Cox比例ハザードモデル (医学統計学シリーズ)

序

  「コ ッ ク ス 回 帰 っ て どん な方 法 で す か 」,と 野 瀬 禮 子 氏 か ら電 話 で訊 か れ た の は1980年

で あ っ た.医 学 雑 誌 で 使 わ れ て い る方 法 との こ とだ っ た が,初 め て

聞 く名 前 で あ っ た.ど

うせ 重 回帰 の 変 法 だ ろ う と想 像 し て,そ の 論 文 を送 っ て

くだ さ いす ぐ返 事 を書 き ます,と 文(Cox,1972)を がCox回

い っ て電 話 を切 っ た.だ

読 ん で み て も,ま っ た く理 解 で き ず 困 っ て し ま っ た.こ

帰 との 出 会 い で あ った.御

前 に,UCLAか はBMDPが

が届 い た論 文 と原論

らBMDPの

主 人 の 野 瀬 善 明 講 師(当 時)は,そ

れ

の数年

ソ フ ト(磁 気 テー プ)を も って 帰 られ て い た.私

何 な の か わか らな い ま まに そ の コ ピー を い た だ き,同 僚 の 森 弘行

教 務 員(当 時)に 長 崎 大 学 医 学 部 に 入 っ た ば か りのIBMに

導 入 して も ら った.

彼 が 英 文 の マ ニ ュ ア ル を読 み な が ら 苦労 して デ ー タ を入 力 した と こ ろ瞬 時 に 出 力 さ れ た 複 雑 な 計 算 結 果 を み て驚 嘆 し た.様 々 な 統 計 計 算 が 容 易 に 実行 で きる よ うに な っ た こ とが 夢 の よ うに嬉 しか っ た.が 同 時 に,こ ん な もの を作 る人 が い る こ と を脅 威 に も感 じ た.と

ころ が 数 年 後 に,日 本 で も統 計 ソフ トを作 る 人

が 現 れ た.東 京 都 臨 床 総 合 医 学 研 究 所 の 丹 後 俊 郎 研 究 員(当 時)で あ っ た.彼 は 統 計 ソ フ トの 性 能 比 較 の た め の シ ン ポ ジ ュ ー ム を 開 催 し,BMDP,SAS, SPSS,SPMSの

長 短 を 比 較 した の で あ る(最 後 の もの は丹 後 氏 が 設 計 した ソ

フ ト).開 原 成 允 初 代 医 療 情 報 学 会 長 も出 席 して お られ,医

学統 計の重 要 さを

述 べ て お られ た.こ の 頃 が 日本 の 医 学 部 や 病 院 に お け る生 物 統 計 学 の黎 明期 で あ っ た.こ

うい っ た パ イ オ ニ ア 以 前 に も増 山元 三 郎 や 高 橋 晄 正 とい っ た 方 々が

計 量 診 断 学 を提 唱 され て お り,私 が 学 生 だ っ た数 学 科 の 先 生 方 が 「病 気 の 診 断 を コ ン ピ ュ ー ター が で き る ん だ そ うだ」 と愉 快 そ うに 話 して お られ た の を憶 え て い る.勇 気 の い る 困 難 な挑 戦 だ っ た に は違 い な い が,啓 か っ た.や

蒙 活動 の域 を出な

は り生 物 統 計 学 が 臨床 医 学 に イ ンパ ク トを与 え 出 した の は,電 算機

を 導 入 し,医 療 デ ー タベ ー ス を構 成 し,統 計 ソ フ トを導 入 した大 学 病 院 が オ リ ジ ナ ル な研 究 成 果 を出 しは じめ て か らで あ る.   1980年 中 頃 に な っ て,Coxモ 普 及 し た.Coxモ

デ ル が 統 計 ソ フ トに も現 れ,日

本 で も急 速 に

デ ル が 医 学 研 究 に 著 しい 貢 献 を し,過 去50年

の数理 科学 史

上 最 大 の 発 展 の １つ と評 価 され て い る こ とに 基 づ き,提 唱 者 の Ｄ.Ｒ.Coxは 1990年 に ゼ ネ ラ ル モー ター ズ癌 研 究 基 金 か ら賞 金20万 国 王 室 か ら はKnightの

称 号 を授 け ら れ,そ

た.Kalbfleish  and Prentice(1980)に

ドル を授 与 され た.英

の 他 数 知 れ ぬ ほ ど の 栄 誉 を受 け

よ るCoxモ

デ ル の解 説 書 “The  Statisti

cal Analysis  of Failure Time  Data"は

生 物 統 計 学 に お け るClassicと 称 賛 さ

れ て お り,Andersen 

よ り出 版 さ れ た “Statistical Models

et  al.(1993)に

Based  on  Counting  Processes"は Coxモ

北 欧 で は “The Book"と

呼 ば れ て い る.

デ ル の解 説 書 は 欧 米 に は 沢 山 あ る の に,日 本 語 に よ る解 説 書 は １冊 も

な い の は ど う した もの か,と

い う丹 後 氏 の電 話 を い た だ い た と き,困 っ た こ と

で す と相 づ ち を打 ち,そ の ま ま 書 く決 心 を させ られ て し まっ た.   統 計 ソ フ トを用 い たCoxモ よ くみ る と単 純 で,そ

デ ル の利 用 技 術 な ら容 易 に 習 得 で き る.数 式 も

の 意 味 は す ぐわか る.し か しそ れ は 氷 山の 一 角,百

里の

道 の 最 初 の 一 里 に過 ぎな い.数 式 も統 計 ソ フ トも暗 黙 の うち に 多 くの 条 件 を仮 定 して い る.そ の 暗 黙 の 仮 定 をす べ て 明 らか に し,実 際 の デ ー タ に適 合 して い るか １つ １つ 確 認 し,不 適 合 の 場 合 は対 策 を考 え る こ とが で き て初 め て 正 し く 使 え る とい え る.重 要 な仮 定 をあ げ て み る と,必 要 十 分 の 共 変 量 が 用 意 され て お り,そ れ らが 精 確 に 測 定 さ れ,死 録 さ れ,セ

因 は 精確 に診 断 さ れ,死 亡 時 間 も精 確 に記

ンサ ー は 死 亡 時 間 と独 立 で,ハ ザ ー ド関数 は正 し く指 定 され,標 本

数 が 充分 で,比 例 ハ ザ ー ド性 を満 た して お り,….こ

れ らの 条 件 が 満 た さ れ な

い と きの 回帰 係 数 の 推 定 値 や 検 定 結 果 は ど う解 釈 す れ ば よ い の か? 

こ の疑 問

に 答 え る に は,実 際 の デ ー タ で その 問題 点 を探 り対 策 を考 案 す る必 要 が あ る.   九 州 大 学 医 療 情 報 部 の 野 瀬 善 明教 授(現 在)は 出会 っ た と きか ら今 に い た る ま で,病 院 デー タ,臨 床 試 験,疫 学 デ ー タ の解 析 に お い て,鋭

い洞察力 で統計

解 析 法 の 問 題 点 を発 見 し,小 生 に 明解 に 解 説 して くだ さ り,解 析 法 の 改 良 を促 して こ られ た.野 瀬 研 究 室 の 門下 生 と して,同 僚 の赤 澤 宏 平 博 士(現 新 潟 大 医 学 部 教 授),絹 川 直 子 博 士,豊

柴 博 義 博 士(現 米 国 環 境 健 康 科 学 研 究 所)と 一 緒

に,Coxモ

デ ル の正 しい 利 用 法 を 求 め て 悩 み 苦 し み,文 献 を読 み,い

の 論 文 を残 して きた.そ

くつ か

の 成 果 を ま とめ た の が この 本 で あ る.

  ロ グ ラ ン ク検 定 はExcelを

用 い て 解 説 した.Cox回

帰 法 は統 計 ソ フ トの 出

力 の解 説 に重 点 をお い た.統 計 ソフ トで ま だ提 供 され て い な い 方 法 につ い て は プ ロ グ ラム の記 述 され て い る論 文 をあ げ たが,も

し利 用 困難 の 節 は直 接 著 者 に

御 相 談 い た だ きた い.最 近 の 傾 向 に あ わ せ て,カ

ウ ン テ ィ ン グプ ロ セ ス に よ る

残 差 の 定 義 を付 録 に のせ た.内 容 を 明 解 に す る た め に,く

ど い と は感 じ た が,

同 じ こ と を異 な る章 で述 べ て い る場 合 もあ る.   Coxモ

デ ル に 出会 っ て か ら,20年

の 歳 月 が 経 って し ま っ た.ず

っ とCoxモ

デ ル の 意 味 を考 え て い た 気 が す る.そ の 思 い を ま とめ る機 会 を与 え て い た だ き,拙 い初 稿 に 丹 念 に筆 を入 れ て い た だ い た丹 後 俊 郎 編 集 者,臨

床試験 で貴重

な デ ー タ を利 用 させ て い た だ い た ガ ン集 学 的 治療 研 究 財 団 の 井 口潔 理 事 長 と野 本 亀 久 雄 副 理 事 長 に感 謝 し ます. 2001年

３月

中 村  剛

目    次

１. 生 存 時 間 デ ー タ解 析 と は  

１

1.1  生 存 時 間 関 数  

１

1.2 

４

ハ

ザ

ー

ド  

1.3  セ ン サ ー 標 本  

７

練 習 問題  

９

２. KM曲

線 とロ グラ ン ク検 定  

2.1 

ま

え が

き

 

2.2 

Kaplan‐Meier(KM)法

11 11

 

11

2.3  ロ グ ラ ン ク検 定  

16

2.4  層 別 ロ グ ラ ン ク 検 定  

21

2.5  ｋ 標 本 ロ グ ラ ン ク 検 定  

29

2.6  傾 向 性 の 検 定  

31

練 習 問題  

32

３. Cox比

例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 目 的  

3.1  Coxモ

33

デ ル の使 用 例  

33

3.2  比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル  

37

3.3  回帰 係 数 推 定 の た め の 部 分 尤 度 法  

40

3.4  生 存 率 曲 線  

43

3.5  変 数 選 択  

44

3.6  時 間依 存 型 共 変 量  

47

3.7  交 互 作 用 効 果   3.8  必 要sample 

sizeの

49 計算法 

練習 問題 

56

４. 比 例 ハ ザ ー ド性 の 検 証 と拡 張   4.1 

ま

え が

4.2 

log‐logプ

4.3  Time関

52

き

 

ロ ッ ト と層 別  

数 を利 用 した 適合 度 検 定  

58 58 59

63

4.4  非 線 形 性 と 折 れ 線 ハ ザ ー ド 

66

練 習問題 

73

５. モ デ ル 不 適 合 の 影 響 と 対 策   5.1  ま え が

き  

75 75

5.2  モ デ ル 不 適 合 の タ イ ブ と一 般 的 影 響  

75

5.3  共 変 量 の 欠 落  

78

5.4  ハ ザ ー ド関 数 形 の 誤 り 

81

5.5  共 変 量 に お け る測 定 誤 差 の 影 響  

83

練 習 問題  

91

６. 部 分 尤 度 と全 尤 度   6.1 

93

ま え が き  

93

6.2  全 尤 度 法  

94

6.3  周 辺 尤 度 法  

97

6.4 

98

Breslow法

 

6.5  タ イ が あ る と き の 尤 度  

100

6.6  グ ル ー プ化 時 間 モ デ ル お よ び離 散 時 間 モ デ ル  

103

6.7  拡 張 ロ グ ラ ン ク検 定 と部 分 尤 度  

106

6.8  対 デ ー

107

タ  

6.9  死 因 が 複 数 あ る場 合  

108

練 習 問題  

111

付 録 ：加 算 過 程 表 現 と 残 差  

112

文      献  

116

練 習問題解 答 

121

索      引 

129

１ 生 存 時 間 デー タ解 析 とは

1.1  生 存 時 間 関 数

  人 間 に は 寿 命 が あ るが,そ

れ を正 確 に 予 測 す る こ とは 困難 で あ る.寿 命 は 電

球 や テ レ ビ,猫 や 馬 に もあ るが や は りそ の 予 測 は 困難 で あ る.こ れ は コ イ ン を 投 げ た と きに 表 が 出 るか 裏 が 出 るか を予 測 す る こ とが 困 難 な こ と と同 じ理 由 に よ る.コ イ ン を投 げ て 表 と裏 の ど ち らが 出 るか を観 察 す る 試 行 に つ い て は, 「正 し い コ イ ン な ら ば 表 の 出 る確 率 Ｐ は0.5」 とい う表 現 は 科 学 的 で あ り,そ れ を も とに,確 率 論 を展 開 して,コ

イ ン を何 回 も投 げ た場 合 に表 の 出 る 回数 の

期 待 値 と信 頼 区 間 を提 示 で き る.人 の場 合 に は 時 間 が 基 本 的 な要 因 と して 加 わ るの で,「 正 し い 人 が ｔ年 後 ま で 生 きて い る確 率 はS(t)」 と い っ た 表 現 を基 本 に して,確 率 論 を展 開 し た い の だ が,正

しい 人 とい うの は 定 義 困 難 な の で,例

え ば 「貴 方 が ｔ年 後 ま で 生 き て い る確 率 はS(t)」 とい っ た表 現 を 用 い る こ とに す る.S(t)は

生 存 率 関 数(survival  rate function)あ る い は 生 存 時 間 関数(sur

vivorship function)と 呼 ば れ る.貴 方 の 死 ぬ 時 間 を Ｔ で 示 す こ とに す る と, Ｔ は 生 存 期 間 を示 す確 率 変 数 で あ る.Pr{T≧t}=s(t)と はE(T)=-∫tdS(t)と

E(T)=∫t〓(t)dtと あ り,E(T)は

議

な る.Ｔ

さ れ る.〓(t)=-dS(t)/dtが

が 離 散 時 間 の 場 合 はS(t)は

階 段 関 数 と ｘ 軸 と の 面 積 と な る.

な る.平 均 生 存 時 間 存 在 す る場 合 は

減 少 す る階 段 関 数 で

  最 初 に 貴 方 の 平 均 生 存 時 間(平 均 寿 命)の 求 め 方 を考 え て み る.(１)ま ず 貴 方 の 誕 生 と 同 時 に ク ロー ン 人 間 を100000人 跡 調 査 して100000人

同 時 に 作 り,(２)全 員 が 死 ぬ ま で 追

の 生 存 時 間 を求 め,(３)そ の 平 均 値 を求 め れ ば よ い.純

系 マ ウ ス の平 均 寿 命 を求 め るの と同 じで あ る.し か し ク ロー ン人 間 を作 る こ と は 法 律 で禁 じられ て い るの で,貴 方 と同 じ年 に 同 じ県 で産 まれ た 同 じ性 の 人 は 皆 貴 方 の クロ ー ン 人 間 とい う こ とに し よ う.こ れ で数 万 人 の ク ロー ン 人 間 が 用 意 で き る.そ れ で も貴 方 と同 じ年 齢 の 人 が 全 員 死 ん で し ま う まで 待 た な い と, 生 存 時 間 の平 均 値 は求 め られ な い!そ

こ で,貴 方 と同 じ県 で 産 ま れ た 同 じ性 の

入 は 皆 貴 方 の ク ロー ン 人 間 と い う こ とに し よ う.現 在60歳 た と きの 貴 方 とい うこ とに す る.現 在60歳 は わ か るが,既

の 人 は60歳

にな っ

以 上 で 県 内 に 住 ん で い る人 の 人 数

に 違 う県 に 引 っ越 して しま っ た 人 の情 報 は 入 手 困 難 で あ る.し

た が って,Pr{T≧60}は

正 確 に は 求 ま らな い.

  こ こ で,確 率 論 を使 お う.１ 年 間 県 内 の 集 団 を追 跡 す れ ば,ｎ 歳 まで 生 きた 人 がn+1歳

まで に死 ぬ とい う条 件 付 き確 率, λ(n,n+1)=Pr{n+1歳

ま で に 死 ぬ￨n歳

          =Pr{T＜n+1￨T≧n},n=0,1,… を 求 め る こ と は 可 能 で あ る.す … が 求 ま り,平

ド と い う.生

  

呼 ば れ る.正

存 時 間 解 析 は,観

(1.1)

る と 以 下 の 節 で 述 べ る 公 式 か らS(n),n=0,1,

均 生 存 期 間 も 計 算 で き る.さ

ハ ザ ー ド(hazard)と

ま で 生 き た}

て 実 際 に 観 察 可 能 な 値(1.1)は

確 に は １年 を 単 位 期 間 と し た と き の ハ ザ ー

察 可 能 な 値 ハ ザ ー ドか ら,生

存 時 間 関 数 の分 布

を 求 め る こ と か ら 始 ま る.   ハ ザ ー ドの 用 例 を み て み る.図1.1は で あ る.研

２種 類 の 薬 Ａ,Ｂ

究 開 始 時 に は ４例(１,２,６,７),途

の 臨床 試 験 の結 果

中 参 加 が ７例,死

亡 が ６例(１,２,４,

６,７,９),転 出 あ る い は 研 究 終 了 の た め に 死 亡 日 を確 認 で き な か っ た 症 例 が ５例 で あ る.死

亡 日 の 確 認 で き た ６例 は 死 亡 例 ま た は 故 障(failure)例

と 呼 ば れ,

死 亡 日 の 確 認 で き な か っ た ５例 は 観 察 打 ち 切 り例 あ る い は セ ン サ ー(censor) 例 と呼 ば れ る.一

般 に セ ン サ ー に は 研 究 終 了 ま で 生 存,途

打 ち切 る(withdraw),お

中 で 意 図 的 に観 察 を

よ び 意 図 せ ず 追 跡 不 能 と な っ た(lost  to follow‐up)

の ３種 の 理 由 が 考 え ら れ る が,そ 区 別 す る 意 味 も 少 な い の で,標

の 区別 は 必 ず し も明 白 で な い 場 合 が 多 くまた 準 的 な 生 存 時 間解 析 で は そ れ らの 理 由 を 区別 し

な い.例

え ば 患 者 が 海 外 に転 出 した た め 観 察 を打 ち切 っ た(lost to follow‐up)

とか,患

者 が 交 通 事 故 の た め 通 院 し な くな っ た の で 観 察 を打 ち 切 った(with

draw)と

して も,と

もに セ ンサ ー 例 と して 同一 の 取 り扱 い を受 け る.し か しセ

ン サ ー の 状 況 は 記録 し,研 究 に 偏 り を与 え るか ど うか を慎 重 に 検 討 し場 合 に よ っ て は 適 切 な補 正 を施 さ ね ば な らな い と き もあ る.そ の検 討 法 な ら び に補 正 法 の議 論 は逐 次行 う.   ま ず 各 個 体 ご と に 観 察 開 始 時 を ０ と して 図1.2の

よ うに デー タ を そ ろ えな お

す,図1.1の

time)で

横 軸 は カ レ ン ダ ー 時 間(chronological 

横 軸 は 観 察 開 始 時 よ り の 経 過 時 間(elapsed 

time)で

あ る.こ

あ る が,図1.2の れは例 えば 臨床

試 験(clinical  trial)研 究 に お い て 胃 癌 の 確 定 診 断 の 下 さ れ た 時 点 か ら の 生 存 時

図1.1  × は 死 亡,△

架 空の臨床試験デー タ

は追 跡不 能 に よ る セ ンサ ー,○

は観 察終 了 に よ るセ ン サ ー

図1.2  観 察 開 始 時 間 を ０ と して 並 べ 替 え た図

間 を調 査 す る こ とに相 当す る.一 方研 究 開 始 時 に 設 定 され た集 団 を追 跡 調 査 す る コ ホー ト研 究 で は,す べ て の個 体 の 観 察 開始 時 点 が 同 じ な の で 図1.1か 1.2へ の 変 換 は 不 要 で あ る.図1.2を

み る と,セ

ら図

ンサ ー 例 が あ るの で,両 群 と

も単 純 な方 法 で は平 均 生 存 時 間 が 求 め られ な い.し か し条 件 付 き確 率 Pr{n+1日

まで に 死 ぬ￨n日

まで 生 き た},n=0,1,…

の 推 定 値 は 各群 ご とに 求 め ら れ る.例 え ばPr{15日 た}の 観 察 値 は Ａ 群2/3,Ｂ ドで あ る.セ

群1/5で

        (1.2)

ま で に 死 ぬ￨14日 ま で生 き

あ る.こ の 確 率 は 日 を 単位 と し たハ ザ ー

ンサ ー 例 が あ っ た と して もハ ザ ー ドな らば 観 察 可 能 なの で あ る.

い い か え る と,各 時 点 ご との ハ ザ ー ドか ら生 存 時 間 の 分 布 を求 め る こ とが で き る な ら ば,た

と え セ ンサ ー が あ った と して も群 ご との 生 存 時 間分 布 が 求 ま る.

し た が っ て,薬

剤 Ａ,Ｂ の 延 命 効 果 の 比 較 も可 能 に な る。 セ ン サ ー 例 は セ ン

サ ー され た時 点 ま で は死 な な か っ た とい う情 報 を有 し て お り,ハ ザ ー ドを求 め る式 で は 分 母 に の み 寄 与 し分 子 に は寄 与 し な い.セ

ンサ ー 例 を無 視 して死 亡 例

だ け で 生 存 時 間 の 分 布 を求 め た り,死 亡 例 の み で生 存 時 間 の 長 短 を比 較 す る の は 誤 りで あ る.

1.2ハ

ザ

ー

ド

  ハ ザ ー ドは生 存 時 間 解 析 に お け る最 も重 要 な量 な の で,初 歩 的 な確 率 論 の 用 語 を用 い て 詳 し く解 説 す る.同 じサ イ コ ロ を同 じよ うに 投 げ て も,制 御 不 可 能 な 微 妙 な状 況 の 違 い が あ る た め,出

る 目 は一 般 に 異 な る.出

る 目 を決 定 論 的

(deterministic)な 法 則 に従 って 記 述 し よ う と し て も無 理 で あ る.そ

こで出 る

目 を偶 然(stochastic)の

variable)

法 則 に 支 配 され て 定 ま る確 率 変 数(random 

とみ な して そ の確 率 分 布 を 扱 う方 法 が 確 立 され た.同 様 に,ク

ロー ン人 間 が 何

人 か い て 同 じよ うに 暮 ら して い た と して も,そ れ ぞ れ の 生 存 時 間 は 一 般 に 異 な る.そ

こ で 生 存 時 間 を確 率 変 数 と考 えて そ の確 率 分 布 を扱 うこ とに す る.生 存

期 間(死 亡 あ るい は故 障 ま で の時 間,生 存 した 時 間)を 示 す 確 率 変 数 を Ｔ で 表 す こ とに す る.Ｔ

は ０以 上 の 値 を と る確 率 変 数 で あ る.ま ず 生 存 時 間 確 率 変

数 Ｔ に特 有 の 用 語 を述 べ る. S(t)=Pr{T≧t}は

生 存 率 関 数 あ る い は 生 存 時 間 関 数(survival 

function)と

呼 ば れ,ｔ

の 直 前 ま で 生 存 す る,あ

を Ｔ の 分 布 関 数(distribution 

る い は ｔ以 後 に 死 亡 す る 確 率 を 示 す.  F(t)

function)と

す る と,F(t)=1-S(t)で

あ る.

Ｔ の ハ ザ ー ド関 数 の 定 義 を 時 間 ｔが 連 続 の 場 合 と 離 散 の 場 合 と で 分 け て 行 う. 〓 連 続 時 間(continuous 

time)の

場合

ｔの 直 前 まで 生 存 した 人 が 次 の ⊿tの 期 間 に死 亡 す る確 率 Pr{t≦T＜t+⊿t￨T≧t}

(正 確 に は 条 件 付 き確 率 と呼 ぶべ き で,無 条 件 確 率Pr{t≦T＜t+⊿t}と

は異 な

る)は 一般 に 観 察 で き る量 と考 え られ る.し か し こ の 量 は ⊿tの 長 さ に依 存 す る の で,⊿tで

を 考 え る.こ

割 っ た値

れ は そ の 確 率 を 単 位 時 間 当 た り の 量 に 変 換 し た,単

平 均 死 亡 率 で あ る.⊿t→0の

と きPr{t≦T＜t+⊿t￨T≧t}→0な

位 時間 当た り の で,微

分

(1.3) を 考 え る.こ

れ が 有 限 確 定 す る と き λ(t)を 時 間 ｔの ハ ザ ー ド と 定 義 す る.い

い か え る と,時

間 ｔに お け る ハ ザ ー ド と は 「ｔ ま で 生 存 し た 者 の う ち,t+⊿t

ま で に 死 ぬ 者 の 割 合 を,単 極 限 値 」で あ る.ハ

位 時 間 当 た りの 量 に 換 算 し,⊿t→0と

した と き の

ザ ー ドは 瞬 間 死 亡 率 と も 呼 ば れ る.

  最 後 の 式 を 書 き 直 す と,

(1.4) と な る.た

だ し 〓(t)=dF(t)/dtは

ド λ(t)は 確 率 で は な い の で,１ λ(t)⊿tは 例:Ｔ る.一

確率変数

Ｔ の 確 率 密 度 関 数 を 示 す.ハ

よ り 大 に も な り 得 る.⊿tが

ザー

小 さ い と き は,

ｔ ま で 生 き た 人 が 次 の ⊿tの 期 間 に 死 ぬ 確 率 の 近 似 値 を 示 す . が 指 数 分 布S(t)=e-λt,〓(t)=λe-λtに

方Weibull分

従

う と す る と,λ(t)≡

布S(t)=exp{-(λt)p},〓(t)=λp(λt)p-1exp{-(λt)p}に

λで あ 従

う と す る と,λ(t)=λp(λt)p-1で (1.4)か

らS(t)と

λ(t)の

あ る. 関 係 を 求 め て み る.S(0)=1で

あ るか ら

よ り,

logS(t)=-∫t

0λ(u)du

し た が っ て,

(1.5) を 得 る.こ

は 累 積 ハ ザ ー ド(cumulative 

こ で,

hazard)と

呼

し か と ら な い と き に は,離

散変

ば れ る. 〓 離 散 時 間(discrete  time)の   Ｔ が,あ

場 合

ら か じめ 限 ら れ た 値t1,t2,…,ti,…

数 と呼 ば れ る.Ｔ

が 離 散 変 数 の と き は,S(t)はt1,t2,…,ti,…

わ る 単 調 減 少 階 段 関 数 で あ る.時

間tiで

の 離 散 ハ ザ ー ドは

λ(ti)=Pr{T=ti￨T≧ti}, 

と 定 義 さ れ る.記

号 の 便 宜 上 λ(t0)=0と

る と い う 条 件 の も と で,tiに

での み値 が変

i=1,2,…

す る.離

散 ハ ザ ー ドはti-1に

死 ぬ 確 率 で あ る.λ(ti)か

らS(t)を

生 きてい

求め る公 式

は

   (1.6)

で あ る か ら,以

下 の よ う に な る.

(1.7)   λ(ti)が 小 さ い と き に は,1-λ(ti)≒exp{-λ(ti)}が exp{-Λ(ti)}と

な り,連

続 時 間 で の 定 義 に 類 似 す る.た Λ(ti)=λ(t1)+…+λ(ti)

成 立 す る の で, S(ti)≒ だ し,

は離 散 時 間 モ デ ル で の 時 間tiま で の 累積 ハ ザ ー ドを示 す.

1.3 

セ ン サ ー 標 本

  生 存 時 間 解 析 の 目的 と,生 存 時 間解 析 を行 う際 の標 準 的 な デ ー タ フ ァ イ ル 構 成 法 を述 べ る.生 存 時 間解 析 は生 物,医 学 等 の 幅 広 い応 用 分 野 を もつ.し

学,物 理,工

学 あ る い は社 会 学,心 理

た が って そ の 目的 も多 岐 に わ た る.統 計 解 析

で は 目的 変 数(dependent  variable)と 独 立 変数(independent  variable)を 区別 す るが,生 存 時 間解 析 で の 目的 変 数 は 時 に エ ン ドポ イ ン ト(endpoint),独 数 は共 変 量(covariate)と

立変

呼 ば れ る こ とが 多 い.目 的 変 数 を示 す 用 語 に は エ ン

ドポ イ ン ト以 外 に も結 果(outcome),主

変 数(primary  variable)等 様 々 あ る

し,独 立 変 数 に も 危 険 因 子(risk factor),予

後 因 子(prognostic  factor)等

様 々 あ る.臨 床 試 験 に お け る生 存 時 間解 析 で の エ ン ドポ イ ン トは死 亡 あ る い は 再 発(recurrent)と

い っ た 興 味 あ る症 状 の 発 生 を意 味 し,ま た 電 器 製 品 の 故 障

時 間 解 析 で の エ ン ド ポイ ン トは 特 定 の タイ プ の 故 障 発 生 で あ っ た りす る.生 存 時 間 解 析 の 目的 は,生 存 時 間 分 布 の 推 定,生

存 時 間 分 布 の 比 較,共 変 量 の 値 と

生 存 時 間 との 関 係 の解 明 が 主 で あ る.生 存 時 間分 布 に 共 変 量 の 影 響 の あ る場 合 (共 変 量 の値 に よ って 生 存 時 間 関 数 が 異 な る場 合)に は そ れ らの 影 響 を調 整 し た 上 で の 生 存 時 間 分 布 の 推 定 や 比 較 が 行 わ れ る.   生 存 時 間 解 析 に 用 い られ る デ ー タ は,個 体 ご とに イベ ン ト(event)発 生 ま で の観 察 期 間,イ ベ ン トの タ イプ(エ ン ドポ イ ン ト とセ ンサ ー の どち ら な の か), 共 変 量 の値(な い 場 合 も あ る),の

３項 目(item)か

ら な る.表1.1に

床 試 験 結 果 の デ ー タ レ イ ア ウ トを示 す.個 体 番 号(1,…,40),治

架 空 の臨

療 法 を区 別 す

る共 変 量 Ｙ(１ は対 照 治 療 群,０ は新 治 療 群),観 察 期 間t(week),イ

ベ ン トの

タ イ プ を示 す 変 数 δ(０は セ ンサ ー,１ は死 亡)の ４変 数 か らな る.な お 実 際 は 観 察 開始 時 と観 察 終 了 時 を入 力 して お き,統 計 ソ フ ト上 で 観 察 期 間=観 察 終 了 時-観 察 開 始 時 を 計 算 して 用 い る 方法 を勧 め る.観 察 期 間 は120週 の で,120週

以 上 の生 存 例 は セ ンサ ー 例 と し た.ま

と設 定 した

た観 察 途 中 で の セ ンサ ー 例

が ５例(６,７,８,30,35)あ る.こ れ 以 外 に 層 別 因 子,予 後 因 子,副

作 用 情 報,そ

の 他 の 試 験(実 験)条 件 で 生 存 時 間 に 影 響 を与 え得 る因 子 を含 む こ と も あ る.

表1.1 

臨床 試験デー タ

そ の 例 は 次 章 で 述 べ る.   さ て,こ

こ で セ ン サ ー に 関 す る さ ら に 詳 細 な 用 語 を 解 説 す る.セ

生 理 由 に は ３種 類 あ る こ と を 述 べ た が,セ 研 究 で は 観 察 期 間 が120週

ン サ ー の 分 類 法 は 他 に も あ る.上

と 決 め ら れ て い た の で,研

し た 番 号 ７の 個 体 の セ ン サ ー 時 期 は100週

呼 ぶ.も

目 に参 加 の よ

イ プ １セ ン サ ー(type-1

りの個 体 は全 員 セ ンサ ー とな る

れ は タ イ プ ２セ ン サ ー(type‐2censoring)と

呼 ば れ る.一

作 為 に セ ン サ ー が 発 生 す る 場 合 は 無 作 為 セ ン サ ー(random  れ る.こ

の

し最 初 の 何 例 か の 死 亡 が確 認 さ れ た 時 点 で 観 察 終 了 す

る こ と が あ ら か じ め 決 ま っ て い た と す る と,残 が,こ

究 開 始 後20週

と あ ら か じ め 決 ま っ て い た.こ

う に あ ら か じ め セ ン サ ー 時 期 が 決 ま っ て い る と き,タ censoring)と

ンサ ー の 発

方観察 中に無

censoring)と

の ３ タ イ プ の セ ン サ ー を 解 析 の 際 に 区 別 す る こ と は 通 常 な い.一

数 学 的 な 議 論 や 証 明 で は,セ

ン サ ー 時 期 を確 率 変 数 と み な し て,そ

間 分 布 と独 立 な と き に 独 立 セ ン サ ー(independent 

censoring),あ

呼ば 方,

れが 生 存 時 るいは セ ン

サ ー 例 が 推 定 に 偏 り を 与 え な い と い う 意 味 で 無 情 報 セ ン サ ー(non‐informa‐

tive censoring)と

定 義 し た りす る が,実

際 に は デー タ の み か ら そ の 確 認 を行

うの は 困難 で あ る.ち な み に 上 で述 べ た ３タ イ プ の セ ンサ ー は独 立 で無 情 報 な セ ン サ ー で あ る.実 践 的 な指 針 と して は,セ

ン サ ー が 無 作 為 か,あ

るいはエ ン

ドポ イ ン トが 近 い とセ ンサ ー に な る傾 向 が あ るか ど うか,を 専 門知 識 を も とに 判 断 し,結 果 と して 生 存 時 間 の 推 定 に偏 りが 起 き る可 能 性 の あ る と き は,そ の 対 策 を生 物 統 計 学 の専 門 家 に相 談 す る こ と を勧 め る.

練 習 問題 [問 題1.1]弾

倉 が10あ

る拳 銃 を用 い た 正 し い ロ シ ア ン ル ー レ ッ トに お い て,

ち ょ う ど ４発 目 に 弾 丸 が 発 射 す る確 率 を 求 め よ. [問 題1.2]弾 て,ち

倉 が10000あ

ょ う ど3333発

る 拳 銃 を 用 い た 正 し い ロ シ ア ン ル ー レ ッ トに お い

目 に 弾 丸 が 発 射 す る 確 率 を求 め よ .

[問 題1.3]式(1.1)の

ハ ザ ー ド λ(n,n+1)を Pr{n+k歳

に 死 ぬ￨n歳

用 い て,

ま で 生 き た},  k＞0

を 求 め よ.

[問 題1.4]セ

ンサ ー 例 を無視 して 死 亡 例 の み で 生 存 時 間 の 長 短 を比 較 す る こ

とに類 似 した誤 りは 実 際 に は 多 い.例 え ば,学 校 の卒 業 生 の 成 績 の み で,学 業 教 育 效 果 を比 較 す る こ とが あ る.こ の 比較 が 正 当化 され る条 件 と して 何 が 考 え られ るか. [問題1.5]指

数 分 布 は 生 存 時 間 解 析 に お い て頻 繁 に 用 い られ るの で,以 下 で

関 連 し た 問 題 を い くつ か 扱 う.Ｔ

が 平 均 値1/λ の 指 数 分 布 に従 う とす る.す

な わ ち, 〓(t)=λexp(-λt), 

Ｔ の 生 存 時 間 関 数,ハ

ザ ー ド関数,分

t＞0,λ

＞0

散 を求 め よ.

[問 題1.6]Ｔ

の 分 布 の 中 央 値 が ２ と な る の は λ が い くつ の 時 か.

[問 題1.7]新

し い 確 率 変 数 Ｕ をU=exp(-λT)と

定 義 す る.Ｕ

の確 率 分

布 を 求 め よ. [問 題1.8]一

様 乱 数 を 用 い て,平

均 値 λの 指 数 分 布 に従 う確 率 変 数 を生 成 す

る 方 法 を示 せ. [問 題1.9]T1,…,Tnを

平 均1/λ の 指 数 分 布 に 従 う ｎ 個 の 独 立 な 標 本 と す る.

λ の 最 尤 推 定 値 λ,Fisher情

報 量 Ｉ を 求 め よ.ま

た ν=1/λ の 最 尤 推 定 値 を 求

め よ. [問 題1.10] 

上 の 結 果 を も と に,帰

検 定 統 計 量 を 構 成 せ よ(ス [問 題1.11] 

無 仮 説H0:λ=λ0の

コ ア ー 検 定 とWald検

S=T1+…+Tnに

S=T1+…+Tnの

[問 題1.13] 

T1,…,Tnは

う確 率 変 数 と す る.た 位 の 無 限 小)を 示 す.確

近 分 布 を 求 め よ.

検 定 統 計 量 を 構 成 せ よ.

正 確 な 分 布 を 求 め よ. 独 立 で 同 一 の 生 存 時 間 関   S(t)=1-λt+ο(t)に

だ し λ は 正 数,ο(t)はt→0の 率 変 数Y=nMin(T1,…,Tn)はt→

数 分 布 に 収 束 す る こ と を 示 せ.１ 場 合 に 相 当 す る.

定).

中 心 極 限 定 理 を 用 い て,漸

ま た そ の 結 果 を 用 い て 帰 無 仮 説H0:λ=λ0の [問 題1.12] 

最 尤推 定値 に基づ く

時 ο(t)/t→0と

従

な る数(高

∞ の 時 平 均 λの指

つ の部 品 の 故 障 が 全 体 シ ス テ ム の不 全 を導 く

２ KM曲

2.1 

ま

え

線 とロ グ ラ ン ク検 定

が

き

  本 章 で は,独 立 で 同 一 の 生 存 時 間 分 布 に従 うセ ンサ ー 標 本 か ら生 存 率 曲 線 を 求 め る た め のKaplan‐Meier(KM)法,２

つ の セ ンサ ー 標 本 の 生 存 時 間 分 布 に

有 意 な差 が あ るか ど うか を検 定 す る ロ グ ラ ン ク検 定 法 とそ の 変 法,３ つ 以 上 の 標 本 の 生 存 時 間分 布 の 差 を検 定 す る 多標 本 ロ グ ラ ン ク検 定 法(分 散 分 析 と線 形 傾 向 性),そ

して 層 別 因 子 を用 い る層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 法 を扱 う.こ れ ら の 解

析 法 はExcelで

も容 易 に 計 算 で き る 比 較 的 単 純 な も の で あ る.ま た 生 存 時 間

解 析 に お い て最 も よ く用 い ら れ て い る ば か りで な く,Coxモ 合 と し て 導 か れ る の で,Cox法 Excelを BMDPで

の 理 解 を 深 め る上 で も有 益 で あ る.本 節 は

用 い て そ れ ぞ れ の 計 算 の 詳 細 を解 説 す る.同 も実 施 して 結 果 を比 較 して み たが,精

2.2 

Kaplan‐Meier(KM)法

sample)と

呼 ば れ る

の 本 で は 今 後 特 に 断 ら な い か ぎ り単 に 標 本 と 呼 ぶ こ と に す る.ま

時 間 分 布 関 数 の グ ラ フ の こ と を 生 存 率 曲 線(survival  は,同

じ計 算 を 統 計 ソ フ ト

度 に 違 い は み られ な か っ た.

  セ ン サ ー 例 を 含 む 標 本 は 通 常 セ ン サ ー 標 本(censored  が,こ

デ ルの特 別 な場

一 の 生 存 時 間 分 布S(t)に

存 時 間 分 布S(t)を

呼 ぶ.本

節 で

従 う 独 立 な 観 測 値 か ら な る 標 本 か ら,そ

の生

推 定 す るKaplan‐Meier法(今

curve)と

た生存

後KM法

と 書 く)に つ い て

述 べ る.KM法

に よ り得 ら れ る 生 存 率 曲 線 は 観 察 開 始 時 に １で,そ

死 亡 時 ご と に 減 少 す る 階 段 関 数 と な る.表1.1の 用 い て ２群 のKM生

存 率 曲 線 を 求 め て み る.ま

察 期 間 順 に 並 べ 替 え て 表2.1の い の で 生 存 率S(t)=1で は19と

と な る.推

定 標 準 誤 差(SE:standard 

と な る.以

デー タ を

察 週t≦30で

は死 亡 例 が な

セ ン サ ー が １例 あ る の で,観

１例 死 亡 し て い る の でt＞30で

error)は

察対象

の生存率 は

後 述 す るGreenwoodsの

公式

り

と な る.t=40ま る.t=40で

な る.t=30で

療=0)の

ず 治 療 群 だ け を 抜 き 出 し,観

左 側 ２列 を 得 る.観

あ る が,t=26で

(at risk)数

(式(2.2))よ

治 療 群(治

の後観察

で は イ ベ ン トが な い の で30＜t≦40で 死 亡 が １例 発 生 し て い る の で,t＞40で

下 同 様 に し て 表2.1の

求 め 表2.2に

示 す.こ

  一 般 に,死

亡 発 生 時 を0＜t1＜t2＜

生 存 率 を 得 る.対

れ ら を 図 示 し て 図2.1の

はS(t)=0.9444で

あ

の 生 存率 は

照 群 も 同様 に して生 存率 を

生 存 率 曲 線 を 得 る.

… ＜tj＜ … と す る と,tj＜t≦tj+1な

る ｔで は

(2.1) (2.2) と な る.た

だ し Σ はtj以

で の,di,niはtiで

前 に 発 生 し た 死 亡ti≦tjに

つ い て の 和,dj,njはtj

の 死 亡 発 生 数 と観 察 対 象 数 を示 す.な

お,セ

ンサ ー 例 が な

い と きは

と な り,２ 項 分 布 で の 標 準 誤 差 推 定 値 と一 致 す る.時 S(t)は 漸 近 的 に平 均S(t),標

準 偏 差SE(t)の

間 ｔに お け る推 定 値

正 規 分 布 に従 う の で,95%信

頼

表2.1 

表1.1治

療群 の生存率

表2.2 

表1.2対

照群 の 生 存 率

図2.1 

区 間 はs(t)±1.96SE(t)で

表 １デ ー タ の 生 存率 曲 線 T=治 療 群,C=対 照群

与 え られ る.こ の値 が 表 の 最 後 の ２行 に書 か れ て い

る が,１ を こ え た り負 に な っ た りす る不 都 合 が あ る.そ

こで値 の 制 限 を な く

し,正 規 分 布 へ の近 似 の 精 度 を高 め る た め の 変 換ln{-lnS(t)}を の 標 準 誤 差 を求 め る こ とに よ り,小 標 本 で も精 度 の よ い信 頼 区 間

(s(t)q,s(t)p) を 得 る.た

だ し,

行 い,こ れ

表2.3 

表2.1の

信 頼 区 間 の修 正 結 果

表2.4 

表2.2の

信 頼 区 間 の修 正 結 果

こ の 値 が 表 ２.３,２.４ の 最 後 の ２行 で あ る.   KM法

は 乗 法 極 限(product‐limit)法

と も 呼 ば れ,生

存 時 間 デ ー タ解 析 に お

い て 古 くか ら最 も よ く用 い ら れ て い る 方 法 で あ る に も か か わ ら ず,そ

れが最尤

推 定 値 で あ る と い う原 理 お よ び 詳 細 な 性 質 は 難 解 で あ っ た(Kalbfleisch    Prentice,1980 

Chap.1.3).し

(counting  process)理

か し1990年

以 後 カ ウ ン ティン グ プ ロ セ ス

論 を用 い て 他 の 推 定 法 と の 関 連,お

が 数 学 的 に 扱 わ れ る よ う に な っ た(Andersen  論 の 詳 細 は 原 著 に 譲 る が,基

and

よ び大 標 本 で の 性 質

et al.,1993  Chap.4.3).そ

の理

本 的 に は カ ウ ン テ ィ ン グ プ ロセ ス理 論 に よ る累 積

ハ ザ ー ドの 推 定 値 Λ(ｔ)=λ(t1)+…+λ(tj),tj＜t≦tj+1

を 乗 法 積 分(product‐integral)で

生 存 時 間 分 布 に 変 換 す る と,KM法

に よ る生

存 率 曲 線 が 導 か れ る と い う 性 質 を利 用 し て い る.

2.3  ロ グ ラ ン ク 検 定

  図2.1か

ら ２群 の生 存 時 間 分 布 に は か な りの 差 の あ るこ とが み て とれ る.そ

の 差 が 有 意 か ど うか を検 定 す る方 法 を述 べ る.正 確 に は,「 あ る生 存 時 間 分 布 Sc(t)に 従 う独 立 な観 測 値 か ら な る標 本 と,別 の 生 存 時 間 分 布ST(t)に

従 う独

立 な観 測 値 か ら な る標 本 が 得 ら れ た と き に,帰 無 仮 説H0:Sc(t)=ST(t)を 定 す るた め の 方 法 」 とな る.セ

検

ンサ ー 症 例 が あ る こ とか ら,ｔ 検 定 や 分 散 分 析

を用 い る こ とは で き な い し,セ ンサ ー の 分 布 は 一 般 に不 明 な の で 累 積 分 布 法 に よ る分 布 の 同 定 と比 較 も 困 難 で あ る.こ の た め,順 位 の み を用 い るMantel‐ Haenzel検

定 法 の 考 え に そ った ロ グ ラ ン ク検 定 法 が 考 案 さ れ た.ロ

グ ラン ク

検 定 統 計 量 は 死 亡 ま で の時 間 その もの は 用 い ず,死 亡 時 間 の順 位 を比 較 す るだ け な の で,四

則 演 算 の み で 平 方 根 も使 わ な い容 易 な 計 算 で求 め られ る の が 大 き

な特 長 で あ る.

  ま ず 表2.1の

デ ー タ を 表2.5の

の 各 群 の 死 亡 数 とセ ン サ ー

左 ７列 の よ う に,イ

ベ ン トの 観 察 さ れ た 週 で

が １行 に な る よ う に ま とめ る.死

亡 の 観 察 され た

週 ｊ ご と に2×2表

       死 亡 数   生 存 数    計 治 療 群    Dj      ・   

Nj

対照 群   ・    ・  ・  計      D+      ・   

N+

を作 る.た だ しDjは

治 療 群 の 死 亡 数D+は

riskの 個 体 数,N+は

個 体 数 の 合 計 を 示 し,・ は 計 算 に 用 い な い対 応 す る 量 で

あ る.Fisherの

合 計 の 死 亡 数Njは

治 療 群 のat

正 確検 定 の 要領(周 辺 の ４つ の数 が 与 え られ た と した と きの 超

幾 何 分 布)で 帰 無 仮 説 の も とで の 治 療 群 の 死 亡 数 の期 待 値 と分 散 を求 め る.

次 に,死 亡 の観 察 され た す べ て の 週 につ い て それ らの和 を求 め る. D=D1+…+Dj+… E=E1+…+Ej+… V=V1+…+Vj+…

す る と,前 頁 の 「 」内 の 帰 無仮 説 が 成 り立 つ と きに は

(2.3) は 漸 近 的 に 標 準 正 規 分 布 に 従 う.あ

る い はZ2=(D-E)2/Vは

自 由 度 １ の χ2

分 布 に 従 う.   一 方,対

立 仮 説 と し てSc(t)＜ST(t),t＞0,が

布 を考 え て み る.特

別 な 場 合 と し て,あ

成 り立 っ て い る と き の Ｚ の 分

る正 の 定 数 θ＜ １に つ い て

Sc(t)θ=ST(t),t＞0

が 成 り立 っ て い る と仮 定 す る.SC(t),ST(t)の λT(t)と す る と,式(1.5)よ ST(t)=Sc(t)θ

ハ ザ ー ド 関 数 を そ れ ぞ れ λc(t),

り 以 下 が 導 か れ る: ⇔ ΛT(t)=θ

Λc(t)⇔

λT(t)=θ

λc(t)

表2.5 

表2.1デ

ー タ の ロ グ ラ ン ク検 定

式(2.3)のZ=-2.166,Z2=4,691

い い か え る と,任

意 の 時 点 に お い て 治 療 群 の個 体 の死 亡 確 率 は対 照 群 の個 体 の

θ 倍 と い う 条 件 で あ る.こ 呼 ば れ る.こ

の 条 件 は 比 例 ハ ザ ー ド性(proportional 

の 対 立 仮 説 の も と で の 週 ｊ に お け る2×2表

く 治 療 群 の 死 亡 数 の 期 待 値)をEj(θ)と 参 照).し

た が っ て,

書 く と,Ej(θ)＜Ejと

hazards)と

の 期 待 値(前

と同 じ

な る(練 習 問 題

表2.6 

Peto‐Prentice法

に よ る検 定結 果

式(2.3)のZ2=2.608

Dj-Ej={Dj-Ej(θ)}+{Eｊ(θ)-Ｅj}＜Dj-Ej(θ) と な る.右

辺 の 和 Σ{Dj-Ej(θ)}は

dersen  et al.,1982)の

で,ロ

に は 負 に な る傾 向 が あ る.そ

漸 近 的 に 平 均 値 ０の 正 規 分 布 に 従 う(An

グ ラ ン ク検 定 統 計 量 の分 子 は対 立 仮 説 が 真 の と き の 傾 向 は Σ{Ej(θ)-Ej}の

絶 対 値 が 大 き い ほ ど大

き い.一

方 分 母 と な る 分 散 の 値 の 違 い は 通 常 小 さ い の で,結

果 と して 対 立 仮 説

が 真 の と き に は Ｚ の 値 は 標 準 正 規 分 布 よ り も 小 さ く な る 傾 向 が あ る(Aka zawa  ｅt  al.,1997).そ 意 水 準5%の

こ で, Z＜-1.96の

ロ グ ラ ン ク検 定 で あ る.ほ

グ ラ ン ク検 定 統 計 量 と呼 ん で い る が,そ 表2.1の

と き,帰

無 仮 説 を 棄 却 す る検 定 が 有

と ん ど の 統 計 ソ フ ト で はZ2の の と き はZ2＞3.84の

値 をロ

と き 有 意 と な る.

デー タ で の ロ グ ラ ン ク検 定 統 計 量 は (表2.5),し

る と い え る.こ

たが っ て 群 間 で の 生 存 時 間 分 布 は 有 意 に 異 な

の こ と は 治 療 に は 延 命 効 果 が あ る と い う １つ の 証 拠(evidence)

を 与 え る.   表2.5に

お い て,対

照 群 のat  riskが

０ と な っ た113週

統 計 量 に 寄 与 し な い の で 無 意 味 で あ る.実 与 え る.さ

て 表2.5の

は 期 待 値 は0.5か あ る.こ と,後

際105週

前 半 で の 期 待 値 は0.5,分

ら遠 ざ か る 傾 向 が あ り,し

れ は 後 半 に はat  riskの

以 後 の 計 算 は,検

定

ま で の 計 算 で も同 じ結 果 を 散 は0.25に

近 い が,後

半 で

た が っ て 分 散 も大 き く な る 傾 向 が

サ イ ズ が 小 さ く な る か ら で あ る .い

いか える

半 で の 死 亡 に よ る検 定 統 計 量 へ の 寄 与 は 前 半 の に 比 べ て 多 少 信 頼 度 が 落

ち る.こ

の た め,Peto‐Prenticeは

後 半 に 発 生 す る 死 亡 に はat  riskの

に 応 じ た 小 さ な 重 み を つ け る こ と を 提 案 し た.表2.6の た 生 存 率 を 求 め て い る が,こ ２乗 に 重 みWjを

の 値 をWjと

つ け た 値Wj(Dj-Ej)の

し,表2

サ イ ズ

９列 目 に,２ 群 合 わ せ .5か

ら 求 め た(Dj-Ej)の

和 を 検 定 統 計 量 と す る:

(2.4) 10列

目 の 値 を み る と,前

半 で の 絶 対 値 は0.5に

程 度 と小 さ く な っ て い る.観 は,２

近 か っ た の が,後

半 で は0.2

察 期 間 打 ち切 りに よ るセ ンサ ー 例 が 充 分 あ る と き

つ の 統 計 量 は 近 い 傾 向 が あ る.表2.5の

統 計 量(表2.6)はZ2=2.7282/2.855=2.608(p=0.1064)な 差 は な い と い う 結 果 に な る.検

デ ー タ に 対 す るPeto‐Prentice の で,群

間に有 意 な

定 結 果 は ロ グ ラ ン ク検 定 と異 な る が,と

もに 治

療 群 が 長 生 き の 傾 向 を 示 し て い る.   重 みWj＞0の

与 え 方 は 無 数 に あ る.群

ザ ー ド性 を 満 た す と き に は,ど (consistent)が

間 で の生 存 時 間 分 布 の 違 い が 比 例 ハ

の よ う な 重 み を 与 え て も,漸

あ り有 効(efficient)な

の で,標

近 的 に一 致性

本サ イ ズを増やせ ば帰 無仮 説 を

棄 却 す る 確 率 は １ に 近 づ く(Harrington,1998,  力 の 比 較 を 行 う と,Wjが

定 数 の と き,す

p.2268).し

か し相 対 的 な検 出

な わ ち ロ グ ラ ン ク検 定 が 検 出 力 最 大

で あ る こ と が 示 さ れ る.   さ て,ロ

グ ラ ン ク 検 定 の 名 前 の 由 来 に つ い て 概 説 す る.途

サ ー も 同 時 に ２ 人 以 上 死 ぬ イ ベ ン ト(tie)も

な い とす る.治

中 脱 落 に よ るセ ン 療 群 に属 して い て

ｊ番 目 に 死 亡 し た 個 体 が ロ グ ラ ン ク検 定 統 計 量 の 期 待 値 に 寄 与 す る 量 を 調 べ て み る.１ 番 目 の 死 亡 発 生 時 に は ｎ 人 の 候 補 者 の １人 と し て1/nだ 寄 与 す る.i+1番 -i)だ

けEiの

目(i＜j)の 値 に寄 与 す る

+1/(n-j+1)だ

死 亡 発 生 時 に はn-i人 .結

けE1の

値 に

の 内 の １人 と し て1/(n

局 ｊ番 目 に 死 ぬ 個 体 は,1/n+1/(n-1)+…

け 期 待 値 の 総 計 に 寄 与 す る こ と に な る.こ

の値 は 標 準 指 数 分

布 か ら の サ イ ズ ｎ の 標 本 に お け る ｊ番 目 に 小 さ な 値 の 期 待 値 に 等 し い.こ

の

値 は ｊが 大 き い と(当 然 な が ら ｎ は さ ら に 大 き い と)log(n)に

近 い.す

ち,ラ

与 え た検 定 と

ン ク(rank)ｊ

い え る.こ な く,死

の 個 体 にlogに

近 い 値 の ス コ ア ー(score)を

れ が ロ グ ラ ン ク 検 定 の 由 来 と い わ れ て い る.死

亡 の 順 位 を 用 い て い る の で,死

な わ

亡 時 間 そ の もの で は

亡 時 間 に 順 序 が 不 変 と な る 変 換(例

え

ば 対 数 変 換)を 施 し て も検 定 結 果 に 影 響 は な い.

2.4

層 別 ログラ ンク検 定

  生 存 時 間 に 影 響 を 与 え る 共 変 量 が 存 在 す る と き に は,そ

の 影 響 を除 去 す る工

夫 が 必 要 に な る.さ

も な くば,群

え る 恐 れ が あ る.ま

た た とえ群 間 で の共 変 量 の 分 布 が正 確 に 同 じで あ っ た と し

て も,検 and

出 力 の 低 下 を き た す.共

butterと

い え る.さ

て,共

層 に 分 け て(stratification),層 る こ と に よ り,共

間 で の 共 変 量 の 分 布 の 違 いが 偏 っ た結 果 を与

変 量 の 影 響 の 調 整 は 統 計 解 析 に お け るbread 変 量 が 離 散 値 を と る と き に は,そ 内 で の 群 間 の 比 較 を 行 い,そ

変 量 の 影 響 を 除 去 で き る.も

つ 層 内 で は 標 本 が 均 一(homogeneous)な 層 別 解 析 の 効 果 を表2.7の 照 群,番

号21∼40は

の結 果 を総合 す

し 層 内 の 標 本 数 が 充 分 あ り,か

ら ば,層

別 解 析 は 有 効 な 方 法 で あ る,

デ ー タ を 用 い て 解 説 す る.第

治 療 群 と し,第

の値 ご と で

１列 の 番 号1∼20は

２列 の 値 ０ と １で 明 示 し て い る.こ

デ ー タ に は Ｘ と い う名 の 共 変 量 が 存 在 す る.Ｘ(第

３列)は

対 の

１,２,３,４の 値 を と

表2.7 

り,各

共変量 のある生存時間デー タ

値 で の 対 数 ハ ザ ー ドは １,２.５,３.５,４ と し た.こ

験 の デ ー タ を も と に 決 め ら れ た.ま を0.8減

ず る も の と し,最

れ ら の 値 は,あ

た 治 療 効 果 は 表1.1と

る 臨床 試

同 じ く対 数 ハ ザ ー ド

終 の 対 数 ハ ザ ー ド を 第 ４列 に 示 し た.乱

数 を用 い て

各 個 体 の ハ ザ ー ドに 応 じ た 死 亡 日 と と も に 一 様 分 布 に 従 う セ ン サ ー 日 を 生 成 し,さ

ら に フ ォ ロ ー ア ッ プ 期 間 を200日

(第 ５列)と し た.各

し た.死

と設 定 し,そ

亡 を 観 察 し た 症 例 は δ=1,そ

群 の 生 存 時 間 表 を 表2.8に,生

れ ら の最 小 値 を観 察 期 間 れ 以 外 は δ=0(第

存 率 曲 線 を 図2.2に

ク検 定 結 果 は

示 す.ロ

６列)と グ ラン

と有 意 で は な い

(表2.9).

  Ｘ の 値 で 表2.7を

層 別 し た の が 表2.10で

(２,４,４,５),期 待 値(2.947,4.933,6.406,7,102),分 を 求 め,そ

れ ら を 単 純 に 加 え て,標

(21.387),分

散(5.923)を

得 る.層

あ る.各

層 で治療群 の観 測死亡数

散(1.194,1.652,1.424,1.654)

本 全 体 で の 観 測 死 亡 数(15),期

待 値

別 ロ グ ラ ン ク統 計 量 は

と な り,群 間 で の 生 存 率 に 有 意 な差 が あ る とい う

表2.8 

対照群

治療 群

表2.7デ

ー タの 群 別 生 存時 間表

図2.2 

表2.7デ

ー タ の 生 存率 曲 線

表2.9 

表2.7デ

ー タの ロ グ ラ ン ク検 定 結 果

(表2.9続

き)

式(2.3)のZ=-1.299,Z2=1.687

表2.10  X=1

表2.7の

層別 ロ グ ラ ン ク検 定 結 果

X=2

X=3

X=4

式(2.3)のZ=-2.624,Z2=6.888

結 果 に な る.

  さ て,用

い た デ ー タ(表2.7)を

anced)分 布 して い る(1,2,3,4の

み る と,共 変 量 Ｘ は ２群 間 で 均 等 に(bal 値 が そ れ ぞ れ ５つ ず つ).し

たが って ロ グラ

ン ク検 定 で治 療 群 の 生 存 率 が有 意 に高 い とな れ ば,治 療 効 果 の 証 拠 とな る.一 方 Ｘ の 分 布 が 治 療 群 に 有 利 に 影 響 を与 え る よ うに 偏 っ て い た(例 え ば 対 照 群 のX=3の

症 例 を 治療 群 のX=4の

症 例 と入 れ 替 え た)と す る と,単 純 ロ グ ラ

ン ク検 定 で 治療 群 の 生 存 率 が有 意 に高 い とい う結 果 が 得 られ た と して も,治 療 効 果 の証 拠 とは い え な い.治 療 効 果 が な くて も治 療 群 の 方 が 長 生 きす る は ず だ か ら で あ る.単 純 ロ グ ラ ン ク検 定 は群 間 で の 共 変 量 の 分 布 が 等 しい こ とを仮 定 し て い る.表2.7の

デ ー タ で は 共 変 量 が群 間 で均 等 な の で,も

し ロ グ ラ ン ク検

定 で有 意 差 が検 出 さ れ れ ば,薬 効 の証 拠 とな り得 た.し か し,単 純 ロ グ ラ ン ク 検 定 で は 有 意 差 を検 出 で き な か っ た.こ れ は 共 変 量 Ｘ の 影 響 を無 視 し た結 果 と して検 出 力 が 低 下 し た た め で あ る.   一 方,Ｘ

の 値 を同 じ くす る標 本 だ け で群 間 の 比 較 を行 っ た 層 別 ロ グ ラ ン ク

検 定 で は,本 来 あ る薬 効 を検 出 す る こ とが で き た.Ｘ よ り Ｘ の 影 響 を 除 去 した 結 果,検

の 値 で 層 別 す る こ とに

出 力 の 低 下 を 防 い だ か ら で あ る.仮

にＸ

の 分 布 が 治療 群 に 有 利 に 偏 って(上 の 例 の よ う に)い た と し て も,層 の 中 で は 両 群 は 対 等(ハ ザ ー ドの 分 布 が 等 しい)な の で,層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 結 果 は 薬 効 の証 拠 と な る.層 別 解 析 を用 い る こ とに よ り,群 間不 均 等 の 問 題 と検 出 力低 下 の 問題 を同 時 に解 決 す る こ とが で き る.   臨床 家 の 中 に は標 本 は 多 い 程 よ い とい う考 えか ら無 理 し て不 均 一 な症 例 を増 や す 人 が あ るが,か

え っ て 検 出 力 を低 下 させ る こ とが あ る.高 ス テ ー ジ の 進 行

癌 に 有 効 な処 方 の 試 験 に 低 ス テ ー ジ の 症 例 を混 入 させ た 場 合 を 想 定 して,表 2.7の 各 層 に 生 存 時 間 の 長 い症 例 を ５例 ず つ 混 入 させ た 結 果 が 表2.11で 死 亡 と途 中脱 落 例 の 発 生 は ま っ た く同 じだ が,そ

の ５例 が 観 察 打 ち切 り ま で生

存 して い る.層 別 ロ グ ラ ン ク統 計 量 はZ=-0.811と 2.10と 表2.11の が 小 さい.ロ

あ る.

有 意 で は な くな っ た.表

期 待 値(治 療 群 の 期 待 死 亡 数)を 比 べ て み る と,表2.11の

方

グ ラ ン ク検 定 で は 治療 群 の 観 察 死 亡 数 が期 待 死 亡 数 よ り も少 な い

こ とが 薬効 の 証 拠 と さ れ るの で あ るが,両 群 に 混 入 し た ５例 は そ の 差 が小 さ く な る よ う に働 い て い る た め で あ る.表2.10,X=1の193週

で は ６人 い る う

表2.11  X=1

X=2

X=3

不 均 一 な 症 例 の 混 入結 果

X=4

式(2.3)のZ=-0.81073,Z2=0.657

ち ４人 が 治 療 群 な の で,期 待 値 は4/6=0.6667で 週 で は 期 待 値 が9/16=0.5625と

あ る が,表2.11の

対 応す る

小 さ くな って い る.他 の 週 で も同 じ こ と が 起

き て い る.混 入 した ５例 は死 ぬ確 率 が 異 な る の に,同

じ と仮 定 して 期 待 値 が 算

出 さ れ るか らで あ る.   層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 で は 層 内 の 症 例 は 同 じハ ザ ー ドを もつ とい う仮 定 に 基 づ き期 待 値 を算 出 す る.層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 の検 出 力 は層 内 が 均 一 の と きに 所 定 の 値 とな るが,不 均 一 の と きは 低 下 す る.蛇 足 で あ る が,層

内 が 均 一 な らば,

群 間 で の 不 均 等 と い う深 刻 な 問 題 も解 消 され る.し か し,不 均 一(層 別 に 用 い た変 数 以 外 に も重 要 な共 変 量 が あ る)の と き は群 間 で の 不 均 等 とい う問 題 に も 留 意 す る必 要 が あ る.

2.5  ｋ 標 本 ロ グ ラ ン ク 検 定

  ロ グ ラ ン ク検 定 は ２つ 以 上 の 母 集 団 の 生 存 時 間 分 布 の 検 定 に拡 張 で き る.G +1個

の 生 存 時 間 分 布Sg(t),g=0,1,…,Ｇ

に つ い て,そ

れ ぞ れの分 布 に従 う

独 立 な 標 本 が得 られ た と き に, 帰 無 仮 説H0:S0(t)=S1(t)=…=SG(t)

を 対 立 仮 説H1:少

な く と も １つ は 不 等 号

表2.12 

G+1個

の 標 本 のtjで

に 対 し て 検 定 す る た め の 方 法 を 述 べ る.ま を 発 生 順 に 並 べ て0＜t1＜ 数 とat  risk数

の 死 亡 数 とat  risk

ずG+1個

の 標 本 全 体 に お け る死 亡

… ＜tj＜ … ＜tJと す る.死

を 求 め,表2.12を

亡 時 点tjで

の各群 の 死亡

構 成 す る.

群 ｇの観 察 期 間 を通 じて の 総 死 亡 数 Dg+=Dg1+…+DgJ

と期待 値の和 Eg+=D+1Ag1+…+D+JAgJ

を 求 め る.た

だ しAgj=Ｎgj/N+jで

あ る.分

散 行 列 のgh成

分Vghは

超幾 何 分

布 と同 じで

と な る.た

だ し,δghはKroneckerの

デ ル タ で,g=hの

と き １でg≠hの

と

き は ０ を 示 す.   死 亡 数 ベ ク トルD=(D1+,…,DG+)と

期 待 値 ベ ク トルE=(El+,…,EG+)の

差 の ２次 形 式 X2=(D-E)TV‐1(D-E)

は 帰 無 仮 説 の も と で漸 近 的 に 自由 度 Ｇ の χ2分布 に従 う.X2が 分 布 の 上 側5%点

よ り大 きい と きに 帰 無 仮 説 を棄 却 し,生 存 率 は 群 間 で 異 な る

と され る.こ の 検 定 は分 散 分 析 に 相 当す るが,や Mantel‐Cox検

自由 度 Ｇ の χ2

は りロ グ ラ ン ク検 定 あ る い は

定 と呼 ば れ る.

  タ イが な い とD+j=1な

の で分 散 の 式 は 簡 単 に な る.タ

イ は な い方 が 精 度 の

よい検 定 に な る の で,正 確 に死 亡 時 間 を測 定 す る こ とは 重 要 で あ る し,安 易 に 死亡 時 間 を グル ー プ化 す る こ とは 避 け ね ば な ら な い.

2.6

傾 向性 の検 定

  各 群 に ス コ ア ー(score)S0＜ … ＜Sg＜ … ＜SGの 付 与 さ れ て い る場 合 が あ る. 例 え ば 動 物 実 験 に お い て群 ０は対 照 群,群 た場 合,あ

ｇ は10gPPmの

化 学 物 質 が 投 与 され

る い は あ る治 療 の 結 果 を効 果 の 程 度(無 効 ０,有 効 １,著 効 ２)で分

類 した 場 合 等 で あ る.付 与 さ れ て い る ス コ アー の順 に死 亡 率 が 高 い とい う傾 向 が あ るか ど うか の 検 定,い

いか え る と

帰 無 仮 説H0:S0(t)=S1(t)=…=SG(t)

を   対 立 仮 説H1=S0(t)≦S1(t)≦

… ≦SG(t)た

に 対 し て 検 定 す る た め の 方 法 を 述 べ る.ベ

だ し 少 な く と も １つ は 不 等 号 ＜, ク トルR=(S1,…,SG)を

用 いて

    U(R)=RT(D-E)=s1(D1+-E1+)+…+SG(DG+-EG+),V(S)=RTVR と す る と,X(R)2=U(Ｒ)2/V(S)は

帰 無 仮 説 の も と で 漸 近 的 に 自 由 度 １ の χ2

分 布 に 従 う.   検 定 統 計 量X(R)2はTarone(1975)に

お い てCox回

定 統 計 量 と し て 導 か れ た が,Mantel(1966)に

帰 モ デ ル の ス コアー 検

よ り(理 論 の 裏 付 け な く)提 案 さ

れ た 傾 向 検 定 量 と 数 式 的 に は 同 じ で あ る.

  前 節 で 述 べ た ロ グ ラ ン ク統 計 量X2を し な い オ ム ニ バ ス(omnibus)的

用 い る検 定 は,特 別 な 対 立 仮 説 を指 定

な検 定 な の で 広 く応 用 を もつ が,そ

のデ メ

リ ッ トと し て本 節 の よ うな 特 別 な対 立 仮 説 に対 して の 検 出 力 は 著 し く弱 い こ と が あ る.X(R)2を

用 い る検 定 結 果 は ス コ ア ー Ｒ の 与 え方 に 依 存 す るが,実

際

に は違 い は 小 さい の で,通 常 は 整 数 ０,１,２,…を与 え る こ とが 多 い.な お,

X2={X2-X(R)2}+X(R)2 と書 く と,こ れ は 平 方 和 の 分解 とな っ て い る.し た が っ て ３つ の 項 は帰 無 仮 説 H0の

も とで,そ

れ ぞ れ 自 由 度 Ｇ,G-1,１

の χ2分布 に 従 う.ロ

グ ラ ン ク検 定

統 計 量(オ ム ニ バ ス な対 立 仮 説)と 線 形 傾 向 検 定 統 計 量(線 形 傾 向 の 対 立 仮 説) の 差X2-X(R)2は,線

形傾 向 以 外 の 帰 無 仮 説 か らの 外 れ の と き に大 き くな る

傾 向 が あ るの で,線 形 傾 向性 を帰 無 仮 説 と し,そ こ と をTarone(1975)が

提 案 して い る.

こか らの 外 れ の 検 定 に用 い る

練 習 問題 [問 題2.1] 

ロ グ ラ ン グ 検 定 の 推 定 標 準 誤 差(式(2.2))は,セ

ンサ ー例 が な い

と き は ２項 分 布 で の 標 準 誤 差 推 定 値 と一 致 す る こ と を 示 せ. [問 題2.2] 

デ ル タ 法:パ

ラ メ ター μ の 一 致 推 定 量 で 漸 近 的 に 不 偏 な 推 定 値

Ｘ を 考 え る(例 え ば Ｘ は μ の 最 尤 推 定 値).い あ っ て 漸 近 的 にE(X)=μ,V(X)=σ2を

い か え る と,X→

仮 定 す る.g(x)を

以 下 の テ ー ラー 展

開 が 可 能 な 関 数 と す る:g(x)=g(μ)+(x-μ)g(μ)+ο(x-μ),た 習 問 題1.13で

扱 っ た 高 位 の 無 限 小.す

V{g(X)}=σ2g(μ)2と

な る.こ

μ(n→ ∞)で

だ し οは 練

る と,g(x)の

分 散 は 漸 近 的 に

の 公 式 を 用 い て,g(X)=log(1-X)の

漸 近分

散 を 求 め よ. [問

題2.3] 

式(2.1)よ

り,λj=ｄj/njと

が っ て,logS(t)=Σtj＜tln(1-λj)各 -λj)/njと

し

,か

つλjは

書

く と,S(t)=П

項 ご と に,λj→

ｔj＜ ｔ(1-λj).し

た

λj,E(λj)=λj,V(λj)=λj(1

互 い に 無 相 関 と 仮 定 し て,logS(t)の

漸 近 分 散 を求 め

よ.

[問 題2.4] 

logS(t)→logS(t),E{logS(t)}=logS(ｔ)と

仮 定 し て,S(t)の

漸

近 分 散 を 求 め よ. [問 題2.5] 

上 で 求 め た 式 のλjに 推 定 値dj/njを

[問 題2.6] 

logS(t)に

を 行 う と,そ

の 漸 近 分 散 は い く つ か.

[問 題2.7] 

上 の 分 散 の 式 のS(t)に

代 入 し た 式 を 求 め よ.

お け る 値 の 制 限 を な く す た め に,変

推 定 値S(t)を

代 入 し,本

換log{-logS(t)}

文 の信 頼 区間 を

得 る こ と を確 か め よ.

[問 題2.8] 

ロ グ ラ ン ク検 定 統 計 量 の 構 成 は,死 亡 の 観 測 され た 時 点 ご とに2

×2表 を構 成 し,両 群 のat risk(Nj,N+-Nj）

お よ び 合 計 死 亡 数D+を

み な した と きの,治 療 群 の 死 亡 数 の 期 待 値(超 幾 何 分 布 に よ る)Ejを と を述 べ た.対 立 仮 説 の も とで の 期 待 値,す

用 い るこ

な わ ち治 療 群 の 個 体 の死 亡 確 率 が

対 照 群 の θ倍 の と きの 期 待 値Ej(θ)=D+θNj/(θNj+N+-Nj)は た(帰 無 仮 説 の も とで の)期 待 値Ej=D+Nｊ/N+よ

定数 と

本文 中 で用 い

り小 さ しいこ と を示 せ.

３ Cox比

3.1 

  Coxモ

Coxモ

例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 目的

デル の使 用 例

デ ル は,独 立 で は あ る が 同 一 で は な い 分 布 に 従 う症 例,い

いか え る

と,症 例 ご と に生 存 時 間 関 数 が 異 な る標 本 を扱 う.症 例 は 共 変 量(covariate) と呼 ば れ る値 を も ち,そ の 値 が 症 例 の 生 存 時 間 関数 を特 徴 づ け る.例 え ば,年 齢,性

別,喫

煙 習 慣,治

療 法,被

曝 線 量 な ど は 共 変 量 の 候 補 で あ る.Coxモ

デ ル の 利 用 法 は正 規 線 形 重 回 帰 モ デ ル の 利 用 法 と基 本 的 に は 同 じ で あ る.不 要 な変 数 をハ ザ ー ドモ デ ル に 組 み 込 ん だ り,必 要 な 変 数 を モ デ ル に 組 み込 ま な い こ とは誤 っ た モ デ ル を構 成 す る こ とに な るの で,誤

った 結 論 を導 くこ とに 通 じ

る.不 要 な 変 数 とは 生 存 時 間 に 影 響 を与 え な い変 数 の こ とで あ り,必 要 な 変 数 とは影 響 を与 え る変 数 で あ る.単 純 な理 屈 で あ る が,こ れ を実 践 す る の に は 充 分 な知 識 と経 験 を必 要 とす る.例 え ば 健 常 人 に お け る赤 血 球 と血 色 素 量 は(乱 暴 に い うな らば)ほ とん ど 同 じ情 報 を提 供 す る.い め て 強 い相 関 が あ る.も 要 に な る の で,モ

いか え る と ２つ の変 数 は 極

し血 色 素 量 をモ デ ル に 組 み 入 れ た な らば,赤 血 球 は 不

デ ル に 追 加 して は な らな い.た

だ し死 亡例 が 数 千 もあ るデ ー

タで は両 変 数 を と もに組 み 入 れ て よ い場 合 もあ ろ う.以 上 の こ と を統 計 学 の 言 語 で 表 現 す る な らば,有

意 で な い 変 数 をモ デ ル に 組 み 入 れ る こ とは 原 則 避 け ね

ば な ら な い し,有 意 な 変 数 は 原 則 す べ て モ デ ル に 組 み 入 れ ね ば な ら な い*１). *１)ログ ラ ン ク検 定 で は 扱 う変 数 が １つ しか な い の で(層 別 解 析 で は 層別 変 数 が １つ 加 わ る) ,モ デ ル選 択 とい う問 題 は生 じな い.そ の 代 わ り,ロ グ ラ ン ク検 定 は 層 別 変 数 以 外 に生 存 時 間 に 影 響 を与 え 〓

表3.1  Summary 

Model 

表2.7デ

of the Number 

ー タ のCox回

of Events 

帰 モ デ ル に よ る解 析 結 果.SASの

and  Censored 

出力

Values

Fit Statistics

Testing 

Analysis 

  Coxモ

Global 

Null  Hypothesis:BETA=0

of Maximum 

Likelihood 

Estimates

デ ル の 詳 細 に 入 る 前 に,使

モ デ ル で 解 析 し た 結 果 が 表3.1で Treatの

み で あ る.Treatの

治 療 効 果 な し,の 度 比 検 定,ス

あ る.用

デ ー タ をCox

い た 共 変 量 は 治 療 法 の 違 い を示 す

値 は 治 療 群 １,対 照 群 ０ と し た.帰

検 定 は 「H0:Treatの

コ ア ー 検 定,Wald検

ん ど 同 じ で,と

用 例 を 紹 介 す る.表2.7の

回 帰 係 数=0」

無 仮 説H0:

の 検 定 で 行 わ れ る.尤

定 の χ2値 は1.6544,1.6807,1.6528と

も に 生 存 率 に 有 意 差 の な い こ と を 示 し て い る.尤

ほ と 度 比検定 値

ノ る 重 要 な変 数 は な い とい う状 況 で の み 所 定 の 検 出 力 とサ イ ズ が保 証 され る.し か し なが ら,動 物 実 験 以 外 で は ほ ぼ 常 に生 存 時 間 に影 響 を 与 え る変 数 は存 在 す る.こ の た め 臨 床 試 験 で は,無 に よ りそ れ らの 変 数 を均 等 に 分布 させ る 努 力 が な さ れ る.し 成 す る 上で 最 適 な技 法 で は あ る が,対

等 な 群 の 構 成 を完 全 に保 証 す る もの で は な い.無 作 為 化 の結

果 と して な お 存 在 す る 変 数 の 不 均 等 を修 正 す る 必 要 の あ る こ と もあ る(Kinukawa  ま た 無 作 為 化 で は検 出力 の低 下 を 防 ぐこ とは ま っ た くで きな い(5.3節).ロ は あ る が,そ

作為化

か しな が ら,無 作 為 化 は 対 等 な群 を構

の 効 果 的 で正 しい 利 用 は 容 易 と は い え な い.

et al.,2000).

グ ラ ン ク検 定 は 単 純 で

Likelihood 

Ratioは

一 段 上 の-2LOG 

で あ る.(AIC,SBCは れ な い.)こ

行 の ２つ の 値 の 差191.608-189.953

と も に モ デ ル 適 合 度 を 示 す 数 値 で あ る が,こ

こで は触

れ ら ３つ の 検 定 統 計 量 は 標 本 数 が 充 分 大 き く な る と一 致 す る(漸 近

的 に 等 し い)は ず の も の で あ る.し な い(用

Lの

か し モ デ ル が 正 し くな い と き や 標 本 数 が 少

い て い る 変 数 の 数 に 比 し て)と

き は 一 致 す る と は 限 ら な い.特

に この

解 析 で の ス コア ー検 定 と前 章 で の ロ グ ラ ン ク検 定 とは 表 面 的 に は 異 な る もの の,ま

っ た く 同 じ 数 式 を 用 い て い る ． い い か え る と,ロ

回 帰 モ デ ル の ス コ ア ー 検 定 と し て 導 か れ る.最 係 数 の 推 定 値(Parameter  0.35694お

グ ラ ン ク 検 定 はCox

下 段 に は 変 数TREATの

Estimate)-0.45889と

標 準 誤 差(Standard 

よ び χ2値(Chi‐Square)1.6528=(0.45889/0.35694)2と

表3.2 

共 変 量 Ｘ を追 加 し たCox回 Summary 

of the Number 

Model 

Testing 

Analysis 

Global 

and  Censored 

Fit Statistics

Null  Hypothesis:BETA=O

of Maximum 

Likelihood 

Estimates

Error)

そ の ρ値Pr＞

帰 モ デ ル に よ る再 解 析 結 果,SASの of Event 

回帰

Values

出力

ChiSq 

0.1968=Pr{χ2(1)＞1.6528}さ

exp(-0,45889)/exp(0)が はWald検

ら に ハ ザ ー ド 比Hazard 

出 力 さ れ て い る.な

おChi‐Squareの

Ratio  0.632= 値 が上 の段 で

定 値 の 名 前 で 示 さ れ て い る.

  次 に 共 変 量 に Ｘ を 追 加 し た 結 果 が 表3.2で 「Ｘ の 係 数 もTREATの

あ る.今

回 の検 定 の 帰 無 仮 説 は

係 数 も と も に0」 で あ る.３ つ の 検 定 と も に 帰 無 仮 説

を 棄 却 す る 結 果 と な っ て い る.最 の 推 定 値 は-1.105(±0.4077)で

下 段 に 出 力 さ れ て い るTREATの

回帰係数

あ る か ら 有 意 で あ り(ρ=0.0067),治

療 はハ

ザ ー ドを 約67%=1-0.331減

少 さ せ る 効 果 の あ っ た こ と が 結 論 さ れ る.な

薬 効 の ハ ザ ー ド比 の(Waldに

よ る)95%信

お

頼 区 間 は,

  exp(-1.105-1.96×0.4077)=0.1490,exp(-1.105+1.96×0.4077)=0.7365 に よ り(0.1490,0.7365)と

計 算 さ れ る.表3.2の

検 定 と よ く一 致 し て い る が,実 の は 次 章 で 扱 う 層 別Cox回

結 果 も前 章 の 層 別 ロ グ ラ ン ク

は 層 別 ロ グ ラ ン ク 検 定 と正 確 に 同 じ計 算 を す る

帰 の ス コ ア ー 検 定 で あ る.表3.1と

表3.2で

の検

定 結 果 の 著 し い 違 い は 冒 頭 の パ ラ グ ラ フ で 述 べ た こ と の 重 要 性 を 示 し て い る. 図3.1は

推 定 生 存 率 曲 線 で あ る.生

存 率 は 共 変 量 の 値 に 依 存 す る の で,共

の 値 を具 体 的 に 指 定 す る 必 要 が あ る.

図3.1  推 定 生 存率 曲 線(Treat=1,X=2)

変量

  以 下 の 節 に お い て,共 変 量 の 効 果 の 推 定 と検 定 の た め のCoxモ 原 理,お

デ ルの計 算

よ び そ の 計 算 法 の 基 礎 を な す 比 例 ハ ザ ー ド性 と部 分 尤 度(partial

likelihood)の 定 義 な ら び に そ の 直 感 的 理 解,変 や す い 落 と し穴,そ

数 選 択 の 意 味 と利 用 法,陥

り

して 競 合 リス ク要 因(competing  risk)を 指 定 し た と き の

解 釈 を順 次 扱 う.

3.2  比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル

  Coxモ

デ ル 解 析 法 と は,比

て 部 分 尤 度(partial 

例 ハ ザ ー ド性(proportionai 

likelihood)を

hazards)を

仮定 し

用 い て デ ー タ を 解 析 す る 方 法 の こ と を 指 す.

こ の 節 で は 関 連 用 語 の 定 義 を し そ の 意 味 を 解 説 す る.   ２つ の ハ ザ ー ド関 数 λ1(t),λ2(t)の 間 に 関 係 式 λ1(t)=cλ2(t)                が す べ て の 可 能 なt＞0で う.た

だ し,ｃ

成 立 す る と き,２ つ の ハ ザ ー ド関 数 は 比 例 す る と い

は 経 過 時 間 ｔに 依 存 し な い 定 数 で あ る.

  個 体 の 生 存 時 間 に 影 響 を 与 え る 因 子 を 背 景 因 子,予 tor)あ

る い は 共 変 量 な ど と 呼 ぶ.共

ク ト ルz=(z1,z2,…,zm)を と 書 く こ と に す る.ｚ

考 え る.共

fac

変量 のベ

変 量 ｚ を も つ 個 体 の ハ ザ ー ドを λ(t｜z)

の 値 は 時 間 ｔに は 依 存 し な い 定 数 と す る.も

λ(t｜z)=λ0(t)γ(z),for 

が 成 立 す る と き,共

後 因 子(prognostic 

変 量 は 一 般 に 複 数 あ る の で,共

ザ ー ド関 数 λ0(t)と ｚ の 関 数 γ(z)が 存 在 し て,す

しあ るハ

べ て の.ｚ に つ い て,等

all t＞0    

式 (3.2)

変 量 ｚ の 効 果 は 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 う と い う .λ0(t)

は ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド(baseline  hazard),γ(ｚ)は risk)関

(3.1)

数 と 呼 ば れ る .比

相 対 危 険 度(relative

例 ハ ザ ー ドモ デ ル の も と で は,２

つ の共変 量 ｚ と 〆

につ いて

(3.3) と な る の で,ハ

ザ ー ド関 数 λ(t￨ｚ)と λ(t￨z)は

比 例 す る.比

は ｚ の ｚ に 対 す る 相 対 危 険 度(relative  risk of zto  z)と   式(3.3)の

対 数 を と っ た形

例 定 数 γ(z)/γ(z) 呼 ば れ る.

(3.4) で

γ(z)に

対 数 線 形 性(log‐linear 

model)

logγ(z)=β1z1+β2z2+…+βmzm=βTz 

    

(3.5)

を仮 定 す る と,式(3.4)は

と な る.ベ

ク トル βT=(β1,β2,…,βm)は

よ り推 定 さ れ る.た βTzはz=0に

と えz≠z′

回 帰 係 数 と呼 ば れ,通

で も βTz=βTz′

常部 分尤 度法 に

な ら ば ハ ザ ー ド は 同 じ に な る.

対 す る 相 対 ハ ザ ー ド λ(t￨z)/λ(t￨0)の 対 数 な の で,対

ザ ー ド(log relative hazard)あ 予 後 指 数(prognostic 

る い は 対 数 相 対 危 険 度 と 呼 ば れ,医

index)と

も 呼 ば れ る*１).式(3.5)を

数 相 対ハ 学分野 では

式(3.2)に

代 入 し

て, λ(t￨z)=λ0(t)exp(βTz)  と な る.こ

の 式 が 一 般 に 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル と し て 用 い ら れ る が,実

比 例 ハ ザ ー ド性(式(3.2))以   図3.2を

        

み る と,年

外 に 対 数 線 形 性(式(3.5))の

度 と 性 の 効 果,な

(3.6) は本 来 の

仮 定 も 含 ん で い る.

ら び に 年 齢 の 効 果 も近 似 的 に 比 例 ハ

ザ ー ドモ デ ル に 従 っ て い る こ と が わ か る.こ

の ほ か,多

くの 薬 効,毒

物 の効果

も 近 似 的 に 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 う こ と が 確 認 さ れ て い る.   式(3.2)を

満 た す ハ ザ ー ド関 数 λ(t￨z),λ0(t)の Λ(t￨z)=∫t0λ(u￨z)du,Λ0(t)=∫t

累積 ハ ザ ー ド

0λ0(μ)du

を,ハ ザ ー ド関 数 か ら生 存 時 間 関 数 を求 め る公 式(1.5)に 代 入 して S(t￨z)=exp{-Λ(t￨z)},S0(t)=exp{-Λ0(t)}

と な る.さ

ら に Λ(t￨z)=Λ0(t)γ(z)を

代 入 し て,

S(t￨z)=S0(t)γ(z) 

と な る.両

*１)βTzを

           

(3.7)

辺 の 対 数 を と る と,

単 に対 数 ハ ザ ー ドと呼 ぶ の は正 確 で は な い

.対

数 ハ ザ ー ド はlogλ0(t)+βTzで

あ る.

図3.2 

昭 和51年

お よび55年

に お け る 日本 人 の 死 亡 率

(厚生 省 人 口動 態 調 査 よ り抜 粋) ４つ の 死 亡 率 曲 線 は35歳 以 上 で ほ ぼ 直 線 で年 齢 に よ らず一 定 の 値 だ け異 な る (矢 印 の 年 齢 階 級 は 昭 和 一 桁 世 代 男性 の異 常 な死 亡率 に よ る例 外 で あ る).

とな るが,こ

れ は 負 の 数 な の で両 辺 に-を

か け て さ らに 対 数 を と る と,

log{-logS(t￨z)}=log{-logS0(t)}+logγ(z) 

         (3 .8)

とな る.累 積 ハ ザ ー ドを用 い て 表 現 す る こ とに よ り応 用 上 重 要 な関 係 式 logΛ(t￨z)=logΛ0(t)+logr(z)

を 得 る.さ

ら に 対 数 線 形 性(式(3.5))が

成 立 す る と き は,

log{-logS(t￨z)}=log{-logS0(t)}+βTz           

と な る.最 後 の ２つ の 式 は 次 章 でCoxモ

(3.9)

デ ル の 適 合 度 を確 認 す る 際 に用 い ら

れ る.   式(3.7)は

比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル の 別 表 現 で あ る が,比

Lehmann対

立 仮 説(Lehmann 

Lehmann対

立 仮 説 と は,対

h(F)で (rank)を

alternative)を

例 ハ ザ ー ドモ デ ル が

満 た して い る こ と を示 して い る.

立 仮 説 の 分 布 Ｇ が 帰 無 仮 説 の 分 布 Ｆ の 関 数G=

表 さ れ る 場 合 を い う.Lehmann対

立 仮 説 の も と で は,観

用 い た 検 定 統 計 量 の 対 立 仮 説 で の 分 布 が,ｈ

測 値 の順 位

の み に 依 存 し て 決 ま り,

Ｆ,Ｇ

と は 無 関 係 に な る と い う 性 質 が あ る(Razzaghi 

る と,Lehmann対

立 仮 説 の も と で は,順

ト リ ッ ク検 定 統 計 量 と な る.こ る.特

et al.,1998).い

いか え

位 を用 い た 検 定 統 計 量 が ノ ン パ ラ メ

れ は 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 理 論 的 メ リ ッ トで あ

に セ ン サ ー 標 本 で は 観 測 値 そ の もの の 利 用 が 困 難 で 観 測 値 の 順 位 に 頼 ら

ざ る を 得 な い 状 況 が 一 般 的 な の で,順

位 の 分 布 が も と の 分 布 Ｆ,Ｇ に 依 存 し な

く な る 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 効 用 は 大 き い.比

例 ハ ザ ー ド性 と順 位 は 深 い 関 係

に あ る.ロ

グ ラ ン ク検 定 も こ れ か ら 述 べ るCox回

帰 法 も死 亡 順 位 しか 用 い て

い な い.ま

た ６章 で 述 べ る 周 辺 尤 度 法 は 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル の も と で の 順 位 統

計 量 の 分 布 を 直 接 計 算 に よ り求 め て い る.   ２章 で ロ グ ラ ン ク検 定 は ２群 間 の 違 い が 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 う と き は, 死 亡 順 位 に 重 み を つ け て 加 え た 統 計 量(線 形 ラ ン ク 統 計 量)の 最 大 の 検 出 力(locally  most  powerful)を

なかで相 対 的 に

も つ こ と を 述 べ た.こ

の こ と は,ロ

グ ラ ン ク検 定 以 外 の 検 定 の 検 出 力 が 一 般 に 低 い こ と を 意 味 し な い.実

際,た

え 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た さ な い ２群 で も そ れ ら の 累 積 ハ ザ ー ド Λ が,任 tに つ い て Λ(t｜z=1)≧

Λ(t｜z=0)を

る 区 間 で 成 立 す る な ら ば,順

満 た し,か

つ Λ(t￨z=1)〉

Λ(tlz=0)が

用 い て い い か え る と,一

生 存 率 曲 線 が 常 に 他 方 よ り上 に あ り完 全 に 一 致 す る こ と が な い(す ら ば,た

意の あ

位 に 重 み をつ け て 加 え た 統 計 量 の ほ とん どは 標 本

数 を 大 き くす れ ば 検 出 力 は １ に な る.式(1.5)を

ら な い)な

と

と え 比 例 ハ ザ ー ド性 が 成 り立 た な い と き で も,線

統 計 量(linear  rank  statistics)を

方の

なわち交 わ 形 ラン ク

用 い る検 定 は 標 本 数 が 大 き け れ ば有 意 な結 果

に な る こ と を 示 唆 し て い る.

3.3  回帰 係 数 推 定 の た め の 部分 尤度 法

  比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル で の 回 帰 係 数 は 通 常Coxに

よ り提 唱 さ れ た 部 分 尤 度 法

に よ り推 定 され る.こ の ため 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に部 分 尤 度 法 を適 用 す る こ と を一 般 にCox回

帰 法 と呼 ぶ. Cox回

帰 法 に よ る解 析 結 果 を正 し く解 釈 す る に

は 部 分 尤 度 を理 解 す る必 要 が あ る.部 分 尤 度 は ロ グ ラ ン ク検 定 の 考 え 方 に 多変 量 ロ ジ ス テ ィ ッ クモ デ ル の 技法 を適 用 して 多変 量 に し た だ け の簡 単 な もの で あ るが,こ

の 節 で は数 式 を用 い て そ の 原 理 を解 説 す る.な お 部 分 尤 度 に 対 応 す る

全 尤 度 と 両 者 の 関 係 に つ い て は6.3節   観 察 さ れ た 死 亡 数 を Ｄ,観

で 解 説 す る.

察 さ れ た 死 亡 時 間 をt1,…, ti,…, tDと す る.死

時 間 は す べ て 異 な る と す る(i≠jな

ら ばtｉ≠tj).部

               

… ×Li×

た だ しLiは, 

L=L1×

分 尤 度 Ｌ は,

… ×LD

tiに 死 亡 し た 症 例 の 番 号 を(ｉ)と 書 き, tiの 直 前 ま で(死 亡 も脱

落 も せ ず)観 察 さ れ て い た 症 例 の 集 合 をRiと

と書 か れ る.い   Li=死

亡

す る と,

い か え る と,

亡 症 例 の ハ ザ ー ド/生 存 を 確 認 さ れ て い た 症 例 の ハ ザ ー ドの 総 和

と な る.Riはtiで 呼 ば れ る.さ

の ア ッ ト リ ス ク(at  risk)ま

て,⊿

た は リス ク セ ッ ト(risk  Set)と

を 小 さ い 正 の 数 とす る と,

      Pr{jはti+⊿

ま で に 死 ぬ ｜jはtiの 直 前 に 生 き て い る}≒ λ(ti｜zj)⊿

で あ る か ら,

≒Pr{(i)が と な る*1).死

だ け が こ れ か ら ⊿ の 間 に 死 ぬ}

亡 が 発 生 し た 時 点 ご と に,そ

ら れ た と し て,死 る*2}.こ

死 亡 ｜Riの 内 の1人

の 時 点 に 生 存 して い る症 例 が 与 え

亡 確 率 を 計 算 す る 考 え 方 は ロ グ ラ ン ク検 定 と共 通 して い

こ で 比 例 ハ ザ ー ドの 仮 定(式(3.2))を

用 い る と,

(3.10) と な り(λ0は 分 母 分 子 で 相 殺)さ

ら に 対 数 線 形 性 の 仮 定(式(3

.5))を 用 い る と,

(3.11) *１)リ ス クセ ッ トＲ の うち の 特 定 の 個 体 ｊだ け が 死 ぬ確 率 は 正 確 に い う と ,

  と な るが,積 の 項 は ほ とん ど １で分 母 分 子 で 相 殺 され るの で,通 常 は 本 文 の よ うに 書 か れ る. *２)部分 尤 度 の 正 当性 な らび に有 効 性 は1980年 以 後 に な っ て,マ ー テ ィ ンゲ ー ル 理 論 を用 い て 確 立 さ れ た(Andersen  et al.,1982,1993)が,基 本 の ア イデ ィ アはMantelに よ り疫 学研 究 の た め の 方 法 と して 開 発 され た もの で あ る.

と な る.こ

れ は ｔ と も λ0と も 無 関 係 で あ る.こ

の 積 を と り部 分 尤 度

(3.12) を得 る.こ れ は 通 常Coxの

部 分 尤 度 と呼 ば れ る.対 数 部 分 尤 度 は,

(3.13) た だ し,Σiはi∈Dの

和 を 示 す.

  ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド とセ ン サ ー 例 が 尤 度 に 残 っ て い な い の が ポ イ ン トで あ る.セ

ン サ ー 例 は 分 母 に の み 寄 与 す る.ま

時 間 の 順 位(rank)に

た,実

際 の 死 亡 時 間 で は な く,死

亡

し か 依 存 し な い の が 特 徴 で あ る.

対 数 尤 度 を 回 帰 係 数 で 微 分 して ス コア ー 関 数U(β)(ベ

ク トル)を 得 る,

(3.14) も う １ 回 微 分 し て-を I(β)=-

つ け る こ と に よ り,情

報 量 関 数(行 列)を 得 る,

∂U/ ∂β

Ｕ と Ｉ の 意 味 を 理 解 す る た め に,wj=exp(βTZj),  Wと

お き(簡 単 の た め に ｉは 省 略 さ れ て い る)書

と な る.最

大 部 分 尤 度 法 で はU=0に

の 大 き さ に 比 例 し て い る の で,死

察 情 報 量(observed 

し て 正 値 対 称 行 列 で あ る こ とは,そ

き か え る と,

亡 症 例 に お け る 共 変 量ziの

和 が,ハ

ハ ザー ド ザー ド

和 と等 し くな る よ うな β を求 め て い る

information)I(β)が

あ らゆ る β の値 に対

れ が 通 常 の 重 み 付 き分 散 行 列 の 形 を し て い

る こ と か ら も わ か る.微

積 分 の 言 葉 で い う な ら ば,対

数 は β)で 凸 で あ り,ユ

ニ ー ク な 最 大 値 が 存 在 す る.こ

値 の 発 見 に はNewton‐Raphson法

E=Σjwjzj/

な る よ う な β を 求 め る.wjは

で 重 み づ け さ れ た 共 変 量 の 平 均 値Eiの こ と に な る.観

W=Σjwj, 

が 有 効 で あ る.今

数 尤 度 は 全 空 間(独 立 変 の よ う な状 況 で の最 大 得 て い る β がU(β)=0

を 満 た さ な い と き は よ り よ い 推 定 値 と し て,β+I(β)-1U(β)を

用 い る,通

常

は ５回以 内 の 繰 り返 しで最 尤 推 定 値(MLE)β*に   特 定 の 係 数 βκに つ い て の 仮 説H0:β

達 す る.

κ=0の

検 定 は,β*κ の 推 定 標 準 誤 差

{I(β*)-1κ κ}1/2を用 い て,β*κ/{I(β*)-1κ κ}1/2の絶 対 値 が1.96以 水 準 で βκ≠0と

さ れ る.こ

尤 度 比 検 定 を 行 う に は,β

れ がWald検

定 で あ る.対

上 の と き に5%有

数 尤 度 ι(β*)を 用 い て

か ら βκを 除 い て 次 元 が １つ 減 っ た ベ ク トル γ で の

対 数 尤 度 ι(γ*)を 求 め,X2=2{ι(β*)-ι(γ*)}がH0の 分 布 に 従 う こ と を 用 い て,X2が3.84以 る.κ

意

も と で 自 由 度 １の χ2

上 の と き は5%有

意 水 準 で βκ≠0と す

個(κ ＞1)の 変 数 の 回 帰 係 数 が 同 時 に ０か ど う か の 検 定 は 尤 度 比 検 定 が

原 理 的 に 簡 単 で あ る.上

で 述 べ た βκの 検 定 の と き と 同 様 に,γ

た 共 変 量 の 係 数 と し て 対 数 尤 度 を 求 め,X2=2{ι(β*)-ι(γ*〉}がH0の 自 由 度 κ の χ2分 布 に 従 う こ と を用 い て 検 定 す る.H0:β=0の 回 帰 係 数 が ０,す U(0)I(0)-1/2が

もとで 検 定(す べ て の

コ アー検 定 統 計 量

帰 無 仮 説 が 真 の と き に 漸 近 的 に 自 由 度 ｍ の χ2分 布 に 従 う こ と

を 用 い て 行 え る.統 あ る.一

な わ ち モ デ ル 全 体 の 検 定)は,ス

を κ次 元 落 ち

計 ソ フ トの 出 力 に は 以 上 の 統 計 量 が 出 力 さ れ る の が 普 通 で

方 特 定 の βκに つ い て の ス コ ア ー 検 定 と,複

０か ど う か と い う 複 合 仮 説 を検 定 す る た め のWald検 を 要 す る こ と と,比

数個 の回帰係数 が 同時に 定 に つ い て は さ ら に計 算

較 的 に 精 度 の 落 ち る こ と も あ る の で,特

別 な場 合 を除 い て

出 力 さ れ な い.

3.4  生 存 率 曲 線

  回 帰 係 数 β の 推 定 値 β*を 得 た な ら ば,次 推 定 値 が 得 ら れ る.λ0(t)の と し て 扱 い,得 …

てtiの

推 定 法 に は い く つ か あ る が,い

ら れ る 生 存 率 曲 線 はKM曲

,tDで 値 が 変 わ る.KM曲

に ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド λ0(t)の

線 と 同 じ く,観

線 で は,qi=1-di/niを

直 後 の 生 存 率 を 求 め た.個

ず れ も β*を 真 値 察 死 亡 時t1,…,ti,

右の 直 前 の 生 存 率 に か け

体 の ハ ザ ー ドが 異 な る と き は ハ ザ ー ド値 を

用 い て,

(3.16) S0(t)=S0(ti)qi,for 

ti＜t≦ti+1 

                (3.17)

と修 正 す る.

共 変 量 に特 定 の 値 ｚ を指 定 した と きの生 存率 曲 線 は, ω=exp(β*Tz) と 書 け ば,(3.7)か

ら,

S(t￨z)=So(t)ω と な る.こ

れ は 調 整KM曲

関 数 で あ る が,階

線(adjusted 

              KM 

curve)と

(3.18)

呼 ば れ る.こ

れは階段

段 関 数 を 連 続 的 に 結 ぶ 曲 線 も提 案 さ れ て い る(Link,1979).

生 存 率 曲 線 の 求 め 方 の 原 理 に つ い て は ６章 で 解 説 す る.

  生 存 率 曲 線 の95%信

頼 区 間 も多 く提 唱 され て い る が(Andersen 

et al.,1993

他),前 提 条 件 の 現 実 的 意 味 が 必 ず し も明 確 で な い こ と,計 算 が 複 雑 な た め 精 度 に不 安 が あ る こ と,お

よび 実 践 で 必 要 とな る こ とは稀 なの で,本 書 で は扱 わ

な い こ と と した.

3.5  変

数

選

択

  本 節 で は共 変 量 が 複 数 あ る と きの 問 題 を扱 う.今 後,回 帰 モ デ ル に伝 統 的 な 用 語 を 用 い る た め,共

変 量 を 単 に 変 数 と も呼 ぶ.Coxモ

デ ル を用 い る応 用 例

で は,生 存 時 間 に 影 響 を与 え て い る と推 測 され る変 数 を 多数 用 意 して,本 当 に 影 響 を与 え て い る 変 数(例:危 の 変 数(例:薬

険 因 子)を い くつ か 抽 出 し た り,あ る い は特 定

効)の 有 意 性 を 検 定 す る こ とが 多 い.い ず れ にせ よ,最 適 な ハ

ザ ー ドモ デ ル を構 成 す るの に 必 要 十 分 な変 数 と回 帰 係 数(+標 る必 要 が あ る.注 意 す べ き こ とは,そ

準 誤 差)を 求 め

の結 果 は 同時 に ハ ザ ー ドモ デ ル に 組 み 込

まれ て い た 変 数 に依 存 す る こ とで あ る.精 密 な解 析 に お い て は,組 み 込 ま れ て い た変 数 の 関 数 型 に も依 存 す る.変 数 は 定 数 型/時 間 依 存 型,外 部 型/内 部 型 と い っ た統 計 学 的 観 点 か ら の分 類 が 可 能 で あ り,そ れ ぞ れ に 用 い 方 と結 果 の解 釈 に は 注 意 が 必 要 で あ る.い

い か え る と,Cox解

析 を行 う こ と は ハ ザ ー ドモ デ

ル の選 択 を行 う こ と と同値 な の で あ る.   モ デ ル選 択 の主 目的 は,用 意 さ れ た変 数 の 中 か ら,予 測 に適 した 変 数 の 組 み 合 わせ を発 見 す る こ と とい え る.モ デ ル 選 択 の 戦 略 は 線 形 重 回 帰 や ロ ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 モ デ ル 等 の 回 帰 モ デ ル す べ て に共 通 す る こ とな の で(Matthews,

1998),詳

細 に は ふ れ ず,例

を あ げ て 解 説 す る に と ど め る .Cox解

繁 に 用 い ら れ て い る ス テ ッ プ ワ イ ズCox回

帰 法(stepwise 

は 各 ス テ ッ プ で 「不 必 要 な 変 数 を 除 去 し,必

Cox‐regression)で

要 な 変 数 を 追 加 す る 」こ と を 行 う.

除 去 す る変 数 も 追 加 す る 変 数 も な く な っ た と き に 終 了 す る.そ 組 み 合 わ せ を 選 択 さ れ た 変 数 と呼 ぶ.最

析 で 最 も頻

の と きの変 数 の

初 に す べ て の 変 数 を 入 れ て お く後 ろ向

き 法(backward)と,最

初 は 変 数 を 入 れ て お か な い 前 向 き 法(forward)と

る.各

ず 今 入 っ て い る 変 数 の 組 み 合 わ せ で の 対 数 尤 度 ι と,

ス テ ッ プ で は,ま

が あ

そ の 中 か ら あ る 変 数 を 除 去 し た と き の 対 数 尤 度 ι*を 求 め,X2=2(ι-ι*)が ら か じめ 決 め ら れ た 値 Ｃ 以 上 な ら 必 要,以

下 な ら 不 要 と す る.「 そ の 変 数 の 回

帰 係 数 の 値 が ０」 と い う 帰 無 仮 説 が 真 の と き に は,X2は χ2分 布 に 従 う こ と か ら,3.84に 多 い.不

近 い 切 り の よ い と こ ろ でC=4と

Ｃ 以 下 な ら不 要

to-remove)と

入 れ る と き のC(F-to-enter)と

,以

上 な ら 必 要 と す る.除

＜F-to-enter=4.0と

す る.Ｃ

に今

去 す る と き のC(F-

が ま っ た く 同 じ値 だ と,出

入 っ た り を 無 限 に 繰 り返 す 事 態 が 起 こ り得 る の で,例

た り

え ばF-to-remove=3.9

の 代 わ りに ｐ値 そ の も の を指 定 す る こ と も あ

の と き は 例 え ばp-to-remove=0.06＞p-to-enter=0.05と

複 数 の 変 数 の 出 し 入 れ を す る と き は,自 い る.変

す る こ とが

の 変 数 を 追 加 し た と き の 対 数 尤 度 ι*を 求 め,X2

=2(ι-ι*)が

る.そ

漸 近 的 に 自 由 度 １の

要 な 変 数 を 次 々 と 除 去 し 終 え た と き の 対 数 尤 度 を ι とす る と,次

入 っ て い な い 変 数 を 選 び,そ

あ

由 度=変

数 の数

す る.一

度 に

の χ2分 布 の%点

を用

数 選 択 規 準 に い わ ゆ る ゴ ー ル ド ス タ ン ダ ー ドが あ る わ け で は な い が

(Brown,1998),最

終 の モ デ ル に 含 ま れ る 変 数 は 原 則 有 意 な も の に 限 る こ とが

勧 め ら れ る(Matthews,1998).

  以上 の 手 順 を具 体 例 で解 説 す る.長 崎 市 に 原 爆 が 投 下 され た と きに,爆 心 か ら2000m以

内 で 被 爆 し,推 定 被 曝 線 量1rad以

年 １月 １ 日)年 齢 が30歳

以 上 で70歳

ト調 査 デ ー タ を用 い る.18年

上 で,研

以 下 の 男 性1401人

間 の 観 察 期 間 中 に129人

究 観 察 開 始 時(1970 を対 象 と し た コ ホー

が 癌 で死 亡 し た.癌 以

外 の 死 因(競 合 リス ク)に よ る死 亡 は セ ン サー と した(こ の 扱 い の 正 当性 は ６章 で 解 説 す る).危 険 因 子 で あ る被 曝 線 量DOSE=推 あ る年 齢AGE,を DOSEの

解 析 に 用 い た.被

自然 対 数LDも

用 意 し た.

定 線 量/100,と

交 絡 因子 で

曝 線 量 の 影 響 は 線 形 と は 限 ら な い の で,

表3.3  (ａ)基

原 爆 被 曝 デ ー タのCox解

析

礎統計量

(ｂ)STEP 

NUMBER 

０  モデ ル に変 数 は 一 つ も入 って い な い

(変数 ご との除去 また追加の統計 量)

(ｃ)STEP 

NUMBER 

１  AGEが

入る

対 数 尤 度=-852.3317 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=100.04  モ デ ル 全 体 で の χ2=110.99 

DF=1 

p=0.0000

DF=1 p=0.0000

(変数 ごとの除去 また追加 の統計量)

(ｄ)STEP 

NUMBER 

２  LDが

入る

対 数 尤 度=-849.4478 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=5.77  モ デ ル 全 体 で の χ2=113.51 

DF=1  DF=2 

(変数 ご との除去また追加の統計量)

p=0.0000

p=0.0163

  統 計 ソ フ トの 出 力 を 編 集 し た 結 果 を 表3.3に 量,症 例 数,死 亡 例 数

示 す.ま

ず 各変数 の 基本 統 計

セ ン サ ー 数 が 示 され て い る.STEP 

NUMBER 

０で は

各 変 数 ご と に,そ の 変 数 の み を追 加 し た と きの 「対 数 尤 度 」,尤 度 比 検 定 に よ る 「追 加 の χ2値」 と 「ｐ値 」が 示 され て い る.AGEが あ る こ とが わ か る.STEP 

NUMBER 

最 初 に 入 れ るべ き変 数 で

１で は,AGEを

尤 度 と検 定 統 計 量 の 繰 り返 しの 表 示 に 加 え て,ス 全 体 で の χ2」と して示 され て い る.さ

組 み こ ん だ 現 在 の対 数

コア ー 検 定 統 計 量 が 「モ デ ル

らに 回 帰係 数 と標 準 誤 差(SE),Wald検

定 統 計 量(係 数/SE)お

よ び 年 齢 １歳 当 た りの相 対 ハ ザ ー ド(EXP(係

さ れ て い る.ま た,次

に 入 れ る候 補 で あ るDOSEとLDを

値 と ｐ値,そ

れ と対 数 尤 度 の値 が 示 さ れ て い る.LDが

こ とが わ か る.STEP  て,AGEとLDの

NUMBER 

２で はLDに

追 加 し た 場 合 の χ2 追 加 す べ き変 数 で あ る

関 す る情 報 の 繰 り返 しに 加 え

回 帰 係 数 が と も に ０と い う帰 無 仮 説 の ス コ アー 検 定 統 計 量

(モ デ ル 全 体 で の χ2=113.51,DF=2)と る.AGEとLDを 係 数,標

数))が 示

そ の ｐ値(p=0.0000)が

示 されて い

ハ ザ ー ドモ デ ル に 同 時 に 組 み 込 ん だ と きの そ れ ぞ れ の 回 帰

準 誤 差 等 の情 報 が 次 に 出 力 さ れ て い る.最 後 に,２ つ の 変 数 が 入 っ た

後 で は,DOSEを

追 加 す る こ とに よ る 尤 度 の 向上 は ほ とん ど ０で あ る こ とが

示 さ れ て い る.こ 0.0795AGE+0.2021 

こ で 計 算 が 終 了 し た.結 論 と して,用 LDが

意 され た変 数 で は

最 適 の ハ ザ ー ドモ デ ル で あ る.

3.6  時 間 依 存 型 共 変量

  通 常Coxモ

デ ル で用 い られ る共 変 量 は,観 察 開 始 時(ベ ー ス ラ イ ン)の 値 と

さ れ る.こ れ を強 調 す る と きに は定 数 型 共 変 量(fixed  covariate)と もあ る.例 え ば 観 察 開 始 時 の 年 齢AGEが30な 観 察 期 間 を通 じてAGE=30と 年 齢(30+t)を

ら ば,そ

い うこ と

の個 体 の ハ ザ ー ドは

して 計 算 され る.ｔ 年 後 の ハ ザ ー ドの 計 算 に 実

用 い た と して も,部 分 尤 度 の ス コア ー(式(3.14))に

代入すれ

ば ｔは 相 殺 され るの で 結 果 に 影 響 の な い こ とが わ か る.一 方 血 圧(変 数 名 を BPと

す る)の よ うに 個 体 ご とに 変 動 す る値 で も,観 察 開 始 時 の 値 を用 い る こ

とが 多 い.観

察 開 始 時 の 値 がBP=160と

す る と観 察 期 間 を通 じてBP=160の

値 をハ ザ ー ドの 計 算 に用 い る.解 析 結 果 は 「観 察 開 始 時 にBP=160の

人 の観

察 期 間 中 の 相 対 リ ス ク 」 と い う解 釈 を 与 え る.も そ の と き のBPの

値 を 用 い る と,明

ら が に 結 果 は 異 な り,そ

な い.年

齢 と と も に 心 疾 患 リ ス ク が 高 ま る と,BPの

の で,そ

のBPの

を 有 す る.疫

の解 釈 は 明 快 で は

値 も 高 く な る傾 向 が あ る

値 は 原 因 と い う よ り も代 理 変 数(surrogate 

variable)の

性 質

学 で い う と こ ろ の,「 原 因 か ら結 果 に い た る 中 間 の 変 数(interme

diate  variable)」

に な る の で,そ

い て 原 則 避 け る べ き で あ る.典 を 時 間 で 積 分 し た 値)が

1)量

し ｔ年 後 の ハ ザ ー ドの 計 算 に

の 変 数 を解 析 に 用 い る こ とは 特 別 な場 合 を除 型 的 な 時 間 依 存 型 変 数 と し て,累

あ る が,こ

反 応 効 果 実 験 型:マ

積 量(変 数 の 値

れ に は い くつ か の 異 な る状 況 が 考 え られ る .

ウス を い くつ か の 群 に分 け て,各 群 に 異 な る一 定

量 の ガ ンマ 線 を長 期 に わ た り毎 週 照 射 して,発 癌 効 果 を調 べ る 目的 の 実 験 を行 っ た.⇒

群 間 の 違 い に 興 味 が あ る の で,毎

回照 射 す る一 定 量 を 各 群

の 個 体 の 共 変 量 とす れ ば 目的 は達 成 さ れ る. ２)大 域 環 境 変 数 型:窒 素 酸 化 物(NOx)の め に,い

くつ か の 地 点 でNOx量

呼 吸器 疾 患へ の影響 を調べ るた

を毎 日測 定 した.⇒

等 し い の で,各 地 点 での 平 均NOx量

観察 期 間は各地 点で

が 適 当 とい え る.

３)局 所 環 境 変 数 型:放 射 線 技 術 者 に お け る被 曝 線 量 と健 康 状 態 の 関 係 を 調 べ るた め に,フ

ィ ル ム バ ッ ジ を衣 服 に 装 着 して もら い,定 期 的 に被 曝 総 線

量 を測 定 した.⇒

業 務 内容 が 観 察 期 間 を通 じて 一 定 して い る な ら,各 人

の １年 当 た り平 均 被 曝 線 量 が 適 当 で あ ろ う,被 曝 総 線 量 は健 康 で長 く働 い た 人 ほ ど大 きな 値 に な るの で,被 曝 線 量 の 多 い ほ ど健 康 とい う関 係 が 導 か れ る.そ の 不 都 合 を何 らか の工 夫 に よ り調 整 しな い か ぎ り不 適 で あ る. ４)フ

ィ ー ドバ ッ ク型:あ

る薬 剤 の 治 療 効 果 を調 べ るた め に,対 象 の疾 患 を

有 す る患 者 に 来 院 の た び に,一 定 量 を処 方 し た.⇒

こ れ は ３)と似 て い る

が 根 本 的 に 異 な るの は,来 院 は個 人 の 意 志 に 依 存 して い る点 で あ る.調 子 が よい と来 な い か も知 れ な い し,健 康 に留 意 し て い る患 者 は頻 繁 に 来 るか も知 れ な い.し

た が っ て,平 均 投 与 量 は疫 学 で い う中 間 変 数 に 当 た る可 能

性 が あ る.こ の 場 合 の 薬 剤 の効 果 を調 べ る に は,患 者 の 背 景 因子 も来 院 の た び に 調 査 し,適 当 な仮 定 の も とに解 析 の た め の 生 物 統 計 モ デ ル を構 成 す る必 要 が あ る. 一 般 に 時 間 依 存 型 変 数 の 取 り扱 い に は

,統 計 学 以 外 の 分 野 の知 識 が 必 要 な こ

とが 多 い.し

か し,統 計解 析 にお い て は デ ー タ収 集 者 で も充 分 な知 識 を有 し な

い こ とが あ るの で,決 定 的 判 断 の で きな い こ と もあ る.そ の とき に は,様 々 な 仮 説 を検 討 しな が ら探 索 的 な解 析 を行 う こ とに な る.

3.7

交互 作 用 効 果

  興 味 あ る変 数 の 効 果 が他 の あ る変 数 の 値 に 強 く依 存 す る こ と もあ る.例

えば

男 性 に は よ く効 くが 女 性 に は 効 か な い と い う治 療 も あ る.ま た 原 爆 被 爆 生 存 者 に お け る被 曝 線 量 に 応 じた 発 癌 効 果 は 男 性 で顕 著 に 高 い.こ れ は男 女 の免 疫 力 の 違 い と さ れ て い る.こ の よ うな 現 象 を交 互 作 用 効 果(interaction)ま 単 に 交 互 効 果 と呼 ぶ.交 が あ る.例

た は簡

互 効 果 を推 定 す る に は,交 互 効 果 変 数 を定 義 す る必要

え ば,性 別(SEX)と

被 曝 線 量 の影 響 に 交 互 効 果 が期 待 さ れ る と き

に は,性 別 と対 数 線 量 をか け 算 して 得 ら れ る変 数SEXLD=SEX×LDを

定義

し,次 の ハ ザ ー ドモ デ ル logλ(t￨z)=λ0(t)+βaAGE+βsSEX+βdLD+βsdSEXLD

を用 い てCox解

析 す る.年 齢(AGE),性

互 効 果(SEXLD)を

別(SEX),対

数 線 量(LD)そ

共 変 量 と した ス テ ッ プ ワ イ ズ解 析 の 結 果 を表3.4に

して交 示 す.

最 終 ス テ ップ をみ る と,交 互 効 果 は有 意 で な い の で,男 女 間 で 異 な る量 反 応効 果 が あ る とい う証 拠 は得 られ な か っ た.LDの

係 数 は 男 性 だ け の と き よ り も小

さ い の で,女 性 に 量 反 応効 果 が あ っ た と して も,男 性 よ り小 さ い こ とが 示 唆 さ れ る.実 際 女 性 だ け で は 回 帰 係 数 は有 意 で は な か っ た.し か し例 数 が 増 え た た め,SDは

小 さ く な り(0.0867→0.0640),有

意 度 も 高 ま っ て い る(0.0163→

0.0081).   頻 繁 に あ る質 問 「交 互 効 果(SEXLDの の 場 合SEXお

よ びLD)の

係 数)は 有 意 に な っ た が,主 効 果(上

一 方 が 有 意 に な ら なか っ た と き に は,最 終 の モ デ ル

に 主 効 果 は 入 れ な くて も よい の か?」 に対 す る常 に 正 し い解 答 は もち ろん な い が,一 般 に は,主 効 果 も交 互 効 果 も含 め た 尤 度 比検 定 が 有 意 な ら,主 効 果 も最 終 モ デ ル に 含 め る こ と を勧 め る.統 計 学 的 論 理 で は それ で 問 題 な い し,応 用 上 も そ の 方 が 自然 な こ とが 多 い.   次 に 臨床 試 験 の 例 を紹 介 す る.癌 集 学 的 治 療 研 究 財 団 は1981年

か ら1988年

表3.4  (a)基

交 互 効 果 を含 め た解 析

礎統計 量

(b)STEP 

NUMBER 

０  モ デ ル に変 数 は一 つ も入 って い な い

(変数 ご との 除 去 ま た追 加 の統 計 量)

(c)STEP 

NUMBER 

１  AGEが

入 る

対 数 尤 度=-1712.3105 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=149.21  モ デ ル 全 体 で の χ2=163.28 

DF=1  DF=1 

p=0.0000

p=0,0000

(変数 ご との 除 去 ま た追 加 の統 計 景)

(d)STEP 

NUMBER 

２  SEXが

入 る

対 数 尤 度=-1698.1179 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=28.39  モ デ ル 全 体 で の χ2=198.34 

DF=1  DF=2 

(変数 ご との除去 また追加 の統計 量)

p=0.0000

p=0.0000

(e)STEP 

NUMBER 

３  LDが

入 る

対 数 尤 度=-1694.6074 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=7.02  モ デ ル 全 体 で の χ2=204.15 

DF=1  DF=3 

p=0.0081

p=0.0000

(変 数 ご と の 除去 また 追 加 の 統 計 量)

に か け て,数 種 の 免 疫 化 学 療 法 の 無 作 為 化 比 較 臨 床 試 験 を,全 国266の 胃癌 患 者6227名

を対 象 と して 実 施 し た(井 口,1992).24の

病院 の

計 測 され た 予 後 因

子 の う ち,臨 床 上 特 に 重 要 な 癌 の 進 行 度 を 示 す 指 標 で あ る ス テ ー ジ 分 類 (STG)と

癌 の 形 態 を 示 す 因 子 で あ るBorrmann分

(AGE)を

加 え た ３変 数 と そ れ ら の ２次 交 互 効 果 変 数STG×BORR,STG×

AGE,  BORR×AGEと テ ップ ワ イ ズCox回

類(BORR)*1)に

３次 交 互 効 果STG×BORR×AGEを 帰 法 の 結 果 を 表3.5に

年齢

共 変 量 と した ス

示 す.３ つ の 主 効 果 と ３つ の ２次

交 互 効 果 変 数 はす べ て 選 択 され た が,３ 次 交 互 効 果 の寄 与 は ほ とん ど ０で あ っ た.最 後 の 列 は 回 帰 係 数 を示 す.そ 算 した結 果 を表3.6に

の 係 数 を用 い て 各 症例 の 対 数 ハ ザ ー ドを計

示 す.計 算 式 は

0.83STG+0.71BORR+0.922AGE-0.19STG×AGE -0 .114BORR×AGE-0.098STG×BORR で,STG=BORR=AGE=0(最

も予 後 の よ い 症 例)を

ザ ー ド を 示 す.STG=BORR=0,AGE=1の BORR=0の

値 は0.92な

症 例 に お け る 年 齢 の 効 果 は0.92-0.00=0.92と

方,STG=BORR=3(最

も 予 後 の 悪 い 症 例)で

たBorrmann分

の で,STG= か な り 大 き い.一

の 年 齢 の 効 果 は3.75-3.74=

*１)組織 学 的 深 達 度 と組 織 学 的 リンパ 節 転 移 度 との 組 み 合 わ せ に よ り,ス した.ま

規 準 とした対数 相 対ハ

テー ジ分 類(０,１,２,３)を定 義

類 ７タ イ プ の う ち タ イプ １,２,５ は 同様 の 生 存 時 間 分 布 を 示 す の で,１ つ

に ま とめ て ４分 類 を 定 義 し た.年 齢 は60未

満 を ０,60以 上 を １ と した.

表3.5 

ス テ-ジ(STG),ボ

ー ルマ ン分 類(BORR),手

術 時 年 齢(AGE)お

それ らの 交 互 作 用 を 共 変 量 とす る ス テ ップ ワ イ ズCox回

よび

帰解 析 の 結 果

２つ の変 数 の 交 互 作 用 は 有 意.３ つ の変 数 の 交 亙 作 用 独 自 の寄 与 は 実質 的 に ０.

表3.6 

３つ の 因 子 を 層別 因 子 と して 得 られ る 各 層 の 対 数 ハ ザ ー ド前 表 の 係 数 に基 づ き計 算 さ れ た.

0.01と ほ とん ど ０で あ る.こ れ は 臨 床 で の 経 験 と よ く一 致 して い る.精 密 な解 析 が 要 求 され る と きは,交 互 効 果 変 数 を組 み 込 ん だ モ デ ル も検 討 す る こ とが 重 要 で あ る.

3.8 

必 要sample 

sizeの

計算 法

生 存 時 間 を エ ン ドポ イ ン トと し た臨 床 試 験 で の 必 要 症 例 数 は,厳 密 に い えば

様 々 な 要 因 に 依 存 す る.主 (primary  ン ス,中 で あ る.し

analysis)と

な 要 因 と し て,患

副 解 析(secondary 

者 の 不 均 一 性,多

analysis),治

重 比 較,主

療 効 果,コ

解析

ンプ ライア

間 解 析 が あ る.最

も 重 要 な 要 因 は 「真 の 治 療 効 果 の 大 き さ 」 の 予 測 値

か し な が ら,治

療 効 果 を 知 る た め に 試 験 を 計 画 す る こ と が ほ とん ど

な の で,「 期 待 さ れ る 効 果 の 大 き さ」 を も っ て 代 用 す る こ と が 通 常 行 わ れ て い る.例

え ば 癌 臨 床 試 験 で は 「生 存 率50%を60%に

ら れ て い る.具

向 上 」す る 効 果 が 一 般 に 用 い

体 的 に そ の 大 き さ を 求 め て み る.治

う 値 を と る 共 変 量 を ｚ と し,比

療 群 は １,対 照 群 は ０ と い

例 ハ ザ ー ドモ デ ル(式(3.7))を

仮 定 す る と,

logS(t￨z=1)=exp(β)logS(t￨z=0) が 成 り 立 つ の で,

と な る.S(t￨z=1)=0.6,S(t￨z=0)=0.5を こ の こ と か ら わ か る よ う に,比 60%に

代 入 す る と,β=-0.305を

例 ハ ザ ー ド性 の 仮 定 の も と で は 「生 存 率50%を

向 上 」す る 薬 効 を 観 察 す る の に,対

必 要 は な い.β 〓-0.305を

得 る.

照 群 の 生 存 率 が50%に

な る まで 待 つ

検 証 す れ ば よ い.

  通 常 は 患 者 は均 一 とい う仮 定 の も とで,必 要 症 例 数 が 決 定 され る.こ れ は解 析 も患 者 の 均 一 性 を仮 定 して行 う こ とを 意 味 しな い.む

し ろ,不 均 一 性 に 基 づ

く検 出 力低 下 を,解 析 法 の 工 夫 に よ っ て 防 が ね ば な らな い こ とを意 味 す る.い い か え る と,与 え られ た 症 例 と治療 効 果 に 適 したハ ザ ー ドモデ ル を構 成 す る 必 要 が あ る.適

したハ ザ ー ドモ デ ル を構 成 で きれ ば,患

者 は 均 一 とい う仮 定 の も

と で の 検 出 力 に 近 い 検 出 力 を期 待 で き るか らで あ る(４ 章 な ら び に ５章 で 解 説 す る).こ

こ で は,患 者 は均 一 で 途 中 脱 落 は な い(フ ォ ロ ー ア ップ 期 間 は 一 定)

と い う仮 定 の も とで の,必 要 症 例 数 算 出 法 を解 説 す る.モ デ ル は λT(t)=θ

と 表 さ れ る.λT,λcは 示 す 正 の 数(上

そ れ ぞ れ 治 療 群 と 対 照 群 の ハ ザ ー ド,θ

の 例 で はe-0.305).両

数 は ｄ 人 で あ っ た とす る.確 =1 ,対

λc(t)

は治療 効 果 を

群 に Ｎ 人 ず つ 割 り付 け ら れ,観

察 死 亡総

率 変 数 δkを 「ｋ番 目 の 死 亡 が 治 療 群 か ら な ら δk

照 群 か ら な ら δk=0」 と定 義 す る.Tk=δ1+…+δkはk+1番

の 起 こ る 直 前 の 治 療 群 に お け る死 亡 数 を 示 し,Tdは

目の 死 亡

治 療 群 の 総 死 亡 数 を 示 す.

途 中 セ ン サ ー は な い も の と す る.

  Tkと

「k+1番

目の 死 亡 が 正 確 に １例 起 き る」と い う条 件 が 与 え られ た と き

の δk+1の条 件 付 き確 率 は

k=0,1,…,d-1,た

だ しT0=0と

両 群 間 で の 患 者 数 の 比 を 示 す.し

し,γkはk+1番

目の 死 亡 の 起 こ る直 前 の

た が っ て 条 件 付 き期 待 値 Ｅ と分 散 Ｖ は

E(δk+1￨Tk,θ)=pk+1(θ) V(δk+1￨Tk,θ)=pk+1(θ){1-pk+1(θ)} と な る. Eθ=p1(θ)+…+pd(θ) Vθ=p1(θ){1-p1(θ)}+…+pd(θ){1-pd(θ)}

と 定 義 す る と,

は ｄ が 大 き い と近 似 的 に 標 準 正 規 分 布 に 従 う こ と を ２ 章 で 述 べ た.帰 H0:θ=1,対

立 仮 説H1:θ

が-1.96よ

＜1の 検 定 は,Zθ

り小 さ い か ど う か で 判 定 さ れ る.こ

(k=1,…,d-1),が

の検 定 で の 検 出 力 は

,

か し 実 際 に は 薬 効 は あ ま り大 き くな い の で γkは ほ ぼ 一

定 し て １に 近 い 値 で あ り,検 通 常 γk≡1と

代 入 し た統 計 量

大 き く な る に つ れ て 減 少 す る と い う 性 質 が あ る(Aka

zawa  et al.,1997).し

≒1/4な

に θ=1を

無仮説

出 力 低 下 は 無 視 で き る 程 度 で あ る.し

し て 検 出 力 を 計 算 す る(Freedman,1982).ま

の で,Vθ

≡d/4が

近 似 的 に 成 立 す る.こ

た が っ て,

た,pk(θ){1-pk(θ)}

れ ら を 代 入 し て,

と な る.Zθ

∼N(0,1)で

で 近 似 さ れ る.こ

あ る か ら,検

出力は

の 式 を 用 い て θ=e-0.305=0.7371の

死 亡 数 を ｄ とす る と,Pr{Z＜0.8416}=0.8で

を解 い てd=342と

な る.シ

と き に 検 出 力80%に

あ る か ら,方

な る

程 式

ミュ レー シ ョン に よ る と これ は ほ ぼ正 確 な値 で あ

る.両 群 に 同数 Ｎ の 症 例 を割 り付 け,観 察 期 間 内 に対 照 群50%,治

療 群40%

が 死 亡 す る な ら ば, 0.5N+0.4N=342 を解 い てN=380を

う る.し た が っ て,760が

必 要 症 例 数 とな る.観 察 期 間 が

短 く死 亡数 が 半 分 に 見 込 ま れ る と きは,観 察 死 亡 数 を342に 症 例 数 は倍 の1420と

す るた め に,必 要

な る.

  コ ンプ ラ イ ア ン ス は確 か に薬 効 の 大 きさ に影 響 を与 え る は ず で あ るが,仮 定 さ れ る薬 効 が こ の よ うに 憶 測 の域 を 出 な い 以上,予

測 され る コ ンプ ラ イ ア ン ス

に 応 じ た薬 効 減 少 を調 整 す る こ と は現 実 的 で は な い.む 60%に

し ろ 「生 存 率50%を

向 上 」は コ ン プ ラ イ ア ン ス も考 慮 し た薬 効 と仮 定 す る ほ うが 現 実 的 で あ

る.   最 近 の 臨床 試 験 で は,中

間解 析 が 倫 理 的 な 理 由 か ら実 施 され る傾 向 に あ る.

観 察 途 中 で 一 方 の 治 療 法 が 他 方 よ り も優 れ て い る こ とが 明 らか に な っ た 場 合 に,そ の 時 点 で結 論 を出 し,他 方 の 治 療 を受 け た患 者 に そ の優 れ た治 療 を施 す こ と を可 能 に す る た め で あ る.し か し中 間解 析 を厳 格 に 数 学 的 に 扱 う と,条 件 付 き検 定 を数 回 施 す こ と を考 慮 した 上 で の ｐ値 を0.05に す る た め に,面 倒 な 計 算 が 要 求 され る ば か りで な く,検 出力 低 下 も著 しい の で,極 端 に 必 要 症 例 が 増 加 す る.こ

の た め,最

近 の 主 要 医 学 文 献 を み る と,中 間解 析 を行 う と き は,

有 意 水 準 の ｐ値 を半 分 に す る便 法 が と られ て い る.中 つ の 検 定,観

間解析 は それ全 体 で １

察 終 了 後 に 実 施 され る通 常 の 主解 析 も １つ の独 立 し た検 定 とみ な

す の で あ る.通 常 はp=0.05な

の で,半 分 のp=0.025と

す る.

  主解 析 と副 解 析 は 独 立 した検 定 とみ な して,そ

れ ぞ れ に 独 立 した 有 意 水 準 を

設 け るの で,通 常 は 主 解 析 で の 症 例 数 を求 め れ ば よ い.   最 後 に 多重 比 較 に つ い て も,様 々 な有 意 水 準 算 出 法 が あ るが, 名 目上 のp値 /実 施 す る検 定 の数

設 定 す るp値= と す る,Bonferroniに な の で,実

よ る 算 出 法 が 実 用 的 で あ る.名

施 す る 検 定 の 数 が ４ な ら ば,設

共 変 量 の 分 布 と効 果,途

目 上 の ｐ値 は 通 常0.05

定 す る ｐ 値 は0.0125と

な る.な

お

中 セ ンサ ー も考 慮 した 検 出 力 の 推 定 を 行 う た め の シ

ミュ レ ー シ ョ ン プ ロ グ ラ ム も 多 く開 発 さ れ て い る(Akazawa 

et al.,1991).

練 習問 題 [問 題3.1] 

弾 倉 が10あ

る 拳 銃 が ２丁 あ る.一 方 に は １つ の 弾 丸 が,別

のに

は ２つ の 弾 丸 が 込 め られ て い る.こ れ ら を用 い て 以 下 の 変 形 ロ シ ア ンル ー レ ッ トを行 う.両 者 が 同 時 に発 射 して,一

方 が 実 弾 を発 射 した らゲ ー ム は 終 わ り と

す る.同 時 に 実 弾 を発 射 す る こ と もあ り得 る. (１)  １発 目 の 死 亡 確 率 の 比(大/小)は

い くつ か.

(２)  ２発 目 以 後 で 両 者 と も に 生 存 し て い る と い う 条 件 の も と で の ハ ザ ー ド の 比 を 求 め よ. (３)  比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル に 従 っ て い る か.従

っ て い る と し た ら,対

数 ハ

ザ ー ド比 は い くつ か. (４)  対 数 ハ ザ ー ド比 が 約0.3(ハ ン ル ー レ ッ ト を 構 成 せ よ.弾

ザ ー ド比 は1.35)に

な る よ う な変 形 ロ シ ア

倉 は い く ら で も大 き くで き る と仮 定 す

る. (５)  治 療 効 果 が 対 数 ハ ザ ー ド を0.3減

じ る と い う 意 味 を,変

形 ロ シア ン

ル ー レ ッ ト を 用 い て 示 せ. (６)  対 数 ハ ザ ー ド比 が 近 似 的 に ０,３,５ 構 成 せ よ. [問 題3.2] 

式(3.14)を

成 分 表 示 す る と,

と な る 変 形 ロ シ ア ン ル ー レ ッ トを

と な る.こ

れ を定 義 か ら 導 け.

[問 題3.3] 

式(3.16)に

[問 題3.4] 

式(3.6)を

り にz-c(た

お い て,β=0の

と き のqiを

求 め よ.

用 い て 得 た β の 推 定 値 を β と す る,共

だ し ｃ は 定 数)を

変 量 ｚの 代 わ

用 い る と 係 数 の 推 定 値 に 影 響 は あ る か.ま

た

z/cを 用 い た ら ｚ の 相 対 リ ス ク の 推 定 に 影 響 を 与 え る か. [問 題3.5] 

Coxモ

テ ー タ ス(z1),外 る とす る.z1の

デ ル の 共 変 量 と し て,健 科 手 術 の 有 無(z2),術

康 状 態 を示 す パ フ ォ ー マ ン ス ス

後 治 療 法 の 違 い を 示 す(z3)の

効 果 を 調 整 し た と き のz2とz3の

３つ が あ

合 同 の 効 果 を検 定 す る方 法 を

述 べ よ. [問 題3.6] 

共 変 量 ｚ は ３ つ の 名 目値(赤,白,青

の よ う に,値

に 大小 関係 が

な い 変 数)ａ,ｂ,ｃ の ど れ か １つ の 値 を と る と す る ．a=1,b=2,c=3と

コー ド

化 し て βzを 用 い る の は 明 ら か に 誤 り で あ る.そ

をA=

I(z=a),B=I(z=b)と 以 外 で は ０.Ｂ

定 義 し た と す る.Ａ はz=bの

Ｂ と も に ０ と な る.Coxモ

と き の み １で,そ

こ で ダ ミー 変 数 Ａ,Ｂ はz=aの

と き の み １ で,そ

れ 以 外 で は ０.z=cの

デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βaA+βbB)を

れ

と き は Ａ, 用 い る とす

る.

(１)

ａ と ｃの効 果 の 違 い を検 定 す る に は ど うす れ ば よ い か.

(２)

ｂ と ｃの効 果 の 違 い を検 定 す る に は ど うす れ ば よ い か.

(３)

ｚの 効 果 を検 定 す る に は ど うす れ ば よい か(分 散 分 析 に 相 当す る).

(４)

ａ と ｂの効 果 の 違 い を検 定 す るに は ど うす れ ば よ い か.

注 意:多 重 比 較 の 問 題 は考 え な い こ とに す る. [問 題3.7] 

前 問 で考 察 し た 共 変 量 ｚ以 外 に 連 続 値 を と る 共 変 量 ｘが あ る と

す る.ｘ の効 果 を 調 整 し た 上 で の ａ と ｃの 効 果 の 違 い を検 定 す る 方 法 を述 べ よ.ま た ｘ の効 果 を調 整 した上 で の ｚの 効 果 を検 定 す る方 法 を述 べ よ(共 分 散 分 析 に相 当 す る).

４ 比例 ハ ザ ー ド性 の検 証 と拡 張

4.1 

ま  え  が 

き

  こ の 章 で は比 例 ハ ザ ー ド性 を もた な い 変 数 を検 出 す る方 法,お な変 数 をCox回

よびその よ う

帰 法 で用 い る 方 法 を扱 う.こ の 記 述 が 矛 盾 を含 ん で い る よ う

に 感 じ る読 者 の た め に,今

ま で の 話 を簡 潔 に ま とめ て み る.統 計 学 で い うモ デ

ル とは デ ー タ に付 随 した 知 識 や 情 報 を有 効 に 用 い る た め の 仮 定 と い え る.ハ ザ ー ド(標 準 化 瞬 間 死 亡 率)と は,あ

る調 査 時 点 で 生 きて い る 人 が 次 の 調 査 時

点 ま で に死 ぬ 確 率 を そ の 間 の 経 過 時 間 で割 っ て 求 め る.今 生 き て い る個 体 が 「こ れ か らの １分 間 に死 ぬ 確 率 が0.001」 と 「こ れ か ら の10分

間に死 ぬ確 率 が

0.01」 と は ハ ザ ー ドに 変 換 す れ ば 同 じ値0.001/分 に な る.比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル 式(3.2)で

は,あ

る調 査 対 象 集 団 に お け る個 人 の ハ ザ ー ドは そ の 集 団 に 共 通 し

た ベ ー ス ラ イ ンハ ザ ー ド関 数 λ0(t)と個 人 に 固 有 の 値 γ(z)の 積 に な る こ と を 仮 定 し た.い

いか え る と,「 そ の 集 団 に お け る任 意 の ２人 の ハ ザ ー ドの 比 は 経

過 時 間 に よ らず 一 定 」 とい う こ とで あ る.例 時 で の ２人 のハ ザ ー ド比 が ２と した ら,生

え ば ２人 の 患 者 が い て,観

察開始

き て い る 間 は 観 察 期 間 を 通 して ２,

と い う仮 定 で あ る.そ れ ぞ れ の 患 者 の ハ ザ ー ド自体 は 調 査 時 点 ご とに 変 わ り得 るが,２ 人 の ハ ザ ー ドの 比 は 一 定 とい う わ け で あ る.さ

らに 個 人 間 のハ ザ ー ド

の 違 い は 共 変 量 ｚの 値 の 違 い で 表 され る と仮 定 さ れ る.以 上 が 成 立 す る と き, 共 変 量 ｚ は 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た す と い わ れ る.強 多 くの変 数 が そ れ を満 た す こ と も確 認 さ れ て い る.例

い仮 定 で あ るが,実

際に

えば 成 人 に お け る 男性 と

女 性 の 死 亡 率 の 比 は い ず れ の 年 齢 で もほ ぼ 一 定 な の で(図3.2),性

別 はCox

モ デ ル の仮 定 を満 た す 共 変 量 と い え る.   一 方 対 数 線 形 性 式(3.5)は,共

変 量 が 連 続 で あ ろ うが 離 散 で あ ろ うが,ま

た

い くつ あ ろ うが,そ れ らの重 み付 きの和 が トー タル の ハ ザ ー ドに な る とい う仮 定 で あ る.通 常 のCox回

帰 法 は,比 例 ハ ザ ー ド性 と対 数 線 形 性 を もつ 共 変 量

の 解 析 に,部 分 尤 度 を用 い る方 法 で あ る.比 例 ハ ザ ー ド性 ま た は 対 数 線 形 性 を もた な い 共 変 量 は そ の ま まで は通 常 のCox回

帰 法 に は組 み 込 め な い.し か し

な が ら,特 別 な工 夫 に よ りそ の よ う な共 変 量 で もCox回

帰 法 で正 し く解 析 で

き る こ とが あ る.本 章 で は 共 変 量 の 特 性 に 応 じ たCox回

帰 法 へ の組 み 込 み 方

を 扱 う.   比例 ハ ザ ー ド性 の 検 証 に は 大 き く分 け て,デ ー タの グ ラフ 化 とモデ ル検 定 法 とが あ る.検 定 と い う手 法 を用 い るの は む し ろ最 終 段 階 で の モ デ ル 選 択 に お い て で あ り,ま ず デ ー タ を グ ラ フ化 して 全 体 像 を確 認 す る こ とが 重 要 で あ る.グ ラ フ化 に お い て 最 も有 効 と さ れ て い る もの は,式(3.8)ま

た は 式(3.9)を

用い

たlog‐logプ ロ ッ ト法 で あ る.

4.2 

log‐logプ

ロ ッ ト と層 別

  3.7節

の 臨 床 試 験 デ ー タ へ の モ デ ル 適 合 性 を 検 討 す る.STG,BORR,

AGEの

３変 数 か ら 算 出 さ れ た 対 数 ハ ザ ー ド は ０か ら3.75ま

る.こ

の ハ ザ ー ドの 値 を 用 い て,患

ザ ー ド ＜1},G2={1＜ G4={対

者 を 以 下 の ４群 に 分 類 す る:G1={対

対 数 ハ ザ ー ド ＜2},G3={2＜

数 ハ ザ ー ド ＞3}.ハ

で に 分 布 して い 数 ハ

対 数 ハ ザ ー ド ＜3}そ

して

ザ ー ドの 推 定 値 は 共 変 量 の 値 を 用 い て い る の で,

共 変 量 の 値 の 組 み 合 わ せ で 患 者 を ４群 に 分 け た こ と に な る.４ 群 の 生 存 率 曲 線 Si(t)(i=1,2,3,4)をKM法(２ 4.1に

示 し た(BMDPILの

章)で 出 力).こ

ザ ー ドプ ロ ッ ト等 と 呼 ば れ る.さ め な 数(例

え ば 乱 数)を

近 す る で あ ろ う.し

求 め,そ

のlog{-logSi(t)}の

れ はlog‐logプ

て,も

値 を 図

ロ ッ トま た は 対 数 累 積 ハ

し 対 数 ハ ザ ー ドの 推 定 値 と し て で た ら

与 え て い た と す る と,４ 曲 線 は 区 別 が つ か な い ほ ど 接

た が っ て,４

曲 線 が 明 確 に 分 離 し て い る こ と は ハ ザ ー ドの

推 定 式 が あ る 程 度 適 切 で あ る こ と を 示 唆 す る.式(3.8)に

よ れ ば,４ 群 が 比 例

図4.1

表3.6の 対 数 ハ ザ ー ドの 値 で ４群 に分 類 し,群 毎 にKM曲 そ のlog‐logプ ロ ッ トを示 す.

ハ ザ ー ド性 を 満 た す 関 係 に あ る と き は ,そ 数 だ け ず れ て い る は ず で あ る.実

線 を求 め て,

の ４つ の 曲 線 は 時 間 に か か わ ら ず 定

際,図4.1は

そ の よ う な 関 係 を 示 し て お り,

４群 が 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た す 関 係 に あ る こ と が 示 唆 さ れ る.さ G3,G4の

平 均 対 数 相 対 ハ ザ ー ドは そ れ ぞ れ0.5,1.5,2.5,3.5程

ら にG1,G2,

度 な の で,隣

接

す る曲 線 は約 １だ け 離 れ て い る は ず で あ るが,実 ら,そ れ らのKM曲

線 を算 出 す る の にCox解

際 そ う な っ て い る(当 然 な が

析 で 得 た ハ ザ ー ドの 値 は ま っ た

く用 い て い な い).こ れ ら の こ と は,デ ー タ 自体 が 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た し て お り,ハ ザ ー ドの推 定 式 が 妥 当 で あ る こ と を示 唆 す る(こ の こ とは しか し,よ り よ い ハ ザ ー ド推 定 値 の あ り得 る こ と を否 定 す る もの で は な い).一 方,も

し

そ れ らの 曲 線 が 交 差 し た り,極 端 に 接 近 した り して い る と きは,比 例 ハ ザ ー ド 性 ま た はハ ザ ー ド推 定 値 の正 当性 を疑 う根 拠 とな る.   特 定 の変 数 につ い て の 比 例 ハ ザー ド性 を検 証 す る と き に は,そ

の変 数(仮 に

ｘ とす る)で 層別 され た,層 別 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル を用 い る. T

λj(t;z)=λ0j(t)exp(β

  ｍ は ｘ の値 に よ る層 の 数 を示 す.形

z),j=1,…,ｍ

  

は 式(6.30)に

(4,1)

似 て い るが,回 帰 係 数 が

層 に よ らな い 点 が 異 な る.べ ー ス ラ イ ン 関数 は異 な って も,同 じ相 対 リス ク関 数exp{βTz}の

比 例 バ ザ ー ドモ デ ル に 従 う と い う仮 定 で あ る.層 ご とに 求 め た

部 分 尤 度 の 積 を最 大 に す る値 を 回 帰 係 数 β の 最 尤 推 定 値 とす る.回 帰 係 数 β が 得 られ た ら,層 ご とに 生 存 率 関 数 S0j(t),j=1,…,m

を(3.17)に

よ り 求 め る.こ

う し て 得 ら れ た ｍ 個 の 生 存 率 関 数 のlog‐logプ

ロ ッ ト(す な わ ち 対 数 累 積 ハ ザ ー ド)を 求 め る.も モ デ ル に 従 う の な ら,式(3.8)ま

た は 式(3.9)に

しその変 数 が比例 ハ ザー ド よ りそ の 曲 線 間 の違 い は 時 間

に よ ら ず ほ ぼ 一 定 の は ず で あ る.   例 と し て,被

爆 生 存 者 の デ ー タ に お い て,変

証 し て み る.表4.1はSEXを

数SEXの

層 別 変 数,AGEとLDを

共 変 量 と した 層 別

Cox回

帰 の 結 果 で あ る.こ

が,も

ち ろ ん 他 の 値 で も ま っ た く構 わ な い.log‐logプ

こ で は 共 変 量 の 値 をAGE=60,LD=2と

線 は 死 亡 数 が 充 分 蓄 積 さ れ た ３年 目 あ た り か ら,ほ る.こ

れ はSEXが

比 例 ハ ザ ー ド性 を 検

ロ ッ ト を み る と,２ 曲

ぼ 定 数 の 違 い で 推 移 して い

比 例 ハ ザ ー ド性 を 有 す る こ と を 示 唆 す る.SEXに

ザ ー ド性 を仮 定 し ハ ザ ー ドモ デ ル に 組 み 込 ん だ と き の 結 果 を 表4.2に 4.1と

比 較 す る と,AGEとLDの

し か し表4.2で

はSEXが

指定 した

比例 ハ 示 す.表

係 数 は 両 者 の 結 果 で ほ と ん ど 変 わ ら な い.

有 意 な 変 数 と し て 回 帰 係 数 の 値 も 求 ま っ て い る.

表4.1 

層 別 に よ る比 例 ハ ザ ー ド性 の 検 証

対 数 尤 度=-1540.4612 モ デ ル 全 体 で の χ2=169.20 

層別

DF=2 

p=0.0000

表4.2 

層 別 変数 を共 変 量 に 加 え た結 果

対 数 尤 度=-1694.6074 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=153.41  モ デ ル 全 体 で の χ2=204.15 

4.3  Time関

DF=1  DF=3 

p=0.0000

p=0.0000

数 を 利 用 した 適 合 度 検 定

  比 例 ハ ザ ー ド性 の検 定 に は 大 き く分 け て ２通 りの 考 え 方 が あ る.１ つ は モ デ ル 全 体 と して の 検 定 で特 に 対 立 仮 説 を指 定 し な い オ ム ニ バ ス 的 な もの で あ る. 例 え ば 予 測 値 と実 測 値 の 比 較 を も と に χ2検定 を行 う こ とや,観

測 情報 量 の ２

通 りの 推 定 値 の 異 な りの 分 布 を利 用 した りす る方 法 で あ る.こ の 方 法 の 問 題 点 は 計 算 が 大 変 な こ と,小 標 本 で の 近 似 の 精 度 が モ デ ル ご と に 大 き く異 な る こ と,不 適 合 とい う結 果 を得 た と して も どこ が ど う悪 い の か ま で は特 定 が 困難 な こ とで あ る.こ の ため 応 用 上 は あ ま り用 い ら れ な い傾 向 に あ る.別 の 方 法 は, 特 定 の 対 立仮 説 を検 定 す る もの で,こ の 方 が 結 果 の 解 釈 が容 易 で対 策 も明 確 な の で,応 用 上 は こ ち らの 方 が 推 奨 され る(Andersen  et al.,1993).最

も よ く用

い られ る の は検 証 した い変 数 と時 間 変 数 ｔの 関 数 の 積 を用 い た拡 張 比例 ハ ザ ー ドモデ ル を構 成 し,Cox回

帰 法 で検 定 す る方 法 で あ る.

  例 と して 被 爆 生 存 者 の デー タ で 変 数AGEの る.表4.3は

比 例 ハ ザ ー ド性 を検 証 して み

時 間依 存 変 数TAGE=AGE×(log(t)-1.4)(た

の 平 均 値 に 近 い値)を 定 義 し,ス テ ップ ワ イ ズCox回

だ し1.4はlog(t) 帰 法 で解 析 し た 結 果 で

あ る(必 ず し も平 均 値 を 引 く必 要 は な い が,一 般 に 引 い て お い た 方 が 精 度 の 落 ち る危 険 が 減 る).STEP0はSEXとLDを とTAGEそ

れ ぞ れ の 追 加 の χ2値,尤 度 比 検 定 に 基 づ くp値 そ し て 対 数 尤 度

を示 して い る.AGEの い.こ STEP1の

モ デ ル に 組 み 込 ん だ 後 の,AGE

れ はAGEの

χ2値(153.41)はTAGE(90.27)の

よ り もは るか に 大 き

方 が よ く デー タ に 適 合 す る こ と を 示 し て い る.次

結 果 を み る と,AGEが

(0.11)は 小 さ く,こ れ はTAGEが

モ デ ル に 組 み 込 ま れ た 後 のTAGEの

に

χ2値

追 加 す べ き情 報 を も た な い こ と を示 して い

表4.3 

時 間依 存 変 数 に よ る比 例 ハ ザ ー ド性 の検 証

新 変 数 定 義:TAGE=AGE*(LN(TIME)-1.4) 共 変 量:AGE,SEX,LD,TAGE (ａ)STEP 

NUMBER 

０  SEXとLDが

入 っ て い る

対 数 尤 度=-177].3132 モ デ ル 全 体 で の χ2=31.80 

DF=2 

p=0.0000

(変数 ごとの除去 また追加 の統 計量)

(ｂ)STEPNUMBER 

１   AGEが

入 る

対 数 尤 度=-1694.6074 X2値

の 上 昇(2*(LN(MPLR))=153.41 

モ デ ル 全 体 で の χ2=204.15 

DF=1 

p=0.0000

DF=3 p=0.0000

(変数 ごとの除 去また追加 の統計量)

る.以 上 の結 果 は年 齢 が 比例 ハ ザ ー ド性 を満 た す と して よ い根 拠 を与 え る.   次 に,LDの

比 例 ハ ザ ー ド性 を 同 様 の 方 法 で 検 証 し て み る.表4.4は

存 変 数TLD=LD×(log(t)-1.4)を

定 義 し,ス

析 し た 結 果 で あ る.STEP2でAGEとSEXを とTLDの

次 にSTEP3の

れ はTLDの

帰 法 で解

モ デ ル に 組 み 込 ん だ 後 の,LD

尤 度 比 検 定 統 計 量 を み る と, TLDの

り も 大 き い.こ

テ ッ プ ワ イ ズCox回

時 間依

χ2値(8.61)はLD(7.02)の

よ

方 が デ ー タ へ の 適 合 度 の 高 い こ と を 示 し て い る.

結 果 をみ る と,TLDが

モ デ ル に 組 み 込 ま れ た後 のLDの

χ2

表4.4 

変 数LDの

比 例 ハ ザ ー ド性 の検 証

新 変数 定 義:TLD=LD*(LN(TIME)-1.4) 共 変 量:AGE,SEX,LD,TLD (ａ)STEP 

NUMBER 

２  AGEとSEXが

入っている

(変数 ご との除去 また追加の統計量)

(ｂ)STEP 

NUMBER 

3  TLDが

入 る

対 数 尤 度=-1693.8121 x2値

の 上昇(2*(LN(MPLR))=8.61 

DF=1 

モ デ ル 全 体 で の χ2=205.63DF=3 

p=0.0033

p=0.0000

(変数ご との除去 また追加 の統計量)

値(0.32)は

小 さ く,も

は や 追 加 す べ き 情 報 を も た な い こ と を 示 し て い る.一

方,表4.5はAGE,SEX,LDを

モ デ ル に 組 み 込 ん だ 後 のTLDの

量(３ 種 類)を 求 め た も の で あ る.χ2値 (0.32)よ

り も か な り大 き い.こ

も の で あ り,さ

は1.9と

れ ら の 結 果 はLDの

ら に 詳 細 な 解 析 を要 求 し て い る.こ

有 意 で は な い が,逆

検 定 統 計 の場 合

比 例 ハ ザ ー ド性 を 疑 わ せ る れ に つ い て は 次 節 で 扱 う.

表4.5 

変 数LDの

解 析の続 き

新 変 数 定 義:TLD=LD*(LN(TIME)‐1.4) 共 変 量:AGE,SEX,LD,TLD 検 定 変 数:TLD統

計 量=WALD,尤

度 比,SCORE

対 数 尤 度=-1693.6512 モ デ ル 全 体 で の χ2=205.82 

DF=4 

p=0.0000

(検 定 結 果) TLD

4.4非

  Coxモ

線 形 性 と折 れ 線 ハ ザ ー ド

デ ル は 比 例 ハ ザ ー ド性 以 外 に 対 数 線 形 性(式(3.5))を

仮 定 し て い る.

こ の 仮 定 の 意 味 を ３章 で 扱 っ た 臨 床 試 験 の 予 後 因 子 で あ る ス テ ー ジ 分 類 (STG)を

例 に と り解 説 す る. STGに

は ０,１,２,３の ４つ の 水 準 が あ る.０

と １

の 予 後 に 及 ぼ す 効 果 の 違 い は １ と ２の 違 い よ り 大 き い こ と が わ か っ て い る.と こ ろ が 通 常 のCox回

帰 モ デ ル は こ の 違 い を 無 視 し,０

違 い も 同 じ で あ る と 仮 定 し,さ

ら に ０ と ２の 効 果 の 違 い も,１

い も ０ と １の 違 い の ２倍 と仮 定 す る.こ い の は 明 ら か で あ る.臨

と １の 違 い も １ と ２ の と ３の 効 果 の 違

の仮 定 は 限 られ た範 囲 で しか 成 立 し な

床 検 査 値 の よ う に,正

常(０),境

界(１),異

常(２)と

う コ ー ド化 を す る 場 合 に は 特 に そ の 影 響 は 非 線 形 な こ と が 予 想 さ れ る.し 非 線 形 モ デ ル を 用 い る べ き こ と が わ か っ た と し て も,最 証 は 困 難 で あ る.例

え ば ス プ ラ イ ン(spline)モ

る 変 数 は １つ に 限 られ た り,関 ら れ て い る.本 デ ル(piecewise 

い

か し

適 な モ デ ル の 発 見 と検

デ ル も提 唱 さ れ て い る が,扱

数 型 も 多 項 式 に 限 ら れ た り し て,応

え

用範 囲は限

節 で は 離 散 変 数 に 最 適 な 非 線 形 モ デ ル で あ る 折 れ 線 ハ ザ ー ドモ linear hazards  model)の

利 用 法 を 述 べ る.こ

れ を用 い れ ば ０

表4.6 

KM法

に よ る群 ご との 対 数 相 対 リス ク対 数

相 対 リス クの 計 算 は式(3.9)に

よ る.

図4.2  線 形Coxモ デ ル と折 れ 線Coxモ デ ルの 比 較 ◇― ◇ はKM曲 線:表4.1参 照 △― △ は年 齢 と線 量 を共 変 量 とす る通 常 の 線形Coxモ デ ル:4.3節 ○― ○ は線 量 の 対 数 を 用 い た通 常 の 線形Coxモ デ ル:3.6節 参照 □― □  は 折 れ線Coxモ デ ル14 .3節 参照

参照

と １の効 果 の 違 い は １ と ２の 違 い よ り大 き い こ と もデ ー タか ら 自動 的 に 発 見 し て そ れ に 合 っ た モ デ ル を構戒 す る.   ３章 で扱 っ た原 爆 被 爆 生 存 者 に お け る被 曝 線量 と癌 に よ る死 亡 率 との 関 係 を 詳 細 に 分 析 す る.ま ず 被 曝 線 量 を100で し0.25,0.50,1.5,2.5を

割 っ た 値(D=推

定 線量/100)を

計算

カ ッ ト ポイ ン トと し た ５群 に分 類 した.対 数 被 曝 線 量

の 方 が適 切 とい う以 前 の 結 果 に 基 づ き高 線 量 域 は大 き く分 類 した.各 群 は ほ ぼ 同 じ標 本 数 か らな る.次 にKM法 量,観

察 終 了 時 で の 生 存 率,平

Ｄ(151∼250rads)よ

で 各 群 の 生 存 率 を 求 め た.表4.6は 均 年 齢,標

本 数 を示 す.群

平均線

Ｃ(51∼150rads)は

り も生 存 率 が 低 い が 平 均 年 齢 も高 い.KM法

は共 変 量 を

扱 え な い の で,重 要 な 因子 で あ る年 齢 の影 響 が 調 整 され て い な い た め に 生 じた

不 都 合 で あ る.群 間 に比 例 ハ ザ ー ド性 を仮 定 す る と,式(3.9)を 存 率 か ら対 数 相 対 ハ ザ ー ド(logγ,対 る(表4.6).最 ド(表4.6で

用 いて最終 生

数 線 形 性 を 仮 定 す れ ば βz)を 計 算 で き

低 線 量 群 Ａ(17,77)を 規 準 に し た 残 りの ４群 の 対 数 相 対 ハ ザ ー は 簡 単 に 相 対 リス ク と示 さ れ て い る)を 図4.2の

実線 ― ◇ ―に 示

す.線 量 群 間 で の年 齢 構 成 の わ ず か な 違 い を無視 して い る ため 少 し凸 凹 して い る.一 方 点 線 ―△ ― と―○―は それ ぞ れ ハ ザ ー ド関 数 に 直 線 性 を仮 定 し た通 常 の 線 形Coxモ

デ ル を 当 て は め た 結 果 で,前

年 齢AGEと

対 数 線 量LDを

共 変 量 に 用 い た.後

0.0795AGE+0.2021LDのAGEに 代 入 して 得 た.前 し て 得 た.た

者 は 年 齢AGEと

者 は3.6節

群 の 平 均 年 齢,LDに

者 は0.0793AGE+0.1481Dに

線 量 Ｄ を,後 者 は で得 た式

対 数平 均 線 量 の値 を

同 じ く群 ご と の 平 均 値 を代 入

だ し Ｄ の 係 数 は 有 意 で は な い(p=0.057).と

も に 著 し く不 適 切

で あ る こ とが わ か る.非 線 形 な 量 反 応 曲 線 を示 す デ ー タに 対 数 線 形性 を仮 定 し た 通 常 のCoxモ

デ ル(線 形Coxモ

を導 く例 で あ る.そ

デ ル と呼 ぶ)を 適 用 す る こ とは 誤 っ た 結 果

こ で非 線 形 な 関 係 を扱 え る折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル の適 用 を

検 討 す る.   折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル を 用 い るに は,ま

ず 折 曲 点 の 候 補 を与 え る 必 要 が あ

る.医 学 デ ー タ で は 臨 床 経 験 に 基 づ き離 散 化 が な さ れ た 変 数 を 扱 うこ とが 多 い.既

に 離 散 化 され て い る と きは そ の 値 を そ の ま ま使 っ て よ い し,連 続 量 の 場

合 は 任 意 に 区 切 っ て よ いが,極 端 に 標 本 数 が 少 な い群 が 沢 山 で き る と多 重 共 線 性(multi‐colinearity)の

た め に 計 算 の 完 了 し な い こ とが あ る． そ の よ う な 結

果 に な っ た場 合 に は 問 題 の 区 間 を隣 の 区 間 に 併 合 す る の も解 決 策 で あ る.表 4.7に 線 量 と年 齢(５ 歳 刻 み)の 群 分 け と,各 群 に対 応 した 単 純 折 れ 線 関 数(折 曲 点 が １つ)を 示 す.例

えばと

は0,50以

の直線

上 で は45度

い う関 数 は変 数 Ａ(年 齢)が50以

下で

=Max{0,A-50} を示 す.他

も同 様 で あ る.こ

う して お け ば,任

単 純 折 れ 線 関 数 の線 形 関 数 で表 現 で き る.も 共 変 量 と した,ス

テ ップ ワ イ ズCox回

意 の 折 れ 線 関 数 は も との変 数 と との 変 数 とす べ て の折 れ 線 関数 を

帰 法 を適 用 した 結 果 が 表4.7のSTEP0

か ら ８ ま で で あ る.線 量 で は も と の 変 数 と0.25で の 折 れ 線 関 数,年 つ の 折 れ 線 関 数 が 選 ば れ た.結 果 の 式 は

齢では３

表4.7 

折 れ 線Cox回

帰法 の出力

(ａ)

(ｂ)STEP 

NUMBER 

０  全 変 数 が 入 って い る

対 数 尤 度=-842.5481 モデ ル全 体 で の χ2=142.14 

DF=13 

P=0.0000

(変 数 ご との 除 去 ま た追 加 の統 計 量)

(ｃ)STEP  …(略)

NUMBER 

１  が

除 去 され る

(ｄ)STEP 

NUMBER 

８  が

除 去 さ れ る

対 数 尤 度=-844,5101 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR))=1.78  モ デ ル 全 体 で の χ2=127.83 

DF=1  DF=5 

P=0.1824

p=0.0000

(変数 ごとの除去 また追加 の統計 量)

0.1016-0.2034+0.3940 +9.1724D-9.0980 とな る.こ の 式 が 図4.2の

―□― であ る.３ つ のCoxモ

い の補 正 が 行 わ れ て い る.通 常 の線 形Coxモ

デ ル で は 年 齢 構 成 の違

デ ル で 求 め た 反 応 曲 線(下 方 の ２

本)は ２つ と も実 際 に 観 察 さ れ た 曲 線(実 線)と 著 し く異 な っ て い る.一 方 折 れ 線 モ デ ル は 実 線 に絡 ん で お り,さ らに年 齢 構 成 の わ ず か な違 い も補 正 した 自然 な 曲 線 を示 し て い る.こ の 図 は 折 れ 線Coxモ る.84.37以

デ ル の 適 合 性 の 高 さ を示 し て い

上 の 高 線 量 域 で は ３本 の 線 は ほ ぼ並 行 な の で,高 線 量 域 で の ２つ

の線 量 間 で の 対 数 相 対 危 険 度 の推 定 値 は ３法 と も よ く一 致 して い る とい え る. しか し低 線 量 域 で の 急 激 な 危 険 度 の 変 化 を線 形Coxモ

デ ルは表 現 できて いな

い.そ れ は モ デ ル が全 線 量 域 で の 線 形 性 を仮 定 し て い る か ら で あ る.し か し,

そ の よ う な 仮 定 を 必 要 と し な い 折 れ 線 回 帰 法 は そ の 変 化 を よ く表 現 し て い る.   適 合 度 の 比 較 を 赤 池 の 情 報 量 基 準(AIC)を

用 い て 行 っ て み る.線

ま ま 用 い た モ デ ル の 適 合 度 検 定 統 計 量 はX2=112.9(自 を 用 い た モ デ ル で は113.5(df=2),そ で あ っ た.尤 2(5-2)=6よ

量 をその

由 度df=2),対

数 線量

し て 折 れ 線 回 帰 モ デ ル は127.8(df=5)

度 の 差(127.8-113,5)=14.3は

用 い た パ ラ メ タ ー の 数 の 差 の ２倍

りは る か に 大 き い の で,折

れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル の 適 合 度 が は る

か に 高 い と い え る(Akaike,1973).   折 れ 線 回 帰 モ デ ル の ア ル ゴ リ ズ ム を 以 下 に 記 す.

折 れ 線Cox回

帰 モ デ ル 構 成 の ３ス テ ッ プ

(SAS,BMDP,SPLUSと

い っ た 統 計 ソ フ トで も容 易 に 実 行 可 能)

ス テ ッ プ １:各 因 子 の 水 準 ご とに折 れ 線 関 数(以 後 変 数 と呼 び も との 因 子 と区 別 す る)を 定 義 す る.ｋ 水 準 あ る と き は,も 子 以 外 にk-2個

との因

の 変 数 が 定 義 され る.

ス テ ッ プ ２:ス テ ップ ワ イ ズCox法

に よ り有 意 な 変 数 を 選 択 す

る. ス テ ップ ３:選 ば れ た 変 数 の 交 互 作 用 変 数 を追 加 し,再 び ス テ ッ プ ワ イ ズCox法

を用 い て,有

意 な ２次 の 交 互 作 用 変 数 を追 加 す

る. (３次 以 上 の 交 互 作 用 の 効 果 が 必 要 な こ と は 稀 な の で 無 視 し て い る.そ の 妥 当性 は 表3.5で

  表4.7の

計 算 で は 線 量 と 年 齢 の 交 互 効 果 変 数 は 選 択 さ れ な か っ た.な

検 定 で は 最 終 ス テ ッ プ で の,治   折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル で は,線 ら な る 従 来 の 線 形Coxモ が 選 択 さ れ る.結 な る.し

も観 察 した.)

療 群 識 別 変 数 の 有 意 水 準 を 用 い る. 形 モ デ ル が 適 合 す る と き は も と の 変 数 １つ か

デ ル が,ま

た ｎ 次 関 数 が 適 合 す る と き は ｎ個 の 変 数

果 と し て 必 要 充 分 に よ く適 合 す る モ デ ル が 選 択 さ れ る こ と に

た が っ て,得

ら れ る 結 果 の 信 頼 度 も 高 い と い え る.共

場 合 で も 問 題 な く適 用 で き る(Akazawa  Kinukawa 

お薬効

et al.,2000;中

村,2001).

et al.,1997;Nakamura 

変 量 が 多数 あ る et al.,1999;

  非 線 形 ハ ザ ー ドモ デ ル を 構 成 す る た め の 方 法 は い くつ か 提 案 さ れ て い る.例 え ば デ ン マ ー ク 学 派 に よ る 著 書(Andersen,Borgan,Gill  の Ⅶ.3.2“Tests  for Log‐Linearity” る.し

and  Keiding,1993)

で も 折 れ 線 回 帰 法 と似 た 工 夫 を 用 い て い

か し素 朴 な ダ ミー 変 数(１ つ の 値 に 対 し,そ

の 値 の と き に 限 り １ と な り,

そ れ 以 外 の と き は ０)あ る い は 不 連 続 な ダ ミー 変 数(１ つ の 変 数 の 値 に 対 し,そ の 値 以 上 の と き に は そ の 値,そ

れ 以 下 の と き は ０)を 用 い て い る の で,表

可 能 な 関 数 が あ っ た り不 心 要 に 多 く の 変 数 を 必 要 と し た りす る.こ 上 重 要 な の で,具

現不

の点は応用

体 例 を 用 い て 少 し 詳 し く解 説 す る 。 共 変 量 ｚ は ０,１,…,ｋ の

値 を と る と し,素

朴 な ダ ミー 変 数zi(i=1,…,k)を,ziはz=iの

１,そ れ 以 外 で は ０,と 定 義 す る.ま

ときに限 り

ず 単 純 な 線 形 ハ ザ ー ド関 数

log{λ(t)/λ0(t)}=z

を 表 現 す る こ と を考 え る.素 朴 な ダ ミー 変 数 を用 い る と, log{λ(t)/λ0(t)}=z1+2z2+…+kZk

と な る.通

常 の 線 形Coxモ

デ ル で は も と の 変 数z1個

で す む の に 比 べ る と,ｋ

個 も の 変 数 を 用 い て い る の で,劣

る モ デ ル で あ る.折

な らz１ 個 で す む の で 線 形Coxモ

デ ル と 同 等 で あ る.次

k-1)ま

で45度

の 直 線 で 上 昇 し,そ

の 後flatと

れ 線 回帰 で 用 意 した 変 数 にz=0か

ら2=2(＜

な る 関 数 を 考 え る:

log{λ(t)/λ0(t)}=z(z≦2),           =2(z＞2)

で あ る.素 朴 な ダ ミー 変 数 で はy=z1+2(z2+…+zk)と

すべ て の 変 数 が 必 要 で

あ る が,折

２つ の 変 数 で 表 せ る.

れ 線 回 帰 で 用 意 し た 変 数 で はz-と

最 小 ２つ の 変 数 が 必 要 な こ とは 明 らか な の で,折 れ 線 回 帰 法 は必 要 最 小 限 の 変 数 を 用 い て い る.も ち ろ ん ダ ミー 変 数 の 定 義 を特 別 に工 夫 す れ ば ２つ の 変 数 だ け で表 現 で き るが,そ の 工 夫 は こ の 関 係 の 表 現 に 限 り有 効 で しか な い.常 に ｋ 個 の ダ ミー 変 数 を用 い れ ば い か な る関 係 で も表 現 で き るが,有 意 で な い 変 数 を い くつ も用 い る こ とは検 出力 低 下 の み な らず,サ

イ ズ の上 昇,係 数 推 定値 の 偏

り,信 頼 区 間 の拡 大 等 の 不都 合 の 原 因 とな る.い か な る非 線 形 関 係 で も必 要 最 小 限 の 変 数 で表 現 で き る ダ ミー 変 数 の 組 み合 わせ を用 意 し なけ れ ば実 用 に は適 さ な い.Andersen 

et al.(1993)に お い て,あ

ま り好 ま し くな い ダ ミー 変 数 で

も事 足 りた の は,そ の 節 の 主 旨 が 非 線 形 性 の 検 出 に あ り,最 適 な量 反 応 関 係 の

発 見 で は な か っ た か ら で あ ろ う*１)．

  繰 り返 す が,折 れ 線 回帰 法 の ポ イ ン トは,任 意 の 非 線 形 関 数 を必 要 最 小 限 の 変 数 で 表 現 で き る ダ ミー 変 数 の 組 み 合 わせ に あ る.一 般 に 臨 床 試 験 の 重 要 な 予 後 因 子 は 離 散 変 数 で 与 え ら れ るの で,定 い の が ポ イ ン トで あ る.さ

ま っ た数 の ダ ミー 変 数 を用 意 す れ ば よ

らに そ の 中 か ら最 も適 合 す る変 数 を尤 度 比規 準 に よ

り選 択 す る こ とに よ り,デ ー タに 適 合 す る非 線 形 関 数 に 自動 的 に到 達 す る こ と が で き る.そ こ に は 試 行 錯 誤 も恣 意 的 選 択 の 入 る余 地 もな い.変 数 追 加 の 基 準 値 をp=0.05と

定 め さ えす れ ば,後

は 自動 的 に最 もよ く適 合 す る変 数 の 組 み 合

わ せ が 定 ま る の で あ る.連 続 変 量 に も もち ろ ん適 用 で きる が,適 イ ン トを与 え て離 散 化 せ ね ば な ら な い.本 文 中 の 年 齢AGEは た が,線

当 に カ ッ トポ

等 間 隔 に 区切 っ

量 Ｄ は,対 数 線 量 が 有 意 と い う情 報 が あ っ た の で,高 線 量 域 を広 く

区 切 っ た.細 か く切 っ て も結 果 へ の 影 響 は少 な い の で,荒 す ぎ る よ りは細 か い ほ うが よ い が,あ

ま り細 か い と含 まれ る標 本 が 少 な くな るの で 無 意 味 で あ る

(多 重 共 線 性 の た め に 計 算 が 中 断 され る).経 験 上 の 指 針 と して は 各 区 間 が20 例 以 上 含 む よ う に区 切 る の が よ い.

練 習 問題 [問 題4.1] 

著 名 な 臨 床 雑 誌 に 掲 載 され た 臨 床 試 験 報 告 論 文(小 児 喘 息 治 療 薬

becromethasoneとplaceboと

の 無 作 為 化 比 較 試 験)に お い て,途

中脱落例 の

群 間 で の 比 較 に ロ グ ラ ン ク検 定 を用 い た 結 果 有 意 差 が な い の で,そ の影 響 は 無 視 で き る と して い る.こ の よ うな ロ グ ラ ン ク検 定 の用 い 方 は 適 切 で は な い.そ の 問題 点 を述 べ よ. [問 題4.2] 

頸 動 脈 狭 窄 を 示 し た 患 者 の 脳 卒 中 予 防 剤 Ｃ の 薬 効 評 価 を行 っ た

研 究 で は,症 状 の程 度 を共 変 量 と したCoxモ

デ ル を用 い た.エ

ン ドポ イ ン ト

は 脳 卒 中 ま た は死 亡 ま で の 時 間,共 変 量 は年 齢 Ａ,性 別 Ｓ と,頸 動 脈 狭 窄 の 重 症 度 Ｇ で あ る.予 防 剤 Ｃ の 効 果 は 年 々減 少 して 観 察 期 問 終 了 時 に は 消 減 す る こ とが 予 想 され る.こ の 薬 効 を 時 間 依 存 変 数 を用 い て モ デ ル化 せ よ.ダ

ミー

変 数 を治 療 群 に は １,対 照 群 に は ０ と定 義 す る. *１)Dr

.Keidingと

認 識 し た.

は1997年

に コ ペ ン ハ ー ゲ ン で 会 っ た が 既 に 論 文 を 読 ん で い て ,直

ち に そ の 違 い を

[問 題4.3] 

x=0で

０,x=1で

３,x=2で

４,x≧3で

５ とな る折 れ 線 関数 を

構 成 せ よ. [問 題4.4]  (良,否)の

小 学 生 の 自 宅 学 習 の 時 間 ｘ(０,１,２,３,４ ＋)と 学 校 の 試 験 の 成 績 割 合 の 関 連 を 調 査 し た.こ

形 モ デ ル を 仮 定 し た が,回

の 関 係 を 表 す の にY=a+bXと

い う線

帰 係 数 ｂは ほ とん ど ０と い う シ ョ ック な 結 果 で

あ っ た.   そ こ で 折 れ 線 回 帰 を 用 い た と こ ろ,Y=0.2+0.5X-0.4<X-1>-0.3<X-2) な る 式 が 得 ら れ た.値

を代 入 す る こ とに よ り Ｘ

と Ｙ の 関 係 を 表 に せ よ.(安

易 に 線 形 モ デ ル を 用 い る こ と の 危 険 性 を 示 す た め の 寓 話). [問 題4.5]  い る.TAGEの

4.3節

で は 時 間 依 存 変 数TAGE=AGE×{log(t)-1.4}を

回 帰 係 数 β=0.18と

対 危 険 度 を 計 算 せ よ.t=0の 危 険 度 は い くつ か.も

し て,t=1,4,11に

と き のAGEの

しTAGE=AGE×log(t)と

数 は い く つ に な っ た で あ ろ う か.

お け るAGEの

用 い て 対数相

危 険 度 を １と した と きの 対 数 相 対 定 義 し た とす る と,回

帰係

５ モデル不適合 の影響 と対策

5.1 

Breslow(1996)は

ま

え

が

き

次 の よ う に 述 べ て い る.

「測 定 誤 差 が 関 連 の 度 合 い を 弱 め る こ とは よ く知 ら れ て い るが,交 絡 因 子 に お け る測 定 誤 差 を無 視 して安 易 に 調 整 す る こ とが 結 果 を著 し く 歪 め る こ とは,よ

く知 られ て い な い.… … 今 日,ラ イ フ ス タ イ ル の均

一 化 に伴 い,測 定 誤 差 やConfoundersの

影 響 を無 視 で き るほ どの 大

きい 相 対 危 険 度 を検 出 す る こ とは 困 難 に な っ て い る.… … 未知 要 因, 測 定 誤 差 の 問題 を解 決 す るの に は統 計 学 者 の長 期 の 挑 戦 が 必 要 で あ ろ う」   特 に 未知 要 因 と測 定 誤 差 の 問 題 の 重 要 性 を述 べ て い るが,広

くい えば,適 切

な 共 変 量 の 同 定 と,そ の 正 しい モ デ ル 化 の 重 要 性 で あ る.本 章 で はCox解 法 に お け る モ デ ル 不 適 合 の 影 響 と対 策 を 扱 う.最 後 の 節 で,Breslowの

析 述べ

て い る測 定 誤 差 の 問題 を扱 う.

5.2  モ デ ル 不 適 合 の タ イ プ と一 般 的 影 響

モ デ ル不 適 合 の 原 因 に は, １)比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 わ な い 共 変 量 を,従 を適 用 す る

う と仮 定 してCox解

析法

２)重 要 な 共 変 量 を モ デ ル に 組 み 込 まず に 解 析 す る(未 知 要 因 の 見 落 と し も 含 む) ３)変 数 の 関 数 形 を誤 っ て 指 定 す る が 一 般 に考 察 さ れ て い る.   一 方 これ ら不 適 合 な 回帰 モデ ル を用 い る こ との デ メ リッ トと して,回 帰 係 数 の 推 定 値 が ０に 近 づ く減 衰 効 果(attenuation)の

た め に,正

し い モ デ ル を用 い

れ ば有 意 な 変 数 が 有 意 で な くな る こ とが 観 察 さ れ るが(逆 に 本 来 有 意 で な い変 数 が 誤 っ た モ デ ル の た め に有 意 に な る こ とは 稀),そ

れ 以 外 に も以 下 の よ うに

様 々 な影 響 が あ り得 る: １)回

帰 係 数(お

２)予

測 値 が 偏 る(under/over 

３)検

出 力 が 低 下 す る(degraded 

４)type‐1エ

よ び 標 準 誤 差)の 推 定 値 が 偏 る(biased  estimation), estimation), power)

ラ ー が 増 大 す る(inflated  size)

が 指 摘 され て い る.   これ らの 評 価 を取 り扱 う上 で の重 要 な 理 論 的 性 質 が あ る.一 般 に,正

しい モ

デ ル で の 対 数 尤 度 を ι,解 析 に 用 い た モ デ ル を ι*と す る と,最 尤 推 定 値 は, 単 純 に 表 現 す る と,ι-ι*を 1998).こ

最 小 に す る 値 に 漸 近 的 に 収 束 す る(Neuhaus,

れ は モ デ ル の 偏 りを評 価 す る上 で有 用 な性 質 で あ る が,具 体 的 な 問

題 に お いて は 直 接 計 算 す るか シ ミュ レー シ ョン で 求 め る こ と もで きる.   特 別 な 場 合 と し て,加 Cox回

速 故 障 時 間 モ デ ル(式(5.1))が

正 し い と き に 誤 って

帰 モ デ ル を 仮 定 し て 解 析 す る 問 題 を 考 え る.ま

ず加 速 故 障時 間 モデル

(accelerated  failure time  model)と logT=α0十

  た だ し,Ｔ

は 一 般 に 次 の 式 で 書 か れ る. αTz+σW 

            

(5.1)

は 生 存 時 間 を示 す 確 率 変 数,ｚ は 共 変 量,σ は 未 知 定 数,Ｗ

は

既 知 の 確 率 密 度 〓 を もつ 確 率 変 数 とす る.別 の 定 義 で は,２ つ の 生 存 時 間確 率 変 数 Ｔ とT0に

つ い て,あ

る定 数 θが 存 在 して Pr{T＞t}=Pr{T0＞

が す べ て のt＞0に

θt}

つ い て 成 立 す る と き Ｔ とT0は

と い う． 生 存 時 間 関数 で書 く と, S(t)=S0(θt)

加 速故 障時間 モデ ルに従 う

と な る.両

辺 の 対 数 を と っ て ｔで 微 分 す る こ と に よ り,ハ

ザ ー ド関 数 に つ い て

は λ(t)=θ

λ0(θt)

また対数生 存時 間では

と な る.生 で,確

存 時 間 の 対 数 で み る とlogθ

率 変 数logTとlogT0に

だ け 並 行 移 動 して い る こ とに な る の

つ い て, logT=logT0-logθ

な る 関 係 が 得 ら れ る.共 仮 定 しlogT0を

変 量 ｚ に つ い て,回

帰 モ デ ルlogθ=-(α0+αTz)を

εで 示 せ ば, logT=α0+αTz+ε

と な る.時

に は ε に 定 数 を 乗 じ て 標 準 的 な 分 布 に す る こ と が あ る の で,W=

ε/σ と書 く こ と に よ り 式(5.1)が

得 ら れ る.例

は ε=log  T0は 極 値 分 布*１)に 従 い,Weibull分

え ばT0が

指数 分 布 に従 うと き

布 に従 う とき は極 値 分布 の １

次 変 換 さ れ た 分 布 に 従 い,(明

ら か で あ る が)対 数 ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル の と

き は ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル,対

数 正 規 分 布 の と き は 正 規 分 布 に 従 う.Weibull

分 布(特

別 な 場 合 と し て 指 数 分 布 を 含 む)は 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル で あ り か つ 加

速 故 障 時 間 モ デ ル で あ る.ま

た そ の よ う な 分 布 はWeibull分

布 に限 られ る

(Kalbfleisch  and  Prentice,1980).

  加 速 故 障 時 間 モ デ ル(式(5.1))が

正 し い と き に 誤 っ てCox回

帰法 で 回帰係

数 α を推 定 した とす る と,近 似 的 にcα の 推 定 値 を得 る こ とが 上 の 性 質 を用 い *１)加速 故 障 時 間 モ デ ル logT=α0+αTz+σW

に お い て,Ｗ

は 極 値 分 布Pr{W>w}=exp{-exp(w)}に

{LogT-(α0+αTz)}/σ=Wを

従 う と仮 定 す る.Ｔ

の 生 存 時 間 分 布 は,

用 い て,

Sz(t)=Pr{T＞t}=exp[-exp{(logt-α0-αTz)/σ)}] と な る.z=0の

と きは S0(t)=exp[-exp{(logt-α0)/σ0)}]

な の で, logSz(t)=exp(-αTz/σ)logS0(t)

と な る． 最 後 の 式 は Ｚ が 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に従 い,回 る.し

た が って,加

(-1/σ)だ

帰 係 数 は(-αT/σ)で

速 故 障 時 間 モ デ ル に 従 う Ｚ の 係 数 αTの 推 定 にCox解

け 偏 っ た推 定 値 を得 る.

あ る こ と を示 して い

析 法 を 用 い れ ば,定

数

て 導 か れ る(Struthers  す る 定 数 で あ る.し

and Kalbfleisch,1986).こ

た が っ て,係

は 近 似 的 に 不 偏 で あ る.特

数 間 の 相 対 的 な 大 き さ αi/αjの推 定 に 限 っ て

別 な 場 合 と し て,Ｗ

に 従 う と き に はc=σ-1と

こ で ｃ は σ と 〓に の み 依 存

が 極 値(extreme 

value)分

布

な る こ と は 直 接 に 計 算 さ れ る(前 頁 脚 注 １)を 参 照)．

5.3  共 変 量 の 欠 落

真 の ハ ザ ー ドモ デ ル が logλ(t￨z)=logλ0(t)+β1z1+β2z2+…+βmzm

の と き に,ｍ

個 あ る 共 変 量 の 内 の い くつ か を 省 い て(omitting),残

の 回 帰 係 数 をCox回

りの 変 数

帰 法 に よ り推 定 す る と き に 起 こ る 問 題 に つ い て は,様

な 仮 定 の も と で 解 析 的 評 価 も な さ れ て い る(Gail  et al.,1984).し

々

か しな が ら

特 定 の 状 況 の も とで の 影 響 を具 体 的 に 知 る に は シ ミュ レ ー シ ョ ン に よ る 方 法 が 効 果 的 で あ る ． 例 え ば 薬 効 検 定 で 重 要 な モ デ ル は,z0が

治療 の違 い を示 す ２

値 の ダ ミー 変 数(対

生 存 時 間 に影 響 を与

照 群 はz0=0,治

療 群 はz0=1)でz1は

え る共 変 量 とす る場 合 Iogλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1z1 

に,z1が

省 か れ た 場 合 で あ る.も

表5.1 

(5.2)

分 布 が 群 間 で 異 な っ て い る と き に は,

ロ グ ラ ン ク検 定 の 検 出力

標 本 数 は各 群200ず 薬 効 は50%の

つ で 死 亡 数 は320.

生 存 率 を60%に

症 例 が 均 一 な らば,検 予 後 指 数(PI)の しい,例

しz1の

    

上 昇.

出 力 は77.8%.

値 ご との症例 数 は等

え ば,１ 行 目は 全 員 ０,２ 行 目

は ０と １に そ れ ぞ れ200例,４ ０,0.0,…,3.5に

行 目は

そ れ ぞ れ50例.

図5.1 

胃癌 患 者 のPIの

分布

そ れ を省 い た(そ の 変 数 を無 視 した)解 析 は,「 比 較 され る群 は対 等 」 とい う大 前 提 を満 た して い な い の で 無 効 で あ る.そ 合 の み を考 察 す る.こ の 場 合 で も,z1を

こ で,z1の

分 布 が 群 間 で 等 し い場

省 い た モ デ ル で の 最 尤 推 定 値 は β0を

過 小 評 価 し,検 出 力 を低 下 させ る.以 下 で は,簡 単 の た め に PI=β1z1+β0z0

と 書 く.PIはprognostic 

indexの

は 密 接 な 関 係 が あ る の で,両   表5.1は あ る.生

略 を 示 す.Cox回

帰 法 と ロ グ ラ ン ク検 定 と

者 を 関 連 づ け て 同 時 に 考 察 す る.

ロ グ ラ ン ク検 定 の 実 際 の 検 出 力 を シ ミュ レ ー シ ョ ン で 求 め た 結 果 で 存 率 を50%か

ら60%に

上 げ る 薬 効(β0=-0.305)を

仮 定 し て い る.し

たが っ て 治 療 群 につ い て は PI=β1z1-0.305

と な る.標

本 数 は 各 群200ず

せ*１),最 初 の320例

つ で,ま

を 死 亡,残

ずPIの

値 に応 じた死亡 時 間 を発 生 さ

り を セ ン サ ー と し た.次

行 い,p＜0.05の

と き 有 意 差 あ り と し た.１ 列 目(PIの

=0ま

数),す

た はz1=定

に ロ グ ラ ン ク検 定 を 分 布 ０)はPI=定

な わ ち 患 者 が 均 一(homegeneous)な

の と き検 出 力 は77.8%で

あ る が,こ

れ が通常必要 症例 数 算 出の際 に用 い られ

る 値 で あ る.２ 列 目 以 後 は 患 者 が 不 均 一(heterogeneous)な す.も

し予 後 の よ い 患 者 と悪 い 患 者 の ２通 り あ り,そ

す る と,ロ

グ ラ ン ク 検 定 の 検 出 力 が66.8%に

と す る と,検

  表5.1の

出 力 は36.5%と

結 果 を3.8節

数(β1

場 合 で あ る.こ

場 合 の検 出 力 を示 の 差 がPIで

落 ち る.も

１だ っ た と

しそ の 差 が ２あ っ た

急 激 に 落 ち 込 む.

で 扱 っ た 癌 臨 床 試 験 デー タ に 当 て は め て み る.そ

の

デ ー タ を さ ら に 重 要 な 予 後 因 子 を追 加 して 詳 細 な解 析 を実 施 した 結 果,PIの レ ン ジが ５以 上 あ る とい う結 果 を得 た の で(図5.1),ロ は30%を

グ ラ ン ク検 定 の 検 出 力

切 る と推 定 さ れ る.共 変 量 は群 間 差 を示 すz0の み と い うCox回

モ デ ル の ス コア ー 検 定 は ロ グ ラ ン ク検 定 と ま っ た く同 じ なの で,表5.1の

*１)PIの 値 に 応 じた 死 亡 時 間 とは

,例

え ば ハ ザ ー ドがexp(PI)で

あ る指 数 分 布 に 従 う乱 数.具

帰 結果

体 的に

は T=-log(unif)/exp(PI) と し て 生 成 した.た

だ しunifは(0,1)の

シ ョン は 同 じ要 領 で 実 施 され た.表5.2(層 生 させ,全

体 で の 死 亡320例

一 様 乱 数 で あ る.表5.1,表5.2,表5.3の 別 ロ グ ラ ン ク)の と き もPIの

を 定 め て か ら検 定 を実 施 した.

シ ミュ レー

値 に 応 じ た死 亡 時 間 を発

表5.2 

層 別 ロ グ ラ ン ク検 定

標 本 数 は 各 群200ず 薬 効 は50%の

つ で 死 亡 数 は320.

生 存率 を60%に

症例 が 均 一 な ら ば,検 予 後 指 数PI∼

一 様 分 布(０,５)

は そ の ま まz1を Cox解

上 昇.

出 力 は77.8%.

無 視 した と き の

析 の 検 出 力 を 示 唆 し て い る.

  次 に層 別 ロ グ ラン ク検 定 の 検 出 力 を調べ て み る.層 別 検 定 で の検 出 力 低 下 の 要 因 は,層

内 不 均 一 以 外 に,

層 内 標 本 数 の 減 少 が あ る.層 内標 本 数 が極端 に少 ない層では死亡例 がな か っ た り,１ 群 しか 存 在 し な か った り し て,計 算 が で きな くな る.た

と

え計 算 は で き た と して も,無 用 の 層 別(均 一 と み な せ る標 本 の 層 別)は 検 出 力 低 下 を きた す(Akazawa  al.,1997).こ

図5.2 

ス テ ー ジ分 類 のPIの

分布

et

の 点 を 考 慮 し た シ ミュ レ ー シ ョ ン 研 究 の 結 果 を 示 す.正

デ ル は 式(5.2),そ

し て 症 例 数,死

群 と も ０ か ら ５ ま で0.025刻

亡 数,薬

み で200例

効 は 表5.1と

しい モ

同 じ と し た.PIは

あ る と し た,表5.2はPIの

各

値 に よ り

層 別 し た と き の 層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 の 検 出 力 を シ ミュ レ ー シ ョ ン で 求 め た もの で あ る.１ 列 目 は10の 力 は73.7%と ン ジ が2.0を (5.2)に …

な る.こ

内 レ ン ジ は0.5で,検

出

れ 以 上 細 か い 層 に 分 け る こ と は 現 実 的 で な い.層

内 レ

越 え る と,検

よ るCox解

,10;,…,;４

層 に 分 類 し た と き の 結 果 で,層

出 力 低 下 が 著 し い.共

変 量z1を

析 で は 検 出 力 は 低 下 し な い が,z1の

列 目 １,２)して 層 別Cox回

そ の ま ま用 い た 式

値 を 離 散 化(１ 列 目 １,

帰 を 行 え ば,表5.2と

同 じ検 出 力 の

低 下 を き た す.   特 定 研 究 １ の 症 例 を ス テ ー ジ 分 類 で ４ 層 に 層 別 し て み た と こ ろ,図5.2の 布 を 得 た.各

層 で の レ ン ジ を み る と,ス

約2.5,ス

テ ー ジ ３ と ４ で は 約2.0で

サ ー 率,薬

効)で,層

テ ー ジ １で は 約3.0,ス

あ る.表5.2と

の 数 を ４,各 層 内 のPIの

シ ョ ン に よ り実 際 の 検 出 力 を求 め た と こ ろ,65.9%と み を 共 変 量 とす るCox解   結 論 と し て,生

例 数,セ

ン

し て シ ミュ レ ー

推 定 さ れ た.ス

テ ー ジの

析 に よ る 検 出 力 も 同 様 で あ る.

存 時 間 に 強 い 影 響 を 与 え る 変 数 を 無 視 し たCox回

を 用 い て 検 定 す る こ と は,た 著 し い 検 出 力 低 下 を き た す.ロ

帰 モデル

と え そ れ が 群 間 で 均 等 に 分 布 し て い た と し て も, グ ラ ン ク検 定 は 層 別 変 数 以 外 に 重 要 な 変 数 が 存

在 す る と き は や は り著 し い 検 出 力 低 下 を き た す.し と き に は,そ

テ ー ジ ２で は

同 じ 条 件(症

分 布 は 図5.2と

分

た が って 共 変 量 が 複 数 あ る

れ ら を す べ て 用 い た よ く適 合 す る モ デ ル を 構 築 す る こ と が 必 要 で

あ る.

5.4  ハ ザ ー ド関 数 形 の 誤 り

 次 にCox解

析 に お い て ハ ザ ー ド関 数 の 関 数 形 を 誤 っ て指 定 した 場 合 の影 響

を考 察 す る.用 い る モデ ル は 前 節 と基 本 的 に は 同 じ logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+h(z1)

で,薬

効 を 示 す β0の 値 も 同 じ く-0.305で

値(０,１,２,３)を と り,そ 凸 形,凹

形,Ｓ

あ る.た

だ し,共

れ ぞ れ に 対 応 す る ハ ザ ー ド関

形,Stage形,Borrman形

析 で 用 い る ハ ザ ー ド関 数 と し て,線

変 量z1は

数h(z1)と

４つ の

し て,線

の ６種 類 を 用 意 し た.一

形,

方Cox解

形 ハ ザ ー ドモ デ ル(Ｌ)

logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1z1

２次 関 数 ハ ザ ー ドモ デ ル(Ｑ) logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1z1+1/3β2z12

そ して折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル(PL) logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1+β2+β3

を 用 い た.２

次 関 数 ハ ザ ー ドモ デ ル で の 最 後 の 項 を ３ で 除 し た の はz12の

値 域

表5.3 

線 形 ハ ザ ー ド(Ｌ),２ 次 関 数 型 ハ ザ ー ド(Ｑ),折 れ 線 ハ ザ ー ド(PL)に Cox回

標 本 数,治

療 効 果 は表5.1と

Linear={0,1,2,3}, 

同 じ.４ 層 の 対 数 ハ ザ ー ドは

Convex={0,0.5,1,3}, 

S-shape={0,0.5,2.5,3}, 

×:SDが

よる

帰法の検出力

Concave={0,2,2.5,3},

Stage={0,1.1,1.6,2.2}, 

平 均 値 よ り大 き い の で,ほ

Borrmann={0,1.4,2,2.7},

とん どの 場 合 に有 意 で なか っ た こ とが 示 唆 され る.

をz1と 同 じ く ３に し て係 数 の 値 の 比 較 を容 易 にす る た め で あ る.６ 種 類 の ハ ザ ー ド関数 に対 す る そ れ ぞれ のCox解 た,手 順 は表5.1と 最 初 の320例

析 法 の性 能 を シ ミュ レー シ ョン で 調 べ

基 本 的 に 同 じで,PIに

を死 亡,残

りを セ ンサ ー と し てCox解

と β0=0の 検 定 結 果 を得 た.こ れ を2000回 推 定 値 は2000回 形 とStage形

応 じた死 亡 時 間 を乱 数 で 発 生 させ,

の 平 均 値,SDは

析 を行 い,係 数 の 推 定 値

繰 り返 し た 結 果 を 表5.3に

標 準 偏 差 を示 す.線

示 す.

形 ハ ザ ー ドモ デ ル は 線

の場 合 に の み 検 出力,薬 効 推 定 値 と もに 良 好 で あ る.２ 次 関 数 ハ

ザ ー ドモ デ ル は Ｓ 形 以 外 で は 良 好 で あ るが,z1の

各 値 に 対 応 す るハ ザ ー ド値

の推 定値 はか な り偏 っ て い る.折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル は いず れ の 場 合 に も良好 な性 能 を示 して い る.   上 の シ ミュ レー シ ョン で は １つ の共 変 量 しか 用 い て い な いが,明

らか に,非

線 形 なバ ザ ー ド関 数 を もつ 共 変 量 の 数 が 増 え る と と もに 線 形 モ デ ル の適 合 度,

し た が っ て,性

能 は 低 下 す る.

5.5  共 変 量 に おけ る測 定 誤 差 の 影 響

  回 帰 モ デ ル に お い て は,共 変 量(独 立 変 数)の 値 は精 確 に 測 定 され る こ と を 仮 定 して い る,精 確 に 測 定 で きず,誤 差 を伴 う観 測 値 を代 用 した と きの 問 題 点 と具 体 的 な 対 策 を 扱 う.測 定 誤 差 の 例 と して,(a1)被 線 量 と推 定 線 量,(a2)個

爆者 にお け る被曝放 射

人 ご と の 喫 煙 量 と記 憶 に 基 づ く喫 煙 報 告 量,(a3)個

人 ご との 長 期 に わ た る平 均 食 餌 量 と短 期 間 で の 食 餌 調 査 量,(b1)マ 際 の 被 曝 量 と放 射 線 機 器 メー タ か ら読 まれ る放 射 線量,(b2)処 量 と実 際 の 服 用 量,(b3)容

方箋 での投 与

器 の 壁 で の 水 圧 と圧 力 計 で の メー ター 等 が あ る.

こ れ らの 測 定 誤 差 を無 視 してCoxモ 評 価,過

ウ スの実

デ ル を用 い る と,得

ら れ る推 定 値 は過 小

大 評 価,逆 転 評 価 の い ず れ もが 起 こ り得 る.そ れ らの 偏 りを修 正 す る

た め の 具 体 的 で か つ 簡 単 な 方 法 を 紹 介 す る.実 は(a1)-(a3)は cal)測 定 誤 差,(b1)-(b3)はBerkson型

古 典 的(classi

誤 差 と呼 ば れ る.古 典 的 測 定 誤 差 で は

真 値 す な わ ち実 際 に影 響 を与 え る量(effective dose)は 定 数 で,観 測 さ れ る量 が確 率 変 数 で あ るが,Berkson型

誤 差 で は そ の 逆 で 真 値 が 確 率 変 数 で,観 測

さ れ る 量 は 定 数 で あ る.本 節 で は 前 者 を 主 に 扱 う.文 (structural model)も

頻 繁 に 扱 わ れ て い るが,こ

献 に は構 造 モデ ル

れは古典的測 定誤差 モデ ルに

真 値 も確 率 変 数 とい う条 件 を加 え た もの で あ る.し た が って こ こで 扱 う古 典 的 測 定 誤 差 モ デ ル の 方 法 論 は構 造 モ デ ル に も適 用 で き る(共 変 量 の値 は与 え ら れ た,と 解 釈 す れ ば よ い).   線 形 回帰 モ デ ル:E(Y｜Z)=α+βZに

お い て, Ｚ の 代 わ りにX=Z+ε

測 し た とす る.た だ し,測 定 誤 差 εはZ,Yと 定 値 と して通 常 の最 小 ２乗 推 定 値

を 用 い る と,

を観

独 立 な 確 率 変 数 とす る.β の 推

と な る こ と は よ く知 ら れ て い る.Ｖ 性 係 数(reliability  ratio)と

は 標 本 分 散 を 示 すV(Z)/V(X)は

呼 ば れ,測

定 誤 差 に よ る減 衰(attenuation)効

信 頼 果の

大 き さ を 示 す. 次 に,測

定誤差共 分散分析 モデル ： E(Y￨T,Z)=α

を考 え る.た だ し,Ｔ はT=0,⊿

十T⊿ 十 βZ,  X=Z十

ε

は群 を識 別 す る ダ ミー 変 数 で,治 療 群 はT=1,対

は 薬 効 を示 す 定 数,β,Ｚ,Ｘ,ε

い て 起 こ り得 る場 合 を 図5.3に

照群

は 前 と同 じ とす る.⊿ の 推 定 に お

示 す.上 段 は Ｚ の 分 布 が ２群 で 等 し い場 合 で

あ る.回 帰 係 数 β は減 衰 して 推 定 され るの で,実

線 の 代 わ りに 点 線 が 推 定 さ

れ る.そ れ で も,群 間 差 ⊿ は 正 し く推 定 さ れ る.一 方,Ｚ

の分 布 が ２群 で 異

な る場 合 が 下 段 で あ る.正 確 な値 Ｚ を用 い れ ば,左 の 図 の よ うに ⊿ は正 し く 推 定 さ れ る.し か し Ｘ を 用 い る と,群 内 で の 回帰 直 線 は傾 きが 右 図 の 点 線 の よ うに 減 衰 し,各 群 の 平 均 値 を 通 る回 帰 直 線 の 式(点 線)を 得 る.群 間 の 修 正 平 均 値 の 比 較 は 全 体 の 平 均 値 Ｘ 上 で 行 わ れ る の で,上 下 関 係 が 逆 転 す る.す な わ ち,⊿ ＞0の 値 が 逆 に ⊿＜0と 推 定 され る こ とに な る.   本 章 の 冒頭 で 引 用 したBreslowに

図5.3 

よ る測 定 誤 差 に 関 す る 注 意 を線 形 モ デ ル

共 分 散 分 析 に お け る測 定 誤 差 の影 響 対 照 群=C,治

療 群=T,△=治

療効果

を用 い て 図解 す る と図5.3の

よ うに な る.同 様 の こ とがCox解

析 法 で も起 こ

る.以 下 に お い て そ の例 を簡 単 な モ デ ル を用 いて 示 し,そ の具 体 的 な修 正 法 を 解 説 す る. Cox解

析 で用 い られ る対 数 尤 度 とス コア ー は それ ぞ れ,

(5.2) と 書 け た.た

だ し,∑iはi∈D(全

死 亡)の

和,Σjはj∈Ri(i番

直 前 の リ ス ク セ ッ ト)の 和 を 示 す.U(βz￨Z)=0と

目の死 亡 の

な る βzが 最 大 部 分 尤 度 推 定

値 で あ っ た.

真 値 Ｚ の代 わ りに誤 差 を含 む観 測 値 Ｘ を代 用 す る と,

(5.3) と な る.こ

れ は 粗(naive)対

数 尤 度 と 呼 ば れ,こ

れ を β で 偏 微 分 す る と,ス

コア ー 関 数 の Ｚ を Ｘ で 置 き換 え た粗 ス コア ー 関 数

を得 る.U(βx￨X)=0と

な る βxは 粗 推 定 値 と呼 ば れ る.粗 推 定 値 の 偏 りを シ

ミュ レー シ ョン で検 証 す る.さ

らに,そ の 偏 りを修 正 し漸 近 的 に不 偏 な推 定 値

を得 る ため の対 策 を述 べ る.   今 後 は 測 定 誤 差 は 互 い に独 立 に 平 均 ０,共 分 散 行 列 Λ の正 規 分 布 に 従 い,Λ は既 知 と仮 定 す る.も 不 能(unidentifiable)と

し 五 も推 定 す べ き未 知 の 値 とす る と,回 帰 係 数 は 同 定 な って しま うの で,Λ

の 信 頼 で き る値 を得 る こ と は重

要 で あ る*１). X=Z+ε, 

ε∼N(0,Λ)

*１)測定 誤 差 分 散 が既 知 で あ らね ば な ら な い こ とは きつ い制 限 とい え る .本 来 は測 定 誤 差 が 生 じ な い よ う に測 定 誤 差 の性 質 と大 き さ を 注意 深 く観 察 し,ど う して も消 せ な い測 定 誤 差 に よ る偏 り を修 正 す るべ き もの で あ る.例 え ば 有 名 な フ ラ ミン ガム コ ホー ト調査 で は繰 り返 し測 定 を行 う こ と に よ り, 血 圧 等 の検 査 値 の誤 差 を推 定 し て い る.被 差 を算 出 して い る.ま

曝 線 量 に つ いて は 物 理 学 的 考 察 に よ り推 定 線 量 の 測 定 誤

た 米 国 エ ネ ル ギ ー 省 が 家 庭 の 消 費 エ ネ ル ギー 算 出 に用 い た個 票 デ ー タ を開 放

す る際 に は 重要 な変 数 に 正 規 乱 数 を乗 じる こ とに よ りプ ラ イバ シー を保 護 す る一 方 で,統 可 能 な よ うに用 い た正 規 乱数 は 公 に した.こ

計解析が

れ 以 外 に も様 々 な状 況 で実 際 に測 定 誤 差 の 大 き さの 妥

当 な推 定 は可 能 で あ る(Byar  and Gail,1989).

で あ る.ま

ず 観 察 死 亡 順 位(ｉ)ご

と に,

を 求 め, 修 正 対 数 尤 度(corrected 

log  likelihood)

(5.4) 修 正 ス コ ア ー(corrected 

score)

Ui*(β￨X)=Ui(β￨X)+Λ 修 正 観 察 情 報 量(corrected 

observed 

β{1-Ci(β,X)} information)

Ii*(β￨X)=Ii(β￨X)-Λ{1-Ci(β,X)} を 定 義 す る.す

る と,βTΛ

β が小 さい とき に は E*{ιi*(β￨X)}=ιi(β￨Z) E*{Ui*(β￨X)}=Ui(β￨Z) E*{Ii*(β￨X)}=Ii(β￨Z)

の ３等 式 が 近 似 的 に 成 立 す る.た だ し,E*は の Ｘ に 関 す る期 待 値,い

いか え る と測 定 誤 差 εに 関 す る期 待 値 を示 す.

と な る β*を 修 正 推 定 値(corrected  さ い と き(＜0.5),β*は

Ｙ,Ｚ が 与 え られ た と し た と き

estimate)と

定 義 す る.す

近 似 的 に 不 偏E*(β*)=βzで,分

る と βTΛβ が 小

散 の(サ

ン ド イ ッ チ)

推 定値 は

と な る(Nakamura,1992).

  図5.4に

修 正 法 の 原 理 を示 す.最

尤 推 定 値 は 真 値 の 周 りに 分 布 し,修 正 推 定

値 は 最 尤 推 定 値 の 周 りに 分 布 す る.し か し粗 推 定 値 は 彗 星 の ご と く き ま まに 現 れ る.   修 正 項 に 現 れ るCi(β,X)を order  correction)と 著 し く簡 単 に な る.測

呼 ぶ.結

０ と お い て 得 ら れ る 修 正 を １次 修 正(first 果 の 修 正 項 は Λ と β し か 含 ま な い の で,計

算は

定 誤 差 が 小 さい と きは近 似 的 に不 偏 な修 正 推 定 値 が得 ら

図5.4  修 正 ス コア ー 推 定 値 の 原 理 E*[ι*(β,X)￨Z]=ι(β￨Z) E*は 測 定 誤 差 分 布 ε=Pr(x￨z)に 関 す る期 待 値 真 の 共変 量 Ｚ は 変 数 で も確 牽 変 数 で も よ い. w.r.t.Xは Ｘ に 関 す る(with  respect to X)の 略.

れ る.

  以 上 の こ と を シ ミュ レー シ ョン で確 か め て み る.真 の 共 変 量 Ｚ は 区 間 か ら の 一 様 乱 数300個 誤 差 の 標 準 偏 差 σは0.5か SD(Z)β

と し た.SD(Z)=1で

あ る.β=1に

固 定 し,測 定

ら1.0ま で 動 か し た.対 数 相 対 リス ク の 標 準 偏 差

倍,β

は Ｚ の １次 変 換 で 不 偏 で あ る.実 際 Ｚ を ２倍 に す れ ばSD(Z)は は ２分 の １に な る の で,SD(Z)β

き さ を示 す値 σ/SD(Z)も

の 値 は変 わ ち な い.ま

２

た測 定 誤 差 の 大

また Ｚ の １次 変 換 で不 偏 で あ る.通 常 測 定 誤 差 の 影

響 の 強 さ は その 積 βσ で予 測 さ れ る.   死 亡 時 間 Ｙ を共 変 量 に応 じ た比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 い 発 生 させ*１),最 初 の240例

を死 亡,残

りを セ ン サ ー と した .次 に300個

の 正 規 乱 数 εを発 生 さ

せ 観察 値 X=Z+ε,ε

を生 成 した.こ

∼N(0,σ2)

う して得 た デ ー タ に Ｘ を共 変 量 とす るCox回

帰 モデ ル を用 い

*１)共変 量 の 値 に 応 じた 死 亡 時 間 の 発 生 に は5 が,Akazawa  て い る.リ

.3節 の脚 注 で 述べ た 指 数 分 布 を用 い る 方法 が容 易 で あ る et al.(1991)で は よ り直 接 比 例 ハ ザ ー ド性 に 忠 実 で分 布 を仮 定 しな い 方 法 を提 案 し

ス ク セ ッ ト Ｒ が 与 え ら れ た と きに そ の 中 の ｉ番 目 の個 体 が死 ぬ 確 率 をPi=exp(βTZi)/

∑j∈R  exp(βTzj)と 設 定 し,(0,1)の

一 様 乱 数 の 値 が γ の と き に は,P1+…+Pi-1＜r＜P1+…+Pi

と な る個 体 ｉを死 亡 とす る方 法 で あ る(P0=0と

す る).

表5.4 

修 正 推 定 値 と粗 推 定 値 の 比 較

シ ミュ レー シ ョン に よ る400個 20%セ

ンサ ー,〓

て β の粗 推 定 値 を,ま ぞ れ400回

の 推 定 値 の 平 均.β

はI*(β,Ｘ,Ｙ)が

の 真 値 は １,標 本 数 は300,

負 と な り推 定 値 の得 ら れ なか っ た 回数.

た修 正 尤 度 を用 い て修 正 推 定 値 を得 た.Ｙ

生 成 し400個

の独 立 な推 定 値 を得 て そ の 平 均 値 を表5.4に

粗 推 定 値 は σ=0.5の と きに0.75,σ=0.8の 方 修 正 推 定 値 は3%の

と Ｘ をそ れ 示 した.

と きに は0.54と 減 衰 が 著 しい.一

誤 差 に 留 ま っ て い る.〓(観 察 情 報 量 が 負 の 値 と な っ た

た め 修 正 値 の 得 られ な か っ た 回数)は

σが0.8を 越 え る と 多 くな る.こ れ は

βTΛβ=(βσ)2＜0.5と した こ と と符合 して い る.し か し σ=0.9で

も修 正 推 定 値

が得 られ た とい う条 件 付 き で は不 偏 の性 質 を保 持 して い る.い い か え る と,修 正 推 定 値 が 求 ま り さ えす れ ば そ れ は 近 似 的 に不 偏 推 定 値 で あ る こ と を 意 味 す る.こ れ は応 用 上 重 要 な 性 質 で あ る.１ 次修 正 は 〓が 大 き い傾 向 に あ るが,修 正 性 能 は わ ず か に 落 ち る程 度 で あ る.結 論 と し て,修 正 推 定 値 は σの 値 が 大 き くて も適 用 可 能 で あ るが,σ が0.8を こ え る と求 ま らな い確 率 が 高 くな る と い え る.   次 に共 変 量 の １つ が 群 間 差 を示 す ダ ミー 変 数 の場 合 を扱 う.ハ ザ ー ドモ デ ル は λ(t￨⊿,Z)=λ0(t)exp(β

た だ し,X=Z+ε(ε す る.治

∼N(0,Λ))で

照 群 は ⊿=0で

療 効 果 を 示 す 回 帰 係 数 β⊿の 値 は0.3と

変 量 Ｚ の 分 布 は(0,1)の βz=１ と し た.標

示 し た.粗

し た.一

治 療 群 は ⊿=1と 方 交 絡 因 子 を示 す 共

値 を と る が 群 間 で 大 き く異 な る(図5.5)と

本 数 も 同 じ く150ず

ミ ュ レー シ ョ ン と 同 様 に し て100個 5.5に

あ る.対

⊿⊿+βzZ)

推 定 値 は σ=0.5の

つ と し,20%を

セ ン サ ー と し た.上

の 独 立 な 推 定 値 を 得 て,そ と き に-0.1と

設 定 し た. の シ

の 平 均 値 を表

減 衰 し,σ=0.8の

ときに

図5.5 

群 間 で 異 な る 共変 量 の 分 布 図 対 照 群(⊿=0)は

〓

治 療 群(⊿=1)は

〓

両 群 を 混合 す る と一 様 分 布 とな る の でVar(Z)=1

表5.5  共分 散分析におけ る修正推定値 の性能 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に よ る100個 βz=1,標

本 数 は300,20%セ

の 推 定 値 の 平 均 値.β

⊿=-0.3,

ン サ ー.

は0.19と 逆 の 効 果 の あ る こ と を示 唆 す る 結 果 と な っ た .こ

れは逆転効果

(reverse effect)と 呼 ば れ る現 象 で線 形 モ デ ル を用 い て そ の 原理 を 図5.3で

解

説 した.一 方 修 正 推 定 値 は一 貫 して 近 似 的 に不 偏 な性 質 を示 して い る.   最 後 に 原 爆 被 爆 者 デー タへ の 応 用例 を述 べ る.物 理 学 的 考 察 か ら,原 爆 被 爆 者 に お け る推 定 被 曝 線 量 に は30%程

度 の 誤 差 の あ る こ とが 指 摘 され て い る.

距 離 の測 定 誤 差 等 も考 慮 す る と30%よ で あ る.い

り も 多少 大 き い 誤 差 と考 え る方 が 妥 当

いか え る と,真 の 被 曝 線 量 を Г,推 定 線 量 を Ｄ とす る と, logD∼N(logГ,σ2),σ

と な る.X=logD,Z=logГ

＞0.3

と書 く こ と に す る.男

ハ ザ ー ドモ デ ル は λ(t￨Z,AGE)=λ0(t)exp(βAAGE+βzZ), X=Z+ε,ε

∼N(0,σ2)

女 別 々 に 解 析 す る の で,

表5.6 

原 爆 被 爆 者 デー タ で の修 正 推 定 値 性 年 齢 階 級別 で σ=SD(ε)=0.4,ｎ

は標 本数,ｍ

は死亡数

男

女

*:SD(ε)=O

-6.

と な る.σ=0.4と

し た と き の,解

解 析 し て い る が,年 て い る.Ｘ

析 結 果 を 表5.6に

齢 階層 に分 け て

齢 の 影 響 は 大 き い の で 層 内 で の 共 変 量 と し てAGEを

の 分 散 は1.0∼1.1で

あ っ た.β σ は 明 ら か に 小 さ い の で,先

ミュ レ ー シ ョ ン 研 究 の 結 果 に よ り,修 と し て,修

示 す.年

正 推 定 値 は 約20%大

ど 同 じ な の で 省 略 し た.こ

用 い の シ

正 推 定 値 は 近 似 的 に 不 偏 と い え る,全

き い.１

次 修 正 推 定 値 も 計 算 し た が,ほ

体 とん

れ は βσ が 小 さ い こ とか ら も予 想 さ れ た.

 今 ま で は 推 定 値 につ い て 述 べ た が,検

出 力 に つ い て は次 の簡 潔 な公 式 が 得 ら

れ て い る: 真 値Zを

用 い た と きの 症 例 数=Xを

た だ し,Corr(Z,X)は

相 関 係 数 を 示 す.例

あ っ た と し て も症 例 数 は(1/0.81)=1.23倍 法 に 限 ら ず,線

用 い た と き の 症 例 数 ×Corr(Z,X)2

形 重 回 帰,ロ

え ばZとXの

必 要 と な る.こ

相 関 係 数 が0.9で の 関 係 式 はCox解

析

ジ ス テ ィ ッ ク回帰 モ デ ル等 ほ とん どす べ て の 回 帰

モ デ ル で 成 立 す る こ と をLagakos(1988)が

示 し た.

  一 方,修 正 推 定 値 を用 い た 検 定 で の検 出 力 は 漸 近 的 に Ｘ を用 い た と きの検 出 力 に 等 しい こ とがStefanski  et al.(1990)に よ っ て示 さ れ た.修 正 推 定 値 は 減 衰 効 果 を修 正 され る の で 一 般 に絶 対 値 に お い て 大 き くな るが,修 正 標 準 誤 差 も ま た大 き くな るか らで あ る.も

し,共 変 量 Ｚ が 確 率 変 数(あ る母 集 団か らの

ラ ン ダ ム 標 本)で

観 測 値 Ｘ が 与 え ら れ た と き の Ｚ の 期 待 値Z*=E(Z￨X)が

求 ま る と き に は,Ｘ

の 代 わ りにZ*を

用 い た と きの 検 出 力 は Ｚ を用 い た と き

の 検 出 力 と漸 近 的 に 等 し く な る(Stefanski  に 用 い る こ と は 較 正(calibration)と

et al.,1990).Z*を

呼 ば れ る が,応

真値 の代 わ り

用 に お い てZ*を

求 め る

に は 何 ら か の 余 計 な 仮 定 を 必 要 と す る こ と が 多 い.

練習問題 [問 題5.1]表5.1は

標 本 が均 一 の 場 合(例 えば 純 系 マ ウ ス を 用 い て,同

境 で 同 じ よ う に 飼 育 管 理 し行 っ た 実 験 に相 当)と 不 均 一 の 場 合(例

じ環

えば癌患 者

を用 い た 臨 床 試 験)と で は 検 出 力 が 大 き く異 な る こ と を示 し て い る.マ

ウス と

人 との違 い,お よ び ロ グ ラ ン ク検 定 は死 亡 の 順 序 しか 用 い て い な い こ と考 慮 し て,そ

の 原 因 を解 説せ よ.ま た そ の 原 因 を説 明 す る単 純 なた とえ を述 べ よ.

[問 題5.2]筋

肉 増 強 剤 の効 果 は個 体 差 に 比 べ て一 般 に小 さ い が,プ

ロ野球や

オ リン ピ ッ ク で は大 きな 効 果 を示 す こ とが あ るの は なぜ か. [問 題5.3]測

定 誤 差 の 修 正 尤 度 を求 め る ため に は,以 下 の 期 待 値 の 性 質 を 用

い る.ｚ は定 数

ｘ はx=z+ε,ε

(１)E{g(x)}=z2と

な る,xの

(２)E{g(β,x)}=βzと

関

関 数g(x)を

な る,β

(３)E{g(x)}=exp(z)と (４)上

∼N(0,σ2)な る確 率 変 数 とす る. 求 め よ.

と ｘ の 関 数g(β, x)を

な る,ｘ

の 関 数g(x)を

求 め よ.

求 め よ.

の 式 の ｘ に βxを 代 入 し てE{g(β,x)}=exp(βz)と

数g(β,x)を

な る,β

と ｘの

求 め よ.

(５)S(β,x)=Σjexp(βxj)と E{g(β,x)}=Σjexp(βzj)と

す る.E{s(β,x)}を な るg(β,x)を

(６)E{g(β,x)}=zexp(βz)と

求 め よ.こ

れ を 用 い て,

求 め よ.

な るg(β,x)を

求 め よ.(４)の

両 辺 を βで微

の 結 果 を 用 い て,〓(β,z)=Σjzjexp(βzj)/Σjexp(βzj)と

定 義 し,

分 す る. (７)上

〓*(β,x)=〓(β,x)+β 示 せ.分

σ2と お く と近 似 的 にE{〓*(β,x)}=〓(β,z)と

母 分 子 別 々 に 期 待 値 を と る(デ ル タ 法).

[問 題5.4] 

多 変 量 へ の 拡 張:X=Z+ε,ε

(１)E{g(X)}=ZZTと

な るg(X)を

∼N(0,A)の 求 め よ.

と き に,

なる こ とを

(２)E{g(β,X)}=βTZと (３)E{g(β,X)}=exp(βTZ)と (４)上

な る,β

求 め よ. と Ｘ の関

数g(β,X)を

の 式 の ｘ に βxを 代 入 し てE{g(β,X)}=exp(βTZ)と

の 関 数g(β,x)を

求 め よ.

な る,β

て,E{g(β,X)}=Σjexp(βTZj)と (６)E{g(β,X)}=Zexp(βTZ)と

す る.E{S(β,X)}を な るg(β,X)を な るg(β,X)を

求 め よ.こ

れ を用 い

求 め よ. 求 め よ.

の 結 果 を 用 い て,〓(β,Z)=ΣjZjexp(βTZj)/Σjexp(βTZj)}と

し,〓*(β,X)=〓(β,X)+β な る こ と を 示 せ.

とｘ

求 め よ.

(５)S(β,X)=Σjexp(βTXj)と

(７)上

な るg(β,X)を

σ2と お く と 近 似 的 にE{〓*(β,X)}=〓(β,βTZ)と

定義

６ 部分尤 度 と全 尤度

6.1 

  Cox解 め,あ

ま

え

が

き

析 法 が ロ グ ラ ン ク検 定 法(死 亡 発 生 時 点 ご とに 条 件 付 き の統 計 量 を求

た か もそ れ らが 独 立 な 変 数 の よ うに 和 を と る方 法)の 拡 張 で あ る こ と は

明 らか で あ ろ う.実 際,２ 群 を 識 別 す る ダ ミー 変 数 Ｚ が ０ま た は １の 値 を と り,回 帰 係 数 β=0を 代 入 す れ ば,ス 量 と な る.Coxは

コア ー(式(3.14))は

ロ グ ラ ン ク検 定 統 計

当 初 は 条 件 付 き 検 定 と し て の 正 当 化 を 試 み た が(Cox,

1975),「 あ る程 度 の 独 立 性 が あ れ ば 成 り立 つ は ず 」と い う よ うな 中 途 半 端 な 議 論 で 断 念 して い る.そ の後 もTsiatis(1981)やEfron(1977)ら

が数 学的正 当化

の 努 力 を試 み て い る.   こ の よ う にCoxが

多 少 直 感 的 な理 論 的 考 察 に 基 づ き 与 え た 部 分 尤 度 法 は

マ ー テ ィ ン ゲ ー ル 理 論 に よ り確 固 た る数 学 的 基 盤 を与 え られ た.そ の 理 論 が Cox解

析 法 の 深 い理 解 と拡 張 を生 み 出 し た の は 事 実 で あ る.し か し な が ら,

証 明 技 法 の た め に 導 入 さ れ た 抽 象 概 念 の い くつ か は 実 践 に 際 して は 確 認 困 難 な た め,そ

の 理 論 を詳 細 に知 る こ との 応 用 にお け る意 味 が大 きい とは い え な い.

  実 は,他

に もユ ニ ー クな 導 出 法 が 様 々 試 み られ て い る.そ れ ら は 限定 し た範

囲 で し か 成 立 し な い が,具 体 的 な の で,Cox解

析 法 の 新 た な 応 用 を検 討 す る

と きに は 有 用 な 指 針 とな ろ う.本 章 で は そ れ ら の う ち の い くつ か を解 説 す る. まず 部 分 尤 度 とは 名 前 か ら して 尤 度 の 一 部 と理 解 され るが,そ の も と とな る尤 度(全 尤 度 と呼 ば れ る)に つ い て解 説 す る.

6.2全

尤

度

法

  ハ ザ ー ド λ(t)が与 え られ た と きに,対 応 す る生 存 時 間 関 数S(t)と

密度 関数

〓(t)は そ れ ぞ れ,

と 表 さ れ た.部 が,全

分 尤 度 で は セ ン サ ー 例 は リ ス ク セ ッ トに し か 寄 与 し な か っ た

尤 度(full  likelihood)を

間 をs(t)と

〓(t)を 用 い て 陽 に 表 現 す る.ｎ

δi,Zi);i=1,…,n}を 率 変 数 で,個 る.全

構 成 す る の に は,全

得 た とす る.た

体 ｉがtiに

尤 度 は,死

人 の 生 存 時 間 の 観 察 の 結 果{(ti,

だ し δiは 死 亡 と セ ン サ ー を 区 別 す る確

死 亡 し た と き は δi=1,セ

亡 例 に は 〓(t),セ

員 の 生 存 時 間 とセ ン サ ー 時

ン サ ー の と き は δi=0と

ン サ ー 例 に はS(t)を

す

与 え て 構 成 す る.

(6.1)   こ の 尤 度 は 物 理 学 で い う次 元 の 異 な る 量 の 積 を と っ て い る の で,不 え る.Kalbfkleisch 

and  Prentice(1980)は

λ(t)に 微 小 区 間 ⊿ を 補 い,λ(t)⊿

を 用 い て 考 え る と い う 直 感 的 解 釈 を 示 し て い る.一 (1993)は

自然 にみ

方,Andersen 

et αι.

尤 度 比 で しか 尤 度 を推 定 に使 う こ と は な い と い う特 性 か ら数 学 的 議

論 に よ る正 当 化 を 行 っ て い る.

対数尤度 は

(6.2)

(6.3) た だ し,I(x)はxが

成 立 す る と き は １,そ う で な い と き は ０,

は 時 間 ｔで の リス クセ ッ トのハ ザ ー ドの 和 を示 す 階 段 関 数

式(6.3)の 右 辺 第

１項 は死 亡 例 に お け る対 数 ハ ザ ー ドの 和,第 ドを 意 味 す る.式(6.2)右 え た 式(6.3)は

２項 は観 察 期 間 に お け る総 ハ ザ ー

辺 第 ２項 は 個 体 ご との 寄 与 の 和,一

方 和 の順 序 を変

時 間 ご との 寄 与 の積 分 とな っ て い る.

標 本 が 均 一 λ(t￨Zi)=λ(t)の

と き は,Stieltzes積

分 の 記 号 を用 い て

(6.4) と な る.た

だ し,Y(t)=#R(t)は

時 間 ｔで の リ ス ク セ ッ トの 大 き さ,N(t)=

Σti≦tδiは 時 間 ｔ以 前 に 発 生 し た 死 亡 数 を 示 す 階 段 関 数 と す る.こ はPoisson過 積 分(product 

程 の 仮 定 か ら も 導 か れ(Efron,1977),ま integral)を

用 い て も 導 け る.部

の対 数 尤 度

たMarkov過

程 か ら積

分 尤 度 と違 い 式(6.1)∼(6.4)で

は 死 亡 時 間 そ の も の を 用 い て い る.   特 に 比 例 ハ ザ ー ド性(式(3.6))を (3.6)を

式(6.3)に

満 た し て い る 場 合 の 全 尤 度 を 考 え る.式

代 入 し て,

β で微 分 して

た だ し,

は 時 間 ｔで の 共 変 量 の 重 み付 き平 均 値 を示 す.こ

こで累積ハ ザー ド

を 用 い る と,

と書 け る.時

間 ｔま で の 累 積 ハ ザ ー ド ∧(t)は 直 接 観 察 で きな い の で,そ の 推

定 値 で あ る時 間 ｔまで の 死 亡 総 数N(t)で

置 き換 え る と,

(6.5)

と な る.こ E{Z￨R(t)}を

れ はCoxの

部 分 尤 度 の ス コ ア ー 関 数 で あ る.全

連 続 的 に 積 分 して い るが,部

尤 度 では

分尤 度 で は死亡 発生 時 のみ の値 を

加 え て い る.こ れ が 部 分 尤 度 の 意 味 で あ る.全 尤 度 の 積 分 を 求 め る の に は Λ(t),し たが っ て,λ0(t)の 関 数 形 に 関 す る仮 定 が 必 要 で あ るが,部 は λ0(t)に関 す る仮 定 は 必 要 な い.横 軸 に ｔ,縦 軸 にN(t)と

分 尤度 で

Λ(t)を プ ロ ッ ト

す る と,比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル が 妥 当 で標 本 数 が 充 分 あ る な らば,N(t)は に まつ わ りつ くは ず で あ る.し

Λ(t)

たが っ て部 分 尤 度 は漸 近 的 に有 効 と い う予 測 が

な さ れ る.   さ て,研 究 に よ っ て は 正 確 な死 亡 時 間 が 観 察 さ れ な い こ と もあ る.例 え ば 大 規 模 コホ ー ト調 査 で ２年 に １回 の 検 査 で 異 常 の 有 無 を調 べ る場 合 に は,異 常 の 有 無 の み で いつ 異常 に な っ た の か ま で は 正 確 に は わ か ら な い.ま た 部 位 別 の発 癌 効 果 を調 べ る 動 物 実 験 で は,病 理 解 剖 に よ り特 定 の 癌 の 有 無 を調 べ る の で, 正 確 な癌 発 生 時 間 は 観 察 で き な い.そ =1)し

なか った か(δi=0)と

サ ー ドデ ー タ と も呼 ば れ,全

の代 わ り,時 間 ｔに癌 が 存 在 した か(δi

い う情 報 が 与 え られ る.こ れ は イ ン ター バ ル セ ン 尤度 は

(6.6) と な る.

  今 まで は,死 亡 時 間 は連 続 で 任 意 の 時 間 に 起 こ り得 る と仮 定 して い たが,死 亡 を示 す 確 率 変 数 Ｔ が あ らか じ め 決 め られ た値t1,…,ti,…tmし 場 合 もあ る.こ の場 合 の ハ ザ ー ドの定 義 は １章 で 扱 っ たが,そ

か とらない

こでは簡単 のた

め 共 変 量 を考 慮 して い なか っ た.本 節 で は 共 変 量 も含 め た形 で離 散 ハ ザ ー ドを 再 定 義 す る.時 間tiで の リス ク セ ッ トと死 亡 例 の 集 合 を そ れ ぞ れRi, Diと す る.共 変 量 Ｚ を もつ 個 体 の ハ ザ ー ドを λ(ti￨Z)=Pr{T=ti￨T≧ti,Z}

と書 く.全 λ(ti￨Z),tiを

尤 度 は,tiの

リス ク セ ッ トの う ち, tiに 死 亡 し た 症 例 に は ハ ザ ー ド

生 き た 症 例 に は1-λ(ti￨Z)を

与 え る こ と に よ り得 ら れ る.

(6.7)   時 間 が 連 続 の 場 合 の ハ ザ ー ドは確 率 で は な く率(rate)だ 合 の ハ ザ ー ドは 確 率 を表 す た め,尤

が,離 散 時 間 の 場

度 の 表 現 が 式(6.1)∼(6.6)と

は 外 見上 異

な る.Diracの い の で,省

デ ル タ 関 数 を 用 い た 統 一 的 な 表 現 法 も あ る が,本

書 では必要 な

略 す る.

6.3  周 辺 尤 度 法

  Kalbfleisch 

and  Prentice(1973)は

ザ ー ドモ デ ル(式(3.6))で

亡 時 間 そ の も の は 不 要 の は ず で あ る と い う考 え

下 の 導 出 を 行 っ た.ｎ

… ＜tｎ と は 限 ら な い) 人 の 個 体 番 号 を(i)で

,対

人 の 死 亡 時 間t1,… ，tnが 観 察 さ れ た と し(t1＜

応 す る 共 変 量 をz1,…,znと

示 し,死

ク 統 計 量 と定 義 す る.t(i)は ＜t(n)で あ る.例

例 ハ

λ0(t)を 任 意 な 関 数 と し て β を 推 定 す る か ぎ り,死

亡 の 順 序 だ け が 問 題 で あ り,死 か ら,以

周 辺 尤 度 法 で 部 分 尤 度 を 導 い た.比

す る． ｉ 番

目に 死 亡 した

亡 順 序 を 示 す ベ ク ト ル γ=((1),…,(n))を ｉ 番

目 の 死 亡 の 死 亡 時 間 を 示 す の でt(1)＜t(2)＜ …

え ばn=3で,２,３,１

(2)=3,(3)=1,γ=(2,3,1)と

の 順 序 に 死 亡 し た と す る と,(1)=2,

な る.帰

無 仮 説 β=0の

ハ ザ ー ドを 持 つ 均 一 な 集 団 に な る の で,γ トル{(1,…,n),…,(n,…,1)}を

も と で は,ｎ

人 は同 じ

は ｎ!個 の 異 な る 順 位 か ら な る ベ ク

同 じ確 率 で と る確 率 変 数 で あ る.β ≠0の

に は そ の 確 率 は 一 般 に 異 な る.そ ク トル と な る 確 率 を 計 算 し,そ

ラ ン

とき

こ で確 率 変 数 γが 実 際 に観 察 さ れ た 順 位 ベ

れ を β の 周 辺 尤 度(marginal 

likelihood)と

呼

ぶ.  ま ず,死

で あ る.順 の で,確

亡 時 間 は 互 い に 独 立 な の でt1,…,tｎ

位 ベ

ク トル

γ=((1),…,(n))の

率 密 度 関 数 〓(t1,…,tn)の,領

る.

た だ し,

これに変数変換

の 結 合確 率 密 度 は

尤 度 はt(1)＜ 域t(1)＜

… ＜t(n)の

… ＜t(n)と

な る確 率 な

上 に お け る積 分 と な

を用 い て地 道 に計 算 す る と,部 分 尤 度

を得 る.た

だ し,R(i)はt(i)の

直 前 の リ ス ク セ ッ トを 示 す.

  今 ま で は セ ン サ ー は な い と仮 定 し た.し は す べ て セ ン サ ー と し,途 導 か れ る.途

か し あ る確 定 し た 時 間 以 上 の 生 存 例

中 脱 落 の セ ン サ ー は な い と い う仮 定 か ら も 同 じ式 が

中 セ ン サ ー が あ る場 合 に も,同

様 の 計 算 で 同 様 の 式 が 導 か れ る.

(6.8)   セ ンサ ー が 分 子 に な い こ とを明 示 す る た め に 添 え 字(ｉ)を 用 い て い る 点 が 異 な る.こ

れ はCoxの

部 分 尤 度 の 式 で あ る.タ

イ(tie同 時 間 死 亡)が あ る場 合

の対 策 は次 節 で述 べ る.し か しな が ら,時 間依 存 変 数,競 算 は 困 難 な た め,こ

合 要 因 まで 含 め た計

の考 え方 に よ る部 分 尤 度 の 正 当化 に は 限 界 が あ る.

6.4 

Breslow法

  観 察 さ れ た 死 亡 時 間 をt(1)＜ … ＜t(k)と す る.ベ

ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド関 数

λ0(t)を 死 亡 時 間t(i)で 値 を 変 え る 階 段 関 数 と し て 以 下 の よ う に 定 義 す る. λ0(t)=λi,t(i-1)≦t≦t(i),i=1,…,ｋ

た だ し,t(0)=0と す る.Coxの

す る ．[t(i-1),t(i)]に 起 き た セ ン サ ー はt(i-1)で 起 き た と 仮 定

部 分 尤 度 を導 く と きに は死 亡 順 位 しか 用 い な い の で こ の 仮 定 は

自 然 に な さ れ て い る も の で あ る.一

方,全

尤 度 で は セ ンサ ー 時 間 も陽 に 用 い る

た め,こ

の 仮 定 が 上 の よ う に 定 義 さ れ た λiの 推 定 に は 偏 り を 生 ず る 可 能 性 は

あ る.し

か し こ こ で は そ れ は 小 さ い の で 無 視 で き る も の とす る.t(i)で

例 数 をdi,死

亡 例 で の 共 変 量 ｚ の 和 をSiと

た だ し,H(i)はt(i)に

す る と,全

尤 度 は 式(6.1)よ

の死亡 り

死 亡 ま た は セ ン サ ー と な っ た 症 例 番 号 の 集 合 を 示 す.

λ0(t)に λiを代 入 し,expの

中 の 項 の 和 の順 序 を症 例 ご とか ら時 間 ご とに 変 え

て,

を 得 る.た

だ しR(i)はt(i)で

度(joint  likelihood)で

の リ ス ク セ ッ ト を 示 す.こ

あ る.対

れ は λiと β の 結 合 尤

数尤度 は

(6.9) と な る.こ

れ を λi(i=1,…,k)で

偏 微 分 し て ０ と お く と,最

尤推定値

(6.10) を 得 る.こ

れ を 対 数 尤 度(式(6.9))に

代 入 し て,β

を 含 む 項 を 取 り出 せ ば,

(6.11) とな る.特

にdi≡1の

と きに は,Coxの

部 分 尤 度 と一 致 す る.こ れ は タ イ も

考 慮 し た 巧 妙 な 導 出 法 で あ るが,観

察 死 亡 数 の 増 加 が パ ラ メ ター(λi)の 増 加

を促 す と い う性 質 を も って い る.こ

の た め,最

尤 推 定値 の 一 致 性(最 尤 推 定 値

が 標 本 サ イ ズ の 増 加 と と もに 真 値 に 確 率 収 束 す る と い う性 質)や 漸 近 正 規 性 (最 尤 推 定 値 が 標 本 サ イ ズ の 増 加 と と もに 真 値 の 周 りに正 規 分 布 す る と い う性 質)を 保 証 す る標 準 的 な 最 尤 推 定 理 論 を適 用 で き な い と い う 欠 陥 を有 して い る.す

な わ ち,こ の 導 出法 で部 分 尤 度 を導 くこ とは で き るが,そ

の 尤 度 に 基づ

く最 尤 推 定 値 の性 質 ま で導 くこ とは で きな い.し か しな が ら これ は あ く まで 数 学 的証 明 が 困 難 と い うだ け の こ とで あ って,応 用 に お け る制 限 とは 異 質 の 問 題 で あ る.実 際 シ ミュ レー シ ョ ン研 究 に よ る と,タ イが 偶 然 起 き る程 度 に少 な い と きは こ の尤 度 に よ る推 定 値 の 精 度 は よ い とさ れ て い る.   式(6.10)の

分 母 を移 項 す る と,[t(i-1),t(i))に お け る死 亡 数 と総 ハ ザ ー ドが 等

し く な る よ う に ハ ザ ー ド λiが 定 ま る こ とが わ か る.ま 0(標 本 が 均 一)な (1984)は

ら ば,分

母 は 「死 亡 数 割 るat riskの

ハ ザ ー ドの 推 定 値 式(6.10)か

た 式(6.10)で

も し β=

述 べ 時 間 」 と な る.Link

ら 累 積 ハ ザ ー ド ⊿0(t)を 計 算 し,生

時 間 関 数 の 推 定 値 を 求 め た:t(i)＜t≦t(i+1)と

な る ｔに つ い て

存

  共 変 量 に 測 定 誤 差 が あ る と きに そ れ を無 視 した解 析 を行 う と回帰 係 数 の推 定 に偏 りの 生 ず る こ と を ５章 で述 べ た が,生 存 時 間 関数 に も偏 りが 生 ず る.回 帰 係 数 の 修 正 と同 様 の 方 法 で 生 存 時 間 関 数 の 修 正 も可 能 で あ る.式(6.10)の

ハ

ザ ー ドの 推 定 値 を以 下 の １次 修 正 推 定 値 に 変 更 して,生 存 時 間 関 数 を求 め れ ば よい(Kong  and Huang,1998).

6.5  タ イ が あ る と き の 尤 度

  部 分 尤 度 の 導 出 で は,死 亡 時 間 は 連 続 変 数 で タ イ は な い と仮 定 して い た. Cox(1972)は

タ イが あ る と きの 部 分 尤 度 を,式(3.10)を

修 正 して,以

下 の よ うに 与 え た.こ の 導 出 法 は標 準 的 な もの で は あ るが,以 後

の 議 論 に お い て 重 要 な 点 を含 む の で 詳 し く記 述 す る.ま

導 いた ときの議論 を

ず 時 間 ｔで の リス ク

セ ッ ト を Ｒ(ｔ)とす る.Ｒ(ｔ)の う ち特 定 の ｄ 人 か ら な る部 分 集 合 Ｄ を考 え る.⊿

を微 小 時 間 とす る と,Ｄ

の要 素 が 全 員t+⊿

まで に 死 に,残

りが 生 き る

確 率 は 近 似 的 に,

とな る.こ れ を用 い て 条件 付 き確 率 Pr{Ｄ の 要 素 全 員 がt+⊿

まで に 死 ぬ￨R(t)の

う ち ち ょ う ど ｄ 人 がt+⊿

で に 死 ぬ} を 求 め る.R*(t,d)={A⊂R(t)￨#Ａ=d}で か ら な る 集 合(collection)を

とな るの で,こ

示 す.そ

要 素 の 数 が ｄ の 部 分 集 合(subset) の 条 件 付 き確 率 は

れ に 上 の近 似 式 を用 い れ ば,

ま

と な る.さ

ら に ⊿ が 小 さ い と1-λ(t￨zj)⊿

≒1で

あ る か ら,こ

と な る.こ

れ に 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βTz)を

の 式 は近 似 的 に

代 入 し,Ａ

に属

す る個 体 の 共 変 量 ｚ の 和 を Ｓ(Ａ)で 示 す と,そ

の確 率 は最 終 的 に

と な る.こ

とに 求 め て か け 合 わせ た積

の 確 率 を 死 亡 時 点ti{i=1,…,κ)ご

(6.12) が タ イ を考 慮 した 近 似 尤 度 とさ れ た.対 数 尤 度,ス

コ ア ー は それ ぞ れ

(6.13) と な る.し

か し な が ら そ の 後,こ

る と い う だ け で な く,近  Cox(1972)は

の尤 度 は タ イ が 増 え る と計 算 量 が 急激 に増 え

似 の 精 度 も 急 激 に 悪 く な る こ と が 指 摘 さ れ て い る.

一 方 で タ イ を扱 う ため の モ デ ル と して ロ ジス テ ィ ッ クモ デ ル

(6.14) も 提 案 し,実

は こ の 条 件 付 き確 率 が 正 確 に 上 の 尤 度 に な る こ と を 示 し た.い

か え る と,式(6.12)は て,式(6.12)が

式(6.14)の

回 帰 係 数 の 尤 度 と解 釈 さ れ る.し

タ イ の な い こ と を 仮 定 し た 部 分 尤 度 式(3.12)の

う解 釈 が 同 時 に 成 り立 つ こ と は 不 自 然 で あ り,強 fleisch  and  Prentice(1973)は ル ー プ 化 し て,尤

い

たが っ

近 似 尤 度 とい

い 疑 問 を 投 げ 掛 け る.Kalb

連 続 で タ イ の な い 死 亡 時 間 を時 間 間 隔 ⊿ で グ

度 式(6.12)を

レ ー シ ョ ン 実 験 を 行 っ た.そ

用 い て 式(3.6)の の 結 果,こ

回 帰 係 数 を 推 定 す る シ ミュ

の 尤 度 は ⊿ が 大 き く な る に つ れ て,

回 帰 係 数 を 過 大 評 価 す る 傾 向 の あ る こ と が わ か っ た.も

ち ろん その 尤 度 は

Coxが

の 回帰係 数 の値 に

指 摘 し た と お り,ロ

近 い こ と も確 認 し た.一

ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル 式(6.14)で

方,ロ

ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル を独 立 し た モ デ ル と し て そ

の価 値 を検 討 す る な らば,計 算 が 著 し く面 倒 な反 面,比 例 ハ ザ ー ド性 に反 す る 仮 定 な た め 実 践 にお け る解 釈 も明確 で は な い.こ

の た め,結 局 こ の 尤 度 が 応 用

で 用 い られ る こ とは稀 で あ る.   本 来 連 続 時 間 モデ ル に従 う死 亡 時 間 を グル ー プ 化 した場 合 に は次 節 の グ ル ー プ 時 間 モ デ ル を用 い るべ き で あ る.し か し タ イが 全 体 の 死 亡 数 に 比 べ て少 な い 場 合 に は,計

算 が 簡 単 で近 似 も よ い 尤 度 と し て,前 節 のBreslowに

よ る尤 度

を用 い る こ とが 統 計 ソフ トで は 普 遍 的 に行 わ れ て い る.こ の 尤 度 で の ス コア ー 関 数 と情 報 量 は以 下 で 与 え られ る.

(6.15)

  し か し な が ら,ほ

と ん ど の 死 亡 時 間 に タ イ が 観 察 さ れ る よ う な 場 合 に は,こ

の 尤 度 の 精 度 は か な り悪 い(Kalbfleisch    最 後 に,周

and  Prentice,1980).

辺 尤 度 の 考 え 方 を 拡 張 し て,連

正 確 な 尤 度 を 与 え る.部

死 亡 時 間 ｔ(ｉ)の 直 前 の リ ス ク セ ッ トをRi,死 す る.本

来 はdi人

亡 数 をdi,死

定 精 度 が 悪 い ため に

実 の 順 序 はDi人

て,Di={1,2,…,di}と

号 の 節 約 の た め に,個

す る.Diの

のdi!通

りの 順 列 の

りの 尤 度 の 和 を

体 の 番 号 をふ りな お し

要 素 の 順 列 の 集 合 をQiと

ず 順 列(1,2,…,di)∈Qiの

目の

亡 者 の 集 合 をDiと

の ど れ も が 同 様 に 確 か ら し い の で,di!通

ｔ(ｉ)で の 尤 度 へ の 寄 与 とす る.記

で あ る.ま

導 出 に お い て,ｉ 番

の 死 亡 時 間 は 異 な っ て い る の だ が,測

同 時 死 亡 と し て 記 録 さ れ た と 考 え る.真 ど れ か で あ る.そ

続 時 間 モ デ ル で タ イ が あ る と きの

分 尤 度 の 式(3.12),(6.8)の

す る.#Qi=di!

寄 与 を 考 え る.1,2,…,diの

順 に死亡 し

た の で あ る か ら,at  riskはRi,Ri-{1},Ri-{1,2},…,Ri-{1,2,…,di-1}と 減 少 し て い く の で,尤

と 書 け る.た る.リ

度へ の寄与 は

だ し,si=Σj∈Dizjで

ス ク セ ッ トRiか

あ る.他

の 順 列P∈Qiに

ら Ｐ の 要 素 を順 列 の 順 番 に 除 い た 集 合 を Ri(P,j),j=0,1,…,di-1

と す る.た

つ い て も 同様 で あ

だ しRi(P,0)=Ri.順

列 Ｐ の 尤 度 へ の寄 与 は

(6.16) と な る.分 Liは

子 は 順 列(１,２,…,di)の

式(6.16)の

と き と 同 じ で あ る.t(i)で

の尤 度へ の寄 与

和 Lｉ=ΣP∈QｉLi(P)

で あ る.こ

の 尤 度 を す べ て の 死 亡 時 間 に つ い て か け た 積 ПiLiが

度 で あ る.Kalbfleisch  験 で,こ

and  Prentice(1973)は

正 確 な部分 尤

先 に 述 べ た シ ミュ レー シ ョン 実

の 尤 度 は ⊿ が 大 き くな っ て も回 帰 係 数 を安 定 して 推 定 す る こ と を確

認 し た.   本 節 で は タ イ が あ る 場 合 の 様 々 な 尤 度 を 解 説 し た が,応 困 難 さ を 回 避 す る こ とが 優 先 さ れ て,タ

用にお いては計算 の

イ が 小 さ い 場 合 はBreslow近

き い 場 合 は 離 散 モ デ ル ま た はPoisson回

似,大

帰 モ デ ル が 用 い ら れ る 傾 向 に あ る.

6.6  グ ル ー プ化 時 間 モ デ ル お よ び 離 散 時 間 モ デ ル

  死 亡 時 間 を 示 す 確 率 変 数 Ｔ が あ ら か じ め 決 め ら れ た 離 散 値t1,…,ti,… と ら な い と き の ハ ザ ー ドの 定 義(6.3節)に ザ ー ドモ デ ル を 定 義 す る.共

従 い,こ

の節 で は離散 時 間比 例 ハ

変 量 ｚ とベ ー ス ラ イ ン(z=0)のtiで

を そ れ ぞ れ λ(ti￨z),λ0(ti)と す る と,生

しか

存 時 間 関 数 は,そ

のハ ザー ド

れぞれ

S(ti￨z)=Pr{T≧ti￨z}={1-λ(t1￨z)}…{1-λ(ti-1￨z)} S0(ti)=Pr{T≧ti￨z=0}={1-λ0(t1)}…{1-λ0(ti-1)}

と な る.こ

れ ら が 比 例 ハ ザ ー ド性(式(3.7))の

関 係 を 有 す る な ら ば,あ

る関 数

γ に つ い て, S(ti￨z)=S0(ti)γ(z)

が す べ て の ｉで 成 立 せ ね ば な ら な い.し

た が っ て,

1-λ(ti￨z)={1-λ0(ti)}γ(z),i=1,2,…

を 比例 ハ ザ ー ドモ デ ル の定 義 とす る.対 数 線 形 性 を仮 定 す れ ば, S(ti￨z)=S0(ti)exp(βz) 1-λ(ti￨z)={1-λ0(ti)}exp(βz), 

と な る.連

i=1,2,…

 

続 変 量 の 場 合 の モ デ ル λ(ti￨z)=λ0(tｉ)exp(βTz)と

(6.17)

は形 式 的 に 異 な る

が,λ0(tiが

小 さ い と き は,1−x≒exp(-x)を

繰 り返 し用 い れ ば,

λ(ti￨z)=1-{1-λ0(ti}exp(βz)≒

λ0(ti)exp(βTz)

と な り近 似 的 に 一 致 す る.   一 方 Ｔ が 連 続 時 間 の と き に,適 確 認 す る こ と が あ る.こ れ る.グ

当 な 時 間 間 隔 ご と に 区 切 って 死 亡 の 発 生 を

れ は 時 間 の グ ル ー プ 化(grouped 

failure time)と

呼ば

ル ー プ 化 さ れ た 時 間 間 隔 をA1=[α0,α1),A2=[α1,α2),…,Ai=[αi-1,

αi),… と す る.共 S(t￨z),S0(t)と

変 量 ｚ とベ ー ス ラ イ ン(z=0)の す る.そ

生 存 時 間 関 数 を そ れ ぞ れ,

れ ら が 連 続 時 間 で の 対 数 線 形 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に

従 う と す る. S(t￨z)=S0(t)exp(βz), 

t＞0

こ れ と連 続 時 間 で の公 式

をハ ザ ー ドの 定 義 式

に 代 入 す る と, λ(Ai￨z)=1-{1-λ0(Ai)}exp(βz), 

と な る.式(6.17)と き も,連

式(6.18)を

i=1,2 

比 べ る と,死

亡 時 間 が も と も と離 散 時 間 の と

続 の 死 亡 時 間 を グ ル ー プ 化 し た と き も,結

に 帰 着 す る.こ

(6.18)

の 事 実 は 推 定 方 法 に お い て も,解

局 同 じ 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル

釈 に お い て も,そ

れ らの 区別

を 意 識 し な い で よ い こ と を 意 味 す る.   計 算 に お い て は,λi=λ0(ti=λ0(Ai)の

値 が ０ よ り 大 で １よ り小 さ い と い う

制 限 を 外 す た め に, γi=log{-log(1-λi)},1-λi=exp{-exp(γi)} と変 換 す る こ と が 収 束 を 早 め る た め の 定 石 で あ る.す

る と,式(6.17)は

1-λi(z)=(1-λi)exp(βz)=exp{-exp(γi+βTz)} と な る.こ

こ で 離 散 時 間ti(グ

死 亡 数 をDiと

す る と,対

ル ー プ 化 時 間 で はAi)で

の リ ス ク セ ッ ト をRi,

数 全 尤 度(部 分 尤 度 で は な い)は 式(6.3)よ

り,

と な る.最 初 の和 は 死 亡 例 の み の 対 数 ハ ザ ー ドlogλi(z)の 和 で,最 後 の 和 は リス クセ ッ ト全 体 の 対 数 生 存 時 間log{1-λi(z)}の

和 で あ る.こ の 尤 度 か ら 回

帰 係 数 β と生 存 時 間 関 数 γ の 同 時 最 尤 推 定 値 を求 め る.こ の 尤 度 は 正 確 な の で,タ

イ が 多 くて も精 度 は落 ち な い.

  一 方,値

の 制 限 を無 視 して 単 純 に αi=1-λ0(tｉ)

と お く と,式(6.17)は λ(ti￨z)=1-αiexp(βz) 

と な る.こ

れ を 式(6.3)に

代 入 す る と,尤

        

(6.19)

度 は

(6.20) と な る.こ

れ はKalbfleisch 

and  Prentice(1980)Chap.４.３

に お い て,連

続時

間 と離 散 時 間 を と も に 含 む 複 合 モ デ ル の ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク最 大 尤 度 と し て 与 え ら れ た も の と 一 致 す る.式(6.20)の と,連

対 数 を α1,…,αmで 偏 微 分 し て ０ と お く

立方程 式

を得 る.も

し タ イが な け れ ば この 方 程 式 の 解 は 簡 単 に求 ま り,最 尤 推 定値 i=1,2,...m

を 得 る.し

か し タ イ が あ る と き はNewton‐Raphson法

で 求 め る.最

尤推 定値

αiを

に 代 入 し てベ ー ス ラ イ ン生 存 率 関 数 の 最 尤 推 定 値 を得 る.こ れ は 階段 関 数 で あ る が,離 散 時 間 全 尤 度 を用 い た の で 当 然 の 結 果 で あ る.一 方,6.4節 low法

のBres

は連 続 時 間 モ デ ル の 近 似 な の で,ハ ザ ー ドは 階 段 関 数 で あ っ た が,生

時 間 関 数 は連 続 関 数 と して 求 め た.

存

6.7  拡 張 ロ グ ラ ン ク検 定 と部 分 尤 度

  部 分 尤 度 の ス コ ア ー 関 数 式(3.14)で ら れ る.セ

β=0と

お く と,ス

コアー統 計量 が得

ン サ ー も タ イ も な い 場 合 に つ い て 実 際 に 求 め て み る.番

え て ｉ番 目 に 死 ん だ 症 例 の 番 号 を ｉとす る.j∈Ri 

iffj〓iで

号 を 振 り替

あ るか ら

(6.21) ｉ番 目(rank  ｉ)の死 亡 症 例 に 括 弧 内 の ス コ ア ー を 与 え た 和 と な っ て い る.こ ス コ ア ー は ｎ が 大 き い と き に はlogを 定 の い わ れ で あ る.情

と な る.こ

の

用 い て 近 似 で き る こ とが ロ グ ラ ン ク検

報 量 関 数 に β=0を

代 入 し て 整 理 す る と,

こで

と 書 く と,

と 書 け る.

X2=U(0)TI(0)-1U(0) は 帰 無 仮 説 β=0の 計 量 で あ る.特

も と で χ2分 布(自 由 度 は ｚ の 次 元)に

従 う ス コ アー 検 定 統

に ｚが 群 を 識 別 す る ２値 の ダ ミー 変 数 の 場 合 に はX2ま

の 平 方 根,U(0)I(0)-1/2は

た はそ

２章 で 扱 っ た セ ン サ ー が な い 場 合 の ロ グ ラ ン ク 検 定

統 計 量 に な る.２ 章 で 扱 っ た ロ グ ラ ン ク検 定 で は 症 例 は 一 様(共 変 量 は な い) と仮 定 され て い たが,共 X2で

変 量 が 存 在 す る場 合 へ の ロ グ ラ ン ク検 定 の拡 張 が 上 の

あ る.こ の 方 法 の 複 合 仮 説(い くつ か の 回 帰 係 数 が ０ とい う仮 説 の 検 定)

へ の 拡 張 は 計 算 が 容 易 で な い の で,通 常 は尤 度 比 検 定 が 用 い られ る.   セ ンサ ー も タ イ もあ る場 合 に は,Breslowの とが で き る.式(6.15)で

近 似 尤 度 式(6.15)を

β=0と お く と,ス

用 い るこ

コア ー 統 計 量

(6.22) を 得 る.た

だ し,ni=#Ri,Ei=(di/ni)Σj∈Rizjで

共 変 量 か らdi個 =0を

あ る.EiはRiに

含 まれ る

非 復 元 抽 出 し た と き の 平 均 値 と な っ て い る.情

報 量関数 に β

代 入 して

(6.23) と な る.こ れ はU(0)の

漸 近 分 散 の推 定 値 で あ るが,非 復 元 抽 出 を 反 映 して お

らず 小 標 本 で は過 大 な推 定 値 に な って い る.し た が っ て,検 定 は 保 守 的(con servative)と

な る.非 復 元 抽 出 を反 映 した正 しい分 散 推 定 値

は ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル(式(6.14))に (6.13)を

β で 微 分 し た 式 に β=0を

(6.12))の

ス コ ア ー 関 数(式(6.13))に

6.8対

  共 変 量z1,…,zmの

基 づ く 尤 度(式(6.12))の

代 入 し た 値)と β=0を

デ

し て 与 え ら れ る.尤

代 入 し て も式(6.20)と

ー

な る.

うち の い くつ か の値 を同 じ くす る個 体 を対(pair)に

す る 共 変 量 は 異 な っ て もよ い もの とす る.例 ンパ 節 転 移 度,組

織 型 分 類,パ

度(式

タ

ど ち らが 先 に 死 亡 す るか を観 察 す る実 験 を考 え る.一 般 に,対

度,リ

情 報 量(式

えば,癌

して,

ご とに 値 の 一 致

臨 床 試 験 に お いて,深 達

フ ォー マ ン ス ス テ イ タ ス,等 重 要 な予 後

因 子 の うち の 幾 つ か が 一 致 す る患 者 を対 に す る場 合 に相 当 す る.目 的 は 対 にす

る こ と に よ り重 要 な共 変 量 の 影 響 を調 整 した後 の 治 療 あ る い は 処 置 の エ ン ドポ イ ン トに与 え る効 果 の推 定 で あ る.   基 本 的 に は １対 を １つ の 層 と し た 層 別Cox回 zm)と

帰 法 を 適 用 す る.Z=(z1,…,

し て 個 体 ご と に 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル λ(t￨Z,S)=λs0(t)exp(βTZ) 

を 仮 定 す る.エ

          

ン ド ポ イ ン ト は 個 体 ご と に 観 察 さ れ,得

Zsi),i=1,2;s=1,…,n}と

な る.こ

(6.24)

ら れ る デ ー タ は{(tsi,

こ で,

t(s)=min{ts1,ts2} Xs=Zs2-Zs1 γs=0if 

ts1＜ts2,=1if 

ts2＜ts1

と定 義 す る.尤 度 Ｌ へ の 層 ｓの寄 与Liは Li=Pr{γs￨と

と な る.し

も にt(s)の

直 前 ま で 生 存 が 観 察 さ れ, t(s)に 一 方 が 死 亡}

た が っ て,

(6.25) と な る.こ

れ は ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル の 尤 度 で あ る.

  層 に よ っ て は 一 方(ま た は 両 方)に セ ンサ ー が 発 生 し た た め に,γsの 観 察 さ れ な い場 合 が あ る.そ れ が独 立 な セ ンサ ー な らば そ の 層 は 単 純 に 尤 度 に寄 与 し な い だ け で あ る.

6.9  死 因 が 複 数 あ る 場 合

  本 節 で は エ ン ドポ イ ン トが 複 数 あ る場 合 を 扱 う.例 え ば 人 を長 期 に 追 跡 し て,肺 癌,そ の 他 の 癌,そ

の 他 の疾 患,事 故 自殺 と死 因 を ４分 類 して,そ れ ぞ

れ へ の 喫 煙 習 慣 の影 響 を調 査 す る コ ホー ト研 究 が該 当 す る.そ れ らの死 因 は競

合 リス ク要 因(competing  risks)と 呼 ば れ る.通 常 そ れ らの 死 因 は確 率 的 に 独 立 で は な い.例

え ば,肺 癌 の リス クの 高 い 人 は そ の 他 の 癌 の リス ク も高 い か も

しれ な い.し た が っ て,喫 煙 習慣 の 肺 癌 へ の影 響 を推 定 す る際 に,そ

の他の癌

で 死 亡 し た症 例 も事 故 死 した症 例 も同 等 に セ ンサ ー と して 扱 う こ とは 無視 で き な い偏 りを生 ず る は ず で あ る.し か しほ とん どの疫 学研 究 で は,肺 癌 死 の み を エ ン ドポ イ ン ト と し,そ の 他 の死 因 で の 死 亡 は どれ もセ ン サ ー 扱 い と して 解 析 が な され て い る.当 然 な が ら,そ の結 果 の 解 釈 は 慎 重 に しな け れ ば な ら な い. まず その よ うな 解 析 が許 され て い る根 拠 と前 提 条件 を考 察 す る.   死 因 がm(＞1)個

あ る と す る.死

ザ ー ド(cause‐specific  hazard)を

因 を 示 す 確 率 変 数 を Ｊ で 表 す.死

因別 ハ

次 の 式 で 定 義 す る.

(6.26)   い いか え る と 「ｔま で生 存 した 者 が,t+⊿tま 時 間 当 た りの 量 に 換 算 し,⊿t→0と

で に死 因jで 死 ぬ 確 率 を単 位

し た と き の 極 限 値 」で あ る.直 感 的 に は

λj(t)⊿tは ｔま で 生 き た 人 が ⊿tの 期 間 に 死 因 ｊで死 ぬ確 率 の 近 似 値 で あ る. λ(t￨z)=λ1(t￨z)+…+λm(t￨z) 

と す る と,λ(t￨z)は

(6.27)

前 節 ま で の 全 死 因 で の ハ ザ ー ド と な る.死

存 時 間 関 数(cause‐specific 

と定 義 す る と,全

     

因 ご との 部 分 生

sub‐survivor  function)を

死 因 で の 生 存 時 間 関 数 は 式(6,27)よ

り,

S(t￨z)=S1(t￨z)…Sm(t￨z) と な る.死

因 別 部 分 密 度 関 数(cause‐specific 

sub‐density 

function)を

と定 義 す る.こ れ は 直 感 的 に は時 間 ｔに 死 因 ｊで 死 ぬ 確 率 密 度 を示 す が,積 して も １に な らな い.Sjと

分

〓jは便 利 な 記 号 で あ るが,特 別 な場 合 を除 い て 具

体 例 で の 解 釈 が 困 難 な 量 で あ る.式(6.26)を

式(1.4)と

同 様 に して 書 き 直 す

と

(6.28)

とな るの で,全 死 因 で の確 率 密 度 関数 は 〓(t￨z)=λ(t￨z)S(t￨z)=〓1(t￨z)+…+〓m(t￨z)

と な る,こ

れ は 積 分 す る と １ に な る.

  死 因 ｊ に よ る 死 亡 数 をD(j)と +D(m).死

し,死

亡 総 数 を Ｄ と す る:D=D(1)+…

因 ｊ に よ る ｋ 番 目 の 死 亡 時 間 をtjkそ

前 ま で 観 察 さ れ て い た 症 例 の 集 合 をRjkと 寄 与 は 式(6.28)よ

の 症 例 番 号 を(j,k),tjkの

書 く.す

直

る とそ の 症 例 の全 尤 度 へ の

り, Ljk=〓j(tjk￨z(j,k))

   =λj(tjk￨z(jk))S(tjk￨z(j,k))    =λj(tjk￨z(j,k)S1(tjk￨z(j,k))…Sm(tjk￨z(j,k))

と な る.記 と,時

号 の 便 利 さ の た め に セ ン サ ー に よ る 観 察 終 了 をJ=0で

間t0kに

示 す.す

る

発 生 し た セ ンサ ー 例 に よ る全 尤 度 へ の 寄 与 は L0k=S(t0k￨z(0,k))

    =S1(t0k￨z(0,k))…Sm(t0k￨z(0,k))

と な る.全 尤 度 は そ れ らの 積

で 与 え ら れ る.た

だ し,D(0)は

セ ン サ ー の 総 数 を 示 す.全

の う ち,λj(t;z)を

含 む 項 の み を 取 り 出 し てLjと L=L1×

… ×Lj×

尤度 の積 をなす項

書 く と,

… ×Lm

た だ し,

(6.29) で あ る.各j=1,…,mに

つ い て,λj(t￨z)はLjに

え る と 対 数 尤 度 は λj(t￨z)の み か ら な る 項logLjの て 各logLjを み る と,結

の み 含 ま れ て い る.い 和 に 分 解 さ れ る.し

い か たが っ

最 大 に す る λj(t￨z)が λj(t￨z)の 最 尤 推 定 値 と な る.式(6.29)を 果 と し て,Ljは

死 因jに

よ る 死 亡 の み を エ ン ドポ イ ン ト,そ

れ 以

外 の 死 因 に よ る 死 亡 とセ ン サ ー を セ ン サ ー 例 と み な し た と き の 全 尤 度 と な っ て い る.ｊ 以 外 の 死 因 は セ ン サ ー と す れ ば,Sj(t)は る.し

た が っ て,λj(t￨z)に

エ ン ドポ イ ン ト,そ

生 存 時 間 関 数S(t)と

関 す る 推 定 を 行 う に は,死

れ 以 外 を セ ン サ ー とみ な し たCox解

一致 す

因 ｊに よ る 死 亡 の み を 析 を行 っ て よ い こ と

に な る.こ

こ ま で の 議 論 に 比 例 ハ ザ ー ド性 は 用 い て い な い.

こ こ で死 因別 比 例 ハ ザ ー ドモデ ル λj(t￨z)=λ0j(t)exp{β(j)Tz},j=1,…,m 

を 仮 定 す る.λ0j(t),β(j)は 数 を 示 す.上

そ れ ぞ れ 死 因 ｊの ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド と 回 帰 係

の 議 論 に よ り,競

し て 通 常 のCox回

(6=30)

合 リス ク 要 因 で の 死 亡 は す べ て セ ン サ ー と み な

帰 法 を 適 用 す れ ば,回

帰 係 数 β(j)の 推 定 が 行 え る.前

モ デ ル に 競 合 リ ス ク 要 因 を 加 味 す る こ と も,リ

節 の

ス ク要 因 ｊ ご と の 回 帰 係 数 β(j)

と 指 示 関 数 γsjを用 い て 容 易 に 行 え る.

  競 合 リス ク要 因 で の死 亡 は あ た か もセ ン サ ー か の よ うに み な して 解 析 して よ い とい う事 実 は 応 用 上 好 ま しい結 果 で あ る.し か しそ う して得 られ た解 析 結 果 の 解 釈 まで 競合 リス ク要 因 を無 視 して よ い とは して い な い 点 に 注 意 しな け れ ば な らな い.セ

ンサ ー は死 亡 とは独 立 に 起 こ るの で,セ

ン サー の 影 響 を無 視 した

解 析 結 果 の解 釈 が 可 能 で あ る.し た が っ て解 析 結 果 は理 論 上 普 遍 性 を もつ.し か し競 合 リス ク要 因 は一 般 に 互 い に 独 立 で な い の で,得

られ た 結 果 は競 合 リス

ク要 因 の 影 響 下 に あ る.い いか え る と,解 析 結 果 は特 定 の競 合 リス ク要 因 が 与 え られ た と きの 条 件 付 きの 結 果 とみ な さ れ る.解 析 に お い て は 競 合 リス ク要 因 の 影 響 の 調 整 は行 っ て い な いか らで あ る.こ の 問 題 は 臨 床 試 験 の 結 果 の 一般 化 に お い て も充 分 考 慮 さ れ な け れ ば な ら な い.例

え ば極 端 な例 で あ る が,癌

によ

る死 亡 の み をエ ン ドポ イ ン ト,そ の 他 の死 因 を競 合 リス ク要 因 と して実 施 さ れ た抗 癌 剤 の 臨 床 試 験 の 結 果 を考 え る.日 本 で の 競 合 リス ク要 因 と米 国 で の 競 合 リス ク要 因 は 大 き く異 な る の で,一 方 の 国 で の 結 果 を他 の 国 に外 挿 す る 際 に は,予

後 因 子 の 違 い 以 外 に,競 合 リス ク要 因 の 違 い も考 慮 し な け れ ば な ら な

い .

練 習 問題 [問 題6.1] 

式(6.2)か

[問 題6.2] 

6.3節

の 周 辺 尤 度 が 部 分 尤 度 と 一 致 す る こ と を 示 せ.

[問 題6.3] 

6.4節

の 式(6.10)を

し,式(6.11)を

導 け.

ら式(6.3)へ

の 変 換 を 導 け.

式(6.9)に

代 入 し て,β

を含 む 項 を と り出

付録:加 算過程 表現 と残差

  部 分 尤 度 の 正 当 性 の 数 学 的 証 明 は 部 分 尤 度 をcounting 

processで

表 現 し

マ ー テ ィ ン ゲ ー ル 中 心 極 限 定 理 を 用 い て な さ れ る こ と は よ く知 ら れ て い る.応 用 に 関 す る 限 り,そ (residual)の

の 理 論 の 詳 細 を 知 る 必 要 は な い の で,こ

こ で は残 差

定 義 に 必 要 な 用 語 の 略 式 な 解 説 に と どめ る.

  共 変 量 ｚ を も つ 個 体 の 死 亡 時 間 を 示 す 確 率 変 数 を Ｔ,λ(t￨z)を 数,N(t)=I(Ｔ

＜t)は

し て い る な ら ばN(t)=1と t,C≧t)をat 

risk関

ハ ザ ー ド関

時 間 ｔの 直 前 ま で 生 存 し て い る な ら ばN(t)=0,死 な る 階 段 関 数,Ｃ

亡

を セ ン サ ー 時 間,  Y(t)=I(T≧

数 と し,

(A.1) と定 義 す る.確

率 変 数N(t+⊿t)-N(t)は

０か １の 値 し か と ら な い.⊿tが

小

さ い と ハ ザ ー ドの 定 義 か ら 近 似 的 に, Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨Y(t)=1,N(t)=0,z}=λ(t￨z)⊿t と な る.さ

ら に, Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨Y(t)=0,N(t)=0,z}=0 Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨Y(t)=0,N(t)=1,z}=0

N(t)=1でY(t)=1と λ(t￨Z)のt=0か

い う 組 み 合 わ せ は あ り 得 な い.こ ら ｔま で の 値 の 経 過 の 履 歴 を 〓(t)で

の ３つ の 式 は,以

こ で,N(t),Y(t),

示 す こ と に す る と,上

下 の １つ の 式 で 書 け る:

Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t 

この 条 件 付 き確 率 は ２項 分 布 で あ る か ら,

(A.2)

E{N(t+⊿t)-N(t)￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t で あ る.一

方,近

似 的に

M(t+⊿t)-M(t)=N(t+⊿t)-N(t)-Y(t)λ(t￨z)⊿t で あ る か ら,  E{M(t+⊿t)-M(t)￨〓(t)}=E{N(t+⊿t)-N(t)-Y(t)λ(t￨z)⊿t￨〓(t)}=0 M(t)は

〓(t)が

与 え ら れ れ ば 定 数 な の で, E{M(t+⊿t)￨〓(t)}=M(t) 

と な る.す

な わ ち,M(t)は

表 現 す る な ら ば,確 M(t)と

い え る.ま

                

マ ー テ ィ ン ゲ ー ル(martingale)と

率 過 程N(t)の た 式(A.2)で

(A.3)

な る.直

期 待 値 過 程 がY(t)λ(t￨z)で,誤 λ(t￨z)⊿tは 極 め て 小 さ い の で,近

感 的に

差 過 程 が 似 的 に

V{N(t+⊿t)-N(t)￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t

と な る.こ れ よ りM(t)の

分 散 過 程 も近 似 的 に

V{M(t+⊿t)-M(t)￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t と な る.

  今 まで の 議 論 は個 体 の加 算 過 程 につ い て で あ っ た が,集 算 す る過 程 を定 義 す る.各 個 体 の共 変 量 をzi,ハ

団全 体 の 死 亡 数 を加

ザ ー ド関 数 を λ(t￨zi),Z=

{zi}と 書 く.

(A.4)

  Σ はi=1,…,nに

つ い て の 和,と

定 義 す る(⊿tの

号 Λ で 累 積 ハ ザ ー ド を 示 し て い る).N(t￨Z)はtの 加 算 確 率 過 程,Λ(t｜Z)は able  process),そ

⊿ と 区 別 す る た め に,記 直 前 ま で の 死 亡 数 を示 す

ｔ ま で の 累 積 ハ ザ ー ド を 示 す 可 予 測 過 程(predict

して M(t￨Z)=N(t￨Z)-Λ(t￨Z) 

          

(A.5)

は観 察 死 亡 数 と期 待 死 亡 数 の差 の 累 積 を示 す マ ー テ ィ ンゲ ー ル確 率 過 程 とな る.可 予 測 過 程 は確 率 過 程 で は あ るが,マ れ る.

ー テ ィ ン ゲ ー ル で は定 数 的 扱 い を さ

以 下 で は,代 表 的 な残 差 の 紹 介 を行 う.再 び個 体 ご との 定 義 に 戻 る. Pr{Ｔ

≧t￨z}=exp{-Λ1(t-z)}

よ り γ(T,z)=Λ(T￨z)

と して 定 義 さ れ る確 率 変 数(死 亡 時 点 まで の 累 積 ハ ザ ー ド)は, Pr{γ(Ｔ,z)≧u}=exp(-u)  よ り,指

数 分 布 に 従 う.こ

差 と 呼 ば れ る.し

か し,実

が 許 容 さ れ る 範 囲 な の か 定 か で な い(Anderesen    一 方,マ

ー テ ィ ン ゲ ー ル 残 差M(t￨Z)(式(A.5))は

さ れ る.し

た が っ て,xy平

面 上 に,M(t)の

代 入 した

際に はセ ンサーが

ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ドの 推 定 で の 誤 差 も 蓄 積 さ れ る の で,ど

し て,y=0の

(A.6)

の 考 察 に 基 づ き Ｔ に 観 察 死 亡 時 間tiを

γ(ti,zi)は 個 体 ｉのCox-Snell残 あ り,ベ

         

の程 度 まで

et al.,1993;7.3.4,7.3.5). 時 間 ｔご と の 残 差 と解 釈

値 を 縦 軸,横

軸 に ｔを プ ロ ッ ト

水 平 線 の 上 下 に ラ ン ダ ム に 分 布 し て い る か ど う か を 調 べ る.こ

の 方 法 で の 許 容 範 囲 を 決 定 す る の も一 般 に 困 難 で あ る.

  さて 臨 床 試 験 の よ う に,個 体 ご とに セ ンサ ー 時 間 が あ らか じめ 決 ま っ て い る 場 合 に は期 待 死 亡 数 お よ び残 差 の 定 義 に 特 別 な考 慮 が 必 要 で あ る.個 体 の あ ら か じめ 決 め られ た セ ンサ ー 時 間 をC,死

亡 時 間 を Ｔ,ハ ザ ー ド関 数 を λ(t),δ

=I(Ｔ ＜C)は 死 亡 な らば １,セ ンサ ー な ら ば0を 示 す確 率 変 数,

(A.7) とす る と, E(δ￨C)=Pr{δ=1￨C}=Pr{T＜C}=1-s(C)       E{Λ(T∧C)}=E(δ￨C) 

が 成 立 す る.上 の 等 式 は 自 明 で あ る が,下 死 亡 数E(δ￨C)の

        

の 式(A.8)に

(A.8)

は 意 味 が あ る.期 待

不偏 推 定値 は死 亡 者 につ いて は死亡 時間 までの 累積 ハ ザー

ド,セ ンサ ー 例 に つ い て は セ ンサ ー まで の 累 積 ハ ザ ー ドで あ る こ とを示 して い る.(A.8)は

に 〓(t)=λ(t)exp{-Λ(t)}を 行 え ば 得 ら れ る.あ

代 入 し,変

数 変 換x(t)=Λ(t),dx(t)=λ(t)dtを

る 種 の 記 述 統 計 で は,死

亡 例 に つ い て も予 定 さ れ た セ ン

サ ー 時 間 ま で の 累 積 ハ ザ ー ドを期 待 死 亡 数 と して 用 い て い るが,そ 結 果 を導 く.Λ(TΛC)の

れ は偏 っ た

部 分集 団での和 Σ Λ(tiΛCi)

と実 際 の 死 亡 数 との 違 い か ら,適 合 の 悪 い部 分 集 団 を発 見 す る こ とは 可 能 だ が,記

述 統 計 の 範 囲 に 留 ま る.

  この よ う に 残 差 の 定 義 もい くつ か な さ れ て い る が,比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル が ベ ー ス ラ イ ンハ ザ ー ドを任 意 と した モ デ ル で あ る こ と,セ ンサ ー 例 を許 容 す る こ とか ら,残 差 の 確 率 分 布 を特 定 す る こ とが 困 難 な た め,記 述 統 計 以上 の 有 効 利 用 は 困難 で あ る.残 差,重 相 関,外 れ 値 等 の検 証 ツ ー ル が 豊 富 な 線 形 重 回帰 モ デ ル とは 大 き く事 情 が 異 な る.元 来Cox解

析法 はベー ス ライ ンの分布 関数

を 気 に しな い で,回 帰 係 数 の 推 定 を行 え る こ とが 最 大 の メ リ ッ トで あ る の で, 得 られ た 回帰 係 数 の 推 定値 の 妥 当性 を検 証 で き れ ば 充 分 とい う考 え 方 もあ る. そ れ に はlog‐logプ ロ ッ ト,推 定 対 数 ハ ザ ー ドを 用 い た プ ロ ッ トが 有 効 で あ る.

文 

献

１)  Aalen,Ｏ.Ｏ.Nonparametric 

inference 

for a family 

of counting 

processes.Annals 

of

  Statistics,６,701‐726(1978). ２) 

Adock,Ｒ.Ｊ.Note 

３) 

Akaike,Ｈ.Information 

on  the  method 

ple.proc.2nd 

theory 

５) 

likelihood 

of  explained 

analysis.Journal 

variation 

of  Medical 

for  a  regression 

  program 

for  estimating 

  assuming 

no  specific 

statistical 

  Programs 

in  Biomedicine,35,203‐212(1991).

distribution 

model 

power 

of  Cox's 

proportional 

trials  with 

hazards 

time.Computer 

Palesch,Ｙ.Power 

in clinical 

used 

in

Nose,Ｙ.Simulation

for  the  survival 

６)  Akazawa,Ｋ.,Nakamura,Ｔ.and 

model 

Systems,21,229‐238(1997).

Akazawa,Ｋ.,Nakamura,Ｔ.,Moriguchi,Ｓ.,Shimada,Ｍ.and 

  regression 

princi

Csaki,Ｆ.(eds.),

Kiado,267‐281(1973).

Akazawa,Ｋ.Measures 

  survival 

of the  maximum 

Int.Symp.Inform.Th.Contr.,Petrov,Ｅ.Ｂ.Ｎ.and 

Butapest,Akademia  ４) 

of least  squares,Analyst,４,183‐84(1877), and  an  extension 

of  logrank 

heterogeneous 

model

Methods 

and

test  and  Cox

samples.Statistics 

in  Medi

cine,16,583‐597(1997). ７)  Altman,Ｄ.Ｇ,Comparability 

of  randomized 

groups.The 

Statistician,34,125‐136

(1985). ８)  Altman,Ｄ.Ｇ.and 

Andersen,Ｐ.Ｋ.Ａ

ity estimated 

from 

９)  Altman,Ｄ.Ｇ.and    regression  10) 

probabil

investigation 

of the  stability 

of a Cox

in  Medicine,８,771‐783(1989).

Gill,Ｒ.Ｄ.Cox's  study.Annals 

regression 

model 

for  counting 

processes:Ａ

of  Statistics,10,1100‐1120(1982).

Andersen,Ｐ.Ｋ,Borgan,Ｏ.,Gill,Ｒ.Ｄ.and 

Keiding,Ｎ.Statistical Models 

Processes,Springer,New 

Breslow,Ｎ.Ｅ.Covariance 

of a survival 

model.Biometrika,73,722‐724(1986).

Andersen,Ｐ.Ｋ.Bootstrap 

Andersen,Ｐ.Ｋ.and 

  Counting  12) 

 note  on  the  uncertainty 

regression 

model.Statistics 

  large  sample  11) 

Cox's 

Based 

on

York(1993). analysis 

of censored 

survival 

data.Biometrics,30,89‐99

(1974). 13) 

Breslow,Ｎ.Ｅ.Clinical 

trials,Encyclopedia 

  Johnson,Ｎ.Ｌ.(eds.),Wiley,New  14) 

of  Statistical 

York,13‐21(1982).

Breslow,Ｎ.Ｅ.,Lubin,Ｊ.Ｈ.,Marek,Ｐ.and    cohort 

Langholz,Ｂ,Multiplicative 

analysis.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,78,１

15) 

Breslow,Ｎ.Ｅ.Statistics 

16) 

Brookmeyer,Ｒ.and 

Sciences,２,Kotz,Ｓ.and

model 

and

‐12(1983).

in epidemiology.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,91,14‐28(1996). Crowley,Ｊ.Ａ

 confidence 

interval 

for the median 

survival 

time.

Biometrics,38,29‐41(1982). 17) 

Brown,Ｐ.Ｊ.Variable   Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

18) 

Burmaster,Ｄ.Ｅ.and  Encyclopedia 

selection.Encyclopedia of 

Biostatistics,６,Armitage,Ｐ.and

York,4707‐4712(1998). Willson,Ｊ.Ｃ.Risk 

of Biostatistics,５,Armitage,Ｐ.and 

asessment 

for  environmental 

Colton,Ｔ.(eds,),Wiley,New 

chemicals. York,

     3842‐3853(1998). 19) 

Byar,Ｄ.Identification 

of prognostic 

factors.Cancer 

  Practice,Buyse,Ｍ.Ｅ.,Staquet,Ｍ.Ｊ.and 

Clinical 

Trials‐Methods 

Sylvester,Ｒ.Ｊ.(eds.),Oxford 

and

University

  Press,Oxford,423‐443(1984). 20) 

Byar,Ｄ.Ｐ.and 

Gail,Ｍ.Ｈ.Workshop 

on  errors‐in‐variables,1987.Statistics 

in

  Medicine,８,1027‐1181(1989). 21) 

Carroll,Ｒ.Ｊ.,Gaik,Ｍ.Ｈ.and 

Lubin,Ｊ.Ｈ.Case‐control 

studies 

with 

errors 

in

  covariates.Ｊ.Amer.Stat,Assoc.,88,185‐199(1993). 22) 

Carroll,Ｒ.Ｊ.,Ruppert,Ｄ,and    Models,Chapman 

23) 

Chastang,Ｃ.,Byar,Ｄ.and    estimating 

Piantadosi,Ｓ.Ａ

the treatment 

  models,Statistics  24) 

Error 

in  Nonlinear

effect  caused 

 quantitative 

by  omitting 

study 

a balanced 

on  the  bias 

covariate 

in

in survival

in Medicine,７,1243‐1255(1988).

Collett,Ｄ.Sample 

size  determination 

５,Armitage,Ｐ.and  25) 

Stefanski,Ｌ.Ａ.Measurement 

and  Hall,London(1995).

for clinical  trials.Encyclopedia 

Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

Cox,Ｄ.Ｒ.Regression 

models 

of Biostatistics,

York,3903‐3914(1998).

and  life tables(with 

discussion),Ｊ.Roy.Stat.Soc.,B34,

187‐220(1972). 26) 

Cox,Ｄ.Ｒ.Partial 

27) 

Cox,Ｄ.Ｒ.and 

likelihood.Biometrika,62,269‐276(1975). Oakes,Ｄ.Analysis 

of  Survival 

Data,Chapman 

＆  Hall,London

  (1984). 28) 

Cox 

Ｌ.Ａ.Does 

diesel  exhaust 

cause 

human 

lung  cancer? 

Risk  Analysis,17,807‐829

(1997). 29) 

Crowley,Ｊ.Ｊ.and    transplant 

Storer,Ｂ.Ｅ.Comment 

data',by 

on‘ Ａ  reanalysis 

Aitkin,Ｍ.,Laird,Ｎ.and 

of  the  Stanford 

heart

Francis.,Ｂ.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,78,

277‐281(1983). 30) 

Efron,Ｂ.The 

efficiency 

of  Cox's 

likelihood 

function 

for  censored 

data.Ｊ.Amer.

Stat.Assoc.,72,557‐565(1977). 31) 

Fahrmeir,Ｌ.Discrete  mitage,Ｐ.and 

32) 

survival 

Freedman,Ｌ.Ｓ.Tables    logrank 

of the  number 

test,Statistics 

33) 

Fuller,Ｗ.Ａ.Measurement 

34) 

Gail,Ｍ.Ｈ.Adjusting    unexposed 

models.Encyclopedia 

Error 

of patients 

required 

Models,Wiley,New 

for covariates 

cohorts.Modern 

in clinical  trials  using  the

York(1987).

that  have  the  same 

Statistical 

Methods 

Prentice,Ｒ.Ｌ.(eds.).１

Gail,Ｍ.Ｈ.,Wieand,Ｓ.and    randomized 

of  Biostatistics,２,Ar

York,1163‐1167(1998).

in Medicine,１,121‐130(1982).

Moolgavkar,Ｓ.Ｈ.and  35) 

time 

Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

with 

nonlinear 

in exposed 

Disease 

and

Epidemiology,

‐18(1986).

Piantadosi,Ｓ.Biased 

experiments 

distribution 

in  Chronic 

estimates  regression 

and 

of treatment  omitted 

effect  in covariates.

Biometrika,71,431‐444(1984). 36) 

Gail,Ｍ.Ｈ.,Tan,Ｗ.Ｙ.and  ized  clinical 

37) 

Gehan,Ｅ.Ａ.and    Clinical 

Piantadosi,Ｓ.Tests 

for no  treatment 

effect  in random

trials.Biometrika,75,57‐64(1988), Lemak,Ｎ.Ａ.Statistics 

Trials,Plenum,New 

York 

in  Medical  &  London(1994).

Research:Developments 

in

38) 

Geary,Ｒ.Ｃ.The 

frequency 

distribution 

of the  quotient 

of two  normal 

variables.Ｊ.

Roy.Stat.Soc.,93,442(1930). 39) 

Gimenz,Ｐ.and 

Bolfarine,Ｈ.Corrected 

ables  and  incidental  40) 

parameter 

Grambsch,Ｐ.Ｍ.,Flemting,Ｔ.Ｒ.and    analysis.Encyclopedia  New 

41) 

score  function 

in classical 

errors‐in‐vari

models.Austral.Ｊ.Statist.,39,325‐334(1997). Therneau,Ｔ.Ｍ.Residuals 

of  Biostatistics,５,Armitage,Ｐ.and 

for  survival Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,

York,3813‐3819(1998).

Guilbaud,Ｏ.Exact 

Kolmpgprov‐type 

tests for  left‐truncated 

and/or 

right  censored

  data.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,83,213‐221(1988). 42) 

Hanfelt,Ｊ.Ｊ.and  ‐in‐variables 

43) 

Liang,Ｋ.Ｙ.Approximate  models

Harrington,Ｄ.Linear 

rank 

３,Armitage,Ｐ.and  44) 

45) 

tests  in survival 

failure‐time 

Colton,Ｔ.(eds.),Wiley 

Johansen,Ｓ.An 

for generalized 

linear  errors

analysis.Encyclopedia of 

Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

James,Ｉ.Accelerated  Ｐ.and 

likelihoods 

.Ｊ.Roy.Stat.Soc.,B59,627‐637(1997).

model.Encyclopedia 

New 

Extension 

Biostatistics,

York,2263‐2273(1998). of  Biostatistics,１,Armitage,

York,26‐30(1998).

of  Cox's 

regression 

model 

Internatianal,Statistical

  Review,51,258‐262(1983). 46) 

Kalbfleisch,Ｊ.Ｄ.and  Wiley,New 

47) 

Prentice,Ｒ.Ｌ.The 

Statistical  Analysis 

of  Failure 

Time 

Data,

York(1980).

Kalbfleisch,Ｊ.Ｄ.and 

Prentice,Ｒ.Ｌ.Marginal 

likelihoods 

based 

on  Cox'ｓ  regression

  and  life model.Biometrika,60,267‐278(1973). 48) 

Kaplan,Ｅ.Ｌ.and 

Meier,Ｐ.Nonparametric 

estimation 

from 

incomplete 

observa

tion.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,53,457‐481(1958). 49) 

Keiding,Ｎ.Historical  Armitage,Ｐ.and 

50) 

controls 

in survival 

analysis.Encyclopedia 

Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

Kendall,Ｍ.Ｇ.and 

Stuart,Ａ.The 

of Biostatistics,３,

York,1927‐1931(1998).

Advanced 

Theory 

of  Statistics,１,Griffin,London

(1977). 51) 

Kinukawa,Ｎ.,Nakamura,Ｔ.,Akazawa,Ｋ.and    imbalance    Medicine 

52) 

test in randomized 

impact 

of covariate

clinical  trials.Statistics 

in

19,1995‐1967(2000).

Kong,Ｆ.and    model 

Nose,Ｙ.The 

on  the  size  of the log‐rank 

with 

Huang,Ｗ.Estimating  covariate 

survival 

measurement 

curves 

error.Scandinavian 

under 

proportional 

hazards

Ｊ.Statistics,25,573‐587

(1998). 53) 

Lagakos,Ｓ.Ｗ.The    hazards 

54) 

Lagakos,Ｓ.Ｗ.The    hazards 

55) 

regression 

regression 

Lagakos,Ｓ.Ｗ.Effects    tests  of  association 

graphical 

evaluation 

of  explanatory 

variables 

in proportional

covariates 

in proportional

models,Biometrika,68,93‐98(1981). loss in efficiency 

from 

misspecifying 

models.Biometrika,75,156‐160(1988). of mismodelling  with 

ａ response 

and  mismeasuring  variable.Statistics 

explanatory 

variables 

on

in  Medicine,７,257‐274

(1988). 56) 

Lagakos,Ｓ.Ｗ.and    under 

misspecified 

Schoenfeld  regression 

Ｄ.Ａ.Properties  models 

of proportional‐hazards 

１.Biometrics,40,1037‐1048(1984).

score  tests

57) 

Lawless,Ｊ.Ｆ.Statistical 

Models 

and 

Methods 

for  Lifetime 

Data.Wiley,New 

York

(1982). 58) 

Lebreton,Ｊ.Ｄ.The 

future  of population 

:  Ａ statistician'ｓ 59) 

Link,Ｃ.Ｌ.Confidence 

  hazard  60) 

model 

Liu,Ｘ.and 

61) 

intervals 

Mantel,Ｎ.Evaluation 

Marubini,Ｅ.and 

linear 

67) 

from

Data  from 

Clinical 

Trials  and

regression.Encyclopedia 

of  Biostatistics,４,Ar

York,2780‐2789(1998). of  Biostatistics,１,Armitage,Ｐ.

York,698‐713(1998). for  piecewise 

linear  regression.Coｍputer 

Methods

in  Biomedicine,23,53‐55(1986).

Nakamura,Ｔ.Corrected 

score  function 

ogy  and  applications  68) 

Survival 

trials,overview.Encyclopedia 

program 

Programs 

of  data 

Institute,22,719‐748(1959).

York(1996)．

Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

Nakamura,Ｔ.BMDP 

error  in the

of  the  analysis 

Cancer 

Valsecchi,Ｍ.Ｇ.Ａnalyzing 

Meinart,Ｃ.Ｌ.Clinical 

misclassification 

aspects 

Studies,Wiley,New 

Matthews,Ｄ.Ｅ.Multiple 

  and 

 proportional

Reports,50,163‐170(1966).

of disease.Ｊ.National 

and  Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New  66) 

using  Cox'ｓ

data  and  two  new  rank  order  statistics  arising  in

Chemotherapy 

studies 

mitage,Ｐ.and  65) 

individuals

in Medicine,10,1191‐211(1991).

Haenszel,Ｗ.Statistical 

 Observational  64) 

function 

for non‐differential 

of survival 

Mantel,Ｎ.and 

  retrospective  63) 

for  the  survival 

linear  model.Statistics 

  its consideration.Cancer  62) 

studies  using  marked 

with  covariates.Biometrics,40,601‐610(1984).

Liang,Ｋ.Adjustment 

  generalized 

dynamic 

 perspective.Ｊ.Appl.Stat.,22,1009‐1030(1995).

to generalized 

Nakamura,Ｔ.Proportional 

hazards 

of  errors‐in‐variables 

models:Methodol

linear  models.Biometrika,77,127‐37(1990). model 

with  covariates 

subject  to measurement

  error.Biometrics,48,829‐38(1992). 69) 

Nakamura,Ｔ.and    measurement  ‐212(1994)

70) 

Akazawa,Ｋ.Computer  error  model.Computer 

program  Methods and 

for  the  proportional 

Programs 

hazards

in Biomedicine,45,203

.

Nakamura,Ｔ.and 

Akazawa,Ｋ.Corrected 

  measurement 

error  model 

likelihood 

for  proportional 

and  its application.Environmental 

Health 

hazards Perspectives,

102(Suppl.８),21‐24(1994). 71) 

Nakamura,Ｔ.,Akazawa,Ｋ.,Kinukawa,Ｎ.and    model 

for  estimating 

relative 

Nose,Ｙ.Piecewise  risks  adjusting 

for the  heterogeneity 

Statistics  for  the  Environment,４,Barnet,Ｖ.,Stein,Ａ.and  Wiley,New  72) 

Cox

Turlma,Ｋ.Ｆ.(eds),

York,281‐289(1999).

Neuhaus,Ｊ.Ｍ.Misspecification.Encyclopedia    Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

73) 

linear 

of  the  sample.

Oakes,Ｄ.Survival 

of  Biostatistics,４,Armitage,Ｐ.and

York,2654‐2657(1998). Times:Aspects 

of partial 

likelihood(with 

discussion).Interna

tional  Statistical  Review,49,235‐264(1981). 74) 

Prentice,Ｒ.Ｌ.and 

Marek,Ｐ.Ａ

  qualitative 

discrepancy 

between 

censored 

data  rank

  tests.Biometrics,35,861‐867(1979). 75) 

Razzaghi,Ｍ.Lehman    Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 

alternatives.Encyclopedia  York,2221‐2223(1998).

of Biostatistics,３,Armitage,Ｐ.and

76) 

Sather,Ｈ.Ｎ.The 

use  of prognostic 

factors 

in clinical 

trials,Cancer,58,461‐467

(1986). 77) 

Schumacher,Ｍ.,Olshewski,Ｍ.and   the  comparison 

Schmoor,Ｃ.The 

of survival 

times.Statistics 

78) 

Senn,Ｓ.Ｊ.Statistical 

Issues  in  Drug 

79) 

Senn,Ｓ.Ｊ.Covariate 

imbalance 

 

Medicine,８,467‐475(1989).

80) 

Simon,Ｒ.Use  ‐Methods  Oxford 

81) 

Practice

University 

allocation 

on

models:statistical 

York(1997). in clinical  trials.Statistics 

aspects.Cancer 

,Buyse,Ｍ.Ｅ.,Staquet,Ｍ.Ｊ.and 

Clinical 

in

Trials

Sylvester,Ｒ.Ｊ.(eds.),

Press,Oxford,444‐466(1984).

Stefanski,Ｌ.Ａ.Unbiased   application 

of  heterogeneity 

Developｍent,Wiley,New 

and  random 

of  regression  and 

impact 

in  Medicine,６,773‐784(1987),

estimation 

to measurement‐error 

of a nonlinear 

function 

models.Communication 

of a normal 

mean 

in Statistics‐Theory 

with and

 Methods,18,4335‐4358(1989). 82) 

Stefanski,Ｌ.Ａ.and 

Carroll,Ｒ.Ｊ.Score 

tests  in generalized 

linear 

measurement

 error  models.Ｊ.Roy.Stat.Soc.,B52,345‐359(1990). 83) 

Struthers,Ｃ.Ａ.and 

Kalbfleisch,Ｊ.Ｄ.Misspecified 

proportional 

hazards 

models.

Biometrika,73,363‐369(1986). 84) 

Tarone,Ｒ.Ｅ.Tests 

85) 

Thomas,Ｄ.Relative 

for  trend  in life table  analysis.Biometrika,62,679‐682(1975). risk  modelling.Encyclopedia 

and  Colton,Ｔ.(eds.).Wiley,New  86) 

Tsiatis,Ａ.Ａ.Ａ

of  Biostatistics,５,Armitage,Ｐ.

York,3763‐3771(1998).

 large  sample 

study  of Cox's  regression 

model.Annals 

of Statistics,

９,93‐108(1981). 87) 

Zhan,Ｍ.Ｊ.Grouped 

survival 

times.Encyclopedia 

 Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New  88) 

Zhong,Ｘ.Ｐ.,Weil,Ｂ.Ｃ.and    error  models.Annals  井 口 潔.特

定 研 究

90) 

中 村 剛,赤

澤 宏 平,絹

91) 

中 村 剛.折 開.野

Fung,Ｗ.Ｋ.Influence 

analysis 

for linear  measurement

Inst.Stat.Math.,52,367‐379(2000).

89) 

物 統 計 研 誌18,９

of Biostatistics,２,Armitage,Ｐ.and

York,1785‐1789(1998).

１ 研 究 報 告 書.が 川 直 子,野

ん 集 学 的 治 療 研 究 財 団(1992). 瀬 善 明.症

例 の 不 均 一 性 と 統 計 的 検 定 力  癌 臨 床

・生

‐13(1998).

れ 線Cox回

瀬 善 明 監 修,九

帰 法 に よ る 治 療 効 果 判 定 の 提 唱 一 評 価 を妨 げ る検 出 力 低 下 の 打 州 大 学 出 版 会 発 行 予 定(2001).

練習問題解答 １章 1.1  1

1.2

/10000

1.3 

λ(n+k-1,n+k){1-λ(n+k-2,n+k-1)}…{1-λ(n,n+1)}

1.4  退 学 が 無 作 為 に 起 き る こ とは 考 え が た い の で,退 学 生 と卒 業 生 との 入 学 時 の 成 績 が 同程 度 で あ る こ とは必 要 条 件 で あ ろ う.こ れ は確 認 可 能 で あ る. 1.5   S(t)=exp(-λt). 1.6 

1-exp(-2λ)=0.5を

1.7 

Pr{U＜u}=Pr{exp(-λT)＜u}=Pr{T＞-λ-1logu}=s(-λ-1logu)

=u

.し

解 い て,λ=0.345.

た が っ て(0,1)の

1.8 

一 様 乱 数.

T=-log(unif)/λ

と す る(た

様 に し て,Pr{T＞t}=exp(-λt)を 1.9 

S=T1+…+Tnと

り λ=n/S

一 様 乱 数).1.8と

同

得 る. 書 く.

L=λnexp{-λ(T1+…+Tn}よ =0よ

だ しunifは(0,1)の

り対 数 尤 度 は

.I=-∂2ι/∂

λ2=n/λ2.υ

ι=nlogλ-λS.∂

ι/∂ λ=n/λ-S

の 最 尤 推 定 値 は最 尤 推 定 値 の 性 質 よ

り,υ=S/n.

1.10 

∂ι/∂ λ=n/λ-Sよ

一 方 漸 近 的 に λ∼N(λ

Z0と Ｚ は と も にH0が

り,ス

,I-1)な

コア ー 検 定 統 計 量 は

の でWald検

定統 計量 は

真 の と きに 近 似 的 に 標 準 正 規 分 布 に従 う.括 弧 内 の 統

計 量 が 互 い に 逆 数. 1.11 

問 題1.5よ

りE(S)=n/λ,V(S)=n/λ2な

の で,

は 漸 近 的 にN(0,1)に が 漸 近 的 にN(0,1)に

従 う.し

た が っ て,H0の

も とで

従 う こ と を 用 い て 検 定 を 行 う.ス

コア ー

検 定 統 計 量 に 一 致 す る. 1.12 

独 立 で 同 一 の 指 数 分 布 に 従 う 確 率 変 数 の 和 な の で,自

マ 分 布p(x)=λnxn-1exp(-λx)/(n-1)!に

由度 ｎのガ ン

従 う.

1.13

２章 2.1 

ｔま で の 死 亡 数 をDtと

S(t)=(n-Dt)/nで

2.2 

し,そ

こ ま で セ ン サ ー 例 が な い と す る.

あ る か ら,

g′(x)=-1/(1-x)よ

り漸 近 分 散 は

σ2/(1-μ)2.

2.3

 こ れ は 式(2.2)で

2.4 2.6 

log{-x}の

2.7 

略

2.8

微 分 は1/xよ

あ る.

り,V[log{-logS(t)}]={logS(t)}-2V{logS(t)}

分 子=D+Nj(N+-Nj)(θ-1)＜0

３章 3.1 (１)  １発 目 は(2/10)/(1/10)=2 (２) 

２発 目 は(2/9)/(1/9)=2,…

常 に ２.

(３)  ２は 時 間 に 依 存 し な い 定 数 な の で 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル に 従 っ て い る. 対 数 ハ ザ ー ドはlog2. (４)  弾 倉 が1000あ

る 拳 銃 を ２丁 用 意 し,一

発 の 弾 丸 を 詰 め れ ば よ い.実 よ い.多

方 に は100発,他

は 弾 倉 の 数 は135以

方 に は135

上 あ れ ば い くつ で も

い ほ ど ベ ー ス ラ イ ン の 確 率 が 低 く な る が,ハ

ザ ー ド比 は 変 わ

ら な い. (５)  exp(-0.3)=1/1.35.し

た が っ て ハ ザ ー ド を1/1.35に

れ は ロ シ ア ン ル ー レ ッ ト で135発

の 弾 丸 を100発

に す る 效 果 と 同 じ.

(６)  近 似 的 にexp(0)=1,exp(3)=20,exp(5)=148.し 1000あ

る 拳 銃 を ３丁 用 意 し,そ

減 じ る 効 果.こ

た が っ て,弾

れ ぞ れ に １,20,148の

倉 が

弾 丸 を込 め れ

ば よ い. 3.2 

〓(β)=Σj∈Riexp(βTzj)と

お き,ι(β)=∑i{βTz(i)-log〓(β)}を

βkで

偏

微 分 す れ ば よ い.

を得 る.

3.3 3.4  λ0(t)exp{γ(z-c)}=λ0(t)exp(γz)exp(-γc)=λ0*(t)exp(γz),た λ0*(t)=λ0(t)exp(-γc).ｃ 換 す る 効 果 を もつ が,ｚ 推 定 値 は β と な る,こ

だ し

は ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド を 定 数 倍 し て λ0*(t)に 変 の 回 帰 係 数 へ の 影 響 は な い.し

たが っ て 回 帰 係 数 γの

れ は ｚが 時 間 依 存 で も成 り 立 つ.一

方z/cを

用 い る と,

λ0(t)exp{γ(z/c)}=λ0(t)exp{(γ/c)z}

係 数(γ/c)の

推 定 値 が β に な る の で,γ

の 推 定 値 はcβ

と な る.一

方,相

対 リ

ス ク はr(z/c)=Cβ(z/c)=βzな

の で,ｚ

の 相 対 リ ス ク の 推 定 は 不 変 で あ る.

3.5  尤 度 比 検 定 を 用 い る の が 容 易.z1,z2,z3を z1の み を 用 い たCoxモ 説 「H0:z2とz3の

含 ん だCoxモ

デ ルの尤度 と

デ ル で の 尤 度 の 差 の ２倍2{ι(z1,z2,z3)-ι(z1)}が

効 果 は な い 」 の も と で,自

由 度 ２ のX2分

帰無 仮

布 に従 うこ とを用

い る. 3.6 (１)z=aとz=cの

ハ ザ ー ド は そ れ ぞ れ(A=1,B=0)と(A=0,B=0)

を モ デ ル 式 に 代 入 し て,λ0(t)exp(βa0+βb0),λ0(t)exp(βa1+βb0)と る.し

た が っ て,z=cに

し た が っ て βa=0の (２)同

様 に βb=0の

(３)βa=βb=0の

対 す るz=aの

な

相 対危険度 は

検 定 を す れ ば よ い.

検 定 を す れ ば よ い,

検 定 を す れ ば よ い(こ の 場 合 は 尤 度 比 検 定 の 計 算 が 容

易). (４) し た が っ て βa=βbを

検 定 す れ ば よ い.し

な い の で 実 際 上 は 困 難.そ

こ で,あ

か しこの 出力 は通常 な され

ら た にC=I(z=c)を

モ デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βaA+βcC)を

用 い て,βa=0の

定 義 しCox 検 定 をす る の

が 簡 潔 で あ る. 3.7 

Coxモ

デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βaA+βbB+βxＸ)を

用 い て,上

と同 様 に

す れ ば よ い.

４章 4.1  ロ グ ラ ン ク検 定 は 本 来 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 うエ ン ドポ イ ン トに 用 い るべ き もの で あ る.こ の検 定 が 意 味 を なす に は 以 下 の 条 件 が 必 要 で あ る. １) 途 中 脱 落 まで の 時 間 Ｔ の 分 布 の 群 間 で の 違 い が 近 似 的 に 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル に従 う. ２) Ｔ に影 響 を与 え る共 変 量 は な い.

３) 充 分 な検 出 力 が あ る.   常 識 に 照 ら して み て,実 際 に これ らの 条 件 を確 認 す る こ とは 困難 で あ る． ま ず 途 中 脱 落 の原 因 を調査 し,主 な 原 因 を共 変 量 と して用 い る必 要 が あ る.し た が っ て,患 者 ご とに そ の 原 因 の 有 無 を調 べ ね ば な らな い.そ の 論 文 に は これ に 関 す る何 ら の情 報 もな い こ と を考 え る と,脱 落 ま で の 時 間 に統 計 モ デ ル を仮 定 す る こ と 自体 が 困 難 で あ る.仮 に,一 方 に 脱 落 が 多 か った とす れ ば検 定 結 果 は 有 意 に な る で あ ろ う.し か し,そ の 原 因 が エ ン ドポ イ ン トに影 響 を与 え な い も の な らば,脱 落 は 無 情 報 セ ン サ リン グ と して 無 視 して よい もの で あ る.一 方 結 果 が有 意 で なか った とす る と,何 の 証 拠 も与 え な い.し た が って,こ

の検定結

果 が ど う で あ ろ う と,そ れ は エ ン ドポ イ ン トの 比 較 に何 らか の 意 味 あ る情 報 を 与 え る もの で は な い.無 意 味 な検 定 で あ る. 4.2 

観 察 期 間(定

数)をtmaxと

書

く,単

純 なCoxモ

デ ル は 次 式 と な る.

λ(t￨A,S,G)=λ0(t)exp[βaA+βsS+βgG+βyY{log(tmax)-log(t)}] 4.3 

3x-2<x-1>-<x-3>

4.4 

Ｘ   ０   １  

２   ３   4+

  Ｙ   0.2   0.7   0.8   0.6   0.4

  結 果 を み る と,０

と １ と に は 大 き な 差 が あ る も の の,１

３ に な る と逆 に 減 少 し,4+で

と ２で は 差 は 小 さ い.

は １以 下 と い う 意 外 な 結 果 で あ っ た.常

識 に照

ら し て 正 し い と 思 わ れ る 線 形 モ デ ル(学 習 時 間 に 比 例 し て 成 績 も 上 が る)を 用 い る誤 り を 示 唆 す る. 4.5  t=1,4,11に 0.1AGE.こ =0の

れ はt=4の

お け る 対 数 相 対 危 険 度 は そ れ ぞ れ,-0.25AGE,０, 危 険 度 を １ と し た と き の 対 数 相 対 危 険 度.こ

と き の 対 数 危 険 度 を 引 い た ０,0.25AGE,0.35AGEがt=0を

と き の 対 数 相 対 危 険 度.1.4を あ る か ら,回

れ か らt

規 準 とした

引 か ず に定 義 して 得 られ る相 対 危 険 度 も同 じで

帰 係 数 は 同 じ く β=0.18と

な る.

５章 5.1人 で,例

の 場 合 に は 治 療 効 果 以 上 に 強 い 共 変 量 が 多 くあ るの が 原 因.そ

こ

え ば,運 動 選 手 の 筋 肉増 強 剤 の 効 果 を試 す 実 験 を考 え る.筋 肉 増 強 剤 を

飲 ませ た マ ウ ス と飲 ま さ な いマ ウ ス を そ れ ぞ れ100匹

ず つ競 争 させ て,完 走 時

間 を比 較 す る こ とに よ り効 果 を確 か め る実 験 は 可 能.し

か し人 の 場 合 で は,た

と え性 別 年 齢 で 層 別 した と して も,陸 上 選 手 レベ ル か ら半 病 人 程 度 の 者 まで い るの で,筋

肉 増 強 剤 の 威 力 な ど も と も との 力 の 差 の 陰 に 隠 れ て しま い,そ の効

果 を見 い だ す こ とは 困 難 で あ る. 5.2  プ ロ野 球 や オ リ ン ピ ッ クで は 選 手 間 の 能 力 の 差 は紙 一 重,い

いか え る

とマ ウ ス 同様 に標 本(競 う選 手)が 均 一 とみ なせ る た め. 5.3 (１)σ2=E(x2)-E(x)2よ

りg(x)=x2-σ2

(２)g(β,x)=βx 2

σ

(３)E{exp(x)}=exp(z+

/2

2

)

よ りg(x)=exp(x-

σ

/2

)

β 2σ2

(４)E{exp(βx)}=exp(βz+ξ),

ξ=

(５)E{S(β,x)}=S(β,z)exp(ξ)よ (６)E{xexp(βx)}=(z+β

(７)省

/2 っ て,g(β,x)=S(β,x)exp(-ξ)

σ2)exp(βz+ξ)よ

り,g(β,x)=(x-β

σ2)exp(βx-ξ)

略

5.4 (１)Λ=E(XXT)-ZZTよ

りg(X)=XXT-Λ

(２)g(β,X)=βTX (３)g(β,X)=exp(βTX-ξ),ξ= (４)∼(７)5.3と

βTΛβ/ 2

同 様 に つ き省 略

６章 6.1  右 辺 第 １項 は 不 変 な の で 第 ２項 を変 換 す る. 各 ｉご とに積 分 範 囲 が 同 じな らば Σ と ∫ は 一 般 に 交 換 可 能 な の で,ダ 変 数 Ｉ を導 入 す る.

6.2  周 辺 尤 度 Ｌ(r￨β)の 最 も 内 側 の,変

数dt(n)に

関 す る積 分

ミー

を 考 え る.wi=exp(βz(i))と

お き,変

数t(n)か

ら ｙへ の 変 数 変換

を施 す と,

た だ し,

し た が っ て,

次 に,２

番 目 に 内 側 の,変

変 数t(n-1)か

を 施 す と,

ただ し

し た が っ て,

数dt(n-1)に

ら ｙへ の 変 数 変 換

関 す る積 分

以 下 同 様 に して順 次 積 分 す る こ とに よ り,部 分 尤 度

を 得 る. 6.3式(6.10)を

式(6.9)に

代 入 し て,

β を含 む 項 を と り出せ ば,

し た が っ て,尤

度exp(ι)は

式(6.11)と

な る.

索     引

cumulative 

Ａ

hazard 

６

Ｄ adjusted  AIC 

KM  curve 

44

71

degraded 

at risk 

power 

12

Ｅ

attenuation 

76,84 effective  dose 

Ｂ   45

balanced 

27

baseline 

hazard 

Berkson型

endpoint 

誤 差   83

Borrmann分

failure  76

７

２

first‐order  correction 

類   51

forward法

91 hazard 

cause‐specific 

sub‐density 

cause‐specific 

sub‐survivor 

function  function 

Ｇ

109 109

Greenwoodsの

公 式   12

grouped 

sample 

11

time 

failure time 

定 誤 差   83

hazard 

competing 

risk 

heterogeneous 

37,109

107

estimate 

corrected 

log likelihood 

corrected 

observed 

corrected 

score 

counting 

process 

２ 79

homogeneous 

corrected 

104

Ｈ

３

classical測

conservative 

94

109

２

chronological 

45

full  likelihood 

cause‐specific 

Cox‐Snell残

45

F‐to‐remove 

calibration 

86

  45

F‐to‐enter 

Ｃ

covariate 

３

Ｆ

37

biased  estimation 

censored 

83

elapsed  time 

backward法

censor 

76

21,79

86

information  86

Ｉ 86 86

independent  inflated  size 

112

７,33 差   114

interaction 

censoring  76 49

８

stratification 

Ｋ

21

structural  model 

Kaplan‐Meier法

  11

surrogate 

ｋ標 本 ロ グ ラ ン ク 検 定   29Ｌ

83

variable 

survival  curve  survival  function 

Lehmann対

48

11 ４

Ｔ

立 仮 説   39

log‐linear  model 

38

tie  98

log‐logプ

59

type‐ １ censoring 

８

type‐ ２ censoring 

８

ロ ッ ト 

log relative  hazard 

38

Ｍ

Ｕ

Mantel‐Cox検 marginal 

定   30

unidentifiable 

likelihood 

97

Ｗ

Ｎ naive対

Wald検

  42

non‐informative 

定   34

Weibull分

数 尤 度   85

Newton‐Raphson法

censoring 

85

８

布   ５,77

あ  行 ア ッ ト リ ス ク   41

Ｏ omnibus検

定   31

１次 修 正   86 １次 修 正推 定 値   100

Ｐ pair 

イ ン ター バ ル セ ン サ ー ドデ ー タ   96

107

partial likelihood 

predictable 

後 ろ向 き法  45

37

Peto‐Prentice法

  20

process 

113

prognostic 

factor 

７,37

prognostic 

index 

79

proportional 

オ ム ニ バ ス  31,63

hazards 

18

rank 

censoring 

８

外 部 型  44 拡 張 ロ グラ ン ク検定   106

39

relative  risk 

reverse  effect  risk factor  risk set 

確 率 過程   113

37

reliability  ratio 

７

84 89

加 算 過程   113 加 速 故 障時 間 モ デ ル  76 可 予 測過 程   113 カ レ ン ダー時 間  ３

41

観 察情 報 量  42

Ｓ stepwise法

折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル   66

か  行

Ｒ random 

エ ン ドポ イ ン ト  ７

観 察対 象  12   45

危 険 因 子  ７

修 正推 定値  86

期 待 死 亡 数   114

修 正 ス コ ア ー 86

期 待 値 過 程  113 逆転 効 果  89

修 正 対 数尤 度  86

競 合 リ ス ク  45

順位   39

競 合 リ ス ク 要 因   37,108

情 報 量 関数   42

共 変 量   7,33

情 報 量 基準   71

―の欠 落  78

周辺 尤 度  97

信頼 性 係数  84

局 所 環境 変 数 型  48 均 一  21,79

ス コ ア ー 関 数   42

近似 尤 度式   107

ス コ ア ー 検 定   34

均 等  27

ス テ ー ジ 分 類   51 ス テ ッ プ ワ イ ズ 法   45

グ ル ー プ 化   104

生 存時 間確 率 変数  ４ 経 過 時 間  ３

生 存時 間 関 数  ４

傾 向 性 の検 定  31

生 存率 関 数   １

結 合尤 度  99

生 存 率 曲線   11

検 出力  21,79,90

線 形 ラ ン ク統計 量  40 セ ンサ ー  ２

減衰   84 減衰 効 果  76

セ ンサ ー標 本  11 全 尤 度  94

交互 作 用効 果   49  91

相 対 危険 度  37

構 造 モデ ル  83

層 内 標本 数  80

交絡 因子  75,88

層内 不均 一   80

誤 差過 程   113

層内 レ ンジ  80

故 障  ２

層別  59

古 典 的測 定誤 差   83 コ ンプ ラ イア ンス  55

層 別比 例 ハザ ー ドモ デ ル  61

較 正

さ 行

層別 ロ グラ ン ク検定  11,21,80 測定 誤差   75,83 測定 誤 差 共分 散 分 析モ デ ル  84

最 尤推 定 値  43

粗推 定 値  85

サ ン ドイッチ  86

粗対 数 尤 度  85

死 因 別ハ ザ ー ド  109

た  行

死 因 別部 分 密 度 関数  109

タ イ  98

時 間依存 型  44

大 域 環 境 変 数 型   48

時 間依 存型 共 変量   47

対 数 線 形 性   38,59,66

時 間依存 型 変 数  48

対 数 相 対 ハ ザ ー ド  38

時間変数  63

対 数 相 対 リ ス ク   87

指 数 分 布  ５,77,114

タ イ プ １セ ン サ ー   ８

修 正 観 察情 報 量 86

タ イ プ ２セ ン サ ー   ８

代 理 変数   48

平均 生

多 重比 較  56

ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド  37

単 純折れ 線関

存時間

  １

数  68 保 守的

中 間 解析

  55

調整KM曲

線

  107

ま  行

 44

前 向 き 法  45 マ ー テ ィ ン ゲ ー ル 残 差   114

対   107

定 数 型

  44

未知

要 因  75

同 定 不 能  85

無作 為 セ ンサ ー  ８

独 立 セ ンサ ー  ８

無情 報 セ ンサ ー  ８

独 立 変 数  ７

無 用 の層 別  80

な  行 内 部 型  44

目的 変 数  ７ モ デ ル選 択  44 モ デ ル不 適合  75

２次 関数 ハ ザ ー ドモ デ ル  82

や  行

２次 交 互 効 果 変数  51

尤 度 比 検 定  34 ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク   40 ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 最 大 尤 度   105

は  行 背 景 因 子   37

子 後因 子

  ７,37

ら 行 ラ ン ク統 計 量  97

ノ ザ ー ド  ２,５，58 ハ ザ ー ド関 数 形   81

離 散 ハ ザ ー ド  ６,96

非 線 形 ハ ザ ー ドモ デ ル   72

量 反 応 効 果 実 験 型   48

リ ス ク セ ッ ト  41

必 要sample  size  52 比 例 ハ ザ ー ド性   18,58

累 積 ハ ザ ー ド  ６,38,95

比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル   37

累 積 量  48

フ ィー ドバ ッ ク 型  48

連 続 時 間 モ デ ル  102

不 均 一性   53,79 部 分 生 存 時 間 関 数   109

ロ グ ラ ン ク 検 定   11,16

部分

ロ グ 累 積 ハ ザ ー ドプ ロ ッ ト   59

尤度   37,40

分 散 過 程   113 分 散 行 列   42 分 布 関数  ５

ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル   77 ,101

著者略歴

中 村  剛 1947年   熊 本県 に生 まれ る 1971年   早 稲田 大学大 学院 理工学研 究科 修 了

現

在 長崎大学環境科学部教授 理 学博 士 ・医 学博士

医 学 統 計 学 シ リー ズ ３

Cox比

例 ハ ザ ー ドモ デ ル

2001年

３月20日

  初 版 第 １刷

2008年

３月30日

   

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第 ５刷

著 者  中  村     剛 発行者  朝 発行所

 株式 会社

倉

朝

邦

倉

造

書

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東京都 新宿 区新小 川町 ６‐29 郵 便 番 号   162‐8707 電    話  03(3260)0141

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〈検 印 省 略 〉 Ｃ2001〈 ISBN 

無 断 複 写 ・転 載 を 禁 ず 〉 978‐ ４‐254‐12753‐

９  C3341

平河工 業社 ・渡辺 製本 Printed  in Japan