Реальдирон - рекомбинантный A2В-интерферон: применение в педиатрической практике: Руководство для врачей

BIOFA М.Г. Романцов, М. Маурицас

Реальдирон - рекомбинантный α2В-интерферон: применение в педиатрической практике

Калининград 1997 3

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МИКРОБИОЛОГИИ им. Н.Ф. ГАМАЛЕИ

Акционерное общество “Биофа”

М.Г. Романцов, М. Маурицас

Реальдирон - рекомбинантный α2В-интерферон: применение в педиатрической практике

Калининград 1997 4

УДК 616-0.18.1-092:578.245-078 М.Г.Романцов, М.Маурицас. Реальдирон - рекомбинантный α2В-интерферон: применение в педиатрической практике: Руководство для врачей / В.В. Малиновская; Г.С. Брагина; В.В.Ботвиньева. Калининград, 1997. - 63 с. - ISBN 5-88874-060-8. Представлены клинические данные по эффективности лекарственной формы рекомбинантного α2В-интерферона (реальдирона) у детей с заболеваниями респираторного тракта и клиническая эффективность новой лекарственной формы рекомбинантного α2В-интерферона - виферона (суппозитории) у детей при хроническом гепатите, ревматоидном артрите, внутриутробных инфекциях новорожденных и недоношенных детей.

Авторский коллектив В.Б. Аникин, Р.Ю. Ариненко, А.А. Афанасьев, Г.С. Брагина, В.В. Ботвиньева, Г.М. Дементьева, Т.М. Ковалев, В.А. Конев, Л.Э. Кузьменко, Т.Б. Касохов, А.Б. Малашкин, В.В. Малиновская, М. Маурицас, В.В. Парфенов, М.Г. Романцов, М.В. Саляева, Ф.С. Харламов, Т.В. Чередниченко, Г.В. Чыплыгина, В.Ф. Учайкин, М.Ю. Щербакова

Рецензент В.К. Таточенко, доктор мед. наук, профессор.

ISBN 5-88874-060-8

© М.Г. Романцов, М. Маурицас, 1997 © Коллект. авт., 1997

5

Михаил Григорьевич Романцов Миколас Маурицас Реальдирон - рекомбинантный α2В-интерферон: применение в педиатрической практике Руководство для врачей Лицензия № 020345 от 14.01.1997 г. Редактор Н.Н. Мартынюк. Подписано в печать 25.05.1997 г. Формат 60×90 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Ризограф. Усл. печ. л. 3,9. Уч.-изд. л. 4,0. Тираж 150 экз. Заказ . Калининградский государственный университет, 236041, г. Калининград, ул. А. Невского, 14.

6

ВВЕДЕНИЕ В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что интерфероны относятся к важнейшим факторам устойчивости организма, принимая самое непосредственное участие в различных иммунных и иммунопатологических реакциях. В последние годы в интерферонологии произошло четыре важнейших события: - сформировано понятие “система интерферона” и выявлены ее прямые и обратные связи с системой иммунитета и нейроэндокринной системой; - открыта множественность генов ИНФ-альфа (более 20 в клетках человека); - получены препараты ИНФ нового поколения; - определены показания и противопоказания для клинического применения интерферонов.

Итоги доклинических и клинических исследований рекомбинантного α2В-интерферона К настоящему времени находятся в стадии разработки методами новейшей биотехнологии около 500 медицинских препаратов, из них около 80 разрабатываются наиболее интенсивно (интерфероны, интерлейкины, гормоны, вакцины, диагностические препраты), а также семь препаратов внедрены в практику (фактор VIII, гормон роста, интерфероны альфа и гамма (α2 и γ-интерфероны), вакцина против гепатита В, моноклональные антитела для предупреждения отторжений при пересадке почек). В нашей стране разрешен для клинического использования отечественный рекомбинантный α2В-интерферон. Другие отечественные рекомбинантные препараты (γ- и β-интерфероны, гормон роста, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей, вакцина против гепатита В) проходят сейчас экспериментальную и клиническую апробацию. Важное значение на доклиническом этапе изучения рекомбинантных препаратов имеет полнота исследования свойств, характеризующих качество штаммапродуцента, особенно его генетическую стабильность. Продуцент реаферона бактериальный рекомбинантный штамм Pseudomonas putida VG-84, содержащий ген человеческого α2В-интерферона в составе многокопийной плазмиды p VG-3 под контролем регуляторных областей гена D бактериофага ФХ 174. О стабильности плазмиды в штамме-продуценте свидетельствуют: а) отсутсвие изменений в нуклеотидной и аминокислотной последовательностях гена α2В-интерферона в штамме, хранившемся в течение одного года в лиофилизированном состоянии при -200С, и в штамме, поддерживаемом в питательной среде; б) отсутствие существенных изменений в морфологических, культуральных и основных биохимических признаках штамма-продуцента; в) устойчивый синтез 7

α2В-интерферона в количестве не менее 1·109 МЕ на 1 л бактериальной суспензии при культивировании в производственных условиях; г) полная идентичность электрофорерамм продуктов рестрикции плазмидных ДНК, полученных в начале и конце культивирования штамма. Для рекомбинантных биопрепаратов требуется тщательное изучение их идентичности природному веществу. Идентичность α2B-интерферона была определена по общности их основных биологических свойств, т.е. антивирусного, антипролиферативного и иммуномодулирующего действия; полной нейтрализацией антивирусного эффекта антисыворотокой к человеческому лейкоцитарному интерферону и по данным структурного анализа. Аминокислотный состав реаферона полностью коррелирует с составом человеческого α2В-интерферона. При анализе N-концевой аминокислотной последовательности реаферона прослеживается только одна полипептидная цепь, последовательность которой на протяжении 8 остатков полностью идентична таковой природному интерферону. Как известно, аналоги реаферона, полученные на основе рекомбинантного штамма-продуцента, сконструированного на базе Escherichia coli, несут на Nконце молекулы добавочный остаток метионина. Реаферон лишен N-концевого остатка метионина, т.е. полностью идентичен природному интерферону. Создание препаратов генно-инженерным методом обеспечивает содержание в них высокоактивного специфического вещества. Однако этот способ не исключает возможности присоединения неспецифических примесей белков и других продуктов жизнедеятельности и добавочных синтезов рекомбинантной бактериальной клетки штамма-продуцента, а также веществ, используемых в процессе приготовления препарата, в частности мышиных белков в случае применения для очистки реаферона мышиных моноклональных антител. Поэтому наряду с современными способами очистки рекомбинантных препаратов, в том числе и реаферона, включающими хроматографические и иммунохроматографические методы, гарантирующие высокую степень очистки препарата от примесей, используются контроли на выявление возможных примесей с применением самых чувствительных методик. Ниже приводятся сведения о препарате. Полуфабрикат содержит 1,7·108 МЕ активности на 1 мг белка. По данным электрофореза в полиакриламидном геле при нагрузке на лунку 20 мкг на электрофореграмме обнаруживается только одна полоса, соответствующая белку с молекулярной массой 18 килодальтон (кД). Процентное содержание интерферона в этой полосе, определяемое путем сканирования геля при помощи денситометра, составляет более 99%. Высокочувствительные методы, контролирующие чистоту препарата, позволили подтвердить отсутствие в препарате примесей ДНК, белков штамма-продуцента и мышиных белков. Сравнение основных качественных характеристик реаферона с зарубежными аналогами (табл. 1) позволяет сделать вывод об их идентичности. При решении вопроса о возможности медицинского применения нового препарата первостепенное значение придается доказательству его безвредности для организма. Таблица 1 8

Сравнительная характеристика человеческих α2В-интерферонов: реаферона, коммерческого препарата интрона А и роферона (США) Свойства

Штамм-продуцент Плазмида Полуфабрикат

Чистота препарата, % Мол. масса по данным ДСН-электрофореза, кД Удельная активность, МЕ/мг Состав лекарственной формы

Противовирусная активность лекарственной формы, МЕ/мл Видоспецифичность в отношении различных вирусов Антипролиферативное действие лекарственой формы

Токсичность в культуре ткани и на животных Безвредность на животных Мутагенный эффект

Человеческий α2В-интерферон (реаферон) НПО “Фермент”, Литва Pseudomonas putida VG-3 pVG-3 Очищенный бактериальный экстрат в фосфатном буфере в жидком виде 99

Человеческий α2В-интерферон (интрон А), США E. coli KMAC43 KMAC-43 Очищенный бактериальный экстрат в кристаллическом виде 98

18,4±0,6

18,3±0,6

19,0

1,7·108 0,05М натрий фосфатный буфер, человеческий донорский альбумин (0,5%) натрия хлорид

1,7·108 Аминоуксусная кислота, натрийфосфатный буфер, человеческий альбумин (0,5%)

2·108 9 мг/мл NaCl , 5 мг/мл человеческого сывороточного альбумина, 3 мг/мл фенола

1,0·106 Неспецифичен

1,0·106 Неспецифичен

3·106 Неспецифичен

Обладает антипролиферативной активностью в культурах злокачественных клеток Нетоксичен

Обладает антипролиферативной активностью в культурах злокачественных клеток Нетоксичен

Обладает антипролиферативной активностью в культурах злокачественных клеток Нетоксичен

Безвреден

Безвреден

Безвреден

Немутагенен

Данные отсутствуют

Человеческий α2В-интерферон (роферон), США E. coli Очищенный бактериальный экстракт в фосфатном буфере в жидком виде 98

Немутагенен Окончание табл. 1

Свойства

Человеческий

Человеческий

Человеческий 9

α2В-интерферон (реаферон) НПО “Фермент”, Литва Стабильность лекарственной формы: в высушенном виде (в кристаллической форме) в виде раствора

В течение 1 года В течение 24 ч при температуре от 4 до 10 0С

α2В-интерферон (интрон А), США

α2В-интерферон (роферон), США

Данные отсутстВ течение 1 года вуют В течение 24 ч В течение 24 ч при температуре при температуре от 4 до 10 0С от 4 до 10 0С

Таким образом, результаты доклинического изучения α2В-ИНФ, проведенного в соответствии с требованиями Фармакологического комитета, свидетельствуют о полной безвредности препарата и дают основания для его исследования на добровольцах. По опубликованным данным клинических исследований рекомбинантного интерферона альфа-2В установлен лечебный эффект при некоторых формах лейкоза, саркомах, лимфомах, миеломе, меланоме, раке почки, папилломатозе гортани, кандилломах, рассеяном склерозе, гепатите В, герпетических поражениях кожи и слизистых, вирусных ОРЗ, менингоэнцефалитах и кератоконъюнктивитах. Сходная эффективность при аналогичном спектре заболеваний продемонстрирована при использовании природного человеческого лейкоцитарного интерферона. Таблица 2 Результаты клинических исследований α2В-ИНФ Заболевание Острый гепатит В (n=464) Контроль (n=407)

Хронический гепатит В (n=94) Контроль (n=38) Хронический гепатит дельта (ХГД) (n=38) Контроль (n=25) Заболевание 10

Лечебный эффект Лечебный эффект в первые 5-6 дней желтухи у 7596% больных, в более поздние сроки - в 50% случаев: уменьшение интенсивности и продолжительности интоксикации (на 4 дня), более быстрая нормализация биохимических показателей (на 5-7 дней), снижение длительности HBs-антигенемии (на 9 дней), отсутствие случаев прогрессирования заболевания Значительное улучшение клинического течения у 56,7% больных ХАГ (в контроле 18%), стойкая ремиссия в течение 2-2,5 лет. Продолжительный эффект по клинико-биохимическим показателям в 65% случаев при ХГД только у больных с признаками обострения. Продолжение табл. 2 Лечебный эффект

Острые вирусные менингоэнцефалиты (n=33) Контроль (n=31)

Клиническое выздоровление у 94,1%, остаточные явления у 5,4%. Ускорение сроков санации ликвора, сроков пребывания в стационаре, сроков угасания мозговых симптомов. Грипп: Более быстрое (в 2 раза) обратное развитие катабез осложнений (n=111) ральных явлений при использовании в первые 2 дня контроль (симптоматическое болезни. Более быстрое исчезновение гриппозного лечение n=117) антигена из дыхательных путей. осложненный пневмонией (n=46) Более ранняя нормализация температуры, исчезноконтроль (n=49, лечение анти- вение токсикоза, кашля и воспалительного процесса биотиками) в легких. Корь (n=25) Быстрое уменьшение катаральных явлений со стоКонтроль (n=25) роны дыхательных путей Аденовирусные конъюнктивиты Лечебный эффект выше, чем при использовании неи кератоконъюнктивиты (n=50) специфических средств, и ниже, чем при применеКонтроль (лечение полуданом, нии полудана. n=91) Рассеяный склероз (n=110) Лечебный эффект выше при пирамидном синдроме (монотерапия) по сравнению с мозжечковым. Выраженный лечебный эффект у 46,7% больных, слабый у 35,6%, без эффекта у 11,1%, ухудшение у 6,7%. α2В-ИФН обычное комплексное Выраженный эффект у 73,9% больных, слабый у 16,9%, без эффекта у 9,2%, ухудшений не было. Полечение ложительный эффект сохранен у 87% больных в течение года (срок наблюдения). Злокачественные заболевания Саркома Капоши: полная регрессия 40%, значителькожи (саркома Капоши, ретику- ное улучшение у 40%. лосаркоматоз, грибовидный ми- Ретикулосаркоматоз: полной регрессии не было, коз) значительное улучшение у 100%. Грибовидный микоз: полная регрессия у 22%, значительное улучшение у 44 %. Герпес зостер (n=48) Выраженный лечебный эффект у 80 % больных (соКонтроль (n=28) кращение продолжительности болевых ощущений на 2-3 дня) - регресс высыпаний на 3-4 дня раньше. Рак молочной железы II и III ста- Дистрофические и некротические изменения опуходий (n=41) левых клеток у 55 и 73,3% больных, леченных по различным схемам. Волосато-клеточный лейкоз Лечебный эффект у всех больных: купирование ин(n=14) токсикации, снижение количества лейкоцитов, главным образом за счет “волосатых” клеток, уменьшение размеров печени и селезенки. Окончание табл. 2 Заболевание Хронический миелолейкоз (n=33)

Лечебный эффект Выраженный клинический эффект у 50% больных: снижение интоксикации и количества лейкоцитов, 11

нормализация лейкоцитарной формулы, уменьшение размеров селезенки. Лечебный эффект только в хронической стадии, нет эффекта в стадиях прогрессивного и бластного криза. Острые лейкозы у детей (n=101) Снижение интоксикации, уменьшение абсолютного ( лимфобластоидный - у 87, мие- бластоза в крови и костном мозге, повышение эфлобластоидный - у 6, лимфобла- фекта химиотерапии, более раннее наступление рестоидная саркома - у 8) миссии, увеличение продолжительности ремиссии.

Концепция применения препаратов интерферона С иммунобиологической точки зрения препараты интерферона должны рассматриваться прежде всего как иммуномодуляторы, влияющие на процессы дифференцировки и функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы (Т-лимфоцитов, макрофагов/моноцитов). Под действием интерферона повышается эффективность иммунного распознавания антигена и усиливается фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенно измененных клеток. При заболеваниях разовые дозы интерферона определяются спецификой патологического процесса и должны быть достаточными для проявления иммунокорригирующего влияния интерферона. При онкологических заболеваниях тактика медицинского применения препаратов интерферона зависит от характера опухоли, клинического состояния больного с учетом схемы применения других средств терапии. Концепция производства интерферонов: технология производства природных препаратов интерферона должна включать не менее двух операций химической инактивации вирусов с различным механизмом действия. Культуры лейкоцитов в ответ на индукцию, а также в результате реакции смешанных лимфоцитов наряду с интерфероном продуцируют ряд других медиаторов иммунного ответа - цитокинов. Их сохранение в лекарственной форме расширяет спектр медицинского применения и повышает клиническую эффективность препаратов интерферона. Необходимы различные лекарственные формы интерферонов, обеспечивающие как местную, так и системную активацию эффекторных клеток иммунной системы. Препараты интерферона не должны вызвать явлений сенсибилизации. Таблица 3 Изученные препараты интерферонов Вид интерферона 12

Препарат

Природный: α-ИФН

Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ); эгиферон; виллферон; Человеческий фибробластный интерферон, ферон Человеческий иммунный интерферон; интерферонгамма

β-ИФН γ-ИНФ Рекомбинантный интерферон: α2В-ИНФ α2b-ИНФ α 2c-ИНФ β- ИНФ γ-ИНФ

Реаферон; роферон; реальдирон; виферон Интрон; инрек Берофор Бета-ферон Гамма-ферон; инфлаген

Расширение масштабов использования рекомбинантных интерферонов и сокращение применения природных интерферонов связано с дефицитом сырья для производства последних (донорская кровь) и дороговизной конечного продукта. Спектр заболеваний, при которых показан интерферон, представлен тремя большими группами: вирусные инфекции; онкологические заболевания; другие формы паталогии. Эффективность клинического использования интерферона представлена в таблице 4. Таблица 4 Эффективность клинического применения интерферонов Нозологическая форма Кератиты, кератоконъюнктивиты (герпес,-аденовирусные) Герпес генитальный, опоясывающий лишай Вирусные гепатиты (острые и хронические формы гепатита В, С, дельта)

ОРВИ

Нозологическая форма ВИЧ-инфекция

Эффективность лечения Снижение тяжести заболевания и сроков лечения Сокращение сроков рецидива, уменьшение клинических симптомов, увеличение межрецидивного периода Отмечен выраженный клинический эффект; снижение интенсивности и продолжительности интоксикации;снижение смертности до 60%; исчезновение вирусных маркеров; ДНК-полимеразы; нормализация сывороточных трансаминаз, терапия хорошо сочетается с противовирусными препаратами - ацикловиром, видарабином, преднизолоном Для экстренной профилактики и лечения используются ингаляции интерферона, что особенно показано для групп риска (дети, лица пожилого возраста) Окончание табл. 4 Эффективность лечения Нормализация иммунологических параметров; снижение остроты течения в 50% случаев; исчезновение маркеров 13

заболевания (р24). Эффект в отношении саркомы Капоши ассоциированной со СПИДом, достигает 32-50%, показана комбинированная терапия с азидотимидином

В таблице 5 представлена клинико-лабораторная эффективность препаратов интерферона, которые применяли детям дошкольного и школьного возраста с заболеваниями органов дыхания. Таблица 5 Клиническая эффективность препаратов интерферона в детской практике Препарат Лейкинферон Интерферон человеческий лейкоцитарный + аминокапроновая кислота Реальдирон Интерферон человеческий лейкоцитарный Виферон* (суппозитории)

Эффективность, % 89,2 81,4 92,3 - 95,8 72,4 - 81,4 79,2

Препараты вводились аэрозольным способом. * Виферон назначался детям с поражением нижних отделов дыхательного тракта, средний койко-день составил 4,1+0,3 дня при лечении вифероном, против 11,3 +1,4 дней у получавших стандартную терапию.

Несмотря на разнообразие генетического материала, у вирусов интерфероны “перехватывают” репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов, блокируют начало трансляции, т.е. синтез вирус-специфических белков, распознавая вирусные и-РНК от клеточных, в связи с этим интерферон является веществом универсального биологического действия.

Рекомбинантный α2В-интерферон (реальдирон): применение при заболеваниях респираторного тракта Факторы предрасположенности к респираторным заболеваниям Выявление наследственной предрасположенности к заболеваниям тесно связано с оценкой генотипических и фенотипических характеристик ребенка. Классическим примером, демонстрирующим связь генных маркеров заболевания, являются системы группы крови. Полагают, что дети с группой крови 0 (I) реже болеют пневмонией; чаще у них наблюдается стенозирующий ларин-

14

готрахеит, чаще болеют острыми респираторными заболеваниями дети с группой крови В (III) и с группой крови А (II). В исследованиях О. К. Ботвиньева показано, что дети с групповой принадлежностью крови АВ (IV) в большей степени предрасположены к микробновоспалительным заболеваниям, которые, как правило, протекают тяжело. Изучение эритроцитарных и лейкоцитарных антигенов в группе ЧБД показало, что у детей, начинающих болеть на первом году жизни, реже выявляется группа крови 0 (I) и снижена частота носительства антигенов Rh, N и P; а у детей со склонностью развития бактериальных осложнений повышена частота встречаемости группы крови В (III). В группе ЧБД с непрерывно-рецидивирующим процессом отмечено повышение частот антигенов А9, В7, ДR2 и гаплотипов А3В7, А3В27, А9В27 и А9В35. Таким образом, среди ЧБД, заболеваемость которых минимально связана с условиями внешней среды, можно предположить, что наличие гаплотипа А3В7 в сочетании с повышенной частотой группы крови В(II) и снижением частоты носительства антигенов Rh, V, P - есть признак дефекта защитных систем, реализуемых в минимальной связи с внешними факторами. Анализ распределения антигенов HLA показал, что у болеющих повторными респираторными заболеваниями детей чаще выявляются антигены Ф1 и А26. По мнению А.А. Джумагазиева (1992), заболевания инфекционного генеза преимущественно связаны с антигеном В12 В27 ДR3. Наличие антигенов А9, В18 свидетельствует о предрасположенности к развитию гнойно-септической патологии, а неблагоприятные исходы при развитии гнойных процессов наблюдаются при наличии антигенов В12, В21. В результате генеалогического анализа, проведенного Т.Н. Войтович (1992), установлено, что подверженность бронхолегочным заболеваниям у родственников часто болеющих детей в 44,8 раз выше, чем у редко болеющих. При этом обращает на себя внимание быстро увеличивающаяся разница между частотой бронхолегочных заболеваний у родственников III, II и I степени родства (от 0,16 до 0,36). Проведенный математический анализ по методу Weirberg показал, что наследственное предрасположение к повторным респираторным заболеваниям имеет полигенную основу и присуще заболеваниям с наследственным предрасположением, реализующим свои патологические признаки под воздействием неблагоприятных экзогенных факторов. Использование модели Falkoner позволило установить коэффициенты наследуемости предрасположения. Склонность к повторным респираторным заболеваниям выше у мальчиков, чем у девочек, выше у родственников I степени родства, чем у родственников II и III степени родства. Важная доля наследственных факторов в формировании склонности к повторным респираторным заболеваниям подтверждена близнецовыми исследованиями, показатель предрасположенности к повторным респираторным заболеваниям при изучении монозиготных близнецов составляет 0,71-0,81. По данным Р.П. Мартынова, доля наследственности составляет 74,3 %, свидетельствуя о 15

высокой роли генетических факторов в формировании частой респираторной заболеваемости. Таким образом, подтверждается полигенный тип наследования предрасположенности к повторным респираторным заболеваниям, что позволяет отнести их в группу мультифакториальных болезней с ранним проявлением, при которых реализация наследственного задатка происходит на фоне и под действием неблагоприятных внешних факторов. Исследователи указывают на связь возникновения заболевания с фенотипическими особенностями. Среди детей дошкольного и школьного возраста число леворуких составляет 7-11 %, при этом леворукость у мальчиков встречается в два раза чаще, чем у девочек. С увеличением возраста количество леворуких постепенно уменьшается и к 15-16 годам достигает величины, характерной для взрослых (от 2-3 до 7-8 %). Заболеваемость респираторной патологией среди леворуких представляет несомненный интерес и диктует необходимость проведения исследования иммунного статуса у таких детей с их последующим наблюдением как группы риска по респираторным заболеваниям. В таблице 6 представлены факторы, влияющие на уровень состояния здоровья детей в разных возрастных группах. На состояние здоровья детей первого года жизни ведущее влияние оказывают социально-биологические факторы (45,5%); на втором году жизни увеличивается роль социально-гигиенических и режимных факторов (39,4 и 31,54 %), которые в возрастном периоде от 3 до 7 лет сохраняются (36,0-39,4 и 36,9-37,8 %). Таблица 6 Факторы риска в формировании повторной респираторной заболеваемости Признаки Социально-экономические и гигиенические признаки: неполная семья материальные затруднения в семье загрязненность атмосферного воздуха в районе проживания и районе нахождения детского учреждения посещение “неведомственного “ детского учреждения профессиональные вредности у родителей; курение Медико-биологические признаки: возраст матери (ст. 25 лет) на момент рождения ребенка осложнения во время беременности и в родах наличие ЛОР-заболеваний и нарушение конституции в анамнезе ранний перевод ребенка на искусственное вскармливание частота ОРЗ: более 6 раз в год более 4 раз в год Признаки 16

% встречаемости 37,9 76,0 72,0-67,0 62,0 91,4 62,0 57,0-20,3 56,9-67,0 71,0 62,2 36,2 Окончание табл. 6 % встречаемости

Аллергические признаки: наличие аллергических заболеваний у ближайших родственников ребенка наличие в анемнезе у ребенка аллергии на медикаменты, на пищевые продукты частота обострений аллергии в год (более 4 раз) сезонность обострений аллергических проявлений отсутствие эффективности лечения в амбулаторнополиклинических учреждениях

55, 62,02 54,5-42,8 36,2 93,2 56,2

В основе развития повторных респираторных заболеваний лежат две группы факторов, неразрывно связанных между собой: социальные и медико-биологические. Взаимоотношения между ними достаточно сложные. Традиционные объяснения возникновения частых ОРЗ социальными факторами несостоятельны: нередко дети, находящиеся в благоприятных условиях, переносят повторные ОРЗ и, напротив, дети, посещающие детские дошкольные учреждения с первого года жизни, дают кратковременный подъем заболеваемости. Для понимания причин роста числа повторных ОРЗ, формирующих группу ЧБД, необходимо учитывать изменения, происходящие в биологии человека и в его взаимоотношениях с окружающей средой. Демографические процессы, загрязнения окружающей среды, урбанизация, создающие новую среду обитания со стрессами и информационными перегрузками, предъявляют повышенные требования к адаптационным возможностям человека, ведут к нарастанию в популяции числа лиц с дефектами защитных систем, реализуемых в виде патологии рецепции, активности ферментов и иммунологической реактивности, которые могут передаваться по наследству, возникать внутриутробно или формироваться в раннем послеродовом периоде. Рост числа лиц с дефектами защиты является, вероятно, общебиологической закономерностью, клинически это проявляется ростом числа лиц с рецидивирующими и затяжными болезнями органов дыхания, так как дыхательные пути находятся в непосредственном контакте с внешней средой, при сниженной реактивности страдают в первую очередь и рассматриваются как “индикаторные”, указывающие на дефекты защиты. По мнению Т.Н. Войтович (1992), к наиболее значимым внешнесредовым факторам следует отнести: возраст матери к моменту рождения ребенка, неблагоприятные материально-бытовые условия, неполные семьи, “пассивное курение”, отрицательные перинатальные факторы (профессиональные вредности до и во время беременности; частые ОРЗ и склонность к аллергии). Наибольшую информативность имеют шесть признаков: отсутствие сезонности в заболеваемости; увеличение частоты заболеваемости после начала посещения дошкольного учреждения; увеличение продолжительности заболевания; частые ОРЗ летом; отсутствие систематичности в закаливании; отсутствие уменьшения частоты ОРЗ с возрастом. Наличие у ребенка трех и более признаков с высокой долей вероятности позволяет включить его в группу риска по повторным ОРЗ. 17

В таблице 7 представлены наиболее значимые медико-биологические и социально-гигиенические факторы риска возникновения повторных ОРЗ. Таблица 7 Распространенность факторов риска среди часто и эпизодически болеющих детей в возрасте до 7 лет (Н.П. Веселов, 1992) Факторы риска Частые простудные заболевания во время беременности матери Лечение антибиотиками во время беременности Токсикоз беременности Угроза выкидыша Патология родов Ребенок часто болел на 1-м году жизни Члены семьи часто болеют ОРЗ Члены семьи имеют повторную заболеваемость со стороны ЛОР-органов Отсутствие закаливания на 1-м году жизни Отсутствие летнего отдыха за городом

Группы детей ЧБД

ЭБД

16,3

4,2

15,5 34,5 12,6 17,0 52,7 38,4

1,7 12,0 6,5 3,5 6,2 7,5

36,7 70,0 55,1

9,4 39,8 23,8

В таблице 8 представлена частота встречаемости неблагоприятных факторов в формировании повторных респираторных заболеваний у детей. Таблица 8 Частота встречаемости неблагоприятных факторов в формировании группы ЧБД Признаки Неудовлетворительные материально-бытовые условия Профессиональные вредности родителей Осложнения во время беременности, родов Проживание в экологически неблагоприятных районах города Начало посещения детского учреждения до трех лет

Группы наблюдаемых ЧБД ЭБД 51,7 26,7 91,4 12,5 57,0 29,2 72,0 74,0

26,7 29,2

Частота встречаемости признака в группе ЭБД ниже в 2,0-7,3 раза в сравнении с группой ЧБД. Неблагоприятное воздействие на организм ребенка различных факторов внешнего окружения приводит к изменению иммунологической реактивности организма, являясь фоном для возникновения патологии мультифакторной природы. Таким образом, комплекс факторов, определяющих уровень здоровья детей в разных возрастных группах, должен быть основой для планирования и проведе18

ния медико-социальных мероприятий, особенно в группе детей, относящихся к часто и длительно болеющим. Ряд исследователей склонны видеть причину частых респираторных заболеваний только лишь в биологических особенностях организма, игнорируя значение окружающей среды. Тесная взаимосвязь отмечена между атмосферными аномалиями, загрязненностью воздуха и ростом заболеваний органов дыхания. По данным Т.Н. Войтович (1992), на рост заболеваемости оказывает влияние высокий уровень предельно-допустимых концентраций вредных веществ (более 10-15 ПДК): окиси углерода, сернистого газа, окиси азота, тяжелых металлов, формальдегида, сульфидов. Загрязнения воздушного бассейна в течение года меняется в зависимости от сезонности, погодных условий. Наиболее критичными периодами являются - весенний и осенне-зимний, а увеличению концентрации вредных веществ в воздухе способствуют туманы и слабая ветровая нагрузка. Именно в этот переходный период увеличивается частота бронхолегочных заболеваний среди детей. По мнению А.В. Мазурина и К.И. Григорьева (1990), респираторная заболеваемость резко возрастает при погодах, сопровождающихся изменением атмосферного давления, скорости ветра, уменьшении продолжительности солнечного сияния. Влияние метеорологических факторов на респираторную заболеваемость детей в зависимости от времени года в период повышенной респираторной заболеваемости иллюстрируют таблицы 9 и 10. Таблица 9 Влияние метеорологических факторов на респираторную заболеваемость в зависимости от времени года* Месяцы года Декабрь Январь Февраль Сентябрь Октябрь Ноябрь Март Апрель

Заболеваемость ОРЗ на 1 000 детей

Метеорологические факторы Атмосферное Скорость ветра, Осадки, мм давление, гПа м/с

243,2 ± 39,1

994,3 ± 1,7

6,1 ± 0,5

10,1 ± 0,4

145,1 ± 15,4

1011,5 ± 1,1

4,1 ± 0,3

1,6 ± 0,5

159,8 ± 36,5

1013,2 ± 1,6

3,9 ± 0,2

8,2 ± 0,4

* Данные предоставлены метеослужбой и санэпидстанцией Санкт-Петербурга.

При усилении скорости ветра в 1,6 раза заболеваемость возрастала на 83,4 на 1000 детей, а при увеличении выпадения осадков на +8,5 мм заболеваемость возрастала в 1,7 раза. Такая же направленность наблюдалась и при изменении 19

атмосферного давления: при снижении атмосферного давления на 18,8 гПа заболеваемость увеличилась в 1,5 раза. Таблица 10 Показатели респираторной заболеваемости (ОРЗ и грипп) в зависимости от метеорологических факторов по Санкт-Петербургу* Метеорологические факторы Суточная заболеваемость Температура воздуха, 0С Атмосферное давление, гПа Скорость ветра, м/с Осадки, мм

Период повышенной заболеваемости** 185,3 ± 16,4 2,4 ± 0,4 1025,4 ± 1,5 4,8 ± 0,3 19,1 ± 1,1

Период благополучный по заболеваемости** 44,3 ± 20,6 14,4 ± 0,5 1005,1 ± 0,7 2,1 ± 0,4 7,1 ± 1,1

* Данные предоставлены городской санэпидстанцией и гидрометеослужбой СанктПетербурга; ** р8 МЕ/мл) выявлены у детей кон36

трольной группы соответственно у 80,0-69,7 % детей, тогда как у детей 1-й группы титры выработки эндогенного интерферона были ниже в 2,0 раза таковых, определяемых у детей контрольной группы (табл. 16). Таблица 16 Влияние реальдирона на выработку эндогенного интерферона у детей с заболеваниями респираторного тракта Группа 1-я 2-я Контроль

Период обследования 1 2 1 2 1 2

Титр выработки ИНФ; % выявленных детей 0-4 >8 63,9 36,1 60,0 40,0 26,9 73,1 30,1 69,9 30,3 69,7 20,4 80,0

Примечание. Период обследования: 1-й при поступлении; 2-й при выписке. Таблица 17 Продукция альфа-интерферона у детей с заболеваниями респираторного тракта в зависимости от применения препаратов интерферона Препарат

Период обследования

Содержание ИНФ-α, МЕ/мл

Реальдирон

1 2 1 2

13,9±0,6* 20,5±0,2* 14,3±0,8* 6,1±0,3* 17,6±0,3*

Лейкоцитарный интерферон Здоровые дети

Титры продукции ИНФ-α, МЕ/мл и % выявленных детей с указанными титрами 64 57,1 36,9 5,9 24,1 66,9 9,1 65,0 35,0 73,2 26,8 -

Примечание. Период обследования: 1-й при поступлении; 2-й при выписке; * р