Ендокринологія дитячого віку

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ЕНДОКРИНОЛОГІЯ ДИТЯЧОГО ВІКУ Навчальний посібник для студентів та лікарів-інтернів

ББК 57.33 + 54.15 Б 79 УДК 616.43-053.2/.7 Рецензенти: доктор медичних наук, професор, зав. кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету ім. О, О. Богомольця О. П. Волосовець; доктор медичних наук, професор, керівник відділу патології підлітків Українського НД1 охорони здоров'я дітей та підлітків Л. Ф. Богмат; доктор медичних наук, доцент кафедри клінічної імунології, алергології та ендокринології Буковинської державної медичної академії В. І. Паньків.

Больбот Ю. 1С, Абатуров О. Є,, Бордін Т. Ковтуненко Р. В. Б 79 Ендокринологія дитячого віку. - Д.: АРТ-ПРЕС, 2002. - 202 с. ISBN 966-7985-16-4 У посібнику стисло викладені сучасні уявлення про фізіологію ендокринної системи, етіологію, патогенез, принципи діагностики та лікування найбільш поширених ендокринних захворювань дитячого віку. Значне місце відводиться питанням диференційної діагностики. Для контролю засвоєних знань пропонуються тестові завдання. Посібник ілюстрований 32 таблицями та 7 схемами. Призначений для студентів медичних вузів, лікарів-інтернів, сімейних лікарів, педіатрів загального профілю, ендокринологів.

Рекомендовано до друку Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти МОЗ України.

ВСТУП Ендокринологія - одна з галузей клінічної медицини, що найбільш динамічно розвивається. Останнім часом завдяки досягненням в області біохімії, молекулярної біології, патофізіології, Імунології, генетики, імуногенетики уявлення про патогенез та принципи лікування ендокринних захворювань значно розширились. Сьогодні лікар будь-якої спеціальності в своїй практичній діяльності зустрічається з різними проявами порушень гормональної регуляції або використовує гормональні препарати. В останні десятиріччя відзначається тенденція до зростання поширеності ендокринної патології у дітей. Особливо це стосується цукрового діабету та захворювань щитовидної залози. Останній феномен пов'язаний, з одного боку, з практично повним припиненням профілактики йоддефІцитних станів, а з іншого наслідками трагедії на Чорнобильській АЕС. Тому і сімейні лікарі, і педіатри загального профілю, і лікарі вузької спеціалізації повинні добре орієнтуватися у питаннях ранньої діагностики та лікування ендокринних захворювань у дітей. У посібнику, що пропонується, стисло викладені сучасні уявлення про фізіологію ендокринної системи, етіологію, патогенез, принципи діагностики та лікування найбільш поширених ендокринних захворювань дитячого віку. Значне місце відводиться питанням диференційної діагностики. В основу книги лягли багаторічний клінічний досвід роботи Обласного ендокринологічного відділення та аналіз вітчизняної й зарубіжної літератури. Безперечно, в даному посібнику не могли бути відображені всі аспекти сучасної дитячої ендокринології, і для більш глибокого вивчення даного розділу потрібне ґрунтовне ознайомлення з посібниками, монографіями, підручниками та статтями, стислий список яких наведено в кінці книги. Колектив авторів висловлює подяку завідуючій Обласним ендокринологічним відділенням м. Дніпропетровська Олені Ігорівні Бєлоусовій за допомогу у підготовці посібника. Сподіваємося, що дане видання буде корисним студентам та лікарям-інтернам у вивченні ендокринології, а також лікарямпедіатрам та ендокринологам у їх практичній діяльності. Усі критичні зауваження та побажання будуть з вдячністю прийняті авторами та враховані у подальшій роботі. Колектив авторів З

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ 17-КС - 17-кетостеро'іди 17-ОКС- 17-оксикортикостероїди GAD - глутам ^декарбоксилаза НЬАІс - глікозильований гемоглобін АГС - адреногенітальний синдром АКТГ - адренокортикотропний гормон АПГС - аутоімунний полігландулярний синдром АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент AT --артеріальний тиск ГК - глюкокортикоїди ДВЗ - дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові ДГЕА - дегігфоепіандростерон ДЖК - довголанцюгові жирні кислоти ДЙТ - дійодтирозин ДН - діабетична нефропатія ДНП - діабетична нейропатія ДОКСА - дезоксикортикостерону ацетат ДР - діабетична ретинопатія ДТЗ - дифузний токсичний зоб ЗСР - затримка статевого розвитку ІХС - ішемічна хвороба серця ЛГ - лютеїнізуючий гормон ЛН - ліпоїдний некробіоз ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності Л П Д Н Щ - ліпопротеїди дуже низької щільності ЛГШЩ - ліпопротеїди низької щільності МГ - менопаузний гонадотропін МИТ - моноиодгирозин ОГТТ - оральннй глюкозотолерантний тест ОРС - обмеження рухомості суглобів І ІЗ - підшлункова залоза ПСР - передчасний статевий розвиток СДС - синдром "діабетичної стопи" СТГ - соматотропний гормон ТТ - тирощні гормони ТСІ - тиростимулюючі імуноглобуліни ТТГ - тиротропний гормон 4

УЗД - ультразвукове дослідження ФПІП - фактор гальмування парамезонефральних проток ФНР - функціональний нирковий резерв ФСГ - фолікулостимулюючнй гормон ХГ - хоріонічний гонадотропін ХО - хлібна одиниця ЦД - цукровий діабет ШКФ—швидкість кдубочкової фільтрації ЩЗ - щитовидна залоза

5

ЗАХВОРЮВАННЯ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ Фізіологія щитовидної залози. Щитовидна залоза (ЩЗ), яка розташована на передній поверхні трахеї, між щитовидним хрящем та 5-6-м трахейними кільцями, € єдиним органом, що синтезує органічні речовини, які містять йод. ЩЗ починає функціонувати з 10-12-го тижня внутрішньоутробного розвитку. Синтез тироїдних гормонів тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) - здійснюється у фолікулах, які являють собою функціональну та морфологічну одиницю ЩЗ. Форма та розміри фолікулів залежать від функціонального стану залози, їх діаметр коливається від 15 до 500 мкм. Стінки фолікулів складаються з одного шару епітеліальних клітин (тироцитів), верхівки яких спрямовані в просвіт фолікула, а основи лежать на базальній мембрані. Апікальна частина гироцита має мікроворсинки, що утворюють псевдоподії. Мембрана цієї частини тироцита містить ферменти (пероксидазу, амінопептидазу) та спроможна генерувати перекис водню, який необхідний для біосинтезу тироїдних гормонів. Базальна частина мембрани тироцита містить К*-АТФази та рецептори до ТТГ. Кожний фолікул оточений сіткою лімфатичних судин та капілярів, які є продовженням, в основному, верхньої та нижньої артерій щитовидної залози. Крім фолікулярних клітин, у ЩЗ є так звані С-клітини, або парафолікулярні клітини, які секретують кальцитонин - один з гормонів, регулюючих гомеостаз кальцію. Ці клітини виявляються в стінці фолікулів або в інтерфолікуляриих проміжках. Порожнина кожного фолікула заповнена колоїдом, який складається, в основному, з тироглобуліну - глікопротеїду з молекулярною масою 660 кДа. Молекула тироглобуліну містить 5496 амінокислотних залишків, з яких 140 - тирозинові залишки та близько 10% вуглеводів (галактоза, маноза, фукоза, сіалові кислоти, К-ацетілглюкозамін, хондроїтин сульфат). Синтез тироглобуліну відбувається у тироцитах (в ендоплазматичному ретикулумі та апараті ГольджІ) під впливом тиротропного гормону (ТТГ). Синтезований тироглобулін рухається в напрямку апікальної частини клітини, утворюючи пухирці. Шляхом 6

екзоцитозу вміст пухирців визволяється в просвіт фолікула. Тут, на апікально-колоїдному бар'єрі під впливом ферментів мембрани апікальної частини тироцита відбувається йодування тироглобуліну з подальшим його "складуванням про запас" у формі колоїду. Зі всіх тирозинових залишків, що входять до молекули тироглобуліну, лише 1/5 їх частина підлягає йодуванню та лише 1/6-1/8 останніх перетворюється в подальшому в йодтироніни. У нормальних умовах транспортування тироглобуліну здійснюється не тільки в просвіт фолікула, але й в зворотному напрямку. Синтез тироїдних гормонів (ТГ) умовно можна розподілити на 4 етапи. Перший етап біосинтезу - захоплення йоду тироцитами. В якій би хімічній формі йод не потрапив до організму, він, зрештою, досягає щитовидної залози у вигляді йодиду. Тканина ЩЗ має унікальну здатність захоплювати й концентрувати йодид ЗІ швидкістю близько 2 мкг/год. Клітинні мембрани тироцитів, що здійснюють захоплення йодидів (Г), не можуть відрізнити моновалентні аніони один від іншого і тому спроможні захоплювати крім йодиду й інші аніони: ЗСЬГ, С104", Тс0 4 ". Якщо до організму надмірно надходять ці аніони, відбувається їх накопичення в ЩЗ та конкурентним шляхом пригнічується поглинання йоду. У таких випадках недостатнє захоплення йодидів щитовидною залозою призводить до зниження синтезу тироїдних гормонів. З плазми крові йодид екстрагується тироцитами проти градієнта концентрації (концентрація йодиду в + + тироцитах у 30-40 разів більша, ніж у плазмі) за участю Ыа -,К АТФази та, можливо, специфічного, ще не Ідентифікованого, транспортного білка. Другий етап біосинтезу - органіфікація йодиду. Після захоплення йодид відразу під впливом тиропероксидази та перекису водню окислюється до молекулярного йоду. Активований таким чином йодид спроможний приєднуватися до молекули тирозину з утворенням монойодгирозину (МИТ) та дійодтирозину (ДЙТ). За допомогою цієї тиропероксидазної системи ЩЗ використовує кожний атом йоду, що надходить до неї, та перешкоджає можливому поверненню йодиду в кровотік. Однак тиропероксидаза може каталізувати йодування й тирозину, що

7

входить до складу інших білків (альбумін та ін.). Такий гормонально неактивний білок може виділятися у кров, що призводить до суттєвої втрати йоду з ЩЗ. Третій етап біосинтезу - конденсація йодованих тирозинів з утворенням тироїдних гормонів. При з'єднанні двох молекул ДЙТ утворюється тироксин (Т4), а при з'єднанні МИТ та ДЙТ трийодтиронІн (Тз). Конденсація МИТ та ДЙТ здійснюється також за участі тиропероксидази та протікає в 3 етапи. Гормони, що утворилися, зберігаються в складі тироглобуліну в просвіті фолікула. ЩЗ - єдина з усіх ендокринних залоз, що має велику кількість гормонів "про запас". У нормі цей запас може покривати потреби організму приблизно протягом 1-2 місяців. Це можна розглядати як пристосування до неоднакової кількості йоду в їжі. Четвертий етап біосинтезу - секреція гормонів; із тироглобуліну під впливом активованих аденілатциклазною системою пептид аз та протеаз визволяються Т4 і Т3. У процесі гідролізу тироглобуліну поряд з Т3 та Т4 відбувається визволення МИТ та ДЙТ, які підлягають дейодуванню під впливом йодтирозиндейодази, яка виявляється в мітохондріях та мікросомах. Відщеплений в такий спосіб йодид знову використовується щитовидною залозою в біосинтезі ТГ. Протеоліз тироглобуліну інгібується надлишком йоду та літієм. Потрапляючи у кров, більша частина тироїдних гормонів зв'язується з транспортними білками, основним з яких є тироксинзв'язуючий глобулін (ТЗГ). ТЗГ зв'язує та транспортує 75% тироксину та 85% трийодтироніну, при цьому зв'язок з тироксином в 4-5 разів міцніший, ніж зв'язок з трийодтироніном. Тироксинзв'язуючий преальбумін (транстиретин) зв'язує близько 10-15% Т4 та менше 5% Т3. Міцність зв'язку транстиретину з тироксином значно поступається зв'язку ТЗГ з Т4. Зв'язок же транстиретину з Т3 дуже слабкий та в 10 разів нижчий у порівнянні з Т4. Тироксинзв'язуючий альбумін зв'язує близько 10% Т4 та дещо менше Т3. Його зв'язок з ТГ найменш міцний з усіх трьох білків-транспортерів тироїдних гормонів. Тому він є основним джерелом вільних ТГ на периферії. Таким чином, більша частина тироїдних гормонів, а саме 99,96% Т4 та 99,6% Т3, знаходиться у пов'язаній з білками крові формі. Вільна фракція складає лише 0,04% для Т4 та 0,4% для Т3

8

й саме вона зумовлює біологічну дію ТГ. Роль білків, що зв'язують тироїдні гормони, в організмі велика. Вони утримують надлишкову кількість цих гормонів, жорстко обмежуючи фракцію вільних гормонів, чим, з одного боку, попереджують втрату їх через систему виділення (печінка та нирки), а з іншого регулюють швидкість доставки ТГ на периферію, де здійснюється їх основна метаболічна дія. Концентрація тироксинзв'язуючих білків може змінюватися під впливом різноманітних чинників. Так, підвищенню вмісту цих білків сприяє прийом естрогенів, вагітність, гіпогароз, гострий інфекційний гепатит. Зниження ТЗГ спостерігається при лікуванні глюкокортикоїдами, андрогенами, а також при цирозі печінки, нефротичному синдромі, тиротоксикозі й недостатності білкового харчування. У нормі щитовидна залоза виробляє в середньому 80% Т4 та 20% Т3. Трийодтиронін метаболічно у 4-5 разів активніший, ніж тироксин. Протягом тривалого часу вважалося, що Т4 та Т3 рівнозначно беруть участь в обміні речовин. Однак було доведено, що на периферії Т4 конвертується в Т3 й біологічна дія тироїдних гормонів більш ніж на 90-92% здійснюється за рахунок Т3. Лише 20% циркулюючого в крові Т3 синтезується ЩЗ, інша кількість утворюється в результаті дейодування Т4 під дією дейодиназ печінки, нирок, м'язів, мозку. Таким чином, основна роль тироксину в організмі полягає в тому, що він є прогормоном Т3. Дейодування Т4 може відбуватися з утворенням або активного Т3, або реверсивного (біологічно неактивного) Т3. Крім того, дейодування може бути загальмоване в різноманітних ситуаціях, таких, як важкі захворювання або травми, голодування або безвуглеводна дієта, недостатність селену в їжі, введення глюкокортикоїдів, пропілтіоурацилу, препаратів, які містять йод, Р-адреноблокаторів, при важких ураженнях печінки та нирок. При ожирінні, навпаки, має місце тенденція до прискорення дейодування. Регуляція функції щитовидної залози здійснюється на 3 рівнях: гіпоталамічному, гіпофізарному та гормональному. Головним фактором регуляції є тиротропний гормон (ТТГ)ТТТ стимулює всі етапи гормоногенезу в ЩЗ, секрецію її гормонів, а також ріст та розмноження тироцитів. Секрецію ТТГ контролюють такі чинники: ефект тироїдних гормонів

9

по механізму зворотного зв'язку, стимули, опосередковані ЦНС; секреція тироліберину та соматостатину. Тироїдні гормони гальмують синтез та звільнення ТТГ, тироліберин активізує біосинтез ТТГ, а також пролактину. Соматостатин гальмує секрецію ТТГ. Передача сигналів з ЦНС до ЩЗ здійснюється, головним чином, через ретикулярну формацію стовбура мозку. Нейропередатниками є норадреналін, дофамін, серотонін. Вважають, що норадренергічна система стимулює продукцію тироліберину, а серотонінергічна - гальмує. Крім того, функція ЩЗ залежить від стану інших органів ендокринної системи. Так, кортизол знижує синтез та сеіфецію тироїдних гормонів, зменшує захоплення йоду щитовидною залозою, що пояснюють як безпосередньою дією на паренхіму залози, так і зниженням тиротропної функції гіпофіза. Біологічні ефекти тироїдних гормонів. ТГ необхідні для нормального росту та розвитку організму. Вони контролюють утворення тепла, швидкість поглинання кисню тканинами, стимулюють синтез багатьох структурних білків в організмі, прискорюють всмоктування глюкози з кишечника, підвищують метаболізм вуглеводів за рахунок активації як анаеробних, так і аеробних його шляхів; посилюють глікогеноліз, ліполіз, синтез, а ще більше метаболізм та виведення холестерину. ТГ беруть участь у підтриманні нормальної функції дихального центру, мають позитивний інотропний та хронотропний вплив на серце, збільшують кількість ^-адренергічних рецепторів у серцевому та скелетних м'язах, жировій тканині та лімфоцитах, збільшують утворення еритропоетину та підвищують еритропоез, стимулюють моторику шлунково-кишкового тракту. Зниження біосинтезу та секреції цих гормонів призводить до затримки фізичного та психічного розвитку, а також до порушення диференціювання скелета та ЦНС. Роль тироїдних гормонів у процесах росту та диференціювання нервової системи. Тироїдні гормони (ТГ) мають винятково важливе значення для забезпечення нормального розвитку та функціонування мозку дитини. Ніякі інші гормони не мають такого впливу. Терміни диференціювання мозку жорстко обмежені за часом. Дефіцит ТГ на будь-якому з етапів формування мозку обертається серйозними наслідками: мозок зупиняється

10

в розвитку, Його структури зазнають дегенеративних змін, що різко погіршує інтелектуальні та моторні функції дитини. У І триместрі внутрішньоутробного розвитку під впливом тироїдних гормонів відбувається закладення та формування основних структур мозку. До 12-го тижня вагітності цей процес контролюється материнськими гормонами, а після цього терміну починає функціонувати власна ЩЗ майбутньої дитини, і надалі плід розвивається під подвійним впливом материнських та власних ТГ. У II триместрі внутрішньоутробного розвитку формуються та досягають кількості, необхідної для дорослої людини, нейрони кори головного мозку та базальних гангліїв, на цьому ж етапі диференціюється кортіїв орган І, в такий спосіб, формується слух. Дефіцит ТГ у цей період є причиною появи неврологічних симптомів, характерних для ендемічного кретинізму. У III три­ местрі внутрішньоутробного життя ЩЗ плода активно продукує ТГ, хоча й материнські гормони в цей період більш вільно долають фето-плацентарний бар'єр. У ці терміни (кінець вагітності та перші тижні постнатального життя) за безпосередньої участі ТГ остаточно диференціюється церебральна кора, формується здатність до асоціативного та абстрактного мислення. У постнатальному періоді материнські ТГ спроможні ще деякий час (через грудне молоко) впливати на розвиток дитини, створюючи високий гормональний рівень в період активного диференціювання кори великих півкуль. ГШОТИРОЗ Гіпотироз - синдром, в основі якого лежить абсолютний або відносний дефіцит периферичних тироїдних гормонів. Розрізняють первинний, вторинний, третинний та периферичний гіпотироз. В основі первинного гіпотирозу лежить порушення продукції периферичних тироїдних гормонів, вторинного - тиротропіну, третинного - тироліберину, периферичного (синдрому Рефетоффа) - порушення рецепції Т3, Т4 клітинами тканин організму. Лабораторними критеріями діагностики є: для первинного гіпотирозу - сполучення низької продукції периферичних тироїдних гормонів та підвищеної продукції тиротропіну, для вторинного і третинного гіпотирозу 11

сполучення низької продукції периферичних тироїдних гормонів та тиротропіну, для периферичного гіпотирозу - надмірна продукція Т3, Т4 й тиротропіну. Вторинний та третинний гіпотирози розрізняють за допомогою проби з тироліберином. Розрізняють також природжений та набутий гіпотироз. Клінічна картина при природженому та набутому гіпотирозі у дітей має багато спільних рис. У тому Й іншому випадках переважає гальмування всіх функцій організму: ослаблення діяльності ряду органів, млявість обмінних процесів і трофічні розлади. На відміну від набутого, при природженому гіпотирозі на перший план виступає затримка в фізичному, розумовому та статевому розвитку дитини; вона тим більша, чим раніше виникає захворювання. Клінічні ознаки, що дозволяють запідозрити природжений гіпотироз, мають чіткі вікові особливості, а темпи прояву і виразність патологічних ознак залежать від тяжкості гормонального дефіциту та від способу вигодовування немовляти. Ознаки первинного гіпотирозу у новонароджених досить неспецифічні. Певною мірою допомогти клінічній діагностиці природженого гіпотирозу у новонародженого може користування спеціальною шкалою (табл. 1). При легкій недостатності симптоми менш помітні, вони з'являються пізніше і формують неповний синдром. Є відомості, що грудне молоко здорової матері містить велику кількість тироїдних гормонів (близько 100 мкг тироксину в 1 літрі), тобто на рівні добової потреби новонародженого, хоча в останніх публікаціях подібні дані заперечуються. Проте, саме цим фактом можна пояснити те, що клінічна симптоматика дефіциту тироїдних гормонів у дітей з природженим гіпотирозом, які знаходяться на природному вигодовуванні, мінімальна. При штучному вигодовуванні коров'ячим молоком, що позбавлене цих гормонів, захисний ефект відсутній. Якщо лікування гіпотирозу не проводиться, клінічна картина захворювання з місяця на місяць стає все більш очевидною. Протягом перших трьох місяців з'являються симптоми відставання у фізичному та психомоторному розвитку. 12

Таблиця 1 Модифікована шкала Апгар при підозрі на природжений гіпотироз у періоді новонарожденості (Е. П. КасаткІна, 1998) Ознака Оцінка (бали) Пупкова грижа 2 Набряклість, типове обличчя 2 Пізнє відродження меконію {більше 20 годин), запори 2 1 Жіноча стать 1 Блідість, гіпотермія шкірних покривів 1 Макроглосія 1 М'язова гіпотонія 1 Пролонгована жовтуха (більше 3 діб) 1 Груба суха шкіра 1 Відкрите мале тім'ячко (більше 5 мм) 1 Переношена вагітність (більше 40 тижнів) 1 Велика маса тіла при народженні (більше 3500 г) Сума балів більше 5 дозволяє запідозрити природжений гіпотироз Апетит знижений, виникають труднощі з годуванням через порушення смоктання і ковтання, у зв'язку з чим діти погано додають у вазі. Привертає увагу набряклість, сухість та іктеричність шкірних покривів, великий язик (часто виступаючий з рота), великий "розплескуватий" живіт, пупкова грижа, запори, метеоризм, низький тембр голосу, холодні кисті рук та стопи. Наростають млявість та сонливість дитини, вона не реагує плачем навіть на холод та мокрі пелюшки. Відзначається комплекс респіраторних порушень у вигляді затрудненого носового дихання, сопіння, приступів ціанозу (в основному, носогубного трикутника), схильність до повторних респіраторних захворювань. Якщо захворювання не діагностується протягом перших п'яти-шести місяців життя, виявляється класична картина гіпотирозу, головними синдромами якого є: /. Трофічні порушення шкіри та її придатків: а) шкіра суха, жовтувата, облущується, бліда з мармуровим малюнком, холодна (зниження секреції потових і сальних залоз; порушення функції печінки - гіпербілірубінемія); б) слизовий набряк шкіри з частою локалізацією в області чола, обличчя, губів, щік; одутлість обличчя, вузькі, широко розставлені очі, корінь носа западає, товсті губи, слизовий набряк 13

шкіри на тильному боці стіп та кистей рук, набряк у надключичній області (порушення обміну глікопротеїдів); в) ураження придатків шкіри - волосся ламке, сухе; себорея волосистої частини голови, шкіри чола, обличчя, нігті ламкі, із тріщинами, ростуть повільно. 2. Функціональні зміни внутрішніх органів і систем: а) зміни скелетної мускулатури - підвищена втомлюваність, рухи уповільнені, слабкість, адинамія, м'язова гіпотонія та гіпотрофія; б) зміни серцево-судинної системи: розширення меж серця, тони серця приглушені, виражена брадикардія. Лише в дітей перших місяців життя частота серцевих скорочень у нормі. Артеріальний тиск знижений за рахунок систолічного, діастолічшщ в нормі. Часто вислухуються функціональні шуми. У 40-80% випадків у хворих на природжений гіпотироз зустрічається "мікседематозне серце" - інтерстиціальний набряк м'язів серця, коронарних судин, набрякання м'язових волокон, анемія. На ЕКГ зниження вольтажу зубців Я. Кардіомегалія підтверджується рентгенологічно та при УЗД, ехографічно нерідко визначається гідроперикард; в) зміни дихальної системи: потовщення голосових зв'язок обумовлює низький грубий голос, слизовий набряк дихальних шляхів - стридорозне дихання; відзначається периорбітальний ціаноз, схильність до катару верхніх дихальних шляхів та вогнищевих пневмоній; г) зміни травної системи: потовщення язика, по краях його відбитки зубів, пародонтоз: карієс зубів, великий випуклий живіт із пупковою грижею та розходженням прямих м'язів; часті запори, метеоризм (порушення нервової регуляції кишечника); д) зміни системи сечовиділення: зниження фільтрації, відзначається шурія, гематурія, протеїнурія. Клініка ниркової недостатності не розвивається, тому що обмін речовин в організмі знижений. Рентгенологічно в ряді випадків виявляється нефрокальциноз; е) зайва вага в результаті затримки води. 3. Зміни центральної нервової системи: затримка розвитку головного мозку, стійкі ураження з дегенеративними змінами нервових клітин, уповільнення психічної діяльності. При народженні відсутній фон безумовних рефлексів, відстає розвиток 14

моторики. Млявість, загальмованість, байдужість до навколишнього. Для дітей більш старшого віку - зниження темпів інтелектуальної діяльності, безпосереднього запам'ятовування, поганий контакт із незнайомими людьми. У руховій сфері довільні рухи загальмовані, погано розвинуті навички. За своїм психомоторним розвитком діти з природженим гіпотирозом у віці 4-6 місяців відповідають періоду новонародженості, у віці 1 року - 2-3-місячній дитині, для дітей старшого віку характерна розумова відсталість різного ступеня аж до важких форм кретинізму. В емоційно-вольовій сфері порушення у вигляді замкнутості, мовчазності, інфантильності, інтереси не відповідають вікові. 4. Затримка росту та порушення розвитку кісткової системи: пропорції скелета наближаються до хондродистро­ фічних, трубчасті кістки короткі, широкі, відстає розвиток лицьового скелета (плескате, широке перенісся, коротка шия, широко розставлені орбіти), пізно закривається велике тім'ячко (у ряді випадків у 8-9 років), затримується поява ядер окостеніння скелета - епіфізарний дисгенез, запізнюється прорізування зубів паралельно з затримкою росту кісток. У старшому віці в дітей з гіпотирозом спостерігається характерна постава: виражений поперековий лордоз, виступаючі сідниці та напівзігнуті коліна. 5. Затримка розвитку статевих залоз: дисфункція яєчників, гіпоплазія матки. При огляді дитини з природженим гіпотирозом належна увага приділяється обстеженню щитовидної залози. Огляд доповнюється ультразвуковою волюмометрією, при необхідності радіологічними методами дослідження. Показники периферичної крові часто свідчать про гіпохромну анемію. У крові наростає рівень ліпідів (гіперхолестеринемІя) та активність лужної фосфатази. Можливий розвиток епізодів кетогенної гіпоглікемії. Неонатальний скринінг на природжений гіпотироз. При природженому гіпотирозі виявляються всі характерні особливості захворювання, при якому є необхідним та виправданим обов'язкове проведення скринінгу: 1) природжений гіпотироз досить розповсюджене захворювання (частота його виникнення у 4-5 разів перевищує

15

частоту виникнення фенілкетонурії, проте скринінг на наявність фенілкетонурії став обов'язковою програмою на 20 років раніше); 2) затримці розумого розвитку при природженому гіпотирозі можна запобігти тільки завдяки ранній діагностиці захворювання, в ідеалі - протягом перших днів життя; 3) у неонатальному періоді клінічна діагностика захворювання дуже складна, оскільки його симптоми неспецифічні та зустрічаються не в усіх дітей; 4) існують скринінгові тести, які мають високу чутливість та специфічність; 5) терапія захворювання досить проста, дешева та високоефективна; 6) переваги скринінгу та співвідношення його вартості та отриманих результатів при природженому гіпотирозі дуже високі та складають за різними даними від 7/1 до 11/1. Неонатальний скринінг на природжений гіпотироз вперше став проводитися з 70-х років XX століття, коли були розроблені чутливі методи визначення рівня гормонів (ТТГ та Т4), адаптовані для дослідження плям цільної крові. Основний принцип неонатальної скринінг-діагностики природженого гіпотирозу (схема 1) базується на визначенні в крові головного маркера захворювання - рівня ТТГ. Після народження концентрація ТТГ у крові різко зростає, що є компенсаторною реакцією адаптації організму новонародженого до нових умов навколишнього середовища (насамперед - до зниження температури). У здорових новонароджених на 4-у, а у недоношених — на 7-у добу життя активність ТТГ у крові падає нижче 20 мОД/л, в той час як при гіпотирозі його рівень залишається патологічно високим. На цій принциповій відмінності й заснована скринінгова діагностика, якою охоплюють усіх новонароджених. Проте потрібно враховувати, що з різних причин у 3-9% випадків скринінг дає помилкові негативні результати, коли після народження визначається нормальний рівень ТТГ у капілярній крові, але пізніше розвивається захворювання. Тому й донині педіатрам при спостереженні за дітьми раннього віку необхідна пильність відносно природженого гіпотирозу.

16

Схема 1. Принцип неонатальноїскринінг-діагностнки природженого гіпотирозу. Диференціальна діагностика при природженому гіпотирозі проводиться з хворобою Дауна, рахітом та рахітоподібними захворюваннями, хондродистрофією, пологовою травмою (табл. 2). Наступним, не менш важливим етапом є з'ясування етіологічної належності гіпотирозу (табл. 3). Найчастіша причина природженого гіпотирозу в регіонах з достатнім вживанням йоду - порушення розвитку щитовидної залози у вигляді аплазії, гіпоплазії та ектопії. У 90% дітей з природженим гіпотирозом відзначається дисгенезія ЩЗ. Частота даної патології в світі складає 1/3800 - 1/4000. Серед хворих дітей дівчаток у 2 рази більше, ніж хлопчиків. Для днсгенезії ЩЗ патогномонічною є наявність первинного гіпотирозу з різким зменшенням об'єму або відсутністю тканини щитовидної залози, що виявляється за допомогою сполучення ультразвукового дослідження та радіоізотопного сканування з 99Тс або 13П.

17

Таблиця 2 Критерії диференціального діагнозу гіпотирозу з клінічно подібними захворюваннями

СИМПТОМИ

Підвищена збудливість Пригнічення Відставання в нервово-психічному розвитку Відставання у фізичному розвитку Сухість шкіри Підвищення вологості шкірних покривів Запізнення появи ядер окостеніння Остеопороз Розм'якшення кісток, остео'їдна гіперплазія Плескате, широке обличчя Лобові, тім'яні бугри Диспропорція тіла - різке вкорочення кінцівок Порушення співвідношення фосфору та кальцію в крові Патологічний перебіг пологів АмІмІчність обличчя Зниження рівня тироїдних гормонів

Хво­ Гіпо­ роба тироз Дауна

Рахіт

Хондро- Поло­ дисгова тро- трав­ ма фія ±

-

-

+

+

+

-

-

+

+

-

-

±

+ +

+ -

-

+ -

-

-

-

+

-

-

+

+ -

+

-

+

-

-

-

-

+

-

-

+

-

-

-

+ -

+

+

-

+

-

-

+

-

-

-

+

-

-

+

-

-

+

+ +

-

-

-

-

-

При радіонуклідному скануванні в однієї третини хворих не виявляють щитовидної залози, тоді як в інших знаходять рудименти тироїдної тканини, які розташовані ектопічно в будьякій точці в проміжку від кореня язика до місця нормальної локалізації залози на шиї. Визначення Тз при низькому вмісті Т4 у сироватці крові непрямо свідчить про наявність залишкової тироїдної тканини. Про чинники, що порушують міграцію та розвиток щитовидної залози, мало що відомо. Припускають, що значну роль грають несприятливі фактори, які діють під час 18

вагітності: інфекції, токсичні ушкодження, незадовільне харчування. Синдром виявляється як спорадично, так і успадковується. Найбільш вірогідно, що даний синдром успадковується аутосомно-рецесивно, але є й описані випадки дисгенезії щитовидної залози з аутосомно-домінантним типом спадкування. Сполучення природженого первинного гіпотирозу, обумовленого гіпоплазією щитовидної залози, та генералізованої гіпертрофічної міотонії (переважно м'язів кінцівок, діафрагми, серця, що не супроводжується збільшенням м'язової сили) являє собою синдром Кохера-Дебре-Семелайне, що успадковується аутосомно-рецесивно. Дисгенезія щитовидної залози часто супроводжує синдроми трисомії 21, Шерешевського-Тернера, Йохансона-Бліззара. Ще однією причиною природженого атирозу може бути введення вагітній жінці радіоактивного йоду з метою лікування раку щитовидної залози або гіпертирозу. Залишається відкритим питання про вплив на розвиток ЩЗ материнських антитироїдних антитіл. Вважається, що аутоантитіла спроможні порушувати функціонування нормально сформованої ЩЗ. Природжений гіпотироз може бути обумовлений різноманітними порушеннями біосинтезу тироїдних гормонів. Характерною рисою цих порушень є розвиток зоба, тому вони ще називаються "зобогенним гіпотирозом". Частота зобогенного гіпотирозу складає 1:30000-1:50000 новонароджених. Він може бути пов'язаний з порушеннями ферментативних механізмів синтезу, активації периферичних тироїдних гормонів, а також з низькою чутливістю тканин до їхньої дії. При усіх формах зобогенного гіпотирозу спостерігається посилений синтез ТТГ. На даний час ідентифіковані такі порушення. Порушення транспорту йоду клінічно виявляється важким гіпотирозом і вираженою тиромегалією. Основним діагностичним критерієм дефекту транспорту йоду є різке зниження або відсутність захоплення радіоактивного йоду при збереженому захопленні радіоактивного технецію тканиною щитовидної залози. Синдром успадковується аутосомно-рецесивно.

19

Таблиця З Класифікація гіпотирозу I. Первинний гіпотироз (недостатність тироїдних гормонів): 1. Природжений: 1) аплазія, гіпоплазія або ектопія щитовидної залози: - вада розвитку (дисгенезія щитовидної залози); - радіоактивний йод в організмі матері; - аутоімунний процес в організмі матері; 2) порушення синтезу тироїдних гормонів (зобогенний гіпотироз): - порушення захоплення йоду; - порушення органіфікацІЇ йоду; - порушення комплексування йодтирозинів; - порушення депонування йодтирозинів; - порушення синтезу тироглобуліну; - низька активність протеази щитовидної залози; 3) недостатність йоду (ендемічний кретинізм); 4) прийом матір'ю антитироїдних препаратів; 5) дефект органа-мІшені: - резистентність до ТТГ; - резистентність до тироїдних гормонів (синдром Рефетоффа). 2. Набутий: 1) ятрогенний: - тироїдектомія; - безконтрольний прийом тиростатиків; - опромінення області шиї; 2) аутоімунний тироїдит; 3) цнстіноз. II. Вторинний гіпотироз (недостатність ТТГ): - ізольований; - множинна гіпофізарна недостатність. III. Третинний гіпотироз (недостатність тироліберину): - ізольований; - множинна гіпоталамічна недостатність. Порушення органіфікацІЇ йодидів та синдром Пендреда, в основі яких лежить дефіцит пероксидази, характеризуються гіпотирозом переважно легкої або середньої тяжкості з розвитком зоба в 5-8-річному віці. Проте при важких формах спостерігається повна клінічна експресія захворювання з перших місяців життя. Для дефекту органіфікацІЇ патогномонічний позитивний результат проби з перхлоратом або тіоціанідом калію (ці речовини спроможні конкурентно витісняти неорганічний йод). Синдром 20

Пендреда характеризується сполученням дефекту органіфікацІЇ йоду з природженою перцептивною глухотою, обумовленою атрофією кортІєва органа. Дефект органіфікацІЇ та синдром Пендреда успадковуються аутосомно-рецесивно. Дефект комплексування (перетворення МИТ та ДЙТ $ у Т і Т4) та синдром Холандера проявляються, як правило, легким гіпотирозом з розвитком зоба в шкільному або підлітковому віці. Остаточна діагностика дефекту комплексування заснована на вивченні біоптату щитовидної залози. Наявність надлишкової кількості моно- та дійодтирозинів у тканині щитовидної залози після прийому радіоактивного йоду свідчить про дефект комплексування. Сполучення дефекту комплексування й глухоти, обумовленої ураженням кохлеарного апарату, являє собою синдром Холандера. Дефект комплексування та синдром Холандера успадковуються аутосомно-рецесивно. Дефіцит йодтирозиндейодази. Вільні МИТ та ДЙТ у нормі дейодуються в ЩЗ та периферичних тканинах. Йод, що звільняється при цьому, реутилізується. При дефіциті йодтирозиндейодази в крові та сечі хворих МИТ та ДЙТ присутні у величезних кількостях. Постійна втрата йоду щитовидною залозою та його екскреція з сечею призводять до розвитку гіпотирозу важкої або середньої тяжкості й збільшення щитовидної залози з перших днів життя або в періоді раннього дитячого віку. Тип спадкування - аутосомно-рецесивний. Порушення синтезу тироглобуліну. При цій патології в крові з'являються ненормальні йодовані білки. Вони не є ні Т3, ні Тд. Клінічно дефект характеризується гіпотирозом середньої тяжкості та збільшенням щитовидної залози різного ступеня. Патогномонічним є виявлення високого рівня концентрації зв'язаного з білком йоду, аномальних йодпротеїнів, що не мають гормональної активності, у сироватці крові. Синдром успадковується аутосомно-домінантно. Синдром низької активності протеази щитовидної залози виявляється важким або гіпотирозом середньої тяжкості та зобом значних розмірів. Діагноз веріфікують на підставі зниженої активності протеази в біоптаті щитовидної залози. Успадковується аутосомно-рецесивно, Х-зчеплено рецесивно.

21

Синдром резистентності тканин до дії тироїдних гормонів (синдром Рефетоффа) крім підвищеної продукції тиротропіну та периферичних тирощних гормонів також характеризується високим вмістом зв'язаного з білком йоду та прискореним захопленням йоду тканиною щитовидної залози. Тип спадкування синдрому - аутосомно-рецесивний. У регіонах зі зниженим споживанням йоду природжений гіпотироз може мати масовий (ендемічний) характер і спостерігатися у 9-11% новонароджених. Характерною особливістю ендемічного кретинізму є наявність поряд з симптомами гіпотирозу тяжкої неврологічної симптоматики у вигляді глухонімоти (іноді тільки зниження слуху та дизартрії), спастичної ригідності кінцівок, більше вираженої в проксимальних відділах ніг, порушень ходи, окуломоторних розладів. Неврологічні порушення обумовлені дефіцитом і материнських, і власних гормонів плода в І-1І триместрах вагітності. Щитовидна залоза у новонароджених з ендемічним кретинізмом може бути збільшеною або гіполлазованою. Виділяють два варіанти ендемічного кретинізму: неврологічний та мікседематозний. При неврологічному варіанті на перший план виступають затримка психомоторного розвитку, глухонімота, спастична проксимальна ригідність кінцівок, а симптоми гіпотирозу виражені неяскраво або взагалі не визначаються. Такий варіант свідчить про виражений дефіцит тироїдних гормонів у II триместрі вагітності, пов'язаний з гіпотирозом матері та затримкою функціонування власної нормально сформованої ЩЗ, яка розвиває свою активність тільки в III триместрі. Мікседематозний варіант характеризується переважанням симптомів гіпотирозу. Цей варіант розвивається, коли материнська ЩЗ працює відносно задовільно, а мас місце значне пошкодження ЩЗ плода (гіпоплазія, дисгенезія). Звертає на себе увагу той факт, що в різних йоддефіцитних регіонах частіше зустрічається якийсь один з варіантів кретинізму. У той же час слід відзначити, що "чисті" варіанти зустрічаються вкрай рідко. Зазвичай у хворих з неврологічним кретинізмом виявляються виражені в тій чи іншій мірі симптоми гіпотирозу, а в хворих з мікседематозною формою є ознаки органічного ураження ЦНС на ранніх етапах онтогенезу.

22

Єдина можливість запобігання розвитку ендемічного кретинізму - введення до вагітності, а в крайньому випадку з перших тижнів вагітності {не пізніше 2-3 міс.) адекватних кількостей йоду. Деякі діти з природженим зобом народжуються від матерів, що одержували під час вагітності антитироїдні препарати з приводу дифузного токсичного зоба або великі дози йоду з приводу інших захворювань. Відсутність реакції на ТТГ - дуже рідкісний варіант гіпотирозу. Характерною при цьому є відсутність зоба, високий рівень ТТГ, нормальне поглинання радіойоду ЩЗ. Даний варіант описаний у двох хлопчиків із різних сімей, батьки яких були родичами. Розвиток набутого гіпотирозу у дітей можливий після тироїдектомії, внаслідок перенесеного тиро'щиту, при безконтрольному прийомі тиростатиків або препаратів йоду, а також при аутоімунному тироїдиті та цистінозі. ВТОРИННИЙ гіпотироз може розвиватися в дітей, які перенесли пологову травму, менінгоенцефаліт, травму головного мозку, а також бути наслідком пухлинних процесів (краніофарингіома) та ін. Третинний гіпотироз розвивається при ураженні гіпоталамуса. Сполучення гіпотирозу з порушеннями інших органів і систем можуть являти собою самостійні синдроми. Так, спільні прояви гіпотирозу, обумовленого аутоімунним тироїдитом, гіпокортицизму та цукрового діабету типу 1 складає аутоімунний полігландулярний синдром II типу (синдром Шмідта), що успадковується аутосомно-домінантно; гіпотирозу та передчасного статевого розвитку - синдром Ван Уайка-Грумбаха; сполучення гіпотирозу, карликовості з вираженим ожирінням, набряком підшкірножирової клітковини обличчя, епіприпадками, ідіотією синдром Берьєсона-Форсмана-Лемана. Лікування гіпотирозу. Основним методом лікування гіпотирозу у дітей є замісна терапія. Умовно лікування можна розділити на два етапи: на першому необхідно ліквідувати дефіцит тироїдних гормонів, досягти еутироїдного стану, а на другому зберегти стан еутирозу. Починати лікування можна будь-яким тироїдним препаратом, але перевага все ж довгий час віддавалась

23

трийодтироніну, тому що його дія виявляється значно раніше, оскільки він пов'язаний з білками й швидко проникає в тканини. Рівень Т3 в плазмі досягає максимуму вже через 2-4 години і знижується через 10-12 годин після прийому, а гормональна дія максимально виявляється вже через 1-2 дні від початку лікування. Лікування Т3 починали з малої дози (звичайно 5 мкг) і поступово кожні 2-3 дні збільшували її на 5-10 мкг, доводячи до адекватної. З огляду на швидкий та короткочасний ефект Т3, дозу понад 20 мкг (для дітей раннього віку - понад 10 мкг) рекомендується давати в декілька прийомів із рівними проміжками часу (не давати на ніч). Після встановлення оптимальної дози Т3 її частину або всю цілком заміняли іншими тироїдними препаратами (Ь-тироксин, тиреотом). 25 мкг Т3 приблизно відповідає 100 мкг Т4, або 0,1 г тиреоїдину. З того часу, як було доведено, що більша частина Т4 перетворюється в периферичних тканинах на Т3, синтетично отриманий Ь-тироксин став препаратом вибору при гіпотирозі завдяки його властивостям депо і перетворенню відповідно до потреб у периферичних тканинах в більш активний Т3. Найбільш широко зараз застосовується препарат натрієвої солі Ь-тироксину в таблетках по 100 мкг. Після одноразового прийому максимальний рівень гормону в крові з переходом у плато досягається через 4-6 годин і постійний рівень Т3 у крові зберігається протягом доби. У зв'язку з цим індивідуально підібрану добову дозу Ь-тироксину приймають одноразово вранці натщесерце. Максимум гормональної дії Ь-тироксину 10-12-та доба. Починати лікування треба з невеликих доз (25-50 мкг), поступово протягом 2-4 тижнів доводячи до оптимальної 75-200 мкг. Згідно з публікаціями останніх років, добові дози гормону в перші 3 місяці життя, необхідні для надійної профілактики інтелектуального дефіциту у майбутньому, повинні бути не менше 10-15 мкг/кг маси тіла. Гіпотироз лікують максимально переносимими дозами тироїдних препаратів. Ефективність терапії оцінюють за клінічними (загальний стан, активність дитини, ЧСС, маса тіла, динаміка росту та "кісткового дозрівання"), лабораторними (ТТГ, Т4, холестерин) та інструментальними (час ахілового рефлексу, ЕКГ) показниками. Найбільш точний показник - рівень ТТГ.

24

У комплекс лікувальних заходів при гіпотирозі включають також багате вітамінами харчування, фізкультуру й масаж, перебування на свіжому повітрі. У дітей раннього віку необхідно проводити профілактику рахіту. Вітамін Д призначають тільки після дослідження рівня кальцію в крові, тому що можлива гіперчутливість до вітаміну. З метою боротьби з анемією призначаються препарати заліза, при необхідності - замінні гемотрансфузії. При затримці психічного розвитку призначаються вітаміни групи В, курсові прийоми ноотропів та судинних засобів типу цинаризіну та кавінтону, проводиться психопедагогічна корекція. ГІПЕРТИРОЗ Етіологія. Набутий первинний гіпертироз, обумовлений надлишковою секрецією тироїдних гормонів у дитячому ВІЦІ, частіше за все пов'язаний з дифузним токсичним зобом. У числі інших, більш рідкісних причин у дитячому віці можна назвати: - токсичну аденому ЩЗ (хвороба Пламмера); - рак щитовидної залози з гіперфункцією; - гострий гнійний тироїдит; - аутоімунний тироїдит у фазі гіпертирозу; - синдром Мак-Кюна-Олбрайта; - ятрогенний тиротоксикоз. Гіпертироз, обумовлений надлишковою продукцією ТТГ (вторинний), зустрічається рідко і пов'язаний, як правило, з пухлиною гіпофіза. Природжений гіпертироз розвивається у дітей, народжених від матерів з дифузним токсичним зобом (ДТЗ). Дифузний токсичний зоб (базедова хвороба, тиротоксикоз, хвороба Грейвса) - досить поширене захворювання ЩЗ у дітей. Дівчатка хворіють на тиротоксикоз у 5-6 разів частіше, ніж хлопчики. Пік захворюваності у дітей припадає на підлітковий період. Етіологія та патогенез. На даний час загальне визнання одержала аутоімунна теорія патогенезу ДТЗ, згідно з якою він пов'язаний з появою в сироватці крові антитіл до рецепторів тиротропіну на поверхні клітин ЩЗ (схема 2).

25

Схема 2. Патогенез дифузного токсичного зоба. Зазначені антитіла, названі "тиростимулюючими імуноглобулінами" (ТСІ), взаємодіючи з рецепторами ТТГ, стимулюють синтез тироїдних гормонів і збільшення об'єму тканини щитовидної залози, а також відключають її від регулюючого впливу гіпоталамо-гіпофізарної системи. Відомо, що вироблення ТСІ обумовлене спадковим дефектом клітинної супресІЇ. У хворих на ДТЗ відзначена висока частота антигенів HLA-DR3, HLA-B8. Провокуючими факторами можуть служити гострі інфекції, загострення хронічних інфекцій, фізична або психічна травма, тривала інсоляція. Клінічні прояви Д Т З (табл. 4) обумовлені біологічним ефектом підвищеного рівня тироїдних гормонів, а також симптомами аутоімунного ураження інших органів і тканин (ендокринна офтальмопатія, гіпокортицизм та ін).

26

Таблиця 4

Клінічні прояви ДТЗ Збільшення щитовидної залози

Класифікація збільшення ЩЗ ВООЗ (1994): 0 - ЩЗ не помітна на око і не пальпується; 1 ступінь — ЩЗ не помітна на око при ковтанні, але пальпується; розміри частки ЩЗ перевищують розмір дистальної фаланги великого пальця руки досліджуваного; 11 ступінь — збільшена ЩЗ пальпується та помітна на око при ковтанні.

Ураження серцевосудинної системи

- стійка тахікардія; - посилення серцевого поштовху; - чіткі посилені тони, акцент II тону над легеневою артерією, функціональний систолічний шум; - збільшення пульсового тиску (за рахунок підвищення систолічного та зниження діастолІчного). - моторне збудження, емоційна нестійкість; - частий дрібний та ритмічний тремор пальців витягнутих рук; - хореєформні гіперкінези; - вегетативні розлади (пітливість, інтенсивний стійкий червоний дермографізм, свербіння шкіри, підвищення температури шкіри); - стомлюваність, слабість (загальна м'язова дистрофія І парез м'язів). - підвищений апетит, спрага; -часті випорожнення; - збільшення печінки; - швидке та різке схуднення; - пілородуоденоспазм, гастроптоз (рідше). - посилений ріст; - прискорене окостеніння. порушення менструального циклу в дівчаток. - загальна слабість, стомлюваність; - пігментація шкірних покривів; -низький діастолічнийАТ; - збільшення лімфовузлів.

Нервово-психічні розлади

Ураження органів травлення

Зміни скелета Порушення статевого розвитку Гівокортицизм

27

Продовження табл. 4

Ендокринна офтальмопатія

- екзофтальм; - очні симптоми: Грефе - відставання верхньої повіки при повільному опусканні погляду донизу; Штельвага - ретракція верхньої повіки та рідке і неповне кліпання; Дальрімпля - широке розкриття очних щілин; Репрєва-Меліхова - гнівний погляд; Гриффіта — запізнювання нижньої повіки при пильному погляді; Кохера - поява смужки склери між верхньою повікою та райдужною оболонкою під час фіксації зором предмета, який переміщується вгору; Розенбаха - дрібний тремор закритих повік; Белла - відхилення очних яблук доверху та назовні при активному закриванні очної щілини; Жоффруа - відсутність зморшок на чолі при погляді догори; Еллінека - підсилена пігментація повік; Крауса - підсилений блиск очей

Для діагностики ДТЗ у дітей використовують такі показники: 1) визначення рівня Т 3 , Т4, ТТГ, ТСІ, антитироїдних антитіл; 2) УЗД щитовидної залози; 3) сканування з радіоактивним технецієм (при підозрі на вузол у ЩЗ); 4) рентгенографія кисті з променевозап'ястним суглобом, а також грудної клітки; 5) рефлексометрія; 6) ЕКГ, ФКГ, функціональні серцево-судинні проби. Рівні Т3 та Т4 звичайно підвищені, а вміст ТТГ знижений настільки, що не піддається визначенню. У деяких хворих підвищена тільки концентрація Т3 при нормальному вмісті Т4; подібну ситуацію називають Т^-токсикозом. У більшості хворих виявляється підвищений рівень ТСІ, концентрація яких корелює з активністю хвороби.

28

Диференціальну діагностику необхідно проводити, насам­ перед, з вегетативно-судинною дистонією та кардитом (табл. 5,6). Таблиця 5 Диференціальна діагностика ДТЗ та кардиту Симптоми АТ

Ознаки НК Верхівковий поштовх Тони серця ЕКГ

Ревмотести Холестерин Рівень Т*з т4 ТТГ ТиромегалІя

ДТЗ Підвищений систоліч­ ний, знижений діастолічний Немає Частіше посилений

Кардит Збільшення пульсового тиску немає

Гучні

Приглушені, І тон на верхівці менший від II тону Вольтаж зубців знижений, порушення процесів реполярнзацІЇ, дифузні зміни в міокарді Позитивні Нормальний

Підвищений вольтаж зубців

Негативні Знижений Підвищений Підвищений Знижений Є

Виражені Ослаблений, розлитий

Нормальний Немає

Таблиця 6 Диференціальна діагностика ДТЗ та вегетативно-судинної дистонії Симптоми Скарги Поведінка під час сну Вплив погоди Стан шкіри

Динаміка ваги

ДТЗ вед Можуть бути на Багато різноманітних скарг слабкість, стомлюваність Відкидають ковдру Мерзлякуватість під час сну Погано переносять тепло Хворі теплолюбні Профузний піт, стопи і Місцева пітливість (долоні, стопи, пахвові западини); долоні вологі, гарячі стопи, долоні частіше холодні, може бути акроціаноз Швидке схуднення при Може бути невеличке доброму апетиті схуднення при поганому апетиті 29

Продовження табл. б Симптоми Тремор пальців витягнутих рук Пульс ЕКГ АТ Холестерин Рівень тироїдних гормонів

ДТЗ Постійний, дрібний Постійна тахікардія, що зберігається уві сні Підвищення вольтажу зубців Збільшення пульсового тиску Знижений Тз і Ті підвищені, ТТТ знижений

вед Значний, розмашистий, проходить при відволіканні уваги хворого Лабільність пульсу Звичайно вольтаж зубців нормальний або знижений Змінюється однонаправлено Нормальний Нормальний

Лікування ДТЗ, як правило, починають з консервативної терапії, що містить: 1. Антитироїдні препарати. На даний час в якості тиростатиків застосовують, в основному, мерказоліл, пропілтіоурацил та метімазол. Ці речовини гальмують тиропероксидазу, органіфікацію йодидів у ЩЗ, конденсацію йодтирозинів, периферичне перетворення Т4 у Тз; за останніми даними вони також гальмують вироблення ТСІ. Початкова доза пропілтіоурацилу 100-150 мг 3 рази на день, мерказолілу 10-15 мг З рази на день. Після усунення тиротоксикозу (звичайно через 2-5 тижнів) початкову дозу кожні 5-7 днів зменшують, поступово підбираючи мінімальну підтримуючу дозу. Обов'язковим є ретельне контрольне дослідження. Рівні Т4 і Тз повинні підтримуватися в нормі. Підвищення рівня ТТГ до 60 мОД/л свідчить про передозування, що може призвести до гіпотирозу і збільшення зоба. Для запобігання гіпотирозу після досягнення еутироїдного стану призначають Ь-тироксин в індивідуально підібраній дозі до закінчення тиростатичної терапії. Тривалість останньої складає від 1,5 до 4 років. Системна токсична дія препаратів частіше за все проявляється лихоманкою, лейкопенією, уртикарною висипкою, артритами й артралгіями. У більшості випадків ці реакції транзиторні. Більш серйозні побічні реакції, такі, як агранулоцитоз, гепатит або СЧВ-подібний синдром, бувають рідко. Вони зустрічаються з однаковою частотою як при прийомі

ЗО

пропілтіоураідалу, так і мерказолілу, проте, зі зміною одного препарату на інший, небажані побічні ефекти можуть зникнути. 2. Бета-адреноблокатори (обзидан, анаприлін) при ДТЗ призначають з огляду на те, що тироїдні гормони потенцюють дію катехоламінів. Крім того, Р-адреноблокатори гальмують пери­ феричне перетворення Т4 у Т3. Ці препарати призначають у дозі 1 мг/кг на добу в 3 прийоми до зникнення симптомів тиротоксикозу. Відміняють препарати в 3 етапи, знижуючи дозу на кожному етапі на Уг. 3. Седативна терапія показана при підвищеній нервовій збуджуваності. Призначають препарати брому, валеріани, малі транквілізатори (еленіум 5 мт 1-2 рази на добу, сібазон 2-5 мг 1-2 рази на добу). Хірургічне лікування (субтотальна резекція ЩЗ) показане при: - неефективності консервативної терапії протягом 6 місяців; - значному збільшенні ЩЗ, а також при вузлових формах зоба. Ускладненням ДТЗ є тиротоксичний криз, що може розвинутися на фоні стресу, інтеркурентного захворювання, фізичного навантаження, але частіше - після струмектомії, якщо операція проводиться без досягнення компенсації захворювання. Патогенез тиротоксичного кризу до кінця не з'ясований, але вважають, що в основі його розвитку лежить різке підвищення рівня тироїдних гормонів на фоні посилення відносної недостатності кори надниркових залоз при активації симпатоадреналової системи. Клінічно тиротоксичний криз виявляється загостренням усіх симптомів тиротоксикозу. Характерні гіпертермія, блювота, профузне потовиділення, гостра серцева недостатність, рухове занепокоєння або адинамія, різке збудження (до психозу), галюцинації, марення, що змінюються загальмованістю, втратою свідомості, а потім комою. Хворі гинуть від гострої серцевої або надниркової недостатності. Лікування тиротоксичного кризу повинно бути невідкладним. Призначають великі дози мерказолілу - 40-80 мг на добу, 1%-ний розчин Люголя, в якому калій замінений натрієм, по 20-25 крапель 3 рази на добу.

31

Для усунення недостатності надниркових залоз призначають внутрішньовенно глюкокортикоїди (2-5 мг/кг по преднізолону) та внутрішньом'язово ДОКСА (0,5 мг/кг на добу). З метою зменшення токсичного впливу тироїдних гормонів, усунення нейровегетативних порушень використовують р-адреноблокатори (індерал 0,5 мг/кг), які підвищують ефективність антитироїдних препаратів, симпатолітики (резерпін 0,1 мг 4-6 разів на добу). Показано призначення седативних препаратів (діазепам 0,5-1 мг/кг), при вираженому психомоторному збудженні застосовують аміназин (1-2 мг/кг) або дроперідол (0,5 мг/кг). Застосовується дігіталізація за схемою швидкого насичення. Інфузійна терапія глюкозосольовими розчинами (1:1) з метою регідратації. Для боротьби з гіпертермією використовують введення літичної суміші та фізичні методи охолодження. Постійно дають зволожений кисень. Внутрішньовенно вводять великі дози вітамінів (С та групи В, особливо В і). Лікування тиротоксичного кризу проводять до повного усунення клінічних та метаболічних проявів (7-10 днів). Якщо протягом 24-48 годин стан не поліпшується, а також якщо хворий знаходиться у стані коми, рекомендується плазмаферез та/або перитонеальний діаліз, гемосорбція. Прогноз при тиротоксичному кризі визначається своєчасністю діагностики та лікування. Незважаючи на комплексну інтенсивну терапію, летальність при ньому висока (не менше 25%). ЕУТИРОЇДНЕ ЗБІЛЬШЕННЯ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ Еутирощне збільшення ЩЗ (дифузний нетоксичний зоб) група захворювань, що виявляються збільшенням ЩЗ без явних клінічних ознак порушення її функції. Це найчастіша форма тироїдної патології, що зустрічається у дітей і особливо в підлітків. До даної групи можуть бути віднесені пацієнти з ендемічним зобом, аутоімунним тироїдитом, ювенільною струмою. Не дивлячись на те, що дифузний еутироїдний зоб - стан, безумовно, гетерогенний, об'єднує захворювання, що чітко 32

розрізняються по генезу, звертає на себе увагу універсальність патогенетичних механізмів, що викликають збільшення розмірів щитовидної залози та забезпечують клінічно еутироз. Незалежно від причини (дефіцит йоду, аутоімунний процес, дефект гормоногенезу) початковою ланкою патогенезу зоба є зниження рівня тироїдних гормонів. Підвищення у відповідь на це рівня ТТГ сприяє збільшенню розмірів щитовидної залози й нормалізації продукції її гормонів. Найчастіше еутирощний зоб зустрічається в підлітків: 95% складають пацієнти прета пубертатного періоду, в основному дівчатка. Найбільша частота еутирощного зоба в підлітків пов'язана з наступними чинниками: 1) скорочення періоду ггіврозпаду тироксину за рахунок підвищеного метаболізму його в тканинах і зниження тироксинзв'язуючої спроможності сироватки крові на фоні підвищеної потреби організму в тироїдних гормонах в період бурхливого росту та статевого формування; 2) підвищена потреба в тироїдних гормонах призводить до прискорення обміну йоду в організмі та розвитку відносної йодної недостатності навіть за умови нормального надходження йоду ззовні, а тим більше, при дефщиті йоду в навколишньому середовищі; 3) існує гіпотеза про можливу ТП -подібну дію гонадотропних гормонів, зумовлену наявністю спільних структурних субодиниць у їхніх молекулах, тому не можна вилучити роль високого рівня цих гормонів у генезі збільшення розмірів щитовидної залози в пубертатному періоді. Частіше виникнення еутирощного зоба в дівчаток можна пояснити, з одного боку, можливою специфічною дією естрогенів на систему ппоталамус-гіпофіз-ЩЗ, а з Іншого - більш високою частотою природжених дефектів гормоногенезу в осіб жіночої статі. Практично в усіх пацієнтів з еутироїдним збільшенням ЩЗ клінічних ознак порушення її функції немає. У той же час при гормональному обстеженні більшої частини дітей та підлітків із зобом спостерігається підвищення рівня ТТГ при нормальних значеннях рівней Т3 та Т4 у сироватці, тобто виявляються ознаки СУбклінічного гіпотирозу. При поверховому огляді діти й підлітки з субклінічним гіпотирозом справляють враження цілком здорових людей. Проте при проведенні великих популяційних досліджень виявляється різниця в стані здоров'я дітей із зобом та нормальними розмірами щитовидної залози. Діти з зобом мають гірші показники

33

фізичного й статевого розвитку, у них частіше відзначаються труднощі з навчанням у школі, вони частіше та важче хворіють, частіше мають хронічні захворювання, зміни з боку серцевосудинної системи, показників крові та ін. У дорослих пацієнтів з еутиро'ідним зобом частіше зустрічаються кардіоваскулярні захворювання, а в жінок дітородного віку - порушення репродуктивної системи. Таким чином, діагноз "еутироїдне збільшення ЩЗ" може бути тільки попереднім. Надалі, при наявності в пацієнта зоба, необхідно провести диференціальну діагностику між ендемічним зобом, аутоімунним тироїдитом та ювенільною струмою. ЕНДЕМІЧНИЙ ЗОБ Ендемічний зоб входить до групи так званих йоддефіцитних захворювань (ЙДЗ), що включають патологічні стани, пов'язані з порушенням функції щитовидної залози, обумовленої зниженням споживання йоду. ИДЗ розвиваються в осіб, що мешкають у йоддефіцитних регіонах. Йоддефіцитною або ендемічною по зобу вважається місцевість у випадку, якщо поширеність збільшення щитовидної залози досягає 5% і більше серед дітей і підлітків або 30% і більше серед дорослих, що мешкають у даній географічній зоні. Міжнародна рада по боротьбі з йоддефіцитними захворюваннями (ІССГОБ), використовуючи дані про поширеність і клінічні прояви недостатності йоду в організмі, рекомендує виділяти три ступеня тяжкості йодної недостатності (табл. 7). Гіпотироз і кретинізм зустрічаються в регіонах з тяжкою зобною ендемією. Частота останнього може досягати 10%. Таблиця 7 Критерії тяжкості зобної ендемії Індикатор Зоб (збільшена ЩЗ), % Тиромегалія (УЗ-об'ем>97 перцент.).% ТТГ цільної крові більш 5 мОД/л, % Медіана ТГ сироватки, мкг/л Медіана йодурії, мкг/л

Референтна популяція діти 6-12 років діти 6-12 років новонароджені діти, дорослі діти 6-12 років 34

Ступінь тяжкості тяж­ легкий помірний кий 5-19,9 20-29,9 >30 5-19,9

20-29,9

>30

3-19,9 10-19,9 50-99

20-39,9 20-39,9 20-49

>40 >40

-посилюється проникність та периферична резистентність судин. Результатом цих змін є збільшення кровотоку, ийутрішньосудинного тиску та посилення транскапілярного проникнення білків плазми. На ранніх стадіях гемодинамічні порушення характеризуються посиленням кровотоку, але надалі

81

формується звуження капілярів, що призводить до розвитку ішемії з наступною гіпоксією. Остання збільшується підвищеним вмістом глікозильованого гемоглобіну в циркуляції і змінами реологічних властивостей крові. Підвищення в'язкості крові та спроможності тромбоцитів до агрегації в результаті ураження ендотелію сприяє порушенню кровотоку та збільшує ризик утворення мікротромбів і розвитку ДВЗ-синдрому. Сучасні уявлення про загальні механізми розвитку мікросудинних змін при ЦД дозволяють дійти висновку, що головне значення в профілактиці судинних ускладнень має максимально можлива компенсація вуглеводного обміну протягом захворювання. Але, з огляду на той факт, що не завжди боротьба за якість метаболічного контролю дозволяє запобігти розвиткові діабетичних ускладнень, залишається актуальною розробка засобів адекватної патогенетичної терапії, Ангіопротектори, що раніше застосовувалися (доксіум, дицІнон, ангинін, діваскан та ін.), визнані малоефективними. Для профілактики і лікування ускладнень ЦД у даний час перспективними є такі засоби і препарати: 1. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту: каптоприл, еналаприл, раміприл. Ці препарати є оптимальним засобом контролю системної та регіональної артеріальної гіпертензії при ЦД. 2. Інгібітори альдозоредуктази (толрестат) блокують поліоловий шлях метаболізму глюкози та запобігають внутрішньоклітинному накопиченню сорбітолу та його наслідкам. 3. Аміногуанідин, що перешкоджає неферментативному глікіруванню з наступним перехресним зв'язуванням протеїнів. Препарат знаходиться в стадії клінічної апробації. Дуже важливою задачею лікаря-діабетолога є своєчасна діагностика діабетичних ускладнень на зворотних стадіях захворювання та своєчасне проведення адекватних профілактичних і лікувальних заходів. Діабетична нефропатія (ЦН) є головною причиною передчасної смерті хворих на ЦД. У 30-40% хворих вже через 15-20 років від початку захворювання формується термінальна

82

РРкюа недостатність. Тривалий час симптоми діабетичного ураження нирок залишаються непомітними для хворого. Однак вже в дебюті ЦД типу 1 може розвинутися гіперфункція нирок, що проявляється збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, збільшенням ниркового кровотоку, гіпертрофією нирок. Доведено, щр у 10-15% підлітків з ЦД типу 1 тривалістю більше 5 років юишляється початкова (субклінічна) нефропатія. • • • • • Виділяють 5 стадій розвитку ДН (табл. 19). Початковими, специфічними для ЦД змінами в нирках є: збільшення швидкості кровотоку в клубочках; підвищення клубочкового внутрішньокяшлярного гідравлічного тиску; підвищення проникності базальної мембрани клубочків. Зазначені зміни набувають компенсаторноВриегосувального характеру у відповідь на хронічну гіперглікемію. Клінічно це виявляється збільшенням швидкості клубочкової • фільтрації (ШКФ) та зниженням функціонального ниркового резерву (ФНР). Зниження ФНР визначається як зниження фонової ШКФ або її приріст менше 5% у відповідь на гостре навантаження протеїнами (ІДкгна 1 кг маси тіла). • балансу, частіше - гіперкаліємія. У дівчаток з описаними симптомами шлях до правильного діагнозу вказує вірилізація зовнішніх статевих органів. У той же час у хлопчиків зовнішні статеві органи виглядають нормальними і перераховані симптоми нерідко помилково розцінюють як ознаки пілоростенозу, кишкової непрохідності, вади серця, лактазної недостатності або думають про інші можливі причини гіпотрофії, що призводить до пізньої діагностики. При варіанті з пізнім початком симптоми захворювання з'являються в кінці періоду дитинства або в пубертаті у вигляді гірсутизму різного ступеня. Менструації можуть бути

118

мальними, нерегулярними і дисовуляторними. У хлопчиків клініка завжди відсутня. Лабораторні дані. При вірильній формі: - підвищення рівня 17-гідроксипрогестерону (метаболіту, що передує ферментативному блоку) в плазмі (після 3-го дня життя); , - збільшення вмісту 17-КС І прегнантріолу в сечі. При сільвтрачаючій Формі ті ж дані сполучаються з гіпонатрІй-, гіпохлоремІєю, гіперкалійі гіперазотемією. Збільшена також активність плазменого реніну. При варіанті з пізнім початком підвищення рівня П-гіїгроксипрогестерону в плазмі не настільки значне й іноді може взагалі бути відсутнім. Проте його рівень різко підвищується через * 60 хвилин після введення 0,25 мг АКТГ. р" Хворі жіночої статі мають кариотип XX, чоловічої - ХУ. $ Проводять також УЗД внутрішніх статевих органів і надниркових

І

£*»лоз. Дифереиційна діагностика при вірильній формі повинна ' проводитись з вірилізуючою пухлиною надниркових залоз, а в хлопчиків також з пухлиною інтерстиціальних клітин яєчка і І- справжнім передчасним статевим розвитком. І Недостатність 11 ({-гідроксилази (АГС IV типу) або І гіпертонічна форма зустрічається в 5-8% хворих з природженою ^гіперплазією кори надниркових залоз. Розрізняють класичну і рлегку форми. При класичній формі вірилізація виражена так, як £при дефіциті 21 -гідроксилази й поєднується з артеріальною ||іпертензією. Гіпертензія зумовлена надмірною секрецією 1І1-дезоксикортикостерону і 11-дезоксикортизолу. Симптомів р втрати солі немає (завдяки високому рівню 11 -дезо; кснкортикостерону, який має мінералокортикоїдні властивості).

Артеріальна гіпертензія є частою, але не обов'язковою ознакою, V. і в перші роки життя, як правило, відсутня. Цю форму захворювання звичайно діагностують пізно, вже при вторинних судинних змінах. Легка форма діагностується у жінок з нормальними .артеріальним тиском і будовою зовнішніх статевих органів, але з ,гірсутизмом, акне, нерегулярними менструаціями. Зв'язок дефекту з НЬА не встановлений.

119

Лабораторні дані: - збільшення вмісту 11-дезоксикортикостерону і її-дезоксикортизолу в плазмі; збільшення рівня 17-КС в сечі. Недостатність 3(і-оксистероїддегідрогенали (АГСII типу). У хворих з цим дефектом звичайно розвивається синдром втрати солі. Дівчатка при народженні декілька вІрилізовані, а хлопчики недостатньо маскулінізовзні і народжуються з гіпоспадією, крипторхізмом, розщепленням мошонки. Неадекватна вірилізація в хлопчиків обумовлена недостатністю 3|ї-оксистероодегідрогенази яєчок. У хворих з частковим дефектом зовнішні статеві органи можуть бути сформовані правильно І втрата солі може бути відсутня. Варіант з пізнім початком виявляється гірсутизмом та/або первинною аменореєю. Лабораторні дані. Основна риса полягає в значному 5 підвищенні рівня Д -стероїдів (типу прегненолону), тобто продуктів, що передують блоку. Рівень 17-гідроксипрогестерону також підвищується, що може послужити підставою для помилкового діагнозу дефіциту 21-гідроксилази. Диференціальна 5 4 діагностика можлива при визначенні відношення А - та Д стероїдів у плазмі та сечі. У сечі це відношення більше 1, а в 5 плазмі рівень Д -андростендІолу перевищує рівень тестостерону більше ніж у 4 рази. Недостатність 20,22-десмолази (ліпоїдна гіперплазія надниркових залоз, АГС І типу). При даному дефекті холестерин не перетворюється в прегненолон через відсутність о)»ерменту розщеплення бокового лаццюга холестерину - Р45о5СС, що також позначається як 20,22-десмолаза. У корі надниркових залоз накопичується велика кількість ліпідів і холестерину, й жодний з надниркових стероїдів не синтезується. Аналогічний ферментативний дефект у яєчках перешкоджає синтезу тестікулярних гормонів. У результаті хворі хлопчики мають жіночий фенотип, а в дівчаток зовнішні статеві органи сформовані правильно. Звичайно розвивається синдром втрати солі, і хворі помирають у ранньому віці. Через відсутність підвищеної секреції 17-КС з сечею у таких хворих можна помилково запідозрити гіпоплазію надниркових залоз.

120

Недостатність 17-гідроксилази (АГС V типу). Цей дефект призводить до недостатнього синтезу кортизолу і статевих Ст^щів. Внаслідок підвищеної продукції прогестерону, 11-дезоксикортикостерону, кортикостерону і 18-гідроксикортикостерону розвиваються гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія і супресія реиІн-альдостеронової системи. Хворі жінки часто страждають на аменорею, в них не розвиваються вторинні статеві ознаки. Хворі хлопчики народжуються з гіпоспадією, крипторхізмом. Недостатність 17-гідроксилази варто розглядати в числі диференціальних діагнозів, коли мова йде про чоловічий псевдогермафродитизм або про тестикулярну фемінізацію. У хвоЬ рих жінок цей дефект потрібно диференціювати від первинного І гіпогонадизму. • Щ Т а б л и ц я 2 4 р :, Головні клінічні синдроми при природженій дисфункції кори І' . надниркових залоз Ферментативний дефект - Недостатність 21 -гідроксилази > часткова недостатність > повна недостатність 1

Недостатність 11р -гідроксилази

Недостатність Зр оксистероїддегідрогенази Недостатність 20,22-десмолази Недостатність 17-гідроксилази

Головні синдроми ВірилІзація Вірилізація Синдром втрати солі Вірилізація Артеріальна гіпертензія Вірилізація: > у дівчаток - виражена незначно; > у хлопчиків - недостатня; Синдром втрати солі Синдром втрати солі Фемінізація Фемінізація в хлопчиків Порушення статевого розвитку в дівчаток ГІперальдостеронізм

І Лікування. Патогенетичною терапією усіх форм АГС € замісна терапія глюкокортикоїдами. Вони придушують секрецію -АКТГ і гальмують синтез надниркових андрогенів. Підбір дози проводять індивідуально, в залежності від ступеня дефіциту. 2 Рекомендовані підтримуючі дози: преднізолон - 4-5 мг/м ,

121

2

г

гідрокортизон - 15-20 мг/м , дексаметазон - 0,5-0,75 мг/м , 2 кортизон - 20-25 мг/м . Корекцію дози при інтеркурентних захворюваннях, травмах, стресах проводять згідно з викладеними вище правилами замісної глюкокортикоідної терапії. Для більш ефективного пригнічення секреції АКТГ доцільно добову дозу розподіляти на 2 прийоми: 2/3 дози давати на ніч та 1/3 вранці. Критерії адекватності терапії глюкокортикоїдами: - відсутність скарг і клінічних симптомів глюкокортикоїдної недостатності; - нормалізація темпів росту і "кісткового віку"; - нормалізація розмірів надниркових залоз за даними УЗД; - відсутність прогресування андрогені зації; - рівень 17-гідроксипрогестерону в крові нижче 2 нг/мл (для АГС III типу). Хворі з проявами синдрому "втрати солі" і підвищеною активністю реніну в плазмі додатково повинні одержувати мінералокортикоїди. а також вживати в їжу підвищену кількість солі (відповідно до потреб). Традиційно на початку лікування призначається ДОКСА по 2-4 мг в/м, а після стабілізації стану препарати фторгідрокортизону. Критерії адекватності терапії мінералокортикоїдами: - відсутність скарг і клінічних проявів мінералокортикоїдної недостатності; - нормалізація АТ; - нормалізація іонограми крові; - нормалізація активності плазменого реніну. У ряду хворих, в яких "кістковий вік" до моменту початку лікування досяг 12 років, може настати спонтанний істинний пубертат, тому що супреснвний вплив терапії глюкокортикоїдами на продукцію андрогенів корою надниркових залоз при достатній зрілості гіпоталамуса створює умови для підвищення секреції гіпофізарних гонадотропінів. Таким хворим призначають аналоги люліберину або симптоматичну інгібуючу терапію ципротеронацетатом (андрокур), що має антигонадотропну і антиандрогенну дію. Дівчаткам з вираженою вірилізацією зовнішніх статевих органів проводиться фемінізуюча пластика зовнішніх геніталій. Хірургічна корекція можлива вже у віці 3 місяців, хоча раніше

122

іомендувалися більш пізні терміни - через 6 місяців від початку Замісної гормональної терапії, але не пізніше 2-річного віку. Заглиблення клітора більш бажане, ніж його видалення. *' Профілактика АГС, в основному, зводиться до профілактики недостатності 21-гідроксилази, тому що переважна • • ; більшість хворих має саме цей дефект. Первинна профілактика ^ґрунтується на медико-генетичному консультуванні населення ' (визначення можливості народження хворої дитини в сім'ях, де > *вже є дитина з недостатністю 21-гідроксилази; популяційний пошук гетерозіготних носіїв серед сімей з високою частотою І загибелі новонароджених, серед донорів сперми). На підставі цих .| дооїіджень можна виділити групи ризику вагітних жінок, яким Ц 'показане проведення пренатальної діагностики. & Вторинна профілактика передбачає проведення скринінгу з іетою максимально раннього виявлення захворювання і Ігігризначення відповідного лікування. В основу пренатального ||* Практично на всіх аутосомах розташовані протоонкогени, що контролюють процеси нормального росту та диференціровки клітин, та антионкогени, що зупиняють клітинний ріст на певних етапах. Дослідження в області генної регуляції росту призвели до відкриття гомеобокс-генів, які кодують синтез тканинних білків, специфічних для певних етапів розвитку тканин. Білки, що •ї синтезуються під контролем гомеобокс-генІв, при взаємодії з ч факторами зовнішнього середовища стабілізують або змінюють І експресію цілої ієрархії генів, що визначають ріст, диференціровку і:, та морфогенез. Вважається, що гомеобокс-гени регулюють Ш симетричну будову тіла, формування парних органів. ;л* ? Під генним контролем знаходиться синтез всіх гормонів та | факторів, які регулюють синтез білків, що зв'язують гормони, ТІ- а також клітинних рецепторів до гормонів. Наявність різниці у сімейних та етнічних антропометричних показниках ще раз підтверджує роль генетичних чинників у регуляції росту. Найважливішим проявом генної регуляції росту є спроможність організму стабілізувати процеси росту та повертатися до заданої програми в тих випадках, коли фізичний розвиток порушується під впливом несприятливих зовнішніх чинників (голодування, інфекції тощо). Нейроендокринна регуляція росту. Провідну роль в процесах регуляції постнатального росту відіграє гормон передньої частки гіпофіза - соматотропін (СТГ) або гормон росту (ГР). Головний ефект соматотропіну - стимуляція росту хряща - пов'язаний із ¥: підвищеним поглинанням $0/~ та включенням його в ї хондроітинсульфат, з посиленим поглинанням амінокислот І включенням їх у синтез білка і, нарешті, зі збільшенням числа мггозів. При короткочасній дії СТГ чинить інсуліноподібний вплив на м'язи, полегшуючи поглинання ними глюкози. Проте в умовах тривалого впливу розвивається шсулінорезистентність, і тому СТГ вважається одним з фізіологічних антагоністів інсуліну. У сполученні з глюкокортикоїдами СТГ сприяє ліполізу в жирових

І

125

клітинах, збільшенню рівня вільних жирних кислот у крові, підвищеному утворенню кетонових тіл. СТГ бере участь у механізмах гіпертрофії тканин. Секреція СТГ активізується соматолІберином - гормоном гіпоталамуса та пригнічується соматостатином, що виявляється в гіпоталамусі та в інших відділах ЦНС. Соматостатин продукують також 8-клітини підшлункової залози і кишечника, в яких його секреція контролюється місцевими паракриновими механізмами. Секрецію СТГ підвищують інсулін, деякі амінокислоти (аргінін, лейцин, трІптофан), дофамін, норадреналін, ендогенні опіати, естрогени, анаболічні стероїди. Пригнічується вона при гіперглікемії, ожирінні, недостатності функції щитовидної залози. Секреція гормону росту гіпофізом відбувається нерівномірно викидами. За добу відбувається 5-9 дискретних викидів гормону. Максимальна концентрація СТГ в крові реєструється під час сну та після фізичних навантажень. Протягом більшої частини доби рівень його в крові здорових дітей дуже низький і відповідає такому у дітей з недостатністю гіпофіза. Низький вихідний рівень і пульсуючий характер секреції СТГ зумовлюють відомі труднощі діагностики дефіциту гормону. Тому широке застосування отримали провокаційні тести. У крові СТГ знаходиться у зв'язаному зі специфічними СТГ-зв'язуючими білками стані. Дія соматотропіну (крім транспорту амінокислот та ліполізу) опосередковується через утворення в печінці вторинних гормональних агентів - соматомедінів. Відомі 2 варіанти соматомедінів: А та С, які тепер називають інсуліноподібними факторами росту (ІФР-2 та -1). Усі соматомедіни на клітинному рівні стимулюють ріст хряща, синтез протеогліканів, білка та нуклеїнових кислот. Транспорт ІФР з печінки на периферію здійснюють 6 білків (білки, що зв'язують ІФР), найбільш активним серед яких є білок-3. Важливо підкреслити, що сьогодні є можливим генно-Інженерний синтез і гормону росту, і ІФР, і білків, що зв'язують ІФР. Крім СТГ та ІФР, ще ряд пептидних сполучень з гормоноподібною дією мають регулюючий вплив на процеси тканинного росту. Це епідермальний фактор росту, фактор росту, що продукується тромбоцитами, фактор росту фібробластів, фактор росту нервів та ін. Відомі також місцеві фактори, що пригнічують ріст, - кейлони. 126

Особливе місце в регуляції процесів росту та синтезу білка іежить інсуліну. Він має загальну анаболічну дію, стримуючи атаболічний вплив глюкокортикоїдів на білковий обмін. Суттєвий вплив на інтенсивність росту дитини мають рмони щитовидної залози. Вони стимулюють диференціровку ||Сісткової тканини та лінійний ріст дитини завдяки стимуляції «етичного апарату клітин і відповідно синтезу білка, активації |,нооцесів біоенергетики, що підвищує запаси вільної енергії, І |іеобхідної для росту. Глюкокортикоїди відрізняються стримуючим впливом на розвиток довжини тіла. Вони підвищують катаболізм білка. ;.'У випадку гІперпродукцІЇ глюкокортикоїдів порушується І^ондрогенез, остеогенез, проте вони стимулюють об'ємний ріст |$авдяки ліпогенетичному ефекту. Стрибок росту, що спостерігається у дітей в пубертатному Періоді, залежить від наявності статевих гормонів, які /люють продукцію ІФР-1. Для нормальної мінералізації росток та закриття епіфізів необхідні естрогени. Вони сприяють яференціровці тканин за рахунок активації остеобластів, 'іегпамулюють розвиток центрів окостеніння в епіфізах, •аальцифікацію білкового кісткового матриксу, закриття зон росту. 'У хлопчиків естрогени виробляються з тестостерону в жировій .тканиніта печінці. В антенатальному періоді ріст майбутньої дитини хоч і ризується максимальними темпами, але мало залежить від оних гормонів. Основний вплив на ріст ембріона та плода материнські гормони, насамперед хоріонічний зтомамотропін (плацентарний лактоген). Він стимулює Злення в печінці плода соматомедінів, рівень яких у фетальному періоді в 4 рази перевищує показники дорослих. Стимулює ріст плода й материнський інсулін. Ц. Власні гормони щитовидної залози майже не впливають на процеси росту плода; діти з природженим атирозом або гіпотирозом мають нормальну довжину тіла, але в них вже при народженні виявляються порушення процесів осифікації. Для забезпечення нормального процесу росту дитини необхідне нормальне функціонування всіх органів та систем. Серйозним гальмуючим чинником росту може бути хронічна гіпоксія. Захворювання, що супроводжуються синдромом

І

127

мальабсорбції, хронічною нирковою, печінковою недостатністю, хронічною анемією, теж стримують ріст дитини. Вплив на ріст факторів зовнішнього середовища. В анте* натальному періоді такі несприятливі чинники, як проникаюча радіація, хімічні агенти, мікроорганізми, спроможні пошкодити генетичний апарат ембріона та плода та призвести до серйозних порушень росту та розвитку майбутньої дитини. Велике значення для внутрішньоутробного розвитку має харчування матері та нормальна функція плаценти. Захворювання матері, що призводять до хронічної гіпоксії плода, стримують ріст дитини. У постнатальному періоді найбільшого значення набувають аліментарний та медико-соціальні чинники. Голодування, авітамінози, психоемоційний стрес призводять до затримки фізичного розвитку. Найбільшим проявом несприятливого впливу соціальних чинників на розвиток дитини є психосоціальний нанізм (психосоціальна депривація). У вітчизняній літературі цей стан раніше називали госпіталізмом, але тепер його розвиток все частіше відзначається у дітей з соціопатичних сімей або у будинках дитини, але не в дитячих лікарнях. Відсутність догляду, виховання, достатньої рухової активності, порушення режиму сну, дефіцит білка, вітамінів, а також хронічний емоційний стрес у випадках жорстокого ставлення до дітей призводять до розвитку функціонального гіпопітуїтаризму. Під порушенням росту розуміють довжину тіла, що виходить за межі гп±2о, (де гп - середня арифметична довжини тіла для даного віку, а о - середнє квадратичне відхилення). Крайні розміри тіла, що виходять за межі т- За , називаються карликовістю, або нанізмом. Показники довжини тіла, що відповідають інтервалу від т-2о до т - З о , називаються субнанізмом. Аналогічно на протилежному краю розподілу розташовані зони субгігантизму і гігантизму. ЗАТРИМКА РОСТУ Критерії діагностики: 1. Відставання в рості, що перевищує 2 сигмальних відхилення. 2. Темпи росту менше 4 см на рік у дітей старше 3 років. 128

Класифікація затримки росту у дітей (Е. П. Касаткіна, 1993 зі зм.) 1. Ендокринозалежні варіанти: 1.1. Дефіцит гормону росту. 1.2. Дефіцит тироїдних гормонів. 1.3. Дефіцит Інсуліну (синдроми Моріака та Нобекура). 1.4. Дефіцит статевих гормонів. 1.5. Надлишок статевих гормонів (передчасне статеве дозрівання). 1.6. Надлишок глюкокортикоїдів (хвороба Іценка-Кушинга). Ендокринонезалежні варіанти: 2.1. Соматогенно-обумовлені (природжені та набуті захворювання, що супроводжуються хронічною гіпоксією, хронічною анемією, порушенням процесів всмоктування, функції нирок та печінки). 2.2. Патологія кісткової системи. 2.3. Генетичні та хромосомні синдроми: 2.3.1. Примордіальний нанізм. 2.3.2. Синдром Шерешевського-Тернера. ^3. Конституціональні особливості фізичного розвитку: 3.1. Синдром пізнього лубертату. 3.2. Сімейна низькорослість. За даними О. А. Бенікової (1990), нанізм, який пов'язаний зі ^спадковими моногенними захворюваннями з первинноцокринним ураженням, складає близько 55%, генні та >мосомні синдроми, що характеризуються низьким зростом, іються у 30% хворих, і ще у 14% випадків затримка росту ^зумовлена конституціональними особливостями, або має І соматогенну природу. НЕДОСТАТНІСТЬ ГОРМОНУ РОСТУ * У теперішній час доведено, що затримка росту, викликана ' порушенням секреції СТГ, є групою гетерогенних станів, що ^'відрізняються один від іншого як етіологічними, так і патогенетичними особливостями. Раніше майже всі ці захворювання називались: гіиофізарний нанізм, гіпофізарна наносомія, гіпофізарна мікросомія, гіпофізарна карликовість.

129

Частота затримки росту, викликаної недостатністю СТГ, за даними різних авторів коливається від 1:4000 до 1:10000. Недостатність гормону росту в 2 рази частіше спостерігається у хлопчиків. Етіологія та патогенез. Усі випадки порушення росту, пов'язані з недостатністю СТГ, можна умовно розділити на З великі групи: первинна недостатність гормону росту, порушення рецепторів до СТГ та недостатність утворення або дії ІФР-1. Класифікацію затримки росту, викликаної недостатністю СТГ, наведено в табл. 25. Ідіопатична, або спорадична форма недостатності СТГ - форма захворювання, що найчастіше зустрічається в клініці, на частку якої припадає 60-70% усіх випадків недостатності гормону

росту.

недостатності

Вона

секреції

може

бути

СТГ

або

наслідком частіше

ізольованої

поєднується

з

недостатністю інших гормонів передньої частки гіпофіза. Упровадження в клінічну практику комп'ютерної та МРтомографії дозволило виділити випадки недостатності секреції гормону росту, які зумовлені розривом ніжки гіпофіза. У цьому випадку порушується фізіологічний зв'язок передньої частки гіпофіза

з

функцій

гіпоталамусом,

що

аденогіпофіза.

недостатність

секреції

виражається

в

порушенні

Ідентифікована

соматоліберину,

яка

ізольована може

бути

наслідком зменшення кількості пептидергічних клітин, що секретують

соматоліберин,

або

недостатності

функції

нейротрансмітерної системи, що здійснює регуляцію його секреції та визволення в портальну систему гіпофіза. Численні публікації останніх років демонструють роль різноманітних травматичних

факторів

у

розвитку

гіпоталамічної

недостатності СТГ. Однією з таких причин є пологова травма голови,

яка

зустрічається

при

сідничному

та

лицевому

передлежанні плода або при клінічно та анатомічно вузькому тазі.

130

Таблиця 25 рнмка росту, викликана недостатністю СТГ (М. І. Балаболкін, 1998) ПРИРОДЖЕНА НЕДОСТАТНІСТЬ А, І. Недостатність секреції гормону росту. 1.1. Ідиопатична, або спорадична форма: а - гіпофізарна: 1) ізольована недостатність СТГ; 2) недостатність СТГ у сполученні з недостатністю Інших гормонів; 3) синдром розриву ніжки гіпофіза; б - гіпоталамічна ізольована недостатність соматоліберину; в - психосоціальний нанізм, або емоційний деприваційний синдром. 1.2. Спадкова, або сімейна форма: а - тип 1А - делеція гена СТГ, аутосомно-рецесивна форма; б - тип 1Б - аутосомно-рецесивна форма, сплайсінгова мутація; в - тип 2 - аутосомно-домінантна форма, сплайсінгова мутація; г - тил 3 - Х-зчеплена, частіше домінантна форма; д - папгіпопітуТтарна форма, обумовлена мутацією гена Pit-1. 2. Сімейний синдром високого вмісту СТГ-зв 'язуючого білка. 3. Дефект рецепторів до гормону росту - синдром Ларона. 4. Недостатність ІФР-1. 4.1. Майже абсолютна відсутність ІФР-1 при нормальному рівні ІФР-2. 4.2. Карликовість африканських пігмеїв. 4.3. Відсутність рецепторів до ІФР-1. 4.4. Пострецепторний дефект дії ІФР-1. 5. 1. Природжені дефекти - вади розвитку: аненцефалія, відсутність перед ньої частки гіпофіза, ектопія передньої частки гіпофіза, голо-| прозенцефалія, гіпоплазія зорових нервів, заяча губа або вовча паша. НАБУТА НЕДОСТАТНІСТЬ 1. Пухлини: краніофарннгіома, гермінома, гамартрома, гліома, саркома аденогіпофіза (фібросаркома, остеосаркома). 2. Травми: пологи в сідничному або лицевому передлежаяні, внутрішньочерепний крововилив або тромбоз, асфіксія, черепномозкова травма, стан після хірургічного втручання на гіпофізі або основі черепа. 3. Судинна патологія: аневризми внутрішньої сонної артерії та судин гіпофіза, ангіоми, інфаркт гіпофіза. 4. Інфільтративні захворювання: гістіоцитоз, туберкульоз, сифіліс, аутоімунний гіпофізит, саркоїдоз. 5. Радіо- або хіміотерапія з приводу лейкемії, ретінобластоми, інших пухлин голови та шиї. 6. Супраселярні арахноїдальні кісти, синдром "порожнього" турецького сідла. 131

Однак у значної кількості дітей захворювання є генетично обумовленим. Аутосомно-рецесивні форми ізольованої недо­ статності СТГ можуть бути наслідком делеції гена СТГ (тип 1А), для якої характерна затримка росту, відсутність ендогенної секреції гормону росту та утворення антитіл до екзогенного гормону росту, що блокують анаболічний і ростовий ефекти останнього. При ізольованому дефіциті СТГ типу 1Б вміст гормону росту в сироватці крові знижений (але не відсутній, як при типі 1А), спостерігається задовільна клінічна відповідь на лікування гормоном росту та відсутнє утворення антитіл до екзогенного СТГ. Ізольована недостатність СТГ 2-го типу характеризується аутосомно-домінантним спадкуванням, тому у хворої дитини один з батьків страждає на дану патологію. Ступінь затримки росту у дітей та батьків різний. Хворі реагують збільшенням швидкості росту на лікування соматотропіном. Ізольована недостатність СТГ 3-го типу характеризується Х-зчепленим рецесивним спадкуванням захворювання та поєднується з гшогамаглобулїнемією (іноді з агамаглобулінемією). Сімейна падгшоттуїтарна форма недостатності СТГ характеризується дефіцитом, крім гормону росту, АКТТ, ФСГ, ЛГ або ТТГ. Описані як аутосомно-рецесивні, так й Х-зчеплені форми. Характерним є сполучення низького росту з різного ступеня вираженості гіпотирозом аж до кретинізму та порушенням секреції пролактину у відповідь на стимуляцію тиролі берилом. Ще один варіант затримки росту, пов'язаної з порушенням секреції СТГ, зумовлений продукцією неактивного гормону (карликовість Коварскі). У таких хворих в крові визначається нормальний рівень СТГ у сполученні з низьким вмістом ІФР. Введення екзогенного СТГ призводить до стимуляції росту та підвищення продукції інсуліноподібних факторів росту. Припускають, що карликовість Коварскі пов'язана з мутацією гена гормону росту, яка призводить до утворення аномального гормону, який не має біологічної активності. Незвичайність структури СТГ підтверджується підвищенням вмісту ді- та тетрамерів гормону в крові до 60-90% при нормі 14-39%, а також зниженням їх перетворення у мономери. Тип спадкування аутосомно-рецесивний.

132

Клінічно виражена недостатність СТГ може бути зумовлена вмістом СТГ-зв'язуючого білка в сироватці крові. Хоч а роль С ТТ-зв'язуючих білків до кінця не з'ясована, відомо, рк> від їх кількості залежить швидкість метаболічного кліренсу та |^ят>адації СТГ. Комплекс гормону росту з СТГ-зв'язуючим білком ^своєрідною формою резервуару СТГ. І* Нанізм Ларона характеризується підвищеним рівнем ІІіунореактивного гормону росту в сироватці крові та низьким ІМЙСТОМ ІФР-1. Причиною захворювання є недостатність або ість рецепторів до гормону росту в печінці та інших сферичних тканинах при одночасному низькому (або [сутності) рівні СТГ-зв'язуючого білка в сироватці крові, ок чого екзогенне введення СТГ цим хворим не відновлює мальний синтез ІФР. Для синдрому Ларона характерний мно-рецесивний тип спадкування. У деяких випадках причиною низькорослості може бути татність утворення ІФР-І при нормальному рівні ІФР-2, має мало виражену біологічну активність. Встановлено, що зріст пігмеїв зумовлений саме цією патологією. Сучасні методи дослідження дозволили встановити, що ою низького зросту може бути недостатність або ість рецепторів до ІФР-1 або дефект їх на пострецепторрівні. Зниження або відсутність зв'язування ізотопних форм Р-1 в різних тканинах свідчить про патологію рецепторів. Про ість пострецепторного дефекту в дії ІФР-1 свідчить мальне зв'язування ІФР-1 фібробластами при зниженні або [сутності поглинання амінокислот цими тканинами. В окремих випадках причиною недостатності гормону росту, І інших гормонів гіпоталамо-гіпофізарної системи, може стати ічне ураження мозку (пухлини, травми, крововиливи, /динна патологія, інфільтративні процеси та Ін.), яке можна «•ввити за допомогою методів візуалізації та інших методик ||*сяідження. |& Клінічні прояви дефіциту гормону росту: |с - довжина і маса тіла при народженні нормальні; - затримка росту, яка виявляється на 2-3-му році життя; — дитина росте навіть тоді, коли в нормі ріст припиняється ї :' (затримка окостеніння епіфізів);

133

- голова кругла, обличчя коротке широке; лобова кістка виступає вперед, спинка носа сідловидної форми, западає; ніс невеличкий, різко виражені носогубні складки; нижня щелепа і підборіддя недорозвинені; зуби прорізуються пізно, розташовані дуже тісно, налізають один на одного; - шия коротка, гортань маленька, голос високий і залишається таким після періоду статевого дозрівання; - кінцівки пропорційні, кисті та стопи маленькі; - зовнішні статеві органи недорозвинені, статеве дозрівання затримується або відсутнє; оволосіння обличчя, пахвових западин і лобка не виражене, волосся на голові тонке; - шкіра швидко старіє, рано з'являються зморшки і складки; - у 10-15% дітей-епізоди гіпоглікемії натщесерце; - схильність до артеріальної гіпотензії, іноді брадикардія; - інтелект не страждає, однак відзначаються ювенільність психіки, емоційний інфантилізм, можливі аномалії поведінки; - виражене відставання кісткового віку від паспортного. Для карликовості Ларона на відміну від описаних вище ознак характерні схильність до ожиріння та затримка розумового розвитку. При природженому пангіпопітуїтаризмі незабаром після народження можливий розвиток таких станів як зупинка дихання з ціанозом або гіпоглікемія; у хлопчиків ключем до діагнозу може служити мікропеніс; недостатність СТГ супроводжується гіпоадреналізмом і гіпотирозом, клінічні прояви гіпопітуїтаризму розгортаються швидше. Хворі з набутим пангіпопітуїтаризмом (із ураженням гіпофіза, що піддається виявленню) спочатку нічим не примітні, але поступово в них розвиваються ті ж симптоми, що і при ідиопатичнІй недостатності СТГ. Коли гіпофіз зруйнований цілком або майже цілком, розвиваються важкі прояви його недостатності: - різке схуднення, астенія; - підвищена чутливість до холоду; - розумова бездіяльність; - відсутність потовиділення; - статевий розвиток не настає, а той, що почався, - регресує; - виражена тенденція до гіпоглікемії аж до коми;

134

- ріст припиняється; - на ранніх стадіях можливий розвиток нецукрового діабету, але в міру руйнації передньої частки гіпофіза він поступово спонтанно зникає. Якщо причиною є пухлина, то можлива наявність 1||ЮВрологічної симптоматики (головний біль, нудота, блювання, /порушення зору і сну, зниження шкільної успішності, поліурія, -судоми, ураження ЧМН). Лабораторна діагностика. Для підтвердження ^недостатності гормону росту дсюліджують рівень СТГ у сироватці, що взята у спокої та після 2-х провокаційних проб. Провокаційні и проводять з інсуліном, клонідіном (клофеліном), Ь-аргіюм, Ь-дофа, глюкагоном, соматоліберином, галантном, [еобхідність проведення не менше 2 провокаційних проб а тим, що кожна з них майже ніж в 25% випадків дає ні позитивні результати. Бажаним є також визначення ритму ї СТГ, особливо в період сну. Можливим є визначення ції гормону росту у відповідь на фізичне навантаження, практично здорових осіб рівень СТГ після вказаних способів ляції підвищується вище 10 нг/мл. Підвищення концентрації після стимуляції до 5-7 нг/мл свідчить про повний, до 7-10 нг/мл - про частковий дефіцит гормону росту. Доведено, що деяка кількість СТГ екскретується з сечею, «а чутливих методів визначення СТГ дозволила юристовувати цей спосіб для скринінгу недостатності секреції Простота методу (визначення СТГ в ранковій порції сечі) озволяє отримати динамічні дані про секрецію гормону росту, що ияє більш точній діагностиці. Рівень ІФР-1 та ІФР-2 в сироватці крові є Інтегрованим [показником та відзначається високим ступенем кореляції з даними ісекреції СТГ. Вміст ІФР-1 та його основного зв'язуючого білка І^ФР-І-зв'язуючий білок-3) відображає не тільки абсолютний ррівень СТГ в крові, але І його біологічну активність. Визначення *• иих показників є особливо цінним при таких порушеннях, як \ синдром Ларона або стани, при яких секретується біологічно •' неактивний СТГ. При підтвердженні недостатності СТГ необхідно дослідити 1 функцію інших компонентів гіпоталамо-гіпофізарної осі. 135

При рентгенологічному обстеженні виявляють слабку мінералізацію кісток, пізню появу ядер окостеніння, щілини епіфізів довго залишаються відкритими. Можливі зміни турецького сідла. Отже, основними лабораторними критеріями діагностики дефіциту гормону росту є: - при ізольованій недостатності СТГ - низький рівень базального та стимульованого СТГ, зниження вмісту ІФР в сироватці крові, підвищення рівня ІФР після введення екзогенного СТГ; - при пангіпопітуїтаризмі - низький рівень базального та стимульованого СТГ, зниження вмісту ІФР в сироватці крові, підвищення рівня ІФР після введення екзогенного СТГ, зниження сироваткових концентрацій АКТГ, ТТГ, гонадотропінів; - при карликовості Коварскі - нормальна або підвищена продукція СТГ, зниження вмісту ІФР в сироватці крові, підвищення рівня ІФР після введення екзогенного СТГ; - при синдромі Ларона - нормальна або підвищена продукція СТГ, зниження вмісту ІФР в сироватці крові, відсутність підвищення рівня ІФР після введення екзогенного СТГ. Диференційний діагноз різних варіантів затримки росту представлений в табл. 26. Лікування. При затримці росту, викликаній недостатністю секреції СТГ, терапія спрямована на збільшення росту хворих (замісна терапія препаратами гормону росту) та корекцію у випадку наявності недостатності секреції інших тропних гормонів гіпофіза. Необхідне призначення повноцінного харчування з нормальним вмістом білків тваринного походження, овочів, фруктів. Показані вітаміни, препарати кальцію та фосфору. Слід забезпечити хворим навчання та виховання, а в подальшому й роботу у відповідності до їх фізичного розвитку.

136

Таблиця 26

Характеристика основних клінічних форм затримки росту (О. О. Баранов та співавт., 199$) Ознаки 1

Етіологія

Маса і довжина тіла при народженні

Сімейна низькорос­ лість 2

Конституціо­ нальні особ­ ливості син­ тезу і секре­ ції СТГ

Нормальні

Синдром пізнього пубертату 3

Примордіальний нанізм 4

Синдром ШерешевськогоТернера 5

Конституціо­ нальні особ­ ливості росту І статевого розвитку

Внутрішньоутробні ін­ фекції, гене­ тичні синдро­ Хромосомні ми, внутрішпорушення ньоутробна алкогольна інтоксикація

Нормальні

Знижені, не відповідають терміну гестацІГ

Нормальні або помірно знижені

Темпи росту

Відповідають нижній межі норми

Найбільш низькі в пер­ ші роки ЖИТ­ ТЯ. 3 4-5 ро­ ків ВІДНОВЛЯ­ ЮТЬСЯ, укла­ даючи 5-6 см на рік

Знижені 3 народження

Знижені 3 народження

Статура

Пропорційна

Пропорційна

Пропорційна

Пропорційна

Скелетні дисплазії

Тиреогенний нанізм

б

7

Зниження чутливості окремих кіст­ кових струк­ тур до впли­ ву факторів росту вна­ слідок генних порушень

Первинний природжений гіпотироз

Знижена довжина тіла

Довжина нормальна, маса тіла часто більша 4000 г

Знижені 3 народження

Значно зни­ жені з 1-го року життя

Диспропор­ ційна

Диспропор­ ційна

Соматотропна недостатність Пангіпопітуї- (Ізольований таризм дефіцит ҐР 9 8 Дефекти розвитку або ушкодження гіпоталамогіпофізарної області пухлинного, інфекційного, травматичного та токсичного генезу при органічному варіанті. Генетичні порушення та Ідиолатичні варіанти.

Нормальні

При ідколатнчному варіанті знижені з перших років життя і не перевищують у дітей старше 3 років 4 см на рік, При органічному варіанті знижуються в більш ПІЗНІ терміни Пропорційна

і

2

Зріст батьків

Нижче середнього

Інтелект Ознаки гіпотиреозу

3 Середній, у дитинстві низькі темпи росту

Продовження табл. 26

4

5

б

7

Середній

Середній

Часто низький

Середній

1

9

Частіше середній

Не порушений

Не порушений

Можлива затримка розумового розвитку

Не порушений

Не порушений

Значно знижений

Може бути знижений

Не порушений

Відсутні

Відсутні

Відсутні

Відсутні

Відсутні

Виражені

Помірно виражені

Відсутні

Статеве дозрівання не настає

Відстають від середніх

Відстає від хронологічного

Терміни статевого дозрівання

Відповідають середнім

Відстають від середніх на 2 - 4 роки

Відповідають середнім

Статевого дозрівання не настає

Відповідають середнім

Частіше се­ реднє, але можливе ви­ передження або затримка

Кістковий вік

Відповідає хронологіч­ ному

Відстає від хронологіч­ ного не більш ніж на 2 роки

Відповідає хронологіч­ ному

До 11-12 ро­ ків відповідає хронологіч­ ному, далі відстає

Відповідає хронологіч­ ному

Значно від­ стає від хронологіч­ ного

Каріотип

Нормальний

Нормальний

Нормальний

Змінений

Нормальний

Нормальний

Особливості гормональ­ ного профілю

8

Знижена спонтанна або стиму­ льована секреція СТГ

Знижена добова се­ креція СТГ, Відсутні стимульована не порушена

Знижено рівень статевих гормонів

Відсутні

Підвищений рівень ТТГ і знижений Ті, Т,

Нормальний Знижено рівень ТТГ, І4, СТГ, АКТҐ.ФСГ, статевих гормонів

Знижено рівень СТГ

Патогенетичною є терапія гормоном росту людини, яка , проводиться довічно. До 1984-1986 рр. використовувся СТГ людини, отриманий з людських гіпофізів шляхом складної , хімічної екстракційної процедури. Але у зв'язку з розвитком у і частини хворих, що отримували цей препарат, хвороби І Крейцфельда-Якоба з летальним кінцем використання СТГ, і. отриманого з гіпофізів людини, було заборонено. І тепер для ; лікування затримки росту використовується тільки ; рекомбінантний СТГ людини. ! Рекомбшантний гормон росту звичайно призначають в дозі ! 0,05 мг/кг маси тіла (або 0,1 ОД/кг) 3 рази на тиждень у вигляді І підшкірних або внутрішньом'язових ін'єкцій. На фоні такої терапії і " швидкість росту збільшується до 8-12 см на рік у порівнянні з 3,5-4 см, які, як правило, спостфігаються до початку терапії СТГ. Однак через 1-1,5 роки від початку лікування швидкість росту і. знижується й складає 6-7 см на рік. В останні роки І продемонстровано, що швидкість росту збільшується та £ підтримується на достатньому рівні при більш Інтенсивній терапії: ;' 0,05 мг/кг щоденно замість 3 разів на тиждень. Прискорення росту при цьому не сутгроводжується збільшенням побічних ефектів. ї" У пубертатному періоді потреба в анаболічних гормонах [• збільшується, тому деякі автори рекомендують дозу СТГ в цей І період збільшувати в 1,5-2 рази. Для полегшення дозування та !;. введення СТГ останнім часом розроблені ін'єкційні шприці-ручки. • Комерційні препарати гормону росту називаються "НордІтропін" ("Ново-Нордіск", Данія), "Генотропін" ("Кабі Фармація", Швеція), ; "Хуматроп" ("Елі Ліллі", США), "Сайзен" ("Арес-Сероно", і Швейцарія). Хоч терапія гормоном росту не супроводжується серйозними побічними явищами, слід мати на увазі, що терапія СТГ може викликати ріст різноманітних пухлин. Так, в Японії зафіксовано збільшення частоти лейкемії в осіб, що тривалий час отримували £ лікування гормоном росту людини. Успішний синтез соматоліберину дозволив застосовувати його ; як для діагностики недостатності секреції СТГ, так і для лікування [ затримки росту, що викликана недостатністю секреції соматоліберину. Однак швидкість росту при застосуванні соматоліберину трохи нижча ніж при лікуванні СТГ. Також суттєвою є й різниця у вартості препаратів (соматоліберин значно дорожчий).

I

В9

Геноінженерний ІФР-1 показаний для лікування затримки росту хворих на синдром Ларона, які не реагують на СТГ. Якщо недостатність гормону росту супроводжується явищами гіпотирозу, призначають Ь-тироксин із розрахунку 2-3 мкг/кг маси тіла. Дозу підбирають індивідуально. У випадках недостатності АКТГ потрібна замісна терапія 2 глюкокортикоїдами в дозі близько 6-10 мг/м . При цьому слід мати на увазі, що глюкокортикоцш знижують ростостимулюючу активність СТГ. Зниження та недостатність секреції гонадотропінів потребує відповідної замісної терапії. Дівчаткам у віці 11-12 років призначають енітіл-естрадіол у добовій дозі 0,1 мкг/кг; хлопчикам такого ж віку рекомендують тестостерон 2 внутрішньом'язово із розрахунку 50-100 мг/м поверхні тіла на місяць. Крім призначення статевих стероїдів, доцільним є лікування гонадотропінами. Хлопчикам призначають хоріонічний гонадотропін у дозі 1000-1500 ОД 2-3 рази на тиждень протягом З місяців з подальшою перервою на 8-9 місяців. При цьому відбувається стимуляція інтерстиціальних ендокриноцитів та збільшення секреції андрогенів. При неповному ефекті від застосування хоріонІчного гонадотропіну призначають метілтестостерон або препарати тестостерону, які не зменшують фінальний зріст. Дівчаткам у віці старше 16 років призначають циклове лікування естрогенами та прогестінами. Слід відзначити, що ефект від терапевтичних доз СТГ відсутній або мало виражений при лікуванні хворих з синдромом Шерешевського-Тернера, а також при конституціональній низькорослості, рахіті, резистентному до вітаміну Е>, дисплазії метафізів, уремії, ахондроплазії, нейрофіброматозі. ГІГАНТИЗМ. АКРОМЕГАЛІЯ Надмірна продукція СТГ у молодих людей з відкритими епіфізами призводить до гігантизму, із закритими - до акромегалії. Нерідко ознаки акромегалії бувають і при гігантизмі навіть у дітей і підлітків, а після закриття зон росту акромегалія стає більш вираженою. Це досить рідкісне захворювання, його розповсюдженість складає 40-70 випадків на 1 млн населення, а захворюваність - 3-4 випадки на 1 млн.

140

Г

Етіологія. Майже у 99% випадків гігантизм та акромегалія с наслідком надмірної секреції СТГ аденомою гіпофіза ~ соматотропіномою. Близько 1% всіх випадків захворювання г зумовлено надмірною секрецією гормону росту внаслідок і підвищеного утворення соматоліберину гіпоталамусом (у зв'язку з *• наявністю пухлин - гамартрома, гангліоцитома) або внаслідок 1 ектопічної секреції соматоліберину різноманітними пухлинами | (пухлини підшлункової залози, ШКТ, легень, надниркових залоз, і воріт нирки та ін.). і Клініка: \ - значно прискорений ріст; | - акромегалія: збільшення об'єму черепа, широкий ніс, грубі риси обличчя, рідкі зуби, прогнатизм, товсті пальці, дорсальний кіфоз; - неврологічна симптоматика: підвищена стомлюваність, головні болі (іноді дуже інтенсивні), підвищена сонливість, | звуження полів зору (бітемпоральна геміанопсія); - спланхномегалія; - іноді артеріальна гіпертензія; - порушення толерантності до глюкози аж до розвитку вторинного цукрового діабету; - можливі затримка статевого дозрівання та гіпогонадизм. Діагностика: - розширене турецьке сідло І придаткові пазухи носа; - процес окостеніння не порушений; - гіперфосфатемія та гіперкальційурія; - підвищення в плазмі рівня СТГ, порушення добового ритму його коливань; - підвищення рівня ІФР-1 в плазмі; - можливе порушення секреції інших гормонів гіпофіза. Диференційна діагностика (табл. 27) проводиться з: - конституційною високорослістю; - передчасним статевим розвитком; - тиротоксикозом; - синдромом Марфана; - гіпогонадизмом; - мозковим гігантизмом Сотоса; - ліподистрофією. Відмінністю всіх перерахованих захворювань від гіпофізарного гігантизму є нормальний рівень СТГ у крові та зріст, що не досягає гігантських розмірів (т+Зо). 141

Таблиця 27 Диференціальна діагностика при гігантизмі (О. О. Баранов та співавт., 1998) Ознаки

Зріст дитини Зріст батьків

Пропорцій­ ність статури

ГіпофІзарний гігантизм Перевищує середні показ­ ники більш ніж на Зо Нормальний Пропорційний скелет з де­ кілька подов­ женими кін­ цівками

Конституцій­ на високорос-

Гшертироз

ЛІСТЬ

Гіпогеніталізм

Вище середнього, але не більше ніж на Зс Високорослі

Нормальний

Розвиток пропорційний

Нормаль­ ний Непропор­ ційно довгі кінцівки, високо розташо­ ваний таз

З'являються в міру розвитку Відсутні захворювання Головний Характерні біль, млявість, тремор Неврологічна слабкість та Немає кінцівок, пси­ Немає симптоматика ін. при аде­ хоемоційна лабільність номі гіпофіза Ураження Немає Є Немає Немає органів зору Рентгеногра­ Зміни ма черепа турецького Турецьке сідло не змінене (стан турець­ сідла кого сідла) Ознаки Відсутні Є Відсутні гігі ерги розу Вторинні € € Є Відсутні статеві ознаки Рівень СТГ у Не Підвищений Не змінений Не змінений крові змінений Акромегалоїдні риси

Мозковий гігантизм (синдром Сотоса), що зустрічається значно частіше гіпофізарного, звичайно діагностується по таких ознаках: 142

- прискорений ріст до 4-5 років, потім темпи росту нормалізуються; - голова велика, доліхоцефалічної форми, нижня щелепа виступає вперед, очі з антимонголоїдним розрізом, широко розставлені; - незграбність, труднощі з вправами, що потребують координації рухів; - відставання в розумовому розвитку різного ступеня, але не прогресуюче; - своєчасний пубертат; - нормальне окостеніння; - нормальна концентрація СТГ у сироватці; - дещо підвищений рівень 17-КС в сечі; - нерідко внутрішня гідроцефалія. Лікування гіпофізарного гігантизму. Транссфеноїдальна зхірургічна аденомектомія дозволяє знизити базальний рівень нижче 5 нг/мл у 80-90% оперованих хворих. Різні іення (транзиторний нецукровий діабет, рінорея, синусит, іт, парез черепних нервів) зустрічаються менш ніж у 5% званих. Недостатність тропних функцій гіпофіза різного пеня - у 3-60% оперованих хворих. Найбільш розповсюдженим методом консервативного вання є опромінення гіпофіза. Цей метод був провідним в іі гігантизму та акромегалії до розробки мікрохірургічних нерадій. З метою пригнічення секреції СТГ аденомою гіпофіза ївують бромокриптин (парлодел) та інші агоністи дофамїну іетизергід, лерготрил, перголід та ін.). Ці препарати знижують ііст СТГ в крові у 50-70% хворих, але рідко - до рівня 5 нг/мл нижче. До того ж, після відміни препарату продукція СТГ яомою знов може підвищуватись. Іншим варіантом «дикаментозної терапії є призначення сандостатину - аналога зматостатину, який на відміну від останнього має більш іонтовану дію та незначно інгібує секрецію інсуліну, зсування сандостатину сприяє зменшенню розмірів аденоми зиблизно у 88% хворих. Медикаментозна терапія рекомендується іеред хірургічним втручанням, а також при рецидивах або ефективності променевої терапії.

143

ПАТОЛОГІЯ СТАТЕВОГО РОЗВИТКУ Розвиток статевих залоз. Статеві залози (чоловічі і жіночі) розвиваються з одного загального недиференційованого зачатку і проходять дві стадії: нейтральну і специфічну. Нейтральна стадія продовжується до 6-го тижня внутрішньоутробного розвитку, коли з мезенхімальних клітин, розташованих між складкою первинної нирки і коренем брижі, формується гонада, яка морфологічно однакова для обох статей і складається з коркового і мозкового прошарків. У специфічній фазі з 7-го до 10-го тижня з коркового прошарку утворюється яєчник, а з мозкового - яєчко. Статева У-хромосома грає головну роль у перетворенні гонади в яєчко. У ділянці рУ53.3 розташований ген 5гІУ, який відповідає за визначення статі. Саме його наявність детермінує розвиток ембріональних тестикул. Він експресується тільки в яєчках та відсутній в легенях та нирках дорослого чоловіка, також як і в яєчниках жінки. Регіон ДНК, в якому локалізується БКУ, відповідає також за кодування двох важливих ферментів, що беруть участь у формуванні чоловічого фенотипу: 1) ароматази Р450, яка контролює конверсію тестостерону в естрадіол, та 2) фактора гальмування парамезонефральних проток (див. нижче). У процесах статевого диференціювання БЯУ має тісний взаємозв'язок ще з одним геном, який називається ген Т,. Функція гена X в нормі полягає у пригніченні специфічних чоловічих генів. У випадку нормального чоловічого генотипу 46ХУ ген ЗЬІУ продукує білок, який пршнічує ген 2*, і специфічні чоловічі гени активізуються. У випадку нормального жіночого генотипу 46ХХ, при якому відсутній ЗКУ, ген X активізується та пригнічує специфічні чоловічі гени, що створює умови для розвитку за жіночим типом. На 10-12-му тижні формуються внутрішні геніталії. їхніми попередниками є мезонефрапьна (вольфова) і парамезонефральна (мюлерова) протоки. З мюлерових проток формуються маткові труби, матка і верхня частина піхви, а з вольфових проток під впливом андрогенів, які виробляють клітини Лейдіга ембріонального яєчка, розвиваються придатки яєчка, сІм'явиносні протоки і сім'яні пухирці. Крім того, ембріональне яєчко (клітини Сертолї) здатне виділяти

144

речовину білкової природи, що викликає атрофію мюлерових протоків - так званий антимюлеровий фактор або фактор гальмування парамезонефральних проток (ФІЛІЇ). Без "антимюлерового фактора" незалежно від генетичної статі ембріона парамезонефральні протоки персистують і формують відповідні органи. З 12-го тижня внутрішньоутробного розвитку починається формування зовнішніх геніталій. У плода генетично чоловічої статі цей процес обумовлений впливом дигідротестостерону. Останній є активним метаболітом тестостерону сім'яників плода й утворюється під дією ферменту 5а-редуктази. Для того, щоб тестостерон призвів до маскулінізації плода з каріотипом ХУ, необхідний також функціональний рецептор андрогену, синтез якого контролюється геном, зчепленим з Х-хромосомою. У випадку порушення синтезу тестостерону нормальна маскулінізація неможлива, незважаючи на присутність гена ЭРУ та нормальних рецепторів андрогенів. Жіночий фенотип розвивається незалежно від гонад. Для нормальної жіночої диференціровки достатньо відсутності У-хромосоми, тестостерону та ФГПП. Фізіологія статевого розвитку. Розрізняють три основних періоди статевого розвитку: нейтральний (перші 5-6 років життя), препубертатний (з 6 до 9-10 років життя) і пубертатний (з 9-10 років до настання повної статевої зрілості). У нейтральному періоді статеві гормони впливають на ріст і розвиток дитини мінімально. Гормональна регуляція статевого розвитку збалансована на надзвичайно низькому рівні і гіпоталамо-гіпофізарні структури високочутливі до гальмуючої дії статевих гормонів. Препубертатний період характеризується посиленням секреції андрогенів наднирковими залозами та продукції ІФР-1 й зветься "фізіологічне адренархе", У цей період прискорюється ріст, посилено розвивається скелетна мускулатура. Рівні ФСГ і ЛГ у цей період повільно пщвищуються. Андрогени надниркових залоз сприяють ініціалізації статевого оволосіння, посиленню апокринового потовиділення у пахвових западинах, підвищенню функції сальних залоз. На ранній стадії пубертату гальмування вироблення гонадотропін-рилізинг гормону з боку ЦНС зменшується й

145

починає функціонувати гонадна ось. Механізм "пробудження" гонадної осі й збільшення вироблення надниркових андрогенів до кінця не з'ясований. Початок статевого дозрівання пов'язують з такими чинниками як кістковий вік, маса тіла, характер харчування, соціальний та генетичний статус. Секреція гонадотропін-рилізинг гормону починається з нічних пульсацій, які в міру статевого дозрівання стають все більш частими і нарешті виникають протягом всього дня. Гонадотропіни стимулюють дозрівання гонад, вироблення статевих стероїдів та утворення яйцеклітин і сперми. У дівчаток в цей період різке збільшення продукції ФСГ передує збільшенню концентрації в плазмі естрадіолу; у хлопчиків різкому підвищенню рівня тестостерону передує збільшення продуюцї ЛГ. У дівчаток першою ознакою пубертату є збільшення молочних залоз під впливом естрогенів. Приблизно в той же час починається ріст пахвового та лобкового волосся. Протягом наступного року у дівчат спостерігається збільшення швидкості росту, пік якої звичайно передує появі менархе. Після появи менархе продовжується деяке збільшення росту та розвиток грудей. У перший рік після менархе відбувається інша критична подія - розвивається механізм позитивного зворотного зв'язку, завдяки якому підвищення рівня естрогену в середині циклу викликає чітке збільшення синтезу ЛГ гіпофізом. До середини пубертату ця спроможність естрогенів визволяти ЛГ не спостерігається. Таким чином, десь через рік після менархе у дівчат встановлюються овуляторні цикли з регулярними епізодами кровотеч. Перша ознака пубертату в хлопчиків - ріст яєчок. У міру збільшення яєчок суттєво підвищується концентрація тестостерону. Це призводить до розвитку оволосіння за чоловічим типом, появи пігментації та витончення мошонки, росту статевого члена, зростання м'язової маси, збільшення гортані, що супроводжується зміною голосу. Оволосіння в пахвових западинах звичайно відповідає середині пубертатного періоду. На відміну від дівчаток прискорення росту починається в період розгорнутого пубертату і досягає максимуму у віці 14-16 років. Спонтанні та легко виникаючі ерекції, а також нічні еякуляції - нормальні прояви статевого дозрівання у юнаків. Високий вміст тестостерону

146

призводить до підвищення й рівня естрогенів, чим пояснюється поява гінекомастії у хлопчиків у ранньому пубертатї. Час початку пубертату, послідовність появи вторинних статевих ознак широко варіює. Але в середньому часом появи вторинних статевих ознак прийнято вважати у дівчаток - вік 10-12 років, у хлопчиків - 12-14 років. ГЕРМАФРОДИТИЗМ Гермафродитизм (інтерсексуалізм, двостатевість) - синдром порушення статевої диференціровки організму, що клінічно виявляється бісексуальною будовою статевих органів. Розрізняють справжній, несправжній чоловічий та несправжній жіночий гермафродитизм. Справжній гермафродитизм характеризується одночасною наявністю в організмі оваріальної й тестикулярної тканин, несправжній чоловічий - чоловічою генетичною статтю при фемінізації зовнішніх статевих органів, несправжній жіночий - жіночою генетичною статтю при маскулінізації зовнішніх статевих органів. Диференційна діагностика станів, що супроводжуються синдромом гермафродитизму. У зв'язку з відсутністю залежності особливостей бісексуальної будови статевих органів від нозологічної належності в диференційній діагностиці гермафродитизму особливе місце займають екстрагенітальні ознаки захворювання і дані інструментально-лабораторних методів дослідження. При диференційній діагностиці синдрому гермафродитизму найбільш доцільним першим діагностичним дослідженням вважають визначення вмісту X та У статевого хроматину в ядрах клітин букального епітелію. Відсутність тілець Барра в ядрах клітин є характерною ознакою синдромів Ур-, ШерешевськогоТернера, чоловічого псевдогермафродитизму І типу, синдромів неповної маскулінізації. При синдромі Шерешевського-Тернера також відсутні грудки Р-хроматину, а при синдромі Ур- відзначається зменшення їхніх розмірів. Верифікація діагнозів синдромів Ур- та ШерешевськогоТернера заснована на результатах дослідження каріотипу хворого.

147

При жіночому псевдогермафродитизмі каріотип 46,ХХ, гонади - яєчники, є внутрішні жіночі статеві органи, але зовніиші статеві органи вірилізовані. Основна причина - надмірний андрогенний вплив на плід генетично жіночої статі (табл. 28). Частіше за все жіночий псевдогермафродитизм пов'язаний з природженою дисфункцією кори надниркових залоз. Наявність двобічної гіперплазії надниркових залоз дозволяє відрізнити хворих з адреногенІтальним синдромом. Виражені явища тотального гіпокортицизму дозволяють клінічно припустити наявність адреногенітального синдрому II типу. Висока екскреція 17-КС з сечею у хворих із двобічною гіперплазією надниркових залоз та жіночим псевдогермафродитизмом характерна для адреногенітального синдрому III і IV типів. Адреногенітальний синдром ІД типу обумовлений дефіцитом 21а-гідроксилази, IV типу - дефіцитом 11р-гІдроксилази. Наявність синдрому втрати солі дозволяє клінічно відрізнити сІльвтрачаючу форму АГС III типу (синдром ДебреФібігера, повний дефіцит 21-гідроксилази) від його вірильної форми й АГС IV типу. Для даних типів адреногенітального синдрому патогномонічною є гіперандрогенемія. АГС III типу характеризується підвищеним вмістом у сироватці крові і високою екскрецією прегнандІолу та прегнантріолу з сечею. Діагностично важливою ознакою дефіциту 21а-гідроксилази вважають високу концентрацію 17-гідроксипрогестерону в сироватці крові та(або) підвищення його рівня у відповідь на стимуляцію кортикотропіном. Сільвтрачаюча форма АГС Ш типу на відміну від його вірильної форми характеризується гшонатріємією, гіпохлоремією та гіпоальдостеронемією. Рання форма адреногенітального синдрому IV типу (синдром ЕберлейнаБонджованні) відрізняється від III типу підвищеним вмістом 11-дезоксикортикостерону та 11-дезоксикортизолу в сироватці крові, високою екскрецією 17-ОКС переважно за рахунок похідних 11-дезоксикортизолу. Виділяють ранню повну і неповну форми адреногенітального синдрому IV типу. Кардинальними відмінностями ранньої повної форми від ранньої неповної форми є гіпоальдостеронемія та гіпоренінемія. У хворих з ранньою повною формою адреногенітального синдрому IV типу після 3-6 років спостерігається поступовий розвиток артеріальної гіпертензії.

148

Таблиця 28 Класифікація гермафродитизму Жіночий псевдогермафродитизм Вплив андрогенів Джерело - плід Адреногенітальний синдром III, IV, II типів Пухлина надниркової залози Джерело - мати вірилізуючі пухлини яєчників і надниркових залоз андрогенні препарати препарати, що містять прогестерон Невідомого походження Звичайно в сполученні з іншими вадами розвитку (скелета, сечовивідних шляхів, ШКТ) Чоловічий псевдогермафродитизм Порушення диференціювання яєчок Делеція короткого плеча У-хромосоми (Ур-синдром) "Чиста" дисгенезія гонад при каріотипі ХУ (синдром Суайра) Синдром агенезії гонад при каріотипі ХУ Порушення синтезу тестікулярних гормонів Гонадотгх>пінрезистентність Природжені дефекти синтезу тестостерону АГС І, II, V типів недостатність 17,20-десмолази недостатність 17 Рчжсистефоїддеїтдрогенази Неефективність дії антимюлерового гормону (синдром грижі матки) Порушення дії андрогенів Недостатність 5а-редуктази Синдром тестикулярної фемінізації Дефект цитозольного рецептора Пострецепторний дефект Неповна тестикулярна фемінізація Синдроми Рейфенштейна, Роузвотера, ЖилбертаДрейфуса Неясного генезу З аніридією З пухлиною Вільмса З нефрозом або нефритом Справжній гермафродитизм При каріотипі XX При каріотипі ХУ ХІмеризм ХХ/ХУ Сімейний

149

Рідше причиною жіночого псевдогермафродитизму є маскулінізуюча пухлина у матері. У цьому випадку можна виявити ознаки вірилізації у матері (збільшення клітора, поява вугрів, зниження тембру голосу, зниження лактації, гірсутизм, підвищення рівня андрогенів у крові та сечі). Описані випадки жіночого псевдогермафродитизму, індукованого прийомом матір'ю препаратів тестостерону, але частіше причиною вірилізації були прогестагенні препарати, прийняті з метою лікування загрози переривання вагітності. Останнім часом ці прогестіни замінені іншими, що не викликають вірилізуючої дії. При чоловічому псевдогермафродитизмі каріотип 46,ХУ, але зовнішні статеві органи маскулінізовані не повністю, мають проміжний тип або цілком жіночі. Якщо вдасться знайти гонади, то це завжди сім'яники, але розвинуті в різній мірі - від нормальних до рудиментарних. При несправжньому чоловічому гермафродитизмі характерна висока частота зустрічальності дерматогліфічних змін - вертикальної спрямованості головних долонних ліній А та В, збільшення гребневого а-Ь рахунку, наявності складних візерунків в області тенара. Диференційна діагностика синдрому чоловічого псевдогермафродитизму залежить від наявності у хворого похідних парамезонефральних (мюлерових) протоків - матки І маткових труб, а також стану надниркових залоз. Наявність похідних парамезонефральних протоків характерна для "чистого" гонадального дисгенезу ХУ, змішаного гонадального дисгенезу, синдрому ембріональної регресії тестікулів, а також для Ур-синдрому, камптомелічної днсплазії, синдрому грижі матки. Якщо при каріотипі ХУ є делеція короткого плеча У-хромосоми та/або відсутні визначаючі чоловічу стать гени, перетворення недиференційованої гонади в сім'яник не відбувається. Розвивається жіночий фенотип, гонади подані недиференційованими тяжами. "Чиста" дисгенезія гонад при каріотипі ХУ (синдром Суайра) не пов'язана з хромосомними аномаліями, клінічно характеризується, як правило, високим зростом, відсутністю множинних аномалій розвитку. Фенотип жіночий, гонади подані

150

недиференційованими тяжами (БП-еак^опаа), пубертатні зміни відсутні. У каріотипі виявляють цитологічно нормальну У-хромосому. Припускають, що при цій патології в патогенез захворювання залучені не ті гени, що визначають стать та розташовані на У-хромосомі, а якісь інші визначаючі стать гени, які локалізуються на Х-хромосомі. Тяжеподібні гонади можуть перероджуватися в пухлини, тому їх видаляють відразу ж після встановлення діагнозу, незалежно від віку хворого. "Чиста" дисгенезія гонад зустрічається і при каріотипі XX. Фенотип хворих зі змішаним гонадальним дисгенезом нагадує синдром Шерешевського-Тернера. Гонади подані сполученням яєчка та эггеак-гонади. Синдром агенезії гонад при каріотипі ХУ (синдром ембріональної регресії сім'яників). У даному випадку зовнішні статеві органи подібні з жіночими. Матку, тканину гонад і піхву не знаходять у тому випадку, коли ембріональні сім'яники працюють достатньо довго, щоб загальмувати розвиток парамезонефральних проток. Пубертатних змін не відбувається. Тестікули подані двома рудиментарними яєчками. Дегенеративні зміни в тестікулах виявляються в термія між 8-м і 12-м тижнями гестації. Якщо регресія починається до 8-го тижня, розвивається синдром Суайра, між 14-м і 20-м тижнями - синдром рудиментарних яєчок, а після 20-го тижня - анорхія. При двосторонній анорхії сім'яники відсутні, але фенотип цілком чоловічий. Остаточний діагноз при гонадальному дисгенезі та синдромі ембріональної регресії сім'яників встановлюється на підставі гістологічного дослідження виявлених гонад. При дефіциті антимюлерового гормону (синдром грижі матки) у хворих фенотип цілком чоловічий. Проте внаслідок недостатності Ф і ш і зберігаються парамезонефральні протоки. Це виявляється, коли при операції з приводу пахвинної грижі в здорового хлопчика або чоловіка знаходять матку і маткові труби. Ступінь їхнього розвитку і симетричність варіабельна. Відсутність похідних парамезонефральних протоків патогномонічна для адреногенІтального синдрому, неповної тестІкулярної фемінізації, гонадотропінрезистентності, дефіцитів 5а-редуктази, 17,20-десмолази, 17р -оксистероїддегідрогенази.

151

Двобічна гіперплазія надниркових залоз, розпізнавання якої досягається за допомогою таких методів візуалізації, як УЗД, КТ, ЯМР, дозволяє відрізнити хворих з адреногенітальним синдромом. Бісексуальна будова статевих органів, сформована в хворих із чоловічим псевдогермафродитизмом під час внутрІшньоутробного періоду, патогномонІчна для АГС І типу, обумовленого дефіцитом 20,22-десмолази, II типу, в основі якого лежить недостатність Зр-оксистероїддегідрогенази, та V типу, пов'язаного з дефіцитом 17а -гідроксилази. АГС І та II типів клінічно відрізняються від його V типу ознаками тотального гіпокортицизму. Однією з найбільш інформативних відмінних клінічних ознак АТС І та II типів € синдром втрати солі, що виявляється з перших годин або днів життя дитини виникненням блювоти та розвитком соледефіцитного ексикозу. У хворих з даними типами адреногенітального синдрому відзначається зниження продукції всіх кортикостероїдів. В якості основного клініко-лабораторного критерію, що дозволяє розмежувати дефіцити Зр оксисгеро'іддегідрогенази та 20,22-десмолази, може служити рівень екскреції прегненолону та дегідроепіандростерону із сечею. При адреногенітальному синдромі II типу на відміну від його І типу спостерігається збільшена екскреція прегненолону та дегідроепіандростерона із сечею. Відсутність ознак втрати солі характерна для синдрому Біглієрі, що є одним з варіантів АГС V типу. На відміну від АГС І та II типів при дефіциті 17а-гІдроксилази спостерігаються нечутливий до солі метаболічний алкалоз, гіпокаліємія, гіпоренінемія, високий рівень вмісту прогестерону, низька концентрація альдостерону в сполученні з підвищеним вмістом його попередників у сироватці крові 11-дезоксикортикостерону, кортикостерону, 18-оксикортикостерону. Синдром БІглієрІ супроводжується поступовим розвитком артеріальної гіпертензії. Для диференційної діагностики станів, що характеризуються відсутністю похідних парамезонефральних протоків та гіперплазії надниркових залоз, використовують пробу з хоріонічним гонадотропіном.

152

Підвищення вмісту тестостерону в сироватці крові після введення хоріонічного гонадотропіну спостерігається при повній та неповній тестікулярній фемінізації та дефіциті 5а-редуктази. Синдром тестікулярної фемінізації обумовлений резистентністю периферичних тканин до тестостерону. В одних випадках відсутній або молекулярно змінений щггозольний рецептор дигідротестостерону, в інших - рецептор нормальний, але можливе порушення пострецепторів. Це найчастіший і найбільш яскравий приклад неповної вірилізації. Дитина народжується зі сформованими за жіночим типом зовнішніми геніталіями. Гонади подані сім'яниками, розташованими в черевній порожнині або в пахвинних каналах. У пубертатному періоді нормально розвиваються молочні залози, статура жіноча, але немає менструацій, часто відсутнє статеве оволосіння. Психосоціальна орієнтація таких хворих абсолютно жіноча. Рівень тестостерону нормальний та підвищується після стимуляції ХГ. У період до пубертату діагноз звичайно ставлять випадково, коли в пахвинних каналах знаходять утворення, що при дослідженні виявляються сім'яниками. Всім дівчаткам із пахвинними грижами показане дослідження статевого хроматину; 1-2% з них виявляться хворими з синдромом тестікулярної фемінізації. Синдром успадковується рецесивно, зчеплено з Х-хромосомою. Хворих завжди варто виховувати як дівчаток. Яєчки підлягають видаленню, оскільки до закінчення пубертатного періоду в них може розвинутися пухлина. При неповній тестікулярній фемінізації у хворих більш-менш розвинуті чоловічі статеві ознаки. У пубертатному періоді розвиваються молочні залози, а також оволосіння в пахвових западинах і на лобку. Патогномонічною ознакою синдромів тестікулярної фемінізації є низька чутливість андрогенних рецепторів, підтвердженням якої вважають негативний результат аплікаційної проби з тестостероном і низький рівень зв'язування андрогенів фібробластами. З огляду на те, що такі форми чоловічого псевдогермафродитизму, як синдроми Рейфенштейна, ЖилбертаДрейфуса, Роузвотера, в основі яких також лежить андрогенорезистентність, але менш виражена, ніж при неповній 153

тестікулярній фемінізації, характеризуються сполученням гіпергонадотропного гіпогонадизму, гінекомастії та гіпоспадії без бісексуальної будови зовнішніх статевих органів, диференційна діагностика цих станів буде розглянута в розділі "Затримка статевого розвитку". Недостатність 5а-редуктази призводить до того, що тестостерон, який продукується в достатній кількості, не перетворюється на дигідротестостерон. У результаті дитина народжується з жіночими або проміжного типу зовнішніми геніталіями. У пубертатному періоді розвиваються вторинні чоловічі статеві ознаки, статевий член збільшується, яєчки опускаються і нормально ростуть, сперматогенез не порушений. Проте не буває гінекомастії, оволосіння обличчя мало виражене, вугрі не з'являються, простата маленька. Діагностичним критерієм недостатності 5о>редуктази є порушення співвідношення вмісту тестостерону та дштдротестостерону в сироватці крові, обумовлене низьким рівнем концентрації дитІЕфсоїстостерону при збереженому рівні тестостерону. У жінок аналогічний дефект не викликає ніяких змін. Відсутність підвищення рівня тестостерону в сироватці крові після стимуляції хоріонїчним гонадотропіном характерна для синдрому гонадотропінрезистентності та дефіцитів 17,20десмолази, 17|5-оксистероїддеітдрогенази. У хворих з синдромом гонадотропінрезистентності після введення хоріонічного гонадотропіну не відбувається ніяких змін вмісту в сироватці крові і рівня екскреції з сечею тестостерону та його попередників. При дослідженні біоптату яєчок даних хворих виявляють толерантні до дії ЛГ клітини Лейдіга. При дефіциті 17р-оксистероїддегідрогенази спостерігаються підвищені рівні базального та стимульованого хоріонічним гонадотропіном вмісту дегідроеп іандростерону та 4 Д -андростендіону в сироватці крові, а при дефіциті 17,20десмолази відзначається збільшення екскреції прегненолону з сечею на фоні низьких базальної та стимульованої хоріонічним 4 гонадотропіном концентрацій дегідроеп іандростерону та Д андростендіону. Діагностично значимою ознакою дефіциту 17,20десмолази вважають підвищення вмісту кортизолу в сироватці крові після введення кортикотропіну. 154

При неможливості ідентифікувати інтерсексуальний стан обмежуються діагнозом гермафродитизму (несправжнього жіночого або чоловічого) неясного генезу. При справжньому гермафродитизмі тканини сім'яників і яєчників поєднані в одному організмі, локалізуючись у тих самих або протилежних гонадах. Фенотип може бути жіночим або чоловічим, будова зовнішніх статевих органів звичайно проміжна. При цитогенетичному дослідженні у 80% випадків встановлюється каріотип XX, у 10% - ХУ та в 10% - мозаїцизм 45,Х/46,ХХ; 46,ХХ/47, ХХУ і 46ДХ/46,ХУ (хімеризм). Найбільш частою формою статевої залози є овотестіс білатераліс. При цьому оваріальна і тестікулярна тканини з'єднані по типу кінець у кінець і можуть бути легко розділені. Тканина сім'яника не спроможна синтезувати андрогени. Для підтвердження справжнього гермафродитизму використовують пробу з хоріонічним та менопаузним гонадотропінами. Одночасне їхнє введення при несправжньому жіночому гермафродитизмі сприяє переважному підвищенню рівня естрогенів, а при справжньому гермафродитизмі рівноцінному збільшенню вмісту тестостерону та естрогенів у сироватці крові. Проте дана проба буває не завжди інформативною. Непрямими ознаками справжнього гермафродитизму вважають спільне виявлення тілець Барра та Р-хроматину. Спільне існування яєчника і яєчка або наявність у хворого оуоіезШ є абсолютним доказом справжнього гермафродитизму. Більшу частину справжніх гермафродитів варто виховувати як дівчаток із наступним видаленням тканини яєчок. Відомі випадки вагітності і народження дітей такими хворими. ПЕРЕДЧАСНИЙ СТАТЕВИЙ РОЗВИТОК Передчасним статевим розвитком прийнято вважати появу ознак статевого дозрівання в дівчаток до 8 років, у хлопчиків - до 9 років. Розрізняють справжнє передчасне статеве дозрівання, пов'язане з активізацією гонадотропної функції ЦНС і несправжнє, обумовлене автономним підвищенням секреції статевих гормонів 155

гонадами або наднирковими залозами. Несправжній передчасний статевий розвиток може бути ізосексуальним. який характеризується появою вторинних статевих ознак, що відповідають генетичній статі, і гетеросексуальним. що відрізняється наявністю статевих ознак протилежної статі. Справжнє передчасне статеве дозрівання частіше зустрічається в дівчаток, переважають спорадичні форми. Загальні клініко-анамнестичні і лабораторні ознаки: 1) поява вторинних статевих ознак у послідовності, аналогічній фізіологічній; 2) відповідність розмірів гонад стадії статевого розвитку; 3) зміна прискорених темпів росту його передчасним припиненням внаслідок раннього закриття зон росту; 4) при наявності менструацій у дівчаток, регулярний їхній характер; 5) відповідність інтелекту і ступеня розвитку зубів хронологічному віку; 6) підвищення рівнів ФСГ і ЛГ у плазмі, підвищена екскреція гонадотропінів із сечею; 7) підвищення в крові рівня тестостерону в хлопчиків, естрадіолу - у дівчаток у відповідності до стадії пубертату та кісткового віку. Диференційна діагностика. Вважають, що справжній передчасний статевий розвиток (ПСР) у першу чергу необхідно розглядати як ознаку органічного ураження центральної нервової системи (табл. 29), навіть при відсутності клінічних ознак неврологічних розладів, і як показання для обстеження хворого з метою виключення об'ємного процесу головного мозку. Приблизно у 40% хлопчиків і 10% дівчаток причиною справжнього передчасного пубертату є внутрішньочерепна пухлина. ПСР може бути обумовлений різноманітними типами пухлин головного мозку: гормонопродукуючою пухлиною гіпоталамуса - гамартромою сірого бугра, пінеабластомою (пухлиною епіфіза), тератомою епіфіза, а також астроцитомою, гліомою, епендімомою, кранІофарингіомою, що розташовуються в області серединного узвишшя, мамілярних тіл, дна третього шлуночка і сприяють зниженню потенціалу інгібуючого впливу гіпоталамуса на продукцію гонадоліберину.

156

Таблиця 29 Причини передчасного статевого розвитку Справжній передчасний статевий розвиток Ідиопатичний Ураження ЦНС Пухлини мозку, постенцефалітичні спайки, гідроцефалія Пухлина, що секретус гонадотропіни Пухлини ЦНС Гепатобластома Пухлина середостіння в сполученні з синдромом Клайнфельтера Нелікований первинний гіпотироз Лікування вірилізуючої гіперплазії надниркових залоз Синдром Мак-Кюна-Олбрайта-Брайцева пізній Введення гонадотропінів Несправжній передчасний статевий розвиток Дівчатка їзосексуальний розвиток Естрогенпродукуючі пухлини яєчників Автономна функціональна кіста яєчника Синдром Мак-Кюна-Олбрайта-Брайцева Естрогенпродукуюча пухлина кори надниркових залоз Екзогенні естрогени Гетеросексуальний розвиток АдреногенІтальний синдром II, III і IV типів Андрогенпродукуюча пухлина кори надниркових залоз Андробластома (аренобластома) Тератома, що продукує андрогени Екзогенні андрогени Хлопчики їзосексуальний розвиток Первинна гіперплазія клітин Лейдига АдреногенІтальний синдром III і IV типів Андрогенпродукуюча пухлина кори надниркових залоз Гіперплазія клітин Лейдига Пухлина з клітин Лейдига Тератома (що містить тканину кори надниркової залози) Екзогенні андрогени Гетеросексуальний Естрогенпродукуюча пухлина кори надниркових залоз Екзогенні естрогени Пухлина з сертолієвих клітин Неповні форми передчасного статевого розвитку Передчасне адренархе Передчасне телархе Передчасне менархе 157

Попередній висновок про гістологічний тип для деяких пухлин головного мозку, що обумовлюють розвиток ПСР, може бути зроблений на підставі клінічних проявів і даних лабораторного дослідження. Так, судорожні пароксизми, відставання інтелектуального розвитку і висока продукція гонадотропінів патогномонічні для гамартроми сірого бугра; чотирихолмний синдром (парез взору, зінична арефлексія, зниження слуху) - для пінеабластоми; підвищений вміст а-фетопротеїну - для тератоми епіфіза. Клінічна картина може також доповнюватись симптомами внутрішньочерепної гіпертензії, іншими гіпоталамічними порушеннями (нецукровий діабет, гіпернатріємія, ожиріння, кахексія, неприродний сміх або плач). У план обстеження таких дітей доцільно включити визначення рівня хоріонічного гонадотропіну, а зіставлення концентрацій гормону в крові і спинномозковій рідині може мати значення для топічної діагностики, тому що пухлини, що секретують гонадотропіни, можуть локалізуватися поза мозком. Пухлини, що секретують гонадотропіни. Про пухлини печінки (гепатома, гепатобластома) варто думати при наявності у хлопчика з ознаками справжнього передчасного ггубертату збільшення печінки або при пальпаторному виявленні пухлини в правому верхньому квадранті живота. Пухлинні клітини продукують хоріонічний гонадотропін, що стимулює передчасний розвиток статевих залоз. У сироватці підвищений рівень гонадотропіну і а-фетопротеїну. Рівень ФСГ знижується, підвищуються рівні тестостерону і ЛГ. Хворі звичайно живуть менше 1 року. Хоріонічний гонадотропін може також синтезуватися хоріоі тератокарциномою, пухлинами середостіння (зустрічаються у хлопчиків з синдромом Клайнфельтера), статевих залоз, ЦНС, Частіше такі пухлини зустрічаються у хлопчиків. Лабораторні дані такі ж як при пухлинах печінки. Достовірні докази відсутності об'ємних утворень головного мозку є показанням для дослідження стану кори надниркових залоз і гонад, патологія яких може обумовлювати розвиток несправжнього ПСР. Проте розвиток істинного ПСР пов'язаний не тільки з об'ємними порушеннями головного мозку. Ураження головного мозку в області епіфіза, серединного узвишшя, мамілярних тіл, дна Ш шлуночка незалежно від генезу -

158

компресійного, пов'язаного з внутрішньою гідроцефалією, запального, травматичного - може обумовлювати розвиток справжнього ПСР. Відсутність попередніх або фонових захворювань при справжньому ПСР може служити підставою для припущення про передчасний статевий розвиток, що успадковується аутосомнорецесивно та рецесивно зчеплено з Х-хромосомою, або про ідиопатичний генез передчасного статевого дозрівання. Для підтвердження справжнього ПСР рекомендують проведення проби з люліберином. У хворих зі справжнім ПСР після введення люліберину відбувається достовірне збільшення концентрації ЛГ при збереженні базального рівня або помірному підвищенні вмісту ФСГ в сироватці крові. Передчасне статеве дозрівання при нелікованому первинному гіпотирозі. Таке явище здається дивним і несподіваним, з огляду на те, що пубертат у дітей з гіпотирозом настає звичайно, коли кістковий вік досягає 12-13 років. Проте майже в половини дітей з нелікованим первинним гіпотирозом можна виявити ті або інші ознаки Ізосексуального розвитку, що випереджають процес окостеніння скелету. У той же час зміни, пов'язані з характерною для пубертату гіперпродукцією андрогенів надниркових залоз (оволосіння лобка і пахвових западин) виражені незначно. Рівень i l l у плазмі різко підвищений; з невідомої причини надмірно секретуються також пролактин, ЛГ і ФСГ. Слід зазначити, що в даному випадку гіпоталамо-гіпофізарний регуляторний механізм швидко нормалізується при лікуванні тиро'щними гормонами. Лікування справжнього передчасного статевого розвитку полягає в призначенні аналога люліберину, що має більш потужну і тривалу дію, ніж природний гормон, і який спроможний пригнічувати імпульсну секрецію гонадотропінів. Ефект гальмування зумовлений тим, що для тривалого секретування гонадотропінів клітини гіпофіза повинні з певною періодичністю не відчувати стимулюючого впливу люліберину. Через 1 тиждень від початку лікування базальний рівень гонадотропінів та їхня реакція на люліберин знижуються, а через 2 тижні знижуються рівні статевих гормонів. Іншим варіантом терапії є призначення ципротерон-ацетату (андрокур), що має антигонадотропну та антиандрогенну дію.

159

Препарат призначають перорально, дозу підбирають індивідуально від 25 до 75 мг на добу. Ефективність препарату значно зменшується у дітей після 6-7 років, у зв'язку з чим проводите лікування більш старшим дітям недоцільно. Побічна дія андрокура пригнічення глюкокортикоїдної функції надниркових залоз, що виникає при лікуванні високими дозами препарату (100 мг і більше). Тому лікування андрокуром проводиться при ретельному контролі функції надниркових залоз, а відміна препарату йде поступово. Несправжній передчасний статевий розвиток у дівчаток. Ізосексуальний передчасний псевдопубертат у дівчаток має такі загальні клініко-лабораторні ознаки: 1) естрогенізація зовнішніх геніталій; 2) збільшення молочних залоз, у ряді випадків гіперпігментація сосків; 3) слабка вираженість оволосіння; 4) ациклічні менструалоподібні виділення; 5) збільшення в розмірах матки; 6) підвищення концентрації естрадіолу в крові та сечі; 7) нормальні, відповідаючі паспортному віку, рівні гонадотропінів. При проведенні диференщйної діагностики станів, що характеризуються несправжнім ПСР, у дівчаток рекомендують враховувати виразність естрогенізації. Значна естрогенізація (насичена пігментація ареол і розвинутих сосків молочних залоз, ціанотичність слизової оболонки вульви, складчастість слизової оболонки піхви, збільшення розмірів матки) та порушення послідовності експресії вторинних статевих ознак (передчасна поява менархе) є високоінформативними діагностичними симптомами гормонопродукуючих пухлин яєчника, фемінізуючих пухлин кори надниркових залоз. При справжньому ПСР у більшості дівчаток соски й ареоли молочних залоз розвинуті недостатньо та мають бліде забарвлення. Пухлини яєчника відрізняються відсутністю прискорення темпів росту в період появи вторинних статевих ознак і наявністю пухлиноподібного утворення у здухвинній ділянці, що проте не завжди доступно пальпаторному визначенню. Вирішальною діагностичною процедурою є топічне визначення пухлини. Ультразвукове сканування, комп'ютерна томографія надниркових залоз, яєчників, пневмопельвІографія, 160

радіоізотопне сканування надниркових залоз з йодованим холестеролом і яєчників з """Гс-пірофосфатом дозволяють вірогідно визначити локалізацію пухлинного процесу. Єдиний метод лікування - видалення пухлини. Хвилеподібний плин ПСР, що характеризується зміною появи вторинних статевих ознак поступовим їхнім регресом, є патогномонічною ознакою транзиторної форми ПСР, що найчастіше обумовлена фолікулярними кістами яєчника. Синдром Мак-Кюна-Олбрайта-Брайцева характеризується сполученням фіброзної дисплазії скелета з плямистою диспігментацією шкіри й ендокринними порушеннями. Серед ендокринних порушень частіше за все називають передчасний статевий розвиток, але можливі також гіпертироз і кушингоїдний синдром. Відповідно до останніх даних, ендокринні розлади при даній патології є результатом автономної гіперфункції периферичних залоз. Гіпертироз розвивається на фоні багатовузлового зобу, при кушингоїдному синдромі виявляють двобічну вузлову гіперплазію кори надниркових залоз, у яєчниках знаходять кісти, розмір яких корелює з рівнем естрадіолу. У більш пізньому віці в деяких хворих з синдромом МакКюна-Олбрайта-Брайцева можуть бути ознаки справжнього передчасного статевого дозрівання - ранній псевдопубертат сприяє активізації гіпоталамо-гіпофізарної системи. У лікуванні псевдопубертату при даному синдромі агоніст люліберину неефективний. Отримані позитивні результати нещодавно розробленого лікування тестолактоном (інгібітор ароматази - ферменту, що перетворює тестостерон в естрадіол). Гетеросексуальний передчасний статевий розвиток у дівчаток частіше за все зумовлений гіперпродукцією андрогенів наднирковими залозами (див. "Захворювання кори надниркових залоз у дітей"). Рідше зустрічаються аренобластоми - андрогенпродукуючі пухлини яєчників. Хворіють дівчатка старшого віку. Основним діагностичним методом є ультразвукове дослідження органів малого тазу. Лікування оперативне. Несправжній передчасний статевий розвиток у хлопчиків. їзосексуальний передчасний псевдопубертат у хлопчиків клінічно мало відрізняється від справжнього передчасного статевого дозрівання. Основною відмінністю є допубертатні базальні рівні ЛГ, відсутність циклічності його секреції, 161

пубертатний тип відповіді на введення люліберину і відсутність хоріонічного гонадотропіну. Однією з важливих диференційно-діагностичних ознак при несправжньому ПСР у хлопчиків є розміри і симетричність яєчок. Збільшення одного яєчка, що має неоднорідну консистенцію і болісність при пальпації, може свідчити про гормонопродукуючі пухлини (сертоліома, лейдігома) яєчка. Пухлину яєчка значних розмірів іноді необхідно диференціювати з водянкою яєчка і пахвинно-мошонковою грижею. При діафаноскопії водянка яєчка характеризується рожевим кольором з синюватим відтінком у нижній частині мошонки, пухлина і грижа - непрозорі. Перкуторно над пухлиною визначається тупий звук, а над грижею - тимпанічний. Патогномонічними ознаками пухлини яєчок є знижена секреція гонадотропІнів, підвищена продукція андрогенів і відсутність її чутливості до впливу гонадотропІнів. Парціальна гіперандрогенемія характерна для лейдігоми. Остаточно діагноз пухлини яєчка встановлюється на підставі даних цитогістологічного дослідження біоптату пухлинної тканини яєчка. Диспропорціональність розвитку зовнішніх статевих органів зменшені в розмірах яєчки та збільшений статевий член характерна для пухлин кори надниркових залоз і адреногенітального синдрому III і IV типів. Необхідність диференцІйної діагностики даних захворювань підкреслює характерна для них підвищена екскреція 17-КС з сечею. При помірному підвищенні екскреції 17-КС з сечею рекомендують повторне її визначення після рентгенівського опромінення надниркових залоз. Різке відповідне підвищення екскреції 17-КС з сечею на опромінення вважають патогномонічним симптомом для андрогенпродукуючих пухлин кори надниркових залоз. З достатнім ступенем вірогідності задачу диференцІйної діагностики вирішує дексаметазонова проба. Незалежність екскреції 17-КС з сечею від дії дексаметазону свідчить про пухлинний процес кори наднирників. Зниження рівня добової екскреції 17-КС з сечею після дексаметазонового навантаження відзначається при адреногенітальному синдромі. Збіг добових ритмів кортизолу та тестостерону заперечує наявність пухлини кори надниркових залоз. Проте результати дослідження даними методами не € абсолютними диференціюючими критеріями. Для остаточної діагностики необхідно досліджувати рівень продукції 162

кортикотропіну, її чутливість до дп дексаметазону і стан надниркових залоз за допомогою методів візуалізації, з яких найбільш інформативними вважають ультразвукове сканування, комп'ютерну томографію, магнітно-резонансну томографію, радіоізотопне сканування з йодованим холестеролом. Діагностичними критеріями адреногенітального синдрому є двобічна гіперплазія кори надниркових залоз, гіперкортикотропінемія, чутлива до дії дексаметазону, і низька продукція глюкокортикоїдів. Андрогенпродукуючі пухлини кори надниркових залоз характеризуються однобічним локальним ураженням, відсутністю гшеркортикотропінемІЇ. Проте необхідно враховувати, що у більшості хворих з адреиогенітальним синдромом може розвинутись пухлина кори надниркових залоз. Первинна гіперплазія інтерстиціальних клітин - генетично детерміноване захворювання, що передається за аутосомиодомінантним типом. Причина активації інтерстиціальних клітин не з'ясована. У хворих функція системи гіпоталамус-гшофіз-гонади не змінена, не змінюється й характеристика фертильності. Ключем до діагностики служить сімейний анамнез. Неповні форми передчасного статевого розвитку можуть бути як самсилтйними проявами, так і першими ознаками повного ПСР. Передчасне телархе. Цей термін використовується у відношенні дівчаток, у яких молочні залози починають формуватися у віці до 8 років без інших ознак статевого розвитку. Процес звичайно доброякісний, у деяких випадках це - сімейна ознака. При обстеженні дитини необхідно визначати рівень ФСГ, ЛГ і естрадіолу. Звичайно вони знаходяться в межах норми, але все рівно діти потребують тривалого спостереження спеціаліста. Передчасне адренархе - вторинне оволосіння у віці до 8 років у дівчаток і до 9 років у хлопчиків за відсутності інших ознак статевого дозрівання. Частіше зустрічається у дівчаток. Діти звичайно вище середнього зросту, крім оволосіння з'являється запах поту, характерний для дорослих. Цей стан також звичайно доброякісний за умови старанно проведеної диференційної діагностики. Показане дослідження 17-гідроксипрогестерону, андростенедіону і тестостерону. Передчасне менархе зустрічається частіше, ніж дві попередні форми. У більшості дівчаток бувають всього один-три епізоди

163

кровотечі, при цьому статеве дозрівання починається і закінчується у звичайні терміни. Необхідно провести безпосереднє фізикальне обстеження для виключення інших причин вагінальних кровотеч (сторонній предмет піхви, гемангіома піхви, геморагічні діатези). ЗАТРИМКА СТАТЕВОГО РОЗВИТКУ Затримка статевого розвитку - синдром порушення статевого дозрівання, в основі якого лежить відносний або абсолютний дефіцит статевих гормонів, що клінічно характеризується пізньою, із затримкою більш ніж на 2 роки, появою або повною відсутністю вторинних статевих ознак. Затримка статевого розвитку може бути обумовлена конституційною формою затримки статевого розвитку та гіпогонадизмом. Конституційна форма затримки статевого розвитку (паній пубертат) - це запізнювання появи вторинних статевих ознак, пов'язане з гіпофункцією статевих залоз, яка зумовлена функціональними порушеннями гормональної регуляції внаслідок конституційних особливостей або важких соматичних захворювань. Звичайно такі діти мають показники росту і маси тіла нижче 10-го центиля для свого віку. Проте надалі вони наздоганяють однолітків як в статевому, так і в фізичному розвитку. Якщо статеве дозрівання не відбувається взагалі, кажуть про гіпогонадизм. При локалізації первинного дефекту у гонадах гіпогонадизм називають первинним або гіпергонадотропним. При первинному ураженні ЦНС гіпогонадизм - вторинний або гіпогонадотропний. Практично в перед- та пубертатний періоди конституційна затримка статевого розвитку і гіпогонадизм мають однакову клінічну симптоматику. У хлопчиків відзначаються малі, що не відповідають віку, розміри статевого члена, мошонки, яєчок, відсутність або слабко виражене оволосіння в ділянках пахвових западин і лобка, соматичні ознаки гіпозндрогенії - євнухоїдна статура: високе розташування талії, відносно довгі кінцівки (розмах рук на декілька сантиметрів більший зросту, відстань від лобкового симфізу до підошов значно більша, ніж до маківки), підвищене відкладення жиру по феміююму типу (відкладення жиру відбувається переважно в області грудей, живота, сідниць,

164

стегон, гомілок), високий тембр голосу. У дівчаток спос­ терігаються гіпопластичні молочні залози, гіпоплазія великих статевих губів, малі статеві губи видаються вперед, клітор здається збільшеним, наявні аменорея або опсоменорея, та так само, як і у хлопчиків, слабко виражене оволосіння, євнухоїдна статура, помірне ожиріння. Попередню клінічну диференційну діагностику конституційної затримки статевого розвитку і гіпогонадизму у хлопчиків можна провести, використовуючи діагностичні критерії, запропоновані М. О. Жуковським та Н. Б. Лебедєвим (1983), представлені в табл. ЗО. Клінічно розрізнити дані стани у дівчаток неможливо. Таблиця ЗО Клінічні критерії затримки статевого розвитку і гіпогонадизму у хлопчиків (М. О. Жуковський, Н. Б. Лебедєв, 1983) Ознака

Об'єм тесті куп, см Довжина статевого члена, см Оволосіння лобка (стадії за Таннером) Полюції

Вік (роки) 12

13,5 15 Старше 16,5 11-12 13,5 15 Старше 15 14-15 15-16 Старше 16,5 15,5-16,5 Старше 16,5

Затримка стате­ вого розвитку (можливий гіпогонадизм) 1,0-1,5 2,5-3,5 8,0-10,0 12,0-14,0 2,5-3,0 3,0-4,0 4,5-5,5 5,5-6,5 Відсутність Р2 Відсутність Р2 Немає РЗ при наявності Р2 Відсутні Відсутні

Гіпогонадизм менше 0,8 менше 2,0 менше 8,0 менше 12,0 менше 2,5 менше 3,0 менше 4,5 менше 5,5 Відсутність Р2 Відсутність Р2 Відсутні Відсутні

Диференційна діагностика станів, що супроводжуються гіпогонадизмом. Однією з перших і найбільш доступних діагностичних процедур при явищах затримки статевого розвитку вважають визначення вмісту X та У статевого хроматину в ядрах клітин букального епітелію. 165

Вміст тілець Барра, що відповідає жіночій статі, у ядрах клітин букального епітелію у пацієнтів з зовнішніми чоловічими статевими органами спостерігається при синдромах Клайнфельтера та 46,ХХ-чоловічий фенотип. Синдром Клайнфельтера відрізняється одночасною наявністю тілець Барра та Р-хроматину в клітинах букального епітелію. Значне збільшення кількості тілець Барра у хворих з синдромом Клайнфельтера свідчить про полісомію X. Підвищений вміст кількості грудок Р-хроматину в ядрах клітин спостерігається при синдромі полісомії V. Синдром Клайнфельтера зустрічається з частотою 1 на 750 новонароджених хлопчиків. Серед розумово відсталих дітей частота синдрому складає 1%. Хромосомна аберація виникає внаслідок нерозходження Х-хромосом у гаметогенезі одного з батьків. Синдром Клайнфельтера пов'язаний з полісемією X. При класичному варіанті відзначається каріотип 47,ХХУ, проте можливі варіанти 48,ХХХУ; 48,ХХУУ; 49,ХХХХУ (синдром Фраккаро); 49,ХХХУУ і мозаїчні клони. Слід зазначити, що навіть у сполученні з чотирма Х-хромосомами У-хромосома детермінує чоловічий фенотип. Клінічні прояви синдрому Клайнфельтера в дитячому віці невиразні. До пубертату можуть звернути на себе увагу аномалії поведінки й психічні відхилення, труднощі в області соціальних контактів і навчання в школі. Діти з синдромом Клайнфельтера високі, худі, з досить довгими ногами. Статевий член дещо менший середнього розміру, іноді відзначають крипторхизм та/або гіпоспадію. Пубертатний період починається з запізненням. У більшій або меншій мірі виражена недостатність андрогенів (євнухоїдна статура, слабке оволосіння обличчя і грудей). Яєчки починають рости, але їхній ріст незабаром припиняється. У 40% хворих відзначають гінекомастію. Постійна ознака азооспермія і безплідність. При мозаїцизмі ХУ/ХХУ ознаки синдрому Клайнфельтера зустрічаються рідше і виражені в меншому ступені. Прогноз у відношенні вірилізації, родючості та психосоціальної адаптації кращий. Якщо число Х-хромосом більше 2-х, клінічні прояви, включаючи розумовий розвиток і вірилізацію, виражені сильніше.

166

Характерною відмінністю синдрому Клайнфельтера є наявність у хворих маленьких, зі зміненою консистенцією яєчок (більш ущільненою або більш м'якою, ніж у нормі), при гістологічному дослідженні яких відзначаються відсутність або значне зменшення кількості гермінативних клітин при нормальному вмісті клітин Сертолі та Лейдига, а також гіаліновий склероз, звуження, облітерація сім'яних канальців. Виділяють кілька фенотипічних варіантів синдрому Клайнфельтера - євнухоїдний, що відрізняється високим зростом, переважно за рахунок збільшення довжини кінцівок, широким тазом, плоскою грудною кліткою; диспластичний, при якому спостерігається істотна затримка розвитку довжини тіла, і варіант, що нагадує соматичну норму. При діагностиці синдрому Клайнфельтера певне значення мають зміни папілярного малюнка долонь. Синдром Клайнфельтера характеризується такими дерматогліфічними особливостями: зниженими загальним гребневим та а-Ь рахунком, високою частотою правобічних візерунків, дуг на кінчиках пальців, міжпальцевих петель, проксимальним зсувом осьового трирадіуса і. Остаточно діагноз синдромів Клайнфельтера і 46,ХХчоловічий фенотип грунтується на даних дослідження каріотипу хворого. У пацієнтів із зовнішніми жіночими статевими органами відсутність або різке зниження вмісту тілець Барра в ядрах клітин патогномонічне для синдрому Шерешевського-Тернера (45,ХО) і для деяких форм чоловічого псевдогермафродитизму. Синдром Шерешевського-Тернера зустрічається з частотою 1:3000 новонароджених дівчаток. Каріотип хворих 45,Х. 95% зародків з таким каріотипом абортується. Частота мозаїцизму (46,ХХ/45,Х) серед хворих з синдромом Шерешевського-Тернера 25%, тобто вище, ніж при будь-якій анеуплощії. У новонароджених дітей з синдромом ШерешевськогоТернера відзначається набряк на тильних поверхнях кистей та стіп, пухкі шкірні складки на потилиці, нерідко низькі показники маси і росту. Характерна наявність багатьох стигм дизембріогенезу (крилоподібні складки на шиї, низький ріст волосся на потилиці, мІкрогнатія, епікант, відстовбурчені вуха, готичне піднебіння,

167

широка грудна клітка, вальгусна деформація в області ліктьових суглобів, опуклі нігті на пальцях рук). У подальшому ці діти мають низький зріст (нижче 3-го перцентиля), у них часто виявляються супутні вади розвитку (частіше за все коарктація аорти). У пубертатному періоді вторинні статеві ознаки не розвиваються, зовнішні та внутрішні статеві органи характеризуються інфантилізмом, замість яєчників виявляються сполучнотканинні тяжі. На шкірі дітей можуть з'являтися пігментні плями. Серед хворих з синдромом ШерешевськогоТернера частіше, ніж в популяції, зустрічаються глухуватість і порушення сприйняття простору, рецидивуючі середні отити, тироїдити, шлунково-кишкові телеангіектазії. При мозаїцизмі клінічні прояви виражені менше і можуть обмежуватися порушенням росту і статевого розвитку. У пацієнтів з жіночими зовнішніми статевими органами з каріотипом 4б,ХУ можлива повна форма тестікулярної фемінізації (синдром Морриса), недостатність 17-кетостерощредуктази і "чистий" гонадальний дисгенез ХУ (синдром Суайра). При поєній формі тестікулярної фемінізації на відміну від "чистого" гонадального дисгенезу ХУ відзначаються достатньо розвинуті молочні залози, можна знайти яєчки у пахвинному каналі або в товщі великих статевих губів, відсутні похідні мюлерових проток (маткові труби, матка, верхня третина піхви) і оволосіння в області лобка, пахвинних западин і ніг у сполученні з густим волоссям на волосистій частині голови. Характерна висока частота зустрічальності пахвинних гриж, у грижовому мішку яких знаходяться сім'яники, що за розвитком відповідають віку хворого. Основною клінічною відмінністю недостатності 17-кетостероїдредуктази є виражена маскулінізація. При "чистому" гонадальному дисгенезі ХУ не відбувається розвиток молочних залоз І відзначаються ознаки помірної вірилізації. Підтверджує діагноз тестікулярної фемінізації наявність низької чутливості тканин до дії андрогенів, а діагноз "чистого" гонадального дисгенезу ХУ виявлення гонад-тяжів. Недостатність 17-кетостероїдредуктази встановлюється на підставі наявності надмірної продукції андростендіону в сполученні з низькою продукцією тестостерону.

168

Підвищений вміст тілець Барра в ядрах букального епітелію в осіб з жіночими статевими органами характерний для синдрому полісомії X. Остаточний діагноз порушень статевих хромосом встановлюється на підставі даних дослідження каріотипу. При всіх розглянутих вище захворюваннях відзначається гіпергонадотропний гіпогонадизм. Подальша диференційиа діагностика при затримці статевого розвитку залежить від стану продукції гонадотропінів та статевих гормонів. Стан продукції гонадотропінів оцінюють за рівнем концентрації ФСГ та ЛГ в сироватці крові і результатами проби з люліберином; стан продукції статевих гормонів - за рівнем їхньої концентрації в периферичній крові і результатами проби з хоріонічним гонадотропіном. Високий вміст ФСГ, ЛГ та(або) негативна проба з хоріонічним гонадотропіном свідчать про гіпергонадотропний (первинний) гіпогонадизм. Проте, при таких синдромах гіпергонадотропного гіпогонадизму, як синдроми повної тестікулярної фемінізації, Рейфенштейна, Жилберта-Дрейфуса, Роузвотера, спостерігається збереження чутливості механізмів продукції статевих гормонів до дії хоріонічного гонадотропіну. Відмінною їхньою особливістю є андрогенорезистентність, що лабораторно підтверджується порушенням зв'язування андрогенів фібробластами. Низька продукція лютропіну та фолітропіну й позитивна проба з хоріонічним гонадотропіном є достовірним діагностичним сполученням гіпогонадотропного гіпогонадизму. У дівчаток гіпергонадотропний гіпогонадизм може бути проявом гіпергонадотропного ізольованого гіпогонадизму, синдромів гонадального дисгенезу XX, гонадального дисгенезу XX Із глухотою, адреногенітального синдрому V типу, а також наслідком ушкодження оваріальної тканини при хірургічних втручаннях, інфекційних захворюваннях (епідемічного паротиту, скарлатини, туберкульозу та ін.). Достовірна верифікація синдромів гонадального дисгенезу XX ґрунтується на результатах гістологічного дослідження гонад. Гонади хворих при гонадальному дисгенезі XX подані малодиференційованими сполучнотканинними тяжами, що містять одиничні незрілі фолікули. Клініко-лабораторними ознаками адреногенітального синдрому V типу (синдрому Біглієрі), в основі якого лежить

169

дефіцит 17а-гідроксилази надниркових та статевих залоз, є артеріальна гіпертензія, двобічне збільшення надниркових залоз та підвищений вміст попередників альдостерону в сироватці крові. У хлопчиків гіпергонадотропний гіпогонадизм зустрічається при синдромах гермінативної аплазії (синдромі Дель-Кастильйо), первинного гіпогонадизму з ізольованим ураженням клітин Лейдига, гіпогонадизму-катаракти, гіпогонадизму з глухотою, чоловічого гіпогонадизму з розумовою відсталістю та скелетними аномаліями, Матсолфа, Альстрема, чоловічому псевдо­ гермафродитизмі, а- та гіпоплазії яєчок І може бути наслідком постнатального ураження тестікулів в результаті перенесеного орхіту, травм, хірургічних втручань. Ізольоване підвищення продукції лютропіну свідчить про первинний гіпогонадизм, в основі якого лежить переважне ураження клітин Лейдига. Ізольоване підвищення секреції фолітропіну характерно для синдромів гермінативної аплазії та гіпогонадизму-катаракти. У хворих з синдромом гермінативної аплазії при гістологічному дослідженні біоптату тканини яєчок виявляють незмінні клітини Лейдига, відсутність гермінативних клітин сім'яних канальців при наявності клітин Сертолі. На відміну від синдрому Клайнфельтера при синдромі гермінативної аплазії не зустрічається гінекомастія та відзначається нормальний каріотип. При інших формах гіпергонадотропного гіпогонадизму у хлопчиків спостерігається поєднане підвищення продукції ФСГ та ЛГ, клінічно розмежувати які можна за станом яєчок, наявністю сполучення гінекомастії та гіпоспадії, множинних аномалій розвитку, природженої глухоти. Відсутність яєчок у мошонці характерна для аплазії яєчок та двобічного крипторхізму; різке зменшення їхніх розмірів (менше 0,5 см) - для гіпоплазії яєчок. Підтвердженням діагнозу служать дані лапароскопії та біопсії яєчка. Сполучення гінекомастії та гіпоспадії характерне для деяких форм чоловічого псевдогермафродитизму синдромів Рейфенштейна, Жильберта-Дрейфуса, Роузвотера та зустрічається при деяких синдромах неповної маскулінізації, зокрема при недостатності 17,20-десмолази. Синдроми Рейфенштейна, Жильберта-Дрейфуса, Роузвотера відрізняються

170

наявністю відповідної реакції тестостерону на стимулюючу дію хоріонічного гонадотропіну. В основі даних синдромів лежить порушення рецепції андрогенів. При синдромі Рейфенштейна спостерігаються значно зменшені в розмірах яечки, низька чутливість рецепторів до андрогенів, виникнення тубулярної атрофії з гіперплазією клітин Лейдига в пубертатний період; при синдромі Жильберта-Дрейфуса - зсунутий дорзально статевий член, розташований між вентральними частинами роздвоєної мошонки, нормальна кількість незмінених сперматоцитів; при синдромі Роузвотера - маленька простата, високий вміст первинних та вторинних сперматоцитів у сіменеформних канальцях при майже повній відсутності зрілих сперміїв, знижена кількість клітин Лейдига, андрогенорезистентність, але менш виражена, ніж при синдромі Рейфенштейна. Природжена глухота в сполученні з гіпергонадотропним гіпогонадизмом у хлопчиків - патогномонічна ознака синдрому гіпогонадизму з глухотою, що успадковується рецесивно зчеплено з Х-хромосомою. Поза залежністю від статі гіпергонадотропний гіпогонадизм може бути проявом полігландулярного аутоімунного захворювання І типу, синдромів Меккеля, Робінова, первинного гіпогонадизму з частковою алопецією, LEOPARD. При позитивній пробі з хоріонічним гонадотропіном для розмежування конституційної затримки статевого розвитку та гіпогонадотропного гіпогонадизму рекомендують проведення проби з кломіфеном або спіролактоном. Для вторинного та третинного (гіпогонадотропних) гшогонадизмів характерна відсутність відповідного підвищення рівня гонадотропних гормонів у сироватці крові після фармакологічної стимуляції, а для конституційної затримки статевого розвитку специфічним є збільшення їхньої концентрації. Топічна діагностика гіпогонадотропного гіпогонадизму може бути проведена на підставі результатів проби з люліберином: підвищення рівня концентрації гонадотропІнів у сироватці крові після стимуляції люліберином спостерігається при ураженні гіпоталамуса, відсутність відповідної реакції - при ураженні гіпофіза. У хворих з гіпогонадотропним гіпогонадизмом вважають за необхідне виключення об'ємного процесу головного мозку.

171

Гіпогонадотропний гіпогонадизм також може бути наслідком запальних захворювань головного мозку, черепно-мозкових травм, гранулематозних захворювань (туберкульоз, саркоїдоз). При вторинному гіпогонадизмі ізольоване зниження рівня лготропіну в хлопчиків патогномонічне для синдрому Паскуаліні, для якого характерні високий зріст І збереження фертильності. Поєднане зниження вмісту лготропіну, фолітропіну й інших гормонів аденогіпофіза свідчить про пангіпопітуїтаризм. Третинний гіпогонадизм може бути обумовлений цукровим діабетом, гіпер-, гіпотирозом, важким ожирінням, неврозами, системними захворюваннями сполучної тканини й Ін. Третинний гіпогонадизм є одним з головних діагностичних ознак ізольованого дефіциту рилізинг-чинника: синдромів Каллмена; аносмії, алопеції, глухоти й гіпогонадизму; Лінча-Вірсми. Синдром Каллмена характеризується сполученням гіпогонадизму з аносмією; синдром аносмії, алопеції, глухоти й гіпогонадизму проявами, що складають його назву та наявністю мікротії та(або) атрезії зовнішнього слухового проходу; синдром Лінча-Вірсми наявністю у хворих іхтіозу з переважним ураженням розгинальних поверхонь кінцівок, можливо, аносмії та епілепсії. Сполучення третинного гіпогонадизму й ожиріння характерне для синдромів Прадера-Лабхарта-Віллі, ЛоуренсаМуна-Барде-Бідля. При конституційній затримці статевого розвитку виділяють конституційно-соматогенну форму, синдром неправильного пубертату, несправжню адіпозогенітальну дистрофію і тільки в хлопчиків синдром мІкропенІса. Синдром неправильного пубертату відрізняється розвитком процесів передчасного окостеніння та своєчасним адренархе; несправжня адіпозогенітальна дистрофія - ожирінням; синдром мікропеніса відставанням розвитку довжини статевого члена без інших ознак затримки статевого дозрівання. Лікування гіпергонадотропного гіпогонадизму у хлопчиків необхідно починати у віці 11-12 років. Використовують препарати тестостерону (тестостерон-пропіонат, тестостерон-енантат, тестенат, сустанон-250/омнадрен-250, тетрастерон сустанон), 2 починаючи з дози 50-100 мг/м на місяць. Поступово кожні

172

6-9 місяців дозу збшьшують на 50 мг до досягнення підтримуючої дози для дорослих - 250 мг на місяць. При гіпогонадотропному гіпогонадизмі у передпубертатних хлопчиків показана терапія гонадотропінами. На сьогоднішній день для цього найчастіше використовують хоріонічний гонадотропін, що отримують з сечі вагітних жінок, та менопаузний гонадотропін людини (МГ)> Щ° отримують з сечі постменопаузальних жінок. ХГ в першу чергу стимулює клітини Лейдига та збільшує секрецію тестостерону, а МГ містить майже в рівних пропорціях ЛГ та ФСГ, тому він стимулює не тільки синтез і секрецію тестостерону, але й сперматогенез. Для лікування гіпогонадотропного гіпогонадизму ХГ звичайно призначають внутрішньом'язово в дозі 1500-2000 ОД три рази на тиждень. Адекватність терапії оцінюють за рівнем тестостерону в сироватці крові на 6-8-му тижні через 60-72 години після останньої ін'єкції ХГ. Якщо рівень тестостерону не нормалізується, рекомендують додати до ХГ МГ. Вище відзначалось, що для ініціації та підтримування нормального визволення гонадотропінів з гіпофіза необхідна нормальна пульсуюча секреція гонадоліберину. Наявність комерційних препаратів синтетичного гонадоліберину дозволила використовувати його для лікування гіпогонадотропного (третинного) гіпогонадизму. Гонадоліберин призначається в дозі 25 нг/кг (на кожний пульс) кожні 2 години підшкірно пульсуючим методом за допомогою спеціального дозатора "Цикломат". Потім доза гонадоліберину може бути збільшена до 150-200 нг/мл на кожне пульсуюче введення. Моніторинг рівня тестостерону, ЛГ та ФСГ в сироватці крові дозволяє встановити індивідуальні дози гонадоліберину. За появою ознак пубертатного розвитку дози гонадоліберину дещо знижуються. Дівчатка з гіпергонадотропним гіпогонадизмом потребують замісної терапії спочатку естрогенами, а потім комбінованими естроген-прогестероновими препаратами. Терапія естрогенами (етініл-естрадіол 0,1 мкг/кг на добу) сприяє фемінізації організму, розвитку вторинних статевих ознак та нормальному психічному розвитку дитини. Але слід пам'ятати, що прийом естрогенів призводить спочатку до прискорення росту, а потім до його зупинки внаслідок закриття зон росту. У подальшому хворі

173

дівчатка переводяться на циклічну гормональну терапію (естрогени + прогестерон). Естрогени призначають у вигляді етініл-естрадіолу від 5 до 200 мкг на день протягом 25 днів, а в подальші 5 днів медроксипрогестерон по 5-10 мг на день. При гіпогонадотропному гіпогонадизмі крім циклічної гормональної терапії можливе застосування мікродоз естрогенів (мікрофолін по 1/4-1/8 таблетки на день курсами по 3 тижні); гонадотропінів - МГ (пергонал-500 або хумегон по 150-300 ОД на день протягом 10 днів з подальшим введенням профазі або прегнілу 3000-9000 ОД). При порушенні гіпоталамічної регуляції доцільним є введення гонадоліберину пульсуючим методом за допомогою дозатора "Цикломат". Можливе застосування комбінованих естроген-гестагенних препаратів (марвелон, ноновлон та ін.) або гестагенів (норколут, оргаметрил, дуфастон та ін.) Гестагенні препарати застосовують тільки при підтвердженні достатньої секреції естрогенів.

ОЖИРІННЯ Ожиріння — патологічний синдром порушення фізичного розвитку, що характеризується збільшенням маси тіла за рахунок надмірного відкладення жиру більш ніж на 10-15%. Для визначення кількості жиру в організмі використовують формулу БІгі: (4.95/Мо - 4,5)Мс , де Мо - відносна маса тіла, Мс - існуюча маса тіла. Відносну масу тіла у хлопчиків 1-2-річного віку обчислюють за формулою: 1,1690-0,0788*^(сума 4 шкірних складок), більш старшого віку - 1,1533-0,0643*1§(сума 4 шкірних складок); у дівчаток 1-2-річного віку - за формулою: 1,2063-0,0999*^(сума 4 шкірних складок), більш старшого віку 1,1369-0,0598*1§(сума 4 шкірних складок). Величина показника вмісту жиру в організмі, що перевищує значення 97 центильної о коридору, свідчить про ожиріння. За даними різних авторів частота ожиріння серед дітей різних вікових груп коливається від 5 до 27%. Етіологія. Ожиріння завжди є результатом надмірного надходження їжі та знижених витрат енергії. У розвитку ожиріння певну роль відіграють спадкові чинники (генетично зумовлена підвищена кількість адіпоцитів, природжена підвищена активність 174

ферментів ліпосинтезу та знижена - ліполізу), захворювання ендокринних залоз (гіперінсулінізм, гіпотироз, гіпогонадизм, гіпокортицизм), порушення функції вентролатеральних та вентромедіальних ядер гіпоталамуса, що контролюють апетит та насичення. Реалізації схильності до ожиріння сприяють такі зовнішні фактори, як звичка до переїдання, насильне годування, надмірна кількість вуглеводів та молока в їжі, гіподинамія, інколи вимушена при захворюваннях. Найчастіше генералізоване ожиріння, яке не супроводжується відставанням розвитку довжини тіла, має конституціонально-екзогенний та екзогенний (аліментарний) генез. Таблиця 31 Класифікація ожиріння у дітей (Ю. О. Князєв, 1971) Сту­ пінь ожи­ ріння Первинне І Конституціональ­ II но-екзогенне: ш проста форма IV перехідна форма ускладнена форма Аліментарне Вторинне Церебральне Діенцефальне Ендокринне Змішане Рідкісні форми Ожиріння (клІніко-патогенетична форма)

% переви­ щення маси тіла 15-25 25-50 5 0 - 100 > 100

Перебіг Швидко прогресуюче (більш 6-8 кг/рік) Повільно прогресуюче (5-6 кг/рік) Стабільне Регресуюче

Ускладнення Вторинний діеннефальний синдром Порушення функції опорнорухового апарату Кардіоваскулярні порушення Порушення функції статевих залоз Метаболічні форми

Діагностичними ознаками конституціонально-екзогенного й екзогенного ожиріння вважають хронічне переважання енергохарчового забезпечення над енергетичними витратами, рівномірність розподілу підшкірно-жирової клітковини, відсутність патологічних порушень інших органів і систем; ефективність дієтотерапії та процедур ЛФК. Проте клінічні прояви

175

даних форм генералізованого ожиріння залежать від виразності надмірного відкладення жиру. У хворих з ожирінням І ступеня надлишкові жирові відкладення розподіляються рівномірно; II ступеня - переважно на тулубі; ПІ ступеня - у хлопчиків посилене відкладення підшкірного жиру спостерігається на тулубі, у дівчаток - в області тазу і на кінцівках. У міру накопичення надлишкової кількості жиру спостерігається поява скарг на знервованість, порушення поведінки дитини, нічний енурез, головний біль, біль в області живота, задишку при фізичному навантаженні, підвищену втомлюваність. З'являється схильність до частих застудних захворювань. Важке ожиріння може супроводжуватися розвитком ускладнень у вигляді вторинного діенцефального синдрому, порушень серцево-судинної системи, опорно-рухового апарату, гіперкортицизму, статевих розладів. Конституціонально-екзогенна форма ожиріння на відміну від екзогенної форми характеризується високою частотою появи надлишкового відкладення жиру з раннього дитячого періоду та спадковою обтяженістю. Варто звернути увагу на те, що при конституціонально-екзогенній формі ожиріння успадковується низька чутливість до переїдання, а надмірне відкладення жиру має нульовий індекс генетичної детермінації. Діенцефальне (гіпоталамічне) ожиріння виникає внаслідок первинного функціонального або органічного ураження вентролатеральних та вентромедіальних ядер гіпоталамуса. Даний вид ожиріння розвивається переважно у віці 5-6 років. Характерний обтяжений перинатальний анамнез. У перші місяці життя дитина погано додає в масі, апетит знижений, нерідко дитину годують примусово. Можуть відзначатися гіперзбуджуваність, зригування, блювання. До 1-1,5-річного віку апетит нормалізується, дитина починає добре, а потім надмірно додавати у масі. У 3-5 років формується ожиріння, яке до 8-10-річного віку досягає ІІІ-ІУ" ступеня. Діенцефальне ожиріння може розвинутися в будь-якому віці через кілька місяців після перенесеної травми, інфекції ЦНС, внаслідок пухлини. Для діенцефального ожиріння характерний нерівномірний розподіл підшкірного жиру: на животі у вигляді "фартука", на грудях, в області VII шийного хребця. Шкіра ціанотична, з фолікульозом, рожевими стріями, марморесценцією,

176

гіперпігментаціею на шиї та в складках. АТ підвищений, асиметричний. Характерні порушення терморегуляції, головний біль, болі в області серця, задишка у спокої. Виявляються різноманітні порушення статевого дозрівання. Без лікування діенцефальне ожиріння завжди прогресує. Відмінними клінічними особливостями церебрального ожиріння є: 1) передуючі ожирінню вегетативно-судинні та неврологічні розлади (при конституціонально-екзогенній формі ожиріння вони розвиваються на фоні вираженого збільшення підшкірно-жирової клітковини); 2) ознаки ураження гіпоталамічної зони головного мозку (загальна слабкість, астенія, порушення сну, терморегуляції, полідипсія, булімія, безпричинна тривога, вегетативно-судинні розлади), внутрішньочерепної гіпертензії (головний біль, блювота, корінцеві знаки); 3) надмірність ожиріння. Вторинне ендокринне ожиріння розвивається як слідство ендогенної або екзогенної гшерінсулінемії (інсулома, гіперкортицизм, хронічне передозування інсуліну при цукровому діабеті) або браку гормонів, що посилюють ліполіз (гіпотироз, гіпопітуїтаризм, гіпогонадизм). Рідкісні форми ожиріння зумовлені природженим дефектом гіпоталамуса, особливостями розташування а- та Р-адренорецепторів та ін. Диференційна діагностика захворювань, супро­ воджуваних генералізованнм ожирінням, у значній мірі залежить від симптоматичного оточення: затримки розвитку довжини тіла, порушень функцій центральної нервової системи, гіперкортицизму, цукрового діабету, гіпоглікемічних кризів (можливо, гіпоглікемічних судом), шкірного ксантоматозу та (або) гіперліпопротеїдемії, множинних аномалій розвитку, передчасного статевого розвитку, вірилізму, гіпогонадизму. При диференцІйній діагностиці генералізованого ожиріння необхідно враховувати, що надлишкове відкладення жиру може бути пов'язане з тривалим застосуванням фенотіазидів, інсуліну, а також з захворюваннями, що обмежують рухову активність пацієнта (поліомієлітом, ревматизмом, туберкульозом та ін.). Генералізоване ожиріння хворих з затримкою розвитку довжини тіла у сполученні з акромікрією, мікропенісом,

177

схильністю до геродермії свідчить про недостатність соматотропіну; з огрубінням рис обличчя, прогресуючою розумовою відсталістю, слизуватим набряком, вираженою затримкою осифікації скелета - про гіпотироз; з деформаціями кінцівок, гіпокальціємічними судомами, кальцифікатами - про псевдогіпопаратироз; з гіпоталамічними розладами — про церебральну форму ожиріння; з підвищеною продукцією глюкокортикоїдів ~ про гіперкортицизм; з цукровим діабетом та гепатомегалією - про синдром Моріака; з ранньою появою вторинних статевих ознак - про передчасний статевий розвиток; з дефемінізацією, маскулінізацією, гірсутизмом - про вірилізм. Церебральна форма ожиріння, як правило, супроводжується затримкою розвитку довжини тіла. Церебральне ожиріння, супроводжуване затримкою розвитку довжини тіла, може бути обумовлене пухлиною, морфофункціональними змінами головного мозку, що виникли внаслідок перенесених травм, запальних захворювань центральної нервової системи, а також бути однією з ознак адіпозогенітальної дистрофії (синдрому Пехкранца-Бабінського-Фреліха), синдромів Дербе-Марі, Прадера-Лабхарта-Віллі, Кохена, БорьєсонаФорсмана-Лемана, Дауна, Ханхарта, Лоуренса-Муна-Барде-Бідля, Біємонда-ван-Богарта, акроцефалополісиндактилії Карпентьєра, акроцефалосиндактилії Самміта. У хворих з церебральною формою ожиріння незалежно від наявності ознак вогнищевого ураження центральної нервової системи рекомендують виключити об'ємний процес головного мозку. Сполучення ожиріння, затримки розвитку довжини тіла, гіпоталамічних розладів органічного генезу з гіпогеніталізмом та гіпогонадотропним гіпогонадизмом являє собою адіпозогенітальну дистрофію. У хворих з адіпозогенітальною дистрофією відзначається відкладення надлишкового жиру переважно в області молочних залоз, спини, нижнього відділу живота, стегон. Характерні стрії рожевого кольору в області живота, стегон, ціанотичність шкіри в області сідниць, фолікуліти. Виражена схильність до гіпотонії та гіпоглікемії. Синдром Дербе-Марі характеризується раннім розвитком гіпоталамічного ожиріння та наявністю у хворих олігодипсії,

178

олігурІЇ та виділенням сечі з постійно високою відносною щільністю. Синдроми Прадера-Лабхарта-ВІллі, Борьєсона-ФорсманаЛемана, Кохена, Лоуренса-Муна-Барде-Бідля, Біємонда-ванБогарта, Дауна, акроцефалополісиндактилії Карпентьєра, акроцефалосиндактилії Самміта, Ханхарта, при яких ожиріння має гіпоталамічний генез, відрізняються множинними аномаліями розвитку. Прискорений темп розвитку довжини тіла при генералізованому ожирінні, сполученому з гіпоталамічними розладами, може спостерігатися при об'ємному утворенні в гіпоталамічній області головного мозку, пубертатно-юнацькому диспітуїтаризмі та синдромі Клейне-Левіна. Розвиток ожиріння церебрального генезу в сполученні з прискоренням росту довжини тіла та прогресуючої вогнищевої симптоматики ураження центральної нервової системи свідчить про високу вірогідність існування об'ємного утворення в області гіпоталамуса. Маніфестація захворювання в пубертатний період патогномонічна для пубертатно-юнацького диспітуїтаризму (пубертатно-гіпоталамічного синдрому) та синдрому КлейнеЛевіна. Пубертатно-юнацький диспітуїтаризм відрізняється від синдрому Клейне-Левіна явищами гіперкортицизму, відсутністю гіперсомнії. Періодична гіперсомнія (приступи патологічної сонливості), дисфорія, періодично виникаюче почуття невгамовного голоду та гіпоглікемічні приступи є патогномонічним симптомокомплексом синдрому Клейне-Левіна. Прискорення розвитку довжини тіла - непостійна ознака синдрому Клейне-Левіна. Ожиріння в сполученні з ураженням центральної нервової системи характерне також для синдромів Альстрема-ХальгренаЕсандера та міоклонус-епілепсії. Синдром Альстрема-Хальгрена-Есандера характеризується наявністю в хворих цукрового діабету типу 1. Епілепсія, що виявляється переважно нічними великими припадками, у сполученні з ожирінням може бути однією з ознак міоклонус-епілепсії (хвороба Унферріхта-Лундборга). МіоклонусепілепсІя має прогредієнтний характер та, розпочавшись у 6-13-

179

річному віці з епіприпадків, надалі характеризується приєднанням до клінічної картини міоклонІчних посмикувань проксимальних м'язів кінцівок, тулуба, обличчя, горла та розвитком емоційноінтелектуального регресу. Тип спадкування захворювання аутосомно-рецесивний. З огляду на те, що ожиріння є одним з чинників ризику розвитку цукрового діабету, у всіх хворих з ожирінням рекомендують проведення моніторингу вмісту цукру в крові, дослідження толерантності до глюкози. Сполучення генералізованого ожиріння та цукрового діабету є патогномонічним симптомокомплексом синдромів АльстремаХальгрена-Есандера та Моріака, а також спостерігається при гіперліпопротеїдемії Ш, IV, V типів та захворюваннях, що супроводжуються гіперпродукціею контрінсулярних гормонів; соматотропіну, глюкокортикоїдів. Синдром Альстрема-Хальгрена-Есандера характеризується прогредієнтним плином. У ранньому або дошкільному віці у хворого виникає прогресуюче зниження центрального та периферичного зору, обумовлене пігментною дегенерацією сітківки, і розвивається глухота. У пубертатному періоді до клінічної картини захворювання приєднується цукровий діабет типу 1. Даний синдром пов'язаний з аутосомно-рецесивним геном. Цукровий діабет, що протікає тривало, у хворих з ожирінням, низьким зростом, гепатомегалією - патогномонічна ознака синдрому Моріака. У хворих з синдромом Моріака відзначається кушингоїдний тип відкладення надлишкового жиру (переважно в області обличчя та верхньої половини тулуба), значне збільшення печінки, розміри якої змінюються протягом дня (симптом "печінка-гармоніка"), затримка статевого розвитку і генералізований остеопороз. Сполучення ожиріння, затримки розвитку довжини тіла та цукрового діабету зустрічається при деяких хромосомних та спадкових синдромах: трисомії 21, Прадера-Лабхарта-Віллі, Лоуренса-Муна-Барде-Бідля, що відрізняються множинними аномаліями розвитку. Ожиріння, що не супроводжується затримкою розвитку довжини тіла, у сполученні з гіпоглікемічними приступами

180

характерне для деяких захворювань, обумовлених гіперінсулінізмом. Основними критеріями, що дозволяють відрізнити гиперінсулінемічну гіпоглікемію від негіперінсулінемічної, вважають співвідношення вмісту інсуліну та глюкози в сироватці крові та наявність або відсутність кетозу. Для гіперінсулінемічної гіпоглікемії специфічні високий рівень (1,1±0,2) співвідношення вмісту шсуліну та глюкози (при негіперінсулінемічній гіпоглікемії значення даного співвідношення відповідає 0,2±0,03) і відсутність кетозу. Розрізняють натщесерцеву та реактивну гіпершсулінемічну гіпоглікемію. Натщесерцева гіпоглікемія обумовлена незалежною від прийому їжі гіперсекрецією інсуліну. Натщесерцеві або виникаючі після фізичного навантаження гіпоглікемічні приступи (у дітей 1-го року життя глікемія нижче 2,2 ммоль/л, у дітей старшого віку - нижче 2,8 ммоль/л) характерні для інсуломи (аденоми панкреатичних острівців), інсушнопродукуючої тератоми, незідіобластозу, синдрому ВІдеманна-Беквіта, сімейної гіпоглікемії новонароджених. При вираженому гіперінсулінізмі, що найчастіше зустрічається у хворих з інсуломою, може спостерігатися повна тріада Уїппла: (1) розвиток нейропсихопатичних порушень та адренемії (дратівливість, слабкість, підвищене потовиділення, блідість шкіри, тахікардія, гіпотермія, головний біль, м'язовий гіпертонус, гіперрефлексія, диплопія, оніміння губів, кінчика язика, нетерплячість, тривога) з наступною втратою свідомості та виникненням клоніко-тонічних судом, пов'язаних з тривалою голодною паузою або фізичним навантаженням, (2) обумовлених гіпоглікемією, (3) та що купіруються введенням глюкози. Для підтвердження органічного генезу гіпершсулінІзму рекомендують використовувати функціональні проби з препаратами, що посилюють продукцію інсуліну (толбутамідом, глюкагоном, лейцином) або пригнічують його синтез (соматостатином, інсуліном риб). При гіперінсулінізмі органічного генезу не відбувається зміни вмісту глюкози й інсуліну в сироватці крові після введення даних фармакологічних препаратів. Відрізнити інсулому від незідіобластозу з високим ступенем вірогідності дозволяють методи візуалізації підшлункової залози:

181

ультразвукове, радіоізотопне сканування, комп'ютерна томографія, ЯМР, артеріографія. Проте в ряді випадків через малі розміри інсуломи або її ектопічне розташування, остаточний дІагноч встановлюється тільки на підставі гістологічного дослідження біоптату підшлункової залози та дослідження градієнту інсуліну в пробах сироватки крові, взятих з вен різних внутрішніх органів Для незідіобластозу характерна дифузна проліферація клітин острівців, переважно за рахунок р-клітин, а для інсуломи вогнищеве ураження. Необхідно враховувати, що інсулома може бути одним з патогномонічних проявів множинної ендокринної неоплазії І типу. Пухлиноподібне утворення в медіастінальній або сакрококцигеальній ділянках, що містить рентгеноконтрастні кальцифікати, у сполученні з гіперінсулінемією t патогномонічною ознакою інсулінопродукуючоїтератоми. Розвиток гіпоглікемічних станів у перші дні життя хворого відрізняє синдром Відеманна-Беквіта, сімейну гіпоглікемію новонароджених. Аномалії розвитку у вигляді макроглосії та пупкової грижі дозволяють розпізнати синдром ВІдеманна-Беквіта, а кушингоїдний розподіл підшкірножирової клітковини - сімейну гіпоглікемію новонароджених. Реактивна гіпоглікемія може бути ранньою та пізньою. Рання реактивна гіпоглікемія виникає після прийому їжі або провокується введенням деяких речовин, зокрема продуктів, що містять у достатній кількості лейцин, ізолейцин, а-кетоізокапронову кислоту. Остаточна діагностика даних станів встановлюється на підставі результатів провокаційних навантажувальних проб. Розвиток гіпоглікемії на введення лейцину спостерігається при синдромі лейцинстимульованої гіпоглікемії (синдромі Кохрейна), що, можливо, успадковується аутосомно-домінантно. Пізня реактивна гіпоглікемія, що виявляється через 3-5 годин після прийому їжі, характерна для ранніх стадій цукрового діабету типу 2. Натщесерцева гіпоглікемія, що не пов'язана з підвищеною продукцією інсуліну, та ожиріння в сполученні з затримкою розвитку довжини тіла спостерігаються при захворюваннях, обумовлених недостатністю контрінсулярних гормонів (при дефіциті соматотропІну, гіпотирозі, пангіпопітуїтаризмі). 182

Шкірний ксантоматоз, ознаки раннього склерозу, гепатомегалія, агсш Нроіоев согпеае дозволяють клінічно розпізнати хворих зі спадковими гіперліпопротеїдеміями. Вважають, що визначення вмісту лшопротеїдів у сироватці крові бажано в усіх хворих з ожирінням. Різні типи гіперліпопротеїдемій мають деякі клінічні відмінності. Так, при гіперліпопроте'щемІях І (хворобі БюргераГрюцше) та V типів спостерігаються еруптивні ксантоми, кишкові коліки, що часто супроводжуються гіпертермією та лейкоцитозом, гепатоспленомегалія. При II типі характерні сухожильні та шкірні туберозні ксантоми в області розгинальних поверхонь кінцівок кистей рук, ліктьових, колінних суглобів, сідниць. При III типі відзначається плантарний ксантоматоз та іноді зустрічаються туберозні, туберозно-еруптивні ксантоми. При гіперліпопротеїдемії IV типу патогномонічне переважання проявів кишкових колік над явищами ксантоматозу. Гіперліпопротеїдемії III, IV, V типів характеризуються високою частотою зустрічальності цукрового діабету. Попередня диференційна діагностика різноманітних типів гіперліпопротеїдемій може бути заснована на характері сироватки крові та вмісті в ній холестерину та тригліцеридів. Специфічними ознаками, що дозволяють правильно розрізнити різні типи спадкових гіперліпІдемій, є: для І типу - наявність у сироватці крові хіломікронів, що визначаються натщесерце, та дефіцит лшопротеїдліпази; для П типу - гіпер-р-лшопротеїдемія (Па тип відрізняється нормальним вмістом пре-р* -лшопротеїдів, а Пб тип гіперпре-р -ліпопротеїдемією); для ПІ типу - високий вміст пре-р лшопротеїдів, що мають електрофоретичну рухомість р^лшопротещів; для IV типу - гіперпре-р -лІпопротещемія при нормальному вмісті р^ліпопротеїдів та відсутності хіломікронів; для V типу - гіперпре-Р-ліпопротеїдемія та натщесерцева хіломікронемія. Захворювання, при яких спостерігається сполучення ожиріння та чисельних аномалій розвитку, можуть бути розподілені за фенотипІчними ознаками в залежності від наявності гіпотонії скелетних м'язів, особливостей черепнолицевих дизморфій, аномалій розвитку пальців.

183

Ожиріння в сполученні з затримкою розвитку довжини тіла, вираженою гіпотонією скелетних м'язів та розумовою відсталістю, характерне для синдромів Прадера-Лабхарта-Віллі та Кохена. Особливості черепнолицевих дизморфій, регресивний плин м'язової гіпотонії та поліфагія, що не піддається лікуванню, дозволяють розпізнати синдром Прадера-Лабхарта-Віллі. У хворих з синдромом Прадера-Лабхарта-Віллі відзначаються достатньо характерні черепнолицеві дизморфії: доліхоцефалія, вузьке чоло, мигдалеподібної форми розріз очних щілин, гіпертелоризм очних яблук, високе піднебіння, мікродонтія, дефекти емалі зубів, м'які вушні раковини за рахунок гіпоплазії хряща. Специфічні акромікрія, мезобрахіфалангія, клінодактилія, синдактилія пальців стіп. Часто зустрічаються аномалії пігментного обміну - світлі волосся та шкіра. Характерна підвищена фоточутливість шкіри. М'язова гіпотонія розвивається вже у внутрішньоутробному періоді, проявляючись слабким ворушінням плоду, неповним закриттям сфінктерів, що зумовлює домішки меконію в навколоплідних водах. Після народження дитина практично не робить активних рухів. Надалі м'язова гіпотонія зменшується. До 5-6 років виникають гіпоглікемічні стани і ближче до пубертатного періоду можливий розвиток Інсулінонезалежного цукрового діабету. Відзначаються відставання інтелектуального, локомоторного розвитку та гіпогонадогрошшй гіпогонадизм. Майже в половини хворих з синдромом Прадера-Лабхарта-Віллі виявляються мікроделеції довгого плеча хромосоми 15, але не дистальніше ц\\-12. Проте наявність мікроделецій не є достатньою для веріфікації діагнозу. При синдромі Кохена черепнолицевии дизморфізм на відміну від синдрому Прадера-Лабхарта-Віллі має інший характер спостерігаються антимонголоідний розріз очних щілин, густі брови, висока спинка носа, короткий фільтр, неповне змикання щелеп, порушення росту зубів, виступаючі різці. Патогномонічним є ураження органів зору у вигляді мікрофтальма, колобоми райдужної оболонки, міопії. У хворих відзначаються вузькі кисті та стопи з тонкими пальцями, короткі метакарпальні та метатарзальні кістки. Карликовість, грубі риси обличчя за рахунок набряклості підшкірножирової клітковини, вузькі очні щілини, енофтальм,

184

макроглосія, великі вушні раковини, виражене ожиріння з переважним відкладенням жиру в області молочних залоз та стегон, Х-подібне викривлення нижніх кінцівок, глибока розумова відсталість, епілепсія, гіпогонадизм - специфічний симптомокомплекс синдрому Берьєсона-Форсмана-Лемана. Краніостеноз, що формує акроцефалію, полісиндактилія й ожиріння дозволяють розпізнати хворих з акроцефалосиндактилією Самміти. Ожиріння та полідактилія є патогномонічним сполученням для синдромів акроцефалополісиндактилії Карпентьєра, ЛоуренсаМуна-Барде-Бідля, Біємонда-ван-Богарта. Для синдрому акроцефалополісиндактилії Карпентьєра обов'язковою ознакою є дискранія у вигляді сполучення акроцефалії з трнгоноцефалією. Обличчя у хворих має трикутну форму, характерні черепнолицеві дизморфії у вигляді антимонголоїдного розрізу очних ІІІІЛИН, телеканту, епіканту, запалого перенісся, мікрогенії. На відміну від синдрому Самміта для акроцефалополісиндактилії Карпентьєра характерні преаксиальна полідактилія стіп, часткова синдактилія Ш-ГУ пальців кистей, брахідактилія та олігофренія. Синдроми Лоуренса-Муна-Барде-Бідля, Біємонда-ванБогарта мають прогредієнтний плин, внаслідок чого остаточна діагностика цих синдромів можлива у дошкільному та більш старшому віці. Розвиток ожиріння на 1-му році життя у дітей з постаксиальною полідактилією стіп є достатньо інформативним раннім критерієм для їхньої попередньої діагностики. Синдром Біємонда-ван-Богарта відрізняється наявністю у хворих гіпофізарного нанізму, колобоми райдужної оболонки. При синдромі Лоуренса-Муна-Барде-Бідля до 4-5-річного віку розвивається зниження зору, обумовлене пігментною дегенерацією сітківки або дрібнокрапчастою ретінопатією, макулярною дегенерацією, аніридією та спостерігаються відставання розумового розвитку, гіпогеніталізм. Деякі автори вважають, що синдром Біємонда-ван-Богарта та синдром Альстрема-Хальгрена-Есандера є варіантами синдрому ЛоуренсаМуна-Барде-Бідля. При діагностиці даних синдромів необхідно враховувати широкий поліморфізм їхніх клінічних проявів - від

185

повного симптомокомплексу до прояву тільки одного карди­ нального симптому. Диференційна діагностика деяких форм ожиріння представ­ лена в табл. 32. Таблиця 32

Диференційна діагностика деяких форм ожиріння (О. І. Юііорнн, з доп.) Ожиріння Синдром АдіпозоЛоуренса- Синдром генггальна МунаПрадерадистрофія Віллі БардеБідля

1

Конститу­ ційно-екзо­ генне та аліментар­ не

Синдром ІценкоКушинга

Частота зустрічальності

Дуже часто

Дуже рідко

Дуже рідко

Рідко

Рідко

Достатньо часто

Час початку ожиріння

Частіше в перші роки життя

У будьякому віці

У будьякому віці, частіше в 10-13 років

3 народ­ ження

Після по­ ліпшення м'язового тонусу

Пубертат­ ний період

Частіше домінантне Часто спадкуван­ ня

Показники

Пубертат­ но-юнаць­ кий диспітуїтаризм

Спадкова схильність

Часто

Немає

Немає

Частіше ре­ цесивне спадку­ вання

Розподіл підшкІрножирового прошарку

Рівномір­ ний

Область обличчя, шиї, тулу­ ба

Поясний (фемшний)

Рівномір­ Поясний ний

Частіше змішаний

Зріст

Частіше високорослість

Частіше затримка росту

Частіше затримка росту

Норма або затрим­ ка росту

Інтенсив­ ний ріст у 11-13 років

Розвиток скелета

Прискоре­ ний

Остеопороз (особ­ ливо хреб­ цевий)

Уповіль­ нений

Полідак­ Можлива тилія, синдакти­ синдак­ лія тилія

Статеве дозрівання

Декілька прискорене

Уповіль­ нене

Помітно відстає

Уповіль­ нене або Відсутнє нормаль­ не

Інтелекту­ альний розвиток

Нормаль­ ний

Нормаль­ ний

Знижений

Дебіль­ ність

186

Затримка росту

Дебіль­ ність

Прискоре­ ний (випе­ редження паспортно­ го віку) Може бути прискоре­ ним, нор­ мальним або, рідше, уповільне­ ним Нормаль­ ний

Основним методом лікування конституційно-екзогенного та екзогенного ожиріння є дієтотерапія. При І-ІІ ступені ожиріння калорійність обмежують на 20-30%, при Ш-ІУ ступені - на 4550%. Зниження калорійності їжі здійснюють за рахунок вуглеводів і в меншій мірі жирів. Кількість білка в раціоні залишають в межах норми. Годувати хворих слід 4-5 разів на добу невеликими порціями. Призначають також вітаміни, іноді сечогінні засоби. Велике значення мають лікувальна фізкультура, режим руху, водні процедури (душ Шарко, підводний душ-масаж, сауна). У деяких випадках для кращої адаптації до обмежень в раціоні призначають анорексигенні засоби (фепранон, дезопімон, теронак). Успішність лікування діенцефального та церебрального ожиріння багато в чому залежить від визначення природи патологічного процесу та терапевтичних можливостей в кожному конкретному випадку. ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ З ЦИКЛУ "ЕНДОКРИНОЛОГІЯ'' І. Хлопчик 13 років. Протягом трьох місяців відзначались підвищений апетит, спрага та підсилене сечовиділення. Останній місяць скаржився на зниження апетиту, загальну слабкість. За три дні до звернення у медичний заклад посилилась слабкість, з'явилось утруднене дихання. Дільничним лікарем була діагностована пневмонія та призначений пеніцилін. Стан поступово погіршувався: свідомість спочатку стала сопорозною, а через три дні від початку лікування розвинулася кома, шумне дихання стало куссмаулевським, з'явилися виразний запах ацетону з рота, сухість слизових оболонок, екстрасистолія, артеріальна гіпотензія. 1. Який найбільш вірогідний діагноз? A. Гіпоксична кома. Б. Кетоацидотична кома. B. Гіперосмолярна кома. Г. Лактацидотична кома. Д. Гіпоглікемічна кома. 2. Яке першочергове дослідження необхідно провести для встановлення діагнозу? А. Рентгенографічне дослідження органів грудної клітки. 187

Б. Дослідження продукції інсуліну. В. Дослідження рівня глюкози в сироватці крові. Г. Дослідження рівня кетонових тіл у сироватці крові. Д. Дослідження осмолярності сироватки крові. 3. Для надання невідкладної допомоги даному хворому в першу чергу слід призначити: A. Глюкокортикоїди. Б. 5%-ний розчин глюкози. B. Інсулін. Г. Гепарин. Д. Альбумін. 4. Який стартовий розчин для інфузійної терапії необхідний в даній ситуації? A. 5%-ний розчин глюкози. Б. 10%-ний розчин альбуміну. B. 10%-ний розчин глюкози. Г. 0,9%-ний розчин натрію хлориду. Д. Реополіглюкін. П. Дівчинка у віці 1 рік 10 місяців доставлена в реанімаційне відділення в коматозному стані з ЦРЛ, де вона знаходилася з діагнозом ГРВІ, дизбактеріоз кишечника. За 7 днів перебування в ЦРЛ стан дитини прогресивно погіршувався: дівчинку фебрильно лихоманило, зростала слабкість, спостерігалося блювання. Весь цей час дитина жадібно пила, виділяла багато сечі, випорожнення було 1-2 рази на добу. Не дивлячись на постійну регідратаційну терапію (5%-ний розчин глюкози, реополіглюкін), наростали явища ексикозу. Об'єктивно: кома І, виражений ексикоз. Цукор крові: 68,3-69,7-70,1 ммоль/л. Реакція на ацетон в сечі сумнівна. Концентрація натрію в плазмі склала 180 ммоль/л, осмолярність плазми — 500 мосм/л, сечовина - 15,3 ммоль/л, холестерин і б ммоль/л. І. Який найбільш вірогідний діагноз? A. Енцефаліт. Б. Кетоацидотична кома. B. Гіперосмолярна кома. Г. Лактацидотична кома. Д. Гіпоглікемічна кома.

188

2. Первісну дозу інсуліну слід призначити з розрахунку: A. 0,05 ОД/кт маси тіла на годину. Б. 0,1 - 0,2 ОД/кг маси тіла на годину. B. 0,2 - 0,3 ОД/кг маси тіла на годину. Г. 0,3 - 0,4 ОД/кг маси тіла на годину. Д. 0,4 - 0,5 ОД/кг маси тіла на годину. 3. Який стартовий розчин для інфузійної терапії необхідний в даній ситуації? A. 5%-ний розчин глюкози. Б. 0,45%-ний розчин натрію хлориду. B. 10%-ний розчин глюкози. Г. 0,9%-ний розчин натрію хлориду. Д. Реополіглюкін. 4. При проведенні інфузійної терапії в першу годину об'єм рідини повинен складати: A. 40 мл/кг маси тіла. Б. 30 мл/кг маси тіла. B. 20 мл/кг маси тіла. Г. 15 мл/кг маси тіла. Д. 10 мл/кг маси тіла. ПІ. Дівчинка 13 років потрапила в ендокринологічне відділення планово для обстеження. Хвора на цукровий діабет протягом 7 років. Перебіг діабету лабільний, зі схильністю до кетозу. При надходженні в стаціонар стан ближчий до задовільного. Фізичний розвиток середній. Шкіра дещо суха, слизові оболонки вологі. Тони серця приглушені. Щитовидна залоза збільшена до 1-11 ступеня. Дихальна система - без змін. Печінка виступає з-під реберної дуги на 2 см. При додатковому обстеженні виявлено: гемоглобін - 132 г/л, лейкоцити - 4,3 Г/л, ШОЕ - 18 мм/год; протеїнограма без змін; холестерин 5 ммоль/л, сечовина — 5,3 ммоль/л, креатинін - 0,038 ммоль/л. Аналіз сечі: відносна щільність - 1028, глюкоза - 2%, ацетону немає, лейкоцити - 1-3 в п/з, еритроцитів немає, одиничні гіалінові циліндри, білок - 0,066-0,99 г/л. Добова протеїнурія - 840 мг. Клубочкова фільтрація - 188 мл/хв, канальцева реабсорбція 99%. Глікемія натщесерце 11,8-10,5-12 ммоль/л. Рівень глікозильованого гемоглобіну -12%.

189

За даними термографії - ознаки ангіопатії нижніх кінцівок, більш виражені справа. При неврологічному обстеженні виявлено зниження поверхневої шкірної чутливості справа до рівня нижньої третини гомілки, зліва — до рівня гомілковостопного суглоба. При огляді очного дна артерії сітківки звиті. УЗД органів черевної порожнини аномалій не виявило. 1. Оцінить стан компенсації вуглеводного обміну в даної хворої. A. Адекватна компенсація. Б. Неадекватна компенсація. B. Показники здорової дитини. Г. Задовільна компенсація. Д. Добра компенсація. 2. Рівень глікозильованого гемоглобіну відображає глікемію за попередні: A. 8 годин. Б. З доби. B. 2 тижні. Г. З місяці. Д. 6 місяців. 3. Зміни з боку нирок у даної дитини відповідають: A. Стадії гіпертрофії та гіперфункції нирок. Б. Стадії гістологічних змін у нирках без клініки. B. Нефропатії, що починається. Г. Клінічно явній нефропатії. Д. Хронічній нирковій недостатності. 4. При підвищенні АТ у хворої слід призначити: A. Папаверин. Б. Раунатин. B. Еналаприл. Г. Адельфан. Д. Анаприлін. IV. Дівчинка б місяців. Народилася з масою тіла 4100 г, довжиною — 57 см. Відстає у фізичному та психомоторному розвитку. Шкіра бліда, суха, холодна на дотик. Риси обличчя грубі, язик великий, не вміщується в роті. Живіт розплескуватий, пупкова грижа. М'язова гіпотонія, сухожильні рефлекси знижені. 190

Запори. Щитовидна залоза не пальпується, не візуалізується. У крові - гіпохромна анемія, гіперхолестеринемія. Диференціровка скелета відповідає періоду новонародженості. Рівень ТТГ в сироватці підвищений, Т3, Т4 - різко знижені. 1. Яким порушенням зумовлене захворювання? A. Недорозвиненням щитовидної залози. Б. Порушенням процесу захоплення йоду. B. Відсутністю чутливості тироцитів до дії ТТТ. Г. Дефектом органіфікації йодидів. Д. Аномальною структурою тироглобуліну. 2. Який тип спадкування даного захворювання? A. Аутосомно-домшантний. Б. Аутосомно-рецесивний. B. Аутосомно-домінантний та аутосомно-рецесивний. Г. Х-зчеплений рецесивний. Д. Не успадковується. 3. Починати терапію найбільш ефективно з призначення: A. Тиротропіну. Б. Тиреоїдину. B. Тироліберину. Г. Тироксину. Д. Трийодтироніну. 4. Для подальшої терапії найбільш раціонально призначити: A. ТиротропІн. Б. Тиреоїдин. B. Тироліберин. Г. Тироксин. Д. Трийодтиронін. V. Дівчинка 5 місяців, народилася на 42-му тижні гестації з масою 4000 г, довжиною тіла — 56 см, зобом. Відстає в фізичному та психомоторному розвитку. Шкіра блідо-жовта, суха, риси обличчя грубі, брадикардія, сухожильні рефлекси знижені, запори. За даними УЗД щитовидна залоза вузлувата, збільшена до ІІ-ІІІ ст. У крові підвищений рівень ТТГ при знижених рівнях Т3, Т4.

191

Сканування з радіоактивним йодом без зображення щитовидної залози. 1. Яким порушенням зумовлене захворювання? A. Недорозвиненням щитовидної залози. Б. Порушенням процесу захоплення йоду. B. Відсутністю чутливості тироцитів до дії ТТГ. Г. Дефектом органіфікацІЇ йодидів. Д. Аномальною структурою тироглобуліну. 2. Який тип спадкування даного захворювання? A. Аутосомно-домінантний. Б. Аутосомно-рецесивний. B. Аутосомно-домінантний та аутосомно-рецесивний. Г. Х-зчеплений рецесивний. Д. Не успадковується. 3. Яке дослідження необхідно провести для встановлення остаточного діагнозу? A. Сканування щитовидної залози з радіоактивним технецієм. Б. Дослідження продукції тиротропіну з тиролібериновою пробою. B. Дослідження концентрації ЗБЙ та БЕЙ. Г. Дослідження екскреції моно- та дийодтироніну з сечею. Д. Дослідження активності протеази біоптату щитовидної залози. 4. Починати терапію найбільш ефективно з призначення: A. Тиротропіну. Б. Тиреоїдину. B. Тироліберину. Г. Тироксину. Д. Трийодтироніну. VI. Дівчинка ІЗ років доставлена до стаціонари зі скаргами на зниження маси тіла (не дивлячись на добрий апетит), пітливість, дратівливість, плаксивість, неспокій, поганий сон, періодично виникаюче відчуття жару ("приливи"). Такий стан відзначений після ГРВІ та прогресує протягом 2-3 місяців.

192

Об'єктивно: швидка мова, гіперкінези, тремор рук у позі Ромберга, невеличке розширення очних щілин, пігментація шкіри верхніх повік. Пульс 120 уд/хв, одиничні екстрасистолії. АТ 125/40 мм рт. cm. Тони серця гучні. Часте та неритмічне дихання (до 36 за 1 хв). Перкуторних та аускультативних змін у легенях не знайдено. Живіт м'який, безболісний. Печінка пальпується біля краю реберної дуги. Випорожнення 2-3 рази на добу. Щитовидна залоза (пальпаторно і за даними УЗД) збільшена до 11 ступеня, без ущільнень та вузлів. 1. Який найбільш вірогідний діагноз? A. Ревматизм. Б. Дифузний токсичний зоб. B. Вегетативно-судинна дистонія. Г. Гострий гнійний тироїдит. Д. Гіперфункціональний рак щитовидної залози. 2. У патогенезі даного захворювання основну роль відіграє: A. Гіперпродукція тиростимулюючих імуноглобулінів (ТСІ). Б. Гіперпродукція антитіл до мікросом та колоїду тироцитів. B. Пухлина щитовидної залози. Г. Гостре неспецифічне запалення щитовидної залози. Д. Пошкодження ЦНС імунними комплексами. 3. Вкажіть найбільш характерні для даної патології зміни: A. Рівні ТТГ, Т3 і Т4 в межах норми. Б. Зниження рівня ТТГ, рівні Т3 і Т4 знижені. B. Підвищення рівня ТТГ, рівні Т3 і Т4 в межах норми. Г. Зниження рівня ТТГ, рівні Т3, Т4 і ТСІ підвищені. Д. Підвищення рівней ТТТ, Т3, Т4, ТСІ. 4. Для лікування даного захворювання слід призначити: A. Глюкокортикоїди, нестеро'щні протизапальні засоби. Б. Мерказоліл, Р-адреноблокатори, седативні засоби. B. Антибіотики широкого спектра дії. Г. Седативні препарати, ноотропи. Д. Препарати йоду. VII. Обстежена дівчинка 10 днів. Народилася від 1-ї вагітності з масою 3250 г, довжиною тіла 53 см, батьки здорові.

193

З перших днів життя у дівчинки відзначається повторне блювання. Об'єм блювотних мас не перевищує об'єму прийнятої їжі. Прогресує втрата маси тіла. Не дивлячись на розвиток симптомів дегідратації, відзначене часте сечовипускання. Об'єктивно: ексикоз І-ІІ ступеня, "мармуровість" шкіри, акроціаноз. Тахікардія, АТ 70/30 мм рпг. ст. При огляді зовнішніх статевих органів виявлене збільшення клітора, недорозвинення малих статевих губів, звужений лійкоподібний вхід у піхву. Гіперкаліємія в сполученні з гіпонатрій- та гіпохлоремією. Підвищена активність плазменого реніну. При УЗД виявлене двобічне збільшення надниркових залоз. Статевий хроматин позитивний. 1. Який найбільш вірогідний діагноз? A. Пухлиноподібний крововилив у надниркові залози. Б. АдреногенІтальний синдром, І тип. B. АдреногенІтальний синдром, Ш тип. Г. АдреногенІтальний синдром, IV тип. Д. АдреногенІтальний синдром, V тип. 2. Яким порушенням зумовлене захворювання? A. Травмою надниркових залоз. Б. Дефіцитом 1 ір^гідроксилази. B. Дефіцитом 17а-гідроксилази. Г. Дефіцитом 21-гідроксилази. Д. Дефіцитом 20,22-десмолази. 3. Для даного захворювання патогномонічним є; A. Зниження екскреції 17-КС з сечею. Б. Підвищення рівня 17-гідроксипрогестерону в сироватці крові. B. Підвищення рівня 11-дезоксикортизолу в сироватці крові. Г. Підвищення екскреції 17-ОКС з сечею. Д. Зниження екскреції прегнантріолу з сечею. 4. Найбільш раціональний варіант лікування даного захворювання: A. Глюкокортикоїди, глюкозо-сольові розчини, церукал. Б. Глюкокортикоїди, мінералокортикоїди, глюкозосольові розчини. B. Мшералокортикоїди, глюкозо-сольові розчини, імодіум.

194

Г. а-Адреноміметики, глюкозо-сольові розчини, антибіотики. Д. Глюкокортикоїди, мінералокортикоїди, препарати калію. VHT. Дівчинка 12 років, довжина тіла 112 см, маса тіла 38 кг. Народилася з масою 3500 г, довжиною тіла 51 см. У перші місяці життя відзначалися пароксизми гіпоглікемії. Відставання у розвитку довжини тіла з першого року життя. Будова тіла пропорційна. Інтелект не страждає. Емоційний тонус задовільний. Тло настрою рівне. Шкіра бліда, тонка. Тембр голосу високий. Продукція СТГ знижена, ТТГ, ФСГ - нормальна. 1. Який тип спадкування даного захворювання? A. Аутосомно-домінантний. Б. Аутосомно-рецесивний. B. Аутосомно-домінантний та аутосомно-рецесивний. Г. Х-зчеплений рецесивний. Д. Не успадковується. 2. Яким первісним порушенням зумовлене захворювання? A. Порушенням синтезу СТГ. Б. Дефіцитом соматомедінів. B. Аномальною структурою соматотропіну. Г. Дефіцитом соматотропін-рилізинг фактору. Д. Пангіпопіпуїтаризмом. 3. Найбільш доцільно призначити терапію: A. Соматотропіном. Б. Тироксином. B. Соматотропіном та тироксином. Г. Анаболічними стероїдами. Д. Соматотропіном, тироксином та гонадотропіном. 4. Яка тривалість лікування? A. До закінчення пубертатного періоду. Б. До закриття зон росту. B. До відповідності довжини тіла розрахованим показникам. Г. Протягом усього життя. Д. Достатньо одного курсу.

195

IX. Хлопчик 14 років, довжина тіла 120 см, маса тіла 34 кг. Народився з масою 3300 г, довжиною тіла 52 см. Відставання а розвитку довжини тіла з 3-річного віку. Будова тіла пропорційна Інтелект дещо знижений. Емоційний тонус задовільний. Тло настрою рівне. Шкіра бліда, тонка, геродермія обличчя, тембр голосу високий. Брадикардія. Розвиток зовнішніх статевих органів відповідає 6-річному віку, кістковий вік - 8-річному. 1. Який найбільш вірогідний діагноз? A. Гіпофізарний нанізм. Б. Психосоціальний нанізм. B. Тирогенний нанізм. Г. Примордіальний нанізм. Д. Прогерія. 2. Яке дослідження необхідно провести для встановлення остаточного діагнозу? A. Дослідження продукції соматотропіну. Б. Дослідження продукції тиротропіну. B. Дослідження продукції соматотропіну та тиротропіну. Г. Дослідження продукції статевих гормонів. Д. Дослідження продукції соматотропіну, тиротропіну, гонадотропінів. 3. Які найбільш вірогідні зміни турецького сідла у даного хворого? A. Відсутність патології. Б. Симптом "порожнього турецького сідла". B. Розширення. Г. Деструкція стінок. Д. Деформація. 4. Найбільш доцільно призначити терапію: A. Соматотропіном. Б. Тироксином. B. Соматотропіном та тироксином. Г. Анаболічними стероїдами. Д. Соматотропіном, тироксином та гонадотропіном. X, Хлопчик 14 років. Скарги на підвищену втомлюваність, головні болі, метеозалежність. Батьки огрядні, середнього

196

зросту. Протягом останнього року у хлопчика спостерігався прискорений ріст та розвиток ожиріння до II ст. На шкірі в області обличчя аспае \ulgares, в області живота і стегон блідорожеві стрії. Артеріальний тиск лабільний, схильність до гіпертензії. Відставання в статевому розвитку на І рік. 1. Який найбільш вірогідний діагноз? A. Хвороба Іценка-Кушинга. Б. Синдром Іценка-Кушинга. B. Конституційне ожиріння. Г. Пубертатно-юнацький диспітуїтаризм. Д. Ожиріння церебрального генезу. 2. Найбільш ймовірно у хворого буде спостерігатися: A. Ізольоване підвищення продукції глюкокортикоїдів. Б. Ізольований дефіцит продукції периферичних статевих гормонів. B. Ізольоване підвищення продукції АКТГ. Г. Сполучення гіперкортикотропінемії з підвищеною продукцією глюкокортикоїдів. Д. Відсутність змін продукції гормонів. 3. Дане захворювання найбільш часто зустрічається: A. У хлопчиків. Б. У дівчаток. B. У певний віковий період. Г. У хворих, що лікувалися глюкокортикоїдами. Д. У дітей огрядних батьків. 4. Для проведення патогенетичного лікування необхідно призначити: A. Рентгенотерапію. Б. Ципрогептадин. B. Рентгенотерапію та ципрогептадин. Г. Транквілізатори та ципрогептадин. Д. Малі транквілізатори, діакарб, ноотропи.

197

ЕТАЛОНИ ВІДПОВІДЕЙ НА ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ № задачі 1

2 3 4 5 б 7 8 9 10

1 Б В Б А Б Б В Б А Г

2 В Б Г д Б А Г г Д г

198

3 В Б В г А

г Б А Б В

4 Г В В г г Б Б Г В Д

СПИСОК РЕКОМЕНДОВАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 1. Балаболкин М. И. Эндокринология: Учебник для системы последипломного и доп. проф. образования. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.:Уннверсум паблишинг, 1998. - 582 с. 2. Балаболкин М. И., Креминская В. М. Необходимы ли новые диагностические критерии и классификация сахарного диабета?// Пробл. эндокринол. - 1999. - № 3. - С. 21-25. 3. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета. // Consilium Medicum. - 2000. - Т. 5. - №2. С. 23-29. 4. Беникова Е. А., Бужиевская Т. И., Сильванская Е. М. Генетика эндокринных заболеваний. - К.: "Наукова думка", 1993.-400 с. 5. Болезни детей старшего возраста: Руководство для врачей/ А. А. Баранов, Р. Р. Шиляев, В. В. Чемоданов и др. - МоскваИваново, 1999.-600 с. 6. Вельтищев Ю. Е. Рост ребенка: закономерности, отклонения, патология и превентивная терапия (лекция № 12) / Приложение к журналу "Российский вестник перинатологии и педиатрии". М., 1994. - 80 с. 7. Деланж Ф. Неонатальный скрининг врожденного гипотиреоза: результаты и перспективы // Пробл. эндокринол. - 2000. - № 1. С. 37-46. 8. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков. Рук-во для врачей. - Под ред. И. И. Дедова. - М., 1997. - 32 с. 9. Дитяч* хвороби. За ред. В. М. Сидельнжова, В. В. Бережного. К.:Здоров'я, 1999.-734 с. 10. Жуковский М. А. Детская эндокринология: (Руководство для врачей). - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1995. 656 с. 11. Калинин А. П., Лукьянчиков В. С, Нгуен Кхань Вьет. Современные аспекты тиреотоксикоза (лекция) // Пробл. эндокринол. - 2000. - № 4. - С. 23-26. 12. Касаткина Э. П. Йоддефицитные заболевания у детей и подростков (пленарная лекция) // Пробл. эндокринол. - 1997. № 3 . - С . 3-7. 13. Касаткина Э. П. Превентивная эндокринология детского возраста (лекция для врачей) / Приложение к журналу 199

"Российский вестник перинатологии и педиатрии". - М., 1998. 60 с. 14. Касаткина Э. П. Сахарный диабет у детей и подростков. - 2-е изд., перераб. и доп. - М: Медицина, 1996. - 240 с. 15. Консенсус "Эндемический зоб у детей: терминология, диагностика, профилактика и лечение" // Пробл. эндокринол. 1 9 9 9 . - № 6 . - С . 29-30. 16. Кэйттал В. М., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. - СПб. - М.: "Невский диалект" «Издательство БИНОМ», 2001. - 336 с. 17. Курмачева Н. А. Аутоиммунный тиреоидит у детей: особенности клинического течения, современные принципы диагностики и лечения // Русск. мед. журн. - 2000. - Т. 8. - № 1. - С. 43-46. 18. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. Под ред. проф. Н. П. Шабанова. СПб.: Специальная Литература, 1996. - 136 с. 19. Медицина дитинства. За ред. П. С. Мощича. - Т. 3. К.: Здоров'я, 1994. - 768 с. 20. Мельниченко Г. А., Фадеев В. В., Бузиашвили И. И. Этиологические аспекты первичной хронической надпочечниковой недостаточности // Пробл. эндокринол. 1998.-№4.-С.46-55. 21. Минков И. П. Эндокринные болезни детского возраста. Одесса: Латстар, 2001. - 240 с. 22. Педиатрия. Руководство под ред. Р. Е. Бермана, В. К. Вогана. Пер. с англ. - 2-е изд. - Т. 6. - М . : Медицина, 1994.-576 с. 23. Петунина Н. А., Герасимов Г. А. Аутоиммунный тиреоидит: современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении (лекция) // Пробл. эндокринол. - 1997. № 4 . - С . 30-35. 24. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. - М.: Мир, 1989. - 656 с. 25. Хертл М. Дифференциальная диагностика в педиатрии. Пер. с нем. - В 2 т. - Новосибирск, 1998.

200

ЗМІСТ Вступ Перелік скорочень Захворювання щитовидної залози Гіпотироз • Гіпертироз Еутироїдне збільшення щитовидної залози Ендемічний зоб Аутоімунний тироїдит Цукровий діабет Цукровий діабет типу 1 Гострі ускладнення цукрового діабету Пізні ускладнення цукрового діабету Ускладнення інсулінотерапії Захворювання кори надниркових залоз Гіперкортицизм Гіпокортицизм Природжена дисфункція кори надниркових залоз Патологія росту Затримка росту Недостатність гормону росту Гігантизм. Акромегалія Патологія статевого розвитку Гермафродитизм Передчасний статевий розвиток Затримка статевого розвитку Ожиріння Тестові завдання з циклу "Ендокринологія" Список рекомендованої літератури

201

З 4 6 11 25 32 34 38 43 52 69 80 94 96 100 106 116 124 128 129 140 144 147 155 164 174 187 199

Навчальне видання Юрій Кононович Больбот Олександр Євгенович Абатуров Тіна Андріївна Бордій Раїса Вікторівна Ковтуненко ЕНДОКРИНОЛОГІЯ Д И Т Я Ч О Г О ВІКУ Навчальний посібник

Відповідальний за випуск СІтніков А. С. Дизайн Баклунов В. В., Аліфанова С. В. Технічний редактор Усенко В. А. Комп'ютерна верстка Балакірєв Я. В. Коректор Нечай В. А.

Свід. держ. реєстр. № 12010-АТ Підп. до друку 17.06.02 р. Формат 60x84 %. Папір офсетний. Друк офсетний. Ум. друк. арк. 11,74. Ум. фарб.-відб. 11,88. Обл.-вид. арк 10,46. Тираж 300 прим. Замовлення ла 2214.

Видавництво ТОВ «ВКФ «АРТ-ГТРЕС», 49050, м. Дніпропетровськ, вул. Козакова, З СвідоцтвоДК№ 118 від 12.07.2000р. Друкарня ТОВ «ВКФ «АРТ-ПРЕС», 49050, м. Дніпропетровськ, вул. Козакова, З