Е. Л. НАСОНОВ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ МОСКВА Издательство "М-СИТИ" 1996 В книге суммирован...
107 downloads
412 Views
4MB Size
Report
This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form
Е. Л. НАСОНОВ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ МОСКВА Издательство "М-СИТИ" 1996 В книге суммированы современные данные о фармакологических свойствах, механизмах действия, клиническом применении и побочных эффектах основных групп противоревматических препаратов, включая нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитотоксики, препараты "базисного" действия, циклоспорин А и др. Особое внимание уделяется новым подходам к воздействию на иммунопатологические процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний, в том числе методам иммунотерапии и экстракорпорального очищения крови. Книга рассчитана на ревматологов, терапевтов, специалистов в области клинической фармакологии и иммунологии. ООО "М-СИТИ" 121609, г. Москва, Осенний бульвар, д. 5. к. 1 Лицензия ¹ 064486 серия л.р от 11 марта 1996 г. Отпечатано в АО "Красногорская типография" 143400, г. Красногорск, Коммунальный кв., д. 2 Заказ ¹ 883. Тираж 5.000 экз. ОГЛАВЛЕНИЕ Список принятых сокращений Предисловие Введение. Современные классификации противоревматических препаратов Е. Л. Насонов Глава 1. Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях Е. Л. Насонов Глава 2. Нестероидные противовоспалительные препараты. Е. Л. Насонов, Н. В. Чичасова, О. И. Лебедева Глава 3. Глюкокортикоиды Е. Л. Насонов, С. К. Соловьев. Глава 4. Соли золота Í. В. Чичасова, Е. Л. Насонов Глава 5. D-ïåíèöèëëàìèí Е. Л. Насонов, Н. В. Чичасова Глава 6. Метотрексат Е. Л. Насонов Глава 7. Антималярийные препараты Е. Л. Насонов Глава 8. Цитотоксические препараты Е. Л. Насонов Глава 9. Сульфасалазин Е. Л. Насонов, Н. В. Чичасова Глава 10. Циклоспорин А и другие препараты с близкими механизмами действия. Е. Л. Насонов, В. 3. Штутман Глава 11. Тенидап Е. Л. Насонов Глава 12. Внутривенный иммуноглобулин Е. Л. Насонов, С. К. Соловьев, А. В. Шайков, М. В. Богданова Глава 13. Экстракорпоральное очищение крови, дренаж грудного лимфатического протока, общее облучение лимфатических узлов Е. Л. Насонов Глава 14. Методы иммунотерапии Е. Л. Насонов Глава 15. Другие препараты и методы лечения Е. Л. Насонов Заключение. Песпективы фармакотерапии ревматических заболеваний Приложение Предметный указатель
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ Азатиоприн АЗ Артериальная гипертензия АГ Адренокортикотропный гормон АКТГ Антигенпрезентирующие клетки АПК Ангиотензин-превращающий фермент АПФ Антифосфолипидный синдрома АФС Антифосфолипидные антитела ФЛ Глюкокортикоиды ГК Главный комплекс гистосовместимости ГКГ Диффузные болезни соединительной ткани ДБСТ Дерматомиозит ДМ Естественные киллерные клетки ЕК-клетки Желудочно-кишечный тракт ЖКТ Идиопатические воспалительные миопатии ИВМ Интерлейкины ИЛ Интерферон ИФ Клеточные молекулы адгезии КМА Лейкотриены ЛТ Матриксные металлопротеиназы ММП Метотрексат МТ Макрофаг МФ Моноциты МЦ
Нестероидные противовоспалительные препараты НПВС Острофазовые белки ОФБ Простагландины ПГ Полимиозит ПМ Рецептор Р Ревматоидный артрит РА Ревматоидный фактор РФ Системная красная волчанка СКВ С-реактивный белок СРБ Системная склеродермия ССД Т-клеточные рецепторы ТКР Трансформирующий фактор роста ТФР Фактор активации тромбоцитов ФАТ Фактор некроза опухоли ФНО Хлорамбуцил ХБ Циклооксигеназы ЦОГ Циклоспорин ЦсА Циклофосфамид АЦФ Эндотелиальная клетка ЭК
ПРЕДИСЛОВИЕ Воспалительные ревматические заболевания, основными формами которых являются ревматоидный артрит (РА), диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), системные васкулиты, серонегативные и микрокристаллические артропатии, относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии человека. Фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины. Этиология многих болезней неизвестна, что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Однако в расшифровке их патогенеза в последние годы наметился очевидный прогресс, что в первую очередь обусловлено расширением знаний о структурных и функциональных особенностях системы иммунитета, механизмах развития иммунного ответа и воспаления. В настоящее время для лечения ревматических заболеваний используется большое число лекарственных средств с различной химической структурой и фармакологическими механизмами действия, общим свойством которых является способность подавлять развитие воспаления. К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, обладающие противовоспалительной активностью и так называемые базисные противоревматические препараты (соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, антималярийные препараты, цитотоксики и др.), которые, как полагают, оказывают более глубокое воздействие на иммунную систему и воспалительные процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний. Интенсивно разрабатываются новые подходы к лечения, основанные на использовании иммунотерапевтических методов. В нашей стране было опубликовано несколько монографий, посвященных фармакотерапии ревматических заболеваний (В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, 1985; В. А. Насонова, М. Г. Астапенко. Клиническая ревматология, 1989; Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова. Диффузные болезни соединительной ткани, 1994). Однако в последние годы появилось очень большое количество новых клинических и экспериментальных данных, касающихся механизмов действия, тактики применения и эффективности как ранее известных противоревматических препаратов, так и новых лекарственных средств и методов лечения. В книге систематически изложены современные сведения о наиболее важных противовоспалительных препаратах, однако основной задачей явилось ознакомление с новыми тенденциями в развитии фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний. Мы надеемся, что книга окажется полезной практическим врачам в лечении больных ревматическими заболеваниями и стимулирует интерес к фармакологическим аспектам ревматологии у специалистов, занимающихся разработкой теоретических проблем медицины, иммунологов, биохимиков, фармакологов. Выражаем огромную признательность Е. Н. Литвак и Н. Ю. Милосердовой, а также Компании "АГАБ"" и рекламно-издательской группе "М-СИТИ" за помощь в подготовке книги. Е. Л. Насонов
ВВЕДЕНИЕ СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых ревматических заболеваний является РА, для лечения которого используется весь арсенал противоревматических препаратов и методов терапии (В. А. Насонова и М. Г. Астапенко, 1989). Именно поэтому классификации противоревматических препаратов разрабатываются с точки зрения их места в лечении РА.
На основании различий в фармакологических свойствах противоревматические препараты подразделяются на противовоспалительные анальгетики ( НПВС); противовоспалительные глюкокортикоиды (ГК), иммуномодулирующие/иммуносупрессивные агенты (соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, антималярийные препараты, цитотоксики и др.). Согласно другой классификации НПВС рассматриваются как симптоматические, не влияющие на механизмы развития заболевания, в противоположность модифицирующим болезнь или медленно действующим антиревматическим препаратам, которые, как полагали, влияют на этиопатогенез болезни. Для классификации противоревматических препаратов был также использован подход, учитывающий в первую очередь их токсичность, по которой они подразделяются на препараты первой, второй и третьей линии. Предлагалось классифицировать противоревматические препараты на основании быстроты наступления терапевтического эффекта и его длительности после прекращения лечения. НПВС и ГК в отличие от модифицирующих болезнь/медленно действующих противоревматических препаратов проявляют свой эффект очень быстро (в течение несколько часов или дней). Кроме того, предполагалось, что если после отмены НПВС и ГК обострение развивается достаточно быстро, то эффект медленно действующих противоревматических препаратов сохраняется в течение более длительного времени. Однако в настоящее время стало очевидным, что традиционные классификации не отвечают современным требованиям в отношении как терминологии, так и подразделения на фармакологические категории. Фактически только НПВС и ГК представляют собой относительно гомогенные в плане фармакологической и терапевтической активности группы лекарственных средств. Начиная с 1991 года под эгидой ВОЗ и Международной лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями создается новая классификация противоревматических препаратов (H. E. Paulus и соавт., 1992; J. P. Edmonds и соавт., 1993), согласно которой эти препараты подразделяются на две основные категории: I. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты, оказывающие положительное влияние на симптомы и клинические проявления воспалительного синовита: 1). нестероидные противовоспалительные препараты 2). глюкокортикоиды 3). медленно-действующие препараты: антималярийные, соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, антиметаболиты, цитотоксические агенты II. Контролирующие болезнь антиревматические препараты, влияющие на течение РА, которые должны соответствовать следующим требованиям: а. улучшать и поддерживать функциональную способность суставов в сочетании со снижением интенсивности воспалительного синовита; б. предотвращать или существенно снижать скорость прогрессирования структурных изменений в суставах. При этом перечисленные эффекты должны проявляться в течение не менее 1 года от момента начала терапии; в процессе классификации препарата должен указываться срок, (не менее 2 лет) в течение которого его терапевтический эффект соответствует перечисленным критериям. Эта классификация отличается от предыдущих более реалистичным подходом к оценке терапевтической эффективности препаратов при РА. В настоящее время стало очевидным, что общим доказанным свойством всех существующих противоревматических препаратов является способность вызывать клиническое улучшение, в то время как их возможность влиять на прогрессирование и исходы ревматоидного процесса нельзя считать строго доказанной. Поэтому ни один противоревматический препарат в настоящее время не может быть классифицирован как "контролирующий заболевание". Это, впрочем, не исключает возможности переноса в процессе дальнейших исследований тех или иных лекарственных средств из первой группы во вторую. Это положение представляется принципиальным, так как должно способствовать расширению фармакологических и клинических исследований в ревматологии в плане разработки критериев эффективности лечения, а также создания новых, более эффективных антиревматических средств или их рациональных комбинаций.
Список литературы к введению "Современные классификации противоревматических препаратов" 1. Насонова В. А., Астапенко М. Г.: Клиническая ревматология. М., 1965, 589 стр. 2. Paulus Н. Е., Scott D. L, Edmonds J. P.: Classification of antirheumatic drugs: A new proposal. Arthritis Rheum. 1992; 35: 364-365. 3. Edmonds J. P.. Scott D. L., Furst D. E., Brooks p., Paulus Í. Å.: Antirheumatic drugs: a proposal for new classification (editorial). Arthritis Rheum. 1993; 36: 336-339.
ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Иммунная система играет важнейшую роль в защите организма от чужеродных агентов и поддержании
постоянства внутренней среды. Характерной особенностью иммунной системы является специфичность иммунного ответа. В то же время эффективное предотвращение потенциально негативных последствий воздействия факторов внешней среды на организм человека во многом зависит и от неспецифических механизмов иммунной защиты. Основными компонентами иммунной системы, обеспечивающими клеточные и гуморальные иммунные реакции и развитие воспалительных процессов, являются лимфоциты и мононуклеарные фагоциты, а также клетки сосудистого эндотелия.
1.1. Иммунный ответ Иммунный ответ включает в себя 3 основные фазы: 1) фазу распознавания, во время которой макрофаги и лимфоциты реагируют с чужеродным антигеном (или аутоантигеном); 2) фазу активации, заключающуюся в клональной пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, распознающих соответствующие антигены; 3) эффекторную фазу, которая приводит к элиминации чужеродного агента из организма. Нормальный иммунный ответ и формирование генетически детерминированной предрасположенности к развитию воспалительных ревматических болезней определяется генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). ГКГ включает несколько сотен индивидуальных генов, которые кодируют экспрессию антигенов систем HLA человека (Human Leukocyte Antigen). Гены ГКГ занимают около 1% короткого плеча шестой хромосомы человека, включая 3000 kb ДНК. Система HLA и её продукты в соответствии со структурными и функциональными свойствами разделяется на классы. К классу 1 относятся HLA-A, -В и -С локусы и их серологически определяемые антигены. В локусе А установлено 24 специфичности, в локусе В — 52 специфичности, в локусе С — 11 специфичностей. Класс II включает специфичности, кодируемые HLA-DR, -DQ, -DP, -DN и -DO генами. К классу III относятся гены, кодирующие белки системы комплемента Bf, С2, С4, гены цитокинов (ФНО, ИЛ-1 α/β, антагонист ИЛ-1 рецептора) , стрессорных белков (Hsp70). В центромерной части В-локуса обнаружено 5 добавочных генов, которые получили название "В-ассоциированные транскрипты". Предполагается, что эти гены составляют семейство класса IV ГКГ (Bodmer W. A.). Антигены классов I и II ГКГ являются гликопротеинами и имеют доменную структуру. Антигены класса 1 присутствуют на мембранах всех ядерных клеток и тромбоцитов. Они состоят из субъединиц "тяжелых" цепей, соединяющихся с клеткой посредством трансмембранного гидрофобного "хвоста", и внеклеточных гидрофильных участков, составляющих 3 домена (α1,-2,-3). Тяжелые цепи нековалентно ассоциируются с β2-микроглобулином — неполиморфным белком, гены которого находятся вне пределов ГКГ. (α-1 и α-2 домены весьма полиморфны и имеют детерминанты, специфичные для каждого индивидуума. Антигены класса II состоят из двух нековалентно связанных цепей, образующих α/β гетеродимер. Антигены класса II в норме экспрессируются только на так называемых антигенпрезентирующих клетках (АПК), функцию которых выполняют макрофаги, моноциты, дендритные клетки, В-лимфоциты, клетки Лангерганса, купферовские клетки, активированные Т-лимфоциты и, вероятно, эндотелиальные клетки (ЭК). Аминотерминальные домены α/β цепей обладают выраженной гипервариабельностью, которая определяет полиморфизм молекул класса II ГКГ. Важной функцией молекул ГКГ класса I и II является связывание и представление (презентирование) процессированных пептидных фрагментов чужеродных молекул для распознавания Т-лимфоцитами (более подробно механизмы "процессинга" антигенов будут рассмотрены ниже). При этом только клетки, имеющие одинаковый тип молекул ГКГ, могут реагировать друг с другом; этот феномен получил название "ограничение" (рестрикция) по ГКГ. Установлено, что процессированные пептидные фрагменты находятся как бы в "полости", образованной полиморфными аминокислотными остатками, составляющими гипервариабельные участки молекул ГКГ, и лишь в такой форме способны связываться с клонотипическими антигенными рецепторами Тлимфоцитов (ТКР). Таким образом, в отличие от иммуноглобулиновых молекул В-лимфоцитов, которые способны непосредственно реагировать с антигенами, особенностью Т-клеточного иммунного ответа является необходимость образования тримолекулярного комплекса, состоящего из молекулы ГКГ, процессированного антигенного пептидного фрагмента и ТКР. Кроме того, имеются различия в стабильности связывания пептидов с тяжелой цепью молекулы класса I или гетеродимером класса II ГКГ (K. Dormair и соавт., 1991). Молекулы класса I образуют комплекс с цитозольными и ядерными пептидами, состоящими примерно из 9 аминокислотных остатков, который распознается специфическими рецепторами CD8+ цитотоксических Тлимфоцитов, Молекулы класса II ГКГ связывают пептиды, происходящие из мембранных белков (в том числе других молекул ГКГ), которые состоят из 10-34 аминокислотных остатков (T. Elliot и соавт., 1990), и распознаются CD4+ хелперными Т-лимфоцитами. Существование аллельных форм HLA оказывает выраженное влияние на характер иммунного ответа. Вопервых, различия аминокислотной последовательности молекул HLA может приводить к селективному связыванию процессированных антигенных фрагментов только с определенными аллелями ГКГ. Этот процесс получил название "селекции детерминанты". Во-вторых, молекулы ГКГ оказывают влияние на "репертуар" ТКР в период созревания иммунной системы. Полагают, что молекулы ГКГ принимают участие в селекции Тклеточных клонов, экспрессирующих определенный тип ТКР. Этот процесс позитивной и негативной селекции, с одной стороны, определяет направленность иммунного ответа к собственным молекулам ГКГ, а с другой — формирование толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Его развитие связывают с
презентацией аутологичных антигенных фрагментов собственными молекулами ГКГ в период раннего онтогенеза. Итак, в процессе Т-зависимого иммунного ответа антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами класса II ГКГ, экспрессирующимися на мембране АПК, реагируют с ТКР CD4+ Т-лимфоцитов, обладающими свойствами Т-хелперов. ТКР состоит из двух пептидных α и β цепей (с молекулярной массой примерно 45 kD), которые имеют вариабельные и константные участки и образуют комплекс с другим мембранным белком, определяемым как CD3. Небольшая популяция Т-лимфоцитов экспрессирует другой тип ТКР, состоящих из полиморфных цепей γ/σ типа. Полагают, что Т-лимфоциты, имеющие этот тип ТКР, играют важную роль в защите слизистой оболочки кишечника и мочеполовой системы, а также патогенезе некоторых ревматических заболеваний. Например, γ/σ Т-клетки распознают стрессорные белки бактерий в отсутствие молекул ГКГ, некоторые из них могут реагировать с аутоантигенами поврежденных или подвергнутых стрессу клеток. Активация Т-клеток, опосредуемая взаимодействием ТКР с процессированными АПК антигенными фрагментами, усиливается добавочными молекулами, такими, как CD4, CD8 и LFA-1. Важное значение имеют и так называемые костимуляторные молекулы, к которым относится CD2, взаимодействующий с LFA-3, и CD28, взаимодействующий с В7 белком, специфичным для В-лимфоцитов. Начальная активация Т-клеток происходит за счет перекрестного связывания ТКР, что в присутствии костимулирующих сигналов обеспечивает активацию фосфатидилинозитольного пути. Ключевую роль в этом процессе играет тирозинкиназа, активация которой опосредуется цитоплазматическим компонентом молекулы CD3. Активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и ИЛ-4, связывание которых с соответствующими цитокинами обеспечивает аутокринную стимуляцию пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Кроме того, АПК начинают синтезировать растворимые медиаторы, в частности ИЛ-1, который, связываясь с ИЛ-1 рецепторами на АПК, вызывает дополнительную активацию последних, стимулирует Т-лимфоциты и индуцирует разнообразные системные реакции (острофазовый ответ), выходящие за рамки иммунной системы. Большинство антигенов инициирует развитие как клеточного, так и гуморального типов иммунного ответа, требующего кооперации СD4+Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Цитокины, синтезируемые Т-клетками обеспечивают антигеннеспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов. Т-лимфоциты, экспрессирующие на мембране молекулы CD8, связывают антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами класса I ГКГ, и обладают цитотоксической активностью. Эти клетки играют важную роль в защите организма от вирусных инфекций и других внутриклеточных микроорганизмов. Кроме того, антиген CD8 экспрессируется на Т-супрессорных лимфоцитах. Предполагается, что в реализации активности этих клеток принимает участие ТФР-β. В-лимфоциты происходят из костномозговых предшественников и в отличие от Т-клеток не подвергаются дифференцировке в тимусе. В -лимфоциты обнаруживаются во всех лимфоидных органах, особенно в большом количестве в миндалинах, зародышевых центрах лимфатических узлов и селезенки. В-лимфоциты экспрессируют Fc-ðåöåïòîð (CD32), молекулы класса II ГКГ и другие детерминанты (CD19, CD20 и др.). Основной функцией В-клеток является синтез антител. При этом В-клетки принимают участие в "презентировании" антигенов Т-лимфоцитам. Для реализации этих функций В-лимфоциты должны активироваться. При соответствующей стимуляции В-клетки подвергаются быстрой дифференцировке и пролиферации, что приводит к секреции специфических антител. Некоторые В-лимфоциты, синтезирующие иммуноглобулины, имеют морфологию плазматических клеток, другие — остаются похожими на лимфоциты. В-клеточный ответ на так называемые Т-зависимые антигены предполагает их взаимодействие с CD4+Tлимфоцитами. Это взаимодействие опосредуется CD40 и другими мембранными молекулами В-лимфоцитов, обладающими костимуляторной активностью. Добавочный сигнал, необходимый для В-клеточной активации, предоставляется самим антигеном, особенно если он способен вызывать перекрестное связывание В-клеточных рецепторов. Это позволяет объяснить способность молекул с множественными антигенными детерминантами (бактериальный липополисахарид, вирус Эпштейна-Барр и др.) вызывать антигеннеспецифическую активацию В-клеток. Последняя получила название "поликлональная В-клеточная активация", и для ее развития необходимость в Т-хелперах (CD4+T-лимфоциты) отсутствует.
1.2. Иммуногенетическая предрасположенность С помощью современных генетических методов изучены аминокислотные последовательности гипервариабельных участков молекул. ГКГ и получены доказательства их участия в предрасположенности к развитию ревматических болезней и продукции аутоантител с определенной специфичностью. За исключением анкилозирующего спондилита и близких серонегативных спондилоартропатий, связанных с носительством HLA-B27 ("болезни круга HLA-B27"), все остальные аутоиммунные ревматические заболевания ассоциируются с определенными гаплотипами HLA класса II или молекулами ГКГ класса III (T. A. Dalton и J. C. Bennet, 1992). Установлено, что гипервариабельная область β1 домена, который, как предполагается, непосредственно контактирует с процессированным антигеном, обладает выраженным полиморфизмом. 80-90% больных РА являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов HLA-DR4 (Dw4, Dwl4, Dwl5). Эти гаплотипы имеют очень сходные аминокислотные последовательности (эпитопы) в гипервариабельном участке DRβ1-äîìåíà в положении 65-74. Имеется определенная связь между носительством HLA-DR4 и тяжестью РА, гиперпродукцией РФ, нарушением функции легких и быстрым развитием эрозивных
изменений в суставах. Носительство HLA-DR3-y больных РА ассоциируется с развитием побочных реакций при применении солей золота (глава 4) и D-ïåíèöèëëàìèíà (глава 5). Предполагается, что при СКВ носительство тех или иных антигенов ГКГ в большей степени коррелирует не с самим заболеванием, а с продукцией определенных типов аутоантител (F. C. Arnett и J. D. Reveille, 1992). С4 нулевой аллель (C4*QO) обнаруживается у 50-80% больных СКВ и дает относительный риск, равный 3. Гомозиготный дефицит С4А (C4A*QO, *QO) выявляется у 10-15% больных СКВ и у 2-3% -в контроле (относительный риск 17). При этом практически все больные с полным дефицитом Ñ4 страдают СКВ или близкими аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, частичный дефицит С4А и/или С4В ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими, как хронический активный гепатит, диффузный токсический зоб, синдром Шегрена, синдром Шенлейна-Геноха, IgA-íåôðîïàòèÿ, инсулинзависимый сахарный диабет. Необычный вариант Ñ4Â 2.9 (С4ВЗ) с высокой частотой встречается при РА и находится в неравновесном сцеплении с HLA-DR4. Приблизительно 75% лиц с гомозиготным С2 дефицитом имеют волчаночноподобный синдром или другие аутоиммунные заболевания, включая ДМ/ПМ или васкулит. Предполагается, что повышенный риск аутоиммунной патологии у больных с дефицитом компонентов комплемента связан с нарушением клиренса иммунных комплексов. Обсуждается значение генетического полиморфизма цитокинов в развитии ревматических болезней. Имеются данные о том, что особенности полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК гена ФÍÎ-α у NZBxNZW F1 мышей коррелирует с синтезом ФНО-α и развитием нефрита (C. D. Jacob и H. O. McDevitt, 1988). Полиморфные замены в промоторном участке гена ФНО-α ассоциируются с "аутоиммунным гаплотипом" HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3 (L. J. Abracham и соавт., 1993), носительство которого отмечено при нескольких аутоиммунных заболеваниях. Некоторые аллели ФНО-α и полиморфизм промоторных участков гена ФНО-α ассоциируются с развитием СКВ (M. P. Bettinotti и соавт., 1993) и синтезом антител к Ro- и La-àíòèãåíàì. Другим важным генетическим элементом является группа генов, кодирующих синтез ИЛ-1 α/β и антагониста ИЛ-1 рецептора, которые локализованы на длинном плече второй хромосомы. Отмечена связь между полиморфизмом ИЛ-1 генов и развитием СКВ (A. I. F. Blakemora и соавт., 1993), ювенильного хронического артрита (T. L. McDowell и соавт., 1993), ССД. Наряду с ГКГ важную роль в предрасположенности к аутоиммунным ревматическим болезням играют гены ТКР, кодирующие синтез иммуноглобулинов и гены, связанные с половыми гормонами (таблица 1.1.) Таблица 1.1. Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней (по D. A. Carson, 1992) Фактор
Механизм предрасположенности к заболеванию
Гены ГКГ
Селективное связывание аутоантигенных пептидов; экспансия аутореактивных Т-клеток; делеция Т-клеток, контролирующих инфекцию
Гены ТКР
Увеличение количества аутореактивных Т клеток; снижение способности контролировать инфекцию, индуцирующую аутоиммунную патологию
Гены иммуноглобулинов
Нарушение презентации аутоантигенов; дефекты анергии; увеличение синтеза аутоантител
Гены, кодирующие процессинг антигенов и транспорт пептидов
Недостаточная экспрессия молекул ГКГ, предотвращающих периферическую анергию; нарушение процессинга аутоантигенов
Гены комплемента
Нарушение клиренса иммунных комплексов
Гены, связанные с полом
Иммунные эффекты половых гормонов
Гены цитокинов
Иммунные эффекты цитокинов
Гены стрессорных белков
?
Гены HLA-B ассоциированных транскриптов
?
1.3. Воспаление Воспаление является физиологической защитной реакцией организма в ответ на тканевое повреждение. Основу развития воспалительного процесса составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, направленных на элиминацию повреждающего фактора, заживление пораженных тканей и восстановление
нарушенной функции. Таким образом, воспаление, как и иммунный ответ, играет важнейшую роль в защите организма от патогенных возбудителей, способствует репарации тканей после физического или химического повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим, однако в процессе развития воспалительной реакции, как правило, наблюдаются признаки воспаления обеих форм. Начальная фаза воспаления чаще всего протекает остро и характеризуется сосудистым ответом, участием нейтрофилов и тучных клеток. Хроническое воспаление обычно ассоциируется с мононуклеарными клетками (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки) и фибробластами. Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани. Хроническое воспаление может следовать за острым, но иногда воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического. При аутоиммунных ревматических заболеваниях нормальный воспалительный процесс не приводит к элиминации этиологических повреждающих факторов, которые в большинстве случаев неизвестны. Более того, персистенция повреждающего фактора, часто сочетающаяся с нарушением нормальных механизмов, ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к интенсификации и хронизации воспалительного процесса, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции различных органов и систем организма. В целом, в развитии воспаления принимают участие различные клетки — лейкоциты (в первую очередь нейтрофилы), моноциты/макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также ЭК, а регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется очень большим числом биологически активных веществ. Важным начальным этапом воспаления является фагоцитоз, который заключается в поглощении и деструкции инородных частиц фагоцитирующими клетками. Среди лейкоцитов периферической крови способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты (главным образом нейтрофилы, в меньшей степени — другие клетки) и моноциты. Процесс фагоцитоза подразделяется на несколько этапов — прилипание, хемотаксис, собственно фагоцитоз и внутриклеточное разрушение патогенных субстанций — и регулируется различными хемотаксическими стимулами, такими, как анафилотоксины (С5а), иммунные комплексы, ИЛ-8 и др.
1.4. Нейтрофилы На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента С3b (CR1), iC3b (CR3; Mac-1 или CD11b/CD18) и С5а компоненты комплемента, а также рецепторы для Fcôðàãìåíòà иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с этими рецепторами, индуцируют секрецию воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение. CR1 и CR3 принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и другим нейтрофилам. Адгезия активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного процесса. Существует 3 основных класса Fc-ðåöåïòîðîâ. FcRI обладает высокой аффинностью к мономерному lgG, обнаруживается преимущественно на нейтрофилах и других мононуклеарных клетках. FcII и FcIII рецепторы присутствуют на нейтрофилах и мононуклеарных клетках и связывают иммунные комплексы с более высокой аффинностью, чем мономерный lgG. FcII обнаруживаются также на В-лимфоцитах и тромбоцитах. FcIII присутствуют на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и Т-лимфоцитах. Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом воспалении. (H. L.Malech и J. I. Gallin, 1987). Развитие воспаления, независимо от причины и локализации, определяется способностью нейтрофилов образовывать широкий спектр биологически активных молекул, способных разрушать нормальные клетки и соединительную ткань. Нейтрофилы образуют не менее 50 субстанций, которые могут принимать участие в развитии воспаления и выступать в качестве медиаторов тканевого повреждения (R. I. Lehner и соавт. 1988). Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите организма от патогенных воздействий. Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают внутренней способностью дифференцировать чужеродные и собственные клетки-мишени, а их специфическая активность зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызовет повреждение собственных клеток. Основные секреторные продукты нейтрофилов: Протеиназы Супероксидные анионы Окись азота Цитокины Антагонисты цитокинов Растворимые цитокиновые рецепторы Н+ лактат Эйкозаноиды Катионные белки
Гликозидаза, липаза, сульфаты ФАТ
1.5. Макрофаги Макрофагами являются тканевые фагоциты, происходящие из циркулирующих моноцитов. Эти клетки играют важную роль в развитии хронического воспаления, характерного для большинства аутоиммунных ревматических болезней, в первую очередь РА. В процессе активации макрофаги секретируют очень большое количество субстанций, начиная от свободных радикалов (супероксидные анионы) и кончая веществами с высокой молекулярной массой (фибронектин). Некоторые из них секретируются макрофагами только под влиянием воспалительных стимулов, в то время как образование других не зависит от наличия воспаления. Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов (по C. F. Nathan, 1987) Цитокины и полипептиды: ИЛ-1 α/β ФНО-α ИЛ-8 ИФ-α ИФ-γ(?) тромбоцитарный фактор роста (?) ТФР-β β-эндорфин Компоненты комплемента: классический путь: С2, С4, СЗ, С5 альтернативный путь: фактор В, фактор D, пропердин ингибиторы: С3b инактиватор, β1Н Коагуляционные факторы: внутренний путь: факторы IX, X, V и протромбин внешний путь: фактор VII поверхностная активность: тканевый фактор, протромбиназа протромболитическая активность: ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор плазмина Биоактивные липиды: продукты циклооксигеназы: ПГЕ2, ПГF2α, ПГI2, тромбоксан продукты липоксигеназы: лейкотриены В4, С, D, Е. ФАТ Протеиназы и их ингибиторы Супероксидные анионы Окись азота Большинство макрофагальных медиаторов увеличивает интенсивность воспаления и вызывает разрушение патогенных микроорганизмов, но они, как и нейтрофилы, могут индуцировать повреждение нормальных тканей. Наряду с участием в воспалительных реакциях макрофаги функционируют как АПК. Как уже отмечалось, ключевым событием иммунного ответа является фагоцитоз и расщепление антигенов макрофагами и представление ("презентация") подвергнутых процессингу антигенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам. "Презентация" антигена — сложный процесс, включающий интернализацию и частичное переваривание "чужеродных" белков в лизосомах АПК с образованием комплексов, состоящих из α/β цепей молекул класса II ГКГ и образующихся в результате переваривания интернализованных белков, пептидных фрагментов, α и βцепи ГКГ синтезируются независимо друг от друга в эндоплазматическом ретикулуме. При нейтральном рН (α/β цепи не могут образовать стабильный α/β димер и быстро связываются с инвариантной Ii -цепью. Этот процесс имеет важное физиологическое значение, так как предотвращает связывание α/β цепей с другими белками эндоплазматического ретикулума. Кроме того, инвариантная цепь выполняет роль "чаперона", направляющего перемещение α-Ii и β-Ii комплексов к более кислым везикулам (эндосомам) и сигнальной
молекулы, указывающей направление движения α/β цепям, но не Ii-α и Ii-β комплексам, к клеточной мембране. Из эндоплазматического ретикулума α/Ii и β/Ii комплексы мигрируют к первичным эндосомам. Путем слияния интрацитоплазматических пузырьков содержимое эндосом смешивается с содержимым лизосом, образуя вторичные эндосомы, содержащие α-Ii и α/β-Ii расщепленные пептиды и кислые гидролазы. В кислом микроокружении вторичных эндосом пептиды конкурируют с Ii цепью за связывание с α/β цепями ГКГ. Если аффинность пептида к α/β цепям выше, чем Ii цепей, он способен вытеснять Ii и формировать комплекс с α/β цепями ГКГ. Образование такого комплекса стабилизируется при повышении рН, после чего он начинает перемещаться по направлению к клеточной поверхности. Таким образом, кислое содержимое очень важно для образования α/β пептидного комплекса, особенно, если афинность процессированного пептиды низкая. В дальнейшем комплексы, состоящие из пептидов и α/β цепей, экспрессируются на мембране макрофагов, где распознаются СD4+Т-лимфоцитами.
1.6. Тромбоциты Тромбоциты происходят из костномозговых мегакариоцитов и принимают участие в гемостазе, заживлении ран и других реакциях организма на повреждение. В процессе активации и агрегации на фоне воспаления тромбоциты секретируют большое количество разнообразных веществ, неполный перечень которых и установленные биологические эффекты представлены в таблице 1.2. Таблица 1.2. Тромбоцитарные продукты воспалительных реакций (по F. H. Valone. 1993) Класс
Медиатор
Биологическая активность
Тромбоксан А2
Вазоконстрикция; агрегация; усиление прилипания нейтрофилов
Тромбоксан В2
Более стабильный аналог
ПГD2, Е2, F2
Модуляция сосудистой проницаемости, гемостаза и функции нейтрофилов
ННТ
Хемотаксис
12-НРЕТЕ
Вазокоистрикция; ингибиция ЦОГ; стимуляция синтеза лейкотриена В4 лейкоцитами
12-НЕТЕ
Хемотаксис
ФАТ
Агрегация. увеличение сосудистой проницаемости; активация нейтрофилов и моноцитов
Плотные тельца
Серотонин
Вазоконстрикция; увеличение сосудистой проницаемости; фиброз
α-гранулы
Тромбоцитарный фактор роста
Хемотаксис; митогенез клеток соединительной ткани; фактор, трансформирующий клетки
Тромбоглобулин-β
Агрегация; хемотаксис; индукция синтеза гистамина базофилами
Липиды Циклооксигеназные
Липоксигеназные
Фосфолипиды Áåëêè/ïåïòèäû
"Гранулярное" содержимое ИЛ-1-β
Пироген; тканевое воспаление; модуляция пролиферации фибробластов
Катионный фактор проницаемости
Стимуляция высвобождения гистамина тучными клетками; хемотаксис
Эластаза
Нейтральная протеиназа
Коллагеназа
Нейтральная протеиназа
α1-антитрипсин
Ингибитор протеаз
α2-макроглобулин
Ингибитор протеаз
α2-антиплазмин
Ингибитор плазмина
Ингибитор активатораплазминогена-I
Ингибитор активаторов плазминогена
Пептид, активирующий соединительную ткань III
Пролиферация фибробластов
Фактор роста эндотелия
Пролиферация эндотелия
Эпидермальный фактор роста
Эпидермальная и эпителиальная пролиферация
Наряду с перечисленными веществами тромбоциты вырабатывают еще ряд субстанций, тесно связанных с развитием воспалительных реакций. К ним относятся фибронектин, фибриноген, тромбоспондин, тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, факторы D и Н, присутствующие в αгранулах, а также серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и ионы кальция, являющиеся содержимым плотных гранул. Например, тромбоцитарный фактор 4 и β-тромбоглобулин обладают свойствами хемоаттрактантов и активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин (гликопротеин с молекулярной массой 450 kD) секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и наряду с CD11/CD18 молекулами играет важную независимую роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb/IIIa и серотонина. Активация тромбоцитов в процессе сосудистого повреждения определяется двумя основными механизмами: прилипанием к поврежденной поверхности сосудов и непосредственной активацией растворимыми факторами. Эти процессы регулируются разнообразными медиаторами как иммунной, так и неиммунной природы. Например, адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке индуцируется коллагеном, фибронектином, ламинином, витронектином, кристаллами уратов и др. Активация тромбоцитов в кровяном русле может быть связана с воздействием гемостатических факторов (тромбин, коллаген, метаболиты арахидоновой кислоты), вазопрессина, серотонина, а в процессе иммунных реакций с ФАТ, иммунными комплексами, субстанцией Р, компонентами комплемента. Тромбоциты экспрессируют два типа молекул адгезии. gpIIb/IIIa является представителем семейства интегринов β-З, которые связываются с фибронектином, витронектином, фактором Виллебранда. Р-селектин (GMP-140) — мембранный гликопротеин, локализующийся в α-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel-Palade ЭК, который в процессе клеточной активации (под влиянием тромбина) быстро транслоцируется на мембрану тромбоцитов и служит рецептором для нейтрофилов и моноцитов. Последнее имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и воспаления (B. Cronstein и G. Weissman, 1993). Имеются многочисленные доказательства активации тромбоцитов при системных ревматических болезнях, таких, как РА, СКВ, ССД, системные васкулиты и др. (M. H. Ginsberg, 1986).
1.7. Эндотелиальные клетки Сосудистый эндотелий является высокоспециализированным метаболически активным монослоем клеток, которые выстилают все сосуды организма человека. Ранее эндотелий рассматривался только как пассивный, хотя и селективный барьер между кровью и тканями. Однако в настоящее время стало очевидным, что ЭК, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, генерирующиеся как локально, так и дистантно, выполняют многообразные функции, в том числе селективные транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, ангиогенeзе, регулируют процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции. (К. В. Саложин и соавт. 1992; B. A. Cronstein и G. Weissman, 1993). Основные типы биологически активных продуктов, которые обнаружены на мембране ЭК или синтезируются эндотелием, суммированы ниже (таблица 1.3.). Таблица 1.3. Молекулы, синтезирующиеся и экспрессирующиеся сосудистым эндотелием Факторы роста: тромбоцитарный трансформирующий β ФАТ
Антикоагулянтные белки: тканевый активатор плазминогена антитромбин III тромбомодулин белок S
Цитокины: ИЛ-1 ИЛ-6 ИЛ-8 колониестимулирующие фактор(ы)
Вазоактивные пептиды: эндотелиальный фактор релаксации/окись азота эндотелины ПГI2
ПГЕ2 Мембранные рецепторы и белки: класс I/II ГКГ АВО антигены VCAM семейство IСАМ семейство CD32 (IgG Fc) CD35 (С3b) Clq CD31/13 (гранулоцитарно/ макрофагальный антиген) CDw29 (антиген 120-130kDa) CD34 (миелоидный антиген) CD41 (IIb/IIIa гликопротеин) CDw42-ïoäoáíûé гликопротеиновый рецептор CD73 (экто-5-нуклеотидаза) ИЛ-1, ИФ-γ/β ФНО-α/β плазминоген тромбомодулин С-белок IX/Ixa гепаринсвязывающий фактор роста серотонин инсулин и инсулиноподобный фактор роста P2-g пуринорецептор
Внеклеточный матрикс: коллаген тип III, IV, V протеогликаны фибронектин Другие: фактор Виллебранда тромбоспондин антиген Кавасаки
Антитромбоцитарная и фибринолитическая активность составляет основу тромборезистентности сосудистого эндотелия. В норме антикоагулянтный и прокоагулянтный эффекты уравновешены, однако на фоне развития иммуновоспалительных процессов этот баланс может быть нарушен. Например, ИЛ-1 и ФНО обладают выраженной прокоагулянтной активностью, которая определяется способностью этих цитокинов усиливать экспрессию тканевых факторов, снижать экспрессию тромбомодулина, стимулировать синтез ингибитора 1 тканевого активатора плазминогена. ЭК участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазия.
1.8. Клеточные молекулы адгезии Рециркуляция и рекрутирование (накопление) лейкоцитов в зоне воспаления опосредуются специфическим взаимодействием лиганд — рецептор между молекулами адгезии ЭК и лейкоцитов, поверхностная экспрессия которых регулируется воспалительными медиаторами и цитокинами. Клеточные молекулы адгезии (КМА) являются белками, гликопротеинами или пектинами, обеспечивающими межклеточные контакты. На ЭК и клетках иммунной системы присутствуют 3 семейства КМА: семейство селектинов, семейство интегринов и суперсемейство генов иммуноглобулинов (таблица 1.4.). Таблица 1.4. Основные типы молекул адгезии и их лиганды Семейства молекул адгезии Основные представители Селектины Е-селектин Р-селектин L-ñåëåêòèí Интегрины β1 СЕмейство VLA-4β1, α4, β2 семейство LFA-1β2, α1 Mac-1β2, αm р 150 95, β2, αx Суперсемейство IСАМ-1 IСАМ-2 иммуноглобулина IСАМ-3 VCAM-1 MedCAM-l
Лиганды Сиалированные, фукозилированные тетрасахариды (например, Lewis х) VCAM-1, фибронектин IÑÀÌ-1, IÑÀÌ-2, IÑÀÌ-3 IÑÀÌ-1, фибриноген, С3bi C3bi LFA-I. Mac-1 LFA-I LFA-I LFA-4 β7, α4 L-ñåëåêòèí
PECAM-I
PECAM-I
Селектины — гликопротеины, экспрессирующиеся на лейкоцитах, тромбоцитах и ЭК, обладают Nòåðìèíàëüíûì лектиноподобным доменом, за которым следует последовательность, напоминающая эпидермальный фактор роста, и короткий повтор, напоминающий последовательность в белках, регулирующих активацию комплемента. Описано 3 типа селектинов, принимающих участие в связывании лейкоцитов с ЭК в зоне воспаления: 1). L-ñåëåêòèí (лейкоцитарная молекула адгезии) экспрессируется на лейкоцитах, рассматривается как основной "homing" рецептор для миграции лейкоцитов, которая очень быстро освобождается с клеточной поверхности после активации Т-лимфоцитов и нейтрофилов; 2). Р-селектин (гранулярный мембранный белок 140) хранится в α-гранулах тромбоцитов и секреторных гранулах (тельца Weibel-Palade) ЭК, индуцируется гистамином и тромбином и имеет важное значение в связывании нейтрофилов и моноцитов с ЭК; 3). Е-селектин (эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии 1; ELAM-1) экспрессируется на клеточной поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 (α/β, ФНО-α и ИФ-γ и играет важную роль в инициации связывания лейкоцитов и ЭК в зоне воспаления. Гиперэкспрессия Е-селектина обнаружена на ЭК синовиальной ткани при РА (A. E. Koch и соавт., 1991), а также в кровяных сосудах кожи при ССД и СКВ (H. M. Belmont и соавт., 1994). Интегрины — семейство родственных молекул адгезии, опосредующих связывание клеток с матриксом и межклеточные взаимодействия. Они обнаруживаются на лимфоцитах, моноцитах, тромбоцитах, эпителиальных и ЭК. По структуре интегрины являются гетеродимерами, состоящими из α- и β-субъединиц. В зависимости от структуры β-цепи интегрины подразделяются на 3 субкласса, каждый из которых имеет общую β-цепь, нековалентно связанную с α-цепью. Описано 3 подсемейства интегринов (β1, β2, β3). β1-èíòåãðèíû (CD29 или VLA белки), имеют общую β1-öåïü (мол. масса 130 KD), ассоциирующуюся с одной из 6 возможных α-цепей (мол. масса 150-200 kD). β1-èíòåãðèíû и β3-интегрины выполняют функцию рецепторов для фибронектина, ламинина, витронектина, GPII/IIIa антигена тромбоцитов, участвуют в адгезии фактора Виллебранда. β2интегрины (CDIIa, b, с / CD18) обнаруживаются на мембране лейкоцитов, участвуют в адгезии лейкоцитов к эндотелию, их миграции, связываются с компонентами комплемента или факторами свертывания. Они состоят из 3 различных альфа-цепей (CD11a, b, c) и общей β-2 субъединицы (CD18). Большинство интегринов связываются с общей аминокислотной последовательностью аргинин-глицин-аспарагин, присутствующей в составе различных белковых молекул. Суперсемейство молекул адгезии, относящихся к генам иммуноглобулинов, экспрессируется на ЭК и, являясь лигандами для лейкоцитарных интегринов, играет важную роль в процессах взаимодействия ЭК и лейкоцитов. К ним относятся межклеточная молекула адгезии 1 (ICAM-1; CD54), межклеточная молекула адгезии 2, тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии 1 (РЕСАМ-1; CD31), сосудистая молекула адгезии 1 (VCAM-1), а также молекулы ГКГ классов I и II. Экспрессия VCAM-1 и ICAM-1 индуцируется ИЛ-1 α/β, ФНО-α и ИФ-γ. При СКВ и РА наблюдается гиперэкспрессия CD11b/CD18 на мембране лейкоцитов, что, как полагают, отражает внутрисосудистую активацию нейтрофилов провоспалительными стимулами (например, С5а). Увеличение экспрессии CD11b/CD18 коррелирует с активностью СКВ. Имеются данные о гиперэкспрессии ICAM-1 и VCAM-1 на микрососудах синовии у больных РА, но не остеоартритом.
1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия лежит в основе физиологической рециркуляции и направленной трансмиграции лейкоцитов в лимфоидные ткани и участки воспаления; рассматривается как комплексный динамический процесс, регулирующийся каскадом молекулярных реакций, напоминающих реакции, составляющие основу активации системы комплемента или системы свертывания крови. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты должны в начале прилипнуть к сосудистому эндотелию. Прилипание и трансэндотелиальная миграция имеет место преимущественно в специализированных участках сосудистого русла, а именно в посткапиллярных венулах нелимфоидных тканей и высокоэндотелиальных венулах лимфатических узлов. ЭК очень быстро реагируют на некоторые вещества (гистамин, тромбин), однако только воздействие цитокинов вызывает выраженное изменение функциональных свойств ЭК, проявляющееся гиперэкспрессией генов и синтезом белка. Этот процесс нарастает постепенно (в течение нескольких часов), но сохраняется длительное время. Индуцированное провоспалительными цитокинами функциональное перепрограммирование сосудистого эндотелия приводит к изменению его функции в направлении, способствующем формированию протромботического и провоспалительного состояния, которое получило название "активация ЭК". В отсутствие воспаления спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию и их миграция через эндотелиальный барьер ограничены. Однако при активации ЭК развивается каскадный процесс взаимодействия ЭК и лейкоцитов, который условно подразделяется на несколько этапов (таблица 1.5.). Таблица 1.5. Молекулы, принимающие участие в процессе взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием (по D. H. Adams и S. Shaw, 1994)
Ограничение
Запуск
Функция
Транзиторная адгезия
Активация интегрина Остановка движения клеток
Молекулы
Селектины
Цитокины
Интегрины
Лиганд
Углеводы
G-рецептор
IСАМ-1, IСАМ-2, VCAM-1, LFA-1, Мас-1
Прототип для нейтрофилов
Е-селектин (на ЭК)
ИЛ-8
LFA-1, Мас-1
Прототип для Т-клеток L-ñåëåêòèè (на Т-клетках) МIР-1 β
Сильная адгезия
VLA-4, LFA-1
Фаза ограничения (tethering) проявляется замедлением скорости движения лейкоцитов в кровяном русле. Клетки начинают как бы перекатываться (rolling) вдоль стенки сосуда, что связывают со сравнительно слабой адгезией лейкоцитов к эндотелию, которая обеспечивается только L-ñåëåêòèíàìè. В участках активации ЭК наблюдается более тесная адгезия лейкоцитов к эндотелию, опосредуемая взаимодействием L-ñåëåêòèíà и Рселектина или Е-селектина и углеводного компонента мембраны лейкоцитов. Фаза запускания (trigering) характеризуется активацией молекул адгезии лейкоцитов (интегринов) цитокинами, синтезирующимися непосредственно в сосудистой стенке. В фазе сильной адгезии происходит интегринзависимое связывание лейкоцитов с молекулами адгезии ЭК, в результате чего движение лейкоцитов замедляется, а затем и приостанавливается. Фаза миграции лейкоцитов в ткани связана с влиянием цитокинов, обладающих свойствами хемотаксических факторов, большинство из которых индуцирует сильную адгезию. Более подробно процессы, лежащие в основе взаимодействия ЭК и лейкоцитов, представлены в обзоре J. M. Harlan и D. Y. Liu (1992)
1.10. Цитокины и факторы роста Цитокины являются низкомолекулярными белковыми клеточными регуляторами, участвующими в процессах межклеточной коммуникации, рассматриваются как медиаторы нормальных биологических процессов, таких, как рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунные реакции и воспаление. К цитокинам относятся колониестимулирующие факторы, факторы роста, интерлейкины и интерфероны (K. Arai и соавт., 1990). Цитокины составляют сеть взаимодействий, в которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами и системой саморегуляции, нарушение которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов. Все цитокины имеют общие свойства, к которым относятся следующие: 1) низкая молекулярная масса (менее 80kD); 2) аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции; 3) участие в регуляции иммунного ответа; 4) связывание с высокоаффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или групп цитокинов; 5) влияние на синтез ДНК, РНК и белка в клетках; 6) плеотропная регуляторная активность; 7) сложное взаимодействие друг с другом и факторами роста в рамках цитокиновой сети; 8) участие в развитии воспалительных заболеваний человека, в том числе ревматических. В настоящее время идентифицировано большое число молекул, которые классифицируются как цитокины (таблица 1.6.). Таблица 1.6. Общая характеристика цитокинов КСФ ГМ-КСФ (мономер 127 ак*.)
Синтез: МФ, Т-клетки, ЭК, нейтрофилы и др. Эффекты: способствует росту и дифференцировке мультипотентных клеток-предшественников
Г-КСФ (мономер 174 ак.)
КСФ
Эритропоэтин (иономер 165 ак.)
Синтез: почки, печень, МФ? Эффекты: стимулирует рост и дифференцировку клетокпредшественников эритроцитов
Èíòåðëåéêèíû
Синтез: МЦ/МФ, ЭК, ФБ, и др. Эффекты: регулирует функциональную активность клеток, участвующих в воспалении и иммунном ответе: регуляция нервной и эндокринной
ИЛ-1 α (мономер 159 ак.)
систем. ИЛ-1β (мономер 153 ак.)
Те же
ИЛ-2 (мономер 133 ак.)
Синтез: Т-клетки Эффекты: стимулирует пролиферацию Т-, В-, и ЕК-клеток, активацию ЕК клеток
ИЛ-3 (мономер 133 ак.)
Синтез: Т-клетки, и др. Эффекты: способствует пролиферации и дифференцировке гемопоэтических клеток
ИЛ-4 (мономер 129 ак.)
Синтез: Т- и В-клетки, МФ, тучные клетки, базофилы, стромальные костномозговые клетки. Эффекты: индуцирует дифференцировку CD4+ Т-лимфоцитов в Th2 клетки, пролиферацию и дифференцировку В-клеток; различные эффекты на Т-клетки, моноциты, фибробласты. и ЭК
ИЛ-5 (гомодимер 115 ак.)
Синтез: Т-клетки, тучные клетки Эффекты: стимулирует рост и дифференцировку эозинофилов; активирует функциональную активность эозинофилов и хемотаксис
ИЛ-6 (мономер 184 ак.)
Синтез: Т клетки, МФ/МЦ, фибробласты, гепатоциты, ЭК, нейрональные клетки Эффекты: индуцирует дифференцировку В-клеток, стимулирует активацию Т-клеток, является кофактором роста и созревания клетокпредшественников, регулирует синтез ОФБ
ИЛ-7 (мономер 152 ак.)
Синтез: стромальные костномозговые клетки Эффекты: индуцирует пролиферацию В-клеток-предшественников; поддерживает пролиферацию Т-клеток; стимулирует пролиферацию и цитотоксическую активность Т-клеток
ИЛ-8 (димер 69-79 ак.)
Синтез: моноциты, Т-клетки, фибробласты, ЭК, и др. Эффекты: хемотаксическая активность; активация нейтрофилов, вызывающая высвобождение лизосомальных ферментов; индуцирует адгезию нейтрофилов к ЭК
ИЛ-9 (мономер 126 ак.)
Синтез: Т-клетки Эффекты: индуцирует пролиферацию Т-клеток
ИЛ-10 (гомодимер 160 ак.)
Синтез: Т-клетки, МФ, В-клетки, и др. Эффекты: ингибирует функцию макрофагов; подавляет синтез провоспалительных цитокинов активироваными МФ/МЦ; усиливает пролиферацию В-клеток и секрецию Ig
ИЛ-11 (мономер 178 ак.)
Синтез: стромальные фибробласты, трофобласты. Эффекты: кофактор ИЛ-3 в отношении стимуляции мегакариоцитов; стимулирует синтез ОФБ гепатоцитами
ИЛ-12 (гетеродимер р35-197 ак. и Синтез: В-клетки, МФ Эффекты: стимулирует образование Thl-êëåòîê; стимулирует рост и р40-306 ак.) функциональную активность ЕК-клеток и Т-клеток ИЛ-13 (мономер 132 ак.)
Синтез: Т-клетки Эффекты: подавляет активность макрофагов, экспрессию интегринов, CD23 и молекул класса II ГКГ; индуцирует рост и дифференцировку Вклеток
ИЛ-14 (мономер 486 ак.)
Синтез: Т-клетки Ýôôåêòû: èíäóöèðóåò пролиферацию активированных В-клеток, но не покоящихся В-клеток
Фактор некроза
Синтез: нейтрофилы, активированные лимфоциты, ЕК-клетки, ЭК и др. Эффекты: разнообразные эффекты, связанные со способностью регулировать экспрессию генов факторов роста и цитокинов, факторов транскрипции, воспалительных медиаторов, ОФБ; иммуностимулятор и медиатор воспаления
α (тример 157 ак.) β (тример 171 ак.) Интерфероны
ИФ-α/β (мономер)
Синтез: Т- и В-клетки, МФ/МН, фибробласты Эффекты: антивирусная и антипролиферативная активности; стимуляция ЕК-клеток; модуляция экспрессии I и II классов ГКГ; стимуляция активности макрофагов; регуляция специфического иммунного ответа
ИФ-γ (гомодимер 143 ак.)
Синтез: Т-клетки, ЕК-клетки Эффекты: антивирусная и антипролиферативная активности; усиление экспрессии Fc-ðåöåïòîðîâ и класса II ГКГ: регуляция специфического иммунного ответа
IP-10 (мономер? 77 ак.)
Синтез: МЦ ЭК, фибробласты. Эффекты: хемоаттрактант для моноцитов и Т-клеток; способствует Тклеточной адгезии к ЭК
Лейкемический ингибиторный фактор (мономер 179 ак.)
Синтез: костномозговые стромальные клетки, фибробласты, Т-клетки, МФ/МЦ Эффекты: потенцирует ИЛ-3-зависимую пролиферацию клеток предшественников гемопоэза
Моноцитарный хемотаксический Синтез: МФ/МЦ, фибробласты, В-клетки, ЗК и др. Эффекты: моноцитарный хемоаттрактант, регулирует экспрессию белок-1 (мономер? 76 ак.) молекул адгезии, синтез цитокинов моноцитами Макрофагальный воспалительный белок-1 α (мономер? 66 ак.)
Ñèíòåç: Ò- и В-клетки, МН, тучные клетки, фибробласты. Эффекты: хемоаттрактант для моноцитов Т-клеток, эозинофилов; ингибирует раннюю пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток
Тромбоцитарный эндотелиальный фактор роста мономер 471 ак.)
Синтез: тромбоциты и другие клетки. Эффекты: стимулирует рост и хемотаксис ЭК и ангиогенез
Тромбоцитарный фактор роста (гомо- и гетеродимеры двух цепей: А-цепь -125 или 119 ак., В-цепь -160 или 109 ак.)
Синтез: тромбоциты, ЭК, МФ/МЦ, и др. Эффекты: митоген для ЭК и других клеток; хемодимеры, таксис фибробластов, ЭК и МН; ингибирует ЕК-клетки; стимулирует нейрофилы и МН и синтез коллагена
Трансформирующий фактор роста-α (мономер 50 ак.)
Синтез: МФ, и другие клетки Эффекты: митоген для фибробластов
Трансформирующий фактор Синтез: хондроциты, остеобласты, остеокласты, тромбоциты, роста β (гомо и гетеродимер 3112 фибробласты, МЦ Эффекты: ингибитор роста многих клеток; стимулирует остеобласты, ак. изоформ) ингибирует остеокласты; ингибирует ЕК-клетки, пролиферацию Т- и Вклеток; вместе с ИЛ-4 стимулирует секрецию IgA *àê. — аминокислота Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаления, фиброз, аутоиммунитет и др.). Некоторые цитокины, полученные генноинженерным путем, такие, как эритропоэтин, КСФ, ИФ, ИЛ-2, используются в клинической практике для стимуляции гемопоэза (глава 15) или противоопухолевого иммунитета. Для лечения воспалительных заболеваний недавно начали применять ингибиторы провоспалительных цитокинов (J. J. Oppenheim и соавт., 1993) и моноклональные антитела, блокирующие активность соответствующих цитокинов. (глава 14).
1.10.1. КСФ КСФ обладают активностью факторов роста гемопоэза и принимают участие в созревании лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов (D. Metcalf, 1991). ГМ КСФ и ИЛ-3 потенцируют рост нескольких типов костномозговых клеток-предшественников. Их активность усиливается в присутствии ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, ГМ-КСФ оказывает влияние на функциональную активность зрелых моноцитов и гранулоцитов, увеличивает чувствительность нейтрофилов, эозинофилов и базофилов к воздействию триггерных факторов, стимулирующих хемотаксис, продукцию кислородных радикалов и фагоцитоз, усиливает цитотоксичность эозинофилов и стимулирует высвобождение базофилами гистамина. Все эти свойства ГМ-КСФ определяют его важную роль в развитии острого воспаления
при ревматических болезнях. Кроме того, ГМ-КСФ усиливает способность моноцитов и макрофагов презентировать антиген (увеличение экспрессии мембранной формы ИЛ-1 и класса II ГКС), а следовательно, принимает участие в развитии иммунного ответа. С другой стороны, ГМ-КСФ индуцирует синтез антагониста ИЛ-1 рецептора. Особенно важную роль придают ГМ-КСФ в развитии PA (J. A. Hamilton, 1993), при котором в зоне суставного повреждения обнаруживается иРНК ГМ-КСФ, а сам ГМ-КСФ в избыточном количестве присутствует в синовиальной жидкости. Полагают, что одним из патогенных эффектов ГМ-КСФ при РА является увеличение экспрессии антигенов класса II ГКГ на мембране синовиальных макрофагов. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-α увеличивают синтез ГМ-КСФ моноцитами, фибробластами и ЭК. Имеются данные о том, что введение рекомбинантного ГМ-КСФ больным РА вызывает обострение суставного процесса (глава 15).
1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины в процессе иммунного ответа Т-лимфоциты синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, которые в свою очередь регулируют интенсивность этого ответа, а некоторые из них (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФ-γ) оказывают воздействие на функциональную активность моноцитов и макрофагов. Как уже отмечалось, взаимодействие АПК с СD4+Т-лимфоцитами стимулирует синтез последними ИЛ-2. Связывание ИЛ-2 со специфическими ИЛ-2 рецепторами (ИЛ-2Р), экспрессирующимися на различных клетках иммунной системы, вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-клеток и функциональную активность ЕК-клеток, приводит к активации макрофагов. Имеются данные об увеличении синтеза ИЛ-2 при аутоиммунных ревматических болезнях in vivo (G. Kroemer и G. Wick, 1989). Например, отмечено увеличение уровня ИЛ-2 в сыворотках больных с диффузной и лимитированной формами ССД. Примечательно, что моноклональные антитела к ИЛ-2 рецепторам подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита и спонтанного аутоиммунного волчаночноподобного заболевания у мышей. Эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-2-зависимого Т-клеточного ответа в развитии воспалительных ревматических заболеваний. На мембране клеток обнаружено два типа гликопротеиновых молекул, обладающих свойствами ИЛ-2 рецепторов (ÈË-2Ð): Тас (ÈË-2Ð α, р55) и р75 (ÈË-2Ð β), которые связываются с ИЛ-2 с низкой или промежуточной аффинностью. При нековалентном связывании эти гликопротеины образуют высокоаффинный рецепторный комплекс, который опосредует передачу внутриклеточного сигнала от молекулы ИЛ-2. В сыворотках обнаруживаются растворимые (р) формы ÈË-2Ð, которые являются компонентами (55kD) ÈË-2Ð. Основными источниками рИЛ-2Р в кровяном русле являются активированные в процессе иммунного ответа Тлимфоцитами В-лимфоциты и макрофаги. Для определения рИЛ-2Р в сыворотке разработан иммуноферментный метод, который широко используется в клинической практике. Увеличение концентрации ðÈË-2Ð в сыворотке обнаружено при многих ревматических и неревматических заболеваниях, таких, как РА, СКВ, ССД, ПМ/ДМ, системные васкулиты, лимфопролиферативные опухоли, паразитарные заболевания, СПИД (L. A. Rubin, 1990), дилатационная кардиомиопатия, миокардит (M. Y. Samsonov и соавт., 1995). При РА и гранулематозе Вегенера гиперпродукция рИЛ-2Р коррелирует с активностью заболевания, а при СКВ — с активностью процесса и уровнем антител к ДНК. Сывороточный уровень ðÈË-2Ð возрастает по мере прогрессирования IgA-íåôðîïàòèè. ИЛ-4 влияет на функциональную активность В-клеток (усиливает синтез IgG1 и IgE) и тучных клеток, стимулирует экспрессию молекул класса II ГКГ, а также является фактором роста Т-лимфоцитов и индуцирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Важной особенностью ИЛ-4 является то, что он оказывает как стимулирующее, так и ингибирующее действие на систему мононуклеарных фагоцитов. С одной стороны, он индуцирует экспрессию молекул класса II ГКГ на мембране макрофагов и, таким образом, усиливает антигенпрезентирующую способность этих клеток, а с другой — на уровне транскрипции соответствующих генов подавляет синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α), а также усиливает синтез антагониста ИЛ-1 рецепторов. Кроме того, ИЛ-4 ингибирует экспрессию молекул адгезии на мембране ЭК, что приводит к подавлению прилипания нейтрофилов к эндотелию, но усиливает миграцию лимфоцитов в ткани. Предполагается, что дефицит синтеза ИЛ-4 является одним из важных патогенетических факторов, обусловливающих гиперпродукцию провоспалительных цитокинов при PA (P. Moisec, 1993). В экспериментальных исследованиях было показано, что ИЛ-4 подавляет индуцированную провоспалительными цитокинами деструкцию костной ткани и снижает активность и прогрессирования поражения суставов при коллагеновом артрите и артрите, индуцированном мембраной стрептококка (P. Miossec, 1993; K. Watanabe и соавт., 1990). С другой стороны, способность ИЛ-4 усиливать синтез коллагена фибробластами позволяет предположить его участие в патогенезе ССД. Имеются данные о том, что ГК усиливают синтез IgE лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, что объясняет увеличение продукции IgE у больных аллергическими заболеваниями, леченных ГК, а также гиперпродукцию IgE при стрессе (инфаркт миокарда). ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-11 функционируют преимущественно как факторы роста и дифференцировки. Кроме того, ИЛ-5 является самым мощным эозинофильным цитокином, индуцирует хемотаксис и синтез супероксидных радикалов, принимает участие в дифференцировке и пролиферации эозинофилов и Влимфоцитов и изотипическом переключении синтеза IgA. Обнаружено увеличение концентрации ИЛ-5 в сыворотках больных с синдромом эозинофилии-миалгии.
ИЛ-10 гомодимерный цитокин с мол. массой 35kD, синтезируется Т- и В-лимфоцитами и моноцитами. Его основной эффект связан с ингибицией синтеза нескольких Т-клеточных цитокинов (ИФ-γ, ГМ-КСФ, ИЛ-4 и ИЛ-5) и подавлением антигенспецифической Т-клеточной пролиферации. Кроме того, ИЛ-10 обладает противовоспалительной активностью, так как ингибирует синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ГМ-КСФ) (J. F. Fiorentino и соавт., 1991) и экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах моноцитов. Другой стороной биологической активности ИЛ-10 является активация В-лимфоцитов и стимуляция синтеза иммуноглобулинов. Кроме того, ИЛ-10 увеличивает выживаемость В-клеток, индуцируя синтез bcl-2, предохраняющего клетки от апоптоза (Y. Levi и J-C. Broet, 1994). Предполагается, что ИЛ-10 играет важную роль в механизмах, определяющих доминирование гуморальных (синтез антител) или клеточных (гиперчувствительность замедленного типа) иммунных реакций в процессе развития иммунного ответа. Введение нейтрализующих антител к ИЛ-10 NZB/WF1 мышам замедляет развитие аутоиммунных нарушений, в то время как введение самого ИЛ-10 ускоряет развитие болезни (H.Ishida и соавт., 1994). Установлено также, что у мышей В-клетки, синтезирующие ИЛ-10, принадлежат к субпопуляции CD5+ В-лимфоцитов, обладающей способностью синтезировать некоторые типы аутоантител (A. J'Garra и соавт. 1992). Все эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-10 в развитии некоторых аутоиммунных нарушений при ревматических болезнях. (P. D. Katsikis и соавт., 1994; L.Llorente и соавт., 1994). ИЛ-11, наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцирует синтез острофазовых белков в печени и усиливает антигенспецифический ответ В-лимфоцитов. ИФ-γ систезируется вместе с ИЛ-2 антигенстимулированными Т лимфоцитами. Основные эффекты ИФ-γ связаны со стимуляцией экспрессии молекул класса II ГКГ на макрофагах, ЭК, фибробластах и других клетках, что приводит к усилению презентации антигенов Т-лимфоцитам. Кроме того, ИФ-γ является мощным активатором функциональной активности макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, стимулирует синтез антител В-лимфоцитами. Предполагается, что ÈÔ-γ играет важную роль в развитии аутоиммунных ревматических заболеваний. ИФ-γ подавляет миграцию макрофагов, способствует дифференцировке супрессорных Т-лимфоцитов и естественных супрессорных клеток (S. Wahl и соавт., 1991). При РА наблюдается дефект синтеза ИФ-γ клетками синовиальной оболочки, что, как предполагают, способствует гиперпродукции ИЛ-1. Этот механизм лежит в основе использования ИФ-γ для лечения РА (глава 14), С другой стороны, имеются данные о том, что гиперпродукция ИФ-γ вызывает аномальную гиперэкспрессию молекул ГКГ на различных клетках и тем самым индуцирует развитие аутоиммунных реакций (G. F. R. Bottazzo и соавт., 1993). Установлено существование 2 типов CD4+ Т-клеток, обладающих хелперной активностью, — Th1 и Th2 (T. R. Mosmann и R. L. Coffman, 1989; G. Del Prete и соавт., 1994), которые синтезируют разные типы цитокинов (таблица 1.7.). Таблица 1.7. Профиль секреции цитокинов CD4+ Т-клетками человека (по G. Del Prete и соавт., 1994) Цитокины
Тh1
Th2
Th0
ИЛ-2
++
-
++
ИФ-γ
++
-
++
ФНО-β
++
-
++
ИЛ-4
-
++
+
ИЛ-5
-
++
+
ИЛ-3
+/-
++
+
ИЛ-6
+/-
++
+
ГМ-КСФ
+/-
++
+
ФНО-α
++
-
++
ИЛ-10
+/-
++
+
Th1-клетки продуцируют преимущественно ИЛ-2, ИФ-γ, которые вовлечены в реакции клеточного иммунитета, в то время как Th2 — синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, которые регулируют синтез антител.
1.10.3. Пpовоспалительные цитокины К группе провоспалительных цитокинов, которым придают особенно важное значение в патогенезе воспалительных ревматических заболеваний принадлежат ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. ФНО-α и ИЛ-1
синтезируются параллельно, обладают способностью индуцировать продукцию друг друга и проявляют многочисленные общие эффекты. ФНО-α по структуре напоминает трансмембранные молекулы и синтезируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами под влиянием эндотоксинов, вирусов и других цитокинов. Нa клетках-мишенях присутствуют два типа ФНО-рецепторов. Обнаружена растворимая форма рецептора, которая также принимает участие в реализации биологических эффектов ФНО-α. ФНО-α является очень важным провоспалительным цитокином, участвующим также в развитии кахексии при злокачественных новообразованиях. Выраженное увеличение концентрации ФНО-α обнаруживается у больных с сепсисом и коррелирует с неблагоприятным прогнозом. ФНО-альфа наряду с ИЛ-1 играет важную роль в деструкции хряща при РА (глава 14). Однако при СКВ снижение продукции ФНО-α ассоциируется с носительством HLA-DR4 и низкой частотой развития нефрита. Введение рекомбинантного ФНО-α мышам со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием (NZBxNZW F1) подавляет активность болезни. Таким образом, ФНО-α может принимать участие как в развитии, так и в предотвращении аутоиммунной патологии. ИЛ-1 семейство состоит из трех молекул: ИЛ-1 α, ИЛ-1 β и антагониста ИЛ-1 рецепторов. ИЛ-1 α и ИЛ-1 β синтезируются макрофагами и моноцитами, а также ЭК, эпителиальными клетками, фибробластами, активированными Т-лимфоцитами и др. При этом ИЛ-1 β может находиться в экстрацеллюлярном пространстве, а ИЛ-1 α существует преимущественно в мембраносвязанной форме. Описано 2 типа ИЛ-1 рецепторов: тип 1 ИЛ-1Р присутствует на Т-клетках, ЭК, фибробластах, в то время как тип II экспрессируется на В-клетках, моноцитах и нейтрофилах (S. K. Dower и J. E. Smith, 1990). Экспрессия ÈË-1Ð подавляется ТФРβ, что и определяет иммуносупрессивную активность этого цитокина. ИЛ-1 проявляет не только локальный, но и системный эффект, к которым относятся лихорадка, мышечная слабость, синтез острофазовых белков (наряду с ИЛ-6 и ИЛ-11) и многие другие (C. A. Dinarello, 1989; Е. Л. Насонов, 1987) ИЛ-6 синтезируется многими клетками, включая клетки синовиальной оболочки сустава, и стимулирует образование ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 участвует в дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов в иммуноглобулинсекретирующие плазматические клетки и регуляции острофазового ответа (T. Hirano и соавт., 1990). Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке выявлено при многих воспалительных заболеваниях, оно коррелирует с лабораторными маркерами активности воспаления: СОЭ и особенно концентрацией СРБ, Высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке обнаружен при системном варианте (болезнь Стилла) ювенильного хронического артрита, при РА, в спинномозговой жидкости при волчаночном цереброваскулите, в синовиальной жидкости при РА. Сывороточный уровень ИЛ-6 коррелирует с тяжестью процесса при миеломе. Гиперпродукция ИЛ-6 играет важную роль в развитии гипергаммаглобулинемии и продукции аутоантител при предсердной миксоме, локальном синтезе РФ при РА и синтезе аутоантител при СКВ. Предполагают, что РА и миелома относятся к так называемым ИЛ-6-зависимым заболеваниям человека. ИЛ-6 убыстряет прогрессирование процесса у мышей линии NZB/NZW F1 с волчаночноподобным синдромом (B. K. Finch и соавт., 1994). Введение моноклональных антител к ИЛ-6 подавляет активность процесса при PA (D. Wendling и соавт. 1993) и прогрессирование болезни у NZB/NZW F1 мышей (B. K. Finch и соавт. 1994). ИЛ-8 (4q12-q21 моноцитарный фактор) является членом семейства пептидов с мол. массой 8kD, участвующих в специфическом хемотаксисе, регуляции воспаления и клеточного роста (M. Baggiolini и соавт., 1989). ИЛ-8 вызывает активацию Т-лимфоцитов и нейтрофилов, хемотаксис и образование отека, подавляет прилипание нейтрофилов к цитокинактивированным ЭК и тем самым ослабляет опосредуемое нейтрофилами повреждение ЭК в зоне воспаления. ФНО-α и ИЛ-1 стимулируют синтез ИЛ-8 моноцитами, макрофагами, ЭК, фибробластами и другими клетками. Полагают, что ИЛ-8 играет важную роль в развитии артритов, направляя движение нейтрофилов в полость сустава. Кроме того, ИЛ-8 усиливает функциональную активность нейтрофилов, в том числе экспрессию молекул адгезии, образование кислородных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов.
1.10.4. Факторы роста и дифференцировки Факторы роста и дифференцировки, свойствами которых наряду с тромбоцитарным и эпидермальными факторами роста, ТФР-β и фактором роста фибробластов и др. обладают некоторые цитокины, играют важную роль в пролиферации фибробластов и ангиогенезе при хронических заболеваниях человека, в том числе ревматических. Полагают также, что ТФР-β принимает участие в развитии острого воспаления. Тромбоцитарный фактор роста синтезируется главным образом тромбоцитами и в меньшей степени макрофагами, эндотелиальными и другими клетками. Эпидермальный фактор роста образуется многими клетками и наряду с фактором роста фибробластов играет важную роль в ангиогенезе. Кроме того, оба эти фактора индуцируют пролиферацию и рост различных эпителиальных и мезенхимальных клеток. Установлено, что эти факторы роста присутствуют в синовиальной жидкости при РА и синтезируются синовиальными макрофагами. Предполагается, что пролиферация синовиальных фибробластов ревматоидного синовиума связана с действием всех трех перечисленных факторов роста, а резкое усиление роста новых капилляров в ревматоидном синовиуме связано с воздействием двух последних. Тканевый фиброз, являющийся характерной особенностью ССД, вероятно, является результатом неконтролируемой продукции тромбоцитарного, эпидермального факторов роста и фактора роста фибробластов.
Очень большое значение в развитии ревматических болезней придают ТФР-β, который обладает как провоспалительной, так и антивоспалительной активностью (W. A. Border и N. Noble, 1994). ТФР-бета стимулирует аккумуляцию моноцитов в тканях, регулирует функциональную активность лимфоцитов и макрофагов и стимулирует тканевой фиброз. Примечательно, что в зависимости от присутствия других цитокинов, ТФР β способен как подавлять, так и стимулировать рост и дифференцировку фибробластов. ТФРбета стимулирует синтез коллагена и фибронектина фибробластами, а ИФ-γ и ФНО-α оказывают противоположное действие. В присутствии тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов ТФР-β подавляет синтез коллагеназы и других нейтральных протеаз и увеличивает продукцию ингибиторов этих ферментов. Предполагается участие ТФР-β в развитии фиброза при ССД. Показано, что моноциты, инфильтрирующие кожу и ткани при ССД, содержат иРНК ТФР-бета. Кроме того, ТФР-β присутствует в зоне кожного фиброза недалеко от фибробластов. Важным свойством ТФР-β является способность модулировать некоторые активности моноцитов и лимфоцитов. Показано, что ТФР-β является самым мощным из известных в настоящее время хемотаксических агентов для моноцитов, вызывает усиление экспрессии FcIII-ðåöåïòîðîâ, но ингибирует синтез цитокинов, подавляет ИЛ-1-индуцируемую пролиферацию Тлимфоцитов, рост и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, ингибирует активность ЕК-клеток. С одной стороны, ТФР-β, вызывая аккумуляцию моноцитов, отек, покраснение и гиперплазию синовиальных фибробластов, индуцирует развитие воспаления, а с другой — обладает способностью снижать экспрессию HLA-Dr и синтез кислородных радикалов моноцитами.
1.10.5. Регуляция цитокиновой сети Цитокиновая сеть рассматривается как саморегулирующаяся система, основу функционирования которой составляют продукция специфических антагонистов цитокиновых рецепторов, растворимых цитокиновых рецепторов, антител к цитокинам, связывание цитокинов с некоторыми ингибиторными белками и, наконец, противоположные эффекты различных цитокинов на регуляторные компоненты, обеспечивающие развитие иммунного ответа и воспаления (J-M. Dayer и H. Fenner, 1992). Биологическая активность провоспалительных цитокинов зависит от соотношения между уровнем синтеза цитокинов и ингибирующих молекул. Описано несколько ингибиторов ИЛ-1. К ним относится специфический антагонист ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1ра), который синтезируется моноцитами, макрофагами и нейтрофилами и имеет структурное сходство с ИЛ-1; он обладает способностью связываться ИЛ-1 рецепторами, но не индуцирует развитие биологических эффектов, характерных для ИЛ-1 (С. А. Dinarello, 1991; W. P. Arend, 1991). В различных экспериментальных системах было показано, что ÈË-1ðà блокирует провоспалительные эффекты ИЛ-1 (C. A. Dinarello и R. C. Thompson, 1991). ÈË-1ðà эффективно подавляет развитие экспериментального коллагенового артрита, но не влияет на течение антигениндуцированного артрита (P. Wooley и соавт., 1993). Имеются данные о положительном влиянии ÈË-1ðà при септическом шоке, РА и других заболеваниях. Недавно было показано, что при РА наблюдается дефицит синтеза ÈË-1ðà синовиоцитами по сравнению с общей продукцией ИЛ-1, что может иметь значение в прогрессировании суставной деструкции, индуцированной ИЛ-1 (G. S. Firestein и соавт., 1994). Предполагается, что антивоспалительная активность ИЛ-1ра связана с подавлением ИЛ-1 индуцированного синтеза ИЛ-8. Примечательно, что синтез ÈË-1ðà усиливается ИЛ-4, который, как уже отмечалось, обладает способностью подавлять синтез самого ИЛ-1 (E. Vannier и соавт., 1992). Другой механизм саморегуляции цитокиновой сети обусловлен продукцией растворимых цитокиновых рецепторов, которые, связываясь с цитокинами в кровяном русле, блокируют их активность (R. FernandezBotran, 1991). Описаны растворимые формы ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО рецепторов. Например, ФНО-α и ФНО-β связываются с двумя высокоаффинными клеточными поверхностными рецепторами с молекулярной массой соответственно 55 kD и 75 kD, экспрессирующимися на мембранах практически всех клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Растворимые формы ФНО-рецепторов (рФНО-Р) представляют собой белки (30 kD). Увеличение уровня рФНО-Р обнаружено в сыворотке и синовиальной жидкости больных РА, оно коррелирует с воспалительной активностью заболевания. При остеоартрозе также отмечено увеличение уровня рФНО-Р в сыворотке, но не в синовиальной жидкости. Предполагается, что определение концентрации рФНО-Р может иметь значение для оценки активности процесса и диагностики РА. Кроме того, существует несколько ярких примеров противоположного действия различных цитокинов на одни и те же иммуновоспалительные процессы. Например, ФНО-β в некоторых случаях проявляет антагонистическую активность с ИЛ-1-α и ФНО-α, a ÒÔÐ-β действует с противоположной направленностью с ИФ-γ и ФНО-α. ИЛ-4 и ИЛ-10 блокируют синтез ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6 и других цитокинов моноцитами. Наконец, в сыворотках нормальных индивидуумов обнаружены антитела к цитокинам, включая ИЛ-1-α, ФНО-α и ИЛ-6, которые блокируют биологические эффекты цитокинов (K. Bendtzen и соавт., 1990). Эффекты многих цитокинов блокируются при связывании с α-2 макроглобулином.
1.11. Система комплемента Система комплемента, состоящая из более чем 20 биохимически различающихся белков, играет важную роль в развитии воспаления и иммунном ответе (S. K. Law, 1988). Компоненты комплемента присутствуют в
кровяном русле в виде неактивных предшественников (зимоген). При воздействии различных иммунологических и неиммунологических стимулов отдельные компоненты комплемента вступают в серию взаимодействий с активирующими субстанциями и друг с другом, что приводит к образованию биологически активных форм, обладающих мощной провоспалительной и литической активностью. Существуют два основных пути активации комплемента: классический и альтернативный, которые функционируют независимо друг от друга. К белкам классического пути активации комплемента относятся Clq, C1s, C1r, C4, C2, СЗ; белки альтернативного пути включают пропердин, факторы В, D и С3. С3-компонент, являясь одним из основных гликопротеинов плазмы (присутствует в сыворотке в концентрации 1.3 мг/мл), занимает центральное место в обоих путях активации комплемента. Белки С5-С9 обозначаются как терминальные компоненты (мембраноатакующий комплекс) и также являются общими для обоих путей, осуществляют лизис и повреждение клеток-мишеней. Контроль за активацией комплемента осуществляется семью контролирующими белками, основными из которых являются C1INH, I (C3bINA), Н (В1Н), С4ВР, а также мембранными белками и клеточными рецепторами. Активация классического пути происходит при взаимодействии Clq с иммунными комплексами, содержащими антитела IgG1, IgG2, IgG3, IgM или в отсутствие антител под воздействием различных полианионов, некоторых полисахаридов, вирусных мембран и других субстанций. Активация альтернативного пути может происходить в отсутствие антител за счет воздействия липополисахаридов бактерий, вирусов и вирусинфицированных клеток. Анафилотоксины (С3а, С4а, С5а) являются биологически активными фрагментами компонентов комплемента (С3, C4, С5), принимающими участие в развитии воспаления и вазоспазме. Связываясь со специфическими рецепторами, экспрессирующимися на мембране различных клеток, они индуцируют клеточную активацию (хемотаксис и активацию фагоцитов, синтез цитокинов и др.). У человека описано 2 полиморфных тесно связанных структурных локуса C4, которые называются Ñ4À и С4В и располагаются на коротком плече 6-й хромосомы. Каждый из этих локусов имеет несколько экспрессирующихся аллелей (в настоящее время выявлено 13 аллельных продуктов C4 локуса и 21 аллельный продукт Ñ4Â локуса), а также неэкспрессирующихся (нулевых). Наличие неэкспрессирующихся аллелей Ñ4À и Ñ4Â определяет широкие колебания концентрации C4 в сыворотке, предрасполагает к развитию аутоиммунных заболеваний, включая СКВ, лекарственную волчанку, ССД, РА, синдром Шегрена, склерозирующий панэнцефалит, IgA-èììóíîäåôèöèò. Полагают, что нулевой аллель Ñ4À создает предпосылки для нарушения клиренса иммунных комплексов и, таким образом, играет важную роль в развитии аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваний человека. Подавление C4 гидралазином и изониазидом может иметь значение в развитии лекарственной волчанки.
1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления ПГ, открытые независимо друг от друга M. W. Goldblatt и U. S. von Euler в 1934 году, являются естественными медиаторами воспаления (таблица 1.8.). Все основные типы клеток, принимающие участие в развитии воспалительных и иммунных реакций, способны образовывать ПГ, однако наиболее важными источниками ПГ, вероятно, являются моноциты и макрофаги. Таблица 1.8. Роль ПГ в развитии основных признаков воспаления (J. J. F. Belch, 1989) Признаки
Роль ПГ
Покраснение (Rubor)
ПГ обладают вазодилататорной активностью
Отек (Tumor)
Большинство ПГ проявляют синергизм с другими медиаторами, вызывающими отек
Боль (Dolor)
ПГ проявляют синергизм с брадикинином и гистамином в отношении гипералгезии и боли
Покраснение (Calor)
ПГ индуцируют повышение температуры
Нарушение функции (Functio ПГ изменяют функциональную активность клеток, принимающих участие в laesia) развитии воспаления Арахидоновая кислота является С20 полиненасыщенной органической жирной кислотой, принадлежащей к группе органических кислот с длинными водородными цепочками. Арахидоновая кислота присутствует в мембранных фосфолипидах нескольких классов, но особенно широко она представлена в составе фосфатидилхолина (лейцитин). К продуктам метаболизма арахидоновой кислоты, образующимся в процессе взаимодействия кислорода с этой полиненасыщенной жирной кислотой, относятся ПГ, тромбоксаны, простациклин, эндопероксиды ПГ, гидропероксиэйкозатетрановые кислоты (НРЕТЕ), гидроксиэйкозатетрановые кислоты (НЕТЕ), ЛТ и др. Все эти вещества, имеющие общее название
"эйкозаноиды", т.е. производные эйкозатетраноиковой (арахидоновой) кислоты, принимают участие в развитии воспалительных реакций. ПГ представляют собой полиненасыщенные жирные кислоты, имеющие в молекуле 20 атомов углерода. В соответствии со структурой они разделены на семейства, члены которых обладают разными биологическими свойствами. Семейства обозначаются буквами (А, В, Е, F и т.д.) и дифференцируются в зависимости от числа двойных связей в боковых цепочках. Продукция ПГ связана с высвобождением арахидоновой кислоты под воздействием различных ферментов (фосфолипазы А2, фосфолипазы С, диацилглицерола, циклооксигеназы), Существуют несколько путей метаболизма арахидоновой кислоты, в каждом из которых функции катализаторов выполняют определенные ферменты. Один из этих путей — циклооксигеназный — обеспечивает синтез эндопероксидов ПГ, самих ПГ, простациклина и тромбоксана. Другой путь — липоксигеназный — связан с продукцией НРЕТЕ, НЕТЕ и ЛТ. Эйкозаноиды не хранятся в клетках, но быстро синтезируются в ответ на различные стимулы (гормоны, химические медиаторы, повреждение клеток и др.), претерпевают очень быстрый метаболизм и превращение в неактивные продукты и выводятся из кровообращения. Все клетки в той или иной степени обладают способностью синтезировать эйкозаноиды, однако их специфические формы преимущественно образуются в клетках различных типов. Например, тромбоциты являются основным источником тромбоксана À2, а ЭК продуцируют простациклин I2. Для стимуляции синтеза ПГ требуется активация фосфолипазы, которая обеспечивает образование достаточного количества свободной арахидоновой кислоты для действия ферментов арахидонового каскада: циклооксигеназы и липоксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ), известная также как PGH эндопероксид синтетаза, бифункционально связанный с мембраной гемопротеин, располагающийся вблизи места высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов и имеющий двойную каталитическую активность. ЦОГ катализирует оксигенацию арахидоновой кислоты, т.е. присоединение молекулы кислорода к арахидоновой кислоте в положении 9, 11 è 15, что приводит к конверсии арахидоновой кислоты в ПГG2. За счет своей пероксидазной активности ЦОГ конвертирует ПГG2 в ПГН2, которые являются предшественниками всех типов ПГ и тромбоксана. Установлено существование по крайней мере двух тесно связанных изоферментов ЦОГ ( PGH-ñèíòåòàçû): ЦОГ-1 и ЦОГ-2. (I. Appleton и соавт., 1994). Эти изоферменты идентичны на 60% и имеют приблизительно одинаковую способность конвертировать арахидоновую кислоту в ПГ, однако существенно различаются по механизмам регуляции и экспрессии активности (таблица 1.9.) Таблица 1.9. Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (по D. L. DeWitt и соaвт., 1993) Свойства
ЦОГ-1
ЦОГ-2
Регуляция
Общая
Локальная
Ген
2.8kb иРНК
4 kb иРНК
Выраженность экспрессии
Увеличение в 2-4 раза
Увеличение в 10-80 раз
Тканевая экспрессия
Тромбоциты, ЭК, желудок, почки, другие ткани
Предстательная железа, мозг, активированные моноциты и фибробласты, синовиоциты; возможно, экспрессируются в других тканях при их стимуляции гормонами, цитокинами, факторами роста
Эффект ГК
Отсутствует
Выраженное подавление экспрессии
Предполагаемая роль фермента Синтез ПГ, регулирующих физиологические функции желудка, почек и сосудов
Синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, контроле клеточного митогенеза
ЦОГ-1 рассматривается как "конституциональный" фермент, экспрессирующийся во всех клетках, хотя степень экспрессии в различных тканях может быть неодинаковой. Предполагается, что синтез ЦОГ-1 кодируется генами (housekeeping), регулирующими продукцию ПГ в ответ на стимуляцию гормонами, участвующими в обеспечении нормального клеточного цикла. ЦОГ-2 в физиологических условиях присутствует в тканях в крайне низкой концентрации, но на фоне воспаления ее уровень резко возрастает. Таким образом, ЦОГ-2 принимает участие в продукции ПГ, вовлеченных в процессы воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации. Установлено, что одним из мощным индукторов гена ЦОГ является ИЛ-1 (J. A. M. Maier и соавт., 1990). Имеются данные об индукции ЦОГ-2 в ЭК микрососудов синовиальной оболочки под действием ИЛ-1 (A. Szczepanski и соавт., 1994). При этом важным элементом регуляции экспрессии ЦОГ-2 является высокая чувствительность к ГК, которые полностью подавляют активность ЦОГ-2. Это позволяет рассматривать ген, кодирующий ЦОГ-2, в качестве
представителя семейства ГК-чувствительных воспалительных генов. В отличие от ПГ, которые вырабатываются многими клетками, ЛТ синтезируются преимущественно клетками, принимающими участие в развитии воспаления, такими, как нейтрофилы, моноциты/макрофаги, тучные клетки, базофилы и эозинофилы. Продукция ЛТ определяется активностью ферментов, отличающихся от ЦОГ, которые получили название "липоксигеназы". Последние также катализируют включение молекулы кислорода в специфические связи полиненасыщенных жирных кислот, главным образом арахидоновой (B. Samuelsson и соавт., 1987). Основной формой липоксигеназы является 5-липоксигеназа, которая добавляет кислород в 5-е положение арахидоновой кислоты. Это приводит к образованию 5гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ). Этот же фермент катализирует образование циклической формы 5,6 эпоксида-ЛТА5. ЛТА5 является предшественником лейкотриенов двух важных классов: дегидроксильного производного ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4. Последние три субстанции сейчас называются сульфопептидами ЛТ, а ранее определялись как медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Установлено, что продукты 5-липоксигеназного пути играют очень важную роль в развитии воспаления (таблица 1.10.). Таблица 1.10. Основные биологические эффекты ЛТ ËÒÂ4
ËÒÑ4, D4, Е4
Активация лейкоцитов:
Сокращение гладкой мускулатуры
хемокинез
Венозный выпот
хемотаксис прилипание агрегация дегрануляция Усиление экспрессии СЗb рецепторов Супрессия функции лимфоцитов ËÒÂ4 является очень мощным хемоаттрактантом лейкоцитов, способствует прилипанию лейкоцитов к эндотелию, активирует секрецию кислородных радикалов и протеолитических ферментов нейтрофилами. Сульфидопептиды ЛТ вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, дыхательной и кишечной тканей. При этом индуцированная этими ЛТ вазоконстрикция ассоциируется с увеличением сосудистой проницаемости. Обладая способностью вызывать сокращение бронхов и бронхиальную секрецию, ЛТ играют важную роль в патогегезе бронхиальной астмы. Кроме того, сульфидопептиды ЛТ дают отрицательный инотропный и аритмогенный эффекты на миокард, стимулируют сокращение мезангиальных клеток и др. По современным представлением, эйкозаноиды рассматриваются не как медиаторы, а как регуляторы воспаления, а также иммунных реакций (R. P. Phipps и соавт., 1991; R. B. Zurier, 1990). Различные формы ПГ (ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГI2) связываются с различными типами клеточных рецепторов и нередко проявляют разнонаправленную биологическую активность. При определенных условиях и в зависимости от концентрации они могут как подавлять, так и стимулировать Т- и В-клеточный иммунные ответы, что опосредуется их влиянием на синтез цитокинов и цитокиновых рецепторов. Известно, что ПГ являются регуляторами концентрации внутриклеточного цАМФ (J. S. Goodwin и соавт., 1981). При этом ÏÃÅ2, связываясь с ПГЕспецифическими рецепторами, ассоциированными с G-áåëêîì, увеличивают концентрацию внутриклеточного цАМФ, что в свою очередь оказывает регулирующее воздействие на экспрессию иРНК цитокинов (T. J. Novae и E. V. Rothenberg, 1990). Имеются данные о том, что ÏÃÅ2 подавляет продукцию Т1 цитокинов, синтезирующихся Th1 лимфоцитами, и не влияет на образование цитокинов, продуцируемых Тh2лимфоцитами (M. Betz и В. S. Fox, 1991; K. Gold и соавт., 1994). Высказано предположение о том, что ÏÃÅ2 может проявлять антивоспалительные эффекты при заболеваниях с Thl-öèòîêèíîâûì профилем, в то время как при заболеваниях, при которых доминирует Тh2-тип иммунного ответа (например, при РА), ÏÃÅ2 обладает провоспалительной активностью.
1.13. ФАТ ФАТ считается единственным фосфолипидом, обладающим очень мощной биологической активностью (G. Camussi и соавт., 1990). Он принадлежит к классу фосфолипидных эфиров, имеющих О-алкиловую эфирную последовательность в положении 1 молекулы глицерина и рассматривается как важный медиатор немедленной гиперчувствительности. ФАТ синтезируется нейтрофилами, макрофагами, тромбоцитами. Он вызывает агрегацию тромбоцитов, усиливает хемотаксис, стимулирует высвобождение протеолитических
ферментов из нейтрофилов и макрофагов, вызывает сокращение гладкой мускулатуры, усиливает сосудистую проницаемость.
1.14. Активированные формы кислорода При фагоцитозе любых чужеродных частиц в фагоцитирующих клетках резко возрастает поглощение кислорода, расход глюкозы, выделение углекислого газа и молочной кислоты. Такая активация энергетического метаболизма называется "респираторный" (метаболический, окислительный) взрыв". Для индукции "респираторного взрыва" необходимо связывание различных лигандов с соответствующими рецепторными белками фагоцитов. Передача сигнала активации метаболизма с клеточной поверхности опосредуется системой циклических нуклеотидов и происходит с участием ионов Са2+. В момент "респираторного взрыва", нейтрофилы генерируют высокоактивные нестабильные продукты восстановления кислорода: супероксиданион O2-, перекись водорода H2O2, радикал ОН- и синглетный кислород (1O2). Кислородные свободные радикалы, обладая способностью реагировать с различными компонентами тканей (липиды, белки и др.), являются важными медиаторами воспаления, вызывают тканевое повреждение и необратимую модификацию многих макромолекул (C. F. Nathan, 1987). К основным эффектам кислородных радикалов относятся: 1. Разрушение микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы, простейшие) 2. Стимуляция секреции тромбоцитов, тучных клеток, эндотелиальных клеток, клеток почечных канальцев 3. Образование хемотаксических липидов из арахидоната 4. Активация лейкоцитарной коллагеназы и желатиназы 5. Инактивация хемотаксических ЛТ, других хемотаксических пептидов, (α-1-антипротеаз, метэнкефалина, лейкоцитарных гидролаз, бактериальных токсинов.
1.15. Протеиназы и их ингибиторы Как уже отмечалось, деструкция нормальных тканей, их замещение воспалительной и фибротической тканями ведет к нарушению функции органов и считается характерной чертой воспалительных ревматических заболеваний. Важными медиаторами повреждения внеклеточного матрикса в процессе развития воспаления являются протеазы, которые подразделяются на 4 основных класса. Представители двух из них (аспарагиновая и цистеиновая протеиназы) проявляют активность при кислых значениях рН, а представители двух других классов (сериновые и металлопротеиназы) активны при нейтральном рН. Протеиназы вырабатываются различными типами клеток, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги и фибробласты. В настоящее время описано около 20 протеиназ. Аспарагиновые протеиназы. Большая часть внутриклеточных белков переваривается в лизосомах при кислых значениях рН. Наиболее важной лизосомальной протеиназой, действующей при кислом рН, является катепсин D, принадлежащий к семейству генов ренина и пепсина. Высокая активность катепсина D присуща фагоцитирующим клеткам. В процессе воспаления наблюдается внеклеточная продукция катепсина D макрофагами и клетками соединительной ткани в форме профермента. Цистеиновые протеиназы. Цистеиновые протеиназы (катепсин В и катепсин L) ассоциируются с воспалением и активностью остеокластов в костной ткани, Сериновые протеазы. Сериновые протеазы наиболее активны при нейтральных значениях рН. К ним относятся многие белки коагуляционного каскада, систем фибринолиза и комплемента, а также ферменты поджелудочной железы. Существует 2 типа активаторов плазминогена (АП): тканевый тип АП продуцируется главным образом ЭК, а урокиназный тип АП участвует в активации плазминогена (зимоген плазмина). АП секретируются макрофагами, фибробластами, синовиальными клетками, ЭК и сегментоядерными лейкоцитами. Эластаза сегментоядерных лейкоцитов присутствует в азурофильных гранулах лейкоцитов и моноцитов в качестве предшественника, содержащего 2 добавочных аминокислоты (GluGly). Она способна разрушать протеогликан хряща, а также эластин, являющийся структурным белком артериальной стенки, легких, сустава, капсул и кожи. Кроме того, эластаза лейкоцитов разрушает фибронектин, ламинин, коллаген IV типа базальных мембран. Катепсин G является хемотрипсиновым ферментом лейкоцитов, который структурно связан с химазой тучных клеток. Действие катепсина G на протеогликан хряща более ограничено, чем у эластазы. Он не действует на эластин и коллаген типа I, но эффективно солюбилизирует коллаген хряща и принимает участие в образовании активных продуктов компонентов комплемента. Кроме того, катепсин G является активатором металлопротеиназ. Металлопротеиназы. Матриксные металлопротеиназы (ММП), являющиеся цинкзависимыми ферментами, играют наиболее важную роль в деградации макромолекул внеклеточного матрикса (ВКМ) соединительной ткани (M. P. Vincenti и соавт., 1994). ММП подразделяются на три основных класса. К классу I относятся интерстициальная коллагеназа (ММР-1) и нейтрофильная коллагеназа (ММР-8), основным субстратом которых является коллаген типов I, II и III. Класс II составляют желатиназа с мол. массой 72 kD
(ММР-2) и желатиназа В с мол. массой 92 kD (ММР-9), которые разрушают желатин и коллаген типа IV базальной мембраны. К классу III относится стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-2) и стромелизин-3 и матрилизин (ММР-7), которые проявляют активность против широкого спектра субстратов, включая протеогликаны, ламинин, фибронектин и некоторые типы коллагена. Предполагается, что в развитии суставной патологии (РА и остеоартрит) наиболее существенную роль играет коллагеназа (ММР-1), стромелизин 1 (ММР3) (E. J. Harris, 1990). Индукторами синтеза этих ферментов являются цитокины, в том числе ИЛ-1 α/β, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и ФНО-α, а также кристаллы уратов. Показано, что уровень ферментной активности в хряще коррелирует с тяжестью поражения суставов. Дополнительным доказательством патогенетического значения этих ферментов является обнаружение гиперэкспрессии их иРНК в воспаленной ткани с помощью техники in situ гибридизации. Существует несколько естественных ингибиторов протеолитических ферментов, к которым относится (α2-макроглобулин, тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) 1, 2,3 и др. Предполагается, что при РА и остеоартрите имеет место локальное нарушение баланса между продукцией активированных форм ММП и ТИМП. Введение ТИМП мышам с экспериментальным коллагеновым артритом приводит к уменьшению тяжести заболевания. Существует большое количество субстанций, которые увеличивают локальную продукцию ТИМП. К ним относятся транс-ретиноидные кислоты, синтетические аналоги ретиноидов (витамин А) и некоторые цитокины, в том числе ТФР-β, ИЛ-6, ИЛ-11, лейкемический ингибиторный фактор и онкостатин М. В таблице 1.11. представлены некоторые вещества, регулирующие экспрессию металлопротеиназ. Таблица 1.11. Факторы, регулирующие экспрессию металлопротеиназ Стимулирующие факторы
Ингибирующие факторы
Взаимодействие клеток с матриксом посредством интегринов, фибронектина, растворимого коллагена и др.
ТФР-β
Протеиназы
ГК
Факторы роста (эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, ТФР-β и др.)
Ретиноиды
Паратиреоидный гормон
Эстрогены, прогестереон
1,25-дигидрокси витамин Д
ÈÔ-γ
Сывороточный амилоидный белок А
НПВС
β2-микроглобулин
Индукторы ТИМП
Фагоцитоз ПГЕ В последние годы большое внимание уделяется изучению связи между деструктивной активностью некоторых нейтрофильных протеиназ (протеиназа-3, коллагеназа и эластаза) и образованием реактивных метаболитов кислорода. Предполагается, что перечисленные выше ферменты проявляют более выраженный деструктивный эффект в присутствии активных форм кислорода. Это связывают со способностью последних вызывать инактивацию естественных ингибиторов протеиназ (S. J. Weiss, 1994)
1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины Важными медиаторами воспаления являются гистамин, серотонин и аденозин. Гистамин — продукт декарбоксилирования гистидина, хранится в гранулах тучных клеток и образуется в процессе активации последних медиаторами немедленной гиперчувствительности, в первую очередь IgE. Гистамин, взаимодействуя со специфическими клеточными рецепторами, вызывает вазодилатацию, увеличение проницаемости посткапиллярных венул, бронхоспазм, увеличение секреции бронхиальной слизи. Серотонин (5-гидрокситриптамин) хранится в плотных гранулах тромбоцитов, обладает сосудосуживающей активностью, усиливает сосудистую проницаемость. Важным свойством серотонина является способность стимулировать синтез коллагена фибробластами, что способствует фиброзообразованию. Аденозин — пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ (B. N. Cronstein и соавт., 1990), обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции. На мембранах различных клеток экспрессируются 2 типа аденозиновых рецепторов. В низких концентрациях аденозин реагируют с А1 типом рецепторов нейтрофилов. Это вызывает усиление Fcçàâèñèìîãî фагоцитоза иммунных комплексов, образования супероксидных анионов и хемотаксиса нейтрофилов
(F. R. Rose и соавт., 1988; J. E. Salmon и соавт., 1993), то есть дает провоспалительный эффект. Напротив, в высоких концентрациях аденозин связывается преимущественно с А2 рецепторами активированных нейтрофилов, что приводит к антивоспалительным эффектам, в том числе ингибиции Fc-çàâèñèìîãî фагоцитоза, образованию супероксидных анионов и прилипанию нейтрофилов к сосудистому эндотелию (C. H. Jurgensen и соавт., 1990). Связывание аденозина с À2 рецепторами ингибирует экспрессию CD11b/CD18 на активированных нейтрофилах (A. Wollner и соавт., 1993). Недавно было показано, что аденозин и À2 рецепторспецифические аденозиновые аналоги подавляют синтез ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 активированными моноцитами (M. J. Parmely и соавт., 1993; M. G. Bouma и соавт., 1994). Полагают, что стимуляция продукции аденозина является одним из механизмов противовоспалительного действия МТ (глава 6). Большой интерес вызывает изучение роли окиси азота, впервые идентифицированной как эндотелиальный фактор релаксации. Это вещество представляет собой неорганический газообразный свободный радикал (*N=O), который образуется в различных клетках из аргинина под действием синтетазы окиси азота. Существует несколько изомеров окиси азота, основными из которых являются "констутивная" и "индуцируемая" формы. Эндотелий, макрофаги, нейтрофилы, гепатоциты, хондроциты, синовиоциты и нейрональные клетки синтезируют "индуцируемую" форму окиси азота. Установлено, что формы биологической активности окиси азота многообразны: она участвует в регуляции функции тромбоцитов, нейтротрансмиссии, проявляет токсическую активность в отношении внутриклеточных патогенов и др. Это свидетельствует об участии окиси азота в развитии иммунных и воспалительных процессах (S. Moncada и A. Higgs, 1993). Некоторые эффекты окиси азота, которые могут иметь значение при ревматических заболеваниях, обобщены M. Stefanovic-Bacic и соавт. (1993): 1. Вазодилатация, снижение АД. 2. Повреждение тканей. 3. Подавление активности остеокластов и резорбции костной ткани. 4. Синтез ПГЕ2 хондроцитами: в низкой концентрации стимулирует; в высокой концентрации ингибирует. 5. Ингибиция синтеза тромбоксана и ЛТВ4. 6. Ингибиция синтеза ИЛ-6. 7. Ингибиция адгезии лейкоцитов к эндотелию. Описаны как провоспалительные, так и антивоспалительные эффекты окиси азота. Например, будучи вазодилататором и усиливая кровоток, окись азота может участвовать в развитии таких признаков воспаления, как покраснение и локальная гипертермия, отек. С другой стороны, окись азота подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, конкурируя с CD11/CD18 или, выступая в роли скавенджера супероксидных радикалов, ингибирует синтез ÏÃÅ2, тромбоксана, ИЛ-6 и продукцию супероксидных радикалов нейтрофилами, то есть проявляет антивоспалительную активность. Кроме того, окись азота, вероятно, обладает анальгетическим свойством. Однако на модели индуцированного стрептозоцином диабета было показано, что ингибиторы окиси азота подавляют развитие деструкции клеток поджелудочной железы. Предполагается, что окись азота дает протективный эффект при остром воспалении и стимулирует тканевое повреждение при хроническом воспалении (M. Stefanovic-Racic и соавт., 1993). О роли окиси азота в развитии артритов свидетельствуют данные о способности ингибиторов окиси азота подавлять развитие экспериментальных артритов: индуцированного клеточной мембраной стрептококка (N. McCartney-Francis и не хватает стр. 52-55 ным на защиту организма от потенциально патогенных воздействий. Однако при определенных условиях ИК могут играть важную роль в развитии ревматических болезней (Е. Л. Насонов, 1984; K. A. Davies, 1990). Классическими проявлениями иммунокомплексного процесса, связанными с нарушением клиренса и отложением ИК в тканях, являются васкулит, нефрит и артрит, которые относятся к числу ведущих форм органной патологии при многих ревматических заболеваниях. При ревматических заболеваниях развитие иммунокомплексной патологии связывают со следующими факторами: 1) нарушение механизмов нормального клиренса иммунных комплексов из кровяного русла: а) генетически детерминированная или приобретенная патология системы комплемента, ведущая к нарушению процесса ингибиции иммунной преципитации и солюбилизации комплексов антиген—антитело, что способствует циркуляции комплексов с более выраженным воспалительным потенциалом и возможности их отложения в органах-мишенях; б) врожденное или приобретенное нарушение эритроцитарного клиренса ИК в связи с патологией CR1 рецепторов эритроцитов; в) блокада функциональной активности Fc-ðåöåïòîðîâ мононуклеарных фагоцитирующих клеток, локализованных в печени и селезенке; 2) Гиперпродукция циркулирующих ИК с определенной структурой и зарядом, обладающих способностью связываться с заряженными биомолекулами органов-мишеней. В целом при системных ревматических заболеваниях аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению клиренса ИК и сходными механизмами развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантителами и ИК.
Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях" 1. Жарова Е. А., Горбачева О. Н., Насонов Е. Л., Карпов Ю. А: Эндотелин, физиологическая активность, роль в сердечно-сосудистой патологии. Терапевт, архив, 1990, No. 8, стр. 140-144. 2. Насонов Е. Л.: Иммунные комплексы при ревматических болезнях. В книге: Иммунология заболеваний соединительной ткани. Москва. 1984, стр. 104-158. Насонов Е. Л.: Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека. Терапевт, архив 1987;12: 112-117. 3. Саложин К. В., Насонов Е. Ë., Беленков Ю. Н.: Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии. Терапевт, архив. 1992; 3: 150-157. 4. Adams D., Shaw S.: Leucocyte-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration. Lancet 1994; 343: 831-836. 5. Appleton I, Tomlinson A., Willoughby D. A.: Inducible cyclooxygenase (COX-2): a safer therapeutic target. Brit. J. Med., 1994; 33: 410-412. 6. Arai К., Lee F., Miyajima A., et al.: Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Ann. Rev. Biochem. 1990; 59: 783. 7. Arend W. P.: Interleukin-I receptor antagonist: a new member of the interleukin-I family. J. Clin. Invest. 1991; 88: 1445-1451. 8. Arend W. P., Dayer J-M.: Inhibition of the production and effects of interleukin-I and tumor necrosis (actor alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 151-160. 9. Arnett FC, Reveille JD: Genetics of systemic lupus erytheatosus. Rheumatic Dis. Clin. North. Amer. 1992; 18: 865-892. 10. Baggiolini M., Walz A., Kunkel S. L.: Neutrophil-activating peptide-l/interleukin-8: a novel cytokine that activates neutrophils. J. Clin. Invest. 1989; 84: 1045-1049. 11. Battistini В, D'Orleans-Juste P, Sirois P: Endothelin: Cir culating plasma levels and presence in other biological fluids. Lab. Invest. 1993; 68: 600-628. 12. Belch J. J. F.: Eicosanoids and rheumatology: Inflammatory and vascular aspects. Prostaglandins, Leukotriens and essential fatty acids. 1989; 36: 219-234. 13. Bendtzen К.. Svenson M., Jonsson V., et al.: Autoantibodies to cytokines: friends or toes. Immunol. Today 1990; II: 167-169. 14. Betz M., Fox B. S.: Prostaglandin E2 inhibits production of Th 1 lymphokine but not of Th2 lymphokine. J. Immunol. 1991; 146: 108-113. 15. Bodmer J. G., Marsh S. G. E., Albert E.: Nomenclature for factors of the HLA system, 1989. Immunol. Today 1990; II: 3-10. 16. Border W. A., Noble N. A.: Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. New Engl. J. Med. 1994; 331: 1286-1292. 17. Bottazzo G. F., Borrell-Pujol R., Hanafusa Т., Feidman M.: Role of abberant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2: 1115-1117. 18. Camussi G., Terra C., Bagilioni C.: The role of platelet-activating factor in inflammation. Clin. Immunol. Immunopathol. 1990; 57: 331-338. 19. Carson D. A.: Genetic factors in the etiology and pathogenesis of autoimmunity. FASEB J. 1992; 6: 28002805. 20. Cronstein В., Weissman G.: The adhesion molecules of inflammation. Arthritis Rheum. 1993; 36: 147-157. 21. Dalton T. A., Bennet J. C: Autoimmune Disease and the Major Histocompatibility Complex: Therapeutic Implication. Amer. J. Med. 1992; 92: 183188. 22. Davies К. A.: Immune complexes and disease. Eur. J. Intern. Med. 1992; 3: 95-108. 23. Dayer J-M., Fenner H. Cytokines and their inhibitors in arthritis. In: Bailliere's clinical rheumatology. 1992; 6: 485-516. 24. Del Prete G., Maggi E., Romagnani S.: Human Th1 and Th2 cells: functional properties, mechanism of regulation and role in disease. Lab. Invest. 1994; 70: 299-306. 25. DeWitt D. L, Smith W. L: PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflamatory drugs. Amer. J. Med., 1993: 95 (suppl. 2A): 40S-44S. 26. Dinarello C. A.: Interleukin-I and its biologically related cytokines. Adv. Immunol. 1989; 44: 153-205. 27. Dinarello С. A., Thompson R. C.: Blocking IL-I: Interleukin-I receptor antagonist in vivo and in vitro. Immunol. Today 1991; 12: 404-410. 28. Dormair К., Clark В. R., McConnell H. M.: In vitro peptide binding to the heavy chain of the class I molecule of the major histocompatibility complex molecule HLA-A2. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991; 88: 1335-1338. 29. Dower S. K., Sims J. M.: Molecular characterisation of cytokine receptors. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 452459. 30. Duff G. W.: Cytokines and acute phase proteins in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 23 (suppl. 100): 9-19. 31. Elliott Т., Towsend A., Cerundolo V.: Antigen presentation. Naturally processed peptides. Nature 1990; 348:
195-197. 32. Fernanses-Botran R.: Soluble cytokine receptor: their role in immunoregulation. FASEB J. 1991; 5: 25672574. 33. Fioremtino J. F., Ziotnik A., Mosmann T. R., et al.: IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J. Immunol. 1991; 147: 3815-3822. 34. Firestein G., Boyle D. L., Yu C., et al.: Synovial interleukin-I receptor antagonist and interleukin-I balance in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1994: 5: 644-652. 35. Ginsberg M. H.: Role of platelets in inflammatory and rheumatic disease. Adv. Immun. Res. 1986: 2: 53-71. 36. Gold К. N., Weyand C. M., Goronzy J. J. Modulation of helper T cell function by prostaglandins. Arthritis Rheum. 1994; 37: 925-933. 37. Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposing action og haemopoietic growth factors and slow-acting antirheumatic drugs. Lancet 1993; 342: 536-539. 38. Harlan J. M., Liy D. Y.: Adhesion: Its role in Inflammatory disease. W. H. Freeman and Co. New York, 1992. 39. Harris E. J.: Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. New Engl. J. Med. 1990; 322: 1277-1289. 40. O'Garra A., Chang R., Go N., et al.: Ly-I В (B-l) cells are the main source of B-cell-derived interleukin-10. Eur. J. Immunol. 1992; 22: 711-717. 41. Hirano Т., Abira S., Taga Т., et al.: Biological and clinical aspects of interleukin-6. Immunol. Today 1990; II: 443-449. 42. lalenti A., Moncada S., DiRosa M.: Modulation of adjuvant arthritis by endogenous nitric oxide. Br. J. Pharmacol. 1993; 110: 701-706. 43. Ishida H., Muchamuel T., Sakaguchi S., et al.: Continious administration of antiinterleukin-10 antibodies delays onset of autoimmunity in NZB/WF1 mice. J. Exp. Med. 1994; 179: 305-310. 44. Katsikis P. D.. Chu C-O., Brennan F. M., et al.: Immunoregulatory role of interleukin 10 in rheumatoid arthritis. J. Exp. Med. 1994; 179: 1517-1527. 45. Kroemer G., Wick G.: The role of interleukin-2 in autoimmunity. Immunol. Today. 1989; 10: 246-251. 46. Law SKA, Reid KBV: Complement. IRL Press. Oxford. Washington DC 1988, 73p. 47. Levy Y., Brouet J-C.: Interleukin-10 prevents spontaneous death of germinal center В cells by induction of the bcl-2 protein. J. Clin. Invest. 1994; 93: 424-428. 48. Llorente L., Richaud-Patin Y., Fior R., et al.: In vitro production of interleukin-10 by non-T cells in rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; II: 16471655. 49. Maier J. A. M., Hia T., Maciag Т.: Cyclooxigenase is an immediate-early gene induced by Interleukin-I in human endothelial cells. J. Biol. Chem. 1990; 265: 10805-10808. 50. Malech H. L., Gallin J. I.: Neutrophils in human disease. New Engl. J. Med.: 1987; 317: 687-694. 51. McCartney-Francis N., Allen J. B., Mizel D. E., et al.: Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide synthase. J. Exp. Med. 1993; 178: 749-754. Metcalf D.: Control of granulocytes and macrophages: Molecular, cellular and clinical aspects. Science 1991; 254: 529-533. 52. Miyasaka N., Hirata Y., Ando K., et al.: Increased production of endothelin-1 in patients with inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 1992; 35: 397-400. 53. Moisec P.: Interleukin 4. A potent anti-inflammatory agent. Rev. Rheum. 1993; 60: 87-91. 54. Moncada S., Higgs A. H.: The L-arginine-nitric oxide path way. New Engl. J. Med. 1993; 329: 2002-2012. 55. Mosmann T. R., Coffman R. L.: TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Rev. Med. 1989; 7: 145-173. 56. Nathan C. F.: Secretory products of macrophages. J. Clin. Invest. 1987; 79: 319-326. 57. Novak T. J., Rothenberg E. V.: cAMP inhibits induction of interleukin 2 but not of interleukin 4 in T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 172: 95-103. 58. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A. J. H.: Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy. Oxford Unuversity Press. 1993. 59. Parmely M. J., Zhou W-W., Edwards C. K. III, et al.: Adenosine and related carbocyclic nucleoside analogue selectively inhibit tumor necrosis factor-alpha production and protect mice against endotoxon challenge. J. Immunol. 1993; 151: 389-396. 60. Phipps R. P., Stein S. H., Roper R. L.: A new view of prostaglandin E regulation of immune response. Immunol. Today 1991; 12: 349-352 61. 61. Rubin L. A.: The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis Rheum. 1990: 33: 1145-1148. 62. Samuelsson B., Dahlen S-E., Lingbergen J. A., et al.: Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science 1987; 237: 1171-1176. 63. Schwartz R. S., Datta S. K.: Autoimmunity and autoimmune disease. In. Fundamental Immunol. Ed. W. E. Paul. Raven Press, New York, 1989: 819-866. 64. Sinha A. S., Lopez M. T., McDevitt H. 0.: Autoimmune disease; the failure of self tolerance. Science 1990; 248: 1380-1388. 65. Stefanovic-Racik M., Stadler J., Evans C. H.: Nitric oxide and arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1036-1044. 66. Stefanovic-Racik M., Meyers K., Meschter C., et al.: N-monomethyl arginine, an inhibitor of mnitric oxide
synthase, suppresses the development of adjuvant arthritis in rats. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1062-1069. 67. Szczepanski A., Moatter Т., Carley W. W., Gerritsen M.: Induction of cyclooxygenase II in human synovial microvessel endothelial cells by interleukin-I. Arthritis Rheum. 1994; 37: 495-503. 68. Valone F. H. Platelets. In: Textbook of rheumatology. Ed. W. N. Kelley, E. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge. W. B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto. 1994; 1: 319-326. 69. Vincenti M. P., Clark 1. M., Brinckerhoff C. E.: Using inhibitors of metalloprofeinases to treat arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1115-1126. 70. Wahl S. M., Allen J. B., Ohura K., et al.: IFN-gamma inhibits inflammatory cell recruitment and the evolution of bacterial cell induced arthritis. J. Immunol. 1991; 146: 95. 71. Weiss S. J.: Mechanism of tissue destruction by neutrophils. Rheumatology Review course. Minneapolis, Minnesota, 23 October, 1994. 72. Wooley P., H., Whalen J. D., Charman D. L. et al.: The effect of an interleukin-I receptor antagonist protein on type II collagen-induced arthritis and antigen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1305-1314. 73. Zurier R. B.: Prostaglandin El: Is it usefull?. J. Rheumatol. 1990; 171439-1441.
ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВС) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицирумых как НПВС, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подклассов (таблица 2.1.).
Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994) I. ПРОИЗВОДНЫЕ КИСЛОТ 1. Арилкарбоновые кислоты Салициловая кислота: Антраниловая кислота (фенаматы): • аспирин • флуфенамовая кислота • дифлунисал • мефенамовая кислота • трисалицилат • меклофенамовая кислота • бенорилат • нифлумиковая кислота • салицилат натрия 2. Арилалкановые кислоты Арилпропионовая кислота: • ибупрофен • флурбипрофен • кетопрофен • напроксен • оксапрозин Гетероарилуксусная кислота • фенопрофен • толметин • фенбуфен • зомепирак • супрофен • клоперак • индопрофен • кеторолак триметамин • тиапрофеновая кислота • беноксапрофен • пирпрофен Индол/инден уксусные кислоты: • индометацин • сулиндак • этодолак • ацеметацин Арилуксусная кислота: • диклофенак • фенклофенак • алклофенак • фентиазак
Пиразолидиндионы: • фенилбутазон • оксифенилбутазон
3. Эноликовая кислота Оксикамы: • пироксикам • изоксикам
• азапропазон • фепразон
• судоксикам • мелоксикам
II. НЕКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ • проквазон • тиарамид • буфексамак • эпиразол • набуметон
• • • •
флюрпроквазон флуфизон тиноридин колхицин
III. КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ • артротек (диклофенак+мизопростол) НПВС являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств (P. M. Brooks, 1989). Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.
Механизм действия За исключением набуметона (пролекарство в форме основания), НПВС являются органическими кислотами со сравнительно низкой рК. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВС сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия (P. J. Clements, H. E. Paulus, 1993). В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют свое противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВС связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВС in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А2, липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВС, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВС объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P. M. Brooks, 1993). • • • • • • • • • • • • • • •
Синтез ПГ Синтез ЛТ Образование супероксидных радикалов Высвобождение лизосомальных ферментов Активация клеточных мембран: Ферменты NAPDH окисление Фосфолипазы Трансмембранный транспорт анионов Захват предшественников ПГ Агрегация и адгезия нейтрофилов Функция лимфоцитов Синтез РФ Синтез цитокинов Метаболизм хряща
Однако в последние годы представления о точках приложения НПВС в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию
желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ (глава 2). Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВС в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10-30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2 (E. A. Meade и соавт., 1993). Эти результаты, хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВС и причины развития некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ2 и ПГI2 оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-кишечные осложнения НПВС связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным продуктом является тромбоксан À2, ингибиция синтеза которого НПВС нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией. Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВС, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных, получающих НПВС, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (J. L. Wallace и D. N. Granger, 1992). Известно, что ËÒÂ4 вызывает активацию и гиперэкспрессию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВС изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВСиндуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВС, ингибировать синтез ËÒÂ4 нейтрофилами. В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВС, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВС часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ (J. Y. Jeremy и D. P. Mikhalidis, 1990). Например, "противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВС, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ. (Multicenter salsalate/aspirin comparison study group, 1989; S. J. Preston и соавт., 1989; R. D. Altman, 1990). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину (J. M. Scheiman и G. H. Elta, 1990). Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГзависимыми механизмами действия НПВС. К эффектам НПВС, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие: 1. подавление синтеза протеогликана клетками суставного хряща. 2. подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов; 3. усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами; 4. подавление активации нейтрофилов; 5. нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18? В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления (A. Catania и соавт., 1991). По данным K. K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных экспериментальных условиях, некоторые НПВС обладают способностью усиливать пролиферативную
активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что ассоциируется с повышением уровня внутриклеточного кальция (E. Flescher и соавт., 1991), а также ингибируют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами (E. Shacter и соавт., 1991; M.Ip и соавт., 1990), подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами (D. M. Chang и соавт., 1990). При этом стабильный аналог ПГЕ1мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВС на активацию нейтрофилов (E. A. Kirtis и соавт., 1991). Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВС, до конца не ясны. Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВС могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран (S. B. Abramson и соавт., 1990). Это в свою очередь приводит к нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-áåëîê) (S. B. Abramson и соавт., 1990; 1991). Известно, что G-áåëîê играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и хемотакстического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации. Конформационная перестройка передается через мембрану G-áåëêó, в результате чего он приобретает способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации Gáåëêà, которые индуцируют активацию фосфолипазы А2 и С и генерацию вторичных мессенджеров (диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной активности лейкоцитов (A. G. Gilman, 1987). В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВС способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов Ñ5à и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-áåëêîì, то есть дает эффект, противоположным действию НПВС (S. B. Abramson и соавт., 1990; 1991). Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВС опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВС, интерферируя с комплексом арахидонат—ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в высоких (противовоспалительных) концентрациях — блокируют ассоциацию арахидоната с G-áåëêîì, и таким образом, подавляют клеточную активацию. Совсем недавно Е. Корр и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВС, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Тлимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулирует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях: цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-а) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии -1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК (глава 3) и ЦсА (глава 10), что позволяет по новому оценить терапевтические возможности использования НПВС. Практически все НПВС обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВС (K. Brune, 1983). С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с ингибицией синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ. НПВС эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ÈË-1a/b, ФНО-a/b, ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ-a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-у могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов (C. A. Dinarello, 1991). Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВС обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью. Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени — других НПВС ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А2, который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана À2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана À2. Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах.
Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана À2) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГ12), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана À2, Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.
Клиническое применение В ревматологии НПВС наиболее часто используются по следующим показаниям: • РА • Артрит и серозит при СКВ • Артрит при ССД • Артрит при синдроме Шегрена • Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани • Остеоартрит • Анкилозирующий спондилит • Синдром Рейтера • Псориатический артрит • Микрокристаллический артрит • Бурсит, тендинит, теносиновит • Артрит при васкулитах • Ювенильный хронический артрит Кроме того, НПВС часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВС нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщение о антипролиферативном действии аспирина и НПВС на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки (M. J. Thun и соавт., 1991; R. F. Logan и соавт., 1993). По данным F. M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера (J. Rogers и соавт., 1993). Особенно широко НПВС используются в лечении мигрени (K. M. A. Welch, 1993). Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии, и что он более эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВС. Для достижения более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВС с метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что эффективность НПВС при мигрени связана с их способностью, ингибируя синтез ПГ, снижать интенсивность нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма. Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВС, у отдельных больных одним заболеванием (например РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат (E. C. Huskisson и соавт., 1976). Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВС при РА не выявлено (L. A. Heller и соавт., 1985), однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВС у отдельных больных (T. Pincus и соавт., 1989). Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВС для каждого больного (Н. В. Бунчук, 1994). Выбор НПВС является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу НПВС до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1-2 нед. и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВС. Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВС представлены в таблице 2.2.
Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях. Препарат
Диапазон доз (мг/день)
Кратность приема в
течение дня Ацетилсалициловая кислота: 1000-6000 • аспирин • холин салицилат магния 1500-4000 1500-5000 • салсалат 500-1500 • дифлунизал 200-400 • меклофенамат натрия Арилалкановая кислота: 1200-3200 • ибупрофен 1200-3200 • фенопрофен 100-400 • кетопрофен 75-150 • диклофенак 100-300 • флурбипрофен 250-1500 • напроксен Индол/инденуксусная кислота: 50-200 • индометацин 300-400 • сулиндак 600-120 • этодолак Гетероарилуксусная кислота: 800-1600 • толметин 15-150 • кеторолак Эноликовая кислота: 200-800 • фенилбутазон 20-40 • пироксикам Нафтилалканоны: 1000-2000 • набуметон Оксазолпропионовая кислота: 600-1200 • оксапрозин
2-4 2-4 2-4 2 4 3-6 3-4 3-4 2-3 2-3 2 2-4 2 3-4 4-6 4 1-4 1 1-2 1
Особенно ярко различия между НПВС видны при сравнении их клинической эффективности у больных разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВС более эффективны, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВС более эффективны, чем аспирин. Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВС и спектр токсических реакций у отдельных больных и при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВС недавно суммированы в обзорах D. E. Furst (1994) и P. M. Brooks (1993). Важной характеристикой НПВС является продолжительность полужизни в плазме (таблица 2.3.).
Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993) Препарат Короткоживущие: • аспирин • диклофенак • этодолак • фенопрофен • флуфенаминовая кислота • флурбипрофен • ибупрофен • индометацин • кетопрофен • пирпрофен • тиапрофеновая кислота • толметин Длительноживущие: • азапропазон • дифлунизал • фенбуфен
Время полужизни, ч 0.25 (0.03) 1.1 (0.2) 3.0; 6.5 (0.3)* 2.5 (0.5) 1.4; 9.0 3.8 (1.2) 2.1 (0.3) 4.6 (0.7) 1.8 (0.4) 3.8; 6.8 3.0 (0.2) 1.0 (0.3); 5.8 (1.5)* 15 (4) 13 (2) 11.0
• • • • • • • •
набуметон напроксен оксапрозин фенилбутазон пироксикам сулиндак теноксикам салицилаты
26 (5) 14 (2) 58 (10) 68 (25) 57 (22) 14 (8) 60 (11) 2-15**
Примечание. В скобках дано стандартное отклонение; одна звездочка — двухфазная элиминация; две звездочки — элиминация имеет зависимый от дозы характер. В зависимости от периода полужизни НПВС разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВС по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме (2.1 ч). Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВС. Например, ибупрофен является рацемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R-èçîìåð в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-ôîðìà флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-èçîìåð, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВС, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВС неясно. Большее значение имеет белковосвязывающая способность НПВС. Известно, что все НПВС (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВС заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов. В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером (R. Pownal и N. J. Pickvane, 1987). Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВС с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до максимального нарастания симптомов.
Побочные эффекты НПВС относятся к препаратам, часто вызывающим различные побочные реакции (таблицы 2.4. и 2.5.). Таблица 2.4. Основные побочные эффекты НПВС (по J. G. Hardin и G. L. Longenecker, 1992) Побочные эффекты Частота Комментарий Желудочно-кишечные: Симптомы поражения ++++ Плохо коррелируют с верхних и нижних отделов развитием кровотечения и ЖКТ выявляемым поражением Эрозии и язвы в желудке ++++ Поражение толстой и тонкой +++ Является причиной скрытой кишок потери крови и развития железодефицитной анемии Ототоксичность +++ Салицилаты, дифлунисал; редко при приеме других
Гиперчувствительность
++
Кожные
+++
Печеночные
++
Неврологические Почечные: Ингибиция ПГ
++
Идиосинкразия
+
++
НПВС Астма и крапивница; редко коллапс Зуд, неспецифическая сыпь; могут быть не связаны с НПВС Обычно умеренное бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов Обычно индометацин Редко в группах низкого риска; часто у больных с отеками, почечной недостаточностью, гиперкалиемией Интерстициальный нефрит, нефротический синдром; наиболее часто индометацин и фенопрофен
Примечание: ++++ >10%; +++ 5-10%; ++ 1-4%; + 1% частота > 0.1% Желудочно-кишечные: Желудочно-кишечные:
тошнота, рвота, запоры, диарея, диспепсия, боли в животе, язвы ЖКТ Общие: недомогание, астения, лихорадка Неврологические: шум в ушах, сонливость Поражение мочеполового тракта: изменение окраски мочи, спермы Кожные: алопеция, сыпь, зуд Сердечно-сосудистые: периферические отеки
стоматит, сухость в рту, энтерит, гингивит, глоссит, увеличение аппетита Сердечно-сосудистые: боли в грудной клетке, гипертензия, сердцебиение, коллапс Общие: озноб, фотосенсибилизация Поражение мочеполового тракта: дизурия, гематурия, никтурия, полиурия Изменение репродуктивной системы: меноррагии, другие нарушения менструального цикла, импотенция Мышечно-скелетные: боли в пояснице, артралгии, миалгии, судороги Неврологические: амнезия, депрессия и др. Легочные: одышка, кашель и др. Кожные: сухость кожи, крапивница, изменения ногтей
Список литературы К главе "Тенидап" 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
Al-Humidan А. М., Leeming M. R. G., Russel R. G. R.: Tenidap inhibits bone resorbtion induced by PTH, 1, 25 Vit D3, IL-I, TNF and PGE2 In vitro by mechanism independent of inhibition of prostaglandin synthesis. Arthritis Rheum., 1991; 34: S192. Blackburn W. D., Heck L., Loose L. D.: Inhibition of PMN degranulation and synovial fluid lipoxygenase (LO) and cyclooxygenase (CO) avtivity by by tenidap [5-chloro-2, 3-dihydго-2-охо-3 (2thienólcarbonól)indole-l-carboxamide]. Arhritis rheum, 1990; 33 (Suppl 5): R13. Blackburn W., Loose L. D., Heck L. W., Chathman W. W.: Tenidap, in contrast to several available nonsteroldal antiinflammatory drugs, potentially inhibits the release of activated neutrophil collagenase. Arthritis Rheum., 1991: 34: 211-216. Blackburn W. D., Loose L. D., Eskra J. D., Carty T. J.: Inhibition of 5-lipoxygenase product formation and polymorphonuclear cell degradation by tenidap sodium in patients with rheumatoid artritis. Arthritis Rheum., 1991; 34: 204-216. Blackburn W. D., Loose L. D., Chathan W. W.: Tenidap enhances basal chondrosyte proteo-glycan synthesis and reverses IL-I induced effect. Clin. Rheumatol., 1994; 13: 352. Breedveld F.: Tenidap: a novel cytokine-modulating antirheumatic drug for the treatment of rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 3 (suppl. 100): 31-44. Dingle J. T., Leeming M. R. G., Martindale J. J.: Effect of tenidap on cartilage integrity in vitro. Ann. Rheum. Dis., 1993; 52: 292-299. Carty T. J., Showell H. J., Loose L. D., Kadin S. B.: Inhibition of both 5-lipoxygenase (5-LO) and cyclooxygenase (CO) pathways of arachidonic acid metabolism by CP-66, 248, a novel anti-inflammatory compaund. Arthritis Rheum. 1988; 31 (suppl): 89. Gabel C. A., McNoff P., Perregaux D., et. al.: Tenidap inhibits anion transport in vitro. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): S109. Golding S., Young S. P., Emery P.: Modulation of cytokine-mediated interleukln-6 (IL-6) synthesis by tenidap. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32: 166. Fernandes J. C., Martel-Pelletier J., Otterness I. G., et al.: Effects of tenidap on canine experimental osteoarthritis (OA): morphological analysis and metalloprotease activity. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-362. Kirby D. S., Loose L. D., Weiner E. S. et. al.: Tenidap versus naproxen in the treatment of rheumatoid arthritis patients. Arhritis Rheum., 1993: 36 (Suppl. 9): SI 12. Kraska A. R., Wilhelm F. E., Kirby D. S. et. al.: Tenidap versus piroxicam plus hydroxy-chloroquine in rheumatoid arthritis: a 24-week analysis. Arthritis Rheum., 1993'36 (Suppl. 9): S57. Kyan-Aung U., Lee Т. Н., Haskard D. O.: The inhibitory effect of tenidap on leukocyte-endothelial cell adhesion. J. Rheumatol., 1993; 20: 10141019. Laliberte R., Perregaux D., Svensson L. et. al.: Tenidap modulates cytoplasmatic pH and inhibits anion transport in vitro. II. Inhibition of IL-I beta production from ATP-treated monocytes and macrophages. J. Immunol., 1994; 153: 2168-2179. Leeming M. R. G. and The Tenidap Early RA Study Group.: A double-blind randomised comparison of tenidap versus auranofin plus diclofenac in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 1): SIII.
17. Littman B. H., Drurry C. E., Stewart C. R.: Acute phase protein and plasma IL-6 in patients with rheumatoid arthritis: effect of tenidap and piroxicam in a 12-week double-blind crossover study. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): SI 12. 18. Litman B. H., Drury C. E.: In vitro reduction of RA synovial tissue metalloproteinase mRNA levels by tenidap. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-420. 19. Littman B. H., Drury C. E., Bjarnason D., et al.: Steroid sparing activity of tenidap in polymialgia rheumatica. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-354. 20. Loose L. D., Sipe J. D., Kirby D. S. et. al.: Reduction of acute-phase proteins with tenidap sodium, a cytokine-modulating anti-rheumatic drug. Brit. J. Rheumatol., 1993 (suppl. 3); 3: 19-25. 21. Loose L. D., Wilhelm F. E., Kraska A. R. et. al.: Double-blind, placebo-controlled dose-response study of tenidap in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): S166. 22. Loose L. D., Weiner E. S.. Kibry D. S. et. al.: Tenidap versus naproxen versus placebo in rheumatoid arthritis: a 2-week study in patients with knee effusion. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9). 23. Martel-Pelletier J., Ounissi H., Coutier J. M., Pelletier J.-P.: Tenidap effectively reduced cytokine synthesis and expression by human rheumatoid arthritis synovium. Clin. Rheumatol., 1994; 13: 352. 24. McDonald В., Loose L., Rosenwasser L. J.: The influence of a novel arachidonate inhibitor, CP-66, 248, on the production and activity of human monocyte IL-I. Arthritis Rheum., 1988; 33 (Suppl. 4): S17. 25. McNiff P., Svensson L., Pazoles C. J., Gabel C. A.: Tenidap modulates cytoplasmatic pH and inhibits anion transport in vitro. 1. Mechanism and evidence of functional significance J. Immunol. 1994; 153: 2180-2193. 26. Menkes C.-J.: Effects of disease-modifying anti-rheumatic drugs, steroids and non-steroidal antiinflammatory drugs on acute-phase proteins in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993. (Suppl. 3); 32: 14-18. 27. Miltenburg A. M. M., Dplhain R. J. E. M., de Kuiper R. et al.: Теnidap inhibits T-cell pro-lipheration, cytokine production ant the induction of mRNA encoding TNF alpha and IFN gamma. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-384. 28. Moilanen E., Alanko J., Asmawi M. Z., Vapaatalo H.: CP-66, 248, a new anti-inflammatory agent, is a potent inhibitor of leukotrien B4 and prostanoid synthesis in human polymorphonuclear leucocytes in vitro. Ecosanoids, 1988; 1: 35-39. 29. Otterness I. G., Carty T. J., Loose L. D.: Tenidap: a new drug for arthritis. In: Therapeutic approaches to inflammatory disease. Lewis A. J., Doherty N. S., Ackerman N. R. (eds), 1989; 229-241. 30. Otterness I. G., Bliven M., Downs J. T., et. al.: Inhibition of interleukin I synthesis by tenidap: a new drug for arthritis. Cytokine, 1991; 3: 277-283. 31. Otterness I. G., Pozoles P. P., Moore P. P., Pepys M. B.: C-reactive protein as an index of disease activity: comparison of tenidap, cyclophosphamide and dexamethasone in rat adjuvant arthritis. J. Rheumatol. 1991; 18: 505-511. 32. Pazoles C. J., McNiff P., Laliberte R., Gabel C. A.: Tenidap acts in vitro as an antagonist of cytokineinduced function. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9); S109. 33. Pelletier J.-P., McCollum R., Di Battista J., et al.: Regulation of human normal and osteoarthritic chondrocyte interleukin-1 receptor by antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1-11. 34. Sipe J., Barte L., Loose L.: Modification of proinflammatory cytokine production by the antirheumatic agents tenidap and naproxen. J. Immunol., 1992; 148: 480484. 35. Smith D. M., Johnson J. A., Loeser R., Turner R. A.: Evaluation of tenidap (CP-66, 248) on human neutrophilic arachidonic acid metabolism, chemotactic potential and clinical efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis. Agents Actions, 1990; 31: 102-109. 36. Van den Berg W., Joosten L. A. B., Uelsen M.: Suppressive effect of CP-66, 248 on murine antigeninduced arthritis. Arthritis Rheum. 1989; 32: 552. 37. Van Leeuwen M. A., Van-Rijswijk M. H., Van der Heijde D. M. F. M. et. al.: The acute-phase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a prospective study during the first three years of the disease. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32 (Suppl. 3): 9-13. 38. Wylie G. A, Tenidap European Study Group.: 24-week study of tenidap versus diclofenac in rheumatoid arthritis. Rev. Esp. Reumatol. 1993; 20 (suppl 1): 142.
ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН Одним из наиболее эффективных и широко апробированных методов иммунотерапии аутоиммунных заболеваний, несомненно, является лечение высокими дозами вводимого внутривенно иммуноглобулина (IVIg), который используется в клинической практике в течение уже более 10 лет (E. M. Gelfand, 1989; J. M. Dwyer, 1993; N. Ronda и соавт., 1993; S. A. Berkman и соавт., 1990). В начале 80-х годов P. Imbach и соавт. (1981) и J. Fehr и соавт. (1982) впервые использовали введение высоких доз IVIg для лечения детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. IVIg является препаратом нормального полиспецифического Ig, полученного из пула сывороток нескольких тысяч доноров. Коммерческие препараты представляют собой интактный IgG с таким же
распределением по субклассам, как и в нормальной сыворотке, и периодом полужизни около 3 нед. В большинстве препаратов присутствуют только следовые количества IgM, IgA, Fc-çàâèñèìûõ агрегатов IgG и около 30% F (ab')2-F (ab')2 димеров. Поскольку IVIg получен от большого количества доноров, в препаратах содержится весь нормальный репертуар IgG, включающий антитела к экзогенным антигенам, естественные антитела и антиидиотипические антитела. Спектр заболеваний, при которых с успехом используется IVIg, чрезвычайно широк (Kaveri S.-V. и соавт., 1991): Ревматические заболевания: • СКВ • ПМ/ДМ • Ювенильный РА • РА • Синдром Фелти • АНЦА-позитивный системный васкулит • Болезнь Кавасаки • АФС Другие: • Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура • Аутоиммунная гемолитическая анемия • Аутоиммунная нейтропения • Аутоиммунная эритробластопения • Миастения гравис • Синдром Гийена—Барре • Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия • Рассеянный склероз • Диффузный токсический зоб • Язвенный колит • Болезнь Крона Считается, что при рефракторных аутоимунных цитопениях, болезни Кавасаки и синдроме Гийена-Барре лечение IVIg является средством выбора.
Механизмы действия (таблица 12.1) Таблица 12.1. Механизмы действия IVIg 1. обратимая блокада IgG Fc-ðåöåïòîðîâ клеток ретикулоэндотелиальной системы, предотвращающая удаление из кровяного русла циркулирующих клеток, сенсибилизированных IgG аутоантителами (R. J. Kurlander и совет., 1984); блокада Fc-peцепторов лейкоцитов, лимфоцитов (N. Ronda и соавт., 1993); 2. Fc-çàâèñèìàÿ обратная ингибиция синтеза аутоантител В-лимфоцитами (C. L. Anderson, 1989); 3. модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов (E. L. Atsura и соавт., 1988); 4. подавление комплементзависимого повреждения тканей (M. Basta и соавт., 1989; 1991); 5. модификация распознавания антигена клетками-мишенями, связанная с присутствием в препарате растворимых CD4, CD8 и HLA молекул (R. Blasczyk и соавт., 1993); 6. подавление синтеза ФНО-а (А. Асhiron и соавт., 1994); увеличение синтеза антагонистов ИЛ-1 рецепторов (W. P. Arend и соавт., 1991); 7. V-çàâèñèìàÿ модуляция аутоиммунного репертуара (S.-V. Kaveri и соавт., 1991), поскольку в препарате содержатся антиидиотипические антитела, взаимодействующие с F (аb')2-фрагментами аутоантител к тиреоглобулину, нейробластоме, нейтрофильным цитоплазматическим антигенам внутреннему фактору, гликопротеину IIb/IIIa тромбоцитов, ДНК, фосфолипидам; предполагается, что быстро развивающиеся клинические эффекты IVIg связаны с пассивной нейтрализацией сывороточных аутоантител антиидиотипическими антителами, содержащимися в препарате IVIg, а долгосрочная эффективность лечения определяется V-çàâèñèìîé селекцией иммунного репертуара, опосредуемое активацией или ингибицией IVIg-ðåàêòèâíûõ клонов Т- и В-лимфоцитов (V. R. de Souza, 1993). 8. присутствие в препарате антител к суперантигенам некоторых микроорганизмов, способных индуцировать развитие аутоиммунных и токсических реакций (S. Takei и соавт., (1993); 9. изменение структуры и растворимости циркулирующих иммунных комплексов Ching-Yuang и соавт., 1989; R. Y. Lin и соавт., 1986); 10. подавление функциональной зависимости цитокинов, связанное с присутствием в препарате IVIg естественных антицитокиновых антител (J. A. Schiferli и соавт., 1991).
Клиническая эффективность и схема лечения Схема применения препарата в настоящее время не стандартизована: обычно применяемая доза IVIg варьирует от 0.4 до 2 г/кг/день в течение 4-5 дней. Скорость введения раствора составляет вначале 0.5-1.0 мл/мин (10-20 капель), при отсутствии побочных эффектов в течение первых 15 мин. скорость увеличивают до 1.0-1.5 мл/мин, а затем до 2.0-2.5 мл/мин. При необходимости инфузии повторяют каждые 4 нед.
РА Первое сообщение о благоприятном эффекте плацентарного гаммаглобулина при РА появилось еще в 1982 г. (J. Sany и соавт.), что стимулировало проведение небольших клинических испытаний IVIg при этом заболевании (J. Mitropoulou и соавт., 1982; H. Becker и соавт., 1987). B. Tumiata и соавт. (1992) использовали IVIg для лечения 10 больных РА, не отвечающих на противовоспалительную терапию. В начале лечения применяли стандартную схему, а поддерживающая терапия заключалась в назначении IVIg по 0.4 г/кг/день 1 раз в месяц в течение 6 мес. Улучшение отмечено у 9 больных, у большинства — после 2-й инфузии. Однако после завершения лечения в течение нескольких недель развивалось обострение. Констатирована хорошая переносимость лечения, побочные эффекты были минимальными и проявлялись тошнотой, рвотой, кожной сыпью, снижением АД во время инфузии. P. Spath и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование IVIg/àëüáóìèí у 32 больных с ранним активным РА (длительность 6-36 мес.). Препарат или плацебо вводили по 0.5 г/кг/день 2 дня подряд с интервалом в 4 нед. до 6 мес. Отмечено, что непосредственно после введения препарата наблюдалось умеренное улучшение, но при длительном лечении достоверных различий с плацебо не было. Эти результаты существенно отличаются от тех, которые получены при позднем РА и в открытых испытаниях.
ЮХА По данным E. D. Silverman и соавт. (1990), IVIg эффективно контролировал артрит и внесуставные проявления у 10 из II больных с системным вариантом ЮХА, позволил снизить дозу ГК. Кроме того, на фоне лечения отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, количество тромбоцитов, концентрация IgG и др.). При иммунологическом исследовании установлено, что лечение способствует нормализации синтеза ИЛ-2 и пролиферативного ответа лимфоцитов на митоген лаконоса (K. S. Barron и соавт., 1992). Многоцентровое исследование в рамках 1/11 фаз клинических испытаний IVIg у 25 больных с полиартикулярным вариантом ЮХА было проведено E. Gianini и соавт. (1994). Больные получали препарат в дозе 1.5-2.0 г/кг (максимально 100 г) 2 раза в месяц в течение 2 мес., а затем ежемесячно в течение 6 мес. Положительный клинический эффект отмечен у 75% больных, а переносимость лечения была очень хорошей. A. M. Prieur и соавт. (1990) использовали IVIg (по 300-400 мг/кг/день 1 раз в неделю) для лечения 16 больных, у 13 из которых был системный, а у 3— полиартикулярный вариант ЮХА. По данным этих авторов, лечение в некоторых случаях приводило к очень быстрой положительной динамике клинических и особенно лабораторных проявлений болезни, позволило снизить дозу ГК. Однако у некоторых больных с непрерывнорецидивирующим течением клинический эффект был менее очевиден.
СКВ В 1984 г. G. Gaedicke и соавт. впервые сообщили о купировании лихорадки, кожного васкулита и язв слизистой оболочки полости рта на фоне лечения IVIg у 2 детей с СКВ. Проведено открытое испытание эффективности IVIg (вначале 2г/кг в течение 4-5 дней, затем по 0.4 г/кг 1 раз в месяц в течение 5 мес.) у 7 больных СКВ, рефракторных к глюкокортикоидной и цитотоксической терапии (K. Akashi и соавт., 1990). У 3 больных улучшилась функция почек, уменьшилась тромбоцитопения, отмечалась положительная динамика некоторых других клинических симптомов. У 1 пациента динамики не выявлено, а у 3 больных через 3 мес. лечения возникли серьезные осложнения: у 1 пациента с волчаночным нефритом развилась острая почечная недостаточность, у 1 — отмечены нарастание протеинурии и отрицательная динамика иммунологических показателей активности болезни, у 1 больного с кортикостероидрезистентной гемолитической анемией и гипокомплементемией развился диффузный пролиферативный гломерулонефрит. C. Francioni и соавт. (1994) провели открытое испытание IVIg у II больных СКВ, рефрактeрных к лечению ГК. Препарат вводили 1 раз в месяц по 0.4 г/кг в течение 5 дней, общая продолжительность лечения составила 6-24 мес. Положительная динамика, проявляющаяся в увеличении уровня гемоглобина, комплемента, числа тромбоцитов (в 2 случаях) и снижении СОЭ, ЦИК и АНФ, отмечен у всех II больных. У пациентов с поражением почек уменьшилась протеинурия и увеличился клиренс креатинина. Побочные эффекты отсутствовали. Таким образом, по данным авторов, лечение IVIg позволяет контролировать активность болезни и снизить дозу ГК. Сходные результаты получены N. I. Abdou и соавт. (1994), которые использовали IVIg в стандартной дозе для лечения 12 больных активной СКВ. На фоне лечения отмечена достоверная положительная динамика активности процесса: SLEDAI индекс активности снизился в среднем с 30 до 7 баллов, у половины больных удалось уменьшить дозу ГК на 50%. Кроме того, констатирована отчетливая положительная динамика уровня антител к ДНК и концентрации С3а анафилотоксина. Имеются многочисленные наблюдения, свидетельствующие об эффективности IVIg в отношении купирования
отдельных проявлений заболевания, включая тромбоцитопению (W. P. Maier и соавт., 1990; E. J. T. Terborg и соавт., 1992), АФС (L. O. Carreras и соавт., 1989; R. Kaaja и соавт., 1993; D. Foley-Nolan и соавт., 1994; G. S. Sturfelt и соавт., 1990), цереброваскулит, проявляющийся психозом (A. Corveta и соавт., 1989; Y. Tomer и соавт., 1992; F. C. Hall и соавт., 1992), васкулитную нейропатию (T. P. Enevoldson и соавт., 1991; F. C. Hall и соавт., 1992), рефракторное поражение кожи (D. Foley-Nolan, Н. С. Goot Н. С., 1994).
ПМ/ДМ Эффективность IVIg при ПМ/ДМ продемонстрирована в нескольких неконтролируемых (C. M. Roifman и соавт., 1987; P. Cherin и соавт., 1991; B. Lang и соавт., 1991) и одном контролируемом (M. C. Dalakas и соавт., 1993) исследовании. По данным M. Dalakas и соавт. (1993), у большинства ( у 9 из 12) больных ДМ на фоне введения IVIg наблюдалось существенное клиническое улучшение, которого не зарегистрировано в контрольной группе. При этом у 5 больных, которым проводились серийные мышечные биопсии, отмечалась положительная динамика иммуногистохимических нарушений, проявляющаяся в снижении экспрессии молекул класса I и II ГКГ и межклеточных молекул адгезии (IСАМ-1) на мембране миоцитов. Кроме того, выявлена регрессия воспалительных изменений и микроциркуляторных нарушений, а также исчезновение компонентов мембраноатакующего комплекса (С5-9) в пораженных сосудах (M. Basta и M. C. Dalakas, 1994). Имеется несколько сообщений об эффективности IVIg при ювенильном ДМ C. M. Roifman и соавт., 1987; K. S. Barron и соавт., 1992). В одном исследовании IVIg в дозе 1 г/кг/день в течение 2 дней каждый месяц в течение 6 мес. назначали 5 больным, у которых сохранялась мышечная слабость, несмотря на длительную предшествующую терапию ГК и цитостатиками. На фоне лечения отмечена положительная динамика мышечной силы и снижение уровня креатинфосфокиназы, у всех больных удалось существенно снизить дозу ГК. В другом исследовании IVIg (0.4 г/кг/день в начале в течение 4 дней подряд, а затем ежемесячно) использовали для лечения 6 больных ювенильным ДМ, резистентным к высоким дозам ГК (от 0.5 до 2мг/кг/день). У 5 пациентов удалось существенно снизить дозу ГК — в среднем с 23.5 до 9.5 мг/кг/день, у всех 6 больных отмечено снижение концентрации мышечных ферментов. По мнению P. Cherin, IVIg особенно эффективен у больных миозитом, достоверно связанным с вирусной инфекцией или индуцированным лекарственными препаратами. Кроме того, его следует использовать у лиц, которым противопоказано лечение ГК в высоких дозах (например, у больных пожилого возраста). Лечение IVIg не эффективно при ДМ, связанном с злокачественными новообразованиями.
Cистемные васкулиты Недавно было предпринято открытое исследование эффективности IVIg у 14 больных гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиартериитом, 9 из которых были рефрактерны к предшествующей терапии, а 5—не получали лечения, В течение 10-месячного наблюдения после завершения лечения обострение развилось у 2 больных, остальные для поддержания ремиссии нуждались в значительно меньших дозах ГК и цитотоксиков. Интересно, что уменьшение титров АНЦА после лечения коррелировало со способностью препарата IVIG блокировать активность антител in vitro (D. R. W. Jayne и соавт., 1992). В другом исследовании, проведенном той же группой авторов (D. R. W. Jayne и соавт., 1991), IVIg использовали для лечения 7 больных системными васкулитами (без тяжелого гломерулонефрита), в сыворотках которых обнаружены АНЦА, в том числе 4 — гранулематозом Вегенера, 1 — ревматоидным васкулитом и 1 - микроскопическим полиартериитом. Препарат назначали в дозе 0.4 г/кг/день в течение 5 дней, У всех больных отмечено улучшение, причем в 6 случаях достаточно устойчивое. Через 2-3 нед. терапии наблюдалось уменьшение титров АНЦА, концентрации ОФБ. В течение 6-18 мес. наблюдения у 3 больных развилось обострение. P. Tuso и соавт. (1992) сообщили о выраженном улучшении у 2 больных АНЦА-позитивным васкулитом и тяжелым гломерулонефритом, не отвечающих на ЦФ. Положительная клиническая динамика коррелировала со снижением титров АНЦА. Улучшение на фоне лечения IVIg описано также у 3 больных кожным васкулитом и у 1 — системным васкулитом (A. Antonelli и соавт., 1992), C. Richter и соавт. (1994) применили IVIg (30 мг/день в течение 5 дней) для лечения 15 больных с различными формами АНЦА-ассоциированных васкулитов, плохо отвечающих на стандартную терапию. У 6 человек отмечено улучшение, касающееся в первую очередь кожного синдрома, но не поражения глаз, почек и перикардита. Повторные курсы лечения также были неэффективны. Интересно, что в F (ab')2-ôðàãìåíò IVIg in vitro эффективно блокировал активность АНЦА (антител к протеиназе 3), однако выраженность ингибиции не коррелировала с клинической эффективностью лечения. Особенно широко используется IVIg при болезни Кавасаки — остром лихорадочном заболевании, встречающемся преимущественно у детей и характеризующемся диффузным воспалением слизистых, индуративным отеком кистей и стоп, полиморфной сыпью и негнойной шейной лимфаденопатией. Наиболее серьезным осложнением болезни Кавасаки является поражение сердечно-сосудистой системы с развитием аневризм коронарных и других крупных артерий, коронарного тромбоза, миокардита, перикардита, нарушений ритма сердца, поражения митрального клапана. В многочисленных исследованиях было показано, что лечение IVIg приводит к достоверному снижению частоты развития аневризм коронарных артерий и быстрому исчезновению других признаков системного воспаления. При этом однократное введение 2 г/кг IVIg не уступает по эффективности стандартному курсу лечения, заключающемуся во введении препарата в дозе 400 мг/кг в течение 4 дней (K. Furusho и соавт., 1983; K. S. Barron и соавт., 1990; J. W. Newburger и соавт. 1991).
Другие заболевания Недавно появилось сообщение об успешном применении IVIg в лечении 3 больных с редким аутоиммунным неврологическим заболеванием — синдромом "скованного человека" (stiff-man). Этот синдром характеризуется выраженной скованностью мышц туловища и конечностей, болезненными спастическими сокращениями и связан с гиперпродукцией антител к нейтротрансмиттеру у-аминобутириловой кислоты (E. W. Karlson и соавт., 1994). Несколько контролируемых исследований посвящено оценке эффективности IVIg при так называемом синдроме хронической усталости (chronic fatigue syndrome) — заболевании предположительно вирусной природы, проявляющемся необъяснимой инвалидизирующей усталостью, лимфаденопатией, лихорадкой, другими неспецифическими симптомами, развивающимися на фоне разнообразных иммунных нарушений. По данным A. Lloyd и соавт. (1990), введение IVIg в дозе 2 г/кг/день 3 раза в течение месяца привело к достоверному улучшению клинических и иммунологических показателей. Однако результаты, полученные P. K. Paterson и соавт. (1990), свидетельствуют о неэффективности IVIg (1 г/кг/день через каждые 30 дней в течение 6 мес.) при этом синдроме.
Побочные эффекты Терапия IVIg является относительно безопасным методом терапии, однако у отдельных больных развиваются побочные реакции, ограничивающие возможность дальнейшего лечения. Наиболее часто наблюдаются побочные эффекты, зависящие от скорости инфузии препарата. К ним относятся головные боли, лихорадка, ознобы, затруднение дыхания, боли в животе и спине, умеренная гипотензия. Каждый больной имеет собственный уровень толерантности к скорости инфузии препарата, который следует тщательно оценивать при проведении терапии. Для уменьшения выраженности этих реакций показано профилактическое назначение НПВС, антигистаминных препаратов или небольших доз ГК. Истинные анафилактические реакции при введении IVIg встречаются довольно редко. Они могут быть связаны с выработкой IgE-àíтител к IgA и особенно характерны для больных с селективным IgAиммунодефицитом или общим вариабельным иммунодефицитом (A. W. Burks и соавт., 1986). У больных с гипогаммаглобулинемией описано развитие иммунокомплексного кожного васкулита, однако при аутоиммунных заболеваниях этого осложнения не наблюдалось. Описано развитие симптомов, напоминающих асептический менингит (M. Casteels-Van Daele и соавт., 1990; S. P. Rao и соавт., 1992) и гемолитической анемии, связанной с присутствием агглютининов в препарате IVIg (A. G. Brox и соавт., 1987). Особую потенциальную опасность представляет трансмиссия инфекционных агентов. Это наблюдается крайне редко, поскольку обработка плазмы и добавление различных предохраняющих веществ и полиэтиленгликоля в препарат иммуноглобулина подавляет инфекционную активность. Однако недавно появились сообщения о заражении вирусом гепатита С больных, которым проводили инфузии IVIg (R. Laser и соавт., 1994). Важным фактором, лимитирующим возможность широкого использования IVIg в клинической практике, является высокая стоимость лечения. Цена препаратов IVIg, выпускаемых западными компаниями, колеблется от 25 до 100 долларов за грамм, в то время как терапевтическая доза препарата, используемая при аутоиммунных заболеваниях, составляет 2 г/кг/мес. Таким образом, стоимость месячного курса лечения одного больного достигает 5000 долларов.
Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин" 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Abdou N. J., Yesenosky P., Chou A. et al.: Intravenous human immunoglobulin (IVIG) therapy in active SLE: a six month in vivo and in vitro study. Arthritis Rheum. 1994; 37: (suppl.): S-406. Achiron A., Margalit R., Hershkoviz R. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment of experimental T cell-mediated autoimmune disease. Upregulation of T cell proliphera-tion and downregulation of tumor necrosis factor alpha secretion. J. Clin. Invest. 1994; 93: 600-605. Akashi К., Nagasawa К., Mayuni Т., et al.: Succesful treatment of refractery systemic lupus erythematosus with intravenous immunoglobulun. J. Rheumatol. 1990: 17: 375-379. Anderson C. L: Human IgG Fc receptors. Clin. Immunol. Immunopathol. 1989; 53: 563-0571. Anderson J. P., Anderson U. G.: Human Intravenous immunoglobulin modulates monokine production in vitro. Immunology 1990; 71: 372-376. Antonelli A., Agostini G., Agostini S.: Preliminary results of intravenous immunoglobu-lins in treating patients with vasculitis. Clin. Ter. 1992; 141: 33-36. Barron K. S., Murphy D. J., Silverman E. D. et al.: Treatment of Kawasaki syndrome: a comparison of two dosage regimens of intravenous immune globulin. J. Pediatr. 1990; 117: 638-644. Barron K. S., Sher M. R., Silverman E. D.: Intravenous immunoglobulin therapy: magic or black magic. J. Rheumatol. 1992; 19 (suppl. 33): 94-97. Basta M., Dalakas M. C.: High-dose intravenous immunoglobulin exert its beneficial effect in patients with dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. J. Clin. Invest. 1994; 94: 1729-1735.
10. Basta M., Langlois P. F., Marques M. et al.: High-dose intravenous immunoglobulin modifies complementmediated in vivo clearence. Blood 1989; 74: 326-333. 11. Basta M., Fries L., Frank M. M.: High-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) inhibit im vitro u[take of CD4 fragments onto sensitized erythrocytes. Blood 1991; 77: 376-380. 12. Brasczyk R., Westhoff U., Grosse-Wilde H.: Soluble CD4, CD8, and HLA molecules in commercial immunoglobulin preparation. Lancet 1993; 341: 789-790. 13. Brox A. G., Cournoyer D., Sternbock M., Spull E.: Hemolitic anaemia following intravenous gammaglobulin administration. Amer. J. Med. 1987; 82: 633-635. 14. Becker H., Mitropoulou G., Hemke K. Immunomodulating therapy of rheumatoid arthritis by high dose intravenous immunoglobulin. Klin. Wochenshr. 1989: 67: 286-289. 15. Berkman S. A., Lee H. L, Gale P. P.: Clinical uses of IVIg. Ann. Int. Med. 1990, 112; 287-292. 16. Burks A. W., Sampson H. A., Buckley R. H.: Anaphylactic reactions after gamma globulin administration In patients with hypogammaglobulinemia. Detection of IgE antibodies to IgA. New Engl. J. Med. 1986; 314: 560-564. 17. Carreras L. O., Perez G. N., Vegs H. R., Casavilla F.: Lupus anticoagulant and reccurent fetal loss: succesful treatment with gammaglobulin. Lancet 1988; ii: 393-394. 18. Casteels-Van Daele M., Wijndaele L., Hunnick K.: Intravenous immune globulin and acute aseptic meningitis. New Engl. J. Med. 1990; 323: 614-615. 19. Cherin P., Herson B., Wechsler J. et al.: Effect of intravenous gammaglobulin therapy in chronic refractory polymiositis and dermatomyositis. An open study with 20 adult patients. Am. J. Med., 1991; 91: 162-168. 20. Corveta A., Delia Vitta R., Gabrielli A. et al. : Use of high-dose intravenous immunoglobulin in systemic lupus erythematosus: report of three cases. Clin. Exp. Rheumatol., 1989; 7: 295-299. 21. Dalakas M. C., Illa I., D'Ambrosi J. M. et al.: A controled trial of high dose of IVIG as treatment lor dermatomiositis. New Engl. J. Med. 1993; 329: 1993-2000. 22. De Souza V. R., Kaveri S. A., Kazatchkine M. D. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune and inflammatory disease. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; II (Suppl. 9): S33-S36. 23. Dwyer J. M.: Manipulating the immune system with intravenous immune globuline. New Engl. J. Med., 1992; 326: 107-116. 24. Enevoldson T. P., Wiles C. M.: Severe vasculitic neuropathy in systemic lupus erythematosus and response to cyclophosphamide. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1991; 54: 468 469 25. Fehr J., Hofmann V., Kappeler V. : Transient reversal of thrombocytopenia in idlopathic thrombocytopenic purpura by high-dose intravenous gamma-globulin. New Engl. J. Med. 1982; 306: 1254-1258. 26. Folan-Nolan D., Gooi H. C.: Current rheumatological uses of intravenous immunoglobulin. Brit. J. Rheumatol. 1994; 33: 1002-1006. 27. Francioni C., Galeazzi M., Fioravanti A. et al.: Long term I. V. Ig treatment in systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 1994; 12: 163-168. 28. Furusho K., Nakano H., Shinomiya K.: High dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease. Lancet 1984; 2: 1055-1058. 29. Gaedicke G., Teller W. M., Kohne E. et al.: Immunoglobulin therapy in systemic lupus ery-thematosus-two case report. Blut 1984; 48: 387-390. 30. Gelfand E. M.: Untervention in autoimmune disorders: creation of a Niche for intravenous gamma-globulin. Clin. Immunol. Immunopathol. 1989; 53: S1-6. 31. Gianini E., Lovell D. J., Silverman E. D., et al.: Intravenous immune globulin In polyarticular IRA. Results of a phase I/II trial. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S276. 32. Hall F. C., Watts R. A., Ginsberg L.: Treatment of a case of systemic lupus erythematosus by pooled immunoglobulin as an alternative to immunosuppression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992; 55: 84. 33. Imbach P., Baraudun S., d'Appuzo V., Baumgartner C.: High-dose intravenous gamma-globulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 128-131. 34. Jayne D. R. W. et. al.: ANCA anti-idiotype antibodies and the treatment of systemic vasculitis with IVIG. J. Autoimmunity 1993; 6: 207-219. 35. Jayne D. R. W., Davies M. J., Fox C. J. V. et al.: Treatment of systemic vasculitis with pooled intravenous immunoglobulins. Lancet 1991; 337: 1137-1139. 36. Kaaja R., Jutkunen H., Ammala P., Palosuo T., Kurki P.: Intravenous immunoglobulin treatment of pregnant patients with reccurent pregnancy losses associated with antiphospholipid antibodies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1993: 72: 63-66. 37. Karlson E. W., Sudarsky L., Ruderman E. et al.: Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immune globulin. Arthritis Rheum. 1994; 37: 915-918. 38. Kaveri S.-V., Dietrich G., Huber V., Kazatchkine M. D.: Intravenous immunoglobulins (IVIgG) in the treatment of autoimmune disease. Clin. Exp. Immunol., 1991; 86: 192-198. 39. Kurlander R. J., Ellison D. M., Hall J.: The blockade of Fc receptor mediated clearence of immune complexes in vivo by monoclonal antibody (2. 4G2) directed against Fc receptors on murine leukocytes. J. Immunol. 1984; 133: 855-862. 40. Lang B. A., Laxer R. M., Murphey G. et al.: Treatment of dermatomiositis with intravenous
gammaglobulin. Am. J. Med. 1991; 91: 169-171. 41. Laxer R., Calabrese L, H., Klassen L. W.: Use of intravenous gammaglobulin (IVIg) in autoimmune disease, 58th. Annual. Sci. Meeet. Amer. Coll. Rheumatol. Clinical. Symposium "Use of Intravenous gammaglobulin in autoimmune disease", 1994, Minneapolis. 42. Lloyd A., Hickie I., Wakefield D. et al.: A double-blind placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin therapy in patients with chronic fatigue syndrom. Am. J. Med. 1990,89,561-568. 43. Maier W. P., Gordon D. S., Howard R. F. et al.: Intravenous immunoglobulin therapy in systemic lupus erythematosus-associated thrombocytopenia. Arthritis Rheum., 1990; 33: 1233-1234. 44. Newburger J. W., Takahashi M., Beiser A. S. et al.: A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four intravenous infusion of gamma globulin in the treatment of acute Kawasaki syndrome. New Engl. J. Med. 1991; 324: 1633-1639. 45. Peterson A. M., Adieff A., Deire M. et al.: A controlled trial of intravenous Igg in chronic fatigue syndrome. Am. J. Med. 1990, 89, 554-560. 46. Prieur A. M., Adieff A., Debre M. et al.: High dose immunoglobulin therapy in severe juvenile chronic arthritis: long-term follow-up in 16 patients. Clin. Exp. Rheumatol. 1990; 8: 603-609. 47. Rao S. P., Teitelbaum J., Miller S. T.: Intravenous immune globulin and aseptic meningitis. Amer. J. Dis. Childhood 1992; 146: 539-540. 48. Richter С., Schnabel A., Dsernok E. et al.: Treatment of ANCA-associated vasculitis with high-dose intravenous immunoglobulin. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-353. 49. Ronda N., Hurez U., Kazatchkine M. D.: Intravenous immunoglobulin therapy (IVIg) of autoimmune and inflammany disease. Vox Sang., 1993, 64, 65-72. 50. Rossi F., Jayne D. R. W., Lockwood C. M. et al.: Anti-idiotypes against antineutrophil cytoplasmatic antigen autoantibodies in normal human polyspecific IgG for therapeutic rise and in the remission sera of patients with systemic vasculitis. Clin. Exp. Immunol. 1991; 83: 1-6. 51. Roifman C. M., Schaffer P. M., Wachsmuth S. E. et al.: Reversal of chronic polymiositis following intravenous immune serum globulin therapy. JAMA 1987: ; 258: 513-515. 52. Schifferli J. A., Sanrot J. U., Didierjean L.: Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulin. J. Rheumatol. 1991, 18, 937-939. 53. Silverman E. D., Laxer R. M., Greenwald M. et al.: Intravenous gamma globulin therapy in systemic juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1015-1022. 54. Spath P., Affentranger P., Schwartz H. A. et al. High-dose intravenous immunoglobulin therapy in patients with early rheumatoid arthritis (RA): preliminary results from a placebo-controled double-blind study. XVIII ILAR Congr. Rheumatol., Barcelona, 1993: 148 (321 abst.). 55. Sturfelt G., Mousa F., Jonsson H. et al.: Reccurent cerebral infarction and the antiphos-pholipid syndrome: effect of intravenous gammaglobulin in patient with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheuum. Dis., 1990; 49: 939-941. 56. Takei S., Arora Y. K., Walker S. M. Intravenous immunoglobulin containes specific antibodies inhibotory to activation of T cells by staphylococcal toxin superantigen. J. Clin. In vest., 1993; 91: 602-607. 57. Ter Borg E. J. T., Kallenberg C. G. M. : Treatment of severe thrombocytopenia in SLE with intravenous gammaglobulin. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 1149. 58. Tomer Y., Shoenfeld Y.: Succesful treatment of psychosis secondary to SLE with high dose intravenous immunoglobulin. Clin. Exp. Rheumatol., 1992; 10: 391-393. 59. Tumiati В., Casoli P., Veneziani M., Rinaldi G.: High-dose immunoglobulin therapy as an immunomodulatory treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1992;-35: 1126-1133. 60. Tuso P., Moudgil A., Hay J. et al.: Treatment of antineutrophilcytoplasmatic antibody positive systemic vasculitis and glomerulonephritis with pooled intravenous gamma-globulin. Am. J. Kidney Dis. 1992; 20: 504-508.
ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ 13.1. Методы афереза Под термином "аферез" понимают разделение крови на составные части с последующим удалением одной из них или более. Извлечение плазмы с помощью афереза получило название "плазмаферез" (или плазмозамещение). Основными вариантами афереза, которые наряду с плазмаферезом используются в ревматологии, являются лимфоцитаферез (извлечение лимфоцитов), каскадная фильтрация плазмы (использование 2 фильтров или более для последовательного или дифференциального удаления плазмы), иммуносорбция (перфузия плазмы с антителами через твердую фазу, содержащую носитель, связывающий соответствующие антитела). В таблице 13.1. представлены сведения о возможности использования плазмафереза для лечения ревматических и неревматических заболеваний человека.
Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека Заболевания Ревматические заболевания: • РА • феномен Рейно • СКВ • ССД • синдром Шегрена • ПМ/ДМ • системные васкулиты Неврологические заболевания: • миастения гравис • полинейропатия • синдром Гийена—Барре Заболевания печени: • фулминантный гепатит • печеночная недостаточность • первичный билиарный цирроз • хронический активный гепатит Гематологические болезни: • парапротеинемия • макроглобулинемия (гипервязкость) • криоглобулинемия • идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура • резус-несовместимость • аутоиммунная гемолитическая анемия • пернициозная анемия • пересадка костного мозга Болезни почек: • нефриты • отторжение трансплантата Злокачественные новообразования Другие заболевания: • инсулинзависимый диабет • инсулиновый аутоиммунный синдром • бронхиальная астма
Потенциально патогенные субстанции, удаляемые из плазмы Криоглобулины, аутоантитела, иммунные комплексы
Аутоантитела, криоглобулины, иммунные комплексы Токсины, связанные с белком Аутоантитела
Парапротеины, криоглобулины
Аутоантитела, иммунные комплексы
Аутоантитела, иммунные комплексы Антитела, иммунные комплексы Аутоантитела
• • • • • •
язвенный колит аутоиммунный тиреоидит болезнь Аддисона пузырчатка гиперлипидемия отравления
Липопротеиды Токсины, яды
Среди перечисленных заболеваний основными показаниями к плазмаферезу являются следующие: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, острая криоглобулинемия, особенно в сочетании с тяжелым поражением почек, до того, пока начнут действовать цитостатики, синдром Гудпасчера, синдром Гийена— Барре, синдром повышенной вязкости, миастения гравис, наследственная гиперхолестеринемия. Механизмы действия плазмафереза связывают с улучшением функциональной активности ретикулоэндотелиальной системы, удалением аутоантител, ЦИК и воспалительных медиаторов из кровяного русла. В ревматологии аферез начали использовать начиная с 70-х годов. (J. V. Jones и соавт., 1976; J. H. Klippel, 1984). Однако, несмотря на большое число исследований, результаты, касающиеся эффективности плазмафереза при системных ревматических заболеваниях, достаточно противоречивы.
СКВ Результаты контролируемого исследования, проведенного у 20 больных СКВ с умеренной активностью, свидетельствуют об отсутствии различий между больными, получившими плазмаферез, и больными, получившими ложную процедуру (N. Wei и соавт., 1985). По данным многоцентрового слепого контролируемого исследования (86 больных, продолжительность наблюдения 136 нед.), включение плазмафереза в стандартную схему лечения больных волчаночным нефритом с использованием ГК и ЦФ не улучшает непосредственные результаты лечения и не влияет на выживаемость больных. (E. G. Lewis и соавт., 1992). Однако у больных, резистентных к цитотоксическим препаратам, использование плазмафереза в некоторых случаях дает очевидный клинический эффект (D. J. Wallace, 1992). Полагают, что проведение сеансов плазмафереза при СКВ наиболее оправданно у больных с криоглобулинемией, повышением вязкости крови, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, тяжелым васкулитом (Y. Tatner и соавт., 1987), с резистентными к ГК и цитостатикам формами пролиферативного нефрита, а также аутоиммунной гемолитической анемией, АФС (S. Kobayashi и соавт., 1992) и геморрагическим волчаночным пневмонитом (R. W. Erikson и W. Emlen, 1994).
РА По данным контролируемых исследований при PA (I. L. Dwosh и соавт., 1983), различия между результатами, полученными при интенсивном плазмаферезе и ложных процедурах, отсутствуют. В серии исследований было показано, что лимфоцитаферез обладает существенно более высокой эффективностью, чем плазмаферез (J. Karsh и соавт., 1981; I. L. Dwosh и соавт., 1983).
Системные васкулиты Частота обострений и 7-летняя выживаемость у больных узелковым периартериитом и с синдромом Черджа—Строс, получавших ГК или ГК в сочетании с процедурами пламазфереза, была одинаковой (L. Guillevin и соавт., 1992). По мнению авторов, показанием к применению плазмафереза при системных васкулитах является острое, прогрессирующее течение заболевания, проявляющееся быстропрогрессирующим нефритом и тяжелым васкулитом.
АФС По данным R. H. W. Derksen и соавт. (1987), использование плазмафереза в объеме 2.5 л позволяет снизить уровень антифосфолипидных антител (аФЛ), который однако возвращается к исходному в течение 1-7 дней. В других исследованиях было показано, что падение уровня аФЛ различных изотипов после окончания курса лечения, сохраняется в течение нескольких недель (S. В. Ingram и соавт., 1987; G. Frampton и соавт., 1987). Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности комбинированного лечения плазмаферезом и иммунодепрессантами у женщин с акушерской патологией. D. Fulcher и соавт. (1989) на фоне 4 процедур плазмафереза достигли стабилизации кровотока у плода. G. Frampton и соавт. (1987), использовав по 2 сеанса плазмафереза в неделю (в сроки между 16-й и 34-й неделями беременности) в сочетании с ГК и препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов, достигли нормального родоразрешения у женщин с АФС. Плазмаферез в сочетании с иммунодепрессивной и антикоагулянтной терапией применяли для лечения больных с множественными тромботическими осложнениями, включая церебральную окклюзию. Так, по данным S. B. Ingham и соавт. (1987), на фоне этой терапии наблюдалось снижение титров аФЛ и некоторое
уменьшение неврологических проявлений. Сходные результаты получены D. P. Briley и соавт. (1989) у 3 больных с неврологическими нарушениями. Однако имеются наблюдения развития повторных венозных тромбозов, инсультов после такого лечения, несмотря на снижение уровня аФЛ. Создается впечатление, что комбинация плазмафереза с цитотоксической терапией позволяет поддерживать низкий уровень аФЛ достаточно длительное время, однако пока неясно, приводит ли это к реальному уменьшению риска развития повторных тромботических осложнений.
ПМ/ДМ Данные об эффективности экстракорпоральных процедур у больных ПМ/ДМ противоречивы. В открытых испытаниях и отдельных клинических наблюдениях сообщается о весьма положительном влиянии плазмафереза на течение заболеваний, в то время как на основании результатов контролируемого исследования сделан вывод о неэффективности этой процедуры. По данным P. C. Dau и соавт. (1981), на фоне интенсивного плазмафереза положительная динамика клинических и лабораторных показателей, а в отдельных случаях и клиническая ремиссия, достигнуты у 32 из 35 больных ПМ/ДМ, резистентных к ГК и цитотоксическим препаратам. Методика плазмафереза заключалась в еженедельном удалении объема плазмы, эквивалентного 56% массы тела (проводилось до 10 процедур) с последующим удлинением интервалов между сеансами (до 4 нед.). К особенностям протокола этого исследования следует отнести введение 10 г в/м иммуноглобулина после каждого сеанса плазмафереза. Кроме того, все больные получали довольно высокие дозы ЦФ (2.5 мг/кг), а в случае развития побочных эффектов переходили на прием хлорбутина (0.12 мг/кг). Основным осложнением, наблюдавшимся в процессе лечения, был опоясывающий герпес, который развился у 20% больных. Противоположные результаты получены в недавно проведенном слепом контролируемом исследовании (F. M. Miller и соавт., 1992), в котором сравнивали эффективность плазмафереза (замена 1 объема плазмы — 40-50 мл/кг с замещением 5% альбумином, 4 раза в неделю), лимфоцитафереза (5-10õ10 9 клеток) и ложных процедур у 39 больных ПМ/ДМ. Больные были рандомизированы на 3 группы по 13 человек. В каждой из сравниваемых групп только у 3 человек отмечалась положительная динамика мышечного синдрома. У 3 больных, леченных лимфоцитаферезом, и у 1 больного, которому проводили плазмаферез, развилось обострение, а у остальных 26 пациентов динамика отсутствовала. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у кортикостероидрезистентных больных ПМ/ДМ эффективность экстракорпоральных процедур не выше, чем ложного афереза. Обращает на себя внимание важное отличие работы P. C. Dau от протокола контролируемого исследования, которое исключало прием цитотоксических препаратов. Можно предположить, что проведение плазмафереза следует зарезервировать для больных с тяжелым, резистентным к другим методам лечения ПМ/ДМ, и его необходимо сочетать с применением цитотоксических препаратов. Рекомендации по применению: 1. Следует удалять не менее 40 мл/кг плазмы 3 раза в неделю в течение 3 нед. или 60 мл/кг/день в течение 6 дней. 2. Во всех случаях, за исключением тромботической тромбоцитопенической пурпуры, для замещения потери жидкости следует использовать раствор альбумина. 3. Необходимо иметь в виду, что некоторые белки присутствуют в более высокой концентрации во внесосудистом пространстве, чем во внутрисосудистом. Например, во внутрисосудистом пространстве находится 75% пула IgM и только 25% пула IgG. 4. Следует сочетать процедуры плазмафереза с интенсивной глюкокортикоидной и цитотоксической терапией. В день проведения плазмафереза больные должны принимать ГК и цитотоксические препараты не до, а после процедур.
Побочные эффекты Суммарная частота осложнений при проведении плазмафереза колеблется от 4.5 до 25% ( в среднем 0.7% на процедуру). Наиболее частыми осложнениями являются кардиогенный шок, анафилактические и цитратные реакции. При возмещении удаленной плазмы раствором альбумина возможно развитие гипогаммаглобулинемии. В то же время при корректном проведении процедур плазмафереза частота инфекционных осложнений не увеличивается, по крайней мере у больных волчаночным нефритом. (M. A. Pohl и соавт. 1991). Необходимо иметь в виду возможность развития синдрома "рикошета" (удаление плазменных белков стимулирует их синтез), который особенно часто наблюдается у больных с активным воспалительным процессом (J-C. Bystryn и coавт. 1970; R. H. W. M. Derksen и соавт. 1984). Например, в отсутствие цитотоксической терапии после проведения плазмафереза наблюдается двукратное увеличение концентрации антител.
Пульс-синхронизация Разработана схема, получившая название "пульс-синхронизация" (или "стимуляция-удаление"), которая,
как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии (H. H. Euler и соавт., 1992, 1994). Суть этого метода заключается в отмене на 4 нед. поддерживающей терапии ГК и цитотоксическими препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома "рикошета". Последний купируется 3 циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами ЦФ. Предполагается, что эта схема позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих аутоантитела. H. H. Euler и соавт. (1994) сообщили о быстром клиническом улучшении у 14 больных СКВ, леченных плазмаферезом (3õ60 мл/кг) и ЦФ (36 мг/кг). Эффективность метода пульс-синхронизации требует дальнейшего подтверждения.
Селективный аферез Селективный аферез предполагает использование абсорбционных колонок, несущих лиганды, способные селективно удалять крупные молекулы (аутоантитела, иммунные комплексы, другие белки), принимающие участие в развитии тканевого повреждения. Имеются данные о применении при ревматических заболеваниях различных типов иммуносорбентов, способных удалять перекрестно реагирующие органонеспецифические аутоантитела (антитела к ДНК, аФЛ) и иммунные комплексы или и те, и другие субстанции. К ним относятся иммуносорбенты, приготовленные на основе активированного угля, нагруженного ДНК для удаления антител к ДНК (D. S. Ter-man и соавт., 1979), декстрансульфата, способного удалять антитела к ДНК и антитела к кардиолипину (S. Aotsuka и соавт., 1990), фенилаланина (антитела к ДНК и иммунные комплексы) (M. Schneider и соавт., 1990), белка А и антител к иммуноглобулинам человека (иммуноглобулины и иммунные комплексы). По данным H. Tsuda и соавт. (1989), пропускание плазмы больных через колонки с декстрансульфатом позволяет на 40-50% снизить сывороточный уровень антител к ДНК и антител к кардиолипину. К. Suzuki и соавт. (1991) использовали для лечения 6 больных СКВ декстрансульфатцеллюлозные колонки с автоматической регенерацией (SL-01). После 2-4 процедур у всех больных отмечено существенное снижение уровня антител к ДНК, у 3 — уменьшение протеинурии, а у 4 — увеличение количества лимфоцитов. T. Ishizuka и соавт. (1993) продемонстрировали благоприятный эффект этой процедуры у больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. Недавно для лечения РА и СКВ начали применять экстракорпоральную иммуноабсорбцию на колонках с белком A (IMRE Corporation) или антителами к IgG (Ig-Therasorb, Baxter) C. W. Wiesenhutter и ñîàâò. (1994) провели процедуры с использованием колонок с белком А (по схеме вначале 1 раз в месяц, а затем 2 раза в месяц) у 6 больных с системным РА, резистентных к базисной терапии (включая ЦФ и Цс А). УЗ больных достигнут очевидный клинический эффект, коррелирующий со снижением титров IgGPÔ. M. Gaubitz и соавт. (1994) лечили 6 больных острой СКВ с помощью IgG-èììóíîñîðáåíòà. На фоне лечения отмечено снижение концентрации сывороточного IgG, антител к ДНК, аФЛ и антител к SS-A/Ro, а также снижение клинической активности заболевания в среднем с 21 до 12 баллов по SLAM. Побочных эффектов не наблюдалось. 13.2.
13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ) ЭФХТ (фотаферез) — новый метод иммунотерапии, при котором лейкоциты периферической крови, сенсибилизированные 8-метокси-прозаленом, подвергаются длинноволновому ультрафиолетовому облучению, а затем возвращаются больному. ЭФХТ была разработана в 1981 г. для лечения диссеминированной кожной Тклеточной лимфомы (R. L. Edelson и соавт., 1989).
Механизм действия Прозалены — трициклические ароматические вещества (фурокумарины), обладающие способностью сильно абсорбировать ультрафиолетовое излучение с длиной волны 250-300 нм (P. Song и K. Tapley, 1979). Наиболее часто используемым аналогом прозаленов является метоксален (8-метоксипрозален; 8-МОП). Оптимальной для активации прозалена является область ультрафиолетового спектра с длиной волны 320-400 нм. Под влиянием ультрафиолета 8-МОП фотоактивируется и приобретает способность ковалентно связываться с клеточными молекулами и образовывать фотоаддукты с ДНК, которые ингибируют синтез ДНК. Кроме того, 8-МОП способен модифицировать структуру и других макромолекул, вызывая образование фотоаддуктов с мембранными фосфолипидами и белками сыворотки. Предполагается, что окисление липидов лежит в основе фототоксичности ЭФХТ, проявляющейся эритемой, отеком и образованием кожных пузырьков. Антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты ЭФХТ продемонстрированы в серии экспериментальных и клинических исследований. По данным M. I. Perez и соавт. (1989), отторжение кожного трансплантата у мышей замедляется при реинфузии специфичных к коже Т-клеток, обработанных 8МОП/УФО. C. L. Berger и соавт, (1989) обнаружили, что реинфузия 8-МОП/УФЩ спленоцитов от старых MRL-мышей молодым сингенным мышам приводила к замедлению у последних синтеза антител к ДНК, развития гепатоспленомегалии, увеличению продолжительности жизни животных. На модели экспериментального аллергического энцефаломиелита было показано, что ЭФХТ подавляет прогрессирование патологического процесса за счет индукции клон-специфических Т-супрессоров. У больных пузырчаткой
клиническое улучшение на фоне ЭФХТ ассоциируется с увеличением количества Т-клеток с "супрессорным" фенотипом в периферической крови (A. H. Rook и соавт., 1989). По данным B. Vowels и соавт. (1991) моноциты, подвергнутые ЭФХТ, синтезируют в избыточном количестве ФНО-а. Предполагается, что все эти эффекты ЭФХТ могут объяснить положительное действие процедуры при ССД. Известно, что при ССД наблюдается активация Т-лимфоцитов, которые синтезируют ТРФ-b. Последний играет важную роль в прогрессировании склеротического процесса. Предполагается, что усиление синтеза ФНО-а моноцитами в процессе ЭФХТ может приводить к подавлению образования ТРФ-b.
Схема лечения Больной перорально принимает метоксален (0.6 мг/кг), через 2 ч проводится лейкоцитаферез, полученные лимфоциты облучаются УВ-А и возвращаются больному (R. Edelson и соавт., 1987). Поскольку биодоступность 8-МОП после перорального приема варьирует в широких пределах, рекомендуется мониторировать концентрацию препарата в сыворотке до и в процессе процедуры ЭФХТ. Оптимальная длина волны УФО для активации 8-МОП составляет 320-400 нм. Для проведения процедур ЭФХТ разработана специальная система (UVAR, Therakos. USA).
Клинические испытания Псориатический артрит Фотаферез (2 процедуры в месяц в течение 5-15 мес. был использован для лечения 5 больных с длительно текущим псориатическим артритом (H. Wilfert и соавт. 1990). У 4 больных наблюдалось умеренное уменьшение клинических симптомов, которое, по мнению авторов, может быть связано не только с истинной эффективностью лечения, но и с плацебо-эффектами. РА S. E. Malawista и соавт. (1991) провели предварительное испытание эффективности ЭФХТ у 7 больных. Процедуры проводили сначала 1 раз в неделю, затем 2 раза в неделю. Клиническое улучшение отмечено у 3 больных. C. J. Menkes и соавт. (1992) использовали ЭФХТ для лечения 7 больных РА и отметили клиническое улучшение у всех пациентов в конце первой недели лечения. J. Laing и соавт. (1993) недавно разработали для лечения синовита коленного сустава модификацию метода фотохимиотерапии, основанную на использовании внутрисуставного облучения аргоновым лазером.
СКВ M. Knobler и соавт. (1992) изучали эффективность ЭФХТ у 10 больных СКВ, 8 из которых закончили исследование. У 7 — отмечен существенный эффект, проявляющийся в снижении общей активности болезни (индекс клинической активности в целом по группе уменьшился с 7 до 1) и особенно уменьшении кожных проявлений заболевания и артрита. У большинства больных удалось снизить дозу ГК и цитостатиков. Побочные эффекты практически отсутствовали. У 5 больных клиническая ремиссия поддерживалась в течение 30 мес.
ССД и ювенильный ДМ Сравнение эффективности ЭФХТ и D-ïåíèöèëëàìèíà (750 мг/день) проведено у 80 больных ССД. 6месячный курс лечения закончили 29 больных, получавших ЭФХТ, и 22 больных, леченных D-ïåíèöèëëàìèном. Положительная динамика кожного счета отмечена только на фоне лечения ЭФХЦ (A. H. Rook и соавт., 1992; B. Freunlich и соавт., 1990). F. X. Di Spalto и соавт. (1993) использовали ЭФХТ для лечения 9 больных активной прогрессирующей ССД в течение 6-21 мес. Отмечены существенное уменьшение выраженности кожных и мышечно-скелетных лроявлений, феномена Рейно, одышки, дисфагии, артралгий, стабилизация функции легких. По данным A. DeWilde и соавт. (1992), на фоне лечения ЭФХТ наблюдается клиническое улучшение у больных ювенильным ДМ.
13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП) ДГЛП — метод лечения, заключающийся в удалении большого количества циркулирующих лимфоцитов (M. B. Yunis, 1988; Н. В. Бунчук, 1985). В настоящее время ДГЛП практически не используется в клинической практике, однако его эффективность при РА рассматривается как важное подтверждение патогенетического значения клеточных иммунных реакций в патогенезе этого заболевания.
Клиническое применение E. Paulus и соавт. (1977) использовали ДГЛП у 9 больных с тяжелым РА в течение 19-105 дней с удалением во время процедур в среднем 46õ10 12 лимфоцитов. В результате лечения отмечено статистически достоверное улучшение, включающее снижение суставного счета, длительности утренней скованности,
увеличение силы сжатия кисти, однако после окончания терапии в сроки между 2-й и 12-й неделями активность заболевания вернулась на прежний уровень. У 3 больных развились побочные эффекты, включающие септицемию. Позднее J. H. Vaughan и соавт. (1984) использовали ДГЛП для лечения 5 больных РА в течение 1-2 мес. У 2 больных было достигнуто выраженное клиническое улучшение, длившееся в течение 9 мес., а у 2 больных — частичный клинический эффект. Таким образом, ДГЛП представляется потенциально эффективным методом лечения РА. Однако его широкое использование нецелесообразно из-за технической сложности процедуры, невозможности достижения стойкой ремиссии и существования более простых и эффективных методов, индуцирующих развитие лимфопении.
13.4. Общее рентгеновское облучение Метод, широко применяющийся при лечении лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом.
Механизм действия Общее рентгеновское облучение вызывает длительную иммуносупрессию. В экспериментальных исследованиях было показано, что она эффективно подавляет развитие адъювантного (D. J. Schumacher и соавт., 1981) и коллагенового (W. J. McCune и соавт., 1981) артритов, уменьшает выраженность протеинурии, приводит к снижению уровня антител к ДНК и увеличению продолжительности жизни у NZB/NZW мышей, а у MRL/lpr мышей предотвращает развитие гломерулонефрита (D. J. Schurman и соавт., 1981). Это послужило основанием для использования общего рентгеновского облучения для лечения больных тяжелым РА и другими ревматическими заболеваниями.
Клиническое применение Впервые этот метод был использован для лечения РА D. E. Trentham и соавт., (1981) и B. L. Kotzin и соавт., (1981), Облучению подвергали шейные, подмышечные, медиастинальные лимфатические узлы, средостение и субдиафрагмальные лимфатические узлы. Доза облучения колебалась от 2000 до 3000 рад, а длительность лечения — от 5 до 13 нед. В целом к 6-му месяцу у 80% больных отмечено достоверное клиническое улучшение — уменьшение числа отекших и болезненных суставов и длительности утренней скованности, которое длилось до 1 года. Сходные клинические результаты были получены позднее другими авторами, в том числе в процессе двойных слепых контролируемых исследований (S. Strober и соавт., 1985; J. G. Hanly и соавт., 1986). Так, по данным S. Strober и соавт. (1985), облучение в высоких дозах (2000 рад) приводит к более значимому уменьшению утренней скованности, боли и других клинических показателей, чем облучение в дозе 200 рад. J. G. Hanley и соавт. (1986) сравнивали эффективность дозы 750 и 2000 рад у 20 больных РА. Оба режима вызывали уменьшение продолжительности утренней скованности, болезненности суставов, окружности проксимальных межфаланговых суставов по сравнению с базальным уровнем. Интересно, что сила сжатия кисти достоверно возросла у больных, получавших 750 рад, а выраженность боли достоверно уменьшилась при использовании дозы 2000 рад. Оценка отдаленных результатов показала, что у большинства больных клиническое улучшение сохраняется в течение 12 мес. и более, однако выраженность его не достигает 50%. По данным лабораторных исследований, у подавляющего большинства больных РА отмечалось развитие лимфопении, преимущественно за счет СD4+Т-лимфоцитов, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на митогены в отсутствие достоверной динамики уровня РФ, других показателей гуморального иммунитета и СОЭ. При исследовании синовиальной жидкости выявлено существенное снижение числа лейкоцитов, концентрации иммуноглобулинов, в то время как титры РФ оставались без изменений. Имеются отдельные сообщения о потенциальной эффективности рентгеновского облучения при СКВ (Е. Field и соавт., 1984). Интересно, что при СКВ рентгеновское облучение, как правило, вызывает снижение титров антител к ДНК и АНФ (A. Tanay и соавт., 1986) Рентгеновское облучение было применено у 3 больных ПМ/ДМ с очень тяжелым обострением, не поддающимся терапии высокими дозами ГК и цитостатиков (S. H. Morgan и соавт., 1985). Во всех случаях отмечалось временное улучшение или даже ремиссия, развитие которых коррелировало с лимфопенией. После окончания процедур эффект сохранялся в течение 3-6 мес., после чего развивалось обострение. У 2 из 3 больных в процессе лечения имели место инфекционные осложнения, в 1 случае приведшие к смерти пациента.
Побочные эффекты (таблица 13.2.) Таблица 13.2. Побочные эффекты обшего рентгеновского облучения у 57 больных РА (M. B. Yunis, 1988} Побочный эффект Частота, % Недомогание, слабость, желудочно-кишечные симптомы 100 Ксеростомия 77 (22) Алопеция 57 (21)
Похудание Лейкопения, костномозговая супрессия Смертельный исход Бактериальные инфекции Герпетическая инфекция Сердечно-легочная недостаточность/инфаркт миокарда Другие (выпадение зубов, гипотиреоз, амилоидоз, саркома Капоши, кандидоз пищевода)
30 (33) 25 18 18 18 9 33
Применение общего рентгеновского облучения часто сопровождается побочными реакциями. Практически у всех больных наблюдаются общее недомогание, потеря аппетита, сухость во рту, нередко развиваются инфекционные осложнения. Отмечена высокая частота смертельных исходов, достигающая почти 20%. Наиболее часто причиной смерти больных являются инфекционные осложнения, реже — поражение сердечно-сосудистой системы. Полагают, что летальность больных после общего рентгеновского облучения выше при РА, чем при лимфопролиферативных заболеваниях. Это связывают с более пожилым возрастом больных, предшествующей терапией иммунодепрессивными препаратами и воздействием самого заболевания.
Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение" 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.
Aotsuka S., Funahashi Т., Tani N. et al.: Absorbtion of anti-DNA antibodies by Immobilized polyanionic compounds. Clin. Exp. lmunol., 1990; 79: 215-220. Berger C. L, Perez M., Laroche L., Edelson R.: Inhibition of autoimmune disease in murine model of systemic lupus erythematosus induced by exposure to syngenic photoinac-tivated lymphocytes. J. Invest. Derm., 1990; 94: 52-57. dark W. F., Dau P. C., Euler H. H. et al.: Plasmapheresis and subsequent pulse cyclophos-phamide alone in severe lupus: design of the lupus plasmapheresis study group trial. J. Clin. Apheresis., 1991; 6: 40-47. Dau P. O.: Plasmapheresis in idiopathic inflammatory myopathy. Arch. Neurol. 1981; 38: 544-552. Derksen R. H. W, Hasselaar P., Blokzijl L., De Groot P. G.: Lack of efficiency of plasma exchange In removing antiphospholipid antibodies. Lancet 1987; 2: 222. DeWilde A., DiSpalto F. X., Geller A. et al.: Exstracorporeal photochemotharapy as adjunc-tive treatment in juvenile dermatomiositis. Arch Dermatol. 1992; 128: 1656-1657. Di Spalto F. X., Cottril C., Cahil C. et al.: Extracorporeal photochemotherapy in progre-sive systemic sclerosis. Int. J. Derm. 1993; 32: 417-420. Dwosh I. L., Giles A. R., Ford P. M. et al.: Plasmapheresis therapy in rheumatoid arthritis. A controlled, double-blind, crossover trial. N. Engl. J. Med. 1983; 308: 1124-1129. Edelson J. A., Berger C., Gasparro F. et al.: Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. New Engl. J. Med. 1989; 316: 297-303. Erickson R. W., Emlen W.: Treatment of hemorrhagic lupus pnevmonotis with plasm-spheresis. Report of three cases. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-323. Euler H. H., Schroeder J. O.: Antibody depletion and cytotoxic drug therapy in severe systemic lupus erythematosus. Transfus Sci. 1992; 13: 167-184. Euler H. H., Schroeder J. O., Harten P. et al.: Treatment-free remission in systemic lupus erythematosus following plasmapheresis with subsequent pulse cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 1994; 37: 17841794. Field E., Strober S., Shemesh 0. et al.: Total lymphoid irradiation for the treatment of membranoproliferative lupus glomerulonephritis. Clin. Res. 1984; 32: 436A. Freunlich В., Rook A. H., Edelson R. L. et al.: Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1990; 33: S35 (Suppl. 9). Gaubitz M., Schmitz-Linneweber B., Reh H. et al.: Treatment of systemic lupus erythematosus by IGimmunoadsorbtion. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-407. Guillevin L., Fain 0., Lhote F. et al.: Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective, randomozed trial in 76 patients. Arthritis Rheum. 1992; 35-208-215. Hanly J. S., Hassan J., Moriarty M. et al.: Lymphoid irradiation in intractable rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized study comparing 750-rad treatment with 2, 000-rad treatment. Arthritis Rheum., 1986; 29: 16-25. Jones J. V., Gumming R. H., Bucknall R. C., Asplin C. M.: Plasmapheresis in the management of acute systemic lupus eryhematosus? Lancet 1976; 1: 709-711. Karsh J., Klippel J. H., Plotz P. H. et al.: Lymphapheresis in rheumatoid arthritis. A randomized trial.
Arthritis Rheum. 1981; 24: 867-873. 20. Kinoshita M., Aotsuka S., Funahashi T. et al.: Selective removal of anti-double-stranded DNA antibodies by immunoabsorbtion with dextran sulphate in a patient with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 1989; 48: 856-860. 21. Klippel J. H.: Apheresis-biotechnology and the rheumatic disease. Artritis Rheum., 1984; 27: 1081-1085. 22. Кnobler R., Graninger W., Graninger W. et al.: Extracorporeal photochemoterapy for the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1992; 35: 319-324. 23. Kobayasahl S., Tamura N., Tsuda H. et al.: Imnnunoabsorbent plasmapheresis for a patient with antiphospholipid syndrome during pregnancy. Ann. Rheum. Dis. 1992; 51: 399-401. 24. Kotzin B. L, Strober S.: Recersal of NZB/NZW disease with total lymphoid irradiation. J. Exp. Med. 1979; 50: 371-378. 25. Kotzin B. L., Strober S., Engelman E. G. et al.: Treatment of intractable rheumatoid arthritis with total lymphoid irradiation. N. Engl. J. Med. 1981; 305: 969-976. 26. Lewis E. J., Hunsicker L. G, Lan S. P. et al.: A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 1373-1379. 27. Liang T. J., Ike R. W., Griffits C. E. et al.: A pilot study of the effect of oral 8-methoxyprsoralen and intraarticular ultraviolet light on rheumatoid synovitis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-57. 28. Malawista S., Trock D. H., Edelson R. L.: Treatment of rheumatoid arthritis by extracor-poleal photochemotherapy. Arthritis Rheum., 1991; 34: 646-654. 29. McCune W. J., Buckley J. A., Belli J. A. et al.: Partial supression of type II collagen-induced arthritis by fractioneted total lymphoid irradiation. Clin. Res. 1981; 29: 160A. 30. Miller F. W., Leitman S. F., Cronin M. E. et al.: Controlled trial of plasma exchange and leukapheresis in polymiositis and dermatomiositis. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 1380-1384. 31. Menkes C. J., Andreu G., Heshmati F., Hilliquin P.: Extracorporeal photochemotherapy, Brit. J. Rheumatol. 1992; 31: 789-790. 32. Morgan S. H., Bernstein R. M., Coppen J. et al.: Total body irradiation and the course of polymiositis. Arthritis Rheum. 1985; 28: 831-835. 33. Paulus H. E., Machleder H. I., Levine S. et al.: Lymphocyte involvment in rheumatoid arthritis-studies during thoracic duct drainage. Arthritis Rheum. 1977; 20: 1249-1262. 34. Perez M. I., Edelson R., Laroche L., Berger C.: Inhibition of antiskin allograft immunity by infussions with syngenic photoinactivated effector lymphocytes. J. Invest. Derm. 1989; 92: 669-676. 35. Pohl M. A., Lan S.-P., Berl S.-P.: Plasmapheresis does not increase the risk for infection in immunosuppressed patients with severe lupus nephritis. Ann. Int. Med., 1991; 114:924-929. 36. Rook A. H., Freundlich B., Jegasothy B. V. et al.: Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal phototherapy: results of multicentric trial. Arch. Derm., 1992; 128:1517-1520. 37. Schroeder J. O., Euler H., Loffler H.: Synchronization of plasmapheresis and pulse cyclophosphamide in severe systemic lupus erythematosus. Ann. Int. Med., 1987; 107:344-346. 38. Schneider M., Berning Т., Waldendorf M. et al.: Immunoabsorbent plasma perfusion in patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1990; 17: 900-907. 39. Schurman D. J., Hirshman H. R., Strober S.: Total lymphoid and local join irradiation in the treatment of adjuvant arthritis. Arthritis Rheum. 1981; 24: 38-46. 40. Schumaher D. J., Hirshman H. P., Strober S.: Total lymphoid and local joint irradiation in the treatment of adjuvant arthritis. Arthritis Rheum., 1981; 24: 38-44. 41. Song P., Tapley K.: Photochemistry and photobiology of prosalens. Photochem. Photobiol, 1979: 29: 11771197. 42. Stafford F. J., Klippel J. H.: Apheresis and the rheumatic disease. Bull. Rheum. Dis., 1993; 42; 3. 43. Strober S., Tanay A., Field E. et al.: Efficacy of total lymphoid irradiation in intractable rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med„ 1985; 102: 441-458. 44. Suzuki К., Нага M., Harigai M. et al.: Continouos removal of anti-DNA antibody, using a new extracorporeal Immunoadsorbtion system, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1991; 34: 1546-1552. 45. Tanay A., Schiffman G., Strober S.: Effect of total lymphoid irradiation on levels of serun autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1986; 29: 26-31. 46. Tanter Y., Rifle G., Chalopin J. M. et al.: Plasma exchange In central nervous system involvment of systemic lupus erythematosus. Plasma Ther. Transfus Technol., 1987; 8: 161-168. 47. Taylor A., Gasparro F. P.: Extracorporeal photochemotherapy for cutaneous T-cell lymphoma and other disease. Semin. Hematol. 1992; 29: 132-141. 48. Terman D. S., Buffaloe G., Mattioli C. et al.: Extracorporeal immunoabsorbtion: initial experience in human systemic lupus erythematosus. Lancet 1979; II: 824-826. 49. Trentham D. E., Belli J. A., Anderson R. J., et al.: Clinical and Immunologic effects of fractionated total lymphoid irradiation in refractory rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1981; 305: 976-982. 50. Tsuda H., Taniguchi 0., Mokumo C., et. al.: Utilisation of dextran sulfate column plasmapheresis to remove
anticardiolipin antibodies. Jap. J. Artif. Organs. 1989; 18: 7-10. 51. Wallace D. J.: Plasmapheresis in lupus. Lupus. 1993; 2: 141-143. 52. Wallace D. J. : Plasmapheresis for lupus nephritis. N. Engl. J. Med., 1992: 327: 1029. 53. Wiesenhutter C. W.: Treatment of severe refractory rheumatoid arthritis patients with offline extracorporeal protein A immunoadsorbtion columns. Arthritis Rheum., 1994; 37: 4P (R5). 54. Wei N., Klippel J. H., Huston D. P. et al.: Randomised trial of plasma exchange in mild systemic lupus erythematosus. Lancet 1985: 1: 17-22. 55. Wilfert H., Honigsmann H., Steiner G. et al.: Treatment of psoriatic arthritis by extracorporeal photochemotherapy. Br. J. Dermatol., 1990; 122: 225-232. 56. Vaughan J. H., Fox R. I., Abresch R. J. et al.: Thoracic duct drainage in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 1984; 58: 645-653 57. Vovels В., Cassin M., Boufal M. et al.: Extracorporeal photochemotherapy induced production of tumor necrosis factor and IL-6 adherent peripheral blood mononuclera cells. J. In vest. Dermatol. 1991; 86: 14891495. 58. Yunus M. B.: Investigational therapy in rheumatoid arthritis: a critical review. Semin. Arthritis Rheum., 1988; 17: 163-184.
ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ Несмотря на существование многообразных подходов к лечению РА, это заболевание по-прежнему остается неблагоприятным в отношении как ранней инвалидизации, так и отдаленного прогноза (T. Pincus, 1994). По данным проспективных исследований выживаемость у некоторых больных РА приближается к таковой при инсулинзависимом сахарном диабете, трехсосудистом поражении коронарных артерий и лимфогранулематозе (J. P. Vandenbroucke и соавт., 1984; T. Pincus и L. F. Calahan, 1990). Средняя продолжительность жизни больных РА уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин. Поэтому неудивительно, что многочисленные методы иммунотерапии, разрабатывающиеся в первую очередь для нужд трансплантологии и онкологии, проходят клиническую апробацию именно при РА. Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих концепциях, учитывающих участие CD4+ Т-лимфоцитов (G. S. Panayi и соавт., 1992), моноцитов/макрофагов, синтезирующих цитокины, обладающие провоспалительной активностью (F. M. Brennan и соавт., 1992; W. P. Arend и J.-M. Dayer, 1994), роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции хряща (N. Zvaifler и G. S. Firestein, 1994; W. J. Koopmam и S. Gay, 1993). О важной роли CD4+T лимфоцитов свидетельствуют следующие факты: 1) необычно высокая аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены класса II ГКГ) СD4+Т-клеток в синовиальном инфильтрате на самых ранних стадиях РА; 2) увеличение чувствительности к РА у носителей некоторых аллелей Bl-ëîêóñà класса II ГКГ (HLA-DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101, *0402, *1001), которые экспрессируют общую аминокислотную последовательность, локализованную в области молекулы ГКГ, связывающей антигенный пептид; 3) клиническое улучшение у больных РА, инфицированных ВИЧ или леченных с помощью методов, вызывающих элиминацию Т-клеток (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, ЦсА и др.); 4) участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов, напоминающих РА: коллагенового, адъювантного, артрита у MRL/lpr мышей. Другой аспект патогенеза РА связан с расшифровкой роли моноцитов/макрофагов. Установлено, что в синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержится избыточное количество цитокинов, главным образом макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-a, ГМ-КСФ, ИЛ-6), при минимальном содержании Тклеточных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 и ИФ-у. Первым обнаруженным в синовиальной мембране цитокином, индуцирующим развитие воспаления и разрушение хряща, был ИЛ-1, который благодаря именно этому эффекту сначала был назван "катаболин". Вскоре было показано, что наряду с ИЛ-1 ФНО-а также обладает способностью стимулировать хондроциты и вызывать деградацию хрящевой ткани. В серии экспериментальных исследований было установлено, что ИЛ-1 и ФНО при введении в сустав экспериментальным животным проявляют синергическую активность, индуцируют развитие транзиторного синовита с лейкоцитарной инфильтрацией суставной ткани. При этом одной из причин лейкоцитарной инфильтрации синовиума является способность этих цитокинов усиливать экспрессию молекул адгезии (IСАМ-1, ELAM-1 и V-CAM) на мембранах эндотелиальных клеток сосудов синовиальной оболочки и их лейкоцитарных лигандов (глава 1), индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор). Кроме того, эти цитокины стимулируют продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления ПГЕ2. С помощью разнообразных методических подходов, включающих использование соответствующих ДНК-зондов, позволяющих оценивать экспрессию иРНК цитокинов, биологических и иммунохимических методов, было показано, что ИЛ-1-b и ÔÍÎ-a активно синтезируются клетками синовии. При этом основным источником цитокинов в синовиальной мембране являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Примечательно, что ФНО вырабатывается "палисадными" клетками,
обнаруживаемыми в избыточном количестве на стыке между паннусом и суставным хрящом, то есть в той зоне, с которой начинается деструкция сустава. В экспериментальных исследованиях было показано, что у трансгенных мышей, которым был инокулирован ген ФНО-а человека, в возрасте 4 нед. развивается артрит, напоминающий ревматоидный, который может быть предотвращен введением моноклональных антител к ФНО-а (J. Keffler и соавт., 1991). Кроме того, моноклональные антитела к ФНО подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита (R. Williams и соавт., 1991). ÈË-1-b и ФНО-а являются мощными индукторами синтеза ИЛ-6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности воспалительного процесса при РА. Кроме того, ИЛ-6 наряду с ÈË-1-b принимает участие в развитии остеопороза, характерного для РА. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку Вклеток в плазматические клетки также может иметь патогенетическое значение, так как может вызывать синтез РФ и гипергаммаглобулинемию. Обнаружена тесная корреляция между увеличением концентрации ОФБ в плазме и скоростью прогрессирования суставной деструкции. Другой цитокин, ГМ-КСФ, наряду с ИФ-у и ФНО-а принимает участие в процессах клеточной активации и вызывает гиперэкспрессию молекул класса II ГКГ на мембранах различных клеток. Эти, а также некоторые другие эффекты ГМ-КСФ (дегрануляция нейтрофилов, стимуляция ангиогенеза) свидетельствуют о его важной роли в патогенезе PA (J. A. Hamilton, 1993). Сведения, касающиеся возможной роли провоспалительных цитокинов в развитии РА, суммированы в таблице 14.1. Таблица 14.1. Патогенные эффекты провоспалительных цитокинов при РА Эффекты Цитокины ИЛ-1 ФНО-а ИЛ-6 ГМ-КСФ Активация МН/МФ + + + Мононуклеарно-клеточная инфильтрация + + + + Фиброз/гиперплазия синовиума + + +/Разрушение хряща + + +/+/ Резорбция кости + + ? +/Наконец, в последние годы получены многочисленные экспериментальные факты, свидетельствующие о важной роли неиммунных механизмов в прогрессировании патологического процесса при РА. Так, например, при изучении артрита у MRL/lpr мышей отмечено, что гиперплазия синовиальных выстилающих клеток, ассоциирующаяся с деструкцией сустава, наблюдается в отсутствие инфильтрации Т-клетками, В-клетками или плазматическими клетками. Синовиоциты у больных РА обладают свойствами трансформированных клеток, а в синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов. Примечательно, что некоторые цитокины обладают способностью вызывать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток. Например, индуцированный ФНО-а синтез ПГЕ2 фибробластами устойчиво персистирует в течение более чем 20 нед. в отсутствие повторной стимуляции ФНОа, а другой цитокин — ИФ-а вызывает очень длительное подавление синтеза коллагена фибробластами. Совсем недавно W. J. Koopman (1994) сформулировал концепцию, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ, в котором участвуют активированные неизвестным этиологическим агентом СD4+Т-лимфоциты и моноциты/макрофаги, играет ведущую роль на ранних стадиях РА, в то время как на поздней стадии болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, вероятно, связанные с нарушением взаимодействия синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса. Таким образом, при РА и, вероятно, других аутоиммунных ревматических заболеваниях иммунотерапевтические методы лечения должны быть в первую очередь направлены на раннее селективное подавление активации Т-лимфоцитов и макрофагов, ЭК и снижение синтеза или инактивацию провоспалительных цитокинов (см. также главу 1). Частично эти задачи решаются с помощью НПВС, ГК. и базисных противоревматических препаратов, механизмы действия которых рассмотрены в предыдущих главах монографии. Однако ни одно из существующих в настоящее время лекарственных средств или их комбинаций не позволяет эффективно подавить прогрессирование иммунопатологического процесса при воспалительных ревматических заболеваниях. Все это вместе взятое и послужило основанием для разработки новых подходов к иммунотерапии этих болезней. Конкретные подходы к иммунотерапии связаны с использованием моноклональных антител к широкому спектру мембранных антигенов мононуклеарных клеток и эндотелия, антител к цитокинам, естественных лигандов цитокиновых рецепторов и растворимых антагонистов цитокинов или химических веществ, обладающих иммуномодулирующей активностью. Предполагается, что введение антител может не только вызывать элиминацию соответствующих клеток-мишеней, но и вести к изменению их функциональной активности (H. Waldman, 1989). Практически все рассмотренные ниже методы прошли экспериментальную проверку на лабораторных моделях аутоиммунной патологии (коллагеновый типа II артрит, волчаночноподобное заболевание у NZB/NZW и MRL мышей и др.) (C. Auffray и соавт. 1991; Steinmann, 1990; D. Wofsy и N. L. Cameron, 1990), а также 1 или II фазу клинических испытаний.
14.1. Моноклональные антитела 14.1.1. Антитела к CD4 Наиболее обширные исследования, включающие уже более 300 больных РА, касаются использования моноклональных антител к CD4 (F. C. Breedvald и R. R. P. De Vireis, 1992). CD4 — молекула мембранного гликопротеина с молекулярной массой 55 kD, который экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах, обладающих хелперной/индукторной активностью, и в меньшей степени на моноцитах и эозинофилах. Естественным лигандом для CD4 являются молекулы класса II ГКГ, экспрессирующиеся на мембранах АПК, которые также контактируют с Т-клеточными рецепторами (ТКР). Тесный физический контакт между CD4, ТКР и CD3, опосредуемый молекулами класса II ГКС, инициирует активацию CD4+ Т-лимфоцитов, в реализации которой участвует протеинкиназа (р56), ассоциирующаяся с цитоплазматической частью молекулы CD4. Предполагается, что связывание антител с CD4 позволяет, во-первых, предотвратить ассоциацию CD4 с TKP/CD3, что необходимо для активации Т-лимфоцитов; во-вторых, вызывает реактивацию протеинкиназы (ð56), что в свою очередь приводит к развитию рефрактерности к последующей активации клеток через TKP/CD3 комплекс; в-третьих, индуцирует апоптоз этих клеток, что может иметь значение для формирования состояния толерантности к мишеневым антигенам. (M. K. Newell и соавт., 1990; E. Chou и соавт., 1992). В настоящее время в клинической практике используются 3 типа моноклональных антител к CD4: 1) мышиные моноклональные антитела (M-T151) (C. Reiter и соавт., 1991; G. Horneff и соавт., 1991); их основным недостатком является антигенность, потенциально приводящая к снижению эффективности и увеличению риска анафилактических реакций при повторных циклах лечения; 2) химерные антитела (сМ-Т412; Centocor, США), состоящие из антигенсвязывающего фрагмента мышиных антител к CD4, соединенного с константным участком IgG1 каппа человека; химерные антитела менее антигены, чем мышиные, и имеют большую продолжительность жизни; 3) приматизированные антитела, состоящие из вариабельного участка иммуноглобулина макаки и константного участка молекулы иммуноглобулина человека (PRIMATIZED IDECCE9.1; IDEC Pharm. Comp. и SmithKline Beecham, США). Введение мышиных анти-CD4-антител вызывает быстрый клиренс CD4+ Т-лимфоцитов. Через 30 мин. после инфузии 90% клеток исчезают из циркуляции, но через 24 ч число клеток постепенно увеличивается, достигая 50% от исходного. После 7-дневного курса лечения низкий уровень CD4+T-ëèìôoöèòoâ сохраняется примерно в течение 2 мес. Введение химерных антител вызывает более длительную элиминацию CD4+Tëèìôoöèòîâ, чем введение мышиных антител, что, как уже отмечалось, связано с большей (в 5-6 раз) продолжительностью жизни химерных антител. Уменьшение количества CD4+T-клеток наблюдается в течение 6-18 мес. и всегда коррелирует с вводимой дозой препарата (P. Van der Lubbe и соавт., 1993). Кроме того, на фоне лечения развивается своеобразный феномен, заключающийся в исчезновении CD4-маркера с мембраны Тлимфоцитов.
Клиническая эффективность В большинство исследований были включены больные с тяжелым активным РА, рефракторным к базисным препаратам. Схема лечения заключалась в назначении препарата антител в дозе от 10 до 100 мг в день (общая доза 70-700 мг, курс лечения составлял 5-7 дней). Суммарный анализ клинических результатов лечения РА свидетельствует о несомненной эффективности, не зависящей от типа применяемых антител. В целом клиническое улучшение, длящееся в среднем до 30 мес. после одного курса терапии, наблюдалось у 60-75% больных (G. Horneff и соавт., 1991; C. Reiter и соавт., 1991; D. Wendling и соавт., 1991). Наиболее существенными клиническими эффектами были уменьшение числа воспаленных суставов, снижение выраженности синовита (G. R. Burmester и F. Emmrich, 1991), уменьшение индекса Ричи, увеличение силы сжатия кисти. Описана положительная динамика некоторых внесуставных проявлений РА (язвы голени). Van der Lubbe и соавт. (1993) использовали антитела сМ-Т412 для лечения 32 больных РА. Препарат назначали в дозе 10, 50 или 100 мг в течение 7 дней. Отмечена хорошая переносимость лечения; снижение концентрации CD4+T-ëèìôoöèòoâ не приводило к развитию признаков иммунологической недостаточности и не коррелировало с клинической эффективностью. При анализе клинических данных отмечено, что снижение более чем на 20% индекса Ричи и числа воспаленных суставов наблюдалось у 19 из 29 больных, более чем на 30% — у 7 пациентов. У 9 больных снижение активности сохранялось более 4 мес. E. H. S. Choy и соавт. (1994) применили ñÌ-Ò412 у 20 больных с рефрактерным РА. Вначале пациенты в течение 5 дней получали 50 мг антител, а затем в одной группе больных препарат в этой дозе вводили еженедельно (5 нед.), а в другой — ежедневно. Примерно одинаковый клинический эффект был çàðåãèñòðèðîâàí в обеих группах. В другом исследовании этих же авторов было установлено, что эффективная доза антител составляет не менее 50 мг в день в течение 5 дней. Снижение уровня CD4+ Т-клеток в синовиальной жидкости наблюдается только при длительном (не менее 5 дней) введении антител (E. H. S. Choy и соавт., 1992). W. Moreland и соавт. (1993) изучали эффективность ñÌ-Ò412 (10-700мг) в рамках 1 фазы испытаний у 25 больных с рефракторным РА. У 43% пациентов через 5 нед. лечения наблюдалось 50% улучшение суставного
счета, сохранявшееся у трети больных через через 6 мес. после инфузии антител. Однако динамики СОЭ, силы сжатия кисти, продолжительности утренней скованности и интенсивности боли не отмечено. Корреляции между числом СD4+Т-лимфоцитов в циркуляции и клиническим эффектом не обнаружено; титры РФ и СОЭ, уровень иммуноглобулинов, компонентов комплемента и концентрации цитокинов (за исключением ИЛ-6) существенно не менялись. Предварительные результаты, полученные E. Hiepe и соавт. (1993), свидетельствуют о принципиальной возможности лечения антителами к CD4 больных СКВ. Введение антител в дозе 0.3 мг/кг/день в течение 7 дней 3 больным активным волчаночным нефритом, рефракторным к ГК и цитотоксическим препаратам, привело к снижению активности по индексу SLAM, уменьшению выраженности протеинурии и снижению титров антител к ДНК. Однако через 4 нед. у всех больных наступило обострение. Клинические результаты совпадают с данными экспериментальных исследований (Y. Tomer и соавт., 1994) о способности анти-СD4 предотвращать развитие экспериментальной СКВ и АФС, индуцированных моноклональными анти-ДНК антителами. H. S. Choy и соавт. (1991) представили результаты лечения одного больного с рецидивирующим полихондритом, резистентными к высоким дозам ГК и МТ. На фоне 3 введений антител в дозе по 50 мг/кг отмечена положительная динамика клинических симптомов.
Побочные эффекты Побочные эффекты наблюдаются у большинства больных, но они обычно мягкие и не приводят к прерыванию лечения. Их можно разделить на 2 основные группы. Эффекты, непосредственно связанные с введением препарата (в первый день инфузии), могут проявляться преходящей лихорадкой, сочетающейся с тошнотой, рвотой, миалгией, транзиторной гипотензией, аллергическими кожными реакциями. Они ассоциируются с умеренной гиперпродукцией цитокинов, в первую очередь ИЛ-6 (L. W. Moreland и соавт., 1993; G. Horneff и соавт., 1991). Описано развитие интерстициального нефрита, приведшего к острой почечной недостаточности через 4 нед. после окончания лечения. Отдаленные побочные эффекты чаще развиваются при использовании моноклональных мышиных антител и определяются синтезом антител к мышиному иммуноглобулину. Однако, уровень этих антител, как правило, невысок, не более 2-3 мг/л. Поэтому препарат может назначаться повторно без снижения эффективности (C. Reiter и соавт., 1991; G. Hofner и соавт., 1991). Описан один больной, который погиб через 18 мес. после однократного введения антител от стафилококковой пневмонии и геморрагического инсульта. Однако этот больной страдал очень тяжелым РА и в течение длительного времени получал различные базисные противоревматические препараты.
14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания) ÑÀÌÐÀÒÍ-1H-IgG1, представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела к специфическому гликопротеину CDw52, присутствующему на мембранах лимфоцитов и моноцитов (G. Hale и соавт., 1990). В рамках 1 фазы клинических испытаний J. D. Issacs и соавт. (1992) оценили различные режимы лечения у 7 больных рефракторным РА. Препарат вводили внутривенно в течение 5 дней по 4мг/день, а затем 5 дней по 8мг/день. Второй курс длился 5 дней, доза антител составила 40 мг/день. У 7 больных был получен определенный клинический эффект, сохраняющийся в течение 18 мес. Е. Soriano и соавт. (1993) оценили действие однократного введения GAMPATH (3-100 мг) у 7 больных с рефракторным РА. В 5 из 7 случаев зарегистрирован кратковременный клинический эффект (по критериям Паулюса) и снижение числа лимфоцитов. У всех больных введение препарата сопровождалось побочными явлениями (у 2 пациентов лечение было приостановлено из-за бронхоспазма). М. Е. Weinblat и соавт. (1993) провели испытание однократного введения GAMPATH (1-100 мг) у 13 больных РА и отметили временное клинический эффект в 7 случаях. При лабораторном исследовании выявлено развитие лимфопении (СDЗ+Т-клетки, СD4+Т-клетки, CD8+T-клетки), сохраняющейся в течение 1-8 мес., без изменения числа моноцитов (CD14+), В-лимфоцитов (CD19+) и ЕК-клеток (CD16+). При этом динамика концентрации СD4+Т-лимфоцитов не коррелировала с активностью процесса и клинической эффективностью. Недавно J. D. Issacs и соавт. (1994) представили предварительные результаты II фазы клинического испытания GAMPATH, проведенного у 41 больного РА в течение 4 мес. Установлена примерно одинаковая клиническая эффективность различных доз препарата (100, 250 и 400 мг). У большинства больных в первый день введения антител наблюдались побочные эффекты, проявляющиеся гриппоподобными симптомами в сочетании с умеренным снижением АД ( у 16 больных). У 1 больного развился гемолитико-уремический синдром. Несмотря на персистирующее снижение концентрации CD4+ Т-лимфоцитов, инфекционные осложнения наблюдались не часто. У 11 больных в течение первых 10 дней лечения появились признаки легкой герпетической инфекции. Лишь у 4 пациентов в более поздний период развились более серьезные инфекционные осложнения (кокцидомикоз — у 1, вирусная пневмония у 1, цитомегаловирусная инфекция — у 1, кандидоз слизистых — у 1).
По данным Mathieson и соавт. (1990), использование GAMPATH-1Н позволяет достигнуть длительной ремиссии у больных с тяжелым ревматоидным васкулитом.
14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США) Антитела СD5-иммуноконъюгат представляют собой мышиные моноклональные антитела (IgG1), конъюгированные с рицином А иммунотоксином, являющимся мощным ингибитором белкового синтеза, что позволяет добиться более выраженной элиминации мишеневых клеток (V. H. Byers и соавт., 1990). Они специфичны в отношении молекулы CD5, которая экспрессируется на Т- лимфоцитах и определенной популяции В-лимфоцитов, принимающих участие в синтезе некоторых типов аутоантител (РФ и антитела к ДНК). Strand и соавт. (1993) применили антитела к CD5 у 79 больных активным РА по следующей схеме: 0.20 мг/кг/день и 0.33 мг/кг/день (максимальная дневная доза 25 мг/кг/день). При этом 76 из 79 больных получили по крайней мере 4 дозы. При анализе результатов установлено, что клинический эффект развивается весьма быстро (к 8-му дню лечения) и более очевиден у больных с ранним (до 3.5 года), чем с поздним РА. Побочные эффекты проявлялись в основном конституциональными симптомами, небольшими отеками, сыпью, миалгиями и развивались сразу после введения антител. Их частота была выше при использовании высокой дозы препарата (0,33 мг/кг/день). В 6 случаях они явились причиной прекращения лечения. По мнению авторов, достоинством лечения антителами к CD5 является быстрое достижение и достаточно длительное сохранение клинического эффекта терапии. Недавно N. J. Olsen и соавт, (1994) обобщили результаты многоцентрового исследования антител к CD5, в которое вошли 109 больных с ранним (менее 8 лет) РА. Установлено, что клинический эффект коррелировал со степенью снижения количества CD3+ Т-лимфоцитов, однако в целом он был не очень выражен. Существенным ограничивающим фактором явился иммунный ответ на вводимые антитела. По данным M. Wacholtz и соавт. (1992), введение антител к CD5 в дозе 0,1 мг/кг/день 4 больным волчаночным нефритом позволило достигнуть стойкой ремиссии у 1 больного и временного улучшения у 2.
14.1.4. Антитела к ФНО-а Разработано 2 типа антител к ФНО-a: 1) химерные (мышь/человек) моноклональные антитела (сА2), состоящие из константной области IgGk человека и Fv-ôðàãìåíòà высокоаффинных мышиных антител к ÔÍÎ-a человека; 2) рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ÔÍÎ-a. Механизм действия антител связывают с их способностью нейтрализовывать ФНО-а во внутрисосудистом пространстве и синовиуме и тем самым подавлять развитие воспалительных реакций.
Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США) Для первичной оценки переносимости и эффективности у 20 больных РА, резистентных к базисной терапии, препарат вводили по 10 мг/кг 2 раза или по 5 мг/кг 4 раза (общая доза 20 мг/кг) в течение 8 нед. (M. Elliot и соавт., 1993). Отмечена хорошая переносимость лечения, практическое отсутствие побочных эффектов и существенная положительная динамика клинических (индекс Ричи, утренняя скованность, счет боли, суставной счет, данные опросника состояния здоровья) и лабораторных (снижение уровня СРБ, САБ и ИЛ-6) показателей. Анализ предварительных результатов повторных курсов лечения (из 7 больных 4 — закончили 4 повторных цикла терапии) свидетельствует о стойком клиническом эффекте, сохраняющемся в течение 12 мес. после введения 20мг/кг антител (M. Elliot и соавт., 1994). Недавно были подведены итоги многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования эффективности лечения (доза антител варьировала от 1 до 100 мг/кг/день), в которое вошли 73 больных РА. Полученные результаты подтвердили мнение о том, что инактивация ФНО-а является высокоэффективным и нетоксичным методом лечения PA (M. J. Elliot и соавт., 1994). Создалось впечатление, что темпы клинического улучшения и его выраженность при лечении антителами были существенно выше, чем при лечении базисными противоревматическими препаратами. В другом исследовании была продемонстрирована возможность повторных введений антител, которые эффективно подавляют обострения PA (M. J. Elliot и соавт., 1994). Установлено, что лечение антителами ñÀ2 сопровождается выраженным снижением концентрации СРБ и САБ, коррелирующим со снижением уровня ИЛ-6 (M. J. Elliott и соавт., 1993). На фоне лечения отмечено развитие своеобразной побочной реакции, заключающейся в появлении в сыворотках больных, которым проводились повторные курсы, антител к ДНК и аФЛ, но в отсутствие клинических проявлений СКВ.
Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech, Великобритания) Проведено двойное слепое контролируемое испытание антител CDP571 у 36 больных PA (E. C. C. Rankin
и соавт., 1994). Больные были рандомизированы на несколько групп в зависимости от доз антител (0.1, 1.0 и 10 мг/кг антител) или плацебо. Положительный клинический эффект проявлялся в течение первой недели после введения препарата, нарастал при увеличении дозы и длился 8 нед. O. Williams и соавт. (1994) показали, что сочетанное введение антител к ФНО-а и антител к CD4 вызывает существенно более выраженное подавление экспериментального коллагенового артрита, чем введение только антител к ФНО-а. Эти результаты могут иметь очень важное значение для разработки подходов к комбинированной терапии РА.
14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия) Проведена I/II фаза испытаний моноклональных мышиных антител к ICAM-1 (A. Kavanaugh и соавт., 1994) у 32 больных РА. Препарат ввводили внутривенно в течение 5 или 1-2 дней. В группе 5-дневного режима к 8-му дню улучшение наблюдалось у 13 из 24 больных. У 3 пациентов эффект сохранялся до 90-го дня. Побочные явления наблюдались у большинства больных, но были умеренными и включали лихорадку, головные боли, тошноту. Недавно появились сообщения об определенной эффективности терапии у 7 из 10 больных ранним РА (давность заболевания меньше 1.5 года). Интересно, что у 3 больных клиническое улучшение сохранялось длительное время (5-8 мес.) после завершения лечения, а у 1 пациента удалось добиться развития длительной ремиссии (более 5 мес.) (A. Kavanaugh и соавт., 1994). В целом в группе больных с ранним РА степень клинического улучшения была выше, чем у больных с поздним, рефракторным к предшествующей терапии PA (A. Kavanaugh и соавт., 1994).
14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов 14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США) Препарат представляет собой рекомбинантный ФНО- рецептор человека, состоящий из 2 идентичных цепей мономера р80 ФНО, соединенный Fc-ôðàãìåíòîì IgG1 человека. Благодаря этому препарат имеет очень высокую авидность к ФНО-а. W. Moreland и соавт. (1994) недавно представили результаты 1 фазы клинического испытания ФНО: Fс у 16 больных с активным РА, которые ранее не отвечали ни на один базисный противоревматический препарат. ФНО: Fс назначали вначале по 4, 8, 16 или 32 мг/м2 два раза в неделю в течение 4 нед. В целом по группе зарегистрировано достоверное улучшение большинства клинических показателей, а побочные реакции практически отсутствовали, за исключением небольшой сыпи в месте инъекции препарата.
14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США) DAB486 ИЛ-2 — молекула, полученная генноинженерным путем, состоящая из полипептидного фрагмента ( молекулярная масса 68 kD) ИЛ-2 и АДФ-рибозилтрансферазы дифтерийного токсина (D. P. Williams и соавт., 1987). Последний, связываясь с фактором элонгации 2, подавляет синтез белка. Эта гибридная молекула интернализуется в клетки, экспрессирующие высокоаффинные ИЛ-2Р и не реагирует с клетками, экспрессирующими низкоаффинные ÈË-2Ð (р55) и ÈË-2Ð с промежуточной аффинностью (р75). Основным свойством DАВ486ИЛ-2 является цитотоксическая активность по отношению к клеткам, экспрессирующим высокоаффинные ÈË-2Ð. Поскольку последние экспрессируются на Т-и В-лимфоцитах, моноцитах и некоторых опухолевых клетках только после их активации, DАВ486ИЛ-2 селективно разрушает только активированные клетки иммунной системы. Предполагается, что элиминация только ИЛ-2Р-позитивных активированных клеток приводит к селективной иммуносупрессии, поскольку не затрагивает "покоящиеся" лимфоциты, клетки "памяти" и неактивированные лимфоциты. L. Sewel и соавт. (1993) провели I/II фазы клинического испытания DAB486 ИЛ-2 (препарат вводили внутривенно в дозах 0.1, 0.07 или 0.04 мг/кг в день в течение 7 дней 19 больным РА, рефракторным к МТ). 13 больным проведен дополнительный курс лечения. Клинический эффект был зарегистрирован у 9 из 19 пациентов, получавших высокие/средние дозы DAB486HA-2. Побочные эффекты включали повышение уровня печеночных ферментов (55%), тошноту и рвоту (30%), аллергические реакции и тромбоцитопению (5%). У всех больных была обнаружена продукция антител к препарату, которые, однако, не ослабляли его цитотоксической активности. Недавно разработана улучшенная версия препарата — DAB389 ИЛ-2, который представляет собой более короткий пептидный фрагмент ИЛ-2, состоящий из 97 аминокислот. Установлено, что этот препарат обладает в 10 раз более выраженной цитотоксической активностью и аффинностью к ÈË-2Ð, имеет более широкий терапевтический индекс, чем DAB486 ИЛ-2. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована более высокая активность DAB389-ИЛ-2 на модели коллагенового артрита. Данные клинических исследований в
рамках 1/11 фаз клинических испытаний также свидетельствуют об эффективности DAB398 ИЛ-2 при PA (K. L. Sewel и соавт., 1994) и о возможности комбинированной терапии DAB398 ИЛ-2 в сочетании с МТ (J. M. Kremer и соавт., 1994).
14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США) Проведено 7-недельное двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантного препарата ANAKIRA (20, 70 или 200 мг 7, 3 или 1 раз в неделю, а затем по 1 разу в неделю), в которое вошло 175 больных PA (G. Gampion и соавт., 1994). В целом отмечены эффективность препарата и удовлетворительная переносимость, причем ежедневное применение препарата было более эффективно, чем еженедельное. 25 больных выбыли из исследования: 13 — из-за побочных явлений, 12 — из-за отсутствия эффекта. Наиболее частой побочной реакцией было поражение кожи, которое послужило причиной отмены препарата у 8 больных.
14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США) Проведено двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантной формы естественного антагониста ИЛ-1 рецептора у 175 больных PA (M. E. Lebsack и соавт., 1993). Лечение было прервано из-за неэффективности лишь в 6% случаев. Побочные реакции также отмечены лишь у 6% больных: у 3 пациентов — инфекция мягких тканей, у 1 — боли в грудной клетке, у 1 — простатит, у 1 — мочевая инфекция. Установлена оптимальная доза препарата: 20-200 мг 7 раз в неделю). Drevlon и соавт. (1993) провели двойное слепое контролируемое испытание внутрисуставного введения препарата у 16 больных РА в дозе 25, 100, 250- или 500 мг. Зарегистрировано достоверное уменьшение окружности коленного сустава при введении дозы 250 мг, признанной оптимальной. Побочные эффекты в виде контактного дерматита развились только у 2 больных.
14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США) L. W. Moreland и ñîàâò. (1994) провели изучение переносимости, эффективной дозы и биологического действия пептида, имеющего 17 общих аминокислот с Т-клеточным рецептором Vbl7, которым иммунизировали 15 больных РА. Схема лечения: 4 дозы пептида (10, 30, 100 или 300 мкг) в неполном адъюванте Фрейнда, затем через 4 нед. бустерное введение пептида. Определенный клинический эффект достигнут у всех больных через 48 нед. при отсутствии побочных реакций. Через 6 нед. у половины больных отмечено появление Т-клеточной пролиферации при стимуляции пептидом. Кроме того, у пациентов, получивших высокую дозу препарата, снизилось количество ИЛ-2Р+Vb17 Т-лимфоцитов.
14.4. Препараты ИФ Механизм действия: 1. подавление синтеза эйкозаноидов макрофагами (J. Browning, 1987); 2. подавление синтез ИЛ-1 активированными моноцитами/макрофагами (F. M. Rowe и соавт., 1987; S. Ruschen и соавт., 1989); 3. подавление ИЛ-4-зависимой пролиферации В-лимфоцитов; 4. индукция синтеза ингибитора С 1; 5. активация и дифференцировка Т-супрессоров и естественных супрессорных клеток (T. Noma и M. E. Dorf, 1985); 6. ингибиция синтеза коллагена, поздней пролиферации фибробластов; 7. ингибиция миграции макрофагов/моноцитов; 8. десентизация С5а рецепторов. У больных РА наблюдается очень низкая концентрация ИФ-у в синовиальной жидкости (G. S. Firestein и соавт., 1990). Предполагают, что дефект синтеза ИФ-y является одним из факторов неконтролируемой гиперпродукции ИЛ-1 при РА. По данным S. M. Wahl и соавт. (1991), ИФ-у подавляет развитие артрита, индуцированного мембраной стрептококка.
РА Эффективность ИФ-у при РА вначале была продемонстрирована в краткосрочных открытых испытаниях в рамках фазы II, в которое вошло 922 больных (E. M. Lemmel и соавт., 1987), а затем и в нескольких двойных слепых контролируемых испытаниях (III фаза) (Е. М. Lemmel и соавт., 1988; G. W. Cannon и соавт., 1989; Е. М. Veys и соавт., 1988; K. P. Machold и соавт., 1992), а также длительных проспективных (12-24 мес.)
исследованиях (R. Sprekeler и соавт., 1990; G. W. Cannon и соавт., 1990). M. Lemmel и соавт. (1988) провели 28-дневное испытание ИФ-у в дозе 50 мг (20 дней), затем по 50 мг через день у 40 больных РА в сравнении с 39 больными, получавшими плацебо; отмечен статистически достоверный клинический эффект у больных, леченных ИФ-у. G. M. Cannon и соавт., (1989) представили результаты лечения 105 больных, среди которых 54 — получали ИФ-у (по 100 мг 5 дней в неделю); группу плацебо составил 51 пациент. Различия в эффективности лечения между основной и контрольной группами в пользу основной были достоверными только по результатам Стенфордского опросника состояния здоровья; к концу испытания СОЭ существенно увеличилась в обеих группах. Е. М. Veys и соавт. (1988) сравнили эффективность ИФ-y и плацебо у 26 больных РА, разделенных на группы по 13 человек. Продолжительность лечения составила 24 нед., а доза ИФ-у — 100 мг в день в течение 5 дней, а затем 2 раза в неделю. Отмечено достоверное уменьшение суставного счета в группе, получавшей ИФ-у. E. M. Lemmel и соавт. (1992) обобщили результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования, в которое вошли 107 больных РА, леченных ИФ-у, и 116 больных, получавших плацебо. Продолжительность лечения составила 3 мес., а схема лечения заключалась во введении 50 мг рекомбинантного ИФ-у (2õ10 7 IU/ìã) подкожно 7 раз в неделю (3 нед.), 3 раза в неделю (4 нед.) и 2 раза в неделю (5 нед.). Отмечено статистически значимое улучшение всех клинических параметров и возможность снижения дозы ГК у больных РА, получавших ИФ-у, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. За исключением умеренного повышения температуры тела и гриппоподобных симптомов, различий между основной и контрольной группами по частоте побочных эффектов не отмечено. Однако в длительном проспективном наблюдении за больными (2- 5 лет), закончившими 12-недельное контролируемое испытание (G. M. Cannon и соавт., 1990, 1991), отмечено прогрессирующее снижение эффективности лечения ИФ-у. Эти результаты указывают на необходимость продолжения исследований, направленных в первую очередь на отработку оптимальных терапевтических схем лечения ИФ-у больных PA (E. M. Veys и соавт., 1992) и возможностей комбинации ИФ-у с другими базисными противоревматическими препаратами. Имеются данные об определенном терапевтическом эффекте ИФ-y У БОльных ЮХА (Pernice и соавт., 1989). Положительные результаты были зарегистрированы у 7 из 9 детей, получавших препарат в дозе 0.5 мкг/кг ежедневно в течение 3 нед., а затем 3 раза в неделю в течение 3 нед.
ССД В открытом неконтролируемом исследовании ИФ-у у 10 больных ССД в течение 6 мес. (A. Kahan и соавт., 1989) препарат вводили 1 раз в день внутримышечно вначале в дозе 10 мкг с постепенным увеличением до 100 мкг/день. Через 6 мес. зарегистрированы достоверная положительная динамика кожных и мышечноскелетных проявлений, некоторое улучшение состояния почек при отсутствии уменьшения выраженности феномена Рейно и улучшения функционального состояния легких. Проведена 1/11 фазы испытания ИФН-у при ССД, длившегося 18 нед. В исследование было включено 19 больных с быстропрогрессирующей ССД. 14 больных получали препарат по крайней мере 16 нед. (B. Freundlich и соавт., 1992). ИФ-у вводили внутримышечно 3 раза в неделю: 11 больных получили 0.1 мг/м2, 8 — 0.5мг/м2 На фоне лечения отмечена достоверная положительная динамика кожного синдрома. Однако у 3 — развился почечный криз, у 1 — инфаркт миокарда. Частыми побочными эффектами были гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, головные боли, слабость, миалгии), которые развивались в течение 1-2 ч после введения препарата и длились 13 ч. Лечение было прервано у 5 больных, у 1 — из-за очень тяжелых гриппоподобных симптомов, у 1 — из-за инфаркта миокарда, у 3 — из-за почечного криза. Таким образом, вопрос об эффективности ИФ-у при ССД остается открытым. Shiozawa и соавт. (1993) провели 12-недельное двойное слепое контролируемое исследование ИФ-а в низких дозах (5х10 5 IU 2 раза в неделю) при РА и отметили статистически достоверную положительную динамику суставного синдрома, снижение уровня СРБ и количества тромбоцитов. Однако в исследованиях других авторов было показано, что лечение высокими дозами ИФ-а, напротив, может приводить к обострению PA (Verrazzi и соавт., 1994). С. Ferri и соавт. (1993) провели контролируемое перекрестное исследование эффективности ИФ-а у 26 больных смешанной криоглобулинемией, большинство из которых были позитивны по вирусу гепатита С. Схема лечения заключалась в назначении ИФ-а в дозе 2õ10 6 ME ежедневно в течение месяца, затем через день в течение 5 мес. На фоне лечения у 20 больных зарегистрировано достоверное уменьшение выраженности пурпуры, снижение концентрации трансаминаз и криоглобулинов и исчезновение вируса гепатита С у 2. После прекращения лечения наблюдалось развитие обострения. По данным P. Cohen и соавт. (1994), обобщивших результаты многоцентрового исследования, положительный клинический эффект достигнут у 57% больных. Однако после прекращения лечения у подавляющего большинства пациентов очень быстро развивалось обострение. Отмечена высокая частота и тяжесть побочных эффектов. По мнению авторов, эти данные свидетельствуют о необходимости разработки альтернативных методов лечения смешанной криоглобулинемии. В то же время R. Misiani и соавт. (1994) обнаружили благоприятной действие ÈÔ-à 2а у 26 больных смешанной криоглобулинемией, которое проявлялось в исчезновении признаков кожного васкулита, маркеров гепатита С, уменьшении концентрации криоглобулинов и титров РФ.
Проведено открытое исследование влияния ИФ-а (1õ10 6 ME) на ксеростомию у 10 больных с синдромом Шегрена (S. Shiozawa и соавт., 1993). У 6 больных на фоне лечения отмечен определенный клинический эффект. В отдельных клинических наблюдениях описаны положительные результаты лечения ИФ-а язвенного поражения слизистой полости рта при болезни Бехчета (V. Hamuryudan и соавт., 1990) и глазных проявлений заболевания (J. M. Durand и соавт., 1993). При проведении лечения препаратами ИФ (особенно ИФ-а) необходимо помнить об их потенциальной способности индуцировать развитие волчаночноподобных синдромов (L. E. Ronnblom и соавт., 1990; P. J. Schilling и соавт., 1991; L. E. Ronnblom и соавт., 1991), артрита (Y. Ueno и соавт., 1992; P. D. W. Kielly и F. E. Bruckner, 1994) или серологических нарушений, характерных для СКВ (M. R. Ehrenstein и соавт., 1993). Таким образом, в настоящее время в ревматологии используется широкий спектр методов иммунотерапии, однако для окончательного ответа на вопрос о месте того или иного подхода в лечении определенных аутоиммунных ревматических заболеваний необходимы специальные контролируемые исследования больших групп больных и в течение длительного времени. Последнее особенно важно для оценки влияния новых методов лечения на отдаленный прогноз заболеваний и развитие отсроченных побочных эффектов, связанных с длительной иммуносупрессией, в первую очередь инфекционных осложнений и онкологической патологии.
Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии" 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
Arend W. P., Smith M. F., Janson R. W., Joslin F. G.: IL-I receptor antagonist and IL-I beta production in human monocytes are regulated differently. J. Immunol. 1991; 147: 1530-1535. Auffray С., Pitatier-Tonneau D., Kroemer G.: CD4-target immune intervention: a strategy for the therapy of AIDS and autoimmune disease. Trends Biotech. 1991; 9: 124-131. Breedveld F. C., De Vries R. R. P.: Anti-CD4 antibodies in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1992; 10: 325-326. Brennan F. M., Maini R. N., Feidman M.: TNF-alpha — a pivotal role in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1992; 31: 293-298. Browning J.: Interferons and rheumatoid arthritis: Insight into interferon biology?. Immunol. Today 1987; 8: 372-374. Burmester G. R., Emmrich F.: Anti-CD4 therapy in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1993; II (Suppl. 8): S139-S145 Byers V. S., Henslee P. J., Blazar B. D. et al.: Use of anti-pan-T lymphocyte ricin A immune toxin in steroid resistant acute graft-versus-host disease. Blood. 1990; 75: 1462-1432. Campion G.,Witt K., Musikis P. et al.: The effect of dose and dose frequency on disease activity in patients with rheumatoid arthritis (RA) with the subcutaneous administration of recombinant human Interleukin receptor antagonist (anakira). Brit. J. Rheumatol., 1994. (Suppl. 1); 33: 182. Cannon G. W., Schindler J. D., Emkey R. D. et al.: Double-blind trial of recombinant inter-feron- gamma versus placebo in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987; 30 (suppl.): S-18. Cannon G. W., Emkey R. D., Denes A. et al.: Prospective two-year following of recombinant interferongamma in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1990; 17 (suppl. 30): 304-310. Choy E., Adjaye J., Kingsiey G., Panayi G.: Chimeric anti-CD4 antibody acts by causing apoptosis (programmed cell death) of human lymphocytes. Arthritis Rheum., 1992; 35: S44 (abst.). Choy E. H. S., Chicanza I. C., Kingsley G. H. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with single dose or weekly pulses of chimeric anti-CD4 monoclonal antibody. Scand. J. Immunol., 1992; 36: 291-298. Choy E. H. S., Pitxalis C., Bijl J. A. et al. The importance of dose and dosing regimen of anti-CD4 monoclonal antibody (mAb) in the treatment of rheumatoid arthritis. Brit. J. Med., 1994. (Suppl. 1); 33: 294. Choy E. H. S., Chikanza I. C., Kingsley G. H., Panayi G. S.: Chimeric anti-CD4 monoclonal antibody for relapsing polychondritis. Lancet, 1991; 338: 450. Cohen P., Nguyen Q. T., Roulot D. et al.: Treatment od essential mixed cryoglobulinemia by interferon alpha. An open multicenter prospective trial. Arthritis Rheum. 1994; 37 (Suppl.): S270. Dreviow B., Capezio J., Lovis R. et al. Phase I study of recombinant human interleukin-I receptor (rhu IIIR) administered intra-articulary in active rheumatoid arthritis. , Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-39. Durand J. M., Kaplanski G., Soubeyrand J.: Beneficial effects of interferon-alfa2b in Behcet's disease. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1025-1026. Ehrenstein M. R., McSween E., Swana M. et al.: Appearance of anti-DNA antibodies in patients treated with interferon-alpha. Artritis Rheum. 1993; 36: 279-280. Elliott M., Maini R. N., Feldman M. et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alfa. Arthritis Rheum. 1993. 36: 1681-1690. Elliot M. J., Maini R. N., Feldman M. et al.: Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal
21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49.
antibody to tumar necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1105-1110. Elliott M. J., Maini R. N., Feldmann M. et al.: Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (cA2) in patients with rtheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1125-1127. Ferrazi V., Jorgensen С., Sany J.: Alpha-interferon therapy for leukemia or active viral hepatitis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 27 (suppl.): S-246. Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al.: Treatment of mixed cryoglobulinemia by alpha-interferon: a controled crossover trial. XVIII ILAR Cogr. Rheumatol., 1993; 454 (abst.): 208. Firestein G. S., Alvaro-Garcia J. M., Maki R.: Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid arthritis. J. Immunol. 1990; 144: 3347-3353. Freundlich В., Jimenez S. A., Steen V. et al.: Treatment of systemic sclerosis with recom-binant interferongamma: a phase I/II clinical trial. Arthritis Rheum., 1992; 35: 1134-1142. Hale G., Xia M.-Q., Tighe H. P. et al.: The CAMPATH-1H antigen (CDw52). Tissue antigens 1990; 35: 118-127. Hamuryudan V., Yurdakul S., Serdaroglu S. et al.: Topical alpha interferon in the treatment of oral ulcers in Behcet's syndrome: a preliminary report. Clin. Exp. Rheumatol. 1990; 8: 51-54. Hamuryudan V., Morab F., Yurdakui S. et al.: Systemic interferon alpha2b treatment in Bechcet's syndrome. J. Rheumatol. 1994; 21: 1098-1100. Hiepe E., Thiele B., Brink U. et al.: Succesful treatment of severe systemic lupus erythe-matosus with the anti-CD4 monoclonal antibody max. 16H5. XVIII ILAR Congr. Rheumatol., 1993; 464 (abst.): 212. Horneff G., Krause A., Kalden J. R. et al. Elevated levels of circulating tumor necrosis factor-alpha, interferon-gamma and interleukin 2 in systemic reactions induced by anti-CD4 therapy in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine. 1991; 3: 1-2. Horneff G., Burmester G. R., Emmrich F., Kalden J. R.: Treatment of rheumatoid arthritis with anti-CD4 monoclonal antibody. Arthritis Rheum 1991; 36: 291-298. Issacs J. D., Watts R. A., Hazleman B. L., Hale G. et. al.: Humanised monoclonal antybody therapy for rheumatoid arthritis. Lancet 1992; 340: 748-752. Isaacs J. D., Manna V. K., Hazleman B. L. et al.: CAMPATH-1H IN RA A Study of multiple IV dosing. Brit. J. Med. 1994. (Suppl. 1): 33: 154 (abst.). Kahan A., Amor B., Menkes C. J., Strauch G.: Recombinant interferon-gamma In the treatment of systemic sclerosis. Amer. J. Med., 1989; 87: 273-277. Kavanaugh A., Davis L., Nichols L. et al.: Treatment of refractory rheumatoid arthritis with monoclonal antibody to intercellular adhesion molecule 1. Arthritis Rheum. 1994; 37: 992-999. Kavanaugh A., Jain R., McFarlin J. et al.: Anti-CD54 (Intercellular adhesion molecule-1; ICAM-1) monoclonal antibody therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S220. Keffer J., Probert L., Cazlaris H. et al.: Transgenic mice expressing human tumor necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. EMBO J. 1991: 10: 4025-4031. Kiely P. D. W., Bruckner F. E.: Acute arthritis following interferon-alpha therapy. Arthritis Rheum. 1994; 33: 502-503. Koopman W. J., Gay S.: Do nonimmunologically mediated pathways play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1993; 19: 107-122. Kremer J. M., Petrillo G. F., Rigby W. F. C. et al.: Phase I/II, open trial of DAB398IL-2 administered to patients with active rheumatoid arthritis receiving treatment with methotrexate. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-341. Lebsack M. E., Paul C. C., Martindale J. J., Catalano M. A.: A dose and regimen-ranging of IL-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-39. Lemmel E. M., Franke M., Gaus W. et al.: Results of a phase-II clinical trial on the treatment of rheumatoid arthritis with recombinant interferon-gamma. Rheumatol. Int. 1987; 7: 127-132. Lemmel E. M. and German Lymphokine Study Group.: Double blind controlled phase III multicenter study trial with interferon gamma in rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 1992; 12: 175-185. Machold K. P., Neumann K., Smolen J. S.: Recombinat human interferon gamma in the treatment of rheumatoid arthritis: double blind placebo control study. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 1039-1043. Margolies L. W., Heck G. R. et al.: Soluble tumor necrosis factor receptor (sTNFR): results of a phase I dose-escalation study in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.. 1994, (Suppl.): 37: R27. Mathieson P. W., Cobbol S. P., Hale G., Waidman H.: Monoclonal antibody therapy in systemic vasculitis. New Engl. J. Med. 1990; 323: 250-254. Misiani R., Bellavita P., Fenili D. et al.: Interferon alfa-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis С virus. New Engl. J. Med. 1994; 330: 751-756. Moreland L. W., Pratt P. W., Sanders M. E., Koopman W. J.: Experience with a chimeric monoclonal antiCD4 antibody in the treatment of refractory rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; II (Suppl. 8): S153-S159. Moreland L. W., Heck I. W., Koopman W. J. et al.: Vbl7 T-cell rexeptor vaccine: results of a phase I dose-
finding study in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994 (Suppl.); 37: S-28. 50. Newell M. K., Haughn L. J., Maroun C. R., Julius M. H.: Death of mature T cells separate ligation of CD4 and the T cell receptor for antigen. Nature 1990; 347: 286-289 51. Noma T, Dorf M. E.: Modulation of supressor T cell induction with gamma-interferon. J. Immunol. 1985; 135: 3655-3660. 52. Olsen N. J., Cush J. J., Lipsky P. E. et al.: Multicenter trial of an anti-CD5 immunoconjugate in rheuimatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S295. 53. Panayi G. S., Lanchbury J. S., Kingsley G. H.: The importance of the T cell in initiating and maintaning the chronic synovitis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 729-735. 54. Pincus Т., Callahan L. F.: Remodeling the pyramid or remodeling the paradigm concerning rheumatoid arthritis-lessons from Hodgkin's disease and coronory artery disease. J. Rheumatol. 1990; 17: 1582-1585. 55. Rankin E. C. C., Choy E. H. S., Kassimos D. et al.: A double blind, placebo controlled ascending dose trial of the recombinant humanised anti-TNF alpha antibody CDP571 in patients with rheumatoid arthritis: a preliminary report. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S295. 56. Reiter C., Kakavand B., Rieber E. P. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with monoclonal CD4 antibody M-T151. Clinical results and immunopharmacological effects in an open study, including repeated administration. Arthritis Rheum., 1991; 34: 525-536. 57. Ronnblom L. E., Alm G. V., Oberg K. E.: Possible induction of systemic lupus erythematosus by interferon alpha treatment in patient with a malignant carcinoid tumour. Int. J. Med. 1990; 227: 207-210. 58. Ronnblom L. E., Aim G. V., Oberg K. E.: Autoimmunity after alpha interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann. Intern. Med. 1991; 115: 178-183. 59. Rowe F. M., Edwards J., Cozens P. J.: Increased interleukin-I levels from monocyte of rheumatoid arthritis patients during early stages of the rheumatoid arthritis are down regulated in vitro by the addition of interferon-gamma. J. Leukocyte Biol. 1987; 42: 600-601. 60. Ruschen S., Lemm G., Warnatz H.: Spontaneous and LPS-stimulated production of intra-cellular IL-lbeta by synovial macrophages in rheumatoid arthritis is Inhibited by IFN-gamma. Clin. Exp. Immunol. 1989; 76: 246-251. 61. Sewell K. L., Parker K. C., Woodworth T. G. et. al.: DAB486 IL-2 fusion toxin in refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1223-1233. 62. Sewel K. L., Moreland L. W., Furst D. E. et al.: Phase II, open trial of DAB398IL-2 administered up to four times a year to patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-341. 63. Shiozawa S., Morimoto I., Tanaka Y., Shiozawa K. A.: Preliminary study on the interferon-alpha treatment for xerostomia of Sjogren's syndrome, Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 52-54. 64. Shiozawa S., Shiozawa К., Kita M. et al. A preliminary study of the effect of alpha-interferon treatment on the joint inflammation and serum calcium in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1992; 31: 405-408. 65. Soriano E., Davies J., Maddison P. J., Hall N. D. Preliminary experience with single infusion Campath-1H in the treatment of refractory rheumatoid arthritis. rit. J. Rheumatol. 1993 (Suppll); 32: 54 (abst.). 66. Steinman L.: The use of monoclonal antibodies for the treatment of autoimmune disease J. Clin. Immunol. 1990; 10 (suppl. 6): S30-S38. 67. Strand V., Lipsky P. E., Cannon G. W. et al.: Effects of administration of an anti-CD5 plus immunoconjugate in rheumatoid arthritis. Resuls of two phase II studies. Arthritis Rheum. 1993; 36: 620630. 68. Sturfelt G., Mousa F., Jonsson H. et al.: Reccurent cerebral infarction and the antiphos-pholipid syndrome: effect of intravenous gammaglobulin in patient with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 939-941. 69. Tomer Y., Blank M., Scoenfeld Y.: Supression of experimental antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus in mice by anti-CD4 monoclonal antibodies. Athritis Rheum. 1994; 37: 1236-1244. 70. Ueno Y., Sohma Т.: Alpha interferon induced nodular rheumatoid arthritis in renal cell carcinoma. Ann, Intern. Med. 1992; 117: 266-267. 71. Van der Lubbe P., Reiter C., Breedveld F. C. et al. Chimeric CD4 monoclonal antibody cM-T412 as a therapeutic approach to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1375-1379. 72. Vandenbroucke J. P., Hazevoet H. M., Cats A.: Survival and death in rheumatoid arthritis: a 25 year prospective follow up. J. Rheumatol. 1984; II: 158-161. 73. Veys E. M., Mielants H., Verbuggen G., Keyser F.: Intervention with immunomodulatory agents: new pharmacological development. Bailliere's Clin. Rheumatol. 1992; 6: 455-484. 74. Veys E. M., Millants U., Jerbrugger G. et al.: Recombinant IFN-gamma in rheumatoid arthritis. A doubleblind study. Clin. Exp. Rheumatol. 1987; 5 (suppl. 2): 53. 75. Wacholtz M., Lipsky P. E.: Treatment of lupus nephritis with CD5 plus, an immunoconjugate of an antiCD5 monoclonal antibody and ricin A chain. Arthritis Rheum., 1992; 35: 837-839. 76. Wahl S. M., Allen J. B., Ohura D. E. et al.: IFN-gamma inhibits inflammatory cell recruitment and evolution of bacterial cell wall-induced arthritis. J. Immunol. 1991; 146: 95-100. 77. Waidmann H.: Manipulation of T-cell responses with monoclonal antibodies. Annual Rev. Immunol. 1989;
7: 407-444. 78. Weinblat M. E., Coblyn J., Maer A. et al.: Sustained lymphocyte supression after single dose CAMPATH1H infusion: an 8 month follow-up. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-40. 79. Wendling D., Wijdenes J., Racadot E. et al.: Therapeutic use of monoclonal anti-CD4 antibody in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1991; 18: 325-327. 80. Williams D. P., Parker K., Bacha P. et al. Diphteria toxin receptor binding domain substitution with interleukin-2: genetic construction and properties of a diphteria toxin-related interleukin-2 fusion. Protein Engin., 1987; 1: 493-498. 81. Williams P. O., Maini R. N., Feldman R. N. Anti-tumor necrosis factor (TNF) treatment inhibits the progression of established collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 1991 (suppl); 34: S67. 82. Williams R. O., Mason L. J., Feldman M., Maini R. N.: Synergy bet ween anti-CD4 and antitumor necrosis factor in the amelioration of established collagen-induced arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91: 2762-2766. 83. Wotsy D., Carteron N. L.: CD4 antibody in systemic lupus erythematosus. Semin Immunol. 1990; 2: 419425. 84. Zvaifler N. J., Firestein G. S.: Pannus and pannocytes. Alternative models of Joint destruction in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 783-789.
ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ 15.1. Левамизол и другие производные имидазола Гидрохлорид левамизола — стабильное кристаллическое вещество с молекулярной массой 240 D, хорошо растворимое в воде, обладающее антигельминтной, а также противовоспалительной (в супратерапевтических дозах) и мягкой иммуномодулирующей активностью.
Фармакологические свойства Левамизол быстро абсорбируется в ЖКТ, после перорального приема 150 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-2 ч. Время полужизни препарата в плазме составляет 4 ч, вещество быстро метаболизируется в печени и полностью выводится из организма в течение 48 ч. В процессе гидролиза вещества образуется активный метаболит (ОМР1), обладающий свободными сульфгидрильными группами.
Механизм действия Механизмы действия левамизола неизвестны. По данным экспериментальных исследований левамизол обладает способностью стимулировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Тлимфоциты и восстанавливать подавленные эффекторные функции Т-лимфоцитов и фагоцитирующих клеток. Отмечено благоприятное влияние левамизола на течение иммунопатологаческого процесса у NZB/NZW мышей: увеличение выживаемости, снижение протеинурии, подавление активности нефрита, снижение титров АНФ, увеличение пролиферации Т-лимфоцитов и клеток селезенки, увеличение числа антителообразующих клеток.
Клиническое применение РА Symoens и соавт. (1983) обобщили данные 13 контролируемых исследований эффективности левамизола, в которые вошли 1356 больных РА, многие из которых имели тяжелый РА и нуждались в базисной терапии. Препарат назначали в дозе 150 мг/день 1, 3 или 7 раз в неделю. В целом отмечен положительный клинический эффект, который проявлялся через 6 нед.-3 мес. терапии и достигал максимума в сроки между 6-м и 12-м месяцем. Иногда клиническому улучшению предшествовало умеренное обострение. В целом препарат оказался эффективным у 50-70% больных. Клиническое улучшение ассоциировалось со снижением СОЭ, уменьшением концентрации острофазовых белков, титров РФ. Кроме того, на фоне лечения отмечена нормализация некоторых иммунных показателей, отражающих фагоцитоз и функцию Т- и В-лимфоцитов, однако корреляции между динамикой иммунологических и клинических показателей не прослеживалось. Клиническая эффективность левамизола не зависела от пола, возраста, массы тела, длительности и активности заболевания. Однако ответ на левамизол и переносимость лечения были выше у больных с ранним РА, не получавших базисные препараты.
Другие заболевания В открытых неконтролируемых исследованиях продемонстрирована определенная эффективность левамизола при ювенильном РА, СКВ, анкилозирующем спондилоартрите, синдроме Рейтера, синдроме Шегрена, ССД, ПМ/ДМ (J. Symoens и соавт., 1983; Н. В. Бунчук, 1985). Имеются сообщения об успешном применении левамизола при кортикостероидзависимом нефротическом синдроме (T. J. Beattie и соавт., 1991).
Побочные эффекты Левамизол вызывает многочисленные побочные эффекты, что ограничивает возможности его клинического применения (J. Symoens и соавт., 1979). Основными побочными эффектами являются следующие: 1) сенсорно-неврологические: изменение вкусовых ощущений, бессонница, головные боли, головокружение возбуждение; 2) желудочно-кишечные: тошнота, потеря аппетита, расстройство стула; 3) идиосинкразические: агранулоцитоз, кожная сыпь, лихорадка, стоматит. Большинство побочных эффектов левамизола сравнительно нетяжелые, обычно развиваются в течение первого месяца лечения. Левамизол не обладает почечной и печеночной токсичностью.
Сенсорно-неврологические нарушения Эти побочные эффекты, вероятно, связаны с фармакологическим действием препарата на нервную систему. Они развиваются не часто и редко выражены в такой степени, что это приводит к прерыванию лечения.
Поражение ЖКТ Частота желудочно-кишечных нарушений очень низкая и, вероятно, в большей степени связана с сопутствующей терапией. Развития пептических язв и геморрагий ЖКТ не описано.
Идиосинкразические реакции Эти реакции имеют самое важное клиническое значение и наиболее часто развиваются именно у больных ревматическими заболеваниями. Самым тяжелым осложнением лечения является агранулоцитоз, который наблюдается у 1-2% больных РА. Наиболее высок риск агранулоцитоза у женщин, страдающих серопозитивным РА, являющихся носителями HLA-B27. Агранулоцитоз развивается в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев от начала лечения, его особенностью является внезапное исчезновение нейтрофилов из кровяного русла. Однако регенераторная способность костного мозга сохраняется, полностью кроветворение нормализуется в течение 1-2 нед. после отмены препарата. Агранулоцитоз следует отличать от лейкопении, при которой не наблюдается деструкции лейкоцитов. В последнем случае число лейкоцитов нормализуется, несмотря на продолжение лечения. При лейкопении в отличие от агранулоцитоза не происходит столь выраженного снижения числа лейкоцитов и нейтрофилов, отсутствуют изменения в костном мозге и не наблюдается увеличения носительства HLA-B27. Самой частой идиосинкразической реакцией является кожная сыпь. Эта реакция описана почти исключительно у больных РА, иногда она выражена в такой степени, что приходится прервать лечение. Стоматит развивается реже, иногда бывает изолированным, но чаще сочетается с кожной сыпью и агранулоцитозом. Обычно он быстро исчезает после прекращения лечения и редко бывает причиной отмены препарата. Гриппоподобные (flu-like) симптомы являются одной из наиболее частых причин прерывания лечения. Они напоминают проявления вирусной инфекции и характеризуются лихорадкой, миалгией, ознобом, плевритом, артралией, болями в горле, головными болями и др. Нередко гриппоподобные симптомы предшествуют развитию агранулоцитоза. Описано несколько очень редких побочных реакций, включающих "сухой" синдром, волчаночноподобный синдром и лимфаденопатию.
Тактика лечения Начинать лечение следует с дозы 150 мг/нед. При отсутствии эффекта в течение 6 мес. недельную дозу препарата увеличивают по 150 мг через день 3 раза в неделю. Частота приема левамизола не должна превышать 3 раза в неделю, а дневная доза — 150 мг. Доза 50 мг/нед. менее эффективна, чем 150 мг/нед., но позволяет почти полностью избежать тяжелых побочных эффектов. В процессе лечения необходим очень тщательный гематологический контроль. Общий анализ крови рекомендуется делать на следующий день после приема препарата. Снижение количества нейтрофилов на 25% является основанием для прерывания лечения. Как уже отмечалось, при агранулоцитозе отмена препарата приводит к нормализации крови в течение 7-14 дней. Для профилактики инфекционных осложнений целесообразно назначать антибактериальные препараты. Использование высоких доз ГК и переливание крови
не рекомендуется. Хотя абсолютных противопоказаний к назначению левамизола не существует, препарат не следует применять у больных с лекарственными цитопениями в анамнезе и у пациентов, получающих высокие (более 10 мг/сут) дозы ГК и другие базисные противоревматические препараты. Несмотря на доказанный базисный эффект левамизола при РА, в настоящее время этот препарат редко используется в клинической практике, в первую очередь из-за побочных эффектов. Появились сообщения о препарате тиломизол (3-(p-chlorophenol)-thiazole [3,2-a]benzimidazole-2-acetic), который сходен с левамизолом по химической структуре и механизмам действия, но менее токсичен. В опытах in vitro было показано, что тиломизол усиливает пролиферацию лимфоцитов, синтез ИЛ-2 и ИФ-у лимфоцитами (C. M. Rogers и соавт., 1985; S. C. Gilman и соавт., 1987). Кроме того, тиломизол подавляет развитие артрита, индуцированного коллагеном, уменьшает отек суставов и тормозит образование эрозий при адъювантном артрите (S. G. Gilman и соавт., 1987). Предварительные данные, полученные в рамках фазы I и II клинических испытаний, свидетельствуют об эффективности препарата при РА. Другими препаратами, обладающими близкой к левамизолу биологической активностью, является имутиол (diethyidithiocarbamate, DTC), а также антабус (Disulfiram), являющийся предшественником DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Имутиол индуцирует созревание Т-лимфоцитов из "нулевых" клеток, усиливает иммунный ответ, стимулированный антигенами и митогенами, увеличивает синтез ИЛ-2, активность ЕК-клеток и др. (G. Renox и M. Renox, 1977; 1980; V. Churg и ñîàâò., 1986; G. Renoux и ñîàâò., 1980). Кроме того, имутиол является хелатором тяжелых металлов, проявляет противораковую, антигрибковую и антибактериальную активности. C. F. Corke и соавт. (1986) провели открытое 6-месячное исследование эффективности имутиола (250 мг/день) при лечении 12 больных РА. На фоне лечения отмечено уменьшение суставного индекса и выраженности боли, в том числе и у 1 больного, рефрактерного к пеницилламину и хлорамбуцилу. В процессе лечения наблюдалось увеличение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и нормализация сниженного соотношения СD4+/СD8+Т-лимфоцитов. Иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в способности зависимым от дозы образом ингибировать хемотаксис нейтрофилов и подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов при стимуляции растительными митогенами, обнаружена и у других производных имидазола. Некоторые из этих препаратов, такие, как циметидин (H. Permin и соавт., 1981), фенитоин (K. A. Grindulis и соавт., 1986), метронидазол (J. A. Harkness и соавт., 1982; D. A. S. Marshal и соавт., 1992), фенфлюмизол (K. Christensen, 1986), имидазол-2гидроксибензоат (M. Fumagalli и соавт., 1986), тифламизол (N. R. Ackerman и соавт., 1985), клотримазол (R. Wyburn-Mason, 1976; J. A. Wotjulewski и соавт., 1980; W. B. Dennison и соавт., 1990) использовались 'для лечения больных РА. Однако эффективность всех этих препаратов продемонстрирована только в открытых исследованиях или в отдельных клинических наблюдениях и не была подтверждена в контролируемых испытаниях. Важным фактором, лимитирующим использование этих препаратов при РА, является высокая частота побочных эффектов при длительном приеме.
15.2. Колхицин Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических заболеваний.
Фармакологические свойства При пероральном приеме колхицин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 0.5-2 ч. Колхицин накапливается в почках, печени, селезенке и пищеварительном тракте, но не обнаруживается в сердце, мозге и скелетной мускулатуре. Основными клетками-мишенями для колхицина являются лейкоциты, в которых концентрация препарата в 10 раз превышает сывороточную. Метаболизм колхицина происходит в печени и заканчивается образованием демитилированных неактивных метаболитов, 10-20% в неизмененном виде выделяется с мочой. После однократного приема концентрация колхицина в плазме достигает стабильного уровня в течение 0.5 -24 ч, в клетках препарат сохраняется 10 дней.
Механизм действия Колхицин, как и другие алкалоиды винка (например винбластин), оказывает токсическое действие на микротрубочки. Препарат образует димеры с тубулином, что вызывает предотвращение сборки субъединиц тубулина в микротрубочки. Это в свою очередь приводит к подавлению митоза клеток в метафазе (Р. А. В. Кеа1егs и G. B. Mason, 1981; L. Wilson и соавт., 1974). Нарушение сборки микротрубочек в лейкоцитах ведет к ингибиции подвижности, хемотаксиса, прилипания лейкоцитов, предотвращает их диапедез в зону воспаления (C. A. Dinarello и соавт., 1976). К другим противовоспалительным эффектам колхицина относятся подавление высвобождения гистамина из гранул тучных клеток, синтеза хемотаксических факторов лейкоцитами, в том числе ЛТВ4 (Reibman и соавт., 1986; Y. Ouyang и соавт., 1989). Колхицин подавляет секрецию
иммуноглобулинов, что коррелирует с обнаружением ультраструктурных изменений в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме (J. C. Antoine и соавт., 1986). Кроме того, колхицин ингибирует клеточные иммунные реакции, что, как полагают, связано с блокированием ИФ-у-зависимой экспрессии HLA-Dr (Y. A. Mekory и соавт., 1989). По сравнению с НПВС колхицин обладает низкой общей противовоспалительной активностью. В экспериментальных исследованиях было показано, что колхицин в отличие от НПВС не подавляет развитие реакции Артюса и существенно не влияет на развитие отека, индуцированного каррагенином. Один из основных механизмов действия колхицина связан с влиянием на взаимодействие лейкоцитов и ЭК. Колхицин замедляет перекатывание (rolling) лейкоцитов вдоль эндотелиальной выстилки микрососудов (H. Asako и соавт., 1992), что связывают со способностью препарата ингибировать экспрессию L-ñåëåêòèíà на мембране лейкоцитов и межклеточных молекул адгезии-1 (IСАМ-1) на поверхности эндотелиальных клеток и Е-селектинзависимое прилипание нейтрофилов к ЭК (Molad и соавт., 1992).
Клиническое применение (таблица 15.1.) Таблица 15.1. Заболевания, при которых отмечена эффективность колхицина (по I. P. Famaey, 1988) Заболевание Комментарий Острый подагрический артрит, профилактика обострений Средство выбора хронического подагрического артрита Пирофосфатная артропатия и гидроксиаппатитная Эффект менее выражен, чем при подагре артропатия Саркоидозный артрит Эффект непредсказуем РА Положительный эффект в отдельных клинических наблюдениях Псориатический артрит Результаты противоречивы Периодическая болезнь Доказана эффективность (профилактика обострений и развития амилоидоза) Болезнь Бехчета Положительный эффект в отдельных клинических наблюдениях Амилоидоз Результаты противоречивы ССД То же Кожные васкулиты, синдром Свита, рецидивирующий Положительный эффект в отдельных полихондрит клинических наблюдениях
Подагра При остром приступе подагры колхицин назначают по 0.5 мг каждый час до купирования приступа (максимально до 5 мг) или развития побочных эффектов. По другой схеме колхицин назначают по 1мг 4 раза в день. В последующем лечение препаратом продолжают в меньшей дозе (она зависит от выраженности клинических симптомов), снижая ее по 1-2 мг в день и увеличивая промежутки между приемами. При достаточно раннем назначении колхицина эффективность лечения достигает 90%. Боль и покраснение сустава купируются в течение 12 ч, а другие симптомы — в течение 48-72 ч. Поддерживающая терапия колхицином (0,5-1 мг/день иногда 3 дня в неделю) может проводиться в течение нескольких недель или даже месяцев без существенного риска токсичности, связанной с аккумуляцией препарата; она эффективно предотвращает обострение подагры по крайней мере у 90% больных. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью дозу колхицина следует уменьшить. Колхицин не влияет на метаболизм мочевой кислоты. Известно, что любые гипоурикемические препараты в начале лечения могут вызывать острый подагрический приступ за счет мобилизации депозитов уратов. Для профилактики этих обострений используют небольшие дозы колхицина (0.5-1 мг) в течение нескольких недель или месяцев, особенно в случае тофусной подагры (до исчезновения тофусов). Профилактическое назначение колхицина показано больным хронической подагрой перед оперативным лечением.
Псориатический артрит (ПА) Проведено два двойных слепых контролируемых исследования, в одном из которых (P. Seidman и соавтюю.,1987) лечение колхицином 1.5 мг/сут.) привело к достоверному увеличению силы сжатия кисти, уменьшению индекса Ричи, суставного счета, уменьшению болей в суставах при отсутствии влияния на поражение кожи. Однако, по данным других авторов (R. J. R. McKendry и соавт., 1993) колхицин при ПА неэффективен.
Пирофосфатная артропатия При пирофосфатной артропатии препарат назначают по той же схеме, что и при подагре, однако эффективность лечения ниже. Предполагается, что при пирофосфатной артропатии предпочтительнее внутривенное введение препарата. Однако в большинстве случаев более эффективными средствами для лечения этой патологии являются НПВС (J. Spilberg и соавт., 1972; M. R. Tabatabai и N. A. Cummings, 1980).
Саркоидоз Колхицин в дозе 1.5-3 мг/день положительно влияет на течение саркоидозного артрита (H. Kaplan, 1963; Enrenfeld и соавт., 1984).
Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь) Основные симптомы периодической болезни — остро развивающаяся высокая лихорадка, сочетающаяся с артритом, перитонитом, плевритом или перикардитом, кожной сыпью, а характерным осложнением является амилоидоз почек, приводящий к почечной недостаточности. Колхицин в дозе 1-3 мг/день позволяет уменьшить частоту и тяжесть обострений периодической болезни (R. C. Goldstein и соавт., 1974). Кроме того, лечение колхицином замедляет прогрессирование амилоидоза. D. Zemer и соавт. (1986) установили на основании наблюдений за 1070 больными, что колхицин предотвращает развитие амилоидоза и дальнейшее нарушение функции почек у больных с протеинурией, но не с нефротическим синдромом. В другом исследовании D. Zemer и соавт. (1991), в которое вошло 350 детей с периодической болезнью, было показано, что профилактический прием колхицина (1-2 мг/день в течение 6-13 лет) позволяет добиться полной ремиссии заболевания у 64% больных, частичной ремиссии —у 31% и полностью предотвратить развитие амилоидоза у 5%. Ни у кого из детей не отмечалось побочных реакций, которые заставили бы прервать лечение, а также задержки роста, развития или подавления детородной функции.
Болезнь Бехчета При болезни Бехчета лечение колхицином (0.5-1.5 мг/день) позволяет уменьшить частоту и тяжесть обострений и замедлить прогрессирование болезни (E. Aktulga и соавт., 1980).
Амилоидоз Имеются данные о том, что колхицин подавляет образование сывороточного амилоидного белка (SAA) (E. Tatsura и соавт., 1984). По данным S. A. Cohen и соавт. (1987), у больных первичным амилоидозом (53 человека), леченных колхицином (по 0.5-1-мг/день), выживаемость составила 17 мес., в то время как у нелеченных больных (29 человек) — всего 6 мес. Однако в процессе проспективного рандомизированного исследования (R. A. Kyle и соавт., 1985) оказалось, что комбинация мелфалана и преднизолона предотвращает прогрессирование амилоидоза более эффективно, чем колхицин. A. Escalante и соавт. (1991) описали больного анкилозирующим спондилоартритом, у которого лечение колхицином вызвало регрессию почечного амилоидоза. Имеются данные об эффективности колхицина при амилоидозе, связанном с воспалительными заболеваниями кишечника (S. Meyers и соавт.,1988).
ССД Теоретическим основанием для применения колхицина при ССД является способность препарата подавлять накопление коллагена, блокируя конверсию проколлагена в коллаген. Этот эффект связывают с нарушением транспорта коллагена, в котором принимают участие микротрубочки цитоскелета. Кроме того, колхицин усиливает синтез коллагеназы. Имеются данные о положительном влиянии колхицина на кожные проявления ССД. Эффективность колхицина была выше у больных с ранней ССД (до 5 лет от начала болезни), получивших общую дозу колхицина 1400 мг. (D. Alarcon-Segovia и соавт., 1979). Однако, по данным M. Guttadauria и соавт. (1977), прием колхицина в дозе 1 мг/день в течение длительного времени не оказывает существенного влияния на прогрессирование кожных и висцеральных проявлений ССД, в том числе на функцию легких.
Другие заболевания Имеются отдельные сообщения о благоприятном эффекте колхицина у больных ДМ с кальцинозом (J. Taborn и соавт., 1978), при постоперационных келоидных рубцах, при поражении позвоночных дисков, а также при лейкоцитокластическом васкулите (J. P. Callen, 1987; S. Plotnick и соавт., 1989), уртикарном васкулите, смешанной криоглобулинемии (F.Invernizzi и G. Monti, 1993), синдроме Свита (S. Suehisa и H. Tagami, 1981), рецидивирующем полихондрите (A. D. Askari, 1984).
Побочные эффекты Побочные эффекты колхицина могут быть суммированы следующим образом: 1. Частые, обычно нетяжелые: • желудочно-кишечные: тошнота, рвота диарея боли в животе • локальное • повреждение вены (при в/в) 2. Редкие, более тяжелые: • геморрагический гастроэнтерит • апластическая анемия • ДВС-синдром • неврологические нарушения • миопатия • печеночная недостаточность • острая почечная недостаточность • некроз тканей 3. Редкие, нетяжелые: • алопеция • стоматит • азоспермия • аменорея У больных подагрой введение полной терапевтической дозы колхицина (1 мг 4-6 раз в день) в 80% случаев вызывает желудочно-кишечные нарушения, включая боли и спазмы в животе, диарею, реже тошноту и рвоту. Частота этих проявлений ниже при внутривенном введении препарата. При длительном профилактическом применении низких доз колхицина (1 мг/день) побочные эффекты, как правило, развиваются через несколько месяцев или лет. Наиболее частыми являются лейкопения, апластическая анемия, миопатия, выпадение волос. Миопатия проявляется проксимальной мышечной слабостью, часто сочетается с увеличением уровня КФК. После отмены препарата наблюдается быстрое исчезновение мышечных симптомов и нормализация лабораторных показателей.
15.3. Гормоны тимуса В настоящее время получено в чистом виде и охарактеризовано несколько гормонов тимуса или их синтетических фрагментов, пригодных для клинического применения (E. M. Veys и соавт., 1992). Основные иммунологические свойства препаратов тимуса представлены в обзоре T. L. K. Low и A. L. Goldstein (1984) и заключаются в первую очередь в иммуностимулирующей активности, продемонстрированной как in vivo, так и in vitro. Однако точки приложения препаратов тимуса, определяющие их клиническую эффективность при ревматических заболеваниях, не установлены. Для лечения заболеваний человека за рубежом использовано 2 гормона тимуса — тимопоетин или его синтетический фрагмент (тимопентин) и тимулин. Тимопоетин — полипептид, состоящий из 49 аминокислот. Пентамерный пептид — тимопентин (ArgLys-Asp-Val-Tyr) (ТР-5), соответствующий остаткам тимопоетина в положении между 32-36 аминокислотами, сохраняет биологическую активность нативной молекулы (Goldstein и соавт., 1979). В серии открытых и контролируемых испытаний ТР-5 при РА было показано, что внутривенное введение (в течение 10 мин.) этого препарата в дозе 50 мг 3 раза в неделю приводит к достоверному, по крайней мере кратковременному (3 нед.), снижению активности заболевания. Однако, после окончания лечения в течение ближайших 4 нед. наступает обострение (E. M. Veys и соавт.). Тимулин — вещество, изолированное в начале из сыворотки свиньи, а затем — человека, имеет следующую аминокислотную последовательность: Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asn. Синтезированный на этой основе пептид имеет биологическую активность, аналогичную таковой нативного препарата. Проведено 2 двойных слепых контролируемых исследования тимулина при РА. В одном из них тимулин в дозе 1 или 5 мг либо плацебо (2-3 раза в неделю) вводили 49 больным РА. Тимулин в дозе 5 мг был достоверно эффективнее плацебо в отношении таких параметров активности РА, как индекс Ричи, сила сжатия кисти, индекс Ли и возможность снижения дозы ГК. Во втором исследовании, в котором тимулин (10 мг подкожно) или плацебо назначали ежедневно 30 больным РА в течение 6 мес. какого-либо действия этого препарата по сравнению с плацебо не отмечено. Таким образом, эффективность препаратов тимуса в лечении РА не доказана. Положительным свойством
этих препаратов является практическое отсутствие побочных эффектов. Имеются данные о том, что сочетанное применение МТ и препарата тимуса (тактивин) позволяет несколько повысить эффективность лечения больных РА (Р. М. Балабанова, 1994).
15.4. Антибактериальные препараты 15.4.1. Тетрациклиновые препараты Механизм действия Механизмы, лежащие в основе базисного эффекта препаратов тетрациклина при РА, связывают с их противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Так, например, имеются данные о способности тетрациклиновых производных инактивировать металлопротеиназы в синовиальной ткани (R. A. Greenwald и соавт., 1987; M. P. Vincenti и соавт., 1994), подавлять активность фосфолипазы А2 (W. Pruzanski и соавт., 1992) и окислительную активацию латентной коллагеназы. Кроме того, тетрациклины ингибируют функциональную активность нейтрофилов (в том числе нейтрофильный хемотаксис, способность вызывать необратимое повреждение клеток, фагоцитарную активность, образование реактивных форм кислорода) (R. R. Martin и соавт., 1974; A. Forgsen и соавт., 1974; W. L. Gabler и H. R. Creamer, 1991) и Т-лимфоцитов (E. Ingham и соавт., 1991; M. Kloppenburg и соавт., 1992). По данным М. Kloppenburg и соавт. (1992), миноциклин зависимым от дозы образом ингибирует пролиферацию клонов CD4+ Т-лимфоцитов и СD8+Т-лимфоцитов, выделенных из синовиальной ткани больных РА, стимулированных анти-СDЗ и синтез ИФ-у Т-лимфоцитами. Антиартритическая активность миноциклина была продемонстрирована при изучении 2 моделей хронического артрита: коллагенового и адъювантного артрита у крыс (F. C. Breedveld и D. E. Trentham, 1988). Химически модифицированная форма тетрациклина, лишенная антибактериальной активности, в комбинации с флурбипрофеном предотвращала потерю костной ткани при адъювантном артрите (R. A. Greenwald и соавт. 1992), а оксациллин уменьшал тяжесть экспериментального остеоартрита (L. P. Yu и соавт., 1992).
Клинические испытания Клиническая эффективность миноциклина при РА была продемонстрирована в серии открытых (F. C. Breedveld и соавт., 1990; P. Langevitz и соавт., 1992) и контролируемом исследованиях (M. Kloppenburg и соавт., 1994). M. Kloppenburg и соавт. (1994) провели двойное слепое 26-недельное контролируемое испытание миноциклина (200 мг/сут) у 80 больных активным РА, которые ранее применяли хотя бы один базисный препарат. У пациентов, леченных миноциклином, отмечалось более значительное улучшение 9 из 14 параметров клинической активности, чем у больных, получавших плацебо (индекс Ричи, число воспаленных суставов, СОЭ, уровень гемоглобина, СРБ, IgM РФ). При этом нормализация лабораторных показателей была выражена в большей степени, чем клинический эффект. Частота побочных реакций была выше у больных, леченных миноциклином, чем у пациентов, получавших плацебо. Основными побочными эффектами были желудочно-кишечные расстройства и головокружение, которые быстро исчезали после отмены препарата. Отмечена корреляция между клинической эффективностью миноциклина и снижением уровня ИЛ-6 (M. Kloppenburg и соавт., 1995).
15.4.2. Рифадин Получены данные о возможности использования рифадина для лечения PA (S. E. Gabriel и соавт. 1990), однако в исследовании N. L. Cox и соавт. (1992) было показано, что хотя лечение рифадином (по 300 мг) и изониазидом (по 150 мг 2 раза в день) и вызывает снижение уровня СРБ и СОЭ, это не ассоциируется с какойлибо положительной динамикой клинических симптомов.
15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм Сульфаметоксазол/триметоприм — комбинированный препарат, содержащий 2 действующих вещества — сульфаниламид (сульфаметоксазол) и производное диаминопиримилина — триметоприм. Сочетание 2 препаратов, оказывающих бактериостатическое действие, обеспечивает бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сульфаметоксазол нарушает биосинтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты. Имеются данные об иммуносупрессивной активности препарата, подавлении функциональной активности нейтрофилов (R. Anderson и соавт., 1988; D. E. Roberts и J. G. Curd, 1990). Появились сообщения об использовании сульфаметоксазола/триметоприма для лечения гранулематоза Вегенера (R. A. DeRemee, 1988).
15.5. Лобензарит Лобензарит представляет собой двунатриевую соль 4-хлор-2,2' иминодибензоата, обладает иммуномодулирующей активностью. Механизм действия связывают с подавлением ДНК полимеразы а в Влимфоцитах.
Механизм действия 1. ингибиция синтеза антител, включая антитела к ДНК (S. Hirohata, 1992) и замедление прогрессирования аутоиммунного поражения почек у NZBxNZW F1 мышей (Y. Takeda и соавт., 1988); 2. подавление поликлональной В-клеточной активации и прогрессирование аутоиммунного процесса у MRL мышей (M. Michara и соавт., 1987; J. Abe и соавт., 1989); 3. подавление экспрессии HLA-DR на мембране ЭК, стимулированных ИФ-у, ингибиция прилипание Тклеток к ЭК, индуцированная ИФ-у и ИЛ-1 (A. Kawakai и соавт., 1991); подавление экспрессии HLADR на мембране макрофагов; 4. подавление спонтанного синтеза IgM РФ и IgM и синтеза IgM РФ при стимуляции белком A (S. Hirohata и соавт., 1992); 5. подавление синтеза ИЛ-2 CD4+T-клетками, стимулированными анти-CD3. Эффективность лобензарита была продемонстрирована при РА в двойном слепом контролируемом исследовании (Y. Shiokawa и соавт., 1984) и в открытом испытании при СКВ (S. Hirohata и соавт., 1994). 15 больных СКВ получали лобензарит в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 2 нед., а затем по 80 мг 2-3 раза в день в течение 12 нед. На фоне лечения отмечено увеличение числа лимфоцитов в периферической крови, нормализация соотношения CD4+T-ëèìôoöèòû/CD8+T-ëèìôoциты, снижение уровня антител к ДНК. У отдельных больных развились побочные реакции, включая умеренное нарушение функции печени, желудочнокишечные расстройства, головокружение.
15.6. Бромокриптин Бромокриптин (2-бром-а-эргокриптин) — полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи, является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов, подавляет синтез гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина.
Обоснование к применению Пролактин рассматривается как один из наиболее важных иммуностимулирующих гормонов, преодолевающих иммуносупрессивные эффекты кортизола (I. Berczi, 1992). Пролактиновые рецепторы присутствуют на клетках нервной и эндокринной систем, а также на Т-и В-лимфоцитах (L. J. Jara и соавт., 1991). Показано, что для транслокации пролактина в ядро требуется ИЛ-2-зависимая активация Т-лимфоцитов. При этом пролактин выступает в роли кофактора для ИЛ-2 зависимой пролиферации Т-хелперов. (C. V. Clevenger и соавт., 1991), а антитела к пролактину ингибируют ИЛ-2- зависимую клеточную пролиферацию (D. P. Hartmann и соавт., 1989). Более того, пролактин стимулирует В-клетки (R. J. Cross и соавт., 1989) и индуцирует синтез иммуноглобулинов и антиядерных антител у здоровых и больных СКВ (M. A. Gutierez и соавт., 1993). Пролактин обладает митогенной активностью в отношении Т-лимфоцитов. Специфическое связывание пролактина с рецепторами может усиливаться или подавляться ЦсА (D. H. Russell и соавт., 1983). Активированные лимфоциты продуцируют пролактиновые пептиды, которые оказывают аутокринное действие, усиливая иммунный ответ (D. Montgomery и соавт., 1987). Примечательно, что структура пролактина напоминает структуру ИЛ-6, а пролактиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов гемопоэтических факторов роста, включающих ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (R. Hooghe и соавт., 1993). Все это вместе взятое свидетельствует о том, что пролактин относится к семейству цитокинов. Синтез пролактина гипофизом модулируется различными гормонами и нейропептидами гипоталамуса. В свою очередь некоторые нейрогормоны (серотонин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный пептид), а также ИЛ-1 и ИЛ-6 увеличивают синтез пролактина (M. Yamaguchi и соавт., 1990). В экспериментальных исследованиях было показано, что развитие адъювантного артрита у крыс может быть подавлено бромокриптином, ингибирующим синтез пролактина гипофизом (I. Berczi и соавт., 1984). При этом артрит может быть вновь индуцирован у животных, леченных бромокриптином, после введения пролактина. Показано также, что пролактин ускоряет развитие иммунопатологического процесса у линий мышей аутоиммунных линий NZBxNZW F1 со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием (R. McMurray и соавт., 1991). Трансплантация гипофиза NZBxNZW мышам приводит к более раннему развитию гипергаммаглобулинемии и увеличению концентрации антител к ДНК. При этом в селезеночных клетках наблюдается гиперэкспрессия иРНК ИЛ-4 и ИЛ-6. Известно, что ИЛ-6 играет важную роль в созревании В-клеток, а у мышей со спонтанно развивающимся волчаночноподобным аутоиммунным синдромом и у больных СКВ отмечается увеличение концентрации ИЛ-6
в сыворотке и гиперэкспрессия гена ИЛ-6 в лимфоцитах. По данным M. Blank и соавт. (1994), бромокриптин подавляет развитие экспериментально индуцированного АФС у мышей за счет усиления активности неспецифических Т-супрессоров. У больных с гиперпролактинемией развиваются разнообразные аутоиммунные реакции. (C. Ferraci и соавт., 1983), а у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (СКВ, синдром Шегрена и др.) обнаруживается увеличение концентрации пролактина. (L. J. Jara и соавт., 1991; J. M. Anaya и соавт., 1994). У больных РА базальный уровень пролактина в пределах нормы, однако при изучении суточных колебаний уровня пролактина были выявлены его изменения, проявляющиеся в развитии гиперпролактинемии в период максимальной активности болезни (I. C. Chikanza и G. S. Panaui, 1991). Кроме того, при РА обнаружен необычно высокий синтез пролактина в ответ на введение тиреотропина (C. Jorgensen и соавт., 1993). Бромокриптин использовали для лечения рефракторной болезни Рейтера (G. Bravo и соавт., 1992) и болезни Рейтера, ассоциирующейся со СПИДом (F. Medina-Rodriguez и соавт., 1993), псориатического артрита с положительным клиническим эффектом. Описана больная СКВ с тяжелым поражением ЦНС, не отвечающая на высокие дозы ГК, ЦФ и плазмаферез, у которой назначение бромокриптина в сочетании с IVIg индуцировало развитие ремиссии (C. E. Rabinovich и соавт., 1990). Недавно R. W. McMurray и соавт. (1994) провели открытое исследование эффективности бромокриптина (5-7.5мг/день) при СКВ. На фоне лечения отмечено снижение индексов активности СКВ (SLAM, SLEDAI), уменьшение концентрации IgG и увеличение концентрации С3-компонента комплемента. Обострение, наступившее у больных после прекращения лечения, ассоциировалось с увеличением уровня пролактина. По данным G. Bravo и соавт. (1994), у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом отмечается корреляция между увеличением концентрации ИЛ-6 и гиперпролактинемией. На фоне лечения бромокриптином наблюдалось снижение уровня пролактина, коррелирующее с нормализацией концентрации ИЛ-6 и острофазовых белков и развитием клинической ремиссии, В то же время комбинация бромокриптина с ЦсА при РА не сопровождалась увеличением эффективности лечения (M. Dougados и соавт., 1988).
15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000) Препарат представляет собой морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК) (Syntex Research, США).
Механизм действия Препарат вызывает обратимую ингибицию активности инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к подавлению биосинтеза пуринов в Т-и В- лимфоцитах. (H. J. Lee и соавт., 1985). Предполагается, что, поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток, зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении лимфоцитов (A. C. Allison и соавт., 1991) и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность. При изучении иммунологической активности микофенолата выявлены следующие основные эффекты: 1. ингибиция Т- и В- клеточной пролиферации в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию, подавление первичного и вторичного антительного ответа (E. M. Eugui и соавт., 1991), образования цитотоксических Т-лимфоцитов; ингибиция пролиферации и дифференцировки промоноцитов; 2. ослабление миграции лимфоцитов в зону воспаления за счет ингибиции гликозилирования молекул адгезии; 3. зависимое от дозы подавление адъювантного и стрептококкового артрита у крыс, а также других экспериментальных аутоиммунных заболеваний (диабет, уретроретинит).
Клинические испытания В настоящее время имеются данные об использовании препарата более чем у 600 больных РА, некоторые из которых продолжают лечение в течение 3,5 года и более. Оптимальная доза составляет 2 г/день (C. M. Franklin и соавт., 1993), максимально допустимая — 4 г/день. Клинический анализ свидетельствует об улучшении у многих больных, резистентных к базисной терапии. Зарегистрировано статистически достоверное уменьшение числа воспаленных и отекших суставов, улучшение состояния по общей оценке врача и больного (M. H. Schiff и соавт., 1991), снижение титров РФ (R. Golblum и соавт., 1991), количества СD2-клеток (Т-лимфоциты) без заметного снижения количества Т-хелперов, Т-супрессоров и Влимфоцитов. Сыворотки больных приобретали способность ингибировать пролиферативый ответ лимфоцитов доноров на различные митогены. У 62% больных отмечено развитие кожной анергии. Однако, несмотря на выраженную иммуносупрессию, не наблюдалось увеличения чувствительности к инфекционным осложнениям. Результаты недавно проведенного многоцентрового 36-недельного контролируемого исследования, в которое вошли 217 больных с рефракторным РА, подтверждают эффективность препарата при лечении РА (C. M. Franklin и соавт., 1993). По данным M. H. Schiff и соавт. (1993), многие больные РА, рефракторные к не менее чем 3 базисным противоревматическим препаратам, отвечают на микофенолат и могут принимать его длительное время без развития тяжелых побочных эффектов и резистентности.
Побочные эффекты: поражение ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в животе, диспепсия), головная боль, головокружение, лихорадка, слабость, бессонница, частое мочеиспускание, язвы во рту, кожная сыпь. Очень редко наблюдалась небольшая лейкопения, герпетическая инфекция.
15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride) Вещество представляет собой 1,2-0-изопропилидин-3-0-3'[N'N'-диметиламиноnпропил] ,dãëþêîôóðàíèë гидрохлорид. Рассматривается как новый класс синтетических моносахаридов, обладающих иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью в сочетании с низкой токсичностью. Под названием терафектин (Therafectin) выпускается компанией Greenwich Pharmaceuticals, США). Противовоспалительная активность амиприлозы обнаружена на модели адъювантного артрита, экспериментального моноартрита, каррагенинового отека и коллагенового (тип II) артрита. Клиническая эффективность амиприлозы продемонстрирована в 12недельном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании, включавшем 221 больного PA (W. G. Riskin и соавт., 1989). Лечение амиприлозой (6 г/день) приводило к достоверному снижению числа воспаленных истекших суставов, увеличению силы сжатия кистей, снижению потребности в анальгетиках. В целом эффект зарегистрирован у 41% больных. По другим параметрам (утренняя скованность, СОЭ, СРБ и РФ) различий с плацебо не отмечено. Переносимость лечения была удовлетворительной, не закончили лечение изза развития побочных эффектов 7 из 98 больных. Недавно эффективность и низкая токсичность амиприлозы были подтверждены в длительном (13 года) двойном слепом контролируемом исследовании (J. R. Caldwell и соавт., 1993) с участием 286 больных РА. Наиболее частые побочные эффекты: головные боли, небольшие желудочнокишечные расстройства и зрительные нарушения.
15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980) Этот препарат является лиофилизированным экстрактом, полученным при фракционировании щелочных гидролизатов нескольких линий E. Colli. Присутствующий в экстракте эндотоксин полностью разрушен в процессе гидролиза, гликопротеиновый компонент содержит главным образом кислые пептиды с молекулярной массой от 10 до 300 kD. Специальные исследования позволили выявить крайне низкую токсичность препарата.
Механизм действия Механизмы действия препарата суммированы T. L. Vischer (1993). В серии экспериментальных исследований обнаружены существенные иммуномодулирующие эффекты препарата при его пероральном введении животным, в том числе увеличение резистентности к инфекции, клиренса коллоидных частиц количества колониеобразующих клеток с эритроцитами барана, снижение активности адьювантного артрита, увеличение синтеза IgA в кишечнике. Кроме того, препарат обладает способностью in vitro усиливать прилипание макрофагов и моноцитов, цитотоксичность моноцитов макрофагов против опухолевых клеток, индуцировать синтез цитокинов. Полагают, что иммуномодулирующие эффекты препарата могут быть связаны с индукцией пероральной толерантности к белковым антигенам. Данные как открытых, так и контролируемых исследований свидетельствуют об определенной эффективности субриума при РА по сравнению с плацебо (M. Rosenthal и S. Plattner, 1981; D. Brackertz и Vischer, 1989; J. P. Hauzer и Th. Appelboom, 1989). При этом показано, что оптимальные результаты достигаются при использовании препарата перорально в суточной дозе 24 мг/день. Оказалось также, что препарат по клинической эффективности не уступает ауранофину (T. L. Vischer, 1988) и D-ïåíèöèëëàìèíó (A. Verstraeten и соавт., 1990), но дает меньше побочных эффектов. При длительном лечении отмечается нарастание клинического эффекта к 12му месяцу, что сочетается с хорошей переносимостью (T. L. Vischer, 1990; M. Rosenthal и соавт., 1991).
15.10. SKF 105685 SKF 105685 представляет собой N-N-диметил-8,8-дипропил-2-азаспирол [4,5 дикан-2-пропанамин дигидрохлорид], относится к семейству азаспиранов. Являясь катионным амфильным веществом, обладает лизосоматотропной активностью. Препарат разработан компанией Smith Kline Beecham Pharm, США. Противовоспалительная и иммуномодулирующая активность продемонстрирована на нескольких экспериментальных моделях, включая адъювантный артрит (А. М Badger и B. A. Swift, 1993) и волчаночноподобное заболевание у MRL мышей (C. R. AlbrightsonWinslow и соавт., 1990). Предполагается, что терапевтическая эффективность может быть связана с активацией супрессорных клеток.
15.11. Талидомид Талидомид представляет собой aNôèòàëèäîãëþòàðèìèä. Препарат синтезирован в Германии в 1956 г., вначале использовался как седативный и снотворный препарат. В 1961 г. исключен из клинической практики в связи с тератогенным эффектом. Начиная с 1965 г. талидомид вновь стали применять для лечения лепроматозной формы проказы, а затем и некоторых ревматических и аутоиммунных заболеваний, таких, как дискоидная и системная красная волчанка, PA (O. GutierreresRodriguez и соавт., 1984), болезнь Крисчена—Вебера (Eravelly и соавт., 1977), болезнь Бехчета (T. Saylan и соавт., 1982), язвенный колит (M. R. F. Waters и соавт., 1979).
Иммунные эффекты 1. селективная ингибиция синтеза ФНО моноцитами человека, индуцированная ЛПС, но не ИЛ1b или ГМ-КСФ; 2. ингибиция синтеза антител в ответ на Тзависимые антигены и отсутствие влияние на антителообразование при стимуляции Тнезависимыми антигенами; 3. снижение соотношения Тхелпер/Тсупрессор у здоровых индивидуумов; 4. подавление хронической реакции трансплантат против хозяина у экспериментальных животных и человека; 5. стабилизация лизосомальных ферментов, снижение хемотаксиса нейтрофилов in vitro, фагоцитарной активности, образования супероксидных радикалов; 6. ингибиция ангиогенеза (R. J. D'Amato и соавт., 1994).
Клиническое применение По данным O. GutierrezRodriguez (1984), талидомид (6.915 мг/кг/день) индуцировал развитие длительной ремиссии 4 из 7 больных РА, а у остальных 3 — вызвал клиническое улучшение. Клинический эффект ассоциировался с нормализацией СОЭ и снижением титров РФ. E. Ato и E. I. Sato (1993) использовали талидомид для лечения 23 женшин, страдающих СКВ с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГК. На фоне лечения талидомидом (300 мг/день с постепенным снижением) у 90% больных отмечена полная ремиссия кожного процесса.
Побочные эффекты Сонливость и боли в животе, которые исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата. Основным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой периферической невропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.
15.12. Тепоксалин (Tepoxalin) Тепоксалин представляет собой новый иммуносупрессивный препарат, имеющий следующую структуру: (5-4(-chlorophenyl)-N-hydroxy-(4-methoxyphenyl)pN-methyl-1 H-pyrazole-3-propanamide). Создан в R. W. Johnson Pharmaceutical Res. Inst.
Механизм действия Препарат разрабатывался как двойной ингибитор циклооксигеназного и липоксигеназного путей арахидонового каскада (D. W. Anderson и соавт., 1990; D. C. Argentieru и соавт., 1990). В настоящее время описаны разнообразные иммунные эффекты препарата, напоминающие выявленные у ЦсА. Однако по молекулярным механизмам ингибирующего действия на Тклеточный иммунитет тепоксалин отличается от ЦсА (L. Zhou и соавт., 1994). Показано, что тепоксалин подавляет Са2+независимые пути Тклеточной активации, которые резистентны к действию ЦсА, в частности связанные с влиянием на фактор транскрипции NFAT. Имеются данные о том, что тепоксалин обладает синергизмом с субоптимальными концентрациями ЦсА в отношении подавления отторжения трансплантатов. В настоящее время проводится многоцентровое контролируемое исследование тепоксалина при РА. Предварительные результаты свидетельствуют о несомненной эффективности тепоксалина при РА.
15.13. Линомид (Linomide) Линомид является новым иммуномодулирующим препаратом, имеющим следующую структуру: (Nmethyl-N-phenyl-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1methyl-2-oxoquinoline-3-carxamide) (Kabi Pharmacia Therapeutics).
Линомид обладает способностью усиливать активность ЕКклеток, моноцитов/макрофагов и Тлимфоцитов (T. Kaland и соавт., 1985; E. L. Larsson и соавт., 1987; T. Kalland, 1990), подавляет активность аутоиммунного процесса и увеличивает продолжительность жизни MRL/lpr и NZB/NZW мышей (A. Tarkowski и соавт., 1986; A. Tarkowski и соавт., 1986). Предполагается, что механизм действия линомида связан с подавлением дистальных механизмов процесса регулируемой гибели клетки (апоптоза) (G. Kroemer и C. Martinez, 1994). Предварительные результаты свидетельствуют о возможности использования линомида (от 0.0125 до 0.8 мг/кг) при СКВ и PA (O. Nived и соавт., 1994).
15.14. Таксоиды Таксоид — природный продукт, полученный из коры тисового дерева, Taxus brevifolia, произрастающего на островах, расположенных в северозападной части Тихого океана. Существуют 2 препарата таксоида — таксол (паклитаксел; BristolMyers Squibb, США) и доцитаксил (таксотир; RhonePoulenc, США—Франция). Оба препарата обладают выраженной противоопухолевой активностью при экспериментальных опухолях. Таксол проходит III фазы клинических испытаний при раке яичников, молочной железы, легких, меланоме и лейкозах (K. Gelmon, 1994). В настоящее время молекула таксола полностью синтезирована химическим путем (K. G. Nicolaou и соавт., 1994).
Механизм действия Препарат связывается с bсубъединицами тубулина, что приводит к усилению полимеризации микротрубочек и смещению динамического равновесия в сторону образования стабильных тубулиновых полимеров (S. B. Horwitz, 1992). Это вызывает подавление клеточного деления в позднюю G2митотическую фазу. Кроме того, нарушение сборки микротрубочек может приводить к нарушению различных клеточных функций, включая миграцию, фагоцитоз, хемотаксис, адгезию, внутриклеточный транспорт (R. L. Roberts и соавт., 1982; A. Iannone и соавт.. 1987; E. Rowinsky и соавт., 1990). Недавно было обнаружено, что таксол влияет на синтез ФНОa и ИЛ-1 (C. Bogdan и A. Ding, 1992; C. BottexGauthier и соавт., 1992; C. L. Manthey и соавт., 1992). Получены данные о способности таксола подавлять развитие экспериментального коллагенового артрита (C. Tang и соавт., 1993; Е. Branch и соавт., 1994; S. J. Oliver и соавт., 1994), что указывает на потенциальную возможность использования этого нового класса лекарственных препаратов для лечения воспалительных ревматических заболеваний.
15.15. Ультрафиолетовая фототерапия Фотосенсибилизация — хорошо известное осложнение СКВ. Прямое повреждающее воздействие солнечного света на кожу, особенно очевидное при подострой кожной красной волчанке, может быть причиной обострения кожного процесса при дискоидной волчанке или усиливать поражение кожи при СКВ, Кроме того, ультрафиолетовое облучение (УФО) потенциально способно вызывать обострение не только кожного синдрома, но и системного иммунопатологического процесса при СКВ. Однако недавно появились сообщения о благоприятном эффекте УФО с определенной длиной волны при СКВ.
Механизм действия В спектре электромагнитной радиации ультрафиолетовое излучение по длине волны занимает промежуточное место между рентгеновским и видимым спектром. Ультрафиолетовое излучение подразделяется на УВ-С (200280 нм), УВ-В (280320 нм), и УВ-А (320400 нм). УВ-А в свою очередь подразделяется на УВ-А2 (320340 нм) и УВ-А1 (340400 нм). ÓÂ-À2 по физическим свойствам приближается к УВ-В, в то время как ÓÂ-À1 находится в пределах видимого спектра. Важно подчеркнуть, что именно облучение УВ-В индуцирует развитие поражения кожи при СКВ. В зависимости от длины волны ультрафиолетовое излучение обладает неодинаковой способностью проникать в кожу. При этом УВ-А проникает более глубоко, чем УВ-В, а ÓÂ-À1 — более глубоко, чем ÓÂ-À2. УВ-В абсорбируется главным образом хромофорами эпидермиса, а ÓÂ-À1 абсорбируется в дерме. Поскольку кровь и лимфа циркулируют в дерме, ÓÂ-À1 оказывает влияние на циркулирующие клетки, что и определяет системную фотобиологическую активность этого типа ультрафиолетового излучения. Токсическое действие УВ-В на кожу в наибольшей степени определяется повреждением ДНК (основной хромофор УВ-В протонов), приводящим к образованию иммуногенной ДНК, которая в свою очередь может индуцировать продукцию патогенных антиДНК антител. Кроме того, УВВ активирует транслокацию ядерного или цитоплазматического SSA/Ro антигена на поверхности кератиноцитов, вызывая синтез àíòèRo или
связывание циркулирующих àíòèRo с антигеном и развитие воспалительного процесса, индуцирует появление в эпидермисе CDDR+клеток Лангерганса и cisóðîêàíîâîé кислоты, что, как полагают, определяет развитие УВ-Виндуцированной иммуносупрессии. Это эффект УВ-В может приводить как позитивным, так и к негативным последствиям, особенно при СКВ, при которой наблюдается тенденция к депрессии клеточного иммунитета. Фотобиологический эффект ÓÂ-À1 существенно отличается от такового УВ-В и заключается в первую очередь в воздействии не на ДНК, а на эндогенные хромофоры клеточных мембран и цитоплазмы. Это приводит к появлению в коже DR+ Тклеток, обладающих способностью модулировать клеточные иммунные реакции. В опытах in vitro было показано, что ÓÂ-À1 фотоны подавляют гуморальные иммунные реакции, активируют механизмы фоторепарации ДНК, предохраняют от окислительного повреждения. В экспериментальных исследованиях было показано, что хроническое облучение УФА1 увеличивает выживаемость NZW/B мышей и вызывает снижение уровня антител к ДНК (H. McGrath и соавт., 1987). Кроме того, ÓÂ-À1 оказывает влияние на образование простаноидов, модулирует противовирусную активность, активирует некоторые ферменты.
Клинические испытания Методика проведения ультрафиолетовой фототерапии подробно изложена H. MacGrath (1994). В клинических исследованиях, охватывающих в общей сложности 55 больных СКВ (в том числе одном перекрестном контролируемом) было показано, что облучение УФА1 (5 дней в неделю в течение 3 нед.) приводит к достоверному снижению некоторых параметров активности СКВ, включая слабость, боли в суставах, скованность, лихорадку, но не влияет на головную боль и серозит. При этом клинический эффект был более заметен у больных, в сыворотках которых были обнаружены антитела к SSA/ Ro. У нескольких больных, продолживших лечение более длительное время, наблюдалось нарастание эффекта со снижением активности с 30% через 3 нед. до 70% через 8 мес. Обращает на себя внимание эффективность УФА1 в отношении кожных проявлений, в том числе подострой кожной красной волчанки, ассоциирующейся с антителами к SSA/Ro (W. L. Morison, 1994; H. McGrath, 1994)
15.16. Мерказолил (Methimazole) Синтетический антитиреоидный препарат, использующийся для лечения диффузного токсического зоба (аутоиммунной болезни Грейвса). Механизм действия при диффузном токсическом зобе связывают с подавлением пероксидазной активности тиреоцитов, приводящей к ингибиции образования тиреоидных гормонов (D. S. Cooper, 1984). Недавно появились сообщения об иммуномодулирующей активности препарата, проявляющейся в подавлении транскрипции генов класса 1 ГКГ тиреоцитов (M. Saji и соавт., 1992). По данным D. S. Singer и соавт. (1994), лечение метимазолом уменьшает экспрессию молекул класса 1 ГКГ и предотвращает развитие заболевания у мышей с волчаночноподобным заболеванием, индуцированным иммунизацией моноклональными антителами к ДНК, экспрессирующими патогенный 16/6 идиотип. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что лечение метамизолом замедляет развитие волчаночноподобных проявлений у NZB/NZW мышей.
15.17. Витамин E Витамин E (атокоферол) — представитель семейства веществ, называющихся токоферолами, состоящих из полностью насыщенной 16-углеродной фитоновой цепи, соединенной 2-метил, 6-хроманоловым ароматическим кольцом. В зависимости от степени и места метилирования хроманолового кольца могут образовываться различные типы токоферолов, из которых наиболее мощной биологической активностью обладает атокоферол. Витамин Е обладает антиоксидантной активностью (C. W. Burton и K. U. Ingold, 1989): предотвращает неконтролируемое перекисное окисление мембранных липидов и влияет на образование промежуточных продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного каскадов. Продемонстрированы разнообразные иммунные эффекты (a-токоферола, проявляющиеся в усилении клеточных и гуморальных иммунных реакций (R. P. Tergendy, 1989), и цитопротективное действие, связанное со способностью витамина Е действовать как скавенджер реактивных кислородных радикалов, стабилизировать мембраны, препятствуя их перекисному окислению (C. K. Chow, 1991). Кроме того, витамин Е ингибирует индуцированное различными агонистами прилипание моноцитов к ЭК, что связывают с подавлением экспрессии Е-селектина (R. Faruqi и соавт., 1994). Проведено двойное слепое контролируемое исследование эффективности высоких доз витамина Е (541 ME 3 раза в день) в сравнении с 150 мг диклофенака у 41 больного РА, в котором показана сходная эффективность и частота побочных эффектов обоих препаратов в течение 3 нед. терапии. Обсуждается роль витамина Е в реализации противовоспалительной активности рыбьего жира. Витамин Е иногда применяется для лечения поражения кожи при дискоидной или системной красной
волчанке. Препарат более эффективен при недавно развившемся поверхностном поражении кожи и при использовании его в больших дозах (8002000МЕ/день). Витамин Е дает положительный инотропный эффект, с особой осторожностью его следует применять у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
15.18. Витамин D При хронических воспалительных заболеваниях (туберкулез, саркоидоз, ревматоидный артрит) наблюдается локальная гиперпродукция 1,25-дигидроксивитамина Д (кальцитриол) (M. E. Hayes и соавт., 1989). Кальцитриол проявляет следующие иммунные эффекты: 1. потенцирует ингибирующее действие ЦсА в отношении подавления Т-хелперов у больных PA (P. Gepner и соавт., 1989); 2. подавляет митогенез лимфоцитов (W. F. C. Rigby и соавт., 1984); 3. регулирует продукцию цитокинов, в том числе ИЛ-2 Т-лимфоцитами (A. K. Bhalla и соавт., 1986; Rigby W. F. C. и соавт., 1987); 4. подавляет экспрессию HLADR и CD4 антигена моноцитами, и представление (презентирование) антигенов АПК (W. F. C. Rigby и соавт., 1990); 5. подавляет акцессорную функцию моноцитов (W. F. C. Rigby и M. G. Waugh, 1992); 6. подавляет развитие экспериментального адъювантного артрита (M. C. Boissier и соавт., 1989); 7. ингибирует синтез иммуноглобулинов Влимфоцитами больных СКВ (M. LinkerIsraeli и соавт., 1995). Проведено 6месячное открытое исследование эффективности 1,25-дигидроксивитамина Д (Rocatrol, Hoffman-LaRoche) у 10 больных псориатическим артритом (D. Huckins и соавт., 1990). Доза препарата вначале составляла 0.5 мг/день, затем она была увеличена (по 0.25 мг/день) до 2 г в день. На фоне лечения у 4 больных отмечено выраженное, а у 3— умеренное клиническое улучшение. У 2 больных развилась гиперкальциурия.
15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) ГМ-КСФ — гликопротеин, обладающий способностью in vitro стимулировать пролиферацию и дифференцировку клетокпредшественников нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, а Г-КСФ — только гранулоцитов. Оба препарата получены в рекомбинантной форме и используют в клинической практике для лечения заболеваний, ассоциирующихся с нейтропенией. Имеется несколько сообщений об успешном использовании ГМ-КСФ или Г-КСФ для лечения нейтропении у больных с синдромом Фелти (G. Joseph и соавт., 1991; J. S. Pixley и соавт., 1993; H. Markusse и соавт., 1990; T.Ito и соавт., 1992; H. Nielsen и J. Mejer, 1992; K. Bhalla и соавт., 1993), лейкопении у больных СКВ, связанной с использованием высоких доз ЦФ (I. Maldonato и соавт., 1994), и индуцированной препаратами золота нейтропении у больных PA (D. A. Collins и соавт., 1993). Однако при РА на фоне лечения нормализация числа лейкоцитов иногда ассоциируется с обострением артрита (E. G. E. De Vries и соавт., 1991; M. Yasuda и соавт., 1994), коррелирующим с увеличением концентрации острофазовых белков и ИЛ-6. Имеются данные о благоприятном эффекте комбинированной терапии МТ и ГМ-КСФ при синдроме Фелти с СD4+Т-клеточной лимфопенией (Y. Hoshina и соавт., 1994).
15.20. Пентоксифиллин Пентоксифиллин (3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин) обладает способностью подавлять активность фосфодиэстеразы, способствует накоплению цАМФ. Терапевтическая активность связана с сосудорасширяющим действием, уменьшением агрегации тромбоцитов, повышением деформируемости эритроцитов и снижением вязкости крови. Появились сообщения о следующих иммуномодулирующих эффектах пентоксифиллина: 1. подавление высвобождения ФНО макрофагами (L. Morrone и соавт., 1994); 2. ингибирование in vitro пролиферативного ответа лимфоцитов здоровых и больных РА при стимуляции фитогемагглютинином и синтез ФНО-а (JM. Anaya и соавт., 1994); 3. подавление активации нейтрофилов за счет ингибиции синтеза ФНО-а при экспериментальной эндотоксемии (D. Van Leenan и соавт., 1993).
15.21. Кетотифен Кетотифен — препарат, ингибирующий высвобождение медиаторов из тучных клеток и являющийся
антагонистом гистамина. Тучным клеткам придают большое значение в развитии ССД. Медиаторы тучных клеток (гистамин, гепарин и др.) дают профибротический эффект (H. M. Glaman, 1989). В ранней, воспалительной фазе ССД в коже обнаруживаются активированные фибробласты и увеличение содержания тучных клеток. Медиаторы тучных клеток способствуют пролиферации фибробластов и синтезу коллагена in vitro. Показано, что кетотифен подавляет развитие фиброза у линии мышей с плотной кожей, рассматривающихся как модель склеродермии (M. Walker и соавт., 1990). Имеются данные об эффективности кетотифена у больных прогрессирующей ССД, резистентной к D-ïåíèöèëëàìèíó (B. L. Gruber и соавт., 1990). Проведено двойное слепое контролируемое исследование кетотифена у 24 больных ССД в течение 6 мес. (B. L. Gruber и L. D. Kaufmann, 1991). Больные получали 3 мг кетотифена 2 раза в день. Не отмечено существенных различий с плацебо по клиническим параметрам, функции легких и общей оценке состояния больных, кроме кожного зуда.
15.22. Лефлуномид (Leflunomid) Лефлуномид (Hoechst AG Werk Kalle-Albert) — производное изоксазола, является пролекарством, метаболизирует в кишечнике и печени с образованием активного вещества А77 1726, обладающего противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью (R. R. Bartell и соавт., 1993). Препарат сильно связывается с белком и имеет продолжительность полужизни около 15 дней. Стабильная концентрация в сыворотке на фоне постоянного приема достигается через 16 недель.
Механизм действия 1. подавление высвобождения гистамина тучными клетками и реактивных кислородных радикалов лейкоцитами 2. подавление прилипания лейкоцитов к ЭК 3. подавление миграции лейкоцитов в ткани 4. подавление ранних этапов активации Т-лимфоцитов за счет ингибиции экспрессии ИЛ2Р и рецепторов для трансферина на Т-лимфоцитах 5. подавление синтеза ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ и ФНО-а Молекулярный механизм действия лефлуномида связывают с его способностью подавлять биосинтез пуринов и активность тирозинкиназы. В экспериментальных исследованиях было показано, что лефлуномид подавляет развитие адъювантного и протеогликанового артритов (R. R. Barlett и соавт., 1985), оказывает благоприятный эффект на течение болезни у MRL/lpr мышей и у крыс с экспериментальным аутоиммунным тубулоинтерстициальным нефритом (G. H. Thomas и соавт., 1991), предотвращает синтез антител к ацетилхолиновым рецепторам и развития паралича у животных при экспериментальных аутоиммунных заболеваниях нервной системы.
Клинические испытания Эффективность лефлуномида была продемонстрирована Z. Dorniian и соавт. (1993) в 6-месячном двойном слепом контролируемом исследовании у 402 больных активным РА. Установлено, что лечение препаратов в дозе 10 мг в день и 25 мг в день вызывает достоверное улучшение следующих параметров по сравнению с плацебо: суставной счет, количество отекших и болезненных суставов, общая эффективность по оценке врача и больного. Побочные эффекты зависели от дозы и проявлялись болями в животе, расстройством стула, кожной сыпью, обратимой алопецией, похуданием. Безопасность и потенциальная эффективность лефлуномида (доза 5, 10 или 25 мг в день) по сравнению с плацебо была оценена у 350 больных РА в рамках фазы II клинических испытаний (B. Rozman и соавт., 1994). Длительность испытания составила 18 месяцев. Продемонстрирована определенная эффективность и низкая токсичность препарата в дозе 20 мг в день. По данным В. Rozman и соавт. (1994) однократный еженедельный прием лефлуномида в дозе 100 или 200 мг по эффективности не уступает ежедневному приему препарата в дозе 10 и 25 мг в день. Проводится фаза II клинических испытаний препарата HR 325, который химически сходен с активным метаболитом лефлуномида А77 1726.
Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения" 1. 2. 3.
Балабанова Р. М: Препараты тимуса в комплексной терапии ревматоидного артрита. Клиническая фармакология и терапия 1994, No. 4, стр. 29-31. Бунчук Н. В.: Средства и методы преимущественно иммунотропного действия. В кн: Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. М. Медицина. 1985; стр. 107-140. Abe J., Nakamura К., Nakano Т. et al.: A novel remissioninducing drug having preventive effects on the autoimmune disorders developed in MRL/L mice (abstract). Arthritis Rheum. 1989; 32 (Suppl. 4); S55.
4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32.
Aktulga E., Altac M., Muftuoglu A. et al.: A doubleblind study of colchicine in Behcet's disease. Haematologia. 1980; 65: 399. AlarconSegovia D., Ibanez G., Kershenobisch D. et al: Treatment of scleroderma by modification of collagen metabolism. A double blind trial of colchicine versus placebo. J. Rheumatol. Suppl. 1, 1974; 97. AlarconSegovia D., RamosNiembro F., Ibanez G. et al.: Longterm evaluation of colchicine in the treatment of scleroderma. J. Rheumatol., 1979; 6: 705. AlbrightsonWinslow C. R., Brickson B. B., King A. et al.: Beneficial effects of longterm treatment with SKF 105685 in murine lupus nephritis. J. Pharm. Exp. Ther., 1990; 255: 382-387. Allison A. C., Muller C. D., Almquist S. J. et al.: In vitro immunosupressive effects of mycophenoloc acid and an ester prodrug. RS61443. Transp. Proc., 1991: 23 (Suppl. 2): 10-14. Anaya J.M., Gutierrez M., Silvera L. H., Espinoza L. R.: Effects of pentoxifylline (PTX) on TNFalpha and IL10 production in stimulatedmononuclear cells from rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S339. Anaya J. M., Gutierrez M. A., Scopelitis E. et al.: Hyperprolactinemia in primary Sjogren's syndrome. Clin. Res. 1994. Anderson R., Grabow G., Dosthuizen R. et al.: Effects of sulfametoxozole and trimethoprim on human neutrophil and lymphocyte function in vitro: in vivo effects of cotrimazole. Antimocrob. Agents Chemoter, 1980; 17: 322-326. Anderson D. W., Argentieri D. C., Ritchie D. M. et al.: Gastrointestinal profile of tepoxalin, orally active dual cyclooxygenase/lipoxygenase inhibitor with potent antiinflammatory activity. FASEB J. 1990; 4 (suppl. 3): A1122. Antoine J. C., Maurice M., Feldman G. et al.: In vitro and in vivo effects of colchicine and vinblastine on the secretory process of antibodyproducing cells. J. Immunol. 1980; 78: 230-232. Argentieri D. C., Anderson D. W., Ritchie D. M. et al.: Tepoxalin inhibits prostaglandin and leukotriene production in adjuvant arthritis and dog's knee joints challenged with sodium urate and immune complexes. FASEB J. 1990; 4 (suppl. 3): 11-22. Asako H., Kubes P., Baethge B. A. et. al.: Colchicine and methotrexate reduce leukocyte adherence and emigration in rat mesenteric venules. Inflammation 1992; 16: 45-56. Atka E., Sato E. I.: Treatment of the cutaneous lession of systemic lupus erythematosus with thalidomide. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; II: 487-493. Badger A. M., Swift B. A.: Therapeutic activity of SKF 105685, a novel azaspirane with suppressor cell inducing activity. Clin. Exp. Rheumatol., 1993; II (Suppl. 8): S107-109. Bartlett R. R., Anagnosotpulos H., Zielinski Т., et al.: Effects of leflulomide on immune responses and models of inflammation. Springer Sem. Immunopath. 1993; 14: 381-394. Beattie T. J. and British association for paediatric nephrology: Levamisole for corticosteroiddependent nephrotic syndrome in childhood. Lancet 1991; 337: 1555-1557. Berczi I., Nagy E., Asa S. L., Kovacs K.: The influence of pituitrary hormones on adjuvant arthritis. Arthritis Rheum. 1984; 27: 682-688. Berсzi I.: The immunology of prolactine. Reprod. Endocrinol. 1992; 10: 196-219. Bhalla A. K., Amento E. P., Krane S. M.: Differential effects of I, 25dihidroxyvitamin D3 on human lymphocytes and monocyte/macrophages: inhibition of interleukin2 and augmentation of interleukinI production. Cell Immunol. 1986; 98: 311-322. Bhalla К., Ross R., Jeter E. et al.: GCSF improves granulocytopenia in Felty's syndrome without flareup of arthritis. Am. J. Hematol. 1993; 42: 230-231. Blank M., Krause I., Teitenbaum D. et al.: Bromocriptine immunomodulation of experimental SLE and primary antiphospholipid syndrome via induction of nonspecific T supressot cells. Lupus 1995; 4 (suppl. 2): 16. Bogdan C., Ding A.: Taxol, a microtubulestabilizing antineoplastic agent, induces expression of tumor necrosis factor alpha and interleukinI in macrophages. J. Leukoc. Bi ol. 1992; 52: 119-121. Boissier M. C., Chipcchia G., Fournier C.: Association of cyclosporin A and calcitriol in the treatment of adjuvant arthritis, (abstract). Arthritis Rheum. 1989; 32 (suppl. 4): S55. Bottex-Gauthier С., Condemine F., Picot F., Vidal D.: Effects of taxol on the macrophage function: Interactions with some immunological parameters. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1992; 14: 3961. Brackertz D., Vischer T. L: OM8980 in rheumatoid arthritis: a sixmonth doubleblind placebocontrol study. J. Rheumatol., 1989; 16: 19-23. Branh E., Tang C., Banquerigo M. L: Regretion of collageninduced arthritis with taxol, a microtubule stabilizer. Arthritis Rheum. 1994; 37: 839-845. Bravo G., Zazueta B., Lavalle C.: An acute remission of Reiters's syndrome in male patients treated with bromocriptine. J. Rheumatol. 1992; 19: 747-750. Bravo G., Zazueta B., Felix A. et al.: Juvenile ankylosing spondililitis (JAS): direct relationship between hyperprolactinemia and interleukin6 (IL6). Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S428. Breedvald F. C., Trentham D. E.: Supression of collagen and adjuvant arthritis by a tetracycline. Arthritis
Rheum. 1988; 31 (suppl.): R9. 33. Breedvald F. C., Dijkmans B. A. C., Mattie H.: Minocycline treatment for rheumatoid arthritis: an open dose finding study. J. Rheumatol. 1990; 17: 43-46. 34. Burton G. W., Ingold K. U.: Vitamine E as an in vitro and in vivo antioxidant. Ann. NY Acad. Sci. 1989; 570: 7-22. 35. Caldwell J. R., Bonebrake R., Gruhn W., Mcllwain H. H.: Longterm efficacy and safety of amiprilose hydrochloride (AM) in a doubleblind, randomized withdrawal study in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S215. 36. Callen J. P.: Oral colchicine therapy is effective for chronic cutaneous leukocytoclastic vasculitis (abstract). Arthritis Rheum. 1987; 30 (suppl. 4): S106. 37. Chikanza I. C., Panayi G. S.: Hypothalamicpitutary mediated modulation of immune function: prolactine as a neuroimmune peptide. Br. J. Rheumatol. 1991; 30: 203-207. 38. Christensen К.: A doubleblind placebo controlled evaluation of fenflumizole in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1986; 15: 80-84. 39. Chow C. K.: Vitamine E and oxidative stress. Free Radical Biol. Med. 1991; II: 215-232. 40. Churg V., Florentin L., Renoux G.: Effects of imuthiol administration to normal and immunodeficient mice on ILI and IL2 production and immune responses regulated by these medication. Int. J. Immunopharmacol., 1986; 2: 163-169. 41. Claman H. N.: On scleroderma: must cells, endothelial cells, and fibroblasts. JAMA, 1089; 162: 12061209. 42. Clevenger C. V., Russel D. H., Appasamy P. M., Prystowsky M. B.: Regulation of interleukin2 driven Tlymphocytes prolipheration by prolactin. Proc Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87: 6460-6464. 43. Cohen S. A., Rubinow A., Anderson J. J. et al: Survival of patients with primary (AL) amyloidosis. Colchicinetreated cases from 1976 to 1983 compared with cases seen in previous years (1961 to 1973) . Am. J. Med., 1987; 82: 1182. 44. Collins D. A., Tobias J. H., Hill R. P., Bourke B. E.: Reversal of goldinduced neutropenia with granulocyte colonystimulating factor. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 518-520. 45. Cooper D. S.: Antithyroid drugs.: New Engl. J. Med., 1984; 311: 1353. 46. Corke C. F., Gul V., Huskisson E. C. et al.: Imuthiol (sodium diethyidithiocarbamate) and rheumatoid arthritis. Int. J. Immunother., 1986; 2: 163-169. 47. Сох N. L., Prowse M. N., Maddison M. C., Maddison R. J.: Treatment of early theumatoid arthritis with rifampicin. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 32-34. 48. Cross R. J., Campbell J. L., Rozman T. L.: Potentiation of antibody responsiveness after transplantation of syngenic pituitary gland. J. Neuroimmunol. 1989; 25: 29-35. 49. D'Amato R. J., Loughnan M. S., Flynn E., Folkman J.: Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1994; 91: 4082-4085. 50. Dennison W. B., Loeser R., Turner R. A. et. al.: A double blind placebo controlled trial of low dose clotrimasole in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1990; 17: 1003-1007. 51. DeRemee R. A.: The treatment of Wegener's granulomatosis with trimetoprim/sulfamethoxazol: illusion or vision. Arthritis Rheum. 1988; 31: 1068-1072. 52. De Vries E. G. E., Willemse P. H. B., Biesma B. et al.: Flareup of rheumatoid arthritis .during GMCSF treatment after chemotherapy. Lancet 1991; 338: 517-518. 53. Dinarello C. A., Chusid M. J., Fauci A. S. et. al.: Effect of prophylactic colchicine therapy on leukocyte function in patients with familial Mediterrian fever. Arthritis Rheum., 1976;19: 618. 54. Domiian Z, Popovic M, Miadenovic V., et al.: Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: S 56. 55. Dougados M., Duchesne L., Amor B.: Bromocriptine and cyclosporine combination therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31: 1333-1339. 56. Eravelly J., Waters M. F. R.: Thalidomide in WeberChristian disease, (letter). Lancet, 1977; 1: 251. 57. Escalante A., Ehresmann G. R., Quismorio F. P.: Regretion of reactive systemic amyloidosis due to ankylosing spondilitis following the administration of colchicine. Arthritis Rheum. 1991; 34: 920-922. 58. Eugui E. M., Mircovoch A., Allison A. C.: Lymphocyteselective antiprolipherative and immunosupressive activity of mycophenolic acid and its morpholinoethyl ester (RS61443) in rodents. Transpl. Proc., 1991; 23 (Suppl. 2): 15-18. 59. Famaey J. P.: Colchicine in therapy. State of the art and new perspectives for an old grug. Clin. Exp. Rheumatol., 1988; 6: 305-317. 60. Faruqui R., de la Motte C., DiCorleto P. E.: Alphatocopherol inhibits agonistinduced monocytic cell adhesion to cultured human endothelial cells. J. Clin. Invest. 1994; 94:592-600. 61. Ferraci C., Boghen M., Cesano A.: Thyroid autoimmunity in hyperprolactinemia disorders?: Acta Endocrinol. 983; 104: 35-411. 62. Forgren A., Schmeling D., Quie P. G.: Effect of tetracycline on the phagocytic function of human leukocytes. J. Infect. Dis., 1974; 130: 412-415.
63. Franklin C. M., Goldblum R., Robinson C. et al.: Doseranging, placebocontrolleed trial of mycophenolat moffelit (MYC) in refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S57. 64. Fumagalli M., Cunietti E., Vainai G. et al.: Controlled clinical trial of imidazole2hydroxybenzoate (ITF182) versus sulindac in patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther., 1986; 8: 292-300. 65. Gabriel S. E., Conn D. L., Luthra H.: Rifadin therapy in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1990; 17: 163166. 66. Gelrnon К.: The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet 1994; 344: 1267-1271. 67. Gepner P., Amor B., Fournier C.: 1,25dihydroxyvitamin D3 potentiates the in vitro inhibitory effects of cyclosporin A on T cells from rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 1989; 32: 31-36. 68. Geusens P., Wouters C., Nijs J., Jiang Y., Dequeker J.: Londterm efffect of omega3 fatty acid supplementation in active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994; 37: 824-829. 69. Gilman S. C., Carson R. P., Lewis A. J.: Immunomodulatory activity of WY18, 251 (3 (pchlorophenol)thiazole[3, 2a]benzimidazole2acetic). J. Immunopharmacol., 1985; 7: 479-488. 70. Gilman S. C., Carson R. P., Daniels J. F. et al.: Immunological abnormalities in rats with adjuvantinduced arthritis. II. Effect of antiarthritis therapy on immune function in relation to disease involvment. Int. J. Immunopharmacol. 1987; 9: 916. 71. Goldblum R., Rees M. M. C., Eugui E., Schiff M. H.: Immunologic changes in patients with rheumatoid arthritis (RA) treated for one year with new DMARD, mycophenolate mofelit (MycoM). Arthritis Rheum., 1991; 34: S157 (abst.). 72. Goldstein R. C., Schwabe A. D.: Prophylactic colchicine therapy in familial Mediterranean fever: a controlled doubleblind study. Ann. Intern. Med., 1974; 81: 792. 73. Greenwald R. A., Golub L. M., Lavietes B. et. al.: Tetraciclines inhibit human synovial collagenase in vitro and in vivo. J. Rheumatol. 1987; 14: 28-32. 74. Greenwald R., Moak S. A., Ramamurthy N. S., Golub L. M.: Tetraciclines suppress matrix metalloproteinase activity in adjuvant arthritis and in combonation with flurbiprofen, ameliorate bone damage. J. Rheumatol. 1992; 19: 927-938. 75. Grindulis K. A., Nichol F. E., Oldham R.: Phenytoin in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1986; 13: 10351039. 76. Grosshans E., Geneviere I.: Thalidomide therapy for inflammatory dermatoses. (Review). Int. J. Dermatol., 1984; 23: 598-602. 77. Gruber B. L., Kaufman L. D.: A doubleblind randomized controlled trial of ketotifen versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum., 1991; 34: 362-366. 78. Grube B. L., Kaufman L. D.: Remission in progressive early diffuse scleroderma induced by ketotifen: evidence for the role of mast cells in disease pathogenesis. Am. J. Med., 1990; 89: 392-395. 79. Gutierrez-Rodriguez O.: Talidomide. A promising new treatment for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1984; 27: 1118-1121. 80. Gutierrez M. A., Cabrera O. E., Cuellar M. L. et al.: Prolactin induced autoantibody formation by PBL of normal individuals and SLE patients. Arthritis Rheum. 1993; 36: S197. 81. Guttadauria M., Diamond H., Kaplan D.: Colchicine in the treatment of scleroderma. J. Rheumatol. 1977; 4: 272. 82. Harkness J. A., Griffen A. J., Heinrich I. et al.: A doubleblind comparative study of metronidazole and placebo in rheumatoid arthritis. Rheumatol. Rheabil., 1982; 21: 231-234. 83. Hartman D. P., Holaday J. W., Benton E. W.: Inhibition of lymphocyte prolipheration by antibodies to prolactine. FASEB J 1989: 3: 2194-2202. 84. Hauzer J. P., Appelboom Th.: Doubleblind placebocontrolled study of OM8980 in rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 1989; 9: 71-76. 85. Hayes M. E., Denton J., Freemont A. J. Mawer E. B.: Synthesis of the acive metabolite of vitamin D, 1, 25 (OH)2D3 by synovial fluid macrophages in arthritis disease. Ann. Rheum. Dis. 1989; 48: 723-729. 86. Hirohata S., Shinohara S., Inoue T. et al.: Regulation of B cell function by lobenzarit, a novel diseasemodifying antirheumatic drug. Arthritis Rheum., 1992; 35: 168-175. 87. Hirohata S.: Regulation of in vitro antiDNA antibody production by a novel disease modifying antirheumatoc drug, Lobenzarit. Clin. Exp. Rheumatol. 1992; 10: 357-363. 88. Hirohata S., Ohnishi К., Sagawa A.: Treatment of systemic lupus erythematosus with lobenzarite: an open clinical trial. Clin. Exp. Rheumatol. 1994; 12: 261-265. 89. Horwitz S. B.: Mechanism of action of taxol. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 134-136. 90. Hoshina Y., Moriuchi J., Nakamura Y. et al.: CD4+T cellmediated leukopenia of Felty's syndrome succesfully treated with granulocytecolonystimulating factor and methotrexate. Arthritis Rheum l994; 37: 289-299. 91. Huckins D., Felson D. T., Holick M.: Treatment of psoriatic arthritis with oral 1, 25dihydroxyvitamin D3: a pilot study. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1723-1727. 92. Iannone A., Wolberg G., ReynoldsVaughn R., Zimmerman T. P.: Taxol inhibits Nformylmethionylleucylphenylalanine)FMLP)induced neutrophil polarisation and H202 production while
decreasing [3H]FMLP binding. Agents Action 1987; 21: 278-280. 93. Ingham E., Turnbull L., Kearney J. N.: The effect of minocycline and tetracycline on the mitotic response of the human peripheral blood lymphocytes. J. Antimicrob. Chemotherapy. 1991; 27: 607-617. 94. Invernizzi F., Monti G.: Colchicine and mixed cryoglobuline mia. Arthritis Rheum. 1993; 36: 722-723. 95. Ito Т., Mlyari Y., Kuwabara T. et al.: Granulocytecolony stimulating factor corrects granulopenia In Felty's syndrome. Am. J. Hematol. 1992; 40: 318-319. 96. Jara L. J., Lavalle C., Fraga A. et al.: Prolactine, immunoregulation and autoimmune disease. Semin. Arthritis Rheum. 1991; 20: 273-284. 97. Jorgensen C., Bressot N., Lefeber P. et al.: Dysregulation of pituitary adrenal axis and pituitary prolactin synthesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: S175. 98. Joseph G., Neustadt D. H., Hamm J. et al.: GMCSF in the treatment of Felty syndrome. Am. J. Med. 1991; 37: 55-56. 99. Kaland Т.: Regulation of NKprogenitor. Studies with a novel immunomodulator with distinct effect at precursor level. J. Immunol. 1990; 144: 4472-4478. 100. Kawakami A., Eguchi K., Ueki Y. et al.: Effect of lobenzarit disodium on human endothelial cells. Arthritis Rheum., 1991; 34: 296-303. 101. Keater R. A. B., Mason G. B.: Inhibition of microtubule polimerisation by tubulincolchicine complex.: inhibition of spontaneous assembly. Can. J. Biochem. 1981; 59: 361-370. 102. Kroemer G., Martinez C.: Pharmacological inhibition of programmed lymphocyte death. Immunol. Today 1994; 15: 235-242. 103. Kloppenburg M., Breedveld F, C., Terwiel J. P. et al.: Minocycline in active rheumatoid arthritis (RA): a doubleblind placebocontrolled trial. Arthritis Rheum., 1994; 37: 629-636. 104. Kloppenberg M., Miltenburg A. M. M., Verdonk M. J. A. et al.: Minocycline inhibits T cell prolipheration and interferon gamma (IFNgamma) production after stimulation with antiCD3 monoclonal antibodies. Br. J. Rheumatol., 1992; 31 (Suppl. 2): 41. 105. Kloppenburg M., Verwejj C. L., Breedvald F. C., Dijkmans B. A. C: Effect of minocycline on acute phase proteins and serum interleukin6 levels in rheumatoid artritis patients. Brit. J. Rheumatol. 1995; 34 (suppl. 1): 96. 106. Kyle R. A., Greipp P. R., Carton J. P., Gertz A.: Primary systemic amyloidosis. Copparison of melphalan/prednisone versus colchicine. Am. J. Med., 1985; 79: 708. 107. Langevitz P., Zemer D., Book M., Pras M.: Treatment of resistant rheumatoid arthritis with minocycline: an open trial. J. Rheumatol. 1992; 19: 1502-1504. 108. Lee H.J., Pawlak K., Nguyen R. K. et al.: Biochemical differences among four inosinate dehydrogenase inhibitors, mycophenolic acid, ribavirin, tiazofurin, and selenazourin, studied in mouse lymphoma cell culture. Cancer, 1985; 45: 5512. 109. Maldonato I., Lara N., Benitez R. et al.: GMCSF twice monthly cyclophostamide (Ctx) pulses im severe lupus nephritis. Preliminary report. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S180. 110. Manthey C. L., Brandes M. E., Perera P. Y., Bogel S. N.: Taxol increases steadystate levels of lipopolysaccharideinducible genes and protein tyrosine phosphorilation in murine macrophages. J. Immunol. 1992; 149: 2459-2465. 111. Marshal D. A. S., Hunter J. A., Cappel H. A.: Double blind, placebo controlled study of metronidazole as a disease modifying agent in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 758-760. 112. Martin R. R., Warr G. A., Couch R. B. et al.: Effects of tetraciclines on leucotaxis. J. Infect. Dis., 1979; 129: 110-116. 113. McMurray R. W., Weidensaul D., Allen S. H., Walker S. E.: Efficacy of bromocriptine (BCR) in an open label therapeutic trial for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; 37: S369. 114. Mekory Y. A., Chowers Y., Drucker I., Klajman A.: Inhibition of delyed hypersensitivity reaction by colchicine: colchicine inhibits interferongamma induced expression of HLADR on gutepoithelial cell line. Clin. Exp. Immunol. 1989; 78: 230-232. 115. Meyers S., Janowitz H. D., Dumaste V. V. et al.: Colchicine therapy of the renal amyloidosis of ulcerative colitis. Gastroenterology 1988; 94: 1503-1507. 116. Mcgrath H.: UltravioletA1 irradiation decreases clinical disease activity and autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 1994; 12: 129-135. 117. McGrath H., Bak E., Michalski J. P.: UltravioletA light prolongs survival and improves immune function in (New Zeland black x New Zeland white) F1 hybrid mice. Arthritis Rheum., 1987; 30: 557-561. 118. McKendry R. J. R., Kraag G., Siegel S., A1Awadhi A.: Therapeutic value of colchicine in the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52: 826-828. 119. McMurray R. W., Hoffman R. W., Walker S. E.: In vivo prolactine manipulation alters in vitro IL2, IL4, and IFNgamma mRNA levels in female B/W mice. Clin. Res. 1991; 39: 734A (abst.). 120. McMurray R. W., Keiser D., Izui S., Walker S. E.: Hyperprolactinemia accelerates disease activity in the male NZB/NZW mouse model of SLE. Arthritis Rheum. 1991; 34 (suppl.): S163. 121. McMurray R. W., Keiser D., Kanuckel K. et al.: The influence of prolactine on disease activity in the
female B/W mouse. J. Immunol. 1991; 147: 3780-3787. 122. Michara M., Nakano Т., Ohsugi Y.: An immunomodulating antirheumatic drug, lobenzarit disodium (CCA): inhibition of policlonal Bcell activation and prevention of autoimmune disease in MRL/Mplpr/lpr mice. Clin. Immunol. Immunopathol. 1987; 45: 366-374. 123. Molard Y., Reinman J., Levin R. I., Cronstein B. N.: A new mode of action tor an old drug: colchicine decreases surface expression of adhesion molecules on both neutrophils (PMNs) and endothelium (abstract). Arthritis Rheum. 1992 (suppl. 9): S35. 124. Montgomery D., Zukovski C., Shan G.: Con A stimulated murine splenocyte produce a factor with prolactine like bioactivity and immunoreactivity? Biochem. Biophys Res. Commun 1987: 145: 692-698. 125. Morrone L., Fernandes L., Schumacher R. et al.: Pentoxifilline inhibits the particleinduced production of tumor necrosis factor by raw 264&7 macrophages in culture. Arthritis Rheum. 1994; 77 (suppl.): S168. 126. Muller-Fassbender H. R.: A 6month randomized dose range study of OM8980 in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1993; 32: 746-750. 127. Nicolaou K. C., Yang Z., Liu J. J. et al.: Total synthesis of taxol. Nature 1994; 367: 630-634. 128. Nielsen H., Mejer J.: Remission of neutropenia in case of Felty's syndrome by rhGCSF. Scand. J. Rheumatol. 1992; 21: 305-307. 129. Nived O., Sturfelt G., Nilsson B. et al.: Clinical pilot study of roquimex (linomide) in patients with autoimmune disease. Int. J. Immunother. 1994; 2: 49-59. 130. Ouyang Y., Wang W., Bhuta S., Chang Y.H.: Mechanism of action of colchicine VI: effect of colchicine on generation of leukotriene B4 by human polymorphonuclear leukocytes. Clin. Exp. Rheumatol. 1989; 7: 397-402. 131. Permin H., Stahl Skov P., Norm S, et al.: Possible role of histamine in rheumatoid arthritis. Allergy 1981; 36: 435-436. 132. Pixley J. S., Yoneda K. Y., Manalo P. B.: Sequential administration of cyclophosphamide and granulocytecolony stimulating factor relieves impaired myeloid maturation in Felty's syndrome. Am. J. Hematol. 1993; 43: 304-306. 133. Plotnick S., Huppert A. S., Kantor G.: Colchicine and leukocytoclastic vasculitis (letter). Arthritis Rheum. 1989; 32: 1489-1490. 134. Prickett C. S., Johnston C. D.: The in vivo production of carbon disulfide from tetraethylthiuramdisulfide (Antabuse). Biochem. Biophys. Acta, 1977; 12: 542-546. 135. Pruzanski W., Greenwald R. A., Steet I. P. et al.: Inhibition of enzymatic activity of phospholipase A2 by minocycline and doxycicline. Biochem. Pharmacol., 1992; 44: 1165-1170. 136. Rabinovich C. E., Schanberg L., Kredich D.: Intravenous immunoglobulin and bromocriptine in the treatment of refractory neuropsychiatric SLE. Arthritis Rheum. 1990; 33 (Suppl): R22. 137. Reibman J., Haines K. A., Rich A. M. et al.: Colchicine inhibits ionophoreinduced formation of leukotriene B4 by human neutrophils: the role of microtubules. J. Immunol. 186; 136: 1027-1031. 138. Renoux G., Renoux M.: Thymuslike activities of sulfur derivatives on Tcell differentiation. J. Exp. Med., 1977; 145: 466-471. 139. Renoux G., Renoux M.: The effects of sodium diethyldithiocarbamate, azathyoprine, cyclophosphamide or hydrocortisone acetate administered alone or in association for weeks on the immune responses of Balb/c mice. Clin Immunol. Immunopathol., 1980; 2: 49. 140. Renoux G., Touraine J. L., Renoux M.: Induction of human null cells into T lymphocytes by the serum of mice treated with sodium diethyldithiocarbamate. J. Immunopharmacol., 1980; 2: 49. 141. Rigby W. F. C., Dinome S., Fanger M. V.: Regulation of lymphokine production and human T lymphocyte activation of 1, 25dihydroxyvitamin D. J. Clin. Invest. 1987; 79: 1659-1664. 142. Rigby W. F. C., Waugh M. G., Graziano R. F.: Regulation of human monocyte HLADR and CD4 antigen expression and antigen presentation by 1, 25dihydroxyvitamin D. Blood 1990; 76: 189-197. 143. Rigby W. F. C., Waugh M. G.: Decreased accessory cell function and costimulatory activity by 1, 25dihydroxyvitamin D3treated monocyte. Arthritis Rheum. 1992; 35: 110-119. 144. Riskin W. G., Gillings D. B., Scarlett J. A.: Amiprilose Hydrochloride for rheumatoid arthritis. Ann. Int. Med., 1989; 111: 455-465. 145. Roberts R. L., Nath J., Friedman M. M., Gallin J. I.: Effects of taxol on human neutrophils. J. Immunol. 1982; 129: 2134-2141. 146. Roberts D. E., Curd J. G.: Sulfonamides as antiinflammatory agents in the treatment of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1590-1593. 147. Rogers C. M., Rogers T. J., Gilman S. C.: Effects of WY188251 (3 (pchlorophenil)thiazole[3, 2a]benzimidazole2acetic acid), levamisole and indometacin in the generation of murine T suppressor cell in vitro. J. Immunopharmacol., 1985; 7: 479-488. 148. Rosental M. S. Plattner S.: The treatment of rheumatoid arthritis with OM8980, a bacterial immunostimulating agent. Z. Rheumatol. 1981; 49: 228-231. 149. Rosental M., Bahous I., Ambrosini G.: Longterm treatment of rheumatoid arthritis with OM8980: a retrospective study. J. Rheumatol., 1991; 18: 1790-1793.
150. Rozman B., Domian Z., Popovic M., et al.: Long term administration of leflulomide to patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: S 339. 151. Rozman B., Domian Z., Popovic M., et al.: Weekly administration of leflulomide to patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: S 339. 152. Rowinsky E., Cazenave L., Donehower R.: Taxol, a novel investigatlonal antimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82: 1247-1257. 153. Russell D. H., Kibler R., Matrisian L. et al.: Prolactin receptors on human T and В lymphocytes: antagonism ot prolactine binding by cyclosporine. J. Immunol. 1985; 134: 3027-3031. 154. Saji M., Moriarty J., Ban T. et al.: MHC class I expression in rat thyroid cells Is regulated by hormones, methimazole, and iodide, as well as interferon. J. Clin. Endocrinol., 1992: 75: 871. 155. Sampio E. P., Sarno E. N., Galilly R. et al.: Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factoralpha production by stimulated human monocytes. J. Exp. Med. 1991; 173: 699-703. 156. Saylan Т., Saltic I.: Thalidomide in the treatment of Behcet's syndrome (letter). Arch. Derm., 1982; 118; 536. 157. Seidman P., Fjellner B., Johannesson A.: Psoriativ arthritis treated with oral colchicine, J. Rheumatol. 1987: 14: 771-779 158. Schiff M. H., Goldblum R., Rees M. M. C.: New DMARD, mycophenolate mofetil (MycoM), effectively treats refractery rheumatoid arthritis (RA) patients for one year. Arthritis Rheum., 1991; 34: S89 (abst.). 159. Schiff M. H., Goldblum R., Fine G. D.: Refractory rheumatoid arthritis treated with new second line agent mycophenolate mofetil for two years. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S216. 160. Singer D. S., Kohn L. D., Zinger H., Mozes E.: Methimazole prevents induction of experimental systemic lupus erythematosus in mice. J. Immunol., 1994; 153: 873-880. 161. Symoens J., Schuermans Y.: Levamisole. In: AntiRheumatic drugs. Ed. E. C. Huskisson. Fraeger. 1983,569-596. 162. Takeda Y., Abe J., Nakamura K. et al.: A novel remissioninducing drug having preventing effects on the autoimmune disorders in NZB/WF1 mice. Arthritis Rheum. 1988; 31 (Suppl. 4): S40. 163. Tang С., Banquerigo M. L., Brahn E.: Regression of collageninduced arthritis with taxol, a microtubule stabilizer. Arthritis. Rheum. 1993 (suppl.); 36: S45. 164. Tarkowski A., Gunnarsson K., Nilsson L. A. et al.: Succesful treatment of autoimmunity in MRL/1 mice with LS 2616, a new immunomodulator. Arthritis Rheum. 1986; 29: 1405-1408. 165. Tarkowski A., Gunnarson K., Stalhandske Т.: Effects of LS 2616 administration upon autoimmune disease of (NZBxNZB) Fl hybrid mice. Immunol. 1986; 59: 589-594. 166. Tergendy P. P.: Vitamin E, immune response, and disease resistance. Ann. NY Acad Sci, 1989; 570: 335344. 167. Van Leenan D., van der Poll Т., Levi M. et al.: Pentoxifylline attenuates neutrophil activation In experimental endotoxemia in chimpanzees. J. Immunol. 1993; 151: 2318-2325. 168. Verstraeten A., Sileghem A., Dequeker J.: OM8980 and dpenicillamine in the treatment of rheumatoid arthritis: a 12month doubleblind randomized study. Scand. J. Rheumatol., 1990; 19: 422431. 169. Vischer T. L. Subreum (OM8980): an antiarthritic E. Coli extract. Clin. Exp. Rheumatol., 1993; II (Suppl. 8): S121-123. 170. Vischer T. L.: A doubleblind multicenter study of OM8980 and auranofin in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1988; 47: 582-587. 171. Waters M. R. F., Laing A. B. D., Ambikarpathy A., LennardJones J. E.: Treatment of ulcerative colitis with thalidomide. Br. Med. J. 1979; 1: 792. 172. Wilson L., Bamburg J. R., Mizel S. B. et al.: Intraction of drugs with microtubule proteind. Fed. Proc. 1974; 33: 158-166. 173. Wotiulewski J. A., Gow P. J., Walter J. et al.: Clotrimazol in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1980; 39: 469-472. 174. WyburnMason R.: Clotrimazole in rheumatoid arthritis (letter). Lance, 1976: 1: 489. 175. Yamaguchi M., Matsuzaki N., Hirita K.: lnterleukin6 possibly induced IL1 in the pituitary gland stimulates the release of gonadotropins and prolactin. Acta endocrinol. 1990; 122: 201-205. 176. Yasuda M., Kihara Т., Wada T. et al.: Granulocyte colonystimulating factor induction of improved leukocytopenia with inflammatory flare in a Felty's syndrome. Arthritis Rheum. 1994: 37: 145-146. 177. Yu L. P., Smith G. N., Brandt K. D. et al.: Reduction of severe of canine osteoarthritis by prophylactic treatment with oral doxycycline. Arthritis Rheum. 1992; 35: 1150-1159. 178. Zemer D., Pras M., Sohar E. et al.: Colchicine in the prevention and treatment of the amiloidosis of familial Mediterranean fever. New Engl. J. Med., 1986; 314: 1001. 179. Zemer D., Livneh A., Danon Y. L. et al.: Longterm colchicine treatment in children with familial mediterraneal fever. Arthritis Rheum. 1991; 34: 973-977. 180. Zhou L., Ritchie D., Wang E. Y. et al: Tepoxalin, a novel immunosuppressive agent with a different mechanism of action from cyclosporin A. J. Immunol. 1994; 153: 5026-5037.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Несмотря на существенные успехи, достигнутые в лечении ревматических болезней, фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов клинической медицины. Это явилось мощным стимулом для разработки новых лекарственных средств с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью и более оптимальных схем лечения этих заболеваний (W. P. Arend, J.M. Dayer, 1995; J. R. Kalden и B. Manger, 1995; C. Richardson и P. Emery, 1995). Наиболее важной группой противоревматических препаратов несомненно остаются НПВС, универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза ЦОГ — ключевого бифункционального фермента, участвующего в регуляции синтеза ПГ (глава 2). Этот фермент состоит из трех независимых субъединиц: домена, напоминающего эпидермальный фактор роста, связанного с мембраной основного участка и ферментного домена. Особый интерес представляет открытие нескольких изоформ ЦОГ, играющих различную роль в регуляции синтеза ПГ. ЦОГ-1 является структурным ферментом, участвующим в синтезе ПГ, регулирующих нормальные физиологические процессы, в то время как экспрессия ЦОГ-2, усиливаясь под влиянием провоспалительных стимулов, определяет синтез ПГ, инициирующих развитие воспалительных реакций. В недавних исследованиях было показано, что существующие в настоящее время НПВС в большей степени подавляют активность ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, что позволяет объяснить природу основных побочных эффектов этих препаратов (язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.). Все это вместе взятое создало теоретические предпосылки для разработки нового класса фармакологически активных веществ, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, которые продемонстрировали свою эффективность на различных моделях воспаления и низкую ульцерогенную активность. Интересно, что в отличие от ряда НПВС, являющихся производными карбоксиловых кислот, большинство селективных ингибиторов ЦОГ-2 содержат в составе молекулы сульфонамидную группу. Один из этих препаратов мелоксикам (Boehringer Ingelheim, Австрия) уже заканчивает фазу III клинических испытания и зарекомендовал себя как весьма эффективный и малотоксичным противовоспалительный препарат. Наконец, результаты исследования фармакологической активности ацетоминофена, обладающего выраженной жаропонижающей и анальгетической, но минимальной противовоспалительной активностью, позволили предположить существование еще одной изоформы циклооксигеназы, ЦОГ-3, регулирующей синтез ПГ в головном мозге. Разработка селективных ингибиторов ЦОГ-3 создаст предпосылки для создания новых эффективных жаропонижающих и анальгетических препаратов. Большим достижением в изучение молекулярных механизмов действия НПВС является расшифровка трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1. (D. Picot и соавт., 1994). Оказалось, что участок молекулы с циклооксигеназной активностью представляет собой длинный узкий гидрофобный канал, в верхней части которого присутствуют молекулы тирозина в положении 385 и серина в положении 530. Было также установлено, что некоторые НПВС (например флурбипрофен) ингибирует ЦОГ-1 за счет вытеснения арахидоната из верхней части канала. При этом Sèçîìåð флурбипрофена за счет карбоксильной группы, взаимодействует с аргинином в положении 120, тем самым помещая второе фенильное кольцо в пределы Ван дер Ваальсовых контактов тирозина в положении 358. Необратимая ингибиция ЦОГ-1 аспирином определяется ацетилированием серина в положении 530. Высказано предположение о том, что в пределах этого узкого канала существуют и другие участки связывания, с которыми могут взаимодействовать различные НПВС. Очевидно, что расшифровка молекулярных механизмов взаимодействия НПВС и ферментов арахидонового каскада имеет исключительно важное значение для создания новых химических веществ с антипростагландиновой активностью. Важный дополнительный механизм, определяющий противовоспалительную активность НПВС связан с действием на фактор транскрипции NFkB, которые регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Определенные преимущества по сравнению с другими НПВС имеет набуметон (SmithKline Beecham, Великобритания), который реже вызывает развитие побочных эффектов. Набуметон не является кислотой, он адсорбируется в тонком кишечнике и в нативной форме не влияет на активность ЦОГ. При поступлении в кровяное русло препарат метаболизирует в печени с образованием активного вещества 6метокси2нафтилацетиловой кислоты. Положительным свойством набуметона является отсутствие билиарной экскреции и печеночной рециркуляции, что исключает возможность билиарного рефлюкса активного вещества в желудок. Кроме того, в кислом содержимом желудка набуметон остается в ионизированной форме, что предотвращает его диффузию и накопление в эпителиальных желудочных клетках. Предполагается также, что набуметон в большей степени ингибирует синтез ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, он не влияет на аггрегационную способность тромбоцитов и не нарушает функцию почек. Другой подход к уменьшению выраженности побочных эффектов НПВС, а возможно и к увеличению их противовоспалительной активности связан с разработкой комбинированных препаратов, содержащих простагландин Е1 (мизопростол), который обладает цитопротектиной активностью. В настоящее время клиническую апробацию проходят препараты, в состав которых входят мизопростол в сочетании с диклофенаком (Атротек, Searle, США) (В. А. Насонова и соавт., 1995) и мизопростол в сочетании с напросином.
Эффективным вспомогательным методом воздействия на воспалительный процесс является локальная терапия с использованием мазей, кремов и гелей, содержащих НПВС. Особенно хорошо зарекомендовал себя крем "Долгит" (PRO. MED. CS, Чешская республика), приготовленный на основе ибупрофена (В. А. Насонова и соавт., 1995). В последние годы в ревматологии все шире используются новые иммуномодулирующие препараты, в основе действия которых лежит ингибиция синтеза провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, различные олигопептиды вещества, полученные с помощью методов генной инженерии и моноклональные антитела, направленные против мембранных антигенов иммунокомпетентных клеток и провоспалительных цитокинов, изучаются возможности генной терапии (глава 14). Среди лекарственных средств наиболее активно изучается циклоспорин А (Сандиммун, Sandoz Pharma, Швейцария), который нашел применение для лечения РА, СКВ, ССД, болезни Бехчета, ПМ/ДМ и даже гранулематоза Вегенера (глава 10). Предполагается также, что циклоспорин А может быть важным компонентом комбинированной терапии РА и других ревматических заболеваний (P. Tugwell и соавт., 1994). Выраженной иммунной активностью обладает лефлуномид (Behringer Ingelheim, Австрия), действие, которого связывают с подавлением синтеза цитокинов. Проведенные исследования в рамках фазы III клинических испытаний свидетельствуют о несомненной эффективности и низкой токсичности этого препарата. Перспективным препаратом является тенидап (Pfizer, США) (глава II) — представитель нового класса химических веществ — оксиндолов (Е. Л. Насонов и соавт., 1994). Наряду с антициклооксигеназной активностью, тенидап ингибирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а, снижает уровень острофазовых белков, подавляет продукцию металлопротеиназ хондроцитами. Имеются данные о том, что в некоторых случаях тенидап можно использовать для монотерапии РА вместо стандартного лечения, предполагающего применение комбинации НПВС и какоголибо "базисного" противоревматического препарата. Учитывая уникальный механизм действия тенидапа высказано предположение о том, что лечение этим препаратом может быть прообразом "базисной" терапии остеоартрита. Установлено также, что подавлением синтеза провоспалительных цитокинов лежит в основе фармакологической активности солей золота, МТ и, возможно, сульфасалазина. Ниже суммированы некоторые новые подходы к экспериментальной терапии ревматических заболеваний, находящиеся в стадии экспериментальных или преклинических исследований (G. W. Duff, 1994; J. R. Kalden и B. Manger, 1995; W. P. Arend и J.M. Dayer, 1995; M. P. Vincenti и соавт., 1994; C. Evans и P. D. Robbins, 1994). 1. "Антивоспалительные" цитокины • ИФ-y • ТФР-b • ИЛ-4 • ИЛ-10 • ИЛ-13 2. Растворимые цитокиновые рецепторы • ИЛ-1 • ФНО • ИЛ-8 3. Антагонисты цитокиновых рецепторов • природный антагонист ИЛ-1 • рекомбинантные мутантные цитокины, блокируюшие соответствуюшие интокиновые рецепторы 4. Моноклональные антитела к цитокинам 5. Аутоантигенные пептиды, индуцирующие толерантность (коллаген типа II) 6. Другие ингибиторные механизмы • ингибитор ИЛ-1 конвертирующего фермента • ингибитор высвобождения цитокинов • ингибитор транскрипции генов цитокинов • пост-рецепторные ингибиторы • антисмысловые олигонуклеотиды, комплементарные иРНК провоспалительных цитокинов • индукторы апоптоза • ингибиторы ангиогенеза • селективные ингибиторы металлопротеиназ • ингибиторы синтетазы окиси азота • другие низкомолекулярные ингибиторы В настоящее время активно разрабатываются специфичные методы подавлением воспалительных реакций, связанные с использованием препаратов, селективно ингибирующих синтез цитокинов или их связывание с клеточными рецепторами. Например, недавно было показано, что ИЛ-1 b синтезируется в цитоплазме в виде биологически неактивного крупного предшественника, который превращается в активную внеклеточную форму под влиянием специфического фермента, получившего название ИЛ-1 b конвертазы.
Создано химическое соединение (ацилоксиметилкетон), ингибирующее активность этого фермента и продемонстрирована его эффективность на модели экспериментального артрита. Разработаны методы генной терапии артрита (C. Evans и P. D. Robbins, 1994), в которых комплементарная ДНК антагониста ИЛ-1 рецептора вводилась в коленный сустав кролика с помощью аденовирусного вектора. Многообещающие результаты получены в процессе лечения больных РА моноклональными антителами к ФНО-a. Новый аспект лечения РА связан с формированием оральноиндуцированной толерантности к потенциально аутоантигенным компонентам суставного матрикса. Установлено, что экспериментальный аутоиммунный артрит может быть предотвращен при введении животным пептидного фрагмента коллагена типа II (G. Ku и соавт., 1993) и этот эффект опосредован активной периферической иммуносупрессией (H. S. G. Thompson и соавт., 1993). Результаты предварительных клинических испытаний свидетельствуют о том, что пероральный прием коллагена типа II у части больных РА вызывает развитие полной ремиссии в отсутствии существенных побочных эффектов (D. E. Trentham и соавт., 1993). Наряду с разработкой новых лекарственных препаратов, не менее важным направлением является создание рациональных схем лечения с использованием уже известных противоревматических средств и особенно проведение агрессивной комбинированной терапии "базисными" препаратами уже на ранних этапах развития болезней (P. Emery, 1995). Таким образом, в конце 20 века в лечении ревматических заболеваний достигнут очевидный прогресс, и возможности их фармакотерапии неуклонно расширяются. Это дает основания надеяться, что начало 21 века будет ознаменовано решающими успехами в лечении этих широко распространенных тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека.
Список литературы к заключению "Перспективы фармакотерапии ревматических заболеваний" 1. Насонова В. А., Муравьев Ю. В., Насонов Е. Л. и др: Многоцентровая оценка эффективности и переносимости локальной терапии кремом долгит у больных остеоартрозом. Терапевт, архив 1995; 6: 48-50. 2. Насонов Е. Л.: Новые подходы к лечению аутоиммунных болезней. Клин. фармакол. терапия 1994; 4: 16-21. 3. Насонов Е. Л.Белоусов Бю Ю., Насонова В. А.: Тенидап, новый препарат для лечения ревматоидного артрита. Клин. фармакол. терапия 1994; 4: 52-56. 4. Arend W. P., Dayer JM.: Inhibition of the production and effects of interleukinI and tumor necrosis factor alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 2: 151-160. 5. Duff G. W.: Cytokines and acute phase proteins in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 23 (suppl. 100): 919. 6. Emery P.: The disease course, prognosis and outcome of rheumatoid arthritis. Rheumatology in Europe. 1995; 24 (suppl. 2): 169-171. 7. Evans С, Robbins P. D.: Prospects for treating arthritis by gene therapy. J. Rheumatol. 1994; 21: 779-782. 8. Kalden J. R., Manger B.: New therapeutic approaches in autoimmune rheumatic disease, with special emphasis on rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1995; 34: 193-196. 9. Ku G, Kronenberg M, Peacock D. J. et al.: Prevention of experimental autoimmune arthritis with a peptide fragment of type II collagen. Eur. J.lmmunol. 1993; 23: 591-599. 10. Richardson C., Emery P.: New therapies for rheumatoid arthritis. Brit. J. CIin. Pharmacol. 1995; 49: 14. 11. Thompson H. S. G., Harper N, Bevan D. J., Staines N. A.: Supression of collagen induced arthritis by oral administration of type II collagen: changes in immune and arthritic responses mrdiated by active peripheral supression. Autoimmunity 1993; 16: 189-199. 12. Trentham D. E., DynesiusTrentham R. A., Orav E. J., et al.: Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Science 1993; 261: 1727-1730. 13. Vincenti M. P., Clark I. M., Brinckerhoff C. E.: Using inhibitors of metalloprotelnasrs to treat arthritis: easier said than done? Arthritis Rheum 1994; 37: 1115-1126.
ПРИЛОЖЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ АРТРОТЕК (ARTHROTEC) Международное название — arthrotec. Состав и форма выпуска. Активное вещество — 50 мг диклофенака натрия и 200 мг мизопроcтола. Таблетки с кишечным покрытием. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60). Производитель. SEARLE, США. АЗАТИОПРИН (AZATHIOPRIN) Международное название — azathioprin. Состав и форма выпуска. Таблетки 0.05 г по 50 или 100 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Цитотоксический препарат (стр. 120). Производитель. Имуран (Imuran) WELLCOME, Великобритания. АНСАИД (ANSAID) см. Флурбипрофен. АПРАНАКС (APRANAX) Международное название — naproxen natrium. Состав и форма выпуска. Активное вещество — напроксена натриевая соль. Таблетки 0.275 и 0.55 г по 10 и 30 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. SYNTEX США АСПИРИН (ASPIRIN) см. Ацетилсалициловая кислота. АУРАНОФИН (AURANOFIN) Международное название — auranofin Состав и формы выпуска. Активное вещество — ауранофин. Таблетки 0.003 г по 10 или 30 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат (стр. 118). Производитель. Ауропан (Auropan) KRKA, Словения (в сотрудничестве с Smith Kline, США); Гольдар (Goldar), CADILA, Индия. АУРОТИОМАЛЯТ НАТРИЕВАЯ СОЛЬ Международное название — natrium aurothiomalat. Состав и форма выпуска. Активное вещество — ауратиомалят натрия. Раствор для инъекций (1 ампула содержит 0.01, 0.02 г или 0.05 г активного вещества), ампулы 0.5 мл по 10 шт. в упаковке. Фармакологические свойства и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат (стр. 118). Производитель. Тауредон (Tauredon) BYK GULDEN, Германия; Миокризин (Myochrisine) MERK, США. АЦЕМЕТАЦИН (ACEMETACIN)* Международное название — acemetacin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — ацеметацин. Капсулы 60 мг. Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Эмфлекс (Emflex) E. MERCK PHARM., США. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ACIDUM ACETILSALICYLICUM) Международное название — acidum acetilsalicylicum. Состав и форма выпуска. Активное вещество — ацетилсалициловая кислота. Таблетки 0.3, 0.325 и 0.5 г. Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. АСПИРИН (ASPIRIN) BAYER, Германия и др. БРОМОКРИПТИН (BROMOCRIPTIN)** Международное название — bromocriptin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — бромокриптина метансульфонат. Фармакологическое действие и клиническое применение. Специфический ингибитор секреции пролактина (стр. 291). Производитель. Ибупрофен (lbuprofen) FARMOS, Финляндия, HAFSLUND NYCOMED, Австрия, POLFA, Польша; Мотрин (Motrin) UPJOHN, США ИМУРАН (IMURAN) см. Азатиоприн,
ИНДОМЕТАЦИН (INDOMETACIN) Международное название — indometacin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — индометацин. Таблетки, драже, капсулы. 0.025 г и 0.05 г. Таблетки ретард 0.075 г. Раствор (1 мл — 0.03 г.) в ампулах. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Индометацин (Indometacine) CHINOIN, Венгерская республика; PHARMACHIM, Болгария; Метиндол (Metindol) POLFA Пабьяницкий, Жешувский, Варшавский фармацевтические заводы (Польша). ИНТЕРФЕРОН а2а (INTERFERON а2а)** Международное название — interferon alpha2a. Состав и форма выпуска. Активное вещество — интерферон а2а. Порошок для инъекций (1 флакон 18 млн. ME активного вещества, 0.009 г хлорида натрия, 0.005 мг альбумина) по 5 флаконов в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Цитокин, полученный генноинженерным путем, обладающий противоопухолевой, противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Применение в ревматологии (стр. 271). Побочное действие. Гипертермия, вялость, лихорадка, озноб, потеря аппетита, мышечная боль, головная боль, артральгии, потливость; редкогепатит, парестезии, нейропатия, протеинурия, лейкопения, тромбоцитопения, аутоиммунные реакции. Производитель. РоферонА (RoferonA) ROCHE, Швейцария. КАПТОПРИЛ (CAPTOPRIL)** Международное название — captopril. Состав и форма выпуска. Активное вещество — каптоприл. Таблетки 0.025 г. и 0.05 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Блокирует ангиотензинпревращающий фермент, что ведет к подавлению продукции антиотензина II, который оказывает суживающие действием на артериальные и венозные сосуды. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку, снижает АД. Основными показаниями к назначению являются артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность. Применение в ревматологии (стр. 139). Побочное действие. Препарат, как правило, хорошо переносится. Побочные эффекты легкие и преходящие: головокружения, головная боль, усталость, тошнота. Иногда ортостатическая гипертония, атения, кожная сыпь, и др. Очень редко волчаночноподобный синдром, агранулоцитоз, Производитель. Капотен (Capoten) BRISTOLMYERS SQUIBB, США. КЕНАЛОГ (KENALOG) см. Метилпреднизолон. КЕТОПРОФЕН (KETOPROFEN) Международное название — ketoprofen. Состав и форма выпуска. Активное вещество — кетопрофен. Капсулы по 0.95 г по 24 шт. в упаковке. Таблетки ретард по 0.2 г по 14 шт. в упаковке. Свечи ректальные 0.1 г по 12 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Профенид (Profenid) RHONEPOULENC RORER, СШАФранция. КЕТОРОЛАКА ТРОМЕТАМИН (KETOROLACA TROMETAMIN) Международное название — ketorolaca trometamin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — кеторолака трометамин. Таблетки 10 мг. Раствор 1мл (15 и 30 мг.) в ампулах. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Торадол (Toradol) SYNTEX, Швейцария, КЕТОТИФЕН (KETOTIFEN) Международное название — ketotifen. Состав и форма выпуска. Активное вещество — кетотифен. Таблетки и капсулы 1 мг. Сироп 02 мг кетотифена в 1 мл в виде гидрогенфумарата. Фармакологическое действие. Тормозит высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления из тучных клеток, что связано с его способностью блокировать H1 гистаминовые рецепторы и ингибировать фосфодиэстеразу, в результате чего повышается уровень цАМФ. Применение â ревматологии (стр. 304). Побочное действие. Сонливость, сухость во рту, легкое головокружение.
Производитель. Галитифен (Galitifen) ICN GALENICA, Югославия, Задитен (Zaditen) KRKA, Югославия в сотрудничестве с Sandoz, Швейцария; Позитан (Pozitan) POLFA Познанский фармацевтический завод (Польша). КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ (ACIDIC FOLICUM) Международное название — folic acid. Состав и форма выпуска. Активное вещество — фолиевая кислота. Таблетки 0.0008 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Применяется для снижения частоты побочных эффектов на фоне лечения метотрексатом (стр. 151). КЛИНОРИЛ (CLINORIL) см. Сулиндак. КОЛХИЦИН (COLCHICIN) Международное название — colchicin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — колхицин. Таблетки 0.001 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительный препарат, подавляет развитие амилоидоза (стр. 282). КОТРИМОКСАЗОЛ (COTRIMOXAZOL) Международное название — cotrimoxazol. Состав и форма выпуска. Активные веществасульфаметоксазол и триметоприм. Таблетки 0.4 и 0.8 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Оказывает бактерицидное действие в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сульфаметоксазол нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, а триметоприм препятствует превращению дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Производитель. Бактрим (Bactrim) ICN Galenica, Югославия; ROCHE, Швейцария; Бисептол (Biseptol) POLFA, Польша; Септрин WELLCOME, Великобритания. КРИЗАНОЛ (CRYSANOLUM) Международное название — crysanol. Состав и форма выпуска. Препарат содержит 70% ауротиопропансульфоната кальция и 30% глюконата кальция. Выпускается в виде 5% масляного раствора по 2 мл в упаковке по 25 ампул. Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат (стр. 118). Производитель. Россия КУПРЕНИЛ (CUPRENIL) см. Пеницилламин. ЛЕВАМИЗОЛ (LEVAMISOL) Международное название — левамизол. Состав и формы выпуска. Активное вещество — левамизола гидрохлорид. Таблетки 0.05 г по 2 шт. в упаковке. Таблетки 0.15 г по 1 штуке в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Оказывает базисное противоревматическое действие (стр. 278). Производитель. Декарис (Decaris) Gedeon Richter, Венгерская республика (по лицензии Jensen, Бельгия). ЛЕЙКЕРАН (LEUKERAN) см. Хлорамбуцил. ЛЕЙКОВОРИН (LEUCOVORIN) Международное название — leucovorin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — лейковорин. Порошок для инъекций 0.01 г, 0.025 г во флаконах по 10 шт. в упаковке. Фармакологические свойства и клиническое применение. Препарат позволяет миновать заблокированную метотрексатом реакцию биосинтеза фолиевой кислоты, применяется для уменьшения токсических реакций на фоне лечения метотрексатом (стр. 151). Производитель. LACHEMA, Чехия. ЛЕЙКОМАКС (LEUCOMAX) Состав и форма выпуска. Активное вещество — рекомбинантный человеческий гранулоцитраномакрофагальный колониестимулирующий фактор в виде стерильного лиофилизированного порошка для растворения. Порошок для инъекций 50 мкг (0.55õ10*6 ед); 150 мкг (1.67õ10*6 ед); 400 мкг (4.44õ10*6 ед); 500 мкг (5.55õ10*6 ед); 700 мкг (7.77õ10*6 ед), 1500 мкг (16.7õ10*6 ед) во флаконах.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Препарат оказывает выраженное влияние на кроветворение и функциональную активность лейкоцитов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников кроветворных клеток. Стимулирует рост гранулоцитов, моноцитов, Т-лимфоцитов, не влияя на созревание В-лимфоцитов. В ревматологии используется для лечения нейтропении при синдроме Фелти и для коррекции цитопенических осложнений, возникающих на фоне лечения базисными препаратами (стр. 303). Побочное действие. Подъем температуры, сыпь. Редко — гипотензия, тошнота, рвота, отеки, боли в груди и костях, диарея. Крайне редко — аллергические реакции, сердечная недостаточность, суправентрикулярная аритмия, спутанность сознания, судороги, одышка, отек легких, анафилаксия, ангионевротический отек, бронхоспазм, полисерозит. Производитель. Совместное производство SANDOZ, Швейцария, SCHERING PLOUGH, США МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН (METHYLPREDNISOLON) Метилпреднизолон депо Международное название — methylprednisolon acetat. Состав и форма выпуска. Активное вещество — метилпреднизолон в виде ацетата. Флаконы, ампулы, шприцы; для внутримышечного и внутрисуставного применения. Метилпреднизолон таблетки Состав и форма выпуска. Активное вещество — метилпреднизолон. Таблетки 0.004, 0.016, 0.032 и 0.1 г. Метилпреднизолон инъекции Международное название — methylprednisolon sodium succinate. Состав и форма выпуска. Сухое вещество в ампулах. Фармакологические свойства и клиническое применение. Глюкокортикоидный препарат (стр. 84). Производитель. ДепоМедрол (Depomedrol)/Ìåäðîä (Medrol)/Coлюмедрол UPJOHN, США; Метипред (Methypred) ORION, Финляндия; Урбазон суспензия/Урбазон (URBASON suspensia) HOECHST, Германия. МЕТОКЛОПРАМИД (METHOCLOPRAMID) Международное название — methoclopramid Состав и формы выпуска. Активное вещество — метоклопрамид. Таблетки 0.01 г по 50 шт. в упаковке. Раствор для приема внутрь (1 мл препарата содержит 0.005 г активного вещества), ампулы 2 мл по 5 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту, устраняет тошноту. Оказывает регулирующее влияние на функцию ЖКТ, понижает двигательную активность пищевода, ускоряет опорожнение желудка, а также ускоряет продвижение пищи по тонкому кишечнику, не усиливая перистальтику и не вызывая диареи. Является антагонистом дофаминовых рецепторов. Дозировка. 510 мг 34 раза в день. При парентеральном введении суточная доза 0.51 мг/кг тела. Побочное действие. В начале лечения усталость, сонливость, головокружение, головная боль, депрессия, акатизия. Редко при длительном приеме в высоких дозах — галакторея, гинекомастия, нарушение менструального цикла. Производитель. Клометол (Klometol) ICN GALENICA, Югославия; Метоклопрамид (Metoclopramid) POLFA, Польша; Реглан (Reglan) ALKALOID, Македония; Церукал (Cerucal) AWD, Германия. МЕТОТРЕКСАТ (METHOTREXATE) Международное название — methotrexate. Состав и форма выпуска. Активное вещество — метотрексат. Таблетки 0.025 г, 0.01 г по 100 шт. в упаковке. Лиофилизированный порошок 0.005, 0.01, 0.05, 0.5, 1.0 г во флаконах по 10 шт. в упаковке. Раствор для инъекций (1 ампула содержит 0.005 г или 1 г активного вещества) ампулы по 10 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат (стр. 143). Производитель. Метотрексат LACHEMA, Чехия; МетотрексатЭбеве (MethotrexateEbewe) EBEWE Австрия; Трексан (Trexan) FARMOS Финляндия; Ревматрекс (Rheumatrex) LEDERLE, США. МИЗОПРОСТОЛ (MISOPROSTOL)** Международное название — misoprostol. Состав и форма выпуска. Активное вещество — мизопростол. Таблетки 0.2 г по 60, 100, 120 шт в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Синтетический аналог простагландина Е1, используется для профилактики и лечения гастропатии, индуцированной НПВС (стр. 74). Дозировка. 0.2 г 34 раза в день во время еды и на ночь. Побочное действие. Боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, отек Квинке), меноррагии, метроррагии. Производитель. Сайтотек (Cytotec) SEARLE, США.
МИНОЦИКЛИН (MINOCYCLIN) Международное название — minocyclin hydrochloride. Состав и форма выпуска. Активное вещество — миноциклина гидрохлорид. Капсулы 0.05 г и 0.1 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Полусинтетическое производное тетрациклина. Испытывается в качестве базисного противоревматического средства (стр. 289). Производитель. Миноцин (Minocin) LEDERLE, США. МОТРИН (MOTRIN) см. Ибупрофен. НАБУМЕТОН (NABUMETON)* Международное название — nabumeton. Состав и форма выпуска. Активное вещество — набуметон. Таблетки 0.5 г и 0.75 г. Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Релафен (Relafen) SMITHKLINE ВЕЕСНАМ, США. НАКЛОФЕН (NAKLOFEN) см. Диклофенак натрия. НАПРОКСЕН (NAPROXEN) Международное название — naproxen. Состав и форма выпуска. Активное вещество — напроксен. Таблетки 0.125, 0.25, 0.375, 0.5 и 1.0 г. Суспензия для парентерального применения, свечи ректальные. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат, производное пропионовой кислоты (стр. 60). Производитель. Напроксен (Naprpxen) POLFA Пабьяницкий фармацевтический завод (Польша); Напросин (Naprosyn) SYNTEX, Швейцария, KRKA, Словения (в сотрудничестве с Syntex). ОКСАПРОЗИН (OXAPROZIN)* Международное название — oxaprozin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — оксапрозин. Капсулы 0.6 г. по 100 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Дайпро (Daypro) SEARLE, США. ОМЕПРАЗОЛ (OMEPRASOL) Международное название — omeprasol. Состав и форма выпуска. Активное вещество — омепразол. Капсулы по 10 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Препарат, подавляющий желудочную секрецию, ингибитор "протонного" насоса, тормозит активность Н+К+АТФазы в париетальных клетках желудка и блокирует тем самым секрецию соляной кислоты. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе гастропатия, индуцированная НПВС (стр. 74). Препарат принимают по 20 мг 1 раз в сутки (перед завтраком). Побочное действие. Изредка тошнота, диарея, запоры, боли в животе, метеоризм, головная боль, головокружение, слабость, кожная сыпь. Производитель. Лосек (Losec), ASTRA, Швеция; Омепрол (Omeprol) ZDRAVLE, Югославия. ОРТОФЕН (ORTOPHENUM) см. Диклофенак натрия. ПАНАДОЛ (PANADOL) см. Парацетамол. ПАРАЦЕТАМОЛ (PARACETAMOL) Международное название — paracetamol. Состав и форма выпуска. Активное вещество — парацетамол. Таблетки 0.325 и 0.5 г. Капсулы 0.5 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительный, жаропонижающий и анальгетический препарат. Дозировка. Препарат принимают по 2 шт. (максимальная суточная доза 8 таблеток). Побочное действие. Тошнота, боли в эпигастрии, аллергические реакции, очень редко анемия, тромбоцитопения, гепатотоксичность. Производитель. Ацетаминофен (Acetaminofen) WATSON LABORATORIES, США; Панадол (Panadol) STERLING HEALTH, Великобритания. ПЕНИЦИЛЛАМИН (PENICILLAMIN)
Международное название — penicillamin. Состав и форма выпуска. В 1 таблетке с оболочкой содержится 0.25 г. 3,3диметилцистеина по 100 таблеток в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат (стр. 130). Производитель. Купренил (Cuprenil) POLFA Кутновский фармацевтический завод, Польша. ПЕНТОКСИФИЛЛИН (PENTOXIFYLLIN) Состав и форма выпуска. Активное вещество — пентоксифиллин. Драже, пролонгированные драже, раствор для инъекций в ампулах. Фармакологическое действие и клиническое применение. Препарат оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию, повышает гибкость эритроцитов, уменьшает их адгезию, уменьшает вязкость крови, обладает иммуномодулирующей активностью (стр. 304). Пентоксифиллин используется при широком круге ревматических заболеваний, для которых характерно нарушение микроциркуляции. Дозировка. Внутривенно 100400 мг (в тяжелых случаях) в 250500 мл физ. рра или 5% глюкозы в течение 90180 мин. Перорально 3001600 мг в день. Побочное действие. При парентеральном введении возможно снижение АД. При приеме внутрь — диспепсические явления, тошнота, рвота, сердцебиение, тахикардия, гиперемия кожных покровов, головокружение, головная боль и др. Производитель. Агапурин (Agapurin) SLOVAKOFARMA, Словакия; Оксилин (Oxylin) ORION, Финляндия; Пентилин (Pentilin) KRKA, Словения: Трентал (Trental) HOECHST, Германия. ПЕРКЛЮЗОН (PERCLUZON) Международное название — clofeson. Состав и форма выпуска. Активные вещества — клофезон, эквимолярные соотношения клофезамида и фенилбутазона, которые оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие, их эффект взаимно усиливается. 1 капсула содержит 0.2 г клофезона в упаковке 30 капсул, 1 свеча содержит 0.4 г клофезона, в упаковке 10 свечей. 1 г мази содержит 0.05 г клофезона, тубы по 30 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительное, болеутоляющее средство. Дозировка. 12 капсулы 23 раза в день в течение 57 дней до 6 недель. Побочное действие. Диспепсические явления и горький вкус во рту. Производитель. POLFA Познанский фармацевтический завод (Польша), PLIVA, Хорватия. ПИРОКСИКАМ (PIROXICAM) Международное название — piroxicam. Состав и форма выпуска. Активное вещество — пироксикам. Таблетки (0.01 è 0.02 ã. Ðàñòâîð 0.02 и 0.4 г в ампулах. Свечи ректальные 0.02 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60) Производитель. Фельден (Felden) PFIZER, США; Пироксикам (Piroxicam) POLFA Познанский фармацевтический завод, Елена Гура АО (Польша); HARMACHIM, Болгария; Роксикам (Roxicam) ZDRAVLE, Югославия; Эразон (Erazon) KRKA, Словения. ПЛАКВЕНИЛ (PLAQUENIL) Международное название — hydroxychloroquin. Состав и форма выпуска. 1 таблетка содержит 0.2 г гидроксихлорохина. Таблетки по 30 и 100 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат (стр. 169). Производитель. SANOFI, Франция ПОЛЬКОРТОЛОН (POLCORTOLON) см. Триамсинолон. ПРЕДНИЗОЛОН (PREDNISOLON) Международное название — prednisolon. Состав и форма выпуска. 1 таблетка содержит 0.005 г преднизолона. Фармакологическое действие и клиническое применение. Глюкокортикоидный препарат (стр. 84). Производитель. GEDEON RICHTER, Венгерская республика, преднизолон, POLFA Елена Гура АО, Польша. ПРОФЕНИД (PROFENID) см. Кетопрофен.
РАНИТИДИН (RANITIDIN) Международное название — ranitidin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — ранитидина гидрохлорид. Таблетки. Раствор в ампулах. Фармакологическое действие и клиническое применение. Блокатор Н2гистаминовых рецепторов второго поколения, подавляющий базальную и стимулированную продукцию соляной кислоты. Применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе индуцированных НПВС гастропатий (стр. 74). Дозировка. 0.15 г 2 раза в день (утром и вечером) или 0.3 г перед сном. Побочное действие. Редко — головная боль, головокружение, усталость, кожная сыпь, тромбоцитопения, алопеция. Производитель. Зантак (Zantac) GLAXO, Великобритания; Ранигаст (Ranigast) POLFA, Польша; Ранисан (Ranisan) ZDRAVLE, Югославия; Ранитидин (Ranitidin) PHARMACHIM, Болгария. РЕВОДИНА 25 (REVODINA 25) см. Диклофенак натрия. РЕВОДИНА РЕТАРД (REVODINA RETARD) см. Диклофенак натрия. РЕЛАФЕН (RELAFEN)* см. Набуметон. РЕОПИРИН (RHEOPIRIN) Состав и форма выпуска. Раствор для инъекций в ампулах, содержащий 0.75 г натрия фенилбутазона, 0.75 г амидазофена. Драже (0.125 г фенилбутазона, 0.125 г амидазофена). Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60) Производитель. GEDEON RICHTER, Венгерская республика. РОКСИКАМ (ROXICAM) см. Пироксикам. РОФЕРОНА (ROFERONA)** см. Интерферон а2а. САЙТОТЕК (CYTOTEC) см. Мизопростол. САНДИММУН (SANDIMMUN) см. Циклоспорин А. САНДОГЛОБУЛИН (SANDOGLOBULIN) Международное название — immunoglobulin. Состав и форма выпуска. 1 флакон лиофилизированного препарата содержит 1, 3 или 6 г иммуноглобулина человека. 5 флаконов лиофилизированного вещества и 5 флаконов растворителя в упаковке. Фармакологические свойства и клиническое применение (стр. 230). Производитель. SANDOZ, Швейцария. СОЛЮМЕДРОЛ (SOLUMEDROL) см. Метилпреднизолон. СУЛИНДАК (SULINDAC) Международное название — sulindac. Состав и форма выпуска. Активное вещество — сулиндак. Таблетки 0.1, 0.15, 0.2, 0.3 и 0.4 г по 60 и 100 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат, относящийся к производным (стр. 60). Производитель. Клинорил (Clinoril) MERCK SHARP DOHME, США СУЛЬФАСАЛАЗИН (SULPHASALASIN) Международное название — salazosulfapyridin. Состав и форма выпуска. Таблетки по 0.5 г салазосульфапиридина. Таблетки по 50 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат (стр. 196). Производитель. KRKA, Словения. СУРГАМ (SURGAM) Международное название — acidum tiaprofenicum Состав и форма выпуска. В 1 таблетке содержится 0.3 г тиапрофеновой кислоты. Упаковка — 30
таблеток. Ректальные суппозитории 0.3 г по 6 и 12 штук. Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Дозировка. 1 таблетка 2 раза в день, при необходимости 4 таблетки. Производитель. ROLJSSEL UCLAF, Франция. ТАУРЕДОН (TAUREDON) см. Ауротиомалят натриевая соль. ТЕНИДАП (TENIDAP)* Международное название — tenidap. Состав и форма выпуска. Активное вещество — тенидап. Капсулы 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.120 г. Фармакологические свойства и клиническое применение. Противовоспалительный препарат (стр. 222). Производитель. Енаблекс (Enablex) PFIZER, США. ТЕНОКСИКАМ (TENOXICAM) Международное название — tenoxicam. Состав и форма выпуска. Активное вещество — теноксикам. Таблетки 0.02 г. Капсулы 0.02 г. Свечи ректальные 0.02г. Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Тилкотил (Tilcotil) ROCHE, Швейцария. ТИЛКОТИЛ (TILCOTIL) см. Теноксикам. ТОКОФЕРОЛ АЦЕТАТ (TOCOPHEROL АСЕТАТ)** Международное название — tocopherol acetat. Состав и форма выпуска. Активное вещество — токоферола ацетат, являющийся синтетическим препаратом витамина Е. Драже. Фармакологические свойства и клиническое применение (стр. 302). Производитель. СантЕГал (SantEGal) GALENICA, Югославия; Эвитол (EVITOL) KRKA, Словения. ТОЛЕКТИН (TOLECTIN) см. Толметин. ТОЛМЕТИН (TOLMETIN SODIUM) Международное название — tolmetin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — толметин в форме дигидрата натрия. Таблетки 0.2 г по 20 и 50 шт. в упаковке. Таблетки 0.4 г по 20 шт. в упаковке. Свечи 0.4 г по 10 шт. в упаковке. Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Толектин (Tolectin) MACNEIL LAB., США; CILAG, Швейцария. ТОРАДОЛ (TORADOL) см. Кеторолака трометамин. ТРИАМСИНОЛОН (TRIAMCINOLON) Международное название — triamcinolon. Состав и форма выпуска. Активное вещество — триамсинолон. Таблетки 0.004 г по 20, 50 и 250 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительный препарат (стр. 84). Производитель. Кеналог (Kenalog) BRISTOLMAYERS SQUIBB, США; KRKA, Словения; Полькортолон (Polcortolon) POLFA, Польша. УРБАЗОН (URBASON) см. Метилпреднизолон. ФЕНИЛБУТАЗОН (PHENYLBUTAZON) Международное название — phenylbutazon. Состав и форма выпуска. Активное вещество — фенилбутазон. Драже 0.2 г. Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. WEMER PHARMA, Германия. ФЛУГАЛИН (FLUGALIN) см. Флурбипрофен.
ФЛУРБИПРОФЕН (FLURBIPROFEN) Международное название — flurbiprofen. Состав и форма выпуска. Активное вещество — флурбипрофен. Таблетки 0.05, 0.1 г. Капсулы 0.2 г. Ректальные суппозитории 0.1 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Флугалин (Flugalin); BOOTS, Великобритания; АНсайд (Ansaid) UPJOHN, США ХЛОРАМБУЦИЛ (CHLORAMBUCIL) Международное название — chlorambucil. Состав и форма выпуска. Активное вещество — хлорамбуцил. Таблетки 0.002 и 0.005 г по 25 шт. в упаковке. Фармакологическое действие и клиническое применение. Алкилирующий препарат, обладающий базисной противоревматической активно стью (стр. 185). Производитель. Хлорбутин; Лейкеран (Leukeran) WELLCOME, Великобритания. ЦИКЛОСПОРИН А Международное название — ciclosporin. Состав и форма выпуска. 1 мл перорального раствора содержит 0.1 г циклоспорина. Флаконы для перорального приема по 120 мл. 1 капсула содержит 0.025, 0.05 и 0.1 г циклоспорина по 50 и 100 шт. в упаковке. Фармакологические свойства и клиническое применение (стр. 204). Производитель. Сандиммун (Sandimmun) SANDOZ, Швейцария ЦИКЛОФОСФАМИД (CYCLOPHOSPHAMID) Международное название — cyclophosphamid. Состав и форма выпуска. Активное вещество — циклофосфамид. Таблетки 0.05 г. Порошок 0.1 г, 0.2 г, 0.5 г в ампулах. (Фармакологические свойства и клиническое применение. Цитотоксический препарат (стр. 183). Производитель. Эндоксан (Endoxan) BOSNALIJER, Босния и Герцеговина; Цитоксан (Cetoxan) BristolMyers Squib, США. ЦИТАРАБИН (CYTARABIN)** Международное название — cytarabin. Состав и форма выпуска. Активное вещество — цитарабин. Фармакологическое действие и клиническое применение. Цитотоксический использующийся для лечения системных ревматических заболеваний (стр. 193). Производитель. Цитозар (Cytosar) UPJOHN, США.
препарат,
иногда
ЭТОДОЛАК (ETODOLAC)* Международное название — etodolac. Состав и форма выпуска. Активное вещество — этодолак. Капсулы 0.200 г и 0.300 г. Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат (стр. 60). Производитель. Лодин (Lodine) Ayerst Lab., США. * Препарат не зарегистрирован в России ** Экспериментальный метод лечения
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ Адгезии молекулы, 25 Аденозин, 50 Азатиоприн, 190193 механизм действия, 190 побочные эффекты, 192 клиническое применение при СКВ, 191 при РА, 191 при ПМ/ДМ, 192 при других заболеваниях, 192 Азота окись, 51 Алкилирующие агенты, 182
Амиприлоза, 295 Анакира, 268 Анафилотоксины, 41 Антималярийные препараты, 169 фармакологические свойства, 169 механизм действия, 169 побочные эффекты, 177 клиническое применение при СКВ, 173 при РА, 174 при других заболеваниях, 176 Антитела, моноклональные, к СD4+Тклеткам, 259 к CDw52, 263 к CD5, 264 к ФНО-а, 264 к CD54, 266 Ауранофин, 121 Аутоиммунитет, 5355 Аферез, 241247 Аферез, селективный, 246 Буцилламин, 137 Бромокриптин, 291 Витамин Е, 302 Витамин D, 302 Воспаление, 1718 Гистамин, 50 Главный комплекс гистосовместимости, 12 Глюкокортикоиды, 84117 механизм действия, 90 резистентность, 94 побочные эффекты, 97 клиническое применение, 95 при РА, 103 при СКВ, 104 при ПМ/ДМ, 105 альтернирующий режим, 106 пульстерапия, 108 Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, 303 ДАВ 486 ИЛ, 296 Дефлазакорт, 112 D-ïåíèöèëëàìèí, 130142 механизм действия, 130 клиническое применение при РА, 132 при ССД, 133 Дренаж грудного лимфатического протока, 250 Золота препараты, 118 механизм действия, 119 клиническое применение при РА, 121 при других заболеваниях, 119 побочные эффекты, 123 Иммунные комплексы, 55 Иммунотерапия, 256 Интегрины, 26 Интерлейкины, 28 ИЛ-1, 37 ИЛ-2, 33 ИЛ-3, 29 ИЛ-4, 34
ИЛ-5, 34 ИЛ-6, 34 ИЛ-7, 34 ИЛ-8, 37 ИЛ-9, 34 ИЛ-10, 34 ИЛ-11, 35 Интерфероны, 35 клиническое применение, 269 Иммуноглобулин внутривенный, 230 механизм действия, 231 побочные эффекты, 236 клиническое применение при васкулитах, 235 при ПМ/ДМ, 234 при РА, 232 при СКВ, 233 Кальцитриол, 302 Каптоприл, 139 Кетотифен, 304 Кинины, 52 Кислота арахидоновая, 42 Кислород, 46 Колониестимулирующие факторы, 32 Колхицин, 289 механизм действия, 283 клиническое применение, 283 побочные эффекты, 287 клиническое применение, 189 побочные эффекты, 190 клиническое применение, побочные эффекты, 183 при РА, 186 при СКВ, 185 при васкулитах, 186 фармакологические свойства, 183 Цитозинарабинозид, 193 Циклоспорин А, 204221 механизм действия, 205 побочные эффекты, 214 при РА, 208 при СКВ, 214 при синдроме Шегрена, 213 при болезни Бехчета, 210 при ПМ/ДМ, 210 при ССД, 211 при других заболеваниях, 213 Левамизол, 278 Лейкотриены, 44 Лефлуномид, 305 Лимфоциты, II Т-лимфоциты, II В-лимфоциты, 14 Линомид, 298 Лобензарит, 290 Макрофаги, 19 Метотрексат, 143 фармакологические свойства, 143 механизм действия, 144 клиническое применение, при РА, 151 при ювенильном артрите, 156 при СКВ, 156
при ССД, 157 при ПМ/ДМ, 157 при васкулитах, 158 побочные эффекты, 159 Месна, 187 Миноциклин, 289 Микофенолат мофетил, 293 Мерказолил, 301 механизм действия, 222 клиническое применение, 225 Тепоксалин, 298 Тетрациклиновые препараты, 289 Тимуса гормоны, 287 Тиопронин, 138 Тромбоциты, 21 Нейтрофилы, 18 Нестероидные противовоспалительные препараты, 60 классификация, 60 механизм действия, 61 клиническое применение, 67 побочные эффекты, 72 НПВПгастропатия, 73 Пентоксифиллин, 304 Пиритинол, 138 Плазмаферез, 241 Пролактин, 291 Простагландины, 42 Протеиназы, 47 Пульссинхронизация, 246 при серонегативных спондилоартропатиях, 199 побочные эффекты, 200 Субриум, 295 Сульфаметоксазол/триметоприм, 290 SKF105685,296 Рапамицин, 217 Рентгеновское облучение, 250 клиническое применение, 251 побочные эффекты, 252 Рецепторы клеточные, Тклетки, 13 ИЛ-2, 33 ИЛ-1, 37,39 ФНО-a, 40 Рифадин, 290 Роста факторы, 28 Сакролимус, 217 Сандиммун, 204 Селектины, 26 Серотонин, 50 Сульфасалазин, 196 фармакологические свойства, 196 механизм действия, 196 клиническое применение при РА, 199 Таксол, 299 Талидомид, 297 Такролимус, 215 Тенидап, 222 Фактор активации тромбоцитов, 46 Фактор некроза опухоли, 36 Фолиевая кислота, 151 Фототерапия ультрафиолетовая, 299301 механизм действия, 300
клиническое применение, 301 Фотохимиотерапия, экстракорпоральная, 247 механизм действия, 247 клиническое применение, 249 FK506,215 Хлорамбуцил, 189 Цитокины, 2840 Циклофосфамид, 183 механизм действия, 183 Эндотелиальная клетка, 23 Эндотелины, 52