Angiogenesis in Inflammation: Mechanisms and Clinical Correlates

0ROGRESSIN)NFLAMMATION2ESEARCH 3ERIES%DITOR 0ROF-ICHAEL*0ARNHAM0H$ $IRECTOROF0RECLINICAL$ISCOVERY #ENTREOF%XCELLENCE...

Author: Seed M.P. | Walsh D.A.

121 downloads 729 Views 7MB Size Report

This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form

DOWNLOAD PDF

0ROGRESSIN)NFLAMMATION2ESEARCH

3ERIES%DITOR 0ROF-ICHAEL*0ARNHAM0H$ $IRECTOROF0RECLINICAL$ISCOVERY #ENTREOF%XCELLENCEIN-ACROLIDE$RUG$ISCOVERY 'LAXO3MITH+LINE2ESEARCH#ENTRE:AGREB,TD 0RILAZBARUNA&ILIPOVIC|A (2 :AGREB #ROATIA !DVISORY"OARD ':&EUERSTEIN7YETH2ESEARCH #OLLEGEVILLE 0! 53! -0AIRET"OEHRINGER)NGELHEIM0HARMA+' "IBERACHA D2ISS 'ERMANY 7VAN%DEN5NIVERSITEIT5TRECHT 5TRECHT 4HE.ETHERLANDS

&ORTHCOMINGTITLES -ATRIX-ETALLOPROTEINASESIN4ISSUE2EMODELLINGAND)NFLAMMATION 6,AGENTE %"OICHOT %DITORS -ICROARRAYSIN)NFLAMMATION !"OSIO "'ERSTMAYER%DITORS .EW4HERAPEUTIC4ARGETSIN2HEUMATOID!RTHRITIS 0 04AK%DITOR )NFLAMMATORY#ARDIOMYOPATHY$#- n0ATHOGENESISAND4HERAPY ( 03CHULTHEI -.OUTSIAS%DITORS 4H#ELLS2OLEIN)NFLAMMATIONAND!UTOIMMUNE$ISEASE "2YFFEL &$I0ADOVA %DITORS /CCUPATIONAL!STHMA 43IGSGAARD $(EEDERICK%DITORS .UCLEAR2ECEPTORSAND)NFLAMMATION ':&EUERSTEIN ,0&REEDMAN #+'LASS%DITORS !LREADYPUBLISHEDTITLESSEELASTPAGE

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION -ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES

-ICHAEL03EED $AVID!7ALSH %DITORS

"IRKHÊUSER "ASELq"OSTONq"ERLIN

%DITORS $R-ICHAEL03EED #ENTREFOR%XPERIMENTAL-EDICINEAND2HEUMATOLOGY 7ILLIAM(ARVEY2ESEARCH)NSTITUTE 3T"ARTHOLOMEWS(OSPITAL #HARTERHOUSE3QUARE ,ONDON %-"1 5+

$R$AVID!7ALSH !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM #LINICAL3CIENCES"UILDING #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM.'0" 5+

,IBRARYOF#ONGRESS#ONTROL.UMBER

"IBLIOGRAPHICINFORMATIONPUBLISHEDBY$IE$EUTSCHE"IBLIOTHEK $IE$EUTSCHE"IBLIOTHEKLISTSTHISPUBLICATIONINTHE$EUTSCHE.ATIONALBIBLIOGRAFIE DETAILEDBIBLIOGRAPHICDATAISAVAILABLEINTHEINTERNETATHTTPDNBDDBDE

)3". "IRKHÊUSER6ERLAG!' "ASELn"OSTONn"ERLIN 4HEPUBLISHERANDEDITORCANGIVENOGUARANTEEFORTHEINFORMATIONONDRUGDOSAGEANDADMINISTRATIONCONTAINEDINTHIS PUBLICATION4HERESPECTIVEUSERMUSTCHECKITSACCURACYBYCONSULTINGOTHERSOURCESOFREFERENCEINEACHINDIVIDUALCASE 4HEUSEOFREGISTEREDNAMES TRADEMARKSETCINTHISPUBLICATION EVENIFNOTIDENTIFIEDASSUCH DOESNOTIMPLYTHAT THEYAREEXEMPTFROMTHERELEVANTPROTECTIVELAWSANDREGULATIONSORFREEFORGENERALUSE 4HISWORKISSUBJECTTOCOPYRIGHT!LLRIGHTSARERESERVED WHETHERTHEWHOLEORPARTOFTHEMATERIALISCONCERNED SPECIFICALLYTHERIGHTSOFTRANSLATION REPRINTING RE USEOFILLUSTRATIONS RECITATION BROADCASTING REPRODUCTIONONMICRO FILMSORINOTHERWAYS ANDSTORAGEINDATABANKS&ORANYKINDOFUSE PERMISSIONOFTHECOPYRIGHTOWNERMUST BEOBTAINED ©"IRKHÊUSER6ERLAG!' "ASELq"OSTONq"ERLIN 0/"OX #( "ASEL 3WITZERLAND 0ARTOF3PRINGER3CIENCE"USINESS-EDIA 0RINTEDONACID FREEPAPERPRODUCEDFROMCHLORINE FREEPULP4#&∞ #OVERDESIGN-ARKUS%TTERICH "ASEL #OVERILLUSTRATION%NDOTHELIALCELLPROLIFERATIONINRATSYNOVIUMFOLLOWINGINTRA ARTICULARINJECTIONOFNMOLCALCITONIN GENE RELATEDPEPTIDE%NDOTHELIALCELLSAREMARKEDINRED#$ PROLIFERATINGNUCLEIAREBLACKBROWNPROLIFERATING CELLNUCLEARANTIGEN ANDALLOTHERNUCLEIINTHESECTIONAREMARKEDBLUEWHITE$!0) 7ITHFRIENDLYPERMISSIONBY0AUL -APP 0RINTEDIN'ERMANY )3". E )3".

WWWBIRKHAUSERCH

#ONTENTS

,ISTOFCONTRIBUTORS

VII

0REFACE

IX

0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH .EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION

0ETER#4AYLOR 4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION HYPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU

%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA $ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS

%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI 4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS

0ATRICK!UGUSTE &RANÎOIS6INCENT 'IULIO'ABBIANIAND!LEXIS$ESMOULIÒRE 4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS

:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH #HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS

#HANDAN!!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL03EED -ODELINGANGIOGENESISININFLAMMATION

$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS !NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS

)NDEX

,ISTOFCONTRIBUTORS

>i`Ê Ê >Û>]Ê ii`ÞÊ ÃÌÌÕÌiÊ vÊ ,iÕ>Ì}Þ]Ê >VÕÌÞÊ vÊ i` Vi]Ê«iÀ>Ê i}i]ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃi>ÀVÊ >«>}Ê Õ`}]ÊÈxÊÃ«ii>Ê,>`]Ê `Ê7ÈÊn]Ê1ÆÊi>\Ê

>`>Ê>]Ê iÊEÊÌÊ1Ì]Ê7>Ê>ÀÛiÞÊ,iÃi>ÀVÊÃÌÌÕÌi]Ê >ÀÌ½ÃÊ>` ÌiÊ `Ê -VÊ vÊ i`ViÊ >`Ê iÌÃÌÀÞ]Ê >ÀÌiÀÕÃiÊ -µÕ>Ài]Ê `]

£ÊÈ +]Ê1ÆÊi>\ÊV°>°>>JµÕ°>V°Õ *>ÌÀVÊÕ}ÕÃÌi]Ê - ,]Ê1nn]Ê Àì>ÕÝ]ÊÎÎäÇÈÊÀ>ViÆÊ1ÛiÀÃÌÞÊ6VÌÀÊ-i}> iÊ Àì>ÕÝÊÓ]ÊÎÎäÇÈÊ Àì>ÕÝ]ÊÀ>ViÆÊi>\Ê«>ÌÀV°>Õ}ÕÃÌiJÃiÀ°vÀ *>ÕÊ Ûi >Ã]Ê -ÕÌÊ 7iÃÌÊ />iÃÊ ÃÌÌÕÌiÊ vÀÊ ,i>Ê ,iÃi>ÀV]Ê -Ì°Ê iiÀ Ã«Ì>]Ê7ÀÞÌiÊ>i]Ê >ÀÃ>Ì]Ê-ÕÀÀiÞÊ-xÊ£]Ê1 iÝÃÊ iÃÕmÀi]Ê i«>ÀÌiÌÊvÊ*ÞÃ}Þ]Ê>VÕÌÞÊvÊ*>À>VÞ]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊ }iÃ]ÊÓ]ÊÀÕiÊ`ÕÊ VÌiÕÀÊ>ÀV>`]ÊnÇäÓxÊ}iÃÊViìÝ]ÊÀ>ViÆÊ i>\Ê>iÝÃ°ìÃÕiÀiJÕ°vÀ ÕÊ >LL>]Ê iÌÀiÊ j`V>Ê 1ÛiÀÃÌ>Ài]Ê i«>ÀÌiÌÊ vÊ *>Ì}ÞÊ >`Ê Õ}Þ]ÊÓää{ÊiiÛ>]Ê-ÜÌâiÀ>`ÆÊ i>\Ê}Õ°}>LL>JiìVi°Õ}i°V Ã>Ê °ÊV]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊV}>Êi>ÌÊ-ÞÃÌi]Ê i«>ÀÌiÌÊvÊÌiÀ>Êi` Vi]Ê ÛÃÊvÊ,iÕ>Ì}Þ]ÊÊÀLÀ]Ê]Ê1- *>ÕÊ°Ê>««]ÊV>ìVÊ,iÕ>Ì}Þ]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊ ÌÌ}>]Ê V>Ê-ViViÃ Õ`}]Ê ÌÌ}>Ê ÌÞÊÃ«Ì>]ÊÕV>Ê,>`]Ê ÌÌ}>Ê xÊ£Ê* ]Ê1Æ i>\Ê«>Õ°>««JÌÌ}>°>V°Õ

VII

,ISTOFCONTRIBUTORS F B

Ü>Ê *>i}]Ê ii`ÞÊ ÃÌÌÕÌiÊ vÊ ,iÕ>Ì}Þ]Ê >VÕÌÞÊ vÊ i`Vi]Ê «iÀ>Ê

i}i]Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÃi>ÀVÊ >«>}Ê Õ`}]Ê ÈxÊ Ã«ii>Ê ,>`]Ê `Ê 7ÈÊ n]Ê1ÆÊi>\Êi°«>i}J«iÀ>°>V°Õ >ÀVÊ *ÀiÃÌ>]Ê 1ÌÊ vÊ iiÀ>Ê *>Ì}ÞÊ >`Ê Õ}Þ]Ê i«>ÀÌiÌÊ vÊ i`V>Ê-ViViÃÊ>`Ê ÌiV}Þ]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊ ÀiÃV>]Ê6>iÊ ÕÀ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃV>]ÊÌ>ÞÆÊi>\Ê«ÀiÃÌ>Ji`°ÕLÃ°Ì

i>Ê ,L`]Ê 1ÌÊ vÊ iiÀ>Ê *>Ì}ÞÊ >`Ê Õ}Þ]Ê i«>ÀÌiÌÊ vÊ i`V>Ê-ViViÃÊ>`Ê ÌiV}Þ]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊ ÀiÃV>]Ê6>iÊ ÕÀ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃV>]ÊÌ>Þ V>iÊ *°Ê -ii`]Ê iÌÀiÊ vÀÊ Ý«iÀiÌ>Ê i`ViÊ >`Ê ,iÕ>Ì}Þ]Ê 7> >ÀÛiÞÊ,iÃi>ÀVÊÃÌÌÕÌi]Ê >ÀÌ½ÃÊ>`ÊÌiÊ`Ê-VÊvÊi`ViÊ>`Ê iÌÃÌÀÞ]Ê

>ÀÌiÀÕÃiÊ-µÕ>Ài]Ê`]Ê £ÊÈ +]Ê1ÆÊi>\Ê°«°Ãii`JµÕ°>V°ÕÊÊ -Û>Ê-ââ>]Ê1ÌÊvÊiiÀ>Ê*>Ì}ÞÊ>`ÊÕ}Þ]Ê i«>ÀÌiÌÊvÊ i`V>Ê-ViViÃÊ>`Ê ÌiV}Þ]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊ ÀiÃV>]Ê6>iÊ ÕÀ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃV>]ÊÌ>ÞÆÊi>\ÊÃââ>Ji`°ÕLÃ°Ì iVâ]Ê ,iÕ>Ì}ÞÊ ÛÃ]Ê /À`Ê i«>ÀÌiÌÊ vÊ i`Vi]Ê 1 ÛiÀÃÌÞÊ vÊ iLÀiViÊ i`V>Ê >`Ê i>ÌÊ -ViViÃÊ iÌiÀ]Ê ÓÓÊ ÀVâÊ ÃÌÀiiÌ]Ê {ää{Ê iLÀiVi]ÊÕ}>ÀÞÆÊi>\ÊÃâi>iVâJLi°`Ìi°Õ *iÌiÀÊ °Ê/>ÞÀ]Êii`ÞÊÃÌÌÕÌiÊvÊ,iÕ>Ì}Þ]Ê>VÕÌÞÊvÊi`Vi]Ê«iÀ>Ê

i}i]Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÃi>ÀVÊ >«>}Ê Õ`}]Ê ÈxÊ Ã«ii>Ê ,>`]Ê `Ê 7ÈÊ n]Ê1ÆÊi>\Ê«iÌiÀ°V°Ì>ÞÀJ«iÀ>°>V°Õ À>XÃÊ 6ViÌ]Ê iÌÀiÊ Ã«Ì>iÀÊ 1ÛiÀÃÌ>Ài]Ê i«>ÀÌiÌÊ vÊ *ÞÃ}Þ] nÇä{ÓÊ}iÃ]ÊÀ>ViÆÊi>\ÊvÀ>VÃ°ÛViÌJÕ°vÀ >Û`Ê°Ê7>Ã]ÊV>ìVÊ,iÕ>Ì}Þ]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊ ÌÌ}>]Ê V>Ê-V iViÃÊ Õ`}]Ê ÌÌ}>Ê ÌÞÊÃ«Ì>]ÊÕV>Ê,>`]Ê ÌÌ}>Ê xÊ£Ê* ]Ê 1ÆÊi>\Ê`>Û`°Ü>ÃJÌÌ}>°>V°Õ

ÀÞÃÊ7>Ã]ÊV>ìVÊ,iÕ>Ì}Þ]Ê1ÛiÀÃÌÞÊvÊ ÌÌ}>]Ê V>Ê-V iViÃÊ Õ`}]Ê ÌÌ}>Ê ÌÞÊÃ«Ì>]ÊÕV>Ê,>`]Ê ÌÌ}>]Ê xÊ£* ] 1

VIII

0REFACE

/ÃÊLÊLÀ}ÃÊÌ}iÌiÀÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊÃÕLiVÌÃÊ>Ê`ÀiVÌÞÊÀi>Ìi`ÊÌÊÌiÊ«ÀViÃÃiÃÊ vÊ >}}iiÃÃÊ Ê v>>Ì°Ê 7ÃÌÊ >}}iiÃÃÊ Ê V>ViÀÊ ÃÊ >Ê ÜiÊ ìvi` vi`]Ê ÌiÊ «ÀViÃÃiÃÊ ÛÛi`Ê Ê v>>ÌÀÞÊ >}}iiÃÃÊ >ÛiÊ LÌÊ `vviÀiViÃÊ >`ÊÃ>ÀÌiÃ°ÊÀÊÌÃÊÀi>ÃÊÜiÊ>ÛiÊÃiÌÊÕÌÊÌÊ«ÀÛìÊ>ÊÀiÃÕÀViÊìÌ>}ÊÌiÊ Ài>ÌÃ«ÊLiÌÜiiÊV«iÌÃÊvÊÌiÊv>>ÌÀÞÊ«ÀViÃÃÊ>`ÊÌiÊ>}}iiÃÃÊ Ì>ÌÊVVÕÀÃÊÊVÀVÊv>>ÌÊ>`Ê`Ãi>Ãi° /iÊ ViVÌÊ ÃÊ >ÀÀ>}i`Ê >VVÀ`}Ê ÌÊ Û>ÀÕÃÊ ViÃÊ >`Ê ÃÞÃÌiÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ ÛÛi`Ê Ê v>>ÌÊ >`Ê ÕÌÞÊ >`Ê ÌiÊ ÀiÊ ÌiÞÊ «>ÞÊ Ê ÌiÊ >}}iVÊ «ÀViÃÃ°Ê-iÊvÊÌiÃiÊÜÕ`ÊÌÊÀ>ÞÊLiÊ>ÃVÀLi`ÊÌÊ>}}iVÊ«ÀViÃÃiÃ]ÊLÕÌ ÕÃÌÀ>ÌiÊÌiÊÌ>ÌÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊÃÊÌÊ>ÃÊ>ÊÀiÃÕÌÊvÊiÊViÊÀÊÃÌÕ ÕÃ]Ê LÕÌÊ >Ê VÕ>ÌÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ ViÕ>ÀÊ >`Ê iVÕ>ÀÊ ÀiÃ«ÃiÃ°Ê Ê /ÃÊ ÃÊ Ìi`ÊÌ}iÌiÀÊÜÌÊÌÜÊV>«ÌiÀÃÊÊÌiÊv>ÊÊÛÛ VÃiµÕiViÃÊvÊ>}}iiÃÃ]Ê >iÞÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊÀiÃ«ÃiÃ°Ê/iÀiÊ>ÀiÊ>Þ ÊÛÌÀÊ>`ÊÌiÀÊÃ«i ÊÛÛÊÃÞÃÌiÃÊìÃVÀLi`ÊÊÌiÊÌiÀ>ÌÕÀiÊvÀÊÃÌÕ`Þ}Ê«ÕÀiÊ>}}iiÃÃ]ÊLÕÌÊÌÊ ÃÊ>ÞÊÊÌiÊv>>ÌÀÞÊiÕ°ÊÊv>VÌÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊv>>ÌÊÊÃÕVÊ ÃÞÃÌiÃÊÃÊVÃìÀi`Ê>ÊÕÜ>Ìi`Ê>`ÊVvÕ`}Ê>ÀÌiv>VÌ°Ê-ÊÜiÊviÌÊÌÊ«À Ì>ÌÊÌÊVÕì`ÊÌiÊì}ÊvÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊvÀÊÀiÃi>ÀVÊ>`Ê`ÀÕ}Ê `ÃVÛiÀÞ]Ê>`ÊÀiÊ«ÀÌ>ÌÞÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>ÃÊ>ÊVV>Ê>viÃÌ>ÌÊvÊ VÀVÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>Ãi]ÊÊÜVÊ>}}iiÃÃÊ«>ÞÃÊ>Ê«ÀvÕ`ÊÀiÊÌÊÕÃÌ ÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊ«>ÕÃ]ÊLÕÌÊÌÃÊiÀÃÛiÊ>`ÊìLÌ>Ì}ÊVÃiµÕiViÃ° /ÃÊ ViVÌÊ ÃÊ ÞÊ ÌiÊ Ì«Ê vÊ ÌiÊ ÀiÃi>ÀVÊ Ê ÌÃÊ >Ài>]Ê >`Ê ÜiÊ «iÊ Ü iVÕÀ>}iÊ ÜìÀÊ Ài>`}Ê >`Ê ÌiÀiÃÌ]Ê >`Ê ÃÌÕ>ÌiÊ ÀiÃi>ÀVÊ ÌÊ ÌÃÊ iÝ«>`} >`Ê}ÞÊÀiiÛ>ÌÊÌ«VÊvÊÀiÃi>ÀVÊ>`ÊÛiÃÌ}>ÌÊÌÊiÜÊÌiÀ>«iÕÌVÃ°ÊÌÊÜÊ LiÊvÊ}Ài>ÌÊÌiÀiÃÌÊÌÊvÜÊÌÃÊÃÕLiVÌÊÌÊÌiÊiÝÌÊìV>ì]Ê>`ÊÃiiÊÌiÊÀiÃÕÌÃ >««i`ÊÌÊÌiÊVV° /iÊ i`ÌÀÃÊ ÜÃÊ ÌÊ Ì>Ê >Ê vÊ ÌiÊ VÌÀLÕÌÀÃÊ ÌÊ ÌÃÊ ÛÕi]Ê ÃÕVÊ ÜÀÃÊ vÊÃV>ÀÃ«ÊÀiµÕÀiÊ}Ài>ÌÊì`V>ÌÊ>`Ê>««V>ÌÊÊÌiÊLÕÃÞÊìÀÊÜÀ`Ê vÊÀiÃi>ÀV]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÌiÊÃiÀiÃÊi`ÌÀÊ°Ê*>À>Ê>`Ê ÀBÕÃiÀÊvÀÊÌiÀÊi«] «>ÌiVi]Ê>`Ê>Ü}ÊÌiÊ««ÀÌÕÌÞÊvÀÊ«ÕLÃ}ÊÌÃÊL° «ÀÊÓäänÊ

V>iÊ*°Ê-ii` >Û`Ê°Ê7>Ã

IX

.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION 0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM #LINICAL3CIENCES"UILDING .OTTINGHAM #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM.'0" 5+

.EWBLOODVESSELFORMATION `ÊÛiÃÃiÃÊV>ÊLiÊvÀi`ÊÌÀÕ}ÊÌÜÊ`vviÀiÌÊiV>ÃÃ\ÊÛ>ÃVÕ}iiÃÃÊÀ >}}iiÃÃÊ Q£R°Ê /iÊ vÀÃÌÊ iV>ÃÊ ÃÊ ì«iìÌÊ Ê ÌiÊ ìÛi«iÌÊ vÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊvÀÊ>ÌÕÀiÊiÃiVÞ>ÊViÃ]Ê>`Ê>ÃÊLiiÊÌÀ>`Ì>ÞÊÌÕ}ÌÊÌÊLi ÀiÃÌÀVÌi`ÊÌÊÌiÊi>ÀÞÊÃÌ>}iÃÊvÊiLÀÞÊìÛi«iÌ°Ê}}iiÃÃÊÃÊÌiÊÃ«ÀÕÌ} vÊiÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊvÀÊ«ÀiiÝÃÌ}ÊiÃ°Ê/ÃÊ>ÞÊVVÕÀÊ«ÞÃ}V>ÞÊ`ÕÀ} ÌiÊvi>iÊÀi«À`ÕVÌÛiÊVÞViÊÀÊ«>Ì}V>ÞÊ`ÕÀ}ÊÌÕÕÀÊ}ÀÜÌ]Ê`>LiÌVÊÀiÌ «>ÌÞÊ>`ÊVÀVÊv>>Ì°ÊÌÊ>ÞÊLiÊLiivV>]ÊvÀÊiÝ>«iÊ`ÕÀ}ÊÜÕ`Ê Ài«>À]ÊÀÊìÌÀiÌ>]ÊvÀÊiÝ>«iÊÊÌÕÕÀÃÊÀÊÀiÌ«>ÌiÃ°Ê"iÊvÊÌiÊÀi}Õ> ÌÀÃÊÌ>ÌÊ>ÞÊVÌÀÊ>}}iiÃÃÊÃÊÌiÊiÀÛÕÃÊÃÞÃÌi°Ê iÕÀ«i«ÌìÃÊ>ÀiÊÜÊ ÌÊ>ÛiÊ>}}iVÊivviVÌÃÊÊÛÌÀÊ>` ÊÛÛ°Ê iÕÀ«i«ÌìÃÊ>ÀiÊÀii>Ãi`ÊÊ>VÕÌi v>>ÌÀÞÊ ÀiÃ«ÃiÃÊ LÕÌÊ ÌiÀÊ ÀiÊ `ÕÀ}Ê VÀVÊ v>>ÌÊ ÃÊ ÕVÊ iÃÃ ViÀÌ>°Ê/iÀiÊ>««i>ÀÃÊÌÊLiÊ>Êì«iÌÊvÊiÀÛiÃÊÊÌÃÃÕiÃÊ>ÃÊÌiÞÊLiViÊVÀ V>ÞÊv>i`°Ê/ÃÊ>ÞÊLiÊÀi>Ìi`ÊÌÊÌiÊ>LÌÞÊvÊiÀÛiÃÊÌÊ}ÀÜÊ>ÌÊÌiÊÃ>i À>ÌiÊ>ÃÊ«ÀviÀ>Ì}ÊÌÃÃÕiÊÀÊ`ÕiÊÌÊ>Ê`ÀiVÌÊÌÝVÊivviVÌÊvÊiÊÀÊÀiÊV«iÌÃÊ vÊÌiÊv>>ÌÀÞÊiÕ°Ê1ìÀÊÃÕVÊV`ÌÃÊÜiÊ«ÃÌÕ>ÌiÊÌ>ÌÊÌiÀÊ«i«ÌìÃÊ >ÞÊÌ>iÊÛiÀÊÌiÊ>}}iVÊÀiÃÊvÊiÕÀ>ÞÊìÀÛi`Ê«i«ÌìÃ]ÊÃiÌiÃÊÕÌÃ }ÊÌiÊÃ>iÊÀiVi«ÌÀÃÊÊi`Ìi>ÊViÃ°ÊÃÊÜiÊ>ÃÊ«ÀÌiÀÃÊvÊ>}}iiÃÃ] ÌiÀiÊÃÊ>ÃÊ>Ê}ÀÕ«ÊvÊiÕÀ«i«ÌìÃÊÌ>ÌÊ>ÀiÊLiV}ÊVÀi>Ã}ÞÊÀiV}Ãi`Ê>Ã Li}Ê>Ì>}}iV°Ê*i«ÌìÃÊÀii>Ãi`ÊvÀÊÌiÊ«iÀ«iÀ>ÊÌiÀ>ÃÊvÊiÀÛiÃÊ>Þ ÌiÀivÀiÊiÌiÀÊv>VÌ>ÌiÊÀÊÃÕ««ÀiÃÃÊÌÃÃÕiÊ}ÀÜÌ°

.EUROGENICINFLAMMATION -ÌÕ>ÌÊvÊÕÞi>Ìi`ÊÃiÃÀÞÊiÀÛiÊvLÀiÃÊ«À`ÕViÃÊ>ÊV>ÊÀiÃ«ÃiÊÌiÀi` ¼iÕÀ}iVÊv>>Ì½]ÊÜVÊÃÊV>À>VÌiÀÃi`ÊÊÌiÊÃÊLÞÊÌiÊÜi>Ê>`Êv>Ài Ài>VÌÊQÓR°ÊÊ¼>ÝÊÀiviÝ½ÊÃÊ>ÃÊ«À«Ãi`ÊÜiÀiLÞÊ>VÌÛ>ÌÊvÊÃiÃÀÞÊiÀÛi

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND

0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

vLÀiÃÊvÜ}ÊÌÃÃÕiÊÃÕÌÊÀiÃÕÌÃÊÌÊÞÊÊ«ÕÃiÊÌÀ>ÃÃÃÊÌÊÌiÊViÌÀ>Ê iÀÛÕÃÊÃÞÃÌiÊLÕÌÊ>ÃÊÀiÛiÀÃiÊÌÀ>ÃÃÃÊÌÀÕ}ÊÌiÊiÝÌiÃÛiÊ>ÀLÀÃ>ÌÃÊvÊ iÀÛiÊvLÀiÃ]ÊÜVÊvÜÊ>`ÊÌiÀ>ÌiÊi>ÀÊL`ÊÛiÃÃiÃ°Ê/ÃÊiÕÀ}iVÊv> >ÌÊ ÃÊ i`>Ìi`Ê LÞÊ L}V>ÞÊ >VÌÛiÊ iÕÀ«i«ÌìÃÊ QÎR°Ê /iÃiÊ «i«ÌìÃÊ >ÀiÊ ÃÞÌiÃÃi`ÊÊÌiÊÃ>Ê>`Êi`ÕÃâi`Ê`ÀÃ>ÊÀÌÊ}>}ÊViÊLìÃÊ>`Ê>Ài ÌÀ>Ã«ÀÌi`ÊÛ>ÊÕÞi>Ìi`ÊÃiÃÀÞÊvLÀiÃÊÌÊÌiÊ«iÀ«iÀ>ÊÌÃÃÕiÃÊ>`ÊViÌÀ>ÞÊ ÌÊÃÞ>«ÌVÊÌiÀ>ÃÊÜÌÊÌiÊÃÕ«iÀvV>Ê>>iÊÊ>`ÊÊvÊÌiÊ`ÀÃ>ÊÀÊvÊÌi Ã«>ÊVÀ`°Ê iÕÀ«i«ÌìÃÊÃÕVÊ>ÃÊÃÕLÃÌ>ViÊ*Ê-*®]ÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«Ìì ,*®]ÊÛ>Ã>VÌÛiÊÌiÃÌ>Ê«i«ÌìÊ6*®Ê>`ÊÃ>ÌÃÌ>ÌÊ-"®Ê>ÛiÊ>ÊLiiÊ Ài«ÀÌi`Ê>ÃÊLi}Ê«ÀiÃiÌÊÊÃiÃÀÞÊiÀÛiÊvLÀiÃ°

30ANDTHETACHYKININS -*ÊÃÊiÊvÊÌiÊÌ>VÞÊv>ÞÊvÊiÕÀ«i«ÌìÃÊÌ>ÌÊÃ>ÀiÊ>ÊVÊV>ÀLÝÞ ÌiÀ>ÊÃiµÕiViÊq8ÊÌÀÕ}ÊÜVÊÌiÞÊL`ÊÌÊÌiÊiÕÀÊ}ÀÕ«ÊvÊ ViÊ ÃÕÀv>Vi]Ê Ê «ÀÌiVÕ«i`Ê ÀiVi«ÌÀÃ]Ê £]Ê Ó >`Ê Î Q{]Ê xR°Ê /iÊ V>ÃÃVÊ >>>ÊÌ>VÞÃÊ>ÀiÊ-*]ÊiÕÀÊÊ ®Ê>`ÊiÕÀÊ Ê ®Ê>` >ÀiÊ iVì`Ê LÞÊ ÌiÊ / £ >`Ê / Î }iiÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ «Ài`>ÌÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê iÀÛÕÃÊÌÃÃÕiÃ°Ê ÌÊ-*Ê>`Ê Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊviÊÕÞi>Ìi`Ê>`ÊÌÞÊ Þi>Ìi`Ê ÃiÃÀÞÊ iÀÛiÃ°Ê -*]Ê Ê >`Ê Ê >ÛiÊ Ài>ÌÛiÊ ÃiiVÌÛÌiÃÊ >`Ê } >vvÌiÃÊvÀÊ £]Ê Ó >`Ê ÎÊÀiVi«ÌÀÃ]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞÊQÈR°Ê-*ÊV>Ê`ÕViÊ>} }iiÃÃÊÌÀÕ}Ê`ÀiVÌÊ>VÌÛ>ÌÊvÊ £ÊÀiVi«ÌÀÃÊQÇ]ÊnR°

30INVITRO O EFFECTS ÊÛÌÀ -*ÊV>ÊVÀi>ÃiÊ«ÀviÀ>ÌÊvÊi`Ìi>ÊViÃÊvÀÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊÃÕÀViÃ]Ê VÕ`}ÊLÛiÊ>ÀÌ>]ÊÕ>ÊÕLV>Ê>`ÊVÀ>ÀÞÊÛiÕiÃ°Ê/ÃÊi>Vi`Ê«À viÀ>ÌÊÃÊVi`ÊLÞÊÃiiVÌÛiÊ £ >}ÃÌÃÊ>`ÊLÌi`ÊLÞÊ £Ê>Ì>}ÃÌÃ° -*Ê>`Ê £ÊÀiVi«ÌÀÊ>}ÃÌÃÊ>ÃÊi>ViÊi`Ìi>ÊViÊ}À>ÌÊQRÊ>`ÊÌi vÀ>ÌÊvÊÌÕLÕiÃÊLÞÊi`Ìi>ÊViÃÊÊV>}iÊ}iÃÊQ£ä]Ê££R°Ê/iÊ«ÀviÀ>ÌÊ >`Ê }À>ÌÊ ivviVÌÃÊ >««i>ÀÊ ÌÊ LiÊ i`>Ìi`Ê LÞÊ ÌÀVÊ ÝìÊ "®Ê ÃViÊ ÌiÞÊ >Ài LVi`ÊLÞÊLÌÀÃÊvÊ "ÊÃÞÌ>ÃiÊQÈR°Ê "Ê`ÀÃÊ>`Ê-*Ê>ÃÊÕ«Ài}Õ>ÌiÊÌiÊ «À`ÕVÌÊvÊÌiÊ>}}iVÊv>VÌÀÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÓÊÓ®ÊÊVÀ>ÀÞ ÛiÕ>ÀÊi`Ìi>ÊViÃÊ>`]ÊVÀÀiÃ«`}Þ]ÊÕLV>ìÊvÊÓÊLÌÃ -*`ÕVi`Êi`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>ÌÊQ£ÓR° Ê>``ÌÊÌÊÌÃÊ>VÌÃÊÊi`Ìi>ÊViÃ]Ê-*Ê>ÃÊLiiÊvÕ`ÊÌÊ>ÛiÊÕ Ì«iÊivviVÌÃÊÊÌiÀÊViÊÌÞ«iÃÊÊÛÌÀ]ÊÜVÊ>ÞÊÜiÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌÃÊ>}}iVÊ >VÌÛÌÞ ÊÛÛ°Ê}}iVÊv>VÌÀÃÊÌ>ÌÊ>ÛiÊLiiÊìÌvi`ÊvÜ}ÊÃÌÕ>Ì ÜÌÊ-*ÊVÕìÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ/ ®α ]ÊÌiÀiÕÊ®£]ÊÈ]Ên]Ê £äÊ>`ÊÃÌ>i°Ê/iÃiÊv>VÌÀÃÊ>ÞÊLiÊ«À`ÕVi`ÊLÞÊVÞÌiÃÊ>`Ê>VÀ«>}iÃ

.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

Q£Î]Ê£{R]Ê«ÞÀ«ÕVi>ÀÊiÕVVÞÌiÃÊQ£xR]ÊiÕÀ}>Ê>`Ê>ÃÌÀVÞÌiÃÊQ£È]Ê£ÇRÊ>` >ÃÌÊViÃÊQ£nR° /iÊ Ó >`Ê ÎÊ ÀiVi«ÌÀÊ >}ÃÌÃÊ Ê >`Ê Ê >ÛiÊ ÌÊ LiiÊ vÕ`Ê Ì VÀi>ÃiÊ i`Ìi>Ê ViÊ «ÀviÀ>Ì]Ê }À>Ì Ê ÛÌÀÊ Qn]Ê RÊ ÀÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÛÛ Q£R°

30 INVIVO O EFFECTS -*«Ài}>Ìi`Ê «iiÌÃÊ ÃÌÕ>ÌiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ }ÀÜÌÊ Ê ÌiÊ À>LLÌÊ VÀi>Ê QnR°Ê } `ÃiÃÊ vÊ -*Ê `ÕVi`Ê LÌÊ v>>ÌÊ >`Ê >}}iiÃÃ]Ê ÜiÀi>ÃÊ ÜiÀÊ `ÃiÃÊ `ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊÊÌiÊ>LÃiViÊvÊ>Êv>>ÌÀÞÊViÊvÌÀ>Ìi°Ê-*ÊV>Ê>ÃÊ i>ViÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ ÃÕLVÕÌ>iÕÃÊ Ã«}iÊ }À>Õ>Ê ìÊ Ê ÌiÊ À>Ì Q£R°ÊÊÌÃÊì]Ê«ÞiÌiÀÊÃ«}iÃÊ>ÀiÊÃiÀÌi`ÊLii>ÌÊÌiÊ`ÀÃ>ÊÃÊvÊ>ÊÀ>Ì >`Ê «>À>V}V>Ê >}iÌÃÊ >ÀiÊ ÌÀ`ÕVi`Ê LÞÊ i>ÃÊ vÊ >Ê `Üi}Ê V>Õ>° }}iiÃÃÊÃÊi>ÃÕÀi`ÊLÞÊVÀi>Ãi`ÊvLÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊ>`Ê>ÃÊ>ÊVÀi>ÃiÊ L`Ê vÜ]Ê `V>Ìi`Ê LÞÊ VÀi>Ãi`Ê À>ÌiÃÊ vÊ £ÎÎ8iÊ Vi>À>ViÊ vÀÊ ÌiÊ Ã«}i° -ÕVÊiÝ«iÀiÌÃÊÃÜÊÌ>ÌÊ-*ÊV>ÊÃÌÕ>ÌiÊ>}}iiÃÃÊÊÛÛ LÕÌÊ`ÊÌÊ}ÛiÊ ÌiÊ V«iÌiÊ «VÌÕÀi°Ê ÀÊ ÃÌ>Vi]Ê £ ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌÃÊ `Ê ÌÊ LÌÊ L>Ã> >}}iiÃÃÊÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>Êì]ÊÊVÌÀ>ÃÌÊÌÊÌiÊLÌÊLÃiÀÛi`Ê vÜ}Ê >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ £Ê ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌÊ >`Ê VLi`Ê ÕL V>ìÊ vÊ Ó]Ê nÊ >`Ê / α Ê QÓäR°Ê "ÌiÀÊ v>VÌÀÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ }iiÀ>Ìi`Ê `ÕÀ} v>>ÌÊ>ÞÊÀi«V>ÌiÊÌiÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊvÊ-*°Ê £ÊÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}ÃÌÃ >iÊ`ÊÌÊLÌÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊ`ÕVi`ÊLÞÊÌiÊiVÌÊvÊÌÀ>>ÀÌVÕ>À V>ÀÀ>}ii>]ÊLÕÌÊÜiÀiÊ>LiÊÌÊÃÕLÃÌ>Ì>ÞÊLÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«ÀviÀ>ÌÊÜiÊ}Ûi VVÕÀÀiÌÞÊÜÌÊ>ÊLÀ>`ÞÊ Ó ÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}ÃÌÊQÇR° "ÌiÀÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ }iiÀ>Ìi`Ê Ê ÛÛÊ `ÕÀ}Ê v>>ÌÊ >ÞÊ i>ViÊÌiÊivviVÌÃÊvÊ-*ÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌ°Ê-*`ÕVi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«ÀviÀ>ÌÊÃ ÃÞiÀ}Ãi`ÊLÞÊ ,*]ÊÜVÊÃÊVÀii>Ãi`ÊÜÌÊ-*ÊvÜ}ÊÃiÃÀÞÊiÀÛiÊÃÌÕ> ÌÊQÓ£R°

#ALCITONINGENE RELATEDPEPTIDE /iÊV>VÌÊv>ÞÊvÊ«i«ÌìÃÊV«ÀÃiÃÊÃÝÊ`ÃÌVÌÊiLiÀÃ\ÊV>VÌ]Ê>`Ài i`ÕÊ®]Ê>Þ]ÊÌÜÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÃÊ ,*£Ê>`Ê ,*ÓÊ ÜVÊ `vviÀÊ LÞÊ ÎÊ >Ê >V`Ê ÀiÃ`ÕiÃÊ >`Ê >ÛiÊ Ê ÜÊ «ÀÌ>ÌÊ vÕVÌ>Ê `vviÀiViÃ®Ê>`ÊÌiÊÀiViÌÞÊ`ÃVÛiÀi`ÊÌiÀi`Ê Ó®°Ê ,*£ÊÃÊ>ÊÎÇ>Ê >V`Ê«i«ÌìÊÜÌÊ>ÊÇ>Ê>V`ÊÀiÃ`ÕiÊÀ}Êi`ÊLÞÊ>Ê`ÃÕ«ìÊLÀ`}iÊLiÌÜii «ÃÌÃÊÓÊ>`ÊÇÊ>`Ê>ÃÊ>Ê>`>Ìi`Ê ÊÌiÀÕÃÊQÓÓR°ÊÕVÌ>Ê ,*ÊÀiVi«ÌÀÃ >ÀiÊ >Ê iÌiÀìÀVÊ £\£Ê «ÀÌiÊ V«iÝÊ V«Ãi`Ê vÊ ÌiÊ i«Ì>iV>Ê V>VÌÊ ÀiVi«ÌÀiÊ ÀiVi«ÌÀÊ ,,®Ê >`Ê >Ê >VViÃÃÀÞÊ «ÀÌiÊ ÌiÀi`Ê ÀiVi«ÌÀÊ >VÌÛ


ÌÞ`vÞ}Ê «ÀÌiÊ ,*£®Ê QÓÎR°Ê ,*ÃÊ V«ÀÃiÊ >Ê v>ÞÊ vÊ ÌÀiiÊ Ã}iÊ ÌÀ>ÃiLÀ>iÊ«ÀÌiÃÊQÓ{R°Ê/iÊ,*ÃÊ>ÀiÊV>«iÀiÃÊvÀÊÌÀ>vvV}ÊvÊ ,, vÀÊ ÌiÊ i`«>ÃVÊ ÀiÌVÕÕÊ >`Ê }Ê >««>À>ÌÕÃÊ ÌÊ ÌiÊ ViÊ ÃÕÀv>ViÊ >`Ê ÌiÞÊ ìÌiÀiÊÌiÊ}ÞVÃÞ>ÌÊÃÌ>ÌiÊ>`Ê«>À>V}V>Ê«À«iÀÌiÃÊvÊ ,,°Ê7i ViÝ«ÀiÃÃi`Ê ÜÌÊ ,*£]Ê ,,Ê ÃÜÃÊ >Ê «ÀiviÀiViÊ vÀÊ ,*Ê ÛiÀÊ ]Ê LÕÌÊ ÜiÊVÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÜÌÊ,*ÓÊÀÊ,*Î]Ê ,,ÊÌiÀ>VÌÃÊÜÌÊ}iÀÊ>vvÌÞÊ vÀÊÊQÓxR° ,iVi«ÌÀÊV«iÌÊ«ÀÌiÊ, *®ÊÃÊ«ÀL>LÞÊ>ÊÌÀ`ÊV«iÌÊvÊÌiÊ ,*Ê ÀiVi«ÌÀÊ>`ÊÃÊÌÕ}ÌÊÌÊVÕ«iÊ ,,ÊÌÊViÊÃ}>}Ê«>ÌÜ>ÞÃÊQÓÈR°

#'20INVITRO OEFFECTS

,*Ê>ÃÊLiiÊÃÜ ÊÛÌÀ ÌÊ`ÀiVÌÞÊÃÌÕ>ÌiÊÕ>ÊÕLV>ÊÛiÊi`Ìi >ÊViÃÊÌÊ«ÀviÀ>ÌiÊQÓÇR]Ê`V>Ì}Ê>Ê«ÃÃLiÊÀiÊÊ>}}iiÃÃ°Ê-ÕLÃiµÕiÌÊ ÛiÃÌ}>ÌÃÊ>ÛiÊvÕ`Ê ,*ÊÌÊLiÊ«À>}}iVÊÊÕ>Ê«>ViÌ>ÊìÛi« iÌ]Ê ÃÌÕ>Ì}Ê i`Ìi>Ê ViÊ «ÀviÀ>Ì]Ê }À>ÌÊ >`Ê V>«>ÀÞiÊ ÌÕLiÊ vÀ>ÌÊQÓnR°

vviVÌÃÊ Ê ÌiÀÊ ViÊ ÌÞ«iÃÊ ÀiiÛ>ÌÊ ÌÊ >}}iiÃÃÊ >ÛiÊ >ÃÊ LiiÊ Ài«ÀÌi`°Ê Õ>Ê iÀ>ÌVÞÌiÊ ViÊ iÃÊ >ÀiÊ ÃÌÕ>Ìi`Ê ÌÊ «À`ÕViÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi> }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®Ê ÜiÊ iÝ«Ãi`Ê ÌÊ ,*Ê QÓR°Ê /ÃÊ >ÞÊ LiÊ vÊ «>ÀÌVÕ>À «ÀÌ>ViÊ Ê `Ãi>ÃiÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ «ÃÀ>ÃÃÊ ÜiÀiÊ ÌiÊ ìÃÌÞÊ vÊ ,*VÌ>}Ê iÀÛiÊvLÀiÃÊÃÊ>ÃÊVÀi>Ãi`ÊQÎäR°Ê ,*Ê>ÃÊLiiÊvÕ`ÊÌÊ>ÛiÊÃÌÕ>ÌÀÞÊivviVÌÃÊ ÊVÞÌiÃÊ>`Ê>VÀ«>}iÃ°Ê ,*ÊÕ«Ài}Õ>ÌiÃÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊ£äÊQÎ£R°Ê /ÃÊvviÀÃÊ>Ê«ÃÃLiÊiÝ«>>ÌÊvÀÊÌiÊLÌÊvÊÓÊLÞÊ ,*ÊÃViÊ£ä ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊÌiÊ>VÌÛÌÞÊvÊ/£ÊÞ«VÞÌiÃ]ÊÜVÊ«À`ÕViÊÓ°Ê ,*Ê«ÌiÌ>ÌiÃÊ ÌiÊ*-`ÕVi`ÊÀii>ÃiÊvÊ>ÌiÀÊ>}}iVÊVÞÌi]ÊÈ]ÊvÀÊÕÀiÊ>VÀ «>}iÃ]Ê>ÊivviVÌÊÜVÊÃÊÌÕ}ÌÊÌÊLiÊi`>Ìi`ÊLÞÊi>Vi`Ê«À`ÕVÌÊvÊ "Ê >`Ê«ÀÃÌ>VÞVÊQÎÓR°

#'20INVIVO OEFFECTS /iÊ «Ài`>ÌÊ Ài«ÀÌi`Ê ivviVÌÊ vÊ ,*Ê ÃÊ ÌÃÊ >VÌÊ >ÃÊ >Ê «ÌiÌÊ >ÀÌiÀ>Ê >`Ê ÛiÕÃÊÛ>Ã`>ÌÀ°Ê/iÊÛ>ÃÀi>Ý>ÌÊÌÊ ,*ÊV>ÊLiÊLVi`ÊLÞÊÌiÊ>`ÃÌÀ> ÌÊ vÊ ÌiÊ «i«ÌìÊ vÀ>}iÌÊ ,*nqÎÇ]Ê >Ê ,*Ê ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌ]Ê `V>Ì}Ê >Ê Ã«iVvVÊ ÀiVi«ÌÀi`>Ìi`Ê iV>Ã°Ê /iÊ VÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ ÃÊ ÛiÀÞÊ ÃiÃÌÛiÊ ÌÊ ,*°Ê ÌÊ ÃÊ ÌiÊ ÃÌÊ «ÌiÌÊ VÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ Û>Ã`>ÌÀÊ Ü]Ê £äv`Ê }Ài>ÌiÀ Ì>ÊÌiÊ«ÀÃÌ>}>`ÃÊ>`Ê£ääq£äääv`Ê}Ài>ÌiÀÊÌ>ÊÌiÀÊÛ>Ã`>ÌÀÃÊÃÕVÊ>Ã >ViÌÞVi]Ê xÞ`ÀÝÞÌÀÞ«Ì>iÊ >`Ê -*Ê QÎÎR°Ê *>Ã>Ê «ÀÌiÊ iÝÌÀ>Û>Ã>ÌÊ Ê ÀiÃ«ÃiÊÌÊ ,*Ê>ÃÊ>ÃÊLiiÊìÃÌÀ>Ìi`]ÊÜiÀi>ÃÊ> β >`ÀiÀiVi«ÌÀÊ>}ÃÌ v>i`Ê ÌÊ `ÕViÊ «ÀÌiÊ i>>}iÊ ìÃ«ÌiÊ V«>À>LiÊ Û>Ã`>ÌÀÊ ÀiÃ«ÃiÃ]Ê «ÃÃ


LÞÊ`V>Ì}Ê>Ê`ÀiVÌÊivviVÌÊvÊ ,*ÊÊi`Ìi>ÊViÃÊQÎ{R°Ê`ÃÌÀ>ÌÊvÊ

,*Ê«ÀÛiÃÊÌiÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊiÝ«iÀiÌ>ÊÃÊv>«ÃÊQÎxR°Ê/ÃÊivviVÌÊÜ>ÃÊÌ>ÞÊ ÌÕ}ÌÊÌÊLiÊ>ÊVÃiµÕiViÊvÊVÀi>Ãi`Ê«iÀvÕÃÊ`ÕiÊÌÊÌiÊÜÊÛ>Ã`>ÌÀÞ «À«iÀÌiÃÊvÊ ,*°ÊÜiÛiÀ]ÊÊ>ÊÃÕLÃiµÕiÌÊÃÌÕ`Þ]Ê`ÃiÃÊvÊ ,*ÊÌ>ÌÊ``ÊÌ `ÕViÊ VÀi>Ãi`Ê L`Ê vÜ]Ê >ÃÊ i>ÃÕÀi`Ê LÞÊ >ÃiÀÊ ««iÀÊ vÜiÌÀÞ]Ê ÃÌÊ «À Ìi`ÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊÃÊv>«ÃÊQÎÈR°Ê/ÃÊ>ÞÊLiÊ>ÌÌÀLÕÌ>LiÊÌÊìVÀi>Ãi`ÊiÕÌÀ«Ê >VVÕÕ>ÌÊÀÊ«ÀÌÊvÊ>}}iiÃÃ° *Ài>ÀÞÊiÝ«iÀiÌÃÊÊÕÀÊ>LÀ>ÌÀÞÊ`V>ÌiÊÌ>ÌÊ>`ÃÌÀ>ÌÊvÊÌÀ> >ÀÌVÕ>ÀÊ ,*ÊVÀi>ÃiÃÊÌiÊi`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>ÌÊìÝÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃÞÛÕ Ê`Ãiì«i`>ÌÊ>iÀÊQÎÇR°Ê/iÃiÊÀiÃÕÌÃÊÀiµÕÀiÊvÕÀÌiÀÊÛiÃÌ}>ÌÊÌÊìÌiÀ iÊÜiÌiÀÊÌÃÊÀi«ÀiÃiÌÃÊ>Ê`ÀiVÌ]ÊÀiVi«ÌÀi`>Ìi`ÊivviVÌ°

3YMPATHETICNERVESANDNEUROPEPTIDE9 >Û}Ê VÃìÀi`Ê ÌiÊ ÃiÃÀÞÊ iÀÛÕÃÊ ÃÞÃÌiÊ >`Ê ÌÃÊ «ÃÃLiÊ VÌÀLÕÌÊ ÌÊ >}}iiÃÃ]ÊÜiÊÃÕ`Ê>ÃÊiÌÊÌiÊ«ÃÌ}>}VÊÃÞ«>ÌiÌVÊiÀÛiÃ]ÊÜV >ÀiÊÊVÃiÊ«ÀÝÌÞÊÌÊÌiÊL`ÊÛiÃÃiÃÊvÊÌiÊ«iÀ«iÀ>ÊVÀVÕ>Ì°Ê-ÕVÊiÀÛiÃÊ VÌ>Ê iÕÀ«i«ÌìÊ 9Ê *9®°Ê *9Ê ÃÊ >Ê ÎÈ>Ê >V`Ê iÕÀ«i«ÌìÊ «ÀiÃiÌÊ Ê ÌiÊ LÀ>]Ê >`Ài>Ê i`Õ>Ê >`Ê ÃÞ«>ÌiÌVÊ iÀÛiÃÊ >`Ê iÝÌÀ>iÕÀ>ÞÊ Ê i` Ìi>ÊViÃ°Ê *9ÊÜ>ÃÊvÕ`ÊÊi>ÀÞÊiÝ«iÀiÌÃÊÌÊÌÊ>ÛiÊ>Ê«ÀviÀ>ÌÛiÊivviVÌ ÊVÕÌÕÀi`Êi`Ìi>ÊViÃÊQÓÇR°ÊÜiÛiÀ]ÊÊÀiÊÀiViÌÊiÝ«iÀiÌÃÊÌÊ>ÃÊLiiÊ ÃÜÊÌÊÃÌÕ>ÌiÊi`Ìi>ÊViÊ>ìÃ]Ê«ÀviÀ>Ì]Ê}À>ÌÊ>`ÊV>«>ÀÞÊ vÀ>ÌÊ QÎnR°Ê /iÀiÊ >ÀiÊ vÛiÊ vÕVÌ>Ê Õ>Ê *9Ê ÀiVi«ÌÀÃÊ 9£q9x°Ê Õ> i`Ìi>Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ 9£Ê >`Ê 9ÓÊ ÀiVi«ÌÀÃÊ >`Ê >ÃÊ `«i«Ì`ÞÊ «i«Ì`>ÃiÊ 6 **6®°ÊÌÊÃÊÌÕ}ÌÊÌ>ÌÊ>VÌÛ>ÌÊvÊ9ÓÊÀiVi«ÌÀÃÊQÎR]Ê«ÃÃLÞÊÊVÕVÌÊ ÜÌÊ 9xÊ ÀiVi«ÌÀÃÊ >ÀiÊ ÀiÃ«ÃLiÊ vÀÊ *9½ÃÊ >}}iVÊ V>«>LÌÞ°Ê ÛiÀÃÊ vÊ *9ÊÌÊ *9ÎqÎÈÊLÞÊ **6Ê>««i>ÀÃÊÌÊLiÊ>Ê«ÀiÀiµÕÃÌiÊvÀÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊÃViÊ **6iÕÌÀ>Ã}Ê>ÌLìÃÊLVÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊQ{äR°

%FFECTSOFNEUROPEPTIDESDURINGCHRONICINFLAMMATION -*Ê>`Ê ,*ÊVÌ>i`ÊÜÌÊÌiÊÃiÃÀÞÊiÀÛiÊvLÀiÃÊ>ÀiÊÜiÊ«>Vi`ÊÌÊÌ>ÌiÊ >}}iiÃÃÊÊ>VÕÌiÊÌÃÃÕiÊÕÀÞÊQ{£RÊLÕÌÊ>ÊÀiÊÊVÀVÊv>>ÌÊÃÊiÃÃÊViÀ Ì>°Ê-iÃÀÞÊ>`ÊÃÞ«>ÌiÌVÊiÀÛiÃÊ>ÀiÊì«iÌi`Ê`ÕÀ}ÊVÀVÊv>>ÌÊQ{Ó] {ÎR°Ê iÀÛiÊ}ÀÜÌÊ>ÃÊ«À}ÀiÃÃiÃÊÀiÊÃÜÞÊÌ>ÊìÃÊÌ>ÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃ]Ê>` ÃÊÌiÊiÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊvÊÌÕÕÀÃ]ÊÃÊ}À>vÌÃÊ>`Ê>ÀÌÀÌVÊÌÃÊ>ÀiÊvÌiÊÀi>ÌÛiÞÊ «ÀÞÊ iÀÛ>Ìi`]Ê ìÃ«ÌiÊ iÝ«ÀiÃÃ}Ê £Ê ÀiVi«ÌÀÃ°Ê -*Ê ÃÊ À>«`ÞÊ iÌ>LÃi`Ê L}V>ÊvÕ`ÃÊÜÌÊ>Ê>vviÊÊÃiÀÕÊvÊ>««ÀÝ>ÌiÞÊÇÊÊQ{{R°Ê/ÕÃ]Ê £ ÀiVi«ÌÀÃÊ Ê iÜÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊ >ÀiÊ ÕiÞÊ ÌÊ LiÊ iÝ«Ãi`Ê ÌÊ i`}iÕÃÊ -*Ê Ê ÛÛ°


(EMOKININS ,iViÌÞÊ >Ê ÛiÊ V>ÃÃÊ vÊ Ì>VÞÃÊ >ÃÊ LiiÊ vÕ`Ê Ê ÀìÌÃÊ >`Ê >°Ê /iÊ / { }iiÊ Ê ViÊ iVìÃÊ >Ê Ã}iÊ / {Ê , Ê iV`}Ê >Ê £Ón>Ê >V` «ÀiVÕÀÃÀÊ«ÀÌiÊÌ>ÌÊÃÊLiiÛi`ÊÌÊÕìÀ}Ê«ÃÌÌÀ>Ã>Ì>Ê«ÀViÃÃ}ÊÌÊÞi` ÌiÊ ìV>«i«ÌìÊ ÀÊ ÌiÀ>Ê iÝÌiì`Ê Õ>ìV>«i«Ìì®Ê i£Ê £® Q{xR°Ê Ê À>ÌÃ]Ê ÌiÊ / { }iiÊ ÃÊ «Ài`VÌi`Ê ÌÊ iVìÊ >Ê £Çä>Ê >V`Ê ÀiÃ`Õi «ÀiVÕÀÃÀÊ Ì>ÌÊ ÃÊ >}>Ê «ÀViÃÃi`Ê ÌÊ >Ê ìÌV>Ê £Ê Q{ÈR°Ê /iÊ Õ>Ê / { Ü>ÃÊ vÕ`Ê ÌÊ iVìÊ vÕÀÊ Ã«ViÊ Û>À>ÌÃÊ α ]Ê β ]Ê γ Ê >` δ / {®]Ê «Ài`VÌ}Ê vÕÀÊ `vviÀiÌÊ «i«ÌìÃÊ >i`Ê i`Ê ®Ê ]Ê ]Ê Ê >`Ê Ê Q{ÇR°Ê Ê ÃÊ iVì`Ê ÞÊ LÞÊ α / {]Ê ÜiÀi>ÃÊ Ê ÃÊ iVì`Ê LÞÊ >Ê vÕÀÊ ÌÀ>ÃVÀ«ÌÃ°Ê >`Ê Ê>ÀiÊ ÌiÀ>ÊiÝÌiì`ÊvÀÃÊvÊÕ>Ê£Ê>`Ê£{q££ Q{]Ê{ÇR° /iÃiÊ ÛiÊ Ì>VÞÃÊ >ÀiÊ «Ài`>ÌÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê «iÀ«iÀ>Ê ÌÃÃÕiÊ À>ÌiÀ Ì>Ê LÞÊ iÕÀ>Ê ViÃ°Ê Ê «>ÀÌVÕ>ÀÊ ÌiÞÊ >ÛiÊ LiiÊ vÕ`Ê ÌÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞ >VÀ«>}iÃ]ÊÞ«VÞÌiÃÊ>`Êi`Ìi>ÊViÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>LÕ`>ÌÊiÝ«ÀiÃÃÊÊ ÌiÊ«>ViÌ>ÊQ{]Ê{x]Ê{nR°Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊi`ÃÊLÞÊi`Ìi>ÊViÃÊ>ÞÊiÝ«>Ê «ÀiÛÕÃÊ Ài«ÀÌÃÊ Ì>ÌÊ ¼-*½Ê >ÞÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ ÌÃiÊ ViÃ°Ê "ÌiÀÊ >ÕÌÀÃÊ >Ûi LiiÊ Õ>LiÊ ÌÊ ìÌiVÌÊ / £Ê iÝ«ÀiÃÃÊ Ê i`Ìi>Ê ViÃÊ >`Ê >ÛiÊ ÌÊ vÕ` -*iÊ ÕÀi>VÌÛÌÞÊ Ê ÌiÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ vÊ ÌÊ ÌÃÃÕiÊ vÊ iÌiÀÊ À>ÌÊ ÀÊ Õ>°Ê ÌÊ£Ê>`Ê É ÊLi>ÛiÊ>ÃÊvÕÊ>}ÃÌÃÊ>ÌÊ £ ÀiVi«ÌÀÃÊÊÕÃi] À>ÌÊ>`Ê>]ÊÊÌ>ÌÊÌiÞÊ`ÕViÊÛ>Ã`>Ì>ÌÊ>`Ê«>Ã>ÊiÝÌÀ>Û>Ã>ÌÊQ{R°ÊÌÊ ÃÊiÞÊÌ>ÌÊÌiÃiÊÛiÊÌ>VÞÃ]ÊiÊ-*]Ê`ÕViÊ>}}iiÃÃ°Ê }V>ÊÀiÃÊ >ÛiÊÞiÌÊÌÊLiÊìvÌÛiÞÊ>V>Ìi`ÊÌÊ Ê>`Ê °Ê/iÊ`ÃVÛiÀÞÊvÊi`ÃÊ >`Ê iÃÊ À>ÃiÃÊ «ÀÌ>ÌÊ µÕiÃÌÃÊ >LÕÌÊ ÌiÊ ÌiÀ«ÀiÌ>ÌÊ vÊ «ÀiÛÕÃÊ `>Ì>ÊLÌ>i`ÊÕÃ}Ê-*]ÊV>«Ã>VÊ>`Ê £Ê>Ì>}ÃÌÃ°ÊÌÊ>`ÊLiiÊ>ÃÃÕi`ÊÌ>ÌÊ Ì>VÞÃÊ>ÞÊLiÊÃÌÞÊÛÛi`ÊÊÌiÊÌ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃ]Ê>`ÊÌÃÊ>ÞÊ LiÊÌÀÕiÊvÀÊÌiÊiÕÀ«i«ÌìÊ-*]ÊÃViÊiÜÊÛiÃÃiÃÊ>ÀiÊÌÊi`>ÌiÞÊiÀÛ>Ìi`Ê QxäR°Ê ÜiÛiÀ]Ê vÊ v>>ÌÀÞÊ ÀÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ ÌiÃiÛiÃÊ «À`ÕViÊ Ì>VÞ ÃÊÜÌÊ>VÌÛÌÞÊ>ÌÊ £ ÀiVi«ÌÀÃÊÊÌiÊiÜÊi`Ìi>ÊViÃ]ÊÌiÊÌiÃiÊÛi Ì>VÞÃÊ>Þ]ÊÊ>``Ì]Ê>Ì>Ê>}}iiÃÃÊÊVÀVÊv>>Ì]Ê>` >ÞÊ«ÀÌiÊÌiÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊiÜÞÊvÀi`ÊÛiÃÃiÃÊQx£R°Ê/iÊ>VÌÃÊvÊÌ>VÞÃÊ ÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ>ÀiÊvÌiÊ«ÌiÌ>Ìi`ÊLÞÊv>>ÌÊ>`Ê«Àv>>ÌÀÞ VÞÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ£ÊQxÓR°Ê/iÊ>ÕÌVÀiÊ«À`ÕVÌÊvÊi`ÃÊLÞÊi`Ìi >ÊViÃÊÀ>ÃiÃÊÌiÊ«ÃÃLÌÞÊÌ>ÌÊ £ ÀiVi«ÌÀÃÊ>ÞÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌiÊ>}}iV ivviVÌÃÊ vÊ VÞÌiÃÊ >`Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ £Ê >`Ê 6 °Ê ÕÀÌiÀÀi]Ê V>«Ã>V`ÕVi`Ê >}}iiÃÃÊ >`Ê ÌiÊ Ài`ÕVÌÊ Ê ÃÞÛ>Ê >}}iiÃÃ]Ê À ÃÞÛÌÃ]Ê ÀiÃÕÌ}Ê vÀÊ ÌiÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ £ ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌÃ]Ê >Ã «ÀiÛÕÃÞÊ LiiÊ ÌiÀ«ÀiÌi`Ê >ÃÊ iÛìViÊ vÊ >Ê «ÀÌ>ÌÊ iÕÀ}iVÊ V«iÌ ÌÊÃÞÛÌÃ]ÊLÕÌÊVÕ`Ê>ÌiÀ>ÌÛiÞÊÜÊLiÊiÝ«>i`ÊLÞÊ>ÊVÌÀLÕÌÊvÊ£ ÀÊ É Ê «À`ÕVi`Ê V>ÞÊ LÞÊ >VÀ«>}iÃÊ >`Ê ÌiÀÊ ViÃÊ ÜÌÊ ÌiÊ v>i` ÃÞÛÕÊQÇ]Ê{£R°


!DRENOMEDULLIN /iÊ «ÌiÌ>Ê ¼>`ÛiÀ½Ê vÊ >}}iiÃÃÊ vÀÊ iÕÀ>ÞÊ ìÀÛi`Ê -*Ê Ê >VÕÌi v>>ÌÊ ÌÊ v>>ÌÀÞÊ ViìÀÛi`Ê iÃÊ Ê VÀVÊ v>>Ì >ÞÊ LiÊ ÀÀÀi`Ê LÞÊ ,*Ê >`Ê °Ê Ê ÃÊ >Ê xÓÊ >Ê >V`Ê «i«ÌìÊ À}>Þ Ã>Ìi`ÊvÀÊ>ÊÕ>Ê«iVÀVÞÌ>ÊQxÎR°ÊÌÊÃÊ«À`ÕVi`ÊÌÀÕ}ÊÌiÊVi>Û >}iÊ vÊ >Ê £nx>Ê >V`Ê «ÀÀiÊ «Ài«À>`Àii`Õ®]Ê ÜVÊ >ÃÊ Þi`Ã «À>`Àii`ÕÊ ÌiÀ>Ê «i«ÌìÊ **®Ê Qx{R°Ê Ê ÛÌÀ]Ê Ê >ÃÊ ÕiÀÕÃÊ >VÌÛÌiÃÊÊÃ«iVvVÊViÊÌÞ«iÃ]ÊÜVÊ>ÛiÊLiiÊÀiÛiÜi`ÊÀiViÌÞÊQ£R°Ê"vÊÀiiÛ>ViÊ ÌÊÌÃÊÀiÛiÜ]ÊÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÌÊ«ÀÌiÊÌiÊ«ÀviÀ>Ì]Ê>`Ê}À>ÌÊvÊ VÕÌÕÀi`Êi`Ìi>ÊViÃ°ÊÌÊiÝiÀÌÃÊÌÃÊ>VÌÊÌÀÕ}ÊÌiÊVÞVVÊ*É«ÀÌiÊ>ÃiÊ V>ÃV>ìÊ>`ÊÌÀ>ViÕ>ÀÊV>VÕÊLÃ>ÌÊQxxR°Ê/ÃÊ«ÀviÀ>ÌÊÃÊLÌi`Ê LÞÊÓÓqxÓÊ>`Ê>ÃÊLÞÊÌiÊ¼ ,*ÊÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}ÃÌ½]Ê ,*nqÎÇ° *Ài`VÌ>LÞ]Ê Ê ÛÛÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ Ê V>ÕÃiÃÊ Û>Ã`>ÌÊ >`Ê >Ê `À«Ê Ê L`Ê«ÀiÃÃÕÀi°ÊÊÜ>ÃÊvÀÃÌÊìÃVÀLi`Ê>ÃÊ>Ê>}}iVÊv>VÌÀÊ ÊÛÛÊÊ>ÃÃ>ÞÃÊ ÕÃ}Ê ÌiÊ VVÊ VÀ>>ÌVÊ iLÀ>iÊ QxÈR°Ê /ÃÊ Ì>Ê LÃiÀÛ>ÌÊ >ÃÊ LiiÊ VvÀi`Ê>`ÊµÕ>Ìvi`ÊLÞÊÃÕLÃiµÕiÌÊÃÌÕìÃÊQxÇ]ÊxnR°ÊÃÊ«ÀiÛÕÃÞÊiÌi`] Ê >VÌÃÊ «ÀiviÀiÌ>ÞÊ >ÌÊ ÌiÊ ,,É,*ÓÊ ÀiVi«ÌÀ°Ê ÜiÛiÀ]Ê ÌiÀiÊ >ÀiÊ ÃiÛiÀ>Ê Ài«ÀÌÃÊÌ>ÌÊÌÊÃÊ>ÃÊ>VÌÛiÊ>ÌÊÌiÊÃÕ««Ãi`ÞÊÃ«iVvVÊ ,,É,*£Ê ,*®ÊÀiVi« ÌÀ°Ê/iÃiÊÃÌÕìÃÊ>ÀiÊL>Ãi`ÊÊÌiÊÃiÃÌÛÌÞÊvÊÌiÊivviVÌÃÊvÊÊÌÊÌiÊ ,*nqÎÇ vÀ>}iÌ]ÊÜVÊÃÊÀi>ÌÛiÞÊÃ«iVvVÊvÀÊÌiÊ ,,É,*£ÊÀiVi«ÌÀÊQxR°Ê/iÊV ViÌÀ>ÌÃÊ>ÌÊÜVÊÊ>VÌÃÊ>ÌÊÌiÊ ,*ÊÀiVi«ÌÀÊ>ÀiÊVÌiÌÕÃÊLÕÌÊ>ÀiÊiÞÊÌÊ LiÊ}iÀÊÌ>ÊÌÃiÊvÊ ,*ÊÌÃiv°Ê/ÕÃ]Ê>Ê>>}ÕÃÊÃÌÕ>ÌÊÌÊÌiÊ-*Éi ÊiÝ>«iÊ>ÀÃiÃÊÊÜVÊ>ÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊÀiÃ«ÃiÊÜÕ`Êì«iÌiÊÌi

,*VÌ>}ÊiÀÛiÃÊLÕÌÊi>ÛiÊ ,,É,*£ÊiÝ«ÀiÃÃÊÌ>VÌ°Ê/ÃÊÀiVi«ÌÀ VÕ`ÊÌiÊLiÊ>VÌÛ>Ìi`ÊLÞÊÊ«À`ÕVi`ÊLÞÊv>>ÌÀÞÊViÃ°ÊÊÃÊÜÊÌÊLiÊ «À`ÕVi`ÊLÞÊv>>ÌÀÞÊ>VÀ«>}iÃÊ`ÕÀ}ÊVÀVÊv>>ÌÊÊÌiÊÌÃÊ vÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊQÈäR°

!NTI ANGIOANGENICPEPTIDES 6)0AND3/ÌÊÃÊ«ÀÌ>ÌÊÌÊ}ÛiÊÌiÊ«ÀiÃÃÊÌ>ÌÊ>ÊiÕÀ«i«ÌìÃÊ>ÀiÊ>}}iV°Ê/Ü ÌiÀÊ«i«ÌìÃ]Ê6*Ê>`Ê-"]Ê>ÛiÊLiiÊÃÜÊÌÊ>ÛiÊ>Ì>}}iVÊivviVÌÃÊÊ i`Ìi>ÊViÃ°

6ASOACTIVEINTESTINALPEPTIDE 6*Ê ÃÊ >Ê Ón>Ê >V`Ê «i«ÌìÊ VÌ>i`Ê ÜÌÊ LÌÊ ÌiÊ ÃiÃÀÞÊ >`Ê «ÃÌ}> }VÊ ÃÞ«>ÌiÌVÊ iÀÛiÊ vLÀiÃ°Ê 6*Ê ÃÊ >Ê iLiÀÊ vÊ ÌiÊ }ÕV>}ÉÃiVÀiÌÊ v>Þ


>`ÊÃÊ>ÊÛiÀÞÊvÕiÌ>ÊiÕÀ«i«ÌìÊ>VÌ}Ê>ÃÊ>ÊiÕÀÌÀ>ÃÌÌiÀÊÀÊ`Õ>ÌÀÊ i>ÀÞÊ>ÊÌÃÃÕiÃÊQÈ£R°Ê6*Ê>ÃÊ>Ì>}}iVÊ«À«iÀÌiÃÊLÌÊÊÛÌÀÊ>` ÊÛÛ°Ê ÌÊ ìÃÊ ÌÊ >ÛiÊ >ÞÊ ivviVÌÊ Ê >ÃÃ>ÞÃÊ Ì>ÌÊ i>ÃÕÀiÊ ViÊ «ÀviÀ>ÌÊ LÕÌÊ À>ÌiÀÊ Ì LÌÃÊÌiÊ}À>ÌÊvÊi`Ìi>ÊViÃ]Ê>ÊiµÕ>ÞÊ«ÀÌ>ÌÊÃÌi«ÊÊÌiÊvÀ> ÌÊvÊiÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊQÈÓR°ÊÊ>ÊìÊvÊ>ÀÌÀÌÃ]Ê6*Ê>ÃÊLiiÊÃÜÊÌÊLi >Ê«ÜiÀvÕÊLÌÀÊvÊv>>ÌÀÞÊ>`Ê>ÕÌÕiÊV«iÌÃÊvÊÌiÊ`Ãi>ÃiÊ QÈÎR°Ê7iÌiÀÊLÌÊvÊ>}}iiÃÃÊVÌÀLÕÌiÃÊÌÊÌÃÊÃÊÌÊÜ°

3OMATOSTATIN -"ÊÃÊ>ÃÊ>ÊiÕÀ«i«ÌìÊÜÌÊÜìÀ>}}ÊvÕVÌÃ°Ê"À}>ÞÊV>À>VÌiÀÃi`Ê >ÃÊ >Ê Þ«Ì>>VÊ Ài}Õ>ÌÀÊ vÊ }ÀÜÌÊ Ài]Ê -"Ê >ÃÊ `Õ>ÌiÃÊ ÌiÊ ÃiVÀi ÌÊvÊÕÌ«iÊ«ÌÕÌ>ÀÞ]Ê«>VÀi>ÌVÊ>`Ê}>ÃÌÀÌiÃÌ>ÊÀiÃÊÃÕVÊ>ÃÊÃÕÊ >`Ê}ÕV>}°Ê/iÀiÊ>ÀiÊL}V>ÞÊ>VÌÛiÊvÀÃÊvÊ-"\Ê-"£{Ê>`Ê-"Ón° Ê>>ÃÊÌiÃiÊ>ÀiÊ«À`ÕVi`ÊLÞÊi`«ÀÌiÞÌVÊ«ÀViÃÃ}ÊvÊÌiÊ«ÀÀi «ÀÃ>ÌÃÌ>Ì]Ê ÜVÊ Ã]Ê Ê ÌÕÀ]Ê }iiÀ>Ìi`Ê vÀÊ >Ê ££È>Ê >V`Ê «ÀiVÕÀÃÀÊ V>i`Ê«Ài«ÀÃ>ÌÃÌ>ÌÊQÈ{R°Ê-"Ê>ÃÊLiiÊvÕ`ÊÌÊLiÊ>Ê«ÜiÀvÕÊLÌÀÊvÊ >}}iiÃÃÊÊÃiÛiÀ>ÊiÝ«iÀiÌ>ÊìÃ]ÊvÀÊiÝ>«iÊÊÌiÊVÀi>ÊQÈxR°Ê-"Ê ÀiVi«ÌÀÃÊ>ÀiÊÜìÞÊ`ÃÌÀLÕÌi`Ê>`ÊÌiÀiÊ>ÀiÊvÛiÊÃÕLÌÞ«iÃÊìÃ}>Ìi`ÊÃÃÌ£ÊÌÊÃÃÌ x°ÊÊÌiÊÀiVi«ÌÀÊÃÕLÌÞ«iÃÊ>««i>ÀÊÌÊL`Ê-"£{Ê>`Ê-"ÓnÊÜÌÊ}Ê>vvÌÞ°

`Ìi>Ê ViÃÊ >««i>ÀÊ ÌÊ VÃÌÌÕÌÛiÞÊ iÝ«ÀiÃÃÊ ÃÃÌ£Ê >`Ê ÃÃÌÎÊ Ê ÌiÊ µÕiÃViÌÊ ÃÌ>ÌiÊLÕÌÊÕ«Ài}Õ>ÌiÊÃÃÌÓÊÀiVi«ÌÀÃÊÜiÊ>VÌÛ>Ìi`ÊQÈÈ]ÊÈÇR°Ê-"Ê>ÃÊ>Ê`ÀiVÌÊÃÕ« «ÀiÃÃÛiÊivviVÌÊÊi`Ìi>ÊViÃÊÌ>ÌÊÃÊi`>Ìi`ÊLÞÊÃÃÌÊÀiVi«ÌÀÃ°Ê-ÃÌÓÊÀiVi«ÌÀ >>}ÕiÃÊ>ÛiÊÀiViÛi`Ê>ÌÌiÌÊ>ÃÊ«ÌiÌ>ÊÌiÀ>«iÕÌVÊ>}iÌÃ°ÊÊ>``ÌÊÌÊ> `ÀiVÌÊ ivviVÌÊ Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê ViÃ]Ê `ÀiVÌÊ LÌÊ VVÕÀÃÊ i`>Ìi`Ê LÞ -"½ÃÊ>LÌÞÊÌÊLÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÃiVÀiÌÊÃÕVÊ>ÃÊÃÕiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀ >`Ê6 ÊQÈÇR°

#ONCLUSION ÌÊ ÃÊ Vi>ÀÊ Ì>ÌÊ >}}iiÃÃÊ ÃÊ >Ê V«iÝÊ >`Ê Ì}ÌÞÊ VÌÀi`Ê «ÀViÃÃ]Ê >`Ê Ì>ÌÊ iÕÀ«i«ÌìÊVÌÀÊiV>ÃÃÊÌ>ÌÊiÝÃÌÊÊÀ>ÊÌÃÃÕiÊ>ÞÊLiÊ`vviÀiÌÊvÀ ÌÃiÊÊ«>Ì}Þ°ÊÌ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊLÞÊiÕÀ«i«ÌìÃÊ>ÞÊ¼>`ÛiÀ½ÊÌÊ ÌÃÊ>Ìi>ViÊLÞÊÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÃÊìÀÛi`ÊvÀÊiÕÀ>ÊViÃ]Ê>VÌ}ÊÊÌi Ã>i]ÊÀÊVÃiÞÊÀi>Ìi`ÊViÊÃÕÀv>ViÊÀiVi«ÌÀÃ°Ê iÜÊÀi}Õ>ÌÀÞÊ«>ÌÜ>ÞÃÊÛÛ} iÕÀ«i«ÌìÃÊ>ÀiÊLi}ÊìÃVÀLi`ÊQÈnRÊÃÜ}ÊÌ>ÌÊÌiÊiÀÛÕÃÊÃÞÃÌiÊÃÊvÊ«À Ì>ViÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀiì}Ê>`ÊÌÊÃÊiÞÊÌ>ÌÊÕÀÊÕìÀÃÌ>`}ÊvÊÌiÊÀi>ÌÛi «ÀÌ>ViÊvÊÛ>ÀÕÃÊ«>ÌÜ>ÞÃÊÜÊVÌÕiÊÌÊìÛi«°ÊÌ>}}iVÊ«i«ÌìÃÊ >ÀiÊ>Ài>`ÞÊLi}ÊÕÃi`ÊÊÌiÊÌÀi>ÌiÌÊvÊÀiÌ«>ÌiÃ°Ê>«Õ>Ì}ÊÌiÊiÕÀ> Ài}Õ>ÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊ>ÞÊvviÀÊ«ÌiÌ>ÊÌiÀ>«iÃÊvÀÊÌiÀÊ«>Ì}iÃ°


2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ

ÇÊ

nÊ

Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ

£ÎÊ £{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

>ÀÌiâÊÊÓääÈ®ÊÊiÜÊv>ÞÊvÊ>}}iVÊv>VÌÀÃ°Ê >ViÀÊiÌÌÌ ÓÎÈ\Ê£xÇq£ÈÎ âiÀÊ*Ê£n®Ê iÕÀ}iVÊÛ>Ã`>Ì>ÌÊ>`Ê«>Ã>Êi>>}iÊÊÌiÊÃ°ÊiÊ*>À >V Îä\Êxq££ Ài>Ê Ê£nÇ®Ê*i«ÌìÃÊ>`ÊiÕÀ}iVÊv>>Ì°Ê ÀÊi`Ê Õ {Î\ÊÎnÈq{ää *>}iÊ ÊÓää{®ÊiÃÊ>`Êi`Ã°Ê iÊÊviÊ-V È£\Ê£ÈxÓq£ÈÈÎ "½ ÀÊ/]Ê"½ iÊ]Ê"½ ÀiÊ ]ÊìÊ/]Ê Ài`Ê *]Ê->>>ÊÊÓää{®Ê/iÊ ÀiÊvÊÃÕLÃÌ>ViÊ*ÊÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>Ãi°ÊÊ iÊ*ÞÃ Óä£\Ê£ÈÇq£nä ÃÊ ]ÊiÀÊ-]ÊÀ>}iÀÊ]Ê>}}Ê ]Êi««iÌÌÊ*]Êi``>Ê Ê £{®Ê ÌÀVÊ ÝìÊ i`>ÌiÃÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÛÛ >`Ê i`Ìi>Ê ViÊ }ÀÜÌÊ >`Ê }À>ÌÊÊÛÌÀ «ÀÌi`ÊLÞÊÃÕLÃÌ>ViÊ*°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ {\ÊÓäÎÈqÓä{{ -ii}iÀÃÊ ]ÊÛiÀÞÊ*-]ÊV7>ÃÊ ]Ê>ÞÜ`Ê]Ê7>ÃÊ ÊÓää{®Ê Li`ÊivviVÌÊ vÊLÀ>`ÞÊ ÓÊ>`ÊiÕÀ£ÊÀiVi«ÌÀÊ>VÌÛ>ÌÊÊi`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>ÌÊ Ê>VÕÌiÊÃÞÛÌÃ°Ê- Ê £n\ÊÇÈÓqÇÈ{ VÊ]Ê >À>Ê*]Ê>}}Ê Ê£ä®Ê £ÀiVi«ÌÀÃÊi`>ÌiÊ ÌiÊ «ÀviÀ>ÌÛiÊ ÀiÃ«ÃiÊ vÊ Õ>Ê vLÀL>ÃÌÃÊ ÌÊ Ì>VÞÃ°Ê ÀÊ Ê *>À>V £ää\Ê ££q£{ 6«iÀÌÊ"6]Ê7>À`Ê7]Ê}iÊ7]Ê iÃiÀÊ]Ê-ÌÊ ]ÊÃÊ ]ÊÌiÊ]Ê* ÛiÀÊ *]Ê ÕVÊ *Ê £È®Ê >«Ì«ÀÊ LÌÃÊ >}}iiÃÃÊ >`Ê ÃÜÃÊ ÌiÊ }ÀÜÌÊ vÊ iÝ«iÀiÌ>ÊÌÕÀÃÊÊÀ>ÌÃ°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ n\ÊÈÇ£qÈÇ

`ÛÃÃÊ ]Ê >Ê ,]Ê >ÃiÊ ]Ê "ÌÌÃÃÊ ]Ê 1``>Ê ,Ê £nÇ®Ê *i«ÌìVÌ>}Ê iÀÛiÊvLiÀÃÊÊÕ>ÊViÀiLÀ>Ê>ÀÌiÀiÃ\ÊÕVÞÌViÃÌÀÞ]ÊÀ>`Õ>ÃÃ>Þ]Ê>`Ê ÊÛÌÀ «>À>V}Þ°ÊÊ iÕÀ Ó£\Ê{Î£q{ÎÇ 7iìÀ>Ê ]ÊÕiÀÊ ]Ê-ÌÌiÊ ]Ê,iÃVÊ ]Ê-VÀ>ÌâLiÀ}iÀÊ*]Ê>iÀÊ Ê£È®Ê`ÕV ÌÊvÊi`Ìi>ÊViÊ`vviÀiÌ>ÌÊÌÊV>«>ÀÞiÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊLÞÊÃÕLÃÌ>ViÊ*°Ê ÕÀÊ Ê*>À>V Ón\ÊÎÎxqÎÎn ÀiÌÊ]Êi``>Ê]Ê i½ À>Ê*]ÊÀ>}iÀÊ]Ê>}}Ê ]Ê*ÀiÃÌ>ÊÊ£Ç®Ê ÌÀVÊ ÝìÊ«ÀÌiÃÊ«ÀviÀ>ÌÊ>`Ê«>Ã}iÊ>VÌÛ>ÌÀÊ«À`ÕVÌÊLÞÊVÀ>ÀÞÊÛiÕ >ÀÊi`ÌiÕÊÌÀÕ}Êi`}iÕÃÊL°Ê ÀVÊ,iÃ nä\Ên{xqnxÓ ÌâÊ ]Ê 6>Õ}>Ê ]Ê >ÀÃÊ Ê £nn®Ê vviVÌÊ vÊ iÕÀ«i«ÌìÃÊ Ê «À`ÕVÌÊ vÊ v>>ÌÀÞÊVÞÌiÃÊLÞÊÕ>ÊVÞÌiÃ°Ê-ViVi Ó{£\Ê£Ó£nq£ÓÓ£ Ê 7Õv>Ê ]Ê 1Û>Þ`Û>Ê ]Ê Õ}>ÃÊ - Ê £È®Ê -ÕLÃÌ>ViÊ *Ê >Õ}iÌÃÊ ÌiÀ iÕ£äÊ>`ÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀ>«>ÊÀii>ÃiÊLÞÊÕ>ÊVÀ`ÊL`ÊVÞÌiÃÊ>`Ê >VÀ«>}iÃ°ÊÊ iÕÀÕ Ç£\ÊÇÎqnä -iÀÀ>Ê ]Ê >âiÌÌÊ]Ê iÃ>Ê]Ê >ÃÃ>Ìi>ÊÊ£{®Ê vviVÌÊvÊÃÕLÃÌ>ViÊ*ÊÊÃÕ«iÀ ÝìÊ>Ê>`ÊnÊ«À`ÕVÌÊLÞÊÕ>Ê* °ÊÕ}Þ nÓ\ÊÈÎqÈ ÕLiÀ >À`Ê]Ê>}iÊ,]Êii>Ê- Ê£{®Ê-ÕLÃÌ>ViÊ*Êi>ViÃÊÌiÊÃiVÀiÌÊvÊÌÕÀÊ iVÀÃÃÊv>VÌÀ>«>ÊvÀÊiÕÀ}>ÊViÃÊÃÌÕ>Ìi`ÊÜÌÊ««ÞÃ>VV>Àì°ÊÊÕ £xÓ\Ên£qnÓ{ >ÀÌÊ ]Ê >ÀiÃÊ ]Ê->ìÀÃÊ]ÊiÀÀÊ Ê£Ó®Ê-ÕLÃÌ>ViÊ*ÊÃÌÕ>ÌiÃÊ£Ê «À`ÕVÌÊLÞÊ>ÃÌÀVÞÌiÃÊÛ> ÌÀ>ViÕ>ÀÊV>VÕ°Ê À>Ê,iÃ x\Ê£Îq£n


£nÊ Ü>Ê ]Ê iÞÊ , ]Ê ÕÀVÊ Ê £nn®Ê >À>VÌiÀâ>ÌÊ vÊ iÕÀ«i«Ìì `ÕVi`Ê ÃÌ>iÊ Àii>ÃiÊ vÀÊ Õ>Ê `Ã«iÀÃi`Ê ÃÊ >ÃÌÊ ViÃ°Ê ÀÊ Ê *>À>V x\Ê £Ó£q£Îä £Ê >Ê/*]ÊÕÊ ]ÊÕ>À`Ê-]ÊÀiÃ>Ê]Ê7>Ì}ÊÊ£Î®Ê-ÌÕ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊ LÞÊÃÕLÃÌ>ViÊ*Ê>`ÊÌiÀiÕ£ÊÊÌiÊÀ>ÌÊ>`ÊÌÃÊLÌÊLÞÊ £ÊÀÊÌiÀiÕ£Ê ÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}ÃÌÃ°Ê ÀÊÊ*>À>V ££ä\Ê{Îq{ ÓäÊ ÕÊ ]ÊÀÊ9]Ê*ÀiÃÌ>Ê]ÊÀiÃ>Ê]Ê>Ê/*Ê£{®ÊLÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ À>ÌÃÊ LÞÊ £Ê ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌÊ >`Ê ÃiiVÌi`Ê VÞÌiÊ >ÌLìÃ°Ê v>>Ì £n\Ê {xqxn Ó£Ê ÕÊ ]Ê iÞÊ ,]Ê -ÌiÀÊ ,]Ê ÀiÃ>Ê ]Ê >Ê /*Ê £x®Ê ÀÀi>ÌÊ vÊ £ÎÎ8iÊ Vi>À>Vi]ÊL`ÊvÜÊ>`ÊÃÌ}ÞÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃ«}iÊìÊvÀÊ>}}iiÃÃ°ÊÕÀÌiÀÊ ÃÌÕìÃÊÜÌÊ>}}iVÊ`viÀÃ°Ê>LÊÛiÃÌÌ ÇÓ\ÊÈä£qÈ£ä ÓÓÊ Õ>i`>Ê ]Ê ÕÌÊ9]Ê+ÕÀÊ,ÊÓäää®Ê/iÊiVÕ>ÀÊ«>À>V}ÞÊvÊ ,*Ê>`Ê Ài>Ìi`Ê«i«ÌìÊÀiVi«ÌÀÊÃÕLÌÞ«iÃ°Ê/Ài`ÃÊ*>À>VÊ-V Ó£\Ê{ÎÓq{În ÓÎÊ />ÞÀÊ ]Ê-ÌÊ ]ÊÕViÊ]ÊLiÊ*7ÊÓääÈ®Ê*>À>V}V>ÊV>À>VÌiÀâ>ÌÊvÊ ÛiÊ >«>V>VÌÊ }iiÀi>Ìi`Ê «i«ÌìÊ ,*®Ê ÀiVi«ÌÀÊ «i«ÌìÊ >Ì>}ÃÌÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊÃiiVÌÛiÊvÀÊÕ>Ê ,*ÊÀiVi«ÌÀÃ°ÊÊ*>À>VÊ Ý«Ê/iÀ Î£\ÊÇ{qÇxÇ Ó{Ê V>ÌViÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ ]Ê>Ê]Ê7ÃiÊ]Ê ÀÜÊ]Ê/«ÃÊ ]Ê->ÀÊ,]ÊiiÊ]Ê À`Ê-Ê£n®Ê,*ÃÊÀi}Õ>ÌiÊÌiÊÌÀ>Ã«ÀÌÊ>`Ê}>`ÊÃ«iVvVÌÞÊvÊÌiÊV>VÌ ÀiVi«ÌÀiÊÀiVi«ÌÀ°Ê >ÌÕÀi ÎÎ\ÊÎÎÎqÎÎ ÓxÊ ÕÃ>Ê]Ê ÀÊ7]ÊÃViÀÊ]ÊÕvvÊ,ÊÓääÎ®Ê/ÀiiÊÀiVi«ÌÀ>VÌÛÌÞ`vÞ}Ê«À ÌiÃÊìviÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊÀÊ>`Àii`ÕÊÃiiVÌÛÌÞÊvÊÌiÊÕÃiÊ V>VÌiÊÀiVi«ÌÀÊÊ "-ÇÊViÃ°Ê ViÊ*>À>V ÈÈ\ÊÓ£äÇqÓ££x ÓÈÊ Û>ÃÊ ]Ê,ÃiL>ÌÌÊ]Ê>ÞiÀÊ"]Ê"ÛiÀÊ,]Ê ViÀÃÊÊÓäää®Ê ,*, *]Ê >ÊÛiÊ«ÀÌiÊÀiµÕÀi`ÊvÀÊÃ}>ÊÌÀ>Ã`ÕVÌÊ>ÌÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊ>`Ê >`Àii`ÕÊÀiVi«ÌÀÃ°ÊÊ Ê i ÓÇx\ÊÎ£{ÎnqÎ£{{Î ÓÇÊ >i}iÀÃÌÀ>`Ê]Ê >Ã}>>À`Ê ]ÊâÊ ]Ê>ÀÃÃÊ"]Ê ÃÃÊÊ£ä®Ê >VÌÊ}ii Ài>Ìi`Ê«i«ÌìÊÃÌÕ>ÌiÃÊ«ÀviÀ>ÌÊvÊÕ>Êi`Ìi>ÊViÃ°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ 1- nÇ\ÊÎÓqÎÎäÎ ÓnÊ }Ê 9]Ê ,i``ÞÊ ]Ê ÀiiÊ ]Ê >Õ>Ê -]Ê 7>}Ê +]Ê >}>>Ê ]Ê >ÃÊ ]Ê9>>«>Ê ÊÓääÇ®Ê >VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊ ®ÊÃÊ>Ê«À>}}iVÊ }ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊÌiÊÕ>Ê«>ViÌ>ÊìÛi«iÌ°Ê Ê,i«À` ` ÇÈ\ÊnÓqn ÓÊ 9ÕÊ8]ÊÊ 9]Ê7>}Ê9]Ê >Ê9ÊÓääÈ®Ê >VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊÀi}Õ>ÌiÃÊÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ Ê Õ>Ê > >/Ê iÀ>ÌVÞÌiÃÊ LÞÊ >VÌÛ>ÌÊvÊ ,£ÉÓÊ*°Ê,i}ÕÊ*i«ÌÌ £ÎÇ\Ê£Î{q£Î ÎäÊ >}Ê 79]Ê ,>ÞV>Õ`ÕÀÊ -*]Ê >ÀLiÀÊ Ê £n®Ê ÕLi>Lii`Ê ÕvÕÀiÃViViÊ ÃÌÕ`ÞÊvÊVÕÌ>iÕÃÊiÀÛiÃÊÊ«ÃÀ>ÃÃ°ÊÌÊÊ iÀ>Ì ÎÇ\ÊxÇÓqxÇ{ Î£Ê /ÀÊ]ÊÃÊ]Ê iÃÃiÀÌÊ-]Ê8ÕÊ-]ÊÝÊ ]ÊÃ>>Ê]Ê/>>Ã>Ê]Ê,Ê]ÊÀ>Ã ÌiÊ, Ê£Ç®Ê,i}Õ>ÌÊvÊVÞÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊÊ>VÀ«>}iÃÊ>`ÊÌiÊ>}iÀ>ÃÊ ViiÊiÊ8-xÓÊLÞÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«Ìì°ÊÊiÕVÊ È£\ÊÓ£ÈqÓÓÎ ÎÓÊ />}Ê9]Ê>Ê ]Ê7>}Ê8Ê£®Ê,iÊvÊÌÀVÊÝìÊ>`Ê«ÀÃÌ>}>`ÃÊÊÌiÊ«ÌiÌ>Ì


ÎÎÊ Î{Ê ÎxÊ ÎÈÊ

ÎÇÊ ÎnÊ

ÎÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ {ÈÊ

{ÇÊ

}ÊivviVÌÃÊvÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊÊ««ÞÃ>VV>Àì`ÕVi`ÊÌiÀiÕ ÈÊÀii>ÃiÊvÀÊÕÃiÊ«iÀÌi>Ê>VÀ«>}iÃ°ÊÕ}ÞÊÈ\Ê£Ç£q£Çx À>Ê - ]Ê À>ÌÊ Ê Óää{®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ >VÌÃÊ vÊ V>VÌÊ }iiÀi>Ìi`Ê «i«ÌìÊ >` >`Àii`Õ° *ÞÃÊ,iÛÊn{\ÊäÎqÎ{ >À>Ê ]Ê iÀÀiÊ 7,Ê £{®Ê *>Ã>Ê «ÀÌiÊ iÝÌÀ>Û>Ã>ÌÊ ÌÊ ÌiÊ À>ÌÊ iiÊ Ì `ÕVi`ÊLÞÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«Ìì° iÕÀÃVÊiÌÌÊ£ÈÈ\ÊÎq{Ó Ì >ÀÌ>ÃÃÊ]Ê >Ã}>>À`Ê Ê£nÇ®Ê >VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊVÀi>ÃiÃÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊ >ÊÕÃVÕVÕÌ>iÕÃÊVÀÌV>Êv>«ÊÊÌiÊÀ>Ì° ÕÀÊÊ*>À>V £{Ó\ÊÎxxqÎxn >ÃiÊ ]Ê /ÀÛÃÌÊ ]Ê v}ÀiÊ "]Ê ,>Õ`Ê ]Ê ÕìLiÀ}Ê /Ê £®Ê vviVÌÃÊ vÊ V>VÌ }iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊÊÌÃÃÕiÊÃÕÀÛÛ>]ÊL`ÊvÜÊ>`ÊiÕÌÀ«ÊÀiVÀÕÌiÌÊÊiÝ«iÀ iÌ>ÊÃÊv>«Ã° ÀÊÊ*>ÃÌÊ-ÕÀ}} xÓ\ÊÓqÎäÎ >««Ê*]Ê/ÕÀiÞÊ]ÊV7>ÃÊ ]Ê7>ÃÊ ÊÓääÇ®Ê >VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«Ìì V>ÕÃiÃÊi`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>Ì ÊÛÛ°Ê,iÕ>Ì}ÞÊ{È\Ê{Î Û>v>}Ê-]ÊLÃÊ*]Ê-«i}iÊ-]Êi>Ê]ÊÊÌ]Ê«ÀviÀ>Ì]Ê>`ÊÌÕLiÊvÀ>ÌÊvÊi`Ìi>ÊViÃÊL`>Þ Û> 9£]Ê9Ó]Ê>`Ê9xÊÀiVi«ÌÀÃ° - Ê Óä\Ê£Ó{q£ÓÈ

ÃÌÀ>`Ê]Ê >Ê,]Ê À`>Ê]Ê ÞÃÌÀÊ-]ÊÃÃ,Þ>ìÀÊ ]Ê>ÃÃ>Ê]Ê> LiÀ}Ê ]Ê À`>ìÀÊ]Ê >Ê9ÊÓääÎ®Ê iiÌÊvÊiÕÀ«i«ÌìÊ9Ê *9®ÊÓÊÀiVi«ÌÀÊ ViÊÀiÃÕÌÃÊÊLV>}iÊvÊ *9`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊ>`Êì>Þi`ÊÜÕ`Êi>}° *ÀV >ÌÊV>`Ê-VÊ1-Ê£ää\ÊÈäÎÎqÈäÎn ÊÌÊ -]ÊiiÊ 7ÊÓääÎ®Ê iÕÀ«i«ÌìÊ9\ÊÊÛiÊiV>ÃÊvÀÊÃV iVÊ>}}iiÃÃ° /Ài`ÃÊ >À`Û>ÃVÊi`Ê£Î\ÊnÈqÓ ` -ii}iÀÃÊ ]Ê`Ê6 ]Ê``Ê ]Ê ÀÕÜÞÃÊ- ]Ê7>ÃÊ ÊÓääÎ®Ê >ViiÌÊvÊ>} }iiÃÃÊ LÞÊ i`}iÕÃÊ ÃÕLÃÌ>ViÊ *Ê Àii>ÃiÊ >`Ê iÕÀ£Ê ÀiVi«ÌÀÃÊ `ÕÀ}Ê iÕÀ }iVÊv>>Ì° Ê*>À>VÊ Ý«Ê/iÀÊÎäÈ\Ênq£Ó >««Ê *]Ê ``Ê ]Ê LÃÊ -]Ê /iÀÀÞÊ ]Ê ,iÛiÊ *]Ê LÀ>Ê ]Ê >iÊ ,]Ê *> Ê £ä®Ê -ÕLÃÌ>ViÊ *]Ê V>VÌÊ }iiÀi>Ìi`Ê «i«ÌìÊ >`Ê v>}Ê «i«ÌìÊ vÊ iÕÀ«i«ÌìÊ9ÕÀi>VÌÛiÊvLÀiÃÊ>ÀiÊ«ÀiÃiÌÊÊÀ>ÊÃÞÛÕÊLÕÌÊì«iÌi`Ê «>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê iÕÀÃViViÊÎÇ\Ê£{Îq£xÎ *iÀiÀ>Ê `>Ê -Û>Ê ]Ê >ÀÃiV>Ê Ê £ä®Ê *i«ÌìÊ VÌ>}Ê iÀÛiÃÊ Ê Õ> ÃÞÛÕ\Ê ÕÃÌViV>Ê iÛìViÊ vÀÊ ìVÀi>Ãi`Ê iÀÛ>ÌÊ Ê ÀiÕ>Ì` >ÀÌÀÌÃ° Ê,iÕ>Ì £Ç\Ê£xÓq£x >LiÕÀ>Ê/]ÊÃ>Ü>Ê/]Ê Ü>Ê9]Ê >ÃÕÊ/]Ê >Ü>Ì>ÊÊ£Ó®Ê-ÕLÃÌ>ViÊ*]ÊÛ>Ã>VÌÛi ÌiÃÌ>Ê«Þ«i«Ìì]Ê>`Ê}>ÃÌÀÊV>Ì>LÃÊÊV>iÊÛiÀÊ>`ÊìÞ° }Ê ÃÊ-V ÎÇ\ £ÈÈ£q£ÈÈx }Ê9]ÊÕÊ]ÊÕÀ}iÀÊ ]Ê7ÕÊ ]Ê*>}iÊ ÊÓäää®ÊiÊÃÊ>Êi>Ì«iÌV Ã«iVvVÊÌ>VÞÊÌ>ÌÊÀi}Õ>ÌiÃÊ ÊÞ««iÃÃ° >ÌÊÕÊ£\ÊÎÓqÎÇ

>>À`>Ê 6]Ê ,ââÊ ]Ê >Ê ]Ê ÕiÀÀÊ ,]Ê ->Û>`ÀÊ -]Ê ,i}Ê Ê ÓääÓ®Ê *>À>V }V>Ê«ÀviÊvÊiÊ£\ÊÊÛiÊiLiÀÊvÊÌiÊÌ>VÞÊv>Þ° viÊ-VÊÇ£\ ÎÈÎqÎÇä *>}iÊ ]Ê iÊ ]Ê >ÀìÀÊ -]Ê >Þ`>Ê /]Ê À>ÞiÞÊ ]Ê -ÌÀ>}iÊ *]Ê ÜÀÞÊ *


{nÊ {Ê

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ

xÈÊ

xÇÊ

xnÊ

xÊ

ÈäÊ

ÓääÎ®Ê >À>VÌiÀâ>ÌÊ vÊ ÌiÊ i`Ã\Ê Õ>Ê Ì>VÞÃÊ ÜÌÊ V>À`Û>ÃVÕ>ÀÊ >VÌÛÌÞ°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- £ää\ÊÈÓ{xqÈÓxä }Ê9]Ê*>}iÊ ÊÓääÎ®Ê/ViÊìÛi«iÌ>ÊLV>}iÊLÞÊÌ>VÞÊ>Ì>}ÃÌÃÊ>`Ê ÌiÊÀiÊvÊiÊ£ÊÊ/ÊÞ««iÃÃ°Ê ` ` £äÓ\ÊÓ£ÈxqÓ£ÇÓ iÕVVÊ]Ê >ÀÊ]Ê >Ì>>Ê ]Ê ÕVVÊ*]ÊiVVÊ]ÊiÊ-]Ê*>Ì>VVÊ,]Ê+Õ>ÀÌ>À>Ê]Ê ,VVÊ,]Ê/À>Ì>>ÊÊiÌÊ>ÊÓääÓ®Ê*>À>V}V>Ê«ÀviÊvÊÌiÊÛiÊ>>>Ê Ì>VÞ]ÊiÊ£°Ê ÀÊÊ*>À>V £Îx\ÊÓÈÈqÓÇ{ 7>ÃÊ ]Ê ÕÊ ]Ê >««Ê *]Ê *>Ê ]Ê >iÊ ,]Ê >Ê /*Ê £È®Ê iÀÛ>ÌÊ >`Ê iÕÀÊÀiVi«ÌÀÃÊ`ÕÀ}Ê>}}iiÃÃÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃ«}iÊ}À>Õ>°ÊÃÌViÊ Ón\Ê ÇxqÇÈ iÌÜ>Ê ]Ê ÕÊ ]Ê ÌÌÊ ]Ê -iÌ>Ü>Ê /]Ê 7iÃÌVÊ 6Ê Óää{®Ê ÕÌÌ}Ê i`}i\ iÊ>ÃÊÃÕLÃÌ>ViÊ*iÊvÕVÌÊ>`ÊiÝ«ÀiÃÃÊÊv>>Ì°ÊÊÕ £ÇÓ\ÊÈxÓnqÈxÎÓ *ÌiÀÊ ]Ê/>Ê]Ê ÕÊ +]Ê}}Ê ]Ê À>Ê- ÊÓääÓ®ÊÌiÀ>VÌÊLiÌÜiiÊÌiÀiÕÊ £LiÌ>Ê>`Êi`}iÕÃÊiÕÀÊ£ÊÀiVi«ÌÀÊ>}ÃÌÃÊÊi`>Ì}Ê«>Ã>ÊiÝÌÀ>Û>Ã> ÌÊ>`ÊiÕÌÀ«Ê>VVÕÕ>ÌÊÊÌiÊVÕÌ>iÕÃÊVÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊvÊÌiÊÀ>Ì°Ê iÕÀÃVÊ iÌÌÌ Î£n\Ê£Îq£È Ì>ÕÀ>Ê ]Ê >}>Ü>Ê ]Ê >Ü>ÌÊ ]Ê VÊ 9]Ê >>ÕÀ>Ê -]Ê >ÌÃÕÊ ]Ê ÌÊ /Ê £Î®Ê `Àii`Õ\Ê Ê ÛiÊ Þ«ÌiÃÛiÊ «i«ÌìÊ Ã>Ìi`Ê vÀÊ Õ>Ê «iVÀ VÞÌ>°Ê ViÊ «ÞÃÊ,iÃÊ Õ £Ó\ÊxxÎqxÈä ÌiÊ ]Ê ÝÊ - ]Ê iiÊ -]Ê ,iiÃÊ ]Ê ViÊ ,Ê ÓääÈ®Ê `Àii`ÕÊ >`Ê ÌÕÕÀÊ>}}iiÃÃ°Ê ÀÊÊ >ViÀ {\Ê£qÇ Þ>ÃÌ>Ê]ÊÌÊ]Ê->Ü>`>Ê ]ÊÕÕ>}>Ê9]Ê-iÊ]Ê9>>>À>Ê]Ê9ÕÀÕ}Ê/]Ê >>Ê ÊÓääÎ®Ê`Àii`ÕÊ«ÀÌiÃÊ«ÀviÀ>ÌÊ>`Ê}À>ÌÊvÊVÕÌÕÀi`Êi`Ìi>Ê ViÃ°ÊÞ«iÀÌiÃÊ,iÃ ÓÈÊ-Õ««®\Ê-Îqn Ê9]Ê>}ÕiÊ-]Ê>iÊ-]Ê}Ê]Ê ViÊ,]Ê,iiÃÊ Ê£n®Ê* ,Ê`Ã«>ÞÊìÌ viÃÊÌ>ÝviÊ`ÕVÌÊvÊÌiÊÛiÊ>}}iVÊv>VÌÀÊ>`Àii`ÕÊLÞÊ>ÊÊiÃÌÀ }iVÊiV>ÃÊÊÌiÊÕ>ÊiìÌÀÕ°Ê"V}ii £È\Ê{äq{£x ÌiÊ]Ê>ViâiÊÊ>ÕÌ VÀiÊ Ài}Õ>ÌÀÊ vÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ Ê Õ>Ê iìÌÀÕ°Ê Ê ÕÊ ,i«À` ` È\Ê n££qn£ "iiÀÊ]Ê>}ÕiÊ-]Ê,iiÃÊ ]Ê ViÊ,ÊÓääÓ®Ê`Àii`ÕÊ«ÀÌiÃÊvÀ>ÌÊ vÊÝi}À>vÌi`ÊiìÌÀ>ÊÌÕÀÃÊLÞÊÃÌÕ>ÌÊvÊ>ÕÌVÀiÊ}ÀÜÌÊ>`Ê>}}i iÃÃ°Ê"V}ii Ó£\ÊÓn£xqÓnÓ£ >}ÃÊ 9]Ê ÕÜ>Ã>Ê ]Ê ÌÊ ]Ê 1iÕÀ>Ê /]Ê >ÌÊ ]Ê Ì>ÕÀ>Ê ]Ê ÌÊ /Ê ÓääÓ®Ê /i V>VÌÊÀiVi«ÌÀiÊÀiVi«ÌÀÉÀiVi«ÌÀÊ>VÌÛÌÞ`vÞ}Ê«ÀÌiÊ£ÊiÌiÀìÀÊV>Ê vÕVÌÊ>ÃÊ>ÊV>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìnqÎÇ®ÃiÃÌÛiÊ>`Àii`ÕÊÀiVi«ÌÀ°Ê

ÕÀÊÊ*>À>V {xä\ÊÓÎÇqÓ{Î >ÌÃÕÃÌ>Ê /]Ê >ÌÃÕÊ ]Ê 9ÃÞ>Ê -]Ê Õ>Ê ]Ê ÕÀÃ>>Ê Ê Óää{®Ê *À`ÕVÌÊ vÊ >`Àii`ÕÊvÀÊÃÞÛ>ÊViÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ«>ÌiÌÃ°Ê,iÕ>ÌÊÌÌ Ó{\Ê ÓäqÓ{


È£Ê *âÊ ]Ê i}>`Ê]Ê>ÀÌiâÊ]ÊÕiÀÀiÀÊ]ÊiViÌ>Ê]Ê>ÀâÊ,*]Ê >ÛÊ,ÊÓäää®Ê ÕL}ÞÊvÊÛ>Ã>VÌÛiÊÌiÃÌ>Ê«i«ÌìÊ6*®°ÊÕÊ/`>Þ Ó£\ÊÇq££ ÈÓÊ "}>Ã>Ü>À>Ê]ÊÕÀ>Ì>Ê]Ê>Ì>Ê9]Ê>Þ>ÃÊ]Ê->ÊÊ£®ÊLÌÊLÞÊÛ>Ã>VÌÛiÊ ÌiÃÌ>Ê«Þ«i«ÌìÊ6*®ÊvÊ>}}iiÃÃÊ`ÕVi`ÊLÞÊÕÀiÊ ÊÓÈqxÊV>ÀV>Ê ViÃÊiÌ>ÃÌ>Ãâi`ÊÊÛiÀ°Ê Ê Ý«ÊiÌ>ÃÌ>ÃÃ £Ç\ÊÓnÎqÓ£ ÈÎÊ i}>`Ê ]Ê L>`Ê ]Ê >ÀÌiâÊ ]Ê iViÌ>Ê ]Ê >ÀâÊ ,*Ê Óää£®Ê 6>Ã>VÌÛiÊ ÌiÃÌ>Ê «i«ÌìÊ «ÀiÛiÌÃÊ iÝ«iÀiÌ>Ê >ÀÌÀÌÃÊ LÞÊ `ÜÀi}Õ>Ì}Ê LÌÊ >ÕÌÕiÊ >`Ê v>>ÌÀÞÊV«iÌÃÊvÊÌiÊ`Ãi>Ãi°Ê >ÌÊi` ` Ç\ÊxÈÎqxÈn È{Ê >Ã}Õ«Ì>Ê *Ê Óää{®Ê ->ÌÃÌ>ÌÊ >>}ÕiÃ\Ê ÕÌ«iÊ ÀiÃÊ Ê ViÕ>ÀÊ «ÀviÀ>Ì]Ê i«>Ã>]Ê>`Ê>}}iiÃÃ°Ê*>À>VÊ/iÀ £äÓ\ÊÈ£qnx ÈxÊ 7ÕÊ* ]ÊÕÊ

]Ê iÊ ]ÊÕÊ]Ê-iÊ- ]ÊÕÊ 9]Ê ÕÊ79]Ê-Õ}Ê/]Ê9>}Ê Ê ÓääÎ®ÊLÌÊvÊiÝ«iÀiÌ>Ê>}}iiÃÃÊvÊVÀi>ÊLÞÊÃ>ÌÃÌ>Ì°ÊÀ>iviÃÊÀVÊ

Ê Ý«Ê"«Ì> Ó{£\ÊÈÎqÈ ÈÈÊ 7>ÌÃÊ ]Ê >ÃÌiÀÊ ]Ê iL>À`ÌÊ ]Ê "½ ÀÃÊ /]Ê "½ ÀÃÊ -]Ê Ã«i>Ê ]Ê ÀÕ>ÌÊ ]Ê 7ÌiÀ}Ê Ê Óää£®Ê ÀÜ}Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ã> ÌÃÌ>ÌÊÃÕLÌÞ«iÊÓÊÀiVi«ÌÀÃ°Ê ÀÊÊ >ViÀ nx\ÊÓÈÈqÓÇÓ ÈÇÊ iÌiÊ ,]Ê ViÀÊ "]Ê ÀÃÌÀiÕÌiÀÊ ]Ê iì`ÌÊ Ê Óää£®Ê ->ÌÃÌ>ÌÊ LÌÃÊ ÌiÊ «À`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊÕ>Ê}>ÊViÃ°ÊÌÊÊ >ViÀÊ Ó\Êx{xqxxä ÈnÊ *>Ê-]Ê7ÕÊ]ÊÕÀÀ>ÞÊ]Êi>Ê-]Ê7â>Ê]ÊiiÞÊ*]Ê ÞiÀÊ ]ÊiâÊ/]Ê >ÃÃÊ -]Ê >Ê Ê iÌÊ >Ê ÓääÈ®Ê Ê >Ì>}}iVÊ iÕÀ ÉÌÀLÝ>iÊ ÓÊ Ài}Õ>ÌÀÞÊ>ÝÃ°ÊÊ iÊ £Ç{\Ê£ä{Çq£äxn

4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION (YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU 0ETER#4AYLOR +ENNEDY)NSTITUTEOF2HEUMATOLOGY &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+

!NGIOGENESISANDUNDERLYINGMECHANISMS Êi>Ì]Ê>}}iiÃÃ]ÊÀÊ}ÀÜÌÊvÊiÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊvÀÊ«ÀiiÝÃÌ}ÊÛ>ÃVÕ> ÌÕÀi]ÊVVÕÀÃÊ`ÕÀ}Ê}ÀÜÌÊ>`ÊÌiÊvi>iÊÀi«À`ÕVÌÛiÊVÞVi°ÊÌÊÃÊ>ÃÊ>Êvi>ÌÕÀiÊvÊ ÌÃÃÕiÊ Ài«>ÀÊ vÜ}Ê ÕÀÞÊ >`Ê VÌÀLÕÌiÃÊ ÌÊ ÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊ vÊ >Ê ÕLiÀÊ vÊ `Ãi>ÃiÊÃÌ>ÌiÃ°Ê}}iiÃÃÊ>ÀÃiÃÊÜiÊÞ«ÝV]Ê`Ãi>Ãi`ÊÀÊÕÀi`ÊÌÃÃÕiÃÊÃiVÀiÌi «À>}}iVÊiVÕiÃÊ>`ÊÃÊÀi}Õ>Ìi`ÊLÞÊ>ÊV«iÝÊÃiÌÊvÊ`ÕViÀÃÊ>`ÊL ÌÀÃ°Ê ÜiÛiÀ]Ê `ÞÃÀi}Õ>Ìi`Ê >}}iiÃÃÊ VÌÀLÕÌiÃÊ ÌÊ «>Ì}V>Ê V`ÌÃÊ ÃÕVÊ>ÃÊVÀVÊ}}ÛÌÃ]Ê`>LiÌVÊÀiÌ«>ÌÞ]ÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ,®Ê>`ÊV> ViÀ°ÊÀÊÌiÊ«ÕÀ«ÃiÃÊvÊÌÃÊLÀivÊV>«ÌiÀÊÌiÊiÝ>«iÊvÊ,ÊÃÊÕÃi`ÊÌÊÕÃÌÀ>ÌiÊÌi VV>ÊVÀÀi>ÌiÃÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ>Ê«>Ì}V>ÊÃiÌÌ}° }}iiÃÃÊ Li}ÃÊ ÜÌÊ ì}À>`>ÌÊ vÊ ÌiÊ L>ÃiiÌÊ iLÀ>iÊ vÊ iÝÃÌ}Ê ÛiÃÃiÃÊ LÞÊ«ÀÌiÞÌVÊiâÞiÃ°Ê/iÃiÊVÕìÊÃiÀiÊ «ÀÌi>ÃiÃÊvÊÌiÊ «>Ã}iÊ >VÌÛ>ÌÊÃÞÃÌiÊÃÕVÊ>ÃÊÕÀ>ÃiÊ«>Ã}iÊ>VÌÛ>ÌÀÊ>`Ê>ÌÀÝÊiÌ>«À Ìi>ÃiÃÊ *Ã®°Ê /ÃÊ «iÀÌÃÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ ÌÊ «ÀviÀ>ÌiÊ >`Ê ÌÊ }À>ÌiÊ Ê > `ÀiVÌ>Ê >iÀÊ ÌÜ>À`ÃÊ ÌiÊ >}}iVÊ ÃÌÕÕÃ°Ê Ê «ÀÛÃ>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝÊ ÃÊ >`Ê `Ü]Ê VÃÃÌ}Ê vÊ iVÕiÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ vLÀÊ >`Ê vLÀiVÌ°Ê i >ìÃÊ iVÕiÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ iLiÀÃÊ vÊ ÌiÊ α ÛÊ Ìi}ÀÊ v>ÞÊ α Ûβ ÎÊ >` α Ûβ x®Ê i`>ÌiÊÌiÊÌiÀ>VÌÊvÊÌiÊi`Ìi>ÊViÃÊÊÌiÊiÜÞÊvÀi`ÊÃ«ÀÕÌ]Ê>ÃÊÌiÞÊ >ìÀiÊÌÊiÊ>ÌiÀÊ>`ÊÌÊÌiÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ°Ê-ÕLÃiµÕiÌÞ]ÊÌiÃiÊi`Ìi >ÊÃ«ÀÕÌÃÊ`vviÀiÌ>ÌiÊÌÊ>ÌÕÀiÊÛiÃÃiÃ]ÊÜVÊLiViÊÃÌ>LÃi`Ê>`ÊÃÕÀÀÕ` i`ÊLÞÊ«iÀVÞÌiÃ°Ê>Þ]ÊÌiÊ«ÀViÃÃiÃÊvÊÕiÊvÀ>Ì]ÊV>«>ÀÞÊ«ÊvÀ>ÌÊ >`ÊÃÌ>LÃ>ÌÊvÊÌiÊ>ÌÕÀiÊÛiÃÃiÃÊVVÕÀ°Ê/iÊi`Ìi>ÊViÃÊÀiÌ>ÌiÊÌi ÃiÛiÃÊÃÊÌ>ÌÊÌiÊÕ>ÊÃÕÀv>ViÃÊ>ÀiÊ>}i`ÊVÀi>Ì}ÊÛiÃÃiÃ]ÊÜVÊÌiÊLÀ>VÊÌÊ vÀÊÌiÊiÃÜÀÊvÊV>«>ÀÞÊ«Ã°Ê"ÌiÀÊÃÌÕ>ÌÀÞÊiVÕiÃÊÀii>Ãi`ÊLÞÊLÌ i`Ìi>ÊViÃÊ>`ÊÃÕÀÀÕ`}ÊViÃÊÀiVÀÕÌÊiÃiVÞ>ÊViÃÊÌ>ÌÊ`vviÀiÌ>ÌiÊ ÌÊÃÌÊÕÃViiÊ«iÀVÞÌiÃÊ>`ÊÃÕÀÀÕ`ÊÌiÊ>ÌÕÀiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊQ£R°ÊÊÜìÊ À>}iÊvÊiVÕ>ÀÊi`>ÌÀÃÊV>Ê«ÌiÌ>ÞÊ«ÀÌiÊÀÊLÌÊ>}}iiÃÃÊ>`Ê ÌiÊÛiÀ>ÊL>>ViÊvÊÀiiÛ>ÌÊiVÕiÃÊ«ÀiÃiÌÊ>ÌÊ>ÞÊÌiÊìÌiÀiÃÊÌiÊÃÌÀi}Ì


0ETER#4AYLOR L

vÊÌiÊ>}}iVÊ`ÀÛi°Ê/iÊÜìÊÀ>}iÊvÊ«À>}}iVÊiVÕiÃÊVÕìÃÊvLÀ L>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®]Ê>}«iÌÃ]ÊViÀÌ>ÊViiÃÊ>`ÊVÞÌiÃ]Êi«ìÀ >Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ ®]Ê«>ÌiiÌìÀÛi`Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ* ®]Êi«>ÀL`} i«>ÌVÞÌiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®Ê>`ÊÌÀ>ÃvÀ}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀβ /β ®°Ê"iÊvÊ ÌiÊLiÃÌÊV>À>VÌiÀÃi`]ÊÜiÛiÀ]ÊÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ6 ®ÊQÓR] À}>ÞÊìÃVÀLi`Ê>ÃÊ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊv>VÌÀÊ«À`ÕVi`ÊLÞÊÌÕÕÀÊViÃÊÌ>ÌÊ «ÀÌi`Ê>VVÕÕ>ÌÊvÊ>ÃVÌiÃÊvÕ`ÊQÎR° 6 Ê>ÃÊÜÊ>ÃÊ6 ®ÊÃÊÌiÊvÕìÀÊiLiÀÊvÊ>Êv>ÞÊvÊiVÕiÃ Ì>ÌÊ VÕìÃÊ VÃiÞÊ Ài>Ìi`Ê iLiÀÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ 6 ]Ê 6 Ê >`Ê «>ViÌ> }ÀÜÌÊv>VÌÀÊ*®°Ê/iÊ}iiÊvÀÊÕ>Ê6 ÊÃÊV>Ìi`ÊÊVÀÃiÊÈ«Ó£°Î >`Ê À}>âi`Ê ÌÊ i}ÌÊ iÝÃ]Ê Ãi«>À>Ìi`Ê LÞÊ ÃiÛiÊ ÌÀÃ°Ê /iÊ ÀiÃÕÌ>ÌÊ , ÕìÀ}iÃÊ >ÌiÀ>ÌÛiÊ Ã«V}Ê iÛiÌÃÊ ÌÊ }iiÀ>ÌiÊ ÃiÛiÀ>Ê ÌÀ>ÃVÀ«ÌÃ°Ê /iÊ ÃÌÊ «ÀiÛ>iÌÊvÀ]Ê6 £Èx]ÊVÌ>ÃÊ£ÈxÊ>Ê>V`ÃÊiVì`ÊvÀÊLÞÊiÝÃÊ£qx]ÊÇ >`Ên]ÊLÕÌÊ>VÃÊÌiÊÀi}ÊiVì`ÊLÞÊiÝÊÈ°Ê6 £Ó£ÊÃÊiVì`ÊvÀÊLÞÊiÝÃÊ £qxÊ>`Ên]ÊÜÌÊ6 £nÊ>`Ê6 ÓäÈ >ÃÊVÕ`}ÊÀi}ÃÊiVì`ÊvÀÊLÞÊiÝ È°ÊiÃÃÊvÀiµÕiÌÞÊLÃiÀÛi`ÊÛ>À>ÌÃÊVÕìÊ6 £{x]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>««>ÀiÌÞÊL ÌÀÞÊÛ>À>ÌÃÊÌ>ÌÊ>ÀiÊ`ÃVÕÃÃi`Ê>ÌiÀ°Ê/iÃiÊÛ>ÀÕÃÊ6 ÊÃvÀÃÊiÝLÌÊ`vviÀiÌÊ i«>ÀL`}Ê «À«iÀÌiÃ]Ê ÜVÊ }ÛiÀÊ ÜiÌiÀÊ ÌiÊ `vviÀiÌÊ }ÞV«ÀÌiÃÊ >Ài ÃiVÀiÌi`Ê ÀÊ Ài>Ê ViÊ >ÃÃV>Ìi`°Ê 6 £Èx >`Ê 6 £Ó£Ê >ÀiÊ ÃiVÀiÌi`Ê ivvViÌÞÊ vÀÊ «À`ÕV}Ê ViÃ°Ê /ÃÊ VÌÀ>ÃÌÃÊ ÜÌÊ 6 £nÊ >`Ê 6 ÓäÈ]Ê ÜVÊ Ài> LÕ`Ê ÌÊ ÌiÊ ViÊ ÃÕÀv>ViÊ >`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝ]Ê «ÀiÃÕi`Ê ÌÊ LiÊ LiV>ÕÃiÊ vÊ >Ê }ÞÊ V>ÌVÊ Ó{>Ê >V`Ê ÃiµÕiViÊ iVì`Ê LÞÊ iÝÊ È°Ê /iÊ ivviVÌÃÊ vÊ 6 >ÀiÊi`>Ìi`ÊÛ> L`}ÊÌÊÌÜÊÀiVi«ÌÀÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÃ]ÊÌiÀi`ÊÌ£ÊÀÊ6 ,£ >`Ê ,É£ÊÀÊ6 ,ÓÊQ{R°Ê6 ,£Ê>ÃÊL`ÃÊ*Ê>`Ê6 ]ÊÜiÀi>ÃÊ 6 Ê>`Ê ÊL`Ê6 ,ÓÊ>`ÊÌ{Ê6 ,Î®°Ê/iÊÃi>«ÀÊÀiVi«ÌÀÃ iÕÀ«Ê ,*®£Ê>`Ê ,*ÓÊvÀÊ>ÊvÕÀÌiÀÊÃÕLÃiÌÊvÊ6 L`}ÊiVÕiÃ° ,*£Ê>ÃÊLiiÊÃÜÊÌÊL`Ê6 £Èx >`ÊÌiÀiLÞÊi>ViÊ6 ,Ói`>Ìi`Ê Ã}>ÊÌÀ>Ã`ÕVÌÊQÓR° /iÊ«À>ÀÞÊ>VÌÛÌÞÊvÊ6 ÊÃÊÌÊ«ÀÌiÊ«ÀviÀ>ÌÊvÊi`Ìi>ÊViÃ ÛÌÀÊ>`ÊÌÊ`ÕViÊ>}}iiÃÃÊÊÛÛÊQÓ]ÊxR°Ê>ÞÊÃÌÕìÃÊ>ÛiÊ>ÃÊ«V>Ìi` 6 ÊÊÌiÊ«ÀÌiVÌÊvÊi`Ìi>ÊViÃÊvÀÊ>««ÌÃÃ]Ê>VÌ}Ê>ÃÊ>ÊÃÕÀÛÛ>Êv>V ÌÀ°Ê/ÃÊÜ>ÃÊvÀÃÌÊìÃVÀLi` ÊÛÛ ÕÃ}Ê>ÊÕÀiÊìÊvÊÀiÌ«>ÌÞÊvÊ«Ài>ÌÕ ÀÌÞ]ÊÊÜVÊÀi}ÀiÃÃÊvÊÀiÌ>ÊV>«>ÀiÃÊÜ>ÃÊLÃiÀÛi`ÊÊi>Ì>ÊÀ>ÌÃÊiÝ«Ãi`Ê ÌÊ}ÊÝÞ}i°Ê/ÃÊÌÕÀi`ÊÕÌÊÌÊLiÊ>ÊVÃiµÕiViÊvÊìVÀi>Ãi`Ê6 Ê«À`ÕVÌÊ LÞÊiÕÀ}>ÊViÃ]Êi>`}ÊÌÊi`Ìi>Ê>««ÌÃÃÊQÈR°Ê-ÕLÃiµÕiÌÞ]ÊÕÃ}ÊÌiÌÀ> VÞViÀi}Õ>Ìi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃÃÊ Ê >Ê Ýi}À>vÌi`Ê }>Ê ì]Ê LÞÊ ÃÜÌV} vvÊ 6 Ê «À`ÕVÌ]Ê ÌÊ Ü>ÃÊ ÃÜÊ Ì>ÌÊ >««ÌÃÃÊ vÊ i`Ìi>Ê ViÃ Ê ÛÛ Ã vÜi`ÊLÞÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊQÇR°ÊÊÛÌÀ]Ê6 ÊÜ>ÃÊvÕ`ÊÌÊ«ÀÌiVÌÊi`Ìi> ViÃÊvÀÊViÊì>ÌÊ`ÕVi`ÊLÞÊÃiÀÕÊÜÌ`À>Ü>ÊQnR°Ê/ÃÊ«ÀÌ>ÌÊVÞÌ«ÀÌiV ÌÛiÊivviVÌÊvÊ6 ÊÛÛiÃÊ>ÌÊi>ÃÌÊÊ«>ÀÌÊÌiÊ`ÕVÌÊvÊLÌÀÃÊvÊ>««ÌÃÃ] >iÞÊ VÓ]Ê8*Ê>`ÊÃÕÀÛÛÊQR°ÊÊ>``ÌÊÌÊÃÌÕ>Ì}Êi`Ìi>ÊViÊ«À viÀ>ÌÊ>`ÊViÌ>ÝÃ]Ê6 Ê`ÕViÃÊÃiVÀiÌÊvÊÌiÀÃÌÌ>ÊV>}i>ÃiÊ*

4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

£®ÊQ£äRÊ>`ÊVÀi>ÃiÃÊÕÀ>ÃiÌÞ«iÊ«>Ã}iÊ>VÌÛ>ÌÀÊÀiVi«ÌÀÊiÝ«ÀiÃÃÊÊ i`Ìi>ÊViÃ]ÊÌÕÃÊi>V}ÊÌiÊ>VÌÛÌÞÊvÊÕÀ>ÃiÌÞ«iÊ«>Ã}iÊ>VÌÛ> ÌÀÊ>`Ê«ÀiÃÕ>LÞÊi`Ìi>ÊViÊÛ>ÃÛiiÃÃÊQ££R°Ê6 Ê>ÃÊVÀi>ÃiÃÊÛ>ÃVÕ>À «iÀi>LÌÞ]ÊiViÊÌiÊ>ÌiÀ>ÌÛiÊ>iÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊv>VÌÀÊQ£äR°

)NTERACTIONBETWEENHYPOXIAANDCYTOKINES Êvi>ÌÕÀiÊvÊ6 ÊÌ>ÌÊ>iÃÊÌÃÊ>}}iVÊv>VÌÀÊ«>ÀÌVÕ>ÀÞÊÀiiÛ>ÌÊÊ>Ê`Ã i>ÃiÊVÌiÝÌÊÃÊÌÃÊÀi}Õ>ÌÊLÞÊÝÞ}iÊÌiÃ°ÊÊÛÌÀ ÃÌÕìÃÊ`V>ÌiÊÌ>ÌÊ6 Ê «À`ÕVÌÊV>ÊLiÊì«iìÌÞÊÕ«Ài}Õ>Ìi`ÊLÞÊ«Àv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃÊ>`Ê Þ«Ý>ÊLÕÌÊÊÌiÊVÌiÝÌÊvÊVÀVÊv>>ÌÊÊÛÛ]ÊÌiÃiÊv>VÌÀÃÊ>ÀiÊÌiÀ ì«iìÌÊ}°Ê£®ÊQ£ÓR°Ê1ìÀÊÀ>Ê«ÞÃ}V>ÊV`ÌÃ]ÊÌiÊVÀVÀVÕ> ÌÊìÛiÀÃÊÝÞ}iÊÌÊÌÃÃÕiÃ]Ê>`ÊÌiÊL`ÞÊV>Ê>ìµÕ>ÌiÞÊV«iÊÜÌÊV>}iÃÊÊ ÝÞ}iÊìÛiÀÞÊÜÌÕÌÊV«ÀÃ}Ê>iÀLVÊÀiÃ«À>Ì°ÊÜiÛiÀ]ÊÌiÊ`vvÕÃÊ ÌÊvÀÊÝÞ}iÊÃÊÞÊ£ääqÓääÊμ ]Ê>`Ê>ÊVÀi>ÃiÊÊÌÃÃÕiÊ>ÃÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ v>>ÌÊi>`ÃÊÌÊ>ÊVÀi>Ãi`Ê`ÃÌ>ViÊvÀÊÌiÊi>ÀiÃÌÊ«ÀiiÝÃÌ}ÊL`ÊÛiÃ ÃiÃÊ>`ÊÌÕÃÊivvViÌÊÝÞ}i>Ì°Ê/iÊÊÛÛ ÀiÃ«ÃiÊÌÊÌiÊÀiÃÕÌ}ÊÞ«Ý>Ê ÃÊÌÊvÀÊiÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊQ£ÎR° -iÛiÀ>Ê `ÃÌVÌÊ iVÕ>ÀÊ iV>ÃÃÊ >ÀiÊ ÌÕ}ÌÊ ÌÊ LiÊ ÛÛi`Ê Ê Þ«Ý> `ÕVi`Ê Õ«Ài}Õ>Ìi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃÃ]Ê >ÌÊ ÌiÊ ÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê >`Ê «ÃÌÌÀ>ÃVÀ« Ì>ÊiÛiÃÊQ£{]Ê£xR°Ê-Ì>LÃ>ÌÊvÊ6 Ê, ÊVVÕÀÃÊÛ>ÊL`}ÊvÊÛ>ÀÕÃÊ «ÀÌiÃÊÌÊÌiÊ6 ÊÎ½1/,ÊQ£È]Ê£ÇR°ÊÕÀÌiÀÀi]Ê6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊÃÊÀi}Õ>Ìi` LÞÊÌiÊ¼>ÃÌiÀÊÀi}Õ>ÌÀ½ÊvÊÌiÊ>`>«ÌÛiÊÀiÃ«ÃiÊÌÊ>ÌiÀ>ÌÃÊÊÝÞ}iÊÌiÃ] ÌiÊ Þ«Ý>`ÕVLiÊ v>VÌÀÊ ®]Ê >Ê ÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê V«iÝÊ VÌ>}Ê ÌÜÊ α >`Êβ ®ÊiLiÀÃÊvÊÌiÊL>ÃViÝ«iÝÊ*-Êv>Þ°ÊÊiVÕiÃÊL`ÊÃ«i VvV>ÞÊÌÊÞ«Ý>ÀiÃ«ÃÛiÊiiiÌÃÊ, ®ÊÊÌiÊ«ÀÌiÀÊÀÊi>ViÀÊÀi}ÃÊ vÊ Û>ÀÕÃÊ }iiÃ]Ê ÜVÊ VÕìÊ 6 ]Ê }ÞVÞÌVÊ iâÞiÃÊ >`Ê }iiÃÊ ÛÛi`Ê ÀÊiÌ>LÃÊ>`ÊViÊÃÕÀÛÛ>°Ê1ìÀÊÀÝVÊV`ÌÃ]Êα ÃÕLÕÌÃÊ>ÛiÊ >ÊÃÀÌÊ>vvi]Ê`ÕiÊÌÊÞ`ÀÝÞ>ÌÊvÊ«ÀiÊÀiÃ`ÕiÃÊLÞÊ«ÀÞÊ{Þ`ÀÝÞ>Ãi iâÞiÃÊ* ®]ÊÜVÊÀiµÕÀiÊÝÞ}iÊ>ÃÊ>ÊVÃÕLÃÌÀ>ÌiÊQ£nR°Ê/ÃÊ>ÜÃÊL`} vÊÌiÊÛÊ««i`>ÕÊÕLµÕÌÊ}>ÃiÊV«iÝ]ÊÜVÊÌ>À}iÌÃÊα vÀÊ«ÀÌi> Ã>ÊìÃÌÀÕVÌÊQ£R°Ê``Ì>ÊÝÞ}iì«iìÌÊÞ`ÀÝÞ>ÌÊvÊ>Ã«>À>}iÃÊ ÀiÃ`ÕiÃÊ ÜÌÊ α Ài}Õ>ÌiÃÊ ÀiVÀÕÌiÌÊ vÊ ÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê V>VÌÛ>ÌÀÃÊ QÓäR°Ê /iÊ>LÃÕÌiÊì«iìViÊvÊ«ÀÞÊ>`Ê>Ã«>À>}ÞÊÞ`ÀÝÞ>ÌÊÊÝÞ}iÊi>ÃÊ Ì>ÌÊ ÕìÀÊ V`ÌÃÊ vÊ Þ«Ý>]Ê α >VVÕÕ>ÌiÃÊ ÜÌÊ ÌiÊ ÕViÕÃÊ ÜiÀi]Ê Õ«ÊL`}ÊÌÊVÃÌÌÕÌÛiÞÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê£β Ê>`ÊÀiVÀÕÌiÌÊvÊÌiÊV>VÌÛ>ÌÀ «Îää]ÊÌÊÀiV}âiÃÊ, ÊÜÌÊ«ÀÌiÀÃÊvÊÌ>À}iÌÊ}iiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ6 ]Êi>`}ÊÌÊ ÌiÀÊÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê>VÌÛ>Ì°ÊÊ«>À>iÊÌÊÌiÊÝÞ}iì«iìÌÊ«>ÌÜ>Þ]Ê α ÃÊ>ÃÊÀi}Õ>Ìi`ÊLÞÊÀiVi«ÌÀi`>Ìi`ÊÃ}>Ã]Ê>ÌÕ}ÊÌÃÊ«>ÌÜ>ÞÊÃÊiÃÃÊÜi ÕìÀÃÌ`ÊQÓ£]ÊÓÓR°Ê/iÃiÊÀiÊÃÕLÌiÊV>}iÃÊÊα iÛiÃÊ>`ÉÀÊÌÀ>ÃVÀ« Ì>Ê >VÌÛ>ÌÊ >ÀiÊ ÃÌÕ>Ìi`Ê LÞÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ >`Ê VÞÌiÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ ÌÕÕÀÊ

0ETER#4AYLOR L

&IGURE 6ASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'& ISTHEMOSTPOTENTGROWTHFACTORCHARACTERISEDTO DATEWITHSPECIFICITYFORENDOTHELIALCELLS )NVITRO 6%'&PRODUCTIONFROMSYNOVIOCYTESCANBE INDEPENDENTLYREGULATEDBYCERTAINPRO INFLAMMATORYCYTOKINES SUCHASTUMOURNECROSISFAC TOR4.& α ANDBYHYPOXIA(OWEVER INVIVO THESEREGULATORYFACTORSAREINTERDEPENDENT -ETABOLICALLY ACTIVE CELLS INVOLVED IN SUSTAINED SYNOVITIS CONSUME OXYGEN AND PROMOTE A HYPOXICENVIRONMENT4HISENVIRONMENTINTURNSTIMULATES6%'&PRODUCTIONANDFORMATION OFNEWBLOODVESSELSINANUNSUCCESSFULATTEMPTATRESTORINGOXYGENHOMEOSTASIS

iVÀÃÃÊv>VÌÀÊ/ ®α >`ÊÌiÀiÕÊ®£°ÊÀÊiÝ>«i]Ê/ α ÊÜ>ÃÊÃÜÊÌÊ Õ«Ài}Õ>ÌiÊ £α Ê «ÀÌiÊ QÓÎqÓÈR°Ê "ÌiÀÊ ÃÌÕìÃÊ >ÛiÊ ÃÜÊ / α i`>Ìi`Ê Õ«Ài}Õ>ÌÊvÊ£α L`}Ê>VÌÛÌÞÊQÓÓ]ÊÓÇR°Ê/iÊÕ«Ài}Õ>ÌÊvÊ £α ÃÊ ÌÕ}ÌÊ ÌÊ ÛÛiÊ ÃÌ>LÃ>ÌÊ vÊ «ÀÌi]Ê «ÃÃLÞÊ ÌÀÕ}Ê «ÀiÛiÌÊ vÊ ì}À>`>ÌÊvÊÕLµÕÌ>Ìi`ÊÃÊLÞÊ* ÃÊQÓÈ]ÊÓnR°Ê/ÕÃ]ÊVÞÌiÃÊÌ>ÌÊÀi}Õ>ÌiÊ 6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊÌÀÕ}Ê>VÌÛ>ÌÊvÊv>>ÌÀÞÊÃ}>}Ê«>ÌÜ>ÞÃÊÃÕVÊ>ÃÊ κ ÊQÓRÊ>ÞÊ>ÃÊVÌÀLÕÌiÊÌÊ>}}iiÃÃÊLÞÊ`ÕVÌÊvÊ6 ÊÌÀÕ}Ê> ì«iìÌÊiV>Ã°

#LINICALCORRELATESOFANGIOGENESIS ,ÊÃÊV>À>VÌiÀÃi`ÊLÞÊVÀVÊv>>ÌÊvÊÃÞÛ>ÊÌÃÊÜÌÊÃÞÛ>Ê«Àv iÀ>ÌÊ>`ÊvÌÀ>ÌÊLÞÊL`ìÀÛi`ÊViÃ]ÊÊ«>ÀÌVÕ>À]ÊiÀÞÊ/ÊViÃ]Ê>VÀ «>}iÃÊ>`Ê«>Ã>ÊViÃ]Ê>ÊvÊÜVÊÃÜÊÃ}ÃÊvÊ>VÌÛ>ÌÊQÎäqÎÓR°Ê}}iiÃÃÊ ÊÌiÊÃÞÛ>ÊiLÀ>iÊvÊ,Ê«>ÌiÌÃÊÃÊVÃìÀi`ÊLÞÊ>ÞÊÛiÃÌ}>ÌÀÃÊÌÊLi >Ê«ÀÌ>ÌÊi>ÀÞÊÃÌi«ÊÊ«>Ì}iiÃÃÊvÊ,Ê>`ÊÊÌiÊ«iÀ«iÌÕ>ÌÊvÊ`Ãi>ÃiÊQÎÎ]Ê


Î{R°ÊÃÌ}V>Þ]ÊÕÝÕÀ>ÌÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÃÊ>Ê«ÀiÌÊvi>ÌÕÀiÊvÊ,ÊÃÞÛÌÃÊQÎxR >`ÊÌiÊ`Ãi>ÃiÊ>VÌÛÌÞÊvÊ>Ê}ÛiÊÌÊÃÊVÀÀi>Ìi`ÊÜÌÊÌiÊÃÞÛ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ> ÌÊQÎÈR°Ê}}iiÃÃÊV>ÊLiÊiÛìÌÊÊVÀÃV«VÊiÝ>>ÌÊvÊÃÞÛ>ÊL« ÃiÃÊvÀÊÌiÊi>ÀiÃÌÊÃÌ>}iÃÊvÊ`Ãi>ÃiÊiÛÕÌÊ>`ÊÃÊLÃiÀÛi`Ê>ÃÊ>ÊviÊiÌÜÀÊ vÊ ÛiÃÃiÃÊ ÛiÀÊ ÌiÊ ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛÕÊ >ÌÊ >ÀÌÀÃV«VÊ Ã«iVÌÊ vÊ ,Ê ÌÃ°Ê }}iiÃÃÊ ÃÊ Ìi}À>Ê ÌÊ ÌiÊ ìÛi«iÌÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ «>ÕÃÊ >`Ê ÜÌÕÌ Ì]ÊiÕVVÞÌiÊ}ÀiÃÃÊVÕ`ÊÌÊVVÕÀ°ÊÕÀÌiÀÀi]ÊvÀ>ÌÊvÊiÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊ «iÀÌÃÊ>ÊÃÕ««ÞÊvÊÕÌÀiÌÃÊ>`ÊÝÞ}iÊÌÊÌiÊ>Õ}iÌi`Êv>>ÌÀÞÊViÊ>ÃÃ >`ÊÃÊVÌÀLÕÌiÃÊÌÊÌiÊ«iÀ«iÌÕ>ÌÊvÊÃÞÛÌÃ°ÊÊÌiÊVÀVÊ«>ÃiÊvÊ`Ãi>Ãi]Ê V>«>ÀiÃÊ>`Ê«ÃÌÊV>«>ÀÞÊÛiÕiÃÊ>ÀiÊ«>ÀÌVÕ>ÀÞÊiÛìÌÊÊÌiÊÃÞÛ>ÊÃÕL }ÊÀi}°ÊÊÃÌ}V>ÊÃiVÌÃ]ÊÕVi>ÀÊ>`Ê«ÞÀ«ÕVi>ÀÊiÕVVÞÌiÃ V>ÊÃiÌiÃÊLiÊvÕ`ÊÊVÃiÊ>««ÃÌÊÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`ÌiÕ]Ê«ÀL>LÞÊ ÌiÊ«ÀViÃÃÊvÊ>À}>ÌÊ>`Ê>ìÃÊ«ÀÀÊÌÊ}À>ÌÊÌÊÌiÊv>i`ÊÌÃ ÃÕi°Ê/iÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊLiViÃÊ>Ài`ÞÊÞ«iÀ«>ÃÌVÊ>`ÊV>ÞÊÛ>ÃÛiÊ>ÌÊÌi ÌiÀv>ViÊvÊV>ÀÌ>}iÊ>`ÊLiÊÜÌÊ«À}ÀiÃÃÛiÊìÃÌÀÕVÌÊvÊÌiÃiÊÌÃÃÕiÃÊÊÌiÊ >ÀÌÞÊvÊV>ÃiÃ°Ê/ÃÊÛ>ÃÛiÊÌÃÃÕiÊÃÊÀiviÀÀi`ÊÌÊ>ÃÊ¼«>ÕÃ½]ÊV«ÀÃ}Ê>Þ }ÊViÃÊÜÌÊÌiÊ>««i>À>ViÊvÊ«ÀviÀ>Ì}ÊiÃiVÞ>ÊViÃÊÜÌÊÛiÀÞÊÌÌiÊ ÃÕL}Ê Þ«VÞÌVÊ vÌÀ>Ì°Ê ÞÌi`ÕVi`Ê ì}À>`>ÌÛiÊ iâÞiÃ]Ê ÃÌÊ Ì>LÞÊÌiÊ*Ã]Ê>ÀiÊÌiÊ>ÀÊi`>ÌÀÃÊvÊLiÊ>`ÊV>ÀÌ>}iÊìÃÌÀÕVÌ° ÌÊÃÊÜÊ}iiÀ>ÞÊ>VVi«Ìi`ÊÌ>ÌÊÌiÊÃÞÛ>ÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÃÊViÌÀ>ÊÌÊ>Ì> }Ê>`Ê«ÀÌ}Ê,]ÊÊÌ>ÌÊÌiÊiÝ«>ÃÊvÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊiViÃÃÌ>ÌiÃÊ>ÊV «iÃ>ÌÀÞÊVÀi>ÃiÊÊÌiÊÕLiÀÊvÊÃÞÛ>ÊL`ÊÛiÃÃiÃ°Ê/iÊÕLiÀÊvÊÃÞÛ> L`ÊÛiÃÃiÃÊVÀÀi>ÌiÃÊÜÌÊÃÞÛ>ÊViÊÞ«iÀ«>Ã>]ÊÕVi>ÀÊViÊvÌÀ>Ì >`Ê`ViÃÊvÊÌÊÌiìÀiÃÃÊQÎÇR°Ê `Ìi>ÊViÃÊ}ÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÜÌÊ,Ê ÃÞÛÕÊ>ÛiÊLiiÊÃÜÊÌÊiÝ«ÀiÃÃÊViÊVÞVi>ÃÃV>Ìi`Ê>Ì}iÃ]ÊVÕ`}ÊÈÇ]Ê >ÃÊÜiÊ>ÃÊÌi}À α Ûβ Î]ÊÜVÊÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«ÀviÀ>ÌÊQÎn]ÊÎR° >ÞÊ «ÀÊ >`Ê >Ì>}}iVÊ v>VÌÀÃÊ >ÛiÊ LiiÊ Ài«ÀÌi`Ê ÌÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ,ÊÃÞÛÕÊQ{ä]Ê{£R°ÊiLiÀÃÊvÊÌiÊÊv>ÞÊ£Ê>`ÊÓ®Ê>ÛiÊLii ìÌiVÌi`ÊÊÕ>Ê,ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊQ{ÓR°Ê->ÀÞ]Ê* ]Ê>Ê«ÌiÌÊÌ}iÊvÀ >ÞÊViÊÌÞ«iÃÊVÕ`}ÊvLÀL>ÃÌÃÊ>`ÊÃÌÊÕÃViÊViÃ]ÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ, ÃÞÛÕÊQ{ÎR°ÊÊ>ÃÊLiiÊvÕ`Ê>ÌÊÃ}vV>ÌÊiÛiÃÊÊ,ÊÃÞÛ>ÊvÕ`Ã]ÊÜÌÊ iÛiÃÊ }iÀÊ Ê ,Ê V«>Ài`Ê ÌÊ ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ "®Ê Q{{R°Ê /iÊ «ÌiÌ>Ê ÀiÊ vÊ /β Ê`ÕÀ}ÊÌiÊVÕÀÃiÊvÊ,]Ê>`ÊÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃ]ÊÃÊÕVi>À°Ê/β Ü>ÃÊ ÃÜÊÌÊ`ÕViÊ6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÕ>ÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊQ{xR°Êìi`]Ê/ β ÃÊLÞÊv>ÀÊÌiÊÃÌÊ«ÜiÀvÕÊ`ÕViÀÊvÊ6 ÊÃiVÀiÌÊLÞÊÕ>ÊÃÞÛ>ÊvLÀ L>ÃÌÃ]Ê ÜiÊ V«>Ài`Ê ÜÌÊ ÌiÀÊ VÞÌiÃÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ ÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊ vÊ ,]ÊÃÕVÊ>ÃÊ£ÊÀÊ* °Ê/ÕÃ]ÊÌÊÃiiÃÊiÞÊÌ>ÌÊÊ,]Ê/β iÝiÀÌÃÊÌÃÊ>} }iVÊivviVÌÃÊ«Ài`>ÌÞÊÌÀÕ}ÊÌiÊ`ÕVÌÊvÊ6 ÊÃiVÀiÌÊLÞÊvLÀL>ÃÌÃ°Ê 6 ÊiÛiÃÊ>ÀiÊiiÛ>Ìi`ÊÊÌiÊÃiÀÕÊ>`ÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÃÊvÊ,Ê«>ÌiÌÃ]ÊÀi>ÌÛiÊ ÌÊiÌiÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ"ÊÀÊÀ>ÊVÌÀÃÊQ{Èq{nR]Ê>`ÊVÀÀi>ÌiÊÜÌÊiÛiÃÊvÊ

Ài>VÌÛiÊ«ÀÌi]Ê>Ê>ÀiÀÊvÊv>>ÌÊ>`Ê`Ãi>ÃiÊ>VÌÛÌÞÊQ{R°Ê/iÀiÊÃÊ>Ê Ã}vV>ÌÊVÀÀi>ÌÊLiÌÜiiÊÃiÀÕÊ6 Ê>ÌÊ«ÀiÃiÌ>ÌÊÜÌÊi>ÀÞÊ,Ê>`ÊÌiÊ

0ETER#4AYLOR L

>}ÌÕìÊvÊÀ>`}V>ÊìÌiÀÀ>Ì]ÊV>VÕ>Ìi`ÊÕÃ}Ê>`Ê>`ÊviiÌÊÀ>`}À>«ÃÊ Ì>iÊ >ÌÊ Ì>Ê «ÀiÃiÌ>ÌÊ >`Ê >ÌÊ £Þi>ÀÊ vÜÕ«]Ê ÃÕ}}iÃÌ}Ê Ì>ÌÊ }Ê ÃiÀÕ 6 Ê iÛiÃÊ >ÌÊ >Ê i>ÀÞÊ ÃÌ>}iÊ vÊ `Ãi>ÃiÊ >ÀiÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ ÌiÊ VÀi>Ãi`Ê ÌÊ `>>}iÊQxäR°ÊÊ>``ÌÊÌÊ6 ]ÊÀiVi«ÌÀÃÊ6 ,£]Ê6 ,ÓÊ>`Ê ,*£®Ê>Ài >ÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ,ÊÃÞÛÕÊQ{n]Êx£R°Ê/iÊÃ>iÊÀiVi«ÌÀÃÊ>ÀiÊ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ Õ>Ê"Ê>`ÊV>ÀÌ>}iÊQxÓqx{R]ÊÜÌÊ>ÊÀi«ÀÌÊìÃVÀL}Ê«Ài`>ÌÊiÝ«ÀiÃÃ vÊ6 £Ó£Ê>`Ê6 £n ÃvÀÃÊQxxR°Ê->ÀÞ]Ê6 ÊÃÊ«ÀiÃiÌÊÊ"ÊÃÞÛ> vÕ`Ã]Ê>LiÌÊ>ÌÊÜiÀÊiÛiÃÊÌ>ÊÊ,ÊQ{ÈR° iÃ«ÌiÊ>VÌÛiÊ>}}iiÃÃ]ÊÌiÊ,ÊÌÊÃÊÞ«ÝVÊQxÈR°ÊÊÌiÊÃi>ÊÜÀ vÊ Õ`"iÃiÊ >`Ê Vi>}ÕiÃÊ i>Ê ÃÞÛ>Ê vÕ`Ê «"ÓÊ Ê ,Ê iiÊ ÌÃÊ Ü>Ã Ài«ÀÌi`ÊÌÊLiÊ>ÃÊÜÊ>ÃÊÓÇÊ}ÊV«>Ài`ÊÌÊ{ÎÊ}ÊÊ"Ê>`ÊÈÎÊ}Ê ÊÌÀ>Õ>ÌVÊivvÕÃÃÊÊÌiÀÜÃiÊºi>ÌÞ»ÊVÌÀÃÊQxÇR°ÊÌÕ}Ê>ÊVÀi>ÃiÊÊ V>ÊL`ÊvÜÊ>ÃÊLiiÊÀi«ÀÌi`]ÊÌÃÊÃÊÕiÞÊÌÊLiÊÃÕvvViÌÊÌÊV«iÃ>ÌiÊ vÀÊ ÌiÊ VÀi>Ãi`Ê ÀiµÕÀiiÌÊ vÀÊ ÝÞ}iÊ >`Ê ÕÌÀiÌÃ°Ê 1Ã}Ê >Ê ÕÀiÊ >ÀÌÀÌÃ ì]ÊÃiÌÊvÊ`Ãi>ÃiÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÌÊLiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ>ÊÀi`ÕVÌÊÊÃÞÛ>Ê ÝÞ}iÊÌiÃÊQxnR°Ê£α >ÃÊLiiÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÌÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÌiÊ} >`ÊÃÕL}Ê>Ài>ÃÊvÊ,ÊÌÃ]Ê«Ài`>ÌÞÊÊ>Ài>ÃÊÜÌÊ}ÊiÛiÃÊvÊ>V À«>}iÊvÌÀ>Ì]ÊÃÕ««ÀÌ}ÊÌiÊÞ«Ý>`ÕVi`Ê«>ÌÜ>ÞÊvÊ6 ÊÕ«Ài}Õ> ÌÊQx]ÊÈäR°ÊÊ>Ê>>ÊìÊvÊ>ÀÌÀÌÃ]Ê£α ÊÜ>ÃÊÃÜÊÌÊLiÊ>ÃÃV>Ìi` ÜÌÊ>Ài>ÃÊvÊÞ«Ý>ÊÊv>i`ÊÌÃÊQÈ£R°Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊÓα Ê>ÃÊ>ÃÊLii Ài«ÀÌi`Ê QÈÓR°Ê "iÊ vÊ ÌiÊ VÃiµÕiViÃÊ vÊ ÃÞÛ>Ê Þ«Ý>Ê ÃÊ Õ«Ài}Õ>ÌÊ vÊ 6 ÊÀii>ÃiÊ>`Ê«ÀÌÊvÊ>Ê«À>}}iVÊÃÌ>ÌiÊQ{]ÊÈÎR°Ê iVÌÛiÞ]ÊÌiÃi `>Ì>ÊÃÕ}}iÃÌÊÌ>ÌÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊÞ«Ý>Ê«ÀÌiÊ>`Ê>Ì>ÊÌiÊv>>ÌÀÞÊ >`ÊìÃÌÀÕVÌÛiÊ`ÀÛiÊÊ,ÊÃÞÛÕ° ÌÕ}ÊÌiÊÀiÊvÊÌiÊ«ÀÌÌÞ«V>Ê6 ÊiVÕi]Ê6 ]Ê>ÃÊLiiÊiÝÌi ÃÛiÞÊÃÌÕì`ÊÊÌiÊVÌiÝÌÊvÊ,]ÊÌiÊÀiÃÊvÊÌiÀÊÀi>Ìi`ÊiVÕiÃÊ>ÀiÊiÃÃÊÜi ÕìÀÃÌ`°Ê *Ê >ÃÊ LiiÊ ìÌiVÌi`Ê Ê ÌiÊ ÃÞÛ>Ê vÕ`Ê >`Ê «>Ã>Ê vÊ «>ÌiÌÃ ÜÌÊ,ÊQÈ{R°Ê/iÊVÌÀLÕÌÊvÊ>ÌiÀÊiLiÀÊvÊÌiÊ6 Êv>Þ]Ê6 ] >ÃÊ LiiÊ iÝ>i`Ê ÕÃ}Ê VÕÌÊ Vi°Ê /iÊ ÃiÛiÀÌÞÊ vÊ >ÀÌÀÌÃÊ `ÕVi`Ê ÕÃ} iÌiÀÊ>`ÕÛ>ÌÊÀÊV>}iÊÜ>ÃÊvÕ`ÊÌÊLiÊÀi`ÕVi`ÊÊViÊ>V}Ê6 ]Ê>` ÌÃÊivviVÌÊÜ>ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊìVÀi>Ãi`ÊÃÞÛ>ÊÛiÃÃiÊìÃÌÞÊQÈxR°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]Ê VÀi>Ãi`Ê 6 Ê , Ê Ü>ÃÊ ìÌiVÌ>LiÊ Ê ÌiÊ ÃÞÛ>Ê ÌÃÃÕiÊ vÊ >ÀÌÀÌVÊ Vi >ÞÊ>ÃÊÌiÊÀiÊ`vvÕÃLiÊ6 £nÈÊÃvÀ]ÊÀ>ÌiÀÊÌ>Ê6 £ÈÇ°Ê6

>`Ê Ê>ÀiÊÌÕ}ÌÊÌÊ«Ài`>ÌÞÊÀi}Õ>ÌiÊÞ«>}}iiÃÃ°Ê/iÊÀiÊvÊÞ «>ÌVÊÛiÃÃiÃÊÊ,ÊÃÊÌÊÜiÊÃÌÕì`°ÊÊÀiViÌÊÀi«ÀÌÊ>ÃÊÃÜÊViÝ«ÀiÃÃÊvÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ>ÀiÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ Î£®ÊÜÌÊÌiÊÞ«>ÌVÊi`Ìi>ÊÞ>ÕÀ>ÊÀiVi« ÌÀÊ96 £®ÊÊ>Ài>ÃÊvÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊViÊvÌÀ>ÌiÃ]ÊLÌÊÊ"ÊLÕÌÊÀi «>ÀÌVÕ>ÀÞÊÊ,ÊQÈÈR°Ê/ÃÊÃÊÊ>VVÀ`>ViÊÜÌÊÌiÊìÃVÀ«ÌÊvÊ6 ÊV> â>ÌÊÊ,ÊÃÞÛÕÊÊÌiÊÃÞÛ>Ê}Ê>ÞiÀÊ>`ÊÃÌÀ>ÊViÃ®]ÊÌ}iÌiÀÊÜÌÊ , ÊvÀÊ6 ÊÀiVi«ÌÀÃÊ6 ,ÓÊ>`Ê,Î°ÊÌÌiÊ6 ÊÜ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ ,Ê ÃÞÛÕÊ QÈÇ]Ê ÈnR°Ê ÀiÊ ÀiViÌÞ]Ê LÌÀÞÊ Ã«ViÊ Û>À>ÌÃÊ vÊ 6 Ê >Ûi LiiÊ ìÃVÀLi`°Ê Ê «>ÀÌVÕ>À]Ê 6 £ÈxL]Ê ÀiÃÕÌ}Ê vÀÊ ÌiÊ `vviÀiÌ>Ê Ã«V}Ê


vÀÊÌiÊi`ÊvÊiÝÊÇÊÌÊÌiÊÎ½Ê1/,ÊvÊ6 Ê, ÊÌÊÞi`Ê>Ê£Èx>Ê>V` «i«ÌìÊ ÜÌÊ >Ê >ÌiÀ>ÌÛiÊ ÌiÀ>Ê È>Ê >V`Ê ÃiµÕiViÊ >ÃÊ LiiÊ ìÃVÀLi`Ê >ÃÊ LÌ}Ê ÀiÃ«ÃiÃÊ `ÕVi`Ê LÞÊ 6 £Èx]Ê °i°Ê «ÀviÀ>ÌÊ >`Ê }À>ÌÊ vÊ i`Ìi>Ê ViÃ°Ê ÌÊ ÃÊ vÊ ÌiÀiÃÌÊ Ì>ÌÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ 6 £ÈxLÊ ÃÊ Ài`ÕVi`Ê Ê «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ Ài>Ê ÌÕÕÀÃÊ V«>Ài`Ê ÌÊ i>ÌÞÊ VÌÀÃ]Ê ÃÕ}}iÃÌ}Ê Ì>ÌÊ ÌiÀÊ >}}iiÃÃì«iìÌÊ`Ãi>ÃiÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊ,]Ê>ÞÊ>ÃÊiÝLÌÊÃ>ÀÊ«>ÌÌiÀÃÊvÊ `vviÀiÌ>ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÃÌÕ>ÌÀÞÊ>`ÊLÌÀÞÊ6 ÊÃvÀÃÊQ£{]ÊÈR° /iÊ ÛÛiiÌÊ vÊ Ê Ê Õ>Ê V>ViÀÊ >ÃÊ >ÃÊ ÌÛ>Ìi`Ê ÌiÀiÃÌÊ Ê Ìi

É ÊÀiVi«ÌÀÊv>ÞÊÊÌiÀÊ`Ãi>ÃiÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ>}}iiÃÃÊQÇäR°Ê >ÃÊLiiÊìÌiVÌi`ÊÊ,ÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÃÊ>`ÊÊÃÞÛ>ÊiLÀ>iÃ]ÊÜÌÊiÝ«ÀiÃ ÃÊ VÀi>Ãi`Ê Ài>ÌÛiÊ ÌÊ «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ "Ê QÇ£]Ê ÇÓR°Ê Ê >`Ê Ài>Ìi`Ê iVÕiÃ ÃÕVÊ>ÃÊiÕÀi}ÕÃÊ>`Ê/α ÊL`ÊÌiÊ ÀL Êv>ÞÊvÊÀiVi«ÌÀÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÃ] V«ÀÃ}Ê ÀL £Ê>ÃÊÜÊ>ÃÊ ,]Ê ,®]ÊÓ]ÊÎÊ>`Ê{°Ê ÊÀiVi«ÌÀÃÊ>Ài >VÌÛ>Ìi`Ê LÞÊ }>``ÕVi`Ê ìÀÃ>Ì°Ê ÌÕ}Ê ÀL ÓÊ ìÃÊ ÌÊ L`Ê >ÞÊ vÊ ÌiÊ ÊÀiVi«ÌÀÊ}>`ÃÊÜÌÊ}Ê>vvÌÞ]ÊÌÃÊÀiVi«ÌÀÊiÌiiÃÃÊV>ÊìÀÃi ÜÌÊÌiÀÊiLiÀÃÊvÊÌiÊ ÊÀiVi«ÌÀÊv>Þ°ÊÊÀi«ÀÌÊÊÌiÊÌiÀ>ÌÕÀiÊÃÜi` Ì>ÌÊ ÀL ÓÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ,]ÊLÕÌÊÌÊ"]ÊÃÞÛÕ°Ê ÊÃÌÕ>Ìi`ÊÌiÊ«Ã «ÀÞ>ÌÊvÊ ÀL ÓÊÊ,ÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊÊ,]Ê>`ÊÌÃÊÜ>ÃÊLÌi`ÊLÞ iÀVi«Ì]Ê >Ê V>Ê >ÌL`ÞÊ >}>ÃÌÊ ÀL Ó]Ê ÜVÊ ÃÊ >««ÀÛi`Ê vÀÊ ÕÃiÊ LÀi>ÃÌÊV>ViÀÊQÇÎR° }«iÌÃÊ>ÀiÊ«ÃÌÕ>Ìi`ÊÌÊ«>ÞÊ>ÊÀiÊÊÛiÃÃiÊÃÌ>LÃ>Ì°Ê/iÊ>}« iÌÊ v>ÞÊ V«ÀÃiÃÊ ÃiÛiÀ>Ê ÃÌÀÕVÌÕÀ>ÞÊ Ài>Ìi`Ê «ÀÌiÃ]Ê ÌiÊ LiÃÌÊ V>À>VÌiÀÃi` Li}Ê >}«iÌ£Ê >`Ê Ó°Ê }«iÌ£Ê >VÌÛ>ÌiÃÊ ÌÃÊ ÀiVi«ÌÀÊ /iÊ ÌÞÀÃiÊ >ÃiÊ ÜÌÊ Õ}LÕÊ >`Ê i«ìÀ>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ }ÞÊ `>Ã®Ó]Ê ÕiÊ>}«iÌÓ]ÊÜVÊ>««i>ÀÃÊÌÊ>VÌÊ>ÃÊ>Ê>Ì>}ÃÌÉ«>ÀÌ>Ê>}ÃÌ°ÊÌÊ>Ã LiiÊÞ«ÌiÃÃi`ÊÌ>ÌÊ>}«iÌ£Ê«ÀÌiÃÊ`vviÀiÌ>ÌÊ>`ÊÃÌ>LÃ>ÌÊvÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ Ê ÌiÊ iÜÞÊ vÀi`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ iÌÜÀÃ]Ê ÜiÀi>ÃÊ >}«iÌÓ LÌÃÊ ÌiÊ >VÌÊ vÊ >}«iÌ£Ê >`Ê iViÊ ÜÀÃÊ ÌÊ Ì>ÌiÊ iÛ>ÃVÕ>ÀÃ> Ì°Ê Ý«ÀiÃÃÊ vÊ LÌÊ >}«iÌ£Ê >`Ê >}«iÌÓÊ Ê ,Ê ÃÞÛ>Ê ÌÃÃÕi >ÃÊLiiÊìÃVÀLi`ÊQÇ{]ÊÇxR]ÊÌ}iÌiÀÊÜÌÊÀiVi«ÌÀÃÊ/i£Ê>`ÊÓÊQÇÈ]ÊÇÇR°Ê*ÃÀ>ÌVÊ >ÀÌÀÌÃÊ>ÞÊ«ÀiÃiÌÊÜÌÊ>ÊÀ>}iÊvÊVV>Ê«>ÌÌiÀÃ]ÊÃiÊvÊÜVÊ>ÀiÊ>ÃÃV>Ìi` ÜÌÊÌÊìÃÌÀÕVÌÊ>`Ê>ÞÊÀiÃiLiÊ,ÊVV>Þ°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ >}«iÌÓÊ>`Ê6 ÊÃÊÀi«ÀÌi`ÊÌÊLiÊ}iÀÊÊÌiÊÃÞÛ>ÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ «ÃÀ>ÌVÊ>ÀÌÀÌÃ]ÊÀi>ÌÛiÊÌÊ,]ÊÜiÀi>ÃÊ>}«iÌ£ÊiÛiÃÊÜiÀiÊÀiÊV«> À>Li°ÊÕÀÌiÀÀi]Ê`ÃÌVÌÊ«>ÌÌiÀÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀ«}ÞÊ>ÀiÊÀi«ÀÌi`ÊÌÊVVÕÀÊ Ê«ÃÀ>ÌVÊ>ÀÌÀÌÃÊ>`Ê,°Ê `ÊÛiÃÃiÃÊÊ«ÃÀ>ÌVÊÃÞÛÕÊ>ÀiÊ}ÞÊÌÀÌÕ ÕÃÊÊ>««i>À>ViÊ>ÌÊ>ÀÌÀÃV«Þ]ÊÊVÌÀ>ÃÌÊÌÊÌiÊÃÌÀ>}ÌÊ>`ÊLÀ>V}ÊÛiÃÃiÃÊ ÃiiÊÊ,]ÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊÌiÊL>>ViÊLiÌÜiiÊ>}«iÌ£]Ê>}«iÌÓÊ>` 6 Ê>ÞÊ>vviVÌÊÛiÃÃiÊ}ÀÜÌÊ>`Ê>ÌÕÀ>ÌÊÊ>ÀÌÀÌVÊÃÞÛÕÊQÇnR° }}iiÃÃÊ >ÞÊ ÌÊ LiÊ ÌiÊ ÞÊ «ÀViÃÃÊ VÌÀLÕÌ}Ê ÌÊ iÜÊ ÛiÃÃiÊ vÀ> ÌÊÊ,ÊÃÞÛÕ°Ê}}iiÃÃÊìÃVÀLiÃÊÌiÊiÝÌiÃÊvÊiÝÃÌ}ÊÛiÃÃiÃÊÌÊ iÜÊ >Ài>Ã]Ê LÕÌÊ Ê ÌiÊ iLÀÞ]Ê vÀ>ÌÊ vÊ ÌiÊ «ÀÌÛiÊ Û>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ VVÕÀÃ Û>

0ETER#4AYLOR L

Û>ÃVÕ}iiÃÃÊÌÀÕ}ÊÌiÊìÊÛ `vviÀiÌ>ÌÊvÊ«À}iÌÀÊViÃÊvÀÊiÃ ìÀìÀÛi`Ê«ÀiVÕÀÃÀÊViÃÊÌiÀi`Ê>i>}L>ÃÌÃÊQÇR°Ê `Ìi>Ê>`Ê>i> Ì«iÌVÊViÃÊ>ÀiÊÜÊÌÊLiÊìÀÛi`ÊvÀÊÌiÊÃ>iÊ«ÀiVÕÀÃÀÊViÃÊLiV>ÕÃiÊvÊÌi «ÀiÃiViÊ vÊ VÊ >ÀiÀÃ]Ê VÕ`}Ê 6 ,Ó]Ê >}«iÌÊ ÀiVi«ÌÀÃ]Ê Î£Ê >`Ê Î{ÊQnä]Ên£R°Ê/iÊ`vviÀiÌ>Ìi`Ê>i>}L>ÃÌÃÊvÀÊVÕÃÌiÀÃÊvÊi`Ìi>Ê ViÃÊ ÀÊ L`Ê Ã>`Ã®]Ê ÜVÊ ÕÌ«ÞÊ >`Ê vÕÃiÊ ÌÊ }ÛiÊ ÀÃiÊ ÌÊ ÌiÊ `ÀÃ>Ê >ÀÌ>]Ê V>À`>ÊÛiÊ>`ÊÞÊÃ>V°ÊÌÀ>iLÀÞVÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÛi«iÌÊvÜÃÊÞÊÃ>V Û>ÃVÕ>ÀÃ>Ì°Ê 6>ÃVÕ}iiÃÃÊ >ÃÊ >ÃÊ LiiÊ ÃÕ}}iÃÌi`Ê ÌÊ VVÕÀÊ «ÃÌ>Ì>Þ]Ê >`Ê LiÊ >ÀÀÜìÀÛi`Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃ}Ê Î{Ê >`Ê 6 ,ÓÊ >ÛiÊ LiiÊ ìÃVÀLi`°Ê

`Ìi>Ê«ÀiVÕÀÃÀÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃ}Ê Î{]Ê6 ,ÓÊ>`Ê £ÎÎÊ>ÀiÊ>ÃÊÀi«ÀÌ i`ÊÌÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ,Ê>`Ê"ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊQnÓR°

3UMMARY >ÞÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃÊ >ÀiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê VÀVÊ v>>ÌÀÞÊ V`ÌÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ ,]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ `ViÃÊ vÊ Þ«Ý>Ê ÃÕVÊ >ÃÊ Ê ÌÀ>ÃVÀ«ÌÊ v>VÌÀÃ°Ê iÃ«Ìi ÌiÊ VÀi>Ãi`Ê Û>ÃVÕ>ÀÌÞÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ ,Ê ÃÞÛÌÃ]Ê ÌiÊ ,Ê ÌÊ ÃÊ Þ«ÝV° ,i«iÌÌÛiÊ VÞViÃÊ vÊ Þ«Ý>Ê >`Ê ÀiÝÞ}i>ÌÊ Ì}iÌiÀÊ ÜÌÊ Ý`>ÌÃÊ «À`ÕVi`Ê LÞÊ«>}VÞÌVÊViÃÊ«ÀÌiÊVÀVÊÝ`>ÌÛiÊÃÌÀiÃÃÊÜÌÊÌiÊVÀiÛÀiÌ vÊÌiÊÌ]Êi>`}ÊÌÊ}iiÀ>ÌÊvÊÀi>VÌÛiÊÝÞ}iÊÃ«iViÃÊÜÌÊÌiÊ«ÌiÌ>ÊÌ V>ÕÃiÊÌÃÃÕiÊ`>>}i°Ê >}iÃÊÊViÕ>ÀÊÝÞ}i>ÌÊÀi}Õ>ÌiÊÌÀ>ViÕ>ÀÊVVi ÌÀ>ÌÃÊvÊÌiÊÌÀ>ÃVÀ«ÌÊv>VÌÀÊ£α ÊÌ>ÌÊ>VÌÛ>ÌiÃÊ>Ê}iiÊ«À}À>Ê«iÀÃÃÛiÊ ÌÊ«iÀ«iÌÕ>ÌÊvÊÃÞÛÌÃ°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ

{Ê xÊ ÈÊ

iiÃÊ-]Ê iÊ iÀVµÊ ]Ê iÞÌÃÊÊÓää£®Ê}}iiÃÃ\Ê,i}Õ>ÌÀÃÊ>`ÊVV>Ê>««V> ÌÃ°Ê ViÊ*>À>V È£\ÊÓxÎqÓÇä iÕvi`Ê]Ê iÊ/]Êi}ÀÛÌVÊ-]Ê*ÌÀ>ÊÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ6 ®Ê>`ÊÌÃÊÀiVi«ÌÀÃ°Ê- Ê £Î\ÊqÓÓ -i}iÀÊ ,]Ê>Ê-]Ê ÛÀW>Ê]Ê*iÀÀÕââÊ ]Ê>ÀÛiÞÊ6-]Ê ÛÀW>ÊÊ£nÎ®Ê/ÕÀÊ ViÃÊÃiVÀiÌiÊ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊv>VÌÀÊÌ>ÌÊ«ÀÌiÃÊ>VVÕÕ>ÌÊvÊ>ÃVÌiÃÊvÕ`°Ê -ViVi Ó£\ÊnÎqnx iÀÀ>À>Ê ]ÊiÀLiÀÊ*]Êi ÕÌiÀÊÊÓääÎ®Ê/iÊL}ÞÊvÊ6 Ê>`ÊÌÃÊÀiVi«ÌÀÃ°Ê >ÌÊ i` ` \ÊÈÈqÈÇÈ iÀÀ>À>Ê ÊÓää{®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ\Ê >ÃVÊÃViViÊ>`ÊVV>Ê«À}ÀiÃÃ°Ê

`VÀÊ,iÛ Óx\Êxn£qÈ££ Ê/]ÊiÊ]ÊÌÊ]Ê*i½iÀÊ]Ê-ÌiÊ]ÊiÃiÌÊ Ê£x®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>ÊÃÕÀÛÛ>Êv>VÌÀÊvÀÊiÜÞÊvÀi`ÊÀiÌ>ÊÛiÃÃiÃÊ>`Ê>ÃÊ«V>ÌÃÊvÀÊ ÀiÌ«>ÌÞÊvÊ«Ài>ÌÕÀÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £\Ê£äÓ{q£äÓn


ÇÊ

nÊ

Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ £ÎÊ £{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ £nÊ £Ê

ÓäÊ

Ó£Ê

i>Ê ]Ê>Ê ]ÊÌÊ]Ê*ìÊ ]ÊiÃiÌÊ Ê£®Ê-iiVÌÛiÊ>L>ÌÊvÊ> ÌÕÀiÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÊiÃÌ>LÃi`ÊÕ>ÊÌÕÀÃÊvÜÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>V ÌÀÊÜÌ`À>Ü>°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ £äÎ\Ê£xq£Èx iÀLiÀÊ *]Ê VÕÀÌÀiÞÊ ]Ê Ü>ÃÊ ]Ê 9>Ê ]Ê iÞÌÊ ]Ê ÝÌÊ 6]Ê iÀÀ>À>Ê Ê £n®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀi}Õ>ÌiÃÊi`Ìi>ÊViÊÃÕÀÛÛ>ÊÌÀÕ}ÊÌiÊ«Ã «>Ì`ÞÃÌÊÎ½>ÃiÉÌÊÃ}>ÊÌÀ>Ã`ÕVÌÊ«>ÌÜ>Þ°Ê,iµÕÀiiÌÊvÀÊ£É ,Ê >VÌÛ>Ì°ÊÊ Ê i ÓÇÎ\ÊÎäÎÎÈqÎäÎ{Î "½ ÀÊ -]Ê-ViViÀÊ-]Ê``>Ê ]ÊiÃÀÊ]Ê,ÌiÀiÊ]ÊÊ]Ê >ÌÊ]Ê*LiÀÊ -]ÊÌiÀÊ ÊÓäää®Ê ÌÀÊvÊ>««ÌÃÃÊ`ÕÀ}Ê>}}iiÃÃÊLÞÊÃÕÀÛÛÊiÝ«ÀiÃÃÊ Êi`Ìi>ÊViÃ°ÊÊÊ*>Ì £xÈ\ÊÎÎqÎn ÀVÊ/]Ê ÛÀW>Ê]Ê-i}iÀÊ ,Ê££®Ê/ÕÀÃiVÀiÌi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊv>VÌÀÊ VÀi>ÃiÃÊVÞÌÃVÊ >Ó³Ê>`ÊÛÊ7iLÀ>`Êv>VÌÀÊÀii>ÃiÊÊÕ>Êi`Ìi>ÊViÃ° ÊÊ*>Ì £În\ÊÓ£ÎqÓÓ£ ÜÊ*]ÊÛ>Ê ÀVÊ]ÊìÊ6ÀiiÊ7]Ê6iÀiiÀÊ]Ê7iVÊ]Ê>i>>iÀÊ,]ÊÛ> ÃLiÀ}Ê67Ê£È®Ê «iÀ>ÌÛiÊivviVÌÊvÊ/ >«>]ÊL]Ê>`Ê6 ÊÊÌiÊvÀ> ÌÊvÊÌÕLÕ>ÀÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊvÊÕ>ÊVÀÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>ÊViÃÊÊ>ÊvLÀÊ>ÌÀÝ° ,iÊvÊÕÀ>ÃiÊ>VÌÛÌÞ°ÊÊ iÊ £ÎÓ\Ê££ÇÇq££nn />ÞÀÊ* ]Ê-Û>Õ>ÀÊ ÊÓääx®ÊÞ«Ý>Ê>`Ê>}}iiÃÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° ÕÀÀ "«Ê,iÕ>Ì £Ç\ÊÓÎqÓn >ÊÊ£x®Ê}}iiÃÃÊÊV>ViÀ]ÊÛ>ÃVÕ>À]ÊÀiÕ>Ì`Ê>`ÊÌiÀÊ`Ãi>Ãi° >ÌÊ i`Ê£\ÊÓÇqÎ£ ` >ÌiÃÊ "]Ê ÕÊ/]Ê Õ}ÌÞÊ]Ê7iÀÊ]Ê-Õ}Ê]Ê-i`ÃÊ ]Ê*i>`Ê ]Ê>ÌÌÊ ] >À«iÀÊ-ÊÓääÓ®Ê6 £ÈxL]Ê>ÊLÌÀÞÊÃ«ViÊÛ>À>ÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀ]ÊÃÊ`ÜÀi}Õ>Ìi`ÊÊÀi>ÊViÊV>ÀV>°Ê >ViÀÊ,iÃ ÈÓ\Ê{£ÓÎq{£Î£ iÛÞÊ*]ÊiÛÞÊ -]Ê7i}iÀÊ-]Ê`LiÀ}ÊÊ£x®Ê/À>ÃVÀ«Ì>ÊÀi}Õ>ÌÊvÊÌiÊÀ>ÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ}iiÊLÞÊÞ«Ý>°ÊÊ Ê i ÓÇä\Ê£ÎÎÎÎq£ÎÎ{ä iÛÞÊ -]Ê`LiÀ}Ê]ÊiÛÞÊ*Ê£Ç®Ê-iµÕiV}ÊvÊÌiÊÕ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi> }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®Ê Î½Ê ÕÌÀ>Ã>Ìi`Ê Ài}Ê 1/,®\Ê ÃiÀÛ>ÌÊ vÊ vÛiÊ Þ«Ý> `ÕVLiÊ, «ÀÌiÊL`}ÊÃÌiÃ°Ê VÊ «ÞÃÊVÌ> £ÎxÓ\Ê£ÈÇq£ÇÎ iÛÞÊ *]Ê iÛÞÊ -]Ê `LiÀ}Ê Ê £È®Ê *ÃÌÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê Ài}Õ>ÌÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊLÞÊÞ«Ý>°ÊÊ Ê i ÓÇ£\ÊÓÇ{ÈqÓÇxÎ >ÃÃÊ ]Ê,>ÌVvviÊ*ÊÓääÎ®ÊÊ«ÀÞÊ>`Ê>Ã«>À>}ÞÊÞ`ÀÝÞ>ÃiÃÊÊÌiÊL}V>Ê ÀiÃ«ÃiÊÌÊÌÀ>ViÕ>ÀÊ"Ó iÛiÃ°ÊÊ iÊ-V ££È\ÊÎä{£qÎä{ >>>Ê *]Ê iÊ ,]Ê />Ê 9]Ê 7ÃÊ ]Ê iLiÀÌÊ ]Ê >ÃiÊ -]Ê Ài}ÃiÊ 6]Ê iLiÃÌÀiÌÊ]ÊÕiÀÊ]Ê-Vvi`Ê ÊiÌÊ>ÊÓää£®Ê/>À}iÌ}ÊvÊ>«>ÊÌÊÌiÊÛÊ ««i`>ÕÊ ÕLµÕÌÞ>ÌÊ V«iÝÊ LÞÊ "ÓÀi}Õ>Ìi`Ê «ÀÞÊ Þ`ÀÝÞ>Ì°Ê -ViVi ÓÓ\Ê{Ènq{ÇÓ >`Ê ]ÊÀ>Ê]Ê7Ìi>ÜÊ]Ê*iiÌÊ ÊÓääÎ®Ê"ÝÞ}iì«iìÌÊÀi}Õ>ÌÊvÊ Þ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÃÊLÞÊ«ÀÞÊ>`Ê>Ã«>À>}ÞÊÞ`ÀÝÞ>Ì° ÕÀÊÊ ViÊÓÇä\Ê Çn£qÇä ÌÊ,]Ê iÀÊ7ÊÓääÎ®Ê/iÊÃÕLÌiÊÃìÊÌÊÞ«Ý>Ê`ÕVLiÊv>VÌÀÊ>«>®Ê Ài}Õ>Ì°Ê ÕÀÊÊ ViÊÓÇä\ÊÇ£qÇn

0ETER#4AYLOR L

ÓÓÊ iÜ} ÕÀ}iÊ/]Ê,ÕÌÜÃÊ]ÊiÌâiÊ ]Ê>`ÀiÞÊ]Êi>Ê7Ê£®ÊÌiÀiÕ £LiÌ>Ê >`Ê ÌÕÀÊ iVÀÃÃÊ v>VÌÀ>«>Ê ÃÌÕ>ÌiÊ Ê L`}Ê vÊ Þ«Ý>`ÕVLiÊ v>VÌÀ£°Ê ` ` {\Ê£xÈ£q£xÈÇ ÓÎÊ L>Ê ]Ê>ÃÌÀvÀ>ViÃVÊ ]Ê6iÃÃi>Ê]ÊÕÃÊ ]ÊiÀÞÊ7ÊÀ]Ê,iViÀÊ-ÊÓää£®Ê £Ê iÝ«ÀiÃÃÊ Ê i>}Ê ÜÕ`Ã\Ê £>«>Ê `ÕVÌÊ Ê «À>ÀÞÊ v>>ÌÀÞÊ ViÃÊLÞÊ/ >«>°ÊÊÊ*ÞÃÊ iÊ*ÞÃ Ón£\Ê £Ç£q£ÇÇ Ó{Ê Õ}Ê9]ÊÃ>>VÃÊ-]ÊiiÊ-]Ê/Ài«iÊ]ÊÕÊ`ÕVLiÊv>VÌÀÊ `ÕVÌÊLÞÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊÊÀÝVÊViÃÊÀiµÕÀiÃÊÀiVi«ÌÀÌiÀ>VÌ}Ê«À Ìiì«iìÌÊÕVi>ÀÊv>VÌÀÊ>««>Ê Ê>VÌÛ>Ì°Ê ViÊ ÎÇä\Ê£ä££q£ä£Ç ÓxÊ Õ}Ê9]ÊÃ>>VÃÊ-]ÊiiÊ-]Ê/Ài«iÊ]Ê iViÀÃÊÊÓääÎ®Ê£LiÌ>i`>Ìi`ÊÕ«Ài}Õ>ÌÊ vÊ £>«>Ê Û> >Ê >««> É "8ÓÊ «>ÌÜ>ÞÊ ìÌviÃÊ £Ê >ÃÊ >Ê VÀÌV>Ê Ê LiÌÜiiÊv>>ÌÊ>`ÊV}iiÃÃ°Ê- Ê £Ç\ÊÓ££xqÓ££Ç ÓÈÊ iÌâiÊ ]ÊÊ7]Ê>`ÀiÞÊ]Ê ÀÕiÊ ÊÓääÎ®Ê ÌÀVÊÝìÊ«>ÀÃÊÀ ÝVÊ ì}À>`>ÌÊ vÊ £>«>Ê LÞÊ LÌÊ vÊ «ÀÞÊ Þ`ÀÝÞ>ÃiÃ°Ê Ê Ê iÊ £{\ÊÎ{ÇäqÎ{n£ ÓÇÊ ->`>ÕÊ ]Ê Ê /]Ê ÀÕiÊ Ê Óää£®Ê ,i}Õ>ÌÊ vÊ ÌiÊ Þ«Ý>`ÕV LiÊ v>VÌÀÊ £>«>Ê LÞÊ ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ i`>ÌÀÃÊ ÌÀVÊ ÝìÊ >`Ê ÌÕÀÊ iVÀÃÃÊ v>VÌÀ>«>Ê Ê VÌÀ>ÃÌÊ ÌÊ ìÃviÀÀÝ>iÊ >`Ê «iÞ>ÀÃiÊ Ýì°Ê Ê Ê i ÓÇÈ\Ê ÎnäxqÎn££ ÓnÊ `ÀiÞÊ]Ê-VÕ>Ê]Ê/i}ÃÊ]Ê ÀÕiÊ ÊÓääÎ®Ê "Ê>`Ê/ >«>ÊÀii>Ãi`Ê vÀÊ>VÌÛ>Ìi`Ê>VÀ«>}iÃÊÃÌ>LâiÊ£>«>ÊÊÀiÃÌ}ÊÌÕLÕ>ÀÊ *£ÊViÃ°ÊÊ Ê*ÞÃÊ iÊ*ÞÃ Ón{\Ê {Îq{{È ÓÊ À>`ÃÊ -]Ê `Ài>ÃÊ ]Ê >VÊ ]Ê ÝÜiÊ ]Ê i`>Ê ]Ê *>i}Ê Ê ÓääÎ®Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃÃÊ Ê Õ>Ê >VÀ«>}iÃÊ ÃÊ κ ì«iìÌ\Ê-ÌÕìÃÊÕÃ}Ê>ìÛ ÀÕÃiÃÊiÝ«ÀiÃÃ}ÊÌiÊi`}iÕÃÊ κ ÊLÌÀÊκ >Ê>`Ê>Ê>ÃiÊìviVÌÛiÊvÀÊvÊ ÌiÊκ Ê>ÃiÊÓ°ÊÊ iÊ-V ££È\ÊÈÈxqÈÇ{ ÎäÊÊ >ÃÃÞÊ]Ê*>>ÞÊ]Ê ÕiÊ"]Ê vÊ]Ê*ÕÌiÀÊ7]Ê`ÃÌiÊÊ£n£®Ê,iÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ\Ê Ê `Ãi>ÃiÊ vÊ /Þ«VÞÌiÊ >VÀ«>}iÊ ÕÀi}Õ>Ì°Ê >ViÌÌ Ó\Ê nÎq n{Ó Î£Ê ÕÃÊ]Ê«ÃÞÊ* Ê£nn®Ê*iÌÞ«VÊ>>ÞÃÃÊvÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊ>`Ê«iÀ«iÀ>ÊL`Ê Þ«VÞÌiÃÊ Ã>Ìi`Ê vÀÊ «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ Î£\Ê £ÓÎäq£ÓÎn ÎÓÊ `L>`Ê -]Ê i`vÀÃÊ Ê £nx®Ê ÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊ Û>À>ÌÊ Ê ÃÞÛÌÃ°Ê V>Ê >VÀÃV«VÊ >`Ê VÀÃV«VÊ Ã}ÃÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ >VÌÛÌÞÊ >ÀiÊ Ã}vV>ÌÞÊ VÀÀi>Ìi`°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ Ón\ÊÇÇqnÈ ÎÎÊ 7>ÃÊ Ê£®Ê}}iiÃÃÊ>`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê,iÕ>Ì}ÞÊ"ÝvÀ`® În\Ê£äÎq££Ó Î{Ê VÊ ÊÓääÎ®Ê}}iiÃÃÊ>ÃÊ>ÊÌ>À}iÌÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕÊ Ã ÈÓÊ -Õ««ÊÓ®\ÊÈäqÈÇ ÎxÊ ÌâiÀ>`Ê"]Ê ÀiÃ>Ê Ê£x®Ê-ÞÛ>ÊiLÀ>iÊViÕ>ÀÌÞÊ>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞ°ÊÊ ,iÕÊ Ã x{\Êx££qx£x ÎÈÊ />ÞÀÊ* ÊÓääx®Ê-iÀÕÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ>ÀiÀÃÊ>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ>}}ÊÊ>ÃÃiÃÃiÌÊvÊÀiÕ


ÎÇÊ

ÎnÊ

ÎÊ {äÊ {£Ê {ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{Ê

>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ`Ãi>ÃiÊ>VÌÛÌÞÊ>`ÊÀiÃ«ÃiÊÌÊÌiÀ>«Þ°Ê,iÕ>Ì}ÞÊ"ÝvÀ`®Ê{{\ ÇÓ£qÇÓn ,iÞÊ]Ê ìÊ ]Ê+Õ>Ê7]Ê >ÞÊ]Ê7i>Ê]Êi}iÀÞÊ ]Ê ÀiÃ>Ê Ê£nn® >ÞÃÃÊvÊÌiÊÃÌ}VÊÛ>À>ÌÊvÊÃÞÛÌÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕ Î£\ÊxÈqÈÎ

i«ÃÊ]ÊÌÌiÊ9/]Ê>Ê-]Ê/>Õ>ÌiiÊ]ÊÊ/]Ê8ÕÊ7]ÊiÌ>iÊ]Ê->Ì>ÛÀÌ> -]Ê >ÃÃLiìÀÊÊ £n®Ê -ÞÛ>Ê}]Ê i`Ìi>Ê>`Êv>>ÌÀÞÊÕVi>À ViÊ«ÀviÀ>ÌÊÊÃÞÛ>ÊiLÀ>iÃÊÊ«ÃÀ>ÌVÊ>`ÊÀi>VÌÛiÊ>ÀÌÀÌÃ\ÊÊV«>À> ÌÛiÊµÕ>ÌÌ>ÌÛiÊÀ«iÌÀVÊÃÌÕ`Þ° ÀÊÊ,iÕ>Ì ÎÇ\Ê£Çäq£Çn 7>ÃÊ ]Ê7>ìÊ]Ê>««Ê*]Ê >iÊ ,Ê£n®ÊV>ÞÊÀi}Õ>Ìi`Êi`Ìi>Ê«ÀviÀ> ÌÊ>`ÊViÊì>ÌÊÊÕ>ÊÃÞÛÕ° ÊÊ*>Ì £xÓ\ÊÈ£qÇäÓ -Û>Õ>ÀÊ ]Ê>ÀÀÞÊ ]Ê*>i}Ê ÊÓää{®Ê`Õ>Ì}Ê>}}iiÃÃ\ÊÀiÊÛÃ°ÊiÃÃ° ÊÓÓ\ÊÇÓqÇÇ >>À>Ê- ]ÊÌ>Ê]Ê*>i}Ê Ê£®Ê iÜÊÛiÃÃiÃ]ÊiÜÊ>««À>ViÃ\Ê}}iiÃÃ >ÃÊ>ÊÌiÀ>«iÕÌVÊÌ>À}iÌÊÊÕÃVÕÃiiÌ>Ê`ÃÀìÀÃ° ÌÊÊ Ý«Ê*>Ì nä\ÊÓÎxqÓxä ->Ê ]Ê }i>Ê ]Ê >ÌiÀÊ *]Ê >Ê /]Ê ÀvvÀ`Ê ]Ê ,iiÀÃÊ ]Ê iÃi>Ê ]Ê ` ÕÌâÊ ]Ê >V>}Ê /]Ê 7ìÀÊ ,Ê £Î®Ê iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ «Ã«ÌÞÀÃiVÌ>} «ÀÌiÃ]Ê «>ÌiiÌìÀÛi`Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀ ]Ê >`Ê vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀ£ Ê ÃÌÕÊ ÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÃÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊiÜÃÊÀ>ÌÃÊÜÌÊ>`ÕÛ>ÌÊÀ ÃÌÀi«ÌVVV>ÊViÊÜ>Ê>ÀÌÀÌÃ° Ê ÊÛiÃÌÌ £\ÊxxÎqxÈx ,iiÀÃÊ ]Ê->Ê]Ê>vÞ>ÌÃÊ,]Ê >ÃiÊ*]ÊÕÕ>Ê]Ê>Ê/]Ê>V>}Ê/]Ê7ìÀ ,Ê££®Ê*À`ÕVÌÊvÊ«>ÌiiÌÊìÀÛi`Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ ÊV>Ê* ÉVÃÃ®Ê, >`ÊÕÀi>VÌÛiÊ* Ê iÊ«Þ«i«ÌìÊLÞÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÕ\Ê iÝ«ÀiÃÃ ÜÌÊi«>ÀÊL`}Ê>V`VÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀ£° Ê,iÕ>Ì £n\ÊÇq£Î VÊ ]Ê>À>Ê]ÊÃ>>Ê-]Ê->Ê,]Ê>ÃiÊ ]Ê >iÀÊ-]Ê*>ÃÊ,]Ê>iÃ ]Ê iiÌÌÊ]Ê*«iÊ,ÊiÌÊ>Ê£È®Êi«>ÌVÞÌiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀ°ÊÊVÞÌiÊi`>Ì} i`Ìi>Ê}À>ÌÊÊv>>ÌÀÞÊ>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊÎ\Ê£xÈÈq£xÇx >Û>Ê,]ÊÕÌÊ]Ê9iÊ/]Ê ÀÜÊ]Ê iÀÃiÊ Ê£x®Ê`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞ v>VÌÀÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀ®Ê LÞÊ /β Ê Ê ÃÞÛ>Ê vLÀL>ÃÌÃ° ÀÌÀÌÃ ,iÕÊÎn\Ê-Î{Î VÊ ]Ê>ÀÜÊ]Ê>iÃÊ]ÊiÌÊ *]Ê1iÀÊ ]Ê7}Ê7]Ê*«iÊ,]ÊiÀ À>À>Ê Ê £{®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀ°Ê Ê VÞÌiÊ `Õ>Ì}Ê i`Ìi> vÕVÌÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° ÊÕ £xÓ\Ê{£{q{£xÈ iiÊ--]ÊÊ9-]ÊÊ71]ÊÊ ]ÊÊ]Ê*>ÀÊ-]Ê Ê -]ÊÊ9ÊÓää£®Ê6>ÃVÕ>À i`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊiÛiÃÊÊÌiÊÃiÀÕÊ>`ÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ >Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° Ê Ý«Ê,iÕ>Ì £\ÊÎÓ£qÎÓ{ >Û>Ê,]Ê"ÃiÊ ]Ê-«iViÀÀiiÊ]Ê9iÊ/]Ê9iÊ/]Ê iÀÃiÊ ]Ê>V>Ê,7]Ê-i}iÀ ,]Ê ÛÀW>Ê]Ê ÀÜÊÊ£{®Ê6>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊv>VÌÀÉi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>V ÌÀÊ6*É6 ®\ÊVVÕÕ>ÌÊ>`ÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÕ>ÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÃÊ>`ÊÀiÕ> Ì`ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕi° Ê Ý«Êi` ` £nä\ÊÎ{£qÎ{È *>i}Ê ]Ê 9Õ}Ê -]Ê -Ì>ÀÊ ]Ê V ÃiÞÊ ,6]Ê i`>Ê ]Ê >Ê , Ê £n®

0ETER#4AYLOR L

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ xnÊ

xÊ

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

`Õ>ÌÊvÊ>}}iVÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊLÞÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ >«>Ê>`ÊÌiÀiÕ£ÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {£\Ê£Óxnq£ÓÈx >>À>Ê - ]Ê />ÞÀÊ * ]Ê ,iÕÃVÊ *]Ê >ÀiÊ ]Ê i`>Ê ]Ê >Ê , ]Ê *>i}Ê Ê Óää£®Ê ,>Ãi`Ê ÃiÀÕÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ iÛiÃÊ >ÀiÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ ìÃÌÀÕVÌÛiÊV>}iÊÊv>>ÌÀÞÊ>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {{\ÊÓäxxqÓäÈ{ i`>Ê]ÊÃ`>Ê9]ÊÀÃiÊ-]Ê">`>Ê9]Êi`>Ê ÊÓäää®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi >Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÃvÀÃÊ>`ÊÌiÀÊÀiVi«ÌÀÃÊÌ£]Ê ,]Ê>`ÊiÕÀ«£ÊÊÃÞÛ>Ê ÌÃÃÕiÃÊvÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ*>Ì ££\Ê{ÓÈq{ÎÎ *v>ìÀÊ ]Ê ÀÌiÊ ]Ê Ê ,]Ê 7iÃiÊ ]Ê ÀÃVÊ /]Ê iÃÃiÊ ]Ê À>iÀÊ /]Ê -ÜL`>Ê ÊÓää£®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊvÊi>ÌÞÊ >`ÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊÕ>ÊiiÊÌÃ°ÊÊ,iÕÊ Ã Èä\Ê£äÇäq£äÇÎ >ÌÀ>>Ê ]Ê -ÛÀ`ÃÊ ]Ê Ì>>ÃÃÕÊ ]Ê ÌÌiÀÊ ]Ê >ÀÀÃÊ ]Ê ÕÕÀ>ÃÊ ]Ê ÕÕÀ>ÃÊ Ê Óää£®Ê /iÊ >}}iVÊ «>ÌÜ>ÞÊ ºÛ>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÉv£ ,®ÀiVi«ÌÀ»Ê Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃÊ >`Ê ÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ*>Ì £{\Ê£ä£q£än

ÌÊ]ÊÊ]ÊÞ>Ê]Ê-Ê/]Êi`>Ê ]Ê"L>Ì>Ê]Ê>ÌÃÕÌÊ]Ê/Þ>>Ê 9]Ê">`>Ê9ÊÓääÎ®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÃvÀÃÊ>`ÊÌiÀÊÀiVi«ÌÀÃÊ>ÀiÊ iÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÕ>ÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊV>ÀÌ>}i°ÊÊÊ*>Ì £ÈÓ\Ê£Ç£q£n£ *ÕviÊ /]Ê *iÌiÀÃiÊ 7]Ê />Ê ]Ê iÌiÊ ,Ê Óää£®Ê /iÊ Ã«ViÊ Û>À>ÌÃÊ 6 £Ó£Ê >` 6 £n vÊÌiÊ>}}iVÊ«i«ÌìÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ ÃÌi>ÀÌÀÌVÊV>ÀÌ>}i°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {{\Ê£änÓq£änn ÃÌiÀÊ]Ê7i}iÀÊ,]Ê>ÃÃ>Ê]ÊÕÀÜÃ>Ê]ÊÀÌÊ]Ê>ÞÊ-]Ê ÃÌiÀÊ"ÊÓää{®Ê *ÞÃ}VÊÀiÃ«ÃiÃÊÌÊÞ«Ý>Ê>`Ê«V>ÌÃÊvÀÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÃÊÊÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊvÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ xä\Ê£äqÓÎ Õ`"iÃiÊ Ê £Çä®Ê "ÝÞ}iÊ ÌiÃÊ Ê ÃÞÛ>Ê vÕ`Ã° ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ £Î\Ê ÇÈq ÇÇÈ

ÌiÀ}ÌÊ *]Ê 7ÛiÊ *]Ê />ÞÀÊ *]Ê *>i}Ê ]Ê Ì>Ê Ê ÓääÓ®Ê 6 Ê Àii>ÃiÊ ÃÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ Ài`ÕVi`Ê ÝÞ}iÊ ÌiÃÃÊ Ê iÝ«iÀiÌ>Ê v>>ÌÀÞÊ >ÀÌÀÌÃ°Ê Ê

Ý«Ê,iÕ>Ì Óä\ÊÇqnäx ÌVÊ ]Ê7}Ê]Ê>Ê]Ê,ii`Ê]ÊÌÌiÊ ]Ê >L>>ÜÞÊÊÓääÓ®ÊÞ«Ý>`ÕVi`Ê «À`ÕVÌÊvÊÃÌÀ>ÊViìÀÛi`Êv>VÌÀÊ£Ê 8 £Ó®Ê>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊLÞÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {È\ÊÓxnÇqÓxÇ >ìÀÊ*]Ê ÀiÊ*]ÊÀiiÌÊ]ÊiÜÃÊ

ÊÓää£®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊÞ«Ý>`ÕV LiÊv>VÌÀÊ£>«>ÊLÞÊ>VÀ«>}iÃÊÊÌiÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÕ\Ê«V>ÌÃÊvÀÊÌ>À}iÌ }ÊvÊÌiÀ>«iÕÌVÊ}iiÃÊÌÊÌiÊv>i`ÊÌ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {{\Ê£x{äq£x{{ *iÌiÀÃÊ ]ÊÀÀÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >iÊ ,]ÊiÜÃÊ

]Ê7ÀÜÊ6,ÊÓää{®Ê/iÊÌÀ>ÃVÀ« ÌÊv>VÌÀÃÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ£>«>Ê>`Ê ÌÃ£ÊVV>âiÊÊÌiÊÞ«ÝVÊÃÞÛ ÕÊvÊv>i`ÊÌÃÊÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ xä\ÊÓ£qÓÈ >ÌÀ>>Ê ]Ê -ÛÀ`ÃÊ ]Ê >ÌiâÃÊ ]Ê Ì>>ÃÃÕÊ ]Ê *>«>â}ÕÊ ]Ê >ÌÌiÀÊ ]Ê >ÀÀÃÊ ]Ê ÕÕÀ>ÃÊ Ê ÓääÎ®Ê 1«Ài}Õ>Ìi`Ê Þ«Ý>Ê `ÕVLiÊ v>VÌÀ£>«>Ê >`Ê Ó>«>Ê«>ÌÜ>ÞÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃÊ/iÀ x\Ê,£Îq Óä£


ÈÎÊ iÀÃiÊ ]ÊÕÌÊ]Ê i}iÊ,]ÊÀ}>iÊ*]Ê9iÊ]Ê ÀÜÊ]Ê>Û>Ê,Ê£®ÊÞ«Ý>Ê >Õ}iÌÃÊ VÞÌiÊ ÌÀ>ÃvÀ}Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀLiÌ>Ê /LiÌ>®Ê >`Ê £®`ÕVi`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ ÃiVÀiÌÊ LÞÊ Õ>Ê ÃÞÛ>Ê vLÀL>ÃÌÃ°Ê Ê Ý«Ê Õ ££x\Ê£ÇÈq£nÓ È{Ê ÌÌiÞÊ ]Ê 7iLLÊ ]Ê 7>ÌÃÊ ]Ê ÌÊ ]Ê Õ>ÀÊ ]Ê iÌÊ ]Ê ÀiiÌÊ ]Ê ÀiViÞÊ* ÊÓäää®Ê*>ViÌ>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ*®Ê`ÕViÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®Ê ÃiVÀiÌÊ vÀÊ ÕVi>ÀÊ ViÃÊ >`Ê ÃÊ ViÝ«ÀiÃÃi`Ê ÜÌÊ 6 Ê Ê ÃÞÛ>ÊvÕ`°Ê Ê Ý«ÊÕ ££\Ê£nÓq£nn ÈxÊ Õ`Ê7]Ê/ÃÊ ]Ê >Ê]Ê*iÌÌÌÊ,]Ê/>ÃÊ,]Ê>ÞÜ>À`Ê ]Ê>ÞÊÊÓääÎ®Ê 6i}vLÊ }iiÊ VÕÌÊ ViÊ `Ã«>ÞÊ Ài`ÕVi`Ê «>Ì}ÞÊ >`Ê ÃÞÛ>Ê >}}iiÃÃÊ Ê LÌÊ >Ì}i`ÕVi`Ê >`Ê V>}i`ÕVi`Ê ìÃÊ vÊ >ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ {n\Ê ÓÈÈäqÓÈÈ ÈÈÊ 8ÕÊ]Ê `Ü>À`ÃÊ]Ê >iÀÊ-]Ê*ÀiÛÊ,]Ê>VÃÊ ]ÊÌ>>ÃÕÊ ÊÓääÎ®Ê ÃÌÀLÕÌÊ vÊÞ«>ÌVÊÛiÃÃiÃÊÊÀ>Ê>`Ê>ÀÌÀÌVÊÕ>ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÃ°ÊÊ,iÕÊ Ã ÈÓ\Ê £ÓÓÇq£ÓÓ ÈÇÊ *>>ÛiÊ]Ê>ìÊ]Ê*>ÀÌ>iÊ/]ÊÕÃÃ>Ê]ÊÊ/]Ê,ÃÌ>Ê]ÊÌ>Ê]ÊÌÌiÊ 9/Ê ÓääÓ®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ Ê >`Ê Ê >`Ê ÌiÀÊ 6 ,ÓÊ >`Ê ÎÊ ÀiVi«ÌÀÃÊÊL`Ê>`ÊÞ«>ÌVÊÛiÃÃiÃÊÊi>ÌÞÊ>`Ê>ÀÌÀÌVÊÃÞÛÕ°ÊÊ,iÕ>Ì Ó\ÊÎq{x ÈnÊ 7>ÕiÊ]Ê >}>Ã>Ê]ÊÃÜ>Ì>Ê/]ÊÃ>Ê]Ê9ÃÊ-ÊÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃÃÊ>`ÊV> â>ÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ ÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕi°ÊÊ ,iÕ>Ì Ó\ÊÎ{qÎn ÈÊ 7>À`Ê ]Ê 7>}Ê 79]Ê iÛ>Ê -]Ê +ÕÊ 9]Ê ÀLìÊ ]Ê *ÀÌV>ÀìÃÊ ,"]Ê ÕÊ /]Ê -Õ}Ê]Ê7>iÊ ]Ê*iÀÀÊ,ÊiÌÊ>ÊÓää{®Ê6 £ÈxL]Ê>ÊLÌÀÞÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê }ÀÜÌÊv>VÌÀÊÃ«ViÊÛ>À>Ì\ÊiV>ÃÊvÊ>VÌ]ÊÊÛÛ ivviVÌÊÊ>}}iiÃÃÊ>`Ê i`}iÕÃÊ«ÀÌiÊiÝ«ÀiÃÃ°Ê >ViÀÊ,iÃ È{\ÊÇnÓÓqÇnÎx ÇäÊ 9>ÀìÊ 9]Ê -ÜÜÃÊ 8Ê Óää£®Ê 1Ì>}}Ê ÌiÊ ÀL Ê Ã}>}Ê iÌÜÀ°Ê >ÌÊ ,iÛÊ Ê iÊ Ó\Ê£ÓÇq£ÎÇ Ç£Ê ÕÃ>`>Ê ]Ê "ÌÃÕ>Ê /]Ê >ÌÃÕÊ ]Ê À>Ê /]Ê Ã>Ê ]Ê >ÌÊ /Ê £Î®Ê ÕÀi>VÌÛiÊ Õ>Êi«ìÀ>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ ®ÊÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛ>ÊvÕ`Ã°Ê ««Ê-ii }i>Ê>>ÊÃÃ ÈÇ\ÊnxqnÈx ÇÓÊ >À>>ÌÊ ]Ê 9>Ê ]Ê *ÃÌÊ ,]Ê *>>ÞÊ -Ê £Î®Ê ÞÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ê ÃÞÛ>Ê iLÀ>iÃÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕÊ Ã xÓ\Ê nÇäqnÇx ÇÎÊ ->ÌÊ]ÊÕVÊ-]Ê-i>Ì>Ê]Ê>LÕÞ>>Ê9]Ê>Ê]Ê>Ê9ÊÓää£®ÊÛÛi iÌÊvÊ ÀL ÓÊÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛ>ÊViÊ}ÀÜÌ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {{\ÊÓÈäqÓÈx Ç{Ê -VÌÌÊ ]ÊÀ>ÌÊ*]Ê LÊ]Ê>ÃLÕÀÞÊ]Ê7iÀÊ ]Ê>VÃÊ,ÊÓääÓ®Ê ÃÌÌÕÌÛiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ >}«iÌ£Ê >`Ê ÓÊ >`Ê `Õ>ÌÊ vÊ ÌiÀÊ iÝ«ÀiÃÃÊ LÞÊ v>>ÌÀÞÊ VÞÌiÃÊ Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃÊ ÃÞÛ>Ê vLÀL>ÃÌÃ°Ê Ê ,iÕ>Ì Ó\Ê ÓÎäqÓÎ ÇxÊ À>Û>iÃiÊ ]Ê*iÌÌÌÊ,]ÊiiÊ,]Ê>`ÀiÊ,]Ê>}Ê ]Ê/Ã>ÞÊ]Ê>Ã«>ÀÊ]Ê`À}Ê ]Ê `À}Ê -,]Ê "iÌÌ}iÊ *Ê ÓääÎ®Ê }«iÌ£Ê ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê ÌiÊ ÃÞÛÕÊ vÊ

0ETER#4AYLOR L

ÇÈÊ

ÇÇÊ

ÇnÊ

ÇÊ

näÊ

n£Ê

nÓÊ

«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÃÊ`ÕVi`ÊLÞÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ>«>°ÊÊ ,iÕÊ Ã ÈÓ\Ê£ääq£äÇ i ÕÃÊ]Ê iÊ9]Ê ÃÃÌ>Ê/]Ê iÊ]Ê/>ÃÊ7]ÊÊ* ÊÓääÎ®Ê/iÓÊÀiVi«ÌÀÊ ÌÞÀÃiÊ>Ãi]Ê>Ê>ÀÊi`>ÌÀÊvÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ>«>`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊ ÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {n\ÊÓ{È£qÓ{Ç£ ->À>À>Ê-]Ê6Ê6]Ê ÀÃÊ]Ê>iÃÊ]ÊVÊ ÊÓääÓ®Ê vviÀiÌ>ÊiÝ«ÀiÃ ÃÊvÊÌiÊ>}}iVÊ/iÊÀiVi«ÌÀÊv>ÞÊÊ>ÀÌÀÌVÊ>`ÊÀ>ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕi°ÊÀÌÀ ÌÃÊ,iÃ {\ÊÓä£qÓän i>ÀÊ1]ÊÀÃÃÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ]Ê,iiViÊ,]Ê iÀÞÊ*]ÊiÃÊ*]Ê6i>iÊ ÊÓääÎ®Ê} «iÌÃ]Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÃ]Ê>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀ«}ÞÊÊi>ÀÞÊ>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕ>Ì Îä\Ê ÓÈäqÓÈn ÀiiÀÊ ]Ê >ÕÃÃÊ ]Ê ,Ã>ÕÊ 7Ê £x®Ê À`>ÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀiVi«ÌÀ£ÊvÌ£®Ê>`ÊÌÃÊ}>`ÊÃÕ}}iÃÌÃÊ>Ê«>À>VÀiÊÀi}Õ>ÌÊvÊÕÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊìÛi«iÌ°Ê iÛÊ Þ Óä{\ÊÓÓnqÓÎ >ÌÌiÜÃÊ7]ÊÀ`>Ê /]Ê>ÛÊ]ÊiÃÊ ]Ê «i>`Ê ]ÊiÃV>Ê,Ê££®ÊÊ ÀiVi«ÌÀÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊV ÊÃ>Ìi`ÊvÀÊ>Ê««Õ>ÌÊvÊiÀVi`Ê«ÀÌÛiÊi> Ì«iÌVÊViÃÊ>`ÊiÝLÌ}ÊVÃiÊ}iiÌVÊ>}iÊÌÊVÌ°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- nn\Ê äÓÈqäÎä 9>>}ÕVÊ /*]Ê ÕÌÊ ]Ê Ê ,]Ê ÀiÌ>Ê ]Ê ,ÃÃ>ÌÊ Ê £Î®Ê £]Ê >Ê vÌÀi>Ìi`Ê ÀiVi«ÌÀÊ ÌÞÀÃiÊ >ÃiÊ ÃÊ >Ê i>ÀÞÊ >ÀiÀÊ vÀÊ i`Ìi>Ê ViÊ «ÀiVÕÀÃÀÃ°Ê iÛi«iÌÌ ££n\Ê{nq{n ,Õ}iÀÊ ]Ê ÕÀi>Ê ]Ê 7>Ûi>ÕÃÊ ]Ê Ê ]Ê 9>>}`>Ê ]Ê À}iÀÊ]Ê*iÌâiL>ÕiÀÊ*]Ê-iÊ-]ÊiViÀÊ*ÊiÌÊ>ÊÓää{®Ê `Ìi>Ê«ÀiVÕÀÃÀÊViÃÊ ÊÌiÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ ,iÕ xä\ÊÓ£xÇqÓ£ÈÈ

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS %LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA 5NITOF'ENERAL0ATHOLOGYAND)MMUNOLOGY $EPARTMENTOF"IOMEDICAL3CIENCESAND "IOTECHNOLOGY 5NIVERSITYOF"RESCIA 6IALE%UROPA "RESCIA )TALY

)NTRODUCTION i`ÀÌVÊViÃÊ ®Ê>ÀiÊ«ÀviÃÃ>Ê>Ì}i«ÀiÃiÌ}ÊViÃÊÜÌÊ>ÊÕµÕiÊ>LÌÞÊÊ `ÕV}Ê/Ê>`Ê ÊViÊÀiÃ«ÃiÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊÕiÊÌiÀ>ViÊQ£]ÊÓR°Ê ÊÀiÃìÊÊ>Ê >ÌÕÀiÊÃÌ>ÌiÊÊ«iÀ«iÀ>ÊÌÃÃÕiÃÊÜiÀiÊÌiÞÊiÝiÀÌÊ>ÊÃiÌiÊvÕVÌÊvÀÊV }Ê>Ì}iÃ°Ê1«ÊVÀL>ÊVÌ>VÌÊ>`ÊÃÌÕ>ÌÊLÞÊv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃ] Ê Õ«Ì>iÊ >Ì}iÃ]Ê ÕìÀ}Ê >Ê «ÀViÃÃÊ vÊ >ÌÕÀ>Ì]Ê >`Ê ÌÀ>vvV Û> ÌiÊ >vviÀ iÌÊÞ«>ÌVÃÊÌÊÌiÊ/ÊViÊ>Ài>ÊvÊÌiÊ`À>}ÊÞ«ÊìÊÌÊÌ>ÌiÊÕi ÀiÃ«ÃiÃÊQÎ]Ê{R° Ê >ÀiÊ >Ê iÌiÀ}iiÕÃÊ ««Õ>ÌÊ Ê ÌiÀÃÊ vÊ À}]Ê À«}Þ]Ê «i ÌÞ«i]Ê>`ÊvÕVÌÃÊQxR°ÊÊÕ>Ã]ÊÌÀiiÊ>ÊÌÞ«iÃÊvÊ ÊV>ÊLiÊìÌvi`\Ê£®Ê >}iÀ>ÃÊ ViÃ]Ê ÀiÃìÌÊ Ê i«Ìi>ÆÊ Ó®Ê ÌiÀÃÌÌ>Ê ]Ê V>âi`Ê Ê «iÀ«iÀ>Ê ÌÃÃÕiÃÊVÕ`}ÊìÀ>®ÆÊ>`ÊÎ®Ê«>Ã>VÞÌ`Ê ]Ê«ÀiviÀiÌ>ÞÊV>âi`ÊÊÃiV `>ÀÞÊ Þ«`Ê ÌÃÃÕiÃ°Ê /ÜÊ >Ê VÀVÕ>Ì}Ê Õ>Ê L`Ê Ê ÃÕLÃiÌÃÊ V>Ê Li `ÃÌ}ÕÃi`ÊÊÌiÊL>ÃÃÊvÊ`vviÀiÌ>ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÃÕÀv>ViÊ>ÀiÀÃ\ÊqÊ ££V³ ,³ Þi`Ê ]Ê >`Ê qÊ ££VqÊ Ó³Ê >`Ê {³ «>Ã>VÞÌ`Ê °Ê*>Ã>VÞÌ`Ê ÊÜiÀiÊ«ÀiÛÕÃÞÊÜÊ>ÃÊÌiÀviÀÊ ®«À`ÕV}ÊViÃÊ ÃViÊ ÌiÞÊ >ÀiÊ ÌiÊ >Ê «À`ÕViÀÊ vÊ ÌÞ«iÊ Ê ÃÊ QÈR°Ê /iÊ ÌÜÊ ÃÕLÃiÌÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ > `vviÀiÌÊ«>iÊvÊ«>ÌÌiÀÊÀiV}ÌÊÀiVi«ÌÀÃÊ>`ÊÌiÀivÀiÊÀiÃ«`ÊÌÊ`vviÀiÌÊ «>Ì}i>ÃÃV>Ìi`ÊiVÕ>ÀÊ«>ÌÌiÀÃÊQx]ÊÇ]ÊnR° Ê«>ÞÊ>Ê«ÛÌ>ÊÀiÊÊÌiÊÃiÌÊ>`ÊÀi}Õ>ÌÊvÊ>`>«ÌÛiÊÕiÊÀiÃ«ÃiÃ° Ê VÌÀÊ /£É/ÓÊ «>Àâ>ÌÊ >`Ê ÌiÊ ÃÌ>ÌiÊ vÊ ÌiÀ>ViÊ ÌÊ ÃivÊ >Ì}iÃÊ >`Ê >iÀ}iÃÊQÓ]ÊR°Ê>ÌÕÀiÊ Ê>ÞÊ`ÕViÊÀi}Õ>ÌÀÞÊ/ÊViÃ]ÊÌÕÃÊ«ÀÌ}ÊÌiÀ >Vi]ÊÜiÀi>ÃÊ>ÌÕÀiÊ ÊÃÌÕ>ÌiÊivviVÌÀÊ/ÊViÃ]ÊÃÕ««ÀÌ}ÊÕÌÞÊQÓ]Ê£äR°Ê ÌÕ}ÊÌiÊ«À>ÀÞÊL}V>ÊvÕVÌÊvÊ ÊÃÊÌiÊÌ>ÌÊvÊÃ«iVvVÊÕiÊ ÀiÃ«ÃiÃ]Ê Ê Ã>ÀiÊ ÜÌÊ ÌiÀÊ «>}VÞÌiÃÊ ÌiÊ >LÌÞÊ ÌÊ Ài}Õ>ÌiÊ v>>ÌÀÞ ÀiÃ«ÃiÃÊ ÌÀÕ}Ê ÌiÀÊ >LÌÞÊ ÌÊ Àii>ÃiÊ VÞÌiÃÊ >`Ê ViiÃ]Ê Ê L>VÌiÀ> >`ÊÀi}Õ>ÌiÊ>}}iiÃÃÊ}°Ê£®ÊQ££q£xR°


%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

&IGURE 2EGULATORYROLEOFDENDRITICCELLS$# ININFLAMMATIONANDIMMUNITY$# ONTHEBASISOFTHE ACTIVATIONSIGNALSTHATTHEYENCOUNTER ARECAPABLEOFDELIVERINGDIFFERENTSIGNALSTHATREGULATE THEACTIVATIONOFSEVERALEFFECTORCELLS

$#PRODUCEPRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORS Ê >ÛiÊ >Ê iÝÌÀ>À`>ÀÞÊ V>«>VÌÞÊ ÌÊ «À`ÕViÊ L>VÌÛiÊ iVÕiÃÊ Ì>ÌÊ >VÌÊ Ê > >ÕÌVÀiÊ>`ÉÀÊ«>À>VÀiÊ>iÀ°Ê/iÊVÞÌiÊiÕÊÌ>ÌÊV>À>VÌiÀâiÃÊÌiÊV> VÀiÛÀiÌÊ >vviVÌÃÊ ÌiÊ «iÌÞ«iÊ >`Ê vÕVÌÊ vÊ >Ì}i«ÀiÃiÌ}Ê ViÃÊ «ÀiÃiÌÊ>ÌÊÌiÊ«>Ì}V>ÊÃÌi°ÊÀÊÃÌ>Vi]ÊÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ«Àv>>ÌÀÞ >}ÃÌÃ]Ê ÃÕVÊ *-Ê ÀÊ ÌiÀiÕ£Ê £®Ê >`Ê ÌÕÕÀÊ iVÀÃÃÊ v>VÌÀα Ê / α ®]Ê V>ÃÃVÊ >VÌÛ>Ìi`Ê Ê ®Ê >VµÕÀiÊ >Ê >ÌÕÀiÊ «iÌÞ«iÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ ÌiÊ >LÌÞÊ ÌÊ «ÀÌiÊ /£Ê ÀiÃ«ÃiÃÊ >`Ê ÌÊ Àii>ÃiÊ v>>ÌÀÞÊ ViiÃ°Ê

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

ÛiÀÃiÞ]ÊÌiÊÃÕÌ>iÕÃÊ«ÀiÃiViÊvÊ«ÀÊ>`Ê>Ìv>>ÌÀÞÊÃ}>ÃÊ«ÀÌiÃ >Êº>ÌiÀ>ÌÛi»ÊÃÌ>ÌiÊvÊ>VÌÛ>ÌÊ>ÌiÀ>ÌÛiÞÊ>VÌÛ>Ìi`Ê ]Ê ®Êìvi`ÊLÞÊ >Ê`ÃÌVÌÊVÞÌiÊ«ÀviÊ>`ÊÃ«iVvVÊvÕVÌÃÊQ£È]Ê£ÇR°Ê ÛiÊÌÕ}ÊÌiÊVÌÀ LÕÌÊ vÊ Ê ÌÊ >}}iiÃÃÊ >ÃÊ ÃÊ v>ÀÊ LÌ>i`Ê Ìi`Ê >ÌÌiÌ]Ê iÝ«iÀiÌ> iÛìViÃÊ`V>ÌiÊÌ>ÌÊ Ê>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLÌÊ«ÀÊ>`Ê>Ì>}}iVÊi`>ÌÀÃ Ê ÛÌÀÊ>` ÊÛÛ° Þi`Ê ÊÀii>ÃiÊÃiÛiÀ>ÊVÞÌiÃÊi`Üi`ÊÜÌÊ`ÀiVÌÊÀÊ`ÀiVÌÊ«À >}}iVÊ «À«iÀÌiÃ]Ê VÕ`}Ê / α ]Ê È]Ê >`Ê ÌÀ>ÃvÀ}Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀβ /β ®ÊQ£n]Ê£R°Ê"ÊÌiÊÌiÀÊ>`]Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊ£Ó°Ê/ÃÊVÞÌi]Ê>ÊiÞÊÀi}Õ> ÌÀÊvÊÕiÊ«ÀViÃÃiÃÊÀiÛiÜi`ÊÊQÓäR®]ÊÃÊi`Üi`ÊÜÌÊ>Ì>}}iVÊ«À« iÀÌiÃÊQÓäR°Ê£ÓÊ«À`ÕVÌÊì«i`ÃÊÕ«ÊÃÕLÌÞ«iÊ>`ÊÃÌ>ÌiÊvÊ>ÌÕÀ>ÌÊvÊ Ê >`ÊÃÊviÞÊÀi}Õ>Ìi`ÊLÞÊÌiÊVÞÌiÊiÕ]ÊLi}Ê«ÌiÌÞÊÃÌÕ>Ìi`ÊLÞÊ γ QÓäR°ÊÀÊÃÌ>Vi]Ê ÊÀii>ÃiÊ}Ê>ÕÌÃÊvÊ£Ó]ÊÜiÀi>ÃÊ£ÓÊiÝ«ÀiÃÃÊ ÃÊV«iÌiÞÊ>LÃi`ÊÊ °ÊÞi`Ê ÊVÃÌÌÕÌÛiÞÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÃÊ £n]Ê>ÊVÞÌiÊÌ>ÌÊÃ>ÀiÃÊL}V>Ê>VÌÛÌÞÊÜÌÊ£Ó]ÊVÕ`}Ê>Ì>}}iVÊ «À«iÀÌiÃÊQÓ£R° Ê>ÀiÊ>Ê«ÀÌ>ÌÊÃÕÀViÊvÊViiÃ°Ê iiÃÊ>ÀiÊ>Ê>À}iÊv>ÞÊvÊ ViÌ>VÌVÊ«ÀÌiÃÊ`ÃÌÀLÕÌi`ÊÊvÕÀÊÃÕLv>iÃÊQÓÓR°Ê iiÃÊvÊÌiÊ 8

ÃÕLv>ÞÊ V>À>VÌiÀâi`Ê LÞÊ ÌiÊ «ÀiÃiViÊ vÊ >Ê ,Ê >Ê >V`Ê ÌvÊ «ÀÌi >}}iiÃÃ]Ê ÌiÊ ÃÌÊ Ài«ÀiÃiÌ>ÌÛiÊ iLiÀÊ Li}Ê 8 n°Ê "Ê ÌiÊ ÌiÀÊ >`]

,qÊ 8 ÊViiÃÊ 8 £ä]Ê 8 ]Ê 8 {]Ê>`Ê 8 £{®ÊLÌÊ>} }iiÃÃÊQÓÎR°Ê}>]ÊÞi`Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊLÌÊ«À>}}iVÊ>ÞÊ 8 n]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ 8 £]Ê 8 Ó]Ê 8 Î]Ê 8 x]Ê >`Ê 8 Ç®Ê >`Ê >Ì>}}iVÊ 8 ]Ê 8 £ä®ÊViiÃÊQ£Ó]Ê£n]ÊÓ{qÓÈR°ÊÞi`Ê Ê>ÃÊ«À`ÕViÊ

Ó£]Ê >ÊViiÊvÊÌiÊ

ÊÃÕLv>ÞÊÌ>ÌÊ«ÃÃiÃÃiÃÊ>}ÃÌ>ÌVÊ«À«iÀÌiÃÊQÓÇ]ÊÓnR°

ÛiÊ ÌÕ}Ê `vV>ÌÃÊ Ê ÌiÊ L>>ViÊ LiÌÜiiÊ «ÀÊ >`Ê >Ì>}}iV i`>ÌÀÃÊ>ÞÊìVìÊÌiÊ>}}iVÊLi>ÛÕÀÊvÊ ]ÊÜiÊ>ÛiÊLÃiÀÛi`ÊÌ>ÌÊ LÌÊÕ>Ê Ê>`Ê>ÌÕÀiÊ Ê`ÊÌÊiÝiÀÌÊ>ÊÃ}vV>ÌÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞ Ê ÛÌÀ >` Ê ÛÛÊ Q£ÎR°Ê Ê VÌÀ>ÃÌ]Ê L`«ÕÀvi`Ê Þi`Ê Ê >`Ê VÞÌi ìÀÛi`Ê Ê >ÌiÀ>ÌÛiÞÊ >ÌÕÀi`Ê Ê ÌiÊ «ÀiÃiViÊ vÊ >Ìv>>ÌÀÞÊ iVÕiÃÊ Q°i°ÊV>VÌÀ]Ê«ÀÃÌ>}>`Ê ÓÊ* Ó®]ÊÀÊ£äRÊÃiVÀiÌiÊ}Ê>ÕÌÃÊvÊÌiÊ«À ÌÌÞ«VÊ>}}iVÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ6 ®ÊQ£ÎR°Ê VVÀ`}Þ]Ê Ê`Ã«>ÞÊ>Ê«ÌiÌÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞ ÊÛÛ Ì>ÌÊÃÊ>«iÀi`Ê LÞÊ iÕÌÀ>â}Ê >Ì6 Ê >ÌLìÃÊ ÀÊ LÞÊ ÌiÊ ÌÞÀÃi>ÃiÊ 6 Ê ÀiVi«ÌÀÊ LÌÀÊ-1x{£ÈÊQ£ÎR°ÊÌ}iÌiÀ]ÊÌiÃiÊÀiÃÕÌÃÊ`V>ÌiÊÌ>ÌÊ Ê`ÕViÊ>} }iiÃÃÊÊÛÛ >ÞÊÌÀÕ}ÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊ6 °ÊÃÊiÌi`Ê>LÛi]ÊÌiÊ >ÌiÀ>ÌÛiÊ>VÌÛ>ÌÊvÊÞi`Ê Ê`À>>ÌV>ÞÊ«>ÀÃÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊ>Ì >}}iVÊ £Ó°Ê Ê VÌÀ>ÃÌ]Ê £äÊ >`Ê * Ó Õ«Ài}Õ>ÌiÊ ÌiÊ «À`ÕVÌÊ vÊ ÌiÊ >ÌÕÀ>Ê >}}iiÃÃÊ LÌÀÊ ÌÀLÃ«`£Ê /-*£®Ê Ê Ê QÓR°Ê /iÀivÀi]Ê iÊ ]Ê >ÃÊ Ê >ÞÊ iÝ«ÀiÃÃÊ LÌÊ «ÀÊ >`Ê >Ì>}}iVÊ VÞÌiÃ°Ê ÜiÛiÀ]ÊÌiÊÊÛÛÊ«À>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊvÊ ÊÀi«ÀÌi`ÊÊÕÀÊÃÌÕ`ÞÊÃÕ} }iÃÌÃÊÌ>Ì]Ê>ÌÊi>ÃÌÊÕìÀÊìvi`ÊiÝ«iÀiÌ>ÊV`ÌÃ]ÊÌiÊL>>ViÊvÊÌiÃiÊÌÜ


&IGURE $IFFERENTANGIOGENICBEHAVIOUROFCLASSICALLYACTIVATED#! $# ANDALTERNATIVELYACTIVATED !! $# $#)MMATURE$#I$# ACTIVATEDBYPRO INFLAMMATORYPLUSANTI INFLAMMATORYSIG NALSMATURETO!! $#ANDEXPRESSHIGHLEVELSOFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'& THUSEXERTINGAPOTENTANGIOGENICACTIVITYINVIVO)NCONTRAST #! $#EXPRESSTHEANTI ANGIO GENIC), WITHAPOSSIBLENEGATIVEIMPACTONTHENEOVASCULARISATIONPROCESS

>VÌÛÌiÃÊv>ÛÕÀÃÊ>}}iiÃÃÊ}°ÊÓ®°Ê-ViÊÌiÊÀiÃÕÌÊ«>ÃiÊvÊv>>ÌÊ ÃÊV>À>VÌiÀÃi`ÊLÞÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ>Ìv>>ÌÀÞÊÃ}>Ã]ÊÜiÊ«À«ÃiÊÌ>ÌÊ Ê>ÞÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌÃÊ«ÀViÃÃÊLÞÊ«ÀÌ}ÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊÛ> >ÊVÀi>Ãi Ê6 Ê«À`ÕVÌÊ«>À>ii`ÊLÞÊ£ÓÊ`ÜÀi}Õ>Ì°ÊÌiÀ>ÌÛiÞÊ«>ÀÃ}Ê Ã}>ÃÊ>ÀiÊ>ÃÊ«À`ÕVi`ÊÕìÀÊ`vviÀiÌÊ«>Ì}V>ÊV`ÌÃ]ÊVÕ`}ÊVÀV v>>ÌÊ>`ÊV>ViÀ°Ê/ÕÃ]Ê Ê>ÞÊÀi«ÀiÃiÌÊ>ÊÃÕÀViÊvÊ>}}iVÊv>V ÌÀÃÊÊ>ÊÌiÃiÊÃiÌÌ}Ã°Ê,iViÌÊLÃiÀÛ>ÌÃÊ>ÛiÊVvÀi`ÊÌiÊ>LÌÞÊvÊ VÞÌiìÀÛi`Ê ÊÌÊÃiVÀiÌiÊ6 ÊÜiÊ>ÌÕÀi`ÊÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ/ α É*-Ê>`Ê * ÓÊ QÎäR°Ê Ã]Ê ££V³Ê Ê >ÛiÊ LiiÊ ÃÜÊ ÌÊ i`>ÌiÊ ÌiÊ 6 ì«iìÌ


Û>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊÊÀi>VÌÛiÊÞ«ÊìÃÊQ£xR°ÊÕÀÌiÀÀi] ÊÛÛ iÝ«ÀiÃÃÊvÊ 6 ÊLÞÊÞi`Ê Ê>ÃÊLiiÊLÃiÀÛi`ÊÊÃÊL«ÃiÃÊvÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊi«ÀÃÞ QÎ£]ÊÎÓRÊ>`ÊÊÕÀiÊ ÊQ£{R° *>Ã>VÞÌ`Ê Ê>ÀiÊ>ÊÀ>ÀiÊÃÕLÃiÌÊvÊ Ê>`ÊÌiÊ>ÊÃÕÀViÊvÊ α ÊÀiÛiÜi`Ê Ê QÎÎR®°Ê α Ê LÌÃÊ i`Ìi>Ê ViÊ ÌÌÞÊ >`Ê ÃÌÕ>ÌiÊ ÌiÊ «À`ÕVÌÊ vÊ

,qÊ 8 ÊViiÃÊQÎ{R°ÊVVÀ`}Þ]Ê>VÌÛ>Ìi`Ê«>Ã>VÞÌ`Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊÌiÊ >Ì>}}iVÊViiÃÊ 8 Ê>`Ê 8 £äÊQÎxR°ÊÜiÛiÀ]Ê>ÃÊLÃiÀÛi`ÊvÀ Þi`Ê ]Ê >VÌÛ>Ìi`Ê «>Ã>VÞÌ`Ê Ê >ÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ ÌiÊ «À>}}iVÊ 8 n QÎxRÊ>`ÊÌÕÕÀìÀÛi`Ê«>Ã>VÞÌ`Ê Ê>ÞÊ«ÀÌiÊ>}}iiÃÃÊÌÀÕ}ÊÌi Àii>ÃiÊvÊ/ α Ê>`Ê 8 nÊQÎÈR°ÊÜiÛiÀ]Ê>ÌÊÛ>À>ViÊÜÌÊ ]ÊÜiÊv>i`ÊÌ `ÕViÊ6 ÊÕ«Ài}Õ>ÌÊÊ«>Ã>VÞÌ`Ê Ê>VÌÛ>Ìi`ÊLÞÊvÕiâ>ÊÛÀÕÃÊÊÌi «ÀiÃiViÊvÊV>VÌÀÊÀÊ* Ó Q£ÎR° ÊVVÕÃ]Êì«i`}ÊÕ«ÊÌiÊ>VÌÛ>ÌÊÃÌ>ÌÕÃÊ>`ÊÌiÊVÞÌiÊiÕ]Ê

>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLÌÊ«ÀÊ>`Ê>Ì>}}iVÊi`>ÌÀÃ]ÊÌÕÃÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊ Ê>Þ iÝiÀÌÊ>Ê`vviÀiÌÊ«>VÌÊÊÌiÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ«ÀViÃÃÊÕìÀÊ`vviÀiÌÊ «ÞÃ «>Ì}V>ÊV`ÌÃ°

$#RESPONDTOPRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORS ÌÊ«ÃÌÛiÊ>`Êi}>ÌÛiÊi`>ÌÀÃÊvÊÌiÊ>}}iVÊ«ÀViÃÃÊV>Ê>vviVÌÊÌiÊL }ÞÊvÊ °Ê ÛiÊÌÕ}ÊÌiÃiÊi`>ÌÀÃÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊViÊÌÞ«iÃ]ÊÌiÞ >ÀiÊvÀiµÕiÌÞÊ«À`ÕVi`ÊLÞÊÌiÊ ÊÌiÃiÛiÃ]ÊÌÕÃÊ>VÌ}Ê>ÃÊ>ÕÌVÀiÊv>VÌÀÃ°

0RO ANGIOGENICMOLECULES 6 Ê Ài«ÀiÃiÌÃÊ ÌiÊ ÃÌÊ ÃÌÕì`Ê iÝ>«iÊ vÊ >}}iVÊ `Õ>ÌÀÊ >VÌÛiÊ Ê °Ê/iÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌiÊ`vviÀiÌÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊ6 ÊÀiVi«ÌÀÃÊ6 ,Ã®Ê Õ>Ê Ê«ÀiVÕÀÃÀÃÊ>`Ê Ê>ÃÊLiiÊiÝÌiÃÛiÞÊÛiÃÌ}>Ìi`°ÊÕ>Ê Î{³Ê ViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,£ÊQÎÇqÎR]ÊÜiÀi>ÃÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ6 ,ÓÊÊÌiÃiÊViÃ ÃÊVÌÀÛiÀÃ>ÊQÎn]Ê{ä]Ê{£R°Ê Î{³ÊViìÀÛi`ÊÕ>Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,£ÊLÕÌÊ ÌÊ6 ,ÓÊQÎnR°ÊVÞÌiÃ]Ê>Ê«ÀiVÕÀÃÀÊvÊÞi`Ê ]Ê>ÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 , £Ê LÕÌÊ ÌÊ 6 ,ÓÊ QÎ]Ê {Óq{{R°Ê ÕÀÌiÀÀi]Ê ÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ 6 ,ÎÊ >Ã LiiÊìÃVÀLi`ÊÊVÀi>Ê ÊLÕÌÊÌÊÃÊ ÊQ{x]Ê{ÈR°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]ÊiÕÀ« £]Ê>Ê6 ÊVÀiVi«ÌÀ]ÊÜ>ÃÊvÕ`ÊÌÊLiÊìÌV>ÊÌÊ {]Ê>ÊÃ«iVvVÊ>ÀiÀ ÕÃi`ÊÌÊìÌvÞÊ>`Ê«ÕÀvÞÊL`Ê«>Ã>VÞÌ`Ê ÊQ{ÇR°Ê/iÊÀiÊvÊiÕÀ«£ Ê ÌiÊ L}ÞÊ vÊ ÌÃÊ Ê ÃÕLÃiÌÊ ÃÊ ÃÌÊ ÕVi>À°Ê iÕÀ«£Ê iÝ«ÀiÃÃÊ ÃÊ >ÃÊ `ÕVi`Ê `ÕÀ} Ê ÛÌÀÊ `vviÀiÌ>ÌÊ vÊ VÞÌiÃÊ ÌÊ Ê QÎä]Ê {nR°Ê Ê ii« }ÊÜÌÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÃ}>}Ê6 ,ÃÊÊÌiÃiÊViÃ]Ê6 ÊÜ>ÃÊÃÜÊÌÊ ÀiVÀÕÌÊ Î{³ «À}iÌÀÊViÃ]ÊVÞÌiÃ]Ê>}iÀ>ÃÊViÃ]Ê>`ÊVÀi>Ê ÊQ{{] {È]Ê{qx£R°


6 Ê LÌÃÊ ÌiÊ `vviÀiÌ>ÌÊ vÊ >i«iÌVÊ «À}iÌÀÊ ViÃÊ ÌÊ vÕV Ì>Ê °Ê >LÀÛVÊ >`Ê Vi>}ÕiÃÊ ìÃVÀLi`Ê Ì>ÌÊ ÃÕ«iÀ>Ì>ÌÃÊ vÀÊ ÃiÛiÀ> LÀi>ÃÌÊ>`ÊVÊ>ìV>ÀV>ÊViÊiÃÊ>vviVÌÊÌiÊ>LÌÞÊvÊÕ>Ê>i>Ì« iÌVÊ«À}iÌÀÊViÃÊÌÊLiViÊvÕVÌ>Ê ÊÊÛÌÀÊQÎnR°Êìi`]Ê ÊLÌ>i`Ê ÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊÌÕÕÀÊÃÕ«iÀ>Ì>ÌÃÊìÃÌÀ>ÌiÊvi>ÌÕÀiÃÊvÊ>ÌÕÀiÊViÃ]Ê6 Ê Li}Ê ÌiÊ >Ê v>VÌÀÊ ÀiÃ«ÃLiÊ vÀÊ ÌÃÊ ivviVÌÊ QxÓqx{R°Ê /ÕÕÀìÀÛi`Ê 6 >ÃÊ`ÕViÃÊ>ÊÃ}vV>ÌÊìVÀi>ÃiÊvÊÌiÊÕLiÀÊ>`ÊvÕVÌÊvÊÃ«iiÊ>`ÊÞ«Ê ìÃÊ ÊQxxR°Ê>Þ]ÊÊ>ÊÕÃiÊìÊvÊ>ÃÌ>]Ê6 ÊÛiÀiÝ«ÀiÃÃÊÊÌiÊ >ÀÜ>ÞÊVÀi>ÃiÃÊÌiÊÕLiÀÊvÊ ÊQxÈR° 6>ÀÕÃÊ >}}iVÊ >VÌÛ>ÌÀÃ]Ê `ÃÌVÌÊ vÀÊ 6 ]Ê V>Ê >VÌÊ Ê ]Ê VÕ`} /β >`Êi«>ÌVÞÌiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®ÊQxÇR°Ê/β Ê«>ÞÃÊ>ÊVÀÕV>ÊÀiÊÊÌi ìÛi«iÌÊvÊ>}iÀ>ÃÊViÃÊÀiÛiÜi`ÊÊQxnR®°Êìi`]Ê/β £ìvViÌÊVi >VÊ>}iÀ>ÃÊViÃÊQxR°ÊÀiÛiÀ]Ê/β £ÊLÌÃÊ Ê>ÌÕÀ>Ì]Ê«ÀÌ} ÌiÊ }iiÀ>ÌÊ vÊ ÌiÀ}iVÊ Ê QÈäR°Ê ->ÀÞ]Ê Ê >ÃÊ LiiÊ ÃÜÊ ÌÊ `Ü Ài}Õ>ÌiÊÌiÊ>Ì}i«ÀiÃiÌ}ÊV>«>VÌÞÊvÊ Ê>`ÊÌÊiÝiÀÌÊ>Ê«ÀÌiVÌÛiÊÀiÊÊ> ÕÃiÊìÊvÊ>iÀ}VÊ>ÀÜ>ÞÊv>>ÌÊQÈ£R° Ê «À`ÕViÊ ÃÌi«ÌÊ "* ®Ê >`Ê i`Ìi£Ê /£®]Ê ÌÜÊ iVÕiÃÊ «À Ì}Ê >}}iiÃÃ°Ê Ê `vviÀiÌ>Ì]Ê >ÌÕÀ>Ì]Ê >`Ê ÃÕÀÛÛ>Ê >ÀiÊ vÕiVi` LÞÊ"* Ê>`Ê /£ÊÊ>Ê>ÕÌVÀiÊ>`ÉÀÊ«>À>VÀiÊ>iÀÊQÈÓ]ÊÈÎR°Ê/iÊiÝÌÀ>Vi Õ>ÀÊ>ÌÀÝÊ«ÀÌiÊ"* Ê«>ÞÃÊ«ÀÌ>ÌÊvÕVÌÃÊÊv>>ÌÊ>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ Àiì}Ê QÈ{R°Ê Ê Vi]Ê "* Ê ÃÊ ÀiµÕÀi`Ê vÀÊ ÌiÊ }À>ÌÊ vÊ É>}iÀ>ÃÊ ViÃÊvÀÊÌiÊÃÊÌÊÌiÊ`À>}ÊÞ«ÊìÃ°Ê"* ìvViÌÊViÊÃÜÊ>ÊìviVÌ ÊÌiÊ>LÌÞÊÌÊÕÌÊ>ÊivviVÌÛiÊVÌ>VÌÊÞ«iÀÃiÃÌÛÌÞÊÀiÃ«ÃiÊQÈxR°Ê,iV L>ÌÊ"* Ê>VÌÛ>ÌiÃÊVÞÌiìÀÛi`Ê Ê>`Ê«>ÀÃiÊÌiÊÌÊ/£«ÀÌ} ÊÊÛÌÀ QÈÈR°Ê9iÌ]ÊÌiÊÀiÊvÊ"* ÊÊ/£ÊÀiÃ«ÃiÃÊÃÊVÌÀÛiÀÃ>ÊQÈÇ]ÊÈnR°Ê 6iÀÞÊ«ÀÌ>ÌÞ]Ê"* Ê>ÃÊLiiÊÃÜÊÌÊiÝiÀÌÊ>Ê«ÛÌ>ÊÀiÊÊ α «À`ÕVÌ LÞÊ«>Ã>VÞÌ`Ê ÊQÈR°

!NTI ANGIOGENICMOLECULES /iÀiÊ>ÀiÊÞÊviÜÊÀi«ÀÌÃÊ>LÕÌÊÌiÊivviVÌÊvÊ>}}iiÃÃÊLÌÀÃÊÊ ÊL }Þ]ÊÌiÃiÊLÌÀÃÊLi}Ê/-*£Ê>`Ê 8 {° /-*£Ê ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ VÞÌiìÀÛi`Ê Ê >`Ê ÌÃÊ «À`ÕVÌÊ ÃÊ Ài}Õ>Ìi`Ê LÞÊ ÃÕLiÊ i`>ÌÀÃÊ >`Ê >ÌÕÀ>ÌÊ Ã}>Ã°Ê /-*£Ê ÃÊ VÃÌÌÕÌÛiÞÊ ÃiVÀiÌi`Ê LÞÊ >ÌÕÀiÊ Ê>`ÊÌÃÊÃiVÀiÌÊÃÊÕ«Ài}Õ>Ìi`Ê>vÌiÀÊ>ÌÕÀ>ÌÊQÓR°ÊÌv> >ÌÀÞÊiVÕiÃÊ«ÀÛìÊ>Ê«ÃÌÛiÊÃ}>ÊvÀÊ/-*£ÊÃiVÀiÌ°Ê/-*£ÊÃiVÀiÌÊ VÞÌiìÀÛi`Ê Ê ÃÊ «ÌiÌÞÊ ÃÌÕ>Ìi`Ê >ÃÊ LÞÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ìÃiÊ ÌÀ «Ã«>ÌiÊ/*®Ê>`Ê/*`ÕVi`Ê/-*£Ê>ÃÊ>Ê>Ì«ÀviÀ>ÌÛiÊivviVÌÊÊ {³ /ÊÞ«VÞÌiÃÊQÇäR°Ê/-*£ÊV>Ê>VÌÊ>ÃÊ>Ê>ÕÌVÀiÊi}>ÌÛiÊÀi}Õ>ÌÀÊvÊÕ>Ê

>VÌÛ>Ì]Ê«>À}ÊÌiÀÊ>LÌÞÊÌÊÀii>ÃiÊVÞÌiÃ°ÊÊ>``Ì]ÊiÝ}iÕÃÊ/-*£ Ü>ÃÊÀi«ÀÌi`ÊÌÊ`Ü`Õ>ÌiÊ Ê>ÌÕÀ>ÌÊQÇ£R°


8 {Ê ÃÊ >Ê ,qÊ 8 Ê ViiÊ Àii>Ãi`Ê LÞÊ >VÌÛ>Ìi`Ê «>ÌiiÌÃ°Ê 8 {Ê V>ÊvÕiViÊ`vviÀiÌ>ÌÊ>`ÊvÕVÌÊvÊVÞÌiìÀÛi`Ê ÊQÇÓR°ÊÀiÛiÀ] VÞÌiÃÊ VÕÌÕÀi`Ê Ê ÌiÊ «ÀiÃiViÊ vÊ {Ê >`Ê 8 {Ê `vviÀiÌ>ÌiÊ Ê >Ì}i «ÀiÃiÌ}ÊViÃÊÜÌÊÕµÕiÊ«À«iÀÌiÃÊÌ>ÌÊÃiÌÊÌiÊ>«>ÀÌÊvÀÊVÛiÌ>Ê

QÇÎR°Ê/iÃiÊViÃÊ>ÛiÊ>ÊÃ«iVvVÊ«iÌÞ«iÊi°}°ÊÌiÞÊiÝ«ÀiÃÃÊ Î®]Ê`ÕViÊÞÊ ìÀ>ÌiÊ VÞÌiÊ ÀiÃ«ÃiÃ]Ê >`Ê «ÀÌiÊ /Ê Þ«VÞÌiÃÊ «ÀviÀ>ÌÊ >`Ê ÞÌVÊ Ê>VÌÛÌÞ°

$#ENDOTHELIALCELLPLASTICITY /iÊ VÃiÊ ìÛi«iÌ>Ê Ài>ÌÃ«Ê LiÌÜiiÊ >i>Ì«iÌVÊ >`Ê i`Ìi>Ê i>}iÃÊ >ÃÊ ÃÕ}}iÃÌi`Ê ÌiÊ Þ«ÌiÃÃÊ Ì>ÌÊ LÌÊ ViÊ ÌÞ«iÃÊ >ÀÃiÊ vÀÊ >Ê V iÃìÀ>Ê«À}iÌÀ]ÊÌiÊ>i>}L>ÃÌÊQÇ{R°ÊVÌÕ>Þ]ÊiÝ«iÀiÌÃÊ«iÀvÀi`Ê ÜÌÊL>ÃÌÊViÊViÃÊ}iiÀ>Ìi`ÊvÀÊiLÀÞVÊÃÌiÊViÃÊ>ÛiÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÌ>ÌÊ >i>Ì«iÌVÊ>`Êi`Ìi>Ê«ÀiVÕÀÃÀÃÊÜÌÊÌiÊL>ÃÌÊViÃÊìÛi«ÊvÀÊ ÌiÊÃ>iÊViÊQÇxR° ,iViÌÞ]ÊÃiÛiÀ>ÊiÃÊvÊiÝ«iÀiÌ>ÊiÛìViÊ>ÛiÊÃÜÊÌ>ÌÊ Ê>`Êi` Ìi>ÊViÃÊ>ÀiÊVÃiÞÊÀi>Ìi`°Ê ÊÀiÃ«`ÊÌÊ>}}iVÊ`Õ>ÌÀÃÊ>`]ÊÊÌÕÀ]Ê i`Ìi>Ê ViÃÊ >ÞÊ >VÌÊ >ÃÊ >Ì}i«ÀiÃiÌ}Ê ViÃÊ QÇÈR°Ê /iÀiÊ ÃÊ iÛìViÊ vÊ >Ê «iÌÞ«VÊÛiÀ>«ÊLiÌÜiiÊVÞÌiìÀÛi`Ê Ê>`ÊVÀÛ>ÃVÕ>ÀÊi`ÌiÕ Q{Î]Ê ÇÇR°Ê /ÕÕÀìÀÛi`Ê 6 Ê ÀiVÀÕÌÃÊ Î{³ «À}iÌÀÃÊ >`Ê `ÕViÃÊ ÌiÀÊ «ÀviÀ>Ì°Ê Ê VÕÌÕÀ}Ê V`ÌÃÊ ÕÃi`Ê ÌÊ ÃÌÕ>ÌiÊ ÌiÊ `vviÀiÌ>ÌÊ vÊ ] >}«iÌÃÊ«ÀiÃiÌÊÊÌÕÕÀV`Ìi`Êi`>ÊV>ÊÃiÜÊ Î{³ÊViÊ`vviÀi Ì>ÌÊ ÌÜ>À`ÃÊ i`Ìi>Ê ViÊ `vviÀiÌ>ÌÊ >ÌÊ ÌiÊ iÝ«iÃiÊ vÊ Ê ìÛi«iÌÊ QxäR°ÊÊiÜÊ««Õ>ÌÊvÊ ££V³ iÕVVÞÌiÃÊiÝLÌ}ÊLÌÊi`Ìi>Ê>`Ê Ê vi>ÌÕÀiÃÊ>ÃÊLiiÊÀiViÌÞÊÕVÛiÀi`ÊÊÕÀiÊV>ÀV>ÃÊViÝ«ÀiÃÃ}Ê6 Ê>`Ê β ìviÃÃ]Ê>ÊV>ÃÃÊvÊ>ÌVÀL>Ê«i«ÌìÃÊQÇnR°Ê Ê«ÀiVÕÀÃÀÃÊVi>ÌÌÀ>VÌi`Ê LÞ β ìviÃÃÊ>ÀiÊÌÀ>ÃvÀi`ÊLÞÊ6 ÊÌÊi`Ìi>iÊViÃÊ>LiÊÌÊ>ÃÃiLiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ Ê ÛÛ°Ê /iÊ >>ÞÃÃÊ vÊ Õ>Ê Û>À>Ê V>ÀV>ÃÊ i`Ê ÌiÊ ÌÊ ÌiÊ ìÌvV>ÌÊ vÊ >Ê ÛiÊ ««Õ>ÌÊ vÊ ViÃÊ ÜÌÊ iÕVVÞÌiÉi`Ìi>iÊ «iÌÞ«iÊ >i`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ iÕVVÞÌiÃÊ 6 ®Ê QÇR°Ê ÌÊ >ÃÊ LiiÊ Þ«ÌiÃâi`Ê Ì>Ì 6 ÊÀ}>ÌiÊvÀÊiÕVVÞÌiÃÊÀiVÀÕÌi`ÊLÞÊÌiÊÌÕÕÀÊ>ÌÊ>ÊÜÊÃÌ>}iÊvÊ`vviÀi Ì>Ì°Ê /iÃiÊ ViÃÊ ÜÊ ÌiÊ `Õ>ÞÊ `vviÀiÌ>ÌiÊ ÌÜ>À`ÃÊ Ê >`Ê i`ÌiÕÊ ÌiÊÌÕÕÀÊVÀiÛÀiÌ°Ê"ÊÌiÊÌiÀÊ>`]ÊÌiÊºi`Ìi>iÊÃÜÌV»ÊvÊ ÊÌÊ6 ÊV>ÊLiÊLÃiÀÛi`ÊÊÛÌÀÊLÞÊVÕÌÕÀ}Ê Î{qÊ ££V³ ÊÊi`>Ê V`Ìi`ÊLÞÊÌÕÕÀÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃ}Ê}ÊiÛiÃÊvÊ6 ÊQnäR°Ê/iÊ«ii vÊº Éi`Ìi>ÊViÊ«>ÃÌVÌÞ»ÊÃÊÃiÜÊÀiÃViÌÊvÊÌiÊÛ>ÃVÕ}iVÊ VÀÞÊLÃiÀÛi`ÊÊÌÕÕÀÃÊQn£R°Ê iÃÊvÀÊ>}}ÀiÃÃÛiÊi>>Ê>ÛiÊ>Ê}Ê«>ÃÌV «iÌÞ«i]Ê V>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ i`ÌiÕ>ÃÃV>Ìi`Ê }iiÃ]Ê >`Ê vÀÊ Û>ÃVÕ}iViÊ iÌÜÀÃÊÊÌÀiiìÃ>ÊVÕÌÕÀi°ÊÕ>Ê>}}ÀiÃÃÛiÊÌÕÕÀÃÊÃÜÊÌiÊ«ÀiÃ iViÊvÊ«ÀÌÛiÊiÌÜÀÃÊ>>ÃÌÃi`ÊÌÊi`ÌiÕi`ÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi]Ê«ÃÃLÞ


&IGURE )MPACTOF$#ONNEOVASCULARISATION$#MAYMODULATENEOVASCULARISATIONBYACTINGONEXIST INGVESSELSTHROUGHTHERELEASEOFPRO ANDANTI ANGIOGENICFACTORS!LSO $#MAYCONTRIBUTE TOVASCULOGENESISBYDIRECTTRANS DIFFERENTIATIONINTOENDOTHELIAL LIKECELLS%# )NTURN PRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORSMAYAFFECT$#FUNCTIONS

«ÀÛ`}Ê>Ê«>À>VÀVÕ>ÌÊÊÌiÊÌÕÕÀÊ>Ài>°Ê6>ÃVÕ>ÀÊVÀÞÊ>ÃÊLiiÊLÃiÀÛi` >ÃÊÊi>>ÊÌÕÕÀÊÌÞ«iÃ]ÊVÕ`}ÊV>ÀV>ÃÊvÊÌiÊLÀi>ÃÌ]Ê«ÀÃÌ>Ìi] Û>ÀÞ]Ê>`ÊÕ}° ÊVVÕÃ]Ê Ê>ÞÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌiÊvÀ>ÌÊvÊiÜÊÛiÃÃiÃÊÊÌÜÊÜ>ÞÃ\ £®ÊÃÌÕ>Ì}Ê>}}iiÃÃÊvÀÊiÝÃÌ}ÊÛiÃÃiÃÊÌÀÕ}ÊÌiÊÀii>ÃiÊvÊ«À>} }iVÊ v>VÌÀÃÆÊ >`Ê Ó®Ê VÌÀLÕÌ}Ê ÌÊ Û>ÃVÕ}iiÃÃÊ LÞÊ `ÀiVÌÊ `vviÀiÌ>ÌÊ Ì i`Ìi>iÊViÃÊ}°ÊÎ®°

#ONCLUDINGREMARKS Ê>ÀiÊ«ÀviÃÃ>Ê>Ì}i«ÀiÃiÌ}ÊViÃÊÃÌÕ>Ìi`Ê>ÌÊÌiÊÌiÀv>ViÊLiÌÜiiÊ>Ìi >`Ê >`>«ÌÛiÊ ÕÌÞ°Ê Ê ÌiÊ «>ÃÌÊ viÜÊ Þi>ÀÃ]Ê Ê >ÛiÊ LiiÊ Ài«ÀÌi`Ê ÌÊ «>ÞÊ > Ài}Õ>ÌÀÞÊ vÕVÌÊ Ê ÃiÛiÀ>Ê «ÀViÃÃiÃ]Ê VÕ`}Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ }ÀÜÌ°Ê i«i`}


Õ«ÊÌiÊ>VÌÛ>ÌÊÃÌ>ÌÕÃÊ>`ÊÌiÊVÞÌiÊiÕ]Ê Ê>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLÌÊ«ÀÊ>` >Ì>}}iVÊi`>ÌÀÃ]ÊÌÕÃÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊ Ê>ÞÊiÝiÀÌÊ>Ê`vviÀiÌÊ«>VÌÊÊ ÌiÊ iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ «ÀViÃÃÊ Ê `vviÀiÌÊ «ÞÃ«>Ì}V>Ê V`ÌÃ°Ê Ài ÛiÀ]Ê Ê>ÀiÊÌ>À}iÌÃÊvÊ«ÀÊ>`Ê>Ì>}}iVÊv>VÌÀÃ°Ê/iÊÌiÀ«>ÞÊLiÌÜiiÊ Ê >`Ê>}}iVÊ`Õ>ÌÀÃÊÀiÃÕÌÃÊÊ`vV>ÌÃÊvÊ ÊL}ÞÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊÊ

«>ÀÌV«>ÌÊÌÊ>}}iiÃÃ°Ê-ÕÀ«ÀÃ}Þ]Ê ÊÃiiÊÌÊ«>ÞÊ>ÊÀiÊÊ>}}iiÃÃ ÌÊÞÊÌÀÕ}ÊÌiÀÊÃÕÀÕÌ>LiÊ>LÌÞÊÌÊÃiVÀiÌiÊVÞÌiÃ]ÊLÕÌÊ>ÃÊÌÀÕ}Ê ÌÀ>Ã`vviÀiÌ>ÌÊÌÊi`Ìi>ÊViÃ°Ê i>ÀÞ]ÊÌiÊV«ÀiiÃÛiÊÕìÀÃÌ>` }Ê vÊ Ê ÛÛiiÌÊ Ê >}}iiÃÃÊ ÜÊ ii`Ê vÕÀÌiÀÊ iÝ«À>Ì°Ê Ê LiÌÌiÀÊ Üi`}iÊvÊiVÕiÃÊ>`ÊiV>ÃÃÊÛÛi`ÊÊÌiÊvÀ>ÌÊvÊiÜÊÛiÃÃiÃ ÊVÀVÊv>>ÌÊ>`ÊÊV>ViÀÊÜÊ«ÀÛìÊÛiÊÌiÀ>«iÕÌVÊ>««À>ViÃ°

!CKNOWLEDGEMENTS /ÃÊ ÜÀÊ Ü>ÃÊ ÃÕ««ÀÌi`Ê LÞÊ }À>ÌÃÊ vÀÊ ÃÌÌÕÌÊ -Õ«iÀÀiÊ `Ê ->ÌDÊ *À}iÌÌ "VÌiV}V®Ê °*°®Ê >`Ê vÀÊ ÃÌiÀÊ ì½ÃÌÀÕâi]Ê 1ÛiÀÃÌDÊ iÊ ,ViÀV>Ê iÌÀÊ`Ê VViiâ>Ê«iÀÊ½Û>âiÊ >}ÃÌV>ÊiÊ/iÀ>«iÕÌV>]Ê, ]Ê>`Ê v «ÀiVÌÃ®]Ê`>âiÊ iÀÕVV]Ê " Ê*ÀiVÌÊ >À«]Ê>`ÊÃÃV>âiÊÌ>>> «iÀÊ>Ê,ViÀV>ÊÃÕÊ >VÀÊ°*°]Ê-°-°®°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ ÇÊ

nÊ Ê

>ViÀi>Õ]Ê]Ê ÀiÀiÊ]Ê >ÕÝÊ ]Ê >ÛÕÃÌÊ]ÊiLiVµÕiÊ-]ÊÕÊ9]Ê*Õi`À>Ê ]Ê*>ÕV>Ê ÊÓäää®ÊÕL}ÞÊvÊì`ÀÌVÊViÃ°ÊÕÊ,iÛÊÕ £n\ÊÇÈÇqn££ -Ìi>Ê,ÊÓääÎ®Ê-iÊÌiÀv>ViÃÊvÊì`ÀÌVÊViÊL}Þ°Ê*- £££\ÊÈÇxqÈÇ -ââ>]Ê -Ê Óääx®Ê i`ÀÌVÊ ViÊ ÌÀ>vvV}\Ê ÀiÊ Ì>Ê ÕÃÌÊ ViiÃ°Ê ÞÌiÊ ÀÜÌÊ>VÌÀÊ,iÛ £È\Êxn£qxÓ ->ÕÃÌÊ]Ê>â>ÛiVV>ÊÊ£®ÊLâ}Êì`ÀÌVÊViÃÊvÀÊÌiÀ>Vi]Ê«À}]Ê>`Ê VÀVÊv>>Ì°ÊÊ Ý«Êi` ` £n\ÊÈ££qÈ£{ -ÀÌ>Ê]ÊÕÊ9ÊÓääÓ®ÊÕÃiÊ>`ÊÕ>Êì`ÀÌVÊViÊÃÕLÌÞ«iÃ°Ê >ÌÊ,iÛÊÕ Ó\Ê£x£q£È£ >ÀViÌÊ7]Ê i>Ê]Ê >ÊÊÓääx®Ê*>Ã>VÞÌ`Êì`ÀÌVÊViÃÊqÊ6ÀÕÃÊiÝ«iÀÌÃÊ vÊ>ÌiÊÕÌÞ°Ê-iÊÕ £Ç\ÊÓxÎqÓÈ£ âiÊ]ÊÕVÃÊ]Ê-V`ÌÊ*]Ê ÀiiÀÊ-]Ê`Ê {\Ê/ÀiiÊ>ÀiÀÃÊvÀÊ`ÃÌVÌÊÃÕLÃiÌÃÊvÊì`ÀÌVÊ ViÃÊÊÕ>Ê«iÀ«iÀ>ÊL`°ÊÊÕ £Èx\ÊÈäÎÇqÈä{È >iÜ>ÞÊ ÊÀ]Êi`âÌÛÊ,ÊÓääÓ®Ê>ÌiÊÕiÊÀiV}Ì°ÊÕÊ,iÛÊÕ Óä\Ê£ÇqÓ£È ÃiÀÊ]ÊÕÀ«ÞÊÊÓäää®Ê i`ÀÌVÊViÊÀi}Õ>ÌÊvÊ/£q/ÓÊìÛi«iÌ°Ê >ÌÊ Õ £\Ê£qÓäx


£äÊ >iÊ]Ê ÊÊÓääx®Ê i`ÀÌVÊViÃ\ÊiÞÊViÃÊvÀÊÌiÊ`ÕVÌÊvÊÀi}Õ>ÌÀÞÊ/Ê ViÃ¶Ê ÕÀÀÊ/«ÊVÀLÊÕ ÓÎ\Ê£ÎÎq£xä ££Ê 6ÕV>Ê]Ê ÕÃÊ-]ÊÃÃ>`ÀÊ ]Ê >`>ÌÊ,]Ê>ââÊ*]Ê,L`Ê ]Ê ÀÀÊ ]Ê >iÀÊ]Ê Ê]Ê*iL>ÊÊiÌÊ>ÊÓää{®Ê/ÊÀiVi«ÌÀi`>Ìi`ÊÀi}Õ>ÌÊvÊ *ÊÝ`>ÃiÊ ÊÕ>Êì`ÀÌVÊViÃ°ÊÊÕ £ÇÎ\ÊxÇ{qxÇxÈ £ÓÊ 6iÀÊ7]Ê>VViÌÌÊ]Ê,L`Ê ]ÊiiÊ]Ê-VÕÌiÀ>Ê-]Ê-ÌÀiÊ-]Ê,>Û>ÀÊ ]Ê >««iÊ *]ÊÛ>ÀiÊ]Ê >`>ÌÊÊiÌÊ>ÊÓääÈ®Ê,iÊvÊì`ÀÌVÊViìÀÛi`Ê 8 £ÎÊÊÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊvÊ >ÀÌi>ÊiÃi>i ÀVÊ}À>Õ>°Ê ` ` £äÇ\Ê{x{{Èä £ÎÊ ,L`Ê ]ÊÕÃÃÊ/]ÊÀÊ ]Ê1ÀL>ÌÊ ]Ê iÀ>ÃVÊ-]Ê,ÕÃ>ÌÊ]Ê`ÀÊ]Ê*ÀiÃÌ>Ê ]Ê -ââ>Ê -Ê Óääx®Ê ÕÌÌ}Ê i`}i\Ê *À>}}iVÊ «À«iÀÌiÃÊ vÊ >ÌiÀ>ÌÛiÞÊ >VÌÛ>Ìi`Ê ì`ÀÌVÊViÃ°ÊÊÕ £Çx\ÊÓÇnnqÓÇÓ £{Ê }Ê]Ê/>}Ê]ÊÕÊ}Ê]Ê

>Ê8ÊÓää{®Ê-«iVÊÃÌÀ>Ê`ÀÛiÃÊ>ÌÕÀiÊì`ÀÌVÊViÃÊÌÊ`vviÀiÌ>ÌiÊÌÊÀi}Õ> ÌÀÞÊì`ÀÌVÊViÃ°Ê >ÌÊÕ x\Ê££Ó{q££ÎÎ £xÊ 7iLÃÌiÀÊ ]Ê >`Ê ]Ê }iÊ ]Ê ÞÕÊ -]Ê ,Õ}}iÀÊ ,]Ê ÕÊ //Ê ÓääÈ®Ê ,i}Õ>ÌÊ vÊ Þ«ÊìÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊLÞÊì`ÀÌVÊViÃ°ÊÊ Ý«Êi` ` ÓäÎ\Ê£äÎq££Î £ÈÊ iÀ`ÌÊ -]Ê "Àv>ÃÊ

Ê £®Ê "ÌiÀÊ vÕVÌÃ]Ê ÌiÀÊ }iiÃ\Ê ÌiÀ>ÌÛiÊ >VÌÛ>ÌÊ vÊ >Ì}i«ÀiÃiÌ}ÊViÃ°ÊÕÌÞ £ä\Ê£ÎÇq£{Ó £ÇÊ >ÌÛ>Ê-]Ê-ââ>Ê-]ÊV>ÌÊ]Ê-V««>Ê/]Ê->VV>Ê]Ê>Ûi>Ê*]Ê-V>ÊÊÓää{®Ê vÌÀ>ÌÊvÊÌÕÕÀÃÊLÞÊ>VÀ«>}iÃÊ>`Êì`ÀÌVÊViÃ\Ê/ÕÕÀ>ÃÃV>Ìi`Ê>VÀ «>}iÃÊ>ÃÊ>Ê«>À>`}ÊvÀÊ«>Àâi`ÊÓÊÕVi>ÀÊ«>}VÞÌiÃ°Ê Û>ÀÌÃÊÕ`Ê-Þ« ÓxÈ\Ê£ÎÇq£{x £nÊ 6iÀ>ÃÃiÌÊ 6]Ê ÕiiÃÊ ]Ê 7iÃÊ ]Ê iÊ ÀÌiÊ ]Ê >ivviÀ >Û>Ê ]Ê `>Ê Ê£Ç®Ê >VÌiÀ>Ê««ÞÃ>VV>ÀìÊÃÌÕ>ÌiÃÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊVÞÌiÃÊ>`ÊÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊvÊVÃÌÕ>ÌÀÞÊiVÕiÃÊLÞÊÕ>Ê«iÀ«iÀ>ÊL`Êì`ÀÌVÊViÃ\Ê Û ìViÊvÀÊ>ÊÃÕLiÊ £{ì«iìÌÊ«>ÌÜ>Þ°ÊÊÕ £xn\ÊÓ£qÓÓx £Ê ìÊ ->Ì6ÃÊ ]Ê Õ}iÀ6ÛiÀÊ ]Ê >ÃÃ>VÀiÀÊ ]Ê >>À`Ê ]Ê 6>LiÀÛiÌÊ ]Ê Ì9>>Ê -]Ê >ViÀi>ÕÊ ]Ê ÕÊ 9]Ê iLiVµÕiÊ -]Ê >ÕÝÊ Ê £n®Ê /iÊ VÞÌiÊ «ÀviÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ Õ>Êì`ÀÌVÊViÃÊÃÊì«iìÌÊÊViÊÃÕLÌÞ«iÊ>`ÊìÊvÊ>VÌÛ>Ì°ÊÊÕ £Èä\Ê£ÈÈÈq£ÈÇÈ ÓäÊ /ÀViÀÊÊÓääÎ®ÊÌiÀiÕ£ÓÊ>`ÊÌiÊÀi}Õ>ÌÊvÊ>ÌiÊÀiÃÃÌ>ViÊ>`Ê>`>«ÌÛiÊ ÕÌÞ°Ê >ÌÊ,iÛÊÕ Î\Ê£ÎÎq£{È Ó£Ê -ÌÊ-]ÊÕiÌÊ]Ê-VÌÌÊ ]ÊÕiÀÊ]Ê9>>ÕVÊ]ÊÕÀÌÊ]Ê«Ê]Ê ÊÊ £n®Ê*À`ÕVÌÊvÊvÕVÌ>Ê£nÊLÞÊ`vviÀiÌÊÃÕLÌÞ«iÃÊvÊÕÀiÊ>`ÊÕ>Êì `ÀÌVÊViÃÊ ®\Ê ìÀÛi`Ê£nÊi>ViÃÊ£Óqì«iìÌÊ/£ÊìÛi«iÌ°Ê ÕÀÊÊ Õ Ón\ÊÎÓÎ£qÎÓÎ ÓÓÊ >ÌÛ>Ê]Ê-ââ>Ê-ÊÓäää®Ê iiÃ°Ê\ÊÊ >ÜÊi`®\Ê/iÊVÞÌiÊiÌÜÀ°Ê "ÝvÀ`Ê1ÛiÀÃÌÞÊ*ÀiÃÃ]Ê"ÝvÀ`]Ê£äÎq£Óx ÓÎÊ -ÌÀiÌiÀÊ,]Ê ÕÀ`VÊ ]ÊiÃÌ>ÃÊ]Ê«iÀÌÃÊ ]Êi>iÊ*]Ê i«iÀÊÊÓääÈ®Ê >ViÀÊ

8 ÊViiÊiÌÜÀÃÊ>`ÊÌÕÕÀÊ>}}iiÃÃ°Ê ÕÀÊÊ >ViÀ {Ó\ÊÇÈnqÇÇn Ó{Ê >ÕÝÊ ]Ê>ÃÃ>VÀiÀÊ ]Ê6>LiÀÛiÌÊ ]Ê ÕLÃÊ ]Ê6>ÊÌiÊ ]Ê ÕÀ>`Ê]Ê >ViÀi>ÕÊ


ÓxÊ

ÓÈÊ

ÓÇÊ

ÓnÊ ÓÊ

ÎäÊ

Î£Ê

ÎÓÊ

ÎÎÊ Î{Ê ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ

ÎnÊ

Ê£{®ÊVÌÛ>ÌÊvÊÕ>Êì`ÀÌVÊViÃÊÌÀÕ}Ê {äÊVÀÃÃ}° Ê Ý«Êi` £nä\Ê£ÓÈÎq£ÓÇÓ *>`Û>Ê ]Ê -«>}Ê ]Ê iÀÀ>ÌÊ ]Ê iLiÀiÀÊ Ê ÓääÓ®Ê >«>Ó>Ê `ÕViÃÊ * £äÉ 8 £äÊ >`Ê É 8 Ê «À`ÕVÌÊ Ê VÞÌiìÀÛi`Ê ì`ÀÌVÊ ViÃÊ >` i>ViÃÊÌiÀÊV>«>VÌÞÊÌÊ>ÌÌÀ>VÌÊ>`ÊÃÌÕ>ÌiÊ n³ÊivviVÌÀÊ/ÊViÃ° ÊiÕVÊ Ç£\ ÈÈqÈÇÈ i>ÃÊ/]Ê>Þ>ÃÊ]Ê-ÌÊ ]ÊìÀiÊ]ÊÕÃÌiÀÊ ÊÓääÎ®Ê/iÊ/iÊÀiVi«ÌÀ xÊÃÌÕÕÃÊL>VÌiÀ>Êv>}iÊ`ÕViÃÊ>ÌÕÀ>ÌÊ>`ÊViiÊ«À`ÕVÌÊÊÕ> ì`ÀÌVÊViÃ° ÊÕ £Çä\Êx£Èxqx£Çx 6V>ÀÊ *]Ê Ì9>>Ê -]Ê iÊ ]Ê ÕiiÀÊ ]Ê ÕÝÊ Ê Óäää®Ê ÌÌÕÀ ivviVÌÃÊ vÊ ÌiÊ ÕÃiÊ ViiÊ È iÉ- Ê ÌÀÕ}Ê >}ÃÌ>ÌVÊ >`Ê Õ}V> iV>ÃÃ° ÊÕ £Èx\Ê£ÓqÓäää ÕLÃÊ ]Ê>ÃÃ>VÀiÀÊ ]Ê >ÕÝÊ ÊÓää£®Ê-iiVÌÛiÊ>ÌÌÀ>VÌÊvÊ>ÛiÊ>`ÊiÀÞÊ ÊViÃ LÞÊì`ÀÌVÊViÃ° ÊiÕVÊ Çä\ÊÈÎÎqÈ{£ ÞiÊ 6]Ê ,ÕLÊ ]Ê À>ÕÊ ]Ê >>>Ê /]Ê LiÊ ]Ê ->ÌÊ ]Ê iiÃ«iÃÃiÊ ]Ê ->Àv>ÌÊ Ê ÓääÎ®Ê /ÀLÃ«`Ê £Ê ÃÊ >Ê >ÕÌVÀiÊ i}>ÌÛiÊ Ài}Õ>ÌÀÊ vÊ Õ>Ê ì`ÀÌVÊ Vi >VÌÛ>Ì° Ê Ý«Êi` ` £n\Ê£ÓÇÇq£ÓnÎ ÕÀLi6>Õ`>iÊ-]Ê >V>À`Ê ]ÊÛÀâÊ ]Ê,iÊ*ÊÓääÈ®Ê i`ÀÌVÊViÃÊV>ÊÌÕÀ

{³Ê/ÊÞ«VÞÌiÃÊÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀV>ÀÀÞ}ÊViÃÊLÞÊÌiÀVi Õ>ÀÊiÕÀ«£ÊÌÀ>ÃviÀ° ÊÕ £ÇÇ\Ê£{Èäq£{È >ÕÜiÀÊ/]Ê}ÕÃÊ ]ÊiÀÊ-]Ê*ÀVÌÀÊ-]Ê/>ÞÀÊ*,]Ê7`ÊÊÓääÈ®ÊVÀ ÛiÃÃiÊ ìÃÌÞÊ >`Ê ÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®Ê >` «>ÌiiÌìÀÛi`Êi`Ìi>ÊViÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ*` ®ÊÊV>ÃÃV>Ê`}ÊÞ«> ®° iÕÊÞ«>Ê{Ç\ÊÓÓÎqÓÎä >Ê*]Ê >«>ÃÃÊ]Ê>ÛÀiÊ]Ê*iÃViÊ ÊÓääÓ®Ê"ÛiÀiÝ«ÀiÃÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi> }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ >`Ê ÌÃÊ i`Ìi>Ê ViÊ ÀiVi«ÌÀÊ ,Ê Ê ÌÞ«iÊ £Ê i«ÀÃÞÊ Ài>VÌ° Ê Ê /À«Êi`ÊÞ}} ÈÈ\Ê£näq£nx ÕÊ 9Ê Óääx®Ê * \Ê *ÀviÃÃ>Ê ÌÞ«iÊ £Ê ÌiÀviÀ«À`ÕV}Ê ViÃÊ >`Ê «>Ã>VÞÌ` ì`ÀÌVÊViÊ«ÀiVÕÀÃÀÃ° ÕÊ,iÛÊÕÊÓÎ\ÓÇxqÎäÈ À>ÃÃ>À`Ê ]ÊÀ>ViÊ]Ê ÀìÃÊ,7ÊÓääÓ®ÊÌiÀviÀ>«>Ê>ÃÊ>ÊÕÌiÀ>«iÕÌV «ÀÌi° ÊiÕVÊ Ç£\ÊxÈxqxn£ *i>Ê ]Ê 6ÕV>Ê ]Ê ,V>ÀÊ ]Ê >VViÌÌÊ ]Ê -ââ>Ê -]Ê `ÀÊ Ê ÓääÓ®Ê ÕÌÌ} i`}i\Ê vviÀiÌ>ÊViiÊ«À`ÕVÌÊLÞÊÞi`Ê>`Ê«>Ã>VÞÌ`Êì`ÀÌVÊViÃ° Ê ÕÊ£È\ÊÈÈÇÎqÈÈÇÈ

ÕÀiÊ/]Ê i}Ê*]ÊÌÌÀ>Ê*]ÊÛ>ÀiâÊ8]ÊÃÊ]Ê Ûì}>Ê]Ê7iÊ-]ÊÊÓää{®Ê i`ÀÌVÊViÊÃÕLÃiÌÃÊ`vviÀiÌ>ÞÊÀi}Õ>ÌiÊ>}}iiÃÃ ÊÕ>ÊÛ>À>ÊV>ViÀ° >ViÀÊ,iÃÊÈ{\ÊxxÎxqxxÎn iÊ/]Ê-Ì>`Ê/]ÊÊ-]Ê,>ÀiâÊ]Ê>ÜÃÊ]ÊÀvvÊ ]Ê->Ê ]Ê Û

Ê£È®Ê/£\ÊÊÛiÊÌÀ>ViÕ>ÀÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊ}iiÊÃ>Ìi`ÊvÀÊÕ>ÊÕL V>ÊVÀ`ÊL`Ê Î{³ÉqÉ Înq ÃÌiÉ«À}iÌÀÊViÃ°Ê"V}ii £Ó\ÊäÎq£Î >LÀÛVÊ ]Ê iÊ]ÊÀ}ÃÊ,]Ê Õ}>Ê/]ÊiÞÊ]Ê >`>vÊ-]Ê>Û>>


ÎÊ

{äÊ

{£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{Ê xäÊ x£Ê

Õ}Ê ]Ê >ÀLiÊ *Ê£È®Ê*À`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊLÞÊÕ>Ê ÌÕÀÃÊLÌÃÊÌiÊvÕVÌ>Ê>ÌÕÀ>ÌÊvÊì`ÀÌVÊViÃ°Ê >ÌÊi` ` Ó\Ê£äÈq££äÎ

>Ãi>Ê]ÊiVV>Ê/]Ê iÕVVÊ ]Ê->}}>Ê*]Ê >ÃÌiÊ]ÊÕiÀÀiÀÊ,]Ê*>ÀÊ]Ê*iÌÀÕVVÊ

]Ê*iÃÊ ]ÊÀÃÊ"ÊiÌÊ>ÊÓääÎ®ÊÕÌVÀi«>À>VÀiÊ6 Ê«ÃÊ«ÌiÌ>ÌiÊÌiÊ>Ì ÕÀ>ÌÊvÊi}>>ÀÞVÞÌVÊ«ÀiVÕÀÃÀÃÊÌÀÕ}ÊÌ£ÊÀiVi«ÌÀ°Ê ` ` £ä£\Ê£Î£Èq£ÎÓÎ >ÌÊ"]Ê/>ÕVÊ]Ê>Ü>ÃÊ]ÊÕÀ>Ê]Ê->ÌÜÊ9Ê£x®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊÌiÊÛ>ÃVÕ >ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®Ê ÀiVi«ÌÀÊ }ii]Ê ,]Ê Ê i>Ì«iÌVÊ ViÃÊ >`Ê LÌÀÞÊivviVÌÊvÊ6 ÊÊ>««ÌÌVÊViÊì>ÌÊV>ÕÃi`ÊLÞÊâ}ÊÀ>`>Ì°Ê >ViÀÊ ,iÃ xx\ÊxÈnÇqxÈÓ *iViÛÊ]Ê >ÞiÀÊ]Ê*iÀiÀ>Ê ]ÊÃÊ]Ê"âÊ ]ÊVÊ ]Ê 7ÌÌiÊ]ÊÀiÊ]Ê,>vÊ-ÊÓäää®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊ6 ,ÓÊ>`Ê £ÎÎÊLÞÊVÀVÕ>Ì}Ê Õ>Ê Î{³®ÊViÃÊìÌviÃÊ>Ê««Õ>ÌÊvÊvÕVÌ>Êi`Ìi>Ê«ÀiVÕÀÃÀÃ°Ê ` x\ÊxÓqxn

>ÕÃÃÊ]Ê7iVÊ]Ê ÀiiÀÊ]ÊiÃÊ1]Ê,VÊ7]Ê7>ÌiLiÀ}iÀÊ]Ê,Ã>ÕÊ7Ê£È®Ê/iÊ Û>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀiVi«ÌÀÊÌ£Êi`>ÌiÃÊL}V>Ê>VÌÛÌiÃ°Ê«V> ÌÃÊvÀÊ>ÊvÕVÌ>ÊÀiÊvÊ«>ViÌ>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊVÞÌiÊ>VÌÛ>ÌÊ>`ÊVi Ì>ÝÃ°ÊÊ Ê i ÓÇ£\Ê£ÇÈÓq£ÇÈÎ{ iÀ>ìâÊ*ÕÊ ]ÊÕVLiÊ ]ÊÀÌiÊ]ÊÕÌiÃÊ*]ÊÕiÀÊ,]Ê>Ûi>ÊÊÓää£®Ê i`ÀÌVÊViÃÊìÀÛi`ÊvÀÊ«iÀ«iÀ>ÊVÞÌiÃÊiÝ«ÀiÃÃÊi`Ìi>Ê>ÀiÀÃÊ>`ÊÊ ÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ>}}iVÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊ`vviÀiÌ>ÌiÊÌÊi`Ìi>iÊViÃ°Ê ÕÀÊÊ

iÊ nä\Êq££ä >ÀiÊ ]Ê-ââ>Ê-]ÊÌÛ>Ê]Ê>ÀiÊ Ê£È®Ê}À>ÌÊvÊ Õ>ÊVÞÌiÃÊÊÀiÃ«ÃiÊÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ6 ®ÊÃÊi`>Ìi`Ê Û> ÌiÊ6 ÊÀiVi«ÌÀÊvÌ£°Ê ` ` nÇ\ÊÎÎÎÈqÎÎ{Î >À>]Ê *]Ê iÊ ]Ê }Ê +]Ê >>Ê ,Ê ÓääÎ®Ê ÛiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i` Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀiVi«ÌÀÊ6 ,®ÎÊ>`Ê6 ÊÊVÀi>Êì`ÀÌVÊViÃ°ÊÊ Ê*>Ì £ÈÎ\ÊxÇqÈn

iÊ]Ê>À>Ê*]Ê ÕÀÃiviÊ ]Ê}Ê+]Ê*ÞÌÜÃÊ ]Ê-ÌÀiiÊ7]Ê >>Ê,ÊÓää{®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀiVi«ÌÀÎÊi`>ÌiÃÊ`ÕVÌÊvÊVÀi>Ê>Õ ÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £ä\Ên£Îqn£x âiÊ]Ê>}>Ê9]Ê">Ü>Ê]Ê >}>vÕiÊ]Ê,VÊ]Ê->Ê9]Ê7iÃÊ]Ê>}ÕVÊ9]Ê-VÌâÊÊÓääÓ®Ê*>Ã>VÞÌ`Êì`ÀÌVÊViÃ\ÊÀÊÃ«iVvVÊÃÕÀv>ViÊ>À iÀÃÊÌÊÃ«iVvVÊViÕ>ÀÊvÕVÌÃ°ÊÕÊÕ ÈÎ\Ê££ÎÎq££{n /À`>Ê,]Êi«iiÌiÀÊ9]Êi>ÀV>ìÊ6]Ê >LÌÊ]Ê>Õ>À`Ê*]ÊiÀiÊ"]Ê,iÊ *ÊÓääÓ®ÊÊiÕÀ>ÊÀiVi«ÌÀ]ÊiÕÀ«£]ÊÃÊiÃÃiÌ>ÊvÀÊÌiÊÌ>ÌÊvÊÌiÊ«À>ÀÞÊ ÕiÊÀiÃ«Ãi°Ê >ÌÊÕ Î\Ê{ÇÇq{nÓ 9Õ}Ê,ÊÓääÈ®Ê ÞÌiVÌ>}Ê}iv>Ê«>ÌÃÊ>ÌÊ>Ê«ÃÌÃÕÀ}V>ÊÌÕÀÊiÝV ÃÊÃÌiÊÌÊÃÌÕ>ÌiÊV>ÊÕiÊÀi>VÌÛÌÞ°ÊÌÊÊ >ViÀÊ££\Ê£ÎÎq£În 9Õ}Ê,]Ê }>ÊÊÓääÈ®Ê/ÕÀÊÃiÜ}ÊvÊ Î{³ ViÊ`vviÀiÌ>ÌÊvÀÊ>Êì `ÀÌVÊViÊ«>ÌÜ>ÞÊÌÊi`Ìi>ÊViÃ°Ê >ViÀÊÕÊÕÌiÀ xx\ÊxxnqxÈn -Ì>µÕiÌÊ ]Ê ìvÀÞÊ -]Ê >VµÕiÌÊ ]Ê 6>VÊ ]Ê -VÌÌÊ Ê Óää£®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê


xÓÊ

xÎÊ

x{Ê

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ xnÊ xÊ

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®Ê `ÕViÃÊ Õ>Ê >}iÀ>ÃÊ ViÊ }À>Ì° ÀVÊ iÀ>ÌÊ ,iÃ ÓÎ\ÊÓÈqÓn "Þ>>Ê/-]Ê,>Ê-]ÊÃ`>Ê/]Ê >`>vÊ-]ÊiÀÀÊ]Ê >ÀLiÊ *]Ê>LÀÛVÊ Ê£n®Ê6>Ã VÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ>vviVÌÃÊì`ÀÌVÊViÊ>ÌÕÀ>ÌÊÌÀÕ}ÊÌiÊLÌ vÊ ÕVi>ÀÊ v>VÌÀ>««>Ê Ê >VÌÛ>ÌÊ Ê i«iÌVÊ «À}iÌÀÊ ViÃ° Ê Õ £Èä\ £ÓÓ{q£ÓÎÓ >Ý>>Ê-]Ê,LiÀÌÃÊ-7]Ê7>}Ê ]Ê>ÕÊ-]Ê ÀÃViÊ ]ÊÕ«>`Þ>ÞÊ ÊÓääx® 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ «>ÀÃÊ ÌiÊ vÕVÌ>Ê >LÌÞÊ vÊ ì`ÀÌVÊ ViÃ ÌÀÕ}Ê`Ê«>ÌÜ>ÞÃ° ViÊ «ÞÃÊ,iÃÊ ÕÊÎÎ{\Ê£Îq£n ÛÊ]Ê"Ê ]Ê,>ÞÊ ]Ê/ViiÛ>Ê

]Ê ÕÀÃÊ]Ê}>>Ê ]Ê >`>vÊ-]Ê >À LiÊ *ÊÓääx®Ê vviÀiÌ>ÊÀiÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀiVi«ÌÀÃÊ£Ê>` ÓÊÊì`ÀÌVÊViÊ`vviÀiÌ>Ì° ÊÕ £Ç{\ÊÓ£xqÓÓÓ >LÀÛVÊ ]ÊÃ`>Ê/]Ê >`>vÊ-]Ê"Ê ]Ê >ÀLiÊ *Ê£®ÊÌLìÃÊÌÊÛ>ÃVÕ>À i`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊi>ViÊÌiÊivvV>VÞÊvÊV>ViÀÊÕÌiÀ>«ÞÊLÞÊ«ÀÛ} i`}iÕÃÊì`ÀÌVÊViÊvÕVÌ° Ê >ViÀÊ,iÃÊx\ÊÓÈÎqÓÇä iiÊ ]Ê Ê ]Ê >ÕÊ *]Ê iÀÊ ,]Ê >«Û>Ê -]Ê >`>ÀÊ 6]Ê >}Ê ]Ê Ê ] Ê9]ÊV >`Ê ]Ê >ÃÊÊÓää{®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ6 ® `ÕViÃÊÀiì}Ê>`Êi>ViÃÊ/Ói`>Ìi`ÊÃiÃÌâ>ÌÊ>`Êv>>ÌÊÊÌi Õ}° >ÌÊi`Ê£ä\Ê£äxq££äÎ ` ,ÕÌi>Ê-]Ê >iÃiÊ-]ÊiiÊÊÓääÈ®Ê/iÀ}iVÊì`ÀÌVÊViÃ\Ê ÞÌiÊ`Õ>Ì ViÃÊvÊ>}i°Ê `Ê£än\Ê£{Îxq£{{ä ` Ê "]Ê 7>Ê 99]Ê ->>LÊ -]Ê ,LiÀÌÃÊ ]Ê >ÛiÊ ,Ê ÓääÈ®Ê /À>ÃvÀ}Ê }ÀÜÌ v>VÌÀLiÌ>ÊÀi}Õ>ÌÊvÊÕiÊÀiÃ«ÃiÃ° ÕÊ,iÛÊÕÊÓ{\Êq£{È ÀÜÃÊ /]Ê iÌÌiÀÊ ]Ê >ÀÀÊ ]Ê 1ìÞÊ Ê £È®Ê Ê ÀiÊ vÀÊ i`}iÕÃÊ ÌÀ>Ã vÀ}Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ LiÌ>Ê £Ê Ê >}iÀ>ÃÊ ViÊ L}Þ\Ê /iÊ ÃÊ vÊ ÌÀ>ÃvÀ} }ÀÜÌÊv>VÌÀÊLiÌ>Ê£ÊÕÊViÊÃÊìÛ`ÊvÊi«ìÀ>Ê>}iÀ>ÃÊViÃ° Ê Ý«Êi` ` £n{\ Ó{£ÇqÓ{ÓÓ iÃÃ>Ê]Ê,iÛÞÊ*]Ê,i}>ÕÌÊ]Êi«iiÌiÀÊ9]Ê ÞÊ]Ê ÀÕÃÃiÊ ]Ê}Ài>Ê-]ÊiÀ iÊ"]Ê ÕÀ>`ÞÊÊ£®Ê/LiÌ>Ê£Ê«ÀiÛiÌÃÊÌiÊV}>ÌiÊ>ÌÕÀ>ÌÊvÊÕ> ì`ÀÌVÊ>}iÀ>ÃÊViÃ° ÊÕ £ÈÓ\Ê{xÈÇq{xÇx ,ÕÌi>Ê-]Ê >Ê]Ê*ÀVÊ]Ê>ÀÌÌÊ]ÊìÊ,ÌÃÊ ]Ê ÕÀÌÊ]Ê >iÃiÊ-]Ê*iÃÃ>Ê] *>`vÊ-]Ê >ÌÊÊiÌÊ>ÊÓääÈ®Êi«>ÌVÞÌiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊv>ÛÀÃÊVÞÌiÊ`vviÀiÌ> ÌÊÌÊÀi}Õ>ÌÀÞÊÌiÀiÕÊ®£ä³³£ÓÜÉi} >VViÃÃÀÞÊViÃÊÜÌÊì`ÀÌVViÊ vi>ÌÕÀiÃ°Ê ` ` £än\ÊÓ£nqÓÓÇ >Ü>ÕÀ>Ê]ÊÞ>}>Ê]ÊVÞ>ÃÕÊ]Ê >}>Ê]Ê-Õ}>Ê]Ê->Ã>Ê9ÊÓääx®Ê vviÀiÌ> Ì]Ê>ÌÕÀ>Ì]Ê>`ÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊì`ÀÌVÊViÃÊLÞÊÃÌi«ÌÊÀi}Õ>Ì°Ê Ê >}Ê >LÊÕ £Ó\ÊÓäÈqÓ£Ó ÕÀÕÊ]Ê*vÕ}Ê ,]Ê*iViÀÊ-]Ê>>ÀiÛ>Ê6]Ê-ÕÀÊ,]Ê iÃÊ ÊÓää{®ÊÕVÌÊ >`ÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊì`ÀÌVÊViÃÊì«i`ÊÊi`Ìi£Ê>`Êi`ÌiÊÀiVi«ÌÀÊ>ÕÌVÀiÊ «Ã°Ê ` ` £ä{\ÊÓ£äÇqÓ££x i>Ê ]Ê i½ À>Ê*]Ê-Ì>LiÊ]Ê-iÊ ]Ê >LiÀÃÊ]Ê >`Ê]Ê-ââ>Ê-]Ê VÊ ]Ê


ÈxÊ

ÈÈÊ

ÈÇÊ

ÈnÊ

ÈÊ

ÇäÊ

Ç£Ê

ÇÓÊ ÇÎÊ

Ç{Ê ÇxÊ ÇÈÊ ÇÇÊ ÇnÊ

,L>ÌÌÊ ]Ê*ÀiÃÌ>ÊÊÓääÎ®Ê"ÃÌi«ÌÊ Ì>£®Ê>`ÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÓÊVÀÃÃ Ì>ÊÊ>}}iiÃÃ°ÊÊÕ £Ç£\Ê£änxq£äÎ 7iÃÃÊ]Ê,iÊ ]Ê>iÀÊ -]Ê}Ê]Ê>ÜÊ]ÊÀiÃÊ/]ÊÊ-]Ê>i`>Ê]ÊÌÌ>Ê ]Ê 1iìÊ /]Ê -Ê Ê Óää£®Ê "ÃÌi«ÌÊ ÃÊ ÛÛi`Ê Ê ÌiÊ Ì>ÌÊ vÊ VÕÌ>iÕÃ VÌ>VÌÊÞ«iÀÃiÃÌÛÌÞÊLÞÊ`ÕV}Ê>}iÀ>ÃÊ>`Êì`ÀÌVÊViÊ}À>ÌÊÌÊÞ«Ê ìÃ°ÊÊ Ý«Êi` ` £{\Ê£Ó£q£ÓÓ ,iÊ ]Ê7ÕÃÃiÀÊ]ÊÀiÃÊ/]Ê/>Ê]ÊÊ-]Ê1iìÊ/]Ê>ÀÌÊ-]Ê-Ê ]Ê7iÃÃÊ ÊÓääx®Ê"ÃÌi«ÌÊvÕVÌ>ÞÊ>VÌÛ>ÌiÃÊì`ÀÌVÊViÃÊ>`Ê`ÕViÃÊÌiÀÊ`vviÀi Ì>ÌÊÌÜ>À`Ê>Ê/£«>Àâ}Ê«iÌÞ«i°Ê ` ` £äÈ\Ê{Èqxx Ã>ÀÊ -]Ê 7iLiÀÊ ]Ê *>ÕÌÃ>«ÕÕÊ 6]Ê ->VÀVÊ ]Ê >ÃÃÊ ]Ê Ü>ìÊ -]Ê ,ÌÌ}Ê-,]Ê i>À`ÌÊ /]ÊViÀÊ]Ê >ÌÀÊÊÓäää®Ê Ì>£ÊÃÌi«Ì®\ÊÊi>ÀÞÊ V«iÌÊvÊÌÞ«i£ÊVii`>Ìi`®ÊÕÌÞ°Ê-ViVi ÓnÇ\ÊnÈäqnÈ{ LiÊ ]Ê Ài}>}Ê -]Ê >V>Ê ]Ê ÃViÀÌÊ 1]Ê «vÊ Ê Óääx®Ê "ÃÌi«ÌÊ ÃÊ ÌÊ ÀiµÕÀi`Ê vÀÊ ÌiÊ ìÛi«iÌÊ vÊ /£Ê ÀiÃ«ÃiÃÊ >`Ê ÛÀ>Ê ÕÌÞ°Ê Ê Õ £Çx\Ê ÈääÈqÈä£Î ->À>Ê]ÊÕÊ]Ê ÕÊ]Ê7iÀiVÊ ]ÊL>Þ>ÃÊ-]ÊViÀÊ]Ê >ÌÀÊÊÓääÈ®Ê "ÃÌi«ÌÊ iÝ«ÀiÃÃÊ ÃÊ iÃÃiÌ>Ê vÀÊ ÌiÀviÀ>«>Ê «À`ÕVÌÊ LÞÊ «>Ã>VÞÌ`Ê ì`ÀÌVÊViÃ°Ê >ÌÊÕ Ç\Ê{nqxäÈ >ÀÌi>ÕÊ]Êâ>iâÊ -]Ê ÕÊ ]Ê`>Ê]Ê iÞ>iÃÊÊÓääx®Ê/ÀL Ã«`£Ê >`Ê ì>iÊ Ó]Î`ÝÞ}i>ÃiÊ >ÀiÊ >ÀÊ Ì>À}iÌÃÊ vÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ /*Ê Ê Õ>Êì`ÀÌVÊViÃ°Ê ` ` £äÈ\ÊÎnÈäqÎnÈÈ iiÕÀiÊ

]Ê />>>Ê ]Ê >ÌiÊ 6]Ê ,ÕLÊ ]Ê iiÃ«iÃÃiÊ ]Ê ->Àv>ÌÊ Ê Óäää®Ê {ÇÊ i}>}iiÌÊ LÌÃÊ VÞÌiÊ «À`ÕVÌÊ >`Ê >ÌÕÀ>ÌÊ vÊ Õ>Ê ì`ÀÌVÊ ViÃ°Ê Ê Õ £È{\ÊÓ£ÎqÓ£ 8>Ê +]Ê>ÊÊÓääÎ®Ê vviVÌÊvÊ 8 ÊViiÊ«>ÌiiÌÊv>VÌÀÊ{ÊÊ`vviÀiÌ>ÌÊ >`ÊvÕVÌÊvÊVÞÌiìÀÛi`Êì`ÀÌVÊViÃ°ÊÌÊÕ £x\Ê£ääÇq£ä£x ÀViÊ]ÊÌViÊ ]Ê*iÌiÀÃiÊ]Ê iÊ]Ê Õvi*>ÕÃÊ-]Ê À>`>ÕÊ-ÊÓää{®Ê*>ÌiiÌÊv>V ÌÀÊ{ÊÊVÕVÌÊÜÌÊ{Ê`ÀiVÌÃÊ`vviÀiÌ>ÌÊvÊÕ>ÊVÞÌiÃÊÌÊÃ«iV> âi`Ê>Ì}i«ÀiÃiÌ}ÊViÃ°Ê- Ê £n\Ê£xnnq£xä ,L>ÌÌÊ ]Ê 6>VV>Ê ]Ê VÊ ]Ê ÀÛi>ÌÊ ]Ê iÊ >VÊ ]Ê *ÀiÃÌ>Ê Ê ÓääÎ®Ê ÀÃÃÊ Ì>Ê LiÌÜiiÊ>i>Ì«iÃÃÊ>`Ê>}}iiÃÃ°Ê`ÛÊ Ý«Êi`Ê xÓÓ\ÊÓxqÎÈ

Ê]Êii`ÞÊ]Ê>â>ÀÛÊ]Ê*>«>`ÌÀÕÊ ]ÊiiÀÊÊ£n®ÊÊVÊ«ÀiVÕÀ ÃÀÊvÀÊi>Ì«iÌVÊ>`Êi`Ìi>ÊViÃ°Ê iÛi«iÌÌ £Óx\ÊÇÓxqÇÎÓ

Ê ]Ê ÃÊ ,]Ê Ê *]Ê ->Ê -]Ê *LiÀÊ -Ê Óää{®Ê /Ê Þ«VÞÌii`Ìi>Ê ViÊ ÌiÀ>VÌÃ°ÊÕÊ,iÛÊÕ ÓÓ\ÊÈnÎqÇä >ÀÀ>âÊ ]Ê >Ê ]Ê >Ê ]Ê >ÀÌiÞÊ ,-]Ê -V>ÌÌi>Ê Ê Óää£®Ê Î{q L` ìÀÛi`ÊÕ>Êi`Ìi>ÊViÊ«À}iÌÀÃ°Ê-ÌiÊ iÃ £\ÊÎä{qÎ£Ó

i>ÀV>Ê,]Ê iiV>Ê]Ê ÕÀÀi}iÃÊ ]Ê>}Ê ]Ê>i`>ìÞÊ]Ê ÕV>Û VÊ,]ÊÌâÊ "]ÊiÃÊ]Ê >Ê]Ê}ÊÊiÌÊ>ÊÓää{®Ê/ÕÀvÌÀ>Ì}Êì`ÀÌVÊ ViÊ«ÀiVÕÀÃÀÃÊÀiVÀÕÌi`ÊLÞÊ>ÊLiÌ>ìviÃÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÛ>ÃVÕ}iiÃÃÊÕìÀÊÌiÊvÕ iViÊvÊ6 °Ê >ÌÊi` ` £ä\Êxäqxn


ÇÊ i>ÀV>Ê,]Ê ÕV>ÛVÊ,]Ê iiV>Ê]Ê ÕÀÀi}iÃÊ ]Ê,ÕLÊ- ]Ê >ÀÀÊ,]Ê

ÕÃÊÊÓääx®Ê6>ÃVÕ>ÀÊiÕVÞÌiÃÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌÕÀÊÛ>ÃVÕ>Àâ>Ì°Ê ` ` £äx\Ê ÈÇqÈn£ näÊ ÕÃÊ]Ê/iiV>Ê]Ê ÕV>ÛVÊ,]Ê i>ÀV>Ê,ÊÓääx®Ê/iÊÀiÊvÊì`ÀÌVÊ ViÊ«ÀiVÕÀÃÀÃÊÊÌÕÕÀÊÛ>ÃVÕ}iiÃÃ°Ê ÀÊÊ >ViÀ Ó\Ê££nÓq££nÇ n£Ê i`ÀÝÊ]Ê-ivÌÀÊ ]ÊiÃÃÊ,]Ê-ivÌÀÊ, ÊÓääÎ®Ê6>ÃVÕ}iVÊVÀÞÊ>`ÊÌÕÕÀ ViÊ«>ÃÌVÌÞ\ÊiÃÃÃÊvÀÊi>>°Ê >ÌÊ,iÛÊ >ViÀ Î\Ê{££q{Ó£

4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS %WA0ALEOLOG AND-OHAMMED!LI!KHAVANI

+ENNEDY)NSTITUTEOF2HEUMATOLOGY &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+ $IVISIONOF3URGERY /NCOLOGY 2EPRODUCTIVE"IOLOGY!NAESTHETICS &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+2ESTORATIONOF!PPEARANCEAND&UNCTION4RUST2!&4 4HE ,EOPOLD-ULLER"UILDING -OUNT6ERNON(OSPITAL .ORTHWOOD -IDDLESEX 5+

)NTRODUCTION /iÊ >LÌÞÊ vÊ ÕiÊ ViÃÊ ÌÊ ÀiV}ÃiÊ vÀi}Ê «>Ì}iÃ]Ê ÜiÊ ÃÕÌ>iÕÃÞÊ >Ì>}ÊÌiÀ>ViÊÌÜ>À`ÃÊ«ÀÌiÃÊ«À`ÕVi`ÊLÞÊÌiÊL`Þ½ÃÊÜÊViÃ]ÊvÀÃÊÌiÊ L>ÃÃÊvÊ>>>ÊÕÌÞ°ÊÌÊÌiÊi>ÀÌÊvÊÌiÊÕiÊÃÞÃÌiÊ>ÀiÊÌiÊÞ« VÞÌiÃ]Ê ÜVÊ ÀViÃÌÀ>ÌiÊ ÌiÊ >`>«ÌÛiÊ ÕiÊ ÀiÃ«ÃiÊ ÌÀÕ}Ê V>Ê iÝ«>ÃÊ Õ«ÊÀiV}ÌÊvÊ>ÊÃ«iVvVÊ>Ì}i°Ê/iÊ«>ÃÌVÌÞÊvÊÌiÊÕiÊÃÞÃÌiÊ>ÜÃÊ iÝµÕÃÌiÊVÌÀÊvÊÌiÊL`Þ½ÃÊìviViÃ°ÊÜiÛiÀ]ÊÌiÊ>`>«ÌÛiÊÕiÊÃÞÃÌiÊV>Ê >ÃÊLiÊ`ÀiVÌi`ÊÌÜ>À`ÃÊÃÌÊ«ÀÌiÃÊ¼ÃivÊ>Ì}iÃ½®°Ê/iÊÀi>ÃÃÊvÀÊÌÃÊv>ÕÀiÊ ÊÕÌÞÊ>ÀiÊÛ>Ài`]Ê>`ÊVÕìÊ>Ê}iiÌVÊL>ÃÃÊÀÊiÛ>ÃÊvÊÌiÊÃÌÊÕi ÀiÃ«ÃiÊLÞÊÛÀÕÃiÃ°Ê iÛiÀÌiiÃÃ]ÊÌiÊVÃiµÕiViÃÊqÊ>ÕÌÕiÊ`Ãi>ÃiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ ÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ,®ÊqÊ>ÀiÊvÀiµÕiÌÞÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊv>>Ì]ÊÕiÊ ViÊ`ÞÃvÕVÌÊ>`ÊV>}iÃÊÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi° Ê«>ÀÌVÕ>À]ÊiÜÊL`ÊÛiÃÃiÊvÀ>ÌÊÌiÀi`Ê¼>}}iiÃÃ½®ÊÃÊ>ÊÀiVÕÀÀiÌÊ ÌiiÊÊÌiÊVÌiÝÌÊvÊv>>ÌÀÞÊ>ÕÌÕiÊ`ÃÀìÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ,ÊQ£qÎR°Ê/i V>ÃV>ìÊvÊiÛiÌÃÊ«iÀ«iÌÀ>Ìi`ÊLÞÊ>VÀ«>}iÃ]Êì`ÀÌVÊViÃÊ>`ÊÞ«VÞÌiÃÊi>`ÃÊ ÌÊ }iiÀ>ÌÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ VÞÌiÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ ÌÕÕÀÊ iVÀÃÃÊ v>VÌÀÊ / ®α >`Ê ÌiÀiÕÊ ®£]Ê ÜVÊ V>Ê Ê ÌÕÀÊ `ÕViÊ iÝ«ÀiÃÃÊ LÞÊ v>>ÌÀÞÊ >`Ê ÕiÊ ViÃÊ vÊ `Õ>ÌÀÃÊ vÊ >}}iiÃÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ6 ®°ÊÕÀÌiÀÀi]ÊÌiÊ«ÀviÀ>ÌÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ,ÊÀÊV>ViÀÊÀiÃÕÌÃ Ê>ÊVÀi>Ãi`ÊÀiµÕÀiiÌÊvÀÊÝÞ}iÊ>`ÊÕÌÀiÌÃ]Ê>`ÊiViÊ>Êii`ÊvÀÊvÕÀÌiÀ L`ÊÛiÃÃiÊvÀ>Ì]ÊÜVÊ>«>ÀÌÊvÀÊ«ÀÛ}ÊÝÞ}i>ÌÊÜÕ`Ê>ÃÊLÀ} ÊÀiÊv>>ÌÀÞÊViÃÊ>`ÊiVÕiÃÊÌÊÌiÊÃÌiÊvÊv>>Ì°Ê/ÕÃ]ÊViÃÊ vÊÌiÊÕiÊÃÞÃÌiÊ>ÀiÊÌÀV>ÌiÞÊi`ÊÜÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi]ÊÌÀÕ}ÊiVÕ >ÀÊVÀÃÃÌ>ÊÛÛ}ÊVÞÌiÃÊ>`Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊqÊÃÕLiÊ>`ÊVi>ÃÃV>Ìi` qÊ «À`ÕV}Ê >Ê iÝµÕÃÌiÞÊ Ài}Õ>Ìi`Ê ÌiÀ«>ÞÊ vÊ v>>Ì]Ê ÕÌÞÊ >`Ê >}}iiÃÃ°Ê/iÊÀiV«ÀV>ÊÀi>ÌÃ«ÃÊLiÌÜiiÊv>>ÌÀÞÊ«ÀViÃÃiÃ]ÊÕiÊ ViÃÊ>`Ê>}}iiÃÃÊvÀÊÌiÊvVÕÃÊvÊÌÃÊV>«ÌiÀ°


%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

,YMPHOCYTEFUNCTIONINCHRONICINFLAMMATORYDISEASES /iÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÞÃÌiÊÃÊiÃÃiÌ>ÊÌÊÌiÊ>VÌÛ>ÌÊvÊ>ÊivviVÌÛiÊÕiÊÀiÃ«Ãi°Ê Ìi}À>ÌÊvÊ>Ì}iÊ«ÀiÃiÌ>Ì]Ê>«vV>ÌÊvÊÞ«VÞÌiÃÊ>`ÊÌiÊ}iiÀ>Ì vÊ i`>ÌÀÃÊ vÊ ÕÀ>Ê >`Ê ViÕ>ÀÊ ÕÌÞÊ VVÕÀÊ Ê ÌiÊ «iÀ«iÀ>Ê Þ«` À}>Ã]Ê«À>ÀÞÊÞ«ÊìÃÊ>`ÊÃ«ii°Ê/ÊViÃÊVÀVÕ>ÌiÊLiÌÜiiÊÞ«` ÌÃÃÕiÃÊ >`Ê ÌiÊ Þ«Ê ìÃ]Ê iÌiÀ}Ê ÌÀÕ}Ê ÌiÊ >vviÀiÌÊ Þ«>ÌVÃÊ >`Ê >VÀÃÃ ÌiÊ }Ê i`Ìi>Ê ÛiÕiÃ]Ê >`Ê iÝÌ}Ê Û>Ê ivviÀiÌÊ Þ«>ÌVÃ°Ê /ÃÊ VÌÕÕÃÊ Þ«VÞÌiÊÌÀ>vvV}Êi>LiÃÊÌiÊ>Ì}iÃiÃÌÛiÊViÃÊÌÊLiÊiÝ«Ãi`ÊÌÊÌiÀÊÃ«i VvVÊ >Ì}i]Ê «À«Ì}Ê V>Ê iÝ«>Ã°Ê `Ê ÛiÃÃiÃÊ >ÜÊ ÀiVÀÕÌiÌÊ vÊ ÌiÊ >VÌÛ>Ìi`ÊÞ«VÞÌiÃÊÌÊÃ«iVvVÊÃÌiÃ]ÊÜVÊÃÊ«ÀÌi`ÊLÞÊÛ>Ã`>ÌÊ>`Ê> VÀi>ÃiÊ Ê ÛiÃÃiÊ ìÃÌÞÊ ÌÀÕ}Ê >}}iiÃÃ°Ê /ÕÃ]Ê >}}iiÃÃÊ ÜÊ >ÜÊ Ìi }ÀiÃÃÊvÊViÃÊ>`ÊiVÕiÃÊÌÊÌiÊÃÌiÊvÊv>>Ì]Ê>Ì>}ÊÌiÊÕi ÀiÃ«ÃiÊ>`Ê«ÌiÌ>ÞÊ«ÀÌ}ÊvÕÀÌiÀÊL`ÊÛiÃÃiÊ}ÀÜÌÊÌÀÕ}ÊÞ« VÞÌii`>Ìi`ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ6 ° ,Ê ÃÊ ÌiÊ «ÀÌÌÞ«VÊ >ÕÌÕiÊ `Ãi>Ãi]Ê >ÌÕ}Ê ÌiÊ ÃivÊ >Ì}iÃ®Ê Ì>ÌÊ «À«ÌÊÌiÊL`ÞÊÌÊÕÌÊ>ÊÀiÃ«ÃiÊÃÊÌÊVi>ÀÊ>ÃÊÞiÌ°Ê/iÊ>ÕÌÕiÊ>ÌÕÀiÊ vÊ ,Ê ÃÊ ÕìÀi`Ê LÞÊ ÌiÊ >ÃÃV>ÌÊ ÜÌÊ }iiÌVÊ iiiÌÃÊ iVì`Ê ÜÌÊ Ìi Õ>Ê iÕVVÞÌiÊ >Ì}iÊ ® ,Ê Ài}°Ê ÀiÊ Ì>Ê nä¯Ê vÊ >ÕV>Ã>Ê ,Ê «>ÌiÌÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ ,£ÊÀÊ ,{ÊÃÕLÌÞ«iÃ°Ê/iÊ>ÃÃV>ÌÊLiÌÜiiÊÃ«iVvVÊ ÊV>ÃÃÊÊ>iiÃÊ>`ÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊ,ÊÃÕ««ÀÌÃÊÌiÊÜìÞÊi`ÊÛiÜÊÌ>Ì /ÊÞ«VÞÌiÃÊ>ÀiÊ«ÛÌ>ÊÌÊ,ÊìÛi«iÌÊQ{R°Ê/iÊ«À>ÀÞÊÃÌiÊvÊv>>Ì Ê,ÊÃÊÌiÊÃÞÛ>ÊiLÀ>iÊ}ÊvÊÌiÊVÃi`ÊÃ«>ViÃÊvÊ>ÀÌVÕ>ÀÊÌÃ]ÊÜV VÀi>ÃiÃÊ}Ài>ÌÞÊÊ>ÃÃ]Ê>`ÊLiViÃÊvÌÀ>Ìi`ÊLÞÊL`ìÀÛi`ÊViÃÊvÊÞ« >i>Ì«iÌVÊÀ}]ÊVÕ`}Ê/ÊViÃ]Ê ÊViÃÊ>`Ê>VÀ«>}iÃ°Ê/iÊÞ«VÞÌiÃ vÌÀ>Ì}ÊÌiÊÃÞÛÕÊ>ÀiÊ«Ài`>ÌÞÊ {³ /ÊViÃ]ÊÜÌÊ}ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ iÀÞÊ {x,äÊ >Ì}iÃÊ >`Ê >VÌÛ>ÌÊ >ÀiÀÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ ,Ê >`Ê È°Ê /iÃiÊ/ÊViÃÊ>ÛiÊLiiÊ«À«Ãi`ÊÌÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÊÞ«ÀiÃ«ÃÛiÊ«iÌÞ«i]ÊÜVÊ>Ã LiiÊÃÕ}}iÃÌi`ÊÌÊÀiÃÕÌÊvÀÊ«À}i`ÊiÝ«ÃÕÀiÊÌÊVÞÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ/ α °ÊÊ ÊÛÌÀ ÃÌÕ`Þ]ÊÊÜVÊ>Ì}i>VÌÛ>Ìi`Ê/ÊViÃÊV}ÊÌÃiÊÜVÊ}ÌÊLiÊ «ÀiÃiÌÊ`ÕÀ}ÊÌiÊi>ÀÞÊ>Ì}i`ÀÛiÊ«>ÃiÃÊvÊ,®ÊÜiÀiÊiÝ«Ãi`ÊÌÊ/ α ÊvÀÊ «À}i`Ê«iÀ`ÃÊvÊÌi]ÊÃÜi`ÊÌ>ÌÊÃÕVÊ/ÊViÃÊiÝLÌi`ÊÃÕ««ÀiÃÃÊvÊVÞÌ iÊ«À`ÕVÌÊÊ«>ÀÌVÕ>ÀÊÓ®Ê>`ÊÀi`ÕVi`Ê>Ì}i`ÕVi`Ê«ÀviÀ>ÌÊQxR°Ê / α ÌÀi>Ìi`Ê/ÊViÃÊ>ÃÊÀiµÕÀi`ÊiÝ«ÃÕÀiÊÌÊ}iÀÊ«i«ÌìÉ ÊV«iÝiÃÊvÀÊ }iÀÊ«iÀ`ÃÊÌÊVÌÊÌÊÓÊ«À`ÕVÌ°Ê/ÃÊÜ>ÃÊi`>Ìi`ÊÌÀÕ}ÊÕVÕ«}Ê vÊ/ÊViÊÀiVi«ÌÀÊ/ ,®ÊÃ}>}Ê«>ÌÜ>ÞÃ]ÊÃÕVÊÌ>ÌÊ>ÃÃiLÞÊvÊÌiÊ/ ,É Î V«iÝÊÜ>ÃÊ«>Ài`]Ê`ÕiÊÌÊ`ÜÀi}Õ>ÌÊvÊ/ ,ζ V>ÊiÝ«ÀiÃÃ]Êi>`}ÊÌÊ >ÌÌiÕ>Ìi`Ê`ÜÃÌÀi>ÊÃ}>ÊÌÀ>Ã`ÕVÌÊ«>ÌÜ>ÞÃÊQÈ]ÊÇR°ÊÊ,ÊÃÞÛÕ]Ê«À v>>ÌÀÞÊ VÞÌiÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ / α >ÀiÊ VÌÕÕÃÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`]Ê «Þ}Ê Ì>ÌÊ ÌÃÊ`ÕVÌÊvÊ/ÊViÊÞ«ÀiÃ«ÃÛiiÃÃÊ>ÞÊìi`ÊVVÕÀ ÊÛÛÊQn]ÊR° Ê ÌiÀiÃÌ}Ê >Ã«iVÌÊ vÊ ÌiÊ ÕiÊ ÀiÃ«ÃiÊ Ê ,Ê ÃÊ ÌiÊ vÀ>ÌÊ vÊ ÌiÀ Ì>ÀÞÊ iVÌ«V®Ê Þ«`Ê ÃÌÀÕVÌÕÀiÃ]Ê ÕìÀ}Ê ÌiÊ V«iÝÌÞÊ vÊ /Ê Vi\ Ê Vi

4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

ÌiÀ>VÌÃÊ Ê ÌÃÊ `Ãi>ÃiÊ Q£ä]Ê ££R°Ê /iÃiÊ Þ«`Ê VÀÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ >ÛiÊ Lii LÃiÀÛi`ÊÊÌiÊÃÞÛ>ÊiLÀ>i]ÊÜVÊÃÊÌiÊ«À>ÀÞÊÃÌiÊvÊv>>ÌÊ ,°Ê/iÊViÃÊvÌÀ>Ì}ÊÃÞÛÕÊV>ÊvÀÊÃiÛiÀ>ÊÌÞ«iÃÊvÊ`ÃÌVÌÊ>}}Ài}>ÌiÃ] ÜÌÊÕµÕiÊVÞÌiÊ«ÀviÃ°Ê-V>i`Ê¼`vvÕÃi½Ê>Ài>ÃÊVÌ>Ê>Ê>«>â>À`Ê>ÀÀ>Þ vÊ/ÊViÃ]Ê ÊViÃÊ>`ÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÊÌiÊÃÕLÌ>ÊÃÞÛ>Ê>ÞiÀ°ÊÌiÀ>ÌÛiÞ]Ê ÌiÊÞ«VÞÌiÃÊvÀÊ>}}Ài}>ÌiÃ]ÊÜVÊ>ÞÊLiÊ`ÃÌÀLÕÌi`Êìi«ÊÊÌiÊÃÞÛÕ]Ê >Ü>ÞÊ vÀÊ L`Ê ÛiÃÃiÃ]Ê >`ÉÀÊ Ê >««ÃÌÊ ÌÊ L`Ê ÛiÃÃiÃ]Ê ÃiÌiÃÊ ÜÌÊ ìÛi«iÌÊvÊV>ÃÃV>Ê}iÀ>ÊViÌÀiÃÊÀiÃiL}ÊÌÃiÊÃiiÊÊÃiV`>ÀÞÊÞ «`Ê À}>Ã°Ê "iÊ vÊ ÌiÊ À}>Ê ÃÌÕìÃÊ ÌÊ ìÃVÀLiÊ ÌÃÊ «iiÊ Ài«ÀÌi`Ê Ì>ÌÊÀiÊÌ>ÊÈä¯ÊvÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊÜ>ÃÊ`vvÕÃiÊÊ>««i>À>Vi°Ê/iÊÀi>ìÀ `Ã«>Þi`Ê Þ«`Ê À}>iÊ >««i>À>Vi]Ê ÜÌÊ Ê ViÃÊ VÕÃÌiÀ}Ê Ê vViiÊ >ÀÀ>ÞÃÊÊ>««ÃÌÊÌÊ/ÊViÃ°Ê/ÃÊÃiV`ÊÃÕL}ÀÕ«ÊÜ>ÃÊ>««ÀÝ>ÌiÞÊiµÕ>ÞÊ `Ûì`ÊÌÊ/ÊVi\ ÊViÊ>}}Ài}>ÌiÃÊÜÌÕÌÊvVÕ>ÀÊì`ÀÌVÊViÊiÌÜÀÃÊ>` ÌÊ>}}Ài}>ÌiÃÊÀiÃiL}ÊV>ÃÃV>Ê}iÀ>ÊViÌÀiÃÊQ£ÓR°Ê/iÊ«ÀiÃiViÊvÊ}iÀ >ÊViÌÀiÃÊ>ÃÊLiiÊÀi«ÀÌi`ÊÌÊLiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÌÀ>ÃVÀ«ÌÊvÊÞ«ÌÝÊ β >`Ê 8 £ÎÊQ£ÎR]Ê>ÌÕ}ÊÌiÀÊÃÌÕìÃÊ>ÛiÊÃÜÊÌ>ÌÊÌiÊ ÊViÊViiÊ

8 £ÎÊÃÊ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÌiÊ>LÃiViÊvÊvÕÞÊvÀi`ÊvViÃÊÊ,ÊÃÞÛÌÃÊ Q£{R°ÊÌÕ}ÊÌÕ}ÌÊLÞÊÃiÊÌÊ`vviÀiÌ>ÌiÊLiÌÜiiÊÃÕL}ÀÕ«ÃÊvÊ,Ê«>ÌiÌÃ >`ÊiViÊ«ÌiÌ>ÞÊLiÌÜiiÊ`vviÀiÌÊ«>Ì}iVÊ«ÀViÃÃiÃ]ÊÌiÃiÊ`ÃÌVÌÊÃÌ À«}V>Êvi>ÌÕÀiÃÊV>Ê>VÌÕ>ÞÊLiÊÃiiÊÊ`vviÀiÌÊ>Ài>ÃÊvÊÃÞÛÕÊvÀÊÌi Ã>iÊ,Ê«>ÌiÌÊQ£xR° Ê i>ÀÞÊ ÃÌÕ`ÞÊ vÊ ÌiÊ }À>vÌ ÛiÀÃÕÃÊ ÃÌÊ Ài>VÌÊ ìÃÌÀ>Ìi`Ê Ì>ÌÊ iVÌÊ vÊ Þ«VÞÌiÃÊ ÌÊ ÃÌV«>ÌLiÊ ÃÌÃÊ ÀiÃÕÌi`Ê Ê vÀ>ÌÊ vÊ >Ê ÌÀV>Ìi iÌÜÀÊ vÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊ Q£ÈR°Ê /ÕÃ]Ê Ê >``ÌÊ ÌÊ vÃÌiÀ}Ê ÌiÊ LÀi>`ÜÊ vÊ ÌiÀ>Vi]Ê Þ«VÞÌiÃÊ qÊ >ÌÊ ÌiÊ i>ÀÌÊ vÊ ÌiÊ ÕiÊ ÀiÃ«ÃiÊ >`Ê ÌiÊ v>> ÌÀÞÊ>}}Ài}>ÌiÃÊÊ,ÊÃÞÛÕÊqÊ>ÞÊ>ÃÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌiÊ>}}iiÃÃ]ÊÜV ÃÊÜÊÀiV}Ãi`Ê>ÃÊvÕ`>iÌ>ÊÌÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊ>ÕÌÕiÊ`Ãi>ÃiÃÊÃÕV >ÃÊ,°

(YPOXIA MEDIATEDREGULATIONOFLYMPHOCYTEFUNCTION v>>ÌÊÊÌiÊVÌiÝÌÊvÊ>ÊÕiÊÀi>VÌÊÀiµÕÀiÃÊÌiÊÞ«VÞÌiÊÌÊVÀÃÃÊ ÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÌÊÌiÊÕìÀÞ}ÊÌÃÃÕi]ÊÜiÀiÊÌi ViÊiVÕÌiÀÃÊv>>ÌÀÞÊÃÌÕÊ>`Ê>Ì}i«ÀiÃiÌ}ÊViÃ°Ê-ÕVÊiÝÌÀ>Û>Ã> ÌÊi>ÃÊÌ>ÌÊÞ«VÞÌiÃÊi>ÛiÊÌiÊÀi>ÌÛiÞÊ}ÊÝÞ}iÊVViÌÀ>ÌÃÊvÊÌi VÀVÕ>ÌÊ>`ÊÌÀ>ÛiÀÃiÊìi«ÊÌÊ>Ài>ÃÊÌ>ÌÊ>ÞÊLiÊµÕÌiÊ`ÃÌ>ÌÊvÀÊÌiÊVÃiÃÌ V>«>ÀiÃ°Ê vvViÌÊ ìÛiÀÞÊ vÊ ÝÞ}iÊ ÌÊ ViÃÊ ì«i`ÃÊ Ê ÌiÊ `ÃÌ>ViÊ vÀÊ Ìi i>ÀiÃÌÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÌÊiÝVii`}ÊÓää μ ]ÊÜVÊÃÊÌiÊ`vvÕÃÊÌÊvÀÊÝÞ}i° ÜiÛiÀ]ÊÊ>Êv>>ÌÀÞÊiÕ]ÊÌÃÊÌÊÃÊvÌiÊiÝViiì`]Ê>ÃÊiÜÊÛiÃÃiÊvÀ >ÌÊ`ÕiÊÌÊ>}}iiÃÃÊv>ÃÊÌÊii«Ê«>ViÊÜÌÊ>ÌiÀ>ÌÃÊÊViÕ>ÀÊ«ÀviÀ> ÌÊ>`ÊiÌ>LÃ°Ê/ÃÊi>`ÃÊÌÊÀi}ÃÊvÊÞ«Ý>Ê>`ÊÞ««iÀvÕÃ]ÊÜVÊ>ÀiÊ


V>À>VÌiÀÃÌVÃÊ vÊ ÌiÊ ÌÕÕÀÊ VÀiÛÀiÌ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ VÀVÊ v>>ÌÀÞ ÃÌ>ÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ,° /iÊ ,Ê ÃÞÛÕÊ V>Ê LiÊ «iÀViÛi`Ê >ÃÊ >Ê ÌiÀÌ>ÀÞÊ Þ«`Ê ÌÃÃÕi]Ê >ÃÊ >Ê VÃi µÕiViÊvÊÌiÊÞ«`Êi}iiÃÃÊìÃVÀLi`Ê>LÛi]Ê>`ÊÜÕ`ÊÌiÀivÀiÊLiÊiÝ«iVÌ i`ÊÌÊLiÊÞ«ÝV°ÊÀiÛiÀ]ÊÊ,]ÊÞ«VÞÌiÃÊÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕÊ>ÀiÊiÞ ÌÊLiÊiÝ«Ãi`ÊÌÊÜiÀÊiÛiÃÊvÊÝÞ}i]Ê>`ÉÀÊÌÊvÕVÌÕ>ÌÃÊÊÝÞ}iÊÌiÃ]Ê ÃViÊ>VVÕÕ>ÌÊvÊvÕ`ÊÌi«À>ÀÞÊLÌiÀ>ÌiÃÊV>«>ÀÞÊvÜÊÊÌiÊÃÞÛÕ]Ê V«Õ`}Ê ÌiÊ Ài`ÕVi`Ê «iÀvÕÃÊ ÃÌÊ vÕÀÌiÀ°Ê ,Ê ÃÞÛ>Ê ÌÃÃÕiÊ >ÃÊ ìi`Ê LiiÊ ÃÜÊ Ê >ÞÊ ÃÌÕìÃÊ ÌÊ LiÊ iÝÌÀiiÞÊ Þ«ÝV°Ê ÃÊ Ê ÌiÊ V>ÃiÊ vÊ ÌÕÕÀ }ÀÜÌ]ÊÌiÊ>ÃÃÊvÊÌiÊÞ«iÀ«>ÃÌVÊ,Ê«>ÕÃÊ>ÞÊÀiÃÕÌÊÊV>ÊÞ«Ý>]ÊÌÕÃ `ÀÛ}ÊÌiÊii`ÊvÀÊ>ÊV«iÃ>ÌÀÞÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì]ÊÌÊVÀi>ÃiÊÌiÊÃÕ««ÞÊvÊ ÕÌÀiÌÃÊ>`ÊÝÞ}iÊQ£Ç]Ê£nR°Ê1«Ài}Õ>ÌÊÊ,ÊÃÞÛÕÊvÊÞ«Ý>ÃiÃÌÛi }ÞVÞÌVÊiâÞiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ}ÕVÃiÈ«Ã«>ÌiÊÃiÀ>ÃiÊ>ÃÊLiiÊìÃVÀLi`ÊQ£R] >`ÊÌÃÊ«iiÊvÊÞ«Ý>ÊÜÌÊÌiÊ,ÊÌÊÃÊÃÕ««ÀÌi`ÊLÞÊLÃiÀÛ>ÌÃÊ vÊ ìVÀi>Ãi`Ê ÃÞÛ>Ê vÕ`Ê ÝÞ}iÊ ÌiÃÃÊ Q£Ç]Ê ÓäR°Ê 7iÊ >ÛiÊ i>ÃÕÀi`Ê ÃÞÛ>Ê ÝÞ}iÊ ÌiÃÊ Ê ,Ê «>ÌiÌÃÊ ÕÃ}Ê >Ê }ÞÊ ÃiÃÌÛiÊ }`Ê VÀiiVÌÀì]Ê >`Ê LÃiÀÛi`ÊÌ>ÌÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊÊ,Ê«>ÌiÌÃÊÜ>ÃÊÀiÊÞ«ÝVÊÊÈ¯Ê"Ó®ÊÌ>Ê v>i`ÊÃÞÛÕÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÕÌÊ,Ê>««ÀÝ>ÌiÞÊ£ä¯Ê"Ó®°ÊÕÀÌiÀÀi]Ê ÜiÊLÃiÀÛi`ÊÌ>ÌÊ>Ài>ÃÊvÊ,ÊÃÞÛÕÊÌ>ÌÊÜiÀiÊÛ>`}ÊÕìÀÞ}ÊÌÃÃÕiÊÃÕVÊ >ÃÊÌi`®ÊÜiÀiÊiÛiÊÀiÊÞ«ÝVÊÎ¯Ê"Ó®ÊQÓ£R°Ê->ÀÞÊÊ>Ê>>ÊìÊvÊ >ÀÌÀÌÃ]ÊÃiÌÊvÊ`Ãi>ÃiÊÜ>ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ>Ê>Ài`ÊÀi`ÕVÌÊÊÃÞÛ>ÊÝÞ }iÊÌiÃÃÊQÓÓR°Ê-iÛiÀ>ÊÃÌÕìÃÊ>ÛiÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÌ>ÌÊÌiÊÝÞ}iÊVÃÕ«ÌÊ vÊÌiÊ,ÊÃÞÛÕÊÃÊiiÛ>Ìi`]Ê«ÃÃLÞÊ`ÕiÊÌÊÌiÊVÀi>Ãi`Ê«ÀviÀ>ÌÛiÊ>VÌÛÌÞÊ vÊÃÞÛ>ÊViÃ]Ê>`ÊÌ>ÌÊ}ÕVÃiÊÃÊÝ`âi` Û> >Ê>>iÀLV]ÊÀ>ÌiÀÊÌ>Ê>iÀLV] «>ÌÜ>ÞÊQ£Ç]ÊÓÎ]ÊÓ{R°ÊÌÊÃÊÌÕÃÊ>««>ÀiÌÊÌ>ÌÊÞ«VÞÌiÃÊ>ÀiÊiÝ«Ãi`ÊÌÊ`vviÀiÌÊ ÝÞ}iÊ ÌiÃÃ]Ê ì«i`}Ê Ê ÌiÀÊ Ã«>Ì>Ê ÀiÌ>Ì]Ê À>}}Ê vÀÊ «iÀ«iÀ> >ÀÌiÀ>ÊL`Ê}iiÀ>ÞÊ£äq£x¯Ê"Ó®]ÊÌÊ>««ÀÝ>ÌiÞÊnq£ä¯Ê"Ó ÊÜiÛ>ÃVÕ >ÀÃi`ÊÌÃÃÕiÊÃÕVÊ>ÃÊÕÃVi]Ê>`ÊÜiÀÊÛ>ÕiÃÊÊÃiV`>ÀÞÊÞ«`ÊÀ}>ÃÊÃÕVÊ >ÃÊÃ«iiÊQÓx]ÊÓÈR° /iÊ VÃiµÕiViÃÊ vÊ Þ«Ý>Ê Ê ÕiÊ ViÊ vÕVÌÊ >ÛiÊ ÌÊ LiiÊ iÝÌi ÃÛiÞÊÃÌÕì`°ÊÌÊÌÃÊ«Ì]ÊÌÊÃÊÜÀÌÊ«Ì}ÊÕÌÊÌ>ÌÊÌiÀiÊÃÊÌÌiÊ>}ÀiiiÌ >LÕÌÊ Ü>ÌÊ VÃÌÌÕÌiÃÊ ¼Þ«Ý>½°Ê ÃÊ `ÃVÕÃÃi`Ê >LÛi]Ê ÝÞ}iÊ ÌiÃÃÊ V>Ê Û>ÀÞÊ iÛiÊ ÕìÀÊ «ÞÃ}V>Ê V`ÌÃ]Ê À>}}Ê vÀÊ >ÀÌiÀ>Ê L`Ê iÛiÃÊ ÌÊ ÕVÊ ÜiÀÊ ÌÃÃÕiÊ iÛiÃ°Ê ÕÀÌiÀÀi]Ê >ÞÊ ÃÌÕìÃÊ >ÀiÊ V>ÀÀi`Ê ÕÌÊ Ê V«>ÀÃÊ Ì >ÌÃ«iÀVÊÝÞ}iÊiÛiÃ]Ê>iÞÊÓäqÓ£¯Ê"Ó°Ê/ÕÃ]ÊÃiÊ>ÕÌÀÃ½ÊìvÌÊvÊ ¼Þ«Ý>½Ê>ÞÊ>VÌÕ>ÞÊLiÊÀiÊ>>}ÕÃÊÌÊ«ÞÃ}V>Ê¼ÀÝ>½°ÊÊ}iiÀ>] iÛiÃÊvÊ"Ó LiÜÊx¯Ê>ÀiÊVÃìÀi`ÊÌÊLiÊ¼Þ«Ý>½°ÊÊÌiÊ>ÌiÊ£äÃ]Ê >`Ê>`Ê VÜÀiÀÃÊ QÓÇ]Ê ÓnRÊ Ài«ÀÌi`Ê Ì>ÌÊ «iÀ«iÀ>Ê L`Ê ÕVi>ÀÊ ViÃÊ ÃÌÕ>Ìi`Ê ÜÌÊ«ÞÌ>i>}}ÕÌÊ*®ÊÀii>Ãi`ÊÃ}vV>ÌÞÊÀiÊÞ«VÞÌiÊi`>ÌÀÃ qÊ Ó]Ê {Ê >`Ê ÌiÀviÀÊ ®γ Ê qÊ ÕìÀÊ Þ«ÝVÊ V`ÌÃÊ Ó¯Ê "Ó®]Ê Ài>ÌÛiÊ ÌÊÀÝVÊVÌÀÃ°Ê,ii>ÃiÊvÊ£äÊìVÀi>Ãi`ÊÊLÌÊÀiÃÌ}Ê>`Ê*ÃÌÕ >Ìi`Ê ViÃ°Ê ->ÀÊ v`}ÃÊ vÊ VÀi>Ãi`Ê Ó]Ê {Ê >`Ê γ Ê Àii>ÃiÊ LÞÊ Ì}i


ÃÌÕ>Ìi`Ê «iÀ«iÀ>Ê L`Ê ÕVi>ÀÊ ViÃÊ iÝ«Ãi`Ê ÌÊ x¯Ê "Ó ÜiÀiÊ Ài«ÀÌi` LÞÊ>ÌiÀÊ}ÀÕ«ÊQÓR°ÊÊÀiÊÀiViÌÊÃÌÕ`ÞÊÃÜi`ÊÌ>ÌÊiÝ«ÃÕÀiÊvÊÃ«iiÊViÃÊ ÌÊÞ«Ý>Êi>`ÊÌÊìÛi«iÌÊvÊviÜiÀÊ n³Ê/ÊViÃÊÀi>ÌÛiÊÌÊ {³®]ÊLÕÌÊÜÌÊ >Ê }Ài>ÌiÀÊ VÞÌÌÝVÊ >VÌÛÌÞ°Ê / ,>VÌÛ>Ìi`Ê ViÃÊ iÝ«Ãi`Ê ÌÊ Þ«Ý>Ê Ó°x¯Ê "Ó®Ê ÜiÀiÊ >ÃÊ vÕ`Ê ÌÊ Àii>ÃiÊ ÀiÊ 6 ]Ê ÜVÊ ÃÊ Þ«Ý>Ê Ài}Õ>Ìi`]Ê LÕÌÊ iÃÃÊ Ó >`Ê γ ÊÌ>ÊÕìÀÊÀÝVÊV`ÌÃÊQÓxR°ÊÕÀÌiÀÀi]ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÀi«ÀÌi` Ì>ÌÊ>VÌÛ>Ì`ÕVi`ÊViÊì>ÌÊ ®ÊvÊÕ>Ê/ÊViÃÊÌÀ}}iÀi`ÊLÞÊ ÎÊÜ>ÃÊ Ài`ÕVi`ÊLÞÊÞ«Ý>ÊÊx¯Ê"Ó®]Ê>ÌÕ}Ê/ÊViÃÊVÕL>Ìi`ÊÊÌiÊ>LÃiViÊvÊ ÎÊ ÃÜi`ÊÀi`ÕVi`ÊÛ>LÌÞÊÊÞ«Ý>ÊQÎäR° />iÊ Ì}iÌiÀ]Ê ÌiÃiÊ ÀiÃÕÌÃÊ ÃÕ}}iÃÌÊ Ì>ÌÊ ÕìÀÊ Þ«ÝVÊ V`ÌÃÊ Ê ÌiÊ >LÃiViÊvÊ/ ,É ÎÊ}>Ì]Ê/ÊViÃÊ>ÞÊÀii>ÃiÊÀiÊVÞÌiÃÊLÕÌÊ>ÞÊ>ÃÊLiÊ ÀiÊ«ÀiÊÌÊ>««ÌÃÃ]ÊLÕÌÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊ>Ì}iÃÌÕ>Ìi`Ê/ÊViÃÊ>ÞÊLiÊv>ÛÕÀi`] ÌiÀiLÞÊ>Ü}Ê«ÀiviÀiÌ>ÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊÃ«iVvVÊ/ÊViÃÊÊ>Êv>>ÌÀÞÊVÀ iÛÀiÌÊÃÕVÊ>ÃÊ,ÊÃÞÛÕ°Ê/ÃÊÃÊ>ÃÊÃÕ««ÀÌi`ÊLÞÊÌiÊÞ«ÀiÃ«ÃÛiÊ «iÌÞ«iÊvÊ/ÊViÃÊLÃiÀÛi`ÊÊ,ÊQR°

4HE()&PATHWAYANDANGIOGENESIS Ê}ÞÊivvViÌÊÃÞÃÌiÊiÝÃÌÃÌÊÀiÃ«`ÊÌÊV>}iÃÊÊÝÞ}iÊÌiÃ°Ê/iÊ>L ÌÞÊvÊViÃÊÌÊ>`>«ÌÊÌÊ«iÀ`ÃÊvÊÞ«Ý>ÊÃÊ«ÀÌ>ÌÊvÀÊÌiÀÊÃÕÀÛÛ>]Ê>`ÊÌÊÃÊ VÀÕV>ÊÌ>ÌÊViÃÊÀiÃ«`ÊÌÊÞ«Ý>ÊLÞÊiÝ«ÀiÃÃ}Ê>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ«ÀÌiÃÊÌÊ>`>«ÌÊÌ ÌiÊÃÌÀiÃÃÊvÊÜÊÝÞ}iÊÌiÃÊQÎ£R°ÊÊ«ÀV«>ÊÀi}Õ>ÌÀÊvÊÌÃÊ>`>«ÌÛiÊÀiÃ«ÃiÊ ÃÊ ÌiÊ ÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê V«iÝÊ ÌiÀi`Ê Þ«Ý>`ÕVLiÊ v>VÌÀÊ ®°Ê ÕVÌ>Ê ÊÃÊ>ÊiÌiÀìÀÊV«Ãi`ÊvÊÌÜÊL>ÃVÊiÝ«iÝÊL®*iÀÀÌ-Ê *-®Ê«ÀÌiÃ]Ê°i°Ê£α Ê>`ÊÌiÊ>ÀÞÊÞ`ÀV>ÀLÊÕVi>ÀÊÌÀ>ÃV>ÌÀÊ, /® ÜÊ >ÃÊ £β Ê QÎÓR°Ê ÌÊ i>ÃÌÊ ÌÀiiÊ vÀÃÊ vÊ α Ê >ÛiÊ LiiÊ ìÃVÀLi`Ê £α ]Ê Óα Ê >`Ê Îα ®]Ê ÜÌÊ ÌiÊ ÕLµÕÌÕÃÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê £α >`Ê Óα ÌÕ}Ì ÌÊ vÕVÌÊ >ÃÊ >VÌÛ>ÌÀÃÊ vÊ }iiÊ ÌÀ>ÃVÀ«ÌÊ Û> L`}Ê ÌÊ >Ê Þ«Ý>Ê ÀiÃ«Ãi iiiÌÊ , ®°Ê /À>Ã>VÌÛ>ÌÊ vÊ Ê Ì>À}iÌÊ }iiÃÊ ÛÛiÃÊ ÃÕLÕÌÊ ìÀÃ> Ì]Ê vÀ>ÌÊ vÊ >Ê V«iÝÊ ÜÌÊ V>VÌÛ>ÌÀÃ]Ê >`Ê L`}Ê ÌÊ , Ê V>Ìi`Ê Ê ÊÌ>À}iÌÊ}iiÃÊQÎÎ]ÊÎ{R°Ê/ÜÊÌÀ>Ã>VÌÛ>Ì}Ê`>ÃÊ>ÛiÊLiiÊìÌvi`ÊÊÌi

ÌiÀ>Ê «>ÀÌÊ vÊ ÌiÊ £α «ÀÌi]Ê °i°Ê >Ê ÌiÀ>Ê `>Ê / ®Ê >` ÀiÊ`ÜÃÌÀi>Ê ÌiÀ>Ê`>Ê / ®°Ê/iÊ / ÊÊ«>ÀÌVÕ>ÀÊ>ÃÊLiiÊ ÃÜÊ ÌÊ ÌiÀ>VÌÊ ÜÌÊ V>VÌÛ>ÌÀÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ «ÎääÉ *Ê ÌÊ >VÌÛ>ÌiÊ ÌÀ>ÃVÀ«Ì°Ê ÕÀÌiÀÊÕ«ÃÌÀi>ÊvÊÌiÊÌÀ>Ã>VÌÛ>Ì}Ê`>Ã]Ê>ÊVÌ}ÕÕÃÊLÉ*-Ê`> VÀi>ÌiÃÊ >Ê vÕVÌ>Ê ÌiÀv>ViÊ vÀÊ ÃÕLÕÌÊ ìÀÃ>ÌÊ >`Ê L`}Ê ÌÊ , Ê QÎ{R°Ê ,i}Õ>ÌÊvÊÊ>VÌÛÌÞÊÃÊ>ViÛi`Ê«À>ÀÞÊLÞÊ«ÃÌÌÀ>Ã>Ì>Ê`vV>ÌÃ]Ê ÜVÊ>vviVÌÊÌÃÊ>vviÊ>`ÉÀÊÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê>VÌÛÌÞ]Ê>`ÊVÕìÊÞ`ÀÝÞ>Ì]Ê ÕLµÕÌ>Ì]Ê >ViÌÞ>Ì]Ê -ÌÀÃ>ÌÊ >`Ê «Ã«ÀÞ>Ì°Ê α Ê ÃÕLÕÌÃÊ VÌ>Ê >Ê ÝÞ}iì«iìÌÊ ì}À>`>ÌÊ `>]Ê ÜVÊ ÃÊ ÌiÊ Ì>À}iÌÊ vÊ α «ÀÞÊ Þ`ÀÝÞ>ÃiÃÊ * ®Ê QÎx]Ê ÎÈR°Ê Ê Õ>Ã]Ê ÌÀiiÊ Ã«iVvVÊ * Ê * £]


* Ó]Ê>`Ê* ÎÆÊÀ}>ÞÊìÃ}>Ìi`Ê Ó]Ê£Ê>`ÊÎ]Ê`ÕiÊÌÊÌiÀÊÃiµÕiViÊ }ÞÊÜÌÊÌiÊ£Ê* ÊvÊ >iÀ>L`ÌÃÊii}>Ã ®Ê>ÛiÊLiiÊì Ìvi`°Ê /iÃiÊ iâÞiÃÊ ÀiµÕÀiÊ ÓÝ}ÕÌ>À>Ìi]Ê ÀÊ >`Ê "Ó vÀÊ ÌiÀÊ >VÌÛÌÞ]Ê >`Ê Þ`ÀÝÞ>ÌiÊ α Ê Ê ÌiÊ ìvi`Ê ÝÞ}iì«iìÌÊ ì}À>`>ÌÊ " ®Ê `>]Ê ÜVÊÛiÀ>«ÃÊÜÌÊÌiÊ / ÊQÎÎR°Ê*ÀÞÊÞ`ÀÝÞ>ÌÊÊ*À{äÓÊ>`Ê*ÀxÈ{Ê ÊÕ>Ê£α ®Ê>ÜÃÊα ÊÌÊÌiÀ>VÌÊÜÌÊÛÊ««iÊ`>ÕÊ6®ÊÌÕÕÀ ÃÕ««ÀiÃÃÀ]ÊÜVÊÃÊ«>ÀÌÊvÊÌiÊÕLµÕÌÊ ÎÊ}>ÃiÊV«iÝ°ÊÜ}Ê«ÞÕLµÕ Ì>Ì]Êα ÃÕLÕÌÃÊ>ÀiÊÃÕLiVÌi`ÊÌÊ«ÀÌiÞÌVÊìÃÌÀÕVÌÊLÞÊÌiÊÓÈ-Ê«ÀÌi> Ãi°Ê /iÊ >LÃÕÌiÊ ÀiµÕÀiiÌÊ vÊ * Ê vÀÊ ÝÞ}iÊ i>ÃÊ Ì>ÌÊ `ÕÀ}Ê Þ«Ý>]Ê ÌiÊìViÊÊÝÞ}iÊiÛiÃÊ>LÃiÃÊ* Ê>VÌÛÌÞ]Ê«ÀiÛiÌ}ÊÞ`ÀÝÞ>ÌÊ>`Ê iViÊ ì}À>`>ÌÊ vÊ α ]Ê >Ü}Ê α Ê ÌÊ >VVÕÕ>Ìi]Ê ìÀÃiÊ ÜÌÊ β >`Ê >VÌÛ>ÌiÊ ÌÀ>ÃVÀ«ÌÊ vÊ }iiÃÊ VÌ>}Ê , Ê QÎÇ]Ê ÎnR°Ê ÌiÀiÃÌ}Þ]Ê * Ó >`Ê* ÎÊ>ÀiÊÌiÃiÛiÃÊÊÌ>À}iÌÊ}iiÃ]ÊÜVÊÜÕ`Ê>VViiÀ>ÌiÊα ì}À>`> ÌÊ>vÌiÀÊÀiÝÞ}i>ÌÊQÎq{ÓR°Ê, ÊiiiÌÃÊ>ÛiÊLiiÊvÕ`ÊÊ>««ÀÝ>ÌiÞ £qÓ¯ÊvÊÕ>Ê}iiÃ]Ê>`ÊÛiÀÊÈäÊ}iiÃÊ>ÀiÊÜÊLiiÛi`ÊÌÊLiÊÀi}Õ>Ìi`ÊLÞÊÃ]Ê VÕ`}Ê6 ÊQÎ£R°ÊÊvÕÀÌiÀÊ«>ÌÜ>ÞÊÌ>ÌÊÀi}Õ>ÌiÃÊα ÊÛÛiÃÊÌiÊÝÞ}iÊ ÃiÃÀÊ£Êv>VÌÀÊLÌ}Ê£®]Ê>Ê`ÝÞ}i>ÃiÊÌ>ÌÊÞ`ÀÝÞ>ÌiÃÊ>Ã«>À>}i ÀiÃ`ÕiÃÊÊÌiÊ / ÊÃnäÎÊÊÕ>Ê£α Ê>`ÊÃnx£ÊÊÕ>ÊÓα ®Ê Ê>ÊÝÞ}iì«iìÌÊ>iÀ°Ê/ÃÊ«ÀiÛiÌÃÊÌiÀ>VÌÊvÊα ÊÃÕLÕÌÃÊÌ>ÌÊ >ÛiÊ iÃV>«i`Ê «ÀÌi>Ã>Ê ì}À>`>ÌÊ ÜÌÊ ÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê V>VÌÛ>ÌÀÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ «ÎääÉ *ÊQ{ÎR]Ê>`ÊÌiÀivÀiÊLÌÃÊÌÀ>Ã>VÌÛ>Ì°ÊÊÃÊÌÕ}ÌÊÌÊLiÊ>LiÊÌ ÌÊÌÀ>ÃVÀ«Ì>ÊivviVÌÃÊvÊÊiÛiÊ>ÌÊÜÊÝÞ}iÊiÛiÃ]ÊÕìÀÊÜVÊV` ÌÃÊ* ÊiâÞiÃÊ>ÀiÊÊ}iÀÊ>VÌÛiÊQ{{R° ÃÊ`ÃVÕÃÃi`Ê«ÀiÛÕÃÞ]ÊÌiÊ,ÊÃÞÛÕÊÃÊÌÕ}ÌÊÌÊLiÊ>ÊÀi>ÌÛiÞÊÞ«ÝV VÀiÛÀiÌ]Ê>`ÊÌÊÜÕ`ÊLiÊ>ÌV«>Ìi`ÊÌ>ÌÊα ÊiÛiÃÊÜÕ`ÊLiÊÕ«Ài}Õ >Ìi`°Êìi`]Ê£α ]ÊÓα >`ÊÌ>À}iÌÊ}iiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ6 Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ, ÃÞÛÕÊQ{xq{ÇR]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÊiÝ«iÀiÌ>Ê>ÀÌÀÌÃÊìÃÊQ{nR]ÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊ ÃÞÛ>ÊÞ«Ý>Êi>`ÃÊÌÊÕ«Ài}Õ>ÌÊvÊÊÊÌiÊÌ]Ê>VVÕÕ>ÌÊvÊ6 Ê >`Ê `ÕVÌÊ vÊ ÃÞÛ>Ê >}}iiÃÃ°Ê 7iÊ >ÛiÊ LÃiÀÛi`Ê Ì>ÌÊ £α >`Ê Óα >ÀiÊÌÊÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÕ>Ê,ÊÌÊÃÞÛÕ]ÊLÕÌÊ>ÃÊÊ,ÊÃÞÛÕ Û>`}ÊÌi`ÃÊvÊÌiÊ>`°ÊÓα Ê>««i>ÀÃÊÌÊLiÊVÃÃÌiÌÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÌi ÃÞÛ>Ê Ì>Ê }Ê >ÞiÀ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ÜÌÊ >Ài>ÃÊ vÊ ViÕ>ÀÊ vÌÀ>ÌiÃÊ ìi«iÀÊ ÜÌÊÌiÊÃÞÛÕ°ÊÊVÌÀ>ÃÌ]Ê£α ÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ«>ÀÌVÕ>ÀÊLÞÊi`Ìi>Ê ViÃÊ}ÊL`ÊÛiÃÃiÃÊQÓ£R° /iÊLÃiÀÛ>ÌÊÌ>ÌÊÃ]ÊÊ«>ÀÌVÕ>ÀÊÓα ]Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÜÌÊViÕ>À vÌÀ>ÌiÃÊÊ,ÊÃÞÛÕ]ÊÃÌÀ«}V>ÞÊÀiÃiL}ÊÌiÊ/ÊVi\ ÊViÊVÕÃ ÌiÀÃÊìÃVÀLi`ÊLÞÊ7iÞ>`Ê>`ÊVi>}ÕiÃÊQ££R]ÊÃÕ««ÀÌÃÊÌiÊVVi«ÌÊÌ>ÌÊÊ,ÊÞ «VÞÌiÃÊ«>ÞÊiÞÊÀiÃÊÊÌiÊÀiÃ«ÃiÊÌÊÛ>ÀÞ}ÊÝÞ}iÊÌiÃÃ°ÊÌiÀÊÃÌÕ`Þ >i`Ê>ÌÊ>ÃÃiÃÃ}ÊÌiÊÀiÊvÊÃÊÃ«iVvV>ÞÊÊ/ÊViÊvÕVÌ]Ê>`ÊìÃÌÀ>Ìi`Ê Ì>ÌÊ Ê ,Ê ÃÞÛÕÊ £α Ê iÝ«ÀiÃÃÊ VV>Ãi`Ê ÜÌÊ ÎÊ iÝ«ÀiÃÃÊ QÎäR° /Ê Ã«iVvV>ÞÊ iÛ>Õ>ÌiÊ ÌiÊ ÀiÊ vÊ ÌiÊ Ê ÃÞÃÌiÊ Ê Þ«VÞÌiÊ `vviÀiÌ>Ì >`ÊvÕVÌ]Ê,ÓÊÀiVL>Ì>VÌÛ>Ì}Ê}iiÊÓ®ìvViÌÊVi]ÊÜVÊ>ÛiÊ


Ê >ÌÕÀiÊ Ê >`Ê /Ê Þ«VÞÌiÃÊ `ÕiÊ ÌÊ ÌiÊ >LÌÞÊ ÌÊ Ì>ÌiÊ 6 Ê ÀiVL> Ì]Ê ÜiÀiÊ i«Þi`°Ê >ÃÌVÞÃÌÃÊ vÀÊ ,ÓìvViÌÊ ViÊ ÜiÀiÊ iVÌi`Ê ÜÌÊ «ÕÀ«ÌiÌÊiLÀÞVÊÃÌiÊViÃÊÜÌÊ>ÊâÞ}ÕÃÊìiÌÊvÊÌiÊ}iiÊiV`}Ê vÀÊ£α ]ÊÌÊ}iiÀ>ÌiÊÃ>ÌVÊViÀ>ÃÊÜÌÊ>ÌÕÀiÊ Ê>`Ê/ÊViÃ]Ê>ÊvÊÜVÊ ìÀÛi`ÊvÀÊÌiÊiVÌi`ÊiLÀÞVÊÃÌiÊViÃ]ÊÌiÀiLÞÊÛiÀV}ÊÌiÊiLÀÞVÊ iÌ>ÌÞÊ vÊ £α ìvViÌÊ Vi°Ê /iÃiÊ >>ÃÊ `Ã«>Þ}Ê £α qÉqÊ /Ê >`Ê Ê Þ«VÞÌiÃÊÃÜi`Ê}ÀÃÃÞÊÀ>Ê«À«ÀÌÃÊvÊ/ÊViÊÃÕLÃiÌÃÊ {Ê>`Ê n®Ê ÊÌÞÕÃ]ÊÃ«ii]ÊÞ«ÊìÃÊ>`Ê«iÀ«iÀ>ÊL`°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]ÊÌiÊ ÊViÊ«i ÌÞ«iÊÜ>ÃÊ>ÌiÀi`]ÊÜÌÊ>««i>À>ViÊvÊ«iÀÌi>Ê £iÊÞ«VÞÌiÃÊÃÜ}Ê} iÝ«ÀiÃÃÊvÊ ÓÓäÊ {x®ÊÀiVi«ÌÀ>ÃÃV>Ìi`Ê«ÀÌiÊÌÞÀÃiÊ«Ã«>Ì>Ãi°Ê/i £α qÉq ViÀVÊViÊ>ÃÊiÝLÌi`Ê>Ê>ÕÌÕiÊ«iÌÞ«i]ÊÜÌÊVÀi>Ãi`Ê ÃiÀÕÊiÛiÃÊvÊ}Ê>`Ê}Ê>Ì`ÕLiÃÌÀ>ì`Ê Ê>ÌLìÃÊ>`Êì«ÃÌ vÊÕ}LÕÃÊÊÌiÊìÞÃÊQ{R°ÊÃÊ`ÃVÕÃÃi`Ê>LÛi]Ê ÊvÊÕ>Ê/ÊViÃÊ ÌÀ}}iÀi`ÊLÞÊ ÎÊÜ>ÃÊÃÜÊÌÊLiÊÀi`ÕVi`ÊLÞÊÞ«Ý>°Ê/ÃÊÃiÜ>ÌÊÕiÝ«iVÌi` v`}Ê Ü>ÃÊ ÃÜÊ ÌÊ LiÊ «>À>ii`Ê LÞÊ £α Ê «ÀÌiÊ >VVÕÕ>Ì]Ê ÃÕ}}iÃÌ} Ì>ÌÊ£α «>ÞÃÊ>ÊÀiÊÊÌiÊÀi}Õ>ÌÊvÊ ÊvÊ/ÊViÃÊÕìÀÊÞ«ÝVÊV` ÌÃ°Ê Ê >ÀÀ>ÞÊ >>ÞÃÃÊ ÀiÛi>i`Ê Ì>ÌÊ ÜiÊ Þ«Ý>Ê Õ«Ài}Õ>Ìi`Ê >ÞÊ vÊ Ìi >ÌV«>Ìi`Ê Ì>À}iÌÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ }ÕVÃiÊ ÌÀ>Ã«ÀÌiÀÃÊ 1/Î®Ê >`Ê 6 ]Ê }>ÌÊ vÊ

ÎÉ/ ,Ê``ÊÌÊvÕÀÌiÀÊÕ«Ài}Õ>ÌiÊÌiÃiÊ}iiÃ°ÊÊVÌÀ>ÃÌ]Ê>`Àii`ÕÊÜ>ÃÊ VÀi>Ãi`ÊìÃÌÞÊLÞÊÞ«Ý>]ÊLÕÌÊÌiÊVL>ÌÊvÊ/ ,É ÎÊÃÌÕ>ÌÊ>` Þ«Ý>Êi>Vi`ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌÃÊ}iiÊÃÌÊvÕÀÌiÀ]ÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊÞ«Ý>Ê«À ÌiÃÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊ>VÌÛ>Ìi`Ê/ÊViÃÊÛ> >`Àii`ÕÊQÎäR°Ê/iÊVÀi>Ãi`Ê£α >VVÕÕ>ÌÊÜ>ÃÊvÕ`ÊÌÊLiÊi`>Ìi`ÊLÞÊVÀi>Ãi`Ê«ÀÌiÊÃÌ>LÌÞ]ÊLÕÌÊÀ>ÌiÀÊ ÌÀÕ}Ê VÀi>Ãi`Ê «ÀÌiÊ ÃÞÌiÃÃ]Ê «ÃÃLÞÊ ÌÀÕ}Ê >VÌÛ>ÌÊ vÊ ÌiÊ «>ÌÜ>ÞÊ ÛÛ}Ê «Ã«>Ì`ÞÃÌÊ Î>ÃiÊ >`Ê ÌiÊ >>>Ê Ì>À}iÌÊ vÊ À>«>ÞVÊ /",®ÊÃÞÃÌi]ÊÃViÊÀ>«>ÞVÊÜ>ÃÊÃÜÊÌÊLÌÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊLÌÊ£α >`Ê ÌÃÊ Ì>À}iÌÊ }iiÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ 6 ®Ê Ê / ,É ÎÃÌÕ>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ QxäR°Ê ` Ì>ÊVÕÌÊvÊ6ÊÕÃ}ÊÌi Ài ÀiVL>ÃiÊ>««À>VÊÕìÀÊÌiÊVÌÀÊvÊ ÌiÊVÊ«ÀÌiÀÊÌÊ>ViÛiÊÌÞVÊìiÌÊvÊ6Ê>`ÊiViÊVÃÌÌÕÌÛiÊiÝ«ÀiÃ ÃÊvÊ£α Ê«ÀÌi®Ê>ÃÊLiiÊÃÜÊÌÊÀiÃÕÌÊÊ>Ê«ÀvÕ`ÊÃÕ««ÀiÃÃÛiÊivviVÌÊÊ Ã}>}Ê`ÜÃÌÀi>ÊvÊ/ ,Ê}>Ì°Ê/ ,i`>Ìi`ÊvÕÝÊvÊ >Ó³ÊÜ>ÃÊ>Ài`Þ `Ãi`]Ê>ÊivviVÌÊÜVÊÜ>ÃÊÀiÃÌÀi`ÊÊ`ÕLiVÕÌÊViÊ>V}ÊÌÞVÊ iÝ«ÀiÃÃÊvÊLÌÊ6Ê>`Ê£α Ê}iiÃ]ÊÃÕ««ÀÌ}ÊÌiÊÞ«ÌiÃÃÊÌ>ÌÊ£α ]Ê >ÃÊ««Ãi`ÊÌÊÌiÊÌiÀÊα ÃÕLÌÞ«iÃ]ÊÜ>ÃÊÛÛi`°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]Ê/ ,Ê«ÀÝ> Ã}>}Ê >VÌÛ>ÌÊ vÊ «Ã«>ÃiÊ Ê γ ®Ê Ü>ÃÊ Õ>vviVÌi`Ê Ê 6qÉq ÌÞVÞÌiÃ° /iÊ£α i`>Ìi`ÊivviVÌÊÜ>ÃÊÃÌi>`Ê«À«Ãi`ÊÌÊLiÊi`>Ìi`ÊLÞÊ£α ì«i ìÌÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌiÊ >Ó³Ê«Õ«Ê- , Ó]Êi>`}ÊÌÊVÀi>Ãi`Ê >Ó³ ÀiÛ>ÊvÀÊ ÌiÊVÞÌ«>ÃÊQx£R° 7>ÌÊ }ÌÊ LiÊ ÌiÊ VÃiµÕiViÊ vÊ Þ«VÞÌiÃÊ Li}Ê iÝ«Ãi`Ê ÌÊ >Ê Þ«ÝVÊ iÕÊÊÌiÀÃÊvÊ>}}iiÃÃ¶ÊÃÊLÀivÞÊiÌi`Êi>ÀiÀ]ÊiVÌÊvÊÞ« VÞÌiÃÊÌÊÃÌV«>ÌLiÊÃÌÃÊÀiÃÕÌi`ÊÊvÀ>ÌÊvÊ>ÊÌÀV>ÌiÊiÌÜÀÊvÊ L`ÊÛiÃÃiÃ]ÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊÞ«VÞÌiÃÊV>ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊ`ÕÀ}


ÌiÊVÕÀÃiÊvÊ>Êv>>ÌÀÞÊÀiÃ«ÃiÊQ£È]ÊxÓ]ÊxÎR°Ê/iÊV>ÃÃVÊÞ«Ý>Ài}Õ>Ìi`Ê }iiÊÃÊ6 ]Ê>`ÊÞ«Ý>`ÕVLiÊ6 Ê, ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÊ

Î³ «iÀ«iÀ>ÊL`Ê/ÊÞ«VÞÌiÃ]ÊÕÀ>ÌÊViÃÊ>`ÊÊ {³Ê>`Ê n³ /ÊViÊ ÃÕLÃiÌÃÊQx{R°Ê7iÊ>ÛiÊÃÜÊÊÃiÛiÀ>ÊÃÌÕìÃÊÌ>ÌÊÞ«Ý>ÊÃÊ>Ê«ÌiÌÊÃÌÕÕÃ vÀÊ6 Ê`ÕVÌÊÊ,ÊÃÞÛ>ÊiLÀ>iÊViÊVÕÌÕÀiÃ]ÊÜVÊVÌ>ÊÞ «VÞÌiÃÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ >VÀ«>}iÃÊ >`Ê vLÀL>ÃÌÃÊ Qxx]Ê xÈR°Ê Ê ,Ê ÃÞÛÕ]Ê ÜiÊ >ÛiÊ>ÃÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÌ>ÌÊ6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>««i>ÀÃÊÌÊVÃiÞÊÀiÃiLiÊÌ>ÌÊvÊ £α Ê>`ÊÓα ÊQÓ£R°ÊÀVi`ÊÛiÀiÝ«ÀiÃÃÊvÊ£α ÊÌÞVÞÌiÃ]ÊÕÃ}Ê ÌiÊ V`ÀiVÌi`Ê V`Ì>Ê >VÌÛ>ÌÊ vÊ 6]Ê ÀiÃÕÌi`Ê Ê ÌiÊ ÛiÀiÝ«ÀiÃÃÊ vÊ£α Ê>}}iVÊÌ>À}iÌÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊ6 °ÊÌÕ}ÊÌiÊÃâiÊvÊÌiÊÌÞÕÃÊÜ>ÃÊ Ài`ÕVi`ÊÊ6qÉq Vi]ÊÌiÊÀ}>ÃÊÜiÀiÊ}ÞÊÛ>ÃVÕ>ÀÃi`]Ê>ÊVÃiµÕiViÊÜV }ÌÊLiÊiÝ«iVÌi`ÊvÀÊVÀi>Ãi`Ê6 ÊiÛiÃÊQxÇR°Ê/ ,>VÌÛ>Ìi`ÊÞ«VÞÌiÃ iÝ«Ãi`ÊÌÊÞ«Ý>ÊÜiÀiÊvÕ`ÊÌÊÀii>ÃiÊÀiÊ6 ÊQÓxR°ÊÊ>ÌiÀÊÃÌÕ`Þ]Ê/ ViÊ iÃÊ ÜiÀiÊ }iiÀ>Ìi`Ê vÀÊ Þ«Ê ìÊ ViÃÊ >`Ê ÃÜÊ ÌÊ iÝ«ÀiÃÃÊ 6 Ê Ê ÀiÃ«ÃiÊ ÌÊ ÓÊ >`Ê Ã«iVvVÊ >Ì}iÊ V>i}i°Ê ÕÌÕÀiÊ vÊ >VÌÛ>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ ÌiÊ>LÃiViÊvÊÝÞ}iÊi>`ÊÌÊvÕÀÌiÀÊÕ«Ài}Õ>ÌÊvÊ6 ÊQxnR°ÊÊ>``ÌÊÌÊ iÝ«ÀiÃÃ}Ê>}}iVÊi`>ÌÀÃ]ÊÌÊÃÊÌÕ}ÌÊÌ>ÌÊ/ÊViÃÊV>Ê>ÃÊÃ}>ÊÌÊÌiÀ ViÃÊÌÊ`ÕViÊ>}}iiÃÃ]Ê«>ÀÌVÕ>ÀÞÊÛ>Ê}>ÌÊvÊ {ä]ÊÜVÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi` LÞÊ ÃÌÊ >Ì}i«ÀiÃiÌ}Ê ViÃÊ >`Ê i`Ìi>Ê ViÃ°Ê {äÊ }>`Ê £x{®Ê Ê ÌÕÀÊ ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê >VÌÛ>Ìi`Ê /Ê ViÃ°Ê }>ÌÊ vÊ {äÊ Ü>ÃÊ ÃÜÊ ÌÊ `ÕViÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃÃÊ LÞÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ >`Ê VÞÌiÃÊ Qx]Ê ÈäR°Ê ÕÌÕÀiÊ vÊ , vLÀL>ÃÌÃÊ ÜÌÊ {äiÝ«ÀiÃÃ}Ê ViÃÊ ÀÊ >VÌÛ>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ Ü>ÃÊ >ÃÊ ÃÜÊ ÌÊ `ÕViÊ6 ÊQÈ£R° /ÕÃ]ÊÌÊVÕ`ÊLiÊÞ«ÌiÃÃi`ÊÌ>ÌÊÊ,]ÊVÞÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ/ α VÕ`Êi>` ÌÊ ÕVÕ«}Ê vÊ «ÀÝ>Ê / ,Ê Ã}>ÃÊ QÈR]Ê ÜiÀi>ÃÊ VVÌ>ÌÊ Þ«Ý>Ê VÕ` vÕÀÌiÀÊÀi`ÕViÊ/ÊViÊÀiÃ«ÃiÃÊLÞÊ`ÜÀi}Õ>Ì}Ê>ÞÊÀi>}Ê/ ,ÊÃ}>}Ê iÛiÌÃ°ÊÀiÛiÀ]ÊÞ«Ý>i`>Ìi`Ê`ÕVÌÊvÊÊÌ>À}iÌÊ}iiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ6 Ê ÜÕ`Ê«ÀÌiÊvÕÀÌiÀÊ>}}iiÃÃ]ÊLÀ}}ÊÊ>Ì}iÃ«iVvVÊÞ«VÞÌiÃÊÌÊÌi ÃÌiÊvÊv>>Ì°

#ONCLUSIONS }}iiÃÃÊÃÊ«ÀÌ>ÌÊvÀÊÌiÊiÌÀÞÊvÊViÃÊ>`ÊiVÕiÃÊÌÊÌiÊÃÌiÊvÊv> >Ì]Ê>Ì>}ÊÌiÊÕiÊÀiÃ«ÃiÊ>`Ê«ÌiÌ>ÞÊ«ÀÌ}ÊvÕÀÌiÀÊL`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀÜÌ°Ê /iÊ VL>ÌÊ vÊ VÞÌiÃÊ >`Ê Þ«Ý>Ê Ê >Ê v>>ÌÀÞ VÀiÛÀiÌÊÃÕVÊ>ÃÊ,ÊÃÞÛÕÊÃÊiÞÊÌÊ>ÌiÀÊÌiÊ/ÊViÊ«iÌÞ«i]Êi>` }ÊÌÊ>ÌiÀ>ÌÊÊÃ}>}Ê«>ÌÜ>ÞÃÊ>`ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>Ã 6 °Ê/iÊ>««>ÀiÌÊÃÊLiÌÜiiÊÌiÊÕÃÕ««ÀiÃÃÛiÊ>VÌÛÌÞÊvÊÀ>«>ÞVÊ /ÊViÊÃ}>}Ê«>ÌÜ>ÞÃÊÜÌÊ>VÌÃÊÊÞ«Ý>Ài}Õ>Ìi`Ê}iiÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÀiÊvÊ ÌiÀiÃÌ]Ê>`ÊViÀÌ>ÞÊÌiÀiÊÃÊiÛìViÊ«V>Ì}Ê/",Ê>ÃÊ>ÊÕ«ÃÌÀi>Ê>VÌÛ>ÌÀÊ vÊÌiÊÊ«>ÌÜ>Þ]ÊÜVÊ}ÌÊiÝ«>ÊÌiÊ>Ì>}}iVÊivviVÌÃÊvÊÀ>«>ÞV


QÈÓ]ÊÈÎR°Ê/iÊViiÊ 8 £Ó\ 8 ,{Ê>ÝÃÊ>ÃÊÃÊÞ«VÞÌiÊvÕVÌÊÜÌÊ >}}iiÃÃ°Ê 8 £Ó]Ê ÀÊ ÃÌÀ>Ê ViìÀÛi`Ê v>VÌÀÊ £Ê - £®Ê ÃÊ >Ê ViÌ>VÌV >`Ê>}}iVÊv>VÌÀÊÛÛi`ÊÊÌiÊ}ÊvÊÃÌiÊ>`Ê«À}iÌÀÊViÃÊÌÊ>Ài>ÃÊ vÊÌÃÃÕiÊ`>>}iÊ>`Êv>>Ì°Ê£`ÀÛiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌÃÊViiÊÊ vLÀL>ÃÌÃÊ>`Êi`Ìi>ÊViÃÊÃÊiÞÊÌÊLÌÊ«ÀÌiÊÀiVÀÕÌiÌÊvÊ/Ê>`Ê Ê Þ«VÞÌiÃÊÌÊ,ÊÃÞÛÕ]Ê>`ÊÌÊVÀi>ÃiÊÌiÊ}ÊvÊ 8 ,{³ LiÊ>À ÀÜìÀÛi`Êi`Ìi>Ê«À}iÌÀÊViÃÊÌÊvÀÊiÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊQÈ{]ÊÈxR°Ê/ÕÃ] Þ«VÞÌiÃÊ>`Êi`Ìi>ÊViÃÊ>ÀiÊ«>ÀÌÊvÊ>Êi>LÀ>ÌiÊViÕ>ÀÊiÌÜÀ]ÊÛÛ }Ê VÀÃÃÌ>Ê vÊ VÞÌiÃ]Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ >`Ê }>`\VÕÌiÀ}>`Ê ÌiÀ>VÌÃ] «ÀÌ}Ê>`Ê>Ì>}Êv>>ÌÀÞÊ`ÃÀìÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ,°

2EFERENCES £Ê

7>ÃÊ ]Ê*i>ÀÃÊ ÊÓää£®Ê}}iiÃÃÊÊÌiÊ«>Ì}iiÃÃÊvÊv>>ÌÀÞÊÌÊ >`ÊÕ}Ê`Ãi>ÃiÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃ Î\Ê£{Çq£xÎ ÓÊ >LÀ`}iÊ ]Ê -Û>Õ>ÀÊ ]Ê *>i}Ê Ê ÓääÈ®Ê }}iiÃÃÊ >ÃÊ >Ê ÌiÀ>«iÕÌVÊ Ì>À}iÌÊ Ê >ÀÌÀÌÃ\ÊiÃÃÃÊvÀÊV}Þ°Ê ÕÀÀÊ*>ÀÊ iÃ £Ó\ÊÓÈÎ£qÓÈ{{ ÎÊ -Û>Õ>ÀÊ ]Ê >ÀÀÞÊ ]Ê *>i}Ê Ê Óää{®Ê `Õ>Ì}Ê >}}iiÃÃ\Ê ÀiÊ ÛÃÊ iÃÃ°Ê ÓÓ\ÊÇÓqÇÇ {Ê 7ViÃÌiÀÊ,Ê£{®Ê/iÊiVÕ>ÀÊL>ÃÃÊvÊÃÕÃVi«ÌLÌÞÊÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê`ÛÊ Õ xÈ\ÊÎnq{ÈÈ xÊ «iÊ*]ÊìÊ]Ê ÕÊ ,]Ê iÊ- ]Ê ÌÌÊ]Ê Ài>Ê]Ê>Ê, ]Êi`>Ê Ê£{®Ê ÀVÊiÝ«ÃÕÀiÊÌÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ/ ®ÊÊÛÌÀ «>ÀÃÊÌiÊ>VÌÛ> ÌÊvÊ/ÊViÃÊÌÀÕ}ÊÌiÊ/ÊViÊÀiVi«ÌÀÉ ÎÊV«iÝÆÊÀiÛiÀÃ>ÊÊÛÛ LÞÊ>Ì/ Ê >ÌLìÃÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ {\ÊÇ{qÇÈä ÈÊ Ã>Ê*]Ê*>iÃ>ÀÊ]ÊiÛÊ]Ê >ÀÊ]ÊÝÜiÊ ]Ê iÀ>ÛÃÞÊ9]Ê «iÊ*Ê Óää£®Ê*À}i`ÊiÝ«ÃÕÀiÊvÊ/ÊViÃÊÌÊ/ Ê`ÜÀi}Õ>ÌiÃÊ/ ,ÊâiÌ>Ê>`ÊiÝ«ÀiÃÃÊ vÊÌiÊ/ ,É ÎÊV«iÝÊ>ÌÊÌiÊViÊÃÕÀv>Vi°ÊÊÕ £ÈÈ\Êx{xqxxäÇ ÇÊ >ÀÊ]ÊiÛÊ ]Ê*>iÃ>ÀÊ]ÊÃ>Ê*]Ê iÀ>ÛÃÞÊ9]Ê «iÊ*ÊÓää{®Ê/ÊViÊ ÀiVi«ÌÀÊâiÌ>ÊÀiVÃÌÌÕÌÊv>ÃÊÌÊÀiÃÌÀiÊÀiÃ«ÃiÃÊvÊ/ÊViÃÊÀiìÀi`ÊÞ«ÀiÃ«ÃÛiÊ LÞÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ>«>°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- £ä£\Ê£ÈÈq£Çä£ nÊ «iÊ *Ê Óää{®Ê ÌiÀi`Ê Ã}>}Ê ÌÀiÃ`ÃÊ Ê /Ê Þ«VÞÌiÃÊ V>ÕÃiÊ >ÕÌÕiÊ >ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃÊ/iÀ È\Ê££Óq££È Ê «iÊ *Ê ÓääÓ®Ê -ÌÕìÃÊ vÊ /ViÊ >VÌÛ>ÌÊ Ê VÀVÊ v>>Ì°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÃ {Ê -Õ««ÊÎ\Ê-£ÇqÓ££ £äÊ 7iÞ>`Ê ]ÊÀâÞÊ]Ê/>iÕÀ>Ê-]ÊÕÀÌÊ*ÊÓäää®Ê iViÊÌiÀ>VÌÃÊÊÃÞ ÛÌÃ°ÊÌiÀ>VÌÃÊLiÌÜiiÊ/ÊViÃÊ>`Ê ÊViÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ,iÃ Ó\Ê {xÇq{ÈÎ ££Ê 7iÞ>`Ê ]ÊÀâÞÊÊÓääÎ®Ê VÌ«VÊ}iÀ>ÊViÌiÀÊvÀ>ÌÊÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞ ÛÌÃ°ÊÊ 9ÊV>`Ê-V nÇ\Ê£{äq£{ £ÓÊ 7>}iÀÊ 1]Ê ÕÀÌÊ *]Ê 7>iÀÊ ]Ê À>ViÀÌâÊ ]Ê iÀÀÞÊ ]Ê ÀâÞÊ ]Ê 7iÞ>`Ê Ê


£ÎÊ

£{Ê

£xÊ

£ÈÊ £ÇÊ

£nÊ £Ê

ÓäÊ Ó£Ê

ÓÓÊ

ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ

£n®Ê/iÊÀiÊvÊ n³Ê {ä³ /ÊViÃÊÊÌiÊvÀ>ÌÊvÊ}iÀ>ÊViÌiÀÃÊÊÀiÕ >Ì`ÊÃÞÛÌÃ°ÊÊÕ £È£\ÊÈÎäqÈÎÇ />iÕÀ>Ê-]Ê À>ÕÊ]Ê ÀÜÃÊ ]ÊÕÀÌÊ*]Ê vi`Ê,]Ê"½>Ê7]ÊÀâÞÊ]Ê 7iÞ>`Ê Ê Óää£®Ê Þ«`Ê i}iiÃÃÊ Ê ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛÌÃ°Ê Ê Õ £ÈÇ\Ê £äÇÓq£änä >âÊ]Ê*>iÌÌÊ-]Ê >ÀÕÊ]Ê >ìÃÊ ]Ê >ÀiÊ]Ê9>Ê]ÊÌâ}iÀ>`Ê"]Ê ÀiÃ >Ê ]Ê >«À>Ê ,]Ê ÌiVÕVVÊ Ê iÌÊ >Ê Óääx®Ê -ÞÃÌi>ÌVÊ VÀ>>ÌV>Ê >>ÞÃÃÊ vÊ 8 £ÎÊ >`Ê

Ó£Ê Ê ÃÌÕ «À`ÕVÌÊ >`Ê «À}ÀiÃÃÛiÊ Þ«`Ê À}>â>ÌÊ Ê ÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÌÃ°Ê ÕÀÊÊÕ Îx\Ê£Î{Çq£Îx 7iÞ>`Ê ]Ê>}Ê9]ÊÕÀÌÊ*]ÊÀâÞÊÊÓääÎ®Ê/iÊ«ÜiÀÊvÊÌiÊÌÀ`Êì Ã\Ê/ÃÃÕiÊ>ÀVÌiVÌÕÀiÊ>`Ê>ÕÌÕÌÞÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê ÕÀÀÊ"«Ê,iÕ >Ì £x\ÊÓxqÓÈÈ -`ÞÊ 9]Ê ÕiÀL>VÊ ,Ê £Çx®Ê Þ«VÞÌi`ÕVi`Ê >}}iiÃÃ\Ê Ê µÕ>ÌÌ>ÌÛiÊ >`Ê ÃiÃÌÛiÊ>ÃÃ>ÞÊvÊÌiÊ}À>vÌÛÃ°ÃÌÊÀi>VÌ°ÊÊ Ý«Êi` ` £{£\Ê£än{q££ää >iÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê1ÃÜÀÌÊ]Ê``Ê ]Ê"ÕÌÜ>ÌiÊ]Ê >>À`Ê,]ÊÀÀÃÊ ]ÊÀ>ÞÊ ]Ê ÕiVÊ Ê £n®Ê Þ«ÝVÀi«iÀvÕÃÊ ÕÀÞÊ Ê ÌiÊ v>i`Ê Õ>Ê Ì°Ê >ViÌÌ \Ê ÓnqÓÎ iÀÀÞÊ*]ÊÀÌÛi`Ê]Ê >iÊ ,Ê£n®ÊÞ«ÝVÀi«iÀvÕÃÊÕÀÞÊÊv>i`ÊÌÃ°Ê >ViÌÌ \Ê£äÓÎ >Õ}ÌÊ *Ê ÓääÎ®Ê Þ«Ý>`ÕVi`Ê Õ«Ài}Õ>ÌÊ vÊ ÌiÊ }ÞVÞÌVÊ iâÞiÊ }Õ VÃiÈq«Ã«>ÌiÊ ÃiÀ>ÃiÊ «iÀ«iÌÕ>ÌiÃÊ ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê i`Ê Þ«ÌiÃiÃ Èä\Ê ÎÎÓqÎÎ{ Õ`"iÃiÊ Ê £Çä®Ê "ÝÞ}iÊ ÌiÃÊ Ê ÃÞÛ>Ê vÕ`Ã°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ £Î\Ê ÇÈq ÇÇÈ -Û>Õ>ÀÊ ]Ê >Û>Ê ]Ê >}Ê ]Ê />ÞÀÊ *]Ê *>i}Ê Ê ÓääÈ®Ê Þ«Ý>`ÀÛiÊ >}}iiÃÃÊÃÊ>ÊiÞÊvi>ÌÕÀiÊvÊÌi`Ê`Ãi>ÃiÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê,iÕ>Ì}ÞÊ "ÝvÀ`® {xÊ-Õ««Ê£®\ÊÎ

ÌiÀ}ÌÊ*]Ê7ÛiÊ*]Ê/>ÞÀÊ*]Ê*>i}Ê ]ÊÌ>ÊÊÓääÓ®Ê6 ÊÀii>ÃiÊÃÊ>ÃÃ V>Ìi`ÊÜÌÊÀi`ÕVi`ÊÝÞ}iÊÌiÃÃÊÊiÝ«iÀiÌ>Êv>>ÌÀÞÊ>ÀÌÀÌÃ°Ê Ê Ý«Ê ,iÕ>Ì Óä\ÊÇqnäx -ÌiÛiÃÊ ,]Ê >iÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê,iÛiÊ*]ÊiÛVÊ,Ê££®ÊÊV«>À>ÌÛiÊÃÌÕ`ÞÊLÞÊ À«iÌÀÞÊ vÊ ÌiÊ VÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ Ê À>Ê >`Ê ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛÕ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ Î{\Ê£xänq£x£Î >Õ}ÌÊ ]Ê 7i>Ê ]Ê -ÌÊ ]Ê 7>ÃÊ ,]Ê >iÊ ,]Ê ÀÌÛi`Ê Ê £Î®Ê Ê ÛiÃÌ}>ÌÊvÊÌiÊ>LÀ>ÊiÌ>LVÊÃÌ>ÌÕÃÊvÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÊvÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ >Ì`Ê >ÀÌÀÌÃÊ LÞÊ }Ê vi`Ê «ÀÌÊ ÕVi>ÀÊ >}iÌVÊ ÀiÃ>ViÊ Ã«iVÌÀÃV«Þ°Ê -Ê iÌÌÌ Î£Ç\Ê£Îxq£În

>`ÜiÊ

]Ê>Ê]ÊÕ>ÃiÛÊ ]ÊÀÃÌÀ}Ê]Ê>ÀLiÀÊ]Ê«>ÃÛÊ-]Ê-ÌÛÃÞÊ 6ÊÓää£®Ê vviÀiÌ>ÊivviVÌÃÊvÊ«ÞÃ}V>ÞÊÀiiÛ>ÌÊÞ«ÝVÊV`ÌÃÊÊ/ÊÞ «VÞÌiÊìÛi«iÌÊ>`ÊivviVÌÀÊvÕVÌÃ°ÊÊÕ £ÈÇ\ÊÈ£{äqÈ£{ À>ÕÊ, ]Ê>âiÊ]Ê-ÞìÀÊ-]Ê iÜÀÃÌÊ7ÊÓää£®Ê «>ÀÃÊvÊÌÕÀÊ>`ÊÀ


ÓÇÊ

ÓnÊ ÓÊ

ÎäÊ

Î£Ê

ÎÓÊ

ÎÎÊ Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ ÎnÊ

ÎÊ

>ÊÌÃÃÕiÊÝÞ}iÊÌiÃÊi>ÃÕÀiiÌÃÊÕÃ}Ê"ÝÞÌiÊÀÊVÀiiVÌÀìÃÊÊÀìÌÃ° ÊÊ*ÞÃÊi>ÀÌÊ ÀVÊ*ÞÃ Ónä\ÊÓxÎÎqÓx{{ >`Ê]Ê >ÀÀ>ÀÊ]Ê-ÛiÃÌÀÊ-]Ê VVÊ6Ê£Ç®ÊÞ«Ý>Ê>vviVÌÃÊVÞÌiÊ«À`ÕVÌ >`Ê«ÀviÀ>ÌÛiÊÀiÃ«ÃiÃÊLÞÊÕ>Ê«iÀ«iÀ>ÊÕVi>ÀÊViÃ° Ê iÊ*ÞÃ £ÇÎ\ ÎÎxqÎ{Ó >`Ê ]Ê >ÀÀ>ÀÊ Ê £®Ê Þ«Ý>Ê `Õ>ÌiÃÊ VÞVÊ >`Ê VÞÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ >` LÌÃÊ«iÀ«iÀ>ÊÕVi>ÀÊViÊ«ÀviÀ>Ì° Ê iÊ*ÞÃ £n£\Ê{{nq{x{ Ài}iÀÊ ]Ê >`ÃiìÊ ]Ê >ÜÀiViÊ Ê £È®Ê vviÀiÌ> Ê ÛÌÀÊ ivviVÌÃÊ vÊ «ÞÃ }V>Ê >`Ê >ÌÃ«iÀVÊ ÝÞ}iÊ ÌiÃÊ Ê À>Ê Õ>Ê «iÀ«iÀ>Ê L`Ê ÕVi>ÀÊViÊ«ÀviÀ>Ì]ÊVÞÌiÊ>`ÊÕ}LÕÊ«À`ÕVÌ° ÌÊÊÕ«>À >VÊ£n\Êx{xqxxÓ >Ê 9]Ê >>ÕÀ>Ê ]Ê i`>Ê ]Ê "Õ>Ê ]Ê 9>>ÕVÊ ]Ê 9>LiÊ 9]Ê *i}iÀÊ ] ">`>Ê9]ÊÀÌÊ ]Ê/>>>ÊÊÓääÎ®ÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊÀi}Õ>ÌiÃÊÃÕÀÛÛ> vÊ>Ì}iÊÀiVi«ÌÀ`ÀÛiÊ/ÊViÃ° ÊÕ £Ç£\ÊÈxÎ{qÈx{ä >LiÀÊ/]Ê âÕÀ>Ê,]Ê/À«>ViÀÊ,]Ê ÕÀiÃÌiÀÊ,]Ê ÕÌÌ}iÀiÌÊÊÓääx®ÊÞ«Ý>Ê`ÕV LiÊv>VÌÀÊ®ÊÊÀiÕ>Ì}Þ\ÊÜÊ"ÓtÊ-iiÊÜ>ÌÊÊV>Ê`t Ê,iÕÊ ÃÊÈ{\ Ç£qnä >âÕÀiÊ ]Ê À>ÀÊ ]Ê iÀÌ>Ê]Ê iâÀÊ ]Ê ÌÊ,]Ê >Þ>Ê]ÊÕÛiÃ ]Ê iÀÀ>Ê ]Ê*ÕÞÃÃi}ÕÀÊÊÓää{®Ê£\Ê>ÃÌiÀÊ>`ÊV>ìÀÊvÊÌiÊÞ«ÝVÊÜÀ`° Ê «>À>V}V>Ê >««À>VÊ ÌÊ ÌÃÊ Ài}Õ>ÌÊ LÞÊ Ã, Ã° ViÊ *>À>VÊ Èn\ Ç£qnä À>ÀÊ ]Ê>âÕÀiÊ ]Ê*ÕÞÃÃi}ÕÀÊÊÓääx®Ê-}>} Û>ÊÌiÊÞ«Ý>`ÕVLi v>VÌÀ£>«>ÊÀiµÕÀiÃÊÕÌ«iÊ«ÃÌÌÀ>Ã>Ì>Ê`vV>ÌÃ°Ê iÊ-}> £Ç\Ê£q >Ê*]Ê">ÌÊ]Ê"½ ÀiÊ-]Ê >ÀÀiÀÊ*]Ê>Ê9]Ê/>>>Ê]Ê*i}iÀÊÊ£n® -}>Ê ÌÀ>Ã`ÕVÌÊ Ê Þ«ÝVÊ ViÃ\Ê `ÕVLiÊ ÕVi>ÀÊ ÌÀ>ÃV>ÌÊ >`Ê ÀiVÀÕÌiÌ vÊ ÌiÊ *É«ÎääÊ V>VÌÛ>ÌÀÊ LÞÊ ÌiÊ Þ«Ý>`ÕVLiÊ v>VÌÀ£>«>° "Ê £Ç\ ÈxÇÎqÈxnÈ

«ÃÌiÊ ]Êi>ìÊ]ÊV iÊ]ÊiÜÌÃÊ-]Ê"½,ÕÀiÊ]ÊiÊ ,]ÊÕiÀ ]Ê iÌâiÊ ]Ê 7ÃÊ ]Ê >`>Ê Ê iÌÊ >Ê Óää£® °Ê ii}>ÃÊ Ê >`Ê >>> }ÃÊ ìviÊ >Ê v>ÞÊ vÊ `ÝÞ}i>ÃiÃÊ Ì>ÌÊ Ài}Õ>ÌiÊ Ê LÞÊ «ÀÞÊ Þ`ÀÝÞ>Ì°

iÊ£äÇ\Ê{Îqx{ >ÃÃÊ ]Ê7>Ê ]Ê>ÝÜiÊ*]Ê*Õ}Ê 7]Ê,>ÌVvviÊ*ÊÓää£®Êì«iìÌÊvÕVÌ vÊÌÜÊìÃÌÀÕVÌÊ`>ÃÊÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀ>«>ÊV>ÃÊ>VÌÛ>Ìi`ÊLÞÊ«ÀÞ Þ`ÀÝÞ>Ì° "Ê Óä\Êx£ÇqxÓäÈ >ÃÃÊ ]Ê,>ÌVvviÊ*ÊÓääÎ®ÊÊ«ÀÞÊ>`Ê>Ã«>À>}ÞÊÞ`ÀÝÞ>ÃiÃÊÊÌiÊL}V> ÀiÃ«ÃiÊÌÊÌÀ>ViÕ>ÀÊ"Ó iÛiÃ°ÊÊ iÊ-V ££È\ÊÎä{£qÎä{ >`Ê ]ÊÀ>Ê]Ê7Ìi>ÜÊ]Ê*iiÌÊ ÊÓääÎ®Ê"ÝÞ}iì«iìÌÊÀi}Õ>ÌÊvÊ Þ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÃÊLÞÊ«ÀÞÊ>`Ê>Ã«>À>}ÞÊÞ`ÀÝÞ>Ì°Ê ÕÀÊÊ Vi ÓÇä\Ê Çn£qÇä >ÀÝÃiÊ]Ê-Ìi}iÊ*]Ê i}iÊ]ÊiiÊ*]ÊiÌÊ/]Ê7>}iÀÊ/]Êi>Ê7]Ê>> >Ê*]ÊiÌâiÊ ÊÓää{®ÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀ£Ê£®Ê«ÀÌiÃÊÌÃÊì}À>`>ÌÊ LÞÊ`ÕVÌÊvÊ>«>«ÀÞ{Þ`ÀÝÞ>ÃiÃ°Ê ViÊ În£\ÊÇÈ£qÇÈÇ


{äÊ ««ivvÊ,]Ê/>Ê9]Ê,>Û>Ê,,]Ê/ÕÀiÞÊ]Ê>ÀÀÃÊ]Ê*Õ}Ê 7]Ê,>ÌVvviÊ*]Êi>ìÊ ÊÓää{®Ê vviÀiÌ>ÊvÕVÌÊvÊÌiÊ«ÀÞÊÞ`ÀÝÞ>ÃiÃÊ* £]Ê* Ó]Ê>`Ê* ÎÊÊ ÌiÊÀi}Õ>ÌÊvÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀ°ÊÊ Ê i ÓÇ\ÊÎn{xnqÎn{Èx {£Ê «ÀiÛ>Ê"]Ê >`À>ÕÊ6]Ê7`Ê]Ê6>ÃÃiÊ,]Ê,ÃÃÊ]Ê>À>ViÊ]Êi> 7]Ê >ÀÀiÌÌÊ Ê Óää{®Ê ,i}Õ>ÌÊ vÊ Ê «ÀÞÊ Þ`ÀÝÞ>ÃiÃÊ LÞÊ Þ«Ý>`ÕVLiÊ v>VÌÀÃ°ÊÊ iÊ Vi Ó\Ê{£qxä£ {ÓÊ iÀÀ>Ê ]Ê iâÀÊ ]Ê ÕÛiÃÊ ]Ê 6>ÌÊ 6]Ê ,ÕÝÊ ]Ê *ÕÞÃÃi}ÕÀÊ Ê ÓääÎ®Ê Ê «ÀÞ Þ`ÀÝÞ>ÃiÊÓÊÃÊÌiÊiÞÊÝÞ}iÊÃiÃÀÊÃiÌÌ}ÊÜÊÃÌi>`ÞÃÌ>ÌiÊiÛiÃÊvÊ£>«>ÊÊ ÀÝ>°Ê "Ê ÓÓ\Ê{änÓq{ää {ÎÊ -iiâ>ÊÊÓääÎ®Ê/>À}iÌ}Ê£ÊvÀÊV>ViÀÊÌiÀ>«Þ°Ê >ÌÊ,iÛÊ >ViÀ Î\ÊÇÓ£qÇÎÓ {{Ê ÀÌ>Ê]Ê-iiâ>ÊÊÓääx®Ê,i}Õ>ÌÊvÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ£ÊLÞÊ«ÀÞÊ>`Ê >Ã«>À>}ÞÊÞ`ÀÝÞ>ÃiÃ°Ê ViÊ «ÞÃÊ,iÃÊ Õ ÎÎn\ÊÈ£äqÈ£È {xÊ ÌVÊ ]Ê7}Ê]Ê>Ê]Ê,ii`Ê]ÊÞÌÌiÊ ]Ê >L>>ÜÞÊÊÓääÓ®ÊÞ«Ý>`ÕVi`Ê «À`ÕVÌÊvÊÃÌÀ>ÊViìÀÛi`Êv>VÌÀÊ£Ê 8 £Ó®Ê>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊLÞÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {È\ÊÓxnÇqÓxÇ {ÈÊ >ìÀÊ*]Ê ÀiÊ*]ÊÀiiÌÊ]ÊiÜÃÊ

ÊÓää£®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊÞ«Ý>`ÕV LiÊv>VÌÀÊ£>«>ÊLÞÊ>VÀ«>}iÃÊÊÌiÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÕ\Ê«V>ÌÃÊvÀÊÌ>À}iÌ }ÊvÊÌiÀ>«iÕÌVÊ}iiÃÊÌÊÌiÊv>i`ÊÌ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {{\Ê£x{äq£x{{ {ÇÊ >ÌÀ>>Ê]Ê-ÛÀ`ÃÊ ]Ê>ÌiâÃÊ ]ÊÌ>>ÃÃÕÊ ]Ê*>«>â}ÕÊ ]Ê>ÌÌiÀÊ ÊiÌÊ >ÊÓääÎ®Ê1«Ài}Õ>Ìi`ÊÞ«Ý>Ê`ÕVLiÊv>VÌÀ£>«>Ê>`ÊÓ>«>Ê«>ÌÜ>ÞÊÊÀiÕ> Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃÊ/iÀ x\Ê,£ÎqÓä£ {nÊ *iÌiÀÃÊ ]ÊÀÀÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >iÊ ,]ÊiÜÃÊ

]Ê7ÀÜÊ6,ÊÓää{®Ê/iÊÌÀ>ÃVÀ« ÌÊv>VÌÀÃÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ£>«>Ê>`Ê ÌÃ£ÊVV>âiÊÊÌiÊÞ«ÝVÊÃÞÛ ÕÊvÊv>i`ÊÌÃÊÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ xä\ÊÓ£qÓÈ {Ê >Ê ]Ê ÕÊ ]Ê ÕÀ>Ê -]Ê >`ÜiÊ

]Ê L>Ì>Ê /]Ê >ÀiiÌÊ *]Ê -iiâ>Ê ]Ê -ÌÛÃÞÊ 6Ê ÓääÓ®Ê LÀ>Ê Ê Þ«VÞÌiÊ ìÛi«iÌÊ >`Ê >ÕÌÕÌÞÊ Ê Þ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ£>«>ÊìvViÌÊViÀVÊVi°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- \Ê Ó£ÇäqÓ£Ç{ xäÊ >>ÕÀ>Ê]Ê>Ê9]Ê">ÌÊ]Ê*i}iÀÊ]Ê"Õ>Ê]ÊÀÌÊ ]Ê/>>>Ê ÊÓääx®Ê/ ,Êi}>}iiÌÊVÀi>ÃiÃÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀ£Ê>«>Ê«ÀÌiÊÃÞÌiÃÃÊ Û> À>«>ÞVÃiÃÌÛiÊ«>ÌÜ>ÞÊÕìÀÊÞ«ÝVÊV`ÌÃÊÊÕ>Ê«iÀ«iÀ>Ê/ÊViÃ°Ê ÊÕ £Ç{\ÊÇxÓqÇx x£Ê iÕ>Ê ]Ê 9>}Ê ]Ê ÕÊ *]Ê Ãi«Ê -]Ê ÃÊ ,-]Ê >>ÃiÊ 6]Ê Àii`>Ê ] /ÕÀ>ÊÊÓääx®ÊÞ«Ý>Ê`ÕVLiÊv>VÌÀÊ£Ê>«>ÊÀi}Õ>ÌiÃÊ/ÊViÊÀiVi«ÌÀÊÃ}>ÊÌÀ>Ã `ÕVÌ°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- £äÓ\Ê£ÇäÇ£q£ÇäÇÈ xÓÊ ÕiÀL>VÊ ,]Ê -`ÞÊ 9Ê £Ç®Ê >ÌÕÀiÊ vÊ ÌiÊ ÃÌÕÕÃÊ i>`}Ê ÌÊ Þ«VÞÌi`ÕVi`Ê >}}iiÃÃ°ÊÊÕ £ÓÎ\ÊÇx£qÇx{ xÎÊ ÕÌÊ -]Ê iìÀÊ ,]Ê >À`>À>Ê 6,]Ê >À`9Õ}Ê ]Ê >Ê ,]Ê ÀÃViÊ Ê £®Ê }}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ Õ* - Ê ìÊ vÊ Õ>Ê ÌÀ>Ã«>ÌÊ ÀiiVÌ°Ê /À>Ã «>Ì>Ì ÈÇ\Ê£ÈÓÈq£ÈÎ£ x{Ê Àii>Ê,]Ê-ViVÊ8]Ê>}Ê]Ê ÀiÃÃÊ ]Ê-iÀÊ-]Ê i>`Ê]Ê*i«iÃÊ ]Ê >}ÃLÀÕÊ Ê £x®Ê *iÀ«iÀ>Ê L`Ê /Ê Þ«VÞÌiÃÊ >`Ê Þ«VÞÌiÃÊ vÌÀ>Ì}Ê


xxÊ

xÈÊ

xÇÊ

xnÊ

xÊ

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

Õ>ÊV>ViÀÃÊiÝ«ÀiÃÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ\ÊÊ«ÌiÌ>ÊÀiÊvÀÊ/ÊViÃ Ê>}}iiÃÃ° >ViÀÊ,iÃÊxx\Ê{£{äq{£{x *>i}Ê ]Ê 9Õ}Ê -]Ê -Ì>ÀÊ ]Ê V ÃiÞÊ ,6]Ê i`>Ê ]Ê >Ê , Ê £n® `Õ>ÌÊvÊ>}}iVÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊLÞÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀ >«>Ê>`ÊÌiÀiÕ£ÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{£\Ê£Óxnq£ÓÈx >Ê]ÊÀ>`ÃÊ-]Ê Ài>Ê]Ê->`ÃÊ]Ê*>i}Ê ]Ê >V>>ÊÊÓääÈ®Ê/>À}iÌ} ÀiÕ>Ì`ÊÌiÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊÜÌÊVÞÌiÊLÌÀÃ° Ê"ÀÌ«Ê,i>ÌÊ,iÃ {{È\ÊÓÈnqÓÇÇ ÕÊ*]Ê iÕ>Ê]Ê iÃ}iÀÊ-]ÊÃÊ,-]Ê/ÕÀ>Ê]Ê>>ÃiÊ6ÊÓää{®Ê6 }iiÊ ìiÌÊ `ÕViÃÊ v£qi`>Ìi`Ê ViÊ ì>ÌÊ Ê ÌÞVÞÌiÃ° Ê iÊ Ê Ó{\ äÎnqä{Ç ÀÊ]Ê+ÕÌ>>Ê]Ê iÊ,ÊÓää{®Ê}}iiÃÃv>>ÌÊVÀÃÃÌ>\Ê6>ÃVÕ>À i`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>VÌÛ>Ìi`Ê/ÊViÃÊ>`Ê`ÕViÃÊ/£Ê«>Àâ>Ì° ÊÕ £ÇÓ\Ê{È£nq{ÈÓÎ À>`ÃÊ-]Ê`Ài>ÃÊ ]Ê>VÊ ]ÊÝÜiÊ ]Êi`>Ê]Ê*>i}Ê ÊÓääÎ®Ê6 iÝ«ÀiÃÃÊÊÕ>Ê>VÀ«>}iÃÊÃÊ >««> ì«iìÌ\Ê-ÌÕìÃÊÕÃ}Ê>ìÛÀÕÃiÃ iÝ«ÀiÃÃ}Ê ÌiÊ i`}iÕÃÊ >««> Ê LÌÀÊ >««> >«>Ê >`Ê >Ê >ÃiìviVÌÛi vÀÊvÊÌiÊ>««> Ê>ÃiÊÓ° Ê iÊ-VÊ££È\ÊÈÈxqÈÇ{ iÌiÀÊ]Ê,iìÀÃÊ ]Ê-Ê]Ê*>Ê-]Êii>Ê ]Ê iÌÊ ]ÊÕ«>`Þ>ÞÊ ]Ê ÀÃ ViÊ ÊÓäää®Ê}>ÌÊvÊ {äÊ`ÕViÃÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌ v>VÌÀÊLÞÊi`Ìi>ÊViÃÊ>`ÊVÞÌiÃÊ>`Ê«ÀÌiÃÊ>}}iiÃÃ ÊÛÛ°Ê `ÊÈ\ ` Înä£qÎnän

Ê -]Ê Ê]ÊÊ-9]ÊÊ71]ÊÊ ]ÊiiÊ--]Ê*>ÀÊ-]Ê iÊ]ÊÊ9ÊÓäää®

{äÊi}>}iiÌÊÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÊÕ«Ài}Õ>ÌiÃÊ«À`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi >Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ° ÊÕ £È{\ÊxäxxqxäÈ£ Õ`ÃÊ

]ÊÕÊ]Ê >}Ê]Ê"ÌÌiÀiÃÃÊ ]ÊÃÊ ]Ê>«iÀÊ]Ê>VV>Ê]ÊLÀ> >Ê,/ÊÓääÓ®Ê,i}Õ>ÌÊvÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ£>«>ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>`ÊvÕVÌ LÞÊÌiÊ>>>ÊÌ>À}iÌÊvÊÀ>«>ÞV° Ê iÊ ÊÓÓ\ÊÇää{qÇä£{ iÀ>À`Ê,]ÊÕiÀ>Ê]ÊÊ ]ÊÀÃi`Ê-]ÊÌÊ]Ê/iÀÕÞ>i`ÃÌiÊ]Ê À` >À`

]Ê -Ê ]Ê ,>vÊ -]Ê *>`vÊ **Ê ÓääÈ®Ê *Ê LÌÃÊ £>«>Ê ÌÀ>Ã>ÌÊ >` i>}}iiÃÃÊÌÀÕ}ÊÀi«ÀiÃÃÊvÊ/",°Ê >ÌÕÀiÊ{{Ó\ÊÇÇqÇnx

iÀ>`Ê ]Ê Õ>ÀÊ ,]Ê >>}>Ê ]Ê /i««iÀÊ "]Ê >ÃÌ`>ÃÊ ]Ê i>Ê ]

>«>Ê]Ê>>Ê, ]ÊiÛiÊ*]ÊÕÀÌiÀÊ ÊÓää{®Ê*À}iÌÀÊViÊÌÀ>vvV}ÊÃÊÀi}Õ >Ìi`ÊLÞÊÞ«ÝVÊ}À>ìÌÃÊÌÀÕ}Ê£Ê`ÕVÌÊvÊ- £° >ÌÊi`Ê£ä\ÊnxnqnÈ{ ` >Ê/]Ê>Þ>Ã`>Ê]Ê >L>>ÜÞÊ-]Ê-ÕÃÊ-]Ê-Ê]ÊÀÃVVÊ]Ê9>ÛÕâÊ-]Ê«ÃÞ * ÊÓäää®Ê-ÌÀ>ÊViìÀÛi`Êv>VÌÀ£ 8 ÊViiÊÀiVi«ÌÀÊ{ÊÌiÀ>VÌÃÊ«>ÞÊ> ViÌÀ>ÊÀiÊÊ {³Ê/ÊViÊ>VVÕÕ>ÌÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊÃÞÛÕ° ÊÕ £Èx\ÊÈxäqÈxn

4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS 0ATRICK!UGUSTE &RANÎOIS6INCENTT 'IULIO'ABBIANI AND!LEXIS$ESMOULIÒRE

).3%2- 5 "ORDEAUX &RANCE5NIVERSITY6ICTOR3EGALEN"ORDEAUX "ORDEAUX &RANCE#ENTRE(OSPITALIER5NIVERSITAIRE $EPARTMENTOF0HYSIOLOGY ,IMOGES &RANCE #ENTRE-ÏDICAL5NIVERSITAIRE $EPARTMENTOF0ATHOLOGYAND )MMUNOLOGY 'ENEVA 3WITZERLAND 5NIVERSITYOF,IMOGES &ACULTYOF0HARMACY $EPARTMENTOF0HYSIOLOGY ,IMOGES &RANCE

7OUNDREPAIR'RANULATIONTISSUEFORMATIONANDANGIOGENESIS À>Ê ÜÕ`Ê i>}Ê VÕìÃÊ >Ê ÕLiÀÊ vÊ ÛiÀ>««}Ê «>ÃiÃ°Ê vÌiÀÊ ÕÀÞ] ÌiÀiÊÃÊ>Êi>ÀÞÊv>>ÌÀÞÊÃÌi«ÊV>À>VÌiÀÃi`ÊLÞÊ>iÀÀ>}iÊ>`ÊVÌÌ}°ÊÌÊ ÌÃÊ Ìi]Ê ÌiÊ ÜÕ`Ê >ÃÊ >Ê «ÀÛÃ>Ê ÃiÀÕìÀÛi`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝ]Ê ÜVÊ ÃiÀÛiÃÊÌÊÃi>ÊÌiÊÜÕ`ÊÌi«À>ÀÞÊ>`Ê>ÜÃÊÌiÊÛ>ÃÊvÊViÃÊÌ>ÌÊV>ÀÀÞÊÕÌ ÌiÊÀi«>ÀÊ«ÀViÃÃ°ÊÊÌiÊiÝÌÊ«>Ãi]ÊVÃÃÌ}ÊvÊ}À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊìÛi«iÌ]Ê vLÀL>ÃÌÃÊÛ>ìÊÌiÊÜÕ`Ê>`ÊViViÊÀi«>V}ÊÌiÊ«ÀÛÃ>Ê>ÌÀÝÊÜÌ >ÊÀiÊ>ÌÕÀiÊÜÕ`Ê>ÌÀÝ°Ê/iÊvLÀL>ÃÌÃÊ«ÀiÃiÌÊ`ÕÀ}ÊÌiÊi>ÀÞÊ}À>Õ>ÌÊ ÌÃÃÕiÊ «>ÃiÊ ÀiÃiLiÊ >ÌÕÀiÊ vLÀL>ÃÌÃÊ ÜÌÊ >Ê }ÞÊ ÃÞÌiÌVÊ >««i>À>Vi° ÜiÛiÀ]Ê >ÃÊ ÌiÊ }À>Õ>ÌÊ ÌÃÃÕiÊ «>ÃiÊ «ÀVii`Ã]Ê vLÀL>ÃÌÃÊ ÃÌ>ÀÌÊ ÃÜ}Ê >Ê iÜÊ «iÌÞ«iÊ ÜÌÊ «ÀiÌÊ VÌÀ>VÌiÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ Ài«ÀiÃiÌi`Ê LÞÊ VÀv> iÌÊLÕìÃÊÀÊÃÌÀiÃÃÊvLÀiÃÆÊÌiÃiÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊiÝ«ÀiÃÃÊVÌÀ>VÌiÊ«ÀÌiÃÊÌÞ«V>ÊvÊ ÃÌÊÕÃViÊViÃ]Ê«>ÀÌVÕ>ÀÞÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÌÊÕÃViÊViÃ]ÊÃÕVÊ>Ã α ÃÌÊ ÕÃViÊ>VÌÊQ£R°Ê,iViÌÞ]ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÌ>ÌÊα ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊÃÊ>À}iÞÊ ÀiÃ«ÃLiÊ vÀÊ vÀViÊ «À`ÕVÌÊ LÞÊ ÌiÊ ÞvLÀL>ÃÌÊ LÌÊ Ê ÛÌÀÊ >` Ê ÛÛ°Ê ÞvLÀL>ÃÌÊ`vviÀiÌ>ÌÊÃÊ>ÊV«iÝÊ«ÀViÃÃ]ÊÀi}Õ>Ìi`ÊLÞÊ>ÌÊi>ÃÌÊiÊVÞÌ iÊQÌÀ>ÃvÀ}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ/®β £RÊQÓR]Ê>ÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊV«iÌÊ vLÀiVÌÊ ®ÊQÎRÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊiV>V>ÊÌiÃÊQ{RÊvÀÊÀiÛiÜ]Ê ÃiiÊQxR®°Ê>ÃÌÞ]ÊÊÌiÊÀiÃÕÌÊ«>ÃiÊvÊi>}]ÊÌiÀiÊÃÊVÃìÀ>LiÊÃÃÊvÊVi Õ>ÀÌÞÊiÃÃiÌ>ÞÊÌÀÕ}Ê>««ÌÃÃÊvÊÃiÛiÀ>ÊViÊÌÞ«iÃÊVÕ`}ÊÞvLÀL>ÃÌÃ QÈR°Ê/iÊÃ}>ÃÊvÀÊÌÃÊViÊì>ÌÊ>ÀiÊÕÜ°Ê ÛiÀÃiÞ]Ê>««À«À>ÌiÊì>ÞÊvÊ >««ÌÃÃ]Ê>`ÊÌÕÃÊVÀi>Ãi`ÊÃÕÀÛÛ>ÊvÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ`ÕÀ}ÊÌiÊi>}Ê«ÀViÃÃ] >ÞÊLiÊ>Êv>VÌÀÊÌ>ÌÊi>`ÃÊÌÊiÝViÃÃÛiÊÃV>ÀÀ}°Ê/ÃÊ>ÌÌiÀÊ«À«ÃÌ]ÊÜiÛiÀ] >VÃÊ VVÕÃÛiÊ iÛìViÊ ÌÊ `>Ìi°Ê Ê Þ«iÀÌÀ«VÊ ÃV>ÀÃ]Ê α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌ «ÃÌÛiÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ>ÀiÊVÞÊ«ÀiÃiÌÊÊ`ÕiÃÊQÇR°Ê,iViÌÞ]Ê`vviÀiÌ>Ê ÀiÃ«ÃiÃÊ ÌÊ >««ÌÌVÊ `ÕVÌÀÃÊ ÜiÀiÊ LÃiÀÛi`Ê LiÌÜiiÊ À>Ê ÃÊ ÜÕ`Ê >`Ê Þ«iÀÌÀ«VÊÃV>ÀÊÞvLÀL>ÃÌÃ]ÊVvÀ}ÊÌiÊÞ«ÌiÃÃÊvÊìviVÌÃÊÊ>««ÌÃÃ


0ATRICK!UGUSTEETAL K L

>`Ê}ÀÜÌÊ`ÕÀ}Ê«>Ì}V>ÊÃV>ÀÊvÀ>ÌÊ«i`}ÊÞvLÀL>ÃÌÊ`Ã>««i>À >ViÊQnR°Ê ÕÀ}ÊÌiÊ>ÃÌÊ{äÊÞi>ÀÃÊÌiÊVVi«ÌÊvÊ}À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊVÌÀ>VÌÊ>Ã LiiÊV>Àvi`ÊÊ>ÞÊ>Ã«iVÌÃ°ÊÕÀÌiÀÊÜÀÊÊÌiÊL}ÞÊvÊÌiÊÞvLÀL>ÃÌ ÜÊ ìvÌÛiÞÊ VÌÀLÕÌiÊ ÌÊ ÌiÊ ÕìÀÃÌ>`}Ê >`Ê ÌiÊ VÌÀÊ vÊ À>Ê >`Ê «>Ì}V>ÊViVÌÛiÊÌÃÃÕiÊÀiì}°

4HEMYOFIBROBLASTDIFFERENTIATION ÞvLÀL>ÃÌÃÊ iÝLÌÊ >Ê «iÌÞ«iÊ ÌiÀi`>ÌiÊ LiÌÜiiÊ Ì>ÌÊ vÊ vLÀL>ÃÌÃÊ >`Ê ÃÌÊ ÕÃViÊ ViÃÊ }°Ê £®°Ê Ê }iiÀ>]Ê ÞvLÀL>ÃÌÃÊ >ÀiÊ α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌÊ «ÃÌÛiÊ LÕÌÊ >ÀiÊ ìÃÊ i}>ÌÛiÊ iÝVi«ÌÊ Ê ÃiÊ «>Ì}V>Ê ÃÌÕ>ÌÃÊ Q£R° ÞvLÀL>ÃÌÃÊ>ÞÊ>ÃÊ«>ÃÃÊÌÀÕ}Ê>Êi>ÀÞÊ«>ÃiÊÜiÀiÊÌiÞÊ>ÛiÊ«ÀiÌÊ VÀv>iÌÊLÕìÃÊLÕÌÊ>ÛiÊÌÊÞiÌÊ>VµÕÀi`Êα ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊiÝ«ÀiÃÃÊ «ÀÌÞvLÀL>ÃÌ]Ê}°Ê£®°ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÞ«ÌiÃÃi`ÊÌ>ÌÊÞvLÀL>ÃÌÊ`vviÀi Ì>ÌÊì«i`ÃÊÊiÝ«ÃÕÀiÊÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊ>`ÊÌiÀÊiÛÀiÌ>Êv>VÌÀÃÊÃÕVÊ >ÃÊiV>V>ÊÃÌÀiÃÃÊ>`ÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊiVÕiÃÊQ{]ÊxR°ÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ>Ã iÝLÌÊ}>«ÊÕVÌÃÊÌ>ÌÊÌiÀViVÌÊÌiÊ>`Ê>ÛiÊÃ«iV>Ãi`ÊViVÌÃÊÌÊÌi iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ]ÊÌiÀi`ÊÌiÊvLÀiÝÕÃ]ÊÜVÊ>ÃÃÕÀiÃÊÌiÊVÌÕÌÞÊLiÌÜiiÊ ÌÀ>ViÕ>ÀÊVÀv>iÌÊ«ÀÌiÃÊ>`ÊÌiÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ° /iÊÃÌÊ«ÀÌ>ÌÊÀi}Õ>ÌÀÊvÊÞvLÀL>ÃÌÊ«iÌÞ«iÊÃÊ/β £ÊQÓR°ÊÀ>Õ VÞÌiÊ>VÀ«>}iÊVÞÃÌÕ>Ì}Êv>VÌÀÊ -®Ê>ÃÊ>ÃÊLiiÊÃÕ}}iÃÌi`ÊÌ VÀi>ÃiÊÌiÊÕLiÀÊvÊÞvLÀL>ÃÌÃÊÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÊÌÃÃÕi°ÊÜiÛiÀ]ÊÌÊÃÊiÞ Ì>ÌÊÃViÊ -ÊÃÜÃÊÊ`ÀiVÌÊivviVÌÊÊvLÀL>ÃÌÃÊÊÛÌÀ]ÊÌÃ ÊÛÛÊivviVÌÃÊ >ÀiÊi`>Ìi`ÊLÞÊ>VÀ«>}iÊÀiVÀÕÌiÌÊ>`Ê>VÌÛ>ÌÆÊÌiÃiÊViÃÊÊÌÕÀÊ«À`ÕViÊ /β ÊÌÕÃÊÌ>Ì}ÊÞvLÀL>ÃÌÊ`vviÀiÌ>Ì°Ê"ÌiÀÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊÌ>ÌÊ>Ài Ì}iVÊvÀÊvLÀL>ÃÌÃÊ>««i>ÀÊÌÊ>ÛiÊÊ`ÀiVÌÊivviVÌÊ α ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊ `ÕVÌ]Êi°}°Ê«>ÌiiÌìÀÛi`Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ* ®Ê>`ÊViVÌÛiÊÌÃÃÕiÊ}ÀÜÌÊ v>VÌÀ]ÊÜVÊÃÌÕ>ÌiÊvLÀL>ÃÌÊ«ÀviÀ>ÌÊLÕÌÊ`ÊÌÊ>««i>ÀÊÌÊ`ÕViÊÞv LÀL>ÃÌÊ`vviÀiÌ>ÌÊvÀÊÀiÛiÜ]ÊÃiiÊQR®° ÃÊ iÌi`Ê >LÛi]Ê ÞvLÀL>ÃÌÃÊ >ÛiÊ «ÀÌ>ÌÊ ÌiÀ>VÌÃÊ ÜÌÊ Ìi iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝÊ ÌÀÕ}Ê vLÀiÝÕÃÊ >ÌÌ>ViÌÃ°Ê >ÀÞÊ Ê ÃÌÊ ÌÃÃÕiÊ Ài«>ÀÊ «ii>Ê ÌiÀiÊ ÃÊ >Ê «ÀÛÃ>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝÊ V«Ãi`Ê >À}iÞÊ vÊ vLÀÊ >`ÊvLÀiVÌÊÌÊÜVÊViÃÊ>ìÀi°ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÌ>ÌÊÌiÊ ÊÃiµÕiViÊ vÊViÕ>ÀÊvLÀiVÌÊÃÊÀiµÕÀi`ÊvÀÊ`ÕVÌÊvÊÌiÊÞvLÀL>ÃÌÊ«iÌÞ«iÊQÎR° ,iViÌÞ]ÊiÜÊ«ÃÃLiÊi`>ÌÀÃÊvÊvLÀL>ÃÌÊÌÊÞvLÀL>ÃÌÊ`vviÀiÌ>ÌÊ>ÛiÊ LiiÊÀi«ÀÌi`ÊÃÕVÊ>ÃÊÌÀL]Ê>VÌ}ÊÌÀÕ}ÊÌiÊ«ÀÌi>Ãi>VÌÛ>Ìi`ÊÀiVi«ÌÀ£]Ê >`Êi`Ìi£ÊQ£ä]Ê££R° Ê ÕLiÀÊ vÊ v>VÌÀÃÊ Ì>ÌÊ LÌÊ ÞvLÀL>ÃÌÊ `vviÀiÌ>ÌÊ >ÛiÊ >ÃÊ LiiÊ ìÌvi`°Ê Ê VÕÌÕÀi`Ê vLÀL>ÃÌÃ]Ê ÌiÀviÀγ ìVÀi>ÃiÃ α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌ iÝ«ÀiÃÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊvLÀL>ÃÌÊ«ÀviÀ>Ì°Ê"ÌiÀÊÃÌÕìÃÊ>ÛiÊÃÜÊÌ>ÌÊÌiÀ viÀγ V>ÊLÌÊÞvLÀL>ÃÌÊiÝ«ÀiÃÃ ÊÛÛÊÊLÌÊ Õ«ÕÞÌÀi½ÃÊVÌÀ>V

4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE 3CHEMATICILLUSTRATIONSHOWINGTHEEVOLUTIONOFTHEMYO FIBROBLASTPHENOTYPE 4HEMYOFIBROBLASTICMODULATIONOFFIBROBLASTICCELLSBEGINSWITHTHEAPPEARANCEOFTHEPROTO MYOFIBROBLAST WHOSESTRESSFIBRESCONTAINONLYβ ANDγ CYTOPLASMICACTINSANDEVOLVES BUT NOT NECESSARILY ALWAYS INTO THE APPEARANCE OF THE DIFFERENTIATED MYOFIBROBLAST THE MOST COMMONVARIANTOFTHISCELL WITHSTRESSFIBRESCONTAININGα SMOOTHMUSCLEACTIN)NFLAMMA TORYCELLSANDENDOTHELIALCELLSSECRETEMEDIATORSABLETOMODIFYMYO FIBROBLASTPHENOTYPE

ÌÕÀiÊ>`ÊÞ«iÀÌÀ«VÊÃV>ÀÃ°ÊÊ>``Ì]ÊÌiÊ«Ài}>VÞÊÀiÊÀi>ÝÊ>ÃÊLiiÊ ÃÜÊ ÌÊ `ÜÀi}Õ>ÌiÊ V>}iÊ «À`ÕVÌÊ >`Ê VÌÀ>VÌÌÞÊ Ê vLÀL>ÃÌÃ]Ê ÃÕ} }iÃÌ}Ê Ì>ÌÊ Ài>ÝÊ >ÞÊ LiÊ >LiÊ ÌÊ LÌÊ ÌiÊ ÞvLÀL>ÃÌÊ «iÌÞ«iÊ Q£Ó]Ê £ÎR°Ê >ÃÌÞ]Ê ÜiÊ ÌÊ ÃÊ ÕÃÕ>Ê ÌÊ LÃiÀÛiÊ >LÕÌÊ £ä¯Ê vÊ α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌ«ÃÌÛiÊ ViÃÊÞvLÀL>ÃÌÃ®ÊÊ>Ê>ÞiÀÊVÕÌÕÀiÊìÀÛi`ÊvÀÊÌiÊìÀÃ]ÊÞÊviÜÊViÃ >ÀiÊ«ÃÌÛiÊÜiÊÌÃÊiÌiÀ}iiÕÃÊºvLÀL>ÃÌ»Ê««Õ>ÌÊÃÊÃiiì`ÊÜÌÊ>ÊV >}iÊ>ÌÀÝ]ÊÃÕ}}iÃÌ}Ê>Êi}>ÌÛiÊÃiiVÌ]Ê>`ÉÀÊ>ÊLÌÊvÊÞvLÀL>ÃÌ `vviÀiÌ>Ì]Ê ì«i`}Ê Ê ÌiÊ ÃÕÀÀÕ`}Ê V>}iÊ >ÌÀÝ°Ê ÌiÀiÃÌ}Þ]Ê ÌÃ


ivviVÌÊ ÃiiÃÊ ÌÃÃÕiÊ Ã«iVvVÊ ÃViÊ «>ÀÌÊ vÊ ÌiÊ ºvLÀL>ÃÌ»Ê ««Õ>ÌÊ ìÀÛi`Ê vÀ }}Û>Ê VÌÕiÊ ÌÊ iÝ«ÀiÃÃ α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌÊ ÜiÊ iLi`ì`Ê ÜÌÊ >Ê Î V>}iÊ>ÌÀÝÊQ£{R°

-YOFIBROBLASTS ANGIOGENICFACTORS ANDTHESTROMAREACTION }}iiÃÃÊÀi«ÀiÃiÌÃÊÌiÊ>ÊiV>ÃÊvÊÌÃÃÕiÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì]ÊvÜi`ÊLÞÊ Û>ÃVÕ}iiÃÃÊ>`Ê>ÀÌiÀ}iiÃÃ°ÊÃÊiÌi`Ê>LÛi]Ê>}}iiÃÃÊÃÊ>ÊvÀ>ÌÊvÊ L`ÊÛiÃÃiÃÊvÀÊ«ÀiiÝÃÌ}ÊiÃ°ÊÀiÛiÀ]Ê>}}iiÃÃÊ>ÞÊLiÊiÝiÀÌi`ÊÌÀÕ}Ê `ÃÌVÌÊiV>ÃÃ\ÊÃ«ÀÕÌ}]ÊÌÕÃÃÕÃVi«ÌÊ>`ÊV«Ì°Ê6>ÃVÕ}iiÃÃÊÃÊÌi vÀ>ÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃÊLÞÊÀiVÀÕÌiÌÊvÊi`Ìi>Ê«ÀiVÕÀÃÀÊViÃÊ * ®Ê>i` >}L>ÃÌÃÊ>`Ê«ÀiÃiÌÊÊÌiÊLiÊ>ÀÀÜÊvÀÊÀiÛiÜ]ÊÃiiÊQ£xR®°ÊÊ>ÀÌiÀ}iiÃÃ] ÕÀ>Ê ViÃ]Ê °i°Ê ÃÌÊ ÕÃViÊ ViÃÊ >`Ê «iÀVÞÌiÃÊ >ÀiÊ ÀiVÀÕÌi`Ê >}Ê ÌiÊ >ÃViÌ Û>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ >`Ê VÌÀLÕÌiÊ ÌÊ ÕÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ vÊ ÌiÊ ÛiÃÃi°Ê Ê ÌiÃiÊ iV>ÃÃ >ÀiÊVÌÀi`ÊLÞÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊ>`ÊÌiÀÊÃiVÀiÌi`Ê«ÀÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ«ÀÌi>ÃiÃÊ>` iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊV«iÌÃÊÀÊLÞÊViViÊÌiÀ>VÌÃ°ÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ>ÃÊÜiÊ >ÃÊ vLÀL>ÃÌÃ®Ê «ÀiÃiÌÊ Ê ÜÕ`ÃÊ >ÀiÊ >LiÊ ÌÊ ÃiVÀiÌiÊ ÃiÊ vÊ ÌiÃiÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃ />L°Ê£®ÆÊÌiÞÊ>ÀiÊ>ÃÊÛÛi`ÊÊÌiÊÃÞÌiÃÃÊvÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊV«iÌÃÊ >`ÊvÊ«ÀÌiÃÊ«V>Ìi`ÊÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊÀiì}Ê/>L°ÊÓ®° }Ê ÌiÃiÊ ÃiVÀiÌi`Ê «ÀÌiÃ]Ê ÜiÊ v`Ê >Ê ÌiÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ «V>Ìi`Ê Ê ìÛi«iÌ>Ê >}}iiÃÃ]Ê °i°Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®] >}«iÌÊ}®Ê£Ê>`ÊÓ]ÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®Ó]Ê* ]Ê/β ]Ê>` }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ iÀ>ÌVÞÌiÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ ®]Ê i«ìÀ>Ê }ÀÜÌÊ v>V ÌÀÊ ®Ê >`Ê i«>ÌVÞÌiÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ ®°Ê /iÊ >}}iVÊ >VÌÛÌÞÊ vÊ ÌiÃi >ÃÌÊv>VÌÀÃÊÃ]Ê>ÌÊi>ÃÌÊ«>ÀÌÞ]Êi`>Ìi`ÊLÞÊ>ÊVÀi>ÃiÊÊ6 Ê«À`ÕVÌÊ>`Ê ÃiVÀiÌÊLÞÊi`Ìi>Ê>`ÊÃÌÀ>ÊViÃÊQ£ÈR°ÊÌiÀÊ}ÀÕ«ÊvÊ>}}iVÉÛ>ÃVÕ }iVÊv>VÌÀÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>VÌÛ>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃÊÃÊV«Ãi`ÊvÊVÞÌiÃ]ÊÃÕVÊ>Ã ÌiÀiÕÊ ®£β ]Ê ÀÊ ViiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ ÃÌÀ>Ê ìÀÛi`Ê v>VÌÀÊ - ®£Ê « V>Ìi`ÊÊv>>Ì°Ê ÕÀ}ÊV>ViÀÊ>`ÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ,®]ÊÌiÃiÊVÀÌV> v>VÌÀÃÊ V>Ê ÌiÀ>VÌÊ ÜÌÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ >`Ê `ÕViÊ >}}iiÃÃÆÊ ÌiÞÊ V>Ê >Ã ÀiVÀÕÌÊv>>ÌÀÞÊViÃÊÃiVÀiÌ}ÊVÛiÌ>Ê>}}iVÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ6 Ê ÀÊ ÓÊ Q£ÇR°Ê i«i`}Ê Ê ÌiÊ «>Ì}V>Ê ÃÌÕ>Ì]Ê £nÊ iÝiÀÌÃÊ ««ÃÌiÊ ivviVÌÃÊÊ>}}iiÃÃÆÊÌÊ>ÞÊLiÊ>Ê«ÌiÌÊ`ÕViÀÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ,ÊLÕÌÊÃÜÃÊ LÌÀÞÊ «À«iÀÌiÃÊ Ê ÌÕÕÀÊ Q£n]Ê £R°Ê /ÃÊ >ÞÊ LiÊ iÝ«>i`Ê LÞÊ ÌiÊ «ÀiÃiViÊ vÊ`vviÀiÌÊ£nÊÀiVi«ÌÀÃÊÊi`Ìi>ÊViÃÊÀÊLÞÊ>Ê`ÀiVÌÊVÞÌiÊ>VÌÛÌÞÆ £nÊ`ÕViÃÊÃÞÌiÃÃÊvÊ«À>}}iVÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ6 Ê>`ÊViiÃÊ VÌ>}Ê ÌiÊ ÕiÕÀ}Ê ,®Ê ÌvÊ i°}°Ê nÊ >`Ê ÌiÊ i«Ìi>Ê iÕÌÀ«Ê >VÌÛ>Ì}Ê«ÀÌiÇn®ÊÊ,Ê>`ÊvÊ>}}iVÊLÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊÌÀLÃ«` £ÊÀÊÌiÀviÀγ ÊÌÕÕÀ°ÊVÌÛ>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃÊÃÞÌiÃÃiÊÌÀLÃ«`£Ê>`ÊÓ] ÌÜÊ>À}iÊ«ÀÌiÃÊÜÌÊ>Ì>}}iVÊ>VÌÛÌÞ°Ê/iÃiÊiVÕiÃÊLÌÊi`Ìi>Ê ViÊ«ÀviÀ>Ì]Ê}À>ÌÊ>`ÊÃÕÀÛÛ>]Ê>`ÊÌiÀivÀiÊ>}}iiÃÃ°


4ABLE 3OLUBLEFACTORSSECRETEDBYACTIVATEDFIBROBLASTSANDIMPLICATEDINVASCULARISATION &ACTOR

2OLEIN

6%'& ! 6%'& # !NG !NG &'& +'& 4'& β 0$'& %'& ('& 4.& α 3#& 4& )'& !NGIOGENIN 3UBSTANCE0 0ROLACTIN ), β ), ), ), ), ),

6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT ANGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISVESSELSTABILISATION VASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS!NGANTAGONIST 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS ARTERIOGENESIS !NGIOGENESISMICROVASCULARENDOTHELIALCELLS !NGIOGENESIS ARTERIOGENESISSTIMULATES%#-PRODUCTION !NGIOGENESIS ARTERIOGENESISRECRUITSSMOOTHMUSCLECELLS !NGIOGENESISINCREASE6%'& !PRODUCTION !NGIOGENESISPARTLYBYINCREASING6%'& !PRODUCTION !NGIOGENESIS ARTERIOGENESIS 6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS&'& AND6%'& ! )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESISPARTLYBYINCREASING6%'& !PRODUCTION )NFLAMMATORYANGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINTUMOURINHIBIT%#MIGRATIONAND&'& ANGIOGENESISACTIVATORINRHEUMATOIDARTHRITIS 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS ARTERIOGENESIS 6ASCULOGENESIS !NGIOGENESIS 6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS ARTERIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS%#MIGRATION GROWTHANDSURVIVAL !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS%#MIGRATION GROWTHANDSURVIVAL

'- #3& ' #3& 3$& -#0 4SP 4SP

FACTOR %0# ENDOTHELIAL PRECURSOR CELL &'& FIBROBLAST GROWTH FACTOR ' #3& GRANULOCYTE COLONYSTIMULATINGFACTOR'- #3& GRANULOCYTEMACROPHAGE COLONYSTIMULATINGFACTOR('& HEPATOCYTE GROWTH FACTOR )'& INSULIN LIKE GROWTH FACTOR )L INTERLEUKIN +'& KERATINOCYTE GROWTHFACTOR-#0 MONOCYTECHEMOATTRACTANTPROTEIN0$'& PLATELET DERIVEDGROWTHFAC TOR 3#& STEM CELL FACTOR 3$& STROMAL DERIVED FACTOR 4& TISSUE FACTOR 4'& TRANSFORMING GROWTHFACTOR4.& TUMOURNECROSISFACTOR4SP THROMBOSPONDIN6%'& VASCULARENDOTHELIAL GROWTHFACTOR


4ABLE %XTRACELLULAR MATRIX EFFECTORS SYNTHESISED BY ACTIVATED FIBROBLASTS AND IMPLICATED INVASCULARISATION &ACTOR

2OLEIN

#OLLAGENTYPE) #OLLAGENTYPE))) #OLLAGENTYPE6 &IBRONECTIN --0 --0 --0 --0 5ROKINASE (EPARANASE %LASTASE 4)-0 0!) 3YNDECAN

!NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITOR !NGIOGENESISINHIBITOR !NGIOGENESIS

--0 MATRIXMETALLOPROTEINASE0!) PLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR4)-0 TISSUEINHIBITOR OFMATRIXMETALLOPROTEINASES

6 ÊÀi«ÀiÃiÌÃÊÌiÊ>ÊÀi}Õ>ÌÀÊvÊ>}}iiÃÃÊÕìÀÊÀ>Ê>`Ê«>Ì }V>ÊV`ÌÃ°ÊÌÊÜ>ÃÊÀ}>ÞÊV>À>VÌiÀÃi`Ê>ÃÊ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊv>VÌÀ° ÕÀÌiÀÊ ÜÀÊ >ÃÊ ÃÜÊ Ì>ÌÊ 6 Ê ÃÊ «V>Ìi`Ê Ê i`Ìi>Ê ViÊ «ÀviÀ> Ì]Ê }À>Ì]Ê >`Ê ÃÕÀÛÛ> Ê ÛÌÀ°Ê 6 Ê ÃÊ >Ê i«>ÀL`}Ê ìÀV }ÞV«ÀÌiÊ VVÕÀÀ}Ê Ê >ÌÊ i>ÃÌÊ vÛiÊ ÃvÀÃÊ vÊ £Ó£]Ê £{x]Ê £Èx]Ê £nÊ >`Ê Óä£Ê >Ê>V`ÃÊ`ÕiÊÌÊ>ÌiÀ>ÌÛiÊÃ«V}ÊvÊ>ÊÃ}iÊ}ii°Ê6 Ê£ÈxÊÃ]Ê}iiÀ>Þ]Ê ÌiÊ >ÀÊ ÃvÀÊ >`Ê 6 Ê £Ó£Ê ÃÊ >Ê vÀiiÞÊ `vvÕÃLiÊ iVÕi°Ê /iÊ «ÀV«> 6 Ê `ÕViÀÊ ÃÊ Þ«Ý>ÆÊ ÕìÀÊ ÜÊ ÝÞ}iÊ «ÀiÃÃÕÀiÊ ÌiÊ ÌÀ>ÃVÀ«ÌÊ v>VÌÀ Þ«Ý>Ê `ÕVLiÊ v>VÌÀÊ ®£α Ê ÃÊ Õ«Ài}Õ>Ìi`Ê >`Ê >VÌÛ>ÌiÃÊ 6 Ê ÌÀ> ÃVÀ«Ì°Ê ÕiÀÕÃÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ ]Ê* ]Ê]ÊÓ]Ê/β Ê>` ÃÕiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®£]ÊÀÊv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ£α ]ÊÈ ÀÊ£Î]ÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊvLÀL>ÃÌÃ]Ê`ÕViÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ6 °Ê-iVÀiÌi`Ê6 Ê L`ÃÊÌÊÌÜÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊÀiVi«ÌÀÃ]Ê6 ,£Ê>`Ê6 ,ÓÊiÃÃiÌ>ÞÊvÕ`ÊÊ i`Ìi>Ê>`ÊLiÊ>ÀÀÜìÀÛi`ÊViÃÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÊVÞÌi°Ê6 ,ÓÊ>VÌÛ> ÌÊ `ÕViÃÊ i`Ìi>Ê ViÊ «ÀviÀ>Ì]Ê ÃÕÀÛÛ>Ê >`Ê }À>Ì]Ê >`Ê 6 ,£ >VÌÛ>ÌÊ `ÕViÃÊ «ÀÌi>ÃiÊ >`Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ «À`ÕVÌÊ LÞÊ i`Ìi>Ê ViÃ°Ê Ì i>ÃÌÊ Ê iLÀÞVÊ >}}iiÃÃ]Ê 6 ,£Ê ÃÊ >Ê ìVÞÊ ÀiVi«ÌÀÊ vÀÊ 6 ,ÓÊ >` Ài}Õ>ÌiÃÊ>}}iiÃÃÊ>VÌÛ>Ìi`ÊLÞÊ6 ,Ó°Ê/ÜÊVÀiVi«ÌÀÃ]ÊiÕÀ«Ê£Ê>`ÊÓ *£Ê>`Ê *Ó®]ÊÜÌÊÊÜÊÃ}>}Ê>VÌÛÌÞ]ÊÜiÀiÊÀiViÌÞÊV>À>VÌiÀÃi`°Ê *£Ê


L`ÃÊ6 ÊiÝVi«ÌÊÌiÊ£Ó£ÊÃvÀ®Ê>`Ê«ÀiÃiÌÃÊÌiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÌÊ6 ,ÓÊ QÓäR°Ê iÃìÊ ÌÃÊ >}}iVÊ >VÌÛÌÞ]Ê 6 Ê `ÕViÃÊ * Ê ÀiVÀÕÌiÌÊ vÀÊ Li >ÀÀÜ]Ê >Ê «ÀViÃÃÊ i`>Ìi`Ê LÞÊ 6 ,ÓÊ >`Ê >LÃi`Ê LÞÊ iÕÌÀ>â}Ê >ÌL` iÃÊ>}>ÃÌÊ6 ,Ó°ÊÀiÛiÀ]Ê6 Ê`ÕViÃÊÀiVÀÕÌiÌÊvÊ6 ,£Ê«ÃÌÛiÊ >i>Ì«iÌVÊÃÌiÊ>`Ê«À}iÌÀÊViÃÊÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ>`Ê>ÞÊ«>ÀÌV«>ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊQÓ£R° ,iViÌÞ]Ê vLÀL>ÃÌÃÊ «ÀiÃiÌÊ Ê ÌÕÕÀÃÊ >VÌÛ>Ìi`®Ê ÜiÀiÊ vÕ`Ê ÌÊ `ÕViÊ Û>Ã VÕ}iiÃÃ°Ê "ÀÊ iÌÊ >°Ê QÓÓRÊ >ÛiÊ iVÌi`Ê LÀi>ÃÌÊ V>ÀV>Ê ViÃÊ Ýi`Ê ÜÌ >VÌÛ>Ìi`ÊÀÊ>VÌÛ>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃÊÌÊVi°Ê/ÃiÊiVÌi`ÊÜÌÊ>VÌÛ>Ìi`ÊvLÀ L>ÃÌÃÊìÛi«i`ÊL}}iÀÊÌÕÕÀÃÊÜÌÊ}ÊiÛiÃÊvÊ>}}iiÃÃ°ÊÀiÛiÀ]Ê>Ê>À}i ÕLiÀÊvÊ * ]Ê«ÃÌÛiÊvÀÊ-V>£Ê>`Ê Î£]ÊÜiÀiÊvÕ`ÊÜÌÊÌÕÕÀÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi >`ÊÃìÊL`°Ê6 ]ÊÃÌiÊViÊv>VÌÀÊ- ®ÊVÌÊ}>`®]Ê}£]Ê- £Ê>`Ê *Ê>ÛiÊLiiÊìÃVÀLi`Ê>ÃÊ«ÌiÌÊ`ÕViÀÃÊvÊ * ÊÀiVÀÕÌiÌ°Ê}ÊÌiÃi `ÕViÀÃ]Ê- £ÊÜ>ÃÊvÕ`ÊÕ«Ài}Õ>Ìi`ÊÊ>VÌÛ>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃ°Ê- £ÊLi}ÃÊÌÊ ÌiÊViiÊv>Þ]ÊV«Ãi`ÊvÊ

]Ê 8 Ê>`Ê 8Î ÊViiÃ]ÊL>Ãi`ÊÊÌi «ÀiÃiViÊÀÊ>LÃiViÊvÊ>Ê>Ê>V`Ê8®ÊLiÌÜiiÊ>Ê«>ÀÊvÊVÞÃÌiiÊÀiÃ`ÕiÃÊi>À ÌiÊ ÌiÀ>Ê iÝÌÀiÌÞ°Ê Ê ÌiÊ

]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ VÞÌiÊ Vi>ÌÌÀ>VÌ>ÌÊ «ÀÌi *®£]Ê>`ÊÌiÊ 8 ÊViiÃÊVÌ>}ÊÌiÊ ,ÊÌvÊ>ÀiÊ>}}iV°Ê/i

8 Ê ViiÃÊ ÃÃ}Ê ÌiÊ ,Ê Ìv]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ *{Ê ÀÊ *£ä]Ê >ÀiÊ >}ÃÌ>ÌV]Ê ÜÌÊÌiÊiÝVi«ÌÊvÊ- £°ÊÊÕ>]ÊÌÜÊÃ«ViÊÛ>À>ÌÃ] α Ê>` β ]ÊìÀÛi`ÊvÀÊ>Ê Ã}iÊ}iiÊ>ÛiÊLiiÊìÌvi`°Ê- £ÊiÝ«ÀiÃÃÊÃÊVÀi>Ãi`ÊLÞÊÞ«Ý>`ÕVi`Ê £α Ê>`ÊLÞÊ κ Ê>`Ê`ÜÀi}Õ>Ìi`ÊLÞÊ/β Ê>`ÊÃÌiÀ`Ã°Ê- £½ÃÊÕµÕi ÜÊ ÀiVi«ÌÀ]Ê 8 ,{]Ê ÃÊ >Ê Ê «ÀÌiVÕ«i`Ê ÌÀ>ÃiLÀ>iÊ «ÀÌiÊ vÕ`Ê >ÃÌÊ iÝVÕÃÛiÞÊ Ê ÃÌiÊ ViÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ >i>Ì«iÌV]Ê i`Ìi>]Ê ÛiÀÊ Û>Ê ÀÊ ÌÕÕÀÊ ÃÌiÊ ViÃ°Ê - £Ê L`}Ê ÌÊ 8 ,{Ê Ài}Õ>ÌiÃÊ VÌ]Ê ViÌ>ÝÃ] >ìÃÊ>`ÊÃiVÀiÌÊQÓÎR°ÊÌ}iÌiÀ]Ê- £ÊÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>VÌÛ>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃ]Ê L`ÃÊÌÊ 8 ,{Ê«ÀiÃiÌÊ>ÌÊÌiÊViÊÃÕÀv>ViÊvÊ>i>Ì«iÌVÊ>`Êi`Ìi>ÊÃÌiÊ ViÃÊ>`ÊÀiVÀÕÌÃÊÌiÊÌÊÌiÊÃÌiÊvÊÕÀÞÊÜiÀiÊÌiÞÊ«>ÀÌV«>ÌiÊÊÛ>ÃVÕ}iiÃÃ >`Êv>>Ì° Ê>``ÌÊÌÊÌiÊÃiVÀiÌÊvÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃ]ÊVÞÌiÃÊ>`ÊViiÃ]Ê>VÌ Û>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃÊ«>ÀÌV«>ÌiÊÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊLÞÊÃiVÀiÌ}Ê>`ÊÀ}>â }Ê >Ê >LÕ`>ÌÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝÊ Ì>ÌÊ ÌÀ>«ÃÊ >}}iVÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ />L° Ó®°Ê VÌÛ>Ìi`Ê vLÀL>ÃÌÃÊ ÃiVÀiÌÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝÊ V«iÌÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ ÌÞ«iÊ ]Ê ]Ê>`Ê6ÊV>}iÃÊÀÊvLÀiVÌ]Ê>`ÊiâÞiÃÊ«V>Ìi`ÊÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ Àiì}°Ê}ÊÌiÃiÊiâÞiÃÊ>ÀiÊiÌ>«ÀÌi>ÃiÃÊ*£]ÊÓ]ÊÎÊ>`Ê££®] i«>À>>Ãi]ÊÕÀ>ÃiÊ>`Ê«>Ã]Ê>Ê«V>Ìi`ÊÊ>}}iiÃÃ°ÊÀiÛiÀ]Ê>VÌ Û>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃÊiÝ«ÀiÃÃÊÌÃÃÕiÊLÌÀÃÊvÊ*Ê/*Ã®Ê>`Ê«>Ã}iÊ>VÌÛ> ÌÀÊLÌÀÊ*®£]Ê>LiÊÌÊLÌ]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞ]Ê*ÃÊ>`ÊÕÀ>Ãi°Ê,iViÌÞ] iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ ÃÞìV>£Ê >ÌÊ ÌiÊ «>Ã>Ê iLÀ>iÊ vÊ vLÀL>ÃÌÃÊ Ü>ÃÊ ÃÜÊ Ì ÃÌÕ>ÌiÊ >}}iiÃÃÊ QÓ{R°Ê -ÞìV>£Ê Li}ÃÊ ÌÊ ÌiÊ ÃÞìV>Ê v>ÞÊ vÊ ÌÞ«iÊ £Ê ÌÀ>ÃiLÀ>iÊ i«>À>Ê ÃÕ«>ÌiÊ «ÀÌi}ÞV>Ã°Ê /iÊ ÌiÀ>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ `>ÊvÊÌiÊVÀiÊ«ÀÌiÊÃÊvÜi`ÊLÞÊ>ÊiVÌ`>ÊVÌ>}Ê-iÀÞÊVÃi


ÃÕÃÊÃiµÕiViÃÊvÀÊi«>À>ÊÃÕ«>ÌiÊÀ]ÊÊÃiÊV>ÃiÃ]ÊV`ÀÌÊÃÕ«>ÌiÊ>ÌÌ>V iÌ°Ê/iÊ ÌiÀ>ÊÌÀ>ViÕ>ÀÊ`>ÊÃÊV«Ãi`ÊvÊÌÜÊ}ÞÊVÃiÀÛi`Ê>` iÊ Û>À>LiÊ `>Ã°Ê /iÃiÊ `>ÃÊ V>Ê ÌiÀ>VÌÊ ÜÌÊ ÃiÛiÀ>Ê iVÕiÃÊ ÃÕVÊ >Ã ÌÕLÕ]ÊV>`Õ>ÃÃV>Ìi`ÊÃiÀiÉÌÀiiÊ>ÃiÊ -®]Ê«Ã«>Ì`ÞÃ ÌÊ{]xL«Ã«>ÌiÊ**Ó®Ê>`Ê«ÀÌiÊ>ÃiÊ*® α °Ê,iViÌÞ]ÊÌÊÜ>ÃÊÃÜÊÌ>ÌÊ ÊL`}ÊÌÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ`>ÊvÊÃÞìV>Ê«ÀÌiÃÊ>VÌÛ>ÌÊvÊ*Î>Ãi >`ÊÌ}i>VÌÛ>Ìi`Ê«ÀÌiÊ>ÃiÊ*®Ê«>ÌÜ>ÞÃÊLÞÊiÌ°ÊÀiÛiÀ]ÊvÜ }ÊÓÊL`}ÊÌÊÌÃÊÀiVi«ÌÀ]Ê>VÌÛ>Ìi`Ê«ÀÌiÊ«Ã«>Ì>ÃiÊ£ÉÓÊì«Ã«ÀÞ >ÌiÃÊÃÞìV>{]Ê`ÕV}Ê**ÓÊL`}]ÊÜVÊÊÌÕÀÊ«ÀÌiÃÊÃÞìV>{ÊÕ ÌiÀÃ>ÌÊ >`Ê * α >VÌÛ>Ì°Ê >ÞÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃÊ ]Ê Ó]Ê * ]Ê /β ]ÊÊ>`Ê6 ®]ÊViiÃÊÀÊVÞÌiÃÊn]Ê *£Ê>`Ê -®Ê ÀÊViÊ>ìÃÊiVÕiÃÊ]Ê*Ê>`Ê ÃiiVÌÊÀÊ«>ÌiiÌÊi`Ìi>ÊViÊ>ìÃ iVÕi£®Ê>ÀiÊ>LiÊÌÊL`Êi«>À>ÊÃÕ«>Ìi°Ê/iÃiÊÌiÀ>VÌÃÊ>ÛiÊ«V>Ìi` ÃÞìV>ÊÊv>>ÌÀÞÊViÊ>ÌÕÀ>Ì]Ê>VÌÛ>ÌÊ>`Ê>ìÃÊÌÊÌiÊi`Ìi Õ°Ê-ÞìV>£ÊÃÊvÕ`ÊÊÀ>Êi«Ìi>ÊViÃÊ>`]ÊÌÀ>ÃiÌÞ]ÊÊiÃiVÞ >ÊViÃÊ`ÕÀ}ÊiLÀÞVÊìÛi«iÌÊQÓxR°ÊLiÀÀ>ÌÊÃÞìV>£ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>Ã LiiÊìÃVÀLi`ÊÊÇä¯ÊvÊ>VÌÛ>Ìi`ÊvLÀL>ÃÌÃÊÊvÌÀ>Ì}ÊLÀi>ÃÌÊV>ÀV>Ê>` VÀÀi>Ìi`ÊÜÌÊÌÕÕÀÊ}ÊÛiÃÃiÊìÃÌÞÊ>`Ê}Ê>ÛiÀ>}iÊÛiÃÃiÊ>Ài>°Ê/ÃÊÜ>Ã VvÀi`ÊLÞ ÊÛÛÊiÝ«iÀiÌÃ]ÊÜiÀiÊÕ>Ê>>ÀÞÊV>ÀV>ÊViÃÊÝi`Ê ÜÌÊ vLÀL>ÃÌÃÊ iÝ«ÀiÃÃ}Ê ÀÊ ÌÊ iÝ«ÀiÃÃ}Ê ÃÞìV>£Ê ÜiÀiÊ iVÌi`Ê ÌÊ Õ ìvViÌÊ Vi°Ê /ÕÕÀÊ ÛÕiÃÊ >`Ê Üi}ÌÃÊ ÜiÀiÊ }iÀÊ vÊ vLÀL>ÃÌÃÊ iÝ«ÀiÃÃ ÃÞìV>£°Ê 6iÃÃiÊ ìÃÌÞÊ >`Ê >ÛiÀ>}iÊ ÛiÃÃiÊ >Ài>Ê ÜiÀiÊ VÀi>Ãi`]Ê ÃÕ}}iÃÌ}Ê ÌiÊ «ÀiÃiViÊ vÊ >À}iÀÊ ÛiÃÃiÃÊ Ê ÌiÃiÊ ÌÕÕÀÃÊ >`Ê VvÀ}Ê >Ê ÀiÊ vÊ ÃÞìV>£ Ê>}}iiÃÃÊÜiÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÌÊÌiÊvLÀL>ÃÌÊViÊÃÕÀv>Vi°Ê-ÞìV>£Ê«ÀiÃiÌÃÊ ÓÊÀÊÌiÀÊi«>À>ÊÃÕ«>ÌiÊL`}Êv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ6 ÊÌÊÌiÀÊÀiÃ«iVÌÛi ÀiVi«ÌÀÊ>ÌÊÌiÊi`Ìi>ÊViÊÃÕÀv>ViÊQÓ{R°

3PECIFICITIESOFTHELIVERSINUSOIDMICROENVIRONMENT /iÊÛiÀÊ«>ÀiVÞ>ÊÃÊ`Ûì`ÊÌÊvÕVÌ>ÊÕÌÃÊV>i`ÊLÕiÃ°Ê/iÊLÕiÃÊ>ÀiÊ «Þ}>]Ê}iiÀ>ÞÊiÝ>}>ÆÊi>VÊÃÊ£qÓÊÊÊ`>iÌiÀÊ>`ÊÃÊV«Ãi`ÊvÊ>Ê >LÞÀÌÊvÊÌiÀViVÌi`Êi«>ÌVÞÌiÊ«>ÌiÃÊÃi«>À>Ìi`ÊLÞÊi`ÌiÕi`ÊÃÕ Ã`Ã°Ê >VÊLÕiÊÃÊVÀÃÃi`ÊLÞÊÌiÊViÌÀLÕ>ÀÊÛi°Ê/iÊi«>ÌVÞÌiÊ«>ÌiÃÊÀ>` >ÌiÊÕÌÊvÀÊÌiÊViÌÀLÕ>ÀÊÛiÊÌÊÌiÊ«iÀiÌiÀÊvÊÌiÊLÕiÆÊÌiÊ«ÀÌ>ÊÌÀ>`Ã «ÀÌ>ÊÛi]Êi«>ÌVÊ>ÀÌiÀÞ]Ê>`ÊLiÊ`ÕVÌÕi®]Ê>`ÊÌiÊÃÕÀÀÕ`}ÊViVÌÛiÊÌÃÃÕiÊ >ÀiÊÌÞ«V>ÞÊvÕ`Ê>ÌÊÌiÊ>}iÃÊvÊÌiÊ«Þ}°Ê-ÕÃ`ÃÊ>ÀiÊi`ÊLÞÊi`Ìi> ViÃÊ >`Ê Õ«vviÀÊ ViÃ°Ê Õ«vviÀÊ ViÃÊ >ÀiÊ iLiÀÃÊ vÊ ÌiÊ ÕVi>ÀÊ «>}VÞÌVÊ ÃÞÃÌiÊ>`Ê>ÀiÊìÀÛi`ÊvÀÊVÞÌiÃ°ÊÊ>``Ì]Ê«ÌÊViÃÊ>ÀiÊvÕ`]ÊiÌiÀÊÊ VÌ>VÌÊ ÜÌÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ À]Ê ÀiÊ vÀiµÕiÌÞ]Ê ÜÌÊ Õ«vviÀÊ ViÃ°Ê *ÌÊ ViÃÊ >Ài VÃìÀi`Ê >ÃÊ >Ê ÃÕL««Õ>ÌÊ vÊ «iÀ«iÀ>Ê L`Ê ÕVi>ÀÊ ViÃÊ ÜÊ ÌÊ >ÛiÊ>ÌÕÀ>ÊiÀÊ>VÌÛÌÞ]Ê>`Ê>ìÀ}ÊÌÊÌiÊÃÕÃ`>ÊL>ÀÀiÀ°


i«>ÌVÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃ]Ê ÜVÊ >VVÕÌÊ vÀÊ >LÕÌÊ xqn¯Ê vÊ ViÃÊ Ê ÌiÊ À> ÛiÀ]Ê>ÀiÊV>À>VÌiÀÃi`ÊLÞÊ>Ê«iÀÃÕÃ`>Ê`ÃÌÀLÕÌÊÊÌiÊ ÃÃiÊÃ«>ViÊ>`Ê}Ê «ÀViÃÃiÃÊiÝÌi`}Ê>ÀÕ`ÊÃÕÃ`ÃÊ>`ÊLiÌÜiiÊÌiÊi«>ÌVÞÌiÊ«>ÌiÃ°Ê iVÌÀÊ VÀÃV«ÞÊ>ÃÊÃÜÊÌ>ÌÊÌiÊÕViÕÃÌÕViÕÃÊ`ÃÌ>ViÊLiÌÜiiÊÌÜÊ>`>ViÌÊ i«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊÃÊHÊ{äÊμ °Ê }ÌÊÌÊÌiÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊiÊ>}Êi>VÊÃÕ Ã`]ÊLiÌÜiiÊÌiÊViÌÀLÕ>ÀÊÛiÊ>`ÊÌiÊ«ÀÌ>ÊÌÀ>VÌ°Ê/iÊVÃiÊ>ÃÃV>ÌÊvÊ i«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊÜÌÊi`Ìi>ÊViÃÊÀiÃiLiÃÊÌ>ÌÊvÊ«iÀVÞÌiÃÊÊV>«>ÀiÃ°Ê ÊÀ>ÊÛiÀ]ÊÛiÀÞÊÀ>ÀiÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊα ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊ°i°Ê>Ài >VÌÛ>Ìi`®ÆÊÌiÀiÃÌ}Þ] α ÃÌÊÕÃViÊ>VÌiÝ«ÀiÃÃ}Êi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ>Ài iVÕÌiÀi`ÊÃÕÀÀÕ`}Ê`>Ìi`ÊÃÕÃ`ÃÊ}°ÊÓ®°ÊÀiÛiÀ]ÊiÝÊÛÛ ÛiÀÊ«iÀvÕ ÃÊ`ÕViÃÊ£®ÊÌiÊi>ÀÞÊ>VÌÛ>ÌÊvÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃ]ÊÜVÊLi}ÊÌÊ«À`ÕViÊ α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌ]Ê >`Ê Ó®Ê Ã}vV>ÌÊ V>}iÃÊ Ê ÌiÊ «iÀÃÕÃ`>Ê iÝÌÀ>Vi Õ>ÀÊ>ÌÀÝÊ}°ÊÎ®ÊQÓÈR°Ê/iÃiÊv`}ÃÊ>ÀiÊVÃÃÌiÌÊÜÌÊÌiÊÛiÜÊÌ>ÌÊi«>ÌVÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃÊ vÕVÌÊ >ÃÊ ÛiÀÃ«iVvVÊ «iÀVÞÌiÃ]Ê «>ÀÌV«>Ì}Ê Ê ÌiÊ Ài}Õ>ÌÊ vÊ ÃÕÃ`>Ê L`Ê «ÀiÃÃÕÀi°Ê Ê À>Ê ÛiÀ]Ê ÌiÊ i`ÌiÕÊ ÃÊ `ÃVÌÕÕÃÊ >` «ÀiÃiÌÃÊÕÌ«iÊviiÃÌÀ>ÌÃÊÜÌÕÌÊ`>«À>}Ã]Ê>Ü}ÊÌiÊÀ>«`ÊÌÀ>Ã«ÀÌÊvÊ ÃÕÌiÃÊ>VÀÃÃÊÌiÊÃÕLi`Ìi>ÊÃ«>Vi°ÊÊÌiÊÀ>ÊÛiÀ]Ê>ÊL>Ã>Ê>>iÊ>ÞiÀÊ Ãi«>À>ÌiÃÊÌiÊÌÜÊViÊÌÞ«iÃÊLÕÌÊÌiÀiÊÃÊÊÌÀÕiÊL>ÃiiÌÊiLÀ>i°Ê/iÊÃÕÃ`> i`Ìi>ÊViÃÊ`ÊÌÊiÝ«ÀiÃÃÊ Î{ÊÊÀ>ÊV`ÌÃ°Ê ÞÌ«>ÃVÊ«`Ê`À« iÌÃÊVÌ>}ÊÛÌ>ÊÊ>ÀiÊ«ÀiÃiÌÊÊ>LÕÌÊÇx¯ÊvÊÕ>Êi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ ÊÀ>ÊÛiÀÊQÓÇR]Ê>`Êi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊÀi«ÀiÃiÌÊÌiÊ>À}iÃÌÊViÕ>ÀÊÀiÃiÀÛÀÊ vÊÛÌ>ÊÊÊÌiÊL`Þ°Êi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊV>}iÊ«iÌÞ«iÊÕìÀÊV`ÌÃÊ vÊÕÀÞ]ÊvÌiÊÃ}ÊÌiÀÊ«`Ê`À«iÌÃÊÕ«Ê>VÌÛ>Ì°Ê/iÊL}V>Ê>ÀiÀÃÊ vÊÌiÃiÊViÃÊ>ÃÊV>}iÊ>VVÀ`}ÊÌÊ>VÌÛ>ÌÊiÛiÊÀÊ«ÃÌÊÜÌÊÌiÊLÕi°Ê "Ê>VÌÛ>Ì]ÊÌiÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ>VµÕÀiÊ>ÊÞvLÀL>ÃÌVÊ«iÌÞ«i]ÊV ÌÀLÕÌ}ÊÌÊÌiÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊì«ÃÌÊLÃiÀÛi`ÊÊÌiÊ«>Ì}V>ÊV` ÌÃÊ vÊ vLÀÃÃÊ >`Ê VÀÀÃÃ°Ê ÕÀ}Ê ÞvLÀL>ÃÌVÊ `vviÀiÌ>Ì]Ê ÌiÊ i«>ÌVÊ ÃÌi>ÌiÊViÃÊ>VµÕÀiÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊα ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊÃiiÊ>LÛi®°ÊÊÕÀi` >Ài>Ã]ÊÃÕLiÊv>VÌÀÃÊVÞÌiÃ®Ê>ÀiÊÀii>Ãi`ÊLÞÊV}Êv>>ÌÀÞÊViÃ]Ê`> >}i`Ê>`ÊÀi}iiÀ>Ì}Êi«>ÌVÞÌiÃ]Ê>`ÊÌiÀÊÛiÀÊViÃÊ`ÕV}ÊÌiÊ>VÌÛ>ÌÊvÊ i«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃ°ÊÊvLÀÃÃÊ>`ÊVÀÀÃÃ]ÊV>«>ÀÃ>ÌÊvÊÌiÊÃÕÃ`ÃÊVVÕÀÃ] ÜÌÊvÀ>ÌÊvÊ>ÊVÌÕÕÃÊi`Ìi>Ê>ÞiÀÊ>VµÕÀ}Ê>ÊÌÀÕiÊL>Ã>Ê>>° VVÊi«>ÌÌÃÊ>`Ê>VVÊÃÌi>Ìi«>ÌÌÃÊi`ÊÌÊÃÕÊÀiÃÃÌ>Vi >`Ê ÕìÀÞ}Ê iÌ>LVÊ ÃÞ`ÀiÊ qÊ LiÃÌÞ]Ê `>LiÌiÃÊ iÌÕÃ]Ê Þ«iÀÌÀ}ÞViÀ `>i>]ÊiÌV°®Ê>ÀiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊ>Ê«>ÀÌVÕ>ÀÊÌÞ«iÊvÊvLÀÃÃ°Ê

>ÀÞÊ vLÀÌVÊ V>}iÃÊ >ÀiÊ VViÌÀ>Ìi`Ê Ê ÌiÊ ViÌÀLÕ>ÀÊ ÛiÊ >Ài>Ê >ÀÕ`Ê ÌiÊ ÃÕÃ`ÃÊ°i°Ê«iÀÃÕÃ`>ÊvLÀÃÃ®ÊÜÌÊV>«>ÀÃ>ÌÊvÊÌiÊÃÕÃ`Ã°

>«>ÀÃ>ÌÊ vÊ ÌiÊ ÃÕÃ`ÃÊ >ÃÊ VVÕÀÃÊ Ê VÀÀÃÃ]Ê ÜVÊ ÃÊ ÌiÊ i`«Ì vÊ ÛiÀÊ vLÀÃÃ]Ê Ü>ÌiÛiÀÊ ÌiÊ >iÌ}ÞÊ }°Ê {®°Ê ÀÀÃÃÊ ÃÊ V>À>VÌiÀÃi`Ê LÞÊ Ìi vÀ>ÌÊvÊÀi}iiÀ>ÌÛiÊ`ÕiÃÊvÊÛiÀÊ«>ÀiVÞ>ÊÃi«>À>Ìi`ÊLÞÊvLÀÌVÊÃi«Ì>°Ê ÊÃÕÃ`>ÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃ] α ÃÌÊÕÃViÊ>VÌ«ÃÌÛiÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ>`Ê Î{ iÝ«ÀiÃÃ}Êi`Ìi>ÊViÃÊ>ÀiÊÜiÊÀi«ÀiÃiÌi`Ê}°Ê{®°Ê/ÀiiÊ>ÀÊiV>ÃÃÊ


&IGURE α 3MOOTHMUSCLEACTINEXPRESSIONINNORMALHUMANLIVER )NNORMALHUMANLIVER α SMOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDBYSMOOTHMUSCLECELLSINCEN TROLOBULARVEINSANDINPORTALVESSELSVEINSANDARTERIES ARROWS A INTHEPARENCHYMA RARE HEPATICSTELLATECELLSSURROUNDINGDILATEDSINUSOIDSEXPRESS α SMOOTHMUSCLEACTINB

>ÀiÊÛÛi`ÊÊÌiÊ}iiÀ>ÌÊvÊVÀÀÃÃ\ÊViÊì>Ì]Ê>LiÀÀ>ÌÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ ì«ÃÌÊvLÀÃÃ®]Ê>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀiÀ}>Ã>Ì°ÊLÀÕÃÊÃi«Ì>ÊViVÌ}ÊÌiÊ«À Ì>ÊÌÀ>VÌÃÊ>`Êi«>ÌVÊÛiÃÊvÀ]Êi>`}ÊÌÊ«ÀÌÛiÕÃÊ>`Ê>ÀÌiÀÛiÕÃÊÃÕÌ }]Ê>`ÊLÞ«>ÃÃ}ÊvÊÌiÊ«>ÀiVÞ>Ê`ÕiÃ°Ê/ÃÊÀiÃÕÌÃÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÀLÃÃ vÊÌiÊi`ÕÃâi`Ê>`Ê>À}iÊ«ÀÌ>ÊÛiÃÊ>`ÊvÊÌiÊi«>ÌVÊÛiÃÊ>`ÊÊÌiÊ«À }ÀiÃÃÊvÊ«>ÀiVÞ>ÊiÝÌVÌ]Ê°i°ÊÃÃÊvÊVÌÕÕÃÊi«>ÌVÞÌiÊ>ÞiÀÃÊQÓnR°Ê ÊÃÌÊV>ÃiÃ]ÊÃ}vV>ÌÊiÃÃÊ>ÀiÊLÃiÀÛi`ÊÞÊ>vÌiÀÊÌÃÊÀÊÞi>ÀÃÊvÊÕÀÞ° ÜiÛiÀ]Ê ÌiÞÊ >ÞÊ >««i>ÀÊ ÀiÊ À>«`ÞÊ Ê V}iÌ>Ê ÛiÀÊ `Ãi>ÃiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ L >ÀÞÊ>ÌÀiÃ>°Ê/iÊ«ÀÊ«À}ÃÃÊvÊVÀÀÃÃÊÃÊ>}}À>Û>Ìi`ÊLÞÊÌiÊvÀiµÕiÌÊìÛi« iÌÊvÊi«>ÌViÕ>ÀÊV>ÀV>]ÊÜVÊ>ÞÊ>ÃÊVVÕÀ]Ê>LiÌÊÕVÊÀiÊÀ>ÀiÞ] Ê À>Ê ÀÊ ÞÊ Ã}ÌÞÊ vLÀÌVÊ ÛiÀÃ°Ê Ê i«>ÌViÕ>ÀÊ V>ÀV>]Ê }ÀÕ«ÃÊ vÊ ÌÕÕÀ>Êi«>ÌVÞÌiÃÊ>ÀiÊÃÕÀÀÕì`ÊLÞ α ÃÌÊÕÃViÊ>VÌ«ÃÌÛiÊViÃ]Ê>`Ê

Î{iÝ«ÀiÃÃ}Êi`Ìi>ÊViÃÊ}°Êx®°ÊÊLÌÊ>`Û>Vi`ÊVÀÀÃÃÊ>`Êi«>Ì


&IGURE α 3MOOTH MUSCLE ACTIN EXPRESSION IN HEPATIC STELLATE CELLS DURING EX VIVO PIG LIVER PERFU SION )NNORMALLIVERA α SMOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDBYSMOOTHMUSCLECELLSINCENTROL OBULARVEINSANDPORTALVESSELS!FTERHOFPERFUSIONB ASTRONGREACTIVITYFOR α SMOOTH MUSCLEACTINISPRESENTINMOSTHEPATICSTELLATECELLS PARTICULARLYALONGDILATEDSINUSOIDS! DOTTED LINE PATTERN CAUSED BY THE α SMOOTH MUSCLE ACTIN CONTAINING PROCESSES OF HEPATIC STELLATECELLSISFREQUENTLYOBSERVEDC


&IGURE -ODIFICATIONOFTHELIVERORGANISATIONINHUMANCIRRHOSIS (AEMALUM EOSIN SAFFRONHISTOCHEMISTRYSHOWSATYPICALNODULEOFREGENERATIONSURROUNDED BYAFIBROTICSEPTAA α 3MOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDINVESSELWALLANDINMYOFIBRO BLASTSPRESENTINTHEFIBROTICSEPTA ANDINAFEWHEPATICSTELLATECELLSINTHEPARENCHYMAB 3OMEENDOTHELIALCELLSEXPRESS#$ UNDERLININGTHEPHENOTYPICMODIFICATIONOFSINUSOIDAL ENDOTHELIALCELLSC


&IGURE (EPATOCELLULARCARCINOMAARISINGINACIRRHOTICLIVER (AEMALUM EOSIN SAFFRON A AND -ASSONS TRICHROME WHICH STAINS FIBRILLAR COLLAGENS B HISTOCHEMISTRYSHOWSTHESTROMAREACTIONSURROUNDINGTHEHEPATOCELLULARCARCINOMA(## AND THE CIRRHOTIC NODULES SURROUNDING THE TUMOUR LESION 4HE TUMOURAL STROMA RESEMBLES THE FIBROUS STROMA OF THE SURROUNDING CIRRHOSIS !T THE PERIPHERY OF THE TUMOUR LESION IN THESTROMAREACTION α SMOOTHMUSCLEACTINISPRESENTINVESSELWALLANDINMYOFIBROBLASTS C AND#$ISEXPRESSEDINVASCULARENDOTHELIALCELLSD )NTHETUMOUR α SMOOTHMUSCLE ACTIN EXPRESSINGCELLSC E AND#$ EXPRESSINGENDOTHELIALCELLSD F AREOBSERVED


ViÕ>ÀÊV>ÀV>]ÊÌiÊÀ}ÊvÊÌiÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃ}Êα ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊÃÊÌÊ ÜiÊÜ\ÊÌÊVÕ`ÊLiÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃ}Ê>ÊÞvLÀL>ÃÌÊ«iÌÞ«i] ÀÊÃÌÊÕÃViÊViÃÊÀÊ«iÀVÞÌiÃÊ}À>Ì}ÊvÀÊÛ>`}ÊÛiÃÃiÃÊV}ÊvÀÊÌiÊ «iÀ`Õ>ÀÊvLÀÌVÊÃi«Ì>ÊÀÊvÀÊÌiÊÃÌÀ>ÊÀi>VÌÊQÓR°Ê->ÀÞ]ÊÊLÌÊ«>Ì }V>ÊÃÌÕ>ÌÃ]ÊÌiÊÀ}ÊvÊ Î{«ÃÌÛiÊi`Ìi>ÊViÃÊÃÊ>ÃÊµÕiÃÌ>Li\ iÌiÀÊÃÕÃ`>Êi`Ìi>ÊViÃÊÃiÊÌiÀÊÌÞ«V>Êvi>ÌÕÀiÃÊ°i°Ê`ÃVÌÕÕÃÊ>ÞiÀ >`Ê«ÀiÃiViÊvÊviiÃÌÀ>ÌÃ®Ê>`Ê>VµÕÀiÊ>Ê«iÌÞ«iÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>ÊViÃÊ ÜÌÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ Î{]ÊÀÊ>}}iiÃÃÊVVÕÀÃÊÜÌÊÛÛiiÌÊvÊÛ>ÃVÕ>À i`Ìi>ÊViÃÊ}ÀÜ}ÊvÀÊ«ÀiiÝÃÌ}ÊÛiÃÃiÃÊ«ÀiÃiÌÊ>ÀÕ`ÊÌiÊiÃ°

2OLESOFTHERENIN ANGIOTENSINSYSTEM Ü}Ê ÌiÊ Ãi>Ê iÝ«iÀiÌÃÊ vÊ `L>ÌÌÊ QÎäR]Ê Ê ÜVÊ ÌiÊ ÀiÃÌÀVÌÊ vÊ L`Ê vÜÊ ÌÀÕ}Ê ÌiÊ Ài>Ê >ÀÌiÀiÃÊ Ü>ÃÊ ÃÜÊ ÌÊ «À`ÕViÊ >Ê ÃÕÃÌ>i`Ê VÀi>Ãi vÊ L`Ê «ÀiÃÃÕÀi]Ê ÌÊ >ÃÊ LiiÊ iÃÌ>LÃi`Ê Ì>ÌÊ ÌÃÊ ÃV>i>i`Ê Þ«iÀÌiÃÊ ÃÊ «À`ÕVi`Ê LÞÊ >Ê iâÞ>ÌVÊ V>Ê vÊ iÛiÌÃÊ ÛÛ}Ê Ài]Ê Ê ÜVÊ >Ê VÀVÕ>Ì }Ê«ÀiÃÃÀÊÃÕLÃÌ>Vi]Ê>}ÌiÃ]ÊÃÊ}iiÀ>Ìi`ÊQÎ£]ÊÎÓR°Ê}ÌiÃÊÊiiÀ}i`Ê>Ã ÌiÊÃÌÊ«ÀÌ>ÌÊivviVÌÀÊ«i«ÌìÊvÊÌiÊÀi>}ÌiÃÊÃÞÃÌiÊ,-®]Ê>`ÊÌÃ ViÌÀ>Ê«ÞÃ}V>ÊÀiÊÊÌiÊÀi}Õ>ÌÊvÊÃ>ÌÊiÃÌ>ÃÃ]ÊìÞÊvÕVÌ]Ê>`Ê L`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊ>ÃÊLiiÊÜiÊiÃÌ>LÃi`° }ÌiÃÊ ]Ê ÕiÊ ÌiÀÊ V>ÃÃV>Ê VÀVÕ>Ì}Ê «i«ÌìÊ ÀiÃ]Ê ÃÊ ÌÊ ÀiÃÌÀVÌi`ÊÌÊÌiÊL`Ê>`ÊV>ÊLiÊV>ÞÊ}iiÀ>Ìi`ÊÊ>ÃÌÊ>ÊvÊÌiÊÌÃÃÕiÃÊvÊ ÌiÊL`Þ°ÊÀÊiÝ>«i]Ê>ÊV«iÌÃÊvÊÌiÊ,-Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÌiÊi>ÀÌÊÜiÀi ÃÞÌiÃÃÊVVÕÀÃÊÊLÌÊ«>ÀiVÞ>Ê>`ÊViVÌÛiÊÌÃÃÕiÊViÃ°Ê ÕÌÕÀi`ÊÞVÞÌiÃ >`Ê vLÀL>ÃÌÃÊ V>Ê >ÃÊ «À`ÕViÊ >}ÌiÃ}iÊ QÎÎR°Ê ÌÊ Ü>ÃÊ ÃÜÊ Ì>ÌÊ ÌiÀ «i«ÌìÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ >}ÌiÃÊ Ê >`Ê >}ÌiÃÊ 6]Ê Ì>ÞÊ Ài}>Àì`Ê >ÃÊ >VÌÛi LÀi>`ÜÊ «À`ÕVÌÃÊ vÊ >}ÌiÃÊ ]Ê >ÀiÊ >VÌÛiÊ Ê ÌiÀÊ ÜÊ QÎ{R°Ê >Þ]Ê ,-Ê >VÌÃÊÌÀÕ}ÊÃiÛiÀ>ÊÀiVi«ÌÀÃÊ}°ÊÈ®ÊQÎxR°Ê*>ÀÌVÕ>ÀÞ]ÊÌÜÊ`vviÀiÌÊÀiVi«ÌÀÃÊvÀÊ >}ÌiÃÊ ]Ê >}ÌiÃÊ ÌÞ«iÊ £Ê /£®Ê >`Ê >}ÌiÃÊ ÌÞ«iÊ ÓÊ /Ó®Ê ÀiVi«ÌÀÃ]Ê >ÛiÊLiiÊV>À>VÌiÀÃi`° /iÊV«iÝÌÞÊvÊ,-ÊÃÕ}}iÃÌi`Ê>ÊLÀ>ìÀÊ«ÞÃ}V>ÊÀiÊÌ>ÊiÀiÞÊÃ>Ì iÃÌ>ÃÃÊ>`ÊL`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊVÌÀ°Êìi`]ÊÌÊÜ>ÃÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÌ>ÌÊÌÊ«>ÀÌV «>ÌiÃÊÊ>ÞÊ>``Ì>ÊÀi}Õ>ÌÀÞÊ«ÀViÃÃiÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊv>>Ì]Ê>ÌiÀÌÀ LÃÃ]ÊV>À`>VÊ>`ÊL}V>Ê>VÌÛÌiÃ°Ê}ÌiÃVÛiÀÌ}ÊiâÞiÊ

®Ê>`Ê >}ÌiÃÊÀiVi«ÌÀÃÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊiÃiVÞ>ÊViÃÊÀiÃ«ÃLiÊvÀÊViVÌÛiÊ ÌÃÃÕiÊÌÕÀÛiÀ]Ê>`ÊÌÊ>««i>ÀÃÊÌ>ÌÊ,-Ê«>ÀÌV«>ÌiÃÊÊViVÌÛiÊÌÃÃÕiÊiÃÌ> ÃÃÊQÎÈR°ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÌ>ÌÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ}iiÀ>ÌiÊ>}ÌiÃÊ ìÊÛ°ÊÊ vLÀÌVÊÌÃÃÕiÃ]Ê

]Ê>}ÌiÃÊÊ>`Ê/β ÊÀiVi«ÌÀÊ>ÀiÊ}ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÜiÀiÊ α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌiÝ«ÀiÃÃ}Ê ÞvLÀL>ÃÌÃÊ ÃiVÀiÌ}Ê vLÀ>ÀÊ V>}iÃÊ >` /β £Ê>ÀiÊ«ÀiÃiÌÊ}°ÊÈ®ÊQÎÈR°Ê Ý«iÀiÌ>ÊiÛìViÊ>ÃÊ`V>ÌiÃÊÌ>ÌÊ>} ÌiÃÊÊÌi`ÃÊÌÊÀiÃÌÀiÊL`ÊvÜÊÊÌiÊÃiÌÌ}ÊvÊ>VÕÌiÊÃV>i>Ê>`Ê«>ÞÃÊ>ÊÀi


&IGURE 2ENIN ANGIOTENSINSYSTEM -YOFIBROBLASTSAREABLETOPRODUCEANGIOTENSINOGEN ANGIOTENSIN CONCERTINGENZYME!#% AND CATHEPSIN $ WHICH ARE INVOLVED IN THE GENERATION OF ANGIOTENSIN !NG )) THEY ALSO EXPRESS ANGIOTENSIN TYPE RECEPTOR !4 2 #ELL CELL SIGNALLING BETWEEN MYOFIBROBLASTS INVOLVES!NG))ANDAUTOCRINEINDUCTIONOF4'& β THISISALSOTHECASEBETWEENMYOFIBRO BLASTSANDNEIGHBOURINGENDOTHELIALCELLSWHEREPARACRINEPROPERTIESOF!NG))CONTRIBUTETO THEPRODUCTIONOFVARIOUSSIGNALSINCLUDINGSTIMULATORSANDINHIBITORSOFEXTRACELLULARMATRIX TURNOVERSEE;= !#%INHIBITORSANDOR!4 2ANTAGONISTSCOULDBEUSEDINTHECONTEXTOF PATHOLOGICALTISSUEREPAIRSITUATIONSINVOLVINGMYOFIBROBLASTS

Ê>}}iiÃÃÊ>Ê«ÀViÃÃÊVÀÕV>ÊÊ>Ì>}ÊÌÃÃÕiÊ«iÀvÕÃÊ`ÕÀ}ÊÃÕÃÌ>i` ÃV>i>ÊQÎÇR®]ÊÊÌÃÃÕiÊÀi«>ÀÊ>`ÊÊÌÕÕÀ>Êi>}}iiÃÃ°

!NGIOTENSIN))ASANGIOGENICFACTOR VÊiÌÊ>°ÊQÎnRÊÀi«ÀÌi`ÊÌ>ÌÊÀi>ÊÃV>i>Ê`ÕViÃÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊV>ÌiÀ>Ê VÀVÕ>Ì]Ê LÕÌÊ >ÃÊ >Ê VÀi>ÃiÊ vÊ i`Ìi>Ê ViÊ ÌÕÀÛiÀÊ Ê «iÀÀi>Ê ÛiÃÃiÃÆÊ >Ê ÕÀ>Ê >}}iVÊ v>VÌÀÊ «À`ÕVi`Ê LÞÊ ÌiÊ ÃV>iVÊ ìÞÊ Ü>ÃÊ «V>Ìi`Ê


ÌÃÊivviVÌ°Ê ÕÌÌÊiÌÊ>°ÊQÎRÊvÕ`ÊÌ>Ì]ÊLiÃìÃÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌiÊV>ÌiÀ>Ê VÀVÕ>Ì]Ê>Êv>VÌÀÊiÝÌÀ>VÌi`ÊvÀÊÃV>iVÊìÞÃÊ`ÕVi`ÊÌiÊvÀ>ÌÊvÊiÜ ÛiÃÃiÃÊÜiÊÌiÃÌi`ÊÊÌiÊViiÊ«ÕVÊvÊÌiÊ>ÃÌiÀ°Ê/iÊivviVÌÊvÊ>}ÌiÃÊ ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊivÀ>Ì ÊÛÛÊÜ>ÃÊÃÕLÃiµÕiÌÞÊìÃVÀLi`ÊÊÌiÊÀ>LLÌÊVÀi> Q{äR°Ê/iÊ>}}iVÊivviVÌÊvÊ>}ÌiÃÊÊÜ>ÃÊvÕÀÌiÀÊÛiÀvi`ÊÊÌiÀÊìÃÊvÊ >}}iiÃÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÊVÀ>>ÌVÊiLÀ>iÊvÊÌiÊVVÊiLÀÞÊ>`ÊÃ«}i «>Ì>ÌÊ Ê ÌiÊ ÀìÌÊ Q{£q{ÎR°Ê Ê ÌiÊ À>ÌÊ VÀi>]Ê ÌiÊ iV>ÃÊ LÞÊ ÜV >}ÌiÃÊÊÃÌÕ>ÌiÃÊÛiÃÃiÊ}ÀÜÌÊ>««i>ÀÃÊÌÊLiÊÀi>Ìi`ÊÌÊ>ÊViÌ>VÌVÊivviVÌ vÊÌÃÊV«Õ`ÊÊi`Ìi>ÊViÃÊQ{{RÊ>`ÉÀÊÌÀÕ}ÊÌiÊ}À>ÌÊvÊ«iÀVÞÌiÃÊ Q{xR°Ê/iÊ>}}iVÊivviVÌÊvÊ>}ÌiÃÊÊVÕ`ÊLiÊ>Ê`ÀiVÌÊ>VÌÊÊi`Ìi> ViÃÊÀÊ>Ê`ÀiVÌÊ>VÌÊÌÀÕ}ÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ6 ÊÀÊÓÊQ{È]Ê{ÇR°ÊÃ ÕìÀi`Ê>LÛi]Ê6 ÊÃÊiÊvÊÌiÊ>ÀÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊ>`Ê>ÞÊÀi«ÀÌÃÊ >ÛiÊ `V>Ìi`Ê Ì>ÌÊ 6 Ê >VÌÛ>ÌiÃÊ iÜÊ ÛiÃÃiÊ vÀ>ÌÊ Ê >ÞÊ ÌÃÃÕiÊ ÌÞ«iÃ°Ê Ì >ÃÊLiiÊÀi«ÀÌi`ÊÌ>ÌÊ>}ÌiÃÊÊÃÌÕ>ÌiÃÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ6 ÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ ÃÌÊÕÃViÊViÃÊÕìÀÊÞ«ÝVÊV`ÌÃÊQ{nR°Ê/ÃÊÃÊV>ÕÃi`ÊLÞÊ`ÕVÌÊ vÊ£ÊLÞÊ>}ÌiÃÊÊÌÀÕ}ÊÌiÊ/£ÊÀiVi«ÌÀ°Ê}ÌiÃÊÊVÀi>ÃiÃÊ£ }iiÊiÝ«ÀiÃÃÊÌÀÕ}ÊÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê>`Ê«ÃÌÌÀ>ÃVÀ«Ì>ÊiV>ÃÃÊQ{R°Ê }ÌiÃÊ `ÕVi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃÃÊ Ê i`Ìi>Ê ViÃÊ ÃÊ >ÃÊ i`>Ìi` Û> /£ÊÀiVi«ÌÀÊQxäR°Ê Ý«iÀiÌÃÊ>ÌÊÌiÊViÕ>ÀÊiÛiÊÃÌÀ}ÞÊÃÕ««ÀÌÊÌiÊì>ÊÌ>Ì >VÌÛ>ÌÊ vÊ /£Ê ÀiVi«ÌÀÊ i`>ÌiÃÊ >}}iiÃÃ°Ê Ê ViÊ >V}Ê /£Ê ÀiVi«ÌÀ] >}}iiÃÃÊ `ÕVi`Ê LÞÊ `LÊ ÃV>i>Ê Ü>ÃÊ «>Ài`Ê V«>Ài`Ê ÜÌÊ Ü` ÌÞ«iÊViÊQx£R°ÊÌÕ}Ê/£ÊÀiVi«ÌÀìvViÌÊViÊÃÜÊÃÕLÃÌ>Ì>ÊìVÀi>ÃiÊÊ L`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊV«>Ài`ÊÜÌÊÜ`ÌÞ«iÊVi]ÊÌiÊivviVÌÊÜ>ÃÊL`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊì «iìÌÊLiV>ÕÃiÊÀi`ÕVÌÊvÊL`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊV«>À>LiÊÌÊ/£ÊÀiVi«ÌÀìvViÌ ViÊ``ÊÌÊ>vviVÌÊ>}}iiÃÃÊÊÜ`ÌÞ«iÊVi°Ê >ìÃ>ÀÌ>]ÊiÊvÊÌiÊVV>Þ ÕÃi`Ê /£Ê ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌÃ]Ê >ÌÊ `ÃiÃÊ Ì>ÌÊ ``Ê ÌÊ >vviVÌÊ L`Ê «ÀiÃÃÕÀiÊ iÛi] >ÃÊLÌi`Ê>}}iiÃÃÊÊÜ`ÌÞ«iÊViÊ>vÌiÀÊ`LÊÃV>i>°Ê/iÃiÊÌÜ `vviÀiÌÊ>««À>ViÃÊÌÊLÌÊ/£ÊÀiVi«ÌÀÊÃ}>ÊVvÀÊÌ>ÌÊ>VÌÛ>ÌÊvÊ/£ ÀiVi«ÌÀÊÃÊ«À>}}iV° Ê ÕLiÀÊ vÊ ÃÌÕìÃÊ ÃÕ}}iÃÌ]Ê Ê VÌÀ>ÃÌ]Ê Ì>ÌÊ >}ÌiÃÊ Ê >ÃÊ >Ì>} }iVÊ «À«iÀÌiÃ°Ê LÌÊ vÊ

Ê LÞÊ µÕ>«À>ÌÊ `ÕVi`Ê >}}iiÃÃÊ Ã>ÀÞÊ ÌÊ6 ÊÊ>Ê`LÊÃV>iVÊìÊQxÓR°Ê-ÛiÃÌÀiÊiÌÊ>°ÊQxÎRÊÀi«ÀÌi`ÊÌ>ÌÊÌiÊ «À>}}iVÊ ivviVÌÊ vÊ

Ê LÌÀÃÊ Ü>ÃÊ i`>Ìi`Ê ÌÀÕ}Ê ÌiÊ LÀ>`ÞÊ Ó ÀiVi«ÌÀÊ «>ÌÜ>Þ]Ê LiV>ÕÃiÊ «iÀ`«ÀÊ

Ê LÌÀ®Ê i>Vi`Ê Ài«>À>ÌÛiÊ >} }iiÃÃÊ`ÕVi`ÊLÞÊ`LÊÃV>i>ÊÊÜ`ÌÞ«iÊViÊLÕÌÊÌÊÊLÀ>`ÞÊ ÓÊ ÀiVi«ÌÀVÕÌÊVi°Ê/iÃiÊ>««>ÀiÌÊ`ÃVÀi«>ViÃÊ>ÞÊÃ«ÞÊÀiviVÌÊÌiÊ>VÌÕ> V«iÝÌÞÊvÊ,-ÊÀi}Õ>Ì°Ê,iViÌÊÀiÃi>ÀVÊ>ÃÊÃÜÊÌ>ÌÊViÊ}ÀÜÌÊ>`Ê«À viÀ>ÌÊ>ÀiÊi`>Ìi`ÊLÞÊ/£ÊÀiVi«ÌÀÃ]ÊÜiÀi>ÃÊÃÌÕ>ÌÊvÊ/ÓÊÀiVi«ÌÀÃÊi>`ÃÊ ÌÊ>ÊLÌÊvÊViÊ«ÀviÀ>ÌÊ>`Ê«ÀÌiÃÊViÊ`vviÀiÌ>ÌÊQx{qxÈR°Ê1ìÀ «ÞÃ}V>ÊV`ÌÃ]Ê/£Ê>`Ê/ÓÊÀiVi«ÌÀÃÊìÛi«ÊÃiµÕiÌ>ÞÊ`ÕÀ}ÊVÀ Û>ÃVÕ>ÀÊ>ÌÕÀ>Ì]Ê>`ÊÌiÊÀiÊvÊÌiÊi`}iÕÃÊ>}ÌiÃÊÃÞÃÌiÊÊ>}}i iÃÃÊì«i`ÃÊÊÌiÊL>>Vi`ÊV>ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌÃÊÛ>ÀÕÃÊV«iÌÃÊQxÇR°


!NGIOTENSIN))ANDTUMOURALANGIOGENESIS -iÛiÀ>ÊÀi«ÀÌÃÊ>ÛiÊìÃVÀLi`ÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊÀiÊLÞÊLÌÊLi}Ê>`Ê>} >ÌÊ Ài>Ê ÌÕÕÀÃÊ QxnqÈÓR°Ê /iÀiÊ >««i>ÀÃÊ ÌÊ LiÊ >Ê VÀÀi>ÌÊ LiÌÜiiÊ ÌiÊ «ÀiÃiViÊvÊÀiÊ>`ÊÌiÊì}ÀiiÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊÊÃiÊÌÕÕÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ>} Þ«`ÊÞ«iÀ«>Ã>ÊÜÌÊiÃ«>]Ê}L>ÃÌ>]Ê>Ûi>ÀÊÃ>ÀV>]ÊÃ>ÊViÊ V>ÀV>]Ê>`Ê>ìV>ÀV>ÊvÊÕ}]Ê«>VÀi>Ã]Ê>`ÊÛ>ÀÞ]ÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊÀi]Ê ÃÌÊiÞÊÌÀÕ}ÊÌiÊV>ÃV>ìÊÌÊ>}ÌiÃÊ]ÊVÕ`ÊVÌÀLÕÌiÊÌÊ>}}iiÃÃ°Ê ÊÀ>ÌÃÊ«>Ìi`ÊÜÌÊ7>iÀÊÓxÈÊV>ÀVÃ>ÀV>]Ê>Ê`Ãiì«iìÌÊÀi`ÕVÌÊÊ ÌÕÕÀÊÃâiÊÜ>ÃÊÃiiÊÜÌÊÃ«ÀÊ

ÊLÌÀ®°ÊÀiÛiÀ]Ê>ÌiÀÊ

ÊL ÌÀ]ÊV>«Ì«À]ÊVÕÀÌ>ÃÊÌiÊ}ÀÜÌÊvÊViV>ÞÊ`ÕVi`Ê>`Ê«>Ìi`ÊÌÕÕÀÃÊ À>ÌÃÊ>`ÊViÊLÞÊÀi`ÕV}Ê>}}iiÃÃÊQ{{R°ÊÊ>ÌiÀÊÀi«ÀÌ]Ê«iÀ`«ÀÊLÌi`Ê >}}iiÃÃÊ >`Ê iÌ>ÃÌ>ÃÃÊ vÊ i«>ÌViÕ>ÀÊ V>ÀV>Ê ÜÌÊ VVÌ>ÌÊ Ài`ÕV ÌÊ vÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃÃÊ QÈÎR°Ê /iÊ ÌÕÕÀ>Ê >}}iVÊ ivviVÌÊ vÊ >}ÌiÃÊ VÕ`Ê LiÊ i`>Ìi`Ê LÞÊ ÌiÊ /£Ê ÀiVi«ÌÀ]Ê ÜVÊ ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê ÌÕÕÀ>ÃÃV>Ìi` >VÀ«>}iÃÊ >`Ê i`>ÌiÃÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃÃÊ >`Ê >}}iiÃÃ°Ê ìi`]Ê ÌÕÕÀ >ÃÃV>Ìi`Ê>}}iiÃÃÊÃÊ«>Ài`ÊÊÌiÊ/£ÊÀiVi«ÌÀìvViÌÊViÊQÈ{R° Ê >Ê ÀiÌÀÃ«iVÌÛiÊ >À}iÊ VÀÌÊ ÃÌÕ`ÞÊ L>Ãi`Ê Ê ÌiÊ ÀiVÀ`ÃÊ vÊ xÓäÇÊ -VÌÌÃÊ «>ÌiÌÃ]ÊiÛiÀÊiÌÊ>°ÊQÈxRÊLÃiÀÛi`ÊÌ>ÌÊÌiÊÀi>ÌÛiÊÀÃÃÊvÊVìÌÊ>`Êv>Ì>ÊV> ViÀÊÊÌiÊ£xxÊ«>ÌiÌÃÊÀiViÛ}Ê

ÊLÌÀÃÊÜiÀi]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞ]Êä°ÇÓÊ>`Êä°ÈxÊ ÜiÊV«>Ài`ÊÜÌÊ>ÊVÌÀÊ««Õ>ÌÊÊ7iÃÌÊ-VÌ>`]ÊÌiÀiLÞÊ«ÀÛ`}ÊÌi vÀÃÌÊVV>ÊiÛìViÊÃÕ««ÀÌ}ÊÌiÊVVi«ÌÊÌ>ÌÊ}ÌiÀÊÕÃiÊvÊ

ÊLÌÀÃ >ÞÊ«ÀÌiVÌÊ>}>ÃÌÊV>ViÀ°

#ONCLUSION /iÊ vLÀL>ÃÌÉÞvLÀL>ÃÌÊ ÌÀ>ÃÌÊ ÃÊ >VVi«Ìi`Ê >ÃÊ ÌiÊ iÞÊ iÛiÌÊ Ê ÌiÊ vÀ> ÌÊvÊ}À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊ`ÕÀ}ÊÜÕ`Êi>}ÊÀÊvLÀÌVÊV>}iÃÊ>`Ê`ÕÀ}ÊÌiÊ iÛÕÌÊvÊÌiÊÃÌÀ>ÊÀi>VÌÊvÀÊÀiÛiÜ]ÊÃiiÊQR®°ÊÊÌiÃiÊÃÌÕ>ÌÃ]Ê«ÀÌ>Ì ÌiÀ>VÌÃÊLiÌÜiiÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊvLÀL>ÃÌÉÞvLÀL>ÃÌÊiÛÕÌÊìÛi«Æ v>>ÌÀÞÊ ViÃÊ >ÀiÊ >ÃÊ ÛÛi`Ê Ê ÌiÊ `>}ÕiÊ LiÌÜiiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ViÃÊ >`Ê vLÀL>ÃÌÃÉÞvLÀL>ÃÌÃ°ÊÊ>``ÌÊÌÊÌiÊÃÕLiÊv>VÌÀÃÊÛÛi`ÊÊÌiÃiÊÌiÀ >VÌÃ]ÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ]ÊÜVÊV>Ê>ÃÊÌÀ>ÃÌÊÃ}>ÃÊÌÊ`vviÀiÌÊViÊÌÞ«iÃ]Ê «>ÞÃÊ>Ê>ÀÊÀi°Ê/}iÌiÀÊÜÌÊL`ÊÛiÃÃiÃÊ>`ÊvÌÀ>Ì}Êv>>ÌÀÞÊViÃ]Ê Þ®vLÀL>ÃÌÃÊ>`ÊÌiÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊÀi«ÀiÃiÌÊÌiÊºLi}»ÊÌÕÕÀÊV «>ÀÌiÌ°ÊÞvLÀL>ÃÌÃÊÃiVÀiÌiÊÕiÀÕÃÊ>}}iVÊv>VÌÀÃ]ÊVÕ`}Ê6 ]Ê ÌiÊ>ÊÀi}Õ>ÌÀÊvÊ>}}iiÃÃÊÕìÀÊÀ>Ê>`Ê«>Ì}V>ÊV`ÌÃ°Ê/i ÀiÊvÊÞvLÀL>ÃÌÃÊÊ>}}iiÃÃÊÃÊ«>ÀÌVÕ>ÀÞÊVÀÕV>ÊÊÌiÊÌÕÕÀÊÃÌÀ>ÆÊ Ài`ÕVÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÌÕÕÀÃÊÃÊ>ÊÌiÀ>«iÕÌVÊ«ÌÊ>`ÊÕiÀÕÃÊÜÀÃÊ >ÛiÊ iÛ>Õ>Ìi`Ê ÌiÊ ivviVÌÃÊ vÊ `ÛiÀÃiÊ «À`ÕVÌÃÊ >VÌ}Ê Ê >}}iiÃÃÊ Ì>ÌÊ >Ài >ÃÊ>LiÊÌÊìVÀi>ÃiÊÌÕÕÀÊ}ÀÜÌ°ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÀiViÌÞÊÃÜÊÌ>ÌÊ>ÊVÀÃÃÌ>Ê


LiÌÜiiÊ>}>ÌÊi«Ìi>ÊViÃÊ>`Ê>`>ViÌÊÃÌÀ>ÊViÃÊi>`ÃÊÌÊÌiÊìÛi« iÌÊvÊ>ÊÌÕÕÀÊVÀiÛÀiÌÊÌ>ÌÊ«ÀÌiÃÊÌÕÕÀÊ«À}ÀiÃÃ°ÊÊ>ÊÕÃiÊ ìÊ vÊ «ÀÃÌ>ÌiÊ V>ÀV>]Ê ÌÕÕÀÊ ViÃÊ `ÕViÊ Õ«Ài}Õ>ÌÊ vÊ «xÎÊ ÌÀÕ}Ê >Ê «>À>VÀiÊ iV>ÃÊ Ê ÃÌÀ>Ê Þ®vLÀL>ÃÌÃ]Ê ÜVÊ ÀiÃÕÌÃÊ Ê ìVÀi>Ãi` Þ®vLÀL>ÃÌÊ«ÀviÀ>Ì°Ê/ÃÊ«ÀViÃÃÊVÀi>ÌiÃÊ>ÊÃiiVÌÛiÊ«ÀiÃÃÕÀiÊÌ>ÌÊ«ÀÌiÃ ÌiÊiÝ«>ÃÊvÊ>Ê}ÞÊ«ÀviÀ>ÌÛiÊÃÕL««Õ>ÌÊvÊÞ®vLÀL>ÃÌÃÊÌ>ÌÊ>V «xÎÊ>`ÊÜVÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌÕÕÀÊ«À}ÀiÃÃÊQÈÈR°Ê iÛÕÌÊvÊÌiÊÃÌÀ> V«>ÀÌiÌÊÜÌÊÃiiVÌÊvÊ}iiÌV>ÞÊ>ÌiÀi`ÊViÃÊV>ÊÌiÊVVÕÀÊ>ÃÊ>ÊÀiÃÕÌÊvÊ V}iVÊÃÌÀiÃÃÊÊÌiÊi«ÌiÕ°ÊÌÊÜÕ`ÊLiÊÌiÀiÃÌ}ÊÌÊÃÌÕ`ÞÊvÊÌiÃiÊÞvLÀ L>ÃÌVÊÃÕL««Õ>ÌÃÊ«ÀiÃiÌÊÃ«iVvVÊivviVÌÃÊÊ>}}iiÃÃ°ÊÊ>``Ì]Êì«i` }Ê Ê ÌiÊ ÌÃÃÕi]Ê `vviÀiÌÊ ÃÕL««Õ>ÌÃÊ vÊ vLÀL>ÃÌVÊ ViÃÊ V>Ê LiÊ ÛÛi`Ê Ê ÌiÊvÀ>ÌÊvÊÞvLÀL>ÃÌVÊViÃ]Ê>`ÊÌiÊÌiÀ>VÌÃÊLiÌÜiiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊViÃÊ >`Ê ÞvLÀL>ÃÌÃÊ V>Ê Û>ÀÞÊ >VVÀ`}Ê ÌÊ ÌiÊ ÌÃÃÕiÊ iÛÀiÌ°Ê *>ÀÌVÕ>ÀÞÊ Ê ÌiÊ ÛiÀ]Ê ÌiÊ ÀiÃ«iVÌÛiÊ ÀiÃÊ vÊ i«>ÌVÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃÊ >`Ê vÊ «ÀÌ>Ê vLÀL>ÃÌÃÊ >}}iiÃÃÊ ìÛi«iÌÊ `ÕÀ}Ê i«>ÌVÊ V>ÀV>Ê ìÛi«iÌÊ Ài>Ê ÌÊ Li V>Àvi`°Ê/iÊÃ«iVvVÊ>>ÌV>ÊV>Ã>ÌÊvÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊÊÌiÊ«iÀÃÕ Ã`>ÊÃ«>ViÊv>ÛÕÀÃÊÌiÀ>VÌÃÊÜÌÊÃÕÃ`>Êi`Ìi>ÊViÃ°ÊÜiÛiÀ]Ê`ÕÀ} ÃÕÃ`ÊV>«>ÀÃ>Ì]ÊÌiÊÀiÃ«iVÌÛiÊÀiÊvÊÃÕÃ`>ÊViÃÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊ>` i`Ìi>ÊViÃ®Ê>`ÊvÊ}ÀÜ}ÊV>«>ÀiÃÊìÀÛi`ÊvÀÊÌiÊÃÌÀ>ÊÀi>VÌ]ÊÃÊÌ ÜiÊìvi`°Ê>Þ]ÊÊÌÃÊÀiÛiÜ]ÊÌiÊÀiÃÊvÊÌiÊ,-ÊÊÌiÊÌiÀ>VÌÃÊLiÌÜii vLÀL>ÃÌÃÉÞvLÀL>ÃÌÃÊ>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊViÃÊ>ÛiÊLiiÊÕìÀi`°ÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ >ÀiÊ >LiÊ ÌÊ «À`ÕViÊ >}ÌiÃ}i]Ê

]Ê >`Ê V>Ìi«ÃÊ ]Ê ÜVÊ >ÀiÊ ÛÛi` ÊÌiÊ}iiÀ>ÌÊvÊ>}ÌiÃÊÆÊÌiÞÊ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ/£ÊÀiVi«ÌÀ°Ê ÌÀ>`VÌÀÞ LÃiÀÛ>ÌÃÊ >ÛiÊ LiiÊ «ÕLÃi`Ê Ê ÌiÊ ÀiÊ vÊ >}ÌiÃÊ Ê Ê >}}iiÃÃ°Ê ÀiÛiÀ]Ê ÕiÀÕÃÊ `ÀÕ}ÃÊ >ÛiÊ LiiÊ ìÛi«i`]Ê >VÌ}Ê >ÌÊ `vviÀiÌÊ iÛiÃÊ Ê ÌiÊ ,-Ê ÃÞÃÌi]Ê ÜVÊ >ÀiÊ Li}Ê ÜÊ ÌiÃÌi`Ê vÀÊ ÌiÀÊ >VÌÊ `ÕÀ}Ê vLÀ}iiÃÃÊ >`Ê ÌÕÕÀÊìÛi«iÌ° ÊÌiÃiÊLÃiÀÛ>ÌÃÊÕìÀiÊÌiÊ«ÌiÌ>Ê«ÀÌ>ViÊvÊÌiÀ>«iÃÊÌ>ÌÊÌ>À}iÌ ÌiÊvLÀL>ÃÌÉÞvLÀL>ÃÌÊV«>ÀÌiÌÊ>ÃÊ>Êi>ÃÊÌÊ«ÀiÛiÌÊ>VViiÀ>ÌÊÀ «ÃÃLÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊÌÕÀ}iiÃÃ°ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÌ>ÌÊÌiÊÃiiVÌÛiÊLÌÊvÊ α ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊVÀ«À>ÌÊÌÊÃÌÀiÃÃÊvLÀiÃ]ÊÜVÊÃÊÌiÊ>>ÀÊvÊ ÞvLÀL>ÃÌVÊ`vviÀiÌ>Ì]ÊLÞÊÌiÊ>`ÃÌÀ>ÌÊvÊÌÃÊ ÌiÀ>ÊÃiµÕiViÊ Ó

ÊÀiÃÕÌÃÊÊÀi`ÕVÌÊvÊÌiÊÌiÃÊiÝiÀÌi`ÊLÞÊVÕÌÕÀi`ÊÞvLÀL>ÃÌÃ ÊÌiÀÊÃÕLÃÌÀ>ÌÕÊVÕ«i`ÊÜÌÊ>ÊÃ}vV>ÌÊìVÀi>ÃiÊvÊV>}iÊÌÞ«iÊÊÃÞÌiÃÃ LÞÊÌiÊÃ>iÊViÃÊQÈÇR°ÊÀiÛiÀ]ÊÌÃÊÃiµÕiVi]Ê>`ÃÌiÀi`Ê>ÃÊ>ÊvÕÃÊ«i«ÌìÊ *®Ê ÜÌÊ >Ê Vi«iiÌÀ>Ì}Ê ÃiµÕiVi]Ê «À`ÕViÃÊ >Ê Ã}vV>ÌÊ Ài`ÕVÌÊ vÊ Ìi VÌÀ>VÌiÊV>«>VÌÞÊvÊ}À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊÃÌÀ«ÃÊ>vÌiÀÊi`Ìi£ÊÃÌÕ>ÌÊ>`Ê >ÊÃ}vV>ÌÊì>ÞÊvÊÜÕ`ÊVÌÀ>VÌÊÊÀ>ÌÊÜÕ`ÃÊÃ«Ìi`ÊvÀÊ£äÊ`>ÞÃÊ>`Ê ÌÀi>Ìi`ÊvÀÊÌiÊ>ÃÌÊÎÊ`>ÞÃÊÜÌÊÌiÊ*ÊQÈÇR°Ê/iÊ>VÌÊvÊÞvLÀL>ÃÌÃÊÊvÕ iV}Ê>}}iiÃÃÊVÕ`ÊLiÊiÝiÀÌi`ÊÌÀÕ}ÊiV>V>ÊÀiì}ÊvÊ«iÀÛ>Ã VÕ>ÀÊiÛÀiÌÊ>`ÊÌÀ>ÃÃÃÊvÊÌiÃÊÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊViÃÊÜÌÊ>ÊiV>ÃÊ ÛÛ}Ê ÌiÃÊ «À`ÕVÌÊ LÞ α ÃÌÊ ÕÃViÊ >VÌÊ VÌ>}Ê ÃÌÀiÃÃÊ vLÀiÃ]Ê


>`ÊÌÀ>ÃÃÃÊvÊÌÃÊvÀViÊÌÊÌiÊÌÃÃÕiÊÌÀÕ}Ê>ìÃÊV«iÝiÃÊViVÌ }ÊÞvLÀL>ÃÌÃÊÌÊÌiÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊ>`ÊÌÊÌiÀÊViÃÊvÀÊÀiÛiÜ]ÊÃiiÊ Q{R®°Ê/iÊ>Û>>LÌÞÊvÊ`vviÀiÌÊÌÃÊÃÕVÊ>ÃÊÌÃÊ*ÊvÕÀÃiÃÊiÝVÌ}Ê««ÀÌÕ ÌiÃÊvÀÊÌiÃÌ}ÊÌiÊiÝÌiÌÊvÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ«>ÀÌV«>ÌÊÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊ L`ÊÛiÃÃiÃ° /iÊ VVi«ÌÊ vÊ ÞvLÀL>ÃÌÊ >ÃÊ }iiÀ>Ìi`Ê >Ê Ã}vV>ÌÊ >ÕÌÊ vÊ ÀiÃi>ÀV `ÕÀ}ÊÌiÊ>ÃÌÊÎäÊÞi>ÀÃ°ÊÌÊ>««i>ÀÃÊÌ>ÌÊÌiÊÞvLÀL>ÃÌÊ«>ÞÃÊÀiì}ÊvÕV ÌÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ iViÃÃ>ÀÞÊ `ÕÀ}Ê Ài«>ÀÊ «ii>Ê Ê >ÃÃV>ÌÊ ÜÌÊ «ÀÌ>Ì iV>ÃÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ >}}iiÃÃ°Ê ÕÌÊ >ÞÊ >Ã«iVÌÃÊ vÊ ÞvLÀL>ÃÌÊ L}ÞÊ >ÀiÊ ÌÊÞiÌÊVi>À°Ê ÕÀ}ÊÌiÊiÝÌÊviÜÊÞi>ÀÃ]ÊiÜÊv`}ÃÊÜÊViÀÌ>ÞÊÀi«ÀiÃiÌÊÌi L>ÃÃÊvÀÊiÜÊÃÌÀ>Ìi}iÃÊ>}Ê>ÌÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌiÀ>«iÕÌVÊÌÃÊvÀÊÃiÛiÀ>Ê «ÀÌ>ÌÊ`Ãi>ÃiÃ°

!CKNOWLEDGEMENTS /ÃÊ ÜÀÊ Ü>ÃÊ ÃÕ««ÀÌi`Ê Ê «>ÀÌÊ LÞÊ ºìÊ -V>iÊ >ÕÝÊ À>`ÃÊ À×jÃ»Ê - ]

>ÀiÀ]Ê i}Õ]Ê*ÀÝÊÌiÀ>Ì>ÊÓääxÊ>ÀÌÊ,>iÌÊ«ÕÀÊ>Ê,iViÀViÊ-V iÌvµÕi®°Ê Ìi\Ê ÕiÊÌÊÃ«>ViÊÌ>ÌÃ]Ê>ÊÌi`ÊÕLiÀÊvÊÀiviÀiViÃÊ>ÛiÊLiiÊ VÌi`ÊÊÌÃÊÀiÛiÜÊ>`ÊÌiÀivÀiÊÃiÊÀiiÛ>ÌÊ«>«iÀÃÊ>ÞÊ>ÛiÊLiiÊÌÌi`°Ê/iÊ >ÕÌÀÃÊÜÕ`ÊiÊÌÊ>«}ÃiÊvÀÊÌiÃiÊÃÃÃ°

2EFERENCES £Ê ÓÊ

ÎÊ

{Ê xÊ

ÈÊ

ÇÊ

>ÀLÞÊ]Ê->Ê"]Ê>LL>ÊÊ£ä®Ê«>ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊÃÊÌÀ>ÃiÌÞÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ`ÕÀ}ÊiÝ«iÀiÌ>ÊÜÕ`Êi>}°Ê>LÊÛiÃÌÌ ÈÎ\ÊÓ£qÓ iÃÕmÀiÊ]ÊiâÊ]Ê>LL>Ê]Ê>LL>ÊÊ£Î®Ê/À>ÃvÀ}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ β £Ê`ÕViÃÊα ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊiÝ«ÀiÃÃÊÊ}À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ>`Ê ÊµÕiÃViÌÊ>`Ê}ÀÜ}ÊVÕÌÕÀi`ÊvLÀL>ÃÌÃ°ÊÊ iÊ £ÓÓ\Ê£äÎq£££ -iÀÊ ]Ê V>Ì*>>ÌÊ ]Ê ,«À>âÊ *]Ê iâÊ ]Ê ÀÃÊ ]Ê À`Ê ]Ê >LL>Ê Ê £n®Ê/iÊvLÀiVÌÊ`>Ê ÊÃÊVÀÕV>ÊvÀÊÞvLÀL>ÃÌVÊ«iÌÞ«iÊ`ÕVÌÊ LÞÊÌÀ>ÃvÀ}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀLiÌ>£°ÊÊ iÊ £{Ó\ÊnÇÎqnn£ âÊ ]Ê>LL>ÊÊÓääÎ®ÊiV>ÃÃÊvÊvÀViÊ}iiÀ>ÌÊ>`ÊÌÀ>ÃÃÃÊLÞÊÞ vLÀL>ÃÌÃ°Ê ÕÀÀÊ"«Ê ÌiV £{\ÊxÎnqx{È />ÃiÊ ]Ê >LL>Ê ]Ê âÊ ]Ê >«iÀÊ ]Ê ÀÜÊ ,Ê ÓääÓ®Ê ÞvLÀL>ÃÌÃÊ >`Ê iV>Ài}Õ>ÌÊ vÊ ViVÌÛiÊ ÌÃÃÕiÊ Àiì}°Ê >ÌÊ ,iÛÊ Ê iÊ Î\Ê Î{qÎÈÎ iÃÕmÀiÊ]Ê,i`>À`Ê]Ê >ÀLÞÊ]Ê>LL>ÊÊ£x®Ê««ÌÃÃÊi`>ÌiÃÊÌiÊìVÀi>ÃiÊ Ê ViÕ>ÀÌÞÊ `ÕÀ}Ê ÌiÊ ÌÀ>ÃÌÊ LiÌÜiiÊ }À>Õ>ÌÊ ÌÃÃÕiÊ >`Ê ÃV>À°Ê Ê Ê *>Ì £{È\ÊxÈqÈÈ

ÀVÊ *]Ê iÃÕmÀiÊ ]Ê i}i>Ê ,]Ê iÊ ]Ê «ÌÊ

]Ê >ÀiÀÊ 7]Ê


nÊ

Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ

£ÎÊ

£{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

£nÊ £Ê

>«>VÊ9]Ê>LL>ÊÊ£{®ÊÀ«}V>Ê>`ÊÕViV>Ê`vviÀiViÃÊLiÌÜiiÊ i`Ê>`ÊÞ«iÀÌÀ«VÊÃV>À°ÊÊÊ*>Ì £{x\Ê£äxq££Î ÕÊ6]Ê>ÀViiÊ-]Ê>}ÃÊ ]Ê/L>ÕÌÊ]Ê«iâ6>iÊ ]Ê,ÞÊÊÓää{®Ê À>Ê ÃÊÜÕ`Ê>`ÊÞ«iÀÌÀ«VÊÃV>ÀÊÞvLÀL>ÃÌÃÊ>ÛiÊ`vviÀiÌ>ÊÀiÃ«ÃiÃÊÌÊ>«« ÌÌVÊ`ÕVÌÀÃ°ÊÊ iÊ*ÞÃ £n\ÊÎxäqÎxn iÃÕmÀiÊ ]Ê >ÀLÞÊ ]Ê >LL>Ê Ê ÓääÎ®Ê À>Ê >`Ê «>Ì}V>Ê ÃvÌÊ ÌÃÃÕi Àiì}\Ê,iÊvÊÌiÊÞvLÀL>ÃÌ]ÊÜÌÊÃ«iV>Êi«>ÃÃÊÊÛiÀÊ>`ÊìÞÊvLÀ ÃÃ°Ê>LÊÛiÃÌÌ nÎ\Ê£Ènq£ÇäÇ }>ÌiÛVÊ -]Ê /ÕÀ>Ê ]Ê -ÛiÀÊ ,]Ê Õ`ÜV> À>ìÞÊ Ê Óää£®Ê /ÀLÊ `v viÀiÌ>ÌiÃÊÀ>ÊÕ}ÊvLÀL>ÃÌÃÊÌÊ>ÊÞvLÀL>ÃÌÊ«iÌÞ«iÊÛ> ÌiÊ«ÀÌiÞÌV>ÞÊ >VÌÛ>Ìi`Ê ÀiVi«ÌÀ£Ê >`Ê >Ê «ÀÌiÊ >ÃiÊ ì«iìÌÊ «>ÌÜ>Þ°Ê Ê Ê i ÓÇÈ\Ê {x£n{q{x£Ó -7iÊ 8]Ê iÊ 9]Ê iÌÊ *]Ê >ÃÌÜ`Ê ]Ê ,iâÊ ]Ê Õ>ÀÃÊ ]Ê *i>ÀÃÊ ]Ê >ÃÜ`Ê]Ê`ÕÊ ÃÊ,]Ê >VÊ ]Êi>ÃÊ]ÊLÀ>>Ê ÊÓää{®Ê `Ìi£Ê «ÀÌiÃÊÞvLÀL>ÃÌÊ`ÕVÌÊÌÀÕ}ÊÌiÊ /ÊÀiVi«ÌÀÊÛ> >ÊÀ>VÉ«Ã«ÃÌìÊ Î>ÃiÉÌì«iìÌÊ«>ÌÜ>ÞÊ>`ÊÃÊiÃÃiÌ>ÊvÀÊÌiÊi>Vi`ÊVÌÀ>VÌiÊ«iÌÞ«iÊ vÊvLÀÌVÊvLÀL>ÃÌÃ°ÊÊ Ê iÊ£x\ÊÓÇäÇqÓÇ£ >ÃÌiÀÃÊ ,]Ê iÜÌÃÊ / ]Ê iÞ>VÊ ]Ê >ÀÌVÊ ]Ê *>ÀÀÞÊ ]Ê >Ì}>ÌiÊ ,]Ê >ÀLÞÊ ]Ê iViÀÊÊÓää{®Ê,i>ÝÊ`ÜÀi}Õ>ÌiÃÊÀi>ÊvLÀL>ÃÌÊvÕVÌÊ>`Ê«ÀÌiÃÊ>ÌÀÝÊ Àiì}ÊÊÛÌÀ°Ê i«ÀÊ >Ê/À>Ã«>ÌÌ £\Êx{{qxxÓ ->ÕiÊ -]ÊiÀiiÊ]Ê>ÃÌiÀÃÊ,]Ê/Ài}i>ÀÊ7]ÊiÜÌÃÊ/ ÊÓääx®Ê,i>ÝÊÀi}Õ >ÌiÃÊ V>}iÊ ÛiÀ«À`ÕVÌÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ iÝ«iÀiÌ>Ê «À}ÀiÃÃÛiÊ Ài>Ê vLÀÃÃ°Ê Ê 9ÊV>`Ê-V £ä{£\Ê£nÓq£n{

>ÕÃÃ>Ê iÀÊ ]Ê -i«ÌiÀÊ ]Ê ivÝÊ ]Ê iViÊ -]Ê iLÀiÌ iVÃÌiÀÊ ]Ê Õ LÊ ]Ê*i>ÌÊ ]Êì>ÕÊÊÓääÓ®ÊÕ>ÊìÀ>Ê>`Ê}}Û>ÊvLÀL>ÃÌÃÊÊ>ÊÌÀii ìÃ>ÊVÕÌÕÀi\ÊÊV«>À>ÌÛiÊÃÌÕ`ÞÊÊ>ÌÀÝÊÀiì}°Ê Ê"À>ÊÛiÃÌ}} È\Ê Îqxä Õ}ÕÃÌiÊ*]ÊiiÀiÊ-]Ê>ÀÀiÕ>>ÀµÕiÊ]Ê v>ÛÊÊÓääx®ÊiVÕ>ÀÊiV>ÃÃÊvÊ ÌÕÀÊÛ>ÃVÕ>Àâ>Ì°Ê ÀÌÊ,iÛÊ"VÊi>Ì x{\ÊxÎqÈ£ ->ÕViÀÊ ]ÊÕÀÞÊ]Ê>Ê]Ê*iÃV>À`Ê*]Ê >ÀÌÊ ]Ê >Õ>ÃÊ]Ê>ÃÊ]Ê9> V«ÕÃÊ ]ÊÕiÀÊ7]Ê*>ÜÃÊ/]Ê*>ÀÊÊÓää{®Ê/iÊ-VÊ>`>«ÌÀÊ«ÀÌiÊÃÊVÀÌV>Ê vÀÊ 6 Ê `ÕVÌÊ LÞÊ iÌÉÊ >`Ê ÀL ÓÊ ÀiVi«ÌÀÃÊ >`Ê vÀÊ i>ÀÞÊ ÃiÌÊ vÊ ÌÕÀÊ >}}iiÃÃ°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- £ä£\ÊÓÎ{xqÓÎxä >>Ê-]ÊÕÜ>Ê/]Ê/ÃÕÌÃÕÞ>>À>Ê ]Ê1i`>Ê-]ÊÕÀ>Ê9 ]Ê>>Ê-]Ê-`>Ê ]Ê->Ê9]Ê ÕÜ>Ê/]Ê-ÌÀiÌiÀÊ,ÊiÌÊ>ÊÓääx®ÊvÌÀ>ÌÊvÊ "8ÓiÝ«ÀiÃÃ}Ê>V À«>}iÃÊÃÊ>Ê«ÀiÀiµÕÃÌiÊvÀÊ£ÊLiÌ>`ÕVi`ÊiÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊ>`ÊÌÕÀÊ}ÀÜÌ°Ê Ê ÊÛiÃÌÌ ££x\ÊÓÇqÓ£

>Ê,]Ê>ÀiLÊ]ÊÕÀÌÊ]Ê >Ê9Ê£®ÊÌiÀiÕ£nÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>Ê>}}iiÃÃÊ >`ÊÌÕÀÊÃÕ««ÀiÃÃÀ°Ê- Ê £Î\ÊÓ£xqÓÓäÓ *>ÀÊ

]ÊÀiÊ ]ÊÊ]Ê ÀÃÊ]Ê>ÀÜÊ]ÊVÊ ÊÓää£®Ê ÛìViÊvÊ £nÊ>ÃÊ>ÊÛiÊ>}}iVÊi`>ÌÀ°ÊÊÕ £ÈÇ\Ê£È{{q£ÈxÎ


ÓäÊ iÀÀ>À>Ê ÊÓää{®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ\Ê >ÃVÊÃViViÊ>`ÊVV>Ê«À}ÀiÃÃ°Ê

`VÀÊ,iÛ Óx\Êxn£qÈ££ Ó£Ê ,>LL>ÞÊ-9]ÊiÃÃ}Ê ]Ê>ÌÌÀÊ]Ê,>vÊ-ÊÓääÎ®ÊiVÕ>ÀÊ«>ÌÜ>ÞÃÊÀi}Õ>Ì}ÊL â>ÌÊvÊ>ÀÀÜìÀÛi`ÊÃÌiÊViÃÊvÀÊÌÃÃÕiÊÀiÛ>ÃVÕ>Àâ>Ì°Ê/Ài`ÃÊÊi` ` \Ê £äq££Ç ÓÓÊ "ÀÊ ]Ê Õ«Ì>Ê * ]Ê -}ÀÊ ]Ê Àiâ>>-iÃì`ÃÊ ]Ê i>Õ>ÞÊ /]Ê >iiÊ ,]Ê >ÀiÞÊ 6]Ê,V>À`ÃÊ]Ê7iLiÀ}Ê,ÊÓääx®Ê-ÌÀ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊ«ÀiÃiÌÊÊÛ>ÃÛiÊÕ>Ê LÀi>ÃÌÊ V>ÀV>ÃÊ «ÀÌiÊ ÌÕÀÊ }ÀÜÌÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ ÌÀÕ}Ê iiÛ>Ìi`Ê - £É

8 £ÓÊÃiVÀiÌ°Ê i £Ó£\ÊÎÎxqÎ{n ÓÎÊ ÕV>Ê ]Ê ,iV>Ê ,]Ê iÕÃÊ ]Ê 7>âiVÊ ]Ê 7>ÜÃÊ 7]Ê >ÜÃ>7iVâÀiÊ ]Ê ,>Ì>Vâ>Ê]Ê,>Ì>Vâ>ÊvvV}ÊvÊÀ>ÊÃÌiÊViÃÊ>`ÊiÌ>ÃÌ>ÃÃÊvÊ V>ViÀÊ ÃÌiÊ ViÃÊ ÛÛiÊ Ã>ÀÊ iV>ÃÃ\Ê *ÛÌ>Ê ÀiÊ vÊ ÌiÊ - £ 8 ,{Ê >ÝÃ°Ê -ÌiÊ iÃ ÓÎ\ÊnÇqn{ Ó{Ê >i`>Ê/]Ê iÃÕÞÊ]ÊÀi`ÊÊÓääÈ®Ê-ÞìV>£ÊiÝ«ÀiÃÃÊLÞÊÃÌÀ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊ«À ÌiÃÊLÀi>ÃÌÊV>ÀV>Ê}ÀÜÌÊÊÛÛ >`ÊÃÌÕ>ÌiÃÊÌÕÀÊ>}}iiÃÃ°Ê"V}ii Óx\Ê£{änq£{£Ó ÓxÊ ÌÌiÊÊÓääÎ®Ê-ÞìV>ÃÊÊv>>Ì°Ê- Ê £Ç\ÊxÇxqx£ ÓÈÊ ÃÌ>Ê]Ê/ÕVÜiLiÀÊ ]Ê,ÕLL> À>`ÌÊ]Ê*iÞÀÊ-]Ê iÛ>iÀÊ]Ê`>Ê]Ê>L L>Ê]Ê,ÃiL>ÕÊ]Ê iÃÕmÀiÊÊÓää£®Ê >ÀÞÊ>VÌÛ>ÌÊvÊi«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ >`Ê «iÀÃÕÃ`>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝÊ V>}iÃÊ `ÕÀ}Ê iÝÊ ÛÛ «}Ê ÛiÀÊ «iÀvÕÃ°Ê Ê -ÕLVÀÃVÊ ÞÌÊ*>Ì ÎÎ\ÊÎÓ£qÎ{ä ÓÇÊ Õ>V->}iÊ*]Ê>vÊ ]ÊiÊ >Ê ]Ê >>L>Õ`Ê Ê£nn®Ê*iÀÃÕÃ`>Ê>`Ê«ÌÊViÃÊÊ ÛiÀÊÃÕÃ`Ã°Ê\Ê*Ê Õ>V->}i]Ê Ê >>L>Õ`Êi`Ã®\Ê-ÕÃ`ÃÊÊÕ>ÊÛiÀ\Êi>ÌÊ >`Ê`Ãi>Ãi°ÊÕ«vviÀÊ iÊÕ`>Ì]Êiì]ÊÎnqxä ÓnÊ 7>iÃÃÊ ,Ê ÓääÓ®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ `ÃÀìÀÃ°Ê \Ê , Ê >V-Üii]Ê Ê ÕÀÌ]Ê Ê *ÀÌ>]Ê Ê Ã>]Ê *Ê -ViÕiÀ]Ê **Ê ÌÞÊ i`Ã®\Ê *>Ì}ÞÊ vÊ ÌiÊ ÛiÀ]Ê {ÌÊ i`°Ê ÕÀVÊ Û}ÃÌi]Ê`]ÊxÎqxÇÎ ÓÊ ÕÞÌÊ ]Êi«ÀiÕÝÊ-]Ê LiÊ ]Ê Õ`vvÊ ]Ê Õ>V->}iÊ*]Ê >>L>Õ`Ê ]Ê iÃÕ mÀiÊÊÓääÈ®Êi«>ÌVÊvLÀÃÃÊ>`ÊVÀÀÃÃ\Ê/iÊÞ®vLÀL>ÃÌVÊViÊÃÕL««Õ>ÌÃÊ ÛÛi`°ÊÌÊÊ ViÊ iÊ În\£Îxq£x£ ÎäÊ `L>ÌÌÊ ]Ê VÊ ]Ê >â>Ê ,]Ê -ÕiÀÛiÊ 77Ê £Î{®Ê -ÌÕìÃÊ Ê iÝ«iÀiÌ>Ê Þ«iÀÌiÃ°Ê/iÊ«À`ÕVÌÊvÊ«iÀÃÃÌiÌÊiiÛ>ÌÊvÊÃÞÃÌVÊL`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊLÞÊi>ÃÊ vÊÀi>ÊÃVi>°ÊÊ Ý«Êi` ` x\ÊÎ{ÇqÎÇ Î£Ê >ÃVÊ Ê£ä®Ê/iÊiÝ«iÀiÌ>ÊLÃiÀÛ>ÌÊÌ>ÌÊi`ÊÌÊ`ÃVÛiÀÞÊvÊ>}ÌiÃ°Ê £ÎÊ ÕiÃÊÀiÃ]ÊÀ}iÌ>°ÊÞ«iÀÌiÃ £È\Ê£{q£n ÎÓÊ *>}iÊÊ£ä®ÊÞ«iÀÌiÃÊÀiÃi>ÀV°ÊÊiÀÊ£Óäq£Èä°ÊÞ«iÀÌiÃ £È\Ê£q Óää ÎÎÊ >«LiÊ ]Ê>LiiÀÊÊ£nÈ®Ê}ÌiÃ}iÊ}iiÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>`Ê`vviÀiÌ>ÞÊ Ài}Õ>Ìi`ÊÊÕÌ«iÊÌÃÃÕiÃÊvÊÌiÊÀ>Ì°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ Çn\ÊÎ£qÎ Î{Ê 7À}ÌÊ7]Ê>À`}Ê7Ê£Ç®Ê«ÀÌ>ÌÊÀiÊvÀÊ>}ÌiÃÊÊ>`Ê6ÊÊÌiÊLÀ>Ê Ài>}ÌiÃÊÃÞÃÌi°Ê À>Ê,iÃ À>Ê,iÃ ,iÛÊÓx\ÊÈq£Ó{ ÎxÊ 7ÌiLÀi>`Ê-]ÊiiÊ]Ê>LiÀÊ ]ÊìÊ>Ã«>ÀÊÊ£n®Ê*Ài>ÀÞÊLViV>ÊV>À


ÎÈÊ ÎÇÊ

ÎnÊ

ÎÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ {{Ê

{xÊ {ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{Ê

xäÊ

>VÌiÀâ>ÌÊ vÊ ÌÜÊ >}ÌiÃÊ Ê ÀiVi«ÌÀÊ ÃÕLÌÞ«iÃ°Ê ViÊ «ÞÃÊ ,iÃÊ Õ £ÈÎ\ÊÓn{Ó£ 7iLiÀÊ /Ê £®Ê }ÌiÃÊ Ê >`Ê ViVÌÛiÊ ÌÃÃÕi\Ê iÃÌ>ÃÃÊ >`Ê ÀiV«ÀV>Ê Ài}Õ>Ì°Ê,i}ÕÊ*i«ÌÌ nÓ\£qÊ£Ç V>À`Ê]ÊÕÀiÀÊ]Ê>âÕâÊ]Ê >ÀìÊ6]Ê*i>ÀÊ*]ÊiÀ>ìâÊÊÓää£®Ê*ÀÌiVÌÊ >}>ÃÌÊ ÃVi>\Ê Ê «ÞÃ}V>Ê vÕVÌÊ vÊ ÌiÊ Ài>}ÌiÃÊ ÃÞÃÌi°Ê ViÊ *>À>V ÈÓ\ÊÓÈ£qÓÇ£ VÊ ]ÊiLiÀ}Ê ]Ê7>ÃÊ ]ÊLÀ>ÃÊÊ£Ç®Ê/iÊVÕÀÃiÊvÊVÀi>Ãi`ÊV >ÌiÀ>Ê>ÀÌiÀ>Ê>`ÊÛiÕÃÊi`Ìi>ÊViÊÌÕÀÛiÀÊ>vÌiÀÊÀi>ÊÃÌiÃÃÊÊÌiÊÀ>Ì°Ê ÀVÊ ,iÃ {x\ÊxÇqxnÓ

ÕÌÌÊ /]Ê >ÀÌÀÕÊ ,]Ê iLiÀ}Ê ]Ê LÀ>ÃÊ Ê £Çx®Ê >ÌiÀ>Ê ÛiÃÃiÊ vÀ> Ì\ÊÃ>ÌÊvÊ>ÊÌÀ>ÃviÀ>LiÊv>VÌÀÊ«ÀÌ}ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀiÃ«Ãi°Ê >ÃVÊ,iÃÊ >À`Ê Çä\ÊxÈnqxÇÎ iÀ>ìâÊ]Ê/ÜViÀÊ]Êi>`ÊÊ£nx®Ê iÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊ«À`ÕVi`ÊLÞÊ>}ÌiÃÊ °ÊÊ>LÊ Êi` ` £äx\Ê£{£q£{x iÊ LiÊ ]Êi}Ê7]ÊÛ>Ê-ÌÀ>>ÌiÊ7]Ê->>vÊ 7]Ê-ÌÀÕÞiÀ ÕìÀÊÊ££®Ê }ÌiÃÊ Ê ÃÌÕ>ÌiÃÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ VÀ>>ÌVÊ iLÀ>iÊ vÊ ÌiÊ VVÊ iLÀÞ°Ê ÕÀÊÊ*>À>V £x\ÊÎäxqÎäÈ iÊ LiÊ]Ê-VÀiÕÀÃÊ ]ÊÛ>Ê-ÌÀ>>ÌiÊ7]Ê->>vÊ 7]Ê-ÌÃÊ]Ê,}}Ê]Ê-ÌÀÕiÀ ÕìÀÊÊ£Î®Ê ÛìViÊvÀÊ>ÊÛiÊ>}ÌiÃÊÊÀiVi«ÌÀÊÛÛi`ÊÊ>}}iiÃÃÊ ÊVVÊiLÀÞÊVÀ>>ÌVÊiLÀ>i°ÊÊÊ*ÞÃ ÓÈ{\Ê,{Èäq,{Èx `À>ìÊ -*]Ê >À`ÃÊ

]Ê >V>`Ê , ]Ê iÀ>`Ê 7/Ê £È®Ê }ÌiÃÊ `ÕVi`Ê >}}iiÃÃÊÊÃ«}iÊ«>ÌÃÊÊVi°ÊÌÊÊVÀVÀVÊ Ê Ý« £È\ÊÎäÓqÎäÇ 6«iÀÌÊ"6]Ê7>À`Ê7]Ê}iÊ7]Ê iÃiÀÊ]Ê-ÌÊ ]ÊÃÊ ]ÊÌiÊ]Ê* ÛiÀÊ *]Ê ÕVÊ *Ê £È®Ê >«Ì«ÀÊ LÌÃÊ >}}iiÃÃÊ >`Ê ÃÜÃÊ ÌiÊ }ÀÜÌÊ vÊ iÝ«iÀiÌ>ÊÌÕÀÃÊÊÀ>ÌÃ°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ n\ÊÈÇ£qÈÇ >`>Ê]Ê-VVÊ]Ê >ÀLÊ]Ê ÕÃÃL>ÕÊ]Ê-VVÊÊ£®Ê}ÌiÃÊ]Ê>`Ê ÀiÌ>Ê«iÀVÞÌiÃÊ}À>Ì°Ê ViÊ «ÞÃÊ,iÃÊ Õ ÓÈÈ\ÊÎnÓqÎnx *iviÞÊ ]Ê 7iÃÊ Ê £n®Ê }ÌiÃÊ ]Ê >`Ê i`Ìi£Ê VÀi>ÃiÊ vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊv>VÌÀÓÊ, ÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÌÊÕÃViÊViÃ°Ê ViÊ «ÞÃÊ ,iÃÊ Õ Ó{Ó\ÊÓäÓqÓän "Ì>Ê]Ê/>>}Ê]Ê"Ê]Ê-ÕâÕ>Ê]Ê>ÌÃÕÕÀ>Ê]Êi`>Ê ]Ê`>Ê9ÊÓäää®Ê} ÌiÃÊ ÃÌÕ>Ìi`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ê LÛiÊ ÀiÌ>Ê «iÀVÞÌiÃ°ÊÛiÃÌÊ"«Ì>Ê6ÃÊ-V {£\Ê££Óq££ 7>ÃÊ ]Ê >iÀÊ+]Ê>>ViÀÊ ]Ê`ÜVÊ Ê£x®Ê}ÌiÃÊÊVÀi>ÃiÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ «iÀi>LÌÞÊv>VÌÀÊ}iiÊiÝ«ÀiÃÃÊLÞÊÕ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÌÊÕÃViÊViÃ°ÊÞ«iÀÌi Ã Óx\Ê£Îq£Ç *>}iÊ ]Ê ,LÌ>iÊ ]Ê *ÕÞÃÃi}ÕÀÊ ]Ê ,V>À`Ê Ê ÓääÓ®Ê `ÕVÌÊ vÊ Þ«Ý> `ÕVLiÊ v>VÌÀ£Ê LÞÊ ÌÀ>ÃVÀ«Ì>Ê >`Ê ÌÀ>Ã>Ì>Ê iV>ÃÃ°Ê Ê Ê i ÓÇÇ\Ê {n{äÎq{n{ä

Õ>Ê

]Ê>`ÞÊ, ]Ê Õ>Ê Ê£n®Ê1«Ài}Õ>ÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ


x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ

xÈÊ xÇÊ

xnÊ xÊ

ÈäÊ È£Ê

ÈÓÊ ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

v>VÌÀÊ LÞÊ >}ÌiÃÊ Ê Ê À>ÌÊ i>ÀÌÊ i`Ìi>Ê ViÃ° VÊ «ÞÃÊ VÌ>Ê £{ä£\ £nÇq£{ ->Ã>Ê]ÊÕÀ>À>Ê/]Êi`>Ê]Ê-Õ}>Þ>Ê/]Ê->`>Ê/]Ê-Ì>Ê-]Ê>âÕÊ/ÊÓääÓ®

ÛìViÊvÀÊÌiÊ«ÀÌ>ViÊvÊ>}ÌiÃÊÊÌÞ«iÊ£ÊÀiVi«ÌÀÊÊÃVi>`ÕVi`Ê>} }iiÃÃ° Ê ÊÛiÃÌÌ £ä\ÊÈäÎqÈ££ >LÀiÊ ]Ê,Û>À`Ê]Ê>}iÀÊ]Ê-ÛiÀÊ]ÊÃiÀÊÊ£®Ê/ÃÃÕiÊLÌÊvÊ>} ÌiÃVÛiÀÌ}Ê iâÞiÊ >VÌÛÌÞÊ ÃÌÕ>ÌiÃÊ >}}iiÃÃ Ê ÛÛ° ÀVÕ>ÌÊ \ Îä{ÎqÎä{ -ÛiÃÌÀiÊ-]Ê iÀ}>Þ>Ê-]Ê/>>À>ÌÊ,]Ê ÕÀiâÊ]Ê Õ>}iÀÊ ]ÊiÛÞÊ ÊÓää£®Ê*À>} }iVÊivviVÌÊvÊ>}ÌiÃVÛiÀÌ}ÊiâÞiÊLÌÊÃÊi`>Ìi`ÊLÞÊÌiÊLÀ>`Þ Ó®ÊÀiVi«ÌÀÊ«>ÌÜ>Þ° ÀVÊ,iÃÊn\ÊÈÇnqÈnÎ Õâi>iÀÊ ]ÊÀiiiÊ-Ê£È®Ê"««Ã}Ê>VÌÀÃÊvÊ>}ÌiÃÊÊÊVÀÛ>ÃVÕ >ÀÊ}ÀÜÌÊ>`Ê>ÀÌiÀ>Ê«ÀiÃÃÕÀi°ÊÞ«iÀÌiÃÊÓÇ\ÊÇÈäqÇÈx ÌÊ ]Ê >ÃÌ>Ê ]Ê Û>ÀiâÊ ÀÀÞÊ 6]Ê />Ê ]Ê â>iâÊ *>ViVÊ ,]Ê «iâ >ÀÀiÊ ]Ê >Ã>`Ê -]Ê >À>iÊ Ê £n®Ê vviVÌÃÊ vÊ >}ÌiÃÊ Ê Ê i`Ìi>Ê Vi }ÀÜÌ\Ê,iÊvÊ/£Ê>`Ê/ÓÊÀiVi«ÌÀÃ° ÊÊ-VÊ i«À \ÊÈqÇ{ >V>`Ê , ]Ê ->ÌÃÊ ,]Ê `À>ìÊ -*Ê Óäää®Ê "««Ã}Ê >VÌÃÊ vÊ >}ÌiÃÃÊ >}}iiÃÃ° viÊ-VÊÈÈ\ÊÈÇqÇÈ 7>ÃÊ ]ÊÕÊ ]Ê7>ÀÌÊ]Ê >ÌÀ>Û>ÃÊ ]Ê >iÊ ,]Ê>Ê/*Ê£Ç®Ê-iµÕiÌ>ÊìÛi «iÌÊvÊ>}ÌiÃÊÀiVi«ÌÀÃÊ>`Ê>}ÌiÃÊÊVÛiÀÌ}ÊiâÞiÊ`ÕÀ}Ê>}}i iÃÃÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÊÃ«}iÊ}À>Õ>° ÀÊÊ*>À>V £Óä\Ê£ÎäÓq£Î££ 9iÃiÀÊ ,Ê £Çn®Ê -«iVÌÀÕÊ vÊ Õ}Ê V>ViÀÊ >`Ê iVÌ«VÊ ÀiÃ° *>ÌÊ ÕÊ £Î\ Ó£ÇqÓ{ä iÀ>ìâÊ]Ê"ÃiÊ/]Ê >ÀÜVÊ7]Ê->ìÀÃÊ]Ê>ÃâiÜÃÊ ]Ê>}>Ê/Ê£nÈ® ,iÊ Ê >}Þ«`Ê Þ«iÀ«>Ã>Ê ÜÌÊ iÃ«>°Ê ÌÃÊ «ÃÃLiÊ ivviVÌÊ Ê Û>ÃVÕ>À «ÀviÀ>Ì° ÀVÊ*>ÌÊ>LÊi`Ê££ä\Ê££Î£q££Îx ` Àâ>Ê]ÊiÀ>ìâÊ]Ê>}>Ê/]ÊÊ]Ê>Õi`ÃÊ

Ê£nn®Ê,iÊÊ}L>Ã Ì>ÊÕÌvÀiÊ>`ÊÌÃÊÀiÊÊiÛ>ÃVÕ>Àâ>Ì° ÊÊ Ê*>Ì ä\Ê{ÎÇq{{£ ,i``ÞÊ]Ê >Ã>À>Ê]ÊÌiÊÊ£x®ÊLÌÀÃÊvÊ>}ÌiÃVÛiÀÌ}ÊiâÞi `Õ>ÌiÊÌÃÃÊ>`Ê}iiÊiÝ«ÀiÃÃÊÊ«>VÀi>ÌVV>ViÀÊViÃ° *ÀVÊ-VÊ Ý«Ê Êi` Ó£ä\ÊÓÓ£qÓÓÈ />ÞÀÊ]Ê Ê/]Ê-ivvi`Ê ]Ê>ÃÊ ]Ê*i>ÀÌÊ7-Ê£Ç®Ê,iÊÊL`ÊÛiÃÃiÃ ÊÕ>Ê«Õ>ÀÞÊÌÕÀÃ° ÊÊ*>Ì £Îä\Êx{Îqxx£ 9ÃÊ]ÊÕÀÞ>>Ê-]Ê>Ü>Ì>Ê]Ê9ÃÊ]Êi>>Ê9]Ê }ÕVÊ,]Ê >>Ì>Ê/]Ê/ÃÕ ÕiÊ ]Ê ÕÕÊ Ê Óää£®Ê /iÊ >}ÌiÃVÛiÀÌ}Ê iâÞiÊ LÌÀÊ «iÀ`«À ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ ÌÕÀÊ }ÀÜÌÊ >`Ê >}}iiÃÃ\Ê *ÃÃLiÊ ÀiÊ vÊ ÌiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi> }ÀÜÌÊv>VÌÀ° Ê >ViÀÊ,iÃÊÇ\Ê£äÇÎq£äÇn

}>Ê ]Ê ÕÀ>À>Ê /]Ê ->`>Ê /]Ê ->Ã>Ê ]Ê -Ì>Ê -]Ê -Õ}>Þ>Ê /]Ê ÃÊ ]Ê >}Ê /] i`>Ê]Ê>ÌÃÕÃÊ/]Ê>âÕÊ/ÊÓääÎ®Ê,iÊvÊÃÌÊ>}ÌiÃÊÊÌÞ«iÊ£ÊÀiVi«ÌÀÊ ÌÕÀÊ>}}iiÃÃÊ>`Ê}ÀÜÌ° Ê ÊÛiÃÌÌ ££Ó\ÊÈÇqÇx iÛiÀÊ]ÊiÊ ]ÊÃÊ ,]ÊV >ÕÊ,]ÊViÃÊ/]Ê>VÊ*]ÊiÀi`Ì


*]ÊÕÀÀ>ÞÊ-]Ê,i`ÊÊ£n®Ê ÊLÌÀÃÊvÊ>}ÌiÃVÛiÀÌ}ÊiâÞiÊ«ÀÌiVÌÊ >}>ÃÌÊÀÃÊvÊV>ViÀ¶Ê>ViÌÌ ÎxÓ\Ê£Çq£n{ ÈÈÊ Ê,]Ê-}Ê9]Ê >À`vvÊ, ]Ê6>Ê ÞiÊ/ÊÓääx®Ê-iiVÌÛiÊiÛÕÌÊvÊÃÌÀ>ÊiÃi VÞiÊÜÌÊ«xÎÊÃÃÊÊÀiÃ«ÃiÊÌÊi«Ìi>ÊÌÕÀ}iiÃÃ°Ê i £ÓÎ\Ê£ää£q£ä££ ÈÇÊ âÊ ]Ê>LL>Ê]Ê >«iÀÊ ÊÓääÓ®Ê/iÊ ÓÌiÀ>Ê«i«ÌìÊvÊ>«>ÃÌÊ ÕÃViÊ>VÌÊLÌÃÊvÀViÊ}iiÀ>ÌÊLÞÊÌiÊÞvLÀL>ÃÌÊÊÛÌÀ >`ÊÊÛÛ°ÊÊ iÊ £xÇ\ÊÈxÇqÈÈÎ

#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS :OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH

$IVISIONOF2HEUMATOLOGY 4HIRD$EPARTMENTOF-EDICINE 5NIVERSITYOF$EBRECEN-EDI CALAND(EALTH3CIENCES#ENTRE $EBRECEN (UNGARY6ETERANS!DMINISTRATION !NN !RBOR(EALTHCARE3YSTEM !NN!RBOR -) 53! 5NIVERSITYOF-ICHIGAN(EALTH3YSTEM $EPARTMENTOF)NTERNAL-EDICINE $IVISIONOF2HEUMATOLOGY !NN!RBOR -) 53!

)NTRODUCTION /iÊ«iÀ«iÌÕ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÃÊÛÛi`ÊÊViÀÌ>ÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊV` ÌÃÊÃÕVÊ>ÃÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ,®°Ê/ÕÃ]Ê,]Ê>Ê«ÀÌÌÞ«iÊvÊVÀVÊv>> ÌÀÞÊ`ÃÀìÀÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÌiÀÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÃÊÜÌÊ>VViiÀ>Ìi`ÊiÛ>ÃVÕ>À Ã>ÌÊ>ÞÊLiÊVÃìÀi`Ê>ÃÊº>}}iVÊ`Ãi>ÃiÃ»°Ê}}iiÃÃÊ«>ÞÃÊ>Ê«ÀÌ>ÌÊ ÀiÊÊÌiÊ«>Ì}iiÃÃÊvÊÌiÊ`Ãi>ÃiÊ>`ÊÌiÀ>«iÕÌVÊVÌÀÊvÊ>}}iiÃÃÊ>ÞÊ LiÊLiivV>ÊvÀÊÌiÊÕÌViÊvÊv>>ÌÊÀiÛiÜi`ÊÊQ£qÈR®° Ê ,]Ê v>>ÌÀÞÊ iÕVVÞÌiÃÊ }À>ÌiÊ ÌÀÕ}Ê ÌiÊ viiÃÌÀ>Ìi`Ê i`Ìi>Ê vÊ ÛiÃÃiÃÊÌÊÌiÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÕ°ÊiÕVVÞÌiÛiÃÃiÊÌiÀ>VÌÃÊ>ÀiÊi`>Ìi`ÊLÞÊ ÕiÀÕÃÊViÊ>ìÃÊÀiVi«ÌÀÃÊVÕ`}ÊÌi}ÀÃÊ>`ÊÃiiVÌÃ°ÊiÕVVÞÌiÊ>ì ÃÊ>`ÊÌiÀÊÌÀ>Ãi`Ìi>Ê}À>ÌÊ>ÃÊÛÛiÊv>>ÌÀÞÊViiÃÊÌ>ÌÊ `ÀÛiÊv>>ÌÀÞÊiÕVVÞÌiÃÊÌÀÕ}ÊÌiÊi`Ìi>ÊL>ÀÀiÀÊQÎ]ÊÇR°Ê*Àv>> ÌÀÞÊVÞÌiÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀα Ê/ α ®]ÊÌiÀiÕ£Ê£®]ÊÈ]Ê £x]Ê£nÊ>`ÊÌiÀÃÊ>ÛiÊLiiÊ«V>Ìi`ÊÊÌiÊÀi}Õ>ÌÊvÊViiÊ«À `ÕVÌ]Ê>ìÃÊiVÕiÊiÝ«ÀiÃÃÊ>`ÊÌÕÃÊiÕVVÞÌiÊ}ÀiÃÃÊÌÊÌiÊÃÞÛÕ QÎ]Êx]ÊnR°Ê/iÀiÊÃÊÌiÃÛiÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕ]Ê`V>Ìi`Ê LÞÊÌiÊ}Ài>ÌÊÕLiÀÊvÊiÜÞÊvÀi`ÊÛiÃÃiÃ°Ê >Vi`Ê>}}iiÃÃÊÀiÃÕÌÃÊÊ>Ê iÝ«>ì`Êi`Ìi>ÊÃÕÀv>ViÊ>`ÊÌÕÃÊÌiÊ>Õ}iÌ>ÌÊvÊv>>ÌÀÞÊViÊ>ì ÃÊ>`Ê}À>Ì°Ê-ÞÛ>Ê>VÀ«>}iÃÊ>`Ê>}}iVÊi`>ÌÀÃÊ«À`ÕVi`ÊLÞ ÌiÃiÊViÃÊ>ÀiÊiÞÊ«>ÞiÀÃÊÊÌÃÊ«ÀViÃÃÊQÇ]ÊR°Ê,>ÃÃV>Ìi`Ê>}}iiÃÃÊVÕìÊ ÕiÀÕÃÊ «Àv>>ÌÀÞÊ VÞÌiÃ]Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃ]Ê ViiÃ]Ê V«iÌÃÊ vÊÌiÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ]Ê>ÌÀÝì}À>`}ÊiâÞiÃ]ÊViÕ>ÀÊ>ìÃÊiVÕiÃÊ >`ÊÌiÀÃÊQÎqÈR°ÊÃÌÊvÊÌiÃiÊi`>ÌÀÃÊ>ÛiÊLiiÊìÌiVÌi`ÊÊÌiÊ,ÊÃÞÛÕ] >ÀiÊ Àii>Ãi`Ê LÞÊ ÃÞÛ>Ê i`Ìi>Ê ViÃÊ >`Ê >VÀ«>}iÃ]Ê >`Ê >ÛiÊ LiiÊ « V>Ìi`ÊÊÌiÊ«>Ì}iiÃÃÊvÊ,ÊÌÃiv]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÊ,>ÃÃV>Ìi`ÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ> ÌÊQ£qÎ]Êx]ÊÈ]Ê£ä]Ê££R°Ê"ÊÌiÊÌiÀÊ>`]ÊÃiÊ>Ìv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃÊ>`Ê ViiÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ÌiÀÊ V«Õ`ÃÊ LÌÊ ÃÞÛ>Ê iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ >`Ê ÌÕÃÊ>ÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊ>ÀÌÀÌÃÊQ{]ÊxR°


:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

Ê>``ÌÊÌÊ«>Ì}iiÌVÊ>Ã«iVÌÃ]Ê>}}iiÃÃÊÀiÃi>ÀVÊ>ÃÊ«ÀÌ>ÌÊVV> ÀiiÛ>Vi°ÊÀÊiÝ>«i]ÊÃ>ÊiVÕ>ÀÊ>}iÌÃÊ>`ÊL}V>ÃÊÌ>ÌÊÃÕ««ÀiÃÃÊÃÞ Û>Ê>}}iiÃÃÊ>Þ]ÊÊÌiÀÞ]ÊLiÊVÕì`ÊÊÌiÊ>>}iiÌÊvÊ,Ê>`ÊÌiÀÊ ÌÞ«iÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊQ£qÈR° Ê ÌÃÊ ÀiÛiÜÊ ÜiÊ `ÃVÕÃÃÊ ÀiViÌÊ vÀ>ÌÊ Ê ÌiÊ ÀiÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ Vi iÃÊ >`Ê VÞÌiÃÊ Ê ÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊ vÊ v>>Ì>ÃÃV>Ìi`Ê iÛ>ÃVÕ >ÀÃ>Ì°Ê"ÕÀÊìÃÌÀ>ÌÊÃÊÃÌÞÊL>Ãi`ÊÊÀiÃÕÌÃÊLÌ>i`ÊÊv>>ÌÀÞ >ÀÌÀÌÃ]ÊÜVÊ>ÃÊLiiÊÜìÞÊV>À>VÌiÀÃi`ÊÜÌÊÀiÃ«iVÌÊÌÊViiÃ]ÊVÞÌiÃ >`Ê>}}iiÃÃÊÊÀiViÌÊÞi>ÀÃ°ÊÊ>``Ì]ÊÜiÊ}ÛiÊiÝ>«iÃÊvÊÀiViÌÊ>`Û>ViÃÊ ÊÃ«iVvVÊ>}}iiÃÃÊLÌÊÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÃ°

)NFLAMMATORYCHEMOKINESINANGIOGENESIS #HEMOKINESANDCHEMOKINERECEPTORS

iiÃÊ >ÀiÊ Ã>Ê «ÀÌiÃÊ iÝiÀÌ}Ê ViÌ>VÌVÊ >VÌÛÌÞÊ ÌÜ>À`ÃÊ iÕVVÞÌiÃ >`Ê ÌiÀÊ ViÊ ÌÞ«iÃ°Ê />À}iÌÊ ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ >ÌV}Ê ÀiVi«ÌÀÃÊ vÀÊ ÌiÃiÊ i`>ÌÀÃ°Ê

iiÃÊ >ÛiÊ LiiÊ V>ÃÃvi`Ê ÌÊ ÃÕ«iÀ}iiÊ v>iÃÊ ÜÌÊ ÀiÃ«iVÌÊ ÌÊ ÌiÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÊÀiÛiÜÃ\ÊQÎ]Ê£Óq£xR®Ê/>L°Ê£®°ÊVVÀ`}ÊÌÊÌiÊ V>ÌÊvÊVÞÃÌiiÊ ® ÀiÃ`ÕiÃ]Ê ÌiÃiÊ v>iÃÊ >ÀiÊ ìÃ}>Ìi`Ê >ÃÊ 8 ]Ê

]Ê Ê >`Ê 8Î Ê ViiÃ />L°Ê £®°Ê VVÀ`}Þ]Ê ÌiÊ vÕÀÊ ViiÊ ÀiVi«ÌÀÊ }ÀÕ«ÃÊ >ÀiÊ 8 ,]Ê

,]Ê ,Ê >`Ê 8Î ,]Ê ÀiÃ«iVÌÛiÞÊ QÎ]Ê £Óq£xRÊ />L°Ê £®°Ê ÕÀÀiÌÞ]Ê ÌiÀiÊ >ÀiÊ ÀiÊ Ì>Ê xäÊ ÜÊViiÃÊ>`Ê£ÊViiÊÀiVi«ÌÀÃÊÀiÛiÜÃ\ÊQÎ]Ê£Óq£xR®°Ê-iÊÞi>ÀÃ >}]Ê>ÊiÜÊV>ÃÃvV>ÌÊÃÞÃÌiÊÜ>ÃÊÌÀ`ÕVi`°Ê iiÃÊ>ÀiÊÜÊVÃìÀi`Ê >ÃÊ ViiÊ }>`Ã]Ê >`]Ê >«>ÀÌÊ vÀÊ ÌiÀÊ V>ÃÃV>Ê >i]Ê i>VÊ ViiÊ >ÃÊ LiiÊ>ÃÃ}i`Ê>ÊìÃ}>ÌÊvÊ 8 ]Ê

]Ê8 ÊÀÊ 8Î £ÊQ£xRÊ/>L°Ê£®°ÊÊÌÃÊ ÀiÛiÜ]ÊLÌÊÌiÊV>ÃÃV>Ê>`ÊÌiÊiÜÊìÃ}>ÌÃÊÜÊLiÊÕÃi`° Ê>``ÌÊÌÊÌÃÊÃÌÀÕVÌÕÀ>ÊV>ÃÃvV>Ì]ÊViiÉViiÊÀiVi«ÌÀÊ«>ÀÃÊ >ÛiÊ>ÃÊLiiÊvÕVÌ>ÞÊV>Ìi}ÀÃi`Ê>ÃÊLi}ÊºiÃÌ>ÌV»Ê>ÌiÀ>ÌÛiÞ\ÊV ÃÌÌÕÌÛi]ÊÕÃiii«}ÊÀÊÞ«`®ÊÀÊºv>>ÌÀÞ»Ê>ÌiÀ>ÌÛiÞ\Ê`ÕVLi®°Ê ºiÃÌ>ÌV»ÊViiÃÊÕÃÕ>ÞÊ«>ÞÊ>ÊÀiÊÊ ÊViÊÀiVÀÕÌiÌ]Ê}iÀ>ÊViÌÀiÊ vÀ>ÌÊ>`ÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÞ«`ÊÌÃÃÕiÃÊÕìÀÊ«ÞÃ}V>ÊV`ÌÃ° ÊViiÃÊìÃVÀLi`ÊÊVÌiÝÌÊÜÌÊ>ÀÌÀÌÃÊ>ÞÊLiÊVÃìÀi`ÊÌÊLiÊºv> >ÌÀÞ»°ÊÌÊÃÊ>ÃÊÃ>viÊÌÊÃ>ÞÊÌ>ÌÊÕiÀÕÃÊv>>ÌÀÞÊViiÃÊ>ÃÊ`Õ >ÌiÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì°ÊÜiÛiÀ]Ê>ÊÌiÃiÊvÕVÌÃÊvÌiÊÛiÀ>«Ê>`]Ê>ÃÊìÃVÀLi`Ê >ÌiÀ]ÊÃiÊºiÃÌ>ÌV»ÊViiÃÊ>ÛiÊ>ÃÊLiiÊ«V>Ìi`ÊÊÌiÊ«>Ì}iiÃÃÊ vÊv>>ÌÊVÕ`}Ê,ÊÀiÛiÜÃ\ÊQ£È]Ê£ÇR®°ÊÀÊÌiÊÃ>iÊvÊLÀiÛÌÞÊ>`ÊV>ÀÌÞ] ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê>`ÊvÕVÌ>ÊìÌ>ÃÊ>ÀiÊÌÊ«ÀiÃiÌi`ÊÊ>Êv>>ÌÀÞÊViiÃ >`ÊÌiÀÊÀiVi«ÌÀÃÊÃiiÊ/>L°Ê£ÊÃÌi>`®]ÊÞÊÌiÀÊ«ÃÃLiÊÛÛiiÌÊÊ>} }iiÃÃÊÃÊ`ÃVÕÃÃi`°

#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

4ABLE #HEMOKINERECEPTOR LIGANDPAIRSINVOLVEDININFLAMMATORYANGIOGENESIS #HEMOKINERECEPTOR

#HEMOKINELIGAND

#8#CHEMOKINERECEPTORS #8#2

), #8#, '#0 #8#,

#8#2

), #8#, %.! #8#, 'ROα #8#, 'ROβ #8#, 'ROγ #8#, #4!0 )))#8#, '#0 #8#,

#8#2

)0 #8#, 0&#8#, -IG#8#, )4!##8#,

#8#2FUSIN

3$& #8#,

#8#2

"#! #8#,

#8#2

#8#,

# #CHEMOKINERECEPTORS ##2

-)0 α ##, 2!.4%3##, -#0 ##, (## ##, (## ##, (## ##, ,$β ##,, -0)& ##,

##2

-#0 ##, -#0 ##, -#0 ##, (## ##,

##2

%OTAXIN##, %OTAXIN ##, %OTAXIN ##, 2!.4%3##, -#0 ##, -#0 ##, -#0 ##, (## ##, -%###,

##2

4!2###, -$###, #+,&

##2

-)0 α ##, -)0 β ##, 2!.4%3##, ,$β ##,, -#0 ##, (## ##,

##2

-)0 α ##,

##2

-)0 β ##, 3,##KINE##,

##2

) ##,

##2

4%#+##,

##2

#4!#+##, -%###,

#CHEMOKINERECEPTORS 8#2

,YMPHOTACTIN8#, 3#- β 8#,

# 8 #CHEMOKINERECEPTORS #8#2

&RACTALKINE#8#,

/THER $!2#

$UFFYANTIGEN SOME##AND#8#CHEMOKINES

)NVOLVEDINANGIOGENESIS3EETEXTFORABBREVIATIONS


}Ê 8 ÊViiÃ]ÊnÉ 8 n]Êi«Ìi>iÕÌÀ«Ê>VÌÛ>Ì}Ê«ÀÌi ÇnÊ Çn®É 8 x]Ê }ÀÜÌÀi>Ìi`Ê }iiÊ «À`ÕVÌÊ α }Àα ®É 8 £]Ê ViVÌÛi ÌÃÃÕiÊ>VÌÛ>Ì}Ê«ÀÌiÊÊ /*®É 8 Ç]Ê}À>ÕVÞÌiÊViÌ>VÌVÊ«ÀÌiÊÓ *Ó®É 8 È]ÊÌiÀviÀÊ ®γ `ÕVLiÊ«ÀÌiÊ£äÊ*£ä®É 8 £ä]Ê iÊ `ÕVi`Ê LÞÊ γ Ê }®É 8 ]Ê «>ÌiiÌÊ v>VÌÀÊ {Ê *{®É 8 {]Ê ÃÌÀ> ViìÀÛi`Êv>VÌÀ£Ê- £®É 8 £ÓÊ>`Ê ÊViÊ>VÌÛ>Ì}ÊViiÊ£Ê £®É

8 £ÎÊ>`]ÊÀiViÌÞ]Ê 8 £ÈÊ>ÛiÊLiiÊ«V>Ìi`ÊÊ,°Ê/ÕÃ]ÊÌiÃiÊVi iÃÊ>ÞÊLiÊVÃìÀi`Êºv>>ÌÀÞ»ÊQÎ]Ê£Ó]Ê£n]Ê£R°Ê-iÊ 8 ÊViiÃÊ «ÀÌi]ÊÜiÊÌiÀÃÊLÌ]Ê>}}iiÃÃÊQÎ]Ê£{]ÊÓäR°ÊÊ}iiÀ>]ÊÌiÊ>}}iVÊ ÀÊ>}ÃÌ>ÌVÊ>VÌÊvÊÌiÃiÊi`>ÌÀÃÊ}Ài>ÌÞÊì«i`ÃÊÊÌiÊÕiÕÀ}Ê ,®Ê ÃiµÕiVi°Ê ,VÌ>}Ê ViiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ nÉ 8 n]Ê ÇnÉ 8 x] }Àα É 8 £]Ê>`Ê /*É 8 ÇÊÃÌÕ>ÌiÊÛiÃÃiÊvÀ>Ì°ÊÊVÌÀ>ÃÌ]Ê 8

ViiÃÊ >V}Ê ÌiÊ ,Ê ÃiµÕiVi]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ *{É 8 {]Ê *£äÉ 8 £äÊ >`Ê }É 8 Ê>ÀiÊ>}ÃÌ>ÌVÊQÎ]Ê£{]ÊÓäR°ÊÜiÛiÀ]Ê>ÃÊ>ÊiÝVi«ÌÊÌÊÌiÊÀÕi]ÊÌi

,>V}Ê- £É 8 £ÓÊÃÊ>}}iVÊQÎ]ÊÓäR° -iÊ

ÊViiÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊ *£É

ÓÊ>`ÊÌiÀÃÊ>ÛiÊLiiÊ«V>Ìi`Ê ÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊvÊ,Ê>`ÊÌiÀÊv>>ÌÀÞÊ`ÃÀìÀÃ°ÊÜiÛiÀ]Ê>ÃÊ ìÃVÀLi`Ê LiÜ]ÊÛiÀÞÊviÜÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ>Û>>LiÊÀi}>À`}ÊÌiÊÀiÊvÊ

ÊViiÃÊÊ>} }iiÃÃÊQÓ£]ÊÓÓR° /iÊ ÊViiÊv>ÞÊVÌ>ÃÊÌÜÊiLiÀÃ\ÊÞ«Ì>VÌÉ8 £Ê>`ÊÃ}iÊ

ÊÌvÊ£β - £β ®É8 Ó°Ê/iÊ 8Î ÊÃÕLÃiÌÊVÌ>ÃÊ>ÊÃ}iÊiLiÀ\ÊvÀ>VÌ> iÉ 8Î £ÊQÎ]ÊÓÎqÓxR°

iiÃÊ ìÃVÀLi`Ê >LÛiÊ i`>ÌiÊ ÌiÀÊ ivviVÌÃÊ Û>Ê ÃiÛiÌÀ>ÃiLÀ>iÊ `>ÊÀiVi«ÌÀÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÌiÊÌ>À}iÌÊViÃÊQ£xR°Ê/iÀiÊÃÊÃ}vV>ÌÊÀi`Õ`>VÞ LiÌÜiiÊ 8 Ê>`Ê

ÊViiÊÀiVi«ÌÀÃÊ>`ÊÌiÀÊ}>`ÃÊ/>L°Ê£®°ÊÀÊiÝ>«i]Ê

8 ,Ó]Ê

,£ÊÀÊ

,ÎÊ>ÛiÊÕiÀÕÃÊViiÊ}>`Ã]ÊÜiÊ 8 ,È]Ê

,nÊ ÀÊ

,Ê>ÀiÊÃ«iVvVÊÀiVi«ÌÀÃÊvÀÊiÊÃ}iÊ}>`ÊQÎ]Ê£xRÊ/>L°Ê£®°Ê/iÀiÊÃÊÞÊ iÊ Ê >`Ê 8Î Ê ViiÊ ÀiVi«ÌÀÊ vÀÊ ÌiÀÊ ÀiÃ«iVÌÛiÊ ViiÊ }>`ÃÊ QÓÎ]Ê Ó{RÊ/>L°Ê£®°Ê 8 ,Ó]Ê>ÊÀiVi«ÌÀÊvÀÊÃÌÊ ,ÊÌvVÌ>}Ê 8 ÊViiÃ] «>ÞÃÊ >Ê VÀÕV>Ê ÀiÊ Ê v>>ÌÊ >`Ê >}}iiÃÃ°Ê Ê VÌÀ>ÃÌ]Ê 8 ,ÎÊ ÃÊ > ÀiVi«ÌÀÊvÀÊÃÌÊ ,>V}]Ê>}ÃÌ>ÌVÊ 8 ÊViiÃÊQÎ]Ê£x]ÊÓäRÊ/>L°Ê£®°

#HEMOKINESINANGIOGENESIS nÉ 8 nÊÃÊiÊÀi}Õ>ÌÀÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ,°Ê/ÃÊ ,VÌ>}ÊVi iÊÃÊViÌ>VÌVÊ>`ÊÌ}iVÊvÀÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>ÊViÃÊÊÛÌÀÊQÎ]Ê£Ó]Ê£{]Ê ÓäR°Ê `Ìi>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ 8 ,Ó]Ê >Ê ÀiVi«ÌÀÊ vÀÊ nÉ 8 nÊ QÎ]Ê £Ó]Ê Ó£R°Ê ÇnÉ 8 xÊiÝiÀÌÃÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊÊ,ÊQ£]Ê£{R°Ê /*É 8 ÇÊ>ÃÊ`ÕViÃ >}}iiÃÃÊ QÎ]Ê ÓÈR°Ê Àα É 8 £Ê >ÃÊ ÀiViÌÞÊ LiiÊ «V>Ìi`Ê Ê ÌÀL `ÕVi`Ê >}}iiÃÃÊ QÓÇR°Ê Ê >``Ì]Ê ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ i`>ÌÀÊ «ÀÃÌ>}>`Ê

ÓÊ `ÕViÃÊ }Àα É 8 £Ê iÝ«ÀiÃÃÊ >`Ê iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ i`>Ìi`Ê LÞÊ ÌÃÊ Vi


iÊQÓnR°ÊÊÌiÃiÊ 8 ÊViiÃÊ>ÛiÊLiiÊìÌiVÌi`ÊÊÌiÊÃiÀ>Ê>`ÊÃÞÛ> vÊ,Ê«>ÌiÌÃÊQÎ]Ê£ÓR° *£äÉ 8 £äÊ iÝiÀÌÃÊ «Àv>>ÌÀÞ]Ê LÕÌÊ >Ì>}}iVÊ ivviVÌÃÊ Ê ,Ê QÎ]Ê £Ó]Ê Óä]Ê ÓR°Ê /ÃÊ ,>V}Ê ViiÊ >ÃÊ LiiÊ ÃÜÊ ÌÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ iÛ>ÃVÕ >ÀÃ>ÌÊQ£{]ÊÓäR°ÊÊVÌÀ>ÃÌ]Ê>ÊÀiViÌÊÃÌÕ`ÞÊÃÕ}}iÃÌÃÊÌ>ÌÊÌiÊivviVÌÊvÊ6 Ê i`Ìi>ÊViÃÊÃ]Ê>ÌÊi>ÃÌÊÊ«>ÀÌ]Êi`>Ìi`ÊLÞÊ*£äÉ 8 £äÊ>ÃÊ6 Ê`ÕViÃÊ i`Ìi>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ *£äÉ 8 £äÊ «ÀÌiÊ >`Ê , Ê QÓR°Ê "Ê ÌiÊ ÌiÀ >`]Ê*£äÉ 8 £äÊLÌÃÊ6 `ÕVi`Êi`Ìi>ÊÌÌÞÊÊ>ÌÀ}i°Ê/ÃÊ ÃÕ««ÀiÃÃ}Ê>VÌÊÛÛiÃÊV>«>ÊLÌÊQÎäR°Ê/ÕÃ]Ê6 Ê>`Ê*£äÉ 8 £ä >ÞÊ vÀÊ >Ê >ÕÌVÀiÊ «\Ê 6 Ê `ÕViÃÊ ÌiÊ «À`ÕVÌÊ vÊ *£äÉ 8 £ä] >`ÊÌiÊVii]ÊÊÌÕÀ]ÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ6 `ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊQÓ]ÊÎäR°Ê}É

8 Ê >`Ê *{É 8 {Ê >ÃÊ >VÊ ÌiÊ ,Ê ÌvÊ >`Ê ÌÕÃÊ ÌiÃiÊ ViiÃÊ >Ài >}ÃÌ>ÌVÊQÎ]ÊÓäR°ÊÊÌiÃiÊViiÃÊ>ÛiÊLiiÊìÌiVÌi`ÊÊ,ÊQ£ÓR° - £É 8 £ÓÊÃÊ>ÊÃ«iVvVÊ}>`ÊvÀÊ 8 ,{°Ê- £É 8 £Ó]ÊìÃ«ÌiÊ>V }ÊÌiÊ ,ÊÌv]Ê«ÀÌiÃÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊQÎ£]ÊÎÓR°Ê/ÃÊViiÊ`ÕVi` i`Ìi>ÊViÌ>ÝÃÊÊÛÌÀÊ>`ÊìÀ>Ê>}}iiÃÃÊÊViÊÊÛÛ QÎÓR°Ê, ÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊ>LÕ`>ÌÞÊ«À`ÕViÊ- £É 8 £ÓÊÕìÀÊÞ«ÝVÊV`ÌÃ°Ê Ê ÌÃÊ ÃÌÕ>Ì]Ê - £É 8 £ÓÊ LiViÃÊ LÃi`Ê Ê i`Ìi>Ê i«>À> ÃÕ«>Ìi]Ê ÜiÀiÊ ÌÃÊ ViiÊ ÃÊ >LiÊ ÌÊ «ÀÌiÊ >}}iiÃÃÊ QÎ£R°Ê ÀVÕ>Ì}Ê Õ>Ê Î{³ÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃ}ÊÌiÊ6 ÓÊÀiVi«ÌÀÊ>ÛiÊLiiÊìÌvi`Ê>`ÊV>À >VÌiÀÃi`ÊQÎÎR°Ê/ÃÊÃÕL««Õ>ÌÊvÊViÃÊVÃÃÌÃÊvÊvÕVÌ>Êi`Ìi>Ê«ÀiVÕÀ ÃÀÃÊ «>Þ}Ê >Ê ÀiÊ Ê >}}iiÃÃÊ QÎÎR°Ê Ê >``Ì]Ê ÛÀÌÕ>ÞÊ >Ê Î{³É6 ÓÊ ÀiVi«ÌÀ³ ViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ 8 ,{Ê>`Ê}À>ÌiÊÊÀiÃ«ÃiÊÌÊ- £ÊQÎÎR°ÊÃÊÀiViÌÞ ÃÜ]Ê VÞÌii`>Ìi`Ê Àii>ÃiÊ vÊ - £É 8 £ÓÊ `ÕViÃÊ ÀiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ ÌÀÕ}ÊÌiÊÀiVÀÕÌiÌÊvÊ 8 ,{³Êº>i>}VÞÌiÃ»ÊQÎ{R°Ê/ÕÃ]Ê- £Ê>ÞÊLi ÌiÊvÀÃÌÊ>}}iVÊ 8 ÊViiÊÌ>ÌÊ>VÃÊÌiÊ ,ÊÌv°ÊÌÕ}ÊÌÊÃÊ}i iÀ>ÞÊ LiiÛi`Ê Ì>ÌÊ - £É 8 £ÓÊ >ÃÊ >Ê Ã}iÊ ÀiVi«ÌÀ]Ê 8 ,{]Ê ÛiÀÞÊ ÀiViÌÞ] >ÌiÀÊ>ÌiÀ>ÌÛiÊÀiVi«ÌÀÊvÀÊÌÃÊVii]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊvÀÊ `ÕVLiÊ/ÊVi α ÊVi>ÌÌÀ>VÌ>ÌÊ/ ®É 8 ££]Ê>ÃÊLiiÊ«V>Ìi`ÊÊ- £É 8 £Ói` >Ìi`Ê >}}iiÃÃÊ >`Ê ÌÕÕÀÊ }ÀÜÌÊ QÎxR°Ê - £É 8 £ÓÊ iÝ«ÀiÃÃÊ >ÞÊ LiÊ > «À}ÃÌVÊ>ÀiÀÊÊÜ}À>ìÊ}>ÃÊQÎÈR° iÜiÀÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ>Û>>LiÊÊÌiÊ«ÃÃLiÊÀiÊvÊ

ÊViiÃÊÊ>}}iiÃÃ° -iÊÞi>ÀÃÊ>}]Ê->Vi`ÊiÌÊ>°ÊQÓ£RÊÀi«ÀÌi`ÊÌ>ÌÊ *£É

ÓÊ`ÕVi`Êi`Ìi> ViÌ>ÝÃ ÊÛÌÀ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>}}iiÃÃÊÊÌiÊVVÊVÀ>>ÌVÊiLÀ>iÊ >ÃÃ>Þ ÊÛÛ°Ê *£É

Ó`ÕVi`ÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊÜ>ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ>LÕ `>ÌÊi`Ìi>ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ

,ÓÊQÓ£R°Ê,iViÌÞ]ÊÌiÊ`ÀiVÌÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊvÊ *£É

ÓÊ>ÃÊLiiÊVvÀi`ÊQÓÓR°Ê/ÃÊViiÊ>VÌÃÊÛ>ÊÌiÊÕ«Ài}Õ>ÌÊ vÊÌiÊ ÌÃ£ÊÌÀ>ÃVÀ«ÌÊv>VÌÀ]Ê>`Ê>VÌÛ>ÌÊvÊ ÌÃ£ÊÛÛiÃÊÌi}ÀÃÊ>`ÊÌiÊ >VÌÛ>ÌÊ vÊ ÌiÊ ,£ÉÓÊ V>ÃV>ìÊ QÓÓR°Ê ,iViÌÊ Ài«ÀÌÃÊ >ÃÊ ÃÕ}}iÃÌÊ Ì>ÌÊ *£É

ÓÊÃÊ>Êv>>ÌÀÞÊº>ÀÌiÀ}iV»Êv>VÌÀ°Ê1Ã}ÊÕÀiÊìÃÊvÊvLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®Ói`>Ìi`ÊÌiÀ>«iÕÌVÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì]ÊÓÊÜ>ÃÊÃÜÊ ÌÊi>ViÊLÌÊ6 i`>Ìi`Ê>}}iVÊ>`Ê *£É

Ó`ÀÛiÊ>ÀÌiÀ}iV


Ã}>ÃÊ Û> ì«iìÌÊ Ã}>}Ê «>ÌÜ>ÞÃÊ QÎÇR°Ê /ÕÃ]Ê *£É

ÓÊ >ÞÊ >VÌÊ VViÀÌÊÜÌÊÌiÀÊ>}}iVÊi`>ÌÀÃÊ`ÕÀ}ÊÛ>ÃVÕ}iiÃÃ° 6V>ÀÊ iÌÊ >°Ê QÎnRÊ ÃÌÕì`Ê ÃiV`>ÀÞÊ Þ«`Ê ÌÃÃÕiÊ ViiÊ - É

Ó£®° /ÃÊViiÊÃÜi`ÊÃÌÀ}Ê>}ÃÌ>ÌVÊ>`Ê>ÌÌÕÕÀÊivviVÌÃ°Ê,iViÌÞ]Ê* £É

ÓÎÊ >ÃÊ LiiÊ «V>Ìi`Ê Ê ÌiÊ }À>ÌÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ >` >ÌÀÝÊiÌ>«ÀÌi>ÃiÊ«À`ÕVÌÊQÎR°Ê9iÌ]ÊÌiÊÀiÊvÊ *£É

ÓÊ>`ÊÌiÀ

ÊViiÃÊÊ>}}iiÃÃÊii`ÃÊvÕÀÌiÀÊVvÀ>Ì° À>VÌ>iÉ 8Î £Ê >ÃÊ LiiÊ «V>Ìi`Ê Ê iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ >`Ê >ÌiÀ ÃViÀÃÃÊ QÓxR°Ê 8Î ,£ìvViÌÊ ViÊ ÃÜi`Ê >ÌÌiÕ>Ìi`Ê ìÛi«iÌÊ vÊ >Ì iÀÃViÀÃÃÊ Q{äR°Ê Ê Õ>Ã]Ê >Ê ÓnäÉÓ{Ê «ÞÀ«ÃÊ Ê ÌiÊ 8Î ,£Ê }iiÊ Ü>ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÀi`ÕVi`ÊV>À`Û>ÃVÕ>ÀÊÀÃÊQ{£R°ÊÀ>VÌ>iÉ 8Î £ÊÃÊ>ÃÊ >}}iVÊQÓxR°ÊÃÊ>VViiÀ>Ìi`Ê>ÌiÀÃViÀÃÃÊ>`ÊVÀi>Ãi`ÊV>À`Û>ÃVÕ>ÀÊÀÃÊÃÊ ÌiÊ«À>ÀÞÊV>ÕÃiÊvÊì>ÌÊÊ,Ê«>ÌiÌÃ]ÊÌiÃiÊÀiÃÕÌÃÊ>ÞÊ>ÛiÊ«ÀÌ>ÌÊV V>ÊÀiiÛ>Vi°

#HEMOKINERECEPTORSINNEOVASCULARISATION }Ê 8 ÊViiÊÀiVi«ÌÀÃ]Ê 8 ,ÓÊÀiV}ÃiÃÊÌiÊÃÌÊ«ÀÌ>ÌÊ«À v>>ÌÀÞÊ>`Ê«À>}}iVÊ 8 ÊViiÃÊìÃVÀLi`Ê>LÛiÊQÎ]Ê£ÓRÊ/>L°Ê£®°

8 ,ÓÊ ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê ,Ê >VÀ«>}iÃ]Ê iÕÌÀ«Ã]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ V `ÀVÞÌiÃÊ QÎ]Ê {ÓR°Ê 8 ,ÓÊ ÃÊ >ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ i`ÌiÕÊ >` ÌÕÃÊ«>ÞÊ>ÊÀiÊÊVii`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊQÎ]Ê£Ó]ÊÓ£R°ÊÃÊ`ÃVÕÃÃi`Ê>LÛi]

8 ,{]ÊÃÊÌiÊÃ«iVvVÊÀiVi«ÌÀÊvÀÊ- £É 8 £Ó]Ê>`ÊÌÕÃÊÌÊ>ÞÊLiÊ«V>Ìi` Ê - £É 8 £Ó`ÕVi`Ê iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ Ê ,Ê Q£n]Ê £R°Ê /iÊ «ÃÃLiÊ ÀiÊ vÊ 8 ,ÇÊ ÀiV}Ã}Ê / É 8 ,££Ê >`Ê - £É 8 ,£ÓÊ Ê >}}iiÃÃÊ Ã ìÃVÀLi`Ê>LÛiÊQÎxR° ÃÊ ÃÜÊ Ê />LiÊ £]Ê ÕvvÞÊ >Ì}iÉÀiVi«ÌÀÊ vÀÊ ViiÃÊ , ®Ê V>Ì LiÊ V>ÃÃvi`Ê ÌÊ iÊ vÊ ÌiÊ vÕÀÊ V>ÃÃV>Ê ViiÊ ÀiVi«ÌÀÊ ÃÕLV>ÃÃiÃ°Ê , ] À}>ÞÊìÃVÀLi`ÊÊiÀÞÌÀVÞÌiÃ]ÊL`ÃÊÌiÊ ÕvvÞÊ>Ì}i]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÃiÊ 8 Ê >`Ê

Ê ViiÃ°Ê ,iViÌÞ]Ê , Ê iÝ«ÀiÃÃÊ >ÃÊ LiiÊ ìÌiVÌi`Ê Ê ,Ê ÃÞ Û>Êi`ÌiÕÊQ{ÎR°Ê , Ê>ÃÊ>ÃÊLiiÊ«V>Ìi`ÊÊLÀi>ÃÌÊV>ViÀ>ÃÃV>Ìi`Ê >}}iiÃÃÊQ{{R° ÃÊÌiÊ>}ÃÌ>ÌVÊ*£äÉ 8 £äÊ>`ÊÉ 8 ÊL`ÊÌÊ 8 ,Î]ÊÌÃÊÀiVi« ÌÀÊ>ÞÊLiÊÛÛi`ÊÊViii`>Ìi`Ê>}ÃÌ>ÃÃÊQÎR°

!NGIOGENICANDANGIOSTATICPRO INFLAMMATORYCYTOKINESAND GROWTHFACTORS -iÊÀiiÛ>ÌÊi`>ÌÀÃÊ«V>Ìi`ÊÊ,>ÃÃV>Ìi`Ê>}}iiÃÃÊ>ÀiÊVÕì`ÊÊ />LiÊÓ°Ê-iÊvÊÌiÊÀiÊ«ÀÌ>ÌÊiVÕiÃÊ>ÀiÊ`ÃVÕÃÃi`ÊÊÀiÊìÌ>Ã°


4ABLE 3OMEANGIOGENICMEDIATORANDINHIBITORCHEMOKINES GROWTHFACTORSANDCYTOKINES ININFLAMMATION

'ROWTHFACTORS

-EDIATORS

)NHIBITORS

B&'& A&'&

4'& β

6%'& ('& 0$'& 0$ %#'& %'& )'& ()& ()& 4'& β

#YTOKINES

4.& α

),

),

),

),

),

),

)&. α )&. γ

),

),

),

,)&

' #3& '- #3& /NCOSTATIN#HEMOKINES

), #8#,

0&#8#,

%.! #8#,

)0 #8#,

'ROα #8#,

-)'#8#,

#4!0 )))#8#,

3,###,

3$& #8#, -#0 ##, -0)& ##,

-AYEXERTBOTHANGIOGENICANDANGIOSTATICPROPERTIES

'ROWTHFACTORS 6 ÊÃÊ«ÀL>LÞÊÌiÊÃÌÊÜiÜÊ>}}iVÊv>VÌÀÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ,Ê>`Ê ÌiÀÊÌÞ«iÃÊvÊVÀVÊv>>ÌÊQ{xR°Ê6 Ê«ÀÌiÊ>`Ê, Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi` ÊÌiÊ>ÀÌÀÌVÊÃÞÛÕÊQÎ]Ê{xR°Ê6 Ê>ÃÊ}ÊLiiÊ«V>Ìi`ÊÊi`Ìi>ÊViÊ }À>Ì]Ê«ÀviÀ>Ì]Ê>`ÊViÌ>ÝÃ]Ê>`ÊÌÕÃÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊQ£]ÊÓ]Êx]Ê{ÈR° ÃÊìÃVÀLi`Ê>LÛi]ÊÌiÀiÊ>ÞÊLiÊÌÜÜ>ÞÊÀi>ÌÃ«ÊLiÌÜiiÊÌiÊ>VÌÊvÊ6 Ê


>`Ê*£äÉ 8 £äÊQÓ]ÊÎäR°ÊÃÊÌiÊ,ÊÃÞÛÕÊVÌ>ÃÊviiÃÌÀ>Ìi`Êi`Ìi>]Ê ÌÊ>ÞÊLiÊÀiiÛ>ÌÊÌ>ÌÊ6 Ê>ÃÊ`ÕViÃÊi`Ìi>ÊviiÃÌÀ>ÌÊQ{ÇR°Ê/iÊÀi vÊ Î{³ L`Ê ÃÌiÊ ViÃÊ V>ÀÀÞ}Ê 6 Ê ÀiVi«ÌÀÃÊ ÌiÀi`Ê º>i>}VÞÌiÃ»Ê Ê >}}iiÃÃÊ>`ÊÛ>ÃVÕ}iiÃÃÊÃÊ`ÃVÕÃÃi`Ê>ÌiÀÊQÎ]ÊÎÎR° >ÃVÊÊL®]Ê>V`VÊÊ>®Ê>`Êi«>ÌVÞÌiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®ÉÃV>ÌÌiÀ v>VÌÀÊ>ÀiÊLÕ`ÊÌÊi«>ÀÊ>`Êi«>À>ÊÃÕ«>ÌiÊÊÌiÊÃÞÛ>ÊÌiÀÃÌÌÕ°Ê/iÃi }ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊ>ÀiÊLÃi`ÊLÞÊi«>À>>ÃiÊ>`Ê«>ÃÊ`ÕÀ}ÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ Q£]ÊxR°ÊÊÌiÃiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊÜiÀiÊìÌiVÌi`ÊÊv>i`ÊÃÞÛ>ÊQn]Ê{n]Ê{R° Þ«Ý>ÊÃÊ>Ê«ÀÌ>ÌÊvi>ÌÕÀiÊÜÌÊÌiÊ,ÊÌ°ÊÞ«Ý>ÊÌÃivÊÃÌÕ>ÌiÃÊ ÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊ6 °ÊÊ>``Ì]ÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÃÊ£α Ê>`Ê Óα ®ÊÌ>ÌÊÀi}Õ>ÌiÊ6 Ê}iiÊÌÀ>ÃVÀ«ÌÊ>ÛiÊ>ÃÊLiiÊ«V>Ìi`ÊÊ>}}iiÃÃÊ QÓ]ÊÎ]ÊxR° -iÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊÌ>ÌÊ`ÊÌÊL`ÊÌÊi«>ÀÊ>ÞÊ>ÃÊÃÌÕ>ÌiÊiÛ>ÃVÕ >ÀÃ>ÌÊ ÕìÀÊ v>>ÌÀÞÊ V`ÌÃ°Ê /iÃiÊ VÕìÊ «>ÌiiÌìÀÛi`Ê }ÀÜÌ v>VÌÀÊ* ®]Ê«>ÌiiÌìÀÛi`Êi`Ìi>ÊViÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ* ®É}ÃÌ>Ì]Ê i«ìÀ>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ ®]ÊÃÕiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ®Ê>`ÊÌÀ>ÃvÀ }Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀβ Ê/β ®ÊQ£]ÊxR°Ê}ÊÌiÃiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃ]Ê/β >ÞÊiÝiÀÌ `Ãiì«iìÌÊ ÃÌÕ>ÌÀÞÊ >`Ê LÌÀÞÊ ivviVÌÃÊ Ê >}}iiÃÃÊ QÎ]Ê xR°Ê /iÃiÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃÊ >ÀiÊ >ÃÊ «À`ÕVi`Ê Ê VÀVÊ v>>ÌÀÞÊ ÃÌ>ÌiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ ,Ê QÎ] n]ÊxäR°

#YTOKINES }Ê«Àv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃ]Ê/ α ]Ê£]ÊÈ]Ê£x]Ê£nÊ>`Ê«ÃÃLÞÊ £ÇÊ >ÀiÊ ÛÛi`Ê Ê >}}iiÃÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ Ê ÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊ vÊ ,Ê QÓ]Ê Îqx] x£qx{R°Ê"ÌiÀÊ>}}iVÊVÞÌiÃÊVÕìÊ}À>ÕVÞÌiÊ -®Ê>`Ê}À>ÕVÞÌi VÞÌiÊ -®Ê VÞÃÌÕ>Ì}Ê v>VÌÀÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ VÃÌ>ÌÊ Ê QÓqxR°Ê /iÃiÊVÞÌiÃÊ>ÀiÊ>LÕ`>ÌÞÊ«À`ÕVi`ÊÊÌiÊÃiÀ>Ê>`ÊÃÞÛ>ÊvÊ,Ê«>ÌiÌÃÊQ£]Ê xR°Ê}Ê«Àv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃ]Ê/ α >ÞÊ>VVÕÌÊvÀÊ>ÊÃ}vV>ÌÊ«À ÌÊvÊ>VÀ«>}iìÀÛi`Ê>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊÊ,ÊQxxR°Ê£Ê>ÃÊLiiÊìÃVÀLi`Ê >ÃÊ>Ê«ÌiÌÊ>}}iVÊi`>ÌÀÊÊÌiÊ>ÌÀ}iÊ>ÃÃ>ÞÊQxÓR°Ê£ì«iìÌÊ>} }iiÃÃÊ ÀiµÕÀiÃÊ ÌiÊ «ÀiÃiViÊ vÊ >VÀ«>}iÃÊ >`Ê VÞVÝÞ}i>ÃiÓÊ "8Ó®]Ê >Ã ÌiÊ ÀiÛ>Ê vÊ >VÀ«>}iÃÊ ÀÊ >Ê "8ÓÊ LÌÀÊ Ài`ÕViÃÊ iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ ÌÃÊÃÞÃÌiÊQxÈR°Ê/iÊÀiÊvÊÈÊÊ>}}iiÃÃÊÃÊÃiÜ>ÌÊVÌÀÛiÀÃ>Ê>ÃÊÌÃ VÞÌiÊ >Þ]Ê ÕìÀÊ VÀVÕÃÌ>ViÃ]Ê ÃÌÕ>ÌiÊ ÀÊ LÌÊ iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ QÓ]Ê Î]Ê xR°Ê ,iViÌÞÊ ìÌvi`Ê VÞÌiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ £xÊ >`Ê £nÊ >ÃÊ `ÕViÊ L`Ê ÛiÃ ÃiÊ}ÀÜÌÊQx£qxÎR°ÊÊ>ÊÕ>ÊÃ>ÊViÊÕ}ÊV>ViÀÊìÊ£ÇÊ«ÀÌi`Ê

8 ,Óì«iìÌÊ >}}iiÃÃÊ Qx{R°Ê -Ê >`Ê -Ê iÝiÀÌÊ `]Ê iÃÃÊ «À ÕVi`Ê>}}iVÊ>VÌÛÌiÃÊÊV«>ÀÃÊÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊìÃVÀLi`Ê>LÛiÊQÓ]Ê Î]ÊxR°Ê"VÃÌ>ÌÊÊÃÌÕ>ÌiÃÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì Û> LÊQxÇR°ÊÊÌiÃiÊVÞÌiÃÊ >ÛiÊLiiÊìÌiVÌi`ÊÊÌiÊ,ÊÃÞÛÕÊQÓ]ÊÎ]Êx]Ên]ÊR


"ÌiÀÊ VÞÌiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ α ]Ê γ ]Ê {]Ê £ÓÊ >`Ê iÕ>i>LÌÀÞÊ v>VÌÀÊ ®Ê `ÀiVÌÞÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ LÞÊ LV}Ê ÌiÊ ÃiVÀiÌÊ vÊ >}}iVÊ VÞÌiÃÊ >`Ê ViiÃÊ Q£]Ê {]Ê x]Ê xn]Ê xR°Ê ÃÊ LVÊ LÊ >`Ê 6 ì«iìÌÊ>}}iiÃÃÊQ£]Ê{]ÊxR°Ê{Ê>Ì>}ÃiÃÊÌiÊ>}}iVÊivviVÌÃÊvÊ / α >`Ê£ÊQxnR°Ê£ÓÊLVÃÊ>}}iiÃÃÊLÞÊ`ÕV}ÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊÌi >}ÃÌ>ÌVÊ γ Ê>`Ê*£äÉ 8 £äÊQxR°ÊÊÃÊ>ÃÊ>}ÃÌ>ÌVÊQÈäR°ÊÃÊìÃVÀLi` >LÛi]Ê ÈÊ >ÞÊ iÌiÀÊ ÃÌÕ>ÌiÊ ÀÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ >}}iiÃÃÊ QÓ]Ê Î]Ê xR°Ê Ê vÊ ÌiÃiÊ VÞÌiÃÊ>ÀiÊìÌiVÌ>LiÊÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕÊQÓ]ÊÎ]Êx]ÊÈäR°

2EGULATIONOFINFLAMMATORYANGIOGENESISINTHESYNOVIUM /iÊ ÕÌViÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ >}}iiÃÃÊ >`Ê ÌÕÃÊ iÕVVÞÌiÊ ÀiVÀÕÌiÌÊ ÌÊ ÌiÊÃÞÛÕÊì«i`ÃÊÊÌiÊL>>ViÊLiÌÜiiÊ>}}iVÊi`>ÌÀÃÊ>`Ê>} ÃÌ>ÌVÊv>VÌÀÃ°ÊÊÀi}Õ>ÌÀÞÊiÌÜÀÊVÃÃÌ}ÊvÊÕiÀÕÃÊÌiÀ>VÌÛiÊiV>ÃÃ ÛÛ}Ê v>>ÌÀÞÊ ViiÃ]Ê VÞÌiÃÊ >`Ê ÌiÀÊ i`>ÌÀÃÊ iÝÃÌÃÊ Ê Ìi ,Ê ÃÞÛÕÊ Q£qÈR°Ê ÀÊ iÝ>«i]Ê «Àv>>ÌÀÞÊ VÞÌiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ / α ]Ê ÃÌÕ>ÌiÊ ViiÊ «À`ÕVÌÊ ÌÕÃÊ «iÀ«iÌÕ>Ì}Ê >}}iiÃÃ\Ê / α Ê >`Ê £Ê ÃÌÕ>ÌiÊ ,Ê ÃÞÛ>Ê vLÀL>ÃÌÃÊ ÌÊ «À`ÕViÊ >}}iVÊ ViiÃÊ >`Ê }ÀÜÌ v>VÌÀÃ°Ê *Àv>>ÌÀÞÊ VÞÌiÃÊ V>Ê >ÃÊ Õ«Ài}Õ>ÌiÊ ÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ i` Ìi>]Ê >}}iVÊ >ìÃÊ iVÕiÃÊ Q£]Ê Î]Ê xR°Ê ÌiÀ>VÌÃÊ LiÌÜiiÊ 6 Ê >` ÃÊÀÊ*£äÉ 8 £äÊ>ÛiÊLiiÊìÃVÀLi`Ê>LÛiÊQÓ]ÊÎ]ÊÓ]ÊÎäR°Ê-ÕLiÊ>`ÊVi ÃÕÀv>ViLÕ`Ê>}}iVÊv>VÌÀÃÊ>ÞÊ>ÃÊÌiÀ>VÌÊÜÌÊi>VÊÌiÀ\Ê6 ]ÊÊ«>ÀÌ] >VÌÃÊÛ> Ìi}Àì«iìÌÊ«>ÌÜ>ÞÃÊQÓ]ÊxR°Ê"ÌiÀÊÀi}Õ>ÌÀÞÊiV>ÃÃÊVÕìÊ ÌiÊ L>>ViÊ LiÌÜiiÊ Ã«iVvVÊ >Ì>}ÃÌVÊ «>ÀÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ ,VÌ>}Ê ÛiÀÃÕÃ

,>V}Ê ViiÃ]Ê «Àv>>ÌÀÞ]Ê >}}iVÊ i°}°Ê / α ]Ê £®Ê ÛiÀÃÕÃ >Ìv>>ÌÀÞ]Ê>}ÃÌ>ÌVÊi°}°Ê{]ÊÌiÀviÀÃ®ÊVÞÌiÃÊQÎ]Êx]Ê£Ó]Ê£{]ÊÓäR°Ê ÃÊìÃVÀLi`Ê>LÛi]Ê/β Ê>`ÊÈ]Ê>ÞÊÃÌÕ>ÌiÊÀÊLÌÊ>}}iiÃÃÊì«i` }ÊÊÌiÀÊVViÌÀ>Ì°Ê/ÕÃ]ÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊÌiÃiÊi`>ÌÀÃÊ>ÞÊLiÊ>ÊiÞÊ Ài}Õ>ÌÀÊvÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊQ£]ÊÎ]ÊxR°Ê/iÊÕÃiÊvÊÃÞÌiÌVÊV«Õ`ÃÊVÕ`} `Ãi>Ãi`vÞ}Ê>ÌÀiÕ>ÌVÊ`ÀÕ}ÃÊ , Ã®ÊÌÊLÌÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊÃ >ÃÊ>ÊiÌ`ÊvÊÀi}Õ>Ì]ÊÜVÊÃÊ>ÃÊÀiiÛ>ÌÊvÀÊ>Ì>}}iVÊÌiÀ>«ÞÊQ£]Ê Î]ÊxR°

4HEPOSSIBLEPROGNOSTICVALUEOFANGIOGENESISININFLAMMATORYDISEASES }}iiÃÃÊ ÀiÃi>ÀVÊ >ÞÊ >ÛiÊ «ÀÌ>ÌÊ «À>VÌV>Ê «À}ÃÌVÊ ÀiiÛ>Vi°Ê À iÝ>«i]ÊÌiÊÕLiÀÊvÊiÜÞÊvÀi`ÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÊL«ÃÞÊÃ«iViÃÊ>ÞÊÀiviVÌÊ ÌiÊ «À}ÀiÃÃÊ vÊ ÌiÊ `Ãi>Ãi]Ê Ã>ÀÊ ÌÊ Ì>ÌÊ ìÃVÀLi`Ê Ê >}>ViÃÊ Q£]Ê Ó]Ê xR° -}vV>ÌÞÊ}iÀÊì}ÀiiÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊ>ÛiÊLiiÊìÌiVÌi`ÊÊ,ÊÊV«>ÀÃ ÌÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊÀÊÀ>ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÃÊQÎ]ÊnR°Ê/iÊÃÞÛ>ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÃiÊ


>}}iVÊ i`>ÌÀÃÊ >ÞÊ >ÃÊ iÝiÀÌÊ «À}ÃÌVÊ Û>Õi°Ê ÀÊ iÝ>«i]Ê >ÃÊ ìÃVÀLi`Ê >LÛi]Ê ÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ - £É 8 £ÓÊ Ê }>ÃÊ VÀÀi>Ìi`Ê ÜÌÊ ÌÕÕÀÊ «À }ÀiÃÃÊ QÎÈR°Ê /ÕÃ]Ê ÌiÊ ÃÞÛ>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ ViÀÌ>Ê v>>ÌÀÞÊ ViiÃ >`ÊVÞÌiÃÊ>ÞÊ>ÃÊLiÊVÀÀi>Ìi`ÊÜÌÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊ>`ÊÌiÊ«À}ÀiÃ ÃÊvÊv>>Ì°

)NHIBITIONOFANGIOGENICANDUSEOFANGIOSTATICCHEMOKINESANDCYTOKINES TOCONTROLCHRONICINFLAMMATION !NGIOGENESISINHIBITORS ÃÊìÃVÀLi`Ê>LÛi]ÊÃiÊVÞÌiÃÊ>`ÊViiÃÊVÕ`}Ê{]Ê£Ó]Ê α ]Ê γ ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ,>V}Ê ViiÃÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ Q£]Ê Î]Ê x]Ê £äq£ÓR°Ê>ÞÊvÊÌiÃiÊv>VÌÀÃÊ>ÃÊvÕiViÊÌiÊ«À}ÀiÃÃÊvÊ,Ê>`ÊÌÕÃ]ÊÌiÞ >ÞÊLiÊÕÃivÕÊvÀÊÌiÊ>>}iiÌÊvÊÌÃÊ`Ãi>Ãi° Ê ÕLiÀÊ vÊ >ÌÀiÕ>ÌVÊ >}iÌÃÊ VÕÀÀiÌÞÊ ÕÃi`Ê vÀÊ ÌiÊ ÌÀi>ÌiÌÊ vÊ , >ÛiÊ LiiÊ ÃÜÊ ÌÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ i`Ìi>Ê ViÊ }À>ÌÊ >`Ê >}}iiÃÃ°Ê /iÃiÊ V«Õ`Ã]Ê VÕ`}Ê ìÝ>iÌ>Ãi]Ê }`Ê Ã>ÌÃ]Ê VÀµÕi]Ê ÃÕ«>Ã>>âi]Ê iÌÌÀiÝ>Ìi]Ê >â>Ì«Ài]Ê VÞV«Ã«>ì]Ê ivÕì]Ê Ì>`ì]Ê VÞVi]Ê>Ì/ Ê>}iÌÃÊ>`Ê«ÃÃLÞÊVÞVÃ«ÀiÊ]Ê>VÌ]Ê>ÌÊi>ÃÌÊÊ«>ÀÌ]ÊLÞÊÌi LÌÊvÊ>}}iVÊViiÊ>`ÊVÞÌiÊ«À`ÕVÌÊQ£]Ê{]Êx]Ên]Ê£ÓR°ÊÀ iÝ>«i]ÊVÀÌVÃÌiÀ`ÃÊÃÕ««ÀiÃÃÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊnÉ 8 nÊLÞÊÃÞÛ>ÊViÃÊ QÈ£]ÊÈÓR°Ê-Õ«>«ÞÀì]Ê>ÊVÃÌÌÕiÌÊvÊÃÕ«>Ã>>âi]ÊLÌi`ÊVÞÌiÃÌÕ >Ìi`Ê i`Ìi>Ê ViÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ nÉ 8 nÊ QÈÎR°Ê Ì/ α Ê V>Ê >ÌL`ÞÊ LV>ìÊ Ài`ÕVi`Ê ÃÞÛ>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ nÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ Ê ,Ê «>ÌiÌÃÊQÈ{R° -iÊ>ÌLÌVÃÊ>`ÊÌiÀÊìÀÛ>ÌÛiÃÊ>ÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊ>}}iiÃÃÊÛ>ÊÌiÊL ÌÊvÊ6 °Ê«>ÀÌÊvÀÊVÞViÊiÌi`Ê>LÛi]Ê/ *{Çä]Ê>Ê>}ÃÌ>ÌV >>}ÕiÊ vÊ vÕ>}]Ê >Ê >ÌÕÀ>ÞÊ VVÕÀÀ}Ê «À`ÕVÌÊ vÊ Ã«iÀ}ÕÃÊ vÕ}>ÌÕÃ] ìVÀi>ÃiÃÊÃiÀÕÊiÛiÃÊvÊ6 Ê>`ÊLÌÃÊ>}}iiÃÃÊQ£]Ê{]ÊxR°

!NGIOGENESISTARGETING ÃÊ `ÃVÕÃÃi`Ê >LÛi]Ê VÕÀÀiÌÞÊ ÕÃi`Ê >ÌÀiÕ>ÌVÊ >}iÌÃÊ VÕ`}Ê V>ÃÃV> , ÃÊ >`Ê >Ì/ Ê L}V>Ã]Ê >}Ê ÌiÀÊ >Ìv>>ÌÀÞÊ ivviVÌÃ]Ê >ÃÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃ°ÊÀÊiÝ>«i]ÊvÝ>LÊÌÀi>ÌiÌÊÀi`ÕVi`ÊÃÞÛ>Ê 6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊQx]ÊÈ{R°Ê"ÌiÀÊ>}}iVÊVÞÌiÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊ£Ê >`ÊÈÊ>ÛiÊ>ÃÊLiiÊÌ>À}iÌi`ÊÊL}V>ÊÌiÀ>«ÞÊQn]ÊÈx]ÊÈÈR° ÕÌÕÀiÊ>Ì>}}iVÊÌiÀ>«Þ]ÊÜVÊ>ÃÊVÌÀÃÊÃÞÛ>Êv>>ÌÊÊ ,]Ê>ÞÊ>ÃÊÌ>À}iÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃ]ÊViiÃÊ>`ÊVÞÌiÃÊìÃVÀLi`Ê>LÛi°Ê


/iÀiÊ >ÛiÊ LiiÊ >ÌÌi«ÌÃÊ ÌÊ Ì>À}iÌÊ 6 °Ê Ê ÕLiÀÊ vÊ ÃÞÌiÌVÊ 6 Ê >` 6 ÊÀiVi«ÌÀÊLÌÀÃ]Ê>`Ê>Ì6 Ê>ÌLìÃÊ>ÀiÊÕìÀÊìÛi«iÌÊQÈÈ] ÈÇR°ÊÊÃÕLiÊ6 ÊÀiVi«ÌÀÊ£ÊViÀVÊ«ÀÌiÊ`Ãiì«iìÌÞÊLÌi`ÊÌiÊ «ÀviÀ>ÌÊ vÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ Ã>Ìi`Ê vÀÊ >ÀÌÀÌVÊ ÃÞÛ>Ê ÌÃÃÕiÃÊ QÈÇR°Ê Õ>Ãi`Ê>ÌL`ÞÊÌÊ6 ÊÃÕ««ÀiÃÃi`ÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊQÈÇR°Ê}Ê>} ÃÌ>ÌVÊ ViiÃ]Ê *{É 8 {Ê >ÃÊ LiiÊ ÌÀi`Ê Ê >>Ê ìÃÊ vÊ >ÀÌÀÌÃÊ Q{]Ê xR°Ê L>ÌÊvÊÉ 8 ÊViiÊ}iiÊÌiÀ>«ÞÊÜÌÊVÞÌÌÝVÊ>}iÌÃ «ÀÛi`ÊÌiÊÌiÀ>«iÕÌVÊivvV>VÞÊvÊÌiÊ>ÌÌiÀÊ`ÀÕ}ÊÊV>ViÀÊQÈnR°Ê V>ìÊvÊ ÌiÊ>}}iVÊViiÊÀiVi«ÌÀÊ 8 ,ÓÊLÌi`ÊÌÕÕÀ`ÕVi`Ê>}}i iÃÃÊQÈR°ÊÊ}iiÀ>]ÊÃÌÊ>}ÃÌ>ÌVÊ>}iÌÃÊ>ÞÊ>ÛiÊÌiÀ>«iÕÌVÊÀiiÛ>ViÊvÀÊ >ÀÌÀÌÃ>ÃÃV>Ìi`Ê>}}iiÃÃÊ>`Ê>ÞÊ>ÀiÊ>Ài>`ÞÊÊ«ÀiVV>ÊÌiÀ>«iÕÌVÊ ÌÀ>Ã° ÌÊÃÊiÞ]ÊÌ>ÌÊÕÌ«ÌiÌÊÀ>ÌiÀÊÌ>ÊÃ«iVvVÊÕÌiÀ>«ÞÊ>ÞÊLiÊÕÃivÕ vÀÊÌiÊÌiÀ>«ÞÊvÊ,°ÊÀÊiÝ>«i]Ê , ÊÌÀi>ÌiÌ]Ê>`Ê>Ì/ α Ì>À}iÌ}Ê >ÃÊ ÃiÛiÀ>Ê LiivV>Ê ivviVÌÃÊ Ê ,]Ê VÕ`}Ê ÃÕ««ÀiÃÃ}Ê v>>ÌÀÞÊ VÞÌiÊ >`Ê ViiÊ «À`ÕVÌÊ >`Ê >Ì>}}iiÃÃÊ QÎ]Ê £ä]Ê £ÓR°Ê /ÕÃ]Ê ÌiÊ ÀiÊ vÊ v>>ÌÀÞÊViiÃÊ>`ÊVÞÌiÃÊÊ>}}iiÃÃÊÊ,ÊÃÊÛiÀ>««}Ê>` >ÞÊLiÊÕÃivÕÊvÀÊvÕÌÕÀiÊÌ>À}iÌ}°

#ONCLUSIONS 7iÊ >ÛiÊ `ÃVÕÃÃi`Ê ÌiÊ «ÕÌ>ÌÛiÊ ÀiÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ ViiÃ]Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÃ >`ÊVÞÌiÃÊÊv>>Ì>ÃÃV>Ìi`Ê>}}iiÃÃ°ÊÊÕLiÀÊvÊ 8 ÊVi iÃ]Ê>ÞLiÊÌiÀÊViiÃÊ>`Ê«Àv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃÊ>ÀiÊÛÛi`ÊÊÌiÊ >}}iV]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊv>>ÌÀÞÊiÛiÌÃÊÕìÀÞ}ÊÌiÊ«>Ì}iiÃÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃ° Ê>``Ì]Êv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊÀiÃi>ÀVÊ>ÃÊ«ÀÌ>ÌÊVV>Ê«V>ÌÃ°Ê /iÊ >ÃÃiÃÃiÌÊ vÊ ÃÞÛ>Ê Û>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ >`Ê ÌiÊ ÃÞÛ>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ ÃiÊ >}}iVÊv>VÌÀÃÊ>ÞÊ>ÛiÊ«À}ÃÌVÊÀiÊvÀÊÌiÊ«À}ÀiÃÃÊvÊ,]Ê>ÃÊÜiÊ>Ã ÌiÀÊ VÀVÊ v>>ÌÀÞÊ `Ãi>ÃiÃ°Ê ÀiÛiÀ]Ê >Ì>}}iiÃÃÊ Ì>À}iÌ}Ê ÕÃ} ViiÊÀÊVÞÌiÊLÌÀÃÊ>ÞÊVÌÀÊÃÞÛ>Êv>>ÌÊ>`ÊÌÕÃÊÜ LiivÌÊÕÀÊ«>ÌiÌÃ°

!CKNOWLEDGEMENTS /ÃÊÜÀÊÜ>ÃÊÃÕ««ÀÌi`ÊLÞÊ Ê}À>ÌÃÊ,ä{nÓÈÇÊ>`Ê{änÇÊ° °°®]ÊÌiÊ 7>Ê °Ê,LÃ]Ê° °Ê>`ÊÀiìÀVÊ°°ÊÕiÌÜiÊ `Üi`Ê*ÀviÃÃÀÃ« ° °°®]ÊÕ`ÃÊvÀÊÌiÊ6iÌiÀ>Ã½Ê`ÃÌÀ>ÌÊ° °°®ÆÊ>`Ê}À>ÌÊ°Ê/ä{nx{£Ê vÀÊÌiÊ >Ì>Ê-ViÌvVÊ,iÃi>ÀVÊÕ`Ê"/®ÊÌÃÊvÀÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {£\Êx£qÈÓ -âi>iVâÊ ÃVÕ>ÀÊ i`ÌiÕÊ >`Ê ÕiÊ ÀiÃ«ÃiÃ\Ê «V> ÌÃÊvÀÊv>>ÌÊ>`Ê>}}iiÃÃ°Ê,iÕÊ ÃÊ Ê ÀÌÊ Îä\ÊÇq££{ -âi>iVâÊ`Ê>}}iiÃÃ°Ê ÕÀÀÊ"«Ê,iÕ>Ì £Î\Ê ÓäÓqÓän ÕiÀL>VÊ7]ÊÕiÀL>VÊ,Ê£{®Ê}}iiÃÃÊLÌ\ÊÊÀiÛiÜ°Ê*>À>VÊ/iÀ ÈÎ\Ê ÓÈxqÎ££ -âi>iVâÊ Ã«>ÀÊ ]Ê VÊ Ê Óääx®Ê }}iiÃÃÊ Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÌÊ ÃV £ä\Ê£ÇÎq£ÇxÎ ,Õ`«Ê ]Ê7`ÃÊÊÓääx®Ê iiÊiÝ«ÀiÃÃÊ>`ÊÀi}Õ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊ ÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê ÕÀÀÊ*>ÀÊ iÃ ££\ÊÈ£ÎqÈÎ£ vÊ ]ÊÕÀÀ>`ÃÊÊÓää{®ÊìÃÊiV>ÃÃÊÀi}Õ>Ì}ÊÌiÊ}À>ÌÊvÊ VÞÌiÃ°Ê >ÌÊ,iÛÊÕ {\Ê{ÎÓq{{{ -âi>iVâÊÌ`Ê>ÀÌÀÌÃ\Ê*ÌiÌ>Ê Ì>À}iÌÃÊvÀÊ«>À>V}V>ÊÌiÀÛiÌ°Ê ÀÕ}ÃÊ}}} £Ó\ÊÎÇÇqÎä VÊ ]Ê*ÛiÀÊ*]ÊiLÛVÊ-Ê£nÈ®Ê-ÌÕ>ÌÊvÊiÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊLÞÊÕ>Ê ÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊ>VÀ«>}iÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ Ó\Ê{Ç£q{Ç 7>ÃÊ Ê£®Ê}}iiÃÃÊ>`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê,iÕ>Ì}ÞÊ"ÝvÀ`® În\Ê£äÎq££Ó *>i}Ê ]Ê >Û>Ê ,Ê £n®Ê }}iiÃÃÊ Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ\Ê «V>ÌÃÊ vÀÊ vÕÌÕÀiÊÌiÀ>«iÕÌVÊÃÌÀ>Ìi}iÃ°Ê-«À}iÀÊ-iÊÕ«>Ì Óä\ÊÇÎq{ -âi>iVâÊ`ÊViiÊÀiVi«ÌÀÃÊÊÀiÕ> Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê-iÊÕ Î\Ê£qÇ />ÕLÊ Ê£È®Ê ÊViiÃÊqÊÊÛiÀÛiÜ°Ê\Ê ÊV]Ê,Ê-ÌÀiÌiÀÊi`Ã®\Ê i iÃÊÊ Ãi>Ãi°Ê,Ê>ìÃÊ «>Þ]ÊÕÃÌ]ÊÓÇqx{ 7>âÊ]ÊÕiÊ-]Ê-ÌÀiÌiÀÊ,Ê£È®Ê 8 ÊViiÃÊqÊÊÛiÀÛiÜ°Ê\Ê ÊV]Ê ,Ê-ÌÀiÌiÀÊi`Ã®\Ê iiÃÊÊ Ãi>Ãi°Ê,Ê>ìÃÊ «>Þ]ÊÕÃÌ]Ê£qÓx Êi`Ìi>ÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ

,ÓÊ>`ÊÀiÃ«`ÊÌÊ *£\Ê ÀiVÌÊÀiÊvÊ *£ÊÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊÌÕÀÊ«À}ÀiÃÃ°Ê ` ` È\ÊÎ{q{ä -Ì>>ÌÛVÊ -]Ê ii«Ê ,]Ê ÃÌ>ÀV>-ÌÛVÊ ]Ê ìÛVÊ 6Ê ÓääÈ®°Ê

ÓÊ Ài}Õ>ÌiÃÊ >}}iiÃÃÊ Û> >VÌÛ>ÌÊ vÊ ÌÃ£Ê ÌÀ>ÃVÀ«ÌÊ v>VÌÀ°Ê Ê Õ £ÇÇ\Ê ÓÈx£qÓÈÈ£ >â>Ê]Ê >VÊ ]Ê>À`>Ê]Ê7>}Ê7]Ê-Ê]Ê,ÃÃÊ ]ÊÀi>ÛiÃÊ ,]ÊÊ/Ê£Ç®ÊÊiÜÊV>ÃÃÊvÊiLÀ>iÊLÕ`ÊViiÊÜÌÊ>Ê8Î ÊÌv°Ê >ÌÕÀi Înx\ÊÈ{äqÈ{{ ,ÕÌÊ ]Ê 6Ê 6]Ê >iÃÊ Ê ]Ê VÊ Ê Óää£®Ê À>VÌ>i]Ê >Ê ÛiÊ ViiÊ ÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {{\Ê£xÈnq £xn£ 6Ê 6]Ê 7`ÃÊ ]Ê Ê ]Ê ÀÃÊ ]Ê >ÀÜÊ ]Ê VÊ Ê Óää£®Ê À>V Ì>i\Ê Ê ÛiÊ >}}iVÊ ViiÊ Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê Ê Ê *>Ì £x\Ê £xÓ£q£xÓÈ

>ÃÌÀÊ 7]Ê`ÀiÜÃÊ* ]Ê-Ü>ÀÌâÊ, ]Ê }>Ê ]Ê>ÀÊ *Ê£Î®°Ê/iÊÀ}]ÊÛ>À iÌÞ]Ê `ÃÌÀLÕÌ]Ê >`ÊL}VÊ v>ÌiÊ vÊ ViVÌÛiÊÌÃÃÕiÊ>VÌÛ>Ì}Ê«i«ÌìÊÃvÀÃ\Ê

>À>VÌiÀÃÌVÃÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>ÌV]ÊÀi>]Ê>`Ê>ÀÌiÀ>Ê`Ãi>Ãi°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ ÎÈ\Ê££{Óq££xÎ

>ÕÌÊ]ÊÕÊ]Ê/>}Ê/]Ê ÀÃÊ* ]ÊLÀ>Ê-]Ê>À«>ÌÊ-ÊÓääÈ®°ÊÀÜÌÀi}Õ>Ìi`Ê V}iiÊÃÊ«ÛÌ>ÊÊÌÀL`ÕVi`Ê>}}iiÃÃ°Ê >ViÀÊ,iÃ ÈÈ\Ê{£Óxq{£ÎÓ 7>}Ê ]Ê7>}Ê]Ê ÀÜÊ]Ê >ÕÊ/]Ê }Ê7]Ê-Ê+]Ê,V`Ê]Ê-ÌÀiÌiÀÊ,]Ê iÞÊ -]Ê Õ ÃÊ, ÊÓääÈ®Ê 8 £Ê`ÕVi`ÊLÞÊ«ÀÃÌ>}>`Ê ÓÊ«ÀÌiÃÊ>}}iiÃÃÊÊ VÀiVÌ>ÊV>ViÀ°ÊÊ Ý«Êi` ` ÓäÎ\Ê{£qx£ Õ`>ÞÊ]Ê>ÃÛ>ÊÊ-]Ê ÀÃViÊ ÊÓääÈ®°Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê }ÀÜÌÊv>VÌÀ`ÕVi`ÊÃ}>}Ê«>ÌÜ>ÞÃÊÊi`Ìi>ÊViÃÊÌ>ÌÊi`>ÌiÊÛiÀiÝ«ÀiÃ ÃÊvÊÌiÊViiÊ }>>`ÕVLiÊ«ÀÌiÊvÊ£äÊ >ÊÊÛÌÀ >`ÊÊÛÛ°ÊÊ Õ £ÇÈ\ÊÎänqÎ£äÇ `>ÀÊ,]Ê9>ÌiÃÊ

]Ê7iÃÊÊÓääÈ®Ê*£äÊLVÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ `ÕVi`Êi`Ìi>ÊViÊÌÌÞÊ>`ÊÌÕLiÊvÀ>ÌÊÛ> LÌÊvÊV>«>°Ê ÀVÊ,iÃ n\ÊÈ£ÇqÈÓx *>LÃÊ]Ê->Ì>}Ê ]Ê>`Ê]Ê/ÀÀiÃÊ ]Ê ÀiiÀÊ]Ê >VÊ]Ê>ÀV>>â>ÀÊÊ ÓääÎ®Ê -ÞÛVÞÌiìÀÛi`Ê 8 £ÓÊ ÃÊ `Ã«>Þi`Ê Ê i`ÌiÕÊ >`Ê `ÕViÃÊ >} }iiÃÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊÕ £Çä\ÊÓ£{ÇqÓ£xÓ ->Vi`Ê,]Ê7>ÃÃiÀ>Ê]Ê9Õ}Ê]ÊÀÊ ]ÊÜ>À`Ê"]ÊÛiÀÊ,]Êi>Ê ]ÊÕÀ«ÞÊ7]Ê"««iiÊÊ£®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ>`ÊL>ÃVÊ vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ `ÕViÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ 8 ,{Ê Ê Õ>Ê i`Ìi>Ê ViÃ\Ê Ê


ÎÎÊ

Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ

ÎnÊ

ÎÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ

ÛÛÊ iÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊ `ÕVi`Ê LÞÊ ÃÌÀ>ìÀÛi`Ê v>VÌÀ£>«>°Ê Ê Ê *>Ì £x{\Ê ££Óxq££Îx *iViÛÊ]Ê >ÞiÀÊ]Ê*iÀiÀ>Ê ]ÊÊ]Ê"âÊ ]ÊVÊ ]Ê 7ÌÌiÊ]ÊÀiÊ]Ê,>vÊ-ÊÓäää®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊ6 ,ÓÊ>`Ê £ÎÎÊLÞÊVÀVÕ>Ì}Ê Õ>Ê Î{³®ÊViÃÊìÌviÃÊ>Ê««Õ>ÌÊvÊvÕVÌ>Êi`Ìi>Ê«ÀiVÕÀÃÀÃ°Ê ` x\ÊxÓqxn Ê ]Ê -`Ê ]Ê ««Ê ]Ê *iÌÌÊ ]Ê -iÛÊ -6]Ê 9Õ}Ê ]Ê «iÀÊ /]Ê ,>vvÊ -Ê ÓääÈ®Ê ÞÌii`>Ìi`Ê ì«ÞiÌÊ vÊ - £Ê `ÕViÃÊ ÀiÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊ ÌÀÕ}Ê ` ÀiVÀÕÌiÌÊvÊ 8 ,{³Êi>}VÞÌiÃ° >ÌÊi`Ê£Ó\ÊxxÇqxÈÇ ÕÀÃÊ]Ê-ÕiÀÃÊ ]Ê7>}Ê9]Êi>Ê]Ê>ÊÀ`Ê ]Ê-V>Ê/ÊÓääÈ®ÊÊÛiÊViiÊÀiVi«ÌÀÊvÀÊ- £Ê>`Ê/ ÊÛÛi`Ê ViÊÃÕÀÛÛ>]ÊViÊ>ìÃÊ>`ÊÌÕÀÊìÛi«iÌ° Ê Ý«Êi` ` ÓäÎ\ÊÓÓä£qÓÓ£Î

>>ÌââÊ ]Ê>ìÀ>Ê ]Ê*Ê ]Êi>ÌÊ]Ê>ÀÀ>ÃÊ ]Ê-Û>Ê]Ê ÀVÊ ]Ê >À`Ê]Ê ->>}}ÊÊÓääÈ®Ê*À}ÃÌVÊÛ>ÕiÊvÊ 8 £ÓÊiÝ«ÀiÃÃÊÊ{äÊÜ}À>ìÊ}ì `À}>ÃÊ>`Ê}>ÃÌÀVÞÌ>Ã° >ViÀÊ Ê/iÀÊx\ÊnÓÇqnÎÓ ÕÊ/]Ê9iÌÃÕÊ9]Ê">ÀÕÊ]Ê/>Ê]ÊÕiÊ]Ê>Ãi}>Ü>Ê]ÊÕÜ>Ê]Ê-ÕiÃ ÊÓääÈ®Ê i`Ìi>ÊiÃiVÞ>ÊViìÀÛi`Ê *£ÊÃÊÀiµÕÀi`ÊvÀÊÓÊi` >Ìi`ÊÌiÀ>«iÕÌVÊiÛ>ÃVÕ>Àâ>Ì° ÀÌiÀÃViÀÊ/ÀLÊ6>ÃVÊ ÊÓÈ\ÊÓ{nÎqÓ{n 6V>ÀÊ *]Ê Ì9>>Ê -]Ê iÊ ]Ê ÕiiÀÊ ]Ê ÕÝÊ Ê Óäää®Ê ÌÌÕÀ ivviVÌÃÊ vÊ ÌiÊ ÕÃiÊ ViiÊ È iÉ- Ê ÌÀÕ}Ê >}ÃÌ>ÌVÊ >`Ê Õ}V> iV>ÃÃ° ÊÕ £Èx\Ê£ÓqÓäää -Ê ]Ê Ü>}Ê ]Ê ÜÊ -]Ê Ê Ê ÓääÈ®Ê Õ>Ê

Ê ViiÊ

ÓÎÊ i>ViÃ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ >ÌÀÝÊ iÌ>«ÀÌi>ÃiÓÊ >`Ê Û>ÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê ViÃ° ViÊ «ÞÃÊ,iÃÊ ÕÊÎ{ä\Ê{nqxä{ iÃÊ*]Ê>ÃiÊ ]Ê >ÀÊÊÓääÎ®Ê iVÀi>Ãi`Ê>ÌiÀÃViÀÃÃÊÊ 8Î ,£ÊÉÊVi ÀiÛi>ÃÊ>ÊÀiÊvÀÊvÀ>VÌ>iÊÊ>ÌiÀ}iiÃÃ° Ê ÊÛiÃÌÌ £££\ÊÎÎÎqÎ{ä V iÀÌÌÊ ]Ê }Ê ]Ê 9>}Ê +Ê ÓääÎ®Ê iiÊ ÀiVi«ÌÀÊ ÕÌ>ÌÊ 8Î ,£ ÓnäÊ>ÃÊ«>Ài`Ê>ìÃÛiÊvÕVÌÊ>`ÊVÀÀi>ÌiÃÊÜÌÊ«ÀÌiVÌÊvÀÊV>À`Û>ÃVÕ >ÀÊ`Ãi>ÃiÊÊÕ>Ã° Ê ÊÛiÃÌÌ £££\Ê£Ó{£q£Óxä ÀâÊ ,]Ê >ââiÌÌÊ ]Ê >ÌÌÊ Ê Óäää®Ê Õ>Ê V`ÀVÞÌiÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÕVÌ>Ê Vi iÊÀiVi«ÌÀÃÊ>`ÊÀii>ÃiÊ>ÌÀÝì}À>`}ÊiâÞiÃÊÊÀiÃ«ÃiÊÌÊ 8 Ê>`Ê

ViiÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{Î\Ê£ÇÎ{q£Ç{£ *>ÌÌiÀÃÊ ]Ê -``>Ê ]Ê >LiÀ>Ê Ê ÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃÃÊ vÊ ÌiÊ ÕvvÞÊ >Ì}iÉ ÀiVi«ÌÀÊvÀÊViiÃÊ , ®ÊLÞÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛ>Êi`ÌiÕ° Ê*>Ì £Ç\Ê £änq££È 7>}Ê]Ê"ÕÊÃÌÊV>ViÀÊViÃÊ>ÌÌiÕ>ÌiÃÊ}ÀÜÌ >`ÊiÌ>ÃÌ>ÃÃÊ«ÌiÌ>°Ê"V}iiÊÓx\ÊÇÓä£qÇÓ££ >Û>Ê,]Ê"ÃiÊ ]Ê-«iViÀÀiiÊ]Ê9iÊ/]Ê9iÊ/]Ê iÀÃiÊ ]Ê>V>Ê,7]Ê-i}iÀ ,]Ê ÛÀ>Ê]Ê ÀÜÊÊ£{®Ê6>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊv>VÌÀÉi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>V ÌÀÊ6*É6 ®\ÊVVÕÕ>ÌÊ>`ÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÕ>ÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÃÊ>`ÊÀiÕ> Ì`ÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕi° Ê Ý«Êi` ` £nä\ÊÎ{£qÎ{È


{ÈÊ VÊ ]Ê>ÀÜÊ]Ê>iÃÊ]ÊiÌÊ *]Ê1iÀÊ ]Ê7}Ê7]Ê*«iÊ,]ÊiÀ À>À>Ê Ê £{®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀ°Ê Ê VÞÌiÊ `Õ>Ì}Ê i`Ìi>Ê vÕVÌÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊÕ £xÓ\Ê{£{q{£xÈ {ÇÊ ÃÃiÀÊ -]Ê 7LÕÀ}Ê ]Ê 7LÕÀ}Ê ]Ê ÀiiÀÊ ]Ê ÕÀâV>>Ê /]Ê ,Ã>ÕÊ 7£n®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ `ÕViÃÊ i`Ìi>Ê viiÃÌÀ>ÌÃÊ Ê ÛÌÀ°Ê Ê iÊ £{ä\Ê {Çqx {nÊ +ÕÊ}Ê8 ]Ê>`Ê*]Ê`ÀiÃiÛVÊ]Ê*>VÊ-,]Ê>ÀÌÊ

]Ê,ÃiL>ÕÊ/Ê£x®Ê

Ý«ÀiÃÃÊvÊL>ÃVÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊvÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ >Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`Êì}iiÀ>ÌÛiÊÌÊ`Ãi>Ãi°Ê>LÊÛiÃÌÌ ÇÎ\ÊÎÎqÎ{È {Ê ``>À`Ê ]ÊÀÃÃ>Ê-]Ê7>ÃÊ76]Ê7iiÀÊ ]ÊÀÃÃÊ]Ê `ÃÛ}ÊÊ£Ó®Ê ,i}Õ>ÌÊvÊÃÞÛ>ÊViÊ}ÀÜÌ\Ê iÝ«ÀiÃÃÊvÊÌÀ>ÃvÀ}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊβ >`Ê L>ÃVÊ vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ LÞÊ VÕÌÕÀi`Ê ÃÞÛ>Ê ViÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ Îx\Ê £ÓÈq £ÎäÎ xäÊ -âi>iVâ]ÊiÃÊ]Ê>ÀÜÊ]Ê->Ê,]Ê}Ê/7]ÊÕÊ,]ÊÊ-7]Ê,>Þ>Ê]Ê VÊ Ê £x®Ê VÀi>Ãi`Ê ÃÞÛ>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ ÌÀ>ÃvÀ}Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ /® β ÀiVi«ÌÀÊ i`}Ê >`Ê /β £Ê Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ\Ê *ÃÃLiÊ ÌiÀ>VÌÃÊ Ê ÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊvÊÌiÊ`Ãi>Ãi°Ê ÊÕÊÕ«>Ì ÇÈ\Ê£nÇq£{ x£Ê *>ÀÊ

]ÊÀiÊ ]ÊÊÊ]Ê ÀÃÊ]Ê>ÀÜÊ]ÊVÊ ÊÓää£®Ê ÛìViÊ vÊ£nÊ>ÃÊ>ÊÛiÊ>}}iVÊi`>ÌÀ°ÊÊÕÊ£ÈÇ\Ê£È{{q£ÈxÎ xÓÊ 6ÀÛÊ ]Ê-ÕÛ>Ê -]ÊÀiÊ9]Ê >}>Ê ]Ê i>ÀÀVÊ ]ÊÜ>ÕVÊ9]Ê >ÀiÊ ]Ê «ÌiÊ , Ê ÓääÎ®Ê £Ê ÃÊ ÀiµÕÀi`Ê vÀÊ ÌÕÀÊ Û>ÃÛiiÃÃÊ >`Ê >}}iiÃÃ°Ê *ÀVÊ >ÌÊ V>`Ê-VÊ1- £ää\ÊÓÈ{xqÓÈxä xÎÊ }Ê ]Ê >i}>iÊ ]Ê -}>`>ÀÊ ]Ê ,i>>Ê ]Ê /Ã>ÌÊ Ê £Ç®Ê ÌiÀiÕ£xÊ «ÀÌiÃÊ>}}iiÃÃÊÊÛÛ°Ê ViÊ «ÞÃÊ,iÃÊ Õ ÓÎÎ\ÊÓÎ£qÓÎÇ x{Ê Õ>Ã>Ê]Ê7>Ì>>LiÊ]Ê-ÕâÕÊ/]Ê/>>>ÃÊ]Ê >>ÕÀ>Ê]ÊÌÊ]ÊÌâiÊ/]Ê ->Ã>ÊÊÓääx®Ê£ÇÊi>ViÃÊÌiÊiÌÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊ>`ÊÊÛÛ }ÀÜÌÊvÊÕ>Ê Ã>ÊViÊÕ}ÊV>ViÀÊÊ- ÊViÊÌÀÕ}Ê«ÀÌ}Ê 8 ,Óì«iìÌÊ>} }iiÃÃ°ÊÊÕ £Çx\ÊÈ£ÇÇqÈ£n xxÊ iLÛVÊ -]Ê *ÛiÀÊ *]Ê -i«>À`Ê ]Ê 7Ãi>Ê ]Ê -ÛiÞÊ 6]Ê ÕÃiÀÊ Ê £nÇ®Ê >VÀ«>}i`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊÃÊi`>Ìi`ÊLÞÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀα °Ê >ÌÕÀi ÎÓ\Ê ÈÎäqÈÎÓ xÈÊ >>Ê-]ÊÕÜ>Ê/]Ê1i`>Ê-]ÊÕÀ>Ê9 ]Ê->Ê9]Ê ÕÜ>Ê/]Ê-ÌÀiÌiÀÊ,]ÊÃL>ÃÊ/]Ê ÕÜ>Ê]Ê"ÊÊÓääx®ÊvÌÀ>ÌÊvÊ "8ÓiÝ«ÀiÃÃ}Ê>VÀ«>}iÃÊÃÊ>Ê«ÀiÀiµ ÕÃÌiÊ vÀÊ £Ê LiÌ>`ÕVi`Ê iÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊ >`Ê ÌÕÀÊ }ÀÜÌ°Ê Ê Ê ÛiÃÌÌ ££x\Ê ÓÇqÓ£ xÇÊ 7i>ÌÊ -]Ê >ÀÃiÊ ]Ê iÊ/]Ê iÊ]ÊÌ>ÀÊ-]Ê>`Ê7*Ê£Ç®Ê"VÃÌ>ÌÊ Ê`ÕViÃÊL>ÃVÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊiÝ«ÀiÃÃÊÊi`Ìi>ÊViÃÊ>`Ê«ÀÌiÃÊ i`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>Ì]Ê}À>ÌÊ>`ÊÃ«ìÊÀ«}Þ°ÊÊ iÊ-V ££ä\ÊnÇ£q nÇ xnÊ VÊ ]Ê}Ê/7]Ê6«iÀÌÊ"6]Ê>À>Ê]Ê ÕVÊ *Ê£È®°ÊÌiÀiÕ{ÊÃÊ>Ê LÌÀÊvÊ>}}iiÃÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ Î\Ê-Îä{


xÊ 6iÃÌÊ

]ÊiÞÊ ]Ê"½,iÞÊ-]Ê/ÀÕÌÌÊ]Ê ½>ÌÊ,]Ê>ÊÊ£x®ÊL ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÛÛ LÞÊÌiÀiÕÊ£Ó°ÊÊ >ÌÊ >ViÀÊÃÌÌ nÇ\Êxn£qxnÈ ÈäÊ 7>À}Ê*]Ê >ÀÀÊ]Ê>`>Ê ]Ê ÕÀÃÊ]ÊiÌV>vÊ Ê£Î®ÊVÀi>Ãi`ÊiÛiÃÊvÊ iÕi>ÊLÌÀÞÊv>VÌÀÊÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÊvÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`Ê ÌiÀÊv>>ÌÀÞÊ>ÀÌÀÌìÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ ÎÈ\Ê££q£x È£Ê iÌÃViÀÊ*]Ê iÜ>`Ê ]Ê >}}Ê]Ê-iÌâÊÊ£{®ÊVÞÌiÊVi>ÌÌÀ>VÌ>ÌÊ«ÀÌiÊ £Ê>`ÊÌiÀiÕÊnÊ«À`ÕVÌÊLÞÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛVÞÌiÃ\Ê vviVÌÃÊvÊ>ÌÀiÕ>ÌVÊ `ÀÕ}Ã°Ê ÞÌi È\Ê£ÈÓq£Çä ÈÓÊ -iÌâÊ]Ê iÜ>`Ê ]ÊiÀLiÀÊ ]Ê >}}ÊÊ££®Ê >Vi`Ê«À`ÕVÌÊvÊiÕÌÀ« >VÌÛ>Ì}Ê«i«Ìì£ÉÌiÀiÕnÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ nÇ\Ê{ÈÎq{È ÈÎÊ 6Ê 6]Ê >ÀÜÊ ]Ê 7`ÃÊ ]Ê >«LiÊ *]Ê Ê ]Ê /ÕÀ>Ê ]Ê VÊ Ê £®Ê /Ài>ÌiÌÊ ÜÌÊ ÃÕv>Ã>>âiÊ ÀÊ ÃÕv>«ÞÀì]Ê LÕÌÊ ÌÊ x>Ã>VÞVVÊ >V`]Ê LÌÃÊ L>ÃVÊ vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀ`ÕVi`Ê i`Ìi>Ê ViÊ ViÌ>ÝÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ {Ó\Ê£ÓÇq£Îx È{Ê />ÞÀÊ* ]Ê*iÌiÀÃÊ]Ê*>i}Ê ]Ê >«>Ê*/]Ê ÌÌÊ]ÊV ÃiÞÊ,]Êi`>Ê ]Ê>Ê, ÊÓäää®Ê,i`ÕVÌÊvÊViiÊiÛiÃÊ>`ÊiÕVÞÌiÊÌÀ>vvVÊÌÊÌÃÊLÞÊ ÌÕÀÊ iVÀÃÃÊ v>VÌÀÊ >«>Ê LV>ìÊ Ê «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ {Î\ÊÎnq{Ç ÈxÊ ÝÊ]Ê Ê ]Ê ÃÌÀ>`>Ê]Ê>Õv>Ê-]Ê-VÕÞÊ-]Ê,>ÌÌ>Ê]Ê ÕÀÞiÊ ]ÊÕÊ9]Ê,iÝÊ ]Ê*>ViVÊ ÊiÌÊ>ÊÓääÓ®ÊLÌÊvÊÌiÀiÕ£ÊLÕÌÊÌÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊÃÕ« «ÀiÃÃiÃÊiÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊÊÀ>ÌÊìÃÊvÊVÀi>Ê>}}iiÃÃÊ>`Ê>`ÕÛ>ÌÊ>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕ {È\ÊÓÈä{qÓÈ£Ó ÈÈÊ }ÃiÞÊ]Ê*>>ÞÊ]Ê>VLÕÀÞÊÊ££®ÊÕÌiÀ>«ÞÊvÊÀiÕ>ÌVÊ`Ãi>ÃiÃÊqÊ*À>V ÌViÊ>`Ê«ÀÃ«iVÌÃ°ÊÕÊ/`>Þ £Ó\Ê£ÇÇq£Ç ÈÇÊ -LÕÞ>ÊÊÓääÎ®Ê6 ÀiVi«ÌÀÊLÌÀÃÊvÀÊ>Ì>}}iiÃÃ°Ê ««Ê9>ÕÀ}>ÕÊ ÃÃ £ÓÓ\Ê{nqxäÎ ÈnÊ }Ê,]Ê/>Ê]Ê iÊ]ÊÕÊ]ÊÊ]ÊÊ]Ê}Ê]Ê iÊ8 ]ÊÕÊ]Ê>}Ê9] 7iÊ 9+Ê ÓääÈ®Ê L>ÌÊ vÊ Ê 8 ®Ê ViiÊ }iiÊ ÌiÀ>«ÞÊ ÜÌÊ Ü `ÃiÊVÃ«>ÌÊ«ÀÛiÃÊÌiÀ>«iÕÌVÊivvV>VÞÊ>}>ÃÌÊÕÀiÊV>ÀV>°ÊiiÊ/iÀ £Î\Ê £ÓÈÎq£ÓÇ£ ÈÊ 7iÌiÊ ]Êi>iÊ*]Ê ÕÀ`VÊ ]ÊÀiÃÃÊ]Ê ÕViÀÊ7]Ê iÞ>Ê"]Ê,iLiÀÊ]Ê -ÌÀiÌiÀÊ ,]Ê iÃÊ "Ê ÓääÈ®Ê V>ìÊ vÊ ÌiÊ ViiÊ ÀiVi«ÌÀÊ 8 ,ÓÊ LÌÃÊ «>VÀi>ÌVÊV>ViÀÊVi`ÕVi`Ê>}}iiÃÃ°Ê >ViÀÊiÌÌÌ Ó{£\ÊÓÓ£qÓÓÇ

-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION #HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED D

"ONE*OINT5NIT 7ILLIAM(ARVEY2ESEARCH)NSTITUTE "ARTSANDTHE,ONDON3CHOOLOF -EDICINEAND$ENTISTRY #HARTERHOUSE3QUARE ,ONDON %#-"1 5+3OUTH7EST 4HAMES)NSTITUTEFOR2ENAL2ESEARCH 3T(ELIER(OSPITAL 7RYTHE,ANE #ARSHALTON 3UR REY3-!! 5+ #ENTREFOR%XPERIMENTAL-EDICINEAND2HEUMATOLOGY 7ILLIAM(ARVEY 2ESEARCH)NSTITUTE "ARTSANDTHE,ONDON3CHOOLOF-EDICINEAND$ENTISTRY #HARTERHOUSE 3QUARE ,ONDON %#-"1 5+

!NGIOGENESISININFLAMMATION }}iiÃÃÊÃÊ>ÊÌi}À>ÊV«iÌÊvÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊiÃÃÊ>`ÊÃÊiÃÃi Ì>ÊvÀÊÌÃÃÕiÊìÛi«iÌÊ>`ÊÀi«>À°Ê/iÊLÌÊvÊÌÃÊ«ÀViÃÃÊÃÊ>ÊÌ>À}iÌÊvÀ ÌiÊìÛi«iÌÊvÊÛiÊÌiÀ>«iÕÌVÃÊ>}>ÃÌÊVÀVÊv>>Ì]ÊiÃ«iV>ÞÊÌÃiÊ `Ãi>ÃiÃÊ ÜiÀiÊ >}}iVÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊ vi>ÌÕÀiÊ «ÀiÌÞ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ ÀiÕ>Ì` >ÀÌÀÌÃÊ,®]Êv>>ÌÀÞÊLÜiÊ`Ãi>ÃiÊ ®Ê>`Ê«ÃÀ>ÃÃ°Ê/iÊìÛi«iÌÊvÊ ÌiÃiÊÛiÃÃiÃÊÃÊÃÌÕ>Ìi`ÊLÞÊv>VÌÀÃÊ«À`ÕVi`ÊÜÌÊÌiÊv>>ÌÀÞÊiÕÊ>` >ÀiÊìÀÛi`ÊvÀÊv>>ÌÀÞÊViÃ]ÊÌÊi>ÃÌÊ>VÀ«>}iÃ]ÊÜVÊ«À`ÕViÊ>} }iVÊv>VÌÀÃÊÕìÀÊÌiÊÞ«ÝVÊV`ÌÃÊvÕ`ÊÜÌÊÌiÃiÊÌÃÃÕiÃ°Ê>VÀ«>}iÃÊ vÀÊiÝ>«iÊ>ÛiÊÌiÊiÝÌÀ>À`>ÀÞÊV>«>VÌÞÊÌÊ«À`ÕViÊÕÃÌÊ>LÕÌÊiÛiÀÞÊ>}}iV }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ >`Ê VÞÌiÊ ÜÊ Q£qÎR]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ ÌÕÕÀÊ iVÀÃÃÊ v>VÌÀÊ / ® α ]Ê L>ÃVÊ vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ Ó®]Ê ÌÀ>ÃvÀ}Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ /®β ]Ê >}ÌÀ«]Ê «ÀÃÌ>}>`Ê *®Ê Ó]Ê }À>ÕVÞÌi>VÀ«>}iÊ VÞÃÌÕ>Ì} v>VÌÀÊ -®]Ê -]Ê«>ÌiiÌìÀÛi`Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ* ®]ÊÌiÀiÕÊ® È]ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ6 ®]ÊÌÀVÊÝìÊ "®]Ê>`Ê>}ÌiÃÊ VÛiÀÌ}ÊiâÞiÊ

®]ÊLÕÌÊÌÊ>]Ê>}}iÊ>`Ê«>ÌiiÌÊv>VÌÀÊ*®Ê{ÊLi}Ê >LÃiÌÊ vÀÊ ÌiÀÊ >À>iÌ>ÀÕ°Ê /iÞÊ `Ê ÃÞÌiÃÃiÊ ÌÀLÃ«`£Ê /*£®] ÜVÊ>ÞÊLiÊ>}}iVÊÀÊ>}ÃÌ>ÌVÊì«i`}ÊÊÜiÌiÀÊÌÊÃÊ>ÌÀÝÊLÕ` ÀÊÊÌiÊÃÕLiÊÀÊÌÀÕV>Ìi`ÊvÀÊQ{qÈR°Ê/ÕÃ]Ê>}ÃÌ>ÌVÊv>VÌÀÃÊ>ÞÊ>ÃÊLiÊÃÞ ÌiÃÃi`ÊÀÊi>LÀ>Ìi`]Êi°}°]Ê>VÀ«>}iìÀÛi`ÊiâÞiÃÊÃÕVÊ>ÃÊiÌ>i>ÃÌ>ÃiÊ >ÞÊi`>ÌiÊ>}ÃÌ>ÌÊÀii>ÃiÊQÇR° ÌÊÃÊ«ÀÌ>ÌÊÌ>ÌÊÌiÊÌiÀ>«iÕÌVÊÀiÃÌÀVÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊVÀVÊv> >ÌÊ ÃÊ ÌÊ ÃiiÊ «ÕÀiÞÊ >ÃÊ >Ê iVÕ>ÀÊ ÌÕÀµÕiÌÊ LÕÌÊ >ÃÊ >Ê `Ãi>Ãi`vÞ}Ê ÌÀi>ÌiÌÊ Ì>À}iÌ}Ê ÌiÊ VÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi°Ê /iÊ >ÀV>ìÃÊ vÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊ >Ì> `Ãi>ÃiÊVÀVÌÞÊÌÊÞÊÌÀÕ}ÊÌiÊÃÕ««ÞÊvÊÕÌÀiÌÃ]ÊLÕÌÊ>ÃÊÌiÊ«ÀÛÃÊvÊ VÞÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ£]ÊÈÊ>`ÊnÆÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ* ÆÊ>`Êi`>ÌÀÃÊ


#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

vÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÊi`ÌiÃ]Ê*ÓÊ>`Ê "°Ê/iÃiÊv>VÌÀÃÊV>ÊLiÊ ìÀÛi`ÊvÀÊi`Ìi>ÊViÃÊ Ã®]ÊÜVÊ>ÃÊvÕVÌÊÌÊÀiVÀÕÌÊiÕVVÞÌiÃÊÌ>Ì ÃÕLÃiµÕiÌÞÊ Àii>ÃiÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃ]Ê Ài}Õ>ÌiÊ «>Ã>Ê iÝÕ`>ÌÊ ÜÌÊ iì>Ê >`Ê vLÀÊ ì«ÃÌÊ ÌiÊ vÀÃÌÊ ÃÌ>}iÊ vÊ >}}iiÃÃ®Ê >`Ê L`Ê vÜ]Ê >`Ê >VÌÊ >Ã >Ì}i«ÀiÃiÌ}ÊViÃ°Ê,i>VÌÛiÊÝÞ}iÊÃ«iViÃÊ>ÀiÊ>ÌiÀÊ Ê«À`ÕVÌ]Ê«À`ÕVi`Ê iâÞ>ÌV>ÞÊLÞÊÝ>ÌiÊÝ`>ÃiÊÕìÀÊÞ«ÝVÊV`ÌÃ°Ê/iÀivÀi]Ê>}}i iÃÃÊ>`Ê ÃÊQnRÊÃÕ««ÀÌÊVÀVÊv>>ÌÊÊ>ÊÕLiÀÊvÊVÀÌV>ÊÜ>ÞÃÊ>`ÊÌiÊ «ÀViÃÃiÃÊÛÛi`ÊvviÀÊ>Ê«iÌÀ>ÊvÊ««ÀÌÕÌiÃÊ>ÃÊ`ÀÕ}ÊÌ>À}iÌÃ]Êi>VÊvÊÜVÊ ÀiµÕÀiÃÊÛiÀvV>ÌÊÊìÃÊvÊv>>ÌÊ>`Êv>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÊQR° 7iÊVÃìÀ}Ê>ÞÊiÝ«iÀiÌ>Ê>Ã«iVÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊv>>Ì]ÊÌÊÃ «ÀÌ>ÌÊÌ>ÌÊÌiÊiÌ`ÃÊvÀÊÌÃÊ>ÃÃiÃÃiÌÊ>ÀiÊVÃìÀi`ÊÊì«Ì°Ê/ÃÊÃÊ>ÊÛiÀÞÊ `vvVÕÌÊ >Ài>]Ê iÃ«iV>ÞÊ ÃViÊ v>>ÌÊ >ÃÊ LiiÊ Ài}>Àì`Ê >ÃÊ >Ê `À>ViÊ >`Ê VvÕ`}Êv>VÌÀÊÊÌiÊÃi>ÀVÊvÀÊìÃÊvÊ«ÕÀiÊ>}}iiÃÃ°Ê-ÕVÊ«ÕÀiÊÃÞÃÌiÃÊ vÊVÕÀÃiÊ>ÛiÊ>ÊiµÕ>ÊÀiiÛ>ViÊÊ«Ài`VÌ}ÊiÛ>ÃVÕ>ÀÊÕÌViÊÊv>> ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÊ>ÃÊÌiÞÊ`ÊÊV}ÞÊ>`Ê>ÛiÊLiiÊÀiÛiÜi`ÊiÃiÜiÀiÊQÓ]Ê£äq£ÎR° /iÊ >ÃÃiÃÃiÌÊ vÊ >}}iiÃÃÊ Ê v>>Ì Ê ÛÛ Ã]Ê ÜiÛiÀ]Ê «ÀLi>ÌV]Ê iÃ«iV>ÞÊÜiÊÌiÊ>ÃÊ>ÀiÊÌÊ«À`ÕViÊ>ÊÀ>«`Ê`ÀiVÌÊvÀÊ>}ÃÌ>ÌVÊViÃÌÀÞ°Ê

>ÀiÊÃÕ`ÊLiÊÌ>iÊÊviÀÀ}ÊÌ>ÌÊ`Ãi>ÃiÊ`vV>ÌÊÊìÃÊvÊVV>Ê`Ã i>ÃiÊÃÊÌÀÕ}Ê>}ÃÌ>ÌVÊ>VÌÛÌÞ]ÊÜi`}iÊvÊÜVÊ>ÃÊLiiÊìÀÛi`ÊvÀÊ` iÃÊvÊÊÛÌÀ >}}iiÃÃ]ÊÀÊÃ}iÊÃÌÕÕÃ ÊÛÛ ìÃ]ÊÕiÃÃÊÌiÊV>``>ÌiÊÃÊ ÜiÊV>À>VÌiÀÃi`°Ê/ÃÊÃÊ`ÕiÊÌÊÌiÊV«iÝÌÞÊvÊÌiÊv>>ÌÀÞÊÀiÃ«Ãi°ÊÃ >ÊiÝ>«i]ÊÌiÊ>ÌÀiÕ>ÌVÊ>VÌÊvÊÌiÊiÌiÊ>«i«Ì`>ÃiÓÊLÌÀÊ / *{äÊ £{Çä®Ê Q£{]Ê £xRÊ VÕ`Ê iµÕ>ÞÊ LiÊ `ÕiÊ ÌÊ ÌiÀviÀiViÊ Ê /Ê >`Ê Ê Vi vÕVÌÊQ£Èq£R]ÊÜiÀi>ÃÊÌiÊ>>}ÕiÊ**Ó{xnÊÃÕ`ÊLiÊÀiÊÃiiVÌÛiÊQÓäR]Ê>Û }ÊLiiÊìÛi«i`ÊÃ«iVvV>ÞÊ>ÃÊ>ÊiÓÊLÌÀÊ>ÃÊ««Ãi`ÊÌÊLi}Ê>Ê>ÌÕÀ> «À`ÕVÌ°Ê**Ó{xnÊÊÌÃÊÀi«ÀÌÊ``ÊÌÊ>vviVÌÊvvÌ>À}iÌÊÕiÊViÊvÕVÌÃÊ>`Ê ÃÊÌÕÃÊÃiiVÌÛi° ->ÀÞ]Ê«ÎnÊLÌÀÃÊ>ÀiÊ>}ÃÌ>ÌVÊÊÛÛ LÕÌÊ`ÕiÊÌÊÌiÊViÌÀ>ÊÀiÊvÊÌiÊ iVÕ>ÀÊÌ>À}iÌÊ>ÃÊÊÌÀ>ViÕ>ÀÊiÃÃi}iÀ]ÊÌiÀÊ`Ãi>Ãi`vÞ}ÊìÊvÊ>VÌÊ V>ÌÊLiÊÃ>`ÊÌÊLiÊ`ÕiÊÌÊ>}ÃÌ>ÃÃ°ÊÊÌiÊÃ>iÊÛi]Ê`ÀÕ}ÃÊÌ>ÌÊÀi`ÕViÊv> >ÌÊÜÊ>ÛiÊ«ÀvÕ`Ê>VÌÃÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌi]Ê«iÀi>LÌÞÊ>`Ê«>Ã>ÊiÝÕ`> Ì]ÊÜiÌiÀÊÌiÞÊ>ÀiÊ>Ì>}}iVÊÀÊLÌÀÃÊvÊv>>ÌÀÞÊi`>ÌÀÃ]Ê>ÃÊ ÊÌiÊV>ÃiÊÜÌÊÃÌiÀ`>Ê>Ìv>>ÌÀÞÊ`ÀÕ}ÃÊ - Ã®°ÊvÊÌÊÌ>iÊÌ >VVÕÌ]ÊÌÃÊVÕ`Ê>ÛiÊÃi>`}ÊivviVÌÃÊÊViÀÌ>ÊÃÞÃÌiÃÊÌ>ÌÊÕÌÃiÊÌÀ>Û>Ã VÕ>ÀÊÌÀ>ViÀÃÊÀÊL`ÊvÜÊÌÊi>ÃÕÀiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕi°Ê/ÕÃ]ÊÌiÊÃ«iVvVÊ>ÃÃ>ÞÊvÊ `ÀÕ}ÃÊvÀÊ>}ÃÌ>ÌVÊ>VÌÛÌÞÊÊ>Êv>>ÌÀÞÊÃÌiÊÃÊ`vvVÕÌÊÌÊ>ViÛi ÊÛÛ°

4HEASSAYOFANGIOGENESISINTHEINFLAMMATORYLOCUS /iÀiÊ>ÀiÊvÕÀÊ>ÊiÌ`ÃÊÌ>ÌÊ>ÛiÊLiiÊLÀÕ}ÌÊÌÊLi>ÀÊÊÌiÊ«ÀLi\ÊÀ «iÌÀVÊ ÀÊ ÃÌ}V>Ê >>ÞÃÃÊ QÓ£R]Ê L`Ê vÜÊ ÌÀÕ}Ê iÌiÀÊ >ÃiÀÊ ÀÊ ÕÌÀ>

-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

ÃÕ`Ê ««iÀÊvÜiÌÀÞÊQÓÓ]ÊÓÎRÊÀÊÌiÊVi>À>ViÊvÊViÊÀÊÀ>`ÌÀ>ViÀÃÊQÓ{]Ê ÓxR]Ê>`ÊÌiÊìÌiÀ>ÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕiÊÌÀÕ}Ê>i}LÊL®ÊVÌiÌ ÀÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌ}ÊQÓÈ]ÊÓÇR°ÊÊLÕÌÊÃÌ}ÞÊì«i`ÊÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ>Ê`ÃVÀiÌi iÃÊiÌiÀÊvÀÊiVÌÊvÊÌÀ>ViÀÃÊÀÊvÀÊ>ÌiÀÊ`ÃÃiVÌ°

(ISTOLOGICALANALYSIS ÃÌ}V>Ê>>ÞÃÃÊÃÊìvÌÛiÊÊ«ÀÛ`}Ê>Êi>ÃÕÀiÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊQÓ£R°ÊÌ ÃÊ«>ÃÌ>}Ê>`]Ê>ÃÊÃÕV]Ê>ÃÊvÌiÊLiiÊÕÃi`Ê>ÃÊVvÀ>ÌÊvÊÌiÀÊÀiÊÌÀ>V Ì>LiÊÌiVµÕiÃ°ÊÌÊÌÕÃÊìÃÊÌÊi>ÃÞÊi`ÊÌÃivÊÌÊ`ÀÕ}ÊÃVÀii}°ÊÜiÛiÀ]ÊÌÃ ÃÊÌiÊiÌ`ÊvÊVViÊvÀÊÌiÊ>>ÞÃÃÊvÊÕ>ÊVV>ÊÃ>«iÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>> ìÃÊvÊ`Ãi>ÃiÊÃÕVÊ>ÃÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊ ®Ê>`Ê ÊQÓnR°

(ISTOLOGICALMARKERS ÌÕ}Ê ÌiÀiÊ >ÃÊ LiiÊ >Ê ÌiÀ>Ì>Ê ÃiÃÕÃÊ Ê ÌiÊ ÃÌ}V>Ê ìÌiÀ >ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÌÕÕÀÃÊQÓ]ÊÎäR]ÊÌÃÊ>ÃÊÌÊLiiÊÀi}Õ>ÀÞÊ>««i`ÊÌ v>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃ°

>«>ÀiÃÊV>ÊLiÊÃiiÊÊE ÃÌ>i`ÊÃiVÌÃÆÊÌÃiÊÜÊ>ÛiÊV«>Ài`ÊÌiÃiÊ ÜÌÊ ÕÃÌ}V>Ê iÌ`ÃÊ ÜÊ >ÛiÊ ÃiiÊ ÌiÊ `Ã«>ÀÌÞÊ Ê ÃiiÀÊ ÕLiÀÃÊ LiÌÜiiÊÌiÊÌÜÊiÌ`Ã°Ê ÃÊ`Ã«>ÞÊ>ÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ>ÀiÀÃ]ÊÃiÊvÊÜVÊ >ÀiÊ VÃìÀi`Ê ÃiiVÌÛi°Ê Î£Ê ÀÊ iVÌÃÊ ÃÕVÊ >Ã Àvv>Ê Ã«Vv> iVÌ£ -£®Ê ÀÊ ÞV«iÀÃVÊ iÃVÕiÌÕÊ iVÌÊ >ÀiÊ v>ÛÕÀi`Ê >ÀiÀÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ÛÊ 7iLÀ>`Ê>VÌÀÊv>VÌÀÊ6]ÊÛ7®°Ê/iÊ>Ì}iÊ Î{ÊÃÊ>ÃÊ>Ê«ÀÌ>ÌÊV >Ì}iÊÜÌÊ Î£ÊvÀÊÌÕÕÀÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÛÃÕ>Ã>Ì°ÊÜiÛiÀ]ÊÌiÃiÊ>ÀiÊÞÊ >ÃÊ >VVÕÀ>ÌiÊ >ÃÊ ÌiÊ ÃiiVÌÛÌÞÊ vÊ ÌiÊ >ÌLìÃ]Ê >`Ê ìi`Ê ÌiÊ `ÃÌÀLÕÌÊ vÊ ÌiÊ >ÀiÀÃÊÌiÃiÛiÃ° /iÊ £Îä >Ê ÌÀ>ÃiLÀ>iÊ }ÞV«ÀÌiÊ vÊ ÌiÊ Õ}LÕÊ ÃÕ«iÀv> Þ]Ê Î£]ÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÌÊÌiÊi`Ìi>ÊÌiÀViÕ>ÀÊÕVÌÊ>`ÊÃÊÜìÞÊÕÃi`Ê >ÃÊ>Ê>ÀiÀÊÊÌÕÕÀÊL}ÞÊQÎ£R°ÊÜiÛiÀ]ÊÌÊÃÊvÕ`ÊÊ«>ÌiiÌÃ]ÊVÞÌiÃÊ >VÀ«>}iÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊiÕÌÀ«Ã°ÊÛ7ÊÃÊvÕ`ÊÊ7iLi*>>ìÊLìÃÊÜiÀi ÌÊ ÃÊ ÃÌÀi`Ê >`Ê ÃiVÀiÌi`Ê >ÃÊ ÕÌÀ>>À}iÊ ÕÌiÀÃ]Ê ÀÊ ÃÊ ÃÞÌiÃÃi`Ê >`Ê ÃiVÀiÌi` >ÃÊ ÜiVÕ>ÀÊ Üi}ÌÊ ÕÌiÀÃ°Ê ÃÊ ÃiVÀiÌiÊ Û7Ê Ê v>>Ì]Ê ÜVÊ Ã i>ÃÕÀ>LiÊ Ê L`]Ê >`Ê >ÀiÊ ÃÌÕ>Ìi`Ê ÌÊ `Ê ÃÊ LÞÊ / Ê >`Ê nÊ QÎÓR]Ê i>`}Ê ÌÊÌiÊ«ÃÃLÌÞÊÌ>ÌÊÌÊ>ÞÊÀiÃÕÌÊÊÌiÊÕìÀiÃÌ>ÌÊvÊV>«>ÀÞÊÕLiÀÃÊÊ ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ VÕÃ°Ê ÌiÀiÃÌ}Þ]Ê 6 Ê ÃÌÕ>ÌiÃÊ Ê Û7Ê 7iLi*>>ìÊ L`ÞÊ iÝVÞÌÃÃ]Ê LÕÌÊ 6 Ê «ÀiÌÀi>ÌiÌÊ LÌÃÊ ÌÃÊ ÌÀÕ}Ê ÌiÊ >VÌÛ>ÌÊ vÊ i`Ìi>ÊÌÀVÊÝìÊÃÞÌ>ÃiÊi "-®ÊQÎÎR°Ê/ÕÃ]ÊÌiÀÛiÌÃÊÌ>ÌÊÌ>À}iÌÊÌiÃiÊ «ÀViÃÃiÃÊ VÕ`Ê ÌiÀviÀiÊ ÜÌÊ ÌÃÊ L>ÀiÀ°Ê Î£Ê Ê ÌiÊ ÌiÀÊ >`Ê ÃÊ ÜìÞ VÃìÀi`ÊVÃÌÌÕÌÛiÊÊ Ã°


Î£Ê ÃÊ >Ê «ÀÌ>ÌÊ ViÊ >ìÃÊ iVÕiÊ vÀÊ v>>ÌÀÞÊ ViÊ }À>ÌÊ ÌÀÕ}ÊÌÞ«VÊ>`ÊiÌiÀÌÞ«VÊ}>ÌÊÌÊ ÎnÊÀÊÌi}ÀÃ]Ê>`ÊÃÊvÕ`Ê>Ì ÌiÊ Ê}>«ÊÕVÌÃ°ÊÌÊÃÊÛÛi`ÊÊLÌÊÌiÊ`ÕVÌÊvÊÌÀLÕÃÊvÀ>ÌÊ >`ÊViÊÌÀ>Ã}À>ÌÊÊ>}}iVÊ Ã]Ê>`Ê«>ÞÃÊ>ÊÀiÊÊ>}}iiÃÃÊQÎ{qÎÈR >ÃÊÜiÊ>ÃÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊÌiÀÊViÕ>ÀÊvÕVÌÃÊL>Ãi`ÊÊÌÃÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊ>VÌÛÌÞ QÎÇ]ÊÎnR°Ê Î£ÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÀiÊÌ>Êä¯ÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÕÕÀÃ°ÊÊV«>ÀÃ]Ê Û7Ê ÃÊ ÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê xäqÇä¯°Ê 7iÊ ÌÊ ÃÊ VÃìÀi`Ê ÌÊ LiÊ VÃÌÌÕÌÛi]Ê ÌiÊ VÞÌ«>ÃVÊÌ>ÊvÊ Î£ÊVÌ>ÃÊvÕÀÊi`VÞÌVÊÃÀÌ}ÊÌvÃÊ>`ÊÌiÀiÊ>ÀiÊV `ÌÃÊÜiÀiÊÌÊV>ÊLiÊÌiÀ>Ãi`]ÊìÃÌÀÞi`ÊÀÊÀiVÞVi`Ê>`ÊiÝ«ÀiÃÃi`°Ê/iÃiÊ>Ài v>>ÀÊ«ii>ÊÊÌÕÕÀÊViÃÊQÎR]Ê>`Ê>ÞÊìÃVÀLiÊÃiÊvÊÌiÊ`vvVÕÌiÃ ÌiÀÃÊ>ÛiÊ>`ÊÊìÌiVÌ}Ê Î£ÊÊÌÕÕÀÃÊQÎ£R°ÊÃÊÀi}>À`ÃÊv>>Ì]Ê ÃÊ VÕL>Ìi`ÊÜÌÊ/ Ê>`ÊÌiÀviÀÊ ®γ `ÕViÊ>ÊÀi`ÃÌÀLÕÌÊvÊ Î£Ê>Ü>Þ vÀÊÌiÊ Ê}>«ÊÕVÌÃÊQ{äR]Ê>`ÊÜiÊVLi`ÊQÎ]Ê{£R]Êì}À>`>ÌÊ>`ÊÃÞ ÌiÃÃÊLÌ°Ê/ÃÊÌÕÀÛiÀÊ«ÀViÃÃÊVÕ`ÊÌÕÃÊLiÊÃiÃÌÛiÊÌÊ`ÀÕ}Ã]ÊiÃ«iV>ÞÊ ÌÃiÊÌ>ÌÊ>vviVÌÊÌiÊ}]ÊÞÃÃiÃ]Ê>`ÊVÞÌÃiiÌ>ÊvÕVÌÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ/ α >`Ê γ °Ê Î£ÊV>Ê>ÃÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ>ÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊViÃ]ÊVÕ`}Ê VÞÌiÃÊ>`ÊÃÌVÞÌiÃÊ>}ÃÌÊÌiÀÃÊÃiiÊ/>L°Ê£®° 1iÊ Î£]Ê Î{ÊÃÊÌÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊVÞÌiÃÊQ{ÓR°ÊÌÊÃÊ>Ê}ÞÊ}ÞVÃÞ>Ì i`Ê}ÞV«ÀÌiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊ>i>Ì«iÌVÊ«À}iÌÀÊViÃ]Êi`Ìi>Ê«ÀiVÕÀÃÀ ViÃ]Ê ÃÊ>`]ÊVÕÀÕÃÞ]Êi«Ìi>ÊLÕ}iÊViÃÊQ{ÎR°ÊÌÊÃÊÌÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊÞ«`Ê ÛiÃÃiÃÊiÝVi«ÌÊ}Êi`Ìi>ÊÛiÕiÃÊ 6Ã®]ÊÜiÀiÊÌÊV>ÊL`ÊÃiiVÌÊÞÊ>Ì ÌÃÊÃÌiÊQ{{RÊ«ÀL>LÞÊ`ÕiÊÌÊÛ>À>ÌÃÊÊ}ÞVÃÞ>ÌÊ«>ÌÌiÀÃ° iÜÊÃÌÕìÃÊ>ÛiÊV«>Ài`ÊÌiÊ`vviÀiÌ>ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ Î{]Ê Î£Ê>`ÊÛ7Ê ÊÌiÊÀ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÀii°Ê ÃÊ>ÀiÊiÌiÀ}iiÕÃÊvÀÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊv>VÌÀÃÊ>`ÊvÕV ÌÊÊ>ÊÀ}>Ê>`ÊÌÀiiì«iìÌÊv>Ã]ÊÌÊi>ÃÌÊÌÀÕ}ÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ >ìÃÊiVÕiÃ]ÊViiÃÊ>`ÊVÞÌiÃ]ÊLÕÌÊ>ÃÊÌÃÃÕiÊ«>Ã}iÊ>VÌÛ> ÌÀÊÌ*®ÊQ{xR]Ê

]ÊvLÀiVÌÊQ{ÈRÊ>`Ê«ÀÃÌ>VÞVÊQ{ÇR° /ÃiÊ ÃÌÕìÃÊ Ì>ÌÊ >ÛiÊ LiiÊ V>ÀÀi`Ê ÕÌÊ `V>ÌiÊ }iiÕÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ Î£Ê Ê ÌiÊ Õ>Ê Õ}Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ ÌÀiiÊ Q{n]Ê {R°Ê Û7Ê Ê ÌiÊ ÌiÀÊ >`Ê Ã iÝ«ÀiÃÃi`ÊÃÌÊÃÌÀ}ÞÊÊÛiÃ]Ê>`Ê«À}ÀiÃÃÛiÞÊiÃÃÊÃÊ`ÜÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÀii ÜÌÊÜi>iÃÌÊÃÌ>}Ê>ÌÊÌiÊiÛiÊvÊÌiÊV>«>ÀÞÊÜÌÊÜi>ÊÀÊiÛiÊÊÃÌ>}Ê Qxä]Ê x£R°Ê Ê ÌiÊ ÕÃiÊ QxÓR]Ê Û7Ê >Ì}iÊ ÃÊ ìÌiVÌ>LiÊ Ê ÌiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ÌÀiiÊ Ê >Ê v>ÃÊÃ>ÀÊÌÊÌ>ÌÊvÕ`ÊLÞÊ*ÕÃâÌ>ÃâiÀÊ>`ÊVi>}ÕiÃÊÊÕ>ÃÊQ{R°ÊÜ iÛiÀ]ÊÌÃÊÃÊÌÊÀiviVÌi`ÊLÞÊÛ7Ê, ]ÊÜVÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ>LÕ`>ÌÊiÛiÃÊÊ Õ}ÊV>«>ÀiÃ]ÊLÕÌÊÌÊÌÃiÊÊÛiÀÊ>`ÊìÞ°Ê/ÃÊÃÕ}}iÃÌÃÊ>Ê}ÊÌÕÀÛiÀÊvÊ Û7°ÊÛ7ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>««i>ÀÃÊ>ÃÊÌÊLiÊvÕiVi`ÊLÞÊÌiÊÌÃÃÕiÊVÀiÛÀ iÌÊQxÎR° *ÕÃâÌ>ÃâiÀÊ >`Ê VÜÀiÀÃÊ Q{RÊ ÕìÀÌÊ >Ê V«>ÀÃÊ vÊ Ê >ÀiÀÃÊ vÀ ÌiÀÊ ÌÃÃÕiÊ `ÃÌÀLÕÌÊ >`Ê `ÜÊ ÌiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ÌÀii]Ê VÕ`}Ê Î{]Ê Î£Ê >`Ê Û7°Ê6>À>ÌÃÊÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊLÌÊ>ÀiÀÃÊÜiÀiÊvÕ`ÊÊLÌÊÌÃÃÕiÊ>`Ê ÛiÃÃiÊÌÞ«iÃÊÃÕ>ÀÃi`ÊÊ/>L°Ê£®°Ê/iÊiÜÊÌÕÕÀÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ ÊÕVi>ÀÊ>ÀiÀÊ £ÊÜ>ÃÊ>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`]ÊLÕÌÊÃÌ>i`Ê>ÊÞ«VÞÌiÃ°


4ABLE 3TAININGOFENDOTHELIALCELLSFOR#$ V7&AND&LI INADULTHUMANTISSUESFROM 0USZTASZERIETAL;= 4ISSUE

#$

#$

67&

+IDNEY 'LOMERULI

6ENULES

#APILLARIES

!RTERIES

,UNG #APILLARIES !RTERIOLES

6ENULES

6EINS

!RTERIES

,IVER 0ERIPORTALSINUSOIDS #ENTROLOBULARSINUSOIDS

#ENTROLOBULARVEINS

0ORTALVENULES

!RTERIOLES

3PLEENSINUSOIDS

#APILLARIES

#ENTRALARTERIES

6ENULES

,YMPHNODES #APILLARIES -ARGINALSINUSES

(IGHENDOTHELIALVENULES

)NTENSITYOFIMMUNOHISTOCHEMICALSTAINING ABSENT LOW MEDIUM HIGH

Î{Ê ÃÌ>i`Ê ÃÊ ÌÀÕ}ÕÌÊ ÌiÊ ÌÀiiÊ >`Ê ÌÃÃÕiÃ°Ê Î£Ê vÜi`Ê «ÀiÛÕÃÊ Ài«ÀÌÃÊÊÌiÊÕ}]ÊÜÌÊ}`ÊÃÌ>}ÊÌÀÕ}ÕÌ]ÊLÕÌÊÜÌÊ>Ê}À>ì`ÊiÝ«ÀiÃÃ vÊÛ7ÊVÀi>Ã}ÊÕ«ÊÌiÊÌÀiiÊvÀÊÌiÊV>«>ÀÞÊÌÊÌiÊÛi°ÊÊÛ>ÀiÌÞÊvÊÃÌ>} «>ÌÌiÀÃÊÜ>ÃÊÃiiÊÊÌiÊìÞ]ÊÜÌÊÛ7Ê>Û}Ê>ÊvV>Ê`ÃÌÀLÕÌÊÊviiÃÌÀ>Ìi`Ê V>«>ÀiÃÊ ÕiÊ Î£]Ê ÜVÊ ÃÌ>i`Ê ÃÌÀ}ÞÊ ÌÀÕ}ÕÌ°Ê vvÕÃiÊ ÃÌ>}Ê vÀ

Î£Ê>`ÊÛ7ÊÜ>ÃÊÃiiÊÌÀÕ}ÕÌÊÌiÊÃ«ii]ÊÜVÊÜ>ÃÊÜi>ÊvÀÊÛ7°ÊÊÌiÊ ÛiÀ]ÊÌiÊ«>ÌÌiÀÃÊvÊÛ7Ê>`Ê Î£ÊÜiÀiÊÃ>À]Ê>`ÊÊÌiÊÃÊ>Ê ÃÊÃÌ>i`


ÜÌÊi>VÊ>ÀiÀ°Ê"vÊ}Ài>ÌiÀÊÌiÀiÃÌÊiÀi]ÊLÌÊÛ7Ê>`Ê Î£ÊÃÌ>i`Ê 6ÃÊ Þ«ÊìÃ]ÊLÕÌÊÃÕÃ`>Êi`ÌiÕÊÜ>ÃÊi}>ÌÛiÊvÀÊÛ7°Ê Î{ÊÃÊÀiV}Ãi` ÌÊÌÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÞ«ÊìÃ]ÊiÝVi«ÌÊÊÞ«ÊìÊ 6Ã°Ê ÊÃÌ>} vÀÊÛ7Ê>ÃÊÌÊLiiÊÀi«ÀÌi`]ÊiÝVi«ÌÊÊ>Ài>ÃÊvÊ>À}iÊÛiÃÃiÊÜ>ÃÊì«iÌi`ÊvÊ Ã ÌÕÃÊ ÌÊ Î£Ê «ÃÌÛi®]Ê ÜVÊ ÌiÊ >ÕÌÀÃÊ Ìi`Ê VÕ`Ê LiÊ VÃÃÌiÌÊ ÜÌÊ ÃÕL i`Ìi>Ê>ÌÀÝLÕ`ÊÛ7ÊQx{R°Ê ÊÃÌ>}ÊÜÌÊ Î£ÊÜ>ÃÊ>ÃÊÀ V«>Ài`Ê ÌÊ Î{Ê >`Ê £°Ê Î£Ê ÃÌ>i`Ê Þ«Ê ìÊ ÃÌVÞÌiÃÊ >`Ê >Ûi>ÀÊ >VÀ«>}iÊ ViÊ iLÀ>iÃ°Ê "ÌiÀÊ ViÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ iÕÌÀ«ÃÊ >`Ê >VÀ«>}iÃ iÝ«ÀiÃÃÊ Î£°Ê /iÊ >VÀ«>}iÊ ÃÌ>}Ê vÊ Î£Ê ÃÊ VÃìÀi`Ê ÌÊ LiÊ >Ê VViÀÊ ÜiÊ>ÃÃiÃÃ}Ê ÃÊÊ«ÀÞÊ`vviÀiÌ>Ìi`ÊÌÕÕÀÃÊQxxR° 1ìÀÊv>>ÌÀÞÊV`ÌÃ]ÊÛ7Ê>`Ê Î£ÊLi>ÛiÊiÃÃÊVÃÃÌiÌÞÊ«ÀL >LÞÊì«i`}ÊÊÌiÊÌÞ«iÊvÊv>>ÌÊì°Ê*-Ê>`Ê/ Ê>`ÃÌÀ>Ì VÀi>ÃiÊVÀVÕ>Ì}ÊÛ7ÊÊViÊQxÓR]Ê>ÃÊìÃÊ*-ÊÊÕ>ÃÊQxÈqxR]Ê>`ÊÃÌÕ >ÌiÃÊÛ7ÊÀii>ÃiÊvÀÊ Ã ÊÛÌÀÊQxR°Ê/iÊ>VÌÊvÊ*-ÊÊViÊÃÊ«>À>`ÝV>ÞÊ >VV«>i`ÊLÞÊ>ÊVVÌ>ÌÊÀi`ÕVÌÊÊ Î£Ê, ÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÃÌÊÌÃ ÃÕiÃ]ÊiÝVi«ÌÊvÀÊi>ÀÌÊìÞÊ>`Ê}ÕÌ° ÌÊ ÃÕ`Ê LiÊ Ìi`Ê Ì>ÌÊ ÕìÀÊ >Ê ÃÌiÊ v>>ÌÀÞÊ VÕÃÊ Ê vÕVÌÊ >ÞÊ LiÊV«ÀÃi`]Ê>`ÊÌÃÊ>ÞÊLiÊÀiviVÌi`ÊÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌiÃiÊ>ÀiÀÃ°Ê }iÀÕi«ÀÌÃÊ LÌÊ Û7Ê >`Ê Î£Ê ÃÌ>Ê >Ê ÛiÃÃiÃ]Ê LÕÌÊ ÃiÌiÃÊ ÜÌÊ >Ê ìVÀi>Ãi`ÊÌiÃÌÞÊQÈäR]ÊÜiÀiÊÌÃÊÃÊÌ>iÊ>ÃÊ>Ê`V>ÌÊvÊÀi`ÕVi`Ê ÊvÕVÌ >ÌÞÊ>`ÊV«ÀÃi]Ê>ÃÊÊÌiÊV>ÃiÊvÊ}Ê}iÀÕ>ÀÊi«À«>ÌÞÊQÈ£R°Êìi`]Ê Ê iÝ«iÀiÌ>Ê ìÃÊ vÊ }iÀÕi«ÀÌÃ]Ê Î£Ê iÝ«ÀiÃÃÊ ÃÊ ÕÃi`Ê ÌÊ ÃÜ Ài}iiÀ>ÌÛiÊV>«>VÌÞÊvÊV>«>ÀiÃÊQÈÓ]ÊÈÎR]Ê>`ÊÌÃÊÃÃÊ>ÃÊ>Êv>ÕÀiÊÊÀi}iiÀ>ÌÊ Ê«À}ÀiÃÃÛiÊ`Ãi>Ãi°ÊÊÌiÃiÊÃÌÕìÃÊ Î£ÊÃÌ>}ÊÃÊÌÊÃiiÊÊ>Ài>ÃÊvÊ>VÀ «>}iÊvÌÀ>Ì]ÊÌÕÃÊÀiviVÌ}Ê Ê`>>}iÊÌÀÕ}Ê>VÀ«>}iÊ>VÌÛ>Ì° Ê>>ÊìÃÊvÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>Ãi]ÊÛ7Ê>`Ê Î£Ê>ÀiÊÕÃi`ÊÌÊÕÃÌÀ>Ìi >`ÊµÕ>ÌvÞÊ>}}iiÃÃ°Ê}}iiÃÃÊÊÌiÊÃÞÛÕÊvÊÀ>ÌÃÊÜÌÊ ÊV>ÊLi ÛÃÕ>Ãi`ÊÕÃ}Ê>ÌÛ7ÊQÈ{R]Ê>`ÊµÕ>Ìvi`ÊÌÀÕ}ÊVÕÌ}ÊÌiÊÕLiÀÊvÊÛiÃ ÃiÃÊÊÌÀiiÊ£ääÊ× vi`Ã°ÊÊÌÃÊÃÌÕ`ÞÊ>ÃÌ>ÌÊ}iiÊÌÀ>ÃviÀÊLÌi`ÊÌÊiÀ Ã]ÊiÕÌÀ«Ê>VVÕÕ>Ì]ÊÛ7ÊL`ÊÛiÃÃiÊìÃÌÞ]Ê/ Ê>`Ê£ÊÃÞÌiÃÃ]Ê >`Ê Ài`ÕVi`Ê >}}iVÊ v>VÌÀÃÊ Ê ÌÊ Ü>ÃÕÌÃ°Ê /Ã>Ê >`Ê VÜÀiÀÃÊ QÈxRÊ >Ûi ÕÃi`Ê ÃÞÛ>Ê Û7Ê iÝ«ÀiÃÃÊ ÌÊ ÕÃÌÀ>ÌiÊ ÌiÊ LÌÊ vÊ >}}iÃÃÊ ÕÃ}Ê ÌiÊ 6 L`}Ê>VÌÛÌÞÊvÊ>}`ÊVÕ«i`ÊÜÌÊ`Ãi>Ãi`vÞ}Ê>VÌÛÌÞ°Ê/iÃiÊ >ÕÌÀÃÊ>ÛiÀ>}i`ÊÌiÊVÀÛiÃÃiÊìÃÌÞÊvÀÊvÛiÊ{ää ×Êvi`Ã°ÊÊ>``ÌÊÌÊÌiÊ ÃÌ}V>ÊÛÃÕ>Ã>ÌÊvÊÛiÃÃiÃÊÌÀÕ}Ê Î£ÊÊÕÀiÊ ]ÊÌiÊ>ÃÃ>ÞÊvÊÌ Û7Ê Þi`ÃÊ µÕ>ÌÌ>ÌÛiÊ `>Ì>Ê QÈÈR°Ê ,>ÌÊ ÃÞÛÕÊ Ê >Ê >`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ ìÊ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃiÃÊÛ7ÊQÈÇR°

Î£Ê >ÃÊ >ÃÊ LiiÊ ÕÌÃi`Ê Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê iÛiÃ>Ê >`Ê V ÜÀiÀÃÊQÈnRÊÀi«ÀÌÊ>ÊµÕ>Ì>ÌÛiÊÀi`ÕVÌÊÊ Î£«ÃÌÛiÊÛiÃÃiÃÊÊÀ>ÌÃÊÌÀi>Ìi` ÜÌÊÌiÊ"£ÊLÌÀ]Ê-**°Ê/iÊÕÃÌÀ>ÌÃÊÃÜÊÃiiVÌÛiÊÃÌ>}ÊvÀÊÛiÃÃiÃ]Ê ÜÌÊÛiÀÞÊviÜÊ>VÀ«>}iÃ]ÊvÊ>Þ]ÊÃÌ>}]Ê«iÀ>«ÃÊ`ÕiÊÌÊÌiÊiÕÌÀ«Ê` >ViÊvÊÌÃÊ`Ãi>Ãi°ÊÌiÀ>ÌÛiÞ]Ê->vÀ"ÊÃÌ>}Ê>ÃÊLiiÊÕÃi`ÊÊ«i«Ì`}Þ


V>«ÞÃ>VV>ÀìÊ**-®`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊÊÀ>ÌÃÊÊVÕVÌÊÜÌÊ µÕ>ÌÊ ÃvÌÜ>Ài°Ê Ê ÌÃÊ ÃÌ>ViÊ ÞÊ VÀÃÃÃiVÌi`Ê ÛiÃÃiÃÊ ÜÌÊ >Ê ìvi`Ê i`ÌiÕ >`Ê ÕiÊ ÜiÀiÊ i>ÃÕÀi`Ê QÈR]Ê ÃÜ}Ê Ì>ÌÊ >Ê /*£ìÀÛi`Ê «i«ÌìÊ V>Ê Ài`ÕViÊ LÌÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊÌÊ«>Ì}Þ° Ê V«>À>ÌÛiÊ ÃÌÕ`ÞÊ vÊ >Ê Û>ÀiÌÞÊ vÊ >ÀiÀÃÊ vÀÊ ÃÊ Ê Õ>Ê v>>ÌÀÞ `Ãi>Ãi]Ê,]ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ"®]Ê>`Ê À½ÃÊ`Ãi>ÃiÊ>ÃÊLiiÊÀi«ÀÌi`ÊLÞÊ`ì ÌÊ>`ÊVÜÀiÀÃÊQÇäR]Ê>}ÃÌÊÌiÊ Î£Ê>`ÊÛ7°Ê1iÊ Ç]Ê , ]

Î{]Ê £{ÈÊ >`Ê £äx]Ê Î£Ê >`Ê Û7Ê ÃÌ>i`Ê vÀÊ ÃÊ >ÌÊ >Ê iÛiÃÊ vÊ ÌiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊÌÀiiÊÊ,Ê>`Ê"ÊÃÞÛÕ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ À½ÃÊ`Ãi>Ãi°ÊÛ7ÊÃ«iVvV>Þ ÃÌ>i`Ê Ã]Ê LÕÌÊ Î£Ê ÃÌ>i`Ê ÃÕLÌ>Ê vLÀL>ÃÌÃ]Ê >VÀ«>}iÃÊ >`Ê Þ« VÞÌiÃÊ Ê ,Ê ÃÞÛÕ]Ê ÜiÀi>ÃÊ ÕVi>ÀÊ ViÃÊ ÜiÀiÊ >ÃÊ ÃÌ>i`Ê Ê À½ÃÊ `Ãi>Ãi° }}iiÃÃÊ Ê À½ÃÊ `Ãi>ÃiÊ Ü>ÃÊ ìvÌÛiÞÊ ìÃVÀLi`Ê ÕÃ}Ê >Ê >ÌL`ÞÊ VVÌ>Ê >}>ÃÌÊ Û7Ê >`Ê Î£Ê QÇ£R°Ê Ê iÝ«iÀiÌ>Ê VÌÃ]Ê VÕÌ}Ê Î£ iÝ«ÀiÃÃ}ÊViÃÊ>ÃÊ>ÊÀ>ÌÊvÊÌÌ>ÊÕViÊ}ÛiÃÊ>Ê}`Êi`Ê«ÌÊvÊ¼>}}iVÊìÝ½ Ê LÌÊ ìÝÌÀ>Ê ÃÕ«>ÌiÊ >`Ê {³ {x, }Ê /Ê ViÊ ÌÀ>ÃviÀÊ ÕÀiÊ ìÃÊ vÊ °Ê/ÃÊìÝÊÜ>ÃÊV«>Ài`ÊLÞÊ `ÜÊ>`ÊVÜÀiÀÃÊQÓnRÊÌÊ°ÊiÃVÕiÌÕ iVÌÊ ÃÌ>}]Ê >`Ê LÌÊ >ÀiÀÃÊ VV>Ãi`]Ê iÝVi«ÌÊ Ê >Ê viÜÊ iÝÌÀ>iÕÃÊ ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃ}Ê Î£°Ê /iÊ >}}iVÊ `ViÃÊ }>ÛiÊ ÌiÊ Ã>iÊ VÀi>ÃiÃÊ Ê ìÝÊ vÀ i>VÊ `Ãi>Ãi]Ê >ÌÕ}Ê ÌiÊ ÛiÀ>Ê >}}iVÊ `ViÃÊ vÀÊ Î£Ê ÜiÀiÊ }iÀÊ Ì>Ê ÌÃiÊvÀÊÌiÊiVÌ°ÊÊÌÃÊì]ÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ«ÀiViìÃÊÌi ÃÌ«>Ì}Þ]Ê Ài>V}Ê ÌÃÊ >ÝÕÊ VVìÌÊ ÜÌÊ ÌiÊ >ÝÕÊ ÃÌ«>Ì }V>ÊÃVÀiÊQÓnR°ÊÌÊÌÃÊ>ÝÕ]ÊÌiÊ>}}iVÊìÝÊVÀÀi>ÌiÃÊÜiÊÜÌÊÌiÊ ÃÌ«>Ì}V>ÊÃVÀiÊÊLÌÊÌiÊìÝÌÀ>ÊÃÕ«>ÌiÊ>`Ê {³ {x, } /ÊViÊ ÌÀ>ÃviÀÊ ÊìÃ°Ê/iÊÕÃiÊvÊ Î{Ê>`Ê £ÊÊÌÀÌÀLiâiiÊÃÕvVÊ>V` / -®`ÕVi`Ê ÊÊLiÊ>ÀÀÜÌÀ>Ã«>Ìi`ÊViÊ>ÃÊÃÜÊÌ>ÌÊ>ÀÀÜ ìÀÛi`Ê«À}iÌÀÊViÃÊ«>ÞÊ>Ê>VÌÛiÊÀiÊÊÌiÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊQÇÓR° °Ê iÃVÕiÌÕ iVÌÊ >`Ê -£Ê L`Ê ÜÌÊ `vviÀiÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ L`}Ê «>ÌÌiÀÃ]Ê ÜÌÊ °Ê iÃVÕiÌÕ >Û}Ê >Ê «ÀiviÀiViÊ vÀÊ VÀÛiÃÃiÃÊ QÇÎR°Ê -£Ê L`ÃÊ α D }>>VÌÃÞÊÀiÃ`ÕiÃÊÊ ÃÊQÇ{R]ÊÜÊìvi`Ê>ÃÊÌiÊÝi}À>vÌÊ>α £qÎ®>Ê>Ì}iÊ QÇxR°ÊÌÊVÀÀi>ÌiÃÊÜiÊÜÌÊÌiÊ ÊÃÌ>}ÊvÀÊ Î£ÊÊÌiÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ >ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊQÇÈR° ÀÊÌiÃiÊÃÌÕìÃ]ÊÌÊÃÊ`vvVÕÌÊÌÊ>iÊ>ÊìvÌÛiÊÃÌ>ÌiiÌÊ>ÃÊÌÊÌiÊ¼LiÃÌ½ ÃÌ}V>Ê >ÀiÀÊ vÀÊ >}}iiÃÃÊ Ê v>>Ì°Ê *iÀ>«ÃÊ >Ê iÃÃÊ VÕ`Ê LiÊ i>Ài`Ê vÀÊ ÌÕÕÀÊ >}}iiÃÃ]Ê ÜiÀiÊ ÌiÊ -iV`Ê ÌiÀ>Ì>Ê ÃiÃÕÃÊ - ®ÊÊÌiÊiÌ`}ÞÊ>`ÊVÀÌiÀ>ÊvÊiÛ>Õ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊµÕ>ÌvV>Ì ÊÃ`ÊÕ>ÊÌÕÕÀÃÊÃÌÃÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ«ÀVi`ÕÀiÃÊvÀÊÌiÊVV>ÊiÛ>Õ>ÌÊvÊ >}}iiÃÃ°Ê/iÃiÊÕÃi\ÊÌiÊ >iÞÊ}À`Ê«ÌÊÛiÀ>«ÊµÕ>ÌvV>ÌÊiÌ`ÊÜÌ

Î{]Ê >Ê iÌ`Ê Ì>ÌÊ ÃÊ ÕÃi`Ê ÌÊ µÕ>ÌvÞÊ ÌiÊ Ài>ÌÛiÊ ÛiÃÃiÊ ìÃÌÞÊ ÌÊ ìÌiÀi LÀi>ÃÌÊV>ÀV>ÊÃÕÀÛÛ>ÆÊÌiÊ«iÀVÞÌiÊVÛiÀ>}iÊìÝÊÜÌÊ Î{ÊÀÊ Î£Ê`ÕLi ÃÌ>i`ÊÜÌÊ>«>ÊÃÌÊÕÃViÊ>VÌ]ÊÜVÊV>ÊLiÊÕÃi`ÊvÀÊÌiÊ>ÃÃiÃÃiÌÊvÊ 6 L>Ãi`ÊÌiÀ>«iÃÆÊ>`Ê Ê«ÀviÀ>ÌÊvÀ>VÌÊÌÀÕ}Ê`ÕLiÊÕÃÌ>


}ÊÜÌÊ Î£Ê>`ÊÌiÊ«ÀviÀ>ÌÊ>Ì}iÊÈÇ]ÊÕÃi`ÊvÀÊ>ÃÃ>Þ}Ê>}}iiÃÃ LÌÊÊ>VÌÛ>Ìi`ÊÀÊ«ÀviÀ>Ì}Ê Ã° ÜiÛiÀ]ÊÊÌiÊv>>ÌÀÞÊVÕÃ]ÊÜiÊ>ÛiÊÃiiÊiÀiÊÌ>ÌÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ LÌÊ Î£Ê>`ÊÛ7Ê>ÀiÊ>vviVÌi`ÊLÞÊv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃÊ>`Êi`>ÌÀÃ°Ê Î£] ì«iÌi`ÊÌÀÕ}ÊiÌiÀÊÀiÕ«Ì>i]ÊÃÞÌiÃÃÊLÌ]ÊÀÊiÛiÊ ÊViÊì>Ì]Ê>`Ê Û7Ê >ÞÊ ÃÕvviÀÊ vÀÊ ÃiVÀiÌÊ >`Ê ÃÞÌiÃÃÊ LÌÊ >ÌÊ ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ ÃÌi°Ê 7iÊÛ7ÊÃÊÀ>ÀiÞÊvÕ`ÊÌÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊÌiÀÊViÃ]Ê Î£ÊV>ÊViÀÌ>ÞÊLi iÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊÞi`ÊViÃ°Ê Î£ÊV>ÊLiÊÕÃi`Ê>ÃÊ>ÊìÝÊvÊ>}}i iÃÃÊÊÌÕÕÀÊL}ÞÊÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ}ÊÕLiÀÃÊvÊ>VÀ«>}iÃ°ÊÊÃiÛiÀ> ÃÌÕìÃÊ ÌiÊ ÃÌ>}Ê vÊ Î£Ê >««i>ÀÃÊ ÃiiVÌÛi°Ê Ê >ÞÊ iÛiÌ]Ê Ê ÃÌ>}Ê Ã vÌiÊ Vi>ÀÊ >`Ê VÕ`Ê LiÊ Ì>iÊ ÌÊ VÃìÀ>ÌÊ ÌÀÕ}Ê ÌiÊ VÕÌ}Ê vÊ «>ÌiÌ V>«>ÀiÃÊÞ°Ê/iÊ>ÀÊ`vviÀiViÃÊÊÌiÊÌÜÊvi`ÃÊÃÊÌiÊ>LÃiViÊvÊÛ7ÊÊÌiÊ ÌÕÕÀÊ- ]Ê>`ÊÌiÊ>LÃiViÊvÊ Î{ÊÊìÃÊvÊv>>Ì° ivÌÛiÊÜÀÊ>}ÊÌiÊiÃÊvÊÌiÊ- ÊQÎäRÊ>ÃÊLiiÊÀi«ÀÌi`ÊLÞÊ7>ÃÊ>` Vi>}ÕiÃÊ Ê ÓääÎÊ QÇÇR°Ê Î{]Ê ÜÌÊ >Ê ìÝÊ vÊ ViÊ «ÀviÀ>ÌÊ «ÀviÀ>Ì}Ê ViÊÕVi>ÀÊ>Ì}i]Ê* ®]Ê>`ÊV«>ÀÃÊÌÊÃÌÊÕÃVi α >VÌÊÊvLÀÃ }Ê>ÛiÌÃÊ«ÀÛìÃÊVi>ÀÊ>`ÊìvÌÛiÊ«ÀvÊvÊÌiÊÀiÊvÊ>}}iVÊV>«>À iÃÊÊÌiÊvLÀÕÃÊÌÃÃÕi]Ê>`ÊÌiÊìÌiÀ>ÌÊvÊ ÊvÀ>VÌ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ`ÃÌ>ViÃÊ vÀÊÌiÊ>Ûi>ÀÊÃ«>Vi°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]ÊÊÌÃÊÃÌÕ`ÞÊÃÜ}ÊÌ>ÌÊÜiÊÌiÊvLÀÌV ÌÃÃÕiÊVÌ>ÃÊ>}}iVÊÛiÃÃiÃ]ÊÌiÊ ÊvÀ>VÌÊÃÊÃ}vV>ÌÞÊiÃÃÊÌ>ÊÌ>ÌÊvÊ ÌiÊi>ÌÞÊÌÃÃÕi°Ê/ÃÊÃÊÛiÀÞÊÃ>ÀÊÌÊÌiÊÀi«ÀÌÊvÊ-ÌiÛiÃÊ>`ÊVi>}ÕiÃÊQÓ£RÊ V«>À}Ê À>Ê >`Ê ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛÕ]Ê >`Ê >}ÀiiÃÊ ÜÌÊ ÌiÊ ÌÊ Ì>Ì >}}iiÃÃÊÊ>ÀÌÀÌÃÊ>ÞÊÌÊLiÊÃÕvvViÌÊÌÊ>Ì>ÊÀ>ÊÝÞ}iÊÌiÃ QÇnR°Ê7>ÃÊ>`ÊVÜÀiÀÃÊQÇRÊ>ÛiÊ>ÃÊ>Ài`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`ÌiÕ]Ê«ÀviÀ>Ì }Êi`ÌiÕ]Ê>`Ê>VÀ«>}iÃÊÊÕ>Ê"ÊÃÞÛÕ]Ê>ViÛi`ÊÌÀÕ}ÊÌi ÕÃiÊvÊ Î{]Ê Î£ÉÈÇÊ>À}Ê Ê«ÀviÀ>Ì®]Ê>`Ê £{]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞ°Ê/ÃÊ ÃÌÕ`ÞÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÌ>ÌÊ"ÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊÃÊÀi>Ìi`ÊÌÊÌiÊÃÞÛÌÃ]Ê>` ÌÊÌiÀÊ>viÃÌ>ÌÃÊvÊ"ÊÌÊ`Ãi>Ãi°Ê Î£Ê ÃÊÜiÀiÊÌiÀ>VÌÛiÞÊìÌ vi`ÊÜÌÊ>}iÊ>>ÞÃÃ°ÊÊ>``Ì]Ê Î{ÊìÌvi`ÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊvÊÌiÊÃÌi V`À>ÊÕVÌÊQÇR°Ê/iÃiÊÃÌÕìÃÊVÕ`ÊLiÊVÃìÀi`ÊìvÌÛi]Ê>`ÊVÕ`ÊÌÕÃÊ «ÌÊÌiÊÜ>ÞÊÊÌiÊìÌiÀ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ>>ÊìÃ° /iÊLiÃÌÊVÕÀÃiÊvÊ>VÌÊÃÊÌÕÃÊÌÊ«À«iÀÞÊV>À>VÌiÀÃiÊÌiÊÛiÃÃiÊÃÌ>}ÊV>À >VÌiÀÃÌVÃÊÊi>VÊÌÞ«iÊv>>ÌÊiÃÊÛiÃÌ}>Ìi`ÊÊÌiÊìÊÃ«iViÃ]ÊÜÌÊ ÀiÃ«iVÌÊÌÊiVÌ]ÊÛ7]Ê Î£Ê>`Ê Î{]ÊÌÊìÌiÀiÊÌiÊÛiÀ>«ÊvÊ>ÀiÀÃÊ>`Ê >ÃÊÌÊìÛi«ÊÌiÊ«ÀÌVÃÊÌÊi>ViÊ ÊÃÌ>}ÊÀi>ÌÛiÊÌÊ ÊÃÌ>}° /iÊÃiVÌÊÌViÃÃÊÃÕ`ÊLiÊVÃìÀi`ÊÌÊ}}ÌÊÛiÃÃiÊVÀÃÃÃiVÌÊ>Ài>Ê>`Ê «>ÌiVÞÊÎÊ®ÊÀÊÌViÀÊÃiVÌÃÊvÀÊÛÃÕ>Ã}ÊV>«>ÀÞÊi}ÌÊ>`ÊÌÀÌÕÃÌÞÊ£x ®°Ê/iÊVÕÃÊÀÊiÝVÕÃÊvÊ«>ÌiÌÊÛiÃÃiÃÊÜÊ}}ÌÊ`vviÀiÌÊ«>ÃiÃÊvÊ ÌiÊ>}}iVÊ«ÀViÃÃ°Ê/iÊVV>Ã>ÌÊvÊi`Ìi>Ê>ÀiÀÃÊÜÌÊ`ViÃÊvÊ «ÀviÀ>ÌÊÈÇ]Ê* ®ÊÜÊ}ÛiÊ>Ê>VVÕÀ>ÌiÊÀi«ÀiÃiÌ>ÌÊvÊÌiÊ>VÌÛiÊ>} }iVÊ«ÀViÃÃ]Ê>`Ê«>ÌiÌÊÛiÃÃiÃÊ>}ÊÜÌÊÌiÊÕÃiÊvÊÃÌÊÕÃVi α >VÌÊÜÊ >ÀÊÌiÀÊ>ÌÕÀ>Ì]Ê>`Ê}ÛiÊ>ÊÃÌÀV>ÊÀiVÀ`ÊvÊÀiViÌÊ>}}iiÃÃ°


6ASCULARFLOW VOLUME ANDDENSITYDETERMINATIONINMODELSOF INFLAMMATIONASMEASURESOFANGIOGENESIS ÀÊ ÌiÊ «ÀiÛÕÃÊ ÃiVÌ]Ê ÌÊ V>Ê LiÊ ÃiiÊ Ì>ÌÊ ìvÌÛiÊ >ÌiÀ>ÌÃÊ Ê >}}i iÃÃÊ V>Ê LiÊ ìÌiÀi`Ê ÃÌ}V>ÞÆÊ ÜiÛiÀ]Ê ÃiÛiÀ>Ê ÃÃÕiÃÊ >ÀÃiÊ vÀÊ ÌÃ°Ê ÀÊ >}}iiÃÃÊÃVÀii}ÊÃÌ}ÞÊÀi>ÃÊ>LÕÀÊÌiÃÛiÊ>`ÊÀiµÕÀiÃÊÃÌ}V> >LÀ>ÌÀÞÊ ÃÕ««ÀÌ°Ê Ê >``Ì]Ê >ÃÃiÃÃiÌÊ vÌiÊ ViÌÀiÃÊ Ê ÌiÊ ÃÌÊ >}}iVÊ Ài}Ã]Ê ÀÊ ¼ÌÃ«ÌÃ½]Ê ÜiÀi>ÃÊ Ê v>>ÌÊ ÌiÊ >}}iVÊ V«iÌÊ vÊ ÌiÊ ÜiÊÌÃÃÕiÊÜÕ`ÊLiÊìÃÀ>Li°Ê/iÊÀ}>Ã>ÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÊÛ>ÀÕÃÊÌÞ«iÃÊ vÊìÃÊvÊv>>ÌÀÞÊÛ>ÀiÃ° Ê ÌiÊ Ã«}iÊ }À>Õ>]Ê vÀÊ iÝ>«i]Ê Î£Ê ÕÃÌ}ÞÊ ÀiÛi>ÃÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊÛ>`}ÊÌiÊÃ«}iÊ>ÌÀÝÊvÀÊÌiÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÊÌÃÃÕiÊÌÃÊÃÊÌÊÕvÀÆ]Ê ÌiÀiÊ >ÀiÊ VÕÃÌiÀÃÊ vÊ V>«>ÀiÃÊ }°Ê £V®°Ê /iÊ -Ê ì>Þi`ÌÞ«iÊ Þ«iÀÃiÃÌÛÌÞ /®Ê }À>Õ>Ê QnäRÊ iÝLÌÃÊ >ÀV>ìÃÊ vÊ ÛiÃÃiÃÊ ÃÌÀiÌV}Ê ÌÊ ÌiÊ }À>Õ>] >`ÊÌiÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊ«ÃÃiÃÃÊ>Ê}ÞÊ>VÌÛiÊ>}}iV vÀÌÊvi`ÊLÞÊ>ÀV>ìÃÊvÊÛiÃÃiÃÊìÀÛi`ÊvÀÊÌiÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ}°Ê£>]ÊÊ L]Ê`]Ê>`ÊÃiiÊLiÜ®°ÊÀÊV«>ÀÃ]ÊÌiÊÕÀiÊVÀiVÌ>Ê>ìV>ÀV>Ê ÓÈ]ÊìÛi«ÃÊ>ÊiÛiÊÃ«Ài>`ÊvÊÛiÃÃiÃÊÌ>ÌÊV>ÊLiÊi>ÃÞÊVÕÌi`Ê}°Ê£i®° /ÕÃ]Ê >Ê Û>ÀiÌÞÊ vÊ ÌiVµÕiÃÊ >ÛiÊ LiiÊ ìÛi«i`Ê Ì>ÌÊ ÕÌÃiÊ >ÃÃiÃÃiÌÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕi]Ê ÀÊ L`Ê vÜ°Ê /iÃiÊ >ÀiÊ >i`Ê >ÌÊ «iÀÌÌ}Ê ÌiÊ ÕÃiÊ vÊ >À}iÀÊ }ÀÕ«ÃÊvÊ>>ÃÊvÀÊ`ÀÕ}ÊivvV>VÞÊÌiÃÌ}Ê>`ÊÌiÊ`ÀiVÌÊvÊi`V>ÊViÃÌÀÞ°Ê Ê>``Ì]ÊÌiÞÊ>ÞÊLiÊVÃìÀi`ÊÃiV`>ÀÞÊ«ÀiVV>ÊÃVÀiiÃÊÊÌ>ÌÊÌiÞÊ>Ài ìÃ}i`Ê ÌÊ ìÌiÀiÊ V>}iÃÊ Ê v>>ÌÀÞÊ >}}iiÃÃÊ >ÃÊ ÌiÊ «À>ÀÞÊ i`Ê «Ì]Ê >`Ê v>>ÌÊ Ài`ÕVÌÊ >ÃÊ >Ê ÃiV`>ÀÞÊ i`Ê «Ì°Ê /iÀÌ>ÀÞÊ «ÀiVV>Ê ÃVÀiiÃÊ ÜÕ`Ê ÕÌÃiÊ `Ãi>ÃiÊ ìÃÊ vi>ÌÕÀ}Ê >}}iiÃÃ]Ê >`Ê ÌiÊ «ÀiÊ i`Ê «ÌÃÊvÀÊÌiÃiÊÌÀ>ÊÜÕ`ÊLiÊLÌÊvÊ`Ãi>ÃiÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊÀi`ÕVi`ÊL`ÊÛiÃÃiÊ ìÛi«iÌ°

$OPPLERFLOWMETRY >ÃiÀÊ ««iÀÊvÜiÌÀÞ]ÊÕÃ}Ê>ÊÃÕÀv>ViÊ«ÀLiÊvÀÊiÝ>«i]Ê>ÃÊLiiÊÃÕVViÃÃvÕÞ ÕÌÃi`ÊÊ /Ê}À>Õ>ÃÊ>`ÊVÌÌÊ«iiÌÃÊÊÀ>ÌÃÊQÓÓR°Ê/ÃÊ>ÃÊÌiÊ«ÌiÌ> >`Û>Ì>}iÊ vÊ i>ÀÊ V«>ÀÃÊ vÊ ìÛi«}Ê iÃÃÊ ÜÌÊ ÌiÊ Ã>iÊ >>Ã° ÜiÛiÀ]Ê«iÀ«iÀ>ÊÛ>Ã`>Ì>ÌÊÃÊÀiµÕÀi`ÊÌÀÕ}ÊÜ>À}ÊÌiÊ>>Ã°Ê/i ÀiÃÕÌÃÊii`ÊÌÊLiÊV>ÀivÕÞÊVÌÀi`ÊvÀÊVÕÌ>iÕÃÊL`ÊvÜ]ÊÜVÊÃÊ>vviVÌi`ÊLÞ >ÀÌiÀÛiÕÃÊÃÕÌ}°Ê/iÊ«ÃÌ}Ê>`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊvÊÌiÊ«ÀLiÊÊÌiÊÃÊÃÊÃÊ VÀÌV>ÊÌ>ÌÊV«>À>ÌÛiÊÃÌÕìÃÊ>ÀiÊÊ«À>VÌViÊÛiÀÞÊì>`}°Ê-Õ«iÀvV>Ê«ÀLiÃ ÜÊ>ÃÊÞÊi>ÃÕÀiÊÌiÊÕÌiÀÊ«iÀiÌiÀÊvÊÌiÊiÃ]ÊÌiÊÌÊvÊi>ÃÕÀiiÌÊ Li}ÊÞÊ>ÀÕ`Ê£qÎÊÊÌÊÌiÊÌÃÃÕi]ÊÕiÃÃÊ«ÜiÀÊÕÌÀ>ÃÕ`Ê ««iÀÊvÜ iÌÀÞÊÃÊÕÃi`°Ê/iÊìi«iÀÊâiÃÊvÊÌiÊiÃÊÃÕ`ÊÌÊLiÊi>ÃÕÀi`ÊÌÀÕ}ÊÃÕLVÕ Ì>iÕÃÊ«ÀLiÃ]Ê>ÃÊÌiÃiÊÀiµÕÀiÊ}Ê«iÀ`ÃÊvÊÃÌ>LÃ>Ì]Ê>ÊÕìÀÊ>>iÃÌiÃ>]Ê


A

B

C

D

E &IGURE -ODELLING ANGIOGENESIS IN INFLAMMATION 4HE MURINE CHRONIC GRANULOMATOUS AIR POUCH CAPILLARYNETWORKVISUALISEDBYTHECARMINEVASCULARCASTATDAYSA ANDDAYSB 4HE DISTRIBUTION OF CAPILLARIES WITHIN TUMOUR AND DIFFERENT INFLAMMATORY TISSUES VISUALISED BY IMMUNOSTAININGFORTHEENDOTHELIALCELLMARKER#$INC MURINEDAYSPONGEGRANULOMA D MURINEDAYCHRONICGRANULOMATOUSAIRPOUCH ANDE MURINEDAYCOLON ADENOCAR CINOMA3ECTIONSCUTATMTOREVEALTORTUOSITY

ÌÊÛiÀViÊÌiÊivviVÌÃÊvÊvÕ`ÊvÜÊiµÕLÀ>ÌÊ>vÌiÀÊÃÕÀ}iÀÞÊ>`Ê«>Ì>Ì° /ÃÊ i>ÃÊ Ì>ÌÊ ÃÊ ÃÊ `vvVÕÌÊ ÌÊ ÕÃiÊ ÌiÊ ÕLiÀÊ vÊ >>ÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ ÀiµÕÀi`Ê vÀÊ `ÃiÀiÃ«ÃiÊ>`ÊV«>À>ÌÛiÊ`ÀÕ}ÊÃÌÕìÃ°


*ÜiÀÊÕÌÀ>ÃÕ`Ê ««iÀÊvÜiÌÀÞÊÃÊ>ÊiÜÊ>`Ê«ÜiÀvÕÊÌÊÌ>ÌÊÃÊLi}Ê >««i`ÊÌÊÌiÊÃ>ÊÌÃÊvÊ,Ê«>ÌiÌÃÊìÌiVÌ}Êi>Vi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊvÜÊÊ,Ê ÜÀÃÌÊ >`Ê iÌ>V>À««>>}i>Ê *®Ê ÌÃÊ Qn£qn{R°Ê /ÃÊ ÃÊ >««i`Ê ÌÊ ìÌiVÌ >Ài>ÃÊvÊ}ÊvÜ°Ê/ÃÊ>ÃÊLiiÊ>««i`ÊÀiViÌÞÊÜÌÊÃÕVViÃÃÊÌÊÌiÊÕÀiÊ «ÀÛ`}Ê >Ê ÌÀ>Ã>Ì>Ê i`Ê «ÌÊ LiÌÜiiÊ ÌiÊ «ÀiVV>Ê `Ãi>ÃiÊ ìÊ >` Õ>Ê ,Ê QÓÎR°Ê 1ìÀÊ ÌiÃiÊ VÀVÕÃÌ>ViÃ]Ê ÌiÊ i`Ê «ÌÃÊ V>Ê LiÊ V>À>VÌiÀÃi` vÕÞÊÌÊìÌiÀiÊ`vviÀiViÃÊLiÌÜiiÊ>VÕÌiÊ«>À>V}V>Ê>«Õ>ÌÊvÊÛ>Ã VÕ>ÀÊvÜÊ>`ÊVÀVÊ`Ãi>Ãi`vÞ}Ê>Ì>}}iVÊ>VÌÛÌÞ°

6ASCULARVOLUME /ÀiiÊ ÌiÀÊ iÌ`}iÃÊ >ÀiÊ ÕÃi`Ê ÌÊ ìÌiÀiÊ ÌiÊ ÃâiÊ vÊ ÌiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ Li`Ê Ê v>>ÌÀÞÊiÃÃ°Ê/iÃiÊ>ÀiÊVÞÊL>Ãi`ÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÀ>ViÀÊVi>À>ViÊÀ>ÌiÃ vÀÊ £ÎÎ8iÊQÓ{RÊÀÊvÕÀiÃViÊ`ÞiÊQÓxR]ÊLÊVÌiÌÊQnxR]ÊÀÊÌiÊVÀi>ÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ V>ÃÌÃÊQÓÈ]ÊÓÇRÊÜÌÊ`ÃÃiVÌLiÊiÃÃ°Ê >VÊvÊÌiÃiÊVVi«ÌÃÊ>ÃÊLiiÊV«>Ài` LÞÊ>Ê>`ÊVÜÀiÀÃÊÊiÊÃÌÕ`ÞÊÕÃ}ÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>]ÊÜÌÊ>Ê}ÊVÀÀi >ÌÊQÓ{]ÊnÈR°Ê >VÊvÊÌiÃiÊÀiµÕÀiÃÊ>Ê`ÃÃiVÌLiÊiÃ]Ê>`ÊÌiÊVi>À>ViÊiÌ`Ã >ÀiÊÀiÃÌÀVÌi`ÊÌÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>° £ÎÎ8iÊVi>À>ViÊÃÊÀi>Ìi`ÊÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊ vÊÌiÊÌÃÃÕi]Ê>`ÊVÕ`ÊLiÊVÃÌÀÕi`Ê>ÃÊLi}Ê>ÊìÝÊvÊÌiÊ}À>Õ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕi°ÊÌÊÃÊ>VVi«Ìi`ÊÌ>ÌÊ`Õ>ÌÊvÊÌiÃiÊ`ViÃÊ>ÀiÊ>VV«>i`ÊLÞÊ>ÌÊi>ÃÌ >ÊµÕ>Ì>ÌÛiÊÃÌ}V>Ê>ÃÃiÃÃiÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊÀÊÃiÊÌiÀÊÕÃÌÀ>Ì vÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÃÕVÊ>ÃÊÜiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌÃÊQÓÈR°

6ASCULARTONE PLASMAEXUDATION ANDSURROGATEINDICESOFANGIOGENESIS *>À>V}V>ÊÌiÀviÀiViÊÜÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌiÊ>`Ê«>Ã>ÊiÝÕ`>ÌÊÊv> >ÌÀÞÊÌÃÃÕiÊ`ViÃÊvÊ>}}iiÃÃÊii`ÊÌÊLiÊVÃìÀi`°Ê `Ê«ÌÃÊÌ>ÌÊÀiÞÊ ÊÛÛ Û>ÃVÕ>ÀÊÛÕi]ÊL`ÊVÌiÌÊÌÀÕ}ÊL]ÊL`ÊvÜÊÀÊVi>À>ViÊÀ>ÌiÃ V>Ê >Ê ÀiÃ«`Ê ÌÊ >VÕÌiÊ V>}iÃÊ Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ ÌiÊ >`Ê «>Ã>Ê iÝÕ`>Ì°Ê /ÃÊ ÃÊ iÃ«iV>ÞÊÌÀÕiÊÊÌiÊv>>ÌÀÞÊVÕÃ]ÊÜiÀiÊv>>ÌÀÞÊi`>ÌÀÃÊ>ÛiÊ«À vÕ`Ê>`ÊÌiÀ>VÌÛiÊ>VÌÃÊVVÕÀÀiÌÊÜÌÊÌiÊv>>Ì°ÊìÌ>VÊvÀ iÝ>«iÊLÌÃ £ÎÎ8iÊVi>À>ViÊvÀÊÀiÕ>Ì`ÊÌÃ]ÊÜiÊÌÊ>vviVÌ}ÊVV>Ê vi>ÌÕÀiÃÊQnÇR]Êi>}ÊÌ>ÌÊÌiÊivviVÌÊÃÊ«ÀL>LÞÊ>Ê>VÕÌiÊ>VÌÊÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi°Ê

«>ÀÃÊ vÊ ÌiÊ ÌÕÕÀÊ iÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ ÌÊ v>>ÌÊ Û>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ ÕÌÃ} £ÎÎ 8iÊVi>À>ViÊìÃÌÀ>ÌiÃÊÌ>ÌÊÌiÊÌÕÕÀÊ>`ÊÃ«}iÊ}À>Õ>ÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi >ÀiÊ`vviÀiÌÊQnn]ÊnR°Ê/iÊ}À>Õ>ÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÀi>VÌÃÊÜÌÊ«À}i`ÊVi>À>ViÊ vÊ £ÎÎ8iÊ ÌÊ ÌiÊ >VÕÌiÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ Û>ÃVÃÌÀVÌÀÃÊ VÕ`}Ê vÊ >`Ài>i]Ê xÞ`ÀÝÞÌÀÞ«Ì>iÊx/®]Ê>}ÌiÃÊÊ®]Ê«>ÌiiÌ>VÌÛ>Ì}Êv>VÌÀÊ*®]Ê >`Êi`Ìi]ÊÜiÀi>ÃÊÌiÊÌÕÕÀLi>À}ÊÃ«}iÃÊÃiÊÀi>VÌÛÌÞÊ>ÃÊÌiÊÌÕÕÀÊ ìÛi«Ã°Ê/ÃÊìÃÊÌÊ>««i>ÀÊÌÊLiÊ`ÕiÊÌÊÌiÊ>LÃiViÊvÊVÌÀ>VÌiÊiiiÌÃÊÃVi


«iÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ >VÌÊ ÃÊ «ÀiÃiÌÊ ÌÊ >Ê iµÕ>Ê ì}ÀiiÊ Ê LÌ°Ê /ÃÊ ÜÕ`Ê >««ÞÊ ÌÊ >Ê ÃÕVÊiÌ`Ã]ÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÊVi>À>ViÊvÊvÕÀiÃViÊQÓxR°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]Êi`ÌiÊ>Ã Û>ÃVÃÌÀVÌÀÊ>VÌÃÊÜiÊ>`ÃÌiÀi`ÊÜÌÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>Ê>`ÊÜi >`ÃÌiÀi`Ê ÃÕLVÕÌ>iÕÃÞÊ >LÛiÊ Ì°Ê ÜiÛiÀ]Ê ÃÌ>iÊ ÃÊ ÞÊ >VÌÛiÊ vÊ }Ûi ÃÕLVÕÌ>iÕÃÞÊQÓxR°Ê/ÃÊÃÜÃÊÌ>ÌÊÌiÊÌiÊvÊÌiÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÊÛiÃÃiÃÊÃÊ«À Ì>ÌÊvÀÊÌiÊÃÕ««ÞÊvÊL`ÊÌÊÌiÊiÃ°Ê/Ã]ÊVÕ«i`ÊÜÌÊÌiÊLÃiÀÛ>ÌÃÊÌ>ÌÊ VÕÌ>iÕÃÊÛ>Ã`>Ì>ÌÊÃÊÀiµÕÀi`ÊvÀÊ>ìµÕ>ÌiÊ}À>Õ>Ê«iÀvÕÃ]Ê>ÃÊ>ÃÃiÃÃi` LÞÊ>ÃiÀÊ ««iÀÊvÜiÌÀÞÊQÓÓR]Êi`ÊÌÊÌiÊÕÃiÊvÊÌiÀ>ÊÛ>Ã`>Ì>ÌÊVÕ«i`Ê ÜÌÊÌiÊV>ÀiÊiÌ`ÊQÓÈR°Ê «>ÀÃÊÜÌÊ Û>½ÃÊLÕiÊiÝÌÀ>Û>Ã>ÌÊÃÜi`Ê Ì>ÌÊ ÌiÊ VÀVÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ >ÀÊ «ÕVÊ ÀiÃ«`ÃÊ ÌÊ ÌÀ>«ÕVÊ ÃÌ>iÊ >` i`ÌiÊÌÊVÀi>ÃiÊ>`ÊÀi`ÕViÊ«>Ã>ÊiÝÕ`>Ì]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞ°ÊLÌÊvÊ*Ê ÃÞÌiÃÃÊ LÞÊ À>Ê ìÌ>VÊ >ÃÊ LÌÃÊ «>Ã>Ê iÝÕ`>Ì°Ê >ÀiÊ Û>ÃVÕ>À V>ÃÌÃÊ >ÀiÊ ÌÊ ÃÕÃVi«ÌLiÊ ÌÊ ÌiÃiÊ >VÕÌiÊ V>}iÃ]Ê >`Ê ÌÕÃÊ ÀiviVÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕiÊ >`Ê ìÃÌÞ°Ê Ê v>VÌ]Ê ÌiÊ VÀVÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ ìÌ>VÊ >`Ê ÃiÊ ÌÀ>` Ì>ÊVÞVÝÞ}i>ÃiÊ Ý®ÊLÌÀÃÊ/>L°ÊÓ]ÊQäR®ÊÀi`ÕViÃÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕiÊ>ÃÊ >ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊÌÃÊiÌ`°Ê/ÕÃ]Êv>>ÀÌÞÊÜÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ`Þ>VÃÊvÊÌiÊiÌ`Ê vÊVVi]ÊVÕ«i`ÊÜÌÊ>ÊVÀVÊ`Ã}ÊÀi}iÊÜÌÊ>Ê>ìµÕ>ÌiÊÜ>ÃÕÌÊ«iÀ`Ê ÃÕ`Ê iÃÕÀiÊ >VVÕÀ>ÌiÊ ìÌiÀ>ÌÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕiÊ ì«iìÌÊ vÊ >VÕÌiÊ Û>ÃÀi>VÌÛÌÞ°Ê /ÃÊ Li}Ê Ã>`]Ê ÌiÊ ÀiÃi>ÀVÊ ÌÊ ÌiÊ Û>ÃÀi>VÌÛÌÞÊ vÊ ÌiÊ iÛ>Ã VÕ>ÌÕÀiÊÊv>>ÌÊ>`ÊÌÕÕÀÊL}ÞÊÃÊÛiÀÞÊÜiÊÃiÀÛi`ÊLÞÊÌiÃiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ Vi>À>ViÊÃÞÃÌiÃÊQÓx]Ênn]Ên]Ê£R°

#ARMINEGELATINVASCULARCASTING 7iÊVÃiÊÌiÊV>ÀiÉ}i>ÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌÊiÌ`ÊÀ}>ÞÊ«iiÀi`ÊLÞÊÕÀ>Ê >`Ê VÜÀiÀÃÊ QÓÇ]Ê ÓRÊ >ÃÊ ÌiÊ iÌ`Ê vÊ VViÊ vÜ}Ê ÌÃÊ `vV>ÌÊ >` V>À>VÌiÀÃ>ÌÊ>ÌÊiVÃÌÊ1Ê-ii`Ê*]Ê,Ã}Ê/]Ê>vÀ`Ê]ÊÕ«ÕLÃi`Ê`>Ì>] £nÈ®°ÊÊÃÌ}V>ÊiÌ`ÊÜ>ÃÊÀiµÕÀi`ÊÃViÊÌiÊ>ÊÜ>ÃÊÌÊÛiÃÌ}>ÌiÊÌiÊ VÌÌÊ«iiÌÉV>ÀÌ>}iÊV«>ÌÊìÊQÎR°Ê/iÊVÌÌÊ«iiÌÊÃÊÛiÀÞÊì>`}ÊÌÊ ÃiVÌÊvÀÊÃÌ}Þ°Ê/iÊV>ÀiÊV>ÃÌÊiÌ`ÊÜ>ÃÊ`vi`ÊQÓÈRÊÌÊ«ÀiÛiÌÊÃÃÊvÊ ÃiÃÌÛÌÞÊÌÀÕ}Ê`ÞiÊLi>V}Ê`ÕÀ}ÊÌÃÃÕiÊ>ViÀ>Ì]ÊÌÊVÀ«À>ÌiÊ«iÀ«iÀ >ÊÛ>Ã`>Ì>ÌÊÃ>ÀÊÌÊÌ>ÌÊvÕ`ÊLÞÊ"À>`Ê>`ÊVÜÀiÀÃÊQÓÓR]Ê>`ÊV>VÕ>Ìi Û>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊ>ÃÊ««Ãi`ÊÌÊÛÕi°Ê/iÊ`ÀÞÊ>ÃÃÊÜ>ÃÊÕÃi`ÊÌÊ>ÃÃiÃÃÊ}À>Õ> ÃâiÊ ÃViÊ ÜiÌÊ >ÃÃÊ V>Ê ÀiviVÌÊ >ÌiÀ>ÌÃÊ Ê vÕ`Ê ÛÕiÊ ÌÀÕ}Ê v>>ÌÀÞ iÝÕ`>Ì°Ê"Ê>Ê«À>VÌV>ÊÌi]ÊÜ>À}ÊÌiÊ>>ÃÊ«ÀÀÊÌÊiVÌÊvÊÌiÊV>À iÉ}i>ÌÊ `ÞiÉV>ÃÌ}Ê ÝÌÕÀiÊ «ÀÛìÃÊ ÌiÊ ÃÌÊ Ài«À`ÕVLiÊ ÀiÃÕÌÃ]Ê ÜiÊ Û>Ã`>ÌÀÊ>}iÌÃÊÃÕVÊ>ÃÊÞ`À>>âiÊ«iÀvÀÊ«ÀÞÊ`ÕiÊÌÊ«ÀÊÌÃÃÕiÊ«iÀvÕÃÊ Àii>ÌiÊ ]Ê ÀÜÊ]Ê-ii`Ê*]Ê£nÈ]ÊÕ«ÕLÃi`Ê`>Ì>®°Ê «>ÀÃÊvÊÌi £ÎÎ 8iÊ>`ÊV>ÀiÊiÌ`ÃÊÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>Ê>ÛiÊ}ÛiÊ>ÊVÀÀi>ÌÊViv vViÌÊvÊä°ÇÊvÀÊÌiÊÀiÃ«iVÌÛiÊ`ViÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕi]ÊVÀÀi>Ì}ÊÜiÊÜÌ >Ê>`ÊVÜÀiÀÃÊQÓ{]ÊnÈR°ÊvÊVi>À>ViÊÃÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê«iÀÊÕÌÊÜiÌÊ>ÃÃ]ÊÌiÊÌÜ

6)μ GMG #HLOROQUINE !UROTHIOMALATE IM !URANOFIN #YCLOPHOSPHAMIDE !ZATHIOPRINE -ETHOTREXATE ,EVAMISOLE

$RUGMGKG

6)μ GMG

$YE MG

$RYMASS MG

4HOSE AGENTS THAT REDUCE CELL PROLIFERATION REDUCED THE 6) AS DID THE .3!)$S EXCEPT FOR PIROXICAM 4HE GOLD CONTAINING AGENTS REDUCEDTHE6)SIGNIFICANTLYASDID$ PENICILLAMINE INKEEPINGWITHTHEIRINVITRO ACTIONS INHIBITIONOFENDOTHELIALCELLPROLIFERATIONIN VITRO;=0REDNISOLONEWASALSOEFFECTIVE BUTDEXAMETHASONEREDUCEDGRANULOMAFORMATIONTOSUCHANEXTENTTHATITRESULTEDINAN INCREASEINTHE6)4HEACTIVITYOFTHE.3!)$SCOULDREFLECTTHEANGIOGENICACTIVITYOF0'%%;=

POVEHICLE IMVEHICLE )NDOMETHACIN )BUPROFEN 0IROXICAM $EXAMETHASONE 0REDNISOLONE $ 0ENICILLAMINE

$YEMG

$RYMASS MG

4REATMENT MGKG

4ABLEn4HEDEVELOPMENTOFGRANULOMATOUSTISSUE VASCULARCONTENTMGDYE ANDVASCULARINDEX6) μ GMG INMICETREATEDWITH ANTI RHEUMATICDRUGS NPERGROUP

P P -ANN 7HITNEY5TESTCOMPAREDTOVEHICLECONTROL#HRONICGRANULOMA TOUSAIRPOUCHESWEREINDUCEDBYTHESCINJECTIONOFMLAIRINTOANSTHETISEDMICEG 4UCK ANDML&REUNDSCOMPLETE ADJUVANTWITHCROTONOILHLATER-ICEWEREDOSEDPOFORDAYSWITHNONSTEROIDAL.3!)$ STEROIDALANDSLOW ACTINGANTI RHEUMATICDRUGS6ASCULARCONTENTWASASSESSEDBYTHEFORMATIONOFAVASCULARCAST; =BYIVINJECTIONOFMLCARMINE REDINGELATINAT # ANDCHILLINGTHECARCASSES4HEDISSECTEDTISSUEWASDRIED ANDPAPAINDIGESTEDTHEDYEWASDISSOLVEDAT ALKALINEP( ANDREADATNMAFTERCENTRIFUGATIONANDFILTRATION2ESULTSAREEXPRESSEDASEITHERMGDYECONTENTPERSAMPLEORTHE 6)ASμ GDYEMGDRYWEIGHTOFTISSUE



&IGURE #OMPARISONOFTWOMETHODSFORASSESSINGANGIOGENESISININFLAMMATIONFROMTHETISSUEVAS CULARVOLUMEBYASSESSEDBYCARMINEGELATINVASCULARCASTCLOSEDSQUARES OR8ECLEARANCE OPENSQUARES EXPRESSEDASAFUNCTIONOFTISSUEDRYANDWETMASS RESPECTIVELY

iÌ`ÃÊvÜÊÃ>ÀÊ«>ÌÃÊiÃ«iV>ÞÊVÃìÀ}ÊÌ>ÌÊÌiÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ}i>i`ÊvÀÊ ÌÜÊ `vviÀiÌÊ >LÀ>ÌÀiÃÊ >Ê >`Ê -ii`]Ê }°Ê Ó®°Ê /iÊ V>ÀiÊ iÌ`Ê >ÃÊ Lii ÕÃi`Ê Ê >Ê Û>ÀiÌÞÊ vÊ ÃiÌÌ}ÃÊ Ê >``ÌÊ ÌÊ ÌiÊ ÕÀiÊ VÀVÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ >ÀÊ «ÕV]ÊVÕ`}Ê}>ÃÌÀVÊÕViÀÊi>}ÊQ{R]ÊÀ>ÌÊVÀÌÊÊQxRÊÀÊV>À>}ii>ÊQÈR >ÀÊ«ÕViÃ]Ê>`ÊÀ>LLÌÊÌÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊQÇR° /iÊ V>ÀiÊ iÌ`Ê >ÃÊ ÌÕÃÊ i>Li`Ê ÌiÊ V«>ÀÃÊ vÊ `vviÀiÌÊ >}}iV ÀiÃ«ÃiÃÊÊ`vviÀiÌÊV°Ê/iÊÃ«}iÊ}À>Õ>Ê>««i>ÀÃÊÌÊìÛi«ÊÊ>ÊÃÜÊ>` VÃÃÌiÌÊv>ÃÊÜÌÊ>ÊVÀÀiÃ«`}ÞÊ«iÀÃÃÌiÌÊìÛi«iÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊ }°ÊÎ>®°Ê"ÊÌiÊÌiÀÊ>`]ÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌiÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ >ÀÊ«ÕVÊÃÊÛiÀÞÊ`vviÀiÌ]Ê>`ÊVÀÀiÃ«`ÃÊÌÊÌiÊÃÌ}Þ°Ê/iÊ`ÕVÌÊvÊÌi }ÞÊ>}}iVÊvÀÌÊÃÊVVìÌÊÜÌÊ>Ê«i>ÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊ>ÌÊ`>ÞÊxÊ}°Ê ÎL®°ÊÜ}ÊÌÃÊ>ÃÊÌiÊÌÃÃÕiÊìÛi«Ã]ÊÓÊ`>ÞÃÊ>ÌiÀÊÌiÃiÊÛiÃÃiÃÊiÝÌi`Ê>`ÊÌiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊìÝÊÃÊÀi`ÕVi`Ê>`ÊVÛiÀÌÃÊÌÊÌiÊVÀVÊ«>ÃiÊLÞÊ`>ÞÊ£{°Ê/iÊiÌ` ÌÕÃÊÌ>iÃÊÌÊ>VVÕÌÊÌiÊÜiÊÌÃÃÕi]Ê°i°ÊÌiÊ>}}iV]Ê>ÌÕÀ}Ê>`Ê>ÌÕÀi ÛiÃÃiÃ]Ê>ÃÊ««Ãi`ÊÌÊÃiiVÌi`ÊÃiVÌÃÊvÊÌ°ÊÃÊ>ÊiÝ>«iÊvÊÃ`ÊÌÕÕÀÊìÛi« iÌ]ÊÌiÊÕÀiÊ ÓÈÊVÀiVÌ>Ê>ìV>ÀV>Ê«>Ìi`ÊÌÊÌiÊÃ«}i


A

B

C

&IGURE 4HEDEVELOPMENTOFTHEVASCULATUREASASSESSEDBYCARMINEGELATINVASCULARCASTINGBYDIF FERENTSUBCUTANEOUSREACTIONSINTHEMOUSEA 3PONGEGRANULOMA"ROWN* 3EED- B MURINECHRONICGRANULOMATOUSAIRPOUCH;=C MURINECOLON COLORECTALCARCINOMA;= #ARMINEINGELATINISADMINISTEREDIVUNDERTERMINALANAESTHESIA FOLLOWEDBYDISSECTIONOF THETISSUE DRYING ANDMACERATION; =4HECARMINEISTHENASSAYEDSPECTROPHOTO METRICALLYANDEXPRESSEDASGCARMINEMGTISSUEDRYMASS

ìÃÌÀ>ÌiÃÊ>ÊVi>ÀÊ¼>}}iVÊÃÜÌV½Ê}°ÊÎV®°ÊÊÌÃÊV>Ãi]ÊÌiÊViÃÊ>ÀiÊiVÌi` ÌÊ>ÊÎ`>ÞÊÃ«}iÊ}À>Õ>]Ê>`ÊÌiÀÊìÛi«iÌÊÃÊÀiÌ>Àì`ÊÕÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕiÊÀi>ViÃÊ>ÊVÀÌV>Ê«i>Ê>ÌÊ`>ÞÊnÆÊÌiÊÌÕÕÀÊÌiÊìÛi«ÃÊÀ>«`ÞÊÛiÀÊÌi iÝÌÊÓÊ`>ÞÃ°Ê/iÊÌÕÕÀÊ>««ÌÌVÊìÝ]Ê>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊ i`Ê>Lii`ÊViÃÊÃ ä°£ÓÊ´Êä°äÓ¯ÊÊrÊ{®Ê>ÌÊ`>ÞÊÈÊ>`ÊÃÜÌViÃÊ`À>>ÌV>ÞÊÌÊä°äxÊ´Êä°ä£¯ÊÊrÊ{®ÊQnRÊ `ÕÀ}ÊÌiÊ>}}iVÊ«>Ãi°Ê/i £ÎÎ8iÊiÌ`ÊìÃÌÀ>Ìi`Ê>ÊVi>ÀÊÀi`ÕVÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊVi>À>ViÊ>ÌÊÌiÊ>ÌiÀÊÃÌ>}iÃÊvÊÌiÊ ÓÈÊÌÕÕÀÊìÛi«iÌ]ÊÀi>Ìi` ÌÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃ]Ê>`ÊÊ}ÕÀiÊÎVÊÌiÊ«>Ìi>ÕÊvÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊLi`ÊÃÊ>ÌVi`ÊÜÌÊ ÃÌ}V>ÊiÛìViÊvÊâiÃÊvÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃ°

(AEMOGLOBIN "ViÊ >Ê Ã«iÊ -Ê ÌÊ LÊ LiV>iÊ >Û>>Li]Ê LÊ VÌiÌÊ Ü>ÃÊ ÕÃi`Ê ÜìÞÊ >ÃÊ >Ê i>ÃÕÀiÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕiÊÊÌÕÕÀÊL}Þ]Ê>`Ê`À>ìÊ>`ÊVÜÀiÀÃÊQnxR >ÛiÊ V>À>VÌiÀÃi`Ê ÌÃÊ iÌ`Ê Ê ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ VÕÃ]Ê >`Ê VÀÀi>Ìi`Ê ÌÊ ÜÌÊ vÕÀiÃViÊ Vi>À>Vi]Ê vVÕÃ}Ê Ê ÌiÊ Ã«}iÊ }À>Õ>°Ê ÀÞÌÀVÞÌiÃÊ >ÛiÊ ÌiÊ >`Û>Ì>}iÊÌ>ÌÊÌiÞÊ>ÀiÊVvi`ÊÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV«>ÀÌiÌÆÊ>Ê`Ã>`Û>Ì>}iÊVÕ` LiÊÌ>ÌÊ>VÕÌiÊV>}iÃÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌiÊVÕ`ÊÃiÜÊÌiÊÀiÃÕÌÃ°ÊvÊÌÀi>ÌiÌÃÊ>ÀiÊ>Li ÌÊÀi`ÕViÊÌiÊiÝÕ`>ÌiÊVÌiÌÊvÊÌiÊÌÃÃÕi]Ê>`ÊÌÕÃÊÜiÌÊ>ÃÃ]ÊÌÊÃÊVViÛ>LiÊÌ>ÌÊ


ÌÃÊìÝÊ>ÞÊ}ÛiÊ>ÊÕìÀiÃÌ>ÌiÊvÊ>}}iiÃÃÊLÌ]ÊLÕÌÊÌÃÊ>ÃÊiÛiÀÊ LiiÊÃÜ°Ê/ÃÊiÌ`Ê>ÃÊÌiÊÃ>iÊ>`Û>Ì>}iÃÊ>ÃÊÌiÊV>ÀiÊiÌ`]Ê«iÀÌ Ì}Ê ÌÃÊ ÕÃiÊ Ê >Ê `ÃÃiVÌLiÊ iÃÊ LÕÌÊ ÜÌÊ ÌiÊ >`ì`Ê >`Û>Ì>}iÊ vÊ ÌÊ ÀiµÕÀ} >Ê ViÃ>LiÊ «ÀVi`ÕÀiÊ >ÌÊ ÌiÊ i`Ê vÊ ÌiÊ ÃÌÕ`Þ°Ê ÌÊ VÀÀi>ÌiÃÊ >ÃÊ ÜiÊ ÜÌ £ÎÎ8i]Ê V>ÀiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌ]Ê>`ÊÃÌ}V>ÊVÕÌ}ÊvÊÛiÃÃiÃÊQÓ{R°ÊÌÊÌÕÃÊ>ÃÃiÃÃiÃÊÌi Û>ÃVÕ>ÀÊÛÕiÊvÊÌiÊÌÃÃÕi]ÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÃÊÕÌÃÊvÊLÉÕÌÊÌÃÃÕiÊ>ÃÃ°

4ESTINGINFLAMMATORYANGIOGENESISASATARGETFORTHETREATMENTOFCHRONIC GRANULOMATOUSDISEASES ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊv>>ÌÀÞÊìÃÊ>`Ê`Ãi>ÃiÃÊ>Ài]ÊÌiÀivÀi]Ê«>LiÊvÀÊÌiÊi> ÃÕÀiiÌÊvÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊLÞÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊÌÀi`Ê>`ÊÌiÃÌi`Êi>Ã°Ê/iÃiÊ >ÛiÊ LiiÊ ÕÌÃi`Ê Ê >Ê iµÕ>ÞÊ >}>ÌÛiÊ v>ÃÊ ÌÊ ìÌiÀiÊ ÌiÊ ÕÌÌÞÊ vÊ > ÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ«ÌiÌ>Ê>}ÃÌ>ÌVÊ`ÀÕ}ÃÊ>`ÊÌiÀÊÌ>À}iÌÃ°

4HECOTTONPELLETGRANULOMA Ü}ÊÌiÊ`ÃVÛiÀÞÊÌ>ÌÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÕ]ÊÜiÊ>««i>À}ÊÞ«iÀÛ>ÃVÕ>À]Ê ÃÊÊv>VÌÊÞ«ÝVÊÜÌÊ>ÊÜÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊQR]ÊÌÊÜ>ÃÊÌÊ>ÌÊ>ÊVi>ÀÊÜiÌiÀÊ ÌiÊLÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÜÕ`ÊLiÊLiivV>ÊÀÊìÌÀiÌ>°Ê >ÀÞÊÃÌÕìÃÊÜÌÊ ÌÕÕÀÃÊÃÜi`ÊÌ>ÌÊ>}ÃÌ>ÌVÊÌiÀ>«ÞÊ>ÞÊi>`ÊÌÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊ>`ÊÌiÊÃÕL ÃiµÕiÌÊì>ÌÊvÊÌiÊÃÌÊQ£ääR°Ê/iÀiÊÜ>ÃÊÊiÛìViÊiÛiÊÌ>ÌÊÃÕVÊLÌ ÜÕ`ÊLiÊ`Ãi>ÃiÊ`vÞ}°Ê/iÀiÊÜ>ÃÊ>ÃÊÌiÊ«ÀLiÊvÊÜVÊÌiÀ>«iÃÊÌÊÕÃiÊ ÌÊ ÌiÃÌÊ Ã«iVvVÌÞÊ vÀÊ >}}iiÃÃÊ LÌ]Ê ÜiÊ ÌÊ `Õ>Ì}Ê ÕÌÞÊ ÀÊ v>>Ì°Ê /iÊ VÃiÃÌÊ >}iÌÃÊ ÌÊ vÌÊ ÌÃÊ LÊ ÜiÀiÊ ÌiÊ >}ÃÌ>ÌVÊ ÃÌiÀ`ÃÊ ÜÌ ÀÊÜÌÕÌÊi«>ÀÊV>`ÃÌÀ>ÌÊQ£ä£R°Ê/iÃiÊÜiÀiÊ>ÃÃÕi`ÊvÀÊi>ÀÞÊÃÌiÀ`Ê iÌ>LÃÊÃÌÕìÃÊÌÊLiÊìÛ`ÊvÊV>ÃÃV>ÊÃÌiÀ`Ê>VÌÛÌiÃ°Ê-ÕVÊ>}iÌÃÊ>ÛiÊLiiÊ ÃÜÊÌÊÌÊL`ÊÌÊiÀ>VÀÌV`]Ê}ÕVVÀÌV`]Ê«À}iÃÌiÀiÊÀÊiÃÌÀ}iÊ ÀiVi«ÌÀÃÊQ£äÓR°Ê/iÞÊVÕìÊÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌÃ]ÊÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌiÝi]Êi`ÀÝÞ «À}iÃÌiÀi]Ê>`ÊVÀÌÃiÊÊVL>ÌÊÜÌÊi«>À° Ì>Ê ÃÌÕìÃÊ ÜÌÊ ÌiÊ VÌÌÊ «iiÌÊ }À>Õ>Ê >`Ê /Ê }À>Õ>ÃÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>Ê`V>Ìi`ÊÌ>ÌÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊ}À>Õ>ÌÕÃÊv> >ÌÊ>ÞÊLiÊÀi`ÕVi`ÊLÞÊÌiÊÕÃiÊvÊ>}ÃÌ>ÌVÊÃÌiÀ`ÃÊQÓÓ]Ê£äÎR°ÊÃÊÜÌÊÌiÀÊ ÃÌÕìÃÊÊÌiÊÌÕÕÀÊvi`]ÊÌiÊÃÕÀViÊvÊi«>ÀÊ«ÀÛi`ÊÌÊLiÊiÃÃiÌ>ÊÊ«ÀÌ }ÊÌiÊ>}ÃÌ>ÌVÊ>VÌÛÌÞÊvÊÜ`ÃiÊVÀÌÃiÊ£Ê}É}®°Ê/ÃÊ`ÃiÊÃÊ>ÊÃÕL>Ì v>>ÌÀÞÊ`ÃiÊvÊVÀÌÃiÊÊViÊ>`ÊÀ>ÌÃ]Ê>`]ÊÜÌÊÌiÊÕÃiÊvÊ«>À]Ê ÀiÃÕÌÃÊÊ>ÊLÌÊvÊ}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊ>}}iiÃÃÊQÓÈR°ÊLÌÊÃÊ>ÃÊ ÃiiÊÜÌÊÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌÃÊ>`ÊiÌÞÊ«À}iÃÌiÀiÊLÕÌÊÊÌiÊ>LÃiViÊvÊi«> ÀÊQÓÈR°Ê/iÃiÊÃÌÕìÃÊ>ÃÊÃÜi`ÊÌ>ÌÊi«>ÀÊ>iÊV>Ê`ÕViÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ ÌÃÃÕiÊ >}}iiÃÃÊ Ê >Ê `ÃiÀi>Ìi`Ê v>Ã°Ê /iÊ Ã«}iÊ }À>Õ>Ê ÃÊ >ÃÊ ÃÕÃ


Vi«ÌLiÊ ÌÊ >}}iiÃÃÊ LÌÊ LÞÊ >}ÃÌ>ÌVÊ ÃÌiÀ`Ã]Ê VÕ`}Ê 1Ó{äÈÇÊ >` ÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌiÝiÊ Q£ä{R°Ê /iÀiÊ ÃÊ ÃiÊ ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê ÃiiVÌÛÌÞÊ iÀiÊ ÃViÊ LÌ i`ÀÝÞ«À}iÃÌiÀiÊ>`ÊÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌÃiÊ>««i>ÀÊivviVÌÛiÊÊÌiÊ>LÃiViÊvÊ i«>ÀÊ>}>ÃÌÊÃ«}iÊ}À>Õ>Ê>`ÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕi]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞ°Ê /iÊ Ã«iVvVÌÞÊ vÊ ÌiÃiÊ ivviVÌÃÊ ÃÊ ÕÃÌÀ>Ìi`Ê LÞÊ ÌiÊ LÃiÀÛ>ÌÊ Ì>ÌÊ >}ÃÌ>ÌV ÃÌiÀ`ÃÊ`ÊÌÊ`Õ>ÌiÊ}À>Õ>Ê£Ê>`Ê/ α ÃÞÌiÃÃ]ÊÕiÊÌiÊ«ÌiÌÊ >Ìv>>ÌÀÞÊÃÌiÀ`ÊìÝ>iÌ>ÃiÊÌ>ÌÊìÃÊQ£ä{R° 7>ÌÊ vÊ ÌiÊ ivviVÌÃÊ vÊ >}}iiÃÃÊ `Õ>ÌÊ Ê ÌiÊ ÕÌViÊ vÊ VÀVÊ v>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÊqÊÌÃÃÕiÊìÃÌÀÕVÌ¶ÊÊÌiÃiÊÃÌÕìÃÊÃiÛiÀ>Ê«>À>iÌiÀÃÊÜiÀi i>ÃÕÀi`ÊÌÊ>ÃÃiÃÃÊÌiÊivviVÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ«>ÕÃÊìÛi«iÌÊ>`ÊÌÃÊìÃÌÀÕV ÌÛiÊ «ÜiÀÃ°Ê /iÊ VÌÌÊ «iiÌÊ }À>Õ>ÉV>ÀÌ>}iÊ V«>ÌÊ ìÊ Ü>ÃÊ ÕÃi`Ê Ì >ÃÃiÃÃÊ>ÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ«>À>iÌiÀÃÊÜÌÊÌiÊ`ÃÃiVÌLiÊiÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊÌÃiÊvÀÊ ÌÃÃÕiÊ}ÀÜÌ]Ê>ÌÀÝÊì«ÃÌ]ÊV>ÀÌ>}iÊÛ>LÌÞÊ>`ÊìÃÌÀÕVÌ]Ê>`Êv>> ÌÀÞÊ ViÊ ÀiVÀÕÌiÌ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ V>ÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ V>ÃÌ}Ê ÌÊ >ÃÃiÃÃÊ ÌiÊ >}}iV V«iÌÊQ£äxR°Ê,>ÌÊviÀ>Êi>`ÊV>ÀÌ>}iÊÜ>ÃÊÜÀ>««i`ÊÊÃÌiÀiÊìÌ>ÊVÌÌ >`Ê «>Ìi`Ê ÃÕLVÕÌ>iÕÃÞÊ Ê Vi]Ê ÀiÃÕÌ}Ê Ê }À>Õ>ÌÕÃÊ v>>Ì >`Ê V>ÀÌ>}iÊ ìÃÌÀÕVÌ]Ê VVÌ>ÌÊ ÜÌÊ VÞÌiÊ ÃÞÌiÃÃÊ Q£äÈRÊ >ÃÊ ÜiÊ >Ã >ÌÀÝÊiÌ>«ÀÌi>ÃiÊ*®]Êi>ÃÌ>ÃiÊ>`ÊV>Ìi«ÃÊÀii>ÃiÊQ£äÈR°Ê}ÕÀiÊ{Ê ÃÜÃÊ ÌiÊ ivviVÌÊ vÊ ÌiÊ ÃÌÕ>ÌÊ vÊ >}}iiÃÃÊ ÎäääÊ 1Ê «>ÀÊ «°°É`>Þ® >ÃÊÜiÊ>ÃÊÌÃÊLÌÊ£Ê}É}ÊVÀÌÃiÊÃ°V°Ê«ÕÃÊ«>ÀÊ£äääÊ1É`>ÞÊ«°°®°

iÊÀiVÀÕÌiÌÊ>ÃÃiÃÃi`Ê>ÃÊ >ViÌÞ}ÕVÃ>`>ÃiÊ>VÌÛÌÞÊÜ>ÃÊ«ÌiÌ>Ìi`Ê>` LÌi`]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞ]Ê>`ÊÊÌ>ìÊÜÌÊÌÃ]Ê}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊìÛi«iÌ Ü>ÃÊ`Õ>Ìi`°Ê >ÀÌ>}iÊV>Ì>LÃÊÜ>ÃÊVÀi>Ãi`ÊÜÌÊ>}}iiÃÃÊÃÌÕ>Ì] LÕÌÊÜ>ÃÊÀi`ÕVi`ÊÊVViÀÌÊÜÌÊ>}}iiÃÃÊLÌ]ÊÊv>VÌÊ>ÃÌÊ>ÀÀiÃÌi`° Ê ìÀÊ iµÕÛ>iÌÊ vÊ ÌiÊ >}ÃÌ>ÌVÊ ÃÌiÀ`]Ê ÌiÊ VÀÌÃiiÊ ÃÌiÀ`Ê >iVÀ Ì>ÛiÊÎÇn®]ÊÃÊÊVV>ÊÌÀ>ÊvÀÊ`>LiÌVÊÀiÌ«>ÌÞÊQ£äÇR°ÊÌÊÜ>ÃÊìÛi«i`Ê ÌÀÕ}Ê ÃVÀii}Ê ÀiÌ>Ê >}}iiÃÃÊ LÌÊ >`Ê ÌiÀ>ÌÛiÞÊ ÃVÀii}Ê ÕÌÊ Ìi >Ìv>>ÌÀÞÊ }ÕVVÀÌV`Ê >VÌÛÌÞÊ ÕÃ}Ê V>À>}ii>Ê «>ÜÊ iì>]Ê *- `ÕVi`ÊÕÛiÌÃÊÊÀ>LLÌÃÊ>`ÊÀ>ÌÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÊÛÌÀÊ>ÃÃ>ÞÃÊvÊ*-ÃÌÕ>Ìi`ÊÌ* `vviÀiÌ>Ìi`Ê1ÎÇÊ>VÀ«>}iÊVÞÌiÊÃÞÌiÃÃÊQ£äÇq£äR°

3PONGEGRANULOMA /iÊÃ«}iÊ}À>Õ>ÊÃÊÕÃi`ÊÜìÞÊ>ÃÊ>ÊìÊvÊÜÕ`Êi>}]ÊvÀÊÌiÊÌiÃÌ} vÊ>}iÌÃÊvÀÊÜÕ`Êi>}]Ê>`ÊvÊvLÀÛ>ÃVÕ>ÀÊìÛi«iÌ°ÊÊÌiÊv>> ÌÊvi`]ÊÌÊ>ÃÊLiiÊÕÃi`ÊÌiÃÛiÞÊ>ÃÊ>ÊÌiÃÌÊLi`ÊvÀÊÌiÊÃÌÕ`ÞÊvÊ>}}iiÃÃÊ VÀVÊv>>Ì]ÊiÃ«iV>ÞÊÌiÊ>VÌÊvÊ«À>}}iVÊv>VÌÀÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊÛ>Ã >VÌÛiÊÌiÃÌ>Ê«i«ÌìÊ6*®]ÊÌiÊi`ÌiÃ]Ê]Ê*]Ê£]ÊLÀ>`Þ]Ê6 ] ÃÕLÃÌ>ViÊ *]Ê / α ]Ê £]Ê >`Ê 8 £ÎÉ Ê >`Ê

ÓÉ Ê ViiÃÊ QÓ{]Ê £]Ê ££äq££xR°ÊÈÊìÃÊÌÊ>««i>ÀÊÌÊ`Õ>ÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>Ê>}}iiÃÃÊQ££ÈR° /iÊ >}ÃÌ>ÌVÊ ÃÌiÀ`ÃÊ ÜiÀiÊ ÌiÊ vÀÃÌÊ >}iÌÃÊ ÕÃi`Ê ÌÊ iÃÌ>LÃÊ ÌiÊ «ÀÌ>ViÊ vÊ



>}}iiÃÃÊÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌiÊ}À>Õ>]Ê>ÃÊÌiÞÊ>ÛiÊÊÌiÊÌiÀÊìÃÊ iÌi`ÊiÀi° /iÊÃ«}iÊ}À>Õ>ÊÃÞÃÌiÊÃÊ>vviVÌi`ÊLÞÊÌiÊV>ÃÃV>Ê>}}iiÃÃÊL ÌÀÃ°Ê /iÊ >}ÃÌ>ÌVÊ ÃÌiÀ`ÃÊ 1Ó{äÈÇÊ >`Ê ÌiÌÀ>Þ`À-]Ê ÕiÊ ìÝ>iÌ>Ãi]Ê ÜiÀiÊ ivviVÌÛiÊ Ê Ài`ÕV}Ê £ÎÎ8iÊ Vi>À>Vi]Ê ÜÌÕÌÊ `ÕV}Ê ÌiÊ }ÕVVÀÌV`Ê ÀiVi«ÌÀi`>Ìi`ÊV>}iÃÊvÊÌÞVÊÛÕÌÊÀÊ/ Ê>`ÊÈÊÃÞÌiÃÃÊL Ì]Ê ÜVÊ >ÀiÊ V>À>VÌiÀÃÌVÊ vÊ }ÕVVÀÌ`Ê ÀiVi«ÌÀÊ >VÌÛ>ÌÊ Q£ä{R°Ê Ê >`` Ì]Ê Ã«}iÊ }À>Õ>Ê >}}iiÃÃÊ ÃÊ LÌi`Ê LÞÊ /*£]Ê >ÃÊ ÃÊ ÌiÊ >}}iiÃÃÊ ÃÌÕ>Ìi`ÊLÞÊ6 ÊQ££ÇR°Ê/*£Ê`ÕViÃÊ Ê>««ÌÃÃÊÌÀÕ}ÊÌiÊ`ÕVÌÊvÊ V>Ã«>Ãi£ Ê ÛÛ°Ê /iÊ ÌiÀÊ VÞÊ ÌiÃÌi`Ê >}ÃÌ>ÌVÊ >}iÌ]Ê Ì>`ì]Ê LÌÃÊ }Õi>Ê «}Ê Ã«}iÊ >}}iiÃÃÊ Q££nR]Ê LÕÌÊ i>ViÃÊ vÀi}Ê L`ÞÊ ÕÌ ÕVi>Ìi`Ê}>ÌÊViÃ°ÊÊVÌÀ>ÃÌ]Ê`À>ìÊ>`ÊVÜÀiÀÃÊQ££RÊÀi«ÀÌi`Ê>ÊÀi`ÕV ÌÊ Ê ÌiÊ vLÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ ÌÃÃÕiÊ VVÌ>ÌÊ ÜÌÊ ÌiÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ vÊ >}}iV vÕÀiÃViÊ Vi>À>ViÊ >`Ê }À>Õ>Ê LÊ VÌiÌÊ >ÌÊ £ääÊ }É}°Ê />`ìÊ ÃÊ ÜÊÌÊLÌÊLÌÊ/ ÊÃÞÌiÃÃÊQ£ÓäRÊ>`Ê>VÌÊQ£Ó£R]ÊÜVÊVÕ`ÊiÝ«>Ê ÌÃÊ>VÌÛÌÞÊÊÌiÊv>>ÌÀÞÊVÕÃ]ÊÕiÃÃÊÃÜÊÌiÀÜÃi° Ê ÀiÊ vÀÊ / Ê ÀiVi«ÌÀÊ £Ê / ,£®Ê Ê v>>ÌÀÞÊ >}}iiÃÃÊ ÃÊ >Ê ÌiÀ iÃÌ}Ê VVi«Ì°Ê >ÀViÃÊ >`Ê VÜÀiÀÃÊ Q£ÓÓRÊ ÕÃi`Ê ÌiÊ LÊ VÌiÌÊ vÊ ÌiÊ Ã«}iÊ }À>Õ>Ê ÌÊ `vviÀiÌ>ÌiÊ >}}iiÃÃÊ vÀÊ iÕVVÞÌiÊ vÌÀ>Ì°Ê Ê ÌÃÊ ÃÌÕ`Þ / ,£VÕÌÊViÊ>`Ê>Ê«>Ài`Ê>LÌÞÊÌÊìÛi«Ê>Ê>}}iVÊÀiÃ«Ãi] LÕÌÊ v>>ÌÀÞÊ ViÊ vÕÝÊ ÃÌÊ VVÕÀÀi`°Ê /ÃÊ i>ÃÊ Ì>ÌÊ ÌiÊ >Ì>}}iV >VÌÃÊ vÊ / Ê ÃÕ««ÀiÃÃÊ V>Ê LiÊ `ÃV>Ìi`Ê vÀÊ ÌiÊ ViÕ>ÀÊ ivviVÌÃÊ ÃiiÊ Ê Õii`>Ìi`ÊìÃÊvÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÊLÞÊ/ ÊLÌ° /iÀiÊÃÊÃiÊiÛìViÊÌ>ÌÊ>VÌÛ>ÌÊvÊÌiÊ>}ÌiÃÊ/£ÊÀiVi«ÌÀÊ«ÀÌiÃÊ >}}iiÃÃ]ÊÜiÊ/ÓÊi`>ÌiÃÊ>}}iiÃÃÊLÌÊQ£ÓÎ]Ê£Ó{R°ÊÜiÛiÀ]ÊÌi ÀiÊ vÊ Ê Ê v>>ÌÊ >««i>ÀÃÊ `vviÀiÌ°Ê Ê `Õ>ÌiÃÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ

&IGURE 4HEEFFECTOFANGIOGENESISSTIMULATIONPANEL ANDINHIBITIONPANEL ADAPTEDFROM;= ONTHEMURINECOTTONCARTILAGEGRANULOMACO IMPLANTMODELOFINFLAMMATORYCARTILAGEERO SION !NGIOGENESIS WAS STIMULATED BY TREATMENT WITH 5 -ONOPARINDAY PO AND ITS INHIBITIONWITHLOW DOSECORTISONEMGKGDAYSC WITH5DAY-ONOPARINPOSEE ;= 6ASCULARITYOFTHEGRANULOMASWASASSESSEDUSINGTHECARMINEGELATINVASCULARMETHOD ;= GRANULOMAGROWTHBYTISSUEDRYMASS COLLAGENASSESSEDBYTHEASSAYOFHYDROXYPROLINE LEUCOCYTE INFLUX BY . ACETYL GLUCOSAMINIDASE CARTILAGE GLYCOSAMINOGLYCAN '!' BY THE METHODOF&ARNDALEETAL;=/PENSYMBOLSDENOTEVEHICLE TREATEDCONTROLS ANDCLOSED ARE THE RESPECTIVE ANGIOGENICANGIOSTATIC THERAPY )N PANEL CONTROLS ARE VEHICLE WATER ALONE -ONOPARINAT5DAYPOALONEORMGKGDAYCORTISONEALONE)NEACHCASE EXCEPTFORPANELA THEDATAOVERLAPANDARENOTSHOWNFORCLARITY)NPANELA OPENSQUARES DENOTEPOWATER OPENTRIANGLESHEPARIN5DAYPO CLOSEDTRIANGLESCORTISONEMG KGDAY SC AND CLOSED SQUARES CORTISONEHEPARIN ANGIOSTATIC COMBINATION !LL POINTS ARE Nn SIGNIFICANCECALCULATEDBY+RUSKAL 7ALLISMULTICOMPARISONTEST


v>>ÌÀÞÊVÕÃ]ÊLi}Ê«À>}}iVÊÊÌiÊÇ`>ÞÊÕÀiÊÃ«}iÊ>ÃÊ>ÃÃiÃÃi` LÞ £ÎÎ8iÊVi>À>ViÊ>`ÊÃÌ}ÞÊQ£ÓxR]Ê>`ÊLÊVÌiÌÊ>`ÊvÕÀiÃViÊVi>À>ViÊ Q£ÓÈR]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃ«}iÊ>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞ £ÎÎ8iÊVi>À>ViÊQ£ÓÇR°ÊLÀÛ>Ã VÕ>ÀÊ }ÀÜÌÊ ÃÊ >ÃÊ >VViiÀ>Ìi`°Ê /ÃÊ >VÌÊ ÃÊ >Ì>}Ãi`Ê LÞÊ ÌiÊ ÃiiVÌÛiÊ /£Ê ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌÃÊ Ã>ÀÌ>Ê >`Ê Õ*Ê xÎÓ]Ê LÕÌÊ ÌÊ ÌiÊ /ÓÃiiVÌÛiÊ >Ì>}ÃÌÊ * £ÓÎÎ£°Ê/ÓÊÃÌÕ>ÌÊÜÌÊ *{Ó££ÓÊÃÊivviVÌÛi]ÊÌÕÃÊÊ>VÌÃÊÛ>ÊÌiÊ /£Ê ÀiVi«ÌÀÊ ÌÊ `ÕViÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ À>ÌÊ Ã«}iÊ }À>Õ>°Ê ÌiÀiÃÌ}Þ]Ê >}ÌiÃÊ Ê ÌÃivÊ >`Ê >Ê Û>ÀiÌÞÊ vÊ

Ê LÌÀÃÊ >`Ê Ê >VÌÊ Ê ÌiÊ `>ÞÊ nÊ Ã«}iÊ>}}iiÃÃÊQ£ÓÇR°ÊÜiÛiÀ]Ê

ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>««i>ÀÃÊ>ÌiÀÊÊÌiÊìÛi« iÌÊvÊÌiÊvLÀÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÃÃÕi]Ê>ÌÊ`>ÞÊ£{°Ê/£ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>««i>ÀÃÊÜÌÊÌiÊvÀÃÌ Üii]ÊvÜi`ÊLÞÊ/ÓÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÃÊÌiÊVÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ>ÌÕÀiÃÊQ£ÓÇR°Ê

Ê>` /£Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ,ÊÃÞÛÕÊQ£Ón]Ê£ÓR°ÊÊVÌÀ>ÃÌ]ÊÌiÊÃi«Ì>«i«ÌìÊ £ ÇÊÃÊ>Ì>}}iV°Ê/ÃÊ>««i>ÀÃÊÌÊÃÜÊ>Ê`Õ>ÊÀiÊvÊÌiÊ>}ÌiÃÊÀiVi«ÌÀÃÊ ÃViÊÌiÊivviVÌÊvÊ £ÇÊÃÊi`>Ìi`ÊÛ> ÌiÊÃÌÕ>ÌÊvÊ>}ÌiÃÊ>`ÊqÊ ÀiVi«ÌÀÃ]ÊÌÃÊ>VÌÃÊLi}ÊLÌi`ÊLÞÊÌiÊÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}ÃÌ]ÊÇÇÊQD>Ç® £Ç®RÊ Q£ÎäR°Ê Ê ÌÃÊ ÃÌÕ`Þ]Ê ÌÊ Ü>ÃÊ ìÃÌÀ>Ìi`Ê Ì>ÌÊ ÌÃÊ >Ì>}ÃÌVÊ ivviVÌÊ VÕ`ÊLiÊi`>Ìi`ÊLÞÊ "ÊÃÞÌiÃÃ° -]ÊÊÌiÊ>LÃiViÊvÊ

ÊÊÌiÊvÀÃÌÊÓÊÜiiÃÊvÊÌiÊ}À>Õ>]ÊÊÀii>ÃiÊVÕ` LiÊÛ>ÊiâÞiÃÊÌiÀÊÌ>Ê

]ÊÃÕVÊ>ÃÊVÞ>Ãi°Ê Þ>ÃiÊÃÊìÀÛi`ÊvÀÊ>ÃÌ ViÃÊQ£Î£RÊ>`Ê>ÃÊ>Ê`ÀiVÌÊÀiÊÊÃ«}iÊ}À>Õ>Ê>}}iiÃÃ°ÊÊÃÊÌÕÃÊ«>ÀÌ vÊ>ÊV>ÃV>ìÊÛÛ}ÊÌÃÊÀii>ÃiÊLÞÊVÞ>Ãi]ÊÌÃÊ>VÌÊÊ£Ê>`ÊÓÊÀiVi«ÌÀÃ]Ê >ÃÊÜiÊ>ÃÊÌiÊÛÛiiÌÊÊÌiÊÃiVÀiÌÊvÊ6 ÊQ£ÎÓR° Ì6 Ê iVÌi`Ê ÌÊ ÌiÊ Ã«}iÊ LÌÃÊ ÌiÊ ìÛi«iÌÊ vÊ E ÃÌ>i`Ê iÛiÃÃiÃÊQ£ÎÎRÊ>`ÊÃ«}iÊLÊVÌiÌ°Ê i}Ê>Êi«>ÀL`}Ê«ÀÌi]Ê6 `ÕVi` £ÎÎ8iÊ Vi>À>ViÊ ÃÊ LÌi`Ê LÞÊ ÃÕÀ>Ê Q££Ó]Ê £Î{R°Ê iÌÜiiÊ ÌiÊ 6 Ê ÃvÀÃÊ6 Ê6 £Èx®Ê>`Ê6 ]Ê6 ÊÃÊÌiÊÀiÊ«ÌiÌ]ÊÜÌÊ6 «ÌiÌ>Ì}Ê Ã«}iÊ >}}iiÃÃÊ vÀÊ iÀÞÌÀVÞÌiVÌ>}Ê ÛiÃÃiÃÊ ÛÃÕ>Ãi` ÜÌÊE ®Ê«iÀÊVÀÃV«iÊvi`ÊÜiÊ`Ãi`Ê>ÌÊÓ°xÊ}ÊÌÀ>Ã«}iÊÌÜViÊ`>Þ]ÊÜiÊ 6 ÊÀi>Vi`Ê>Ê>ÝÕÊ>ÌÊÓääÊ}ÊQ£ÎxR]Ê«ÃÃLÞÊ`V>Ì}Ê>VÌÛÌÞÊÌÀÕ}Ê>Ê `vviÀiÌÊÀiVi«ÌÀ°Ê6 Ê`ÕVi`Ê>}}iiÃÃ]Ê>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊ£ÎÎ8iÊVi>À>Vi]Ê>` Ü>ÃÊLÌi`ÊLÞÊ«ÀÌiÊ>ÃiÊLÌÊÜÌÊ>Ûi`ÕÃÌÊÊQ££ÓR°Ê *x{Ç]ÈÎÓ]Ê>Ê ÓÉ6 ÓÊÀiVi«ÌÀÊ>ÃiÊLÌÀÊÀi`ÕVi`ÊÊ>`Ê6 `ÕVi`ÊÃ«}iÊ LÊVÌiÌÊQ£ÎÈR° 7iÀi>ÃÊ 6 Ê ÃÊ ÕÛiÀÃ>ÞÊ ÜÊ ÌÊ LiÊ ÌiÊ ÃÌÊ «ÌiÌÊ >`Ê ÃiiVÌÛiÊ

Ì}i]Ê£β Ê>««i>ÀÃÊÃ}vV>ÌÞÊÀiÊ«ÌiÌÊÊ`ÕV}ÊVÀi>Ê>}}iiÃÃ] ÀiµÕÀ}Ê>ÃÊÌÌiÊ>ÃÊ£Ê}ÊQ£ÎÇR°Ê/ α >ÃÊLÌÊÃÌÕ>ÌÀÞÊ>`ÊLÌÀÞÊivviVÌÃ Ê >}}iiÃÃ]Ê ÜVÊ >ÀiÊ ì«iìÌÊ Ê VViÌÀ>ÌÊ >`Ê ÌiÊ ÃÞÃÌiÊ ÕÃi`°Ê À iÝ>«i]Ê / α `ÕViÃÊ Ê }À>ÌÊ >`Ê ÌÕLiÊ vÀ>ÌÊ Ê ÛÌÀ Q£ÎnR]Ê LÕÌ ÛÛÊÎ°xÊ}Ê«ÌiÌÞÊ`ÕViÃÊVÀi>Ê>}}iiÃÃÆÊ`ÃiÃÊ>LÛiÊÌÃÊ>ÀiÊLÌÀÞÊ Q£ÎR°Ê-«}iÊ}À>Õ>Ê>}}iiÃÃÊÜ>ÃÊ>VViiÀ>Ìi`ÊLÞÊLÌÊ£β >`Ê/ α ]Ê LÕÌÊ>ÌÊ}Ê`ÃiÃÊxäÊ}®]Ê>`ÊÌÃÊÜ>ÃÊLÌi`ÊLÞÊ>Ê£ÊÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}ÃÌÊ>` >Ì/ ]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞÊQ£{äR°


* ]ÊÌiÊÞÊ>}}iVÊv>VÌÀÊvÕ`ÊÊ«>ÌiiÌÃ]ÊÃÌÀ}ÞÊ«ÌiÌ>ÌiÃÊÃ«}i }À>Õ>Ê >`Ê vÀiiâiÕÀi`Ê ÃÊ }À>vÌÊ >}}iiÃÃ]Ê ÜÌÕÌÊ >««i>À}Ê ÌÊ >ÛiÊ ivviVÌÃÊÊ Ê ÊÃÞÌiÃÃÊQ£{£R°Ê-Ìi`ÀiVÌi`ÊÕÌ>}iiÃÃÊ>`ÊiÕÌÀ>Ã}Ê>Ì LìÃÊÃÜÊÌ>ÌÊÌÃÊivviVÌÊÃÊì«iìÌÊÊÌiÊÌÞìÊ«Ã«ÀÞ>ÃiÊ>VÌÛiÊÃÌiÊ vÊÌiÊiVÕi° ÓÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ i>ViÃÊ ÌiÊ >}}iVÊ ÀiÃ«Ãi]Ê >`Ê ÌÃÊ >ÃÊ Lii ÛiÃÌ}>Ìi`ÊvÀÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊÌiÀÀi>Ìi`ÊiV>ÃÃ°Ê>Ì>Ê>`ÊVi>}ÕiÃÊQ£{Ó] £{ÎRÊvÀÃÌÊìÌ>i`ÊÌiÊ«ÀÌ>ÌÊÀiÊvÊ ÝÓÊ>`ÊÌiÊì«iìVÞÊvÊ`ÕVi` Ã«}iÊ >}}iiÃÃÊ Ê Ì°Ê Ê >`ÃÌÀ>ÌÊ ÌÊ ÌiÊ Ã«}iÊ `ÕViÃÊ VÀi>ÃiÃ Ê LÊ VViÌÀ>Ì]Ê }À>Õ>Ê ìÛi«iÌÊ i>ÃÕÀi`Ê >ÃÊ ÜiÌÊ >ÃÃ®]Ê >Ê £Îv`Ê ÀÃiÊÊÌiÊÃÞÌiÃÃÊvÊ* ÓÊ>`Êv`ÊvÀÊÈiÌ*£α ]Ê>`Êi}Ìii`Ê6 , ÊiÝ«ÀiÃÃ°Ê ÌÊ ÝÓÊ>`Ê6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊ«i>Ê>ÌÊ`>ÞÊ£ä]Ê ÝÓÊLi}Ê iÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊÌiÊiÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi°Ê/iÊ«ÀÌÌÞ«iÊ ÝÓÊLÌÀÊ -În]ÊÜiÊ}Ûi «À«Þ>VÌV>ÞÊ vÀÊ £{Ê `>ÞÃ]Ê ÃÕLÃÌ>Ì>ÞÊ Ài`ÕVi`Ê ÌiÊ LÊ VViÌÀ>ÌÊ ÜÌ ÌiÊÃ«}iÃ]Ê>ÃÊ``ÊìÌ>V°Ê/iÃiÊÌÜÊ`ÀÕ}ÃÊ>ÃÊV«iÌiÞÊLÌi`Ê `ÕVi`Ê>}}iiÃÃ]Ê>ÃÊ``ÊÌiÊ«ÕÌ>ÌÛiÊ ÝÓÊLÌÀÊQ£{{RÊiÃÕì°ÊÀ>Õ >ÊìÛi«iÌÊÜ>ÃÊÞÊLÌi`ÊLÞÊìÌ>V]ÊÜiÛiÀ°ÊÌÊÃÕ`ÊLiÊÌi`Ê -ÎnÊ>ÃÊ>ÊÛiÀÞÊÃÀÌÊ>vvi]Ê>`ÊÀiµÕÀi`Ê`Ã}ÊÌÀiiÊÌiÃÊ`>Þ]ÊLÕÌÊÜiÊÌÃÊ Ài}iÊÃÌÊi>ÛiÃÊÛiÀ}ÌÊVÛiÀ>}iÊV«iÌi]ÊÌiÊLÌÊvÊÃÌÕ>Ìi` *Ê ÃÞÌiÃÃÊ Ü>ÃÊ V«iÌiÞÊ >LÃi`Ê Q£{ÎR°Ê ÌÊ * Ó >`Ê LiÀ>«ÀÃÌÊ >Ê ÃÌ>Li *ÓÊ>>}Õi®Ê`ÕViÊÃ«}iÊ>}iiÃÃÊÌÊiÛiÃÊV«>À>LiÊÌÊÊ>i° /iÊÀiÊvÊ ÝÓìÀÛi`Ê* ÓÊÊÃ«}iÊ>}}iiÃÃÊÛÛiÃÊÌiÊ`ÕVÌ vÊV*Ê>`Ê«ÀÌiÊ>ÃiÊÊ*®ÊÜÌÊÌiÊÃÕLÃiµÕiÌÊ`ÕVÌÊvÊ6 ÊQ£ÎÎ] £{Ó]Ê £{Î]Ê £{xR°Ê /iÊ * Ó >`Ê *{Ê >>}ÕiÃÊ * £®"Ê >`Ê " " £ÎÓ xÊ ÉÃ«}iÊ ÌÜViÊ `>Þ®Ê «ÀÌiÊ Ã«}iÊ >}}iiÃÃÊ Q£{ÈR°Ê ÌiÀiÃÌ}Þ]Ê ÃÌÕìÃ ÊÛÌÀ]ÊÌiÃiÊ>}ÃÌÃÊ>««i>ÀÊÌÊ>VÌÊÛ>ÊÌiÊ ÀÊ>`ÊÌÊÌiÊ*Ê«>ÌÜ>Þ] VÌÀ>ÀÞÊÌÊÌ>ÌÊÀi«ÀÌi`ÊÊÌiÊÃ«}iÊìÊÊÛÛÊQ£ÎÎ]Ê£{xR°ÊÜiÛiÀ]Ê>ÌiÀ ÃÌÕ`ÞÊÀi«ÀÌi`ÊÌ>ÌÊÌiÊ *ÎÊÀiVi«ÌÀÊÜ>ÃÊÌiÊ>Ê*ÊÀiVi«ÌÀ]ÊÜÌÊÌiÊ *ÎÊ>}ÃÌÊ " " Ó{nÊ Li}Ê >Ý>ÞÊ ivviVÌÛi]Ê ÜiÊ *£Ê " " ää{®]Ê *ÓÊ " " ÓxÇ®Ê>`Ê *{Ê" " ÎÓ®ÊÃÌÕ>ÌÊÜ>ÃÊÀi«ÀÌi`ÊÌÊLiÊiÃÃÊivviVÌÛiÊÀÊ ivviVÌÛiÊ>ÌÊiµÕ>Ê`ÃiÃÊ£äÊÀÊÎäÊÉÃ«}iÊÊÌÜViÊ`>Þ®ÊQ£{ÈR°Ê/iÊ`vviÀiViÊ LiÌÜiiÊÌiÃiÊÌÜÊÃÌÕìÃÊVÕ`ÊLiÊÊÌiÊi`Ê«ÌÃ]ÊÜÌÊÌiÊìÌiVÌÊLÞÊÃÌ }V>Ê i>ÃÊ À`>iìÝÌÀ>«ÃÌÛiÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ «iÀÊ vi`®Ê Q£{ÈRÊ >ÃÊ ««Ãi`Ê ÌÊÃ«}iÊLÊVÌiÌÊQ£{ÇRÆÊ>ÃÊÀi>Ìi`Êi>ÀiÀÊLÊÀiviVÌÃÊ«>ÌiÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕi]Ê >`ÊÀ`>iìÝÌÀ>ÊÃÕ«>ÌiÊVÕìÃÊ>}}iVÊ«ÀiV>«>ÀiÃ°ÊÜiÛiÀ]Ê *Î VÕÌÊ ViÊ `Ê ÌÊ ÀiÃ«`Ê ÜÌÊ >Ê }`Ê LÉÛ7Ê Ã«}iÊ >}}iVÊ ÀiÃ«ÃiÊ Q£{ÇR]Ê>`ÊiÝ«ÀiÃÃÊÜÊ6 ÊÊÌiÊ}À>Õ>Ê>À}Ã°

ÛìViÊÃÊÜÊÃÌÀ}ÊÌ>ÌÊÃÕLÃÌ>ViÊ*Ê>ÃÊ>ÊÀiÊÊv>>ÌÊÊ>}}i iÃÃ°Ê-ÕLÃÌ>ViÊ*ÊÃÊvÕ`ÊÜÌÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛ>ÊvÕ`]Ê>`ÊÃÕLÃÌ>ViÊ*VÌ> }Ê iÀÛiÊ vLÀiÃÊ iÀÛ>ÌiÊ ÃÞÛÕÊ LÕÌÊ >ÀiÊ ì«iÌi`Ê Ê ÀiÕ>Ì`Ê «>ÕÃÊ Q£{nR°

ÛiÊ ÀiÊ «ÀÌ>ÌÞ]Ê ÌiÞÊ iÀÛ>ÌiÊ ÌiÊ «ÌÊ vÊ ÃÞÛ>Ê ÃiÀÌÊ >ÌÊ ÌiÊ V>ÀÌ >}iLiÊÌiÀv>ViÊÃiiÊÌÃÊÃÃÕi]Ê>`ÊQ£{R®°Ê/ÃÊÃÊÌiÊ>Ài>ÊÊÜVÊ>ÃÃLiìÀ


Ìi`Ê Ì>ÌÊ ÌiÊ vÀÃÌÊ Ã}Ê vÊ «>ÕÃÊ vÀ>ÌÊ ÃÊ >}}iiÃÃ]Ê vÜi`Ê LÞÊ v> >ÌÀÞÊViÊÀiVÀÕÌiÌÊQ£xäR°Ê-ÕLÃÌ>ViÊ*ÊÃÊ>}}iVÊÊÌiÊÀ>LLÌÊVÀi>ÊìÊ ÜiÊ `Õ>Ì}Ê Ê vÕVÌÊ Q£x£R°Ê -ÕLÃÌ>ViÊ *VÌ>}Ê iÕÀiÃÊ >ÀiÊ «ÀiÃiÌÊ Ê VÀÛiÃÃiÃÊ ÃÕ««Þ}Ê Ã«}iÊ }À>Õ>Ã]Ê >`Ê £Ê ÀiVi«ÌÀÃÊ >ÀiÊ «ÀiÃiÌÊ ÌiÊ«ÀviÀ>Ì}Ê ÃÊÃÕÀÀÕ`}ÊÌiÊÃ«}iÊQ£xÓRÊ>`ÊÌiÀÊ>Ì>}ÃÊÜÌÊÃiiV ÌÛiÊ £Ê>Ì>}Ã]Ê>ÃÊ««Ãi`ÊÌÊ ÓÊ>`Ê Î]ÊivviVÌÛiÞÊLÌÃÊÃÕLÃÌ>ViÊ*Ê >}}iiÃÃÊQ££äR°Ê-ÕVÊ`>Ì>ÊÃÕ««ÀÌÊÌiÊLÃiÀÛ>ÌÃÊvÊÃÞiÌÀV>ÊìÛi«iÌÊ vÊÀiÕ>Ì`Ê`Ãi>Ãi]Ê>`ÊÌiÊ>LÃiViÊvÊ`Ãi>ÃiÊÊi«i}VÊLÃ°Ê/iÊ>««V> ÌÊvÊ £Ê>Ì>}ÃÌÃ]ÊÀÊÌiÀÊ`Õ>ÌÀÃÊvÊ ÊvLÀiÊvÕVÌ]Êi>ÀÞÊÊÀiÕ> Ì`Ê`Ãi>ÃiÊ>ÞÊÌiÀivÀiÊ«ÀiÛiÌÊÌiÊÃ`ÕÃÊ>`Û>ViÊvÊ,ÊvÀÊÌÊÌÊÌ° Ê Û>À>ÌÊ vÊ ÌiÊ }À>Õ>Ê >ÃÊ LiiÊ ÕÃi`Ê ÌÊ ÛiÃÌ}>ÌiÊ V>>L`Ê ÀiVi« ÌÀÃ]Ê>iÞÊÌiÊV>À>}ii>ÊÃ«}iÊQ£xÎR°Ê/iÊ>``ÌÊvÊV>À>}ii>ÊÀiÃÕÌÃÊÊ>Ê ÃÕLÃÌ>Ì>Ê VÀi>ÃiÊ Ê `ÕVLiÊ "-Ê "-®Ê >`Ê 6 Ê , Ê iÝ«ÀiÃÃÊ ÛiÀ VÌÀÊÃ«}iÃ]ÊÜÌÊÃ>ÊH£ä¯®ÊVÀi>ÃiÃÊÊ ÝÓÊ>`Ê/ α Ê, ]ÊÜiÀi>Ã «ÀÌiÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ê >Ê vÕÀÊ ÃÊ `À>>ÌV>ÞÊ VÀi>Ãi`°Ê ÕÌÃÊ vÊ E ÃÌ>i`Ê ÛiÃÃiÃÊ «iÀÊ vi`Ê >ÃÊ ÀiÊ Ì>Ê `ÕLi`Ê ÜÌÊ ÌiÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ V>À>}ii>°

>>L`Ê>}ÃÊ7 Êxx]Ó£ÓÓ®ÊÃÊ>}ÃÌ>ÌV]Ê>`ÊÌiÊivviVÌÊÃÊVi`ÊLÞ ÌiÊ £®Ê >À>V`ÞÓVÀiÌÞ>ì®Ê >`Ê Ó®Ê 7ä£x®Ê >}Ã]Ê i>V Li}ÊÀiÛiÀÃi`ÊLÞÊÌiÊÃiiVÌÛiÊ>Ì>}ÃÌÃÊ-,£{£Ç£ÈÊ>`Ê-,£{{xÓnÊQ£xÎR°Ê7 xx]Ó£ÓÓÊLÌÃÊV>À>}ii>ÃÌÕ>Ìi`Ê`ÕVLiÊiâÞiÊÃÞÌiÃÃ]Ê°i°Ê "-Ê>`

ÝÓ]Ê Û>Ê ÌiÊ LÌÊ vÊ κ ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ / Ê >`Ê 6 Ê ÃÞÌiÃÃ°Ê iVi] ÌiÃiÊ>}iÌÃÊ>ÞÊ>ÛiÊ>VÌÃÊÊ>``ÌÊÌÊ>}}iiÃÃÊÃÕ««ÀiÃÃ° £i>Vi`Ê>}}iiÃÃÊÃÊLÌi`ÊLÞÊÃiiVÌÛiÊLÀ>`ÞÊÀiVi«ÌÀÊL ÌÊ QnÈ]Ê £{ÓR°Ê /ÃÊ ÃÊ ÌÊ ÌiÊ Ê ÃÞÃÌiÊ >`Ê >ÃÊ VÀi>Ìi`Ê ÌiÀiÃÌÊ >ÃÊ ÌiÊ LÊ VÌiÌÊvÊÀ>ÌÊÃ«}iÃÊÃÊÀi`ÕVi`ÊÊ}iÊìvViVÞÊQ£x{R]Ê>`ÊÃÕ««ÀiÃÃi`ÊLÞÊ LÀ>`ÞÊ £Ê>`Ê ÓÊ>Ì>}Ã°Ê/iÊi>ViiÌÊvÊ£`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊ ÊÌiÊÃ«}iÊÃÊ>Ì>}Ãi`ÊLÞÊ £ÊÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}Ã]Ê>`ÊÌÊ ÓÊQnÈR°

-URINECHRONICGRANULOMATOUSAIRPOUCH /iÊÀiÕ`½ÃÊV«iÌiÊ>`ÕÛ>ÌÉVÀÌÊÊÀi>VÌÊ>ÃÊ>ÊV«iÌÊÌ>ÌÊ`ÕViÃÊ>Ê «ÀvÕ`Ê>`Êi>Vi`Ê>}}iVÊÀiÃ«Ãi°ÊÃÊ>ÊÜÀ`ÊvÊV>ÕÌ]ÊÌiÊiVÌÊvÊ ÌiÊÀiÕ`½ÃÊV«iÌiÊ>`ÕÛ>ÌÊÜÌÕÌÊÌiÊVÀÌÊÊ`ÕViÃÊ>Ê>Û>ÃVÕ>ÀÊ}À>Õ >ÌÕÃÊ Ài>VÌÊ QÓÇ]Ê ÓR]Ê ÜVÊ i>ÃÊ Ì>ÌÊ }À>Õ>Ê ìÛi«iÌÊ ìÃÊ ÌÊ ÀiµÕÀiÊÌiÊ>}}iVÊV«iÌÊÌÊìÛi«]Ê>Ê«ÀÌ>ÌÊ«ÌÊÜiÊVÃìÀ} ÌiÊ >VÌÊ vÊ «ÌiÌ>Ê >}ÃÌ>ÌVÊ >}iÌÃ°Ê /ÕÃ]Ê ÌÃÊ ìÊ >ÃÃiÃÃiÃÊ ÌiÊ >LÌÞÊ vÊ >}iÌÃÊ ÌÊ `Õ>ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ >}}iiÃÃÆÊ ÜiÛiÀ]Ê Ê ÌiÊ >LÃiViÊ vÊ >Ê V VÌ>ÌÊ>ÌiÀ>ÌÊÊ}À>Õ>Ê>ÃÃ]Ê>ÌiÀÊìÊÃÕ`ÊLiÊÕÃi`ÊÌÊìÌiÀi ÌiÊ`Ãi>Ãi`vÞ}Ê«ÌiÌ>ÊvÊÌiÊÌÀi>ÌiÌ° "ÕÀÊ>LÀ>ÌÀÞÊ>`ÊÌiÀÃÊ>ÛiÊÕÌÃi`ÊÌiÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>À «ÕVÊÌÊÃiÊì}ÀiiÊÌÊÛiÃÌ}>ÌiÊÌiÊ«>À>V}ÞÊvÊv>>ÌÀÞÊ>}}i


A

D

B

E

C

F &IGURE 4HE DEVELOPMENT OF THE MURINE CHRONIC GRANULOMATOUS TISSUE AIR POUCH VASCULATURE AS ASSESSEDBY#$IMMUNOHISTOLOGY;= μ MSECTIONSCOUNTERSTAINEDWITH(%A AND B SHOWINTENSEANGIOGENESISBYDAYSANDDERIVEDFROMTHESUBCUTANEOUSSKELETALVASCU LATURE WHICHDEVELOPSINTOADENSETORTUOUSCAPILLARYBEDBYDAYSANDC D RESPECTIVELY 4HETISSUEDEPTHINCREASESATDAYSANDTHECAPILLARYDENSITYREDUCESINTOVESSELSFEEDINGTHE ANGIOGENICFRONTE "YWEEKSF THREEREGIONSARESEEN WITHTHEFIRSTPOSSESSINGLARGER VESSELS SOMEAPPEARINGVENULAR FOLLOWEDBYTWOREGIONSCORRESPONDINGTODAYSAND

iÃÃ]Ê>`ÊÌiÊiÌ`}ÞÊÃÊìÃVÀLi`ÊLÞÊ>ÊQ£xxR°Ê/iÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ >ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊÃÊÀiÊV«iÝÊÌ>ÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>°ÊÌÊ`>ÞÃÊÎÊ>`Ê{] ÌiÊÃÌ}ÞÊvÊÌiÊÕÀiÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊÃÊV>À>VÌiÀÃi`ÊLÞÊ>ÊìÃiÞ «>Vi`Ê ViVÌÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ ViÃÊ >««ÀÝ>ÌiÞÊ ÎäqÈäÊ ViÃÊ ÌV®Ê «Ài `>ÌÞÊ«ÞÀ«ÕVi>ÀÊiÕÌÀ«ÃÊÜÌÊÃiÊiÛìViÊvÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ >VÀ«>}iÃÊ>`ÊvLÀL>ÃÌÃ°Ê-Ì>}ÊvÀÊ Î£ÊÀiÛi>ÃÊi>ÀÞÊV>«>ÀÞÊìÛi«iÌÊ }°Ê x>]Ê L®]Ê ìÀÛi`Ê vÀÊ ÌiÊ iÃÌ>LÃi`Ê Û>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ ÃÕ««Þ}Ê ÌiÊ ÃÕLVÕÌ>iÕÃ ÃiiÌ>ÊÕÃVi°Ê ÞÊ`>ÞÃÊxÊ>`ÊÈ]ÊÌÃÊìÛi«ÃÊÌÊ>ÊìÃiÊÌÀÌÕÕÃÊV>«>ÀÞÊLi`Ê }°ÊxV]Ê`®Ê>`ÊLÞÊÇÊ`>ÞÃÊ«ÃÌÊ`ÕVÌÊÌiÊÌÃÃÕiÊì«ÌÊ>ÃÊVÀi>Ãi`ÊÌÊ>««ÀÝ >ÌiÞÊ £xäqÓääÊ ViÃ°Ê >ÞiÀi`Ê Û>À>ÌÃÊ Ê ÌiÊ ViÕ>ÀÌÞÊ V>Ê LiÊ `ÃViÀi`Ê ÜÌÊ Ì>ÌÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÌiÊÃiiÌ>ÊÕÃViÊLi}ÊiÃÃÊìÃiÞÊ«>Vi`ÊÌ>ÊÌiÊÀiÃÌÊvÊ ÌiÊÌÃÃÕi°Ê/ÃÊVÃÃÌÃÊvÊvLÀL>ÃÌÃÊ>`Ê>VÀ«>}iÃÊ>}i`Ê>`ÊiLi`ì`ÊÊ>Ê iÌÜÀÊvÊV>}iÊvLÀiÃÊ>ÃÊìÌiÀi`ÊLÞÊÛ>ÊiÃ¼ÃÊÃÌ>]ÊÌÊÃÜ®°Ê/iÊ V>«>ÀÞÊ ìÃÌÞÊ vÊ ÌÃÊ >Ài>Ê ÃÊ iÃÃÊ Ì>Ê Ì>ÌÊ vÊ `>ÞÊ ÎÊ }°Ê xi®°Ê /iÊ ÃiV`Ê >Ài>


iÝÌi`}ÊÌÊÌiÊ«ÕVÊV>ÛÌÞÊÃÊÃ>ÀÊÊV«ÃÌÊÌÊÌiÊ`>ÞÊÎÊ}]ÊÜÌÊ> vÀÌÊvÊV>«>ÀÞÊìÛi«iÌ° ÌÊÓÊÜiiÃÊ>vÌiÀÊÌ>Ì]ÊÌÀiiÊÀi}ÃÊ>ÀiÊÃii°Ê/iÊvÀÃÌÊVÃÃÌ}ÊvÊ>Ê>À}iÀ ÕLiÀÊ vÊ vLÀL>ÃÌÃÊ iLi`ì`Ê Ê >Ê ìÃiÞÊ «>Vi`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >ÌÀÝ]Ê >}Ê ÜÌÊ>VÀ«>}iÃÊ>`ÊÞ«VÞÌiÃ°Ê/iÊ`>iÌiÀÃÊvÊÌiÊÛiÃÃiÃÊÊÌÃÊÀi}Ê>Ài ÌVi>LÞÊ>À}iÀ]ÊÃiÊ>««i>À}ÊÛiÕ>À°Ê/iÊÌÜÊÀi}ÃÊÛiÌÀ>ÊÌÊÌÃÊ>ÀiÊiÃÃi Ì>ÞÊÃ>ÀÊÌÊ`>ÞÊÇÊ>`Ê`>ÞÊÎ]ÊÀiÃ«iVÌÛiÞ°ÊÀÊ`>ÞÃÊ£{ÊÌÊÓn]Ê>ÊvÕÀÌiÀÊÀi} ìÛi«i`Ê ÜÌÊ >Ê >Ài>Ê vÊ >À}iÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊ ÃÕÀÀÕì`Ê LÞÊ >Ê >ÌÕÀiÊ vLÀÌVÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ]ÊV>À>VÌiÀÃÌVÊvÊiÜÊÀÊ}À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊÌ>ÌÊìÛi«ÃÊ`ÕÀ }ÊÜÕ`Êi>}°Ê/iÊV>«>ÀÞÊvÀÌÊÀi>ÃÊ«ÀiÃiÌÊÌÀÕ}ÕÌ]Ê>}ÊÜÌÊÌi iÝÌiì`ÊÛiÃÃiÃÊÃÕ««Þ}ÊÌÊ}°Êxv®° ÌÊ V>Ê LiÊ ÃiiÊ Ì>ÌÊ >ÃÃiÃÃ}Ê ÌÃÊ Þ«iÀ>}}iVÊ ÀiÃ«ÃiÊ ÃÊ `vvVÕÌ°Ê /iÊ >}}iVÊvÀÌÊVÕ`ÊLiÊ>ÃÃiÃÃi`Ê>ÃÊ>Ê¼ÌÃ«Ì½]ÊLÕÌÊÌÃÊÜÕ`Ê}ÀiÊÌiÊÀi> ìÀÊvÊÌiÊiÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÊÌiÊìi«iÀ]Ê>ÃÊ««Ãi`ÊÌÊÃÕ«iÀvV>]Ê>ÞiÀÃ° Ê>``Ì]Ê>}}iVÊV>«>ÀiÃÊìÛi«ÊvÀÊ>Ê>ÀV>ìÊvÊ>ÌÕÀiÊÃÕLVÕÌ>i ÕÃÊÛiÃÃiÃ°Ê}ÕÀiÊ£>ÊÃÜÃÊ>Ê{`>ÞÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕV°Ê6iÃÃiÃÊ>ÀiÊVi>ÀÞ ÃiiÊÜÌÊ>Ê>Ài>ÊvÊ>}}iVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊìÛi«iÌÊÊiÌiÀÊÃì° }ÕÀiÊ£`]ÊÃÜÃÊ>ÊÈ`>ÞÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÆÊÌiÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>Ài>ÊÃÊÜÊ ÜìÀÊ>`Ê`>ÀiÀÊÊ>««i>À>Vi°Ê/iÊvÀÌÃÊiÀ}iÊÌÊLÞÊ`>ÞÊ£{° >ÃÌÊViÃÊ>ÀiÊvÀiµÕiÌÞÊÃiiÊÊÌÃÊì°Êìi`]Ê>ÃÌÊViÃÊ>ÀiÊvÌiÊvÕ`ÊÊ «ÀÝÌÞÊÌÊV>«>ÀiÃÊ>`ÊÀii>ÃiÊ>À}iÊµÕ>ÌÌiÃÊvÊi«>À]ÊÜVÊÃÊ«À>} }iVÊ Ê }À>Õ>ÌÕÃÊ ÌÃÃÕiÊ QÓÈR°Ê /ÕÃ]Ê «ÀÌ>iÊ >Ì>}ÃiÃÊ }À>Õ>ÌÕÃ ÌÃÃÕiÊ>}}iiÃÃÊQ£xÈRÊ>`]ÊÃ>ÀÞ]ÊÃÕÀ>Ê>Ì>}ÃiÃÊÌiÊivviVÌÃÊvÊi«>À L`}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>ÊQ£Î{]Ê£xÇR° }}iVÊ>`Ê>}ÃÌ>ÌVÊÀiÃ«ÃÛiiÃÃÊÊÌÃÊìÊ>ÃÊLiiÊìÃÌÀ>Ìi` />L°ÊÎ®°ÊVÀi>Ã}ÊÀ>Ê`ÃiÃÊvÊ«>ÀÊVÀi>ÃiÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝÊÜÃÌÊÌiÊ >}ÃÌ>ÌVÊ`ÀÕ}ÊVL>ÌÊ«>ÀÉVÀÌÃiÊÃÊÃÕ««ÀiÃÃÛi°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]ÊÌiÊ >}ÃÌ>ÌVÊÃÌiÀ`ÊÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌÃiÊ/ ®ÊÃÊivviVÌÛiÊÜiÊ}ÛiÊ>i]ÊVL >ÌÊÜÌÊ«>ÀÊÃÊ>Ì>}Ã}ÊÌ°Ê >ÞÊvÊÌiÊv>VÌÀÃÊÌ>ÌÊ>ÞÊLiÊÛÛi`ÊÊÌÃÊ«ÀViÃÃÊ>ÀiÊV>À>VÌiÀÃi`°Ê/i ÕÀiÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊ>ÃÊLiiÊÛiÃÌ}>Ìi`ÊvÀÊÃiÛiÀ>ÊvÊÌiÃiÊv>VÌÀÃÊ Q£xnR°Ê ÕV>Ã>ÌÊ ÃÌÕìÃÊ >ÛiÊ ÀiÛi>i`Ê Ì>ÌÊ ViÀÌ>Ê >VÀ«>}iÃ]Ê LÕÌÊ ÌÊ>]ÊiÝ«ÀiÃÃÊ/β ]Ê* ]Ê/ α ]Ê£α Ê>`Ê£β Ê>ÃÊÜÕ`ÊLiÊiÝ«iVÌi`°Ê/i «À«ÀÌÊvÊ>VÀ«>}iÃÊ>`ÊÌiÀÊVÌiÌÃÊVÀi>ÃiÃÊÜÌÊÌÃÃÕiÊ>ÌÕÀÌÞ]ÊiÝVi«Ì vÀÊ* ]Ê>`Ê>ÀiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ>Ài>ÃÊvÊvLÀÃÃ°ÊÓÊ>`Ê/β >ÀiÊ«ÀiÃiÌ]Ê LÕ`ÊÌÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ]ÊÜÌÊÓÊLiV}Ê>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ ÃÊ>`ÊL>Ãi iÌÊiLÀ>i]ÊÜiÀi>ÃÊ/β ÃÊÌiÃiÊÊvLÀ}iVÊ>Ài>ÃÊ>`ÊÃiÊvLÀL>ÃÌÃ >vÌiÀÊ £{Ê `>ÞÃ°Ê ÃÊ ÃÌ>Ê iÌiÀ}iiÕÃÞÊ vÀÊ °Ê /iÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ >ÀÊ «ÕV ÌÕÃÊiÝ«ÀiÃÃiÃÊ>ÞÊ>}}iVÊv>VÌÀÃ]ÊV>Ãi`ÊÌÊViÃÊ>`Ê>ÌÀÝÊÊÃÕVÊ>ÊÜ>Þ >ÃÊÌÊVÀ`>ÌiÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊÜÕ`Êi>}°ÊÌÊÃÊÌiÀiÃÌ}ÊÌÊÌiÊÌiÊiÌ iÀ}iiÕÃÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊv>VÌÀÃÊÜÌÊ>VÀ«>}iÃ]Ê Ã]ÊvLÀL>ÃÌÃÊ>`ÊÃÌÀ>] `V>Ì}ÊvVÕÃi`ÊV>ÊVÌÀ°

POVEHICLE 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN

4(#TETRAHYDROCORTISONE

$RYMASS MG

!NGIOGENIC

$YEMG

6)μ GMG

$RYMASS MG

POVEHICLE #ORTISONEMGKG 4(#MGKG

(EPARIN5 (EPARINANDCORTISONE (EPARINAND4(#

!NGIOSTATIC

6)μ GMG

$YE MG

4ABLE 4HEDEVELOPMENTOFGRANULATIONTISSUE VASCULARCONTENTMGDYE AND6)μ GMGINMICETREATEDWITHANGIOGENICORANGIO STATICSTIMULI NPERGROUP

P

P P -ANN 7HITNEY5TESTCOMPAREDTOVEHICLECONTROL



ÝÓÊ ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê Ê ÌiÊ iÜÞÊ vÀi`Ê i`ÌiÕÊ vÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ >ÀÊ «ÕViÃÊ Q£x]Ê £ÈäRÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ Ê >VÀ«>}iÃÊ >`Ê vÌÀ>Ì}Ê vLÀL>ÃÌÃ]Ê ÜÌ * ÓÊLi}ÊÌiÊ>ÀÊ>À>V`VÊ>V`ÊiÌ>LÌiÊ>ÃÃ>Þi`°ÊÜiÛiÀ]Ê ÝÓÊ>Li }ÊÃÊÀiÃÌÀVÌi`ÊÌÊÌiÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÊÛiÕ>ÀÊi`ÌiÕ]Ê>`ÊÃÊÞÊLÃiÀÛi`ÊÊ ÌiÊiÛ>ÃVÕ>ÀÊV>«>ÀiÃÊvÀÊ`>ÞÊ£{ÊQ£xR°ÊÌÃÊiâÞiÊ>VÌÛÌÞÊVÀi>ÃiÃÊÛiÀÊ£{ `>ÞÃ]Ê>`ÊÃÊ>ÌVi`ÊLÞÊ«ÀÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊQ£È£R°Ê - ÃÊ>`ÊVÝLÃÊ>ÛiÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊ vÊivviVÌÃÊÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌiÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊQ£ÈÓ]Ê£ÈÎR°ÊÃ«ÀÊ>Ì `ÃiÃÊÌ>ÌÊLÌi`Ê ÝÊiâÞiÊ>VÌÛÌÞÊÞÊ>`Ê>ÊÃ>ÊivviVÌÊÊÌÃÃÕiÊìÛi« iÌÊ>ÌÊ`>ÞÊ£{]Ê>`ÊÜ>ÃÊivviVÌÛiÊ>ÌÊ>ÌiÀ}ÊV>ÀiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝ°Ê iÃÕì]Ê ÊÌiÊÌiÀÊ>`]ÊVÀi>Ãi`Ê}À>Õ>Ê>ÃÃÊ>ÌÊ`>ÞÊ£{]Ê>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊ>ÌÊ`>ÞÊÇ] ÜiÊÃÌÕ>Ì}Ê ÝÊ>VÌÛÌÞÊ>ÌÊ`>ÞÃÊxÊ>`ÊÓ£]ÊÜÌÕÌÊivviVÌÊ>ÌÊÌiÀÊÌiÊ«ÌÃ° -ÎnÊ£äÊ}É}ÊÌÜViÊ`>Þ®ÊÌiì`ÊÌÊÀi`ÕViÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕi]Ê>`Ê>`Ê ivviVÌÊÊÌiÊÌiÀÊ«>À>iÌiÀÃÊ>ÌÊ`>ÞÊÇ°Ê/iÃiÊivviVÌÃÊ>ÀiÊÜÌÕÌÊ>ÞÊV>}iÃÊ

ÝÓÊ>VÌÛÌÞ]Ê>`ÊÌÊÃÕ`ÊLiÊÌi`ÊÌ>ÌÊÌiÊ ÝÊiâÞiÊ>ÃÃ>ÞÊÀi«ÀÌi`ÊiÀiÊÃ >ÊÃ>Ìi`ÊiâÞiÊ>ÃÃ>ÞÊÌ>ÌÊÀiviVÌÃÊiâÞiÊVÌiÌÉ>VÌÛÌÞ]Ê>`ÊÌÊÌiÊì}ÀiiÊvÊ iâÞiÊLÌÊLÞÊÌiÊÃÞÃÌiVÊ>`ÃÌÀ>ÌÊvÊÌiÊ - ÊLÌÀÃÊiÝVi«Ì «ÃÃLÞÊÌ>ÌÊÜÌÊ>Ã«À]ÊÜVÊVÛ>iÌÞÊL`ÃÊÌiÊ>VÌÛiÊÃÌi®°Ê/ÃÊÃÊLiV>ÕÃi - Ê L`}Ê ÃÊ ÀiÛiÀÃLiÊ >`Ê `ÃÃV>ÌÊ ÜÕ`Ê VVÕÀÊ `ÕÀ}Ê iâÞiÊ iÝÌÀ>V Ì°Ê/iÃiÊ`>Ì>Ê>ÀiÊVÃÃÌiÌÊÜÌÊ>ÊÀiÊvÀÊ Ý£ÊLivÀiÊ`>ÞÊ£{ÊQ£È£R°ÊÜiÛiÀ] >ÌiÀÊÀi«ÀÌÊvÕ`Ê>ÊLÌÊvÊLÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝÊ>`Ê}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕi ìÛi«iÌÊÜÌÊ -ÎnÊÜiÊ`Ãi`ÊViÊ`>ÞÊ>ÌÊ£äÊ}É}ÊQ£È{R]Ê>`Ê`«i«Ì`Þ «i«Ì`>ÃiÊ **®]Ê>Ê`Õ>ÊLÌÀ]ÊÜÌÊ>Ê ÝÓÉ Ý£ÊLÌÀÞÊÀ>ÌÊvÊÊä°ää£{Ê Q£ÈxR]Ê>`ÊÌiÊÃ>iÊ>VÌ°Ê ÌÊÀi`ÕVi`Êi`}iÕÃÊ}À>Õ>Ê* Ó VÌiÌÊLÞ Hxä¯° /iÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ Ý£Ê >ÌÊ ÌiÊ ÌiÊ ÌiÃiÊ >ÃÃ>ÞÃÊ >ÀiÊ «iÀvÀi`]Ê `>ÞÃÊ ÈÉÇ] ÜÕ`ÊLiÊVÃÃÌiÌÊÜÌÊÌiÊ`>Ì>Ê«ÀiÃiÌi`ÊÊ/>LiÊÓÊQäR]ÊÜiÀiÊÌiÊ`Õ>É Ý£ LÌÀÃÊ ìÌ>V]Ê LÕ«ÀviÊ >`Ê «ÀÝV>Ê -®Ê >Ê i>ViÊ ÌiÊ V>ÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊìÝ°ÊÌÕ}ÊÌiÞÊ>ÊÀi`ÕVi`ÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕi]ÊÌiÞÊ>Ê>ÃÊÌiì`Ê ÌÊ VÀi>ÃiÊ }À>Õ>Ê >ÃÃÊ LÞÊ Ê£x¯°Ê ÌÊ ÃÕ`Ê LiÊ Ìi`Ê Ì>ÌÊ * Ó]Ê >ÃÊ ÜiÊ >Ã Li}Ê>}}iVÊQ£ÈÈR]ÊÃÊÕÃÕ««ÀiÃÃÛiÊ>`ÊÛÛi`ÊÊÌiÀÊ>Ã«iVÌÃÊvÊÌiÊ ÕiÊÀiÃ«ÃiÊÃÕVÊ>ÃÊ/ÊViÊV>ÃÃÊÃÜÌV}ÊQ£ÈÇR°Ê Ý£Ê>`Ê ÝÓÊLÌÊ ÊVÀiVÌ>ÊÌÕÕÀÃÊ>ÛiÊÃ>ÀÊivviVÌÃ]Ê°i°Ê Ý£É`Õ>ÊLÌÀÃÊi°}°Ê`Vvi>V®Ê LÌÊ ÓÈÊV>ÀiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝÊ>`ÊÃÕLÃiµÕiÌÊÌÕÕÀÊ}ÀÜÌ]ÊÜiÀi>Ã

ÝÓÊLÌÊÃÊivviVÌÛi]ÊVÕ`}ÊÌiÊÕÃiÊvÊ 1]Ê>ÌiÀÊ«ÀÌÌÞ«iÊVÝLÊ Qn]Ê£Ènq£ÇäR°Ê*>ÀÌÊvÊÌiÊ«ÀLiÊVÕ`ÊLiÊ>ÃÜiÀi`ÊLÞÊÌiÊ`Õ>ÊLÌÊvÊLÌÊ

ÝÓÊ >`Ê x«ÝÞ}i>ÃiÊ x"®°Ê i1 ]Ê >Ê `Õ>Ê LÌÀÊ Q£Ç£R]Ê Ü>ÃÊ ÃÜÊ ÌÊ LÌÊ LÌÊ }À>Õ>Ê ìÛi«iÌÊ >`Ê V>ÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ìÝÊ Q£ÇÓR]Ê LÕÌÊ ÌÃÊÌÀ>Ê«ÀÃÌ>`ÊÃÞÌiÃÃÊLÌÊÜ>ÃÊÌÊ>ÃÃiÃÃi`]Ê>ÌÕ}ÊLÌÊ* Ó >` Ì {Ê ÜiÀiÊ LÌi`Ê Ê ÌiÊ âÞÃ>Ê >ÀÊ «ÕVÊ >}Ê ÜÌÊ / α °Ê ÜiÛiÀ]Ê x"Ê LÌÊÜÌÊÃÊ>ÊìÀ>ÌiÊLÕÌÊÌÊÃÌ>ÌÃÌV>ÞÊÃ}vV>ÌÊLÌÀÞÊ ivviVÌÊÊV>ÀiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝÊQ£ÇÎR]ÊÃÊÌÊ>ÞÊLiÊÌ>ÌÊLÌÊvÊLÌÊiâÞiÃ ÃÕÌ>iÕÃÞÊÃÊÀiµÕÀi`°


/iÀiÊ >ÀiÊ >Ê Û>ÀiÌÞÊ vÊ ÌiÀÊ v>VÌÀÃÊ ÜÊ ÌÊ LiÊ >vviVÌi`Ê `vviÀiÌ>ÞÊ LÞÊ Ìi ÌiÀ>VÌÃÊvÊ - ÃÊÜÌÊ Ý]ÊÌÊi>ÃÌÊÌiÊÀiÃÛÃÊ>`Ê>Ã«ÀÌÀ}}iÀi`Ê«Ý ÃÊ Q£Ç{R°Ê Ã«ÀÌÀ}}iÀi`£x,«ÝÊ {Ê LÌÃÊ ÌiÊ 6 `ÕVi`Ê V>ÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÌÞÊìÝÊLÞÊÊxä¯ÊQ£ÇxR° /iÊ}iiÀ>ÌÊvÊ«ÀÃÌ>`ÃÊLÞÊÌiÊ`ÕVi`Ê ÝÓÊÃÊì«iìÌÊÊÌiÊ>Û> >LÌÞÊ vÊ ÃÕLÃÌÀ>Ìi°Ê *Ã««>ÃiÊ ÓÊ *Ó®Ê Àii>ÃiÃÊ LÌÊ >À>V`VÊ >V`Ê >` ÞÃ*]ÊÌiÊ«ÀiVÕÀÃÀÊÌÊ*°Ê/iÊ*ÊLÌÀÊ,Ó{{ÇÎÈÊÀi`ÕViÃÊ«ÕVÊV>À iÊ6ÊQ£ÇÎR°Ê/iÊ£{ >Ê*Ó ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÌiÊx"Ê«>ÌÜ>Þ]Ê>`Ênx >Ê *Ó ÜÌÊ «ÀÃÌ>`Ê vÀ>Ì°Ê - ÓäÎÎ{Ç]Ê >Ê LÌÀÊ vÊ £{ >Ê *Ó Q£ÇÎR] LÌÃÊ Ì { >`Ê *Ê ÃÞÌiÃÃÊ Ê ÌiÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ ÌÃÃÕiÊ >`Ê LÌÃÊ ÌiÊ Û>Ã VÕ>ÀÊìÃÌÞÊÜiÊi>Û}ÊÌiÊ}À>Õ>ÊìÛi«iÌÊÌ>VÌ°ÊÊÌÃÊÀi«ÀÌ]Ê* Ó Ü>ÃÊLiÜÊÌiÊìÌiVÌÊÌÊLÕÌÊÌiÊ>ÌiÀ>ÌÛiÊ ÝÊ«À`ÕVÌ]ÊÌiÊÀiÃÛ}Ê* Ó]Ê Ü>ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`]Ê >`Ê ÌÊ LÌi`Ê LÞÊ - ÓäÎÎ{Ç]Ê ìÃÌÀ>Ì}Ê ÌiÊ ÃiiVÌÛÌÞÊ vÊ >VÌÊ>}>ÃÌÊÌiÊ£{ >Ê«ÀÌi°ÊÌÊÌÕÃÊ>««i>ÀÃÊÌ>ÌÊ*ÊìÀÛi`ÊvÀÊ£{ >° *Ó ÃÊ >Ê «ÀÌ>ÌÊ >}}iVÊ «À`ÕVÌÊ vÊ ÌiÊ «Ã««>ÃiÉ>À>V`VÊ >V` V>ÃV>ìÊÊv>>ÌÊ>}}iiÃÃ° κ ÊÃÊÛÛi`ÊÊÌiÊÕ«Ài}Õ>ÌÊvÊ>ÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊ`ÕVLiÊiâÞiÃÊ>` v>>ÌÀÞÊ iVÕiÃ]Ê VÕ`}Ê ÝÓ]Ê "-]Ê / α ]Ê >`Ê £°Ê /iÊ L ÌÊvÊ`ÕVLiÊiâÞiÊ`ÕVÌÊÜÌÊ / ]Ê>ÊLÌÀÊvÊ*-`ÕVi`Ê κ Ê >VÌÛ>Ì]Ê LÌÃÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ ÌÃÃÕiÊ ìÛi«iÌ]Ê V>ÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ ìÝ] * Ó]Ê£Ê>`Ê/ α ÊÃÞÌiÃÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ ÝÓÊ, ÊiÝ«ÀiÃÃ°Ê«ÎnÊ*Ê ÃÊ>ÃÊ>Ê«ÀÌ>ÌÊ>ÃiÊÊÌiÊiÃÃi}iÀÊ«>ÌÜ>ÞÊvÀÊVÞÌiÃ]ÊVÕ`}ÊÈÊ Q£ÇÈR]Ê ÝÓÊQ£ÇÇR]Ê/ α >`Ê£ÊQ£ÇnR°Ê- ÓÓääÓxÊLÌÃÊ}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃ ÃÕiÊ>}}iiÃÃ]ÊÕÃÌÀ>Ìi`ÊLÞÊÌiÊV>ÀiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝ]Ê>`ÊÛÃÕ>Ãi`ÊLÞÊVi`>À Ü`Ê Ê Vi>Ài`Ê «ÕViÃÊ Q£ÇnR°Ê /ÃÊ >}iÌÊ ÃÊ >ÃÊ >ÌÀiÕ>ÌVÊ Ê ÌiÊ ÕÀiÊ

]ÊÕÃÌÀ>Ì}ÊÌ>ÌÊÌiÊ>VÊvÊ}À>Õ>ÊìÛi«iÌÊÃÊÌÊ>Êi}>ÌÛiÊ«Ài`VÌÀ vÊ`Ãi>Ãi`vÞ}Ê>VÌÛÌÞÊÃiiÊ>LÛi®° "ÌiÀÊ ÜÊ iVÕ>ÀÊ Üi}ÌÊ `ÀÕ}Ã]Ê iÃ«iV>ÞÊ >ÌÀiÕ>ÌVÊ >}iÌÃ]Ê `Õ>Ìi v>>ÌÀÞÊ >}}iiÃÃ]Ê >ÌÕ}Ê ÜiÌiÀÊ ÌÃÊ ÃÊ >Ê «À>ÀÞÊ >VÌ]Ê ÀÊ ÃÕLÃi µÕiÌÊ ÌÊ Õ`Õ>ÌÀÞÊ >VÌÃ]Ê Ài>ÃÊ ìL>Ìi>Li°Ê `Ê Ã>ÌÃÊ >`Ê iÌ ÌÀiÝ>ÌiÊÜiÀiÊ>}ÊÌiÊvÀÃÌÊÌ>ÌÊÜiÀiÊÃÕÃ«iVÌi`ÊÌÊ>ÛiÊÌÃÊ«À«iÀÌÞ°Ê >ÀÞÊÜÀÊ ÃÜi`ÊÌ>ÌÊLÌÊ>ÕÀ>vÊ>`Ê>ÕÀÌ>>ÌiÊLÌi`ÊVÌÌÊ«iiÌÊ}À>Õ> >}}iiÃÃÊ -ii`Ê *]Ê >vÀ`Ê ]Ê ,Ã}Ê /]Ê £nÈ]Ê Õ«ÕLÃi`Ê `>Ì>®]Ê >`Ê >ÕÀ Ì>>ÌiÊ ivviVÌÛiÞÊ LÌÃÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ ÕÀiÊ VÀVÊ }À>Õ>ÌÕÃ >ÀÊ«ÕVÊQäR°Ê ÀµÕi]ÊiÌÌÀiÝ>ÌiÊ>` D«iV>iÊ>ÃÊLÌÊv> >ÌÊ>}}iiÃÃÊ/>L°ÊÓ®°Ê/iÊÞÊVÊì>ÌÀÊvÊÌÃÊÜìÊÀ>}iÊvÊ «>À>V}V>Ê>}iÌÃÊÜÌÊÌiÊVÀÀiÃ«`}ÞÊ>À}iÊÕLiÀÊvÊiVÕ>ÀÊÌ>À}iÌÃ VÕ`ÊLiÊÌiÊ>LÌÞÊÌÊLÌÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊLÕÌ]ÊÊÀi>ÌÞ]ÊÌiÊL ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊLÞÊÌiÃiÊ`ÀÕ}ÃÊVÕ`ÊLiÊ`ÜÃÌÀi>ÊvÊÌiÀÊÕ`Õ> ÌÀÞÊ>VÌÃ° 6 Êvi>ÌÕÀiÃÊÃÌÀ}ÞÊÊÌÃÊì]Ê>ÃÊÊÌiÀÃ]ÊvÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊ Q£ÇR°ÊÌÊÃÊ«ÀiÃiÌÊÊÌiÊvÀÃÌÊ`>ÞÃÊvÊÌiÊÀi>VÌ]ÊÕ«ÊÌÊ`>ÞÊÎ]ÊÀi`ÕV}ÊÌiÀi>vÌiÀ°Ê


&IGURE 4HEINHIBITIONOFMURINECHRONICGRANULOMATOUSTISSUEANGIOGENESISBYTREATMENTWITHANTI 6%'&;=4HE DAYAIRPOUCHESWERECLEAREDWITHCEDARWOODOILTOREVEALCARMINEVAS CULARCASTS-ICEWERETREATEDIPTWICEWITH0"3A )G'CONTROLB ORANTI 6%'&C 4HESE DATA WERE CONFIRMED BY IMMUNOHISTOLOGY WITH #$ AND CARMINE ASSAY 0"3 )G'ANTI 6%'& μ GCARMINEMGDRYMASS P N 2EPRODUCED BYKINDPERMISSIONFROM*OHN7ILEY3ONS,TD


/iÊ>`ÃÌÀ>ÌÊvÊ>Ì6 ÊÌÊÌiÊ>ÀÊ«ÕVÊÃÕLÃÌ>Ì>ÞÊÀi`ÕViÃÊÌiÊV>À iÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝÊQ£ÇR]Ê>`Ê Î£ÃÌ>}ÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi°Ê i`>ÀÊÜ`ÊÊVi>Ài` Û>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌÃÊvÊ`>ÞÊÇÊ«ÕViÃÊìÃÌÀ>ÌiÃÊÌÃÊivviVÌÊ}°ÊÈ®°Ê/iÊ«>6 ,Ê ÀiVi«ÌÀÊ >ÃiÊ LÌÀÊ */ÇnÇÉÌ>L®Ê LÌÃÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ ÌÃÃÕiÊìÛi«iÌÊÕ«ÊÌÊ`>ÞÊÇ]ÊÜÌÊ>ÊiÃÃÊ«À«ÀÌ>ÌiÊÀi`ÕVÌÊÊV>ÀiÊ`ÞiÊ VÌiÌÊQ£näR°ÊvÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÝÊÃÊV>VÕ>Ìi`ÊÊÌÃÊÃÌ>Vi]Ê>ÊVÀi>ÃiÊÊÛ>Ã VÕ>ÀÊìÃÌÞÊÃÊiÛìÌ°Ê/ÃÊVÕ`Ê`V>ÌiÊÌ>ÌÊÌÃÊLÌÀÊ>ÃÊ>``Ì>Ê>Ì v>>ÌÀÞÊ>VÌÛÌÞ°Êìi`]ÊÃÕLÃiµÕiÌÊÜÀÊ>ÃÊÃÜÊÌÃÊ`ÀÕ}Ê>ÃÊLÌÃ ÌiÀÊV>ÃÃÊÊ>ÃiÃÊVÕ`}Ê* ÊÀiVi«ÌÀÊβ ÊÌÞÀÃiÊ>Ãi]ÊVÌ]Ê>`ÊVÃ]Ê Q£n£]Ê£nÓR° /iÊìÛi«iÌÊvÊÃiiVÌÛiÊ6 ÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊLÌÀÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÊv £Ê >Ì>}ÃÌÃÊ Q£nÎR]Ê >ÞÊ >ÛiÊ «ÀÃiÊ >ÃÊ >Ì>}}iiÃÃÊ >}iÌÃÊ Ê ÀiÕ>Ì` `Ãi>ÃiÊÃViÊÌiÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊLÌÀÊ>Ûi`ÕÃÌÊLÌÃÊÌiÊ6 ÉÓ ÃÌÕ>ÌÊvÊ}À>Õ>Ê>}}iiÃÃÊQ£ÇR°ÊÊ>``Ì]ÊÌiÊ/iÊv>ÞÊvÊÌÞÀÃiÊ >ÃiÊÀiVi«ÌÀÃÊ>««i>ÀÊÌÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÊ ÃÊ`ÕÀ}Ê>}}iiÃÃ]Ê>`ÊLÌÊ vÊ ÌiÀÊ >VÌÛÌÞÊ LÞÊ LV}Ê >ÃiÊ >VÌÛÌÞÊ >ÞÊ ÀiÃÕÌÊ Ê >Ì>}}iVÊ >VÌÛÌÞÊ Q£n{]Ê £nxR°Ê "ÌiÀÊ >ÃiÃÊ >ÞÊ >ÃÊ LiÊ ÛÛi`Ê Ê ÌiÊ «>ÌÜ>ÞÊ vÀÊ ÌÀ>Ã`ÕV}Ê >}}iiÃÃÊ Ã}>Ã°Ê ÌÊ >ÃÊ LiiÊ ÃÜÊ Ì>ÌÊ LÌÊ vÊ «ÎnÊ >ÃiÊ ÜÊ LVÊ >}}iiÃÃÊÊÌiÊ>ÀÊ«ÕVÊ}À>Õ>ÊìÊQ£ÇnR°Ê i>ÀÞ]ÊÀiÊÜÀÊÃÊiiì` ÌÊìviÊÌiÊÌiÀ>«iÕÌVÊ«ÌiÌ>ÊvÊ>ÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ>ÃiÃÊ>`ÊÌiÀÊLÌÊ Ê>}}iiÃÃ° ÌiÀÊ «ÕÌ>ÌÛiÊ Û>Ã>VÌÛiÊ i`>ÌÀÊ vÊ v>>Ì]Ê "]Ê ÃÊ «À`ÕVi`Ê Ê }À>Õ>ÌÕÃÊ ÌÃÃÕiÊ LÞÊ ÌiÊ i`ÌiÕÊ >`Ê >VÀ«>}iÃÊ ÌÀÕ}Ê "-Ê Q£ÈäR°Ê 7iÊ>ÛiÊvÕ`ÊÌ>ÌÊ>À}i]ÊÌiÊ "Ê«ÀiVÕÀÃÀ]ÊÃÌÕ>ÌiÃÊ}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊ >}}iiÃÃÊ LÞÊ nÎ¯Ê rÊ£ä®Ê Ê À>Ê >`ÃÌÀ>ÌÊ Q£ÈäR°Ê *>ÃÊ ÃÊ ÌÕ}ÌÊ ÌÊ LiÊÛÛi`ÊÊÌiÊ>VÌÛ>ÌÊvÊ*ÃÊÃÕVÊ>ÃÊ}i>Ì>ÃiÊ>`ÊV>}i>Ãi°Ê7iÊ>ÛiÊ ÃÜÊÌ>ÌÊÌiÊLÌÊvÊ«>ÃÊÜÌÊÌÀ>iÝ>VÊ>V`ÊÃÊivviVÌÛiÊÊLÌ} }À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊ>}}iiÃÃÊQ£ä]Ê£nÈR]Ê>ÃÊ`ÊÌiÀÊÃiÀiÊ«ÀÌi>ÃiÊL ÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊÃÞLi>ÊÌÀÞ«ÃÊLÌÀÊ>`Ê" "xä{È° /iÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊ>ÃÊÌÕÃÊLiiÊÕÃi`ÊÜìÞÊÌÊ>ÃÃiÃÃÊÌiÊ`Õ> ÌÊvÊv>>ÌÊ>}}iiÃÃÊLÞÊ>ÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ`ÀÕ}ÃÊÜÌÊ>ÊÛiÜÊÌÊìÌvÞ} iV>ÃÃÊvÊ>VÌ]ÊÀÊVvÀ}ÊÊÛÛÊ>Ì>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊÊÌiÊv> >ÌÀÞÊ VÕÃ°Ê >ÌÕÀ>Ê «À`ÕVÌÃ]Ê VÕ`}Ê ÃÌÀÕVÌÕÀiÊ >VÌÛÌÞÊ Ài>ÌÃ«Ã]Ê i°}°Ê µÕÀViìÀÛi`Ê v>Û`Ã]Ê ÌÀÌiÀ«iiÃ]Ê ÃÞÌiÌVÊ ìÀÛ>ÌÛiÃÊ vÊ ÌiÌÀ>ìÃ]Ê >`Ê

iÃiÊÀiiìÃÊQ£nÇq£äR]Ê>ÛiÊ>ÃÊLiiÊÌiÃÌi`°

-ODELSOFPOLYARTHRITIS /iÊ«À}ÀiÃÃÊvÊ`Ãi>ÃiÊÊÕÀiÊ ÊVVÕÀÃÊVVÌ>ÌÞÊÜÌÊÌ>ÌÊvÊ>} }iiÃÃÊQ££]Ê£ÓR°Ê/iÊ`vviÀiViÊÊÌiÊiÌ`ÊvÊ>ÃÃiÃÃiÌÊV>ÊLiÊÃiiÊÊÌiÃi ÃÌÕìÃÊÜiÊÕÃ}ÊÛ7ÃÌ>i`Ê«>ÌiÌÊÛiÃÃiÃÊ>ÃÊÌiÊi`Ê«Ì°Ê1Ã}ÊÌiÊÃÞÛ>


Û>ÃVÕ>ÀÊLi`Ê>Ài>ÊìÝ]Ê>Ê`À>>ÌVÊVÀi>ÃiÊÃÊÃiiÊvÀÊÌiÊÌiÊ>ÌÊÜVÊVV> ÃVÀiÃÊvÊ`Ãi>ÃiÊ>ÀiÊLÃiÀÛi`]Ê°i°Ê`>ÞÊÓn°Ê7iÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÃÊÌÌ>ÊÛ7ÃÌ>}Ê i`Ìi>Ê>Ài>]ÊÌÃÊi>ÃÕÀiÊìÌiVÌÃÊ>VÌÛÌÞÊi>ÀiÀ]ÊLiÌÜiiÊ`>ÞÃÊ£{Ê>`ÊÓnÊQ££R°

>ÛiÊ>`ÊVÜÀiÀÃ]ÊÕÃ}Ê-£]ÊvÕ`Ê>Ê«ÃÌÛiÊVÀÀi>ÌÊLiÌÜiiÊVV> ÃVÀiÃÊ >`Ê >}}iiÃÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ LiÌÜiiÊ ÃÌ}V>Ê ÃVÀiÃÊ >`Ê >}}iiÃÃ Q£ÓR° Ê ÜìÊ Û>ÀiÌÞÊ vÊ «>À>V}V>Ê `Õ>ÌÀÃÊ vÊ >}}iiÃÃÊ >ÛiÊ LiiÊ >ÃÃiÃÃi`ÊÊìÃÊvÊ«Þ>ÀÌÀÌÃ°Ê/iÊ>}ÃÌ>ÌVÊÃÌiÀ`ÊÓiÌÝÞiÃÌÀ`ÊÃ ivviVÌÛiÊÊÕÀiÊ ÊQ£ÎR°Ê `ÃÌ>Ì]Ê>Ê>ÀViÌÞ«>ÊLÌÀÊvÊ>}}iiÃÃ]Ê ÃÊ >ÃÊ ivviVÌÛiÊ Ê >iÀ>Ì}Ê ÕÀiÊ >ÌV>}iÊ >ÌL`Þ`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ Q£{]Ê£xR]Ê>ÌÕ}Ê>}}iiÃÃÊÌÃivÊÜ>ÃÊÌÊi>ÃÕÀi`°Ê/iÊvÕ>}ÊìÀÛ>ÌÛiÊ / *{ÇäÊÀ}>ÞÊÊ£{Çä®ÊÃÊ>ÃÊivviVÌÛiÊÊìÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃ]ÊLÌÊ>`Õ Û>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`Ê °Ê*i>VVÊ>`ÊVÜÀiÀÃÊQ£{RÊÃÜi`ÊÌiÊLÌ vÊ ÃÌ«>Ì}V>Ê Ã}Ã]Ê VÕ`}Ê ÌiÊ Ài`ÕVÌÊ Ê iÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ >ÃÃiÃÃi`Ê LÞÊ ÃÌ}Þ]ÊÜÌÕÌÊÌiÊÃÕ««ÀiÃÃÊvÊÌiÊ /ÊÀi>VÌÊÀÊVÀVÕ>Ì}Ê>ÌLìÃÊÌÊ V>}iÊÊÀ>ÌÊ °Ê/iÊÃ>iÊÜ>ÃÊÃiiÊÜÌÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊQ£xR]ÊÜiÀiÊ >}>Ê /Ê ViÊ vÕVÌÊ >««i>Ài`Ê Õ>vviVÌi`°Ê /iÊ ivviVÌÃÊ vÊ / *{ÇäÊ >ÀiÊ iÃ«iV>ÞÊ >««>ÀiÌÊÜiÊ}ÛiÊ>ÃÊ>ÊVL>ÌÊÌiÀ>«Þ]Êi°}°ÊÜÌÊÌ>Ý°ÊiÊÌiÊ>}`Õ >ÌÀÞÊ v>VÌÀÃÊ Ê v>>Ì]Ê >ÃÃ}}Ê ÌiÊ ivvV>VÞÊ vÊ / *{ÇäÊ ÌÊ >}}iiÃÃÊ LÌÊ>ÃÊLiiÊ«>À>ÕÌ°Ê/iÀiÊ>ÛiÊLiiÊÀi«ÀÌÃÊÌ>ÌÊÌÊ>ÃÊÌiÀÊìÃÊvÊ >VÌÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÀviÀiViÊÊ/Ê>`Ê ÊViÊvÕVÌÊQ£Èq£R°Ê/iÊÀi«ÀÌÃÊÌ>ÌÊÌiÊ /]Ê >ÌL`ÞÊ ÀiÃ«Ãi]Ê >`Ê /Ê ViÊ vÕVÌÊ Ê ÌiÃiÊ ìÃÊ Ài>Ê Õ>vviVÌi`Ê >ÀiÊ«ÀÌ>ÌÊÊìÌiÀ}Ê>Ê>}ÃÌ>ÌV]Ê>ÃÊ««Ãi`ÊÌÊÕi]ÊiV>ÃÊvÊ >VÌ°Ê/iÊ>>}ÕiÊ**Ó{xnÊ>ÞÊLiÊÀiÊÃiiVÌÛi]Ê>ÃÊ`ÃVÕÃÃi`Êi>ÀiÀ]ÊÃViÊÌ >ÃÊLiiÊìÃ}i`Ê>}>ÃÌÊiÓÊ>ÃÊ««Ãi`ÊÌÊLi}Ê>Ê>ÌÕÀ>Ê«À`ÕVÌ°Ê**Ó{xn ÊÌÃÊÀi«ÀÌÊ``ÊÌÊ>vviVÌÊvvÌ>À}iÌÊÕiÊViÃÊvÕVÌÃ°Ê**Ó{xnÊ£äÊ®Ê LÌi`ÊÕ>ÊÕLV>ÊÛiÊ Ê16 ®Ê«ÀviÀ>ÌÊ>`ÊÌÕLiÊvÀ>Ì]ÊLÕÌ ``Ê ÌÊ LÌÊ ,Ê ÃÞÛ>Ê vLÀL>ÃÌÊ VÞÌiÊ Àii>Ãi]Ê *-ÃÌÕ>Ìi`Ê 16

VÞÌiÊÃÞÌiÃÃÊÀÊÀiÃ«ÃiÃÊ>ÌÊÌiÊÃ>iÊVViÌÀ>ÌÊQÓäR°Ê/ÃÊÛiÊÃiÀiÃÊÃ ÌÕÃÊÛiÀÞÊÌiÀiÃÌ}]ÊLÕÌÊÌiÊì}ÀiiÊvÊÃi«>À>ÌÊvÊÌiÃiÊ>VÌÃÊ>`ÊÌiÀÊL>Û> >LÌÞÊÀi>Ìi`ÊÌÊ>}}iiÃÃÊÊÌiÊÃÞÛÕÊÀi>ÃÊÌÊLiÊìÌiÀi`° /iÊ ÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊ ÌÀ>ÃviVÌÊ ÀÊ }iiÊ ÌÀ>ÃviÀÊ vÊ >}ÃÌ>Ì]Ê ÌiÊ xÀ}i `>ÊÎn >ÊìÀÛi`ÊvÀ>}iÌÊvÊ«>ÃÊQ£È]Ê£ÇR]ÊÀi`ÕViÃÊLÌÊ Î£Ê>`Ê Û7ìÌiÀi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊÊ ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÃÞÛ>ÊÞ«iÀ«>Ã>Ê>`ÊiÀÃÊQÈÈ]Ê £nR°Ê/iÊxÀ}iÊ`>ÊìÀÛ>ÌÛiÊvÊ>}ÃÌ>Ì]Ê£xÊÃÊ>ÃÊivviVÌÛiÊQ£R° /À>ÃviVÌÊvÊÌiÊÃÕLiÊ>}«iÌ£Ê>`ÊÓÊ/iÓÊÀiVi«ÌÀ]Ê Ý/i]ÊÃÊ>ÃÊ>Ì iÀÃÛi]Ê >`Ê LÌÃÊ Î£ìÌiÀi`Ê >}}iiÃÃÊ QÓääR°Ê /iÊ >}«iÌÃÊ >ÛiÊ ÜiV>À>VÌiÀÃi`ÊÀiÃÊÊ>}}iiÃÃÊLÕÌ]ÊiÊ6 ]Ê>ÞÊ>ÛiÊÌiÀÊ>VÌÃ]Êi°}° >ÊÀiÊÊÌiÊLÌÊvÊiÕÌÀ«Ê>ìÃÊ>`ÊÀiVÀÕÌiÌÊQÓä£R° 6 Ê ÃÊ >Ê VÌÕ}Ê >Ài>Ê vÊ iiÊ ÌiÀiÃÌ]Ê ÜÌÊ LiÛ>VâÕ>LÊ Ê VV>Ê ÌÀ> vÀÊ>}}iiÃÃÊÃÕ««ÀiÃÃÊÊVÀiVÌ>ÊV>ViÀÊQÓäÓR]Ê>LiÌÊÜÌÊViÌÀ>ÊiÀÛÕÃÊ ÃÞÃÌiÊ ÃìÊ ivviVÌÃ°Ê /iÃiÊ ÃìÊ ivviVÌÃÊ >ÞÊ Ài>ÌiÊ ÌÊ ÌiÊ ÜÌ`À>Ü>Ê vÊ ÜÊ iÛiÃ


vÊ6 ÊÌ>ÌÊ>ÀiÊÌÕ}ÌÊÌÊLiÊÀiµÕÀi`ÊvÀÊÌiÊ>Ìi>ViÊvÊV>«>ÀÞÊÌi}ÀÌÞ QÓäÎRÊÊ>ÊÃÕLÃiÌÊvÊ«>ÌiÌÃ°ÊìÃÊvÊ«Þ>ÀÌÀÌÃÊ>ÛiÊLiiÊÕÃi`ÊÌÊÛiÃÌ}>ÌiÊ ÌiÊ«ÃÃLiÊLiivÌÃÊvÊ>Ì6 ÊÌiÀ>«Þ°Ê6 ÊiÝ«ÀiÃÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÌÃÊÀiVi« ÌÀÃÊ £Ê >`Ê Ì£]Ê Ê ÌiÊ >vviVÌi`Ê ÌÊ VÀÀi>ÌiÃÊ ÜÌÊ iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì] >`Ê>Ì6 ÊÃiÀÕÊLÌi`ÊÌiÊÃiÌÊvÊ`Ãi>Ãi]ÊLÕÌÊÌÊÃiÛiÀÌÞ]ÊÊÌiÀ>«iÕÌV >`ÃÌÀ>ÌÊQÓä{R°Ê/iÊivviVÌÊvÊ}iiÊÌÀ>ÃviÀÊvÊ6 ÊÊVV>Êv>>Ì >`ÊÌÊÃÌ«>Ì}ÞÊì«i`ÃÊÊÌiÊÃÌiÊvÊ>`ÃÌÀ>ÌÊQ£ÓR°Ê V>ÊÃVÀi Ài>Ìi`ÊÌÊ6 ÊÃÞÌiÃÃ]ÊÜiÊ}ÛiÊ°°]ÊVÀÀi>Ìi`ÊÜiÊÜÌÊÌÊÃÌ«>Ì }Þ]ÊLÕÌÊvÊ}ÛiÊÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÞ]Ê``ÊÌÊ>vviVÌÊVV>ÊÃVÀi]ÊìÃ«ÌiÊÌiÃiÊÛ>Ã VÕ>ÀÃ>Ì°ÊÌiÀiÃÌ}Þ]ÊÊÌÃÊÃÌ>Vi]ÊÃÌ«>Ì}V>ÊÃVÀiÊvÊv>>Ì >`ÊiÀÃÊVÀÀi>Ìi`ÊÜÌÊÌiÊVÀi>Ãi`ÊÃÞÛ>Ê6 ÊiÝ«ÀiÃÃ°ÊÌÊÃÕ`ÊLiÊ ÀiV>i`ÊÌ>ÌÊ6 ÊÃÊ>Ê}ÞÊ«ÌiÌÊ`ÕViÀÊvÊ ÊÀiÌÀ>VÌÊ>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«>Ã> iÝÕ`>Ì]Ê ÃÊ ÃÞÃÌiVÊ >Û>>LÌÞÊ VÕ`Ê ÌÕÃÊ >ÛiÊ >Ài`Ê ivviVÌÃÊ Ê ÌiÊ VV>Ê «ÀiÃiÌ>ÌÊ vÊ ÌiÊ `Ãi>Ãi°Ê VÕÌÊ vÊ 6 ,£ÉÌ£Ê Ài`ÕViÃÊ ÃÌ«>Ì}Þ >`ÊÌÊiÀÃ]ÊLÕÌÊÌÊÛ7ìÀÛi`Ê>}}iiÃÃÊÃVÀiÊQÓäxR°ÊÊ>``Ì]Ê>ÊÃÞ ÌiÌVÊLÌÀ]Ê, x£]ÊÃÊ>ÌÀiÕ>ÌV°Ê/iÊ>ÌÀiÕ>ÌVÊÀiÃ«ÃiÊÌÊÉ Ý Ê >ÀÌÀÌÃÊÊÌiÊ6 ,£ÉÌ£qÉqÊViÊV>ÊLiÊ>ÌÌÀLÕÌi`ÊÌÊ>VÌÃÊÊ>VÀ«>}iÉ VÞÌiÊvÕVÌÊQÓäxR]ÊÕÃÌÀ>Ì}ÊÌiÊV>ÕÌÊÌ>ÌÊii`ÃÊÌÊLiÊÌ>iÊVviÀÀ}Ê iV>ÃÃÊvÊ>Ìv>>ÌÀÞÊ>VÌÊÌÊ«>À>V}V>Ê>}iÌÃÊÊÌÃÊvi`° }ÃÌ>ÃÃÊ V>Ê LiÊ `ÕVi`Ê Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ]Ê ìÃ«ÌiÊ ÌiÊ «ÀiÃ iViÊvÊ6 ]Ê°i°Ê>vÌiÀÊÞ«iÀiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌÊ{ÊQÈÇR°Ê{ÊÞ«iÀiÝ«ÀiÃÃÊ `ÕVi`Ê>Ê«ÀvÕ`ÊÃÕ««ÀiÃÃÊvÊÛ7ÉÌi}ÀÃÌ>}ÊÛiÃÃiÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ ÊÌÕLi vÀ}Ê«À«iÀÌiÃÊ>`Ê>}}iVÊVÞÌiÉViiÊÃÞÌiÃÃ ÊÛÌÀ°ÊÌÊ>««i>ÀÃÊ Ì>ÌÊÌiÊ>ÃÌÊViÊÃÊ«ÀÌ>ÌÊQÓäÈR]ÊViÀÌ>ÞÊÊÌiÊÉ Ý ÊìÊvÊ>ÀÌÀÌÃ]Ê>Ã >ÃÃiÃÃi`ÊLÞ α Ûβ ÎÊÌi}ÀÊiÝ«ÀiÃÃÊÕÃ}Ê £n>Lii`Ê}>>VÌ, Ê>`Ê«ÃÌÀÊ iÃÃÊÌ}À>«Þ°Êìi`]ÊÌiÊì«iÌÊvÊα Ûβ ÎÊÌi}ÀiÝ«ÀiÃÃ}ÊViÃÊÃÜÃÊ Ì>ÌÊÌiÃiÊViÃÊ>ÀiÊ«ÀÌ>ÌÊvÀÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊQÓäÇR]Ê>`ÊÌ>ÌÊÌÃÊÃÊ >Ê«ÀÃ}ÊÌ>À}iÌÊvÀÊ>ÌÀiÕ>ÌVÊÌiÀ>«Þ°

-ODELSOF)"$ /iÊ«>À>V}V>ÊÛiÃÌ}>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÕÀiÊìÃÊvÊ ÊÃÊÊÌÃ v>VÞ°Ê-ViÊÌiÊvÀÃÌÊìÌvV>ÌÊvÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ ]ÊÃÕVÊ>Ã

À½ÃÊ`Ãi>ÃiÊ>`ÊÕViÀ>ÌÛiÊVÌÃÊQÇ£R]ÊÌiÊLÛÕÃÊµÕiÃÌÊ>ÃÊLiiÊÜiÌiÀ ÊÜÕ`ÊÀiÃ«`ÊÌÊ>}ÃÌ>ÌVÊÌiÀ>«iÃ°ÊÊÌ>Ê`V>ÌÊÜ>ÃÊ>ÊV>ÃiÊÃÌÕ`ÞÊ ÊÜVÊÌ>`ìÊ`ÕVi`ÊÀiÃÃÊÊ>Ê«>ÌiÌÊÜÌÊ À½ÃÊ`Ãi>ÃiÊQ£ÓäR]Ê>`Ê Ài`ÕVi`ÊìÝÌÀ>ÊÃÕ«>ÌiÊÃ`ÕÊ --®`ÕVi`ÊÃÌ«>Ì}ÞÊQÓnR°ÊÜiÛiÀ]Ê>Ã Ài>Ìi`Ê>LÛi]ÊÌ>`ìÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ/ ÊÃÞÌiÃÃÊQ£ÓäRÊ>`Ê/ `ÕVi`Ê κ Ê>VÌÛ>ÌÊQ£Ó£R°

{äÊ >`Ê {äÊ >««i>ÀÊ ÌÊ «>ÞÊ >Ê ÀiÊ Ê ÌiÊ ìÛi«iÌÊ vÊ --`ÕVi` Ê >}}iiÃÃ]Ê >ÃÊ >ÃÃiÃÃi`Ê LÞÊ Î£Ê ÃÌ>}Ê >`Ê V«ÕÌiÀ>ì`Ê >>ÞÃÃÊ vÊ


VÀÛiÃÃiÊìÃÌÞ°Ê1Ã}Ê {äÊ>`Ê {äìvViÌÊVi]ÊÌÃÊÜ>ÃÊi`ÊÌÊ> Ài`ÕVÌÊÊ6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊLÞÊÌiÊÌÃÃÕiÃ]Ê>` ÊÛÌÀ >ÃÃ>ÞÃÊvÊ ÊÌÕLiÊvÀ> ÌÊLÌÊQÓänR°Ê"``Þ]ÊÌiÊ>VÊvÊ/*£Êi>ViÃÊ Î£É ÊÎÓiÝ«ÀiÃÃ}Ê ÛiÃÃiÃÊÊÌÃÊìÊQÓäR°Ê/>À}iÌ}ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌi}ÀÃÊ>ÃÊ«ÀÛiÊÛiÀÞÊÃÕVViÃÃvÕ ÊÕÀiÊìÃÊvÊ ° α Ûβ ÎÊ>` α xÊÌi}ÀÊ}iiÊiÝ«ÀiÃÃÊÃÊÕ«Ài}Õ>Ìi`Ê ÌiÊÕÀiÊ {³ {x, }ÊViÊÌÀ>ÃviÀÊVÌÃÊìÊQÓnRÊ/iÊ«i«ÌìÊα xβ £Ê>` α Ûβ ÎL`}Ê>Ì>}ÃÌÊQÓ£äR]Ê/ £È£ÊV*- Ó®]ÊLÌÃÊLÌÊ`Ãi>Ãi «À}ÀiÃÃÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ >ÃÊ >ÃÃiÃÃi`Ê LÞÊ Î£³Ê É £Ê ÕVi>ÀÊ ÃÌ>Ê À>ÌÊ >}}iVÊìÝ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÌÌ>Ê}ÕÌÊ Î£ÊVÌiÌ]Ê>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊ}ÕÌ £Óx>Lii`Ê >Ì Î£ÊL`}]Ê>` °ÊiÃVÕiÌÕ iVÌÊ>}}iVÊìÝÊQÓnR°ÊÊ ÊìÛi «i`ÊÊL>ÀÀiÀÊ£äqÉqÊVi]Ê/ £È£Ê>ÃÊ>ÃÊvi>ÌÕÀi`ÊÜi]ÊÀi`ÕV}ÊLÌÊ ÌiÊ`Ãi>ÃiÊ>VÌÛÌÞÊìÝÊ>`Ê>}}iiÃÃÊ>ÃÊ>ÃÃ>Þi`ÊÌÀÕ}Ê Î£ìÀÛi`Êi> Û>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊQnR°

4HEINDUCTIONOFNEOVASCULARREGRESSIONINCHRONICINFLAMMATION /iÊ ÕÌ>ÌiÊ «ÀÃiÊ vÊ ÌiÊ ÌiÀ>«iÕÌVÃÊ `ÃVÕÃÃi`Ê Ê ÌÃÊ V>«ÌiÀÊ ÕÃÌÊ ÃÕÀiÞÊ Li ÌÊÞÊÌiÊ>ÀÀiÃÌÊvÊ>}}iiÃÃ]ÊLÕÌÊ>ÃÊÌiÊ`ÕVÌÊvÊiÛ>ÃVÕ>ÀÊÀi}ÀiÃÃ° /ÃÊVVÕÀÃÊ>ÃÊ>Ê«ÞÃ}V>ÊVÃiµÕiViÊvÊÜÕ`Êi>}Ê>`ÊÃÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÊ ÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>ÊQÓ££R°Ê Î£Ê>>ÞÃÃÊvÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>ÊÀiÛi>ÃÊ>Ê«i> vÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊ>ÌÊÓ{ÊÜiiÃ]ÊÜÌÊÌiÊ«i>ÊvÊ6 ÊVÌiÌÊ>ÌÊÈÊÜiiÃ]Ê>` ìV}ÊÌiÀi>vÌiÀ°Ê/ÃÊÃÊ>Ê>VÌÛiÊ«ÀViÃÃ]Ê>`Ê>««i>ÀÃÊì«iìÌÊvÊÌiÊiÛiÃ vÊ «À>}}iVÊ v>VÌÀÃÊ «ÀiÃiÌ°Ê /ÕÃ]Ê ÌiÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ 6 Ê >ÌÊ ÜiiÊ Óä `ÕViÃÊ>}}iiÃÃ]ÊLÕÌÊÌÃÊivviVÌÊVi>ÃiÃÊ>ÌÊÜiiÊÓ{]Ê>`ÊÃÊivviVÌÛiÊÌiÀi>vÌiÀÊ `ÕÀ}ÊÌiÊÀi}ÀiÃÃÛiÊ«>Ãi°Ê/ÃÊÃÊ>ÃÊÌÀÕiÊvÀÊ* ]Ê]Ê>`ÊÌiÊVL>ÌÊvÊ É* °Ê/iÊv>VÌÀÃÊÛÛi`ÊÊÌÃÊ«ÀViÃÃÊ>ÀiÊ>ÌÊ«ÀiÃiÌÊÕÜ°ÊÜiÛiÀ] iÛ>ÃVÕ>ÀÊÀi}ÀiÃÃÊV>Ê>ÃÊLiÊ`ÕVi`Ê«>À>V}V>Þ° /ÃÊVVi«ÌÊ>ÃÊLiiÊìÃÌÀ>Ìi`ÊÊÕÀiÊ ÊQÓäÇR°Ê/iÊì«iÌÊvÊÌi ÃÞÛ> α Ûβ ÎÊÌi}ÀiÝ«ÀiÃÃ}ÊiÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ`ÕVi`Ê>ÊÀi}ÀiÃÃÊvÊÌiÊV V>Ê>viÃÌ>ÌÃÊvÊÌiÊ`Ãi>Ãi°Ê/ÃÊÃÌÕ`ÞÊÃÜÃÊÌiÊ«ÌiÌ>ÊÌ>ÌÊ>ÞÊLiÊ>`ÊLÞ ÌiÊ`ÕVÌÊvÊiÛ>ÃVÕ>ÀÊÀi}ÀiÃÃ]Ê>`ÊÌiÊ«ÀÌ>ViÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÌiÊ >Ìi>ViÊvÊÀiÕ>ÌVÊ`Ãi>ÃiÊìÛi«iÌÊÊÌiÃiÊìÃ° /iÊÜÌ`À>Ü>ÊvÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊ`ÕViÃÊ>««ÌÃÃÊÊ ÃÊQÓ£ÓR]Ê>`ÊÃ >ÀÞÊÌiÊÜÌ`À>Ü>ÊvÊ6 ÊvÀÊ>Ê>}}iVÊÃÞÃÌiÊÊÌiÊiÞiÊÀiÃÕÌÃÊÊV>« >ÀÞÊ>««ÌÃÃÊ>`ÊÀi}ÀiÃÃÊQÓ£ÎR°Ê ÞVÃ«ÀÊ>`ÃÌÀ>ÌÊÌÊÃÌÕ >Ìi`Ê >}}iiÃÃÊ Ê >ÌÀ}iÊ «Õ}ÃÊ >ÃÊ V>ÕÃiÃÊ ÌiÊ Ài}ÀiÃÃÊ vÊ >}}iiÃÃÊ QÓ£{R°Ê ÞVÃ«ÀÊÃÊÜÊÌÊ>ÛiÊi}>ÌÛiÊ>VÌÃÊ>ÌÊ}Ê`ÃiÃÊ>}>ÃÌÊÌi VÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi°ÊÜiÛiÀ]ÊÊ>ÊÀiÊV>ÃÃV>Êì]ÊÌiÊ`Ã}ÊvÊViÊLi>À}Ê iÃÌ>LÃi`ÊÇ`>ÞÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕViÃÊÜÌÊÌiÊ>}ÃÌ>ÌVÊVL >ÌÊVÀÌÃiÉi«>ÀÊÀiÃÕÌÃÊÊÌÊÞÊÌiÊViÃÃ>ÌÊvÊiÛ>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌ] LÕÌÊ >ÃÊ ÌÃÊ Ài}ÀiÃÃÊ QÓ£xR]Ê Ã>ÀÊ ÌÊ Ì>ÌÊ ÃiiÊ Ê ÌÕÕÀÃÊ }°Ê Ç®°Ê ìi`]Ê


&IGURE .EOVASCULAR REGRESSION IN CHRONIC INFLAMMATION INDUCED BY THERAPEUTIC AS OPPOSED TO PROPHYLACTIC DOSING STARTEDFROMDAYSAFTERTHEINDUCTIONOFCHRONICINFLAMMATIONINTHE MURINE CHRONIC GRANULOMATOUS AIR POUCH WITH THE ANGIOSTATIC MGKG CORTISONE5 HEPARINCOMBINATIONSCCLOSEDSYMBOLS ANDVEHICLECONTROLSOPENSYMBOLS

ÌÃÊ>ÃÊ>ÃÊLiiÊ>ViÛi`ÊLÞÊìÛiÀ}Ê}ÊµÕ>ÌÌiÃÊvÊ`Vvi>VÊV>ÞÊÌÊ ÌiÊ>ÀÊ«ÕVÊQÓ£x]ÊÓ£ÈRÊÕÃ}ÊÞ>ÕÀ>Ê>ÃÊÌiÊìÛiÀÞÊÃÞÃÌi°Ê*ÀÃÌ>}>`Ê ÃÞÌiÃÃÊÃÊÀi`ÕVi`ÊÌÊiÛiÃÊ>vÊvÊÌÃiÊ>ViÛi`ÊLÞÊÀ>Ê>`ÃÌÀ>ÌÊvÊÌiÊ Ã>iÊ`ÃiÊÈÊ}É}®]ÊÜVÊÃÊivviVÌÛi°Ê/ÃÊÀi}ÀiÃÃÊ«ÀL>LÞÊVVÕÀÃÊ>ÃÊ> ÀiÃÕÌÊvÊ Ê>««ÌÃÃ°

!HIERARCHYFORTHEINTERACTIONOFFACTORSININFLAMMATIONANGIOGENESIS ÌÊÃÊ>««>ÀiÌÊÌ>ÌÊv>>ÌÊ>}}iiÃÃÊÊ}iiÀ>ÊÃÊÌÊÌiÊÀiÃÕÌÊvÊÌiÊ>VÌ vÊiÊv>VÌÀ°Ê}}iiÃÃÊÊv>>ÌÊÃÊÃÌÕ>Ìi`Ê>`Ê>Ì>i`ÊÌÀÕ}Ê ÌiÊ ÀiVÀÕÌiÌÊ vÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃiVÀiÌ}Ê ViÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ VÀi>Ãi`Ê Û>ÃVÕ>À «iÀi>LÌÞ]Ê ÌiÊ vÀÃÌÊ >`Ê iÃÃiÌ>Ê ÃÌi«°Ê "ViÊ v>>ÌÀÞÊ ViÃÊ >ÀiÊ ÀiVÀÕÌi`]Ê > «>«ÞÊvÊViÕ>ÀÊ>`ÊVÞÌiÉ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÌiÀ>VÌÃÊVVÕÀ]ÊvÊÜVÊÞÊ>Ê viÜÊ>ÛiÊLiiÊìÃÌÀ>Ìi`° -ÞiÀ}ÃÊ V>Ê LiÊ ìÃÌÀ>Ìi`]Ê i°}°Ê ÃÕLÌÀiÃ`Ê `ÃiÃÊ vÊ 6 Ê >`Ê Ó ÃÞiÀ}ÃiÊÊÌiÊÃ«}iÊ}À>Õ>ÊQ£ÇR]Ê>`ÊÌiÊÃ>iÊVVÕÀÃÊÜÌÊ6*Ê>`Ê£α °Ê


ÜiÛiÀ]ÊÊV>ÕÃiÃÊÌiÃiÊ>}}iiÃÃÊÜÌÕÌÊÃÞiÀ}ÃÊÜÌÊ£α °Ê/iÊÃÌÀ}Ê >VÌÛÌÞÊvÊ«ÎnÊ*ÊLÌÀÃÊQ£Çn]ÊÓ£ÇRÊÃÕ}}iÃÌÃÊÌ>ÌÊ/ α Ê>`Ê£Ê>ÞÊ«>ÞÊ >Ê >À}iÊ Ài]Ê LÕÌÊ ÌiÊ >}ÃÌ>ÌVÊ ÃÌiÀ`ÃÊ >VÌÊ ÜÌÕÌÊ `Õ>Ì}Ê ÌiÀÊ ÃÞÌiÃÃ]Ê i>}ÊiÌiÀÊÌ>ÌÊÌiÃiÊVÞÌiÃÊ>ÀiÊÀÀiiÛ>ÌÊ>ÃÊv>ÀÊ>ÃÊ>}}iiÃÃÊÊv> >ÌÊ}iÃ]ÊÀ]ÊÀiÊ«ÀL>LÞ]ÊÌ>ÌÊÌiÊ>}ÃÌ>ÌVÊÃÌiÀ`ÃÊ>ÀiÊ>VÌ}ÊÊv>VÌÀÃ ÀÊÌiÀi`>ÌiÃÊ`ÜÃÌÀi>ÊvÊÌiÊVÞÌiÃ° ÃÊ>Ài>`ÞÊÃÌ>Ìi`]Ê6 ÊiÝ«ÀiÃÃÊÃÊÊÌÕÀÊÃÌÕ>Ìi`ÊLÞÊ* Ó]Ê£Ê>`ÊÈÊ QÓ£n]ÊÓ£R°Ê "Ê>`ÉÀÊÌiÊ*ÃÊÀÊ*Ê>ÞÊLiÊÌiÊv>Êi`>ÌÀÃÊvÊÃiÊ«>Ì Ü>ÞÃ°Ê6 ÊÃÌÕ>ÌiÃÊ Ê«ÀviÀ>ÌÊÊ>Ê "ì«iìÌÊv>ÃÊQÓÓäRÊ>ÃÊÜi >ÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞ ÊÛÛ QÓÓ£R]ÊÜiÊÓÊÃÌÕ>Ìi`Ê>}}iiÃÃÊÃÊÃi ÃÌÛiÊÌÊ ÝÊLÌÊQÓÓÓR°ÊÜiÛiÀ]ÊÀi«ÀÌÃÊÊÌiÊ`Õ>ÌÊvÊ "ÊÃÞÌiÃÃ >`Ê>VÌÊÊÌiÊVVÊVÀ>>ÌVÊiLÀ>iÊ>ÃÃ>ÞÊ>`ÊÌÕÕÀÊ>}}iiÃÃÊ ìÃÊ >ÀiÊ VÌÀ>`VÌÀÞ°Ê /ÃÊ >ÞÊ ÀiviVÌÊ ÌiÊ `vviÀ}Ê >}}iVÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀ iÕÊÜÌÊÌiÃiÊÃÞÃÌiÃ]Ê6 ì«iìÌÊÃÞÃÌiÃÊLi}ÊÀiÊÀi>ÌÊÊ "] >ÃÊ>ÀiÊÌiÊ*ÃÊ>`ÊÃÕLÃÌ>ViÊ*ÊQ£x£]ÊÓ£È]ÊÓÓä]ÊÓÓ£R°Ê/ÕÃ]ÊÊÌiÊV>ÃiÊvÊÓ]Ê ÌiÊ«>ÌÜ>ÞÊ>ÞÊÛÛiÊ>}}iVÊ>VÌÃÊvÊ*ÃÊ>VÌ}ÊÛ>Ê "°Ê/iÊiÛ>ÃVÕ>ÀÊ ÀiÃ«ÃiÊÌÊÃÕLÃÌ>ViÊ*Ê>`Ê£ÊÊv>>ÌÊìÃÊÌÊ>««i>ÀÊÌÊÛÛiÊÌi «À`ÕVÌÊvÊ*Ã]Ê*ÊÀÊÃÌ>iÊÃViÊìÌ>V]Ê7 ÓänÈ]Êi«ÞÀ>iÊ >`ÊViÌìÊ>ÀiÊÌÊivviVÌÛiÊÊ>Ì>}Ã}ÊÌiÊQ££äR°

3UMMARY ÌÊ>ÃÊLiiÊÃÜÊÛiÀÊÌiÊ>ÃÌÊÌÜÊìV>ìÃÊÌ>ÌÊ>}}iiÃÃÊÃÊ>Ê«ÀÌ>ÌÊ>Ã«iVÌÊ vÊ ÌÕÕÀÊ }ÀÜÌ°Ê ÀiÊ ÀiViÌÞ]Ê >ÌÌiÌÊ >ÃÊ LiiÊ «>`Ê ÌÊ ÌiÀÊ «ÀviÀ>ÌÛi `Ãi>ÃiÃ]ÊÌÞ«vi`ÊLÞÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÃ]ÊÃÕVÊ>ÃÊ«ÃÀ>ÃÃÊ>`Ê,°Ê/Ã ÀiÛiÜÊ >ÃÊ ÃÕ>ÀÃi`Ê ÌiÊ ÀiViÌÊ «À}ÀiÃÃÊ Ê ÌiÊ ìÛi«iÌÊ vÊ Ê ÛÛ ìÃ ÌÊÃÌÕ`ÞÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃ]ÊÌiÊ>}}iVÉv>>ÌÀÞÊv>VÌÀÃÊ«À`ÕVi`Ê ÊÃÕVÊ`Ãi>ÃiÃÊ>`ÊìÃ]Ê>`ÊÌiÊ«ÌiÌ>ÊLiivÌÃÊ>`Ê`vvVÕÌiÃÊÊLÌ}Ê v>>ÌÀÞÊ >}}iiÃÃ°Ê ÕÀÌiÀÊ VV>Ê >`Ê «ÀiVV>Ê iÝ«iÀiÌ>ÌÊ Ü ìÌiÀiÊ ÌiÊ ÀiÊ Ì>ÌÊ >}}iiÃÃÊ LÌÊ VÕ`Ê «>ÞÊ Ê «ÀiÛiÌ}]Ê ÀÊ iÛi ÀiÛiÀÃ}]ÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÃ°

!CKNOWLEDGEMENTS

°°Ê }À>ÌivÕÞÊ >VÜi`}iÃÊ ÌiÊ v>V>Ê ÃÕ««ÀÌÊ vÊ ÌiÊ >}vÀ`Ê Õ`>Ì] À`>]Ê 1-]Ê >`Ê ÌiÊ 7>Ê >ÀÛiÞÊ ,iÃi>ÀVÊ Õ`>Ì°Ê °*°-°Ê }À>ÌivÕÞÊ >VÜi`}iÃÊ ÌiÊ v>V>Ê ÃÕ««ÀÌÊ vÊ ÌiÊ 7>Ê >ÀÛiÞÊ ,iÃi>ÀVÊ Õ`>Ì]Ê `]Ê1ÆÊ/iÊ ÕÀ«i>Ê ÃÃÊ ,"

*/Ê ,/Ê>`Ê

*/Ê - Ê*ÇÊ*À}À>iÃÆÊÌiÊ7iViÊÕ`>ÌÆÊ ÊV]Ê >vÀ>]Ê1-ÆÊ>` *À>i`ÊÌ`]Ê-Õ}]Ê1°Ê*°,° ° °Ê}À>ÌivÕÞÊ>VÜi`}iÃÊÌiÊ}iiÀÕÃÊv>V>Ê


ÃÕ««ÀÌÊ vÊ ÌiÊ ÀÌÀÌÃÊ >`Ê ,iÕ>ÌÃÊ ÕV]Ê 1°Ê 7iÊ >ÀiÊ }À>ÌivÕÊ ÌÊ Ê 7iÞÊEÊ-ÃÊvÀÊ}ÕÀiÊÈ]Ê>`Ê ÀÊ°Ê ÀÜÊ->ÌÊ >ÀÌiÜ¼ÃÊÃ«Ì>Êi`V>

i}i]Ê`]Ê1®ÊvÀÊv}ÕÀiÃÊ£>qV®°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ ÇÊ

nÊ

Ê £äÊ ££Ê £ÓÊ £ÎÊ

£{Ê £xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

-ÕìÀÌÌiÀÊ ]Ê-ÌiLÀÊ]ÊiLiiÀÊ]Ê >À`Ü>Ê,]Ê-À}Ê Ê£{®Ê>VÀ«>}iÃÊ >`Ê>}}iiÃÃ°ÊÊiÕVÊ xx\Ê{£äq{ÓÓ ÀÀLÞÊÊÓääÈ®ÊÊÛÛ ìÃÊvÊ>}}iiÃÃ°ÊÊ iÊÊi` ` £ä\ÊxnnqÈ£Ó -âi>iVâÊVÀ«>}iÃÊ>`ÊÌiÀÊ«À`ÕVÌÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê

ÕÀÀÊ"«Ê,iÕ>Ì £\ÊÓnqÓx *ÛiÀÊ *Ê £x®Ê /iÊ «>Ì«ÞÃ}ÞÊ vÊ >}}iiÃÃ°Ê ÀÌÊ ,iÛÊ "À>Ê Ê i` ` È\Ê ÓÎäqÓ{Ç /ÕÃâÞÃÊ*]Ê VÃ>Ê,Ê£È®Ê/iÊÀiÊvÊÌÀLÃ«`£ÊÊÌÕÀÊ«À}ÀiÃÃÊ >`Ê>}}iiÃÃ°Ê iÃÃ>ÞÃ £n\ÊÇ£qÇÈ +>Ê 8]Ê /ÕÃâÞÃÊ *Ê £È®Ê Ý«ÀiÃÃÊ vÊ ÌÀLÃ«`£Ê Ê V>ViÀ\Ê Ê ÀiÊ Ê ÌÕÀÊ«À}ÀiÃÃ°Ê*ÀVÊ-VÊ Ý«Ê Êi` ` Ó£Ó\Ê£qÓäÇ }Ê ÀÊ ,]Ê 9>}Ê 8]Ê ìÀÊ Ê £Ç®Ê >VÀ«>}iìÀÛi`Ê iÌ>i>ÃÌ>ÃiÊ ÃÊ ÀiÃ«ÃLiÊ vÀÊ ÌiÊ }iiÀ>ÌÊ vÊ >}ÃÌ>ÌÊ Ê iÜÃÊ Õ}Ê V>ÀV>°Ê i nn\Ê nä£q n£ä >iÃiÊ-]Ê->ÃÊ]Ê-«iViÀÊ ]Ê iVÊ]Ê >ÌiÊ]Ê*ÕiÌÌÊ]ÊìÊ>ÊÌÌiÊ ]Ê,i` iÊ,]Ê->ÜÊ ]ÊiÛiÊ ÊiÌÊ>ÊÓääÇ®Ê}}iiÃÃÊLV>ìÊ>ÃÊ>ÊiÜÊÌiÀ>«iÕÌVÊ >««À>VÊÌÊiÝ«iÀiÌ>ÊVÌÃ°ÊÕÌÌ xÈ\ÊnxxqnÈÓ 7iÀÊ ]Ê>VÃÊ,]Ê>Ê/*]Ê-ii`Ê*Ê£®Ê}}iiÃÃ°Ê ÀBÕÃiÀ]Ê >Ãi

Ûi >ÃÊ*,]Ê-ii`Ê*Ê£Î®Ê/iÊVÕÀÀiÌÊÃÌ>ÌiÊvÊ>}ÃÌ>ÌVÊÌiÀ>«Þ]ÊÜÌÊÃ«iV>Ê ÀiviÀiViÊÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ÊÛiÃÌÊ ÀÕ}Ã Ó\ÊÈÎqn£ ÕiÀL>VÊ,]ÊÕiÀL>VÊ7]Ê*>ÜÃÊÊ££®ÊÃÃ>ÞÃÊvÀÊ>}}iiÃÃ\ÊÊÀiÛiÜ°Ê*>À >VÊ/iÀ x£\Ê£q££ `ÜÊÊÓääÇ®ÊÊÛÌÀ >ÃÃ>ÞÃÊvÊ>}}iiÃÃÊvÀÊ>ÃÃiÃÃiÌÊvÊ>}}iVÊ>`Ê >Ì>}}iVÊ>}iÌÃ°ÊVÀÛ>ÃVÊ,iÃ Ç{\Ê£ÇÓq£nÎ >ÃViÊ7]Êi}iÀÊ ÊÓääÇ®ÊÊÛÌÀ >`ÊÊÛÛ >««À>ViÃÊÌÊÃÌÕ`ÞÊ>}}i iÃÃÊ Ê ÌiÊ «>Ì«ÞÃ}ÞÊ >`Ê ÌiÀ>«ÞÊ vÊ iìÌÀÃÃ°Ê ÕÊ ,i«À`Ê 1«`>Ìi £Î\Ê ÎÎ£qÎ{Ó *i>VVÊ ]Ê >µÕiÀ}Ê ]Ê À>Ê Ê £Ó®Ê }}iiÃÃÊ LÌÊ ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ V >}iÊ>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ Ý«Êi` ` £Çx\Ê££Îxq££În *i>VVÊ ]Ê >µÕiÀ}Ê]Ê À>Ê Ê£x®ÊÊÛiÊ>}}iiÃÃÊLÌÀÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ À>ÌÊ>`ÕÛ>ÌÊ>ÀÌÀÌÃ°Ê iÊÕ £Èä\Ê£Çnq£n{ iÀ}iÀÊ ]Ê ÀÌVÊ]Ê-Ì>ÌiÊ ]ÊÌViÊ]Ê Û>ÃÊ ,]ÊÊ-Ê£Î®Ê`Õ> ÌÊvÊ/ÊÞ«VÞÌiÊvÕVÌÊLÞÊÌiÊ>}}iiÃÃÊLÌÀÊ£{Çä°Ê}iÌÃÊVÌÃ Î\Ê nÈqnn ÌiÊ ]Ê >Õ>`ÌÊ]ÊiiÊ ]Ê->ÀÊ]Ê >ÃÌÀÛÊ6Ê£È®ÊÊÛÌÀ >`ÊÊÛÛ


£nÊ

£Ê

ÓäÊ

Ó£Ê

ÓÓÊ ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ

ÓÇÊ

ÓnÊ

ÓÊ

ÎäÊ

Î£Ê

ÃÌÕ>ÌÊvÊÌiÊÕÀiÊÕiÊÃÞÃÌiÊLÞÊ£{Çä]Ê>Ê«ÌiÌÊ>}}iiÃÃÊL ÌÀ°ÊÊÊ*>Ì £{n\ÊÎÎqÎn ÌiÊ ]Ê >Õ>`ÌÊ ]Ê V}Ê ,]Ê iiÊ ]Ê ->ÀÊ ]Ê >ÃÌÀÛÊ 6Ê £È®Ê /iÊ «ÌiÌÊ >}LÊ £{ÇäÊ ÃÌÕ>ÌiÃÊ À>Ê LÕÌÊ ÌÊ Õ>Ê ÌÕÀ>Ê Þ« VÞÌiÃ°Ê/ÕÀ nÓ\ÊÓÇqÎä -VvÊ ]Ê"L>`Ê]Ê ÕÃ>VÊ ÊÀ]Êiì}iLÕÕÀiÊ*-]Ê ÀiÊ]Ê LiÀiÊ/Ê£Î®Ê /iÊvÕiViÊvÊ>}}iiÃÃÊLÌÀÊ£{ÇäÊÊÕiÊÃÞÃÌiÊÃÌ>ÌÕÃÊ>`ÊÌÕÀÊ }ÀÜÌÊÊÛÌÀ°ÊÌÊÊ >ViÀÊxx\ÊÈÎäqÈÎx >LÀ`}iÊ]Ê>`ìÊ]Ê ÃÃiÝÊ ]Ê ÃÊ]Ê>ÌÀ>Ê,]Ê*>i}Ê ÊÓääÇ®ÊiÌ iÊ >«i«Ì`>ÃiÓÊ LV>ìÊ Ài`ÕViÃÊ VÀVÊ V>}i`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ\Ê *ÌiÌ>Ê ÀiÊvÀÊ>}}iiÃÃÊLÌ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃÊ/iÀ \Ê,£ÓÇ -ÌiÛiÃÊ ,]Ê >iÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê,iÛiÊ*]ÊiÛVÊ,Ê££®ÊÊV«>À>ÌÛiÊÃÌÕ`ÞÊLÞÊ À«iÌÀÞÊ vÊ ÌiÊ VÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ Ê À>Ê >`Ê ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛÕ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ Î{\Ê£xänq£x£Î "À>`Ê ]Ê ÕÊ ]Ê ÕÌÃ>ÜÊÊ£nn®Ê Û>Õ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊVÀVÊv> >ÌÊLÞÊ>ÃiÀ ««iÀÊvÜiÌÀÞ°Ê Ê-VÊ`® Ç{\Ê££q£Ó£

>ÛiÊ]Ê>ÀVÕ}>ÕÌÊ ]Ê,i>ÕÌÊ]Ê ÃÃiÀÊ ]ÊÀ>ìâÊ ]Ê iÃÃÃÊ ÊÓään®Ê 1ÌÀ>ÃÕ`Ê>`Ê ««iÀÊVÀ>}}ÊÊìÊvÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊÊVi°ÊÊ ,iÕÊ ÃÆÊi«ÕLÊ>i>`ÊvÊ«ÀÌ ÕÊ ]ÊiÞÊ ,]Ê-ÌiÀÊ,]ÊÀiÃ>Ê]Ê>Ê/*Ê£x®Ê ÀÀi>ÌÊvÊ£ÎÎ8iÊVi>À >Vi]ÊL`ÊvÜÊ>`ÊÃÌ}ÞÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃ«}iÊìÊvÀÊ>}}iiÃÃ°ÊÕÀÌiÀÊÃÌÕìÃÊ ÜÌÊ>}}iVÊ`viÀÃ°Ê>LÊÛiÃÌÌ ÇÓ\ÊÈä£qÈ£ä `À>ìÊ -*]Ê >V>`Ê , ]Ê /iÝiÀ>Ê -]Ê iÊ 6]Ê />ÀÃÊ ]Ê iÀ>`Ê 7/Ê £Ç®Ê -«}i`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊÊViÊ>`ÊÌiÊ«>À>V}V>ÊÀi>VÌÛÌÞÊvÊÌiÊiÛ>Ã VÕ>ÌÕÀiÊµÕ>ÌÌ>Ìi`ÊLÞÊ>ÊvÕÀiÌÀVÊiÌ`°ÊVÀÛ>ÃVÊ,iÃ x{\ÊÓxÎqÓÈ£

Ûi >ÃÊ*,]Ê>Ê ]Ê««iÌÊ]Ê ÀÜÊ,]Ê-ii`Ê*]Ê7Õ}LÞÊ Ê£x®Ê /iÊ«>À>V}V>Ê`Õ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊv>> Ì°ÊÊ*>À>VÊ Ý«Ê/iÀ ÓÇ{\Ê£{ÈÎq£{ÇÓ ÕÀ>Ê]ÊiÞ>Ê]Ê9>>`>Ê/]Ê-ÕâÕÊÊ£nÈ®Ê+Õ>ÌÌ>ÌÛiÊiÌ`ÊvÀÊi>ÃÕÀ}Ê >`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê}À>Õ>Ê>}}iiÃÃÊÊÃÕÌÀi>Ìi`Ê`>LiÌVÊVi°ÊÊ*>À>V L`Þ \Ê{{Óq{{È

`ÜÊÊÀ]Ê>}ÃÌÊ7]ÊÀiiÀÊ]Ê"ÃÌ>Ê ]ÊLìL>µÊ]ÊÕ}ÌÊ]Ê-iÌÕ >ÀÊ]Ê-Õ>Ê ]Ê>â>ÀÊ*]ÊÀÃ>Ê ÊiÌÊ>ÊÓääÈ®Ê vviÀiÌ>Ê>}}iVÊÀi}Õ>ÌÊ vÊiÝ«iÀiÌ>ÊVÌÃ°ÊÊÊ*>Ì £È\ÊÓä£{qÓäÎä 7iìÀÊ Ê£x®Ê ÕÀÀiÌÊ«>Ì}VÊiÌ`ÃÊvÀÊi>ÃÕÀ}ÊÌÀ>ÌÕÀ>ÊVÀÛiÃÃiÊ ìÃÌÞÊ ÜÌÊ LÀi>ÃÌÊ V>ÀV>Ê >`Ê ÌiÀÊ Ã`Ê ÌÕÀÃ°Ê Ài>ÃÌÊ >ViÀÊ ,iÃÊ /Ài>ÌÊ ÎÈ\Ê £Èq£nä 6iÀiÕiÊ * ]Ê >Ã«>ÀÊ ]Ê ÝÊ - ]Ê «>iÀÌÊ ]Ê >ÀÃÊ *]Ê Ê ]Ê iiÊ ]Ê ìÊ 7>>Ê,]Ê6>Ê>ÀVÊ ]Ê>}>Ê ÊiÌÊ>ÊÓääÓ®Ê-iV`ÊÌiÀ>Ì>ÊVÃiÃÕÃÊÊÌiÊ iÌ`}ÞÊ >`Ê VÀÌiÀ>Ê vÊ iÛ>Õ>ÌÊ vÊ >}}iiÃÃÊ µÕ>ÌvV>ÌÊ Ê Ã`Ê Õ>Ê ÌÕÕÀÃ°Ê ÕÀÊÊ >ViÀ În\Ê£xÈ{q£xÇ iÊ9Õ}]Ê7VÊ,]ÊÌâ}LLÊ]Ê-À}Ê ]Ê-Ü>ÃÊ* Ê£Î®Ê Î£\ÊÊÕ


ÎÓÊ

ÎÎÊ

Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ ÎÇÊ

ÎnÊ ÎÊ

{äÊ

{£Ê

{ÓÊ {ÎÊ {{Ê

{xÊ

Ã«iVvVÊ>ÀiÀÊvÀÊi`Ìi>Ê`vviÀiÌ>ÌÊÊÕ>Êi«>ÃÃ° ««ÊÕÃÌ ViÊ£\ÊÇq£ää iÀ>À`Ê ]Ê >Ê ]Ê >ÃVÊ ]Ê >iÊ ]Ê }Ê Ê Óää{®Ê vviVÌÃÊ vÊ v>>ÌÀÞ VÞÌiÃÊÊÌiÊÀii>ÃiÊ>`ÊVi>Û>}iÊvÊÌiÊi`Ìi>ÊViìÀÛi`ÊÕÌÀ>>À}iÊÛÊ7 iLÀ>`Êv>VÌÀÊÕÌiÀÃÊÕìÀÊvÜ°Ê `Ê£ä{\Ê£ääq£äÈ ` >ÌÃÕÃÌ>Ê]Ê9>>ÕVÊ]ÊÀÀiÊ ]Ê"â>Ê]Ê"½,ÕÀiÊ ]ÊÀ>Ê]ÊÜiÃÌi

ÊÓääx®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀi}Õ>ÌÊvÊ7iLi*>>ìL`ÞÊiÝVÞ ÌÃÃ°Ê `Ê£äx\ÊÓäÇqÓ£{ ` `>Ê ]Ê iÃÃiÀÊ Ê £®Ê ÌL`Þ >}>ÃÌÊ ÕÀiÊ * £Ê LÌÃÊ ÌÕÀÊ >}}iiÃÃÊ Ê Vi° }}iiÃÃÊ Î\Ê £n£q £nn iÃÃiÀÊ ]Ê ÀÃÌv`Õ-`ÕÊ ]Ê -ÌÀiÌiÀÊ ,]Ê ÕÀ`VÊ ]Ê ,LÃÊ -] 7iÝiÀÊ ,-]Ê iÀÀÊ -]Ê >À>`>Ê ]Ê iÀÜÊ ,]Ê >`ÀÊ Ê iÌÊ >Ê £Ç®Ê ÛÛiiÌÊ vÊ i`Ìi>Ê* £É Î£ÊÊ>}}iiÃÃ° ÊÊ*>Ì £x£\ÊÈÇ£qÈÇÇ >ÌÃÕÕÀ>Ê/]Ê7vvÊ]Ê*iÌâiL>ÕiÀÊ*Ê£Ç®Ê `Ìi>ÊViÊÌÕLiÊvÀ>ÌÊì«i`ÃÊ V>ìÀÊxÊ>`Ê Î£ÊÌiÀ>VÌÃÊÜÌÊv>iÌÕÃÊ>VÌ° ÊÕ £xn\ÊÎ{änqÎ{£È iÜ>Ê*]Ê iÜ>Ê ÊÓääÎ®Ê-}>ÊÌÀ>Ã`ÕVÌÊ«>ÌÜ>ÞÃÊi`>Ìi`ÊLÞÊ* £\Ê iÜÊ ÀiÃÊ vÀÊ >Ê `Ê iVÕiÊ Ê «>ÌiiÌÊ >`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ ViÊ L}Þ° ÀÌiÀÃViÀ /ÀLÊ6>ÃVÊ ÊÓÎ\ÊxÎqÈ{ >Ê ]Ê>`ÀÊÊÓääÎ®Ê* £\Ê"`ÊvÀi`]ÊiÜÊ«>ÀÌiÀÃ° ÕÀÀÊ"«Ê iÊ £x\ x£xqxÓ{ ÕÌâÞÊ6*]Ê >ÀiÛ>iÊ,*]ÊÛ>ÀiâÊ]Ê>vv>Ê* ]ÊÊ-]Ê*`>ViÀÊ"]ÊÃÃi ÕÌâÊ ]Ê ÕÕÞ>Ê Ê ÓääÈ®Ê *>ÌiiÌi`Ìi>Ê ViÊ >ìÃÊ iVÕi£Ê Î£® ÀiVÞViÃÊ>`Ê`ÕViÃÊViÊ}ÀÜÌÊLÌÊÊÕ>ÊÌÕÀÊViÊiÃ° Ê iÊ Vi n\Ê£ÎÎ{q£Îxä ,iÀÊ]ÊVi>Ê 6]Ê9>Ê ]Ê >ÃiÊ]Ê-ÕÊ]Ê iÃÃiÀÊÊ£x®Ê }>> >`Ê/ >«>Ê`ÕViÊÀi`ÃÌÀLÕÌÊvÊ* £Ê Î£®ÊÊÕ>Êi`Ìi>ÊViÃ° ÊÕ £x{\ÊÈxnÓqÈxÓ ,Û>Ê9]Ê iÊ>ÃVÊ]Ê,>LiÌÊ]Ê i>>Ê ]Ê Õ«iÀÀ>ÞÊÊ£È®ÊLÌÊvÊ«>ÌiiÌ i`Ìi>Ê ViÊ >ìÃÊ iVÕi£Ê ÃÞÌiÃÃÊ >`Ê iÕVÞÌiÊ ÌÀ>Ã}À>ÌÊ Ê i` Ìi>Ê ViÃÊ LÞÊ ÌiÊ VLi`Ê >VÌÊ vÊ / >«>Ê >`Ê }>>° Ê Õ £xÇ\ £ÓÎÎq£Ó{£ ÕÀ`VÊ ]Ê/>ââÞ>Ê-]Ê7iLÃÌiÀÊ-]ÊiÜÃÊ

ÊÓääÇ®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊ/iÓÊLÞÊÕ> VÞÌiÃÊ>`ÊÌiÀÊÀiÃ«ÃiÃÊÌÊ>}«iÌÓ° ÊÕ £Çn\ÊÇ{äxqÇ{££

ÌÃ>ÀiÃÊÊÓääÈ®Ê «Ìi>ÊÃÌiÊViÃ\ÊÊvVÕViÌÀVÊÛiÜ° ÊÛiÃÌÊ iÀ>Ì £ÓÈ\ £{xq£{Èn ->Ì>>Ê/]Ê,iiÊ"]ÊiÊ]ÊÀÛiÃ>ÀÊ]Ê>ÌiÊ]Ê,iiÊ,ÊÓääÓ®Ê"Þ V>ÃÊÊÕ>Ê}Êi`Ìi>Ê Î{Ê«ÕÌ>ÌÛiÞÊ«>ÀÌV«>Ì}ÊÊÃiiVÌÊÀiV}Ì° `Ê\ÊÓÈäqÓÈ££ ` iÛÊ ]Ê->ÌiÊ]Ê"ÃLÀÊÊ£Ç®Ê/iÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊi`Ìi>ÊÌÃÃÕiÊ«>Ã }iÊ>VÌÛ>ÌÀ ÊÛÛ\ÊÊvÕVÌÊìvi`ÊLÞÊÛiÃÃiÊÃâiÊ>`Ê>>ÌVÊV>Ì° Ê iÊ-V ££ä\Ê£Îq£{n


{ÈÊ ÃÊ ]Ê >ÃÃÊ Ê £nÎ®Ê *ÀViÊ V>À`>VÊ Û>ÛÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê ViÃÊ Ê VÕÌÕÀi°Ê Ê Ài>ÌÛiÊìvViVÞÊvÊvLÀiVÌÊÃÞÌiÃÃÊÊÛÌÀ°Ê>LÊÛiÃÌÌ {\Êxnqxn {ÇÊ *i>ÀÃÊ ]Ê >ÀiÌÊ-]ÊÕÌV}ÃÊÊ£nÎ®Ê*ÀÃÌ>VÞVÊÀii>ÃiÊÃÌÕ>Ìi`ÊLÞÊÌÀ LÊÀÊLÀ>`ÞÊÊ«ÀViÊi`Ìi>ÊViÃÊVÕÌÕÀi`ÊvÀÊ>ÀÌ>Ê>`ÊÕLV>ÊÛi°Ê /ÀLÊ,iÃ Ó\Ê££xq£Ó{ {nÊ ÕiÀÊ]Ê ÀiÊ ]ÊÕiÀÊ]ÊÀ«>ÌÀVÊ ÊÓääÓ®ÊiÌiÀ}iiÕÃÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ ViÊ>ìÃÊiVÕiÃÊLÞÊi`Ìi>ÊViÃÊÊ, -°ÊÊ*>Ì £n\ÊÓÇäqÓÇx {Ê *ÕÃâÌ>ÃâiÀÊ *]Ê -iiiÌ>}Ê 7]Ê Ã>Ê /Ê ÓääÈ®Ê ÕÃÌViV>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ i`Ìi>Ê>ÀiÀÃÊ Î£]Ê Î{]ÊÛÊ7iLÀ>`Êv>VÌÀ]Ê>`Ê£ÊÊÀ>ÊÕ>Ê ÌÃÃÕiÃ°ÊÊÃÌViÊ ÞÌVi x{\ÊÎnxqÎx xäÊ ÕiÀÊ ]Ê iÀ>ÃÊ ]Ê -ÀâÞÃÊ ]Ê iÃÃ}iÀÊ ]Ê ÕiÀÊ ]Ê À«>ÌÀVÊ Ê ÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊÌiÊi`Ìi>Ê>ÀiÀÃÊ* £]ÊÛ7v]Ê>`Ê Î{ÊÊÛÛ >`ÊÊ ÛÌÀ°Ê Ý«ÊÊ*>Ì ÇÓ\ÊÓÓ£qÓÓ x£Ê >Ü>>Ê"]ÊÊ ]Ê>ââ>ìÊ]ÊÕÜ>À>Ê]Ê>}Ê]Ê >}>Ã>Ê]Ê-âÕÊ]Ê />iÕÀ>Ê/]Ê">Ê9]ÊÀ>Ê-ÊiÌÊ>ÊÓäää®ÊiÌiÀ}iiÕÃÊ`ÃÌÀLÕÌÊvÊÌÀL`Õ Ê>`ÊÛÊ7iLÀ>`Êv>VÌÀÊÊi`Ìi>ÊViÃÊÊÌiÊÕ>Ê«Õ>ÀÞÊVÀÛiÃÃiÃ°Ê Ê ««Êi`Ê-V ÈÇ\Ê££nq£Óx xÓÊ 9>>ÌÊ]ÊìÊ7>>À`Ê6]Êi>ÀÃÊ ]ÊÃÕÌvvÊ Ê£n®Ê/ÃÃÕiÊ`ÃÌÀLÕÌÊ>`ÊÀi}Õ >ÌÊvÊÕÀiÊÛÊ7iLÀ>`Êv>VÌÀÊ}iiÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÛÛ°Ê ` ` Ó\ÊÓÇ£qÓnä£ xÎÊ À`Ê 7 ]Ê ìLiÀ}Ê ]Ê 7iiÀÕiÌÌiÀÊ ]Ê -ÃÊ 77]Ê -ÌÊ /7]Ê ,ÃiLiÀ}Ê , Ê £Ç®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ Li`Ã«iVvVÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ >Ê i`Ìi>Ê ViÊ }iiÊ ÃÊ «À}À>i`Ê LÞÊ ÌiÊÌÃÃÕiÊVÀiÛÀiÌ°ÊÊ iÊ £În\Ê£££Çq££Ó{ x{Ê ,>`Ê ]Ê *>ÌiÊ ]Ê -VÜ>ÀÌâÊ ]Ê `Ê v>VÌÀÊL`}Ê«ÀÌiÊiÝÌÀ>VÌi`ÊvÀÊÕ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÕLi`ÌiÕÊÃÊÌÞ«iÊ6ÊV >}i°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ nn\ÊÓxÎqÓx xxÊ ViiÞÊ ]Ê 7iÃÃÊ -7]Ê «iÊ Ê Óää£®Ê Î£Ê iÝ«ÀiÃÃÊ Ê ÌÀ>ÌÕÀ>Ê >VÀ «>}iÃ\ÊÊ«ÌiÌ>Ê`>}ÃÌVÊ«Ìv>°ÊÊÊ-ÕÀ}Ê*>Ì Óx\Ê££ÈÇq££ÇÎ xÈÊ -ÕvvÀi`Ê ]Ê >À«iÊ * ]Ê *>ÀÀÊ Ê £n®Ê *ÀÌÊ >`Ê ÃÕLÃiµÕiÌÊ LÌÊ vÊ «>Ã}iÊ >VÌÛ>ÌÊ >vÌiÀÊ >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ ÌÀ>ÛiÕÃÊ i`ÌÝÊ ÌÊ À>Ê ÃÕL iVÌÃ°Ê Ê }ÊÊi` ` ÎÓä\Ê££Èxq££ÇÓ xÇÊ ÀViÊ]ÊÛ>`À>>ÌÊ]ÊÌiÊ >ÌiÊ7]Ê*>ÀÌÊ ]ÊÛ>Ê iÛiÌiÀÊ-]Ê*>ÃÌiÀ>«Ê]Ê iiÀÕâ}>Ê]ÊÀÌÕÊ]Ê6ÀLiÀ}Ê]ÊÛ>ÊÕÀÊÊ£È®Ê+Õ>ÌÌ>ÌÛiÊ >>ÞÃÃÊ vÊ ÛÊ 7iLÀ>`Ê v>VÌÀÊ «À«i«ÌìÊ Àii>ÃiÊ Ê ÛÛ\Ê vviVÌÊ vÊ iÝ«iÀiÌ>Ê i`ÌÝi>Ê >`Ê >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ £ì>nD>À}iÊ Û>Ã«ÀiÃÃÊ Ê Õ>Ã°Ê ` ` nn\ÊÓx£qÓxn xnÊ Û>Ê iÛiÌiÀÊ-]Ê ÕiÀÊ,]ÊÌiÊ >ÌiÊ7]Ê>ÀìÊ]Ê>VÊ

]Ê-ÌÕÀÊÊ£ä®Ê Ý«iÀ iÌ>Êi`ÌÝi>ÊÊÕ>Ã\Ê>ÞÃÃÊvÊVÞÌiÊÀii>ÃiÊ>`ÊV>}Õ>Ì]ÊvLÀ ÞÌV]Ê>`ÊV«iiÌÊ«>ÌÜ>ÞÃ°Ê ` ` ÇÈ\ÊÓxÓäqÓxÓÈ xÊ -VÀiÀÊ ]Ê `ÜÊ ]Ê ,VÊ Ê £nÇ®Ê ÌiÀiÕÊ £Ê ÀÊ i`ÌÝÊ VÀi>ÃiÃÊ ÌiÊ Àii>ÃiÊ vÊ ÛÊ 7iLÀ>`Ê v>VÌÀÊ vÀÊ Õ>Ê i`Ìi>Ê ViÃ°Ê ÀÊ Ê >i>Ì ÈÇ\Ê £Îq£Ç ÈäÊ iÀÊÊ]Ê"iVâ>Ê*]Ê Ü>Ê]Ê âi>ÃÊ-ÊÓää{®Ê >ÊÛÊ7iLÀ>`Ê


È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

ÈÈÊ

ÈÇÊ

ÈnÊ ÈÊ

ÇäÊ

Ç£Ê

ÇÓÊ

ÇÎÊ

v>VÌÀ]Ê «>ÌiiÌi`Ìi>Ê ViÊ >ìÃÊ iVÕi£Ê >`Ê ÌÀL`ÕÊ LiÊ ÕÃi`Ê >Ã >ÌiÀ>ÌÛiÊ>ÀiÀÃÊvÊi`Ìi>ÊViÊÕÀÞÊÊÕ>Ê}iÀÕi«ÀÌÃ¶ ÊV>`Ê i`Ê >ÃÌViÃÃÊ{\ÊÓ£ÎqÓ£n iÀÊVÊ]ÊÕìÊ*]ÊiÊ ]ÊVÊ ]ÊÕÌÃVL>VÊ]Ê`À>ÃÃÞ ]Ê,ÌâÊ ]Ê7>ìÀÀÊ,ÊiÌÊ>Ê£Ç®Ê*`VÞÌiÃÊ>ÀiÊÌiÊ>ÀÊÃÕÀViÊvÊ£Ê>«>Ê>` £ÊLiÌ>ÊÊÕ>Ê}iÀÕi«ÀÌìÃ° ìÞÊÌÌ xÓ\ÊÎÎq{äÎ 7>`>Ê9]ÊÀ>Ê/]Ê"Þ>>}/>>>Ê9]Ê9>Ê]Ê-ÕâÕÊ9]ÊiÞÊ]ÊÀ>>Ü>Ê]Ê"ÌiÊ/ ÓääÓ®Ê«>ÀiÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀi}iiÀ>ÌÊ«ÀiViìÃÊ«À}ÀiÃÃÛiÊ}iÀÕÃViÀÃÃÊ >Ì/ÞÊ£Ê}iÀÕi«ÀÌÃ° ìÞÊÌÌ È£\Ê{ÎÓq{{Î >iÊ 9]Ê -â>Ü>Ê -]Ê À>Ê ]Ê >>â>Ü>Ê Ê ÓääÎ®Ê iÀÕÃViÀÃÃÊ ìÛi«ÃÊ /Þ£Ê i«ÀÌÃÊ ÕìÀÊ «iÀÃÃÌiÌÊ >VVÕÕ>ÌÊ vÊ >VÀ«>}iÃ° *>ÌÊ ÌÊ Ì xÎ\Ê xäÇq x£Ç 7>}Ê ,]Ê iÊ -9]Ê 7ÕÊ ]Ê ÕÊ ]Ê Ê 9/]Ê >Ê ]Ê >Ê Ê Óääx®Ê *À«Þ>VÌV >ìÛÀÕÃi`>Ìi`ÊÕ>Ê>ÃÌ>ÌÊ}iiÊÌiÀ>«ÞÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊÀ>ÌÊ>ÀÌÀÌÃÊLÞÊLÌ }Ê>}}iiÃÃÊ>`Êv>>Ì° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊxÓ\Ê£Î£q£ÎÓ{ /Ã>Ê 9]Ê->ÕÊ]Ê iÊ-9]Ê iÊ9]Ê i}Ê* ]Ê >}Ê9]Ê iÊ ]Ê ÕÊ ] 7>}Ê ,]Ê 7ÕÊ Ê ÓääÇ®Ê iÀ>ÌÊ vÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊÊÀ>ÌÃÊ LÞÊ> }`° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊxÈ\Êx{{qxx{ Ê]ÊÊ-]Ê*>ÀÊ ]Ê>Ê7]Ê Ê]Êi}Ê]ÊiiÊ97]ÊÊ-ÊÓääÓ®Ê} ÃÌ>ÌÊ}iiÊÌÀ>ÃviÀÊ>ÃÊ>ÊivviVÌÛiÊÌÀi>ÌiÌÊÃÌÀ>Ìi}ÞÊÊÕÀiÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀ ÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{È\ÊÇÎqnä£ >>ÃÊ -]ÊÊ]ÊiÊ ]Ê,ÕÌÊ]Ê>iÃÊÊÎÀ`]Ê7`ÃÊ]ÊVÊ ÊÓääÈ® LÌÊvÊ>}}iiÃÃÊLÞÊÌiÀiÕ{Ê}iiÊÌiÀ>«ÞÊÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀ ÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊx{\ÊÓ{äÓqÓ{£{ iÛiÃ>Ê]ÊiÀÀ>`âÊ]ÊÕiÊ]Ê iÀ`>Ê]ÊV>À>âÊÊÓääx®Ê*ÌiÌ>ÊÀiÊvÊii ÝÞ}i>Ãi£ÊÊÌiÊ«À}ÀiÃÃÊvÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>ÌÊ>ÀÌÀÌÃ° >LÊÛiÃÌÊnx\ÊÎ{q{{ Ì ,VÊ ]Ê >ÃÌ>i`>Ê]Ê>ÃÊ]Ê1ÃÊ ]Ê->âÊ]Ê->v>`Ê]Ê*«vvÊ- ]Ê i>

>ì>Ê,ÊÓääÇ®ÊiÀ>ÌÊvÊv>>Ì]Ê>}}iiÃÃÊ>`Ê /ÊiÝ«ÀiÃÃÊ >Ê>ÀÌÀÌÃÊìÊLÞÊ>Ê/-*£qìÀÛi`Ê«i«ÌìÊÌÀi>ÌiÌ° Ê iÊ*ÞÃ Ó££\Êxä{qx£Ó `ìÌÊ]ÊiÀVÊ]Ê>ÞÊ,]ÊÕiÊ ]Ê>Ã>ÌÊ]Ê>Ã>ÌÊ*]ÊÀ>VÌÊ*]Ê >Ì>}Ài ]Ê >ÌÌ>Ê*]Ê,iÕ`ÊÊiÌÊ>ÊÓääx®ÊÊV«>À>ÌÛiÊÃÌÕ`ÞÊvÊi`Ìi>ÊViÊ>ÀiÀÃ iÝ«ÀiÃÃi`ÊÊVÀV>ÞÊv>i`ÊÕ>ÊÌÃÃÕiÃ\Ê Ç]Ê ÕvvÞÊ>Ì}iÊÀiVi«ÌÀÊvÀ ViiÃ]ÊÛÊ7iLÀ>`Êv>VÌÀ]Ê Î£]Ê Î{]Ê £äxÊ>`Ê £{È° Ê*>Ì ÓäÈ\ ÓÈäqÓÈn >iÃiÊ-]Ê->ÃÊ]ÊìÊ>ÊÌÌiÊ ]ÊÀ>â>Ê ]Ê7iÃÌÊ]Ê*«ÃÊ]Ê*>Ê,]Ê,ÕÌi>Ê-] 7ÃÊ]Ê>ÃL>ÀÀÊÊiÌÊ>ÊÓääÈ®Ê}}iiÃÃÊ>ÃÊ>ÊÛiÊV«iÌÊvÊv>>ÌÀÞ LÜiÊ`Ãi>ÃiÊ«>Ì}iiÃÃ° >ÃÌÀiÌiÀ}ÞÊ£Îä\ÊÓäÈäqÓäÇÎ ÀÌÌ>Ê ]Ê >ViÊ 6]Ê >Ê ]Ê *ÕÃÊ ,]Ê ÃÊ ,]Ê >V >`Ê //]Ê 7À}ÌÊ Óääx®ÊÊÀi}iiÀ>ÌÛiÊÀiÊvÀÊLiÊ>ÀÀÜÊvÜ}ÊiÝ«iÀiÌ>ÊVÌÃ\Ê ÌÀLÕ ÌÊÌÊiÛ>ÃVÕ}iiÃÃÊ>`ÊÞvLÀL>ÃÌÃ° >ÃÌÀiÌiÀ}ÞÊ£Ón\Ê£n{q£x *ÀÌiÀÊ]Ê*>>ìÊ ]ÊVÊÊ£ä®Ê vviÀiÌ>ÊL`}ÊvÊÌiÊiVÌÃ Àvv>ÊÃ


Ç{Ê ÇxÊ

ÇÈÊ

ÇÇÊ

ÇnÊ

ÇÊ

näÊ

n£Ê

nÓÊ nÎÊ

n{Ê nxÊ nÈÊ nÇÊ

nnÊ

«Vv> Ê>`ÊÞV«iÀÃVÊiÃVÕiÌÕ ÌÊVÀÛ>ÃVÕ>ÀÊi`ÌiÕ\Ê"À}>Ã«iVvVÊ V>â>ÌÊ>`Ê«>ÀÌ>Ê}ÞV«ÀÌiÊV>À>VÌiÀâ>Ì°Ê ÕÀÊÊ iÊ x£\Ênxqx >ÌiÊÊ£nÇ®ÊÀvv>ÊÃ«Vv> iVÌÃÊL`ÊÃ«iVvV>ÞÊÌÊi`Ìi>ÊViÃÊ>`Ê ÃiÊi«Ìi>ÊViÃÊÊÕÃiÊÌÃÃÕiÃ°ÊÃÌViÊ £\ÊÓÓxqÓÎ{ /i«iÊ7]Ê/ÃV>«iÊ-]Ê7`ÃÊ,ÊÓääÓ®Ê/iÊÝi}À>vÌÊ>Ì}iÊLÕ`ÊÌÊÀvv>Ê Ã«Vv> iVÌÊ£ {®°Ê8À>ÞÊVÀÞÃÌ>ÊÃÌÀÕVÌÕÀiÊvÊÌiÊV«iÝÊ>`ÊiVÕ>ÀÊ`Þ> VÃÊV>À>VÌiÀâ>ÌÊvÊÌiÊL`}ÊÃÌi°ÊÊ Ê i ÓÇÇ\ÊÈÈ£xqÈÈÓ£

Ûi >ÃÊ*]Ê-ii`Ê*]Ê7Õ}LÞÊ Ê£Ó®Ê}}iiÃÃÊ`ÕÀ}ÊÌiÊìÛi«iÌÊ vÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊ>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌ}ÊÊÛÛ°Ê ÀÊÊ*>À>V £äÇ\ÊÓx* ,iâÊ ]Ê7>ÃÊ ]Ê->Ê]Ê7iÃÊ1]Ê-iÃÌÊ*]Ê VÃÊ]Ê6iiÀ>À>}>Û>Ê -]Ê Ã«Ê ]Ê,>Ã>Ê]Ê*>Ìi`ÃÊ*ÊiÌÊ>ÊÓääÎ®ÊÌiÀÃÌÌ>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊÊvLÀÃ }Ê>ÛiÌÃ°ÊÊÊ,iÃ«ÀÊ ÀÌÊ >ÀiÊi` ` £ÈÇ\Ê{Înq{{Î

ÌiÀ}ÌÊ *]Ê 7ÛiÊ *]Ê />ÞÀÊ *]Ê *>i}Ê ]Ê Ì>Ê Ê ÓääÓ®Ê 6 Ê Àii>ÃiÊ ÃÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ Ài`ÕVi`Ê ÝÞ}iÊ ÌiÃÃÊ Ê iÝ«iÀiÌ>Ê v>>ÌÀÞÊ >ÀÌÀÌÃ°Ê Ê

Ý«Ê,iÕ>Ì Óä\ÊÇqnäx 7>ÃÊ ]Ê iÌÊ -]Ê/ÕÀiÀÊ ]Ê7ÃÊ ]Ê-ÌÕÊ]ÊV7>ÃÊ ÊÓääÇ®Ê}}i iÃÃÊÊÌiÊÃÞÛÕÊ>`Ê>ÌÊÌiÊÃÌiV`À>ÊÕVÌÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ

>ÀÌ>}i £x\ÊÇ{ÎqÇx£ ÕÊ ]ÊLLÃÊ]ÊiÀÊ-Ê£n®Ê iÛi«iÌÊvÊ>Êì>Þi`ÌÞ«iÊÞ«iÀÃiÃÌÛÌÞÊ }À>Õ>ÊìÊÊÌiÊÕÃiÊvÀÊÌiÊÃÌÕ`ÞÊvÊVÀVÊÕii`>Ìi`Êv>>ÌÀÞÊ `Ãi>Ãi°Ê}iÌÃÊVÌÃ ÓÇ\ÊÎÈxqÎÈn /iÀÃiÛÊ]Ê6ÊìÀÊ,iViÊ*]Ê/À«*iìÀÃiÊ-]Êi}Ê]Ê ``>ÊÊÓään®Ê >}ÃÌVÊ ÃiÃÌÛÌÞÊ >`Ê Ã«iVvVÌÞÊ vÊ ««iÀÊ ÕÌÀ>ÃÕ`Ê Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê Ê ,iÕ>Ì Îx\Ê{qxÎ /À«*iìÀÃiÊ-/]Ê/iÀÃiÛÊÊÓään®Ê-iÌÌ}ÃÊ>`Ê>ÀÌiv>VÌÃÊÀiiÛ>ÌÊÊVÕÀÉ«ÜiÀÊ « «iÀÊÕÌÀ>ÃÕ`ÊÊÀiÕ>Ì}Þ°ÊÊ,iÕÊ Ã ÈÇ\Ê£{Îq£{ -ÌÀÕÊ ]Ê ii>Ê ]Ê iiVÊ ]Ê -V`ÌÊ ]Ê >}iÊ 1Ê Óää{®Ê Ê iÜÊ >««À>VÊ ÌÊ ÃÌÕ`Þ}Ê>}}iiÃÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊLÞÊi>ÃÊvÊ«ÜiÀÊ ««iÀÊÕÌÀ>Ã} À>«ÞÊ >`Ê i>ÃÕÀiiÌÊ vÊ ÃiÀÕÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀ°Ê ,iÕ>Ì}ÞÊ "ÝvÀ`® {Î\Ê£{näq£{nÎ -ÌÀÕÊ]Ê>}iÊ1ÊÓää{®Ê/ÀiiìÃ>Ê«ÜiÀÊ ««iÀÊÃ}À>«VÊÛÃÕ>â>ÌÊ vÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕ>Ì Î£\Ê£ää{q£ääÈ >}iÊ*]Ê`À>ìÊ-*ÊÓäää®ÊÃÃiÃÃiÌÊvÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊÌÕÀÊ}ÀÜÌÊÊVÃVÕÃÊ ViÊLÞÊ>ÊvÕÀiÌÀVÊiÌ`°ÊVÀÛ>ÃVÊ,iÃ x\ÊÓÇnqÓnx ÕÊ ]Ê >Ê /*Ê £Î®Ê QiÕnRìÃÀ}LÀ>`ÞÊ LÌÃÊ ÌiÊ >}}iVÊ ivviVÌÊ vÊ LÀ>`ÞÊ>`ÊÌiÀiÕ£ÊÊÀ>ÌÃ°Ê ÀÊÊ*>À>V £ä\Ê£{q£Ç VÊ ]Ê VÊ *]Ê ÕÊ ]Ê 7>iÞÊ ]Ê ÞiÊ ]Ê -iÊ ]Ê ÜiÊ 77]Ê ÕV>> 77Ê£È®Ê vviVÌÊvÊ>Ìv>>ÌÀÞÊ`ÀÕ}ÊÌiÀ>«ÞÊÊVi>À>ViÊvÊ£ÎÎ8iÊvÀÊiiÊ ÌÃÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÊi`Ê Î\ÊÓÇnqÓnä `À>ìÊ-*]Ê >iÊ9-]Ê>ÀÌÊ]Ê*«iÀÊ*Ê£Ó®Ê vviVÌÃÊvÊÌÕÕÀÊViÃÊÊ>}}iiÃÃÊ >`ÊÛ>ÃVÃÌÀVÌÀÊÀiÃ«ÃiÃÊÊÃ«}iÊ«>ÌÃÊÊVi°Ê ÀÊÊ >ViÀ ÈÈ\ÊnÓ£qnÓÈ


nÊ `À>ìÊ-*]Ê iÀ>`Ê7/Ê£n®Ê*>À>V}V>ÊÀi>VÌÛÌÞÊvÊi«>ÃÌVÊ>`Êi «>ÃÌVÊ>ÃÃV>Ìi`ÊiÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÌÊÛ>ÃVÃÌÀVÌÀÃ°ÊÌÊÊ Ý«Ê*>Ì Ç\Ê{Óxq{ÎÓ äÊ Ûi >ÃÊ*,]Ê-ii`Ê*]Ê7Õ}LÞÊ Ê£Ó®ÊÌÀiÕ>ÌVÊ`ÀÕ}ÃÊ>`ÊÌiÊìÛi «iÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕViÃ°Ê ÀÊÊ*>À>V £äÇ\Ê{ÓÎ* £Ê `À>ìÊ-*]Ê6iÀ>Ê ]Ê >iÊ9-]Ê*«iÀÊ*Ê£Ó®Ê vviVÌÃÊvÊ«>ÌiiÌÊ>VÌÛ>Ì}Êv>VÌÀÊ *®Ê>`ÊÌiÀÊÛ>ÃVÃÌÀVÌÀÃÊÊ>ÊìÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÌiÊÕÃi°ÊÌÊÊ Ý«Ê *>Ì ÇÎ\ÊxäÎqx£Î ÓÊ ÕÀ>Ê-]Ê-ÕâÕÊ]ÊiÞ>ÊÊ£nx®ÊÕÃiÊ}À>Õ>Ê«ÕVÊ`ÕVi`ÊLÞÊÀiÕ`½ÃÊ V«iÌiÊ>`ÕÛ>ÌÊÜÌÊVÀÌÊ°ÊÊ*>À>VL`Þ n\ÊÎÎq{ää ÎÊ iÊ ÀÌÊ ]Ê ÀiÊ ,]Ê iÃÊ ]Ê 7Õ}LÞÊ Ê £nÇ®Ê >ÀÌ>}iÊ `>>}iÊ LÞÊ >Ê }À>Õ>ÌÕÃÊÀi>VÌÊÊ>ÊÕÀiÊÃ«iViÃ°Ê ÀÊÊ Ý«Ê*>Ì Èn\ÊÈÇxqÈnÈ {Ê >ÃiÊ -]Ê >>â>Ü>Ê -]Ê /ÃÕ>ÌÊ 9]Ê -i}>Ü>Ê Ê £n®Ê vviVÌÃÊ vÊ «Ài`ÃiÊ >`Ê Õ>Ê i«ìÀ>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ Ê >}}iiÃÃÊ Ê }À>Õ>ÌÊ ÌÃÃÕiÊ vÊ }>ÃÌÀVÊ ÕViÀÊ `ÕVi`ÊLÞÊ>ViÌVÊ>V`°Ê }iÃÌ {Ó\Ê£Îxq£{Ó xÊ >«>ÀÌiÀÊ-]Ê-}ÌÊ-]Ê7iLiÀÊ/ÊÓääÓ®Ê ÝÞVÞViÊ>`ÊÌÃÃÕiÊÀi«>ÀÊÊÀ>ÌÃ°ÊÊ>LÊ

Êi` ` £Î\ÊÓxqÎäÓ ÈÊ ÃÊ]ÊÀ>Ã>Ü>Ê ]Ê Ê]Ê"ÕVÊÊÓäää®Ê ÞVÝÞ}i>ÃiÓi`>Ìi`Ê>} }iiÃÃÊ Ê V>ÀÀ>}ii`ÕVi`Ê }À>Õ>ÌÊ ÌÃÃÕiÊ Ê À>ÌÃ°Ê Ê *>À>VÊ Ý«Ê /iÀ Óx\Ê näÓqnä ÇÊ V Õ}>Ê ]Ê À>ÞÊ , Ê £n®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕiÊ ìÌiÀ>ÌÊ vÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ ÌÃÃÕiÃÊ Ê À>Ê>`Ê>ÌiÀÀÊVÀÕV>ÌiÊ}>iÌìvViÌÊÀ>LLÌÊiiÃ°Ê>ÌÊ,iV Óx£\ÊÓäÇqÓ£Î nÊ ÀÜÊ,]Ê-ii`Ê*]Ê7Õ}LÞÊ ÊÓääÓ®Ê,i>ÌÃ«ÊLiÌÜiiÊ>««ÌÃÃ]Ê>}}i iÃÃÊ>`ÊVÓÈÊÌÕÕÀÊ}ÀÜÌÊ>vÌiÀÊÀ>Ê - ÌÀi>ÌiÌ°Ê`ÛÊ Ý«Êi`Ê xäÇ\Ê {äq{£{ Ê -ÌiÛiÃÊ ,]Ê 7>ÃÊ , ]Ê >ÀÀiÊ ]Ê >iÊ ,Ê ££®Ê Þ«Ý>Ê >`Ê v>>ÌÀÞÊ ÃÞÛÌÃ\Ê"LÃiÀÛ>ÌÃÊ>`ÊÃ«iVÕ>Ì°ÊÊ,iÕÊ Ã xä\Ê£Ó{q£ÎÓ £ääÊ >Ê]Ê>}iÀÊ,]Ê>À`ÌÊ,]Ê>ÕìÃV`Ê ]Ê/>ÞÀÊ-Ê£nÎ®Ê}}iiÃÃÊ LÌÊ>`ÊÌÕÀÊÀi}ÀiÃÃÊV>ÕÃi`ÊLÞÊi«>ÀÊÀÊ>Êi«>ÀÊvÀ>}iÌÊÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ VÀÌÃi°Ê-ViVi ÓÓ£\ÊÇ£qÇÓx £ä£Ê ÀÕÊ,]Ê-â>LÊ-]Ê>ÊÊ£nx®ÊÊiÜÊV>ÃÃÊvÊÃÌiÀ`ÃÊLÌÃÊ>}}iiÃÃÊÊÌiÊ «ÀiÃiViÊvÊi«>ÀÊÀÊ>Êi«>ÀÊvÀ>}iÌ°Ê-ViVi ÓÎä\Ê£ÎÇxq£ÎÇn £äÓÊ 9>>ÌÊ /]Ê /iÀ>`>Ê ]Ê Ãâ>Ü>Ê 9]Ê *iÌÀÜÊ 6Ê £{®Ê }ÃÌ>ÌVÊ >VÌÛÌiÃÊ vÊ i`ÀÝÞ«À}iÃÌiÀiÊ>ViÌ>ÌiÊ>`ÊÌÃÊ>>}ÕiÃ°ÊÌÊÊ >ViÀÊxÈ\ÊÎÎqÎ £äÎÊ >ìÀÊ ]Ê Ûi >ÃÊ *,]Ê ÀiÊ ,]Ê Ü>ÌÊ 7]Ê iÃ>Ê ]Ê 7Õ}LÞÊ Ê £n®Ê/iÊivviVÌÃÊvÊi«>ÀÊ>`ÊVÀÌÃiÊÊ>ÊiÝ«iÀiÌ>ÊìÊvÊ«>ÕÃ°ÊÌÊÊ /ÃÃÕiÊ,i>VÌÊ££\Ê££Îq££È £ä{Ê ÀÊ9]ÊÕÊ ]Ê9>ÃÕÊ]Ê-ÌiÀÊ,]ÊÀiÃ>Ê]Ê>Ê/*Ê£È®Ê vviÀiÌ>ÊivviVÌÃÊ vÊ >}ÃÌ>ÌVÊ ÃÌiÀ`ÃÊ >`Ê ìÝ>iÌ>ÃiÊ Ê >}}iiÃÃÊ >`Ê VÞÌiÊ iÛiÃÊ Ê À>ÌÊ Ã«}iÊ«>ÌÃ°Ê ÀÊÊ*>À>V ££n\Ê£xn{q£x£ £äxÊ Ûi >ÃÊ*,]Êi>â>ÞÊ]Ê7Õ}LÞÊ Ê£Î®Ê/iÊÕÃiÊvÊ>}ÃÌ>ÌVÊÃÌiÀ`ÃÊ


ÌÊ LÌÊ V>ÀÌ>}iÊ ìÃÌÀÕVÌÊ Ê >Ê Ê ÛÛ ìÊ vÊ }À>Õ>i`>Ìi`Ê V>ÀÌ>}iÊ ì}À>`>Ì°Ê}iÌÃÊVÌÃ În\Ê£ÓÈq£Î{ £äÈÊ >Ê -Û>Ê ]Ê >ÀLÀiÊ *]Ê -ii`Ê *]Ê ÕÌÊ ]Ê 6>}}Ê ]Ê -VÌÌÊ ]Ê 7Õ}LÞÊ Ê £{®Ê-iÝÊ`vviÀiViÃÊÊv>>ÌÊ`ÕVi`ÊV>ÀÌ>}iÊ`>>}iÊÊÀìÌÃ°Ê/iÊvÕ iViÊvÊÃiÝÊÃÌiÀ`Ã°ÊÊ,iÕ>Ì Ó£\ÊÎÎäqÎÎÇ £äÇÊ *iÊ-]Ê,>>À>Ì>Ê6-]Ê iÀÊ,]Ê >ÀÊÊÓää£®Ê/iÊivviVÌÊvÊ>Ê>}ÃÌ>ÌVÊÃÌiÀ`Ê ÊiÛ>ÃVÕ>Àâ>ÌÊÊ>ÊÀ>ÌÊìÊvÊÀiÌ«>ÌÞÊvÊ«Ài>ÌÕÀÌÞ°ÊÛiÃÌÊ"«Ì>Ê 6ÃÊ-V {Ó\ÊÓnÎqÓä £änÊ >ÀÊÊÓääÇ®Ê*ÀiVV>ÊivvV>VÞÊvÊ>iVÀÌ>ÛiÊ>ViÌ>Ìi°Ê-ÕÀÛÊ"«Ì> xÓÊ-Õ««Ê £®\Ê-{£q{n £äÊ >ÀÊÊÓääÇ®ÊiV>ÃÊvÊ>VÌÊvÊÌiÊ>}ÃÌ>ÌVÊVÀÌÃiiÊ>iVÀÌ>ÛiÊ>ViÌ>Ìi°Ê -ÕÀÛÊ"«Ì> xÓÊ-Õ««Ê£®\Ê-ÓÈqÎ{ ££äÊ >Ê/*]ÊÕÊ ]ÊÕ>À`Ê-]ÊÀiÃ>Ê]Ê7>Ì}ÊÊ£Î®Ê-ÌÕ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊ LÞÊÃÕLÃÌ>ViÊ*Ê>`ÊÌiÀiÕ£ÊÊÌiÊÀ>ÌÊ>`ÊÌÃÊLÌÊLÞÊ £ÊÀÊÌiÀiÕ£Ê ÀiVi«ÌÀÊ>Ì>}ÃÌÃ°Ê ÀÊÊ*>À>V ££ä\Ê{Îq{ £££Ê ÕÊ ]Ê iÞÊ ,]Ê >Ê /*Ê £È®Ê «>À>ÌÛiÊ ÃÌÕìÃÊ vÊ ÌiÊ >}}iVÊ >VÌÛÌÞÊ vÊ Û>Ã>VÌÛiÊ ÌiÃÌ>Ê «i«Ìì]Ê i`ÌiÃ£Ê >`Ê ÎÊ >`Ê >}ÌiÃÊ Ê Ê >Ê À>ÌÊ Ã«}iÊ ì°Ê ÀÊÊ*>À>V ££Ç\Êx{xqxx£ ££ÓÊ ÕÊ ]Ê>Ê/*Ê£x®Ê-Õ««ÀiÃÃÊvÊ6 `ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊLÞÊÌiÊ«ÀÌiÊÌÞÀ ÃiÊ>ÃiÊLÌÀ]Ê>Ûi`ÕÃÌÊ°Ê ÀÊÊ*>À>V ££{\ÊÓÈÓqÓÈn ££ÎÊ >ÀViÃÊ -]Ê />Û>Ê ]Ê /iÝiÀ>Ê -]Ê >ÃÃ>Ê ]Ê `À>ìÊ -*]Ê /iÝiÀ>Ê Ê Óää{®Ê *À`ÕVÌÊ>`ÊÊÛÛ ivviVÌÃÊvÊViiÃÊ 8 £ÎÉ Ê>`Ê

ÓÉ ÊÊ>ÊìÊvÊ v>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊÊVi°Êv>Ê,iÃ xÎ\ÊxÇÈqxn{ ££{Ê Ê ]Ê Ê ]Ê Ê 9]Ê Ü>Ê 9]Ê Ê -]Ê 9Ê -]Ê }Ê 7Ê Óää£®Ê Ì>} }iVÊ ivviVÌÊ vÊ ,Î£ÎÇÓÊ Ê À>ÌÊ Ã«}iÊ «>ÌÊ ì°Ê Ê *>À>VÊ Ý«Ê /iÀ ÓÈ\Ê £änxq£ää ££xÊ ÕÊ ]Ê >Ê /*Ê £x®Ê *ÀÌiÊ >ÃiÊ Ê LÌÀÊ V>«ÃÌÊ Ê «ÀiÛiÌÃÊ VÞÌi `ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊÊÌiÊÀ>Ì°Êv>>Ì £\ÊÎqx{ ££ÈÊ ÕÊ ]ÊÀÊ9]Ê>Ê/*Ê£Î®ÊÌiÀiÕnÊÃÌÕ>ÌiÃÊ>}}iiÃÃÊÊÀ>ÌÃ°Êv>> Ì £Ç\Ê£Îxq£{Î ££ÇÊ ÀÊ ]ÊÌÀ>Ê,-]Ê-ÕÌÀÊ]ÊiÞÊ ]Ê >ÃÌiÊ6*]Ê*ÛiÀÊ*ÊÓäää®Ê/ÀL Ã«`£Ê`ÕViÃÊi`Ìi>ÊViÊ>««ÌÃÃÊ>`ÊLÌÃÊ>}}iiÃÃÊLÞÊ>VÌÛ>Ì}ÊÌiÊ V>Ã«>ÃiÊì>ÌÊ«>ÌÜ>Þ°ÊÊ6>ÃVÊ,iÃÊÎÇ\ÊÓäqÓ£n ££nÊ "ÀÊ,]ÊiviÀ>Ê,]Ê-Ã>Ê-Ê£n®Ê/>`ìÊÀi`ÕViÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊÊ}À>Õ> ÌÊÌÃÃÕiÊvÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÞÊ«>Ìi`Ê«ÞÛÞÊ>VÊÃ«}iÃÊÊ}Õi>Ê«}Ã°Ê Ý«Ê i>Ì ÓÈ\ÊÓ£ÇqÓÓ£ ££Ê iÊ6]ÊiÀÀiÀ>Ê]Ê ÃVÊ]Ê>V>`Ê, ]Ê`À>ìÊ-*ÊÓää£®Ê vviÀiÌ>ÊivviVÌÃÊ vÊÌ>`ìÊÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊÌÕÀÊ}ÀÜÌÊÊVi°Êv>>Ì Óx\Ê£qÈ £ÓäÊ Ã>Ê-]ÊiÃÊ ,]Ê ½>ÌÊ,]Ê>ÊÊ£®Ê}ÌiÀÊÀiÃÃÊvÊ À½ÃÊ `Ãi>ÃiÊÌÀi>Ìi`ÊÜÌÊÌ>`ì\ÊÊÃi>ÊV>ÃiÊÀi«ÀÌ°Ê}}iiÃÃ Î\ÊÓä£qÓä{ £Ó£Ê >ÕÃiÀÊ ]Ê Àii`>Ê 6]Ê >«>Ê Ê £È®Ê />`ìÊ >ÃÊ >Ê >Ì/ >«>Ê LÌÀ\Ê«V>ÌÃÊvÀÊVV>ÊÕÃi°Ê ÊÕÊÕ«>Ì n£\ÊÓ£qÓÓÎ


£ÓÓÊ >ÀViÃÊ-]Ê/>Û>Ê]Ê/iÝiÀ>Ê-]Ê6iÀ>Ê+]Ê >ÃÃ>Ê ]Ê`À>ìÊ-*]Ê/iÝiÀ>ÊÊ Óääx®Ê«>Ài`Êv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃ]ÊLÕÌÊÌÊiÕVÞÌiÊvÕÝ]ÊÊViÊ>V}Ê / ,£°ÊÊiÕVÊ Çn\ÊÎxÓqÎxn £ÓÎÊ Õâi>iÀÊ ]ÊÀiiiÊ-Ê£È®Ê"««Ã}Ê>VÌÃÊvÊ>}ÌiÃÊÊÊVÀÛ>Ã VÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊ>`Ê>ÀÌiÀ>ÊL`Ê«ÀiÃÃÕÀi°ÊÞ«iÀÌiÃ ÓÇ\ÊÇÈäqÇÈx £Ó{Ê -ÌÊ]Ê-ÌiVi}ÃÊ1]Ê*>ÕÊ]Ê ÌÌ>ÀÊ-*]ÊiÌâ}iÀÊ,]Ê1}iÀÊ/Ê£x®Ê/iÊ>}Ìi ÃÊ/ÓqÀiVi«ÌÀÊi`>ÌiÃÊLÌÊvÊViÊ«ÀviÀ>ÌÊÊVÀ>ÀÞÊi`Ìi>ÊViÃ°Ê Ê ÊÛiÃÌÌ x\ÊÈx£qÈxÇ £ÓxÊ `À>ìÊ -*]Ê >À`ÃÊ

]Ê >V>`Ê , ]Ê iÀ>`Ê 7/Ê £È®Ê }ÌiÃ`ÕVi`Ê >}}iiÃÃÊÊÃ«}iÊ«>ÌÃÊÊVi°ÊÌÊÊVÀVÀVÊ Ê Ý« £È\ÊÎäÓqÎäÇ £ÓÈÊ >V>`Ê , ]Ê ->ÌÃÊ ,]Ê `À>ìÊ -*Ê Óäää®Ê "««Ã}Ê >VÌÃÊ vÊ >}ÌiÃÃÊ Ê >}}iiÃÃ°ÊviÊ-V ÈÈ\ÊÈÇqÇÈ £ÓÇÊ 7>ÃÊ ]ÊÕÊ ]Ê7>ÀÌÊ]Ê >ÌÀ>Û>ÃÊ ]Ê >iÊ ,]Ê>Ê/*Ê£Ç®Ê-iµÕiÌ>ÊìÛi «iÌÊvÊ>}ÌiÃÊÀiVi«ÌÀÃÊ>`Ê>}ÌiÃÊÊVÛiÀÌ}ÊiâÞiÊ`ÕÀ}Ê>}}i iÃÃÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃÕLVÕÌ>iÕÃÊÃ«}iÊ}À>Õ>°Ê ÀÊÊ*>À>V £Óä\Ê£ÎäÓq£Î££ £ÓnÊ 7>ÃÊ ]Ê >ÌÀ>Û>ÃÊ ]Ê 7>ÀÌÊ Ê Óäää®Ê }ÌiÃÊ VÛiÀÌ}Ê iâÞiÊ Ê Õ>Ê ÃÞÛÕ\Ê VÀi>Ãi`Ê ÃÌÀ>Ê Q£ÓxRÎx£Ê L`}Ê Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ° Ê ,iÕ ÃÊx\Ê£Óxq£Î£ £ÓÊ 7>ÃÊ ]Ê-ÕâÕÊ/]ÊVÊ]Ê >iÊ ,]Ê*>Ê]Ê7>ÀÌÊÊ£{®Ê/£ÊÀiVi«ÌÀ V>À>VÌiÀÃÌVÃÊ vÊ >}ÌiÃÊ >>}ÕiÊ L`}Ê Ê Õ>Ê ÃÞÛÕ° ÀÊ Ê *>À>V ££Ó\Ê{Îxq{{Ó £ÎäÊ >V>`Ê , ]Ê ->ÌÃÊ ,]Ê `À>ìÊ -*Ê Óää£®Ê iV>ÃÃÊ vÊ >}ÌiÃ£Ç® `ÕVi`Ê LÌÊ vÊ >}}iiÃÃ° Ê Ê *ÞÃÊ ,i}ÕÊ Ìi}ÀÊ «Ê *ÞÃÊ Ónä\Ê ,{q,£äää £Î£Ê ÕÀ>>ÌÃÕÊ]Ê>Ì>`>Ê]Ê>ÌÌÀÊ]Ê>Þ>ÃÊ]Ê>>ÊÊÓäää®Ê Þ>ÃiÊi`>ÌiÃ >ÃÌÊ Vi`ÕVi`Ê >}}iiÃÃÊ Ê >ÃÌiÀÊ Ã«}iÊ }À>Õ>Ã° ÕÀÊ Ê *>À>V {äÓ\ £n£q££ £ÎÓÊ ÕÀ>>ÌÃÕÊ]Ê>Ì>`>Ê]Ê>Þ>ÃÊ]Ê>>ÊÊÓäää®Ê Þ>ÃiÊ>ÃÊ>Ê«À>}}iVÊv>V ÌÀ°ÊÊ«ÃÃLiÊÛÛiiÌÊvÊVÞ>Ãi>}ÌiÃì«iìÌÊ«>ÌÜ>ÞÊÊÌiÊ>ÃÌiÀ Ã«}iÊ>}}iiÃÃÊì° Ê Ê iÊÓÇx\Êxx{xqxxxÓ £ÎÎÊ >Ê ]Ê `Ê ]Ê >`>Ê -]Ê >Þ>ÃÊ ]Ê "}Ê ]Ê 9>>Ã>Ê -]Ê 9ÃÕÀ>Ê ] >>Ê Ê Óää£®Ê ìÞ>ÌiÊ VÞV>ÃiÉ«ÀÌiÊ >ÃiÊ Ê Ã}>}Ê «>ÌÜ>ÞÊ i>ViÃ >}}iiÃÃÊ ÌÀÕ}Ê `ÕVÌÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀ Ê ÛÛ° «Ê Ê *>À>VÊnÇ\Ê£n£q£nn £Î{Ê ÕÊ ]Ê>Ê/* Ê£{®Ê-ÕÀ>ÊLÌÃÊÌiÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi> }ÀÜÌÊv>VÌÀ° ÀÊÊ*>À>V ££Ó--®\Ê1Çn £ÎxÊ >Ê ]Ê >}iÀâ>ìÊ ]Ê ViÊ ,]Ê ÕViÊ ,]Ê ÕÊ ]Ê V>ÀÞÊ Ê Óää{®Ê 6>ÃVÕ>À i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ® Ê >`Ê 6 Ê `vviÀiÌ>ÞÊ Ài}Õ>ÌiÊ ,i` >Ìi`Ê Ã}>}Ê >`Ê L}V>Ê vÕVÌÊ Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê ViÃ° Ê Ê iÊ ÓÇ\ ÎÈ£{nqÎÈ£xÇ £ÎÈÊ iiLiÊ-]Ê>Ê*]Ê>ÕÌÊ ]Ê`ÜÊ*]Ê}`Ê ]Ê,ÃÃÊ]Ê iÀÃÊ ]ÊiÃÌi ]ÊÞ`Ê ]Ê>ÀÀ>Ê-ÊiÌÊ>ÊÓääÎ®Ê*>À>V}V>ÊV>À>VÌiÀâ>ÌÊvÊ *x{Ç]ÈÎÓ]Ê>


ÛiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀiVi«ÌÀÓÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊLÌÀÊvÀÊV>ViÀÊ ÌiÀ>«Þ°Ê >ViÀÊ,iÃ ÈÎ\ÊÇÎä£qÇÎä £ÎÇÊ i âÀ>Ê ]ÊÊ£È®ÊÌLìÃÊÌÊ£Ê/ Ê>«>ÊLÕÌÊÌÊÌÊLÊÀÊ6 ÊLÌÊ >}}iiÃÃ°ÊÛiÃÌ}Ê"«Ì>Ê6ÃÊ-V ÎÇ\Ê{ÈÈ{ £ÎnÊ iLÛVÊ -]Ê *ÛiÀÊ *]Ê -i«>À`Ê ]Ê 7Ãi>Ê ]Ê -ÛiÞÊ 6]Ê ÕÃiÀÊ Ê £nÇ®Ê >VÀ«>}i`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊÃÊi`>Ìi`ÊLÞÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀ>«>°Ê >ÌÕÀi ÎÓ\ÊÈÎäqÈÎÓ £ÎÊ >>À`Ê]ÊÜ>Ê]ÊÜ>ÃÊ]Ê*À>ÃÊ- ]ÊÃÊ Ê£Ó®Ê Õ>ÊÀiÊvÊÌÕÀÊ iVÀÃÃÊv>VÌÀ>«>ÊÊ>}}iiÃÃ°ÊÊÊ*>Ì £{ä\ÊxÎqx{{ £{äÊ ÕÊ ]ÊÀÊ9]Ê*ÀiÃÌ>Ê]ÊÀiÃ>Ê]Ê>Ê/*Ê£{®ÊLÌÊvÊ>}}iiÃÃÊÊ À>ÌÃÊ LÞÊ £Ê ÀiVi«ÌÀÊ >Ì>}ÃÌÊ >`Ê ÃiiVÌi`Ê VÞÌiÊ >ÌLìÃ°Ê v>>Ì £n\Ê {xqxn £{£Ê }>``>Ê ]Ê }Ê /]Ê >Ê /*]Ê ÕÊ ]Ê iiÃÊ6 ]Ê/ÕÀiÞÊ]ÊÝÊ- ]Ê>ÌÌiÀÊ ]Ê >ÀÀÃÊ ]Ê ViÊ ,Ê £x®Ê /ÞìÊ «Ã«ÀÞ>ÃiÊ ÃÊ >}}iVÊ >`Ê «ÀÌiÃÊ ÌÕÀÊ}ÀÜÌ°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- Ó\Ênq£ääÓ £{ÓÊ >>Ê ]Ê ÃÊ ]Ê i`>Ê 9]Ê >Þ>ÃÊ ]Ê >Ì>>>Ê ]Ê >À>`>Ê 9]Ê >ÌÃÕ>Ì>Ê "]Ê 9>>Ã>Ê-]Ê>ÌÀÊ]Ê9>>ÌÊ-Ê£Ç®Ê-}vV>ÌÊÀiÃÊvÊ`ÕVLiÊVÞVÝÞ}i >ÃiÊ "8®ÓÊÊ>}}iiÃÃÊÊÀ>ÌÊÃ«}iÊ«>ÌÃ°Ê«ÊÊ*>À>V Çx\Ê£äxq££{ £{ÎÊ >>Ê]Ê>Þ>ÃÊ]ÊÕÀ>>ÌÃÕÊ]Ê>Ì>`>Ê]Ê9>>Ã>Ê-]Ê>ÌÀÊÊÓäää®Ê ÞV ÝÞ}i>ÃiÓÊ i>ViÃÊ L>ÃVÊ vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀ`ÕVi`Ê >}}iiÃÃÊ ÌÀÕ}Ê `ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊÀ>ÌÊÃ«}iÊ«>ÌÃ°Ê ÀÊÊ*>À>V £Îä\ÊÈ{£qÈ{ £{{Ê ,>ÃvÀ`Ê ÊÓääÈ®Ê ÕÀÀiÌÊÃÌ>ÌÕÃÊvÊÌiÊÌiÀ>«iÕÌVÊÕÃiÃÊ>`Ê>VÌÃÊvÊÌiÊ«ÀiviÀi Ì>ÊVÞVÝÞ}i>ÃiÓÊ - ]ÊiÃÕì°Êv>«>À>V}Þ £{\Ê£Óäq£ÎÇ £{xÊ >Ê ]Ê >ÞÃ>Ê ]Ê 9Ã`>Ê -]Ê 9ÃÕÀ>Ê ]Ê >>Ê Ê ÓääÓ®Ê ÞVÝÞ}i>Ãi ÓÊ >`Ê >ìÞ>ÌiÊ VÞV>ÃiÉ«ÀÌiÊ >ÃiÊ Ê Ã}>}Ê «>ÌÜ>ÞÊ i>ViÃÊ >}}iiÃÃÊ ÌÀÕ}Ê`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊÀ>ÌÊÃ«}iÊ«>ÌÃ°ÊÕÊ

iÊ£x\Ê£ÎqÓ{ £{ÈÊ ,>Ê ,]Ê ,i`>Ê ,]Ê >V>Ã*iÀiâÊ ]Ê -ÕÊ 9]Ê >Ê ]Ê }>`Ê Óq *{ÊÀiVi«ÌÀÊ«ÀÌiÃÊi`Ìi>ÊViÊ}À>ÌÊÛ> ,Ê>VÌÛ>ÌÊ >`Ê>}}iiÃÃÊÊÛÛ°ÊÊ Ê i ÓnÓ\Ê£Èxq£ÈÈn £{ÇÊ >Ê]Ê>Þ>ÃÊ]Ê `Ê]ÊÌ>Ã>ÌÊ]Ê9>>Ã>Ê-]Ê>ÀÕÞ>>Ê/]ÊL>Þ>ÃÊ]Ê ->ÌÊ ]Ê >ÀÌ>Ê ]Ê -Õ}ÌÊ 9Ê iÌÊ >Ê ÓääÎ®Ê ÃÌÊ «ÀÃÌ>}>`Ê Ó® *ÎÊ Ã}>}Ê Ài}Õ>ÌiÃÊÌÕÀ>ÃÃV>Ìi`Ê>}}iiÃÃÊ>`ÊÌÕÀÊ}ÀÜÌ°ÊÊ Ý«Êi` ` £Ç\ÊÓÓ£qÓÎÓ £{nÊ >««Ê *]Ê >iÊ ,Ê £x®Ê iÕÀ«i«ÌìÃÊ >`Ê ÌiÊ ÃÞÛÕ°Ê V>ìVÊ *ÀiÃÃ]Ê iÜÊ 9À £{Ê >««Ê*Ê£x®ÊiÀÛ>ÌÊvÊÌiÊÃÞÛÕ°ÊÊ,iÕÊ Ã x{\ÊÎnq{äÎ £xäÊ >ÃÃLiìÀÊ]Ê>ÞÊ-Ê£nn®Ê-ÞÛ>Ê«ÀViÃÃiÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê-V>` Ê,iÕ >Ì -Õ«« ÇÈ\Ê£qÇ £x£Ê ÃÊ ]ÊiÀÊ-]ÊÀ>}iÀÊ]Ê>}}Ê ]Êi««iÌÌÊ*]Êi``>Ê Ê £{®Ê ÌÀVÊ ÝìÊ i`>ÌiÃÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÛÛ >`Ê i`Ìi>Ê ViÊ }ÀÜÌÊ >`Ê }À>ÌÊÊÛÌÀ «ÀÌi`ÊLÞÊÃÕLÃÌ>ViÊ*°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ {\ÊÓäÎÈqÓä{{


£xÓÊ 7>ÃÊ ]Ê ÕÊ ]Ê >««Ê *]Ê *>Ê ]Ê >iÊ ,]Ê >Ê /*Ê £È®Ê iÀÛ>ÌÊ >`Ê iÕÀÊÀiVi«ÌÀÃÊ`ÕÀ}Ê>}}iiÃÃÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃ«}iÊ}À>Õ>°ÊÃÌViÊ Ón\Ê ÇxqÇÈ £xÎÊ iÊ««ÃÊ ]Ê,ÕÃÃÊ]Ê iÊ-Ìiv>Ê ]Ê>ÕÀÊ ]Ê Ã«ÃÌÊ]Ê iÊ*]Ê*iÌÀ«>Ê

]Ê >ÀÕVVÊ ,]Ê ,ÕÃÃÊ ]Ê ÕÛiÊ /Ê ÓääÇ®Ê V>Ê >`ÃÌÀ>ÌÊ vÊ 7 Ê xx]Ó£ÓqÓÊ Ài`ÕViÃÊ VÀVÊ }À>Õ>>ÃÃV>Ìi`Ê >}}iiÃÃÊ Ê À>ÌÊ LÞÊ LÌ}Ê >««> Ê >VÌÛ>Ì°ÊÊÊi` ` nx\ÊÈÎxqÈ{x £x{Ê >Þ>ÃÊ]Ê>Ê]Ê9Ã`>Ê-]Ê>>Ì>Ê]Ê>>Ì>Ê]ÊÕ>Ê]ÊÕÌ>Ê/]ÊÕ>}>Ê 9]ÊÕÀÕ`>ÌiÊ-]Ê>>ÊÊÓääÓ®Ê-Õ««ÀiÃÃi`Ê>}}iiÃÃÊÊ}iìvViViÃ°Ê>LÊ ÛiÃÌÌ nÓ\ÊnÇ£qnnä £xxÊ >Ê ÊÓääÎ®Ê+Õ>ÌÌ>ÌÛiÊ>>ÞÃÃÊvÊ>}}iiÃÃÊÕÃ}ÊÌiÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ >ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕV°ÊiÌ`ÃÊÊ ÊÓÓx\Ê££q£Ç £xÈÊ >VÃÊ,]Ê-ii`Ê*]ÊÀViÀÊ ]Ê7Õ}LÞÊ ]Ê7iÀÊ Ê£Ç®Ê/iÊVì«i ìViÊvÊ>}}iiÃÃÊ>`ÊVÀVÊv>>Ì°Ê- Ê ££\Ê{xÇq{Èx £xÇÊ À>``VÊ*-]ÊÕÊ ]Ê>Ê/*]Ê-ÌÀ>ÌvÀ`Ê]Ê>ÀÀÃÊ]Ê ViÊ,Ê£{®ÊÊÃÌÀÕVÌÕÀi >VÌÛÌÞÊ >>ÞÃÃÊ vÊ >Ì>}ÃÊ vÊ ÌiÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ >`Ê >}}iVÊ >VÌÛÌÞÊ vÊ L>ÃVÊ vLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊLÞÊÃÕÀ>Ê>`ÊÀi>Ìi`Ê«Þ>Ã°Ê ÀÊÊ >ViÀ È\Ênäqnn £xnÊ ««iÌÊ]Ê/ÃÊ]Ê Ûi >ÃÊ*,]Ê7Õ}LÞÊ Ê£Î®Ê/i«À>Ê>`ÊÃ«> Ì>ÊÕV>â>ÌÊvÊVÞÌiÃÊÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕi°Ê«V> ÌÃÊvÀÊÌiÀÊÀiÊÊÌÃÃÕiÊìÛi«iÌÊ>`ÊÀi«>ÀÊ«ÀViÃÃiÃ°Ê>LÊÛiÃÌÌ È\Ê{äxq{£{ £xÊ ««iÌÊ]Ê/ÃÊ]ÊÌViÊ]Ê7Õ}LÞÊ Ê£x®Ê ÃÌÀLÕÌÊvÊVÞVÝÞ }i>ÃiÊÃvÀÃÊÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊv>>Ì°Ê«V>ÌÃÊvÀÊvÕÌÕÀiÊ >Ìv>>ÌÀÞÊÌiÀ>«Þ°ÊÊ*>Ì £ÇÈ\Ê{£Îq{Óä £ÈäÊ ««iÌÊ ]Ê /ÃÊ ]Ê 7Õ}LÞÊ Ê £È®Ê `ÕVÌÊ vÊ VÞVÝÞ}i>ÃiÊ >`Ê ÌÀVÊÝìÊÃÞÌ>ÃiÊÊv>>Ì°Ê`ÛÊ*>À>V Îx\ÊÓÇqÇn £È£Ê 6>iÊ ,]Ê ÌViÊ ]Ê ««iÌÊ ]Ê /ÃÊ ]Ê Ã« >iÞÊ ]Ê ÀÝÌ>Ê ]Ê 7 Õ}LÞÊ Ê£{®Ê`ÕVLiÊÃvÀÃÊvÊVÞVÝÞ}i>ÃiÊ>`ÊÌÀVÝìÊÃÞÌ>ÃiÊÊ v>>Ì°Ê*ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1- £\ÊÓä{ÈqÓäxä £ÈÓÊ ÀÞÊ 7]Ê /ÃÊ ]Ê 7Õ}LÞÊ Ê £n®Ê vviÀiÌ>Ê ivviVÌÃÊ vÊ LÌÊ vÊ ÃvÀÃÊ vÊ VÞVÝÞ}i>ÃiÊ "8£]Ê "8Ó®Ê Ê VÀVÊ v>>Ì°Ê v>Ê ,iÃ {Ç\ÊÇqnx £ÈÎÊ -ii`Ê ]Ê ÀÞ]Ê °]Ê *>Õ >À]Ê °]Ê /ÃÊ °]Ê 7Õ}LÞÊ °°Ê £®Ê /iÊ ÀiÊ vÊ ÌiÊ `ÕVLiÊ iâÞiÃÊ VÞVÝÞ}i>ÃiÓ]Ê ÌÀVÊ ÝìÊ ÃÞÌ>Ãi]Ê >`Ê iiÊ ÝÞ}i>ÃiÊ Ê v>>ÌÊ >}}iiÃÃ°Ê \Ê /Ê 7Õ}LÞÊ Ê i`®\Ê `ÕVLiÊ iâÞiÃÊ Ê ÌiÊ v>>ÌÀÞÊÀiÃ«Ãi°Ê ÀBÕÃiÀ]Ê >Ãi]Ê£Óxq£{n £È{Ê iÛiÃ>Ê ]Ê V>À>âÊ ]Ê ,}ÕiÀ>Ê ,]Ê iÀÀ>`âÊ Ê Óää{®Ê Ê iÜÊ «ÞÀ>âÊ «ÞÀìÊ ìÀÛ>ÌÛiÊLÌÀÊvÊVÞVÝÞ}i>ÃiÓÊÜÌÊ>Ì>}}iVÊ>VÌÛÌÞ°Ê ÕÀÊÊ*>À>V {nn\ÊÓÓxqÓÎä £ÈxÊ +ÕÌi>Ê]Ê*i>`ÀÊ ]Êâ>iâÊ]Ê iÛiÃ>Ê]ÊiÀÀ>`âÊ]ÊV>À>âÊ]Ê,}ÕiÀ>Ê,Ê ÓääÎ®ÊÈq iÌÞ>Ê£«ÞÀ>âQÎ]{`R«ÞÀìÊìÀÛ>ÌÛiÃÊ>ÃÊiÜÊLÌÀÃÊvÊ v>>ÌÀÞÊi`>ÌÀÃÊÊÌ>VÌÊViÃ°Ê À}Êi`Ê i ££\ÊnÈÎqnÈn


£ÈÈÊ ÀÊ ]ÊÕiÀL>VÊ,Ê£nÎ®Ê* ÓÊ>`Ê>}}iiÃÃ°Ê*ÀVÊ-VÊ Ý«Ê Êi` ` £ÇÓ\Ê Ó£{qÓ£n £ÈÇÊ *««ÃÊ,*]Ê-ÌiÊ-]Ê,«iÀÊ,Ê££®ÊÊiÜÊÛiÜÊvÊ«ÀÃÌ>}>`Ê ÊÀi}Õ>ÌÊvÊÌiÊ ÕiÊÀiÃ«Ãi°ÊÕÊ/`>Þ £Ó\ÊÎ{qÎxÓ £ÈnÊ Àii>ÌiÊ ]Ê>Ê ]Ê ÀÜÊ,]Ê-ii`Ê*]Ê7Õ}LÞÊ Ê£x®Ê/iÊ`Õ>ÌÊ vÊ }À>Õ>ÌÕÃÊ ÌÃÃÕiÊ >`Ê ÌÕÕÀÊ >}}iiÃÃÊ LÞÊ `Vvi>VÊ Ê VL>ÌÊ ÜÌÊ Þ>ÕÀ>Ê9Ê 8äää£®°ÊÌÊÊ/ÃÃÕiÊ,i>VÌÌ £Ç\Ê£xÇq£ÈÈ £ÈÊ -ii`Ê*]Ê ÀÜÊ,]ÊÀii>ÌiÊ ]Ê*>«ÜÀÌÊ]Ê Ûi >ÃÊ*,]Ê7ÃÊ ]Ê-iÀ ÛiÊ7]ÊÃVÕ>Ê-]Ê7Õ}LÞÊ Ê£Ç®Ê/iÊLÌÊvÊVÓÈÊ>ìV>ÀV>Ê ìÛi«iÌÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ LÞÊ Ì«V>Ê `Vvi>VÊ Ê Ó°x¯Ê Þ>ÕÀ>°Ê >ViÀÊ ,iÃ xÇ\Ê£ÈÓxq£ÈÓ £ÇäÊ -ii`Ê *]Ê Àii>ÌiÊ ]Ê >Ê ]Ê Ûi >ÃÊ *,]Ê ÀÜÊ ,]Ê *>«ÜÀÌÊ ]Ê -iÀÛiÊ7]Ê7Õ}LÞÊ Ê£Ç®Ê««ÌÃÃÊ`ÕVÌÊ>`ÊLÌÊvÊVÓÈÊ ÌÕÕÀÊ }ÀÜÌÊ >`Ê >}}iiÃÃ\Ê `}ÃÊ Ê "8£Ê >`Ê "8ÓÊ LÌÀÃÊ Ê ÛÌÀ >`ÊÊÛÛ >`ÊÌ«V>Ê`Vvi>VÊÊÞ>ÕÀ>°Ê`ÛÊ Ý«Êi`Ê {ÎÎ\ÊÎÎqÎ{Ó £Ç£Ê À>VÊ ]Ê /iÀiVÊ ]Ê V>À>âÊ ]Ê }ÕiâÊ ]Ê iÊ ]Ê iÀÀ>`âÊ Ê ÓääÈ®Ê *iÞÃÕ«ÞÊÕÀiÞÊV>ViÊìÀÛ>ÌÛiÃÊ>ÃÊ`Õ>ÊLÌÀÃÊvÊVÞVÝÞ}i>ÃiÓÊ>`Ê x«ÝÞ}i>Ãi°ÊviÊ-V Çn\ÊÓ££qÓ£n £ÇÓÊ À>VÊ ]Ê /iÀiVÊ ]Ê V>À>âÊ ]Ê }ÕiâÊ ]Ê iÊ ]Ê iÀÀ>`âÊ Ê ÓääÇ®Ê

Û>Õ>ÌÊvÊÌiÊ>Ìv>>ÌÀÞÊ>`Ê>>}iÃVÊ>VÌÛÌÞÊvÊi1 ]Ê>Ê`Õ>ÊVÞV ÝÞ}i>ÃiÓÉx«ÝÞ}i>ÃiÊLÌÀ°ÊviÊ-V nä\ÊÓ£änqÓ££Ç £ÇÎÊ >ÀÃ>Ê]Ê>Ê,]Ê7iÀÊ ]Ê >`}iÀÊ]Ê }iÃiÊ ]Ê,Ã>Ê]Ê>LiÀ}Ê*]Ê -Õ}Ê ]Ê >LÌiÌViÀÊ ]Ê `>ÃÊ Ê iÌÊ >Ê £x®Ê - Ê ÓäÎÎ{Ç]Ê >Ê LÌÀÊ vÊ £{Ê >Ê«Ã««>ÃiÊÓ]Ê>ÌiÀÃÊÕ>ÊiÕÌÀ«Ê>À>V`VÊ>V`ÊÀii>ÃiÊ>`ÊiÌ>L ÃÊ >`Ê «À}ÃÊ ÃÕÀÛÛ>Ê Ê ÕÀiÊ i`ÌÝÊ ÃV°Ê Ê *>À>VÊ Ý«Ê /iÀ ÓÇ{\Ê £Óx{q£ÓÈÓ £Ç{Ê 9>VÕL>Ê -]Ê -iÀ>Ê Ê ÓääÇ®Ê iÜÊ i`}iÕÃÊ >Ìv>>ÌÀÞÊ >`Ê «ÀÀiÃÛ }Ê«`Êi`>ÌÀÃ\Ê«V>ÌÃÊvÀÊÀiÕ>ÌVÊ`Ãi>ÃiÃ°Ê >ÌÊ Ê*À>VÌÊ,iÕ>Ì Î\Ê xÇäqxÇÆÊµÕâÊ£Ê«ÊvÜ}Êxn £ÇxÊ iÀÀÊ]ÊÕÌÊ]Ê-iÀ>Ê ÊÓääÓ®Ê ÛiÊ«`Êi`>ÌÀÊÀi}Õ>ÌÀÃÊvÊi`Ìi>Ê ViÊ«ÀviÀ>ÌÊ>`Ê}À>Ì\ÊÃ«ÀÌÀ}}iÀi`£x,«ÝÊ{®Ê>`Ê«ÝÊ{®°ÊÊ *>À>VÊ Ý«Ê/iÀ Îää\ÊÎnxqÎÓ £ÇÈÊ iÞ>iÀÌÊ,]Ê Õi`>Ê]Ê6>ìÊ iÀ}iÊ7]Ê*>Ã>ViÊ-]ÊiiÊ ]Ê>i}i>Ê]Ê iÊ*]Ê iÀÃÊ7Ê£È®Ê/iÊ«ÎnÉ,ÊÌ}i>VÌÛ>Ìi`Ê«ÀÌiÊ>ÃiÊ«>ÌÜ>ÞÊÀi}Õ>ÌiÃÊÌiÀ iÕÈÊÃÞÌiÃÃÊÀiÃ«ÃiÊÌÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀ°Ê "Ê £x\Ê££{q£ÓÎ £ÇÇÊ *ÕÌÊ]Ê >>À}iÊ]ÊiiÊ ]Ê i>`Ê]Ê>iÃÊÊ£Ç®ÊLÌÊvÊ«ÀÃÌ> }>`Êi`«iÀÝìÊÃÞÌ>ÃiÓÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÃÌÕ>Ìi`ÊÕ>ÊVÞÌiÃÊLÞÊL ÌÀÃÊvÊ«ÎnÊÌ}i>VÌÛ>Ìi`Ê«ÀÌiÊ>Ãi°ÊÊÕ £xn\Ê{Îäq{ÎÇ £ÇnÊ >VÃÊ ,]Ê }iÃiÊ ]Ê i}>ÃÃÊ ]Ê >ÃÃÃÊ -]Ê `>ÃÊ ]Ê ÀÃÜ`Ê ]Ê 7iÀÊ Ê £n®Ê *>À>V}V>Ê ivviVÌÃÊ vÊ - Ê ÓÓääÓx]Ê >Ê ÃiiVÌÛiÊ LÌÀÊ vÊ *ÎnÊ Ì}i >VÌÛ>Ìi`Ê «ÀÌiÊ >Ãi]Ê Ê >}}iiÃÃÊ >`Ê VÀVÊ v>>ÌÀÞÊ `Ãi>ÃiÊ ìÃ°Ê Ê *>À>VÊ Ý«Ê/iÀ Ón{\ÊÈnÇqÈÓ


£ÇÊ ««iÌÊ]Ê ÀÜÊ ]Ê7ÃÊ ]Ê Ûi >ÃÊ*,]Ê>Ê ]Ê ÀÜÊ,]Ê7Õ}LÞÊ £È®Ê/iÊÀiÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊ>ÊÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ> ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊ>ÀÊ«ÕVÊìÊvÊ>}}iiÃÃ°ÊÊ*>Ì £nä\Êäq{ £näÊ ÀÃÃÊ ]Ê 7`Ê ]Ê ÃÃiÀÊ ,]Ê ,>ÞV>Õ`ÕÀÊ ]Ê >ÜÃÊ Ê Óää{®Ê }}iiÃÃÊ L ÌÊLÞÊÌiÊÛiÊ6 ÊÀiVi«ÌÀÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊLÌÀ]Ê*/ÇnÇÉÕÃiÃÊ Ã}vV>ÌÊ >Ì>ÀÌÀÌVÊ ivviVÌÃÊ Ê ìÃÊ vÊ ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê v>Ê ,iÃ xÎ\Ê £ÎÎq£{Ó £n£Ê /À>ÝiÀÊ*]Ê `Ê]Ê ÕV`Õ}iÀÊ ]Ê >À>Û>ÌÌÊ]ÊÕÀiÌÊ*]Ê>iÞÊ*]Ê"½,iÞÊ/]Ê7`Ê]Ê ÊÊÓää£®Ê/ÞÀÃiÊ>ÃiÊLÌÀÃ\ÊÀÊÀ>Ì>ÊìÃ}ÊÌÊVV>ÊÌÀ>Ã°Ê i`Ê,iÃÊ,iÛ Ó£\Ê{qx£Ó £nÓÊ 7`Ê]Ê `Ê]Ê ÕV`Õ}iÀÊ ]Ê âiÃÊ,]ÊiÀÀ>ÀÊ-]ÊÀiÊ]Êv>Ê]ÊiÃÌ>Ê]Ê iÌÌÊ]Ê"½,iÞÊ/ÊiÌÊ>ÊÓäää®Ê*/ÇnÇÉÊÛiÊ>`Ê«ÌiÌÊLÌÀÊvÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ ÀiVi«ÌÀÊ ÌÞÀÃiÊ >ÃiÃ]Ê «>ÀÃÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i` Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀ`ÕVi`Ê ÀiÃ«ÃiÃÊ >`Ê ÌÕÀÊ }ÀÜÌÊ >vÌiÀÊ À>Ê >`ÃÌÀ>Ì°Ê

>ViÀÊ,iÃ Èä\ÊÓ£ÇnqÓ£n £nÎÊ -ÌÀ>ÜÊ]ÊV>Ê]Ê««Ê]Ê-VÀiVÊ,]ÊÕViÀÊ7,]Ê}Ê*]ÊÕÊ/]Ê/>}Ê

]ÊiÛÌâÊ]Ê>âÌÊÊiÌÊ>Ê£È®Ê£Ê>ÃÊ>ÊÌ>À}iÌÊvÀÊÌÕÀÊ}ÀÜÌÊLÌ°Ê >ViÀÊ ,iÃ xÈ\ÊÎx{äqÎx{x £n{Ê >«>iÊ]Ê6>ÞÛ>Ê/]Ê>ÌÛ>Ê ]Ê }Ê/]ÊiÕiÊ]Ê*ÞÀiÊ-]ÊÌ>ÊÊ£{®Ê

>Vi`ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÌiÊÌiÊÀiVi«ÌÀÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊiÃÃi}iÀÊ, ÊÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ i`ÌiÕÊvÊiÌ>ÃÌ>ÌVÊi>>Ã°Ê >ViÀÊ,iÃ x{\ÊÈxÇ£qÈxÇÇ £nxÊ ->ÌÊ / ]Ê /â>Ü>Ê 9]Ê iÕÌÃVÊ 1]Ê 7LÕÀ} ÕVâÊ ]Ê ÕÜ>À>Ê 9]Ê i`À>}ÕÀiÊ ]ÊÀìÞÊ/]Ê7LÕÀ}Ê]Ê,Ã>ÕÊ7]Ê+Ê9Ê£x®Ê ÃÌVÌÊÀiÃÊvÊÌiÊÀiVi«ÌÀÊÌÞÀÃiÊ >ÃiÃÊ/i£Ê>`Ê/iÓÊÊL`ÊÛiÃÃiÊvÀ>Ì°Ê >ÌÕÀi ÎÇÈ\ÊÇäqÇ{ £nÈÊ -ii`Ê *]Ê Ûi >ÃÊ *,]Ê >Ê ]Ê ÜÕ}LÞÊ Ê £Î®Ê }}iiÃÃÊ Ê v> >Ì\Ê -iÀiÊ «ÀÌi>ÃiÊ LÌÊ Ê ÛÛ ÃÊ >}ÃÌ>ÌV°Ê ÌiÀ>Ì>Ê ÃÃV>ÌÊ vÊ v>>ÌÊ-ViÌiÃ]Êv>>ÌÊ½Î]Ê£Ç £nÇÊ ÕÀ>Ê]Ê9Ã>Ü>Ê]ÊL>Þ>ÃÊ-]Ê-Õ}>À>Ê9]Ê-ÕâÕÊ]Ê">Ê]ÊÕÀ>>Ê /]Ê>ÌÃÕ`>Ê]Ê «ìÊ66ÊÓää£®Ê iÜÊÌÀÌiÀ«iiÃ]ÊÞÀÀ>ÊÊ>`ÊÞÀÀ>iÊ]Ê vÀÊ}Õ}}Õ}ÕÊÀiÃÃ]Ê>`ÊÌiÀÊ«ÌiÌÊ>Ìv>>ÌÀÞÊivviVÌÊÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê >À«ÕVÊ}À>Õ>ÊvÊVi°Ê À}Êi`Ê iÊiÌÌÌ ££\Ênxqn £nnÊ L>Þ>ÃÊ-]ÊÕÀ>Ê]ÊÕÕÌ>Ê]ÊÌ>Ê]Ê>L>Ê]Ê Ü>Ê]ÊÌ>Ê-]ÊÕÀ>ÊÊ £®ÊLÌÀÞÊivviVÌÃÊvÊÌiÌÀ>`ÀiÊ>`ÊÀi>Ìi`ÊÃÞÌiÌVÊV«Õ`ÃÊÊ>}}i iÃÃÊÊÃÌÀi«ÌâÌV`>LiÌVÊÀìÌÃ°Ê Ê*>ÀÊ Õ ÓÓ\ÊÎÈäqÎÈx £nÊ L>Þ>ÃÊ-]ÊÞ>ÌÊ/]ÊÕÀ>Ê]ÊÕÀ>ÊÊ£x®ÊLÌÀÞÊivviVÌÊvÊÃµÕÀÌ]Ê >ÊV«Õ`ÊÊVÀViÊÀÌ]ÊÊ>}}iiÃÃÊÊÛÛ >`ÊÌÕLiÊvÀ>ÌÊÊÛÌÀ°Ê Ê *>ÀÊ Õ £n\Ê£ÎnÓq£ÎnÈ £äÊ >Ê-]Ê>L>Ê]ÊL>Þ>ÃÊ-]ÊÕÀ>ÊÊ£È®ÊLÌÀÞÊivviVÌÃÊvÊÌÀ>`Ì>Ê iÃiÊi`ViÊ-ÌÃÕÌÊ>`ÊÌÃÊVÕì`ÊVÀÕìÊvÀ>VÌÃÊÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`ÊVÀVÊ v>>ÌÊvÊVi°Ê Ê*>ÀÊ Õ £\Ê{ÇqxÓ ££Ê â>iâÊ ]ÊLiÊ*]Ê i«i`>Ê,]Ê->>â>ÀÊ]ÊÀ>Ûi>Ê"]Ê*iÃViÊ ]Ê >Ì>>Ê ]Ê}ÕÊ Ê


ÓääÇ®Êv>>Ì]ÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊ>`ÊV`À`Ê>««ÌÃÃÊÊÌiÊiÛÕÌÊvÊ ÌÞ«iÊÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê ÕÀÊ ÞÌiÊ iÌÜÊ£n\Ê£ÓÇq£Îx £ÓÊ >ÛiÊ ]Ê 6>Û>ÃÊ ]Ê 9>>>Ê ]Ê iiÌiÀÊ ]Ê >ÀViÊ ]Ê ÃÃiÀÊ ]Ê iÃÃÃÊ Ê ÓääÈ®Ê,i>ÌÃ«ÊLiÌÜiiÊ>}}iiÃÃÊ>`Êv>>ÌÊÊiÝ«iÀiÌ>Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê

ÕÀÊ ÞÌiÊ iÌÜÊ£Ç\ÊÓäÓqÓ£ä £ÎÊ ÃivÃÃÊ ]Ê/>ÀÜÃÊÊ£Ç®Ê-Õ««ÀiÃÃÊvÊÌÞ«iÊÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊLÞÊÌiÊ i`}iÕÃÊiÃÌÀ}iÊiÌ>LÌiÊÓiÌÝÞiÃÌÀ>`°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {ä\Ê£x{q£ÈÎ £{Ê ÕÀÃ>>Ê ]Ê9Ã`>Ê]Ê9>ÃÕ`>Ê]Ê9>ÃÕ`>Ê ]Ê `>Ê]ÊÕÀÕÞ>Ê]Ê1VÊ/]Ê}iÌÃÕÊ]Ê Ê]Ê9>>}ÕVÊ ÊiÌÊ>ÊÓääÇ®Ê/iÊivviVÌÊvÊi`ÃÌ>ÌÊiÛ>Õ>Ìi`ÊÊ>ÊiÝ«iÀiÌ>Ê >>ÊìÊvÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê-V>` Ê,iÕ>Ì ÎÈ\Ê{Î{q{{£ £xÊ ÕÀÃ>>Ê ]Ê 9Ã`>Ê ]Ê 9>ÃÕ`>Ê ]Ê 9Þ>>Ê /]Ê }iÌÃÕÊ ]Ê 9>>}ÕVÊ ]Ê Ê ]Ê >ÌÃÕÃ>Ê]Ê->ÌÊ-]Ê9>>`>ÊÊÓääÎ®ÊLÌÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊLÞÊÃÞÃÌiVÊ>`Ã ÌÀ>ÌÊvÊi`ÃÌ>ÌÊÊ«>ÃÃÛiÊÕÀiÊV>}iÊ`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕÊ Ã ÈÓ\Ê ÈÇÇqÈÇ £ÈÊ >ÊÊ£x®Ê}}iiÃÃÊLÌÀÃÊ}iiÀ>Ìi`ÊLÞÊÌÕÀÃ°ÊÊi` ` £\Ê£Óäq£ÓÓ £ÇÊ >ÊÊ£x®Ê}}iiÃÃÊÊV>ViÀ]ÊÛ>ÃVÕ>À]ÊÀiÕ>Ì`Ê>`ÊÌiÀÊ`Ãi>Ãi°Ê >ÌÊ i` ` £\ÊÓÇqÎ£ £nÊ />>>ÃÊ]Ê>ÌÊ]ÊÞ>iÊ]ÊÀ>Ê9]Ê9ÃÊ-]Ê->`>Ê/ÊÓääx®Êì>ÃÃV >Ìi`ÊÛÀÕÃÊÛiVÌÀi`>Ìi`Ê>Ì>}}iVÊ}iiÊÌiÀ>«ÞÊvÀÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊÊ Vi°Ê Ê Ý«Ê,iÕ>Ì ÓÎ\Ê{xxq{È£ £Ê -Õ>ÀÜ>>Ê*]Ê >Ê9]Ê7ÕÊ]Êi`>Ê]Ê*>i}Ê ÊÓääÎ®Ê/iÊ>}}iiÃÃÊ LÌÀÊ«ÀÌi>Ãi>VÌÛ>Ìi`ÊÀ}iÃÊ£xÊÀi`ÕViÃÊÌiÊÃiÛiÀÌÞÊvÊÕÀiÊV>}i`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃÊ/iÀ x\Ê,ÎÓqÎ ÓääÊ iÊ 9]Ê iÞÊ ]Ê L>Þ>ÃÊ ]Ê iLÕÃÊ ]Ê Ê * Ê Óääx®Ê iiÊ ÌiÀ>«ÞÊ Ì>À}iÌ }ÊÌiÊ/iÓÊvÕVÌÊ>iÀ>ÌiÃÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`Ê«ÀÌiVÌÃÊ>}>ÃÌÊLiÊ ìÃÌÀÕVÌ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ xÓ\Ê£xnxq£x{ Óä£Ê iÃÊ*ÊÓääÎ®Ê ÌÊÕÃÌÊ>}}iiÃÃÊqÊ7ìÀÊÀiÃÊvÀÊÌiÊ>}«iÌÃ°ÊÊ*>Ì Óä£\Ê x£xqxÓÇ ÓäÓÊ >ÕìÃÊ ]Ê*i}À>Ê]Ê,LÃÊ,]ÊiVÌÊ,]Ê>LL>Û>ÀÊ]ÊÃ>VvvÊ7ÊÓää{®Ê Ì6 Ê >ÌL`ÞÊ LiÛ>VâÕ>LÊ Û>ÃÌ®Ê ÜÌÊ x1É6Ê >ÃÊ ÌÀ`Ê iÊ ÌÀi>ÌiÌÊ vÀÊ VÀiVÌ>ÊV>ViÀ°Ê/iVÊ «ÀVÌ nÊ-Õ««Ê£®\ÊÃxäqxÓ ÓäÎÊ >>À>Ê -]Ê 7>ÃiÊ / ]Ê ->ÌiiâÊ ]Ê 6i>ÌiÃ>Ê -]Ê >`>`Ê ]Ê iÃÊ ]Ê >Ì>ÀÕÊ-]Ê>ÀÕ>VÊ-]Ê ½ÀiÊ*ÊÓään®Ê6 Ê>`Ê/LiÌ>Ê>ÀiÊÀiµÕÀi`ÊvÀÊ ÌiÊ>Ìi>ViÊvÊÌiÊVÀ`Ê«iÝÕÃÊ>`Êi«i`Þ>°ÊÊ Ý«Êi` ` Óäx\Ê{£qxä£ Óä{Ê >Ã>>Ê /]Ê -â>Ü>Ê ]Ê L>Þ>ÃÊ ]Ê 9>>Ê ]Ê >ÞÕ`>Ê ]Ê />iÕVÊ /]Ê ÀÊ 9]Ê i}ÃÊ]ÊìÊ]Ê`>VÊÊÓää£®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊiÝ«ÀiÃÃÊLÞÊ >VÌÛ>Ìi`ÊÃÞÛ>ÊiÕVÞÌiÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ\Ê ÀÌV>ÊÛÛiiÌÊvÊÌiÊÌiÀ >VÌÊÜÌÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {{\ÊÓx£ÓqÓxÓ{ ÓäxÊ ÕÀ>>Ê]ÊÜ>Ê-]ÊÀ>ÌÃÕ>Ê-]Ê9>>ÕVÊ]Ê >>ÕÀ>Ê]ÊÜ>ÕÀ>Ê9]Ê-LÕÞ>ÊÊ ÓääÈ®Ê-}>}ÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀiVi«ÌÀ£ÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊ«À ÌiÃÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊÌÀÕ}Ê>VÌÛ>ÌÊvÊVÞÌiÃÉ>VÀ«>}iÃ°Ê ` ` £än\Ê £n{q£nxÈ


ÓäÈÊ i}Ê]ÊÕÌiÀÊ]Ê*ViÀÊ ]Ê>>iÀÊ,]ÊÀ>ÜiÌâÊ]Ê-Ê-]Ê ViÀÊ ]Ê->L>ÌÊ]Ê iìÀ>Ê/]ÊÀiÊ6ÊiÌÊ>ÊÓääÇ®Ê/>À}iÌi`Ê>ÃÌÊViÊÃiV}Ê«ÀÌiVÌÃÊ >}>ÃÌÊ ÌÊ ìÃÌÀÕVÌÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ Ê iÝ«iÀiÌ>Ê >ÀÌÀÌÃÊ Ê Vi°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ xÈ\Ê£näÈq£n£È ÓäÇÊ iÀ>}Ê ]Ê À}iÃÊ ]Ê />Ê **]Ê iÀLÞÊ ]Ê ÀiìÃiÊ ]Ê *>ÃµÕ>Ê ,]Ê ,ÕÃ>ÌÊ ]Ê ÀiÃÌiÊ-ÊÓää£®Ê-Õ««ÀiÃÃÊvÊÕÀiÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊLÞÊÌ>À}iÌi`Ê>«« ÌÃÃÊvÊÃÞÛ>ÊiÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃ Î\ÊÎxÇqÎÈ£ ÓänÊ >iÃiÊ-]Ê-V>`>viÀÀÊ]Ê6iÌÀ>Ê-]Ê-Ìiv>iÊ/]ÊÀ>â>Ê ]Ê,i«VÊ]Ê,VVÊ,]Ê-ÌÀ>v>ViÊ ]Ê-}>L>ÌÊ]Ê>iÃVÊÊiÌÊ>ÊÓääÇ®Ê ÀÌV>ÊÀiÊvÊÌiÊ {äÊ {ä}>`Ê«>ÌÜ>ÞÊ ÊÀi}Õ>Ì}ÊÕVÃ>Êv>>Ì`ÀÛiÊ>}}iiÃÃÊÊv>>ÌÀÞÊLÜiÊ`Ãi>Ãi°Ê ÕÌÌ xÈ\Ê£Ó{nq£ÓxÈ ÓäÊ Ê -]Ê /ÀiÛiÊ ]Ê >ÃÊ ]Ê ÕÌiÀÀiâÊ -Ê Óään®Ê >VÊ vÊ ÌÀLÃ«`£Ê VÀi>ÃiÃÊ >}}iiÃÃÊÊ>ÊìÊvÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊLÜiÊ`Ãi>Ãi°ÊÌÊÊ ÀiVÌ>Ê Ã ÓÎ\Ê ÓÇqÎä{ Ó£äÊ -ÌiÌâ}Ê"]ÊÕÊ7]Ê,iÕÌÊ ]Ê>Ê]Ê*>ÀÀÞÊ ]Ê*>ÀÊ]ÊV >ÀÌÞÊ]Ê ÕV>>Ê

]Ê>â>ÀÊ*]Ê ÃÊÊÓääÎ®ÊLÌÊvÊÌi}ÀÊ>«>xLiÌ>£ÊvÕVÌÊÜÌÊ>ÊÃ>Ê «i«ÌìÊ / £È£®Ê «ÕÃÊ VÌÕÕÃÊ x1Ê vÕÃÊ Ài`ÕViÃÊ VÀiVÌ>Ê ÛiÀÊ iÌ>ÃÌ>ÃiÃÊ >`Ê«ÀÛiÃÊÃÕÀÛÛ>ÊÊVi°ÊÌÊÊ >ViÀÊ£ä{\Ê{ÈqxäÎ Ó££ Ã>Ê]Ê>ÌÌiÃÊ]Ê ÛÊ6]Ê >ÀLÕÊ]Ê>iÊ,]Ê *iÌÀÊÊÓääÈ®Ê Ý}iÕÃÊ«À >}}iVÊÃÌÕÊV>ÌÊ«ÀiÛiÌÊ«ÞÃ}VÊÛiÃÃiÊÀi}ÀiÃÃ° Ê-ÕÀ}Ê,iÃÊ£Îx\ÊÓ£nqÓÓx Ó£ÓÊ Ê,]ÊÕv>}Ê*]Ê6>ÞiÊ ]Ê iiÊ ]Ê7Ì>Ê]Ê>LÀÞÊ]Ê ViÊ-]Ê ìÀÊ ,Ê£È®Ê-iÀÕÊ>LÕÊÃÊ>ÊÃ«iVvVÊLÌÀÊvÊ>««ÌÃÃÊÊÕ>Ê i`Ìi>ÊViÃ°ÊÊ iÊ-V £ä\ÊÓxÇ£qÓxnä Ó£ÎÊ Ê/]ÊiÊ]ÊÌÊ]Ê*i½iÀÊ]Ê-ÌiÊ]ÊiÃiÌÊ Ê£x®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>ÊÃÕÀÛÛ>Êv>VÌÀÊvÀÊiÜÞÊvÀi`ÊÀiÌ>ÊÛiÃÃiÃÊ>`Ê>ÃÊ«V>ÌÃÊvÀÊ ÀiÌ«>ÌÞÊvÊ«Ài>ÌÕÀÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £\Ê£äÓ{q£äÓn Ó£{Ê 7>ÃÀÕÃiiÊ ]Ê 9ÕÃÕ«ÛÊ ]Ê "`VÊ *]Ê ÀÕVÊ ]Ê ÌÌÕÀÊ -]Ê 7>ÃÀÕÃiiÊ -]Ê ÌÌÕÀÊ -Ê Óääx®Ê}V`>ÊivviVÌÊvÊVÞVÃ«ÀÊ\ÊÊiÜÊÌiÀ>«iÕÌVÊ>««À>VÊvÀÊ«>Ì}iVÊ >}}iiÃÃ°ÊÌÊ} Ó{\ÊÎÇÓqÎÇ Ó£xÊ >Ê ]Ê -ii`Ê *]Ê 7Õ}LÞÊ Ê £x®Ê }ÃÌ>ÃÃÊ >`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ Ài}ÀiÃÃÊ Ê VÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊv>>ÌÊ`ÕVi`ÊLÞÊ`Vvi>VÊÊVL>ÌÊÜÌÊÞ> ÕÀ>ÊÊVi°ÊÊ*>ÀÊ*>À>V {Ç\Ê{äÇq{££ Ó£ÈÊ >Ê -]Ê-ii`Ê*]Ê7Õ}LÞÊ Ê£È®ÊÞ«ÌiÃÃ\ÊÊÊLiÌÜiiÊ>>}iÃ>Ê>`Ê >}ÃÌ>ÃÃÊ`ÕVi`ÊLÞÊÞ>ÕÀ>Ê>`Ê`Vvi>VÊ9Ê/Ó£ä£®Ê`ÕÀ}Êv>> ÌÊÊÛÛ°Ê`ÕââÊ `ÌÀi]Ê }> Ó£ÇÊ 7iÀÊ ]Ê -ii`Ê *Ê £Ç®Ê }}iiÃÃÊ Ê v>>ÌÀÞÊ `Ãi>Ãi°Ê v>Ê ,iÃ {È\Ê £xÇq£xn Ó£nÊ iÛÊ *]Ê ÀvvÀ`Ê ]Ê 7ìÀÊ ,]Ê >Ê /Ê £x®Ê `ÕVÌÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊv>VÌÀÊiÝ«ÀiÃÃÊÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊLÞÊ«ÀÃÌ>}>`Ê Ê>`ÊÌiÀiÕ£\Ê Ê«ÌiÌ>ÊiV>ÃÊvÀÊv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃ°Ê -ÊiÌÌÌ ÎÇÓ\ÊnÎqnÇ Ó£Ê iÊ/]Ê >>ÀÊ ]Ê iÀiÊ7]Ê iÕvi`Ê]ÊiÛÊ ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀ°ÊÊ Ê i ÓÇ£\ÊÇÎÈqÇ{£


ÓÓäÊ ÀLìÊ ]Ê >}Ê ]Ê Õ}>ÃÊ ]Ê À>}iÀÊ ]Ê i``>Ê ]Ê ÌiÃÊ Ì}iVÊ ivviVÌÊ vÊ 6 Ê Ê VÀ>ÀÞÊ ÛiÕ>ÀÊ i`ÌiÕ°Ê Ê Ê *ÞÃ ÓÇä\Ê{££q{£x ÓÓ£Ê ÕÊ ]ÊiÃÊ]ÊÕÊ-]Ê ÀVÊ/Ê£Î®Ê6>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ`ÕViÃÊ

,ì«iìÌÊÀi>Ý>ÌÊÊVÀ>ÀÞÊ>ÀÌiÀiÃ°ÊÊÊ*ÞÃ ÓÈx\ÊxnÈqxÓ ÓÓÓÊ -«ÃÊ ]Ê>V>Ê]Ê/>ÃÊ6Ê£Ó®ÊÛÛiiÌÊvÊ«ÀÃÌ>`ÃÊÊÌiÊÀi}Õ>ÌÊvÊ >}}iiÃÃÊLÞÊ«Þ«i«ÌìÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃ°Ê*ÀÃÌ>}>`ÃÊiÕÌÊ ÃÃiÌÊ>ÌÌÞÊV`ÃÊ {Ç\Ê£££q££x ÓÓÎÊ >À`>iÊ,7]Ê->ÞiÀÃÊ ]Ê >ÀÀiÌÌÊÊ£nÓ®ÊÊ`ÀiVÌÊÃ«iVÌÀ«ÌiÌÀVÊVÀ>ÃÃ>ÞÊvÀÊ ÃÕv>Ìi`Ê}ÞVÃ>}ÞV>ÃÊÊV>ÀÌ>}iÊVÕÌÕÀiÃ°Ê iVÌÊ/ÃÃÕiÊ,iÃÊ\ÊÓ{ÇqÓ{n ÓÓ{Ê >ÌÃÕL>À>Ê/]ÊÊi`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>ÌÊLÞÊ}`Ê V«Õ`Ã°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ Ç\Ê£{{äq£{{ÈÊ

!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS $AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM#LINICAL3CIENCES"UILDING .OTTINGHAM #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM .'0" 5+

)NTRODUCTION ÀÌÀÌÃÊÃÊ>Ê>ÀÊÃÕÀViÊvÊ«>]Ê`ÃÌÀiÃÃ]Ê`Ã>LÌÞÊ>`ÊÃÌÊ«À`ÕVÌÛÌÞÊÌÊ>Þ iLiÀÃÊ vÊ ÃViÌÞ°Ê *i«iÊ >ÞÊ LiÊ >vvVÌi`Ê LÞÊ Û>ÀÕÃÊ vÀÃÊ vÊ >ÀÌÀÌÃ°Ê "ÃÌi >ÀÌÀÌÃÊ "®Ê ÃÊ >ÃÌÊ ÕÛiÀÃ>Ê Ê ìÀÊ «i«i]Ê ÜÌÊ iÊ ÌÊ ÀÊ ÀiÊ Li}Ê >vviVÌi`Ê Ê >ÃÌÊ iÛiÀÞiÊ LÞÊ ÌiÊ >}iÊ vÊ ÃiÛiÌÞ°Ê Ê «ÀViÃÃÊ Ã>ÀÊ ÌÊ "Ê V>Ê >vviVÌÊÌiÊÃ«iÊÃ«`ÞÃÃ®Ê>`ÊÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊL>VÊÀÊiVÊ«>°Ê,iÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃÊ,®Ê>vviVÌÃÊÓqÎ¯ÊvÊÜiÃÌiÀÊ««Õ>ÌÃ°Ê"ÌiÀÊvÀÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊVÕì ÌiÊÃiÀi}>ÌÛiÊÃ«`>ÀÌÀ«>ÌiÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ«ÃÀ>ÃÃ]Êv>>ÌÀÞÊLÜiÊ `Ãi>Ãi]Ê>Ã}ÊÃ«`ÞÌÃÊ>`ÊÀi>VÌÛiÊÌÊviVÌÃ°Ê/iÃiÊi>VÊVVÕÀÊÊÃ>iÀ «À«ÀÌÃÊ vÊ ÌiÊ ««Õ>Ì]Ê LÕÌÊ >ÛiÊ >ÀÊ VÃiµÕiViÃÊ vÀÊ ÌÃiÊ ÜÊ >ÀiÊ >vviVÌi`°Ê ÕÀÀiÌÞÊ >Û>>LiÊ ÌÀi>ÌiÌÃÊ i«Ê ÌÊ VÌÀÊ ÃÞ«ÌÃÊ >`Ê >ÞÊ iÛiÊ ÌÊÌiÊ«À}ÀiÃÃÊvÊÌÊ`>>}i]ÊLÕÌÊiÊ>ÃÊÃÊv>ÀÊLiiÊ«ÀÛiÊÌÊVÕÀiÊÌÊ `Ãi>Ãi°ÊÃÊÜÌÊÌiÀÊVÀV]ÊVÕÀ>LiÊ`Ãi>ÃiÃ]ÊÌiÊLÕÀìÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊVÀi>ÃiÃÊ Ê>}i}Ê««Õ>ÌÃ° /iÊ V>ÃÃvV>ÌÊ vÊ >ÀÌÀÌVÊ `Ãi>ÃiÊ >ÃÊ iÛÛi`Ê ÛiÀÊ ÌiÊ «>ÃÌÊ ViÌÕÀÞÊ Ê ÀiÃ«ÃiÊÌÊÌiÊÀiV}ÌÊvÊ`ÃÌVÌÊVV>Êvi>ÌÕÀiÃ°ÊÃÌÀV>ÊV>ÃÃvV>ÌÊvÊ >ÀÌÀÌÃÊ>ÃÊiÌiÀÊ>ÌÀ«VÊi°}°Ê,®ÊÀÊÞ«iÀÌÀ«VÊi°}°Ê"®Ê>ÃÊLiiÊÀivi`°ÊÌÊ ÃÊÜÊÀiV}Ãi`ÊÌ>ÌÊ`vviÀiÌÊvÀÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊ>ÛiÊ>Ê«ÀiìVÌÊvÀÊ`vviÀiÌ ÌÊ }ÀÕ«Ã]Ê >ÞÊ LiÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ `vviÀ}Ê ì}ÀiiÃÊ vÊ ÃÞÃÌiVÊ v>>ÌÀÞ ÀiÃ«Ãi]ÊÀÊÜÌÊÌiÀÊVVÕÀÀiÌÊ`Ãi>ÃiÃ]Ê>`Ê>ÞÊ>ÛiÊ`ÃÌVÌÊ}iiÌVÊ>ÃÃV> ÌÃ°Ê Ê ÌiÊ >LÃiViÊ vÊ >ÞÊ Vi>ÀÞÊ ìvi`Ê Ã}iÊ V>ÕÃ>ÌÛiÊ >}iÌÊ vÀÊ ÃÌÊ vÀÃÊ vÊ>ÀÌÀÌÃ]Ê>iÌ}V>ÊÀÊ«>Ì}V>ÊV>ÃÃvV>ÌÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊ>ÃÊÌÊ«ÀÛiÊÃ ÕÃivÕÊÊìÌiÀ}ÊÌÀi>ÌiÌÊ>ÃÊÌÊ>Ã]ÊvÀÊiÝ>«i]ÊÊ«iÕ>°Ê*>Ì}V> ÀÊ}iiÌVÊvi>ÌÕÀiÃÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊÀiÕ>Ì`Êv>VÌÀÃÊÊÌiÊL`]ÊvÊiÀ ÃÃÊÊÀ>`}À>«Ã]ÊÀÊvÊÌiÊÃV>i`ÊÕ>ÊiÕVÞÌiÊ>Ì}iÊÃ>Ài`Êi«Ì«i >ÀiÊÕÃivÕÊ`V>ÌÀÃÊvÊ«À}ÃÃ]ÊiÛiÊÌÕ}]ÊÊÃ>Ì]ÊÌiÞÊV>ÌÊ«ÀiVÃiÞÊ `V>ÌiÊ`>}ÃÃ° /iÊi>ÀiÀÊV>ÃÃvV>ÌÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊ>ÃÊiÌiÀÊ>ÌÀ«VÊÀÊÞ«iÀÌÀ«VÊ>ÃÊÃÌ`Ê ÌiÊ ÌiÃÌÊ vÊ Ìi°Ê ÌÀ«ÞÊ vÊ ÌiÊ ÌÃÊ VVÕÀÃÊ Ê ,°Ê /ÃÊ ÃÊ `ÕiÊ ÌÊ >Ê >}}ÀiÃÃÛi


$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

}ÀÜÌÊvÊÌiÊiÃiVÞ>ÊÌÃÃÕiÃÊÌ>ÌÊiÊÌiÊÌ]ÊÜVÊLiViÃÊ>ìÀiÌÊÌÊÌiÊ >`>ViÌÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i]ÊÀii>Ã}ÊiâÞiÃÊÜVÊì}À>ìÊV>ÀÌ>}iÊ>`ÊLiÊÌÊ vÀÊiÀÃÃ°Ê/iÊÀii>ÃiÊvÊv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃÊÃÕVÊ>ÃÊÌiÀiÕÊ®£ÊvÀÊ ÌiÊÃÞÛ>Ê}Êi>ViÃÊLiÊÀiÃÀ«Ì]Êi>`}ÊÌÊ«iÀ>ÀÌVÕ>ÀÊÃÌi«ÀÃÃ° /iÊÀiÃÕÌ}Ê>ÌÀ«VÊ>««i>À>ViÊÌ>ÌÊÃÊÃiiÊÊ«>ÊÀ>`}À>«ÃÊÊ,ÊVÌÀ>ÃÌÃ ÜÌÊÌiÊÞ«iÀÌÀ«VÊ>««i>À>ViÃÊÊ"°ÊÊ"ÊÌiÀiÊÃÊiÜÊ}ÀÜÌÊvÊLÞÊÃÌi «ÞÌiÃÊ>ÀÕ`ÊÌiÊÌÊ>À}]Ê>`ÊÌVi}ÊvÊÌiÊÃÕLV`À>ÊLiÊ«>Ìi° ÊVV>ÊV>ÃÃvV>ÌÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊ>ÃÊiÌiÀÊv>>ÌÀÞÊÀÊv>>ÌÀÞ >ÃÊv>VÌ>Ìi`ÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊivviVÌÛiÊ>Ìv>>ÌÀÞÊÌÀi>ÌiÌÊÃÌÀ>Ìi}iÃÊ vÀÊÃiÊ«>ÌiÌÃ°Ê ÊiÊÜÕ`ÊÜÊµÕiÃÌÊÌiÊÃÌÀV>ÞÊiÃÌ>LÃi`ÊVÌÀLÕ ÌÊvÊv>>ÌÊÌÊ,]ÊLÕÌÊÌiÊ>Li}ÊvÊ"Ê>ÃÊ>Êv>>ÌÀÞÊ>ÀÌÀÌÃÊ >ÞÊ>ÛiÊVVi>i`Ê>Ê«ÀÌ>ÌÊÀiÊvÊv>>ÌÊÊÌÃÊ«>Ì}iiÃÃ°ÊÌÊÃÊÜÊ ÜiÊÀiV}Ãi`ÊÌ>ÌÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ"ÊvÀiµÕiÌÞÊV«>ÊvÊv>>ÌÀÞÊÃÞ« ÌÃÊÃÕVÊ>ÃÊÌÊÃÌvviÃÃ]ÊÜ>ÀÌÊ>`ÊÌiìÀiÃÃÊ>ÀÕ`ÊÌiÊ>vviVÌi`ÊÌÊ>`Ê ÃÜi}ÊvÊÌiÊÃvÌÊÌÃÃÕiÃÊvÊ>`ÊvÕ`Ê>VVÕÕ>ÌÊÜÌÊÌiÊÌ°Ê*>ÌiÌÃÊÜÌÊ "Ê ÌÊ vÀiµÕiÌÞÊ ìÃVÀLiÊ >VÕÌiÊ v>>ÌÀÞÊ v>ÀiÃÊ vÊ ÌiÀÊ ÌÊ ÃÞ«ÌÃ]Ê LiiÛi`ÊÌÊLiÊ«ÀiV«Ì>Ìi`]ÊÊ«>ÀÌ]ÊLÞÊV>VÕÊVÀÞÃÌ>Êì«ÃÌÃÊQ£R° ÃÌ}V>Ê ìÃÌÀ>ÌÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ ViÊ vÌÀ>ÌÊ ÌÊ ÌiÊ ÃÞÛ>Ê }Ê vÊ ÌiÊ ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ ÌÊ ÃÊ ÜiÊ iÃÌ>LÃi`°Ê *«Õ>ÌÊ ÃÌÕìÃÊ >ÛiÊ ì ÃÌÀ>Ìi`Ê Ì>ÌÊ ÃÞÃÌiVÊ >ÀiÀÃÊ vÊ v>>Ì]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ Ài>VÌÛiÊ «ÀÌi]Ê >Ài iiÛ>Ìi`ÊÊ"ÊV«>Ài`ÊÜÌÊ>ÀÌÀÌVÊVÌÀÃ]Ê>ÌÕ}ÊÌÊÕÃÕ>ÞÊÌÊÌiÊ iÝÌiÌÊvÕ`ÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ,ÊQÓ]ÊÎR°ÊÌv>>ÌÀÞÊÃÌÀ>Ìi}iÃÊÃÕVÊ>ÃÊVÞV ÝÞ}i>ÃiÊLÌÀÃÊ>`ÊÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊ}ÕVVÀÌVÃÌiÀ`ÃÊ>ÀiÊvÊVV>ÞÊ«ÀÛi Û>ÕiÊÊÀiiÛ}ÊÌiÊÃÞ«ÌÃÊvÊ"°ÊÌv>>ÌÀÞÊ>}iÌÃÊ>ÛiÊLiiÊvÕ`Ê ÌÊÀiiÛiÊÃÞ«ÌÃÊÀiÊivviVÌÛiÞÊÊÃiÊ«>ÌiÌÃÊÌ>Ê`ÊÃ«iÊ>>}iÃVÃÊÃÕV >ÃÊ«>À>ViÌ>ÊQ{R°Êv>>ÌÊÌiÀivÀiÊ>ÞÊLiÊ>Êvi>ÌÕÀiÊvÊ>ÊvÀÃÊvÊÕ>Ê >ÀÌÀÌÃ]ÊLÕÌÊÌiÊ«ÀiVÃiÊ>ÌÕÀiÊ>`ÊVÃiµÕiViÃÊvÊÌiÊv>>ÌÀÞÊÀiÃ«ÃiÊ>Þ Û>ÀÞÊLiÌÜiiÊÌiÊ`vviÀiÌÊ`>}ÃiÃ° /iÊ `ÃÌVÌÊ LiÌÜiiÊ >ÌÀ«VÊ >`Ê Þ«iÀÌÀ«VÊ vÀÃÊ vÊ >ÀÌÀÌÃÊ ÃÊ Ì iÝ«>i`ÊLÞÊÌiÊÃiÛiÀÌÞÊvÊv>>Ì]ÊÃViÊ>ÞÃ}ÊÃ«`ÞÌÃÊÊ>Ê>`Ê >`ÕÛ>ÌÊ>ÀÌÀÌÃÊÊÀ>ÌÃ]Êi>VÊV>À>VÌiÀÃi`ÊLÞÊÃiÛiÀiÊv>>ÌÊ>`ÊÀiÃ«`} VV>ÞÊ ÌÊ >Ìv>>ÌÀÞÊ ÌÀi>ÌiÌÃ]Ê >ÀiÊ LÌÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ >Ài`Ê iÜÊ LiÊvÀ>ÌÊ>ÀÕ`ÊÌiÊ>vviVÌi`ÊÌÃ°ÊÌÊÃÊÜÊLiiÛi`ÊÌ>ÌÊ`vviÀiViÃÊÊÌi iVÕ>ÀÊÀi}Õ>ÌÊvÊv>>ÌÊ>ÞÊiÝ«>ÊÌiÊÛ>ÀÞ}Ê«>Ì}V>Êvi>ÌÕÀiÃ vÊ`vviÀiÌÊ>ÀÌÀÌìÃ°ÊÊÌÃÊV>«ÌiÀÊÜiÊ`ÃVÕÃÃÊÜÊ>}}iiÃÃÊ>ÞÊVÌÀLÕÌiÊ ÌÊÌiÃiÊÛ>ÀÞ}ÊÀiÃ«ÃiÃÊvÊÌiÊÌ°

3TRUCTUREOFTHENORMALJOINT ÃÌÊÌÃÊ>ÀiÊ`>ÀÌÀ`>]Êi>}ÊÌ>ÌÊÌiÞÊVÌ>Ê>ÊvÕ`vi`ÊV>ÛÌÞÊLÕì`Ê LÞÊV>ÀÌ>}iÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊÃÕÀv>ViÃÊ>`ÊLÞÊÃÞÛÕ]Ê>ÊiÃiVÞ>ÊÌÃÃÕiÊÌ>Ì

!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

iÃÊÌiÊÃvÌÊÌÃÃÕiÃÊvÊÌiÊÌ°ÊÊÃiV`ÊÌÞ«iÊvÊÌ]ÊÌiÊÃÞ>ÀÌÀÃiÃ]ÊV«ÀÃiÃ vLÀV>ÀÌ>}ÕÃÊVìÃ>ÌÃÊLiÌÜiiÊ>`>ViÌÊLiÃ]Ê`Ã«>Þ}ÊÊÃÞÛÕÊ ÀÊÃÞÛ>ÊV>ÛÌÞ° /iÊÃÞÛÕÊvÊÌiÊ`>ÀÌÀ`>ÊÌÊVÌ>ÃÊÌÜÊÀiÊÀÊiÃÃÊ`ÃVÀiÌiÊ>ÞiÀÃ\Ê ÌiÊ}Ê>ÞiÀ]ÊÜVÊÃÊÀ>ÞÊ>««Ãi`ÊÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i]Ê>`ÊÌiÊÃÕL }]ÊÜVÊiÃÊLiÌÜiiÊÌiÊV>«ÃÕ>ÀÊ}>iÌÃÊ>`ÊÌiÊ}ÊViÃ°ÊÌÕ}ÊvÌi ÀiviÀÀi`Ê ÌÊ >ÃÊ ¼ÃÞÛ>Ê iLÀ>i½]Ê ÌiÊ ÃÞÛ>Ê }Ê ÃÊ iLÀÞ}V>ÞÊ ìÀÛi`Ê vÀÊiÃìÀÊÀ>ÌiÀÊÌ>ÊvÀÊiVÌìÀ]Ê>`Ê>ÃÊÊL>ÃiiÌÊiLÀ>i°Ê ` ÛiÃÃiÃÊÊÌiÊÀ>ÊÃÞÛÕÊ>ÀiÊvÊìVÀi>Ã}ÊV>LÀiÊ>`ÊVÀi>Ã}ÊÕiÀV> ìÃÌÞÊvÀÊÌiÊÃÕL}ÊÌÊÌiÊ}Ê>ÞiÀÊQxR°Ê/iÊ}ìÃÌÞÊV>«>ÀÞÊ«iÝÕÃ i`>ÌiÞÊLii>ÌÊÌiÊÃÞÛ>ÊÃÕÀv>ViÊ«ÀÛìÃÊÌiÊ>ÊÕÌÀÌ>ÊÃÕ««ÀÌÊÌ ÌiÊ>`>ViÌÊ>Û>ÃVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i°Ê/iÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊvÊÌiÊÀ>ÊÃÞÛÕÊÃÊ}Þ À}>Ãi`]Ê >`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ vÕVÌÊ ÃÊ Ì}ÌÞÊ Ài}Õ>Ìi`Ê LÞÊ «i«ÌìÊ >`Ê «i«Ìì v>VÌÀÃÊìÀÛi`ÊvÀÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ>`Ê«iÀÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃ°Ê/iÃiÊVÕìÊ«iÀVÞÌiÃ]Ê vLÀL>ÃÌÃÊ>`ÊÕÞi>Ìi`ÊÃÞ«>ÌiÌVÊ>`ÊÃiÃÀÞÊiÀÛiÊvLÀiÃ° >ÀÀÜÊ Ã«>ViÃÊ Ê ÃÕLVÀ`À>Ê LiÊ >ÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÃi`Ê Ê ÌiÊ À>Ê i>ÌÞÊ Ì°Ê/iÀÊL`ÊÛiÃÃiÃÊ>ÀiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ«iÀÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÞ«>ÌiÌVÊ>`ÊÃiÃÀÞ iÀÛiÃÊQÈ]ÊÇR°Ê6>ÃVÕ>ÀÌÞÊÊÌiÊÃÕLV`À>ÊLiÊV>}iÃÊÜÌÊ>}i]ÊÀÀiÃ«iVÌÛiÊvÊ ÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ`>}Ãi`Ê>ÀÌÀÌÃÊQnR°Ê-ÕLV`À>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊÊÌiÊviÀ>Ê>`Ê ÕiÀ>Ê i>`ÃÊ ìVÀi>ÃiÃÊ ÃÌi>`ÞÊ vÀÊ V``Ê ÌiÊ VÀi>ÃiÃÊ >vÌiÀÊ ÌiÊ ÃiÛiÌ ìV>ì°Ê /iÃiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ V>}iÃÊ VVÕÀÊ Ê «>À>iÊ ÌÊ ìVÀi>Ã}Ê >`Ê ÃÕLÃiµÕiÌÞÊ VÀi>Ã}Ê LiÊ ÌÕÀÛiÀ°Ê /iÊ ÃÕLV`À>Ê Û>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ >ÃÊ VÌÀLÕÌiÃÊ ÌÊ ÌiÊ ÕÌÀÌ>Ê ÃÕ««ÀÌÊ vÊ À>Ê >ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}i°Ê ÌiÀÀÕ«ÌÊ vÊ ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê L`ÊvÜÊi>`ÃÊÌÊ«À}ÀiÃÃÛiÊìÌiÀÀ>ÌÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÛiÀÊ>Ê«iÀ` vÊ ÜiiÃÊ ÀÊ ÌÃ]Ê `V>Ì}Ê ÌiÊ «ÀÌ>ViÊ vÊ ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê Û>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ Ì iÃÌ>ÃÃÊÊÌiÊÌÊQR° ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ «Ài`>ÌÞÊ V«ÀÃiÃÊ >Ê V«iÝÊ >ÌÀÝÊ vÊ ÌÞ«iÊ Ê V >}i]Ê Ü>ÌiÀÊ >`Ê ÌiÊ «ÀÌi}ÞV>Ê >}}ÀiV>°Ê Ã>Ìi`Ê V`ÀVÞÌiÃ]Ê Ã«>ÀÃiÞÊ `Ã ÌÀLÕÌi`ÊÜÌÊÌÃÊ>ÌÀÝ]ÊVÃÌÌÕÌiÊÌiÊÃiÊViÕ>ÀÊVÌiÌÊvÊÀ>Ê>ÀÌVÕ>À V>ÀÌ>}i°Ê iÃ«ÌiÊÌiÀÊÜÊiÌ>LVÊ>VÌÛÌÞÊ>`ÊÀ>ÞÊÞ«ÝVÊiÛÀiÌ]Ê V`ÀVÞÌiÃÊ >Ì>Ê ÌiÊ >ÌÀÝÊ V«ÃÌÊ vÊ ÌiÊ V>ÀÌ>}i]Ê ÜiÊ ÌiÊ >ÌÀÝÊ «>ÀÌÃÊi>ÃÌVÌÞÊ>`ÊÌiÃiÊÃÌÀi}Ì°Ê/iÊìi«iÃÌÊ>ÞiÀÊvÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ>`> ViÌÊÌÊÌiÊÕìÀÞ}ÊÃÕLV`À>ÊLiÊÃÊV>Vvi`ÊLÕÌÊÌÊÃÃvi`®°Ê/iÊÕVÌÊ LiÌÜiiÊ ÌiÊ V>Vvi`Ê >`Ê V>Vvi`Ê V>ÀÌ>}iÊ ÃÊ i>ÃÞÊ ìÌvi`Ê Ê ÃÌ}V> «Ài«>À>ÌÃÊ>`ÊÀiviÀÀi`ÊÌÊ>ÃÊÌiÊÌì>À° À>Ê >`ÕÌÊ V>Vvi`Ê >ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ ÃÊ >Û>ÃVÕ>À°Ê /iÊ Ìì>ÀÊ Ã LiiÛi`Ê ÌÊ LiÊ >Ê «ÀÌ>ÌÊ ìviÃÛiÊ iÊ Ê ÌiÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ >`Ê ÃÊ À>ÀiÞ LÀi>Vi`ÊLÞÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÊÌiÊÀ>Ê>`ÕÌÊÌ°Ê*ÀÀÊÌÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌiÊ Ìì>À]ÊÌiÊìi«iÃÌÊ>ÞiÀÃÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊVÌ>ÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÀ}>Ì }Ê vÀÊ ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê Li°Ê ÕÀÌiÀÀi]Ê L`Ê ÛiÃÃiÃÊ >ÀiÊ vÌiÊ V>Ãi`Ê Ì ÌiÊ V>Vvi`Ê V>ÀÌ>}iÊ Ê «ÃÌÀÌiÊ >`ÕÌÊ >ÌiÀ>Ê Q£äR°Ê /iÊ «ÀiÃiViÊ vÊ ÃiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊÜÌÊÌiÊV>Vvi`ÊV>ÀÌ>}iÊ>ÃÌÊViÀÌ>ÞÊÀi«ÀiÃiÌÃÊÀ>


À«}Þ°ÊÜiÛiÀ]Ê}ÛiÊÌiÊ}Ê«ÀiÛ>iViÊvÊ"]ÊÌÊÃÊÌÊVi>ÀÊÜiÌiÀÊÌiÀÊ LÃiÀÛi`ÊvÀiµÕiVÞÊÀiviVÌÃÊÀ>ÌÞ]ÊÀÊÜiÌiÀÊ«ÃÌÀÌiÊÃ>«iÃÊÜÌÊ>À}i ÕLiÀÃÊvÊÛiÃÃiÃÊÊÌiÊV>Vvi`ÊV>ÀÌ>}iÊ>ÀiÊvÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÃÕLVV>Ê>ÀÌÀ ÌÃ°Ê*iiÌÀ>ÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃÊ>VÀÃÃÊÌiÊÌì>ÀÊÌÊÌiÊV>Vvi`ÊV>ÀÌ>}iÊ ÃÊ>ÊÌÞ«V>Êvi>ÌÕÀiÊvÊÛ>ÀÕÃÊvÀÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃ° ÌÃÊ>ÀiÊÃÌ>LÃi`ÊLÞÊÃÕÀÀÕ`}Ê}>iÌÃÊ>`ÊÛi`ÊLÞÊÕÃViÃÊÌÀ>ÃÌ Ì}ÊvÀViÃÊÌÀÕ}Ê>`}ÊÌi`Ã°Ê}>iÌÃÊ>`ÊÌi`ÃÊÀ>ÞÊVÌ>ÊviÜ L`ÊÛiÃÃiÃ]ÊV«ÀÃ}ÊÃÌi>`Ê>ÊÌÕ}Ê>ÌÀÝÊ>Ì>i`ÊLÞÊÃ«>ÀÃiÊvLÀL>ÃÌÃ°Ê iÃiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ «iÝÊ V>ÌÊ ÌiÊ ÃÕÀv>ViÃÊ vÊ ÌiÃiÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃ]Ê «ÀÛ`}Ê ÌiÀÊ ÕÌÀ Ì>ÊÃÕ««ÀÌ°Ê}>iÌÃÊiÀ}iÊÜÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀÃÌiÕÊ>ÌÊÌiÊ>À}ÊvÊÌiÊ >ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i]Ê>ÊÃÌiÊÜÊ>ÃÊÌiÊiÌiÃÃ°Ê/iÊÃÞÛÕÊ>`ÃÊÌiÊ>ÀÌVÕ>À V>ÀÌ>}iÊÌiÀ>ÊÌÊ}>iÌÃÊ>ÌÊÌÃÊ«Ì°Ê/iÊÀ>ÊiÌiÃÃÊÃÊ}ÞÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ >`ÊÜiÊiÀÛ>Ìi`°ÊiÃV>ÊV>ÀÌ>}iÃÊÊiiÃÊ>`ÊÌi«À>`LÕ>ÀÊÌÃÊ>Ài Û>ÃVÕ>ÀÃi`Ê >ÌÊ ÌiÀÊ «iÀ«iÀÞÊ Q££]Ê £ÓR°Ê ÕÀi`Ê >`Ê ÃV>i`Ê ì}iiÀ>ÌiÊ iÃV `Ã«>ÞÊVÀi>Ãi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì]ÊvÌiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÌiÀÊvi>ÌÕÀiÃÊvÊv>> ÌÊ ÃÕVÊ >ÃÊ vLÀÊ iÝÌÀ>Û>Ã>ÌÊ ÀÊ v>>ÌÀÞÊ ViÊ vÌÀ>ÌÊ Q£ÎR°Ê ÌÊ Ài>Ã VÌÀÛiÀÃ>]ÊÜiÛiÀ]Ê>ÃÊÌÊÜiÌiÀÊÌÃÊÀi«ÀiÃiÌÃÊ>ÊìÃÀ>LiÊÀi«>ÀÊ«ÀViÃÃÊÀÊ >ÀvÕÊ«>Ì}Þ°

3ITESOFINFLAMMATIONINARTHRITIS 3YNOVIUM ÃÌÊÃÌÕìÃÊvÊÌÊv>>ÌÊ>ÛiÊvVÕÃi`ÊÊÌiÊÃÞÛÕÊÀÊÌiÊÃÞÛ>Ê vÕ`ÊÌ>ÌÊÌÊ«À`ÕViÃ°Ê/ÃÊi«>ÃÃÊÌÊÞÊÀiviVÌÃÊÌiÊ>VViÃÃLÌÞÊvÊÌiÃiÊÌÃ ÃÕiÃÊvÀÊÌiÀÊÃÌÕ`Þ]ÊLÕÌÊ>ÃÊÌiÊ«À>ÀÞÊÀiÊ>ÌÌÀLÕÌi`ÊÌÊÌiÊÃÞÛÕÊÊÃi vÀÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃ°Êìi`]ÊÌiÊÀiÃÌÀVÌÊvÊv>>ÌÊÌÊ`>ÀÌÀ`>ÊÌÃÊ ,Êi«>ÃÃiÃÊÌiÊ«ÀÌ>ViÊvÊÌiÊÃÞÛÕ° -ÞÛÌÃÊ >ÃÊ LiiÊ ÌiÊ ÃÕLiVÌÊ vÊ ÌiÃiÊ ÛiÃÌ}>ÌÊ Ê ,Ê >`Ê ÌiÊ ÃiÀi }>ÌÛiÊ Ã«`>ÀÌÀ«>ÌiÃ°Ê ÀiÊ ÀiViÌÞÊ >ÌÌiÌÊ >ÃÊ vVÕÃi`Ê Ê ÌiÊ vÌiÊ iÃÃÊ ÌiÃiÊÃÞÛÌÃÊLÃiÀÛi`ÊÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊÌÃ°ÊÃÌ}V>ÊiÛìViÊvÊÃÞÛ>Ê v>>ÌÊÃÊV>À>VÌiÀÃÌVÊvÊLÌÊi>ÀÞÊ>`Ê>ÌiÊ"ÊQ£{]Ê£xR°Ê/iÊÃÞÛÌÃÊvÊ "ÊÌÞ«V>ÞÊ>««i>ÀÃÊiÃÃÊÌiÃiÊÌ>ÊÊÀiÕ>Ì`Ê`Ãi>Ãi]Ê>ÌÕ}ÊLÌÊV` ÌÃÊ >ÞÊ LiÊ V>À>VÌiÀÃi`Ê LÞÊ «iÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ vÌÀ>ÌÊ LÞÊ /Ê ViÃÊ Q£x]Ê £ÈRÊ >`Ê LÞ ÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊ£Ê>`ÊÈ]Ê>`ÊÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ/ ®α ÊQ£{]Ê£ÇR°Ê/iÊ ÃÞÛÕÊÃÊ>ÊiÌiÀ}iiÕÃÊÃÌÀÕVÌÕÀi]Ê>`ÊÃÞÛÌÃÊ>ÃÊ>Ê«ÀiìVÌÊvÀÊÀi}Ã vÊ ÌiÊ ÃÞÛÕÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ >`>ViÌÊ ÌÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ Q£n]Ê £R°Ê ìi`]Ê ÀiÛ> vÊ ÌiÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ LÞÊ ÌÌ>Ê ÌÊ Ài«>ViiÌÊ ÃÕÀ}iÀÞÊ >Ài`ÞÊ >iÀ>ÌiÃ VV>ÊÃÞÛÌÃÊÊ,° -ÞÛ>Êv>>ÌÊÃÊv>ÀÊvÀÊ>ÊÃ}iÊiÛiÌÊÀÊ}iiÕÃÊ«ÀViÃÃ°Ê v viÀiÌÊvÀÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊ>ÀiÊV>À>VÌiÀÃi`ÊLÞÊ`vviÀiÌÊÛ>ÀiÌiÃÊvÊv>>ÌÊ>ÌÊ


`vviÀiÌÊÃÌ>}iÃÊÊÌiÀÊ«À}ÀiÃÃ°Ê,ÊÃÊLiiÛi`ÊÌÊLiÊ`ÀÛiÊLÞÊ«Ài`>ÌÞÊ Ã«iVvVÊ ÕiÊ ÀiÃ«ÃiÃ]Ê i`>Ìi`Ê LÞÊ Þ«VÞÌiÃ]Ê >ÌÕ}Ê ÌiÀÊ v>> ÌÀÞÊViÃÊVÕ`}Ê>VÀ«>}iÃÊ>`Ê>ÃÌÊViÃÊ«>ÞÊiÞÊÀiÃ°ÊÊ"]ÊÞ«VÞÌiÃ >ÞÊ>ÃÊLiÊLÃiÀÛi`ÊÊÌiÊÃÞÛÕ]Ê>ÌÕ}Ê>VÀ«>}iÃÊ>ÀiÊÌiÊ«Ài`>ÌÊ v>>ÌÀÞÊViÊÌÞ«iÊ«ÀiÃiÌ°ÊVÕÌiÊVÀÞÃÌ>`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌìÃÊ>ÀiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌ iÕÌÀ«Ê >VVÕÕ>ÌÊ Ê ÌiÊ Ì]Ê >`Ê >ÃÊ >VÀ«>}iÊ vÌÀ>Ì°Ê Ê }ÕÌ]Ê v>>ÌÊ ÃÊ `ÕVi`Ê LÞÊ ÕÀ>ÌiÊ VÀÞÃÌ>Ã°Ê Ê «ÃiÕ`}ÕÌ]Ê vÌiÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ "]Ê V>VÕÊ VÀÞÃÌ>ÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ V>VÕÊ «ÞÀ«Ã«>ÌiÊ ìÞ`À>ÌiÊ ** ®Ê >VÌÛ>ÌiÊ v>>ÌÀÞÊViÃ°

0ANNUS Ê «ÀÌ>ÌÊ «>Ì}V>Ê vi>ÌÕÀiÊ Ê ,Ê ÃÊ ÌiÊ vÀ>ÌÊ vÊ ÃÞÛ>Ê «>ÕÃ }°Ê £®°Ê /iÊ ÜÀ`Ê «>ÕÃÊ ìÃVÀLiÃÊ >Ê >VÀÃV«VÊ VÌiÊ ÃvÌÊ ÌÃÃÕiÊ Ì>ÌÊ Ã vÌiÊvÕ`ÊVÛiÀ}ÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÊ,°Ê/ÃÊÛ>ÃÛiÊ}À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊ VÌÀLÕÌiÃÊ ÌÊ V>ÀÌ>}iÊ >`Ê LiÊ ì}À>`>ÌÊ >ÌÊ ÌiÊ ÃÞÛ>V>ÀÌ>}iÊ ÕVÌ° LÀL>ÃÌiÊÌÞ«iÊ ÊÃÞÛVÞÌiÃÊV}Ài}>ÌiÊ>ÌÊÌiÊV>ÀÌ>}i«>ÕÃÊÕVÌÊ>`Ê «À`ÕViÊ>ÌÀÝì}À>`}ÊiâÞiÃÊÃÕVÊ>ÃÊ>ÌÀÝÊiÌ>«ÀÌi>ÃiÊ*®£]ÊÎ]Ê Ê>`Ê£äÊQÓäR°Ê/ÃÊi>`ÃÊÌÊÌiÊiÀÃÊvÊÌiÊÕìÀÞ}Ê>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i°Ê/i }ÀÜÌÊvÊÌiÊ«>ÕÃÊ>`ÊÌÃÊV>ÀÌ>}iì}À>`}Ê>VÌÛÌÞÊ>««i>ÀÃÊÌÊLiÊ`ÀÛiÊLÞÊ v>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ£β «À`ÕVi`ÊLÞÊ>VÀ«>}iÃÊ>`ÊÌiÀÊv>>ÌÀÞÊViÃ]ÊV À`>Ìi`ÊÊ«>ÀÌÊLÞÊÞ«VÞÌiÃ° /iÊvÀ>ÌÊvÊ«>ÕÃÊÃÊÌÊVvi`ÊÌÊ,Ê>i°ÊÊ«>ÕÃiÊÌÃÃÕiÊ>ÃÊ >ÃÊLiiÊìÃVÀLi`ÊÊ>Ê>ÀÌÞÊvÊÌÃÊ>vviVÌi`ÊLÞÊ"ÊQÓ£qÓÎRÊ}°Ê£®°Ê->ÀÊ «>ÕÃiÊ ÌÃÃÕiÃÊ >ÛiÊ LiiÊ ìÃVÀLi`Ê Ê Ã«Ì>iÕÃÊ "Ê Ê ViÊ QÓ{R]Ê >`Ê Ê ÃÕÀ}V>ÞÊ`ÕVi`Ê"ÊÊÀ>LLÌÃÊQÓxR°ÊÊ}iiÀ>]ÊviÜiÀÊ>VÀ«>}iÃÊ>ÀiÊLÃiÀÛi` ÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊ«>ÕÃÊÌ>ÊÊÌ>ÌÊvÕ`ÊÊ,ÊQÓÓR°ÊÜiÛiÀ]Ê>Ê«ÀÌ>ÌÊV ÌÀLÕÌÊvÊv>>ÌÀÞÊViÃÊÌÊÌÃÊ}ÀÜÌÊÀi>ÃÊ«ÃÃLi°ÊÃÊÊ,]Ê«>ÕÃÊ "ÊVÌ>ÃÊ£β Ê>`Ê*iÝ«ÀiÃÃ}ÊViÃ]ÊÃÕ}}iÃÌ}Ê>Ê«ÃÃLiÊVÌÀLÕÌ ÌÊV>ÀÌ>}iÊì}À>`>ÌÊQÓÓ]ÊÓÎR°

4HEENTHESIS Ê VÌÀ>ÃÌÊ ÌÊ ,]Ê ÃiÀi}>ÌÛiÊ Ã«`>ÀÌÀ«>ÌiÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ >ÞÃ}Ê Ã« `ÞÌÃÊ >`Ê «ÃÀ>ÌVÊ >ÀÌÀÌÃ]Ê >vviVÌÊ ÃÞ>ÀÌÀÃiÃÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ `>ÀÌÀ`>Ê ÌÃ° ìi`]ÊÌiÊ«À>ÀÞÊv>>ÌÀÞÊiÃÊÊÌiÃiÊV`ÌÃÊ>««i>ÀÃÊÌÊLiÊ>ÌÊÌi }ÞÊÛ>ÃVÕ>ÀÊiÌiÃi>Ê>ÌÌ>ViÌÃÊvÊ}>iÌÃÊ>`ÊÌi`Ã°Êv>>ÌÊ>Ì ÃÞÛ>Ê Ài}ÃÊ Ê ÌiÊ Ã>VÀ>VÊ ÌÃ]Ê ÛiÀÌiLÀ>iÊ >`Ê }>iÌÊ >`Ê Ìi`Ê ÃiÀÌÃÊV>ÊLiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÃiÛiÀiÊ«>Ê>`Ê`Ã>LÌÞ°ÊÊ>``Ì]Ê«À}ÀiÃ ÃÛiÊ iÜÊ LiÊ vÀ>ÌÊ >ÌÊ ÌiÃiÊ ÃÌiÃÊ >ÞÊ iÛiÌÕ>ÞÊ i>`Ê ÌÊ LÞÊ vÕÃÊ >`


&IGURE 3ITES OF INFLAMMATION AND ANGIOGENESIS WITHIN THE ARTHRITIC JOINT #ENTRAL FIELD 3CHEMATIC DIAGRAM OF THE MEDIAL COMPARTMENT OF A KNEE ILLUSTRATING SITES OF ANGIOGENESIS DURING RHEUMATOID ARTHRITIS 2! FC FEMORAL CONDYLE AND OSTEOARTHRITIS /! TP TIBIAL PLATEAU #REAM.ON CALCIFIEDCARTILAGEGREENBONE SEPARATEDBYCALCIFIEDCARTILAGEPINKSOFTTISSUE OFSYNOVIUM SUBCHONDRALBONESPACESANDPERIOSTEUM EACHOFWHICHMAYBEINFILTRATEDBY INFLAMMATORYCELLSREDLINESREPRESENTBLOODVESSELS#APJOINTCAPSULE! 0ANNUSGROWS FROMSYNOVIUMATTHEJOINTMARGIN ADHERESTOANDERODESUNDERLYINGCARTILAGEANDBONEIN 2!" )NFLAMMATORYTISSUEWITHINBONESPACESINVADESINTOSUBCHONDRALBONEANDDEEPER LAYERSOFARTICULARCARTILAGEIN2! BEHINDALAYEROFCLASTICCELLSBROWN # "LOODVESSELS PROLIFERATEWITHINTHEDEEPERSYNOVIUM WHILETHOSEATTHEARTICULARSURFACEREGRESSBROKEN LINES RESULTINGINVASCULARREDISTRIBUTION BOTHIN/!AND2!$ )N/! OSTEOPHYTESDEVELOP


ÌÌ>ÊÃÃÊvÊÛiiÌ°Ê-Õ««ÀiÃÃÊvÊv>>ÌÊLÞÊLÌ}Ê/ α >ÃÊi` ÌÊ>ÀÊÃÞ«Ì>ÌVÊLiivÌÊvÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÌiÃiÊV`ÌÃ°

3UBCHONDRALBONE v>>ÌÊ >ÃÊ >ÃÊ LiiÊ Ìi`Ê Ê ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê LiÊ vÊ ÌÃÊ >vviVÌi`Ê LÞ ,]ÊiÛiÊÌÕ}ÊÌÃÊÌÃÃÕiÊÃÊiÃÃÊi>ÃÞÊ>VViÃÃLiÊvÀÊÃÌÕ`ÞÊÌ>ÊÃÊÌiÊÃÞÛÕÊ QÓÈqÓnR°ÊÊ>ÀÌÀÌVÊÌÃ]ÊÃÕLV`À>Ê>ÀÀÜÊÃ«>ViÃÊVÌ>Ê>`«ÃiÊÌÃÃÕi] vÌiÊ«>Vi`ÊÜÌÊ>i«iÌVÊViÃÊ}°ÊÓ®°ÊÊ,ÊÌiÃiÊÃ«>ViÃÊ>ÀiÊVVÕ«i`ÊLÞ >VÀ«>}iÀVÊ vLÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ ÌÃÃÕi]Ê vÌiÊ VÌ>}Ê Þ«`Ê >}}Ài}>ÌiÃÊ }°Ê Ó ®°Êv>>ÌÀÞÊViÊvÌÀ>ÌÊÊÌiÊÃÕLV`À>ÊLiÊ>ÃÊ>ÃÊLiiÊÌi`ÊÊ ÃiÀi}>ÌÛiÊ Ã«`>ÀÌÀ«>ÌiÃÊ QÓR°Ê Ê "Ê ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê >ÀÀÜÊ Ã«>ViÃÊ >ÀiÊ vÌiÊ vi`Ê LÞÊ >Ê iÃÃÊ ViÕ>À]Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ }À>Õ>ÌÊ ÌÃÃÕiÊ VÌ>}Ê ÃiÊ >VÀ «>}iÃÊ}°ÊÓ ®° /iÃiÊv>>ÌÀÞÊÌÃÃÕiÃÊ>ÞÊi>`ÊÌÊ>ÊÕ«Ài}Õ>ÌÊvÊÃÌiV>ÃÌVÊ>VÌÛÌÞÊ ÊÌÃÊÀi}ÊvÊÌiÊÌÊÜÌÊÃÕLÃiµÕiÌÊÃÕLV`À>ÊLiÊiÀÃÊ}°Ê£ ®ÊQÓnR°Ê

ÀÃÊvÊÌiÊÃÕLV`À>ÊLiÊV>Êi>`ÊÌÊÌiÊvÀ>ÌÊvÊV>iÃÊiÝÌi`}Ê vÀÊÌiÊÃÕLV`À>Ê>ÀÀÜÊÃ«>ViÊÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i°Ê-ÕLV`À>ÊLiÊ Ã«>ViÊ VÌiÌÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ ÀiÃìÌÊ Û>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ >`Ê v>>ÌÀÞÊ ViÃÊ V>Ê ÌiÀivÀi }>Ê>VViÃÃÊÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i Û> ÌÃÊÀÕÌi°Ê/iÃiÊLÃiÀÛ>ÌÃÊ>ÛiÊi`ÊÌ ÌiÊ VVi«ÌÊ vÊ L`ÀiVÌ>Ê `>>}iÊ ÌÊ ÌiÊ ÀiÕ>Ì`Ê Ì]Ê ÜÌÊ iÀÃÊ vÊ ÌiÊ V>ÀÌ>}iÊ>`ÊLiÊVVÕÀÀ}ÊvÀÊÌiÊÃÞÛ>Ê«>ÕÃÊ>LÛiÊ>`ÊvÀÊÌiÊv> >ÌÀÞÊÃÕLV`À>ÊÌÃÃÕiÃÊLiÜ°Ê/iÊÃÕLV`À>Êv>>ÌÀÞÊÌÃÃÕiÊ>««i>ÀÃÊÌ >ÀÃiÊvÀÊLiÊ>ÀÀÜÊÀ>ÌiÀÊÌ>ÊÌÀÕ}ÊÛ>ÃÊLÞÊÌiÊÃÞÛÕ°

3YNOVIALANGIOGENESIS `ÊÛiÃÃiÊ}ÀÜÌÊÊÌiÊÃÞÛÕÊÃÊVÃÃÌiÌÞÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÃÞÛÌÃÊQ£{]Ê Îä]ÊÎ£R°Ê vviÀiÌÊ«>ÌÌiÀÃÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ>ÞÊÀiviVÌÊ`ÛiÀÃiÊÀi}Õ>ÌÊvÊ>} }iiÃÃÊ LiÌÜiiÊ `vviÀiÌÊ vÀÃÊ vÊ >ÀÌÀÌÃÊ QÎÓR°Ê iÌiiÃÃ]Ê ÌiÊ Ê LiÌÜiiÊ >}}iiÃÃÊ>`Êv>>ÌÀÞÊViÊvÌÀ>ÌÊÃÊVÃÃÌiÌÊ>VÀÃÃÊÌiÊ`Ãi>ÃiÊÃ«iV ÌÀÕÊvÀÊ,ÊÌÊ"°ÊÕÀÌiÀÀi]Ê>}}iiÃÃÊ>`Êv>>ÌÊ>ÀiÊvi>ÌÕÀiÃÊvÊ i>ÀÞ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>ÌiÊ`Ãi>Ãi]ÊLÌÊÊ,Ê>`ÊÊ"ÊQ£{]ÊÎ£]ÊÎÎqÎxR° INITIALLYASCARTILAGEOUTGROWTHSATJOINTMARGINS WHICHTHENOSSIFYTHROUGHTHEIRVASCULARISA TIONFROMTHEUNDERLYINGBONESPACES% 6ASCULARCHANNELSPENETRATETHESUBCHONDRALBONE PLATEINTOTHEDEEPERLAYERSOFARTICULARCARTILAGEINBOTH/!AND2!"LOODVESSELSGROWINTO CHANNELSFROMTHESUBCHONDRALBONESPACE BEHINDALEADINGEDGEOFCLASTICCELLS& &IBRO VASCULARSOFTTISSUEOCCUPIESFISSURESINTHEARTICULARSURFACEIN/!"LOODVESSELSWITHINTHIS OSTEOARTHRITIC@PANNUSMAYORIGINATEFROMSYNOVIUMORSUBCHONDRALBONE


&IGURE /STEOCHONDRAL INFLAMMATION IN HUMAN KNEES ! 3UBCHONDRAL BONE FROM A POST MORTEM CASEWITHNOEVIDENCEOFARTHRITISSHOWINGFATTYMARROWWITHCLUSTERSOFHAEMOPOIETICCELLS " #$ IMMUNOREACTIVE MACROPHAGES BLACK IN SUBCHONDRAL BONE FROM A PATIENT WITH /! # 3UBCHONDRAL BONE SPACE OCCUPIED BY FIBROVASCULAR TISSUE INCLUDING A PERIVASCU LAR LYMPHOID AGGREGATE IN A PATIENT WITH 2! $ #$ IMMUNOREACTIVE MACROPHAGES BLACK WITHINAVASCULARCHANNELINVADINGTHEARTICULARCARTILAGEFROMAPATIENTWITH/!! # 3AFRANIN/ANDHAEMATOXYLINSTAIN" $ #$IMMUNOREACTIVITYVISUALISEDUSINGTHE !"# PEROXIDASE NICKEL ENHANCEDDIAMINOBENZIDINEMETHOD-ATRIXCOMPONENTSVISUALISED BYSIMULTANEOUSAUTOFLUORESCENCEWITHTRANSMITTEDLIGHT3#" SUBCHONDRALBONE3P SUB CHONDRALBONESPACE## CALCIFIEDCARTILAGE"ARSμ M

/iÀiÊ ÃÊ >Ê ÜiiÃÌ>LÃi`Ê ÀiV«ÀV>Ê Ài>ÌÃ«Ê LiÌÜiiÊ v>>ÌÊ >`Ê >}}iiÃÃ°Ê v>>ÌÊ V>Ê `ÕViÊ >}}iiÃÃ]Ê vÀÊ iÝ>«iÊ ÌÀÕ}Ê «À`ÕV ÌÊvÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊLÞÊ>VÀ«>}iÃ]ÊÜiÊ>}}iiÃÃÊV>Êv>VÌ>ÌiÊv> >ÌÊÌÀÕ}Êi>Vi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀi>LÌÞÊ>`Êv>>ÌÀÞÊViÊÀiVÀÕÌiÌ° ÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊv>>ÌÀÞÊi`>ÌÀÃÊ`ÕViÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊÊ> >ÊìÃÊQÎÈR°Ê/iÃiÊVÕìÊ>VÕÌiÊv>}iÃÊÃÕVÊ>ÃÊV>ÀÀ>}ii>Ê>`Ê>Ê >`Ê V>«Ã>VÊ QÎÇ]Ê ÎnR]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ VÀVÊ v>>ÌÀÞÊ ÃÌÕÊ ÃÕVÊ >ÃÊ ÀiÕ`½ÃÊ V«iÌiÊ>`ÕÛ>ÌÊ>`ÊiVÌÊvÊÌÞ«iÊÊV>}iÊÊ«ÀiÛÕÃÞÊÃiÃÌÃi`Ê>>Ã QÎ]Ê{äR°Ê->ÀÞ]ÊÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊiVÌÊvÊÃ«iVvVÊi`>ÌÀÃÊÜÊ`ÕViÊ>}


}iiÃÃ]Ê VÕ`}Ê ÌiÊ «i«ÌìÃÊ ÃÕLÃÌ>ViÊ *]Ê V>VÌÊ }iiÀi>Ìi`Ê «i«ÌìÊ >` LÀ>`Þ]Ê>`Ê«Þ«i«ÌìÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊL>ÃVÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀ L®ÊQÎÇ]ÊÎn]Ê{£]Ê{ÓR°Ê/iÃiÊÃÌÕìÃÊVvÀÊÌiÊ«ÌiÌ>ÊvÀÊÃ«iVvVÊ>}}iV v>VÌÀÃÊÌÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊÊÌiÊÃÞÛÕ]Ê>`ÊÌiÞÊ«ÀÛìÊÕÃivÕÊ iÝ«iÀiÌ>Ê ìÃÊ vÀÊ «>À>V}V>Ê ÃÌÕìÃ°Ê ÜiÛiÀ]Ê ÀiÊ Ã«ÃÌV>Ìi`Ê ÃÌÕìÃÊ>ÀiÊÀiµÕÀi`ÊÌÊìÃÌÀ>ÌiÊÜVÊv>>ÌÀÞÊv>VÌÀÃÊ>ÀiÊÌÃiÊÃÌÊVÀÌ V>ÞÊÛÛi`ÊÊÌiÊ«>Ì}V>Ê>}}iiÃÃÊÌ>ÌÊVVÕÀÃÊÊ>ÀÌÀÌÃ° /iÊiÝÌiÌÊvÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊ>ÞÊÛ>ÀÞÊLiÌÜiiÊ`vviÀiÌÊvÀÃÊvÊ>ÀÌÀ ÌÃ°Ê `Ìi>Ê ViÃÊ Ê iÜÞÊ vÀi`Ê V>«>ÀiÃÊ ÜÌÊ ÌiÊ ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛÕÊ `Ã«>ÞÊ }iÀÊ `ViÃÊ vÊ i`Ìi>Ê «ÀviÀ>Ì]Ê >`Ê vÊ ÌiÊ >}}iiÃÃ>ÃÃV >Ìi`Ê ÌÃÊ£ÊÌÀ>ÃVÀ«ÌÊv>VÌÀ]ÊÌ>ÊÌÃiÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ"ÊQÎä]Ê{ÎR°Ê iÌi iÃÃ]Ê ÃiÊ ÃÞÛ>Ê Ê "Ê `Ã«>ÞÊ >Ê LÀÃÊ >}}iVÊ >VÌÛÌÞÊ QÎä]Ê Î£R°Ê vviÀiViÃ ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀ«}ÞÊÃÕ}}iÃÌÊ`vviÀiÌÊiV>ÃÃÊvÊ>}}iiÃÃÊLiÌÜiiÊÌiÊ Û>ÀÕÃÊ vÀÃÊ vÊ v>>ÌÀÞÊ >ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÊ iÝ>«i]Ê L`Ê ÛiÃÃiÃÊ LÃiÀÛi`Ê LÞÊ >ÀÌÀÃV«ÞÊ>ÌÊÌiÊÃÞÛ>ÊÃÕÀv>ViÊ>««i>ÀÊÌÊLiÊÀiÊÌÀÌÕÕÃÊÊ«ÃÀ>ÌVÊ>ÀÌÀÌÃ Ì>ÊÊ,ÊQÎÓR° ÌÊ >ÞÊ LiÊ iÝ«iVÌi`Ê Ì>ÌÊ ÃÌÊ >Ìv>>ÌÀÞÊ ÃÌÀ>Ìi}iÃÊ ÜÊ LÌÊ v> >Ì`ÕVi`Ê>}}iiÃÃÊÊÌiÊ>ÀÌÀÌVÊÃÞÛÕÊQ{{R°Ê vviVÌÛiÊÌÀi>ÌiÌÊLÞÊ `Ãi>ÃiÊ`vÞ}Ê>ÌÀiÕ>ÌVÊ>}iÌÃÊÀÊLÞÊ>Ì/ ÊÌiÀ>«ÞÊ>ÞÊi>VÊLÌ >}}iVÊv>VÌÀÊ«À`ÕVÌÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ,ÊQ{x]Ê{ÈR°Ê/iÃiÊv`}ÃÊÃÕ««ÀÌÊ ÌiÊVVÕÃÊÌ>Ì]Ê`ÀiVÌÞÊÀÊ`ÀiVÌÞ]Êv>>ÌÊÃÊ>Ê>ÀÊV>ÕÃiÊvÊÃÞÛ>Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊÊ,]ÊLÕÌÊV>ÌÊÀiÛi>ÊÌiÊÀiV«ÀV>ÊÀiÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÌiÊ `Ãi>ÃiÊ«ÀViÃÃ°Ê1vÀÌÕ>Ìi]ÊÌiÊ>Û>>LÌÞÊvÊÌÀÕÞÊÃ«iVvVÊ>Ì>}}iVÊ>}iÌÃ vÀÊ ÕÃiÊ Ê >Ê ÃÊ ÃiÜ>ÌÊ Ìi`°Ê >ÀvV>ÌÊ vÊ ÀiÃÊ vÀÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ ÃÞ«ÌÃÊÀÊVÃiµÕiViÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊì«i`ÃÊÊ>>ÊìÃ]ÊÜVÊ>ÞÊÀiÊ ÀÊiÃÃÊÀiviVÌÊÌiÊ«ÀViÃÃiÃÊÌ>ÌÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÕ>Ê>ÀÌÀÌÃ° /iÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ>}}iVÊ>`Ê>Ì>}}iVÊv>VÌÀÃÊÌ>ÌÊ>ÞÊLiÊ«À`ÕVi`Ê LÞÊ ÃÞÛ>Ê ViÃÊ >ÃÊ LiiÊ >Ê ÃÕLiVÌÊ vÊ ÀiViÌÊ ÀiÛiÜÊ QÎÈR° Ê ÛÌÀ ÃÌÕìÃÊ >ÛiÊ ìÃÌÀ>Ìi`ÊÌ>ÌÊÌiÊ>}}iVÊ>VÌÛÌÞÊvÊÃÞÛ>ÊvÕ`ÊvÀÊ>ÀÌÀÌVÊÌÃÊV>Ê LiÊ LÌi`Ê LÞÊ LV}Ê Ã«iVvVÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃ]Ê ÌiÀiLÞÊ «V>Ì}Ê ÌiÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ >}}iiÃÃ°Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®]Ê / α ]Ê i«> ÌVÞÌiÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀ]Ê ÃiVÀiÌi`Ê «Ã««>ÃiÊ Ó]Ê £n]Ê vÀ>VÌ>i]Ê >`Ê ÃÌÀ> ViìÀÛi`Êv>VÌÀ£Êi>VÊ>««i>ÀÊÌÊ>iÊ«ÀÌ>ÌÊVÌÀLÕÌÃÊQ{ÇR° ÃÊÜÌÊv>>ÌÊÊÌiÀÊÌÃÃÕiÃ]ÊÃÞÛÌÃÊV>Ê`ÕViÊ>}}iiÃÃ°Êv> >ÌÀÞÊViÃÊvÌÀ>Ì}ÊÌiÊÃÞÛÕÊ>ÞÊ`ÕViÊ>}}iiÃÃÊ`ÀiVÌÞ Û>ÊÀii>Ãi vÊ>}}iVÊv>VÌÀÃ]ÊÀÊ`ÀiVÌÞ Û> ÃÌÕ>ÌÊvÊÀiÃìÌÊvLÀL>ÃÌÃÊÌÊ«À`ÕViÊ Ã>ÀÊv>VÌÀÃ°Ê,iÃìÌÊÀÊvÌÀ>Ì}ÊViÃÊÜÌÊÌiÊÃÞÛÕÊ>ÞÊLiÊÃÌÕ>Ìi` ÌÊ «À`ÕViÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃÊ LÞÊ LÌÊ ÕiÊ >`Ê ÕiÊ iV>ÃÃ°Ê

** ÊVÀÞÃÌ>Ã]Ê>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÀiÊÃiÛiÀiÊ"]Ê`ÕViÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ>}}iVÊ v>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ/ α ]ÊÈÊ>`ÊnÊLÞÊVÞÌiÃÊ>`Ê>VÀ«>}iÃÊQ{nqxäR° >VÀ«>}iÃÊ>ÀiÊ>ÃÊÌiÊ>ÀÊÃÕÀViÊvÊÌiÊ«Àv>>ÌÀÞÊVÞÌiÊ£β °Ê £β ]Ê Ê ÌÕÀ]Ê ÃÌÕ>ÌiÃÊ ÌiÊ Àii>ÃiÊ vÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃÊ 6 Ê >`Ê * ÓÊ vÀÊ


vLÀL>ÃÌÃÊÌ>ÌÊ>ÛiÊLiiÊVÕÌÕÀi`ÊvÀÊÃÞÛ>ÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊiÌiÀÊ,ÊÀÊ"Ê Qx£R°ÊÊ>``Ì]ÊÌÊÃÌÕ>ÌiÃÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊ>ÌÀÝì}À>`}ÊiâÞiÃÊÃÕVÊ>Ã *£ÊÌ>ÌÊ>ÞÊv>VÌ>ÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>Ã°Ê£nÊ>ÃÊ`ÕViÃÊ6 Ê«À`ÕVÌÊ LÞÊ ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛ>Ê vLÀL>ÃÌÃÊ Qx£]Ê xÓR°Ê ,iÕ>Ì`Ê vLÀL>ÃÌÃÊ ÃÜÊ }iÀÊ iÛiÃÊvÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÀii>ÃiÊÌ>Ê`ÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊViÃ]ÊVÃÃÌiÌÊÜÌÊ>Ê}Ài>ÌiÀÊ >}}iVÊÃÌÕÕÃÊÊÌiÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÕÊQxÎR° "ÌiÀÊ v>VÌÀÃÊ Ê ÌiÊ ÃÞÛ>Ê iÛÀiÌÊ >ÞÊ VÌÀLÕÌiÊ ÌÊ >Ê Õ«Ài}Õ>ÌÊ vÊ >}}iiÃÃ°Ê /iÊ v>i`Ê ÃÞÛÕÊ ÃÊ >Ì>i`Ê Ê >Ê Þ«ÝVÊ iÛÀiÌÊ Qx{R°Ê,>Ãi`ÊÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊ«ÀiÃÃÕÀiÊÀiÃÕÌÃÊvÀÊÌiÊvÀViÊvÊÕÃVÕ>ÀÊVÌÀ>VÌ ÊÌiÊiÝ«>ì`]ÊV«ÀiÃÃLiÊÃÞÛ>ÊvÕ`°ÊÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊ«ÀiÃÃÕÀiÊ>ÞÊiÝVii` V>«>ÀÞÊ v}Ê «ÀiÃÃÕÀi]Ê iÃ«iV>ÞÊ `ÕÀ}Ê iÝiÀVÃi]Ê ÀiÃÕÌ}Ê Ê V>«>ÀÞÊ VÃÕÀi >`Ê Þ««iÀvÕÃ°Ê VÕÀÀiÌÞ]Ê ÌiÊ «ÀviÀ>Ì}Ê >`Ê v>i`Ê ÃÞÛÕÊ iÝiÀÌÃ VÀi>Ãi`Ê iÌ>LVÊ ì>`Ê >`Ê ÝÞ}iÊ VÃÕ«Ì°Ê Þ«Ý>Ê Ê ÌiÊ v>i`Ê ÃÞÛÕÊÕ«Ài}Õ>ÌiÃÊÌiÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ®£α ÊQxxqxÇR°Ê ÊÌÕÀ]ÊÞ«Ý>Ê>ÞÊv>VÌ>ÌiÊÌiÊÃiVÀiÌÊvÊ6 ÊLÞÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊQx£R°Ê /iÊ>}}iVÊivviVÌÃÊvÊVÞÌiÃÊ>ÀiÊ>ÌÊi>ÃÌÊ>``ÌÛiÊÌÊÌÃiÊvÊÞ«Ý>ÊQx£]ÊxÓR° Þ«Ý>ÊÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕÊÌiÀivÀiÊ«ÌiÌ>ÌiÃÊ>ÊÀiÊ`ÀiVÌÊÃÌÕÕÃÊÌÊ >}}iiÃÃÊÀiÃÕÌ}ÊvÀÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊiÝ«ÀiÃÃÊLÞÊv>>ÌÀÞÊViÃ° /iÊÀ>ÌiÊvÊ>}}iiÃÃÊÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕ]Ê>ÃÊ`V>Ìi`ÊLÞÊÌiÊvÀiµÕiVÞ vÊ«ÀviÀ>Ì}Êi`Ìi>ÊViÊÕVi]ÊÃÊV«>À>LiÊÌÊÌ>ÌÊLÃiÀÛi`ÊÊ>}>Ì ÌÕÕÀÃÊ >`Ê `ÕÀ}Ê ÜÕ`Ê Ài«>À°Ê -ÕVÊ >Ê À>«`Ê «ÀviÀ>ÌÊ À>ÌiÊ >`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ }ÀÜÌÊÜÕ`ÊLiÊVÃÃÌiÌÊÜÌÊiÃÌ>ÃÃÊÊÌiÊÌÊÜiÀiÊÌÊÌÊL>>Vi`ÊLÞÊ iµÕ>ÞÊLÀÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀi}ÀiÃÃ°ÊÃÌ}V>ÊÃÌÕìÃÊ>ÛiÊ`V>Ìi`ÊÌ>ÌÊi`Ìi>Ê ViÊ>««ÌÃÃÊÃÊVVÕÀÀiÌÊÜÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«ÀviÀ>Ì]ÊLÕÌÊÌ>ÌÊ>««ÌÃÃÊ>`Ê«Àv iÀ>ÌÊVVÕÀÊÊÃ«>Ì>ÞÊ`ÃÌVÌÊâiÃÊvÊÌiÊÃÞÛ>ÊÌÃÃÕiÊQÎäR°Ê/ÃÊÃÕ}}iÃÌÃÊÌi `vviÀiÌ>ÊLÕÌÊVÀ`>Ìi`ÊÀi}Õ>ÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ}ÀÜÌÊ>`ÊÀi}ÀiÃÃ]ÊLÌÊ>ÃÃ V>Ìi`ÊÜÌÊÌiÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊ«ÀViÃÃ°ÊÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊv>VÌÀÃÊ«ÌiÌ>Þ `Õ>ÌiÃÊi`Ìi>ÊViÊ>««ÌÃÃ]Ê«>ÀÌVÕ>ÀÞÊÌÀ>ÃvÀ}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ/® β Qxn]ÊxR°ÊÜiÛiÀ]ÊÜVÊvÊÌiÃiÊÀÊÌiÀÊv>VÌÀÃÊ>ÀiÊÀiÃ«ÃLiÊvÀÊVÀ`>Ì} Û>ÃVÕ>ÀÊÌÕÀÛiÀÊÜÌÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕÊÀi>ÃÊÌÊLiÊìÌiÀi`° ÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊiVÌÊvÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊÃÊvÜi`ÊLÞÊÃÞÛÌÃÊQÎÇ]Ê{ÓR° ÜiÛiÀ]Ê>ÃÊÃÌÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊ>ÀiÊ>ÃÊ«Àv>>ÌÀÞ]ÊÌÊ>ÃÊLiiÊ`vvVÕÌ ÌÊ «ÀÛiÊ ÜiÌiÀÊ ÌÃÊ ÃÞÛÌÃÊ ÃÊ >Ê VÃiµÕiViÊ vÊ >}}iiÃÃÊ ÀÊ >Ê `ÀiVÌÊ «À v>>ÌÀÞÊ>VÌ°ÊLÊÃÌÕ>ÌiÃÊÃÞÛVÞÌiÊ«ÀviÀ>ÌÊLÕÌÊ>ÃÊÌÌiÊivviVÌÊ «iÀÊÃi Êv>>ÌÀÞÊViÊÀiVÀÕÌiÌ°ÊÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊiVÌÊvÊLÊÃÌÕ>ÌiÃÊ >}}iiÃÃÊ>`ÊiÝ>ViÀL>ÌiÃÊiÝÃÌ}ÊÃÞÛÌÃ]ÊÃÕ««ÀÌ}ÊÌiÊÛiÜÊÌ>ÌÊ>}}i iÃÃÊÌÃivÊ>ÞÊ«ÌiÌ>ÌiÊÃÞÛ>Êv>>ÌÊQ{ÓR° *>À>V}V>Ê>}iÌÃÊÌ>ÌÊLÌÊ>}}iiÃÃÊ>ÃÊLÌÊÃÞÛÌÃ°ÊÜiÛiÀ]Ê >}>]ÊÌiÊÛiÀÞÊVÃiÊ>ÃÃV>ÌÊLiÌÜiiÊ>}}iiÃÃÊ>`Êv>>ÌÊ>iÃÊÌ `vvVÕÌÊÌÊ`ÃÌ}ÕÃÊLiÌÜiiÊ>Ì>}}iVÊ>vviVÌÃÊ>`Ê`ÀiVÌÊ>Ìv>>ÌÀÞ >VÌÛÌÞ°Ê ìi`]Ê ÃÞiÀ}ÃÌVÊ >VÌÛÌÞÊ LiÌÜiiÊ >Ì>}}iVÊ >`Ê >Ìv>> ÌÀÞÊ>}iÌÃÊÊ`vÞ}Ê>ÀÌÀÌÃÊ>ÞÊ`V>ÌiÊÌ>ÌÊVL}ÊÌiÃiÊ>VÌÛÌiÃÊ>ÞÊ


>ÛiÊ «>ÀÌVÕ>ÀÊ ÌiÀ>«iÕÌVÊ LiivÌÊ QÈäR°Ê ÌÊ >}}iiÃÃÊ >`Ê >ÀÌÀÌÃÊ >ÀiÊ i>V LÌi`Ê LÞÊ Ìi}ÀÊ >Ì>}ÃÌÃÊ Q{Ó]Ê È£R]Ê vÕ>}Ê ìÀÛ>ÌÛiÃÊ QÎ]Ê {ä]Ê ÈÓqÈxR] >}ÃÌ>ÌÊQÈÈqÈnR]Êi`ÃÌ>ÌÊQÈR]Ê{ÊQÇäR]Ê£ÎÊQÇ£R]Ê>ÃÌ>ÌÊQÇÓR]ÊÌÀL Ã«`ÊQÇÎR]Ê>`Ê>}iÌÃÊÌ>ÌÊLVÊ6 ÊÃ}>}ÊQÇ{]ÊÇxR]Ê/iÓÊÃ}>}ÊQÇÈR ÀÊÕÀ>ÃiÊ«>Ã}iÊ>VÌÛÌÞÊQÇÇR° VÀi>Ãi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÕÀÛiÀÊÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕÊ>vviVÌÃÊÌÊÞÊÌiÊÛ>Ã VÕ>ÀÊ ìÃÌÞÊ LÕÌÊ >ÃÊ ÌÃÊ µÕ>ÌÞ°Ê -iÛiÀ>Ê ÃÌÕìÃÊ >ÛiÊ vÕ`Ê Ì>ÌÊ ÛiÀ>Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ ìÃÌÞÊÊv>i`ÊÃÞÛÕÊÃÊÕ>ÌiÀi`ÊÀÊiÛiÊÀi`ÕVi`ÊV«>Ài`ÊÜÌÊÌiÊ}Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ ìÃÌiÃÊ LÃiÀÛi`Ê >`>ViÌÊ ÌÊ ÌiÊ À>Ê ÃÞÛ>Ê ÃÕÀv>ViÊ QÇn]Ê ÇR°Ê /i ÌÌ>Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕiÊ Õ`ÕLÌi`ÞÊ ÃÊ VÀi>Ãi`Ê `ÕÀ}Ê ÃÞÛÌÃ]Ê >ÃÊ ìÃÌÀ>Ìi` LÞÊ >}iÌVÊ ÀiÃ>ViÊ >}}]Ê ««iÀÊ ÕÌÀ>ÃÕ`]Ê >`Ê LÞÊ iÝÌÀ>VÌÊ vÊ ÌÀ> Û>ÃVÕ>ÀÊ>ÀiÀÃÊQnä]Ên£R°ÊÜiÛiÀ]ÊÌÃÊVÀi>ÃiÊÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛÕiÊ>ÞÊLiÊ«À «ÀÌ>ÌiÊÌÊÌiÊVÀi>ÃiÊÊÃÞÛ>ÊÛÕiÊÀ>ÌiÀÊÌ>Ê`V>Ì}Ê>ÞÊVÀi>ÃiÊÊ Û>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞ° -ÞÛ>Êv>>ÌÊÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊ>ÊÀi`ÃÌÀLÕÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÜÌÊ Ài`ÕVi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊ>ÌÊÌiÊÃÞÛ>Ê}Ê>`ÊVÀi>Ãi`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊìÃÌÞÊÊÌi ìi«iÀÊÃÕL}ÊÌÃÃÕiÃÊ}°Ê£ ®ÊQÇnR°Ê `ÊvÜ}ÊÌÊÌiÊÀ>ÊÃÞÛ>Ê}Ê «ÀÛìÃÊ«ÀÌ>ÌÊiÌ>LVÊÃÕ««ÀÌÊÌÊÌiÊ>`>ViÌÊ>Û>ÃVÕ>ÀÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i°Ê ÛiÀÃÊvÊL`ÊÌÊÌiÊìi«iÀÊÃÞÛ>Ê>ÞiÀÃÊÊv>VÌÊ>ÞÊiÝ>ViÀL>ÌiÊ>ÀÌVÕ>À Þ«Ý>ÊLÞÊÀi`ÕV}ÊL`ÊvÜÊ>ÌÊÌiÊ}ÊÃÕÀv>Vi°Ê `ÊvÜÊ`ÃÌÀLÕÌÊÜÌ ÌiÊÃÞÛÕÊÃÊìÌiÀi`ÊÌÊÞÊLÞÊÌiÊV>Ã>ÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃ]ÊLÕÌÊ>ÃÊLÞ ÌiÀÊÀi>VÌÛÌÞÊQnÓR°Ê ÛiÀÃÊvÊL`ÊvÜÊLÞÊÀi`ÃÌÀLÕÌi`ÊL`ÊÛiÃÃiÃÊ>ÞÊLiÊ vÕÀÌiÀÊ>}}À>Û>Ìi`ÊLÞÊ`ÞÃÀi}Õ>ÌÊvÊÌiÊÃÞÛ>ÊVÀÛ>ÃVÕ>ÀÊLi`]Ê>ÃÊ>ÌÕÀiÊ L`ÊÛiÃÃiÃÊ`Ã«>ÞÊV«iÌiÊÛ>ÃÀi}Õ>ÌÀÞÊÃÞÃÌiÃ°ÊÊ>LÌÞÊÌÊVÃiÊL` ÛiÃÃiÃÊ Ê ÌiÊ Þ«iÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ ìi«Ê Ài}ÃÊ vÊ v>i`Ê ÃÞÛÕÊ >ÞÊ iÝ>ViÀL>Ìi L`Ê`ÛiÀÃÊ>Ü>ÞÊvÀÊÌiÊÃÞÛ>Ê}° Ê vÕÀÌiÀÊ «ÃÃLiÊ VÃiµÕiViÊ vÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ ÃÞÛÕ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ÌiÀÊ «>ÀÌÃÊ vÊ ÌiÊ v>i`Ê Ì]Ê ÃÊ iÝ>ViÀL>ÌÊ vÊ «>°Ê ÕÀ}Ê >VÕÌiÊ ÃÞÛÌÃÊ v>>ÌÀÞÊ i`>ÌÀÃÊ ÃÕVÊ >ÃÊ «ÀÃÌ>}>`ÃÊ >`Ê ÃÊ ÃiÃÌÃiÊ «iÀ«iÀ>Ê iÀÛiÊÌiÀ>Ã]ÊÀiÃÕÌ}ÊÊÌiÊ>VÌÛ>ÌÊvÊVVi«ÌÛiÊ«>ÌÜ>ÞÃÊLÞÊÜ>ÌÊÜÕ`Ê À>ÞÊLiÊVÕÕÃÊÌÊÛiiÌÃ°ÊÞ«ÝVÊiÌ>LÃÊ>`ÊÀiÃÕÌ}Ê>V` ÃÃÊ ÜÌÊ ÌiÊ ÌÊ >ÞÊ ÃiÃÌÃiÊ VVi«ÌÛiÊ «>ÌÜ>ÞÃÊ >`Ê V>ÕÃiÊ «>Ê iÛiÊ >vÌiÀÊ v>>ÌÊ >ÃÊ ÃÕLÃì`°Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ }ÀÜÌÊ ÃÊ vÜi`Ê LÞÊ ÌiÊ }ÀÜÌÊ vÊ vi]Ê ÕÞi>Ìi`Ê ÃiÃÀÞÊ iÀÛiÃÊ >}Ê ÌiÊ iÜÊ L`Ê ÛiÃÃiÃÊ QÇ]Ê nÎ]Ê n{R°Ê ÝÌi`}Ê iÀÛiÊ ÌiÀ>ÃÊ ÀiÃ«`Ê >LÀ>ÞÊ ÌÊ «ÞÃV>Ê >`Ê ViV>Ê ÃÌÕ]Ê >`Ê ÌiÀ «ÀiÃiViÊ>ÞÊ>ÃÊLiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊi>Vi`Ê«>ÊÃiÃ>Ì°

!NGIOGENESISANDPANNUS /iÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊvÊ«>ÕÃÊÃÊLiiÛi`ÊÌÊLiÊ«ÀÌ>ÌÊvÀÊÌÃÊVÌÕi`Ê}ÀÜÌÊ }°Ê£®°Ê/iÊÃÞÛ>Ê«>ÕÃÊÊ,Ê>ÃÊLiiÊii`ÊÌÊ>Ê>}>ÌÊÌÕÕÀÊÜÌ


ÀiÃ«iVÌÊ LÌÊ ÌÊ ÌÃÊ }ÀÜÌÊ >`Ê ÌÃÊ Û>ÃÛiÊ «À«iÀÌiÃÊ QnxR°Ê Ê ÌiÊ Ã>iÊ Ü>ÞÊ Ì>Ì ÌÕÕÀÊ}ÀÜÌÊÃÊÌi`ÊLÞÊÌÃÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÃÕ««Þ]ÊÃÊ>ÞÊLiÊÌ>ÌÊvÊÌiÊÃÞÛ>Ê«> ÕÃ°ÊÃÊÃÞÛ>Ê«>ÕÃÊ}ÀÜÃÊ>`ÊiÀìÃÊÛ>ìÃ®ÊÕìÀÞ}ÊV>ÀÌ>}iÊ>`ÊLi]Ê ÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊÃÕÀv>ViÊÃÊ«À}ÀiÃÃÛiÞÊ`>>}i`°Ê ÀÃÃ]ÊÃiiÊÌ>ÞÊÞÊLÞÊÕÌÀ> ÃÕ`Ê >`Ê >}iÌVÊ ÀiÃ>ViÊ >}}]Ê LiViÊ ÛÃLiÊ Ê «>Ê À>`}À>«ÃÊ >` >ÞÊ iÛiÌÕ>ÞÊ LiÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ ÃiV`>ÀÞÊ ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ V>}iÃ°Ê }}iiÃÃ LÌÊ >ÃÊ LiiÊ >ÃÃV>Ìi`Ê ÜÌÊ Ài`ÕVi`Ê ÃÞÛ>Ê ÛÕiÊ >`Ê Ài`ÕVi`Ê iÀÃÛiÊ ÌÊ`>>}iÊÊÃiÊÃÌÕìÃÊQ{Ó]ÊÈ{]ÊÈn]ÊÇÎ]ÊÇÈR° "ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ«>ÕÃiÊÌÃÃÕiÃÊ>ÞÊ>ÃÊLiÊ}ÞÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ}°Ê£®°Êìi`]Ê Û>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊvÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊ«>ÕÃÊ>ÞÊLiÊÃÕvvViÌÊÌÊ«iÀÌÊÌÃÊìÌiVÌÊLÞ VÕÀÊ ««iÀÊÕÌÀ>Ã}À>«ÞÊQnÈR°Ê/iÊÀiÃÊvÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊ¼«>ÕÃ½ÊÊÃÞ« ÌÃÊÀÊ`Ãi>ÃiÊ«À}ÀiÃÃÊÀi>ÊÕVi>À]Ê>`ÊÌiÊVÌÀLÕÌÃÊvÊv>>Ì >`Ê>}}iiÃÃÊÌÊÌÃÊ}ÀÜÌÊ>ÀiÊÕìÀÃÌ`ÊiÃÃÊÜiÊÌ>ÊvÀÊÀiÕ>Ì`Ê«>ÕÃ°Ê "Ê ÃÊ ÌÊ ÌÞ«V>ÞÊ V>À>VÌiÀÃi`Ê LÞÊ LÞÊ iÀÃ]Ê >ÌÕ}Ê >Ê >`ÛiÀÃiÊ ivviVÌÊ vÊ ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ«>ÕÃÊÊV>ÀÌ>}iÊiÃÌ>ÃÃÊ>`Ê>ÊVÌÀLÕÌÊÌÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊ V>ÀÌ>}iÊ`>>}iÊÃÊiÞ° *>ÕÃÊ Ê "Ê ÃÊ vÌiÊ Ê VÌÕÌÞÊ ÜÌÊ LiÊ >ÀÀÜ]Ê ÃÕ}}iÃÌ}Ê >Ê ÀiÊ vÀ ÌiÊÃÕLV`À>ÊiÃiVÞ>ÊÌÃÃÕiÃÊÊÌÃÊ}iiÀ>ÌÊQÓÓR°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ«>ÕÃÊ ÃÊ>ÃÊLÃiÀÛi`Ê«Ài`>ÌÞÊi>ÀÊÌiÊÌÊ>À}]ÊÃÕ}}iÃÌ}]ÊÊVÊÜÌÊ ÀiÕ>Ì`Ê«>ÕÃ]Ê>ÊÃÞÛ>ÊÀ}ÊQÓ£]ÊÓÓ]ÊÓ{R°Ê `ÊÛiÃÃiÃÊÜÌÊÌiÊ}ÀÜ }Ê«>ÕÃÊ>ÞÊÌiÀivÀiÊÀ}>ÌiÊvÀÊiÌiÀÊÃÞÛÕÊÀÊÃÕLV`À>ÊLi]Ê>`Ê «>ÕÃÊ Ài«ÀiÃiÌÃÊ iÌiÀ}iiÕÃÊ ÌÃÃÕiÃÊ vÊ `vviÀiÌÊ À}ÃÊ >`]Ê «ÃÃLÞ]Ê VÃi µÕiViÃ°

/STEOCHONDRALANGIOGENESIS ÌÊÊ,Ê>`ÊÊ"]ÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÃiÃÊÌÃÊ>LÌÞÊÌÊÀi>Ê>Û>ÃVÕ>ÀÊ QnÇR°Ê iÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊ}>Ê>VViÃÃÊÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i]Ê}ÀÜ}ÊÜÌÊV> iÃÊ Ì>ÌÊ À}>ÌiÊ vÀÊ ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê LiÊ >ÀÀÜÊ Ã«>ViÃÊ }°Ê £ ®Ê Q£ä]Ê nn]Ê nR°Ê/iÃiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊiÝÌi`ÊÌÊLÀi>VÊÌiÊÌì>ÀÊÌÊÌiÊV>Vvi`Ê >ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i°Ê iÜÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÜÌÊÌiÃiÊV>iÃÊ>ÀiÊiLi`ì`ÊÜÌÊ> ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝ]Ê>`ÊÌiÊV>iÃÊLiViÊÃÕÀÀÕì`ÊLÞÊVÕvvÃÊvÊiÜÊLi° 6>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÃÊ«iÀÌÌi`ÊLÞÊÌiÊVÀi>ÌÊvÊV> iÃÊLÞÊÃÌiiÊÀiì}ÊÕÌÃ°Ê/iÃiÊ>ÀiÊi`ÊLÞÊ>ÊÌÕi}ÊViÕ>ÀÊvÀÌÊvÊ V`ÀV>ÃÌÉÃÌiV>ÃÌVÊ ViÃÊ VÕÌÌ}Ê ViÃ®Ê QnR°Ê ÕÌÌ}Ê âiÃÊ ÀiÃÀLÊ iÝÌÀ>Vi Õ>ÀÊ>ÌÀÝ]ÊVÀi>Ì}ÊV>iÃÊÌÊÜVÊL`ÊÛiÃÃiÃÊV>Ê}ÀÜ° vviÀiÌÊ ÌiÀ}iÃÊ >ÛiÊ LiiÊ ÕÃi`Ê ÌÊ ìÃVÀLiÊ >Ã«iVÌÃÊ vÊ ÌiÃiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ V>iÃÊ>ÃÊÌiÞÊìÛi«Ê>`Ê>ÌÕÀi°Ê-ÕLV`À>ÊLiÊÀiÃÀ«ÌÊ«ÌÃÊQäR]ÊÜVÊ >««i>ÀÊ>ÃÊiÃÊ>`ÊìÌ>ÌÃÊÊÌiÊÃÕLV`À>Ê«>ÌiÊÜiÊÛiÜi`ÊLÞÊiiVÌÀ VÀÃV«ÞÊ QnnR]Ê >`Ê V>Vvi`Ê V>ÀÌ>}iÊ V>>ÃÊ Q£RÊ «ÀL>LÞÊ Ài«ÀiÃiÌÊ Li}}Ê >`Êi`ÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>iÊìÛi«iÌ°


/iÊ ìÌ>i`Ê Ài}Õ>ÌÊ vÊ ÃÌiV`À>Ê >}}iiÃÃÊ Ài>ÃÊ V«iÌiÞÊ ÕìÀÃÌ`°Ê iÞÊ vi>ÌÕÀiÃÊ >««i>ÀÊ ÌÊ LiÊ ÃÌÕ>ÌÊ vÊ L`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀÜÌ]Ê >`Ê «iÀÃÃÛiÊV>}iÃÊÜÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÌ>ÌÊÀiÛiÊÌÃÊÀ>ÊÃÌÌÞÊÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊÛ>Ã°Êv>>ÌÊ>ÞÊVÌÀLÕÌiÊÌÊLÌÊvÊÌiÃiÊ«ÀViÃÃiÃ° ÌÊ ÃÊ iÞÊ Ì>ÌÊ ÃÕLV`À>Ê v>>ÌÊ `Õ>ÌiÃÊ ÃÌiV`À>Ê >}}i iÃÃ°Ê iÕ>ÀÊvÌÀ>ÌÊvÊÌiÊÃÕLV`À>ÊLiÊ>ÀÀÜÊÃ«>ViÃÊÊÕ>Ê"ÊÃ >ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÃÌiV`À>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ>Ì°Ê6>ÃVÕ>ÀÊViVÌÛiÊÌÃÃÕiÊ«ÀviÀ> ÌÊ Ü>ÃÊ >ÃÊ ìÌiVÌi`Ê >ÌÊ ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê «>ÌiÊ Ê >Ê >>Ê ìÊ vÊ "Ê QÓR >`Ê Ü>ÃÊ «ÀiÃiÌÊ `ÕÀ}Ê ÌiÊ Ài«>ÀÊ vÊ ÃÕÀ}V>ÞÊ `ÕVi`Ê ÃÌiV`À>Ê ìviVÌÃÊ Ê }>ÌÃÊQÎR°Ê iÊ>ÀÀÜÊÀi«>ViiÌÊÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊÌÊÌiÊ >ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i]Ê>`ÊÌiÊÃÕLV`À>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÃÃÕiÃÊ>««i>ÀÊVÌÕÕÃÊÜÌÊÌ>ÌÊ ÜÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊvÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊV>ÀÌ>}i°Ê iÕ>ÀÊvÌÀ>ÌÃÊ>VÌÕ >ÞÊ ÜÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ V>iÃÊ Ê ÀiÕ>Ì`Ê QÓÈRÊ >`Ê ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ QäRÊ >ÀÌVÕ>À V>ÀÌ>}iÊ VÕìÊ >VÀ«>}iÃ]Ê vÕÀÌiÀÊ ÃÕ}}iÃÌ}Ê >Ê ÀiÊ vÊ v>>ÌÊ Ê Û>Ã VÕ>ÀÊV>iÊìÛi«iÌÊ}°ÊÓ ®°Ê/ÊViÊvÌÀ>ÌÊ>`ÊÃÌiV>ÃÌVÊvVÊÜiÀiÊ >ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÃÕLV`À>Ê>}}iiÃÃÊÊviÀ>Êi>`ÃÊvÀÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ >ÞÃ}ÊÃ«`ÞÌÃÊQÓR°Ê/iÊ}iiÀ>ÌÊvÊ>}}iVÊv>VÌÀÃÊLÞÊv>>ÌÀÞÊ ViÃÊÊÌiÊÃÕLV`À>ÊÃ«>ViÃÊ>`ÊÜÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊ>ÞÊÃÌÕ>ÌiÊL`Ê ÛiÃÃiÊ}ÀÜÌ° v>>ÌÊ >ÞÊ vÕÀÌiÀÊ v>VÌ>ÌiÊ ÃÌiV`À>Ê >}}iiÃÃÊ LÞÊ `Õ>Ì }ÊiÃÌ>ÃÃÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}i°Ê >ÀÌ>}iÊÃÊÀ>ÞÊÃÌiÊÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ Û>Ã°Ê ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ vÀÊ À>Ê ÌÃÊ ÃÊ ÀiÃÃÌ>ÌÊ ÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ Û>Ã vÀÊ VViÊ >>ÌVÊ iLÀ>iÃ]Ê ÜiÀi>ÃÊ Ì>ÌÊ vÀÊ «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ "Ê `Ã«>ÞÃÊ i>Vi`Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ Û>ÃÊ QnÇR°Ê >}iÃÊ Ê V`ÀVÞÌiÊ vÕVÌÊ >`Ê V>ÀÌ>}i >ÌÀÝÊV«ÃÌÊÌ>ÌÊÀiÃÕÌÊvÀÊv>>ÌÊ>ÞÊLiÊ«ÀÌ>ÌÊÊ«iÀÌÌ} Û>ÃVÕ>ÀÊÛ>Ã° /iÊÀiÃÃÌ>ViÊvÊÀ>Ê>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊÃÊ«>ÀÌÞÊ`ÕiÊÌ ÌÃÊVÌiÌÊvÊ>Ì>}}iVÊv>VÌÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊÌÃÃÕiÊLÌÀÃÊvÊiÌ>«ÀÌi>ÃiÃ]Ê >`Ê >ÃÊ «>ÀÌÞÊ LÞÊ iÀÌÊ vÊ ÌÃÊ >ÌÀÝÊ V«ÃÌ°Ê "ÃÌiV`À>Ê Û>ÃVÕ>ÀÊ Û> ÃÊÊ"ÊVVÕÀÃÊÊ>ÃÃV>ÌÊÜÌÊ}ÞVÃ>}ÞV>Êì«iÌÊÊÌiÊ>ÀÌVÕ>À V>ÀÌ>}iÊQ£ä]ÊnÇR°Ê6>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊ«iiÌÀ>ÌiÊ«>ÀÌÃÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÌ>ÌÊ >ÀiÊìvViÌÊÊ«ÀÌi}ÞV>ÃÊ>`Ê}ÞVÃ>}ÞV>Ã°Ê*Àv>>ÌÀÞÊVÞÌiÃ ÃÕVÊ >ÃÊ £Ê ÃÌÕ>Ìi]Ê >`Ê >Ìv>>ÌÀÞÊ }ÕVVÀÌVÃÌiÀ`ÃÊ LÌ]Ê ÌiÊ ÃÞÌiÃÃÊ>`Ê>VÌÛÌÞÊvÊ*ÃÊ>`ÊÌiÀÊiâÞiÃÊÌ>ÌÊv>VÌ>ÌiÊV>ÀÌ>}iÊ>ÌÀÝ ì}À>`>ÌÊÊLÌÊ,Ê>`Ê"ÊQ{qÈR°Ê-ÕLV`À>Êv>>ÌÊ>`Êv>> ÌÀÞÊViÃÊÜÌÊÌiÊV>iÃÊÌiÃiÛiÃÊ>ÞÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌiÃiÊ«iÀÃÃÛiÊV>}iÃ ÊÌiÊV>ÀÌ>}iÊ>ÌÀÝ° "ÌiÀÊ «ÀViÃÃiÃÊ Ê ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê LiÊ >ÞÊ VÌÀLÕÌiÊ ÌÊ ÃÌiV`À>Ê >}}iiÃÃ°Ê ÃìÀ>LiÊVÀVÕÃÌ>Ì>ÊiÛìViÊÃÊLiÊÌÕÀÛiÀÊ>`ÊÛ>ÃVÕ >ÀÊ}ÀÜÌ°Ê/iÊvÀ>>ÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊÊÀ>ViÀÃiÃÊ>ÀiÊvÌiÊi`ÊÕ«Ê ÀÜÃ]ÊÃÕ}}iÃÌ}ÊÌ>ÌÊÌiÞÊÀ}>Ìi`Ê>ÃÊÃìÊLÀ>ViÃÊvÀÊ>ÊÃ>Ài`ÊÃÕLV`À>Ê LiÊÃ«>ViÊQ£R°Ê/iÊV>iÃÊVÕÃÌiÀÊÜiÀiÊÌiÊÃÕLV`À>ÊLiÊìÃÌÞÊÃÊÜ


iÃÌ]ÊÜiÀiÊ>À}iÊ>ÀÀÜÊÃ«>ViÃÊ>ÀiÊVÃiÊÌÊÌiÊV>Vvi`ÊV>ÀÌ>}i°Ê6>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊ Ã>ÀÞÊ «iiÌÀ>ÌiÊ ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê LiÊ «>ÌiÊ Ê Õ>ÃÊ Ê Ài}ÃÊ ÜiÀiÊ LÞÊ ÌÀ>LiVÕ>iÊ>ÀiÊÜìÞÊÃ«>Vi`ÊQnnR°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌVÊviÀ>Êi>`ÃÊ>ÛiÊ}Ài>ÌiÀÊÃ«>V }ÊLiÌÜiiÊÌÀ>LiVÕ>iÊÌ>ÊÃÌi«ÀÌVÊviÀ>Êi>`ÃÊQÇR]Ê>`ÊÌÃÊÃÕLV`À> LiÊÀiì}Ê>ÞÊÌÃivÊLiÊ«iÀÃÃÛiÊvÀÊÃÌiV`À>Ê>}}iiÃÃ° ,>ÌiÀÊÌ>ÊLi}ÊiÀiÞÊ«iÀÃÃÛi]ÊÃÌiL>ÃÌÃÊ>`ÊÃÌiV>ÃÌÃÊ>ÞÊ«>ÞÊÀiÊ `ÀiVÌÊ ÀiÃÊ Ê ÌiÊ Ài}Õ>ÌÊ vÊ ÃÌiV`À>Ê >}}iiÃÃ]Ê >ÃÊ ÃÕ}}iÃÌi`Ê LÞÊ >Ê >ÃÃV>ÌÊ LiÌÜiiÊ VÀi>Ãi`Ê ÃÌiV`À>Ê Û>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ >`Ê VÀi>Ãi`Ê LiÊ ÌÕÀÛiÀ°Êi`À>Ìi]Ê>Ê«ÌiÌÊLÌÀÊvÊÃÌiV>ÃÌVÊ>VÌÛÌÞÊ>`ÊÌiÀivÀiÊLiÊ ÀiÃÀ«Ì]ÊÃÕ««ÀiÃÃi`ÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊvÊÌiÊV>Vvi`ÊV>ÀÌ>}iÊ>`ÊÀi`ÕVi`Ê ÃÌi«ÞÌiÊ vÀ>ÌÊ Ê >Ê >>Ê ìÊ vÊ "°Ê ÌÊ ÃÊ iÞÊ Ì>ÌÊ i`À>Ìi LÌi`Ê ÃÌiV>ÃÌÃÊ >`Ê V`ÀV>ÃÌÃÊ Ê ÌiÊ VÕÌÌ}Ê ViÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ V>iÃ] ÌiÀiLÞÊ«ÀiÛiÌ}ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>Ã°Ê-iÊLÃ«Ã«>ÌiÃ]Ê«>ÀÌVÕ>ÀÞÊÌÃiÊÌÊ VÌ>}Ê>Ê}ÀÕ«Ã]Ê>ÃÊ>ÛiÊ>Ìv>>ÌÀÞÊ>VÌÛÌÞÊQnq£ääR°ÊLÌÊ vÊ>}}iiÃÃÊLÞÊLÃ«Ã«>ÌiÃÊÌiÀivÀiÊ>ÞÊ>ÃÊLiÊi`>Ìi`ÊLÞÊÌiÀÊ>Ì v>>ÌÀÞÊ>VÌÃ° /iÊ«ÀÌ>ViÊvÊÃÌiV`À>Ê>}}iiÃÃÊÊÌiÊ«>Ì}iiÃÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃ]Ê >`Ê ÌiÊ VÌÀLÕÌÊ vÊ v>>ÌÊ ÌÊ Ì>ÌÊ «ÀViÃÃ]Ê ìÃiÀÛiÊ vÕÀÌiÀÊ ÃÌÕ`Þ°Ê 6>Ã VÕ>ÀÊÛ>ÃÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ>ÞÊVÌÀLÕÌiÊÌÊÌÃÊì}À>`>Ì]Ê>ÌiÀi`Ê LiV>VÃ]ÊÃÃvV>ÌÊ>`ÊiÀÛ>Ì° Ê «ÀÌ>ÌÊ VÃiµÕiViÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ vÊ V>ÀÌ>}iÊ ÃÊ LiÊ vÀ>Ì°Ê /iÊÛ>`}ÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀi]Ê>}ÃìÊ«iÀÃÌiÕÊ>`ÊV>ÀÌ>}i]ÊÃÊ>ÊiÞÊ«>ÞiÀÊÊÌiÊ Ì>ÌÊvÊi`V`À>ÊÃÃvV>ÌÊQ£ä£R°Ê6>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊÊ>ÀÌÀÌVÊ>ÀÌVÕ>À V>ÀÌ>}iÊ>ÀiÊ>VV«>i`ÊLÞÊÌiÊì«ÃÌÊvÊiÜÊV>}iÊÌÞ«iÃ]ÊÌ>LÞÊÊ>` 8]ÊÌ>ÌÊ>ÀiÊÌiÀÜÃiÊÀiÊV>À>VÌiÀÃÌVÊvÊLiÊ>ÌÀÝÊQnÇR°Ê/iÊ>ÃÃV>ÌÊvÊ V>iÃÊÜÌÊVÕvvÃÊvÊLiÊiÝÌi`}ÊÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÃÕ}}iÃÌÃÊÌ>ÌÊÌiÞ VÌÀLÕÌiÊÌÊLiÊÌÕÀÛiÀÊ>ÌÊÌiÊÃÌiV`À>ÊÕVÌÊQ£äR°Ê6>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊ >ÞÊLiViÊvi`ÊÜÌÊ>ÊV>ÀÌ>}ÕÃÊ>ÌÀÝ]ÊÜVÊÃÕLÃiµÕiÌÞÊV>VviÃÊQ£R°ÊÃ ÌiÊÃÌiVÀ`À>ÊÕVÌÊ>`Û>ViÃÊÌÊÌiÊÀi>}Ê>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÊ"]Ê ÌiÊÃÕLV`À>ÊLiÊ«>ÌiÊÌViÃ° 6>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊvÊV>ÀÌ>}iÊVVÕÀÃÊ`ÕÀ}ÊÌiÊ}ÀÜÌÊ>`Ê>ÌÕÀ>ÌÊvÊ} LiÃ]ÊiÛiÊÊÌiÊ>LÃiViÊvÊv>>Ì°ÊÊÌÃÊVÌiÝÌÊV`ÀVÞÌiÃÊ>ÀiÊ>}i` Ê VÕÃ]Ê Þ«iÀÌÀ«ÞÊ >`Ê }iiÀ>ÌiÊ >}}iVÊ v>VÌÀÃ]Ê ÜVÊ Ê ÌÕÀÊ ÃÌÕ >ÌiÊÌiÊ}ÀÜÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÃÊÌÊÌiÊV>iÊivÌÊLÞÊÌiÊV`ÀVÞÌiÃÊ>ÃÊÌiÞ >««ÌÃi°Ê `ÀVÞÌiÃÊÜÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ>ÞÊ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÀiÀÃÊvÊ Þ«iÀÌÀ«Þ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ V>}iÊ 8Ê }°Ê Î®°Ê ÜiÛiÀ]Ê ÌiÊ >««i>À>ViÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>À V>iÃÊ>ÌÊÌiÊÃÌiV`À>ÊÕVÌÊÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ>ÀiÊ`vviÀiÌÊvÀÊÌÃi ÃiiÊÊÌiÊi««ÞÃi>Ê}ÀÜÌÊ«>Ìi°ÊÀÌVÕ>ÀÊV`ÀVÞÌiÃÊ>ÀiÊÌÞ«V>ÞÊÌÊ>}i`Ê Ê VÕÃ]Ê LÕÌÊ À>ÌiÀÊ iÝÃÌÊ >ÃÊ `ÃVÀiÌiÊ VÕÃÌiÀÃÊ ÀÊ V`ÀÃÊ }°Ê Î®°Ê `Ê ÛiÃ ÃiÊ }ÀÜÌÊ ìÃÊ ÌÊ >««i>ÀÊ ÌÊ LiÊ `ÀiVÌi`Ê ÌÜ>À`ÃÊ V`ÀÃ]Ê LÕÌÊ À>ÌiÀÊ vÜÃÊ Ài}ÃÊvÊ}ÞVÃ>}ÞV>Êì«iÌ°Ê}}iVÊv>VÌÀÊi°}°Ê6 ®Ê«À`ÕVÌ LÞÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV`ÀVÞÌiÃÊÃÊ«>ÀÌVÕ>ÀÞÊV>Ãi`Ê>`>ViÌÊÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊÃÕÀv>Vi]Ê


&IGURE #OLLAGEN 8 AND VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'& IMMUNOREACTIVITY MARKERS OF CHONDROCYTE HYPERTROPHY AND ANGIOGENIC FACTOR PRODUCTION IN THE NON CALCIFIED CARTILAGE OF MEDIAL TIBIAL PLATEAU SAMPLES FROM PATIENTS WITH /! ! #OLLAGEN 8 IMMUNOREACTIVE CHONDROCYTES AND CHONDROCYTE CLUSTERS BROWN ARE PRESENT IN THE DEEP ZONE OF THE NON CALCIFIEDCARTILAGE ABOVETHETIDEMARKARROWS )NSET (IGHERMAGNIFICATIONVIEWOFASINGLE CHONDROCYTEANDCHONDROCYTECLUSTERIMMUNOREACTIVEFORCOLLAGEN8 WITHCOLLAGEN8PRES ENT IN THE PERI AND EXTRACELLULAR MATRICES " ! SEQUENTIAL SECTION FROM THE SAME SAMPLE STAINEDFOR6%'&6%'&ISNOTPRODUCEDBYCHONDROCYTESTHATEXPRESSCOLLAGEN8INTHEDEEP ZONEOFARTICULARCARTILAGE# 3AMPLESTAINEDFORCOLLAGEN8SHOWINGANABSENCEOFCOLLAGEN 8 IMMUNOREACTIVITYINCHONDROCYTESNEARTHEIRREGULARARTICULARSURFACE$ !SEQUENTIALSEC TIONFROMTHESAMESAMPLESTAINEDFOR6%'&6%'& IMMUNOREACTIVECHONDROCYTESBROWN ARE PRESENT IN THE SUPERFICIAL ZONE OF THE CARTILAGE )NSET (IGHER MAGNIFICATION VIEW OF A CHONDROCYTECLUSTERANDSINGLECHONDROCYTESIMMUNOREACTIVEFOR6%'&! # 0REPAREDUSING MONOCLONAL ANTIBODY CLONE 8 1UARTETT )MMUNODIAGNOSTIKA UND "IOTECHNOLOGIE 'MB( "ERLIN 'ERMANY FOLLOWING ANTIGEN RETRIEVAL WITH TYPE 88)6 PROTEASE AND TYPE ) TESTICULAR HYALURONIDASE" $ 0REPAREDUSINGPOLYCLONALANTIBODY! 3ANTA#RUZ"IOTECHNOLOGY 3ANTA#RUZ #! 53! 3CALEBARS MAINFIGURESμ M INSERTSμ M


>`>ViÌÊÌÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕ]ÊÀ>ÌiÀÊÌ>Ê>ÌÊÌiÊÃÌiVÀ`À>ÊÕVÌÊÜiÀiÊ Û>ÃVÕ>ÀÊV>iÃÊVVÕÀÊ}°ÊÎ ]Ê ®°Ê/ÃÊ`V>ÌiÃÊÌ>ÌÊÌiÊ}ÀÜÌÊvÊÛiÃÃiÃÊÜÌ ÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ>ÞÊLiÊìÌiÀi`ÊÀiÊLÞÊÌiÀÊi`>ÌiÊViÕ>ÀÊiÛÀ iÌÊÌ>ÊLÞÊÌiÊÀiÊ`ÃÌ>ÌÊV`ÀVÞÌiÃ°Ê/iÀivÀi]Ê>ÌÕ}ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊ vÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ>ÞÊi>`ÊÌÊÌÃÊÃÃvV>Ì]Ê>ÃÊÌÊìÃÊÊÌiÊi««ÞÃi>Ê}ÀÜÌ «>Ìi]ÊÌiÊÀi}Õ>ÌÊvÊ>}}iiÃÃÊ>ÞÊLiÊÛiÀÞÊ`vviÀiÌÊÊÌiÊÌÜÊÌÃÃÕiÃ° /iÊiV>ÃÃÊLÞÊÜVÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊvÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊi>`ÃÊÌÊÌÃÊÃÃ vV>ÌÊÀi>ÊV«iÌiÞÊÕìÀÃÌ`°ÊÊLÕÌÊÌiÊÃÌÊ>ÌÕÀiÊL`ÊÛiÃÃiÃÊ >ÀiÊ ÃÕÀÀÕì`Ê LÞÊ Ã«ìÃ>«i`Ê ÀÊ «iÀ«VÊ ViÃÊ V>i`Ê «iÀVÞÌiÃ°Ê *iÀVÞÌiÃÊ ÌiÃiÛiÃÊV>Ê`vviÀiÌ>ÌiÊÌÊÕÌ«iÊViÊÌÞ«iÃÊVÕ`}ÊÃÌiL>ÃÌÃÊ>`ÊV `ÀVÞÌiÃÊQ£äÓR°Ê/iÞÊiÝ«ÀiÃÃÊV`À}iVÊ>ÀiÀÃÊÃÕVÊ>ÃÊ-Ý]ÊV>}iÊÊ>` >}}ÀiV>°Ê7iÊVÕÌÕÀi`ÊÊ}ìÃÌÞÊ«iiÌÃÊÊÌiÊ«ÀiÃiViÊvÊ>ÊV`À}iVÊ i`ÕÊÌ>ÌÊVÌ>i`Ê/β Î]Ê«iÀVÞÌiÃÊì«ÃÌi`Ê>ÊV>ÀÌ>}ÕÃÊ>ÌÀÝÊÀVÊÊ «ÀÌi}ÞV>ÃÊ>`ÊÌÞ«iÊÊV>}iÊÌ>ÌÊÜ>ÃÊÛiÀÞÊÃ>ÀÊÌÊÌ>ÌÊÃiiÊÊÌiÊ>ÀÌVÕ>À V>ÀÌ>}iÊ Q£äÎR°Ê ÕÀÌiÀÀi]Ê >ÀÌvV>Ê ÌÃÃÕiÃÊ ÀiÃiL}Ê Li]Ê iÀ>Ãi`Ê >` iÀ>Ãi`ÊV>ÀÌ>}iÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊvLÀV>ÀÌ>}iÊìÛi«i`ÊÊ`vvÕÃÊV>LiÀÃÊ VÌ>}Ê«iÀVÞÌiÃÊÌ>ÌÊÜiÀiÊ«>Ìi`ÊÌÊ>ÌÞVÊViÊQ£äÎR°Ê*iÀVÞÌiÃÊÌiÀi vÀiÊ >ÞÊ LiÊ ÀiÃ«ÃLiÊ vÀÊ ì«ÃÌÊ vÊ V>ÀÌ>}iÊ >ÌÀÝÊ ÃiiÊ ÜÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ V>iÃÊ>ÌÊÌiÊÃÌiV`À>ÊÕVÌ° ÊVÌÀ>ÃÌÊÌÊÌÃÊ«ÌiÌ>ÊvÀÊiÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊÌÊi>ViÊLiÊvÀ>Ì] >}}iiÃÃÊ>ÌÊÌiÊÃÌiV`À>ÊÕVÌÊ>ÞÊVÛiÀÃiÞÊLiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊLi >`ÊV>ÀÌ>}iÊìÃÌÀÕVÌ°Êìi`]ÊÃÕLV`À>Êv>>ÌÀÞÊÌÃÃÕiÊÊ,Ê>ÃÊLiiÊ ìÃVÀLi`Ê>ÃÊ>ÊvÀÊvÊ¼«>ÕÃ½Ê>`Êv>>ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊÌ>ÌÊVVÕÀÃÊÊÌiÊ «>ÕÃÊ Ê ÌiÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ ÃÕÀv>ViÊ >ÞÊ LiÊ Ài«V>Ìi`Ê Ê ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê Li°Ê /i >ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ ÌiÀivÀiÊ >ÞÊ LiÊ Û>ì`Ê vÀÊ >LÛiÊ LÞÊ ÃÞÛ>Ê «>ÕÃ]Ê >` vÀÊ LiÜÊ LÞÊ >Ê Ã>ÀÊ ÌÃÃÕiÊ À}>Ì}Ê vÀÊ ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê >ÀÀÜÊ Ã«>ViÃÊ QÓÈR° /iÊVÃiµÕiViÃÊvÊÃÌiV`À>Ê>}}iiÃÃÊ>Ü>ÌÊìvÌÛiÊiÕV`>ÌÊLÞÊ ÌiÊÕÃiÊvÊÃ«iVvVÊ>Ì>}}iVÊ>}iÌÃ°ÊÌÊÃÊVÕÀÀiÌÞÊÕÜÊÜiÌiÀÊÛ>ÃVÕ >ÀÃ>ÌÊvÊÌiÊìi«iÀÊ>ÞiÀÃÊvÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÃÊ>Ê>««À«À>ÌiÊÀiÃ«Ãi ÌÊ Þ«Ý>]Ê Ê ÃiÊ Ü>ÞÊ V«iÃ>Ì}Ê vÀÊ Ài`ÕVi`Ê Û>ÃVÕ>ÀÌÞÊ vÊ ÌiÊ ÃÞÛÕ° ÌiÀ>ÌÛiÞ]ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊvÊÌiÊV>ÀÌ>}iÊ>ÞÊìÃÌÀÞÊÌiÊÀ>ÞÊ«ÀÌiVÌÛiÊ L>ÀÀiÀÊ LiÌÜiiÊ LiÊ >`Ê V>ÀÌ>}i]Ê «>ÀÊ ÌiÊ V>ÀÌ>}i½ÃÊ ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê Ìi}ÀÌÞ]Ê >`Ê iÝ>ViÀL>ÌiÊ>LÀ>ÊV>ÀÌ>}iÊÌÕÀÛiÀÊÌÀÕ}ÊÌiÊÀii>ÃiÊvÊVÞÌiÃÊ>`ÊÌiÀÊ v>VÌÀÃÊLÞÊViÃÊÜÌÊÌiÊV>i° Ê >``ÌÊ ÌÊ vÕiV}Ê ÌÊ `>>}i]Ê ÃÌiV`À>Ê >}}iiÃÃÊ >ÞÊ V ÌÀLÕÌiÊÌÊ«>]ÊÌiÊ«Ài`>ÌÊÃÞ«ÌÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊÊ>°ÊÊÌiÊÀ>ÊÌ] VVi«ÌÛiÊ iÀÛiÊ vLÀiÃÊ >ÀiÊ >LÃiÌÊ vÀÊ Üi}ÌÊ Li>À}Ê >ÀÌVÕ>ÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ ÃÕV >ÃÊÌiÊV>ÀÌ>}i]Ê>ÃÊÌiÀÊ«ÀiÃiViÊÜÕ`ÊÀiÃÕÌÊÊ«>Ê`ÕÀ}ÊÀ>Ê>VÌÛÌÞ°Ê/i L`ÊÛiÃÃiÃÊÜÌÊÃÌiV`À>ÊV>iÃÊ>ÞÊLiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊviÊÕÞi >Ìi`ÊÃiÃÀÞÊiÀÛiÃ]ÊÃÕVÊÌ>ÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊiiÀÛ>Ì vÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊQÇ]Ê£ä{R°Ê"ÃÌiV`À>Ê>}}iiÃÃÊ>ÞÊÌiÀivÀiÊV


ÌÀLÕÌiÊÌÊÌiÊVÀVÊ«>ÊvÊ>ÀÌÀÌÃ°Êv>>ÌÀÞÊi`>ÌÀÃÊÜÌÊÌiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ V>iÃÊ>ÞÊvÕÀÌiÀÊiÝ>ViÀL>ÌiÊ«>ÊLÞÊÃiÃÌÃ}ÊiÀÛiÊÌiÀ>Ã°

!NGIOGENESIS INFLAMMATIONANDOSTEOPHYTEFORMATION }}iiÃÃÊ>`Êv>>ÌÊ>ÀiÊ>ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÃÌi«ÞÌiÊvÀ>ÌÊÊÌiÊ ÃÌi>ÀÌÀÌVÊÌÊ}°Ê£ ®°Ê}}iiÃÃÊÃÊ>ÊiÞÊÃÌi«ÊÊi`V`À>ÊÃÃvV>Ì >`Ê ÌiÊ }ÀÜÌÊ vÊ ÃÌi«ÞÌiÃÊ Ê ÌiÊ ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ ÌÊ ÃÊ LiiÛi`Ê ÌÊ LiÊ >} }iiÃÃÊì«iìÌÊQ£äxR°Ê"ÃÌi«ÞÌiÊ}ÀÜÌÊÃÊ>ÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊv>>Ì Q£äÈR°Ê*À}ÀiÃÃÊvÊÃÌi«ÞÌÃÃÊÊÕL>ÀÊÃ«`ÞÃÃÊ>ÃÊLiiÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌ «ÞÀ«ÃÃÊÊ}iiÃÊÛÛi`ÊÊv>>ÌÊ>`Ê>}}iiÃÃ\Ê*Î]ÊÌÃÃÕiÊ LÌÀÊ vÊ iÌ>«ÀÌi>Ãi£Ê >`Ê VÞVÝÞ}i>ÃiÓÊ Q£äÇR°Ê iVÌÊ vÊ /β ÌÊÀ>ÊÕÃiÊiiÃÊ`ÕViÃÊ>ÊVL>ÌÊvÊv>>Ì]ÊÃÞÛ>ÊÞ«iÀ «>Ã>Ê >`Ê ÃÌi«ÞÌiÊ vÀ>ÌÊ Q£änR°Ê "ÃÌi«ÞÌÃÃÊ ÃÊ >VViiÀ>Ìi`Ê Ê v>i`Ê ÃÌi>ÀÌÀÌVÊÌÃ]Ê>`Ê>Ìv>>ÌÀÞÊ`ÃiÃÊvÊ iÌÞLÞÃiÊ ®]Ê >ÊÌÀVÊÝìÊÃÞÌ>ÃiÊLÌÀÊÀi`ÕVi`ÊÌiÊvÀ>ÌÊvÊÃÌi«ÞÌiÃÊÊ>ÊV>iÊ ìÊ Q£äR°Ê Ê VÌÀLÕÌÊ vÊ L`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀÜÌÊ ÌÊ ÌiÊ >ÃÃV>ÌÊ LiÌÜii v>>ÌÊ>`ÊÃÌi«ÞÌiÊvÀ>Ì]Ê>ÌÕ}Ê«>ÕÃLi]ÊÀi>ÃÊÌÊLiÊ«ÀÛi°

4HERAPEUTICIMPLICATIONS /iÊ L`ÀiVÌ>Ê Ài>ÌÃ«Ê LiÌÜiiÊ v>>ÌÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ >ÃÊ «À Ì>ÌÊÌiÀ>«iÕÌVÊ«V>ÌÃÊvÀÊÌiÊìÛi«iÌÊvÊÌÀi>ÌiÌÃÊvÀÊ>ÀÌÀÌÃ°Ê7iÀi >}}iiÃÃÊÃÊ`ÀÛiÊLÞÊv>>Ì]Ê>Ìv>>ÌÀÞÊÃÌÀ>Ìi}iÃÊ>ÞÊ>iÛ>Ìi ÌiÊ >`ÛiÀÃiÊ VÃiµÕiViÃÊ vÊ L`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀÜÌ°Ê ÀÊ iÝ>«i]Ê ÃÕ««ÀiÃÃ}Ê Ìi v>>ÌÀÞÊ `ÀÛiÊ ÌÊ >}}iiÃÃÊ >ÞÊ «iÀÌÊ À>Ã>ÌÊ vÊ «iÀvÕÃÊ Ê ÌiÊ ÃÞÛÕ]Ê ÌiÀiLÞÊ ÀiiÛ}Ê Þ«Ý>°Ê ÌÊ >ÞÊ ÌÊ «>ÕÃÊ }ÀÜÌÊ >`Ê Û>Ã] Ài`ÕViÊ LiÊ ÌÕÀÛiÀÊ >ÌÊ ÌiÊ ÃÌiV`À>Ê ÕVÌ]Ê >`Ê «ÀiÛiÌÊ ÌiÊ }ÀÜÌÊ vÊ iÀÛiÃÊÊ>ÀÌVÕ>ÀÊÌÃÃÕiÃÊ>`ÊÌiÀiLÞÊÀi`ÕViÊVÀVÊ«>°ÊÊ>``Ì]Ê>Ì>} }iVÊ ÌÀi>ÌiÌÃÊ Ì>ÌÊ >ÀiÊ ÌÊ vÊ ÌiÃiÛiÃÊ >Ìv>>ÌÀÞ]Ê >ÞÊ >ViÛiÊ >Ê vÊ ÌiÊ>LÛiÊ>`Ê>ÃÊÀiiÛiÊVÀVÊÃÞÛÌÃÊLÞÊVÕÌiÀ>VÌ}Êv>VÌ>ÌÊvÊv> >ÌÊLÞÊÌiÊiÜÊÛ>ÃVÕ>ÀÊLi`° Ìv>>ÌÀÞÊ ÌÀi>ÌiÌÃÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ >}}iiÃÃÊ Ê ÌiÊ ÃÞÛÕ°Ê ìi` ÃÌ]Ê vÊ ÌÊ >]Ê ÌÀi>ÌiÌÃÊ Ì>ÌÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ÃÞÛÌÃÊ >ÃÊ Ài`ÕViÊ Û>ÃVÕ>ÀÌÞÊ Ê ÌiÊ ÃÞÛÕ]Ê VÃÃÌiÌÊ ÜÌÊ ÌiÊ ÛiÜÊ Ì>ÌÊ v>>ÌÊ ÃÊ ÌiÊ «À>ÀÞÊ `ÀÛiÊ ÌÊ ÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊ`ÕÀ}Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊV>ÞÊ}iiÀ>Ìi`Ê>`ÊVÀVÕ>Ì}Ê>}}iVÊ v>VÌÀÃ]Ê ÃÕVÊ >ÃÊ 6 ]Ê >ÀiÊ ìVÀi>Ãi`Ê vÜ}Ê >Ìv>>ÌÀÞÊ ÌÀi>ÌiÌÃÊ «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ ,]Ê `V>Ì}Ê Ì>ÌÊ ÌiÞÊ >ÞÊ i`>ÌiÊ ÌiÊ v>>ÌÀÞÊ `ÀÛiÊ Ì ÃÞÛ>Ê >}}iiÃÃÊ Q{xR°Ê -«iVvVÊ iVÕ>ÀÊ >«Õ>ÌÊ vÊ >}}iVÊ «>Ì Ü>ÞÃÊÊ>>ÊìÃÊvÊVÀVÊv>>ÌÀÞÊ>ÀÌÀÌÃ]ÊiÌiÀÊÌÀÕ}ÊÌÀ>`Ì>Ê


«>À>V}V>Ê>««À>ViÃÊÀÊ}iiÊÌÀ>ÃviÀ]Ê`V>ÌiÊ«ÌiÌ>ÊLÕÌÊ>ÛiÊÞiÌÊÌÊLiÊ ÌÀ>Ã>Ìi`ÊÌÊVV>ÊLiivÌÊÊÕ>Ê`Ãi>Ãi° 7iÀi>ÃÊÀi>ÌÃ«ÃÊLiÌÜiiÊv>>ÌÊ>`ÊÃÞÛ>Ê>}}iiÃÃÊ>ÀiÊÜ ÜiÊiÃÌ>LÃi`]ÊÌÊÀi>ÃÊiÃÃÊVi>ÀÊÜiÌiÀÊ>Ìv>>ÌÀÞÊÃÌÀ>Ìi}iÃÊV>Ê>Ã LÌÊ ÃÌiV`À>Ê >}}iiÃÃÊ >`Ê ÌÃÊ VÃiµÕiViÃ°Ê VÀi>Ãi`Ê Ìi«iÀ>ÌÕÀiÊ >`ÊivvÕÃÃÊÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊiiÃÊ>ÛiÊLiiÊ>ÃÃV>Ìi`Ê«ÀÃ«iVÌÛiÞÊÜÌÊÀ>` }À>«VÊìÌiÀÀ>ÌÊÛiÀÊÌiÊÃÕLÃiµÕiÌÊ£qxÊÞi>ÀÃÊQ££äR°ÊÕÀÌiÀÀi]ÊÜiÛiÊ VÀi>ÃiÃÊ Ê ÌiÊ ÃÞÃÌiVÊ v>>ÌÀÞÊ >ÀiÀÊ Ài>VÌÛiÊ «ÀÌiÊ ÜiÀiÊ >ÃÃV>Ìi` ÜÌÊ ÀiÊ À>«`Ê À>`}V>Ê «À}ÀiÃÃÊ vÊ iiÊ ÀÊ «Ê "Ê QÓ]Ê £££R°Ê -ÞÛÌÃ `ÕVi`ÊLÞÊÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊiVÌÊvÊ ** ÊVÀÞÃÌ>ÃÊiÝ>ViÀL>Ìi`Ê"ÊÊ>Ê>>Ê ìÊQ££ÓR°Ê*Ài>ÀÞÊ`>Ì>Ê`V>ÌiÊÌ>ÌÊL`ÊÛiÃÃiÊ}ÀÜÌÊ>ÌÊÌiÊÃÌiV `À>ÊÕVÌÊì«i`ÃÊÀiÊÊV>Êv>VÌÀÃÊÜÌÊÌiÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊÌ>Ê ÃÞÛ>Ê v>>Ì]Ê >ÌÕ}Ê ÌÃÊ ìÃÊ ÌÊ iÝVÕìÊ >Ê «ÀÌ>ÌÊ VÌÀLÕÌÊ vÀÊÃÕLV`À>Êv>>Ì°ÊiVÕ>ÀÊiV>ÃÃÊÌ>ÌÊÕìÀiÊÃÌiV`À>Ê v>>ÌÊ>`Ê>}}iiÃÃÊÀi>Ê«ÀÞÊÕìÀÃÌ`]Ê>`ÊvÕÀÌiÀÊÜÀÊÜÊLiÊ ÀiµÕÀi`ÊÌÊìÌvÞÊÜÊÌiÃiÊ>ÞÊ`vviÀÊvÀÊÌÃiÊÊÌiÊv>i`ÊÃÞÛÕ° *Ài>ÀÞÊÜÀÊÜÌÊVÀÌVÃÌiÀ`ÃÊ`V>Ìi`ÊÌ>ÌÊ`ÃiÃÊvÊ«Ài`ÃiÊÌ>ÌÊ ÜiÀiÊÃÕvvViÌÊÌÊLÌÊÃÞÛ>Êv>>Ì]Ê>ÃÊìVÀi>Ãi`ÊÃÌi«ÞÌiÊÃâiÊ>` V>ÀÌ>}iÊ ÕViÀ>ÌÊ Ê `}ÃÊ ÜÌÊ ÃÕÀ}V>ÞÊ `ÕVi`Ê "]Ê ÜiÀi>ÃÊ ÜiÀÊ `ÃiÃÊ `` ÌÊQ££ÎR°Ê->ÀÞ]Ê>Ìv>>ÌÀÞÊ`ÃiÃÊvÊÌiÊ`ÕVLiÊÌÀVÊÝìÊLÌÀ ÊìVÀi>Ãi`ÊÌiÊÃâiÊvÊV>ÀÌ>}iÊiÃÃÊÊ>ÊV>iÊÃÕÀ}V>ÊìÊvÊiiÊ" Q£äR°Ê -«iVvVÊ Ì>À}iÌ}Ê vÊ ÃÌiV`À>Ê v>>ÌÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ ÜÕ` i«Ê ìÌiÀiÊ ÌiÀÊ VÌÀLÕÌÃÊ ÌÊ ÌiÊ «>Ì}iiÃÃÊ vÊ >ÀÌÀÌÃ]Ê >`Ê ÜÊ ÌiÞ >ÞÊLiÊ`ÃÌVÌÊvÀÊ>``Ì>]ÊÃiÌiÃÊVVÕÀÀiÌ]ÊivviVÌÃÊvÀÊv>>Ì ÊÌiÊÃÞÛÕ°

#ONCLUSIONS ÛiÀÃiÊ >Ì>}}iVÊ ÃÌÀ>Ìi}iÃÊ >ÛiÊ LiiÊ ÃÜÊ ÌÊ Ài`ÕViÊ v>>ÌÊ >`Ê ÌÊ`>>}iÊÊ>>ÊìÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃ°ÊÌÕ}ÊvÀÊi>VÊÌiÀ>«iÕÌVÊÃÌÀ>Ìi}Þ «>À>iÊivviVÌÃÊÊ`Ãi>ÃiÊÌ>ÌÊ>ÀiÊì«iìÌÊvÊ>}}iiÃÃÊLÌÊV>ÌÊLi iÝVÕì`]ÊVÃÃÌiÌÊv`}ÃÊ>VÀÃÃÊ>ÊÜìÊÛ>ÀiÌÞÊvÊ>Ì>}}iVÊ>}iÌÃÊÃÕ}}iÃÌÊ Ì>ÌÊLÌÊvÊL`ÊÛiÃÃiÊ}ÀÜÌÊÌÃivÊÃÊÌiÀ>«iÕÌV>ÞÊ«ÀÌ>Ì°ÊÌÕ}Ê ÜiÊV>ÊLiÊ«ÌÃÌVÊÌ>ÌÊ>>ÊÃÌÕìÃÊ>ÞÊLiÊiÝÌiì`ÊÌÊ>]ÊÌiÀ>«iÕÌVÊÃÌÀ>Ì i}iÃÊÊÕ>Ê>ÀÌÀÌÃÊ>ÛiÊÌiì`ÊÌÊvVÕÃÊÊ`ÀiVÌÊLÌÊvÊv>>Ì°Ê

ÃiµÕiÌÞ]ÊÌiÊÀiÊvÊ>}}iiÃÃÊLÌÊÊÌiÀÊ>Ìv>>ÌÀÞÊivviVÌÃÊ Ài>ÃÊÕVi>À°Ê"vÊiÞÊ«ÀÌ>ViÊÜÊLiÊÜiÌiÀÊ>Ì>}}iVÊÃÌÀ>Ìi}iÃÊV>Ê Ài`ÕViÊ ÌiÀÊ ÃÞ«ÌÃÊ >`Ê Ã}ÃÊ vÊ v>>ÌÆÊ «>]Ê ÃÌvviÃÃÊ >`Ê ÃÜi}° /iÊ ìÛi«iÌÊ vÊ >Ì>}}iVÊ ÌÀi>ÌiÌÃÊ Ê ÀiÕ>Ì}V>Ê vi`ÃÊ vÊ i`ViÊÃÕVÊ>ÃÊV}ÞÊÀ>ÃiÃÊ«iÊvÀÊ>Ê}ÀÕ«ÊvÊV`ÌÃÊÌ>ÌÊ>ÀiÊVÕÀÀiÌÞ VÕÀ>LiÊ>`ÊV>ÕÃiÊÜìÃ«Ài>`Ê`Ã>LÌÞÊ>`Ê`ÃÌÀiÃÃ°


!CKNOWLEDGEMENTS /iÊ>ÕÌÀÃÊ>ÀiÊ}À>ÌivÕÊÌÊ iÊ-°Ê iÌÊvÀÊiÀÊÜÀÊÕÃÌÀ>Ìi`ÊÊ}ÕÀiÊÎ°

2EFERENCES £Ê

ÓÊ

ÎÊ

{Ê

xÊ ÈÊ ÇÊ

nÊ

Ê £äÊ

££Ê £ÓÊ

£ÎÊ

>ÌÊ ]Ê*>ÌÌÀVÊ]ÊÀLÞÊ]Ê iÀÀVÊ]Ê iÀÌÞÊÊ£ä®Ê-ÞÛ>ÊvÕ`ÊV>VÕÊ «ÞÀ«Ã«>ÌiÊ`Þ`À>ÌiÊVÀÞÃÌ>ÃÊ>`Ê>â>ÀÊÀi`Ê«ÃÌÛÌÞ\Ê>ÞÃÃÊvÊÎäääÊÃ>«iÃ°Ê ÀÊÊ,iÕ>Ì Ó\Ê£ä£q£ä{ -«iVÌÀÊ / ]Ê >ÀÌÊ ]Ê >`À>Ê ]Ê ÞiÊ 6]Ê >V«Ê ]Ê >ÀiÊ ,]Ê *i«ÞÃÊ Ê £Ç®ÊÜiÛiÊVÀi>ÃiÃÊÊÃiÀÕÊ Ài>VÌÛiÊ«ÀÌiÊ>ÀiÊ«ÀiÃiÌÊÊi>ÀÞÊÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ vÊÌiÊiiÊ>`Ê«Ài`VÌÊ«À}ÀiÃÃÛiÊ`Ãi>Ãi°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {ä\ÊÇÓÎqÇÓÇ

ÀâiÀÊ/]Ê >ÀiÀÊ ]Ê>ÌiÕÊ*]Ê ÃÊ]Ê iL>À`Ê]Ê,V>À`Ê-]Ê>ÛÀiÌÊ]Ê i ÛiÕÊ]Ê6}Ê ÊÓäää®Ê-iÀÕÊiÛiÃÊvÊ9{äÊ>`Ê ÊÀi>VÌÛiÊ«ÀÌiÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ «Ê ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >`Ê i>ÌÞÊ ÃÕLiVÌÃ\Ê Ê VÀÃÃÊ ÃiVÌ>Ê ÃÌÕ`Þ°Ê Ê ,iÕÊ Ã x\Ê nÓnqnÎ£ iL>Ê *]Ê 7i>ÛiÀÊ ]Ê *ÃÊ ]Ê ÝÊ ]Ê -VÌâiÀÊ /]Ê 6ÝÝÊ ]Ê iiVÝLÊ /À>]Ê 6 /®ÊÀÕ«ÊÓääÓ®Ê vvV>VÞÊvÊÀviVÝL]ÊViiVÝL]Ê>`Ê>ViÌ>«iÊÊÃÌi>À ÌÀÌÃÊvÊÌiÊii\ÊÊÀ>`âi`ÊÌÀ>°Ê ÓnÇ\ÊÈ{qÇ£ iÜÊ]Ê >ÀÃÊ VÊ7Ê£n£®Ê/iÊ>>ÌÞÊ>`Ê«ÞÃ}ÞÊvÊL`ÊvÜÊÊ>Ê`>À ÌÀ`>ÊÌ°Ê Ê,iÕÊ Ã Ç\Ê£Î£q£{ 7ÌÞÃÊ ]Ê i>>Ê ]ÊÛiÀÊ,]Ê>`>Ê Ê£ä®ÊiÀÛ>ÌÊvÊÌiÊÕ>ÊiiÊ ÌÊLÞÊÃÕLÃÌ>Vi*ÊvLiÀÃ°ÊÀÌÀÃV«Þ È\ÊÓx{qÈÎ -ÕÀÊ-]ÊÊ- ]Ê>ÃÃi>ÊìÊ >Ê-]Ê7ÃÊ ]ÊV7>ÃÊ ]Ê7>ÃÊ ÊÓääÇ®Ê iÕ ÀÛ>ÃVÕ>ÀÊÛ>ÃÊ>ÌÊÌiÊÃÌiV`À>ÊÕVÌÊ>`ÊÊÃÌi«ÞÌiÃÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°Ê Ê,iÕÊ Ã ÈÈ\Ê£{ÓÎq£{Ón >iÊ ]Ê6>VÊ]Ê ÕÕ}Ê*Ê£ÇÇ®Ê/iÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊ>`ÊÀiì}ÊvÊÃÕLV `À>ÊLiÊ>`ÊV>Vvi`ÊV>ÀÌ>}iÊÊ>`ÕÌÊÕ>ÊviÀ>Ê>`ÊÕiÀ>Êi>`Ã°ÊÊ>}iÊ >`ÊÃÌÀiÃÃÀi>Ìi`Ê«ii°ÊÊ iÊÌÊ-ÕÀ}Ê À x\ÊÓÇÓqÓÇn À>vÊ]Ê iÕÃiÊ ]ÊÀiiÃiÊ1]Ê->Ê]Ê iÌ>À`Ê1Ê£Ó®Ê-ÕLV`À>ÊÛ>ÃVÕ>ÀÃ> ÌÊ>`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÌÊ"ÀÌ« £È\Ê££Îq££Ç 7>ÃÊ ]Ê iÌÊ -]Ê/ÕÀiÀÊ ]Ê7ÃÊ ]Ê-ÌÕÊ]ÊV7>ÃÊ ÊÓääÇ®Ê}}i iÃÃÊÊÌiÊÃÞÛÕÊ>`Ê>ÌÊÌiÊÃÌiV`À>ÊÕVÌÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ

>ÀÌ>}i £x\ÊÇ{ÎqÇx£ V Õ}>Ê ]Ê À>ÞÊ , Ê £n®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ ÛÕiÊ ìÌiÀ>ÌÊ vÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ ÌÃÃÕiÃÊ Ê À>Ê>`Ê>ÌiÀÀÊVÀÕV>ÌiÊ}>iÌìvViÌÊÀ>LLÌÊiiÃ°Ê>ÌÊ,iV Óx£\ÊÓäÇqÓ£Î À>ÞÊ , ]Ê -ÌÊ ]Ê }Ê ]Ê i>À`Ê ]Ê -ÕÌiÀ>`Ê ]Ê ->Ê */Ê Óää£®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ ÀiÃ«ÃiÊvÊÌiÊiÃVÕÃÊÌÊÕÀÞ\Ê vviVÌÃÊvÊLâ>Ì° Ê"ÀÌ«Ê,iÃ £\ÊÎn{q Îä Ã>VÃÃÊ]ÊÃLiÀ}Ê]Ê>ÃÃÊ-]Ê>ÀÃÊ"Ê£nÈ®ÊÌiÀ>ÊìÀ>}iiÌÊvÊÌiÊÌi


£{Ê

£xÊ £ÈÊ £ÇÊ

£nÊ

£Ê

ÓäÊ

Ó£Ê ÓÓÊ

ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ ÓÇÊ ÓnÊ

«À>`LÕ>ÀÊÌ\Ê,>`}À>«VÊ>`ÊÃÌ}VÊV>}iÃÊ>ÃÃV>Ìi`ÊÜÌÊÃiÛiÀiÊ«>°Ê Ê"À>Ê>Ýv>VÊ-ÕÀ}} {{\ÊÇÇ£qÇÇn -ÌÊ ]Ê /À>Ì>vÕÊ -]Ê *>ÀiÀÊ ]Ê 9ÕÃÃivÊ **]Ê i>Ê Ê £Ç®Ê -ÞÛ>Ê i LÀ>iÊ v>>ÌÊ >`Ê VÞÌiÊ «À`ÕVÌÊ Ê «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ i>ÀÞÊ ÃÌi>ÀÌÀÌÃ°Ê Ê ,iÕ>Ì Ó{\ÊÎÈxqÎÇ£ >>ÕÀ>Ê]Ê9ÃÊ-]Ê>ÌÊ/]Ê/ÃÕÀÕ>Ê]Ê Ã>ÊÊ£®Ê/ViÊi`>Ìi`Êv> >ÌÀÞÊ«>ÌÜ>ÞÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >ÀÌ>}i Ç\Ê{ä£q{äÓ `L>`Ê-]Êi`vÀÃÊ Ê£nÇ®ÊÀÌÀÃV«VÊ>`ÊÕÃÌ}VÊV>À>VÌiÀâ>ÌÊvÊ iiÊÌÊÃÞÛÌÃÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ Îä\Ê£än£q£änn 1ÃÊ ]Ê >Ã>Ê ]Ê *>ÃVÕ>->Vi`Ê ]Ê >Liâ>ÃÊ ]Ê â>iâ/>ÀÀÊ ]Ê >ÀÌ>Ê

]ÊÌ>ÊÊ£Ç®Ê-ÕLiÊÌiÀiÕÊÈÊÈ®ÊÀiVi«ÌÀÊ>`ÊÈÊiÛiÃÊÊÃiÀÕÊ>`Ê ÃÞÛ>ÊvÕ`ÊvÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊ`vviÀiÌÊ>ÀÌÀ«>ÌiÃ°ÊÊ,iÕ>Ì Ó{\ÊÓäÈqÓäÇx ,ìÃÊ]Ê >}>Ê*]Ê,>ìÛVÊ]ÊÀ>}iÀÊ]Ê iÀÞÊ*]ÊV>}iÊ ÊÓääx®Ê ÕÀÌiÀÊiÛìViÊÌ>ÌÊ>ÊV>ÀÌ>}i«>ÕÃÊÕVÌÊÃÞÛÌÃÊ«ÀiìVÌÊÃÊÌÊ>ÊÃ«iVvVÊ vi>ÌÕÀiÊvÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕÊ Ã È{\Ê£Î{Çq£Î{ />Ê]ÊÀ>}iÀÊ]Ê/>iÀÊ-]Ê iÀÞÊ*]ÊV>}iÊ ÊÓääÈ®ÊÊ}ÀiÃÕÌÊ>} iÌVÊ ÀiÃ>ViÊ >}}Ê ÃÌÕ`ÞÊ vÊ `ÃÌ>Ê ÌiÀ«>>}i>Ê ÌÊ >ÀÌÀ«>ÌÞÊ Ê «ÃÀ>ÌVÊ >ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ\ÊÀiÊÌiÞÊÌiÊÃ>i¶ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ x{\Ê£ÎÓnq£ÎÎÎ /LÊ/ ]Ê*iÌiÀ>Ê ]ÊÛ>ÊìÀÊ>>Ê7]Ê/iÃÊ, ]ÊÕì«iÀÊ]Ê iÃÃiÊ ,]Ê Àii`Ûi`Ê ]ÊÕâ}>Ê/7ÊÓääÓ®ÊÛ>ÃÛiÊ«À«iÀÌiÃÊvÊvLÀL>ÃÌiÊÃÞ ÛVÞÌiÃ\Ê ÀÀi>ÌÊÜÌÊ}ÀÜÌÊV>À>VÌiÀÃÌVÃÊ>`ÊiÝ«ÀiÃÃÊvÊ*£]Ê*Î]Ê >`Ê*£ä°ÊÊ,iÕÊ Ã È£\ÊÇxqnä *>Ì>Ê]ÊÌiÊ]Ê-«ÞViÀÊ]Ê,ÕÌÌiÀÊ,]Ê ÃiÀ>ÌÊ Ê£nÎ®Ê"VVÕÀÀiViÊvÊ«>ÕÃ Ê>ÀÌÀÃÃ°ÊÌ {Ó\ÊÎx£qÎx{ -L>>Ü>Ê]ÊÊ]Ê>ÃÕ}Ê]Ê>ÌÊ/]Ê/>>>Ê]Ê Ã>Ê]Ê >>ÕÀ>Ê ÊÓääÎ®Ê*ÀiÃiViÊvÊ«>ÕÃiÊÌÃÃÕiÊÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊV>ÀÌ>}iÊ>`ÊÌÃÊÃÌ}V>Ê V>À>VÌiÀ°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >ÀÌ>}i ££\Ê£ÎÎq£{ä 9Õ>Ê]Ê/>>>Ê]Ê>ÃÕ}Ê]Ê-L>>Ü>Ê]Ê>ÌÊ/]Ê Ã>Ê]Ê >>ÕÀ>Ê Ê Óää{®Ê >À>VÌiÀâ>ÌÊ vÊ ViÃÊ vÀÊ «>ÕÃiÊ ÌÃÃÕiÊ ÛiÀÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ V>ÀÌ>}iÊ vÊ >`Û>Vi`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >ÀÌ>}i £Ó\ÊÎnq{x 7iÊ ]Ê -ViìÀ>ÕÃÌÊ ,Ê £n{®Ê *ÀviÀ>ÌÛiÊ >`Ê iÌ>«>ÃÌVÊ Ài>VÌÃÊ >ÃÊ Ìi Ì>ÌÛiÊ Ài«>À>ÌÀÞÊ «ÀViÃÃiÃÊ Ê Ã«Ì>iÕÃÊ >ÀÌÀÌÃÊ Ê ÌiÊ ÕÃi°Ê Ì {Î\Ê Ó{£qÓ{n iviÊ/*]Ê/À>vÌÊ*]Ê ÀVÊ]Ê7>ÃÊ7,]Ê iiÞÊ /]Ê >ÀÀ>VÊ]Êi>Ê Ê £Î®ÊÊiÝ«iÀiÌ>ÊìÊvÊviÀ>ÊV`Þ>ÀÊìviVÌÊi>`}ÊÌÊÃÌi>ÀÌÀÃÃ°ÊÊ "ÀÌ«Ê/À>Õ> Ç\Ê{xnq{ÈÇ ÀiÞÊ]Ê iÀÌvi`Ê]Ê Û>ÃÊ]Ê7iÞÊ Ê£nx®Ê `ÀiVÌ>ÊiÀÃÊvÊV>À Ì>}iÊÊÌiÊÀiÕ>Ì`ÊiiÊÌ°ÊÊ,iÕÊ Ã {{\ÊÈÇÈqÈn£ "½ iÊ 8]Ê iÃiÊ *]Ê ,ÃiLiÀ}Ê Ê £®Ê -ÕLV`À>Ê >VÕÌiÊ v>>ÌÊ Ê ÃiÛiÀiÊ>ÀÌÀÌÃ\ÊÊÃÌiÀiÊÃÌiÞiÌÃ¶ÊÊÊ-ÕÀ}Ê*>Ì ÓÎ\Ê£Óq£Ç Õ}>ÌÌÊ-]Ê >«À>Ê,]Ê>âÊ]Ê6ÌÊ ]Ê*Ìâ>ÃÊ ]ÊÌiVÕVVÊ ÊÓääx®ÊÛÛiiÌ


ÓÊ

ÎäÊ Î£Ê

ÎÓÊ

ÎÎÊ

Î{Ê

ÎxÊ ÎÈÊ ÎÇÊ

ÎnÊ

ÎÊ {äÊ {£Ê {ÓÊ

{ÎÊ

vÊÃÕLV`À>ÊLiÊ>ÀÀÜÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ\ÊÞ«`Êi}iiÃÃÊ>` ÊÃÌÕ Ài>ÌÃ«ÊÌÊÃÕLV`À>ÊLiÊ>ÀÀÜÊÃÌiV>ÃÌÊÀiVÀÕÌiÌ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊxÓ\ Î{{nqÎ{x ««iÊ]ÊÕiÊ]Ê-«iiÀ>Ê-]ÊiÀÊ ]ÊViÀÊ]Ê-ÌiÊ]Ê-i«iÀÊ]Ê`ìi «iÀÊ ÊÓääÈ®ÊÕÃÌViV>Ê>>ÞÃÃÊvÊ«Ê>ÀÌÀÌÃÊÊ>ÞÃ}ÊÃ«`ÞÌÃ\

Û>Õ>ÌÊ vÊ ÌiÊ LiV>ÀÌ>}iÊ ÌiÀv>ViÊ >`Ê ÃÕLV`À>Ê LiÊ >ÀÀÜ° ÀÌÀÌÃ ,iÕÊx{\Ê£näxq£n£Î 7>ÃÊ ]Ê7>ìÊ]Ê>««Ê*]Ê >iÊ ,Ê£n®ÊV>ÞÊÀi}Õ>Ìi`Êi`Ìi>Ê«ÀviÀ> ÌÊ>`ÊViÊì>ÌÊÊÕ>ÊÃÞÛÕ° ÊÊ*>Ì £xÓ\ÊÈ£qÇäÓ >ÞÜ`Ê ]Ê V7>ÃÊ ]Ê *i>ÀÃÊ ]Ê Ê - ]Ê >iÃ>Ê ]Ê 7ÃÊ ]Ê 7>ÃÊ ÓääÎ®Ê v>>ÌÊ >`Ê >}}iiÃÃÊ Ê ÃÌi>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ ,iÕÊ {n\Ê Ó£ÇÎq Ó£ÇÇ ,iiViÊ,]Ê >iÌiÊ ]Ê*>ÀÃÃÊ7]Ê iÀÞÊ*]Ê6i>iÊ Ê£®Ê ÃÌVÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ«>ÌÌiÀÃ vÊi>ÀÞÊÃÞÛÌÃÊÊ«ÃÀ>ÌV]ÊÀi>VÌÛi]Ê>`ÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{Ó\ £{n£q£{n{ i>ÀÊ1]ÊÀÃÃÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ]Ê,iiViÊ,]Ê iÀÞÊ*]ÊiÃÊ*]Ê6i>iÊ ÊÓääÎ®Ê} «iÌÃ]Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÃ]Ê>`ÊÛ>ÃVÕ>ÀÊÀ«}ÞÊÊi>ÀÞÊ>ÀÌÀÌÃ° Ê,iÕ>Ì Îä\ ÓÈäqÓÈn -VÕ>ViÀÊ,ÊÀ]Ê >ÕÌÃÌ>Ê ]ÊÀ>ÕÃiÀÊ, ]Ê>ÌÕÀÊ]Ê>Ê *Ê£{®ÊÃÌ}V> >««i>À>ViÊvÊÌiÊÃÞÛÕÊÊi>ÀÞÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° -i ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊÓÎÊÈ -Õ««ÊÓ®\ÊÎq£ä iÌÊ]Ê6i>iÊ ]ÊÌâiÀ>`Ê"]ÊÛ>ÊìÊ iÀ}Ê7 ]Ê ÀiÃ>Ê ÊÓääx®Ê-ÞÛ>ÊÌÃ ÃÕiÊv>>ÌÊÊi>ÀÞÊ>`Ê>ÌiÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ° Ê,iÕÊ ÃÊÈ{\Ê£ÓÈÎq£ÓÈÇ iÌÊ -]Ê7>ÃÊ ÊÓääx®Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃ]Ê>}}iiÃÃÊ>`Êv>>Ì°Ê,iÕ> Ì}ÞÊ{{\ÊÇq£È -ii}iÀÃÊ ]Ê`Ê6 ]Ê``Ê ]Ê ÀÕÜÞÃÊ- ]Ê7>ÃÊ ÊÓääÎ®Ê >ViiÌÊvÊ>} }iiÃÃÊ LÞÊ i`}iÕÃÊ ÃÕLÃÌ>ViÊ *Ê Àii>ÃiÊ >`Ê iÕÀ£Ê ÀiVi«ÌÀÃÊ `ÕÀ}Ê iÕÀ }iVÊv>>Ì° Ê*>À>VÊ Ý«Ê/iÀÊÎäÈ\Ênq£Ó -ii}iÀÃÊ ]ÊÛiÀÞÊ*-]ÊV7>ÃÊ ]Ê>ÞÜ`Ê]Ê7>ÃÊ ÊÓää{®Ê Li`ÊivviVÌ vÊLÀ>`ÞÊ ÓÊ>`ÊiÕÀ£ÊÀiVi«ÌÀÊ>VÌÛ>ÌÊÊi`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>ÌÊ Ê>VÕÌiÊÃÞÛÌÃ° - Ê £n\ÊÇÈÓqÇÈ{ *i>VVÊ ]Ê >µÕiÀ}Ê ]Ê À>Ê Ê £Ó®Ê }}iiÃÃÊ LÌÊ ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ V >}iÊ>ÀÌÀÌÃ° Ê Ý«Êi` ` £Çx\Ê££Îxq££În *i>VVÊ ]Ê >µÕiÀ}Ê]Ê À>Ê Ê£x®ÊÊÛiÊ>}}iiÃÃÊLÌÀÊÃÕ««ÀiÃÃiÃ À>ÌÊ>`ÕÛ>ÌÊ>ÀÌÀÌÃ°Ê iÊÕÊ£Èä\Ê£Çnq£n{ >««Ê*]Ê/ÕÀiÞÊ]ÊV7>ÃÊ ]Ê7>ÃÊ ÊÓääÇ®Ê >VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«Ìì V>ÕÃiÃÊi`Ìi>ÊViÊ«ÀviÀ>Ì ÊÛÛ°Ê,iÕ>Ì}ÞÊ{È-£\Ê{Î -ÌÀ}>À`Ê ]Ê -ÌÕ«>VÊ ]Ê VâÞÊ ]Ê `>Ê -]Ê ÝÊ ,]Ê iÀiÃÊ Ê £®Ê iVÀi>Ãi`Ê >}}iiÃÃÊ >`Ê >ÀÌÀÌVÊ `Ãi>ÃiÊ Ê À>LLÌÃÊ ÌÀi>Ìi`Ê ÜÌÊ >Ê >«>ÛLiÌ>Î >Ì>}ÃÌ°ÊÊ ÊÛiÃÌÌ £äÎ\Ê{Çqx{ 7iÀiÀÌÊ ]ÊÕÃÌiÊ*]Ê,ÌiÊ]Ê iÀiÃÊ*]Ê ÀiÃViÀÃÊ-]Ê iÕ>ÕÃÊ/]ÊÀÊ]Ê->V`Ã


{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ {nÊ

{Ê

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ

]Ê6iÌÌiÀÊ]ÊÊ9ÊÓääÓ®Ê/iÊ ÌÃÊ£ÊÌÀ>ÃVÀ«ÌÊv>VÌÀÊÃÊÕ«Ài}Õ>Ìi`Ê`ÕÀ}Êv> >ÌÀÞÊ>}}iiÃÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÊÊi`Ênä\ÊÓxnqÓÈÈ

>iÌiÊ ]Ê*>LÃÊ]Ê->>ÀÌÊ,]Ê>vÀiÊ ]Ê>ÀÃ>Ê-]Ê>ÞÊ]ÊÀ>Ì>VÃÊ]ÊiâµÕ Ì>Ê]ÊiâµÕÌ>Ê ]Ê `Ê ÊÓää{®ÊÌ>}}iVÊivviVÌÃÊvÊ>ÌÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ >«>ÊÌiÀ>«ÞÊÜÌÊvÝ>LÊÊ«ÃÀ>ÌVÊ>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ xä\Ê£ÈÎÈq£È{£ *>i}Ê ]Ê 9Õ}Ê -]Ê -Ì>ÀÊ ]Ê V ÃiÞÊ ,6]Ê i`>Ê ]Ê >Ê , Ê £n®Ê `Õ>ÌÊvÊ>}}iVÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊLÞÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ >«>Ê>`ÊÌiÀiÕ£ÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {£\Ê£Óxnq£ÓÈx >}>Ã>Ê]Ê7>ÕiÊ]ÊÀ>Ê ]ÊÃ}>Ê-]ÊÊ]Ê/>>Ê]Ê->Ã>Ê]Ê9ÃÊ -ÊÓäää®Ê vviVÌÃÊvÊVL>ÌÃÊvÊ>ÌÀiÕ>ÌVÊ`ÀÕ}ÃÊÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ >`Ê L>ÃVÊ vLÀL>ÃÌÊ }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ Ê VÕÌÕÀi`Ê ÃÞÛVÞÌiÃÊ >`Ê«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Ê,iÕ>Ì}ÞÊ"ÝvÀ`® Î\Ê£Óxxq£ÓÈÓ 7>ÃÊ ÊÓää{®Ê}}iiÃÃÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ>`ÊÃ«`ÞÃÃ\Ê-ÕVViÃÃvÕÊÀi«>ÀÊÜÌÊ ÕìÃÀ>LiÊÕÌViÃ°Ê ÕÀÀÊ"«Ê,iÕ>Ì £È\ÊÈäqÈ£x i}Ê ViÀÊ ,]Ê >iÀÊ ]Ê >iÀÊ Ê £Ç®Ê Ã`ÕÊ ÕÀ>Ìi]ÊÞ`ÀÝÞ>«>ÌÌi]Ê>`ÊV>VÕÊ«ÞÀ«Ã«>ÌiÊVÀÞÃÌ>ÃÊ`ÕViÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>V ÌÀ>«>ÊiÝ«ÀiÃÃÊÊ>ÊÕVi>ÀÊViÊi°ÊÊ,iÕ>Ì Ó{\ÊÓÎnxqÓÎnn ÕÊ,]Ê"½ iÊ]ÊÃÊ]Ê*ÀÌâiÀÊ]Ê>V>Ê ]Ê/iÀiÌ>ÕLÊ,ÊÓäää®Ê ÝÌÀ> ViÕ>ÀÊ Ã}>Ài}Õ>Ìi`Ê >ÃiÊ £ÉiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ Ã}>Ài}Õ>Ìi`Ê >ÃiÊ ÓÊ Ì}i>VÌ Û>Ìi`Ê«ÀÌiÊ>ÃiÊÃ}>}Ê>`Ê>VÌÛ>ÌÊvÊ>VÌÛ>ÌÀÊ«ÀÌiÊ£Ê>`ÊÕVi>ÀÊv>VÌÀÊ >««> Ê ÌÀ>ÃVÀ«ÌÊ v>VÌÀÃÊ «>ÞÊ ViÌÀ>Ê ÀiÃÊ Ê ÌiÀiÕnÊ iÝ«ÀiÃÃÊ ÃÌÕ>Ìi`Ê LÞÊÃ`ÕÊÕÀ>ÌiÊÞ`À>ÌiÊ>`ÊV>VÕÊ«ÞÀ«Ã«>ÌiÊVÀÞÃÌ>ÃÊÊVÞÌVÊ ViÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {Î\Ê££{xq££xx ÕiÀiÊ*]Ê/iÀiÌ>ÕLÊ,]ÊÜÊ ]ÊÌâÊÊ£n®Êv>>ÌÀÞÊVÀVÀÞÃÌ>ÃÊÃÌÕ >ÌiÊ ÌiÀiÕÈÊ «À`ÕVÌÊ >`Ê ÃiVÀiÌÊ LÞÊ Õ>Ê VÞÌiÃÊ >`Ê ÃÞÛVÞÌiÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ,iÕ ÎÓ\Ê£{{Îq£{xÓ >VÃÊ ,]Ê ÌÊ ]Ê Ê ]Ê 7iÊ ]Ê 7iÀÊ Ê £Ç®Ê Ý«ÀiÃÃÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃÊÃÊ`ÕVi`ÊLÞÊÞ«Ý>Ê>`ÊÌiÀiÕÊ £LiÌ>°ÊÊ,iÕ>Ì Ó{\Ê£ÓxÎq£Óx

Ê]ÊÕ}Ê9"]ÊÊ9]ÊÊ-9]Ê9Ê ]ÊiiÊ-]Ê*>ÀÊ-]Ê Ê -]ÊÕiÊ ]Ê Ê9ÊÓääÈ®ÊÌiÀiÕ£nÊ`ÕViÃÊÌiÊ«À`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ 6 ®Ê Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃÊ ÃÞÛ>Ê vLÀL>ÃÌÃÊ Û> *£qì«iìÌÊ «>Ì Ü>ÞÃ°ÊÕÊiÌÌÌ £äÎ\Ê£xq£ÈÈ ÕiÊ ]Ê />>ÀÊ ]Ê >}>Ì>Ê ]Ê Ã>Ü>Ê /]Ê "`>Ê ]Ê 9>>ÌÊ -]Ê Ã>À>Ê 9Ê Óää£®Ê Ê ÛiÃÌ}>ÌÊ vÊ ViÊ «ÀviÀ>ÌÊ >`Ê ÃÕLiÊ i`>ÌÀÃÊ `ÕVi`Ê LÞÊ ÌiÀ iÕÊ£LiÌ>ÊÊÕ>ÊÃÞÛ>ÊvLÀL>ÃÌÃ\Ê «>À>ÌÛiÊÀiÃ«ÃiÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ>`Ê ÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°Êv>Ê,iÃ xä\ÊÈxqÇÓ iÛVÊ ,Ê £ä®Ê Þ«Ý>Ê >`Ê >V`ÃÃÊ Ê VÀVÊ v>>ÌÀÞÊ >ÀÌÀÌÃÆÊ Ài>ÌÊ ÌÊ Û>ÃVÕ>ÀÊÃÕ««ÞÊ>`Ê`Þ>VÊivvÕÃÊ«ÀiÃÃÕÀi°ÊÊ,iÕ>Ì £Ç\ÊxÇqxnÓ >ìÀÊ*]Ê ÀiÊ*]ÊÀiiÌÊ]ÊiÜÃÊ

ÊÓää£®Ê Ý«ÀiÃÃÊvÊÞ«Ý>`ÕV


xÈÊ

xÇÊ

xnÊ xÊ

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

ÈÈÊ

ÈÇÊ

LiÊv>VÌÀÊ£>«>ÊLÞÊ>VÀ«>}iÃÊÊÌiÊÀiÕ>Ì`ÊÃÞÛÕ\Ê«V>ÌÃÊvÀÊÌ>À}iÌ }ÊvÊÌiÀ>«iÕÌVÊ}iiÃÊÌÊÌiÊv>i`ÊÌ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{{\Ê£x{äq£x{{ >ÌÀ>>Ê ]Ê -ÛÀ`ÃÊ ]Ê >ÌiâÃÊ ]Ê Ì>>ÃÃÕÊ ]Ê *>«>â}ÕÊ ]Ê >ÌÌiÀÊ ] >ÀÀÃÊ ]Ê ÕÕÀ>ÃÊ Ê ÓääÎ®Ê 1«Ài}Õ>Ìi`Ê Þ«Ý>Ê `ÕVLiÊ v>VÌÀ£>«>Ê >` Ó>«>Ê «>ÌÜ>ÞÊ Ê ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃÊ >`Ê ÃÌi>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ ,iÃÊ /iÀÊ x\ ,£ÎqÓä£ *iÌiÀÃÊ ]ÊÀÀÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >iÊ ,]ÊiÜÃÊ

]Ê7ÀÜÊ6,ÊÓää{®Ê/iÊÌÀ>ÃVÀ« ÌÊv>VÌÀÃÊÞ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ£>«>Ê>`Ê ÌÃ£ÊVV>âiÊÊÌiÊÞ«ÝVÊÃÞÛ ÕÊvÊv>i`ÊÌÃÊÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊxä\ÊÓ£qÓÈ *>Ê]Ê >ÕÛÃÊ]ÊLLÃÊÊ£®Ê `Ìi>ÊViÊ>««ÌÃÃÊÊV>«>ÀÞ iÌÜÀÊÀiì}° Ê iÊ*ÞÃ £Çn\ÊÎxqÎÇä -«ÞÀ`«ÕÃÊ]Ê À}Ê ]Êi>ÀiÞÊ]Ê-ÕÛ>Ê ]Ê iÌÀÕÊ ]ÊÃiÀÊ]ÊÃÀ`Ê 7 £Ç®Ê 6>ÃVÕ>ÀÊ i`Ìi>Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀÊ LÌÃÊ i`Ìi>Ê ViÊ >««ÌÃÃÊ `ÕVi` LÞÊÌÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀ>«>\Ê >>ViÊLiÌÜiiÊ}ÀÜÌÊ>`Êì>ÌÊÃ}>Ã° ÊÊ iÊ

>À`ÊÓ\Ê£ÎÓ£q£ÎÎä "ÛiÀÊ-]Ê i}Ê/*]Ê >µÕiÀ}Ê]Ê À>Ê Ê£x®Ê-Õ««ÀiÃÃÊvÊV>}i`ÕVi` >ÀÌÀÌÃÊ LÞÊ >Ê >}}iiÃÃÊ LÌÀ]Ê £{Çä]Ê Ê VL>ÌÊ ÜÌÊ VÞVÃ«À\ ,i`ÕVÌÊvÊÛ>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ6 ®°Ê iÊÕÊ£ÈÈ\Ê£ÈqÓäÈ >`}iÀÊ]Ê >iÊ-]Ê>«>`>Ê,]Ê->À>ÀÊ-]ÊiÛÊ]Ê-ÜvÌÊ ]Êvv>Ê-]Ê-ÌÀÕ«Ê ] iÀÊ7]ÊÜiÊÊiÌÊ>ÊÓää£®Ê Ãi>Ãi`vÞ}Ê>VÌÛÌÞÊvÊ- ÊÓÇÎääx]Ê>ÊÀ>Þ >VÌÛi]Ê «i«ÌìÊ >«>ÛÊ LiÌ>ÎÊ ÛÌÀiVÌÊ ÀiVi«ÌÀ®Ê >Ì>}ÃÌ]Ê Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>Ì `ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{{\Ê£Ónq£ÎÇ "ÛiÀÊ -]Ê >µÕiÀ}Ê ]Ê À>Ê Ê £{®Ê -Õ««ÀiÃÃÊ vÊ V>}i`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ ÕÃ}Ê >Ê >}}iiÃÃÊ LÌÀÊ £{Çä]Ê >`Ê >Ê VÀÌÕLÕiÊ ÃÌ>LâiÀ]Ê Ì>Ý°Ê iÊ ÕÊ£xÇ\ÊÓ£qÓ ìÊ >`ÌÊ ]Ê ÀÃÃÊ ]Ê 7iLiÀÊ ]Ê «Ê ]Ê LÊ ]Ê *>Ê ]Ê Õ}iÀÌ*V`> ]Ê>Õ`ÀÞÊÊÓäää®Ê-Õ««ÀiÃÃÊvÊ>ÀÌÀÌÃÊ>`Ê«ÀÌiVÌÊvÀÊLiÊìÃÌÀÕVÌ LÞÊ ÌÀi>ÌiÌÊ ÜÌÊ / *{ÇäÉ£{ÇäÊ Ê >Ê ÌÀ>Ã}iVÊ ÕÃiÊ ìÊ vÊ ÀiÕ>Ì` >ÀÌÀÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{Î\ÊÓäxÈqÓäÈÎ >}Ê]Ê iÀiÀÊ-]ÊÞÌÊ]Ê ÞiÊ ]Ê >ÀÊ ]Ê>À«Ê,]ÊÀÕÃÃÊ]Ê7iÃÌÊ7 ÓääÇ®Ê -Õ««ÀiÃÃÊ vÊ v>>ÌÊ >`Ê ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê `>>}iÊ Ê iÝ«iÀiÌ>Ê >ÀÌÀÌÃ ÌÀÕ}ÊiVÕ>ÀÊÌ>À}iÌi`ÊÌiÀ>«ÞÊÜÌÊ**Ó{xn° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊxÈ\ÊnxäqnÈä iÀiÀÊ-]Ê>â>ÀÕÃÊ ]Ê >ÀÊ ]Ê ÞiÊ ]Ê>LiÃÊ/]Ê/«ÃÊ ]Ê7iÃÌÊ7] >}ÊÊÓää{®ÊÊiÌiÊ>«i«Ì`>ÃiÓÊLÌÀ]Ê**Ó{xn]ÊvÀÊÌiÊÌÀi>ÌiÌ vÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ° *ÀVÊ >ÌÊV>`Ê-VÊ1-Ê£ä£\Ê£äÇÈnq£äÇÇÎ />>>ÃÊ]Ê>ÌÊ]ÊÞ>iÊ]ÊÀ>Ê9]Ê9ÃÊ-]Ê->`>Ê/ÊÓääx®Êì>ÃÃV >Ìi`ÊÛÀÕÃÊÛiVÌÀi`>Ìi`Ê>Ì>}}iVÊ}iiÊÌiÀ>«ÞÊvÀÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊ Vi° Ê Ý«Ê,iÕ>Ì ÓÎ\Ê{xxq{È£ Ê]ÊÊ-]Ê*>ÀÊ ]Ê>Ê7]Ê Ê]Êi}Ê]ÊiiÊ97]ÊÊ-ÊÓääÓ®Ê} ÃÌ>ÌÊ}iiÊÌÀ>ÃviÀÊ>ÃÊ>ÊivviVÌÛiÊÌÀi>ÌiÌÊÃÌÀ>Ìi}ÞÊÊÕÀiÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀ ÌÃ° ÀÌÀÌÃÊ,iÕÊ{È\ÊÇÎqnä£


ÈnÊ >ÌÊ]ÊÞ>iÊ]Ê}>À>ÃÊ/]Ê9ÃÊ-]Ê->`>Ê/ÊÓääx®ÊÕ>ÊÕìvViVÞÊ ÛÀÕÃÊ ÛiVÌÀi`>Ìi`Ê ÌÀ>>ÀÌVÕ>ÀÊ iÝ«ÀiÃÃÊ vÊ >}ÃÌ>ÌÊ LÌÃÊ «À}ÀiÃÃÊ vÊ V>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊÊVi°Ê,iÕ>ÌÊÌÌ Óx\ÊxÓÓqxÓ ÈÊ 9Ê]ÊÕÊ7]ÊÊ*]ÊÊ*]Ê }Ê]Ê*>iiÃÊ6]Ê-VÜ>ÀâÊ ]ÊÊ7ÊÓääÓ®Ê `ÃÌ>ÌÊ }iiÊÌÀ>ÃviÀÊLÌÃÊÌÊ>}}iiÃÃÊ>`Ê«>ÕÃÊvÀ>ÌÊÊv>>ÌÀÞÊ>ÀÌÀÌÃ°Ê Ê/iÀ x\Êx{Çqxx{ ÇäÊ >>ÃÊ -]ÊÊ]ÊiÊ ]Ê,ÕÌÊ]Ê>iÃÊÊÎÀ`]Ê7`ÃÊ]ÊVÊ ÊÓääÈ®Ê LÌÊvÊ>}}iiÃÃÊLÞÊÌiÀiÕ{Ê}iiÊÌiÀ>«ÞÊÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê>ÀÌÀ ÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ x{\ÊÓ{äÓqÓ{£{ Ç£Ê 7`ÃÊ ]Ê Ê ]Ê >ÌÃViÊ Ê À]Ê 6Ê 6]Ê ,ÕÌÊ ]Ê ÀÃÊ ]Ê 7`ÀÕvvÊ ]Ê ÕÀ>Ì>Ê ]Ê À>Ê ]Ê >iÃÊ Ê ÎÀ`]Ê iÌÊ >Ê ÓääÓ®Ê ÌiÀiÕ£ÎÊ }iiÊ ÌiÀ>«ÞÊ Ài`ÕViÃÊ v>>Ì]Ê Û>ÃVÕ>Àâ>Ì]Ê >`Ê LÞÊ ìÃÌÀÕVÌÊ Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>Ì`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ°ÊÕÊiiÊ/iÀ £Î\ÊÎn£qÎÎ ÇÓÊ 7>}Ê ,]Ê iÊ-9]Ê7ÕÊ ]ÊÕÊ]ÊÊ9/]Ê >Ê]Ê >ÊÊÓääx®Ê*À«Þ>VÌVÊ >ìÛÀÕÃi`>Ìi`ÊÕ>Ê>ÃÌ>ÌÊ}iiÊÌiÀ>«ÞÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊÀ>ÌÊ>ÀÌÀÌÃÊLÞÊLÌ }Ê>}}iiÃÃÊ>`Êv>>Ì°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ xÓ\Ê£Î£q£ÎÓ{ ÇÎÊ ÕÊ]Ê->ÕÊ]Ê iÊ-9]Ê7>}Ê ,]Ê-iÊ ]Ê/Ã>Ê -]Ê7ÕÊ ÊÓääx®Ê/À LÃ«`Ê £Ê >ÃÊ >Ê ivviVÌÛiÊ }iiÊ ÌiÀ>«iÕÌVÊ ÃÌÀ>Ìi}ÞÊ Ê V>}i`ÕVi`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê ÀÌÀÌÃÊ,iÕ xÓ\ÊÎÎqÎ{{ Ç{Ê ÀÃÃÊ ]Ê 7`Ê ]Ê ÃÃiÀÊ ,]Ê ,>ÞV>Õ`ÕÀÊ ]Ê >ÜÃÊ Ê Óää{®Ê }}iiÃÃÊ L ÌÊLÞÊÌiÊÛiÊ6 ÊÀiVi«ÌÀÊÌÞÀÃiÊ>ÃiÊLÌÀ]Ê*/ÇnÇÉÕÃiÃÊ Ã}vV>ÌÊ >Ì>ÀÌÀÌVÊ ivviVÌÃÊ Ê ìÃÊ vÊ ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ°Ê v>Ê ,iÃ xÎ\Ê £ÎÎq£{Ó ÇxÊ Ì>Ê ]Ê >ViÜVâÊ ,]Ê i`ÀiÜÊ ]Ê i`>Ê ]Ê *>i}Ê Ê Óäää®Ê /Ài>ÌiÌÊ ÜÌÊ ÃÕLiÊ6 ÊÀiVi«ÌÀÊÀi`ÕViÃÊ`Ãi>ÃiÊÃiÛiÀÌÞÊÊÕÀiÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃ° >LÊ ÛiÃÌÌ nä\Ê££xq£Óäx ÇÈÊ iÊ 9]Ê iÞÊ ]Ê L>Þ>ÃÊ ]Ê iLÕÃÊ ]Ê Ê * Ê Óääx®Ê iiÊ ÌiÀ>«ÞÊ Ì>À}iÌ }ÊÌiÊ/iÓÊvÕVÌÊ>iÀ>ÌiÃÊV>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊ>`Ê«ÀÌiVÌÃÊ>}>ÃÌÊLiÊ ìÃÌÀÕVÌ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ xÓ\Ê£xnxq£x{ ÇÇÊ ««>À>ÞÊ]Ê ÕµÕiÌÊ ]ÊiÌÊ6]Ê iÊ ]Ê>VµÕiÌÊ ]Ê"«Ê*]Ê*iÀÀV>ÕìÌÊ]Ê->ÞÊ]Ê 9iÊ*]ÊÀ}iÃiÊ ÊÓääÓ®ÊìÛÀÕÃi`>Ìi`Ê}iiÊÌÀ>ÃviÀÊvÊÕÀ>ÃiÊ«>Ã}iÊ LÌÀÊLÌÃÊ>}}iiÃÃÊÊiÝ«iÀiÌ>Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊiiÊ/iÀ \Ê£ÓqÓää ÇnÊ -ÌiÛiÃÊ ,]Ê >iÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê,iÛiÊ*]ÊiÛVÊ,Ê££®ÊÊV«>À>ÌÛiÊÃÌÕ`ÞÊLÞÊ À«iÌÀÞÊ vÊ ÌiÊ VÀÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ Ê À>Ê >`Ê ÀiÕ>Ì`Ê ÃÞÛÕ°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ Î{\Ê£xänq£x£Î ÇÊ i«ÃÊ ]Ê ÌÌiÊ 9/]Ê >ViÛVÕÃÊ Ê -]Ê Õ>iÊ ]Ê />Õ>ÌiiÊ ]Ê>ÌÕÃÊ]Ê->Ì>ÛÀÌ>Ê-Ê£È®ÊLiÀÀ>ÌÊÛ>ÃVÕ>ÀÌÞÊ>`ÊÛÊ7iLÀ>`Êv>VÌÀÊ`Ã ÌÀLÕÌÊÊv>i`ÊÃÞÛ>ÊiLÀ>i°ÊÊ,iÕ>Ì ÓÎ\Ê£nnäq£nnÈ näÊ "ÃÌiÀ}>>À`Ê]Ê-ÌÌiLiÀ}Ê]ÊÛ}Àii iÃiÊ*]Ê6VÊ ]Ê-iÊ-]ÊÀiâiÊ Ê£n®Ê+Õ>ÌvV>ÌÊvÊÃÞÛÌÃÊLÞÊ,\Ê ÀÀi>ÌÊLiÌÜiiÊ`Þ>VÊ>`ÊÃÌ>ÌVÊ }>`Õi>Vi`Ê >}iÌVÊ ÀiÃ>ViÊ >}}Ê >`Ê VÀÃV«VÊ >`Ê >VÀÃV«VÊ Ã}ÃÊvÊÃÞÛ>Êv>>Ì°Ê>}Ê,iÃÊ>}}} £È\ÊÇ{ÎqÇx{


n£Ê />ÞÀÊ*ÊÓääÓ®Ê6 Ê>`Ê>}}ÊvÊÛiÃÃiÃÊÊÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÃ {Ê -Õ««ÊÎ\Ê-q£äÇ nÓÊ 6ii>Ê ]Ê ÀL>VÊ ]Ê ,ivÀÊ ]Ê iÃÃiÀÊ Ê £®Ê vviVÌÃÊ vÊ "Ê ÃÞÌ>ÃiÊ LÌÀÃÊ Ê ÌiÊ ÃÞÛ>Ê VÀVÀVÕ>ÌÊ Ê ÌiÊ ÕÃiÊ iiÊ Ì°Ê Ê 6>ÃVÊ ,iÃ ÎÈ\Ê ÎÇqÎn{ nÎÊ 7>ÃÊ ]Ê ÕÊ ]Ê >««Ê *]Ê *>Ê ]Ê >iÊ ,]Ê >Ê /*Ê £È®Ê iÀÛ>ÌÊ >`Ê iÕÀÊÀiVi«ÌÀÃÊ`ÕÀ}Ê>}}iiÃÃÊÊÌiÊÀ>ÌÊÃ«}iÊ}À>Õ>°ÊÃÌViÊ Ón\Ê ÇxqÇÈ n{Ê >}iÃÕÊ/]Ê>iÊ-]Ê/iÀi}Ê]ÊÕÊ8]Ê >ÛÃ>À>Ê]Ê*>Ê]ÊÀiiÊ ]Êi}Ê Ê£n®Ê iÀÛiÊ>`ÊL`ÊÛiÃÃiÊ}ÀÜÌÊÊÀiÃ«ÃiÊÌÊ}À>vÌi`ÊìÀÃÊ>`ÊVÕÌÕÀi`Ê iÀ>ÌVÞÌiÃ°Ê*>ÃÌÊ,iVÃÌÀÊ-ÕÀ}} £ä£\Ê£äÓq£äÎn nxÊ >ÊÊ£x®Ê}}iiÃÃÊÊV>ViÀ]ÊÛ>ÃVÕ>À]ÊÀiÕ>Ì`Ê>`ÊÌiÀÊ`Ãi>Ãi°Ê >ÌÊ i` ` £\ÊÓÇqÎ£ nÈÊ -V`ÌÊ 7]Ê 6iÀÊ ]Ê ViÀÊ ]Ê -V>viÊ ]Ê ,ÕiÊ ]Ê ÀV>iÊ Ê Óäää®Ê

ÕÀÊ ««iÀÊ ÕÌÀ>Ã}À>«ÞÊ ÌÊ ìÌiVÌÊ «>ÕÃÊ Ê iiÊ ÌÊ ÃÞÛÌÃ°Ê Ê Ý«Ê ,iÕ>Ì £n\Ê{Îq{{{ nÇÊ iÜVÊ -]Ê Ài}}Ê *]Ê ,iÞÊ *Ê £®Ê "ÃÌi>ÀÌÀÌVÊ V>ÀÌ>}iÊ ÃiÃÊ ÌÃÊ >LÌÞÊ ÌÊ Ài>Ê>Û>ÃVÕ>À°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >ÀÌ>}i Ç\Ê{{£q{xÓ nnÊ ÕV>Ê ]Ê Õ`ÌÊ ]Ê ,`ìÊ ]Ê *ÌVvÀ`Ê 7]Ê ÀÃÌ«iÀÃÊ /Ê £nÇ®Ê /iÊ ÌL>Ê ÃÕLV`À>Ê «>Ìi°Ê Ê ÃV>}Ê iiVÌÀÊ VÀÃV«VÊ ÃÌÕ`Þ°Ê Ê iÊ ÌÊ -ÕÀ}Ê È\Ê £Ó£Óq£ÓÓä nÊ >ÀÊ Ê £ä®Ê /iÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÊ vÊ Û>ÃVÕ>ÀÊ V>iÃÊ Ê ÌiÊ ÃÕLV`À>Ê «>Ìi°Ê Ê >ÌÊ £Ç£\Ê£äxq££x äÊ -L>>Ü>Ê]Ê9Õ`Ê]Ê>ÃÕ}Ê]Ê>ÌÊ/]Ê Ã>Ê]Ê >>ÕÀ>ÊÊÓääx®Ê /iÊÀiÊvÊÃÕLV`À>ÊLiÊÀiÃÀ«ÌÊ«ÌÃÊÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ\Ê*Ê«À`ÕVÌÊLÞÊViÃÊ ìÀÛi`ÊvÀÊLiÊ>ÀÀÜ°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >ÀÌ>}i £Î\ÊÈÇqÈnÇ £Ê ÞìÊ ]Ê ÀÌÊ Ê Óää{®Ê ÀÌVÕ>ÀÊ V>Vvi`Ê V>ÀÌ>}iÊ V>>ÃÊ Ê ÌiÊ ÌÀ`Ê iÌ>V>À«>Ê LiÊvÊÓqÞi>À`ÊÌÀÕ}LÀi`ÊÀ>ViÀÃiÃ°ÊÊ>ÌÊÓäx\Ê{£qxää ÓÊ ->i`Ê]Ê iÀÊ ]Ê>ÕViÀÊ]Ê>Õ}iÀÊ*]ÊiÌÊ*]ÊµÕiÌÊ]Ê iÌÌiÀÊ*]Ê iÀ}iÀÊÊ£Ç®Ê ÃÃiÃÃiÌÊvÊ>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ>`ÊÃÕLV`À>ÊLi\Ê-ÕLÌiÊ>`Ê«À}ÀiÃÃÛiÊV>}iÃÊ ÊiÝ«iÀiÌ>ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃÊÕÃ}ÊxäÊâÊiV}À>«ÞÊÊÛÌÀ°ÊÊ iÊiÀÊ,iÃ £Ó\Ê £ÎÇnq£ÎnÈ ÎÊ >}>ÀÕÊ]Ê>Õ>ÊÊÓääÈ®Ê>}iÌVÊÀiÃ>ViÊ>}}ÊV>À>VÌiÀâ>ÌÊvÊÃÌi V`À>ÊìviVÌÊÀi«>ÀÊÊ>Ê}>ÌÊìÊ>ÌÊnÊ/°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >ÀÌ>}i £{\ÊxÓqÈÓ {Ê ->Ê,]Ê ÀÃÊ ]ÊÌâÊÊÓäää®Ê*ÀviÊvÊ}ÞVÃ>}ÞV>ì}À>`}Ê}Þ VÃ`>ÃiÃÊ>`Ê}ÞVÃìÊÃÕv>Ì>ÃiÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊÕ>Ê>ÀÌVÕ>ÀÊV`ÀVÞÌiÃÊÊi ÃÌ>ÃÃÊ>`Êv>>Ì°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ {Î\Ê£ÎäÇq£Î£{ xÊ >VµÕiÃÊ ]Ê ÃÃiÌÊ ]Ê iÀiL>ÕÊ ]Ê >L>ÞÊ Ê ÓääÈ®Ê /iÊ ÀiÊ vÊ £Ê >`Ê £,>Ê Ê ÌÊv>>ÌÊ>`ÊV>ÀÌ>}iÊì}À>`>Ì°Ê6Ì>ÊÀ Ç{\ÊÎÇ£q{äÎ ÈÊ *iiÌiÀÊ *]Ê >ÀÌi*iiÌiÀÊ ]Ê >`ÕÀ>ÞiÊ ]Ê ÜiÊ -]Ê 7iÃÃiÀÊ Ê ÀÊ £nx®Ê,iÊvÊÃÞÛ>ÊiLÀ>iÊv>>ÌÊÊV>ÀÌ>}iÊ>ÌÀÝÊLÀi>`ÜÊÊÌiÊ *` ÕÊ`}ÊìÊvÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ Ón\Êxx{qxÈ£


ÇÊ >ââ>>ÀÊ ]Ê >ÀÀ>VÌÌÊ ]Ê 6iÀ,LiÀÌÃÊ Ê £nÎ®Ê Ê µÕ>ÌÌ>ÌÛiÊ ìÃVÀ«ÌÊ vÊ ÃiiVÌi`ÊÃÌÀiÃÃÊÀi}ÃÊvÊV>ViÕÃÊLiÊÊÌiÊi>`ÊvÊÌiÊviÕÀÊÕÃ}Ê>ÕÌ>ÌVÊ>}iÊ >>ÞÃÃ°ÊiÌ>LÊ iÊ ÃÊ,i>ÌÊ,iÃ x\Ê££q£Óx nÊ >ÃÞÜÞVÊ7*]Ê>}ÀÊ-]ÊiViÀVµÊ-]Ê-iÌÊ]Ê9>Ê]Ê,ÕÃÃiÊ-Ê£n®ÊÊ«iÊ ÃÌÕ`ÞÊvÊ«>`À>ÌiÊÊÌiÊÌÀi>ÌiÌÊvÊÀivÀ>VÌÀÞÊ>ÞÃ}ÊÃ«`ÞÌÃ°ÊÊ,iÕ>Ì Óx\ÊÇ£{qÇ£Ç Ê >ââ>ÌÊ]Ê ÊÕÊ"]ÊiÌiÊ,]Ê ÕiÀÊ]ÊÀ`>Ê,ÊÓääÓ®Ê-}iÊvÕÃÊ vÊ iÀ`À>ÌiÊ È>£Þ`ÀÝÞiÝÞìi£]£LÃ«Ã«>Ìi®Ê Ê «>ÌiÌÃÊ ÜÌÊ >VÌÛiÊ ÀiÕ>Ì`Ê >ÀÌÀÌÃ\Ê vviVÌÃÊ Ê `Ãi>ÃiÊ >VÌÛÌÞÊ >`Ê LiÊ ÀiÃÀ«ÌÊ >ÀiÀÃ°Ê }}Ê Ê Ý«Ê,iÃ £{\Ê£ÇqÓä£ £ääÊ ->ÌÊ ]Ê À>ÌÌÊ ]Ê 6ViâÊ ]Ê >Ê iÃ>Ê ]Ê >â>Ê ]Ê /Ê Ê Óää{®Ê Ã«Ã «>ÌiÊivviVÌÃÊÊV>ViÀÊ>`Êv>>ÌÀÞÊ`Ãi>ÃiÃ\ÊÊÛÌÀ >`ÊÊÛÛ `Õ>ÌÊvÊ VÞÌiÊ>VÌÛÌiÃ°Ê `ÀÕ}Ã £n\ÊÓÈqÓÇn £ä£Ê ÌÊ Ê Óääx®Ê iÕ>ÀÊ >`Ê iVÕ>ÀÊ ÌiÀ>VÌÃÊ Ài}Õ>Ì}Ê ÃiiÌ}iiÃÃ°Ê Ê iÊ Vi x\ÊÈnnqÈÇ £äÓÊ iÌÌÊ ]Ê >vi`Ê ÊÓääx®Ê}}iiÃÃÊ>`Ê«iÀVÞÌiÃÊÊÌiÊÌ>ÌÊvÊiVÌ«VÊ V>VvV>Ì°Ê ÀVÊ,iÃ È\ÊÎäqÎn £äÎÊ >ÀÀ}Ì,VÊ ]Ê ÀvÌÃÊ ]Ê iÀÌÞÊ]ÊÃÌÊ ]ÊÀvviÃÊ ]Ê >vi`Ê Ê Óää{®Ê `À}iVÊ>`Ê>`«}iVÊ«ÌiÌ>ÊvÊVÀÛ>ÃVÕ>ÀÊ«iÀVÞÌiÃ°Ê ÀVÕ>Ì ££ä\ÊÓÓÓÈqÓÓÎÓ £ä{Ê ÀÌiÀÊ ]Ê ÝÊ Ê £Ç®Ê ÃÌÀLÕÌ>Ê V>}iÃÊ Ê ÃÕLÃÌ>ViÊ *Ê VVi«ÌÛiÊ vLiÀÊ «>ÌÌiÀÃÊÊ>ÌÕÀ>ÞÊÃÌi>ÀÌÀÌVÊ>ÀÌVÕ>ÌÃ°ÊÊ,iÕ>Ì Ó{\ÊxÓ{qxÎä £äxÊ >ÃÌÊ -]Ê Ài}ÌViÀ>Ê ]Ê />>>ÃÊ ]Ê iÊ ]Ê ÕÌÌÃÊ , ]Ê ÌâÊ Ê ÓääÓ®Ê iÛi«iÌÊ>`ÊÀi}Õ>ÌÊvÊÃÌi«ÞÌiÊvÀ>ÌÊ`ÕÀ}ÊiÝ«iÀiÌ>ÊÃÌi >ÀÌÀÌÃ°Ê"ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ >ÀÌ>}i £ä\Ê£näq£nÇ £äÈÊ ÃÜÌâÊ,7]Ê`LiÀ}Ê6Ê£nÇ®Ê-ÌÕìÃÊvÊÃÌi«ÞÌiÊ«>Ì}iiÃÃÊÊiÝ«iÀi Ì>ÞÊ`ÕVi`ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕ>Ì £{\ÊÎ££qÎÓä £äÇÊ 6>ìÃÊ]Ê>ÃÃiÌÌÊ]Ê>ÀÌÊ ]Ê-«iVÌÀÊ/ ÊÓääx®Ê,>`}À>«VÊ«À}ÀiÃÃÊvÊÕ L>ÀÊÃ«iÊ`ÃVÊì}iiÀ>ÌÊÃÊvÕiVi`ÊLÞÊÛ>À>ÌÊ>ÌÊv>>ÌÀÞÊ}iiÃ\ÊÊV>` `>ÌiÊ- *Ê>ÃÃV>ÌÊÃÌÕ`ÞÊÊÌiÊ }vÀ`ÊVÀÌ°Ê-«i Îä\ÊÓ{{xqÓ{x£ £änÊ Û>Ê iÕ}iÊ]ÊÛ>ÊìÀÊÀ>>Ê*]ÊÀÌâÊ"]ÊÛ>ÊìÊ iÀ}Ê7 Ê£{®Ê/À>ÃvÀ }Ê }ÀÜÌÊ v>VÌÀLiÌ>Ê £Ê ÃÌÕ>ÌiÃÊ >ÀÌVÕ>ÀÊ V`ÀVÞÌiÊ «ÀÌi}ÞV>Ê ÃÞÌiÃÃÊ >`Ê `ÕViÃÊÃÌi«ÞÌiÊvÀ>ÌÊÊÌiÊÕÀiÊiiÊÌ°Ê>LÊÛiÃÌÌ Ç£\ÊÓÇqÓä £äÊ *iiÌiÀÊ *]Ê Û>ÛVÊ ]Ê iÀ>ìÃÊ ]Ê >}Ê *]Ê ÀÊ ,]Ê ÕÀÀiÊ ]Ê Ê >Ì ÌÃÌ>Ê ]Ê >ÀÌi*iiÌiÀÊ Ê £n®Ê ,i`ÕVi`Ê «À}ÀiÃÃÊ vÊ iÝ«iÀiÌ>Ê ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ Ê ÛÛ LÞÊ ÃiiVÌÛiÊ LÌÊ vÊ `ÕVLiÊ ÌÀVÊ ÝìÊ ÃÞÌ>Ãi°Ê ÀÌÀÌÃÊ ,iÕ {£\Ê £ÓÇxq£ÓnÈ ££äÊ i`}>Ê ]Ê ,i}>Ê ]Ê iÃÊ ]Ê iÀÌÞÊ Ê £x®Ê >VÌÀÃÊ >vviVÌ}Ê À>`}À>«VÊ «À}ÀiÃÃÊvÊiiÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°ÊÊ,iÕÊ Ã x{\ÊxÎqxn £££Ê ÀâiÀÊ/]Ê >««ÕÃ iiÀÊ ]Ê,V>À`Ê]Ê>ÌiÕÊ*]Ê,V>À`Ê-]Ê6}Ê Ê£n®Ê VÀi>Ãi`ÊÃiÀÕÊ Ài>VÌÛiÊ«ÀÌiÊiÛiÃÊLÞÊÕi«iiÌÀÞÊÊ«>ÌiÌÃÊÜÌÊÀ>« `ÞÊìÃÌÀÕVÌÛiÊ«ÊÃÌi>ÀÌÀÌÃ°Ê,iÛÊ,ÕÊ }Ê ` ` Èx\ÊÇxqÇÈx


££ÓÊ >Ê]ÊÀ>Û>*ÀÌâiÀÊ]Ê*ÕÀViÊ ]Ê9Õ}Ê ]Ê ÕÌ}Ê*-]ÊiÜÃÊÊ£x®ÊVVi iÀ>ÌÊvÊiÝ«iÀiÌ>Ê>«iÊÃÌi>ÀÌÀÌÃÊLÞÊV>VÕÊ«ÞÀ«Ã«>ÌiÊVÀVÀÞÃÌ>iÊ ÃÞÛÌÃ°ÊÀÌÀÌÃÊ,iÕ În\ÊÓä£qÓ£ä ££ÎÊ ÞiÀÃÊ-]Ê À>`ÌÊ ]Ê"½ ÀÊ Ê££®ÊÜÊ`ÃiÊ«Ài`ÃiÊÌÀi>ÌiÌÊìÃÊÌÊ Ài`ÕViÊÌiÊÃiÛiÀÌÞÊvÊÃÌi>ÀÌÀÌÃÊÊ`}ÃÊ>vÌiÀÊ>ÌiÀÀÊVÀÕV>ÌiÊ}>iÌÊÌÀ>ÃiVÌ°Ê Ê,iÕ>Ì £n\Ê£nxÈq£nÈÓ

>`Àii`ÕÊ Ç

Î{Ê £ä£q£äÈ

>}}ÀiV>Ê £È{

ÎnÊ £äÓ

£{ÇäÊ £ää

{äÊ £Ó

>}}iÊ

ViÊ>ìÃÊ nÎ

>}ÃÌ>ÌVÊÃÌiÀ`Ê ££{]Ê££x]Ê££Ç

ViÕ>ÀÊ>ìÃÊiVÕiÊ nÎ

>}ÃÌ>ÌÊ £Ón]Ê£x

>iÞÊ}À`Ê«ÌÊ £äx

>}ÌiÃÊ £Ç]ÊÇÓqÇx]Ê£ä

ViiÊ Î£]ÊÎx]ÊÈÓ]ÊnÎqÎ

>}ÌiÃÊVÛiÀÌ}ÊiâÞiÊ

®Ê ÇÓ]Ê]Ê

ViiÊÀiVi«ÌÀÊ n{

£äÓ]Ê££n

VÀµÕiÊ £££]Ê£Óx

>}ÌÀ«Ê

V`ÀVÞÌiÊ £È£q£ÈÎ

>Ì/ ÊÌiÀ>«ÞÊ £xÇ

VÀÀÃÃÊ ÈÇ

>««ÌÌVÊìÝÊ ££Î

VÌÃÊ £äx

>ÀÌVÕ>ÀÊV>ÀÌ>}iÊ £x£]Ê£Èä

V>}iÊÊ £È{

>Ã«ÀÌÀ}}iÀi`£x,«ÝÊ{Ê £Ó{

V>}iÊ8Ê £ÈÓ]Ê£ÈÎ

>ÌiÀÃViÀÃÃÊ nn

V>}i`ÕVi`Ê>ÀÌÀÌÃÊ ®Ê £ä£]Ê£ä{]ÊÊ

>ÕÀ>vÊ £££ >ÕÀÌ>>ÌiÊ £££ >â>Ì«ÀiÊ £££

£ä]Ê£Ón]Ê£Îä

ÓÈÊ>ìV>ÀV>ÊÊ £äÇ]Ê£än]Ê££Ó]ÊÊ ££Î VÀÌÃiÊ ££{]Ê£ÓÎ]Ê£Î£

L>ÃVÊvLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊL]ÊÊ Ó®Ê ]Ê£Î£]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ]Ê£xn

VÌÌÊ«iiÌÊ}À>Õ>Ê £äÇ]Ê££ä]Ê££{]Ê££x VÞVÝÞ}i>ÃiÊ Ý®Ê ££ä]Ê££q£Ó{]Ê£Îä]Ê£Î£

L«Ã«>ÌÊ £ÈÓ

Ý£Ê £ÓÎ

LÀ>`ÞÊ ££x]Ê£Óä]Ê£xÇ

ÝÓÊ ££]Ê£Óä]Ê£ÓÓ]Ê£Óx

ÝÊLÌÊ ££ä]Ê£ÎÓ

Ài>VÌÛiÊ«ÀÌiÊ £ÈÈ

** Ê £xÇ]Ê£ÈÈ

V>VÌÊ}iiÀi>Ìi`Ê«i«ÌìÊ Î]Ê£xÇ

À½ÃÊ`Ãi>ÃiÊ £äx]Ê£Ón

V>>L`Ê £Óä

VÀÌÊ]Ê}À>Õ>Ê ££Ó

V>«>ÀÃ>ÌÊ ÈÇ

8 £ÓÊ ÈÓ]ÊÈÎ]Ê£xÇ

V>ÀiÊÛ>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌÊ £ä£]Ê£äq££Ó]Ê£Ó{

VÞV«Ã«>ìÊ £££

V>ÀÌ>}iÊìÃÌÀÕVÌÊ ££x

VÞVÃ«ÀÊ £Îä

Î£Ê £ä£q£äÈ]Ê£än]Ê£Ó£]Ê£ÓÇq£Îä

VÞÌiÊ Îä]ÊnÎqÎ

)NDEX D

ì`ÀÌVÊViÊ ®Ê ÓqÎÇ

}À>Õ>ÌÕÃÊÌÃÃÕiÊ £££]Ê£ÓÓ]Ê£ÓÈ

]Ê>ÌiÀ>ÌÛiÞÊ>VÌÛ>Ìi`Ê ®Ê Î£

Àvv>ÊÃ«Vv>ÊiVÌ£Ê-£®Ê £ä£]Ê

]ÊV>ÃÃVÊ>VÌÛ>Ìi`Ê ®Ê Îä]ÊÎ£

£äx]Ê£Ón

]ÊÞi`Ê Ó ]Ê«>Ã>VÞÌ`Ê Ó]ÊÎÎ

>i}LÊ £ä£]Ê£ä]Ê££Î

ì>Þi`ÊÌÞ«iÊÞ«iÀÃiÃÌÛÌÞÊ /®Ê £Ón

iÊ È

/Ê}À>Õ>Ê £äÇ]Ê££{

i«>ÀÊ ££{]Ê£ÓÓ]Ê£ÓÎ]Ê£Î£

ìÝ>iÌ>ÃiÊ £££]Ê££x

i«>ÌVÊÃÌi>ÌiÊViÊ ÈÇ

ìÝÌÀ>ÊÃÕ«>ÌiÊ £äx

i«>ÌVÞÌiÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ £xÇ

`Vvi>VÊ £Î£

ÃÌ>iÊ ££ä]Ê£ÎÓ

««iÀÊvÜiÌÀÞÊ £ä£]Ê£äÇq££ä

"£ÊLÌÀÊ £ä{

D«iV>iÊ £££]Ê£Ó{

Þ>ÕÀ>]ÊÞ>ÕÀVÊ>V`Ê®Ê £Î£ xÞ`ÀÝÞÌÀÞ«Ì>iÊx/®Ê £ä

i`V`À>ÊÃÃvV>ÌÊ £ÈÓ

Þ«Ý>Ê £Ç]Ê{Çq{]Ê£xn

i`ÃÌ>ÌÊ £x

Þ«Ý>`ÕVLiÊv>VÌÀÊ®Ê £Ç]Ê£n]Ê{qxÓ]Ê

i`Ìi>ÊViÊ Îx]ÊnÎ]Ê£xn i`Ìi>ÊViÊ>««ÌÃÃÊ £xn

£xn Ê«>ÌÜ>ÞÊ {qxÓ

i`Ìi>ÊViÊ«>ÃÌVÌÞÊ Îx i`Ìi>ÊÌÀVÊÝìÊÃÞÌ>ÃiÊi "-®Ê £ä£

LÕ«ÀviÊ £££

i`ÌiÊ £ä]Ê££ä

£Ê ]Ê£ä{]Ê££x]Ê££n]Ê£Óä]Ê£ÓÓ]Ê£Óx]Ê£ÎÓ]Ê

iÝ«iÀiÌ>ÊVÌÃÊ £äx iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ>ÌÀÝÊ x

£xÎ £α Ê £ÓÓ £β Ê ££n]Ê£ÓÓ]Ê£xÎ

vLÀL>ÃÌÊ}ÀÜÌÊv>VÌÀ]ÊL>ÃVÊ ]Ê£Îä]Ê£ÎÓ]Ê £xÇ]Ê£xn

{Ê £x ÈÊ ]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ

vLÀiVÌÊ £äÓ

nÊ ]Ê£ä£]Ê£xÇ

vLÀÃÃÊ ÈÇ

£ÓÊ Î£

vLÀÛ>ÃVÕ>ÀÊÌÃÃÕiÊ ££Ç

£ÎÊ £xÊ

vÕÀiÃViÊ £ä]Ê££ä]Ê££Î

£nÊ ÈÓ]ÊÈÎ]Ê£xÇ]Ê£xn

vÀ>VÌ>iÊ £xÇ

ìÌ>VÊ £ä]Ê£££]Ê£ÎÓ

vÕ>}Ê £x

v>>ÌÀÞÊLÜiÊ`Ãi>ÃiÊ ®Ê ]Ê£äx]Ê

}>ÃÌÀVÊÕViÀÊi>}Ê ££Ó

Ìi}ÀÊ £äÓ

}iÀÕ>ÀÊi«À«>ÌÞÊ £ä{

Ìi}ÀÊ>Ì>}ÃÌÊ £x

}iÀÕi«ÀÌÃÊ £ä{

ÌiÀviÀÊ ®γ Ê £äÓ

£Ó]Ê£Îä

}ÞVÃ>}ÞV>Ê £È£ }À>Õ>ÌÊÌÃÃÕiÊ x

>ÃÌ>ÌÊ £x

}À>ÕVÞÌi>VÀ«>}iÊVÞÃÌÕ>Ì}ÊÊ

ÈÇÊ £äx]Ê£äÈ

v>VÌÀÊ -®Ê }À>Õ>Ê ££ä

iVÌÊ £ä£]Ê£äx]Ê£ÓÈ

}À>Õ>ÊÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ £ä

iÛ>ÃiÊ £££

}À>Õ>ÌÕÃÊv>>ÌÊ ££x

}>iÌÊ £xÓ

)NDEX D

x«ÝÞ}i>ÃiÊ £Ó{

«iV>iÊ £££]Ê£Ó{

ÛiÀÊÃÕÃ`Ê ÈÈqÈn

«i«Ì`}ÞV>«ÞÃ>VV>ÀìÊ**-®Ê £ä{

ÞV«iÀÃVÊiÃVÕiÌÕÊiVÌÊ £ä£]Ê£äx

«iÀVÞÌiÊ £È{

Þ«ÊìÊ £ä{

«Ã««>ÃiÊÓÊ £Óx]Ê£xÇ

Þ«VÞÌiÊ {xqxÎ

«ÀÝV>Ê £££ «>ÌiiÌÊv>VÌÀÊ*®Ê{Ê

>VÀ«>}iÊ nÎ]Ê£ä{]Ê£xÈ

«>ÌiiÌ>VÌÛ>Ì}Êv>VÌÀÊ*®Ê £ä]Ê£Óx]Ê£ÎÓ

>ÃÌÊViÊ £ÓÓ

«>ÌiiÌìÀÛi`Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ* ®Ê ]ÊÊ

>ÌÀÝÊiÌ>«ÀÌi>ÃiÊ*®Ê ££x]Ê£xÎ]Ê £xn]Ê£È£

££]Ê£ÓÓ *ÜiÀÊÕÌÀ>ÃÕ`Ê`««iÀÊvÜiÌÀÞÊ £ä

*£Ê £xn

**Ó{xnÊ £ää]Ê£Ón

i`ÀÝÞ«À}iÃÌiÀiÊ ££{]Ê££x

«Ài`ÃiÊ £££

iÃVÕÃÊ £xÓ

«À>}}iVÊiVÕiÊ ÎÎ]ÊÎ{

iÌ>«ÀÌi>Ãi]ÊÌÃÃÕiÊLÌÀÊ £È£

«ÀviÀ>Ì}ÊViÊÕVi>ÀÊ>Ì}iÊ* ®Ê Ê

iÌÌÀiÝ>ÌiÊ £££]Ê£Ó{ VÞÌiÊ ÎÎ ÕÀiÊVÀVÊ}À>Õ>ÌÕÃÊ>ÀÊ«ÕVÊ £än]Ê £££]Ê££Ó]Ê£Óäq£ÓÈ]Ê£Ó

£äÈ «ÀÃÌ>VÞVÊ £äÓ «ÀÃÌ>}>`Ê*®Ê ÓÊ ]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ «ÀÌ>iÊ £ÓÓ

ÞvLÀL>ÃÌÊ xqÇÇ

«ÃÀ>ÃÃÊ

iÛ>ÃVÕ>ÀÊÀi}ÀiÃÃÊ £Îä]Ê£Î£

Ài>VÌÛiÊÝÞ}iÊÃ«iViÃÊ,"-®Ê £ää

iÛ>ÃVÕ>ÀÃ>ÌÊ nÎ

ÀiÊ ÇÓ

iÕÀ}iVÊv>>ÌÊ £

ÀiÕ>Ì`Ê>ÀÌÀÌÃÊ,®Ê £x]Ê{x]ÊnÎ]Ê]Ê£äx]Ê

iÕÀ«i«ÌìÊ £ iÕÀ«£Ê ÎÎ

£ä]Ê£xÓq£ÈÈ ÀiÕ>Ì`Ê«>ÕÃÊ ££

iÕÌÀ«Ê £ä{ iÃÕìÊ ££]Ê£ÓÎ ÌÀVÊÝìÊ "®Ê ]Ê£ää]Ê£ÓÇ]Ê£ÎÓ ÃÌiÀ`>Ê>Ìv>>ÌÀÞÊ`ÀÕ}Ê - ®Ê £ää]Ê£ÓÎ ÕVi>ÀÊv>VÌÀÊ>««> Ê κ ®Ê £Óx

-iV`ÊÌiÀ>Ì>Ê ÃiÃÕÃÊ- ®ÊÊÌiÊ iÌ`}ÞÊ>`ÊVÀÌiÀ>ÊvÊiÛ>Õ>ÌÊvÊ >}}iiÃÃÊµÕ>ÌvV>ÌÊ £äx]Ê£äÈ α ÃÌÊÕÃViÊ>VÌÊ x Ã>ÌÃÌ>ÌÊ n -ÝÊ £È{

ÃÌi>ÀÌÀÌÃÊ"®Ê £äx]Ê£xÓq£ÈÈ ÃÌiL>ÃÌÊ £ÈÓ

Ã«}iÊ}À>Õ>Ê £äÇ]Ê£ä]Ê££ä]Ê££Îq£Óä]Ê £Îä

ÃÌiV>ÃÌÊ £ÈÓ

ÃÌÀ>ÊÀi>VÌÊ ÇÓ

ÃÌiV`À>Ê>}}iiÃÃÊ £Èäq£Èx

ÃÌÀ>ÊViìÀÛi`Êv>VÌÀÊ- £]Ê

ÃÌi«ÞÌiÊ £Èx

8 £Ó®Ê ÈÓ]ÊÈÎ]Ê£xÇÊ

ÃÌi«ÌÊ"* ®Ê Î{

ÃÕLV`À>ÊLiÊ £x£]Ê£xx

ÝÞ}iÊÌiÃÊ £xqÓÓ

ÃÕLV`À>Êv>>ÌÊ £È£ ÃÕLÃÌ>ViÊ*Ê ££]Ê£xÇ

«ÎnÊ*>ÃiÊ £ää]Ê£Óx]Ê£ÓÇ]Ê£ÎÓ

ÃÕÀ>Ê £ÓÓ

«>ÕÃÊ ££]Ê£xÎ]Ê£x]Ê£Èä

ÃÞ«>ÌiÌVÊiÀÛiÊ x

)NDEX

ÃÞÛÌÃÊ £xÓ]Ê£xx

ÕÀ>ÃiÊ«>Ã}iÊ>VÌÛÌÞÊ £x

ÃÞÛÕÊ nÎ]Ê£]Ê£ä{]Ê£x£q£xÎ]Ê£xx Û>ÃVÕ>ÀÊV>ÃÌ}Ê £ä£ Ì>VÞÃÊ Ó

Û>ÃVÕ>ÀÊi`Ìi>Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ6 ®Ê £È]Ê Î£]ÊÎÎ]ÊÎ{]ÊÎx]Ê{x]ÊÈÓ]ÊÈ{]Ê]Ê£ä£]Ê££x]Ê

Ìi`Ê £xÓ

££Çq£Óä]Ê£Ó{q£Îä]Ê£xÇ]Ê£ÈÎ

ÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌiÝiÊ ££{]Ê££x ÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌÃÊ ££{

6 Ê ÈÓ]ÊÈ{

ÌiÌÀ>Þ`ÀVÀÌÃiÊ £ÓÎÊ

6 ÊÀiVi«ÌÀÊ6 ,®Ê ÎÎ

Ì>`ìÊ ££Ç]Ê£Ó

Û>ÃVÕ>ÀÊìÝÊ £££]Ê£ÓÇ

ÌÀLÃ«`Ê Î£]ÊÎ{]Ê]Ê£x

Û>ÃVÕ>ÀÊÌÀiiÊ £äÓ

/iÓÊÃ}>}Ê £x

Û>ÃVÕ>ÀÊÛÕiÊ £ä

ÌÃÃÕiÊ«>Ã}iÊ>VÌÛ>ÌÀÊÌ*®Ê £äÓ

Û>ÃVÕ}iiÃÃÊ nn

/ *{äÊ £ää

Û>ÃVÕ}iVÊVÀÞÊ Îx

/ *{ÇäÊ £ÓÈ]Ê£Ón

Û>Ã>VÌÛiÊÌiÃÌ>Ê«i«ÌìÊ6*®Ê ££x

ÌÀ>ÃvÀ}Ê}ÀÜÌÊv>VÌÀÊ/®β Ê ]Ê£ÓÓ]Ê

Û>Ã`>ÌÀÊ {

£xn]Ê£È{

ÛÊ7iLÀ>`Êv>VÌÀÊÛ7®Ê £ä£q£äÈ]Ê£Ón

ÌÕÕÀÊiVÀÃÃÊv>VÌÀÊ/ ®α Ê {x]Ê]Ê£ä£]Ê £äÓ]Ê££x]Ê££n]Ê£ÓÓ]Ê£ÓÎ]Ê£Óx]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ / ÊÌiÀ>«Þ]Ê>ÌÊ £xÇ ÌÕÕÀÊiÛ>ÃVÕ>ÌÕÀiÊ £ä

£ÎÎ

8iÊ £ä]Ê££Ç]Ê££n

4HE0)2 3ERIES 0ROGRESSIN)NFLAMMATION2ESEARCH i«>}i\ÊÌÌ«\ÉÉÜÜÜ°LÀ>ÕÃiÀ°V 5P TO DATEINFORMATIONONTHELATESTDEVELOPMENTSINTHEPATHOLOGY MECHANISMSANDTHE RAPYOFINFLAMMATORYDISEASEAREPROVIDEDINTHISMONOGRAPHSERIES!REASCOVEREDINCLUDE VASCULARRESPONSES SKININFLAMMATION PAIN NEUROINFLAMMATION ARTHRITISCARTILAGEANDBONE AIRWAYSINFLAMMATIONANDASTHMA ALLERGY CYTOKINESANDINFLAMMATORYMEDIATORS CELLSIGNAL LING ANDRECENTADVANCESINDRUGTHERAPY%ACHVOLUMEISEDITEDBYACKNOWLEDGEDEXPERTS PROVIDINGSUCCINCTOVERVIEWSONSPECIFICTOPICSINTENDEDTOINFORMANDEXPLAIN4HESERIESIS OFINTERESTTOACADEMICANDINDUSTRIALBIOMEDICALRESEARCHERS DRUGDEVELOPMENTPERSONNEL ANDRHEUMATOLOGISTS ALLERGISTS PATHOLOGISTS DERMATOLOGISTSANDOTHERCLINICIANSREQUIRING REGULARSCIENTIFICUPDATES

!VAILABLEVOLUMES 4#ELLSIN!RTHRITIS 0-IOSSEC 7VANDEN"ERG '&IRESTEIN%DITORS -EDICINAL&ATTY!CIDS *+REMER%DITOR #YTOKINESIN3EVERE3EPSISAND3EPTIC3HOCK (2EDL '3CHLAG%DITORS #YTOKINESAND0AIN ,7ATKINS 3-AIER%DITORS 0AINAND.EUROGENIC)NFLAMMATION 3$"RAIN 0-OORE%DITORS !POPTOSISAND)NFLAMMATION *$7INKLER%DITOR .OVEL)NHIBITORSOF,EUKOTRIENES '&OLCO "3AMUELSSON 2#-URPHY%DITORS -ETALLOPROTEINASESAS4ARGETSFOR!NTI )NFLAMMATORY$RUGS +-+"OTTOMLEY $"RADSHAW *3.IXON%DITORS 'ENE4HERAPYIN)NFLAMMATORY$ISEASES #(%VANS 02OBBINS%DITORS #ELLULAR-ECHANISMSIN!IRWAYS)NFLAMMATION #0AGE +"ANNER $3PINA%DITORS )NFLAMMATORYAND)NFECTIOUS"ASISOF!THEROSCLEROSIS *,-EHTA%DITOR .EUROINFLAMMATORY-ECHANISMSIN!LZHEIMERS$ISEASE"ASICAND#LINICAL2ESEARCH *2OGERS%DITOR )NFLAMMATIONAND3TROKE ':&EUERSTEIN%DITOR .-$!!NTAGONISTSAS0OTENTIAL!NALGESIC$RUGS $*33IRINATHSINGHJI 2'(ILL%DITORS -ECHANISMSAND-EDIATORSOF.EUROPATHICPAIN !"-ALMBERG 32#HAPLAN%DITORS "ONE-ORPHOGENETIC0ROTEINS&ROM,ABORATORYTO#LINICAL0RACTICE 36UKICEVIC +43AMPATH%DITORS 4HE(EREDITARY"ASISOF!LLERGIC$ISEASES *(OLLOWAY 3(OLGATE%DITORS )NFLAMMATIONAND#ARDIAC$ISEASES ':&EUERSTEIN 0,IBBY $,-ANN%DITORS -INDOVER-ATTERn2EGULATIONOF0ERIPHERAL)NFLAMMATIONBYTHE#.3 -3CHÊFER #3TEIN%DITORS (EAT3HOCK0ROTEINSAND)NFLAMMATION 7VAN%DEN%DITOR 0HARMACOTHERAPYOF'ASTROINTESTINAL)NFLAMMATION !'UGLIETTA%DITOR !RACHIDONATE2EMODELINGAND)NFLAMMATION !.&ONTEH 2,7YKLE%DITORS 2ECENT!DVANCESIN0ATHOPHYSIOLOGYOF#/0$ 0*"ARNES 44(ANSEL%DITORS #YTOKINESAND*OINT)NJURY 7"VANDEN"ERG 0-IOSSEC%DITORS

#ANCERAND)NFLAMMATION $7-ORGAN 5&ORSSMANN -4.AKADA%DITORS "ONE-ORPHOGENETIC0ROTEINS"ONE2EGENERATIONAND"EYOND 36UKICEVIC +43AMPATH %DITORS !NTIBIOTICSAS!NTI )NFLAMMATORYAND)MMUNOMODULATORY!GENTS "+2UBIN *4AMAOKI %DITORS !NTIRHEUMATIC4HERAPY!CTIONSAND/UTCOMES 2/$AY $%&URST 0,#-VAN2IEL ""RESNIHAN%DITORS 2EGULATORY4 #ELLSIN)NFLAMMATION ,4AAMS !.!KBAR -(-7AUBEN%DITORS 3ODIUM#HANNELS 0AIN AND!NALGESIA +#OWARD -"AKER%DITORS 4URNINGUPTHE(EATON0AIN42062ECEPTORSIN0AINAND)NFLAMMATION !"-ALMBERG +2"LEY%DITORS 4HE.09&AMILYOF0EPTIDESIN)MMUNE$ISORDERS )NFLAMMATION !NGIOGENESISAND#ANCERR ::UKOWSKA ':&EUERSTEIN%DITORS 4OLL LIKE2ECEPTORSIN)NFLAMMATION ,!*/.EILL %"RINT%DITORS #OMPLEMENTAND+IDNEY$ISEASE 0&:IPFEL%DITOR #HEMOKINE"IOLOGYn"ASIC2ESEARCHAND#LINICAL!PPLICATION 6OLUME)MMUNOBIOLOGY OF#HEMOKINES "-OSER ',,ETTS +.EOTE%DITORS 4HE(EREDITARY"ASISOF2HEUMATIC$ISEASES 2(OLMDAHL%DITOR ,YMPHOCYTE4RAFFICKINGIN(EALTHAND$ISEASE 2"ADOLATO 33OZZANI%DITORS )N6IVO-ODELSOF)NFLAMMATION ND%DITION 6OLUME) #33TEVENSON ,!-ARSHALL $7-ORGAN%DITORS )N6IVO-ODELSOF)NFLAMMATION ND%DITION 6OLUME)) #33TEVENSON ,!-ARSHALL $7-ORGAN%DITORS #HEMOKINE"IOLOGYn"ASIC2ESEARCHAND#LINICAL!PPLICATION6OLUME))0ATHOPHYSIOLOGY OF#HEMOKINES +.EOTE ',,ETTS "-OSER%DITORS !DHESION-OLECULES&UNCTIONAND)NHIBITION +,EY%DITOR 4HE)MMUNE3YNAPSEASA.OVEL4ARGETFOR4HERAPY ,'RACA%DITOR 4HE2ESOLUTIONOF)NFLAMMATION !'2OSSI $!3AWATZKY%DITORS "ONE-ORPHOGENETIC0ROTEINS&ROM,OCALTO3YSTEMIC4HERAPEUTICS 36UKICEVIC +43AMPATH%DITORS

Angiogenesis in Inflammation: Mechanisms and Clinical Correlates

Angiogenesis in Inflammation: Mechanisms and Clinical Correlates

Mechanisms of Angiogenesis (Experientia Supplementum)

Oxidative Stress, Inflammation and Angiogenesis in the Metabolic Syndrome

Oxidative Stress, Inflammation and Angiogenesis in the Metabolic Syndrome

Tumor Angiogenesis: Basic Mechanisms and Cancer Therapy

The NPY Family of Peptides in Immune Disorders, Inflammation, Angiogenesis, and Cancer (Progress in Inflammation Research)

The NPY Family of Peptides in Immune Disorders, Inflammation, Angiogenesis, and Cancer (Progress in Inflammation Research)

Clinical Toxicology: Principles and Mechanisms

Clinical Toxicology: Principles and Mechanisms

Proteases and Their Receptors in Inflammation (Progress in Inflammation Research)

Microarrays in Inflammation (Progress in Inflammation Research)

New Frontiers in Angiogenesis

Endothelial Dysfunction and Inflammation (Progress in Inflammation Research)

Tumor Angiogenesis and Microcirculation

New Frontiers in Angiogenesis

Angiogenesis: In Vitro Systems

Vascular Dementia: Cerebrovascular Mechanisms and Clinical Management

Tumor Angiogenesis and Microcirculation (Basic and Clinical Oncology)

Tumor Angiogenesis and Microcirculation (Basic and Clinical Oncology)

Genitourinary Pain and Inflammation: Diagnosis and Management (Current Clinical Urology)

Modern Concepts in Angiogenesis

Regulatory T Cells in Inflammation (Progress in Inflammation Research)

Retinal and Choroidal Angiogenesis

Retinal and choroidal angiogenesis

The NPY Family of Peptides in Immune Disorders, Inflammation, Angiogenesis, and Cancer

Serotonin in antipsychotic treatment: mechanisms and clinical practice

Angiogenesis Protocols

Angiogenesis Protocols

Angiogenesis in Inflammation: Mechanisms and Clinical Correlates