УДК 616.12-008.331.1 ББК 54,10 М74
СОДЕРЖАНИЕ 8
Предисловие
Глава 1. Современные стандарты по артериальной гипер то...
9 downloads
509 Views
112MB Size
Report
This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form
УДК 616.12-008.331.1 ББК 54,10 М74
СОДЕРЖАНИЕ 8
Предисловие
Глава 1. Современные стандарты по артериальной гипер тонии 10
М74
B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. Монография. — М.: ООО "Медицинское информационное агентство",2002. — 448с: ил. ISBN 5 - 8 9 4 8 1 - 1 5 5 - 4 Монография подготовлена на основе многолетнего опыта наблюдения и обследования больших групп больных старших возрастных групп, в том числе включавшихся в многоцентровые клинические исследования. В книге представлены результаты исследований артериальной гипертонии (генетические, солечувствительность и водно-электролитный обмен, особенности поражения органов мишеней и др.). В процессе этих исследо ваний широко использовали суточное мониторирование АД, а также бифункциональное (ЭКГ и АД) и двухсуточное монитори рование. Отдельные главы посвящены артериальной гиперто нии у пожилых при сочетании с другими заболеваниями, а так же профилактике и лечению артериальной гипертонии у лиц по жилого и старческого возраста. Для врачей всех специальностей.
Глава 2. Эпидемиология артериальной гипертонии в по жилом и старческом возрасте 29 2 . 1 . Общие демографические тенденции в мире и России . , ,29 2.2. Распространенность артериальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте 32 Глава 3. Морфофункциональные изменения при арте риальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте. Генетические аспекты артериальной гипертонии 38 3 . 1 . Возрастные нейрогуморальные изменения . . 39 3.2. Регуляция жидкости, солечувствительность и ее роль в развитии артериальной гипертонии у лиц пожилого и старческого возраста (с участием М.Л. Соколовой)
43
3.3. Особенности изменения миокарда у лиц пожило го и старческого возраста (с участием Ю.Л. Карауловой) 48
УДК 616.12-008.331.1 ББК 54.10
3.4. Патофизиологические аспекты сосудистых из
©B.C. Моисеев, 2002 © Ж.Д. Кобалава, 2002 © ООО «Медицинское информацион ное агентство». Оформление. 2002
3.5. Возрастные морфофункциональные изменения почек у пациентов с артериальной гипертонией
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспро изведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения влаISBN 5 - 8 9 4 8 1 - 1 5 5 - 4 дельцев авторских прав.
3.7. Генетические аспекты артериальной гипертонии. . 81
Издано при поддержке Фармацевтической Группы Сервье
менений (с участием И. В. Цупко)
(с
участием
Т.Б.
Дмитровой)
3.6. Цереброваскулярные нарушения
56
64
76
Глава 4. Особенности обследования больных с арте риальной гипертонией в пожилом и старческом возрасте (с участием Ю.В, Котовской)
. . 105
4 . 1 . Методика измерения АД. Особенности измере ния АД у пожилых 110 4.2. Суточный профиль артериального давления у по жилых 117
4.3. Качество жизни в пожилом и старческом возра сте: влияющие факторы и методы оценки (с уча стием Е. Э. Школьниковой)
127
4.4. Оценка индивидуальной степени риска. Роль г и перурикемии (с участием В.В. Толкачевой).
.
135
4.5. Диагностическое заключение 159 335 Глава 5.пия Особенности артериальной гипертонии в пожи
8 . 1 . Немедикаментозное лечение
315
8.2. Медикаментозная терапия
319
8.3. Основные классы антигипертензивных препара тов для лечения АГ у пожилых 326 8.4. К о м б и н и р о в а н н а я а н т и г и п е р т е н з и в н а я т е р а
Глава 9.иДоказательная гипертензиология (с участием 165 лом старческом возрасте Ю.В.Котовской, В.В.Толкачевой)
5 . 1 . Изолированная систолическая артериальная г и пертония 169 5.2. Гипертонические кризы
175
5.3. Ортостатическая гипотония
190
5.4. А р т е р и а л ь н а я лиц
гипертония
очень
пожилых 214
Глава 6. Артериальная гипертония у пожилых при сочета нии с другими заболеваниями 219 6 - 1 . Артериальная гипертония и ишемическая бо лезнь сердца 219 6.2. Артериальная гипертония и сердечная недоста точность (с участием Н.А.Джаиани) 231 6.3. Артериальная гипертония и сосудистые заболе вания мозга 243 6 . 3 . 1 . Артериальная гипертония и деменция. . . . 255 6.4. А р т е р и а л ь н а я диабет.
гипертония
и
сахарный 264
Глава 7. Первичная и вторичная профилактика (с участи ем Ю.Л.Карауловой,
Ю.В.Котовской)
282
7 . 1 . Первичная и вторичная профилактика цере бральных осложнений 282 7.2. Результаты исследования PROGRESS по вторич ной профилактике инсультов 292 7.3. Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца 305 Глава 8. Лечение а р т е р и а л ь н о й г и п е р т о н и и у л и ц п о ж и л о г о и с т а р ч е с к о г о в о з р а с т а (с участием А.С.Мильто)
315
358
9 . 1 . Результаты з а в е р ш и в ш и х с я и с с л е д о в а н и й больных пожилого и старческого возраста, с терапевтическим вмешательством 358 9.2. Продолжающиеся исследования больных пожи лого и старческого возраста 367 Глава
10. Представления врачей и пациентов об артериальной гипертонии в пожилом возрасте. Реальная практика лечения пожилых больных с артериальной гипертонией в Российской Феде рации (по данным исследования АРГУС) (с уча стием Ю. В. Котовской, О.А.Асеевой, В.В.Максименко, никовой)
А.Л. Склизковой, О.Н. Серебрен369
1 0 . 1 . Представления врачей об артериальной гипер тонии в пожилом возрасте и реальная практика лечения АГ у людей старше 55 лет в Российской Федерации 372 10.2. Сравнительная характеристика типов впервые выявленной артериальной гипертонии у людей старше 55 лет. 384 10.3. Эффективность и п е р е н о с и м о с т ь а р и ф о н а ретард п р и лечении АГ у пациентов с т а р ш е 55 лет. 399 10.4. Эффективность и переносимость арифона ре тард при лечении пациентов старше 55 лет с изолированной систолической артериальной гипертонией 410 10.5. Представления больных старше 55 лет об арте риальной гипертонии 433
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ
- артериальная гипертония
АД АК АКТГ АПФ АТ1
-
АТГ
- ангиотензиноген
АТФазаББ ГКМП ГЛЖ ДАД
артериальное давление антагонисты кальция адренокортикотропный гормон ангиотензинпревращающий фермент рецепторы к ангиотензину ...II 1 типа аденозинтрифосфатаза р-адреноблокаторы гипертрофическая кардиомиопатия гипертрофия левого желудочка
- диастолическое артериальное давление
ДИ - доверительный интервал ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ЗСН
- застойная сердечная недостаточность
ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС
- ишемическая болезнь сердца
ИМ
- инфаркт миокарда
ИМТ ИР ИСАГ
- индекс массы тела - инсулинорезистентность - изолированная систолическая АГ
КТ
- компьютерная томография
ЛЖ ЛПВП ЛПНП ЛПОНП-
левый желудочек липопротеины высокой плотности липопротеины низкой плотности липопротеины очень низкой плотности
НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОПСС ОЦК РААС РАС САД
- общее периферическое сосудистое сопротивление - объем циркулирующей крови - ренин-ангиотензин-альдостероновая система - ренин-ангиотензиновая система - систолическое артериальное давление
СДАГ СИ СКФ СМ АД СрАД СРПВ ТГ ТИМ
тхпн хпн ЦНС
чес
- систолодиастолическая артериальная гипертония - суточный индекс - скорость клубочковой фильтрации - суточное мониторирование АД - среднее артериальное давление - скорость распространения пульсовой волны - триглицериды - толщина интимы-медии - терминальная хроническая почечная недостаточ ность - хроническая почечная недостаточность - центральная нервная система - частота сердечных сокращений
- электрокардиограмма ЭКГ ЭхоКГ - эхокардиография
Предисловие Проблема артериальной гипертонии стала одной из наиболее актуальных в современной медици не. В изучение АГ большой вклад был сделан нашими со отечественниками Н.С. Коротковым, предложившим ме тод измерения АД, а также Г.Ф. Лангом, А.Л. Мясниковым, Е.М. Тареевым, которые сформировали оригинальное учение о гипертонической болезни, подробно описали проявления и течение этой патологии, содружественные нарушения метаболизма, которые привлекают особое внимание в последнее десятилетие. Современный этап изучения АГ связан с двумя важны ми обстоятельствами. Во-первых, это рассмотрение АГ в тесной связи с другими факторами риска сердечно-сосу дистых заболеваний. Это сделало особенно значимым внимание к чрезвычайно распространенным легкой (мяг кой) и систолической АГ, которые ранее не принимались в расчет и чаще всего, протекая без жалоб, не подверга лись лечению, в том числе и у пациентов с высоким ри ском (например, при сахарном диабете). Во-вторых, это достижения неинфекционной клиниче ской эпидемиологии и современной медицины, основан ной на доказательствах, с которыми связаны многочи сленные крупномасштабные контролируемые рандоми зированные клинические исследования, позволяющие оценить не только значимость различных факторов для развития АГ, но и эффективность и безопасность новых методов лечения и лекарственных препаратов. Значение этих исследований состоит прежде всего в получении важных фактов, часто определяющих не только тактику лечения конкретных больных, но и стратегию популяционных профилактических мероприятий. Не менее важно и то, что именно масштабность этих исследований, а также рациональность схемы применения и сопутствующего об следования, диктуемые протоколом, составленным опыт ным специалистом, имеют значение для последующего внедрения нового препарата (если он оказывается эф фективным и безопасным) в повседневную врачебную практику, Важное клиническое значение мягкой арте риальной гипертонии, а также изолированной систоличе ской гипертонии у пожилых лиц было доказано именно в
таких масштабных клинических исследованиях. Настоящая монография подготовлена на основе мно голетнего опыта наблюдения и обследования больших групп больных, в том числе включавшихся в многоцентро вые клинические исследования. Возможность участия в таких исследованиях получили многие сотрудники кафе дры внутренних болезней Российского университета дружбы народов, подготовивших настоящую рукопись. В процессе этих исследований, например Европейского ис следования систолической гипертонии у пожилых лиц Syst-Euro, мы накопили определенный опыт, что позволи ло выступить с инициативой российского исследования АРГУС, результаты которого представлены ниже и позво ляют не только создать представление о положении дел в этой области в России, но и наметить пути улучшения с и туации. Одновременно с участием в интернациональных кли нических испытаниях проводились исследования арте риальной гипертонии (генетические, солечувствительность и водно-электролитный обмен, особенности пора жения органов мишеней и др.), материалы которых пред ставлены в монографии. Важным обстоятельством было широкое использование в процессе этих исследований суточного мониторирования АД, а также бифункциональ ного (ЭКГ и АД) и двухсуточного мониторирования (Ю.В. Котовская), что позволило более детально оценить значение этого метода и внедрить его в практику. Монография, как и Российское многоцентровое мас штабное клиническое исследование, именуется АРГУС. Аргус по древнегреческой мифологии, бдительный страж, многоглазый великан. Преломляя этот образ примени тельно к обсуждаемой проблеме, нам хотелось бы на деяться, что современная медицина (Аргус) будет более пристально следить с помощью многочисленных специа листов, методов, подходов (глаза Аргуса) за развитием артериальной гипертонии, борьба с которой является на сущной задачей здравоохранения. В подготовке рукописи к изданию большое участие приняла ассистент кафедры внутренних болезней канд. мед. наук Ю.Л. Караулова.
Современные стандарты
ГЛАВА 1. С О В Р Е М Е Н Н Ы Е СТАНДАРТЫ ПО АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТОНИИ
Развитие первичной (эссенциапьной) АГ детерминиро вано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и ряда других факторов. Состояние, начинающееся как функцио нальное расстройство, у большинства людей последова тельно, разными патогенетическими путями приводит к специфическим органным поражениям, трансформиру ясь из фактора риска в заболевание. При естественном течении АГ в подавляюшем большинстве случаев она за канчивается сердечно-сосудистыми осложнениями в ви де инсульта, нефропатии с исходом в хроническую почеч ную недостаточность, гипертрофии левого желудочка с развитием диастолической дисфункции или острого ин фаркта миокарда с систолической дисфункцией, перехо дящей впоследствии в сердечную недостаточность. Эпидемиологические данные свидетельствуют о зна чительной распространенности АГ в российской популя ции, однако отмечаются недостаточная информирован ность и охват лечением пациентов. При анализе качества лечения АГ выявляются низкие показатели контролируе мой АГ, несмотря на доказанную возможность существен ного снижения частоты инсультов и ИБС по мере сниже ния АД. Современная АГ характеризуется увеличением частоты сердечной и почечной недостаточности. Много численные исследования по лечению АГ показали отчет ливую зависимость прогноза АГ от спектра факторов рис ка, степени поражения органов мишеней и наличия сер дечно-сосудистых заболеваний. Этим определяется важ ность «массовой стратегии» (в популяции) и «риск-страте гии» (у лиц с АГ) снижения АД. Конец XX в. характеризуется созданием новых между народных стандартов по АГ, необходимость которых вы звана появлением новых эпидемиологических данных и результатов клинических исследований.
11
Длительное отсутствие общепринятых методических рекомендаций по АГ в нашей стране привело к распро странению в реальной терапевтической практике несов местимых с современными взглядами установок на «ра бочее АД», курсовое лечение АГ и лечение, направленное исключительно на снижение АД; к необоснованно широ кому использованию коротко действующих гипотензив ных препаратов, в частности клонидина, для длительного лечения АГ. В 2000 г. был опубликован Первый доклад экс пертов Научного общества по изучению артериальной г и пертонии Всероссийского научного общества кардиоло гов Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям «Профилактика, диагностика и лечение ар териальной гипертонии в Российской федерации» (ДАГI). В основу этого доклада легли VI отчет экспертов Амери канского объединенного комитета по диагностике и лече нию артериальной гипертонии 1997 г. (OHK VI 1997г.) и ре комендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертонии 1999 г. (ВОЗ/МОАГ 1999 г.). В соответствии с этими доку ментами в 2001 г. были приняты «Рекомендации по про филактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии». Основные положения этих рекомендаций совпа дают с положениями международных рекомендаций: определены понятия «нормального АД» и границы повы шенного АД; сформулирован отказ от понятий «мягкая», «умеренная» и «тяжелая» АГ; введена стратификация больных по степени риска. Рекомендации указывают на необходимость раннего, агрессивного лечения АГ у боль ных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и важность немедикаментозной программы лечения АГ. Современные стандарты рекомендуют использовать САД и ДАД в качестве критериев для начала гипотензив ной терапии и оценки ее эффективности. В течение мно гих лет при проведении большого количества клинических исследований по лечению АГ диагностика, оценка степе ни АГ и эффективности ее лечения производились по
12
Современные стандарты
Глава 1
у р о в н ю ДАД. Это было связано с л и д и р у ю щ е й концепцией об АГ как г е м о д и н а м и ч е с к о м р а с с т р о й с т в е , о с н о в н о й п а т о ф и з и о л о г и ч е с к о й д е т е р м и н а н т о й к о т о р о г о является о б щ е е периферическое с о п р о т и в л е н и е с о с у д о в (ОПСС), п р и э т о м ДАД о т о ж д е с т в л я л о с ь с м е р о й и з м е н е н и я ОПСС. Повышение САД с возрастом р а с с м а т р и в а л о с ь как нормальный ф и з и о л о г и ч е с к и й п р о ц е с с , свидетельствую щ и й о н е о б р а т и м о м п р о ц е с с е с т а р е н и я . Это отражает ре комендованный расчет нормального показателя САД: 100 + возраст. Снижение АД у пожилых пациентов до д о с т и ж е ния критически высоких у р о в н е й > 120 мм рт. ст. для ДАД и > 200 мм рт. ст. для САД считалось н е ц е л е с о о б р а з н ы м и д а ж е в р е д н ы м . Однако э п и д е м и о л о г и ч е с к и е и с с л е д о в а ния 90-х годов показали прямую з а в и с и м о с т ь сердечно с о с у д и с т о г о р и с к а от уровня САД и ДАД, что стало о с н о вой положения о большей или равной значимости САД в п р о г н о з е о с л о ж н е н и й . Данные Ф р а м и н г е м с к о г о и с с л е д о вания показали ведущую роль САД в прогнозе развития о с л о ж н е н и й , о с о б е н н о у пожилых л ю д е й . При анализе р и с к а с м е р т н о с т и от инфаркта, инсульта и о б щ е й леталь ности в Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и (ГНИЦПМ РФ, 1998) также выявлена ведущая роль САД. Страховые компании задол го до практического здравоохранения начали использо вать показатель САД для количественной оценки риска. Наглядно д и н а м и к у представлений о важности САД и ДАД отражают международные стандарты по АГ В класси фикации Объединенного национального комитета С Ш А (ОНК IY) 1985 г. САД при о п р е д е л е н и и с т е п е н и АГ отсут ствует, в 1993 г. (ОНК Y) САД появляется на 2-й п о з и ц и и , играя с о п о д ч и н е н н у ю роль по о т н о ш е н и ю к ДАД, и л и ш ь в 1997 г. (ОНК YI) и 1999 г. ( р е к о м е н д а ц и и В с е м и р н о й о р г а низации здравоохранения и М е ж д у н а р о д н о г о о б щ е с т в а по артериальной г и п е р т о н и и ВОЗ-МОАГ) САД заняло пер вую и равную с ДАД п о з и ц и и (Табл. 1.1). З а к о н о м е р н ы м результатом п р е д ш е с т в о в а в ш е й рас становки акцентов явилось занижение показателей рас п р о с т р а н е н н о с т и АГ, отсутствие данных об оптимальном фармакотерапевтическом значении САД. Данные иссле-
13
Таблица 1.1. Классификация уровня АД у лиц старше 18 лет Категория
САД
ДАД
Оптимальное
6,5 ммоль/л •Семейный анам нез ранних сердеч но-сосудистых за болеваний (у жен щин 2 мг/дл) СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ • Расслаивающая аневризма аорты •Симптомное поражение пе риферических артерий ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ РЕТИНО ПАТИЯ • Геморрагии или экссудаты • Отек соска зрительного нерва
I. НетФР ПОМ, AKC
НИЗКИЙ РИСК
СРЕДНИЙ РИСК
высокий РИСК
II. Есть 1-2 фактора рис ка, нет ПОМ, нет AKC
СРЕДНИЙ РИСК
СРЕДНИЙ РИСК
ОЧЕНЬ ВЫСО КИЙ РИСК
III. Есть 3 и бо лее ФР и/или ПОМ, и/или СД, нет AKC
ВЫСОКИЙ РИСК
ВЫСОКИЙ РИСК
ОЧЕНЬ ВЫСО КИЙ РИСК
IV. Есть AKC, ПОМ ±, ФР±
ОЧЕНЬ ВЫСО КИЙ РИСК
ОЧЕНЬ ВЫСО КИЙ РИСК
ОЧЕНЬ ВЫСО КИЙ РИСК
МИЯ (106-176 мкмоль/л. 1,2-2.0 мг/дл)
• Ультразвуковые или рентгенологи ческие признаки атеросклеротической бляшки • Генерализованное или очаговое суже ние артерий сетчат ки
АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ (мм рт. ст.)
ФР - факторы риска ПОМ - поражение органов-мишеней АКС - ассоциированные клинические состояния Уровни риска (риск инсульта или инфаркта м и о к а р д а в б л и ж а й ш и е 10 лет): • Н и з к и й р и с к (1) = м е н е е 15 %; • С р е д н и й р и с к (2) = 1 5 - 2 0 %; • В ы с о к и й р и с к (3) = 2 0 - 3 0 % ; •Очень в ы с о к и й р и с к (4) = 30 % и л и в ы ш е
18
Современные стандарты
Глава 1
Группа
низкого риска
Эта группа включает всех мужчин и женщин моложе 55 л е т с А Г 1 степени при отсутствии факторов риска, пораже ния органов-мишеней и сопутствующих сердечно-сосуди стых заболеваний. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет составляет менее 15 %. Группа
среднего
риска
Эта группа включает пациентов с широким диапазоном колебаний АД. Принципиальным признаком принадлежно сти к этой группе является наличие факторов риска при от сутствии поражений органов-мишеней и сопутствующих заболеваний. Иными словами, эта группа объединяет па циентов с небольшим повышением АД и многочисленны ми факторами риска или пациентов с выраженным повы шением АД. Риск развития сердечно-сосудистых осложне ний в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 15-20 %. Группа
высокого риска
К этой категории относятся пациенты, имеющие пора жение органов-мишеней независимо от степени АГ и со путствующих факторов риска. Риск развития сердечно сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет у этих боль ных более 20 %. Группа очень высокого риска
К этой группе относят пациентов при наличии ассоци ированных заболеваний (стенокардия и/или перенесен ный инфаркт миокарда, операция реваскуляризации, сер дечная недостаточность, перенесенные мозговой инсульт или транзиторная ишемическая атака, нефропатия, ХПН, поражение периферических сосудов, ретинопатия III-IV ст.) независимо от степени АГ К этой же группе относятся больные с высоким нормальным АД при наличии сахарно го диабета. Риск развития сердечно-сосудистых ослож нений в ближайшие 10 лет в этой группе превышает 30 %. Такой подход предоставляет практическим врачам упрощенный метод определения уровня риска для каждо го отдельного пациента, дает четкое представление о долговременном прогнозе и облегчает принятие решения о сроках начала, характере антигипертензивной терапии и
19
целевом уровне АД (Табл. 1.5). Особая ценность такого подхода заключается в том, что уровень АД утрачивает главенствующую и определяющую роль в выборе тактики лечения. Это представляется крайне важным, учитывая большую вариабельность показателей АД вообще и у не регулярно леченых пациентов в частности и неизбежно возникающие вследствие этого трудности при отнесении пациента к той или иной группе только на основании цифр АД. Принципиальное изменение подхода к ведению паци ентов с АГ, определяемого степенью риска, в известной мере обусловлено наметившимся с начала 90-ых годов значительным замедлением снижения сердечно-сосуди стой заболеваемости и летальности у больных с АГ. Этот тревожный факт определил приоритетность двух напра влений в научно-практической деятельности: акцент на нормализацию давления и поиск средств медикаментоз ного воздействия, которые бы не только снижали АД, но и предупреждали или замедляли прогрессирование ослож нений, В соответствии с международными рекомендаци ями сахарный диабет отнесен к факторам риска. Исследования последних лет выявили «новые» метабо лические и гемодинамические факторы риска сердечно сосудистых осложнений, которые не учитываются при стратификации степени риска, поскольку их значимость и количественная оценка - это перспективы ближайшего будущего (См. главу 4). При первичном выявлении у пациента АГ необходимо провести повторные измерения АД для подтверждения стабильности его повышения, У пожилых пациентов и больных сахарным диабетом рекомендуется измерять АД в положениях лежа и сидя. Если стабильное повышение АД подтверждено, нужно исключить вторичный характер АГ. На следующих этапах обследования врач должен вы явить устранимые и неустранимые факторы риска, оценить наличие поражения органов мишеней, сердечно сосудистых и других сопутствующих заболеваний. На ос новании полученных данных необходимо определить индивидуальную степень риска развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений.
20
Глава 1
Современные рекомендации характеризуются значи тельным акцентом на необходимость немедикаментоз ных мероприятий в качестве обязательной меры на всех этапах лечения. Немедикаментозная программа сниже ния АД должна быть рекомендована всем пациентам, не зависимо от возраста, тяжести АГ и необходимости ле карственной терапии. Этот акцент связан с изменением взглядов на природу АГ Современная пандемия метабо лического варианта АГ («синдром современного мира») связана не с усилением патогенных факторов, а с осла блением саногенных. В связи с этим крайне важным яв ляется детальное представление о немедикаментозной стратегии, совпадающей с мерами по первичной профи лактике АГ. Очень важна ориентация пациентов на необходимость продолжения выполнения немедикамен тозной программы и после начала лекарственной тера пии для уменьшения вероятности развития резистентной гипертонии. Положительными характеристиками немедикаментоз ного воздействия являются: благоприятное влияние на ассоциированные факторы риска; минимальный риск; вы сокая приверженность среди небольшого количества мо тивированных лиц. Однако следует упомянуть об отсут ствии данных о влиянии этих мер на уровень заболевае мости и летальности; об обременительности типичных ре комендаций для пациентов; возможной необходимости дополнительных затрат; легко предсказуемой низкой при верженности пациентов в связи с необходимостью корен ного пересмотра привычного образа жизни. Показанием для начала медикаментозной терапии яв ляется принадлежность пациента к определенной катего рии риска, а не степень повышения АД. В группах высоко го и очень высокого риска медикаментозную терапию нужно начинать немедленно, сочетая ее с немедикамен тозными мерами. В группах среднего и низкого риска на чалу лекарственной терапии предшествует программа не медикаментозного лечения в течение 6 - 1 2 месяцев. Специального внимания требуют пациенты с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт. ст.), у которых
Современные стандарты
21
имеется сахарный диабет, почечная и/или сердечная не достаточность. В этой группе больных требуется ранняя, активная медикаментозная терапия, которая позволяет предупредить прогрессирование осложнений. Общие принципы медикаментозного лечения АГ пре дусматривают: начало лечения с минимальных доз одного препарата; при недостаточном эффекте лечения или пло хой переносимости - увеличение дозы первого препарата или добавление второго, или переход к препаратам дру гого класса; использование препаратов длительного дей ствия для достижения 24-часового эффекта при одно кратном приеме (для мягкого и длительного гипотензив ного действия с более интенсивной защитой органов-ми шеней, а также высокой приверженности пациентов лече нию); использование оптимальных сочетаний препаратов для достижения максимального действия и минимизации побочных проявлений действия препаратов. Российские стандарты рекомендуют осуществлять выбор препарата для начала терапии среди семи основных классов лекарств (диуретики, (b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, а-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и агонисты имидазолиновых рецепторов). Ситуации предпочтитель ного выбора препаратов определены на основании до стоверного улучшения прогноза при перечисленных за болеваниях в контролируемых исследованиях (Табл. 1.6). Главным критерием выбора препарата является его способность уменьшать сердечно-сосудистую заболевае мость и смертность при сохранении х о р о ш е г о качества жизни. Контролируемые клинические исследо вания - основа доказательной медицины - свидетель ствуют в этом плане о неоспоримых преимуществах b-блокаторов и диуретиков. Однако следование жесткой рекомендации выбора диуретиков и р-адреноблокаторов при наличии хорошо переносимых и эффективных новых классов препаратов необоснованно, поскольку завершив шиеся рандомизированные исследования не выявили преимущества какого-либо класса антигипертензивных препаратов при одинаковой степени снижения АД.
22
Современные стандарты
Глава 1
Таблица 1.5- Степени риска и тактика лечения больных артериальной гипертонией
Степень АГ
Группа низкого риска
Группа среднего риска
Группа высокого и очень высоко го риска
Высокое нор мальное АД (130-139/85-89)
Изменение об раза жизни
Изменение об раза жизни
Медикаментоз ная терапия **
Степень 1 {140159/90-99)
Изменение об раза жизни (до 12 мес.) При неуспехе медикаментоз ная терапия
Изменение об раза жизни(до 6 мес.)* При неуспехе медикаментоз ная терапия
Медикаментоз ная терапия
Степень 2 и 3 (ИбО/i 100)
Медикаментоз ная терапия
Медикаментоз ная терапия
Медикаментоз ная терапия
Примечание к таблице 1.5: Немедикаментозные методы лечения необходимо рекомендовать всем больным, которым назначены антигипертензивные препараты. * - При наличии нес кольких факторов риска уже на начальном этапе обсудить целе сообразность медикаментозной терапии, ** - При наличии сахарного диабета, сердечной или почечной недостаточности.
23
Таблица 1. 6. Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения АГ Класс препа ратов
Абсолютные показания
Диуретики
• Сердечная недостаточ ность * Пожилые больные •Систоличе ская гипертензия
Относитель ные показа ния
•Диабет
Абсолютные противопока зания
Относитель ные противо показания
• Подагра
• Дислипидемия • Сохранен ная сексуаль ная активностьу мужчин
р-блокаторы
• Стенокар * Астма и хро • Сердечная дия нический обнедостаточ * Перенесен структивный ность ный инфаркт бронхит • Беременно миокарда • Блокада сть •Тахиаритпроводящих • Диабет мии путей сердца'
• Дислипидемия • Спортсмены и физически активные па циенты •Болезни пе рифериче ских сосудов
Ингибиторы АПФ
• Сердечная недостаточ ность * Дисфункция левого желу дочка •Перенесен ный инфаркт миокарда •Диабетиче ская нефропатия
•Беременно сть •Гиперкалиемия •Двусторон ний стеноз почечных ар терий
•Двусторон ний стеноз почечных ар терий
Антагонисты кальция
• Стенокардия • Пожилые • Поражения больные перифериче • Систоличе ская гипер- ских сосудов тензия
• Блокада проводящих путей серд ца*-•
• Застойная сердечная недостаточ ность
а-адренергические блокаторы
• Нарушение • Гипертро толерантно фия п ре дета сти к глюкозе тельной же • Дислипиделезы мия
Антагонисты ангиотензина II
Агонисты имидазолиновых рецеп торов
• Ортостатическая гипотенэия
£
•Кашель при приеме инги биторов АПФ
* Сердечная недостаточ ность
• Ожирение - Сахарный • Нарушение диабет толерантно • Микроаль сти к глюкозе буминурия
• Беременно сть •Двусторон ний стеноз почечных ар терий •Гиперкалиемия •Атрио-вентрикулярная блокада 2-3 степени • Тяжелая се р д е ч на я недостаточ ность
24
Современные стандарты
Глава 1
Примечание к таблице 1.6: а - атриовентрикулярная блокада 2 или 3 степени; б - атриовентрикулярная блокада 2 или 3 сте пени для верапамила или дилтиазема; в - верапамил или дилтиазем. В современные рекомендации введено понятие целе вого АД - уровня АД, при котором регистрируется миниТральный уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности (Табл. 1.7). Обоснованием необходимости достижения целевого АД явились результаты многочи сленных исследований, в которых была продемонстри рована прямая зависимость степени уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений от уровня достигнуто го АД, В частности, в исследовании НОТ оптимальное снижение сердечно-сосудистых осложнений д о с т и г а лось при АД ниже 139/83 мм рт. ст. Однако у пациентов, достигших уровня АД 150/90 мм рт. ст., риск существен но не отличался. Вместе с тем дополнительный анализ НОТ показал, что польза снижения АД менее 140/90 мм рт. ст. не столь очевидна при выделении группы больных без сахарного диабета. Таблица 1.7. Целевые уровни АД
25
нительная польза для дальнейшего снижения сердечно сосудистой заболеваемости при достижении уровня АД < 130/85 мм рт. ст. Наиболее убедительно доказана польза дальнейшего снижения АД (< 130/85 мм рт. ст.) у больных с сахарным диабетом (Рис. 1.1). Для пожилых пациентов в качестве целевого рекомендуется уровень АД 140/90 мм рт. ст. Смена тактики гипотензивной терапии при условии ее хорошей переносимости рекомендуется не ранее, чем через 4 - 6 недель. Продолжительность периода достиже ния целевого АД 6-12 недель. Рис. 1 . 1 . Преимущества существенного снижения АД у больных с сахарным диабетом Р 1 г/сут.
< 125/75 мм рт ст.
АГ + ХПН
< 125/75 мм рт ст.
Целью лечения АГ является достижение оптимальных или нормальных показателей АД (< 140/90 м v . р т . с т ) . При экспертной оценке качества коррекции АД может быть ис пользован уровень 150/90 мм рт. ст. У пациентов молодого и среднего возраста установлена безопасность и допол-
Следует подчеркнуть недопустимость достижения в большинстве ситуаций жестких целевых значений АД в короткие сроки с использованием короткодействующих средств и особенно п р и появлении и/или усугублении симптомов региональной недостаточности кровообраще ния. Особого внимания требуют пожилые больные, преж де всего не получавшие ранее лечения пациенты с цереброваскулярной и коронарной болезнью. Однако даже на фоне лечения риск сердечно-сосу дистых осложнений у больных АГ остается более высо ким, чем у нормотоников. Это может быть связано с трудностью достижения целевого АД, необратимыми
26
Глава 1
изменениями сердечно-сосудистой с и с т е м ы , побочны ми д е й с т в и я м и антигипертензивных препаратов. Повы шать риск осложнений могут сопутствующие факторы риска и генетические факторы. Современные рекомендации по лечению АГ подчерки вают необходимость использования рациональной комби нированной терапии для достижения адекватного контроля АД. В частности, исследование НОТ продемонстрировало, что для снижения ДАД ниже 90 мм рт. ст. 57 % больных по требовалась комбинированная гипотензивная терапия, ни же 85 - 65 %, а ниже 80 мм рт. ст. - 74 % больных АГ Очень важным с практической точки зрения является определение понятия «рефрактерная гипертония». Гипертонию считают рефрактерной, если больной получает_три антигипедтензивных препарата (включая диуретики) в дозах, близких к максимальным, не менее 6 недель, а АД ос таётся выше 140/90 мм рт. ст. (при условии выполнения больным рекомендаций врача). ИСАГ считают рефрактер ной, если САД не удается снизить менее 160 мм рт ст. К причинам рефрактерности относятся: псевдорезистент ность (гипертония «белого халата», псевдогипертония у пожилых людей, использование обычной манжетки у боль ного с ожирением); отсутствие приверженности к лече нию; перегрузка объемом (избыточное потребление пова ренной соли, прогрессирующий нефросклероз, задержка жидкости, связанная со снижением АД, неадекватная диу ретическая терапия); лекарственные причины (низкие дозы антигипертензивных средств, неадекватные комби нации, взаимодействия с другими препаратами); сопут ствующие заболевания и состояния (курение, нарастаю щее ожирение, злоупотребление алкоголем, ночное апноэ, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, г и первентиляционный синдром или приступы паники, поражение мозга); вторичная гипертония. Причину рефрактер ности гипертонии часто удается выявить и устранить. Отсутствие адекватного контроля АД более чем у 2 / 3 паци ентов обусловлено несоблюдением режима лечения. Дру гой наиболее распространенной и легко устранимой при чиной является избыточное потребление поваренной со-
Современные стандар ты
27
ли. Среди причин истинной рефрактерности к лечению чаще всего встречается перегрузка объёмом, связанная с неадекватной диуретической терапией. Доказана польза антигипертензивной терапии по край ней мере до 80-летнего возраста. Однако если регулярное лечение АГ начато раньше, то оно должно продолжаться и в более пожилом возрасте. При наличии АГ в возрасте старше 80 лет решение о необходимости лечения прини мают исходя из конкретной клинической ситуации. Если АД начинает повышаться после 60 лет или плохо поддает ся лечению, необходимо исключить вторичную гиперто нию, в первую очередь связанную с атеросклеротическим стенозом почечной артерии. Лечение АГ у пожилых людей, включая изолированную систолическую, приводит к достоверному снижению ча стоты инсульта, ИБС, сердечной недостаточности и смертности. Терапию целесообразно начинать с более низких доз антигипертензивных препаратов. Предпочти тельно использование диуретиков. Альтернативой явля ются длительно действующие дигидропиридиновые анта гонисты кальция. Оснований для рассмотрения АГ у пожилых людей, включая ИСАГ, отдельно от первичной гипертонии нет. Причина - в доказанной эффективности лечения этой группы в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, по крайней мере в той же степени, что и у па циентов среднего возраста. Современные стандарты по АГ, основанные на страти фикации риска, предоставляют практическим врачам упрощенный метод определения уровня риска для каждо го отдельного пациента, дают четкое представление о долговременном прогнозе и облегчают принятие решения о сроках начала, характере антигипертензивной терапии и целевом уровне АД. Воплощение этих рекомендаций в практику будет способствовать искоренению распростра ненных ошибочных концепций о «рабочем давлении», кур совом лечении гипертонии, возрастных нормах АД, опас ности нормализации АД при наличии осложнений и у пожилых пациентов.
28
Глава 1 Литература
1.Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Pre vention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI), Arch In tern Med 1997;157:2413-2446. 2.1999 World Health Organization -International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension 1999; 17:151-183 3.Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной ги пертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной гипертонии, Всероссийского науч ного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно сосудистым заболеваниям. - Клин. фарм. и терапия, 2000; №3, 5 - 30. 4.Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению арте риальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2 0 0 1 - том 7 № 1 (приложение)- с.4-16.
ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕР ТОНИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ 2 . 1 . Общие демографические тенденции в мире и России Демографическая ситуация в мире характеризуется быстрым приростом населения. Население планеты уве личилось вдвое за последние 40 лет. В настоящее время в мире проживает более 6 млрд. человек. Увеличение на селения планеты на 5 млрд. произошло всего за 200 лет. В XX веке прирост жителей Земли на 1 млрд. происходил за 33 года (27-60 гг.), 14 лет ( 6 0 - 7 4 гг.), 13 лет ( 7 4 - 8 7 гг.), 12 лет (87-99 гг.). Рассчитано, что с 1964 г темпы роста населения могут составлять по 1 млрд. в год. Однако де мографы считают, что рост населения затормозится: этот процесс уже коснулся развитых стран. Чем более циви лизованной страна, тем меньше в ней рождаемость, тем больше пожилых. Успехи медицины - сокращение дет ской смертности, устранение инфекций как основных причин смерти» лечение опухолей и профилактика ин фаркта и инсульта - постоянно увеличивают продолжи тельность жизни. В докладе «Старение и здоровье человека» («Меn ag eing and health») ВОЗ, 2 0 0 1 , к пожилым отнесены люди в возрасте > 65 лет, к очень пожилым > 80 лет. В России демографическая ситуация развивается та ким образом, что идет очень быстрое нарастание числа пожилых лиц. Ожидаемая продолжительность жизни в 1998 г составила 67,1 г, а в 2015 г прогнозируется 69,9 лет. Уже сегодня пятую часть населения России составля ют лица пенсионного возраста, около 11 % (3,2 миллиона граждан) - старше 80 лет, старше 85 лет - 1387 тысяч, а возрасте более 100 лет - 15,6 тысяч. В 1998 году в Москве было 1786 тысяч пожилых (20,9 % от всего населения), из них в возрасте 6 0 - 6 9 года - 52,9 %, 7 0 - 7 9 - 33,6 %, 80 и старше 13,9 %. В 1999 году в Москве проживало 249 сто летних гражданина, в Санкт-Петербурге в 1996 году - 86 человек. С учетом сниженной в последние годы рождае мости (ее существенный прирост не прогнозируется, еле-
30
Глава 2
довательно, население страны расти не будет) пожилые люди вскоре составят треть всего населения страны. Только с 1979 года численность престарелых старше 85 лет удвоилась. Показатель «средняя продолжительность жизни», который так часто и спекулятивно обсуждается в прессе, является математическим производным от возра стов, в которых умерли новорожденные, молодые и ста рики. На этот статистический показатель особенно влияет детская смертность. В нашей стране в последнее десяти летие снижение показателя средней продолжительности жизни обусловлено ростом числа смертей среди молодых мужчин, что традиционно связывают с пьянством и трав матизмом. Очевидно, что отсутствие в стране когорты по жилых, обусловленное, в частности, гибелью огромного числа мужчин во время войны, сдвигает этот показатель в более молодой возраст. Более точен показатель «предстоящих лет жизни». О его динамике писал еще известный ученый И.В. Давыдов ский в середине 60-х годов. Этот показатель за счет успе хов медицины значительно вырос за первую половину XX в. и медленно растет дальше - примерно на 1 год в де сятилетие. В России же в 90-е годы у мужчин прирост это го показателя составил 1 год в год, т.е. в 10 раз выше дол жного. Такая динамика связана только с появлением пожилых мужчин: с 1998 года резко увеличилась популя ция мужчин, перешагнувших 70-летний рубеж, так как эта группа родившихся в 1928 году - первая, не попавшая на войну и не погибшая в ней. В 2003 году начнется «массо вое» празднование 75-летних юбилеев. По классификации ВОЗ возраст до 44 лет считается молодым, 4 5 - 5 9 - средним, 6 0 - 7 4 - пожилым, 7 5 - 8 9 старческим, люди 90-100 и старше - долгожителями. Согласно классификации ООН, государство считается молодым, если доля пожилых людей (старше 65 лет) со ставляет 4 %, старым - если она составляет 7 %. В 1939 г в России пожилых людей было 4,15 %, а в 1996 г - 12,2 %. Следовательно, немногим более чем за 40 лет наша стра на из демографически молодого государства преврати лась в старое. Уровень старости населения в Германии
Эпидемиология
31
составляет 14,95 %. в Англии - 15,75 %, Франции 14,5 %, С Ш А - 1 2 , 6 %,. Японии-12,55 %. Выше всего до ля пожилых людей в Швеции (21.0 % ) , Австрии (20,5 %) и других странах Европы; ниже всего - в странах Африки, Азии и Латинской Америки (в некоторых из них люди стар ших возрастов составляют всего 3-5 % населения). В СССР доля пожилых людей непрерывно росла - с 6,8 % в 1939 г. до 9,4 % в 1959 г. 11,9 % в 1970 г.,13,3 % в 1975 г. и 16,5 % в 1992 г. (Россия). • Биологический возраст - показатель уровня износа структуры и функции определенного структурного элемента организма, группы элементов и организма в целом, выражен ный в единицах времени путем соотнесения значений заме ренных индивидуальных биомаркеров с эталонным среднегрупповыми кривыми зависимостей изменений этих биомар керов от календарного возраста. • Календарный возраст отражает старение организма и его систем в среднем для популяции, дает стандартные сред ние вероятности смерти и ожидаемой продолжительности жизни и является объективным показателем, связанным только с физическим течением времени, и выражается в аб солютных физических единицах времени. • Функциональный возраст (физиологичский возраст) отражает возрастную динамику физиологичекских функций и функциональных резервов, способность человека функцио нировать. Некоторые из этих процессов могут существенно не влиять (или, напротив, влиять) на ожидаемую продолжи тельность жизни. Функциональный возраст может суще ственно уменьшаться в результате тренировки. При его оцен ке учитываются показатели мышечной работоспособности, познавательной деятельности и эмоциональный профиль че ловека. • Патологический возраст - отражение временной ди намики количества и интенсивности болезней и предболезненных состояний индивида, влияющих на ожидаемую про должительность жизни. Этот показатель определяет специ фику лечения, профилактики и геропрофилактики. • Психологический возраст - группа показателей, ха рактеризующих возрастные изменения психики.
32
Эпидемиология
Глава 2
2.2. Распространенность артериальной гипертонии в пожилом и старческом возрасте.
Рис. 2 . 1 . Распространенность различных форм АГ в зависи мости от пола и возраста в Российской Федерации
Тенденция к повышению АД, возникшая в детстве, как правило, сохраняется и в более зрелом возрасте. Напри мер, если у ребенка АД находится на границе верхних 5 % нормального уровня АД, в зрелом возрасте оно обычно остается в тех же пределах. Низкий вес при рождении и большой вес плаценты также связаны с повышением АД в зрелом и пожилом возрасте, что указывает на возмож ность раннего выявления указанной тенденции [ 3 ] . Одна ко у людей с высоким АД в среднем возрасте не обяза тельно будет наблюдаться повышенное АД в старости. Главной причиной заболеваемости и смертности у них яв ляются сердечно-сосудистые заболевания, а АГ рассма тривается как важнейший фактор риска, активному воз действию на который придают большое значение.
15-
По данным ГНИЦПМ МЗ РФ в Российской Федерации систолодиастолическая АГ чаще встречается в молодых возрастах, а после 45 лет у мужчин и 55 лет у женщин на блюдается существенный рост частоты ИСАГ (рис.2.1} [ 1 ] . Возрастные показатели ИСАГ колеблются у мужчин от 5 J % в возрасте 2 5 - 3 4 года до 23,6 % в возрасте 6 5 - 7 4 лет. Аналогичные данные для женщин составляют 2,7 % и 20,4 %. Стандартизованная по возрасту распространен ность ИСАГ составляет 9,6 % у мужчин и 7,7 % у женщин. В структуре АГ этот показатель составляет 24,9 % и 21,9 % для мужчин и женщин, тогда как сочетанная АГ со ставляет 49,2 % и 54,0 % соответственно. Женщины лучше, чем мужчины, информированы о на личии у них заболевания, чаще лечатся, в том числе эф фективно. Среди мужчин до 40 лет лекарственную терапию получа ют только 10 % больных АГ, в последующих возрастных груп пах этот показатель увеличивается до 40 % у больных 70-79 лет. Эффективность лечения АГ у мужчин практически не за висит от возраста и колеблется от 4 до 7 % (табл. 2.1) [2].
33
15-24
25-
25-34
35-
35-44
45-
45-64
55-
55-64
65-
65-74
75-
75-84
>85
>85
Возрастные г р у п п ы
Среди женщин антигипертензивную терапию получают от 30 % в возрастной группе 2 0 - 2 9 лет до 58 % в возраст ной группе 6 0 - 6 9 лет. Эффективность лечения уменьша ется с возрастом: если до 50 лет эффективно лечится каж дая пятая, то в последующем число эффективно леченых женщин уменьшается до 8 %, достигая минимума в по следние годы жизни (1,5 % ) . 3-1075
34
Эпидемиология
Глава 2
В России среди мужчин 4 5 - 7 4 лет 87,5 % случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на ИБС и инсульт, а доля указанных заболеваний в струк туре общей смертности составляет 40,8 %. У женщин того же возраста доля ИБС и инсульта в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний равна 85 %, а в структуре общей смертности - 45,4 %. Таблица 2.1. Распространенность, осведомленность и лечение артериальной гипертонии в Рос сийской Федерации в 1992-1999 г. г., по данным ГНИЦПМ РФ Распространенность АГ, % Осведомленность пациен тов о наличии у них АГ, % Лечатся,% Эффективно лечатся, %
Мужчины
Женщины
39,2
41,1
37,1
58,9
21,6
45,7
5,7
17,5
Во Фрамингемском исследовании изолированная с и столическая АГ (ИСАГ) составляла 6 5 - 7 0 % всех случаев АГ у пациентов старше 65 лет. Преобладание диастолической гипертонии выявляется у 11-40 % [ 4 , 7 ] , чаще она на блюдается у мужчин, с возрастом ее частота уменьшается [ 3 ] . Систоло-диастолическая АГ встречается у 6-8 % лиц старше 60 лет (чаще у женщин), с возрастом ее частота увеличивается [ 3 ] . В исследованиях установлено значение уровня АД в развитии тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (прежде всего инфаркта миокарда, инсульта, хронической ишемической болезни, сердечной недостаточности, по ражения периферических артерий), а также смертности больных. В шести крупных исследованиях, опубликован ных за последние 12 лет, убедительно показано, что повы шенное АД, прежде всего систолическое, является пре диктором поражения органов-мишеней, а также заболе ваемости и смертности этих больных.
35
Однако связь повышения АД со старением и обусло вленными им физиологическими изменениями в сердеч но-сосудистой системе не подтвердилась при обследова нии некоторых городских популяций в развивающихся странах [7,12]. Было высказано предположение, что повы шение АД с возрастом связано (по крайней мере, частич но) с другими детерминантами АГ В большом числе исследований показано, что потре бление натрия имеет существенное значение в развитии АГ, его ограничение приводило к снижению АД. Однако степень солечувствительности в различных популяциях и у отдельных лиц колеблется, поэтому оценить значение избыточного потребления натрия не всегда возможно. Эффект натрия на АД связан с возрастом: увеличение его приема на 100 ммоль/сут. сопровождается ростом АД на 10 мм рт. ст. в возрасте 6 0 - 6 9 лет и на 15 мм рт.ст. у 95 % лиц этого возраста [11]. Этот эффект связывают с завися щей от возраста способностью организма поддерживать необходимый баланс натрия. Увеличение веса тесно связано с повышением АД в лю бом возрасте. Различие в весе в 10 кг в двух группах лиц сопровождается увеличением систолического АД на 3 мм рт. ст. и диастолического АД на 2,2 мм рт. ст. у лиц с более высоким весом [ 5 ] . Величина веса и индекс массы тела в подростковом возрасте являются сильными предикторами повышения АД в более зрелом возрасте. Физическая активность имеет тесную обратную связь с повышением АД [ 6 ] . Выраженность этой связи трудно определить, она может сильно колебаться. Большая фи зическая нагрузка в течение длительного времени может оказывать защитное действие в отношении развития АГ. Повышение АД с возрастом может быть следствием ма лоподвижного образа жизни у стареющих людей. При ис следовании эффекта физической тренировки на уровень АД показано его снижение у гипертоников на 10/8 мм рт. ст. и на 3/3 мм рт. ст. у нормотоников. Эти результаты не зависели от возраста и веса. Употребление алкоголя влияет на повышение АД, что до казано во многих исследованиях. В большом многолетнем
36
Глава 2
исследовании 80тыс. лиц 15-79 лет было показано, что систолическое АД повышается на 1 мм рт. ст. на единицу употребляемого алкоголя в сутки [ 9 ] . По другим данным, влияние количества алкоголя на уровень АД было более выраженным у лиц 5 0 - 7 9 лет по сравнению с лицами 3 5 - 4 9 лет. Прессорный эффект не зависел от типа алко гольного напитка. Многими авторами показано, что повышение АД имеет особенно неблагоприятное значение в возрасте 6 5 - 7 4 го да, включая лиц с ИСАГ. Однако имеются и противополож ные утверждения: так, в Финляндии и США описана зави симость летальности от снижения АД у пожилых лиц [10,12]. Более сложная связь величины АД с летальностью у пожилых лиц была показана в исследовании в Швеции [ 1 3 ] . Одной из причин полученных результатов может быть развитие в этой возрастной группе других состоя ний, таких, как онкологические заболевания и сердечная н едостаточ н ость. В связи с вышесказанным эпидемиология АГ в настоя щее время должна рассматриваться в тесной связи с ее динамикой на фоне активной терапии, благоприятное действие которой было показано в первую очередь у бо лее молодых людей с высоким повышением АД и при зло качественном течении. В целом благоприятный эффект на выживаемость и уменьшение летальности у больных с АГ при ее медика ментозной коррекции были показаны у пожилых лиц мо ложе 80 лет. У очень пожилых лиц эта закономерность до настоящего времени достаточно не изучена. Литература к разделу 2.1. 1. Воробьев А.П. Основы геронтологии и гериартрии. Москва, 2000
2. Подколзин А.А., Крутько B.H., Донцов В.И. Количественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и ибологическоговозраста. Ежегодник национального геронтологического цен тра 1999- 2. Литература к разделу 2,2. 1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.П, Шестов Д.Б. Роль систоли ческого и диастолического артерилального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1: 10-15
Эпидемиология
37
2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распростран енность артериальной гипертонии в России; информированность, лече ние, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2:3-7. 3. Bulpitt С, Rajkumar С, Beckett N. Hypertension and the elderly // Cli nician's manual, London, 1999. 4. Drizd Т., Dannenberg A., Engel A. Blood pressure levels in persons 18-74 years of age in 1976-1980, and trends in blood pressure from 1960 to 1980 in US // U.S. Department of Health and Human Services: DHHS publica tion no(PHS), 1986. 11,86-1684. 5. Dyer A., Bliott R The INTERSALT study: relations of body mass index to blood pressure// J, Hum. Hypertens, 1989, 3, 299-308. 6. Fagard R. Physical fitness and blood pressure // J. Hypertens., 1993, 11 (suppl. 5), S47-S52. 7. Fletcher A., Bulpitt C. et al Epidemiology of hypertension in the elderly / / J . Hypertens., 1994, 12, Suppl. 6, 2. 8. Hypertension Detection Follow-up Cooperation Groop, Five year fin dings of the Hypertension Detection Follow-up Program // JAMA, 1979, 242, 2562-71. 9. Klatsky A., Friedman C, Spieglaub A., Gerard M. Alcohol consumption and blood pressure. Kaiser Permanente Multiphasic Health Examination Data // N. Engl. J. Med. 1977, 296, 1194-2000. 10. Langer R.t Ganiats В., Barret-Connor E. Paradoxical survival of elder ly men with high blood pressure // BMJ, 1989, 298, 1356-58. 1 1 . Law M.r Frost C, Wald N. By how much does di reduction lower blood pressure? Analysis of obesity data among populations // BMJ, 1991, 312, 811 —15. 12. Mattila K., Haavisto M., Rajala S., Heikinheimo R. Blood pressure and five year survival in the very old // BMJ, 1988, 296, 887-9. 13. Taylor J., Cornoni-Huntley J, Curb J. et al Blood pressure and morta lity risk in the elderly//Am. J. Epidemiol., 1991, 134,489-501. 14. Woodhouse K., Pascual J. Hypertension in the Elderly People // Mar tin Dunitz Ltd, London, 1996.
Морфофункциональные изменения
ГЛАВА 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
39
Рис. 3 - 1 . Г е т е р о г е н н о с т ь п а т о г е н е з а а р т е р и а л ь н о й гипертонии
Ряд анатомических, гемодинамических и гуморальных изменений, нарастающих с возрастом, играет важную роль в развитии АГ у пожилых лиц. «Старение» сосудов сопровождается снижением эластичностй^стщдствие из лишнего отложения эластина, коллагена, гликозаминогликанов и кальция в стенке аорты и крупных артерий, поте рей способности сосудистого эндотелия продуцировать эндотелийзависимые расслабляющие факторы. Именно эти изменения, по-видимому, объясняют увеличение ча стоты ИСАГ в пожилом и старческом возрасте. С возрастом снижается контроль барорецепторами ча стоты сердечных сокращений и кардиотонической функции, ухудшается барорецепторная модуляция симпатиче ского воздействия на периферическое кровообращение, особенно скорость рефлекторного ответа на нормальный и патологический стимул. И наконец, работа сердечно-ле гочных рецепторов, которые подавляют симпатический тонус, почечную секрецию ренина и вазопрессина, также снижается. Эти три фактора могут, по крайней мере ча стично, нести ответственность за повышение АД и симпа тической активности у пожилых. Уменьшение в пожилом возрасте числа нафронов, воз можно, определяет их повышенную чувствительность к натрию с подъемом/снижением АД в зависимости от ко личества натрия в пище. Этот факт был описан Wenberger М. и Fineberg N., 1991 .у лиц с нормальным и повышенным АД при проведении быстрого теста с нагрузкой натрием [ 4 ] . Чувствительность к натрию явно увеличивалась с воз растом. Полученные данные указывают на возможность эффективной профилактики и лечения АГ путем ограниче ния потребления соли с пищей.
3 . 1 . Возрастные нейрогуморальные изменения. Ренин-ангиотензиновая
система
С возрастом РАС становится менее чувствительной к различным воздействиям в результате уменьшения реак тивности симпатической нервной системы [1, 5]. Кроме того, к старости количество нефронов в почках уменьша ется вдвое, очевидно, наряду с уменьшением клеток юкстагломерулярной системы, вырабатывающих ренин в афферентных артериолах. При АГ количество юкстагломерулярных клеток снижается в еще большей степени. Содержание в плазме ренина, ангиотензина II, альдостерона также уменьшается с возрастом, хотя связь отклоне ний этих параметров с изменением АД не установлена. Секреция ренина у пожилых снижается в ответ на усилен ное выделение натрия, в том числе при введении моче гонных и катехоламинов [Luft F. и соавт., 1979; Vestal R. и соавт., 1979], что объясняется связанным с возрастом истончением коры почек, уменьшением их массы и
40
Морфофункциональные изменения
Глава 3
снижением чувствительности к циркулирующим катехоламинам. При этом количество и плотность р-рецепторов не изменяются, однако их чувствительность с возрастом снижается. Уменьшение количества нефроновприводит к нарушению фильтрации и задержке натрия с последую щим повышением АД и развитием гломерулярной гипер тонии, что в свою очередь ведет к прогрессирующему гломерулосклерозу [2,3]. Низкий уровень ренина у пожилых гипертоников может отражать тенденцию к задержке нат рия с последующей гиперволемией и подавлением секре ции ренина юкстагломерулярным аппаратом. Гипоренинемией, независимо от механизма ее разви тия, объясняется большая чувствительность пожилых лиц к диуретикам и антагонистам кальция. Усиленный ответ на мочегонные препараты, возможно, связан также с уве личенным внутрисосудистым объемом и меньшей реак цией ренина на его уменьшение. Меньшая эффектив ность р-блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у больных пожилого возра ста, вероятно, связана с реализацией их антигипертензивного эффекта через снижение активности ренина и уг нетение системы РАС. Пожилые лица особенно чувствительны к дегидрата ции и ортостазу, частично это объясняется нарушением нейрогуморальных механизмов с уменьшением эффек тивного объема крови. Симпатическая
нервная
система
Содержание норадреналина в крови увеличивается с возрастом, причем к 70 годам его концентрация в 2 раза выше, чем в 20-летнем возрасте. Это не сопровождается признаками гиперадренергии, так как уменьшается чув ствительность как р-, так и а-адренорецепторов. Также отмечается снижение концентрации катехоламинов в миокарде, что может объяснять снижение его сократимо сти с возрастом. Повышение концентрации норадрена лина у пожилых связывают со снижением печеночного клиренса нейрогормонов, а также компенсаторной
41
реакцией на снижение чувствительности адренергических рецепторов предсердий и уменьшение объема внеклеточной жидкости. Вопрос о существовании связей между системами РАС и СНС приобрел особую актуальность с позиций теорети ческой возможности существенного увеличения пациен тов с достижением целевого АД при одновременной бло каде этих систем. В экспериментальных исследованиях установлено, что РАС и СНС являются интерактивными системами с взаимодействием на разных уровнях: цен тральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом АТ1 рецепторов. Ангиотензин II связывается не только с постсинаптическими рецепторами, локализо ванными в кровеносных сосудах, но и с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов симпати ческой нервной системы. В результате этого связывания происходит высвобождение норадреналина из пресинаптических гранул, что вызывает вазоконстрикцию и повы шение периферического сопротивления сосудов. Нако нец, взаимодействие этих систем осуществляется на рецепторном и внутриклеточном уровнях. Внутриклеточ ные эффекты ангиотензина реализуются вследствие мо билизации внутриклеточного кальция и образования IP3 (инозитолтрифосфата). В настоящее время активно ис следуется альтернативный тирозин-киназный путь, свя зывающий внеклеточный стимул с внутриклеточной реак цией. При патологических состояниях формируется порочный круг: ангиотензин II активирует центральный симпатический выброс, далее стимулируется образова ние ренина почками с увеличением количества ангиотен зина II, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников. Функция
эндотелия
Значительную роль у пожилых лиц играет дисфункция эндотелия вследствие потери способности продуциро вать эндотелийзависимые расслабляющие факторы, прежде всего N0 и простациклин, при сохранении
42
Морфофункциональные изменения
Глава 3
3.2. Регуляция ж и д к о с т и , солечувствительность и ее роль в развитии артериальной гипертонии у лиц по жилого и старческого возраста.
способности синтезировать факторы вазоконстрикции (эндотелии, тромбоксан, ангиотензин II) (таблица 3.1, рис. 3.2.). Кроме того, наблюдается тенденция к развитию инсулинорезистентности.
Обмен натрия в организме.
Таблица 3 . 1 . Факторы, вырабатываемые эндотелием Тонус сосудов Вазоконстрикторы
Вазодилататоры
Оксид азота Гиперполяризующий фактор
Эндотелии Ангиотензин II
Простациклии
Тромбоксан А2 Простагландин F2
Na-уретический пептид С-типа Факторы
р
о
с
т
а
|
Стимуляторы
Ингибиторы
Супероксидные радикалы
Оксид азота Простациклии
Эндотелии
Na-уретический пептид С-типа Воспаление
Ангиотензин
II
Стимуляторы
Ингибиторы
Супероксидные радикалы
Оксид азота
TNF-a Гемостаз и тромболизис Ан
титромботические
Тканевой активатор плазминогена
Протромботические
Ингибитор активатора плазминогена
Рис. 3.2, Дисфункция эндотелия и патофизиология АГ Дисфункция эндотелия
43
Основное значение натрия связано с водно-электроли тным гомеостазом. Натрию и глюкозе отводится ключевая роль в регуляции обмена воды и обеспечении осмотиче ского давления. Регуляция баланса натрия происходит при участии физических факторов, влияющих на переме щение жидкости через клеточные мембраны, физиологи ческих механизмов транспорта натрия в почках и др. В норме баланс натрия эффективно регулируется почками. Механизм, обеспечивающий поступление натрия в клетку, определяется активностью натриевых каналов, работаю щих по принципу обмена натрия на водород [2, 3]. Удале ние поступившего Na в основном осуществляется за счет Na-K-АТФазы [5]. Система ренин-ангиотензин-альдостерон регулирует АД в зависимости от потребления нат рия [2]. В физиологических условиях потребление соли практически равно его экскреции, при резком увеличении потребления соли возрастает ее экскреция с мочой. В патологических условиях нарушается связь между ко личеством внеклеточной жидкости и экскрецией натрия почками, и значительное потребление соли способно вы зывать объемзависимую гипертонию с увеличенным сер дечным выбросом [5]. Возросший объем циркулирующей крови стимулирует секрецию ингибитора Na-K-АТФазы, что снижает транспорт Na в клетку, вызывая усиление реак тивности гладких мышц сосудов на действие вазоконстрикторных гормонов. У лиц с высоким потреблением соли отмечено повышение тонуса симпатической нервной си стемы и РАС, снижение содержания простагландинов [9]. Солечувствительность и ее определение. При изучении связи между потреблением соли и уров нем АД установлено, что частое употребление большого количества соли ассоциируется с высоким АД [19], но
44
Морфофункциональные изменения
Глава 3
отчетливая зависимость между приемом соли и повыше нием АД отмечается не всегда. Феномен различного влияния солевой нагрузки на АД получило название солечувствительности. Folkow и другие исследователи не выявили существен ного изменения АД у соленечувствительных мышей в за висимости от солевой диеты [11,15]. Они продемонстри ровали, что при высокосолевой диете происходит незна чительное повышение АД, при низкосолевой диете - нез начительное снижение. Исследуя связь между приемом соли и АГ в примитивных сообществах, Hollenberg с соавт. обнаружили, что у индейцев, живущих на побережье Ка рибского моря, несмотря на очень высокий уровень по требления соли (210 ммоль в день) среднее АД с возра стом не повышалось и случаи АГ были редки даже у пожи лых. Однако при переселении их в крупные города отме чалось повышение АД с возрастом. Солечувствительность определяется по повышению АД при переходе с высокосолевой (200-400 ммоль натрия в сутки) на низкосолевую (10-70 ммоль натрия в сутки) диету в течение 5-14 дней [ 19, 20]. К настоящему времени стандартизированной методи ки определения солечувствительности не существует. Bartters с соавт. [16] предложили использование следую щего критерия: если увеличение среднего клинического АД при переходе с низкосолевой на высокосолевую диету составляет более 10%, пациент считается солечувствительным. В настоящее время этот критерий является наи более широко используемым. Предполагается, что около 50-60 % больных АГ являются солечувствительными [31]. Солечувствительность
и
возраст.
Солечувствительность увеличивается с возрастом и в более значительной степени это выражено в группе боль ных с АГ (рис. 3.3). Возможно, что солечувствительность является предиктором развития АГ у лиц старшего возра ста [34]. Cappucio с соавт., 1997, выявили, что у лиц пожи лого возраста с АГ отмечалось значительное снижение АД
45
Таблица 3.2. Факторы, влияющие на солечувствитель ность, механизмы солечувствительности Фактор
Последствия
Наследствен ность и генети ческие факторы
У людей с семейным анамнезом АГ солечувствительность АД встречается чаще. В качестве генов-кандидатов солечувстви тельности рассматриваются Gly460Trp полиморфизм гена а-аддуцина, М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена [13].
Симпатическая нервная система
У лиц с АГ аысокосолевая диета повышает тонус симпатической нервной системы, АД и его вариабельность, ЧСС, при этом более выраженные изменения отмечаются у солечувствительных паци ентов [25]. У солечувствительных лиц отмечаются циркадные из менения вариабельности сердечного ритма с уменьшением активности симпатической нервной системы в ночное время на фо не низкосолевой диеты и отсутствием ночного снижения симпа тической активности на фоне высокосолевой диеты [35].
Инсулин
I Под влиянием инсулина происходит увеличение реабсорбции натрия [32]. Инсулин стимулирует Na/K противотранспорт и акти визирует Na-K-АТФазу. Воздействуя на ионный обмен через кана лы клеточных мембран, инсулин увеличивает концентрации внутриклеточного натрия и кальция, что приводит к повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов, увеличению перифери ческого сопротивления [26]. Кроме того, инсулин активизирует симпатическую нервную систему, что также увеличивает задерж ку натрия и приводит к росту АД [10]. Раннее назначение инсули на при высокосолевой диете может предупредить повышение АД при сахарном диабете [23].
Функция почек
Высокосолевая диета у солечувствительных пациентов с АГ и СД приводит к уменьшению почечного кровотока. Возможной причи ной увеличения АД при высокосолевой диете может быть недо статочная вазодилатация почечных сосудов, как результат неадекватного подавления ренин-ангиотензиновой системы вследствие увеличения гломерулярного капиллярного давления [33]. Повышение экскреции альбуминов во время солевой на грузки у солечувствительных пациентов коррелирует с уровнем гломерулярного капиллярного давления [7].
Ожирение
У солечувствительных лиц отмечается более высокий индекс массы тела (ИМТ) [21]. Показано, что перевод с высокосолевой на низкосолевую диету сопровождается большим снижением АД у лиц с ожирением и АГ по сравнению со здоровыми лицами с нормальной массой тела [27].
Простагландины.
Снижение синтеза в почках ваэодилататорных простагландинов может быть одним из патогенетических механизмов, определяю щих солечувствительность [6].
Предсердный натрийуретический пептид.
У солерезистентных больных АГ отмечается более высокий рост концентрации предсердного натрийуретического пептида при переводе с низкосолевой на высокосолевую диету по сравнению с солечувствительными пациентами [22].
Дисфункция э н дотелия
У солечувствительных пациентов повышен уровень эндотелина-1 1 Е-селектина и других маркеров, отражающих повреждение эндотелия [14].
РАС
Солечувствительность развивается вследствие спсссюности натрия ингибировать систему РАС [32]. У солечувствительных пациентов выявлено значительное уменьшение активности ренина плазмы [17].
Допа ми н ер гич е екая система
Уменьшение продукции допамина из-за дефекта внутрипочечной допаминергической системы [1] проявляется отсутствием аде кватного натрийуреза.
46
Морфофункциональные изменения
Глава 3
в ответ на уменьшение потребления соли [12]. Увеличе ние солечувствительности с возрастом связывают с уме ньшением активности Na-K-АТФаз, с увеличением вну триклеточного кальция, с ростом сосудистого сопротив ления, со снижением количества натрийуретических ве ществ (простагландина Е2, допамина). Рис. 3-3. Изменение среднего АД при переводе на низкосолевую диету в зависимости от возраста
Солечувствительность дистых
и
риск
развития
сердечно-сосу
осложнений.
Солечувствительность ассоциируется с нарушениями циркадного ритма АД- Было выявлено, что среди солечувствительных пациентов с АГ преобладают «поп-dipper» [19], а сокращение потребления соли переводит солечувствительных «поп-dipper» в «dipper» [29]. Необходимо отметить, что солечувствительность яв ляется важным предиктором сердечно-сосудистой
47
заболеваемости. Отмечена ее ассоциация со многими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, на пример ГЛЖ [8], микроальбуминурией [7] и повреждени ем эндотелия сосудов [14]. У солечувствительных пациен тов с АГ и у солечувствительных лиц с «нормальным» АД уровень смертности достоверно не различается [30]. Эти данные свидетельствуют, что не только уровень АД опре деляет неблагоприятное влияние солечувствительности на сердечно-сосудистую смертность. Анализ результатов исследования INTERSALT, в кото ром участвовали 10079 человек, показал, что уменьшение потребления соли до 100 ммоль в день и меньше ( 60 лет
90
Глава 3
A1166С полиморфизм гена
Морфофункциональные изменения 4a/b Полиморфизм гена eNOS
ATI -рецептора ангиотензина II
< 5 0 л е т 50-59 лет > 60 лет
< 50 лет 50-59лет > 60 лет
Таким образом, изучение полиморфизма генов РАС и NO-синтетазы у больных АГ с ГЛЖ показало, что присут ствие неблагоприятных аллелей D (полиморфизм гена АПФ), М (Т174М полиморфизм гена ангиотензиногена) и а (eNOS4ct/p полиморфизм), по-видимому, имеет большее значение в пожилом возрасте, в то время как наличие аллеля С (полиморфизм гена АТ1-рецептора к ангиотензину II) является более значимым фактором риска развития ГЛЖ у молодых (рис. 3.7). Наличие гипертрофии ЛЖ коррелировало с уровнем САДТ величиной пульсового АД, ЧСС, а у мужчин также с уровнем мочевой кислоты, глюкозы, креатинина, холесте рина сыворотки. Достоверная связь с наличием аллелей генов РАС отмечена в возрастной группе старше 60 лет при большей длительности заболевания, при этом наибо лее выраженная связь с ГЛЖ выявлена для сочетания ал лелей D (полиморфизм гена АПФ) и С (полиморфизм гена АТ1 - рецептора к ангиотензину II). При пошаговом регрессионном анализе установлено, что у лиц старше 60 лет максимальное значение для фор мирования ГЛЖ приобретают такие факторы, как уровень мочевой кислоты сыворотки (р=0,0355), глюкозы сыворот ки (р=0,0542), пульсовое (р=0,0368) и систолическое АД (р=0,0466), длительность заболевания (р=0,0574) и при сутствие в генотипе сочетания аллелей D и С (р=0,0612). Другие гены. Ряд семейных форм гипертонии характе ризуются задержкой натрия в организме, связанной с действительным или кажущимся повышением уровня
91
апьдостерона. SCNNIB и SCNNIG гены, расположенные на хромосоме 16р12, кодируют р и у субъединицы амилоридчувствительного эпителиального натриевого канала [Fuller J, и соавт, 1996]. Мутации в этих генах связаны с редкой натрийзависимой формой высокого АД. Они затрагивают богатый пролином короткий сегмент цитоплазматических карбоксильных окончаний полипептидной цепи (3 и у субъе диниц, что приводит к автономной гиперактивности канала и усилению реабсорбции натрия в канальцах почек [Schild L и соавт, 1996]. В противоположность этому мута ции, затрагивающие аминоокончания полипептидных це пей эпителиального натриевого канала, снижают проница емость эпителия для натрия, что сопровождается его потерей и низким АД [Chang S. и соавт., 1996]. Другие ва рианты генотипа в этих или других локусах данной хромо сомы могут вносить свой вклад в повышение АД и риск ра звития ИБС и инсульта. Исследовалась связь некоторых генетических факторов с уровнем систолического АД [29]. С этой целью обследовано 286 семей (пары родителей, из которых 67 человек получали антигипертензивное лече ние, и по двое детей в каждой семье, т.е. всего 144 челове ка). Всем участникам исследования был определен гено тип микросателлита, расположенного на хромосоме 16р12 и имеющего четыре полиморфных варианта. Показатели АД, как систолического, так и диастолического, были сопоставлены с полиморфными вариантами микросателлита хромосомы D16S412, D16S403, D16S420.16p12, при этом оценивались различия АД у пар сибсов, идентичных и не идентичных по данному локусу хромосомы. В результате показана существенная связь между колебанием уровня систолического АД и тремя из четырех полиморфных вариантов микросателлита хромо сомы 16р12.3. Причем разница между уровнем САД у сиб сов, идентичных по локусу D16S403, была вдвое меньше, чем у сибсов, не идентичных по этому локусу. Эти результа ты демонстрируют наличие связи между колебанием уров ня АД и полиморфными вариантами хромосомы 16р12. Таким образом, ген или гены в изучаемой хромосоме имеют существенное значение для индивидуальных ва риаций систолического АД и могут влиять на риск сердеч но-сосудистых осложнений.
92
Глава 3
Морфофункциональные изменения
Исследования по сцеплению генов не идентифицируют определенные гены или мутации. На хромосоме 16р12 установлено несколько генов, большинство из которых не связано с регуляцией АД. Хотя гены SCNN1B и SCNNIG свя заны с натрийзависимой формой высокого АД, но какие именно мутации этих генов приводят к развитию функцио нальных нарушений, еще не установлено. В одном иссле довании больных АГ было обнаружено несколько вариан тов гена SCNNIB, не связанных с фенотипическими вари антами [Persu А. и соавт., 1998]. Один из вариантов этого гена Т594М был найден у 8 % гипертоников и у 3 % лиц с нормальным АД. Однако эти данные не исключают наличие связи или существование других необнаруженных вариан тов генотипа, расположенных около или в генах SCNNIB и SCNNIG, которые могут влиять на уровень АД. Аддуцин - гетеродимерный белок, находится в клетках почечных канальцев и участвует в регуляции транспорта ионов, в частности натрия. Cusi D. и соавт., 1997, исследо вали полиморфизм а-аддуцина (Gly 460 Тrр) при АГ и по казали большую солечувствительность у больных с мутантным аллелем, АГ у них была более чувствительной к мочегонным [7]. В ряде работ была также выявлена связь развития АГ со специфическими генами SA, р2-адренергического рецептора [25], G-протеина (33 субъединица [24] и р субъединица натриевого канала [26]. Генетический
полиморфизм
и
эффект
терапии.
Из
вестно 6 групп антигипертензивных средств, рекомендо ванных для начальной терапии АГ, причем они существен но отличаются по механизму действия и оказываются эффективными не у всех больных. При этом адекватный контроль АГ позволяет снизить риск тяжелых сердечно сосудистых осложнений и летальность. В связи с этим большие надежды при АГ, как и при других заболеваниях, возлагаются на выявление связи генетического полимор физма и других маркеров с эффективностью терапии различными препаратами, т.е. на фармакогеномику. В на стоящее время показано вероятное сочетание гена Gsa с АГ [15]. Полиморфизм этого гена состоит в наличии или отсутствии рестрикционного компонента Fok1. Изучение влияния аллеля Fok1 на антигипертензивный ответ на фо-
93
не лечения р-блокатором показало, что при его отсут ствии эффект терапии был существенно хуже. Это указы вает на роль генотипа Gsa в реакции больных на b-блокаторы. O`Toole и соавт., 1998, в двойном слепом исследовании сравнивали эффект каптоприла и лизиноприла и зависи мость его от полиморфизма гена АПФ при сердечной недо статочности [21]. Обнаружена связь генотипа АПФ со сни жением АД под влиянием каптоприла (существенная при II генотипе и мало выраженная при генотипах DD, ID), эта за висимость отсутствовала при лечении лизиноприлом. Schanwell С. с соавт., 2000, констатировали у больных с хронической почечной недостаточностью наличие более выраженной гипертрофии левого желудочка и ее обратно го развития после трансплантации почки у гомозигот по аллелю D (генотип АПФ) при менее выраженной гипертрофии и отсутствии ее динамики у больных с II генотипом [23]. Dudley и соавт., 1996, изучали влияние М235Т полимор физма гена ангиотензиногена и I/D гена АПФ на антиги пертензивный эффект b-блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция [8]. Отмечена большая вариабель ность ответа, которую было трудно связать с полиморфиз мом изучаемых генов. Hingorami и соавт., 1995, обнаружи ли ассоциацию между генетическими вариантами ангио тензиногена и выраженностью гипотензивного ответа на фоне лечения ингибиторами АПФ [10]. Hunt и соавт., 1999, продемонстрировали, что у больных АГ, имеющих аллель 235Т (полиморфизм гена ангиотензиногена), снижение АД при ограничении соли в пище было более выраженным, чем у носителей аллеля 235М, что указывает на их более высокую солечувствительность [11]. Связь аддуцина 460триптофан с гипертонией показа на в различных популяциях в виде значительно большей солечувствительности, чем при варианте 460глицин, что предполагает вероятную эффективность диуретиков у этих больных [12]. В настоящее время изучается новое соединение PST-2238, которое действует как антаго нист по отношению к избыточной экспрессии белков электролитного насоса, в том числе обусловленного
94
Глава 3
полиморфизмом аддуцина, Это соединение не оказыва ет влияния на уровень АД у гипертензивных крыс с иным механизмом развития АГ Возможно, оно станет прото типом нового класса антигипертензивных препаратов. При исследовании полиморфизма генов b 1 - , b 2 - , |33-адренергических рецепторов у больных с тяжелой сердечной недостаточностью обнаружены две новых му тации гена (31 -рецепторов, одна из которых ассоциирова лась с выраженным улучшением пятилетней выживаемо сти больных [16]. В другом исследовании показано небла гоприятное влияние полиморфизма [12-адренергических рецепторов на переносимость физической нагрузки при сердечной недостаточности [27]. Mukae S, и соавт., 2000, показали, что полиморфизм гена рецептора брадикинина В2 строго ассоциируется с возникновением кашля при ле чении ингибиторами АПФ [20]. Таким образом, влияние генетического полиморфизма на развитие АГ и эффективность антигипертензивной те рапии требует дальнейшего изучения и представляется перспективным. Реакция больного на лекарство может зависеть от генетических особенностей (аллелей генов), определяющих следующие факторы: • фармакологический эффект препарата, • всасывание, • распределение, • метаболизм, • выделение его из организма, • концентрация в органе-мишени, • количество и особенности рецепторов в тканях. Профилирование этих вариабельных факторов, воз можно, позволит выделить пациентов, которые будут поразному реагировать на соответствующее лекарство, что особенно важно при АГ в условиях длительной терапии. При этом исследование полиморфизма генов ряда факто ров может быть полезным уже в ближайшем будущем, указывая на вероятный прогноз, помогая определять пока зания для отдельных препаратов. Маловероятно, что суще ственную роль может играть оценка полиморфизма
Морфофункциональные изменения
95
1-2 генов, скорее всего, будет иметь значение выявле ние полиморфизма целого комплекса генов различных факторов. Открытие в будущем новых лекарств будет определять ся достижениями таких наук, как геномика, протеомика, биоинформатика. Протеомика позволяет идентифициро вать белки - продукты соответствующих генов, изменения которых связаны с проявлениями болезни и воздействие на которые может иметь благоприятные терапевтические последствия, Протеомика основана на возможности рас познавания неизвестных белков с помощью техники двух мерного электрофореза, позволяющей разделять поли пептиды на основе их величины, и масс-спектрометрии, с помощью которой оценивается последовательность ами нокислот в соответствующем белке. При этом появляется возможность сравнения белка с базой данных об извест ных белках. Этот подход позволяет существенно допол нить информацию, получаемую в результате развития геномики и касающуюся изучения патологии. В обобщенном виде патогенез АГ у пожилых лиц мо жет быть представлен взаимодействием следующих факторов: • старение сосудов, снижение эластичности их с повышени ем периферического сопротивления; • уменьшение чувствительности b-адренорецепторов; • снижение выделения эндотелием оксида азота, простациклина; • уменьшение растяжимости артерий, ослабление барорецепторной функции; • нарушение регуляции секреции гормонов и медиаторов ренина, ангиотензина, альдостерона, вазопрессина; • изменение внеклеточного содержания воды в тканях и вну три сосудов; • генетические особенности, определяющие электролитный баланс (в частности, солечувствительность) и гормональ ные нарушения.
Морфофункциональные изменения 96
97
Глава 3 Литература к разделу 3.1, 1. B u l p i t t C Rajkumar С, Beckett N. Hypertension and the elderly // Cli
13. Cusi D., Barlassina C, Azzani T. et al. Polymorphism of a-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet, 1997; 349: 1353-1357.
nician's manual, London, 1999. 2. McLachlan M. The aging kidney // Lancet, 1978, 2, 143. 3. McLachlan M., Guthrie J., Anderson С Vascular and glomerular chan ges in the aging kidney//J. Pathol., 1977, 121,65. 4. Wenberger M. H.t Fineberg N. S. Sodium and volume sensitivity of blo od pressure. Age and pressure change over time. // Hypertension, 1991, 18, 67-71.
14. Ferri C.'. Bellini C, Desideri G. et al. Clustering of endothelial markers of vascular damage in human salt sensitive hypertension: influence of dietary sodium load and depletion. Hypertension. 1998; 32 (5): 862-868.
5. Woodhouse K., Pascual J. Hypertension in the Elderly People // Martin
17. Galletti F, Strazzullo P., Ferrara I. et al. NaCI sensitivity of essential hy pertensive patients is related to insulin resistance. J. Hypertens. 1997. 15(12 Pt 1): 1485-1491.
DunitzLtd, London, 1996. Литература к разделу 3.2. 1. Алмазов В. А., Пушкарев А. А., Каюков И. Г. и соавт. Особенности дофаминергических механихмов регуляции транспорта Na у лиц с погра ничной артериальной гипертонией. Артериальные гипертензии. СПб. Издательство СПбГМУ. 1995. 23-31. 2. Алмазов В, А., Шляхто Е. В, Артериальная гипертензия и почки. СПб. 1999. 3. Вагдер А. Физиология почки. СПб. 2000 4. Стрюк Р. И., Токмачев Ю. К., Аллусская И. К., Левитская 3. И. функ циональное состояние клеточных мембран у больных гипертонической болезнью и гиперинсулинемией. Кардиология. 1997; 10: 34-37. 5. Шейман Д.А. Патофизиология почки, СПб. 1999. 6. Arrazola A., Diez J. Impaired renal prostaglandin E2 synthesis in essen tial hypertensive with abnormal red blood sodium, potassium cotransport sy stem. Arch. Mai. Colur, 1990;83: 1233-1235. 7. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D. et al. Microalbuminuria in salt-sensiti ve patients: a marker for renal and cardiovascular risk factors. Hypertension. 1994; 23: 195-199. 8. Bihorac A., Tezcan H. Ozener С et al. Association between salt sensiti vity and target organ damage in essential hypertension. Am J Hypertens. 2000; 13: 864-872. 9. Bulpitt С J. t Shipley M. J., Scemmence A. Blood pressure and plasma sodium and potassium, Clin Sci. 1981; 61(suppl. 7): 855-875. 10. Campese V. M., Wurgaft A., Safa M., Bianchi S. Dietary salt intake, blood pressure and the kidney in hypertensive patients with non-insulin de pendent diabetes mellitus. J Nefrol. 1998; 11 (6): 289-295, 11. Cappucio R, Strazzullo P., Siani A., Trevisan m, Increased proximal so dium reabsorbsion is associated with increased cardiovascular risk in men. J. Hypertens. 1996; 14: 909-914. 12. Cappuccio F. P., Markandu N.D., Carney С. et al. Double-blind ramdomised trial of modest salt restriction in older people. Lancet. 1997; 350: 850-854.
15. Folkow B: CriticaF review of studies on salt and hypertension. Clin Exp Hypertens. 1992; 14:1-14. 16. Fujita Т., Henry W.L., Bartter F, G. et al. Factors influencing blood pres sure in salt sensitive patients with hypertension. Am J, Med. 1980; 69; 334-344.
18. Kido K,, Matsuura H., Otsuki X et al. Sodium chloride sensitivity, intra cellular sodium concentration in erythrocytes and lymphocytes, and renin profile in essential hypertension. Jph. Circ. J, 1989; 53(2): 101-107. 19. Law M. R.f Frost С D., Wald N. J. By how much does dietary salt reduction lower blood pressure? I. Analysis of observational data among popu lations. BMJ. 1991; 302: 811-815. 20. Muntzel M., Drueke T. A comprehensive review of salt and blood pres sure relationship. Am J Hypertens. 1992; 5: 1S-42S. 21. Nesovic M.( Stojanovic M., Necovic M, M. et al. Microalbuminuria is associated with salt sensitivity in hypertensive patients, J, Hum. Hypertens. 1996; 10(9): 573-576, 22. Niimura S. Attenmated release of atrial natriuretic factor due to sodi um loading in salt-sensitive essential hypertension. Jpn. Heart J. 1991; 32: 167-180. 23. Opie N. N., Osirim F. E. Insulin therapy could prevent salt-induced high blood pressure in diabetes mellitus. East Afr Med. 1997; 74(9): 579-581. 24. Oshima Т., Matsuura H., Kido K. et al. Factors determining sodium chloride sensitivity of patients with essential hypertension: evaluation by mul tivariate analysis. J, Hypertens. 1989; 7(3): 223-227. 25. Piccirillo G., Bucca C, Durante M. et al. Heart rate and blood pressu re variabilities salt-sensitive hypertension. Hypertension. 1996; 28 (6): 944-952. 26. Reisen E, Sodium and obesity in pathogenesis of hypertension. Am. J. Hypertens. 1990; 3: 164-167. 27. Rocchini A. Insulin and renal sodium retention in obese adolescents. Hypertension, 1989; 14: 367-374. 8. Uzu Т., Ishikawa K., Fujii T. et al. Sodium restriction shifts circadian rhythm of blood pressure from nondipper to dipper in essential hypertension. Circulation. 1997; 96: 1859-1862. 28. Stamler J. t Rose G., Stamler R. et al. INTERSALT study findings. Pu blic health and medical care implications. Hypertension 1989; 14(5):570-577. 7-1075
98
Глава 3
29. Uzu Т., Ishikawa К., Fujii Т. et al. Sodium restriction shifts circadian rhythm of blood pressure from nondipper to dipper in essential hypertension. Circulation. 1997; 96: 1859-1862. 30. Weidmann R, Bohlen L, de Courten M. Insulin resistance and hyperinsulinemia in hypertension. J. Hypertens. 1995; 13(2): S65-S72. 31. Weinberger M. H., Miller J. Z., Luft F. C. et al. Definitions and charac teristics of sodium sensitivity and blood pressure resistance. Hypertension, 1986; 811-127-11-134. 32. Weir M. R. Insulin resistance and salt-sensitivity. A renal hemodyna mic abnormality? Am. J. Hypertens. 1996; 7: S193-S199. 33. Weir M. R. Impact of salt intake on blood pressure and proteinuria in diabetes: importance of the renin-angiotensin system. Miner Electrolyte Metab. 1998; 24(6): 438-445. 34 Wenberger M. H.P Fineberg N. S. Sodium and volume sensitivity of blood pressure. Age and pressure change over time. Hypertension. 1991; 18: 67-71. 35. Yo Y., Nagano M., Nakamura F. et al. Impaired autonomic modulation of heart rate variability in salt-sensitive normotensive subjects. Seventh Euro pean meeting on hypertension. Milan. 1995. Abstracts. S210. Литература к разделу 3 . 3 .
1. Алехин М.Н., Седов В.П. Факторы, влияющие на диастолическую функцию левого желудочка у больных с гипертонической болезнью // Те рапевтический архив, 1996, 9, 23-26. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь // М., 1997. 3. Карлонски И.Н., Желев B.C. Значение давности артериальной ги пертонии и возраста пациентов в формировании структуры и функции левого желудочка // Терапевтический архив, 1990, 4, 78-81. 4. Моисеев B.C., Сумароков А.В. Болезни сердца. Руководство для врачей//М., 2001. 5. Насибуллин ТР., Мустафина О.Е., Туктарова И.А. с соавт. Анализ полиморфизма генов эндотелиальной синтазы окиси азота и ангиотензиногена у больных артериальной гипертонией // Материалы Всерос сийской научно-практической конференции ЗСовременные возможно сти эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии», Москва, 2001, стр.44.
Морфофункциональные изменения
99
8. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной ги пертонии // М,, 1999. 9. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца в 2 томах // М. Медицина, 1988. 10. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов в 4 томах // М. Медицина 1992. 11. IshigamiT, UmemuraS., Ohno A. et al.//Ibid, Abstr P106, 1736. 12. Kannel W.B., Wilson P.W.F., Zhang T.J. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension. The interaction between hypertension, glucose intolerance, and CHD (coronary heart disease) // Am. Heart J. Suppl., 1991, 121 (4,2), 1268-73. 13. Lakatta E.G., Michell I.H., Pomerance A et al. // J. Am. Coll. Cardiol., 1987, 59 (9), 956-60. 14. Messerli RH, Left Ventricular Hypertrophy and its regression 1996. 15. Pearson A.C., Gudipati C.V., Labovitz A.J. Effects of aging on left ven tricular structure and function//Am. Heart J., 1991, 121 (3), 871-75. 16. Wachtell K. Left ventricular filling patterns in patients with Systemic Hypertension and LVH (The LIFE study) //Am. J. Card., 2000, 85(4), 466-72. 17. Wang X.L, Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels //ArteriosclerThromb Vase Biol, 1997, 17(11), 3147-53. 18. Wilson A.C., Kostis J.B., PhilippC.S. etal. Blood pressure sensitivity to weight loss in elderly white hypertensives: association with ACE (DD) genoty pe // Am. J. Hypertens., 2000, 13(4), part 2, 79A. 19. Yamashita S., Dohi Y., Miyagawa K. et al. Reliability of the electrocar diograms for detecting left ventricular hypertrophy in Eldely // Am. J. Cardiol., 1998, 81(5), 650-53. 20. Zhao Y, Higashimori K.( Higaki J. et al. // Hypertens. Res., 1994, 17, 5 5 - 57. 2 1 . Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.А. Методические аспекты применения Допплер-эхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка // Сердечная недостаточность, 2000, 1 (2), 66-70. Литература х разделу 3.4. 1. Arnett D.p Evans G., Riley W, Arterial stiffness: a new cardiovascular risk factor//Am. J. Epidemiol., 1994, 140, 664-82.
6. Носиков В.В., Чистяков Д А , Кобалава Ж.Д. и соавт. Изучение вклада генов ренин-ангиотензиновой системы в предрасположенность к артериальной гипертонии в московской популяции // Материалы Все российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы артериальной гипертонии» Москва, 1999, 130-33.
2. Asmar R M Benetos A., Topouchian J, etal Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement. Validation and clinical application studies//J. Hypertens., 1995, 26, 485-90.
7. Пархоменко И.С, Мартынов И.В,, Беленков Ю.Н. с соавт Внутрисердечная гемодинамика у лиц пожилого и старческого возраста (по данным эхокардиографического исследования) // Кардиология, 1989» 9, 67-70.
3. Asmar R., Topouchian J., Benetos A. et al Noninvasive evaluation of ar terial abnormalities in hypertensive patients//J. Hypertens., 1997, 15 Suppl 12,99-107.
100
Морфофункциональные изменения
Глава 3
4. Bazett Н., Dreyer N. Measurements of pulse wave velocity // Am. J. Physoil., 1922.63,9 4-109 5. Hughes A., Sinclair A., Ceroulacos G. et al Structural chages in the cardiovascularsystem of untreated essential hypertensives // Blood pressure, 1995,4,4247. 6. Kannel W. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. Prevention and treatment//JAMA, 1996,275, 1571-6. 7. McDonald D, Blood flow in arteries: theoretical, experimental and clini cal principles // 4th ed. London: Arnold, 1998. 8. Mosse P., Campbe G. Campell J- Smooth muscle phenotypic expres sion in human carotid arteries IL Atherosclerosis-free diffuse intimal thicke nings compared with the media // Arteriosclerosis, 1986, 6, 664-669. 9. Salonen J., Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morpho logy and the risk of coronary heart disease // Arterioscler. Thromb., 1992,11, 1245-49. Литература
к разделу 3.5
1. Бреннер Б.М. Механизмы прогрессирования болезней почек // Нефрология, 1999, 3(4), 23-7. 2. Небиеридзе Д.В. Современные принципы контроля мягкой арте риальной гипертонии //Лечащий врач, 1998, 5. 3. «О состоянии заместительной терапии хронической почечной не достаточности в Российской Федерации в 1999г.». Ежегодный отчет по данным Российского регистра // Нефрология и диализ, 2000, 2:4, 204-24. 4. Профилактика и лечение атеросклероза в деятельности практиче ского врача // Медицина Петербурга, 2000, 9(91). 5. Решение V Всероссийского съезда кардиологов в г. Челябинске 16-18 апреля 1996г. // Российский кардиологический журнал, 1996, 6,62. 6. Руководство для врачей «Нефрология». Под редакцией И.Е. Тареевой / / М . , 2000. 7. Харченко В.И., Акопян А.С., Мишиев В.Г., Иоффин 0.6. Место бо лезней системы кровообращения в структуре смертности населения в современной России (аналитический обзор официальных данных Гос комстата и Минздрава России) // Ангиология и сосудистая хирургия, 1998,4:3-4, 131-42. 8. Acone D., Cante D,, Cillo F. et al Blood pressure and progression of re nal failure in the elderly // Kidney Int. Suppl., 1996, 55, S75-7. 9. Brenner B. The etiology of adult hypertension and progressive renal in jury: an hypothesis // Bull Mem. Acad. R .Med. Belg,, 1994, 149(1-2), 121-5, discussion 125-7. 10. Calvino J., Calvo C, Romero R. et al Atherosclerosis profile and mic roalbuminuria in essential hypertension // Am. J. Kidney Dis., 1999, 34(6), 996-1001.
101
11. Campo С, Segura J., Elikir G. et al Serum creatinine is an unadequate marker of renal insufficiency prevalence in essential hypertension // Ameri can Society of Hypertension. The 15 th Scientific Meeting May 16-20, 2000, New York, NY. 12. 1998 Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada//CMAJ, 1998, 159{suppl.8), SI-S29. 13. Cockcroft D., Gault M. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine//Nephron, 1976, 16, 31-41. 14. Danilo Fliser, Eberhard Ritz Relationship between Hypertension and Renal Function and Its Therapeutic Implications in the Elderly // Gerontology, 1998,44(3), 123-31. 15. De Leeuw P., Birkenhager W. Поражение почек при гипертониче ской болезни и воздействие лечения // РМЖ, 1996, 4, 1. 16. Retcher A., Bulpitt С. How far should blood pressure be lowered? // N. Engl. J. Med., 1992, 326, 251-4. 17. Fliser D., Franek E., Ritz E. Renal reserve in the elderly - is the dogma of an inexorable decline of renal function correct? // Nephrol Dial Transplant., 1997, 12 (Editorial Comments), 1553-5. 18. Fliser D., Ritz E., Franek E. Renal reserve in the elderly // Semin Nephrol., 1995, 15(5), 463-7. 19. Fliser D., Franek E., Joest M. et al Renal function in the elderly: impact of hypertension and cardiac function // Kidney Int., 1997, 5(14), 1196-204. 20. Hollenberg N., Moore T Age and the renal blood supply: Renal vascu lar responses to angiotensin converting enzyme inhibition in healthy humans / / J . Am. Geriatr. Soc, 1994, 42, 805-8. 21 Jassal V, Fillit H., Oreopoulos D. Aging of the Urinary Tract. In: Brockelhurst JC (ed) // Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology, 5th Ed. Churchill Livingstone, 1998. 22. Lindeman R., Tobin J. ( Shock N. Association between blood pressure and the rate of decline in renal function with age // Kidney Int., 1984, 26(6), 861-8. 23. Lindeman R., Tobin J., Shock N. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age//J. Am. Geriatr. Soc, 1985, 33(4), 278-85. 24. McLachlan M, The aging kidney// Lancet, 1978, 2, 143. 25. McLachlan M., Guthrie J., Anderson C. Vascular and glomerular chan ges in the aging kidney//J. Pathol., 1977, 121,65. 26. Moore M., Eggers P. Minorities have the highest incidence of end sta ge kidney disease in the U.S.//J. Hypertens., 1993, 21, 591. 27. Ritz E., Fliser D., Klimm H. Assessment of cardiovascular risk factors: The role of microalbuminuria //Amsterdam, 1994. 28. Rodgers A., MacMahon S., Gamble G. et aJ Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease // Brit. Med. J., 1996 313 147. 29. Ruilope L. Prevalence of renal disease in elderly hypertensive patients with cardiovascular problems // Coron. Artery Dis., 1997, 8(8-9), 483-8.
102
Морфофункциональные изменения
Глава 3
30. Sanaka М., Такапо К., Koike Y. et al Serum albumin for estimating cre atinine clearance in the elderly with muscule atrophy // Nephron, 1996, 73(2), 137-44. 31. Schmieder R., Schachinger H., Messerli F. Accelerated decline in re nal perfusion with aging in essential hypertension // Hypertension, 1994, 23, 351-7. 32. Shigematsu Y., Hamada M., Hiasa G. et al Serum creatinine level un derestimates hypertensive renal involvement in elderly patients with essential hypertension // Hypertens. Res., 1999, 22(4), 297-301. 33. Steassen J. Potential adverse effects of blood pressure lowering J-curve revisited // Lancet, 1996,46, 396-404. 34. Suzuki H., Saruta T. Effects of calcium antagonist, benidipine, on the progression of chronic renal failure in the elderly: a 1-year follow-up // Clin. Exp. Hypertens., 2001, 23(3), 189-201. 35. The sixth report of the joint National Committee on prevention, detec tion, evolution, and treatment of high blood pressure // Arch. Inter. Med., 1997, 157, 2413-46. 36. Voyaki S., Staessen J., Thijs L. et al Dihydropyridine-based treatment protects renal function in older patients with isolated systolic hypertension. European Society of Hypertension / / J . Hypertens., 2000, 18, S85. 37. Борисов И.А., Сура В.В. Некоторые возрастные аспекты патоло гии почек. «Кремлевская медицина. Кремлевский вестник» 1998;4. 38. Борисов И.А., Сура В.В. В кн: Нефрология. Руководство для вра чей. Под редакцией Тареевой И.Е. М, 2000:509-24. Литература
к разделу
3.7.
1. Алмазов В. А., Шляхто Е. В., Шварц Е. И. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и структурно-функциональное со стояние миокарда у больных гипертонической болезнью. // Сборник на учных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика ГФ. Ланга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, СПб, 2000, 5-11. 2. Моисеев B.C., Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д. и др. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности при различном генотипе АПФ. Клин.фарм.тер. 2000. N 4, 22-25. 3. Терещенко С.Н. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. и др. Структур но-функциональное состояние сердца и эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных сердечной недостаточностью в зависимо сти от полиморфизма гена АПФ. Кардиология, 2000, 1, 35-37. 4. Alderman М., Madhavan S., Ooi W. et al Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. / / N . Engl. J. Med., 1991,324, 1089-104 5. Bulpitt C, Rajkumar C, Beckett N. Hypertension and the elderly // Cli nician's manual, London, 1999.
103
6. Cambien R, Poirier O., Lecert L. et al Familial resemblance of plasma angiotensin converting enzyme levels // Nature, 1992, 359, 641-44 7. Cusi D., Barlassina K., Azzani T. Polymorphism of a-adducin and salt sensitivity in patients with hypertension. // Lancet, 1997, 349, 1353. 8. Dudley C, Keaveney M., Cassadei B. Prediction of patients responses to antihypertensive drugs using genetic polymorphism: investigation of RAS genes. / / J . Hypertens., 1996, 14, 259-62. 9. Fasola A., Martz В., HelmerO. Plasma renin activity during supine exer cise in offspring of hypertensive parents // J. Appl. Physiol., 1968,25, 410-15 10. Hyngorani A. Steven R. RAS gene polymorphism influence blood pres sure and the response to ACE inhibition. / / J . Hypertens., 1995, 13, 1602-9. 11. Hunt S., Geleijnse K. Wu L. Enhanced blood pressure response to mild Na restriction in subjects with 235T angiotensinogen gen // Am. J. Hyper tens., 1999, 12,460-6. 12. Iwai N., Tamaki S, Nakamura L Polymorphism of a-adducin and hy pertension. // Lancet, 1997, 350, 369. 13. Jeunemaitre X., Kotelevtsev Y., Soubrier F. Molecular basis of human hypertension. Role of angiotensinogen // Cell, 1992, 71, 169-180 14. Jeunemaitre X., Inoue I., Tichet J. et al Angiotensinogen Genetic poly morphism inessential hypertension//J. Hypertens., 1996, 14 (suppl. 1), S29, 83. 15. Jia H., Hyngorani A., Sharma R Association of the G2gene with hyper tension and response to b-blockade. // Hypertension, 1999, 34, 8. 16. Karrstedt E., Borjesson M., Andersson B. Et al Polymorphism in the M, Ь2, b3 adrenergic receptor genes among patients with congestive heart failure. //Eur J. Heart Failure, 1999, 1, 1, 13. 17. Mancia G. et al Evaluating sympathetic activity in human hypertension. //Hypertension, 1993, 11 (suppl 5), S13-S19 18. McKeigue P, Reynard J. Relation of nocturnal polyuria of elderly to es sential hypertension. // Lancet, 2000; 355, 486-8. 19. Morris В., Zee R., Schrader A. Different frequencies of ACE genotypes in hypertensive individuals. / / J . Clin. Invest., 1994, 94, 1085-9. 20. Mukae S., Aoki S., Itoh S. et al Single nucleotide polymorphism of bradykinin B2 receptor gene is associated with ACE-inhibitor related cough // Circulation, 2000, 102, 18, 2032. 21. OToole L., Stewart M., Padfield P et al Effect of l/D polymorphism of ACE-gene on response to ACE-inhibitors in pts with heart failure. // J.Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 32, 988-94. 22. Ribichini F, Ferrero V, Feola M. etal l/D polymorphism of ACE gene as a marker of different cardiovascular diseases. Relations with hypertension, coronary atherosclerosis and restenosis after coronary stent implantion. // Am. J. Hypertension, 2000, 13, 68A-7, С 001. 23. Schannwell C, Ivens K., Leschke M. Etal Impact of ACE-genotype on LV hypertrophy and diastolic function in pts after kidney transplantation. // Eur. Heart J., 2000, 21., Suppl. 179.
104
Глава 3
24. Siffert W., Rosskopf D.> Sittert G. et al. Association of a human G-protein beta 3 subunit variant with hypertension. // Nat. Genet., 1998, 18, 8-10. 25. Svetkey L, Chen Y., Mckeown S. et al. Preliminary evidence of a linka ge of salt sensitivity in black Americans at the b2-adrenergic receptor locus. // Hypertension, 1997, 29, 918-22. 26. Su Y., Rutkowski O., Klanke Y. A novel variant of the b-subunit of the amiloride-sensitivity sodium channel in Americans. // J. Am. Soc. Nephrol., 1996, 7, 2543. 27. Wagoner L., Craft L, Abraham W. et al The lie 164 b2-adrenergic rece ptor polymorphism is associated with decreased exercise capacity in pts with heart failure.//Circulation, 1999, 100, 18, 1281. 28. Wenberger M. H., Rneberg N. S. Sodium and volume sensitivity of blood pressure. Age and pressure change over time. // Hypertension, 1991, 18,67-71. 29. Wong Z., Stebbing M., Ellis J. etal Genetic linkage of b and g subunits of epithelial sodium channel to systolic blood pressure. // Lancet, 1999, 353, 1222-5. 30. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Чистяков Д.А., Дмитриев В.В., Караулова Ю.Л., Носиков В.В,,. Моисеев В.С.Клинико-генетические де терминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертонией. Кардиология 2001- 7- с.35-42.
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ Основными задачами обследования больных АГ являются: • подтверждение стабильности и оценка степени повышения АД; • исключение вторичного характера АГ; •
выявление устранимых и неустранимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• выявление поражения органов-мишеней; • диагностика сопутствующих заболеваний. На основании данных обследования оценивается ин дивидуальная степень риска ИБС и других сердечно-сосу дистых заболеваний. В соответствии с международными и российскими ре комендациями объем необходимых исследований при выявлении АГ помимо физического исследования и ис следования глазного дна включает клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (с определе нием уровня калия, натрия, креатинина, глюкозы, общего холестерина и липопротеидов высокой плотности), ЭКГ в 12 отведениях (табл.4.1 - 4.6). При анализе истории заболевания следует собрать следующую информацию: продолжительность и степень повышения АД, эффективность и переносимость предше ствующей антигипертензивной терапии; наличие ИБС или других сосудистых заболеваний, сердечной недостаточ ности, диабета, подагры, дислипидемии и сведения о препаратах, используемых для лечения имеющихся со стояний; образ жизни пациента, в том числе диета (упо требления жиров, соли, алкоголя), курение, физическая активность; наличие избыточной массы тела или ожире ния; прием препаратов, повышающих АД (табл. 4.2).
106
Особенности обследования
Глава 4
*
Таблица 4 . 1 . Обязательные и специальные дополнитель ные методы исследования Обязательные Исследование глазного дна Анализ мочи Развернутый общий анализ крови Биохимический анализ крови - калий - натрий - креатинин - глюкоза - холестерин общий - холестерин липопротеидов высокой плотности ЭКГ в 12 отведениях
Анамнез заболевания
Продолжительность и степень повышения АД; длительность, эффективность и переноси мость предшествующей антигипертензивной терапии
Семейный а н а м н е з
АГ, сахарный диабет, дислипидемия, ИБС, внезапная смерть, мозговой инсульт и заболевания почек
Медицинский а н а м н е з
Наличие симптомов ИБС или сердечной недостаточности, цереброваскулярной болезни, периферических сосудистых за болеваний, сахарного диабета, подагры, дислипидемии, бронхоспазма, нарушений сексуаль ной функции, заболеваний по чек, других заболеваний и ин формация о препаратах, ис пользуемых для лечения имею щихся состояний
Симптомы, позволяющие предположить вторичный характер АГ
Эпизоды тахикардии, паниче ских атак, снижение веса и т.д.
Образ ж и з н и пациента
Диета (употребление жиров, со ли, алкоголя), курение, физиче ская активность, стрессы
Лекарственный а н а м н е з
Прием пероральных контрацеп тивов, нестероидных противо воспалительных препаратов, ан тидепрессантов, препаратов лития, симпатомиметиков (в том числе носовые капли), систем ное или местное применение кортикостероидов; прием эритропоэтина, циклоспоринов ам фетамина, кокаина
Личностные и психо социальные факторы
Обстановка в семье, на работе, уровень образования
- гликозилированного гемогло бина Клиренс креатинина (проба Реберга, расчетные методы) Активность ренина плазмы, альдостерона, ТТГ, Т 4 ; Исследование суточной мочи (микроальбуминурия, суточная протеинурия, экскреция катехоламинов с мочой); Эхокардиография для оценки гипертрофии левого желудочка, состояния систолической и диастолической функции УЗИ артерий УЗИ почек Суточное мониторирование АД Ангиография Компьютерная томография
Обязательные исследования проводят с целью выяв ления поражения органов-мишеней и факторов рискаСпециальные исследования выполняются при подозре нии на вторичную АГ, при тяжелой и рефрактерной АГ, вне запном развитии АГ или быстром нарастании тяжести ра нее доброкачественной АГ, а также при наличии кризов с выраженными вегетативными проявлениями.
и
Таблица 4.2. Анамнез заболевания и жизни: необходи мые данные
Специальные Расширенный биохимический анализ крови с дополнительным определением - холестерина липопротеидов низкой плотности - триглицеридов - мочевой кислоты - кальция
107
108
Особенности обследования
Глава 4
Т а б л и ц а 4.3. Физическое исследование: необходимые
данные
Осмотр Исследование ной с и с т е м ы
дыхатель
Исследование сердечно с о с у д и с т о й системы
Исследование полости
Таблица 4 . 5 . Диагностическое значение индекса та лия/бедра и окружности талии
Измерение веса, роста, расчет ИМТ (вес, кг/рост,м2), ИТБ (ин декс талия/бедра) = ОТ/ОБ. Окружность талии (ОТ) - наиме ньшая окружность, измеренная ниже грудной клетки над пупком. Окружность бедер (ОБ) - наи большая окружность, измерен ная на уровне ягодиц
О б щ и е данные
брюшной
109
Тип ожирения ИТБ 0,8 -0,9
Промежуточный
ИТБ < 0,8
Гиноидный (бедренно-ягодичный), "грушевидный"
ИТБ > 0,9 или ОТ > 88 см у ж е н щ и н > 102 см у мужчин
Андроидный (абдоминальный), цен тральный, "яблоковидный"
Кушингоид, нейрофиброматоз, акромегалия, стигмы хрониче ской алкогольной интоксикации, ксантомы
Примечание: ИТБ - индекс талия/бедра, ОТ- окружность талии.
Хрипы в легких, признаки бронхоспазма
Таблица 4.6. Классификация гипертонической ретинопа тии по Keith-Wagener-Barker
Размеры сердца, характеристи ка тонов, наличие шумов; шумы над областью сонных, почечных и бедренных артерий; пульсация магистральных и периферческих артерий; признаки сердеч ной недостаточности, коарктации аорты; исследование пульса
Степень
Размеры печени, пальпация по чек, сосудистые шумы, патоло гическая пульсация аорты
И с с л е д о в а н и е ЦНС
Симптомы цереброваскулярной патологии
Исследование глазного дна
Определение степени ретинопатии
Норма Степень
1 Степень II
Т а б л и ц а 4.4. Диагностическое значение индекса м а с с ы
Степень
тела И М Т (кг/м2)
Значение
1 5 - 19,9 20 - 24,9 25 - 29,9 30 - 39,9 >40
Недостаточная масса тела Нормальная масса тела Избыточный вес Ожирение Выраженное ожирение
Ill
Степень
IV
Артериолы
Крово излия ния
Экссу даты
Отек со ска зри тельно го нерва
Сужение (соотно шение диаме тра артериол к диаметру вен)
Фокаль ный спазм
3:4
1:1
0
0
0
1:2
1:1
0
0
0
1:3
2:3
0
0
0
1:4
1:3
+
+
0
Тонкие фиброз ные ни ти
Облите рация дистальных от делов
+
+
+
110
Особенности обследования
Глава 4
Таблица 4 . 7 . Ключевые аспекты интерпретации данных дополнительных методов исследования Анализ мочи
Анализ крови
Наличие протеинурии, гематурии Развернутый анализ крови для выявле ния анемии (ХПН?), полицитемии (ХОБЛ?), макроцитоза (злоупотребление алкоголем?) Оценка уровня креатинина (ХПН? забо
Биохимический анализ крови
левания почек?) Гипокалиемия 90 мм рт. ст., аускультацию следует продолжать на протяжении 40 мм рт.ст., в других случаях - на протяжении 10-20 мм рт. ст. после исчезно вения последнего тона. Соблюдение этого правила позволит избежать определения ложно повышенного диа столического АД при возобновлении тонов после аускультативного провала. Запись результатов измерения. Рекомендуется запи сать на какой руке проводилось измерение и положение пациента. Результаты измерения записываются в виде KI/KV. Если определена IV фаза тонов Короткова - в виде KI/KIV/KV. Если полное исчезновение тонов не наблюдает ся, V фаза тонов считается равной 0. Повторные измерения. Повторные измерения АД про изводятся через 1-2 мин после полного стравливания воздуха из манжетки. Уровень АД может колебаться от минуты к минуте. Среднее значение двух и более измерений, выполненных на одной руке, точнее отражает уровень АД, чем одно кратное измерение. Измерение АД в других положениях. Во время первого визита рекомендуется измерять АД на обеих руках, в по ложении лежа и стоя. Постуральные изменения АД реги стрируются после 1-3 мин пребывания пациента в поло жении стоя. Следует отметить на какой руке уровень
Особенности обследования
115
АД выше. Различие уровня АД между руками может составлять более 10 мм рт. ст. Более высокое значение точнее соответствует внутриартериальному АД, поэтому дальнейший контроль АД производится на руке с более высоким уровнем.
Особые ситуации при измерении АД у больных пожи лого возраста Псевдогипертония. С возрастом наблюдается утолще ние и уплотнение стенки плечевой артерии, она становит ся ригидной (рис. 4.1). Требуется более высокий (выше внутриартериального) уровень давления в манжетке для достижения компрессии ригидной артерии, в результате чего происходит ложное завышение уровня АД (феномен «псевдогипертонии»). Пальпация пульса на лучевой арте рии при уровне давления в манжете, превышающем систолическое АД, помогает распознать эту ошибку. Сле дует пальпаторно определить АД на предплечье. При раз личии между систолическим АД, определенным пальпа торно и аускультативно, более 15 мм рт. ст., только прямое инвазивное измерение может определить истинный уро вень АД у пациента. Следует проинформировать пациента об имеющейся проблеме и сделать соответствующую за пись в истории болезни во избежание ошибки измерения в дальнейшем. Аускультативный провал. Период временного отсут ствия звука между фазами I и II тонов Короткова может продолжаться до 40 мм рт. ст., наблюдается при высоком систолическом АД. Отсутствие V фазы тонов Короткова (феномен «беско нечного тона»). Наблюдается при высоком сердечным вы бросе: при тиреотоксикозе, лихорадке, аортальной недо статочности. Тоны Короткова выслушиваются до нулевого деления шкалы сфигмоманометра. В этих случаях за диа столическое АД принимается начало IV фазы тонов Корот кова и АД записывается в виде KI/KIV/K0.
116
Глава 4
Рис. 4.1 - Частота «псевдогипертонии» у пожилых людей
Очень большая окружность плеча (ожирение, очень ра звитая мускулатура), коническая рука. У пациентов с окружностью плеча более 41 см или с конической формой плеча, когда не удается добиться нормального положения манжеты, точное измерение АД может быть невозможно. В таких случаях, используя манжетку соответствующего размера, следует попытаться измерить АД пальпаторно и аускультативно на плече и предплечье. При различии бо лее 15 мм рт. ст. АД, определенное пальпаторно на пред плечье, точнее отражает истинное АД.
Особенности обследования
117
4 . 2 . Суточный профиль артериального давления у пожилых В настоящее время методика суточного мониторирования АД из области научных исследований постепенно входит в широкую клиническую практику, и значение ее невозможно переоценить. Именно этот метод позволяет, во-первых, объективно оценить уровень АД у пациента, исключив тем самым наличие, в частности, гипертонии «белого халата». Во-вторых, анализ результатов СМ АД позволяет определенным образом характеризовать су точный профиль, вариабельность, нагрузку давлением, величину и скорость утреннего подъема, которые являют ся независимыми факторами риска развития сердечно сосудистых и церебральных осложнений. И наконец, в-третьих, изучить действие различных антигипертензивных препаратов на все эти показатели во времени [ 1 , 2 ] . Чаще всего анализируются средние значения систоли ческого, диастолического, среднего и пульсового АД за сутки, день и ночь, величина и степень ночного снижения показателей АД, их вариабельность, нагрузка давлением, величина и скорость утреннего подъема АД [ 1 , 2, 9, 15, 26]. Как и у людей молодого и среднего возраста, у пожи лых лиц уровень АД по данным суточного мониторирования существенно ниже, чем при клиническом измерении. Для показателей СМАД выявлена та возрастная динамика систолического, диастолического и пульсового АД, что и для клинических значений (рис. 4.2). Использование метода СМ АД позволило установить ряд особенностей АГ, в том числе изолированной систо лической, у пожилых. В частности, по данным исследования Syst-Eur, уро вень систолического АД, измеренного во время посеще ния врача, превышал средний показатель САД за сутки по данным СМ АД на 21 мм рт. ст., при этом диастолическое АД оставалось одинаковым при обоих способах его изме рения [17, 18]. Кроме того, коэффициент повторяемости был существенно меньше при анализе результатов СМ АД и составил 29 % по систолическому и 26 % по диастоли-
118
Особенности обследования
Глава 4
Рис 4 . 2 . Возрастная динамика АД при клиническом измерении и суточном мониторировании
Табл. 4 . 9 . Показания к СМАД: уровни доказанности информативности Уровень доказанности
Показание Исключение халата»*
гипертонии
Дифференциальный пограничной АГ
ческому АД, в то время как при клиническом измерении он был равен 52 и 45 % соответственно [ 1 1 , 12]. Данные ис следования Syst-Eur стали основополагающими для опре деления СМАД как метода исследования с максимальной информативностью для решения вопроса о начале лече ния у пожилых (табл. 4.9). Сох J, с соавт., 1993, показали важность мониторирования АД для оценки тяжести АГ у пациентов пожилого и старческого возраста [6]. Эти авторы продемонстрирова ли, что значения АД, полученные при суточном монитори ровании, достоверно более тесно коррелировали с ЭКГпризнаками гипертрофии левого желудочка, чем значе ния АД, полученные при традиционных измерениях [16]. Анализ данных СМ АД у больных пожилого возраста по казал высокую частоту различных нарушений циркадного ритма АД (по различным данным от 75 до 85 % ) , при этом основную массу составляют пациенты с недостаточным снижением АД в ночные часы и с ночной гипертонией [10,15,16] (рис. 4.3, 4.4). Преобладание в группе пожилых гипертоников «поп-dippers» является прогностическим фактором, отражающим степень риска сердечно-сосуди стых осложнений, поскольку частота осложнений именно на фоне ночной гипертонии приближается к 100 %.
119
«белого
диагноз
С
при D
Решение о необходимости лечения у пожилых пациентов
А
Выявление ночной АГ
С
Рефрактерная АГ*
D
Эффективность терапии
В
Диагностика АГ у беременных
C-D
Диагностика гипотонии*
В-С
Уровни доказанности: А- высокий, В - средний, С - соглаше ние экспертов, D-спорные данные * Рекомендовано международными и российскими стандарта ми лечения АГ O'Brien etal, 2000
В Бельгийском лопуляционном исследовании проде монстрировано, что ночное снижение АД связано с возрастом криволинейной зависимостью, при этом по казано, что у пожилых лиц, особенно старше 70 лет, отмечается уменьшение ночного снижения АД. Вероят ность быть нон-диппером возрастает в 2,8 раза в воз растном диапазоне от 30 до 60 лет и в 5,7 раза - от 60 до 80 лет [25]. В Европейской и Азиатской популяциях про демонстрирована обратная зависимость между возра стом и степенью ночного снижения АД как для систоли ческого, так и для диастолического АД. Пожилые люди больше времени, чем молодые, проводят в постели, но у них снижена фаза медленного сна, увеличено число про буждений в ночные часы и, следовательно, увеличена Фрагментация сна. Эти связанные с возрастом измене-
120
Особенности обследования
Глава 4
ния ритма сна и бодрствования могут объяснить умень шение степени ночного снижения АД у пожилых людей. Рис
4.3.
Возрастная динамика величины ночного снижения АД у женщин-нормотоников [Staessen etal., 1997]
121
Взаимосвязь недостаточного ночного снижения АД и ночной гипертонии с поражением органов-мишеней и вы соким риском развития сердечно-сосудистых осложне ний в настоящее время хорошо документирована данны ми крупномасштабных исследований. В частности, по данным Охасамского исследования, относительный риск общей и сердечно-сосудистой смерти был выше у лиц с недостаточным снижением ночного АД и ночной гиперто нией независимо от наличия АГ (рис. 4.5). Рис 4 . 5 . Ночное снижение АД и относительный риск смерти (n=1542), по данным Охасамского исследования
Рис
4.4.
Возрастная динамика величины ночного снижения АД у мужчин-нормотоников [Staessen etal., 1997]
Общая смертность
СС смертность
Не СС смертность
озраст, годы
Вследствие высокой частоты атеросклеротического по ражения сосудов головного мозга у пациентов пожилого возраста с АГ они более чувствительны и к противополож ному нарушению суточного профиля АД - чрезмерному его снижению во время сна и ночной гипотонии. Пациенты с таким изменением суточного профиля (т.е. степенью ночного снижения АД >20 %, или овер-дипперы) имеют больший риск развития как симптомных (транзиторные ишемические атаки, инсульты), так и немых повреждений головного мозга, в том числе лакунарных инфарктов. У 70 % пациентов старше 60 лет с чрезмерным снижением
122
Глава 4
АД без применения антигипертензивных препаратов при магнитно-резонансном исследовании (МРИ) были выяв лены перивентрикулярные изменения. Впоследствии была показана J-образная зависимость между частотой немых повреждений головного мозга и величиной ночного сни жения АД: множественные лакуны при МРИ были обнару жены у 56 % овер-дипперов, 38 % нон-дипперов и лишь у 6 % больных с сохранным суточным ритмом АД. Признаки перивентрикулярного отека были обнаружены у 44 % овер-дипперов, 2 2 % нон-дипперов и 1 8 % пациентов с нормальным снижением АД [24]. В последние годы были проведены исследования, по казавшие взаимосвязь между чрезмерным снижением АД в ночные часы и прогрессированием нарушения зрения у пациентов старше 50 лет вследствие ишемической нейропатии передней ветви глазного нерва. В качестве при чины зтого осложнения рассматривается снижение кро вотока в задней цилиарной артерии, что может приводить к инфаркту соска глазного нерва, проявляющемуся его отеком. По данным Hayreh с соавт., пациенты, у которых развилось это осложнение, характеризовались суще ственно более выраженным ночным снижением АД (25,3 % для САД и 31,2 % для ДАД) по сравнению с нор мальными значениями (10-20 % ) . При этом пациенты, у которых потеря зрения прогрессировала, имели также до стоверно большее снижение АД в ночные часы, чем те, у которых нарушение зрения было стабильным (соответ ственно 35,3 % против 26,8 % для САД и 30,5 % и 19,6 % для ДАД). Данные этого исследования стали обосновани ем гипотезы о том, что чрезмерное ночное снижение АД может являться фактором, провоцирующем развитие ишемической нейропатии глазного нерва. В последую щем авторы пришли к выводу, что для развития данного осложнения может иметь значение относительная гипото ния в ночное и утреннее время [23]. Исследования, проведенные с использованием СМАД, подтвердили значимость пульсового давления как независимого фактора риска развития сердечно-со судистых осложнений. При этом скачкообразное увели-
Особенности обследования
123
чение риска отмечается при среднесуточном пульсовом АД >53 мм рт. ст., в то время как критическим уровнем в отношении клинического пульсового давления считает ся 60 мм рт. ст. (рис. 4.6) Рис 4.6. Взаимосвязь пульсового АД и частоты сердечно сосудистых осложнений по данным исследования PIUMA
Результаты исследования Syst-Eur позволили устано вить, что основными факторами, определяющими суточ ные колебания АД у пожилых пациентов с ИСАГ, являются пол, возраст, курение, прием алкоголя. Так, среднесуточ ные значения САД и ДАД имели тенденцию быть выше у мужчин (150 ± 1 5 / 8 2 ± 9 мм рт. ст.), чем у женщин (147±17/79 ±10 мм рт. ст.), однако, достоверными межпо ловые различия были только для диастолического АД [19-22]. Известно, что АД остро повышается при курении, воз можно, вследствие симпатической стимуляции. В популяционных исследованиях показано, что у курильщиков АД при традиционном измерении на 1-2 мм рт. ст. выше, чем у некурящих. В исследовании Syst-Eur не было выявлено су щественных различий в уровне клинического АД у курящих и некурящх, в то время как среднесуточное систолическое АД, увеличиваясь на 3 мм рт. ст. на каждые 10 лет увеличе ния возраста, было существенно выше у курильщиков.
124
Особенности обследования
Глава 4
В этом же исследовании продемонстрирована отчет ливая динамика среднесуточных значений АД в зависимо сти от возраста. Среднесуточное ДАД у мужчин было на 2 мм рт. ст. выше, чем у женщин, и снижалось на 1.5 мм рт. ст. на каждые 10 лет увеличения возраста. Перепад «день-ночь» увеличивался на 2 мм рт. ст. на каждые 10 мм рт. ст. увеличения АД, измеренного традиционным мето дом, и снижался на 5 мм рт. ст. на каждые 10 лет по мере увеличения возраста, он был на 2 мм рт. ст. выше у жен щин, чем у мужчин, на 6 мм рт. ст. больше у курильщиков. Кроме того, степень ночного снижения АД тесно коррели ровала с уровнем гамма-глютамилтрансферазы, исполь зуемым как индекс приема алкоголя. У пожилых больных имеет свои особенности и утрен ний подъем АД, играющий важную роль в комплексе не благоприятных нейрогуморальных и гемодинамических изменений, которые определяют значительно более вы сокую частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф в этот период суток. Так, поданным Carmona J. и др., при сравнении величины и скорости подъема АД в течение 6 утренних часов (3 ч. до подъема пациента и 3 ч. после), у пациентов старше 60 лет внезапный скачок АД регистрируется значительно чаще, чем у пациентов молодого и среднего возраста [13]. Соответственно этим данным более 75 % сердечно-сосудистых событий у по жилых больных регистрируются в эти часы. Вариабельность АД является самостоятельным факто ром риска развития сердечно-сосудистых катастроф и име ет тенденцию к росту вместе с увеличением возраста [3-9]. Нами изучены показатели суточного мониторирования АД в сопоставимых по полу, возрасту, длительности забо левания группах больных с ИСАГ (n=74) и СДАГ [2].
125
было приблизительно равным (48 % и 52 % соответствен но), в то время как среди больных с СДАГ и нормальным ночным снижением АД преобладали женщины, (68%).
Рис.
4.7.
Распределение пожилых больных в зависимости от характера суточного ритма
У больных с ИСАГ чаще, чем у пациентов с СДАГ, встречались нарушения двухфазного ритма АД в виде не достаточного и чрезмерного снижения АД в ночные часы, в то время как частота встречаемости ночной гипертонии была равной. Анализ выраженности субъективных симптомов у больных ИСАГ в зависимости от характера двухфазного ритма показал, что у больных с недостаточным снижени ем АД во время сна отмечается максимальная выражен ность церебральной и кардиальной симптоматики, у боль ных с ночной гипертонией - кардиальной, у больных с чрезмерным снижением АД во время сна преобладали жалобы со стороны ЦНС.
При анализе вариантов суточных ритмов АД у больных с ИСАГ нормальное ночное снижение САД отмечено толь ко в 18 % наблюдений, что было значительно реже, чем у больных с СДАГ (50 %) (рисунок 4.7).
Таким образом, полученные нами данные подтвердили высокую частоту нарушений двухфазного ритма АД у больных с ИСАГ.
При этом соотношение мужчин и женщин в подгруппе больных с ИСАГ и нормальным двухфазным ритмом АД
При сравнительном анализе основных показателей су точного профиля АД у больных с ИСАГ и СДАГ выявлены
126
Глава 4
достоверные различия среднего уровня ДАД и его нагру зочных показателей как в целом за сутки, так и в дневные и ночные часы. Больные с ИСАГ характеризовались досто верно более высоким уровнем среднесуточного САД, до стоверно большими значениями ИВ САД как в дневные, так и в ночные часы, а также более высокими значениями пульсового АД. Показатели вариабельности САД и ДАД в группах на блюдения существенно не отличались. При сравнительном анализе величины и скорости утреннего подъема достоверные различия выявлены только в отношении величины подъема ДАД, которая бы ла достоверно больше у больных с СДАГ У пациентов с ИСАГ величина подъема САД была достоверно выше ве личины подъема ДАД при приблизительно равной скоро сти роста АД в утренние часы. Корреляционный анализ позволил установить в группе больных с ИСАГ ряд клинически значимых взаимосвязей возраста и показателей СМ АД. Возраст пациентов досто верно положительно коррелировал с вариабельностью АД, при этом наиболее отчетливая связь отмечена для ва риабельности ночного уровня ДАД. Отмечалась отрицательная связь возраста со степе нью ночного снижения АД (r= -0,35, р 180мм рт. ст. и Д А Д > 110 мм рт. ст. Нитроглицерин внутривенно противо показан пациентам с ОКС и САД < 90 мм рт. ст., а также при выраженной брадикардии (< 50 уд./мин). Данные контролируемых клинических исследований, завершившихся за последние 5 лет, позволили суще-
223
Таблица 6 . 3 . Препараты для купирования гипертониче ских кризов при остром коронарном с и н дроме (ОКС) и ИМ Препарат
Доза
Начало и продолжи Комментарии тельность действия Начало в первые минуты
Нитро глицерин
0,5 - 0,8мкг/ кг/мин в/в
Продолжительность действия после прекра щения инфузии 2-3 мин.
Оптимальное введение че рез шприцинфузор
Нитропруссид
Начало действия мгновенноеПродолжитель0,5 - 0,8 мкг/ ность действия после кг/мин в/в . прекращения инфузии 2-3 мин.
Требуется тщательное мониторирование
ственно пересмотреть в 1999 г. тактику ведения пациен тов с ИМ и предшествующую версию рекомендаций 1996 г. В частности, раннее применение ББ рекомендует ся независимо от проведения не только тромболизиса, но и первичной ангиопластики. Эффективность раннего наз начения ББ установлена и при ИМ без подъема сегмента ST. Относительные показания (класс На) для применения ББ в постинфарктном периоде дополнены перенесенным ИМ без подъема сегмента ST. Применение ББ при уме ренной и выраженной левожелудочковой недостаточно сти в постинфарктном периоде переместилось из абсо лютных противопоказаний в относительные показания. Обозначен нижний предел САД в 100 мм рт. ст. для приме нения ингибиторов АПФ в первые 24 ч ИМ. Для подбора оптимальной гипотензивной терапии в постинфарктном периоде необходима оценка ряда со стояний и факторов риска (табл. 6.5). Острый
коронарный
синдром
иАГ
Бета-адреноблокаторы в отсутствие противопоказа ний являются препаратами первого выбора как для купи рования стенокардии, так и АГ В группах высокого риска ББ назначаются сначала в/в, затем внутрь. Используются Различные препараты и режимы. В качестве примера при-
224
Соче тание с другими за болеваниями
Глава 6
225
Таблица 6 . 5 . Обследование пациентов с АГ, перенесших инфаркт миокарда Распространенность и выраженность Состояние коронар стенозирования ных артерий Наличие постинфарктной стенокардии Наличие немой ишемии Дисфункция ЛЖ Морфофункциональ- ЗСН ное состояние мио ГЛЖ карда Аневризма ЛЖ Внутрисердечные тромбы Аритмии
Тахи/брадиаритмии Эктопические нарушения ритма Нарушение функции синусового и атриовентрикулярного узлов
Цереброваскулярная болезнь Атеросклероз сонных артерий Поражение органовРенопаренхиматозные заболевания мишеней Аневризма аорты Поражение периферических артерий Другие факторы риска
Гиперлипидемия Курение Сахарный диабет
водим схему применения метопролола: первоначально в/в медленно вводится 5 мг (за 1 -2 мин) с пошаговым уве личением дозы при необходимости на 5 мг с интервалом 5 мин. до достижения дозы 15 мг; в последующем через 15 мин. от последнего внутривенного введения препарат назначается внутрь в дозе 2 5 - 5 0 мг каждые 6 ч. в течение 48 ч. В дльнейшем поддерживающая доза составляет 100 мг/сутки в два приема. В/в введение должно произво диться под контролем ЧСС, АД и аускультативной картины в легких. Цель: урежение ритма сердечных сокращений до 60 уд./мин, уменьшение болевого синдрома. АК используются как препараты 2-й линии в дополне ние к нитратам и ББ (за исключением вариантной стено кардии). Монотерапия иифедипином абсолютно противо показана из-за доказанности ухудшения прогноза. Недигидропиридиновые АК (верапамил и дилтиазем) исполь-
226
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
зуются либо при противопоказаниях к ББ и при нормаль ной функции ЛЖ, либо в дополнение к ББ при полной или частичной рефрактерности последних. Следует помнить, что комбинированное применение этих препаратов может привести к выраженному угнетению функции ЛЖ. Следо вательно, комбинированная терапия ББ и недигидропиридиновыми АК должна быть непродолжительной. Инги биторы АПФ могут применяться у всех пациентов после ОКС, осязательно при сопутствующих АГ, сахарном диа бете, ЗСН и дисфункции ЛЖ. Сахарный диабет, ЗСН и дис функция ЛЖ являются показаниями для применения инги биторов АПФ и на госпитальном этапе. Место ингибито ров АПФ определено результатами клинических исследо ваний, продемонстрировавших снижение летальности при остром ИМ, в постинфарктном периоде, в том числе у пациентов с сахарным диабетом. При вариантной стенокардии, развивающейся, как правило, спонтанно, с подъемом сегмента ST, высоко эф фективны нитраты и АК. АК применяются обычно в высо ких дозах: верапамил 2 4 0 - 2 8 0 мг/сут., дилтиазем 120-360 Ml/сут., нифедипин 6 0 - 1 2 0 мг/сут. При неэффек тивности вышеописанной терапии показана комбиниро ванная терапия с добавлением другого класса - АК или пролонгированных нитратов. Имеются предварительные данные об эффективности а-блокаторов, особенно у па циентов, полностью или частично рефрактерных к антаго нистам кальция и нитратам. Таблица 6 . 6 . Острые коронарные синдромы и гипотен зивная терапия (АСС/АНА) Госпитальная практика Класс 1 1. Нитроглицерин сублингвапьно + в/в, затем в виде спрея и/или внутрь для быстрого устранения болевого синдрома и снижения повышенного АД (уровень доказанности С). 2. р-адреноблокаторы: первая доза в/в, при сохраняющее ся болевом синдроме (и повышенном АД) последующее назна-
227
чение внутрь при отсутствии противопоказаний (уровень дока занности В). 3 а. При противопоказаниях к р-адреноблокаторам - недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил или дилтиа зем) (уровень доказанности В). 3 б. Недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапа мил или дилтиазем) можно применять в качестве средств перво го выбора при отсутствии выраженной дисфункции левого желу дочка (уровень доказанности В). 4. При неконтролируемой нитроглицерином и/или b-адреноблокаторами (при сопутствующих дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности), и/или недигидропиридиновыми антагониста ми кальция (при противопоказаниях к р-адреноблокаторам или отсутствии выраженной дисфункции левого желудочка) гиперто нии - ингибиторы АПФ (уровень доказанности В). 5. Ингибиторы АПФ показаны всем пациентам с острым ко ронарным синдромом и АГ при наличии сахарного диабета (уро вень доказанности В). 6. Препаратами первого выбора для пациентов с вариантной стенокардией (с нормальной коронарограммой или с необструктивным поражением коронарных артерий) являются нитраты и антагонисты кальция. Класс II а 1. Длительно действующие антагонисты кальция при сохра няющейся АГ и/или ишемии при неэффективности предше ствующей терапии нитратами и Р-адреноблокаторами (уровень доказанности С). 2. Ингибиторы АПФ всем пациентам после ОКС (уровень до казанности В). Класс II b 1. Недигидропиридиновые АК с замедленным высвобождени ем вместо р-адреноблокаторов (уровень доказанности В). 2. Дигидропиридиновые АК немедленного высвобождения в дополнение к р-адреноблокаторам (уровень доказанности В). Класс III 1. Дигидропиридиновые АК немедленного высвобождения без р-адреноблокаторов (уровень доказанности А). Практика последующего наблюдения Класс 1 1. Достижение целевого (фармакотерапевтического) АД < 130/85 мм рт ст. (уровень доказанности А).
228
Глава 6
;
2. Особое внимание в группе пожилых пациентов из-за повы шенной чувствительности к гипотензивным средствам и изме ненной фармакокинетикой большинства препаратов (уровень доказанности В), b-адреноблокаторы при отсутствии противо показаний. 3. Ингибиторы АПФ всем пациентам с АГ, сахарным диабе том, наличием ЗСН, дисфункции ЛЖ (ФВ < 40 %) (уровень дока занности А). Гипотензивная
терапия
и
стабильная
стенокардия
напряжения
Больные с АГ и стабильной стенокардией по показате лям сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности относятся к группе очень высокого риска. Польза и безо пасность коррекции АГ в этой группе убедительно доказа ны. Медикаментозная терапия должна сочетаться с неме дикаментозными мерами. Особенно оправданы активные действия в группе пожилых пациентов с АГ. В недавно про веденном мета-анализе было установлено существенно большее снижение абсолютного риска ИБС у пожилых па циентов по сравнению с более молодыми: 2,7 против 1,0 на 1000 пациенто/лет соответственно. К сожалению, в ре альной практике в этой группе распространена тактика менее агрессивной коррекции АГ С учетом вышеизложен ного гипотензивная терапия у пожилых пациентов отно сится к абсолютно показанным мерам. Первоочередной задачей гипотензивной терапии при стабильной стено кардии является снижение АД, сочетающееся с устране нием болевого синдрома и уменьшением ишемии. Клас сом-лидером являются ББ, доза которых титруется по уменьшению ЧСС до 55-60 уд./мин. При сохраняющемся, достаточно выраженном, болевом синдроме и неконтро лируемой АГ без нарушений проводимости возможно снижение ЧСС до 50 уд/мин. Адекватно подобранная доза ББ должна обеспечивать ограничение учащения ЧСС при нагрузке до 75 % исходного уровня. АК (за исключением короткодействующего нифедипина) снижают сопротивление коронарных сосудов, увели чивают коронарный кровоток, прежде всего в субэпикар-
Сочетание с другими заболеваниями
229
Таблица 6 . 7 . Абсолютные и относительные противопокаАбсолютные противопоказания Гипотония Симптомная брадикардия Выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости Декомпенсированная ЗСН Обострение бронхообструктивного заболевания Относительные противопоказания Противопоказание
Тактика при наличии показаний
Бронхоспазм
Использование селективных b1-адреноблокаторов Брадикардия Использование низких доз ББ или ББ с внутренней симпатомиметической актив ностью Сердечная недо Начало терапии в стабильном периоде с статочность малых доз с постепенным наращиванием Сахарный диабет Использование селективных b1-адреноблокаторов Синдром Рейно Использование селективных р1-адреноблокаторов диальном бассейне, и уменьшаю тпотребность миокарда в кислороде. Тактика применения гипотензивных препа ратов приведена в табл. 6.8. Таблица 6 . 8 . Гипотензивные средства и стабильная стенокардия напряжения Терапия для профилактики ИМ и уменьшения выра женности симптомов стабильной стенокардии Класс 1 1. ББ в качестве средства первого выбора при отсут ствии противопоказаний у пациентов, перенесших ИМ (уровень доказанности А). 2. ББ в качестве средства первого выбора при отсут ствии противопоказаний у пациентов без ИМ в анамнезе ( уровень доказанности В),
230
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
3. Антагонисты кальция (за исключением короткодей ствующих дигидропиридинов) и/или пролонгированные нитраты в качестве препаратов первого выбора при непе реносимости или противопоказаниях к ББ (уровень дока занности В). 4. Антагонисты кальция (за исключением короткодей ствующих дигидропиридинов) и/или пролонгированные нитраты в дополнение к ББ при их недостаточной эффек тивности (уровень доказанности В). 5. Антагонисты кальция (за исключением коротко действующих дигидропиридинов) и/или пролонгиро ванные нитраты в качестве замены ББ при их неперено симости (уровень доказанности С). К л а с с II b
1. Недигидропиридиновые пролонгированные АК как препараты первого выбора вместо ББ (уровень доказан ности В). Гипотензвивные средства для коррекции факторов р и с к а и с н и ж е н и я р и с к а ИБС
1. Лечение АГ по стандартам ВОЗ-МОАГ 1999, ДАГ-1, 2000 (уровень доказанности А). 2. При наличии гипертонии, дислипидемии и сахарно го диабета снижение избыточного веса (уровень дока занности С). Антиатеросклеротические эффекты гипотензивных препаратов
Антиатеросклеротические, как, впрочем, и метаболи ческие, эффекты гипотензивных препаратов являются дополнительным основанием для индивидуального вы бора. Наибольшие надежды по влиянию на атеросклеротический процесс связаны с ИАПФ и АК. Доказательную базу по ИАПФ можно представить по трем номинациям: 1. Завершившиеся исследования с положительным результатом TREND, HOPE, SECURE. 2. Завершившиеся исследования с отрицательным результатом: QUIET. 3. Продолжающиеся исследования: EUROPA, PEACE, PHYLLIS.
231
Помимо антиатеросклеротических эффектов кардиопротективное действие ИАПФ связывают со следующими механизмами: 1. Уменьшение/устранение последствий нейрогуморальной активации. 2. Уменьшение/предупреждение ремоделирования левого желудочка (предупреждение дилатацин ЛЖ, уве личение ФВ без увеличения ЧСС). 3. Уменьшение частоты желудочковой тахикардии. 4. Антиишемические эффекты. 5. Уменьшение пред- и постнагрузки, адренергической стимуляции с замедлением ЧСС и улучшением субэндокардиальой перфузии, репаративное действие на коронарные сосуды. 6. Активация физиологического фибринолиза. В отношении антиатеросклеротических свойств АК также имеются противоречивые данные: 1. Исследования, подтвердившие регресс: INTACT, MHIS, PREVENT, ELSA 2. Исследования, не подтвердившие регресс: MIDAS. 3. Незавершенные исследования: CAMELOT, ENCORE. Экспертное заключение по антиатеросклеротическим эф фектам АК таково: АК улучшают течение атеросклероза, но их эффект несравнимо меньше (как и у ИАПФ), чем у липидснижающих препаратов; АК замедляют появление новых или прогрессирование умеренных повреждений (стенозы < 20 % ) . 6.2. Артериальная гипертония и сердечная недоста точность Патогенез
возрастных
изменений
миокарда
Физиологические изменения, происходящие в сердеч но-сосудистой системе в процессе старения человече ского организма, характеризуются уменьшением способ ности миокарда к диастолическому расслаблению при физической нагрузке и в покое при сохраненной систоли ческой функции, повышением общего периферического
232
Сочетание с другими за болеваниями
Глава 6
сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижением функ ции рецепторного аппарата [ 1 ] . Это подтверждается большим количеством проведен ных неинвазивных исследований диастолической функ ции. Среди здоровых людей во Фрамингемском исследо вании [2] возраст являлся предрасполагающим факто ром, влияющим на допплеровские показатели диастоли ческой функции с коэффициентом корреляции Пирсона -0,80 между возрастом и соотношением уровня Е/А. | Анализ возрастных различий клинических и параклини ческих показателей у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) выявил тенденцию к уменьше нию ЧСС у лиц старших возрастных групп, в то время как уровень норадреналина плазмы крови у них достоверно увеличивался [R.Cody, 1989]. По-видимому, это связано со снижением функции рецепторного аппарата у больных пожилого и старческого возраста с ХСН. ] В ряде исследований продемонстрировано, что ангиотензин II обладает негативным влиянием на диастолическую функцию посредством ухудшения расслабления миокарда левого желудочка и стимуляции миокардиального фиброза [ 1 ] . Таким образом, указанные изменения, наблюдаемые у пациентов старших возрастных групп, страдающих ХСН, подтверждают гипотезу о наличии полиорганной недоста точности у данного контингента людей, обусловленной как физиологическими изменениями различных органов и систем в процессе старения, так и присоединившейся па тологией. Гипертония, включая ИСАГ, еще больше снижа ет диастолическую функцию у лиц пожилого возраста. Патогенез больных
с
диастолической
дисфункции
у
пожилых
гипертонией
АГ остается важным фактором риска развития сердеч ной недостаточности. Особое в связи с этим имеет эф фект широкого применения антигипертензивных препа ратов [ 3 ] .
233
Таблица 6 . 9 . Морфофункциональные сдвиги при сердечной недостаточности
У пациентов с АГ чаще встречается диастолическая дисфункция миокарда или ее сочетание с систолической [ 3 ] . Диастолическая дисфункция чаще обнаруживается у пожилых пациентов в связи с тем, что они более чувстви тельны к факторам, вызывающим диастолические рас стройства, такие как гипертония, тахикардия, ишемия. Кроме того, с возрастом увеличивается масса миокарда и ухудшаются его эластические свойства. Таким образом, в будущем следует ожидать увеличения роли диастоличе ской дисфункции среди патогенетических причин ХСН в связи с общим «постарением» населения. Так, п о д а н н ы м McDermott, в период с 1987 по 1993 г. число пациентов с
234
Сочетание с другими за болеваниями
Гпава 6
Таблица 6 . 1 0 . Проявления, причины и последствия систолической и диастолической дисфункции миокарда Дисфункция миокарда Систолическая
Диастолическая Нарушение
Активного расслабления и / Способности изгонять кровь в или повышение пассивной сосудистое русло жесткости Причина Снижение количества и / или Гипертрофия, фиброз или инфункциональной активности фильтративное поражение кардиомицитов Последствия Увеличение объема полостей Повышение давления напол сердца и снижение фракции нения желудочков и застой крови в легких выброса
Р и с . 6 . 1 . Причины нарушения наполнения сердца
235
ХСН, развившейся на фоне диастолической дисфункции, увеличилось с 36 до 4 4 % , т. е. п р и р о с т составил 1,0-1,5 % ежегодно [ 4 ] . Патогенез диастолической д и с ф у н к ц и и у пожилых больных связан с длительным наличием повышенного ар териального давления, сопровождающимся гипертрофи ей кардиомиоцитов, то есть развитием гипертрофии мио карда левого желудочка, утолщением его стенок. При этом напряжение миокардиальной стенки прямо пропор ционально давлению и радиусу полости левого желудочка и обратно пропорционально толщине стенки миокарда [ 5 ] . Снижение этого напряжения осуществляется благо даря утолщению миокардиальной стенки, одновременно увеличивается ригидность миокарда левого желудочка, повышается его масса и нарушается его заполнение кро вью в диастолу. Происходит замедление сокращения миоцитов и удлинение процесса сокращения миокарда, а процесс расслабления укорачивается. В связи с ростом толщины миокардиальной стенки диастолическое давле ние увеличивается, что может приводить к застою в ма лом круге кровообращения и появлению признаков хро нической сердечной недостаточности при нормальном сердечном выбросе [ 6 ] . Присоединение тахикардии еще более сокращает длительность диастолы, способствуя прогрессированию диастолической дисфункции. Необходимо отметить, что с возрастом при гипертонии происходят изменения и других компонентов сердечно сосудистой системы [ 2 ] . Становясь ригидным, коллаген является причиной склероза и фиброза сосудов, хорд клапанов сердца. Диастолическая дисфункция проблему ХСН
-
современный
взгляд
на
Изучению влияния систолической дисфункции левого желудочка на прогноз в плане ХСН посвящены многочи сленные исследования [ 8 - 1 5 ] , влияние диастолической дисфункции изучено значительно меньше [ 1 6 - 2 1 ] . Ю.Н. Беленков подчеркивает, что в последние годы по явилось множество клинических подтверждений, ставя щих под сомнение постулат о главенствующей роли си-
236
Сочетание
Глава 6
столической дисфункции в возникновении ХСН и прог нозе больных. Все чаще встречаются данные о большой значимости диастолической дисфункции в этих процес сах [ 7 ] . Плохая сократимость и низкая фракция выброса левого желудочка не всегда однозначно предопределяют тяжесть декомпенсации, толерантность к нагрузкам и прогноз больных ХСН [ 4 ] . По данным Н. Echeverria, 1983, A. Dougherty, 1984, у 7з больных с клинически очевидной сердечной недостаточностью развитие декомпенсации не было связано с явным нарушением сократительной спо собности миокарда. J. Wilson, 1983, Kelly, 1990, В. Griffin, 1991, выявили, что фракция выброса левого желудочка не всегда является достоверным предиктором смертности больных ХСН. Некоторые работы [22] показали, что у 30 40 % больных ХСН клиника сердечной недостаточности обусловлена нарушениями не систолической, а диастоли ческой функции ЛЖ. Рис. 6 . 2 . Основные последствия дисфункции миокарда
В зависимости от тяжести диастолических нарушений выделяют следующие типы трансмитрального диастолического спектра: 1 - спектр с нарушенным расслаблением ЛЖ, 2 - «псевдонормальный» спектр, 3 - рестриктивный спектр (рис. 6.3) [30].
с
другими
заболеваниями
237
Рис. 6 . 3 . Типы трансмитрального диастолического спектра
Спектр
с
нарушенным
расслаблением
ЛЖ.
Данный
спектр нарушений характерен для лиц пожилого возраста, являясь отражением лишь возрастных изменений мио карда. Замедление расслабления ЛЖ приводит к ограни ченному поступлению крови в ЛЖ, в раннюю диастолу, что, по закону Франка-Старлинга, увеличивает силу предсердного сокращения (величины пика А). Уменьшение на полнения ЛЖ в раннюю диастолу приводит к замедленно му выравниванию давлений в ЛП и ЛЖ (удлинение DT времени замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ). При данном типе нарушений диастолическое наполнение ЛЖ сохраняется на нормальном уров не, не сопровождаясь повышением венозного легочного давления. «Псевдонормальный» спектр. Отражает нарушение не только процессов расслабления, но и снижения податли вости стенок ЛЖ. Поддержание сердечного выброса мо жет осуществляться только путем повышения легочного венозного давления, что приводит к появлению признаков венозного застоя в легких. Вследствие повышения давле ния в ЛП наблюдается нормализация пика Е, уменьшение времени ИВР, укорочение DT, и, несмотря на выраженные
238
Глава 6
нарушения диастолической функции, происходит «псев донормализация» трансмитрального спектра. Рестриктивный спектр. Прогрессирующее увеличение жесткости стенок ЛЖ приводит к дальнейшему повыше нию давления в ЛП, проявляясь еще большим укорочени ем времени замедления кровотока раннего диастоличе ского наполнения ЛЖ, снижение пика А вплоть до его исчезновения. В ряде исследований показатели диастолической дис функции в большей степени, чем сократимость миокарда, коррелируют не только с клиническими и инструменталь ными маркерами декомпенсации, но даже с качеством жизни больных ХСН. В одной из работ было показано, что уровень качества жизни, измеренный у 92 больных ХСН, практически не связан с сократительной способностью сердца и ФВЛЖ (r=0,03; р >0,1), но имеет достоверную (хотя и слабую) связь с диастолическим индексом Ve/Va (г=0,26; р=0,05) [ 4 ] . Оценка диастолической функции еще не стала обяза тельной процедурой, что во многом обусловлено отсут ствием проверенных и точных методов ее определения. Тем не менее уже сейчас не вызывает сомнения, что именно диастолические расстройства ответственны за тяжесть декомпенсации сердечной деятельности и выра женность клинических проявлений ХСН. Диастолические маркеры точнее систолических отражают функциональ ное состояние миокарда и его резерв (способность к вы полнению нагрузки), а также надежнее других гемодинамических параметров могут быть использованы для оцен ки качества жизни и эффективности лечебных мероприя тий. Кроме того, существуют все предпосылки к исполь зованию диастолических индексов в качестве предикто ров прогноза при сердечной недостаточности. Необходимо отметить, что для больных с диастоличе ской сердечной недостаточностью характерен лучший прогноз, чем для больных с систолической ХСН: уровень годичной летальности составляет 5-12 % против 15-30 % соответственно [23]. Однако смертность пациентов с с и столической ХСН постоянно снижается, а у пациентов с
Сочетание с другими заболеваниями
239
Таблица 6 . 1 1 - Клинические проявления сердечной недостаточности Симптомы
Метаболические нарушения
Одышка Ортопноэ Слабость Тахикардия Кардиомегалия
Азотемия Гипонатриемия Гипокалиемия Гипомагниемия Гиперурикемия
Ритм галопа Ацидоз/алкалоз Застойные хрипы в легких Гипоксия Периферические отеки Снижение max V02 Скопление жидкости в полостях Гепатомегалия Набухание яремных вен Артериальная гипо-/гипертония Венозная гипертония Желудочно-кишечные нарушения Никтурия Нарушения со стороны ЦНС Кахексия диастолической сердечной недостаточностью из года в год остается на одном уровне [ 4 ] . Причиной этому являет ся отсутствие эффективных средств лечения диастоличе ской ХСН. Лечение ных с АГ
сердечной
недостаточности
у пожилых
боль-
Немедикаментозная терапия ХСН лиц пожилого возра ста с гипертонией включает ограничение употребления повареной соли до 5-6 г в сут., снижение массы тела при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м 2 ), соблюде ние г и п о л и п и д е м и ч е с к о й диеты при дислипидемиях, ограничение потребления жидкости до 1-1,5 л в сут., ис ключение приема алкоголя, прекращение курения, регу лярную умеренную (с учетом состояния больного, исклю-
240
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
чая периоды острой или декомпенсированной ХСН) физи ческую активность с интенсивностью, комфортной для данного пациента. Принимая во внимание тот факт, что АГ является важ нейшим фактором риска развития сердечной недоста точности, особенно у лиц пожилого возраста, становится очевидным, что антигипертензивная терапия может пре дотвратить развитие ХСН или замедлить ее прогрессирование. Так, в одном плацебо-контролируемом исследо вании у пациентов, получавших гипотензивное лечение, частота развития сердечной недостаточности снизилась на 52 % по сравнению с больными, не принимавшими препараты [24] Фрамингемское исследование показало, что чем ра ньше будет выявлена АГ и начата гипотензивная терапия, тем больше будет шансов предотвратить развитие ХСН [ 2 5 ] . На сегодняшний день мы не располагаем ис черпывающими данными, касающимися лечения ХСН, связанной с диастолической дисфункцией. Тем не менее ряд авторов предлагают следующие основные пути фар макологического воздействия на диастолическую дис функцию левого желудочка [ 2 6 ] : снизить центральное АД, повысить уровень релаксации левого желудочка, умень шить ригидность и толщину стенки левого желудочка и предотвратить отложение в стенке соединительной тка ни. Вторичная цель терапии - улучшение коронарного кровотока и снижение ишемии миокарда. При лечении лиц пожилого возраста необходимо учи тывать следующие проблемы [27]: • необходимость лечения основного и сопутствующих заболеваний с учетом полиморбидности, в то время как данные «доказательной медицины» практически отсут ствуют, потому что пациенты с тяжелой сопутствующей патологией исключаются из многоцентровых исследова ний. Частыми сопутствующими заболеваниями являются почечная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, заболевания су ставов, инсульт и анемия. Данные пациенты часто одно временно получают сразу несколько медикаментов, что
241
увеличивает риск нежелательных лекарственных взаимо действий и снижает приверженность пациентов лечению; • изменение фармакокинетики и фармакодинамики ле карственных препаратов у лиц старших возрастных групп; • коррекция доз лекарственных средств с учетом воз растного снижения функций различных органов и систем; • частое развитие нежелательных явлений (побочных ре акций) при медикаментозном лечении; • снижение приверженности больного к лечению, неред ко за счет снижения памяти и/или интеллекта. Пожилые люди с ХСН часто страдают от хронической боли, обусловленной остеоартрозом, что вынуждает их принимать НПВС, которые снижают эффективность ИАПФ, БАБ, диуретиков. Предпочтение среди пожилых лиц отдается НПВС нового поколения (мелоксикам). В связи с изменением фармакокинетических и фармакодинамических характеристик сердечно-сосудистых препаратов у пожилых людей к лечению и подбору доз следует подходить с особой тщательностью. В некоторых случаях необходимо использование половинных доз пре паратов. Особое внимание следует уделить наличию дис функции почек, поскольку ряд сердечно-сосудистых средств, часто используемых при СН (большинство инги биторов АПФ и дигоксин), выводятся в виде активных ме таболитов почками. Диастолическая дисфункция наряду со снижением чувствительности рецепторного аппарата и ортостатической дисрегуляцией АД, малоподвижный об раз жизни, ухудшение физического состояния и уменьше ние скелетной массы, изменение привычек питания, веду щее к снижению потребления калорий и белков, являются моментами, осложняющими терапию ХСН у лиц старших возрастных групп [ 2 8 ] . Ингибиторы
АПФ
Ингибиторы АПФ - это средства выбора при лечении пожилых больных с сердечной недостаточностью, так как их применение вызывает не только снижение АД, но и ре гресс ГЛЖ. В основном у пожилых лиц эти препараты эф-
242
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
фективны и хорошо переносятся. Ввиду высокой вероят ности развития гипотонии и замедленной экскреции пре паратов для пожилых больных целесообразно подбирать малые дозы ингибиторов АПФ. Рекомендуется начинать лечение под непосредственным контролем врача с на блюдением за АД (как в горизонтальном, так и вертикаль ном положении), функцией почек и уровнем калия в сыво ротке. Лечение можно начать и вне стационара по схеме, предусматривающей медленный подбор малых доз. Диуретическая
терапия
Тиазиды у пожилых лиц обычно неэффективны, по скольку с возрастом отмечается снижение гломерулярной фильтрации. Снижение абсорбции и биодоступности и увеличение времени выведения тиазидов и петлевых диу ретиков могут отсрочить начало действия, увеличить про должительность действия и в ряде случаев снизить эф фективность препаратов. С другой стороны, диуретики провоцируют развитие ортостатической гипотонии и/или дальнейшее ухудшение почечной функции. У пожилых от мечается замедление выведения калийсберегающих диу ретиков (амилорида и триамтерена) из организма. Гиперкалиемия чаще всего развивается на фоне комбиниро ванного приема калийсберегающих диуретиков и ингиби торов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств. Бета - блокаторы
Как ни странно, р-блокаторы достаточно хорошо пере носятся пожилыми пациентами (естественно, при условии тщательного исключения противопоказаний к их назначе нию: дисфункции синусового узла, атриовентрикулярной блокады, хронических обструктивных заболеваний легких). Большинство р-блокаторов, применяемых при СН, вы водятся из организма через печень и, соответственно, не требуют уменьшения дозы при нарушении функции почек. Эти средства рассматриваются в качестве эффективных препаратов, улучшающих диастолическую функцию по средством удлинения периода диастолы и уменьшения
243
потребности миокарда в кислороде. Однако терапию р-блокаторами следует начинать с минимальных доз, при этом титрование необходимо осуществлять в течение длительного периода. Отказ от назначения b-блокаторов только лишь на основании пожилого возраста пациента не оправдан. Антагонисты
кальция
Антагонисты кальция с их негативным инотропным и хронотропным эффектом должны применяться с большой осторожностью [ 2 9 ] . Имеются данные о безопасности применения у пожилых больных с сердечной недостаточ ностью амлодипина и фелодипина. Сердечные
гликозиды
Пожилые больные более подвержены побочным дей ствиям дигоксина. Поскольку дигоксин выводится в актив ной форме главным образом через почки, у больных стар ше 70 лет средний период полувыведения препарата из организма увеличивается в 2-3 раза. При повышении уровня креатинина рекомендуется назначение низких доз дигоксина. Вазодилататоры
Пожилым пациентам венорасширяющие препараты (нитраты, гидралазин и их комбинация) следует назначать с особой осторожностью ввиду риска гипотонии. Имеется мало данных относительно эффективности и безопасно сти вазодилататоров при лечении пожилых больных с СН. 6.3. Артериальная гипертония и сосудистые заболе вания мозга Инфаркт
и
ишемическое
повреждение
мозга
Инсульт не является феноменом «все или ничего», и незначительное снижение церебрального кровотока мо жет привести к транзиторному нарушению функций. Уме ренное снижение кровотока также может быть обратимым и не приводить к повреждению вещества мозга, но если
244
Глава 6
оно сохраняется на протяжении более 2-3 ч., то неизбеж но прогрессирует в инфаркт мозга. Как правило, боль шинство инсультов сопровождаются развитием централь ной зоны тяжелого повреждения, окруженной тканью с по тенциально обратимым умеренным снижением кровото ка. Эта окружающая зона называется зоной ишемического повреждения. Восстановление нормального кровотока в этой зоне в течение нескольких часов может привести к восстановлению функций, определяемых этой областью головного мозга, и, следовательно, к существенному кли ническому улучшению. Именно с восстановлением крово тока в этой прилегающей к зоне некроза области связана • Ишемическое поражение головного мозга обусло влено гипоперфузией. Причинами критического снижения мозгового кровотока могут быть эмболизация или тромбоз артериол и гемодинамическая недостаточность. • Степень и продолжительность гипоперфузии опре деляют тяжесть ишемического повреждения мозга. • Клиническая симптоматика ишемии мозга зависит от ее локализации и не отражает причины ее разви тия. • Понимание патогенеза церебральной ишемии необходимо для выбора адекватного лечения паци ента с ишемическим инсультом. • В отличие от окклюзии коронарных артерий, практи чески неизбежно приводящей к развитию инфаркта миокарда, окклюзия сонных или внутричерепных артерий реже приводит к локальному ишемическому некрозу мозга, так как мозговой кровоток отли чает большое количество коллатералей. • У пожилых людей инсульты развиваются чаще, чем инфаркт миокарда. Факторами, определяющими эти различия, являются преимущественное атеросклеротическое поражение артерий, кровоснабжающих головной мозг; наличие мерцательной аритмии и низкого сердечного выброса повышает риск развития эмболии сосудов мозга.
Сочетание с другими заболеваниями
245
способность тромболитиков и некоторых других препара тов улучшать прогноз после инсульта. Транзиторная
ишемическая
атака
(преходящее
нару
шение мозгового кровообращения) Транзиторная ишемическая атака (ТИА) является э п и зодом очаговой церебральной дисфункции преимуще ственного сосудистого генеза и характеризуется внезап ным началом и завершением, обычно продолжается в те чение нескольких минут, но всегда менее 24 ч. Диффе ренциальный диагноз можно проводить с мигренью и эпилепсией. ТИА является прогностическим критерием повышенного риска инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Симптомы ТИА варьируют и зависят от вовлеченной территории артерий (таблица 6.12). Таблица 6 . 1 2 . Области кровоснабжения сонной и вертебробазилярной артерий Основные ветви Бассейн внутренней сонной артерии
Бассейн вертебробазилярной артерии
Глазная а. Передняя мозговая а. Передняя хориодальная а. Средняя мозговая а. Задняя мозговая а. (20% больных)
Области кровоснабжения Глаза Полушария мозга Глубокое серое и белое вещество долей мозга Кора мозга (за исклю чением затылочного бассейна)
Задняя нижняя мозговая а. Внутреннее ухо Передняя нижняя Мозжечок мозговая а. Верхняя мозжечковая а. Полушария мозга Пенетрирующие ветви Таламус Затылочная доля Задняя мозговая а. (80% больных)
Тактика ведения пациентов зависит от вовлеченного сосудистого бассейна: пациентам с ТИА, обусловленной нарушением кровотока в области сонных артерий, может
246
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
Таблица 6 . 1 3 . Поражение головного мозга при АГ Патология
Основные характеристики и клиниче ские проявления
Острые нарушения мозгового кровообращения Внезапное развитие очаговых и общемоз Инсульт (ишемиговых нарушений с расстройством созна ческий, геморра ния продолжительностью более 24 ч или гический) приводящее к смерти Транзиторная ишемическая атака
Внезапное возникновение очаговых и/или общемозговых симптомов у больного с АГ продолжительностью менее 24 ч с полным восстановлением нарушенных функций
Хронические формы сосудистой патологии мозга Появление субъективных жалоб (головная боль, головокружение, шум в голове, сни жение памяти и работоспособности - не менее двух указанных жалоб) у больного АГ. Начальные про Субъективные жалобы отмечаются по явления недоста стоянно или часто (еженедельно) в тече точности кровос ние не менее трех последних месяцев. набжения мозга Возникновение данного синдрома у боль ного с АГ указывает на более высокий риск развития инсульта по сравнению с боль ными АГ без него Преимущественное поражение интрацеребральных артерий Субкортикальная артериолосклеротическая энцефалопатия (атрофия подкорко Гипертоническая вого белого вещества, синдром Виндисциркуляторная свангера) Лакунарные инфаркты (глубокие отделы энцефалопатия мозга, бассейн интрацеребральных арте рий) - ассоциация с АГ 90-97 % Сосудистая деменция Микроаневризмы Шарко-Бушара
247
понадобиться хирургическое вмешательство, что, как правило, не требуется для транзиторных ишемических атак в вертебробазилярном бассейне. Эндартерэктомия сонных артерий существенно уменьшает риск инсульта у пациентов со степенью стеноза > 70 %. Таким образом, пациентам с ТИА в бассейне сонных артерий в первую очередь требуется визуализация сосудов. Исследование ткани мозга при ТИА, для которой характерно быстрое разрешение симптомов, может быть неинформативно: при компьютерной томографии, магнитно-резонансном исследовании признаки острого церебрального инфаркта выявляются лишь у небольшого количества пациентов. Пациенты, у которых компьютерная томография выявляет феномен разрежения (рарификации) белого вещества мозга - лейкоариоз, - имеют более высокий риск после дующих инсультов. Однако эти находки не влияют на так тику ведения пациентов. Редко при визуализации мозга у пациентов с симптомами, напоминающими ТИА, выявля ется глиома, которая требует другого лечения. Механиз мы развития ТИА и инфаркта мозга принципиально не от личаются.
Острая
гипертоническая
энцефалопатия
Патофизиология
В недалеком прошлом предполагалось, что гипертони ческая энцефалопатия является результатом спазма цере бральных сосудов. Эта гипотеза, по крайней мере частич но, основывалась на том, что в эксперименте во время острой гипертензии у животных отмечалось выраженное сужение церебральных артериол, при этом отмечалось че редование дилатированных и суженных сегментов. В даль нейшем аналогичная картина, напоминающая четки, была выявлена при исследовании состояния глазного дна у па циентов с гипертонической энцефалопатией. Эти наблю дения явились основанием для предположения о т о м , что суженные сегменты сетчатки и церебральные сосуды на ходились в состоянии спазма, и что именно этот вазоспазм был причиной церебральной ишемии и гипертони-
248
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
ческой энцефалопатии. Однако в последующем было уста новлено, что в артериях, напоминающих четки, суженные части являются нормальными фрагментами сосудов. Нормальной реакцией мозговых сосудов в ответ на повышение АД является констрикция, таким образом сосуды осуществляют ауторегуляцию и предупреждают резкое увеличение мозгового кровотока в периоды суще ственного повышения АД. Ауторегуляция мозгового кро вотока - это физиологический механизм поддержания постоянного церебрального кровотока при широких коле баниях АД. Нормальный диапазон ауторегуляции соста вляет 60-150 мм рт ст. для уровня среднего АД (диастолическое АД +1/з пульсового давления). При истощении ауторегуляторного резерва часть сосудов расширяется, что и является причиной четкообразного вида. Первона чальным местом повреждения функционирования гематоэнцефалического барьера во время острого повышения АД являются церебральные венулы, а не капилляры и не артериолы, как часто предполагается. Когда ауторегуляторный резерв в мозговых сосудах истощается, мелкие артерии и артериолы расширяются, увеличивается моз говой кровоток, повышается давление в микроциркуляторном русле. Мозговые артерии защищены слоем гладкомышечных клеток, поэтому стресс в капиллярах не приводит к существенному увеличению их диаметра. Мозговые венулы являются наиболее уязвимыми, так как их диаметр существенно больше и они не имеют защитно го слоя гладкомышечных клеток. В норме симпатический тонус играет незначительную роль в поддержании тонуса мозговых артерий, но во время внезапного повышения АД он оказывает защитное действие, вызывая их сужение. Таким образом, симпатический тонус препятствует увели чению мозгового кровотока во время внезапного повыше ния АД и вместе с тем защищает гематоэнцефалический барьер дистальных сосудов от повреждения. Гипертоническая энцефалопатия может быть также связана с локальным отеком головного мозга или быть следствием локальных изменений транспорта ионов и нейромедиаторов с вторичным ухудшением функциони рования нейронов.
249
Рис. 6 . 4 . Ауторегуляция церебрального кровотока
* Гипертоническая энцефалопатия является ургентным состоянием, которое характеризуется АГ, головной болью, неврологическими симпто мами, подвергающимися обратному развитию по мере снижения АД. Быстрый регресс неврологи ческой симптоматики является ключевым аспек том, подтверждающим диагноз. * Гипертоническая энцефалопатия частично явля ется результатом выраженной дилятации сосу дов мозга и нарушения функционирования гематоэнцефалического барьера, особенно постка пиллярных венул. * Симпатический тонус защищают церебральную микроциркуляцию от повреждения высоким АД.
Клиническая лопатии
картина
острой
гипертонической
энцефа
Наиболее частой причиной гипертонической энцефа лопатии является нелеченная эссенциальная гипертония.
250
Глава 6
У многих пациентов гипертоническая энцефалопатии, злокачественная гипертония могут быть следствием вто ричной АГ, поэтому после стабилизации состояния паци ента показано проведение обследования для исключения вторичного характера АГ. У пациентов, которые принимают ингибиторы МАО, не которые продукты, в частности сыр, который содержит т и рамин, могут провоцировать развитие острой гипертонии с симптомами, напоминающими гипертоническую энце фалопатию. Аналогичная симптоматика может отмечать ся при синдроме отмены клонидина. У большинства пациентов при гипертонической энце фалопатии АД достигает очень высоких значений, >250/150 мм рт. ст., нередко имеет место острое начало гипертонического синдрома. У больных с длительной АГ наблюдается сдвиг кривой ауторегуляции, в результате чего энцефалопатия разви вается только при очень высоком уровне АД (рис. 6.4). Напротив, у пациентов с быстрым развитием АГ (напри мер, у детей, при остром гломерулонефрите, эклампсии) изменений авторегуляции нет, поэтому энцефалопатия может развиться при у м е р е н н о м повышении АД (до 150/100 мм рт. ст). Ранними симптомами энцефалопатии могут быть го ловная боль, утомляемость. Нередко встречаются тошно та, рвота, нарушение зрения, спутанность сознания, су дорожный синдром. При офтальмоскопии выявляется отек соска зрительного нерва и кровоизлияния на глаз ном дне (табл.6.15). При компьютерной томографии или магнитно-резо нансном исследовании выявляются признаки отека мозга и повышения давления в боковых желудочках. В белом ве ществе мозга выявляются области с пониженной плотно стью, которые, как правило, исчезают при эффективном лечении. Люмбальная пункция не является обязательной процедурой и показана при неясном происхождении г и пертонической энцефалопатии.
Сочетание с другими заболеваниями
251
Таблица 6 . 1 5 . Диагностические критерии острой гипер тонической энцефалопатии Сочетание трех и более симптомов: • высокое АД (как правило, >250/150 мм рт. ст.) • сильная головная боль • нарушения сознания (оглушенность, сонливость, сту пор или кома) • тошнота, рвота • нарушения зрения • очаговые неврологические симптомы • судорожный синдром • ретинопатия (отек соска зрительного нерва, кровоиз лияние) У пациентов с гипертонической энцефалопатией могут быть выявлены симптомы, позволяющие предполагать наличие злокачественной гипертонии. Помимо отека со ска зрительного нерва, могут быть выявлены гипертрофия и дисфункция левого желудочка, застойная сердечная не достаточность, почечная недостаточность. В анализе мо чи нередко выявляются гематурия, протеинурия и цилиндрурия. Иногда встречается и микроангиопатическая гемолитическая анемия. Снижение АД приводит к быстрому регрессу симпто мов и клиническому улучшению. Головная боль, спутан ность сознания, очаговая неврологическая симптомати ка могут практически исчезнуть в течение нескольких часов, но в целом состояние улучшается в течение нес кольких дней. Тактика антигипертензивной терапии предусматрива ет достижение промежуточного значения АД с примене нием соответствующих препаратов; применение противосудорожных препаратов для лечения гипертонической э н цефалопатии необязательно. Дифференциальный диагноз следует проводить с внут р и м о з г о в ы м и субарахноидальным кровоизлиянием,
252
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
опухолью мозга, субдуральной гематомой, ишемическим инсультом. Для дифференциальной диагностики инфор мативно применение компьютерной томографии. Антигипертензивная терапия, в том числе и эффективная, не должна быть поводом для задержки выполнения компью терной томографии в случае, если диагноз гипертониче ской энцефалопатии сомнителен. Следует подчеркнуть, что при остром инсульте снижение АД не всегда желатель но, а в определенных ситуациях противопоказано. Нарушения
зрения
Транзиторная слепота (односторонняя слепота, опти ко-пирамидный синдром) проявляется как внезапная по теря зрения на один глаз, продолжающаяся в течение ми нуты. Больные часто сравнивают этот феномен с опуска нием занавеси на сцене или потемнением. Этот симптом тесно коррелирует с окклюзивным поражением сонных артерий у пациентов старше 50 лет. В более молодом воз расте подобные проявления встречаются при мигрени. Окклюзия мозговой артерии вызывает внезапную стойкую болевую одностороннюю утрату зрения и сопровождается симптомами инфаркта сетчатки при офтальмоскопии. Полная утрата зрения отмечается при окклюзии централь ной артерии сетчатки. В результате вся сетчатка, за ис ключением плотного пятна, утрачивает прозрачность и приобретает молочно-белый оттенок. Макула остается красной, так как сохраняется ее кровоснабжение. При ок клюзии ветви артерии сетчатки утрата зрения является частичной. Ишемическая нейропатия передней ветви зрительного нерва (инфаркт головки зрительного нерва) проявляется внезапной болевой стойкой односторонней утратой зрения и сопровождается отеком диска зритель ного нерва. Причиной этого поражения может быть лакунарный инфаркт головки зрительного нерва. Кроме того, следует исключить гигантоклеточный артериит, волчанку или узловой артериит, для чего проводятся специфиче ские диагностические тесты. При подозрении на гиганто клеточный артериит показана биопсия височной артерии.
Обследование логией Анамнез
и
больного
физическое
с
цереброваскулярной
253
пато
исследование
Клинический анамнез и физическое обследование больного безусловно важны для выявления и подтвержде ния наличия инсульта. Исследование неврологического статуса позволяет локализовать зону ишемического пов реждения, предположить патогенез или подтип инсульта. Различные типы инсультов имеют типичные клиниче ские проявления. Эмболический инсульт, как правило, развивается внезапно, так же как и геморрагический ин сульт, однако в последнем случае неврологический дефи цит имеет прогрессирующий характер, пациент часто жа луется на сильную головную боль. При ишемических ин сультах начало более постепенное. Дебют субарахноидального кровоизлияния сопровождается внезапной и очень интенсивной головной болью. По сравнению с оценкой клинической симптоматики гораздо более информативными методами исследова ния, позволяющими определить тип инсульта и, следова тельно, специфическую тактику лечению больного, явля ются магнитно-резонансная томография и магнитно-ре зонансная ангиографии. Если локализация повреждения головного мозга при магнитно-резонансном исследова нии не объясняет или находится в противоречии с локали зацией по клинической симптоматике, следует заподоз рить наличие множественных инфарктов мозга. Компьютерная томография головного мозга позволяет выявить немые инфаркты, наличие которых свидетель ствует о более высоком риске последующих церебраль ных инфарктов по сравнению с пациентами, которые име ют изолированное ишемическое поражение сетчатки. Визуализация
сосудов
Для визуализации сосудов, кровоснабжающих головной мозг, используются различные методы, в зависимости от клинической ситуации доступности тех или иных методик.
254
Глава 6
Основной целью визуализации сонных артерий являет ся выявление повреждений, устранение которых возмож но хирургическим путем. Это особенно важно для канди дата на выполнение эндартерэктомии сонных артерий. Если у пациента в анамнезе имеется несколько следую щих один за другим эпизодов оптико-пирамидного син дрома, то очень высока вероятность выраженной окклю зии сонной артерии. На сегодняшний день наиболее информативной диагностической процедурой для оценки
• Неврологическое исследование показано всем пациентам с АГ, имеющих очаговую или диффуз ную мозговую симптоматику, а также пациентам с утратой зрения на один глаз. • При развившемся инсульте клиническая оценка направлена на локализацию поражения и диффе ренциальный диагноз типа инсульта, а также на определение его причины. В этом отношении важным методом исследования является ком пьютерная томография и магнитно-резонансное исследование. • Визуализация сосудов имеет приоритетное зна чение у пациентов с поражением бассейна сон ных артерий, пациентов с транзиторными ишемическими атаками и малыми ишемическими инсультами. • К числу главных задач антигипертензивной тера пии относится предупреждение нейрососудистых осложнений, таких, как гипертоническая эн цефалопатия, транзиторная ишемия сетчатки, инфаркты сетчатки, ишемическая нейропатия пе редней ветви глазного нерва, транзиторная оча говая ишемия мозга, инфаркт мозга и внутримозговое кровоизлияние. В каждой из этих ситуаций необходим точный диагноз, который позволит оптимизировать последующее наблюдение и ле чение пациента.
Сочетание с другими заболеваниями
255
вне- и внутричерепного кровообращения остается ангио графия артерий мозга. Все шире применяется магнитнорезонансная ангиография, которая позволяет получить изображение хорошего качества без риска, связанного с катетеризацией при выполнении ангиографии. Возможности ультразвукового исследования сонных артерий ограничены ввиду трудности дифференцировки окклюзии от стеноза очень высокой степени, а также не возможности выявления внутричерепного стеноза и оцен ки состояния коллатерального кровообращения, т.е. фак торов, которые очень важны для принятия решения о необходимости хирургического вмешательства. Безу словно, неинвазивные исследования, в первую очередь ультразвуковое исследование и дуплексное сканирова ние, являются средством первого выбора на ранних эта пах. Ультразвуковое исследование позволяет выявить сужение просвета сонной артерии на 50 %. Более выра женные стенозы, как правило, должны быть подтвержде ны при проведении ангиографии, которая позволяет по лучить важную информацию (как для терапевта, так и для хирурга) о состоянии коллатерального кровотока.
6 . 3 . 1 . Артериальная гипертония и деменция В настоящее время не достигнут консенсус по поводу того, что же считать деменцией (отсутствуют четкие к р и терии диагностики этого состояния), поэтому трудно оце нить истинную распространенность этой п а т о л о г и и . Обычно деменцией обозначают состояние нарастающего ухудшения памяти и познавательной функции с наруше нием повседневной активности. Это состояние приводит к значительному ухудшению качества жизни больного и имеет неблагоприятные экономические последствия для общества. Деменцию отмечают приблизительно у 1 0 % лиц старше 65 лет, а среди людей старше 80 лет ее часто та достигает 1 5 - 2 0 % . Принимая во внимание о б щ е е старение населения в мире, деменция в ближайшие д е с я тилетия будет одной из важнейших проблем как с точки зрения здравоохранения, так и с экономических п о з и ц и й .
256
Глава 6
Сочетание с другими заболеваниями
Рис. 6.5- Распространенность деменции, поданным Рот тердамского исследования. 50
Изучены некоторые патофизиологические механизмы развития деменции при различных состояниях. При сосу дистой деменции отмечена высокая частота особого аллеля гена аполипопротеина Е4. Болезнь
Возраст, годы
В конце XIX - начале XX в. основной причиной развития деменции считался атеросклероз. В 1894 г. Отто Бинсвангер описал ишемические повреждения белого вещества головного мозга у пациентов с ментальными и физически ми нарушениями, не обусловенными сифилитическим па раличом. Спустя несколько лет Алоиз Альцгеймер назвал это состояние «болезнью Бинсвангера». В 1907 г. Альцгей мер опубликовал свою классическую работу, в которой описал «невритические бляшки». До 50-х годов болезнь Альцгеймера считалась редким заболеванием, которое наблюдается преимущественно у относительно молодых людей (пресенильная деменция). В настоящее время бо лезнь Альцгеймера считается наиболее частой формой деменции как у молодых, так и пожилых людей. Второе место занимает сосудистая деменция. Эти две формы де менции варьируют по частоте в различных популяциях в зависимости от возраста и ряда других факторов. В Шве ции их распространение приблизительно одинаково, в США преобладающей является деменция, связанная с болезнью Альцгеймера. Провести дифференциальную диагностику между ними не всегда легко, предполагают существование смешанных форм.
257
Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера является дегенеративным забо леванием, сопровождающимя прогрессивным снижением когнитивных функций. Типичными морфологическими признаками болезни Альцгеймера являются b-амилоидные бляшки и сплетения нейрофибрилл. b-амилоид взаи модействует с эндотелиальными клетками с повреждени ем сосудисто-мозгового барьера. Поскольку эти призна ки могут быть найдены только при аутопсии или биопсии мозга прижизненная диагностика болезни Альцгеймера представляет собой значительные трудности. Нарушения памяти наблюдаются уже на ранних стадиях болезни Альцгеймера, пациенты способны удерживать ин формацию только в течение нескольких минут. По мере прогрессирования заболевания происходит утрата более ранней информации. Д р у г и е когнитивные нарушения включают афазию, апраксию, дезориентацию, нарушения способности анализировать зрительную информацию, утрату критики. Социальные функции остаются интактными достаточно долгое время. На ранних стадиях часто на блюдаются раздражительность, тревожность и депрессия, на более поздних - галлюцинации, агрессивность. Выделяют два типа болезни Альцгеймера: 1) семейную форму, которая характеризуется ранним началом и аутосомно-доминантным типом наследования, обсловленную мутациями пресинильных генов в хромосомах I или 14; 2) спорадическую форму с поздним началом болезни, кото рая развивается в возрасте старше 70 лет, для нее не ха рактерно наличие с е м е й н о г о анамнеза заболевания. Большинство пациентов страдают второй формой болез ни Альцгеймера. Сосудистая
деменция
АГ способствует развитию поражения сосудов мозга как крупных (атеросклероз), так и мелких (артериолосклероз).
258
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
Множественные атеротромботические инсульты могут приводить к развитию так называемой мультиинфарктной деменции (термин предложен Hachinski et al. в 1974 г.). В дальнейшем было показано, что даже небольшой по раз мерам, одиночный инфаркт может иметь те же функцио нальные последствия, что и множественные инфаркты. Изменения белого вещества головного мозга могут быть также следствием цереброваскулярной болезни. Артериолосклероз с субкортикальной гипоперфузией может вызвать демиелинизацию белого вещества и деменцию, которую называют «субкортикальная артериолосклеротическая энцефалопатия» (Hershey L ) . Данные исследований с применением компьютерной томографии и магнитно-резонансного исследования по казали, что изменения белого вещества головного мозга достаточно часто выявляются у пожилых людей и нередко ассоциируются с когнитивными нарушениями. Гистологи чески эти повреждения описываются как неполные ин фаркты вследствие гипоперфузии, обусловленной пора жением мелких артерий. Классически сосудистая деменция проявляется сту пенчатой утратой когнитвных функций, имеющей времен ную связь с перенесенным инсультом. Факторы
риска
деменции
Систолическая гипертония повышает риск деменции у пожилых лиц, причем связанной как с цереброваскуляр ной болезнью, так и с болезнью Альцгеймера. Приблизительно 5 % лиц старше 65 лет и 20 % старше 80 лет страдают тяжелой сосудистой деменцией, разви тие которой связывают с действием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности с гипер тонией. Гипертония, гиперлипидемия, диабет, пожилой возраст являются основными факторами риска инсульта и сосудистой деменции любого типа. Активно изучается роль алкоголя в развитии деменции. Данные недавно опубликованного Роттердамского иссле дования показали, что риск развития любой формы де менции при низком-умеренном ( 1 - 3 дринка/день) потре-
259
блении алкоголя имеет минимальные значения и соста вляет 0,58 (0,38-0,90), а сосудистой деменции - 0,29 (0,09-0,93) (рис. 6.6.). Клинико-патологические сопоставления показали, что Рис. 6 . 6 . Риск развития деменции в зависимости от по требления алкоголя (данные Роттердамского исследования) ОР дяиенции 1.2 1
Не употребляющие 1 дринка в нвд, но4 дрмнков в день
5 0 - 6 0 % случаев сосудистой деменции связаны в первую очередь с АГ и повторными инсультами. Деменция выяв ляется в течение 3 мес. после инсульта у 1/4 больных. Сре ди 120 больных, перенесших инсульт, связанная с ним де менция была диагностирована у 10 пациентов, из них, по данным компьютерной томографии, у 4 выявлена субкор тикальная артериосклеротическая энцефалопатия, у 5 мультиинфарктная деменция и только у 1 - большой оди ночный инфаркт мозга (Hershey L ) . При сосудистой деменции нарушения памяти развива ются обычно довольно внезапно и имеют тенденцию к скачкообразному прогрессированию. В противополож ность этому при болезни Альцгеймера отмечается более медленное и постепенное прогрессирование. При сосу дистых формах деменции колебания АД в большей степе ни, чем при болезни Альцгеймера, влияют на течение моз говых расстройств. При сосудистых расстройствах значи тельно чаще и в большей степени наблюдаются депрес-
260
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
сии. Это же касается эмоциональной лабильности и псевдобульбарных расстройств как проявлений поражения лобной доли. Повышение артериального давления является более слабым фактором риска по сравнению с возрастом и уровнем образования [ 8 ] . Связь величины АД с болезнью Альцгеймера менее ясна. Полагают, что скорее гипотония (а не гипертония) является фактором риска болезни Альц геймера, однако ряд иссследований противоречит этому положению. Skook I., 1996, у больных с развившейся к 85 годам болезнью Альцгеймера за 15 лет до того констати ровал более высокое АД, чем в контрольной группе без развития деменции [9] (рис. 6.7). У этих же больных чаще отмечались отсутствие снижения АД ночью и гипертро фия левого желудочка. Антигипертензивная
терапия
и
риск деменции
у
пожи
лых больных АГ
Рис. 6 . 7 . Взаимосвязь уровня АД и развития деменции (болезни Альцгеймера) у пожилых
В плацебоконтролируемом исследовании SHEP лече ние хлорталидоном не привело к заметному сокращению числа случаев деменции. В широкомасштабном плацебо-
261
контролируемом исследовании систолической гиперто нии в Европе (Syst-Eur) было проведено более детальное субисследование влияния антигипертензивной терапии нитрендипином или его сочетанием с эналаприлом и мо чегонным на развитие сосудистой деменции. Таблица 6 . 1 6 . Сосудистая деменция в исследовании SYS-EUR ПЛАЦЕБО
АКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
2737
2885
Частота деменции
21
11
Риск
7,7
3,8*
Количество больных, п
Достоверность различий *р 102 см Жен. > 88 см
Триглицериды
150 мг/дл Муж. < 40 мг/дл хс-лвп Жен. < 50 мг/дл АД > 130/85 мм рт. ст. Глюкоза > 110 мг/дл Метаболический синдром = наличие любых трех вышепере численных признаков Таблица 6 . 2 0 . Нарушения регуляции углеводного обмена (ВОЗ, 1999) Каппилярная Венозная кровь ммоль/л (мг/дл)
Показатель Нарушение
толерантности
к
глюкозе
Гликемия натощак
< 6.1(100)
< 7.0 (126)
Гликемия через 2 ч. после нагрузки 75 г глюкозы
>7.8(140) < 11.1 (200)
> 7.8 (140) < 11.1 (200)
Г и п е р г л и к е м и я £5.6(100) натощак < 6.1 (110)
>6.1 (110) < 7.0(126)
270
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
Таблица 6 . 2 1 . Определение метаболического синдрома ВОЗ, 2000 Нарушение регуляции углеводного обмена (см.табл.6.20) или сахарный диабет 2 типа или инсулинорезистентность + > 2 нижеследующих компонента: • АД > 160/90 мм рт. ст. • Триглицериды > 1,7 ммоль/л • ХС-ЛВП < 0,9 ммоль/л у мужчин, < 1,0 ммоль/л у женщин • Центральное ожирение (ОТБ у женщин > 0,9, у мужчин > 0,85) и/или ИМТ>30 кг/м 2 • Микроальбуминурия (экскреция альбумина > 20 мкг/мин, альбумин: креатинин > 20 мг/г) Т а б л и ц а 6 . 2 2 . Критерии метаболического синдрома Американской ассоциации клинических эндокринологов Метаболический синдром - сочетание нарушений углеводного обмена (отношения инсулин/глюкоза), липидного обмена (по вышение уровня триглицеридов, повышение ХС-ЛНП, сниже ние ХС-ЛВП), мочевой кислоты, факторов коагуляции и сосу дистой патологии Основные критерии • Инсулинорезистентность • Центральное ожирение (ОТ у мужчин > 102 см, у женщин > 88 см) • Дислипидемия (ХС ЛВП у женщин < 45 мг/дл, у мужчин < 35 мг/дл, триглицериды > 150 мг/дл) • АГ • Нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа • Гиперурикемия
Дополнительные критерии
• • • • •
Ги пер коагуляция Поликистоз яичников Дисфункция эндотелия Микроальбуминурия ИБС
271
концепции метаболического синдрома. На сегодняшний день нет единых критериев диагностики метаболического синдрома, однако во всех его определениях присутствуют АГ, ИР, СД, нарушения регуляции углеводного обмена, д и слипидемия и ожирение (табл. 6.19, 6.21, 6.22) Накопленные данные делают все более очевидным факт, что не существует порогового значения гликемии, после которого возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений. В последние годы особый интерес предста вляет понятие нарушения регуляции углеводного обмена, объединившего в себе нарушение толерантности к глю козе (НТГ) и принципиально новую рубрику - нарушение гликемии натощак (табл. 6.13). НТГ в настоящее время не рассматривается как «преддиабет». Имеются убедительные данные о том, что своевремен ная диагностика и адекватная коррекция АГ у больных СД, является важной мерой по предупреждению сердечно-со судистых осложнений, а по данным исследования UKPDS даже более важной, чем коррекция гликемии (рис.6.10). Современными стандартами у этой категории больных рекомендуется начинать антигипертензивную терапию уже при высоких нормальных значениях АД. В качестве Рис. 6 . 1 0 . UKPDS: Преимущества жесткого контроля АД у больных сахарным диабетом 2 типа
272
Сочетание с другими заболеваниями
Глава 6
целевого уровня рекомендуется достижение АД< 130/85 мм рт. ст., а при наличии диабетической нефропатии < 120/75 мм рт. ст. В исследовании НОТ у больных с АГ и СД (п=1501) риск сердечно-сосудистых осложнений был в 2 раза ниже в группе с целевым flAflJ80 мм рт. ст. по срав нению с группой с целевым уровнем ДАДJ90 мм рт. ст. [20] (рис. 6.11).
273
Р и с . 6 . 1 2 . Снижение риска развития сердечно-сосуди стых осложнений у пожилых больных с сахар ным диабетом на фоне антигипертензивной терапии по сравнению с плацебо в исследо ваниях SHEP и Syst-Eur
Р и с . 6 . 1 1 . Преимущества существенного снижения АД у больных с сахарным диабетом по данным ис следования НОТ
Лечение АГ у
больных
с
сахарным диабетом
Выбор гипотензивного препарата у больных АГ и СД представляет определенные трудности в связи с возмож ным негативным влиянием на липидный и углеводный спектры [14, 29].
Кроме того, в группе с более низким АД почти в 2 раза уменьшился риск развития инфаркта миокарда, почти на 30 % уменьшился риск развития инсульта. Эффект интен сивной антигипертензивной терапии у больных СД также продемонстрирован в исследованиях UKPDS и SHEP, где у больных СД при сравнении с группой без диабета произо шло более значительное снижение смертности от сердеч но-сосудистых заболеваний на фоне лечения [13, 39]. В исследовании SystEur активное лечение больных СД при вело к достоверному снижению частоты конечных точек (инфаркт, инсульт) (рис. 6.12.).
Вопрос об использовании диуретиков у больных сахар ным диабетом активно дискутируется [13, 14, 29, 2, 33]. С одной стороны, диуретики уменьшают сердечно-сосуди стую смертность [13, 14, 29], с другой при использовании их в высоких дозах могут неблагоприятно влиять на мета болические показатели [32, 33, 37]. В рамках исследова ния - SHEP изучалось влияние длительной терапии низки ми дозами диуретика (хлорталидона) на уровень калия, глюкозы, липидов [37]. К концу третьего года наблюдения отмечалось снижение уровня калия, общего холестерина и ЛПВП, а уровень глюкозы и ТГ повысился. Обсуждается вопрос о повышенном риске развития са харного диабета при приеме диуретиков [30]. Однако не давно результаты исследования ARIC, в котором в течение 6 лет сравнивали количество случаев возникновения СД на фоне приема тиазидовых диуретиков, ингибиторов
274
Глава 6
АПФ, р-блокаторов, антагонистов кальция [16], показали, что частота новых случаев СД при приеме диуретиков не отличалась от таковой при приеме ингибиторов АПФ, ан тагонистов кальция и была сопоставима с частотой СД в группе больных без лечения. Особое место в ряду диуретиков занимает индапамид, который сходен по химической структуре с тиазидами. Основными его гемодинамическими эффектами являют ся вазодилатирующий эффект и натрийуретическая ак тивность, которая обусловлена торможением транспорта Na в канальцах. Это свойство индапамида является осо бенно ценным, так как у больных сахарным диабетом пре обладает солечувствительная гипертония. Индапамид оказывает влияние на сосудистую реактивность, умень шая чувствительность сосудистой стенки к действию ад реналина и норадреналина, регулируя трансмембранный транспорт кальция, понижая чувствительность сосуди стой стенки к действию катехоламинов и оказывая влия ние на продукцию сосудорасширяющих простагландинов. По сравнению с гидрохлортиазидом индапамид также эф фективно снижает АД, но имеет более благоприятное влияние на липидный спектр [ 1 0 ] . Неселективные р-адреноблокаторы могут приводить к развитию дислипидемии и усугублению ИР, а также ма скировать симптомы гипогликемии. Применение р-адреноблокаторов для вторичной профилактики сердечно-со судистых осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда у больных с сахарным диабетом уменьшает сердечно-сосудистую летальность и заболеваемость. Ин гибиторы АПФ эффективно замедляют прогрессирование диабетической нефропатии как в случаях с азотемией, так и микроальбуминурией. Подобные эффекты отмечаются и при добавлении ИАПФ к другим препаратам даже при отсутствии дальнейшего снижения АД. Данные следований RENAAL, IDNT свидетельствуют о способности антагонистов рецепторов ангиотензина II за медлять прогрессирование диабетической нефропатии независмо от степени снижения АД.
Сочетание с другими заболеваниями
275
Для лечения АГ при СД следует избегать назначения дигидропиридиновых АК. При микроальбуминурии воз можно назначение верапамила в качестве монотерапии либо в комбинации с ингибитором АПФ. Альфа-адреноблокаторы являются эффективными антигипертензивными средствами и оказывают благоприят ное влияние на метаболические показатели. При СД их следует использовать с осторожностью во избежание ор тостатической гипотонии. Достижение целевого АД у больных с СД значительно затруднено и требует как правило, применения многоком понентной антигипертензивной терапии. Поэтому именно у этой категории пациентов в качестве перпаратов для на чала лечения целесообразно применение фиксированных низкодозовых коминированных препаратов, таких, как нолипрел, в состав которого входит ингибитор АПФ периндоприл и медленно высвобождающаяся форма диуретика индапамида. Лечение больных с СД требует комплексного подхода и наряду с коррекцией АД включает необходимость аде кватной коррекции гликемии, дислипидемии и примене ния дезагрегантов (табл. 6.23). Таблица 6 . 2 3 . Цепи лечения при СД 2-го типа (European NDDM Group, 1998-99)
276
Глава 6
• Сахарный диабет и артериальная гипертония явля ются тесно патогенетически взаимосвязанными со стояниями • Сочетание АГ и СД приводит к экспоненциальному росту риска развития сердечно-сосудистых ослож нений • Пациенты с АГ и СД представляют собой особую группу выского риска, в которой доказана польза раннего (при высоком нормальном уровне АД) аг рессивного снижения АД Литература к разделу 6.1. 1. World Health Organization-International Society of Hypertension 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee // J. Hyper tens., 1999, 17, 151-83. 2. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1) // Клин, фармак. и фарма котерапия, 2000, 3, 5 - 3 1 . 3. ACC/АН А/АСР-AS IM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina: Executive Summary and Recommendations // Circu lation, 1999, 99, 2829-48. 4. 1999 Update: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction: Executive Summary and Recommendations //Circulation, 1999, 100, 1016-10. 5. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable An gina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: Executive Sum mary and Recommendations // Circulation, 2000, 102, 1193-09. 6. Lip G., Lydakis C, Beevers D. Management of patients with myocardial infarction and hypertension // Eur. H. J., 2000, 21 j 1125-34. 7. Blood pressure and long- term coronary heart disease mortality in Se ven Countries Study implicatons for clinical practice and public health // Eur. H. J., 2000,21, 1639-43. 8. Hypertensive heart disease; a complex syndrome or a hypertensive cardiomyoathy// Eur. H. J., 2000, 2 1 , 1653-66.
Литература к разделу 6.2. 1. Лазебник Л. Б,, Постникова С. Л. Некоторые особенности течения и терапии хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста. // Сердечная недостаточность, 1, 3, 94-97. 2. Oparil М. Veber. // Hypertension, 2001, 255. 3. Hypertension and concomitant disordes, 15-25.
Сочетание с другими заболеваниями
277
4. McDermott М.М. et al. Heart failure between 1986 and 1994: temporal trend in drug-prescribing practices, hospital readmissions, and survival at an academic medical center // Am. Heart. J. 1997, 134, 901-9. 5. Hypertension Primer. Second Edition. The Essentials of High blood Pressure. Senior Editors: Izzo JL, Black HR, 180. 6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности // М.: Медиа Медика, 2001, 24-26. 7. Терещенко С. Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г., Агеев Ф.Т. Ди астолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хрони ческой сердечной недостаточности // Сердечная Недостаточность, 1, 6 184-193. 8. Alderman E.L, Bourassa M.G., Cohen LS. et al. Ten-year follow-up of survival and myocardial infarction in the randomized coronary artery surgery study//Circulation, 1990, 82, 1629-46. 9. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesce S. et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Admini stration Cooperative Study // New Engl. J. Med., 1986, 314, 1547-52. 10. Little W. S., Downes T.R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance//Prog. Cardiovasc. Diseases, 1990, 32, 273-90. 11. Setaro J.F., Soufer R., Remetz M.S. et al. Long-term outcome in pati ents with congestive heart failure and intact systolic left ventricular perfor mance //Amer. J. Cardiology, 1992, 69, 1212-16. 12. Swedberg K.t Held P., Kjekshus J. et al. Effect of the early administra tion of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction // New Engl. J. Med., 1992, 327, 678-84. 13. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavi an Enalapril Survival Study// New Engl. J. Med., 1987, 316, 1429-35. 14. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure // New Engl. j. Med., 1991, 325, 293-302. 15. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the de velopment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricu lar ejection fraction // New Engl. J. Med., 1992, 327, 685-91. 16. Aronov W.S., Ahn C., Kronzon I. Prognosis of congestive heart failure in elderly patients with normal versus abnormal left ventricular systolic fun ction associated with coronary artery disease // Amer. J. Cardioloqy, 1990 66 1257-9. 17. Bonow R.O., Udelson J.E. Left ventricular diastolic dysfunction as cause of congestive heart failure // Ann. Intern. Medicine, 1992, 17, 502-10. 18. Theroux P., Undon R.M. Unstable angina: pathogenesis, diagnosis and treatment//Curr. Probl. Cardiology, 1993, 18, 157-232. 19. Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Prevalence, clinical features and Prognosis of diastolic heart failure: an epidemiological perspective // J Amer. ^ O H . Cardiology, 1995, 26, 1565-74.
Профилактика
7 . 1 . Первичная и вторичная профилактика цере бральных осложнений Тенденции
частоты
инсульта
и
развития
летальных
исходов
Среди подтипов инсультов наиболее распространен ным типом ишемического инсульта являются инсульты в результате атеросклероза и тромбоза без кардиальных
Тромботический инсульт включает случаи, связанные с атеротромбозом крупных сосудов, лакунарные инфаркты, и инфаркты с неустановленными причинами. Эмболиче ские инсульты составляют приблизительно 23,7 %. Их ос новной причиной являются эмболы из левого предсердия у пациентов с мерцательной аритмией или из левого же лудочка после перенесенного инфаркта миокарда. В многочисленных эпидемиологических исследова ниях выявлены изменяемые факторы риска развития ин сульта (табл. 7.1). Часто наблюдается наличие двух и бо лее факторов риска, что значительно усугубляет риск заболеваемости в целом и утяжеляет прогноз. Многие факторы риска взаимосвязаны друг с другом. Т а б л и ц а 7 . 1 . Изменяемые факторы риска инсульта (J. Chalmers e t a l . , 1996) Относительный риск
Распространенность в популяции (%)
АГ
2 t 0-4,0
30
Заболевания сердца
1,0-3,0
20
6,0-18,0
1
1,0-4,0
3
Сахарный диабет
2,0-8,0
Предшествующий инсульт или ТИА
1,0-10,0
3
По данным Фрамингемского исследования, частота инсультов увеличивается с возрастом и практически удваивается за каждое десятилетие у пациентов старше 55 лет. Наиболее распространенным типом является ос трый тромботический ишемический инсульт мозга, и его нередко рассматривают как аналог инфаркта миокарда. В связи с этим представляет интерес сравнение возрастной и половой характеристики этих двух основных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то что частота обоих осложнений увеличивается с возрастом, удваиваясь в течение десятилетия, имеются и некоторые различия. Так, в возрасте моложе 65 лет инфаркт миокар да чаще развивается у мужчин. Соотношение мужчи ны : женщины составляет 4 : 1 . Частота инфаркта миокар да у женщин отстает приблизительно на 20 лет, и в воз растной группе женщин 6 5 - 7 4 лет соответствует таковой у мужчин в группе 4 5 - 5 4 года. Несмотря на то что частота ишемических инсультов приблизительно на 30 % выше у мужчин, соотношение относительно постоянно во всех возрастных группах без отчетливого преобладания лиц мужского пола более молодого возраста. Таким образом, заболеваемость инсультом увеличивается с возрастом, как среди мужчин, так и среди женщин. В молодом возра сте ежегодный риск развития инсульта составляет 1 на 30 тыс. населения, в возрасте 7 5 - 8 4 лет - 1 на 50, а в 85 лет и старше - 1 на 30 [ 2 ] .
эмболов, которые составляют приблизительно 60,9 % всех случаев.
3
Глава 7. ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ П Р О Ф И Л А К Т И К А СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬ НЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
283
Курение
2,0-4,0
25
Мерцание и фибрил ляция предсердий Перемежающаяся хромота
Злоупотребление алкоголем Гиперхолестеринемия
1,0-4,0
5
1,0-2,0
5
Досаливание пищи
1,0-2,0
30
284
Глава 7
Среди факторов риска инсульта АГ безусловно занима ет первое место независимо от типа инсульта. Частота атеротромботического инсульта, наиболее частого из подтипов инсульта, в 3 раза чаще у лиц при второй, третьей степени повышения АД, и на 50 % выше у лиц, имеющих первую степень повышения АД, по сравнению с Р и с . 7 . 1 . Частота цереброваскулярных осложнений и ин фарктов миокарда в зависимости от возраста (Фрамингамское исследование, 40 лет наблю дения)
Р и с . 7 . 2 . Частота цереброваскулярных осложнений в за висимости от уровня АД (Фрамингамское ис следование, 40 лет наблюдения)
Профилактика
285
лицами с нормальным и высоким нормальным АД. Это утверждение справедливо для обоих полов, для всех во зрастных категорий, включая группу пациентов в возрасте от 75 до 84 лет. Нет доказательств того, что женщины переносят АГ лучше, чем мужчины, так же как и доказа тельств, что повышение АД с возрастом является нор мальным физиологическим процессом. АГ вносит суще ственный и мощный вклад в частоту атеротромботических инсультов, даже после того, как исключается фактор воз раста и другие факторы риска. С 1972 г. летальное следствие инсульта в США снизи лось на 60 % (рис. 7.3), летальность от ишемической болезни на 46 %, при этом не сердечно-сосудистые ле тальные исходы регистрируются с прежней частотой. Ана логичное улучшение по исходам инсульта и ИБС реги стрируются и в других индустриально-развитых странах. В период с 1915 по 1965 г. ежегодные снижения частоты инсультов составляло 1 % в год, а после 1965 г. эта цифра составляет 55 % в год. Эти данные отражают существен ную роль изменяемых факторов риска для уровня леталь ности, связанной с инсультом. Летальность от инсультов снизилась наряду со снижением общей летальности, в особенности летальности, связанной с сердечно-сосуди стыми заболеваниями. В некоторых популяциях частота инсультов снизилась, однако отмечается диссоциация между снижением частоты геморрагических инсультов по сравнению с ишемическими инсультами. В других иссле дованиях не отмечается снижения частоты летального ин сульта, хотя в этих исследованиях отмечено уменьшение частоты тяжелых инсультов. К сожалению, летальность от инсультов, стандартизованная по возрасту, достигла са мой низшей точки в 1992-1993 гг., и в настоящее время отмечается ее повышение впервые после 1915 г. Частично эту ситуацию можно объяснить увеличением пропорции больных пожилого и старческого возраста. Эта тенденция позволяет прогнозировать увеличение случаев летальных исходов в текущем веке. В течение последних лет наблю дается тенденция к снижению смертности от инсульта в индустриально развитых странах, однако в странах Вос-
286
Глава 7
точной Европы (включая Россию), Азии, Африки и Южной Америки смертность остается очень высокой [ 1 ] . Предпо лагается, что в основе различий в уровне смертности ле жат генетические факторы и факторы окружающей среды.
Профилактика
287
Рис. 7 . 4 . Частота фатальных и нефатальных инсультов и инфарктов миокарда в крупных проспективных исследованиях, опубликованных после 1990 г.
Р и с . 7 . 3 . Снижение корригированной по полу и расе смертности от инсульта в США 1972-1994 гг.
СМКй
К Д О м п S.E.vt al. 2001'
Несмотря на существенное снижение частоты инсуль тов, данные проспективных исследований, опубликован ных после 1990 г., свидетельствуют о существенном прео бладании инсультов над частотой развития инфарктов миокарда (рис. 7.4). Соотношение частоты инсультов и инфарктов миокарда составляет 1,38 по суммарным дан ным 12 исследований, а в так называемых восточных ис следованиях (STONE, Syst-Eur, Syst-China, NICS) достига ет 7,3. При исключении результатов последних из общего анализа сохраняется 30 % преобладание частоты инсуль тов над частотой инфарктов миокарда. Эта ситуация, сло жившаяся на рубеже веков, получила название «инсульт ный парадокс». В Китае и Японии инсульты явялются основной причи ной смерти. Абсолютное количество инсультов в Китае со поставимо с их числом во всем мире. В России ежегодно регистрируется более 450 тыс. но вых случаев инсульта, более 40 % из них оказываются
фатальными. Более миллиона человек перенесли инсульт, порядка 80 % из них стали инвалидами. Частота инвалидизации после перенесенного инсульта в России соста вляет 3,2 на 10 тыс. населения. Взаимосвязь риска инсульта го и диастолического АД
с
уровнем
систолическо
В эпидемиологических исследованиях установлена прямая линейная зависимость между частотой первично го инсульта и уровнем АД, в том числе и в диапазоне нор мальных его значений. В з/ 4 случаях инсульт развивается у лиц с нормальным АД [ 4 ] . Долгое время диастолическому давлению уделялось большее внимание, чем систолическому. Большинство клинических исследований по лечению АГ классифициро вали больных по уровню диастолического АД, поэтому долгое время мы не имели данных о значимости уровня систолического АД. Реальность оказалась противополож ной ожиданиям. В исследовании MRFIT [8] относительный риск инсульта у пациентов с повышенным систолическим и диастолическим АД составил 8,2 и 4,4 соответственно. Сходные результаты получены и во Фрамингемском и дру-
288
Глава 7
Профилактика
гих исследованиях [3,6]. Эти данные объясняют высокую частоту инсульта и других сердечно-сосудистых осложне ний при изолированной систолической гипертонии. Изолированная
систолическая
гипертония
Во Фрамингемском исследовании у пациентов с ИСАГ в возрасте от 65 до 84 лет отмечалось двукратное повы шение риска инсульта у мужчин и полуторакратное повы шение - у женщин. Поскольку ИСАГ является отчасти результатом снижения эластичности магистральных арте рий, предполагалось, что жесткость артерий сама по себе, нежели уровень систолического АД, является фак т о р о м , определяющим увеличение риска развитии инсульта. Однако анализ данных Фрамингамского иссле дования подтвердил первостепенную значимость повы шения систолического АД как такового, а также прямую сильную связь между риском развития инсульта и его уровнем. Более того, в двух больших клинических иссле дованиях было показано, что снижение систолического АД сопровождалось снижением частоты инсульта на 40 и 50 %. Многочисленные клинические исследования проде монстрировали, что снижение повышенного систоличе ского и диастолического АД у лиц среднего и пожилого возраста сопровождается достоверным снижением ча стоты инсульта. Начиная с 1967 г., у л и ц с существенным повышением АД (степень 2, 3) частота инсультов и других осложнений АГ отчетливо уменьшилась на фоне антиги пертензивной терапии. Последующие исследования про демонстрировали, что риск развития инсульта снижается даже при первой степени повышения АД вне зависимости от возраста. Изолированное повышение систолического АД оказалось очень чувствительным к антигипертензив ной терапии, а отнюдь не резистентным, как долгое время предполагалось. Лечение не привело к ускорению разви тия инсульта (подобные опасения также высказывались), а напротив, сопровождалось существенным снижением развития инсульта. Не подтвердились опасения о том, что антигипертензивная терапия увеличит частоту обмороч ных состояний, нарушение сознания, падение или де прессии. В первом рандомизированном исследовании
289
SHEP у больных изучалась частота инсульта у пожилых лиц с ИСАГ в группах больных, леченных диуретиками и пла цебо. Это исследование показало, что лечение было бе зопасным и оправданным, так как привело к существенно му уменьшению частоты инсультов. Особый интерес представляет то, что пациенты из группы активного лече ния имели более низкую частоту инсультов всех типов, как ишемического, так и внутримозгового и субрахнаидального кровоизлияния. Второе рандомизированное иссле дование SYST-EURO обнаружило у пациентов старше 60 лет снижение частоты инсультов на 42 % через 2 года на блюдения на фоне терапии, основанной на дигидропиридиновом антагонисте кальция нитрендипине. При этом не отмечено повышения частоты других сердечно-сосуди стых осложнений. Оптимальное
АД
Оптимальный уровень, до которого следует снижать АД для профилактики инсульта, долгое время оставался неопределенным. Однако, не вызывало сомнений то, что он существенно ниже, чем длительно предполагалось. Сегодня также распространены опасения, что снижение АД приведет к уменьшению мозгового кровотока у лиц с распространенным церебральным атеросклерозом и по высит риск инсульта. Анализ большого количества клини ческих исследований свидетельствует о том, что систоли ческое АД может быть снижено до уровня менее 125 мм рт. ст., а диастолическое - менее 85 (рис. 7.5). Однако во просы достижения целевого уровня АД, несмотря на но вые данные, полученные в исследовании PROGRESS, не являются до конца разрешенными. Особый интерес пред ставляет группа пациентов с высоким нормальным АД и первой степенью его повышения, так как именно эта груп па является наиболее многочисленной.
Первичная
профилактика
инсультов
Гипотензивная терапия приводит к достоверному сни жению частоты первичного инсульта. MacMahon S. с соавт.,
290
Профилактика
Глава 7
Рис. 7 . 5 . Относительный риск инсульта в зависимости от уровня АД на фоне антигипертензивной те рапии (мета-анализ 8 исследований)
291
что ценой достижения целевого АД может быть преду преждено около 250тыс. инсультов ежегодно. Важность достижения целевого АД следует особенно подчеркнуть, учитывая тенденцию к повышению смертности от инсуль тов, поэтому усилия по определению и достижению целе вого АД должны быть удвоены. Эффективные программы по выявлению, лечению и контролю АГ особенно в группе с максимальным риском инсульта, прежде всего это воз растная группа старше 65 лет, позволяет предположить возможное снижение этих показателей. Следует также от метить необходимость сочетания достижения целевого уровня АД с настойчивой программой пропаганды по мо дификации изменяемых факторов риска. Т а б л и ц а 7 . 1 . Число потенциально предотвращаемых смертей от инсульта при снижении АД на 9/5 мм рт. ст. в различных популяциях (Chalmers et al., 1996)
1994, проанализировали результаты 17 рандомизирован ных контролируемых исследований по изучению влияния антигипертензивной терапии у больных АГ (47 600 боль ных) [ 5 ] . Было выявлено, что снижение САД на 10-12 мм рт. ст. и ДАД на 5-6 мм рт. ст. привело к снижению заболе ваемости инсультом на 38 %, инфарктом миокарда на 16 %, общей сердечно-сосудистой смертности на 21 %. Доказанная эффективность лечения, в первую очередь контроля АД для предупреждения инсультов у пожилых больных как с систолодиастолической АГ, так и изолиро ванной систолической, открывает перспективы для ус пешной профилактики этого осложнения. Общеизвестны факты низкой осведомленности пациентов о наличии у них АГ и крайне низкие показатели контролируемой АГ. Исследования, в которых изучалась частота инсультов на протяжении более 5 лет, показали, что в предупреждении инсульта существенную роль играет проблема достиже ния целевого давления. В частности, было установлено,
Страна
Число смертей
Франция
20000
США
51000
Россия
184000
Китай
476000
Таким образом, выявление и устранение факторов риска остаются наиболее важным подходом к уменьше нию заболеваемости инсультом. Предупреждение ин сульта возможно как среди индивидуумов с высоким риском (своевременная диагностика и лечение арте риальной гипертонии, заболеваний сердца и сосудов, са харного диабета), так и в популяции в целом («культивиро вание» здорового образа жизни, контроль АД, уровня липидов в крови). Несмотря на то что обе стратегии до полняют друг друга, популяционная стратегия имеет больший потенциал и необходима в тех случаях, когда фактор риска имеет широкое распространение в популя ции. В частности, таким фактором является АГ.
292
Глава 7
• АГ - ключевой фактор риска развития ишемического и геморрагического инсульта. • Частота инсульта увеличивается пропорционально степени повышения АД. Развитие инсульта у пожи лых пациентов в большей степени коррелирует с уровнем систолического, чем диастолического АД. • Лечение АГ снижает риск инсульта и может быть ос новой для существенного снижения заболеваемо сти и летальности, связанной с инсультом. • Смертность и нетрудоспособность в результате сер дечно-сосудистых заболеваний стремительно уве личиваются с возрастом. • У лиц старше 65 лет сердечно-сосудистые заболе вания являются причиной более чем половины всех летальных исходов. • Приблизительно 20% структуры сердечно-сосуди стой смертности у пожилых больных связано с ин сультами. • Приблизительно 2 0 % инсультов регистрируется у лиц моложе 60 лет. • Утрата трудоспособности и способности к самооб служиванию вследствие инсульта является важней шей социально-экономической проблемой 7 . 2 . Р е з у л ь т а т ы и с с л е д о в а н и я PROGRESS п о в т о р и ч ной профилактике инсультов Вторичная профилактика инсультов имеет принципи альные отличия от первичной. Пациенты с анамнезом це реброваскулярных осложнений отличаются от пациентов без таковых нарушений функциональным состоянием нейрогуморальных систем, более высокой степенью вы раженности необратимых морфологических изменений, количественной и качественной э к с п р е с с и е й защит ных/повреждающих генов (нарушение баланса в сторону повреждающих), и наконец, уровнем АД. Сведения о роли антигипертензивной терапии во вто ричной профилактике инсультов противоречивы. Прове-
Профилактика
293
денные эпидемиологические исследования подтвердили прямую связь между риском повторного инсульта и АД. Однако при мета-анализе результатов 4 клинических ис следований, в которых изучалось влияние снижения АД на частоту повторного инсульта (на фоне приема диурети ков, Carter и HSCSG, и атенолола, TEST и Duten TIA) у па циентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга в анамнезе, выявлено недостоверное уменьшение частоты повторных инсультов на 19 % [7] (рис. 7.6). Необходимо отметить, что полученное уменьшение частоты повторных инсультов наблюдалось как у больных АГ, так и у лиц с нор мальным уровнем АД. Кроме того, высказывались опасе ния по поводу того, что излишнее снижение АД на поздних этапах цереброваскулярной болезни может способство вать ухудшению церебрального кровообращения, а вто ричная профилактика ишемических инсультов на поздних этапах гипертонической болезни малоэффективна. Возникшие противоречия обусловили необходимость в проведении многоцентрового рандомизированного исследования по изучению воздействия снижения АД у больных АГ и у лиц с нормальным уровнем АД с сосудиРис. 7 . 6 . Рандомизированные исследования со сниже нием АД у больных с цереброваскулярными заболеваниями
294
Глава 7
стыми заболеваниями головного мозга в анамнезе на уменьшение риска развития повторного инсульта. В 1994 г. под эгидой Международного общества по изуче нию гипертонии и Всемирной организации здравоохране ния было начато исследование PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), целью которого была оценка соотношения пользы и риска гипотензивной терапии с использованием ингибитора АПФ периндоприла (престариума) у больных, перенесших инсульт или ТИА (в том числе с нормальным АД). До завершения исследования PROGRESS эффектив ными мерами вторичной профилактики ишемических инсультов считали применение аспирина, непрямых ан тикоагулянтов при мерцательной аритмии и эндартерэктомию при стенозе сонных артерий, сопровождающемся клиническими симптомами. Эффективные методы вто ричной профилактики геморрагических инсультов отсут ствовали. О необходимости проведения исследования с целью изучения возможности профилактики повторного инсуль та путем снижения АД (независимо от его исходного уров ня) у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга было заявлено в начале 90-х годах. Международ ным обществом по изучению гипертонии и Всемирной ор ганизацией здравоохранения. PROGRESS - первое исследование по изучению влия ния снижения АД на вторичную профилактику мозгового инсульта с помощью ингибитора АПФ. Это проспективное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены 6105 больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение 5 лет, было на чато в 1994 г. Результаты впервые были доложены на XI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 15-18 июня 2001 г.) и Всемирном конгрессе по неврологии (Лондон, 18 июня 2001 г) [ 1 ] . Целью исследования была оценка влияния снижения АД с использованием ингибитора АПФ периндоприла на частоту повторных инсультов, независимо от исходного уровня АД, у больных, перенесших инсульт или ТИА.
Профилактика
295
Основанием для выбора ингибитора АПФ как основы антигипертензивной терапии послужила установленная эффективность в лечении АГ, первичной и вторичной про филактике инфаркта миокарда и других сосудистых осложнений [ 2 ] . Периндоприл был выбран с учетом его фармакодинамических свойств: пролонгированное дей ствие, обеспечивающее 24-часовой контроль АД при приеме 1 раз в сутки, хорошая переносимость (в том чи сле в острую фазу инсульта), низкий риск развития гипо тонии при приеме первой дозы, благоприятное действие на структуру и функцию артерий при АГ [3,4]. Критериями включения в исследование были: возраст более 45 лет (в более молодом возрасте риск повторного инсульта очень низкий), неинвалидизирующее сосуди стое заболевание головного мозга в течение предыдущих 5 лет (период максимального риска развития повторного инсульта). В исследование не включались больные с тяже лой АГ (АД более 180/100 мм рт. ст.), при которой польза антигипертензивной терапии представляется очевидной; больные с четкими показаниями к назначению ИАПФ (на пример, застойная сердечная недостаточность) или про тивопоказаниями к назначению ИАПФ (например, стеноз почечной артерии). Первичной конечной точкой исследования был повтор ный инсульт. Кроме того, анализировали частоту фаталь ного или инвалидизирующего инсульта, сердечно-сосу дистых событий (нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть), сосудистой деменции и когнитивной дисфункции, инвалидизации. По сути, исследование PROGRESS было призвано отве тить на такие глобальные вопросы, как целесообразность антигипертензивной терапии у лиц с нормальным АД; су ществует ли точка J при снижении АД с цель вторичной профилактики инсультов и будет ли снижение риска АДзависимым; зависят ли последствия снижения АД от типа предшествующего сосудистого заболевания головного мозга; выйдет ли профилактика инсультов за пределы антитромботической терапии; подтвердится ли эпидемиоло гическая концепция «чем ниже АД, тем лучше п р о г н о з » в отношении лиц с цереброваскулярной болезнью.
296
Профилактика
Глава 7
Таблица 7 . 3 . PROGRESS: Характеристика больных Активная терапия N«3051
Плацебо N=3054
Женщины, %
30
30
Возраст, годы
64
64
А з и а т с к а я раса,%
39
39
АД
147/88
147/88
АГ
48
48
Геморрагический инсульт,%
11
11
Ишемический инсульт.%
71
71
ТИА,%
23
23
Анамнез ИМ
7
7
Анамнез СД
13
13
В исследование были включены 6105 больных, сред ний возраст 64 года, 30 % женщин и 70 % мужчин, в 172 центрах в 10 странах. Более 80 % из них перенесли ин сульт, в основном ишемический, и 23 % - ТИА. Исходное АД составило в среднем 147/86 мм рт. ст. Артериальная гипертония в анамнезе имелась у 48 % больных, инфаркт миокарда - у 7 %, сахарный диабет - у 13 %. Половина больных получали антигипертензивные препараты, 75 % аспирин, 15 % - гиполипидемические средства. Средняя длительность наблюдения составила 4,2 года. Предполагалось, что при ожидаемой частоте повтор ных инсультов 1 , 5 - 2 % в год снижение диастолического АД на 4 мм рт. ст. и систолического АД на 8-9 мм рт. ст. приведет к статистически значимому уменьшению риска повторного инсульта на 30 % в основной группе по срав нению с группой плацебо. Всем больным перед рандомизацией назначался периндоприл в дозе 2 мг/сут в течение 2 недель, а затем 4 мг/сут в течение последующих 2 недель, чтобы оценить переносимость препарата и приверженность к лечению. На этом этапе выбыли 532 из 7 1 2 1 , еще 484 больных не соответствовали критериям отбора. Таким образом, на две сопоставимые группы были рандомизированы 6105 пациентов. Пациенты основной группы получали периндоприл 4 мг/сут в сочетании с индапамидом 2,5 мг/сут
297
или без него, а пациенты контрольной группы - плацебо двух препаратов. Следует подчеркнуть, что периндоприл с индапамидом служили дополнением к базовой тера пии, в том числе антигипертензивной (за исключением ингибиторов АПФ), характер которой определяли леча щие врачи. Монотерапия периндоприлом назначалась в тех случаях, когда больные уже принимали диуретик или у них имелись противопоказания к его применению. В остальных случаях решение о назначении индапамида принимали врачи. Таблица 7 . 4 . PROGRESS: Характеристика больных в зависимости от количества препаратов Комбинированная терапия/плацебо компонентов N«3544
Монотсрапня перннлоприлом/пла цебо ПЕРЕНДИПРИЛА
Женщины %
29
32
Boзpacr, годы
63
65*
Азиатская раса,%
38
39
Систолическое
149
144*
Диастолическос
87
84
АГ
54
40*
Геморрагический инсульт,%
11
11
Ишемическнй инсульт,%
71
70
Т и п инсульта неизвестен,%
4
6
ТИА,%
23
24
N«2561
Демо. рафическая характеристика
Артериальное
давление
Анамнез Ц В Б
р 70% • Снижение повышенного АД для первичной профилактики • Снижение повышенного АД для Вторичной профилактики?
• Аспирин • Непрямые антикоагулянты при мерцательной аритмии • Эндартерэктомия сонных артерий при симптомном стенозе
> 70%
• Статины у пациентов с ИБС • Гипотензивная терапия, основанная на ИАПФ вне зависимости от уровня АД
Геморрагический инсульт Нет
• Гипотензивная терапия, основанная на ИАПФ вне Зависимости от уровня АД
304
Профилактика
Глава 7
Р е з у л ь т а т ы и с с л е д о в а н и я PROGRESS п о в т о р и ч ной профилактике инсультов: р е з ю м е • Выраженный позитивный эффект терапии, осно ванной на ингибиторе АПФ, на риск повторного инсульта • Особенно отчетливо влияние на снижение частоты геморрагического и фатального/инвалидизирующего инсульта • Преимущество комбинированной терапии в отно шении снижения риска инсульта • Существенное уменьшение риска сердечно-сосу дистых осложнений, особенно нефатального ин фаркта миокарда, снижение тяжелых коронарных осложнений обусловлено, в основном, периндоприлом • Подтверждена гипотеза «чем ниже, тем лучше» в отношении пациентов с цереброваскулярной па тологией и распространена на пациентов со сред ним систолическим АД 125 мм рт. ст. • Эффекты лечения не зависели от характера пред ыдущего инсульта, этнической принадлежности и пола • Положительный эффект получен на фоне стан дартной терапии, в том числе антигипертензивными препаратами и антиагрегантами
305
7.3. Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца АГ является важным фактором риска развития коро нарного атеросклероза [ 1 , 2 ] . Первичная профилактика ИБС включает: • популяционную стратегию (оздоровления образа жизни, первичная профилактики АГ у лиц без и з меняемых и неизменяемых факторов риска) • стратегию высокого риска (предотвращение ра звития ИБС у лиц, имеющих АГ и/или другие фак торы риска) Вторичная профилактика ИБС включает комплекс мер, направленных на снижение риска развития повторных сердечно-сосудистых осложнений у лиц с анамнезом и/или клиническими проявлениями ИБС. Основной точкой приложения усилий по первичной и вторичной профилактике ИБС является борьба с устрани мыми факторами риска, особенно у лиц, имеющих неу странимые или уже развившиеся сердечно-сосудистые осложнения. Р и с . 7 . 1 4 . Летальность от сердечно-сосудистых заболе ваний и ИБС в некоторых странах
Результаты исследования свидетельствуют о целесо образности включения периндоприла и индапамида в стандартную терапию после перенесенного инсультаДИА независимо от типа перенесенного нарушения мозгового кровообращения, исходного АД, применения других пре паратов, включая антигипертензивные, пола, возраста и расы. Комбинация имела особые преимущества у азиатов и пациентов, перенесших геморрагический инсульт. Крайне важно отметить, что целесобразность назначе ния периндоприла и индапамида продемонстрирована не только у больных АГ, но и у пациентов с нормальным АД. 20-1075
306
Профилактика
Глава 7
Комплекс мер по первичной и вторичной профилактике ИБС у пожилых пациентов с АГ включает оздоровление образа жизни (борьба с гиподинамией, избыточным ве сом, отказ от курения, избыточного потребления поварен ной соли и алкоголя), достижение адекватного контроля АД (особенно систолического), коррекцию метаболиче ских нарушений ( д и с л и п и д е м и и , сахарного диабета). Особое место занимает коррекция такого фактора риска как курение: отказ от курения является не менее, а зача стую и более эффективной мерой первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем применение антигипертензивной и гиполипидемической терапии (табл. 7.6.) Применение
аспирина
В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment оптимальное лечение гипертонии) доказано снижение риска инфаркта миокарда на 1 5 % у больных с хорошо Таблица 7.6. Снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ
307
контролируемой АГ при ежедневном приеме 75 мг аспи рина [4] (рис. 7.15). Эти данные согласуются с результа тами другого исследования, в котором аспирин применя ли в низких дозах у больных АГ с целью профилактики тромбообразования. В обоих исследованиях количество кровотечений вследствие применения аспирина было с о поставимо с количеством предупрежденных сердечно сосудистых о с л о ж н е н и й , что обращает внимание на необходимость тщательной индивидуальной оценки рис ка кровотечений. Дополнительный анализ данных исследования НОТ продемонстрировал, что максимально снижение риска ин фаркта миокарда при назначении аспирина отмечается у пациентов с уровнем креатинина сыворотки >115 мкмоль/л, с холестерином сыворотки >6,8 ммоль/л, сахар ным диабетом и ИБС, а курильщики представляют собой группу с отчетливым повышением риска кровотечений. Полученные данные позволяют рекомендовать приме нение аспирина 75 мг в сутки с целью первичной профи лактики осложнений больным старше 50 лет с АД < 150/90 мм рт. ст. при наличии поражения органов-мишеней и/или сахарного диабета и/или риске развития ИБС более 15 %. Р и с . 7 , 1 5 . Преимущества назначения аспирина при контролируемой АГ
308
АГ
Глава 7
и
дислипидемия
Значительное увеличение сердечно-сосудистого рис ка при сочетании дислипидемии и АГ (рис. 7.16) требует активного лечения обоих состояний.
Профилактика
309
Рис. 7 - 1 7 . Снижение относительного риска коронарных событий на фоне лечения правастатином
Рис. 7 . 1 6 . Взаимосвязь смертности от ИБС и уровня холестерина сыворотки
Для достижения целевых уровней липидов и АД необходимо использование всего комплекса немедика ментозных и медикаментозных мероприятий. Первый шаг - немедикаментозные методы лечения, включая норма лизацию массы тела, снижение потребления животных жиров, поваренной соли, алкоголя, увеличение физиче ской активности. Недавние исследования показали, что активное лече ние дислипидемии, особенно статинами, является эф фективным методом первичной и вторичной профилакти ки ИБС (рис. 7.17). Применение статинов позволяет также снизить риск церебральных осложнений, особенно у па циентов с ИБС [ 5 - 1 0 ] . Важной чертой современных рекомендаций по лече нию дислипидемии является ранняя агрессивная первич ная профилактика ИБС у пациентов с множественными
факторами риска [11]. При этом пациенты без клиниче ских симптомов коронарного атеросклероза, но с сахар ным диабетом и другими проявлениями атеросклероза (облитерирующим атросклерозом сосудов нижних конеч ностей, аневризмой брюшного отдела аорты) рассматри ваются как имеющие тот же уровень риска, что и пациен ты с ИБС. Существенные изменения претерпели диагно стические и целевые значения показателей липидного спектра (табл. 7.7). Так, в качестве оптимального уровня ХС-ЛНП рекомендуется < 100 мг/дл, в качестве критиче ского значения ХС-ЛВП установлен более высокий уро вень ( 190
Очень высокий
Таблица 7 . 8 . Показания для начала терапии и целевые значения ХС-ЛНП в зависимости от катего рии абсолютного риска ИБС. ХС-ЛНП, мг/дл Целевой Категория риска уровень ИБС или 10летний риск ИБС >20% >2 факторов риска (10-лет ний риск ИБС 60 лет
4736, >60 лет
АД, мм рт.ст.
> 160/90
САД 160219 ДАД>90
САД 180-230 STOPHypertension
1991
1627, 70-84 года
ДАД 90-120 или САД< 180 ДАД 105-120
MRC
SYST-EUR
1992
1997
Препараты
Основные результаты
ГХТ+триамте рен vs плацебо
Снижение сердечной смертности, сниже ние частоты инсуль тов на 35%, сердеч но-сосудистых осложнений на 36%
Диуретик (+атенолол) vs плацебо
На фоне активной те рапии снижение ча стоты инсультов на 37% и коронарной смертности на 25%
Атенолол или метопролол или пиндолол + амилорид vs плацебо
Снижение сердечно сосудистых осложнений и смертности на 40%, частоты инсультов на 47%, общей смертности на 43%
4396 65-74 года
САД 160-209 ДАД60
САД 160-219 ДАД 90 мм рт. ст. или ДАД 105-120 мм рт. ст. Результаты исследова ния свидетельствуют оснижении риска основных сердеч но-сосудистых осложнений у пожилых больных до 84-лет него возраста на фоне антигипертензивной терапии. При этом степень снижения АД и риска не отличалась в груп пах «традиционной» и «новой» терапии, не было выявлено различий в показателях сердечно-сосудистой заболевае мости и летальности в группах, леченых диуретиками и р-адреноблокаторами по сравнению с ИАПФ и антагони стами кальция (рис. 8.1-8.3). С целью ответа на вопрос об эффективности антиги пертензивной терапии у очень пожилых лиц с АГ было на чато исследование HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [ 3 ] . В исследовании участвуют пациенты старше 80 лет с АД 160-219/90-109 мм рт. ст. Изучается эффектив ность терапии индапамидом SR 1,5 мг/сут. (с возможным добавлением ингибитора АПФ периндоприла 2-4 мг) или плацебо. Предполагаемая продолжительность исследо вания 5 лет. Другим направлением продолжающихся клинических исследований с терапевтическим вмешательством у лиц пожилого возраста с АГ является изучение способности антигипертензивной терапии предотвращать развитие сосудистой деменции и влиять на когнитивные функции. В исследовании Syst-Eur, в ходе которого исследовалась эта проблема, исходно ни один из включенных больных не имел признаков деменции [17, 19]. Активная терапия, ос нованная на антагонисте кальция нитрендипине, привела к существенному снижению частоты развития деменции.
322
Глава 8
Рис. 8 . 1 . STOP Hypertension-2: Относительный риск сер дечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении «новых» и «старых» препаратов
Р и с . 8 . 2 . STOP Hypertension-2: Относительный риск сер дечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении ингибиторов АПФ и «старых» препаратов
Лечение
323
Р и с . 8 . 3 . STOP Hypertension-2: Относительный риск сер дечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении антагонистов кальция и «ста рых» препаратов
Предположение о том, что антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие деменции, подтвер ждается и данными продолжительного исследования, в котором продемонстрировано, что максимальный риск болезни Алыдгеймера у пожилых отмечался у тех, кто имел более высокий уровень АД за 9-15 лет до этого. Механизмы, каким образом снижение АД предотвра щает риск развития деменции, окончательно не выясне ны. Предполагается, что антигипертензивная терапия снижает частоту малых («немых») инфарктов головного мозга, часто выявляемых при болезни Алыдгеймера. Это подтверждается повышением риска развития заболева ния после перенесенного инсульта. Однако данные о снижении частоты развития демен ции на фоне антигипертензивной терапии антагонистом кальция, полученные в исследовании Syst-Eur, не под тверждаются данными исследования SHEP, в котором ле чение было основано на диуретике [18]. Это позволяет предположить возможную роль в предотвращении демен-
324
Глава 8
ции не только собственно снижения АД, но и класса пре паратов, которые для этого применяются. Предполагает ся связь эффекта, достигнутого в исследовании Syst-Eur, со способностью д и г и д р о п и р и д и н о в о г о антагониста кальция нитрендипина снижать агрегационную способ ность тромбоцитов, особенно при одновременном назна чении другой дезагрегационной терапии. В настоящее время показана роль гиперактивности тромбоцитов в развитии болезни Алыдгеймера, являю щихся основными источниками амилоида и р-амилоида (основных компонентов повреждений мозга при этом за болевании). Кроме того, гиперактивность тромбоцитов приводит к увеличению продукции тромбина, который также может иметь существенное значение в развитии болезни. Снижая активность тромбоцитов и продукцию тромбина, антагонисты кальция воздействуют на оба ме ханизма прогрессирования заболевания. Этими эффек тами можно объяснить уменьшение риска развития де менции у пожилых больных с ИСАГ и атеросклерозом, у которых имеются нарушения гематоэнцефалического барьера, при назначении нитрендипина [ 6 ] . Исследование влияния антигипертензивной терапии на риск развития деменции и когнитивные функции про водится в исследованиях HYVET и SCOPE [3, 10]. В силу специфики популяции пациентов, включенных в исследо вание (лица старше 80 лет в HYVET и 7 0 - 8 9 лет в SCOPE), у которых частота деменции значительно выше, чем у бо лее молодых, предполагается получение более демон стративных результатов в отношении предупреждения этой патологии по сравнению с исследованием Syst-Eur. В исследовании HYVET в качестве базового препарата ис пользуется диуретик индапамид SR, SCOPE - антагонист рецепторов ангиотензина II кандесартан. Следует отме тить, что в экспериментах i n v i t r o показана способность индапамида снижать синтез тромбоксана А2 и ингибировать агрегацию тромбоцитов. Таким образом, в настоящее время имеются веские доказательства в пользу целесообразности регулярного медикаментозного лечения АГ (и ИСАГ в частности) у по жилых больных до 80-летнего возраста, основанные на
Лечение
325
результатах многочисленных контролируемых клиниче ских исследований. Если регулярное лечение АГ начато раньше, оно должно продолжаться и в более пожилом возрасте. При обнаружении АГ в возрасте старше 80 лет решение о необходимости лечения принимают исходя из конкретной клинической ситуации с учетом степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При выборе антигипертензивных препаратов у пожи лых больных следует учитывать профиль сопутствующих заболеваний и необходимость приема дополнительной терапии (табл. 8.3 и 8.4). Кроме того, важное значение имеет ряд факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику, следовательно, и на эффективность антигипертензивных средств в пожилом возрасте: изме нение секреторной и моторной функции желудка (повы шение рН, снижение скорости опорожнения и активной абсорбции); снижение активности печеночных ферментов и микросомального окисления в печени, которые приво дят к изменению метаболизма препаратов; снижение уровня сывороточного альбумина; уменьшение почечного кровотока, гломерулярной фильтрации, почечного кли ренса; снижение мышечной массы, повышение количе ства жировой ткани; снижение объема внутрисосудистой и повышение объема внесосудистой жидкости; снижение активности b-1-адренорецепторов.
326
Глава 8
Общие правила безопасного лечения АГ у пожилых больных
• Начало терапии с половины рекомендуемой дозы • Медленное титрование дозы с контролем показателей АД в положении стоя • Не использовать в качестве первого выбора препараты с риском развития ортостатической гипотонии • Избегать назначения препаратов центрального действия из-за риска развития депрессии и псевдодеменции • Контроль функции почек и содержания электролитов при использовании мочегонных средств • Использование простых режимов лечения для улучше ния приверженности 8.3.Основные классы антигипертензивных препара т о в д л я л е ч е н и я АГ у п о ж и л ы х Диуретики
Диуретики являются препаратами выбора на начальном этапе антигипертензивной терапии у больных пожилого возраста. Основными механизмами действия диуретиков
Лечение
327
328
Лечение
Глава 8
329
являются уменьшение объема циркулирующей и внекле точной жидкости, вазодилатирующее действие, приводя щее к снижению ОПСС при продолжительном примене нии. Наиболее частым побочным эффектом диуретиков является гипокалиемия. Основными мерами для уменьше ния риска этого нежелательного действия являются ис пользование препаратов в минимальных дозах, уменьше ние потребления натрия до 2,5 мг/сут., увеличение потре бления калия, назначение в комбинации с ИАПФ или р-адреноблокаторами. Применение диуретиков в низких дозах позволяет избежать или снизить негативные влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмены. Способность диуретиков снижать сердечно-сосуди стую заболеваемость и смертность у пожилых больных доказана в исследованиях EWPHE, Stop Hypertension 1 и 2, MRC, SHEP [ 2 , 5 , 9 , 13, 18]. Таблица 8 . 5 . Рекомендуемые препараты и дозы диурети ков для лечения АГ у пожилых Препарат
Доза (мг/сут.)
Индапамид
2,5
Индапамид SR
1,5
Гидрохлортиазид
12,5 - 25
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы реализуют свое гипотензив ное действие путем снижения ЧСС и сердечного выброса, снижения сократимости миокарда, блокады высвобожде ния ренина, центрального угнетения симпатического тонуса, блокады постсинаптических периферических b-адренорецепторов, конкурентного антагонизма с катехоламинами за рецепторное связывание, повышения уровня простагландинов в сосудах, повышения барорецепторной чувствительности. Различия между р-адреноблокаторами определяются их селективностью по отношению к b - 1 - и b-2-адренореЦепторам, наличием собственной симпатомиметической
330
Глава 8
Таблица 8 - 6 . Возможные причины снижения эффектив ности b-адреноблокаторов у пожилых больных АГ
Лечение
331
Способность р-адреноблокаторов снижать частоту ин сультов у пожилых больных продемонстрирована в иссле довании Сооре J. и Warrender Т., 1986, MRC [4, 13]. В ис следовании SHEP, при добавлении р-адреноблокатора атенолола к хлорталидону, отмечено снижение частоты инсультов и коронарных осложнений [18]. Таблица 8 . 7 . Рекомендуемые препараты и дозы р-адре ноблокаторов для лечения АГ у пожилых Препарат
активности, мембрано-стабилизирующими эффектами, липофильностью, фармакокинетическими показателя м и , включая их растворимость в воде и липидах, продол жительность действия. Бета-адреноблокаторы первого поколения (пропранолол, окспренолол) не являются кардиоселективными, чаще вызывают нарушение перифе рического кровообращения, бронхоспазм, снижение пе реносимости физических нагрузок, оказывают отрица тельное влияние на липидный и углеводный обмены. Препараты второго поколения (атенолол, бисопролол, метопролол) обладают большей кардиоселективностью. Минимальные эффекты на липидный обмен оказывают р-адреноблокаторы третьего поколения (целипролол), обладающие периферическим вазодилатирующим эф фектом. Бета-адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью (ацебутолол, окспренолол, пиндолол) реже, по сравнению с д р у г и м и , вызывают по холодание конечностей и имеют менее выраженный эф фект на ЧСС и сердечный выброс b-адреноблокаторов с низкой растворимостью в липидах (атенолол) относи тельно меньше выражены центральные эффекты.
Доза
Ацебутолол
400 мг 1 - 2 раза в сут.
Атенолол
50 мг 1 раз в сутки
Бисопролол
10-20 мг 1 раз сут.
Целипролол
200-400 мг 1 раз в сут.
Метопролол
100-200 мг 1 раз сут.
Окспренолол
80-240 мг 2 раза в сут.
Пиндолол
15-45 мг 1 раз в сутки
Карведилол
12,5 - 50 мг 1 раз в сут.
Ингибиторы
АПФ
Механизм снижения АД при назначении ингибиторов АПФ связан с блокадой синтеза ангиотензина II из ангиотензина I. Ингибиторы АПФ являются препаратами выбо ра при наличии сердечной недостаточности. Действие усиливается при назначении низкосолевой диеты и при использовании в комбинации с диуретиками. Препараты этой группы не нарушают углеводный и липидный обме ны. Большинство из них выводится почками, фозиноприл обладает сбалансированным двойным путем выведения (почки/печень). В настоящее время нет доступных данных исследований, в которых была бы продемонстрирована эффективность ингибиторов АПФ в отношении сердечно сосудистой заболеваемости и смертности как препаратов первого выбора у больных пожилого возраста.
332
Лечение
Глава 8
Самым частым побочным эффектом ингибиторов АПФ является сухой кашель. Наиболее тяжелый побочный эф фект ингибиторов АПФ, который следует иметь в виду при назначении больным пожилого возраста, - возможное ра звитие нарушения функции почек у больных с двухсторон ним атеросклеротическим стенозом почечных артерий.Назначение ингибиторов АПФ пожилым больным тре бует обязательного мониторирования уровня калия и креатинина сыворотки. Таблица 8 . 8 . Рекомендуемые препараты и дозы ингиби торов АПФ для лечения АГ у пожилых Доза
Препарат Калтоприл
6,25 - 50 мг 3 раза в сутки
Эналаприл
2,5 - 40 мг 1 раз в сутки
Фозиноприл
10-40 мг 1 раза сутки
Лизиноприл
2,5-40 мг 1 раз в сутки
Периндоприл
2-8 мг 1 раз сутки
Квинаприл
2,5 - 40 мг 1 раз в сутки
Рамиприл
1,25 - 10 мг 1 раз в сутки
Антагонисты
рецепторов
ангиотензина
II
Механизм действия препаратов этого класса связан с устранением эффектов ангиотензина II, которые опосре дуются через АТ1 рецепторы ангиотензина II. Как и в слу чае с ингибиторами АПФ, в настоящее время нет данных о влиянии антагонистов рецепторов ангиотензина II на сер дечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пожи лых больных. Показанием для препаратов этой группы яв ляется непереносимость ингибиторов АПФ (сухой ка шель). При назначении препаратов пожилым больным следует мониторировать состояние функции почек. Антагонисты
кальция
Механизм действия антагонистов кальция связан с уменьшением ОПСС за счет выраженной артериальной
333
вазодилатации вследствие инактивации тока ионов Са че рез потенциал-зависимые каналы сосудистой стенки. Кроме того, верапамил и дилтиазем уменьшают сердеч ный выброс за счет отрицательного ино- и хронотропного действия. Таблица 8 . 9 . Основные группы антагонистов кальция Группа
Первое поко ление
Второе поколениеНовые актив ные вещества и/или новые формы Нифедипин
Дигидропиридины (арте рии >сердце)
Нифедипин Никардипин
SR/GITS Фелодипин ER Никардипин
SR Бензодиазепины (артерии=сердце)
Дилтиазем
Дилтиазем SR
Фенилалкиламины (артерии 90 мм рт. ст. в течение 5 лет. • Скринировано более 100 тыс. пациентов. Пятилет няя смертность в группе, получавшей систематическое лечение в специализированных центрах, была на 16,9 % ниже по сравнению с пациентами, наблюдавшимися тра диционным образом. Кроме того, в первой группе было достигнуто более низкое диастолическое АД, отмечалась лучшая приверженность лечению. • Различия между двумя режимами наблюдения были сходными и в группе пожилых больных (60-69 лет): при систематическом наблюдении смертность была на 16,4 % ниже, чем при традиционном.
359
• Установлено статистически достоверное снижение частоты инсульта (45 %) на фоне активной терапии без значимого влияния на частоту ИБС. • Положительный эффект активной терапии проде монстрирован только для больных с диастолическим АД > 100 мм рт. ст. • При дополнительном анализе в группе пожилых па циентов (60-69 лет) продемонстрирован сходный тера певтический эффект. EWPHE (European W o r k i n g Party on High B l o o d Pres sure in t h e e l d e r l y ) ( 1 9 8 5 r.) • Международное многоцентровое двойное-слепое рандомизированное исследование эффективности пла цебо против комбинированной терапии гидрохлортиазидом и триамтереном. • Включены 840 пожилых (старше 60 лет) мужчин и женщин с уровнем АД 160-230/90-119 мм рт.ст. • Анализ результатов лечения всех включенных больных показал достоверное снижение как сердечно-сосуди стой смертности (на 27 %) за счет достоверного уменьше ния количества кардиальных смертей (на 38 % ) , так и цереброваскулярных (на 32 %) смертей. Однако общая смертность снизилась недостоверно на 9 %. Не было до стигнуто и достоверного снижения частоты инсультов, что является необычным для исследований по лечению АГ. HEP (The Trial of T r e a t m e n t of H y p e r t e n s i o n in The El derly in P r i m a r y Care)
The A u s t r a l i a n National B l o o d Pressure (ANBP) Study (1980r.)
• Открытое исследование антигипертензивного лече ния (атенолол против плацебо) пожилых пациентов.
• Двойное-слепое рандомизированное исследование.
• Были включены 884 мужчин и женщин в возрасте 60-79 лет с диастолическим АД более 105 мм рт.ст.
• Цель исследования: сравнение влияния активной те рапии диуретиками или р-адреноблокаторами и плацебо на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. • Были включены 3943 мужчины и женщины с диасто лическим АД 95-109 мм рт. ст.
• На фоне активной терапии достигнуто снижение частоты фатальных и нефатальных инсультов на 42 %. Не зарегистрировано существенного эффекта на заболевае мость и смертность от ИБС.
360
Глава 9
SHEP (Systolic H y p e r t e n s i o n in t h e Elderly P r o g r a m s t u d y ) ( 1 9 9 1 r.) • Двойное слепое проспективное рандомизирован ное исследование плацебо против атенолола (часто в комбинации с диуретиком) (США). • Были включены 4736 мужчин и женщин старше 60 лет с изолированной систолической гипертонией (>160/ 55 лет с одним из следующих заболеваний: перене сенный инфаркт миокарда, стенокардия, чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика или бал лонная ангиопластика в анамнезе, ИБС, заболевания пе риферических сосудов, цереброваскулярная болезнь, са харный диабет с дополнительными факторами риска в те чение в среднем 4,5 лет. • 14,0 % пациентов в группе рамиприла достигли одной из конечных точек по сравнению с 17,8 % в группе плацебо (Р 180 мм рт. ст. и/или ДАД > 105 мм рт. ст. в среднем 4,5 года. • ИАПФ и АК имеют одинаковую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистой смертности по сравнению со старыми антигипертензивными препарата ми (диуретиками и р-блокаторами) у пожилых пациентов с гипертонией. ИАПФ связаны с более низкой частотой развития инфаркта миокарда и застойной сердечной не достаточности по сравнению с АК, но не с традиционной терапией. Systolic h y p e r t e n s i o n i n t h e e l d e r l y : Chinese t r i a l (Syst-China) • Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое. • Цель исследования: является ли нитрендипин при необходимости в комбинации с каптоприлом и гидрохлортиазидом приемлемым для длительного контроля АД У пожилых пациентов китайского происхождения с ИСАГ, а также оценить влияние этой терапии на снижение случаев инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений.
366
Глава 9
• Наблюдали 2394 пациентов (1253 на нитрендипине, 1141 на плацебо), средний возраст 66,5 лет, с САД 160-219 мм рт. ст. и ДАД < 95 мм рт. ст. в течение 2 лет. • Через 2 года АД уменьшилось на 9/3 мм рт. ст., динамика была более выраженной в группе активной терапии, чем в группе плацебо. При активном лечении достоверно снизилась частота инсультов на 3 8 % (р=0,01), смерт ность от инсультов на 58 % (р=0,02), общая смертность на 39 % (р=0,003), сердечно-сосудистая смертность на 39 % (р=0,03) и количество всех фатальных и нефатальных сер дечно-сосудистых конечных точек - на 37 % (р=0,004). Trial of N o n p h a r m a c o l o g i c I n t e r v e n t i o n s in t h e Elderly (TONE) • Рандомизированное, мультицентровое, контроли руемое. • Цель: исследовать эффективность снижения веса и ограничения потребления соли в терапии АГ у пожилых пациентов. • Наблюдали 875 мужчин и женщин, 6 0 - 8 0 лет с САД ниже 145 мм рт. ст. и ДАД ниже 85 мм рт. ст. при приеме одного антигипертензивного препарата, в среднем 29 м е с ; от 15 до 36 мес. • Первичные конечные точки встречались менее часто в группе с ограничением потребления соли по сравнению с обычной диетой (RR0.69; 95 % CI 0,59-0,81, р 60 лет с САД> 160 мм рт.ст. и ДАД 55 лет с установленным вторым фактором риска сердечно сосудистых заболеваний в течение 5 лет. I Исследование закончится в 2002 г.
Глава 1 0 . ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ВРАЧЕЙ И ПАЦИЕНТОВ ОБ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В П О Ж И Л О М ВОЗРАСТЕ. РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ П О Ж И Л Ы Х Б О Л Ь Н Ы Х С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В РОССИЙСКОЙ Ф Е Д Е Р А Ц И И (ПО Д А Н Н Ы М НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ П Р О Г Р А М М Ы АРГУС) В декабре 1999 г. секцией доказательной кардиологии Всероссийского научного общества кардиологов, Науч ным обществом по изучению артериальной гипертонии при поддержке Фармацевтической группы «Сервье» была начата программа «Улучшение выявления оценки и лече ния АГ у пациентов старше 55 лет» (АРГУС). В программе принимали участие 140 врачей-терапевтов 14 регионов Российской Федерации. Программа состояла из этапов, представленных на рис. 10.1. В задачи исследовательского этапа входила оценка представлений врачей и пациентов об АГ и анализ реаль ной клинической практики лечения АГ у людей пожилого возраста. Для оценки представлений врачей об АГ было проведено анкетирование врачей-участников с помощью стандартизованной анкеты, содержащей 20 пунктов. Во просы задавались устно региональным координатором, который регистрировал ответы в специальной карте. В ка честве основного принимался первый ответ, последую щие изменения отмечались на полях. Кроме того, в карте отражалась информация о поле и возрасте врача. Для анализа реальной клинической практики у каждо го врача предоставленного списка пациентов с АГ >55 лет (отнесенных к 2,3 и 4 группам в ходе скрининга, см ниже) случайным образом были отобраны 10 амбулаторных карт для анализа реальной практики ведения больных АГ пожилого возраста. Амбулаторные карты анализирова лись региональными координаторами по специально Разработанной стандартной анкете, содержащей 42 позиции. В общей сложности были проанализированы 1299 историй болезни.
370
Представления и реальная практика
Глава 10
В ходе практического этапа среди лиц >55 лет оцени валась распространенность АГ по обращаемости в поли клиники. Каждый врач-участник программы в течение од ной рабочей недели регистрировал всех больных >55 лет независимо от повода обращения в поликлинику в стан дартизованных скрининговых листах. Всем этим больным проводилось двукратное измерение АД в положении сидя по стандартной методике. Больным с уровнем САД > 140 и/или ДАД > 90 мм рт. ст. дополнительно проводилось трехкратное измерение АД в положении лежа и однократ ное - стоя. Уровень АД у обратившихся больных классифицирова лись следующим образом:
в которых отражались пол, возраст больного, данные об уровне АД в положении сидя, лежа и стоя, факторы риска, сведения о состоянии органов-мишеней и наличии ассо циированных состояний. Учитывая возраст больных, се мейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболева ний не анализировался ввиду невозможности получения полной необходимой информации. На основании этих карт проводилась стратификация больных по категориям риска развития сердечно-сосудистых осложнений, оцеРис- 1 0 . 1 . Основные этапы научно-практической про граммы АРГУС
1) Нормальный - средние значения по данным двух измерений САД < 140 и ДАД 140 и/или ДАД > 90 мм рт. ст. у лиц без предше ствующего анамнеза АГ. В этом случае пациенты приглашались для двух последующих визитов с интервалом в 1 неделю с целью оценки стабильности и степени повышения АД. На пациентов с ранее установленной неконтролируе мой АГ, получающих лечение на момент скрининга, и па циентов с впервые выявленной АГ были заполнены карты,
Порядок выполне ния Оценка представлений врачей об АГ в пожилом возрасте
1
Оценка реальной практики
2
Оценка представлений больных об АГ
6
Оценка распространенно сти АГ по обращаемости
3
Оценка степени риска и распространенности фак торов риска
4
Лечебная программа «Ис следование эффективно сти и переносимости арифона ретард у больных АГ старше 55 лет»
7
ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ Проведение циклов лек ций и семинаров
5
Оценка представлений врача об АГ
8
Исследование практики
9
3) Неадекватный контроль АД - средний уровень САД >140 и/или ДАД > 90 мм рт. ст. у больных с ранее диагностированной АГ, получающих антигипертензивную терапию. 4) Нелеченная А Г - с р е д н и й уровень САД > 140 и/или ДАД £ 90 мм рт. ст. у больных с ранее диагности рованной АГ, не получающих антигипертензивную терапию на момент скрининга.
371
ПРАКТИЧЕСКИЙ
КОНТРОЛЬНЫЙ
реальной
372
Представления и реальная практика
Глава 10
нивалась распространенность факторов риска у пациен тов с ранее и впервые выявленной АГ. И наконец, после завершения образовательной программы (см. ниже) по следней частью исследовательского этапа стало прове дение исследования эффективности и переносимости арифона ретард у больных АГ старше 55 лет по протоколу, разработанному научным комитетом программы АРГУС. Образовательный этап предусматривал проведение региональными координаторами циклов лекций и семи наров по современным стандартам лечения АГ и по во просам особенностей патогенеза, клиники и лечения АГ у пожилых людей. Материалы для проведения образова тельной программы были подготовлены и предоставлены научным комитетом.
373
Рис. 1 0 . 2 . Распределение врачей, принявших участие в исследовании по возрастам
Основной задачей контрольного этапа явилась оценка эффективности образовательной программы, в связи с чем повторно проводились анкетирование врачей и ана лиз реальной практики по новым случайным образом ото бранным историям болезни.
Мнения опрошенных врачей о зависимости нормаль ных значений АД от возраста разделились: 51,2 % счита ют, что нормальные значения АД зависят от возраста, 48,1 % - не зависят.
1 0 . 1 . Представления врачей о б артериальной г и п е р т о н и и в п о ж и л о м в о з р а с т е и реальная п р а к т и к а лечения АГ у л ю д е й с т а р ш е 55 лет в Р о с с и й с к о й Ф е д е р а ц и и
На вопрос о естественной динамике показателей АД, правильный ответ о неуклонном повышении САД с возра стом дали 61,2 % врачей, о стабилизации ДАД в возрасте 4 0 - 5 0 лет - 36,0 %.
В анкетировании с целью оценки представлений вра чей об АГ приняли участие 139 врачей. Большинство со ставили женщины (3 мужчины - 2,2 %) в возрасте 4 0 - 4 9 лет (рис. 10.2). Представления
о
диагностических
критериях
АГ
Основополагающим принципом международных и Рос сийских национальных стандартов по АГ стала стратифи кация больных по категориям риска развития сердечно сосудистых осложнений и основанная на этом тактика ведения пациентов. Принципиально важными моментами являются единые показатели нормального АД для всех во зрастных групп пациентов старше 18 лет, признание рав нозначности САД и Д А Д для диагностики контроля АГ.
Для диагностики АГ 60,4 % врачей считали необходи мым выявления повышения как САД>140 мм рт. ст., так и ДАД>90 мм рт. ст.; 36,0 % - достаточным выявления повы шенных значений выше указанного уровня хотя бы одного из показателей. Среди альтернативных критериев диагно стики АГ у пожилых больных упоминались такие варианты: САД> 150 мм рт. ст. и Д А Д > 9 5 мм рт. ст., САД> 160 мм рт. ст. и ДАД>90 мм рт. ст., САД>140 мм рт. ст. и ДАД>80 мм рт. ст., САД>160 мм рт. ст. или ДАД>95 мм рт. ст., а также ин дивидуальные значения в зависимости от анамнестиче ского уровня АД. На равнозначность значений САД и ДАД для диагно стики АГ указали 80,6 % врачей, 11,5 % считали, что более важным показателем является уровень ДАД, 7,9 % - о р и ентированы на уровень САД.
374
Глава 10
Диагностическим критерием ИСАГ при Д А Д О О мм рт. ст. 5 3 , 2 % врачей считали уровень САД>140 мм рт. ст., 38,1 % - £160 мм рт. ст. 5,8 % в качестве критерия диагно стики ИСАГ использовали значения ДАД55 лет, обратившихся в поликлинику. Всем больным, независимо от повода визита к врачу, проводилось двукратное изме рение АД в положении сидя по стандартной методике. Больным с уровнем САД >140 и/или ДАД>90 мм рт. ст. до полнительно проводилось трехкратное измерение АД в положении лежа и однократное - стоя. В течение скрининговой недели к врачам-терапевтам поликлиник обратились 5582 человека >55 лет (Рис. 10.13). У 4106 (73,6 %) пациентов во время первого визита АД было >140/90 мм рт. ст. , при этом у 3847 (93,7 %) из них диагноз был установлен ранее. На момент скрининга антигипертензивную терапию получали 3308 (86,0%) человек с ранее диагностированной АГ, у 544 (16,4%) из них отмечался адекватный контроль АД (САД140 и/или ДАД£ 90 мм рт. ст.) было выяв-
386
Глава 10
лено впервые, и они были приглашены для двух последую щих визитов с интервалом в 1 неделю с целью оценки ста бильности и степени повышения АД. Для последующего наблюдения явились 255 (98,5 %) человек, у 233 (91,4 %) из них диагноз был подтвержден. Таким образом, частота впервые выявленной АГ составила 5,7 %. На 2442 пациентов с ранее установленной неконтроли руемой АГ, получающих лечение на момент скрининга, и 227 с впервые выявленной АГ были заполнены карты, в ко торых отражались пол, возраст больного, данные об уров не АД в положении сидя, лежа и стоя, факторы риска, сведения о состоянии органов-мишеней и наличии ассо циированных состояний. Учитывая возраст больных, се мейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболева ний не анализировался ввиду невозможности получения полной необходимой информации. Стратификация боль ных по категориям риска развития сердечно-сосудистых осложнений (3,4) проводилась на основании анализа 2350 карт, содержащих полную информацию о больных с ранее установленной неконтролируемой леченной АГ и 227 карт, содержащих полную информацию о больных с впервые выявленной АГ Анализировались группы больных в зави симости от типа АГ (изолированная систолическая или си стол одиастолическая, изолированная диастолическая АГ не была выявлена) и анамнеза (ранее установленная или впервые выявленная АГ). ИСАГ определяли как САД >140 мм рт. ст. и ДАД 75 лет и досто верно меньше пациентов в возрасте 6 5 - 7 4 года по срав нению с больными, имеющими длительный анамнез АГ (табл. 10.1).
Представления и реальная практика
387
У больных с ранее установленным диагнозом был до стоверно выше уровень САД и ДАД, но уровни пульсового АД и ЧСС были сопоставимы с показателями у больных с впервые выявленной АГ У 44,5 % больных с ранее установленной леченной АГ отсутствовал контроль САД при уровне Д А Д О О мм рт. ст., у остальных - 55,5 % - АД не контролировалось по обоим показателям (рис. 10.14). При этом у большинства (63 %) больных уровень АД соответствовал АГ 2-3 степени по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 г. (Рис. 10.15). Пациенты, у которых АГ не контролировалась только по уровню САД, характеризовались достоверно более низкими значения ми САД и ДАД, и более высоким уровнем ПАД по сравне нию с больными, у которых АГ не контролировалась по обоим показателям, (табл. 10.2). Профиль факторов рис ка в этих группах был сходным. Больные, у которых не кон тролировался уровень САД, характеризовались несколько большим потреблением алкоголя (19,2 % против 13,1 %, р>0,05), а пациенты, у которых АГ не контролировалась по обоим показателям, - недостоверно большей частотой избыточной массы тела и ожирения. По сравнению с больными, у которых на фоне лечения АГ не контролировалась по обоим показателям, при АГ, неконтролируемой по САД, отмечалось большая частота развития о с л о ж н е н и й со стороны сердца (65,6 % и 58,8 %, ОР 1,3), головного мозга (36,1 % и 34,2 % ОР 1,1), симптомного поражения периферических артерий (16,3 % и 12,1 %, р 25 кг/м 2 ) и сахарного диабета, но при этом боль ше с впервые установленным диагнозом приблизительно в 3 раза чаще курили (табл. 10.1).
388
Глава 10
Частота дислипидемии (ОХС>5,2 ммоль/л) была до стоверно выше в группе больных с ранее установленной АГ (38,1 % против 3 1 , 2 % , р=0,024), при этом различия были обусловлены большей частотой дислипидемии с уровнем ОХС>6,5 ммоль/л ( 2 4 , 3 % против 1 8 , 9 % , р=0,0399). Одновременное наличие трех и более факторов риска (мужской пол >55 лет, женский пол >65 лет, курение, 0 X 0 6 , 5 ммоль/л, сахарный диабет, ожирение), позво ляющее отнести больного к категории высокого риска ра звития сердечно-сосудистых осложнений независимо от присутствия признаков поражения органов-мишеней, от мечалось приблизительно с одинаковой частой: у 23,5 % больных с ранее установленной и 22,1 % у больных с впервые выявленной АГ. Независимо от давности диагно стики АГ частота множественных факторов риска была выше у мужчин, чем у женщин: при ранее установленной АГ 30,3 % и 20,3 %, при впервые выявленной АГ 31,2 % и 21,9%. На момент диагностики АГ 33,5 % больных имели раз личные кардиальные осложнения: у 20,2 % был анамнез стенокардии, 2,6 % перенесли инфаркт миокарда. Цере бральные осложнения отмечены у 21,6 % больных, 5,6 % перенесли ОНМК. У трети больных имелась ретинопатия различной степени тяжести. У 7 , 4 % больных с впервые выявленным повышением АД имелись клинически значи мое поражение периферических артерий, у 4,0 % - приз наки нарушения функции почек. По сравнению с больными с впервые выявленной АГ частота всех осложнений АГ была достоверно выше у больных с ранее установленным диагнозом (табл. 10.1), при этом 43,1 % больных перенесли инфаркт миокарда, 6,9 % - ОНМК. К категориям высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений относились 59,9 % больных с впервые выявленной АГ и 85,8 % больных с ра нее установленным диагнозом.
Представления и реальная практика
Сравнительный анализ сердечно-сосудистого зависимости от типа впервые выявленной АГ
389
риска
в
Частота ИСАГ составила 56 % всех случаев впервые выявленной АГ (59 % у женщин и 51,6 % у мужчин). При этом ИСАГ достоверно чаще выявлялась у больных стар ше 60 лет по сравнению с пациентами моложе этого воз раста: 64 % против 36 %, р55 лет, женский пол £65 лет, курение, 0 X 0 6 , 5 ммоль/л, сахарный диабет, ожирение) у больных с ИСАГ составила 21,3 %, с СДАГ - 23,0 %. Нали чие множественных факторов риска независимо от типа АГ Достоверно чаще отмечалось у мужчин (29,2 % при ИСАГ и 33.3 % при СДАГ), чем у женщин (соответственно 16,5 и 14.5 % ) , при этом у больных с ИСАГ половые различия до стигали степени достоверности (р=0,024). Частота уже имеющихся на момент диагностики АГ сердечно-сосудистых осложнений была сопоставима при обоих типах впервые выявленной АГ. При ИСАГ относи тельный риск (ОР) наличия церебральных осложнений и
390
Глава 10
симптоммого поражения периферических артерий превы шал таковой при СДАГ и составлял 1,3 и 1,5; в отношении кардиальных осложнений и ретинопатии показатели ОР были сопоставимы (0,92 и 1,0). ОР нарушения функции почек при впервые выявленной ИСАГ (0,6) был ниже, чем при впервые выявленной СДАГ У мужчин частота всех осложнений была выше при вы явлении ИСАГ, чем при выявлении СДАГ: кардиальные осложнения регистрировались соответственно в 43,8 и 42,2 % случаев (ОР 1,1), церебральных - в 20,8 и 17,8 % (ОР 1,2), ретинопатия - в 41,6 и 35,6 % (ОР 1,3), пораже ние периферических артерий - в 12,5 и 11,1 % (ОР 1,1), нарушение функции почек - в 6,3 и 2,2 % (2.98). У женщин впервые выявленная ИСАГ ассоциировалась с более ча стым по сравнению с СДАГ наличием осложнений со сто роны головного мозга (25,3 против 20 %, ОР 1,35) и пери ферических артерий (6,3 против 1,8 %, ОР 3.7).
Заключение
Большинство пациентов с впервые выявленной АГ (62 % с СДАГ и 58,1 % с ИСАГ) относились к категориям высокого и очень высокого риска развития сердечно-со судистых осложнений. Особенно велико было число та ких больных среди мужчин с впервые установленной ИСАГ - 64,8 %. Большинство данных о распространенности ИСАГ ос нованы на анализе западноевропейских и североамери канских баз данных, т.е. регионов с доказанной высокой частотой атеросклероза. Данные о распространенности ИСАГ в других популяциях малочисленны, хотя предста вляют несомненный интерес. Особенно это касается попу ляций с низкой частотой атеросклеротических изменений сосудов. Ликвидировать этот пробел призвано исследова ние WISHE, инициализированное Всемирной лигой по изучению артериальной гипертонии и фармацевтической группой «Сервье». Основными целями исследования явля ются: 1) документированная оценка распространенности ИСАГ в ряде стран с целью изучения распространенности
Представления и реальная практика
391
этого состояния в мировой популяции; 2) исследование демографических факторов, ассоциированных с ИСАГ (возраст, пол, другие факторы риска сердечно-сосудистых осложнений); 3) документировать эффект повторных из мерений АД на оценку частоты встречаемости ИСАГ (7). По предварительным данным австралийской части ис следования, где были скринированы 38632 пациента в возрасте от 60 до 80 лет, при первом посещении у 8,6 % пациентов выявлялась ИСАГ, при этом треть этих больных (31,4 %) имели пограничную ИСАГ. При двух последующих визитах лишь у 7 % из них диагноз не подтвердился (8,10). По данным первого этапа программы АРГУС, из 4106 скринированных больных АГ в возрасте 55 лет и старше у 6,3 % повышение АД (САД>140 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт. ст.) было выявлено впервые во время первого посеще ния, в 91,4 % случаев диагноз подтверждался в дальней шем. Приблизительно у половины (51,7 %) лиц впервые ди агностированная АГ была изолированной систолической, а у 72,4 % из них степень повышения АД соответствовала по граничной по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 г. По данным исследований, проведенных в западных по пуляциях, особенно выражен рост частоты ИСАГ у женщин старше 50 лет (1,5,6). Кроме того, данные Ф р а м и н г а м с к о го исследования показали и значимость избыточного веса как фактора риска ИСАГ (1). Таким образом, в западных популяциях ИСАГ наиболее распространена среди пожи лых женщин с избыточной массой тела и ожирением. По данным программы АРГУС, в России среди женщин старше 55 лет нормальную массу тела (ИМТ5,2 ммоль/л) в обследованной популяции больных ( 3 1 , 2 % больных с впервые выявленной АГ и 38,1 % у больных с ранее уста новленным диагнозом) свидетельствует о необходимости достаточно широкого назначения статинов, рекомендо ванных в качестве средств первичной и вторичной профи лактики ИБС (3,4). Более 1/5 больных с впервые выявленной АГ (21,3 % с ИСАГ и 23,0 % с СДАГ) имели 3 и более фактора риска (мужской пол >55 лет, женский пол >65 лет, курение, ОХС>6,5 ммоль/л, сахарный диабет), что позволяет отне сти их к группам высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений независимо от степени повышения АД и наличия осложнений АГ. К моменту диагностики АГ у 74,2 % больных с впервые выявленной ИСАГ уровень АД соответствовал критериям пограничной АГ, при этом не менее трети уже имели сер дечно-сосудистые осложнения. Большинство (59,9 %) обследованных больных с впер вые выявленной АГ, в том числе 58,1 % с ИСАГ и 62 % с СДАГ, имеют высокий и очень высокий риск развития сер дечно-сосудистых осложнений по критериям ВОЗ/МОАГ 1999 г., что является обоснованием активной медикамен тозной терапии у пожилых лиц при выявлении АГ в возра сте 55 лет и старше. • По данным Российской научно-практической программы АРГУС, у больных >55 лет с впервые выявленной ИСАГ наи более распространенными факторами риска сердечно-со судистых осложнений (в порядке убывания) являются: избы точная масса тела и ожирение - 67,7%, курение - 29,9, дислипидемия - 26,4 (0XC6,5 ммоль/л - 13,8%, 5,2 ммоль/л 30 кг/м 2 ) - 4 1 , 3 % . 72,6 % пациентов ответили, что малоподвижный образ жизни повышает АД, 26,0 % - не знают о связи АД и низ кой физической активности. После выявления АГ 13,0 % ограничили и 31,8 % - увеличили свою физическую актив ность. При оценке физической активности оказалось, что самым распространенным ее видом являются ежеднев ные пешие прогулки по 3 0 - 4 0 мин (55,9 % ) , 18,2 % регу лярно занимаются утренней зарядкой, 5,8 % - посещают бассейн или регулярно занимаются другим видом спорта. Абсолютное большинство - 93,9 % - отметили, что стресс повышает АД. 77,0 % знают, что чрезмерное употребление поварен ной соли повышает АД, 23 % затруднились оценить влия ние соли на АД. Уменьшили содержание соли в своем рационе после выявления АГ 58,5 % больных, 56,5 % уве личили потребление овощей. В отношении частого употребления алкоголя оказа лось максимально количество пациентов, затруднивших ся оценить его взаимосвязь с уровнем АД - 33,5 %, в то же время 58,2 % считают, что АД повышается, 8,3 % - снижа ется. На ограничение или отказ от употребления алкоголя после выявления АГ указали 17,2 %.
442
Глава 10
Представления и реальная практика
65,0 % считают, что отягощенная наследственность по АГ повышает уровень АД, 33,1 % затруднились о п р е д е лить ее влияние на АД. В о б щ е й с л о ж н о с т и 66,7 % больных в т о й или и н о й сте пени и з м е н и л и с в о й о б р а з ж и з н и после выявления АГ При э т о м около половины пациентов - 48,5 % - считают о б я зательным сохранение и з м е н е н и й в о б р а з е ж и з н и после начала м е д и к а м е н т о з н о г о лечения АГ, 40,7 % считают, что надо их продолжать частично, и л и ш ь 10,5 % - что п р о д о л ж е н и е н е м е д и к а м е н т о з н о й п р о г р а м м ы лечения необяза тельно. Таким о б р а з о м , а н к е т и р о в а н и е показало достаточно в ы с о к у ю о с в е д о м л е н н о с т ь больных факторах (в т о м числе потенциально устранимых), влияющих на уровень АД. Представления больных о риске, связанном с АГ, ведомленность о своих факторах риска
и ос
Все больные знают, что наличие АГ о п а с н о и может привести к развитию сердечно-сосудистых осложнений. О с в я з а н н о м с АГ р и с к е инсульта з н а ю т 94,0 % больных, инфаркта м и о к а р д а - 91,0 %, почечной недостаточности 69,7 %, о т о м , что АГ с п о с о б с т в у е т у с к о р е н и ю развития а т е р о с к л е р о з а - 73,1 %. В качестве факторов, ухудшающих п р о г н о з АГ, сахар ный д и а б е т отметили 68,7 % пациентов, в ы с о к и й уровень холестерина - 72,6, о ж и р е н и е - 8 7 , 1 , курение - 65,7, г и п е р т р о ф и ю левого желудочка - 56,7, п р о т е и н у р и ю - 39,3, отсутствие лечения - 85,6 %. При о ц е н к е о с в е д о м л е н н о с т и пациентов о своих фак торах р и с к а , оказалось, что 90,5 % больных з н а ю т с в о й вес, 73,9 - с в о й уровень г л ю к о з ы , 66,5 - с в о й уровень хо лестерина, 66,8 з н а ю т об и з м е н е н и я х с е р д ц а , связанных с АГ, 39,5 % - о наличии п р о т е и н у р и и . Представления больных о факторах, определяющих необходимость лечения АГ, целях и длительности лечения АГ С р е д и наиболее значимых факторов, определяющих н е о б х о д и м о с т ь лечения АД, 66,2 % больных назвали с т е пень р и с к а развития о с л о ж н е н и й , 57,2 - плохое самочув-
443
ствие, 47,35 - уровень АД. Как правило, в качестве крите риев необходимости антигипертензивной терапии 55,3 % пациентов указывали две или все три причины. В качестве единственной причины для начала лечения плохое само чувствие назвали 1 5 , 3 % пациентов, уровень АД - 12,3, степень риска осложнений - 17,1 %. Большинство - 79,0 % - пациентов при выборе антигипертензивного препарата руководствуются только назна чениями лечащего врача. В то же время 9,0 % прислуши ваются к советам родственников и друзей, 9,5 - ориенти руются в том числе и на средства массовой информации, 2,5 % - на совет фармацевта в аптеке. 76,1 % пациентов считают, что главной целью лечения АД является профилактика осложнений, 46,8 считают важным устранение симптомов, сопровождающих повы шенное АД, 58,7 % - нормализацию уровня АД. Отвечая на этот вопрос, пациенты, как правило, давали больше од ного ответа. Устранение симптомов в качестве един ственной цели лечения АГ назвали только 4,0 % опрошен ных больных. 15,3 % считают, что главной целью является только нормализация АД. При анализе представлений пациентов с необходимой длительности лечения АГ выяснилось, что 45,3 % считают, антигипертензивные препараты необходимо принимать постоянно, даже при нормализации АД. На курсовое лече ние АГ ориентированы 20,9 % опрошенных больных, 1 9 , 3 % считают, что антигипертензивные препараты необходимо принимать при повышенном АД, независимо от самочувствия, 14,5 % - только в том случае, если повы шения АД сопровождается плохим самочувствием.
Заключение
Таким образом, был проведен опрос пациентов старше 55 лет, страдающих АГ. Данные анкетирования свидетель ствуют о достаточно высокой информированности боль ных об АГ и связанном с ней риске, современных подходах к лечению АГ
444
Глава 10
Представления и реальная практика
445
Интерпретируя полученные данные необходимо учиты вать следующие моменты: 1) анкетирование проводилось, среди пациентов, от носительно регулярно посещающих поликлиники, что объясняет высокую (93,5 %) частоту лечения по поводу АГ;
лярного лечения показал ведущую роль социально-эко номических факторов, но не недостаточной информиро ванности больных. Данные анкетирования подтвердили положительное влияние таких факторов на приверженность к лечению, как пожилой возраст, образовательный уровень, брак.
2) исследование проводилось в крупных городах Рос сии, что обеспечивало широкую доступность ин формации об АГ, современных подходах к ее лече нию, которую можно получить из средств массовой информации;
Обращает внимание диссоциация между информиро ванностью пациентов о факторах, влияющих на уровень АД, частотой рекомендаций врача по их коррекции и при верженностью пациентов к э т и м рекомендациям (табл. 10.21). Даже если допустить, что различия между представлениями пациентов о влиянии факторов на уро вень АД и частотой рекомендаций по изменению образа жизни, которые реально даются врачами, обусловлены частотой выявления этих факторов, то, несмотря на это, разрыв между представлениями и следованием пациен тов этим рекомендациям остается весьма значительным.
3) в ходе программы АРГУС проводилась образова тельная программа для пациентов (пациенты полу чали материалы, подготовленные организаторами программы: брошюры «Как жить с артериальной гипертонией?», информационные листы с ответа ми на наиболее часто задаваемые вопросы); 4) среди пациентов был высок процент людей, имею щих высшее и среднее специальное образование; 5) большинство пациентов составили люди моложе 65 лет. И тем не менее, несмотря на высокий охват лечением опрошенных пациентов, регулярно лечатся лишь 50,5 % из них. Такое соотношение в определенной мере отража ет сформулированное в 80-е годы «правило половин»: по ловина лиц с повышенным АД осведомлены о наличии у них АГ, половина из осведомленных лечится, и лишь поло вина, получающих лечение, лечится эффективно. Отличительными чертами пациентов, лечащихся нере гулярно, оказались низкий (