Антимикробная терапия тяжелых инфекций в стационаре

УНИВЕРСИТЕТЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА Медицинский альманах Выпуск 2. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛЫХ ИНФЕКЦИЙ В СТАЦИОНАРЕ Мед...

Author: Сборник.

19 downloads 123 Views 856KB Size Report

This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form

DOWNLOAD PDF

УНИВЕРСИТЕТЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА Медицинский альманах

Выпуск 2. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛЫХ ИНФЕКЦИЙ В СТАЦИОНАРЕ Медицинский альманах - сборник научных трудов, посвященный различным аспектам диагностики и лечения инфекций, выпускается Межрегиональной общественной организацией "Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов" совместно с ООО "Центр по биотехнологии, медицине и фармации". Издается 2 раза в год. Каждый выпуск альманаха посвящен определенной теме. Настоящий сборник является вторым выпуском альманаха. Рассчитан на врачей различных специальностей, научных работников, специалистов в области терапии инфекционных заболеваний. Распространяется бесплатно.

Главный редактор проф. В.П. Яковлев Редактор выпуска проф. В.Б. Белобородов

ООО "Центр по биотехнологии, медицине и фармации" Россия, Москва, 113105, ул. Нагатинская, 3а, тел./факс 111-51-55 Лицензия на издательскую деятельность: Код 221 Серия ИД № 00274 Оригинал-макет издания подготовлен в Рекламно-издательском центре Института промышленного развития (Информэлектро). Тел.165-99-20

®

©

ISBN 5-93744-010-2

Права принадлежат авторам (при использовании данных материалов в печатных работах или при демонстрации на лекциях ссылка на авторов обязательна). ООО “Центр по биотехнологии, медицине и фармации”.

Ñîäåðæàíèå 1.

Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии ............................ 4

2.

Mehta R.M, Niederman M.S. Резистентность к антибиотикам флоры, вызывающей инфекции у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) .................................. 21

3.

Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Ионов С.А., Хмелевский С.В. Антибактериальная терапия в комплексном лечении больных перитонитом .......................................................................... 34

4.

Гельфанд Б.Р., Бурневич С.3., Брюхов А.Н., Пухаев А.Д. Антибиотикопрофилактика и терапия при панкреонекрозе .......... 46

5.

Руднов В.А. Проблема вентилятор-ассоциированной пневмонии: основные итоги ............................................................... 59

6.

Крутиков М.Г. Некоторые вопросы патогенеза и лечения тяжелых инфекций у обожженных ..................................................... 75

7.

Белобородов В.Б. Проблема инфекций, связанных с катетеризацией сосудов ................................................................... 82

8.

Скала Л.З., Поликарпова С.В., Жилина С.В., Рог А.А. Роль системы микробиологического мониторинга "Микроб" в профилактике и лечении госпитальных инфекций .............................................................................................. 91

9.

Климко Н.Н. Диагностика и лечение кандидемии и острого диссеминированного кандидоза ....................................................... 101

10. Синякова Л.А., Белобородов В.Б. Принципы антибактериальной терапии гнойного пиелонефрита ................... 112 11. Светухин А.М., Земляной А.Б., Блатун Л.С., Терехова Р.П., Павлова М.В., Пучкова Л.С. Роль и тактика антимикробной терапии в комплексном хирургическом лечении больных с различными формами синдрома диабетической стопы ............. 120

Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè Â.Á. Áåëîáîðîäîâ

ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÛ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÂÐÀ×À

Наиболее полное представление о роли инфекций в современных отделениях реанимации и интенсивной терапии в Европе было получено в ставшем уже классическим исследовании EPIC [1]. На клиническом материале 10 038 пациентов, находившихся в 1 417 отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 17 стран Европы, было показано, что 44,8% имели признаки инфекции, причем 20,6% приобрели эти инфекции уже в ОРИТ, причем у 1/4 из них имелось два и более очагов инфекции. Наиболее частой локализацией инфекциями становятся легкие - 46,9%, органы мочевыводящей системы - 17,6% и сосудистая система - 12%. Инфекциями, которые оказывают достоверное влияние на летальность пациентов ОРИТ, остаются госпитальная пневмония, сепсис и ангиогенные инфекции. Наиболее частыми возбудителями инфекций в ОРИТ являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae - 34,4%, Staphylococcus aureus - 30,1% (60% - резистентные к метициллину), Pseudomonas aeruginosa - 28,7%, коагулазонегативные стафилококки - 19,1%, грибы - 17,1%. Антибактериальную терапию получали 62,3% пациентов ОРИТ, наиболее часто - цефалоспорины (43,6%); 51% пациентов получал комбинации антибактериальных препаратов. Роль антибактериальной терапии в ОРИТ. Антибактериальная терапия (АБТ) является одним из важнейших компонентов лечения пациентов в ОРИТ. АБТ применяется для лечения инфекции, представляющей собой ведущий патологический процесс и/или госпитальную инфекцию (ГИ). В обоих случаях эффективность АБТ оказывает существенное влияние на течение и исход заболевания. С появлением ОРИТ, специализирующихся на лечении больных тяжелыми инфекциями (гнойной хирургии, ожоговых, инфекционных и других), роль АБТ бактериальных инфекций существенно возрастала в связи с тем, что основной причиной развития жизнеугрожающих состояний становился именно инфекционный процесс. Развитие жизнеугрожающего состояния было тесно связано с этиологией возбудителя, его вирулентностью и способностью макроорганизма адекватно реагировать на агрессию. Поэтому эффективное подавление патогенной бактериальной флоры являлось одним из важнейших ус-

Â.Á. Áåëîáîðîäîâ. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ èíôåêöèé â îòäåëåíèÿõ ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè

5

Особенности применения АБТ у пациентов с инфекциями, вызванными патогенной флорой. Опыт АБТ у больных инфекциями, вызванными патогенной флорой, был накоплен в процессе развития инфекционной патологии как клинической дисциплины. Выявление возбудителей у больных патогенной флорой всегда являлось важным критерием, подтверждающим клинический диагноз. Поэтому сопоставление клинических и бактериологических данных способствовало формированию феномена этиологической диагностики на основании клинических признаков заболевания с последующим подтверждением диагноза бактериологическими методами. Применение этого подхода в дальнейшем позволило на основании клинических признаков с высокой вероятностью предполагать этиологию возбудителя и, следовательно, адекватно подбирать антибактериальные препараты, приближая эффективность эмпирической терапии инфекции к уровню целенаправленной. Необходимо отметить, что внедрение современных технологий микробиологической диагностики у больных с инфекциями, вызванными условно-патогенной флорой, на современной этапе может способствовать развитию аналогичного подхода в других областях медицины. С другой стороны, применение антибактериальных препаратов при некоторых инфекционных заболеваниях указывает на их невысокую эффективность или опасность развития неблагоприятного течения заболевания. Так, у больных острыми кишечными инфекциями в отсутствие инвазивной кишечной инфекции (холера, сальмонеллез) клиническая картина в основном определяется степенью выраженности дегидратации и водно-электролитных расстройств, и быстрая регидратация приводит к улучшению состояния и профилактике полиорганной дисфункции. А применение АБТ без соответствующего патогенетического лечения не может контролировать инфекцию. Проведение этих исследований совпало по времени с внедрением в клиническую практику антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда хлорамфеникола; и было показано, что применение этих средств может приводить к увеличению пациентов - носителей патогенных бактерий. Эффективность АБТ в лечении анаэробной клостридиальной инфекции также оценивается противоречиво. Несмотря на высокую активность широкого ряда антибактериальных препаратов в отношении клостридиальной флоры, именно проведение хирургической обработки, санация очага и полноценное удаление пораженных тканей, в плане прогноза исхода заболевания и купирования клинических признаков, например столбняка и газовой гангрены. Несмотря на до-


ловий лечения. Естественно, что определенные особенности физиологии ответа макроорганизма на инфекцию, например закономерные иммунологические нарушения, связанные с возрастом (маленькие дети и пожилые пациенты), также играют важную роль и являются независимым прогностическим фактором исхода заболевания.

6



казанную чувствительность анаэробов in vitro к ряду антибактериальных препаратов, применение антибиотиков без адекватной санации очага и введения специфических иммунных препаратов (гипериммунная сыворотка, иммуноглобулин), невозможно контролировать распространение инфекции на окружающие ткани. Развитие инфекции преимущественно в нежизнеспособных тканях, которые не перфузируются кровью, а стало быть, лишены главного пути доставки антибактериальных препаратов, ставит под сомнение эффективность АБТ. Тем более что важнейшим патогенетическим звеном этих инфекций является действие экзотоксинов, а не самих бактерий. В некоторых случаях локализация возбудителей также может оказывать влияние на эффективность АБТ. Так, известна высокая эффективность пенициллинов и макролидов в отношении Coryinebacterium di phtheriae. Однако локализация микроорганизмов в толще многослойных фибриновых пленок на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей в условиях гибели подлежащего эпителия также является важным фактором ограничения доставки антибактериальных препаратов, вероятности создания концентраций антибиотиков, подавляющих рост микроорганизмов. Применение специфических антитоксической сыворотки или иммуноглобулина для связывания экзотоксина и профилактика цитотоксических эффектов, местное применение антисептиков оказывается намного более эффективным по сравнению с системным применением антибиотиков. Таким образом, в ряде инфекционных заболеваний недостаточная эффективность антибактериальной терапии связана с особенностями патогенеза, локализацией возбудителя или ограниченной возможностью создания бактерицидных концентраций препарата в области локализации возбудителя. Особенности применения АБТ у больных генерализованными инфекциями. Некоторые инфекции при определенных условиях могут протекать в виде генерализованных форм. К таким заболеваниям относятся сепсис, брюшной тиф, менингококковая инфекция, лептоспироз и другие. Отличительной особенностью этих инфекций является наличие бактериемической фазы, когда возбудители способны попадать и даже размножаться в кровотоке, вызывать генерализованную воспалительную реакцию, поражение сосудистого эндотелия и органную патологию. Необходимость применения АБТ при таких наиболее тяжелых инфекционных заболеваниях не вызывает сомнения. Тем более что внутривенное введение антибактериальных препаратов будет создавать в плазме высокие концентрации, способные подавлять рост возбудителей. Однако ее эффективность будет зависеть он нескольких факторов: своевременности начала и высокой эффективности эмпирического выбора антибиотика в отношении конкретного возбудителя. Острое начало инфекции и раннее развитие полиорганной недо-

7

статочности, иногда развивающейся на догоспитальном этапе, могут быть основными факторами недостаточной эффективности лечения вообще и АБТ - в частности. Как правило, выбор антибактериальной терапии при генерализованных инфекциях производится на эмпирической основе, что обусловлено тяжестью состояния больных и необходимостью быстрого подавления флоры с целью профилактики развития полиорганной недостаточности - основной причины смерти больных. Эффективность эмпирической АБТ у пациентов с внебольничными генерализованными инфекциями в значительной степени может зависеть от того, имеются ли клинические признаки инфекции, способные с высокой степенью вероятности указывать на предполагаемую этиологию инфекции и, следовательно, подобрать соответствующий по спектру препарат или комбинацию препаратов. При госпитальном сепсисе этиологическая структура связана, как правило, с локализацией первичного очага. Данные мониторинга госпитальной флоры различных очагов инфекции могут быть очень важной информацией как в плане этиологии, так и в плане резистентности, поэтому предположение об этиологии возбудителя может быть сделано с высокой степенью вероятности, а эффективность АБТ в значительной степени будет зависеть от фенотипа резистентности флоры. В этих случаях результаты мониторинга госпитальной флоры могут оказать существенную помощь в адекватном подборе эмпирического режима терапии. Типичным примером первой ситуации (известная этиология и антибиотикорезистентность) является менингококковая инфекция. Наличие типичного анамнеза заболевания, характерной геморрагической сыпи и других клинических симптомов позволяют с высокой вероятностью заподозрить именно менингококковую инфекцию и выбрать подходящий по спектру антибактериальный препарат (например, пенициллин). Однако раннее развитие полиорганной недостаточности (часто на догоспитальном этапе) и смерть более 50% пациентов в течение 8 часов после поступления ограничивает эффективность АБТ. Современная тенденция увеличения числа пациентов с бактериемией подтверждается значительным количеством исследований. Сравнительно недавно полученные данные в Европе позволяют сделать заключение о высокой вероятности выделения резистентной условно-патогенной флоры и связанной с этой резистентностью недостаточной эффективностью эмпирической АБТ [2]. Всего пять возбудителей вызывали более 60% всех бактериемий, но этими возбудителями были резистентные к метициллину S.aureus, резистентный к пенициллину и эритромицину S.pneumoniae, Enterocосcus faecalis, резистентный к ванкомицину Enterococcus faecium, E.coli. В отношении резистентной грамположительной флоры реальные возможности для проведения эффективной терапии оказываются ограниченными.




8


Еще одной особенностью является применение АБТ у пациентов с острой печеночно-почечной недостаточностью, например при иктерогеморрагическом лептоспирозе, или полиорганной недостаточностью у пациентов с сепсисом. В этой ситуации АБТ проводится на фоне органозаместительной терапии (продленная гемофильтрация, гемодиализ). Характерная клиническая картина и известная чувствительность лептоспир к антибиотикам позволяют проводить эффективную эмпирическую АБТ (пенициллин, ампициллин). При этом дозировка и кратность введения антибиотиков тесно связаны со степенью выраженности почечной недостаточности и характером проведения органозаместительной терапии. В ряде случаев, например при проведении непрерывной гемофильтрации в течение нескольких суток, выбор дозировки препарата представляет определенную проблему из-за отсутствия информации об истинной концентрации препарата в крови изза возможности его потери из крови через мембрану гемофильтра. Отсутствие характерных клинических данных, указывающих на этиологию возбудителя, резко снижает эффективность эмпирической терапии и требует нередко применения комбинации препаратов для максимального расширения спектра антимикробной активности с учетом возможной резистентности микроорганизмов. В случае развития сепсиса выбор АБТ также является достаточно сложным. Это связано с тем, что часто в ОРИТ оказываются пациенты с сепсисом, который является фазой основного инфекционного процесса: абдоминальной инфекции, пиелонефрита, инфекций кожи, мягких тканей и других. В этих случаях клиническая картина основного заболевания, сутью которого является тяжелая инфекция, затрудняет диагностику сепсиса. Полиморфизм сепсиса и ограниченность специфической клинической симптоматики не позволяют с высокой степенью вероятности предположить этиологию заболевания. Тяжесть состояния пациентов, высокая вероятность развития органной недостаточности и септического шока диктуют необходимость эмпирического применения АБТ. Важными факторами, облегчающими выбор антибиотиков, являются данные микробиологического мониторинга этиологии сепсиса в конкретном регионе или стационаре. Основной тенденцией эмпирического выбора препаратов является применение комбинированной терапии (цефалоспорины III - IV поколения + аминогликозиды) или монотерапии препаратом с ультрашироким антибактериальным спектром (карбапенемы). Важным фактором выбора именно этих препаратов и комбинаций являются широта спектра антибактериальной активности и наличие достоверных данных об их эффективности именно для лечения сепсиса у пациентов ОРИТ. Существенную проблему для выбора АБТ сепсиса, особенно госпитального, представляют метициллинрезистентные S.aureus MRSA, коагулазонегативные стафилококки и резистентные энтерококки.

9

Особенностью этих возбудителей является наличие резистентности к бета-лактамным антибиотикам, исключающей применение природных и полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов. Высокая вероятность развития сепсиса, вызванного именно этими возбудителями, диктует необходимость включения в схему эмпирической терапии ванкомицина, тейкопланина или линизамида препаратов выбора для лечения инфекций данной этиологии. В отсутствие бактериологических данных о возбудителе сепсиса эффективность и длительность комбинированной терапии оценивается по клиническим данным, важнейшими из которых являются динамика развития инфекционного очага (например, уменьшение инфильтрации в легких при пневмонии) и снижение интенсивности генерализованной воспалительной реакции (температуры, лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, тахикардии, одышки, уровня белков острой фазы). В случае проведения комбинированной терапии развитие резистентности возбудителя в процессе лечения сепсиса маловероятно, поэтому при получении позитивного клинического эффекта переход к применению других антибактериальных препаратов нецелесообразен. После выделения возбудителя сепсиса и определения его антибиотикорезистентности АБТ может претерпеть существенные изменения. Основными принципами выбора целенаправленной антибактериальной терапии являются высокая эффективность, возможность перехода на монотерапию, применение препаратов с низкой токсичностью, применение менее дорогостоящих препаратов. При подтверждении высокой эффективности одного из препаратов, выбранных для проведения комбинированной эмпирической терапии, возможен также переход на монотерапию. Последующий плановый переход (связанный с продолжительным применением) на другой препарат в процессе АБТ нецелесообразен. Нет убедительных клинических данных, указывающих на необходимость смены антибактериальных препаратов, если эффективность первого препарата не вызывает сомнений по клиническим и лабораторным данным. Однако необходимо постоянно помнить о возможности развития суперинфицирования и пытаться различать неэффективность применения препарата по поводу первичной инфекции и неэффективности этого средства лечения (как правило, резистентной к применяемым препаратам - иначе она не смогла бы развиться). Суперинфицирование может потребовать принципиального изменения АБТ у больных сепсисом. Особенности применения АБТ у больных гнойными менингитами. Пациенты с гнойными менингитами являются одной из наиболее тяжелых категорий пациентов ОРИТ. Это связано с несколькими проблемами: быстрым развитием патологического процесса, значительной продолжительностью догоспитального периода, крайней тяжестью при поступлении необходимостью поддержания эффективной концентрации




10


препарата в субарахноидальном пространстве. Необходимо отметить, что все пациенты ОРИТ с гнойными менингитами имеют различную степень нарушения сознания, высокую внутричерепную гипертензию, симптомы дислокации структур мозга. Высокая внутричерепная гипертензия связана с несколькими факторами: развитием местной воспалительной реакции, поражением капилляров с формированием интерстициального (вазогенного) отека головного мозга. В последующем это может вызвать нарушение в клетках головного мозга, снижение доставки антибиотиков в область воспаления. Неэффективность АБТ гнойных менингитов приводит к продолжительной персистенции высокой внутричерепной гипертензии и может приводить на ранних стадиях (первые 3 - 5 суток) к смерти больных вследствие дислокации головного мозга. Современные методы интенсивной терапии: искусственная вентиляция легких и сбалансированная дегидратационно-инфузионная терапия позволяют в определенной степени влиять на интенсивность отека мозга и дислокационного синдрома. Однако неэффективность антибактериальной терапии, связанная с резистентностью возбудителей и невозможностью обеспечения высокой концентрации антибиотика в области локализации возбудителя, приводит к персистенции высокой внутричерепной гипертензии, создающей условия органной гипоперфузии (очень высокое периферическое сосудистое сопротивление, синдром низкого сердечного выброса), к полиорганной недостаточности - основной причине смерти больных в более поздние сроки (после 5 суток). Определенный вклад в структуру летальности этой категории больных вносят также ГИ, которые требуют существенного изменения антибактериальной терапии по сравнению с той, которая проводится по поводу менингита. Этиологическая структура так называемых первичных гнойных менингитов несложна. Особую актуальность представляют два возбудителя: Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. В случае возникновения гнойного менингита у пациентов с иммуносупрессией важную роль могут играть Listeria monocytogenes и грибы рода Candida. В случае возникновения менингитов, связанных с нейрохирургическими операциями или вмешательствами на ЛОР-органах, резко возрастает значение грамположительной флоры (S.aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus pneumoniae). В соответствии с представлениями о чувствительности менингококков и пневмококков к антибиотикам до недавнего времени выбор эмпирической терапии был прост - применялся бензилпенициллин в высоких дозировках (200 - 400 тысяч ед/кг массы тела). Появление штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину, привело к модификации эмпирической терапии гнойных менингитов. Многоцентровыми контролируемыми исследованиями была показана высокая эффективность эмпирической монотерапии цефалоспоринами III (цефтриаксон и цефотаксим) и IV(цефепим) генерации, карбапене-

11

мами. Повышение резистентной грамположительной флоры, в том числе резистентного к пенициллину Streptococcus pneumoniae и MRSA, в схемы антибактериальной терапии стали включать ванкомицин и рифампицин, активные в отношении указанной флоры. Применение этих препаратов, по-видимому, должно быть обосновано результатами исследования резистентности возбудителей менингита в конкретных регионах. При выявлении возбудителя и определении его чувствительности к антибиотикам возможен последующий переход на монотерапию указанными выше пенициллинами, однако такой переход у пациентов ОРИТ вряд ли целесообразен. Высокий уровень внутричерепной гипертензии, отек мозга, капиллярные повреждения могут способствовать нарушению фармакокинетики препарата (распределению в тканях) и, соответственно, снижать его тканевые концентрации и приводить к неэффективности антибактериальной терапии. В противном случае очень трудно объяснить клиническую неэффективность (высокую летальность) препарата (например, пенициллина) у пациентов с менингитом, вызванным Streptococcus pneumoniae, чувствительным in vitro к пенициллину. Применение пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов требует соответственного увеличения дозировок у больных менингитом, что обусловлено особенностями пенетрации препаратов в субарахноидальное пространство. На фоне эффективной АБТ и улучшения состояния пациента доза препарата не может быть уменьшена из-за снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера и должна проводиться в первоначальной дозировке вплоть до отмены препарата. Обычно длительность АБТ менингококкового менингита составляет 7 - 10 суток, пневмококкового - 10 - 14 суток. Вопрос о продолжительности применения антибактериальной терапии, проводимой по поводу менингита у пациентов с длительным коматозным состоянием, должен решаться на основании динамики показателей ликвора. Прекращение АБТ производится при стерильном ликворе, снижении количества лейкоцитов (менее 100 клеток/мкл), нормализации уровня белка и глюкозы в ликворе. В случае вторичных менингитов у нейрохирургических и ЛОР-пациентов эмпирическая АБТ должна учитывать возможность присутствия резистентных пневмококков, MRSA и коагулазонегативных стафилококков. Поэтому в качестве эмпирической терапии применяется комбинация ванкомицина и цефалоспорина III поколения. Применение ванкомицина для лечения менингита требует дополнительного обсуждения. Это связано с очень низким проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер. Идеальным является исследование концентрации ванкомицина в ликворе в процессе проведения терапии с возможной коррекцией уровня с помощью интратекального введения препарата. Доказанная эффективность применения кортикостероидов в комплексе лечения гнойных менингитов с целью снижения воспаления и последу-



12



ющих неврологических осложнений также способствует снижению пенетрации ванкомицина в ликвор. В настоящее время в качестве альтернативы ванкомицину с его низкой пенетрацией может обсуждаться применение рифампицина, обладающего высокой активностью в отношении грамположительных возбудителей вторичного менингита и хорошо приникающего в субарахноидальное пространство. Особого внимания заслуживает вопрос о субарахноидальном, субокципитальном и внутрижелудочковом введении препаратов для лечения бактериального менингита. Если в отношении первичных (менингококковый, пневмококковой) менингитов все более или менее понятно при этой этиологии менингитов дополнительного эндолюмбального введения антибиотиков не требуется, то несколько другая тенденция отмечается при вторичных менингитах, развивающихся после открытой черепно-мозговой травмы или нейрохирургических операций. При менингитах, вызванных резистентной флорой (P.aeruginosa, MRSA), показания к эндолюмбальному введению антибиотиков расширяются. Эндолюмбально вводятся препараты, плохо пенетрирующие в ликвор, но способные повысить активность комбинированной терапии в отношении резистентной флоры - аминогликозиды и ванкомицин. Другие препараты для эндолюмбального введения, как правило, не применяются. Еще одним компонентом комбинированного лечения послеоперационных менингитов является установка катетеров для дренирования и промывания растворами антибиотиков и антисептиков (диоксидина) субарахноидального пространства или локального очага в области операции. Однако результаты клинических испытаний этих методов не соответствуют современным представлениям доказательной медицины, поэтому эффективность этого метода лечения считается сомнительной, в связи с чем он не может быть рекомендован для рутинного использования. Необходимы дополнительные научные исследования, направленные на поиск доказательства эффективности данного метода. Особенности применения АБТ при ГИ. ГИ оказываются практически неизбежной проблемой длительного лечения пациентов в ОРИТ. Первым этапом этого процесса является колонизация кожи и слизистых госпитальными штаммами микроорганизмов. Одной из важнейших характеристик этих штаммов является антибиотикорезистентность, которая в значительной степени зависит от практики применения антибиотиков в данном отделении или учреждении. Факторами, повышающими вероятность инфицирования, являются: тяжелое состояние пациента, наличие иммуносупрессии, частота и продолжительность применения инвазивных методик диагностики и лечения пациентов, возможность проведения адекватного энтерального питания, профессиональные навыки персонала. Факторами, способствующими переходу колонизации в ГИ, являются повреждение слизистых оболочек и кожи, длительная катетери-

13

зация сосудов и мочевых путей, имплантация инородных тел и протезов и другие. Многочисленными исследованиями, проведенными в различных стационарах, доказана возможность снижения количества ГИ только на одну треть даже при оптимальной организации лечебного процесса. Применение антибиотиков с целью профилактики ГИ оказалось неэффективным. Особенностью ГИ в ОРИТ является то, что они развиваются у пациентов, уже страдающих тяжелыми или осложненными соматическими и инфекционными заболеваниями. Даже при наличии тяжелого соматического заболевания, травмы или других причин возможно развитие генерализованного воспаления, которое не связано с инфекцией. Такие реакции описаны у травматологических и ожоговых больных, после тяжелых продолжительных операций, сердечной и дыхательной недостаточности. По данным EPIC, у 70% всех пациентов ОРИТ обнаруживаются признаки генерализованного воспаления. В случаях, когда критическое состояние было связано с развитием тяжелой инфекции (абдоминальная инфекция, пиелонефрит, тяжелая пневмония, инфекция кожи и мягких тканей), присоединение ГИ не имеет, как правило, выраженной клинической и лабораторной симптоматики и диагностика развития ГИ оказывается достаточно сложной. Динамика клинических данных (ухудшение общего состояния, развитие или углубление нарушений функции органов, появление изменений в легких и паренхиматозных органах, выпот в полостях) позволяет диагностировать ГИ. Сравнительно недавно было доказано, что применение специальных методов инвазивной бронхоскопической диагностики с количественным посевом флоры позволяет даже в отсутствие надежных клинических признаков диагностировать внутрибольничную пневмонию. Поэтому данные микробиологического исследования и антибиотикограммы играют принципиальную роль для подтверждения инфекции и выбора АБТ. При этом необходимо учитывать высокую вероятность выделения микроорганизмов, не играющих этиологической роли в отношении данного вида ГИ (контаминация). Даже в тех случаях, когда, по результатам исследования антибиотикорезистентности, эти микроорганизмы могут быть расценены как внутрибольничная флора. Поэтому от правильности проведения забора материала, микробиологического исследования и адекватной клинической интерпретации полученных результатов зависит в целом эффективность лечения ГИ. Необходимо напомнить, что при ангиогенных инфекциях только повторные высевы коагулазонегативных стафилококков во всех или в подавляющем количестве образцов крови, взятых, по крайней мере, из двух периферических вен (не из катетеров), могут с высокой достоверностью указывать на этиологическую роль данного возбудителя. Применение количественных методов исследования - бронхоальвеолярного лаважа или образцов для посева из трахеи под визуальным контролем с использованием специ-




14


альных защищенных щеток - является обязательным условием в определении этиологической значимости выделения возбудителя внутрибольничной пневмонии. Получение возбудителя из стерильного, только что введенного катетера из мочевых путей является подтверждением роли данного микроорганизма в этиологии инфекции. Эти методические приемы должны стать рутинными для проведения забора материала на микробиологическое исследование. Обсуждение роли отдельных микроорганизмов в этиологической структуре ГИ, их антибиотикорезистентность и рекомендации по применению антибактериальных препаратов могут проводиться только с использованием достоверных данных. Этиология ГИ, как правило, коррелирует с определенной локализацией процесса. В США получены данные, подтверждающие этот факт (см. таблицу). В отсутствие таких данных выбор эмпирической терапии ГИ является крайне затруднительным из-за разнообразия потенциальных возбудителей и непредсказуемости антибиотикорезистентности. Важнейшей информацией для выбора АБТ могут быть данные мониторного наблюдения ГИ в конкретном отделении. Тем не менее существуют определенные стандартные решения, которые являются достаточно эффективными, хотя и небесспорными с точки зрения соотношения стоимости и эффективности, токсичности и подавления собственной флоры. Если не обсуждать локализацию ГИ, то комбинацией "на все случаи жизни" может быть применение цефтазидима (или карбапенемов), дифлюкана и ванкомицина до получения данных микробиологического исследования. В том случае, когда устанавливается топический диагноз ГИ, комбинация препаратов становится более целенаправленной. При нозокомиальных инфекциях кровотока на первый план выступает ванкомицин, при пневмонии комбинация цефтазидима и ванкомицина, при инфекциях мочевыделительных путей - цефтазидима и дифлюкана. В условиях низкой чувствительности P.aeruginosa к цефтазидиму рекомендуется его замена карбапенемами или другими антибиотиками в соответствии с данными мониторинга резистентности.

Антибиотикорезистентность (АБР) и клиническая практика Антибиотикорезистентность имеет глобальное значение. Распространение резистентных штаммов имеет объективные причины, однако в отношении каждого пациента эта проблема должна быть индивидуализирована и решена в рамках конкретного отделения, медицинских и экономических ресурсов. Основными проблемными возбудителями нозокомиальных инфекций с точки зрения АБР являются:


15

•

Причинами развития АБР являются объективные и субъективные факторы: генетические мутации микробов, передача генетической информации, кодирующей механизмы резистентности с помощью транспозонов и плазмид от одной микробной клетки другой, нерациональное использование антибиотиков, применение антибиотиков у животных, в растениеводстве, для обработки объектов окружающей среды. Продолжительное применение антибиотиков в низких дозировках (именно таким образом они используются в животноводстве) увеличивает вероятность АБР. При этом глобальные перемещения населения и различных продуктов способствуют увеличению распространения резистентных штаммов микроогранизмов из одних стран в другие. Различия в восприимчивости к распространяющимся резистентным штаммам микроорганизмов в различных странах мира формируют региональные особенности АБР, которые необходимо учитывать в клинической практике. Для профилактики распространения АБР необходимы представление о причинах ее развития и стратегия предотвращения или ограничения этого явления. Наиболее важной является проблема злоупотребления и нерационального использования антибиотиков. Типичным примером неправильного использования антибиотиков является применение антибиотиков у больных вирусными инфекциями. С учетом того, что респираторные вирусные инфекции характеризуются эпидемическим характером заболеваемости, на фоне развития эпидемий отмечается резкое немотивированное возрастание применения антибиотиков, в первую очередь в амбулаторной среде. Резистентность бактерий к антибиотикам обычно развивается постепенно, от "снижения чувствительности" к развитию "резистентности". Каким образом антибиотики формируют резистентность? Вначале под давлением антибиотиков происходит селекция резистент-


Грамположительные микроорганизмы: метициллинрезистентные золотистые стафилококки (MRSA), включая штаммы с гетерогенной резистентностью к ванкомицину (HRV MRSA), ванкомицинрезистентные энтерококки (VRE). • Грамотрицательные микроогранизмы: Klebsiella spp., Enterobacter spp., P.aeruginosa, Acinetobacter baumanii. Основными проблемными возбудителями внебольничных инфекций с точки зрения АБР являются: • Streptococcus pneumoniae с множественной АБР. • Mycobacterium tuberculosis с множественной АБР. • Neisseria gonorrhoeae, резистентная к пенициллину, тетрациклинам и хинолонам. • Streptococcus pyogenes, резистентный к макролидам и тетрациклину. • E. coli с множественной АБР.


16


ных микроорганизмов. Одновременно с этим освобождается экологическая ниша в результате гибели нормальной флоры. Появляются условия для увеличения массы резистентной флоры, которая готова и способна к дальнейшей колонизации. Именно такая динамика процесса и наблюдается в ОРИТ - условия для наличия и персистенции резистентной флоры создаются в отделениях годами в результате необходимости применения антибиотиков. Механизмом распространения резистентной флоры являются контакты между персоналом отделений и пациентами, причем наиболее важную роль играет персонал, непосредственно работающий с пациентами. Особенно велика вероятность распространения флоры при перегрузке отделений больными, когда персонал в силу объективных причин не в состоянии уделять время, необходимое мерам профилактики распространения инфекций (например, обработка рук) при переходе от одного пациента к другому в случае возникновения экстренной ситуации или одновременного обслуживания нескольких больных. Использование для размещения ОРИТ приспособленных помещений не учитывает всех условий, необходимых для эффективной профилактики ГИ. Мировой опыт показывает, что если резистентная флора появляется, то от нее очень трудно избавиться из-за медленной динамики ее естественного снижения. Кроме того, если микроорганизм устойчив хотя бы к одному антибиотику, он стремится передать это свойство другим. Механизмы, с помощью которых бактерии становятся резистентными, разнообразны. Действие антибиотиков в первую очередь связано с проникновением препарата во внутреннюю среду микробной клетки. Основным механизмом, препятствующим попаданию антибиотиков в микробную клетку, является модификация структуры или уменьшение количества белков-поринов во внешней мембране грамотрицательных бактерий. Именно эти белки несут функцию трансмембранных каналов для жизнеобеспечения бактерий. Другим механизмом, препятствующим созданию необходимой концентрации антибиотика внутри микробной клетки, могут быть специальные насосы, т.н. эффлюксные помпы, с помощью которых осуществляется направленный транспорт антибиотиков из внутренней среды клетки наружу. То есть даже в случае создания высоких концентраций антибиотика внутри клетки существуют механизмы удаления его во внешнюю среду, способствующие выживанию микроорганизма. Еще одним механизмом резистентности, который наблюдается у MRSA, является модификация или повреждение области связывания бета-лактамных антибиотиков - пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). Активность бета-лактамных антибиотиков в значительной степени зависит от их способности связываться с ПСБ, только таким образом они способны нарушать образование пептидогликана (цитоскелета мик-


17

Методы, способные ограничить развитие резистентности. Рациональное применение антибиотиков является необходимым условием, способным реально снизить вероятность развития резистентности. Понятие рационального применения антибиотиков включает в себя несколько условий: • Антибиотики должны применяться только у больных с признаками инфекционного заболевания, вызванного микробной флорой. Антибиотики не способны подавлять рост вирусов, грибов и других микроорганизмов. Однако применение антибиотиков у пациентов без бактериальной инфекции может способствовать снижению колонизационной и общей резистентности организма и приводить к инфекции. • Оптимальное использование антибиотиков (выбор подходящего препарата, дозы и продолжительности лечения) может замедлить или предотвращать появление резистентности. Дозы препарата для лечения одного и того же заболевания, вызванного возбудителями с различной резистентностью (например, P.aeruginosa), могут быть различными: требовать повышения дозы препарата или применения его в комбинации с другими препаратами. • Выбирая антибиотик на основании эмпирических данных, необходимо помнить, что данный препарат может быть не самым эффективным или подходящим. Это скорее рекомендуемый препарат, который был выбран на основании эпидемиологических данных, результатов исследования аналогичных штаммов in vitro, клинических данных и экономической целесообразности. • Коррекция адекватной антибактериальной терапии (целенаправленная антибактериальная терапия) после выделения возбудителя и определения антибиотикорезистентности у больных в критическом состоянии, обусловленном инфекционными причинами, целесообразна только при необходимости снижения токсичности применяемой схемы лечения. • Коррекция неадекватной антибактериальной терапии на основании микробиологических исследований, как показали исследования у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью, оказы-


робной клетки) и впоследствии приводить к гибели клетки. Модификация этой области, связанная с мутацией генов в месте, кодирующем структуру ПСБ, приводит к тому, что при инфекциях, вызванных такими микроорганизмами, не могут применяться все бета-лактамные антибиотики - пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. И, наконец, последним, но не менее важным механизмом резистентности бактерий является наличие ферментов, способных инактивировать антибиотики - бета-лактамные антибиотики (бета-лактамазы), модифицировать аминогликозиды и другие группы препаратов.


18


вается слишком поздней и неспособной в полной мере повлиять на исход лечения. Различия в летальности больных, получавших адекватную и неадекватную эмпирическую антибактериальную терапию, достигают достоверного уровня; при этом летальность пациентов, получавших неадекватную терапию, не отличается от пациентов, которые по разным причинам не получали антибиотиков вообще. Существуют подходы, способные повлиять на развитие резистентности, достоверность которых пока еще не считается доказанной, хотя имеются публикации, указывающие на их перспективность. Такими подходами являются: циклическое применение антибиотиков, исключение из применения антибиотиков, резистентность к которым достигает 25% и более, применение больничных протоколов и формуляров по клиническому использованию антибиотиков, управляемый компьютером выбор антибиотиков. Циклическое применение предусматривает периодическую смену антибиотиков, обладающих одинаковым спектром действия в отношении актуальной флоры для проведения эмпирической терапии. Выбор антибиотиков определяется данными мониторинга этиологии флоры и ее антибиотикорезистентностью. Основной идеей циклической смены антибиотиков было снижение давления на флору одного или наиболее часто применяемых антибиотиков, включение в цикл антибиотиков с различными механизмами действия. Результаты исследований показали, что циклическое применение антибиотиков действительно приводило к снижению резистентности флоры, однако остались недостаточно исследованными отдаленные результаты циклического применения препаратов, особенно при использовании повторных циклов одних и тех же схем антибиотиков. Исключение из формуляров антибиотиков, резистентность к которым значительно вырастает по данным мониторинга, является логичным и последовательным. Однако в случае быстрого роста резистентности список возможных для использования антибиотиков может быть очень быстро исчерпан и потребуется применение препаратов резерва, обладающих высокой токсичностью, имеющих очень высокую стоимость или другие недостатки. В конце концов может оказаться, что этот метод представляет собой вариант циклической смены антибиотиков, которая, однако, проводится не в плановом, а в вынужденном порядке. Формулярная система позволяет исключать императивным путем из применения неэффективные антибиотики и ограничить применение антибиотиков в случаях необоснованного расширения показаний к их применению. Формулярная система требует постоянного сбора и анализа данных микробиологического мониторинга, регулярного пересмотра формуляров, однако является гибким и научно обоснованным способом применения антибиотиков в конкретном ста-


19

ционаре, способным, по-видимому, определенным способом влиять на рациональный выбор антибиотиков и постепенно оказывать влияние на резистентность флоры. Создание и эффективная коррекция формуляров являются сложной работой, требующей высокого интеллектуального потенциала и, по-видимому, недоступной для большинства стационаров в настоящее время по причине отсутствия эффективной микробиологической службы и специалистов в области рациональной антибактериальной терапии.

Антибактериальная терапия является уникальным методом лечения. Введение антибактериальных препаратов в организм больного пациента преследует цель подавления возбудителей инфекционного заболевания. В отличие от большинства медицинских препаратов, антибиотики оказывают действие не на организм больного, а на микроорганизм. В этих случаях макроорганизм используется как среда для распространения антибиотиков. Эта среда способна оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические процессы, а также на подавление микроорганизмов, особенно у пациентов ОРИТ. Особенностью пациентов с тяжелыми инфекциями, находящимися в ОРИТ, является то, что, кроме нарушения функции переноса антибактериальных препаратов (снижение насосной функции сердца, нарушение реологических свойств крови, изменение тонуса сосудов), может происходить существенное изменение объема распределения антибиотиков (увеличение или уменьшение) вследствие высокой капиллярной проницаемости или блокады микроциркуляторного русла. В сочетании с выраженным повышением резистентности внебольничной и госпитальной флоры, новым путям распространения микробов в результате применения инвазивных методов диагностики и лечения на фоне снижения резистентности организма антимикробная терапия приобретает особое значение, а выбор АБТ существенно осложняется. Вот почему соблюдение основополагающих принципов рационального выбора антимикробных препаратов особенно сложно у тяжелых больных в ОРИТ и выбор должен проводиться на основании самых современных принципов, полученных в результате достоверных клинических исследований. Необходимо помнить, что выбор антибактериального препарата должен осуществляться на основании: • предполагаемой этиологии возбудителя; • предполагаемой резистентности микрофлоры; • клинических данных, подтверждающих эффективность именно этого препарата или комбинации препаратов для лечения тяжелых инфекций у реанимационных больных.


***


20

В заключение необходимо отметить, что электрофизиологический и лабораторный мониторинг пациентов ОРИТ играет важную роль для контроля состояния пациентов, планирования объема необходимого лечения и прогноза заболевания. Важность микробиологического мониторинга пациентов ОРИТ с применением современных методик неизмеримо возрастает при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами с неизвестной антибиотикорезистентностью. Недостаточное внимание к этой проблеме специалистов, проводящих комплексное лечение наиболее тяжелых пациентов, может сводить на нет огромные затраты, связанные с оказанием разнообразной специализированной помощи. С другой стороны, внедрение мер по профилактике и оптимизации этиотропной терапии инфекционных заболеваний и осложнений может существенно расширить возможности и повысить эффективность оказания помощи пациентам ОРИТ. Нерациональная антибактериальная терапия является экономически невыгодной и снижает эффективность как интенсивной терапии, так и всего комплекса лечения тяжелых больных. Таблица Наиболее частые возбудители нозокомиальных инфекций в США

Количество случаев Инфекции кровотока Коагулазонегативные стафилококки 8 432 S.aureus 3 381 Энтерококки 3 161 Пневмония P.aeruginosa 8 307 S.aureus 8 292 Enterobacter 5 466 Инфекции мочевыводящих путей E.coli 8 119 Candida albicans 6 092 Энтерококки 5 975 P.aeruginosa 4 757


Возбудитель

% 33,5 13,4 12,8 17,4 17,4 11,4 19,2 14,4 14,1 11,2

ЛИТЕРАТУРА. 1.

2.

Vincent J.L., Binari D.J., Suter P.M. et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care in Europe. Results of the European prevalence of infection in intensive care (EPIC) study. JAMA; 1995; 274(8): 639-644. Reacher M.H., Shan A., Livermore D.M. et al. Bacteraemia and antibiotic resistance of its pathogens reported in Englans and Wales between 1990 and 1998: trend analysis. BMJ 2000; 320: 320-216

Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

Тяжесть заболеваний пациентов ОРИТ способствует почти 10кратному увеличению потребления антибиотиков по сравнению с общими отделениями [1]. Применение антибиотиков широкого спектра способствует появлению резистентной флоры. Резистентность флоры в ОРИТ может быть характерной для данного отделения или отражать общие закономерности. В США затраты, связанные с лечением инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами оцениваются в 4 - 5 млн дол. в год [2]. Большинство нозокомиальных ангиогенных инфекций вызывается грамположительной флорой, обычно - S.aureus [3]. Наиболее частым возбудителем нозокомиальных пневмоний является грамотрицательная аэробная флора (64%). В структуре этого вида инфекции вклад P.aeruginosa составляет 21%, вклад S.aureus - 20%. В США около 27% всех нозокомиальных инфекций в ОРИТ составляют пневмонии, причем 86% из них - у больных, которым проводится ИВЛ [3]. Даже в кардиологических ОРИТ инфекции дыхательных путей выявляют у 29% пациентов, ангиогенные инфекции - у 17% [4]. В Европе инфекции, вызванные грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, встречались с одинаковой частотой, причем более 60% микроорганизмов были резистентными к наиболее часто применяемым антибиотикам [5]. Резистентность флоры имеет одинаковые тенденции в Европе и США: достоверное снижение чувствительности к антибиотикам грамотрицательных бактерий, особенно P.aeruginosa, Enterobacter spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia [6]. Клиническое значение заключается в низкой эффективности лечения инфекций, вызванных резистентной флорой. Необоснованное применение антибиотиков резко обостряет эту проблему из-за селекции наиболее резистентных особей бактериальной популяции и подавления нормальной флоры. Подтверждением этого являются результаты исследований, проведенных у больных с инфекцией, вызванной резистентной флорой (P.aeruginosa, Acinetobacter baumani), в которых высокая летальность не соответствовала тяжести инфекции [7, 8].


R.M. Mehta, M.S. Niederman Yearbook of intensive care and emergency medicine. 2001:151-159.


22

R.M. Mehta, M.S. Niederman. Ðåçèñòåíòíîñòü ê àíòèáèîòèêàì ôëîðû, âûçûâàþùåé èíôåêöèè ó áîëüíûõ îòäåëåíèé ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè (ÎÐÈÒ)

Проблема резистентности флоры к антибиотикам В США отмечен рост случаев инфекций, вызванных энтерококками, резистентными к ванкомицину (14,2%), K.pneumoniae - продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) (с 1,5% в 1986 году до 12,8% в 1993). В исследовании ICARE (Intensive Care Antimicrobial Resistance Epydemiology) соотношение резистентных и чувствительных возбудителей в ОРИТ оказалось выше, чем в общих отделениях тех же больниц [9]. Имеется взаимосвязь между применением антибиотиков и резистентностью бактерий: 1. Изменение политики применения антибиотиков сопровождается изменением резистентности бактерий. 2. Резистентность развивается у микроорганизмов, циркулирующих в больнице, и оказывается выше, чем у таких же микроорганизмов вне больниц. 3. Пациенты, послужившие источником вспышек нозокомиальных инфекций, чаще других получали антибиотики до развития инфекции. 4. Наибольшее количество резистентных штаммов, отмечается в тех отделениях больниц, где больше потребляется антибиотиков. 5. Увеличение продолжительности применения антибиотиков повышает вероятность колонизации пациента резистентной микрофлорой [10]. Распространение резистентных штаммов может наблюдаться независимо от применения антибиотиков в том случае, если имеются амбулаторные больные, которые служат резервуаром резистентных штаммов [9]. Инфекции, вызванные резистентными бактериями, приводят к высокой летальности, увеличению продолжительности госпитализации, увеличению затрат, хотя имеющиеся литературные данные нуждаются в уточнении. Предполагается, что появление полирезистентных Enterobacter и связанная с ним бактериемия были обусловлены применением цефалоспоринов 3 генерации. Выделение полирезистентных Enterobacter.spp в первом посеве крови связано с высокой летальностью; развитие резистентности к цефалоспоринам 3 генерации наблюдается более часто, чем появление резистентности к аминогликозидам или другим бета-лактамам [11]. Появление резистентности у P.aeruginosa приводит к 3-кратному увеличению летальности, 9-кратному увеличению количества случаев вторичной бактериемии, к удлинению в 2,1 раза продолжительности пребывания в стационаре, при том что обычная резистентность этих же возбудителей не приводила к указанными выше проблемам [8]. Бактериемия, вызванная Pseudomonas, для лечения которой применялись неподходящие антибиотики, приводила к неблагоприятным исходам [12]. При пневмонии, связанной с ИВЛ, вызванной P.aeruginosa, описана высокая аттрибутивная летальность даже в том случае, когда лечение на-


23

чинают своевременно и эффективными антибиотиками [13]. Имеются сведения о выделении полирезистентного штамма P.aeruginosa у пациентов после применения антипсевдомонадных препаратов, назначенных по поводу плохо поддающихся лечению инфекций. Эти инфекции достоверно чаще протекали с осложнениями: большему количеству пациентов потребовалось хирургическое вмешательство; выявлена низкая эффективность лечения инфекций дыхательных путей и высокая летальность [14]. В последнее десятилетие увеличилось количество K.pneumoniae - продуцентов ESBL, обладающих резистентностью к цефалоспоринам 3 генерации и азтреонаму. В последнее десятилетие также отмечено значительное увеличение количества метициллинрезистентных S.aureus (MRSA) и метициллинрезистентных коагулазонегативных стафилококков [15, 16]. В связи с увеличением применения ванкомицина для лечения инфекций, вызванных MRSA, особенно инфекций, связанных с катетеризацией сосудов в ОРИТ, колитов, вызванных Clostridium difficile, выросла резистентность энтерококков к ванкомицину (VRE) с 0,5% в 1989 до 22% в 1997. Важность выбора подходящей эмпирической терапии у больных в критических состояниях подтверждается достоверным улучшением результатов лечения [17 - 19]. Эмпирический выбор антибиотика только тогда будет адекватным, когда он учитывает вероятность наличия резистентности у наиболее вероятных возбудителей тяжелой инфекции. Предшествующая антибактериальная терапия являлась фактором риска неадекватной терапии у больных ОРИТ с клиническими признаками инфекции [19, 20]. Механизмы резистентности к антибиотикам Таблица 1

1. 2.

3. 4. 5. 6. 7.

1. 2.

Частое применение антибиотиков широкого спектра Продолжительное применение инвазивных методов диагностики и лечения, способных нарушать барьерную функцию кожи и слизистых (эндотрахеальные и трахеостомические трубки, сосудистые катетеры, мочевые катетеры, дренажи) Длительная госпитализация приводит к микробной колонизации Полиорганная дисфункция, тяжелое состояние и нарушение питания Распространение флоры персоналом, обслуживающим реанимационных больных Неадекватная терапия антибиотиками с селективным давлением, способствующим развитию детерминантрезистентности Распространение резистентных штаммов из медицинских учреждений для хронических больных или домов престарелых

Частое применение антибиотиков широкого спектра. Продолжительное применение инвазивных методов диагностики и лечения, способных нарушать барьерную функцию кожи и слизистых (эндотрахеальные и трахеостомические трубки, сосудистые катетеры, мочевые катетеры, дренажи).


Факторы, способствующие развитию и распространению резистентности к антибиотикам

24 3. 4. 5. 6.


7.


Длительная госпитализация приводит к микробной колонизации. Полиорганная дисфункция, тяжелое состояние и нарушение питания. Распространение флоры персоналом, обслуживающим реанимационных больных. Неадекватная терапия антибиотиками с селективным давлением, способствующим развитию детерминантрезистентности. Распространение резистентных штаммов из медицинских учреждений для хронических больных или домов престарелых.

Применение антибиотиков широкого спектра действия, повреждение барьеров слизистых оболочек, применение инвазивных методов мониторинга и лечения, продолжительная госпитализация, нарушения питания и полиорганная недостаточность являются факторами, предрасполагающими к развитию резистентности. Антимикробная резистентность может быть связана с разрушением антибиотиков, модификацией цели или неспособности антибиотиков достигать области связывания [21]. Резистентность к антибиотикам может развиваться благодаря наличию 4 механизмов [22]: 1. Снижения проницаемости через бактериальную стенку. 2. Инактивации антибиотиков бактериальными ферментами, такими как бета-лактамазы и ферменты, модифицирующие аминогликозиды. 3. Модификации областей связывания антибиотиков у микробов (пенициллинсвязывающих белков, ДНК-гиразы или РНК-полимеразы). 4. Выброса (эффлюкс) антибиотиков из внутренней среды бактерии и снижения внутриклеточной концентрации и активности антибиотиков. Резистентность грамотрицательных бактерий обычно связана с первым и вторым механизмами резистентности, а грамположительных - третьим и четвертым. У грамотрицательных микроорганизмов резистентность обычно связана с наличием бета-лактамаз и нарушением структуры поринов - белков, осуществляющих функцию трансмембранного переноса [23]. Мутации областей генов, ответственных за синтез мембранных поринов, - основная проблема резистентности к фторхинолонам P.aeruginosa и Enterobacteriacea - могут приводить к снижению чувствительности к другим антибиотикам, обладающим совершенно другой структурой, например бета-лактамам, аминогликозидам, левомицетину [24]. При появлении этого механизма резистентности возможны концентрация и передача внехромосомной ДНК с помощью плазмид, транспозонов, бактериофагов и недавно описанных интегронов, что может привести к распространению генов, кодирующих резистентность к антибиотиками, среди бактерий. Плазимиды

25

являются циркулирующими фрагментами бактериальной хромосомы, которые вопроизводятся независимо от нее и могут распространяться с помощью механизма конъюгации. Транспозоны обнаружены у грамположительных и грамотрицательных бактерий, и благодаря именно им происходит широкое распространение генов резистентности на различных плазмидах (R-плазмиды) даже среди неродственных бактерий. Благодаря их подвижности почти все микроорганизмы способны получать гены резистентности. Интегроны имеют детерминанты резистентности, обнаруженные на небольших мобильных элементах, названных кассетными генами, которые включают один ген и один рекомбинантный сайт [25]. Большинство генов обнаружено именно в кассетных генах, кодирующих резистентность к антибиотикам. Важность интегронов заключается в том, что они способны вычленять и мобилизовать гены резистентности в ответ на внешние воздействия, они обнаружены у госпитальных и внебольничных возбудителей инфекций [25]. Важно знать, что количество индуцибельных фенотипов резистентности может быть больше, чем конститутивных. Мутации, которые появляются под давлением антибиотиков, могут приводить к выживанию отдельных микроорганизмов, которые доживают до отмены антибиотиков и могут способствовать превращению гетерорезистентной популяции в гоморезистентную (например, в исходной популяции только часть золотистых стафилококков обладали резистентностью к метициллину, но под давлением антибиотиков чувствительная часть популяции погибла, а резистентная превратилать в гоморезистентную популяцию MRSA) [26]. На резистентность, связанную с бета-лактамазами, оказывает влияние применение антибиотиков, особенно 3 генерации цефалоспоринов. Ограничение их применения и замещение карбапенемами, может сопровождаться снижением резистентности Enterobacteriacea и повышением резистентности P.aeruginosa [27]. Способность к выживанию именно резистентных бактерий на фоне применения антибиотиков и наличие генетических детерминант, кодирующих резистентность к разным классам антибиотиков, способны приводить к развитию резистентности даже в ответ на применение одного антимикробного препарата. Контроль резистентности к антибиотикам в ОРИТ Быстрый рост проблемы резистентности к антибиотикам требует мультидисциплинарной кооперации и разработки методов защиты. Способность антибиотиков вызывать селекцию резистентных штаммов зависит от: эффективности подавления чувствительных штаммов микроорганизмов (величина минимальной ингибирующей концентрации - МПК); способности микроорганизмов к мутации самопроизвольно или под давлением антибиотиков; близости других видов микроорганизмов (в условиях ОРИТ); способности получать, эксп-



26



рессировать и передавать приобретенные детерминанты резистентности [28]. Вопрос о том, как взаимосвязаны применение антибиотиков и появление резистентности к ним, что является причиной, а что следствием, остается нерешенным. Широкое применение цефалоспоринов привело к увеличению резистентности грамотрицательных организмов, таких как E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, и появлению резистентных штаммов, таких как MRSA и VRE. Применение имипенема связывают с появлением резистентности Stenotrophomonas maltophilia и приобретенной резистентности P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Применение фторхинолонов связывают с быстрым возрастанием роли MRSA и увеличивающейся резистентностью P.aeruginosa. Рассматривая антибиотики как причину появления и распространения резистентности, необходимо помнить о пользе их применения. Антибиотики могут применяться целенаправленно, эмпирически и профилактически. В одном из исследований было показано, что только 30% всей антимикробной терапии применяется целенаправленно на основании данных микробиологического исследования [29]. Часто антибиотики применяются на основании практических рекомендаций в соответствии с клиническим диагнозом, в этом случае говорят об эмпирической терапии. При назначении антибиотиков в условиях больницы или ОРИТ необходимо использовать результаты мониторинга флоры, данные о резистентности штаммов, данные об особенностях применения антибиотиков у определенных категорий пациентов. Роль гигиены рук, особенно в отношении распространения VRE, остается краеугольным камнем, и необходимо воспитывать у персонала потребность следовать простым гигиеническим правилам. Строгое соблюдение принципов контроля инфекций, таких как применение перчаток, шапочек, масок и изоляция пациентов с возбудителями, обладающими резистентностью к антибиотикам, являются важными правилами, хотя требуют дополнительных затрат и усилий. Таблица 2 Принципы контроля резистентности к антибиотикам в ОРИТ

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8.

Общие принципы: инфекционный контроль, гигиена рук, контроль путей передачи инфекции, контроль перемещения пациентов Ограничение применения антибиотиков Ротация или циклическое применение антибиотиков Мониторинг и обновление данных о местных, характерных для ОРИТ, возбудителях и вариантах антибиотикорезистентности + применение рекомендаций оптимизация адекватной эмпирической терапии Внимание к фармакодинамическим и фармакокинетическим факторам Компьютерные программы, облегчающие выбор антибиотиков Комбинированная терапия Обучение врачей и персонала отделений принципам контроля инфекций: ограничение применения антибиотиков, изучение данных о потреблении антибиотиков, увеличение эффективности с оптимальным использованием

27

Роль ограничения применения антибиотиков Эффект контроля применения антибиотиков с помощью ограничения применения антибиотиков является очень важной проблемой. Эффективность этого метода зависит от соотношения активности препаратов и учета основных механизмов резистентности. В ранних исследованиях оценка этого подхода было проведена в отношении прекращения применения гентамицина и замещения его амикацином [30]. Однако уменьшение резистентности к гентамицину в начале исследования обернулось возобновлением резистентности при последующей попытке его применения. Ограничение применения цефалоспоринов 3 генерации и ванкомицина применяли для контроля вспышек, вызванных VRE [31]. Ограничение комбинированного применения цефалоспоринов, карбапенемов и ванкомицина привело к снижению уровня MRSA и резистентной к цефтазидиму K.pneumoniae, однако привело к увеличению Acinetobacter spp, резистентных к цефотаксиму и ингибиторам бета-лактамаз [32]. Ограничение применения цефалоспоринов для снижения уровня резистентной к цефтазидиму K.pneumoniae привело к увеличению псевдомонад, резистентных к имипенему [27]. Эффект снижения MRSA за счет ограничения применения цефалоспоринов широкого спектра действия был существенным, однако необходимы дальнейшие исследования из-за того, что MRSA может передаваться только через персонал, и внедрение строго контроля инфекций привело к снижению передачи MRSA. Именно комбинация ограничения применения антибиотиков и методов инфекционного контроля позволяют наиболее эффективно контролировать распространение резистентности. Например, имеется точка зрения, что при вспышках инфекций, вызванных K.pneumoniae - продуцентами беталактамаз расширенного спектра, наиболее эффективным является применение бета-лактамов в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз [33], гигиеной рук и методами инфекционного контроля. Однако необходимо отметить, что наиболее эффективными препаратами именно в отношении K.pneumoniae - продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра остаются карбапенемы и, возможно, не бета-лактамные антибиотики, активные в отношении этого возбудителя. Ротация антибиотиков В последние годы с целью ограничения развития резистентности отмечено возвращение к концепции ротации или циклического применения антибиотиков. Теория ротации антибиотиков основана на концепции того, что, если в ОРИТ периодически производить замену антибиотиков, можно снизить развитие резистентности бактерий за счет снижения давления одного антибиотика [34]. Принцип ротации предполагает смену схем эмпирической антимикробной терапии по определенному графику для определенных видов инфекций или всех




28


видов инфекций. Например, ротацию антисинегнойных препаратов для лечения нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ, ротацию антистафилококковых препаратов для лечения сепсиса, связанного с катетеризацией сосудов. В одном из исследований было показано, что смена цефтазизима на ципрофлоксацин для эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ, через 6 месяцев привела к снижению количества случаев, вызванных резистентной грамотрицательной флорой, с 4 до 0,9% [34]. Недавно было показано, что в случае нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ, количество резистентных грамотрицательных бактерий и резистентность к антибиотикам вообще достоверно снизились после внедрения схемы ежемесячной смены антибиотиков [36]. Стратегия ротации предполагает наличие множества комбинаций антибиотиков, в основном активных в отношении резистентной грамотрицательной флоры. С появлением новых препаратов для лечения инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой (линезолид, хинупристин-дальфопристин), стала возможной и ротация антибиотиков в отношении грамположительной флоры, однако необходимы дальнейшие исследования для определения их роли в выборе лечебных средств. Если будут получены реальные результаты по профилактике резистентности, высокая стоимость антибиотиков будет компенсирована. Однако у ротации есть и много недостатков. Для того чтобы оценить влияние ротациии, нужно исключить влияние других факторов, например необходимо, чтобы мероприятия по контролю инфекций не изменялись в процессе изучения. Недавно открытые интегроны с их кассетными генами, способные к аккумуляции множественных детерминант резистентности при применении различных групп антибиотиков с еще большим усложнением проблемы резистентности. Простота ротации может быть ограничена при лечении жизнеугрожающих инфекций (эндокардит, менингит), которые требуют применения совершенно определенных антибиотиков. Влияние ротации на адекватность эмпирической терапии нозокомиальных инфекций является другой важной проблемой, так как многие исследования указывают на то, что именно адекватная антимикробная терапия позволяет снизить летальность [18, 19]. В недавнем исследовании было показано, что эмпирическая терапия нозокомиальных инфекций со сменой классов антибиотиков по графику не приводила к увеличению случаев неадекватной терапии и действительно привела к достоверному снижению частоты неадекватной терапии грамотрицательных инфекций вместе с достоверным снижением больничной летальности [37]. Однако имеется недостаточно данных по эффективности ротации антибиотиков против развития резистентности грамположительной флоры, имеется небольшое количество данных, посвященных соотношению стоимость/эффек-


29

тивность лечения и улучшению исходов лечения. На практике, как было показано в одном из исследований, несмотря на желание врачей следовать рекомендациям по улучшению применения антибиотиков, только 34% верят, что ротация или циклическое применение антибиотиков могут улучшить использование антибиотиков [38]. Имеются много вопросов, на которые необходимо найти ответ: 1. Как часто нужно производить плановую смену антибиотиков? 2. Какова роль ротации антибиотиков в отношении пациентов хирургических ОРИТ? 3. Сколько различных режимов нужно использовать? 4. Нужно ли производить раздельную ротацию антибиотиков, активных в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры?

Роль фармакодинамики и фармакокинетики Роль фармакокинетики (ФК) пациента и фармакодинамики (ФД) микроорганизма является другой важной проблемой применения антибиотиков. Оптимизация соотношения ФК и ФД имеет важное значение для достижения необходимых концентраций препаратов при различных режимах дозирования, создания оптимальных МПК и профилактики развития резистентности. Достижение различных сывороточных и тканевых концентраций антибиотиков будет по-разному влиять на бактерии. Например, резистентность некоторых P.aeruginosa в отношении ципрофлоксацина была наименьшей при AVIC24 (площадь под фармакокинетической кривой в течение 24 часов) больше 110 мкг ч/мл [39], то есть для предотвращения развития резистентности микробов необходимо применять высокую дозу препарата. Поэтому, адекватное дозирование является одним из методов, предупреждающих развитие резистентности, которая может развиваться в результате создания сублетальной концентрации препарата, которая будет создавать селективное давление, однако не будет приводить к эрадикации возбудителя. Роль компьютерных программ, облегчающих выбор антибиотиков Компьютерные программы, облегчающие выбор антибиотиков, являются сравнительно новым направлением в профилактике развития резистентных бактерий. Это особенно важно для получения полезной и обширной информации непосредственно у постели больного. Этот метод помогает проще и быстрее получать необходимые данные и преодолеть "информационный голод", который может приводить к принятию неадекватных решений при планировании антибактери-


Необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить ответы на эти вопросы и аккуратно вычленить роль ротации в контроле резистентности к антибиотикам.

30


альной терапии, что в свою очередь может привести к развитию резистентности. При оценке таких программ было показано, что клинические результаты оказались различными [40]. Было обнаружено, что увеличились дозы препаратов, достоверно снизилось количество побочных эффектов, снизились затраты на лечение и продолжительность пребывания в стационаре. При количественной оценке авторы обнаружили, что информация, касающаяся определенного пациента, могла быть получена инфекционистом в среднем в течение 15 минут, а с применением компьютерной программы - за 3,5 секунды [40]. Справедливости ради необходимо отметить, что для получения таких результатов необходима кооперация клиницистов с другими специалистами.


Роль комбинированной терапии Комбинированная терапия, хорошо изученная на примере лечения инфекций, вызванных Mycobacterium tuberculosis, необходима для лечения больных ОРИТ. Несмотря на то, что эта терапия уже давно применяется в ОРИТ, доказательств ее эффективности в отношении профилактики резистентности - недостаточно. У больных с нейтропенией замещение цефтазидима на цефепим в комбинации с амикацином привело к достоверному повышению чувствительности штаммов Enterobacteriasea, обладающих индуцибельными механизмами резистентности, к цефтазидиму, амикацину и ципрофлоксацину. Чувствительность неиндуцибельных штаммов Enterobacteriasea, таких как Klebsiella, к цефтазидиму также повысилась [41]. Природная изменчивость в распространенности резистентной флоры До настоящего времени очевидна сложность разработки программ применения антибиотиков в различных учреждениях и различных ОРИТ, особенно в свете данных, указывающих на наличие характерных особенностей собственной флоры. Скудность информации о частоте природной вариабельности и чувствительности к антибиотикам флоры с множественной резистентностью, отсутствие строгих правил применения антибиотиков приводят к тому, что остается непонятным, как часто должны меняться антибиотики при проведении их ротации. В одном из исследований этиология пневмонии, связанной с ИВЛ, существенно различалась в четырех регионах Европы, на основании этого и было сделано заключение о необходимости дифференцированного применения антибиотиков для лечения этой пневмонии в каждом учреждении в соответствии с собственными данными чувствительности флоры [42]. Благодаря этим и других данным стало понятно, что детальное представление об основных возбудителях в ОРИТ, постоянное обновление программ применения антибиотиков являются важнейшими компонентами адекватной стартовой терапии и нозокомиальных и внегоспитальных инфекций.


31

Заключение Ограничение применения и ротация антибиотиков реально могут играть важную роль в профилактике развития резистентности. Роль других факторов: природной вариабельности резистентности, проблем генетики, внесения резистентной флоры из внебольничной среды и других отделений в ОРИТ, фармакодинамические и фармакокинетические свойства должны обсуждаться в тех случаях, когда резистентность уже внесена и является объективной реальностью. Проблема появления новых детерминант резистентности требует подтверждения. Появление новых препаратов, активных в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, расширили возможности ротации антибиотиков. Однако существенно возросло представление о важности мониторинга флоры в каждом ОРИТ как основы адекватного назначения антибиотиков, которые могут быть различными в разных ОРИТ в одной и той же больнице и даже в одном ОРИТ в различные периоды времени. На практике врачи ОРИТ часто прибегают к избыточному лечению, однако назначение препаратов должно быть очень корректным в отношении препаратов, доз и продолжительности применения. Потребность в лечении должна преследовать несколько целей: актуальную - эффективное подавление возбудителей инфекции и долговременную - профилактику развития резистентности к антибиотикам.


В недавнем исследовании [43] изолятов из дыхательных путей пациентов ОРИТ в 1999 - 2000 г. динамика соотношения грамотрицательных и грамположительных бактерий оценивалась ежемесячно и ежеквартально, особое внимание уделялось S.aureus (включая MRSA), P.aeruginosa и Acinetobacter spp. В отсутствие ограничения применения антибиотиков обнаруживались достоверные ежемесячные и ежеквартальные колебания частоты встречаемости указанных возбудителей и ежемесячные колебания чувствительности к антибиотикам основных возбудителей, таких как P.aeruginosa. При оценке динамики в течение более 2 лет эта вариабельность была менее достоверной в течение полугодий, но оставалась достоверной ежемесячной и ежеквартальной. Эти данные указывают на наличие флюктуаций, которые могут не улавливаться при дискретном сборе данных с продолжительными периодами исследования. Клиническое значение исследования заключается в том, что возбудители и их резистентность могут происходить быстрее, чем пересмотр протоколов целенаправленной и эмпирической терапии. Это может влиять на исход лечения и быть постоянным источником сомнений в адекватности выбора эмпирической терапии - важном факторе летальности больных ОРИТ [18, 44]. В недавнем исследовании было показано, что ежемесячная ротация антибиотиков может снизить частоту развития пневмонии, связанной с ИВЛ, снизить частоту выделения патогенной флоры, повысить чувствительность бактерий к антибиотикам и снизить количество назначений антибиотиков в ОРИТ [36].

32


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14.


15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Roder B.L, Nielson S.L, Magnussen P. et al. Antibiotic usage in an intensive care unit in a Danish university hospital. J Antimicrob Chemother. 1993; 32:633-642. Institute of Medicine Antimicrobial Resistance: Issues and Options. National Academy Press, Washington, 1998. Richards M.J, Edwards J.R, Culver D.H et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. Crit Care Med. 1999; 27:887-892. National Nosocomial Infections Surveillance (NNTS) System report: Data Summary from October 1986-April 1998. Am J Infect Control. 1998; 26:522-533. Vincent J.L, Bihari D.J, Suter P.M et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe: results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) study. IAMA. 1995; 274:639-644. Hanberger H., Garcia-Rodriguez I., Gobernado M. et al. Antibiotic susceptibility Among aerobic Gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries. JAMA. 1999; 281:67-71. Rello I., Rue M., Jubert P. et al. Survival in patients with nosocomial pneumonia: Impact of the severity of illness and the etiologic agent. Crit Care Med. 1997; 25: 1862-1867. Carmeli Y., Troillet N., Karchmer A.W., Samore M.H. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Arch Intern Med. 1999; 159:1127-1132. Archibald L., Philli ps L., Monnet D. et al. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997; 24: 211-215. Schlaes D.M., Gerding D.N., John J.F. et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the Prevention of Antimicrobial Resistance: Guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol. 1997; 18:275-291. Chow I.W., Fine M.J., Shlaes D.M. et al. Enterobacter bacteremia: Clinical features and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590. Vidal F., Mensa I., Almela M. et al. Epidemiology and outcome for Pseudomonas aeruginosa bacteremia, with special emphasis on the influence of antibiotic treatment: analysis of 189 episodes. Arch Intern Med. 1996; 156:2121-2126. Rello J., Jubert P., Valles J., Artigas A., Rue M., Niederman M.S. Evaluation of outcome for intubated patients with pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 1996; 23:973-978. Harris A., Torres-Viera C., Venkataraman L., DeGirolami P., Samore M., Carmeli Y. Epidemiology and clinical outcomes of patients with multi-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 1999; 28:1128-1133. Washio M., Mizoue T., Kajioka T. et al. Risk factors for MRSA infection in a lapanese geriat-ric hospital. Pub Health. 1997; 111: 187-190. Peacock J.E., Marsik F.J., Wenzel R.P. Methicillin resistant Staphylococcus aureus: introduction and spread within a hospital. Ann Intern Med. 1980; 93:526-532. Rello J., Gallego M., Mariscal D. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:196-200. Kollef M.H., Sherman G., Ward S. et al. Inadequate antimicrobial therapy of infections. A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999; 115:462-474. Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1997; 111: 676-685 Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimicrobial resistance in intensive care units, Clin Chest Med. 1999; 20:303-316. John J.F., Rice L.B. The microbial genetics of antibiotic cycling. Infect Control Hosp Epidemiol . 2000; 21(Suppl): S22-S31. Grayson M.L., Eliopoulos G.M. Antimicrobial resistance in the intensive care unit. Semin Respir Infect. 1990; 5:204-214. Gulmann L., Williamson R., Collatz E. The possible role of porins in bacterial antibiotic resistance. Ann Intern Med. 1984; 101:554-557.

24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36.

37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44.

33

Wolfson J.S., Hooper D.C., Swartz M.N. Mechanisms of action and resistance to quinolone antimicrobial agents. In: Wolfson JS, Hooper DC (eds). Quinolone Antimicrobial Agents. American Society of Microbiology, Washington, 1989, pp 5-34. Bennett P.M. Integrons and gene cassettes: a genetic construction kit for bacteria. J Antimicrob Chemother. 1999; 43:1-4. Chambers K.F. Methicillin resistance in staphylococci: molecular and biochemical basis and clinical implications. Clin Microbial Rep. 1997; 10:781-791. Rahal J.J., Urban C., Horn D. et al. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klehsiella. JAMA. 1998; 280:1233-1237. Bonhoffer S., Li psitch M., Levin BR. Evaluating treatment protocols 1.0 prevent antibiotic resistance. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:12106-12111. Cooke D., Salter A.J., Philli ps I. Antimicrobial misuse, antibiotic policies and information resources. J Antimicrob Chemother. 1980; 6:435-443. Gerding D.N., Larson T.A., Hughes R.A. et al. Aminoglycoside resistance and arninoglycoside usage: Ten years of usage in one hospital. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35:1284-1290. Quale J., Landman D., Saurina G. et al. Mani pulation of a hospital antimicrobial formulary to control an outbreak of vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis. 1995; 21:1234-1237. Landman D., Chockalingam M., Quale J.M. Reduction in the incidence of methicillmresistant Staphylococcus aureus and ceitazidime-resistant Klebsiella pneumoniae following changes in a hospital antibiotic formulary. Clin Infect Dis. 1999; 28:1062-1066. Rice L.B., Ecstein E.C., Devente J. et al. Ceftazidime resistant Klebsiella pneumoniae isolates recovered at the Cleveland Department of Veterans Affairs Center. Clin Infect Dis. 1996; 23:118-124. Niederman M.S. Is "Crop Rotation" of antibiotics the solution to a "resistant" problem in the ICU. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:1029-1031. Kollef M.H., Vlasnik J., Sharpless L., Pasque C., Murphy D., Fraser V. Scheduled change of antibiotic classes: a strategy to decrease the incidence of ventilatorassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:1040-1048. Gruson G., Hubert G., Vargas R. et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit. Impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant Cram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162:837-843. Kollef M.H., Ward S., Sherman G. et al. Inadequate treatment of nosocomial infections is associated with certain empiric antibiotic choices. Crit Care Med. 2000 ; 28:3456-3464. McGowan J., Carlet I. Antimicrobial resistance. A worldwide problem for health care institutions. Am J Infect Control. 1998; 26:541-543. Hyatt J.M.,Schentag J.J. Pharmacodynamic modelling of risk factors for ci profloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000; 21 (Suppl):S9-Sll. Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C. et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engi J Med. 1998; 338:232-238. Mebis I., Goossens H., Bruyneel P. et al. Decreasing antibiotic resistance of Enterobacteriaceae by introducing a new antibiotic combination therapy for neutropenic fever patients. Leukemia. 1998; 12:1627-1629. Rello J., Sa-Borges M., Correa H., Leal SR., Baraibar I. Variations in etiology of ventilator-associated pneumonia across four treatment sites. Implications for aniimicrobial prescribing practices. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160:608-613. Mehta R.M., Radu O.A., Pollack S., Niederman M.S. Natural history and variability of respiratory isolates and antibiotic susceptibility in a medical ICU. Chest. 2000; 118 (Suppl):178 S (Ahsl). Mehta R., Niederman M.S. Adequate empirical therapy minimizes the impact of diagnostic methods in patients with ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2000; 28:3092-3093.



Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì


Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé

Несмотря на пристальное внимание хирургов, анестезиологов, микробиологов, патофизиологов, реаниматологов и врачей ряда других специальностей, проблема лечения больных перитонитом остается одной из актуальных в связи с высоким уровнем летальности и большим количеством послеоперационных гнойно-септических осложнений [18, 19, 20, 21]. В структуре больных, поступающих в отделения экстренной хирургии, перитонит и вызывающие его острые воспалительные деструктивные заболевания органов брюшной полости занимают первое место. Кроме того, за последние годы увеличилось количество больных с запущенными формами перитонита. Очевидно, что лечение больных не может ограничиваться решением чисто хирургических проблем, сколь явным бы ни был прогресс в их решении. Успех лечения больных обеспечивается комплексом мероприятий, включающим в первую очередь адекватное оперативное пособие, дезинтоксикационную терапию, но также и не в последнюю очередь зависит от грамотной антибактериальной терапии (АТ). Хотя вклад (АТ) в снижение летальности больных перитонитом не превышает 20% (6), неадекватная и несвоевременная АТ существенно ухудшает результаты лечения больных даже после своевременного и правильно выполненного оперативного пособия. Арсенал антибактериальных препаратов ежегодно пополняется и расширяется в связи с изменяющейся резистентностью микробов. Количество антибактериальных препаратов, предлагаемых для практической медицины, грозит перейти все разумные пределы и нередко не столько облегчает лечебную деятельность, сколько ставит врача перед достаточно сложным выбором. Критерием выбора препарата по-прежнему остается спектр его противомикробной активности идентифицированного микроорганизма к нему. В ближайшие сутки после операции мы не располагаем информацией о микробной флоре. АТ приходится начинать с учетом предполагаемого возбудителя препаратами широкого спектра действия. Говоря о микробном спектре при перитоните, надо отметить, что в настоящее время в посевах, поступающих из хирургических отделений, по-прежнему преобладает смешанная микрофлора грамотрицатель-

35

ных и грамположительных аэробов. Около 85% от общего числа занимают энтеробактерии, представленные как монокультурой, так и в комбинации со стафилококками, стрептококками, а иногда и энтерококками. За последние годы процентное соотношение внутри этой группы микроорганизмов менялось, но в любом случае лидерство удерживали Escherichia coli и Enterococcus. Значительно меньше стало синегнойной палочки. В ряде случаев, особенно при абсцессах брюшной полости, преобладают анаэробные микроорганизмы (бактероиды, фузобактерии, пептококки, клостридии). Однако низкий процент анаэробов в нашей клинике (10 - 15%) мы традиционно относим к погрешностям лабораторного исследования и эмпирически включаем метронидазол в схему антибактериальной терапии. С точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических свойств для лечения перитонита наиболее приемлемыми являются антибактериальные препараты, быстросоздающие минимальную подавляющую концентрацию в крови, желчи и полостях абсцессов, имеющие длительный период полувыведения, применяющиеся внутримышено и внутривенно, обладающие минимальным количеством побочных эффектов. При выборе антибиотика при перитоните большое значение имеет способность препарата увеличивать выделение эндотоксина; предпочтение следует отдавать средствам, не вызывающим существенного увеличения уровня эндотоксина в крови. Кроме того, одним из важных факторов выбора антибиотика при перитоните является влияние антибиотика на иммунную систему, поскольку состояние защитно-адаптивных механизмов при перитоните предопределяет прогноз и развитие послеоперационных осложнений. Различные группы антибиотиков оказывают разнонаправленное действие на имунную систему (1, 2, 8). Однако до настоящего времени выбору антибиотиков или комбинации антибиотиков с учетом их воздействия на иммунную систему а также определению оптимальных комбинаций антибактериальных и иммунокоррегирующих средств в клинике не уделяется должного внимания. Таким образом, наиболее важными критериями при выборе антибиотика или комбинации антибиотиков при перитоните в условиях эмпирической терапии являются микроб и его чувствительность к антибиотику, фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов и их влияние на иммунную систему больного. Мы располагаем опытом лечения 480 больных с различными формами перитонита. В нозологической структуре преобладают больные с деструктивным аппендицитом, осложнившимся перитонитом, и деструктивным холециститом. В эту группу не включены больные с панкреонекрозом. Все больные оперированы в экстренном порядке под общим обезболиванием из срединного доступа. Выполнено уда-


Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì


36


ление очага воспаления, санация и дренирование брюшной полости, декомпрессия желудочно-кишечного тракта. Для лечения больных перитонитом мы использовали в монотерапии или в комбинации аминогликозиды, уреидопенициллины, цефалоспорины, линкозамины, фторхинолоны, карбапенемы. Учитывая недостаточную активность ряда антибактериальных препаратов в отношении анаэробов, мы традиционно добавляли в схему метронидазол. При локализованных формах инфекции (отграниченный перитонит, абсцессы различной этиологии) мы чаще применяем аминогликозиды, антимикробный спектр которых соответствует флоре, выделяемой из брюшной полости. (E.coli, Klebsiella spp., P.aeruginosa, Acinetobacter spp., S.aureus). Аминогликозиды имеют низкую активность против стрептококков. Комбинация аминогликозидов с пенициллинами или цефалоспоринами ведет к потенцированию их антимикробного действия и позволяет повысить эффективность лечения. Включение аминогликозидов в комплексную терапию позволяет расширить спектр антимикробного действия при тяжелых инфекциях, вызванных смешанной аэробно-анаэробной флорой. Необходимо отметить побочные эффекты аминогликозидов в виде нефро-, ото- и вестибулотоксичности. Наименее токсичным является нетилмицин. У микробов может наблюдаться перекрестная резистентность к аминогликозидам. Так, может сохраняться чувствительность микробов к нетилмицину и амикацину при резистентности к другим аминогликозидам. Благодаря стабильности к инактивирующим ферментам микробов, нетилмицин высокоактивен в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к гентамицину. Несмотря на то, что устойчивость к аминогликозидам формируется медленно, широкое применение новых аминогликозидов ведет к появлению и распространению штаммов микроорганизмов, устойчивых к ним. Это касается в первую очередь гентамицина как наиболее широко используемого в клинической практике. Например, в нашей клинике, где гентамицин применяется много лет, наблюдается неуклонное снижение чувствительности к нему практически всех клинически значимых микроорганизмов. Так, если в 1988 году к нему были чувствительны 71% всех аэробных микробов, то в 1992 г. этот показатель составил 47%, а в 2000 г. 39% (рис. 1). К столь нежелательным цифрам привело бесконтрольное назначение гентамицина даже в тех случаях, когда антибиотикопрофилактика и терапия не показаны. По данным нашей клиники, еще в 1992 году гентамицин применяли у каждых двух из трех оперированных больных, при этом длительность курса лечения составляла 2 - 3 недели. Анлогичные данные получены другими авторами. Так, по данным Блатуна с соавт. (1997 г.), уменьшилась чувствительность к гентамицину и тобрамицину S. aureus, S. aeruginosa, Proteus spp., E. coli, тогда как чувствительность к нетилмицину практически не изменилась. Нетилмицин обладает высокой эффективностью как базовый анти-

Á.Ñ. Áðèñêèí, Í.Í. Õà÷àòðÿí, Ñ.À. Èîíîâ, Ñ.Â. Õìåëåâñêèé Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ òåðàïèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè áîëüíûõ ïåðèòîíèòîì 1988 г.

37 1992 г.

2000 г.

Деструктивный аппендицит

112

Острая кишечная непроходимость Деструктивный холецистит 38

Прободная язва желудка 32 14

12

11

3

2

Перфорация ободочной кишки Ущемленная грыжа Болезнь Крона

Рис. 2. Распределение больных по нозологическим формам (n = 224), получавших нетилмицин


биотик у больных с локализованной формой ин71% фекции брюшной полости и входит в комплекс47% ную антибактериальную терапию при локализо39% ванных и распространенных формах инфекции брюшной полости (в сочетании с клиндамицином или метронидазолом). Комбинация с цефлоспоринами расширяет спектр действия и потенцирует эффект нетилмицина, в частности против энтерококков. Рис. 1. ЧувствиПо нашим данным, на сегодняшний день чистельность аэробных микроорганизмов ло чувствительных к гентамицину микроорганизк гентамицину мов не превышает 39%, а нетилмицину - более 86%. За последних 6 лет в хирургических отделениях нашей клиники нетилмицин получили 224 больных с различными формами перитонита в различных комбинациях (рис. 2). В нозологической структуре заболеваний, приведших к перитониту, преобладали больные с деструктивным аппендицитом (112 человек). В группе больных с локализованными формами инфекции брюшной полости, получавших нетилмицин с метронидазолом, осложнения наблюдались в 10%, тогда как в общей группе больных с локализованными формами инфекции они составили 21%. В группах больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости, получавших комбинации препаратов (нетилмицин + цефалоспорин III поколения + метронидазол, нетилмицин + цефалоспорин II поколения + метронидазол, нетилмицин + клиндамицин), осложнения наблюдались у 14 - 18% больных, тогда как в общей группе больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости различные послеоперационные осложнения возникали у 33% больных (табл. 1). Представленные больные получали нетилмицин как в качестве эмпирической терапии первой линии, так и при неэффективности лечения другими антибиотиками.

38


Таблица 1 Осложнения при инфекциях брюшной полости

Число больных Локализованные формы Нетилмицин 104 Распространенные формы Нетилмицин + ЦС III поколения 30 Нетилмицин + ЦС II поколения 29 Нетилмицин + Клиндамицин 36


Препарат

Осложнения (%) 10 18 14 17

Цефалоспориновые антибиотики, прежде всего III поколения, в настоящее время занимают ведущее место в лечении абдоминальных инфекций различной этиологии. У 68 больных с различными формами гнойной инфекции брюшной полости в раннем послеоперационном периоде проведено лечение цефтриаксоном в сочетании с метронидазолом. Цефтриаксон обладает длительным периодом полувыведения, сохраняет терапевтические концентрации в жидкостях и тканях в течение 24 - 48 часов, высоко активен в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Препарат выводится в неизмененном виде почками и с жельчью, причем при нарушении функции печени возрастает его выведение почками, что делает возможным его применение у больных с холедохолитиазом, осложненным холангитом. В связи с недостаточной активностью в отношении анаэробов, лечение цефтриаксоном сочетали с назначением метронидазола. Имеется опыт лечения 20 больных, оперированных по поводу местного перитонита и 48 - по поводу распространенного перитонита. Из них 12 - больных острым аппендицитом, осложнившимся разлитым перитонитом, 19 - деструктивным холециститом с разлитым перитонитом, 8 - прободной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки и 9 больных - по поводу несостоятельности швов анастомозов в раннем послеоперационном периоде. У 12 больных с распространенными формами перитонита лечение цефтриаксоном начато во время операции и продолжено в послеоперационном периоде. Остальным больным лечение начато с первых суток послеоперационного периода по 2 г внутривенно один раз в сутки в течение 5 - 7 дней. У 139 больных с локализованными и 41 больного с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости использованы в комплексной терапии в послеоперационном периоде, а также во время операции цефалоспорины II - III поколения (цефамандол, цефтазидим, цефоперазон и другие в комбинации с метронидазолом с положительным эффектом (табл. 2). Количество послеоперационных осложнений в группе больных с локализованными формами инфекции составило 14%, летальных исходов не было. Количество послеоперационных осложнений в группе больных с распространенными формами гнойной инфекции соста-


39 Таблица 2

Результаты лечения больных

вило 18%, 6 больных погибли в различные сроки после операции на фоне продолжающегося перитонита от интоксикации и полиорганной недостаточности. В группе больных с локализованными формами инфекции брюшной полости, у которых в раннем послеоперационном периоде применяли цефтриаксон, летальных исходов не было, количество гнойных послеоперационных осложнений составило 10% (нагноение раны у 2 больных). В группе больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости (48 человек) количество послеоперационных осложнений составило 12% (6 человек), из них: нагноение раны - 4, нагноение раны и пневмония - 1, несостоятельность швов двенадцатиперстной кишки - 1. Летальных исходов - 3 (1 больной скончался от нарушений водноэлектролитного и белкового обмена на фоне дуоденального свища вследствие несостоятельности швов двенадцатиперстной кишки, 2 - от прогрессирования перитонита и интоксикации). При лечении цефтриаксоном мы не наблюдали аллергических реакций и побочных эффектов. У некоторых больных (9 человек) цефтриаксон использовали в комбинации с аминогликозидами и метронидазолом с положительным эффектом. В связи с распространением резистентности, связанной с продукцией микробами бета-лактамаз, ограничивающей применение многих беталактамных антибиотиков, становится все более актуальным применение защищенных пенициллинов (тикарциллин/класуланат, амо-ксициллин/ клавуланат и др.) [13, 15]. Мы использовали амоксициллин/клавуланат в комплексной терапии 18 больных с распространенными формами перитонита и у 22 больных с местными формами перитонита с положительным результатом. В послеоперационном периоде больные получали амоксициллин/клавуланат в качестве эмпирической терапии по 1 200 мг три раза в сутки внутривенно. Хотя группа больных с распространенными формами перитонита была представлена тяжелыми больными в токсической и терминальных фазах перитонита, летальность составила 11% (при сравнении с летальностью в общей группе больных 26,6%), уступив лишь летальности в группе больных, получавших в качестве эмпиричес-


Группа больных, получавших Группа больных, цефамандол, цефтазидим, получавших цефтриаксон цефоперазон Локализованные Распространен- Локализованные Распространенформы ные формы формы ные формы (139 больных) (41 больной) (20 больных) (48 больных) Осложнения, (%) 14 18 10 12 Летальность, (%) 0 14 0 6 (6 больных) (3 больных)


40


кой терапии карбапенемы - 9%. Умерли 2 больных в возрасте старше 70 лет, перенесших паллиативные операции по поводу осложненных форм опухоли ободочной кишки на фоне раковой интоксикации. Осложнения наблюдались у 4 больных: нагноение послеоперационной раны - 2 больных, параколостомический абсцесс - 1 больной и послеоперационная пневмония - 1 больной, что составило 22%. Осложнения в общей группе больных с распространенными формами перитонита, получавших различные антибиотики, составили 33%. Созданные 15 лет назад карбапенемы и сегодня остаются методом выбора для эмпирической терапии тяжелых инфекций в связи с высокой активностью и очень широким спектром действия [16 - 20]. Однако до настоящего времени место карбапенемов в лечении гнойно-воспалительного процесса, а также в системе профилактики различных послеоперационных гнойно-септических осложнений окончательно не определено. К сожалению, в силу объективных и субъективных причин проходит немало времени, пока, перебрав все возможные комбинации антибактериальных препаратов, врачи назначают карбапенемы. В то же время известны случаи необоснованного расширения показаний к терапии карбапенемами, что повышает стоимость лечения и может способствовать формированию антибиотикорезистентности к препаратам, которые могут длительно и успешно применяться при рациональном их использовании. Правомерно возникает вопрос, начинать ли антибактериальную терапию традиционными препаратами и, только получив доказательства ее неэффективности, исчерпав другие возможности, переходить на более активные антибиотики, либо сразу начинать антибактериальную терапию карбапенемами, не дожидаясь возможных осложнений. Наибольший клинический опыт накоплен в отношении имипенема/циластатина [3, 4, 11, 12, 14, 17 - 22]. Имипенем/циластатин представляет собой первый представитель группы карбапенемов с высокой устойчивостью к бета-лактамазам, препарат с широким спектором антимикробгой активности, охватювающей большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий [7, 11, 14, 22]В связи с высокой активностью в отношении анаэробов, аналогичной метронидазолу и превосходящей цефокситин, клиндамицин, препарат может применяться в форме монотерапии. Мы использовали имипенем в комплексной терапии 25 больных в возрасте от 16 до 82 лет с тяжелыми формами перитонита различной этиологии: 12 больных получали препарат после операции (из них 4 - первую дозу получили во время операции) в дозе 500 мг внутривенно 4 раза в сутки в течение 5 - 7 дней. В другой группе больных (13 человек) лечение имипенемом было начато с 6 - 8 суток послеоперационного периода в связи с неэффективностью антибактериальной терапии, проявившейся развитием гнойно-воспалительных осложнений или прогрессированием перитонита. В качестве эм-


41

пирической терапии первой линии эти больные получали комбинированную антибактериальную терапию: нетилмицин, линкомицин и метронидазол (4 больных), цефтриаксон и метронидазол (2 больных), цефотаксим, гентамицин и метронидазол (3 больных), ципрофлоксацин и метронидазол (3 больных), ампициллин и гентамицин (1 больной). У 6 больных имелось прогрессирование перитонита, что потребовало повторного оперативного вмешательства с дополнительной санацией и адекватным дренированием брюшной полости либо устранением причины послеоперационного перитонита. После курса лечения имипенемом осложнения возникли у 3 больных - в виде нагноения раны, двусторонней пневмонии и кишечного свища (27%). Проведение курса лечения имипенемом позволило снизить летальность до 9% (по сравнению с общей летальностью при распространенных формах перитонита - 26,6%) (рис. 3). Получали тиенам с первых суток

8 ,3 0 % 2 7 % 0 ,0 0 %

Летальность

9%

Получали тиенам при неэффективности лечения другими антибиотиками

Осложнения

Мы изучили влияние различных антибиотиков на иммунонейроэндокринный статус больных с перитонитом. Для этого мы провели анализ иммунологических показателей в группах больных, получавших различные антибиотики. Установлено, что иммунный статус больных с перитонитом в первые сутки после операции характеризуется значительным снижением количества Т-лимфоцитов, преимущественно за счет снижения Т-хелперов. Обращает на себя внимание прогрессивное повышение соотношения CD4/CD8 по мере распространения гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости и развития послеоперационных осложнений. При сравнении показателей Т-клеточного звена иммунитета больных, получавших различные антибиотики, установлено, что на 3-и сутки после операции у больных, получавших имипенем и цефтриаксон + метронидазол, имеется повышение относительного числа лимфоцитов, в отличие от больных, получавших пефлоксацин + метронидазол (табл. 3). На 7-е сутки после операции количество Т-лимфоцитов имеет тенденцию к повышению во всех группах, однако в группе больных, получавших имипенем в форме монотерапии, количество Т-лимфо-


Рис. 3. Показатели летальности и осложнений у больных, получавших имипенем

42


цитов существенно выше и приближается к показателям в группе практически здоровых лиц. В группе больных с распространенными формами перитонита в первые сутки после операции способность к бласттрансформации Т-лимфоцитов значительно снижена как в группе с неосложненным течением, так и в группе с осложненным течением послеоперационного периода. В дальнейшем в группе больных с неосложненным течением наблюдается медленное восстановление способности Т-лимфоцитов к бласттрансформации, хотя и к 14-м суткам послеоперационного периода этот показатель остается ниже нормы. При анализе функциональной активности Т-лимфоцитов по индексу стимуляции бластрансформации на ФГА также выявлены существенные различия (табл. 3). На 7-е сутки после операции имеется существенное снижение супрессорной активности, свидетельствующее о восстановлении иммунорегуляции. В группе больных, получавших нетилмицин, иммунодепрессивное действие проявлялось преимущественно на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови, на 3-и сутки после операции составил 0,64, тогда как в группах больных, получавших цефтриаксон и имипенем, он был достоверно выше (табл. 4). Механизм действия гормонов тесно связан с тканевой гормональной рецепцией. С целью выявления гормонорезистентности при высоком уровне кортизола в крови мы провели анализ состояния рецепторного аппарата лимфоцитов и чувствительности его к кортизолу. Известно, что иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов в организме осуществляются через глюкокортикоидные рецепторы лимфоцитов и Таблица 3


Параметры

Практи- 1-е сутки чески после здоро- операции вые N = 30

3-и сутки после операции 7-е сутки после операции Группа Группа Группа Группа Группа Группа больных, больных, больных, больных, больных, больных, получавполучавполучавполучав- получавш получавш ших ими- ших цефших пеших ими- их цефих пефпенем триаксон флоксацин пенем триаксон локсацин 48,6±4,2 49,7±4,3 44,6±4,0 54,2±3,2 50,6±4,4 48,8±4,3 14,9±1,1 15,0±1,3 14,2±1,2 16,0±1,2 15,8±1,4 14,8±1,4

CD3 60,0±4,8 45,8±4,1 ИС в 23,0±2,1 14,2±1,1 РБТЛ CD4/CD8 0,3±0,03 0,47±0,02 0,58±0,04

0,62±0,02

0,68±0,02

0,46±0,03 0,48±0,02

0,52±0,03

Таблица 4 Влияние антибиотиков на переваривающую активность нейтрофилов периферической крови у больных перитонитом в различные сроки после операции Параметры

К3

Практи- 1-е сутки 3-и сутки после операции после чески Группа Группа Группа здоро- операции больных, больных, больных, вые получавполучавполучавN = 30 ших нетил- ших цеф- ших имипенем триакс мицин 1,0±0,01 0,7±0,06 0,64±0,05 0,72±0,06 0,71±0,06

7-е сутки после операции Группа Группа Группа больных, больных, больных, получав- получавполучавших нетил- ших цеф- ших имипенем триаксон мицин 0,68±0,05 0,74±0,06 0,74±0,06


43

сопровождаются увеличением в крови лимфоцитов, устойчивых к кортизолу. Увеличение кортизолрезистентности лимфоцитов в ответ на гиперкортизолемию является адаптационной реакцией организма на иммунодепрессивное воздействие кортизола. Вместе с тем нарушение этих процессов противодействия организма повреждающим факторам свидетельствует о дезадаптации, формировании патологических механизмов и развитии состояния дистресса при перитоните. В первые сутки после операции у больных с распространенными формами перитонита кортизолемия сопровождается увеличением содержания кортизолрезистентной фракции лимфоцитов до 90 при норме 40,2. Снижение количества кортизолрезистентных лимфоцитов на 3-и и особенно 7-е сутки после операции свидетельствует о снижении иммунодепрессивного эффекта кортизола. Индекс стимуляции розеткообразования при воздействии кортизолом был также выше в группе больных, получавших имипенем во все сроки исследования (табл. 5). Хотя механизмы влияния глюкокортикоидов на иммунный статус разнообразны и неоднозначны, полученные данные косвенно свидетельствуют о некоторой стресслимитирующей активности, возникающей у больных на фоне применения имипенема. Таким образом, имипенем/циластатин является мощным антибактериальным препаратом выбора для эмпирической терапии распространенных форм перитонита различной этиологии с некоторой стресслимитирующей активностью. Последние годы характеризуются ростом затрат в сфере здравоохранения [9, 10]. У нас в стране это связано отчасти с инфляцией, отчасти с увеличением доли больных пожилого и старческого возраста. Так, по данным нашей клиники, около одной трети больных, поступающих в экстренном порядке в хирургические отделения, составляют больные пожилого и старческого воз-

Параметры

Практи- 1-е сутки чески после здоро- операции вые N = 30

КРФЛ 40,2±2,4 90,0±8,8 (%) ИС 2,0±0,15 0,7±0,07 Е-РО при воздействии Кортизолом

3-и сутки после операции Группа Группа Группа больных, больных, больных, получавполучавполучавших ших цеф- ших иминетилтриаксон пенем мицин 88,0±0,72 78,0±7,1 80,0±8,0

7-е сутки после операции Группа Группа Группа больных, больных, больных, получавполучав- получавших ших цеф- ших иминетилтриаксон пенем мицин 84,0±7,6 72,0±6,8 70,0±6,4

0,7±0,06

0,6±0,05

0,8±0,05

0,8±0,05

0,86±0,07

0,87±0,07


Таблица 5 Состояние кортизоловых рецепторов у больных перитонитом в различные сроки после операции

44


раста. Сложная ситуация складывается при оценке результатов фармакоэкономического исследования антибактериальных препаратов. С одной стороны, и это типично для всех фармакоэкономических исследований, экономические условия, система здравоохранения и стоимость медицинских услуг и медикаментов существенно отличаются в различных странах. С другой стороны, сама АТ имеет различную эффективность, связанную с различиями возбудителей и их чувствительностью к антибактериальным препаратам. Именно поэтому фармакоэкономические исследования антибактериальных препаратов должны проводиться очень осторожно. В том случае, когда нет достоверных данных об эквивалентной эффективности, необходимо говорить об анализе затратной эффективности, а не о минимизации затрат. В клинике хирургических болезней в течение нескольких последних лет существует практика централизованного снабжения и назначения антибактериальных препаратов при лечении гнойной инфекции брюшной полости. Это позволило, покупая дорогостоящие препараты, не только снизить летальность и количество осложнений, но и тратить меньше денег (табл. 6). Таблица 6 ГКБ № 50 Клиника хирургических болезней

До 200 000 руб. в месяц

После 85 000 руб. в месяц на «дешевые» антибиотики + 700 000 руб. в год на дорогостоящие дополнительно 2 400 000 руб. в год 1 720 000 руб. в год «выигрыш» 680 000 руб.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


1. 2. 3.

4.

5.

6. 7.

Арцимович Н.Г. и др. Антибиотики как регуляторы иммунитета // Гематология и трансфузиология. 1992, 11 - 12, 40 - 42. Арцимович Н.Г. и др. Влияние пефлоксацина на иммунный ответ // Антибиотики и химиотерапия. 2001, 46, 4, 11 - 12. Белобородов В.Б. Проблема нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и роль карбапенемов // Клиническая фармакология и терапия. 1998, 7, 13 - 16. Белобородов В.Б. Мировой опыт применения имипенема/циластатина и меропенема в клинической практике // Инфекции и антимикробная терапия. 1999, 1, 2, 46 - 50. Блатун Л.А. и др. Опыт применений нетилмицина в борьбе с инфекцией в отделении интенсивной терапии // Использование современных аминогликозидов. Материалы симпозиума. М., 1998. Гельфанд Б.Р. и др. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. М., 2000. Марютин П.В., Учваткин В.Г. Применение антибиотика тиенама у пациентов, находящихся в критическом состоянии // Анестезиология и реаниматология. 1995, 4, 67 - 68.

8.

9. 11. 12.

13.

14.

15. 16.

17.

18.

19.

20. 21.

22.

45

Никитин А.В. и др. Влияние современных химиотерапевтических препаратов на активность фагоцитов и реакции иммунитета // Антибиотики и химиотерапия. 1996, 7 - 8, 49 - 56. Омельяновский В.В. и др. Что такое фармакоэкономика и существующие методы экономической оценки стоимости и затрат на лечение. Страчунский Л.С. и др. Имипенем: 10 лет успешного клинического применений // Клиническая фармакология и терапия. 1995, 4, 1 - 7. Яковлев С.В. Имипенем. Оценка роли препарата при антибактериальной терапии тяжелых госпитальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. 1995, 44, 5, 33 - 37. Яковлев С.В. Тикарциллин/клавулановая кислота: возможности монотерапии тяжелых госпитальных инфекций // Инфекции и антимикробная терапия. 1999, 2, 54 - 56. Яковлев С.В. Имипенем. Оценка роли препарата при антибактериальной терапии тяжелых форм госпитальной инфекции // Антибиотики и химиотерапия. 1994, 44, 5, 33 - 38. Ball P., Geddes A., Rolinson G. Amoxycillin clavulanate: an assessment after 15 Years of Clinical Applications // J. Chemother. 1997, 9 (3), 167 - 198. Cakmakci M., Stern A., Schilling J. et al. Randomized comparative trial of imi penem\cilastatin verses aminoglycoside plus amoxycillin plus clindamycin in the treatment of severe intra- and post-operative infections // Drugs Exptl. Clin. Res.. XIX (5), 1993, 223 - 227. Hans G.W. et al. Comparison of imioenem/cilastatin with the combination of aztreonam and clindamycin in the treatment of intra-abdominal infections. // J. of Antimicr. Chemotherapy. 1993, 32, 491 - 500. Leaper D.J., Kennedy R.H., Sutton A. et al. Treatment of acute bacterial peritonitis: A treal of Imi penem/Cilastatin against ampicillin-Metronidazole-Gentamicin. // Scand. J. Inf. Dis. Suppl. 52, 1987, 7 - 10. Mandell L., Turgeon P., Ronalds A.R. A prospective randomized trial of imi penem/ cilastatin versus clindamycin/tobramycin in the intra-abdominal and pelvic infections. // Can. J. Inf. Dis. 1999, 4, 5, 279 - 287. Potel G., Baron D. Imi penem/Cilastatin for treatment of acute bacterial peritonitis: A French multicenter study. // Complications in surgery, May, 1991, 18 - 21. Solomkin I.S., Delinger E.P., Christou N.V., Busuttil R.W. Results of multicenter trial comparing Impenem/Cilastatin to Topramycin/Clindamycin for intraabdominal infections. // Ann / Surg. 1990, Nov., 581 - 591. Zhanel G.G., Simor A.E., Vercaigne L., Mandell L. Imi penem and meropenem: Comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects. // Can. J. Infect. Dis 1998, 9 (4), 215 - 228.



Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå


Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.3. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ

Неуклонно увеличивающееся число больных деструктивным панкреатитом, высокая частота разнообразных внутрибрюшинных и экстраабдоминальных гнойно-септических осложнений определяют актуальность проблемы выбора антибактериальной профилактики и терапии (АПиТ) при панкреонекрозе (ПН) [1 - 4]. Вопрос о рациональном применении антибиотиков в последние годы приобретает все большую значимость в связи с активизацией хирургической тактики, использованием многократных программных вмешательств [5 - 9]. Эти оперативные вмешательства, жизнеспасительные по своей цели, являются дополнительным фактором риска внутрибольничного инфицирования при ПН. Следует учитывать и то обстоятельство, что применение современной интенсивной терапии позволило снизить летальность в острую фазу панкреатита (панкреатогенный шок), однако при этом возросла возможность формирования различных гнойно-септических постнекротических осложнений ПН [2, 10, 11]. На сегодняшний день в хирургической практике существуют два тактических подхода к применению антибактериальных препаратов профилактический и лечебный [12 - 14]. С профилактической целью антибактериальные препараты назначают больному ПН еще до контаминации и инфицирования зон деструкции в связи с высоким риском развития постнекротических септических осложнений. Эмпирическая терапия предполагает назначение антибиотиков при наличии клинических признаков инфекционного процесса еще до микробиологического подтверждения, а иногда и в отсутствие возможности для достоверного выявления внутрибрюшинного инфекционного процесса. Целенаправленной антибактериальную терапию называют при выделении и идентификации возбудителя и определении его чувствительности к антибиотикам, а также при документированной внутригоспитальной инфекции экстраабдоминальной локализации (желчевыводящие пути, респираторный и мочевыделительный тракт, "катетерная" инфекция). Этот подход к применению антибиотиков в полной мере распространяется на больных ПН, поскольку эндогенное и экзогенное инфицирование нередко приводит к развитию фатального процесса. В связи с этим особое значение приобретает профилактическое применение антибактериальных препаратов при деструктивном панкреатите еще до инфицирования зоны некроза поджелудочной железы и окружающих тканей.

Á.Ð. Ãåëüôàíä, Ñ.Ç. Áóðíåâè÷, À.Í. Áðþõîâ, À.Ä. Ïóõàåâ Àíòèáèîòèêîïðîôèëàêòèêà è òåðàïèÿ ïðè ïàíêðåîíåêðîçå

47

Результаты немногочисленных проспективных рандомизированных исследований последнего десятилетия показали, что профилактическое применение антибактериальных препаратов при ПН клинически обосновано [2, 15, 16]. Это позволило Американскому колледжу гастроэнтерологов в свои рекомендации включить положение о целесообразности как можно более раннего начала антибактериальной терапии при ПН [17]. Тем не менее, хирурги продолжают дискуссию о необходимости АПиТ при деструктивных формах панкреатита. В частности, Р.Bare [18] при анализе данных литературы приходит к выводу о недостаточности информации, касающейся выбора рационального режима АПиТ при остром панкреатите. С появлением дополнительных экспериментальных и клинических данных о патогенезе панкреатической инфекции, фармакодинамике и фармакокинетике современных антибактериальных препаратов эта проблема в последние годы получила новое развитие [19 - 24]. Вместе с тем объективное понимание этой проблемы, несмотря на широко распространенное мнение о необходимости АПиТ практически у каждого больного ПН, имеет существенную практическую значимость, поскольку полипрагмазия - все еще нередкое явление в неотложной панкреатологии. Важно отметить, что решение этих многочисленных вопросов невозможно без привлечения критериев так называемой "доказательной медицины" [4, 13]. В настоящем обзоре мы на основании анализа данных современной литературы рассмотрим различные аспекты этой важной проблемы.

Статистические данные свидетельствуют, что инфицирование очагов деструкции в поджелудочной железе и парапанкреатическом пространстве происходит у 40 - 70% больных ПН в различные сроки заболевания [8, 25 - 27]. Доля инфекционных осложнений среди причин смерти больных ПН составляет 80% [9, 28]. По современным представлениям, основными клинико-морфологическими формами панкреатической инфекции являются инфицированный панкреонекроз и панкреатогенный абсцесс. Эта классификация была предложена на Международном симпозиуме по острому панкреатиту в 1992 г. экспертами из 15 разных стран и в настоящее время используется в хирургической практике [29]. Совершенно очевидно, что инфицированные формы ПН и тем более гнойно-воспалительные изменения парапанкреатической зоны являются абсолютным показанием к операции и назначению антибактериальной терапии. Однако своевременная и ранняя диагностика инфицированного ПН и его дифференциация от стерильной формы в большинстве клинических ситуаций затруднены. Именно поэтому встает вопрос о целесообразности профилактического применения антибиотиков даже в фазу "абактериального" процесса [8, 17, 30].


Инфекционные осложнения панкреонекроза и их микробиологическая характеристика


48


Благоприятные условия для развития панкреатической инфекции определяются наличием некротических тканей различной локализации, масштабом некротического поражения, характером кровоснабжения тканей (синхронный тромбоз сосудов) [5, 8, 25, 27, 28, 30, 31]. Максимальная частота развития инфекции выявлена в первые 2 - 3 недели от начала заболевания, хотя инфекционный процесс может иметь место в ранние сроки заболевания, а также в сроки до 4 недель и более [2, 5, 25, 28, 30]. Максимальная (19 - 40%) летальность при ПН вследствие разнообразных гнойно-септических осложнений отмечена в течение первых 4 недель от начала заболевания, минимальная (0 - 8%) - при сроках развития панкреатической инфекции более 1 месяца [2]. В этой связи Н.Но и соавт. [2] считают, что оптимальными сроками АПиТ при ПН являются первые 4 недели от начала заболевания. В настоящее время накоплено много данных микробиологических исследований у больных ПН. Однако эти результаты трудно интерпретировать и сравнивать в связи с отсутствием стандартизации в классификации острого панкреатита. Необходимо отметить, что в ряде работ, посвященных этой проблеме, выделяют такую форму заболевания, как инфицированная псевдокиста, что по морфогенезу в большей степени соответствует локальному инфекционному процессу в поздние сроки развития деструктивного панкреатита [28, 30]. Микробиологическая характеристика ПН на основании анализа 12 литературных источников (500 больных и 712 идентифицированных микроорганизмов) представлена в табл. 1 [5, 7, 8, 17, 19, 26 - 28, 30, 32, 33]. Результаты микробиологических исследований свидетельствуют, что видовой состав идентифицируемых микроорганизмов практически идентичен как при инфицированном ПН, так и при панкреатогенном абсцессе. Установлено, что основными возбудителями панкреатической инфекции являются грамотрицательные микроорганизмы, в частности Eschenchia coli (25 - 36%), условно-патогенные энтеробактерии (клебсиелла, протей) На этом фоне частота выделения Enterococcus Таблица 1 Характеристика микрофлоры при инфицированном панкреатите

Возбудитель Eschenchia coli Pseudomonas spp. Klebsiella spp. Proteus spp. Citrobacter spp. Serratia spp. Enterococcus faecalis Acinetobacter spp. Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Bacteroides fragilis Candida albicans

Частота выделения, % 24 12 13 6 1 1 8 1 13 9 6 5

49

spp. составляет 3 - 40%, а стафилококков - 2 - 57% [17]. Обращает внимание высокий уровень псевдомопадной, стафилококковой и грибковой инфекций. Анаэробная инфекция выявлена в 15% случаев. Полимикробный характер инфицирования чаще отмечен у больных с панкреатогенными абсцессами, чем при инфицированном ПН [2]. Выделение при ПН микроорганизмов, характерных для колонизационного спектра толстой кишки, служит веским основанием для утверждения, что микрофлора желудочно-кишечного тракта в условиях его пареза и повреждения барьерной функции является одним из основных источников инфицирования девитализированной ткани поджелудочной железы при ПН [2]. Это положение подтверждено в большинстве экспериментальных исследований на модели деструктивного панкреатита, а также при проведении селективной деконтаминации кишечника у больных ПН [34, 35]. Так, колонизация проксимальных отделов тонкой кишки при экспериментальном ПН сопровождается усилением процессов бактериальной транслокации. Показано, что транслокация микрофлоры в очаги некроза может происходить трансмурально (трансперитонеально), гематогенным и контактным путем из двенадцатиперстной кишки или билиарного дерева [22, 23, 31, 36 - 41]. Кроме того, процессы транслокации кишечной микрофлоры играют важную роль в патогенезе экстраабдоминальных осложнений ПН, в частности полиорганной недостаточности. Это подтверждено в работах, свидетельствующих о высоком уровне системной бактериотоксинемии при развитии полиорганной дисфункции у больных ПН [17]. Данные микробиологических исследований при ПН являются основой выбора антибактериальных препаратов, спектр действия которых должен охватывать различные грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Это соответствует выбору эмпирического режима АПиТ при ПН [2]. Однако эффективность антибактериальной терапии определяется не только микробиологической характеристикой препарата, но и его способностью проникать в ткани поджелудочной железы. Пенетрация антибактериальных препаратов в поджелудочную железу В зависимости от различной пенетрирующей способности в ткани поджелудочной железы выделяют три группы антибактериальных препаратов (табл. 2) [17]. Группа А. Концентрация аминогликозидов, аминопенициллинов и цефалоспоринов I поколения после внутривенного введения не достигает в тканях поджелудочной железы минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства бактерий. Группа В включает препараты, концентрация которых после внутривенного введения превышает МПК для некоторых, но не всех встре-




50

Таблица 2 Проникновение антибактериальных препаратов в ткани поджелудочной железы после внутривенного введения (Buchler M. с соавт. (1992))

Группа


А

Концентрация Не достигает МПК для большинства возбудителей

В

Достигает МПК для некоторых возбудителей

С

Достигает МПК для большинства возбудителей

Препараты Аминогликозиды, аминопенициллины, цефалоспорины I поколения Мезлоциллин, пиперациллин, цефалоспорины III поколения (цефтизоксим, цефотаксим, цефтазидим) Фторхинолоны, карбапенемы

чающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов Это пенициллины широкого спектра (пиперациллин и мезлоциллин), цефалоспорины III поколения (цефтизоксим и цефотаксим). В группу С включены фторхинолоны (офлоксацин и пефлоксацин), имипенем и мефонидазол, которые создают максимальные концентрации в панкреатических тканях, превышающие МПК для большинства возбудителей инфекции при ПН. Однако концентрация антибактериального препарата в поджелудочной железе зависит от степени как морфологических изменений, так и нарушений капиллярного кровотока в органе [42]. Так, при экспериментальном панкреатите показано, что достаточно высокая концентрация карбапенемового антибиотика имипенема в тканях железы при отечном панкреатите по мере прогрессирования ПН уменьшается до уровня ниже бактерицидной. Концентрация цефотаксима даже в стадии отека поджелудочной железы крайне низкая. Хотя в некротических тканях у больных ПН обнаружены все испытываемые антибактериальные препараты, только концентрация пефлоксацина и метронидазола превышала МПК для наиболее часто идентифицируемой микрофлоры. При этом концентрация мезлоциллина и имипенема может быть повышена при их повторном введении. Концентрация цефтазидима достигает достаточного уровня как в жизнеспособной ткани поджелудочной железы, так и в очагах ПН [17, 21]. Антибактериальная профилактика при ПН Выбор антибактериального препарата для профилактики инфицированных форм ПН определяется стандартными правилами рациональной АПиТ: • адекватная пенетрация в жизнеспособные ткани поджелудочной железы и очаги некротического поражения, включая ткани забрюшинного пространства; • эффективность в отношении большинства наиболее часто идентифицируемых микроорганизмов при панкреатогенной инфекции; • рациональное соотношение стоимость/эффективность; • минимальные побочные реакции.

51

Показанием к проведению антибактериальной профилактики при ПН К. Kramer и соавт. [3] считают тяжелый острый панкреатит (ПН), тяжесть состояния больного по шкале Ranson более 3 баллов, наличие двух и более жидкостных объемных образований или очагов некроза с поражением более 30% паренхимы поджелудочной железы по данным компьютерной контрастной панкреатотомографии, выполненной в течение 48 ч после госпитализации больного. В соответствии с этими требованиями препаратами выбора при ПН следует считать цефалоспорины III поколения, пиперациллин, фторхинолоны, карбапенемы и метронидазол [2, 15, 18 21, 32, 33, 43, 44]. Особый интерес представляют данные анкетирования 429 хирургов-панкреатологов Ассоциации хирургов Великобритании и Ирландии, проведенного в 1997 г., по вопросам антибиотикопрофилактики при остром панкреатите [16]. Установлено что при остром панкреатите антибиотикопрофилактику проводили 88% респондентов. 24% хирургов применяли антибиотики при всех формах острого панкреатита, хотя известно, что такая терапия безуспешна при абортивных формах острого панкреатита. В остальных наблюдениях выбор антибактериального препарата был строго обоснован подтверждением прогностически тяжелого течения заболевания - развитием ПН. На этом фоне у 72% больных с ПН хирурги отдавали предпочтение цефалоспоринам - цефотаксиму и цефтриаксону (III поколение), цефрадину (I поколение), однако наиболее часто (46%) использовали цефалоспорин II поколения - цефуроксим. Комбинированная терапия с применением метронидазола проведена в 48% наблюдений. Коамоксиклав использован при остром панкреатите у 13% больных, тогда как карбапенемы (имипенем и меропенем) - только у 5% больных. Фторхинолоны, гентамицин и аминопенициллины, пиперациллин и пиперациллин/тазобактам применяли одинаково часто - в 2% наблюдений. Длительность терапии определялась на основании традиционных критериев и варьировала от 5 до 7 сут. При этом 11% респондентов сообщили о 54 случаях неблагоприятных реакций на антибактериальную терапию: в 40 случаях - грибковой инфекции, в 6 псевдомембранозного колита, в 5 - суперинфекции метициллинрезистентным золотистым стафилококком. При выборе цефалоспоринов III поколения следует учитывать определенные различия в активности препаратов этой группы в отношении синегнойной палочки и недостаточную активность против грамположительной микрофлоры. В частности, цефтазидим более активен в отношении псевдомонад, чем цефотаксим. Кроме того, имеются данные, пока не подтвержденные широкими клиническими исследованиями, что цефтриаксон может вызывать образование нерастворимых желчных солей, способствуя тем самым сладжу в желчной системе [17].




52


По мнению Р. Puolakkainen и соавт. [45], в качестве первоначального режима профилактики при ПН целесообразно использовать цефуроксим как препарат с "нешироким" спектром действия с доказанной в клинических рандомизированных контролированных исследованиях эффективностью [44], тогда как в поздние сроки рекомендовано применение комбинации препаратов (имипенем + ванкомицин). Такую тактику обосновывают достоверным снижением частоты инфицированных осложнений и летальности, уменьшением риска развития грибковой суперинфекции и приемлемым соотношением "стоимость - эффективность" [13, 45]. Однако ограниченный спектр антибактериальной активности в отношении псевдомонад, энтерококков и энтеробактера, отсутствие данных о проникновении цефуроксима в ткани поджелудочной железы, окончательно не определенная длительность терапии являются ограничением в применении препарата первоочередного режима атибиотикопрофилактики при ПН [4]. Ципрофлоксацин и офлоксацин активны в отношении грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas spp. Вместе с тем их активность в отношении грамположительной и анаэробной микрофлоры недостаточна. Существует мнение, что парентеральные формы ципрофлоксацина слишком дороги, чтобы использовать их как средство профилактики [17]. Фторхинолоны обладают мощным антимикробным потенциалом в отношении панкреатической инфекции, однако С. Bassi и соавт. [19] в рандомизированных проспективных исследованиях показали, что при ПН профилактика имипенемом (по 500 мг 3 раза в сутки) имеет существенные преимущества в плане снижения частоты инфекционных осложнений по сравнению с использованием пефлоксацина (по 400 мг 2 раза в сутки). Уреидопенициллины (пиперациллин, мезлоциллин) имеют широкий спектр антибактериальной активности, охватывающий псевдомонады, энтерококковую и анаэробную микрофлору. Вместе с тем стоимость этих препаратов также высока [17]. Антибиотики карбапенемовой группы (имипенем/циластатин и меропенем) характеризуются широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов с хорошей пенетрацией даже в некротические ткани поджелудочной железы [15, 19, 32, 33]. Ретроспективный анализ результатов лечения 75 больных ПН показал, что терапия имипенем/циластатином (в/в по 500 мг 3 раза в сутки) сопровождается достоверным снижением частоты инфекционных осложнений с тенденцией к уменьшению летальности по сравнению с контролем [2]. В отношении анаэробной инфекции хорошо себя зарекомендовал метронидазол, обладающий высокой способностью пенетрации в ткани поджелудочной железы [17].


Значительный интерес представляют клинические работы, касающиеся профилактического применения антибактериальных препаратов при деструктивном панкреатите, результаты которых обобщены в табл. 3. Во всех клинических работах по этой проблеме показано достоверное снижение общего числа инфекционных осложнений при ПН и только в двух исследованиях установлено снижение частоты развития панкреатогенной инфекции [2, 17]. Несмотря на снижение числа инфекционных осложнений, антибактериальная профилактика не влияет на сроки развития гнойно-септических осложнений ПН [2]. При этом только в одной опубликованной работе установлено достоверное снижение летальности в сравниваемых группах больных ПН [2, 4]; в большинстве публикаций отмечена лишь тенденция к ее снижению. Необходимо заметить, что мировой опыт не позволяет сделать окончательные выводы относительно преобладающей эффективности какого-либо из испытанных в клинической практике препаратов для антибактериальной профилактики при ПН [3, 18]. Считается, что оценить эффективность антибактериальной терапии реально возможно в проспективном контролированном и рандомизированном исследовании, включающем 322 больных ПН [17]. Важную роль в правильной оценке эффективности АПиТ играет четкий отбор больных с обоснованным диагнозом ПН при условии верификации его клинической формы и обязательной оценки тяжести состояния на основании рекомендуемых шкал (Ranson, Imrie, APACHE II и III) и классификационных систем (Атланта, 1992), что является основой объективной и "доказательной" трактовки полученных результатов [4, 13]. Трудную этическую и медицинскую проблему представляет поиск контрольной группы больных, которым антибактериальная терапия при деструктивном панкреатите не будет проводиться [2, 17]. Оптимальная длительность АПиТ при ПН зависит от комплекса факторов, определяющих риск развития панкреатической инфекции, масштаб некротического поражения поджелудочной железы и парапанкреатического пространства, сроки инфицирования "стерильных" тканей от начала заболевания в этих зонах, характер и время хирургиТаблица 3 Антибиотикопрофилактика при остром панкреатите

Источник Препарат, дозы Pedersoli P. и Имипенем/цилассоавт. [33] татин, 0,5 г 3 раза в/в Saimo V. и соавт. [44]

Цефуроксим, 1,5 г 3 раза в/в

Септические осложнения В группе лечения у 5 (12,2%) из 41 больного, в контроле у 10 (30,3%) из 33 (р < 0,01)

На одного больного в группе лечения - 1,0, в контроле - 1,8 (р < 0 01), число операции в группе лечения - 8, в контроле - 36 (р < 0,012) R. Delcensene Амикацин +цефта- В группе лечения (23 больных) и соавт. [43] зидим + метрони- 0, в контроле (23 больных) - у 7 дазол больных (р < 0,03)

Летальность

В группе лечения 3 (7,3%) из 41, в контроле 4 (12,1%) из 33 В группе лечения 3,3% (1 из 30), в контроле - 23% (7 из 30), р < 0,03 Не достоверно


53

54


ческого вмешательства [2, 3, 8, 11, 13, 16, 17, 19, 25, 32, 45]. В этой связи длительность АПиТ широко варьирует - от 5 до 30 сут - и предполагает смену 2 - 3 антибактериальных режимов [3, 13, 19, 32, 33, 43]. Особый интерес представляет альтернативный режим - селективная деконтаминация кишечника (СДК) [23, 34 - 36, 46].


Селективная деконтаминация кишечника при ПН Идея СДК при ПН соответствует основным стратегическим позициям, лежащим в основе метода профилактики септических осложнений в абдоминальной хирургии и интенсивной терапии [47 - 56]. Энтеральное применение антибактериальных препаратов при ПН направлено на элиминацию потенциально патогенной микрофлоры из просвета желудочно-кишечного тракта для предотвращения транслокации бактерий и инфицирования некротических тканей у больного [39, 40]. Положительные результаты СДК во многих экспериментальных исследованиях [48], а также положительный 10-летний мировой опыт использования этого режима профилактики септических осложнений в отделениях интенсивной терапии различного профиля позволили продолжить оценку ее эффективности при ПН [34 - 36]. В частности, Е Lulten и соавт. [35] провели клинические исследования СДК у больных ПН. При изучении эффективности применения этого режима АПиТ (пероральный прием и ректальное введение колистина, амфотерицина и норфлоксацина в сочетании с парентеральным введением цефотаксима) до полной элиминации грамотрицательной микрофлоры из ротовой полости и прямой кишки у 102 больных ПН установлено достоверное уменьшение летальности с 35 до 22% (р

Антимикробная терапия тяжелых инфекций в стационаре

Recommend Documents