е п т и в ы . Пероральными контрацептивами пользуются более 200 млн женщин в мире и 1 из 4 жительниц США в возрасте до 45 лет. Популярность этим средствам обеспечивают легкость приема, низкий показатель беременности (менее 1 %) и относительно малая частота побочных эффектов. Среди пероральных контрацептивных пилюль наиболее широко применяются либо комбинированные таблетки, либо те, которые нужно менять в определенные сроки (двухили трехфазные). Перечень пероральных контрацептивов, продающихся в США. приве298

Нормальный цикл ( • — • ), п-4 Цикл при применении пероральных контрацептиюв (о -о), п=4

8 - 4 0 + 4 +8 +12 Дни от пика ЛГ (нормальный цикл) 4 8 12 16 20 24 28 Дни менструального цикла (пероральные контрацептивы)

-12 0

-

Рис. 331-10. Механизм действия противозачаточных пилюль. Приведены среднесуточны: концентрации гормонов в плазме в течение овариального цикла у четырех овулирующих женщин и четырех женщин, пользующихся пероральными контрацептивами комбинированного типа. Данные по нормальному овариальному циклу соотнесены с днями перед пиком Л Г и после него. Первый день цикла у женщин, пользующихся контрацептивами, соответствует первому дню маточного кровотечения. Цифры отражают среднюю + стандартную ошибку при определениях у четырех женщин. (По В. R. Carr et al.. 1979).

Т а б л и ц а 331 -4. Показатели смертности за 1 год в связи с контролем рождаемости (на 100 000 женщин) Метод контрацепции

Возрастные группы

пет

20—24 года

25-29 лет

30—34 года

35—39 лет

40—44 года

7

7,4

9,1

14,8

25,7

28,2

курящие женщины

2,4

3,6

6,8

13,7

51,4

117,6

некурящие женщины

15-19

Не применяется (смертность связана с родами) Пероральные контрацептивы:

0,5

0,7

1,1

2,1

14,1

32

ВМС

1,3

1,1

1,3

1,3

1,9

2,1

Аборт

0,5

1,1

1,3

1,9

1.8

1,1

Барьерные методы (смертность связана с родами)

1,5

1,4

1

0,8

1,3

7,6

Из Н. W. Ory, Fam. Plan Perspect, 15, 57, 1983.

ден в табл. 331-3. Комбинированные таблетки пероральных контрацептивов содержат один из двух синтетических эстрогенов (местранол или этинилэстрадиол) и один из пяти синтетических прогестинов (норэтистерон. норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестрел или этинодиола диацетат). Комбинированные или двух-трехфазные таблетки принимают 21 день подряд с последующим 7-дневным перерывом. Таблетки, содержащие только прогестины, принимают каждый день без перерыва. Теоретически идеальный контрацептив должен был бы содержать наименьшее количество стероида, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, но в то же время такое его количество, чтобы предотвратить беременность или кровотечение прорыва. В наибольшей степени этим требованиям удовлетворяют трехфазные таблетки, содержащие 30 мкг эстрогена и прогестин. Пероральные контрацептивы подавляют овуляцию, ишибируя секрецию ФСГ и Л Г. Вследствие этого подавляются секреция и всех яичниковых стероидов, включая эстрогены, прогестерон и андрогены (рис. 331-10). Эти средства оказывают также небольшое непосредственное ннгибирующее действие на органы размножения, модифицируя шеечную слизь (и тем самым уменьшая возможность проникновения сперматозоидов) и снижая подвижность и секрецию маточных труб и матки. Показатели смертности в связи с применением пероральных контрацептивов и других форм контроля рождаемости суммированы в табл. 331 -4. До 40-летнего возраста показатели смертности среди женщин, пользующихся пероральными контрацептивами и ВМС, ниже, чем среди женщин, вообще не пользующихся контрацепцией (эта разница обусловлена повышенным риском смертности, связанной с беременностью). Снижение показателя смертности среди женщин до 40-летнего возраста проявляется еще резче при сравнении некурящих и курящих пользующихся контрацептивами женщин. Действительно, показатели смертности среди некурящих женщин в возрасте от 15 до 24 лет, принимающих пероральные средства, ниже, чем при других формах контроля рождаемости. Повышенные показатели смертности среди женщин, пользующихся методикой ритмичности или барьерными средствами, связаны, вероятно, с меньшей эффективностью последних и соответственно риском беременности. Пероральными контрацептивными средствами не рекомендуется пользоваться курящим женщинам старше 35 лет, всем женщинам старше 40 лет и женщинам любого возраста с повышенным риском инфаркта миокарда. Несмотря на общую безопасность этих средств, существует риск возникновения у женщин серьезных побочных эффектов — т р о м б о з а г л у б о к и х в е н и э м б о л и и лег о ч н о й а р т е р и и . Относительное увеличение риска колеблется от 2 до 12 раз, и наиболее подвержены развитию осложнений женщины, пользующиеся таблетками, в которых содержание эстрогенов превышает 50 мкг. Пероральные контрацептивы могут также вызывать тромбоэмболию после хирургических вмешательств, и поэтому прием их следу300

ст прекратить не менее чем за 1 мес до планируемой операции. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, в 3—9 раз возрастает риск т р о м б о э м б о л и ч е с к о г о и н с у л ь т а и в 2 раза — г е м о р р а г и ч е с к о г о и н с у л ь т а . Поэтому женщинам с болезнями глаз или тяжелыми головными болями следуй вообще прекратить прием таких средств. Курение и возраст—это факторы, повышающие риск инсультов, равно как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда. При приеме пероральных контрацептивов часто отмечается некоторое повышение артериального давления, а после 5 лет' непрерывного пользования этими средствами у 5% женщин развивается г и н е р т е н з и я (артериальное давление выше 140/90 мм р г ст.). Эстрогены индуцируют синтез различных печеночных белков, в том числе субстрата ренина — ангиотензиногена. Повышенное вследствие этого образование ангиотензина, как полагают, играет роль в возникновении гипертензии. После прекращения приема пероральных контрацептивов артериальное давление в большинстве случаев нормализуется. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, меняется содержание лигшдов и липопротеидов в сыворотке крови. Характер этих изменений зависит от конкретного состава таблеток. В целом эстрогены повышают содержание липопротеидов высокой (Л ПВП) и очень низкой плотности (Л ПОНП). Прогестины снижают концентрацию ЛПВП. У отдельных женщин, принимающих пероральные контрацептивы, наблюдается н ар у ш е н и е т о л е р а н т н о с т и к г л ю к о з е , что проявляется измененным уровнем глюкозы и повышенным содержанием инсулина в плазме после приема глюкозы внутрь. После прекращения приема этих средств оба показателя обычно нормализуются. Следовательно, пероральные контрацептивы противопоказаны женщинам с диабетом взрослого типа. Поскольку ювенильный диабет может быть обусловлен сердечно-сосудистыми заболеваниями, таким больным также лучше использовать другие формы контрацепции. Пероральные контрацептивы не рекомендуются женщинам с острыми и хроническими болезнями печени. Длительное применение пероральных контрацептивов иногда вызывает множественные мелкие кровоизлияния в печени, что может обусловить летальный исход при внезапном разрыве этого органа и кровотечении. У женщин, предрасположенных к,развитию синдрома рецидивирующей желтухи беременных, может возникать холестатическая желтуха. Пероральные контрацептивы повышают концентрацию холестерина в желчи, чем, повидимому, и объясняется двукратное увеличение частоты х о л е л и т и а з а и холецистита у женщин, пользующихся этими средствами. Эстрогены усиливают секрецию печенью различных белков, в том числе кортизолсвязывающего глобулина (КСГ), тестостерон-связывающего глобулина (ТеСГ) и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Поэтому результаты различных лабораторных тестов на функцию надпочечников и щитовидной железы могут меняться, и интерпретировать эти результаты в таких случаях необходимо с осторожностью (см. гл. 320 и 324). Пероральные контрацептивы снижают утренние уровни АКТГ в плазме, возможно, за счет ингибирующего действия на секрецию АКТГ или катаболизм кортизола. Наконец, у женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, несколько повышается уровень пролактииа в сыворотке, но роль этих средств в развитии пролактином гипофиза отрицается. Кроме того, пероральные контрацептивы вызывают небольшую диспепсию, неприятные ощущения в грудных железах, увеличение массы тела, пигментацию лица (хлоазма), которая усиливается при пребывании на солнце, и различные психологические сдвиги, такие как депрессия и изменение либидо. Нет убедительных данных о связи между приемом пероральных контрацептивов и увеличением частоты рака матки, шейки матки или грудных желез. На самом деле эти средства обладают многими положительными эффектам», включая коррекцию дисменореи и ановуляторных кровотечений, профилактику заболеваний, передающихся половым путем, а также снижение частоты рака эндометрия и яичников. К абсолютным противопоказаниям к использованию пероральных контрацептивов относятся ранее перенесенные тромбоэмболии; поражения сосудов мозга и сердца, установленный или подозреваемый рак грудных желез или эстрогензависимыс новообразования, патологические кровотечения из половых органов неясной этиологии, а также установленная или подозреваемая беременность. Относительные противопоказания акдует оценивать, исходя из соотношения риска и положительного действия пероральных контрацептивных средств; к ним относятся гипертензия, мигренеподобные головные боли, сахарный диабет, лейомиомы матки, серповидно-клеточная анемия, липемия и предполагаемое хирургическое вмешательство. 301

Д р у г и е с т е р о и д н ы е к о н т р а ц е п т и в ы . К способам стероидной контрацепции, помимо применения обычных пероральных контрацептивов, относят косткоитальную контрацепцию и инъекции стероидов. Применение высокой дозы эстрогенов в течение 5 дней фертильной части цикла («пилюля на следующее утро») — эффективный метод контрацепции, но вызывает значительные побочные эффекты, особенно тошноту. Введение же прогестинов путем инъекции, имплантации или в виде влагалищных колец в США используют редко. Лечение эстрогенами при менопаузе. Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде базируется на убеждении, что такая терапия может смягчить многие отрицательные проявления менопаузы и, больше того, самого процесса старения. В некоторых регионах США с середины 70-х годов почти 50% женщин менопаузальной возрастной группы используют ту или иную форму заместительной терапии эстрогенами в течение в среднем 5 лет. Менопаузу нельзя считать просто состоянием отсутствия эстрогенов, так как некоторые эстрогены продолжают вырабатываться. На самом деле—это состояние измененного метаболизма эстрогенов. Основным эстрогеном становится эстрон, образуемый путем внежелезистого превращения прегормона, а не эстрадиол, который секретируется яичниками. Как и при любой терапии эстрогенами, введение этих препаратов во время менопаузы означает фармакологическое замещение физиологического гормона (эстрадиола) тем или другим аналогом эстрогенов, а вовсе не восполнение отсутствующего физиологического стероида. Препараты, показанные для заместительной эстрогенной терапии, включают конъюгированные эстрогены, заменители эстрогенов (диэтилстильбэстрол), синтетические эстрогены (этинил-эстрадиол или его производные), микронизированный эстрадиол, эстрогенсодержащие влагалищные мази и кожные пластыри. Схемы лечения, сопряженные с небольшим риском осложнений, предусматривают циклическую эстрогенную терапию в наименьшей эффективной дозе в течение 21—25 дней в месяц и циклическое применение эстрогенов с добавлением прогестина в последние 10 дней эстрогенной терапии. Наиболее отчетливыми положительными действиями эстрогенов в период менопаузы являются ослабление вазомоторной нестабильности (горячие приливы) и уменьшение атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи. В большинстве случаев лечение эстрогенами смягчает эти симптомы. Если применение эстрогенов направлено только на ослабление горячих приливов, оно должно продолжаться несколько лет, так как и без лечения горячие приливы у женщин через 3—4 года ослабевают. Существуют данные, указывающие на эффективность эстрогенов в отношении профилактики менопау сального остеопороза, особенно у женщин группы высокого риска. Вопервых, частота остеопороза и его осложнений повышается и у женщин с преждевременной менопаузой, а долговременная заместительная терапия эстрогенами улучшает их состояние. Во-вторых, эстрогены оказывают быстрый положительный эффект на кальциевый баланс и повышают плотность кости. В-третьих, у женщин, получающих эстрогены в сочетании с кальцием, снижается частота переломов. Из потенциальных побочных эффектов наибольшие опасения вызывает, но всей вероятности, повышение риска рака эндометрия. Относительный риск развития аденокарциномы эндометрия у женщин, применяющих эстрогены, колеблется от 6 до 8. Этот риск возрастает с увеличением дозы эстрогенов и длительности их применения, но снижается у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестиновую терапию. Несмотря на множество данных, свидетельствующих о связи между раком эндометрия и применением эстрогенов, высказываются двоякие сомнения относительно клинического значения такой связи. Во-первых, некоторые эпидемиологи утверждают, что риск, связанный с эстрогенами, завышен из-за трудностей, присущих выбору адекватных контрольных групп при ретроспективных исследованиях. Во-вторых, несмотря на увеличение числа больных раком эндометрия в США, смертность в результате этого заболевания не повышается. Действительно, увеличение частоты обусловлено, очевидно, новообразованием малой злокачественности, которые трудно по гистологии отличить от различных форм гиперплазии и которые слабо влияют на ожидаемую продолжительность жизни. Опасения, касающиеся обострения гипертензии и тромбоэмболической болезни, обусловлены, по-видимому, сообщениями об эффектах эстроген-прогестероновых пероральных контрацептивов в репродуктивном возрасте, а не данными о применении эстрогенов у женщин в период менопаузы. Документированных доказательств повышения частоты или тяжести течения тромбоэмболической болезни, рака грудных желез или гипертензии при лечебном применении низких доз эстрогенов в период менопаузы нет. Низкие дозы 302

эстрогенов в этом периоде не влияют, вероятно, и на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда или инсульта. Применение эстрогенов в менопаузе приводит к незначительному повышению степени риска заболеваний желчного пузыря. Применяют эстрогены в период менопаузы следующим образом. 1. При длительном использовании эстрогены надо назначать в минимальных эффективных дозах (0,625 мг конъюгированного эстрогена или 0,01—0,02 мг этинил-эстрадиола в день). Если исключить горячие приливы, при которых требуется прерывистое применение эстрогенов, эти вещества нужно назначать ежемесячно в течение 25 дней с последующим периодом отдыха (В некоторых клиниках женщинам с интактной маткой назначают только эстрогены в течение 15 дней, эстроген с прогестином ежедневно еще 10 дней и затем на неделю полностью отменяют терапию.) 2. Такая заместительная терапия обычно показана женщинам с преждевременной менопаузой (будь то связанной с хирургической операцией или спонтанной) по меньшей мере до возраста нормальной менопаузы. 3. Терапия эстрогенами обычно показана также женщинам любого возраста с тяжело протекающими горячими приливами или симптомами атрофии эпителия мочеполовых путей. Горячие приливы редко наблюдаются у женщин дольше 4 лет, так что продолжительность терапии по этому поводу может быть ограничена. 4. У женщин, перенесших в прошлом гистерэктомию, потенциальные преимущества лечения, очевидно, перевешивают возможный риск. Следует ли рутинно назначать эстрогены всем женщинам с интактной маткой, неизвестно, но авторы настоящей главы, если нет противопоказаний, обычно прописывают эти вещества (в сочетании с кальцием или фторидом), рассчитывая на ослабление остеопороза. 5. Каждая женщина, получающая эстрогены, должна находиться под медицинским наблюдением неопределенно долго и регулярно проходить освидетельствование.

Средства для индукции овуляции Д л я индукции овуляции чаще всего применяют к л о м и ф е н. Считается, что этот антиэстроген блокирует рецепторы эстрогенов в гипоталамусе и тем самым способствует увеличению секреции ФСГ до уровня, стимулирующего развитие фолликулов, что в конце концов и приводит к овуляции. С лечебной целью кломифен обычно назначают внутрь ежедневно в течение 5 дней, начиная с дозы 50 мг, после чего прогестинами индуцируют маточное кровотечение. Если овуляции не происходит, дозу увеличивают до 100— 150 мг в день. Такая терапия вызывает овуляторный цикл у 60% женщин с БПКЯ. Кломифен используют также в сочетании с менопаузными гонадотропинами человека (МГЧ), эстрогенами, глюкокортикоидами или хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Из гонадотропинов для индукции овуляции чаще применяют МГЧ и ХГЧ. Эти гормоны показаны женщинам, у которых кломифен не вызвал овуляцию, а также женщинам с i ипогонадотропным гипогонадизмом. С лечебной целью показано введение I —3 ампул М ГЧ в день в течение 8— 12 дней, чтобы обеспечить адекватную стимуляцию и рост фолликулов, с последующей однократной инъекцией 10 000 ЕД ХГЧ через 12—24 ч после последней инъекции МГЧ. Овуляция при этом происходит у 90% женщин, а показатель беременности превышает 50—60%. Чтобы избежать гиперстимуляции яичников, следует ежедневно проверять уровень эстрогенов и регулярно определять размеры яичников с помощью ультразвука. Синдром гиперстимуляции яичников возникает вследствие чрезмерной активации фолликулов яичников с последующим увеличением размеров желез, которые могут достигать такой величины, что вызывают асцит, гипотензию и шок. Следует отметить, что применение МГЧ и ХГЧ может в 20% случаев обусловить многоплодную беременность. Б р о м о к р и п т и н — это агонист дофамина, он индуцирует овуляцию у женщин с повышенным уровнем пролактина. Лечение начинают с дозы 2,5 мг. Препарат вводят внутрь 2—3 раза в день. После обнаружения беременности терапию отменяют. Методы обследования и лечение больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза обсуждались в гл. 321. Рилизииг-гормон лютеинюируюшего гормона (ЛГРГ, гонадорелип) и его аналоги. Гонадорелин показан для индукции овуляции у бесплодных женщин. Его вводят подкожно или внутривенно с помощью портативного инфузионного насоса, который выбрасывает Л ГРГ импульсами с интервалами 90—120 мин в течение 10—20 сут. После овуляции вводят ХГЧ для поддержания функции желтого тела. При различных гинекологических расстройствах с лечебной целью применяли аналоги ЛГРГ, блокирующие овуляцию. Овуляция и стероидогенез в яичниках ингибируются 303

вследствие снижающей регуляции рецепторов Л ГРГ, что приводит к уменьшению выброса гонадотропинов. Аналоги Л ГРГ испытывают с целью контроля рождаемости, при преждевременном половом созревании, эндометриозе и лейомиомах матки.

Прочая патология женских половых путей Вульва Большинство болезней женских наружных половых органов имеет венерическое происхождение, чаще всего это сифилис (безболезненный шанкр), остроконечные кондиломы (венерические бородавки) и герпес вульвы (безболезненные изъязвления) (см. гл. 90). При других повреждениях наружных половых органов показана биопсия. Особенно необходима ранняя биопсия при раке вульвы, так как, когда появляются симптомы (зуд и кровотечение), он часто оказывается уже в запущенной стадии.

Влагалище Инфекционные болезни влагалища проявляются обычно вагинальными выделениями и зудом. Наиболее часто возбудителями этих болезней являются Trichomonas, Candida albicans и Gardnerella vaginalis (см. гл. 90). Для постановки диагноза проводят микроскопическое исследование выделений, после чего начинают лечение соответствующими вагинальными или пероральными препаратами антибиотиков. У девочек, родившихся от матерей, которые во время беремености получали диэтилстильбэстрол, возможны аденоз влагалища, а также структурные дефекты влагалища, шейки матки и самой матки. Очень редко (2 случая на 10 000 принимавших диэтилстильбэстрол женщин) возникает редкая форма рака влагалища (аденокарцинома светлоклеточного типа). Периодические обследования женщин группы риска следует начинать в возрасте 12— 14 лет; после каждого патологического кровотечения нужно вновь проводить обследование.

Шейка матки Предраковые изменения в шейке матки (называемые также интраэпителиальной неоплазией шейки), равно как и инвазивный рак этого органа, можно легко обнаружить с помощью метода Папаниколау (Пап-мазок). Американское онкологическое общество рекомендует получать Пап-мазок каждые 3 года после двухразовых (с интервалом в 1 год) отрицательных результатов у всех женщин в возрасте от 20 до 65 лет, а у сексуально активных женщин — в еще более раннем возрасте. Однако многие гинекологи рекомендуют брать Пап-мазки ежегодно, особенно у женщин, имеющих несколько половых партнеров.

Матка С помощью Пап-мазков выявляется лишь 40% аденокарцином эндометрия. У женщин с высоким риском рака эндометрия (ожирение, хронические ановуляторные циклы, диабет, гипертензия, применение эстрогенов) следует ежегодно брать на анализ пробы эндометриальной ткани. Прием низкодозовых пероральных эстрогенов редко вызывает кровотечения прорыва или отмены у женщин в климактерический период. Поэтому независимо от того, получает ли женщина эстрогены или нет, при кровотечении, возникшем в климактерический период, требуется обязательное исследование ткани, получаемой путем биопсии или выскабливания, чтобы исключить рак эндометрия. Одной из наиболее широко распространенных болезней матки и самой частой опухолью у женщин (у 1 из 4 женщин с опухолями) является маточная лейомиома, или фиброидная опухоль. У 75% женщин с лейомиомой нет жалоб, и опухоль обнаруживают случайно при обследовании органов таза. Если лейомиома сопровождается чрезмерной кровопотерей во время менструации, имеет очень большие размеры или быстро растет, а женщина при этом ощущает боли в области таза (см. гл. 43), показано хирургическое удаление всей матки (гистерэктомия). У молодых женщин с бесплодием или повторными выкидышами либо при желании повторных беременностей иногда проводят миомэктомию. 304

Маточные трубы и яичники Инфекционные воспалительные процессы в области таза часто поражают маточные трубы. В этом случае у женщин после менструации появляются выделения из влагалища, повышается температура тела, они ощущают озноб, боли в животе. При обследовании, как правило, обнаруживают болезненость в области таза. Возбудителями чаще являются Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae, но тубоовариальные абсцессы и стерильность вызываются, вероятно, смешанной аэробной и анаэробной суперинфекцией, поэтому требуется лечение антибиотиками широкого спектра действия (см. гл. 91). Эндометриоз — это доброкачественное заболевание, характеризующееся наличием и пролиферацией эндометриальной ткани (стромы и желез) вне самой полости матки. Клинические проявления болезни варьируют. Эндометриоз чаще наблюдают у женщин в возрасте 30—40 лет и обнаруживают случайно при хирургическом вмешательстве примерно в 20% всех гинекологических операций. У больных женщин резко снижается показатель фертильности. В процесс обычно вовлекаются дугласово пространство и яичники, которые при этом могут увеличиться в размере (эндометриомы), но иногда поражаются легкие и пупок. Самые серьезные симптомы — это боли, появляющиеся в области таза, и дисменорея (см. гл. 43). Однако частота и степень симптоматики плохо коррелируют с распространенностью процесса. Кроме перечисленных симптомов, у женщин появляются неприятные ощущения при коитусе, боли при дефекации и бесплодие. При ректально-вагинальном обследовании по ходу маточно-крестцовой связки обычно прощупываются множественные болезненные узелки, увеличенные кистозные яичники, матка находится в заднем положении. Диагноз подтверждается при диагностической лапароскопии. Лечение зависит от распространенности процесса и отношения женщины и включает простое наблюдение в легких случаях без бесплодия или болей, гормональную супрессивную терапию (см. «Бесплодие»), щадящую операцию, если желательна беременность, или удаление матки, труб и яичников в тяжелых случаях. После менопаузы эндометриоз обнаруживается редко. Любую массу в придатках, сохраняющуюся более 6 нед или превышающую по размерам 6 см, необходимо тщательно исследовать. Хотя чаще всего в таких случаях имеют место кисты или новообразования яичников (см. выше), но нужно учитывать также возможность опухолей маточных труб, матки, желудочно-кишечного тракта и мочевых путей. Выяснению природы новообразований в придатках еще до пробного хирургического вмешательства часто помогает ультразвуковое или рентгенографическое исследование.

Список литературы Сап В. R., Griffin J. D. Fertility control and its complications. — In: Williams' Textbook of Endocrinology / Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 452— 475. Carr B. R.el al. Plasma levels of adrenocorticotropin and cortisol in women receiving oral contraceptive steroid treatment. —J. Clin. Endocrinol. Metab., 1979,49:436. Carr B. R. et al. Plasma lipoprotein regulation or progesterone biosynthesis by human corpus luteum tissue in organ culture. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1981, 52:875. Carr B. R. et al. The role of lipoproteins in the regulation of progesterone secretion by human corpus luteum. — Fertil. Steril., 1982, 38:303. D'Armiento M. etal. McCune-Albright syndrome: Evidence for autonomous multiendocrine hyperfunction. — J. Pediatr., 1983, 102:584. DiZerega G. S., Hodgen G. D. Folliculogenesis in the primate ovarian cycle. — Endocrinol. Rev., 1981,2:27. DiZerega G. S. el al. The possible role for a follicular protein in the intravarian regulation of steroidogenesis. — Semin. Reprod. Endocrinol., 1983, 1:309. Dmowski W. P. Endocrine properties and clinical applications of danazol. — Fertil. Steril., 1979, 31:237. Erickson G. F. et al. Functional studies of aromatase activity in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries.— J.CIin. Endocrinol. Metab., 1979,49:514. Faiman С et al. Patterns of gonadotropins and gonadal steroids throughout life. — Clin. Obstet. Gynaecol, 1976,3:467. FrasierS. D. Pediatric Endocrinology. New York, Grune and Stratton, 1980. Futterweit W. Polycystic ovarian Disease. New York. Springer-Verlag, 1984. 30S

Gemzell С, Wang С. F. Outcome of pregnancy in women with pituitery adenoma. — Fertil. Steril., 1979, 31:363. Gluckman P. D. et al. The human fetal hypothalamus and pituitary gland. — In: Maternal-Fetal Endocrinology / Eds. D. Tulchinsky, K. J. Ryan. Philadelphia, Saunders, 1980. GoldJ. J. etal. Gynecologic Endocrinology. Hagerstown, Harper and Row, 1980. GoldzieherJ. W. Polycystic ovarian disease. — Fertil. Steril., 1981,35:371. Hammond M. G., Talberl L. M. Infertility. Chapel Hill, Health Sciences Consortium, 1981. Hatcher R. A. et al. Contraceptive Technology 1980— 1981. New York, Irvington, 1980. Judd H. L. et al. Estrogen replacement therapy: Indications and complications. — Ann. Intern. Med., 1983,98:195. Kaplan N. M. Complications of thebirth control pill. — In: Update I: Harrison's Principles of internal Medicine/Eds. K. J. Isselbacheretal. New York, McGraw-Hill, 1981, p. 57. Kase N., WeingoldA. Principles and practice of clinical gynecology. New York, Wiley, 1983. Kelch R. P. Management of precocious puberty. — N. Engl. J. Med., 1985,312:1057. Mishell D. R. Jr., Davajan V. (eds.) Reproductive Endocrinology, Infertility and Contraception. Philadelphia, Davis, 1979. Pieper D. R. et al. Ovarian gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptors: Characterization, distribution, and induction by GnRH. — Endocrinology, 1981, 108:1148. Pntchard J.A.el al. William's Obstetrics. New York, Appleton-Century-Crofts, 1985. Riggs B. L. et al. Effect of the fluoride/calcium regimen on vertebral fracture occurrence in postmenopausal osteoporosis. — N.Engl.J. Med., 1982, 306:446. Romney S. L. et al. Gynecology and Obstetrics: The Health Care of Women. New York, MacGraw-Hill, 1980. Ross G. T. Disorders of the ovary and female reproductive tract. —- In: Williams' Textbook of Endocrinology / Eds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 206— 258. Ross J. L et al. A preliminary study of the effect of estrogen dose on growth in Turner's syndrom e . — N . Engl. J. Med., 1983,309:1104. Shearman R. P. (ed.) Clinical Reproductive Endocrinology, Edinburgh, Churchill Livingston, 1985. Scully R. E. Ovarian tumors: A review. — Am. J. Pathol., 1977, 87:686. Sitteri P. K., MacDonald P. C. Role of cxtraglandular estrogen in human endocrinology. — In: Handbook of Physiology, sec. 7, Endocrinology/Eds. S. R. Geiger. Washington, DC, American Physiological Society, 1973, p. 615. SperoffL. Menopause. — Semin. Rcprod. Endocrinol., 1983, 1:1. SperoffL. The ovary. — In: Endocrinology and Metabolism / Eds. P. Felig et al. New York, McGraw-Hill, 1981, p. 669. SperoffL. et al. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 3d ed. Baltimore, Williams andWilkins, 1983. SteingoldK. A. et al. Treatment of hot flashes with transdermal estradiol administration. — J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985,61:627. Slyne D. M., Grumbach M. M. Puberty in the male and female: Its physiology and disorders. — In: Reproductive Endocrinology / Eds. S.S.C.Yen, R. B. Jaffe. Philadelphia, Saunders, 1978. pp. 189—240. Wallach E. E., Kempers R. D. Modern Trends in Infertility and Contraception Control, vol. 3. Baltimore, Williams and Wilkins, 1985. YenS.S.C. Neurocndocrine regulation of the menstrual cycle. — Hosp. Prac, 1979, 14:84. Yen S.S.C. Clinical application of gonadotropin-releasing hormone and gonadotropin-releasing hormone analogs. — Fertil. Steril., 1983, 39:257. Yen S.S.C, Jaffa R. B. (eds.) Reproductive Endocrinology, 2d ed. Philadelphia, Saunders, 1986. Ying S. Y. et al. Gonadocrinins: Peptides in ovarian follicular fluid stimulating the secretion of pituitary gonadotropins. — Endocrinology, 1981, 108:1206.

ГЛАВА332 ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ ЭНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА Цзкин Д. Вилсон (Jean D. Wilson) Обследование молочных желез — важная часть медицинского освидетельствования, и зачастую по их состоянию можно заподозрить системную патологию, причем не только у женщин, но и у мужчин. Терапевты нередко пренебрегают осмотром молочных желез у мужчин, а что касается женщин, предпочитают перекладывать эту работу на гинеколога. Каждый врач должен уметь отличать норму от патологии на возможно более ранней стадии последней и при любом сомнении привлекать специалиста. (Рак молочных желез рассматривается в гл. 295.)

Эндокринная регуляция молочных желез До начала полового созревания у мальчиков и девочек нег гистологического или функционального различия молочных желез, но во время пубертата в их развитии проявляется глубокий половой диморфизм. Эндокринная регуляция развития молочных желез у женщин показана на рис. 332-1. В норме развитие нелактирующих молочных желез у женщин зависит в основном от действия эстрадиола, который индуцирует рост, деление и удлинение системы трубчатых протоков и созревание сосков. У мужчин введение эстрогенов также стимулирует эти процессы. Однако для истинного развития альвеол на концах протоков необходимо и синергичное действие прогестерона. Оптимальным является отношение эстрогенов к прогестерону 1:20 — 1:100. Если анатомическое развитие протоков и альвеол завершилось, то для лактации, по-видимому, не требуется продолжения действия эстроген о в ^ прогестерона. Эндокринная регуляция образования молока дифференцированными молочными железами сложна; помимо соответствующй подготовки ткани эстрогенами и прогестероном, необходимо также влияние специального лактогенного гормона и пермиссивное действие глюкокортикоидов, инсулина, тироксина и у некоторых видов — гормона роста. Существует два лактогенных гормона. Плацентарный лактоген человека (ПЛ Ч, или хорионический соматомаммотропин) секретируется в больших количествах плацентой на поздних стадиях беременности и принимает участие в подготовке грудных желез к продукции молока. Вскоре после рождения он исчезает из крови плода (и матери). Пролактин, синтезируемый в гипофизе пептидный гормон (см. гл. 321), играет ключевую роль в инициации и поддержании как нормальной, так и неадекватной лактации. Содержание пролактина в

Период жизни

Система протоков

Основные гормоны

Пермиссианые гормоны

Препубертатный

—-•«-

Нет

Неизвестно

Зрелость

Эстрогены (прогестерон)

Беременность

Эстрогены Прогестерон Пролактин Плацентарный лактоген человека

Лактация

Пролактин Окситоцин

Инсулин Тироксин Глюкокортикоиды Гормон роста

Рис. 332-1. Эндокринная регуляция развития и функции молочных желез у женщин в разные возрастные периоды. 307

плазме во время беременности увеличивается; на поздних стадиях беременности и во время лактации пролактинсекретирующие клетки могут составлять 60—80% всех клеток гипофиза. В отличие от большинства гормонов гипофиза секреция пролактина регулируется в основном ингибиторными влияниями, т. е. в базальных условиях гипоталамус выделяет один или несколько тормозных гормонов, среди которых наиболее важен дофамин, поступающий в гипофиз через портальную систему гипофиза и угнетающий выброс пролактина в кровь (см. гл. 321). Влияние большинства факторов на секрецию пролактина осуществляется путем изменения синтеза или высвобождения ингибиторных веществ гипоталамуса. Базальный уровень пролактина после родов понижается, но при раздражении молочных желез, как это бывает при кормлении ребенка (так называемый рефлекс сосания), его секреция увеличивается. Опосредующую роль при этом играет, вероятно, рефлекторный выброс окситоцина. В послеродовой период у здоровой женщины ежесуточно может образовываться около 1 л молока, содержащего 38 г жира, 70 г лактозы и 12 г белка. Нормальную лактацию можно подавить введением эстрогенов или диэтилстильбэстрола, которые ингибируют продукцию молока, непосредственно влияя на молочные железы, а также введением бромокриптина, который тормозит секрецию пролактина гипофизом. Если же женщина после родов не кормит ребенка или не сцеживает молоко, лактация обычно прекращается спонтанно через 1—2 нед.

Галакторея В литературе не всегда четко определяется, что такое непослеродовая, или патологическая, лактация. Как показали Friedman и Goldfein, у здоровых регулярно менструирующих женщин, никогда не беременевших, грудные железы не секретируют, но у 25% здоровых женщин, имевших в прошлом беременность, такая секреция существует. Таким образом, в этих случаях секреция молочных желез может и не иметь клинического значения. Спонтанное истечение молока из желез обычно тревожит больше, чем необходимость его выдавливать. Вторая проблема связана с составом секрета желез. Когда отделяемое имеет молочный или белый цвет, можно считать, что оно содержит казеин и лактозу и действительно является молоком; однако, если отделяемое имеет коричневый или зеленоватый цвет, оно редко содержит компоненты нормального молока и поэтому может быть следствием эндокринной патологии. Далее, при исследовании повторно отобранных проб у одной и той же женщины можно установить, что углеводный и белковый состав секрета меняется от характерного для молозива до типичного для молока. Молочного вида отделяемое следует отличать также от кровавых или кровянистых выделений, которые могут свидетельствовать о наличии новообразований в молочных железах (см. гл. 295). С учетом этих соображений галакторею можно определить как неадекватную продукцию молока, хотя в некоторых случаях никакой другой патологии выявить не удается. Поскольку действие лактогенного гормона является необходимым условием инициации образования молока, галакторею можно считать проявлением нарушения физиологии пролактина. Однако, как отмечалось выше, для лактации необходима сложная гормональная среда, и во многих случаях повышения уровня пролактина, будь то у женщин без соответствующей гормональной подготовки или у мужчин, продукция молока отсутствует. Поэтому гиперпролактинемия встречается чаще, чем галакторея. Кроме того, хотя для начала образования молока и необходимо повышение секреции пролактина, сохранение лактации возможно в присутствии лишь минимально повышенного или периодически возрастающего уровня пролактина, так что у больных с галактореей базальный уровень этого гормона в плазме не всегда повышен. Например, повторное раздражение сосков молочной железы у ранее имевшей беременность женщины может вызывать галакторею на фоне минимального повышения базального уровня пролактина (феномен ложного вскармливания), сходного с тем, что наблюдается у здоровых кормящих матерей. Вероятно, наиболее убедительным доказательством непременного участия пролактина в генезе галактореи служит тот факт, что введение бромокриптина, снижающего уровень пролактина в плазме, приводит к исчезновению галактореи даже при нормальном базальном уровне этого гормона. Дифференциальная диагностика. Таким образом, галакторею можно рассматривать как следствие недостаточности нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактина, повышенной продукции пролактин-рилизинг-фактора или автономной сек308

Т а б л и ц а 332-1. Физиологическая классификация галактореи I.

Недостаточность нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактииа A. Перерезка ножки гипофиза Б. Фармакологические средства (фенотиазины, бутирофеноны, метиддофа, трициклические антидепрессанты, опиаты, резерпин, верапамил) B. Болезни центральной нервной системы

II. Повышение секреции пролактнн-рилизинг-фактора Гипотиреоз III. Автономная секреция пролактина А. Опухоли гипофиза 1. Пролактинсекретирующие опухоли (синдром Форбса—Олбрайта) 2. Смешанные опухоли, секретирующие пролактин и гормон роста 3. Хромофобные аденомы Б. Эктопическая продукция плацентарного лактогена человека и/или пролактина 1. Пузырный занос и хориоаэпителиомы 2. Бропхогеннып рак и гипернефрома IV. Идиопатическая (с аменореей или без нее)

реции пролактина опухолью (табл. 332-1). Перерезка ножки гипофиза у человека приводит к резкому увеличению секреции пролактина в результате прекращения поступления в гипофиз пролактинингибирующих факторов. Подобно этому многие средства, влияющие на центральную нервную систему (включая практически все психотропные вещества, метилдофа, резерпин и противорвотные препараты), увеличивают секрецию пролактина, повидимому, за счет торможения синтеза или высвобождения дофамина и других пролактинингибирующих факторов. Механизм повышения содержания пролактина эстрогенами неизвестен. Вследствие внегипофизарных болезней центральной нервной системы галакторея возникает предположительно в результате появления препятствия для поступления ингибирующих факторов в гипофиз (саркоидоз центральной нервной системы, краниофарингиома, пинеалома, энцефалит, менингит, гидроцефалия, опухоли гипоталамуса). Существование физиологического пролактин-рилизинг-фактора — все еще предмет разногласий, но по крайней мере при одном патологическом состоянии, а именно первичном гипотиреозе, галакторея обусловлена повышением пролактин-рилизинг-активности. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) стимулирует секрецию иролактина, а заместительная терапия тиреоидными гормонами снимает галакторею. Повышенная секреция пролактина может осуществляться также гипофизарными и не1 ипофизарными опухолями. С галактореей могут быть связаны три типа опухолей гипофиза (см. гл 321): чистые пролактинсекретирующие опухоли (микро- или макропролактиномы), смешанные опухоли, секретирующие гормон роста и пролактин и обусловливающие галакторею при акромегалии, и некоторые хромофобные аденомы. Последние могут либо секретировать пролактин, либо препятствовать поступлению в гипофиз ингибирующих факторов. Иногда пролактин секрегируется и другими злокачественными опухолями, такими как бронхогенный рак; пузырный занос и хориокарциномы могут секретировать плацентарный лактоген человека. Известны причины лишь некоторых случаев галактореи. По данным четырех опубликованных исследований, охватывающих более 500 тщательно обследованных больных, опухоли гипофиза удалось обнаружить примерно у 25% из них; другие известные причи309

ны галактореи были выявлены еще у 20—25% больных, а оставшиеся 50% составили группу с неизвестной причиной. У многих больных в конце концов проявились бы, возможно, пролактинсекретирующие опухоли гипофиза, у некоторых имелись, вероятно, слабые нарушения функции гипоталамуса и часть больных, возможно, принимали какие-либо фармакологические средства. Факт, однако, остается фактом: у 50% больных или больше не удается с достаточной точностью установить причину галактореи. Если галакторея проявляется на фоне нормальных менструаций, вероятность установления диагноза невелика. У мужчин галакторея возникает редко, даже при значительном повышении содержания пролактина в плазме, и, как правило, сопровождается феминизацией (см. ниже). Диагностическое обследование. Если у больного выявлена гиперпролактинемия, необходимо исключить опухоль гипофиза, влияние лекарственных средств и гипотиреоз (см. гл. 321). Даже если не удается обнаружить конкретную причину и ставят диагноз идиопатической галактореи, необходимо помнить о возможности проявления опухоли гипофиза в дальнейшем. Чем выше содержание пролактина и чем длительнее галакторея, тем больше вероятность такого развития событий. Лечение. Цель лечения заключается в ликвидации источника повышенной секреции пролактина, и резекция опухоли гипофиза, отмена ряда лекарственных средств или коррекция гипотиреоза часто приводят к исчезновению галактореи. Больным с легкой галактореей неизвестной этиологии рекомендуют бинтовать молочные железы, что, по-видимому, препятствует раздражению сосков, поддерживающему лактацию. Для лечения больных с идиопатической гиперпролактинемией, равно как и больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза, применяли бромокриптин, понижающий содержание пролактина в плазме. Это соединение не только подавляет лактацию, по может также восстанавливать нормальный менструальный цикл (и даже фертильность) у женщин с галактореей, сопровождающейся аменореей.

Гинекомастия При физикальном осмотре молочных желез у мужчин необходимо отличать норму от патологии. Если по данным аутопсии частота активной гинекомастии составляет 5—9%, то Nuttall с сотр. обнаружили пальпируемую ткань молочных желез примерно у 40% здоровых и 70% госпитализированных мужчин. Причины такого расхождения данных неясны. С одной стороны, собственно ткань желез может быть трудно отличить от скоплений жировой ткани без истинного увеличения молочных желез (липомастия); в таких случаях разграничить истинную гинекомастию и липомастию помогает маммография или ультразвуковое исследование. Возможно также, что произошло истинное увеличение частоты гинекомастии. Независимо оттого, какое из этих объяснений справедливо, гинекомастия (а не липомастия) может отражать патологию и быть вариантом нормы. Обсуждая этот вопрос, следует исходить из предположения, что наличие любой пальпируемой ткани молочных желез у мужчин (за исключением трех так называемых физиологических состояний) может быть следствием эндокринопатии; подобных больных необходимо тщательно обследовать. Ранние стадии гинекомастии характеризуются пролиферацией как фибробластов стромы, так и системы протоков, которые удлиняются, почкуются и удваиваются. Со временем отмечаются регрессия пролиферирующего эпителия, прогрессирующий фиброз и гиалинизация, число протоков уменьшается. Затем уменьшаются число и размер эпителиальных элементов, исчезают протоки, а образующиеся вследствие этого гиалиновые тяжи впоследствии также исчезают. Рост молочных желез у мужчин, как и у женщин, опосредуется эстрогенами и обусловлен изменениями нормального соотношения активных андрогенов и эстрогенов в плазме или в самой грудной железе. Как отмечалось в гл. 330, образование эстрадиола у здоровых мужчин происходит в основном путем превращения содержащихся в крови андрогенов в эстрогены в периферических тканях. В норме у взрослых мужчин отношение продукции тестостерона к эстрадиолу составляет примерно 100:1 (6 мг и 45 мкг); а отношение содержания этих гормонов в плазме — 300:1. При значительном снижении указанных отношений, будь то вследствие уменьшения продукции или действия тестостерона, увеличения образований эстрогенов или всех факторов одновременно, начинается феминизация, наиболее заметным проявлением которой у мужчин и является увеличение грудных желез. 310

Т а б л и ц а 332-2. Дифференциальная диагностика гинекомастии

Физиологическая гинекомастия Новорожденность Подростковый возраст Старость Патологическая гинекомастия Недостаточность продукции или действия тестостерона Врожденная анорхия Синдром Клайнфелтера Резистентность к андрогенам (тестикулярная феминизация и синдром Рейфенштейна) Нарушения синтеза тестостерона Вторичная тестикулярная недостаточность (вирусный орхит, травма, кастрация, неврологические и гранулематозные болезни, почечная недостаточность) Повышенная продукция эстрогенов Секреция эстрогенов Истинный гермафродитизм Опухоли тестикул Рак легкого Повышение уровня субстратов периферической ароматазы Болезни надпочечников Болезни печени Голодание Тиреотоксикоз Повышение активности периферической ароматазы Лекарственные вещества Эстрогены (диэтилстильбэстрол, противозачаточные пилюли, наперстянка) Гонадотропины Ингибиторы синтеза и/или действия тестостерона (кетоконазол, алкилирующие агенты, спнроиолактон, циметидин) С неизвестным механизмом действия (бусульфан, этионамид, изониазид, метилдофа, трициклические антидепрессанты, пеницилламин, диазепам, марихуана, героин) Идиопатическая

Увеличение молочных желез у мужчин может быть как нормальным физиологическим феноменом в определенные периоды жизни, так и проявлением различных патологических состояний (табл. 332-2). Физиологическая гинекомастия. У н о в о р о ж д е н н ы х под влиянием материнских и/или плацентарных эстрогенов происходит транзиторное увеличение молочных желез. Через несколько недель оно, как правило, исчезает, но может сохраняться и дольше. У многих мальчиков в какой-то период полового созревания (чаще в возрасте 14 лет) отмечается п о д р о с т к о в а я гинекомастия, часто асимметричная и иногда проявляющаяся лишь с одной стороны. Молочные железы нередко болезненны. Затем гинекомастия регрессирует, так что к 20 годам только у небольшого числа юношей сохраняется пальпируемая ткань с одной или обеих сторон. Хотя источник избытка эстрогенов при этом не установлен, гинекомастия возникает одновременно с транзиторным повышением содержания эстрадиола в плазме перед завершением полового созревания, так что отношение андрогены/эстрогены изменяется. У практически здоровых мужчин встречается также г и н е к о м а с т и я с т а р е н и я (ее диагностируют у 40% лиц пожилого возраста или более). Вероятно, это можно объяснить повышением уровня эстрогенов в плазме вследствие возрастного увели311

чения превращения андрогенов в эстрогены в периферических тканях. Поскольку в таких случаях гинекомастия могла бы быть связанной с нарушением функции печени или приемом каких-то лекарственных средств, значение этих данных у пожилых мужчин остается неясным. Патологическая гинекомастия может быть обусловлена недостаточностью продукции или действия тестостерона (с вторичным повышением продукции эстрогенов или без него), увеличением продукции эстрогенов и действием лекарственных средств (см. табл. 332-2). Большинство конкретных нарушений, вызывающих первичную или вторичную тестикулярную недостаточность, обсуждалось в гл. 330. Тот факт, что недостаточность продукции тестостерона сама по себе может вызывать гинекомастию, иллюстрируется синдромом врожденной анархии, при котором нормальная (или даже несколько сниженная) продукция эстрадиола в сочетании с резко сниженной продукцией тестостерона сопровождается отчетливой гинекомастией. Точно так же дело обстоит у некоторых больных с синдромом Клайнфелтера. При наследственных синдромах резистентности к андрогенам, таких как тестикулярная феминизация, наблюдают как дефицит действия андрогенов, так и повышенную продукцию эстрогенов яичками, но для развития гинекомастии выпадение эффекта андрогенов имеет большее значение. Первичное повышение продукции эстрогенов может обусловливаться различными причинами. Увеличенная тестикулярная секреция эстрогенов может быть следствием повышения уровня гонадотропинов в плазме, например в случаях аберрантной продукции хорионического гонадотропина опухолями яичек или бронхогенным раком, сохранения элементов яичников в гонадах лиц с истинным гермафродитизмом или непосредственной секреции эстрогенов опухолями яичек (особенно опухоль из клеток Лейдига и арренобластома). Усиленное превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях может быть связано либо с повышенной доступностью субстрата для внежелезистого образования эстрогенов, либо с увеличенным количеством ферментов образования эстрогенов в периферических тканях. Повышенная доступность субстрата для внежелезистого превращения в свою очередь может быть следствием повышенной продукции андрогенов, таких как андростендион (врожденная гиперплазия надпочечников, гипертиреоз и большинство феминизирующих опухолей надпочечников) или сниженного распада андростендиона по обычным путям (болезни печени). Увеличение содержания внежелезистой ароматазы может служить проявлением редкой наследственной патологии или опухолей печени и надпочечников. Механизм действия фармакологических средств различен. Некоторые либо непосредственно действуют как эстрогены, либо повышают активность эстрогенов в плазме, как это происходит, например, у мужчин, получающих диэтилстильбэстрол по поводу рака предстательной железы, и у транссексуалов при подготовке к оперативному изменению пола. Особенно чувствительны к эстрогенам мальчики и молодого возраста мужчины, у которых гинекомастия может появиться после применения содержащих эстрогены мазей или потребления молока и мяса получавших эстрогены животных. Гинекомастия вследствие приема препаратов наперстянки возникает обычно как результат эстрогеноподобного побочного действия этих препаратов, но, по мнению автора, в таких случаях увеличение молочных желез у мужчин связано, как правило, с нарушением печеночных функциональных проб. Иллюстрацией второго механизма действия лекарственных веществ, приводящего к гинекомастии, служит эффект гонадотропинов (в частности, при опухолях, секретирующих хорионический гонадотропин человека — ХГЧ), усиливающих секрецию эстрогенов яичками. Некоторые средства вызывают гинекомастию, нарушая синтез (кетоконазол и алкилирующие агенты) и/или действие тестостерона, например, путем блокады связывания андрогенов с их цитозольными рецепторными белками в тканях-мишенях (спиронолактон и циметидин). Наконец, к лекарственным средствам, вызывающим гинекомастию не установленным еще образом, относятся бусульфан, этионамид, изониазид, метиддофа, трициклические анти депрессанты, пеницилламин, атакжедиазепам, марихуана и героин. В некоторых из этих случаев феминизация связана с влиянием фармакологических средств на функцию печени. Диагностическое обследование. Обследование больных с гинекомастией следует начать с тщательного опроса больного о применяемых им лекарственных средствах. Затем необходимо определить размер яичек и пальпировать их (если оба малы, нужно определить хромосомный кариотип; если они асимметричны, следует выяснить наличие тестикулярной опухоли); необходимо также исследование функции печени и провести эндокринологическое обследование, включая определение уровня андростендиона в сыворотке или 17кетостероидов в суточной моче (обычно повышены при феминизации мадпочечникового генеза), эстрадиола в плазме (показатель информативен при повышении, но обычно оста312

ется нормальным), а также лютеинизирующего гормона (Л Г) и тестостерона в плазме. Если содержание Л Г повышено, а тестостерона понижено, диагностируют, как правило, тестикулярную недостаточность; если понижено содержание и Л Г, и тестостерона, наиболее вероятным диагнозом является первичное повышение продукции эстрогенов (например, арренобластома); если же уровни обоих гормонов повышены, у больного имеется либо резистентность к андрогенам, либо гонадотропинсекретирующая опухоль. С помощью этих разнообразных тестов надежный диагноз удается установить лишь у 50% (или меньше) больных, обращающихся по поводу гинекомастии. Это означает, что либо диагностические методы недостаточно тонки, чтобы позволить обнаружить легкие нарушения, либо многие причины могут носить транзиторный характер, либо, наконец, как считает N uttall, в некоторых случаях гинекомастия может быть нормальным, а не патологическим явлением. Из-за трудности разграничения нормы и патологии гинекомастия должна, вероятно, настораживать врача только в случае отсутствия в анамнезе приема лекарственных средств, болезненности молочных желез (указывающей на быстрый рост) или если размер желез превышает 4 см в диаметре. Во всех остальных случаях решение относительно необходимости эндокринологического обследования должно приниматься с учетом клинических проявлений. Например, обследованию подлежат все больные с гинекомастией, сопровождающейся признаками недостаточной гидрогенизации. Лечение. Если удается выявить и устранить первичную причину избыточной эстрогенизации, размер молочных желез обычно быстро нормализуется. Однако если гинекомастия существует длительное время (и вместо первоначальной гиперплазии протоков развился фиброз), после устранения основной причины клиническое состояние больного может и не улучшиться. В таких случаях, а также если не удается ликвидировать первичную причину, рекомендуют хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано лицам, испытывающим некоторые психологические и/или косметические трудности, при продолжающемся росте и подозрении на злокачественность процесса. Хотя относительный риск возникновения рака молочных желез у мужчин с гинекомастией и повышен, тем не менее он ворочается редко. Пожилым мужчинам, которым назначен диэтилстильбэстрол, можно рекомендовать профилактическое облучение молочных желез перед началом терапии, что надежно предотвращает гинекомастию и редко вызывает осложнения. В редких случаях, если гинекомастия сопровождается болевыми ощущениями и невозможно применить другие методы лечения, может быть показана терапия антиэстрогенами, такими как тамоксифен.

Список литературы Галакторея Adler R. A. The evaluation of galactorrhea. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1977, 127:569. Chotiner H. C. et al. Lactose and casein content of nonpuerperal breast secretion. — J. Reprod. Med., 1979,22:267. Davcijan V. The significance of galactorrhea in patients with normal menses, oligomenorrhea, and secondary amenorrhea. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1978,130:894. Fronts A. G., IVilsonJ. D. Endocrine disorders of the breast. — In: Williams" Textbook of Endocrinology, 7thedVEds. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia,Saunders, 1985, pp. 402— 421. Friedman S., Goldfein A. Breast secretion in normal women. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1969, 104:846. Gomel F. et al. Nonpuerperal galactorrhea and hyperprolactinemia. — Am. J. Med., 1977,62:648. Kieinberg D. L. et al. Galactorrhea: A study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. — N. Engl. J. Med., 1977, 296:589. KulskiJ. K. et al. Changes in the milk composition of nonpuerperal women. — Am. J. Obstet. Gynecol., 1981,139:597. Parkes D. Bromocriptine. — N . Engl. J. Med., 1979, 301:873. Tolls G. Prolactin: Physiology and pathology. — Hosp. Prac. February 1980, p. 85. Turksoy R. N. et al. Diagnostic and therapeutic modalities in women with galactorrhea. — Obstet. Gynecol., 1980, 56:323. Гинекомастия Anderson J. A., Groom J. B. Male breast at autopsy. — Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand., 1982,90:191. 313

I'IIIIMHI II I: . ( j y n c i o i n a s l i a . N l-.nul. I. \ 1 e d . l l >Sl'. 3ll.V7\>-;. 71;. i . n ! l ^ 2 ./.-//у с]л /Л Ii P a i n f u l : : y n e c o n i a M i a t r e a l c d w i t h t a n u i M l ' e i i . Hi1 VU:d. J A p r i l 1 4 7 9 . p. 1119. Sicnoduwr (.' I'. Xitiuii /•'. 0. Cj\iii.'L0ina.-.tia in a h o s p i t a l i z e d m a l e p o p u l a t i o n . A m . .1. M a ! . . l % 4 . 77 О.ЯЗ. Sit:nil /•'. О ON nccMnia.slia as a p h y s i c a l f i i u l i n a in n o r m a l m e n . .1 C l i n . I - j i d o c r i n o l . M e t a b . .

1979.48:33». /'oil A. ctal. Kctocona-olc blocks tcstoslcmntf synthesis. Arch. Intern. MeJ., 1982. 142:2137. S'jiUmi B. ct al. Cancer of the male breast. A iliiru -year experience Am. Surg.. 1978. 44:86.

1 МЛВЛЗЗЗ

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Джип Д. BIUCOH, Джеймс Е. Гриффин III (Jean D. Wilson, James E. Griffin III) Половая дпффереинпронка iioc.ie.ioiiaiejibiibiii и упорядоченный процесс. X р о м о с о м н ы й и о л, формирующийся в момент оплодотворения, определяет г о на д н ы й п о л. а г о н а д и ы й и о л в спою очередь обусловливает раинп не ф е и о т и и и ч е с к о г о п о л а , предполагающего образование мужского пли женского мочеполового аппарата (1абл. 333-1). Изменения па любом л а п е этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дпфференпнроики. К известным причинам нарушения полового разит ия ОТНОСЯТСЯ изменения окружающей среды, например, при приеме вириличирующпх средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45. Х-дисгенопя гопал, врожденные пороки развшия мпогофакторного генеза. например болышшечво случае» гипоспадии. а также наследственные дефекты, обусловленные м\ та пням п одиночных i снов, например синдром i ее шкулярной феминизации. Ограниченность знаний нозволяе! дан. лишь эмпирическую оценку характеру фнзиоло1 пческих нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, фенотнпнческого и хромосомного анализа обычно удается установим» конкретный диагноз, определить пол п в нужных случаях произвести изменения фепопша.

Нормальная половая дифференцировка На нервом этапе половой дпфферешшровкп устанавливается хромосомный иол: пол гегерогамсты (XY) мужской, а гомогамсгы (XX) - женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцнровки заключается в превращении недифференцированных гопал в яички или яичники. Днффсрепццровка гонад » яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из к о т р ы х либо пденшчеп гену, кодирующему HY-аптигсн. либо тесно сцеплен с ним. Завершающий процесс фанс.тяция гонадного пола в фенотипический пол -зависит от 1 in ia образовавшихся гонад плода и их эндокринной секрец ш. Развпгпефеиотиппчсского пола приводи г к формированию мужского и женского мочеполового аппарата. Внутренние половые органы обра (уюк.я из вольфовых и мюллеровых протоков, коюрыена ранних ста днях эмбрионально! о развития обоих и >лов расположены рядом (рис. 333-1. а). V зародышей мужско! о пола вольфовы проюкн лаки начало нрн.'ипкам яичка, семяиыиосяшпм протокам и семенным ну шрька.ч. а мюллеровы проюкн исчезают. У эмбрионов женскою по la in \:юл.тероны\ протоков ра питаю[ся маючные 1р)'бы. матка п верхняя часп. влагалища, а нольфовь; проюкн pei ресспрукч'. Наружные гешиалпи и \ реiра \' п.мдов ооое: о in', la р;;звпплюи'Я in oomcii закладки • >poi спиia.ii.noro синуса и 314

Г ,1 6 111 ]i.i 333-1. K'.inrr 1|фик':>Ц||>< нарушений iio.iouaro punniiinii у че.кшека

Нарушения хромосомного пола Синдром Клайнфелтера Мужчины с карнопшом XX Дисгенечня гонад Смешанная дисгене:шя гонад Истинный 1 ермафроднтизм Нарушения гонадного пола Чистая лпегенезня гонад Синдром отсутствия тестикул Нарушения фенотиппческого пола Женский псевдогермафродитичм Врожденная гиперплазия надпочечников Женский нсевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза Нарушения развития мюллеровых протоков Мужской пеевдогермнфроднтнзм Нарушения синтеза андрогенов Нарушения действия андрогсиов Синдром персистенцни мюллеровых протоков Нарушение развития мужских, гениталий

полового бугорка, складок и вздутий (рис. 333-1, б). Урогспитальпый синус у плода мужского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола — уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка полового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского нола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки — в малые подовые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена. Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировкн, развитие фенотипического пола происходит но женскому направлению. Таким образом, маскулинизация плода — это положительный результат действия гормонов эмбриональных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует присутствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосомный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует фенотиппческийпол. Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них — вещество, ингибируюшее мюллеровы протоки, и тестостерон — это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибируюшее мю;|леровы протоки, представляет' собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов мужского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона — днгидротес i остерона (см. гл. 330). Дигидротсстостерон, который образуется из присутствующего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тсстос герои и ;шгидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской рспродук 1 ивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опосредует их эффекты в дифференцированных тканях (см. гл. 330). 315

Гонада

Придаток яичка Яичко •Семявыносящий проток

пузырек Предстательная железа

Женщина

Мужчина

бугорок вздутие Уретральная складка и борозда

Головка полового члена Ствол полового-члена Мошонка Пеноскротальный шов

Женщина

Мужчина

Рис. 333-1. Нормальная половая дифференцировка. а — внутренние половые органы; б — наружные половые органы.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8— 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к концу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят развитие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола — опущение яичек и рост наружных гениталий. 316

Т а б л и ц а 333-2. Клинические проявления нарушений хромосомного пола Нарушение

Хромосомные аберрации

Развитие гонад

Наружные гениталии

Внутренние гениталии

муж- Нормальные ские

Развитие молочных желез

муж- инекомастия

иалинизированные яички

Нормальные ские

Мужчина с ка- 46, XX риотипом XX

То же

Тоже

Дисгенезия го- 45, X или над (синдром 46, XX/ Тернера) 45,X

Гонадальные тяжи Незрелые женские Гипоплазирован- Незрелые ные женские

Синдром Клайнфелтера

Смешанная дисгеиезия гонад

47,ХХУили 46, XY/ 47.XXY

46, XY/ 45, X или 46, XY

Истинный гер- 46, XX или 46,XYHJTH мафродитизм мозаицизм

То же

Замое частое нарушение поповой дифференцировки, высокий рост Рост ниже нормы для мужчин; повышенная частота гипоспадии, сходство с синдромом Клайнфелтера. Может быть семейным

Тоже

Яички и гона- Варьируют, но Матка, влагалище Обычно дальные тяжи почти всегда сом- и одна маточная типу нительны; 60% вое- труб;а питываются как девочки

Примечания

Низкорослость и множественные соматические аномалии. Может быть 46,XX со структурными нарушениями Х-хромосомы по

Яички и яичники Варьируют, но Обычно матка и Гинекомастия или овотестис обычно сомни- урогенитальный случаев протоки тельны; 60% вос- синус; питываются как соответствуют гонадам мальчики

мужскому Вторая по распространенности причина сомнительных гениталий у новорожденных; часты опухоли Может быть семейным в

75%

Нарушения хромосомного пола Нарушения хромосомного пола (табл. 333-2) возникают при изменении числа или строения Х- или Y-хромосом (см. гл. 60).

Синдром Клайнфелтера Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипогонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уровнем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип — чаще 47, XX Y (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром представляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встречается с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин. В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной гидрогенизацией (табл. 333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспермия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2 см (всегда меньше 3,5 см), что соответствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (см. гл. 332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расширением вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адаптации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин. По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферической крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% больных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов — оставаться нормальным. Мозаичная форма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры (см. табл. 333-3). Эндокринные Т а б л и ц а 333-3. Характеристика больных с классическим и мозаичным вариантом синдрома Клайнфелтера' Признак

46, XY/47.XXY.%

Изменение гистологии яичек

942

Уменьшение длины яичек

73*

Азооспермия

50 2

Сниженный уровень тестостерона

33

Уменьшение роста волос на лице

64

Повышенный уровень гонадотропинов

ЗЗ 2

Сниженная половая функция

56

Гинекомастия

33*

Уменьшение роста волос под мышками

46

Уменьшенная длина полового члена

21

1

Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 кариотипом X Y/XX Y — больного. 2 Вероятность различий р Gordon D. L. et al. Pathologic testicular findings in Klincfelter's syndrome. 47.XXY vs 46.X/ ^ 47.XX. — Arch. Intern. Med., 1972, 130:726. j Griffin J. E. et al. Congenital absence of the vagina. The Mayer—Rokitansky—Kuster—Hauser « syndrome. — Ann. Intern. Med., 1976,85:724. •') Griffin J. £., Wilson J. D. Disorder of sexual differentiation. — In: Campbell's Textbook of Uroi ' logy, 5th ed./Eds. P. С Walsh Philadelphia, Saunders, 1986, pp. 1819— 1855. \ Grumbach M. M., Omte F. A. Disorders of sexual differentiation. — In: Williams' Textbook of Endocrinology, 7th ed./Eds. J. D Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, Saunders, 1985, pp. 312—401.

Leonard J. M. et al. The classification of Klinefelter's syndrome. — In: Genetic Mechanism of Sexual Development/Eds. H. L. Vallet, I. H. Porter. New York, Academic, 1979. McDonough P. G. et al. Phenotypic and cytogenetic findings in eighty-two patients with ovarian failure-changing thrends. — Fertil. Steril., 1977, 28:638. Nen- M. et al. Congenital adrenal hyperplasia and related conditions. — In: Metabolic Basis of Inherited Disease, 5thed./Eds. J. B. Stanbury. New York, McGraw-Hill, 1976, p. 466. Simpson J. L. Gonadal dysgenesis and sex chromosome abnormalities: Phenotypic-karyotypic correlation. — In: Genetic Mechanisms of Sexual Development/Eds. H. L. Vallet, I. H. Porter. New York, Academic, 1979. Simpson J. L. ct al. XY gonadal dysgenesis: Genetic heterogeneity based upon clinical observations, H-Y antigen status and segregation analysis. — Hum. Genet., 1981, 58:91. Van Niekerk W. A. Truehcrmaphroditism. — Pediatr. Adolesc. Endocrinol., 1981. Ь.80. Wilson J. D. et al. The androgen resistance syndromes: 5a-Reductase deficiency, tcslicular feminization and related disorders. — In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed./Eds. J. B. Stanbury etal. New York, McGraw-Hill, 1983, pp. 1001—1026. Zan W. et al. Mixed gonadal dysgenesis. A case report and review of the world literature. — Acta Endocrinol. Suppl., 1975, 197:3.

ГЛАВА334 МНОЖЕСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ Р. Нэйл Шимке (R. Neil Schimke) •

*

•

Множественная гипер- или гипофункция эндокринных желез может быть обусловлена не только первичной патологией гипоталамо-гипофизарной оси, но и другими причинами. Некоторые, пусть и редкие виды патологии, поражающие одновременно многие эндокринные железы, наследуются, и поэтому их значение выходит за рамки, определяемые только распространенностью.

Синдромы с мультисистемной гиперфункцией Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН I) Эта патология, называемая также с и н д р о м о м В е р м е р а , проявляется опухолями или гиперплазией околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной железы, гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы. Клинические синдромы варьируют в зависимости от того, функция какой из потенциально поражаемых желез оказывается повышенной в момент установления диагноза. Примерно у 60% больных выявляют аденомы двух или более эндокринных желез н у 20% — опухоли трех или более желез. У большинства больных отмечают пептическую язву и ее осложнения, гипогликемию, гиперкальциемию и/или нефрокальциноз, дисфункции гипофиза (головные боли, дефекты полей зрения и вторичная аменорея) и множественные липомы кожи. Около 10% больных обращаются к врачу но поводу акромегалии, синдрома Кушиига, нефункционирующих аденом щитовидной железы, гипертиреоза, гепатомегалии (вследствие поражения печени метастазами) или горячих приливов (связанных с карциноидным синдромом). Поражение околощитовидных желез при МЭН 1 долгое время может протекать бессимптомно, хотя у большинства больных в конце концов появляются определенные признаки гиперпаратиреоза. Опухоли из островковых клеток могут вырабатывать избыточные количества инсулина или гастрина. Инсулиномы вызывают гипогликемию (см. гл. 329), тогда как избыточная секреция гастрина приводит к появлению синдрома Золлингера —Эллисона с мультифокальнымн или атипично расположенными язвами и повышенной секрецией же;гудочной кислоты. Иногда симптомы не отличаются от таковых при обычной иептической язве, но этот синдром чаше вызывает осложнения, включая перфорацию, кровотечение и обструкцию. Нередко возникает диарея, обычно со стеатореей. При рентгенологическом наследовании обнаруживают гигантские складки слизистой оболочки желудка, узловатость двенадцатиперстной кишки, эктопические язвы в пищеводе, ниж339

ней части двенадцатиперстной кишки и тощей кишке, а также усиленную перистальтику кишечника. Более чем у 25% больных с синдромом Золлингсра — Эллисона и у 50% ближайших родственников таких больных имеются сопутствующие эндокринные сдвиги, характерные для синдрома МЭН. МЭН I следует подозревать у больного с синдромом Золлингера—Эллисона даже в том случае, если нет очевидных проявлений других эндокринных сдвигов. Островково-клеточные опухоли могут продуцировать также глюкагон, вазоактивный интестинальный иолипептид (ВИП), простагландины, адренокортикотроиный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, антидиуретический гормон (АДГ), серотонин, соматостатин, кальцитонин и панкреатический полинептид(см. гл. 329). Глюкагономы вызывают гипергликемию, снижение массы тела, стоматит и особую кожную сыпь, называемую н е к р о т и з и р у ю щ е й м и г р и р у ю щ е й э р и т е м о й . ВИП и простагландины обусловливают развитие синдрома водной диареи (панкреатическая холера), иногда наблюдающегося при МЭН I. Синдром Кушинга может быть следствием аденомы надпочечников или эктопической продукции АКТГ островково-клеточной опухолью или карциноидом тимуса. Некоторые аденомы надпочечников вырабатывают альдостерон или андрогены. Щитовидная железа редко вовлекается в процесс при МЭН I, но все же возможно появление зоба, простой аденомы и тиреоидита. К другим проявлениям МЭН I относят карциноидные опухоли тонкого кишечника н бронхов, шванномы, тимомы, множественные липомы с кистами и кожные лейомиомы. У больных с МЭН I симптомы возникают в любом возрасте, но в детском и старческом возрасте эта патология проявляется реже. У больных либо одновременно присутствуют признаки поражения многих эндокринных желез, либо между обнаружением одной аденомы и появлением следующей проходят месяцы и годы. После установления диагноза больных необходимо периодически обследовать, чтобы своевременно обнаружить новые проявления синдрома. По той же причине нужно обследовать всех ближайших родственников больного. При скрининге родственников больных, составляющих группу высокого риска, следует: 1) выяснить наличие в анамнезе симптомов язвенной болезни, гипогликемии, почечнокаменной болезни, липоматоза или гнпопитуитаризма; 2) проверить наличие множественных липом; 3) определить содержание в сыворотке кальция, фосфора, пролактина и гастрина. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта и турецкого седла неинформативны в качестве скрининг-теста. Если ccib возможность, целесообразно определить содержание в сыворотке панкреатического полнпептида. Что лежит в основе МЭН I, неизвестно. Некоторые авторы полагают, что основная причина кроется в способности островковых клеток синтезировать множество гормонов, а изменения в других железах вторичны по отношению к гиперсекреции эгих гормонов и их эффектам. Другие рассматривают МЭН I как нейрокрестопатию, что означает нарушение дифференцировки или регуляции эмбрионального нервного гребешка, который представляет собой закладку по крайней мере части эндокринной системы. Эндокринные компоненты нервного гребешка подразделяются на подсистемы ЛПУД-клеток. называемых так по их способности поглощать н декарбоксилировать предшественники аминов (amine precursor uptake and decarboxylation). Доказательства происхождения всех АПУД-клеток из нервного гребешка малоубедительны: действительно, сходными свойствами обладают, вероятно, клетки разного происхождения; иными словами, происходит структурно-функциональная конвергенция разных клеток. Опухоли гипофиза и околощитовидных желез при МЭН I, как правило, доброкачественные, но опухоли поджелудочной железы нередко злокачественные. Лечение чаще всего заключается в хирургическом удалении пораженной железы, хотя при опухолях гипофиза применяют обычную лучевую терапию, а при пролактиномах — производные эргокриптина. Гиперпаратиреоз иногда обусловлен одиночной аденомой, но чаще встречается диффузная гиперплазия нескольких околощитовндных желез. В некоторых клиниках для разграничения этих вариантов применяют селективную катетеризацию вен с определением содержания паратиреоидного гормона. Поскольку после удаления аденомы в оставшихся нормальных железах могут развиваться новые опухоли (а повторные операции затруднены из-за формирования рубцов), некоторые специалисты рекомендуют удалить сразу все околощитовидные железы и подсадить фрагменты удаленной ткани на бедро или предплечье, откуда в случае рецидива гиперпаратиреоза их легко удалить. Успешная трансплантация позволяет обойтись без хронического лечения по поводу гипопаратпреоза. При гипергастринемии вследствие поражения островковых клеток целесообразно производить тотальную гастрэктомию, чтобы предотвратить рецидивы панических язв; после такой 340

операции отдаленные метастазы опухоли иногда регрессируют. Для коррекции повышенной кислотности и диареи, наблюдаемых при гипергастринемии, с успехом используют антагонисты гистаминовых-2-рецепторов.

Множественная эндокринная неонпазия П типа (МЭН 11 или НА) МЭН 11, известная также как с и н д р о м S i p p l c , проявляется феохромоцитомой (часто двусторонней и иногда вненадпочечниковой), медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и примерно в 50% случаев — гиперплазией околощитовидных желез. МЭН 11 может быть связана с аномальным развитием нервного гребешка теснее, чем МЭН I, так как и клетки мозгового слоя надпочечников, и парафолликулярные тироциты, и;ш Кклетки, щитовидной железы происходят из этого образования. Однако нет доказательств, что и клетки паренхимы околощитовидных желез имеют то же происхождение. Парафолликулярные тироциты вырабатывают кальцитонин — основной маркер медуллярного рака щитовидной железы. МРЩЖ встречается относительно редко, составляя менее 10% всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Не менее чем в 10% случаев МРЩЖ ••семейная болезнь и представляет собой компонент МЭН II или МЭН III (см. ниже). Медуллярные раки могут иметь место и в семьях, где нет других проявлений эндокринной дисфункции; эта форма также передастся как аутосомно-доминантный признак. М РЩЖ сопровождается увеличением щитовидной железы или протекает клинически бессимптомно и не обнаруживается при пальпации или сканировании с радиоактивным йодом. Диагностика основана на радиоиммунологическом определении кальцнтонина в сыворотке крови, если, конечно, удается исключить эктопическую продукцию этого гормона (например, опухолями молочной железы, легких и островковых клеток поджелудочной железы). Иногда у лице высоким риском заболевания базальный уровень кальцнтонина в сыворотке граничит с нормой, и с диагностической целью можно определить его содержание в плазме после инфузни кальция или пентагастрина. В некоторых случаях МРЩЖ секретнрует и другие вещества, в том числеАКТГ, пролактип, серотонин, ВИП, гнетамин и различные нростагландины, что определяет бесконечный спектр симптомов. Феохромоцитома при МЭН II может сопровождаться классическими признаками избытка катехоламинов, описанными в гл. 326, или протекать бессимптомно. Примерно у 7% больных с феохромоцитомой диагностируют также МРЩЖ. Симптомы гиперпаратиреоза редко служат поводом первичного обращения больных с МЭН II к врачу. Изучение клеток МРЩЖ и феохромоцитомы при МЭН II с помощью маркеров генов, сцепленных с Х-хромосомой, позволило прийти к заключению, что наследственный дефект обусловливает образование множества клонов аномальных клеток; затем после второй мутации аномального клона развиваются опухоли, что и определяет разнообразие клинических проявлений синдрома. К другим опухолям при МЭН II относятся глиомы, глиобластомы и менингиомы, которые также могут происходить из клеток нервного гребешка. Возраст больных различен —- от 2 до 67 лет. Гиперплазия К-клеток щитовидной железы иногда на много лет опережает появление злокачественной опухоли, что делает обязательным определение содержания кальцитонина у всех членов семьи из группы риска. Единственная эффективная форма лечения МРЩЖ — хирургическое удаление всей щитовидной железы, так как опухоль, вероятно, всегда имеет многоочаговый характер. Многим больным показано ограниченное иссечение лимфатических узлов, поскольку рак, несмотря на свою морфологию, иногда прогрессирует медленно. Даже при наличии метастазов больные выживают достаточно долго. Для оценки полноты удаления опухоли определяют содержание кальцнтонина в сыворотке крови. Последнее вместе с селективной катетеризацией вен позволяет также выяснять локализацию отделенных метастазов, доступных для хирургического удаления. При диессминпрованном медуллярном раке щитовидной железы стандартная радиойодтерапия н наружное облучение неэффективны, химиотерапия имеет лишь ограниченное значение (см. гл. 324). Феохромоцитомы обычно доброкачественны и также подлежат хирургическому удалению. В случае неоперабельных злокачественных фсохромоцитом необходима хроническая блокада симпатических влияний. Определенные надежды как в диагностическом, так и в терапевтическом плане возлагаются па новое радиофармакологическое средство — лк-тоа-йодбензилгуанндин (mefa-iodobenzyl guanidine). 341

Множественная эндокринная неоплазия III типа (МЭН III или НБ) МЭН III также включает медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитому, но у больных обнаруживают также невромы на конъюнктиве, слизистой оболочке губ и внутренней поверхности ротовой полости, на языке, в гортани и желудочно-кишечном тракте. Поэтому данное заболевание называют с и н д р о м о м н е й р о м а т о з а с л и з и с т ы х о б о л о ч е к . К другим его проявлениям относятся гипертрофия нервных окончаний в роговице, бугристость мягких тканей, диффузная пигментация кожи (пятна цвета кофе с молоком или подобие веснушек), кожные невромы и нейрофибромы. Характерно телосложение больных, напоминающее таковое при синдроме Марфана, с гипотонией, увеличением подвижности суставов, Х-образной постановкой ног и полой стопой. Иногда наблюдается мегаколон. МЭН Ш и МЭН II, по-видимому, представляют собой разные заболевания. Например, при МЭН III редко встречается гиперплазия околощитовидных желез или продукция МРЩЖ каких-либо других гормонов, кроме кальцитонина. Больные с МЭН III живут в среднем около 30 лет, тогда как при МЭН 11 — около 60, что указывает на более злокачественное течение МЭН III, хотя гистологически опухоли щитовидной железы при обоих синдромах неотличимы. Как и при МЭН II, медуллярный рак удаляют хирургическим путем. Своеобразный вид больных с МЭН III должен сразу же навести на мысль о возможности злокачественной опухоли щитовидной железы. М РЩЖ обнаруживают у детей с МЭН III, даже если нет специфических жалоб, а гиперплазию К-клеток выявляли при операции у детей уже в 15-месячном возрасте. Сопутствующие феохромощпомы имеют обычное клиническое течение (см. гл. 326).

Синдром Олбрайта — Мак Кьюна Заболевание характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией, появлением бледно-коричневых пятен на коже и изосексуальным преждевременным половым созреванием (преимущественно у девочек). Изосексуалыюе преждевременное половое созревание может быть обусловлено нарушениями гипоталамического происхождения, но в некоторых случаях отмечалось и независимое от гонадотропинов функционирование яичников (см. гл. 331). У больных иногда диагностируют синдром Кушинга, гигантизм или акромегалию и гиперпролактинемию. Синдром Кушинга может быть следствием нарушения продукции АКТГ или аденом надпочечников. Наблюдались также узловой токсический зоб и феохромоцитома. Костная патология напоминает таковую при гиперпаратиреозс, а при гистологическом исследовании обнаруживали гиперплазию околощитовидных желез, клинически протекающую бессимптомно. Синдром обычно встречайся спорадически, но зарегистрированы и семейные случаи, позволяющие предполагать аутосомно-доминан i мое наследование. Причина синдрома остается неизвестной (см. гл. 339).

Синдромы с мультисистемной гипофункцией Синдром полигландулярной недостаточности (синдром Шмидта) (см. гл. 324 и 325) Прототипом состояния полигландулярной недостаточности является синдром Шмидта, первоначально характеризовавшийся сочетанием у одного и того же больного аддисоновой болезни и лимфоцитарного тиреоидита. В настоящее время этот синдром включает недостаточность надпочечников, лимфоцитарный тиреоидит, гшюпаратиреоз и недостаточность половых желез в любом сочетании этих проявлений друг с другом; возможен также сахарный диабет. Клинические признаки могугбыть настолько разнообразны, что имитируют пангипопитуитаризм; истинная гипофизарная недостаточность встречается редко. Первые признаки эндокринопатии появляются, как правило, в зрелом возрасте. Из лабораторных данных, помимо низкого уровня гормонов в крови, наиболее существенным считают наличие антител к одной или нескольким эндокринным железам. Антитела могут присутствовать и в том случае, если деятельность желез не нарушена, но со временем обычно развивается их гипофункция. Дополнительными доказательствами иммунного патогенеза заболевания служит повышенная частота выявления антител к париетальным клеткам желудка, что может сопровождаться или не сопровождаться ахлоргидрией и пер342

нициозной анемией, а также наличие сопутствующих заболеваний, имеющих, по-видимому, аутоиммунную природу, таких как спру, витилиго, злокачественная миастения, чистая аплазия эритроцитов и антителоопосредованная недостаточность иммуноглобулина А. Клиническую картину может осложнять гипертиреоз. Болеют чаще женщины, а большинство случаев заболевания — спорадические, хотя есть сообщения о поражении многих членов одной семьи, что указывает на генетическую природу патологии. У членов таких семей, не имеющих признаков эндокринопатий, часто обнаруживают серологические нарушения, свидетельствующие о расстройстве функции иммунной системы. Многие эндокринные нарушения при этом синдроме связаны с наличием определенных антигенов HLA, особенно HLA-B8 и -Dw3 (среди представителей европеоидной расы). В других расовых группах имеются иные ассоциации, например, гипертиреоза с Н LA-Bw35 в японской популяции. Это дало основание заключить, что основное нарушение заключается в мутации наследуемых иммунологических особенностей. Например, избирательное иммунодефицитное состояние может определять повышенную индивидуальную восприимчивость к некоторым факторам окружающей среды (в частности, вирусам), которые преимущественно поражают эндокринную систему. Лизис или повреждение клеток могли бы приводить к высвобождению внутриклеточного содержимого и обусловливать появление аутоантител. Эти аутоантнтела необязательно играют патогенетическую роль; их появление может быть и вторичным феноменом и служить маркером потенциального заболевания. Альтернативное объяснение могло бы заключаться в том, что основное нарушение — это генетически обусловленный дефект супрессорных Т-клеток, что приводит к недостаточности супрессии с и т еза антител. Синдром, по всей вероятности, этиологически гетерогенен и имеет разные патогенетические механизмы. Лечение в настоящее время ограничивается заместительной гормональной терапией.

Синдром кандидоза — эндокринопатий Предполагают, что в основе патогенеза синдрома капдидоза — эндокрмиопатин лежит аутоиммунный механизм. В отличие от синдрома Шмидта названный синдром проявляется в детском !зозрасте и характеризуется монилпазом слизистых оболочек и кожи, диабетом (редко), гипопаратиреозом и остро протекающей недостаточностью надпочечников. Иногда появляются органоспецифические антитела к различным эндокринным железам, развиваются пернициозная анемия, спру, хронический активный гепатит и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Клеточная иммунная реакция на Candida albicans нарушена; у некоторых больных отмечают более генерализованную анергию. Причинно-следственные взаимоотношения между монилиазной инфекцией и эндокринопатией не установлены. Синдром встречается у сиблингов, иногда в случае браков между близкими родственниками, и может наследоваться как аутосомно-рецессивный признак. Ассоциации с системой HLA не обнаружены, но у больных может наблюдаться недостаточность иммуноглобулина А и гипергаммаглобулинемия. Функция супрессорных Т-клеток может быть нарушена, но иммунологический профиль варьирует даже у сибсов. Грибковая инфекция обычно резистентна к обычным химиотерапевтическим средствам, хотя при сочетании кетоконазола с фактором переноса отмечалась частичная ремиссия. Смягчение проявлений кандидоза не влияет на течение эндокринопатий, коррекцию которой осуществляют при помощи обычной заместительной терапии.

Липодистрофические синдромы Липодистрофические синдромы описаны в гл. 318. Они часто сопровождаются инсулинорезистентным диабетом, повышением содержания гормона роста и нередко поликистозной болезнью яичников, акромегалией и болезнью Кушинга.

Сахарный диабет, несахарный диабет и атрофия зрительных нервов Этот синдром обнаруживается у сибсов и представляет собой редко встречающийся аутосомно-рецессивный дефект. Иногда у больных появляется также нервная глухота. Сахарный диабет юношеского инсулинзависимого типа. Несахарный диабет обычно проявляется у лиц в возрасте до 20 лет. Разнообразные симптомы трудно систематизировать, а лечение заключается в заместительном введении недостающих гормонов. 343

£

Таблица

334-1. Состояния, сопровождающиеся полигландулярными проявлениями

Состояние

Клиническая картина

Эндокринопатия

гипоталамус— гипофиз

щитовидная железа

Атаксиятелеангиэктазия

Ранняя атаксия; телеангиэктазия глаз и кожи; иммунная недостаточность

(?) По-разному выраженное снижение гипофизарного резерва

Псевдогипопаратиреоз

Низкорослость, укорочение костей пястья и плюсны; округлое лицо; эктопическая кальцификдция

По-разлому выраженный дефицит всех гормонов гипофиза, включая пролактин

Гипо- или гипертиреоз

МиотоничесМышечная кая дистрофия дистрофия; преждевременное облысение; психическая отсталость

Нарушения секреции гонадотропинов и гормона роста, обусловленные дефектом центральных интегрирующих механизмов

Гипотиреоз

околощитовидные железы

поджелудочная железа Сахарный диабет

Повышение уровня паратиреоидного гормона с нормо- или гипокальциемией

Наследование

надпочечники Гипоплазия коркового слоя

Тоже

гонады Дисгенезия яичников, позднее гонадобластомы

Аутосомнорецессивное

Недостаточность яични-

Вероятно, сцепленное с Х-хромосомоГ доминантное; гетерогенное

ков

»

Тоже

Первичная недостаточность

Аутосомнодоминантное

Синдром Нунан

Синдром Фанкони

Синдром Вернера

Низкорослость; птоз; морщинистая шея; стеноз легочной артерии Низкорослость; гипоплазия костного мозга; нарушение пигментации кожи; патология лучевой кости Преждевременное старение всех органов и систем; атрофия кожи;

катаракта; ранний остеопороч

Гонадотропная недостаточность

Тиреоидит

Пангипопитуитаризм

То же

Атрофия надпочечников

Папиллярный рак

То же

Атрофия гонад Аутосомнорецессивное

Тоже

То же

Синдромы ожирения — гипогонадизма Несколько, по-видимому, разных синдромом объединяет наличие ожирения, сопровождающегося, как правило, явным сахарным диабетом и гипогонадизмом, первичным или вторичным. Наряду с ожирением, гипогонадотропным гипогонадизмом и (у некоторых больных) сахарным диабетом с и н д р о м Б и д л я — Б а р д е проявляется пигментным ретинитом, полидактилией, отставанием в психическом развитии и почечными аномалиями. Этот синдром имеет много общего с с и н д р о м о м А л ь с т р е м а (пигментный ретинит, нервная глухота, сахарный диабет и первичная недостаточность гонад), что часто порождает ошибки при диагностике. Оба эти состояния наследуются как аутосомнорецсссивные признаки. Однако при синдроме Альстрема у больных не обнаруживают полидактилии и нарушений психического развития. Сходное состояние представляет собой с и н д р о м Б и м о н д а, характеризующийся ожирением, сахарным диабетом, вторичным гипогонадизмом и постаксиальной полидактилией, но не пигментной ретинопатией (как в случае синдрома Бидля — Барде и Альстрема), а колобомой радужной оболочки глаза. У больных с с и н д р о м о м П р а д е р а — В и л л и (ожирение, гипогонадизм, гипотония, психическая отсталость) находят также сахарный диабет взрослого типа. Генетическая основа синдромов Бимонда и Прадера— Вшит не выяснена. У некоторых больных с последним заболеванием обнаруживают небольшую дслецию 15-й хромосомы.

Хромосомные нарушения с эндокринной недостаточностью (см. гл. 60 и 333) У больных с с и н д р о м о м Т е р н е р а выявляют гипогонадизм, часто развиваются сахарный диабет и тиреоидит, обусловленные, как полагают, аутоиммунными нарушениями. При с и н д р о м е К л а й н ф е л т е р а наряду с недостаточностью гонад больные также часто страдают сахарным диабетом. При с и н д р о м е Д а у н а все мужчины страдают гипогонадизмом, а большинство женщин отличают нерегулярность менструаций и ранняя менопауза. Кроме того, у таких больных чаще появляются лимфонитарной тиреоидит и сахарный диабет.

Другие состояние с мультисистемными проявлениями Существуют и другие редко встречающиеся состояния, для которых настолько характерна патология нескольких эндокринных желез, что составляет существенный аспект синдрома. В некоторых случаях, например при нейрофиброматозе (болезнь Реклнпгхаузена) и бугорчатом склерозе, отмечают как гипо-, так и гиперфункцию эндокринных желез, поскольку опухоли головного мозга, характерные для данных синдромов, изменяют центральные регуляторные механизмы. По тем же причинам при нейрофиброматозе могут встречаться феохромоцитомы, так как мозговой слой надпочечников имеет то же самое эмбриональное происхождение. В табл. 334-1 перечислены некоторые состояния, сопровождающиеся нарушением функции многих эндокринных систем. Следует подчеркнуть, что в рамках одного и того же синдрома существует как первичная, так и вторичная недостаточность желез внутренней секреции. Например, у больных с синдромом Нунан, а также среди «здоровых» членов тех же семей наблюдали и гонадотропную недостаточность, и первичную атрофию яичек. Всякий раз когда одно и то же клиническое состояние, например сахарный диабет, встречается при столь различных патологиях, как миотоническая дистрофия и атаксия-телеангиэктазия, молекулярные механизмы, лежащие в его основе, по всей вероятности, неодинаковы. Дальнейшая расшифровка генетических дефектов позволила бы лучше понять природу нарушения эндокринных функций.

Список литературы Farid N.. Bear J. С. The human major histocompatibility complex and endocrine disease. — Endocr. Rev., 1981,2:50. Neufeld M. et al. Two types of autoimmune Addison's disease associated with different polyglandular autoimmune syndromes. — Medicine, 1981,60:355. 346

Rimoin D. L, Rotter J. I. Genetic syndromes associated with diabetes mellitus and glucose intolerance. — In: The Genetics of Diabetes Mellitus/Eds. J. Kobberling, R. Tattersall. New York, Academic, 1982, pp. 149—181. Schimke R. N. Syndromes with multiple endocrine gland involvement. — Prog. Med. Genet., 1979, 3:143. Schimke R. N. Genetic aspects of multiple endocrine neoplasia. — Ann. Rev. Med., 1984,35:25. Yamaguchi K. et al. Multiple endocrine neoplasia type I. Clin. Endocrinol. Metab.. 1980,9:261.

347

ПАТОЛОГИЯ "-СОСТНОЙ ТКАНИ И НАРУШЕНИЯ Ml НЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА

ГЛАВЛ335

^

ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ФОСФО А И КОСТНОЙ ТКАНИ; КАЛЫДИЙРЕГУЛИРУЮи ИЕ ГОРМОНЫ л

Майки Ф. Холик, Стефен Мч Крейн, Джон Т. Поттс, младший (Michael F. Holick, Stephen Ny Krane, John T. Potts, Jr.) Структура и метаболизм кс< тной ткани (см. гл. 337) .1 Кость — это динамическая ткань. пс1[)°оянно перестраивающаяся на протяжении жизни человека. Кости скелета хорошо васк;) яризованы и получают примерно 10% минутного объема крови. Строение плотной и гувитамин D 3 . При равных количествах (по весу) эти аналоги слабее, чем витамин D или 1,25(OH),D3, стимулируют транспорт ионов кальция в кишечнике. Однако поскольку для приобретения активности в отношении кишечного транспорта кальция нет необходимости в их почечном 1 а-гидроксилировании, активность этих препаратов при патологических состояниях, оказывающих отрицательное воздействие на почечную 25(OH)D-1 ос-гидроксилазу (гипопаратиреоз и хроническая почечная недостаточность), в 3—10 раз превышает активность витамина D. В печени эти аналоги быстро превращаются в соответствующие 25-гидроксипроизводные, которые и представляют собой биологически активные формы.

Паратиреоидный гормон Физиология. Функция паратиреоидного гормона заключается в поддержании концентрации кальция во внеклеточной жидкости. Он действует непосредственно на кости и почки и опосредованно — на кишечник, влияя на синтез 1,25(OH),D3, что повышает уровень кальция в сыворотке. Продукция паратиреоидного гормона строго регулируется концентрацией ионизированного кальция в сыворотке. Эта система обратной связи — один из важнейших гомостатических механизмов, жестко регулирующих уровень кальция во внеклеточной жидкости. Любой тенденции к гипокальциемии, которая могла бы возникнуть при недостаточном содержании кальция в диете, противодействует повышение скорости секреции паратиреоидного гормона. В результате: 1) возрастает скорость растворения минерального вещества кости, что приводит к увеличению поступления кальция из костей в кровь; 2) снижается почечный клиренс кальция, что способствует возвращению во внеклеточную жидкость большего количества фильтруемого в клубочках кальция; 3) увеличивается всасывание кальция в кишечнике. Физиологическое значение трех этих эффектов паратиреоидного гормона — стимуляции транспорта кальция в костях, почках и кишечнике — неясно. Большинство данных свидетельствует о том, что быстрые изменения уровня кальция в крови определяются действием гормона на кости и в меньшей степени — на почечный клиренс кальция. С другой стороны, длительное поддержание кальциевого баланса определяется, по-видимому, влиянием гормона на уровень l,25(OH),D 3 n, следовательно, на эффективность всасывания кальция в кишечнике. Изучение кинетики кальция показывает, что ежесуточно между внеклеточной жидкостью и костью перемещается до 500 мг кальция (огромное количество, если учесть общее содержание кальция во внеклеточной жидкости), причем главным регулятором этого перемещения служит паратиреоидный гормон. Действие последнего направлено на быстрое восстановление концентрации кальция 364

он

но

KOH)D.

он

1.25(OH)2D3

Рис. 335-5. При обработке витамида D йодом (I,) или восстановлением Н, кольцо А молекулы витамина поворачивается на 180", что приводит к пространственной переориентации Зр-ОН-группы в пссвдо-1 а-ОН-положенис. Такие соединения, 5,6-трансвитамин D3 и дигидротахистерол (Д FTj), называют псевдо-1 а-гидроксианалогами витамина D. 1 (OH)D 3 представляет собой синтетический аналог 1,25(OH),D3, лишенный С^ОН. Вес эти соединения — 1 (OH)D 3 , 5,6-трансвитамин D3 и Д ГТ 3 — в печени подвергаются С,5-гидроксилированию и лишь после этого приобретают биологическую активность.

в крови ценой деструкции кости и высвобождения минералов. Однако большое значение в быстрой регуляции уровня кальция в крови может иметь и влияние паратиреоидного гормона на почки, направленное на сохранение кальция путем усиления рсабсорбции фильтруемого иона. Паратирсондный гормон оказывает на кости двоякое действие; под его влиянием происходят з а м е щ е н и е к а л ь ц и я и р е к о н с т р у к ц и я к о с т и . Скорость выхода кальция из кости в кровь возрастает уже через несколько минут после введения паратиреоидного гормона, но высвобождению кальция предшествует быстрый отток его из крови, по-видимому, в костные клетки. С другой стороны, более длительное влияние паратиреоидного гормона, сводящееся главным образом к увеличению числа и активности остеокластов и общему ускорению реконструкции кости, проявляется лишь через несколько часов после его введения. Помимо действия на костную ткань, паратиреоидный гормон вызывает повышение синтеза белка, сохраняющееся в течение нескольких часов после введения гормона. Пока неясно, отражают ли две группы эффектов паратиреоидного гормона непрерывную последовательность его действия с общим начальным биохимическим механизмом или они не зависят друг от друга. Принято считать, что рецепторами паратиреоидного гормона обладают только остеобласты, но не остеокласты. Химия. Расшифрованы полные аминокислотные последовательности основных форм

365

о

) Криса

Рис. 335-6. Схема, иллюстрирующая аминокислотную последовательность паратиреоидного гормона человека, быка, крысы и свиньи. паратиреоидного гормона крупного рогатого скота, свиньи, крысы и человека. Все эти пептиды представляют собой одноцепочечную структуру, состоящую из 84 аминокислотных остатков. Молекула гормона лишена цистеина или цистина. Как показано на рис. 335-6, три вида гормона имеют сходные последовательности. Определены те структурные особенности, которые необходимы для связывания гормона с рецепторами и, следовательно, его биологической активности. Синтетические фрагменты, содержащие аминоконцсвую последовательность, вопроизводят известные влияния гормона на транспорт ионов кальция в почках и костях, а также (путем стимуляции почечной 25-гидроксивитамин D-1 а-гидроксилазы) на всасывании кальция в кишечнике. Поскольку рецепторами паратиреоидного гормона обладают остеобласты и фибробласты, но не остеокласты, стимуляция этим гормоном резорбции кости остеокластами — эффект непрямой. Укорочение фрагментов с аминоконца вначале приводит к потере способности вызывать биологическую реакцию, а затем уже сродства к рецепторам. Пептид 7—34 является конкурентным ингибитором как связывания активного гормона с рецепторами in vitro, так и реакции почек на гормон, в том числе повышения экскреции циклического АМФ и 366

Клетка

Периферический орган

Рис. 335-7. Схематическое изображение биосинтеза, секреции и периферического метаболизма паратирсоидиого гормона, а также значения этих процессов для гетерогенности иммунореактивного паратиреоидного гормона в крови (см. текст). Биосинтез включает начальную трансляцию специфической информационной РНК (иРН К) паратирсоиднрго гормона в полипептид, состоящий из 115 аминокислот препропаратиреоидиый гормон (препроПТГ). вслед за чем происходят специфические поеттрансляциошше расщепления. 11ервое расщепление (1) осуществляется уже в первые секунды синтеза в эндоплазматическом ретикулуме или вблизи него! при этом удаляется 25-членный специфический для препро! ГГГ пептид, или лидерная последовательность (показана тонкой прямой линией). На продукт. проПТГ, состоящий из 90 аминокислот, действует вторая специфическая пептидаза (пептидазы), которая удаляет еще один специфический пептид (показанный ломаной линией) с образованием IITT. (Возможен и другой путь — про! 1ТГ превращается в ПТГ после упаковки в секреторные гранулы.) ПТГ, состоящий из 84 аминокислотных остатков [показанный жирной линией с М-(амино) и С-(карбокси) концами] • - главный продукт клеточной секреции, происходящей путем экзоцитоза содержащих гормон секреторных гранул (показано жирной стрелкой). Имеются некоторые сообщения, согласно которым существует и альтернативный пуп. секреции: аминоконцевые (N-) и карбокенконцеяые (С-) фрагменты молекулы образуются в ходе дальнейшего протеолитического процессинга в клетке с последующим выходом их в кровь (пунктирные стрелки). Предположения (пока не доказанные), касающиеся выхода из клетки в кровь предшественников или фрагментов, показаны пунктирными стрелками с вопросительным знаком. 11ериферическнй метаболизм включает поглощение интактного гормона некоторыми органами (наиболее вероятно, печенью и почками), где происходит третье расщепление (3). Считают, что это последнее расщепление приводит к образованию аминоконцсвого (N-) и карбоксиконцевого (С-) фрагментов. Карбоксиконцсвой фрагмент возвращается в кровь, откуда он элиминируется медленнее, чем интактный гормон. Поэтому концентрация карбоксиконцевого фрагмента выше, чем интактного ПТГ. Судьба аминоконцевого фрагмента, предположительно образующегося в процессе периферического метаболизма, остается неизвестной. Требует выяснения также вопрос об относительном значении периферического метаболизма и непосредственного высвобождения фрагментов из железы для гетерогенности паратиреоидного гормона в крови.

клиренса фосфата. В некоторых тест-системах in vivo блокируется и быстрая мобилизация кальция из костей. Любой фрагмент паратиреоидного гормона, чтобы оказать биологическое действие на кости и почки, должен содержать непрерывную пептидную последовательность, начиная со 2-го остатка — валина и до 26-го остатка — лизина. Эти данные представляют особый интерес в связи со сложностью биосинтеза и периферического метаболизма паратиреоидного гормона. Биосинтез, секреция, метаболизм и механизм действия. На пути от транскрипции генов и трансляции до окончательной упаковки 84-члсшюго пептида в предназначенные к секреции гранулы идентифицирован ряд более крупных молекулярных форм гормона (рис. 335-7). Самая ранняя из прекурсорных форм, называемая п р с п р о п а р а т и р е о и 367

д н ы м г о р м о н о м , состоит из 115 аминокислотных остатков; эта молекулярная форма превращается в промежуточную форму из 90 аминокислотных остатков, называемую п р о п а р а т и р е о и д н ы м г о р м о н о м . Подробности внутриклеточной регуляции биосинтеза неизвестны. Такой сложный путь от первоначального синтеза в виде более крупной молекулы, которая затем еще до секреции уменьшается в размерах в результате нескольких расщеплений, свойствен не только паратиреоидному гормону, но и другим полипептидам и белкам, предназначенным к секреции из клеток. Гидрофобные участки препропаратиреоидного гормона сходны с нреучастками других секретируемых клетками белков и могут играть роль посредников, направляющих их транспорт от мест синтеза на полирибосомах через цитоскелет в секреторные гранулы. Гены бычьего, крысиного и человеческого паратиреоидного гормона клонированы, и их структуры расшифрованы. В структурах генов разных видов, равно как и в кодируемых ими белках, имеется высокая степень гомологии. Секреция паратиреоидного гормона контролируется концентрацией ионов кальция в крови, а именно фракцией ионизированного кальция. При снижении концентрации кальция с нормальной до 75—80 мг/л (по данным определения общего кальция) скорость секреции гормона постепенно возрастает до максимальной, которая в 5 раз превышает исходную. Секреция гормона возрастает под влиянием р-адренергических агонистов и агонистов рецепторов-2 гистамина, но физиологическое значение этих стимуляторов не установлено. Больше того, такие средства, как пропранолол или циметидин, не всегда снижают уровень паратиреоидного гормона в сыворотке. Магний может изменять секрецию в том же направлении, что и кальций. Хотя физиологические колебания концентрации магния вряд ли отражаются на секреции околощитовидных желез, резкий дефицит внутриклеточного магния нарушает секрецию гормона. Гормон, секретируемый in vivo нормальными околощитовидными железами быка н человека и паратиреоидными аденомами, не отличается по иммунологическим критериям и размерам молекулы от 84-членного пептида (мол. масса 9500), экстрагируемого из желез. Однако большая часть иммунореактивного материала, обнаруживаемого в периферической крови человека и животных (бык, свинья), имеет меньшие размеры, чем экстрагируемый или секретируемый гормон. Основные циркулирующие фрагменты иммунореактивного гормона (мол. масса приблизительно 7000) лишены важнейшей аминоконцевой последовательности, определяющей биологическую активность, и, следовательно, представляют собой биологически неактивные фрагменты гормона. Расщепление нативного пептида эндопептидазой должно было бы приводить к появлению и второго фрагмента с мол. массой 2000—3000, который соответствует аминоконцевой биологически активной части гормона. Однако присутствие в крови такого аминоконцевого фрагмента не доказано. Неясно также, что определяет появление в крови фрагмента (фрагментов) гормона — периферический его метаболизм или непосредственная секреция (как и интактного гормона) железой, и является ли периферический метаболизм только катаболическим процессом, ведущим к разрушению гормона, или он приводит к образованию активного аминоконцевого фрагмента паратиреоидного гормона. Последние данные указывают на то, что основными местами периферического метаболизма гормона служат печень и почки. Расщепление его в этих органах могло бы регулировать концентрацию гормонально-активных полипептидов в крови (см. рис. 335-7). В свою очередь на периферический метаболизм могли бы влиять такие патологические процессы, как почечная недостаточность или тяжелая дисфункция печени. Скорость клиренса секретируемого 84-членного пептида в крови превышает таковую меньшего биологически неактивного фрагмента (фрагментов), образующихся в результате периферического метаболизма. Следовательно, результаты определения уровня паратиреоидного гормона в крови с помощью большинства иммунологических методов дают лишь приблизительное представление об активности околощитовидных желез, а не прямую оценку количества биологически активного гормона, поскольку основную циркулирующую форму иммунореактивного гормона составляют именно биологически инертные фрагменты, а не интактный гормон. Изменение скорости продукции или клиренса фрагментов может сказываться на концентрации иммунореактивного гормона даже в отсутствие сдвигов в скорости гормональной секреции. Такое расхождение между концентрациями иммунореактивного и биологически активного гормона встречается, например, при почечной недостаточности, так как почки, по-видимому, играют основную роль в экскреции гормональных фрагментов из организма. Биохимическое действие паратиреоидного гормона включает его влияние на аденилатциклазу клеток-мишеней. Стимуляция активности этого фермента при специфическом взаимодействии гормона с мембраной клетки-мишени приводит к повышению внутрикле368

точного уровня циклического АМФ (см. также гл. 67). Паратиреоидный гормон взаимодействует с комплексом специфический рецептор — аденилатциклаза на плазматической мембране клетки. Этот комплекс состоит из гормонального рецептора, каталитической ферментной единицы (аденилатциклазы) и регуляторного белка (G- или N-белок), связывающего гуаниловые нуклеотиды (ГТФ или ГДФ) (см. гл. 67). Этот последний белок состоит из а-субъединиц, связывающих ГТФ или ГДФ, и р-субъединиц, которые диссоциируют от белка, когда а-субъединицы связывают ГТФ и вновь присоединяются к белку, когда асубъединицы связывают ГДФ. Будучи связанной с ГТФ, а-субъсдиницакомплексирустся с аденилатциклазой, что приводит к активации последней и увеличению скорости образования циклического АМФ из АТФ. Гидролиз ГТФ до ГДФ на а-субъединице обусловливает реассоциацию субъединиц G-белка и снижение активности аденилатциклазы. Коротко говоря, связывание гормона с рецептором запускает цикл связывания ГТФ а-субъединицей и активирует фермент. После введения паратиреоидного гормона повышение уровня циклического АМФ в моче предшествует сколько-нибудь заметному увеличению экскреции фосфата. Подобно этому, действие на активность аденилатциклазы кости можно обнаружить уже в течение первой минуты после добавления паратиреоидного гормона к суспензии костных клеток. Кроме того, введение дибутирил-циклического АМФ имитирует действие паратиреоидного гормона у паратиреоидэктомированных животных. Дибутирил-циклический АМФ вызывает повышение уровня кальция в сыворотке, снижение содержания в ней фосфата и увеличение экскреции кальция, фосфата и гидроксипролина с мочой. Механизм, посредством которого повышенная внутриклеточная концентрация циклического АМФ обусловливает сдвиги в транслокации ионов кальция и фосфата, неизвестен. В отдельных чувствительных к гормону тканях, где гормон действует через механизм циклического АМФ, обнаружена стимуляция протеинкиназ, которые в свою очередь обеспечивают фосфорилирование белков, инициирующих гормональный эффект. Каков бы ни был этот механизм, но первый физиологический эффект (возникающий в течение нескольких минут) паратиреоидного гормона — это гипокальциемия, связанная с оттоком кальция из крови в клетки (по всей вероятности, костные). Таким образом, «вторым посредником» действия паратиреоидного гормона в клетках-мишенях может быть как циклический АМФ, так и кальций. Патофизиология. При гиперпаратиреозе наблюдается чрезмерная продукция паратиреоидного гормона опухолями околощитовидной железы или гиперплазированными железами, причем гиперплазия затрагивает все железы. Избыток гормона приводит к гиперкальциемии вследствие ускорения всасывания Кальция в кишечнике [повышение синтеза ! .25(OH),D,] и снижения почечного клиренса кальция. У большинства больных возрастает также резорбция костной ткани; кругооборот компонентов кости увеличивается у всех больных, но у многих из них процессы резорбции преобладают над процессами образования кости. Реакции отдельных тканей-мишеней (кишечник, почки и кости) на избыток гормона у больных обнаруживают индивидуальные колебания; факторы, обусловливающие различие этих реакций у разных больных, остаются неизвестными (см. гл. 336). В результате влияния избыточных количеств паратиреоидного гормона на реабсорбцию фосфата в почечных канальцах возникает гипофосфатемия, которая в свою очередь усиливает гиперкальциемию отчасти за счет повышения как синтеза 1,25(OH),D3, так и чувствительности кости к резорбции. Гипофосфатемия может также препятствовать нормальной минерализации кости, что создает смешанную картину повышенной резорбции и недостаточной минерализации на соседних участках костей скелета. Гипопаратиреоз сопровождается гипокальциемией и гиперфосфатемией, т. е. сдвигами, обратными тем, которые наблюдаются при избытке гормона (см. гл. 336).

Кальцитонин (см. гл. 334) Кальцитонин — это пептидный гормон, обладающий мощным гипокалиемическим и гипофосфатемическим действием, который во многих отношениях выступает в роли физиологического антагониста паратиреоидного гормона. Кальцитонин уменьшает резорбцию костей и влияет на почки противоположным по сравнению к паратиреоидным гормоном образом, т. е. увеличивает клиренс кальция. Эффекты кальцитонина опосредуются стимуляцией связанной с мембранами аденилатциклазы в разных клетках ночек и костей, обладающих рецепторами к этому гормону. Чувствительность разных клеток почечных каналь13—1340

369

цев к кальцитонину, паратиреоидному гормону и вазопрессину неодинакова, В некоторых сегментах нефрона клетки реагируют на все три гормона, но в других — только на один или два из них. Среди костных клеток рецепторами кальцитонина обладают остеокласты. У млекопитающих основным источником гормона служит щитовидная железа, а клетки, синтезирующие кальцитонин, происходят из ткани нервного гребешка. Во время эмбриогенеза эти клетки мигрируют в ультимобрахиальное тельце, которое образуется из последнего брахиального мешка, почему и называется ультимобрахиальным. У низших позвоночных ультимобрахиальное тельце остается отдельным органом, анатомически не связанным со щитовидной железой. У млекопитающих же это тельце или железа, сливается со щитовидной железой и включается в нее. Кальцитонин обнаружен у позвоночных всех классов. Природные кальцитонины состоят из пептидной цепи, насчитывающей 32 аминокислотных остатка. Аминокислотные последовательности в гормонах разных видов существенно различаются. В организме для проявления биологической активности необходима, по-видимому, вся 32-членная цепь, хотя в системах in vitro функционируют и фрагменты гормона. Факторы, регулирующие синтез кальцитонина, неизвестны. В равных по весу количествах кальцитонин лосося в 25—100 раз сильнее снижает уровень кальция в сыворотке млекопитающих, чем другие формы этого гормона. Например, у человека лососевый гормон по крайней мере в 10 раз активнее человеческого кальцитонина. Большая биологическая активность кальцитонина лосося отчасти может объясняться его медленным клиренсом, но он и более прочно связывается с рецепторами. Кальцитонин синтезируется в виде молекулы-предшественника, которая в 4 раза больше самого гормона. При анализе последовательности кодирующих участков гена кальцитонина крысы обнаружили но крайней мере два соседних с кальцитонином пептида, которые отделяются от гормона основными остатками. По аналогии с общим предшественником для АКТГ и эндорфина можно думать, что эти пептиды секретируются вместе с кальцитонином и оказывают эффекты, которые могли бы объяснить, например, некоторые патофизиологические особенности синдромов, обусловленных избыточной продукцией кальцитонина. Имеются два гена кальцитонина — а и р , расположенные на 11 -й хромосоме в общей области генов бета-глобина и паратиреоидного гормона. Транскрипция гена кальцитонина —• сложный процесс. С 3-гена транскрибируются две разные информационные РНК; одна транслируется в предшественник кальцитонина, а другая — в особый продукт: пептид, связанный с геном кальцитонина (ПСГК). Синтез ПСГК сопровождает любую экспрессию мРНК кальцитонина, например, при медуллярном раке щитовидной железы. Ген 3 транскрибируется в информационную РНК ПСГК в центральной иервнонЧистеме млекопитающих, где ПСГК может выполнять роль нейротрансмиттера. У человека в отличие от животных экспрессия р-гена не обнаружена, но предположительно существует. Секреция кальцитонина находится под непосредственным контролем уровня кальция в крови: при увеличении содержания кальция концентрация кальцитонина повышается, а при падении снижается. Попав в кровь, кальцитонин быстро исчезает из нее, период его полужизни 2—15 мин. Концентрация кальцитонина в периферической крови здоровых людей ниже, чем у животных многих видов. Базальный и стимулированный уровни иммунореактивного кальцитонина у женщин ниже, чем у мужчин, а тенденция к снижению этих уровней с возрастом у женщин выражена в большей степени. Физиологическая роль кальцитонина не совсем понятна. У животных кальцитонин снижает содержание в крови как кальция, так и фосфата; в основе этого действия лежит торможение резорбции костной ткани. Увеличение клиренса кальция и фосфора с мочой под действием кальцитонина лишь усиливает проявления его влияния на резорбцию костей. В свою очередь регуляция продукции кальцитонина кальцием сыворотки крови модулирует действие гормона на почки и кость. Таким образом, представление о роли кальцитонина в защите от гиперкальциемии основано на гипокальциемических его эффектах, реализующихся в ответ на гиперкальциемию. Однако у здоровых взрослых людей роль кальцитонина остается неясной. У человека даже крайние колебания продукции гормона не сопровождаются заметными сдвигами в метаболизме кальция и фосфата. Нет также определенных симптомов, которые можно было бы отнести за счет недостаточности (у тиреоидэктомированных больных, получающих заместительную терапию только тироксином) или избытка (у больных с секретирующей кальцитонин опухолью — медуллярным раком щитовидной железы) кальцитонина. При последнем заболевании больные страдают от множества тяжелейших последствии злокачественного роста (см. гл. 334), но кальциевый или костный метаболизм у них не наруша370

стся, вероятно, потому, что они приобретают резистентное п> к влиянию кальцитонина на кости скелета. Поэтому в настоящее время интерес врачей сосредоточен на применении кальцитонина в качестве терапевтического средства или использовании результатов его радиоиммунологического определения для выявления медуллярного рака (см. гл. 334). Кальцитонин с успехом применяют для лечения больных с костной болезнью Педжета.

Список литературы Adams J. S. et al. Isolation and structural identification of 1,25-dihydroxyvitamin D, produced by cultured alveolar macrophages in sarcoidosis. J. Clin. F.ndocrinol. Metab., 1985, 60:960. AvioliL V.,KruneS. M. Metabolic Bone Disease. New York, Academic, 1977 and 1978, volslandll. Bringhurst F. R., Potts J. T. Jr. Calcium and phosphate distribution, turnover, and metabolic actions. In: Endocrinology, vol. 2/Ed. L. J. DeGroot. New York, Gruneand Stratton, 1979, p. 551. Broadus A. E. et al. The importance of circulating 1,25-dihydroxyvitamin D in the pathogenesis of hypercalcemia and renal stone-formation in primary hyperparathyroidism. - - N. Engl. J. Med., 1981,302:421. Burger E. H. ct al. Ostcoclast formation from mononuclear phagocytes: Role of bone-forming cells,—J. Cell Biol., 1984,99:1901. Centrella M., CunulLs E. Local regulators of skeletal growth: A perspective. — Endocrinol. Rev., 1985,6:544. Chambers T. J., Dunn C. J. Pharmacological control of osteoclastic motility. — Calcif. Tissue Int., 1983,35:566. DeLuca 11. F. The vitamin D system in the regulation of calcium and phosphorus metabolism. Nutr. Rev., 1979,37:161. Eii Q et al. A cellular defect in hereditary vitamin D-dependent rickets type II. Defective nuclear uptake of 1,25-dihydroxyvitamin D in culture skin fibroblasts. — N. Engl. J. Med., 1981, 304:1588. Frame В., Potts J. /'. Jr. Clinical Disorders of Bone and Mineral Metabolism. Amsterdam Excerpta Medica, 1983. Gray 7". K. ct al. Vitamin D and pregnancy: The maternal-fetal metabolism of vitamin D. Endocrinol. Rev., 1981, 2:264. Keutmann II. T. etal. Rat parathyroid hormone(l--34) Fragments: Renal adenyl/cyclase activity and receptor binding properties in vitro. -Endocrinology, 1985, 117:1230. Krone S. M., Schiller A. L Metabolic bone disease: Introduction and classification. —- In: Endocrinology, vol. 2/Ed. L. J. DeGroot. New York, Grune and Stratton, 1979, p. 839. Macluiughlin J., Ilolick M. F. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D. - J. Clin. Invest., 1985, 76:1536. Norman A. If. et al. (eds.) Vitamin D. Chemical, Biochemical and Clinical Update (Proceedings 6th Workshop on Vitamin D. Merano. Italy). New York, dc Gruyter, 1985. Parfitt A. M. The coupling of bon>; formation to bone resorption; A critical analysis of the concept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis. — Metab. Bone Dis. Relat. Res., 1982,4:1. Parfitt A. M. The cellular basis of bone remodeling: The quantum concept reexamined in light of recent advances in the cell biology of bone. — Calcif. Tissue Int., 1984, 36:S37. Polls J. T. Jr. et al. Parathyroid hormone. Chemistry, biosynthesis, and mode of action. — In: Advances in Protein Chemistry/Eds. С. В. Afinsen el al. New York, Academic, 1982, vol. 35. Raisz L С, Кгеат В. Е. Regulation of bone formation. — N. Engl. J. Med., 1983,309:29,83. Robey P. G., Termine J. D. Human bone cells in vitro. — Calcif. Tissue Int., 1985,37:453. Rodan G. A., Martin T. J. Role of ostcoblasts in hormonal control of bone resorption — A hypothesis. — Calcif. Tissue Int., 1981. 33:349. RosenfeldM. G. et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing. - Nature, 1983, 304:129. Rosenthal N. et al. Elevation in circulating 1,25-dihydroxyvitamin D in three patients with lymphoma-associated hypercalcemia. - J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985, 60:29. Scriver С R. et al. Serum 1,25-dihydroxyvitamin D levels in normal subjects and in patients with hereditary rickets or bone disease. — N. Engl. J. Med., 1978. 299:976. Talmage R. V. et al. The Physiological Significance of Calcitonin in Bone and Mineral Research, Annual I/Ed. W. A. Peck. Amsterdam, Excerpta Medica, 1983. Urist M. R. et al. Bone cell differentiation and growth factors. ••- Science, 1983, 220:680. 13*

371

Г Л А В А 336

БОЛЕЗНИ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ И ДРУГИЕ ГИПЕРИ ГИПОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ Джон Т. Поттс, младший (John T. Potts, Jr.) Гиперкальциемии Проблема лечения больных с гиперкальцисмией приобретает особое значение при отсутствии симптомов заболевания. Число выявленных больных с бессимптомной гиперкальниемией за последние 20 лет возросло в несколько раз; гиперкальциемию обнаруживают обычно при скрининге в ходе ежегодной диспансеризации. Всегда ли нужно искать причины гиперкальциемии в отсутствии ее симптомов? Каковы наиболее вероятные причины гиперкальциемии и каким образом их можно установить? Стоит ли продолжать наблюдение за больным с бессимптомной гиперкальциемией или лучше сразу использовать действенные средства для ее ликвидации? Нет сомнений в том, что в каждом случае подтврежденной пшеркальциемии следует пытаться выяснить ее причину. Хотя гииерпаратиреоз, частая причина бессимптомной гиперкальциемии, представляет собой хроническое заболевание, проявления которого, если и возникают, то только через месяцы и годы, но гинеркальциемия может служить также ранним указанием на наличие злокачественной опухоли, второй из наиболее распространенных причин этого состояния у взрослых лиц. В табл. 336-1 причины гиперкальциемии объединены в пять групп по патогенетическим механизмам ее развития. Прежде чем начать выяснять причины гиперкальциемии, важно убедиться, что она действительно имеет место, а не яв;гяется погрешностью лабораторного определения. Гинеркальциемия - - хроническое состояние, и гювторные определения уровня кальция в сыворотке экономически оправданы. Эти исследования необязательно проводить натощак. Ложгюположительные результаты получают обычно, если не учитывают возможность гемоконцентрации при отборе проб, крови или повышения содержания белков, особенно альбумина, в сыворотке. Определение ионизированного кальция технически возможно, но, за исключением научно-исследовательских задач, оно не имеет преимуществ перед определением общего кальция. На долю всех причин гиперкальциемии, кроме гиггерггаратиреоза гг злокачественных опухолей, приходится меггее 10% случаев. Бессимптомная пи 1сркальцисмия у взрослых лиц обычно связана с первичным гиперпаратиреозом, но иногда трудно разграничить первичный гипериаратиреоз и скрытую злокачественную опухоль. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, заболевание не остается скрытым; обращаться к врачу больного заставляют именно симптомы злокачественного роста, а гиперкальциемия обнаруживается уже во время обследования. У больного со злокачественными заболеваниями интервал между выявлением гиперкальциемии и смертью часто не достигает и 6 мсс. Поэтому, если в отсутствие симптомов гииеркальциемия или какие-то се ггроявления (такие как почечнокаменная болезггь) существуют более 1 —2 лет. се связь со злокачественным ростом можно исключить. Гиггеркальциемия, не связанная с гиперпаратиреозом или злокачественными опухолями, может бьгть следствием чрезмерного действия витамина D. повышенного по ряду причин кругооборота костной ткани или почечной недостаточности (см. табл. 336-1). Чувствительность и еггецифичность различных тестов, применяемых для дифференциальной диагностики, не слишком высоки. Радиоиммунологические определения паратиреоидного гормона и 1 а,25-дигидроксивитамина D[l ,25(OH),D], активного метаболита витамина D, позволяют разграничить некоторые группы причин гиперкальциемии, например первичный гиперггаратиреоз и злокачественный рост. Установить отдельные менее частые причины нередко помогает опрос в отношении диеты и приема витаминов и лекарственных средств. Во всех случаях гиперкальциемии, кроме связанной со злокачественным ростом, обычно легко удается ее ликвидировать еще до начала этиологического лечения. Характер лечения зависит от тяжести гиперкальциемии и от природы сопутствующих симптомов. Гинеркальциемия любого генеза может сопровождаться утомляемостью, депрессией, помутнением сознания, аггорексией, тошнотой, запорами, обратимыми нарушениями функции почечных канальцев, учащенным мочеиспусканием, электрокардиографическими 372

Т а б л и ц а 336-1. Классификация причин гиперкальциемии Связанные с иаратиреоидным гормонам

Связанные с витамином D

1. Первичный гинерпаратиреоз а) солидарные аденомы б) множественная эндокринная неоилазия

1. Интоксикация витамином D 2. Повышение уровня 1,25(OH)2D; саркоидо:! и другие гранулематозные заболева-

2. Литиевая терапия 3. Семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия

3. Идиопагическая гиперкальциемия у детей

Связанные со злокачественным ростом

Связанные с высоким кругооборотом костной ткани

1. Солидная опухоль с метастазами (молочная железа)

1. Гнпертиреоз 2. Иммобилизация

2. Солидная опухоль с гуморальным опосредованием гиперкальциемии (легкое, почка)

3. Прием тиазидов 4. Интоксикация витамином Л Связанные с почечной недостаточностью

3. Гематологические злокачественные процессы (множественная мнелома, лимфома, лейкоз)

1. Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз

2. Интоксикация алюминием 3. Молочно-щелочнон синдром сдвигами (укорочение интервала Q—Т) и у некоторых больных сердечными аритмиями. У разных больных связь между тяжестью гинеркальциемии и наличием или отсутствием симптомов выражена по-разному. Как правило, симптомы чаще возникают при уровне кальция, превышающем 11,5 — 12 мг/100 мл (115— 120 мг/л), но иногда даже в таких случаях симптомы отсутствуют. При содержании кальция выше 13 мг/100 мл (130 мг/л) могут развиться почечная недостаточность и кальцификация почек, кожи, сосудов, легких, сердца и желудка, особенно если этот уровень кальция имеет место на фоне нормального или повышенного вследствие нарушения почечной функции содержания фосфата в крови. При тяжелой гиперкальциемии, к которой относят обычно уровни кальция 15 мг/100 мл (150 мг/л) и выше, требуются неотложные медицинские мероприятия. При концентрации кальция 15—18 мг/100 мл (150—180 мг/л) и выше может развиться кома и произойти остановка сердца.

Гиперкальциемия, связанная с паратиреоидным гормоном Первичный гиперпаратиреоз. Е с т е с т в е н н о е т е ч е н и е и р а с п р о с т р а н е н н о с т ь . Первичный гиперпаратиреоз представляет собой генерализованное нарушение кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, обусловленное повышенной секрецией паратиреоидного гормона. Избыточная концентрация гормона в крови обычно приводит к гиперкальциемии и гипофосфатсмии. Клинические проявляения различны, включая рецидивирующий нефролитиаз, пептические язвы, психические отклонения и, реже, чрезмерную резорбцию костной ткани. Однако при большей врачебной настороженности в отношении этого заболевания и более широком применении тестов многофазного скрининга диагноз первичного гиперпаратиреоза нередко удается установить у больных, не предъявляющих жалоб и, кроме гиперкальциемии и повышенного уровня паратиреоидного гормона, практически не имеющих признаков заболевания. Если частота диагностирования первичного гиперпаратирсоза в ведущих клинических центрах отражает истинную распространенность этой болезни, то она встречается чаще, чем полагали ранее. Действительно, первичный гинерпаратиреоз встречается, по-видимому, с частотой 1:1000 в год среди мужчин старше 60 лет и 2:1000 среди женщин того же возраста. Это превышает прежние 373

оценки, которые составляли 1:10 000 в год и базировались на учете только тех больных, которые имели симптомы заболевания, такие как кальциевые камни в почках. Клинические проявления иногда очень незначительны, и болезнь может протекать доброкачественно много лет или всю жизнь. В редких случаях она проявляется остро, и у больного возникают тяжелые осложнения, такие как выраженная дегидратация и кома (так называемые гиперкалышемический паратиреоидный криз). Наиболее часто заболевание встречается среди взрослых людей; максимум частоты приходится на промежуток между третьим и пятым десятилетием жизни, но болезнь обнаруживали также у детей младшего возраста и пожилых лиц. Э т и о л о г и я и п а т о л о г и ч е с к и е и з м е н е н и я . С о л и т а р н ы е аде но м ы. Поражение одной околощитовидной железы встречается примерно у 85% (81% — аденома и 4% — рак), а гиперплазия всех желез — у 15% больных (обычно гиперплазия главных клеток). Аденомы редко локализуются в нескольких железах. Решение вопроса о поражении одной или всех желез помогает хирургу планировать операцию. Резекция одиночной аденомы приводит обычно к излечению больного. Чаще всего аденомы локализуются в нижних околощитовидных железах, ноу 6—10% больных локализация их необычная: в вилочковой и щитовидной железах, перикарде или за пищеводом. Обычно масса аденом 0,5—5 г. но они могут достигать и 10—25 г (в среднем масса околощитовидных желез в норме около 25 мг). Как при гиперплазии, так и в аденомах преобладают главные клетки. Иногда аденома окружена капсулой из слоя нормальной ткани. Гиперплазия главных клеток особенно часто встречается в семейных случаях гиперпаратиреоза, а также в тех случаях, когда она представляет собой часть синдромов множественной эндокринной неоплазии (см. гл. 334). Иногда присутствуют и клетки иного гистологического вида, например оксифильные. Подчас нелегко провести различие между гиперплазией и аденомой. При гиперплазии увеличение железы может быть настолько асимметричным, что некоторые пораженные железы макроскопически выглядят нормальными. При гистологическом исследовании в таких случаях обнаруживают только главные клетки и исчезновение жира, даже когда масса железы не увеличена. Поэтому микроскопия биоптатов нескольких желез существенный фактор правильной интерпретации хирургических находок. При наличии аденомы остальные железы нормальны и содержат все типы клеток в нормальном соотношении (а не только главные клетки) и нормальное количество жира. Рак околощитовидных желез обычно протекает HeaipeccHBHo. Если в ходе первой операции удалена вся пораженная железа без нарушения целости капсулы, больные обычно живут долго и рецидивы у них не развиваются. Даже рецидивирующий рак околощитовилных желез, как правило, растет медленно, распространяется только на структуры шеи, и хирургическое лечение в таких случаях может быть эффективным. Иногда рак околощитовидных желез течет более агрессивно, и уже при первой операции обнаруживаются отдаленные метастазы (в легкие, печень и кости). Вначале бывает трудно решить, яв;1яется ли первичная опухоль раком; ннвазивному росту могут предшествовать увеличение числа фигур митоза и усиленный фиброз стромы железы. Гиперпаратиреоз вследствие рака околощитовидных желез не всегда отличим от других форм первичного гиперпаратиреоза. Однако заподозрить диагноз можно по степени повышения уровня кальция. При раке его содержание часто достигает 14— 15 мг/100 мл (140— 150 мг/л). М н о ж е с т в е н н а я э н д о к р и н н а я н е о п л а з и я. Гиперпаратиреоз может быть семейным и в отсутствие других эндокринологических нарушений. Чаще, однако, врожденный гиперпаратиреоз — это часть полигландулярной эндокринологии (см. гл. 334). Существует несколько синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Заболевание I типа (МЭН I, синдром Вермера) включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, часто сопровождающиеся появлением пептических язв и повышением желудочной секреции (синдром Золлингера—Эллисона). Заболевание 11 типа (МЭН II) включает гиперпаратиреоз, феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы. Характер наследования аутосомно-доминантный. Опухоли щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников отсутствуют у больных с МЭН 1, а опухоли поджелудочной железы и гипофиза — у больных с МЭН II. Поскольку опухоли различных органов эндокринной системы могут развиваться с большими временными интервалами, в семьях с синдромами МЭН следует настойчиво и повторно искать признаки гиперпаратиреоза и сопутствующих эндокринных нарушений. П р и з н а к и и с и м п т о м ы . У 50% больных или более с гиперпара гиреозом заболевание протекает бессимптомно. Такие больные либо находятся под наблюдением, либо их оперируют с целью ликвидировать патологическое состояние. Специфические призна374

ки и симптомы гиперпаратиреоза проявляются главным образом со стороны почек и скелета. До 1970 г. у 60—70% больных находили патологию почек, обуслозленную либо отложением кальция в почечной паренхиме, либо рецидивирующим нефролитиазом. С ростом выявления бессимптомных случаев частота почечных осложнений уменьшилась. Почечные камни обычно состоят из оксалата или из фосфата кальция. Повторное камнеобразование или формирование крупных камней может приводить к обструкции мочевыводящих путей и инфекции и нарушать функцию почек. Нефрокальциноз также снижает почечную функцию и вызывает задержку фосфата. Сочетание нефролитиаза и нефрокальциноза у одного и того же больного наблюдается редко. Для гиперпаратиреоза характерно своеобразное поражение костей — кистозно-фиброзный остеит. Несколько десятилетий назад частота кистозно-фиброзного. остеита среди больных с гиперпаратиреозом оценивалась в 10—25% или больше. Гистологически это поражение характеризуется уменьшением числа трабекул, скоплением гигантских многоядерных остеокластов на рубчатых участках костной поверхности (лакуны Хаушипа) и замещением нормальных элементов кости и костного мозга фиброзной тканью. К другим костным изменениям относятся резорбция утолщений пальцевых фаланг и изменение очертаний костей пальцев на рентгенограмме (субпериостальная резорбция). Менее специфичная утрата твердой зубной пластинки. На черепе могут быть видны мелкие «дырчатые» повреждения, придающие ему вид «соли с перцем». В настоящее время кистозно-фиброзный остеит встречается редко даже в случаях длительного протекания болезни. Уменьшение частоты этого осложнения остается необъясненным. Однако другие проявления костной патологии встречаются часто. При гистоморфометрическом анализе биоптатов кости обнаруживают нарушение ее кругооборота у большинства больных даже в отсутствие признаков прогрессирующего уменьшения костной массы. В таких случаях скорости разрушения и образования кости могут быть повышены в равной степени. У многих больных, однако, не имеющих симптомов костной патологии или кистозно-фиброзного остеита, эти скорости не равны, и прогрессирующая потеря минеральной массы кости вызывает остеопению, требующую хирургического вмешательства. Не существует патогномоничных критериев, которые позволяли бы отличить остеопению; наверняка связанную с патологией околощитовидных желез, от остеопороза «высокого кругооброта», который встречается у лиц без гиперпаратиреоза. В настоящее время разработаны более совершенные методики определения минеральной плотности кости. Компьютерная томография позвоночника позволяет получать воспроизводимые количественные данные о плотности позвонков (с ошибкой всего в несколько процентов). Подобно этому при определении плотности кортикальных костей в конечностях надежные количественные данные позволяет получить фотонная денситометрия; плотность костей позвоночника можно измерять также с помощью фотометрии-двойного пучка. При серийных измерениях эти методики позволяют выявлять остеопению достаточно рано. Некоторым больным из-за прогрессирующей потери костной массы рекомендуют операцию, исходя из предложения, что остеопеиия зависит от содержания паратиреоидного гормона и поэтому исчезнет после излечения гиперпаратиреоза. С другой стороны, у ряда больных, наблюдавшихся в течение нескольких лет, не было никаких признаков уменьшения костной массы. Таким образом, костная патология при первичном гиперпаратиреозе достаточно разнообразна. Третье по частоте встречаемости место после симптомов со стороны скелета и мочеполового тракта при гиперпаратиреозе занимает патология центральной нервной системы, периферических нервов, мышц, желудочно-кишечного тракта и суставов. Знание признаков и симптомов далеко зашедшего заболевания помогает его диагностике. У больных с концентрацией кальция в сыворотке выше 12 мл/100 мл (120 мг/л) чаще всего нарушены функции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта; еще более тяжелая гиперкальциемия может проявляться дегидратацией. Трудно понять, почему у одних больных с гиперпаратиреозом симптомы отсутствуют, тогда как у других при той же тяжести биохимических сдвигов развивается явная клиническая картина заболевания. Симптомы со стороны центральной нервной системы варьируют от легких нарушений до тяжелых психических расстройств, заторможенности или комы. В некоторых случаях обилие неопределенных жалоб можно принять за проявление психоневроза. Однако следует подчеркнуть, что легкая депрессия, которая часто имеет место и без гиперпаратиреоза, — недостаточное основание для хирургической операции на околощитовидных железах. Нервно-мышечные проявления включают слабость проксимальной мускулатуры, быструю утомляемость и атрофию мышц. Электромиограмма нарушена, а атрофия мышечных волокон протекает без симптомов миопатии. Клинические проявления могут быть столь 375

явными, что наводят на мысль о первичном поражении нервно-мышечного аппарата. Отличительная особенность — полная регрессия этих симптомов после хирургической ликвидации гиперпаратиреоза. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта иногда выражены неотчетливо и включают неопределенные жалобы на боли в животе, нарушения функции желудка и поджелудочной железы. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, чем среди общей популяции. У больных с гиперпаратиреозом, который является частью МЭН I, дуоденальные язвы связаны с сопутствующими опухолями поджелудочной железы, секретирующими избыточные количества гастрина (синдром Золлингера —Эллисона). При гиперпаратиреозе наблюдается и панкреатит, но его частота и механизмы развития остаются невыясненными. Хондрокальциноз и псевдопадагра при гиперпаратиреозе встречаются достаточно часто, чтобы оправдать их поиски. Иногда псевдоподагра служит первым проявлением заболевания. Д и а г н о с т и к а . Диагноз устанавливают прежде всего по клиническим признакам заболевания. Иммунологическое определение паратиреоидного гормона (ПТГ), несомненно, имеет диагностическое значение, но трактовка результатов таких определений затруднена. В характерных случаях уровень иммунореактивного ПТГ (иПТГ) явно повышен или неадекватно высок для данной степени гиперкальциемии (рис. 336-1). Так как гиперкальциемия может быть проявлением злокачественных опухолей или других серьезных заболеваний, даже в бессимптомных случаях необходимы тщательные поиски ее возможных причин, включая и гиперпаратиреоз. Если после такого обследования заподозрен диагноз гиперпаратиреоза, то некоторое время следует наблюдать больного, а не сразу рекомендовать операцию. Гиперкальциемия, будь то постоянная или периодическая, — наиболее частое проявление болезни. Нужно с очень большой осторожностью относиться к эксплоративной операции в отсутствие гиперкальциемии. Так называемый нормокальциемический гиперпаратиреоз, т. е. случаи хирургически доказанного гиперпаратиреоза с нормальной концентрацией кальция в крови, но повышенным уровнем иПТГ, если нет почечной недостаточности или поражений желудочно-кишечного тракта, встречается очень редко. Если у больного имеется состояние, препятствующее кальцийповышающему действию ПТГ, например хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение всасывания или дефицит витамина D, то отсутствие гиперкальциемии не может служить аргументом против истинного гиперпаратиреоза. Однако в случаях рецидивирующего нсфролитиаза при подозрении на гиперпаратиреоз из-за повышенного уровня иПТГ при нормальном содержании кальция в сыворотке точный диагноз затруднен. У таких больных возможен истинный нормокальциемический гиперпаратиреоз. В тех случаях, когда состояние больного требует быстрого и определенного диагноза, целесообразно определить содержание кальция в крови после еды (гиперкальциемию после еды обнаруживают у некоторых больных в отсутствие гиперкальциемии натощак) или провести провокационный тест с бензотиадиазидами (см. ниже). При гиперпаратиреозе часто наблюдается гиперкальциурия. Однако на самом деле ПТГ снижает клиренс кальция, и его суточная экскреция с мочой оказывается ниже, чем у больных стой же степенью гиперкальциемии, но вызванной другими причинами. Уровень фосфата в сыворотке обычно снижен, но может быть и нормальным, особенно при развитии почечной недостаточности. Гипофосфатемия — менее значимый диагностический критерий, чем гиперкальциемия, по двум причинам. Во-первых, уровень фосфата зависит от его содержания в нище, суточных колебаний и других факторов; поэтому для получения надежных данных пробы крови нужно брать утром и натощак. Во-вторых, низкое содержание фосфата в сыворотке может иметь место у больных с тяжелой гиперкальцием ией любого генеза. Другие электролитные нарушения недостаточно специфичны и не имеют диагностического значения. Содержание магния в сыворотке имеет тенденцию к снижению, уровень хлорида и цитрата часто повышен, а бикарбоната снижен. Сочетание повышенной концентрации хлорида с низким уровнем фосфата (что отражает соответственно ацидоз и потерю фосфата с мочой) может быть диагностическим признаком. При значительных костных поражениях в крови возрастает содержание щелочной фосфатазы (костного происхождения), а в моче — гидроксипролииа. Поражение почек может проявляться снижением их способности концентрировать мочу, специфическими канальцевыми нарушениями (такими как канальцевый ацидоз) или явной почечной недостаточностью с азотемией. 376

500,-

Норма

Уровень кальция в крови, мг%

24O -

Вторичный гиперпаратмреоэ 2°

Рис. 336-1. Зависимость между содержанием кальция в крови и уровнем иПТГ у здоровых лиц (а) и больных с вторичным гиперпаратиреозом (б). Представлена модель вторичного гипсрпаратиреоза, связанного с увеличением массы паратиреоидной ткани. Жирной линией показан нормальный характер секреции, а более тонкой — усиленная секреция (более крутой наклон), типичная для вторичного гиперпаратиреоза (секреция представлена в виде зависимости концентрации ПТГ от уровня кальция в крови). При повышении или снижении уровня кальция с помощью инфузии кальциевых растворов или ЭДТА и многократных определениях содержания ПТГ и кальция видно, что секреция гормона у здоровых и больных людей в какой-то период остается стабильной, несмотря на высокий уровень кальция в крови (неподавляемая секреция), причем при гиперпаратиреозе она выше. Повышение кальция в крови с низкого (8 мг%, помечено звездочкой) до более высокого уровня (9 мг%, помечено точкой) приводит к снижению содержания ПТГ как у здоровых лиц, так и у больных с гиперпаратиреозом. Однако истинный регресс вторичного гиперпаратиреоза при адекватной терапии доказывается лишь возвратом усиленной реакции к норме.

377

Для дифференциации гнперкальциемии, связанной с гиперпаратиреозом, от повышения уровня кальция вследствие саркоидоза, множественной миеломы, интоксикации витамином D и некоторых злокачественных процессов с метастазами в кости целесообразно оценивать реакцию кальция сыворотки на введение глюкокортикоидов. При таких состояниях введение гидрокортизона в дозе 100 мг в сутки (или эквивалентной дозы нреднизона) в течение 10 дней часто приводит к снижению уровня кальция в сыворотке, тогда как для гиперпаратиреоза это нехарактерно. Данная проба иногда дает ложноположительныс и ложноотрицательные результаты. Эффект глюкокортикоидов при гиперкальциемических состояниях может объясняться антагонизмом между этими гормонами и витамином D (в случае интоксикации витамином D и саркоидоза) и супрессивным влиянием глюкокортикоидов на опухолевый рост (при некоторых формах злокачественного процесса). Тесты на функцию околощитовидных желез основаны на влиянии паратиреоидного гормона на почечный метаболизм фосфата. ПТГ снижает канальцевую реабсорбцию фосфата. Стандартными методиками определяют клиренс фосфата за 1—2-часовой период. В норме он составляет 10,8±2.7 мл/мин. При гиперпаратиреозс он может возрастать на 50% и выше. У здоровых лиц канальцевая реабсорбция фосфата превышает 85%, а при гиперпаратиреозе она может падать до 50—60%. Диагностическую ценность имеет определение нефрогенного циклического АМФ. Для этого нужно по часам собирать пробы мочи и определять содержание циклического АМФ в плазме и моче. Однако применяемость теста ограничивают не только технические трудности, но и недостаточная специфичность. Так, например, у больных с гуморальной гиперкальциемией опухолевого генеза уровень нефрогенного циклического АМФ могут достигать границ, характерных для первичного гиперпаратиреоза. По другим данным, уровень нефрогенного циклического АМФ плохо коррелирует с наличием или отсутствием гиперкальцисмии и у некоторых онкологических больных может быть повышен независимо от наличия метастазов в кости и гиперкальциемии. Л е ч е н и е . К о н с е р в а т и в н о е л е ч е н и е . Консервативное лечение мри гиперпаратиреозе имеет два аспекта. При тяжелой и симптоматической гиперкальциемии уровень кальция необходимо снизить (применяемые мероприятия описаны ниже в общем разделе, посвященном консервативному лечению при гиперкальциемии любого генеза). У большинства больных с гиперпаратиреозом гиперкальциемия протекает бессимптомно, и ее, как правило, нетрудно устранить. Уже простой гидратации должно быть достаточно, чтобы концентрация кальция упала ниже 11,5 мг/100 мл (115 мг/л). Ранее имелись некоторые разногласия по вопросу о целесообразности хронического лечения при гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреозом, пероральным приемом фосфата. Хотя у большинства больных фосфат снижает концентрацию кальция, это сопровождается повышением уровня иПТГ в крови. Обусловливает ли повышенный уровень ПТГ в этих случаях какие-либо повреждения органов, неясно. Систематические попытки оценить эффекты специфического консервативного лечения при гиперкальцисмии не предпринимались. Обычно же перед врачом возникает вопрос о необходимости хирургического вмешательства у конкретного больного. Если этот вопрос решается отрицательно, то больного просто наблюдают, не применяя специфического лечения, по периодически проверяют у него состояние костной системы и почек, чтобы убедиться в отсутствии их скрытых повреждений. При появлении сопутствующих признаков или симптомов можно рекомендовать хирургическую операцию. В ряде центров изучали естественное течение заболевания, однако крупных рандомизированных проспективных исследований в клинике не проводили. Наблюдали несколько сот больных, чтобы решить, следует ли прибегать к операции и опасно ли ограничиваться простым наблюдением. Главные опасения были связаны с возможностью прогрессирующего снижения плотности костей, что особенно важно для женщин, у которых и без гиперпаратиреоза наблюдается возрастная и зависимая от эстрогенов потеря костной массы. Опасность заключается в том, что у таких больных даже в отсутствие симптомов избыток ПТГ мог бы обусловливать некоторую степень остеопении, ускоряющую появление симптоматического остеопороза. В этом отношении нельзя сделать никакого вывода, кроме того, что у части больных, у которых неинвазивными методами определяли плотность костей, не было признаков значительной потери костной массы. Однако у других больных обнаруживали прогрессирующую ее потерю. Разрушающая способность имеющихся неинвазивных методик определения плотности костей составляет 1 —2%, и, если прогрессирующая остеопения становится значительной (например, потеря 10% массы скелета), большинство врачей рекомендуют операцию для предотвращения дальнейшей потери костной массы. Такие решения достаточно произвольны, поскольку потеря костной массы, особен378

но у пожилых лиц, может и не быть связанной с гиперпаратиреозом и восстановление эупаратиреоза у больного может не остановить ее. Нет никаких гарантий, что паратиреоидэктомия остановит прогрессирующую остеопению, но нет уверенности и в том, что, за исключением разве что очень пожилых больных, сохранение гиперпаратиреоза не увеличит риска ускорения костной патологии. Нет показателей, которые помогали бы предвидеть, будет ли прогрессировать остеопения или масса костной ткани останется стабильной. Поэтому, если больной отказывается от немедленной операции, необходимо систематически с интервалами в 6—12 мес определять у него массу костной ткани. Функция почек в отсутствие камней и инфекции обычно сохраняется. Нельзя дать единых рекомендаций в отношении консервативного (нехирургического) ведения больных с гииерпаратиреозом. Решения нужно принимать с учетом возраста больного, а также социальных и психологических факторов. Большинство врачей склонны оперировать больных молодого возраста, чтобы избежать необходимости пожизненного наблюдения, требующего времени и средств, и особенно потому, что хирургическое лечение обычно оказывается успешным и не сопряжено со значительным риском смертности или инвалидности. Больных в возрасте старше 50 лет, если это совпадает с желанием больного и потеря костной ткани не прогрессирует, можно вести консервативно. Любому больному с доказанной прогрессирующей остеопенией и другими симптомами заболеваниях или в тех случаях, когда неудобства длительного наблюдения перевешивают для больного страх перед хирургом, следует рекомендовать операцию. Х и р у р г и ч е с к о е л е ч е н и е . Осмотр околощитовидных желез должен выполнять только опытный хирург с помощью опытного патолога. Некоторые клинические особенности помогают предвидеть характер патологии. Например, в семейных случаях с большей вероятностью встречаются множественные аномалии околощитовидных желез. Однако окончательное решение относительно объема операции принимается только в ее процессе. Непосредственно во время операции необходимо гистологически исследовать замороженные сколы удаленной ткани. Обычная процедура, рекомендуемая в клинике автора, заключается в следующем: при обнаружении пораженной железы ее удаляют и, кроме того, осматривают по крайней мере еще одну. Если вторая железа имеет нормальные размеры и нормальна гистологически (замороженные сколы), считают, что гиперпаратиреоз обусловлен одиночной аденомой, и обследование прекращают. Некоторые хирурги полагают, что, как правило, поражается несколько желез и необходимо проводить субтотальную иаратиреоидэктомию. Опасность первого подхода — отсутствие эффекта операции или ранний рецидив; опасность второго — гипонаратиреоз. Мы считаем, что удаление одной железы в большинстве случаев обеспечивает длительную ремиссию. Гиперплазия ставит перед хирургическим лечением еще более грудные вопросы. Если диагноз гиперплазии подтвержден, необходимо обследовать все околощитовидные железы. Как правило, рекомендуют полностью удалять три железы и частично резецировать четвертую. Следует уделять особое внимание сохранению достаточного кровоснабжения оставшейся железы. Некоторые хирурги пересаживают часть удаленной и измельченной ткани в мышцы предплечья, чтобы исключить последствия поздней недостаточности питания оставшейся в области шеи паратиреоидной ткани. Если обнаруживается рак околощитовидных желез, следует производить широкую резекцию тканей. Необходимо тщательно оберегать целость капсулы, чтобы не вызвать локальной диссеминации опухоли. При отсутствии патологии в железах, располагающихся на обычном месте, необходимо продолжить обследование шейных тканей. Документированы случаи существования пяти или шести околощитовидных желез, а также необычной локализации аденом. Предложены разнообразные методы предоперационной локализации аномальной паратиреоидной ткани. Раньше использовали либо селективную внутриартериальную ангиографию, либо селективную катетеризацию тиреоидного венозного сплетения и прилегающих областей с радиоиммунологическим определением уровня ПТГ в полученных пробах крови. Нередко такие методы приносили успех, но это игучалось реже, чем в тех случаях, когда опытный хирург уже при первой операции мог обнаружить измененную ткань, и поэтому не оправдывало тяжести и осложнений соответствующих манипуляций. Затем были предложены неинвазивные методы, особенно ультразвуковое исследование, компьютерная томография шеи и средостения, дифференциальное сканирование с одновременным введением радиоактивного таллия и технеция, а также внутриартериальная пальцевая ангиография. Все эти методы, за возможным исключением ультразвукового исследования, нужно использовать только в тех случаях, когда первое обследование околощитовидных желез оказывается безуспешным. 379

По имеющимся данным, ульразвуковое исследование позволяет обнаружить измененную паратиреоидную ткань в 60—70% случаев, но оно наиболее эффективно, когда патологический процесс локализуется вблизи щитовидной железы, и менее надежно при его локализации в переднем средостении. Эта методика может помочь хирургу даже при первой операции, направляя скальпель на ту сторону шеи, где расположена измененная железа. Компьютерная томография столь же эффективна и превосходит ультразвуковое исследование применительно к изменениям в переднем средостении. Однако в этом случае возможны ложноположительные результаты. Перед повторным обследованием околощитовидных желез компьютерную томографию иногда сочетают с пункционной биопсией и радиоиммунологическим определением ПТГ в аспирированной тканевой жидкости. Вычитание изображения щитовидной железы, полученного с помощью технеция, из изображения и щитовидной, и околощитовидной желез, полученного с помощью радиоактивного таллия, давало возможность локализовать процесс примерно у 50% больных, которым предстояла повторная операция. Следует сделать ряд обобщений. Уже при первой операции можно обнаружить и удалить одиночную измененную околощитовидную железу, причем успех зависит от опытности хирурга (более 90% в руках опытного хирурга). Методики предоперационной локализации следовало бы использовать лишь в случаях неудачи первой операции. При показаниях к повторной операции ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и сканирование с таллием-технецием целесообразно, по-видимому, сочетать с селективной пальцевой ангиографией в клинических центрах, специализирующихся на этих методиках. В одном из таких центров накоплен опыт по ангиографическому удалению медиастинальных аденом, причем сообщалось о долговременном излечении путем селективной эмболизации или медленного введения избытка контрастного вещества в окончание артерий, питающих опухоль околощитовидной железы. Такие подходы в сочетании с непрерывным определением в ходе процедуры уровня циклического АМФ в моче как маркера успешности воздействия могут дополнять способы лечения больных, у которых первая операция была неудачной. После успешной операции уровень кальция в сыворотке снижается уже в первые 24 ч. Обычно в течение 2—3 дней, пока оставшиеся околощитовидные железы не восстановят свою активность, он находится на нижней границе нормы. При наличии кистозного остеита или повреждений нормальных околощитовидных желез при операции возможна тяжелая послеоперационная гипокальциемия. Как правило, больные с хорошей функцией почек и желудочно-кишечного тракта, у которых отсутствуют симптомы поражения костей и значительный дефицит минерального вещества кости, почти не испытывают последствий послеоперационной гипокальциемии. Степень последней зависит от характера операции. Если произведена биопсия всех желез, гипокальциемия может быть более длительной и вызывать преходящие симптомы. Симптомы гинокальцисмии с большей вероятностью возникают поме повторного хирургического вмешательства, когда при неудачной первой операции могла быть удалена здоровая паратиреоидная ткань и когда в попытках найти пропущенную аденому пальпацию и/или биопсию оставшихся нормальных желез проводят достаточно грубо. У больных с гнперпаратиреозом всасывание кальция в кишечнике усилено, так как вследствие избытка паратиреоидного гормона у них повышен уровень 1,25 (OH),D. После успешной операции, проявляющейся гипокальцисмисй, больных можно перевести на обогащенную кальцием диету или назначить им кальциевые добавки. Несмотря на наличие легкой гипокальциемии, большинство больных не нуждаются в парентеральной терапии и не предъявляют серьезных жалоб. Если уровень кальция падает ниже 8 MI/1 00 мл (80 мг/л), особенно на фоне повышения содержания фосфата, следует думать о возможности более тяжелого гипопаратиреоза. Нужно проверять также уровень магния, поскольку гипомагниемня нарушает секрецию ПТГ и вызывает относительный гипоиаратиреоз. При появлении симптомов гипокальцие.мии, таких как общее тревожное состояние и положительные симптомы Хвостека и Труссо на фоне стабильной концентрации кальция ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), целесообразно прибегнуть к парентеральному введению небольших количеств кальция. Для парентеральной терапии используют растворы глюконата или хлорида кальция в концентрации I мг/мл 5% раствора дексгрозы в воде. Скорость и длительность внутривенной терапии определяются тяжестью симптоматики и изменением уровня кальция в сыворотке. Для ликвидации симптомов обычно достаточна скорость инфузии 0,5—2 мг/кг в I ч или 30 — 100 мл/ч раствора с концентрацией 1 мг/мл. Парентеральная терапия нужна, как правило, лишь несколько дней. Если симптомы нарастают или если необходимость в парентеральном введении кальция сохраняется дольше 2—3 дней, следует начать замести380

тельную терапию витамином D и/или назначить кальций перорально в дозе 2—4 г в день (см. раздел, посвященный лечению гипокальциемии). Лучин; использовать кальцитриол (в дозах 0,5— I мкг в день), так как он быстрее начинает и быстрее прекращает действовать, чем сам витамин D (см. ниже). Острое повышение уровня кальция в крови на фоне приема витамина D в течение нескольких месяцев указывает на нормализацию функции околощитовидных желез. Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Последняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид магния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную терапию. Во внеклеточной жидкости присутствует лишь часть общего количества магния, содержащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией. Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния составляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В случаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8— 12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США), Литиевая терапия. Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% больных вызывает гиперкалышемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовидными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ; сообщений о содержании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гнперкальцисмия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при отмене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана. "Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной; причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью гиперкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не коррелирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили; большинство больных постоянно получают литий по поводу психических заболеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появлении жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализация костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литиевой терапии. Семейная гипокалыдиурическая шперкальциемия. Семейная гипокальциурнческая гнперкальцисмия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наследству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к излечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпаратиреозом. Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохимического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно несколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндокринных нарушений нет. Гиперкалышемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнсго возраста. При СГГ содержание И ПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с первичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, а у большинства больных с СГГ превышает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном гиперпаратиреозе. Большинство больных выявляют в холе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто подвергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидиых желез. Нив одном из случаев после операции гиперкалышемия не была устранена, если только у больного ошибоч381

но не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань околощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внеклеточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию; не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом Клинические синдромы и механизмы шперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях некоторого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающейся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным гиперпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетками гуморальных медиаторов гиперкальциемии. Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопровождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установлению диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли. П с е в д о г и п е р п а р а т и р е о з . Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких н почек, при которых метастазы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опухолевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном гиперпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпация или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предполагали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью. Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена минеральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы медиатором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожидать повышения уровня нПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к иарагиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона. У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция нефрогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мочой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, утех же больных, по данным многочисленных иммунологических анализов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH),D снижено или нормально, что указывает на роль гуморальных факторов, отличных от ПТГ. Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось переоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический характер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчато-клеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологические исследования костей больных с чешуйчато-клеточным или плоскоклеточным ра382

ком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в отдаленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяно-клеточном) раке, несмотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани. Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчато-клеточные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, повидимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему с и с т е м н о . Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем л о к а л ь н о й ее деструкции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги. Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл. 336-2). Множественная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолитнческой деструкции, вероятно, опосредованной местно секретирусмыми продуктами опухоли, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Наконец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обусловливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл. 336-2). Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью агенты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синергизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерализованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряжения между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызываемой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухоли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов. Т а б л и ц а 336-2. Классификация опухолевой гиперкальциемии I. Злокачественные заболевания крови А. Множественная миелома, лимфомы: 1 ФАОлимфокины—локальная

деструкция

костей

Б. Некоторые лимфомы: ' Повышение содержания 1,25(OH)>D — с и с т е м н о е о п о с р е д о в а н и е И. Солидные опухоли с л о к а л ь н о й

деструкцией

костей

А. Рак молочной железы 1

Простагландины серии Е

III. Солидные опухоли, костей

гуморально

опосредованная

A. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) Б. Почки B. Мочеполовой тракт Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли

резорбция

> 'Опухолевые ростовые факторы I (трансформирующие факторы Г роста); факторы, стимулирующие J аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,

' Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отношении костной резорбции in vitro и предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии. 383

При клинических анализах или определениях in vitro выявили ряд соединений, могущих играть патогенетическую роль, — несколько различных гормонов, их аналоги, специфические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH),D в крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1 о-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина D лимфоцитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полагают в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина). Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве случаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клетками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками. У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделены и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в условиях in vitro, вызывающие резорбцию кости in vitro и индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась активность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция образования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались антителами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной аминокислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (веществ) и самого ПТГ. Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых факторов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факторы, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опухолевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время in vitro мощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимулируют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опухолевый фактор роста вызывают резорбцию"кости in vitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокировалась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости in vitro. Для уточнения роли ростовых факт оров, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой гиперкальциемии необходимы дальнейшие исследования. Вопросы диагностики и лечение. Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как правило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гинеркальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией одновременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозрении на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопределим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных желез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом. Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачественную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальциемии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появ.тяется утомляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластических синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так называемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнаружению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недо384

статочно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеоли тическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в мазках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга. Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анамнеза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гиперкальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гиперкальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седативный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стандартные методы.

Гиперкальциемия, связанная с витамином D Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться и з б ы т о ч н ы м п р и е м о м витамина или н а р у ш е н и е м е г о м е т а б о л и з м а . Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками развития. Как подчеркивается в гл. 337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной la-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH),D. Многие детали регуляции 1 а-гидроксилазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH),D на фермснит по механизму обратной связи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется. Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруднена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничениях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопровождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D. И н т о к с и к а ц и я в и т а м и н о м D. Гиперкальцнемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резорбции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витамина D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резорбция костей, неизвестно. Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH),D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1 «-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продукция активного метаболита 1,25(OH),D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы витамина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозс) или случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5 - 1 0 раз превышают норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH),D. Случаи интоксикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH),D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции ночек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH),D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секреции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D. Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть насголько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие боль385

пые хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквивалент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней. С а р к о и д о з и д р у г и е г р а н у л е м а т о з н ы е з а б о л е в а н и и . У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение между 2S(OH)D и его производным — активным метаболитом 1,25(OH),D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH),D в крови [в норме содержание активного метаболита не увеличивается при нарастании уровня 25(OH)D]. Местом синтеза 1,25(OH),D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Гиперкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH),D, отмечали у больных с саркоидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной ткани, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH),D образуется с повышенной скоростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования активного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH),D в крови. У одного больного с саркоидозом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH)2D. Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH),D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, например, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повышением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного действия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уровня 1,25(OH),D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказывает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метаболита, так и реактивность органов-мишеней к нему. Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) отчасти объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для коррекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболевания. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции костной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства больных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекаются в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиброузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гаммаглобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значение имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от других форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений болезни (см. гл. 270). Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения солнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции гиперкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH),D сохраняются во время активного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH),D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным гиперпаратиреозом. И д и о п а т и ч е с к а я г и п е р к а л ь ц и е м и я у д е т е й . Это редко встречающееся нарушение, называемое иногда синдромом Уилльямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психического развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальцием ней, обусловленной чрезмерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при приеме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH),D повышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повышение уровня 1,25(OH)2D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вследствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сводится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; от-

мечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в дозах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкалышемию.

Гиперкальциемия, связанная с высоким кругооборотом костной ткани Гипертиреоз. У больных с гипертиреозом часго наблюдают небольшое повышение уровня кальция в сыворотке и еще чаще — гиперкальциурию. Концентрацию кальция на верхней границе нормы или несколько выше отмечают почти у 20% больных. Наблюдаемая гиперкальциемия обусловлена повышением кругооборота костной ткани с преобладанием резорбции надкостеобразованием. Причиной этого служит, по-видимому, непосредственное влияние тиреоидных гормонов на костную ткань. Однако высокая гиперкальциемия нетипична для гипертиреоза, и ее присутствие наводит на мысль о сопутствующей патологии, такой как гиперпаратиреоз. Действительно, у больных с тиреотоксикозом повышена чувствительность к ПТГ. Как правило, гипертиреоз легко диагностировать и гиперкальциемия исчезает под влиянием специфической антитиреоидной терапии. Однако иногда, особенно у лиц пожилого возраста, гипертиреоз может протекать скрыто. Иммобилизация. И ммобилизация у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний редко сопровождается гиперкальциемией, но у детей и подростков, особенно после повреждения спинного мозга с параплегией и тетраплегией, может вызывать повышение уровня кальция в крови. После того как ребенок вновь начнет передвигаться самостоятельно, гиперкальциемия обычно спонтанно исчезает. Причиной гиперкальциемии в таких случаях является, по-видимому, несоответствие между скоростями костеобразования и резорбции, возникающее при внезапной утрате эффекта силы тяжести. У здоровых добровольцев, длительно находящихся на постельном режиме, также могут наблюдаться гиперкальциемия и мобилизация кальция из костей, хотя гиперкальциемия обычно отсутствует. Гиперкальциемия после иммобилизации иногда развивается вследствие существования сопутствующих заболеваний, сопровождающихся высоким кругооборотом костной ткани, таких как болезнь Педжета. Тназиды. У больных с высокой скоростью кругооборота костной ткани, как, например, при гипопаратиреозе, леченном большими дозами витамина D, введение бензотиадиазинов (тиазндов) может вызывать гиперкальциемию. Тиазиды уже давно связывают с усилением гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе и применяют в качестве провокационного теста для того, чтобы в сомнительных случаях гиперпаратиреоза сделать гиперкальциемию более явной. Однако аналогичный эффект может наблюдаться и при других состояниях, характеризующихся повышенным кругооборотом костной ткани. Механизм действия этих веществ достаточно сложен, но в целом они, по-видимому, предъявляют повышенные требования к кальциевому гемостазу, влияя на почечную экскрецию кальция, кругооборот костного кальция, а также эффективность действия самого паратиреоидного гормона. Введение тиазидов здоровому человеку вызывает временное повышение уровня кальция в крови, обычно не выходящее за пределы нормальных колебаний, которое исчезает через неделю — другую, несмотря на продолжающийся прием этих веществ. В условиях нормальной гормональной функции и нормального обмена кальция и костной ткани механизмы гомеостатической регуляции противодействуют повышающему уровень кальция эффекту тиазидов. При гиперпаратиреозе или ускорении кругооборота костной ткани иного генеза гомеостатические механизмы теряют эту способность. Тиазидную гиперкальциемию относят к группе обусловленных повышенным кругооборотом костной ткани, а не к группе связанных с паратирсоидным гормоном потому, что тиазиды лишь усиливают, а не вызывают гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Уже через несколько дней после отмены тиазидов их влияние на метаболизм кальция исчезает. Многие стороны действия тиазидов у здоровых лиц и больных с гиперпаратиреозом остаются неясными. Хроническое введение тиазидов приводит к уменьшению экскреции кальция с мочой. При гипопаратиреозе это нельзя объяснить усилением биологического действия ПТГ. В то же время эти соединения отчетливо усиливают реакцию костей и почечных канальцев на ПТГ. Гипокальциурический эффект тиазидов отражает, по-видимому, усиленную реабсорбцию натрия и кальция в почечных канальцах в ответ на снижение содержания натрия и более выражены у лиц с сохраненной секрецией паратиреоидного гормона, будь то нормальной или повышенной. Тем не менее заметной гипокальциуричес387

кий эффект у больных с гипопаратиреозом, получающих высокие дозы витамина D или пероральныс добавки кальция, оправдывает применение тиазидов в качестве дополнительного средства лечения таких больных. Интоксикация витамином А. Иногда, хотя и редко, причиной гиперкальциемии служит интоксикация витамином А. Большинство таких случаев — это результат экспериментов с пищевыми добавками. При приеме 50 000—100 000 ЕД витамина А в сутки (что в 10—20 раз выше суточных потребностей) содержание кальция может возрастать до 12— 14 мг/100 мл (120— 140 мг/л). У больных возникают типичные проявления тяжелой гиперкальциемии — утомляемость и анорексия. Появляются также сильные боли в мышцах и иногда разлитые боли в костях. Предполагают, что избыток витамина А усиливает резорбцию костей. Диагноз можно установить по анамнезу и путем повторных определений содержания витамина А в сыворотке, который может в несколько раз превышать норму. При рентгеноскопии скелета иногда обнаруживают периостальные кальцификаты, особенно в верхних конечностях. Отмена витамина обычно сопровождается быстрым исчезновением гиперкальциемии и изменений скелета. Как и при интоксикации витамином D, введение в 100 мг в сутки гидрокортизона или его эквивалента приводит к быстрой нормализации уровня кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемия, связанная с почечной недостаточностью Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз. Вторичный гиперпаратиреоз — это состояние, при котором избыточная продукция ПТГ обусловливается частичной резистентностью к метаболическим эффектам гормона. Околощитовидные железы увеличиваются и секретируют повышенное количество ПТГ потому, что из-за резистентное™ к нормальному содержанию гормона развивается гипокальциемия, которая в свою очередь служит стимулом к гиперплазии околощитовидных желез. Это представление основано на результатах экспериментов на животных (в условиях экспериментальной почечной недостаточности с задержкой фосфата) и наблюдений за больными, получающими дифосфонаты, которые остро блокируют резорбтивную реакцию кости. Последствия этих сдвигов проиллюстрированы на рис. 336-1, а и б. При оценке секреторного резерва околощитовидных желез путем намеренного снижения уровня кальция в кровь степень повышения концентрации ПТГ на каждый мг/100 мл падения кальция плазмы в условиях гиперплазии околощитовидных желез оказывается большей, чем при нормальных железах. Поэтому при любой данной концентрации кальция уровень гормона выше, чем в норме. Поскольку при любом повышении концентрации кальция в крови какая-то часть секреции ПТГ каждой отдельной паратиреоидной клеткой сохраняется, более крупные железы (больше клеток) обеспечивают выброс большего количества гормона на гиперкальциемическом отрезке кривой доза — реакция. Вторичный гиперпаратиреоз развивается у больных с i ючечной недостаточностью, остеомаляцией (дефицит витамина D) и псевдогипопаратиреозом (снижение реакции на ПТГ на уровне рецепторов). Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза при этих состояниях различны. Однако общей причиной вторичного гиперпаратиреоза остается гипокальциемия. Первичный и вторичный гиперпаратиреоз различаются тем, что в первом случае увеличение околощитовидных желез (вероятно, необратимое) происходит автономно, а во втором — как адаптивная реакция (вероятно, обратимая). Действительно, после лечения дифосфонатом наблюдается нормализация секреции ПТГ, сопровождающаяся, повидимому, уменьшением массы околощитовидных желез до нормы (см. рис. 336-1, б). Начальная тенденция к гипокальциемии при прогрессирующей патологии почек объясняется, очевидно, двумя причинами: задержкой фосфата из-за снижения способности почек экскретировать его и снижением концентрации 1,25(OH),D, которое сопровождает прогрессирующее поражение ночек. Эти два механизма обусловливают снижение чувствительности костной ткани к ПТГ. Дефицит 1,25(OH),D ограничивает также всасывание кальция из кишечника, которое и без того при уремии нарушено. Конечные патофизиологические последствия хронической почечной недостаточности складываются из разнонаправленных эффектов стимулов к гиперплазии околощитовидных желез и факторов, модифицируемых чувствительность органов-мишеней (костей, кишечника и сохранившихся почечных канальцев) к паратиреоидному гормону. Развитие вторичного гиперпаратиреоза должно отражать нарушение баланса между повышенной скоростью секреции ПТГ из-за гиперплазии околощитовидных желез и восстановлением нормальной чувствительности к пери388

ферическому действию гормона. У небольшого числа больных с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом развиваются гиперкальциемия и гиперфосфатемия вследствие острого усиления костной резорбции; гиперсекреция ПТГ «перевешивает» степень резистентное™ к гормональному эффекту. Кроме гиперкальциемии и гиперфосфатемии, у больных могут появляться боли в костях, эктопическая кальцификация и зуд. Поражение костей при вторичном гиперпаратиреозе и почечной недостаточности обычно назвают п о ч е ч н о й о с т е о д и с т р о ф и е й . Иногда наблюдаются сопутствующая остеомаляция (недостаточность витамина D) и кистозно-фиброзный остеит (чрезмерный эффект ПТГ)- Действительно, кистозно-фиброзный остеит при нелеченой почечной недостаточности встречается в настоящее время чаще, чем при первичном гиперпара! иреозс. Разумное консервативное лечение, направленное на снижение повышенного уровня фосфата в крови путем ограничения его потребления с пишей в сочетании с применением невсасывающихся аптацидов и осторожным выборочным добавлением витамина D (в виде кальцитриола но 0,25—2 мкг в сутки), может привести к смягчению тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Несколько парадоксальный факт заключается в том, что уровни кальция и фосфата в сыворотке могут нормализоваться, несмотря на введение повышенных количеств метаболита витамина D и кальциевые добавки. Как показано на рис. 336-1, б, предположительно происходит инволюция околощитовидных желез с уменьшением клеточной массы, вследствие чего усиленный секреторный ответ возвращается к норме. Уровень ПТГ при любой данной концентрации кальция в крови становится более адекватным, и чрезмерное его действие прекращается. Интоксикация алюминием. Интоксикация алюминием встречается среди больных, находящихся на хроническом диализе, и проявляется острой деменцией, не поддающейся лечению тяжелой остеомаляцией, болями в костях, множественными незаживающими переломами, особенно ребер и тазовых костей, и проксимальной миопатией. При лечении этих больных так же, как лиц с почечной остеодистрофией и почечной недостаточностью (введение витамина D или кальцитриола) развивается гиперкальциемия. Острая гиперкальниемия под действием витамина D возникает, очевидно, из-за изменения реактивности скелета. В участках минерализации остеоида появляется алюминий и активность остеобластов значительно снижается. Полагают, что у таких больных отсутствует способность включать в костную ткань повышенное количество кальция крови. Профилактика сводится к удалению избытка алюминия при диализе. Лечение предусматривает мобилизацию алюминия путем использования хелирующего агента — дефероксамина. Алюминий выводится из костей и, будучи прочно связанным с хслирующим агентом, может быть удален с помощью диализа. После ликвидации алюминиевого токсикоза у больных иногда отмечаются типичные признаки почечной остеодистрофии и вторичного гиперпаратиреоза. Если описанный синдром остается недиагностированным, развивается инвалидность изза поражения костей, причем прогрессирующие переломы или гиперкальциемия, связанная с ошибочным назначением витамина D, может привести к смерти. Молочно-щелочной синдром. Клинические проявления молочно-щелочного синдрома различны: острые, подострые и хронические, и характеризуются гиперкальциемией, алкалозом и почечной недостаточностью. Синдром обусловливается избыточным потреблением кальция и всасывающихся аптацидов, например молока или соды. После появления таких противоязвенных средств, как невсасывающиеся антациды и антагонисты Н-2-рецепторов (циметидин и ранитидин), это нарушение встречается реже. В патогенезе заболевания существенную роль играет индивидуальная восприимчивость, так как у многих больных, принимающих карбонат кальция, этот синдром не развивается. Одна из важных переменных — э т о фракционное всасывание кальция как функция его потребления. У некоторых лиц всасывается значительное количество потребляемого кальция, даже если в сутки в организм попадает около 2 г элементарного кальция и выше, т. е. не наблюдается снижения его всасывания при высоком потреблении, как это имеет место у большинства здоровых лиц. Возникающая в таких случаях легкая гиперкальциемия после еды может иметь основное значение в гемезе алкалоза. У большинства людей после приема больших количеств не содержащих кальций щелочей, таких как бикарбонат натрия, алкалоз не развивается. Однако на фоне гиперкальциемии наблюдаются легкое повышение экскреции натрия и некоторое уменьшение общего количества воды в организме. Этот феномен в сочетании, вероятно, с некоторым снижением эндогенной секреции ПТГ должен был бы приводить к повышению реабсорбции бикарбоната. Задержка же бикарбоната на фоне продолжающегося потребления карбоната кальция приводила бы к развитию алкалоза. Сам по себе алкалоз сопровождается избирательным повышени389

ем реабсорбции кальция в дистальных отделах нефрона, что усиливает гиперкальциемию. Таким образом формируется цикл: легкая гиперкальциемия -> задержка бикарбоната —> алкалоз -> задержка кальция почками -» тяжелая гиперкальциемия. В результате степень гиперкальциемии и алкалоза нарастает до тех пор, пока продолжается прием кальция и всасываемых щелочей. Острые гиперкальциемия и алкалоз, развивающиеся через несколько дней после начала потребления кальция и щелочей (острый молочно-щелочной синдром), проявляются слабостью, миалгией, раздражительностью и апатией. После прекращения приема кальция и щелочей нарушения функции почек, включая снижение их способности концентрировать мочу, дисфункция канальцев, а также гиперкальциемия и алкалоз быстро исчезают. Запущенный молочно-щелочной синдром, иногда называемый синдромом Бернетта, представляет собой результат длительного потребления кальция и щелочей. Тяжелая гиперкальциемия, необратимая почечная недостаточность и задержка фосфата могут сопровождаться эктопической кальцификацией. При уменьшении приема кальция и щелочей наблюдается некоторое улучшение, но до внедрения методики диализа почечная недостаточность приводила к смерти. Существует также интермиттирующая, или подострая, форма синдрома, при которой отмена избыточного потребления кальция и щелочей обеспечивает нормализацию функции почек через несколько недель.

Дифференциальная диагностика: специальные тесты Дифференциальную диагностику гииеркальциемических состояний лучше всего обеспечивают клинические критерии (рис. 336-2 и табл. 336-3). Лабораторные тесты, если одновременно производить не один, а несколько, приносят пользу, но каждый из них в отдельности обладает недостаточной чувствительностью и/или специфичностью. Правильной диагностике особенно помогает учет наличия или отсутствия симптомов, а также длительности заболевания. У больных с б е с с и м п т о м н о й г и п е р к а л ь ц и е м и е й (если не считать широко распространенных среди населения утомляемости и депрессии) более чем в 90% случаев имеется первичный гиперпара гиреоз. Если гиперкальциемия связана с раком, то, как правило, имеется онкологическая симптоматика. Все другие причины, кроме гиперпаратиреоза и рака, определяют не более 10% случаев гиперкальциемии, причем некоторые непаратиреоидные причины имеют специфические проявления, например почечная недостаточность, признаки и симптомы которой выявляются уже при первом обычном лабораторном исследовании. Вторым важнейшим клиническим ориентиром служит д л и т е л ь н о с т ь состояния. Если гиперкальциемия существует более года, то из числа ее причин можно исключить злокачественную опухоль. Отличительной особенностью гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, является быстрота течения, в силу чего признаки и симптомы имеющейся опухоли появляются в пределах месяцев после первого обнаружения гиперкальциемии. У больных с х р о н и ч е с к о й г и п е р к а л ь ц и е м и е й наиболее вероятен диагноз гиперпаратиреоза. Другие заболевания (например, саркоидоз) лишь в редких случаях бывают причиной хронической гиперкальциемии. Тщательный о п р о с относительно особенностей диеты и принимаемых лекарств часто позволяет с легеостыо выявить интоксикацию витамина D или А или прием тиазидов. Хотя клинические данные способствуют установлению правильного диагноза причин гиперкальциемии, диагностической ценностью обладают и соответствующие лабораторные тесты. Теоретически отличить гиперпаратиреоз от всех других причин гиперкальциемии можно путем радиоиммунологического определения ПТГ; при гииерпаратиреозе уровень иПТГ должен быть повышенным, несмотря на гиперкальциемию, а у больных с опухолевой гиперкальциемией и другими ее причинами (кроме связанных с первичным гиперпаратиреозом, таких как литиевая гиперкальциемия и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) он должен быть ниже нормы или лаже не поддаваться определению. Следовало бы ожидать повышения уровня 1,25(OH),D при первичном гиперпаратнреозе (как следствие увеличения содержания ПТГ), а также при интоксикации витамином D и саркоидозе. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, уровень 1,25(OH)jD должен был бы быть сниженным или в лучшем случае нормальным. Однако столь четкие различия лабораторных показателей при дифференциальной диагностике гиперкальциемии не являются правилом. Как отмечалось в гл. 335, присутствующий в крови иПТГ гетерогенен. Поэтому с помощью разных методов не всегда определяется одно и то же вещество. Это зависит от учас390

2000 1000

600 500

300-

100

6,5

8,5 10,5 12,5 14,5 Уровень кальция в сыворотке (мг%)

16,5

Рис. 336-2. Схематическое изображение результатов одновременного определения уровня иммуннореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и кальция в сыворотке у здоровых людей (Н), больных с опухолевой гиперкальциемией (ОГ), гипопаратиреозом (ГП), псевдогипопаратиреозом (ПГП), хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом (ХПН) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ). Указаны пределы колебаний показателей, типичные для больных каждой группы. Следует обратить внимание на взаимопроникновение разных областей и разрывы в оси ординат (см. текст).

тка молекулы, распознаваемого разными антисыворотками к гормону. Действительно, при почечной недостаточности может возрастать концентрация фрагментов ПТГ, что не означает соответствующего повышения уровня биологически активного интактного гормона. Как показано на рис. 336-2, результаты радиоиммунологического определения ПТГ в клинике легче всего интерпретировать с помощью ковариантного анализа [(иПТГ)'(Са2*)], помещая на графике уровни иПТГ (определяемые конкретным методом) у каждого больного против одновременно фиксируемой концентрации кальция с последующим сравнением индивидуальных результатов теста с оценкой клинических коррелятов. При таком графическом изображении прямоугольная область охватывает показатели, выявленные у многих здоровых (контрольных) лиц; по бокам эта область ограничивается верхними и нижними пределами колебаний уровня кальция в сыворотке, а снизу и сверху — нижним пределом чувствительности использованного метода и максимальной концентрацией иПТГ в норме. Если при хирургически доказанном гиперпаратиреозе концентрация иПТГ оказывается ниже верхней границы нормы, то (особенно при совпадении результатов нескольких 391

Т а б л и ц а 336-3. Дифференциальная диагностика гиперкальцисмии: клинические критерии Кровь 1

Заболевания

Моча 2

Са

Ф„

1.25 (OH):D

t

I

t

гуморально опосредованная

tt

I

локальная деструкция (остеолитические метастазы)

t



Первичный гиперпаратиреоз

иПТГ

НцАМФ*

Ca

МРФ/ СКФ

t[]

f

+*, I, (t)

t

tt

i

4-

tt



4-

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом:

1

В скобках показаны редко наблюдаемые при данном заболевании сдвиги. Данные об уровне циклического АМФ при злокачественных опухолях сильно варьируют (Т, J-,