Cancer De La Medula Àsea

Conceptos Breves Sobre La Enfermedad Y Las Opciones Terapéuticas

Mieloma Múltiple Cáncer De La Médula Ósea

International Myeloma Foundation Spanish Edition 2003

ÍNDICE INTRODUCCIÓN

2

¿QUÉ ES EL MIELOMA?

2

PRODUCCIÓN DE PROTEINA MONOCLONAL POR LAS CÉLULAS MIELOMATOSAS

3

GLOSARIO HISTÓRICO

5

EPIDEMIOLOGÍA

9

FISIOPATOLOGÍA

10

ENFERMEDAD ÓSEA

10

INSUFICIENCIA RENAL

11

INSUFICIENCIA DE OTROS ÓRGANOS

13

TIPOS DE MIELOMA

13

SÍNTOMAS CLÍNICOS

14

ESTADIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS

15

DEFINICIÓN DE LA RESPUESTA CLÍNICA

18

TRATAMIENTO

19

Quimioterapia

19

Trasplante

23

Radiación

26

Tratamiento de mantenimiento

27

Cuidados de soporte

29

Manejo de la resistencia a drogas o de la enfermedad refractaria

30

Tratamientos nuevos y emergentes

31

BIBLIOGRAFÍA

34

Traducción : Dra. Dorotea Fantl.

1

INTRODUCCIÓN

man plasmocitomas extramedulares. Cuando existen varios plasmocitomas, ya sea intra o extra óseos es el llamado Mieloma Múltiple. FIGURA 1: CÉLULAS PLASMÁTICAS.

Los Conceptos Breves sobre la Enfermedad y las Opciones Terapéuticas de la IMF son una revisión de la historia del mieloma, una discusión de la fisiopatología, de las características clínicas y de las opciones terapéuticas. En principio está escrito para profesionales de la salud que tratan pacientes con mieloma pero quizás no en forma rutinaria. El enfoque es práctico, fundado en los más recientes desarrollos de investigación en este campo. Se espera que esta información sea útil para médicos y pacientes.

¿QUÉ ES EL MIELOMA? El Mieloma Múltiple es sinónimo de mieloma y de mieloma a células plasmáticas; es una enfermedad maligna de la sangre que es muy parecida a la leucemia. Las células plasmáticas malignas (Figura 1), conocidas como células mielomatosas se acumulan en la médula ósea y más raramente penetran en el torrente sanguíneo como una verdadera leucemia. La característica más importante del mieloma es el resultado de la acumulación de células mielomatosas dentro de la médula causando: • Alteración de la función de la médula ósea normal, manifestándose comúnmente por anemia. • Daño en los huesos. • Liberación de una proteína monoclonal (proteína M) desde el mieloma al torrente sanguíneo. • Alteración de la función inmune que se manifiesta con la disminución de los niveles de inmunoglobulinas normales y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Las células mielomatosas pueden también constituir tumores localizados, los plasmocitomas. Estos plasmocitomas pueden ser únicos o múltiples y afectar la médula ósea, el hueso (en la medular) o desarrollarse fuera del hueso, en los tejidos blandos. Los plasmocitomas desarrollados fuera del hueso se lla2

PRODUCCIÓN DE PROTEÍNA MONOCLONAL POR LAS CÉLULAS MIELOMATOSAS La característica propia de la célula mielomatosa es la producción y liberación (o secreción) de una proteína monoclonal a la sangre y/o la orina. Esta proteína monoclonal es llamada proteína M, proteína mielomatosa, para-proteína, o proteína en pico. Se llama en pico pues es la forma como se manifiesta en una corrida electroforética, que es una determinación de laboratorio que separa e identifica a las proteínas (Figura 2) FIGURA 2: PICO MONOCLONAL

Células mielomatosas produciendo proteína M La proteína monoclonal es una inmunoglobulina, componente o fragmento de una inmunoglobulina; la figura 3 ilustra la estructura normal de una molécula de inmunoglobulina. En la célula mielomatosa han ocurrido una o 3

FIGURA 3: ESTRUCTURA MOLECULAR DE LA INMUNOGLOBULINA

más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas. La proteína del mieloma por eso tiene una secuencia de aminoácidos anormal y una estructura proteica anormal. Típicamente la función normal de anticuerpo de las inmunoglobulinas se pierde y la estructura tridimensional de la molécula es anormal. Esta alteración de la estructura y de la función tiene consecuencias: • Desde que esta inmunoglobulina monoclonal no cumple su función normal de anticuerpo, se produce en más cantidad por la desregulación de la síntesis. • Las moléculas anormales pueden adherirse entre sí o a otros tejidos, como células sanguíneas, la pared de los vasos sanguíneos, u otros componentes de la sangre y trae como consecuencia, la disminución del flujo y la circulación, causando el síndrome de hiperviscocidad que trataremos mas adelante. • Aproximadamente en el 30 % de los casos se produce mayor cantidad de cadenas livianas que las que se necesitan para combinar con las cadenas pesadas para crear una molécula de inmunoglobulina completa. Este exceso de cadenas livianas es la proteína de BENCE-JONES (ver historia). La proteína de Bence-Jones libre tiene un peso molecular de 22,000 daltons y es suficientemente pequeña para pasar a la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias en 24 hs. expresándose como un pico monoclonal de Bence-Jones. • Las proteínas libres de Bence-Jones también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (exactamente como la inmunoglobulina completa). En este caso el resultado final es o: 4

1. Amiloidosis - Una enfermedad en la cual la proteína de BenceJones se deposita alrededor de cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco; o. 2. Enfermedad de depósito de cadenas livianas - Las cadenas livianas se depositan al azar, especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón. Las proteínas monoclonales anormales también tienen un sinnúmero de otras propiedades como: § Unión a los factores de la coagulación normales resultando en una mayor tendencia al sangrado o en aumento de la coagulabilidad o flebitis. § Unión a las hormonas o diferentes sustancias circulantes, resultando en una variedad de alteraciones hormonales y metabólicas. Aún en ausencia de disfunciones orgánicas, los tests hematológicos de rutina pueden dar resultados muy extraños por la viscosidad o hiperviscosidad de las muestras de sangre en los analizadores automáticos y/o interferencias con las reacciones químicas necesarias para las determinaciones de rutina. FIGURA 4: FASES DE LA ENFERMEDAD

GLOSARIO HISTÓRICO Desde que el Dr. Henry Bence-Jones fuese el primero en descubrir esta proteína extraña, que lleva su nombre, en la orina de un paciente con diagnóstico de mieloma; es necesaria hacer una revisión histórica. Lo que llamó la 5

atención del Dr. Bence-Jones fue el sedimento urinario, que se disolvía con el calor y re-precipitaba con el frío. A continuación se describe un breve resumen de las investigaciones y los progresos relacionados con el Mieloma Múltiple y las enfermedades relacionadas. 1844-1850 Se describe el primer caso de mieloma, denominado “mollities and fragillitas ossium” (huesos blandos y frágiles). El primer paciente llamado Thomas Alexander Mc Bean fué diagnosticado en el año 1845 por el Dr. William Macintyre, un consultor de Londres. El raro problema urinario que descubrió fue investigado exhaustivamente por Dr. Bence-Jones que publicó sus hallazgos en 1848. En 1846 John Dalrymple, un cirujano, descubre y publica que la enfermedad de los huesos contiene células que posteriormente serían las células plasmáticas. El Dr. Macintyre publicó los detalles completos del caso de un mieloma de Bence-Jones en 1850. Debe decirse que el Dr. Samuel Solly publicó un caso de mieloma en 1844 (Sarah Newbury).

difunde. El desarrollo de la ultra centrifugación y la electroforesis del suero y de la orina mejoran el rastreo y el diagnóstico. 1953

La inmunoelectroforésis permite la exacta identificación de la proteína monoclonal del mieloma (la inmunofijación fue desarrollada como un método más sensible).

1956

Korngold y Lipari notan que la proteína de Bence-Jones está relacionada con la gammaglobulina sérica normal así como con las proteínas anormales del suero. En su honor las proteínas de Bence-Jones son llamadas Kappa y Lambda.

1958

Descubrimiento de la Sarcolisina en la Unión Soviética. De esta deriva el melfalán (Alkerana ). Por primera vez, el tratamiento fue posible.

1961

Waldenström enfatiza la importancia de la diferenciación entre las gamapatías monoclonales y policlonales. Asocia la Ig. M monoclonal con la macroglubulinemia, distinguiéndola del mieloma.

1873

Rustizky introduce el término Mieloma Múltiple para designar la presencia de numerosas células plasmáticas en el hueso.

1889

Otto Kahler publica una detallada descripción clínica del mieloma múltiple, Enfermedad de Kahler.

1962

Bergsagel informa sobre el primer tratamiento exitoso con melfalán (Alkerana).

1890

Ramón y Cajal hace la primera descripción microscópica de las células plasmáticas.

1964

Primer informe de tratamiento exitoso con ciclofosfamida (Cytoxan) por Korst. Los resultados son similares a los logrados con el melfalán.

1900

Wright descubre que las células del mieloma múltiple son células plasmáticas.

1969

El melfalán asociado a prednisona logra mejores resultados que el melfalán solo según Alexanian.

Weber nota que la enfermedad ósea del mieloma, las lesiones líticas, se pueden ver por rayos X.

1975

Durie y Salmon presentan la estatificación del mieloma. Clasificándolos para determinar los beneficios de la quimioterapia en diferentes estadios (I, II, III, A o B).

1903

1909

1930s

6

Weber sugiere que las células plasmáticas de la médula ósea producen la destrucción ósea. El diagnóstico de mieloma resulta dificultoso hasta que en la década del 30 el uso de la aspiración de la médula ósea se

1976-1992 Se utilizan varias combinaciones de agentes quimioterápicos incluyendo el régimen M2 (VPMCP), VMCP-VBAP y ABCM con alguna indicación de superioridad; no obstante en 1992 un 7

meta análisis comparativo de Gregory muestra resultados equivalentes en todas las combinaciones. 1979-1980 Fue introducido por primera vez el índice de marcaje (análisis de la fracción de crecimiento) como un test en el mieloma y en enfermedades relacionadas. Identifica remisión estable o la fase de meseta. Este es un período en el que la fracción de crecimiento (LI %) de las células plasmáticas residuales de la médula ósea es del 0%. 1982

Fefer y Osserman realizan el primer transplante en mellizos.

1983

Se usa por primera vez la β2 microglobulina sérica como test pronóstico. (Bataille y Durie).

1984

Barlogie y Alexanian presentan la quimioterapia con VAD.

gre con especificidad para SV40 virus causante de cáncer en los monos. 1998

• Continúan las investigaciones sobre el rol de la quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo o alogénico. La magnitud del beneficio así como la población beneficiada es incierta. El trasplante realizado al principio como parte de la inducción parece producir los mismos resultados que el realizado en la primera recaída. • La deleción del cromosoma 13 ha demostrado ser un factor de mal pronóstico para el trasplante así como para otras terapéuticas. • Nuevos estudios reconfirman que la prednisona ayuda en el mantenimiento y prolonga las remisiones. El interferón alfa muestra también tener algún beneficio prolongando la remisión.

1999

• La Talidomina demostró ser una terapéutica anti-mielomatosa efectiva en pacientes con enfermedad, recaída o refractaria. • El “Mini Trasplante Alogénico” se introdujo como un método menos tóxico para alcanzar el efecto “Injerto vs. Mieloma”. • El estudio randomizado francés muestra que no hay beneficio adicional en el trasplante autólogo doble vs. un solo trasplante. • Un seguimiento a largo plazo demostró que el tratamiento con Pamidronato es útil luego de los dos años. • Holmium fué introducido como una forma de “hacer blanco” en el hueso con la radiación en un esfuerzo para mejorar la remisión con el trasplante autólogo.

2000

Por primera vez hay numerosas y prometedoras propuestas para la terapéutica del mieloma. Nuevas terapias para el mieloma en estudios clínicos incluyen análogos de la talidomida (por ej.: Revimid‚ y Actimid ), análogos de la adriamicina (por ej.: Doxil), trióxido de arsénico (ATO), agentes antiangiogénicos (por ej.: VEGF inhibidor de la tirosin-kinasa), agentes para bloquear la adhesión celular e inhibidores de los proteosomas y betathina (por ej.: VELCADE ).

1984-1986 Primeros informes sobre trasplante alogenéico en mieloma múltiple por varios investigadores. 1986-1996 Gran número de estudios evalúan alta dosis de quimioterapia con el trasplante de médula ósea autólogo o con el recate de células progenitoras. Se presentan dos trasplantes, el simple (Mc Elwain) y el doble (Barlogie). 1996

1997

8

Primero y, hasta ahora el único, estudio randomizado que indica los posibles beneficios de las altas dosis de quimioterapia con trasplante de médula ósea versus la quimioterapia estándar (Attal). Hasta hoy no fue efectuado ningún meta análisis u otro gran estudio comparativo más grande. • Un estudio randomizado de pamidronato (Aredia) versus placebo informó reducción de los problemas óseos. (“eventos relacionados al esqueleto”). Hay evidencia que los virus pueden estar comprometidos y disparar el mieloma. El mieloma es más común en pacientes con HIV y hepatitis C. El herpes virus (HHV-8) se encontró en las células dendríticas de la médula ósea. Se encontró ARN en san-

TM

2001

• Un nuevo sistema de clasificación fue propuesto para el mieloma y enfermedades asociadas (ver tabla 1). 9

2002

2003

• Fueron propuestos nuevos factores de pronóstico y sistemas de estadificación. o SWOG (Southwest Oncology Group) utiliza tres grupos separados basados en β2 microglobulina en suero y la albúmina sérica. o IMF (French Study Group) utiliza tres grupos separados basados en β2 microglobulina en suero y la presencia o ausencia de anormalidades del cromosoma 13 analizado por FISH.

mejores técnicas diagnósticas y el aumento en el promedio de la edad de la población en general, puede en parte explicar el aumento de la incidencia del mieloma en las últimas décadas. Una tendencia hacia una mayor frecuencia en mieloma en pacientes menores de 55, trae implícito que el micro-ambiente sería un factor causal desde los últimos 60 años.

• Existe evidencia de eficacia de nuevos agentes en estudios clínicos que incluyen el VELCADE TM (Fase III, Millennium) y REVIMID (Fase III, Celgene). • La combinación de Talidomida con Dexametasona para pacientes con mieloma en primera línea, tiene una tasa de respuesta de aproximadamente el 70%. • El MRC en Inglaterra reporta los resultados del autotrasplante en ASH. Sobre todo se notó especial beneficio para los pacientes con β2 microglobulina sérica elevada (>7.5mg/dl.).

DENOMINACIÓN HABITUAL

NUEVA DENOMINACIÓN DEFINICIÓN PROPUESTA

GMSI (Gammapatía monoclonal de significado incierto)

GMSI o GM (Gammapatía monoclonal )

Se esperan las conclusiones de un importante estudio del “US Intergroup transplant study” comparando quimioterapia convencional y trasplante.

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia del mieloma es de 3-4/100.000 habitantes en EE.UU., representando aproximadamente el 1% de todos los cánceres. Existen aproximadamente 13.500 casos nuevos de mieloma en EE.UU. cada año. El mieloma es más común en la población africana americana que en los caucásicos (por ej.: en el condado de Los Ángeles, hombres africanos americanos 9.8/100.000 vs. hombres caucásicos 4.3/100.000). La incidencia varía de país a país de un piso de 10mg/l R: Insuficiencia Renal (creatinina > 2mg/dl A: Anemia (hemoglobina < 10mg/l) B: (Bone) Enfermedad Ósea (lesiones líticas u osteoporosis) Manuscrito en prensa 2003. B.J. Haematol.

FISIOPATOLOGÍA El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas trae aparejado: la destrucción del esqueleto, insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática por muchos años, como se observó en la discusión de GMSI. En la 11

fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. En el momento del diagnóstico, la proteína M está elevada en el suero y/u orina. Tome nota: que la M, se utiliza para denominar: Monoclonal, Mieloma, inmunoglobulina Monoclonal, componente-M (no son idénticas pero en algunas oportunidades se utilizan como sinónimos). El tratamiento mejora la situación clínica en alrededor del 75% de los pacientes. Es importante enfatizar que pueden ocurrir períodos múltiples de remisión y de recaída. El curso de la enfermedad se ilustra en la Figura 4. La fisiopatología del Mieloma se resume en la Tabla 2 en una forma esquemática.

ENFERMEDAD ÓSEA Desde que se reconoció el mieloma por primera vez en 1894, la presencia de la proteína anormal ha sido relacionada con la destrucción ósea. Recientemente se han podido determinar los mecanismos comprometidos en esta destrucción. La primera pista fue encontrar que, las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos, están presente en los sitios de destrucción ósea. A partir de las observaciones de las células mielomatosas, se comenzó a comprender el mecanismo que produce la activación de factores osteoclásticos (FAO), hasta la caracterización de tanto las citoquinas locales, como la IL-1b, IL-6 y FNT α y β y las quemoquinas, como las MIP-1α y las integrinas comprometidas en el proceso de adhesión de célula a célula αv β3. Todas ellas están involucradas en la producción de un aumento en el número y la actividad de los osteoclastos. Más recientemente una sustancia llamada ligando RANK (RANK L) ha sida identificada como un mediador crítico en la activación de los osteoclastos. Diversos estudios están evaluando la eficacia clínica de inhibidores específicos del RANL L, llamado RANK. Fc y osteoprotegrina (OPG), ambos inhibidores han demostrado resultados promisorios en estudios de laboratorio y estudios clínicos preliminares. Junto a la activación de los osteoclastos otros rasgos característicos de la enfermedad ósea del mieloma es la inhibición de los osteoblastos. La unión normal entre la función de los osteoclastos y los osteoblastos es responsable 12

de la remodelación y reparación del hueso normal. Los mecanismos responsables de la “separación” en el mieloma están siendo investigados. Una observación nueva e importante es que las drogas que disminuyen el colesterol “las estatinas” (por ej.: Lipitor ®, Mevacor®, Baycol®, etc.) pueden aumentar la actividad osteoblástica y promover la curación ósea. Estos estudios están siendo llevados a cabo para investigar el beneficio que esas drogas pueden tener en el mieloma.

ANEMIA La anemia es un rasgo característico del mieloma. Sin embargo el desplazamiento físico de los precursores de la eritropoyesis en la médula ósea es un factor indudable. La inhibición específica de la eritropoyesis por citoquinas y de las moléculas de adhesión del micro ambiente, son una explicación más funcional. Se identificó al FNTα como un factor inhibitorio importante de la eritropoyesis, de todas formas el mieloma activo resulta de un interjuego complejo de factores que pueden causar no solamente anemia sino neutropenia y frecuentemente hiperplaquetosis relacionados con el aumento de IL-6 en la médula ósea. También pueden elevarse los basófilos, eosinófilos y monocitos. La anemia puede mejorar con un tratamiento exitoso para el mieloma, y también con el uso de eritropoyetina recombinante.

INSUFICIENCIA RENAL Una complicación común en pacientes con mieloma es la disminución en la función renal. Como se describió anteriormente, las proteínas mielomatosas pueden causar daño renal por diferentes mecanismos, desde un daño tubular por grandes acumulaciones de proteínas anormales a efectos debido al depósito de proteínas mielomatosas o por amiloide o daño tubular selectivo que da origen a los defectos metabólicos en el Síndrome de Fanconi. Este síndrome es un defecto tubular selectivo que permite la pérdida de aminoácidos y fosfatos por la orina y puede causar trastornos metabólicos óseos. La 13

función renal puede estar comprometida por el aumento en los niveles de calcio y/o ácido úrico, infecciones y drogas nefrotóxicas como antibióticos, anti-inflamatorios no esteroides, drogas para contraste o tinciones utilizadas para el diagnóstico. Los pacientes con mieloma deben mantener una excelente hidratación para evitar el daño potencial producido por estos diferentes factores. TABLA 2 FISIOPATOLOGÍA EN FORMA ESQUEMÁTICA HALLAZGOS ESQUELÉTICOS

• Lesiones osteolíticas únicas o múltiples • Osteoporosis difusa (osteopenia)

EFECTOS ASOCIADOS A LA DESTRUCCIÓN ÓSEA

• Hipercalcemia • Hipercalciuria (calcio elevado en orina) • Fracturas óseas • Pérdida de altura (colapso vertebral)

MIELOMA EXTRAESQUELÉTICO

• Compromiso de tejido blando más comúnmente en el área de cabeza y cuello (nasofaringe); también hígado, riñones y otros sitios de tejido blando.

SANGRE PERIFÉRICA

• Anemia • Coagulación anormal • Leucopenia • Trombocitopenia • Leucemia de células plasmáticas • Linfocitos B monoclonales circulantes (precursores de las células mielomatosas)

CAMBIOS EN LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Hiperproteinemia (proteínas elevadas) • Hipervolemia (volumen expandido) • Inmunoglobulinas monoclonales ( IgG, IgD, IgA, IgM, IgE cadenas livianas) • Hiponatremia (sodio bajo en suero) • β2 microglobulina elevada en suero • Disminución de la albúmina sérica • Elevación de la IL 6 y proteína C reactiva (PCR) en suero

ANORMALIDADES RENALES

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• Proteinuria, casquetes sin leucocitos u eritrocitos • Disfunción tubular con acidosis • Uremia (insuficiencia renal) • Amiloidosis

INSUFICIENCIA DE OTROS ÓRGANOS Las células mielomatosa se pueden acumular en la médula ósea y/o en una variedad de tejidos y producir un amplio rango de potenciales complicaciones • Efectos neurológicos El tejido nervioso se afecta con frecuencia en los pacientes con mieloma ya sea por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas contra los nervios (por ej. capas de mielina) o por el depósito de fibrillas de amieloide dañando la función. Estos efectos resultan en neuropatías periféricas que deben ser distinguidas de otras causas de neuropatías como la diabetes mellitus. Por al susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes en especial por varicela zoster y paralizas de Bell. • Plasmocitoma Tanto en hueso como en tejidos blandos puede producir compresión o desplazamiento de los nervios de la médula espinal o del tejido cerebral. Estos efectos de compresión muchas veces representan una emergencia médica y requieren tratamiento inmediato con corticoides y/o terapia radiante. • Infecciones La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto a la predilección por la enfermedad ósea. Los mecanismos no son totalmente conocidos. La presencia de mieloma activo en la médula ósea resulta de la inhibición de las funciones inmunes normales incluyendo la producción normal de anticuerpos (reflejado por hipogammaglobulinemia) dañando la función de los linfocitos T y activando la función monocito/macrófago en forma aberrante. Algunos estudios indican que un factor proveniente de la activación macrofágica aumenta la actividad del mieloma pero contrariamente inhibe la producción normal de las inmunoglobulinas y la función de los linfocitos T. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo. Sin embargo, en la etapa de neutropenia por altas dosis de quimioterapia, así como por los efectos locales de los catéteres (por ej. catéteres de Hickman) pueden ocurrir una amplia gama de infecciones oportunistas, bacterianas y fúngicas.

15

TABLA 3

TIPOS DE MIELOMA

Los tipos de proteínas monoclonales producidas varían de paciente a paciente. La más común es la Ig.G. y la más rara es la Ig.E. La tabla 3 muestra los porcentajes de los diferentes tipos de mieloma; cada tipo está asociado con una patente ligeramente diferente de enfermedad. Por ejemplo, el mieloma Ig.A está más comúnmente asociado con enfermedad fuera del hueso (enfermedad extra- esquelética), mientras, el mieloma Ig.D está más comúnmente asociado con la leucemia de células plasmáticas y daño renal.

TIPOS DE PROTEINA MONOCLONAL (%) 1. SUERO IgG IgA IgD IgE

% 52 21 2 7.0mg/dl IgA > 5.0mg/dl. Cadenas livianas en orina >12mg/24hs

>1.200 billones*

Subclasificación (A o B) • A: Función renal relativamente normal (creatinina < 2mg/dl.) • B: Función renal anormal (creatinina ≥ 2mg/dl ) Ejemplos: Estadio IA (masa celular baja con función renal normal) Estadio IIIB (masa celular elevada función renal anormal) * Células mielomatosas en todo el cuerpo. 19

La pregunta adicional respondida por el Southwest Oncology Group (SWOG) es, si existe o no algún otro factor independiente que agregado a la β 2 M sérica puede potenciarla como factor predictivo. Sus datos confirman los ya descriptos a mediados de 1980 que la albúmina sérica es un factor predictivo muy potente y puede ser combinada con la β 2 M para crear un sistema de pronóstico simple y confiable. Es muy importante que la amplia base de datos del SWOG, con un seguimiento prolongado y una larga sobrevida confirma las observaciones precedentes. Por lo tanto, actualmente existen dos sistemas disponibles para una clasificación pronóstica como base de potenciales opciones terapéuticas y una orientación para pacientes individualmente.

DEFINICIÓN DE LA RESPUESTA CLÍNICA

Hay diversos métodos para clasificar la respuesta al tratamiento (Tabla 6). Muchas variaciones de esta clasificación se hallan actualmente en uso. La disminución en el componente M debe también estar asociada a la mejoría clínica (reducción del dolor óseo, mejoría de la anemia, etc.), con una posible excepción, a la Respuesta Completa Verdadera. Es importante tener en cuenta que un porcentaje más alto de regresión no necesariamente confiere una mejor sobrevida. Cuando hay enfermedad residual, las características de las células mielomatosas remanentes, resistentes a drogas determinan el éxito. La fracción de células de mieloma resistente, es primariamente dependiente del tamaño de la masa tumoral o del estadío antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes respondedores van desde pacientes de alto riego a una condición de bajo riesgo hasta que, idealmente, no queda ningún signo de mieloma múltiple o alcanzan una fase estable de meseta, pero con enfermedad residual medible. El tiempo requerido para alcanzar la fase estable de meseta es variable, va desde 3-6 meses (respondedores rápidos), a 12-18 meses (respondedores lentos). (Figura 4).

TABLA 5 OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA EL MIELOMA 1. Quimioterapia. 2. Alta dosis de quimioterapia con trasplante. 3. Terapia radiante. 4. Terapia de mantenimiento. (por ej. alpha interferón, prednisona). 5. Medidas de soporte. • Eritropoyetina. • Medicación para el dolor. • Bifosfonatos. • Factores de crecimiento. • Antibióticos • Braguero/Corsé. • Dieta • Ejercicios. • Medidas de emergencia (diálisis, plasmaféresis, cirugía.). 6. Manejo de la resistencia a drogas o de la enfermedad refractaria. 7. Nuevos y emergentes tratamientos. • Talidomida y análogos Revimid /Actimid • Velcade (inhibidor de los proteosomas) • Doxil (adriamicina liposomal) como sustituto de la infusión de adriamicina. • Trisenox (trióxido de arsénico) en estudios clínicos. • Holmium  (blanco para la radiación óseo) • Mini alo (trasplante no mieloablativo) TM

TABLA 6 RESPUESTA AL TRATAMIENTO REMISIÓN COMPLETA (RC)

Definición estándar:* ≥ 75% de reducción del nivel proteico en suero+ (≥ 90% en orina)

REMISIÓN COMPLETA VERDADERA

Definición más restringida: Eliminación del componente M del suero y orina por inmunofijación más la desaparición de mieloma de la Médula Ösea.

REMISIÓN PARCIAL (RP)

Regresión ≥ 50% 25%