Синтез алкалоидов изохинолонового ряда

Обзор Тематический раздел: Химия и технология растительных веществ. ___________________________________________________...

Author: Шкляев Ю.

6 downloads 185 Views 367KB Size Report

This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form

DOWNLOAD PDF

Обзор

Тематический раздел: Химия и технология растительных веществ. ________________________________________________________________ Подраздел: Химия природных соединений. Регистрационный код публикации: 2pc03 Поступила в редакцию 10 июля 2002 г. УДК 547.7/8

СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА © Шкляев Юрий Владимирович Лаборатория синтеза активных реагентов. Институт технической химии УрО РАН. Ул. Ленина, 13. г. Пермь 614990. Россия. Тел.: (3422) 124-434, fax (3422) 126-237. E-mail: [email protected] Ключевые слова: алкалоиды, синтез, биологическая активноть.

Резюме Алкалоиды изохинолинового ряда представляют собой один из обширнейших классов природных продуктов, уступающих по распространенности только индольным алкалоидам [1, 2]. Интересно, что высокая биологическая активность, присущая производным изохинолина, проявляется практически для всех вариантов аннелированного пиридинового кольца – ароматические изохинолины (например, ааптамин, эллиптицин, бензо[c]фенантридины), дигидроизохинолины (но-шпа) и тетрагидроизохинолины (леморан) нашли широкое применение в медицинской и исследовательской практике. В общем следует заметить, что работы в области химии изохинолиновых алкалоидов и, шире, в области химии изохинолина и родственных систем, в основном сводятся к трансформации готового гетероциклического кольца в необходимом направлении, тогда как синтезу собственно исходного изохинолина уделяется гораздо меньше внимания. Несмотря на это, работы по синтезу алкалоидов реакциями замыкания, условно говоря, пиридинового кольца, особенно в случае полного синтеза алкалоидов, довольно не редки и составляют более 60% всех работ по синтезу изохинолинов. В обзоре по возможности не затронут синтез алкалоидов по реакции Бишлера-Напиральского из различных фенэтиламидов, которые подробно рассмотрены в недавнем обзоре Бентли [3].

Обзор 1. Синтез ахиральных алкалоидов. Классические методы синтеза – реакции Пикте-Шпенглера, Померанца-Фрича и Бишлера-Напиральского сейчас почти не используются для синтеза ахиральных изохинолинов. Из новых методов, вошедших в практику сравнительно недавно, нужно упомянуть синтез 3-карбокси-тетрагидроизохинолина (TIQ) (4) [4] исходя из орто-галогенметильных производных бензола 1 напрямую или через стадии получения эфира 2 и кислоты 3. COOMe COOMe NAc NHAc

NaOH/MeOH H O, ref, 4h 2

2

MeOOC COOMe NaOMe MeOH,ref, 4h 75-90%

NAc

75-85%

3

(R,S) NHAc X X

1 X= Cl, Br

COOH

MeOOC

COOMe

1)NaOMe/MeOH,ref, 4h 2)6N HCl,ref, 4h 65-70%

6N HCl ref, 4h 85-90% COOH NH

(R,S)

4

Дальнейшая обработка (-)-ментолом в присутствии TsOH, нагревание, нейтрализация и колоночная хроматография приводят к соответствующим эфирам с выходом 75-91%, которые легко перевести в свободные (R) или (S) кислоты c выходом 90-100%. Важность этой методики не только в возможности синтеза хиральных изохинолинов, но и в вовлечении в реакцию неактивированного бензольного ядра, т.к. реакция Пикте-Шпенглера в своем классическом варианте требует донорных заместителей в ароматической части исходного амина. Классические методы были использованы для получения ряда тетрациклических изохинолинов 7 [5], родственных алкалоидам куларидину и келтизину. Так, альдегид 5 превращали в бензил-TIQ (6), снимали бензильную защиту параллельно с удалением атома брома и внутримолекулярным замещением получали соединение 7. Обращает на себя внимание использование легко удаляемого атома брома в альдегиде 5 и бензил-TIQ (6) как защитной группы для обеспечения необходимой региоселективности реакции. Шкляев Юрий Владимирович (см. биографический скеч в Бутлер сооб. 2002. №6. 67.) Некоторые публикации за 2001-2002 гг: [1] Сокол В.И., Давыдов В.В., Меркурьева Н.Ю., Васькина С.А., Рябов М.А., Сергиенко В.С., Шкляев Ю.В. Синтез, строение и свойства комплексов 3-фенил-5,5-диметил-5,6-дигидро1,2,4-триазоло[3,4-a]изохинолина с хлоридами кобальта (П) и меди(П). ЖНХ. 2001. Т.46. №6. С. 845-850. [2] Сокол В.И., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В. Синтез и строение комплекса 1морфолино-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с хлоридом железа(Ш). ЖНХ. 2001. Т. 46. № 8. С. 1199-1203. [3] Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Взаимодействие замещенных 1-гидразоно-3,4-дигидроизохинолинов с карбонильными соединениями. ЖОХ. 2002. Т.72. Вып.2. С. 307-310. [4] Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Трехкомпонентный синтез производных 3,4-дигидроизохинолина. Изв. РАН. Сер.хим. 2002. № 5. [5] Глушков В.А., Карманов В.И., Шкляев Ю.В. Синтез замещенных бис-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метанов. Изв. РАН. Сер.хим. 2002. № 5. [6] Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 5. Синтез 2-R-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1-индолинов. Изв. РАН. Сер. хим. 2002. № 4. С. 564566. [7] Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Горбунов А.А., Шкляев Ю.В., Карманов В.И. Противовоспалительная и анальгетическая активность N-(3.3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот. ХФЖ. 2002. Т.36. №2. С.19-23. [8] Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 5. Трехкомпонентный синтез 1-R-3,3диметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-онов. Изв. РАН. Сер.хим. 2002. №5. [9] Глушков В.А., Шуров С.Н., Майорова О.А., Постаногова Г.А., Фешина Е.В., Шкляев Ю.В., Синтез 6,7-5,8-диметокси-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов тандемной реакцией алкилированияциклизации. ХГС. 2001. №4. С.492-500. [10] Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Нифонтов Ю.В. Новые данные по синтезу 3,4дигидроизохинолинов. В кн.: Енамины в органическом синтезе. Сб.научн.тр. Изд-во УрО РАН. Екатеринбург. 2001. С.120-131. [11] Глушков В.А., Карманов В.И, Фешина Е.В., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Синтез монооксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)арилкетонов и -дикетонов. ХГС. 2001. №1. С.108-113. [12] Сокол В.И., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Шкляев Ю.В., Давыдов В.В. Синтез, рентгеноструктурное и спектроскопическое исследование 1-морфолино-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и его комплексов с хлоридами кобальта (П) и меди (П). Ж. Неорг. Хим. 2001. Т.46. №2. С.282-289. © Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. № 7.

________ Ул. К. Маркса, 68. 420015 Казань. Татарстан. Россия. ________ 21

Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. Br

Br CHO

8 steps NR

OMe

OBn

5

6

NR OMe

O

7

Br

OH

Соединения 7 испытывались как лиганды для дофаминовых рецепторов. Пеерсада и др. [6] использовали разработанный А.Р. Катрицким метод синтеза N-метил-TIQ (11), содержащих атомы хлора в ароматическом ядре, и основанный на использовании оксиметилбензтриазола (8). Легко образующееся бистриазолопроизводное 9 под действием AlCl3 дает изохинолин 10, который действием боргидрида натрия переводят в целевой продукт 11. N

+

N

NH2

Cl

92%

N

8

N

Cl

9

OH

Bt

Bt

NaBH4/MeOH

AlCl3 N

88% Cl

Bt 60%

N

Cl

10

Me

11

Метод был успешно применен для получения природного алкалоида N-метилгелиамина (12). Следует отметить, что, наряду с целевым продуктом, образуется также N-метил-7,8-диметокси-TIQ (13) в соотношении 8:1. MeO

MeO N

MeO Bt

N

MeO Bt

+

N

Me MeO OMe

12 N-methylheliamine, 89%

Me

13

~11%

Ряд синтезов изохинолинов осуществлен присоединением иминов к литийорганическим соединениям. Так, Дэвис [7] описал синтез замещенных дигидроизокарбостирилов 15 присоединением иминов к литированному диалкиламиду ортотолилбензойной кислоты 14. Li R2N CHR3

3 R

NR2

14

O

N

15

R2

O

Полициклические изохинолины, такие как дибензпирроколины, берберины и бензо[c]фенантридины получают, как правило, циклизацией открытоцепного предшественника к циклической части молекулы, уже содержащей гетероцикл. Так, типичный пример получения дибензпирроколиновой системы 17 приведен в [8]. В данном случае авторы использовали катализируемое комплексом Pd(0)[PPh3]4 внутримолекулярное арилирование индола 16 для синтеза соединений, являющихся агонистами и антагонистами мелатониновых рецепторов. Шкляев Юрий Владимирович. Некоторые публикации за 2001-2002 гг (продолжение): [13] Сокол В.И., Давыдов В.В., Сергиенко В.С., Меркурьева Н.Ю., Рябов М.А., Шкляев Ю.В., Корчевой С.М. Синтез, кристаллическая структура и спектры трихлорокобальтата 3,3,6,7тетраметил-1-N-(1-фенил-2,3-диметил-5-оксо-3-пиразолин-4-ил)имино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния. ЖНХ. 2001. Т.46. №2. С.275-281. [14] Сокол В.И., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В. Синтез и строение комплекса 1-морфолино-3,3диметил-3,4-дигидроизохинолина с нитратом меди (П). ЖНХ. 2000. Т.45. №12. С.1985-1991. [15] Сокол В.И., Давыдов В.В., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Рябов М.А., Шкляев Ю.В., Егорова О.А. Кристаллическая структура и спектры азина 3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4дигидроизокарбостирила. Координационная химия. 2001. Т.27. №3. С.234-240. [16] Сокол В.И., Давыдов В.В., Елехина Н.А., Шкляев Ю.В., Сергиенко В.С. Взаимодействие хлорида кобальта (П) с 1-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-1-(хинолин-2-ил)метаном (L1). Кристаллическая структура продукта взаимодействия [CoCl2(L1*=L1*)]·H2O. ЖНХ. 2001. Т.46. №1. С.77-84. [17] Сокол В.И., Сергиенко В.С., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Давыдов В.В. Кристаллическая структура 2.5-циклогексадиен-4-он-спиро-3’-(2’-метилтио-5’,5’-диметил-1’пирролина). Кристаллография. 2001. Т. 46. №2. С.250-253. [18] Сокол В.И., Давыдов В.В., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Сергиенко В.С. Кристаллическая структура, ИК и электронные спектры полугидрата 3-о-толил-5,5-диметил-5,6-дигидро-1,2,4триазоло[3,4-a]изохинолина. Кристаллография. 2001. Т.46. №1. С.67-71. [19] Глушков В.А., Шкляев Ю.В..Синтез 1(2Н)-изохинолонов (обзор). ХГС. 2001. №6. С.723-747. [20] Глушков В.А., Аушева О.Г., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Шкляев Ю.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность эфиров и гидразидов N-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]малонамовой кислоты. ХФЖ. 2001. Т.35. № 7. С.12-16. [21] Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 4. Изв. АН. Сер. хим. 2001. №9. С.1571-1579. [22] Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Нифонтов Ю.В., Аушева О.Г. Синтез и химические свойства 1функционально замещенных производных 3,4-дигидроизохинолина. В кн.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды.-М.-Иридиум-Пресс. 2001. Т.1. С.593-597. [23] Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В., Глушков В.А. Разработка синтеза замещенных 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов – реагентов для утилизации тринитротолуола. В кн.: Научно-технический потенциал Западного Урала в области конверсии военно-промышленного комплекса. Пермь. 2001. С. 386-389.

22

__________________

http://chem.kstu.ru

______________

© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 21.

СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА _________________________________________________________________________________________ 21-34

NO2 CHO

R1

CHO

R1

1 R N

N

N

16

17 Br

~80%

NHCOR

NH2 R1

R1

N

N

R1=H, OMe

R=alkyl

Гораздо чаще встречается образование дибензопирроколиновой системы путем внутримолекулярного замыкания индольного кольца в производных орто-галоген-бензилизохинолина. Орита и др. [9, 10] опубликовали ряд статей, посвященных использованию 1-(о-бром)-бензил-3,4-дигидроизохинолинов 18 для получения алкалоидов берберинового и дибензопирроколинового рядов. Так, окисление соединения 18 до кетона 19, его алкилирование в 20 и последующее восстановление NaBH4 приводят к получению TIQ 21. Дибензопирроколиновая система 22, характерная для алкалоидов криптаустолина и криптоволина из кустарника Criptocaria bowiei, легко образуется при нагревании соединения 21 с поташом в диметилформамиде Переход к бербериновым системам 24 и 25 становится доступным путем катализируемой ацетатом палладия реакцией TIQ 23, легко получаемому восстановлением бензилизохинолина 18, с окисью углерода. Недавно было обнаружено, что система дибензпирроколина 28 может быть получена внутримолекулярным нуклеофильным замещением нитрогруппы в производных 27, образующихся in situ при нагревании тиолактимного эфира 26 с 2,4,6-тринитротолуолом [11]. Внутримолекулярное алкилирование изохинолинового атома азота лежит в основе метода получения бербериновых алкалоидов 30, разработанного Сотомайором и Домингесом [12]. Как нетрудно заметить, реакция Бишлера-Напиральского в данном случае совмещена с изменением функции в алкильном фрагменте, что позволяет осуществить “one pot” циклизацию. В качестве исходного для получения соединения 29 использован продукт ацилирования эфира гомовератровой кислоты хлорангидридом этой же кислоты 31. другое направление модификации продукта 31 позволяет синтезировать бензо[c]фенантридины 34, 35 через соответствующие производные 32 и 33. R1

R1 N

2 R

1 R

2 R

Br

N

19

18 5 R

20

O

5 R

R3

NR6 X Br

2 R

Br

O

5 R

R3 R4

R4

R

3

R4

R1

2 R

6 NR Br OH

H

21

H

5 R

R3 R4

21

K2CO3 in DMF

reflux, 3 day

R1=R2=OMe

MeO N

MeO

R4

22 70-80%

© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7.

R3

______________

R5

E-mail: [email protected]

_____________________ 23

Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. R1

Pd(OAc)2-PPH3

R1 N

CO, K2CO3 NH R2 Br toluene, reflux

2 R

O

N

R2

3 R

24

23 R

R1

LiAlH4

3 R

25

R4

R

R4

R

Me

Me

MeO N

MeO

26

O2N

Me

NO2

+

SMe

NO2 Me

MeO N

MeO

Me

MeO

Me NO2

Me

N

MeO

NO2

27

28 O2N

OTBDPS

MeO

PCl5

NHCOMe

MeO

O2N

NO2

Cl

MeO

NH+ Me

MeO

MeO MeO

N

+

Cl

Me

67% OMe

OMe

OMe

29

30

OMe

OMe

OMe

CH3OOC MeO

OMe O

MeO

31

BnNH2, TiCl4 MeCOCl

OMe MeO

OMe

CH3OOC

OMe OMe

32 CH3CO

OMe

MeO

OMe N

MeO N

COCH3

33

Ph

COOCH3 Ph

OMe

CH3OOC OMe

CH3OOC

OMe

+

N

34

24

__________________

http://chem.kstu.ru

OMe +

MeO MeO

MeO

CH3

Ph

______________

N

MeO

CH3

NaBH4

Ph

35



OMe

RO MeO

OMe N

MeO

CH3

R= H,Ac Ph

Другой подход к синтезу бензо[c]фенантридинов 39 показан Эстевесом [13]. Обработка изохинолина 36 диизопропиламидом лития приводит к раскрытию связи N-C3 и образованию карбомоилированного продукта (37), нагревание которого в орто-ксилоле с 10% Pd/C дает нафталин 38, который по стандартной реакции Бишлера-Напиральского переводят в целевой продукт 39 MeO N-COOEt

MeO

10% Pd/C o-xylene

MeO

LDA 100%

R

ref. MeO

37 EtOOC

36

N

H

R R

R

P2O5, POCl3

MeO

NaH, MeI

R

MeO

35-50%

Me

N

MeO R

MeO

R

COOEt

Me

N

58-66%

38

R O

39

По-существу, обе группы исследователей использовали один и тот же интермедиат, полученный из разных исходных. Эстевесом опубликован также первый полный синтез аноретина 44 – алкалоида, обладающего цитотоксическим действием [14]. Следует обратить внимание на циклизующий агент на стадии получения дигидроизокарбостирила 41– комбинация трифторуксусного ангидрида с 4-диметиламинопиридином оказалась единственно пригодной для циклизации стильбена 40, хотя в предыдущем примере к удовлетворительным результатам привела стандартная комбинация P2O5-POCl3. Последующая фотохимическая циклизация в нафто[f]дигидроизокарбостирил 42, деметилирование под действием BCl3 в монофенольное производное 43 и восстановление приводят к получению аноретина 44.

Pd(OAc)2-PPH3

5:3 Tf2O/DMAP

UV light

NaH, MeI

I2, O2

I

NHCOOEt

MeO

MeO

OMe

OMe

41

40

BCl3

N

MeO

42

NCOOEt MeO

Me

OMe O

N

Me

OMe O

LiAlH4

Me

N

MeO

43

OH

Me

O

N

MeO

44

Me

OH

Ряд производных изохинолина, в том числе пара-диметокси- и пара-хиноидные 46, фенантридин 47 и бензо[c]фенантридин 48 были получены термическим раскрытием 4-алкинильных производных циклобутенонов 45 [15].


______________


_____________________ 25

Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. R

O

O

+ R2O

R NSO2Ph

O

45 o 110 C

NSO2Ph

O R

R

O

R3

N

R3

H

46

R

1

O R1

CH3O

O

NSO2Ph

2 RO

.

OH

2

R

NSO2Ph

R3

CH3O

O

R

2 RO

+

OH

.

OH

R

NSO2Ph

O

.

2 RO

R3

2 RO

.

O R

3

N

OH

R2

.

OH

O R

.

CH3O

R1

N

R

1 R

N

CH3O OH

OH R2

R2

47 OH

CH3O

N

аналогично получают CH O

CH3

3

OH

48

Метод был успешно применен для синтеза алкалоида ассоанина 49, выделенного из Crinum species (Amaryllidaceae). CH3O

O

CH3O

N

N CH3O

CH3O

OH

49 assoanine

2. Синтез оптически активных алкалоидов. Переходя к получению оптически активных производных изохинолина следует заметить, что одним из основных методов является замыкание связи С4-С4α, причем пути стереоселективного синтеза весьма разнообразны. Розвадовская [16] использовала уже упоминавшееся присоединение метиллития к имину 50, типичному для реакции Померанца-Фрича в присутствии хиральных оксазолинов 53, что позволило получить (-)-сальсолидин 51 с выходом 57% (46% ее) и (-)-карнегин 52 с выходом 79% (36% ее). MeO CH3O

MeLi, лиганд N

CH3O

50

MeO

OMe

CH3O

CH3O NH

CH3O

CH3O

OMe MeO

CH3O

51

(-)-сальсолидин

OMe

CH3O

NH

CH3O N

CH3

CH3O

N

52

CH3

(-)-карнегин

В качестве хирального лиганда применяют оксазолины 53 общей формулы

26

__________________

http://chem.kstu.ru

______________



Ph N OR

53

1 R

Испанскими авторами [17] для синтеза (3S,4S)-6,7-диметокси-4-гидрокси-3-фенил-TIQ 59 использовано образование оптически активного имина 54 конденсацией вератрового альдегида с (S)-фенилглицином. Как и в предыдущем случае, имин 54 имеет Е-конфигурацию. Восстановление NaBH4 приводит к образованию 55, обработка которого НСНО дает оксазолидин 56, раскрытие кольца которого до 57, окисление в альдегид 58 и обработка кислотой приводят к целевому продукту 59. CH3O CH3O

OH

H N

CH3O

Ph

54

55

OH

80%

CH3O N

CH3O

CH3O

100%

CH3O

98% N

Ph

CH3O

Me

CH3O

O N

CH3O

OH

Ph

56

Ph Ph

OHC N

Me

58

57 OH

Ph

CH3O

+

H

70%

N

CH3O

Me

59 Интересное исследование провели авторы [18]. Они исследовали замыкание связи С4-С4α (-)-(R)-N-3,4диметоксибензилхалостоцина 60, аналогичного (R,S)-производного и халостоцина, связанного в комплекс с Cr(CO)3 по фенильному кольцу 62. Как удалось установить, образование 4-фенил-N-метил-TIQ 61 протекает во всех случаях, однако при использовании чистого соединения 60 образуется оптически активный TIQ 61 с ее 14% при 20оС и ее 54% при –20о С. HO

Ph O

CH3O

CH3O

HO

Ph

Ph

Ph

NHMe

N

CH3O

N

CH3O

Me

60

Me

61

В то же время циклизация η-комплексного соединения 62 приводит к ее >96%. Реакция Хека, впервые примененная для энантиоселективного синтеза TIQ [19], оказалась весьма продуктивной. Авторы разрабатывали общий подход к синтезу протоберберинового алкалоида thalictrifoline 63 и метилового эфира коридалина 64. Как удалось показать, диастереоселективность реакции Хека весьма высока (от 4:1 до 83:1), а в большинстве случаев наблюдается и высокая региоселективность (от 1:1 до 31:1).

Cr(CO)3

Cr(CO)3 HO

HO NHMe

CH3O CH3O

NHMe

62 Cr(CO)3

CH3O CH3O

CH3O N

Me

N

CH3O

Me

61


______________


_____________________ 27

Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. O

O

O

O

N

N

OMe

CH3 O

CH3

OMe

CH3

63

64

thalictrifoline

O

COOMe

corydalin methyl ester

N

N

+

N

+

N

I

+

boc

N

N

boc

N

+

N

+

boc R

R

R

I

N

boc

N

+

boc R

R

Для объяснения наблюдаемой диастереоселективности авторы предлагают следующий возможный механизм реакции:

PdLn

NBoc

NBoc

R

I

R

Pd

NBoc

- [HPd]

H

R

NBoc R

L I Pd L

CH3

Понятно, что стереохимическая чистота конечного продукта будет определяться конфигурацией заместителя R и, видимо, его объемом. Замыкание связи С1-С8α характерно для реакций Бишлера-Напиральского и Пикте-Шпенглера. Реакция Бишлера-Напиральского была использована на одной из стадий интересного синтеза (R)-(-)-лауданозина 65, переведенного затем в (R)-(-)-глауцин 66 [20]. MeO MeO

MeO

O

NH

AcO AcO

MCPBA N

MeO

AcO

OAc

AcO

AcO

OAc

AcO

OAc

http://chem.kstu.ru

______________

O

OAc AcO

OAc

__________________

N

MeO

AcO

AcO

28

MeO

OAc



MeO

MeO

MeO

+

NAc

MeO

NAc

MeO

NaIO4 NAc

MeO

AcO

AcO

HO

AcO

AcO

HO

OAc

OH

OAc

13:87

AcO

HO

AcO

OAc

OH

OAc MeO ArLi

MeO

NH

MeO H

MeO NH

MeO

CHO

HO

NMe

MeO

H

H

Ar

(R)-(-)-лауданозин OMe

65

OMe

MeO

Cr2O3/CH2Cl2

NMe

MeO

TFAA, TFA

H

(R)-(-)-глауцин

MeO

66

OMe

Ряд 1-(о-бром)-бензил-3,4-дигидроизохинолинов 18 был получен реакцией Бишлера-Напиральского по традиционному пути [9]. Полученный из них TIQ 21 открывает путь к синтезу алкалоидов 67, 68 фталидного ряда. Получение производных 24, 25 берберинового и 22 дибензопирроколинового рядов приведено выше (с. 4). R1

1 R

R1

2 R

6 NR Br OH

H

R5

H

21

NR6

2 R

5 R

H H

R4

O

4 R

O R3

H R5 H

O

4 R

R3

NR6

2 R

O

67

R3

erythro

68

threo

Одним из популярных методов стереоселективного синтеза изохинолиновых алкалоидов является реакция Пархама. Обзоры по циклизации Пархама см. [21, 22]. Так, авторы [23] использовали хиральные амиды, полученные из фенэтиламидов и (L)-яблочной и (L)-винной кислоты. В результате образуются бензопирроколины 69, 70 с хорошим выходом и высокой оптической чистотой. (L)-malic acid

+

(L)-tartaric acid

+

O

N

N

H R

R

R

N

69

O

H

H

enantiomeric pair

N

70

R

H R

Методологический подход к циклообразованию типа циклизации Пархама был изучен Сотомайором и сотр.[24].


______________


_____________________ 29

Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. MeO

MeO

NaBH4 O

N

MeO

R1 R 2

N

BF3 Et2O MeO

O

H

S

O

S

1

71 R R 2

I NaBH4/TFA MeO

MeO O

N

MeO OMe

O

N

MeO

S

O

HO

S 1 R R2

1 R R2

N

MeO

H

O

S 1 R R2

72

Хотя выходы продуктов 71, 72 изменяются от 14 до 71%, диастереомерная чистота их более 95 %. Своеобразный энантиоселективный синтез сальсолинол-1-карбоновой кислоты 77 описан в [25]. (+)-(1S,3S,4R)Ментиловый эфир пировиноградной кислоты 73 при реакции с дофамином 74 с выходом 85% дает диастереомерную смесь продуктов 75 в соотношении 56:44. Смесь удается разделить с выделением одного изомера 76 (de >99%) путем двух- или трехкратной кристаллизации (ИПС-МеОН-бзл). Гидролиз АсОН-конц.НСl (1:1) приводит к получению (-)-(R)-сальсолинол-1карбоновой кислоты 77. Me

HO

HO

+ CH3COCOO NH2 HCl

HO

74

73

Me

Me

Me

NH HCl

HO

COO

75

Me

Me Me HO

Me

HO

Me

NH HCl

HO

COO

NH HCl

HO Me

76

COOH

77

Me Me

В работе [26] показан пример асмметрического синтеза Пикте-Шпенглера – получение (-)-лауданозина 65. Как обычно, авторы используют стерически затрудненный (-)-8-фенилментилкарбамат для создания необходимой стереохимии продукта 78, восстановление которого приводит к получению 65. POCl3 MeO

MeO MeO

NHCOOR

MeO

MeO

H

+

NHCOOR MeO

78

OMe

NHCOOR H

83:17

MeO

OMe OMe

MeO

OMe OMe

R=(-)-8-фенилментил MeO

LAH, ref

NMe

MeO

THF

65

H

73% (-)-лауданозин

OMe OMe

Интересный синтез алкалоида (-)-сальсолидина 51 предложил Мейерс [27]. Он основан на реакции доступной 2ацетилгомовератровой кислоты 79 с (S)-фенилглицинолом и созданием таким путем необходимой конфигурации в образующемся бициклическом гетероцикле 80. Последующее расщепление, восстановление и снятие защиты приводит к (-)сальсолидину 51 как единственному продукту.

30

__________________

http://chem.kstu.ru

______________



OMe OMe

O

MeO

COOH (S)-phenylglicinol

MeO

Ph

N

79%

COMe

Red-Al 85%

80

O

79 MeO

O

LAH MeO 50% OH MeO

N

MeO

N

Ph

OH Ph

MeO

Pd/C H 2 97%

NH

MeO

(-)-сальсолидин

51 Предложенная схема оказалась удобной и для получения (+)-криптостилина II 84, исходя из 2-(3’,4’-диметоксибензоил)гомовератровой кислоты 81. Хотя образование бициклического продукта 82 идет со значительно более низким выходом, чем для 80, а его превращение в 83 также происходит труднее, общий выход (+)-криптостилина 84 составил 39%. OMe COOH

MeO

MeO O

MeO

81

OMe

(S)-phenylglicinol 61% Ph

N

82

MeO

LAH OMe

O

O

OMe MeO

Pd/C, H2

N

MeO

OH Ph

HCOOH

MeO NMe

MeO

75% MeO

MeO

OMe

OMe

(+)-криптостилин II 84%

83

84

При разработке подхода к синтезу крининовых алкалоидов авторам [28] удалось получить оптически активный 4-метил-3кето-N-(-)-глицинол-TIQ путем взаимодействия метилового эфира орто-бромметилфенилуксусной кислоты 85 (S)фенилглицинолом с последующим металлированием 3-кето-TIQ 86 ДИПА-Li и алкилированием иодистым метилом с получением целевого монометилированного продукта 87 наряду с небольшим количеством диалкилированного 88. O

COOMe CH2Br

85

86

Me O

Me OH

N

87

OH

N Ph Me O

+

Ph

OH

N

88

Ph

73%, 92% d.e. Алкилирование 4-метилпроизводного 87 бромуксусным эфиром (n-BuLi/HMPA) приводит к получению двух продуктов 89 и 90.


______________


_____________________ 31

Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. Me O

BuLi/HMPA BrCH2COOBu-tert.

Me

OH

N

BuLi/HMPA BrCH2COOBu-tert.

Ph

87

Me

COOBu-tert.

O

OH

+

N

89

COOBu-tert.

O N

90

Ph

OCH2COOBu-tert. Ph

100%, d.e.84

85%, d.e.84

Дальнейший переход к крининовым алкалоидам 93 заключается в восстановлении 3-кетогруппы и сложноэфирной группы до N-замещенного спирта 91, снятии защиты с образованием 92 и внутримолекулярным алкилированием с получением 93. Me

COOBu-t O OR a

OH

Me

OR

N

90

N

91

Ph Me

OH

Me

b NH

92

Ph

a LAH, THF, Ref, 52%, 2 steps, 84% d.e. b H2 , Pd-C, MeOH, 54% c PPh3 , Et N, CCl , MeCN, 15% 3 4

c N

93 Метод, предложенный Мейерсом [27] и основанный на замыкании связи С1-N, использован [29] для полного стереоселективного синтеза 1,3-дизамещенных TIQ, в частности, (-)-норкриптостилина 99. Реакция кетокислоты 94 с (R)-(-)фенилглицинолом приводит к амиду 95, который под действием трифторуксусной кислоты дает кватернизованный трициклический оксазолин 96. Последний под действием 4 экв боргидрида натрия при –10о С переходит в оксазолин 97, а при использовании 8 экв NaBH4 при комнатной температуре дает изохинолин 98. Снятие бензильной защиты приводит к получению норкриптостилина 99. MeO

COOH O

MeO

MeO

O

MeO

O N H

(R)-(-)-phenylglicinol DCC, C6F5OH

70%

94 MeO

MeO

OMe

OMe OMe CF3COOH 1.5 equiv.

90% MeO

O N

MeO

Ph

97 MeO

NaBH4 4 equiv. o MeOH, -10 C 50%

OMe

Ph

95

OMe

MeO

OH

O N

+

MeO

Ph

96 MeO

OMe

OMe

OMe

90% MeO

NaBH4 8 equiv. MeOH, r.t.

MeO NH

MeO

1N HCl,MeOH 90%

99 MeO

OMe OMe

OH

H ,1 atm, Pd/C 2

N

MeO

Ph

98 MeO

OMe OMe

Продукт 97 можно использовать для введения заместителя в 3-е положение кольца. Авторы предлагают следующую последовательность реакций. Для введения заместителей R, которые могут давать реактивы Гриньяра, предлагается прямая 32

__________________

http://chem.kstu.ru

______________



обработка оксазолина 97 соответствующим RMgX с получением соединений 100, а в случае чувствительных к реактивам Гриньяра заместителей – получение 3-цианопроизводного 101, его металлирование ДИПА-Li и обработка RX, что приводит к получению 3,3-дизамещенных изохинолинов 102. Последующая обработка HF в ацетонитриле вновь дает замещенный оксазолин 103, обработка которого 5 экв боргидрида натрия и 10 экв трифторуксусного ангидрида приводит к получению изохинолина 104. При обработке, как это указано для соединения 98, защитная (и стереорегулирующая) группа удаляется с образованием свободных изохинолинов с заданной стереохимией заместителей. Обращает на себя внимание полное обращение стереоселективности в зависимости от выбранной схемы введения заместителя R. R

MeO

MeO

N

MeO

100

5% AlCl3 65%

Ph

97

OMe

MeO

5% AlCl3 65%

OMe

OMe

OMe CN

MeO

OTMS

LDA/RX 70%

Ph

101 MeO

R CN

MeO

N

MeO

TMSCN

N

RMgX, toluene MeO

Ph

MeO

O

OH

N

MeO

Ph

102

OMe

MeO

OMe

OTMS

OMe

OMe HF/CH3CN

r.t.,15 min R

MeO

OH

N

MeO

Ph

103 MeO

R

MeO NaBH4 5 equiv. MeO TFA 10 equiv. 60%

OMe

O

N Ph

104 MeO

OMe

OMe OMe

Работа выполнена в рамках целевой программы РАН «Синтез азотсодержащих соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами».

Литература [1] Орехов А.П. Химия алкалоидов. М. 1954. 859 c. [2] Семенов А.А..Очерк химии природных соединений. Новосибирск. 2000.664 c. [3] K.W. Bently. Nat. Prod. Rep. 2001. 18. 148. [4] B.O.T. Kammermeier, U. Lerch, Chr. Sommer, Synthesis. 1992. 11. 1157. [5] F.Claudi, A. Di Stefano, F. Napolitani, G.M. Cingolani, G. Giorgioni, J.A. Fontenla, G.Y. Montenegro, M.E. Rivas, E. Rosa, B. Michelotto, G. Orlando, L. Brunetti. J.Med.Chem. 2000. 43. 599. [6] C. Locher, N. Peerzada. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1999. P.179. [7] F.A. Davis, Y.W. Andemichael. Tetrahedron Letters. 1998. 39. 3099. [8] R. Faust, P.J. Garrat, R. Jones, L.-K. Yeh, A. Tsotinis, M. Panoussopoulou, T. Calogeropoulou. M.-T. The, D. Sugden, J. Med. Chem. 2000. 43. 1050. [9] K. Orito, M. Miyazawa, R. Kanbayashi, M. Tokuda, H. Suginome. J. Org. Chem. 1999. 64. 6583. [10] K. Orito, R. Harada, S. Uchiito, M. Tokuda. Organic Letters. 2000. 13. 1799. [11] Гулевская В.Г., Кувшинов А.М., Шевелев С.А., Шкляев Ю.В. В кн.: Науч.- техн. потенциал Зап. Урала в обл. конверсии ВПК. Междун. семинар. Тез.докл.-Пермь. 2001. С.38. [12] N. Sotomayor, E. Dominguez, E. Lete. J. Organ. Chem. 1996. 61. 4062. [13] M. Treus, J.C. Estevez, L. Castedo, R.J. Estevez. Tetrahedron Letters. 2000. 0. 1-3. [14] M.C. Pampin, J.C. Estevez, L. Castedo, R.J. Estevez. Tetrahedron Letters. 2001 .4. [15] Y. Xiong, H.W. Moore. J. Organ. Chem. 1996. 61. 9168. [16] A. Gluszynka, M.D. Rozwadovska. Tetrahedron Asymmetry. 2000. 11. 2359. [17] L. Carrillo, D. Baida, E. Dominguez, F. Ortega, I. Tellitu. Tetrahedron Asymmetry. 1998. 9. 151 [18] S.J. Coote, S.G. Davies, D. Middlemiss, A. Naylor. J. Chem. Soc. Perkin Trans.I. 1989. 2223. [19] L.F. Tietze, O. Burkhardt. Synthesis., 1994. 12. 1331. [20] Z. Czarnocki, J.B.Mieczkowski, M.Ziolkowski. Tetrahedron: Asymmetry 1996. 9. 2711. [21] W.E. Parham, C.K. Bradsher. Acc.Chem.Res. 1982. 15. 300. [22] M. Gray, M. Tinkl, V. Snieckus. In Comprehnsive Organometallic Chemistry II; E.W. Abel, F.G.A. Stone, G. Wilkinson Eds. Pergamon Press, Oxford. 1995. V.11. P.66 [23] S.Y. Lee, D.W. Kang, S.J. Lee, H. Park. J. Organ. Chem. 1995. 60. 7149. [24] I. Osante, I. Collado, E. Lete, N. Sotomayor. Synlett. 2000. 1. 101. [25] M. Kawai, Y. Deng, I. Kimura, H. Yamamura, Sh. Araki, M. Naoi. Tetrahedron: Asymmetry. 1997. 9. 1487. [26] D.L. Comins, M.M. Badawi. Tetrahedron Letters. 1991. 26. 2995. [27] M.J. Munchhof, A.I. Meyers. J. Org. Chem. 1995. 60. 7086. [28] F. Roussi, J.-Ch. Quirion, A. Tomas, H.-P. Husson. Tetrаhedron. 1998. 54. 10363. [29] G. Gosmann, D. Guillaume, H.-Ph. Husson. Tetrahedron Letters. 1996. 25. 4369.


______________


_____________________ 33

Синтез алкалоидов изохинолонового ряда

Recommend Documents