Заболявания на гърдата при мъжа

KA

-e :.

A6mopcllu lIo/lellmu6: r. 6atilfe6. 8. Bacuile6. "'. "'HlI06. H. KIOIf!Jl106

ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА

Авторски колектив: Г. Байчев, В. Василев, И. Инков, Н. Кючуков

София, 2014 г.

СЪДЪРЖАНИЕ I. АНАТОМИЯ НА ГРЪДНАТА ЖЛЕЗА ПРИ МЪЖА ............................................... 8 И. Инков 1.1. Ембрионално развитие............................................................................................. 8 1.2. Анатомична и хистологична структура на гърдата при мъжа.............10 1.3. Лимфна система на млечната жлеза ..............................................................16 1.4. Етапи в развитието на мъжката гърда.............................................................20 II. ГЕНЕТИКА: РАК НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖЕ ..........................................................22 Н.Кючуков 2.1. Фамилна обремененост..........................................................................................23 2.2. Спорадичен, фамилен и наследствен рак на млечната жлеза............24 2.3. Генетична предиспозиция към РМЖ...............................................................25 2.4. Рак на гърдата при мъже и рак на простата.................................................29 2.5. Отношение на епигенетиката и микроРНК към РГМ...............................30 2.6. Предразполагащи мутации към РМЖ с умерена и ниска пенетрантност.............................................................................................................31 2.7. Специфични синдроми: ........................................................................................34 2.8. Генетична консултация и скрининг...................................................................39 2.9. Генетични тестове. Видове модели за генетична предразположеност: клинични изводи..........................................................39 III. ДИАГНОСТИКА НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА ПРИ МЪЖЕ ..................................45 Г. Байчев, И. Инков 3.1. Клинично изследване на гърдата......................................................................45 3.2. Изобразителни методи...........................................................................................47 3.3. Патоморфологични (биопсични) методи......................................................52 3.4. Лабораторните тестове ..........................................................................................55 3.5. Диференциална диагноза на заболяванията на гърдата.......................55 IV. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА............58 В. Василев, Г. Байчев, И. Инков 4.1. Гинекомастия...............................................................................................................58 4.2. Други доброкачествени заболявания на гърдата при мъжа...............83 V. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА....................92 Г. Байчев 5.1. Карцином на млечната жлеза.............................................................................92 5.2. Други първични злокачествени заболявания на гърдата.................. 103 5.3. Метастатични лезии в мъжката гърда.......................................................... 108

ПРЕДГОВОР Докато за заболяванията на женската гърда е отделено подобаващо голямо внимание, то гърдата при мъжа често е игнорирана поради нейната рудиментарност и нефункционираща природа. Независимо от това, мъжката гърда е източник на голямо разнообразие на доброкачествени и злокачествени заболявания, като особено внимание в клиничната практика трябва да се обръща на палпиращите се формации (абнормалитети), за да се гарантира тяхната точна характеристика и диагноза. През последните години има тенденция към увеличаване на насочването на мъже към клиники, занимаващи се с проблеми на гръдната жлеза. Информираността на здравните специалисти, както и на самите мъже по отношение на проблемите с мъжката гърда е от ключово значение за подобряване на поведението и прогнозата. Настоящата монография включва пет глави, в които са разгледани епидемиологията, генетиката, патоморфологията, диагностиката и лечението на заболяванията на гърдата при мъжа. Подробно внимание е обърнато на най-често срещаното състояние – гинекомастията, както и на карцинома на гърдата. Надяваме се, че те този труд ще отговори на нуждите на широк кръг от специалисти: хирурзи, онколози, патолози, общопрактикуващи лекари , както и на специализанти и студенти.

Юни, 2014 София

Авторите

5

Доц. Д-р Георги Байчев Работи в клиника по Гръдна хирургия - Военномедицинска Академия - София. Има признати специалности по хирургия и онкология и дългогодишна практическа дейност в тази насока. Области на професионални интереси: заболявания на млечната жлеза, онкохирургия, лимфогенно метастазиране, менопауза. Специализации в САЩ (2003, 2013), Италия (2012, 2013), Германия (1994, 1995), Англия (2001). Членства в научни организации: Eurosurgery, ESMO, EUSOMA, ERS. Съавтор е в седем научни монографии и над 145 публикации. Ръководи Кръжок по Хирургия към ВМА- София.

Д-р Владимир Василев, д.м. Завеждащ Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия на ВМА София. Има признати специалности по oбща и пластична хирургия. Специализирал Пластична ,Реконструктивна и Естетична хирургия в болниците - “Перси” и „Вал де Грас” Париж и  стажове по Пластична хирургия в Болница “Кралица Астрид“ Брюксел. Специализира Mohs микрографска хирургия в болница Assuta в Тел Авив, Израел. Член на “Българската Асоциация по Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия“ BULAPRAS и неин съосновател. Членува в “Европейската Асоциация по Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия „ESPRAS“, “Международната Асоциация по Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия “IPRAS“, Световната Асоциация по Изгаряния „IBA“, и „Международната Асоциация по Естетична Хирургия „ISAPS“.

6

Д-р Иван Инков Специализира гръдна хирургия във ВМА София. Има 26 публикации и е съавтор в 3 монографии в областта на онкохирургията, доброкачествените заболявания на млечната жлеза и рака на млечната жлеза. Специализирал е в Европейския Институт по Онкология – Милано и ECCO – Познан. Участник в Европейско Училище по Онкология в Янина и Истанбул. Членува в ESSO, EUSOMA и Българска Асоциация по Психоонкология – БАПО. Председател на Българска Асоциация на Младите Хирурзи - БАМХ. Главен редактор на Списание за Хирургия и Медицина - MySurgery.bg и Online School of Oncology – Oncoacademy.com.

Никола Кючуков Роден е през 1987 година. Завършва Columbia University в Ню Йорк, САЩ през 2010 година със специалност биология. Понастоящем е стажант-лекар по медицина в Медицински Университет – София. Съавтор е на 8 научни публикации и 15 научни съобщения от национални и международни форуми. Участник е в курс по медицинска онкология към European School of Oncology – Янина. Области на професионални интереси – хирургия, онкология.

7

I

Анатомия на гръдната жлеза при мъжа

1.1. Ембрионално развитие Филогенетично млечната жлеза (glandula mammaria) представлява модифицирана потна жлеза на кожата. Мамогенезата, т.е. растежа и диференциацията на гърдата при човека започва през втория вътреутробен месец от т. нар. епителиална верига или млечна линия, която се формира по предната повърхност на тялото на 8-милиметровия зародиш. Разбирането и точното интерпретиране на морфологичните процеси в гърдата изисква познаване на нормалните ù хистологични структури и техния ембрионален произход. През петата седмица от развитието на ембриона, ектодермалната примитивна млечна ивица (фиг. 1.1) се задебелява вентрално от всяка страна на медиалната линия – от бъдещата аксиларна до бъдещата ингвинална линия.

Фиг. 1.1. Ембрионална млечна линия (1) Тези линии регресират по време на 9-15-милиметровия стадий и остават само в областта на гръдния кош, където оформят мамарния гребен. Между IV-ти и VI-ти месец, пъпковидно оформения кълбовиден първоизточник на гърдата пролиферира в краниалната част на мамарния 8

гребен и оформя малки хълмчета, които след това се избутват към подлежащия мезенхим. При 20-милиметровия човешки ембрион персистира само един чифт пъпковидни пролиферации (IV), разположен в пекторалната област. От него се развиват бъдещите гърди, но като аномалия могат да се срещнат акцесорни жлези или само мамили по целия ход на млечната линия. През XVI-та седмица започва десквамация на епитела и се появява бразда, отговаряща на зърното, както и 15-25 повлеква, които се разклоняват подкожно и се отварят фуниевидно на повърхността. Те оформят дукталната система и алвеолите (ацини). (фиг. 1.2)

Фиг. 1.2. Ембрионално развитие на млечната жлеза (1) Отначало млечните канали са покрити с многослоен епител, който покъсно се превръща в двуслоен или еднослоен. Това се дължи на трансформацията на епителиалните клетки от по-дълбоките слоеве в миоепителиални, които обхващат както алвеолите, така и млечните канали в плътна мрежа. По-късно се оформят космените фоликули и мастните жлези. Също така се появяват специализирани апокринни жлези в областта около зърното. Канализационната фаза в развитието на млечната жлеза изисква плацентарни хормони, които навлизат във феталната циркулация по време на XX-та до XXXII-ра седмица. По време на термина 15 до 25 канала се формират и се обединяват с мастните жлези близо до епидермиса. Лобулоалвеоларните структури съдържащи коластра също се развиват през III-ия триместър. Съдовото развитие се наблюдава още при 20-милиметровия стадий когато във фетуса се развива мрежа от капиляри в съединителната тъкан. (1)

9

1.2. Анатомична и хистологична структура на гърдата при мъжа След раждането млечната жлеза у жените под влияние на хормоналната регулация постига оптимално развитие около 20-годишна възраст, за разлика от нея, мъжката гърда претърпява минимално развитие и остава рудиментарна. (8) Гърдата при мъжа е съставена от малко на брой дуктуси и фиброзна тъкан с неравномерно разпределено количество перидуктална мастна тъкан, идентична по хистология с гърдите при жени преди навлизане в пубертетния период. (9, 10) Тя е разположена между стернума и предната аксиларна линия върху повърхността на m. pectoralis major и отчасти върху m. serratus anterior. Големината ù е твърде различна, но в повечето случаи тя се простира от II-ро до V-то ребро, като нагоре и латерално дава един аксиларен израстък, който може да се палпира върху ръба на m. pectoralis major. (1,8) Според Sir Astley Cooper строежът на гърдата може да се раздели на две структурни части т.е. на външни и вътрешни органи. Към първата част (външните органи) се отнасят зърното или мамилата, ареолата, туберкулите и малките кожни жлези. Съответно към вътрешните органи спада млечната жлеза и нейната частична или обща организация. (3)

1.2.1. Мамила Зърното или мамилата е заоблена в своята окръжност и леко повдигната. Тя е около 0.6 см в диаметър при възрастни и има форма на конус. Повърхността ù е набръчкана, поради намиращите се върху нея малки отвърстия - pori lactiferi, в които завършват изходните канали на жлезата - ductus lactiferi. В този участък гърдата е с повишена степен на възбудимост и чувствителност. Във вътрешността на мамилата терминалните части на тези канали са заобиколени от съединителна тъкан и гладкомускулни влакна, като при контракция на последните мамилата (папила) се изправя, става по-малка и твърда, и така изпразва млечните синуси. (фиг. 1.3) Мамилата е разположена срещуположно на пространството между IV-то и V-то ребра, над долния ъгъл на големия гръден мускул (m. pectoralis major). Върхът на зърното е обърнат малко нагоре, както е при жената, но в малко по-малка проекция навън. Зърното и жлезата са свързани с другите тъкани отзад чрез повърхностна обвивка (fascia pectoralis) на гръдната кост, която ги предпазва от наранявания. 10

Фиг. 1.3. Мамиларни промени в нормалното развитие на гърдата. (3) Проекцията е покрита от подкожие, което е леко повдигнато и здраво прикрепено за върха на папилата. Подкожието е тънко и деликатно, тъй като то не взаимодейства с чувствителността на тъканта, поради твърде гъсто разположената мрежа от артерии и нерви. Под него е разположен тънък слой rete mucosum, в който липсват кръвоносни съдове, но притежава тънки нервни влакна, които се разклоняват между клетките. Този слой се различава количествено в различните ин11

дивиди в зависимост от пигментацията на кожата на папилата. Кожата, която покрива мамилата е набръчкана под формата ромб. Папилите, които могат да се забележат над нейната повърхност са миниатюрни в сравнение с тези при жената. Те са обърнати нагоре от основата към върха. Когато се изпълват с артериална кръв тяхната чувствителност и възбудимост се увеличава, и въз основа на това, зърното може да реагира на различни дразнения и ментални възприятия. (1,3)

1.2.2. Ареола Този участък от кожата, който заобикаля мамилата в своята окръжост се нарича ареола. Диаметърът ù е от 1,5 до 3,5 см при възрастни. Повърхността на ареолата е по-гладка от тази на мамилата, но подобно на нея също е набръчкана, като тези гънки са по-малки по размер. Когато подкожието е отделено от деструкцията на тъканите, многобройните папили се появяват над кожата, тъй като те съществуват и при двата пола, но са много по-малки при мъжете отколкото при жените. Подкожният слой е толкова тънък при млади хора, че дори кръвоносните съдове понякога могат да се забележат. Rete mucosum съществува както при мъжете, така и при жените, но в помалко количество. Той има значение за пигментацията на кожата. При чернокожите този слой има голяма плътност. При юноши ареолата има розов цвят, поради малкото количество мукозен слой, който се разполага. При възрастни тя става по-тъмна или кафеникаво-червена, а при стари хора има кафяв цвят. Функцията на ареолата е да удължи повърхността на чувствителност и възбудимост извън мамилата. (1,3)

1.2.3. Кожни жлези и туберкули Туберкулите на ареолата представляват малки проекции, които понякога образуват само една, а в някои случаи, може и две окръжности над ареолата, като едната е в своята обиколка, а другата в близост до основата на мамилата. Cooper изследва тези проекции с голямо внимание и открива, че една малка апертура или апертури (отвори) могат да бъдат забелязани в тях. През тези апертури могат да се открият космени частици. Апертурите водят до малки жлези в кожата и също до жлезистите структури на космите. В центъра на туберкула е разположена пора или отвор на кожата, която се съпровожда в 3 до 5 разклонения на каналите. При жените се наблюдават понякога 5 канала в един туберкул, но при мъжете най-често той е само един. 12

Туберкулите са формирани, за да придадат допълнителна чувствителност на ареолата, а малките жлези са предназначени да произвеждат мастен секрет, който способства за овлажняване на повърността на ареолата. Кожата на гърдата около ареолата е покрита с косми при мъжете, чиято функция е да предпазват от триене и излагане на висока температура. (3,7)

1.2.4. Жлезна тъкан Жлезата е локализирана непосредствено зад зърното или мамилата. Тя варира в широка степен в своята величина, като при някои хора достига до голямо грахово зърно, а при други размерът ù може да бъде под 3 см. В своите изследвания върху пациенти, Cooper установил жлези с размер над 6 см, които дори преминавали границите на ареолата. Жлезната тъкан има твърда конситенция. Тя е закръглена в своята основа, където продължава във фиброзна и мастна тъкан и постепенно намалява към върха, завършвайки в мамилата или зърното. В своята обиколка тя се състои от 15-20 радиално разположени дяла (lobi glandulae mammae), изолирани един от друг чрез стромата на жлезата, образувайки депресии (отклонения), които ù придават пъпешоподобна форма. Жлезата се състои от два компонента – първият съдържа много малки клетки, а вторият се съставлява от малки конични дуктуси, които се разцепват на многобройни разклонения в жлезата и терминират в прави дуктуси, които завършват в миниатюрни отвори на мамилата. Всеки дял има собствен млечен канал (ductus lactiferus), който се насочва към мамилата. Непосредствено преди навлизането в последната, каналът образува локално разширение, млечен синус (sinus lactiferus). Терминалната стеснена част на канала се разполага в самата мамила и се отваря в една млечна пора, самостоятелно или след сливането с друг канал. Едно от съществените различия в устройството на млечната жлеза при мъжа в сравнение с анатомията при жената е липсата на Куперови лигаменти при мъжа. (фиг. 1.4)

1.2.5.Кръвоснабдяване на гърдата Кръвоснабдяването на гърдата се извършва главно от rami perforantes на a. thoracica interna, а също така и от rami cutanei lateralis на aa. intercostales posteriores и от клонове на a. thoracica lateralis. Има и клончета на a. axillaris, които кръвоснабдяват жлезата или са важни за хирурга и трябва да бъдат споменати: • а. thoracica suprema – непостоянна артерия, преминаваща от a. axillaris към гръдната стена над горната граница на m. pectoralis minor; 13

Фиг. 1.4. Млечна жлеза инжектирана с препарати на Cooper (3)

• ramus • •

14

pectoralis на a. thoracoacromialis – преминава между двата пекторални мускула и кръвоснабдява m. pectoralis minor, като след преминаването си в m. pectoralis major достигат най-дълбоката част на млечната жлеза; а. thoracica lateralis – клон на a. axillaris най-често, но може да изхожда и от a. thoracoacromialis или a. subscapularis и осъществява кръвоснабдяване на латералната част на млечната жлеза; а. subscapularis – клон на аксиларната артерия, който след пресичането на m. subscapularis излиза в латералната част на гръдната стена като a. thoracodorsalis. Кръвоснабдява m. latissimus dorsi и m. serratus anterior. Не е значима за кръвоснабдяването на гърдата, но е важна за хирурга, тъй като е интимно свързана с централните и скапуларните лимфни възли, които подлежат на дисекция при рак на млечната жлеза.

Фиг. 1.5. Артерии и вени на млечната жлеза (3) Разклоненията на отделните артериални източници се свързват помежду си, чрез богата система от анастомози. Венозните съдове следват пътя на артериите. Важността на венозния отток се определя от факта, че ракът на млечната жлеза (РГМ) може да метастазира по венозен път. Повърхностните подкожни вени са разположени под повърхностния лист на fascia pectoralis superficialis и нямат съществена роля в метастазирането на злокачествените заболявания. (фиг. 1.5) Дълбоките вени на гърдата се разделят на три основни групи: клоновете на v. mammaria (thoracica) interna и v. axillaris водят към белодробната капилярна мрежа и така правят възможно метастазиране към белите дробове. Важно практическо значение има и третият път - интеркосталните вени. Те имат комуникация с vv. vertebrales и накрая достигат до v. azygos, която се влива във v. cava superior. По този начин туморни емболи мо15

гат да предизвикат белодробни метастази. Честотата на метастазиране на РГМ в прешлените, тазовите и черепните кости, без наличие на паренхимни белодробни метастази, показва важността на вертебралната венозна система в метастазирането на карцинома на гърдата. (1,3,7)

1.3. Лимфна система на млечната жлеза Към настоящия етап се смята, че лимфа-дрениращият апарат в гърдата се състои от пре-лимфатични структури и лимфни съдове.

1.3.1. Прелимфатични структури на гърдата При гърдата, пре-лимфатиците са многобройни, обширно комунициращи структури, които според Asioli S и сътр [Asioli S и сътр., 2008] могат да се определят като лимфатичен лабиринт. По своята същност те са пространства, ограничени от позитивни за vimentin и CD34 фибробласти, [Barth PJ и сътр. , 2002] известни още като “отграничителни” фибробласти [Casley-Smith JR, 1973]. Пре-лимфатиците при гърдата се откриват около жлезните канали и сред специализираната строма на терминалните дукто-лобуларни комплекси. Пре-лимфатичните канали напрактика са трудно откриваеми на рутинни хистологични срези, сред нормалния мамарен паренхим, защото са колабирали. При възпалителни реакции обаче, пре-лимфатиците могат да се дилатират и така са в състояние да покрият възникналите функционални нужди. [Badve S и Sloane JP, 1994]. Нещо повече, според Asioli S и сътр. пре-лимфатиците при гърдата имат отношение и към интрамамарното разпространение на малигнени процеси [Asioli S и сътр., 2008]. (1,7)

1.3.2. Лимфатични съдове на гърдата. Лимфен дренаж Лимфните съдове на гърдата, по своята същност, представляват повърхностни (кожни) лимфни съдове, които са потънали в дълбочина при ембрионалното формиране на гърдата [Anbazhagan R и сътр., 1998 ]. Лимфата от жлезата се събира в две сплетения:

• повърхностно

(субареоларно) - състоящо се от лимфната мрежа на кожата около зърното, ареолата и периареоларната зона. Тези съдове дренират лимфата от обгръщата жлезата кожа.

• дълбоко - образувано от лимфни капиляри разположени около жлезните дялове и в междудяловата съединителна тъкан.

Интрамамарните лимфни възли са разположени най често на горния външен квадрант на гърдата. Честота им в различните проучвания ва16

рира от 0.7 до 48%. Тяхната роля за лимфния дренаж на гърдата е важна, но не е изяснено дали те представляват истински сентинелни възли, или лимфният дренаж за тях идва от ектопични, независими лимфни пътища. Тези лимфни възли се включват в разнообразни клинични състояния, в това число доброкачествени заболявания, туморни метастази, лимфом на гърдата и други. Тяхното значение по отношение на РГМ, не е напълно определено, но има данни, че те влошават прогнозата и могат да променят терапевтичните решения. Интрамамарните лимфни възли могат да бъдат открити мамографски, ехографски и с MRI. Stomper и кол. ги установяват в 5% от нормалните мамографии, като ограничени, хомогенни, овални или кръгли плътности, с размер под 1 см. Според Araujio и кол. интрамамарните лимфни възви непринадлежат към никоя от официалните лимфни дренажни зони на гърдата /аксила, парастернална верига, субключична група/.  Според някои лимфосцинтиграфски проучвания не е открит случай с негативен интрамамарен сентинелен възел и  позитивен аксиларен такъв, което подкрепя хипотезата, че интрамамарните лимфни възли са истински сентинелни лимфни възли. Фактори, които корелират с наличие на метастази в интрамамарните лимфни възли са наличие на лимфно –съдова инвазия, аксиларни метастази, мултифокалност. Класическата класификация на Rouviere включва няколко основни групи аксиларни лимфни възли, като в нея не е включена интерпекторалната група лимфни възли. Тук са включени всички възли участващи в дренажа на млечната жлеза (1): 1. Външни възли – те са разположени по латералния ръб на m. pectoralis major, по медиалната част на аксилата, следвайки хода на a. thoracica lateralis по гръдната стена от VI-то до II-ро ребро. 2. Скапуларни възли – плътно следват субскапуларните съдове и техните торакодорзални клончета от началото на v. subscapularis до m. latissimus dorsi и латералната гръдна стена. 3. Централни възли – те са разположени в мастната тъкан в центъра на аксилата. Един или няколко от тях са разположени повърхностно между кожата и аксиларната фацсия. Това са лимфните възли, които най-често се палпират при клиничното изследване на аксилата и следователно определят ангажирането на аксиларните лимфни възли при клиничния преглед. 4. Интерпекторални възли (възли на Rotter) – малки лимфни съдове локализирани между m. pectoralis major et minor. Те получават 17

лимфа от мускулите и млечната жлеза и я доставят до аксиларния лимфен плексус. Те са малки възли и обикновено са 1 до 4. 5. Възли на v. axillaris – лежат върху латералната част на вената по каудалната и вентралната ù повърхност. При карцином те са често ангажирани. Ако не са фиксирани, могат да бъдат отделени en bloc, заедно с останалата тъкан. 6. Субклавикуларни възли – това е най-високо и медиално разположената група от аксиларни лимфни възли. Те са локализирани по вентралната и каудална повърхност на v. axillaris, от точката на вливане на v. thoracoacromialis до apex axillae – там, където v. axillaris се скрива от сухожилието на m. subclavius – това е най-високата точка, до която хирургът може да достигне при аксиларна дисекция. 7. Парастернални лимфни възли – нормално имат съвсем малки размери – 2-5 мм в диаметър. Разполагат се в мастно-съединителната тъкан върху fascia endothoracica в пространствата между ребрените хрущяли. Основните еферентни лимфни съдове от млечната жлеза към парастерналната лимфна верига изхождат от дълбоките медиални участъци на жлезата. Парастерналната лимфна верига се дренира в големите вени вляво чрез ductus thoracicus, а вдясно чрез ductus lymphaticus dexter. Дълбокото и повърхностното сплетение анастомозират помежду си, а лимфата от тях се оттича в три главни посоки: • Основното лимфно направление е насочено латерално и нагоре и достига до аксиларните лимфни възли. Оттук се дренира около 6075 % от лимфата на гърдата. Първа регионална бариера тук са nodi lymphatici paramammarii разположени по страничния ръб на гърдата на нивото на латералния участък на големия гръден мускул. На това място най-често се намират от 1 до 3 лимфни възли (найголемият, от които е т. нар. възел на Sorgius), в който обикновено се откриват първите метастази при РГМ. • Второто направление е насочено към подключичните и субпекторални лимфни възли като се състои от: а\ интерпекторален път (на Grossman), който заобикаля m.pectoralis major, влива се във възлите на Rotter, откъдето се насочва към подключичната лимфна група. Понякога този път заобикаля и m.pectoralis minor и се оттича към лимфни възли, разположени под него. б\ транспекторален път - минава през двата гръдни мускула с посока към субклавикуларните лимфни възли 18

• Tретото

направление се насочва медиално и достига до парастерналните лимфни възли, разположени по хода на vasa thoracica interna. Нормално то отвежда лимфата от медиалните квадранти, но при препятствие по хода на аксиларната магистрала към него може да се насочи лимфа от цялата млечна жлеза, предимно от дълбоките й части • Като допълнителни направления на лимфния отток са описани: - субдиафрагмален път (на Gerota) - дрениращ лимфа предимно от долновътрешният квадрант в посока към субдиафрагмалните и чернодробни лимфни възли - повърхностните лимфни сплетения в двете млечни жлези са свързани помежду си и затова лимфа от едната гърда може да се насочи към другата и оттам към срещуположните лимфни възли. (1,7) Днес най-често се използва предложеното от J. Berg (1955) разпределение на лимфни възли на три основни групи: (1)

I ниво (долно аксиларна; латерална група) - между m. latissimus dorsi и латералния ръб на m. pectoralis minor

II ниво (средна аксиларна група) - под m.pectoralis minor. Към тази група се отнасят и интерпекторалните лимфни възли на Rotter

III ниво (горно аксиларна група) - медиално от вътрешния ръб на m. pectoralis minor. Това ниво включва подключичните лимфни възли

Тази класификация се е наложила в клиничната практика защото обединява редица други предлагани по-рано и спомага за лесно интраоперативно ориентиране в аксилата. Може да се обобщи, че гърдата притежава сложна и обширно комуницираща лимфна система, която позволява лимфооток в повече от едно направление. Въпреки, че аксиларните лимфни възли са най-често лимфните възли дренирали карциномите на гърдата, следователно са и засегнати от лимфогенни метастази, статуса на последните не бива да се приема като абсолютен индикатор на лифогенно метастазиране. Инервацията при мъжката гърда е разделена в три направления: аксиларно, директно или задно и стернално, отнасящо се до предните нерви. Нервите произлизат от дорзалните нерни клончета, които както при жената се състоят от три части: 1) От задните клончета на тези, откоито произлиза гръбначния стълб, са наречени ганглионарни нерви. 2) Предни клонове, тъй като водят началото си от предната част на 19

гръбначния стълб. 3) Двете клончета се обединяват и след това се свързват чрез жлезния симпатиков нерв, който ги пресича срещуположно на главата на ребрата Дорзалните нерви след това преминават към предните ъгли на ребрата в бразди, формирани за тях и интеркосталните артерии и вени; и напред към гръдната кост те се разделят на два клона, директен и рефлектиран клон. Директният клон пенетрира през интеркосталните мускули зад гърдите, и минава покрай долните ъгли на ребрата. Рефлектираният клон продължава над вътрешната страна на гръдния кош, във вдлъбнатините на ребрата, докато достигне гръдната кост, където навлиза през интеркосталните мускули и там той е обърнат назад, над предната част на гръдния кош, за да разпръсне своите клонове над кожата и мускулите на повърхността на гърдата.(3) Инервацията на кожата на горната част на млечната жлеза се извършва от III и IV клонове на plexus cervicalis, докато тази на долната част - от интеркосталните нерви. При извършване на аксиларната дисекция, хирургът се среща с два важни нерва: - n. thoracodorsalis – в началото си лежи върху m. subscapularis, след което върви надолу в близост с торакодорзалните съдове, като накрая навлиза в m. latissimus dorsi, който инервира. Неговото запазване е желателно, особено в случаите, в които този мускул ще се използва за бъдеща реконструкция на млечната жлеза. - n. thoracicus longus (нервът на Bell) излиза в аксилата под медиалната трета на v. axillaris и се спуска по зъбците на m. serratus anterior, лежейки на гръдната стена. С оглед на функционалните резултати запазването на този нерв при аксиларната дисекция е абсолютно задължително. (1,3,7)

1.4. Етапи в развитието на мъжката гърда В своето развитие (мамогенеза) млечните жлези имат редица характерни особености, които ги отличават от останалите органи на човека. В тях настъпват динамични изменения през целия живот на човека, като първо се развиват, след това претърпяват повтарящи се циклични промени и накрая инволюират. Освен от възрастта, тези процеси зависят от редица хормони и растежни фактори. (2,4,5) 20

При новородените се наблюдава увеличаване на обема на гърдата и прояви на функционална активност в жлезистата тъкан под влияние на хормони, преминали от бременната в плода. В резултат на това след раждането може да има отделяне на оскъден секрет и гърдата да бъде леко увеличена. Това явление се причислява към адаптационните синдроми в периода на новороденото. (2) Половото различие в развитието на млечната жлеза настъпва през пубертета. Нарастването на жлезата при момчетата е от 13 - 21-годишна възраст. Мамилите нарастват и формират много по-голям конус, жлезата се увеличава значително, космите и туберкулите се появяват над повърхността на ареолата, гласът става по-твърд, оформя се брадичка по лицето и външният вид изразява мъжество. В напреднала възраст мамилата е по-малка отколкото при възрастни, а понякога жлезата нараства и може да се опипа мастната тъкан в нея. (2,6)

Книгопис: 1. Гончаров, А. Иванчева, Г. Байчев. Анатомия и физиология на млечната жлеза. В: Г. Байчев, ред. Заболявания на млечната жлеза. I-во издание. Спектър София 2013 2. Chinyama CN. Male Breast Lesions. In: Benign Breast Diseases, 2nd edition, Chinyama CN (editor). Springer, 2014 3. Cooper, A. Of the Mammary Gland in the Male. In: On the Anatomy of the Breast, Cooper A. (Ed.). Longman, London 1840, 160-193 4. Iuanow E.,M.Kettler,P.Slanetz. Spectrum of disease in male breast. AJR,2011,196,247-259 5. Kopans DB. The Male Breast. In: Breast Imaging, 3rd edition, Kopans DB (editor). Lippincott Williams & Wilkins, 2007 6. Silverberg, S.G. and S. Masood. The breast. In: Surgical pathology and cytopathology, 3rd ed., S.G. Silverberg (ed.), Churchill Livingstone, New York, Vol. 1, 1997, 575-617 7. Skandalakis LJ., and Skandalakis JE. Breast. In: Surgical Anatomy and Technique, 4th edition, Skandalakis LJ., and Skandalakis JE, (Eds.). Springer 2014 8. Stavros, T. Evaluation of the Male Breast. In: Breast Ultrasound, Stavros, T. (ed.). Lippincott Williams & Wilkins, 2004 9. Vetto, JT. Breast Diseases in Males. In: Jatoi, I., and Kaufmann, M.,(Eds.). Management of Breast Diseases. 1st edition. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010 10. Yitta S.,CI Singer,HB Toth et al. Sonographic appearances of bening and malignant male breast disease with mammographic and pathologic correlation. J Ultrasound Med, 2010, 29,931-947

21

II

Генетика: рак на гърдата при мъже

Карциномът на гърдата при мъже (РГМ) е рядко заболяване, което представлява по-малко от 1% от всички случаи на рак при мъжете по света. Заболяването се определя както от рискови фактори, така и от комбинация от множество гени, които водят до предразположение към развитието му. Понастоящем карциномът на гърдата не се смята за едно заболяване, а по-скоро за сборно понятие включващо в себе си различни болестни единици. Молекулярно-биологичните изследвания за видове рак на гърдата и техните прекурсори са доказали, че различните болестни единици са вследствие на промени на молекулярно ниво, които пък от своя страна са резултат от сложни генетични и епигенетични промени, въздействащи върху функциите и контрола на единични гени и клетъчни процеси. Като цяло, генетичните промени при рака на млечната жлеза обуславят различна биологична характеристика, клинично поведение и отговор към терапията. (55, 56) Mножество гени водят до предразположение към развитието на рак на гърдата при мъже. Въпреки доказаната генетична предиспозиция, при поголяма част от случаите с РГМ липсва фамилна обремененост. Аналогично, не всички мъже с фамилна обремененост развиват това заболяване. Според честотата и вида, гените, които предразполагат към рак на гърдата, се разделят на три класа: • Високо-пенетрантни гени като BRCA1, BRCA2, PTEN. Срещат се в помалко от 0,1 % от населението. (51) • Умерено-пенетрантни редки гени като CHEK2, PALB2, CYP27 са рядко срещани (1 % от населението). (4, 7, 43, 44, 47) • Ниско-пенетрантни чести гени както включително и еднонуклеидни полиморфизми около гени като TOX, RAD51B и SULT1A1. Обобщено, те са често срещани в населението до 40 %. (37, 39) Понастоящем BRCA1, BRCA2 и други високо-рискови предразполагащи гени обуславят приблизително 20 % от фамилния риск. Нови гени, с тенденция към рак на гърдата, продължават да бъдат откривани. (44) Предразполагащите гени са само част от проблема, значими са и рисковите фактори, които водят до отключване на заболяването. Възможни рискови фактори са химични, физични и биологични въздействия. Ос22

новните рискови фактори водещи до рак на гръдната жлеза при мъже са открити при ретроспективни проучвания. Това говори за известна степен субективност и невъзможност да се контролира експозицията. Най-вероятно рисковите фактори са свързани с хормоналното равновесие, но механизмите все още остават да бъдат доказани и изяснени. Доказано е значението на напредването на възрастта, радиационното излагане, високите нива на естроген, етнос и раса, безплодието. Безспорно е необходимо е да се извършат повече научни проучвания в тази насока, за да бъдат доуточнени рисковите фактори за заболяването. (Виж глава 5)

2.1. Фамилна обремененост Фамилната анамнеза за рак на млечната жлеза носи риск от 5% до 30%. Дали се касае непременно за заболял родител или сиблинг не е от значение за риска, ако има други заболели в семейството. Приблизително на всеки 5 заболели от РГМ има поне 1 мъж с родственици, страдащи от заболяването. Ето защо фамилната анамнеза както и генетичните тестове са от значение. (11, 38, 12) За да може да бъде определена фамилната предразположеност, е необходимо да се събират данни за рак от всяка възможна анатомична локализация. Ключови могат да бъдат данни за вродени аномалии и доброкачествени образувания. Редно е пациентът да бъде разпитван за рак както при роднини от първа степен (родители, деца, братя и сестри), така и от втора степен (баби и дядовци, лели, чичовци), както от страна на бащата, така и от страна на майката. Информацията от по-възрастни роднини е по-значима, защото повечето злокачествени тумори започват в зряла възраст. Необходимо е да бъдат събирани данни за възрастта, през която е открит рака, главната локализация, хисто-морфологична диагноза, както и появата на множество първични туморни огнища (включително и билатералност при чифтните органи). Тази информация е важна не само за лечението на пациента, но и за семейството му. Необходимо е клиницистите да събират колкото се може по-детайлна информация, за да могат да бъдат диагностицирани наследствените синдроми. При снемането на фамилна анамнеза за рак е абсолютно необходимо да се опише всяка анатомична локализация, тъй като наследствените ракови синдроми могат да бъдат диагностицирани като се разпознае моделът на предаване на първичните ракови огнища в семейството. Това е очевидно при синдрома на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника. Други примери включват колоректалният карцином и карцинома на ендометриума измежду други видове рак част от синдрома на Lynch. В синдрома на Li-Fraumeni се включват: саркоми, рак на гърдата, 23

мозъка, белия дроб, левкемия, лимфома и адренокортикален карцином. (25) (фиг. 2.1.)

Фигура 2.1.: Диаграма за изготвяне на родословно дърво. (25) Видът на тумора е определящ за: скрининга, поведението, възрастта на проява (често по-рано в сравнение със спорадичните видове), патологоанатомичните резултати, ускорена канцерогенеза (което определя честотата на скрининга), билатералност при чифтни органи, (което може да доведе до профилактична мастектомия на контралатералната гърда при пациенти с BRCA1 и BRCA2 мутация). Локализацията на рака може да е важна в случай на колоректален карцином и проксималната му тенденция в синдрома на Lynch. Важно и необходимо е информация от такъв род да бъде както събирана, така и обяснявана на пациента. (5)

2.2. Спорадичен, фамилен и наследствен рак на млечната жлеза - Спорадичен РМЖ Спорадичният РГМ е рак на млечната жлеза без наличие на заболели през две поколения братя и сестри, деца, родители както и лели по майчина и бащина линия.

- Наследствен РМЖ Наследственият РМЖ се характеризира със значително по-ранна възраст на проява (средно на 45 г., но започва през първата половина на второ24

то десетилетие от живота с висок риск, който продължава през целия живот), по-често срещан билатерален рак на млечната жлеза, по-голяма честота на множествени първични огнища както при синдрома на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника. Унаследява се по автозомно-доминантен модел. Наблюдението и стратегиите за поведение при пациенти с наследствен рак на гърдата трябва да са в хармония с клиничните прояви. Необходимо е да се обърне внимание и на близките. (29, 30)

- Фамилен РМЖ Фамилен РМЖ е рак на млечната жлеза с фамилна анамнеза за един или повече първа или втора степен роднини, които не отговарят на горепосочената дефиниция за наследствен РМЖ. Важно е да се отбележи, че пациенти с първа степен роднини, заболели от рак на гърдата, имат по-висок доживотен риск за развитие на РМЖ в сравнение с пациенти от населението, които нямат заболели роднини от първа степен. Понастоящем, колаборативен метаанализ на данни от 52 епидемиологични проучвания е основният източник на информация за оценка на риска при фамилния рак на млечната жлеза при жената. Анализът е установил, че рисковите съотношения за рак на гърдата се повишават с нарастването на заболелите роднини от първа степен (1.8, 2.93, и 3.9 съответно за един, двама и трима роднини от първа степен) в сравнение с жени, които нямат заболели роднини. Понастоящем факторите на околната среда и генетичните причини не са напълно известни. Ето защо генетичните тестове не са възможни при фамилен РМЖ. Все още по-голямата част от гените с умерена пенетрантност трябва да бъдат открити. Засега оценката на количествения риск остава в основата за взимането на решения за химиопревенция, наблюдение с ядрено магнитен резонанс и профилактична мастектомия. (11)

2.3. Генетична предиспозиция към РМЖ 2.3.1. Наследствен рак на млечната жлеза (НРМЖ): За първи път през 1865 г. известният френски хирург Paul Broca описва родословието на жена си, която страда от НРМЖ. Родословието разкрива четири поколения на НРМЖ и случаи на гастроинтестинален рак. Това е и първият доклад за туморната хетерогенност на НРМЖ. (7) Отнема един век докато Lynch и сътрудници обърнат внимание на хетерогенността на НРМЖ. Те описват 34 семейства с двама или повече 25

родственика от първа степен, страдащи от рак на млечната жлеза, придружаван от множество други неоплазми. Тяхно е и първото описание на добре познатия синдром на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника (НРМЖЯ). До това време рискът от рак на гърдата е изчисляван главно по положението на пациента в родословното дърво, често когато е имало множество роднини от първа или втора степен, страдащи от РМЖ с или без рак на яйчника (РЯ). Тези проучвания са важни, защото доказват високата хетерогенност на РМЖ. (11, 27) Силен тласък на генетичната етиология на РМЖ е даден от Hall и сътрудници през 1990 година. Те откриват връзка между 17q хромозома и ранно настъпващ специфично локализиран РМЖ. По-късно Narod и сътрудници показват връзка със същия локус заедно с карцином на яйчника като част от синдрома на НРМЖЯ. Така се установява и клонира генът BRCA1. Впоследствие се клонира и BRCA2, който е локализиран в дългото рамо на 13-та хромозома. (34)

Фигура 2.2. Родословно дърво на едно от семействата, което е било проучено при анализа за свързаност, доказващ че BRCA-1 (17q21) и ERBB2(HER 2) (17q12) е локусът за рак на гърдата с ранна проява, който също е свързан с наследствения рак на яйчника. (34) Възможността за клонирането на BRCA1 и BRCA2 бележи началото на нова ера в генетичното консултиране. Двата гена могат да бъдат използ26

вани за генетични тестове. Така пациентите могат да преценят по-добре дали да прибегнат до профилактична хирургия или химиопревенция, например с тамоксифен.

2.3.2. Oтношение на BRCA1 и BRCA2 към РГМ Тai и съдружници отбелязват, че мъже, които носят мутации в гена BRCA2 са с повишен риск от рак на гърдата в сравнение с мъже от населението като цяло. Те са открили, че мъжете с BRCA1 мутация могат да имат по-висок риск от развитие на рак на гърдата. Въпреки това, този риск е по-нисък от този за мъжете носители на BRCA2 мутация. Те потвърждават данните за 1939 семейства, в които 97 мъже с рак на гърдата са били оценени. Като се имат предвид всички възрасти, общия риск от рак на гърдата се увеличава както при BRCA1, так и при BRCA2 носители в сравнение с тези, които не носят мутациите. По-конкретно, относителния риск от развитие на рак на гърдата при мъже е най-висок между 30 и 50 годишна възраст години и намалява с увеличаване на възрастта. Относителният и общия риск са по-висок, и при мъже с BRCA2 мутации, в сравнение с носители на BRCA1 мутации. Различни проучвания констатират, че около 4-16% от всички мъже с рак на гърдата са носители на BRCA2 мутация. Приблизителният кумулативен риск от развитие на рак на гърдата при мъже носители на BRCA1 мутация на 70 годишна възраст е 1,2% (95% Доверителен Интервал [ДИ] = 0,22 до 2,8% и за BRCA2 носители на мутация 6,8% (95% ДИ = 3,2% до 12%). (51)

2.3.3. BRCA1: aвтозомно доминантно унаследяване Easton и колеги изчисляват релативните рискове (РР) за РМЖ и РЯ при жени BRCA1 носители и ги сравняват с рисковете на цялото население за Англия и Уелс от 1978 г. до 1982 г. Релативният риск за РМЖ, базиран на информация от контралатерален РМЖ, намалява значително с възрастта от над 200 пъти преди 40 годишна възраст до 15 пъти във възрастовата група от 60-69 години (P