Руководство по иммунопрофилактике для врачей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ И АЛЛЕРГОЛОГИИ

Р. Я. МЕШКОВА

РУКОВОДСТВО ПО ИММУНОПРОФИЛАКТИКЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Смоленск

1998

УДК 616.9-097: 614.47

В руководстве в сжатой форме представлены основные сведения об иммунологических механизмах противоинфекционного иммунитета и иммунизации, дана сравнительная характеристика вакцин отечественного и импортного производства. Подробно рассмотрены графики иммунизации детей, подростков, взрослых в России и других странах, представлены данные о вакцинопрофилактике детей, имеющих в анамнезе различную патологию (аллергические болезни, иммунодефициты, болезни печени, почек, эндокринные заболевания и др.). Приведены данные о лечении детей с различной патологией до и после вакцинации. Подробно рассматриваются вопросы прививочных и нежелательных (осложнений) реакций на вакцины, а также лечение поствакцинальных осложнений. Руководство рассчитано на врачей аллергологов-иммунологов, инфекционистов, курсантов ФУВ, студентов медицинских ВУЗов.

педиатров,

терапевтов,

Рецензент: Теплова С.Н. – д.м.н., профессор, действительный член Российской экологической академии, зав. кафедрой иммунологии и аллергологии, зав. ЦНИЛ Челябинской гос. мед. академии

ISBN 5-87349-042-2 ©

Мешкова

Раиса

© Смоленская государственная медицинская академия, 1998

Яковлевна

Содержание 1. Введение 1.1. Барьеры, возникающие при иммунизации детей 2. Иммунологические механизмы противоинфекционной защиты 2.1. Виды инфекционных агентов и их локализация в организме 2.2. Виды иммунного ответа на первичную инфекцию 2.2.1. Фазы иммунного ответа 2.3. Течение острой инфекции 2.3.1. Механизмы разрушения тканей патогенами 2.4. Врожденный иммунитет (неадаптивная защита) 2.4.1. Основные клетки врожденного иммунитета 2.5. Адаптивный иммунитет 2.5.1. Рециркуляция нативных (примитивных) Т-лимфоцитов 2.5.2. Адгезивные молекулы А. Суперсемейство иммуноглобулинов Б. Суперсемейство интегринов В. Суперсемейство селектинов 2.5.3. Клеточно-опосредованный иммунный ответ 2.5.4. Гуморальный иммунный ответ 2.5.5. Первичный иммунный ответ 2.6. Особенности функционирования иммунной системы у детей 2.7. Иммунологические механизмы действия вакцин 3. Вакцины, состав, техника вакцинации, вакцинные препараты. Разработка новых видов вакцин 3.1. Компоненты вакцин 3.2. Критерии эффективных вакцин 3.3. Условия эффективной вакцинации 3.4. Состав отечественных и зарубежных вакцин, используемых для проведения рутинной иммунизации 3.4.1. Состав вакцин, входящих в прививочный календарь 3.4.2. Хранение и транспортировка вакцин 3.4.3. Техника вакцинации 3.5. Вакцинные препараты 3.6. Разработка новых видов вакцин 4. Стратегия вакцинации в России и других странах мира. Графики иммунизации 4.1. Пересмотр стратегии вакцинации в 90-х годах XX века 4.2. Календарь профилактических прививок в России и графики иммунизации за рубежом 4.2.1. Возрастные показания и схемы календарного применения вакцин 4.2.2. Иммунопрофилактика гепатита B 4.2.3. Иммунопрофилактика гепатита A 4.3. Графики иммунизации за рубежом 4.3.1. Графики иммунизации детей, стартующих позднее сверстников 4.3.2. Иммунизация подростков 4.3.3. Вакцинация недоношенных новорожденных 4.3.4. Вакцинация беременных женщин 4.3.5. Кормление грудью и вакцинация 4.3.6. Вакцинация пациентов, не имеющих документов о ранее проведенной вакцинации 4.4. Интервалы между вводимыми вакцинами 4.4.1. Одновременное введение вакцин 4.5. Интервалы между введением вакцин и препаратов иммуноглобулинов 5. Вакцинация пациентов с отягощенным анамнезом. Рекомендуемые вакцины 5.1. Вакцинация пациентов с аллергопатологией

5.1.1. Предварительные замечания 5.1.2. Рекомендуемые вакцины для детей с аллергопатологией 5.1.3. Вакцинация больных, получающих СИТ 5.2. Вакцинация пациентов с имунодефицитами (врожденными и приобретенными) 5.2.1. Предварительные замечания 5.2.2. Вакцинация пациентов со вторичными иммунодефицитами 5.2.3. Вакцинация пациентов с врожденными иммунодефицитами 5.2.4. Вакцинация ВИЧ-инфицированных пациентов 5.3. Вакцинация пациентов с патологией печени 5.4. Вакцинация пациентов с эндокринной патологией 5.5. Вакцинация пациентов с патологией почек 5.6. Вакцинация пациентов с патологией ЦНС 5.7. Вакцинация детей с патологией крови 5.8. Системные заболевания соединительной ткани 5.9. Вакцинация детей при некоторых других заболеваниях и состояниях 6. Тактика лечения детей с различной патологией до и после вакцинации 6.1. Аллергопатология 6.2. Иммунодефициты 6.3. Патология ЦНС 6.4. Патология почек, печени, поджелудочной железы 7. Некоторые аспекты иммунизации взрослых 8. Прививочные реакции и осложнения 8.1. Вероятные механизмы нежелательных реакций иммунизации 8.2. Гиперчувствительность к компонентам вакцин 8.3. Нежелательные реакции (осложнения) на отдельные вакцины 8.4. Заключения о возможной связи отклонений в состоянии здоровья с вакцинацией 9. Противопоказания к вакцинации 10. Неотложные лечебные мероприятия при развитии поствакцинальных осложнений Словарь терминов Приложение 1. Приказ МЗ РФ № 375 от 18.12.97 (с приложениями) Приложение 2. Закон РФ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней"

Р. Я. МЕШКОВА

РУКОВОДСТВО ПО ИММУНОПРОФИЛАКТИКЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

1. ВВЕДЕНИЕ Иммунопрофилактика ряда инфекционных заболеваний позволила за последние два столетия сохранить миллионы человеческих жизней. Иммунизация населения, осуществляемая на всех континентах, привела к глобальному искоренению оспы, ограничению полиомиелита и значительному уменьшению распространенности других заболеваний, поддающихся вакцинопрофилактике (табл. 1). "Вакцина – это препарат, обеспечивающий развитие иммунитета, развитие невосприимчивости к возбудителю" (Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, 1988). Используемые в повседневной практике вакцины представляют собой препараты из ослабленных или убитых возбудителей инфекционных болезней, а также из отдельных фрагментов, выделенных из них. Развитие молекулярной биологии и биотехнологии позволило создать вакцины принципиально нового поколения – исскуственные вакцины, т.е. соединение нескольких антигенных детерминант на синтетическом носителе, что позволяет получить Т-независимый иммунный ответ даже у низкореагирующих индивидуумов [13]. К настоящему времени изучены

причины различной отвечаемости людей на

антигены (и

естественные инфекции, и вакцины). Суть этого явления состоит в том, что иммунный ответ находится под генетическим контролем. Гены иммунного ответа (Ir-гены) сцеплены с главной системой гистосовместимости (МНС). Под их контролем находится иммунный ответ на Т-зависимые антигены, которые составляют подавляющее большинство антигенов, входящих в состав вакцин. К сегодняшнему дню установлено наличие у отдельных лиц и даже у популяции людей как Ir-генов высокого, так и Ir-генов низкого ответа. Отсюда следует, что, если у человека имеется Ir-ген низкого ответа к главным антигенам какой-либо вакцины, то получить эффективный иммунный ответ на вакцинацию естественными препаратами невозможно. Для защиты от любой инфекции необходимо создание иммунитета в основном к нескольким (1-2) главным

антигенным

детерминантам

патогена.

Однако

современные

технологии

создания

естественных вакцин не позволяют приблизиться к такой высочайшей степени очистки. Поэтому вакцины в том или ином количестве содержат балластные вещества – компоненты разрушенных микробных клеток, питательные среды клеток, на которых культивируются вирусы (куриные эмбрионы, клеточные культуры, эпидермис телят и т.п.). Качество вакцины во многом пределяется степенью очистки антигенов микробов или бактериальных токсинов, что в свою очередь определяет снижение частоты нежелательных реакций вакцинации. Поскольку все большее число людей на Земле подвергается вакцинации, то соответственно возросло и число неблагоприятных реакций, включающих как истинные реакции на вакцины, так и совпадающие с вакцинацией, но не вызванные ею. Следует знать о возможном риске вакцинации и тем не менее – вакцинация лучше, чем риск самого заболевания, что неопровержимо доказала история человечества в эпоху иммунизации. На примере развитых стран, например, США наглядно видно, что эффективная вакцинация позволяет ликвидировать естественную инфекцию (полиомиелит, дифтерия) (Таблица 1), хотя и в

США лишь 67% 2-летних детей имеют соответствующую возрасту иммунизацию, а 98% детей иммунизируются в полном объеме лишь перед школой. Таблица 1. Максимальное число случаев вакцин-управляемых заболеваний до введения вакцинации по сравнению с 1995 годом (США) [176] Максимальное число случаев до эры вакцинации (в год)

Годы

Число случаев в 1995 г.

20 000

1964-65

7

206 939

1921

0

20 000

1984

1164

Корь

894 134

1941

309

Паротит

152 209

1968

840

Коклюш

265 269

1934

4315

Полиомиелит

21 269

1952

0

Краснуха

57 686

1969

146

Столбняк

601

1948

34

Число побочных реакций и осложнений вакцинации

0

Врожденная краснуха Дифтерия Гемофильная инфекция

10594

Массовая иммунизация в России так же привела к весомым достижениям в вопросе контроля инфекционных заболеваний, хотя искоренения указанных выше инфекций пока не произошло. 1.1. Барьеры, возникающие при иммунизации детей Основные барьеры иммунизации в большинстве стран мира – это родительские, врачебные, экономические, системные [102]. Для преодоления этих барьеров и достижения 90% вакцинации 2летних детей необходима реализация целого комплекса мер. A. Родители должны знать о важности вакцинации для предупреждения риска заболевания и они должны иметь всю информацию о вакцинах, их эффектах и противопоказаниях. B. Врачи должны иметь ясные представления о механизмах вакцинопрофилактики и ее роли в деле сохранения здоровья населения и всемерно способствовать проведению мероприятий по предупреждению отрицательных последствий вакцинации, уметь составить индивидуальный график вакцинации. Так, в Лос-Анджелесе было проведено анкетирование знаний врачей о графиках иммунизации и противопоказаний к вакцинации. Оказалось, что 64% частнопрактикующих врачей и 71% врачей муниципальных больниц дали правильные ответы о графиках вакцинации. Что касается противопоказаний, то знание их показало 73% врачей муниципальных больниц и 58% частнопрактикующих врачей. Таким образом, оказалось, что у врачей имеется дефицит знаний как о схемах иммунизации, так и о противопоказаниях к вакцинации, что может вести к ошибкам [184]. C. Финансируемые государством программы вакцинопрофилактики должны быть нацелены на снижение цены вакцин и их доступность всем слоям населения. D. Система вакцинопрофилактики должна быть хорошо отлажена. Следует учитывать, что у детей с хроническими заболеваниями имеется высокий риск неполной и отсроченной иммунизации. Только 21% пациентов получают все вакцинации в пределах 1 месяца после рекомендуемого возраста [171].

Целесообразно ведение индивидуальных графиков иммунизации, что в конечном итоге способствует повышению

охвата

детей

прививками.

Этот

подход

поддерживается

многими

странами

и

рекомендуется ВОЗ [99]. Работы по вакцинопрофилактике кроме того, необходимо стандартизировать, что также играет важную роль в повышении степени охвата детей прививками [141]. В России эпидемиологическая обстановка такова, что число случаев инфекционных заболеваний составляет от 33 до 44 млн. в год. В последние годы достигнуты определенные успехи в контроле дифтерии, заболеваемость которой сократилась на 62% в 1996 г. по сравнению с предыдущим годом. С введением национальных дней иммунизации началась работа по искоренению полиомиелита и планируется к 2000 г. ликвидировать эту инфекцию на территории России [5]. В стране введена в календарный план вакцинация против краснухи и гепатита В, что свидетельствует о динамическом развитии стратегии вакцинации. В сентябре 1998 г. был принят федеральный закон "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней", в котором иммунопрофилактика рассматривается как "система мероприятий, осуществляемых в целях предупреждения, ограничения распространения и ликвидации инфекционных болезней путем проведения профилактических прививок". В законе предусмотрен целый ряд мер, направленных на упорядочение взаимоотношений населения, медицинских работников и органов государственной власти в деле организации иммунопрофилактики, а также обязательства сторон и гарантии государства. В связи с этим целью настоящего издания является попытка представить для практикующего врача основные сведения, необходимые для понимания механизмов иммунизации и практических сведений о возможных нежелательных реакциях и их лечении, а также об индивидуальной работе с пациентами, имеющими те или иные отклонения в состоянии здоровья. Мы с благодарностью примем все пожелания и замечания, неизбежные при попытке осветить достаточно широкий круг вопросов.

2. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ Иммунная система человека состоит из центральных (тимус, костный мозг) и периферических (селезенка, л/у) органов и работает как интегрированная защитная система организма, обеспечивая элиминацию инфекционных агентов и длительный протективный иммунитет. Микроорганизмы, окружающие человека ежедневно, у нормального здорового индивидуума только иногда могут быть причиной болезни. Большинство инфекционных агентов распознается и разрушается в течение нескольких часов благодаря защитным механизмам, которые не являются антигенспецифическими и не требуют длительного периода для их индукции. Это механизмы врожденного иммунитета, которые действуют немедленно и являются наиболее ранним ответом на инфекцию. Эта ранняя фаза ответа на инфекцию помогает сохранять ее под контролем до тех пор, пока антигенспецифические лимфоциты активируются [89]. Кроме того, продукция цитокинов в течение этой ранней фазы играет важную роль в последующем развитии специфического иммунного ответа (Т-клеточно-опосредованного или гуморального). В случае, если возбудители проходят эти ранние линии защиты, то запускаются механизмы адаптивного иммунного ответа с развитием антигенспецифических эффекторных клеток, специфически распознающих антиген и лимфоцитов памяти, которые длительно сохраняются в организме и предупреждают развитие инфекции, вызываемой повторным попаданием того же

самого патогена. Несколько дней требуется для клональной селекции и дифференцировки нативных лимфоцитов в эффекторные Т-клетки и антитело-продуцирующие плазматические клетки. В течение нескольких дней формируется специфическая иммунологическая память, которая обеспечивает длительную защиту при ре-инфицировании тем же возбудителем [89]. В настоящее время классификация типов иммунитета включает в себя: I. Врожденный иммунитет. II. Приобретенный (адаптивный) иммунитет, который, в свою очередь, разделяется на: 1) естественный приобретенный, возникающий после переболевания за счет сохранения клеток памяти. При повторном заражении тем же возбудителем иммунная система быстро реагирует на него именно за счет лимфоцитов памяти, и заболевание может не развиться; 2) искусственный приобретенный, который подразделяется на: а) пассивный – за счет введения в организм готовых антител (например, трансплацентарно от матери к ребенку или с помощью сывороток и препаратов иммуноглобулинов); этот тип защиты быстрый и эффективный, но сохранятся лишь короткое время; б) активный – достигается с помощью безопасных и эффективных вакцин.

2.1. Виды инфекционных агентов и их локализация в организме Все известные инфекционные агенты, вызывающие заболевания у человека, разделяются на 5 групп: вирусы, бактерии, грибы, протозойные, гельминты. Их можно обнаружить в разных участках тела. Уничтожение их происходит с помощью разных механизмов иммунологической защиты хозяина. С патогенетической точки зрения важно разделение инфекционных агентов по месту их преимущественного

роста

и размножения.

С

этих

позиций

выделяют

2

основные группы

микроорганизмов: 1.

Интрацеллюлярные

(внутриклеточные).

2. Экстрацеллюлярные (внеклеточные). Следует отметить, что фактически все патогены проходят экстрацеллюларную фазу, где они становятся уязвимы для действия антител. В то же время интрацеллюларная фаза развития микроорганизмов остается недоступной для антител и в этом случае основная роль в защите отводится атаке Т-лимфоцитов.

2.2. Виды иммунного ответа на первичную инфекцию Протективный ответ на первичную инфекцию обеспечивается в основном за счет следующих механизмов (Таблица 2) Таблица 2. Преимущественная локализация микроорганизмов и основные механизмы иммунитета [89] Локализация возбудителя Интрацеллюлярные Цитоплазматические Вирусы Хламидии

Везикулярные Микобактерии Сальмонеллы

Экстрацеллюлярные Интерстициональное пространство, кровь, лимфа Вирусы Бактерии

Эпителиальная поверхность Гонококки Гельминты

Риккетсии Листерии Протозойные

Лейшмании Листерии Трипаносомы

Протозойные Грибы Гельминты

Микоплазмы Пневмококки Холерный вибрион

Легионелла Криптококки Гистоплазмы

E.coli Candida alb. Helicobacter pylori

Иерсиния пестис Протективный ответ на первичную инфекцию СД 8 Т-клетки

Т-клеточный иммунитет Антитела

NK-клетки

Активированные макрофаги

Антитела (особенно IgA)

Комплемент Фагоцитоз

АЗКЦ (антителозависимая клеточная цитотоксичность) Как

видно

из

этих

данных,

механизмы

протективного

иммунитета

различны

при

разных

инфекционных заболеваниях, что следует учитывать не только при назначении этиотропной терапии, но и при проведении специфической профилактики, в частности, при вакцинации. Следует подчеркнуть, что в элиминации внеклеточных, в основном пиогенных микроорганизмов (пневмококки, стафилококки, стрептококки и др.) главная роль принадлежит триаде: нейтрофилу, иммуноглобулину и комплементу, причем гибель микроба происходит в нейтрофиле, а комплемент и иммуноглобулины (опсонины) усиливают этот процесс. В элиминации внутриклеточных возбудителей главная роль так же принадлежит триаде: Тлимфоцитам, NK-клеткам и макрофагам, причем все эти 3 группы клеток обладают способностью синтезировать цитокины (IFN-, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-, и др.), резко усиливающих их функциональные свойства [17]. В ответе на впервые попавшую в организм человека инфекцию выделяют 3 фазы иммунного ответа, отличающиеся как механизмами распознавания антигена, так и эффекторными механизмами.

2.2.1. Фазы иммунного ответа При первом попадании возбудителя в организм человека включаются механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа (табл. 3). Таблица 3. Фазы иммунного ответа [89] Основные характеристики

Фазы иммунного ответа Немедленная (0-4 часа) Неспецифическая врожденная - Нет иммунологической памяти - Нет специфических Т-клеток

Ранняя (4-96 часов) Неспецифическая и специфическая (индуцированная) - Нет иммунологической памяти - Нет специфических Т-клеток

Поздняя (позже 96 часов) Специфическая (индуцированная) - Индуцированная - Есть иммунологическая память - Специфические Т-клетки

Барьерные функции

- Кожа - Эпителий

- Локальное воспаление - TNF-

Ответ на экстрацеллюлярные патогены

- Фагоцитоз - Активация - Альтернативный путь комплемента активации комплемента

- IgA-антитела - IgE-антитела на тучных клетках - IgG-антитела - IgM-антитела - Классический путь активации комплемента

Ответ на - Макрофаги интрацеллюлярные патогены

- Активация макрофагов - IL-1, IL-6, TNF-, IL-12

- Т-клеточная активация макрофагов с помощью IFN-

Ответ на вирусинфицированные клетки

- IFN-, INF- - NK-активированные клетки - IL-12

- CD8T-клетки - IFN-

- NK-лимфоциты

Как видно из представленной таблицы, адаптивный иммунитет имеет место позже, т.к. антигенспецифические

клетки

должны

подвергнуться

клональной

селекции,

перед

тем

как

они

дифференцируются в эффекторные клетки. В соответствии со временем возникновения выделяют следующие фазы: – в первые 0-4 часа после попадания возбудителя активируются механизмы врожденного иммунитета. Инфекционные агенты распознаются неспецифическими эффекторами (предсуществующими) и происходит удаление части инфекционного агента; – спустя 4-96 часов развивается ранний индуцированный ответ адаптивного иммунитета, который сопровождается рекрутированием эффекторных клеток, наступлением стадии распознавания антигена и активации эффекторных клеток, что также приводит к удалению возбудителя; – позже 96 часов имеет место поздний адаптивный ответ на инфекцию, который проявляется в транспортировке антигена к лимфоидным органам, распознавании антигена нативными Т- и Вклетками, клональной селекции и дифференцировке их в эффекторные клетки, способные к удалению возбудителя. В случае повторного попадания того же самого возбудителя, т.е. при реинфицировании, удаление возбудителя может происходить с большей скоростью за счет сохранения протективного иммунитета и иммунологической памяти. Протективный иммунитет – это ответ на реинфицирование путем распознавания антигена предсуществующими антителами (преформированными) последующим удалением возбудителя.

и

эффекторными

Т-клетками

с

Иммунологическая память – проявляется в том, что в ответ на реинфицирование происходит распознавание антигена с помощью В- и Т-лимфоцитов памяти. Это приводит к быстрой экспансии антигенспецифических лимфоцитов, дифференцировке их в эффекторные клетки и удаление инфекционного агента.

2.3. Течение острой инфекции 1. Заражение. 2. Становление инфекции. Происходит увеличение уровня антигена в результате репликации возбудителя. Когда уровень возбудителя достигает пороговой дозы, требуемой для активации адаптивного иммунитета, происходит его инициирование. Возбудитель продолжает накапливаться, ограничиваясь только благодаря врожденной защите и раннему неадаптивному ответу. 3. Индукция адаптивного ответа. Спустя 4-5 дней эффекторные клетки и молекулы адаптивного

ответа стартуют для реализации иммунного ответа на антиген и очистки организма от инфекции. 4. Адаптивный иммунный ответ. Выработка антител и активация Т-клеточно-опосредованного иммунитета. Адаптивный иммунный ответ становится эффективным только после нескольких дней, требуемых для антиген-специфической Т- и В-пролиферации и дифференцировки в эффекторные клетки. 5. Иммунологическая память. Когда инфекция уничтожена и доза антигена падает ниже порогового уровня, ответ прекращается. Однако антитела, резидуальные эффекторные клетки и лимфоциты иммунологической памяти обеспечивают длительную протективную защиту против реинфицирования [89].

2.3.1. Механизмы разрушения тканей патогенами Любая "естественная инфекция" сопровождается воздействием на клетки и ткани больного. В результате такого воздействия патогенов на организм происходит разрушение клеток и тканей, которое может осуществляться либо путем прямого воздействия, либо косвенно с привлечением факторов иммунной защиты. Рассмотрим возможные механизмы разрушения [89]:

Прямое разрушение тканей патогенами Этот процесс происходит за счет: а) продукции экзотоксинов. Экзотоксины, выделяемые микроорганизмами, действуют на поверхность хозяйской клетки, связываясь с соответствующими рецепторами и проникая внутрь клетки, разрушают ее. Примеры: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Corynebacter diphteriae, Clostridium tetani. Указанные возбудители могут вызвать различные заболевания, такие как тонзиллиты, токсический шок, дифтерию, столбняк; б) выделение эндотоксинов. Эндотоксины, выделяемые при разрушении ряда

возбудителей,

являются триггерами для синтеза макрофагами цитокинов, которые в свою очередь вызывают локальные или общие симптомы. Примеры: E.coli, Haemophilis influenzae, Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis. Перечисленные возбудители являются этиологическими факторами в развитии сепсиса, менингита, тифа, инфекции органов дыхания, чумы; в) прямого цитопатического действия. Некоторые микроорганизмы способны оказывать прямое разрушающее действие на клетки. В качестве примеров таких возбудителей можно привести: Variola, Varicella zoster, Hepat. B virus, Polio-virus, Measles virus, Influenza virus, Herpes simplex. В результате инфицирования у человека развиваются гепатит В, полиомиелит, корь, подострый склерозирующий панэнцефалит, грипп, герпетическое поражение.

Непрямое разрушение тканей патогенами Адаптивный иммунный ответ к инфекционным агентам может сопровождаться образованием иммунных комплексов, синтезом перекрестно-реагирующих антител, которые связываются с хозяйскими тканями, а также индукцией Т-клеток, разрушающих инфицированную клетку человека. Это все приводит как к удалению возбудителя, так и к разрушению клеток хозяина. Укажем лишь некоторые примеры подобного действия (табл. 4): Таблица 4. Некоторые механизмы повреждения тканей факторами иммунной системы [89] Примеры инфекционных агентов

Примеры патологии

Образование иммунных комплексов Вирус гепатита В

Поражения почек, сосудов

Streptococcus pyogenes

Гломерулонефриты

Treponema pallidum

Поражения почек при вторичном сифилисе

Большинство острых инфекций

Транзиторные поражения почек

Появление перекрестно-реагирующих антител к тканям хозяина Streptococcus pyogenes

Ревматизм

Mycoplasma pneumoniae

Анемии

Активация клеточно-опосредованного иммунитета Mycobacterium tuberculosis

Туберкулез

Mycobacterium leprae

Лепра

Вирус лимфоцитарного хореоменингита

Асептический менингит

HIV

СПИД

Herpes simplex virus

Герпетический кератит

Как

видно

из

представленных

примеров,

переболевание

так

называмыми

"естественными"

инфекциями, часть из которых относится к вакцин-управляемым, может в ряде случаев либо вызвать, либо поддерживать патологические процессы в организме человека. Таким образом, при рассмотрении вопроса о возможности нежелательных реакций вакцинации следует помнить, что переболевание вакцинуправляемой инфекцией несет в себе не меньшую, а значительно большую опасность в плане разрушающего воздействия на органы и ткани больного.

2.4. Врожденный иммунитет (неадаптивная защита) Первая фаза защиты человека от инфекции, называемая врожденный иммунитет, включает [89]: 1. Механический барьер в виде эпителиальной поверхности, защищающей человека от проникновения микроорганизмов. Бактерии, которые прошли через этот барьер, встречаются с двумя следующими линиями защиты. 2. Комплемент. Бактерии активируют альтернативным путем комплемент, который находится в плазме и может опсонизировать или разрушать бактерии. 3. Нейтрофилы. Макрофаги. Бактерии поглощаются макрофагами, имеющими на поверхности рецепторы, общие для всех бактерий (например, к липополисахариду – СД14). После связывания бактерий с рецепторами макрофагов, происходит инициирование синтеза цитокинов макрофагами, а бактерии поглощаются макрофагами и перевариваются ими. 4. NK-клетки. Вирусинфицированные клетки разрушаются NK-лимфоцитами (естественными киллерами). Активация комплемента альтернативным путем и захват микроорганизмов тканевыми макрофагами имеют место в ранние часы после инфицирования. Далее включаются механизмы адаптивной защиты – гуморальный и клеточно-опосредованнный иммунный ответ. Ранний неадаптивный ответ важен по 2-м причинам. Во-первых, дает возможность контро-лировать инфекцию до развития адаптивного ответа, он развивается быстро, так как не требует клональной селекции лимфоцитов и, следовательно, не требует латентного периода, как это происходит при пролиферации лимфоцитов и дифференцировке их в эффекторные клетки. Во-вторых, ранний ответ в дальнейшем влияет на адаптивный ответ за счет выработки цитокинов макрофагами. Таким образом, основные отличия врожденного иммунитета от адаптивного следующие:

–

начинает

–

действовать нет

немедленно

после

иммунологической

инфицирования; памяти;

– отсутствует специфичность.

2.4.1. Основные клетки врожденного иммунитета К основным клеткам, реализующим механизмы врожденного иммунитета, относятся макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры. Макрофаги происходят из циркулирующих в крови моноцитов. В большом количестве они находятся в соединительной ткани, селезенке, печени. Это большие фагоцитирующие клетки, которые играют ключевую роль во всех фазах защиты человека от инфекции. В отличие от моноцитов на макрофагах имеются рецепторы к маннозе, а также СД14-рецептор, который предназначен для связывания с бактериальными липополисахаридами. После связывания бактерий с рецепторами макрофагов происходит поглощенные бактерии перевариваются.

инициирование

синтеза

цитокинов

макрофагами,

а

В свою очередь, медиаторы воспаления рекрутируют новые фагоцитарные клетки в места локализации инфекции. В частности, макрофаги, активированные с помощью ЛПС (липополисахариды) бактерий, после распознавания, захвата и дегрануляции Гр(–) бактерий синтезируют интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и TNF-. Другие медиаторы, выделяемые макрофагами в ответ на инфекционные агенты, – это простагландины, оксид азота (NO), лейкотриены (в частности, LB4), PAF-фактор, активирующий пластины. В свою очередь, эти продукты активируют комплемент – С5а, С3а и в меньшей степени С4а. Один из компонентов комплемента, а именно С5а, – активирует тучные клетки, что приводит к выделению гистамина, серотонина и влиянию на эндотелиальные клетки в зоне воспаления. Все указанные факторы участвуют в воспалении. Рассмотрим более подробно локальные и системные эффекты монокинов – цитокинов, выделяемых макрофагами (рис. 1).

Рис. 1. Эффекты монокинов [89]

Как уже отмечалось, макрофаги поглощают и разрушают в основном Гр(–) бактерии, при этом активируются с помощью ЛПС бактерий и вследствие этого начинают секретировать монокины – интерлейкины 1, 6, 8, 12 и TNF-. Монокины, выделяемые макрофагами в ответ на бактериальную инфекцию, вызывают следующие эффекты: –

индуцируют

– – –

продукцию

усиливают повышают индуцируют

воспаление,

протеинов

острой

адаптивный температуру при

котором

фазы

иммунный тела

изменяется

проницаемость

печенью; ответ; человека;

сосудистой

стенки,

рекрутируются фагоциты, иммунные клетки и молекулы в зону воспаления. Помимо макрофагов, в реализации механизмов врожденного иммунитета большую роль играют нейтрофилы. Эти клетки преобладают в раннем клеточном инфильтрате в месте воспаления. Они находятся в крови и практически отсутствуют в нормальных тканях. Нейтрофилы – это коротко живущие клетки. В среднем срок их жизни равен 3-4-м дням. При реализации врожденного иммунного ответа продуцируются разные факторы, часть из которых является хемоаттрактантами для нейтрофилов и они быстро эмигрируют из крови и входят в очаг инфекции. В очаге нейтрофилы способны элиминировать многие патогены путем фагоцитоза. Нейтрофилы способны фагоцитировать как опсонизированные бактерии, т.е. в соединении с антителами (опсонинами), так и в отсутствии антител. Таким образом, нейтрофилы осуществляют первую линию защиты. Компоненты бактериальной клетки могут быть связаны напрямую с нейтрофилами или опосредовано через липополисахариды – LPS, которые вначале связываются с протеинами сыворотки, образуя липополисахаридсвязанный протеин – LBP. Комплексы LPS и LBP затем соединяются с СД 14 на поверхности нейтрофила. Нейтрофилы могут также фагоцитировать комплексы бактерий, соединенные с С3b компонентом комплемента. Это соединение в свою очередь инициирует альтернативный путь активации комплемента. Нейтрофилы

способны

элиминировать

Гр(–)

и

Гр(+)

бактерии,

грибы

и

даже

некоторые

оболочечные вирусы. В то же время многие нейтрофилы погибают в очагах воспаления. Часть микроорганизмов фагоцитируется нейтрофилами, но не убивается ими. Но даже такая секвестрация микроорганизмов важна для хозяйской защиты, так как позволяет контролировать инфекцию в ранний период, а секвестрированные частицы вновь рефагоцитируются другими нейтрофилами или макрофагами, которые аккумулируются в зоне воспаления. Из сказанного следует, что нейтрофилы – это важная составная часть врожденного иммунного ответа хозяина на инфекцию. Естественные киллеры (NK-клетки) служат в качестве самой ранней защиты против интрацеллюлярных микроорганизмов. NK-клетки были идентифицированы по их способности убивать определенные опухолевые клетки in vitro без предварительной активации. Однако известна их роль в ранней фазе защиты от инфицирования интрацеллюлярными патогенами, особенно Herpes virus и Listeria monocytogenes. Активность естественных киллеров увеличивается в 20-100 раз, когда на них воздействуют цитокины, в частности, IFN-, IFN- или IL-12. Последний называется также NK-активирующим монокином, который продуцируется в раннюю фазу инфекции. ИЛ-12 в сочетании с TNF-a могут вызвать усиление продукции IFN- естественными киллерами. Поскольку NK-клетки опосредуют в основном защиту человека против вирусов, они должны иметь некие механизмы для дифференцировки инфицированной и неинфицированной клетки. Окончательно этот вопрос не решен, однако установлено, что NK-клетки избирательно убивают клетки-мишени, имеющие низкий уровень молекул MHC класса 1 на своей поверхности. Это

предполагает следующий механизм действия NK-клеток [89]: молекулы МНС

класса 1 на

нормальных клетках распознаются NK-клетками с помощью рецептора Ly49. В результате такого распознавания посылается отрицательный сигнал и происходит ингибиция активации NK-клетки. Иными словами, если рецептор Ly49 на естественных киллерах распознает молекулы МНС класса 1 на поверхности хозяйской клетки, то происходит ингибиция активации NK-клеток и последующего киллинга клетки-мишени не происходит. Если клетки-мишени не экспрессируют молекулы МНС класса 1, то происходит киллинг их и клеткамишень погибает. IFN- и IFN- усиливают экспрессию молекул МНС класса 1 на поверхности нормальных неинфицированных клеток, тем самым предотвращая атаку на них NK-клеток. Вирусинфицированные клетки экспрессируют значительно меньшее количество молекул МНС класса 1, либо на их поверхности отсутствуют эти молекулы. В ряде случаев молекулы МНС класса 1 становятся измененными. В этих случаях рецептор Ly49 не распознает молекулы МНС класса 1 (НLA-B аллели) и нет подачи негативного сигнала. В результате NK-клетка активируется и убивает клетку-мишень. Активация NK-клетки происходит через поверхностный рецептор NK R-P1 – это лектин-подобный рецептор, распознающий карбогидратные молекулы, являющийся триггером киллинга NK-клеток. Таким образом, вирусинфицированные клетки могут быть подвергнуты киллингу с помощью NKклеток двумя путями: – если вирусы ингибируют весь синтез протеинов хозяина, и тогда а NK-клетки убивают клеткумишень, т.к. нет подачи негативного сигнала через рецептор Ly49; – если вирусы могут селективно нарушать экспрессию молекул МНС-класса I на поверхность клеток, что делает их чувствительными к киллингу NK-клетками. С другой стороны, известно, что вирус-инфицированная клетка распознается NK-клеткой даже, когда МНС экспрессия не нарушена вирусом. Люди с дефицитом NK-клеток очень чувствительны к ранней фазе герпес-инфекции [89]. Подводя итоги, следует сказать, что ранний неадаптивный ответ (врожденный иммунитет) на инфекцию вовлекает широкий круг эффекторных механизмов, направленных на разные классы патогенов. Все ответы становятся возможными благодаря рецепторам, которые являются в основном неспецифичными.

2.5. Адаптивный иммунитет Адаптивный иммунный ответ запускается, когда инфекция ускользает от механизмов вро-жденной защиты и в организме человека накапливаются пороговые дозы антигена, хотя извест-ны другие инфекции, при которых элиминация их осуществляется только за счет неадаптивной защиты. Эти инфекции вызывают незначительные симптомы или патологию.

2.5.1. Рециркуляция нативных (примитивных) Т-лимфоцитов Первый шаг в адаптивном иммунном ответе, ведущий к протективному иммунитету, – это активация Т-клеток. Показано, что антиген, попадающий в какую-либо ткань, не влечет Т-клеточный ответ, иными словами, Т-клетки не становятся сенсибилизированными. Более того адаптивный иммунный ответ

не

инициируется

в

том

месте,

где

патоген

впервые

образует

фокус

инфекции

в

периферических тканях. Т-клеточная активация инициируется, когда рециркулирующие Т-клетки встречают специфический антиген в дренирующих лимфоидных тканях. Т-клетки становятся сенсибилизированнными лишь в лимфоидных органах [89].

Антигены, попадающие в ткани, передвигаются далее в дренирующие эти ткани лимфоузлы, через которые, в свою очередь, циркулируют лимфоциты. Антигены, попадающие непосредственно в кровоток, или если они попадают в кровь из периферических тканей, захватываются антигенпрезентирующими клетками (APC – antigen-presenting cell) в селезенке. В таком случае лимфоидные клетки сенсибилизируются в белой пульпе селезенки. Таким образом, начальное взаимодействие примитивных Т-клеток с антигеном имеет место в периферических лимфоидных органах, таких как лимфоузлы и селезенка. В лимфоузлы патогены или их продукты транспортируются с лимфой, в селезенку – с кровью. Все лимфоидные органы содержат APC, специализирующиеся на захвате антигена и активации Тклеток. Примитивные Т-клетки циркулируют постоянно из кровотока в лимфоидные органы и обратно в кровь, осуществляя контакт с множеством APC каждый день. Это обеспечивает высокую возможность для каждой примитивной Т-клетки встретить антиген. Примитивные Т-клетки оставляют кровеносное русло путем прохождения через стенки специальных венул, известных как высокие эндотелиальные венулы, которые отделяют кортикальный регион лимфоузла. Покидая кровеносные сосуды, Т-клетки входят в корковый слой лимфоузла, где они встречают APC (в основном дендритные клетки и макрофаги). Т-клетки, которые не встретят специфический антиген, покидают лимфоузлы через лимфатические сосуды и вновь возвращаются в циркуляцию. Число Т-клеток, которое взаимодействует с каждой APC в лимфоузлах, очень велико. Все антигенспецифические Т-клетки могут поступить в лимфоузлы в течение 48 часов после попадания антигена в организм. Примитивные (нативные) Т-клетки мигрируют постоянно из крови через лимфоидные ткани. В коре лимфоузла антиген-специфические Т-клетки встречают большое число APC, но те Т-клетки, которые не распознают специфический антиген, покидают корковую зону лимфоузла, проходят через медулярную зону и возвращаются в лимфу. Т-клетки, которые распознают специфический антиген на поверхности APC, связываются с APC и активируются через Т-клеточный рецептор, превращаясь в эффекторные клетки. Таким образом, рециркулирующие лимфоциты очень активны, и при попадании антигена в организм оказывается, что все специфические Т-клетки могут пройти через регионарный лимфоузел в течение 2-х суток. Спустя 5 суток после поступления антигена активированные эффекторные Тклетки покидают лимфоузел в большом количестве через афферентные лимфатические сосуды.

2.5.2. Адгезивные молекулы Межклеточная адгезия и, следовательно, адгезивные молекулы играют важную роль в различных физиологических и патологических процессах, таких как эмбриогенез, рост тканей, регенерация, иммунологических реакциях. Рециркуляция нативных Т-клеток через лимфоидные органы происходит благодаря адгезивным взаимодействиям между лимфоцитами и эндотелиальными клетками. После прохождения через высокий эндотелий венул большинство нативных Т-клеток проходит через кору лимфоузлов в медулярную зону и выходит из лимфоузла через эфферентные лимфатические сосуды в кровь. После выхода они рециркулируют через другие лимфоузлы. Нативные Т-клетки распознают специфические пептиды – молекулы МНС – на поверхности профессиональных антиген-презентирующих клеток (АРС), что является сигналом активации адгезивных молекул LFA-1, что в свою очередь способствует связи с APC и миграции Т-клеток.

Таким образом, миграция лимфоцитов, активация их и эффекторные функции зависят от молекул клеточной адгезии. Все шаги, ведущие от рециркулирующих примитивных Т-клеток к клонам антиген-специфических эффекторных Т-клеток, включают миграцию клеток через лимфоузлы и их первоначальное взаимодействие с АРС. Подобные взаимодействия в итоге приводят эффекторные Т-клетки в периферические ткани и играют важную роль в их взаимодействии с клетками-мишенями. Эти связывающие реакции контролируются с помощью адгезивных молекул на поверхности Т-лимфоцитов, которые распознают комплементарно множество адгезивных молекул на поверхности клеток, с которыми Т-клетки взаимодействуют. Классификация адгезивных молекул основана на их структуре и схожести функций и представлена следующим образом: суперсемейство иммуноглобулинов, интегрины, селектины и кадгерины. Однако, с физиологической точки зрения, адгезивные молекулы могут быть разделены на 3 группы [136]: 1. 2.

Молекулы, Молекулы,

вовлекаемые вовлекаемые

в

в

адгезию

адгезию

к

к

эндотелию.

экстрацеллюлярному

матриксу.

3. Молекулы, вовлекаемые в межклеточную адгезию. Многие функции иммунной системы, и регуляторная, и эффекторная, требуют клеточно-клеточных контактов, т.е., следовательно адгезии. Примерами могут служить: – созревание и селекция иммунокомпетентных клеток (интратимические Т-клеточные прекурсоры), для которых требуется межклеточная адгезия; – локализация и миграция иммунокомпетентных клеток в различные ткани при воспалении, что требует адгезии к эндотелию и экстрацеллюлярному матриксу; – адгезивные молекулы совершенно необходимы для клеточной активации. Поскольку адгезивные процессы так же способны трансдуцировать активационные сигналы в клетки, то, следовательно, активация клеток может усиливаться при эффективном действии адгезивных структур. Адгезивные молекулы разнообразны и имеют разные характеристики [136]: – некоторые адгезивные молекулы определяются на разных типах клеток, тогда как другие экспрессируются только специфическим типом клеток; – некоторые молекулы экспрессируются самостоятельно, тогда как другие индуцируются или регулируются цитокинами; – растворимые формы могут действовать как регуляторные элементы.

А. Суперсемейство иммуноглобулинов Молекулы, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов, характеризуются наличием разного числа экстрацеллюлярных Ig-пободных доменов, состоящих из 90-100 аминокислотных остатков; они связывают растворимые и поверхностные клеточные лиганды и играют важную роль в презентации (Таблица 5).

антигенов,

клеточной

активации,

дифференциации

и

межклеточной

адгезии

Таблица 5. Суперсемейство иммуноглобулинов Молекулы

Лиганды

CD2

CD58 (LFA-3) CD59, CD48

CD 54 (ICAM-1)

CD11 a/CD18(LFA-1) CD43 CD116/CD18(MACA)

Распределение Т и NК клетки

В число этого суперсемейства включают и антиген-специфические рецепторы, такие как Тклеточный рецептор (TcR/CD3) и поверхностные иммуноглобулины, а также антигеннезависимые рецепторы. Система межклеточной адгезии ICAM-1 (CD54)/LFA-1 (CD11a/CD18) играет важную роль при различных воспалительных заболеваниях. ICAM-1 экспрессируется на активированных лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, фибробластах, эндотелии, тимическом эпителии и других эпителиальных клетках в течение воспаления, а их экспрессия регулируется противовоспалительными цитокинами. Лейкоцитарный интегрин LFA-1 также связывает ICAM-2 (CD102), избирательно экспрессирующиеся на эндотельных клетках и ICAM-3 (CD50), избирательно экспрессирующиеся на лейкоцитах.

Б. Суперсемейство интегринов Интегрины составляют большое семейство молекул, которые опосредуют адгезию между клетками и клеток к экстрацеллюлярному матриксу в иммунном и воспалительном ответах. Они важны для многих аспектов организации тканей и миграции клеток в течение развития. Интегрины содержат большую -цепь, которая нековалентно связана с меньшей -цепью. Семейство интегринов содержат в настоящее время разделяют на 3 субсемейства, в зависимости от структурных различий -цепей (Таблица 6) [136]. Таблица 6. Семейство интегринов Молекулы

Лиганды

Распределение

VLA субсемейство (1/CD29 интегрины) 11 (VLA-1, CD49a/CD29)

Ламинин, коллаген

Широко распространены

21 (VLA-2, CD49b/CD29)

Ламинин, коллаген

Широко распространены

33 (VLA-3, CD49c/CD29)

Ламинин, коллаген, фибронектин

Широко распространены

41 (VLA-4, CD49d/CD29)

Фибронектин, VCAM-1, высокие эндотелиальные венулы пейеровых бляшек

Лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы, NKклетки

41 (VLA-5, CD49e/CD29)

Фибронектин

Широко распространены

61 (VLA-6, СD49f/CD29)

Ламинин

Широко распространены

v1 (CD51)

Фибронектин, витронектин

?

71

Ламинин

Широко распространены

81

?

Широко распространены

Субсемейство лейкоцитарных интегринов (2/CD18 интегрины)

L2 (LFA-1 CD11a/CD18)

ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, Eселектины

Лейкоциты

М2 (МАС-1, СR3, CD11b/CD18)

ICAM-1, iC3b, фибриноген, LPS, фактор Х, ICAM-2

Миелиодные клетки

Х2 (р150-95), CR4, CD11c/CD18)

IC3b, ICAM-1

Миелоидные клетки

d/CD18

ICAM-3

Макрофаги

Субсемейство цитоадгезинов (3/CD61 интегрины) II3 (CD41/CD61, GpIIb/IIa)

Фибриноген, фактор Виллебранда

Пластины, эндотелиальные клетки

v3 (CD51/CD61)

Фибриноген, витронектин, фактор Виллебранда

Эндотелиальные клетки, пластины, некоторые опухолевые клетки

7 субсемейство HML-1,7

Е-кадерин

> 95% интраэпителиальных интестинальных лимфоцитов

47 (LPAMI CD49d/7)

MadCAM-1, VCAM-1, фибронектин, базофилы, эндотелиальные клетки

Т-клетки памяти, эозинофилы

1 (CD29) субсемейство. 1, или VLA (very late activation antigen) субсемейство включает 6 членов (VLA 1 - 6), которые широко распространены в тканях и в основном взаимодействуют с экстрацеллюлярными протеинами (фибронектин, коллаген, ламинин, витронектин). 1 интегрины играют важную роль в заживлении ран и клеточной миграции в течение эмбриогенеза. 2 (CD18) субсемейство. 2, или субсемейство лейкоцитарных интегринов, содержат 3 члена (LFA-1, Mас1, р150, 95), которые исключительно экспрессируются на лейкоцитах. Они в основном вовлекаются в иммунную адгезию и связывают ICAM-1 с разной степенью аффинитета. 3 (CD61) субсемейство. Это молекулы, которые экспрессируются в основном на эндотелиальных клетках и пластинах и связывают некоторые компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Термин "интегрин" был первоначально использован для этих рецепторов, интегрирующих сигналы от экстрацеллюлярного окружения к интрацеллюлярному цитоскелету. Все интегрины играют роль в регуляции адгезии и миграции иммунокомпетентных клеток. 1 и 3 субсемейства – наиболее важны в эмбриогенезе, регенерации и гемостазе; тогда как 2 интегрины – вовлекаются в разные феномены, зависящие от адгезии лейкоцитов, в основном воспалительных и иммунных ответах.

В. Суперсемейство селектинов Это поверхностные молекулы, которые экспрессируются на лейкоцитах и эндотелиальных клеток и вовлекаются в лейкоцитарную адгезию, включая хоминг их к лимфоидной ткани и адгезию к эндотелию при остром воспалении (Таблица 7). Селектины могут быть экспрессированы на лейкоцитах (L-селектины), васкулярном эндо-телии (Рселектины, Е-селектины).

Таблица 7. Суперсемейство селектинов [136]. Молекулы

Лиганды

Распределение

L-селектин (CD62-L, LECAM-1, Leu-8, Mel-14)

Е-селектин, Р-селектин, PNad: GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1

Лейкоциты

Р-селектины (CD62-P, GMP-140 PADGEM)

Sialyl-Lewis X, L-селектин, Lewis X (CD15)

Эндотелиальные клетки и пластины

Е-селектины (CD62-E, ELAM-1)

Sialyl-Lewis X, Sialyl-Lewis A

Эндотелиальные клетки

Взаимодействие между L-селектинами и сосудистыми кадгеринами, которые экспрессируются на васкулярном эндотелии, отвечают за специфический хоминг примитивных Т-клеток к лимфоидным органам, но не дают возможность клетке проходить через эндотелиальный барьер внутрь лимфоидной ткани. Для этого необходимы молекулы двух других семейств – интегринов и суперсемейства иммуноглобулинов.

Г. Кадгерины Кадгерины – это протеины, которые отвечают за Са 2+-зависимое межклеточное взаимодействие, особенно в процессе эмбриогеназа и дифференцировки тканей (Таблица 8). Таблица 8. Кадгерины [136]. Молекулы

Лиганды

Распределение

N-кадгерин E-кадгерин Р-кадгерин

Кадгерин

Нервные и мышечные клетки Эпителиальные клетки Эпителиальные клетки

CD36

Тромбоспондин

Тромбоциты, моноциты, эндотелиальные клетки

CD26

Фибронектин, коллаген

Лимфоциты и эндотелиальные клетки

Регуляция экспрессии адгезивных молекул Экспрессия адгезивных молекул регулируется растворимыми медиаторами и цитокинами. Наиболее важные регуляторные взаимоотношения между цитокинами и адгезивными молекулами суммированы в Таблице 9. Таблица 9. Регуляция экспресии адгезивных молекул [136]. Молекулы

Стимулы

ICAM-1

TNF-, IFN-, IL-1, LPS

VCAM-1

TNF-, IL-1, IL-4, IL-13, LPS

VLA 1-6

Антигены, митогены

LFA-1

Антигены, митогены

Е7

TGF- (T-cell growth factor) , TNF-, IFN-, IL-1

E-селектин (ELAM-1)

TNF-, IFN-, LPS, IL-1

L-селектин (Mel-14)

Активация

Р-селектин (GMP-140)

PAF, тромбин, гистамин, LTC-4, LTB-4, Н 2О2

Адгезивные взаимодействия между Т-клетками и АРС играют ведущую роль в адаптивном иммунитете, так как первичное взаимодействие Т-клеток с АРС опосредуется молекулами клеточной адгезии. Когда Т-клетки мигрируют через кортикальный слой лимфоузлов, примитивные Т-клетки транзиторно связываются с каждой АРС, которую они встречают. Профессиональные АРС, дендритные клетки особенно, связывают примитивные Т-клетки очень эффективно благодаря взаимодействию между LFA-1 и СD 2 на Т-клетке и ICAM-1, 2, 3 и LFA-3 на поверхности АРС [89]. При специфическом распознавании антигена транзиторные адгезивные взаимодействия между Тклетками и АРС становятся прочными. Когда Т-клетка связывается своим специфическим лигандом (TсR или T-cell receptor) с АРС, интрацеллюлярный сигнал через TсR индуцирует конформационные изменения в LFA-1, что вызывает их связывание с высокоаффинным ICAM-3 на поверхности АРС. Стадии этого процесса [89]: 1. Т-клетка первоначально связывается с АРС через низкоаффинные LFA-ICAM взаимодействия. 2. В последующем – связывание Т-клеточных рецепторов передает сигнал LFA-1. 3. Конформационные изменения в LFA -1 увеличивают аффинитет и пролонгируют клеточноклеточный контакт. Такое

соединение

(ассоциация)

может

персистировать

несколько

дней

до

тех

пор,

пока

примитивные Т-клетки пролиферируют и дифференцируются в эффекторные Т-клетки. Большинство Т-клеток встречается с АРС, однако, если антиген неспецифичен, то нет распознавания антигена и Т-клетки должны быть способны отделиться от АРС. Таким образом, они смогут продолжить миграцию через лимфоузлы, покидая их через эфферентные лимфатические сосуды для повторного вхождения в кровь и продолжения циркуляции. Этот процесс носит название диссоциации и, подобно связыванию, в нем могут участвовать сигналы между Т-клетками и АРС, но об этих механизмах в настоящее время известно очень мало.

2.5.3. Клеточно-опосредованный иммунный ответ Деление на гуморальный и клеточный иммунитет достаточно условно, т.к. в обоих случаях имеет место участие как Т-, так и В-лимфоцитов, а на вторжение инфекционного агента развиваются и гуморальный, и клеточный ответы. Более того, как внутриклеточные, так и внеклеточные патогены при попадании в организм захватываются антигенпрезентирующими клетками (АРС), чаще всего макрофагами, перерабатываются

ими

ипредставляются

синергичным

Т-хелперам

и

В-лимфоцитам

в

виде

комплексов с молекулами МНС класса I или II.

Антигенпрезентирующие клетки (APC) Антиген является главным регулятором иммунного ответа [10], поскольку дифференцировка примитивных Т-клеток в те или иные эффекторные клетки зависит от цитокинов, секреция которых регулируется видом захваченного АРС антигена. В

периферических

лимфоидных

органах

выделяют

– – – В-лимфоциты.

3

типа

специализированных

АРС:

макрофаги; дендритные

клетки;

Каждый из этих типов клеток специализируется на переработке и представлении антигенов для примитивных Т-клеток. В свою очередь макрофаги и В-клетки являются также мишенями последующих эффекторных действий Т-клеток.

Только эти 3 типа клеток экспрессируют специализированные ко-стимуляторные молекулы, которые способны затем активировать примитивные Т-клетки. Макрофаги и В-клетки экспрессируют эти молекулы только когда активируются сами вследствие инфицирования. Макрофаги обнаруживаются во всех зонах лимфоузлов и активно захватывают микробы и другие антигены. Дендритные клетки, которые в лимфоидных тканях называют интердигитальными ретикулярными клетками – присутствуют только в Т-клеточных зонах лимфоузлов. В-клетки – присутствуют в лимфоидных фолликулах лимфоузлов и селезенки и особенно эффективны при захватывании растворимых антигенов, таких как бактериальные токсины, с которыми они связываются специфически с помощью поверхностных Ig молекул. Все

специализированные

АРС

способны

экспрессировать

оба

класса

МНС-молекул.

АРС

представляют пептидные фрагменты захваченного антигена рециркулирующим Т-клеткам. В результате первого связывания примитивных Т-клеток с антигеном, презентируемым АРС, реализуется первичный иммунный ответ и генерируется иммунологическая память, которая обеспечивает защиту при последующем реинфицировании.

Роль эффекторных Т-клеток Для участия в адаптивном иммунном ответе нативные (примитивные) Т-клетки должны быть активированы т.е. индуцированы к пролиферации и последующей дифференцировке в клетки, способные к удалению патогенов. Такие клетки называют эффекторными Т-клетками. Их основным свойством является способность действовать немедленно или очень быстро после связывания с МНС-пептидным комплексом на клетке-мишени. Генерация эффекторных клеток из примитивных Т-клеток идет несколько дней. В конце этого периода эффекторные Т-клетки покидают лимфоидные органы, возвращаются в кровеносное русло и могут мигрировать в места инфекций. Активация примитивных Т-клеток при первичной встрече с антигеном на поверхности профессиональных АРС называемая праймингом, требует распознавания ими чужеродных пептидных фрагментов, связанных с собственными МНС-молекулами. Кроме того, требуется одновременное поступление ко-стимулирующего сигнала от специализированных профессиональных АРС. Таким образом, Т-клетки, которые встретили специфический антиген, представленный АРС, активируются, пролиферируют и дифференцируются в эффекторные клетки, а эффекторные Тклетки оставляют лимфоузлы через эфферентные лимфатические сосуды и входят в циркуляцию. Эффекторные Т-клетки делят на 3 функциональных класса: – CD8 Т-клетки – цитотоксические – распознают антигены, происходящие из возбудителей, размножающихся внутри клетки (интрацеллюлярные) и представляемые на клеточную поверхность с помощью молекул МНС класса I. К ним относятся вирусы, микобактерии и т.п. CD8 Т-клетки убивают инфицированную клетку, но при этом сами выживают. CD4 Т-клетки распознат пептиды, связанные с молекулами МНС-класса II, и в свою очередь разделяются на 2 функциональных типа: – CD4 (Th1) – воспалительные Т-клетки – вызывают активацию инфицированных макрофагов, что приводит к разрушению внутриклеточных микроорганизмов, синтезируют IFN-, ИЛ-2, стимулируют размножение и дифференцировку CD8 Т-клеток, за счет выработки ИЛ-2, стимулируют размножение и усиливают активность NK-клеток. Таким образом, воспалительные CD4 T-клетки специализируются на активации макрофагов, содержащих внутри антигены. После активации воспалительные CD4 T-клетки (Th1) активируют макрофаги, что, в свою очередь, вызывает разрушение интрацеллюлярных микроорганизмов. Th1 секретируют IFN- и другие эффекторные молекулы, а также TFN.

– CD4 (Th2) – Т-хелперные – активируют специфические В-лимфоциты, вызывая дифференцировку их в антителопродуцирующие клетки. Хелперные CD4 Т-клетки специализируются на активации В-лимфоцитов. Они секретируют ростовые факторы: IL-4, IL-5, IL6, играющие важную роль в активации В-клеток, а также ИЛ-10. Th2-клетки экспрессируют мембран-связанные адгезивные молекулы CD40-ligand, которые, связываясь с CD40 рецептором на В-лимфоцитах, индуцируют пролиферацию В-клеток. Эти процессы лежат в основе гуморального иммунитета. Однако не все клоны Т-хелперов можно разделить на Th1 и Th2. Есть клетки, которые секретируют все типы цитокинов. Эти клетки обозначают как Т-хелперы тип 0 (Th0). Они могут быть общими прекурсорами Th1 и Th2 клеток или могут быть третьей эффекторной по-пуляцией Т-хелперов. В свою очередь, цитокины вовлекаются в регуляцию дифференцировки Th субпопуляций: – IFN- ингибирует пролиферацию Th2 клонов, но не влияет на продукцию ими цитокинов; – ИЛ-12 – это цитокин, оказывающий мощные эффекты на Th1 клетки. ИЛ-12 продуцируется моноцитами, макрофагами и В-клетками и требуется для оптимальной продукции IFN-. Показано, что ИЛ-12 – это обязательный фактор для генерации Th1. Эти факты свидетельствуют, что IFN- и ИЛ-12 можно рассматривать в качестве иммунорегуляторов, способных вмешиваться в клональную экспансию и эффекторные функции Th2 клеток. Кроме того, при нарушении продукции ИЛ-4 Th1 клетками может происходить регуляция развития Th0 клеток в Th2, что приводит к восстановлению продукции ИЛ-4. В итоге, баланс ИЛ-4 и ИЛ-12 обеспечивает дифференцировку Th0 клеток в Th1 и Th2 [89]. Дифференцировка нативных CD4 Т-клеток в эффекторные клетки зависит от цитокинов, индукция которых регулируется главным образом антигеном [89]: 1. Внутриклеточные патогены (в основном вирусы и некоторые бактерии) индуцируют секрецию макрофагами ИЛ-12, который в свою очередь может активировать NK-клетки и выделение ими IFN-. Нативные CD4 Т-клетки, активированные в присутствии ИЛ-12 и IFN-, коммитированы к дифференцировке в Th1-клетки. Тh1-лимфоциты стимулируют пролиферацию и дифференцировку CD8-клетoк и превращение их в зрелые Т-киллеры. Так происходит индукция воспалительного или клеточно-опосредованного ответа. 2. Внеклеточные возбудители в основном могут стимулировать другие клетки к выделению ИЛ-4. Нативные CD4 Т-клетки, активирующиеся в присутствии ИЛ-4, коммитированы к дифференцировке в Th2-клетки. Эти клетки выделяют цитокины, опосредующие клональную экспансия и дифференцировку в плазматические клетки стимулированных антигеном Влимфоцитов. Так происходит индукция гуморального иммунного ответа. В противоположность, ингибируют генерирование воспалительных Th1 клеток цитокины ИЛ-4 и ИЛ10, а ингибируют пролиферацию хелперных Т-клеток (Th2) – другой цитокин, а именно: IFN-. Клетки, на которые оказывают действие эффекторные Т-клетки, называют клетками-мишенями. Таким образом, цитокины в ранней фазе инфекции влияют на функциональную дифференцировку CD4 Т-клеток. Это главная часть адаптивного иммунного ответа, обеспечивающая в ответ на антиген либо продукцию антител, либо активацию макрофагов и Т-киллеров. Помимо

указанных молекул, все 3

класса

эффекторных Т-клеток экспрессируют мембран-

ассоциированные адгезивные эффекторные молекулы, которые, подобно цитокинам, индуци-руются благодаря распознаванию антигена на клетке-мишени и представлены соответственно: Fas-Ligand на CTL, CD40-Ligand на Th2, TNF на Th1.

Механизмы T-клеточно-опосредованной цитоксичности Эффекторные функции Т-клеток опосредуются благодаря индукции экспрессии как мембрансвязанных, так и секретируемых молекул. Эффекторные Т-клетки секретируют молекулы, которые разделяются на 2 больших класса:

1. Цитотоксины - которые выделяются CD8 Т-клетками и некоторыми воспалительными (Th1) CD4. 2. Цитокины - которые выделяются всеми эффекторными Т-клетками и являются медиаторами эффекторных действий CD4 Т-клеток. Цитотоксины не являются специфическими и могут действовать на все виды клеток. Цитокины действуют благодаря специфическим рецепторам к ним на клетке-мишени, а основные эффекторные действия CD4 Т-клеток направлены именно на специализированные клетки, экспрессирующие эти рецепторы. К цитотоксинам, секретируемым CD8 Т-клетками, относятся: перфорин-1, который создает "дыру" в мембране клетки-мишени; гранзимы, которые представлены протеазой и часто IFN-a. К мембрансвязанным эффекторным молекулам на CD8 Т-клетках относят Fas-ligand, связывание которого с Fas рецептором индуцирует апоптоз клетки-мишени. Апоптоз - это генетически запрограммированная гибель клетки. Как известно, все вирусы и некоторые бактерии размножаются в цитоплазме инфицированных клеток. Кроме того, вирусы - это патогены, которые не имеют собственных биосинтетических или метаболических аппаратов и могут реплицироваться только внутри клетки. Находясь внутри клеток, эти патогены остаются нечувствительными к антибиотикам и могут быть элиминированы только благодаря разрушению инфицированных клеток. Таким образом, главная роль CTL - ограничение интрацеллюлярных инфекций, таких как вирусные инфекции и внутрицитоплазматические бактерии, некоторые протозойные инфекции (например токсоплазмоз). В основе механизмов Т-клеточной цитотоксичности лежат следующие процессы (рис. 2а): – специфическое разпознавание антигена; – соединение CTL и клеток-мишеней благодаря механизмам адгезии (Fas-ligand и Fas-рецептор - это связывание приводит к индукции апоптоза клетки-мишени); – выделение перфорина-1 - протеина, который вызывает "дыру" в мембране клетки-мишени, через которую внутрь клетки входят фрагментины (протеазы, гранзимы). Фрагментины так же способны индуцировать апоптоз клеток-мишеней; – CD8 Т-клетки продуцируют IFN-, который ингибирует репликацию вирусов, а также важен для индукции экспрессии молекул МНС класса 1 и активации макрофагов. CTL убивают клетки-мишени с высокой точностью, с минимальным вредом для соседних клеток. Эта точность - гарантия минимизации разрушения тканей.

Рис. 2. Индукция клеточно-опосредованного иммунного ответа: а) роль CD8 T-лимфоцитов; б) роль CD4 (Th1)-лимфоцитов

Механизмы эффекторного действия воспалительных CD4 T-клеток (Th1) Макрофаги активируются благодаря воспалительным CD4 Т-клеткам. Некоторые микроорганизмы, такие как микобактерии (туберкулез, лепра) - это интрацеллюлярные патогены, которые находятся в везикулах, называемых фаголизосомы, макрофагов, где они недоступны для действия как антител, так и CTL. Эти микробы обычно сохраняют себя внутри фагоцита благодаря ингибиции слияния лизосомы с фаголизосомой, в которой они растут, или благодаря предупреждению излияния этих везикул, для чего требуется активация лизосомальных протеаз. Такие микроорганизмы элиминируются, когда происходит активация макрофагов с помощью воспалительных CD4 Т-клеток, т.е. воспалительные CD4 Т-клетки координируют ответ к интрацеллюлярным бактериям и паразитам. Зрелые CD4 Т-клетки (Th1) координируют иммунный ответ на эти интрацеллюлярные патогены благодаря синтезу и секреции комплекса цитокинов, которые действуют как локально, так и дистанционно. Активированные Th1 клетки выделяют следующие цитокины (рис. 2б): – IFN-, который активирует макрофаги, что позволяет им убивать захваченные бактерии. – TNF- (LT, лимфотоксин) - у хронически инфицированных макрофагов уменьшается способность убивать интрацеллюлярные бактерии, а TNF- (LT) может убить эти макрофаги. Освобожденные при этом бактерии захватываются и разрушаются свободными макрофагами. Таким образом, INF- и TNF- - как синергисты удаляют интрацеллюлярные бактерии. – IL-2 - индуцирует Т-клеточную пролиферацию, потенцирует выделение других цитокинов.

увеличивает

число

эффекторных

клеток,

– IL-3, GM-CSF - стимулируют продукцию новых макрофагов путем активации гемопоэтических

стволовых клеток в костном мозге. – MCF - (макрофаг-хемотаксис) - хемокин, вызывающий активацию эндотелия и индукцию прохождения макрофагов из сосудистого русла в зону инфекции (диапедез). Это сигнал макрофагам для миграции их в зону инфекции. – MIF (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) - хемокин, вызывающий хемотаксис в зону инфекции, иными словами, благодаря MIF происходит аккумуляция макрофагов в зоне воспаления. Таким образом, воспалительные Т-клетки (Th1) координируют ответ макрофагов, вызывая индукцию антибактериальных механизмов в макрофагах, известную как активация макрофагов. Макрофаги требуют 2 сигнала для активации: – IFN- - это макрофаг-активирующий цитокин, продуцируемый зрелыми воспалительными Тклетками (Th1). – TNF- мембран-связанная молекула, индуцируемая зрелыми эффекторными CD4 Т-клетками, когда они распознают специфический антиген на поверхности макрофага. Активированные макрофаги подвергаются изменениям, которые значительно увеличивают их антибактериальную эффективность и усиливают иммунный ответ в ответ на интрацеллюлярные возбудители. Экспрессия поверхностных молекул МНС класса 2 увеличивается в активированных макрофагах, которые так же экспрессируют TNF- рецепторы и секретируют TNF-. Этот аутокринный стимул действует синергично с INF-, секретируемых воспалительными CD4 Т-клетками (Th1) - что приводит к увеличению антибактеральной активности усиливается за счет продукции NO и радикалов кислорода.

макрофагов.

Частично

это

действие

Таким образом, активированные макрофаги благодаря IFN-, секретируемому зрелыми CD4 (Th1), играют главную роль в защите от патогенов, которые размножаются в везикулах макрофагов.

2.5.4. Гуморальный иммунный ответ Многие бактерии, вызывающие заболевания у человека, размножаются в экстрацеллюлярной среде, кроме того, большинство интрацеллюлярных патогенгов могут распространяться от клетки к клетке через экстрацеллюлярные жидкости. Гуморальный иммунный ответ опосредуется молекулами антител, которые секретируются плазматическими клетками, и ведет к разрушению экстрацеллюлярных микроорганизмов, а также предотвращает распространение интрацеллюлярных инфекций. Имеются 3 пути реализации антителами защиты хозяина против инфекций: 1. Нейтрализация - когда антитела предупреждают прилипание патогенов к эпителию. 2. Опсонизация -

когда

антитела

содействуют

фагоцитозу бактерий. Комплексы

антител с

бактериями присоединяются к поверхности фагоцита за счет Fc-рецептора на поверхности фагоцита. 3. Активация комплемента. В-лимфоциты являются предшественниками плазматических клеток. В ранней фазе В-клеточного ответа важная роль принадлежит молекулам поверхностной мембраны Т-хелперов, относящимся к семейству TNF и известных как CD40-ligand, которые связываются с молекулами CD40 на поверхности В клеток. CD40 - это член семейства TNF-рецепторов, которые аналогичны TNF-рецептору на макрофагах и Fas-R на мишенях цитотоксических клеток. Активация

T-клеток вызывает экспрессию на поверхности T-клеток молекул CD40-ligand, которые связываются с молекулой CD40 на B-клеточной поверхности. Связывание CD40-ligand с рецептором индуцирует поверхностную экспрессию B7.1 и B7.2, что вызывает активацию примитивных T-клеток. Связывание CD40 с CD40-Ligand помогает переходу В-клеток в клеточный цикл и является первоначальным для В-клеточного ответа на тимус-зависимые антигены (рис. 3).

Рис. 3. Индукция гуморального иммунного ответа. Цитокины, секретируемые Т-хелперами (IL-4, 5, 6), необходимы для активации В клеток. Для

успешного

синтеза

специфических

антител

необходим

целый

ряд

межклеточных

взаимодействий. Поверхностные иммуноглобулины на В-лимфоцитах служат в качестве рецепторов для антигена на В-лимфоцитах, а также играют важную роль в их активации, а именно: 

Подобно рецепторам к антигенам на Т-лимфоцитах, они связывают антиген, что является прямым сигналом для активации В-лимфоцитов.



Они поставляют антиген внутрь клетки, где он разрушается и возвращается на поверхность Вклетки в виде пептидов, связанных с молекулами МНС класса II.



Затем комплекс "пептиды + молекулы МНС класса II" распознается антиген-специфическими зрелыми Т-хелперами (Th2), что в свою очередь является триггерным фактором для пролиферации В-лимфоцитов и дифференцировки их в плазматические антитело-секретирующие клетки.

Антигены, которые требуют Т-клеточной помощи для активации В-лимфоцитов, называются тимусзависимыми. У лиц, у которых тимус недоразвит, нет эффективного иммунного ответа к тимусзависимым антигенам. Некоторые микробные агенты, части микробной клетки, такие как бактериальные полисахариды, могут напрямую активировать В-клетки в отсутствие Th2-клеток и обеспечивать низкий уровень антител, но быстро продуцируемых, против многих важных бактериальных патогенов. Такие антигены называют тимус-независимыми. Антитела, индуцированные благодаря только одним

микробным антигенам, являются менее разнообразными и менее функционально универсальными, чем индуцированные с помощью Т-клеток. Таким образом, антительный ответ инициируется, когда В-клетки связывают антиген и есть сигнал хелперных Т-клеток (Th2) или благодаря преимущественному действию некоторых микробных антигенов на B-лимфоциты. Общее правило адаптивного иммунитета - это то, что нативные антиген-специфические лимфоциты не могут быть активированы только одним антигеном. Нативные Т-клетки требуют костимулирующего сигнала от профессиональных АРС. Нативные В-клетки требуют дополнительных сигналов, которые идут от зрелых хелперных Т-клеток (Th2) или, в некоторых случаях, напрямую от микробных антигенов. Второй сигнал требуется для активации В-клеток при внедрении как тимус-зависимых, так и для тимус-независимых антигенов. Итак, первый сигнал - для активации В-лимфоцитов исходит от специфического рецептора антигена, это разпознавание специфического антигена. Второй сигнал исходит: а) в случае тимус-зависимых антигенов исходит от хелперных Th2 клеток, которые распознают фрагменты антигена, связанные с молекулами МНС класса 2 на поверхности Влимфоцитов; б) в случае тимус-независимых антигенов исходит от самих антигенов. В-клетки становятся мишенями для зрелых хелперных Т-клеток, когда антигены связываются с поверхностными иммуноглобулинами на В-лимфоцитах, интернализируются и возвращаются на поверхность В-лимфоцитов как пептиды, связанные с молекулами МНС-класса II. Чтобы нативный антиген-специфический В-лимфоцит и антиген-специфический хелперный Тлимфоцит, встретились для инициации Т-клеточно-зависимого антительного ответа, необходимо, чтобы В-клетки мигрировали через лимфоидные ткани. Известно, что В-клетки мигрируют через периферические лимфоидные органы во многом теми же путями, что и Т-клетки, причем число антиген-специфических В-клеток увеличивается в лимфоузлах, дренирующих место инфекции. Далее происходит цепь взаимосвязанных процессов [89]. 1. Инициальная фаза В-клеточной пролиферации имеет место в Т-клеточной зоне лимфоидных тканей, обычно около лимфоидных фолликулов. Рециркулирующие В-клетки входят в лимфоидные органы через высокие эндотелиальные венулы и мигрируют к первичному фолликулу. 2. Антиген-специфические В-клетки стимулируются к пролиферации благодаря активирующему действию Т-хелперов (Th2). 3. Первичное взаимодействие антиген-специфических В-клеток с соответствующими хелперными Тклетками имеет место в маргинальной Т- и В- зонах лимфоидной ткани. 4. Активированные В-клетки (лимфобласты) затем мигрируют в первичные лимфоидные фолликулы, где они быстро пролиферируют, формируя герминативные центры. Герминативные центры - это место соматических гипермутаций и селекции высокоаффинных В-клеток на сети фолликулярных дендритных клеток. 5. В лимфоидных фолликулах (первичных фолликулах) имеет место экспансия В-клеточных клонов. Эти фолликулы появляются спустя 5 дней после первичной иммунизации, что коррелирует со временем, необходимым для дифференцировки хелперных Т-клеток. 6. Пролиферирующие В-клетки формируют первичный фолликул и начинается секреция антител плазматическими клетками. Плазматическая

клетка

-

это

терминальная

Плазматические

клетки

секретируют

антитела

стадия с

дифференцировки

высокой

скоростью.

B-клеток Они

не

(табл. 10).

могут

долго

взаимодействовать

с

T-хелперами,

так

как

у

них

снижено

содержание

поверхностных

иммуноглобулиновых рецепторов и молекул МНС класса II (табл. 11). Таблица 10. Стадии дифференцировки B-клеток [89] Поверхностные маркеры Антиген-независимая А. Костный мозг  Стволовая клетка  Ранние пре В-клетки

CD45R, МНС класса 2, CD19, 38, 40

 Поздние пре В-клетки

CD45R, МНС класса 2, CD19, 38, 40

 Пре-В-клетки

-цепь, CD45R, MHC класса 2, CD19, 20, 38, 40

 Незрелые В-клетки

Ig M, CD 45R, CD 19, 20, 21, 40; MHC класса 2 Антиген-зависимая

Б. Периферические лимфоидные органы  Зрелые нативные В-клетки

IgM, IgD, CD 19, 20, 21, 40, CD45R

 Лимфобласт

Секретируют IgМ. CD45R, МНС класса II, CD19, 20, 21, 40

 В-клетки памяти

IgG поверхностные

В. Терминальная дифференцировка  Плазматическая клетка

секреция Ig, антиген-1, CD 19, 20, 21, 38

Таблица 11. Особенности, свойственные В-клеткам и плазматическим клеткам В-клетки

Плазматические клетки

Поверхностные иммуноглобулины

+

–

МНС класса II

+

–

Секреция иммуноглобулинов

–

+

Специальные

регионы

лимфоидных

тканей

обеспечивают

микроокружение,

где

антиген-

специфические В-клетки могут взаимодействовать со зрелыми Т-хелперами, специфичными для того же антигена. Антителосекретирующие плазматические клетки, которые дифференцируются в лимфоидных тканях, остаются в медуллярной зоне лимфоузлов и в красной пульпе селезенки. Обе эти зоны содержат большое количество макрофагов, которые помогают ограничивать инфекционные агенты в лимфоидной ткани. Другие пути миграции у IgА-секретирующих плазмобластов. Обычно их миграция начинается в пейеровых бляшках и через эфферентные лимфатические пути - к мезентериальным лимфоузлам и далее они переходят в кровь; с кровью они распределяются затем к Lamina propria тонкого кишечника, в пот, слезы, слюнные железы, грудное молоко. В итоге, В-клетки, покидающие герминативные центры, дифференцированы либо в антителосекретирующие плазматические клетки, либо в В-клетки памяти.

Который из этих 2-х путей будет иметь В-клетка - определяется благодаря сигналам от фолликулярных

дендритных

клеток

и

Т-клеток.

Хотя

сигнал

для

дифференцировки

в

плазматические клетки не достаточно хорошо известен, предполагается, что это CD23 на поверхности фолликулярных дендритных клеток.

Антитела Главный вклад В-клеток в адаптивный иммунитет - это продукция антител в ответ на инфекцию. Антитела это антиген-специфические продукты В-клеток. Антитела формируют семейство протеинов плазмы, известных как иммуноглобулины. Антитела - специфически

имеют связываются с

2 молекулами

патогенов,

разных вызывающих

функции: иммунный ответ;

- рекрутируют другие клетки и молекулы для разрушения патогена. Эти функции структурно различаются в молекуле антитела, когда одна часть специфически распознает антиген, тогда как другая - включает эффекторные механизмы. Структурно антиген-связывающие регионы резко различаются у разных молекул антител и известны как вариабельные регионы. В результате формируется разнообразие молекул антител, что является результатом высокоспециализированного механизма. Каждая молекула антител содержит тяжелые (H) и легкие (L) цепи, тяжелые цепи соединены друг с другом дисульфидными мостиками, дисульфидным мостиком.

и

каждая

тяжелая

цепь

соединена

с

легкой

цепью

Существует только 2 типа легких цепей:  и . Соотношение 2-х видов легких цепей варьирует от вида к виду. Например, у мышей отношение  к  равно 20:1, тогда как у человека 2:1, а у котов 1:20. Нарушения этого соотношения может иногда быть использовано для обнаружения нарушений в иммунной системе. Например, увеличение  легких цепей у человека может отражать присутствие -продуцирующей В-клеточной опухоли. Имеется 5 основных типов тяжелых цепей: , , , , . Это определяет изотип и функциональную активность молекул антител: это IgM, IgD, IgA, IgG, IgE. Каждый изотип имеет определенные функции в иммунном ответе и особенности, что определяется благодаря карбокситерминальной части тяжелой цепи, где они соединены с легкой цепью. При этом тяжелые и легкие цепи составляют константный (C) и вариабельные (V) регионы молекулы антитела. Fab-фрагмент - это антигенсвязывающий участок, а Fc - это константный уча-сток молекулы антитела. Каждая цепь имеет различную последовательность доменов, которые в свою очередь содержат 110 аминокислот. Легкие цепи имеют 2 домена, тяжелые - 4 (в частности, на примере IgG). Все домены имеют подобную последовательность аминокислот. В ответ даже на простой антиген возникает много различных молекул антител, каждая с уникальным аффинитетом и 5-ю специфичностями. Репертуар молекул антител - это 1011 различных молекул антител.

Различия иммуноглобулинов Изотипы - различия между константными регионами молекул антител. Существует 5 изотипов антител, что соответствует 5 классам: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE. Аллотипы - различия в константных областях тяжелых цепей, определяют аллели одного изотипа. (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2).

Идиотипы - различия в последовательности аминокислот VH и VL участков отдельной молекулы иммуноглобулина за счет реаранжировки генов указанных участков. Каждый изотип Ig имеет специализированные функции (табл. 12).

Таблица 12. Сравнительная характеристика разных классов иммуноглобулинов [89] Функциональная активность

IgM

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgA

IgE

IgD

Нейтрализация

+

++

++

++

++

++

–

–

Опсонизация

–

+++

–

++

+

+

–

–

+++

++

+

++

–

+

–

–

Сенсибилизация тучных клеток

–

–

–

–

–

–

+++

–

Транспорт через эпителий

+

–

–

–

–

+++ (димер)

–

–

Транспорт через плаценту

–

+++

+++

+++

+++

–

–

–

+/–

+++

+++

+++

+++

+++ (мономер)

++

++

Активация системы комплемента

Диффузия в экстраваскулярные зоны

2.5.5. Первичный иммунный ответ При первом попадании в организм антигена формируется первичный иммунный ответ, который характеризуется в ранней фазе преимущественной продукцией IgM-антител, тогда как доминирующий изотип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующх ответах - это обычно IgG или в некоторых случаях IgA и IgE-антитела. При вторичном ответе антитела продуцируются В-клетками памяти, которые уже переключились с продукции IgM на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, IgA или IgE на их поверхности, так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. В результате В-клетки памяти способны взаимодействовать со зрелыми Т-хелперами при низких дозах антигена. Повторные циклы иммунизации ведут к увеличению аффинитета антител, а также значительно быстрее достигается максимальный уровень синтеза антител.

2.6. Особенности функционирования иммунной системы у детей Имеются различные качественные и количественные отличия иммунной системы у детей по сравнению со взрослыми [180]. I. По Т-клеткам различия следующие: -

абсолютное

число

-

жизненный

цикл

-

число

клеток-памяти

CD2Т-клеток клеток

образовавшихся

при

у

детей

иммунной первичном

увеличено;

системы иммунном

ответе

CD8 Т-клетки менее - у детей до 2-х летнего возраста повышено соотношение CD4/CD8.

короче; меньшее; активны;

II. Продукция цитокинов также отличается у детей в сравнении со взрослыми: -

продукция продукция ИЛ-4

ИЛ-3, и IFN-

GM-CSF, снижена на

TNF-a 10% от

снижена на уровня секретирующих

- в то же время продукция ИЛ-2 и экспрессия ИЛ-2 рецептора сравнимы со взрослыми.

50%; клеток;

Предполагается, что выявляемые различия происходят в основном за счет незрелости Т-клеток, а не благодаря дефициту сигнала, поступающего через TCR-рецептор Т-лимфоцитам. III. В-лимфоциты: - В-клеточный компартмент в периферической крови детей в норме увеличен по сравнению со взрослыми, поскольку имеется недостаток - ответ на антигены реализуется за счет синтеза IgM.

помощи

Т-клеток

В-клеткам;

IV. Врожденный иммунный ответ также менее развит у детей по сравнению со взрослыми: -

NK-клеточный

компартмент

значительно

уменьшен;

- важные субпопуляции моноцитов являются незрелыми.

2.7. Иммунологические механизмы действия вакцин В основе вакцинации лежит иммунологический феномен, называемый иммунологической памятью. Иммунологическая память - это способность иммунной системы к ответу более быстрому и эффективному на антиген, с которым организм встречался ранее. Этот ответ, который также называется вторичным, третичным и т.д., зависит от количества вводимого антигена и отличается от первичного ответа. Этот феномен используется во всех программах вакцинации, когда формируется длительно живущая популяция специализированных лимфоцитов памяти, либо имеется персистенция непосредственно уровня антигена, который продолжает рестимулировать антигенспецифические лимфоциты. Таблица 13. Основные отличия вторичного антительного ответа, генерируемого В-клетками памяти, от первичного [89] Первичный ответ

Вторичный ответ

1 : 104

1 : 103

IgM

IgG, IgA

Низкий

Высокий

Частота специфических В-клеток Изотип продуцируемых антител Аффинитет антител Как

видно

из

таблицы 13,

первичный

иммунный

ответ

характеризуется

в

ранней

фазе

преимущественной продукцией антител класса М, тогда как доминирующий изотип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующих ответах, - это обычно IgG, в некоторых случаях IgA и IgE. Эти антитела продуцируются В-клетками, которые уже переключились с продукции IgM на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, IgA, или IgE на их поверхности так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. Это позволяет В-клеткам памяти инициировать их взаимодействие со зрелыми Т-хелперами даже при низких дозах антигена. Кроме того, число В-клеток, которые могут отвечать на антиген, увеличивается после прайминга в 5-10 раз, а продуцируемые антитела имеют более высокий аффинитет. Следовательно, бустерная (повторная) иммунизация приводит к синтезу антител с более высоким аффинитетом. Иммунный ответ на антиген в качестве которого может выступать вакцина зависит от ряда факторов (табл. 14). Таблица 14. Факторы, влияющие на иммунный ответ на антиген

Свойства антигена

Усиление иммуногенности

Снижение иммуногенности

Доза

Средняя

Высокая или низкая вызывают толерантность (высокодозовая и низкодозовая толерантность)

Форма

Денатурированная

Нативная

Строение

Комплекс с адъювантом

Простые антигены

Путь введения

п/к, в/м

в/в, per os

В соответствии с указанными выше свойствами создаются современные вакцины. Формирование иммунного ответа на вакцины, по сути, имитирует, естественно, инфекционный процесс и представлено следующими этапами: - захват макрофагами антигенов вакцин, расщепление и представление на клеточной поверхности эпитопов антигенов в комплексе с молекулами МНС класса I и II; -

распознование

антигенов

специфическими

Т-

и

В-лимфоцитами;

- активация, дифференцирование и пролиферация Т-клеток: появление регуляторных (Th1, Th2), эффекторных (СД8 цитотоксические) и Т-клеток памяти; - активация, дифференцирование В-клеток и образование антителопродуцирующих плазматических клеток

и

В-лимфоцитов

памяти;

- синтез специфических антител. Образование специфических антител характеризуется 3-мя периодами [19]: Латентный - от введения вакцины до появления выявляемых антител в сыворотке крови составляет от нескольких суток до 2-х недель в зависимости от физико-химических свойств, формы выпуска, дозы, способа введения вакцины и особенностей иммунной системы вакцинируемого; Фаза

роста

-

экспоненциальное

увеличение

количества

антител

в

сыворотке

крови.

Продолжительность - от 4-х дней до 4-х недель. В ответ на столбнячный и дифтерийный анатоксины этот период может составить 3 недели, на инактивированные бактериальные вакцины (например, коклюшная) - 2 недели, быстрое нарастание титра специфических антител имеет место при введении коревой вакцины (первые 3-4 дня). Последнее обстоятельство позволяет использовать коревую вакцину для экстренной профилактики кори у контактных в течение первых 3-х дней после контакта. Фаза снижения - после достижения максимального титра антител происходит снижение, причем сначала относительно быстро, затем медленно в течение нескольких лет или десятилетий. Длительность фазы снижения зависит от соотношения скорости синтеза антител и их полураспада; так, уровень Ig M-антител снижается быстрее, чем IgG-антител. Когда снижение уровня протективных антител достигает критического, возможно появление заболевания при контакте с инфекцией. Это, в свою очередь, требует проведения буферных вакцинаций, ревакцинации против таких инфекцией как коклюш, дифтерия, столбняк. Следует отметить, что основная защита при вакцинации живыми вирусными вакцинами формируется не за счет синтеза специфических антител, а за счет формирования пула специфических эффекторных СД8 - цитотоксических клеток. Эффективный -

иммунный

ответ

на

вакцину

зависит

от

способности

активировать антиген-презентирующие активировать антиген-специфические Ти индуцировать

образование

большого

числа

Т-

и

вакцин:

клетки; В-лимфоциты;

В-лимфоцитов

памяти;

-

генерировать

образование

Т-хелперов

(Th2)

и

цитотоксических

Т-лимфоцитов

(СД8);

- обеспечивать длительное сохранение антигенов в лимфоидной ткани. Этим критериям в наибольшей степени отвечают живые вирусные вакцины. В большинстве случаев реализуется двойная защита: антитела, образующиеся после вакцинации, при заражении естественной инфекцией уменьшают инфекционную нагрузку, а эффекторные СД8-цитотоксические Т-лимфоциты успешно разрушают инфицированные клетки и справляются с инфекцией. В то же время полисахаридные вакцины (пневмококковая, гемофильная b) приводят к синтезу антикапсульных опсинизирующих антител, тогда как конъюгирование полисахаридов с белковым носителем (АДС, АД-м, АС) вызывает полноценный иммунный ответ даже у грудных детей, так данный комплекс способен вызвать синтез специфических антител и активировать Т-лимфоциты. Анатоксины - это растворимые (нейтрализующих) антител.

белковые

антигены,

вызывающие

синтез

антитоксических

Вакцины из убитых бактерий (коклюшные) индуцируют синтез нескольких типов антител, в том числе опсонизирующих, вакцина БЦЖ вызывает в основном формирование клеточноопосредованного иммунитета, что сопровождается появлением ГЗТ на туберкулин. Образование антител хотя и происходит, но не играет решающей роли. Некоторые живые вирусные вакцины (полиомиелитная) индуцирует развитие как гуморального, так и местного иммунитета, в частности, продукция секреторных IgA предупреждает проникновение вируса в эпителиальные клетки слизистой оболочки.

3. ВАКЦИНЫ, СОСТАВ, ТЕХНИКА ВАКЦИНАЦИИ, ВАКЦИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ. РАЗРАБОТКА НОВЫХ ВИДОВ ВАКЦИН В качестве вакцин используются антигены разного происхождения, это могут быть живые и убитые бактерии, вирусы, анатоксины, а также антигены, полученные с помощью генной инженерии и синтетические. От состава вакцин во многом зависят их иммунобиологические свойства, способность индуцировать специфический иммунный ответ. Однако некоторые составные части вакцин могут вызвать и нежелательные реакции, что следует учитывать при проведении иммунизации. Существующее многообразие вакцин можно подразделить на две основные группы: на живые и убитые (инактивированные) вакцины. В свою очередь какждая из этих групп может быть разделена на подгруппы [11]. 1.

Живые

вакцины

-

из

аттенуированных

штаммов

возбудителя

(штаммы

с

ослабленной

патогенностью). 2. а) б) а)

Убитые Молекулярные,

полученные биологического химического

из

цельных

вакцины путем: синтеза; синтеза. Корпускулярные: микробов;

б) из субклеточных надмолекулярных структур. В последние годы созданы синтетические молекулярные вакцины, а так же плазмидные (генные) вакцины.

Постановка вопроса о предпочтительном выборе либо живых, либо убитых вакцин нам кажется неоправданной, так как в каждом конкретном случае эти принципиально разные препараты имеют свои преимущества и свои недостатки.

Традиционные вакцины а) инактивированные Инактивированные вакцины получают путем воздействия на микроорганизмы химическим путем или нагреванием. Такие вакцины являются достаточно стабильными и безопасными, так как не могут вызвать реверсию вирулентности. Они часто не трубуют хранения на холоде, что удобно в практическом использовании. Однако у этих вакцин имеется и ряд недостатков, в частности, они стимулируют более слабый иммунный ответ и требуют применения нескольких доз (бустерные иммунизации). б) живые аттенуированнные Хотя живые вакцины требуют специальных условий хранения, они продуцируют достаточно эффективный клеточный и гуморальный иммунитет и обычно требуют лишь одно бустерное введение. Большинство живых вакцин вводится парентерально (за исключением полиомиелитной вакцины). На фоне преимуществ живых вакцин имеется и одно предостережение, а именно: возможность реверсии вирулентных форм, что может стать причиной заболевания вакцинируемого. По этой причине живые вакцины должны быть тщательно протестированы. Пациенты с иммунодефицитами (получающие иммуносупрессивную терапию, при СПИДе и опухолях) не должны получать такие вакцины. в) анатоксины Многие микроорганизмы, вызывающие заболевания у человека, опасны тем, что выделяют экзотоксины, которые являются основными патогенетическими факторами заболевания (например, дифтерия, столбник). Анатоксины, используемые в качестве вакцин, индуцируют специфический иммунный ответ. Для получения вакцин токсины чаще всего обезвреживают с помощью формалина. Ниже (табл. 15) приведена сравнительная характеристика вакцин [11], из которой следует, что инактивированные вакцины более стабильны, менее реактогенны, на их основе можно конструировать многокомпонентные вакцины, хотя в то же время по иммуногенности они уступают живым вакцинам. Таблица 15. Факторы, влияющие на иммунный ответ на антиген Характеристика

Убитые Живые (химические)

Иммуногенность

++

+++

Реактогенность

+(+)

++(+)

0 0

+(–) ++

++

+

Возможность применения стимуляторов (адъювантов)

+++

0

Возможность применения в ассоциированных препаратах

+++

+(+)

Опасность поствакцинальных осложнений: онкогенная заражение микробами-контаминантами Стандартность

Стабильность при хранении

+++

+

++

++(+)

+(+)

++

Возможность применения массовых методов иммунизации Возможность массового производства

Примечания: 0> - признак не выражен, +> - слабо выражен, ++ - выражен, +++ - сильно выражен, (+) - тенденция в сторону усиления признака.

Новое поколение вакцин Использование новых технологий позволило создать вакцины второй генерации. Рассмотрим подробнее некоторые из них: а) конъюгированные Некоторые бактерии, вызывающие такие опасные заболевания, как менингиты или пневмонию (гемофилюс инфлюэнце, пневмококки), имеют антигены, трудно распознаваемые незрелой иммунной системой новорожденных и грудных детей. В конъюгированных вакцинах используется принцип

связывания

таких

антигенов

с

протеинами

или

анатоксинами

другого

типа

микроорганизмов, хорошо распознаваемых иммунной системой ребенка. Протективный иммунитет вырабатывается против конъюгированных антигенов. На примере вакцины против гемофилюс инфлюэнце (Hib-b) показана эффективность в снижении заболеваемости Hib-менингитами детей до 5-ти лет в США за период с 1989 по 1994 г.г. с 35 до 5 случаев. б) субъединичные вакцины Субъединичные вакцины состоят из фрагментов антигена, способных обеспечить адекватный иммунный ответ. Эти вакцины могут быть представлены как частицами микробов, так и получены в лабораторных условиях с использованием генно-инженерной технологии. Примерами субъедиинчных вакцин, в которых используются фрагменты микроорганизмов, являются вакцины против Streptococcus pneumoniae и вакцина против менингококка типа А. Рекомбинантные субъединичные вакцины (например, против гепатита B) получают путем введения части генетического материала вируса гепатита B в клетки пекарских дрожжей. В результате экспрессии вирусного гена происходит наработка антигенного материала, который затем очищается и связывается с адъювантом. В результате получается эффективная и безопасная вакцина. в) рекомбинантные векторные вакцины Вектор, или носитель, - это ослабленные вирусы или бактерии, внутрь которых может быть вставлен генетический материал от другого микроорганизма, являющегося причинно-значимым для развития заболевания, к которому необходимо создание протективного иммунитета. Вирус коровьей оспы используется для создания рекомбинантных векторных вакцин, в частности, против ВИЧ-инфекции. Подобные исследования проводятся с ослабленными бактериями, в частности, сальмонеллами, как носителями частиц вируса гепатита B. В настоящее время широкого применения векторные вакцины не нашли.

3.1. Компоненты вакцин Как известно, основу каждой вакцины составляют протективные антигены, представляющие собой лишь небольшую часть бактериальной клетки или вируса и обеспечивающие специфического иммунного ответа. Протективные антигены могут являться

развитие белками,

гликопротеидами, микробными

липополисахаридобелковыми

клетками

(коклюшная

палочка,

комплексами.

Они

стрептококки

и

могут

др.),

быть

связаны

секретироваться

с

ими

(бактериальные токсины), а у вирусов располагаются преимущественно в поверхностных слоях суперкапсида вириона [11]. Поскольку для создания вакцин необходимо получение протективного антигена в достаточных количествах, то, прежде всего, нарабатываются большие объемы биомассы (культивируемые бактерии, вирусы). Далее производится выделение и очистка протективного антигена, причем в зависимости от условий это может быть как живая биомасса, так и инактивированная. Для инактивации используют формалин, фенол, перекись водорода, тепло, УФО-облучение и т.д. Выделение и очистка протективного антигена также сопряжены с физическими или химическими методами воздействия, что определяется в основном свойствами антигена. Это могут быть методы изоэлектрического осаждения кислотами и щелочами, высаливание нейтральными солями, осаждение спиртом, сорбция и элюция, ультрафильтрация, колоночная хроматография и т.д. Важно, что при всех указанных действиях должна максимально сохраняться первоначальная структура протективного антигена и в то же время должна быть получена максимальная степень чистоты препарата [11]. Несмотря

на

постоянное совершенствование

вакцин, существует целый ряд

обстоятельств,

изменение которых в настоящий момент невозможно. К ним относятся следующие: добавление к вакцине стабилизаторов, наличие остатков питательных сред, добавление антибиотиков и т.д. Известно, что вакцины могут быть разными и тогда, когда они выпускаются разными фирмами. Кроме того, активные и инертные ингредиенты в разных вакцинах могут быть не всегда идентичными (для одинаковых вакцин).

Консерванты, стабилизаторы, антибиотики Эти компоненты

вакцин, анатоксинов и иммуноглобулинов используются

для

ингибиции и

предотвращения роста бактерий в вирусных культурах, для стабилизации антигенов. Для лиофилизации используют лактозу, сахарозу, человеческий альбумин, мальтозу и др. В качестве консервантов наиболее часто в отечественных вакцинах используют меркуротиолят (мертиолят или тимеросал), стабилизатора - раствор хлористого магния. Наряду с этим в зарубежных вакцинах используют формальдегид, гидрометиламинометан, фенол, феноксиэтанол и др. Аллергические реакции могут иметь место, если реципиент чувствителен к одной из этих добавок (тимеросал или мертиолят, фенолы, альбумин, глицин, неомицин).

Растворители вакцин В качестве растворителей могут использоваться стерильная вода, физиологический раствор, раствор,

содержащий

протеин

или

другие

составляющие,

происходящие

из

биологических

жидкостей - сывороточные протеины.

Адъюванты Многие антигены вызывают субоптимальный иммунологический ответ. Усиление иммуногенности включает связывание антигенов с различными субстанциями или адъювантами (например, фосфат алюминия или гидроокись алюминия). При создании вакцин учитывается способ их введения. Так, в препаратах для парентерального введения целесообразно использование адъювантов применения - кислотоустойчивое покрытие.

и

консервантов,

а

для

энтерального

В технологии создания вакцин предусматривается стерилизация растворов антигенов. С этой целью используются термическая обработка, облучение, фильтрация и т.п. Безусловно все эти воздействия не должны повлиять на сохранность протективного антигена и его количество [11]. Таким образом, создание современных вакцин - это высокотехнологичный процесс, использующий достижения во многих отраслях знаний.

3.2. Критерии эффективных вакцин Актуальной задачей современной вакцинологии является постоянное совершенствование вакцинных препаратов. Эксперты международных организаций по контролю за вакцинацией разработали ряд критериев эффективных вакцин, которые соблюдаются всеми странами-производителями вакцин. Перечислим некоторые из них (Табл. 16) Таблица 16. Некоторые критерии эффективных вакцин (Janeway C.A., et al., 1996) Безопасность

Вакцины не должны быть причиной заболевания или смерти

Протективность

Вакцины должны защищать против заболевания, вызываемого "диким" штаммом патогена

Поддержание протективного иммунитета

Защитный эффект должен сохраняться в течение нескольких лет

Индукция нейтрализующих антител

Нейтрализующие антитела необходимы для предотвращения инфицирования таких клеток

Индукция протективных Т-клеток

Патогены, размножающиеся внутриклеточно, более эффективно контролируются с помощью Т-клеточно-опосредованного иммунитета

Практические соображения

Относительно низкая цена вакцины, легкость применения, широкий эффект

Другой вопрос, который следует иметь ввиду при реализации любых программ массовых иммунизаций - это соотношение между безопасностью вакцин и их эффективностью. В программах иммунизации детей против инфекций имеется конфликт между интересом индивидуума (вакцина должна быть безопасна и эффективна) и интересом общества (вакцина должна вызывать достаточный протективный иммунитет). К сожалению, на сегодняшний день в большинстве случаев частота осложнений вакцинации тем выше, чем выше ее эффективность. Авторы такой концепции приводят соответствующий пример - эффективной, но довольно реактогенной паротитной вакцины, содержащей штамм Urabe Am9, и менее эффективной, содержащей штамм Jeryl Lynn [130]. В результате эксперты по практике иммунизации в США пришли к заключению, что нет "вакцин совершенно безопасных или совершенно эффективных" ("Рекомендации по иммунизации" - ACIP., 1994). В настоящее время существуют определенные требования к вакцинам: 1. Вакцина должна быть безопасной. 2. Вакцина должна индуцировать протективный иммунитет с минимальными побочными эффектами для большинства получивших ее. 3. Вакцина должна быть иммуногенной, т.е. должна вызывать достаточно сильный иммунный ответ. 4. Вакцина должна индуцировать "правильный" (необходимый) тип иммунного ответа. Когда микроорганизмы проникают в организм человека, они могут вызвать заболевание разными

путями, и разные отдела имунной системы отвечают за эффективную борьбу с ними. Вакцины должны стимулировать специфический иммунный ответ, который эффективно защитит от инфекции. 5. Вакцины должны быть стабильны в течение срока хранения. Многие инактивированные вакцины проще для хранения, особенно если они в сухом виде и растворяются перед введением. Живые аттенуированные вакцины для сохранения их стабильности требуют охлаждения на всем протяжении пути от завода-изготовителя до клиники.

3.3. Условия эффективной вакцинации На сегодняшний день эффективной считается та вакцинация, в результате которой развивается длительная защита вакцинируемого от инфекции. Ряд требований эффективной вакцинации перечисляются ниже. 1. Вакцины должны индуцировать протективный иммунитет в очень высокий пропорции вакцинированных людей. 2. Для поддержания протективного иммунитета необходимо производить бустерные (повторные) вакцинации. 3. Вакцины должны генерировать длительно сохраняющуюся иммунологическую память на соответствующий антиген. 4. Иммунный ответ к инфекционным агентам приводит к синтезу разнообразных антител, направленных к множеству эпитопов. Эпитоп - это часть антигена, специфически распознаваемая антителами, их называют также антигенными детерминантами. Только некоторые из этих антител обеспечивают протективный эффект. 5. Эффективные вакцины должны вести к генерации специфических антител и Т-клеток, направленных на корректные (значимые) эпитопы инфекционных агентов.

3.4. Состав отечественных и зарубежных вакцин, используемых для проведения рутинной иммунизации На сегодняшний день в России зарегистрировано или находится в стадии регистрации достаточно большое количество вакцин импортного производства. Во многом состав их подобен отечественным аналогам, однако целый ряд вакцин в России не производится. Знание состава этих вакцин необходимо для того, чтобы иметь представление о возможных нежелательных реакциях и мерах предосторожности при их введении. Прежде всего приведем перечень вакцин, которые можно использовать для профилактики основных "управляемых" инфекций (табл. 17).

Таблица 17. Перечень отечественных и зарубежных вакцин, используемых для профилактики некоторых инфекционных заболеваний. Название вакцин Заболевания

Зарубежные, зарегистрированные на территории России

Отечественные Туберкулез

Вакцина туберкулезная (БЦЖ) сухая для в/к введения (Vaccinum tuberculosis BCG criodesiccatum) БЦЖ-м

Нет

Полиомиелит

Вакцина полиомиелитная пероральная 1, 2, 3 типов (Vac. Poliomyelitidis perorale types 1, 2, 3) из аттенуированных штаммов Сэбина

Imovax Polio (Имовакс полио) инактивированная вакцина 1 Polio Sabin Vero (Полио Сэбин Веро) 1 Tetracoq 0,5 (Тетракок 0,5) комбинированная 4-х компонентная вакцина против полиомиелита, дифтерии, коклюша и столбняка 1

Коклюш

АКДС- адсорбированная коклюшнодифтерийно-столбнячная вакцина

Tetracoq 0,5 (Тетракок 0,5)

Дифтерия

АКДС АДС-анатоксин АДС-м-анатоксин АД-м-анатоксин

Tetracoq 0,5 (Тетракок 0,5) 1 D.T.Vax (Д.Т. Вакс - дифтерия, столбняк) 1 Imovax D.T.Adult (Имовакс Д.Т.Адюльт дифтерия, столбняк) 1

Столбняк

АС-анатоксин (анатоксин столбнячный очищенный адсорбированный жидкий) АКДС АДС-анатоксин АДС-м-анатоксин

Tetracoq 0,5 (Тетракок 0,5) 1 D.T.Vax (Д.Т. Вакс - дифтерия, столбняк) 1 Imovax D.T.Adult (Имовакс Д.Т.Адюльт дифтерия, столбняк) 1

Корь

Вакцина коревая культуральная живая сухая

Rouvax (Рувакс) 1 MMR-11(вакцина живая против кори, краснухи, паротита) 2

Паротит

Вакцина паротитная культуральная живая сухая

MMR-11 (вакцина живая против кори, краснухи, паротита) 2

Краснуха

Вакцина живая культуральная лиофилизированная

Rudivax (Рудивакс)

Гепатит В

Вакцина против гепатита В ДНК рекомбинантная (vaccinum hepatitidies B DNA recombinant) 4

H-B-Vax11 2 Engerix-B (Энджерикс-В) 3 Rec-HBsAg (республика Куба) Комбинированные вакцины, содержащие HBsAg: Тританрикс, Инфанрикс 3

Гепатит А

Геп-А-инВак (Hep-A-enVac)

Грипп

Живые аллантоисные вакцины (использовались только в СССР) Инактивированная вакцина для лиц старше 18 лет (НИИЭМ им. Л.Пастера, г.Санкт-Петербург) Искусственная вакцина - гриппол проходит испытания (Институт

4

Avaxim 1 Havrix-A 3 xxx

1

1

Иммунологии МЗ РФ) Пневмококковая инфекция

Нет

Pneumo-23

Гемофильная палочка

Нет

Act-Hib

Менингококковая Полисахаридная вакцина против инфекция менингококка группы А Примечания:

1

-

2

-

3 4

-

Фирма Фирма Фирма

"Смит

1

Мерье

Шарп Кляйн

1

Meningo A+C

"Пастер "Мерк

1

и Бичем

Коннот", Доум

Идеа",

Биолоджикалз",

Франция); Швейцария;

Великобритания-США;

- Фирма "Вектор-фарм", Росиия

Как видно из представленного перечня, практикующий врач может иметь дело с довольно большой группой вакцин, причем для профилактики ряда инфекций (например, гепатит В) наряду с отечественной предлагается 3-4 импортных вакцины. С одной стороны, такое многообразие дает возможность врачу подобрать оптимальные варианты иммунизации, а с другой - заставляет подробно изучать характеристики разных вакцин, сравнивая при этом не только качество антигена, используемого в вакцине и метод его получения, но также другие компоненты вакцины. С этой целью считаем необходимым привести краткие сведения о составе как отечественных, так и импортных вакцин.

3.4.1. Состав вакцин, входящих в прививочный календарь Отечественные вакцины Прежде всего приведем характеристику отечественных вакцин, используемых как у детей, так и у взрослых. Кроме того, приводим рекомендации по способу введения вакцин, считая это достаточно важным моментом в правильной организации вакцинации. Таблица 18. Состав отечественных вакцин, входящих в прививочный календарь. Название

Состав

БЦЖ

Живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ-1, лиофилизированные в 1,5% растворе глутамината натрия. 1 ампула содержит 1 мг вакцины БЦЖ, что составляет 20 доз (по 0,05 мг). Хранить при температуре до 4oС. Перед употреблением развести стерильным 0,9% раствором хлорида натрия

БЦЖ-М

Содержит уменьшенное число микробных тел

АКДС

1 ампула (1 мл - 2 дозы) содержит 20 млрд убитых коклюшных микробных клеток, 30 флокулирующих единиц (ЛФ) дифтерийного анатоксина, 10 антитоксинсвязывающих единиц (ЕС) столбнячного анатоксина. В одной прививочной дозе 0,5 мл содержится не менее 30 международных иммунизирующих единиц (МИЕ) дифтерийного анатоксина и не менее 60 МИЕ столбнячного анатоксина, 4 МИЕ - коклюшной вакцины. Консервант - мертиолят в концентрации 0,01%. Адсорбент - гидроокись алюминия. Хранить при температуре 4-6oС. Не замораживать!

АДС

В 1 ампуле (1 мл - 2 дозы) содержится 60 флокулирующих единиц (ЛФ) дифтерийного анатоксина, 20 антитоксинсвязывающих единиц (ЕС) очищенного

столбнячного анатоксина. В 1 прививочной дозе 0,5 мл содержится не менее 30 МИЕ дифтерийного анатоксина и не менее 40 МИЕ столбнячного анатоксина. Консервант - мертиолят в концентрации 0,01%. Хранить при температуре 4-6oС. Не замораживать! АДС-М

В 1 ампуле (1 мл - 2 дозы) содержится 5 ЛФ дифтерийного анатоксина, 5 ЕС столбнячного анатоксина. Консервант - мертиолят в концентрации 0,01%

АД-М

В 1 ампуле (1,0 мл) содержится 10 ЛФ дифтерийного анатоксина. Консервант мертиолят в концентрации 0,01%. Не замораживать!

ОПВ (живая полиомиелитная оральная вакцина)

Вакцина содержит аттенуированные (ослабленные) штаммы Сэбина вируса полиомиелита типов 1, 2, 3, полученных на первичной культуре клеток почек африканских зеленых мартышек. Стабилизатор - раствор хлористого магния. Соотношение типов 71,4%-7,2%-21,4%. Срок хранения при температуре - 20oС 2 года, при температуре 4-8oС - 6 мес.

ЖКВ (живая коревая вакцина)

Культуральная живая сухая вакцина, получаемая методом культивирования в первичной культуре клеток эмбрионов японских перепелов или перепелов линии "фараон" аттенуированного штамма вируса кори Ленинград-16 (Л-16) или его клонированного варианта штамма Москва-5. Хранить при температуре 4-8oС

ЖПВ (живая паротитная вакцина)

Из аттенуированного штамма вируса паротита - вакцинный штамм Ленинград-3 (Л-3), выращенного на культуре клеток эмбрионов японских перепелов или перепелов линии "Фараон". Содержит следовое количество неомицина или канамицина. Хранить при температуре 4-8oС

Вакцина против краснухи

Живой аттенуированный вирус, выращенный на культуре диплоидных клеток человека. Вакцина лиофилизированная. Перед введением разводят в 0,5 мл растворителя. Хранению не подлежит

Вакцина против гепатита В

Рекомбинантная вакцина (субъединица гена вируса гепатита В встраивается в дрожжевые клетки, после цикла культивирования из дрожжевых клеток выделяется антиген НВs-Аg. Выделенный НВs-Аg подвергается очистке от дрожжевых грибов). Адсорбент - гидроокись алюминия. Консервант - мертиолят 1:20000

Анализ причин нежелательных реакций на вакцины показывает, что нельзя упускать из виду строгое соблюдение указаний по технике введения вакцин. Более того, формирование иммунитета так же напрямую зависит от соблюдения способа введения вакцин. Учитывая важность этого вопроса для практического врача остановимся подробнее на его рассмотрении (табл. 19). Таблица 19. Способы и дозы введения отечественных вакцин, входящих в прививочный календарь. Название

Разовая доза, способ введения

БЦЖ

Строго в/к, доза 0,05 мг в объеме 0,1 мл, на границе верхней и средней трети наружной поверхности левого плеча

БЦЖ-М

Строго в/к, доза 0,05 мг в объеме 0,1 мл, на границе верхней и средней трети наружной поверхности левого плеча

АКДС

В/м, объем - 0,5 мл (предпочтительно введение в передне-наружную часть бедра, возможно в верхне-наружный квадрант ягодицы)

АДС

В/м, объем - 0,5 мл (в верхне-наружный квадрант ягодицы или передне-наружную часть бедра)

АДС-М

В/м, объем - 0,5 мл (в верхне-наружный квадрант ягодицы или передне-наружную часть бедра)

АД-М

В/м, объем - 0,5 мл (в верхне-наружный квадрант ягодицы или передне-наружную часть бедра). Детям старшего возраста и взрослым можно вводить п/к в подлопаточную область

ОПВ

1 доза - 2 капли (из флакона, содержащего в 5 мл 50 доз), 1 доза - 4 капли (из флакона, содержащего в 5 мл 25 доз). Запивать водой не разрешается. В течение часа после прививки ребенка не кормить

ЖКВ

П/к, 0,5 мл под лопатку или в область плеча (между нижней и средней третью плеча с наружной стороны)

ЖПВ

П/к, 0,5 мл под лопатку или в область плеча (между нижней и средней третью плеча с наружной стороны)

Вакцина против краснухи

П/к или в/м, объем - 0,5 мл (в соответствиии с избранным способом введения)

Вакцина В/м, 1 доза - 20 мкг. Детям и подросткам в область бедра, взрослым - в дельтовидную против мышцу гепатита В

Импортные вакцины В России используется целый ряд вакцин, производимых крупными иностранными фирмами. Для того, чтобы познакомить врачей с составом этих вакцин, приводим их перечень (табл. 20). Таблица 20. Состав некоторых импортных вакцин. Название вакцины Имовакс Полио

Состав Инактивированная, из вирусов полиомиелита 3-х типов (1, 2, 3), культивируемых на клеточной линии ВЕРО. Консервант - формальдегид (0,005 мл), 2-феноксиэтанол (0,1 мг). Хранить при температуре +2-+8oС

Полио Сэбин Из 3-х типов аттенуированного живого вируса полиомиелита, культивируемых на ВЕРО клеточной линии ВЕРО. Соотношение типов вируса устанавливается в зависимости от требований официальных органов. Содержит человеческий альбумин - 5,0 мг. Для обеспечения окраски - фенол красный. Стабилизатор - хлорид магния Рувакс

Живой гиператтенуированный вирус кори (штамм Schwarz), культивируемый на куриных эмбрионах. Человеческий альбумин (стабилизатор для лиофилизации), следы неомицина. Вакцина лиофилизированная. Растворитель - вода для инъекций. Хранить при температуре 2-8oС

Рудивакс

Аттенуированный вирус краснухи (штамм Wistar RA 27/3М), культивируемый на диплоидных клетках человека. Следы неомицина. Вакцина лиофилизированная. Растворитель - вода для инъекций. Хранить при температуре 4-8oС

Тетракок 05

Содержит: дифтерийный анатоксин - 30 международных единиц (МЕ), столбнячный анатоксин - 60 МЕ, коклюшную палочку - 4 МЕ, инактивированный вирус полиомиелита 3 типов. Дифтерийный и столбнячный токсины инактивированы формалином; коклюшные палочки инактивируют путем тепловой обработки; вирус полиомиелита, культивируемый на клеточной линии ВЕРО, инактивируют формалином. Хранить при температуре 2-8oС. Не замораживать!

Д.Т.Вакс

Содержит: очищенный дифтерийный анатоксин - 30 МЕ, столбнячный анатоксин 40 МЕ, анатоксины инактивированы формалином, адсорбент - гидроокись алюминия (1,25 мг), консервант - меркуротиолят (0,05 мг); раствор хлорида натрия 0,5 мг. Хранить при температуре 2-8oС. Не замораживать!

Имовакс Д.Т.Адюльт

Содержит: очищенный столбнячный анатоксин - 40 МЕ, дифтерийный анатоксин - 2 флоккулирующие единицы, консервант - меркуротиолят (до 0,05 мг), адсорбент гидроокись алюминия; раствор натрия хлорида до 0,5 мл. Хранить при температуре 2-8oС. Не замораживать!

М-М-R II

Содержит: живые аттенуированные вирусы краснухи - штамм Wistar RA 27/3, выращенные в культуре диплоидных клеток человека (W1-38); паротита - штамм Jeryl Lynn, выращенные в культуре клеток куриного эмбриона; кори - штамм Edmonston, выращенные в культуре клеток куриного эмбриона; следы неомицина; стабилизаторы (сорбитол и гидролизированный желатин)

АКТ-ХИБ

Содержит полисахарид Haemophilus influenzae типа В, конъюгированный со столбнячным протеином - 10 мкг, гидроксиметил аминометан - 0,6 мг, сахарозу 42,5 мг, растворитель - NaCl 2,0 мг, вода для инъекций до 0,5 мл. Лекарственная форма - лиофилизат

Ваксигрип

Содержит инактивированный, очищенный вирус гриппа различных штаммов, состав которых изменяется ежегодно, в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Вирусы гриппа культивируют на куриных эмбрионах и инактивируют формалином

Энджерикс В Рекомбинантная (с использованием дрожжевых клеток). Препарат содержит: поверхностные антигены вируса гепатита В. Адсорбент - гидроокись алюминия. Хранить при температуре 2-8oС. Не замораживать! Н-В-Vax II

Содержит рекомбинантный поверхностный антиген вируса гепатита В продуцируемый дрожжевыми клетками, менее 1% дрожжевого белка. Не замораживать!

Тританрикс геп В Hib

Комбинированная вакцина - содержит дифтерийный и столбнячный анатоксины, цельноклеточную инактивированную коклюшную палочку, HbsAg

Инфанрикс Геп В

Содержит дифтерийный и столбнячный анатоксины, бесклеточную коклюшную вакцину и HBsAg. Эта вакцина обладает меньшей реактогенностью и постепенно вытесняет тританрикс

Хаврикс А

Поступила на рынок с 1992 года. Выпускается в 2-х вариантах: "Хаврикс 1440" для взрослых и "Хаврикс 720" для детей. Обеспечивает образование специфических антител к вирусу гепатита А после введения одной дозы (показатель сероконверсии более 98% через 1 мес. после вакцинации). Бустерная доза - спустя 6-12 мес. Для "Хаврикс-1440" - показания разрабатываются. Первичная иммунизация взрослых однократная. У 88% вакцинированных специфические антитела обнаруживаются на 15 сутки, а через 1 мес. у 91%. хаврикс 720 - у детей 1-го года до 18 лет. Спустя 15 дней антитела обнаруживают у 93,5, а спустя 1 мес. у 99% вакцинируемых. Бустерная иммунизация - спустя 6-12 мес.

Аваксим

В стадии регистрации

Твинрикс

В результате введения формируется иммунитет к вирусам А и В. Безопасна. Используется в ряде европейских стран

Если с отечественными вакцинами медицинским работникам приходится встречаться ежедневно и, следовательно, знание техники введения вакцин должно быть достаточно полным, то, что касается импортных препаратов - это пока малознакомая область. Это требует от врачей и средних медработников освоения навыков работы с импортными препаратами. В приводимой ниже таблице 21 нами не расшифровываются места введения, поскольку имеется аналогия с отечественными препаратами.

Таблица 21. Способы введения и разовые дозы импортных вакцин. Название вакцины Имовакс Полио

Способ введения, доза П/к или в/м, доза - 0,5 мл

Полио Сэбин Перорально, доза - 2 капли (мультидозная упаковка), доза - 0,5 мл (монодозная ВЕРО упаковка) Рувакс

0,5 мл п/к, в/м

Рудивакс

0,5 мл п/к или в/м

Тетракок 05

П/к или в/м, доза - 0,5 мл

Д.Т.Вакс

0,5 мл п/к или в/м (детям от 2-х мес. до 6 лет)

Имовакс Д.Т.Адюльт

П/к или в/м, доза - 0,5 мл

М-М-R II

П/к, в область плеча, 1 доза - 0,5 мл

АКТ-ХИБ

П/к, в/м (передне-латеральная область бедра у детей до 2 лет, дельтовидная мышца у детей старше 2 лет)

Ваксигрип

П/к или в/м детям от 6 мес до 10 лет по 0,25 мл, 2 раза с интервалом 1 мес., старше 10 лет и взрослым одна инъекция 0,5 мл

Энджерикс В В/м, детям 0-10 лет - 0,5 мл (10 мкг), старше 10 лет и взрослым - 1,0 (20 мкг) Н-В-Vax II

Только в/м, детям грудного и младшего возраста - переднебоковая поверхность бедра, взрослые - дельтовидная мышца. Доза: от 0 до 10 лет - 2,5 мкг; 11-19 лет - 5 мкг; 20 лет и старше - 10 мкг (1,0 мл)

3.4.2. Хранение и транспортировка вакцин Говоря о качестве вакцин, нельзя не остановиться на вопросе их хранения и транспортировки, поскольку биологические препараты в наибольшей степени нуждаются в правильном обращении с ними. Пренебрежение указанными ниже правилами приводит к резкому снижению биологической активности препарата и возрастанию числа побочных эффектов. – Вакцины в оптимальных условиях должны быть расфасованы. – Постоянно следует проводить инспектирование и мониторирование сохранения холодовой цепи при транспортировке вакцин. – Вакцины должны сохраняться при рекомендуемой температуре до времени их использования. Нарушения температурного режима недопустимы, т.к. это ведет к потере прежде всего их иммунологических свойств. Соблюдение холодовой цепи позволяет проводить вакцинацию полноценными препаратами и реализовать возможность иммунной системы вакцинируемого для достижения защитного эффекта. – Некоторые вакцины, такие как ОПВ и против желтой лихорадки- очень чувствительны к повышению температуры. Другие вакцины чувствительны к переохлаждению, включая АДС, коклюшную, Hib-b, гепатит В, пневмококковую, гриппозную.

3.4.3. Техника вакцинации

Другое важное условие успешной вакцинации, соблюдение которого является необходимым - это правильная

техника

вакцинации. Ниже приведен

целый ряд рекомендаций, разработанных

Наблюдательным комитетом по иммунизации (ACIP) США (1997), имеющих не менее важное значение и для практической работы по иммунизации в нашей стране.

Пути и техника введения вакцин За некоторым исключением вакцины чаще всего вводят при помощи шприца внутримышечно или подкожно. Оральный путь введения применяется лишь при вакцинации против полиомиелита, тифа и холеры. В то же время по многим причинам вакцины будущего должны быть все-таки предназначены для приема per os. В 1) меньше риск 2) экономически

пользу такого пути введения передачи инфекций с

этот

путь

дешевле,

так

3) относительно низкая 4) лучший охват населения.

как

вакцин говорят следующие факторы: кровью (ВИЧ, гепатиты В, С);

отсутствует

стоимость

необходимость

шприцев

производства

и

игл;

вакцин,

Иммунологическое обоснование перорального пути введения в том, что вовлекаются элементы местного иммунитета (секреторный иммуноглобулин А), что важно при защите от инфекций, поражающих слизистые оболочки. Среди таких создаваемых вакцин - ротавирусная, гриппозная, а также для профилактики респираторно-синцитиальной инфекции и Helicobacter pylori. Что касается вакцин, вводимых с помощью шприца, то главное стратегическое направление в их усовершенствовании - это создание комбинированных вакцин.

Общие инструкции 1. Персональное введение вакцин должно проводиться с минимальным риском распространения других болезней. 2. Следует помнить, что разные вакцины не должны быть смешаны в один шприц, за исключением случаев лицензированных для такого использовыания. 3. Во избежание необычных локальных или системных эффектов и для достижения оптимальной эффективности, практикующие врачи не должны отступать от рекомендуемых схем иммунизации. 4. Инъекционные вакцины должны вводиться в те места, где имеется наименьший риск появления локальных неврологических или васкулярных нарушений тканей. 5. Врачи должны придерживаться следующего правила: вакцины, содержащие адъюванты, должны преимущественно вводиться внутримышечно. При подкожном или внутрикожном введении могут возникнуть локальный отек, гиперемия, воспаление, формирование грануломы. 6. Если при введении вакцины появляется кровь, то необходимо избрать новое место. Процесс введения вакцины должен быть повторен до тех пор, пока кровь не будет появляться (но не более 2-х раз).

Внутримышечные инъекции Предпочтительные места для внутримышечного введения вакцин - это переднелатеральная верхняя часть бедра и дельтовидная мышца руки. Инъекции

в

ягодичную

область

нельзя

считать

оптимальными

для

активной

вакцинации

новорожденных, грудных детей или взрослых. Это связано, во-первых, с риском повреждения седалищного нерва. Во-вторых, инъекции в ягодицу связывают с уменьшением иммуногенности вакцин из-за возможности попадания в глубокие жировые ткани. Если используются ягодицы для пассивной иммунизации, когда необходимо введение больших доз иммуноглобулинов, то следует

избегать центральной части ягодицы. Для всех внутримышечных инъекций игла должна быть достаточно длинной, чтобы достигнуть мышечной ткани и предотвратить протекание вакцины в подкожные ткани, но и не такой, чтобы повредить нейроваскулярные структуры или кость. Врач должен знать структурную анатомию места, куда он вводит вакцину. Длина иглы и место инъекции должны выбираться индивидуально в зависимости от возраста, объема материала для введения, размера мускулатуры и глубины мышечной поверхности, куда вводится материал. Грудные дети (моложе 12 месяцев). Для таких детей рекомендуется введение вакцин в бедро, так как здесь наибольшая мышечная масса. Однако, в тех случаях, когда надо вводить несколько вакцин одновременно, можно использовать и дельтовидную мышцу. Дети старше года. Если мышечная масса у них достаточная, то можно использовать дельтовидную мышцу для введения вакцины. Однако можно использовать и бедро, но в этом случае игла должна быть длиннее. Подростки и взрослые. Рекомендуется введение вакцин в дельтовидную мышцу руки.

Внутрикожные инъекции Обычно в/к инъекции проводят в наружную поверхность плеча. При вакцинации иглу следует вводить так, чтобы все отверстие было под кожей. Из-за небольшого количества антигена, используемого во в/к вакцинации, необходимо следить за тем, чтобы вакцину не ввести подкожно, так как результатом такого введения может быть субоптимальная иммунологическая реакция.

Подкожное введение Подкожно вакцины вводят в бедро новорожденных или в дельтовидную область у более старших детей и взрослых. Кроме того, используется подлопаточная область.

Одновременная множественная вакцинация Если вводится более одной вакцины одновременно или вакцина и иммуноглобулин, то лучше избегать введения двух вакцин в одну конечность, особенно, если одним из вводимых препаратов является АКДС. Однако, в тех случаях, когда приходится делать инъекции в одну конечность, то лучше это делать в бедро из-за большей мышечной массы. Инъекции должны отстоять одна от другой не менее, чем на 3-5 см, чтобы не перекрылись возможные местные реакции.

Оральное введение вакцин Младенцы иногда не могут проглотить оральные препараты (ОПВ). Если вакцина вылилась, выплюнута или ребенка вырвало вскоре после введения (спустя 5-10 минут), то нужно дать еще одну дозу вакцины. Если эта доза также не усвоена, то повторять более не следует, а перенести вакцинацию на другой визит.

Назальная иммунизация Иммунизация

через

слизистые

оболочки

-

это

перспективное

направление

в

дальнейшем

совершенствовании иммунопрофилактики. В частности, пациентам с иммунопатологией - (IgA нефропатией) проводили назальную иммунизацию АС-анатоксином. Уровень специфических антител у них достоверно повышался [178].

Отклонения от техники вакцинации Не допускается отклонений от правильной техники вакцинации, так как это может привести к целому ряду нежелательных явлений:

– Снижению иммуногенности (например, когда вакцина против гепатита В вводится в ягодицу, а не дельтовидную мышцу, или если вакцина вводится в/к, а рекомендуется в/м). – Опасности нежелательных реакций (например, если АКДС вводится п/к, а не в/м.). – Нарушению формирования протективного иммунитета из-за введение доз меньшего объема. Не допустимо также введение увеличенных доз вакцины из-за усиления местных или системных концентраций антигенов или других составляющих вакцин. Не рекомендуется использование нескольких малых доз, которые в сумме составили бы одну нужную. Таким образом, вакцинация дозой меньшей, чем нужно, а также нестандартный путь введения или место введения вакцины требуют считать вакцинацию несостоявшейся. В таких случаях ребенка следует ревакцинировать согласно возраста. Если есть опасения, что ревакцинация может привести к риску побочных эффектов и отсутствию иммунитета, то можно провести предварительное серологическое исследование для проверки наличия сероконверсии.

3.5. Вакцинные препараты Современная вакцинология располагает лечебными препаратами нового поколения, состоящими из очищенных бактериальных лизатов, а также препаратами рибосомальных фракций микроорганизмов. Все они получили название вакцинных препаратов, использование их в клинике позволяет достичь эффекта оздоровления у часто болеющих пациентов. Примерами таких препаратов являются: Бронхо-мунал (Broncho-munal; Lek, Словения) - препарат, состоящий из лизатов следующих бактерий: St.pneumoniae, H.influenzae, S.aureus, K.pneumoniae, K.ozaenae, St.pyogenes, B.catarrhalis. Препарат применяют с лечебной и профилактической целью. Детям - в дозе 3,5 мг (1 капсула) 1 раз в день утром натощак в течение 10 дней. При необходимости курс лечения может быть продлен до 20-30 дней. Профилактический курс - 10 дней в каждом месяце в течение 3-х месяцев подряд. Бронхо-мунал вызывает стимулирующее действие в отношении гуморального и клеточного иммунитета, а также стимулирует местный иммунитет в кишечнике. ИРС-19 (Lec, Словения) состоит из рибосомальных фракций 19 штаммов бактерий: D.pneumoniae, St.faecalis, St.pyogenes, N.catarralis, H.influenzae, K.pneumoniae, M.pyogenes, N.perflava, G.tetragena, N.flava, Moraxella и др. Препарат вызывает стимуляцию иммунитета слизистых. Назначают с целью профилактики и лечения рецидивирующих бактериальных инфекций ЛОР-органов. Форма выпуска аэрозоль. Курс лечебно-профилактического использования равен 2 неделям, распыляют по 1 дозе препарата от 2 (профилактическая доза) до 5 раз в сутки (лечебная доза). Может быть использован у детей с аллергическими заболеваниями. Рибомунил (Ribomunyl; Пьер Фабр, Франция) - содержит рибосомы бактерий Kl.pneumoniae, D.pneumoniae, Str.pyogenes, H.influenzae и протеогликаны мембранной части Kl.pneumoniae. Бактериальные рибосомы обладают антигенныеми свойствами, что обеспечивает возможность специфической иммунизации. Рекомендуется назначать детям с 2-летнего возраста в таблетках, порошке и ингаляционно. Разовая доза - 3 таблетки или 1 порошок, утром, до еды 1 раз в сутки 3 недели подряд (первые 4 дня недели), затем - повторять первые 4 дня каждого последующего месяца (всего 2-5 мес). Изучение

сравнительной

эффективности

указанных

вакцинных

препаратов

показывает,

что

рибомунил наиболее целесообразно использовать в период ремиссии заболеваний, в то время как бронхо-мунал и ИРС-19 эффективны и при обострении воспалительных заболеваний.

3.6. Разработка новых видов вакцин

Успехи медицинской биотехнологии привели к созданию вакцин для профилактики более 75 инфекционных заболеваний. Но, к сожалению, вакцинация опирается не только на биотехнологию, но и на политику и ресурсы. Страны, которые больше всех нуждаются в вакцинах, практически не способны платить за них или производить их. Инфраструктура здравоохранения и зачастую отсутствие соответствующего диагностического оборудования также мешают проектам иммунизации в развивающихся странах. Кроме того, в ряде регионов имеется очень сильное противостояние вакцинации по религиозным соображениям. Взаимодействие нескольких факторов важно для развития новых вакцин и для улучшения старых. Научные и биомедицинские технологии, включающие микробиологию и иммунологию, продолжают быстро продвигаться и разрабатывать фундаментальные концепции иммунизации. Для успешной работы необходима экономическая поддержка, которая может осуществляться из нескольких источников: бюджет, неправительственные организации и общественные фонды, фармацевтические кампании. Не менее важным является также социально-политическое состояние общества и его заинтересованность в иммунопрофилактике населения. А это во многом зависит от характера распространения тех или иных инфекционных заболеваний в разных регионах. Как уже отмечалось, в настоящее время существуют вакцины для профилактики более 75 инфекций. Эти вакцины находятся на разных стадиях исследования, производства и применения. Есть надежда, что благодаря современной биотехнологии для большинства важнейших патогенов будут созданы эффективные вакцины, хотя ВИЧ-1, возбудитель малярии и микобактерии туберкулеза продолжают разбивать все усилия ученых на разработку новых вакцин (ВИЧ-1 и малярия) или усовершенствование старых (БЦЖ). Таблица 22. Некоторые современные вакцины, находящиеся на разных стадиях исследования и разработки, для создания которых используются следующие патогены [97]. ВИРУСЫ Rotaviruses 1-4 Dengue 1-4 Herpes 2 and 1 Hepatitis C, E Papilloma Cytomegalovirus Epstein Barr HIV-1 Parainfluenza 1,3 Respiratori syncytial Encephalitis Venezuelan equine Western equine Japanese

БАКТЕРИИ

ГРИБЫ И ПАРАЗИТЫ

Borrelia burgdorferi Histoplasma capsulatum Pneumococcal conjugatess Coccidioides immitis Meningococcal conjugates Cryptococcus neoformans Vibrio cholera Blastomyces dermatidis Helicobacter pylory Plasmodium falciparum Streptococci grups A, B Entamoeba histolytica Chlamydia trachomatis Leishmania Escherichia coli enteropathogenic, enterotoxigenic Schistosoma mansoni Shigella sonnei Toxoplasma gondii Shigella flexneri Mycoplasma pneumoniae

Поскольку большая часть финансовой поддержки фундаментальных исследований и клинических испытаний идет из правительственных и неправительственных источников, то приоритет отдается вакцинам, предотвращающим наиболее частые заболевания в развитых странах. В противоположность, некоторые болезни, вызывающие огромную смертность, чаще имеют место в развивающихся странах с низким экономическим развитием, но разработка вакцин здесь затруднена именно по экономическим соображениям. Тем не менее подобная работа не прекращается. Так, в США проведена первая стадия испытания вакцины из E.coli 0157 (0-специфический полисахарид) в комбинации с Pseudomonas aeruginosa (рекомбинантная). Вакцина предназначается пока для взрослых. У 81% добровольцев имело место 4-кратное повышение титра специфических

антител класса G спустя 1 неделю после вакцинации. Планируется проведение 2-й фазы испытаний у детей [105]. Цитомегаловирусная инфекция на сегодняшний день представляет собой важную проблему при пересадках органов и тканей, у лиц, получающих цитостатическую терапию, у детей с иммунодефицитами. Клинические проявления ЦМВ включают: пневмонии, гепатиты, гастроинтестинальные поражения, лейкопению, хореоретиниты. Наслоение ЦМВ часто приводит к летальному исходу у реципиентов и иммунодефицитных лиц. Для предупреждения и лечения этой инфекции могут быть использованы гипериммунный глобулин или противовирусная терапия (высокие дозы ацикловира). Для профилактики ЦМВ перед трансплантацией рекомендуется использовать живую аттенуированную вакцину, содержащую штамм Towne, которая проходит соответствующие испытания [80]. Прошла первая фаза клинических испытаний Т-клеточных вакцин при аутоиммунных заболеваниях, когда больным с иммунорегуляторное

рассеянным склерозом вводили аутореактивные Т-клетки. и терапевтическое действие Т-клеточных вакцин путем

Показано индукции

специфической регуляторной Т-клеточной сети в иммунной системе человека, истощающее пул циркулирующих MBP (myelin basic protein)-реактивных Т-клеток. (Zang J. et. al., 1996). Разрабатываются вакцины против гельминтов, что особенно важно у животных, особенно овец, коров, кур и в мясной индустрии. Были апробированы 2 стратегии в исследовании вакцин: вакцины против паразитов в окончательном хозяине и в промежуточном хозяине. Было установлено, что вакцины против лентеца (Taenia) и эхинококка более эффективны для промежуточных хозяев (Lightowlers M.W. et. al., 1996). Вакцинация против опухолей. За последние 30 лет в большом числе исследований использовали нативные немодифицированные или модифицированные опухолевые клетки с целью индукции специфического иммунного ответа против опухоли. Этот метод используется в комбинации с химиотерапией, в частности, при опухолях в гинекологии (Mallmann P., 1995). Вакцинация для контроля зачатия. Новые методы регуляции рождаемости - это вакцины и активная иммунизация против антигенов репродукции. Эти вакцины появились два десятилетия тому назад. Однако, перекрестное реагирование и увеличение аутоантител у вакцинированных является серьезным препятствием для широкого применения таких вакцин. (Dirnhofer S., et. al., 1995). На сегодняшний день назрела необходимость активной разработки вакцин для заболеваний, передающихся половым путем. Разрабатываемые вакцины представлены ниже (табл. 23). Таблица 23. Патогены, использующиеся в качестве кандидатов для создания вакцин для профилактики заболеваний, передающихся половым путем. – – – – –

Neisseria gonorrhoea Chlamydia trachomatis Herpes simplex type 2 Human papilloma viruses Treponema pallidum

Наиболее значительными достижениями последних лет в исследовании вакцин стало привлечение науки о растениях. Начиная с 1990 года, несколько групп ученых в области растений начали исследовать возможность использования трансгенных растений как продуктов для создания съедобных вакцин. Использовано 2 стратегии: одна-интеграция микробного гена в хромосому растений, вторая- инкорпорация чужеродного гена в геном вируса растений. Есть несколько

преимуществ последней системы, в частности, вирусы растений имеют высокую структурную устойчивость и могут аккумулироваться в высоких титрах в "естественных" хозяевах. Такие вирусы могут быть использованы как векторы для кодовых генов эпитопов антигенов вакцин. В случае успешной разработки вакцин из съедобных растений, имеющих антигены в своих тканях, эти натуральные биокапсулярные вакцины будут использованы как еда. Успешные эксперименты уже проведены с картофелем. Сейчас внимание исследователей привлекают бананы. Использование бананов имеет ряд преимуществ, включая доступность в тропических и субтропических странах, где сфокусировано внимание на заболеваниях, предотвращаемых вакцинами, кроме того, они нравятся детям и их не нужно готовить, что разрушает антигены [97]. С 1993 г. ведутся работы по созданию вакцин, принципиально отличающихся от всех известных ранее - это иммунизация с помощью плазмидной ДНК, иными словами, генная иммунизация. [148, 157]. Оказалось, что можно эффективно и безопасно иммунизировать животных не с помощью соответствующего нативного антигена, а с помощью плазмидной ДНК (pDNA), выделенной из этого антигена (на модели гриппа, ЦМВ). При введении в организм pDNA захватывается целым рядом клеток, в частности, мышечными клетками, кератиноцитами, фибробластами, а также другими клетками, которые могут выполнять функции антиген-презентирующих. Под дейcтвием pDNA клетки начинают синтезировать антиген в небольшом количестве, что не может вызвать заболевания. В ответ на такие "самоизготовленные антигены", которые могут синтезироваться в организме мышей до 6 месяцев, появляется длительный антиген-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ. Авторы установили, что в отличие от иммунизации нативным протеином, индуцирующим ответ Th2лимфоцитов и синтез IgG1 и IgE антител, а также секрецию ИЛ-4 и ИЛ-5 Т-клетками, при p DNAиммунизации индуцируется ответ Th1-клеток и продукция IgG2а изотипа антител, а также секреция IFN-y Т-клетками [157]. На сегодняшний день эти работы носят преклинический характер, так как механизмы геной иммунизации не могут считаться до конца изученными. В частности, маловероятно, хотя теоретически возможно, встраивание pDNA в геном хозяйской клетки и активация онкогенов. Другое возражение требует своего ответа - это возможность образования анти-ДНК антител. До сих пор в работах на мышах этого не найдено, однако считать это окончательным, по-видимому, преждевременно. Таким образом, в скором будущем вакцинология сможет пополниться новыми вакцинами для профилактики наиболее значимых заболеваний как для отдельной личности, так и для всего человечества в целом. Огромным

достижением

отечественных

иммунологов

является

создание

искусственных

полимерсубъединичных вакцин (ИПС), т.е. макромолекулярных комплексов, составленных из синтетических полиэлектролитов в качестве носителя-иммуностимулятора и антигена, также полученного синтетическим путем, либо изолированного из возбудителя (Петров Р.В., Хаитов Р.М., 1988). Создание полусинтетических и полностью синтетических искусственных вакцин позволило авторам добиться фенотипической коррекции иммунного ответа, иными словами, индукции достаточного иммунного ответа на антиген даже при наличии генетически предопределенной низкой отвечаемости индивидуума на тот же естественный антиген. Этот успех стал возможным после решения проблемы выбора синтетического носителя для искусственного антигена или антигенной детерминанты. Проведенные успешные клинические испытания искусственной вакцины против гриппа являются важным шагом на пути создания других препаратов этого типа.

В заключение следует сказать, что любые новые вакцины проходят целый ряд шагов по их созданию.

Основные этапы создания вакцин Для создания вакцины, которую можно было бы использовать в широкой практике, требуются долгие и тщательные исследования. Время от момента открытия возбудителя заболевания до создания вакцины может исчисляться многими десятками лет. За этот период происходит изучение заболевания, свойств возбудителя, создание вакцины и ее апробация, лицензирование вакцины и изучение эффекта при массовом использовании [169]. Этапы создания вакцин: 1. Идентификация заболевания: - распознавание болезни; - диагонстика; - локализация и идентификация возбудителя болезни в природе; - изучение механизмов патогенеза заболевания и защиты организма; - изучение естественного приобретенного иммунитета. 2. Изучение возбудителя: - биохиимческие и биофизические характеристики; - рост в культуре клеток; - аналих антигенных и генетических особенностей; - изучение инфекции на животных. 3. Отбор возбудителей-кандидатов для создания вакцины: - инактивация или ослабление возбудителя; - селекция и очистка основных антигенов, стимулирующих иммунный ответ; - отбор адъювантов; - демонстрация стабильности и незначительных вредных свойств на животных; - стимуляция протективного иммунного ответа на животных. 4. Тестирование вакцины на добровольцах: – фаза 1 - изучение безопасности. Изучается безопасность различных доз вакцины. Обычно начинают с небольшого числа волонтеров, а затем включают большее число волонтеров, если вакцина проявляет себя как безопасная; – фаза 2 - изучение безопасности и иммуногенности. Изучение проходит на сотнях волонтеров и тестируется как безопасность вакцины, так и ее способность индуцировать адекватный протективный иммунитет, обеспечивающий защиту от заболевания; – фаза 3 - изучение безопасности, иммуногенности и эффективности вакцины. Изучение проходит на тысячах людей. Вакцина должна защищать от заболевания и не вызывать большого числа побочных эффектов. 5. Выпуск вакцины для массового использования. 6. Лицензирование вакцины. 7. Профессиональная оценка вакцины врачами и одобрение со стороны населения.

4. СТРАТЕГИЯ ВАКЦИНАЦИИ В РОССИИ И ДРУГИХ СТРАНАХ МИРА. ГРАФИКИ ИММУНИЗАЦИИ Необходимость иммунизации населения, как основы сохранения здоровья, на сегодняшний день ни у кого не вызывает сомнения. Проводимая более 200 лет вакцинация на разных этапах своего развития имела целью искоренение или значительное снижение заболеваний, вызываемых различными возбудителями. В связи с этим в постоянном развитии находилась и находится стратегия вакцинации, определяемая характером и уровнем инфекционной заболеваемости населения. В настоящее время на разных континентах и в разных странах решаются неоднозначные задачи, во многом зависящие от социально-экономического развития страны, структуры здравоохранения и т.п. На основании многолетнего опыта вакцинопрофилактики, проводимой во многих странах мира, ВОЗ разработала расширенную программу иммунизации (РПИ). Формула РПИ в течение последних 20 лет остается неизменной, а именно: использование массовой иммунизации для снижения инфекционной заболеваемости. Эта программа вакцинации стала наиболее успешной глобальной программой, отслеживающей детей в первые 9 месяцев жизни. Согласно этой программе, предложен следующий график вакцинации (в основном для развивающихся стран) [97] (табл. 24). ВОЗ проводит работу в рамках РПИ поэтапно, решая на каждом этапе разные задачи. Таблица 24. График вакцинации детей до 9-ти месячного возраста в рамках РПИ [97] Срок

Вакцина

При рождении

БЦЖ, ОПВ

6 недель

АКДС, ОПВ

10 недель

АКДС, ОПВ

14 недель

АКДС, ОПВ

9 месяцев

корь

Задачи отдельных этапов реализации РПИ На сегодняшний день выделяется 3 этапа РПИ. РПИ-1 проводилась в период с мая 1974 г. по 1990 год. В этот период рекомендовалось вакцинировать не менее 80% детей против 6 инфекций: полиомиелита, кори, дифтерии, столбняка, коклюша, туберкулеза. РПИ-2 рассчитана на период с 1990 г. по 2000 год. Рекомендуется к 2000 году вакцинировать до 95% детей. Цель этого этапа состоит в ликвидации паралитического полиомиелита на земном шаре к 2000 году, искоренение столбняка новорожденных, существенное снижение заболеваемости корью. РПИ-3 - это стратегическая программа на первые 10 лет 21 века. Целью ее является прекращение циркуляции вирусов полиомиелита и кори, что позволит отменить эти вакцинации. Наша страна поддержала указанную программу и включилась в ее осуществление. На сегодняшний день подведены итоги первого этапа и сделаны основные выводы по второму этапу программы.

Итоги РПИ-1 и РПИ-2

1. Применение массовой иммунизации против полиомиелита показало возможность искоренения эндемического паралитического полиомиелита в рамках крупного региона (например, в США с 1979 г. случаев заболевания нет). 2. Опыт СССР показал обратимость результатов массовой вакцинопрофилактики полиомиелита и возможность возвращения "ликвидированной" инфекции там, где плановую иммунизацию проводили не в полном объеме (вспышки полиомиелита, дифтерии). 3. Установлена вакцинозависимость человечества, когда оказалось, что в условиях массовой иммунизации возврат управляемых инфекций возможен, если число привитых снижается ниже критического уровня (в России это показано на примере дифтерии и полиомиелита). 4. Показана возможность восстановления контроля над ситуацией с управляемыми инфекциями путем полного охвата населения прививками (также на примере полиомиелита и дифтерии). Кроме того, в рамках РПИ отслеживаются инфекционные заболевания у грудных детей. Это позволило сразу же взять под наблюдение новые патогены, в частности, гепатит В и гемофильную инфекцию у детей. В развитых странах вакцинация против этих инфекций входит в рутинный календарь прививок.

4.1. Пересмотр стратегии вакцинации в 90-х годах XX века Наилучший путь снижения вакцин-управляемых заболеваний - это создание популяции высокоиммунных лиц. Универсальная иммунизация - это важная часть сохранения здоровья. Достигается эта цель путем рутинной или интенсивной программы вакцинации. Стандартные программы вакцинации должны быть обязательны для врачей, работающих как в медицинских учреждениях, так и частнопрактикующих. В последние годы стандартная практика акцентирует внимание на повышении уровня вакцинации взрослых. Все взрослые должны получать бустерные дозы АДС каждые 10 лет. Кроме того, лица старше 65 лет и все взрослые с медицинскими показаниями, по которым у них увеличивается риск пневмококковых заболеваний или серьезных осложнений гриппа, должны получать соответствующие вакцины - против пневмококка и гриппа. Важная роль отводится вакцинации против гепатита B В последние годы пересмотрена стратегия БЦЖ-вакцинации в уелом ряде развитых стран, таких как США, Германия, Австрия и др. [174]. За период с 1988 по 1996 г. произошло существенное изменение природы туберкулезной инфекции в стране, что заставило переоценить роль БЦЖвакцинации в профилактике и контроле туберкулеза. Так, за указанный период в стране возросло количество случаев туберкулеза среди детей и взрослых, появились формы, устойчивые к нескольким лекарствам. Распространение туберкулезной инфекции оказалось разным для различных слоев населения, однако риск микобактериальной инфекции в расчете на все население низок. В связи с этим первичная стратегия для профилактики и контроля туберкулезной инфекции в США сводится прежде всего к раннему выявлению и лечению пациентов с активной формой туберкулеза, выявлению лиц с латентной инфекцией и использованием превентивной терапии изониазидом для предотвращения перехода от латентной к активной форме заболевания. В этой стратегии использование БЦЖ-вакцинации ограничено в связи с тем, что: а) эффективность ее в профилактике инфекционных форм туберкулеза неясна, б) реактивность к туберкулину, которая имеет место после вакцинации, наслаивается на лечение людей, возможно зараженных микобактериями. Таким образом, в США использование БЦЖ-вакцины как профилактической меры предусмотрено лишь для избранной категории людей, отвечающих следующим критериям [174]:

– БЦЖ-вакцинация должна проводиться младенцам и детям, находящимся в окружении, где возможно заражение микобактерией и при условии, что другие меры применить нельзя (например, удалить ребенка из места инфекции). – Для работников здравоохранения, находящихся в условиях возможной передачи инфекции микобактерий, резистентных к изониазиду и рифампицину, и при условии, что даже принятие мер контроля будет безуспешным. В тоже время БЦЖ-вакцинация не рекомендуется: - БЦЖ-вакцинацию не рекомендуется включать в программы календарной иммунизации и контроля туберкулезной инфекции в США. Работникам здравоохранения, - Детям и взрослым с ВИЧ-инфекций.

за

исключением

указанных

выше

условий.

Таким образом, в настоящее время в США БЦЖ-вакцина используется очень редко. С 1994 года прекращена рутинная вакцинация БЦЖ у новорожденных детей в Австрии. Кроме того, рекомендуется прекратить использование туберкулинового кожного тестирования [156]. Эксперты

ВОЗ

рекомендуют

другие

важные

изменения

в

стратегии

вакцинации,

которые

заключаются в признании факта необходимости иммунизации новорожденных и детей раннего возраста, против других серьезных инфекций как наиболее эффективной меры для снижения инфекционной заболеваемости. Для большинства развитых стран предлагается следующее [173]: 1. Вакцинация всех детей до 5 лет против Haemophilus influenzae типа b и гепатита В, так как выборочная вакцинация только у лиц высокого риска недостаточна. 2. Увеличение доли иммунизированных детей против менингококка, что снижает смертность, а увеличение уровня привитости против пневмококка и гриппа приводит не только к снижению смертности, но и к снижению обострений хронических заболеваний. 3. Рутинная иммунизация детей должна включать профилактику следующих инфекций: дифтерии, столбняка, коклюша, кори, паротита, краснухи. 4. Всем больным, находящимся на гемодиализе, показана стафилококковая вакцина (Fattom A.I., et.al.,1996). 5. В дальнейшем наиболее перспективным следует считать включение в национальные прививочные календари вакцинации против следующих инфекций: Hib-b, гепатита В, полиомиелита, краснухи, гриппа, пневмококка, менингококковой инфекции. Неоднократно рассматривались предложения об использовании для предотвращения неонатального столбняка и ряда других инфекций иммунизации беременных женщин. Однако это встречает неприятие из-за опасений возможного отрицательного воздействия на плод. Предлагалось введение столбнячного анатоксина (1-2 дозы) женщинам в последние месяцы беременности. Теоретически активное перемещение специфического IgG через плаценту в позднюю гестацию может обеспечить новорожденному

высокие

титры

антитоксина

и

эффективную

профилактику

неонатальных

заболеваний. Та же стратегия была предложена и для других инфекций, угрожающих новорожденному, т.е. до того момента, когда может быть проведена вакцинация самого ребенка и вполне созреют необходимые компоненты иммунной системы новорожденного. Такой подход рассматривается для респираторно-синцитиальной вирусной инфекции, стрептокковой инфекции группы В. Дальнейшие исследования в этом направлении продолжаются. Несмотря на то, что основным объектом внимания большинства программ иммунизации являются дети раннего возраста, тем не менее все больше акценты смещаются на подростков и молодых людей с поведением высокого риска. Еще одна группа лиц, для которых иммунизация является

необходимой, - это пожилые люди. Из имеющихся вакцин наиболее полезными для пожилых являются гриппозная и пневмококковая. Применение их уменьшает риск осложнений и смертности.

4.2. Календарь профилактических прививок в России и графики иммунизации за рубежом Изменение календаря прививок в России можно расценить как положительное и очень значительное событие (табл. 25). различного

Оптимизация сроков вакцинации,

комбинирования

вакцин,

разрешение

возможность сочетанного использовать

импортные

введения и вакцины,

зарегистрированные на территории России, дают возможность врачу находить многообразные варианты, позволяющие с наименьшим риском нежелательных реакций провести иммунизацию. Таблица 25. Календарь профилактических прививок в России (приказ № 375, МЗ РФ, 1997) Сроки начала проведения вакцинации

Наименование вакцины

4-7 дней

БЦЖ или БЦЖ-М

3 месяца

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ)

4 месяца

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ)

5 месяцев

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ)

12-15 месяцев

Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи*

18 месяцев

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина - однократно

24 месяца

Оральная полиомиелитная вакцина однократно

6 лет

АДС-М, оральная полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи*

7 лет

БЦЖ**

11 лет

АД-М

14 лет

БЦЖ***

16-17 лет

АДС-М

Взрослые

АДС-М (АД-М) однократно каждые 10 лет

* – Вакцинация против кори, эпидемического паротита и краснухи проводится моновакцинами или тривакциной (корь, краснуха и эпидемический паротит) при условии осуществления производства отечественных препаратов или закупок зарубежных ** –

вакцин, Ревакцинация

зарегистрированных проводится

детям,

в

установленном неинфицированным

порядке. туберкулезом.

*** – Ревакцинация проводится детям, неинфицированным туберкулезом и не получившим прививку в 7 лет.

4.2.1. Возрастные показания и схемы календарного применения вакцин Отечественные вакцины – БЦЖ - в России вводят всем здоровым доношенным и недоношенным новорожденным детям на 47-й день жизни. Ревакцинация - в 7 лет неинфицированным детям и в 14 лет детям, не получившим прививку в 7 лет и неинфицированным. – АКДС - профилактика коклюша, дифтерии, столбняка у детей от 3-х месяцев до 3-х лет 11 мес 29 дней. Первичная вакцинация - 3 инъекции с интервалом 1 мес; ревакцинация в 18 мес.

– АДС-м-анатоксин - профилактика дифтерии и столбняка у детей до 6 лет; ревакцинация против дифтерии и столбняка в 6 и 16-17 лет. – АД-м-анатоксин - профилактика дифтерии у детей (11 лет), подростков, взрослых. – Паротитная живая, сухая, культуральная - специфическая профилактика паротита у детей в возрасте от 12-15 мес. до 6 лет. В случае контакта с больным паротитом дети старше 18 мес. подлежат срочной (не позже 72 часов) вакцинации. – Коревая, живая, культуральная, сухая - профилактика кори у детей в возрасте 12-15 мес и 6 лет; может быть использована для лиц более старших возрастов не привитых и не болевших корью, а так же при отсутствии сероконверсии. – Полиомиелитная живая, оральная - плановая иммунизация детей с 3-х мес до 6 лет.

Импортные вакцины – MMR-11 - профилактика кори, паротита, краснухи у детей от 15 мес до 6-12 лет. Если вакцина введена детям младше 15 мес (до 12 мес), то в возрасте 15 мес следует провести ревакцинацию. Вакцина обеспечивает сохранение защитного титра антител более 11 лет. – Тетракок 0,5 - сочетанная профилактика дифтерии, полиомиелита, столбняка, коклюша - у детей в возрасте от 2 мес до 6 лет. Схема первичной вакцинации: 3 инъекции с интервалом 1-2 мес; ревакцинация через 1 год. Иммунитет нарастает после 2-ой инъекции вакцины, усиливается при последующих введениях и сохраняется не менее 5 лет после проведения первой ревакцинации. – Имовакс Полио - профилактика полиомиелита (противопоказания отсутствуют). Первичная вакцинация состоит из 3-х инъекций (через 1 мес); ревакцинация через 1 год, затем каждые 5-10 лет. – Имовакс Д.Т.Адюльт - профилактика дифтерии и столбняка у подростков и взрослых. Первичная вакцинация: 3 инъекции с интервалом 1 мес, ревакцинация - спустя 1 год, затем через каждые 510 лет. – Д.Т.Вакс - профилактика дифтерии и столбняка у детей от 2 мес. до 6 лет. Первичная вакцинация: 3 инъекции с интервалом 1 мес, ревакцинация через 1 год, последующие ревакцинации каждые 510 лет. – Ваксигрип - ежегодная вакцинация для профилактика гриппа, проводимая осенью. Детям до 10 лет: 2 инъекции по 0,25 мл с интервалом 1 мес, старше 10 лет и взрослым - одна инъекция 0,5 мл. – Акт-Хиб - профилактика менингита, септицемии, эпиглоттита и др., вызванных Haemophilus influenzae типа b у детей с 2-месячного возраста. Первичная вакцинация у детей до 6 мес: 3 инъекции с интервалом 1-2 мес, ревакцинация через 1 год. У детей 6-12 мес: 2 инъекции с интервалом 1-2 мес, ревакцинация через 12 мес У детей 1-5 лет: однократное введение вакцины. – Пневмо 23 - профилактика инфекций, в особенности дыхательных путей, вызванных пневмококками, у лиц старше 60 лет, перенесших спленэктомию или до операции, страдающих иммунодефицитами и т.д. Первичная вакцинация однократная; ревакцинация проводится каждые 5 лет (за исключением лиц, находящихся на иммуносупрессивной терапии). – Рувакс - профилактика кори у детей с 12 мес (у детей, посещающих детские коллективы, вакцинация может начинаться с 9 мес). – Рудивакс - профилактика краснухи у детей с 12 мес Показана также молодым девушкам и женщинам детородного периода. Первичная вакцинация: однократная в 12 мес, ревакцинация: в России - в 6 лет; рекомендации фирмы - в 11-13 лет. После вакцинации женщинам следует воздержаться от беременности в ближайшие 2 мес, хотя использование вакцины на ранних стадиях беременности не является показанием для прерывания беременности.

4.2.2. Иммунопрофилактика гепатита B С 1991 г. вакцинация против гепатита В была включена в Расширенную программу иммунизации. С 1997 г. в России предлагаются две схемы календарной вакцинации (табл. 26) Как видно из представленной таблицы, в зависимости от ряда обстоятельств, вакцинацию можно проводить по схеме I: 0-1-5(6) или по схеме II: 4(5)-5(6)-12(13). Основным фактором, влияющим на

выбор схемы вакцинации, должен быть факт рождения ребенка от матери - носительницы HbsAg, когда предпочтение следует отдать схеме I. Таблица 26. Календарь профилактических прививок против вирусного гепатита В (приказ № 375 МЗ РФ, 1997) Сроки вакцинации I схема

II схема

Первая вакцинация

Новорожденные - в первые 24 часа жизни ребенка (перед прививкой БЦЖ)

4-5-й месяц

Вторая вакцинация

1-й месяц жизни ребенка

5-6-й месяц жизни ребенка

Третья вакцинация

5-6-й месяц жизни ребенка

12-13-й месяц жизни ребенка

Примечание: профилактические прививки против вирусного гепатита В осуществляются отечественными и зарубежными вакцинами, зарегистрированными в установленном порядке.

Другие схемы вакцинации детей На сегодняшний день имеется несколько разных схем иммунизации. Ряд схем предлагают фирмыизготовители вакцин. 1. Рекомбинантная вакцина против гепатита В (АО НПК "Комбиотех ЛТД", Россия). Форма выпуска ампулы по 1,0 мл (20 мкг). Вводят в/м. Дозы и схемы: в возрасте 0-10 лет в дозе 0,5 мл (10 мкг), старше 10 лет и взрослым - 1,0 мл (20 мкг). Вакцинация состоит из трехкратного введения вакцины : вторая инъекция делается спустя 1 мес после первой, а третья - спустя 3-6 мес после второй. 2. Энджерикс-В - стандартная схема: 0-1-6 мес, в экстренных случаях (ускоренный режим): 0-1-212 мес. 3. H-B-VAX 11 - стандартные схемы: 0-1-6 мес или 0-1-12 мес, ускоренный режим: 0-1-2 мес или 02-4 мес. 4. Rec-HBsAg - детям от 0 до 10 лет вводят 0,5 мл в/м, старше 10 лет и взрослым - 1,0 мл. Введение трехкратное: вторая инъекция производится спустя 1 мес, третья - спустя 3-6 мес после второй. При использовании стандартных схем титр антител оказывается существенно более высоким. При ускоренных режимах первая доза должна вводиться в первые 12 часов после рождения ребенка. Одновременно вводится 0,5 мл иммуноглобулина к вирусу гепатита В. Для больных, находящихся на диализе, разовая доза увеличивается до 1,0 мл (40 мкг); схема введения - трехкратная: интервал между 1-м и 2-м введением 1 мес, между 2-м и 3-м - 6 мес. Таким образом, вакцинация против гепатита В в независимости от вида применяемой вакцины и возраста пациента состоит из трех введений вакцины с интервалами не менее 1 мес после первой инъекции и не менее 3-6 месяцев после второй. В некоторых случаях интервал между вторым и третьим введением может быть сокращен до 2-х месяцев или увеличен до 12 месяцев. Согласно

рекомендациям

МЗ

РФ

о

поэтапном

введении

иммунопрофилактики

гепатита В,

первоочередное введение вакцины показано детям в следующих случаях: 1.

Новорожденным,

родившимся

от

матерей-носителей

HBsAg

или

больных

гепатитом

В.

2. Всем новорожденным в регионах с распространенностью носительства HBsAg выше 5%. 3. Детям, в семьях которых есть носитель HBsAg или больной хроническим гепатитом В. 4. Детям домов ребенка и интернатов.

При наличии в достаточном количестве вакцины, оптимальным является охват всех детей в рамках календаря (дети до 1 года), а так же охват всех подростков.

Вакцинация взрослых Поскольку проблема гепатита В - это не только проблема детского возраста, но во многом эта проблема подростков и взрослых, то следует представить показания для вакцинации взрослых. Вакцинации подлежат: 1. Лица из группы повышенного риска заражения. 2. Медицинские работники, имеющие контакт с кровью (хирурги, стоматологи, гинекологи, акушеры, лаборанты, процедурные сестры и т.д.). 3. Больные гемофилией и находящиеся на гемодиализе. 4. Наркоманы (внутривенные). 5. Члены семей и ближайшего окружения носителей HbsAg. 6. Люди, путешествующие по России и миру. 7. Работники милиции, службы спасения, моргов, военные и т.д. 8. Подростки. 9. Лица, часто получающие инъекции в связи с заболеваниями. 10. Лица с иммунодефицитами. 11. Все жители регионов с высоким уровнем распространенности заболевания.

4.2.3. Иммунопрофилактика гепатита A Начиная с 1993 года в 27 странах мира проведена вакцинация 50677 человек и введено 120 000 доз вакцины Хаврикс (фирма СмитКляйн Бичем). Результаты показали, что вакцина безопасна, клинически хорошо переносится и высокоиммуногенна во всех возрастных группах. Сероконверсия 100% достигалась через 1 месяц после прайминга. Вакцин-индуцированные антитела персистируют после первичной иммунизации больше года (1 доза = 1440 ед. ELISA) у взрослых и после 2-х доз (360 ед.) у детей. Бустерная доза вводится через 6-12 месяцев после прайминга. Согласно математической модели, теоретически возможная защита составляет 20 лет и более [48]. При соблюдении календаря прививок возможно сочетанное введение вакцин. В России имеется единичный опыт использования вакцинации против гепатита А во взрослых коллективах с использованием указанной выше вакцины. На сегодняшний день основными показаниями к вакцинации являются эпидемиологические.

4.3. Графики иммунизации за рубежом Известно, что многие страны имеют активные программы вакцинации, причем меняющиеся в зависимости от ситуации [173]. Так, дети с хроническими заболеваниями (гематологическими, метаболическими болезнями и болезнями почек, сердца, легких, церебральными нарушениями и иммунодефицитами) - имеют высокий риск развития инфекционных заболеваний и должны быть иммунизированы в первую очередь. Причем, в дополнение к рутинной иммунизации, эти дети должны быть вакцинированы против гриппа, пневмококка, гепатита А [189]. Анестезия, стресс, травма, хирургическое вмешательство - это супрессоры иммунной системы. Следует учитывать этот факт, если планируется вакцинация ребенка, то проведение операции должно быть не ранее, чем через 2-3 недели после вакцинации [172]. Вакцинация против Haemophilus influenzae b и гепатита В в течение периода новорожденности так же, как и введение 2-й дозы MMR-вакцины детям, - это существенное дополнение программ

иммунизации детей в последние годы. В частности, профилактику Hib-инфекции у детей до 5 лет рекомендуется ввести во многие национальные календари [58]. По данным ряда исследователей, в Германии резко возросло число системных заболеваний, вызванных Hib-b у невакцинированных детей в возрасте 3-60 месяцев. Считается неотложным введение вакцинации как оптимально эффективной программы, предлагается вакцинация новорожденных и бустерная вакцинация в 1218 месяцев [176]. Вакцинация против Hib-b в Швеции была введена после предварительного исследования частоты заболевания у детей, которая оказалась равной 14 на 100000 чел. в год, а у взрослых - 2, 3 на 100000 чел. в год [84]. В Великобритании предлагается новая комбинированная вакцина против Hib-инфекции и столбнячный анатоксин - детям в возрасте 2, 3, 4 месяцев, без бустерной дозы [42]. В Германии на основании 14-летнего опыта вацинации против гепатита В детей из группы высокого риска была показана ее эффективность. Однако, в общей популяции снижение заболеваемости гепатитом было небольшим. Поэтому решено включить вакцинацию в календарь для детей и подростков, причем в сочетании с АКДС. В то же время 12-15-летние дети также должны быть включены в программу вакцинации [93]. Во Франции изучали разные схемы вакцинации против гепатита В: а) 0, 1, 2 и 12 месяцев; б) 0, 1, 6 мес; в) 0, 1, 12 мес. В итоге, в настоящее время рекомендуется следующий календарь - 0, 1, 6-12 мес. и бустерная вакцинация в 6-летнем возрасте [124]. Проведены

испытания

менингококковой

комбинированной

вакцины

(типы

А,

С).

Было

провакцинировано более 2-х тысяч детей с использованием одной, двух или трех доз полисахаридной вакцины детям в возрасте 18-24 месяца. Было установлено, что уровень антител к менингококкам типа С выше, чем к типу А компонента конъюгированной вакцины [113]. Введение ее показано в особых случаях. Консультативный Комитет по практике иммунизации в США (The Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP) рекомендует введение 2-й дозы MMR детям в 4-5 лет, тогда как Американская Академия педиатрии - в возрасте 11-12 лет. В связи с этим были проведены сравнительные исследования 8514 детей, которые получили MMR2 в 4-6 лет и 18036 детей - в 10-12 лет. Клинические проявления, возникающие в течение 30 дней с момента вакцинации оценивались в сравнении с 30-ю днями до вакцинации. Оказалось, что у детей 10-12 лет на 50% больше клинических симптомов возникло после MMR2, чем до вакцинации, а у детей 4-6 лет число визитов к врачу после иммунизации было меньшим, чем до вакцинации. На основании такого исследования было заключено, что риск поствакцинальных реакций выше у детей 10-12 лет [55]. В Израиле вакцинация против паротита и краснухи введена в календарь рутинной вакцинации с 1989 г. [38]. До этого времени вакцинация против паротита не являлась рутинной, а против краснухи вакцинировали лишь ограниченный контингент девочек в подростковом возрасте. Для сравнения графика вакцинации в России с другими странами, приведем календарь прививок в США (табл. 27).

Таблица 27. График рутинной активной вакцинации детей до 1,5 лет в США (1994 г.) Вакцина

При 1-2 мес. рождении

2 мес.

4 мес.

6 мес.

Против дифтерии, столбняка, коклюша

АКДС

АКДС

АКДС

Живая полиомиелитная вакцина

ОПВ

ОПВ

ОПВ

6-18 мес.

12-15 мес.

Корь, паротит, краснуха

MMR

Гемофилюс инфлюэнце тип В Гепатит В: вариант 1 вариант 2

Hib

Hep B

Hep B Hep B

Hib

Hib

Hib

Hep B

Hep B Hep B

Как видно из представленного графика, принципиальное отличие состоит в отсутствии БЦЖвакцины и введении вакцины против гемофильной инфекции. Что касается АКДС и ОПВ вацин, то различия не носят столь принципиального характера и заключаются в использовании более раннего старта АКДС и ОПВ-вакцинации. Кроме того, 4-кратное введение вакцин против гепатита В по ускоренной методике отличает указанный график от отечественного. Сравнение национальных календарей лишний раз свидетельствует о том, что иммунизация - это гибкий процесс, цель которого - достижение наилучшей иммунологической защиты населения в конкретном регионе. Тот факт, что российский национальный календарь претерпел ряд позитивных перемен, свидетельствует о необходимости и в дальнейшем всестороннего изучения заболеваемости вакцин-управляемыми инфекциями, чтобы своевременно внести необходимые изменения.

4.3.1. Графики иммунизации детей, стартующих позднее сверстников Немаловажной проблемой вакцинологии является иммунизация детей, стартующих позднее своих сверстников. В этом плане нам мог бы пригодиться опыт других стран, которые раньше нас имели возможность изучить эффект одновременного введения многих вакцин. Приводим рекомендации по вакцинации детей, стартующих до или после 7-летнего возраста (табл. 28, 29), которые представлены в документах ACIP (США), 1994 [67]. Указанные рекомендации могут послужить, на наш взгляд, индивидуальных графиков иммунизации детей и у нас в стране.

подспорьем

при

составлении

Таблица 28. Рекомендуемый график иммунизации детей до 7 лет, которые стартовали позже декретированного возраста Возраст

Вакцины

Первый визит (старше 4 мес)

АКДС, ОПВ, Hib, Hep B, MMR (если ребенку 12-15 мес.)

Второй визит (спустя 1 мес после первого визита)

АКДС, Hib, Hep B

Третий визит (спустя 1 мес после второго визита)

АКДС, ОПВ, Hib

Комментарии Все вакцины должны быть введены одновременно

Четвертый визит (спустя 1,5 мес после ОПВ 3-го визита) Пятый визит (спустя 6 мес и более после пятого визита) Последующие визиты: Возраст 4-6 лет 14-16 лет

АКДС или АДС, Hib, Hep B Перед поступлением в школу, затем каждые 10 лет в течение жизни

АДС, ОПВ, MMR АДС

Таблица 29. Рекомендуемый график иммунизации для детей старше 7 лет, не вакцинированных ранее в рекомендуемые сроки Визит

Вакцины

1. Первый визит к врачу

АДС, ОПВ, MMR, Hep B

2. Второй визит (через 6-8 недель после первого визита)

АДС, ОПВ, MMR, Hep B

3. Третий визит (6 мес спустя после 2-го визита)

АДС, ОПВ, Hep B

4. Последующие визиты (каждые 10 лет)

АДС

4.3.2. Иммунизация подростков В отечественной практике не принято выделять в отдельную программу иммунизацию подростков. Однако повышенный риск инфицирования разными патогенами у этой категории лиц имеется, а следовательно, рассмотрение вопроса о дополнительных вакцинациях вполне правомерно. Анализ рекомендаций Наблюдательного Комитета по практике иммунизации, Американской Академии Педиатрии, Академии семейных врачей, Американской Медицинской академии (1997 г.) позволяет нам сопоставить этот опыт с имеющимся в России. Перечень рекомендуемых вакцин представлен в таблице 30. В США программы вакцинации сфокусированы в основном на новорожденных и детях. Однако у многих подростков и молодых людей (22-39 лет) сохраняется чувствительность к таким управляемым инфекциям как гепатит В, корь, краснуха. В большинстве стран мира, в настоящее время иммунизация считается основной превентивной программой сохранения здоровья подростков. Необходимо лишь соблюдение рациональных схем введения вакцин. Основные рекомендации включают: - в 11-12 лет ребенку следует ввести все те вакцины, которые ранее не получены по календарю; - провести вакцинацию против гепатита В, используя трехразовую схему. Далее представлена ситуация по иммунизации подростков отдельными рекомендуемыми для них вакцинами.

Таблица 30. Рекомендации по иммунизации подростков в США [87] Вакцина

Показания

Схемы

Гепатит В

Не вакцинированные ранее против гепатита В

Первичная вакцинация состоит из 3-х доз: 2-ая доза вводится 1-2 месяца спустя после 1-й дозы 3-я доза -4-6 месяцев спустя после 2й дозы

ММR-II

Не вакцинированные ранее 2-й дозой MMR в возрасте старше 12 месяцев

1 доза*

АДС

Не вакцинированные ранее в предыдущие 5 лет

1 доза - в 11-12 лет 2 дозы - в возрасте старше 13 лет, причем вторая доза вводится спустя 12 месяца после первой

Грипп

Имеющим высокий риск осложнений после гриппа или имеющим тесные контакты с лицами повышен ного риска осложнений гриппа

Обычно сентябрь-декабрь, ежегодно

Пневмококковая

Имеющим повышенный риск пневмококковых заболеваний

1 доза (повторить дозу 5 лет спустя, если сохраняется повышенный риск)

Гепатит А

Имеющим высокий риск инфицирования вирусом гепатита А или его осложнений

1 или 2 дозы

Примечание: * – Не вакцинировать беременных или планирующих беременность в течение 3-х месяцев после вакцинации, не вводить беременным подросткам и планирующим беременность в течение 1 месяца после вакцинации.

Иммунопрофилактика гепатита B В США большинство лиц, инфицированных вирусом гепатита В, - это подростки и молодые люди. Вирус передается в основном при сексуальных контактах, при инъекционном введении лекарств, а также при регулярных тесных контактах с инфицированным лицом в домашних условиях. Однако более чем у трети больных с острым гепатитом В выявить источник не удается. В мире принята всеохватывающая стратегия вакцинации против гепатита В, включающая новорожденных, подростков 11-12 лет, молодых людей, имеющих повышенный риск инфицирования. В отношении подростков стратегия вакцинации такова: - рутинная вакцинация 11-12-летних подростков, из числа тех, кто не был вакцинирован ранее; - невакцинированные подростки старше 12 лет, у которых повышен риск инфицирования должны быть привиты, если они: -

имеют многочисленных сексуальных партнеров (более чем 1 партнер в 6 месяцев); используют наркотики; гомосексуалисты; имеют сексуальные контакты с HBV- позитивными лицами; имеют регулярные домашние контакты с HBV-носителями; пациенты, находящиеся на гемодиализе; реципиенты факторов свертывания (больные гемофилией); путешественники, которые попадают в высоко эндемичные очаги на период более 6 месяцев.

Кроме того, Американская Академия Педиатрии настаивает на вакцинации всех подростков, что может составить до 70% всех вакцинаций в школе. Рекомендуемые графики вакцинации

Вакцина против гепатита В высокоиммуногенна у подростков и молодых людей. Положительным моментом следует считать подвижный график вакцинации. Если подросток 11-12 лет ранее не был вакцинирован, то следует вводить 3 дозы вакцины (табл. 30). После 12-летнего возраста подлежат вакцинации лица из групп повышенного риска.

Иммунопрофилактика кори, паротита, краснухи (MMR-вакцина). 2-я доза В

течение 80-х годов вспышки кори имели место в США среди школьников с

уровнем

противокоревой вакцинации менее 98%. С 1989 г. началась 2-дозовая вакцинация против кори для подростков, что обеспечивало защиту более 98%. На основании этого опыта было установлено, что введение второй дозы необходимо, но еще не до конца решен вопрос о сроках введения: либо детям 4-6 лет лет, либо подросткам 11-12 лет. В тех случаях, когда подросток не имеет второй дозы, то его надо вакцинировать. Введение 2-й дозы производят подросткам, не получившим вторую дозу после 12-месячного возраста. Следует помнить, что эта вакцина не должна быть введена беременным подросткам или тем, кто в течение ближайших 3-х месяцев собирается беременеть. В России ревакцинация против указанных инфекций введена в календарь для детей 6-летнего возраста.

Иммунопрофилактика дифтерии и столбняка (АДС-вакцина) Отечественные рекомендации несколько отличаются как по срокам введения, так и выбору препаратов для ревакцинации. Так, по Российскому календарю ревакцинацию проводят в 6 и 16-17 лет АДС-М анатоксином, а в 11 лет АД-М анатоксином. Как и во всем мире, - каждые последующие 10 лет взрослым необходимо вводить АДС-М или АД-М анатоксин. Бустерные дозы АДС-вакцины в США рекомендуется вводить так же с 10-летними интервалами. Несмотря на это, процент серопозитивных лиц в возрасте 18-39 лет составляет не более 62%. В результате в течение 1991-94 годов из 201 случая столбняка в США в 191 (95%) заболевание имело место у лиц старше 20 лет, а в 9 случаях дифтерии из 20 (45%) это заболевание также развилось у пациентов старше 20 лет. Рекомендуемое введение бустерной дозы АДС в 11-12 летнем возрасте предполагает, что в этом возрасте меньше риск серьезных системных эффектов по сравнению с 14-16-летними подростками. Введение бустерной дозы АДС подросткам в 11-12 лет или 14-16 лет производят, если они получили первую серию вакцинации и не были ревакцинированы в предыдущие 5 лет. После введения бустерной дозы АДС в 11-12 лет все последующие бустерные дозы АДС и АД следует вводить каждые 10 лет.

Иммунопрофилактика полиомиелита Начиная с 1979 г., в США не регистрируется паралитический полиомиелит. Однако продолжает иметь место вакцин-ассоциированный паралитический полиомиелит (ВАП). В связи с этим для рутинной иммунизации детей с 1997 года начата последовательная вакцинация инактивированной и живой вакциной по схеме: 2 дозы ИПВ, затем 2 дозы ОПВ (MMWR Morb Mortal Weekly Rep., 1997). В России последнее введение ОПВ рекомендуется в 6-летнем возрасте, а рекомендации по введению инактивированной вакцины не вошли в новый прививочный календарь.

Иммунопрофилактика гриппа

Вакцинация против гриппа проводится подросткам, у которых по медицинским показаниям высок риск осложнений гриппа. Кроме того, следует вакцинировать подростков, имеющих тесные контакты с лицами с высоким риском осложнений гриппа. Основные показания для введения противогриппозной вакцины подросткам следующие: - наличие хронических нарушений со стороны органов дыхания, включая бронхиальную астму; - больным, требующим регулярных госпитализаций в течение года, а также лицам, с метаболическими нарушениями (в том числе, сахарный диабет), болезнями почек, гемоглобинопатии, иммунодефицитным лицам (включая леченных цитостатиками); - получающим длительное время аспирин; - имеющим многочисленные тесные контакты в обществе; - здоровым, с целью минимизации эпидемических проявлений гриппа.

Иммунопрофилактика пневмококковых заболеваний (пневмококковая полисахаридная вакцина) Указанная вакцина не производится в России и не входит в прививочный календарь, тем не менее эта вакцина показана подросткам, имеющим хронические заболевания, связанные с высоким риском пневмококковых заболеваний или их осложнений. Подростки должны быть вакцинированы, включая тех, кто имеет: - анатомическую или функциональную асплению (включая серповидно-клеточную анемию); - нефротический синдром; - иммуносупрессивные состояния (включая ВИЧ-инфицированных). Ревакцинация рекомендуется для подростков с высоким риском пневмококковой инфекции, а также при быстром снижении уровня противопневмококковых антител, учитывая, что эта вакцина обеспечивает протективный иммунитет на срок менее 5 лет. Основные показания для вакцинации лиц высокого риска и лиц, у которых имеется риск снижения защитного титра антител, включают следующие состояния или заболевания у пациентов: - нарушения функции селезенки или анатомическая аспления; - серповидно-клеточная болезнь; - ВИЧ-инфекция; - болезнь Ходжкина; - лимфомы; - миелома; - хронические заболевания почек; - нефротический синдром; - другие условия, при которых возникает иммунодепрессия (включая трансплантацию органов или получение иммуносупрессивной терапии) - цитостатики, гормоны, облучение.

Иммунопрофилактика гепатита A В настоящее время встал вопрос о вакцинации против гепатита А. В России этот вопрос еще не занимает того места, которое имеет за рубежом. В связи с этим опыт других стран особенно ценен для нас, дабы в будущем использовать его с наибольшей пользой. По статистике, в США инфицируется вирусом гепатита А около 140000 человек ежегодно. Наиболее часто заболевание встречается у детей в возрасте 5-14 лет. Показания для вакцинации подростков и молодых людей следующие:

- Путешествие или работа в стране, где имеется повышенный уровень заболеваемости гепатитом А (включая следующие страны - Австралию, Канаду, Японию, Новую Зеландию, некоторые страны Восточной Европы). При кратковременных поездках в эндемичные зоны можно либо вакцинировать пациентов, либо ввести иммуноглобулин человеческий нормальный. Для тех, кто планирует находиться в очагах более длительное время предпочтительнее вакцинация против гепатита А. - Хронические заболевания печени. - Наличие тесных контактов со многими людьми в обществе. - Использование инъекционных наркотиков. - Гомосексуальные контакты. Предпочтительный срок для вакцинации против гепатита А - это возраст между 10 и 15 годами.

В заключение следует отметить, что в России перечень рекомендованных прививок подросткам ограничен АДС-М и АД-М. В то же время в перспективе безусловно следует рассматривать вопрос о расширении числа используемых вакцин в соответствии с эпидситуацией, а также состоянием здоровья подростка. Уже сейчас ясно, что в нашей стране имеются все необходимые условия для расширения спектра иммунизации этой категории пациентов как за счет импортных вакцин, так и в дальнейшем за счет производства качественных отечественных препаратов (например, вакцина против краснухи, гепатита В, гриппа).

4.3.3. Вакцинация недоношенных новорожденных Основное правило, которым следует пользоваться при работе с недоношенными детьми, - это то, что недоношенные новорожденные должны быть вакцинированы в тот же хронологический возраст и соответственно по тому же графику и с теми же предосторожностями, что и доношенные дети. Масса ребенка при рождении менее 2000 г обычно в соответствии с отечественными официальными докуметами являются факторами, достаточными для откладывания рутинной вакцинации даже клинически стабильным недоношенным новорожденным. Во всех других случаях для клинически стабильных недоношенных детей должны быть использованы полные рекомендуемые дозы каждой вакцины. Разделение или снижение дозы не рекомендуется. Для предупреждения теоретического риска трансмиссии вирусов полиомиелита внутри больниц, в которых находятся недоношенные новорожденные, введение ОПВ таким детям должно быть отсрочено до момента их выписки. Те недоношенные дети, которые рождены HBs-Ag-позитивными матерями, должны получить иммунопрофилактику вакцинами против гепатита В и Hib-b инфекции, начиная как можно скорее после рождения (желательно в первые 12 часов). Для недоношенных детей HBs-Ag-негативных матерей, оптимальное время вакцинации против гепатита В не должно быть ограничено, им можно использовать любую из схем. Однако лучше таким детям отложить вакцинацию против гепатита В до того времени, когда масса ребенка достигнет 2000 г (это для стран, где сроки иммунизации недоношенных детей не ограничиваются массой и размерами ребенка), или спустя 2 месяца - вместе с АКДС, ОПВ, Hib-b.

4.3.4. Вакцинация беременных женщин

Вакцинация беременной женщины обеспечивает появление у матери специфических антител, которые могут быть транспортированы через плаценту плоду и новорожденному, что создаст у ребенка высокий титр антител, т.е. протективный иммунитет. Такая пассивная иммунизация детей особенно актуальна для развивающихся стран, где рутинная иммунизация детей широко не практикуется. В то же время будущее таких вакцин во многом зависит от их структуры, так как к ним предъявляются требования не только достижения протективного иммунитета без развития иммунологической толерантности (Zinder N., et.al., 1994), но и низкого риска вакцинации в период беременности для плода, так как теоретически этот риск может иметь место. Польза вакцинации беременных женщин обычно перевешивает потенциальный риск в следующих случаях: - когда риск инфекционного заболевания надвигается неминуемо; - инфекция несет особый риск для матери и плода; - если мало вероятно, что вакцина станет причиной повреждения для плода. Беременные женщины, которые ранее не были иммунизированы против столбняка, должны получить первичную иммунизацию (прайминг). Одна или две дозы АДС-М могут быть введены перед родами. Необходимо провести раннее вакцинирование тех беременных женщин, которые не получили АДС в течение последних 10 лет. Им следует ввести бустерную дозу АДС-анатоксина. Нет

убедительных

доказательств

риска

вакцинации

беременных

женщин

и

другими

инактивированными вирусными или бактериальными вакцинами, или анатоксинами. В частности, вакцина против гепатита В рекомендуется для женщин с риском развития гепатита В, гриппозная и пневмококковая вакцины рекомендуются для женщин с риском инфекции или осложнений гриппа и пневмококковых заболеваний. ОПВ может быть введена беременной женщине, которая имеет реальный риск заражения натуральным вирусом. В этой ситуации ИПВ предпочтительнее, чем ОПВ. Беременные женщины, которые должны путешествовать в зону риска желтой лихорадки, должны получить вакцину против этого заболевания. В этом случае небольшой теоретический риск вакцинации значительно перекрывается риском самой инфекции. В то же время беременность является противопоказанием для вакцинации против краснухи, кори, паротита. Хотя не было описано случаев врожденной краснухи в ответ на краснушную вакцину от матерей, получивших краснушную вакцинацию во время беременности, в то же время описан случай врожденной паротитной инфекции у новорожденной девочки, у матери которой накануне родов был двусторонний паротит. В этом случае у ребенка после рождения имели место лихорадка, спленомегалия, тромбоцитопения, поражения слюнных желез и поджелудочной железы не было. Обе выздоровели после проведения симптоматической терапии [110]. Следует остановиться также на случаях, когда надо иммунизировать детей в семье, где есть беременная женщина. Эти дети могут получить вакцины против кори, паротита, краснухи, так как не наблюдается трансмиссии этих вирусов и дети останутся безопасны для своей беременной матери. Хотя живые полиовирусы депонируются у лиц недавно иммунизированных, особенно после первой дозы, эти вакцины тем не менее могут быть введены детям беременной женщины, так как опыт показывает, что нет риска вируса полиовакцины для плода. Все беременные женщины должны быть оценены на наличие иммунитета к краснухе и тестированы на наличие HBsAg. Женщины, чувствительные к краснухе, т.е. не имеющие защитного титра антител, должны быть немедленно вакцинированы после родов.

Что касается введения препаратов иммуноглобулинов беременным женщинам, то до настоящего времени не известен риск для плода от пассивной иммунизации беременной женщины при введении указанных препаратов.

4.3.5. Кормление грудью и вакцинация Дети, получающие грудное кормление, должны быть вакцинированы согласно графику, так как грудное

молоко

не

оказывает

побочных

эффектов

на

иммунизацию

и

не

является

противопоказанием для вакцинации. Как убитые, так и живые вакцины не несут риска для матерей, которые кормят грудью, или для их детей. При необходимости вакцинировать кормящую женщину следует помнить, что вирус краснухи может быть трансмиттирован в грудное молоко, но этот вирус обычно не инфицирует новорожденного. Для всех других убитых и живых вакцин не была показана возможность экскреции вакцинных штаммов в грудное молоко. Кормящие женщины могут получить ОПВ или вакцину против желтой лихорадки без нарушения графика кормления.

4.3.6. Вакцинация пациентов, не имеющих документов о ранее проведенной вакцинации Если у пациентов нет документов, подтверждающих предыдущие вакцинации, то рекомендуется придерживаться следующих рекомендаций: – Вакцинацию проводить в зависимости от возраста ребенка и в соответствии с прививочным календарем. – Использовать одновременное введение рекомендуемых вакцин по возрасту. – Перед введением АКДС, АДС или АС необходимо проведение тщательного обследования на наличие специфических антител, т.к. лица, у которых были сильные реакции, могут иметь высокий риск осложнений. – MMR, ОПВ (ИПВ), Hib-b, гепатит В, грипп - могут быть введены одновременно, так как они имеют небольшой риск побочных эффектов на повторные введения. – Пневмококковая вакцина вводится по показаниям.

4.4. Интервалы между вводимыми вакцинами Некоторые антигены для достижения оптимального иммунного ответа требуют введения более чем одной дозы вакцины. Кроме того, некоторые антигены требуют ревакцинации или бустерных доз для поддерживающей защиты. Установлено, что более длинные, чем рекомендуемые, интервалы между дозами вакцины не снижают существенно антительный ответ. В связи с этим прерывание графика иммунизации не требует восстановления полной серии вакцинации или добавления экстрадоз вакцины. Однако введение доз вакцин или анатоксинов через меньший. чем рекомендуемый интервал может снизить антительный ответ и, следовательно, этого необходимо избегать. Это особенно важно для первичной иммунизации. У некоторых вакцин, таких как АДС, АС, может иметь место увеличение числа локальных или системных реакций при частом их введении. Такие реакции являются результатом формирования комплексов антиген-антитело. В соответствии с письмом МЗ РФ от 27.03.98 года, в России в связи с внедрением нового календаря профилактических прививок рекомендуется при составлении индивидуальных графиков иммунизации у отдельных детей соблюдать следующие интервалы:

– после законченной вакцинации против дифтерии и первичной ревакцинацией - не менее 1 года; между первой и второй ревакцинациями - не менее 4-х лет; между второй и третьей - не менее 5 лет; далее - каждые 10 лет; – минимальный интервал после законченной вакцинации против полиомиелита и ревакцинациями должен составлять не менее 6 мес.; – ребенка, вакцинированного против кори, паротита, краснухи позже установленного календарем срока, но до достижения им возраста 6 лет, следует ревакцинировать против указанных инфекций в возрасте 6 лет в соответствии с новым календарем. Если ребенок впервые вакцинирован в возрасте 6 лет и позже, то ревакцинацию следует провести с интервалом не менее 6 мес.

4.4.1. Одновременное введение вакцин Многие широко используемые вакцины могут безопасно и эффективно вводиться одновременно (в один день, но не в одно анатомическое место!). Одновременное введение вакцин важно для некоторых ситуаций [170]: - при надвигающейся эпидемиологической опасности нескольких инфекционных заболеваний; - при подготовке к путешествию за границу; - при неуверенности в том, что пациент в будущем придет на последующие вакцинации; - при усыновлении ребенка за рубеж; - при отсутствии документов о ранее проведенных вакцинациях. Если речь идет об убитых вакцинах, то следует иметь ввиду, что они могут быть введены одновременно в разные участки тела. Однако, когда вакцины имеют подобные локальные или системные реакции, то при одновременном их введении реактогенность их может усилиться (например, холерная, против тифа). В таком случае, если возможно, то лучше вводить вакцины раздельно. В настоящее время широко распространено одновременное введение живых и инактивированных вакцин, что не приводит к нарушению антительного ответа или увеличению числа осложнений. Введение комбинированной MMR-вакцины равноценно одновременному введению изолированных коревой, паротитной и краснушной вакцин в разные участки тела. Введение оральной живой тифозной вакцины теоретически может интерферировать с иммунным ответом на ОПВ, если они вводятся одновременно или с небольшими интервалами между ними. Хотя нет достоверных публикаций, подтверждающих это предположение [170]. Одновременное

введение

пневмококковой

полисахаридной

вакцины

и

гриппозной

цельно-

вирионной вакцины дает достаточный антительный ответ без увеличения числа тяжелых или необычных реакций у взрослых. Возможно одновременное введение пневмококковой вакцины и сплит-вакцины против гриппа. Эти вакцины могут с успехом вводиться одновременно как детям, так и взрослым. Безопасно и эффективно одновременное введение вакцины против гепатита В и желтой лихорадки, противокоревой вакцины и против желтой лихорадки. В то же время антительный ответ снижается при одновременном введении вакцин против желтой лихорадки и холеры. Эти вакцины следует вводить с интервалом не менее 3-х недель. Как уже указывалось, уменьшение интервалов между введением вакцин ведет к снижению антительного ответа. Теоретически, иммунный ответ к одной живой вирусной вакцине может быть изменен, если она вводится в течение менее чем 30 дней после другой вирусной вакцины.

Живые вакцины могут нарушить ответ к туберкулину. Таблица 31. Рекомендации по введению живых и убитых вакцин [67] Комбинации антигенов

Рекомендуемый интервал между дозами

2 и более убитых антигена

Не требуется. Могут быть введены одномоментно

Убитые и живые антигены

Не требуется. Могут быть введены одномоментно

2 и более живых антигена

Если нельзя ввести одномоментно, то минимальный интервал должен быть 4 недели. Однако ОПВ может быть введена в любое время до, с или после MMR (корь, паротит, краснуха) - если это требуется

Календарные вакцины для детей Одновременное введение всех необходимых вакцин важно для программ вакцинации детей, так как это увеличивает вероятность, что ребенок будет полностью иммунизирован в оптимальный возраст. Одновременное введение вакцин для детей не нарушает иммунный ответ на эти вакцины. В России с 1997 года разрешена практика одновременного введения АКДС (АДС, АДС-М), ОПВ, вакцины против кори, паротита и краснухи отдельными шприцами в разные участки тела. Введение в одно время, но в разные участки тела, вакцин АКДС и MMR вызывает сероконверсию, равную эффекту, подобному тому, что бывает при раздельном их введении. Возможно одновременное введение новорожденным и грудным детям следующих вакцин [170]: - АКДС (АДС), ОПВ (ИПВ), HIb-b, MMR, гепатит В; - или другой вариант, АКДС, ОПВ (или ИПВ), Hib-b, гепатит В. Указанные схемы одновременного введения вакцин показаны детям, возраст которых соответствует рекомендуемому для этих вакцин и нет специфических противопоказаний во время визита к врачу. В качестве альтернативы может быть рекомендована и другая схема: MMR, Hib-b в возрасте 12 - 15 месяцев, затем АДС (АДС-м) в возрасте 18 месяцев. Вакцина против гепатита В может быть введена в один из этих возрастов. Но вакцины не должны быть смешаны в один шприц!

4.5. Интервалы между введением вакцин и препаратов иммуноглобулинов Достаточно часто в практической деятельности приходиться решать вопросы вакцинации детей, которым вводится или будет вводиться иммуноглобулин. В этом случае для решения вопроса об интервалах многое зависит от характера самой вакцины - это живая или убитая вакцина [67].

Живые вакцины – ОПВ может быть введена за, одновременно или после введения иммуноглобулина. – Коревая, паротитная, краснушная или MMR могут вводиться спустя 6 недель- 3 месяца после введения иммуноглобулина. – Высокие дозы иммуноглобулинов могут ингибировать иммунный ответ к коревой вакцине в течение более чем 3 месяца. – Введение иммуноглобулинов может ингибировать ответ к вакцине против краснухи. – Эффекты препаратов иммуноглобулинов на развитие специфического ответа к паротитной вакцине неизвестны, хотя коммерческие препараты иммуноглобулинов содержат антитела к этому вирусу.

– Цельная кровь, эритромасса, плазма и другие продукты крови (иммуноглобулины, специфические иммуноглобулины) могут разрушить иммунный ответ к кори, паротиту, краснухе и MMR. После введения указанных препаратов вакцины не должны быть введены ранее 6 недель. – Если введение препаратов иммуноглобулинов становится необходимым ввиду неопровержимо надвигающейся инфекции, то MMR или ее компоненты могут быть введены одновременно с иммуноглобулином, хотя вакцин-индуцированный иммунитет может быть снижен. – Если введение иммуноглобулиновых препаратов становится жизненно необходимым после введения живых вакцин (MMR или отдельных ее компонентов), то следует помнить, что вакцинный вирус реплицируется и стимулирует иммунитет в течение 1-2 недель после вакцинации. Таким образом, интервал между введением вакцины и последующем введением иммуноглобулиновых препаратов должен быть не менее 14 дней. Для оптимального антительного ответа вакцинация должна быть повторена после указанного интервала, несмотря на серологическое тестирование, которое показывает, что антитела продуцируются.

Убитые вакцины Препараты иммуноглобулинов меньше взаимодействуют с инактивированными вакцинами и анатоксинами, чем с живыми вакцинами. Одновременное или через короткий интервал введение иммуноглобулинов и вакцин незначительно нарушает развитие протективного антительного ответа. В связи с этим при необходимости вакцины, анатоксины и иммуноглобулины могут быть введены одновременно в разные участки тела. Увеличение дозы вакцины или числа вакцинаций не рекомендуется. Таблица 32. Оптимальные интервалы после введения препаратов иммуноглобулинов, используемых для разных целей и вакцинацией живыми вирусными вакцинами [67] Показания

Доза иммуноглобулина

Интервал до введения вакцины (мес)

Профилактика столбняка

10 мг/кг в/м

3

Профилактика гепатита А

0,02 мл/кг (3,3 мг/кг) в/м

3

Профилактика гепатита В

0,06 мл/кг (10мг /кг) в/м

3

Антирабический иммуноглобулин

22 мг/кг в/м

4

Профилактика кори

0,25 мл/кг (40 мг /кг) в/м

5

Переливание крови (цельная, эритромасса, плазма)

10 мг/кг в/в

Заместительная терапия гуморального иммунодефицита

300-400 мг/кг в/в

Лечение аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры

400-1000 мг/кг в/в

3-6 8 8-10

Как видим из приведенных данных, учет дозы иммуноглобулинов необходим для определения срока вакцинации, а также решения вопроса о достаточности дозы введенной вакцины для выработки специфического иммунного ответа.

5. ВАКЦИНАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОТЯГОЩЕННЫМ АНАМНЕЗОМ. РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ВАКЦИНЫ На сегодняшний день дети с отягощенным анамнезом составляют подавляющее большинство пациентов, относящихся к так называемой "группе риска" возникновения поствакцинальных нежелательных реакций. Врачи испытывают большие трудности при определении возможности их иммунизации, хотя в соответствии с современными научными исследованиями именно таких детей можно и нужно прививать. Многолетние научные исследования, выполнявшиеся в нашей стране, внесли большой вклад в понимание клинических особенностей течения вакцинального периода у детей с различной патологией, а также возможность успешной вакцинаци их [6, 7, 8, 16]. Опираясь на эти данные как на базисные, представим далее состояние проблемы и перспективы иммунизации детей с различной патологией. Поскольку далеко не везде возможно проведение предварительного кожного тестирования перед вакцинацией, то для целей практического здравоохранения отечественными авторами [7] предлагается научно-обоснованный перечень рекомендуемых вакцин, введение которых детям с отклонениями в состоянии здоровья не вызывает в дальнейшем нежелательных реакций. На

основании

данных

литературы

и анализа

отечественного

и

зарубежного

опыта,

нами

предлагается современный перечень рекомендуемых вакцин в зависимости от вида патологии у ребенка.

5.1. Вакцинация пациентов с аллергопатологией Поскольку "аллергия" - это достаточно широкое понятие, а заболевания могут иметь различную степень выраженности, то мы приводим в обобщенном виде рекомендации по вакцинации детей с аллергией, имея в виду цель достижения наилучшего иммунного ответа у ребенка и минимизацию возможных нежелательных реакций.

5.1.1. Предварительные замечания На основании исследования больших групп детей с атопией, вакцинированных против столбняка и дифтерии, было показано, что они способны давать высокий уровень специфических антител, не отличающийся от такового у детей без атопии. Так, было

проведено изучение возможности вакцинации детей с атопическим дерматитом,

бронхиальной астмой, пищевой аллергией. Всего у 135 детей, из них - с атопическим дерматитом 68, бронхиальной астмой - 47, пищевой аллергией на коровье молоко - 11 детей. Все они получили вакцину MMR-1 [53]. Оказалось, что лишь в 2-х случаях были выявлены необычные реакции в виде сыпи и лихорадки. Авторы делают заключение, что аллергические заболевания не должны быть противопоказанием для вакцинации, но желательно проведение предварительного тестирования чувствительности к вакцине с помощью прик-теста, чтобы предотвратить нежелательные реакции. В другом исследовании проведена вакцинация против гриппа 1042 детям в возрасте от 3 до 18 лет с разными формами аллергии. Перед вакцинацией пациентам проводили прик-тестирование с вакциной, из них у 12 детей тестирование дало положительный результат и их не вакцинировали. Во всех остальных случаях побочных реакций не было [39]. Это лишний раз подтверждает важность предварительного тестирования для лиц с аллергией.

По экстренным показаниям, детей с подострым атопическим дерматитом и бронхиальной астмой вакцинировали

в

очагах

дифтерийной

инфекции,

при

этом

титр

антидифтерийных

и

антистолбнячных антител был высоким и обеспечивал защиту детей [106]. Пациенты с аллергией на желатин могут дать анафилаксию на вакцинацию MMR, в связи с чем вакцинацию следует проводить с предосторожностями, с обязательным дополнительным выявлением сенсибилизации [148]. В Канаде пациентов с аллергией на яйцо перед вакцинацией MMR тестируют в кожном тесте с разведенной вакциной. Если кожные тесты оказываются положительными, то в дальнейшем проводят вакцинацию путем градуированного введения. Таковы требования Канадского национального комитета по иммунизации [128]. Подобные требования выдвигаются и в других странах [167]. С 1987 по 1993 г. в Великобритании было провакцинировано против кори 200 детей с указаниями в анамнезе на пищевую аллергию на яйцо. В 199 случаях побочных эффектов вакцинации не было, а у 1 ребенка развилась анафилактическая реакция (0,5%). Авторы сделали заключение, что аллергия на яйцо не может быть постоянным медотводом. Как и в предыдущих случаях рекомендуется перед вакцинацией проводить кожное тестирование с коревой вакциной [33]. Подобные результаты были получены и в другом исследовании, в котором коревая вакцина вводилась детям с аллергией на яйцо, при этом у 5 из них были положительными реакции кожного тестирования на вакцину. Оказалось, что после иммунизации 1-й дозой побочные реакции (местные) были у 4 детей, лечение не требовалось [20]. Поскольку вакцины против паротита, кори, гриппа готовят на куриных эмбрионах, то вакцинация детей с аллергией на куриное яйцо должна проводиться с особыми предосторожностями. В исследовании, проведенном во Франции, у 9 из 17 детей с аллергией на яйцо вакцины вызвали локальные или местные реакции [166]. Как видим из приведенных данных, дети с аллергопатологией могут быть иммунизированы как убитыми, так и живыми вакцинами, при этом уровень протективного иммунитета у них сравним со здоровыми. Многие авторы рекомендуют предварительное кожное тестирование с вакцинами.

5.1.2. Рекомендуемые вакцины для детей с аллергопатологией В рамках календаря профилактических прививок, важно определить оптимальный перечень вакцин для детей, страдающих аллергическими заболеваниями, а так же наиболее приемлемые условия проведения вакцинации (табл. 33). Таблица 33. Оптимальные интервалы после введения препаратов иммуноглобулинов, используемых для разных целей и вакцинацией живыми вирусными вакцинами [67] Рекомендуемые вакцины Диагноз Отечественные

Импортные

Бронхиальная астма (легкая и средняя степень тяжести) Ремиссия 1 месяц1

АДС, АДС-М, ОПВ

Имовакс Полио Д.Т.Вакс Иммовакс Д.Т.Адюльт

Ремиссия 1-2 месяца 1

АДС, АДС-М, ОПВ По эпидситуации - ЖКВ, БЦЖ, АКДС, против гепатита В

Д.Т.Вакс Имовакс Полио Рувакс Тетракок 05

ММR II Энджерикс-В H-B-VaxII Ремиссия 3-6 месяцев2

АКДС, АДС, АДС-м, ЖКВ, ЖПВ, ОПВ, БЦЖ По эпидситуации - против краснухи и гепатита В

Ремиссия более 7 месяцев2

В соответствии с прививочным календарем

Тетракок 05 Д.Т.Вакс Д.Т. Адюльт, Рувакс Рудивакс MMR II, Энджерикс В, HB VaxII

Бронхиальная астма Тяжелая форма 1

По эпидпоказаниям АДС, АД

Д.Т.Вакс, Д.Т.Адюльт

Непрерывнорецидивирующее течение1

АДС, АДС-М, ОПВ Против гепатита В

Имовакс Полио Д.Т.Вакс Д.Т.Адюльт, Энджерикс В, H-B VaxII

Ремиссия 1-2 месяца 2

АДС, АДС-м, ОПВ Против гепатита В По эпидпоказаниям - ЖКВ, ЖПВ, БЦЖ, АКДС, против краснухи

Имовакс Полио Д.Т.Вакс Д.Т.Адюльт, Энджерикс В, H-B VaxII Рувакс, Рудивакс Тетракок 05 MMR II

Ремиссия 3-6 месяцев2

АКДС, АДС, АДС-м, ОПВ, ЖКВ, ЖПВ, БЦЖ, против краснухи, гепатита В По эпидпоказаниям - против краснухи, гепатита В, гриппа, Haemofilus influenzae тип B

Тетракок 05 Д.Т.Вакс Д.Т.Адюльт Имовакс Полио Рувакс MMR II Рудивакс Энджерикс В, H-B VaxII, Энджерикс В, Ваксигрип, Акт-Хиб

Ремиссия более 7 месяцев3

В соответствии с прививочным календарем и эпидситуацией в регионе

Возможно использование зарегистрированных на территории России препаратов (таблица 17).

При отсутствии других клинических форм аллергии2

В соответствии с прививочным календарем, в период межсезонной ремиссии Вакцинация проводится не ранее 2-х месяцев после исчезновения симптомов поллиноза и не позднее 1,5-2 мес до начала клинических проявлений

Возможно использование зарегистрированных на территории России препаратов (таблица 17)

В сочетании с другими аллергическими заболеваниями

В соответствии с рекомендациями по каждой сопутствующей нозологической форме аллергии

Возможно использование зарегистрированных на территории России препаратов (таблица 17)

На фоне СИТ

Вакцинация в соответствии с

Возможно использование

Атопический дерматит

Поллиноз

(специфическая иммунотерапия) причинно-значимыми аллергенами2

прививочным календарем. СИТ прерывается за 1-2 месяца до вакцинации и возобновляется спустя 1-2 месяца после вакцинации

зарегистрированных на территории России препаратов (таблица 17)

Ремиссия 1 неделя 1 месяц1

По эпидпоказаниям - АДС-м, ОПВ

Д.Т.Вакс Д.Т.Адюльт Имовакс Полио

Ремиссия 1-3 месяца 1

АДС, АДС-м, ОПВ Д.Т.Вакс По эпидпоказаниям -против гепатита В Д.Т.Адюльт Имовакс Полио Энджерикс В H-B-VaxII

Ремиссия более 3 месяцев2

АКДС, АДС, АДС-м, ЖКВ, ЖПВ, БЦЖ, ОПВ, против гепатита В По эпидпоказаниям - против Haemofilus influenzae тип b, краснухи, гриппа

Отек Квинке, развившийся после вакцинации1

Последующие вакцинации противопоказаны.

Отек Квинке

Тетракок 05 Д.Т.Вакс Д.Т.Адюльт Имовакс Полио Энджерикс В H-B-VaxII Акт-Хиб Рудивакс Васкигрип и др. противогриппозные вакцины

Крапивница (острая) Ремиссия до 1 месяца1

АДС-м, ОПВ

Д.Т.Вакс Имовакс Полио

Ремиссия 1-3 мес1

АДС, АДС-м, ОПВ

Д.Т.Вакс Д.Т.Адюльт Имовакс Полио

Ремиссия более 3-х мес2

АКДС, АДС, АДС-м, ЖКВ, ЖПВ, БЦЖ, ОПВ, против гепатита В, краснухи

Тетраккок 05 Д.Т.Вакс Д.Т.Адюльт Рувакс, Рудивакс Имовакс Полио Энджерикс В H-B-VaxII, ММR Рудивакс Акт-Хиб Ваксигрип и др.

По эпидпоказаниям - против Haemofilus influenzae тип b, гриппа

Крапивница после вакцинации1

Последующие вакцинации противопоказаны. В исключительных случаях проводится вакцинация в соответствии с эпидситуацией

Примечания. 1

условия

-

Отделение

2 3

-

проведения

иммунопрофилактики Под

Кабинет наблюдением

вакцинации:

(наблюдение участковых

* - Основные рекомендации представлены в соответствии с данными М.П.Костинова, 1996 г.

аллерголога-иммунолога) иммунолога-аллерголога педиатров

5.1.3. Вакцинация больных, получающих СИТ В некоторых случаях встает вопрос о вакцинации пациентов с атопическими заболеваниями, находящихся на лечении аллергенами - специфической иммунотерапии. Это может быть при атопической бронхиальной астме, поллинозе, круглогодичном аллергическом рините и др.

Рис. 4. Сроки прерывания курса специфической иммунотерапии (СИТ) при проведении плановой иммунизации При решении вопроса о проведении плановой вакцинации следует прервать курс аллерготерапии (см. рис. 4) не менее, чем на 2 мес. Спустя 1-2 мес. после вакцинации при отсутствии поствакциональных осложнений лечение аллерговакцинами можно будет продолжить.

5.2. Вакцинация пациентов с имунодефицитами (врожденными и приобретенными) В последние годы мы являемся свидетелями пересмотра стратегии вакцинации детей с патологией иммунной системы. Если раньше таких детей практически не вакцинировали, то в настоящее время считается, что для пациентов с иммунодефицитами риск заболеваний, вызванных естественными штаммами патогенов, очень высок. В связи с этим разработаны критерии вакцинации лиц с иммунодефицитами.

5.2.1. Предварительные замечания Серьезная иммуносупрессия может быть результатом: I.

Врожденных иммунодефицитов.

II. Приобретенных (вторичных) иммунодефицитов, возникающих вследствие: - ВИЧ-инфекции; - онкопатологии; - терапии цитостатиками; - радиации. - применения больших доз кортикостероидов; - других причин (травмы, стрессы, операции, голодание и др.). Серьезные осложнения возникают вследствие вакцинации таких лиц живыми вирусными и бактериальными вакцинами, в связи с чем Наблюдательный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендует практикующим врачам в США придерживаться целого ряда рекомендаций [67].

5.2.2. Вакцинация пациентов со вторичными иммунодефицитами

На сегодняшний день имеется целый ряд особенностей вакцинации таких пациентов, зависящих не от возраста больных, а от причин возникновения иммунодефицита. Во-первых, эти пациенты в подавляющем большинстве случаев не должны получать живые вакцины. Кроме того, вакцина ОПВ не должна вводиться лицам, контактирующим с иммунодефицитными пациентами дома. Таким образом, те, у кого иммунный статус изменился из-за приобретенных условий (например, ВИЧ-инфекция, лейкемия, лимфома и т.п.), или те, у кого иммунная система ослаблена терапией (например, лечение кортикостероидами), не должны получать ОПВ из-за возможного риска паралитического заболевания. Если полиовакцина показана для иммунодефицитного пациента или членов их семей, то следует вводить ИПВ. Если немедленная защита против кори требуется для пациентов с противопоказаниями к коревой вакцинации, то пассивная иммунизация с помощью иммуноглобулина в дозе 0,25 мл/кг массы (максимальная доза равна 15 мл), должна быть проведена как можно скорее после контакта. Контактные симптоматические ВИЧ-инфицированные и другие иммунодефицитные лица должны получить иммуноглобулин, несмотря на их предыдущий вакцинальный статус. Однако иммуноглобулин в обычных дозах не будет эффективным у таких пациентов. Для иммунодефицитных пациентов рекомендуется доза 0,5 мл/кг в/м, что соответствует дозе белка 82,5 мг/кг (максимальная доза = 2475 мг) на в/м введение. Если пациент с ВИЧ-инфекцией получает иммуноглобулин в дозе 100-400 мг/кг в/в с регулярными интервалами и последняя доза была введена в пределах 3 недель после контакта с корью, то повышенная доза не обязательна. Во-вторых, убитые вакцины могут быть введены пациентам с иммунодефицитами, хотя известно, что ответ к таким вакцинам у них будет субоптимальным. Дозы вводимых вакцин для них обычные, графики те же, что и для здоровых лиц. В-третьих, для особых групп пациентов, включая лиц с функциональной или анатомической аспленией, дополнительно вводят некоторые вакцины, такие как пневмококковая или против гемофильной инфекции. Описан случай врожденной асплении у ребенка, при которой он был вакцинирован против Hibинфекции в возрасте 2,4 и 6 месяцев. После вакцинации титры специфических антител достигали протективного уровня [107]. Спленэктомия производится в связи с разными причинами, но в любом случае пациенты должны быть привиты пневмококковой вакциной. Анализ специфического антительного ответа у спленэктомированных пациентов был проведен исследователями в Швеции: у 53 спленэктомированных пациентов (из них - 11 с болезнью Ходжкина, 13 - неходжкинской лимфомой, 9 - с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и 20 - с посттравматической спленэктомией) исследовали содержание IgG и IgA антител к антигенам пневмококков типов 6А и 19F. Оказалось, что у всех, кроме пациентов с неходжкинской лимфомой, титр антител соответствовал контролю. Был сделан вывод, что детей и подростков со спленэктомией следует вакцинировать против пневмококковой инфекции, причем лучше до операции [72]. В Великобритании описаны случаи гибели пациентов со спленэктомией спустя 5 и 8 лет после операции в связи с развитием летальной пневмококковой инфекции, а пациенты не были привиты против нее [128]. После спленэктомии дети могут быть вакцинированы против Hib-инфекции и столбняка, причем после вакцинации у пациентов имеет место повышение титров специфических антител [107].

В-четвертых, вакцинация пациентов на фоне химио- или радиотерапии не должна проводиться, так как антительный ответ у них будет крайне низким. Пациенты, вакцинируемые до старта иммуносупрессивной терапии, должны быть спустя 3 месяца после окончания курса лечени ревакцинированы согласно прививочного календаря или дополнительными вакцинами. Пациенты с лейкемией в стадии ремиссии, у которых химиотерапия закончена 3 месяца тому назад, так же могут получить живые вирусные вакцины. В-пятых, большинство исследователей считает, что стероидная терапия не является противопоказанием для введения живых вирусных вакцин, если лечение кратковременное (менее 2х недель), проводится низкими дозами гормонов, либо вводятся топические гормоны (в глаза, нос, аэрозоли, внутрисуставное введение). Более того, последние данные свидетельствуют, что у лиц, получающих гормоны в аэрозольной форме, нет повышения тяжести реакций на живые вакцины. Большинство клиницистов считает, что доза преднизолона 2 мг/кг (суточная доза 20 мг в день) безопасна для вакцинации живыми вирусными вакцинами. Кортикостероиды, используемые в более высоких дозах (более 2-х недель) снижают иммунный ответ к вакцинам. Пациенты должны иметь 3-х месячный перерыв после окончания гормонотерапии перед введением живых вирусных вакцин. В-шестых, часто болеющих детей рекомендуется прививать с использованием календарных вакцин и, кроме того, дополнительно использовать АКТ-Хиб, так как у всех детей обнаруживается повышение уровня специфических антител, особенно после второй вакцинации, проведенной спустя 1 месяц [31]. Такие дети нуждаются в ежегодной вакцинации против гриппа, начиная с 6-месячного возраста [75]. Активная тактика вакцинации, предлагаемая в последние годы в отношении часто болеющих детей (приказ МЗ РФ № 375), дает основание значительно расширить перечень заболеваний, при которых стало возможным вакцинировать практически сразу же после выздоровления. Однако разумная доля консерватизма в отношении определения сроков медотводов, на наш взгляд, должна сохраняться, чтобы рассчитывать на полноценное включение иммунной системы в реализацию защитных механизмов после вакцинации. В связи с этим ниже предлагается не только перечень рекомендуемых вакцин, но и возможные сроки медотводов (табл. 34). Анализ случаев гриппа А и В у госпитализированных пульмонологических больных показал, что детей с высоким риском нозокомиальных инфекций следует вакцинировать во время эпидемических подъемов в стационаре, так как из их числа заболевает 14%, тогда как среди детей с низким риском заболевает лишь 4% [149].

Таблица 34. Рекомендуемые вакцины для детей со вторичными иммунодефицитами (группа часто болеющих детей) Группа

Рекомендуемые вакцины

Сроки мед. отводов, дни

ЧБД Если последняя ОРВИ протекала в легкой форме2

АКДС, АДС, АДС-м, Вакцинация сразу после полиомиелитная, ЖПВ, ЖКВ, выздоровления* краснуха, гепатит В

Если ОРВИ средней степени тяжести1

АДС, АДС-м, полиомиелитная, с осторожностью - ЖПВ, ЖКВ, АКДС, краснуха, гепатит В

2-3 недели, при отсутствии эпидпоказаний*

Если ОРВИ в тяжелой форме1

АДС, АДС-м, полиомиелитная

1-2 месяца, при отсутствии эпидпоказаний*

Если у ребенка нет "светлого промежутка"1

АДС-м, ОПВ, с осторожностью - другие

На фоне катаральных явлений

1-2 степени1

АКДС, АДС, АДС-м, полиомиелитная, ЖПВ, паротит, краснуха, Hib, гепатит В, с осторожностью БЦЖ

На фоне тимомегалии

3 степени1

Только по эпид. показаниям АДС-м, ОПВ

Тимомегалия

Примечания. * вакцинация детей из группы ЧБД по эпидемпоказаниям может осуществляться после выздоровления или на фоне заболевания. Условия 1 2

проведения –

Отделение

иммунопрофилактики

вакцинации: (наблюдение

аллерголога-иммунолога);

– Кабинет аллерголога-иммунолога в поликлинике.

5.2.3. Вакцинация пациентов с врожденными иммунодефицитами Пациенты с врожденными иммунодефицитами не должны получать ОПВ из-за повышенного риска заболеваний, связанных с вакциной. Для вакцинации людей с иммунодефицитами и их домашнего окружения нужно использовать ИРВ, а не ОПВ. Реципиент ОПВ должен избегать близких физических контактов с больным иммунодефицитом в течение 4-6 недель после вакцинации (т.е. в течение периода максимального выделения вируса вакцины). Если такого контакта избежать нельзя, необходимы строгие гигиенические меры после контакта, например, мытье рук после смены пеленок, и исключение контактов со слизистой (через соски). Из-за того, что иммунодефицит возможен у других детей, рожденных в семье, где один ребенок уже имеет иммунодефицит, нельзя вводить ОПВ членам такой семьи, до того как будет определен иммунный статус реципиента и других детей в семье. У пациентов с врожденным иммунодфицитом риск паралитического заболевания выше, чем у тех, кто имеет втричный иммунодефицит. Известно, что защитная иммунная реакция на ИРВ у людей с иммунодефицитом не может быть гарантирована, но вакцина для них безопасна и при ее введении все-таки достигается некоторая защита.

Теоретически репликация

вакцинного

вируса

паротита

может иметь

место

у пациентов с

первичными и вторичными иммунодефицитами вследствие супрессии иммунного ответа при с лейкемии, лимфомах или генерализованной малигнизации, а также в случае лечения кортикостероидами, антиметаболитами или облучением. Пациенты при указанных состояниях не должны получать живую паротитную вакцину, а для снижения риска паротитной инфекции у таких пациентов необходимо вакцинировать лиц из ближайшего к ним окружения. В последние годы показано, что при таких врожденных иммунодефицитах, как селективная IgAнедостаточность, синдром Вискотта-Олдрича, а также при синдроме ОВИН (общая вариабельная иммунная недостаточность), пациентов следует прививать против Hib-инфекции. Титр специфических антител у них значительно возрастает после повторных введений вакцины [31]. Как

уже

подчеркивалось,

однозначного

подхода

к

иммунизации

не

разработано,

поэтому

представляем сведения, имеющиеся как в отечественной, так и в иностранной литературе [67, 7, 6, 16] (табл. 35). Таблица 35. Рекомендуемые вакцины для детей с врожденными иммунодефицитами Диагноз

Рекомендуемые вакцины

Гипогаммаглобулинемия АДС, АДС-м Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) Селективная недостаточность IgА Атаксия-телеангиэктазия Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)

Комментарии При указанных синдромах имеет место синтез специфических антител Противопоказаны БЦЖ и вирусные живые вакцины.

Примечание: плановая вакцинация проводится в период ремиссии очагов инфекции на фоне патогенетической терапии (антибактериальная, иммуноглобулинетерапия и др.). Дополнительно за 7-10 дней до и 10-14 дней после вакцинации назначают антигистаминные препараты.

5.2.4. Вакцинация ВИЧ-инфицированных пациентов ВИЧ-инфицированные пациенты имеют субоптимальный иммунологический ответ на вакцинацию. Важно знать уровень СD4 Т-клеток накануне вакцинации, так как, если он ниже 200х109, то эффект вакцинации сомнителен (Borleffs J.C., 1994). Рекомендации по использованию различных вакцин у ВИЧ-инфицированных детей первых лет жизни представлены на основании данных Jay P. Sanford et al. (Guide to HIV/AIDS Therapy, 1997).

Таблица 36. Рекомендуемые вакцины для ВИЧ-инфицированных детей (асимптоматические и клинические формы) Рекомендуемые вакцины

Возраст

Путь введения

Гепатит В

0, 1, 6 мес.

в/м

Дифтерия, столбняк, коклюш (DTP)

2, 4, 6 мес.

в/м

Ревакцинация

15 или 18 мес., 6 лет

в/м

Полиомиелит (инактивированная вакцина)

3, 5, 15 мес.

п/к

Краснуха, корь, паротит (MMR) (живая, аттенуированная)

15 мес.

п/к

Гемофильная палочка (Акт-Хиб)

2, 4, 6 мес., 12-15 мес.

в/м

Пневмококковая вакцина

24 мес., 6 лет

Грипп (инактивированная)

начиная с 7-8 мес. ежегодно

в/м, п/к в/м

Примечания. Вакцина БЦЖ не рекомендуется. Однако в регионах, где повышено число больных туберкулезом, ВОЗ рекомендует БЦЖ-иммунизацию для асимптоматичных ВИЧ-позитивных детей.

Вакцина ОПВ (живая полиомиелитная) может быть введена ВИЧ-позитивным асимптоматическим детям (вирусоносители), но поскольку в их семьях могут оказаться другие иммунокопрометированные родственники, то при тесном контакте с вакцинированными у них может развиться ВАП (вакцинассоциированный полиомиелит). В связи с этим ОПВ рекомендуется заменять на инактивированную вакцину при иммунизации ВИЧ-инфицированных детей. Изучение антительного ответа к паротиту, краснухе, кори, столбняку у ВИЧ-инфицированных детей показало, что ответ у них ниже, чем у здоровых детей. Так, уровень антител к кори был соответственно равен 50% по сравнению с 93%, к паротиту - 25% и 75% и к краснухе 21% и 90% соответственно. В то же время авторы отмечают, что вакцинация не повлияла на изменение симптоматики ВИЧ-инфекции [60]. Детей с ВИЧ-инфекцией вакцинировали против Hib-инфекции. Спустя 4 месяца у 11 из 18 детей концентрация специфических антител составляла 0,40 мкг/мл. После проведения им бустерной иммунизации титры антител повысились и составили 0,82 мкг/мл, но были достоверно ниже, чем у здорового контроля. Тем не менее вакцинировать таких детей следует, понимая при этом, что защитный иммунитет у них будет слабее, чем у здоровых сверстников [139]. ВИЧ-инфицированных детей вакцинировали MMR и оказалось, что гуморальный иммунный ответ развивается у 33% детей (у 2 из 10 детей были обнаружены антитела класса G к кори, у 4 из 10 - к паротиту и у 4 из 10 - к краснухе). Персистенции вакцинных вирусов не выявили ни в одном случае. На основании полученных данных, авторы пришли к выводу о том, что иммунологический ответ у таких детей достаточен для предотвращения естественной инфекции [64]. Это позволило авторам сделать заключение, что из-за высокого риска осложнений, связанных с естественной коревой инфекцией и отсутствием серьезных реакций после вакцинации, рекомендуется введение MMR всем асимптоматичным ВИЧ-инфицированным, а также всем ВИЧинфицированным с наличием симптомов даже, если иммунная реакция у них может быть снижена. С другой стороны, поскольку есть теоретический риск возрастания вирусной нагрузки ВИЧ, следующей

за

MMR-вакцинацией

[67],

разработаны

рекомендации

по

вакцинации

ВИЧ-

инфицированных в зависимости от тяжести иммунодефицита, в частности: следует воздержаться от MMR или других корь-содержащих вакцин лицам с тяжелыми иммунодефицитами, что определяется

по абсолютному числу Т-лимфоцитов: а) СД4+ Т-лимфоцитов меньше, чем 750/мм3 - для детей моложе 12 месяцев, б) меньше, чем 500/мм3 - для детей 1-5 лет, в) меньше, чем 200/мм3 - для лиц старше 6 лет. Другой вариант - содержание СД4+ Т-лимфоцитов: а) меньше, чем 15% от общего числа лимфоцитов для детей моложе 13 лет, б) меньше, чем 14% для лиц 13 лет и старше. В целом рекомендуется вакцинация против кори, паротита, краснухи (MMR) для ВИЧинфицированных лиц без наличия у них иммунитета к кори и при отсутствии тяжелого иммунодефицита. Помимо

этого,

ВИЧ-инфицированные

пациенты

с

тяжелым

иммунодефицитом

и

другими

симптоматическими формами, попавшие в контакт с корью, должны получать иммуноглобулин, вне зависимости от предварительного вакцинального статуса. Поскольку иммунный ответ как на живые, так и на убитые вакцины может быть снижен при прогрессировании ВИЧ-инфекции, то ранняя вакцинация наиболее предпочтительна для индукции иммунитета. ВИЧ-инфицированные грудные дети без тяжелого иммунодефицита должны получить рутинную вакцинацию против кори (MMR) так скоро, как возможно до достижения ими возраста 1 года. Тестирование асимптоматичных лиц для идентификации ВИЧ-инфекции не является необходимым перед разрешением им вакцинации. Как в случае вакцинации детей с ВИЧ-инфекцией, так и взрослых следует придерживаться основной рекомендации, а именно: как можно более ранняя вакцинация пациентов после установки диагноза ВИЧ-инфекции. Таблица 37. Рекомендации по рутинной иммунизации ВИЧ-инфицированных взрослых в США (1997 г.) Стадия ВИЧ-инфекции Вакцины / анатоксины

Бустерные введения

асимптоматическая

симптоматическая (СПИД)

АДС

+

+

через 10 лет

против гемофильной инфекции (АКТ-ХИБ)

+

+

не проводятся

пневмококковая

+

+

через 6 лет

против гриппа (убитая)

+

+

ежегодно

Примечание. Введение живых вакцин ОПВ и БЦЖ противопоказано.

5.3. Вакцинация пациентов с патологией печени. Перечень вакцин, которые могут быть использованы у лиц с патологией печени, достаточно ограничен. По данным из разных источников, это в основном вакцинация против дифтерии и столбняка (табл. 38).

Таблица 38. Рекомендуемые вакцины для детей с заболеваниями печени (в рамках календаря) Диагноз

Рекомендуемые вакцины

Сроки мед.отводов

Хронический гепатит (персистирующий) 1

АДС-м

До стадии полной клинико-биохимической ремиссии, либо неполной (активность ферментов не должна быть выше нормы более, чем в 2-4 раза)

Реконвалесцент острого вирусного гепатита А

АДС-м

Через 2-4 недели после клинического выздоровления (нормализация уровня ферментов, либо повышение не более, чем в 2-4 раза)

По календарю

Спустя 1 год после вакцинации

Врожденные гепатиты

АДС-м, АС

До стадии клинико-биохимической ремиссии

Реконвалесцент гепатита В

АДС-м

Спустя 2-4 недели после вакцинации

По календарю

Спустя 12 месяцев

В соответствии с календарем

Не требуется

Носитель HbsAg

Примечание. Условия проведения вакцинации:

1

– наблюдение участкового педиатра, терапевта, инфекциониста.

5.4. Вакцинация пациентов с эндокринной патологией. Определенные трудности встречаются при решении вопросов о вакцинации лиц с сахарным диабетом, причем как у взрослых, так и детей. В связи с предположением о влиянии вакцинации в грудном возрасте на фенотипические проявления сахарного диабета были проведены соответствующие ретроспективные исследования, в которых определяли возможный эффект вакцинации против коклюша у грудных детей на риск развития сахарного диабета. Исследовали две категории детей в возрасте 0-12 лет, рожденных до и после введения вакцинации против коклюша. Это были дети 1978-79 годов рождения, вакцинированные АКДС и рожденные в 1980-81 годах, вакцинированные АДС-м анатоксином. В результате проведенного анализа сделано заключение, что коклюшный компонент вакцины АКДС не влияет на развитие аутоиммунитета к бетта-клеткам и развитие сахарного диабета [76]. Другими исследователями проведено сравнительное исследование зависимости возникновения сахарного диабета от прививочного анамнеза у детей в возрасте от рождения до 15 лет. На достаточно большом количестве наблюдений было показано, что вакцинация против туберкулеза, кори, дифтерии, коклюша, столюбняка, полиомиелита не влияет на развитие диабета [77]. В то же время в более ранних работах предполагалась возможность развития антиостровковых аутоиммунных реакций, индуцированных АКДС-вакциной [46]. В других исследованиях авторы привели сведения о ретроспективном изучении 139 случаев инсулин-зависимого диабета у больных в возрасте 31,7 года. Оказалось, что в 2-х случаях заболевание было индуцировано БЦЖ-вакцинацией [187]. В то же время другое исследование показало, что вакцинация против краснухи, паротита, коклюша, столбняка и туберкулеза не имеет существенного влияния на возникновение диабета [40]. Такие противоречивые данные скорее всего связаны с недостаточным числом исследований по использованию разных вакцин у больных с сахарным диабетом. Напротив, в последние годы, при

изучении факторов риска развития сахарного диабета у детей в возрасте 5-9 лет в связи с вакцинацией,

было

неоднократно

продемонстрировано,

что

имеется

протективный

эффект

вакцинации против кори на развитие сахарного диабета [51]. Анализ связи между сахарным диабетом и вакцинацией против паротита - это старая проблема, изучение которой ведется давно. Так, спустя 3 недели после паротитной инфекции авторы обнаружили антитела к клеткам островков поджелудочной железы. По их мнению, паротитная вакцинация может провоцировать начало диабета [134]. Описано 4 случая сахарного диабета у детей сразу после паротитной вакцинации [77]. Напротив, детей с сахарным диабетом 1 типа вакцинировали MMR и затем исследовали антитела к вирусам паротита, кори и краснухи. Всего иммунизировано 364 ребенка с диабетом 1 типа, причем никто из них не болел указанными инфекциями. Оказалось, что спустя 2,5 года после MMRвакцинации уровень IgG антител к паротиту был ниже у больных диабетом. Эти различия были более существенны у мальчиков, чем у девочек. Уровень антител к вирусам кори и краснухи не отличался от контроля. Полученные данные предполагают селективное снижение антител к паротиту у больных с сахарным диабетом 1 типа [81]. Подобные результаты, свидетельствующие о снижении титра антител к паротиту у детей с диабетом 1-го типа, показаны исследователями в Финляндии. Следует заметить, что MMR введена в этой стране с 1982 года для детей в возрасте 1,5-6 лет. С ее введением паротит в стране не регистрируется [85]. Вакцинация детей с сахарным диабетом против гепатита В (вакцина Энджерикс В) проведена с целью исследования ее безопасности и эффективности. Спустя 1 месяц после вакцинации определили уровень специфических антител. Оказалось, что у всех вакцинированных уровень антител достиг защитного титра, что позволило авторам рекомендовать вакцинацию против гепатита В во всех диабетических клиниках Польши [161]. Это кажется особенно оправданным, так как частота обнаружения маркеров гепатита В у детей с сахарным диабетом составляет в среднем 13,1%, что было показано при исследовании 995 детей с хроническими заболеваниями [96]. Эффективность пневмококковой полисахаридной вакцины у больных сахарным диабетом детей старше 5 лет оценивалась за период 14 лет с 1978 по 1992 год. В 84% случаев у больных определялись специфические антипневмококковые антитела, причем титр их не снижался с увеличением интервала после вакцинации и составил 71% спустя 5-8 лет и 80% спустя 9 и более лет после вакцинации (Butler J.C., et.al., 1993). В США вакцина против пневмококка была введена с 1978 года. С этих пор неоднократно показана ее эффективность у больных старше 65 лет, страдающих сахарным диабетом [41]. В Великобритании вакцинация больных с сахарным диабетом против гриппа показала, что в 79% случаев во время эпидемии гриппа госпитализация с осложнениями гриппа - пневмонией, бронхитом - и осложнениями диабета была ниже в течение 2-х эпидемий 1989-90 и 1993 гг. [49]. Грипп опасен для детей с сахарным диабетом, в связи с чем им показана вакцинация против гриппа (Ваксигрип), эффективность которой достигает 70-90% [190]. Более того, не найдено доказательств усиления продукции аутоантител к инсулину вследствие вакцинации против гриппа [59].

Таблица 39. Рекомендуемые вакцины для пациентов с сахарным диабетом Диагноз

Рекомендуемые вакцины

Комментарии

Сахарный диабет

АДС, АДС-м, полиомиелитная, гепатит В, корь, паротит, краснуха, грипп, пневмококковая

На фоне контролируемого клиникометаболического состояния

Декомпенсированное состояние

Противопоказаны

До наступления клиникометаболической ремиссии

5.5. Вакцинация пациентов с патологией почек Вакцинация пациентов с гломерулонефритом остается очень трудной задачей, решение которой, повидимому, является делом будущего. Но уже сейчас имеется некоторый опыт использования АС, ОПВ, паротитной, пневмококковой вакцин при разных формах этого заболевания. Известно, что IgA-нефропатия - это хроническая форма гломерулонефрита, причина которой до конца не установлена. Попытка иммунизировать этих пациентов АС-анатоксином показала, что у них вырабатываются специфические антитела класса А к введенному анатоксину, причем уровень димерного IgA был выше, чем в контроле, а уровень мономерного IgA соответствовал контрольному [112]. В другом исследовании системный иммунный ответ после иммунизации пациентов с IgAнефропатией был получен при назальном введении АС-анатоксина. Было иммунизировано назально 17 пациентов, а спустя 2 недели они получили бустерную иммунизацию в/м. Оказалось, что у таких пациентов после назального введения анатоксина определялся высокий уровень специфических антител класса G, причем выше, чем в контроле. Эти данные предполагают, что у пациентов с IgAнефропатией может продуцироваться несоразмерно большой уровень сывороточных IgG-антител к антигенам, поступающим через слизистые верхних дыхательных путей, что в свою очередь может привести к формированию потенциально нефритогенных комплексов [178]. Пациентов с IgA-гломерулонефритом вакцинировали и живыми вирусными вакцинами, в частности, одной дозой паротитной вакцины. Оказалось, что у них формируется высокий антительный ответ IgA и IgG-антител [137]. У пациентов с гломерулонефритом оценивали эффект ОПВ на ренальные функции и выработку специфических антител. Исследования проведены во Франции у 21 больного, из них у 5 имел место хронический гломерулонефрит с нарушением функции. Все пациенты получили 3 дозы ОПВ. После вакцинации не было существенных осложнений ренальной функции. Титр специфических антител существенно повысился ко всем 3-м серотипам полиовируса, хотя в группе больных с нарушением функции повышение титров антител к разным типам не было равномерным. Главный вывод, который был сделан авторами, - это что ОПВ не нарушает функции почек и может обеспечить хороший защитный эффект у больных с хроническим гломерулонефритом [142]. Другая

вакцина

-

пневмококковая

капсулярная

полисахаридная

14-компонентная

-

была

использована у 25 детей со стероидзависимым идиопатическим нефротическим синдромом. Дети были представлены двумя группами: без рецидивов и с рецидивами, а титр специфических антител исследовали у них спустя 1, 6 и 12 месяцев после вакцинации. Оказалось, что у таких детей имеет место достаточно быстрое снижение вакцин-индуцированных антипневмококковых антител. Так, спустя 1 месяц после вакцинации обнаружено снижение титра в обеих группах, но больше у детей с рецидивами. Спустя 12 месяцев титр был достоверно ниже у 50% пациентов к ряду типов пневмококков (4, 6А, 7F, 8 и 19F) по сравнению с контролем [154].

В другом исследовании изучали персистенцию протективных пневмококковых антител у детей с нефротическим синдромом, вакцинированных 5 лет тому назад. Всего исследовано 19 детей. Оказалось, что у 56% вакцинированных детей сохранялся адекватный титр антител, у 44% - титр был ниже протективного. В последней группе детей имела место следующая патология: фокальный склероз, мембранопролиферативный гломерулонефрит, IgM-нефропатия. Сравнение катамнеза вакцинированных и невакцинированных больных детей показал, что за 5 лет у 1 вакцинированного ребенка развился пневмококковый перитонит. В то же время у 20 невакцинированных пациентов с нефротическим синдромом имели пневмококковый сепсис [162].

место

7

случаев

пневмококкового

перитонита,

у

1

-

Как видим спектр, используемых вакцин у больных с гломерулонефритом не ограничивается только применением анатоксинов. Имеются попытки вакцинации с помощью живых вакцинных препаратов (ОПВ, ЖПВ), при этом почечные функции, по данным исследователей, не нарушаются, а иммунитет, вырабатываемый на введение вакцины, является достаточным. В то же время нельзя считать эту проблему решенной, так как именно почки являются тем органом, через который удаляются, либо в котором оседают патологические иммунные комплексы. Активное участие почечной ткани в иммунном ответе предъявляет серьезные требования к обеспечению не только протективного иммунного ответа у вакцинируемого, но и гарантий сохранения и без того измененных патологических функций почек. С этих позиций перечень рекомендуемых вакцин для больных с гломерулонефритом ограничен. Таблица 40. Рекомендуемые вакцины для пациентов с заболеваниями почек Диагноз

Рекомендуемые вакцины

Сроки мед.отводов

Гломерулонефрит

АДС, АДС-м, гепатит В С осторожностью другие вирусные вакцины

До снижения титров специфических антител (если пациенты ранее были привиты) ниже протективного уровня

Острый гломерулонефрит

По календарю

После выздоровления

Хронический пиелонефрит

АДС-м, полиомиелитная, гепатит В С осторожностью ЖКВ, ЖПВ, против краснухи

Спустя 4-5 мес после выздоровления (клинико-лабораторная ремиссия)

5.6. Вакцинация пациентов с патологией ЦНС В отечественной практике изменилось отношение к иммунизации детей с патологией ЦНС, приняв в последние годы не только более дифференцированный, но и более активный характер. С учетом мирового опыта иммунизации результатов исследований отечественных авторов. Следует отметить, что в соответствии с приказом № 335 МЗ РФ от 18.12.97, неврологические состояния не являются противопоказанием для вакцинации - их следует считать ложными противопоказаниями. В то же время при целом ряде заболеваний исследователи рекомендую придерживаться определенных интервалов перед вакцинацией [7].

Таблица 41. Рекомендуемые вакцины для детей с патологией ЦНС Диагноз

Рекомендуемые вакцины

Сроки мед.отводов

Перинатальная энцефалопатия

В соответствии с календарем

До стабилизации процесса

Фебрильные судороги

Полиомиелитная, коревая, паротитная, АДС-анатоксин

Спустя 1 мес.

Афебрильные судороги (в т.ч. эпилепсия)

Полиомиелитная

Спустя 1 мес. после приступа

АДС, АДС-м, коревая

Спустя 3 мес.

Паротитная

Спустя 6 мес. после приступа

Синдром ликворной дистензии, гидроцефалия

В соответствии с календарем, за исключением АКДС-вакцины (замена на АДС-анатоксин)

До стадии клинической компенсации

Болезнь Дауна, фенилкетонурия, ДЦП, олигофрения любой степени выраженности

Прививки в соответствии с календарем Не требуется в календарные сроки

Серозный менингит

Полиомиелитная, АДС, АДС-м

Через 1 мес. после выздоровления

ЖКВ, ЖПВ, против краснухи, гепатита В

Через 9 -12 мес.

Полиомиелитная

Через 1 мес. после выздоровления

АДС, АДС-М, ЖКВ, против гепатита В, краснухи

Через 6 мес.

ЖПВ (с осторожностью, т.к. вирус обладает тропностью к менингеальной оболочке)

Через 12 мес.

Не рекомендуется

Освобождение от прививок, за исключением вакцинации по эпидситуации (дифтерия, полиомиелит в очаге)

Гнойный менингит, менингоэнцефалит, энцефалит, арахноидит

Прогрессирующие заболевания нервной системы

5.7. Вакцинация детей с патологией крови По эпидпоказаниям, детей с лейкозами можно вакцинировать АДС-м и АД-м препаратами. Минимальный срок клинико-лабораторной ремиссии должен быть 2 месяца (при экстренной профилактике - 1-2 недели). Категорически запрещено вводить живые вирусные вакцины (против полиомиелита, кори, паротита, краснухи). Пациенты с лейкемией в стадии ремиссии, у которых химиотерапия закончена 3 месяца тому назад, могут получить живые вирусные вакцины. При плановой вакцинации - интервал после окончания химиотерапии должен составлять 12 месяцев. Важно отметить, что спустя 1,5 месяца после вакцинации у больного развивается иммунодепрессия, именно в этот период необходимо контролировать картину крови и применять меры неспецифической иммуностимуляции. Другие изменения со стороны крови, включая патологию свертывающей системы, по разному ограничивают спектр вакцин, что видно из представленной таблицы (табл. 42).

Таблица 42. Вакцины, рекомендуемые для детей с патологией крови Рекомендуемые вакцины

Диагноз Снижение уровня гемоглобина до 100 г/л ниже 100 г/л

По календарю

Не рекомендуется

Комментарии Не является противопоказанием для вакцинации. Одновременно проводится противоанемическая терапия Противопоказаны до восстановления уровня гемоглобина – 100 г/л

Гемофилия

По календарю

Противопоказаний нет. Из-за опасности кровотечения в/м способ введения заменяется на п/к

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

АДС-анатоксин

Требуется ремиссия в течение 6 мес. Живые вакцины вводить лишь в период стойкой ремиссии, интервал 12 месяцев после выздоровления

Лейкозы

АДС-м, АД-м

Сроки клинико-лабораторной ремиссии не менее 2 мес. Запрещены живые вирусные вакцины

5.8. Системные заболевания соединительной ткани Данные литературы вакцинации.

по

этому вопросу

крайне ограничены

ввиду теоретической опасности

Вакцинация пациентов с системной красной волчанкой в стадии ремиссии с помощью инактивированной вакцины против гриппа оказалась эффективной и достаточно безопасной. Уровень специфических антител класса G был подобным в контроле. В то же время при вакцинации в острой фазе болезни - у пациентов развился диффузный пролиферативный гломерулонефрит [117].

5.9. Вакцинация детей при некоторых других заболеваниях и состояниях Немногочисленные литературные данные о вакцинации детей с патологией сердечно-сосудистой системы, другими заболеваниями свидетельствуют о необходимости значительного расширения исследований в этом направлении. Имеющиеся рекомендации носят во многом эмпирический характер (табл. 43).

Таблица 43. Вакцинация детей при некоторых других заболеваниях и состояниях Диагноз

Рекомендуемые вакцины

Комментарии

Врожденный порок сердца

По календарю

На фоне длительной медикаментации. В период минимальных проявлений гемодинамических нарушений

Неревматический кардит

По календарю

6 месяцев + базисная терапия

Ревмокардит

По календарю

Все вакцины по календарю спустя 6 мес после ремиссии. АКДС заменить на АДС

Муковисцедоз

По календарю

Все вакцины календаря на фоне постоянной терапии

Оперативные вмешательства

По календарю

Плановые операции: через 3-4 недели после операции и спустя 1 месяц после вакцинации

*** Как видим, на сегодняшний день достигнуты значительные успехи в решении вопросов вакцинации детей с отклонениями в состоянии здоровья. Однако требуются дальнейшие исследования для установления истинного эффекта иммунизации на те или иные патологически измененные функции организма. В каждом конкретном случае врач обязан сопоставлять риск естественной инфекции у больного, имеющего ту или иную патологию, в сравнении с риском осложнений при вакцинации и избирать оптимальную тактику иммунизации. Уже сейчас ясно, что чем активнее идут исследования в этом направлении, тем более четкие рекомендации могут быть сделаны в отношении конкретной нозологической формы.

6. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ДО И ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ Оптимальный иммунный ответ при вакцинации детей с различной патологией можно получить в том случае, если ко времени вакцинации ребенок выздоровел, либо находится в стадии ремиссии хронического заболевания. Достаточно активная тактика вакцинации, используемая в мировой практике, вызывает необходимость пересмотра отечественных взглядов на ведение детей до вакцинации с тем, чтобы ускорить принятие действенных мер, имеющих целью достижение соответствующего состояния здоровья ребенка, которое позволит успешно вакцинировать его. С этих позиций подготовки к вакцинации здоровых детей не требуется, тогда как лечение острых заболеваний и обострений хронических - это и есть подготовка к вакцинации детей с отягощенным анамнезом. В этом вопросе едины во мнении отечественные ученые, длительно разрабатывающие вопросы иммунизации детей [8, 6, 7, 15, 16].

6.1. Аллергопатология Наиболее полные данные по вакцинации детей с аллергопатологией и рекомендуемые схемы терапии приведены в работах Костинова М.П. (1996). Тем не менее, нельзя считать указанные ниже обобщенные рекомендации окончательными, однако применение их позволит расширить число прививаемых детей и снизить риск поствакцинальных осложнений.

значительно

Таблица 44. Лечение детей с аллергическими заболеваниями до и после вакцинации Длительность лечения, дни Диагноз

Терапия До вакцинации

После вакцинации

Бронхиальная астма Бронхиальная астма (легкая, среднетяжелая формы)

Базисная терапия в соответствии со ступенью заболевания, дополнительно:

Ремиссия до 1 мес.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

10-15

30-60

Антигистаминные препараты I и II поколения

5-6

5-6 (до 12 дней при вакцинации живыми вакцинами)

Теофиллины длительного действия (теотард, теопек и т.п.)

3-4

20-30

Витамины В5, В6, В15

7-14

5-7 (14 при вакцинации ЖПВ, ЖКВ)

Антигистаминные препараты I и II поколения

5-7

5-6

Витамины В5, В6, В15

7-10

7-10

Антигистаминные препараты I и II поколения

5-7

5-7

Витамины группы В (В5, В15)

7-10

14

Антигистаминные препараты I и II поколения

5-7

5-7

Мебраностабилизаторы (задитен, кетотифен)

Весь период поллинации

2-3 мес.

Антигистаминные препараты I и II поколения

В день вакцинации

7-10

Топические препараты - хай-кром в глаза, интал - ингаляции

Весь период вакцинации

Топические гормональные препараты (альдецин и др.)

Весь период вакцинации

Ремиссия 1-2 мес.

Ремиссия 3-6 мес.

Ремиссия > 7 мес. Поллиноз При вакцинации в период обострения (при экстренной вакцинации)

Период ремиссии

Медикаментозная терапия не показана

Атопический дерматит В зависимости от стадии заболевания может быть применена как монотерапия, так и комбинированное лечение с использованием следующих препаратов:

Антигистаминные препараты I и II поколения

4-7

7

Стабилизаторы мембран тучных клеток (налкром, задитен, кетотифен)

3-4 недели

2-3 мес.

Препараты кальция (глюконат, лактат) 7

7

Витамины группы В (В5, В15)

7-10

14-20

Биоантагонисты (по показаниям)

7

14-20

Энтеросорбенты (полифепан, энтеродез, активированный уголь)

10

30

Ферментные препараты (абомин, фестал, панзинорм, панкреатин, мезим-форте)

7

7

Местная терапия (нафталановая мазь, цинковая паста, 3 фр. АСД, гормональные мази)

7

7-10

Фитотерапия (корень солодки, фиалка трехцветная, череда и т.п.)

10

10-20

Антигистаминные препараты I и II поколения

5-6

6-7

Энтеросорбенты

7

14

Антигистаминные препараты I и II поколения

5-7

5-7

Энтеросорбенты

5-7

10-14

Отек Квинке При ремиссии любой длительности Крапивница При ремиссии любой длительности

Примечание. Дозы препаратов – возрастные

6.2. Иммунодефициты Лечение часто болеющих детей зависит от характера имеющегося у ребенка вторичного иммунодефицита. При повторных бактериальных инфекциях (гнойный отит, пневмония, синусит, остеомиелит и т.п.) можно думать о наличии нарушений гуморального иммунитета. Таким детям целесообразно для иммунокоррекции применять препараты, преимущественно воздействующие на В-клеточное звено иммунитета (метилурацил, нуклеинат натрия, биостимуляторы). Кроме того, под наблюдением аллерголога-иммунолога следует провести курс имуноглобулинотерапии, возможно лечение миелопидом [12]. Необходима санация бактериальных очагов. В противоположность, при преимущественно Т-клеточной недостаточности ребенок страдает повторными вирусными инфекциями, грибковыми заболеваниями, гельминтозами, аллергопатологией. Иммунокоррекция должна включать препараты тимуса (тактивин, тималин, тимоген, тимоптин), интерфероны (лейкинферон, виферон), интерфероногены циклоферон, мегасин и др.), производные имидазола (дибазол), витаминотерапию [14].

(неовир,

Иммуномодуляторы используют как до, так и после вакцинации, причем лечение приобретенных иммунных нарушений обычно длительное, требующее поочередного назначения тех или иных препаратов. Расширение показаний к вакцинации за счет детей с тимомегалией вызывает необходимость помнить о возможной иммунной недостаточности и иммуноэндокринных нарушениях (в частности, гипофункции надпочечников) у таких детей. Специфического лечения тимомегалии не проводится, однако авторы рекомендуют до и после прививки применять детям антигистаминные средства и даже при значительных размерах железы кратковременно глюкокортикостероиды [7]. Таблица 45. Тактика лечения детей с иммунодефицитами до и после вакцинации Длительность лечения, дни Диагноз

Терапия До вакцинации

После вакцинации

Первичные иммунодефициты Гуморального типа, клеточного типа, комбинированные

Антибактериальная (в соответствии с чувствительностью флоры)1 Антигистаминные препараты I поколения1

При обострении очагов инфекции 5-7

7-10

Базисная терапия (иммуноглобулины) 2 При необходимости пожизненно Вторичные иммунодефициты Монотерапия или комплексное лечение в зависимости от тяжести ИД (выборочно!) Легкой степени тяжести (часто болеющие дети)

Антигистаминные препараты I или II поколения 1

1-2

2-3

7

14

3-4

3-5

Интерфероны: - виферон3 в свечах - интерферон в нос4

5 1-2

5 2-3

Тимоген в нос5

3-5

5-7

Биостимуляторы (элеутерококк, женьшень, корень солодки и т.д.) 1

3-5

5-7

Нуклеинат натрия6

10

20

Метилурацил6

10

20

Этимизол1

5

14-20

Глицерам1

10

10-14

3

3-5

Витамины А, Е1 Препараты кальция (глюконат, лактат) 1

Средней степени тяжести (на фоне непрерывнорецидивирующих ОРВИ)

Тимомегалия 1-2 степени

Антигистаминные препараты I или II поколения 1

3 степени

Витамины В5, В151

3

3-5

Антигистаминные препараты I или II поколения 7

5

5-7

Кортикостероиды8 Примечания.

Дозы препаратов:

В день вакцинации

1

–

2

–

3

в –

4

2 –

5

–

6

–

раза

глубины

в в

в

х

нос

х

доза

дефекта

день

капли

капли 0,1-0,3

–

возрастные; от

2 1-3

7 8

зависимости

4

2-3

3

раза;

раза

в

раза

увеличивается

ИС; свечах;

в на

день; день; 1/3;

– Индивидуальный подбор дозы, но не более 2 мг/кг массы в сутки.

6.3. Патология ЦНС Вакцинация детей с патологией ЦНС возможна лишь в случае стабильного неврологического состояния. Чаще всего такие дети находятся на постоянной дегидратационной и, возможно, противосудорожной терапии, отменять которые ни до, ни после вакцинации не следует. В ряде случаев перед вакцинацией оправдано дополнительное назначение патогенетической терапии, способствующей уменьшению риска поствакцинальных осложнений. Это особенно важно учитывать перед вакцинацией АКДС, коревой и паротитной вакцинами. Выбор

препаратов

для

коррекции

неврологического

статуса

должен

быть

согласован

с

невропатологом, также как и наблюдение в поствакцинальном периоде. Следует учесть, что при повышении температуры тела после вакцинации выше 38,0oС необходимо дополнительно назначить антигистаминные и жаропонижающие средства в возрастной дозе. Таблица 46. Тактика лечения детей с поражением ЦНС до и после вакцинации Терапия

До вакцинации (дни)

После вакцинации (дни)

Перинатальная энцефалопатия Дегидратационные и противосудорожные средства 1

Активная курсовая терапия до стабилизации процесса

Продолжить при необходимости

Противосудорожная терапия (временная)1

5-7

5-7 (АДС) до 14 дней (коревая, паротитная)

На фоне постоянной противосудорожной терапии2

5-7 Коррекция дозы

5-7

Дегидратационная терапия (диакарб, глицерол и др.)

5-7

5-7 до 14

Препараты калия (при необходимости)1

5-7

5-10

Судороги (фебрильные, афебрильные)

Ликворная дистензия, гидроцефалия

Нейроинфекции в анамнезе (имел место судорожный синдром)

Противосудорожная2 и дегидратационная1 терапия Примечание. Дозы препаратов:

1

–

возрастные;

5-7

2

14

– увеличить дозу на 1/3

от суточной или назначить второй

противосудорожный препарат.

6.4. Патология почек, печени, поджелудочной железы При хронической патологии указанных органов дети особенно нуждаются в противоинфекционной защите. Для проведения вакцинации необходимо на фоне базисного лечения кратковременно подключать антигистаминные препараты, а также контролировать показатели крови, мочи (табл. 47). Таблица 47. Тактика лечения детей с заболеваниями почек, печени, поджелудочной железы до и после вакцинации Терапия

До вакцинации После вакцинации (дни) (дни)

Дозы препаратов

Хронический пиелонефрит, гломерулонефрит Базисная терапия Антигистаминные препараты I или II поколения

5-7

5-7

Возрастные, 1-2 раза в день, контроль ОАМ 1 раз в 10 дней в течение 1 месяца

Хронический гепатит, реконвалесцент вирусного гепатита Антигистаминные препараты I или II поколения

5-7

14-20

Постоянно

Постоянно

Возрастные, контроль биохимии до 3-х месяцев

Сахарный диабет Диета Базисная инсулинотерапия Антигистаминные препараты I поколения (фенкарол, тавегил, диазолин и др.)

Дозы индивидуальные При необходимости

Возрастные, контроль уровня гликемии (до 10 ммоль/л), глюкозурии (10-20 г)

*** В заключение следует отметить, что не все авторы считают необходимым усиливать базисную терапию перед прививкой ребенку с хронической патологией. Тем не менее, на наш взгляд, этот подход оправдан, т. к. позволяет снизить риск системных эффектов цитокинов и других медиаторов иммунной системы, появляющихся в ответ на введение вакцины.

7. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНИЗАЦИИ ВЗРОСЛЫХ Разработка стратегии вакцинации взрослых представляет собой одну из наиболее сложных задач вакцинологии. Это связано с целым рядом обстоятельств: - во-первых, с определением оптимального перечня вакцин, применение которых необходимо в данном регионе и у конкретного человека;

- во-вторых, с анализом возможных перемещений человека и изменением риска инфекционных заболеваний; - в третьих, с учетом способности иммунной системы в разные возрастные периоды адекватно реагировать на вводимый аллерген, а следовательно, с выбором вакцины; - в четвертых, с созданием поликомпонентных вакцин, наиболее удобных в практике вакцинации. Анализируя настоящее и будущее вакцинации взрослых, Grabenstein J.D. (1997) отмечает, что в США на 1 ребенка, умирающего от вакцинуправляемых инфекций, приходится 400 взрослых. Это в первую очередь относится к таким заболеваниям, как грипп, пневмококковая инфекция, гепатиты A и B и т.д. В последние годы создано много новых вакцин, которые могут помочь в предотвращении таких заболеваний, как герпес, холера, гемофильная инфекция, болезнь Лайма, малярия и т.д. Разрабатывая стратегию вакцинации для взрослых, многие авторы рекомендуют включать вакцины не только против дифтерии и столбняка, но также против гриппа, пневмококковой инфекции, гепатитов. Другие вакцины следует использовать в соответствии с индивидуальными показаниями и эпидемиологической обстановкой. В России, как и во многих странах мира, осуществляется плановая вакцинация взрослых против дифтерии и столбняка каждые 10 лет. В то же время в последние годы было отмечено снижение уровня протективного иммунитета против дифтерии. Более того, с начала 90-х годов был отмечен "возврат" дифтерии в Европу и повышение заболеваемости в ряде стран, включая Россию. С 1990 года в бывшем СССР разразилась эпидемия дифтерии, пик которой пришелся на 1994-1995 годы, когда за год регистрировалось до 50 тысяч больных. В Германии у 20,9% здоровых добровольцев не было выявлено защитного титра противодифтерийных антител, а наиболее высокий риск дифтерии регистрировался в возрасте 4150 лет. Подобные результаты были получены в Канаде, где у 20,7% взрослых иммунитет к дифтерии у взрослых был ниже протективного уровня. Напротив, в США за период с 1980 по 1995 гг. был зарегистрирован лишь 41 случай дифтерии, из которых в 22% - это дети до 4-летнего возраста, а в 68% - подростки и взрослые старше 15-летнего возраста. Исследованиями последних лет установлено (Hasselhora H.M. et.al., 1998), что на иммунитет против дифтерии у взрослых прямо влияют следующие факторы: - время, прошедшее после последней вакцинации. Иными словами, чем более продолжительный период прошел с момента последнего введения АДС, тем ниже уровень протективных антител; -

факт

законченной

первичной

вакцинации

(3-кратный)

в

первые

3

года

жизни;

- пол пациента. Установлено, что у женщин защитный титр оказывался всегдв ниже, чем у мужчин. В то же время нет прямого влияния следующих факторов: а) возраста пациента, т.е. и в зрелом возрасте, и в пожилом пациенты способны вырабатывать достаточный иммунный ответ; б) числа предыдущих вакцинаций в течение жизни пациента; в) профессионального контакта с больными дифтерией. Следует отметить, что противодифтерийный иммунитет у лиц, злоупотребляющих алкоголем, находящихся на гемодиализе, после аллотрансплантации почки оказывается сниженным. Ряд авторов предлагает у пожилых людей на весь вакцинальный период (до 4-х месяцев) назначать витамин E в дозе 200 мг в день, что на 65% увеличивает иммунный ответ к АДС.

Помимо дифтерии у взрослых крайне важно проводить профилактику столбняка. Так, по данным Bardenheier B et.al. (1998), в США за период с 1995 по 1997 гг. было зарегистрировано 124 случая столбняка, из них в 77% - после хирургических операций. Оказалось, что 60% пациентов были в возрасте 20-59 лет, 35% - старше 65 лет и только 5% - моложе 20 лет. Следовательно, с возрастом (особенно после 60 лет) увеличивается риск столбняка по сравнению с возрастом 5-19 лет. Смертность от столбняка в возрасте 60 лет и старше составила 18%, в возрасте 40-59 лет - 16%, тогда как в молодом возрасте - 20-39 лет - эта цифра равнялась 2,3%. Во всех случаях вакцинальный статус пациентов прямо коррелировал с тяжестью заболевания. Таким образом, у пожилых людей на одно из первых мест выходит профилактика столбняка. Для

развитых

стран

приоритетным

направлением

в

медицине

считается

так

называемая

превентивная медицина для пожилых (лиц старше 85 лет), целью которой является улучшение качества жизни пожилых людей. В нее входит наряду с лечением сердечно-сосудистых заболеваний, эндокринной патологии, опухолей и инфекционных заболеваний и такой важный аспект, как вакцинация. В первую очередь вакцинация против гриппа, пневмококковой инфекции, столбняка, дифтерии. В России становится актуальной проблема, решенная в ряде развитых стран, - это вакцинация девочек и женщин детородного возраста против краснухи. Наша страна приступила также к решению проблемы вакцинации некоторых контингентов взрослых против гепатита B.

8. ПРИВИВОЧНЫЕ РЕАКЦИИ И ОСЛОЖНЕНИЯ На сегодняшний день существуют многочисленные определения различных реакций, которые могут иметь место вследствие вакцинации. В частности: "неблагоприятные реакции", "нежелательные реакции", "побочные эффекты", и т.д В связи с отсутствием общепризнаных определений, возникают разночтения при оценке таких реакций у вакцинируемых. Это вызывает необходимость выделения критерия, позволяющего дифференцировать реакции на введение вакцин. На наш взгляд, таким критерием является возможность проведения бустерной иммунизации ревакцинации у пациента, имевшего какие-либо проявления после введения вакцины.

или

С этих позиций можно рассматривать 2 вида реакций: Прививочные реакции - это реакции, возникающие вследствие вакцинации, но не являющиеся препятствием для последующих введений той же вакцины. Осложнения (нежелательные реакции) - это реакции, возникающие вследствие вакцинации и препятствующие повторному введению той же вакцины. Нежелательные реакции или осложнения, вызванные вакцинацией - это изменения функций организма, выходящие за пределы физиологических колебаний и не способствующие развитию иммунитета. С юридической точки зрения "поствакцинальные осложнения - это тяжелые и/или стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок" (см. приложение № 2).

8.1. Вероятные механизмы нежелательных реакций иммунизации Современные представления о механизмах нежелательных реакций на вакцины обобщены в работе Н.В. Медуницина, (Russian J. of Immunology, Vol.2, N 1, 1997, p.11-14). Автор выделяет несколько механизмов, играющих ведущую роль в указанном процессе. 1. Фармакологическое действие вакцин.

2. Поствакцинальная инфекция, вызываемая: - резидуальной вирулентностью вакцинного штамма; - реверсией патогенных свойств вакцинного штамма. 3. Туморогенный эффект вакцин. 4. Индукция аллергического ответа к: - экзогенным аллергенам, не ассоциированным с вакциной; - антигенам, присутствующим в самой вакцине; - стабилизаторам и адъювантам, содержащимся в вакцине. 5. Образование непротективных антител. 6. Иммуномодулирующий эффект вакцин, реализующийся благодаря: - антигенам, содержащимся в вакцинах; - цитокинам, обнаруживаемым в вакцинах. 7. Индукция аутоиммунитета. 8. Индукция иммунодефицита. 9. Психогенный эффект вакцинации. Автором подробно охарактеризован каждый из указанных механизмов, что необходимо знать при работе с вакцинами. Остановимся на некоторых из них. Фармакологические эффекты вакцин. Некоторые вакцины, введенные человеку, могут вызвать значительные изменения не только в иммунной системе, но в эндокринной, нервной, сосудистой и др. Вакцины могут вызвать функциональные изменения со стороны сердца, легких, почек. Так, реактивность АКДС-вакцины в основном обусловлена коклюшным токсином и липополисахаридом. Эти субстанции ответственны за развитие лихорадки, судорог, энцефалопатии и т.д. Вакцины индуцируют образование различных медиаторов иммунной системы, некоторые из них имеют фармакологическое действие. Например, интерферон гранулоцитопении, а ИЛ-1 - один из воспалительных медиаторов.

-

причина

лихорадки,

Поствакцинальные инфекции. Их возникновение возможно лишь при введении живых вакцин. Так, лимфаденит, остеомиелит, возникающие после инъекции БЦЖ-вакцины, - это пример подобного действия. Другой пример - вакцин-ассоциированный полиомиелит (живая вакцина), который развивается у вакцинированных и контактировавших с ними. Туморогенный эффект. Присутствие в малых концентрация гетерологичной ДНК в препаратах вакцин (особенно генноинженерных) опасны, т.к. могут индуцировать инактивацию супрессии онкогенов или активацию протоонкогенов после интеграции в клеточный геном. Согласно требованиям ВОЗ, содержание гетерогенной ДНК в вакцинах должно быть меньше 100 пкг/доза. Индукция антител к непротективным антигенам, содержащимся в вакцинах. Иммунная система продуцирует "бесполезные антитела", когда вакцина мультикомпонентна, а главный защитный эффект, требуемый при вакцинации должен быть клеточно-опосредованного типа. Аллергия. Вакцина содержит различные аллергические субстанции. Так, фракции столбнячного токсоида различаются друг от друга по их способности индуцировать как ГНТ, так и реакции ГЗТ. Большинство вакцин содержат добавки, такие как гетерологичные протеины (овальбумин, бычий сывороточный альбумин), ростовые факторы (ДНК), стабилизаторы (формальдегид, фенол), адсорбенты (гидроксид алюминия), антибиотики (канамицин, неомицин, гентамицин). Все они могут быть причиной аллергии.

Некоторые вакцины стимулируют IgE-синтез, таким образом развивая немедленную аллергию. АКДС-вакцина способствует развитию IgE-зависимых аллергических реакций на пыльцу растений, домашнюю пыль и другие аллергены (возможно, ответственны B.pertussis и коклюшный токсин). Некоторые вирусы, например, вирус гриппа А, увеличивает выделение гистамина при попадании специфических аллергенов (пыльца растений, домашняя пыль, перхоть животных и др.) у пациентов с указанными видами аллергии. Кроме того, этот феномен может провоцировать обострение астмы. Гидроокись алюминия - это наиболее часто используемый адсорбент, тем не менее не безразличен для человека. Он может стать депо для антигенов и усилить адъювантный эффект. С другой стороны, гидроокись алюминия может быть причиной развития аллергии и аутоиммунитета. Иммуномодулирующий эффект вакцин. Многие разновидности бактерий, такие как M.tuberculosis, B.pertussis и бактериальные препараты - пептидогликаны, липополисахариды, протеин А и другие обладают неспецифической иммуномодулирующей активностью. Бактерии коклюша усиливают активность макрофагов, Т-хелперов, Т-эффекторов и снижают активность Тсупрессоров. В некоторых случаях неспецифическая модуляция играет решающую роль в формировании иммунитета, более того, возможно это основной механизм защиты при хронических инфекциях. Неспецифические клеточные реакции есть результат не только прямого эффекта микробных продуктов на клетки, но они могут быть индуцированы медиаторами, выделяемыми лимфоцитами или макрофагами под влиянием микробных продуктов. Новым достижением в изучении разнообразных эффектов вакцин явилось обнаружение различных типов цитокинов в препаратах. Многие цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор могут содержаться в вакцинах против полиомиелита, краснухи, бешенства, кори, паротита. Цитокины как биологические субстанции действуют в малых концентрациях. Они могут быть причиной осложнений вакцинации. Индукция аутоиммунитета. Установлено, что коклюшная вакцина вызывает поликлональный эффект и может индуцировать или стимулировать формирование аутоантител и специфических клонов лимфоцитов, направленных против структур собственного организма. Такие антитела, как антитела к ДНК, присутствуют в сыворотке некоторых индивидуумов, у которых нет клинических признаков патологии. Введение вакцин может стимулировать синтез антител и развитие патологического процесса. Другой возможной причиной постиммунизационного развития аутоиммунных растройств является феномен мимикрии (вакцина и компоненты собственного организма). полисахарида менингококка В и гликопротеина клеточных мембран.

Например,

подобие

Индукция иммунодефицита. Супрессия иммунного ответа может зависеть от условий введения вакцины (время введения, дозы и т.д.). Супрессия зависит от способности микробных антигенов активировать супрессорные механизмы, вызывая выделение супрессорных факторов из этих клеток, включая секрецию простагландина Е2 из макрофагов и т.п. Супрессия может быть или специфической, или неспецифической, в зависимости от типа активированных супрессорных клеток. Вакцинация может ингибировать неспецифическую резистентность к инфекциям, и в результате наслаиваются интеркуррентные инфекции, возможно обострение латентного процесса и хронических инфекций.

Психогенный эффект вакцинации. Психоэмоциональные особенности пациента могут усиливать местные и системные реакции, вызываемые вакцинами. Некоторые авторы, например, рекомендуют применять фенозепам перед вакцинацией, что предотвратит развитие негативных реакций в течение поствакцинального периода. Знание вышеуказанных механизмов нежелательных реакций иммунизации позволяет аллергологуиммунологу разрабатывать индивидуальные графики вакцинации с учетом особенностей иммунной системы пациента, а также качества вакцины.

8.2. Гиперчувствительность к компонентам вакцин Компоненты вакцин могут явиться причиной аллергических реакций у некоторых реципиентов. Эти реакции могут быть локальными или системными и могут включать анафилактические или анафилактоидные реакции (генерализованные уртикарии, отек слизистой полости рта и гортани, затруднение дыхания, гипотонию, шок). Компоненты вакцин, которые могут вызвать эти реакции, следующие: антигены вакцин, протеины животного происхождения, антибиотики, консерванты, стабилизаторы. Наиболее часто из протеинов животного происхождения используются белки куриных яиц. Они представлены в таких вакцинах, как противогриппозная, против желтой лихорадки. Культура клеток куриных эмбрионов может содержаться в коревой и паротитной вакцинах. В связи с этим, лицам, имеющим аллергию на яйцо кур, вводить указанные вакцины нельзя, либо с большой осторожносью. Если в анамнезе есть указания на аллергию к пенициллину, неомицину, то таким пациентам нельзя вводить вакцину MMR, так как она содержит следы неомицина. В то же время, при указании в анамнезе на аллергию на неомицин в виде ГЗТ (контактный дерматит) - это не является противопоказанием для введения указанной вакцины. Некоторые бактериальные вакцины, такие как АКДС, холерная, тифозная часто вызывают локальные реакции, такие как гиперемия, болезненность в месте введения, лихорадка. Эти реакции трудно связать со специфической чувствительностью к компонентам вакцины и скорее они являются отражением токсического действия, чем гиперчувствительности. Уртикарии или анафилактические реакции на АКДС, АДС или АС описываются редко. В случае появления таких реакций, для решения вопроса о дальнейшем введении АС следует поставить кожные тесты для определения чувствительности к вакцине. Кроме того, надо провести серологическое исследование для выявления антительного ответа на АС перед продолжением использования АС. Содержание консерванта - тимеросала (АКДС, АДС, Акт-Хиб, гепатит В, грипп), может вести к индукции гиперчувствительности. Однако чувствительность к тимеросалу обычно проявляется локальными реакциями ГЗТ, поэтому большинство пациентов не дают реакций немедленного типа, даже если у них положителен прик-тест к нему. В литературе описаны аллергические реакции на мертиолят (тимеросал) у 5,7% иммунизированных пациентов. Реакции были в виде кожных изменений- дерматиты, обострение атопического дерматита и т.п. [100]. Исследователями в Японии показана возможная роль тимеросала, входящего в состав вакцин, в сенсибилизации вакцинированных детей. Были проведены кожные тесты с 0,05% водным раствором тимеросала у 141 пациента и с 0,05% водным раствором хлорида ртути у 222 пациентов, включая 63 ребенка. Оказалось, что частота положительных тестов на тимеросал равна 16,3%, причем это были вакцинированные дети в возрасте от 3 до 48 месяцев. В дальнейшем исследования были

проведены на морских свинках, вакцинированных АКДС, и была получена сенсибилизация к тимеросалу. На основании изложенного авторы заключили, что тимеросал может сенсибилизировать детей [132]. Описана также аллергическая реакция на желатин, входящий в вакцину MMR, в форме анафилаксии [148]. Редко встречаются случаи вакцинальных гранулем как проявление аллергии к алюминию на вакцины, содержащие гидроокись алюминия [95]. Другие авторы [63] описали 3 случая подкожных узелков на месте инъекций вакцин, содержащих столбнячный анатоксин. Биопсия и микроскопическое изучение во всех трех случаях показали грануломатозное воспаление, содержащее лимфоидные фолликулы в дерме и подкожной ткани, окруженные инфильтрацией, состоящей из лимфоцитов, гистиоцитов, плазматических клеток и эозинофилов. Было сделано заключение, что имеет место аллергическая реакция на введенный алюминий. Примесь чужеродного белка (яичный альбумин, бычий сыворточный альбумин и т.д.) может оказать сенсибилизирующее действие, которое впоследствии проявится при введении этого белка с пищей.

8.3. Нежелательные реакции (осложнения) на отдельные вакцины Вакцина БЦЖ В литературе последних лет описывается целый ряд тяжелых нежелательных реакций, часто системного характера в ответ на БЦЖ-вакцинацию. БЦЖ-остеомиелит. В Финляндии и Швеции описано около 40 случаев на 1 миллион вакцинаций. Первый случай был описан более чем 40 лет тому назад, а к настоящему времени в литературе есть указания, что в мире подобные осложнения имели место в 300-х случаях [66]. Обычно БЦЖостеомиелит развивается у детей до 5 -летнего возраста. В большинстве случаев локализация патологического очага имеет место около эпифиза длинных костей. Может быть поражение и костей позвоночника, последних случаев описано лишь 3. В частности, такой случай описан у 5-месячной девочки спустя 2 недели после вакцинации. Лечение с применением антитуберкулезных препаратов [182]. Такое осложнение может считаться важным аргументом против БЦЖ-вакцинации, так как развитие остеомиелита имеет место у детей с нормальными иммунологическими показателями [179]. Генерализованная лимфоаденопатия. Развивается, чаще после БЦЖ-ревакцинации, носит в основном левосторонний характер. Так, у 12-летнего мальчика спустя 1 месяц после вакцинации развилось такое осложнение, причем реакция Манту до вакцинации была отрицательной. Иммунологических дефектов у ребенка до вакцинации не было. Спустя 7 месяцев произошло спонтанное регрессирование увеличенных лимфоузлов [98]. В Японии изучено 34516 детей в возрасте от 0 до 3-х лет, получивших БЦЖ в 1985-1998 гг. Оценка лимфоузлов проводилась мультипунктурным методом и при увеличении лимфоузлов более 7 мм-это состояние расценивалось как лимфоаденопатия. Частота лимфоаденопатии оказалась равной в среднем 0,73%, причем у детей до года частота лимфоаденопатий выше и величина их более 10 мм - 0,40%, из них в 65% случаев дети получили первую дозу БЦЖ в возрасте 4-6 недель [123]. Лимфадениты. Если в случае с генерализованной лимфоаденопатией имеет место спонтанная регрессия, то при лимфадените необходимо лечение. Предлагается несколько вариантов лечения: а) без специфической терапии; б) лечение изониазидом; в) оперативное лечение и одновременное применение изониазида; г) оперативное лечение без применения изониазида. В описываемой

работе авторы использовали хирургическую тактику в 96 случаях. При этом в 46% случаев культивирование возбудителя имело место до 20-й недели после вакцинации (позже 20-й недели позитивных культур не было). В результате установлено, что изолированное использование изониазида не всегда успешно, если размер пораженного лимфоузла больше 1,0-1,5 см. В таких случаях, помимо инфильтрации тканей, возможна перфорация кожи над лимфоузлом. Авторы заключают, что тогда предпочтительна хирургическая тактика в сочетании с изониазидом, что существенно увеличивает время выздоровления [78]. В Австрии в 1990-91 гг. среди 3386 вакцинированных новорожденных описано 116 случаев лимфаденитов, развившихся спустя 3-28 недель после БЦЖ-вакцинации [78]. Диссеминированная БЦЖ-инфекция. Клинически это тяжелое заболевание, сопровождающееся лихорадкой, кахексией, диссеминированным специфическим поражением лимфоузлов, кожи, мягких тканей, легких, селезенки, печени, костного мозга. За период с 1974 по 1994 г. во Франции был проведен анализ частоты такого осложнения после вакцинации [45]. Оказалось, что частота развития такого осложнения равна 0,59 случая на 1 млн. вакцинаций. В 1997 г. Talbot E.A. et.al. [160] описали 28 случаев диссеминации бациллы Кальмета-Жерена после вакцинации за период 1980-1996 гг. В основном диссеминация имеет место у детей с врожденными нарушениями иммунитета. Однако авторы обращают внимание на тот факт, что в 53% случаев - это идиопатическая диссеминация, а у детей не выявляют иммунодефицита. Предполагается, что у таких детей тем не менее возможно имеет место неизвестный генетически обусловленный дефект иммунной системы. В США за период с 1980 по 1996 г. зарегистрировано 28 случаев диссеминации, из них в 24 случаях у детей имели место различные формы врожденной иммунной недостаточности. Авторы отмечают, что особенностью настоящего времени является тот факт, что если раньше диссеминация БЦЖ регистрировалась только у новорожденных, то теперь у взрослых и пожилых людей. Таким образом, у иммунокомпрометированных детей и взрослых (ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом) имеется повышенный риск диссеминации, кроме того, они плохо поддаются лечению [160]. Подобные результаты были получены и другими авторами. В частности, у 4-х детей с врожденными иммунодефицитами (дефект хемотаксиса нейтрофилов, ОВИН, хроническая гранулематозная болезнь и клеточный иммунодефицит) развилась диссеминация БЦЖ инфекции. Эти дети были вакцинированы между 17-м днем и 4-м месяцем после рождения. Идентификация возбудителя была проведена из костного мозга, СМЖ и места вакцинации. В лечении использовали специфические препараты, такие как рифампицин, изониазид, этамбутол. Авторы делают заключение о том, что, учитывая повышенную чувствительность детей с врожденными иммунодефицитами к БЦЖдиссеминации, необходимо как можно ранее диагностировать нарушения иммунитета у детей [88]. Туберкулезная волчанка (туберкулез кожи). Во Франции описано 2 ребенка в возрасте 6 и 7 лет, у которых после БЦЖ-вакцинации развилась туберкулезная волчанка спустя соответственно 7 и 8 месяцев. Лечение осуществляли изониазидом в течение 9 месяцев [174]. Медиастинальный БЦЖит. Впервые в 1993 г. описано осложнение у девочки в возрасте 1 года, вакцинированной при рождении. Было обнаружено увеличение медиастинальных лимфоузлов. С помощью рентгенографии и компьютерной томографии предположили наличие тератомы. Однако гистологически и микробиологически диагностирован образование - как медиастинальный БЦЖит [183].

острый

туберкулез,

а

опухолевидное

Описанные осложнения позволили авторам сделать ряд важных выводов о современных особенностях поствакцинальных осложнений БЦЖ-вакцинации, в частности: а) ответ на специфическую терапию очень слабый, высок процент летальных исходов (до 71%); б) если ранее

БЦЖ-иты были в основном у маленьких детей, то теперь они встречаются у подростков и взрослых, чаще на фоне ВИЧ-инфицирования; в) в последние годы осложнения возникают и после ревакцинации у лиц, которые остались анергичными после первого введения БЦЖ; г) иммунокомпрометированные младенцы и пациенты с латентной стадией ВИЧ-инфекции имеют наибольший риск и плохо отвечают на стандартную специфическую терапию [183]. В США пересмотрена стратегия вакцинации против туберкулеза, и вакцина БЦЖ рекомендуется лишь ограниченному контингенту лиц и исключена из графиков рутинной иммунизации детей [165]. Исключена БЦЖ вакцинация из графиков рутинной вакцинации в Австрии.

Вакцина против полиомиелита В редких случаях введение ОПВ связано с развитием паралитического полиомиелита у здоровых реципиентов и их контактных. Очень редко ОПВ вызывала смертельный паралитический полиомиелит у иммунодефицитных лиц. Хотя риск паралича, связанного с вакциной, очень мал, о нем надо знать. Вакцинассоциированный полиомиелит (ВАП) имеет целый ряд знаков. Во-первых, его

возникновение должно совпадать по времени с вакцинацией и обычно у

реципиентов начало ВАП регистрируется не ранее 6-го дня. Частота 1:1,5-2,0 млн. вакцинаций. Во-вторых, клинически развивается типичная картина паралитического полиомиелита с острым началом, лихорадкой, развитием параличей на 1-3 сутки от начала заболевания; параличи вялые со снижением тонуса мышц и рефлексов, отсутствуют патологические знаки, не бывает нарушений тазовых органов; параличи асимметричные, выражена мозаичность поражения. Преимущественно страдают крупные мышцы бедра, шеи и др., в основном проксимальные отделы конечностей. Параличи и парезы утренние, сопровождаются болевым синдромом. В-третьих, отсутствует прогредиентность в развитии параличей, т.е. позже, чем в первые 3 дня в последующем других параличей уже не наступает. В-четвертых, ВАП чаще возникает на первую дозу вакцины и у детей в возрасте 1-2-х лет. В-пятых, спустя 2 месяца от начала заболевания сохраняются остаточные явления в виде снижения сухожильных рефлексов и тонуса мышц, атрофии мышц, и т.д. В-шестых, лабораторная диагностика ВАП должна включать: а) выделение вируса полиомиелита вакцинного штамма из фекалий, причем в первые 2 недели заболевания имеется небольшое выделение, затем снижающееся. б) 4-кратное нарастание титра антител в реакции нейтрализации к выделенному штамму вируса в парных сыворотках. Все перечисленные критерии ВАП характерны как для заболевания у реципиентов, так и у контактных, за тем исключением, что у последних ВАП может возникнуть спустя 6-60 дней с момента заражения. Из-за того, что ОПВ содержит стрептомицин, бацитрацин и неомицин, ее использование противопоказано людям, у которых была анафилактическая реакция на ОПВ или эти антибиотики. В некоторых работах последних лет отмечается возможная связь ОПВ с развитием синдрома GuillainBarre (острый идиопатический неврит), сопровождающегося наростающей в течение нескольких дней слабостью и даже параличом конечностей с нарушением чувствительности. В спинномозговой жидкости увеличивается содержание белка. В диагностике помогает также электромиография [170].

ИПВ (инактивированная полиомиелитная вакцина) Никаких серьезных побочных эффектов на ИПВ не отмечено, однако поскольку ИПВ содержит стрептомицин и неомицин, есть возможность гиперчувствительности у людей, восприимчивых к этим антибиотикам.

АКДС-вакцина На введение АКДС могут возникнуть как локальные, так и системные реакции. Локальные реакции (эритема, отек, болезненность) - это наиболее частая реакция. Обычно узелок на месте введения пальпируется несколько недель. Стерильные абсцессы на месте введения встречаются редко (6-10 случаев на 1 млн. доз АКДС). Системные реакции - лихорадка, сонливость, раздражительность, анорексия - встречаются часто. Эти реакции чаще наблюдаются при введении АКДС, чем АДС, но они могут потребовать симптоматической терапии. Следует иметь в виду, что лихорадка не должна начинаться позже, чем через 24 часа после вакцинации. Если лихорадка сохраняется дольше 24-48 часов, то ее не следует связывать с АКДС. Причины лихорадки могут быть разные: отиты или менингиты, вирусные инфекции и т.п. Тяжелые системные проявления включают: высокую лихорадку (более 40,5oС), крик (визг) более 3 часов, коллапс (гипотония, гипореактивность), кратковременные судороги (обычно фебрильные). Эти проявления встречаются не часто и исчезают без последствий. Описано 2 случая острых нарушений функции почек у детей вследствие вакцинации АКДС [143]. По данным исследователей из Великобритании, фебрильные судороги после введения АКДС возникали на 0-3-й день, причем риск составил 1:12500 доз. Завершение вакцинации к 4-м месяцам вместо 10-ти месяцев снизило частоту осложнения в 4 раза [62]. В Дании опубликованы сведения о 21 ребенке в возрасте от 1 года до 8 лет, имевших кожные вакцинальные гранулемы вследствие иммунизации вакцинами, содержащими гидроокись алюминия [95]. Тяжелые неврологические симптомы, такие как длительные судороги или энцефалопатия, хотя и редко, но встречаются при введении АКДС. Серьезные неврологические заболевания, включая энцефалиты (энцефалопатию пролонгированные судороги) связывают с цельно-клеточной коклюшной вакциной.

и

При этом показано, что тяжелые острые неврологические заболевания чаще встречаются у детей 1го года жизни (частота - 10,5 случаев на 1 млн доз АКДС). Детальные исследования показали, что дети, имевшие серьезные неврологические заболевания после введения АКДС, в последующие 10 лет чаще, чем в контроле, имели хронические расстройства ЦНС, причем неврологические нарушения у них после АКДС имели место в течение первых 7 дней после вакцинации (но главное первые 3 дня после введения вакцины). На сегодняшний день нет единого объяснения этим проявлением и констатируются лишь следующие факты [170]: - Действительно, острые неврологические заболевания и соответственно хронические дисфункции нервной системы могут иметь место после вакцинации АКДС. - АКДС может быть пусковым фактором острого неврологического заболевания и последующей хронической дисфункции нервной системы у детей, имеющих мозговые или метаболические

нарушения. Но у таких детей неврологическая симптоматика может иметь место и в отсутствии АКДС-вакцинации, а при других стимулах (инфекция). - АКДС может привести к хронической дисфункции нервной системы у детей с мозговыми или метаболическими нарушениями даже при отсутствии острого неврологического заболевания после вакцинации. В США синдром внезапной детской смерти встречается с частотой 5000-6000 случаев (возраст от 0 до 364 дней) каждый год. Поскольку пик смертей приходится на возраст 2-4 месяца, многие начали проводить связь между синдромом и АКДС. Однако всего в 4 случаях было сообщено о возможной связи, а смерть произошла в пределах 3-х дней после прививки АКДС. Но эти случаи были нетипичны: все дети были вакцинированы значительно позже необходимого срока, что предполагает наличие у них других нераспознанных факторов, независимых от вакцинации. В цитируемом выше документе приводятся данные о частоте различных реакций на введение АКДС. Приводим эти данные (табл. 48). Таблица 48. Реакции, возникающие в пределах 48 часов после введения АКДС [170] Реакции

Частота встречаемости Локальные реакции

Болезненность

1 на 2 дозы вакцины

Припухание

2 на 5 доз

Гиперемия

1 на 3 дозы Системные реакции

Повышение температуры выше 38oС

1 на 2 дозы

Раздражительность

1 на 2 дозы

Сонливость

1 на 3 дозы

Анорексия

1 на 5 доз

Рвота

1 на 15 доз

Безутешный крик, плач, визг (более 3-х часов)

1 на 100 доз

Лихорадка выше 40,5oС

1 на 330 доз

Коллапс

1 на 1750 доз

Судороги (афебрильные или фебрильные)

1 на 1750 доз

Возникающие реакции на введение АКДС, по мнению большинства исследователей, связаны с цельноклеточным

коклюшным

компонентом.

Но

зачастую

с

АКДС

связывают

целый

ряд

патологических состояний, которые ни патогенетически, ни даже во временном аспекте не могут иметь отношения к этой вакцинации. Однозначное решение в каждом конкретном случае принимать очень сложно и в результате усилиями многих организаций и в том числе ВОЗ, было предложено разделить многие заболевания или синдромы, которые так или иначе могли бы иметь отношение к АКДС-вакцинации на 5 групп, в зависимости от вероятности связи и причинной значимости АКДС-вакцины (табл. 49) [170].

Безусловно, такое разделение имеет важное значение для практического использования, т.к. позволяет дифференцированно подходить к оценке тех состояний, что могут иметь место при вакцинации. Таблица 49. Суммированные заключения о возможной связи различных реакций на введение АКДС-вакцины Заключения о возможной причинности АКДС 1. Нет доказательств возможной причинной связи

Реакции (заболевания и синдромы) Аутизм

2. Недостаточно доказательств для принятия или Асептический менингит отвержения причинной связи Хронические неврологические нарушения Многоформная эритема и другие сыпи Синдром Guillain-Barre Гемолитическая анемия Ювенильный диабет Нарушение обучаемости и внимания Периферическая мононейропатия Тромбоцитопения 3. Очевидное отсутствие причинной связи

Синдром Рейя Синдром внезапной смерти Эпилептические припадки Аритмия

4. Проявления достаточные для определения причинной связи

Острая энцефалопатия, энцефалиты или энцефаломиелиты Коллапс

5. Доказанная причинная связь

Анафилаксия Длительный плач (крик, визг), безутешный

АДС и АС-анатоксины Абсолютных противопоказаний для введения противостолбнячного анатоксина нет. Тем не менее в литературе описан случай развития кальцифицирующего дерматомиозита у 59-летней женщины после введения АС. Причем вначале развился дерматомиозит, а позже произошла кальцификация и снижение подвижности связок и мышц [21]. В ряде случаев у детей имели место неврологические осложнения после вакцинации АДС и АД [61]. Описано 2 случая ювенильной миастении гравис после вакцинации АДС и АС. Предполагается, что вакцина в этих случаях была фактором, спровоцировавшим грубые нарушения иммунитета [70]. Описан случай острого радикуломиелита после введения АС-анатоксина [164], причем как очень редкого осложнения с поражением нервной системы. В 1996 году к проявлениям, достаточным для определения причинной связи с АДС и АС-анатоксинами, отнесен и синдром Guillain-Barre [164]. Синдром Guillain-Barre (острый идиопатический полионеврит) - это заболевание периферической нервной системы, сопровождающееся нарастающей слабостью и снижением чувствительности, ведущем в последующем к параличам. Обычно это острое заболевание, но в 10% случаев может носить хронический характер. В естественных условиях заболевают люди всех возрастов (и дети в том числе), независимо от пола. Заболевание не контагиозно, причина точно не установлена, предполагается аутоиммунный генез заболевания. Но в 60% случаев развивается спустя 2 недели после гриппа, стресса или кишечных инфекций. Триггерным фактором может быть и вакцинация

(предположительно

-

АДС,

АС,

ОПВ).

Хотя

это

мнение

далеко

не

всеми

специалистами

поддерживается. Первым симптомом заболевания является прогрессирующая слабость в руках и ногах, нарастающая в течение нескольких дней. В некоторых случаях это ведет к параличу конечностей. В 25% случаев параличи восходящие, захватывающие грудную мускулатуры и тогда требуется интубация пациентов. Для диагностики необходима электромиография. Во многих случаях у пациентов происходит спонтанное восстановление, однако лучше применить активную тактику лечения, включая физиои гидротерапию, плазмоферез, иммуноглобулинотерапию. В более чем 50% требуется длительное восстановительное лечение в течение 3-х и более мес до года.

Вакцина против кори Более 240 млн доз вакцины против кори было распространено в США в 1963-1993 гг. Оказалось, что в 15% случаев у вакцинируемых имеется подъем температуры до 39,4oС в течение 5-го дня после вакцинации и обычно сохраняющийся несколько дней. Большинство пациентов с лихорадкой остаются асимптоматичными. Сыпь отмечается у 5% вакцинированных. Энцефалит и энцефалопатия отмечается с частотой 1 на 1 млн введенных доз. Количество энцефалитов или энцефалопатий после введения вакцины против кори у здоровых детей ниже, чем количество энцефалитов неизвестной этиологии. Эти находки говорят о том, что тяжелые неврологические нарушения, время от времени связываемые с вакциной против кори, не вызываются вакциной. Эти неблагоприятные реакции следует ожидать только у восприимчивых пациентов и они не связаны с возрастом. В литературе описаны случаи острой тромбоцитопенической пурпуры после вакцинации против кори, причем клинически и морфологически они идентичны постинфекционной [56, 101]. Дети, в анамнезе которых есть указания на наличие судорог, находятся в группе риска развития идиопатической эпилепсии. Лихорадочные судороги, следующие за вакцинацией, увеличивают вероятность последующей эпилепсии или других неврологических нарушений. Однако большинство судорог, следующих за коревой вакцинацией, это простые фебрильные судороги и они могут возникнуть у детей без известных факторов риска. И хотя точный риск судорог не определен, он достаточно низок. Исследования, проводимые до сего дня, не установили связи между вакциной ММR и развитием остаточной судорожной готовности. Считается, что преимущества вакцинации детей с судорогами в анамнезе перевешивает риск осложнений после естесственой инфекции. Их нужно вакцинировать так же, как детей без такого анамнеза. Предложена профилактика антипиретиками, но эти средства могут быть не эффективны, если даются после начала лихорадки. Эффективно эти средства давать за 5-7 дней до начала лихорадки. Дети, которых лечат антиконвульсантами, должны продолжать принимать их после вакцинации. Следует помнить, что защитные свойства наиболее часто используемых антиконвульсантов (фенобарбитал) не проявляются сразу после начала терапии, профилактическое применение этих лекарств накануне вакцинации нецелесообразно. В таких случаях следует назначать седуксен и т.п. Описаны случаи тромбоцитопении после коревой вакцинации в США [37], а также развитие диссеминированной кори у ребенка с врожденным иммунодефицитом после вакцинации [122]. Авторы сообщили о случае фатальной кори у грудного ребенка с врожденным иммунодефицитом после введения живой вирусной вакцины. Это осложнение было верифицировано с помощью молекулярной вирусологической технологии.

На основе анализа случаев кори, вызванных "диким" вирусом, и осложнений при этом заболевании в

виде

корь-ассоциированной

диареи

(МАД)

и

корь-связанной

пневмонии (MRP),

сделано

заключение о важности вакцинопрофилактики кори у детей, причем ряд авторов рекомендует прием витамина А всем детям во время вакцинного периода [57]. Эти данные подтверждаются и при эпидемиологическом анализе заболеваемости корью в изолированной популяции (Индия). Авторы показали, что из 1092 случаев - 62 смертельных (5,7%). Болели дети разных возрастов, при этом дети до 5 лет составляли 38%. 5-14 лет - 58 %. Среди детей до 1 года - 22,4%. В результате анализа большого количества случаев заболеваний оказалось, что у 82% детей, больных корью, развились осложнения, из них - у 39% пневмония [127]. На примере Финляндии показана возможность элиминации циркулирующих вирусов кори, краснухи, паротита после введения национальной программы вакцинации MMR-вакциной, введенной в 1982 г. для детей 14-18 мес. и ревакцинации в 6 лет. За 12-летний период было вакцинировано 1,5 млн человек из 5 млн. жителей Финляндии. У 95% вакцинированных вакцина была эффективна, и даже у лиц с сильно выраженной аллергией в анамнезе. Наиболее частым осложнением являлась тромбоцитопеническая пурпура - 3,3 на 100000 вакцинированных [138]. В Гамбурге за период 1971 - 1978 гг. было описано 18 случаев осложнений вследствие вакцинации против кори, включая 2 случая абортивной энцефалопатии. Причинная связь доказана в 14 случаях, что составило 1 неврологическое осложнение на 2500 вакцинаций и 1 случай энцефалопатии на 17650 вакцинаций. Прогностически эти случаи были благоприятными. Риск вакцинации по сравнению с риском кори как 1:10 (судороги) и 1:18 (энцефалопатия) [23]. При вакцинации комбинированной вакциной (корь+паротит) описаны появления лихорадки, сыпи, конъюнктивита, кашля, что относят на счет коревого компонента вакцины [177]. У мальчика с врожденным иммунодефицитом описана диссеминированная коревая инфекция с летальным исходом [122]. В литературе описан синдром токсического шока у ребенка после коревой вакцинации [140]. В то же время нет свидетельств возрастания риска нежелательных реакций после ревакцинацией живой коревой вакциной [67].

Аллергические реакции В прошлом, у пациентов, у которых были анафилактические реакции на прием яйца (крапивница, отек гортани и шок), считались группой повышенного риска при введении коресодержащих вакцин. Результаты последних исследований говорят о том, что анафилактические реакции на коресодержащие вакцины не связаны с гиперчувствительностью к антигенам яйца, а к другим компонентам вакцины. Риск серьезных аллергических реакций на вакцины у пациентов с аллергией на яйцо чрезвычайно низок, и более того кожные тесты не обязательно предскажут гиперчувствительность к вакцине. Вакцина MMR и ее компоненты содержат некоторое количество неомицина, поэтому людям, имевшим анафилактические реакции на неомицин, нельзя ее вводить. Чаще всего аллергия на неомицин проявляется контактным дерматитом, а не анафилаксией. Контактный дерматит на неомицин не является противопоказанием к коревой вакцине. Вакцина живая коревая не содержит пенициллина.

Беременность Живую коревую вакцину как компонент ММR нельзя вводить беременным или собирающимся забеременеть в течение ближайших 3 месяцев. Женщины, получающие моновалентную коревую

вакцину, не должны беременеть в течение 30 дней после вакцинации. Эта мера предосторожности основана на теоретическом риске для плода, хотя нет свидетельств, подтверждающих этот теоретический риск. Понимая важность защиты подростков и юношества от кори, необходимо спрашивать женщин, собираются ли они забеременеть и объяснять теоретический риск [67, 170].

Вакцина против паротита Показано, что риск осложнений, возникающих при естественной паротитной инфекции, от уровеня вакцинации меньше в когорте. Так увеличение процента вакцинированных с 60% до 75% снижает число осложнений от естественной инфекции и наоборот снижение числа вакцинированных увеличивается число постпаратитных орхитов [26]. В Великобритании при изучении эпидемиологии паротита оказалось, что средний возраст больных паротитом находится между 6 и 7 годами, а межэпидемический период инфекции равен 3 годам. Критический уровень вакцинированных должен составлять 85% в когорте мальчиков и девочек в возрасте 2 года. Описано развитие ряда нежелательных реакций после паротитной вакцины. Так, на развитие асептического менингита как осложнения паротитной вакцинации указывают разные авторы. В Японии среди 630157 реципиентов MMR-вакцины, содержащий штамм Urabe Am 9 вируса паротита, было выявлено 311 случаев менингита, развившихся в течение 1 года после вакцинаций, вызванным вакцинным штаммом. В 96 случаев из 311 вирус был изолирован из цереброспинальной жидкости. Клиническое течение менингита было одинаковым как при вакцинации MMR, так и моновакцинацией против паротита. Осложнения чаще регистрировались у мальчиков, чем у девочек [158]. Асептические менингиты чаще связаны с вакциной, содержащей вирус линии Urabe, но не с вакциной, содержащей штамм Jeryl Lynn, который стал позже использоваться для изготовления вакцины. В течение 1988-1992 гг. 15 лабораторий в Великобритании идентифицировали 13 случаев асептических менингитов, которые возникали в пределах 15-35 дней после вакцинации паротитной вакциной частота 91 случай на 1 млн доз. Имеются сообщения о заболеваниях вследствие паротитной вакцинации - это эпизоды паротитов и умеренной лихорадки. Аллергические реакции, включающие сыпь, зуд, могут быть по времени ассоциированы с паротитной вакцинацией, но встречаются редко и обычно быстро проходящие. Пациенты, у которых в анамнезе есть анафилактические реакции после употребления яиц, имеют повышенный риск серьезных реакций после введения паротитной вакцины, которая изготавливается на фибробластах куриных эмбрионов. В таких случаях требуется предварительное кожное тестирование. Однако результаты недавних исследований предположили, что анафилактические реакции имеют место не на антиген яиц, а на некоторые другие компоненты вакцины. Риск серьезных аллергических реакций к этим вакцинам у чувствительных к яйцу пациентов очень низок, а кожное тестирование не является необходимым. Но тем не менее до окончательного решения вопроса рекомендуется от кожного тестирования не отказываться. Вакцина против паротита содержит следы неомицина (до 25 мг), в связи с этим пациенты, имевшие локальные или системные анафилактические реакции на неомицин, не должны получать эту вакцину. Чаще всего аллергия на неомицин проявляется как контактный дерматит, т.е. ГЗТ. У таких пациентов вакцина может вызвать эритематозную реакцию, зудящие узелки или папулы в месте

инъекции спустя 48-96 часов. Главное - указание в анамнезе на наличие контактного дерматита на неомицин не является противопоказанием к введению живой паротитной вакцины [170, 67]. Сообщения об энцефалитах, развившихся в пределах 30 дней после получения паротитной вакцины (0,4 на 1 млн. доз), - регистрируют не чаще, чем у нормальной популяции. Сообщалось

о

развитии

сенсоневрологической

глухоты

вследствие

паротитной

вакцинации

сообщалось, но данные по частоте случаев не отличаются от невакцинированных лиц [170]. Не доказана ассоциация между паротитной вакцинацией и нарушениями со стороны поджелудочной железы или с развитием сахарного диабета. Живая паротитная вакцина в комбинации с краснушной не должна вводиться женщинам беременным или собирающимся забеременеть в течение 30 дней после вакцинации. Тем не менее вакцинация в течение беременности не должна быть показанием для прерывания беременности. Однако окончательное решение должно остаться за пациенткой и ее лечащим врачом. Введение вакцины не должно откладываться при наличии легких лихорадочных заболеваний, таких как ОРВИ. Однако вакцинация лиц с тяжелым фебрильным заболеванием обычно откладывается до выздоровления от острой фазы болезни.

Вакцина против краснухи В редких случаях после вакцинации против краснухи у детей, чаще в постпубертатном периоде, может возникнуть синдром артралгии-артрита: этот синдром носит транзиторный характер [34]. Описана острая тромбоцитопеническая пурпура вследствие вакцинации против краснухи у 3-х летнего мальчика, развившаяся на 22-й день после вакцинации, при этом число пластин упало до 34*103мкл, тогда как число мегакариоцитов в костном мозге оставалось нормальным, в крови появились аутоантитела к пластинам. Эта находка сделала возможным предположение об аутоиммунном характере тромбоцитопенической пурпуры. В то же время известно, что тромбоцитопеническая пурпура- это осложнение и естественной краснушной инфекции, причем частота ее значительно меньше после вакцинации, чем после переболевания. В описываемом случае ребенок спонтанно выздоровел в течение 1 месяца [186].

Вакцина MMR-II (корь, паротит, краснуха) Наблюдение за неблагоприятными реакциями в США и других странах показывает, что вакцина ММR может в редких случаях вызывать клинически определяемую тромбоцитопению в течение 2-х месяцев после вакцинации. В проспективных исследованиях наличие определяемой тромбоцитопении после ММR-вакцинации варьировало от 1 случая на 30000 вакцинированных детей в Финляндии и Британии до 1 случая на 40000 в Швеции, с резким ростом случаев в течение 2-3 недель после вакцинации. При пассивном наблюдении выявили 1 случай на 100000 вакцин, распространенных в Канаде и Франции, и приблизительно 1 случай на 1 млн доз в США. Клиническое течение этих случаев было обычно доброкачественным, а кровотечения наблюдались редко. Во время эпидемии кори развивается тромбоцитопения с частотой 1 случай на 3000 детей. Риск тромбоцитопении может быть выше у пациентов, которые ранее имели эпизоды идиопатической тромбоцитопении, и у тех, у кого была тромбоцитопения после первой дозы ММR-вакцины [170]. Тромбоцитопеническая пурпура после MMR описана во Франции [29], в США [47], в Великобритании [62]. В Финляндии описано 23 случая острой тромбоцитопении на 700 000 доз MMR за 7 лет, причем

средний интервал после вакцинации составил около 19 дней. Как и в ряде других исследований, было показано, что в костном мозге сохраняется нормальное число мегакариоцитов, а в сыворотке крови повышается уровень аутоантител класса G к пластинам у 5 из 15 пациентов, что лишний раз подчеркивает аутоиммунный механизм данного осложнения [129]. Описано развитие тромбоцитопенической пурпуры после изолированной или комбинированной вакцинации против кори, паротита, краснухи, причем этот синдром чаще развивается после вакцинации MMR, чем после изолированных вакцин. Установлено, что частота составляет 60:100000 доз. Средний возраст детей с таким осложнением колеблется в пределах 21+12 мес. Диагноз выставляется в среднем на 16±6 день после вакцинации. Падение тромбоцитов довольно часто носит тяжелый характер (до 8000+6000/мм3) и всегда сочетается с пурпурой. Благополучный исход наблюдается в 89,5% случаев. Вакцин-ассоциированная тромбоцитопеническая пурпура клинически была подобна идиопатической пурпуре, но только временная связь с вакцинацией делала возможным говорить о вакцинации как причине заболевания. В Израиле имел место случай возвратной тромбоцитопенической пурпуры после ревакцинации MMR [175]. Анализ 60-ти случаев тромбоцитопенической пурпуры во Франции у детей от 1 до 11 лет показал, что возникало это осложнение в сроки от 2-х до 45 дней после иммунизации. Частота составила 0,17-0,23:100000 доз после коревой или краснушной вакцины, 0,95:100000 доз - после MMR. Авторы сделали заключение, что частота возникновения осложнения соответствует той, что имеет место при естественной инфекции [92]. Дети с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, либо возникшей в течение 6 недель после предыдущей вакцинации MMR, не должны подлежать ревакцинации. В Японии эта вакцина стартовала с 1989 г. и к октябрю 1997 г. было привито 630000 детей. В результате были выявлены осложнения, в частности, асептический менингит [104]. Реакции гиперчувствительности редко проявляются после введения MMR или любой из ее компонентов. Большинство из этих реакций легкие и проявляются в покраснении или крапивнице в месте укола. Анафилактические реакции на MMR или ее компоненты случаются редко, например, в США с 1990 г. было распространено более 70000000 доз MMR-вакцины и было только 33 случая анафилактических реакций. На MMR-вакцину описана анафилаксия, которую авторы расценили как аллергическую реакцию на желатин, входящий в ее состав. С этой целью определяли антитела класса Е к желатину и оказалось, что у 24 из 26 детей с осложнениями на MMR имелись такие антижелатиновые антитела. В анамнезе у 7 детей оказались аллергические реакции на продукты, содержащие желатин, из них у 2-х - до вакцинации и у 5 - после вакцинации [148]. ММR и ее компоненты содержит гидролизат желатина в качестве стабилизатора. В литературе описаны единичные случаи повышенной чувствительности к желатину и анафилактические реакции после введения ММК. Подобные случаи описаны в США, Японии; тем не менее в экстренных случаях можно вакцинировать ММК и таких пациентов. Другие авторы к необычным реакциям на MMR относят: лихорадку, недомогание, чувство усталости, мышечные симптомы (болезненность), сыпи, отеки слизистых, экхимозы, лимфоаденопатию, тромбоцитопению, тромбоцитопеническую пурпуру, асептический менингит, боли в суставах [55]. После MMR могут возникнуть фебрильные судороги на 6-11-й день вакцинального периода, в основном, по мнению авторов за счет коревого компонента вакцины. Риск возникновения равен 1:3000 доз. Судороги, возникающие в более поздние сроки - на 15-35 день - имели место лишь в тех случаях, когда вакцина содержала штамм Urabe паротитного вируса (частота составляет 1:2600 доз) [62].

Впервые в 1988 году в Дании описан случай односторонней глухоты как осложнения, развившегося после вакцинации MMR у 7-летней девочки. Ребенок оглох с одной стороны на 13-й день после вакцинации. Причиной глухоты, по мнению авторов, явился вирус паротита как компонента этой вакцины [128].

Вакцина против гепатита B Считается, что вакцина против гепатита В безопасна для детей и взрослых. В США были вакцинированы 10 млн взрослых и 2 млн детей, а по всему миру вакцинировали приблизительно 12 млн детей. Наиболее частые прививочные реакции у взрослых и детей - боль в месте инъекции (3-29%) и повышение температуры до 37,7oС (1-6%). В контрольных исследованиях эти реакции отмечались у вакцинированных людей не чаще, чем у тех, кто получал плацебо. Из неблагоприятных реакций наиболее тяжелая - это развитие анафилаксии. Согласно данным статистики, количество случаев анафилаксии среди реципиентов вакцины низко (приблизительно 1 на 600000 доз). У детей описан 1 случай анафилаксии среди 100763 детей в возрасте 10-11 лет, провакцинированных рекомбинантной вакциной в Британской Колумбии. Последующая вакцинация против гепатита В противопоказана людям, у которых уже была анафилактическая реакция на эту вакцину. Крупномасштабные программы иммунизации против гепатита В грудных детей на Аляске, Новой Зеландии, Тайване не подтвердили связи между вакцинацией и появлением других неблагоприятных эффектов, включая судороги. Любой предполагаемый риск неблагоприятных реакций, который иногда ассоциируется с вакциной против гепатита В, должен быть уравновешен предполагаемым риском заболевания вирусным гепатитом и возможным исходом в хронический гепатит и цирроз.

Вакцина против пневмококковой инфекции Пациенты, которым по разным причинам требуется удаление селезенки, нуждаются в вакцинации поливалентной пневмококковой вакциной. Это было показано в последние 3 десятилетия, когда у взрослых и детей после удаления селезенки существенно увеличивается риск пульмональной инфекции [150], причем, в 2,5-13,5% случаев развивается сепсис. Показано, что вакцинация поливалентной пневмококковой вакциной всем, у кого удалена селезенка, - это оправданный шаг, уменьшающий риск фульминантного сепсиса [125]. В то же время описан случай развития у 12-летней девочки септицемии спустя 2 года после спленэктомии, произведенной по поводу идиопатической тромбоцитопении. Вакцинировали ребенка за 4 недели до операции. Следовательно, возможность развития постспленэктомической инфекции вакцинного типа, несмотря на вакцинацию и антибиотикопрофилактику, вызывает необходимость информировать пациентов о том, что вакцинация не может полностью гарантировать протективную защиту в таких случаях [103].

Вакцина против гриппа Вирусы гриппа А и В подвержены частым антигенным изменениям, по сути, каждые 1-4 года. Особенно опасен грипп у грудных детей. Вирус гриппа - это в основном инфекция эпителиальных клеток респираторного тракта и может быть причиной распространенной инфильтрации в легких, тяжелой гипоксии. В ряде случаев

развивается вторичная бактериальная пневмония, как наиболее частое осложнение гриппа. Среди преобладающих возбудителей вторичной инфекции наиболее часто выделяются пневмококки и золотистый стафилококк. Значительного

снижения риска развития тяжелой пневмонии и в связи с этим снижения

заболеваемости и смертности можно достичь с использованием вакцинации [149]. Грипп опасен развитием осложнений, в частности, пневмоний, которые существенно увеличивают смертность как детей, так и взрослых. Вакцинация - это метод контролирования эпидемий гриппа. Введение инактивированных современных вакцин безопасно и эффективно. В редких случаях на введение вакцины возникают побочные реакции - локальные и системные. К локальным относится боль в месте введения вакцины. К системным: недомогание, лихорадка, аллергические реакции, причем у пожилых лиц они встречаются реже, чем у молодых людей и детей [86].

Вакцина против гемофильной инфекции Вакцина Акт-Хиб входит в прививочный календарь для детей до 1 года в США и в ряде других стран. Считается безопасной. Нежелательные реакции на ее введение крайне редки. Описаны острая крапивница и отек Квинке после вакцинации против Hib-b [84].

8.4. Заключения о возможной связи отклонений в состоянии здоровья с вакцинацией В течение нескольких десятилетий авторы проводят многочисленные исследования возможности связи тех или иных нежелательных реакций с вакцинацией. Однако до сих пор в решении этого вопроса нет окончательной ясности. В США Институтом медицины и Национальной Академией в течение ряда лет проводились крупномасштабные исследования соответствия возможных осложнений вакцинации и вероятной их значимости [157]. Авторы предлагают разделить возможные заболевания и синдромы у вакцинируемых на 4 категории: 1. Установлена значимость связи осложнений и вакцинации: - АКДС - анафилаксия, неуправляемый крик (визг); - АДС - анафилаксия; - ЖКВ - смерть от вакцинассоциированной коревой инфекции; - ОПВ - полиомиелит (ВАП); - MMR - тромбоцитопения, анафилаксия; - вакцина против гепатита В - анафилаксия; - вакцина против краснухи - острый артрит у взрослых женщин. 2. Имеются доказательства, достаточные для заключения о соответствии заболеваний или нежелательных реакций и вакцинации, например: - АКДС - развитие острой энцефалопатии, гипотонии; - вакцина против краснухи - хронические артриты у взрослых женщин. 3. Доказательства недостаточны как для признания связи с вакцинацией, так и для отклонения причинной связи, например: - АКДС - хронические неврологические нарушения, асептический менингит, мультиформная эритема, сыпи, синдром Guillain-Barre, гемолитическая анемия, ювенильный диабет, нарушения внимания и обучаемости, периферическая нейропатия, тромбоцитопения; - Вакцина против краснухи - радикулоневриты, другие нейропатии, тромбоцитопеническая пурпура.

4. Нет доказательств связи вакцинации и следующих заболеваний и синдромов: - АКДС - аритмия, синдром Рея, синдром внезапной смерти, энцефалопатия. 5. Имеет место очевидное отсутствие причинной связи: - АДС - энцефалопатия. На

основании

анализа

деятельности

различных

организаций,

осуществляющих

работу

по

вакцинопрофилактике, были разработаны рекомендации по принятию заключений о возможности связи заболевания или синдрома с той или иной вакциной, опираясь на которые можно вести расследования каждого случая нежелательных реакций [170] (табл. 50). В итоге на основании анализа имеющихся сведений о развитии различных реакций на введение вакцин, в практической деятельности врач может опираться на следующие данные (табл. 51). Таблица 50. Суммированные заключения о возможности связи между нежелательными реакциями и вакцинацией АДС, АС

ЖКВ (коревая) вакцина

ЖПВ (паротитная) вакцина

ОПВ/ИПВ

Нет доказательств возможной причинной связи - Нейропатия - Нарушения со стороны сердца

- Миелиты (ИПВ) - Тромбоцитопения (ИПВ) - Анафилаксия (ИПВ)

Недостаточно доказательств как для принятия, так и для отклонения причинной связи - Нарушения сердечно-сосудистой системы Демиелинизирующие заболевания ЦНС - Мононейропатии - Артриты - Многоформная эритема

- Энцефалопатия - Подострый склерозирующий панэнцефалит - Нарушения сердечнососудистой системы - Сенсоневрологические нарушения (ММR) - Неврит оптических нервов - Миелиты - Синдром Guillain-Barre - Тромбоцитопения - Инсулин-зависимый сахарный диабет

- Энцефалопатия - Асептический менингит Сенсоневрологические нарушения (ММR) - Инсулин-зависимый сахарный диабет - Бесплодие - Анафилаксия

- Миелиты (ОПВ) - Синдром Guillain-Barre (ИПВ) - Синдром внезапной смерти

Очевидное отсутствие причинной связи Энцефалопатия (АДС) Проявления, достаточные для определения причинной связи - Синдром внезапной смерти (АДС) - Приступы эпилепсии - Невриты (АС) - Синдром GuillainBarre (АДС)

- Анафилаксия (ММR)

Установлена причинная связь

- Синдром Guillain-Barre (ОПВ)

- Анафилаксия

- Тромбоцитопения (ММR) - Анафилаксия (ММR) - Смерть от генерализованной коревой инфекции, вызванной вакцинным вирусом

- Полиомиелит (ВАП) у реципиентов или контактных (ОПВ) - Смерть от вакцинассоциированной полиовирусной инфекции

Таблица 51. Прививочные реакции и осложнения

Вакцина

Прививочные реакции, не являющиеся препятствием для ревакцинации и бустерных введений

Нежелательные реакции (осложнения), требующие в дальнейщем отмены или замены вакцинного препарата

БЦЖ

Спустя 4-6 недель на месте введения вакцины появляются папула, затем пустула, корочка, рубчик размером от 2-х до 10 мм

Кожные абсцессы, подмышечный лимфаденит, остеиты, генерализованная БЦЖ инфекция, келоидные рубцы.

АКДС

Общие реакции: повышение температуры тела до 37,5-39oС, беспокойство, нарушение сна, рвота, плач. Усиление аллергических реакций у детей с аллергопатологией Местные реакции: гиперемия, отек, инфильтраты

Анафилактический шок (спустя несколько минут до 5-6 часов после введения вакцины), гипертермия, коллаптоидное состояние (эквивалент анафилактического шока у детей первого года жизни). Поражение ЦНС: непрерывный пронзительный крик (визг), афебрильные судороги, эквиваленты афебрильных судорог в виде "кивков", "клевков", абсансов, остановки взора. Появление фебрильных судорог в сроки не позднее 72-х часов после вакцинации Энцефалические реакции: (генерализованные и фокальные) - могут сопровождаться пронзительным криком, судорогами. Стойких последствий нет. Энцефалит с остаточными явлениями регистрируется с частотой 1:500000. Сроки возникновения энцефалических реакций - не позднее первых 7 дней после вакцинации. Впервые возникающие аллергические реакции в срок до 24 часов с момента вакцинации.

АДС, АДС-м

Системные реакции: редко отмечается повышение температуры тела до 37,5. Недомогание, нарушение аппетита и сна. Сроки возникновения - не позднее 2-х суток после вакцинации. Местные реакции: гиперемия, припухлость, болезненность в месте введения вакцины.

Фебрильные судороги в сроки до 2-х суток после вакцинации. Аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока - в течение первых суток после вакцинации. Встречается крайне редко. Развитие синдрома Guillian-Barre. Менингеальные симптомы не характерны.

АС-анатоксин

Системные реакции: повышение Развитие синдрома Guillian-Barre температуры тела, недомогание. Длительность сохранения симптомов

не более 1-3-х дней. Местные реакции: гиперемия, отечность в месте введения. Полиомиелитная (живая)

У детей с аллергией редко могут возникнуть крапивница, отек Квинке, кишечный синдром

ВАП - вакцинассоциированный полиомиелит. Может возникнуть как у реципиентов, так и у контактных. Критерии ВАП у реципиентов: - возникает с 6-го по 30-й день после вакцинации; - чаще при первом введении вакцины; - развиваются вялые парезы и параличи без нарушения чувствительности, с остаточными явлениями после истечения 2-х месяцев болезни; - отсутствие прогредиентности заболевания (параличи развиваются в первые 3 дня); - выделение из фекалий вакцинного штамма вируса; - 4-кратное наростание титра антител в реакции нейтрализации к выделенному штамму вируса. Критерии ВАП у контактных: - возникает с 6 по 60 день с момента контакта; - другие критерии те же, что и у реципиентов. ВАП возникает в основном у детей с иммунодефицитом.

Коревая (ЖКВ)

У некоторых детей в период с 5-го по 15 день после вакцинации могут иметь место повышение температуры тела до 38,0oС в течение 2-3 дней, катаральные явления, кореподобная сыпь.

Синдром Guillian-Barre. Гипертермия, судороги, чаще кратковременные. Остаточные явления крайне редки. Время возникновения судорог- не позднее 15-го дня с момента вакцинации. Энцефалопатия в конце 2-3 недели. Тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения

Паротитная (ЖПВ)

С 4-го по 12-й день после вакцинации изредка имеют место повышение температуры тела, катаральные явления, незначительное припухание слюнных желез. Местные реакции: не характерны.

Гипертермия, фебрильные судороги, боли в животе, серозный менингит (доброкачественный), менингеальный синдром на 3-4 неделе. Судороги, возникающие не позднее 15 дня после вакцинации. Энцефалит (до 30 дня).

Против краснухи

У некоторых детей возможен субфебрилитет, кратковременные катаральные явления. Местные реакции: гиперемия в месте введения вакцины.

Синдром артралгии-артрита (транзиторный), тромбоцитопеническая пурпура.

Против гепатита В

У 15% привитых развиваются местные реакции в виде гиперемии и уплотнения, а также возможны нарушение самочувствия, субфебриллитет.

В единичных случаях возможно развитие: - анафилактического шока; - артралгий; - миалгий; - периферической нейропатии;

- паралича лицевого нерва MMR

Местные реакции: гиперемия, болезненность в месте введения. Системные реакции: повышение температуры тела до 38,5oС

Тромбоцитопеническая пурпура в течение 2 месяцев после вакцинации. Анафилаксия

АКТ-Хиб

Местные реакции: гиперемия, отек, болезненность Системные реакции: повышение температуры тела до 38,5oС

Острая крапивница Отек Квинке

*** В заключение следует отметить, что современные вакцинные препараты достаточно эффективны, при этом имеют низкий риск осложнений. Кроме того, всегда следует взвешивать риск осложнений при естесственной инфекции и после вакцинации. В последнем случае он бывет достоверно ниже.

9. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ВАКЦИНАЦИИ Разработка

противопоказаний к вакцинации осуществляется

на материалах многочисленных

исследований, проводимых в разных странах и на разных континентах. Однако до 80% практикующих врачей считают, что показания и противопоказания к вакцинации еще не до конца ясны и здесь есть огромное поле деятельности для врачей и научных работников. В частности, атопический дерматит и синдром Дауна многие отнесли бы к абсолютным противопоказаниям, несмотря на многочисленные исследования, в которых доказывается обратное. Эти результаты были получены при опросе 126 педиатров в Италии [151]. Фундаментальной основой хорошего здоровья детей являются программы вакцинации, хотя соблюдение графиков вакцинации не всегда возможно. На основании обследования 1319 детей в Испании, рожденных в 1988 г. и обследованных в 1992 г., показано, что все вакцины, согласно календарю, к этому времени получили лишь 80,06% детей. Анализ медотводов показал, что основным является частая заболеваемость ОРВИ [25]. Долгое время в России количество противопоказаний непрерывно расширялось, что в итоге привело к резкому снижению коллективного иммунитета и появлению вспышек, обусловленных вакцинуправляемыми инфекциями. После выхода в свет приказа № 375 МЗ РФ (1997 г.) положение дел может коренным образом измениться, в связи с сокращением перечня противопоказаний (табл. 52). Введение понятия "ложные" прививаемых (табл. 53).

противопоказания

также

значительно

расширяет

контингент

Таблица 52. Перечень медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок (приказ № 375 МЗ РФ) Вакцина

Противопоказания

Все вакцины

Сильная реакция или осложнение на предыдущую дозу*

Все живые вакцины

Иммунодефицитное состояние (первичное), иммуносупрессия, злокачественные новообразования, беременность

БЦЖ-вакцина

Вес ребенка менее 2000 г, келоидный рубец после предыдущей дозы

ОПВ (оральная поли омиелитная вакцина)

Абсолютных противопоказаний нет

АКДС

Прогрессирующие заболевания нервной системы, афебрильные судороги в анамнезе (вместо АКДС вводят АДС)

АДС, АДС-М

Абсолютных противопоказаний нет

ЖКВ (живая кореваявая паротитная вакцина)

Тяжелые реакции на аминогликозиды

Вакцина против краснухи или тривакцина (корь, паротит, краснуха)

Анафилактические реакции на яичный белок

Примечания.

Плановая

вакцинация

откладывается

до

окончания

острых

проявлений

заболевания

и

обострения

хронических заболеваний. При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и др. прививки проводятся сразу же после нормализации

температуры.

* – Сильной реакцией является наличие температуры выше 40oC, в месте введения вакцины - отек, гиперемия > 8 см в диаметре, реакция анафилактического шока.

Таблица 53. Ложные противопоказания к проведению профилактических прививок (приказ № 375 МЗ РФ) Состояния

В анамнезе

Перинатальная энцефалопатия

Недоношенность

Стабильные неврологические состояния

Сепсис

Увеличение тени тимуса

Гемолитическая болезнь новорожденных

Аллергия, астма, экзема Врожденные пороки

Осложнения после вакцинации в семье

Дисбактериоз

Аллергия в семье

Поддерживающая терапия

Эпилепсия

Стероиды, местно применяющиеся

Внезапная смерть в семье

Изменения,

произошедшие

в

прививочном

календаре

Россиии,

особенно

в

разделе

противопоказаний, делают его сопоставивым с календарями в других странах [67]. Так, в прививочном календаре США истинные противопоказания ко всем вакцинам включают: - указания в анамнезе на анафилактический шок или анафилактоидную реакцию на вакцины или их компоненты;

- наличие тяжелых заболеваний с или без лихорадки (за исключением тяжелых ИДС, при которых исключены живые вакцины); - развитие энцефалопатии в течение 7 дней после введения предыдущей дозы АКДС или АДС; - у ВИЧ-инфицированных, контактных с ВИЧ-инфицированными или с другими больными с ИДСсиндромами замену ОПВ на ИПВ; - беременность при вакцинации MMR, так как есть теоретический риск для плода. В разных работах неоднократно подчеркивается, что предостережений перед вакцинацией больше, чем истинных противопоказаний. Например, противопоказанием, так же, как и легкая ОРВИ.

при

вакцинации

ОПВ

-

диарея

не

является

Решение о вакцинации лиц с лихорадочными заболеваниями или недавно перенесших лихорадочное заболевание, зависит от тяжести симптомов и этиологии заболевания. Все вакцины могут быть введены лицам с легкими заболеваниями, такими как диарея, инфекции верхних дыхательных путей с или без температуры, другими незначительными лихорадочными заболеваниями. Пациенты со средне-тяжелыми и тяжелыми формами лихорадочных заболеваний должны быть вакцинированы после выздоровления от острой фазы заболевания. Ниже

приводим

данные

о

тех

заболеваниях

и

состояниях,

которые

могут

явиться

противопоказанием, либо не быть таковыми при вакцинации. Эти рекомендации разработаны несколькими американскими организациями, контролирующими иммунизацию населения (табл. 54). Сравнение перечней противопоказаний в разных странах показывает, что они сопоставимы и могут служить дополнительной информацией при решении вопросов становления индивидуальных календарей вакцинации пациентов с нарушениями в состоянии здоровья. Таблица 54. Противопоказания к вакцинации [67] Противопоказано введение вакцин

Не противопоказано введение вакцин

Общие для всех вакцин (АКДС, ОПВ, ИПВ, MMR, Hib, Hep B) 1. Анафилактическая реакция на предыдущую дозу последующие дозы этой вакцины не вводить. 2. Среднетяжелые или тяжелые заболевания с или без лихорадки.

1. Умеренные локальные реакции. 2. Острые заболевания легкой степени тяжести. 3. Проведение антимикробной терапии. 4. Фаза реконвалесценции заболевания. 5. Недоношенность. 6. Аллергия на пенициллин или другие неспецифические аллергены

АКДС (АДС) 1. Энцефалопатия в пределах 7 дней после введения предыдущей дозы АКДС. 2. Лихорадка выше 40,5oС в течение 48 часов после вакцинации предыдущей дозой АКДС 3. Коллапс в течение 48 часов после получения предыдущей дозы АКДС. 4. Сердечная недостаточность в пределах 3-х дней после получения первой дозы АКДС. 5. Безутешный плач, крик (визг), в течение 3-х часов в пределах 2-х суток после получения первичной дозы АКДС

1. Лихорадка менее 40,5oС после предыдущей дозы. 2. Наличие в семье судорог у других детей. 3. Наличие в семье случаев внезапной детской смерти. 4. Указания в анамнезе на наличие других необычных реакций после вакцинации

ОПВ 1. ВИЧ-инфекция у пациента или контакт с ВИЧ-

1. Церебральные нарушения.

инфицированными дома. 2. Иммунодефициты: - врожденные; - приобретенные: при опухолях, при длительной иммуносупрессивной терапии (в том числе кортикостероидами). 3. Контактным с больными с иммунодефицитами. 4. Беременность.

2. Антимикробная терапия. 3. Диарея

ИПВ Анафилактическая реакция на неомицин или стрептомицин. Беременность (с осторожностью). MMR (корь, паротит, краснуха) 1. Анафилактическая реакция на яйцо (куриное, перепелиное). 2. Лекарственная аллергия на канамицин, мономицин, неомицин. 3. Беременность. 4. Иммунодефициты: - врожденные; - при опухолях; - при длительной иммуносупрессивной терапии. 5. Если вводился иммуноглобулин в срок до 3-х месяцев до вакцинации.

1. Положительная проба Манту. 2. Мозговые нарушения. 3. Беременность матери вакцинированного ребенка. 4. Наличие иммунодефицитного пациента в семье. 5. ВИЧ-инфекция. 6. Контактная аллергия на неомицин.

Акт-Хиб Не идентифицировано Против гепатита В Не идентифицировано

Беременность

10. НЕОТЛОЖНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ РАЗВИТИИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Кратко охарактеризуем принципы терапии некоторых состояний. 1. Гипертермия (t > 38,6oС) - жаропонижающие средства в возрастной дозе (например, парацетамол, панадол и т.п.) - 1-3 раза в день до снижения температуры до 38,0oС, продолжать 1-2 дня; либо - литическая смесь. Антигистаминные средства 1-го и 2-го поколения в течение 5-6 дней после вакцинации. 2. Судорожный синдром - диазепам 0,05 мг/кг в/м/; сульфат магния 25% - 0,2 мл/кг в/м. а) фебрильные судороги - дополнительно: жаропонижающие средства, седуксен 0,5% раствор в/м 0,5 мл детям 4-6 мес., 0,5-1,0 мл - 7 мес. - 2 года, 1,0-2,0 мл детям старше 2-х лет, либо в/в струйно. В тяжелых случаях - ГОМК (оксибутират натрия) - в/в медленно 50-100 мг/кг массы тела в 30,0-50 мл. физ. раствора. б) афебрильные судороги - противосудорожные средства, в дальнейшем - консультация невропатолога.

3. Анафилактический шок, коллаптоидное состояние - адреналина хлорид 0,1% п/к или в/м в дозе 0,3-0,5 мл каждые 10-15 минут до улучшения состояния. При п/к введении вакцины вторую дозу адреналина следует ввести в место инъекции, тогда как при в/м - этого делать нельзя, т.к. симпатомиметики расширяют сосуды мышц. В этом случае при возможности на конечности накладывают жгут (Таточенко В.И., 1997). При отсутствии эффекта - введение адреналина в 10-20 мл физ.раствора в/в (или мезатон 1% раствор 0,1-0,3 мл или норадреналин гидротартрат 0,2% 0,51,0 мл), п/к кофеин 10% раствор 1,0-1,5 мл, кислород, инфузии реополиглюкина, плазмы и других растворов, при нарушении дыхания - лобелин 1% раствор 0,1-0,5 мл, искусственная вентиляция, при бронхоспазие - эуфиллин 2% раствор 4 мг/кг, кортикостероиды 1-2 мг/кг в сутки, антигистаминные средства. 4. Снижение температуры тела ниже 35,5oС, сонливость - антигистаминные препараты, биостимуляторы (например, экстракт элеутерококка 1 капля на год жизни). 5. Приступ бронхиальной астмы - эуфиллин 4 мг/кг 3-4 раза в день до купирования приступа.

6. Местные реакции (гиперемия более 8 см), отек - антимедиаторные средства, перитол в возрастной дозе 5-7 дней, глюконат кальция, местно - примочки с сернокислой магнезией, йодная сетка. 7. Осложнения БЦЖ-вакцинации, местные - применение местно и внутрь специфических противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин и др.), хирургическое лечение. Следует помнить, что у каждой вакцины имеются прививочные реакции, не требующие применения лекарственных средств.

10. НЕОТЛОЖНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ РАЗВИТИИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Кратко охарактеризуем принципы терапии некоторых состояний. 1. Гипертермия (t > 38,6oС) - жаропонижающие средства в возрастной дозе (например, парацетамол, панадол и т.п.) - 1-3 раза в день до снижения температуры до 38,0oС, продолжать 1-2 дня; либо - литическая смесь. Антигистаминные средства 1-го и 2-го поколения в течение 5-6 дней после вакцинации. 2. Судорожный синдром - диазепам 0,05 мг/кг в/м/; сульфат магния 25% - 0,2 мл/кг в/м. а) фебрильные судороги - дополнительно: жаропонижающие средства, седуксен 0,5% раствор в/м 0,5 мл детям 4-6 мес., 0,5-1,0 мл - 7 мес. - 2 года, 1,0-2,0 мл детям старше 2-х лет, либо в/в струйно. В тяжелых случаях - ГОМК (оксибутират натрия) - в/в медленно 50-100 мг/кг массы тела в 30,0-50 мл. физ. раствора. б) афебрильные судороги - противосудорожные средства, в дальнейшем - консультация невропатолога. 3. Анафилактический шок, коллаптоидное состояние - адреналина хлорид 0,1% п/к или в/м в дозе 0,3-0,5 мл каждые 10-15 минут до улучшения состояния. При п/к введении вакцины вторую дозу адреналина следует ввести в место инъекции, тогда как при в/м - этого делать нельзя, т.к. симпатомиметики расширяют сосуды мышц. В этом случае при возможности на конечности накладывают жгут (Таточенко В.И., 1997). При отсутствии эффекта - введение адреналина в 10-20 мл физ.раствора в/в (или мезатон 1% раствор 0,1-0,3 мл или норадреналин гидротартрат 0,2% 0,51,0 мл), п/к кофеин 10% раствор 1,0-1,5 мл, кислород, инфузии реополиглюкина, плазмы и других растворов, при нарушении дыхания - лобелин 1% раствор 0,1-0,5 мл, искусственная вентиляция, при бронхоспазие - эуфиллин антигистаминные средства.

2%

раствор

4 мг/кг,

кортикостероиды

1-2 мг/кг

в

сутки,

4. Снижение температуры тела ниже 35,5oС, сонливость - антигистаминные препараты, биостимуляторы (например, экстракт элеутерококка 1 капля на год жизни). 5. Приступ бронхиальной астмы - эуфиллин 4 мг/кг 3-4 раза в день до купирования приступа.

6. Местные реакции (гиперемия более 8 см), отек - антимедиаторные средства, перитол в возрастной дозе 5-7 дней, глюконат кальция, местно - примочки с сернокислой магнезией, йодная сетка. 7. Осложнения БЦЖ-вакцинации, местные - применение местно и внутрь специфических противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин и др.), хирургическое лечение. Следует помнить, что у каждой вакцины имеются прививочные реакции, не требующие применения лекарственных средств.

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ Адъювант

-

субстанции,

иногда

включаемые

в

формулу

вакцины

для

усиления

иммуностимулирующих свойств вакцины. Активный иммунитет - иммунитет, возникающий в ответ на стимуляцию причинно-значимыми возбудителями. Естественный приобретенный активный иммунитет возникает вследствие переболевания. Искусственный приобретенный активный иммунитет может быть индуцирован вакцинацией. Анатоксин - инактивированный токсин, используется для иммунизации против ряда специфических бактерий. Антиген - субстанция, индуцирующая иммунный ответ. Антитела - растворимые белковые молекулы, продуцируемые и секретируемые B-клетками в ответ на антиген и способные связывать этот специфический антиген. Антитело-опосредованный иммунитет (гуморальный иммунитет) - иммунная защита, обеспечиваемая B-клетками, которые секретируют антитела в ответ на антиген (в отличие от обеспечиваемого прямым действием иммунных клеток или клеточного иммунитета). Ацеллюлярная защита - бесклеточная вакцина, содержит только части цельной клетки. Бустерная иммунизация - это вторичная, третичная и т.д. иммунизация (например, 2-е и 3-е введение АКДС-вакцины, 2-е, 3-е, 4-е введение ОПВ). Вектор - бактерии или вирусы, которые не являются причиной болезни у человека и используются в генно-инженерных вакцинах для транспорта в организм человека генов, кодирующих антигены, с целью индукции иммунного ответа на них. B-клетки (B-лимфоциты) - малые белые клетки крови, обеспечивающие иммунную защиту. Происходят из костного мозга и превращаются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Гуморальный иммунитет - иммунная защита, обеспечиваемая растворимыми факторами, такими как антитела, которые циркулируют в жидкостях организма, преимущественно в сыворотке и лимфе. ДНК-вакцина - это вакцина, состоящая только из ДНК, которая не инкапсулирована. Генетический материал вводится непосредственно вакцинируемому реципиенту. Живая

аттенуированная

вакцина

-

вакцина,

у

которой

биологическая

активность

не

инактивирована, но способность вызвать заболевание резко ослабена. Иммунитет слизистых - слизистые - это линии защиты организма, открытые во внешний мир, такие как полость рта, носа, влагалища, прямой кишки. Иммунитет зависит от иммунных клеток и антител,

присутствующих

в

репродуктивном,

респираторном,

гстро-интестинальном

трактах

и

других

слизистых мембранах. Иммуногенность - способность стимулировать иммунный ответ. Иммунологическая память - это способность иммунной системы к ответу более быстрому и эффективному на антиген, с которым организм встречался ранее. Иммуносупрессия - способность снижать иммунный ответ (например, лекарства, используемые для предотвращения отторжения трансплантанта, являются иммуносупрессивными). Инактивированная вакцина (убитая вакциина) - это вакцина, полученная из цельных вирусов или бактерий, у которых биологическая способность к росту или репродукции прекращена. Инактивированные токсины - токсины, продуцируемые бактериями, обезвреженные (убитые) химическим способом, теплом или радиацией и не способные быть причиной заболевания. Клетки памяти - субпопуляции T- и B-клеток, которые ранее встречались со специфическим антигеном и способные отвечать быстрее, если иммунная система встретится с тем же антигеном повторно. Клеточно-опосредованный иммунитет (клеточный иммунитет) - иммунная защита, обеспечиваемая прямым действием иммунных клеток (в отличие от обеспечиваемой растворимыми молекуламиантителами). Микросферы - микроскопические сферы, которые могут нести вакцины или лекарства и легко проходят через ткани организма. Пассивный иммунитет - иммунитет, создаваемый в результате переноса клеток или антител (антисыворотки), продуцируемых друними индивидуумами. Прайминг - первичная иммунизация (первое введение вакцины). Протективный иммунитет - полная защита от заболевания, временная или продолжительная, возникает вследствие переболевания или вакцинации. Ревакцинация - это гипериммунизация, т.е. введение вакцины спустя определенный период времени после законченной вакцинации, которая, в свою очередь, может ограничиться либо праймингом (корь, паротит), либо состоять из прайминга и бустерных иммунизаций (АКДС, полиомиелит). Рекомбинантная ДНК-технология - технология, благодаря которой генетический материал из одного организма втраивается внутрь чужеродной клетки, что вызывает продукцию протеинов, кодируемых встроенным геном. Рекомбинантная

субъединичная

вакцина

-

вакцина,

приготовленная

с

использованием

рекомбинантной ДНК-технологии (см. Субъединичная вакцина). Субъединичная

вакцина -

микроорганизма. Такие цельноклеточные.

вакцина, в которой

вакцины

стимулируют

используется один иммунный

ответ

или более

более компонентов эффективно,

чем

Хелперные T-клетки - субпопуляции T-клеток, которые обычно несут CD4 маркер и оказывают помощь в продукции антител, активации цитотоксических T-клеток и инициируют многие другие иммунные ответы. Цитотоксические T-клетки - субпопуляция T-лимфоцитов, которая имеет маркер CD8 и может убить другие клетки, инфицированные вирусами, грибами или некоторыми бактериями, а трансформированные клетки (опухолевые).

также

Эпитот - маркер

на

поверхности антигена,

который является

триггером

соответствующего

антительного ответа. Эффективность - в вакцинологии определяется как способность вакцин продуцировать желаемый клинический эффект, такой как защита против специфического заболевания, при оптимальной дозе и графике введения. Вакцины должны быть тестированы на эффективность.

Приложение 1 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ ПРИКАЗ № 375 от 18.12.97

О КАЛЕНДАРЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК В целях обеспечения эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации по инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики.

ПРИКАЗЫВАЮ: 1. Руководителям органов управления здравоохранением субъектов Российской Федерации, главным врачам центров госсанэпиднадзора в субъектах Российской Федерации обеспечить организацию и проведение профилактических прививок в соответствии с: 

Календарем профилактических прививок (приложение 1)



Календарем профилактических прививок против вирусного гепатита B (приложение 2).



Календарем профилактических прививок против инфекционных заболеваний, проведение которых необходимо на эндемичных или энзоотичных территориях и по эпидемическим показаниям (приложение 3).



Перечнем медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок (приложение 4).



Основными положениями об организации и проведении профилактических прививок (приложение 5).

2. Национальному

органу

контроля

медицинских

иммунобиологических

препаратов

на

базе

Государственного научно-исследовательского института стандартизации и контроля медицинских иммунобиологических препаратов им. Л.А. Тарасевича в месячный срок внести необходимые изменения и уточнения в организационно-распорядительные документы по применению препаратов в части показаний, сроков проведения прививок, схем иммунизации и медицинских противопоказаний. 3. Считать

недействующим

на

территории

Российской

Федерации

приказ

Министерства

здравоохранения СССР от 14.01.80 № 50 "О календаре профилактических прививок и основных положений об их организации и проведении". 4. Контроль за выполнением настоящего приказа возложить на Первого заместителя Министра здравоохранения Онищенко Г.Г. Министр здравоохранения Российской Федерации Т.Б. ДМИТРИЕВА

Приложение № 1 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18.12.97 № 375

КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК Сроки начала проведения вакцинации

Наименование вакцины

4-7 дней

БЦЖ или БЦЖ-М

3 месяца

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ)

4 месяца

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ)

5 месяцев

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ)

12-15 месяцев

Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи*

18 месяцев

АКДС, оральная полиомиелитная вакцина - однократно

24 месяца

Оральная полиомиелитная вакцина однократно

6 лет

АДС-М, оральная полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи*

7 лет

БЦЖ**

11 лет

АД-М

14 лет

БЦЖ***

16-17 лет

АДС-М

взрослые

АДС-М (АД-М) однократно каждые 10 лет

* Вакцинация против кори, эпидемического паротита и краснухи проводится моновакцинами или тривакциной (корь, краснуха и эпидемический паротит) при условии осуществления производства отечественных препаратов или закупок зарубежных ** Ревакцинация

вакцин,

зарегистрированных

проводится

детям,

в

установленном

неинфицированным

порядке. туберкулезом.

*** Ревакцинация проводится детям, неинфицированным туберкулезом и не получившим прививку в 7 лет.

Профилактические прививки должны проводиться строго в сроки, установленные календарем профилактических прививок, совмещая указанные для каждого возраста вакцины. При его нарушении допускается одновременное проведение и других прививок отдельными шприцами в разные участки тела, для проведения последующих прививок минимальный интервал составляет четыре недели. Во избежание контаминации недопустимо совмещение в один день прививки против туберкулеза с другими парентеральными манипуляциями. Введение гамма-глобулинов проводится в соответствии с инструкциями по их применению.

Начальник Департамента Госсанэпиднадзора А.А.МОНИСОВ Начальник Управления охраны здоровья матери и ребенка Д.И.ЗЕЛИНСКАЯ Начальник Управления организации медицинской помощи населению А.И.ВЯЛКОВ

Приложение № 2 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18.12.97 № 375

КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК ПРОТИВ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В Сроки вакцинации I схема

II схема

Первая вакцинация

Новорожденные в первые 24 часа жизни ребенка (перед прививкой БЦЖ)

4-й - 5-й месяц

Вторая вакцинация

1-й месяц жизни ребенка

5-й - 6-й месяц жизни ребенка

Третья вакцинация

5-й - 6-й месяц жизни ребенка

12-й - 13-й месяц жизни ребенка

Профилактические прививки против вирусного гепатита В осуществляются отечественными и зарубежными вакцинами, зарегистрированными в установленном порядке. Начальник Департамента Госсанэпиднадзора А.А.МОНИСОВ Начальник Управления охраны здоровья матери и ребенка Д.И.ЗЕЛИНСКАЯ Начальник Управления организации медицинской помощи населению А.И.ВЯЛКОВ

Приложение № 3 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18.12.97 № 375

КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК ПРОТИВ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРОВЕДЕНИЕ КОТОРЫХ НЕОБХОДИМО НА ЭНДЕМИЧНЫХ ИЛИ ЭНЗООТИЧНЫХ ТЕРРИТОРИЯХ И ПО ЭПИДЕМИЧЕСКИМ ПОКАЗАНИЯМ Вид вакцинации

Сроки начала вакцинации

Против чумы

с 2-х лет

Против туляремии

с 7-ми лет

Сроки ревакцинации через каждые 5 лет

Примечание Плановую иммунопрофилактику чумы, туляремии, бруцеллеза, сибирской язвы, лептоспироза, лихорадки Ку, клещевого весенне-летнего энцефалита проводят населению (отдель ным профессиональным контингентам), проживающим на эндемичных или энзоотичных* территориях в соответствии с инструкциями по применению вакцины Внеплановую (экстренную)

иммунопрофилактику проводят по решению территориальных органов управления здравоохранением и государственной санитарноэпидемиологической службы Против бруцеллеза

с 18 лет только через 1 год профессиональным контингентам

Против сибирской язвы

только через 1 год профессиональным контингентам

Против лептоспироза

с 7-ми лет

Против лихорадки Ку

с 14 лет

Против клещевого энцефалита

с 4-х лет

Ежегодно на протяжении 3-х лет

Против брюшного тифа

с 7-ми лет

через два года

Против гриппа

с 3-х лет лицам, относящимся к группе повышенного риска

Иммунизация проводится в соответствии с инструкциями по применению вакцины

Против желтой лихорадки

с 9 месяцев лицам, выезжающим в зарубежные страны, эндемичные по этой инфекции

Иммунизация проводится в соответствии с инструкциями по применению вакцины

* Перечень эндемичных и энзоотичных территорий определяется Минздравом России по представлению органов управления здравоохранением субъектов Российской Федерации и центров госсанэпиднадзора в субъектах Российской Федерации.

Начальник Департамента Госсанэпиднадзора А.А.МОНИСОВ Начальник Управления организации медицинской помощи населению А.И.ВЯЛКОВ Начальник Управления охраны здоровья матери и ребенка Д.И.ЗЕЛИНСКАЯ

Приложение № 4 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18.12.97 № 375

ПЕРЕЧЕНЬ МЕДИЦИНСКИХ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК Вакцина

Противопоказания

Все вакцины

Сильная реакция или осложнение на предыдущую дозу*

Все живые вакцины

Иммунодефицитное состояние (первичное), иммуносупрессия, злокачественные новообразования, беременность

БЦЖ-вакцина

Вес ребенка менее 2000 г, келоидный рубец после предыдущей дозы

ОПВ (оральная поли омиелитная вакцина)

Абсолютных противопоказаний нет

АКДС

Прогрессирующие заболевания нервной системы, афебрильные судороги в анамнезе (вместо АКДС вводят АДС)

АДС, АДС-М

Абсолютных противопоказаний нет

ЖКВ (живая кореваявая паротитная вакцина)

Тяжелые реакции на аминогликозиды

Вакцина против краснухи или тривакцина (корь, паротит, краснуха)

Анафилактические реакции на яичный белок

Примечания.

Плановая

вакцинация

откладывается

до

окончания

острых

проявлений

заболевания

и

обострения

хронических заболеваний. При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и др. прививки проводятся сразу же после нормализации

температуры.

* – Сильной реакцией является наличие температуры выше 40oC, в месте введения вакцины - отек, гиперемия > 8 см в диаметре, реакция анафилактического шока.

ЛОЖНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК Состояния

В анамнезе

Перинатальная энцефалопатия

Недоношенность

Стабильные неврологические состояния

Сепсис

Увеличение тени тимуса

Гемолитическая болезнь новорожденных

Аллергия, астма, экзема Врожденные пороки

Осложнения после вакцинации в семье

Дисбактериоз

Аллергия в семье

Поддерживающая терапия

Эпилепсия

Стероиды, местно применяющиеся

Внезапная смерть в семье Начальник Департамента Госсанэпиднадзора А.А.МОНИСОВ Начальник Управления охраны здоровья матери и ребенка Д.И.ЗЕЛИНСКАЯ

Начальник Управления организации медицинской помощи населению А.И.ВЯЛКОВ

Приложение № 5 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18.12.97 № 375

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ОБ ОРГАНИЗАЦИИ И ПРОВЕДЕНИИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК 1. Профилактические прививки проводят в медицинских муниципальной, частной систем здравоохранения.

учреждениях

государственной,

2. Ответственным за организацию и проведение профилактических прививок является руководитель медицинского учреждения и лица, занимающиеся частной медицинской практикой, проводящих прививки. Порядок планирования и проведения профилактических прививок устанавливается приказом руководителя медицинского учреждения с четким определением ответственных и функциональных обязанностей медицинских работников, участвующих в планировании и проведении прививок. 3. Для проведения профилактических прививок на территории Российской Федерации используются вакцины, зарегистрированные в Российской Федерации и имеющие сертификат Национального органа контроля медицинских иммунобиологических препаратов - ГИСК им. Л.А. Тарасевича. 4. Транспортировка, хранение и использование вакцин осуществляется с соблюдением требований "холодовой цепи". 5. Для обеспечения своевременного проведения профилактических прививок медицинская сестра в устной или письменной форме приглашает в медицинское учреждение лиц, подлежащих прививкам (родителей детей или лиц, их заменяющих) в день, определенный для проведения прививки; в детском учреждении - предварительно информирует родителей детей, подлежащих профилактической прививке. 6. Перед проведением профилактической прививки проводится медицинский осмотр для исключения острого заболевания, обязательная термометрия. В медицинской документации производится соответствующая запись врача (фельдшера) о проведении прививки. 7. Профилактические прививки осуществляются в строгом соответствии с показаниями и противопоказаниями к их проведению, согласно инструкции, прилагаемой к вакцинному препарату. 8. Профилактические прививки должны проводиться в прививочных кабинетах поликлиник, детских дошкольных образовательных учреждений, медицинских кабинетах общеобразовательных учебных учреждений (специальных образовательных учреждениях), здравпунктах предприятий при строгом соблюдении санитарно-гигиенических требований. В определенных ситуациях органы управления здравоохранением могут принять решение о проведении прививок на дому или по месту работы. 9. Помещение, где проводятся профилактические прививки, должно включать: холодильник, шкаф для инструментария и медикаментов, биксы со стерильным материалом, пеленальный столик и (или) медицинскую кушетку, столы для подготовки препаратов к применению, стол для хранения документации, емкость с дезинфицирующим раствором. В кабинете должны иметься Инструкции по применению всех препаратов, которые используются для проведения прививок. 10. Категорически запрещается проведение профилактических прививок в перевязочных. 11. Каждому прививаемому инъекцию (одноразовымы шприцами).

проводят

отдельным

шприцем

и

отдельной

иглой

12. Прививки против туберкулеза и туберкулино-диагностика должны проводиться в отдельных помещениях, а при их отсутствии - на специально выделенном столе. Для размещения шприцев

и игл, применяемых для БЦЖ-вакцины и туберкулина, используют отдельный шкаф. Запрещается применение для других целей инструментов, предназначенных для проведения прививок против туберкулеза. В день вакцинации БЦЖ все другие манипуляции ребенку не проводятся. 13. Профилактические прививки проводятся медицинскими работниками, обученными правилам организации и техники проведения прививок, а также приемам неотложной помощи в случае развития постпрививочных реакций и осложнений. 14. Семинары для врачей и средних медицинских работников по теории иммунизации и технике проведения профилактических прививок с обязательной сертификацией должны проводиться территориальными органами управления здравоохранением не реже 1 раза в год. 15. После проведения профилактической прививки должно быть обеспечено медицинское наблюдение в течение срока, определенного Инструкцией по применению соответствующего вакцинного препарата. 16. Запись о проведенной прививке делается в рабочем журнале прививочного кабинета, истории развития ребенка (ф. 112-у), карте профилактических прививок (ф. 063-у), медицинской карте ребенка, посещающего дошкольное образовательное учреждение, общеобразовательное учебное учреждение (ф. 026-у), в сертификате о профилактических прививках (ф. 156/у-93). При этом указываются необходимые сведения: вид препарата, доза, серия, контрольный номер. В случае использования импортного препарата, вносится оригинальное наименование препарата на русском языке. Внесенные в сертификат данные заверяются подписью врача и печатью медицинского учреждения или лица, занимающегося частной медицинской практикой. 17. В медицинских документах необходимо отметить характер и сроки общих и местных реакций, если они возникли. 18. При развитии необычной реакции или осложнения на введение вакцины необходимо незамедлительно поставить в известность руководителя медицинского учреждения или лицо, занимающееся частной практикой, и направить экстренное извещение (ф. 58) в территориальный центр госсанэпиднадзора. 19. Факт отказа от прививок, с отметкой о том, что медицинским работником даны разъяснения о последствиях такого отказа, оформляется в упомянутых медицинских документах и подписывается как гражданином, так и медицинским работником. Начальник Управления охраны здоровья матери и ребенка Д.И.ЗЕЛИНСКАЯ Начальник Департамента Госсанэпиднадзора А.А.МОНИСОВ Начальник Управления организации медицинской помощи населению А.И.ВЯЛКОВ

Приложение 2 РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ Федеральный закон от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней" (с изменениями от 7 августа 2000 г.) Принят Государственной Думой 17 июля 1998 года Одобрен Советом Федерации 4 сентября 1998 года

 

Глава I. Общие положения Глава II. Государственная политика в области иммунопрофилактики. Права и обязанности граждан при осуществлении иммунопрофилактики



Глава III. Финансирование иммунопрофилактики



Глава IV. Организационные основы деятельности в (ст.ст. 8-17) области иммунопрофилактики

 

Глава V. Социальная защита граждан при (ст.ст. 18-21) возникновении поствакцинальных осложнений Глава VI. Заключительные положения

Настоящий Федеральный закон устанавливает правовые основы государственной политики в области иммунопрофилактики инфекционных болезней, осуществляемой в целях охраны здоровья и обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации.

Глава I. Общие положения Статья 1. Основные понятия В целях настоящего Федерального закона используются следующие основные понятия: - иммунопрофилактика инфекционных болезней (далее мероприятий, осуществляемых в целях предупреждения,

иммунопрофилактика) - система ограничения распространения и

ликвидации инфекционных болезней путем проведения профилактических прививок; - профилактические прививки - введение в организм человека медицинских иммунобиологических препаратов для создания специфической невосприимчивости к инфекционным болезням; - медицинские иммунобиологические препараты - вакцины, анатоксины, иммуноглобулины и прочие лекарственные средства, предназначенные для создания специфической невосприимчивости к инфекционным болезням; - национальный

календарь

профилактических

прививок

-

нормативный

правовой

акт,

устанавливающий сроки и порядок проведения гражданам профилактических прививок; - поствакцинальные осложнения, вызванные профилактическими прививками, включенными в национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям (далее - поствакцинальные осложнения), - тяжелые и (или) стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок; - сертификат профилактических прививок - документ, в котором регистрируются профилактические прививки гражданина.

Статья 2. Законодательство Российской Федерации в области иммунопрофилактики 1. Законодательство Российской Федерации в области иммунопрофилактики состоит из настоящего Федерального закона, других федеральных законов и принимаемых в соответствии с ними иных нормативных правовых актов Российской Федерации, а также законов и иных нормативных правовых актов субъектов Российской Федерации. 2. Если международным предусмотренные

договором Российской Федерации установлены

настоящим

Федеральным

законом,

применяются

иные правила, чем

правила

международного

договора.

Статья 3. Сфера действия настоящего Федерального закона 1. Действие настоящего Федерального закона распространяется на граждан и юридических лиц.

2. Иностранные граждане и лица без гражданства, постоянно или временно проживающие на территории Российской Федерации, пользуются правами и несут обязанности, которые установлены настоящим Федеральным законом.

Глава II. Государственная политика в области иммунопрофилактики. Права и обязанности граждан при осуществлении иммунопрофилактики Статья 4. Государственная политика в области иммунопрофилактики 1. Государственная политика в области иммунопрофилактики направлена на предупреждение, ограничение распространения и ликвидацию инфекционных болезней. 2. В области иммунопрофилактики государство гарантирует: - доступность для граждан профилактических прививок; - бесплатное проведение профилактических прививок, включенных в национальный календарь профилактических прививок, и профилактических прививок по эпидемическим показаниям в организациях государственной и муниципальной систем здравоохранения; - социальную защиту граждан при возникновении поствакцинальных осложнений; - разработку и реализацию федеральных целевых программ и региональных программ; - использование для осуществления иммунопрофилактики эффективных медицинских иммунобиологических препаратов; - государственный контроль качества, эффективности и безопасности медицинских иммунобиологических препаратов; - поддержку научных исследований в области разработки новых медицинских иммунобиологических препаратов; - обеспечение современного уровня производства медицинских иммунобиологических препаратов; - государственную поддержку отечественных производителей медицинских иммунобиологических препаратов; - включение в государственные образовательные стандарты подготовки медицинских работников вопросов иммунопрофилактики; - совершенствование системы статистического наблюдения; - обеспечение единой государственной информационной политики; - развитие международного сотрудничества. 3. Реализацию государственной политики в области иммунопрофилактики обеспечивают Правительство Российской Федерации и органы исполнительной власти субъектов Российской Федерации.

Статья 5. Права и обязанности граждан при осуществлении иммунопрофилактики 1. Граждане при осуществлении иммунопрофилактики имеют право на: - получение от медицинских работников полной и объективной информации о необходимости профилактических прививок, последствиях отказа от них, возможных поствакцинальных осложнениях; - выбор государственных, муниципальных или частных организаций здравоохранения либо граждан, занимающихся частной медицинской практикой; - бесплатные профилактические прививки, включенные в национальный календарь профилактических прививок, и профилактические прививки по эпидемическим показаниям в государственных и муниципальных организациях здравоохранения; - бесплатный медицинский осмотр, а при необходимости и медицинское обследование перед

профилактическими прививками в государственных и муниципальных организациях здравоохранения; - бесплатное лечение в государственных и муниципальных организациях здравоохранения при возникновении поствакцинальных осложнений; - социальную защиту при возникновении поствакцинальных осложнений; - отказ от профилактических прививок. 2. Отсутствие профилактических прививок влечет: - запрет для граждан на выезд в страны, пребывание в которых в соответствии с международными медико-санитарными правилами либо международными договорами Российской Федерации требует конкретных профилактических прививок; - временный отказ в приеме граждан в образовательные и оздоровительные учреждения в случае возникновения массовых инфекционных заболеваний или при угрозе возникновения эпидемий; - отказ в приеме граждан на работы или отстранение граждан от работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями. Перечень работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями и требует обязательного проведения профилактических прививок, устанавливается Правительством Российской Федерации. 3. При осуществлении иммунопрофилактики граждане обязаны: - выполнять предписания медицинских работников; - в письменной форме подтверждать отказ от профилактических прививок.

Глава III. Финансирование иммунопрофилактики Статья 6. Финансирование иммунопрофилактики Финансирование иммунопрофилактики осуществляется за счет средств федерального бюджета, средств бюджетов субъектов Российской Федерации, средств фондов обязательного медицинского страхования и других источников финансирования в соответствии с законодательством Российской Федерации и законодательством субъектов Российской Федерации.

Статья 7. Поставки медицинских иммунобиологических препаратов 1. Поставки медицинских иммунобиологических препаратов для

профилактических прививок,

включенных в национальный календарь профилактических прививок, осуществляются за счет средств федерального бюджета в соответствии с Федеральным законом "О поставках продукции для федеральных государственных нужд" и бюджетным законодательством Российской Федерации. 2. Поставки медицинских иммунобиологических препаратов для профилактических прививок по эпидемическим показаниям осуществляются за счет средств бюджетов субъектов Российской Федерации и внебюджетных источников финансирования, привлекаемых для указанных целей в соответствии с Федеральным законом "О поставках продукции для федеральных государственных нужд" и законодательством субъектов Российской Федерации.

Глава IV. Организационные основы деятельности в области иммунопрофилактики Статья 8. Организационные основы деятельности в области иммунопрофилактики 1. Осуществление иммунопрофилактики обеспечивают федеральный орган исполнительной власти в области здравоохранения, органы исполнительной власти в области здравоохранения субъектов

Российской Федерации, органы и учреждения государственной санитарно-эпидемиологической службы. 2. Осуществление иммунопрофилактики в Вооруженных Силах Российской Федерации, других войсках, воинских формированиях и органах, в которых законодательством Российской Федерации предусмотрена военная служба, обеспечивают военно-медицинские учреждения.

Статья 9. Национальный календарь профилактических прививок 1. Национальный календарь профилактических прививок включает профилактические прививки против гепатита В, дифтерии, коклюша, кори, краснухи, полиомиелита, столбняка, туберкулеза, эпидемического паротита. Указанные профилактические прививки проводятся всем гражданам Российской Федерации в сроки, установленные национальным календарем профилактических прививок. 2. Национальный календарь профилактических прививок утверждается федеральным органом исполнительной власти в области здравоохранения.

Статья 10. Профилактические прививки по эпидемическим показаниям 1. Профилактические прививки по эпидемическим показаниям проводятся гражданам при угрозе возникновения инфекционных болезней, перечень которых устанавливает федеральный орган исполнительной власти в области здравоохранения. 2. Решения о проведении профилактических прививок по эпидемическим показаниям принимают главный государственный санитарный врач Российской Федерации, главные государственные санитарные врачи субъектов Российской Федерации. 3. Сроки и порядок проведения профилактических прививок по эпидемическим показаниям устанавливает федеральный орган исполнительной власти в области здравоохранения.

Статья 11. Требования к проведению профилактических прививок 1. Профилактические прививки проводятся гражданам в государственных, муниципальных или частных организациях здравоохранения либо гражданами, занимающимися частной медицинской практикой, при наличии лицензий на соответствующие виды деятельности в области иммунопрофилактики. 2. Профилактические прививки проводятся с согласия граждан, родителей или иных законных представителей несовершеннолетних и граждан, признанных установленном законодательством Российской Федерации.

недееспособными

в

порядке,

3. Профилактические прививки проводятся гражданам, не имеющим медицинских противопоказаний. Перечень медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок утверждается федеральным органом исполнительной власти в области здравоохранения. 4. Профилактические прививки проводятся в соответствии с требованиями санитарных правил и в порядке, установленном федеральным органом исполнительной власти в области здравоохранения.

Статья 12. Требования к медицинским иммунобиологическим препаратам 1. Для иммунопрофилактики используются зарегистрированные в соответствии с законодательством Российской Федерации отечественные и зарубежные медицинские иммунобиологические препараты. 2. Медицинские

иммунобиологические

подлежат обязательной сертификации.

препараты,

используемые

для

иммунопрофилактики,

3. Отпуск

гражданам

иммунопрофилактики,

медицинских

иммунобиологических

производится

по

рецептам

врачей

препаратов, аптечными

используемых организациями

для и

организациями здравоохранения в порядке, установленном федеральным органом исполнительной власти в области здравоохранения.

Статья 13. Хранение и транспортировка медицинских иммунобиологических препаратов 1. Хранение и транспортировка медицинских иммунобиологических препаратов осуществляются в соответствии с требованиями санитарных правил. 2. Контроль за хранением и транспортировкой медицинских иммунобиологических препаратов осуществляют органы и учреждения государственной санитарно-эпидемиологической службы.

Статья 14. Государственный контроль медицинских иммунобиологических препаратов Государственный контроль качества, эффективности и безопасности медицинских иммунобиологических препаратов, используемых для иммунопрофилактики, осуществляет федеральный орган, уполномоченный Правительством Российской Федерации на осуществление контроля медицинских иммунобиологических препаратов.

Статья 15. Обеспечение медицинскими иммунобиологическими препаратами Обеспечение государственных и муниципальных организаций здравоохранения медицинскими иммунобиологическими препаратами для проведения профилактических прививок, включенных в национальный календарь профилактических прививок, и профилактических прививок по эпидемическим показаниям осуществляют федеральный орган исполнительной власти в области здравоохранения и органы Российской Федерации.

исполнительной

власти

в

области

здравоохранения

субъектов

Статья 16. Особенности лицензирования видов деятельности в области иммунопрофилактики 1. Лицензирование

видов

деятельности

в

области

иммунопрофилактики

регулируется

законодательством Российской Федерации о лицензировании. 2. Перечень дополнительных условий осуществления указанных видов деятельности определяется положением о лицензировании конкретных видов деятельности, утверждаемым Правительством Российской Федерации.

Статья 17. Государственное статистическое наблюдение в области иммунопрофилактики 1. Сведения о профилактических прививках, поствакцинальных осложнениях, случаях отказа от профилактических прививок подлежат государственному статистическому учету. 2. Сведения о профилактических прививках, поствакцинальных осложнениях, случаях отказа от профилактических прививок подлежат регистрации в медицинских документах и сертификатах профилактических прививок. Порядок регистрации профилактических прививок, поствакцинальных осложнений, оформления отказа от профилактических прививок, а также формы медицинских документов и сертификата профилактических прививок устанавливаются федеральным органом исполнительной власти в области здравоохранения.

Глава V. Социальная защита граждан при возникновении поствакцинальных осложнений Статья 18. Право граждан на социальную защиту при возникновении поствакцинальных осложнений 1. При возникновении поствакцинальных осложнений граждане

имеют право

на

получение

государственных единовременных пособий, ежемесячных денежных компенсаций, пособий по временной нетрудоспособности. 2. Выплаты государственных единовременных пособий и ежемесячных денежных компенсаций производятся за счет средств федерального бюджета органами социальной защиты населения в порядке, установленном Правительством Российской Федерации. Выплаты пособий по временной нетрудоспособности производятся из средств государственного социального страхования.

Статья 19. Государственные единовременные пособия 1. При возникновении поствакцинального осложнения гражданин имеет право на получение государственного единовременного пособия в размере 100 минимальных размеров оплаты труда, установленных законодательством Российской Федерации на день осуществления выплаты указанного пособия. Перечень поствакцинальных осложнений, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий, утверждается Правительством Российской Федерации по представлению федерального органа исполнительной власти в области здравоохранения. 2. В случае смерти гражданина, наступившей вследствие поствакцинального осложнения, право на получение государственного единовременного пособия в размере 300 минимальных размеров оплаты труда, установленных законодательством Российской Федерации на день осуществления выплаты указанного пособия, имеют члены его семьи. Круг членов семьи, имеющих право на получение указанного пособия, определяется в соответствии со статьями 50 и 51 Закона Российской Федерации "О государственных пенсиях в Российской Федерации".

Статья 20. Ежемесячные денежные компенсации Гражданин, признанный инвалидом вследствие поствакцинального осложнения, имеет право на получение ежемесячной денежной компенсации в размере 10 минимальных размеров оплаты труда, установленных законодательством указанной компенсации.

Российской

Федерации

на

день

осуществления

выплаты

Статья 21. Пособия по временной нетрудоспособности Гражданин, у которого временная нетрудоспособность связана с поствакцинальным осложнением, имеет право на получение пособия по временной нетрудоспособности в размере 100 процентов среднего заработка независимо от непрерывного стажа работы. Один из родителей либо иной законный представитель несовершеннолетнего имеет право на получение пособия по временной нетрудоспособности за все время болезни несовершеннолетнего, связанной с поствакцинальным осложнением, в размере 100 процентов от среднего заработка независимо от непрерывного стажа работы.

Глава VI. Заключительные положения Статья 22. Ответственность за нарушение настоящего Федерального закона Нарушение

настоящего

Федерального

закона

влечет

ответственность

в

соответствии

с

законодательством Российской Федерации.

Статья 23. Вступление в силу настоящего Федерального закона 1. Настоящий Федеральный закон вступает в силу со дня его официального опубликования. 2. Президенту Российской Федерации и Правительству Российской Федерации привести свои нормативные правовые акты в соответствие с настоящим Федеральным законом в трехмесячный срок со дня его вступления в силу. Президент Российской Федерации

Б. Ельцин

Москва, Кремль 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ