運動と栄養と食品

運 動 と栄養と食品 伏 木  亨[編 集]  下 村 吉 治  林   達 也  豊 田 太 郎  井 上 和 生  松 村 成 暢  石 原 健 吾  吉 田 宗 弘  水野谷 航  柴 草 哲 朗  森 谷 敏 夫  永 井 成 美[著]

朝倉書店

執

下

村

林

筆

者(執 筆順)

吉

治  名古屋工業大学大学院工学研究科 物質工学専攻

達

也  京都大学大学院人間 ・環境学研究科 共生人間学専攻

豊

田

太

郎  京都大学大学院農学研究科 食品生物科学専攻

井

上

和

生  京都大学大学院農学研究科 食品生物科学専攻

松

村

成

暢  京都大学大学院農学研究科 食品生物科学専攻

石

原

健

吾  椙山女学園大学生活科学部 食品栄養学科

吉

田

宗

弘  関西大学工学部生物工学科

水 野 谷

航  九州大学大学院農学研究院 生物機能科学部門

柴

草

哲

朗  京都大学大学院農学研究科 食品生物科学専攻

森

谷

敏

夫  京都大学大学院人間 ・環境学研究科 共生人間学専攻

永

井

成

美  岡山県立大学保健福祉学部栄養学科

は じめ に

  朝 倉 書 店 『ス ポ ー ツ と栄 養 と食 品 』 が 出 版 さ れ て10年

に な る.本 書 は そ の い

わ ば 姉 妹 編 で あ る.こ の 間,栄 養 学 や 食 品科 学 分 野 に お い て 運 動 ・ス ポ ー ツ に対 す る理 解 は 飛 躍 的 に 進 んだ.運 動 能 力 に影 響 を 与 え る 食 品 成 分 の 開 発 も しば し ば 関 連 学 会 の 話 題 に な っ て い る.ま た,運 動 ・食 品 と 自律 神 経,運 な どの 研 究 分 野 も登 場 した.食

動 ・食 品 と疲労

品 分 野 の 関係 者 の み な らず 一 般 人 まで が 食 品 と運

動 や ス ポ ー ツ の 科 学 の 関 わ り合 い に興 味 をい だ く よ う に な っ た の で あ る.   食 品 や 栄 養 の 分 野 にお い て 運 動 の科 学 に興 味 を もつ 研 究者 が ご く少 数 で あ った 時 代,栄

養 学 が 注 目 した の は運 動 に よ るエ ネ ル ギ ー 代 謝 の ダ イ ナ ミ ック な動 きで

あ っ た.食

品 成 分 を摂 取 して も,生 体 の 恒 常 性 維 持 の 厚 い壁 に は ば まれ,代

謝状

態 が 顕 著 に動 くこ とは ほ と ん ど な か っ た.栄 養 学 の 研 究 者 に とっ て,運 動 が い と も容 易 に生 態 の 恒 常 性 維 持 を突 き破 る こ と は驚 きで あ っ た.そ れ ほ ど,運 動 とい う の は 人 間 や 動 物 に とっ て切 迫 した 緊急 事 態 で あ る こ と を,栄 養 学 の 研 究 者 は は じめ て 知 っ た の で あ る.   運 動 の 本 質 が 敵 と戦 い 生 命 を維 持 す る 機 能 で あ る こ と を考 え る と,顕 著 な代 謝 変 化 を伴 う こ とは 至 極 当 然 で あ っ た.運 動 や ス ポ ー ツ は現 代 人 の 生 活 の 中 で,異 常 事 態 で は な く,当 た り前 の 行 動 と して 定 着 して い る.代 謝 の研 究 者 に と っ て非 常 に魅 力 的 な生 理 的 条 件 な の で あ る.   しか も,運 動 に よ っ て エ ネ ル ギ ーが 消 費 され る こ と は,現 代 人 に とっ て 福 音 と も い うべ き こ とで あ る.生 活 習 慣 病 の増 加 が 懸 念 され る今 日,期 待 され る健 康 科 学 の 中 心 は食 と運 動 で あ る.食 事 はエ ネ ル ギ ー の 摂 取,運 動 や ス ポ ー ツ はエ ネ ル ギ ー の 消 費 の そ れ ぞ れ 代 表 的 な行 動 で あ る.生 活 習 慣 病 の リス ク を 高 め る肥 満 や 脂 肪 代 謝 の 齪 齬 は,エ

ネ ル ギ ー の 摂 取 と消 費 の 両 方 を捉 え る こ とに よっ て 正 しい

理 解 と対 策 が 可 能 に な る.新

しい 栄 養 科 学 や 健 康 科 学 は,食 事 と運 動 の 有 機 的 な

関 係 を包 含 す る もの で な くて は な ら ない.   現 代 栄 養 学 や食 品 科 学 と運 動 ・ス ポ ー ツ の 科 学 の 共 通 の課 題 の 一 つ が,本 書 の

取 り上 げ る 内 容 で あ る.さ

ら に運 動 や食 事 が 大 き な影 響 を 与 え る 自律 神 経 の 活 動

を も本 書 は カバ ー して い る.10年

の 歳 月 を 経 て,『 ス ポ ー ツ と栄 養 と食 品 』 は,

こ の 分 野 の 関 係 者 の 今 日的 な 要 望 に 的確 に応 え るた め に 内 容 を一 新 した.運 動 と 食 物 摂 取 が 同 じ次 元 で 取 り扱 わ れ る こ と を想 定 して い る.『 ス ポ ー ツ と 栄 養 と食 品』 が この 分 野 の 入 門 書 的性 格 を もつ と した ら,本 書 は そ の ア ドバ ンス 版 で あ る とい え るか も し れ な い.   本 書 の著 者 に は,若 い 研 究 者 を積 極 的 に リ クル ー トした.先 端 の現 場 の 科 学 を 少 しで も表 現 し た か っ た か らで あ る.元 気 の よい 研 究 者 らで あ る の で老 練 な文 章 表 現 とは い え な い が,そ の ダ イナ ミッ ク な 動 き を感 じ取 っ て い た だ け れ ば 幸 い で あ る.こ れ らの 内 容 は 遠 か らず 食 品 ・栄 養 分 野 の 重 要 な トピ ッ ク ス とな る も の で あ る と編 者 は 確 信 して い る.   本 書 の企 画 ・編 集 に 多 大 な尽 力 を い た だ い た 朝 倉 書 店 の方 が た に こ の 場 を借 り て 感 謝 した い.    

2006年10月 編

者 伏 木  

亨

目

1.運

次

動 とア ミ ノ酸 ・タ ンパ ク 質

 〔 下 村 吉 治 〕  1

  1.1  ア ミ ノ酸 代 謝 へ の 運 動 の影 響

  2

  1.2 分 岐鎖 ア ミノ 酸(BCAA)代

  7

謝 と運 動

  1.3  グ ル コー ス‐ア ラ ニ ン回 路

  11

  1.4  中枢 性 疲 労 と ア ミノ酸

  11

  1.5 筋 タ ンパ ク 質 合 成 とア ミ ノ酸

  12

  1.6 体 づ く りの た め の タ ンパ ク 質 ・ア ミノ酸 摂取

2.運

動 と筋 肉 へ の 糖 吸 収 機 構

  15

 〔林   達 也 ・豊 田太 郎 〕19

  2.1 運 動 時 の骨 格 筋 エ ネ ル ギ ー 産 生 に お け る糖 代 謝 の役 割

 19

  2.2  GLUT4の

 21

トラ ン ス ロ ケ ー シ ョン と糖 輸 送 促 進

  2.3 筋 収 縮 が 糖 輸 送 を促 進 す る メ カ ニ ズ ム   2.4 運 動 に よ る イ ンス リ ン感 受 性(イ

ンス リ ン依 存 性 糖 輸 送)の

  2.5  イ ンス リ ン作 用 調 節 と食 品 成 分   2.6 糖 尿 病 の 運 動 療 法

3.運

  23

動 における疲労感発 生の メカニズム

亢 進 

30   33  37

 〔井 上 和 生 ・松 村 成 暢 〕  43

  3.1 現 代 社 会 と疲 労

 43

  3.2  運 動 と疲 労

 44

  3.3 脳 内 サ イ トカ イ ンの 役 割

 46

  3.4  疲 労 感 とエ ネ ル ギ ー 代 謝

 48

  3.5  発 熱 と疲 労

4.筋

肉増強 の メカニズム

  4.1  筋 肉 の 遺 伝 子 発 現

  50

 〔井 上 和 生 〕  54  54

  4.2  骨 格 筋 に対 す る トレー ニ ング の 影 響

  58

  4.3  食 品 成 分 と筋 肉増 強

5.エ

  62

ネ ル ギ ー代 謝 と食 品

 〔石 原 健 吾 〕65

  5.1  運 動 中 の エ ネ ル ギ ー 源 に な る栄 養 素

  65

  5.2  栄 養 素 が 利 用 さ れ る 割 合 は運 動 中 に変 化 す る

  66

  5.3  運 動 能 力 を低 下 させ る 要 因

  69

  5.4  運 動 強 度 の 指 標

  70

  5.5  運 動 能 力 の 指 標

  71

  5.6  有 酸 素 運 動 能 力 を高 め る 栄 養 摂 取 の 方 法

  73

  5.7  運 動 前 の 食 事

 73

  5.8  運 動 中 の 栄 養 補 給

  75

  5.9  運 動 後 の 栄 養 補 給

 77

  5.10  ダ イエ ッ トと運 動

  78

  5.11  特 殊 な食 品成 分 と持 久 運 動 能 力

6.運

 79

動 と ミネ ラ ル

  〔吉 田宗 弘 〕81

  6.1  筋 肉 と ミネ ラル

  81

  6.2  エ ネ ル ギ ー 産 生 と ミネ ラ ル

 85

  6.3  骨 代 謝 と ミネ ラル

  88

  6.4 発 汗 と ミネ ラル

 91

  6.5  運 動 性 貧 血

  93

  6.6  ミネ ラ ルサ プ リメ ン トの 意義

7.運

 97

動 時 に お け る 各臓 器 の エ ネ ル ギ ー代 謝 へ の 寄 与

 

〔 水 野 谷 航 ・柴 草 哲 朗 〕  100

  7.1  エ ネ ル ギ ー代 謝 調 節 機 構 につ い て の こ れ まで の 諸 説

 100

  7.2  運 動 時 にお け る各 臓 器 の エ ネ ル ギ ー 代 謝 応 答

 107

  7.3  中枢 神 経 系 に よる エ ネ ル ギ ー代 謝 調 節 制 御 機 構

 113

  7.4  中枢 神 経 系 に よる運 動 時 のエ ネ ル ギ ー代 謝 調 節 機 構

  119

8.運

動

と 食 品

 〔森 谷 敏 夫 ・永 井 成 美 〕  124

  8.1  自律 神 経 とは

  124

  8.2  自律 神 経 活 動 測 定 法

 126

  8.3  肥 満 ・糖 尿 病 と 自律 神 経

  135

  8.4  運 動 と 自律 神 経 活 動

 137

  8.5  自律 神 経 に 及 ぼ す 運 動 の 効 果

 140

  8.6  食 品 成 分 と 自律 神 経

  145

索

  157

引

1.運

  運 動 は,エ

動 とア ミノ酸 ・タ ンパ ク質

ネ ル ギ ー 代 謝 を著 し く亢 進 す る た め,主

る炭 水 化 物 と脂 肪 の 酸 化 分 解 が促 進 さ れ る.さ

な体 内 の エ ネル ギ ー源 で あ

らに,運 動 時 に は 身体 の 主 要 構 成

成 分 で あ る タ ンパ ク質 も分 解 され,生 成 され た ア ミ ノ酸 もあ る程 度 の エ ネ ル ギ ー 源 とな る.こ の よ う に運 動 は体 内 の 種 々 の 代 謝 を促 進 す るが,特 臓 器 で あ る骨 格 筋 で はそ の代 謝 変 動 が 大 きい.一

に運 動 の 中心 的

方,運 動 に よる刺 激 は,エ ネ ル

ギ ー基 質 の 分 解 ば か りで な く,運 動 後 に は タ ンパ ク質 合 成 を促 進 す る作 用 も もた らす.や

は り,こ の 運 動 の作 用 は 骨 格 筋 で 大 き く,運 動 に よる 筋 肉 づ く りの作 用

と して 知 られ て い る.   骨 格 筋 は,水 る.さ

分 が80%を

占 め,残

りは ほ とん ど タ ンパ ク 質 か ら成 り立 っ て い

らに,骨 格 筋 は体 重 の35∼40%を

の 貯 蔵 庫 で あ る と い え る.ウ り,筋 肉が 肥 大 し,筋

占 め る の で,全

身 に お け る タ ンパ ク 質

ェ イ ト トレー ニ ング の よ うな運 動 トレ ー ニ ング に よ

タ ンパ ク量 も増 え る こ とは 良 く知 られ た事 実 で あ り,こ の

現 象 は,運 動 に よ り筋 肉 の タ ンパ ク 質 と ア ミノ酸 代 謝 に大 き な影 響 が 及 ん だ 結 果 で あ る.   ヒ トの タ ンパ ク質 を構 成 す る ア ミ ノ酸 は20種 の 必 須 ア ミノ酸(体

類 あ り,そ の う ち9種 類 が 成 人

内 で 合 成 で き な い ア ミノ 酸)で

あ る(表1.1).し

た が っ て,

運 動 に よ り筋 肉 づ く りを す る場 合 に は,十 分 な 必 須 ア ミノ酸 を摂 取 す る 必 要 が あ る.食

物 中 の タ ン パ ク 質 を構 成 す る 必 須 ア ミ ノ 酸 の 中 で,分

(branched-chain

amino

の 占 め る 割 合 は40∼50%と

acids,BCAA:バ

約35%と

高 い.し

リ ン,ロ イ シ ン,イ ソ ロ イ シ ンの 総 称)

きわ め て 高 く,ヒ

た が っ て,筋

岐鎖 ア ミノ 酸

トの筋 タ ンパ ク質 中 の そ の割 合 も

肉 づ く りに 果 た すBCAAの

役 割 は 大 き く,逆

に,運 動 中 に分 解 す る 量 もか な りあ る と考 え られ て い る.   本 章 で は,筋

肉 に お け る ア ミ ノ 酸 代 謝 に対 す る 運 動 の 影 響 をBCAAを

中心 に

表1.1 

タ ンパ ク質 を構 成 す る主 要 な ア ミノ酸

*筋 肉 で 酸化 され る ア ミノ酸

述 べ,肝

臓 の そ の 代 謝 に対 す る影 響 に つ い て も言 及 す る.さ

らに,体 づ く りの た

め の タ ンパ ク質 ・ア ミノ酸 の 摂 取 法 を最 後 に考 察 す る.

  1.1  ア ミ ノ 酸 代 謝 へ の 運 動 の 影 響   a.  運 動 に よ る ア ン モ ニ ア お よび 尿 素 生 成 の 促 進   生 体 内 の ア ミノ 酸 の 起 源 は,食 物 中 の タ ンパ ク質 と組 織 を形 成 す る 内 因性 の タ ンパ ク 質 で あ る.い ず れ の タ ンパ ク 質 もア ミ ノ酸 に ま で分 解 され た の ち,体 内 で タ ンパ ク質 合 成 に再 利 用 さ れ るか,も ウ糖)お

よ び脂 肪 に変 換 され る か,ま

し くは さ ら に分 解 され て グ ル コ ース(ブ

ド

た は 完 全 酸 化 さ れ て 炭 酸 ガス と水 に な る

(図1.1).   ア ミノ酸 の 分 解 で は,そ の 炭 素 骨 格 とア ミ ノ基 は別 々 の 代 謝 経 路 に よ り処 理 さ れ る.す な わ ち,炭

素 骨 格 は他 の 物 質 に変 換 され た り完 全 酸 化 さ れ る が,ア

基 は転 移 反 応 を受 け た 後,最 終 的 に ア ンモ ニ ア を生 成 す る(図1.1).ア

ミノ

ンモ ニ ア

は 肝 臓 で さ ら に尿 素 に 変 換 さ れ,尿 中 へ 排 泄 され る.   1)  ア ン モ ニ ア の 生 成 と その 作 用 ア 濃 度 は30∼40μmol/lで

  ヒ トの安 静 な状 態 で は,血

中 の ア ンモ ニ

あ る が,運 動 を 持 続 す る と,筋 肉 に お い て ア ンモ ニ ア

生 成 が 高 ま り血 中 の ア ンモ ニ ア 濃 度 は上 昇 す る.そ の 上 昇 の 度 合 い は,ヒ 件(ト

レー ニ ン グ を どの 程 度 して い るか,運 動 前 の 筋 グ リコ ー ゲ ン量,運

トの 条 動の タ

図1.1  ア ミ ノ酸 ・タ ンパ ク 質代 謝 に お け る尿 素 生 成

イ プ な ど)に

よ り異 な るが,100μmol/l以

この ア ンモ ニ ア の 由 来 は,ア

ミノ酸 の 分 解 に よっ て も発 生 す る が,主

ヌ ク レオ チ ドサ イ ク ル(図1.2)に リ ン酸(AMP)か

上 に も達 す る こ とが 報 告 さ れ て い る.

お い てAMPデ

ア ミナ ー ゼ に よ りア デ ノ シ ン1‐

ら イ ノ シ ン1‐ リ ン酸(IMP)が

ア ンモ ニ ア で あ る と考 え られ て い る.プ る ア ミノ基 の 主 要 な 供 給 源 はBCAAで

生 成 され る と きに 遊 離 され る

リ ンヌ ク レ オチ ドサ イ ク ル に取 り込 まれ

あ る(図1.2).

  ア ンモ ニ ア と疲 労 の 関係 は まだ 十 分 に わ か って い な い が,ア 次 の 理 由 に よ り疲 労 を促 進 す る と考 え られ る.一 つ は,ア に対 す る作 用 で,脳

ンモ ニ アの 蓄 積 は

ンモ ニ ア の 脳 ・神 経 系

内 に ア ンモ ニ アが 蓄 積 す る と,グ ル タ ミ ンを 生 成 し て グ ル タ

ミ ン酸 を 減 少 させ る.グ ミ ノ酪 酸(GABA)の

にはプ リン

ル タ ミ ン酸 は,神 経 細 胞 の 活 性 の 調 節 物 質 で あ る γ‐ア

生 成 に必 要 で あ る た め,そ の 減 少 はGABAの

減 少 を引 き起

こ し,神 経 系 の 機 能 低 下 を もた ら して 中 枢 性 疲 労 の 原 因 とな る と考 え られ る.他 の 一 つ は,筋 肉 に対 す る作 用 で,筋 肉 に ア ンモ ニ ア が 蓄 積 す る と,解 糖 系 の ホ ス ホ フ ル ク トキ ナ ー ゼ が 活 性 化 され 解 糖 が 進 み 乳 酸 の 生 成 が 促 進 され る(図1.2). さ ら に,ア

ンモ ニ ア は ク エ ン酸 回 路 の 成 分 で あ る α‐ケ トグ ル タ ル 酸 に結 合 し グ

ル タ ミ ン酸 に な る こ と に よ り,ク エ ン酸 回路 の 回 転 を 阻 害 す る.こ れ らの 理 由 に よ り,ア ンモ ニ ア は筋 肉 で の疲 労 も促 進 す る 可 能 性 が 考 え ら れ る が,先 た よ う に,ア

ンモ ニ ア の影 響 に つ い て は不 明 な 部 分 が 多 い.

に も述 べ

図1.2  筋 肉 の プ リ ンヌ ク レ オチ ドサ イ ク ル に お け る ア ンモ ニ ア の 生 成 ATP:ア

デ ノ シ ン3− リ ン酸,ADP:ア

デ ノ シ ン2−リ ン酸,AMP:ア

デ ノ シ ン1− リ ン酸,IMP:

イ ノ シ ン1− リ ン酸   は 促 進 を意 味 す る.

  2)  尿 素 の 生 成 80∼90%が

  ヒ トは摂 取 した 窒 素 の95%を

尿 素 で あ る.尿

尿 中 に排 泄 し,尿 中窒 素 の

素 は肝 臓 に お い て 生 成 さ れ る が,グ

ル タ ミ ン酸 が 尿

素 生 成 の た め の 窒 素 供 給 に 中 心 的 な役 割 を果 た して い る(図1.1).肝

臓 で生 成 さ

れ た 尿 素 は血 液 を介 して腎 臓 に運 搬 され るの で,運 動 に よ り タ ンパ ク質 お よび ア ミノ 酸 の 分 解 が 進 む と血 中 の 尿 素 濃 度 が 高 くな る.図1 運 動 の 持 続 時 間 の 関 係 を示 した.こ

.31)に 血 中 の 尿 素 濃 度 と

の 図 か らす る と,運 動 時 間 が 長 くなれ ば な る

図1.3  ヒ トの 血 中尿 素 レベ ル と走 運動 時 間 の 関係1)

ほ ど血 中 の尿 素 濃 度 も上 昇 し,タ ンパ ク質 ・ア ミ ノ酸 の分 解 が 亢 進 す る こ とが わ か る.逆

に,1時

間 以 内 の 短 時 間 の 運 動 で は そ の 分 解 は き わ め て 少 な い とい え

る.し か し,運 動 中 の ロ イ シ ンの 分 解 を追 跡 した 研 究 に よれ ば,血

中 の 尿 素 レベ

ルが 上 昇 し な い う ち に も ロ イ シ ンの 分 解 は促 進 され る こ と が 明 らか に さ れ て お り,運 動 中 の ア ミノ酸 分 解 量 は 考 え られ て い る よ りも大 きい よ うで あ る.  b.  ア ミノ 酸 の 炭 素 骨 格 の 分 解 と運 動   タ ンパ ク質 ・ア ミ ノ酸 か らの エ ネ ル ギ ー 供 給 が,ヒ

トの 運 動 中 の エ ネ ル ギ ー 代

謝 の どれ ほ ど を 占 め るか は 報 告 に よ りか な り異 な る.血 中 の 尿 素 濃 度 お よ び 窒 素 の排 泄 か ら計 算 され た値 は,3%か

ら18%の

間 に あ る1).し か し,上 述 の よ う に

血 中 尿 素 レベ ル が 上 昇 しな い う ち に も ロ イ シ ンの 分 解 は促 進 さ れ る こ と よ り,タ ンパ ク質 が エ ネ ル ギ ー代 謝 に 貢 献 す る 割 合 は こ の値 よ り も高 い 可 能 性 は あ る が, お そ ら く10%前

後 の エ ネ ル ギ ー が タ ンパ ク 質 ・ア ミノ 酸 か ら供 給 さ れ る とい っ

て も よい で あ ろ う.   ア ミ ノ酸 の 炭 素 骨 格 は 直 接 の エ ネ ル ギ ー 源 に な る が,す 1.4に 示 す よ う に ピル ビ ン酸,ア

セ チ ルCoAも

換 され 代 謝 され る.し た が っ て,多

べ て の ア ミ ノ酸 は 図

し くは クエ ン酸 回 路 の 中 間 体 に 変

くの ア ミ ノ酸 は最 終 的 に クエ ン酸 回 路 で分 解

図1.4  ア ミノ 酸 の 炭 素 骨 格 の代 謝 *必 須 ア ミノ酸

さ れ る と考 え られ る.   ヒ トの 筋 肉 に お い て 酸 化 さ れ る ア ミノ 酸 は,ア ア ラ ニ ン と三 つ のBCAAの6種

ス パ ラ ギ ン酸,グ

ル タ ミ ン酸,

類 で あ り,こ れ らの 中 で も,BCAAが

ミ ノ酸 で あ る こ とが 報 告 され て い る(表1.1参

主 要 なア

照).

  c.  血 中 ア ミノ酸 組 成 に対 す る 運 動 の 影 響   運 動 は ヒ トの 血 中 ア ミノ酸 組 成 に影 響 す る2).短 時 間 の 低 強 度 の 運 動 で は,ア ラ ニ ンや グ ル タ ミ ン濃 度 が 増 加 す る が,高 強 度 の 短 時 間運 動 で は そ れ らの ア ミノ 酸 濃 度 は さ ら に 上 昇 す る が,グ

ル タ ミ ン酸 濃 度 は減 少 傾 向 に あ る.1時

間以 上 の

持 久 的 運 動 で は ア ラ ニ ン は増 加 傾 向 に あ る が,グ

ル タ ミ ンやBCAAは

逆 に減少

す る こ とが 報 告 さ れ て い る.   d.  炭 水 化 物 摂 取 とタ ンパ ク質 ・ア ミノ 酸 分 解   組 織 の 主 要 構 成 成 分 で あ る タ ンパ ク 質 が,運 割 合 を 占 め る と は考 え られ な い.あ

動 中 の エ ネ ル ギ ー 源 と して多 くの

く まで も,主 要 なエ ネ ル ギ ー 源 は炭 水 化 物 と

脂 肪 で あ る.し か し,運 動 中 の タ ンパ ク質 の 分 解 が,炭 水 化 物 摂 取 に よ り影 響 さ れ る こ とが 明 らか に さ れ て い る.す な わ ち,十 分 な 炭 水 化 物 を摂 取 して 運 動 した 場 合 に は,摂 取 し な い で 運 動 した 場 合 よ りも,運 動 中 お よ び そ の 後 の 回復 期 の 血 中 尿 素 濃 度 が 高 くな り,尿 中 や 汗 中 に排 泄 さ れ る尿 素 量 もか な り多 くな る.し た が っ て,炭 水 化 物 の 摂 取 は,運 動 に よ る タ ンパ ク 質 ・ア ミノ酸 分 解 を左 右 す る 一 つ の 要 素 で あ る.こ

の こ とは,グ

リ コ ー ゲ ンの 蓄 積 が 不 十 分 な 状 態 で 運 動 す る

と,運 動 に よ る タ ンパ ク質 ・ア ミ ノ酸 分 解 が 増 大 す る こ と を意 味 して い る.

  1.2  分 岐 鎖 ア ミ ノ 酸(BCAA)代   BCAAは,前

謝 と運 動

述 の よ う に食 物 タ ンパ ク質 お よび 筋 タ ンパ ク質 に多 く含 まれ る必

須 ア ミノ 酸 で あ る.運 動 とア ミノ 酸 の 関係 で は,ア

ミ ノ基 の 輸 送 の役 割 で グ ル タ

ミ ン酸 とア ラニ ンが 重 要 で あ る が,運 動 に よ る タ ンパ ク質 の 分 解 や合 成 に対 す る 作 用 に 関 して はBCAAが した が っ て,BCAAに

中 心 的 な ア ミ ノ酸 で あ り,そ れ に 対 す る 関 心 が 高 い. 関 す る研 究 は多 く行 わ れ て い る が,他 の ア ミノ酸 に関 して

は あ ま り情 報 が な い の が 現 状 で あ る.   a.  BCAAの   BCAAの

代 謝系 とその調節

代 謝 は,す べ て ミ トコ ン ドリ ア 内 で行 わ れ,最

応 まで は 三 つ のBCAA(バ 触 媒 さ れ,そ (図1.5).第1ス

リ ン,ロ イ シ ン,イ

初 と第2ス

テ ッ プの 反

ソ ロ イ シ ン)に 共 通 の酵 素 に よ り

れ 以 降 の 分 解 は そ れ ぞ れ の ア ミ ノ酸 の 独 自 の 経 路 に よ り行 わ れ る テ ッ プ は可 逆 的 な ア ミノ基 の 転 移 反 応 で あ り,BCAAア

転 移 酵 素 に よ り触 媒 さ れ る.第2ス

テ ッ プ は 不 可 逆 的 な酸 化 的 脱 炭 酸 反 応 で あ

り,分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 に よ り触 媒 され る.こ の 第2ス 反 応 がBCAAの

ミ ノ基

分 解 を律 速 して お り,三 つ のBCAAの

  分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 の活 性 は,酵 リ ン酸 化 に よ り調 節 さ れ て い る.す な わ ち,そ

テ ッ プの

分 解 を調 節 す る. 素 タ ンパ ク質 の リ ン酸 化 ・脱

の 酵 素 は特 異 的 なキ ナ ー ゼ(分 岐

図1.5  KIC:α

‐ケ ト イ ソ カ プ ロ ン 酸,KMV:α

分 岐 鎖 ア ミ ノ酸 の 代 謝 系 ‐ケ ト‐β‐メ チ ル バ レ リ ン 酸,KIV:α

鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 キ ナ ー ゼ)に ホ ス フ ァ タ ー ゼ(分

‐ケ ト イ ソ バ レ リ ン 酸

よ る リ ン酸 化 に よ り活 性 を失 い,特 異 的 な

岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 ホ ス フ ァ ター ゼ)に

化 に よ り活 性 化 さ れ る.し

よ る 脱 リ ン酸

た が って,生 理 的 条 件 の 変 化 に対 応 して,酵 素 活 性 を

速 や か に 調 節 す る こ とが で き る.分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 は,そ

の構

造 と活 性 調 節 機 構 に お い て グ ル コー ス 代 謝 の 調 節 酵 素 で あ る ピ ル ビ ン酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 に きわ め て よ く類 似 して い る.   b.  運 動 に よ る 筋 肉 中 のBCAA代

謝 の促 進

  ラ ッ トに お け る 研 究 に お い て,運

動 に よ り筋 肉 で の タ ンパ ク 質 分 解 が 促 進 さ

れ,筋

肉 中 のBCAA濃

度 は 高 ま る こ とが 認 め られ た(図1.6)3).安

静 の状 態で

は,筋 肉 の 分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 は ほ と ん どが リ ン酸 化 さ れ た 不 活 性 型 で 存 在 す るが,運

動 に よ り筋 肉 中 の 分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 の 活

性 は か な り上 昇 す る(図1.7).し

た が っ て,筋

肉 で のBCAAの

分 解 は 亢 進 し,

図1.6  運動 に よ る 筋 肉 の 分 岐 鎖 ア ミ ノ酸 濃 度 の上 昇3) ラ ッ トの 安 静 時 も し く は2時 間 走 行 運 動(速 度:30 m/min)を 値 は7匹

負荷 した後 の骨 格 筋 中 の分 岐 鎖 ア ミノ酸 濃 度. の ラ ッ トの平 均 値 ±SE.

図1.7  運 動 に よ る ラ ッ ト骨 格 筋 の 分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 の 活性 化3) ラ ッ トの安 静 時 も し くは2時 間 走行 運 動(速

度:30m/min)

を負 荷 した後 の骨 格 筋 中 の酵 素 の 活性 型 の 割 合.値 の ラ ッ トの 平 均 値 ±SE. ・総 酵 素 量 は運 動 に よ り影 響 さ れ な い .

は7匹

・本 デ ー タ に お け る安 静 時 の 酵 素 複 合 体 活 性 は約15%で あ る が,こ

こで 使 用 さ れ た ラ ッ トは あ る 程 度 の 食 事 制

限 を さ れ て お り,食 事 制 限 を し な い 安 静 ラ ッ トで は, 約5%と

きわ め て 低 い こ とが 明 らか に さ れ て い る.

そ れ は筋 肉 で直 接 エ ネ ル ギ ー 源 と して利 用 され る と考 え られ る.全 身 に お け る筋 肉量 を 考 慮 す る と,そ のBCAAの

分 解 量 は有 意 な も の で あ ろ う.

  運 動 に よ る筋 肉 で の 分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 の活 性 化 の メ カ ニ ズ ム は次 の よ う に考 え られ る:(1)運

動 に よ る タ ンパ ク 質 分 解 の促 進 に よ り,筋 肉 中

のBCAA濃

度 が 上 昇 す る,(2)筋

肉 で は,BCAAア

い た め分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 濃 度 も上 昇 す る,(3)分

岐 鎖 α‐ケ ト酸 の 中 で ロ イ シ ンか

ら生 成 さ れ る ケ ト酸(α ‐ケ トイ ソ カ プ ロ ン酸)は 剤 で あ る の で,キ

特異 的 キナーゼ の強力 な阻害

ナ ー ゼ 活 性 が 阻 害 され て 活 性 型 の 分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素

複 合 体 が 増 加 す る,(4)蓄 参 照).最

ミノ 基 転 移 酵 素 の 活 性 が 高

積 した 分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 の 分 解 が 促 進 さ れ る(図1.5

近 の研 究 に お い て,実

際 に運 動 に よ りキ ナ ー ゼ 活 性 が 低 下 し,分 岐 鎖

α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 が 活 性 化 さ れ る こ とが 確 認 さ れ た4).   c.  運 動 に よ る肝 臓 中 のBCAA代

謝 の促進

  運 動 に よ り,肝 臓 や 腸 な どの 内 臓 の タ ンパ ク 質分 解 も亢 進 す る こ とが わ か っ て い る.事

実,運

動 に よ り肝 臓 中 のBCAA濃

研 究 に お い て観 察 され た(図1.8).ラ

度 は 上 昇 す る こ とが ラ ッ トに お け る

ッ ト肝 臓 で は,BCAAア

ほ と ん ど発 現 して い な い た め そ の 活 性 は きわ め て 低 い.し BCAAを

直 接 分 解 で き な い と考 え ら れ て い る.逆

複 合 体 の 活 性 は き わ め て 高 い の で,肝

ミノ 基 転 移 酵 素 は た が っ て,肝

臓 では

に分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素

臓 で はBCAAか

ら ア ミノ基 転 移 に よ り生

成 され た 分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 は た だ ち に分 解 され る.ま

た,血 液 を 介 して 肝 臓 に 輸

送 され た α‐ケ ト酸 も速 や か に分 解 され る.そ の 反 映 と して,肝 臓 中 の 分 岐 鎖 α‐ ケ ト酸 濃 度 は,血 μmol/g組 織;血

液 中 や 筋 肉 中 の 濃 度 と比 べ て か な り低 い(肝

液,0.033μmol/ml;筋

肉,0.025μmol/g組

図1.8  運 動 に よる 肝 臓 の 分 岐 鎖 ア ミノ酸 濃 度 の 上 昇3) ラ ッ トの 安 静 時 も し くは2時 度:30m/min)を

岐 鎖 ア ミノ 酸 濃 度.値 均 値 ±SE.

間走 行 運 動(速

負 荷 し た 後 の 肝 臓 中 の分 は7匹

の ラ ッ トの 平

織).肝

臓,＜0.002 臓 は糖 新 生

を活 発 に行 う臓 器 で あ るの で,お そ ら くイ ソ ロイ シ ンや バ リ ンの 糖 原 性 ア ミ ノ酸 は,グ ル コー ス を生 成 す るの に利 用 され る と考 え られ る.   た だ し,ヒ

トの 肝 臓 で は,分

肝 臓 の1%以

下 とか な り低 い の で,BCAAと

発 で は な い よ うで あ る.ヒ

岐 鎖 α‐ケ ト酸 脱 水 素 酵 素 複 合 体 の活 性 は ラ ッ ト

トで は,筋

分 岐 鎖 α‐ケ ト酸 の 代 謝 は あ ま り活

肉 がBCAA代

謝の 中心的臓 器 であ る よう

で あ る が,ま だ 不 明 な 点 が 多 い.

  1.3  グ ル コ ー ス ‐ア ラ ニ ン 回 路   運 動 中 も し くは絶 食 中 で は肝 臓 の グ リ コー ゲ ンが 著 し く減 少 す る.こ の 場 合, 血 糖 維 持 の た め に肝 臓 で 活 発 に糖 新 生 が 行 わ れ る.も

し糖 新 生 を抑 制 す る と,運

動 の持 続 能 力 が 低 下 す る こ とが 明 らか に さ れ て い る.   糖 新 生 の 基 質 と し て は 先 に 述 べ た よ う に イ ソ ロ イ シ ンや バ リ ン も考 え られ る が,ア

ラニ ンが 重 要 な 基 質 で あ る こ とが 明 らか に さ れ て い る.筋 肉 で ピル ビ ン酸

に ア ミ ノ基 が 転 移 され て 生 成 され た ア ラ ニ ンが 肝 臓 で グ ル コー ス に変 換 され,そ の グ ル コ ー ス は筋 肉 で 再 び 利 用 され る グ ル コ ー ス‐ア ラニ ン回 路 が 成 り立 っ て い る(図1.9).こ

の 回 路 の 中 で,BCAAは

ピ ル ビ ン酸 へ の ア ミノ基 の 主 要 な 供 給 源

で あ る.   実 際 に,ヒ

トに お い て運 動 中 の 各 臓 器 へ の 血 中 の ア ミノ酸 の 取 り込 み と放 出 を

み た 研 究 が あ る5).こ れ に よ る と,内 臓 で は ア ラニ ンを よ く取 り込 み,BCAAを 放 出 し,筋 肉 で は そ の 逆 の 関係 に あ る こ とが 明 らか に され て い る.

  1.4  中 枢 性 疲 労 と ア ミ ノ 酸   中枢 性 疲 労 の 一 つ の メ カ ニ ズ ム と して,脳 内 にお け る トリプ トフ ァ ンか らの セ ロ トニ ン合 成 の 増 加 が 考 え られ て い る.し た が っ て,血 中 か ら脳 内 に トリ プ トフ ァ ンの 輸 送 が 促 進 され る と,中 枢 性 疲 労 が 高 ま る と考 え られ る.   脳 内 に トリ プ トフ ァ ンが 輸 送 さ れ る 場 合 に は,血 rier)を 通 過 しな け れ ば な ら な い.血 性 ア ミノ 酸 輸 送 体)はBCAAの

度 が 低 下 す る と,脳

bar

液 ‐脳 関 門 の トリ プ トフ ァ ン の 輸 送 体(中

そ れ と共 通 で あ る た め,そ

通 過 す る 際 に競 合 す る(図1.10).し す るBCAA濃

液 脳 関 門(blood-brain

れ ら は そ の ゲ ー トを

た が っ て,血 中 の トリ プ トフ ァ ン濃 度 に対 内 に トリ プ トフ ァ ンの 取 り込 み が 増 加 して,

図1.9  肝 臓 と骨 格 筋 の 間 の グ ル コー ス‐ア ラ ニ ン回 路: 分 岐 鎖 ア ミノ酸 との 関 係

中枢 性 疲 労 が 促 進 され る と考 え られ る.し た が っ て,BCAA摂 軽 減 す る 可 能 性 が 考 え られ る.実 際 に,BCAAを

取 は 中枢 性 疲 労 を

運 動 前 に摂 取 す る こ とに よ り,

運 動 中 の 主 観 的 運 動 強 度 を低 下 す る こ とが 報 告 され て い る6).   1日 の タ ンパ ク質 の 摂 取 量 を,Og,75g,150gの3段 トリ プ トフ ァ ン とBCAA濃

階 に調 節 して,血

度 の 比 率 を測 定 した 結 果 で は,タ

ンパ ク 質 の 摂 取 量

に応 じて そ の 比 率 が 低 下 す る こ と が 報 告 さ れ て い る(図1.11)7).こ 中枢 性 疲 労 の 予 防 ・回復 に タ ンパ ク 質(BCAA)の して い る.運

動 に よ りBCAAの

中の

の 所 見 は,

摂 取 が 有 効 で あ る こ とを示 唆

分 解 が 高 ま る の で,十

分 な タ ンパ ク 質(BCAA)

の 摂 取 は,中 枢 性 疲 労 の予 防 も し くは 回 復 に効 果 的 で あ る可 能 性 が 高 い.

1.5  筋 タ ン パ ク 質 合 成 と ア ミ ノ 酸 a.  BCAAと

筋 タ ンパ ク質 合 成

  必 須 ア ミノ 酸 で あ る こ と と タ ンパ ク 質 中 の 含 量 が 高 い こ と よ り,タ ンパ ク 質 合

図1.10  脳 内へ の トリ プ トフ ァ ン と分 岐鎖 ア ミノ酸 輸 送 の 競 合

図1.11 

タ ンパ ク質 を0g,75g,も

し く は150g含

む食 餌 を5日

間摂

取 した ヒ トの 血 清 ト リプ トフ ァ ン濃 度(A),お よ び トリプ ト フ ァ ン濃 度 と主 な 中 性 ア ミ ノ酸 濃 度 の 比 率(B)の 日内 変 動7) T+P+L+I+V:ト

リ プ トフ ァ ン+フ

ソ ロ イ シ ン+バ

成 に は 十 分 なBCAAの ば か りで は な く,BCAAの

ェ ニ ル ア ラ ニ ン+ロ

確 保 が 重 要 で あ る こ とが わ か る で あ ろ う.し か し,そ れ 生理 作 用 と して 次 の こ とが 証 明 され て い る.(1)ロ

シ ンは 筋 タ ンパ ク質 の 分 解 を抑 制 す る.(2)ロ 進 す る.(3)〓

イ シ ン+イ

リ ン.

イ シ ンは筋 タ ンパ ク 質 の 合 成 を促

臓 か らの イ ンス リ ン分 泌 を促 進 す る.(4)イ

ン パ ク 質 合 成 作 用 を増 大 す る.こ

れ らのBCAAの

イ

ンス リ ンに よ る筋 タ

作 用 の 中 で も,ロ イ シ ン に よ

る タ ンパ ク質 合 成 促 進 作 用 は特 に注 目 され て お り,そ の 作 用 は タ ンパ ク 質合 成 の 過 程 に お け る メ ッセ ン ジ ャ ーRNA(mRNA)か る こ とが 明 らか に さ れ た.し

ら の タ ンパ ク質 の 翻 訳 を促 進 す

たが っ て,ロ

イ シ ンは タ ンパ ク質 合 成 の た め の 成 分

と して ばか りで な く,タ ンパ ク質 代 謝 を調 節 す る 因子 と して も重 要 な役 割 を果 た して い る とい え る.   b.  運 動 に よ る 筋 タ ン パ ク 質 分 解 お よび 筋 損傷 に対 す るBCAAの   運 動 中 に は 筋 タ ンパ ク の 分 解 が 亢 進 し,筋 肉 で のBCAAの

効果

分解 が促進 す るこ

とは これ ま で に述 べ て きた 通 りで あ る.で は,運 動 直 前 にBCAAを

投 与 す る と,

筋 肉 で の タ ンパ ク質 代 謝 は どの よ う に影 響 され るか は興 味 あ る と こ ろ で あ る.   こ の研 究 を ヒ トに お い て 行 っ た報 告8)が あ る.実 験 で は,健 康 な 成 人 男性(年 齢18∼30歳)に,運 (合 計77mg/kg体

動 の45分 重)経

と20分 前 にBCAAを38.5mg/kg体

口 投 与 す る か,も

重 ず つ2回

し くは コ ン トロ ー ル と して プ ラセ ボ

を 同様 に投 与 した の ち,片 足 で エ ル ゴ メ ー ター を1時 間 こ ぐ運 動 を負 荷 した.投 与 したBCAAは500mg入 mg,イ

りの カ プ セ ル で,ロ

ソ ロ イ シ ン を130mg含

70∼75%で

あ っ た.こ

の 実 験 の 結 果(表1.2)8)に

か し,BCAA投

ア ミノ 酸 量 は減 少 し た.特 BCAAが

リ ン を150

む もの で あ っ た.運 動 の 強 度 は,最 大 強 度 の 約

と に よ り,動 脈 血 中 と筋 中 のBCAA濃 生 成 が 増 加 した.し

イ シ ン を220mg,バ

よ る と,BCAAを

投 与す る こ

度 が 上 昇 し,筋 肉 に お け る ア ンモ ニ ア の 与 に よ り,筋 肉 か ら遊 離(放

に,BCAAの

放 出 は 減 少 した.す

出)さ

な わ ち,投

れる必須 与 した

筋 肉 中 で 分 解 され る こ と に よ り,筋 タ ンパ ク 質 の 分 解 が 抑 制 され た と考

え られ る.し

た が っ て,こ

の 結 果 は,投

与 し たBCAAに

表1.2  運 動 前 の分 岐鎖 ア ミノ 酸(BCAA)投

5人 の 平 均 値 ±SE.

よ る 運 動 中 の筋 タ ンパ

与 の 影響8)

ク質 分 解 の 抑 制 効 果 を示 す もの で あ る.   強 い負 荷 の 運 動(特 ら れ て お り,そ (CK)を

に エ キ セ ン トリ ッ ク運 動)は,筋

の 結 果,筋

細 胞 中 に 豊 富 に 存 在 す る酵 素 ク レ ア チ ンキ ナ ー ゼ

血 中 に放 出 す る た め,血

運 動 前 にBCAAも

肉 を損 傷 す る こ とが 認 め

中 のCK活

性 が 上 昇 す る こ とが 知 られ て い る.

し く は そ れ を主 成 分 とす る ア ミノ 酸 サ プ リメ ン トを投 与 す る

と,運 動 後 に 起 こ る 血 中CK活

性 の 上 昇 を抑 制 で きる こ と が 報 告 され て い る.ま

た,運 動 前 の4∼5gのBCAA摂

取 は 運 動 の 翌 日以 降 に発 生 す る筋 肉 痛 を軽 減 す

る こ と も認 め られ た9).こ れ らの所 見 よ り,運 動 前 のBCAA摂

取 は運 動 に よ る筋

肉損 傷 を軽 減 し,さ ら に筋 損 傷 の 回 復 を促 進 す る可 能 性 が 考 え られ る.

  1.6  体 づ く り の た め の タ ン パ ク 質 ・ア ミ ノ 酸 摂 取   a.  タ ンパ ク 質 摂 取 量   一 般 成 人 の タ ンパ ク質 所 要 量 は,1.08g/kg体 あ れ ば,1日

約65gの

重 で あ る.体 重60kgの

ヒ トで

タ ンパ ク 質 が 必 要 で あ る.

  激 し く運 動 す る ア ス リー トの 場 合 で は,ど れ ほ どの タ ンパ ク質 を1日 に摂 取 す れ ば よい の か.こ の 問 に対 して,ア ス リー トの タ ンパ ク質 所 要 量 を増 加 す る こ と は慎 重 にす べ きで あ る とす る意 見 もあ るが,こ

れ まで に述 べ て き た通 り,運 動 に

よ りア ミ ノ酸 の 分 解 は 亢 進 しエ ネ ル ギ ー 源 と して利 用 され,運 動 後 に は タ ンパ ク 質 の 合 成 が 増 大 す る.さ

ら に,多

くの 研 究 に お い て,運 動 に よ り タ ンパ ク質 の 必

要 量 が 増 大 す る結 果 が 出 て い る.し た が っ て,ア ス リー トは 一 般 の ヒ トよ り も タ ンパ ク質 を多 く摂 取 す べ きで あ る.一 般 的 に摂 取 さ れ る食 物 中 タ ンパ ク質 の 利 用 効 率(生 g/kg体

物 価)な

どを 考 慮 す る と,ア

ス リ ー トの タ ンパ ク 質 所 要 量 は1.8∼2.O

重 で あ る とす る 報 告 もあ る.一 般 的 な 言 い 方 をす れ ば,ア

ス リー トは一

般 の ヒ トよ り も1.5∼2倍 の タ ンパ ク質 を摂 取 す る こ とが 勧 め られ よ う.   b.  ア ミノ 酸 ・タ ンパ ク質 の 摂 取 タ イ ミン グ   運 動 との 関 係 で ど の 時 点 で 筋 タ ンパ ク 質 が 合 成 され るか に 関 して は,ラ

ッ トお

よ び ヒ トにお い て 多 くの研 究 が 行 わ れ た が,そ の 結 果 は いず れ もだ い た い 同 様 で あ る.す

な わ ち,運 動 中 は タ ンパ ク 質 の 分 解 が 亢 進 し,合 成 は低 下 す る.一 方,

運 動 後 で は 逆 に タ ン パ ク質 の合 成 が 亢 進 し,少 な く と も24時 が 保 た れ る こ とが 確 認 され て い る.ヒ

間ほ どはその状態

トにお け る タ ンパ ク 質 合 成 に対 す る運 動 の

表1.3  運 動 中 と運 動 後 の 人筋 肉 に お け る タ ンパ ク質合 成

効 果 の 報 告 を 表1.3に ま と め た.   運 動 に よ り タ ンパ ク質 合 成 が 増 大 す る 時 点 で タ ンパ ク質 ・ア ミノ 酸 を摂 取 す る 必 要 性 が 高 い こ とが 推 察 さ れ る.運 動 後 の タ ンパ ク 質 摂 取 の タ イ ミ ン グ の 重 要 性 を検 討 す る 目的 で,イ

ヌ を用 い て,運 動 直 後 も し く は運 動 終 了2時 間 後 に ア ミ ノ

酸 と グル コ ー ス の 混 合 液 を投 与 して,筋 検 討 され た10).そ の 結 果,ど

タ ンパ ク 質合 成 に効 果 的 な タ イ ミ ン グが

ち らの タ イ ミ ング で 混 合 液 を投 与 して も タ ンパ ク 質

合 成 は増 大 す る が,運 動 直 後 に投 与 した 方 が そ の上 昇 す る レベ ル は 高 か っ た.   こ の イ ヌ に お け る所 見 は,そ の 後 に 行 わ れ た ヒ トに お け る い くつ か の研 究 にお い て確 認 さ れ た.す

な わ ち,被 験 者(30∼33歳)に60分

間 の 自転 車 エ ル ゴ メー

タ に よ る 運 動 を負 荷 した 直 後 に タ ンパ ク 質 サ プ リ メ ン ト(組 成:タ g,糖

質8g,脂

肪3g)を

摂 取 させ た 場 合 と,3時

肉 の タ ンパ ク 質 合 成 率 を比 較 した とこ ろ,タ

ンパ ク 質10

間後 に 摂 取 させ た場 合 で,筋

ンパ ク質 合 成 率 は運 動 直 後 摂 取 の 方

が 有 意 に 高 か っ た11).さ ら に,高 齢 被 験 者(約74歳)に,週3回

の レ ジス タ ン

ス トレー ニ ン グ を負 荷 し,そ の トレ ー ニ ン グの 直 後 も し くは2時 間 後 に タ ンパ ク 質 サ プ リ メ ン ト(組 成:タ ンパ ク質10g,糖 プ ロ グ ラ ム を12週

間継 続 した と こ ろ,ト

質7g,脂

肪3g)を

摂 取 させ,こ

の

レ ー ニ ン グ直 後 の サ プ リ メ ン ト摂 取 の

方 が 筋 力 と筋 肉量 の両 者 と も に よ り増 大 して い た12).   一 方,被 験 者 に45∼50分

の レジ ス タ ンス 運 動 を負 荷 し,そ の 直 前 も し くは 直

後 に ア ミノ 酸 サ プ リ メ ン ト(組 成:必 須 ア ミ ノ酸 混 合6g,シ

ョ糖35g)を

摂取

させ る方 法 で,運 動 後 の 筋 タ ンパ ク質 合 成 率 を検 討 した と こ ろ,運 動 直 後 よ りも 運 動 直 前 の 摂 取 に お い て タ ンパ ク 質 合 成 率 が 高 か っ た こ とが 明 ら か に され た13).

図1.12  運 動 との 関 係 に お け る タ ンパ ク質 ・ア ミ ノ酸 サ プ リ メ ン トの摂 取 タ イ ミ ン グ ア ミ ノ酸 サ プ リメ ン トの 中 で も,特 にBCAAを 中心 と し た サ プ リ メ ン トが 有 効 で あ る と考 え ら れ る.

  こ れ ら の 所 見 を ま と め る と,運 も,運

動 後 時 間 を あ け て タ ンパ ク 質 を 摂 取 す る よ り

動 直 後 の 摂 取 の 方 が 筋 タ ン パ ク 質 合 成 率 が よ り 上 昇 し,筋

加 す る よ う で あ る.一

方,レ

ジ ス タ ン ス 運 動 直 前 の ア ミ ノ 酸 摂 取 で は,運

の 摂 取 よ り も 筋 タ ン パ ク 質 合 成 率 が 高 か っ た の で,レ 運 動 直 前 の 摂 取 は 効 果 的 で あ る 可 能 性 が 高 い.結 質

・ ア ミ ノ 酸 の 摂 取 は 効 果 的 で あ り,レ

ア ミ ノ 酸(特

にBCAA)を

ジス タ ンス

た は 食 事)を

ジス タ ンス 運 動 の 場 合 に は

論 と し て,運

動 直 後 の タ ンパ ク の 直 前 に

摂 取 す る と そ れ 以 上 の 効 果 が 得 ら れ る 可 能 性 が あ る. 後 に 技 術 練 習 を 行 い,そ

ト レ ー ニ ン グ を 行 う こ と が 多 い.レ

グ 直 前 に は ア ミ ノ 酸(BCAA)食 品(ま

動 直 後

ジ ス タ ン ス 運 動 の 場 合 に は,そ

  実 際 の ス ポ ー ツ ト レ ー ニ ン グ で は,午 (夕 方)レ

力 と筋 肉 量 も 増

品 を 摂 取 し,ト

れ に 引 き続 き

ジ ス タ ン ス トレ ー ニ ン

レー ニ ング 直 後 に タ ンパ ク質 食

摂 取 す る こ とが 筋 肉づ く りに 最 も効 果 的 な処 方 で あ る と考 え

ら れ る(図1.12). 引 用 文 1)  Poortmans 2)  Rennie

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in dogs.Am

al.(2001)Postexercise

protein

homeostasis.Am

al.(2001)Timing training

exercise.

nutrient

of postexercise

of amino Am

glucose

administration

during

postexercise

recov

intake

timing

in humans

is critical to recovery

of

J Physiol,280,E982-E993

in elderly humans.J

al.(2001)Timing

to resistance

acid and

J Physiol,272,E1023-E1030

protein

intake

is important

for muscle

hypertrophy

Physiol,535,301-311 acid-carbohydrate

J Physiol,281,E197-E206

ingestion

alters anabolic

response

of

2.運

動 と筋 肉へ の糖吸収機 構

  2.1  運 動 時 の 骨 格 筋 エ ネ ル ギ ー 産 生 に お け る糖 代 謝 の 役 割   運 動 す な わ ち 骨 格 筋 の 収 縮 ・弛 緩 の 繰 り返 し に は,ア (adenosine のATPを

5′-triphosphate,ATP)が 消 費 す る こ と に な る.筋

デ ノ シ ン 三 リ ン酸

必 要 で あ り,運 動 時 に は安 静 時 よ り も大 量 肉 の収 縮 ・弛 緩 とい っ た 機械 的 な動 きは,筋

細 胞 中 の ミ オ シ ンATPaseがATPをADPに

分解 す る こ とで 起 こ る.ま た,筋 収

縮 に先 立 っ て 筋 小 胞 体 に 蓄 え られ て い たCa2+は 細 胞 質 に 放 出 さ れ る.こ のCa2+ を,筋

小 胞 体 へ 再 吸 収 す る過 程 に もATPは

胞 で は,消 費 したATPを

利 用 さ れ る.運 動 中 や 運 動 後 の 筋 細

補 充 す る た め 糖(主

酸)・ ア ミノ 酸 を原 料 と してATPを

に グ ル コ ー ス)・ 脂 質(主

産 生 す る 機 構 が 活 性 化 す る.

  グ ル コー ス ・脂 肪 酸 ・ア ミ ノ酸 か ら,ATPを よ うに な る.グ

に脂肪

産 生 す る 経 路 は お お よそ 図2.1の

ル コ ー ス は,細 胞 質 に あ る解 糖 系 を経 る こ とでATPやNADHを

産 生 す る.解 糖 系 の 代 謝 産 物 で あ る ピ ル ビ ン酸 は ミ トコ ン ドリ ア 内 に あ るTCA 回 路 に 入 っ て さ ら に代 謝 さ れ る.こ 肪 酸 や ア ミノ酸 の代 謝 産 物 もTCA回 成 す る.こ のNADH,FADH2の

の と きNADH,FADH2が

合 成 され る.こ

化 的 リン 酸 化(oxidative 代 謝 で は ス ク シ ニ ルCoAか を 介 す る こ とで もATPは

濃度勾

成 酵 素 を通 過 して 戻 る と き,

のNADH,FADH2か

phosphorylation)と

生

トコ ン ド リア 内 に あ る 電 子 伝 達

トコ ン ドリ ア の 内 膜 を は さん でH+の

配 が で き る.内 膜 の外 部 か ら内 部 へ とH+がATP合 こ れ と共 役 してATPが

た,脂

路 で さ ら に代 謝 され,NADH,FADH2を

もつ 電 子 が,ミ

系 を経 て 酸 素 に 渡 さ れ る 過 程 で,ミ

生 成 す る.ま

い う.さ

ら のATP合 ら に,TCA回

ら コハ ク酸 を生 成 す る過 程 でGTPが

成 を酸

路 にお ける

生 成 さ れ,こ

れ

生 成 す る.

  通 常 の 運 動 で は 主 に糖 ・脂 質 がATP合

成 に用 い られ,ア

ミノ酸 の 占 め る割 合

は 少 な い と考 え られ て い る.安 静 時 や 低 強 度 の 運 動 で はATPの

産 生 に糖 ・脂 質

図2.1  ATPの

産生経路

が 利 用 され,運 動 強 度 の増 大 と と もに糖 の 占 め る割 合 が増 大 す る.運 動 開 始 か ら の 数 分 間 あ る い は 激 しい 運 動 で は,嫌 気 的代 謝 に よ るATP合

成 の 占め る 割 合 が

多 い.運 動 時 間 が 長 く な る に つ れ,好

成 の 割 合 が増 大 す

気 的代 謝 に よ るATP合

る.   グ ル コ ー ス か ら も脂 肪 酸 か ら も酸 化 的 リ ン酸 化 を 介 してATPが グ ル コ ー ス か らは 解 糖 を 介 して もATPが

産 生 さ れ,こ

合 成 さ れ る た め 基 質準 位 の リ ン酸 化(substrate-level れ る.解 糖 に よるATP産 コ ー ス を基 質 と してATP産 と(2)酸

れ は 基 質 か ら直 接ATPが phosphorylation)と

生 は酸 化 的 リ ン酸 化 に よ るATP産 生 す る こ との 特 徴 は,解

産 生 され る.

も呼 ば

生 よ り も速 い.グ

糖 系 の(1)速

いATP産

ル 生

素 を 必 要 と しな い 点 に あ る.

  収 縮 した骨 格 筋 で利 用 さ れ る グ ル コー ス の 由 来 は,肝 臓 か ら血 流 を介 して 骨 格 筋 へ と供 給 され た もの や,筋 細 胞 内 にあ る グ ル コー ス の貯 蔵 形 態 で あ る グ リ コ ー ゲ ンが 分 解 され た もの で あ る.運 動 後 数 時 間 は骨 格 筋 の糖 取 り込 み速 度 が 増 大 す る.運 動 に よっ て 減 少 した グ リ コー ゲ ン は こ の と き骨 格 筋 に再 蓄 積 さ れ る.

2.2  GLUT4の

トラ ン ス ロ ケ ー シ ョ ン と 糖 輸 送 促 進

  a.  糖 輸 送 担 体   筋 細 胞 へ の グ ル コ ー ス の 供 給 に 関 して,糖 (glucose transport)と

が 細 胞 膜 を 通 過 す る過 程 を糖 輸 送

い う.グ ル コ ー ス は 低 分 子 で あ るが,親 水 性 で あ る た め疎

水 性 の細 胞 膜 を そ の ま まで は透 過 す る こ とが で きな い.グ る糖 輸 送 担 体(glucose

transporter)を

ル コー ス は細 胞 膜 に あ

介 して細 胞 内 に流 入 す る.筋 細 胞 に 限 ら

ず ほ とん どす べ て の 組 織 で糖 輸 送 担 体 は 発 現 し て お り,構 造 や機 能 か ら二つ の グ ル ー プ に大 別 され る1).   一 つ は,濃

度 勾 配 に 従 っ た糖 輸 送(促

進 拡 散)を

呼 ば れ る タ ンパ ク 質 で あ る.こ れ は 図2.2の にN末

端 やC末

端 が あ る構 造 を して い る.現

行 う糖 輸 送 担 体 でGLUTと

よ うな 細 胞 膜 を12回

貫 通 し細 胞 内

在 同 定 さ れ て い るGLUTを

に示 し た.哺 乳 類 の 骨 格 筋 に はGLUT1,3,4,5,8,10,11,12のmRNAあ

表2.1 るいは タ

ンパ ク質 の 存 在 が 報 告 され て い る.運 動 に よ っ て 骨 格 筋 の糖 輸 送 が 増 大 す る仕 組 み に はGLUT4が

関 与 す る.こ の仕 組 み につ い て は 後 で 詳 し く述 べ る.

  も う一 つ の グ ル ー プ はATPaseを ば れ る.SGLTは

有 す るNa+依

存 性 の 糖 輸 送 担 体 でSGLTと

呼

濃 度勾 配 に逆 らっ た 糖 輸 送 を 行 う こ とが で き,小 腸 に お い て 消

化 し た食 物 由 来 の糖 が 吸 収 さ れ る と きや,腎 臓 に お い て 原 尿 中 に排 出 され た 糖 が 再 吸 収 さ れ る と き に関 与 す る.   b.  GLUT4の

トラ ン ス ロ ケ ー シ ョ ン

  運 動 は,筋 細 胞 の糖 輸 送 速 度 を増 大 させ る.こ れ に はGLUT4が

関係 す る こ と

が わ か っ て い る.基 礎 状 態 に お い て 大 部 分 のGLUT4はGLUT4小

胞(GLUT4-

containing vesicle)と

して細 胞 内 部 に存 在 し糖 輸 送 に は 関 与 しな い.筋 肉 が 収 縮

図2.2  細 胞 膜 中のGLUTの

概観

表2.1 

(引用 文献1よ

GLUTフ

ァ ミ リー の 特 徴

り改 変)

し た りイ ンス リ ンの 刺 激 を 受 け た りす る と,GLUT4は い はT管)へ tion)と

移 動 す る.こ のGLUT4の

い う.細 胞 表 面 上 のGLUT4が

細 胞 表 面(筋

細 胞膜 あ る

移 動 を トラ ン ス ロケ ー シ ョ ン(transloca増 加 す る こ とで,よ

り多 くの グ ル コ ー ス

が 間質 か ら細 胞 内 に流 入 す る(図2.3).   筋 収 縮 や イ ンス リ ンな どの 刺 激 を受 け た 骨 格 筋 で 糖 輸 送 速 度 が 増 大 す る主 な 理 由 は,細 胞 膜 上 のGLUT4分

子 数 が 増 加 して 最 大 輸 送 速 度(Vmax)が

とで あ る.糖 輸 送 速 度 の 増 大 に はGLUT4そ

増加 す る こ

の もの の 構 造 が 変 化 し て,GLUT4

1

分 子 当 た りの 輸 送 速 度 の亢 進(輸 送 比 活 性 の 亢 進)が 寄 与 す る可 能 性 も考 え られ る.し

か し,ラ

ッ ト骨 格 筋 を用 い た 研 究 か ら,細 胞 表 面 のGLUT4分

送 速 度 は 緊密 に 相 関 す る こ とや2),グ

子 数 と糖 輸

ル コ ー ス に対 す る基 質 親 和 性(Km)は

変化

しな い こ とか ら3,4),仮に輸 送 比 活 性 の 亢 進 が 生 じて い る と して もそ の役 割 は大 き くな い も の と考 え られ る.   活 動 筋 で は筋 血 流 が 増 加 して,筋 細 胞 へ の酸 素 や エ ネ ル ギ ー基 質 の 供 給 が 促 進 さ れ る.酸 素 に 関 して は,血 液 中 か ら筋 組 織 へ の 拡 散 に よ っ て酸 素 供 給 が 行 わ れ る た め,血 流 は きわ め て重 要 な 役 割 を 有 す る.一 方,骨 格 筋 が グ ル コ ー ス を 代 謝

図2.3  IRS:イ

骨 格 筋 のGLUT4ト

ン ス リ ン 受 容 体 基 質(insulin

protein

kinase,

kinase,

AMPKK:AMPK

Cr:ク

レ ア チ ン,

ラ ンス ロ ケ ー シ ョ ン機 構

receptor CrP:ク

substrate),CaMK:Ca2+/calmodulin-dependent

レ ア チ ン リ ン 酸,

AMPK:5′-AMP-activated

protein

kinase

し利 用 す る 場 合,虚

血 や 阻血 の な い 通 常 の状 況 で は血 流 が 制 限 因子 とは な らず,

グ ル コー ス が 細 胞 膜 を通 過 して 細 胞 内 に取 り込 まれ る 糖 輸 送 過 程 が 律 速 段 階 と な る と考 え られ て い る5,6).   筋 収 縮 に伴 う糖 輸 送 速 度 の 増 大 は 収 縮 終 了 後 も数 時 間 持 続 す る.こ れ まで に詳 細 な 検 討 は行 わ れ て い な い が,収 縮 の 強 度 や 時 間 に よ っ て,糖 輸 送 の持 続 時 間や 程 度 が 規 定 され る こ とが 予 想 さ れ る.筆 者 らが,単 離 した ラ ッ ト骨 格 筋 を用 い て 行 っ た 検 討 で は,緩 52%の

衝 液 中 で10分

間 の 電 気 刺 激 に よ る筋 収 縮 終 了60分

後 に,

糖 輸 送 活 性 の残 存 を認 め て い る7).

  2.3  筋 収 縮 が 糖 輸 送 を 促 進 す る メ カ ニ ズ ム   a.  筋 収 縮 は筋 細 胞 内 の代 謝 変 化 を感 知 して 糖 輸 送 を促 進 す る   運 動 を行 っ た と き,糖 輸 送 が促 進 す る の は実 際 に収 縮 を行 っ た筋 で あ る.収 縮 して い な い筋(非

活 動 筋)で

は糖 輸 送 速 度 を増 大 させ る こ と は不 要 で あ り,実 際

に糖 輸 送 は促 進 さ れ な い.し

た が っ て,活 動 筋 に の み惹 起 され て,非 活 動 筋 に は

惹 起 され な い 糖 取 り込 み 速 度 増 大 の メ カニ ズ ムが 存 在 す る こ と に な る.筋 の 収 縮

は イ ン ス リ ン な どの 液 性 因 子 や 神 経 性 調 節 を 介 す る こ とな しにGLUT4の

トラ ン

ス ロ ケ ー シ ョ ン を惹 起 す る こ とが で きる.こ れ は 骨 格 筋 を単 離 して 緩 衝 液 中 で 電 気 刺 激 に よ っ て 収 縮 させ る と,筋 が 緩 衝 液 中 の 糖 を 取 り込 む こ とで 確 認 さ れ て い る8).後 述 す る イ ン ス リン 依 存 的 糖 輸 送 促 進 と区 別 さ れ,筋 収 縮 に よ る糖 輸 送 促 進 は イ ン ス リ ン非 依 存 的 糖 輸 送 促 進 と呼 ば れ る.   筋 収 縮 に と も な う筋 細 胞 の変 化 は 多 様 で あ り,収 縮 時 の筋 細 胞 は,細 胞 内 エ ネ ル ギ ー状 態 に 関 連 す る物 質(AMP,ATP,ク ど)やCa2+濃

度,pH,酸

レ ア チ ン リ ン酸 ,グ

化 還 元 状 態 の 変 化,細

リ コー ゲ ン な

胞 壁 や 細 胞 骨 格 の 収 縮 と伸 張 な

ど多 様 な代 謝 的,機 械 的刺 激 に さ ら され て い る.こ れ らの い ず れ もがGLUT4の トラ ンス ロ ケ ー シ ョ ンを 生 じ る細 胞 内 シグ ナ ル伝 達 カス ケ ー ドの 起 点 と な る 可 能 性 が あ り,こ れ ま で に 多 くの 仮 説 が 提 唱 され て き た.こ な,細

胞 内 の エ ネ ル ギ ー状 態 の 変 化 やCa2+濃

こ で は,現

時点 で有力

度 の 変 化 を起 点 とす る カ ス ケ ー ド

お よ び,最 近 報 告 され た酸 化 還 元 状 態 の 関与 につ い て紹 介 す る.   b.  エ ネ ル ギ ー状 態 の 変 化 と糖 輸 送 促 進  1)  エ ネ ル ギ ー 状 態 の低 下 と5′-AMP-activated 動 に よ っ て 消 費 され たATPはADPと late kinase)に

よ っ てAMPへ

示 した.ATPや

運

な り,こ れ が ア デ ニル 酸 キ ナ ー ゼ(adeny

と変 え られ る.ま

生 に ク レ ア チ ン リ ン酸 が 使 用 され,ク

protein kinase活 性 化  

た,運 動 初 期 に は迅 速 なATP再

レア チ ンが 生 成 す る.こ の 様 子 を 図2 .4に

ク レア チ ン リ ン酸 の 減 少,AMPや

ク レ ア チ ンの 増 大 は,エ

ギ ー 状 態 低 下 の指 標 と な る.

図2.4  筋 収 縮 は高 エ ネ ル ギ ー リ ン酸 化 合 物 を消 費す る

ネル

  筋 収 縮 が 引 き 起 こ す 糖 輸 送 の 促 進 はATPや す る9)こ と か ら,筋

細胞 の

ク レ ア チ ン リ ン酸 の 減 少 量 と 相 関

「エ ネ ル ギ ー セ ン サ ー 」 と し て 働 く分 子 が 糖 輸 送 速 度

の 増 強 に 関 与 す る こ とが 想 定 さ れ て い た.こ を 備 え て い る 分 子 と し て5′-AMP-activated

の エ ネ ル ギ ー セ ンサ ー と して の性 質 protein kinase(AMPK)が

注 目 さ れ,

多 く の 研 究 者 に よ っ て 筋 収 縮 に よ る 糖 輸 送 促 進 と の 関 与 が 示 さ れ て き た.   AMPKは

そ の 名 称 の 由 来 と な っ たAMPに

少 の 指 標 で あ るAMP:ATP比

の 上 昇,ク

と も な っ て 活 性 化 さ れ る10).AMPの 性 化 す る.さ

る 構 造 変 化 は 直 接AMPKを く し,脱

結 合 は ア ロ ス テ リ ッ ク な 作 用 でAMPKを kinase(AMPKK)に

リ ン 酸 化 に よ っ て もAMPKは

解 離 す る こ と でAMPK活

ネ ル ギ ー減

レ ア チ ン:ク レ ア チ ン リ ン酸 比 の 上 昇 に

ら に 上 流 分 子 で あ るAMPK

ッ ト(Thr172)の やAMPが

よ っ て だ け で は な く,エ

活

よる αサブユ ニ

活 性 化 す る11).逆

性 は 低 下 す る.AMPが

に,脱

リ ン酸 化

結 合 す る こ とで 生 じ

活 性 化 す る だ け で な く,AMPKを

リ ン酸 化 さ れ や す

リ ン 酸 化 さ れ に く くす る.

  一 般 的 に,AMPKの

活 性 化 と 糖 輸 送 促 進 に は 強 い 関 連 が 認 め ら れ る.AMPK

活 性 化 剤 で あ る5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribonucleoside (AICAR)を GLUT4量

ラ ッ ト骨 格 筋 に 作 用 さ せ る とAMPK活 が 増 加 し,糖

い 強 度,長 し,こ

性 化 とと もに細 胞膜 上 の

輸 送 が 促 進 す る12,13).ま た,ラ

ッ ト骨 格 筋 の 検 討 で,高

時 間 の 運 動 や 高 い 張 力 を 発 揮 す る 運 動 ほ どAMPKが

の 活 性 化 と と も に 糖 輸 送 が 促 進 す る7,14).逆 に,ラ

十 分 な 食 事 を 与 え,グ supercompensated 制 さ れ る15).ま

ッ トを 運 動 させ た 後 に

リ コ ー ゲ ン を 前 値 以 上 に 蓄 積 さ せ た 骨 格 筋(glycogen-

muscle)で た,筋

は,筋

収 縮 に よ るAMPK活

収 縮 以 外 に も,低

酸 素,浸

性 化 と糖 輸 送 促 進 が 抑

透 圧,酸

化 的 リ ン酸化 阻害 剤 な

ど に よ っ て 筋 細 胞 の エ ネ ル ギ ー 状 態 を 低 下 さ せ て も,AMPK活 輸 送 促 進 が 観 察 さ れ る16).さ のAMPK活

ら に,kinase-dead

AMPKは

強 制 発 現 させ て 骨 格 筋

格 筋 に は α サ ブ ユ ニ ッ トが2種

久 運 動 レベ ル の 運 動(50∼70%Vo2max)を60分

むAMPK(AMPKα2)の

収 縮 に よ

抑 制 さ れ る17).

α ・β ・γ サ ブ ユ ニ ッ トか ら な る 三 量 体 で,そ

ニ ッ トに 存 在 す る.骨 る.持

AMPKを

性 化 と と も に糖

性 を 抑 制 し た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の 骨 格 筋 で は,筋

る 糖 輸 送 促 進 が 対 照 マ ウ ス の60∼70%に  

よ り 強 く活 性 化

み が 活 性 化 さ れ る が18),自

の触 媒 部 位 は αサ ブユ

類(α1,α2)発

現 して い

間 行 っ た 場 合 で は α2を 含 転 車 運 動 を30秒

間全 力 で 行

っ た 場 合 α1を 含 むAMPK(AMPKα1)が と か ら,AMPKは

あ わ せ て 活 性 化 さ れ る19).こ

運 動 強 度 の 増 加 に 伴 っ て ま ずAMPKα2が

上 が る とAMPKα1も

く,AMP濃

活 性 化 さ れ,強

活 性 化 さ れ る と考 え ら れ て い る.AMPKα2を

化 さ せ る 機 序 の 一 つ と し て,AMPKα2はAMPKα1に

比 べ てAMP依

は 異 な る 性 質 が 観 察 さ れ て い る が,薬

度が

優 先 的 に活 性 存性 が大 き

度 の 上 昇 に 鋭 敏 に 応 答 す る こ と が 考 え ら れ て い る20).こ

AMPKα1とAMPKα2で

れ らの こ

の よ うに

理刺激 や遺伝子操

作 に よ っ て 片 方 の ア イ ソ フ ォ ー ム の み が 活 性 化 す る 条 件 を 用 い た 検 討 か ら7,21∼24), い ず れ の ア イ ソ フ ォ ー ム も 糖 輸 送 促 進 に 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ て い る.   2)  AMPKの

上流

が 示 唆 さ れ て い る.運 る.LKB1遺

  AMPKの

上 流 で あ るAMPKKは

複数種 類存在 す るこ と

動 時 の 糖 輸 送 促 進 と 関 連 が 深 い も の にLKB1複

伝 子 はSTK11と

も い い,も

と も とPeutz-Jeghers症

合体 が あ

候群 におい てそ

の 変 異 が 発 見 さ れ て い た こ と か ら 癌 抑 制 遺 伝 子 と 考 え ら れ て い た.LKB1遺 の 変 異 を も つPeutz-Jeghers症 あ る.し

か し,ラ

候 群 の 症 状 はAMPKの

機 能 と無 関係 な表 現 型 で

ッ ト肝 臓 か ら 精 製 し たAMPKKの

解 析 か ら,LKB1がAMPKK

で あ る こ と が 明 ら か に な っ た25).LKB1もAMPKと ニ ン(Thr)キ

ナ ー ゼ で あ り,三

tor protein)とMO25(mouse せ26),LKB1を

伝子

同 様 に セ リ ン(Ser)・

ス レオ

量 体 を 形 成 す る.STRAD(Ste20-related

protein 25)と

の 複 合 体 形 成 はLKB1活

細 胞 質 内 へ 局 在 化 さ せ る27).LKB1複

adap 性 を増 大 さ

合 体 は 常 に 活 性 型 で あ り,

骨 格 筋 が 収 縮 し た と き に 活 性 が 増 加 す る わ け で は な い と 考 え ら れ て い る28).筋 収 縮 時 にLKB1の AMPK自

作 用 に よ っ て よ り多 く のAMPKが

身 の 構 造 変 化 に よ る もの と推 察 さ れ て い る28).筋

AMPがAMPKと

結 合 す る こ と で,AMPKが

は 細 胞 内 で リ ン 酸 化 さ れ てAMPの と 考 え ら れ て い る.LKB1を AICAR刺

リ ン 酸 化 さ れ 活 性 化 す る の は,

のLKB1を

リ ン 酸 化 さ れ や す く な る.AICAR

類 似 物 質 と な る こ と でAMPKを

有 し な い 細 胞 へLKB1を

激 に 応 答 し てAMPKが 欠 失 し た マ ウ ス で は,筋

収 縮 に よっ て 増 大 した

導 入 す る こ と に よ っ て,

リ ン 酸 化 さ れ る よ う に な る25).さ 収 縮 やAICARに

活性 化す る

よ るAMPKの

らに 骨 格 筋 中 活性化が抑 制

さ れ る29).   筋 収 縮 時 の 糖 輸 送 促 進 へ の 関 与 は 不 明 で あ る が,別 calmodulin-dependent AMPKの

protein

kinase

酵 母 に お け る ホ モ ロ グ で あ るSNF1を

のAMPKKと

kinase(CaMKK)が

し てCa2+/ あ る.ま

ず,

リ ン 酸 化 す る 酵 素 と し てPaklp,

Tos3pやElmlpが

同 定 さ れ た.こ

れ らの 哺 乳 類 に お け る ホ モ ロ グ の 中 で 最 も配

列 が 類 似 して い る キ ナ ーゼ がCaMKKで い てCaMKKが

精 製 したAMPKを

あ る.1995年

に は,in

し,肝 臓 か ら粗 精 製 され たAMPKK(後

にLKB1と

判 明)がCaM非

り,酵 素 の性 質 が 異 な る こ とか らin vivoのAMPKKで の 後,LKB1を LKB1以

欠 失 し た 細 胞 で もAMPKの

外 のAMPKKの

り,Ca2+やcalmodulin依

依 存的 であ

は な い とさ れ て い た.そ

リ ン酸 化 が 引 き起 こ され る こ と か ら

存 在 が 示 唆 さ れ,2005年

こ とが 示 さ れ た31).CaMKKに

vitroの 検 討 に お

リ ン酸 化 す る こ とが 確 認 さ れ て い た30).し か

よ るAMPKの

に な っ て 再 びAMPKKで

リ ン酸 化 はAMP非

ある

依 存 的に起 こ

存 的 で あ る こ とか ら32),次 に 紹 介 す る カ ル シ ウ ム シ グ

ナ ル との ク ロ ス リ ン クが 予 想 され る.   c.  カ ル シ ウ ム 濃 度 の 変 化 と糖 輸 送 促 進   1)  筋 収 縮 ‐弛 緩 サ イ ク ル と細 胞 内 の カル シ ウ ム 濃 度

  筋 収 縮 は神 経 か らの

興 奮 が 筋 細 胞 膜 の脱 分 極 を 引 き起 こす こ とか ら始 ま る.細 胞 膜 の興 奮 は 横 行 小 管 (transverse tubule,T管)を

経 由 して 筋 細 胞 の 細 胞 質 に存 在 す る筋 小 胞 体(sar

coplasmic

伝 達 され る.SRに

reticulum,SR)に

はCa2+が

蓄 え られ てお り,興 奮

が 伝 わ る とCa2+を 細 胞 質 内 に放 出 す る.細 胞 質 内Ca2+濃

度 の 上 昇 は トロ ポ ミオ

シ ン上 に あ る トロ ポ ミ ンに 結 合 し,結 果 と して トロ ポ ミ ン の構 造 を変 化 させ る. も と も と トロ ポ ミ ン は ア クチ ン-ミ オ シ ンの 結 合 を抑 制 して い る が,ト の 構 造 が 変 化 す る こ とで 抑 制 が 解 除 され,ア

クチ ンーミ オ シ ン の 結 合 が 開 始,す

な わ ち筋 収 縮 が 開 始 す る.こ の よ う に,筋 収 縮 は筋 細 胞 内 のCa2+濃 よ っ て 起 こ る.SRに た め,細

あ るCa2+-ATPaseは

常 に,Ca2+をSRに

胞 内 に 広 が っ たCa2+は や が てSRに

ロポ ミン

度 の上 昇 に

能 動 輸 送 して い る

回収 さ れ る.

  2)  カ ル シ ウ ム 濃 度 の 変 化 に よ る糖 輸 送 促 進 の メ カ ニ ズ ム

  前 述 した よ う に

筋 収 縮 ‐弛 緩 サ イ ク ル に お い て細 胞 内 カ ル シ ウ ム 濃 度 は ダ イ ナ ミ ッ ク に変 化 す る た め,こ

れ が 筋 収 縮 に よ る糖 輸 送 促 進 の 起 点 で あ る 可 能 性 は 古 くか ら検 討 され て

きた.筋

小 胞 体 か らのCa2+の

を用 い て,ラ

放 出 を 誘 導 す る 薬 物W-7や

ッ ト骨 格 筋 の 細 胞 内Ca2+の

カ フ ェ イ ン(caffeine)

増 加 を生 じ させ る と,そ れ に 伴 っ て 糖

輸 送 速 度 が 増 大 す る33).さ ら に,W-7に

よ る糖 輸 送 促 進 は,筋

Ca2+放 出 を 阻 害 す る薬 剤 で あ るdantroleneや9-aminoacridineに る33).ま た,AMPK活

性 化 剤 で あ るAICARと

小 胞 体 か らの よ っ て抑 制 され

カ フ ェ イ ンで 同 時 に 筋 を刺 激 した

場 合,そ

れ ぞ れ の 単 独 刺 激 よ りも糖 輸 送 速 度 が 増 大 す る(加 算 効 果)34).こ れ ら

の こ と は糖 輸 送 促 進 に 関 与 す る 経 路 と して,AMPKを

介 す る経 路 以 外 にCa2+を

介 した経 路 が 存 在 す る こ と を示 唆 す る.   Ca2+濃 度 変 化 を 感 知 し て 糖 輸 送 促 進 を 誘 導 す る 分 子 メ カ ニ ズ ム に 関 し て, Ca2+感 受 性protein し な が ら,PKC阻

kinase

C(PKC)の

関与 の 可 能 性 が 検 討 され て きた.し

害 剤 の 種 類 に よ っ て 得 られ る 結 果 が 異 な る な ど14)確立 し た 見

解 は得 られ て い な い.一 方,近 年,Ca2+/calmodulin-dependent Ⅱ(CaMK で,KN62が

か

Ⅱ)が 注 目 さ れ る よ う に な り,CaMK阻 イ ンス リ ンやAICARに

protein kinase

害 剤(KN62)を

用 いた検 討

よ る骨 格 筋 糖 輸 送 を阻 害 し な い 条 件 で,カ

フ ェ イ ン に よ る糖 輸 送 を完 全 に抑 制 す る こ とや 筋 収 縮 に よ る糖 輸 送 も約50%抑 制 す る こ とが 報 告 さ れ て お り34),CaMKを

介 した 経 路 の 関 与 が 示 唆 され る.

  d.  細胞 以 内 の 酸 化 還 元 状 態 の 変 化 と糖 輸 送促 進   1)  酸 化 ス トレス とは (活 性 酸 素 種,活

  運 動 時 に 限 らず 安 静 時 に お い て も筋 細 胞 は 酸 化 物 質

性 窒 素 種)を

生 成 す る が(表2.2),安

静 時は 内因性の抗 酸化 物

質 に よっ て 酸 化 還 元 状 態 が 維 持 さ れ て い る.筋 収 縮 は酸 化 物 質 の 生 成 を促 進 し, 酸 化 反 応 を促 進 す る物 質(prooxidant)と

抗 酸 化 物 質 の バ ラ ンス を酸 化 側 へ と傾

け る.こ れ を酸 化 ス トレス と い う35).   ミ トコ ン ド リア の電 子伝 達 系 は 酸 化 物 質 の 主 要 な発 生 源 で あ る と考 え ら れ て い る36).酸 素 が 使 わ れ る 際,一 部 の 酸 素 は 反 応 の 途 中 で 反 応 複 合 体 か ら放 出 さ れ る (図2.5).こ

の と き,酸 素 はス ー パ ー オ キ シ ドア ニ オ ン(O2・-)の

これ は 強 力 な酸 化 物 質 で あ る.前 述 の とお り筋 収 縮 は多 くのATPを 表2.2 活性酸素種と活性窒素種

形 を して お り, 消 費 しADP

図2.5  ミ トコ ン ドリ ア の 呼 吸鎖 に お け る 電 子伝 達 体 の 配 列 とス ー パ ー オ キ サ イ ドの 生 成

を 産 生 す る.酸 化 的 リ ン酸 化 に よ るATP産 る.こ

れ を呼 吸 調 節(respiratory

生 速 度 はADP濃

control)と

度 によって調節 され

い い,ADP濃

度 の増 大 は酸 化 的 リ

ン酸 化 を促 進 す る.こ の ため 筋 収 縮 は酸 化 的 リ ン酸 化 の速 度 を増 大,つ

ま り電 子

を供 与 さ れ る 酸 素 の 量 を増 大 さ せ,結 果 と してO2・-の 生 成 量 を増 大 させ る37).ま た,骨 格 筋 に は 他 の 活 性 酸 素 種 発 生 源 と して 細 胞 質 のNAD(P)H

oxidase38),細

胞 内 に浸 潤 して くる 食 細 胞 や39),キ サ ンチ ン オ キ シ ダー ゼ を有 す る上 皮 組 織 な ど が 考 え ら れ て い る40).骨 格 筋 に は2種 ronal NOS,endothelial る ため,こ

NOS)が

類 の 一 酸 化 窒 素(NO)合

成 酵 素(neu

発 現 して お り,運 動 時 に はNOの

産 生が増大す

れ も活 性 窒 素 種 と して 酸 化 ス トレス に関 与 す る とい え る41).

  2)  酸 化 ス トレ ス に よ る骨 格 筋 糖 輸 送 促 進

  骨 格 筋 は,収 縮 が起 こ る た び に

酸 化 物 質 の 生 成 を促 進 し て酸 化 還 元 状 態 のバ ラ ンス を変 化 させ る た め,こ の 変 化 を シ グ ナ ル と し て利 用 す る 組 織 と考 え られ る.ま

た,酸 化 物 質 はATPの

産生機

構 か ら発 生 す る た め,酸 化 ス トレス はエ ネ ル ギ ー 代 謝 を調 節 す る と考 え られ る.   1990年 に はH2O2を

含 む 緩 衝 液 中 で,ラ

ッ ト単 離 骨 格 筋 を処 理 す る と筋 の 糖 輸

送 速 度 が 増 大 す る こ とが 報 告 さ れ た42).こ の と きH2O2は

イ ンス リ ン様 の 作 用 を

もつ と だ け 考 え られ て お り,糖 輸 送 促 進 の 機 序 は 検 討 さ れ て い な か っ た.そ 後,活

性 窒 素 種 で あ るNOを

prusside(SNP)も H2O2に

供 給 す る 試 薬(NO

donor)で

あ るsodium

の

nitro

単 離 骨 格 筋 の糖 輸 送 を促 進 す る こ とが 報 告 さ れ た22).ま た,

よ る糖 輸 送 促 進 は抗 酸 化 剤 で あ るN-ア

セ チ ル シ ス テ イ ン に よ って 抑 制 さ

れ た23).こ れ ら の報 告 は酸 化 ス トレ ス が 骨 格 筋 に お い て 糖 輸 送 を促 進 す る こ と を

示 唆 す る.   酸 化 ス トレス に よ る糖 輸 送 促 進 に はAMPKが い る.SNPやH2O2はAMPKα1を

下 を伴 っ て い な い22,23).一方,AMPKα2は ス は 細 胞 内AMP量 AMPKを

関 与 して い る こ とが 示 唆 さ れ て

活 性 化 し,こ の 活 性 化 は エ ネ ル ギ ー状 態 の低

の 増 大,す

活 性 化 され ない こ とか ら,酸 化 ス トレ

な わ ち エ ネ ル ギ ー 状 態 の 低 下 とは 異 な る経 路 で

活 性 化 す る と考 え ら れ る.何

が 酸 化 ス トレ ス を感 知 し て い るか は 明 ら

か で は な い が,酸 化 ス トレス に よ るAMPKα1の 化 を 伴 う こ と か ら,AMPKα1の

活 性 化 はAMPKKに

よ る リ ン酸

上 流 に は 酸 化 ス トレス セ ンサ ー が 存 在 す る こ と

が 示 唆 され る.

  2.4  運 動 に よ る イ ン ス リ ン 感 受 性(イ

ン ス リ ン 依 存 性 糖 輸 送)の

亢進

  a.  イ ン ス リン に よ る糖 輸 送 促 進   イ ン ス リ ン は〓 臓 のB細 チ ド(A鎖,B鎖)が ず,プ

胞 で 産 生 され るペ プ チ ドホ ル モ ンで あ る.2本

二 硫 化 結 合(S-S結

合)で

つ な が っ た構 造 を して い る.ま

レプ ロ イ ンス リ ンが つ く られ,小 胞 体 へ 移 動 す る と きに,ペ

が 切 り離 され て プ ロ イ ンス リ ンに な る.さ

めCペ

ンス リ ン とCペ

泌 顆 粒 中 に は イ ン ス リ ン とCペ

プ チ ドは 同 時 に 放 出 され る.こ

プ チ ドは 内 因 性 の イ ンス リ ン濃 度 の 指 標 と な る.血

ス リ ン は ヒ トで は約5分 (Tyr)キ

で 半 減 す る.イ

ナ ー ゼ で あ り,α

プ チ ドの 一 部

らに 分泌 顆 粒 に て プ ロ イ ンス リ ンか ら

Cペ プ チ ドが 切 り離 さ れ イ ンス リ ンに な る.分 プ チ ドが 等 し く存 在 し,イ

のペ プ

のた

中 に放 出 さ れ た イ ン

ン ス リ ン受 容 体 は 膜 貫 通 型 チ ロ シ ン

と β の サ ブ ユ ニ ッ トか らな る ヘ テ ロ 四 量 体 で あ る.

イ ンス リ ン受 容 体 に結 合 した イ ンス リ ンは 受 容 体 ご と細 胞 質 内 に 入 り込 み,イ

ン

ス リ ンプ ロ テ ア ー ゼ に よっ て分 解 され る.イ

ンス リ ン受 容 体 は 全 身 に普 遍 的 に存

在 す るが,分

肝 臓 や 腎 臓 で分 解 され る.

泌 され た イ ンス リ ンの 約80%は

  イ ンス リ ン の生 理 作 用 は臓 器(脂 な るが,こ

れ を列 挙 す る と,糖

合 成 の 促 進,タ 化,グ

の他)に

よ って 異

・ア ミノ酸 ・K+の 取 り込 み の促 進,タ

肪 組 織,骨

格 筋,肝 臓,そ

ンパ ク 質

ンパ ク質 分 解 の抑 制,解 糖 系 酵 素 ・グ リ コ ー ゲ ン合 成酵 素 の 活 性

リ コ ー ゲ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ や 糖 新 生 酵 素 の 抑 制,脂

合 成 の 促 進 な どが あ げ られ る.骨 格 筋 に お け る 作 用 は,糖

質 合 成 酵 素 のmRNA

K+・ ケ トン体 の 取 り込 み促 進,グ

輸 送 ・ア ミ ノ 酸 ・

リ コ ー ゲ ン合 成 ・タ ンパ ク 質 合 成 の 促 進,タ

ンパ ク質 分 解 の 抑 制 が あ げ られ る.   イ ンス リ ン依 存 的糖 輸 送 促 進 の シ グ ナ ル は次 の よ うに伝 わ る(図2.3).イ リ ンが イ ンス リ ン受 容 体 の 細 胞 外 の 部 位 に結 合 す る と,イ 質 側 にあ るTyrキ

ンス

ンス リ ン受 容 体 の 細 胞

ナ ー ゼ が 活 性 化 す る.活 性 化 した 受 容 体 は 自身 のTyr残

基を

リ ン酸 化 し さ ら に活 性 化 す る.こ の よ う に して活 性 化 し た イ ンス リ ン受 容 体 は イ ン ス リン 受 容 体 基 質1(IRS-1)を

リ ン酸 化 す る.リ

ナ ー ゼ(phosphatidyl-inositol-3′-kinase)が る.PI3キ

ン酸 化 したIRS-1にPI3キ

結 合 して,PI3キ

ナーゼが活性 化す

ナ ー ゼ 以 後 の 経 路 は明 らか で は な い が,細 胞 膜 を構 成 す る リ ン脂 質 か

ら のphosphatidyl-inositol-3′,4′,5′-triphosphateの生 成,PDK(3′-phosphoinositide-dependent

kinase)の

活 性 化,Aktの

活 性 化 とい う経 路 が 考 え られ て い る.

イ ンス リ ン刺 激 は 最 終 的 に は細 胞 膜 上 のGLUT4量

を増 大 させ,糖

輸 送 を促 進 す

る.   b.  運 動 と イ ン ス リ ン感 受 性   筋 収 縮 は イ ン ス リ ン非 依 存 的 に 糖 輸 送 を促 進 す る だ け で な く,さ ら に イ ン ス リ ン依 存 的 な糖 輸 送 促 進 を増 強 す る(イ ス リ ン感 受 性 と は,あ す43).ま た,イ う.ヒ

ン ス リ ン感 受 性 の 亢 進)作

用 が あ る.イ

ン

る濃 度 の イ ン ス リ ンが 引 き起 こ す 生 理 作 用 の 程 度 を 表

ンス リ ン に よ る 生 理 作 用 の 最 大 値 を特 に イ ンス リ ン 反 応 性 とい

トの イ ンス リ ン感 受 性 の 評 価 方 法 は 多種 多 様 で あ る.た

とえ ば,全

イ ンス リ ン状 態 に お い た と きの 糖 取 り込 み 速 度 を評 価 す る 方 法(高 常 血 糖 ク ラ ン プ法),グ ン濃 度 か らの 算 出(ミ

身を高

イ ン ス リ ン正

ル コー ス を静 注 した 際 の グ ル コ ー ス の 消 失 率 と イ ンス リ ニ マ ル モ デ ル法),空

腹 時 血 中 イ ンス リ ン濃 度,経

荷 試験 時 の 血 糖 値 と血 中 イ ンス リ ン値 か ら算 出 した値,イ

口糖 負

ンス リ ン を静 注 した 際

の血 糖 の 低 下 の 仕 方 な どが あ る.ヒ

トに お け る研 究 か ら運 動 に よ る全 身 の イ ンス

リ ン感 受 性 の亢 進 は64%Vo2max,60分

間 程 度 の 有 酸 素 運 動 を行 っ た 後 少 な くと

も2日 間 持 続 す る44).   単 離 骨 格 筋 の糖輸 送 に 関 し て,イ よる糖 輸 送 で評 価 さ れ る.ラ

ンス リ ン感 受 性 は 最 大 下 の イ ン ス リ ン刺 激 に

ッ トを用 い た 検 討 か ら,イ ンス リ ン感 受 性 の 亢 進 は

運 動 終 了 後 数 時 間 を経 て か ら認 め られ る こ とか ら45),運 動 中 の 骨 格 筋 に お け る糖 輸 送 速 度 増 加 とは 区別 され る.こ の イ ンス リ ン感 受性 の 亢 進 も イ ンス リ ン非 依 存 的糖 輸 送 促 進 と同 様 に,運 動 を行 っ た 筋 に 限 られ る現 象 で あ り,そ の本 態 は イ ン

ス リ ン刺 激 に 対 して よ り多 くのGLUT4が のGLUT4が

トラ ン ス ロケ ー シ ョン して細 胞 表 面 上

増 加 す る こ とで あ る46).し か し な が ら,筋 収 縮 とい う刺 激 が イ ンス

リ ン シ グ ナ ル伝 達 経 路 の どの ポ イ ン トに作 用 して い る の か は明 らか で な い.運 動 後 数 時 間 を経 て イ ンス リ ン感 受 性 亢 進 が 認 め られ る状 況 下 で 採 取 した 骨 格 筋 に お け る検 討 で,イ

ンス リ ン受 容 体 か らAktま

で の シ グ ナ ル が 増 大 され て い な い こ と

(ラ ッ ト46,47),ヒト48,49)),運動 が イ ンス リ ン感 受 性 を亢 進 させ る だ け で な く低 酸 素 やH2O2刺

激 に よ る糖 輸 送 も促 進 す る こ と(ラ ッ ト42))か ら,GLUT4ト

ランス

ロ ケ ー シ ョ ン機 構 そ の もの あ る い は そ の 近 傍 に作 用 す る可 能性 が 考 え られ る .   一 方,ラ

ッ トを実 際 に運 動 させ た場 合 や 麻 酔 下 の ラ ッ トを電 気 刺 激 す る こ とで

筋 収 縮 を起 こ した場 合 と異 な り,骨 格 筋 を単 離 して 電 解 質緩 衝 液 中 で 収 縮 させ る とイ ン ス リ ン感 受 性 の 亢 進 が 起 こ ら な い42).し か し,電 解 質 緩 衝 液 中 に血 清 を添 加 して お く と イ ンス リ ン感 受 性 の 亢 進 が 認 め られ る50).こ の こ とは,筋 収 縮 に よ る イ ンス リ ン感 受 性 亢 進 に,血 清 に含 まれ る何 らか の液 性 因 子 が 関 与 す る可 能性 を示 す.そ

の 因 子 は,ト

ら分 子 量1万

リプ シ ン処 理 に よ っ て失 活 す る こ とや,限 外 濾 過 実 験 か

以 上 の 分 子 が 示 唆 され る こ とか ら,何 らか の タ ンパ ク質 で あ る こ と

が 推 定 さ れ て い る50).ま た,タ

ンパ ク 質 合 成 阻 害 剤 で あ るcycloheximideを

作用

させ て も,筋 収 縮 に よ る イ ンス リ ン感 受 性 は 阻害 され な い こ とか ら,筋 細 胞 内 の タ ンパ ク質 の合 成 は 関 与 して い な い こ とが 示 唆 さ れ る.   運 動 に よ る イ ンス リ ン感 受 性 の 亢 進 は筋 グ リ コ ー ゲ ンが 多 く消 費 され る よ うな 運 動 ほ ど長 時 間持 続 し,運 動 後 の 炭 水 化 物 の 摂 取 に よ って 早 期 に低 下 す る.こ の こ と は グ リ コ ー ゲ ンが イ ンス リ ン感 受 性 の 制 御 に 直接 関 与 す る可 能 性 を示 す.し か し,両 者 は 必 ず し も相 関 せ ず47,51),グ リ コー ゲ ン 自体 が イ ンス リ ン感 受性 制 御 の 中 心 的 役 割 を担 う可 能 性 は否 定 的 で あ る.ま た,グ

リ コー ゲ ン量 と相 関 す る糖

代 謝 産 物 が イ ンス リ ン感 受 性 を規 定 す る 可 能 性 も考 え られ,そ の 観 点 か らUDPN-acetylhexosamineに

関 して の 検 討 が 行 わ れ た が,両

者 の 関 係 に は解 離 が 認 め

られ る52).   Fisherら

は,ラ

ッ ト摘 出 筋 を血 清 の存 在 下 でAICARに

よ っ て刺 激 す る と,筋

収 縮 刺 激 と 同 様 に イ ンス リ ン感 受 性 が 亢 進 す る こ と を報 告 し,運 動 時 のAMPK 活 性 化 が 関与 す る可 能 性 を明 らか に した47).同 様 の処 置 を初 代 ヒ ト筋 細 胞 に 施 し て もイ ンス リ ン感 受 性 亢 進 が 惹 起 され な い こ とか ら53),幼 弱 筋 細 胞 と成 熟 筋 細 胞

に お け る何 らか の 差 異 が イ ンス リ ン感 受 性 亢 進 の 有 無 を決 定 して い る こ と が示 唆 さ れ る.   Kimら

は,ラ

ッ ト単 離 筋 を 用 い て,さ

受 性 の 関 係 を調 べ た検 討 か ら,グ

ま ざ ま な 条 件 の 筋 収 縮 とイ ン ス リ ン感

リ コ ー ゲ ン の 減 少 やAMPK活

性 化 を 惹 起 して

もイ ンス リ ン感 受 性 亢 進 を認 め な い 場 合 が あ る こ とを 報 告 し て い る54).さ らに 近 年,Geigerら はp38MAPKの 活 性 化 剤anisomycinが 血 清 の非 存 在 下 で,グ リ コ ー ゲ ンの 減 少 を 伴 わ ず に イ ンス リ ン感 受 性 を亢 進 す る こ と を報 告 した55).し か し,p38MAPKの

阻 害 剤 で あ るSB-202190は

を 阻 害 し な い こ とか ら,anisomycinに

筋 収 縮 に よ る イ ンス リ ン感 受 性 亢 進

よ るp38MAPK以

外 の 何 らか の シ グ ナ ル

が イ ンス リ ン感 受 性 に 関 与 す る こ と を示 唆 す る.筋 収 縮 に よる イ ンス リ ン感 受 性 の 亢 進 に は そ の 制 御 に 関与 す る生 理 的 因 子 が 複 数 あ り,そ れ らの 因 子 の複 合 的 な 絡 み 合 い の 中 で 成 立 して い る可 能 性 が 高 い と考 え られ る.

  2.5  イ ン ス リ ン 作 用 調 節 と 食 品 成 分   a.  イ ン ス リ ン の分 泌 調 節   ヒ トに お い て 血 中 の グル コ ー ス 濃 度(血 糖)が のB細

胞 は イ ンス リ ン を分 泌 す る.ま

た イ ンス リ ンが 分 泌 され,続

約80mg/dlを

超 え る と,〓 臓

ず 急 峻 な応 答 と してB細

胞 中 に蓄 え ら れ

い て新 た に合 成 され た イ ンス リ ンが 分 泌 さ れ る.グ

ル コ ー ス に 応 答 した イ ン ス リ ン 分 泌 は 以 下 の よ う に し て 起 こ る(図2.6). GLUT2を

介 してB細

はATP感

受 性K+チ

胞 に 流 入 した グ ル コ ー ス がATP産 ャ ネ ル を 閉 じ る た め,細

る.脱 分 極 はCa2+を 細 胞 質 内へ 流 入 さ せ,こ

生 に使 用 さ れ る.ATP

胞 内 にK+が 蓄 積 し て 脱 分 極 が 起 こ の 細 胞 質 内Ca2+濃

度の増加 が イ ン

ス リ ン分 泌 を促 進 す る.   グ ル コ ー ス に 限 らず,B細 分 泌 を促 進 す る.た な ど),β-ケ が,消

胞 で 代 謝 さ れ てATPを

と え ば,マ

ト酸 な どが あ る.つ

ンノ ー ス,フ

産 生 す る 基 質 は イ ンス リ ン

ル ク トー ス,ア

ミノ 酸(Leu,Arg

ま り,食 事 中 の 炭 水 化 物 ・脂 質 ・タ ンパ ク 質

化 ・吸 収 され る と,い ず れ もが イ ン ス リ ン の 分 泌 を促 進 す る こ と に な る.

実 際,炭

水 化 物 ・脂 質 ・タ ンパ ク質 いず れ を経 口 摂 取 し て も,イ

ンス リ ン の 分 泌

は促 進 す る.   上 述 した グ ル コー ス 濃 度 の 上 昇 か らイ ンス リ ン分 泌 ま で の経 路 の 途 中 を刺 激 す

図2.6  血 中 グ ル コ ー ス 濃 度 の増 加 に応 答 し て 〓 臓 のB細

胞が

イ ンス リ ンを分泌 す る経 路

る こ とで も,イ

ンス リ ンは分 泌 され る.経 口摂 取 で 血 糖 降 下 作 用 の あ る ス ルホ ニ

ル ウ レア剤 は,ATP感 促 進 す る.B細

受 性K+チ

胞 のcAMPを

ャ ネ ル を 閉 じ させ る こ とで,イ

増 大 させ る刺 激(β-ア

ゴ ン,ホ ス ホ ジエ ス テ ラ ー ゼ 阻 害剤)も 胞 質 内Ca2+濃

ンス リ ン分 泌 を

ド レナ リ ン作 用 薬,グ

ルカ

イ ンス リ ン分 泌 を促 進 す る.こ れ は,細

度 の 増 加 を介 して い る と考 え られ て い る.カ テ コ ラ ミ ンは α2受 容

体 を介 して イ ンス リ ン分 泌 を阻 害 し,β 受 容 体 を 介 して イ ンス リ ン分 泌 を促 進 す る.ま た,そ

の 他,交

感 神 経 系 や 消 化 管 ホ ル モ ンに よ っ て も イ ン ス リ ン分 泌 は 調

節 され て い る.   b.  グ ル コ ー ス ・ア ミノ 酸 ・脂 肪 酸 と骨格 筋 イ ン ス リ ン作 用   グル コー ス,ア

ミ ノ酸,脂 肪 酸 あ るい は トリグ リセ ロ ー ル の 血 中濃 度 は 運 動 や

食 事 に応 答 して 上 下 す る もの で あ る が,こ れ らの い ず れ か を 高 値 に維 持 し続 け た 場 合(1∼3時

間)に

は末 梢 組 織,特

が 示 さ れ て い る56∼58).一方,数

に骨 格 筋 で イ ンス リ ン作 用 が 減 弱 す る こ と

週 間 以 上 の食 事 成 分 に 関 して,こ

れ らの 割 合 を

推 奨 され る量 よ り高 値 に した もの を摂 取 し続 け た場 合 に,イ

ンス リ ン感 受 性 が 低

下 す る か は現 在 の と こ ろ知 見 が 不 足 して い る59).以 下 に,食

品の基本成分 である

グ ル コ ー ス,ア

中濃 度 上 昇 が,イ

ミ ノ酸,脂

肪 酸 の急 性 的 な(1∼3時

間)血

ン

ス リ ンの糖 代 謝 に 対 す る作 用 を 減 弱 させ る こ とを 紹 介 す る.   1)  グ ル コ ー ス

  高 グ ル コー ス に よ る イ ンス リ ン感 受 性 の低 下 は糖 毒 性 と呼

ば れ る 高 血 糖 の 弊 害 の一 つ で あ る.単 離 筋 や 下 肢 筋 の還 流 系 な ど,多

くの 動 物 モ

デ ル の 検 討 か ら3時 間 以 上 の 高 血 糖 状 態60∼62)が,イ ンス リ ン に よる 全 身 の 糖 利 用 あ る い は骨 格 筋 の糖 輸 送 を 減 弱 させ る こ とが 示 さ れ て い る.ヒ り,た

とえ ば1型 糖 尿 病(〓B細

こ る糖 尿 病)の

トで も同 様 で あ

胞 の破 壊 に よ る イ ンス リ ンの 欠 乏 の た め に起

患 者 を 用 い た実 験 で は24時

間 の 高 血 糖 状 態 が,イ

ンス リンに よ

る 糖 利 用 を減 少 させ る こ とを 報 告 して い る63).   高 グ ル コ ー ス に よ る骨 格 筋 の イ ンス リ ン感 受 性 の 低 下 は,筋 を正 常 グル コ ー ス 濃 度 下 に お くこ とで 回復 す る こ とが 示 唆 さ れ て い る56).2型 糖 尿 病(イ

ンス リ ン

の 作 用 不 足 に よ っ て起 こる糖 尿 病)患 者 の骨 格 筋 で は健 常 人 に比 べ て イ ンス リ ン 刺 激 に よ る糖 輸 送 は減 弱 して い る.こ

の 筋 肉 を4mMグ

ル コ ー ス 存 在 下 で2時

間 処 理 す る と,健 常 人 と同程 度 まで 糖 輸 送 活 性 が 回復 す る.   約3時

間 の 高 グ ル コ ー ス暴 露 だ けで は ラ ッ ト単 離 骨 格 筋 の イ ンス リ ン感 受 性 低

下 が 起 こ らな い51).し か し,イ ン ス リ ン存 在 下 の 高 グ ル コー ス 下 で は イ ンス リ ン 感 受 性 低 下 が 起 こ る こ とか ら,細 胞 内 に過 剰 に流 入 した グ ル コ ー ス が 何 らか の作 用 を して い る こ とが 示 唆 され る.高 序 と して,グ と,ΡKCの

グ ル コ ー ス に よる イ ン ス リ ン感 受 性 低 下 の機

リ コ ー ゲ ンの 蓄 積 がGLUT4の

トラ ンス ロ ケ ー シ ョ ンを 阻 害 す る こ

活 性 化 が イ ン ス リ ン シ グナ ル伝 達 を阻 害 す る こ と,取

り込 まれ た糖

の 代 謝 産 物 の 一 つ で あ る ヘ キ ソサ ミ ンの 蓄積 が 糖 輸 送 を 阻害 す る こ とな どが 想 定 さ れ て い るが,い

ず れ の経 路 も解 離 が 認 め られ て い る51).一 方,mRNA合

害 剤 で あ るactinomycin

Dや

成 の阻

タ ンパ ク 質 合 成 の 阻害 剤 で あ るcycloheximideが

高

グ ル コー ス に よ る イ ンス リ ン感 受 性 の低 下 を 抑 制 す る こ とか ら,何 らか の タ ンパ ク質 の発 現 が 関 与 す る もの と考 え られ る.   2)  ア ミノ 酸

  ア ミノ酸 は〓 臓 のB細

胞 に作 用 して イ ン ス リ ン分 泌 を促 進

し,肝 臓 に お い て グ ル コー ス へ 新 生 さ れ る基 質 とな る.ま 検 討 か ら ア ミ ノ酸 は,イ

た,培 養 細 胞 を用 い た

ンス リ ンに よ る糖 輸 送 を 阻 害 し64),糖 輸 送 に関 わ る イ ン

ス リ ン シ グ ナ ル を減 弱 させ る65).こ の よ う に糖 代 謝 調 節 にお け る ア ミノ酸 の 関与 が 示 唆 され る こ と か ら,ア 検 討 さ れ た.2002年

ミノ酸 の血 中濃 度 増 加 が グ ル コ ー ス 代 謝 に影 響 す るか

にKrebsら

は,イ

ンス リ ン,グ ル カ ゴ ン,成 長 ホ ル モ ン,

コ ル チ ゾ ル を一 定 に保 っ た状 態 で,ヒ の2倍

濃 度 に維 持 した57).60分

糖 取 り込 み 率 が 約25%減 し た.細 胞 内 のG6P濃

トの 静 脈 に ア ミノ酸 を 直接 注 入 して 対 照 群

間 の ア ミノ 酸 投 与 で 高 イ ンス リ ン下 で の 全 身 の

少 し,骨 格 筋 内 のG6P(glucose-6-phosphate)も

減少

度 減 少 は 基 質 酸 化 の 競 合 が 起 こ る よ り先 に,糖 輸 送 過 程

が 阻 害 さ れ る こ と を示 唆 す る.   ヒ トへ の ア ミノ 酸 の 静 脈 投 与 は,イ

ンス リ ン刺 激 に よ る骨 格 筋 のIRS-1

associ

ated PI3キ ナ ー ゼ の 活 性 を低 下 させ る こ とが 示 され て い る66).ア ミノ 酸 の投 与 に よっ てIRS-1のSer636/639の

リ ン酸 化 が 増 大 して い る こ とや,S6

kinase 1が 活

性 化 し て い る こ とか ら,こ れ らが イ ンス リ ン シ グ ナ ル の 阻 害 に 関与 す る こ とが示 唆 され る.し か し,こ の と きPI3キ

ナ ー ゼ の 下 流 で あ るAktは

イ ンス リ ンに対 し

て正 常 に応 答 して い る と い う矛 盾 が あ り,糖 輸 送 の 阻害 は まだ 明 らか に さ れ て い な い シ グナ ルが 原 因 で あ る と思 わ れ る.   3)  脂

質

  イ ンス リ ン抵 抗 性 と肥 満 や 血 中脂 質 濃 度 に は しば しば 相 関が み

られ る67,68).この た め 脂 質 あ る い は脂 肪 酸 の 血 中濃 度 の上 昇 が 直 接 全 身 の 糖 質 利 用 や 骨 格 筋 の糖 輸 送 段 階 を抑 制 す る と考 え られ て い る.静 脈 に トリ グ リセ ロ ー ル とLPL(lipoprotein

lipase)活 性 化 作 用 を もつ ヘ パ リ ン を ヒ トに投 与 して,生 理

食 塩 水 を投 与 した 対 照 群 に比 べ 血 中 トリ グ リセ ロー ル濃 度 を8倍,血

中遊離脂肪

酸 濃 度 を10倍 に した 検 討 が あ る58).血 中 脂 質濃 度 の 上 昇 を保 ち 続 け る と,約1.5 時 間 で 筋G6P含 LPLは

量 が,約3時

間 以 上 で 全 身 の糖 質 利 用 が 低 下 し始 め る.な お,

トリグ リセ ロ ー ル を脂 肪 酸 と グ リ セ ロ ー ル に 加 水 分 解 す る 酵 素 で あ る.

  脂 肪 酸 が イ ンス リ ン感 受 性 を 阻 害 す る メ カ ニ ズ ム の 解 明 は ア ミ ノ酸 の場 合 と ほ ぼ 同 様 の 状 況 で あ る.従 来 は 基 質 酸 化 の 競 合 が 考 え られ て い た が,G6Pの

減少

が示 唆 す る よ うに糖 輸 送 過 程 あ る い は 流 入 した グ ル コー ス の リ ン酸 化 過 程 が 原 因 の よ う で あ る.脂 質 の 注 入 は骨 格 筋 のIRS-1 させ るが,PI3キ

associated PI3キ ナ ー ゼ 活 性 を低 下

ナ ー ゼ の 下 流 で あ る は ず のAkt活

  高 脂 肪 食 を 食 べ 続 け る と,イ

性 を変 化 させ な い69).

ン ス リ ン感 受 性 が 低 下 す る こ とが 想 定 され て い

る.し か し高 脂 肪 食 が 身 体 の 脂 肪 含 量 の 増 加 と独 立 して イ ンス リ ン感 受 性 を低 下 させ る か は,い

ま だ 十 分 な証 明 が な さ れ て い ない.た

だ し,高 脂 肪 食 の 摂 取 は カ

ロ リー摂 取 過 多 に 陥 りや く,肥 満 と並 行 して イ ンス リ ン感 受 性 を低 下 す る危 険性 が 高 い とい え る.

  食 品 中 の 脂 肪 酸 は,飽 和 脂 肪 酸,一 ンス 脂 肪 酸,n-3脂

価 不 飽 和 脂 肪 酸,多 価 不 飽 和 脂 肪 酸,ト

ラ

肪 酸 に分 け られ る.食 事 由 来 の脂 肪 酸 が イ ンス リ ン感 受 性 を

低 下 させ る か は,単 純 に高 脂 肪 食 とい う だ け で な く,脂 肪 酸 の 種 類 を も区 別 した 検 討 が 必 要 で あ る.こ の 観 点 に お い て 高 飽 和 脂 肪 酸 食 と高 一 価 不 飽 和 脂 肪 酸 食 を 健 常 者 に3ヵ 月 間摂 取 させ た場 合 の イ ンス リ ン感 受 性 を比 較 した検 討 が あ る.高 一 価 不 飽 和 脂 肪 酸 食 は総 脂 肪 摂 取 量 が37%以 下 の 場 合 に 限 り,イ ン ス リ ン感 受 性 を改 善 した70).し か し一 価 不 飽 和 脂 肪 酸 が 糖 尿 病 患 者 にお い て 絶 食 時 の 血 糖 値 や,長

期 的 な 血 糖 コ ン トロ ー ル の 指 標 で あ るHbA1cを

改 善 す る こ と は現 在 の と

こ ろ 示 され て い な い.

  2.6  糖 尿 病 の 運 動 療 法   運 動 は糖 尿 病 治 療 の う えで も重 要 な位 置 を 占 め,食 事 療 法 ・薬 物 療 法 と並 ん で 糖 尿 病 治 療 の 三 本 柱 の 一 つ と され て い る.運 動 に よ る血 糖 降 下 作 用 は これ ま で に 紹 介 した,収

縮 した骨 格 筋 で 糖 取 り込 み が促 進 す る こ と を利 用 して い る.一 つ は

運 動 終 了 後 数 時 間 まで 続 く イ ンス リ ン非 依 存 的糖 輸 送 促 進 で あ る.も

う一 つ は,

運 動 後 数 時 間 を経 て 認 め られ る イ ンス リ ン感 受性 の 充 進 で あ る.こ れ らの 二 つ の メ カ ニ ズ ム は,糖 下)や

尿 病 患 者 に お け る イ ン ス リ ン抵 抗 性(イ

ン ス リ ン感 受 性 の低

イ ンス リ ン分泌 不 全 に拮 抗 す る作 用 を有 し,糖 代 謝 を数 時 間 か ら数 日間 に

わ た っ て活 性 化 す る.さ

らに,運 動 トレー ニ ング はGLUT4量,筋

肉 量 を増 加 さ

せ る こ とで も糖 取 り込 み 能 力 を 増 大 させ る.こ の よ う な 運動 刺 激 に 対 す る骨 格 筋 の 応 答 は,糖 尿 病 の予 防 お よ び 治 療 の た め に 有 効 な 手 段 で あ る と考 え られ る.   運 動 に よ る血 糖 降 下 作 用 は,イ る.肥

ン ス リ ン抵 抗 性 状 態 の 骨 格 筋 で も正 常 に起 こ

満 ・高 イ ン ス リ ン血 症 を特 徴 とす る イ ン ス リ ン抵 抗 性 モ デ ル 動 物 で あ る

Obese Zuckerラ るGLUT4の

ッ トは,骨 格 筋 のGLUT4総

量 に変 化 は な い が,イ

ンス リ ンに よ

トラ ンス ロ ケ ー シ ョ ンが 顕 著 に低 下 し て い る.し か し,こ の 動 物 で

も筋 収 縮 に よ るGLUT4の る71).ま た,3週

トラ ンス ロ ケ ー シ ョ ンや 糖 取 り込 み は正 常 に 惹 起 さ れ

間 の 高 脂 肪 食 負 荷 に よ っ て イ ンス リ ン抵 抗 性 を誘 導 した ラ ッ ト

に お い て も運 動 に よ る糖 輸 送 は正 常 に 促 進 し72),運 動 後 の イ ン ス リ ン感 受 性 も亢 進 す る73).こ れ らの知 見 と符 合 す る よ う に,イ 病 患 者 で も運 動 に よ っ てGLUT4は

ンス リ ン抵 抗 性 を呈 す る2型 糖 尿

トラ ンス ロケ ー シ ョ ンす る こ とが 示 唆 さ れ て

お り74),運 動 後 は全 身 の 糖 取 り込 み 速 度 が 増 大 す る75).   運 動 の 繰 り返 し(運 動 トレー ニ ン グ)はGLUT4の

総 量 を増 加 させ,こ

れ も運

動 の 急 性 効 果 と同 様 に イ ンス リ ン抵 抗 性 状 態 に あ る骨 格 筋 で も起 こ る76,77).骨格 筋 中 のGLUT4量

は 骨 格 筋 の糖 取 り込 み 能 力 と相 関 して い る こ とが 示 唆 され て い

る78,79).GLUT4はDNA上 (転 写),こ

の 遺 伝 子 を鋳 型 と し て,GLUT4mRNAが

れ を も と にGLUT4タ

運 動(約70%Vo2max,1時 GLUT4のmRNAの

合成 され

ンパ ク 質 が 合 成 さ れ る(翻 訳).単

間)を

回 の 自転 車

行 う と 運 動 直 後 や 運 動 終 了 か ら3時

増 大 が80),運 動 終 了 か ら8時 間 後 に はGLUT4の

間後 に

タ ンパ ク質

量 が 増 大 す る こ とが 報 告 され て い る81).ト レー ニ ン グす る こ とで,GLUT4量 増 加 が 蓄積 し て糖 輸 送 を増 大 させ る もの と思 わ れ る.一 方,運 休 止 す る とGLUT4量

動 ト レー ニ ン グ を

は6日 間 で 減 少 す る82).し た が っ てGLUT4量

に維 持 す る た め に は,1週

の

を 高 レベ ル

間 に2回 以 上 運 動 す る こ とが 望 ま しい と考 え られ る.

  骨 格 筋 量 が低 下 して い る 高 齢 者 に お い て は,筋 肉 量 を増 加 す る よ う な運 動 トレ ー ニ ン グ も糖 代 謝 改 善 に 有 効 で あ る .高 齢 者 で は 安 静 時 の エ ネ ルギ ー 消 費量 が 減 少 して お り,こ れ に は 除 脂 肪 体 重 の 減 少 が 起 因 す る83).骨 格 筋 量 の 増 大 は安 静 時 や 運 動 時 の 消 費 エ ネ ル ギ ー 量 を増 大 させ る た め,全 身 の 糖 取 り込 み 量 が 増 大 す る も の と考 え られ る.実 際,高 齢 糖 尿 病 患 者 を対 象 と して 高 強 度 筋 力 トレ ー ニ ン グ を行 う と,除 脂 肪 体 重 が 増 大 し,HbA1cが

改 善 す る こ とが 報 告 さ れ て い る84,85).

  運 動 に よ る 骨 格 筋 糖 輸 送 促 進 の メ カ ニ ズ ム 解 明 は,AMPKの て 大 き く前 進 した.し

関与 が 確 認 さ れ

か し な が ら,現 在 の と こ ろ 骨 格 筋AMPKの

て 明 らか な も の は 脂 肪 酸 酸 化 に 関 与 す る ア セ チ ルCoAカ

標的分 子 とし

ル ボ キ シ ラー ゼ の み で

あ り,糖

輸 送 促 進 に 関 わ る 標 的 分 子 は 同 定 さ れ て い な い.つ

GLUT4を

結 ぶ 分 子 機 構 は ブ ラ ッ ク ボ ッ ク ス とい っ て よい 状 況 で あ る.AMPKの

上 流 分 子 につ い て も,た AMPKの

ま り,AMPKと

と え ば 運 動 や 酸 化 ス トレス が どの よ うな 分 子 を解 し て

リ ン酸 化 を生 じ る の か,そ

の 経 路 は 依 然 不 明 で あ る.運 動 は 糖 輸 送 を

促 進 す る だ け で な く,骨 格 筋 の イ ンス リ ン感 受 性 を亢 進 させ る.2型

糖尿病 患者

の 骨 格 筋 が イ ンス リ ン抵 抗 性 を示 す こ と も よ く知 られ た 事 実 で あ る.さ

ら に,イ

ン ス リ ン感 受性 は糖 ・脂 質 ・ア ミノ 酸 の 影 響 を受 け る.し か し なが ら,骨 格 筋 の イ ンス リ ン感 受 性 が どの よ う な メ カ ニ ズ ム で調 節 さ れ る の か そ の 全 貌 の解 明 ま で

に は 多  

糖

く の 研 究 が 必

の エ

ネ ル ギ ー 基

な い 機 能 で 代 病 」 明 す

る

て 有 用

要 で

あ る.

質

し て の 利

と

用

は ヒ

あ る.そ

の 調

節 異 常

は,2型

の 発 病 や 進

行 に 深

く 関 与

す

こ

と は,「

で あ

現 代 病

り,今

後

」

の 研

る 糖

IS,et al.(2003)Glucose

proteins.Br 2)  Lund

代 謝

R,et

muscle.Am

P,et

JM,et

gen

Am

and

K,et

with

al.(1982)Glucose

during

exercise.Eur

DG,et

EJ,et

14) 

T,et

15) 

17) 

18) 

点 か

families

of glucose Natl

and

transporter

Acad

ら き わ め

of sugar

transport

GLUT4

in skeletal

Sci USA,92,5817-5821

contraction

in skeletal

that glucose

Biol

on

glucose

transport

in rat

muscle:effects

of insulin

and

transport

is rate-limiting

for glyco

Chem,268,16113-16115

for insulin-mediated

kinase

glucose

activity and

glucose

permeability.X.Changes frog

muscle.J

uptake

in relation Occup

uptake

into

perfused

rat

uptake

in rat skeletal

muscle.

kinase

Biol

in permeability

to 3-methylglu-

Chem,240,3493-3500

to metabolic

state in perfused

rat hind

limb

at

Physiol,48,163-176

of the AMP-activated

in skeletal

protein

muscle.Embo

AMP-activated/SNF1

kinase

provides

a novel

mech

J,17,1688-1699

protein

al.(1999)5′AMP-activated

al.(1998)Evidence

Ihlemann

al.(1999)Effect

J,et

kinase

subfamily:metabolic

sensors

of

protein

kinase

activation

causes

GLUT4

transloca

for 5′AMP-activated

protein

kinase

mediation

of the

effect of mus

transport.Diabetes,47,1369-1373 of tension

on

contraction-induced

glucose

transport

in rat skeletal

J Physiol,277,E208-214

Kawanaka

K,et

Hayashi

T,et

protein

kinase

cose

る 観

し 活 性 化 す

Rev Biochem,67,821-855

on glucose

Mu

を 解

muscle.Diabetes,48,1667-1671

al.(2000)Mechanisms

supercompensated 16) 

mice

Physiol

regulation

cle contraction

muscle.Am

of isolated

J Appl

al.(1998)The

Kurth-Kraczek

Hayashi

ぐ 経 路

transport

muscle.J

of tissue

of creatine

cell?Annu

tion in skeletal 13) 

な

SGLT):expanded

translocation

protein

al.(1998)Dual

the eukaryotic 12) 

を つ

Metab,280,E677-684

contraction

for the control

Hardie

「現

that of insulin.Proc

steps

al.(1965)Studies

M,et

anism

う

献

and

transgenic

in skeletal

PM,et

10)  Ponticos

11) 

from

glycolysis

Endocrinol

JO,et

rest and

と い

J Physiol,250,E100-102

associated

9)  Walker

文

of 2-deoxyglucose

N, et al.(2001)AMP-activated

cose

群

を 適 正 化

of effects of insulin

al.(1986)Rate-limiting

J Physiol

8)  Holloszy

リ ッ ク 症 候 代 謝

き

J Physiol,249,C226-232

al.(1993)Evidence

hindlimb.Am 7)  Musi

メ

タ ボ

と の で

J Physiol,268,C30-35

deposition

6)  Kubo

distinct from

al.(1995)Kinetics

contractions.Am 5)  Ren

用

stimulates

a mechanism

al.(1985)Dissociation

epitrochlearis 4)  Hansen

こ

さ れ る.

transporters(GLUT

al.(1995)Contraction

through

3)  Nesher

た め に 欠 か す

J Nutr,89,3-9

S,et

muscle

病 や

き る 」

品 ‐運 動 ‐骨 格 筋 糖

が 期 待

引

1)  Wood

「生

糖 尿

る.食

に お け

究 成 果

ト が

muscles

al.(2000)Metabolic as a unifying

J,et al.(2001)A transport

Fujii N,et

rats.Am

stress

coupling

and

impaired

GLUT-4

J Physiol Endocrinol altered

glucose

translocation

in glycogen-

Metab,279,E1311-1318

transport:activation

of AMP-activated

mechanism.Diabetes,49,527-531

role for AMP-activated

in skeletal

al.(2000)Exercise

activity in human

underlying

of exercised

muscle.Mol induces

skeletal muscle.Biochem

protein

kinase

in contraction-and

hypoxia-regulated

glu

Cell,7,1085-1094 isoform-specific Biophys

Res

increase

in 5′AMP-activated

Commun,273,1150-1155

protein

kinase

19)  Chen

ZP,

lase and 20) 

et al.(2000)AMPK NO

synthase

Salt I, et al.(1998)AMP-activated localization,

21) 

Vavvas

in contracting

of complexes

protein

containing

Higaki

in skeletal

muscle.J

the insulin and

23)  Toyoda

kinase:greater

the alpha2

AMP

isoform.

muscle:acetyl-CoA

dependence

Biochem

changes

oxide

contraction

increases

pathways

T, et al.(2004)Possible

in oxidative

skeletal

carboxy

Metab,279,E1202-1206 , and preferential

J,334(Pt

in acetyl-CoA

nuclear

1),177-187

carboxylase

and

5′-AMP-activat

Biol Chem,272,13255-13261

Y, et al.(2001)Nitric

from

human

J Physiol Endocrinol

D, et al.(1997)Contraction-induced

ed kinase 22) 

signaling

phosphorylation.Am

glucose

in rat skeletal

involvement

stress-stimulated

glucose

uptake

through

muscle.

Diabetes,50,241-247

of the alphal

transport

isoform

in skeletal

a mechanism

that

of 5′AMP-activated

muscle.

Am

J Physiol

is distinct

protein

Endocrinol

kinase

Metab,287,

E166-173 24)  Jorgensen

25) 

et al.(2004)Knockout

abolishes

induced

glucose

Hawley

SA,

MO25 26) 

SB,

isoform

uptake

Baas

AF,

SFRAD.

are upstream

Embo

J, et activate

28)  Sakamoto

cose 30) 

Hawley

localize LKB1

during

SA,

anisms.J

32) 

Am

activates

and

kinase

kinase

not contraction-

kinase

LKB1

STRAD

alpha/beta

cascade.J

Biol,2,28

by

the STE20-like

and

pseudoki-

STRADalpha/beta

enhancing

their ability to

J,22,5102-5114

AMPK-related

J Physiol

kinases

Endocrinol

in skeletal

in skeletal

Metab,287, muscle

muscle:effects

of

E310-317

prevents

AMPK

activation

and

glu

J,24,1810-1820 activates

the

the calmodulin-dependent

AMP-activated

protein

protein

kinase

I cascade,

kinase

cascade,

via three

and

independent

Ca2+ mech

Biol Chem,270,27186-27191

kinase

Hawley

kinases.

Ca2+/calmodulin-dependent

J Biol

protein

DC,

Am

protein

kinase.

JH, et al.(1991)Calcium of contraction.

kinase

kinases

are AMP-activated

kinase

kinase-beta

is an alternative

upstream

Cell Metab,2,9-19

stimulates

J Physiol,260,

et al.(2004)A

protein

Chem,280,29060-29066

SA, et al.(2005)Calmodulin-dependent for AMP-activated

34)  Wright

suppressor,

protein

with

Embo

of LKB1 Embo

et a1.(1995)5'-AMP

protein

dent

interact

of LKB1

contraction.

RL, et al.(2005)The

kinase

protein

but

tumor

suppressor

in the cytoplasm.

and AICAR.

Hurley

33)  Youn

of the tumour

K, et al.(2005)Deficiency

uptake

the LKB1

in the AMP-activated

al.(2003)MO25alpha/beta and

/calmodulin

31) 

kinases

K, et al.(2004)Activity

Sakamoto

5′-AMP-activated

J,22,3062-3072

contraction,phenformin, 29) 

but not alphal

Biol Chem,279,1070-1079

between

et al.(2003)Activation

27)  Boudeau bind,

in skeletal muscle.J

et al.(2003)Complexes

alpha/beta

nase

of the alpha2

5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranoside

glucose

transport

in skeletal

muscle

by

a pathway

indepen

glucose

transport.

C555-561

role for calcium/calmodulin

kinase

in insulin

stimulated

Life Sci,74,815-825 35)  Ji LL, et al.(1998)

36) 

N

Oxidative

tems.

Ann

Y Acad

Nohl

H, et al.(1986)The

stress

and

aging.

Role

of exercise

and

its influences

on antioxidant

sys

Sci,854,102-117 mitochondrialsite

of superoxide

formation.

Biochem

nitrogen

species

Biophys

Res

Commun,

138,533-539 37) 

Reid

MB,

et al.(2002)Generation

muscle:potential 38)  Javesghani dase 39) 

Lapointe

BM,

Linder

N,

41) 

Kobzik

Ann

N

Y Acad

of neutrophil

et al.(1999)Cellular

oxygen

J Respir

and

Crit Care

expression

Appl

of a superoxide-generating

oxide

of xanthine

in skeletal

NAD(P)H

oxi

inflammation

is linked

to secondary

Physiol,92,1995-2004 oxidoreductase

Invest,79,967-974

L, et al.(1994)Nitric

skeletal

Med,165,412-418

contraction-induced

invasion.J

in contracting

Sci,959,108-116

characterization

muscles.Am

et al.(2002)Lengthening

but devoid

sues. Lab

of reactive

on aging.

et al.(2002)Molecular

in the ventilatory

damage 40) 

D,

impact

muscle.

Nature,372,546-548

protein

in normal

human

tis

42) 

Cartee

GD,

various 43) 

et al.(1990)Exercise

stimuli. Am

Kahn

CR(1978)Insulin

distinction. 44) 

45) 

46) 

KJ,

et al.(1988)Effect

Am

J Physiol,254,

Wallberg-Henriksson

muscle 47) 

49) 

et al.(1998)Increased

J Physiol

factor. Am

J Physiol,266,

Biol

57) 

Al-Khalili

necessary

and

responsiveness

to insulin

in

muscle:interaction

between

mediates

enhanced

insulin

sensitivity

of

of AMP

kinase E18-23

enhances

glucose

transport

to

signaling

sensitivity of muscle

in human

skeletal

muscle:time

course

and

effect of

signaling

and

insulin

sensitivity

after exercise

in human

skeletal

increase

of glucose-induced

Metab,287,

rats.Am

PC,

in muscle

requires

pro

translocation

in glycogen-super-

E907-912

AICAR-induced

increase

and

insulin

5′AMP-activated

AMPK

activation

in insulin-stimulated

glucose

J Physiol

JR, et al.(1994)Effects with

NIDDM:in

of p38

Endocrinol

patients

sensitivity:relationship

protein

et al,(2005)Activation

M,

for a

in primary uptake.

human

Am

J Physiol

E553-557

Zierath

Krebs

sensitivity:requirement

resistance

GLUT-4

J Physiol,276,

serum-and

to subsequent

J, et al.(2004)Postcontraction

Geiger

insulin

insulin

insulin-stimulated

of exercised

not lead

concentration,

in muscle

E186-192

L, et al.(2004)Prior does

humans. 58) 

unresponsiveness:a

Chem,276,20101-20107

muscles

port to insulin. Am 56) 

by

Physiol,85,1218-1222

Metab,282,

K, et al.(1999)Decreased

Endocrinol

55) 

insulin

into rat skeletal

translocation

Appl

K, et al.(2001)Development

Kawanaka

Kim

on

transport

J, et al.(1994)Contraction-induced

Kawanaka

gen

Endocrinol

JF, et al.(2000)Insulin

myocytes

54) 

sensitivity

to activation

Diabetes,49,325-331

compensated 53) 

exercise

GLUT-4

after exercise.J

JF, et al.(1997)Insulin

tein synthesis.J 52) 

and

transport

Diabetes,46,1775-1781

Wojtaszewski

serum 51)

transport

Wojtaszewski

Gao

glucose

Physiol,65,909-913

JS, et al.(2002)Activation

muscle. 50) 

insensitivity,

H, et al.(1988)Glucose

PA,

exercise.

insulin

of physical

insulin. J Appl

glucose

Fisher

of muscle

E248-259

and

insulin. Am 48) 

resistance,

humans.

Hansen

susceptibility

E390-393

Metabolism,27,1893-1902

Mikines

exercise

increases

J Physiol,258,

kinase

MAP

kinase

Metab,288,

et al.(2002)Mechanism

enhances

contraction Appl

protocol,

glyco

sensitivity

Physiol,96,575-583 of muscle

glucose

trans-

E782-788

of glycaemia

vitro reversal

with

phosphorylation.J

on

glucose

of muscular

transport

in isolated

of amino

insulin resistance. acid-induced

skeletal

muscle

from

Diabetologia,37,270-277

skeletal

muscle

insulin

resistance

in

Diabetes,51,599-605

Roden

M,

et al.(1996)Mechanism

of free

fatty acid-induced

insulin

resistance

in humans.

J Clin

Invest,97,2859-2865 59) 

Franz

MJ,

et al.(2004)Nutrition

principles

and

recommendations

in diabetes.

Diabetes

Care

27 Suppl,

1,S36-46 60) 

61) 

Richter

EA,

uptake.

Biochem

Hager

SR,

et al.(1988)Glucose-induced insulin

resistance

of skeletal-muscle

glucose

transport

and

J,252,733-737

et al.(1991)Insulin

resistance

in normal

rats infused

with

glucose

for 72 h. Am

J Physiol,

260,E353-362 62) 

Kurowski

TG,

et at.(1999)Hyperglycemia

phosphatidylinositol 63)  Yki-Jarvinen

H,

3-kinase

inhibits

in rat skeletal

muscle.

et al.(1987)Hyperglycemia

insulin

activation

of Akt/protein

kinase

B but not

Diabetes,48,658-663

decreases

glucose

uptake

in type

I diabetes.

Diabetes,

36,892-896 64)  Traxinger glucose 65)  Patti ME,

RR,

et al.(1989)Role

transport

system.J

Biol

et al.(1998)Bidirectional

of amino

acids

in modulating

glucose-induced

desensitization

of the

Chem,264,20910-20916 modulation

of insulin

action

by

amino

acids. J Clin

Invest,101,

1519-1529 66) 

67) 

Tremblay

F, et al.(2005)Overactivation

increased

amino

Reaven

GM,

et al.(1988)Measurement

in patients 68) 

with

McGarry

of S6 kinase

1 as a cause

of human

insulin resistance

during

acid availability. Diabetes,54,2674-2684

NIDDM.

of plasma

glucose,

free fatty acid, lactate, and

insulin

for 24 h

Diabetes,37,1020-1024

JD(1992)What

if Minkowski

had

been

ageusic?An

alternative

angle

on

diabetes.

Science,

258,766-770 69) 

Kruszynska

YT,

et al.(2002)Fatty

but unchanged 70) 

Vessby

Akt

King

PA,

Zucker 72) 

men

M,

J Physiol,264,

ND,

or a single

cose

suppression

and

JW,

human 75)  Martin

Etgen

78) 

fat impairs

insulin

sensitiv

glucose

transporter

translocation

in obese

during

and

after exercise

is normal

in insulin-resis

of long-chain

with

type

induces

2 diabetes.

and muscle

in rats is ameliorated

relationship

fatty acyl-CoA.

exercise

subjects

insulin resistance

of exercise:parallel

between

by acute

insulin

dietary

stimulation

of glu

Diabetes,46,2022-2028

GLUT4

translocation

in skeletal

muscle

of normal

Diabetes,48,1192-1197 metabolism

during

exercise

in NIDDM

patients. Am

J

E583-590

GJ

Jr., et al.(1997)Exercise

recruitment

of GLUT-4

training

to the cell surface.

F, et al.(1994)Physical

NIDDM.

uptake

muscle

bout

IK, et al.(1995)Splanchnic

Physiol,269,

77)  Dela

and

for monounsaturated

Diabetologia,44,312-319

insulin, promotes

glucose

et al.(1999)Acute

subjects

activation

R447-452

et al.(1997)Diet-induced

uptake

PI3K

E 167-172

lipid withdrawal

74)  Kennedy

unlike

J Physiol,265,

et al.(1993)Muscle

tant rats. Am

76) 

Am

Study.

muscle

Metab,87,226-234

saturated

KANWU

et al.(1993)Exercise,

Kusunoki

73)  Oakes

dietary

and women:The

rat muscle.

insulin resistance:decreased

Clin Endocrinol

B, et a1.(2001)Substituting

ity in healthy 71) 

acid-nduced

phosphorylation.J

training

Am

reverses

insulin

J Physiol,272,

increases

muscle

resistance

in muscle

by

enhanced

E864-869 GLUT4

protein

and

mRNA

in patients

with

Diabetes,43,862-865

Lund

S, et al.(1997)Effect

skeletal

muscle

as

of insulin

measured

by

the

on

GLUT4

exofacial

cell surface bis-mannose

content

and

turnover

photolabeling

rate in human

technique.

Diabetes,46,

1965-1969 79)  Koranyi

LI, et al.(1991)Level

stimulated 80)  Kraniou skeletal 81)  Greiwe dent 82) 

whole Y,

body

disposal

et al.(2000)Effects

muscle.

J Appl

of exercise

JS, et al.(2000)Exercise

Vukovich

MD,

runners.

induces signaling.

J Appl

transporter

protein

correlates

with

insulin-

on

GLUT-4

and

glycogenin

gene

expression

in human

of fat-free

lipase

and

GLUT-4

protein

in muscle

indepen

Physiol,89,176-181

in insulin

action

and

GLUT-4

with

6 days

of inactivity

in

in humans

is

Physiol,80,240-244

A, et al.(2003)The

to the loss

glucose

Diabetologia,34,763-765

lipoprotein

J Appl

et al.(1996)Changes

83)  Bosy-Westphal

muscle

in man.

Physiol,88,794‐796

of adrenergic-receptor

endurance

due

of skeletal

glucose

mass

age-related and

decline

to alterations

in resting

energy

in its metabolically

active

expenditure components.

J Nutr,133,

2356-2362 84) 

85) 

Dunstan

DW,

patients

with

Castaneda glycemic

et al.(2002)High-intensity type 2 diabetes.

Diabetes

C, et al.(2002)A control

in older

resistance

randomized adults

with

training

improves

glycemic

control

in older

Care,25,1729-1736

type

controlled 2 diabetes.

trial of resistance Diabetes

exercise

Care,25,2335-2341

training

to improve

3.運

動 にお ける疲労感発生 の メカニズ ム

  3.1  現 代 社 会 と疲 労   現 代 の 日本 で は長 期 に わ た っ て疲 労 を 感 じ て い る 人 が 非 常 に多 い(就 労 人 口 の 約6割)と

い う調 査 結 果 が 明 らか とな り,抗 疲 労 あ る い は 疲 労 か らの 早 期 回復 を

は か る処 方 の 開発 が 社 会 的 急 務 とな っ て い る.疲 労 か らの 回 復 を望 む 多 くの 人 の 要 求 に応 え て,さ

ま ざ まな 疲 労 回復 法 が 謳 われ 多 種 類 の 栄 養 ドリ ン ク な どが市 販

され て い るが,実

際 の効 果 につ い て は科 学 的 証 拠 が示 され て い な い もの が ほ とん

どで あ る.そ れ ゆ え疲 労 が 生 じる機 構 を 科 学 的 に解 明 し,実 際 に抗 疲 労 ・疲 労 回 復 機 能 を もっ た 食 品 な ど を開 発 す る基 礎 を 整 備 す る こ とが 必 要 で あ る.   これ まで 肉体 的 な疲 労 の 生 成 す る機 構 に つ い て は骨 格 筋 の 疲 労 を中 心 に詳 し く 調 べ られ て きた.こ

れ に 対 し精 神 的 な疲 労 の 生 成,あ

る い は 疲 労 を感 じる機 構 の

解 明 は そ の 重 要 性 は認 識 され て い る もの の 実 際 の研 究 は まだ 少 な い.中 枢 に お い て どの よ う な機 構 で 疲 労 感 が 生 成 さ れ る の か 詳 し くは解 明 され て い な い.疲 労 は 疾 病 とは 異 な り休 息 を取 る こ と に よ り回復 で き る.こ の た め 他 の病 気 と比 べ て研 究 が お ろ そ か に され て きた 面 は否 め な い.ま た 疲 労 は さ ま ざ ま な様 相 を もつ た め に疲 労 度 を評 価 す る た め の コ ン セ ンサ ス の 得 られ た指 標 の 確 立 が 遅 れ て い る こ と も研 究 の 進 展 に影 響 して い る と考 え られ る.   ヒ トは さ ま ざ ま な状 況 で 疲 労 を感 じる.運 動 は も ち ろ ん の こ と,た と え ば病 気 の と き に も著 しい 疲 労 に 見 舞 わ れ る.こ の ほか に も た とえ ば 引 っ越 し に よ り住 ん で い る と こ ろが 変 わ る とか 職 場 が 変 わ る,上 司 が 変 わ る な どと い っ た 環 境 ・社 会 的 な変 化 が あ っ た 場 合 に も疲 労 を感 じる こ とが あ る.ま た,そ

の と きの 精 神 状 態

に よっ て も疲 労 を感 じや す か っ た り感 じに くか っ た りす る こ とを経 験 す る.こ の よ うに 一 口 に疲 労 とい っ て も さ ま ざ まな状 況 で 惹 起 さ れ る た め,疲 労 の 指 標 とな る物 質 の 特 定 や 疲 労 の 評 価 方 法 の 確 立 の た め 体 系 的 な検 討 が 必 要 で あ ろ う.本 章

に お い て 疲 労 とは心 身 の 消 耗 に伴 う さ ま ざ まな 様 態 をす べ て含 め た生 理 的 な 状 態 を 指 し,疲 労 感 とは そ の う ち の 主観 的 に知 覚 され る部 分,疲

れ た と い う感 じ を表

す こ と とす る.疲 労 感 は 中 枢 性 疲 労 とほ ぼ 同 じ意 味 だ と考 え られ る.

  3.2  運 動 と 疲 労   娯 楽,あ

る い は競 技 と して 運 動 を行 うの は ヒ トの み で あ る.霊 長 類,あ

るい は

動 物 の 子 ど も は遊 び と して 運 動 す る が,競 技 は行 わ な い.普 通 動 物 の 行 う運 動 は 捕 食,お

よび そ れ とは逆 に 敵 か らの逃 亡 の た め に 行 う もの,あ

る い は トリの 渡 り

に代 表 さ れ る よ う な移 動 で あ ろ う.   個 体 の運 動 能 力 を超 え た 負 荷 の運 動 を 行 っ て い れ ば,た っ て 運 動 を 続 行 す る こ と が で きな い.こ る.た

とえ ば す ぐに息 が あ が

れ は 一 種 の 肉 体 的 限界 に よ る疲 労 で あ

と え 低 強 度 の 運 動 で あ っ て も運 動 を 始 め て しば ら くす る と'疲 労'を

じ,そ し て,間

も な く運 動 をや め る,も

以 外 の 動 物 で も同 様 に反 応 す るが,こ

し くは運 動 強 度 を さ らに弱 くす る.ヒ

感 ト

れ は で き る だ け エ ネ ルギ ー の 消 費 や 肉体 の

消 耗 を抑 制 し,本 当 の 危 機 に対 して 体 力 を 温 存 す る 反応 とい え る.も

し,疲 労 を

感 じな けれ ば動 物 は 動 け な くな る ま で,す な わ ち 肉体 の 限 界 に至 る まで,極 端 な 場 合 に は死 ぬ まで 動 き続 け る か も しれ な い.疲 労 を 感 じる こ と とは 身 体 の 消 耗 を 検 知 し,そ れ以 上 の 身 体 の消 耗 を防 ぐた め の 防 御 反応 の 一 環 と して作 動 す る警 告 信 号 で は な いか と考 え られ る.   こ の よ う な警 告 を 無 視 す る と大 き な痛 手 を負 う こ とに な るの は 当然 の 結 果 な の で あ る が,ヒ

トの場 合,た

とえ ば仕 事 に対 す る 責 任 感,あ

る い は充 実 感 ゆ え に疲

労 感 を無 視 して し ま う場 合 が 多 々 あ る.こ れ に よ り慢 性 疲 労 や,極 端 な場 合 過 労 死 を招 く こ と さ え あ り,い まや 社 会 問 題 に もな りつ つ あ る.   運 動 に よ る疲 労 感 の 原 因 物 質 と して い ま だ に 乳 酸 を あ げ て い る例 を み る.乳 酸 は あ る一 定 強 度 以 上 の 運 動 負 荷 を与 え た と きに,好 気 的 な エ ネ ルギ ー 産 生 が 間 に 合 わ な く な る こ とで 生 成 し,や が て 収 縮 を 行 っ て い る骨 格 筋 内 に 蓄 積 し始 め る. こ れ に よ り筋 肉 中 のpHが

低 下 し そ の パ フ ォー マ ンス が 低 下 す る とい う こ とか ら

乳 酸 と骨 格 筋 疲 労 が 関 連 づ け られ て い る.骨 格 筋 の 能 力 以 上 の 運 動 は血 液 中 の 乳 酸 の 上 昇 とい う形 で脳 に検 知 され,疲

労 感 を生 成 させ る と信 じ られ て きた.乳 酸

は確 か に筋 肉疲 労 の指 標 に な り うる が は た して 本 当 に乳 酸 が 疲 労 感 を引 き起 こす

の だ ろ うか.近 年,神 経 細 胞 に隣 接 す る グ リ ア細 胞 が 自身 の もつ グ リ コー ゲ ン を 分 解 して乳 酸 の 形 で 神 経 細 胞 に供 給 して い る こ とが 明 らか とな っ て きた.血

中の

グ ル コー ス の供 給 が 間 に 合 わ な い と き,神 経 細 胞 は乳 酸 を エ ネ ル ギ ー 源 と す る. ま た 乳 酸 は神 経細 胞 に とっ て グ ル コー ス よ りも利 用 しや す い エ ネ ル ギ ー 源 で あ る こ とが わ か っ て きて い る.こ の こ とか ら,乳 酸 は骨 格 筋(末 梢 組 織)で

の疲労 の

原 因 とす る こ と は正 しい が,こ れ が 疲 労 感 を引 き起 こす 物 質 で あ る とは 考 え に く い.

  運 動 時 の 疲 労 感 生 成 機 構 と して よ く知 られ て い る 説 にNewsholmeら

のセ ロ ト

ニ ン仮 説 が あ る.長 時 間 の 持 久 的運 動 を行 う とエ ネ ル ギ ー 源 と して 遊 離 脂 肪 酸 が 動 員 され る.遊 離 脂 肪 酸 は血 中 で の輸 送 キ ャ リ ア と して 血 清 ア ル ブ ミ ン を使 う. 血 清 ア ル ブ ミ ン は ア ミ ノ酸 の 一 種 の ト リプ トフ ァ ンの キ ャ リ ア で もあ る.し

か

し,遊 離 脂 肪 酸 が 大 量 に動 員 さ れ る こ とで ア ル ブ ミ ン を 占有 し,ト リ プ トフ ァ ン が 追 い 出 され,結

果 と して 結 合 して い な い 遊 離 の トリ プ トフ ァ ン濃 度 が 増 大 す

る.   ト リプ トフ ァ ン は神 経 伝 達 物 質 の一 種 で あ る セ ロ トニ ン前 駆 体 で もあ る.脳 内 で の セ ロ トニ ンの 合 成 は基 質 の 供 給 が律 速 段 階 に な っ て お り,遊 離 の トリ プ トフ ァ ンが 増 加 す る こ とで 脳 内 に流 入 す る量 が 増 え,セ る.こ

ロ トニ ン の 合 成 量 が 増 大 す

れ に よ りセ ロ トニ ン作 動 性 神 経 の 活 動 が 上 昇 し,疲 労 感 を生 成 す る,と い

うの が 彼 らの 説 で あ る.   ま た 持 久 運 動 で は 骨 格 筋 で の エ ネ ル ギ ー 源 と して 分 枝 鎖 ア ミ ノ酸 も利 用 され る.分 枝 鎖 ア ミノ酸 は特 異 的 な輸 送 タ ンパ ク質 に よ って 脳 内 に 取 り込 ま れ るが, 同 じ輸 送 タ ンパ ク質 を トリ プ トフ ァ ン も利 用 して い る.運 動 に よっ て 分 枝 鎖 ア ミ ノ 酸 の血 中濃度 が 減 少 す る と脳 内 に流 入 す る トリプ トフ ァ ンの量 が 相 対 的 に増 大 す る こ と も上 で 述 べ た よ うな セ ロ トニ ン合 成 が 増 加 す る条 件 と一 致 す る.   脳 内 の トリ プ トフ ァ ン流 入 を抑 制 す る こ とで 疲 労 感 が 抑 制 され る こ とや,セ

ロ

トニ ン作 動 性 神 経 の活 動 を薬 物 で変 化 させ る こ とで 持 久 運 動 の成 績 が 変 わ る こ と な どか ら,こ の 仮 説 は妥 当 で あ る と考 え られ て きた.   しか し、セ ロ トニ ン の合 成 が 増 大 す る よ うな 脂 肪 酸 濃 度 の増 大 や 分 枝 鎖 ア ミ ノ 酸 濃 度 の低 下 が み られ る よ う な状 況 はマ ラ ソ ンの よ う なか な り長 時 間 の 運 動 を要 す る もの で あ り,わ れ わ れ が 日常 的 に感 じて い る,肉 体 的 な消 耗 の あ ま りな い 疲

労 感 と は異 な る も の と考 え られ る.ま た,う

つ 病 患 者 や慢 性 疲 労 症 候 群 患 者 は意

欲 の 低 下 や 強 い 疲 労 感 を訴 え る が,こ れ ら疾 患 の 治 療 に脳 内 の セ ロ トニ ン濃 度 を 高 め るセ ロ トニ ン トラ ン ス ポ ー タ ーの 選 択 的 阻 害 剤(serotonin inhibitor, SSRI)が

よ く使 わ れ て い る こ とか ら,セ

を 引 き起 こ して い る と考 え られ る.セ

specific reuptake

ロ トニ ンの 低 下 が む しろ 疲 労

ロ トニ ンだ けで は少 な くと も疲 労 時 の 意 欲

の低 下 は説 明 で き な い 。   渡 辺 らは脳 血 流 量 の 変 化 を測 定 す る こ と で健 常 人 が 疲 労 を感 じて い る と き に活 動 が 亢 進 す る脳 部 位 を眼 窩 前 頭 や 下 前 頭 葉,前

帯 状 回 と報 告 して い る3).今 後 疲

労 感 の 発 生 に 関 与 す る分 子 的 背 景 と,脳 活 動 の 可 視 化 な ど を含 め た神 経 生 理 学 的 手 法 を統 合 し,疲 労 感 の 生 成 機 構 を解 明 し て い く必 要 が あ る と思 わ れ る.

  3.3  脳 内 サ イ トカ イ ンの 役 割   脳 の(物

質 的)活

動 は,脳 が浸 っ て い る環 境 で あ る脳 脊 髄 液 に あ る程 度 反 映 さ

れ る.脳 脊 髄 液 と は頭 蓋 骨 と脊 椎 に よ っ て 保 護 され た 脳 と脊 髄 が 浸 っ て い る液 で,ク

ッ シ ョ ンの 役 割 をす る だ け で な く栄 養 素 な ど の 物 質 を運 ぶ 役 割 を して い

る.筆 者 らは 疲 労 感 を生 成 す る物 質 が 脳 で 産 生 され,疲

労 が 起 こ る 条件 で,そ

の

物 質 が 脳 に 対 し て作 用 す る と と も に 一部 が 脳 脊 髄 液 中 に漏 れ 出 て くる と仮 定 し た.そ れ ゆ え,想

定 した よ う な活 性 が 存 在 す る な ら ば,疲 労 した動 物 の脳 脊 髄 液

を疲 労 して い な い動 物 に投 与 す る と,そ の動 物 に 疲 労 感 が 生 じる は ず で あ る.そ こ で,強 制 遊 泳 運 動 に よ り疲 労 させ た ラ ッ トの 脳 脊 髄 液 を 採 取 して これ を安 静 に 保 ち 肉体 的 な 疲 労 の ない マ ウ ス に投 与 し た と ころ,疲 労 した と きの よ う に動 か な くな り,オ ー プ ン フ ィー ル ドに お け る 自発 行 動 量 の 減 少 が み られ た(図3.1).こ の結 果 よ り,運 動 に よ り疲 労 させ た ラ ッ トの 脳 脊 髄 液 中 に は 、自発 行 動 量 を減 少 させ る物 質 が 存 在 す る こ とが 明 らか とな っ た.さ

ら に淡 水 産 腔 腸 動 物 で あ る ヒ ド

ラ を 用 い たバ イ オ ア ッセ イ に よ り,疲 労 した ラ ッ トの脳 脊 髄 液 中 で増 加 して い る 物 質 はTGF-β(transforming

growth

した ラ ッ トの 脳 脊 髄 液 か ら抗TGF-β 行 動 量 を低 下 させ る 活 性 が 失 わ れ,精

factor-β)で あ る こ とが 示 唆 さ れ た.疲 労 抗 体 を用 い てTGF-β 製 したTGF-β

存 的 に 自発 行 動 量 の低 下 が 見 られ た(図3.2).オ

を 除 去 す る と,自 発

を脳 内 に投 与 す る と用 量 依

ー プ ン フ ィー ル ドで の 自発 行 動

に は探 索 行 動 が 含 まれ るが,純 粋 に 自発 的 な 運 動 の み を 測 定 で きる,ホ ー ム ケ ー

図3.1  疲 労 ラ ッ ト脳 脊 髄 液 の脳 内投 与 が マ ウス 自発 行 動 量に及ぼす影響 遊 泳 運 動 に よ り疲 労 させ た ラ ッ トの脳 脊 髄 液 を マ ウ ス に 脳 内投 与 し,そ の 自 発 行 動 量 を測 定 した.対 照 群 に は 運 動 して い ない安 静 ラ ッ ト脳 脊 髄 液 を投 与 した.*:p＜0.05, **:p＜0 .01 (引 用 文 献1よ

図3.2  TGF-β

脳 内投 与 が マ ウ ス 自 発 行

動 量 に 及 ぼす 影 響 を マ ウ ス に 脳 内投 与 し,そ

TGF-β

り改 変)

発 行 動 量 を測 定 し た.60分

(引用 文 献1よ

の自

間 の 自発 行

TGF-β

を マ ウ ス に 脳 内 投 与 し,そ の 自発

運 動 量 を測 定 し た.測 定 時 間3時 間 に お い て マ ウス が 走 行 した量 を 回 転 か ご の 回転 数 カ ウ ン トで 示 し た.対

照 群 に はTGF-β

を

溶解 す る の に用 い た溶 媒 の み を投 与 した. り改 変)

(引 用 文献1よ

ジ に 回転 カ ゴ を設 置 した 装 置 で 自発 運 動 量(回 TGF-β

脳 内 投 与 が 回転 か ご に お け

るマ ウス 自発 運 動 量 に及 ぼ す 影 響

動 量 の 積 算 値 を 示 し た.対 照群には TGF-β を溶 解 す る の に用 い た 溶 媒 の み を投 与 し た.

図3.3  TGF-β

り改 変)

転 か ご の 回 転 数)を

投 与 に よ りそ の 減 少 が み られ た(図3.3).こ

測 定 す る と,

れ らの結 果 よ りTGF-β

がお

そ ら く疲 労 感 を生 成 す る こ と に よ り,運 動 負 荷 に よ る 自発 行 動 量 の 減 少 に 関 与 す る こ とが 明 らか とな っ た.

  TGF-β

は も と も と細 胞 の 表 現 型 を トラ ンス フ ォー ム し,増 殖 させ る 活 性 と し

て 発 見 され た.そ

の 後 の 研 究 の 進 展 に よ りTGF-β

は 非 常 に さ ま ざ ま な作 用 を も

つ サ イ トカ イ ンの 一 つ と して 認 識 さ れ て お り,細 胞 の 成 長 ,分 化,機

能 の亢進 ま

た は そ の 逆 の抑 制 に も働 く多 機 能 性 を 示 す こ とが 明 らか と な っ て い る.こ の よ う な機 能 の一 環 と してTGF-β て い る.TGF-β

は,傷 害 や 炎 症 に伴 う組 織 の 損 傷 の 修 復 に も 関与 し

は脳 内 で も広 く発 現 が み られ,ニ

マ イ ク ロ グ リ ア な どで 発 現 が み られ る.そ て い る と考 え ら れ て い るが,こ

ュ ー ロ ン や ア ス トロ サ イ ト,

して 脳 内 で も上 記 の よ うな 機 能 を も っ

れ に加 え て疲 労 感 を発 生 させ る役 割 を も っ て い る

こ とが 筆 者 らの研 究 に よ り示 さ れ た.な ぜTGF-β 響 を 与 え る 働 き を もつ よ う に な っ た の か,そ

が こ の よ う な動 物 の行 動 に影

の 進 化 的 要 因 は 不 明 で あ る.し

か

し,疲 労 感 の役 割 の 一 つ と して,進 行 中の 運 動 を 止 め,運 動 に よ り消 耗 した 組 織 の 修 復 に 適 した 環 境 を整 え る 目的 が あ る とす れ ば,TGF-β

が 疲 労 感 を発 生 させ

る機 能 を もっ て い る と い う こ とは あ る 意 味 当 然 な の か も しれ な い.

  3.4  疲 労 感 と エ ネ ル ギ ー 代 謝   疲 れ た とい う感 覚 は,身 体 が エ ネ ル ギ ー を使 い果 た し動 け な くな って し ま うの を避 け る た め の 防 御 機 構 で あ る と考 え られ る.つ 生 させ,自

ま り脳 内TGF-β

は疲 労 感 を 発

発 行 動 を抑 制 す る こ と に よ り,そ れ 以 上 の末 梢 組 織 で の エ ネ ル ギ ー 消

費 を抑 え,回 復 を促 して い る の で あ ろ う.し か した と え疲 労 を感 じて も,運 動 を や め る こ とが 個 体 の 維 持 に直 接 危 機 を もた らす 場 合 が あ る.た

と え ば,わ れ わ れ

が 泳 い で い る と き,疲 れ た とい っ て 泳 ぐの を や め て しま え ば お ぼ れ 死 ぬ か も しれ な い.野 生 動 物 が 捕 食 者 か ら逃 亡 して い る と き も同 様 で あ る.こ の よ うな 状 況 で は,で

き る だ け 長 時 間運 動 を続 け て い られ る よ うに 身 体 の 代 謝 を変 動 させ る必 要

が あ る.   運 動 を始 め て初 期 の 段 階 は糖 質 が 主 に エ ネ ル ギ ー源 と し て使 用 され,徐

々 に脂

肪 酸 を用 い る割 合 が 高 くな っ て くる.糖 質 は 脂 肪 と比 較 して 貯 蔵 量 の 少 な い エ ネ ル ギ ー 源 で あ り,か つ,脳

の 主 要 なエ ネ ル ギ ー 源 で あ る.グ

リ コ ー ゲ ンは体 内 の

糖 質 の貯 蔵 形 態 で あ る が,筋

肉 に蓄 え られ て い る グ リ コー ゲ ンが 枯 渇 す る と円 滑

な筋 収 縮 に 支 障 を きた す.マ

ラ ソ ン に お い て 競 技 場 の最 後 の 直 線 ま で 勝 負 が もつ

れ た と き,爆 発 的 な ス プ リ ン トで 先 に ゴ ー ル す るた め に グ リ コ ー ゲ ンは 温 存 し な

くて は な らな い.野

生 動 物 で も最 後 の 瞬 間 に 敵 か ら逃 げ お お せ る た め に瞬 発 的運

動 の エ ネ ル ギ ー 源 で あ る グ リ コー ゲ ン を残 して お く必 要 が あ る.そ の た め 糖 質 主 体 か ら脂 肪 酸 主 体 へ とエ ネ ル ギ ー 基 質 の利 用 割合 を変 化 させ る こ と は長 時 間 運動 を行 わ ね ば な ら な い と き に は特 に重 要 に な っ て くる.運 動 に よ り疲 労 を感 じ始 め る 頃 に は体 内 の エ ネ ル ギ ー が あ る程 度 消 費 され てい るが,こ

の 時点で運動 をやめ

る こ とが で き な い の で あ れ ば,持 久 運 動 に備 え てエ ネ ル ギ ー 代 謝 を脂 肪 酸 代 謝優 位 に 変 化 させ る 方 が 合 理 的 で あ る.TGF-β な っ て い る が,単

は脳 内 で疲 労 感 を引 き起 こ す 一 因 と

に 疲 労 感 を 生 成 す る だ け で は な く代 謝 に も影 響 を与 え て い る か

ど うか 興 味 が も た れ た.   TGF-β

を 脳 内 に投 与 す る と,体 内 で エ ネ ル ギ ー 基 質 と して 何 が 酸 化 さ れ て い

るか と い う代 謝 状 態 の 指 標 とな る呼 吸 交 換 比(呼 は低 下 す る 傾 向 が み られ た(図3.4).ま

た,こ

吸 商)の

値 が 少 な く と も1時 間

の と き糖 質 燃 焼 量 に変 化 は み られ

なか っ た が,脂 肪 酸 燃 焼 量 の 有 意 な増 加 が み られ た(図3.5).酸 は み られ な か っ た こ とか ら,TGF-β 変 化 せ ず,脂

の脳 内 投 与 に よ っ て,エ

素消費量 に変化 ネルギ ー消費量 は

肪 酸 の 燃 焼 す る割 合 が 高 くな る こ とが 明 らか と な っ た.TGF-β

図3.4  TGF-β 脳 内投 与 が ラ ッ ト呼 吸 商 に 及 ぼ す影響 TGF-β

を ラ ッ ト脳 内 に 投 与 した と き そ の 呼 吸

商 の 変 化 を を測 定 し た.対

照 群 に はTGF-β

溶 解 す る の に 用 い た 溶 媒 の み を投 与 した.**: p＜0.01 (引用 文 献2よ

り改 変)

を

を

図3.5  TGF-β

脳 内 投 与 が ラ ッ ト脂 質 酸 化 に

及ぼす影響 図3.4と 同 様 の 条 件 で,ラ

ッ トが エ ネ ル ギ ー

基 質 と し て脂 質 を 用 い る 量 の 変 化 を示 し た. *:p＜0 .05,**:p＜0.01 (引 用 文 献2よ

り改 変)

投 与 した と き に み られ る これ らの 代 謝 変 化 は 持 久 運 動 を行 っ た と き,あ るい は そ の 後 の 代 謝 の 状 態 と 同 様 で あ り,TGF-β

の 運 動 時 の 代 謝 調 節 へ の 関 与 を 強 く示

唆 す る もの で あ る.脳 内TGF-β

に よ る脂 肪 酸 利 用 割 合 の 増 加 は持 久 運 動 に 適 し

た代 謝 状 態 にす る た め な の か,そ

れ と も運 動 終 了 後 の 身体 の 回 復 や 修 復 の た め な

の か は 不 明 で あ る が,TGF-β

は 疲 労 を引 き起 こ す よ うな 状 況 に 心 身 と も に 対 応

させ る 方 向 に はた らい て い る よ うで あ る.

  3.5  発 熱 と疲 労   風 邪 を ひ く と疲 労 感 が 生 じる.こ の ほ か に も発 熱,寒

気,眠 気,食

欲 低 下,関

節 痛 な ど さ ま ざ まな 症 状 が 現 れ る.こ の よ う な症 状 は 誰 に と っ て もあ ま り好 ま し い も の で は な い.し か し,こ れ に よ り動 物 は 初 期 に は体 調 の 異 変 を認 識 し,完 全 に 感 染 が確 立 して し ま っ た と きに は 活 動 を休 止 し て 回復 を期 す こ とに な る.こ れ らの 症 状 は い ず れ も身体 に と っ て不 利 な反 応 と思 わ れ る が,必 ず し もそ う と は い え な い.た

と え ば感 染 時 の 食 欲 低 下 に つ い て す ら何 らか の 利 点 が あ る よ う に思 わ

れ る.実 験 的 に感 染 症 を引 き起 こ した マ ウス に 健 康 な マ ウ ス と同 カ ロ リー の 食 餌 を摂 取 させ る とそ の 死 亡 率 が 有 意 に増 加 して し ま う こ とか ら,食 欲 を低 下 させ 食 餌 摂 取 を抑 制 す る 反 応 に は 感染 症 に対 して 有 利 と な る何 らか の 機 能 が あ る こ と を

示 唆 し て い る.ま た 発 熱 に は ウ イ ル ス や バ ク テ リア の 増 殖 を抑 制 し,免 疫 細 胞 を 活 性 化,増

殖 さ せ る 目的 が あ る.寒

ぎ,(感 染 防 御 的)発

気 を 感 じる こ と に は 体 熱 の 余 計 な放 散 を 防

熱 状 態 を効 率 良 く維 持 す る た め の 行 動 を 引 き起 こす 意 味 が

あ るの か も しれ ない.感

染 時 の 疲 労 感 は運 動 時 の 疲 労 以 上 に動 く こ とが 不 利 に な

る とい う こ と を知 らせ る もの だ と考 え られ る.痛 み や 発 熱 は生 体 に何 らか の 不 具 合 が あ る こ と を知 らせ,そ

の 原 因 に 対 処 す る 反応 を引 き起 こす もの で あ り,そ の

よ う な意 味 で 疲 労 感 も同 様 の 警 告 信 号 で あ る と見 な され る.生 体 防 御 反 応 と し て の 発 熱 は 遮 断 す る方 が 感 染 の 除 去 を 遅 らせ て し ま う.し か し過 剰 な反 応 は 身 体 に と っ て大 き なス ト レス と な って しま うた め,痛 み,発 熱,疲 労 感 と も不 必 要 な部 分 に 関 して は コ ン トロ ー ル が 必 要 な こ と は い う まで も ない.   風 邪 の よ う な全 身 に お よぶ 感 染 症 で は,単 球 や マ ク ロ フ ァー ジが 活 性 化 され サ イ トカ イ ンが 分 泌 さ れ る.こ

の血 中 に放 出 され た サ イ トカ イ ンが 脳 に作 用 す る こ

と に よ り,動 物 の 行 動 量 や 摂 食 量,体 に な っ て い る.ヒ

温 な どに 大 きな影 響 を与 え る こ とが 明 らか

トに お い て も同 様 で 癌 な どの 治 療 目的 で サ イ トカ イ ン を投 与 す

る と副 作 用 と して発 熱,食

欲 低 下,頭

痛,疲

労 感 な どの症 状 が み られ る.つ

まり

感 染 症 に よ る疲 労 感 とサ イ トカ イ ン と の 関 連 が 強 く示 唆 さ れ て い る.   運 動 に よ る 疲 労 感 生 成 時 のTGF-β TGF-β

の働 き か ら,感 染 に よ る疲 労 感 に も同 様 に

が 関 与 して い る か も しれ な い と 考 え られ た.そ

して合 成 二 本 鎖RNAで

こ で疑 似 的 感 染 モ デ ル と

あ るpolyinosinic-polycytidylic acid(Poly-I:C)を

ラッ

トの腹 腔 内 に投 与 す る こ と で 感染 様 症 状 を 引 き起 こ し,感 染 に よ り引 き起 こ され る疲 労 感 とTGF-β 鎖RNAが

との 関 連 に つ い て 検 討 した.ウ

大 量 に合 成 され,こ

イ ル ス が 増 殖 す る際 に は二 本

れ に よ り体 内 の免 疫 系 が 活 性 化 さ れ,一

防 御 反 応 が 引 き起 こ され る.こ の た め,Poly-Ⅰ:Cを

連の感染

投 与す る とウイルス感染 と

同様 の 症 状 が 引 き起 こ さ れ る こ と を利 用 した 。   Poly-I:Cを (図3.6).ラ

腹 腔 内 に投 与 す る とラ ッ トの 行 動 量 は激 減 す る の が 観 察 さ れ る ッ トは うず く ま っ て動 か な くな り,餌 も ほ とん ど食 べ な い.こ

の症 状 に 対 応 す る よ う に脳 脊 髄 液 中 のTGF-β

れら

濃 度 の 増 加 が 見 ら れ た(図3.7).

ラ ッ トの 自発 行 動 減 少 に先 立 っ て脳 脊 髄 液 中 でTGF-β

濃 度 が 上 が る こ と は,こ

の サ イ トカ イ ンが 感 染 時 の疲 労 様 行 動 の 発 現 に も関 与 して い る こ と を示 唆 す るデ ー タ と考 え られ る .

図3.6  Poly I:C腹

腔 内 投 与 が ラ ッ ト自発 行 動 量 に 及 ぼ す 影 響

Poly Ⅰ:Cを 生 理 食 塩 水 に 溶 解 し ラ ッ ト腹 腔 内 に投 与 した と き の 自発 行 動 量 の 変 化 を示 した.対

照 群 に は生 理 食 塩 水 の み を

投 与 した.

図3.7 

Poly I:C腹

腔 内投与 が 脳脊 髄 液 中

TGF-β 濃 度 に 及 ぼ す 影 響 ラ ッ ト腹 腔 内 にPoly I:Cを 投 与 し た と きの 脳 脊 髄 液 中TGF-β