Виферон - рекомбинантный A2В-ИФН: применение в педиатрии: Руководство для врачей и фармацевтов

ВИФЕРОН® РЕКОМБИНАНТНЫЙ α2В-ИФН: ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ

Москва 1997

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МИКРОБИОЛОГИИ ИМ. Н.Ф. ГАМАЛЕИ

ЗАО “Business consulting Investment -BCI”

®

ВИФЕРОН РЕКОМБИНАНТНЫЙ α2В-ИФН: ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ

Под редакцией В. В. Малиновской и М. Г. Романцова

Москва 1997

УДК 616-018.1-092: 578.245-078 ВИФЕРОН® - рекомбинантный α2В-ИФН: применение в педиатрии: Руководство для врачей и фармацевтов / Т.Г. Тареева, Г.С. Брагина, В.В. Малиновская, М.Г. Романцов; Под ред. В.В. Малиновской, М.Г. Романцова. - М., 1997. - 78 с. ISBN 5-88874-036-5 Руководство содержит основные сведения о физиологических особенностях системы интерферона в организме; о составе, свойствах, действии, клинической эффективности, фармакокинетике, особенностях применения нового отечественного препарата виферон®. В руководство вошли работы ведущих клиницистов, посвященные весьма актуальной проблеме поиска новых эффективных методов терапии инфекционновоспалительных, аутоиммунных и других заболеваний. Знакомство с материалами руководства может оказать помощь в работе врачам-клиницистам, студентам медицинских вузов, аспирантам, клиническим ординаторам, фармацевтам и биологам, интересующимся проблемами клинической вирусологии. Руководство иллюстрировано 18 таблицами и 2 рисунками. Авторский коллектив: Н.С. Афанасьева, Р.Ю. Ариенко, А.Г. Антонов, А.А. Асратян, А.С. Буркова, В.Ю. Босин, А.В. Брыдун, Н.Д. Будко, В.В. Ботвиньева, М.Г. Геворкян, Г.С. Брагина, Н.В. Деленян, Г.М. Дементьева, В.В. Длин, В.А. Конев, О.Б. Ковалев, М.М. Кузьмина, О.В. Катышева, А.И. Клембовский, Т.Б. Касохов, Е.С. Кешишян, Л.Э. Кузьменко, Л.С. Лозовская, В.В. Малиновская, Н.А. Морозова, Е.Н. Мешкова, М.В. Мезенцева, А.С. Маркарян, А.Б. Малашкин, В.П. Нагленко, В.В. Парфенов, О.В. Паршина, А.В. Пронин, М.Г. Романцов, М.В. Саляева, А.А. Соколенко, Т.Н. Сырьева, Т.Г. Тареева, Т.Б. Семенова, В.Ф. Учайкин, Ф.С. Харламова, В.В. Цибезов, Т.В. Чаплыгина, В.Е. Шевченко, М.Ю. Щербакова, Е.А. Шумская, М.В. Федорова. Рецензенты: А.Н. Наровленский, доктор биологических наук; О.К. Ботвиньев, доктор медицинских наук, профессор.

ISBN 5-88874-036-5

© Кол. авторов, 1997

ВИФЕРОН® - рекомбинантный α2В-ИФН: применение в педиатрии Руководство для врачей и фармацевтов Под редакцией Валентины Васильевны Малиновской и Михаила Григорьевича Романцова Лицензия № 020345 от 14.01.1997 г. Редактор Н.Н. Мартынюк. Подписано в печать 10.06.19976 г. Формат 60×90 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 4,9. Уч.-изд. л. 5,0. Тираж 180 экз. Заказ . Калининградский государственный университет, 236041, г. Калининград, ул. А. Невского, 14.

ВВЕДЕНИЕ Роль системы иммунитета в борьбе организма со многими заболеваниями очевидна. Появляется множество данных о связи иммунной системы с факторами неспецифической резистентности, нервной и эндокринной системами, причем активность иммунного ответа во многом определяет характер, течение и исход заболевания. В терапии инфекционно-воспалительных заболеваний традиционно применяют антибактериальные и различные химиотерапевтические средства, тем не менее часто такая терапия не оправдывает возлагаемых на нее надежд, что объясняется прежде всего резистентностью многих микроорганизмов к лекарственным средствам, имеющимся в арсенале врача-практика. Например устойчивость стафилококка к эритромицину достигает 90%, а ведь именно стафилококк является одним из многих возбудителей внутрибольничных инфекций, таких как пневмония, сепсис, послеоперационные осложнения. С внедрением в здравоохранение новых антибиотиков появляются и устойчивые к ним штаммы; так комбинирование пенициллинов и цефалоспоринов с ингибиторами β-лактазы привело к возникновению резистентных возбудителей. То же самое можно сказать и об антивирусных препаратах: не секрет, что в настоящее время выделены вирусы, устойчивые к ацикловиру и его аналогам, появляются вирусы, резистентные к классическим ингибиторам репродукции (производные адамантана, виразола). Не следует забывать и о многочисленных побочных эффектах антибактериальных и химиотерапевтических средств: аллергические реакции, дисбактериоз, гепатотоксичность, иммуносупрессивное воздействие и др. Особенно это касается применения антибиотиков при лечении таких инфекционных заболеваний, при которых возбудитель локализуется внутриклеточно (хламидии, микоплазма и другие) и использует биохимический аппарат носителя инфекции для своего воспроизводства, в этих случаях обычно применяют неспецифические антибиотики широкого спектра действия, подавляющие метаболические процессы в организме. Побочные эффекты такой терапии имеют более выраженный характер: развивается синдром иммунной недостаточности, что приводит к персистенции возбудителя, рецидивам заболевания и возможности последующих инфицирований, так как восстановление функциональной активности системы иммунитета происходит недостаточно быстро. Применение противовирусных средств также имеет свои минусы - это и резистентность некоторых возбудителей к антивирусным препаратам и зачастую невысокая эффективность самих препаратов. Особенно много сложностей связано с применением антибиотиков в педиатрии, в частности в неонатологии при лечении внутриутробных инфекций. В последние годы эта проблема становится все более актуальной, поскольку инфекционно-воспалительные заболевания часто приводят к развитию аутоиммунной патологии, при лечении которой не обойтись без применения иммунотропных препаратов. Следует помнить и о таком понятии, как “хронические медленные 3

инфекции”, когда методы этиотропного лечения выбрать практически невозможно. Таким образом, возникают вопросы: как можно повысить эффективность этиотропной терапии и одновременно добиться снижения побочных эффектов, появляющихся в ходе ее применения? Как повысить активность системы иммунитета и ускорить восстановление ее функций? Как обойти возможность аллергизации организма и развития иммунодефицитного состояния? Можно ли в некоторых случаях отказаться от применения противовоспалительных средств антибиотиков и химиотерапевтических препаратов? В последние годы в арсенале практического здравоохранения достойное место занимают препараты экзогенного интерферона, и это не удивительно, ведь интерфероны как естественные факторы неспецифической резистентности и медиаторы иммунного ответа обладают широким спектром биологического действия. Об одном из таких препаратов и пойдет речь в предлагаемому читателю руководстве - это рекомбинантный альфа-2В-интерферон, отечественный препарат, выпускается в двух лекарственных формах: ампульный (коммерческое название - реаферон; реальдирон) и в виде суппозиториев (коммерческое название - виферон®).

Доклинические и клинические исследования рекомбинантного α2В-интерферона В.В. Парфенов Открытие в 1957 году Айзаксом и Линденманом при исследовании феномена “вирусной интерференции” растворимого фактора, обладающего антивирусным действием, послужило толчком к развитию самостоятельного направления на стыке вирусологии и иммунологии - интерферонологии. Об интенсивности исследований в этой области свидетельствует, в частности, такой факт: ежедневно выходят в свет около 1200 научных и медицинских публикаций, связанных с проблемой интерферона. В конце 70-х годов начался новый этап в этих исследованиях: с помощью методов генной инженерии были получены рекомбинантные интерфероны α (лейкоцитарный), γ (иммунный) и β (фибробластный). α-2-интерферон - один из 15 известных в настоящее время субтипов лейкоцитарного интерферона. В нашей стране рекомбинантный α-2-интерферон, лекарственная форма которого получила название “реаферон”, был получен в начале 80-х годов благодаря объединенным усилиям ученых нескольких институтов (институт биоорганической химии РАН, Институт генетики Минмедпрома, НПО “Вектор” и др.). Доклинические испытания препарата проводились в Институте иммунологии госконцерна “Биопрепарат” при участии НИИ ЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, НИИ лекарств (г. Купавна), НИИ экспериментальной медицины (г. 4

Сухуми). На протяжении нескольких лет велись тщательные, углубленные исследования безвредности и переносимости препарата, включающие, во-первых, изучение специфической активности (противовирусного и антипролиферативного действия, влияния на иммунную систему, физико-химических свойств, чистоты и гомогенности препарата, идентичности его природному интерферону); вовторых, определение примесей чужеродных белков и нуклеиновых кислот с помощью высокочувствительных биохимических методов, в том числе изучение общей фармакологической активности, включающей фармакокинетику и стабильность препарата, и, в-третьих, экспериментальное испытание токсичности полуфабриката и лекформы препарата. Эти испытания включали: изучение острой токсичности полуфабриката и лекформы реаферона на мышах и крысах, определение токсичности при длительном введении животным (мышам, крысам, кроликам) с изучением биохимических показателей крови и патоморфологическим исследованием внутренних органов, изучение местно-раздражающего действия, аллергизирующих и мутагенных свойств препарата. Кроме того, с реафероном, одним из немногих отечественных имммунобиологических препаратов, были проведены испытания, продемонстрировавшие полную безопасность препарата в дозах, в 10 и 100 раз превышающих терапевтическую. Полуфабрикат, лекарственная форма, НТД на препарат прошли соответствующую экспертизу в ГИСК им. Л. А. Тарасевича, а Фармкомитет МЗ РФ после рассмотрения всех результатов испытаний рекомендовал проведение первой фазы клинических испытаний на добровольцах. Эти испытания проводились в клинических учреждениях Москвы и Санкт-Петербурга и продемонстрировали безвредность и достаточно хорошую переносимость реаферона, позволили выявить и ряд побочных действий, впрочем, свойственных всем, в том числе и природным, препаратам интерферона. Это гриппоподобные симптомы - повышенная температура, насморк, головная боль (около 20%), миалгия (около 10%), легкая лейкопения (около 10%), чувство заложенности в носовых ходах при аэрозольном введении (около 2 %). Следует отметить, что все эти побочные явления были проходящими, отмечались лишь в первые 2-3 дня после начала применения препарата. По данным клинических испытаний, проведенных в США с использованием “роферона А” (аналог нашего реаферона) в дозах, в 10 раз превышающих терапевтическую (10 млн. МЕ), отмеченные побочные явления были более выражены. Так, гриппоподобный синдром отмечен у 90% испытуемых, миалгия у 50%, лейкопения у 100%. Кроме того, у 70% наблюдали анорексию и снижение веса, в 30% случаев отмечалась диарея и рвота. Эти явления, в частности гриппоподобные симптомы, снимались применением парацетамола и индометауина, для ликвидации других требовалось снизить дозу интерферона, и лишь в единичных случаях, при ярко выраженной симптоматике, возникала необходимость в отмене препарата. После завершения первой фазы испытаний реаферона и подготовки инструкции по клиническому применению и программы испытаний министром здравоохранения было принято решение о проведении второй фазы клинических испытаний препарата при остром и хроническом гепатите, при вирусных конъюнк5

тивитах и кератитах, при раке почек IV стадии, волосато-клеточном лейкозе, при рассеяном склерозе. Эти исследования проводились на базах ведущих клинических учреждений Москвы и Киева: НИИ эпидемиологии РАМН, 1-й инфекционной больницы, Онкологического центра, ЦОЛИУ врачей (кафедра инфекционных болезней, кафедра неврологии), НИИ глазных болезней, Киевский НИИ эпидемиологии и инфекционных болезней и др. Реаферон в зависимости от показаний применялся внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субъконъюнктивально или местно. Основываясь на данных, полученных зарубежными исследователями при клинических испытаниях рекомбинантных интерферонов, с учетом положительных результатов клинических испытаний реаферона у нас в стране, Президиум Фармкомитета МЗ рекомендовал расширить спектр показаний для применения препарата. В связи с этим на базах Онкоцентра, Центра гематологии и кровезаменителей, МОНИКИ, Института педиатрии и детской хирургии, больницы им. Русакова и др. были проведены клинические испытания реаферона при хроническом миелолейкозе, сублейкемическом миелозе, гистиоцитозе, эссенциальной тробоцитемии, при злокачественных лимфомах и саркоме Капоши, при остром лимфобластном лейкозе у детей, ювенильном папилломатозе гортани. Эти испытания завершились успешно. После детального анализа результатов испытаний Министерством здравоохранения было принято решение о внедрении препарата в практику здравоохранения и о постановке препарата реаферон на производство. Впервые крупномасштабное производство препарата рекомбинантного αинтерферона было освоено в Вильнюсе (НПО “Фермент”), то есть теперь уже за рубежом. НПО “Фермент” выпускает, кроме того, аналог с коммерческим названием реальдирон, в котором в качестве стабилизатора при лиофилизации вместо альбумина используется полиглюкин. Благодаря усилиям руководства и сотрудников НПО “Вектор” удалось создать современное, отвечающее международным требованиям производство этого нужного препарата в России. В настоящее время продолжаются или находятся на разных стадиях завершения клинические исследования по применению новых лекарственных форм реаферона (в частности, мази и свечи) при тяжелых заболеваниях вирусного и бактериального происхождения у детей: менингитах и менингоэнцефалитах, гломерулонефритах, ассоциированных с персистирующей вирусной инфекцией, деструктивных пневмониях, гепатитах, инфекционно-воспалительных заболеваниях новорожденных. Заслуживают внимания данные об эффективности аналога реаферона роферона А, полученные зарубежными исследователями при некоторых заболеваниях: при хронической миелогенной лейкомии, когда используют только базисную химиотерапию (бисульфан, гидроксимочевина, преднизолон); 42% больных живут в среднем 36 месяцев и более, при применении только роферона А такой срок наблюдается у 76% больных, при комбинированном применении роферона А и цитостатиков - у 82%. 6

Эссенциальная тромбоцитемия: частичная плюс полная гематологическая и клиническая ремиссия у более 90% больных в течение 1-3 месяцев применения монотерапии. Множественная миелома: при использовании базисной химиотерапии средние сроки продолжительности жизни - 14 месяцев, при монотерапии рофероном А - 52 месяца. Неходжкинская лимфома: общий процент частной и полной ремиссии при применении базисной химиотерапии достигает 46%, а при комбинированном применении роферона А и хлорамбуцила или циклофосфамида - 80-84%. Саркома Капоши, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией: из 50% больных, чувствительных к интерферонотерапии, у 30-50% отмечена ремиссия при монотерапии рофероном А. Метастатический рак почки: по данным, полученным при лечении более чем 900 больных, средняя продолжительность жизни при монотерапии рофероном А - 18 месяцев, при комбинированном лечении рофероном А и винбластином - 38 месяцев. Хронический гепатит В: основной вывод исследователей - роферон А является первым надежным и эффективным средством терапии этого заболевания, приводящим к нормализации уровня печеночных трансаминаз, элиминации НВе-антигена и ДНК вируса гепатита у 30-40% больных. Более выраженное влияние на клиническое течение заболевания оказывает комбинированное применение роферона А и праймирующих доз кортикостероидов. Таким образом, результаты клинических испытаний рекомбинантного α-2Винтерферона свидетельствуют о высокой клинической эффективности этого иммунобиологического препарата при ряде вирусных и онкологических заболеваний, причем при некоторых патологиях α-2-интерферон эффективен в качестве средства монотерапии (эссенциальная тромбоцитемия, саркома Капоши), однако при большинстве заболеваний (вирусного, вирусно-бактериального происхождения и онкопатологиях) интерферон целесообразно применять как компонент комплексной терапии, в одних случаях в качестве ведущего начала, в других - как вспомогательное средство. Таблица 1 Сравнительные характеристики α-2-интерферонов Характеристики интерферонов Штамм-продуцент Плазмида Полуфабрикат

Человеческий α-2-интерферон (реаферон) Pseudomonas putida VG-84 PVG-3 Очищенный бактериальный экстракт в фосфатном буфере, в жидком виде

Человеческий α-2-интерферон (интрон А), США E. coli KMAG-43 KMAG-43 Очищенный бактериальный экстракт в кристаллическом виде

Человеческий α-2-интерферон (роферон), Швейцария E. coli Очищенный бактериальный экстракт в фосфатном буфере, в жидком виде

7

Окончание табл. 1 Характеристики интерферонов Чистота препарата, % Молекулярная масса Удельная активность, МЕ/мг белка Состав лекарственной формы

Человеческий α-2-интерферон (реаферон) 99 18,4±0,6

Человеческий α-2-интерферон (интрон А), США 98 18,3±0,6

Человеческий α-2-интерферон (роферон), Швейцария 98 19,0

1,7·108 0,05 М натрийфосфатный буфер, человеческий донорский альбумин (0,5%), натрий хлористый

1,7·108 Аминоуксусная кислота, натрийфосфатный буфер, человеческий альбумин 0,5%

2·108 9 мг/мл, 5 мг/мл человеческого сывороточного альбумина, 3 мг/мл фенола

1,0·106

3·106

Не специфичен

Не специфичен

Противовирусная активность лекарственной формы 1,0·106 Видоспецифичность в отношении различных вирусов Не специфичен Токсичность в культуре ткани и на животных Не токсичен Антипроферативное Обладает антидействие лекарствен- пролиферативной ной формы активностью в культурах злокачественных клеток Безвредность (на животных) Безвреден Мутагенный эффект Не мутагенен Стабильность лекарственной формы: в высушенном виде (в кристаллической форме)

8

В течение 2 лет

Не токсичен Обладает пролиферативной активность в культурах злокачественных клеток

Не токсичен Обладает пролиферативной активностью в культурах злокачественных клеток

Безвреден Данные отсутствуют

Безвреден Не мутагенен

В течение 1 года

Данные отсутствуют

Таблица 2 Спектр заболеваний, при которых получен терапевтический эффект от применения α-2-интерферонов Группы заболеваний Злокачественные гематологические заболевания

Солидные опухоли

Не получено эффекта: рак легких, поджелудочной железы, желудка, печени, предстательной железы, прямой кишки Вирусные заболевания

Заболевания неустановленной этиологии

Нозологические формы Острая лимфобластоидная лейкемия Острая нелимфобластоидная лейкемия Волосато-клеточная лейкемия Т-клеточная лейкемия Т-клеточные лимфомы Неходжкинская лимфома Множественная миелома Хроническая В-клеточная лимфоцитарная лейкемия Хроническая миелоидная лейкемия Полицитемия Первичный миелофиброз Тромбоцитемия Криоглобулинемия Гистоцитоз Х Рак кожи, мозга, носоглоточной, грудной железы, почки, яичников, шейки матки Злокачественная меланома Саркома Капоши

Острые респираторные вирусные инфекции (ринои коронавирусные, вирусы гриппа и парагриппа) Грипп, осложненный пневмонией Гепатит В острый, хронический, Дельта хронический, ни А ни В Герпес глазной Генитальный зостер Острые вирусные конъюнктивиты Менингоэнцефалиты Корь Ветрянка Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом СПИД Папилломавирусные инфекции - острые кандиломы и папилломатоз гортани Рассеяный склероз Амиотрофический боковой склероз Болезнь Крейтцфельд - Якоби Болезнь Крона Диабет 9

Во всех случаях применения α-2-интерферона, впрочем, как и других видов интерферона, важно придерживаться двух основных правил: 1) предварительная оценка состояния иммунного и интерферонового статуса пациента, изменения его в процессе лечения; 2) индивидуализация интерферонотерапии при длительном лечении, а именно коррекции дозировки, кратности применения при побочных явлениях, возможного изменения курсов лечения в зависимости от индивидуального течения заболевания. Широкое клиническое применение реаферона при вирусных и онкологических заболеваниях у нас в стране поможет более объективно оценить его эффективность и определить место среди других средств неспецифической профилактики и терапии. Таблица 3 Сравнительный терапевтический эффект от применения различных α-интерферонов при онкологических и вирусных заболеваниях (процент положительных результатов) Заболевания

Реаферон

Роферон, Интрон А

Хроническая миелоидная лейкемия Волосато-клеточная лейкемия Множественная меланома Кожная Т-клеточная лимфома (грибовидный микоз) Саркома Капоши Рак кожи: базально-клеточный и чешуйчатоклеточный, кератоакантома Рак почки Хроническая лимфоцитарная лейкемия Неходжкинская лимфома Злокачественная меланома Рак яичников Риновирусная ОРЗ (профилактика) Гепатит В (острый и хронический) Гепатит Дельта (хронический) Герпес (глазной, генитальный, зостер) СПИД Папилломатоз гортани Рассеяный склероз

50 100 20

78-91 79-100 14-30

Лейкоцитарный и лимфобластоидный интерфероны 81 75 16-36

85 80

45-100 32-46

66

90 33

100 7-31

24-26

56-75 65

16-50 50-66 20 45 70-100 70-88 58-83

70 25-30 12-25 4-17 90-100 55-59 60

52-83 46-66 10-46

79-92 38-66 80 ±

70-80 80 70 ±

10

Следует обратить внимание на отсутствие существенной разницы в характеристиках между отечественным реафероном и аналогичными препаратами рекомбинантного α-2-интерферона (рофероном, интроном А). Нет существенной разницы и в результатах клинических испытаний. В таблице 3 приведены сравнительные данные по частоте положительного терапевтического эффекта (сумма частичного и полного) после применения различных α-интерферонов при различных заболеваниях. При всей условности сравнения, учитывая различия в схемах и дозах применения препаратов, нельзя не отметить, что отечественный препарат не уступает по эффективности своим иностранным аналогам (роферон, интрон А), так же как рекомбинантные препараты не уступают по клинической эффективности лейкоцитарному и лимфобластоидному интерферонам. Одна из причин сравнительно меньше, чем теоретически ожидавшийся, эффект применения α-интерферонов, вероятно, заключается в отсутствии разработанных схем применения этих препаратов для конкретных заболеваний.

Предпосылки разработки ВИФЕРОНА® - препарата нового поколения и механизм действия Р.Ю. Ариненко, В.В. Малиновская В соответствии с особенностями применения препаратов интерферона, актуальной проблемой стала разработка нового поколения лекарственных средств, содержащих в качестве действующего начала рекомбинантный интерферон. В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН (профессор В.В.Малиновская), была найдена возможность обойти сложности, возникающие при применении препаратов интерферона. В процессе исследований по изучению функционирования и онтогенеза системы интерферона был выявлен ряд закономерностей, позволяющий решить стоявшие перед разработчиками задачи: значительное повышение эффективности интерферонотерапии; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов, характерных для традиционных препаратов интерферона; снижение дозы интерферона на однократное введение; обеспечение возможности применения препаратов интерферона в педиатрической практике. В качестве действующего начала был выбран рекомбинантный ИФ-α2В один из наиболее распространенных в клинической практике ИФ. Существенной модификации подверглась как лекарственная форма, так и состав препарата и способ введения. Выработанная лекарственная форма - суппозитории - обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, что особенно актуально для пе11

диатрии, а также при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными. Такой способ введения обеспечивает сразу несколько эффектов: 1. Системный эффект. После введения ВИФЕРОНА® в сыворотке периферической крови регистрируется значительное повышение содержания ИФ. Таким образом, ИФ достигает органа-мишени. Это доказывает системное действие ВИФЕРОНА®. 2. Локальный эффект. В месте введения ВИФЕРОНА® образуется локальное повышение концентрации ИФ в физиологических жидкостях; т.е. ВИФЕРОН® проявляет четко выраженный местный эффект, что особенно важно при назначении ВИФЕРОНА® вагинально гинекологическим больным. В состав ВИФЕРОНА® кроме собственно ИФ входят мембраностабилизирующие препараты - антиоксиданты. В терапевтически эффективных дозах включены α-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С). Антиоксидантные добавки к ИФ позволили значительно повысить эффективность препарата и элиминировать возможные побочные проявления. Действие ВИФЕРОНА® обеспечивается всем комплексом компонентов препарата, активно дополняющих функции друг друга, взаимное усиление индивидуальных эффектов (синергизм) приводят к реализации сразу многих биологических процессов. Известно, что в ходе развития вирусных инфекций значительно снижается антиокислительная активность плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран. Это обеспечивает снижение противовирусной активности интерферона, что связано с нарушением мембранных взаимодействий, процессов рецепции молекул интерферона и передачи сигнала внутрь клетки. Кроме того, следствием инфицирования и нарушения липидного обмена является повышение проницаемости мембран лизосом, что обусловливает усиленный выход из клеток лизосомальных ферментов. Повышение протеолитической активности плазмы крови вызывает высокую скорость инактивации и катаболизма циркулирующих молекул интерферона. Из вышеизложенного следует, что полноценное проявление активности вводимого (экзогенного) интерферона существенно ограничивается снижением антиокислительного статуса организма. Для преодоления этого препятствия традиционно увеличивают дозу препаратов интерферона (до 1-9 млн. МЕ), что приводит к появлению многочисленных побочных эффектов. Но найден способ избежать побочные эффекты и одновременно усилить действие интерферона и снизить дозу вводимого препарата. Введение в виферон мембраностабилизирующих компонентов позволило решить проблемы, связанные с применением препаратов интерферона. Нормализация антиоксидантного статуса организма и протеазной активности плазмы крови, снижения активности перекисного окисления липидов позволили не только снять ограничения функциональной активности интерферона, но значительно повысить ее и существенно оптимизировать фармакокинетику интерферона. 12

Таким образом, виферон проявляет все биологические эффекты, характерные для интерферонов на фоне отсутсвия побочных проявлений: в 10-14 раз усилена противовирусная и антипролиферативная активность. Мягкое пролонгированное действие препарата позволяет с гораздо большим эффектом реализовать иммунокорригирующее действие виферона, обеспечивая четкий выраженный антиаллергический эффект. Не следует забывать и о непосредственном действии антиоксидантных компонентов виферона: регуляции окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, регенерации тканей, участия в биосинтезе белков и тканевом дыхании. Хорошо известно и иммуномодулирующее действие α-токоферола (витамин А) и его протективный эффект при сочетании с химиопрепаратами. По сравнению с прочими препаратами ИФ, ВИФЕРОН® характеризуется весьма примечательным качеством: он сочетает в себе и ИФ и индуктора ИФ. Входящие в состав ВИФЕРОНА® рекомбинантный ИФ и антиоксиданты проникают через слизистые оболочки и через кровоток попадают в ткани-мишени. С другой стороны, ИФ и продукты его ограниченного протеолиза являются инициаторами синтеза ИФ в органах и тканях, располагающихся близ места введения ВИФЕРОНА®. Таким образом, повышение уровня ИФ в организме, отмечаемое после введения ВИФЕРОНА®, обусловлено не только поступлением экзогенного ИФ в организм, но и стимуляцией продукции собственного эндогенного ИФ. Наличие такой индукционной активности ВИФЕРОНА® в отношении синтеза ИФ в организме и объясняет отсутствие выработки антител к молекулам ИФ. Можно заключить, что эффективность ВИФЕРОНА® связана не только с непосредственным действием комплекса компонентов на организм, но и со стабилизацией и нормализацией собственных систем иммунитета и неспецифической резистентности. Описанные эффекты ВИФЕРОНА® приобретают особое значение в случаях применения препарата в педиатрии. Доле в том, что в раннем периоде развития организма особую опасность при развитии инфекционно-воспалительного или аутоиммунного заболевания представляет несовершенство антиокислителной и иммунной систем, системы ИФ. Активация естественных реакций, компенсация природной возвратной недостаточности большинства систем защиты организма, отсутствие побочных явлений - все это делает ВИФЕРОН® препаратом, уникальным по своей эффективности. Подводя итог, можно заключить, что ВИФЕРОН® обладает комплексным и разносторонним действием, обеспечиваемым синергидным взаимодействием компонентов ВИФЕРОНА®. Действие ВИФЕРОНА® направлено не только непосредственно на полноценную реализацию биологических эффектов ИФ, но и на активацию и нормализацию естественных механизмов защиты и поддержания гомеостаза организма.

13

Церебральные поражения новорожденных детей: роль внутриутробной вирусной инфекции, эффективность применения рекомбинантного α2В-интерферона Е.А. Шумская, Е.Н. Мешкова, А.Г. Антонов, Л.С. Лозовская, Н.А. Морозова, А.С. Буркова В возникновении и формировании патологии ЦНС плода и новорожденного большое значение имеют внутриутробные вирусные инфекции. На протяжении последних 50 лет многочисленными исследованиями установлено, что перинатальную патологию ЦНС у человека способны вызывать не только нейротропные вирусы, но и вирусы-возбудители острых инфекционных, в том числе респираторных, заболеваний. Клинически выраженное заболевание плода и новорожденного разные авторы связывают, как правило, с острой или первичной формой вирусной инфекции у матери во время беременности. В этих условиях возможно развитие острых вирусных менингитов, энцефалитов, менингоэнцефалитов (Arvin A. et al., 1982; Лещинская Е.В. и соавт., 1990; Corey, 1988). С перенесенными во время беременности острыми вирусными инфекциями могут быть связаны и врожденные пороки и аномалия развития ЦНС (Gauntt et al., 1984; Hutto et al., 1987; Parish, 1989). Заражение плода может произойти и в условиях относительной адаптации организма матери к вирусу при персистентной или хронической форме вирусной инфекции. Спектр клинических проявлений врожденных вирусных инфекций варьирует в широких пределах: от выявляемой лишь спустя 6-12 месяцев после рождения отсроченной патологии ЦНС (задержка психомоторного развития, нарушения зрения и слуха) до тяжелой врожденной и перинатальной патологии (врожденные пороки развития, гидроцефалия, продуктивный перивентрикулярный субэпендимарный энцефалит). Учитывая широкую распространенность не только острых, но и хронических или персистентных вирусных инфекций, можно предположить одновременное или последовательное заражение на протяжении 9 месяцев геостации матери и плода вирусами, принадлежащими к разным тексономическим группам. Обследование больных новорожденных на представительную группу широко распространенных вирусов позволяет диагностировать у большинства из них смешанные вирусно-вирусные инфекции. Целью работы явилось обоснование применения противовирусной терапии в комплексном лечении новорожденных с врожденной вирусной инфекцией и поражением ЦНС. Обследовано 133 новорожденных ребенка. Из них 101 поступил и получал лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Контрольную группу составили 32 практически здоровых новорожденных. Дети основной группы в раннем неонатальном периоде имели различные варианты неврологических нарушений: у 41 из иних обнаружены различные 14

структурные изменения мозга: врожденные пороки развития (5), патология перивентрикулярных и субэпендимальных структур, желудочковой системы (20), внутричерепные кровоизлияния (18), перивентрикулярная лейкомаляция (12). Острые вопалительные заболевания ЦНС были выявлены у 10 новорожденных. Кроме того, у 50 детей была диагностирована гипоксически-ишемическая энцефалопатия I и II степеней по классификации H. Sarnat и M. Sarnat (1976). Следует отметить, что у 14 новорожденных обнаружено поражение ЦНС. С целью выявления показателей риска внутриутробных вирусных инфекций проведено клинико-эпидемиологическое исследование. При этом учитывалось наличие в анамнезе матерей обследованных новорожденных самопроизводных выкидышей, их обострения во время беременности, а также таких осложнений течения настоящей беременности, как угроза прерывания, геостоз, острые инфекции мочевых путей, острые респираторные заболевания, обострение герпетической инфекции. У 34 детей обеих групп было проведено анкетирование и катамнестическое обследование в возрасте 3-14 мес. Результаты исследования. При вирусологическом обследовании новорожденных показано, что врожденная инфекция выявляется у новорожденных с патологией ЦНС с высокой достоверностью чаще (94,1%), чем у новорожденных контрольной группы (25,0%). При этом у подавляющего большинства больных новорожденных (80,2%) одновременно обнаруживалось от 2 до 6 вирусных антигенов (табл. 4). Наиболее часто у детей основной группы выявлялись энтеровирусы (69,3%), преимущественно Коксаки А, и вирусы гриппа (63,4%), в основном за счет вирусов гриппа С и А. Антигены вирусов герпеса простого были обнаружены у 39,6% детей основной группы и 3,1% новорожденных группы сравнения. Чаще, по сравнению с контрольной группой, у детей с поражением ЦНС обнаруживались также РС-вирус и вирус краснухи. При выборочном обследовании на цитомегалию 58 детей основной группы и 21 ребенка контрольной группы данная инфекция диагностирована у 48,3% детей первой группы и у 19% новорожденных второй. Следует отметить, что в контрольной группе преимущественно выявлялись антигены респираторных вирусов, что, по-видимому, связано с субклинической острой вирусной инфекцией матери, перенесшей незадолго до родов. Только у 4 детей этой группы инфекция была смешанной: у них было обнаружено по 2 вирусных антигена. Таблица 4 Частота выявления различных вирусных инфекций у новорожденных с патологией ЦНС Вирусные инфекции

Энтеровирусы В том числе: Коксаки А

Сравниваемые группы детей С поражением ЦНС Практически здоровые число % число % 70 69,3 3 9,4 59

58,4

3

9,4 15

Окончание табл. 4 Вирусные инфекции

Коксаки В Энтеро 68-71

Сравниваемые группы детей С поражением ЦНС Практически здоровые число % число % 20 19,8 0 0,0 11 10,9 0 0,0

Грипп В том числе: Грипп А Грипп В Грипп С

64

63,4

5

15,6

22 15 34

21,8 14,8 33,7

3 1 2

9,4 3,1 6,3

Цитомегалия* Герпес простой В том числе: типа I типа II

28 40

48,3 39,6

4 1

19,0 3,1

20 21

19,8 20,8

0 1

0,0 3,1

РС-вирусная Краснуха

21 13

20,8 12,9

2 0

6,3 0,0

ВСЕГО детей с подтвержденной вирусной инфекцией: В том числе со смешанной

95 81

94,1 80,2

8 4

25,0 12,5

* На цитомегалию в 1-й группе обследовано 58 детей, во 2-й - 21 ребенок.

Герпетическую инфекцию у новорожденных мы выявляли несколько чаще при наличии в анамнезе матери рецидивов герпеса во время беременности (77,8%), чем у не имевших этих рецидивов (27,4%; p