Избранные лекции по клинической ревматологии

Учебная литература для слушателей институтов и факультетов последипломного образования

ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ РЕВМАТОЛОГИИ Под редакцией академика РАМН В.А.Насоновой, доктора мед. наук Н.В.Бунчука

Рекомендовано Департаментомянаучно-исследовательскихяи образовательных медицинских учреждений Министерства здравоохранения Российской Федерациияв качестве учебного пособия для слушателей институтовяи факультетов последипломного образования

Москвая"Медицина"я2001

1

Избранные лекции по клинической ревматологии: Учебноея пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования / Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. — М.: Медицина, 2001. — 272 с.: ил. ISBN 5-225-04469-7 В книге представлены лекции по клинической ревматологии, подготовленные научными сотрудниками Института ревматологиия РАМН и других медицинских центров Москвы. В лекциях сконцентрирована информация о последних достижениях в ревматологии, освещены вопросы этиологии и патогенеза ревматических заболеваний (аутоиммунитет, воспаление, генетика), их диагностики, общие и частные вопросы лечения. Сведения, изложенные в лекциях, в преобладающем большинстве содержат факты, ранее не публиковавшиеся в отечественной литературе, касающиеся таких заболеваний, как ревматоидный артрит, остеоартроз, спондилоартриты, болезнь Лайма, антифосфолипидный синдром, ревматизм, диффузные болезни соединительной ткани и др. Для ревматологов, терапевтов, педиатров, а также студентовя старших курсов медицинских вузов.

ББК 54.191

ISBN 5-225-04469-7 Коллектив авторов, 2001 Все права авторов защищены. Ни одна часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предварительного письменного разрешения издателя.

1

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ АГАБАБОВА Эльза Романовна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории серонегативных артритовяи артроза Института ревматологиияРАМН АЛЕКБЕРОВА Земфира Садуллаевна — д-р мед. наук, профессор, руководителья лаборатории системных ревматическихязаболеваний Института ревматологиияРАМН АЛЕКСЕЕВА Людмила Ивановна — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела эпидемиологии и генетики Института ревматологии РАМН АНАНЬЕВА Лидия Петровна — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний Институтаяревматологии РАМН АРИНИНА Евгения Евгеньевна — аспирант кафедры факультетской терапии Российского государственного медицинского университета БАДОКИН Владимир Васильевич — канд. мед. наук, доцент курса ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования БАЛАБАНОВА Римма Михайловна — д-р мед. наук, профессор, руководительяотдела по изучению механизмов и коррекции аутоиммунитета Института ревматологии РАМН БЕЛОВ Борис Сергеевич — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела по изучению механизмов и коррекции аутоиммунитета Института ревматологии РАМН БЕНЕВОЛЕНСКАЯ Лидия Ивановна — д-р мед. наук, профессор, руководительяотдела эпидемиологии и генетики Института ревматологии РАМН БОЧКОВА Анна Георгиевна — канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории серонегативных артритов ияартроза Института ревматологиияРАМН БУНЧУК Николай Васильевич — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории серонегативныхяартритов и артроза Института ревматологии РАМН ВАСИЛЬЕВ Владимир Иванович — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории микроциркуляции и воспаления Института ревматологии РАМН

2

ГУСЕВА Наталья Гавриловна — д-р мед. наук, профессор, руководителья лаборатории микроциркуляции и воспаления Института ревматологии РАМН ИВАНОВА Маргарита Михайловна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории прогнозирования исходовя и течения ревматических заболеванийя Института ревматологии РАМН КАРАТЕЕВ Дмитрий Евгеньевич — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории прогнозированияяисходов и течения ревматических заболеваний Института ревматологии РАМН КОТЕЛЫШКОВА Галина Петровна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории инструментальной и ультразвуковой диагностики Института ревматологии РАМН КУЗЬМИНА Нина Николаевна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории ревматических заболеваний детского возраста Института ревматологии РАМН МАЧ Эвелина Семеновна — д-р мед. наук, профессор, руководительялаборатории инструментальной и ультразвуковой диагностики Института ревматологии РАМН МУРАВЬЕВ Юрий Владимирович — д-р мед. наук, профессор, руководительягруппы по изучению безопасности антиревматических препаратов Института ревматологии РАМНя мякоткин Валерий Андреевич — д-р мед. наук, руководитель лаборатории генетики Института ревматологиияРАМН НАСОНОВ Евгений Львович — д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заведующий кафедройя ревматологии факультета последипломного образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова НАСОНОВА Валентина Александровна — д-р мед. наук, профессор, академик РАМН, директор Института ревматологиияРАМН ПАВЛОВ Вадим Петрович — д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории ревмоортопедии ияреабилитации Института ревматологиияРАМН

3

ПЛЕСКОВСКАЯ Галина Николаевна — д-р биол. наук, руководитель лаборатории биологических моделей Института ревматологии РАМН ПУШКОВА Ольга Владимировна — канд. мед. наук, зав. кабинетом ультразвуковой диагностики Института ревматологии РАМН РАДЕНСКА-ЛОПОВОК Стефка Господшовна — канд. мед. наук, руководитель лаборатории морфогенеза ревматическихязаболеваний Института ревматологиияРАМН РЕШЕТНЯК Татьяна Магомедалиевна— д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний Институтаяревматологии РАМН САМСОНОВ Михаил Юрьевич — канд. мед. наук, ассистент кафедрыяревматологии факультета последип-ломного образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова САФОНОВА Татьяна Николаевна — канд. мед. наук, Институт глазных болезней РАМНя СИГИДИН Яков Александрович — д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории клинической фармакологии Института ревматологиияРАМН СИМОНОВА Марина Владимировна — канд. мед. наук, Институт ревматологии РАМН СМИРНОВ Александр Викторович — канд. мед. наук, руководитель группыяпо денситометрической диагностикеяИнститута ревматологии РАМН СОЛОВЬЕВ Сергей Константинович — д-р мед. наук, зав. лабораторией интенсивной терапии отдела по изучению механизмов и коррекции аутоиммунитета Института ревматологиия РАМН ФОЛОМЕЕВА Ольга Михайловна — канд. мед. наук, руководитель лаборатории научноорганизационных проблем ревматологии Института ревматологии РАМН ЦВЕТКОВА Елена Сергеевна — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории серонегативныхяартритов и артроза Института ревматологии РАМН

4

ШЕМЕТОВ Дмитрий Алексеевич — ассистент кафедры факультетской терапии Российского государственного медицинского университета ШОСТАК Надежда Александровна — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедройяфакультетской терапии Российскогоягосударственного медицинского университета

5

ПРЕДИСЛОВИЕ Значение вышедших в 1989 и 1997 гг. руководств по ревматическим болезням трудно переоценить, поскольку они позволили широкому кругу врачей познакомиться с наиболее значимыми болезнями опорнодвигательного аппарата и соединительной ткани, которые относятяк ревматическим. О широком распространении знаний в области ревматологии свидетельствуют статистические данные за 1998 г., согласно которым распознавание болезней костно-мышечной системы практическими врачами поликлиник было почти на таком же уровне, какя и сердечнососудистых заболеваний. Соответственно прогрессивноя повышалась общая заболеваемость по обращаемости не только с воспалительными болезнями, но и так называемыми дегенеративными. Так, с 1988 по 1999 г. общее число больных с болезнями, включенными в XIII класс МКБ-Х (болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани), увеличилось с 7, 5 млн до более чем 12 млн, при этомяв 1999 г. было выявлено 2 млн больных детей и подростков. К концуяXX в. увеличилась «прослойка» больных старших возрастных групп, как и в целом популяция людей пожилого возраста, составляющаяяболее 21% от общего числа россиян. В связи с увеличением долия «маргинальных» групп населения — детей и стариков — в общемя числе больных необходимо пересмотреть приоритетность направленийя (развития ревматологии в сторону более активной разработки фундаментальных и практических проблем педиатрической и гериатрической ревматологии. В области педиатрической ревматологии необходимо более тщательное изучение генетически детерминированного гипермобильногоя синдрома, являющегося причиной развития нередко тяжелого поражения опорно-двигательного аппарата в виде плоскостопия и сколиозов, а также нагрузочных суставов и сердечно-сосудистой системы в видея пролапса митрального клапана сердца. При этом также следует обратить внимание на то, что при гипермобильном синдроме возможныя образование грыж, разрывы связок и сухожилий, возникновение пневмотораксов в связи с повреждением легочной ткани и развитие другой патологии. Важно и другое: накапливается все больше данных ояроли гипермобильности суставов как фактора риска развития остео-артрозов и поражения позвоночника, особенно шейного отдела, вямолодом возрасте. Для гериатрической ревматологии характерны полиморбидностьяи полипрагмазия, нередко обусловливающие несовместимость лекарственных препаратов или, наоборот, их синергическую активность, дающую токсический эффект. Старшим возрастным группам свойственны собственные болезни, среди которых ревматическая полимиалгия, подробно 6

описанная в обоих руководствах, нередко сочетающаяся с темпоральным артериитом (болезнь Хортона). К болезнямяпожилого возраста относятся также идиопатический диффузный гиперостоз скелета и детально рассмотренное в настоящих лекциях своеобразное поражение суставов с мягким отеком кистей и др. Естественно, вызывает интерес вопрос о месте ревматологии среди других медицинских специальностей и о тех фундаментальных проблемах, познание которых в рамках ревматологии стало поводом дляяих изучения в других отраслях медицины. Из таких проблем в первую очередь необходимо отметить обоснование роли молекулярнойя мимикрии как основополагающего звена в механизмах переходая стрептококковой (группы А) инфекции в ревматическую лихорадку. Молекулярная мимикрия — антимикробный ответ организма на действие патогенных агентов, способный в свою очередь перекрестноя реагировать с аутоантигенами, приводя к индукции аутоиммунногоя ответа и иммуноопосредованного воспаления. Применительно к ревматической лихорадке установлена антигенная общность типоспецифических эпитопов М-протеина стрептококка группы А и перекрестно реагирующих эпитопов миозина, тканей суставов и мозга, расположенных в тесной близости с типоспецифическими. При анкилозирующем спондилоартрите также обнаружена перекрестно реагирующая реактивность 6 аминокислотных последовательностей в сегменте HLA-B27.05 и нейрогеназах Klebsielle pneumonia, а при реактивных энтероартритах — 5 аминокислотных последовательностей в том же сегменте HLA-B27.05 и плазмиде pHS-2 Shigella flexneri и 3 во внешней мембране белка YOP1 Yersinia enterocolitica. Однако феномен молекулярной мимикрии имеет значение и при других заболеваниях, например в реализации инфекции, вызванной вирусом Коксаки В, в развитии миокардита. Все большее общемедицинское значение приобретает Лаймборрелиоз, при котором проникающая в кровяное русло спирохета (боррелия) обладает тропизмом к тканям не только суставов, но также сердца и мозга и вызывает развитие синовита, разнообразных поражений нервной системы — от серозного менингита до полирадикулоневритов и периферических невритов черепных нервов. Следовательно, знание клиники и методов раннего лечения Лайм-боррелиоза важнояне только для ревматологов, но и для дерматологов, кардиологов ияневропатологов. Столь же важно распространение среди широкого круга медицинских работников знаний об антифосфолипидном синдроме. Распознавание природы описанных в 50-е годы рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов в сочетании с тромбоцитопенией и ложноположительной реакцией Вассермана при системной красной волчанке стало 7

одним из важнейших достижений середины XX в. В сущности трудно найти какой-либо орган или систему органов, которые неявовлекались бы в патологический процесс при антифосфолипидномясиндроме (вторичном или первичном). Установлено, что ряд клинических синдромов связан с циркуляцией антифосфолипидных антител: синдром Бадда—Киари, легочная гипертензия, синдромы верхней иянижней полых вен, хронические язвы голени и сетчатое ливедо, синдром Снеддона, поперечный миелит, почечная тромботическая микроангиопатия и др. Особенно большое внимание привлекли к себе акушерские проблемы — рецидивирующие спонтанные аборты и внутриутробная гибель плода. Поражает воображение, как быстро былияустановлены основные механизмы развития антифосфолипидного синдрома, связанные с образованием антител к различным фосфолипидам, и роль при этом кофактора, каковым является ( 2гликопротеин 1, ая возможно, и другие белки. Огромное значение этой проблемы в современной клинической практике состоит в правильном определениия иммуноопосредованных причин тромбозов и проведение антикоагулянтной терапии, однако необходимо дальнейшее изучение вопросовялечения и профилактики антифосфолипидного синдрома. Одна из важных проблем XXI в. — взаимоотношения системныхя ревматических заболеваний и атеросклероза. В связи с этим небезынтересно отметить, что еще в середине XX в. была общепризнаннойяточка зрения, согласно которой ревмокардит, ревматические порокия сердца и другие воспалительные ревматические заболевания находятсяя как бы в конкурентных взаимоотношениях с атеросклерозом и, в частности, с коронаросклерозом. Однако в последней четверти XX в. было отмечено достаточно частое развитие инфаркта миокарда какяпри системной красной волчанке, так и при ревматоидном артрите. При этом не всегда, а, скорее, крайне редко обнаруживались классические факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии, установленные в популяционных исследованиях. Поэтому основное внимание было уделено изучению влияния длительной глюкокортикостероидной терапии, способствовавшей увеличению продолжительности жизни больных с системной красной волчанкой и, таким образом, реализации возрастных аспектов развития атеросклероза. Однако накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что прия таких иммуновоспалительных заболеваниях, как системная краснаяя волчанка и ревматоидный артрит, имеют значение и другие факторыя риска, а не только лечение кортикостероидами. В последние годыяпоказано, что развитие атеросклеротического процесса, нередко прогрессирующего, обусловлено многообразными факторами. В частности, обсуждается вопрос о связи атеросклеротического процесса, особенно при системной красной волчанке, не только с длительным приемом кортикостероидов, но и с нередко выявляемым поражением почек и 8

развитием почечной гипертензии, а также наличием антифосфолипидных антител. Согласно одной из последних гипотез атерогенеза, определенноея значение придают повышению уровня сывороточного гомоцистеина, обладающего способностью оказывать прямое и непрямое повреждающее воздействие на эндотелий. Причина возникновения гипергомоцистеинемии при системной красной волчанке все еще недостаточноя ясна, хотя нельзя исключить роль пищевого фактора и систематического приема глюкокортикостероидов. В известной мере неожиданностью были данные о развитии гипергомоцистеинемии у больных ревматоидным артритом, леченных метотрексатом, которое обусловлено его антифолатным эффектом. Неудивительно, что в конце XX в. иясистемную красную волчанку, и ревматоидный артрит стали рассматривать как факторы риска возникновения сосудистых катастроф, конкретные причины которых предстоит уточнить. В связи с этим огромное практическое значение имеют накопление клинического и научного материала, тщательное обследование больных и длительное наблюдение за ними с целью выявления нарушений липидного обмена ия факторов, способствующих поражению сосудистой системы, в томячисле при гипергомоцистеинемии. Тот факт, что кортикостероидная терапия получила широкое распространение в ревматологии, хорошо известен. Однако история этого открытия любопытна с точки зрения подтверждения огромной ролияклинического наблюдения. В апреле 1929 г. американский ревматолог Ph.S.Hench наблюдал больную, у которой ремиссия ревматоидного артрита развилась во время желтухи, а в 1930 г. он отметиля аналогичный эффект у женщин, больных артритом, во время беременности. Оба клинических наблюдения позволили Ph.S.Hench предположить, что во время беременности и при желтухе вырабатываетсяяодин и тот же противовоспалительный компонент, получивший название «субстанция X», которая, скорее всего, является гормоном, общим для мужчин и женщин. Небезынтересно, что в мае 1948 г. биохимиком E.C.Kendall и доктором L.Z.Sarett из желчи было выделеноя несколько граммов 17-гидрокси-11дегидрокортикостерона, названного субстанцией Е. В сентябре 1948 г. это вещество было введено больной ревматоидным артритом, у которой был отмечен такой же эффект, как и у больных во время беременности и при желтухе. За прошедшие более чем 50 лет кортикостероидная терапия получила широчайшее распространение и по-прежнему занимает важноея место в лечении больных с ревматическими болезнями как мощнейшее противовоспалительное средство, дающее местный (при внутрисуставном введении) или системный эффект. Однако, как и 50 летяназад, не решена проблема безопасности лечения, что касается дозировок, назначения 9

препарата с учетом циркадианных ритмов, комбинации с лекарствами иммуносупрессивного действия и др., а это означает, что в XXI в. проблема эффективности и безопасности лечения кортикостероидами будет столь же актуальной, как и в первыеягоды их клинического применения. Огромным достижением последнего десятилетия XX в. стало открытие механизмов противовоспалительной и токсической активности аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов. Показана роль ключевого фермента циклооксигеназы в превращениияарахидоновой кислоты в противовоспалительные и цитопротективныея простагландины. Установлено, что оба эффекта обусловлены двумяя изоферментами: провоспалительным — ЦОГ-2 и физиологическим — ЦОГ-1. Однако результаты клинических наблюдений свидетельствуют, что ЦОГ-2 вовлечена не только в воспалительный, но и в опухолевый процесс; в частности, показано, что бессмертие клеток некоторых видов эпителиального рака (толстой кишки, желудка, молочныхя желез и др.) обусловлено гиперэкспрессией ЦОГ-2 на поверхности этихя клеток. На этой основе создано новое направление применения нестероидных противовоспалительных препаратов — химиопрофилактическое. Небезынтересно отметить, что понимание механизмов действияя нестероидных противовоспалительных препаратов способствовалоя созданию новых лекарственных средств, селективно (преимущественно) подавляющих ЦОГ-2, как это свойственно мелоксикаму, или специфически (исключительно) воздействующих на ЦОГ-2, что характерно для целекоксиба и рофекоксиба. Нами не рассмотрены достижения новых инструментальных и иммунодиагностических исследований, значение которых трудно переоценить. Однако, учитывая, что лекции предназначены для клиницистов широкого профиля, а не только ревматологов, мы сочли интересным и важным показать роль клинициста, его наблюдательности ияпостоянного анализа в выявлении новых интересных клинических фактов. Мы глубоко убеждены, что для клинициста не должно и не можетя быть неинтересных больных, ему необходимо развивать постоянноея желание находить особенности клинических проявлений и старатьсяя их понять. Подтверждение этого — история открытия кортикостероидов, Лайм-боррелиоза, антифосфолипидного синдрома, иммуноопосредованных механизмов развития атеросклероза и решение многихядругих важных проблем второй половины XX в. Ревматология всегда была полна загадок и остается постоянно изменяющейся научно-практической дисциплиной, поскольку изучает в клинике подвижныйя субстрат, каковым является соединительная ткань. В.А.Насонова, Н.В.Бунчук, Е.Л.Насонов 10

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНФя— антинуклеарный фактор АФСя— антифосфолипидный синдром БЛя— болезнь Лайма ВИЧя— вирус иммунодефицита человека ГКСя— глюкокортикостероиды ДБСТя— диффузные болезни соединительной ткани ДНКя— дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТя— желудочно-кишечный тракт ИЛя— интерлейкины ИФя— интерфероны ИФ — интерферон-гамма IgG — иммуноглобулин G IgM — иммуноглобулин М МПКя— минеральная плотность кости НПВПя— нестероидные противовоспалительные препараты ОАя— остеоартроз ОПя— остеопороз ПГя— простагландины РАя— ревматоидный артрит РЗя— ревматические заболевания РНКя— рибонуклеиновая кислота РФя— ревматоидный фактор СКВя— системная красная волчанка СПИДя— синдром приобретенного иммунодефицита СРВя— С-реактивный белок ССДя— системная склеродермия ТФРя— трансформирующий фактор роста ФИОя— фактор некроза опухоли ЦИКя— циркулирующие иммунные комплексы ЦОГя— циклооксигеназа ЭКя— эндотелиальные клетки ЭКГя— электрокардиограмма ЮРАя— ювенильный ревматоидный артрит ЮУПя— ювенильный узелковый полиартериит 11

ЮХАя— ювенильный хронический артрит HLA — (human lymphocyte antigens) главный комплекс гистосовместимости у человека

12

Лекция 1 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ — ВЧЕРА И СЕГОДНЯ Профессор

Л.И.Беневоленская

(Институт

ревматологии

РАМН) Изучение распространенности, заболеваемости, смертности и профилактики ревматических заболеваний становится, по рекомендациия ВОЗ, важной составной частью национальных программ сохраненияяздоровья населения и основой планирования медицинской помощи. Эпидемиология неинфекционных заболеваний — наука о закономерностях возникновения и распространения болезней, факторах риска и мерах массовой профилактики; в отличие от клиники она изучает болезнь как массовое явление, что определяет особенности ее методологии. Эпидемиология неинфекционных болезней, к которым принадлежат и ревматические заболевания, сформировалась в России как самостоятельное направление в науке к концу 60-х годов. К этомуявремени изменилась структура болезней: исчезли особо опасные инфекции (чума, холера), стали преобладать неинфекционные: сердечно-сосудистые, онкологические, психические, ревматические и другие заболевания. Появилась необходимость их изучения как массового явления. Большая и длительная дискуссия о правомерностиявыделения эпидемиологии неинфекционных заболеваний в самостоятельное направление завершилась признанием правомерности ееясуществования. Эпидемиология отличается мультидисциплинарностью, что обусловлено многопрофильностью рассматриваемых на популяционномяуровне задач. Она использует не только опыт клиницистов, но и достижения и методы микробиологии, иммунологии, биохимии, генетики, социальной гигиены и организации здравоохранения, социологии, демографии, статистики и др. Основные направления исследований в эпидемиологии ревматических заболеваний: — совершенствование методов с внедрением компьютерных систем; 13

— разработка и совершенствование критериев диагностики, номенклатуры и классификации болезней; — изучение распространенности ревматических заболеваний среди городского и сельского населения в различных климатогеографических зонах, на промышленных предприятиях, среди разных этнических групп населения; — проспективные лонгитудинальные исследования заболеваемости, создание системы регистра; — изучение наследственных и средовых (инфекционных, социальных, семейных и др.) факторов с целью определения их значимости в этиологии и патогенезе ревматических болезней, выделения факторов риска; — прогнозирование заболеваемости; — изучение инвалидности и временной нетрудоспособности больных хроническими ревматическими заболеваниями; — разработка и внедрение профилактических и реабилитационныхяпрограмм; — многоцентровые исследования, национальные программы, международная кооперация. За прошедший период был разработан и осуществлен ряд комплексных национальных программ, которые дали возможность на больших выборках населения, в более короткие сроки и на высоком уровне решать сложные научные задачи в области эпидемиологии, оказывать непосредственно квалифицированную помощь населению. Впервые при разработке дизайна исследования определялся кругя основных методических вопросов: стандартизация всех методов сбора информации — от создания вопросников (карт), являющихся первичными носителями информации, до использования единых диагностических критериев, унификации инструментальных и лабораторныхяметодов, включая стандартизацию расшифровки рентгенограмм, электрои фонограмм, методов забора материала и т.д.; создание системы единого статистического анализа данных и др. Одной из важнейших задач эпидемиологии является унификацияя диагностики, которая достигается использованием единых диагностических критериев. Чрезвычайно трудно было убедить клиницистов вянеобходимости использования критериев диагностики для исключенияяврачебного субъективизма. Нами были разработаны критерии диагностики ревматизма (ревматическая лихорадка, ревматические пороки сердца), остеоартроза, подагры, с внедрением в эпидемиологические исследования 14

международных критериев, что позволило, особенно при многоцентровых исследованиях, получать сравнимые адекватные результаты. В круг основных задач эпидемиологии входит изучение распространенности важнейших ревматических заболеваний среди различныхя контингентов населения. Так, в 8 городах (Ярославль, Иркутск, Новосибирск, Владивосток, Красноводск, Вильнюс, Одесса, Душанбе) было проведено по единому дизайну одномоментное обследованиея взрослого населения (по 7000 человек в каждом центре) на распространенность ревматизма, РА, анкилозирующего спондилоартрита, ОА, подагры, псориатического артрита. Частота ревматизма (использовались критерии Американской ревматологической ассоциации, АРА; 1966 г.) равна в среднем 1,5% (определенный — 1%, вероятный — 0,5%), ревматоидного артрита — 0,42% (от 0,12 до 0,7% в разных центрах). Распространенность АСя (по тем же критериям) колеблется в пределах от 0,01 до 0,09% в разных центрах (в среднем 0,05%), причем среди мужчин в 6,5 раза вышея (0,09%), чем среди женщин (0,015%); частота подагры равна в среднем 0,1% (0,02 — 0,26%) [1]. Первые исследования эпидемиологии РА с использованием единыхя критериев диагностики РА, предложенные АРА (1961), проведены подяруководством проф. М.ГАстапенко в Институте ревматологии РАМНя за период с 1962 по 1973 г. В последующие годы получены данные о распространенностия СКВ [3] и БЛ [2], ЮРА [5]. Так, распространенность СКВ (основание — обращаемость больных за медицинской помощью среди взрослого населения Свердловской области) составила 7,5 случаев на 100 000 населения, среди женщин и мужчин соответственно 13,0 и 1,9 [3]. Впервые изучены клинико-эпидемиологические закономерности БЛяна Среднем Урале. Частота БЛ по данным регистрации составила поя Екатеринбургу 18,5, а по области — 9,8 на 100 000 населения. Поражения опорно-двигательного аппарата (в основном в виде миалгий, артралгий и реже — артрита, миозита, синдрома фибромиалгии) имели место у 33% больных. В структуре БЛ преобладали пораженияя нервной системы (20%), частота артрита не превышала 4%, у 66% больных БЛ ограничивалась мигрирующей эритемой [2]. До сих пор мы располагаем лишь единичными данными о распространенности ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Поэтомуя представляет большой интерес эпидемиологическое исследованиея ЮРА, основанное на данных обращаемости больных за медицинскойяпомощью, согласно которым распространенность достоверного ЮРАяв соответствии с восточноевропейскими (1979) критериями и критериями АРА (1973) 15

составила 0,31 на 1000 детского населения, вероятного — 0,12/1000, а показатель суммарной частоты заболеванияядостигал 0,40/1000 [5]. Эпидемиологические исследования показали, что в структуре ревматических заболеваний первое место занимает остеоартроз (ОА). Следует подчеркнуть, что изучение ОА в популяции стало возможнымялишь после разработки в нашем отделе критериев диагностики с определением их чувствительности, специфичности и информативности. Сравнительная оценка чувствительности и специфичности наших критериев и критериев ОА коленных суставов АРА (1987) показала одинаковую чувствительность наших (93,4%) и клинических критериевя АРА (93,4%) при более низкой специфичности (62,1%) американскихя критериев по сравнению с нашими (79,3%), хотя последние былияразработаны для эпидемиологических исследований и диагностики ОАялюбой локализации. При многоцентровом исследовании ОА (обследованы 41 348 человек городского населения) частота ОА составила в среднем 6,45% (4,4—7,3%), определенного 5,1%, вероятного 1,3%. Значительно более высокая распространенность ОА обнаруженая при обследовании рабочих и служащих различных промышленныхяпредприятий. Многоцентровое исследование проведено также по единому дизайну с использованием унифицированных критериев и предварительным обучением персонала. Частота ОА (сочетание — периферические суставы и позвоночник) среди рабочих одного из машиностроительных предприятий Москвы достигала 24,6% — у женщиня 38,5%. Эпидемиологическое исследование среди рабочих динасового завода, занятых тяжелым физическим трудом, позволило выявить различные ревматические болезни (23 вида) у 47,9%, ОА периферических суставов — у 57%, позвоночника — у 48,2% [7]. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности, обусловленная ревматическими болезнями, занимает в общей структуре второе (на большинстве предприятий) или третье место после острыхяинфекций респираторного тракта и сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем профилактика, систематическое лечение и реабилитацияя пациентов, особенно в условиях санатория-профилактория, позволила снизить нетрудоспособность в 2—3 раза и улучшить качество жизни больных. Серьезная проблема, особенно на промышленных предприятиях — установление правильного диагноза при жалобах на боли в нижнемя отделе спины (БНС). Учитывая большие трудности, а часто простоя невозможность нозологической диагностики, во всем мире принятоя выделять этот синдром как БНС, что нашло отражение в современной номенклатуре и классификации болезней (IX—X пересмотры). Какяпоказа16

ли наши исследования, у 48% работников одного из промышленных предприятий в течение длительного периода имели место БНС, причем в последний год — у 31,5%. При рентгенологическом обследовании пациентов с БНС у 13,6% не выявлено патологии, что свидетельствует об определенной доле неспецифической боли в структуре синдрома БНС. Выявлены факторы, способствующие БНС: частый подъем тяжестей, работа в вынужденном положении, интенсивное курение, отсутствие спортивной активности, избыточная масса тела и др. [6]. В течение последних 10 лет изучалась эпидемиология спондилоартропатий среди этнических групп населения России с высокой частотой HLA-B27 (чукчи, эскимосы — Чукотка; мордва, мари — финноугорская группа народов Поволжья). Всего при экспедициях обследованы 832 жителя Чукотки и 1312 лиц старше 15 лет финно-угорской группы. Цель исследования — изучить распространенность, диагностический спектр спондилоартропатий (СА) среди населения ся высокой предполагаемой частотой HLA-B27. Была выявлена высокая частота HLA-B27 на Чукотке — 32,3%, в том числе среди эскимосов — 39,7%, чукчей — 28,6%. Обнаружена высокая корреляцияя между частотой В27 и распространенностью СА (r=0, 99). Распространенность СА составила 2,3%, в том числе среди эскимосов — 3,1%, чукчей — 1,9%. В угро-финнской популяции Поволжья эта связь оказалась несколько меньше (r=0,65), что связано как с меньшей частотой HLA-B27 (мордва — 14%, мари — 26%), так и более низкойя распространенностью СА: мордва — 0,59%, мари — 0,43%. Результаты олиготипирования гена HLA-B27 как среди В27-позитивныхя здоровых лиц, так и среди больных выявили только один «европеоидный» субтип HLA-B27.05, что дает основание думать о том, что ассоциация между СА и В27 связана, по-видимому, не со структурнымия вариантами В27 гена, а с общей детерминантой В27 гена. Более низкая распространенность СА в угро-финнских популяциях по сравнению с Чукоткой, по-видимому, в большей степени ассоциирована ся генотипическими особенностями этносов (ген HLA-B27), хотя нельзяяисключать и сильного влияния среды — проживание населения в лучших климатических и социальных условиях (опосредованное влияниея на устойчивость генотипа) [8]. Одна из актуальных проблем медицины, разработкой которой заняты практически все страны мира, — остеопороз — заболевание, дляя которого характерна низкая минеральная плотность кости (МПК), приводящая к повышенному риску переломов. Последствия остеопо-роза в виде переломов трубчатых костей и позвоночника обусловливают значительный подъем заболеваемости, смертности и инвалидности среди лиц пожилого возраста. Трагедией для человека пожилогоя возраста является перелом шейки бедра: 20% из них умирают в течение 6 мес после пере17

лома, у половины больных снижается качествояжизни, а 1/3 утрачивают независимость и нуждаются в длительномяпостоянном уходе. По нашим эпидемиологическим данным, низкаяя МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра имеет местоя в среднем у 20—50% женщин 50 лет и старше. Частота переломовяшейки бедра, которая в большой степени подлежит медицинскомуяучету в ретроспективном исследовании, проведенном в 2 городахя России, составила в Электростали 77,1 случая на 100 000 среди женщин и 39,2 — среди мужчин, в Ярославле соответственно 69,9 средияженщин и 45 — среди мужчин, значительно нарастая с возрастом [4]. В разработке проблемы остеопороза, а также в обучении врачей различных специальностей в этой области Институт ревматологии занимает одно из лидирующих мест. Важным разделом аналитической эпидемиологии является изучение факторов риска. Принятый в эпидемиологии неинфекционныхя заболеваний термин «факторы риска» предполагает выделение приямассовых эпидемиологических обследованиях населения причин, явлений, условий, повышающих вероятность возникновения, распространения и развития заболевания, его неблагоприятного течения и исхода. Введение этого понятия было продиктовано необходимостьюя выделить среди множества причин, сопутствующих развитию болезни, ограниченную группу факторов, имеющих с ней связь. В настоящее время практически при всех основных ревматическихя заболеваниях выделены факторы риска: пол, возраст, этнические особенности, генетические факторы, профессиональные условия труда, избыточная масса тела, курение, алкоголь и др. Важно подчеркнуть, что факторы риска важны для диагностики и определения тактикиялечения и профилактики: при сочетанном воздействии риск заболевания значительно возрастает, а подверженность заболеванию прямоя пропорциональна количеству, величине и длительности воздействияя факторов, хотя существующие внутренние связи между факторамия риска и болезнью часто трудно объяснить. Вклад отечественных ревматологов в разработку этой проблемы несомненен. За последние 10—15 лет активно развивается эпидемиологическаяяфармакотерапия, призванная разрабатывать и активно внедрять новые принципы и методы лечения и профилактики заболеваний, особенно широко распространенных, таких как ОА, остеопороз, синдромя БНС и т.д. В заключение хотелось бы подчеркнуть, что за прошедшие годыя по сути созданы новая дисциплина в медицине — эпидемиология неинфекционных болезней, новое направление исследований в ревматологии — эпидемиология. Перспективы развития в области эпидемиологии могут быть представлены следующим образом. 18

1. Разработка и внедрение профилактических программ, особенноя при широко распространенных заболеваниях, на регионарном и вяцелом государственном уровнях. 2. Изучение распространенности ревматических заболеваний. 3. Проверка теоретических гипотез о факторах риска, выявлениея новых факторов риска. 4. Дальнейшее развитие эпидемиологической фармакотерапии вя целях первичной и вторичной профилактики заболеваний. 5. Разработка и осуществление крупных национальных программя (многоцентровые исследования). 6. Международная кооперация. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматическихяболезней. — М.: Медицина, 1988. — 240 с. 2. Лесняк ОМ. Клинико-эпидемиологические закономерности Лайм-боррелиоза на Среднем Урале: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1995. — 26с. 3. Лесняк О.М. Изучение наследственности, антигенов гистосовместимос-ти и некоторых иммунологических параметров в семьях больных СКВ: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1987. — 20 с. 4. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вести, травматол. и ортопед. — 1997. — № 3. — С. 20—27. 5. Румба И.В. Клинико-генетическое исследование ЮРА: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1990. — 20 с. 6. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И., Корякин А.Н., Сергеев И,П. Распространенность болей в нижнем отделе спины среди рабочих промышленных предприятий России // Клин, ревматол. — 1994. — № 2. — С. 26—29. Ходырев В.P Эпидемиологическое исследование остеоартроза среди рабочих, занятых тяжелым физическим трудом: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М, 1989. — 20 с. Эрдес Ш.Ф. Эпидемиология спондилоартропатий и HLA-B27 средия этнических групп населения Российской Федерации: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1998. — 27 с.

19

Лекция 2 ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ИДЕНТИФИКАЦИИ ГЕНОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РЕВМАТИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ Д-р мед. наук В.А. Мякоткин (Институт ревматологии РАМН) Этиология большинства ревматических заболеваний (РЗ), широко распространенных среди населения, и в настоящее время остается не вполне ясной, что обусловливает широкий поиск как средовых, такяи генетических факторов, ответственных за их этиологию. В Институте ревматологии систематические исследования структуры наследственной предрасположенности РЗ проводятся в течениеяпоследних 25 лет с использованием генеалогического, близнецового, популяционно-генетического, иммуногенетического и молекулярногенетического методов исследования. Проведенные нами исследования, также как и работы зарубежных авторов [1], показали, что вклад генетических факторов в детерминацию РЗ превалирует над вкладом средовых факторов. Этояоткрывает перспективы поиска генов предрасположенности к ревматическим заболеваниям с использованием методологии «обратной генетики». Стратегия «обратной генетики» применительно кя поиску генов предрасположенности на первом этапе подразумеваетяих локализацию на конкретном участке конкретной хромосомы (т.е. картирование) с помощью анализа сцепления с генетическими маркерами, хромосомная локализация которых уже известна. Анализя сцепления представляет собой проверку совместного или независимого наследования заболевания и генетических маркеров в семьях. Чем ближе на хромосоме расположены ген предрасположенности кя заболеванию и гены генетических маркеров, тем чаще они наследуются совместно в родословных, что позволяет с помощью показателей частоты рекомбинации между ними определить хромосомную локализацию гена чувствительности. Количественным показателемя сцепления является логарифм соотношения шансов за и против егоя наличия в обследованной семье — лод-балл. Суммарная величина лодбаллов для выборки семей, равная +3,0 и более (что соответствует веро20

ятности р=0,001 и менее), свидетельствует о наличии сцепления, тогда как величина —2,0 и менее — о его отсутствии. Для выявления гена предрасположенности с помощью анализая сцепления используются в основном два подхода: а) отбираютсяя геныкандидаты на роль главного гена и исследуется их полиморфизм в информативных семьях с последующим подсчетом лод-баллов, причем отрицательное значение этого показателя (—2,0 и менее) позволяет однозначно исключить ген-кандидат из претендентов ная роль главного гена; б) подбираются полиморфные, достаточно информативные (с высоким уровнем гетерозиготности) ДНК-маркерыя (от 15 и более на хромосому), проводится тестирование семей с последующим анализом сцепления между заболеванием и всеми использованными маркерами. Полученные в результате такого анализая значения лод-баллов помогают определить сегмент хромосомы, вя котором может быть локализован ген предрасположенности к заболеванию. Таким образом, методология «обратной генетики» открываетя возможности для поиска генов предрасположенности, не имея предварительной информации о их количестве, функции и значимости вя этиопатогенезе заболевания. В рамках вышеизложенной методологии в последние годы быля проведен широкий поиск генов чувствительности к ряду РЗ. Так, Shiozawa и соавт. (1997) на семьях с повторными случаями РАяпроскринировали все хромосомы, использовав для этой цели 358 полиморфных ДНКмаркера. В результате проведенной работы методом анализа сцепления были выделены два перспективных для поиска генов чувствительности к РА участка на Х-хромосоме, в которых локализованы ген рецептора фактора некроза опухолей и генялиганда CD40, являющихся, по мнению авторов, генами-кандидатами предрасположенности к PA. F.Cornelis и соавт. (1997), использовав сходную методологию, выявили два критических хромосомныхя участка, маркеры которых сцеплены с РА и могут содержать геныячувствительности к заболеванию. Один из этих участков располагается на Х-хромосоме (локализация соответствует данным японских авторов), тогда как другой расположен в том же самом сегменте 3-й хромосомы, где и ген IDDM9, являющийся одним из генов, детерминирующих чувствительность к инсулинзависимому диабету. По данным авторов, вклад этого гена в детерминацию заболеванияясоставляет около 27%. Нами проведен анализ сцепления в двух, трех и четырех поколениях сорока семей с повторными и множественными случаями РА с рядом генов-кандидатов, в число которых входили HLA локусы (6-яяхромосома), гены -цепей коллагена I и II типов (COLIA2 и COLIIA1, 7-я и 12я хромосомы соответственно), гены (3 (TCRB — 7-я хромосома), 2 821

цепей (TCRA и TCRD — 14-я хромосома) Т-клеточногоя рецептора, а также с маркерами D18S63 и D18S452, которые былиявыбраны в связи с имеющимися в литературе данными о повышеннойячастоте РА среди носителей делеции в коротком плече 18-й хромосомы, где и локализованы эти маркеры. Для всех исследованных маркеров (табл. 2.1), кроме маркеров TCRD, были получены отрицательные значения лод-баллов, что позволяет отвергнуть по крайней мерея тесное сцепление с вышеперечисленными генами и исключить их изячисла генов чувствительности к РА. Для анализа сцепления РА сяTCRD в качестве маркера был использован 6-аллельный динуклеотидный GT повтор с высоким уровнем гетерозиготности (0,74), локализованный в 3-м интроне этого гена. Для анализа сцепления с данным маркером оказались пригодными 14 семей (149 человек, из нихя35 больных РА). Максимальный лод-балл был равен +1,68 при RF=0,0 у обоих полов. Подобное значение лод-балла не может рассматриваться в качестве строгого доказательства наличия сцепления, однакоя является достаточно серьезным указанием на его вероятность, особенно при анализе сцепления гена с неполной пенетрантностью. Для подтверждения полученных оценок возможной сцепленности TCRD геная с главным геном РА был использован другой ДНК-маркер — ПДРФ, связанный с точковой изменчивостью TCRD гена в положении NT 256 и выявляемый рестриктазой ВатН I. Однако этот маркер менее информативен для анализа сцепления (гетерозиготность, по данным литературы, равна 0,32), что существенно повышает требования к точности оценок частот его аллелей, в связи с чем были обследованы 36 здоровых лиц из московской популяции. Полученные оценки аллельных частот практически не отличались от таковых в среднеевропейских популяциях. Анализ сцепления был проведен на 15 информативных по данному маркеру семьях (167 человек, 37 больных РА). Максимальный лод-балл составил +0,6 при частоте рекомбинации, равной 0,08 для обоих полов. Результаты изучения аллельных ассоциаций маркерного GT повтора и РА выявили статистически значимоея увеличение частоты носительства редкого аллеля Е1 среди больныхяРА с системными проявлениями по сравнению со здоровыми лицами. Показатель относительного риска (ОР) составил 3,9. Мы также изучили распределение аллельных вариантов динуклеотидного GT повтора среди больных системной склеродермией, анкилозирующимя спондилоартритом и в контрольной группе здоровых индивидуумов. Среди больных ССД отмечались повышенная частота аллеля Е2 (ОР=3,22) и сниженная частота аллеля Е1 (ОР=0,3). Распределениеяаллельных вариантов GT повтора у больных анкилозирующим спондилоартритом статистически значимо не отличалось от такового вя контрольной группе.

22

Таблица 2.1. Результаты тестирования генов-кандидатов предрасположенности к РА Геныкандидаты

Хромосомная локализация

Маркеры генов-кандидатов

Лод-баллы

HLA

6р21

Антигены HLA

-2,11

COLIA2

7q21— q22

Rsal ПДРФ

-2,32

COLIIA1

12q!4

VNTR

-2,40

TCRB

7q35

VNTR

-3,81

TCRA

14qll

VNTR

+0,94

TCRD

14qll

VNTR

+ 1,68

BamHI ПДРФ

+0,60

Короткое плечо

18pter-pll

D18S63

-3,12

18-хромосомы

18qll?

D18S452

-0,72

VNTR — вариабельный тандемный нуклеотидный повтор. ПДРФ — полиморфизм длины рестриктных фрагментов. Rsal, BamHI — рестриктазы.

Сопоставимые с нашими данные были представлены Hall и соавт. [4]. Ими было получено также положительное значение лод-баллов (+0,65) для одного из маркеров TCRA локуса, расположенного в том же самом сегменте (ql 1) 14-й хромосомы, что и изученный нами локус TCRD. Помимо этого, Cornells и соавт. (1996) изучили ДНК полиморфизм V6, V7, V8 и V10 TCRA генов, кодирующих синтез вариабельного участка -полипептидной цепи Т-клеточного рецептора. Было выявлено увеличение частоты аллеля 2(+) V8 гена у больных РА. Значимость этой ассоциации была подтверждена на 2 других независимых европеоидных выборках. В совокупности эти результаты позволяют рассматривать хромосомный сегментя qll 14-й хромосомы как перспективный для дальнейшего поискаягена предрасположенности к РА. Интересно отметить, что в этом жеяхромосомном сегменте локализованы ген серинэстеразы 1, ассоциированный с цитотоксичностью Т-лимфоцитов (GZMB), ген матричной металлопротеиназы 14 (ММН14), ген транскрипционного фактора ингибитора каппа легких цепей В-лимфоцитов (NFkBI), локализованный в 14q 12 хромосомном сегменте, определенная значимостьякоторых в этиопатогенезе РА подтверждена последними исследованиями зарубежных авторов. 23

Другой возможный вариант трактовки полученных результатов: сами гены 5-полипептидной цепи Т-клеточного рецептора (TCRD) являются одними из генов предрасположенности к РА. В связи с этимяпредставляют интерес некоторые особенности у/5 Т-клеточного иммунитета, приведенные ниже [3]. 1. / Т-лимфоциты в отличие от / Т-лимфоцитов негативны пояCD4 и CD8, но так же, как и В-лимфоциты, позитивны по CD3. Однако CD3 сегмент 5-цепи более вариабельный, чем у иммуноглобулиновых цепей В-клеток. 2. Повышенное содержание / Т-клеток отмечено: а) при микобактериальных инфекциях (лепра, туберкулез), листериозе, стрептококковой и стафилококковой инфекциях и др.; б) при инфицированиия вирусом Эпштейна—Барр, ВИЧ; в) при паразитарных инфекциях (лейшманиозе, шистосомозе). 3. Пул / Т-клеток подразделяется на две субпопуляции — V 1 (негативные по CD45 RO) и V 2 (позитивные по CD45 RO). Количество V 1 Т-клеток уменьшается с возрастом, тогда как количествоя V 2 Тклеток увеличивается с возрастом. Блокада CD45 RO антигенной детерминанты моноклональный антителом предотвращает развитие аллергического энцефаломиелита в эксперименте. 4. V 1 Т-клетки распознают эндогенные антигены и белки теплового шока (Hsp). Показано, что микобактериальные Hsp являютсяясуперантигеном для V 1 клеток. Отмечена положительная динамикая у больных ЮРА при использовании в лечении белков теплового шока. 5. Показано, что в синовиальной жидкости больных РА во многоя раз повышено содержание V 1 Т-клеток. Отмечена аккумуляция V 1 Тклеток при неспецифическом язвенном колите, аутоиммунном полигландулярном синдроме I типа. Повышенное содержание V 2 Т-клеток отмечено при рассеянном склерозе, атоническом дерматите. Увеличение концентрации / Т-клеток было выявлено у больных синдромом Дауна, у которых значительно чаще встречаются аутоиммунные заболевания, лейкемия и отмечается повышенная чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям. 6. Иммунный ответ к эндогенным антигенам / Т-клеток не ингибируется (в отличие от / Т-клеток) антителами против специфичностей I и II классов главного комплекса гистосовместимости. Эндогенные лиганды, индуцирующие аутореактивность V 1 клеток, остаются до конца не выясненными. Предполагают, что ими в первую очередь являются белки теплового шока. Аутореактивность реализуетсяятолько в присутствии лигандов к витронектиновому рецептору (VNR), относящемуся к 24

группе мембранных рецепторов, включающих в себяярецептор фибронектина (FNR), Ilb/IIIa рецептор тромбоцитов и др. 7. / Т-клетки-киллеры экспрессируют Fc RIIIa рецепторы. Показано, что полиморфизм Fc RIIIa гена по двум отличающимся другя от друга сайтам ассоциирован с чувствительностью к СКВ. 8. / Т-клетки обладают функцией надзора над опухолевыми клетками, они распознают клетки лимфомы Burkitt, трансформированныея вирусом Эпштейна—Барр В-клетки, клетки лимфатической лейкемиия и др. как в острой стадии, так и в стадии ремиссии. Несколько отличный подход, базирующийся на данных об определенной гомологии структурных генов человека и мыши, был использован F.Tan и соавт. (1997) для выявления генов чувствительности кя ССД. Ранее на инбредной линии мышей был выявлен на 15-й хромосоме участок, на котором идентифицирован ген фибриллина-1 (FBN-1), ответственный за детерминацию синдрома плотной кожи (tsk), моделирующего отдельные клинические проявления ССД у человека. Затем с помощью ряда ДНК-маркеров был изучен аналогичный мышиному сегмент 15-й хромосомы человека на популяции американскихя индейцев Чоктау с высокой распространенностью ССД. Было показано, что ген чувствительности к ССД локализован на участке размером в 2 сантиморганиды 15-й хромосомы, содержащем порядка 40 генов, и что носительство определенных маркерных гаплотипов (39% у больных против 7,8% у здоровых) увеличивает риск развития ССДяв 7,5 раз. Аналогичная методология была использована для идентификациия генов чувствительности к СКВ. Критический хромосомный участок, несущий ген или гены чувствительности к модельной СКВ, сначалая был выявлен и локализован на 1-й хромосоме у инбредных линийя мышей. Затем вся 1-я хромосома была прицельно протестирована уя человека. Так, Tsao и соавт., использовав ДНК-маркеры и методя анализа сцепления, показали, что один из генов предрасположенности к СКВ локализован на участке протяженностью в 5 сантиморганид в сегменте q41—42 1-й хромосомы. Следует подчеркнуть, чтоярезультаты получены на семьях, относящихся к различным расам, — европеоидам, азиатам, афроамериканцам, что подчеркивает универсальность действия этого гена предрасположенности в детерминациия СКВ. Вклад этого гена в формирование подверженности к СКВ пояпредварительной оценке составляет около 20%. В исследованияхяG.Kearns и соавт. (1997) и K.Moser и соавт. (1997), проведенных ная независимых выборках пораженных пар сибсов с использованиемяаналогичной методологии, была подтверждена локализация гена предрасположенности к СКВ в сегменте q41—42 1-й хромосомы, а такжеявыявлены два других сегмента этой же хромосомы — q21 и q31— 32, в которых могут быть локализованы гены чувствительности к СКВ. 25

Интересно отметить, что в сегменте q21—q23 1-й хромосомы локализованы гены экспрессирующихся на В-лимфоцитах Fc-рецепторов, полиморфизм которых ассоциирован с чувствительностью к СКВ. Так, Y.W.Song и соавт. (1997), J.T.Salmon и соавт. (1997) было показано, что Н/Н гомозиготы по 131-му аллелю Fc RIIa рецептора имеют вя 3 раза меньшую вероятность заболевания СКВ. J.Wu и соавт. (1997) был изучен полиморфизм другого гена семейства Fc-рецепторов — Fc RIIIa. Было показано, что V/V гомозиготные носители аллеля 176 этого гена имеют в 2 раза меньший риск заболеть СКВ без нефрита. Вероятность заболеть СКВ с развитием нефрита, для V/V гомозигот вя6 раз меньше, чем для носителей других генотипов этого гена. R.Mehrian и соавт. (1997) при изучении у больных СКВ ДНК полиморфизма гена интерлейкина-10 (IL10), локализованного в q31—32 сегменте 1-й хромосомы и bcl-2 гена, локализованного в q21 сегментея18-й хромосомы и ингибирующего апоптоз (запрограммированнуюя смерть клетки), показали, что носительство аллеля 193 bcl 2-го гена ияаллеля 127 IL-10 гена в раздельности умеренно повышает риск возникновения СКВ, тогда как их совместное наследование в 40 разяповышает риск развития этого заболевания. Следует отметить, что на 1-й хромосоме также картирован ген Fas протеина (CD95), который в норме экспрессируется на мембране лимфоцитов и индуцирует апоптоз. Показано [5], что гены апоптоза обладают критическим регуляторный эффектом на иммунную систему. Инактивация или снижение регуляторной функции одного или болееяиз этих генов может в части случаев вызывать аутоиммунное заболевание. Эти критические иммунорегуляторные гены получили название «аутогенов» по аналогии с онкогенами, классом нормальных клеточных генов, которые при утрате их функций обусловливают возникновение рака. В настоящее время в ревматологии активно изучаетсяя полиморфизм некоторых генов апоптоза, таких как Fas, bcl-2, p53, c-fos, c-myc. Дефект апоптоза, связанный с аутоиммунитетом и обусловленный bcl-2 геном, был выявлен у мышей линии NOD, у которыхя развивается не только диабет I типа, но и поражение слюнных желез, сходное с таковым при болезни Шегрена. В ряде исследований былоя показано, что ген р53 суперэкспрессирован в синовии больных РА; вя синовии и фибробластах больных РА выявлены соматические мутации р53 гена, которые обусловливают его аномальную функцию и какя следствие — образование паннуса и костной деструкции. МутациияFas-гена и как следствие этого аномальный синтез Fas-протеина выявлены в ряде исследований при СКВ и РА. Интересный пример взаимодействия средовых и генетических факторов, связанный с нарушением функции аутогена, был найден у мышей инбредной линии lpr, для которых характерно развитие системныхя 26

аутоиммунных и лимфопролиферативный нарушений. Эти мыши являются носителями мутантного lpr аллеля Fas-гена, кодирующего синтезя Fas-протеина. У гомозиготных по мутантному аллелю мышей отсутствует экспрессия Fas-протеина, что приводит к дефекту апоптоза, кямассивной аккумуляции лимфоцитов и развитию аутоиммунного заболевания. Молекулярный анализ дефектного Fas-гена показал, что геня разорван вследствие встраивания в его кодирующую последовательность ретровирусного мобильного генетического элемента, известногоя как ЕТn. Таким образом, эта находка является первым примером более общего механизма, посредством которого ретровирусы и связанныея с ними эндогенные последовательности могут нарушать иммуннуюя функцию за счет изменения экспрессии аутогенов, одним из потенциальных результатов которой может быть аутоиммунное заболевание. Другой генетический механизм нарушения иммунной функции, присущий ретровирусам, заключается в трансактивации иммунорегуляторных генов [2]. Геномы всех ретровирусов человека обладаютя способностью кодировать синтез протеинов, которые воздействуют ная LTRпромотеры вируса и стимулируют транскрипцию. Эти регуляторы носят название «трансактивирущие транскрипционные активаторы tat и tax» (tat у ВИЧ-1 и tax у HTLV-1 — вируса 1 Т-клеточнойялейкемии человека). Хотя главная функция этих трансактиваторов — усиление транскрипции вирусного генома, выявлено, что эти протеины могут также усиливать транскрипцию определенных генов инфицированной клетки хозяина, одновременно репрессируя экспрессиюядругих клеточных генов. Так, было показано, что трансактивация ся помощью ВИЧ-1-tat или HTLV-1-tax протеинов индуцирует активность части генов, таких как ИЛ-2, ИЛ-2 рецептор, гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-3, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста -1, продукты синтеза которых принимаютя участие в воспалительных реакциях. Недавние исследования ная трансгенных мышах подтвердили правомочность модели ретровирусной индукции воспалительных заболеваний с помощью механизмовятрансактивации. Группой исследователей на трансгенных по HTLV-I гену была смоделирована болезнь, тождественная синдрому Шегрена. Другой группой исследователей были получены две линии, трансгенные по большому участку генома HTLV-1, содержащего env (envelope protein) и tax-гены. У этих мышей с высокой частотой отмечалось поражение суставов с образованием паннуса и эрозий, гистологически сходное с РА. Помимо методологии сцепления, для выявления генов предрасположенности к РЗ широко используется и традиционный метод ассоциаций. Классический пример плодотворности этого подхода — идентификация антигенов и гаплотипов риска системы HLA для всех рев27

матических заболеваний, причем методами молекулярной генетикия проводится изучение как самих генов (преимущественно II класса), так и их антигенов, что позволило сформулировать гипотезу «общегоя эпитопа». В то же время тот факт, что большинство носителей антигенов и гаплотипов риска не заболевают ревматическими болезнями, свидетельствует о наличии других генов чувствительности, не связанных с системой HLA. Поэтому в последние годы в качестве генов-кандидатов предрасположенности к РЗ изучается полиморфизм других генов, продукты которых играют значимую роль в этиопатогене-зе заболеваний, — генов интерлейкинов, факторов некроза опухолейя и их рецепторов, металлопротеиназ, коллагенов, факторов роста иямногих других. Так, T.Hohler и соавт. (1997) при изучении полиморфизма промоторной части гена фактора некроза опухолей (ФНО ) показали, что мутация в положении 238 у больных псориатическойя артропатией встречается в 32% случаев по сравнению с 7% в контроле (показатель риска OR=6,2). В то же время исследования полиморфизма ФНО у больных РА подобной ассоциации не выявили. S.John и соавт. (1997) с помощью ДНК-маркеров на пораженных парах сибсов изучили связь РА с генами интерферонов (ИФ , ИФ , ИФ ), интерлейкинов (ИЛ-1 , ИЛ-I , ИЛ-2, ИЛ-6) и рецепторов интерлейкинов (ИЛ-IR, ИЛ-5R, ИЛ-8R). Более частое по сравнению соя случайным совместное наследование общих аллелей среди пораженных пар отмечалось для ИФ , ИЛ-5R и ИЛ-2, что свидетельствует оязначимости аллельного полиморфизма этих генов в этиопатогенезе РА, особенно гена ИЛ-2. Другим, активно развиваемым в последнее время направлениемя исследований в ревматологии является изучение полиморфизма регуляторных факторов, оказывающих влияние на экспрессию структурных генов. К ним относятся системы гомеобоксов — повторяющихсяяпоследовательностей ДНК, кодирующих синтез тканеспецифическихя белков, которые способны связывать определенные участки ДНК, выполняя таким образом регуляторные и координирующие функции, а также транскрипционные факторы (вспомогательные белки, облегчающие РНКполимеразам прохождение основных этапов транскрипции, а также обеспечивающие тканеспецифическую экспрессию структурных генов путем взаимодействия с их промотерами). К числу транскрипционных факторов, изучаемых при ревматических заболеваниях, относятся АР-1 (взаимодействующий с промотерами генов коллагена IV типа и стромелизина ), сКРОХ (взаимодействующий с геном коллагена А1), IRF-1 (интерферон и NO-синтетазу регулирующий фактор), NF-kB и др. Семейство транскрипционных факторов NF-kB вовлечено в регуляцию выработки многих молекул иммунной системы, включая молекулы адгезии, ИЛ, ПГ, ФНО и др. Наяос28

новании проведенных исследований было показано, что экспрессияя NFkB повышена в клетках синовии больных РА и псориатическогояартрита, что обусловливает повышенную выработку цитокинов ия клеточную пролиферацию, т.е. NF-kB, являются одной из ключевыхямолекул в регуляции иммунного ответа. Интересно отметить, что ингибиторы этих транскрипционных факторов (например, IkBa и др.) уменьшают воспаление и клеточную пролиферацию, поэтому NF-kB рассматривается как мишень для генотерапии аутоиммунных, в томячисле и ревматических заболеваний. Значимость полученных в последние годы результатов по идентификации генов чувствительностия к РЗ можно проиллюстрировать следующим примером: за рубежом вя клиническую практику активно внедряются методы лечения, использующие принципы генотерапии, например лечение РА растворимымярецептором ФНО, рекомбинантный рецептором ИЛ-1, пептидамияТ-клеточных рецепторов и др. [6]. В заключение следует отметить, что в результате реализации международного проекта «Геном человека» к 2002 г. планируется картировать (т.е. локализовать на хромосомах) все 80 000 структурныхя генов человека, что существенно упростит поиск генов чувствительности болезней с наследственным предрасположением, в том числе ияревматических, так как не будет требовать проведения трудоемкихя семейных исследований. Прорыва в идентификации генов предрасположенности к ревматическим заболеваниям следует ожидать в ближайшие годы, хотя и в настоящий момент полученные в этом направлении результаты достаточно впечатляющие.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беневоленская Л.И. Ревматические болезни. — В кн.: Наследственная патология человека / Под ред. Ю.Е.Вельтищева, Н.П. Бочкова. — М., 1992.— С. 60—66. 2. Behar S.M., Porcelli S.A. Mechanisms of autoimmune disease induction. The role of the immune response to microbial pathogens // Arthr. Rheum. — 1995. _ Vol. 38, N 4. — P. 458—476. 3. Haas W., Pereira P., Tonegawa S. Gamma/Delta cells // Ann. Rev. Immunol. — 1993. — Vol. 11. — P. 637—685. 4. Hall F.C., Brown M.A., Weeks D.E. et al. II A Linkage study across the Т cell receptor A and Т cell receptor В loci in families with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. — 1997. — Vol. 40, N 10. — P. 1798—1802.

29

5. Mountz J.D., Wu /., Cheng J., Zhou T. Autoimmune disease. A Problem of defective apoptosis // Arthr. Rheum. — 1994. — Vol. 37, N 10. — P. 1415— 1420. 6. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Autoimmune Diseases // Eds V. Strand, D.L.Scott, L.S.Simon // — New York Marcel Dekker, Inc., 1997. — 309 p.

30

Лекция 3 НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Член-корр. РАМН профессор Е.Л.Насонов, канд. мед. наук М. Ю. Самсонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова)

Воспаление — фундаментальный физиологический процесс, направленный на защиту организма от патогенных возбудителей и репарацию тканей после физического, химического или микробного повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим. Острое воспаление характеризуется сосудистой реакцией, активацией нейтрофилов и тучных клеток, а хроническое — активацией мононуклеарныхя клеток (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки), а также фибробластов, присутствие которых отражает пролиферацию соединительной ткани. Хроническое воспаление обычно следует за острым, ноянередко воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического. Последнее особенно характерно для ревматических заболеваний, особенностью которых является нарушение иммунных механизмов, обеспечивающих элиминацию потенциально патогенных агентов (которые в большинстве случаев не известны) и ограничивающихя выраженность воспалительных реакций [2]. Основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется очень большим числом гуморальных медиаторов. Среди них особое место занимают цитокины — низкомолекулярные белковые молекулы, обеспечивающие процесс межклеточных коммуникаций, к которым относятся колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, интерлейкины (ИЛ), хемокины, фактор некроза опухоли (ФНО) и интерфероны (ИФ) [16]. Все цитокины обладают следующими общими свойствами: — низкой молекулярной массой (менее 80 kD); — аутокринным и паракринным способом клеточной регуляции; 31

— связыванием с высокоафинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или групп цитокинов; — участием в регуляции синтеза ДНК, РНК и белка в клетках; — плеотропной биологической активностью; — взаимодействием друг с другом и другими медиаторами. Каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергическойя или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам. Это свойство цитокинов обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа, в рамках так называемой «цитокиновой сети» (cytokine network). Последняя рассматривается как саморегулирующаяся система, в функционировании которой наряду с самими цитокинами принимают участие другие молекулы, в том числе антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, антитела кя цитокинам, ингибиторные белки и др. По функциональной активности цитокины можно условно подразделить на 5 основных групп: 1) «провоспалительные»: ИЛ-1, ФНО, ИФ , хемокины; 2) участвующие в клеточной деструкции: ФНО, ИЛ-2, ИЛ-15, ИФ ; 3) способствующие синтезу антител: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13; 4) участвующие в аллергических реакциях: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13; 5) «антивоспалительные»: ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (ТФР)- . По современным представлениям, характер иммунного ответа, воя многом определяющий особенности развития воспаления при различных заболеваниях человека, зависит от «селекции» или преимущественной активации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов (главным образом CD4+), которые обладают способностью синтезироватьяцитокины различных типов [15,17]. Условно выделяют 3 субпопуляции Т-лимфоцитов, которые обозначаются как Тh1-, Th2 и Th0-клетки. К цитокинам Тh1-типа относят ИЛ-2, ИЛ-12, ИФ- и фактор некроза опухоли, к цитокинам Тh2типа — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 ияИЛ-10. Профиль синтеза цитокинов, соответствующий представленным характеристикам Th1 или Тh2-клеток, но не обязательно опосредуемый именно CD4+ Т-лимфоцитами, определяется соответственно как Th1 и Тh2-типы иммунного ответа. Предполагают, что Th2-клетки обеспечивают в первую очередь хелперный сигнал в отношении синтеза антител и принимают участие в развитии аллергиче32

скихяреакций, в то время как Th1-клетки вовлечены в реакции клеточногояиммунитета, а именно гиперчувствительность замедленного типа, воспаление, клеточную цитотоксичность. Кроме того, в процессе развития CD4+ Т-лимфоциты часто проходят через Th0-стадию, в которойя синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и, вероятно, другие типы цитокинов. Выделена клеточная популяция, активно синтезирующая ТФР- , которая получила название Тh3-клетки. Как уже отмечалось, характерной особенностью цитокинов, синтезирующихся Тh1и Тh2-клетками, является ингибирование дифференцировки и эффекторных функцийя реципрокных фенотипов Th-клеток в рамках «цитокиновой» сети. Например, ИФ- (цитокин Тh1типа) подавляет пролиферацию Тh2-клеток, а ИЛ-10 (цитокин Тh2-типа) — синтез цитокинов Тh1-клетками. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют условно классифицировать некоторые заболевания и патологические состояния сяучетом преобладающего профиля синтеза цитокинов (рис. 3. 1). Следует также иметь в виду, что профиль синтеза цитокинов может существенно меняться в различных фазах заболевания. Например, при РАя в дебюте заболевания отмечается увеличение числа клеток, синтезирующих ИЛ-2 и ИФ- , а в хронической стадии — клеток, синтезирующих ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО- . При СКВ у больных с лимфаденопатией и нефротическим синдромом отмечается увеличение синтеза ИЛ-6 и ИФ- , а уровень ФНО- в пределах нормы, при развитии тромбоцитопении, напротив, наблюдается увеличение уровня ФНО- . Профиль синтеза цитокинов при воспалительных заболеваниях находится под строгим генетическим и гормональным контролем. Например, у больных СКВ обнаружен полиморфизм гена ИЛ-10, наличие которого коррелирует с увеличением синтеза ИЛ-10. При РА снижениея уровня андрогенов ассоциируется с увеличением синтеза ИЛ-12, который индуцирует секрецию ИФ- и способствует пролиферации Th1-клеток. Во время беременности отмечается увеличение синтеза цитокиновя Тh2-типа и снижение синтеза цитокинов Тh1-типа. Это позволяетя объяснить причины нередко наблюдаемого обострения заболевания уя беременных женщин, страдающих СКВ. Поскольку именно нарушение синтеза цитокинов лежит в основея патогенеза воспалительных заболеваний человека, для их леченияя применяют фармакологические препараты и биотехнологические агенты (например, моноклональные антитела), соответственно ингибирующие синтез или блокирующие активность «провоспалительных» цитокинов. В последние годы изучается возможность использованияя методов так называемой генной терапии, позволяющей восполнитьянедостаток синтеза иммунорегуляторных (главным образом антивоспалительных) цитокинов. Кроме того, некоторые цитокины, полученные методами генной инжене33

рии (эритропоэтин, КСФ, ИФ, ИЛ-2 и др.), используются в клинической практике для стимуляции гемопоэза, противовирусного и противоопухолевого иммунитета.

Рис. 3.1. Преобладающий тип иммунного ответа при ревматических заболеваниях.

Интегральным компонентом воспалительного процесса являютсяя эндотелиальные клетки (ЭК), которые выполняют многообразныея функции, в том числе селективные, транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, регулируют процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и др. [6, 7, 10]. Эндотелиальные клетки участвуют во 34

всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация, увеличение сосудистойя проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазия. Рециркуляция и рекрутирование (накопление) лейкоцитов в зоне воспаления опосредуются специфическим взаимодействием лиганд—рецептор между клеточными молекулами адгезии (КМА), поверхностная экспрессия которых на мембранах ЭК и лейкоцитов усиливается (или индуцируется) цитокинами и другимиявоспалительными медиаторами. В настоящее время охарактеризовано более 30 КМА, которые составляют 3 основных семейства, — селектины (L-селектин, Р-селектин, Е-селектин), интегрины и суперсемейство иммуноглобулинов (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 и др.). КМАя обеспечивают костимуляторный сигнал для активации лейкоцитов ия пролиферации лимфоцитов, регулируют миграцию лейкоцитов из кровяного русла и их накопление в зоне тканевого воспаления. Развитие и прогрессирование воспаления при ревматических заболеваниях тесно связано с аутоиммунными механизмами. Такие воспалительные ревматические заболевания, как СКВ, РА, системная склеродермия, синдром Шегрена, полимиозит (дерматомиозит), гранулематоз Вегенера, являются наиболее яркими прототипами аутоиммунных болезней человека, в основе которых лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, приводящее к развитию иммунногоя ответа против нормальных тканей, как если бы они были чужеродными антигенами. Этот процесс в свою очередь опосредуется сложнымя взаимодействием генетических, иммунологических факторов, различных инфекционных (вирусы, бактерии, паразиты) и других внешнесредовых воздействий (облучение, токсины, стресс, лекарства, вакцинация и др.), дефектов гормональной и нейроэндокринной регуляции. Предрасположенность к аутоиммунным ревматическим заболеваниямя носит мультифакториальный и полигенный характер. Важное место в процессах иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний занимают нарушения механизмов апоптозая (или программированной гибели клеток). Апоптоз — фундаментальный процесс жизнедеятельности многоклеточных организмов, физиологическое значение которого заключается в элиминации поврежденных и патологически измененных клеток, поддержании нормальнойя архитектоники и размера тканей, предотвращении воспалительногояповреждения нормальных клеток. Особенно важную роль апоптоз играет в функционировании иммунной системы, а именно делециияТ-лимфоцитов в тимусе, механизмах цитотоксичности, опосредованной цитокинами (ФНО- и ИЛ-6 и др. ) и глюкокортикостероидамия(ГКС) в «созревании» антительного ответа (элиминация лимфоцитов, экспрессирующих низкоаффинные рецепторы для антигенов) и др. Предполагается, что дефекты апоптоза 35

могут вносить существенныйявклад в развитие воспалительных ревматических заболеваний за счетя следующих основных механизмов [23]: 1) нарушение делеции аутореактивных клеток; 2) экспрессия «скрытых» внутриклеточных аутоантигенов на клеточной мембране в виде макромолекулярных частиц; 3) нарушение свертывания крови (сосудистый эндотелий); 4) индукция синтеза провоспалительных цитокинов; 5) нарушение нормальнойярегенерации тканей. Среди разнообразных патогенетических механизмов воспалительных ревматических заболеваний важное место принадлежит нарушению неоваскуляризации или ангиогенеза [13]. Напомним, что ангиогенез включает в себя несколько последовательно развивающихсяя этапов — цитокинининдуцированную активацию ЭК сосудистой стенки, разрушение эндотелиального матрикса протеолитическими ферментами, хемотаксис ЭК, развитие новых капилляров. В норме ангиогенез является регулируемым самоограничивающимся процессом (физиологический ангиогенез), который строго контролируется широкимяспектром медиаторов (цитокины, факторы роста и др. ), условно подразделяющихся на 2 основные группы: стимуляторы, или «проангиогенные» факторы (тромбоцитарный фактор роста, ИЛ-2, КСФ, фактор роста эндотелия, ТФР- и др. ), и ингибиторы, или «анти-ангиогенные» факторы (ИФ- , ИЛ-12, тканевый ингибитор металлопротеиназ и др. ). Синтез указанных медиаторов находится в сбалансированном состоянии. Однако при ряде патологических состояний, к которым наряду с воспалительными ревматическими заболеваниями (РАя и ССД), относят злокачественные новообразования, диабетическуюя ретинопатию, псориаз, баланс нарушается в сторону преобладанияясинтеза проангиогенных медиаторов, что приводит к «патологическому» ангиогенезу, ассоциирующемуся с хронизацией воспаления, развитию тканевой деструкции и фиброзу. Благодаря открытию двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующих образование простагландинов (ПГ), получены новые факты, уточняющие значение ПГ в развитии воспаления, иммунного ответа, апоптоза и др. [5, 11]. ЦОГ-1 проявляет функциональную активность структурного («housekeeping») фермента, регулирующего продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток. Напротив, ЦОГ-2 в нормеяобнаруживается в большинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в следовых количествах, однако ее экспрессия существенно увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции (NF-kB) и подавляется глюкокортикостероидами. Полагают, что индукция ЦОГ-2 является компонентом координированного ответа организма на инфекцию и тканевое повреждение. К другим составляющим этого процесса относятся фосфолипаза А2 (ФЛА2), которая обес36

печивает высвобождение арахидоновой кислоты (субстрат для ЦОГ), липокортин-1, подавляющийя активность ФЛА2, и оксид азота (NO), обладающий способностью какястимулировать, так и ингибировать ЦОГ. Особенно существенноеязначение гиперэкспрессия ЦОГ-2 играет в патогенезе воспалительныхя заболеваний суставов. Установлено, что у крыс с адъювантным артритом выявляется увеличение экспрессии мРНК ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, коррелирующее с выраженностью отека сустава. Отмечено увеличениея экспрессии ЦОГ-2 в микрососудах синовиальной оболочки при стимуляции ИЛ-1 и синовиальных клетках при РА. Индукторами ЦОГ-2 в синовиоцитах (а также хондроцитах и остеобластах) являются следующие медиаторы: форболовый эфир, липополисахарид, ИЛ-1Р, ФНО- , ТФР- , суперантиген ИФ- стимулированных клеток, в тоявремя как ГКС, ИЛ-4 и ИЛ-13 ингибируют экспрессию ЦОГ-2. Примечательно, что недостаток синтеза ИЛ-4 рассматривается в качествея важного патогенетического механизма хронизации воспаления при РА. Получены данные о том, что ЦОГ-2-зависимая гиперэкспрессия простагландина Е2 в макрофагах приводит к увеличению синтеза ИЛ-6. Последний относится к числу наиболее важных медиаторов острофазового ответа при воспалительных заболеваниях человека и принимает участие в патогенезе РА, остеопороза и плазмоклеточных опухолей. Кроме того, ПГ вызывают увеличение экспрессии матриксныхя металлопротеиназ в синовиоцитах, стимулируют продукцию факторая роста сосудистого эндотелия синовиоцитами и, таким образом, могутявносить вклад в «патологический» ангиогенез. Матриксные протеиназы играют важную роль в развитии краевых костных эрозий, причемя увеличение экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с увеличением уровня коллагеназы. Полагают, что стабильная гиперэкспрессия ЦОГ-2 повышает резистентность синовиоцитов к апоптозу и, таким образом, можетя иметь значение в поддержании «злокачественного» фенотипа синовиальных клеток, участвующих в образовании ревматоидного паннусая при РА. Расшифровка структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 создала теоретические предпосылки для создания нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, применение которых позволит повыситья эффективность и безопасность лечения заболеваний человека [22]. Многие современные тенденции в изучении механизмов иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний можно проследить на примере РА, характерной особенностью которого являютсяя постоянные боли, прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных, увеличение риска сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, остеопоротические переломы костей скелета и др. Согласно современным представлениям, патогенез РА является динамическим процессом, кото37

рый, как с точки зрения патогенетических механизмов, так и клиниколабораторных проявлений, можно условно подразделить на несколько последовательно развивающихся стадий. Распознавание стадийности имеет не только очень важное теоретическое (для расшифровки фундаментальных механизмов хронизации воспаления при заболеваниях человека), но и практическое значение с точки зрения разработкиястратегических направлений фармакотерапии РА (табл. 3.1) [24]. Очевидно, что наиболее сложный и дискуссионный вопрос — возможность выделения нулевой стадии (предболезнь). О ее существовании косвенно свидетельствуют результаты немногочисленных морфологических исследований, указывающих на наличие воспалительныхя изменений в синовиальной ткани, полученной у больных РА из клинически не пораженных суставов, и обнаружение РФ в сыворотке «здоровых» людей за много лет до клинической манифестации РА. Однако достоверные маркеры, позволяющие прогнозировать возможностья развития РА, пока не разработаны. Пути воздействия на патологический процесс с помощью индукции толерантности к коллагену илиявакцинации с использованием пептидных фрагментов, имитирующихя«патогенные» эпитопы Т-клеточных рецепторов, хотя и являются предметом интенсивных экспериментальных исследований, но пока обсуждаются только гипотетически. Значительно лучше изучена «ранняя» стадия РА (или дебют болезни), характеризующаяся развитием синовита и системных (главнымя образом острофазовых) проявлений. В этот период основное патогенетическое значение имеют два тесно взаимосвязанных процесса. Вопервых, активация (антигенспецифическая ?) CD4+ Т-лимфоцитов поя Th1-типу, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, ИФ- ия ИЛ17. Во-вторых, дисбаланс между гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов преимущественно макрофагальной природыя (ФНО , ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и антивоспалительных цитокиновя (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО- -рецепторы, ИЛ-4) с преобладанием продукции первых над вторыми рассматривается в качестве ведущего фактора, определяющего характерныйядля РА очень быстрый переход острого воспаления в хроническое [12]. Полагают, что одним из важных последствий хронического воспалительного процесса, определяющего формирование ревматоидногоя паннуса, является стимуляция «патологического» ангиогенеза. Действительно, в синовиальной ткани, полученной от больных РА, выявлен широкий спектр проангиогенных медиаторов. Среди них особоея значение придают фактору роста эндотелия, обладающего способностью индуцировать хемотаксис и митогенез ЭК и моноцитов и другиеяпроангиогенные эффекты. 38

Таблица 3.1. Клинико-рентгенологические проявления и терапевтические подходы к лечению РА в зависимости от патогенетической стадии заболевания Признаки, выКлинические Предполагаемые паявленные при проявления, тогенетические мехаинструлабораторные низмы ментальном показатели исследовании

Лечение

0

Факторы окружающей среды, генетическая предрасположенность, аутоиммунитет, дефект системы гипофиз — гипоталамус — надпочечники

Клинические проявления отсутствуют, Нет иногда может обнаруживаться РФ

Вакцинация (?), индукция толерантности, иммуномодуляция (?)

1(а)

Активация Т- и Влимфоцитов, нейтрофилов, эндотелия, синовиоцитов, остеокластов

Недомогание, артралгия, артрит, скованность, РФ, увеличение СОЭ и СРВ

Отек мягких тканей, околосуставная остеопения (костная денситометрия)

Моноклональные антитела (к Т-клеткам, цитокинам, к молекулам адгезии и др., ГКС внутрисуставно), циклоспорин А(?)

То же, что 1(а) + нарушения функции суставов

Паннус (магнитнорезонансная томография), генерализованный остеопороз (костная денситометрия)

Базисные противоревматические препараты, ингибиторы металлопротеиназ (миноциклин)?, антиостеопоретическая терапия (?)

Стадия (патогенетическая)

1(б)

То же, что 1(а) + пролиферация синовиоцитов, неоваскуляризация (ангиогенез), синтез металлопротеиназ

2

Активация хондроциТо же, что тов, инвазия паннуса, 1(б), но более Эрозии дефект апоптоза ситяжелые новиоцитов

То же, что 1(б), комбинированная терапия базисными противовоспалительными препаратами, ГКС (системно), индукторы апоптоза (?)

3

Автономная пролиферация и соматические мутации, дефект Деформации апоптоза синовиоцитов

Деформация и деструкция суставов

То же, что 2

Анкилоз

Хирургическое

4

То же, что 3

Необратимое нарушение функции суставов

Знак вопроса (?) обозначает лечение в стадии разработки.

39

В недавних исследованиях было показано, что снижение активности экспериментального коллагенового артрита на фоне введения ингибиторов ангиогенеза коррелирует с уменьшением концентрации фактора роста эндотелия. Полагают, что одиняиз механизмов гиперэкспрессии фактора роста эндотелия связан сяпроцессом гипоксии—реперфузии, наблюдаемой в суставах у больныхя РА. Действительно, в области 5'фланкированного участка гена фактора роста эндотелия идентифицировано несколько факторов транскрипции, активирующихся на фоне гипоксии—реперфузии. Другой медиатор, присутствующий в синовиальной жидкости при РА, ТФР-Р, проявляет бифункциональную активность, в низких концентрациях стимулируя, а в высоких — ингибируя ангиогенез. Примечательно, что ангиогенная активность фактора роста эндотелия и ТФР-Ряопосредуется сходными механизмами, а именно КМА (особенно семейства интегринов), гиперэкспрессия которых обнаружена на клеткахясиновиальной ткани при РА. Важное значение придают ИЛ-8 — представителю С-Х-С семейства хемокинов, который рассматривается какя важный макрофагальный медиатор ангиогенеза. ИЛ-8 присутствуетя в избыточном количестве в суставных тканях и синовиальной жидкости при РА. Вероятными медиаторами ангиогенеза при РА являютсяярастворимые молекулы адгезии, такие как Е-селектин и сосудистаяя молекула адгезии-1, уровень которых существенно увеличен в сыворотке и синовиальной жидкости. Лечение РА в этой стадии предполагает использование моноилия комбинированной терапии базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин Ая и др.), ГКС; интенсивно разрабатываются экспериментальные методы лечения, связанные с селективным ингибированием синтеза провоспалительных цитокинов, экспрессии молекул адгезии и др. Несомненный интерес представляет изучение возможности терапевтического применения естественных ингибиторов ангиогенеза, присутствующих в хрящевой ткани. Установлено, что уникальными особенностями хряща являются отсутствие кровеносных сосудов и резистентностья к развитию злокачественных новообразований, что позволило предположить наличие в нем ингибиторных субстанций. Ингибиторы ангиогенеза были выделены в чистом виде из различных типов хрящевой ткани. Наиболее популярным природным ингибитором ангиогенеза является вещество, изолированное из хряща акулы (жидкий экстракт — CarTCell), которое в настоящее время начали использоватьяв качестве вспомогательной терапии при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов (РА и остеоартроз), а также при злокачественных новообразованиях. На модели экспериментальногояколлагенового артрита у крыс было установлено, что ингибиторыя ангиогенеза обладают способностью предотвращать или существенно замедлять прогрессирование воспалительного поражения сус40

тавовяи образование паннуса. Следует также подчеркнуть, что ингибирование ангиогенеза — один из механизмов, определяющих терапевтическую эффективность некоторых противовоспалительных препаратов, использующихся для лечения РА, таких как миноциклин, антималярийные препараты, сульфасалазин, метотрексат, D-пеницилламин, талидомид, соли золота, ГКС. Важный механизм хронизации воспаления при РА может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник. Установлено, что при РА отмечается нарушение эндогенного синтезая кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточнойяактивации иммунной системы и хронизации воспаления. На поздних (2-я и 3-я) стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением автономные (опухолеподобные) процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация H-ras гена и др.). Все эти данные хорошо объясняют те трудности, которые возникают в процессе лечения РА. Создается впечатление, что фармакотерапия РА может быть в большей или меньшей степени эффективнойя только в рамках достаточно узкого по времени «окна», до того периода (2—3-я стадии), когда клетки-мишени приобретают аномальныея (опухолеподобные) свойства, теряют способность отвечать на физиологические регулирующие антивоспалительные стимулы и становятся устойчивыми к фармакологическим воздействиям. Следует такжея подчеркнуть, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах, достигающая 50% от максимальноявозможной, наблюдается именно на ранних стадиях РА (в течение 2— 6 лет от начала болезни), а выраженность деструкции суставов (пояданным рентгенологического исследования) коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Можно полагать, что активное лечение с использованием всего арсенала противовоспалительных препаратов именно на ранних стадиях заболевания является единственной реальнойя возможностью улучшить непосредственный и отдаленный прогноз уябольных РА. Одной из важных проблем современной ревматологии продолжает оставаться разработка доступных для широкой клинической практики серологических методов, позволяющих оценить активность ия характер прогрессирования иммуновоспалительного процесса. Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаление, фиброз, аутоиммунитет и др.), однако их определение ограничено трудностями методического порядка. На результаты 41

определения цитокинов существенное влияние оказывает целый ряд факторов, а именно специфичностьяиспользуемых моноклональных антител к цитокинам в отношении ихяспособности связываться со свободными или связанными с белкамия молекулами (или теми и другими), интерференция с растворимымия рецепторами, наличие в циркуляции фрагментов или предшественников цитокинов, отсутствие корреляции между уровнем цитокинов, выявляемых иммунохимическими методами, и их биологической активностью, циркадные вариации синтеза цитокинов, наличие сопутствующих заболеваний и лекарственная терапия. Кроме того, большинство цитокинов обладают низкой устойчивостью и, связываясь ся клетками-мишенями, очень быстро исчезают из циркуляции послеявысвобождения из секретирующих клеток [16]. В последние годы проведена серия исследований, посвященныхя изучению клинического значения более стабильных лабораторныхя маркеров, уровень которых также отражает активность воспаления ияактивацию клеточного иммунитета. К ним относятся С-реактивныйя белок (СРВ), растворимые рецепторы (р) цитокинов (рИЛ-2Р, рФНО-55/75Р, рИЛ-1РА), растворимые формы молекул адгезии (ICAM-1, ICAM-3, Рселектин, Е-селектин и др.) и неоптерин, биохимическийяпоказатель, отражающий цитокинзависимую активацию иммунокомпетентных клеток [8].

Таблица 3.2. Связь между уровнем СРБ и характером рентгенологического прогрессирования суставной деструкции Характер динамики деструкции суставов

Число больных

Исходный уровень СРВ (мг/л)

Без прогрессирования

16

18,1±21,4

Умеренное прогрессирование (< 4 новых эрозий)

21

29,9±27,3

Выраженное прогрессирование (>4 новых эрозий)

18

95,8±88,6

Примечание. У больных с выраженным и умеренным рентгенологическимяпрогрессированием исходный средний уровень СРБ существенно выше, чем уя больных без рентгенологического прогрессирования (р=0,001 и р10–12 моль/л)я ГКСяреализуютясвоеядействиеязаясчетятакяназываемыхягеномныхяэффектов,я вя среднихя концентрацияхя (>10–9 моль/л)я — зая счетя какя геномных,я такяиярецепторопосредованных.яВявысокихяконцентрацияхя(>10–4 моль/л)я нарядуя ся перечисленнымия вышея эффектамия определеннуюя ролья играетя способностья ГКСя влиятья ная физико-химическиея свойствая биомембраня клеток-мишеней.я Этия данныея вя определеннойя степения позволяютя объяснитьяразличияявяпротивовоспалительной ияиммуномодулирующейяактив241

ностия ГКСя при назначениия ихя больнымя вя низкихя ( 10ямг/сут)яилияоченьянизкимия (60

155 52

70 28

45,2 55,8

До 35

4

1

25

35—60 >60

29 9

12 4

41,4 44,4

Таблица 22.2. Локализация эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных РА Пол

Локализация, n (%) желудок

желудок и двенадцатиперстная кишка эрозии язвы

эрозии

язвы

Женщины п=238

59 (24,8)

23 (9,7)

3(1,3)

Мужчины п=42

5(11,9)

4 (9,5)

3(7,1)

двенадцатиперстная кишка эрозии

язвы

2 (0,8)

2 (0,8)

16 (6,7)

1 (2,4)

1 (2,4)

3(7,1)

Вядальнейшемябылояустановлено,ячтоявягруппеябольных,яполучавшихякомбинациюяНПВПяияГКС,янеяпроисходилояувеличенияячастотыягастропатий,яаяизолированноеяприменениеяГКСядажеяуменьшалояее. Следующимя этапомя нашейя работыя былоя изучениея возможностейя лекарственнойя терапиия ия профилактикия НПВП-индуцированныхя га264

стропатий.яВпервыеявяРоссииянамияпроведенаясравнительнаяяоценкаяэффективностия антисекреторныхя противоязвенныхя препаратовя — ранитидиная ия пирензепиная прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя [3]. Установлено,я чтоя ранитидиня оказываля нея толькоя лечебное,я но ия профилактическоея действиея независимоя отя продолжавшегосяя приемая различныхялекарственныхяформяНПВП.яВятояжеявремяяпирензепинябылянедостаточноя эффективным,я ия переносимостья егоя оказаласья намногоя хуже,я нежелияуяранитидина. Намиясделанаяспециальнаяяпопыткаяуменьшитья«ятрогенныйяпростагландиновыйя дефицит»яуябольных,я продолжающихя приниматьяНПВП.я Дляяэтогояпроведеноямногоцентровоеяоткрытоея4-недельноеяисследованиея эффективностия ия переносимостия мизопростолая прия НПВПиндуцированныхя гастропатиях.я Примечательно,я чтоя 4-недельныйя приемя мизопростолая быля достаточнымя дляя заживленияя язвя желудкая уя всехя больныхяияязвядвенадцатиперстнойякишкия — уя71% больных.яИз-заяпобочныхя действийя (гастралгиия и/илия метеоризм,я жидкийя стул)я препаратя быляотмененяуя9,5% больных. ВесьмаяактуальнымянамяпредставляетсяяизучениеявлиянияяНПВПя ная желудочнуюя секрецию,я вя частностия уя больныхя РА,я вынужденныхя приниматья этия препаратыя длительно,я посколькуя уточнениея значенияя солянойякислотыявяпатогенезеяНПВП-индуцированныхягастропатийяявляетсяя немаловажным дляя проведенияя адекватнойя терапиия ия профилактики.я Исследованиея желудочнойя секреции,я проведенноея ся помощьюя современногоя физиологическогоя методая — 24-часовойя внутрижелудочнойя рНметриия(А.В.Гринько),япозволилояустановить,ячтояуя68% больныхяРАябезя НПВП-гастропатийя времяя закисленияя превышаетя 360я мин,я чтоя являетсяя факторомя риская возникновенияя поврежденийя слизистойя оболочкия верхнихя отделовя ЖКТ.я Прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя отмеченоя усилениея кислотообразующейя функциия желудкая ся одновременнымя снижениемя нейтрализующейя функции.я Показано,я чтоя влияниея диклофенакая натрияяияиндометацинаянаясекрециюяжелудкаяприяРАяразнонаправленояия требуетядальнейшегояизучения. Такимяобразом,ятотяфакт,ячтояНПВПямогутяповреждатьяслизистуюя оболочкуяЖКТясявозникновениемяугрожающихяжизнияосложненийя(кровотечений,я перфораций),я нея вызываетя никакихя сомненийя ия заслуживаетя самогоясерьезногояотношенияявяпланеядиагностики,ялеченияяияпрофилактики.яОднакоямеханизмыяэтихяповрежденийянеясовсемяпонятны. Вячастности,янесмотряянаяпростотуяиялогичностьяпростагландиновойя гипотезыя возникновенияя НПВП-индуцированныхя гастропатий,я вя последниеягодыясталиянакапливатьсяяконтраргументы.

265

1.я Вя отличиея отя доказанногоя противовоспалительногоя действияя этихя препаратов,я четкойя корреляциия междуя степеньюя подавленияя активностияЦОГяияповреждениемяНПВПяслизистойяоболочкияжелудкаянеяимеется. 2.яКоявремениявозникновенияяязвыяактивностьяЦОГянормализуется. 3.я Подавлениея активностия ЦОГя болеея чемя ная 95% нея сопровождаетсяяповреждениемяслизистойяоболочкияЖКТ. 4.я Малыея дозыя аспириная почтия полностьюя инактивируютя ЦОГ,я однакоя повышениея егоя дозыя ведетя кя прогрессирующемуя увеличениюя поврежденийя слизистойя желудка,я нея сопровождаясья прия этомя дальнейшимя подавлениемяЦОГ. 5.я Поврежденияя возникаютя вя течениея 5—10я миня послея приемая НПВП,я чтоя представляетсяя слишкомя быстрымя дляя развитияя процессов,я обусловленныхяпростагландинами. 6.яПослеяпрекращенияятерапиияНПВПярискявозникновенияягеморрагийяияперфорацийяЖКТясохраняетсяявятечениеянесколькихянедель. 7.я Уя гомозиготныхя мышей,я лишенныхя простагландинсинтетазы-1 (ЦОГ-1)явярезультатеяразрушенияясоответствующегоягена,яязвыяслизистойя оболочкияжелудкаянеяразвиваются,ячтояставитяподясомнениеятезисяояцитопротективнойяролияЦОГ-1. 8.я Уя гомозиготныхя мышей,я лишенныхя простагландинсинтетазы-2 (ЦОГ-2),я отмечаютсяя выраженнаяя почечнаяя дисплазияя ия фиброзя сердцая (ая уя самокя такжея бесплодность),я прия этомя полностьюя сохраненя нормальныйя воспалительныйя ответ.я Следовательно,я положениея оя том,я чтоя ферментяЦОГ-2яотвечаетязаявоспаление,ятакжеяпредставляетсяянеясовсемя убедительным. Посколькуяпредполагалось,ячто,явлияяянаяметаболизмябиологическия активныхя веществя (ПГ,я кинины,я тромбоксан,я АТФ),я НПВПя способныя нарушатьясостояниеярядаясистем,явятомячислеяиясердечно-сосудистой,ямыя оценилияихявоздействиеянаяфункциональноеясостояниеясердцаяиятканевойя микроциркуляциия прия РА.я Былия обследованыя больныея вя возрастея отя 18я доя 45я лет,я ся давностьюя заболеванияя доя 2я лет,я безязаболеванийя сердцая вя анамнезеяияпатологическихяизмененийянаяЭКГяияприяпроведениияэхокардиографиия [6].я Установлено,я чтоя диклофенакя натрияя ия индометациня вя среднихятерапевтическихядозахяоказываютяклиническиянеяпроявляющеесяя негативноеявлияниеянаяфункциональноеясостояниеямиокарда.яДажеяоднократныйя приемя диклофенакая натрияя ия индометациная вызываля снижениея скоростияраннегоядиастолическогоянаполненияялевогояжелудочка.яНазначениеяэтихяпрепаратовявятечениеямесяцаясопровождалосьяснижениемяам266

плитудыязубцовяГя наяЭКГя уя52% больных,яполучавшихя диклофенакя натрия,яияуя66% больных,яполучавшихяиндометацин.яПрияэхокардиографическомяисследованиияотмеченояснижениеяпоказателейяраннегоядиастолическогоя наполненияя левогоя желудочкая уя 87я ия 89% больныхя соответственно.я Индометациня послея 3-месячногоя примененияя оказываля болеея выраженноея неблагоприятноея влияниея ная функциональноея состояниея миокарда,ямаксимальнояснижаяяамплитудуязубцаяГянаяЭКГ,яаятакжеяснижаяя показателиянеятолькоядиастолической,янояиясистолическойяфункцииялевогояжелудочка.яПослеямесячнойятерапииядиклофенакомянатрияяияиндометациномяпроисходилояснижениеякожногояиямышечногоякровотокаяуя50% больных,яаячерезя3ямеся— уявсехябольных. Обнаруженныея измененияя функциия миокардая являютсяя обратимымияприянебольшихясрокахялеченияя(доя6ямес):яприясниженииядозыядоя 50ямгяилияпослеяотменыядиклофенакаянатрияяияиндометацина;язубцыяТ ия показателия функциия левогоя желудочка,я поя даннымя эхокардиографии,я имелиятенденциюякянормализации. НПВПямогутявлиятьянаярегуляциюяартериальногоядавленияячерезя широкийя спектря простагландинзависимыхя механизмов.я Специальноя проведенныйя мета-анализя 54я исследований [Popo F.E. et al., 1993]я показал,я чтояНПВПядостовернояповышалиясреднееяартериальноеядавлениеяуябольныхя ся артериальнойя гипертензией,я малоя влияяя ная негоя уя больныхя ся исходноянормальнымияпоказателями.яПопуляционныеяисследования,япроведенныеявяСША,япозволилияустановить,ячтояНПВП иягипотензивныеясредствая принимаютя поя крайнейя мерея 20я млня больных,я вя томя числея 12% вя возрастея60ялетяиястарше [Quilley et al., 1994]. Этоясочетаниеяпрепаратовя весьмая существенно,я посколькуя НПВПя могутя снижатья эффективностья гипотензивныхясредств,ялечебноея действиеякоторыхячастичнояилияполностьюясвязаноясоястимуляциейясинтезаяПГ,яаяповышениеядиастолическогоя артериальногоядавленияяная5—6яммярт.ст,явятечениеянесколькихялетяувеличиваетярискявозникновенияяинсультаяная67% ияинфарктаямиокардая— ная15%. Вя настоящеея времяя вя Институтея ревматологиия начатая работая поя изучениюявлиянияяантиревматическойятерапииянаяартериальноеядавлениея ся использованиемя методая егоя суточногоя мониторированияя (Т.Н.Цапина).я Установлено,ячтоядажеяоднократноеявнутрисуставноеявведениеяпролонгированныхя ГКСя (кеналог,я дипроспан)я вызываетя заметноея повышениея какя систолического,ятакяиядиастолическогояартериальногоядавления. Нельзяязабывать,я чтоя дополнительноя кя прямомуя действиюя ная сосудыяНПВПямогутяизменятьяартериальноеядавление,явлияяянаяразличныея почечныеямеханизмы.яУяздоровыхялюдейяучастиеяПГявярегуляциияфункциия почекя незначительно,я однакоя прия рядея состояний,я вя частностия прия реноваскулярнойя гипертензии,я активирующейя ренин-ангиотензиновуюя 267

систему,я клубочковаяя фильтрацияя ия почечныйя кровотокя становятсяя вя значительнойя мерея зависимымия отя синтезая ПГ.я Прия активациия ренинангиотензиновойя системыя ангиотензиня вызываетя сужениея какя прегломерулярных,ятакяияпостгломерулярныхясосудов,янояегоявлияниюянаяпоследниеяпротиводействуетялокальныйясинтезяПГ,ячтояпозволяетясохранитьяная должномя уровнея клубочковуюя фильтрацию.я Подавлениея синтезая ПГя вызываетя несдерживаемуюя вазоконстрикцию,я ведущуюя кя падениюя внутригломерулярногоя давленияя ия кя снижениюя функциия почек,я нередкоя выраженному. Впервыея проведенноея вя Россиия изучение влиянияя НПВПя ная фильтрационнуюя функциюя почекя уя больныхя РАя показало,я чтоя ибупрофен,я индометацин,я диклофенакя натрияя ия пироксикамя вя терапевтическихя дозахяоказываютяразнонаправленноеявлияние,язависящееяотяперенесеннойя ранееяпочечнойяпатологии.яПриядлительностияосновногоязаболеванияяболеея 10я летя рискя сниженияя фильтрационнойя функциия почекя ная фонея терапиияибупрофеномяиядиклофенакомянатрияянарасталя[1]. Заслуживаетявниманияятотяфакт,ячтояНПВП,яподавляяясинтезяПГ,я приводитякяповышениюяпродукциияИЛ-1я[9].яТак,япослея3-недельнойятерапиия 10я больныхя диклофенакомя натрияя (100я мг/сут)я отмеченоя значительноея (р25я нг/мл),я сохраняласья вя течениея 3-недельногоя срокая вя 83,3% случаев.яПрияинъекциияэкстенциллинаявядозея1,2ямлняЕДяилиябициллина-5я вя дозея 1,5я млня ЕДя указаннаяя концентрацияя бензилпенициллиная определяласья ная 21-йя денья вя 30я ия 0% случаевя соответственно.я Такимя образом,я лекарственныея препаратыя бензатин-пенициллиная (экстенциллинявядозея1,2ямлняЕДяиябициллин-5явядозея1,5ямляЕД)янеяобеспечиваютядостаточнойябактерициднойяконцентрацииябензилпенициллинаяная протяженииярекомендуемогоя4-недельногояинтервалаявведения. Другую,я нея менеея важнуюя проблемуя представляютя собойя реактивныея артритыя (РеА),я особенноя урогенныея (включаяя болезнья Рейтера),я имеющиея теснуюя взаимосвязья ся возникновениемя илия обострениемя инфекционногояурогенитальногояочага.яПрияэтомянаиболееязначимымяэтиологическимяагентомяпризнаетсяямикроорганизм Chlamydia trachomatis. Вя многочисленныхя исследованияхя обоснованая целесообразностья раннегояназначенияя антибиотиковя прияурогенитальнойяхламидийнойяинфекции,я чтоя позволяетя предупредитья развитиея РеА,я ая вя случаея егоя возникновенияя — контролироватья патологическийя процесс.я Хотяя мненияя оя влияниияантибиотиковянаясуставнойясиндромяпротиворечивы,ятемянеяменееяприяустранениияурогенитальнойяинфекцииярежеявозникаютярецидивыя ияхронизацияяболезни. Вя табл.я 23.2я представленыя антибиотики,я обладающиея наиболеея высокойя противохламидийнойя активностьюя ия применяемыея вя комплексномя лечениия РеА.я Обычноя лечениея начинаютя однимя изя антибиотиковя группыямакролидовяилиятетрациклинов,яаяфторхинолоновыеяпроизводныея используютявякачествеяпрепаратовявторогоя.ряда.яОдновременнояназначаютяпротивогрибковыеясредствая(нистатиняилиялеворинявядозея2ямлняЕДявя суткиявя4яприема)яияполивитамины.яКурсялеченияядолженясоставлятьянея менеея 4я недя с последующимя ежемесячнымя (какя минимумя трехкратным)я 275

бактериологическимяконтролем.яПрияналичииясопутствующейяпатогеннойя илияусловно-патогеннойямикрофлорыямочеполовогоятрактаявозможнояодновременноея илия последовательноея назначениея двухя илия дажея трехя антибиотиков.я Использованиея -лактамныхя препаратовя (пенициллины,я цефалоспорины)янеярекомендуетсяяввидуявозможностияобразованияяподяихя действиемя L-подобныхя формя хламидий,я резистентныхя практическия коя всемяизвестнымяантимикробнымясредствам.яНеобходимояподчеркнуть,ячтоя 7—10-дневныея курсыя антибиотикотерапии,я применяемыея дляя леченияя неосложненногояурогенитальногояхламидиоза,ясовершенноянеэффективныя прияразвитиияхламидиозногояРеА. Вя планея перспективя исследованийя вя областия антибактериальнойя терапиия урогенитальногоя хламидиозая прия РеАя представляетя несомненныйя интереся применениея прерывистыхя курсовя антибиотиков,я ая такжея сравнительныея рандомизированныея исследованияя фторхинолоновя новогоя поколенияя(грепафлоксацин,яклинафлоксацин,ягатифлокациняиядр.).я Таблица 23.2. Антибактериальная терапия урогенитального хламидиоза при реактивном артрите Антибиотики

Суточная доза

Длительность (сут)

Макролиды: спирамицин азитромицин рокситромицин кларитромицин

9 млн ЕД в 3 приема 1,0 г в 1-й день, затем 0,5 г в 1 прием 0,3 г в 2 приема 0,5 г в 2 приема

28 29

2,0 0,9 0,3 0,2

30 30 30 30

30 30

Тетрациклины: тетрациклин метациклин доксициклин миноциклин

в 4 приема г в 3 приема г в 3 приема г в 2 приема

Фторхинолоны: офлоксацин ципрофлоксацин пефлоксацин ломефлоксацин

0,6 г в 2 1,5 г в 2 0,8 г в 2 0.4—0,8 приема

приема приема приема г в 1 или 2

276

28 28 28 28

курса

Вя последниея годыя всея большийя интереся медицинскихя специалистов,явятомячислеяревматологов,япривлекаетяболезньяЛаймая(БЛ),якоторойя вя настоящемя изданиия посвященая отдельнаяя лекцияя (Л.П.Ананьева).я Показано,я чтоя ранняяя (т.е.я назначеннаяя поя поводуя клещевойя мигрирующейя эритемы)я антибактериальнаяя терапияя снижаетя рискя развитияя вторичнойя эритемы,япораженияясуставовяиясосудовяи,ятакимяобразом,яявляетсяяважнымяфакторомядальнейшегояблагоприятногоятеченияяБЛ.яВыявленаявысокаяя степенья корреляциия междуя лечением,я начатымя вя первыйя месяця болезни,я ия выздоровлением.я Такимя образом,я прия БЛя прогнозя четкоя коррелируетя нея толькоя ся оптимальнойя антибактериальнойя терапией,я ноя ия ся раннимия срокамия еея началая [1].я Применительноя кя ревматологиия этоя означает,ячтоясвоевременнаяяадекватнаяятерапияялокальнойякожнойяинфекциияпоясутияявляетсяяпервичнойяпрофилактикойяразвитияяартритаяиядругихясистемныхяпроявленийяБЛ. Вя табл.я 23.3я представленыя наиболеея распространенныея вя СШАя схемыя начальнойя антибактериальнойя терапиия БЛя вя зависимостия отя стадиия процесса.я Прия неэффективностия данногоя леченияя показаноя (обычноя нея ранеея чемя черезя 3я мес)я парентеральноея введениея пенициллиная (20я млня ЕДя вя суткия ся 4—6-часовымия интервалами)я вя течениея 10— 14я сутя илия цефтриаксоная (2я гя вя суткия внутривенноя однократно)я вя течениея 14я сут.я Прия развитиия диссеминациия боррелийя ия позднихя проявленияхя БЛя целесообразноя парентеральноея введениея пенициллиная илия цефалоспориновятретьейягенерацииявятечение 14—30ясут.я Таблица 23.3. Антибактериальная терапия болезни Лайма Стадия

Антибиотик

Суточная доза

Ранняя

Доксициклин

0,2 г в 2 приема 10—21

Амоксициллин

2 г в 4 приема

плюс цид

Лайм-артрит

пробене- 2 г в 4 приема

Длительность курса (сут)

14—21

Эритромицин

2 г в 4 приема

14-21

Азитромицин

0,5 г в 1 прием

10—14

Доксициклин

0,2 г в 2 приема 30

Амоксициллин

2 г в 4 приема

277

30

ПредставляетяособыйяинтересявыполненноеявяРоссииясравнительноея рандомизированноея проспективноея испытаниея 11я схемя леченияя уя большойя группыя пациентовя ся клещевойя мигрирующейя эритемой.я Достоверноялучшиеярезультатыяполученыяприяпримененииядоксициклиная(0,2ягя вя сутки per os вя течениея 14я сут)я поя сравнениюя ся пенициллиномя (2я млня ЕДявясуткиявнутримышечноявятечениея10—14ясут)яиятетрациклиномя(1,2ягя вясуткиявятечениея14ядней).яПрименениеяцефуроксимаявядозея1ягявясуткия вя течениея 10я сутя далоя результаты,я аналогичныея таковымя прия лечениия доксициклином.я Оптимальныйя результатя леченияя отмеченя прия назначениияантибиотиковявяпервыея5яднейяболезни,яприяэтомядлительностья курсаяантибактериальнойятерапииясоставлялаянеяменеея14яднейя[2]. Вярамкахянастоящейялекциияхотелосьябыяакцентироватьявниманиея ная ужея упоминавшихсяя новыхя синтетическихя антимикробныхя средствахя —фторхинолонах,якоторыеявяпоследнееявремяяполучилияширокоеяраспространение.яВяИнститутеяревматологиияРАМНянакопленяопытяпримененияя трехя представителейя данногоя классая препаратовя — ципрофлоксацина,я пефлоксациная ия ломефлоксациная — прия лечениия инфекцийя различнойя локализациия (дыхательныея пути,я урогенитальныйя тракт,я кожая ия мягкиея ткани)я уя ревматологическихя больных.я Вя целомя клиническоея ия бактериологическоея излечениея отя инфекциия достигнутоя вя 78,3% случаев.я Побочныея явления,я частотая которыхя составилая 27,4%,я былия типичнымия дляя всехя представителейя фторхинолоновогоя рядая ия включалия 3я основныхя симптомокомплекса:я 1)я соя стороныя центральнойя нервнойя системыя — головокружение,ярассеянностьявнимания,яголовнаяяболь;я2)ясоястороныяжелудочно-кишечногоятрактая— сухостьяия«металлический»япривкусявоярту,я чувствоядискомфортаявяэпигастрии,ятошнота;я3)яявленияяфотосенсибилизациия ия кожнаяя сыпья ся зудом.я Вследствиея выраженностия побочныхя эффектовяпрепаратыябылияотмененыяуя3,8% больных.яВоявсехяслучаяхяпобочныеядействияярасцененыякакяимеющиеяопределеннуюясвязьясяприемомя тогоя илия иногоя фторхинолона.я Прия этомя прослеженая достовернаяя зависимостьячастотыяпобочныхяреакцийяотясуточнойядозыяломефлоксацина. Вярезультатеяпроведенногояисследованияянамиябылиясделаныяследующиеявыводы.я1.яПодтвержденаяэффективностьяфторхинолоновявятерапиия урогенитальногоя хламидиоза,я чтоя представляетсяя особенноя важнымя дляякомплекснойятерапиияРеАяияпрофилактикияегояразвитияяуялиц,ястрадающихявоспалительнымиязаболеваниямиямочеполовойясистемы. 2.я Заслуживаетя вниманияя возможностья адекватногоя леченияя инфекцийябронхолегочнойясистемыя(особеннояпневмоний)яприяпероральномя применениия фторхинолонов.я Данноея обстоятельствоя нея толькоя создаетя несомненныея удобствая дляя больного,я ноя ия приобретаетя существенноея значениея прия необходимостия проведенияя антибактериальнойя терапиия уя пациентов,я длительноя страдающихя РА,я сопровождающимсяя выраженнойя 278

амиотрофией,я вя условияхя которойя внутримышечноея введениея антибиотиковявятребуемыхядозахядалекоянеявсегдаяприводитякясозданиюятерапевтическойяконцентрацииявякровияиятканяхяорганизма. 3.я Высказанноея ранеея предположениея оя существованиия взаимосвязиямеждуяотрицательнымияреакциямиясоястороныяЦНСяиясовместнымя введениемяфторхинолоновяияНПВПянаянашемяматериалеяподтвержденияя неяполучило.яНапротив,яотсутствиеякаких-либояклиническияманифестныхя отрицательныхявзаимодействийясяГКСяияНПВПянамиятрактуетсяякакяодная изяположительныхяхарактеристикяфторхинолонов. Вместеясятемяследуетяпредостеречьяотяширокомасштабногояиябесконтрольногоя примененияя фторхинолонов.я Вя частности,я присущаяя этимя препаратамя потенциальнаяя возможностья развитияя реакцийя фоточувствительностия ия стимуляциия ЦНСя накладываетя ограниченияя ная ихя применениея прия лечениия инфекционнойя патологиия уя больныхя СКВ.я Доказаннаяярезистентностьябольшинстваяштаммовястрептококковя кяданнымя препаратамя делаетя нецелесообразнымя ихя назначениея прия остройя РЛ.я Учитываяя экспериментальныея данные,я свидетельствующиея обя альтеративномя воздействиия фторхинолоновя ная суставнойя хрящя неполовозрелыхя животных,я этия препаратыя нея рекомендуютсяя дляя примененияя вя детскойя ревматологии,я ая такжея прия лечениия беременныхя ия кормящихя грудьюя женщин. Какявидноя изявышеизложенного,янаясовременномяэтапеяразвитияя ревматологиия рациональнаяя антимикробнаяя терапияя занимаетя одноя изя важныхя местя вя комплексномя лечениия РЗя ия профилактикея ихя развития.я Однакоя дляя ревматологовя интереся кя антибактериальнымя препаратамя отнюдьянеяограничиваетсяяихянепосредственнымяпротивомикробнымядействием.я Нея меньшегоя вниманияя такжея заслуживаютя противовоспалительныеяэффекты,якоторыми,якакявыяснилосьявяходеямногочисленныхя экспериментальныхяияклиническихяисследований,яобладаетярядяантимикробныхяия антипаразитарныхясредств.яВякачествеяпримераяможноянапомнитьяояхлорохинея(делагиле)яиягидроксихлорохинея(плаквениле),якоторыея впервыея былия примененыя вя медицинея какя противомалярийныея средства,я ая позжея быля отмеченя ихя лечебныйя эффектя прия СКВя ия РА,я послея чегоя началосьяактивноеявнедрениеяданныхясредствявяревматологию. Другойяпримеря—тетрациклины.яПоказано,ячтояпрепаратыяданнойя группыя обладаютя способностьюя инактивироватья металлопротеиназыя вя синовиальнойя ткани,я подавлятья активностья фосфолипазыя А2,я снижатья окислительнуюя активациюя латентнойя коллагеназы,я ингибироватья функциональнуюя активностья нейтрофиловя (хемотаксис,я фагоцитарнаяя активность,яобразованиеяреактивныхяформякислорода).яСледовательно,яимеетсяя рядя достаточноя вескихя экспериментальныхя доказательств,я свидетельст279

вующихяояцелесообразностияпримененияятетрациклиновяприяхроническомя воспалении. ЭффективностьятетрациклиновыхяпрепаратовяприяРАябылаяизученая вя сериия клиническихя исследований.я Наиболеея демонстративнымия являютсяя данныея двухя крупных,я выполненныхя вя двойномя слепомя режимея испытанийя полусинтетическогоя тетрациклиновогоя антибиотикая миноциклиная уя 299я больныхя РАя [4,я 9].я Показано,я чтоя назначениея миноциклиная поя 100я мгя внутрья дваждыя вя денья ная срокя отя 24я доя 48я недя приводилоя кя статистическиязначимомуяулучшениюярядаяклиническихяиялабораторныхя параметровяактивностияболезния(индексяРичи,ячислоявоспаленныхясуставов,яуровеньягемоглобина,яСОЭ,яС-реактивныйябелок,яIgM-ревматоидныйя фактор)япоясравнениюясягруппойябольных,яполучавшихяиндифферентныея вещества.я Данныея результатыя заслуживаютя серьезногоя вниманияя ия свидетельствуютяояявнойяперспективностияработявяэтомянаправлении. Ся другойя стороны,я доказанныйя фактя ингибированияя матриксныхя металлопротеиназя ия выраженноея нарастаниея проникновенияя тетрациклиновыхя производныхя (вя частности,я доксициклина)я вя хрящевуюя ткань,я субхондральныйя костныйя слойя ия синовиальнуюя оболочкуя вя присутствиия флурбипрофенаяпозволяютясделатьявыводяояцелесообразностияпроведенияя клиническихя испытанийя доксициклиная прия остеоартрозея ся предполагаемымиясрокамиялеченияяотя12ядоя18 мec. Неяменьшийяинтересясяпозициияревматологиияпредставляютяияантибиотики-макролиды,я которыея вя нашейя странея довольноя долгоя былия представленыя толькоя эритромициномя ия олеандомицином,я ая сейчася являютсяя однимя изя наиболеея интенсивноя развивающихсяя классовя антибактериальныхя средств.я Вя течениея последнегоя десятилетияя арсеналя макролидовяпополнилсяяновымияпрепаратами,яаяобластияихяклиническогоя примененияя заметноя расширились.я Однимя изя побудительныхя моментовя дляя научныхя исследованийя вя областия неантибактериальногоя потенциалая макролидовя явиласья высокаяя эффективностья этихя антибиотиковя (вя частности,я рокситромицина,я кларитромициная ия азитромицина)я прия диффузномя панбронхиолитея — заболевании,я широкоя распространенномя вя Япониия ия характеризующемсяя хроническимя воспалительнымя ия прогрессирующимядеструктивнымяпроцессомявябронхиолах,яведущимякянарастаниюя дыхательнойя недостаточности.я Результатыя многочисленныхя экспериментальныхяи клиническихяработяпоказывают,ячтоямакролидыяобладаютяпротивовоспалительнойяактивностью. Этоявыражается вяингибированиия продукцииянейтрофильныхяпротеиназяияэкспрессиияклеточныхямолекуляадгезиия ная нейтрофилах,я подавлениия синтезая провоспалительныхя цитокинов,я угнетениия активациия энергетическогоя метаболизмая вя фагоцитирующихя клеткахя (такя называемогоя окислительногоя взрыва)я и,я следовательно,я уменьшениия образованияя кислородныхя свободныхя радикаловя прия сохра280

ненииябактерициднойяактивностиянейтрофилов,яаятакжеяростеяэндогеннойя продукциия глюкокортикостероидов.я Следовательно,я имеютсяя теоретическиея предпосылкия дляя клиническихя испытанийя макролидовя вя терапиия хроническихя воспалительныхя процессовя различнойя локализации,я вя томя числея ия вя ревматологии.я Хорошаяя переносимостья ия низкаяя токсичностья этихя препаратовя позволяютя применятья ихя вя течениея достаточноя длительногоявремения(доя12ямесяияболее). Такимя образом,я антибиотики,я историяя клиническогоя примененияя которыхя насчитываетя болеея полувека,я по-прежнемуя остаютсяя однимя изя наиболеея интересныхя ия перспективныхя классовя лекарственныхя средств.я Работыяпоследнихялетявыявилияранееянеизвестныеястороныядействияяантибиотиков,я открывающиея новыея возможностия дляя ихя практическогоя использования.я Дальнейшеея ихя применение,я несомненно,я позволитя изжитья представлениея обя антибиотикахя какя оя препаратахя ся относительноя узкойя сферойя действияя ия расширитья диапазоня показанийя дляя ихя назначенияя какявяревматологии,ятакяиявядругихяобластяхяклиническойямедицины.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Барскова В.Г. Ревматические синдромыя прия различныхя исходахяболезнияЛайма:яАвтореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.я— М.,я1995.я— 27 с. 2. Лайковская Е.Э. Изучениеяэффективностияантибактериальнойя терапиия раннейя стадиия лайм-бореллиозая (болезния Лайма)я прия длительномяпроспективномянаблюдении:яАвтореф.ядис....яканд. мед. наук. — М., 1997. — 23с. 3. Brook I., Gober A.E. Role of bacterial interference and plactamase — producing bacteria in the failure of penicillin to eradicate Group A strep-tococcal pharyngotonsillitis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1995.—N 121 (12).—P. 1405—1409. 4. Kloppenburg М., Breedveld F.C., Terwiel J.P., Mallee C., Dijkmans B.A. Minocycline in active rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial // Arthr. and Rheum. — 1994. — Vol. 37. — P. 629— 636. 5. Labro М. Т. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? // J. Antimicrob. ChemotHer. — 1998. — N 41; Suppl. В. — P. 37—46. 281

6. Pichichero M.E. The rising incidence of penicillin treatment failures in group A streptococcal tonsillopharyngitis: an emerging role for the cephalosporins? // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1991. — N 10. — P. 50—55. 7. Ryan M.E., Greenwald R.A., Golub L.M. Potential of tetracyclines to modify cartilage breakdown in osteoarthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 1996. — N 8. — P. 238—247. 8. Stollerman G.H. Rheumatic fever // Lancet. — 1997. — N 349. — P. 935— 942. 9. Tilley B.C., Alarcon G.S.. Heyse S.Pг Trentham D.E., Neuner R., Kaplan D.A. Minocycline in rheumatoid arthritis. A 48-week doubleblind, placebo-controlled trial // Ann. intern. Med. — 1995. — N 122. — P. 81—89.

282

Лекция 24 РЕВМООРТОПЕДИЯ:

РЕТРОСПЕКТИВА,

ПРОБЛЕМЫ,

ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ Профессор В.П.Павлов (Институт ревматологии РАМН)

Собственнаяя деятельностья вя Институтея ревматологиия вя течениея 38я летя показалая настоятельнуюя необходимостья тесногоя взаимодействияя ортопедовя ия ревматологовя дляя обеспеченияя оптимальногоя профилактического,ялечебногояияреабилитационногояэффекта. Каковыя возможностия ревмоортопедии?я Оная позволяетя эффективноя боротьсяя ся болевымя симптомом,я характернымя дляя большинствая РЗя ия являющихсяя однойя изя главныхя проблемя ревматологии.я Этоя купированиея болейяприяострыхявоспалительныхяпроцессахявясуставах,ясвязках,яместахя прикрепленияя мышця кя костямя ся помощьюя блокадя ся новокаином,я вя томя числеяиявякоктейлеясоястероидами. Нашия исследованияя вя областия ортезированияя показали,я чтоя статическиея ия динамическиея ортезыя вя видея шин,я лонгет,я туторов,я разгрузочныхя повязок,я установленныхя вя физиологическойя позиции,я отчетливоя снижаютяболи,ятакякакяустраняетсяямышечныйяспазм,яаясянимяиявнутрисуставноеядавление,ялибоячастьястатическойяилиядинамическойянагрузкия воявремяядвиженияянеполноценногоявяопорномяотношенииясуставаяперераспределяетсяянаяортезяиятемяуменьшаетяболевойясимптом. Хорошоязарекомендовалясебяяразработанныйянамияшейныйяортезя (рис.я24.1)я— стабилизаторядляякупированияяболейявяшейномяотделеяпозвоночникая прия остеохондрозея уя больныхя РАя ия ОА,я ая такжея ортезя дляя поясничногояотделаяпозвоночникая[4]. Другимячрезвычайнояважнымянаправлениемяконсервативной ревмоортопедиия являютсяя профилактикая ия лечебныея мероприятия,я направленныея ная предупреждениея илия торможениея деформацийя опорнодвигательногоя аппарата,я вя томя числея ия вя отношениия тяжелыхя дискордантныхядеформацийяприявоспалительныхяРЗяияпреждеявсегояРА.

283

Рис. 24.1. Стабилизаторядляякупированияяболейявяшейномяотделея позвоночникаяприяостеохондрозе.

284

Рис. 24.2. Наколенник,я применяемыйя прия лечениия пораженияя коленногоясустава.яОбъяснениеявятексте.я Ужея ся самогоя раннегоя периодая развитияя РАя прия минимальнойя илиясреднейяобщейяактивностиязаболеванияямыянастойчивоярекомендовалия занятияя лечебнойя физкультуройя ся учетомя возрастая ия сопутствующихя заболеванийянеятолькоявяутренниеячасы,янояияднемяиявечером,яуказываяя параллельноя ся этимя ная необходимостья широкоя пользоватьсяя лечениемя положением,явыработкойяправильногоястереотипа.яБольныеяРАяпоянашемуянастояниюяизбегалиядлительныхяфиксированныхяпозявоявремяяработыя ияотдыха,явлекущихякяформированиюясуставныхядеформаций. Нами,яособенноязаяпоследниея3ягода,яширокояиспользовалисьяортезыя дляя купированияя болия ия возможнойя деформациия лучезапястногоя суставаяиякисти. Большойя вкладя вя разработкуя консервативныхя мероприятийя поя улучшениюяфункциияплечевогояпоясаяприяРАяияОАявнеслияисследованияя А.Е.Вершининая ия Г.Ф.Назаренко.я Ония добивалисья 100% реабилитациия функцииярукиявяплечевомяпоясеявяраннихяслучаяхяРАяияОАяияповышалия функциональныйя статуся рукия доя 60% отя нормыя вя продвинутыхя стадияхя заболеваний. Дляя консервативногоя леченияя пораженияя коленногоя суставая прия РАя ия ОАя намия использовалсяя наколенникя оригинальнойя конструкции,я уменьшавшийя болия прия ходьбея ная 10—40% отя исходногоя уровняя (рис.я 24.2). 285

Настойчиваяя пропагандая некоторыхя положенийя консервативнойя ревмоортопедииядалаясвоиярезультаты:ямыязаяпоследнееявремяяредкоявиделия запущенныея в ортопедическомя отношениия формыя заболеванийя уя больных РА. Укажемяещеянаятриявозможностияревмоортопедии:япрофилактическиея операциия ная «ключевых»я суставах,я реконструктивныея операциия вя продвинутыхя стадияхя заболевания,я снижениея глубокойя инвалидностия уя некоторыхябольныхяРА. Излагаемя собственнуюя концептуальнуюя идеологиюя вя отношениия хирургическихя методовя ся учетомя техническихя возможностейя нашегоя института,ядаяможетябыть,яияздравоохраненияястраны.яРанееямногояговорилосьяояпрофилактическомязначенииясиновэктомии.яНужнаялияонаясейчас? НашияранниеяисследованияясовместноясяМ.С.Русаковойя[2]япоказали,я чтоя прия раннихя синовитахя коленногоя сустава,я когдая хрящя макроскопическия нея изменен,я морфологическия выявляетсяя параллелизмя патологическихя измененийя вя синовиальнойя оболочкея ия хряще,я вя которомя менялисья тинкториальныея свойства.я Этия ранниея измененияя хряща,я поя нашемуя предположению,я обратимы.я Поэтомуя патогенетическия синовэктомияяобоснованаятолькоявяраннемяпериоде,яспустяя4— 6ямесяпослеявозникновенияясиновита. Показаниеякяоперациия— безуспешностьяинтенсивногояконсервативногоялеченияявяуказанныеясроки. Мыя имеемя отличныея сверхотдаленныея результатыя (20—25я лет)я послеяраннейясиновэктомииявя80% случаев:ястойкоякупируетсяясиновитяия сохраняетсяя полностьюя функцияя коленногоя суставая (рис.я 24.3).я Несомненно,явяданномяслучаеяможнояговоритьяияояпрофилактическомяэффектеяэтойяоперации. Вя болеея позднихя стадияхя артритая коленногоя суставая синовэктомияянеяпоказана.яМожнояпроизводитья— иямыяэтояделалия— синовкапсулэктомию (debridement). Эффективностья этойяоперациияневелика:я60% вясрокияотя3ядоя5ялет,яаявяболееязапущенныхяслучаяхядальшеянеизбеженя рецидив,я предпочтительнеея поэтомуя вместоя синовкапсулэктомиия производитьяэндопротезирование.яВоявремяяоперациияудаляютсяяостаткияпатологическияизмененногояхрящаяиясубхондральнойякости,явякоторыхясосредоточеныя очагия ия элементыя иммунопатологическойя реакции.я Эндопротезированиея даетя излечениея ся сохранениемя функциия суставая ная протяженииявременияизносоустойчивостияэндопротезаявясреднемя10—15ялет,япослеячегояследуетязаменаяилиявсегояэндопротеза,яилияегояистершихсяячастей.

286

Рис. 24.3. Коленныея суставыя больногоя К.я доя (вверху)я ия послея раннейясиновэктомии.яОбъяснениеявятексте.я

287

Рис. 24.3. Продолжение. Мыя имеемя опытя эндопротезированияя коленногоя суставая салазочнымяэндопротезомяВ.Линкая(эффективностьяпримерноя60%).яВянастоящеея времяя созданыя болеея совершенныея конструкции,я напримеря Страйкерая илияБайомета,якоторыеянамияпредполагаетсяяиспользоватьявя ближайшемя будущем. Несколькоя словя оя теносиновэктомии.я Мыя производили операциюя больнымя ся теносиновитамия дорсальнойя областия лучезапястногоя сустава.я Оная былая показана,я такя какя длительноея существованиея теносиновитая приводилоя уя рядая больныхя кя подкожнымя разрывамя сухожилийя разгибателейя пальцев.я Тенопластикая разгибателейя далая неплохиея результаты,я хотяяояполнойянормализациияфункцииякистияговоритьянеяприходится.яТеносиновэктомияя сухожилийя сгибателейя пальцевя выполняетсяя намия режея (примерноя 25я наблюдений).я Результатыя операциия оченья хорошие:я устраняетсяясимптомязащелкиванияяпальцев,явосстанавливаетсяяполноеясгибаниеяпальцев. Какяраннее,ятакя ияпозднееяхирургическоея вмешательствояпоказаноя прия синовитея локтевогоя сустава.я Рецидивыя послея синовэктомиия илия дажея синовкапсулэктомии (debridement) редки,я ая функциональныея результатыяхорошие,яоячемясвидетельствуютяотдаленныеянаблюденияя[3]. Тазобедренныйя сустав,я суставыя предплюсныя такжея нея подлежатя оперативномуя лечениюя типая синовэктомии.я Вя случаяхя прогрессированияя 288

ревматоидногоякоксартритаямыяпротезировалияэтотясустав,явначалеяэндопротезомяСиваша (оняоказалсяямалопригодным),яаявпоследствиияэндопротезамия Байомет,я Зиммер.я Тоя жея относитсяя ия кя лучезапястномуя суставу:я синовэктомияя лишья тормозитя течениея артрита,я наблюдаютсяя развитиея коллапсаяияподвывихияобластиялучезапястногоясустава.яАртродезяизлечиваетяпоражениеяданнойяобластиялокомоторногояаппарата. Вя среднемя периодея эволюциия РАя мыя выполнялия реконструктивныеяияартропластическиеяоперации.яУкажемянаянаиболееяперспективные,я сянашейяточкиязрения,явмешательства. РезекцияяголовокяплюснефаланговыхясуставовясяартропластикойяIя плюснефаланговогоя суставая являетсяя стандартизированнойя операциейя прия подвывихахя головокя и hallux valgus ревматоиднойя стопы.я Хорошиея результатыя (200я наблюдений)я отмечаютсяя уя 75% больных: восстанавливаетсяя опороспособностья стопыя ия возвращаетсяя возможностья ношенияя обычнойяобуви. Нашлия своея местоя такиея видыя реконструктивныхя операций,я какя резекцияяияаутопластикаянадколенникая(собственныйяметод,язащищенныйя авторскимя свидетельством)я [1],я резекционнаяя артропластикая голеностопного,яколенногоясуставовявярядеяслучаевякакяальтернативаяэндопротезированию;я высокаяя остеотомияя голения прия варуснойя илия вальгуснойяустановкахяколенногоясустава. Примерноя 20% всехя операцийя приходитсяя ная долюя артродезов.я Идеологияя этойя операциия поя сутия давноя скопирована,я исходяя изя жизненныхя наблюдений.я Позволюя себея некотороея отступление.я Ная риторическийявопрос,явозможноялиясамоизлечениеяприяРА,яследуетяответить:я да,явозможно,яияприяэтомястойкое,янаявсюяпоследующуюяжизнь. Ная рис.я 24.4я представленя простойя блоковидныйя сустав,я далеея — фазая синовитая ся экссудатомя вя полостия сустава,я панартритя ся переходомя патологическогоя процессая ная субхондральныея отделыя суставныхя концов.я Прия этомя можноя предположить,я чтоя организмя стремитсяя уничтожитья хрящ,я которыйя приобретает,я по-видимому,я антигенныея свойствая ия самя становитсяястимуляторомявоспаленияявясуставе.яУничтожениеяидетясяпомощьюя ферментов,я паннуса,я субхондральныхя грануляций,я перфорирующихяхрящясоястороныясубхондрия.яПослеяисчезновенияяхрящаясоздаютсяя условияя дляя анкилозированияя соя склерозомя ия сморщиваниемя суставнойя капсулы,я чтоя сопровождаетсяя стойкимя купированиемя воспаления,я ноя одновременнояпотерейяфункции.

289

в г д Рис. 24.4. Синовитя коленногоя сустава. а — простойя блоковидныйясустав;яб—дя— фазаясиновитаясяэкссудатомявяполостиясустава,япанартритясяпереходомянаясубхондральныеяотделыясуставныхяконцов.яОбъяснениеявятексте.

Мыяужеяупоминалияоятом,ячтояартродезированиеянекоторыхясуставовя нея наноситя большогоя ущербая функциональномуя статусуя рукия илия ноги.я 290

Рис. 24.5.я Основныея ортопедическиея операциия прия различныхя стадияхяартрита.

Так,яартродезяявлялсяявянашейяпрактикеяметодомявыбораялеченияя прия упорномя артритея шопаровая суставая (болеея чемя уя 100я больныхя полученя100% отличныйярезультат). Самыеяблагоприятныеярезультатыяполученыянамияпослеяартродезированияя пястно-фаланговогоя суставая Iя пальцая кисти.я Уя этихя больныхя возрослиясилаяияобъемныйяхватякисти. ПодводяяитогияактивногояортопедическогоялеченияябольныхяРЗяи,я вячастности,яРА,ямыяпоказалияснижениеяная30—50% суммарногояпотокая болевыхя импульсов,я идущихя изя большогоя числая воспаленных,я иногдая значительноя разрушенныхя суставов.я Мыя утверждаем,я чтоя такоея лечениея помогаетя подобнымя больным,я образноя говоря,я держатьсяя ная плаву,я нея 291

допускаетясостояния,ятребующегояпостороннегояухода,яонояприменимояиявя техяслучаях,якогдаятерапевтическоеялечениеяоказываетсяяисчерпанным. Благодаряя даннойя тактикея рядуя больныхя удалосья сохранитья семьи,я ия даже,я казалосья бы,я вя совершенноя безнадежныхя ситуацияхя реабилитацияя ся помощьюя ревмохирургиия помоглая рядуя пациентокя родитья детей,я чтоя являетсяя бесспорнымя подтверждениемя эффективностия нашихя действий. Наярис.я24.5япредставленяосновнойянаборяортопедическихяопераций,я применяемыйя вя зависимостия отя стадиия артрита.я Ноя какя этимя арсеналомянаиболееярациональнояпользоваться?яКритическияоцениваяяработуя ревмоортопедовя института,я яя быя сравниля еея ся деятельностьюя пожарнойя команды.яОбразнояговоря,ямыятушилияпожарявятехяместах,якоторыеядлительноя горели,я ия чинилия разрушения,я возникшиея отя пожара,я — словом,я все-такия пассивныйя или,я лучше сказать,я вынужденноя пассивныйя методя работы. Мнеябыя хотелосьязаглянутьявябудущееяия представитьяидеальнуюя формуя взаимодействияяревмоортопедовяияревматологовявя видеясбалансированнойя системы,я вя которойя нашлия быя своея местоя наиболеея целесообразныея ия своевременноя произведенныея оперативныея вмешательствая безя перекосовя вя сторонуя допротезнойя хирургиия илия эндопротезирования.я Нельзяя жея представитья себея больного,я уя которогоя большинствоя суставовя конечностейязамененоянаяискусственные. Предположим,ячтоямыяимеемяделояс больнымияРАявяотносительноя раннейястадии,ясяупорнымяартритомялучезапястного,язапястныхясуставовя ия теносиновитом.я Нея нужноя продолжатья малоэффективноея консервативноеялечение.яСледуетяпроизвестиятотальныйяартродезя(рис.я24.6).яОняизлечитя ия предотвратитя осложненияя ия малоя отразитсяя ная функциия рукия (тотяжеяподходямыярекомендуемяприяпатологииявяобластияшопароваясустава).я Яя быя назваля такуюя хирургиюя базиснойя хирургиейя РАя первогоя уровня.яОнаясравнительнаядешева,яаяглавное,ядоступнаявялюбомярегионея страны. Наярис.я24.5япредставленаябазиснаяяхирургияявторогояуровняя(эндопротезированиея «ключевых»я — тазобедренныхя ия коленныхя суставов),я оченьядорогогоялечения,ядоступногоянеякаждомуяпациенту.яПроблемаяэндопротезированияявянашейястранеяможетябытьярешенаятолькоявяусловияхя стабильнойя ия динамическия развивающейсяя экономики.я Поэтомуя вя данныйямоментяяяпредусмотрелявяэтойясхемеядляяколенныхясуставовясохранениея цепия последовательныхя консервативныхя ия оперативныхя вмешательств:я внутрисуставноея введениея ГКС,я синовиортез,я синовэктомиюя (вя будущем,я по-видимому,я эндоскопическуюя или,я лучшея сказать,я артроско292

пическую),я которые,я возможно,я самия поя себея способныя купироватья илия резкоятормозитьяревматоидныйягонартрит. БазиснаяяхирургияяIяияIIяуровняяможетясделатьябольныхяполностьюя независимымия отя окружающих,я резкоя снизитья суммарныйя болевойя поток,ясохранитьятрудовуюяияпрофессиональнуюяактивность.

Рис. 24.6. Тотальныйяартродез. Другиея оперативныея вмешательствая типая артропластик,я реконструктивныхя операцийя ная другихя суставахя могутя рассматриватьсяя какя эффективныея методы,я улучшающиея функциюя суставов,я ая следовательно,я повышающиеякачествояжизниябольных.яЗаметим,ячтоятакоеяпрограммированиея взаимодействияя ревмохирурговя ия ревматологовя наиболеея эффективноянаяфонеяадекватнойяантиревматическойятерапии. 293

Несколькоясловяояревмоортопедиияостеоартрозаясяпоражениемяколенныхяиятазобедренныхясуставов.яВзаимодействиеяревмоортопедаяияревматологаяздесьянеобходимоявялюбойястадииягонартрозаяиякоксартроза. Прия патологических,я какя правилоя варусных,я установкахя коленногоя суставая мыя выполняемя корригирующе-разгрузочныея операциия типая высокойя остеотомиия большойя берцовойя кости.я Поя собственнымя исследованиям,я этая операцияя даетя удовлетворительныйя эффект,я заключающийсяя вяснижениияболейяная50—70% отяисходногояуровняяияулучшениияосевойя нагрузкия (эффектя длитсяя 5—7я лет).я Перспективнымя можетя оказатьсяя ия эндопротезирование,я производимоея вя Институтея ревматологиия РАМНя вя последниеягоды. Другойя проблемой,я ещея нея решеннойя окончательно,я являетсяя эндопротезированиея тазобедренногоя суставая прия коксартрозе.я Приходитсяя констатировать,ячтояотечественныеяэндопротезыяуступаютяпоясвоимяизносоустойчивымяпараметрамяимпортнойяпродукциия(пациентыяприобретаютя ихязаядовольноязначительныеясуммыяденег). Главнойяпроблемойяревмоортопедиияконцаянашего столетияяияпоследующегояXXIяв.яостаетсяясозданиеясовершенныхяотечественныхяконструкцийяэндопротезов.яСовременныеяэндопротезыяостаютсяясохраннымиявя течениея15ялет.яВянастоящееявремяяведутсяяработыяпоясозданиюявысокопрочныхяполиэтиленовыхявкладокясоясрокомяизносая20—30ялет.яИзвестно,ячтояспециалистыявновьявозвращаютсяякяконструкциямятипаяметалл— металл.я Изобретеня сплавя метасул,я износоустойчивостья которогоя чрезвычайноямала,явсегоя0,5ямикронаявягод.яПрактическиятазобедренныйясуставя изя такогоя сплавая служитя еслия ия нея вечно,я тоя оченья продолжительноея время. ЧтоякасаетсяялеченияяРАявяXXIяв.,ямыяпозволимясебеяпрогнозироватья 2я варианта.я Еслия будетя созданя высокоэффективныйя препарат,я подавляющийя активностья РАя длительноя ия эффективно,я тоя ролья ревмоортопедаяможетябытьясведенаякяминимуму.яОднакоявядругомяварианте,янарядуя ся совершеннымия эндопротезамия получитя своея развитиея артроскопическаяя техникая ия такиея суставы,я какя коленный,я плечевой,я локтевой,я дажея мелкиея суставыя кисти,я можноя будетя оперироватья практическия амбулаторнымяметодом. Вя отношениия леченияя остеоартрозая мыя ожидаемя дальнейшегоя прогрессая вя созданиия эффективныхя хондропротекторов,я чтоя уменьшитя необходимостья хирургическихя вмешательствя ная крупныхя суставах.я Следуетяпомнитьяоятом,ячтояулучшениеямикропедиатрической помощияноворожденнымяиястопроцентнаяядиагностикаяиялечениеяврожденныхяаномалийятазобедренногоясуставаяповлияютянаячастотуяразвитияякоксартроза,яия 294

необходимостьятакихяопераций,якакяэндопротезирование,явыполняемоеявоя всемямиреявясотняхятысячяслучаев,яотпадетяуямногихялюдей.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Павлов В. П. Способя леченияя надколенника.—А.с.я №814348я В.П.П.,я1980. 2. Русакова М.С., Грицман Н.Н., Павлов В.П. Обя изменениия суставногоя хрящая прия ревматоидномя артритея ия резорбирующейя ролия паннусая//яАрх.япат.я— 1970. — №я7.я— С.я20—21. 3. Павлов В.П., Хамалайнен М., Нурми М. ХирургическоеялечениеяII,яIIIяияIVяклассовяартритаялоктевогоясуставаяприяревматоидномяартритея//яРевматология.я— 1989. — №я4.я— С.я28—32. 4. Павлов В.П., Насонова В.А., Казначеев Л.Н. Шейныйя стабилизатор.я— Патентя№2108074,я1998.

295

Лекция 25. ВЗАИМОСВЯЗЬ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, ИММУНОДЕФИЦИТА И АУТОИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ У НОВОЗЕЛАНДСКИХ МЫШЕЙ Д-р биол. наук Г.Н.Плесковская (Институт ревматологии РАМН, Москва)

Вя лабораториия биологическихя моделейя Институтая ревматологиия РАМНя ся 1975я г.я дляя изученияя аутоиммунныхя заболеванийя биологическимя объектомя исследованияя служилия инбредныея линиия новозеландскихя мышейя ия ихя гибридыя первогоя поколения,я уя которыхя «спонтанно»я (безя вмешательствая экспериментатора)я развиваютсяя аутоиммунныея нарушения. Ретроспективныйя анализя литературныхя данных,я ая такжея собственныйя фактическийя материал,я касающийсяя возникновенияя ия развитияя заболеванияяуяэтихяживотных,явыявилясходствоясявозникновениемяияразвитиемясиндромаяиммунодефицитаяприялентивирусныхяинфекцияхяуяэтихя животных. Вероятнымя этиологическимя агентомя заболеванияя являетсяя вирус,я относящийсяякясемействуяретровирусов (Retroviridae), подсемействуялентивирусов (Lentiviridae), напоминающийявирусямышинойялейкемиия Гросса (Mu LV). Последнийяпояморфологическойяхарактеристикеябыляотнесеня кя РНК-содержащимя вирусамя С-типа.я Главноея общеея свойство,я определяющеея принадлежностья кя семействуя ретровирусов,я — наличиея вя ихя природнойябиологиияпроцессаяобратнойятранскрипцииягенома,ят.е.япреобразованияя геномая вя жизненномя циклея вирусовя идутя вя последовательностия «РНК—ДНК—РНК».я Геномя зрелогоя вирионая представленя РНК.яЭтотявирусяуяновозеландскихямышейяобнаруживаетсяявятканяхятимуса,япечени,япочек,ялимфомыя[12,я13,я14,я15]. Нарушениея иммунорегуляторныхя механизмовя уя новозеландскихя мышейя являетсяя результатомя сложныхя комплексныхя процессовя ия проявляетсяянаяразличныхяуровняхяиммуннойясистемы.яДляядетальногояанализая особенностейя иммунологическойя реактивностия прия аутоиммуннойя патологиия уя данныхя животныхя проведеноя основательноея исследованиея различныхязвеньевяиммуногенеза.

296

I. Определение антител к ДНК—РНК-гибриду, двуспиральной РНК (дсРНК), нативной ДНК (нДНК) в сыворотке крови у новозеландских мышей разного возраста. Установлено,я чтоя патогенезя заболеванияя новозеландскихя мышейя линии NZB иягибридов F1(NZB/NZW) линииятесноясвязанясягенетическими,я иммунологическимия факторами,я вируснойя инфекцией.я Наличиея антителя кя ДНК-РНК-гибриду,я дсРНКя вя сывороткея кровия являетсяя косвеннымяпоказателемявируснойяинфекции.яМыяизучалиягуморальныйяиммунныйя ответя ная вируснуюя инфекциюя вя динамикея развитияя патологическогоя процесса,я провелия сравнительныйя анализя результатовя исследованияя уровняя антителя кя ДНК—РНК-гибриду,я дсРНКя ия нДНКя радиоиммунологическимя методомя [8].я Использованыя мышия линиия NZB, NZW и F1(NZB/NZW), самкияиясамцыявявозрастеяотя1ядоя11ямес. Результатыяисследованияясвидетельствуют,ячтоястатистическиядостоверныхяразличийявясодержаниияантителякяДНК—РНК-гибридуяуяживотныхяразличногоявозрастаянеяимеетсяя(Ря> 0,05). Сывороткия самокя мышейя линии NZW, NZB и F1(NZB/NZW) вя возрастея 5—6я меся связывалия вя среднемя 11,5- 1,50; 11,7- 1,35; 9,8 — 0,46% (3Н)яДНК—РНК-гибрида. Вявозрастея10—11ямесяуямышейялинии NZW, NZB, Fl NZB/NZW среднийяуровеньясвязыванияя(3Н)яДНК—РНК-гибридаясоставиля9,5- 1,83; 9,9-1,16; 11,1 -2,17% соответственно. Такжеянеяудалосьявыявитьяразличийявясодержаниияантителяуяживотныхя одногоя возрастая разныхя линийя Flя NZB/NZWя и NZW, F1 NZB/NZWяияNZBя(Ря> 0,05). Аналогичныея результатыя полученыя прия сопоставлениия среднихя показателейя связыванияя ('Н)я ДНК-РНК-гибридая сывороткамия самцовя этихяжеялинийя(Ря> 0,05).яСледует,яоднако,яотметить,ячтояэтияпоказателия выше,ячемя уямышейя линиияСВАя(контрольнаяягруппа),я — 6,0 — 0,87% (Ря< 0,05). Данныея поя определениюя антителя кя дсРНКя вя сывороткея кровия уя мышейяFlяNZB/NZWявядинамикеяразвитияязаболеванияясвидетельствуютя оя персистенциия вирусая ная протяжениия всейя жизния животных.я Однакоя следуетяотметить,ячтоявявозрастея3—4ямесяпроисходитяувеличениеяаутоантителя кя дсРНК,я чтоя свидетельствуетя обя активизациия вируснойя инфекцииявяэтомявозрасте. Уяновозеландскихямышей NZW, NZB, F1(NZB/NZW) линийяразногоя возрастая ия полая намия былоя изученоя распространениея антителя кя нДНКя(табл.я25.1). 297

Установлено,я чтоя уя самокя изученныхя возрастныхя группя линийя NZB, Fl NZB/NZW ся возрастомя достоверно увеличиваетсяя количествоя антител,яреагирующихясянДНК. Такимя образом,я результатыя проведенныхя исследований,я направленныхянаяизучениеягуморальногоязвенаяиммунитетаявяходеяразвитияяпатологическогоя процесса,я позволилия проследитья динамикуя образованияя антител кяДНК—РНК-гибриду,ядсРНК,янДНКяпоямереяразвитияязаболеванияя уя новозеландскихя мышей.я Отмечено,я чтоя аутоантителая кя ДНК— РНК-гибридуя присутствуютя вя организмея обследованныхя животныхя ная протяженииявсейяихяжизнияиядаютяоснованиеяполагать,ячтояонияотражаютя персистенциюя вирусногоя антигена.я Уровенья антителя кя дсРНКя ся 3месячногоявозрастаяимелятенденциюякянарастанию.яИяеслиядопустить,ячтоя антителая кя дсРНКя обусловленыя присутствиемя вируса,я содержащегоя дсРНК,я тоя полученныея результатыя являютсяя свидетельствомя персистенцииявирусаявяорганизмеяновозеландскихямышей.яКромеятого,яповышениея уровняя антителя кя дсРНКя ная определенномя этапея развитияя заболеванияя можетяслужитьяпоказателемяусиленияярепликацииявируса. Установлено,я чтоя уровенья аутоантителя кя нДНКя увеличиваетсяя уя самок NZB линии,я особенноя уя самок F1(NZB/NZW) мышей,я вя терминальнойястадииязаболевания,ячтоясвидетельствуетяояполовомядиморфизмея прия развитиия аутоиммуннойя патологиия уя данныхя животных,я ая такжея оя том,я чтоя повышениея уровняя антителя кя дсРНКя ная несколькоя месяцевя предшествуетяповышениюяуровняяантителякянДНК. II. Уровень хромосомных аберраций, спонтанных и индуцированных митомицином С, у новозеландских мышей. Какяследуетяизявышеизложенного,явярезультатеянашихяисследованийя установлено,я чтоя уя новозеландскихя мышейя ся возрастомя повышаетсяя уровеньяаутоантителякяядернымякомпонентамяклеток.яИзвестно,ячтояпродуцированиея антителя кя ДНК,я развитиея гломерулонефритая ия гемолитическойяанемиияуямышейяNZBяияNZWялинийянаходитсяяподяконтролемянесколькихя доминантныхя илия кодоминантныхя генов.я Поэтомуя вя качествея биологическойя моделия аутоиммунныхя заболеванийя наиболеея частоя используютягибридыяFlя(NZB/NZW),яуякоторыхяпризнакиязаболеванияявыраженыя значительноя сильнеея ия возникаютя вя болеея ранниея сроки,я чемя уя исходныхя родительскихя линий.я Полагают,я чтоя генетическиея факторыя играютя существеннуюя ролья вя этиологиия ия патогенезея этойя группыя заболеваний. Намия изученя спонтанныйя ия индуцированныйя митомициномя Ся (МС)яуровеньяхромосомныхяаберрацийяуяновозеландскихямышейя[9].яРезультатыя исследованийя хромосомныхя аберрацийя представленыя вя табл.я 298

25.2. Таблица 25.1. Взаимодействие сывороток новозеландских мышей с (3Н) ДНК

Линия Пол

Число Возраст жи1—2 мес вот- M±m* ных

Число Возраст жи4—5 мес вот- M±m ных

NZB/N Самки 13

15,9±2,98 13

9,2±1,05

Самцы 16

18,2±2,19 12

Самки 13

9,3±1,32

Самцы 16

8,1±1,12

F1 (NZB/ NZW)

p**

Число Возраст жи8—9 мес вот- M±m ных

0,05 6

15,6±2,57 6

12,4±0,8

NZW/N Самки 15

15,5±2,27 11

9,45±0,71 >0,05 8

9,85±0,79 13

13,1±1,8

Самцы 14

14,0±1,80 11

10,2±1,21 >0,05 7

11,7±2,3

9,92±1,1

13

*яСреднийяпроцентясвязыванияяДНК. **я Достоверностья различийя междуя возрастнымия группами.я ***я Возрастя 4-йя возрастнойя группы F1(NZB/NZW) — 11я мес.я Уровенья какя спонтанных,я такя ия индуцированныхя митомициномя Ся хромосомныхя аберрацийя вя клеткахя костногоя мозгая 9—10-месячныхя самок F1(NZB/NZW) достоверноя выше,я чемя уя 3—4-месячныхя самцовя тогоя жея генотипая ия мышейя линии C57BL/6J (Ря < 0,005).я Вя тоя жея времяя имеютсяя различияя вя уровняхя клетокя ся аберрациямия хромосомя междуя гибридами F1(NZB/NZW) иямышамиялиниияC57BL/6Jя(Ря< 0,005). Основнаяя массая спонтанныхя поврежденийя хромосомя представленая фрагментамия (одиночнымия илия парными).я Прия воздействиия МСя наблюдалиявяосновномяструктурныеяаберрациияхроматидногоятипа: одиночныеяфрагменты,яхроматидныеядицентрики,яобмены,якольца,яцентромерныея слиянияя акроцентрическихя хромосом,я ахроматиновыея пробелы.я Природая этихяповрежденийяпокаянеяясна.яОднакоясуществуетяпредположение,ячтоя некоторыея изя нихя обусловленыя повреждениемя ДНК.я Прия воздействиия МСянаяхромосомыямодельныхямышейязарегистрированыяклеткиясямножественнымия аберрациямия хромосом,я имеющиея болеея 10я разрывовя хромосом,явплотьядоясильнойяфрагментации.яПроцентятакихяклетокяприведенявя табл.я25.2,яизякоторойявидно,ячтоядоляяклетокясямножественнымияаберра299

циямияхромосомяуягибридовяF1(NZB/NZW) вянесколькояразявыше,ячемяуя контрольнойялиниияC57BL/6J. Таблица 25.2. Спонтанные и индуцированные митомицином С аберрации хромосом в клетках костного мозга мышей F1(NZB/NZW) и контрольной линии C57BL/6J Линия, пол

Возраст, месяцы

Число

Доля клеток,%

животных

клеток с поврежде- со структур- с множественными ниями хро- ными абер- аберрациями хромосом* рациями мосом*** хромосом

F1 3—4 (NZB/NZW ) F1 9—10 (NZB/NZW ) C57BL/6J 3

10

1000

2,8 (2,0^t,0)**

10

1000

3,2 (0—7,0) 1,5 (0—3,0) 0

12

1200

1,8 (0-3,0)

Митоми3—4 цин С F1 (NZB/NZW )

9

450

38,4 (24,0— 32,7 (16,0— 7,6 (0—12,0) 70,0) 56,0)

F1 9—10 (NZB/NZW ) C57BL/6J 3

11

550

50,4 (38,0— 46,4 (32,0— 5,6 (2,0—12,0) 60,0) 56,0)

7

350

26,6 (12,0— 21,7 (8,0— 1,4 (0—6,0) 36,0) 26,0)

0,6 (0—2,0) 0

0,4 (0-1,0)

0

*я Поврежденнымия считаютсяя клеткия соя структурнымия аберрациямия и(или)яахроматиновымияпробелами. **яМинимальныеяиямаксимальныеязначения.я***яКлетки,яимеющиеяболеея 10яразрывовяхромосом.

Такимяобразом,я9—10-месячныеясамки F1(NZB/NZW), уякоторыхя ранеея найденя наиболеея высокийя уровенья антителя кя ДНК,я отличаютсяя ия большейянестабильностьюяхромосом.яУямышейялиниияC57BL/6Jяуровенья клетокя ся хромосомнымия аберрациямия наиболеея низкий;я ая 3— 4300

месячныея самцы F1(NZB/NZW) занимаютя промежуточноея положениея какяпояуровнюяаутоантителякяДНК,ятакяияпоямутабельностияхромосом. III. Определение аутоантител к эпителиальной ткани тимуса у мышей линии NZB и у гибридов F1(NZB/NZW) линий. Вянастоящееявремяяустановлено,ячтояэпителийякорковойязоныятимусаямлекопитающихясоставляетямикроокружение,явякоторомяпроисходятя созреваниея ия дифференцировкая Т-лимфоцитов.я Показаноя также,я чтоя вя течениея первыхя месяцевя послея рожденияя уя мышейя NZBя снижаетсяя вя кровия уровенья тимусногоя гормоная ия происходитя уменьшениея особойя популяциияэпителиальныхяклетокятимуса,япродуцирующихяэтотягормон. Вясвязиясяэтимяиспытаныясывороткиякрови,яполученныеяная1—2мяия4—5-мямесяцеяпослеярожденияяотямышейяNZBяи F1(NZB/NZW), a такжея отя мышейя контрольнойя линии BALB/c. Исследованияя проведеныя непрямым методомя иммунофлюоресценциия ная нефиксированныхя криостатныхясрезахятканейятимуса. Ная срезахя тканейя тимусая мышейя всехя использованныхя линийя вя аутологичнойяиясингеннойясистемах,янаясрезахятимусаямышей BALB/c, a такжея ная тканяхя тимусая человекая положительныея реакциия ся эпителиемя обнаруженыявямедуллярнойязонеявокругятелецяГассаляяиявякорковойязонея тимуса.яНаясрезахятимусаяморскихясвинокясывороткияреагируютясяэпителиемятолькоявямедуллярнойязоне.яВяконтрольныхяопытах,япроведенныхяся сывороткамия мышейя BALB/c,я ная срезахя тимусая человека,я морскихя свинокяиямышейяразныхялинийяполученыяотрицательныеярезультатыя[2]. Такимяобразом,яуямышейялиниияNZBяияу F1(NZB/NZW) вятечениеяпервыхя месяцевя послеярожденияя установленояналичиеяантител,яреагирующихя ся эпителиемя корковойя ия медуллярнойя зоня тимуса,я ая такжея ся эпителиемябазальногояслояякожи.яПодобныеяантителаянеянайденыяуямышейяBALB/c. Антитела,яобнаруженныеяуямышейяNZBяияу F1(NZB/NZW), следуетя считатья аутоантителами.я Во-первых,я положительныея реакциия обнаруженыявяаутологичнойяиясингеннойясистемах.яВо-вторых,яантиген,ясякоторымяреагируютяэтияантитела,ясодержитсяявоявсехяиспытанныхяобразцахя тканейятимусаяиякожиячеловека,яморскойясвинкияиямышейяразныхялиний.я Последнееясвидетельствуетяоятом,ячтояэтотяантигеняотноситсяякятканеспецифическимяантигенам,яобщимядляяразныхявидов,япояотношениюякякоторымяобычноя возникаютяаутоантитела.яСледуетяотметить,ячтояаутоантитела,яреагирующиеясяэпителиемятимуса,яотличаютсяяотяаутоантител,яреагирующихясяядрамияклеток. Необходимоя подчеркнуть,я чтоя аутоантитела,я реагирующиея ся эпителиемятимуса,яобнаруживаютсяяещеядояначалаяаутоиммунногояпроцесса.я 301

Каковая жея ролья этихя аутоантителя вя повреждениия эпителияя тимусая ия вя возникновениия иммунорегуляторныхя нарушений,я характерныхя дляя аутоиммунногояпроцесса?яОсновываясьянаятом,ячтояповреждениеяэпителиальнойятканиятимусаяная2—3ямесяопережаетядругиеяпроявленияяпатологическогоя процессая вя организмея этихя животных,я можноя предположить,я чтоя происходитя первичноея поражениея тимусая новорожденныхя мышейя вирусомя ся преждевременнойя утратойя функцийя данногоя органа,я нарушениемя процессовясозреванияяиядифференцировкияиммунокомпетентныхяклетокяия развитиемядефицитаяТ-системыяиммунитета. IV. Миграция и дифференцировка кроветворных стволовых клеток. Ся цельюя изученияя миграциия ия дифференцировкия кроветворныхя стволовыхя клетокя намия проведеныя опытыя ная мышах F1(NZB/NZW) линийяразногоявозраста,янаямоделиялетальнояоблученныхямышейясяэкранировкойя'/,яголениясяподсчетомяная7—8-йяденьячислаякроветворныхяколонийя вя селезенке,я образовавшихсяя вя результатея миграциия стволовыхя клетокяизяэкранированногояучасткаякостногоямозга. Изяпредставленныхявятабл.я25.3ярезультатовяисследованийявидно,я чтояуямышей NZB/NZW 2-месячногоявозрастаявяселезенкуямигрируетявя среднемя15,4яколониеобразующихяединиця(КОЕ). УямышейяF1 (NZB/NZW) 4—5-месячногоявозрастая(табл.я25.3),яуя которыхя выявляютсяя симптомыя аутоиммуннойя патологии,я миграционнаяя активностья стволовыхя кроветворныхя клетокя приобретаетя тенденциюя кя снижению.я Выраженноея угнетение миграционнойя активностия стволовыхя клетокяизякостногоямозгаяотмечаетсяявятерминальнойястадиияаутоиммунногояпроцессаяуя10—11-месячныхяживотных.яОпределениеяотносительногоя (вя расчетея ная 105 клеток)я ия абсолютногоя (вя расчетея ная клеточностья кости)я числая стволовыхя клетокя вя костномя мозгея экранированнойя конечностия 2-месячныхя (соответственноя 38,1±3,2я ия 3560я КОЕ)я ия 10-месячныхя (21,6±2,7я ия 2000я КОЕ)я мышейя показало,я чтоя ихя числоя ся возрастомя снижаетсяявя1,5—2яраза.яСледовательно,янарядуясяуменьшениемячислаямигрировавшихяизякостногоямозгаяКОЕяимеетяместояистинноеяснижениеямиграцииястволовыхяклеток. Гистологическийяанализяколонийявяселезенкеяпоказывает,ячтояразвитиея аутоиммунногоя процессая приводитя кя торможениюя дифференцировкия стволовыхя клетокя поя гранулоцитарномуя пути,я вплотья доя полногоя отсутствияя колонийя гранулоцитов.я Вместея ся темя увеличиваетсяя относительноеячислояэритроидныхяколоний,ят.е.яколониеобразованиеяпроисходитя пояэритроидномуяпути.

302

Таблицая 25.3. F1(NZB/NZW)

Миграция

Возраст мышей, мес

2 (норма)

Число животных

стволовых

клеток

мышей

Количество КОЕ на селезенку M±m, p < 0,05

10

15,4±1,5

аутоиммунного

9

13,0±2,1

10 (терминальная стадия аутоиммунного процесса)

8

2,8+1,0

5 (начало процесса)

у

Изучениея дифференцировкия стволовыхя клетокя свидетельствуетя оя том,я чтоя уя мышей F1(NZB/NZW) воя всехя возрастныхя группахя наблюдаетсяя угнетениея илия полноея отсутствиея гранулоцитарнойя дифференцировкиястволовыхяклетокя[10]. Такимяобразом,янаяоснованиияполученныхяданныхяможнояпредположить,я чтоя уя мышей F1(NZB/NZW) ся аутоиммуннойя патологией,я независимоя отя возраста,я наблюдаетсяя торможениея дифференцировкия стволовыхяклетокяпоягранулоцитарномуяпутияразвития. Ужеявысказываласьяточкаязрения,ясогласноякоторойядифференцировкаястволовыхяклетокяпоягранулоцитарномуяпутияобеспечиваетсяявяопределеннойя степения влияниемя Т-лимфоцитов.я С другойя стороны,я нельзяя такжеяисключитьявозможностьятого,ячтояуямышейяF1(NZB/ NZW) существуетя генетическийя дефектя ная уровнея предшественниковя гранулоцитарного рядаякроветворения. V. Миграция и кооперативное взаимодействие Т- и Влимфоцитов у мышей F1(NZB/NZW) линий. Изучениея процессовя миграциия Т-лимфоцитовя проводилисья намия пояметодуяР.М.Хаитовая(1975). Результатыя исследованийя представленыя вя табл.я 25.4,я изя которойя видно,ячтояуямышей F1(NZB/NZW) сявозрастомяснижаетсяямиграцияяТлимфоцитов,я особенноя сильноя — у 10—11-месячныхя мышей F1(NZB/NZW).

303

Такимя образом,я вя стадиия выраженногоя аутоиммунногоя процессая наблюдаетсяя значительноея угнетениея миграционнойя активностия Тлимфоцитов. Вядругойясериияисследованийяизученаямиграционнаяяспособностья В-лимфоцитовя уя мышей F1(NZV/NZW) различногоя возраста.я Полученныея данныея свидетельствуютя оя том,я чтоя прия аутоиммунномя поражениияпроцессыямиграциияВ-лимфоцитовяизякостногоямозгаяпрактическия неянарушаются.я Таблица 25.4. Миграционная активность Т-лимфоцитов у мышей F1(NZB/NZW) Возраст шей, мес

мы- Число животных

Количество антителообразующих клеток на селезенку, М±1р (р < 0,01)

2

8

2111,0(1799,2±2422,8)

5

7

1610,0 (1228,9±1991,1)

10—11

8

1147,5(902,711399,3)

Кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов Вя настоящем разделея работыя мыя исследовалия особенностия взаимодействияя Т-лимфоцитовя ся В-лимфоцитамия уя мышей F1(NZB/NZW) разногоя возраста.я Эффектя взаимодействияя Т- ия В-лимфоцитовя вя иммунномяответеяопределялияпояметоду Miller, Mitchell (1968). Изятабл.я25.5явидноя(вариантяI),ячтояпереносяклетокятолькоякостногоя мозгая илия толькоя лимфатическихя узловя летальноя облученнымя реципиентамя сопровождаетсяя образованиемя сравнительноя небольшогоя числаяантителообразующихяклетокя(АОК)явяселезенкея(группы I—IV).яПереносясмесияклетокякостногоямозгаяиялимфатическихяузловяприводитякярезкомуяповышениюячислаяАОК,янакапливающихсяявяселезенкея(группы VVIII), чтояотражаетяпроцессякооперацииямеждуяТ- ияВ-лимфоцитами.яОднакоя эффектя кооперациия клетокя костногоя мозгая ия лимфатическихя узловя 304

прияихясовместномяпереносеяпроявляетсяявяразличнойястепениявязависимостияотявозрастаядоноров. Таблица 25.5. Эффект взаимодействия Т- и В-лимфоцитов 1—2-месячных и 4—5-месячных доноров (вариант 1) и 1—2месячных и 10—11-месячных доноров (вариант 2) мышей в культуре лимфоидных клеток

305

Изя приведенныхя вя табл.я 25.5я (вариантя 1)я данныхя видно,я чтоя эффектя Т- ия В-кооперациия прия использованиия клетокя 4—5-месячныхя мышейядоноровязначительноянижея(группаяVI),ячемяприяпереносеяклетокя1— 2-месячныхядоноровя(группаяV).яЗаяснижениеяэффектаякооперациияуя4— 5-месячныхямышейяответственныяклеткиялимфатическихяузлов.яДействительно,яклеткиялимфатическихяузловя1—2-месячныхямышейяэффективноя кооперируютясяклеткамиякостногоямозгая4—5-месячныхяживотныхя(группаяVIII),янояклеткиялимфатическихяузловя4— 5-месячныхяживотныхяплохоя кооперируютя какя ся клеткамия костногоя мозгая 4—5-месячныхя доноровя (группаяVI),ятакяиясяклеткамия1—2-месячныхядоноровя(группаяVII).яКлеткия лимфатическихя узловя ия костногоя мозгая старыхя (10—11-месячных)я мышейя практически нея вступаютя вя кооперациюя (табл.я 25.5,я вариантя 2,я группая VI).я Использованиея реципрокныхя сочетанийя доноровя костногоя мозгая ия доноровя лимфатическихя узловя разногоя возрастая показало,я чтоя неспособностьякякооперативномуяТ- ияВ-взаимодействиюяуястарыхямышей F1(NZB/NZW) опосредуетсяя ная уровнея клетокя лимфатическихя узловя (табл.я25.5,явариантя2,ягруппыяVI,яVII,яVIII). Полученныеяданныеяпозволяютясделатьявыводяоятом,ячтоясяразвитиемяаутоиммуннойяпатологиияуямышей F1(NZB/NZW) нарушаетсяяхелпернаяяфункцияяТ-лимфоцитов,яоднакояВ-клетки,япредшественникияАОК,я прияэтомясохраняютясвоюяактивность.яДанныеялитературыяподтверждаютя наличиея Т-дефицитая уя аутоиммунныхя мышей.я Однакоя нельзяя былоя исключитья возможностья того,я чтоя неспособностья Т-клетокя старыхя мышей F1(NZB/NZW) кякооперацииясяВ-клеткамиясвязанаясяпоявлениемявялимфатическихя узлахя прия старениия супрессорныхя клеток.я Показано,я чтоя вя селезенкея старыхя мышей F1(NZB/NZW) появляютсяя мононуклеарныея радиорезистентныея клетки,я устойчивыея кя действиюя антитимоцитарнойя сывороткия ия комплемента,я обладающиея способностьюя супрессироватья иммунныйяответяияпродукциюяАОКяклеткамияселезенкиямолодыхямышей F1(NZB/NZW) вякультуре in vitro [1]. Вясвязиясяэтимявозникявопрос,янеяявляетсяялияснижениеяхелпернойя функциия клетокя лимфатическихя узловя старых мышей F1(NZB/NZW) следствиемя появленияя илия повышенияя супрессорнойя активности.я Дляя ответая ная этотя вопрося вя смесья эффективноя взаимодействующихя Т- ия В-клетокя молодыхя мышей F1(NZB/NZW) добавлялия разныеядозыяклетокялимфатическихяузловястарыхямышей F1(NZB/NZW). Изятабл.я25.6явидно,ячтояклеткиялимфатическихяузловястарыхямышей,я добавленныея кя клеткамя лимфатическихя узловя молодыхя мышейя вя соотношениия1:1я(группа III), неявлияютянаяТ- ияВ-кооперациюяуямолодыхя доноров.я Однакоя повышениея дозыя клетокя лимфатическихя узлов старыхя 306

доноровя(соотношениея5:1яияособенноя10:1ягруппыяIV—V)яприводитякясупрессииякооперациияТ- ияВ-клетокямолодыхядоноровя[4].

Таблица 25.6. Анализ супрессионных свойств клеток лимфатических узлов старых мышей

Следовательно,я снижениея кооперативнойя способностия Т- ия Влимфоцитовяуямышей F1(NZB/NZW) сяпоявлениемяаутоиммунногояпроцесса,я по-видимому,я объясняетсяя нея толькоя количественнымя илия функциональнымя дефицитомя Т-хелперов,я ноя ия повышениемя супрессорнойя активностияклетокялимфатическихяузлов. Изучениеязаболеванияяуя мышейянашейя колонии,яначинаяяся1975я г.,я позволилоя намя обнаружитья патологическиея процессы,я развивающиесяя уяновозеландскихямышейявясердце,ялегких,япечени,ятимусе,япочках,я крови,я коже,я молочнойя железе.я Уя данныхя животныхя намия определялисья хромосомнаяянестабильность,янарушениеяфункциияферментов,яантителаякя ДНК—РНК-гибриду,янДНК,ядсРНК,яэпителиюятимуса,ябазальномуяслоюя кожи,яколлагенуяIятипа,яЦИК,яизменениеяфункциия регуляторныхяклетокя иммуннойясистемы. Следствиемя вышеописаннойя тяжелойя патологии,я по-видимому,я являютсяя низкийя уровенья воспроизводительнойя функциия данныхя животныхя ия короткаяя продолжительностья жизни.я Вя терминальнойя стадиия наблюдаетсяярезкоявыраженнаяякахексияя[3,я5,я6]. 307

Итак,яразностороннееяизучениеяиммунногоястатусаяуяновозеландскихя мышейя позволилоя установитья ия расшифроватья отдельныея механизмыянарушенияясоястороныяиммуннойясистемы. Следуетя отметить,я чтоя показатель,я подтверждающийя наличиея вируснойя инфекциия вя организме,я — ДНК—РНК-гибридя определяетсяя воя всехя возрастныхя группахя (прия отсутствиия достоверныхя различийя вя зависимостияотягенотипа,явозрастаяияполаяновозеландскихямышей),яаятакжеяуя контрольныхямышейялиниияСВА,яхотяяегояуровеньядостоверноянижея(ря< 0,05).яОднакояжеятеяпризнаки,якоторыеяхарактеризуютястепеньявыраженностияпатологическогояпроцесса,я— наличиеяаутоантителякяэпителиюятимусаяиякожи,яхромосомныхяаберраций,яаутоантителякянДНКясявозрастомя динамичноя нарастают.я Показателия клеточногоя иммунитета:я миграция,я расселениея ия дифференцировкая кроветворныхя стволовыхя клеток,я функциональноеяияколичественноеясостояниеяТ-хелперов,якооперацияяТ- ияВлимфоцитовя— сявозрастомяснижаются,ясостояниеяТ-супрессоровяостаетсяяилиябезясущественныхяизменений,яилиявяконцеязаболеванияяактивизируется.я Вя результатея уя новозеландскихя мышейя наблюдается иммунодефицитя Т-хелперовя прия неизмененномя илия повышенномя количествея Тсупрессоровявятерминальнойястадииязаболеванияя(схемая25.1). Полученныея результатыя ставятя нася передя темя фактом,я чтоя аутоиммунныеяболезнияследуетярассматриватьянеякакярезультатяповышеннойя активностияиммуннойясистемы,яаякакяпроявлениеяиммунодефицита. Вясвязиясяэтимяинтересныяисследования Eudenberg [11]япояизучениюягенетическогояконтроляяиммунногояответаяуямышейяразныхялинийякя вирусуя Гросса.я Оня обнаружиля уя новозеландскихя мышейя наличиея геная низкогоя иммунногоя ответая кя вирусуя Гросса.я Используяя главноея положениеяэтойяобластияиммуногенетикия— наличиеягеновявысокогояиянизкогоя иммунногояответаянаятеяилияиныеяконкретныеяантигены,яможнояпредположитьяследующее:яеслияорганизмягомозиготеняпоягенам,яопределяющимя низкуюяиммунологическуюяреактивностьяпояотношениюякяантигенамянекоегоя микроорганизма,я тоя оня нея можетя осуществлятья полноценнуюя иммуннуюязащитуяотяэтогоямикроорганизма.яВяотношенииядругихяантигеновя организмя способеня развиватья нормальныйя иммунныйя ответ.я Иммунодефицитя такогоя типая обеспечиваетя достаточноя длительноея безнаказанноея персистированиеяданногоямикроорганизма,янапримеряретровируса,явятканяхя организма.я Вызваннаяя имя деструкцияя тканейя приводитя кя высвобождениюяскрытыхявяобычныхяусловияхятканевыхяантигенов,якоторыеявянормея никогдая вя кровотокя нея поступают.я Посколькуя генетическийя дефектя иммуннойя системыя обусловливаетя еея неполноценностья толькоя вя отношениия ретровируса,я оная полноценноя реагируетя ная высвобожденныея вследствиеяинфекционнойя деструкцииятканевыеяаутоантигены.яВырабатывают308

сяяаутоантителая— организмяпытаетсяязащититьсяясам,яеслиянеяотясамогоя инфекционногояагента,ятояхотяябыяотяпродуктовятканевойядеструкции. Рассматриваяя заболеванияя ся аутоиммуннымия нарушениямия ся этойяточкиязрения,яво-первых,яможнояобъяснитьяпатогенезяаутоиммунныхя болезнейяиясвязьяихясяинфекциями,ят.е.яданнаяяконцепцияяможетяобъяснитья фактя наличияя восприимчивыхя индивидуумовя средия популяциия людей,я ая уя животныхя — наличиея восприимчивыхя инбредныхя линий.я Другимиясловами,яу человекаяилияживотного,яорганизмякоторогоягомозиготеня поягенам,яопределяющимявысокийяиммунныйяответ,яинфекционныйяагентя (вя данномя случаея ретровирус)я нейтрализуетсяя специфическимия антителамияилиядругимиямеханизмамиязащиты.яУяиндивидуумов,ягомозиготныхя поягенамянизкогояиммунногояответа,яразвиваетсяяинфекционныйяпроцесся (схемая 25.2).я Этая гипотезая можетя служитья обоснованиемя теоретическогоя предположенияя обя иммунодефицитея какя следствиия оппортунистическойя инфекции.я Вероятностья развитияя продуктивнойя стадиия иммунодефицитая зависитя отя степения гомозиготностия индивидуумая поя генам,я определяющимя силуя иммунногоя ответая ная данныйя антиген.я Во-вторых,я прия этомя ставитсяя подя сомнениея целесообразностья иммунодепрессивнойя терапии,я широкоя применяемойя прия лечениия рядая аутоиммунныхя болезней.я Втретьих,я этая концепцияя подчеркиваетя важностья проблемыя поиская способовя превращенияя генетическия низкореагирующихя ная данныйя антигеня особейя вя высокореагирующих.я Иначея говоря,я ставитсяя вопрося оя том,я чтоя дляя леченияя аутоиммунныхя расстройствя необходимоя целенаправленноя стимулироватьяиммуннуюясистему,яаянеяподавлятьяееяиммунодепрессивнымиясредствамия[7]. Схема 25.1. Развитие иммунодефицита у новозеландских мышей

309

Схема 25.2. Развитие патологического процесса у новозеландских мышей

Кятомуяжеярезультатыяпроведенныхяисследованийяпозволяютясчитатьяобоснованнымиявозможностьяияцелесообразностьяиспользованияяновозеландскихямышейявякачествеяприроднойябиологическойямоделияиммунодефицитая человека.я Использованиея данныхя животных,я имеющихя характеристикуя патологическогоя процессая поя генотипу,я полу,я возрасту,я позволитя продолжитья изучениея вопросовя этиологии,я патогенеза,я поискя средствяэффективногоялеченияяияпрофилактикия[7]. 310

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ 1. Лесков В. П., Чередеев А.Н., Соловьев В.В., КостюкЛ.Е., Плесковская Г.Н. Выделениеясупрессорныхяиястимулирующихяфакторовя лимфоцитамия иммунныхя мышейя разныхя линийя прия контактея ся сингеннымияэритроцитамия//яИммунология.я— 1982. — №я2.я— С.я27—29. 2. Лямперт И.М., Рыжикова Е.В., Плесковская Г.Н., Насонова В.А. Аутоантителая кя эпителиальнойя ткания тимусая ия кожия уя мышейя ия гибридовя F1(NZB/NZW) // Бюл.я эксп.я биол.я ия мед.я — 1986. — №я 9.я — С.я321—324. 3. Матулис А.А., Астарускас В.И., Пташекас Р.С., Плесковская Г.Н., Злат-кувене В.Н., Жукене Г.И. Влияниея противовирусныхя препаратовяремантадинаяияметисазонаянаяразвитиеяпатологическогояпроцессаяуямышейяNZB/NZW F1 //яТез.ядокл.яконф.я«Актуальныеявопросыя ревматологиия ия реабилитациия больныхя ревматическимия заболеваниями».я — Вильнюс,я1979.—С.я172—174. 4. Петров Р.В., Насонова В.A., Xaumoe P.M., Нажметдинов A.M., Плесковская Г.Н., Пчелинцев С.Ю. Регуляторныея клеткия иммуннойясистемыя(помощникияиясупрессоры)яуямышейяNZB/NZWясяаутоиммуннымиярасстройствамия//яДокладыяАкадемииянаукяСССР.— 1979. — Т.я245,я№5.—С.я1269—1271. 5. Плесковская Г.Н. Разработкая условийя воспроизводствая новозеландскихя мышейя ия определениея наличияя аутоиммунногоя процессая уя выведенныхя популяций:я Автореф.я дис.я ...я канд.я биол.я наук.я — М.,я 1980.я — 20яс. 6. Плесковская Г.Н. Природныея биологическиея моделия аутоиммунныхя заболеванийя (обзоря литературы)я //я Ревматология.я — 1991. — №я4.я— С.я38—44. 7. Плесковская Г.Н. Новозеландскиеямышиякакямодельяиммунодефицитов: Автореф.я дис.я ...я д-рая биол.я наук.я — М.,я 1994.я — 26я с.я 8.я Поверенный A.M., Насонова В. А., Плесковская Г.Н., БрыксинаЛ.Е., Подгородниченко В. К. Белкиясыворотки:яреагирующиеясяДНКяияДНК—РНКгибридамияуяновозеландскихямышейяразногоявозрастая//яДокладыяАкадемииянаукяСССР.я— 1980. — №я5.я— С.я251,я1278—1280. 311

9. Сказкина О.Я., Лильп И.Т., Плесковская Г.Н., Туголукова С.С., Корогодина Ю.В. Хромосомныея аберрациия уя мышей F1(NZB/NZW) — экспериментальнойя моделия системнойя краснойя волчанкия//яЦитологияяиягенетика.я— 1984. — Т.я18,я№я6.я— С.я458—460. 10. Xaumoe P.M., Шаталова И.Н., Нажметдинов A.M., Дикая Т. В., Пчелинцев С.Ю., Плесковская Г.Н., Насонова В.А. Миграцияя ия дифференцировкая кроветворныхя стволовыхя клетокя уя аутоиммунныхя мышейя разногоя возрастая //я Бюл.я экспер.я биологиия ия медицины.я — М.,я 1980. — №я2.я— С.я224—226. 11. Fudenberg H.H. Are autoimmune disease immunologic deficiency states. — In: Immunol. Immunobiol. — Stamford (USA), 1971. — P. 175—183. 12. Mellors R.Cг Huang C.G. Immunopathology of NZB/B1 mice. Virus — like (filterable) agent separable from lymphoma cells and identifiable by electron-microscopy // J. exp. Med. — 1966. — Vol. 124. — P. 1031—1038. 13. Mellors R.C. Wild-type Grossa leukemia virus and heritable autoimmune disease of New Zealand mice // Amer. J. din. Pathol. — 1971. — Vol. 56. — P. no—279. 14. Simpson L.O. An NZB virus or NZB mice with viral infections? // J. Lab. Animals. — 1976. — Vol. 10, N 3. — P. 249—260. 15. Talal N.. Steinberg A.D. The pathogenesis of autoimmunity in New Zealand Black mice // Curr. Topics Microbiol. and Immunol. — 1974. — Vol. 64. — p. 79—ЮЗ.

312

ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие............................................................................................. 7 Лекция 1. Эпидемиологияяревматическихязаболеванийя— вчераяия сегодня.я Профессор Л.И.Беневоленская (Институт ревматологии РАМН) ..................................................................................................... 14 Лекция 2. Достиженияя ия перспективыя вя идентификациия геновя предрасположенностиякяревматическимязаболеваниям. Д-р мед. наук В.А.Мякоткчн ('Институт ревматологии РАМН) ..... 20 Лекция 3. Новыея направленияя вя исследованиия воспаленияя прия ревматическихя заболеваниях.я Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов, канд. мед. наук М.Ю.Самсонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова) .......... 29 Лекция 4. Ревматическаяялихорадкая(ревматизм)явяXXяв.яАкадемик РАМН профессор В.А.Насонова, профессор Н.Н.Кузьмина (Институт ревматологии РАМН) .................................................................... 45 Лекция 5. Ревматоидныйяартритянаярубежеявеков.яПрофессор Р.М.Балабанова, профессор М.М.Иванова, канд. мед. наук Ц.Е.Каратеев РАМН).............................. 61

(Институт

ревматологии

Лекция 6. Лечениея ревматоидногоя артритая циклоспориномя А.я Профессор Я.А.Счгчдчн (Институт ревматологии РАМН).............. 67 Лекция 7. Спондилоартритыя какя объектя перспективныхя научныхя исследованийя вя ревматологии.я Профессор Э.Р.Агабабова (Институт ревматологии РАМН) .................................................................... 74 Лекция 8. Псориатическийя артритя ия псориаз:я проблемая взаимосвязия ия взаимообусловленности.я Канд. мед. наук В.В.Бадокчн (Курс ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования)............................................................................... 82 313

Лекция 9. Эволюцияяметодовялеченияясистемнойякраснойяволчанки.яПрофессор М.М.Иванова (Институт ревматологии РАМН)..... 91 Лекция 10. Склеродермияя — моделья локальногоя ия генерализованногоя фиброза.я Профессор Н.Г.Гусева (Институт ревматологии РАМН) ..................................................................................................... 100 Лекция 11. Критериия диагнозая болезния ия синдромая Шегрена.я Канд. мед. наук В.И.Васильев, канд. мед. наук М.В.Симонова (Институт ревматологии РАМН), канд. мед. наук Т.Н.Сафонова (Институт глазных болезней РАМН) .................................................. 112 Лекция 12. Антифосфолипидныйя синдром:я 15я летя изучения.я Профессор З.С.Алекберова (Институт ревматологии РАМН), член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова), д-р мед. наук Т.М.Решетняк, канд. мед. наук С.Г.Раденска-Лоповок (Институт ревматологии РАМН) ............................................................................. \'. Лекция 13. Болезнья Лаймая — мультидисциплинарнаяя проблема.я Д-р мед. наук Л.П.Ананьева (Институт ревматологии РАМН)....... 1' Лекция 14. Некоторыеяаспектыяревматологииядетскогояияподростковогоя возраста.я Канд. мед. наук О.М.Фоломеева (Институт ревматологии РАМН) ...................................................................................... V. Лекция 15. Ревматическиеязаболеванияявяпожиломявозрасте.яНовыея факты.я Д-р мед. наук Н.В.Бунчук, канд. мед. наук А.Г.Бочкова (Институт ревматологии РАМН) ....................................................... If Лекция 16. Синдромяболиявянижнейячастияспиныявяпрактикеяврача-ревматолога.яПрофессор Н.А.Шостак, Д.А.Шеметов, Е.Е.Арчнина (Российский государственный медицинский университет) ....................................................................................................... Vi Лекция 17. Достиженияя ия перспективыя инструментальнойя диагностикияпроявленийяревматическихяболезней.яПрофессор Э.С.Мач, канд. мед. наук А.В.Смирнов, канд. мед. наук Г.П.Котельникова, О.В.Пушкова (Институт ревматологии РАМН) ............................... !!•

314

Лекция 18. Морфологическийя субстратя ревматическихя заболеваний.я Чтоя новогоя вя биопсийнойя диагностике?я Канд. мед. наук С.Г.Раденска-Лоповок (Институт ревматологии РАМН) ................ К Лекция 19. Возможности ия перспективыя фармакотерапиия остеоартроза.я Канд. мед. наук Е.С.Цветкова, канд. мед. наук Л.И.Алексеева (Институт ревматологии РАМН)............................. IS Лекция 20. Современныея проблемыяглюкокортикоиднойятерапии.я Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов (кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова) .......... 2С Лекция 21. Интенсивнаяятерапияяревматическихязаболеваний.яОтя казуистикиякяповседневности.яД-р мед. наук С.К.Соловьев (Институт ревматологии РАМН) .............................................................. 21 Лекция 22. Безопасная лия терапияя антиревматическимия лекарственнымиясредствами?яПрофессор Ю.В.Муравьев (Институтяревматологиия РАМН)я....................................................................................... 22 Лекция 23. Антибиотикия вя ревматологии:я настоящеея ия будущее.я Канд. мед. наук Б.С.Белов (Институт ревматологии РАМН) ......... 23 Лекция 24. Ревмоортопедия:я ретроспектива,я проблемы,я взглядя вя будущее.я Профессор В.П.Павлов ('Институт ревматологии РАМН) 24 Лекция 25. Взаимосвязьявируснойяинфекции,яиммунодефицитаяия аутоиммуннойя патологиия уя новозеландскихя мышей.я Д-р биол. наук Г.Н.Плесковская (Институт ревматологии РАМН) .................... 25

315

Учебное пособие ИЗБРАННЫЕя РЕВМАТОЛОГИИ

ЛЕКЦИИя

ПОя

КЛИНИЧЕСКОЙя

Зав.редакциейяТ. П. Осокина НаучныйяредакторяА. К. Владимирова ХудожественныйяредакторяС. М. Лымина ТехническийяредакторяН. В. Сорокина КорректоряЛ. Г. Воронина

ЛРя№я010215яотя29.04.97.яСданоявянаборя13.11.2000.яПодписаноякя печатия 27.02.2001.я Форматя бумагия 60Х90'/^ .я Бумагая офсетнаяя №я 1.я ГарнитураяТайме.яПечатьяофсетная.яУсл.япеч.ял.я17,25.яУсл.якр.-отт.я18,25.я Уч.-изд.ял.я19,71.яТиражя5000яэкз.яЗаказя№я3592. Орденая Трудовогоя Красногоя Знамения издательствоя «Медицина».я 101000,яМосква,яПетроверигскийяпер.,я6/8. ОАОя «Ярославскийя полиграфкомбинат».я 150049,я Ярославль,я ул.я Свободы,я97.

316