統計学のセンス―デザインする視点・データを見る目 (医学統計学シリーズ)

序

  臨 床 医 学,公 衆 衛 生 学 な どの健康 科 学 系 の 分 野 で は,デ

ー タ を ま とめ る際 に

な にが しか の 検 定 を しな い と落 ち着 か な い研 究 者 が 多 い の で は ない だ ろ うか. 論 文 で は あ ま りに も統 計 学 的 検 定 が 氾 濫 して い る よ う に思 わ れ る.「計 画 性 が な く,過 去 の 病 歴 フ ァ イ ル の 中か ら抽 出 した 素 性 の 知 れ ぬ デ ー タ に い ろ い ろ検 定 を適 用 して よ うや く見 つ け た有 意差 を大 事 に して 論 文 を 書 き上 げ る」 とい う事 は い っ た い何 を意 味 す るの だ ろ う.   本 書 は,目 的 に応 じて 適 切 な調 査 研 究 の プ ロ トコ ー ル をた て,必 要 なデ ー タ を収 集 し,統 計 解 析 を す る,一 連 の プ ロセ ス に必 要 な統 計 学 の セ ンス を解 説 し 注 意 事 項 を ま とめ た もの で あ る.も ち ろ ん,統 計 学 は研 究 者 に と って 都 合 の 良 い 結 果 をデ ー タか ら導 く魔 法 で は な い し,各 種 の統 計 表 を作 成 す る ため の道 具 とい う わ け で も な い.そ れ は動 物 実 験,臨 て,研

床 試 験,疫

学 調 査 な どの 研 究 に お い

究 目 的 にふ さわ しい 調査 と解 析 の 計 画 を た て 結 果 を 合 理 的 に解 釈 す る た

め の 方 法 論 を研 究 す る 学 問 で,欧 い う名 称 で 呼 ば れ て い る.同

米 で はMedical  Statistics,Biostatisticsと

じ費 用,時

間,労 力 を 費 や して も,研 究 方 法 ・解

析 方 法 を 間違 え る と全 くの 無 駄 に な りか ね ない.特

に問 題 な の は,多

くの 類 似

の研 究 で 統 計 的 有 意 性 が 再 現 され た と して も,そ の 調査 法(と 解 析 法)が 共 通 して 間違 っ て い れ ば 共 通 に見 られ た統 計 的 有 意 性 は 「み か け 」 の可 能 性 が 大 き い.し か も誰 もそ の 誤 りに気 が つ か な け れ ば,こ れ は もは や 国 家 的損 失 で あ る. 著 者 が 経 験 した事 例 の 中で も 「イ ン フ ル エ ンザ ワ ク チ ンの 有 効 性 に 関 す る論 文 群 」は そ の 一 つ の典 型 的 な事 例 であ る(日 本 公 衆 衛 生 学 雑 誌,Vol.37, p967-978, 1990).デ

ー タ を見 る 目 を磨 き,セ ン ス あ る研 究 を遂 行 す る た め に は統 計 学 の

セ ンス は必 要 不 可 欠 で あ る.   最 近 で は,コ

ン ピュ ー タ と統 計 ソ フ トの進 歩 と普 及 に よ り研 究 者 一 人 一 人 が

パ ソ コ ン １台 以 上 を駆 使 して仕 事 をす る よ う に な り,研 究 者 が 手 計 算 を す る こ とは ほ と ん どな くなっ て きた の よ うに思 われ る.し た が って,本 書 で も,手 法 の 「細 か い計 算 法 」 を解 説 す る努 力 は放 棄 し,そ の代 わ りに,代 表 的 な雑 誌 「New England  Journal of Medicine」,「American  Journal of Epidemiology」

など

に掲 載 さ れ た 論 文 の な か で 使 用 され て い る統 計 手 法 とそ の ま とめ 方,解 釈 の仕 方 を解 説 す る こ と に した.   た だ,そ

うは 言 っ て も,読 者 の 方 に も これ だ け は知 って い て ほ しい 最 低 限 の

統 計 用 語 と統 計 量 の 説 明 は 記 述 させ て い ただ い た.な お,具 体 的 な計 算 式 を知 りた い 読者 は拙 著 「新版 医 学へ の統 計 学 」,宮 原 ・丹 後 編 「医 学統 計 学 ハ ン ドブ ッ ク」 な ど を参 照 して い た だ き た い.   本 書 が 世 界 を リー ドす るセ ンス あ る研 究 にい くぶ ん で も寄 与 で きれ ば幸 い で あ る. 1998年9月

丹後俊郎

目    次

１.統

計 学 的 推測 の 意味 ―

無 作為 化 の重 要性  

２

  1.1  母 平 均 の 推 定 とそ の信 頼 区 間 

３

  1.2  Studentの

５

ｔ検 定  

  1.3  Wilcoxonの

順位和検定  

  1.4  標 本 の 大 き さ ・例 数   ２.研

究 デ ザ イ ン―

無 作 為 割 り付 け の 重 要 性  

６ ８ 12

  2.1  動 物 実 験  

13

  2.2  臨 床 研 究  

16

  2.3  臨床 試 験 ―

19

無 作 為 割 り付 け は必 須? 

  2.4  病 歴 記 録 の デ ー タは怖 い  

21

    2.4.1  Berkson's  bias 

21

    2.4.2  Berkson's  biasの 謎 を解 く 

23

    2.4.3  患 者 背 景 の 解 析 は無 意 味  

26

    2.4.4  病 院記 録 は 欠 陥 だ らけ? 

26

  2.5  再 び 臨 床 試 験 につ い て  

28

  2.6  リス ク評 価 の 疫 学 研 究 

29

  2.7  代 表 的 な プ ロ トコ ー ル の 例  

36

  2.8  研 究 チ ー ム に 医 学 統 計 学 者 は必 須  

39

３.統 計 解 析 以 前 の デ ー タ を見 る 目 

41

  3.1計

41

量 デ ー タの ま とめ 方  

    3.1.1  特 徴 を ま とめ る の にMean±SDで

良いか 

41

    3.1.2  も っ とパ ー セ ン タ イ ル を利 用 し よ う 

44

  3.2  ２値 デ ー タの ま と め方  

45

    3.2.1  前 向 き研 究 の 場 合  

46

    3.2.2  後 ろ 向 き研 究 の場 合  

48

  3.3  Statistical  Analysis Section 

50

４.平

54

均 値 の 比較  

  4.1  ２群 だ け の 比 較  

54

  4.2  ３種 類 以 上 の 群 間比 較  

55

  4.3  多 重 比 較 法? 

59

  4.4  見 か け は 一 元 配 置,実

は 処 理 因子 が ２種 類 の 二 元 配 置  

59

  4.5  薬 剤 濃 度 を ３濃 度 以 上 に変 え た実 験  

60

  4.6  調 査 デ ー タの ３群 以 上 へ の 分 類 ・比 較  

61

  4.7  経 時 的繰 り返 し測 定 デ ー タの解 析  

66

５.頻

82

度 の 比 較  

  5.1  ２群 だ け の 割 合 の単 純 比 較  

83

    5.1.1  独 立 な ２群  

83

    5.1.2  対 応 の あ る(相 関 の あ る)２ 群  

83

  5.2  順 序 カ テ ゴ リー分 類 デ ー タの ２群 の 単 純 比 較  

85

  5.3  ３群 以 上 の 単 純 比 較  

87

  5.4  ３種 類 以 上 の 薬 剤 濃 度,曝 露 量 等 の 効 果 ・リス クの 評 価  

88

  5.5  一 致 性 と再 現 性  

91

６.イ

96

ベ ン ト発 生 ま で の 時 間 の 比 較  

  6.1  打 ち切 りデ ー タ 

96

  6.2  リス ク減 少 率  

102

  6.3  競 合 リス ク 

105

７.付      録  

109

  7.1  臨床 研 究 で の無 作 為 割 り付 け の 方 法  

109

    7.1.1  単 純 無 作 為 化 法  

109

    7.1.2  置 換 ブ ロ ッ ク法  

110

    7.1.3  層 別 無 作 為 化 法  

111

    7.1.4  最 小 化 法  

112

  7.2  交 絡 因 子 の 調 整 と は? 

114

    7.2.1  頻 度 の 比 較 ―

114

臨床試験 

    7.2.2  交 互 作 用 は 調 整 で き る? 

116

    7.2.3  頻 度 の 比 較 ―

117

調査 

    7.2.4  平 均 値 の比 較 ―

疫学調査  

119

    7.2.5  平 均 値 の比 較 ―

ベ ー ス ラ イ ン値 の 調 整  

121

  7.3  臨床 的 同 等 性 の検 証 と は? 

122

  7.4  メ タ ・アナ リシ ス と は? 

123

  7.5  デ ー タ を併 合 す る と は? 

127

  7.6  統 計 手 法 の 引 用 文 献  

128

索       引 

133

第 Ⅰ部:基

今 日で は,ど

礎編

ん な デ ー タで も統 計 ソ フ トに 入 力 す れ ば い ろ い ろ な検 定 ・推

定 の 計 算 が 自 由 に 指 定 で きる.こ の 容 易 さが 誤 っ た統 計 解 析 を生 む 大 き な 原 因 とな っ て い る.デ

ー タの取 得 方 法 の 違 い に よっ て 解析 方 法 と結 果 の 解

釈 が 異 な る こ と,ま た 統 計 解 析 す る こ と 自体 ナ ンセ ンス で あ るデ ー タ も少 な くな い こ とを理 解 した い.そ の 意 味 で,第

一 部 で は,最 小 限 こ れ だ け は

知 っ て い て 欲 しい と思 わ れ る統 計 学 の セ ンス,多

くの研 究 者 が 気 が つ い て

い な い と思 わ れ る注 意 事 項 な どを 簡潔 に ま とめ た.し た が って,来 週 学 会 が あ るの で 急 い でデ ー タ を ま とめ なけ れ ば な ら ない,な

ど と,あ せ っ て い る

読 者 に もぜ ひ読 ん で い た だ きた い.大 き な過 ち を 犯 さ な い ため に も,Walk   Don't Run!

１ 統計 学 的推測 の意味 ―

  統 計 学 的 推 測(statistical 

inference)の

さ れ る 各 種 の 実 態 調 査(survey)を   １)調 査 対 象 と す る(推

基 本 的 な 考 え 方 を,世

測 結 果 を 適 用 し た い)個

(random)に

抽 出 す る.こ

ulation),デ

ー タ(data)と

ま ず,重

要 な こ と は,今

呼 ぶ.

査 し う る数 の個 体 を無 作 為

の 個 体 の 集 ま り を 標 本(sample,study 

pop

呼 ぶ.

sampling)の

error)の

体 の 集 ま り を 定 義 す る.こ

population)と

  ２)母 集 団 は 一 般 に は 全 数 調 査 が 困 難 な の で,調

差(sampling 

論 調 査 に代 表

例 に し て 解 説 し よ う.

の 集 団 を 母 集 団(population,target 

  ３)無 作 為 抽 出(random 

無作為化 の重要性

偶 然 性 に よ り生 じる サ ンプ リ ン グ 誤

大 き さ を 基 準 に し て 標 本 か ら 母 集 団 を推 測 す る.

手 元 に あ る標 本 が 研 究 対 象 で あ る母 集 団 の 縮 図 とな

る よ う に 選 ば れ て い な け れ ば な ら な い こ と で あ る(図1参

照).言

い 換 え れ ば,

統 計 学 的 推 測 をす る か ら に は

統 計 学 の セ ンスNo.１ 無作為抽 出法 母 集 団 を構 成 す る す べ て の個 体 の 選 ばれ る確 率 が 等 しい 抽 出 法 を採 用 す る必 要 が あ る.無 作 為 抽 出法 は調 査 の 種 類 に よ って,多 段,層 別,多 段 層 別 サ ンプ リ ング な ど と,工 夫 さ れ て い るが,抽

出 し た標 本 か ら母 集 団へ の 統

計 学 的推 測 は ま さ に この 無 作 為 抽 出 とい う無 作 為 化,確

率 化(randomization)

に よ る偶 然 性 をベ ー ス に し て い る.統 計 学 的 推 測 の代 表 例 と して 次 の 二 つ を考 え よ う.

図１   母集団 と標 本の関係

1.1  母 平 均 の 推定 とその信 頼 区 間

  無 作 為 抽 出 で 得 られ た標 本 の 平 均 値 Ｘ は 母 集 団 の 平 均(母

平 均)μ

の良い

推 定 値 で あ る.な ぜ な ら,そ の理 由 の ひ とつ に不 偏 性(unbiasedness) E(X)=μ

  (Ｘ の 期 待 値 が μ に一 致)

が あ る か ら で あ る.当 然 なが ら,無 作 為 抽 出 を しな け れ ば標 本 平 均 値 の期 待 値 が μ に一 致 す る保 証 は ない.こ

の差 B=E(X)−

を偏 り,バ イ ア ス(bias)の

μ

大 きさ とい う*１).さ て,無 作 為 抽 出 に よ り推 定 さ

れ た平 均 値 は,確 率 化 の偶 然 性 に左 右 され て 変 動 す る もの で 真 の 母 平 均 μ に 一 *１)無

作 為 化 が 困 難 な研 究

,ま た,無 作 為 化 して 抽 出 し よ う と して も,無 回 答,脱

落,欠 損 値 な どの

理 由 に よ り実 際 の 統 計 解 析 対 象 標 本 が 無 作 為 抽 出 標 本 と異 な った 場 合 に は,推

定 値 の バ イア ス の

大 き さ と方 向 が 問 題 とな り,そ の 検 討 は 研 究 結 果 を解 釈 す る上 で必 要 不 可 欠 と な る.

致 す る こ とは 稀 で あ る.し たが って,平 均 値 だ け を報 告 し て も μ との 距 離 が 未 知 で あ る た め そ の信 憑 性 は 定 か で は な い.と

こ ろが,無 作 為 抽 出 の も う一 つ の

利 点 と して そ の 変 動 の 大 きさが 平 均 値 の 標 準 誤 差(standard  error of  mean)

を 単 位 に し て 評 価 で き る こ と に あ る.つ

ま り,ｎ

団 が 平 均 μ,分

ん な 分 布 で あ れ,そ

散 σ2を

極 限 定 理(central 

も つ な ら ば,ど

limit theorem)よ

Ｘ ∼ Ｎ(μ,σ2/n) 

に 近 づ くの で μ の95%信

が 大 き く な る に つ れ て,母 の 平 均 値 は,中

集 心

り

(平 均 μ,分 散 σ2/nの

頼 区 間(confidence 

正 規 分 布)

interval)は

X±1.96S.E.

で 計 算 で き る の で あ る,図 (normal  distribution)か

２に 平 均 μ=100,標 らn=20の

標 本 を独 立 に100回

コ ン ピ ュ ー タシ ミュ レ ー シ ョ ンの 様 子(そ を 結 ん だ 図)を 示 した.こ

準 偏 差 σ=20の

れ ぞ れ の95%信

の例 で は計 算 さ れ た100個

μ が 含 まれ て い た 割合 は 理 論 値 に近 い94%で

繰 り返 し抽 出 した 頼 区 間 と平 均 値 Ｘ

の95%信

頼 区 間に真値

あ っ た.逆 に言 えば,い

標 本 抽 出 に 基づ く標 本 か ら計 算 され た 平 均 値,信

正規 分布

い加減な

頼 区 間が 何 を意 味 す る の か は

全 く不 明で あ る. 統 計 学 の セ ン スNo.２ 95%信

頼 区間 とは

無 作 為 抽 出 を繰 り返 し行 って95%信

頼 区 間 を 計 算 した と き,100回

回 位 は 真 の平 均 値 μ を含 んで い る 範 囲で あ る.今 計 算 され た95%信 間 に 真 の 平均 値 μ を 含 む確 率 が95%と   そ の 確 率 は １(含 ん で い る)か

に95 頼区

い う意 味 で は な い.

０(含 ん で い な い)か ど ち らか で あ る.

図 ２  100個

1.2 

の95%信

頼 区間

Studentの

ｔ検 定

次 に,２ 標 本の平均 値の差 の検定仮 説 帰 無 仮 説H0:μA=μB

対 立 仮 説H1:μA≠

に 対 す る検 定 と して 有 名 なStudentの

μB

ｔ検 定 統 計 量

(1.1)

を 考 え よ う*１).そ れ は,母

平均 の差

δ=μA−

μB

*１) 二 つ の 母 集 団 が 同 じ分 散 σ2を もつ 正 規 母 集 団 を仮 定 して い る こ と に注 意 しよ う.

の 不 偏 推 定 量(unbiased 

estimator)

δ=XA−XB

を無 作 為 抽 出 に よ る 偶 然 変 動 で あ るサ ンプ リ ング 誤 差 の 大 き さ

で 基 準 化 した もの で あ る,こ の 誤 差 を平 均 値 の 差 の 標 準 誤 差 と呼 ぶ.統 計 学 的 検 定 は 無 作 為 抽 出 され た標 本 か ら偏 り な く推 定 さ れ た差 が,真

に差 が な い 状 況

(帰 無 仮 説)で 観 測 さ れ る偶 然 変 動 の 大 きさ よ り大 きい か 否 か を判 定 す る もの で あ る.つ

ま り, 統 計 学 の セ ン スNo.３

統計学 的検 定 とは 観 測 さ れ た 「差 」 が 偶 然 変 動 の 大 き さ と比 べ て,偶 然 に して は稀 に しか 起 こ ら な い よ うな大 き な も の で あ る な ら ば,そ れ は 「差 が あ る」 か ら起 こ っ た と推 論 す る方 法 で あ る,こ の稀 に しか起 こ ら な い よ うな 「起 こ りに くさ」 の確 率 をｐ値(p-value)と

呼 ぶ.

した が っ て,無 作 為 性 が 含 まれ て な く,明 らか に 偏 っ た標 本 抽 出 の や り方 だ! と判 断 で き る標 本 か ら は偏 っ た推 定 値 しか得 ら れず,し

た が っ て こ の よ う な標

本 に 対 す る統 計 学 的 推 測 は ナ ンセ ンス*１)であ る こ と を理 解 した い.

1.3Wilcoxonの

順 位 和検 定

前 節 の ２ 標 本 の 平 均 値 の 差 の ｔ検 定 は デ ー タ の 分 布 に 図 ３ ａ に 示 す よ う に １)そ れ ぞ れ 平 均 値 μA,μBを ２)等 分 散 σA=σBが

中 心 と し て 左 右 対 称 な 正 規 分 布 を す る,

成 立 す る,

*１)質 の悪いデー タの統計解析 は,レ ベルの低 いjournalで いたず らに研 究論文数 を増加 させ るだけ で有益 な知識 の増加 は見込 まれ ない.こ の ような研究 は,そ れ に要 した人的 かつ物 的費用か ら 言って も社会的損 失は大である.

図 ３  二 つ の正 規 母 集 団 Ｎ(μA,σ2A),Ｎ(μB,σ2B)の

を 仮 定 し た 方 法 で あ る.し

た が っ て,図

る と そ の 結 果 は 信 頼 で き な い.更

に,調

３ ｂ,ｃ

‘差'の 三 つ の 場 合

の よ う な分 布 状 況 で 適 用 す

査 か ら得 ら れ る デ ー タ,臨

床 デ ー タな

ど は 個 体 差 を 反 映 し て 高 値 に 裾 を 引 く非 対 称 な 分 布 を 示 す こ と が 多 く,属 性 の 異 な っ た 群 間 で デ ー タ の バ ラ ツ キ が 等 し い と 仮 定 す る 根 拠 も 乏 し い.し て,デ

たが っ

ー タ の 構 造 を 詳 細 に 検 討 す る よ う な 場 合 を 除 け ば,

  １)デ ー タ の 順 位(rank)だ

け を 利 用 す る の で,ど

る ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 検 定(nonparametric 

ん な 分 布 型 に も適 用 で き test)を

使 用 す る,ま

た は,

  ２)対 数 変 換 な ど の 変 数 変 換 で 正 規 分 布 に 近 づ け て ｔ検 定 の よ う な パ ラ メ ト リ ッ ク 検 定(parametric 

test)を

使 用す る

の が 無 難 で あ る.ｔ 検 定 に 対 す る ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 検 定 と し てWilcoxonの 位 和 検 定*１)(Wilcoxon 

*１)Mann

-Whitney 

U-testと

rank  sum  test)が

同 じ で あ る.

推 薦 で き る.

順

統 計 学 の セ ン スNo.４ ノ ン パ ラ メ ト リ ック検 定 Wilcoxonの

順 位 和 検 定 を積 極 的 に 利 用 し よ う.

た だ し,次 節 で 述 べ る よ うに,研 究 の 計 画 段 階 で 必 要 な標 本 の 大 き さ を見 積 も る場 合 に は 平 均 値,標 準 偏 差 を計 算 す るパ ラ メ ト リッ ク検 定 を利 用 しな け れ ば な らな い.

1.4 

標 本 の 大 き さ ・例 数

  母 集 団 特 性 に 関 す る統 計 学 的 推 測 で は,ま ず 標 本 抽 出 の 無 作 為 化 が 重 要 で あ る こ とは す で に述 べ た とこ ろ で あ るが,そ

れ と と もに,意 外 に忘 れ られ てい る

の は 「標 本 の大 き さ ｎ」 を どの くらい に設 定 す べ きか とい う問 題 で あ る.特 に, 臨 床 研 究 で は と りあ え ず20症 とか200例

例 程 度 で 検 討 した り,各 種 の 調 査 で は100例

位

位 な ど と予 算 の範 囲 で調 査 してみ よ う とい う傾 向 が 強 い よ うで あ る.

予 備 調 査 で ない 限 り,こ れ で は 残 念 なが らせ っ か く実 施 した 調 査 研 究 が 無 駄 に 終 わ る確 率 が 大 きい!時

間 とお 金 の無 駄 で あ る!

  一 般 に標 本 の 大 き さ を決 め る 目 的 と して は主 に次 の ２種 類 が 考 え られ る.   １)推 定 精 度 を確 保 した い,   ２)検 定,た

とえ ば,「新 しい治 療 法 が 既 存 の 治 療 法 に比 べ て 効 果 が あ る」 仮

説 を統 計 学 的 に検 定 した い. 前 者 の 問 題 が 生 じる の は,「ス ギ 花 粉 症 の 有 症 率 調査 」 の よ うに,主

に実 態 調 査

を実 施 す る 場 合 で,調 査 対 象 集 団 で あ る 母 集 団 の 推 定 した いパ ラ メー タ θ の推 定 精 度 を事 前 に定 め た精 度 φ 以 内 に保 ち た い,つ

ま り標 準 誤 差S.E.(θ)が

S.E.(θ)〓 φ を満 足 す る最 小 の標 本 の 大 き さを 求 め る問 題 で あ る.   一 方,後 者 の 「検 定 に必 要 な標 本 の 大 きさ を決 定 す る」 とい う問 題 は,検 定 結 果 を合 理 的 に解 釈 す る た め の 必 要不 可 欠 な要 素 で あ る.た に対 す る ２種 類 の 治 療 法 の有 効 性 をGPTの

とえ ば,Ｃ 型 肝 炎

低 下 度 で 比 較 す る 臨 床 試 験 を考 え

て み よ う.単 に 「効 果 が あ る」 と言 って も効 果 の程 度 は様 々 で あ る,統 計 学 的 に検 定 す る た め に は,   〓そ れ ぞ れ の治 療 法 に よ るGPTの

平均 的 な低 下 度 μA,μBの

に 意 味 の あ る差 ｄ」 を 事 前 に設 定 して δ=μA−

μB>dで

間 に 「臨 床 的 な け れ ば新 し

い 治 療 法 Ａ は既 存 治 療 Ｂ に比 べ て 臨 床 的価 値 が ない と考 え る.   〓低 下 度 の 個 体 差 の 大 き さ,標 準 偏 差 σ,を 推 定 して お く.な ぜ な ら,個 体 差 が小 さ け れ ば 少 な い 標 本 で 「差 」 が 見 極 め られ る の に,個 体 差 が 大 きい と差 が あ る の か な い の か なか な か 分 か らず,多

くの標 本 が 必 要 と な る か ら

で あ る. この よ うに 設 定 して お く と,   １)有 意 水 準(significance  level)α:(真

に差 が ない の に誤 って 差 が あ る と

判 定 して し ま う確 率)   ２)検 出 力(power)１

− β:(真

に差 が あ る場 合 に そ れ を 正 し く検 出 で きる

確 率) を適 当 に設 定 す る こ とに よ って(た と え ば,α=5%,1−

β=80%),こ

を検 出 す るの に必 要 な最 小 の 標 本 の 大 き さが 計 算 で き るの で あ る.こ

の差 ｄ の効 果 の

大 き さ を事 前 に定 量 化 す る努 力 を しな い で適 当 に例 数 を設 定 して し ま う と,「有 意 で な い 」 とい う結 果 が 得 られ た 場 合,「真 に差 が な い 」 の か 「例 数 が 少 な くて 有 意 差 が 出 なか っ た 」 の か が 区 別 で きな くな っ て し ま う.逆 に,事 前 に必 要 な 例 数 を見 積 も っ た結 果,有 意 で なけ れ ば残 念 な が ら差 が なか っ た と判 定 で きる の で あ る.医 学 的 に 意 味 の あ る 効 果 を議 論 す る こ と な く統 計 学 的 検 定 の 有 意 差 に す り替 え て い る風 潮 は問 題 で あ る.   したが っ て,統 計 学 的検 定 が そ の 重 要 な核 とな る医 学 研 究 で は, 統 計 学 の セ ン スNo.５ 標 本 の 大 き さの 見 積 も り 事 前 に 医 学 的 な有 意 差 ｄ を検 討 し,各 群 に必 要 な標 本 の大 き さ を決 定 す る こ とが必 要 不 可 欠 と な る.こ

こで,注

意 し た い の は,各 群 に必 要 な標 本 の 大 き

さ は 「等 し くす る 」 こ とが 検 出 力 を高 め る ため に重 要 で あ る.よ

く見 か け る こ

表 １ ２群 の標 本 の 大 き さの 違 い と Ｔ 値 との 関係 (n=40,XA−XB=10,σ=15)

*:自

とで あ る が,あ

由度38の

ｔ分 布の 両側検定

,有 意水準 ５%の 棄却域 は(1.96,∞)

る薬 剤 の効 果 を動 物 実 験 で 評 価 す る場 合,対 称 群 に5匹,実

験

群 に10匹 ず つ,な ど と対 称 群 の 動 物 を少 な め に す る傾 向 が 強 い が これ は 決 して 賢 明 な 方 法 で は な い.こ

うす る と実 験 者 の意 図(実 験 群 の例 数 を多 くす る こ と

は 薬 剤 の 効 果 を よ く観 察 で き る と考 えて い る)に 反 して薬 剤 の 効 果 を検 出 し に く くな っ て しま う,つ ま り,検 出 力 が 低 くな るの で あ る.   例 え ば,式(1.1)のStudentの

ｔ検 定 統 計 量 Ｔ を書 き換 え る と

と な る.こ

こ で 平 均 値XA,XB,共

よ う に,総

数n(=nA+nB)一

大 き く変 化 す る.そ

通 分 散 ∂2が 一 定 と す る と,表 定 の 下 でnA,nBの

１に 示 し た

相 対 的大 き さで Ｔ の値 が

れ が 最 大 値 を と る の はnA=nB=n/2と

な る こ とが 簡 単

な 計 算 か ら 導 か れ る の で あ る,   し た が っ て,

統 計 学 の セ ン スNo.６ 比 較 す る群 の標 本 の 大 き さ を等 しくす る こ とは 科 学 者 に は 必 要 な セ ンス で あ る.   最 後 に,標 本 の 大 き さの見 積 も りの例 と して,平 均 値 の 比 較 の例 と頻 度 の比 較 の例 を そ れ ぞ れ ひ とつ ず つ 紹 介 し よ う.   １)平 均 値 の 比 較 の 例    

冠 動脈 アテ ロー ム性 硬 化 の抑 制 を 目的 と したプ ラバ ス タチ ン多施 設 共 同

定 量 的 血 管 造 影 試 験 の例 で あ る 。冠 動 脈 径 をエ ン ド ポ イ ン ト(endpoint) と したプ ラ セ ボ 対 照 二 重 盲検 平 行 群 間 比 較 試 験 で あ る.   ａ)エ ン ドポ イ ン トは平 均 冠 動 脈 血 管径   ｂ)プ ラ セ ボ 群 で の 平 均 冠 動 脈 径 の 進 展 率 は0.2mm縮 0.34mm)す

小(SD=

る と推 定

  ｃ)プ ラバ ス タチ ン投 与 で50%の 率 は0.1mm縮

治 療 効 果 を 期 待 す る,す

なわち進展

小 と期 待 さ れ る.

  ｄ)有 意 水 準 両 側 ５%,検 と仮 定 す る と各 群181例

出 力80%

必 要 と な る.

２)頻 度 の 比 較 の例   ベ ロ毒 素 産生 大 腸 菌 に よる 胃腸 炎 が 確 認 され た小 児 を対 象 と して,溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群(HUS)の

発 症 予 防 を 目 的 と した,経 口薬 剤Synsorb-Pk

の 効 果 を検 証 す るプ ラセ ボ 対 照二 重 盲 検 平行 群 間比 較 臨 床 試験 の例 で あ る.   ａ)エ ン ドポ イ ン トはHUS発   ｂ)プ ラセ ボ 群 で のHUS発   ｃ)Synsorb-Pk投

生率 生 率 は20%と

推定

与 で推 定 され る効 果 の大 きさは 「HUS発 生 率 の50%

減少 」   ｄ)有 意 水 準 片 側 ５%,検   ｅ)脱 落率 を15%と

出力80%

想定

まず,基 準 ｂ)∼ ｄ)で 各 群157例 185例,合

計370例

必 要 とな る.基 準 ｅ)か ら157/0.85=

必 要 と な る こ とが わ か る.

２ 研 究 デザ イン―

無作為割 り付 け の重要性

  「医 学 研 究 の す べ て は比 較 す る と こ ろ か ら始 ま る 」 と言 っ て も過 言 で は ない だ ろ う.た だ,比 較 し て も し ょ うが な い もの,比

較 しよ うが ない もの,も あ る

はず で む や み に 比 較 す る こ と は慎 み た い もの で あ る.た

と え ば,思 い つ くま ま

列 挙 す る と,   １)脳 血 管 疾 患 死 亡 率 を二 つ の地 域 Ａ,Ｂ で 比 較 した と ころ,地 域 Ａ が 有 意 に 高 率 で あ っ た.そ の 原 因 を探 る ため に 疫 学 調 査 を 開 始 す る.   ２)あ る河 川 の 近 くに 住 む住 民 の健 康 調 査 を し た と こ ろ,稀

に しか 発 生 しな

い疾 患 が 全 国 と比 較 して有 意 に高 率 で あ っ た.そ の 原 因 を探 る疫 学 調 査 に乗 り出す.   ３)あ る 化 学 物 質 の 毒 性 を 評価 す るた め の 用 量 比 較 の動 物 実 験 を行 う.   ４)２ 種 類 の 治療 法(薬 剤)の

効 果 を比 較 す る臨 床 試 験 を行 う.

  ５)糖 尿 病 境 界 型 患 者 に 対 す る新 しい 栄 養 教 育 法 の 評 価 を す る た め,従 来 法 との 比 較 試 験 を実 施 す る.   ６)放 射 線 被 爆 の 健 康 影 響 を検 討 す る た め に 原 子 力 発 電 所 とそ の 関連 施 設 の 従 業 員 を対 象 と した大 規模 な 追 跡 調 査 を 実 施 す る.   ７)大 気 汚 染 の 健 康 影 響 を検 討 す るの に曝 露 の 程 度 の 小 さい 地 域 と大 きい 地 域 を幾 つ か 選 ん で 現 在 の健 康 被 害 の 割 合 を比 較 す る横 断 調 査 を 実 施 す る. と な る.最 初 の 二 つ は,ま ず,あ る現 象 の程 度 を実 態 調 査 で 「統 計 学 的 に比 較 」 して,そ の 結 果 何 か 普 通 で な い こ と を検 出 ・確 認 して か らそ の 原 因 調査 に乗 り 出 す 場 合 で,一

次 ス ク リー ニ ング に 「統 計 学 的 推 測 」 を利 用 す る場 合 で あ る.

  ３番 目以 降 の比 較 はす べ て あ る作 用 因子 の 「効 果(effect,efficacy)」,ま

た

は,「リス ク(risk)」

の 評 価 に 関 連 して い るが

  〓３)∼ ５)は 実 験 的研 究(experimental 

study)

  〓６)∼ ７)は 観 察 的研 究(observational  study) と分 類 で き る.こ

こ で は,評 価 した い 因 子 を積 極 的 に割 り付 け る こ とが で きる

もの を 「実 験 」,そ うで な い もの を 「観 察 」 と区 別 す る,し た が っ て,観 察 的 研 究 で は そ の 因子 を もつ 集 団 と も た な い集 団 を比 較 す る こ と に な る.   前 節 で は,母 集 団 の 縮 図 と して の標 本 を と る に は 「無 作 為 抽 出 」 とい う抽 出 確 率 が どの 個 体 も同 じ とな る無 作 為 化 の 手 続 きの 重 要 性 を解 説 した.「比 較 」 を 基 本 とす る医 学 研 究 に お い て は,後 の2.5節

で 述 べ る よ う に,地 域 特 性 を調 査

す る研 究 を除 い て は,標 本 の無 作 為 抽 出 は一 般 に不 可 能 で,そ れ よ り,「作 用 因 子 の 無 作 為 割 り付 け(random  と な る.そ

assignment)」

と い う無 作 為 化 の 手 続 きが 重 要

れは

  １)評 価 した い 因子 以外 の 結果 に影響 を及 ぼす 潜 在 的 な交絡 因子(confounding  

factor,confounders)の

影 響 を少 な くし,

  ２)比 較 す る群 の デ ー タの バ ラ ツ キ を ほ ぼ等 し くす る, とい う重 要 な役 目が あ る.こ れ は統 計 解 析 を 非 常 に簡 単 に し,結 果 の解 釈 を単 純 明 瞭 に させ る.し た が って,こ れが 可 能 か 否 か で そ の研 究 結 果 の 信 憑性,デ ー タの 解 析 方 法,解 釈 の しか たが 大 き く異 な る の で あ る.そ れ で は,研 究 の 種 類 別 に無 作 為 割 り付 け の 役 割 とそ の 重 要 性 を解 説 して い こ う.

2.1動

  こ こで は,２ 種 類 の 薬 剤 Ａ,Ｂ

物

実

験

を投 与 して ３時 間後 の 反 応 を観 察 して比 較 す

る ラ ッ トを 使 用 した動 物 実 験 を考 え て み よ う.使 用 す る ラ ッ トは そ れ ぞ れ10匹 ず つ で あ る.以 下 は 実 験 状 況 の 記 録 で あ る.   １)ま ず,薬 剤 Ａ の 実 験 を最 初 に実 施 す る計 画 を立 て た.実 際 に実 施 した 日 は どん よ りと した曇 り空 の 極 め て寒 い 日で,実 験 者 の 体 調 もす ぐれ なか っ たが 変 更 す る わけ にい か ず,室 内 の 温 度 を高 め に設 定 して 窓 を締 め 切 っ て 行 った.そ の 際,実 験 に使 用 した ラ ッ トは 薬 剤 Ｂ を投 与 す る予 定 の も う 一 方 の 群 の ラ ッ トに 比 較 す る と ,体 重 の 重 い もの が 多 か っ た が 気 に しな

か った. ２)薬 剤 Ｂ の 実験 を行 っ た 日は 快 晴 で 暖 か い 日で あ っ た の で,窓

を全 開 して

行 っ た.体 調 も良 か っ た の で実 験 に要 した 時 間 も前 回 の 実 験 よ り も短 時 間 で終 了 し た.こ の原 因 と して は 実験 に対 す る慣 れ もあ るか も しれ ない. ３)両 群 の 実 験 結 果 の デ ー タ をStudentの

両側 ｔ検 定 で 検 定 した とこ ろ 有 意

に Ｂ 薬 剤 の 反 応 効 果 が 高 か っ た の で 薬 剤 Ｂ は Ａ に比 較 して よ り効 果 の 大 きい もの で あ る と結 論 した. さ て この 種 の 実 験 で は, 統 計 学 の セ ンスNo.７ デ ータを見る 目 観 察 され た 反 応 の 差 が 薬 剤 だ け の 効 果 を表 して い る だ ろ うか? とい う疑 問 に明 快 に解 答 で きな け らば な らな い.し か し,こ の 実 験 で は あ ま り に も実 験 環境 が 違 っ て い る.   〓実 験 者 の体 調 の 違 い   〓実 験 順 序 の 違 い(時

間 的 要 素)

  〓天 候 の違 い(温 度,湿

度,光)

  〓体 重 の違 い(個 体 差) これ で は,観 察 され た差 が 薬 剤 の 効 果 を表 して い る とい う結 論 は は な は だ 疑 問 で あ る.少 な くと も,「実 験 者 の 技 能,光,熱,湿

度 」,な どの 因子 は 反応 に 影響

を与 え る最 も基 本 的 な攪 乱 因 子,潜 在 的 な交 絡 因子 で あ る こ とは 多 くの 種 類 の 実 験 で 知 られ て い る わ け で,こ

れ らの 因 子 が 異 な る 実 験 環 境 で測 定 され た実 験

結 果 は もは や比 較 で きな い の で あ る.さ らに,動 物,ヒ

トとい う生体 を対 象 にす

る 場合 は更 に,「時 間(日 内 変 動 ・日間 変動),個 体 差 」な どの 因 子 が 加 わ る.し た が っ て,実 験 で は処 理 以 外 に 結 果 に影 響 す るか も しれ な い 因 子 を事 前 に検 討 し,

統 計 学 の セ ン スNo.８ 実験デザ イ ン 同 一環 境 に制御 で き る も の は設 定 す る(光,熱,湿

度 な ど),で きな い もの

は処 理 を無 作 為 に 割 り付 け る(時 間,個 体 差,な こ とが重 要 と な る.つ

ど)

ま り無 作 為 割 り付 け に よ っ て,制 御 不 可 能 な 要 因 の影 響

を 「確 率 的 に均 一 化 」 して 実 験 誤 差(偶 然 変 動)の 中 に組 み 入 れ る こ とが で き る の で あ る.特 に 重 要 な 点 と して強 調 した い こ とは,「現 在 の 知 識 で は 分 か らな い 未 知 の 因子 ま で も誤 差 に組 み込 め る」 点 が 素 晴 ら しい!と い う こ とで あ る.こ うす る こ と に よ り, 統 計 学 の セ ン スNo.９

比較可 能性 Ａ 処 理 群 と Ｂ 処 理 群 との 差 が 処 理 Ａ,Ｂ の 他 に は偶 然 だ け で しか な い とい う比 較 可 能 性(comparability)を

保 つ こ とが で きる.こ の 方 法 が,Fisher

に よ っ て提 唱 さ れ た 実 験 計 画 法(design  of  experiment)で 統 計 手 法 が 分 散 分 析*ｌ)(analysis of  variance)で

あ り,そ の た め の

あ る.

  今 の実 験 の例 で 言 え ば,次 の よ うにす れ ば 良 い だ ろ う.   １)実 験 室 の環 境(光,温

度,湿 度)は

一 定 に す る(⇒

  ２)実 験 は体 調 が 同 一 コ ンデ ィ シ ョ ンの 時 に行 う(⇒

差 は 生 じな い). 差 は無 視 で きる).

  ３)各 ラ ッ トに ど の 薬 剤 を 投 与 す るか は無 作 為 割 り付 け を行 う.体 重 の 違 い が 実 験 結 果 に大 き く影 響 を与 え る場 合 に は,体 重 で い くつ か の ブ ロ ック に分 類 しそ の 中 で 処 理 の無 作 為 割 り付 け を行 う(⇒

個 体 差 は偶 然 変 動 へ

転 化 さ れ る).   ４)実 験 順 序 も無 作 為 化 を行 う(⇒

実 験 順 序 の 差 は偶 然 変 動 へ 転 化 さ れ る).

無 駄 な実 験 が 多 い こ の 世 の 中,実 験 計 画 法 を勉 強 して セ ンス あ る実 験 者 に な ろ うで は ない か?

*１)Studentの

ｔ検 定 は ２群 の 一 元 配 置 分 散 分 析

分 散 分 析 と 同 じで あ る

,Studentの

対 応 の あ る ｔ検 定 は ２群 の 二 元 配 置

2.2臨

床

研

究

  ヒ トを対 象 と した臨床 研 究 で は,次 節 で述 べ る よ うに病 院 に来 院 す る患 者(標 本)の

母 集 団 か らの 偏 りの 問 題 が つ き ま と うが,こ

こ で は まず,前 節 と 同様 の

「比 較 上 」 の 問 題 に絞 っ て議 論 しよ う.   図 ４ は,あ

る医 学 雑 誌 か ら抜 粋 した もの で,２ 種 類 の処 理 Ａ,Ｂ に対 す る 反

応 の 比 較 をあ る 同 一疾 患 の 患 者 の 検 体 を用 い て行 っ た結 果 で あ る.実 験 の興 味 は 反 応 の平 均 値 で あ る.一 見 す る と ２群 間 に差 が あ りそ うで あ る.事 実,２ 標 本 のWilcoxon  rank sum  testで 計 算 した結 果 は有 意 差 が あ っ た.し か し,そ の論 文 のMaterials  and Methodsに

は 「処 理 の割 り付 け 」 に 関す る記 載 が全 く

な い の で あ る.こ れ で は 信 用 で きな い で は な い か!な ぜ な ら, 統 計 学 の セ ン スNo.10

患者特性 間の相関 に注意 あ る処 理 に対 す る 生 体 反 応 Ｙ は そ の 生 体 の 特 性(X1,X2,…)に

よっ て 大

き く変 化 して しま う こ とが 多 い か らで あ る.し か も,患 者 を対 象 に す る場 合,同 一 疾 患 と言 え ど も homogeneousな 団 で あ る.た

集 団 で は な く病 気 の状 態 が 大 き く異 な るheterogeneousな

集

と え ば,

  〓真 の 処 理効 果 の差 は な く,   〓図 ５ ａ に 示 す よ う に反応 Ｙ と特 性X1と 特 性X1の

の 間 に正 の 相 関 が あ る(つ ま り,

値 が も と も と高 い 個 体 は 処 理 の 反 応 も高 くな る傾 向 が あ る)

状 況 を考 え て み よ う.こ の場 合,   １)特 性X1の

値 の 高 い患 者 が Ａ 群 に 多 け れ ば 図 ４に 類 似 した 図 ５ ｂ の 結

果 が 出 る,   ２)逆 に,Ｂ 群 に多 け れ ば,図 と い う特 性X1に で あ る.X1が

５ ｃ の 反対 の 結 果 が 出 て しま う,

交 絡(confound)し 観 測 不 可 能 で あ れ ば,ど

た 見 か け の 差(bias)が

生 じて し ま うの

ち らが 真 実 か は神 様 だ け が ご 存 じで あ

図 ４ ある医学論文 に掲載 された ２群比較

図 ５ 交絡 因子 の影響

ろ う.こ

の 見 か け の 差,つ

ま り,交 絡 因 子(confounding 

た バ イ ア ス を 交 絡 因 子 に よ る バ イ ア ス(confounding 

factor)に bias)と

よって 生 じ

呼 ぶ.さ

て,今

の 研 究 で,

統 計 学 の セ ン スNo.11

無作為 割 り付 け 無 作 為 に 割 り付 け を行 え ば,特 性X1の

値 の大 きい 個 体 と小 さい個 体 の 割

合 が ２群 間 で(他 の 総 て の 特性 値 も!)確

率 的 にバ ラ ンス され,一 方 の 群

に高 い個 体 が 多 く集 ま る とい う可 能 性 は小 さ くな り,真 に処 理 差 が な け れ ば,正

しい 図 ５ ｄ の 結 果 が 期 待 さ れ,図

５ ｂ,図

５ ｃ に示 す よ うな 見

か け の 結 果 が 起 こ る確 率 は 有 意 性 検 定 の有 意 水 準 以 下 に制 御 で き る の で あ る.も

っ と も,無 作 為 化 は 各 群 の特 性 を均 一 に す る 「可 能 性 が 大 」 なの

で あ っ て 「必 ず 保 証 す る もの で は ない 」.し た が っ て,時 に は い くつ か の 因子 に 関 して バ ラ ン スが 保 て ない こ と も起 こ りえ る.特

に標 本 の 大 き さが 少 数 の 場 合

に は 偏 りを 生 ず る確 率 も高 くな る.し たが っ て,重 要 な(観 測 結 果 に 影 響 を与 え る)背 景 因 子 に偏 りが 見 られ た 場 合 に は解 析 で 調 整 す る必 要 が あ る.こ の 方 法 と して   １)反 応 が 計 量 値 で あ れ ば,共 分 散 分析*１)(analysis of  covariance)   ２)反 応 が2値 で あ れ ば,ロ ジ ステ ィック 回 帰 分 析(logistic regression anal ysis),Mantel-Haenszelの

方法

な どを適 用 す る.し か し,解 析 で 事 後 的 に調 整 す る こ と には 限 界 が あ るの で,事 前 に い くつ か の 因 子 が 結 果 に影 響 を与 え る こ とが わ か っ て い る 場 合 に は,そ の 因子 を 二 ∼三 つ の カ テ ゴ リー に分 け て,そ れ ぞ れ の カ テ ゴ リー の 中 で 割 り付 け を無 作 為 化 す る 統 計 学 の セ ン スNo.12 層 別 無 作 為 化 法(stratified 

を 行 う.ま

*１)実

た,比

randomization)の

較 的 小 さ い 規 模 の 試 験 で あ っ て,重

験 計 画 法 の た め の 分 散 分 析(analysis  of variance)と

実 施

大 な 影 響 を 与 え る可 能性

混 同 しな い よ う に ,

が あ る予 後 因 子 を事 前 に 明確 に特 定 で きる場 合 に は,層 別 無 作 為 化 に代 わ っ て 予 後 因 子 の 分 布 の偏 りを強 制 的 に最 小 化 す る割 り付 け 法 と して 統 計 学 の セ ン スNo.13 最 小 化 法(minimization)を

こ とが 多 い.こ

実施 す る

れ は 患 者 が 試 験 に登 録 さ れ る毎 に交 絡 因 子 の 分 布 の偏 り状 況 を

判 断 して 行 う逐 次 操 作 が 必 要 で あ りコ ン ピュ ー タの 利 用 が 必 須 で あ る.

2.3  臨床 試 験 ―

無 作為 割 り付 け は必 須?

  だ れ し も,乱 数 で 自分 の 運 命 が左 右 さ れ たの で は た ま っ た もの で は な い と感 じる で あ ろ う.そ の 患 者 に有 効 な はず の(担 当 医 師 が 経 験 的 にそ う思 っ て い る だ け に す ぎ な い)治 療 を受 け る機 会 が 奪 われ る とい っ て,無 作 為 化 臨床 比 較 試 験 は倫 理 上 問 題 が あ り実 施 で きな い と主 張 す る臨 床 医 が 多 い.一 方 で,あ る 治 療 法 を ２∼ ３人 の 患 者 に実 施 して成 績 が 続 け て 良 か った りす る と,そ の 治 療 法

図 ６ 統 計 ソ フ トS-PLUSに

よ り生成 さ れ た ０-１乱 数 列500個

が 良 い と思 い 込 ん で し ま う主 観 的 判 断 が 問題 で あ る.そ こ で,図 う.統 計 ソフ トS-PLUSを あ る.そ

利 用 して500個

の ０,１ の 乱 数列 を表 示 し た もの で

れ ぞ れ の 生 起 確 率 は等 確 率(=1/2)で

０ は251個,１ 示 した10個

は249個,と

６を見 て み よ

あ る.確 か に,500個

そ れ ぞ れ約 半 数 出 現 して い る.と

の中で

ころ が,Ｘ

で

の数 列 で は ０が ８ 回現 れ て い る,ま た Ｙ で 示 した と こ ろ は 逆 に

１ が ８ 回連 続 し てい る.つ

ま り,２ 回 に １回 の 出 現 が 期 待 さ れ る事 象 で あ って

も,一 方 が何 度 も連 続 して 出現 す る こ とが よ くあ る こ とを示 して い る.つ

まり

臨 床 医 の 経 験 が こ の 乱 数 列 の どの 局 面 に遭 遇 して い た か で 治 療 法 に対 す る 「思 い 」 が 大 き く変 化 して し ま うの で あ る.   ま た,治 療 法 に は,す べ て,そ れ を支 持 す る 人,批 判 的 な 人,無 関 心 な 人 が お り,中 立 的 な 立 場 の 人 は 少 な い もの で あ る.し た が って,そ

の 治療 法 が 有 効

で あ る と主 張 す る客 観 的 な証 拠 を提 示 しな い 限 り,そ の 治 療 法 に 熱心 な集 団 を 除 い て は,誰

も評 価 は して くれ な い!

  １)対 照 群 も置 か ず,無 験)で

作 為 割 り付 け もせ ず に 実 施 さ れ た研 究(オ

ー プ ン試

は 当 該 治 療 法 に都 合 よい 方 向 に偏 っ た結 論 を導 い た が,

  ２)後 に き ち ん と対 照 群 を 置 い て比 較 試 験 を 実 施 した結 果,対 照 群 に比 較 し て有 意 に劣 って し ま った, とい う事 例 は,公 表 バ イア ス(publication  bias)を 考 慮 す る とか な りの 頻 度 に の ぼ る もの と推 測 さ れ る.   Glantzは

治療 法 に対 す る執 着 度 と試 験 デ ザ イ ン との 関 連 を,1950年

硬 変 治 療 と して 実 施 さ れ て い た 門 洞 静 脈 吻 合 術 を評 価 した51の

代 に肝

論文 で調査 し

た*１).結 果 は表 ２に示 す よ う に熱 心 な研 究 者 ほ ど対 照 群 す ら置 か ず に,ま た 対 照 群 を設 置 して い て も無 作 為 割 り付 け を実 施 して い ない こ とが 分 か る.   対 照 群 を置 か な い研 究 で これ ほ ど まで こ の手 術 に支 持 が 偏 っ た理 由 は,ま

さ

に 観 察 者 側 の偏 向 と患 者 側 の プ ラ セ ボ効 果(効 果 の 如何 にか か わ らず 手 術 を 受 け た とい うだ け で 回復 す る効 果)の 何 者 で もな い.事 実,こ の 手 術 は 現 在 行 わ れ て い な い.し た が っ て,次 の よ う に宣 言 で きる.

*１) Glantz  S ,A,(1992)Primer of  Biostatistics,3rd  edn.,McGraw-Hillか らの引用.

表 ２

門 洞 静 脈 吻 合 術 を 評 価 し た51の

論 文の 評

(Glantz,1992)

統 計 学 の セ ン スNo.14 治 療 法 Ａ と治 療 法 Ｂ の ど ち らが 有 効 か が誰 も分 か ら な い.

無作為化比 較臨床試 験に は倫理上 の制 約 はない. む しろ,比 較 可 能 性 が 乏 しい デ ー タ に 「正 しい統 計 手 法 」 を適 用 して 誤 っ た結 果 を導 くこ との ほ うが は るか に倫 理 上 の 問 題 が あ る よ うに思 わ れ る.将 来,そ の 結 果 に基 づ い て 発 生 す る で あ ろ う不 必 要 な研 究 に 費 や さ れ る不 幸 な 研 究者 と 研 究 協 力者,費

用,時 間 の 地 球 規 模 の 損 失,不 必 要 で かつ 不 適 切 な 治 療 を受 け

る こ と に な る 最 も不 幸 な患 者 群 を考 え て み て ほ しい.な

にが 正 しい か 理 解 で き

る だ ろ う.

2.4  病 歴 記 録 の デ ー タ は怖 い

  こ こで は,病 院 の 一 室 に積 み 上 げ られ て い る患 者 の病 歴 フ ァ イ ル の 問 題 点 に つ い て議 論 し よ う.残 念 なが ら,結 論 か ら言 うと,一 見,宝 院 記 録 も残 念 なが らそ の 多 くは研 究 に は適 さ ない,む

の よ うに 見 え る病

しろ,misleadingな

結果

とな る 可 能 性 が 大 で あ る.少 な くと も,次 の 種 類 の 研 究 は病 院 記 録 か ら は妥 当 な結 果 は 導 き 出せ な い!   １)病 気 の 因 果 論,病 気 の 頻 度 の 関 連 性 に 関 す る研 究   ２)治 療 法 の 効 果,特

  2.4.1 

に 薬 剤 の有 効 性 に 関す る研 究

Berkson's  bias

  過 去 の病 院 記 録 に基 づ く臨 床 研 究 で は,研 究対 象 と な る標 本 は

自 らの 意 志 で来 院 して きた 患 者

で あ り,研 究 結 果 を適 用 した い 集 団(母

集 団)か

らの

無 作 為 に選 ば れ た患 者 で は な い.

したが っ て,肝 疾 患 に評 判 の 良 い先 生 が い れ ば肝 疾 患 患 者 が 多 く集 ま る傾 向 が あ る とい う よ うに, 統 計 学 の セ ン スNo.15 受診 率 が 異 な る! あ る病 院 ・保 健 所 な どの 記 録 ま た は そ れ に類 す るデ ー タ の 調査 で は,疾 患 の 種 類 ・程 度 に よ って 受 診 率 が 異 な るの で,病 気 の発 生 状 況(相 対 頻 度) は偏 っ た 姿 と な っ て しま う.

  した が っ て,病 院 記 録 に 基 づ く研 究 の 中 で こ の未 知 の 受 診 率 が 変 化 す る こ と に よ っ て 結 果 が 大 き く異 な る と想 定 さ れ る もの はす べ て 実 施 で き ない こ とに な る.そ

れ ら の結 果 は いず れ も誤 り とな るか らで あ る.こ の 受 診 率 の 違 い に よ っ

て 結 果 が 歪 め られ る偏 りを選 択 バ イア ス(selection  bias)と

呼 ん で い る.こ こ

で は 「受 診 」 で あ って 「選 択 」 で は ない が 結 果 と して選 択 して い る こ と に な る. この 例 と してBerkson's  biasは 最 も有 名 で あ る が,い

まだ,そ の 重 要 性 は十 分

に 理 解 され て い な い よ うで あ る.こ の バ イア ス は臨 床 医 に はぜ ひ 理 解 して い た だ きた い基 本 事 項 で あ る.   Berkson*１)は 糖 尿 病 と胆 嚢 炎 が 併 発 す る 可 能 性 の有 無 を病 院 記 録 に基 づ い て 行 う研 究 を例 に挙 げ て,そ の 誤 り を指 摘 した もの で あ った.当 時 は この 二 つ の 病 気 が 併 発 す る とい う印 象 が 強 く,あ る外 科 医 が 糖 尿 病 の 治 療 と して 胆 嚢 の 摘 出 を行 うほ ど で あ っ た ら しい.Berksonが

紹 介 した研 究 で は,

  仮 説   :「 糖 尿 病 患 者 に胆 嚢 炎 併 発 率 が 高 い 」 *１)

Berkson Biometrics 

,Ｊ.Limitations  Bulletin 

of  the  ２ 47-53

application 

1946

of  fourfold 

table 

analysis 

to  hospital 

data.

表

３

Relation 

of  cholecystitis 

to  diabetes-hospital

 population,refractive 

errors 

used 

as  control

方 法   :「 研 究 者 が 勤 務 す る病 院 で,糖 尿 病 患 者 に胆 嚢 炎 の 随 伴 す る率 と眼 科 の 外 来 患 者(屈 折 異 常,い

わ ゆ る近 視)の

胆 嚢 炎 の 発 生 率 と を比 較

す る」 と い う研 究 方 法 を採 用 し表 ３の集 計 表 に結 果 を ま とめ た もの で あ る. Berksonは,す

で に述 べ た問 題 点 「受 診 率 が疾 患 に よっ て異 な る 」 と と もに,

  １)二 つ 以 上 の 疾 患 を有 す る患 者 は 一 つ だ け の 患 者 よ り病 院 を訪 れ る割 合 は 大 きい.   ２)し た が っ て,「選 択 」 で は な く 「受 診 」 に よ っ て得 られ る標 本 か らは どん な に が ん ば っ て も病 気 の 頻度 の 正 しい(不 偏 な)推 定 は で きな い. とい う理 由 か ら,こ の よ うな病 院 記 録 に よ る研 究 の 結 果 は如 何 よ う に も変 わ る こ と を示 し て,こ の研 究 は誤 りで あ る こ と を指 摘 した の で あ る.

2.4.2 

Berkson's 

biasの

謎 を解 く

  この バ イ ア ス の本 質 を理 解 す る た め に は,実 際 の 調 査 を単 純 化 した モ デ ル を 考 え れ ば よい.   １)疾 患 Ａ と疾 患 Ｘ の 合 併 率 と,疾 患 Ｂ と疾 患 Ｘ の合 併 率 とど ち らが 高 い か を病 院 の 記 録 か ら知 りたい と し よ う.   ２)母 集 団 で の 疾 患 Ａ,Ｂ の患 者 数 は と も に1000人 20%(200人)と   ３)さ て,問 こ で,そ

と し,合 併 率 は と も に

等 しい と し よ う.

題 なの が これ らの患 者 が 当 該 病 院 を受 診 す る受 診 率 で あ る 。 そ れ ぞ れ の 病 気 で の 受 診 率 を γA, γB, γXと して,次 の3通

考 え て み よ う. ａ)γA=γB=γX=0.5:

りを

  この よ うに,た

と え各 疾 患 と も同 じ受 診 率 で あ って も図 ７ ａ に

示 す よ うに疾 患A-Xの

合併 率,疾 患B-Xの 100+50/

=27.3%

400+100+50 と期 待 され,母 集 団 の20%よ

合 併 率 は と もに

り高 め の偏 っ た推 定 値 とな っ て し ま

う.な ぜ な ら,Ａ と Ｘ 両 方 を患 っ てい る患 者 は 「Ａ に よる受 診 」 と 「Ｘ に よ る受 診 」,と 受 診 す る機 会 が 増 加 す る た め, 200×0.5+(200−100)×0.5/

=75%

200 と受 診 率 が増 加 す るか らで あ る.も

し,患 者 を抽 出率50%で

作 為 に抽 出 」 す る と合 併 率 は 母 集 団 と同 じ20%と

「無

期 待 され る.

  しか し,疾 患 Ａ,Ｂ で の 合 併 率 の 比 較 に 関 す る限 り,疾 患 Ａ,Ｂ の 受 診 率 が 同 じ50%で

あ る の で,推 定 され た 合 併 率 が た と え高 め

の バ イ ア ス を有 して い た と して も同 じ27.3%と い.し

な るの で 問題 は な

か し,こ の よ うな 「受 診 率 が 等 しい 」状 況 は現 実 に は あ りそ

う もな い. ｂ)γA=0.6,γB=0.2,γX=0.5:

疾 患 Ａ,Ｂ で受 診 率 が 異 な って しま う と,図

７ ｂ の計算 に示す

よ うに疾 患 Ａ,Ｘ の 合 併 率 は 120+40/ 480+120+40

=25.0%

疾 患 Ｂ,Ｘ の 合 併 率 は 20+100/

160+20+100

=42.9%

と期 待 され,母 集 団 の そ れ とは似 て も似 つ か ぬ 数 字 とな って しま う の で あ る.つ 録 で はB−Xの

ま り,こ の差 は疾 患 Ｂ の 受 診 率 が 低 い た め,病 割 合 の方 がA−Xの

院記

割 合 よ り高 い とい う誤 った 数 字

が 集 計 さ れ て し ま うの で あ る. ｃ)γA=0.2,γB=0.6,γX=0.5:

  受 診 率 が逆 にな って い るの で,上 は 明 らか で あ ろ う.

と逆 の 集 計 結 果 が 出 て し ま うの

図

７Berkson's 

bias

この よ う に,病 院 記 録 に基 づ く病 気 の 因果 論,疾

患 の 相 互 関係 に関 す る 議 論 な

ど は記 録 が ど ん な に完 壁 で あ っ た と し て も,受 診 行 為 ゆ え の 避 け る こ との で き ない 困難 性 が 存 在 す るの で あ る.こ の よ うな デ ー タに どん な 統 計 手 法 を 適 用 し た と して もそ の 結 果 は 明 らか に誤 りで あ る.

2.4.3 

患 者 背 景 の 解 析 は無 意 味

  無 作 為 抽 出 で な い の だか ら,病 院 に来 院 して くる患 者 は 母 集 団 か らの 偏 っ た 標 本 で あ る こ とは疑 い の な い こ とで あ る.し た が っ て,年 齢,性

等 の背 景 因 子

別 に あ る 疾 患 の 出現 頻 度 を比 較 した と して も,偏 っ た標 本 で あ るの で,正

しい

の か 誤 って い る の か の 区 別 が つ か ない の で あ るか ら,医 学 的 に有 益 な 知 識 は 得 られ な い.も っ と も,当 該 病 院 に と って は,患 者 層 を詳 細 に検 討 す る こ とに よっ て 病 院経 営 上 の貴 重 な資 料 とな る か も しれ な い が.

2.4.4 

病 院 記 録 は欠 陥 だ らけ?

  病 院 記 録 を利 用 した 臨 床 調 査 で 生 じるバ イア ス は,患 者 の 意 志 で 来 院 す る受 診 率 に よ る もの だ け で は な い.臨 床 記 録 の さ ま ざま な不 完 全 性 つ ま り 「質 」 が バ イ ア ス の 大 きな 原 因 と な る.病 院 記 録 は 臨 床 医 が 診 療 活 動 を行 っ て い る うち に 自然 と蓄 積 され る診 療 情 報 で あ る.保 健 所 ・企 業 等 が行 う健 康 診 断 に 基 づ く 記 録 も ま た 同様 で あ る.し たが って,こ

れ らの 記 録 は 臨床 医 に とっ て は 大 事 な

宝 物 で あ る に ち が い な い.病 院 の 外 へ 出 て い っ て地 域 住 民 を対 象 と した 野 外 調 査 を行 うの に比 較 す る と,自 分 の 診 療 所 の 過 去 の 記 録 を調 査 す る ほ うが 遥 か に 「楽 」 で あ り,自 分 達 の 汗 の 結 晶 の 産物 で あ る か ら余 計 に熱 もは い る だ ろ う.   しか し,何 事 も楽 を して い い こ と は で き ない こ と を こ こで も認 識 す べ きで あ る.病 院 の 記 録,つ

ま り,診 療 記 録 は も と も と当 面 の患 者 治 療 の た め に 必 要 な

記 録 を記 載 す る もの で あ り,後 の い つ 行 わ れ るか わ か ら ない 調 査 研 究 用 に設 計 さ れ た もの で な い.し

たが っ て,将 来 の あ る時 点 で,い

査 し よ う と して も,研 究 に必 要 なデ ー タの 条 件(質

ざ過 去 を振 り返 っ て調

と量)が

そろってい ないの

で あ る.具 体 的 な 例 を い くつ か 次 に列 挙 しよ う.   １)症 状 の 発 現 日の 記 録 はあ っ て も持 続 期 間,結 果 な どが 記 載 され て い な い.   ２)臨 床 検 査 値 の 測 定 に は 欠損 が 多 い.

  ３)陽 性 所 見 は あ るが 陰 性 所 見 は 記 載 が 漏 れ る傾 向 が あ る.   ４)他 の 死 因 に よ る死 亡,転 医,治 癒 ・理 由不 明 の た め 来 院 せ ず,な

ど症 例 の

欠 落 が 多 い.   ５)特 定 の 疾 患 に興 味 が 集 中 して い る期 間 で は,後 で 比 較 対 象 とす べ き他 の 疾 患 の 記 録 が前 者 に比 して不 完 全 な もの と な っ て い る こ とが 多 い.   ６)古 い 治療 法 と比 較 的 新 しい 治療 法 の 効 果 を比 較 す るた め に,過 去10年 と か20年

間

間 に わ た る調 査 を考 え て み よ う.当 然 な が ら古 い 治 療 法 は調 査

前 期 に多 く,新 しい 治 療 法 は調 査 後 期 に多 くな る.し た が っ て,時 間 の 流 れ に した が って 生 じる,患 者 の 変 化,補 境 の 変 化,診

助 治 療 ・看 護 体 制 等 の 治 療 環

断 基 準 の変 化,相 対 的 に不 完 全 で か つ 欠 落 して い る初 期 の

記 録 な ど に よ り本 当 の 治 療 法 の 差 が 歪 め られ て しま う.   ７)通 常 の 診 療 行 為 は 当 面 の 患 者 の 治 療 を 最 優 先 し よ う と して い るの で あ る か ら,薬 剤 の 種類,投 与 量,投 与 間 隔 等 は患 者 の背 景 を観 察 して医 師 の 限 られ た経 験 に よっ て選 択 され(selection  bias),ま

た,途 中 の 反 応 を見 て

適 宜 変 更 して い る 場 合 が 圧 倒 的 多 数 で あ る.し た が っ て,特 定 の 薬 剤 の 効 果 を遡 っ て評 価 し よ う と して も,他 の様 々 な要 因 と解 きほ ぐ せ な い ほ ど混 り合 っ て い る.こ

の 状 況 を 交 絡 に よ る偏 り(confounding 

bias)が

あ る とい う.そ の た め,特 定 薬 剤 ・治 療 法 の効 果 に関 す る適 切 な推 論 は ま ず 過 去 の病 院 記 録 か らは 導 き 出せ な い.   ８)特 に,あ

る薬 剤 は重 症 の 患 者 に投 与 し,も う一 方 の薬 剤 を軽 症 の 患 者 に

投 与 して い れ ば,も

はや,こ

の 薬 剤 の 効 果 は 評価 で きな い.

  ９)比 較 的 完 壁 な症 例 が 収 集 で きた と安 心 して 数 群 に分 類 し て比 較 して み る と,あ る群 の 症 例 数 が 極 め て 少 な くな っ て し ま うな どの,症 例 数 の 偏 り が 生 じ,推 測 効 率 が 悪 くな る. つ ま り,病 院 記 録 に は 前 節 に述 べ た 比 較 可 能 性 が 明 らか に 欠 如 して い る の で 「比 較 し よ うが な い 」 の で あ る.も ち ろ ん 例 外 は あ る.ペ ニ シ リ ンの 登 場 の よ う に あ ま りに も劇 的 な効 果 が 明 ら か な場 合 で あ る.し

か し,劇 的 な 差 が あ る

場 合 は稀 で あ り,そ の た め,臨 床 的 に 意 味 の あ る比 較 的小 さ な差 が 診 療 記 録 の 不 完 全 さゆ え に歪 め られ て し ま うの で あ る.つ

ま り,治 療 効 果 に 関 す る研 究 は

「計 画 的 な 治 療 プ ロ ト コー ル に 基 づ か な い 過 去 の 病 歴 デ ー タ」 か ら は まず 不 可

能 と考 え るべ き もの で あ る,過 去 の 症 例 を整 理 して統 計 処 理 す れ ば学 会 報 告 が で き る...と ん で も ない!診 療 活 動 の 延 長線 上 に研 究 が 存在 す る と考 え る の は正 し くな い の で あ る.経 験 と知 識 に基 づ く思 考錯 誤 の 治療 行 為 か ら得 られ たデ ー タ の整 理 と,新

しい知 識 の 創 造 を め ざ す計 画 的 な研 究 か ら得 られ る科 学 的 デ ー

タ とは お の ず と質 が 異 な る.前 者 に は す で に述 べ た よ う な交 絡 の 罠 が い た る と こ ろ に 潜 ん で い る.   こ こ で注 意 した い の は,病 歴 デ ー タの 整 理が すべ て無 意 味 で あ る とい うの で は な い.例 えば,薬 剤 疫 学(pharmacoepidemiology)と

い う研 究 分 野 で は主 と し

て薬 剤 の リス クの 評 価 を過 去 の病 歴 デ ー タ(市 販 後 調 査 デ ー タ)を 用 い て行 う. しか し,疫 学 研 究 の 項 で 述 べ る よ うに,リ ス ク の無 作 為 割 り付 け が で きな い こ とに よる結 果 の 解 釈(原 因薬 剤 の 同定)の 困難 性 が 浮 か び上 が って い る.も ち ろ ん,過 去 の 病 歴 デ ー タか ら,有 効 ら しい治 療 法 に関 す る ヒ ン トが 生 まれ る可 能性 は 否 定 で きな い.し か し,そ れ はあ くまで 内 に秘 め て 前 向 き研 究(prospective  study)で

きち ん と検 証 す べ き もの で あ って,年 に 一度 の 学 会 で 発 表 で き る内 容

の もの で は な い とい うこ とで あ る.な ぜ な ら,そ の ヒ ン トが 正 しい可 能性 は お そ ら く １割 に も満 た な い と考 え ら れ る か らで あ る.例 え ば,プ

ロ野 球 の 試 合 で

打 率 １割 以 下 の 選 手 が 出 場 で き る だ ろ うか?

2.5  再 び 臨 床 試 験 に つ い て

  数 種 類 の 処 理 を ヒ トに作 用 させ て,そ (prospective study)で  study)で

の 反 応 を観 察 ・比 較 す る前 向 き研 究

あ る臨 床 試験 に お い て も,後 ろ向 き研 究(retrospective

あ る病 院 記 録 の 調 査 と同 様 に,自 分 の 意 志 で 来 院 して き た患 者 を相

手 にす る こ とに は 変 わ りは ない.し (random  assignment)を

か し,こ の 場 合 に は 処 理 の 無 作 為 割 り付 け

実 施 す る こ と に よ り処 理 効 果 の 差 を統 計 学 的 に推 測

で きる 条 件 が 整 うの で あ る.そ の 手 順 は次 の 通 り とな る.   １)試 験 対 象 とす る患 者 の 集 ま り,母 集 団,を 定 義 す る.   ２)一 般 に母 集 団 か ら標 本 を 無 作 為 に抽 出 す る こ と は不 可 能 で あ る.動 物 実 験 で は 「無 作 為 抽 出 」 とい う行 為 を 「必 要 な 型 ・種 類 の 動 物 を購 入 」 と い う こ とで 置 き換 え る だ ろ うが,臨 床 試 験 で は,「病 院 に 来 院 して くる対

象 疾 患 の 患 者 を文 書 同意 を得 て 試 験 に 参 加 して も ら う」 とい う こ とで 置 き換 え ざ る を得 な い.つ 意 した い.し

ま り,無 作 為 抽 出 され た標 本 で は な い こ と に注

た が っ て,偏

っ た標 本 で あ る た め に 母 集 団 の特 性 θ を統 計

学 的 に 「推 定 」 し よ う と して も,θ+γ

と未 知 の バ イ ア ス γ が 生 じ推 定

す る こ とは 意 味 が な い こ と は既 述 した と こ ろ で あ る. ３)し か し,実 験 ・試 験 の 目的 は 母 集 団 特 性 の 推 定 に あ るの で は な く,処 理 効 果 の 「比 較 」(も ち ろ ん,母 集 団 特性 で 層 別 した処 理効 果 の 比 較 に も興 味)が  

あ る の で,統 計 学 的 に 「比 較 」 で きる環 境 を整 え て あげ れ ば よい.

ａ)効 果 の大 き さが α(未 知)で あ る治 療 に お い て,観 測 さ れ る効 果 の 大 き さは 母 集 団特 性 とバ イ アス の 関 数 の 和 と して 観 測 され る 効 果   =α+f(θ+γ) と 期 待 さ れ る と し よ う.こ  

model)と

呼 ば れ,大

の モ デ ル は 加 法 モ デ ル(addititive

多 数 の 統 計 技 法 の 基 本 で あ る*１).

  ｂ)処 理 を無 作 為 に割 り付 け ない と,そ れぞ れ の 処 理 効 果 の 大 きさが そ れ ぞ れ α+f(θ+γ1),β+f(θ+γ2)と る偏 りf(θ+γi)に

期 待 さ れ,そ れ ぞ れ 異 な

よ っ て 正 しい 処 理 効 果 の 差 は推 定 で きない.

  ｃ)し か し,無 作 為 に割 り付 け を行 うこ とに よ り,患 者 背 景 の 偏 りは等 し くな る(γ1=γ2)こ

とが 確 率 的 に保 証 され,正

しい処 理 効 果 の

差 α− βが推 定で きる こ の よ うに,無 作 為 割 り付 け に よ る 「確 率 化 」 こそ が 前 節 に述 べ た 交 絡 (confounding)を

確 率 的 に防 ぎ,統 計 学 的 検 定 ・推 測 の 適 用 を保 証 して

い る の で あ る.

2.6 

リス ク評価 の疫 学 研 究

  ヒ トの 健 康 に悪 い 影 響 を 与 え る リス ク 因子 を 研 究 す る 疫 学 研 究(epidemiology) で は 動 物 実 験 ・戦 争 時 代 の 軍 部 に よ る 人 体 実 験 を 除 く と,リ

ス ク 因 子 を無 作 為

*１) もし ,処 理の効果 とバ イアス との間に加法性 が成 立 しない場合 には無作為 化によって もバ イアス は制御で きないが,そ の ようなケース は多 くない と考 えてよい.

に ヒ トに割 り付 け る こ とは倫 理 的 に 許 され な い.し た が って,喫 煙 に関 す る研 究 で は 「喫 煙 者vs,非

喫 煙 者 」,大 気 汚 染 の健 康 影 響 に 関 す る研 究 で は 「主 要

幹 線 道 路 沿 い の 住 民vs.緑

の 多 い 住 宅 街 の住 民 」 な どを比 較 す る とい う よ うに,

現 在 住 ん で い る一 人 一 人 の 嗜 好 形 態,行

動 様 式,生

活 習慣,社

会 環 境,環 境 汚

染 状 況 の 違 い を上 手 に利 用 して観 察 す る研 究(observational  study)に な け れ ば な ら ない.し 子(性,年

も とめ

た が って,実 験 の と こ ろ で 強 調 した 様 々 な潜 在 的 交 絡 因

齢,職 業 な ど)が 存 在 し,か つ そ の 一 部 しか 実 際 に は観 測 で きな い た

め,比 較 した い 群 ど う しの 比 較 可 能性 が 保 証 され な い.そ の た め,少 数 の 交絡 因 子 で マ ッチ ング を とっ た マ ッチ ドケ ー ス コ ン トロ ー ル研 究 も行 わ れ るが,多 くの ま た未 知 の 因 子 で の マ ッチ ング は 不 可 能 で あ る.し た が っ て疫 学 研 究 で は 統 計 学 の セ ンスNo.16

交絡 因子の調整 調 査 時 点 で 除去 で き な い交 絡 は 統 計 解 析 で調 整(adjust)す こ と が 必 須 条 件 と な る が,完

る

全 に調 整 す る こ とは で き ない 点 が 疫 学研 究 の 方 法

論 上 の 最 大 の 問 題 点 で あ る.   代 表 的 な研 究 方 法 に   １)コ ホ ー ト研 究(cohort 

study),

        ａ)オ ー プ ン コ ホ ー ト研 究(open  ト リ ー,脱         ｂ)ク

落)を

cohort):追

エ ン

許す

ロ ー ズ ド コ ホ ー ト研 究(closed 

  ２)ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究(case-control    ３)横 断 研 究(cross 

跡 対 象 の 変 化(新

cohort):追

跡対象 は不変

study),

sectional  study),

の ３ 種 類 が あ る.「 原 因 を 喫 煙 」,「結 果 が 肺 癌 」 と作 業 仮 説 を 設 定 し た 研 究 を 考 え て み よ う.実 が,こ

際 に は 喫 煙 習 慣 を 全 くの 非 喫 煙 者 か ら 数 カ テ ゴ リ ー に 分 類 す る

こ で は 簡 単 の た め 有 無 の ２ カ テ ゴ リ ー と 単 純 化 し て 議 論 す る.あ

る地域

で 原 因 と考 え ら れ る 要 因 「喫 煙 」 の 有 無 で,「 喫 煙 集 団 」 と 「非 喫 煙 集 団 」 に 分 け て(実

際 に は 複 数 カ テ ゴ リ ー に 分 類 さ れ る が),こ

間 追 跡 し て 観 察 し,そ

の 集 団(cohort)を

れ ぞ れ の 群 で 肺 癌 に 罹 患 し た 割 合(proportion)ま

一定期 た は

発 生 率(rate)を

比 較 す る 前 向 き研 究(prospective 

study)が

提 唱 さ れ て い る 「仮 説 の 検 証 」 の た め の 研 究 方 法 で あ る.デ に ま と め ら れ る.こ

コ ホ ー ト研 究 で, ー タ は 表4の

こ で は 比 較 指 標 と し て 主 に 相 対 リ ス クRR(relative 

と 寄 与 リ ス クAR(attributable 

risk)が

RR=p1/p2=

a/

a/

m1−

前 者 を リ ス ク比(risk  ratio),後   しか し,発 生 割 合(率)が

risk)

利 用 され る:

m1÷

AR=p1−P2=

よう

c/ m2 c/ m2

者 を リス ク 差(risk  difference)と

も呼 ぶ.

非 常 に小 さい 疾 患 の場 合 に は,大 規 模 な 集 団 を長

期 間 に わ た り追 跡 調 査 し な け れ ば な らず,正 確 な情 報 を 収 集 し よ う とす る と時 間 的 か つ 経 済 的 に も困 難 な 作 業 と な る.更 に,ア 者(lost  to follow-up)が

出 る こ とは 避 け られ な い.全

るの で あれ ば バ イア ス は な いが,追 生 じれ ば,残

プ ロ ー チ の 性 格 上,追 跡 不 能 くat randomに

脱落す

跡 対 象 疾 患 の 発 生 と関 連 あ る 要 因 で 脱 落が

っ た解 析 可 能 標 本 は 歪 め られ た 標 本 と な っ て し ま うな ど の 問題 点

が あ る.   これ に対 して,研

究 の 第 一段 階 と して まず 関 連 性 の 高 い 危 険 因子 を しぼ り込

む 「仮 説 設 定 」 の 目 的 の た め に,よ

り経 済 的 で 簡 単 な方 法 と して ケ ー ス コ ン ト

表 ４  コホ ー ト研 究 に お け る 原 因 と結 果 の 表 yij,i=1,2;j=1,...,niは

そ れ ぞ れ の 群 で の 追 跡 対 象者 の 追跡 期 間

表 ５  ケ ー ス コン トロ ー ル研 究 に お け る原 因 と結 果 の 2×2分

割表

ロ ー ル 研 究 が 利 用 さ れ る.こ 者(コ

ン ト ロ ー ル)の

れ は,結

果 つ ま り肺 癌 患 者(ケ

集 団 を 集 め て,そ

ー ス)と

れ ぞ れ の 過 去 の 記 録 ま た は 患 者 の 「記

憶 」 か ら 喫 煙 の デ ー タ を収 集 す る 後 ろ 向 き研 究(retrospective  こ の デ ー タ は 表 ５ の よ う に ま と め ら れ る が,リ い.唯

一 計 算 で き る の は オ ッ ズ 比(odds 

  オ ッ ズ と 言 え ば,競

非肺癌患

study)で

あ る.

ス ク比 も リス ク差 も計 算 で きな

ratio)で

あ る.

馬 券 の オ ッ ズ:

当 た る確 率/

オ ッ ズ=

当 た らな い 確 率

が 有 名 で あ ろ う。 オ ッズ が １ よ り大 で あ れ ば 当 た る確 率 が 当 た らな い確 率 よ り 大 とい う こ と を意 味 す る.こ

こで推 定 した い オ ッズ で は

「当 た る確 率 」 を ⇒ と 置 き換 え る こ と に な る.ケ

ー ス,コ

「喫 煙 者 の 割 合 」 で ン ト ロー ル そ れ ぞ れ の 群 で の喫 煙 オ ッズ

(odds)  は

ケ ー ス 群 で の 喫煙 オ ッズ: コ ン ト ロ ー ル 群 で の 喫 煙 オ ッ ズ:

q1/ 1−q1=

q2/ 1−q2=

a/ c

b/ d

とな るか ら,そ の 比 は q1/

ORcc=

1−q1÷

q2/ 1−q2=

ad/ bc

とな り,コ ン ト ロ ール 群 に比 べ て ケ ー ス 群 の 喫 煙 オ ッズ が 何 倍 とな るか を推 定 す る も の で あ る.実 は,こ の オ ッズ 比 は研 究 で 推 定 した い オ ッズ 比,「喫 煙 集 団 の肺 癌 オ ッズ と非 喫煙 集 団 の 肺 癌 オ ッズ の 比 」, OR=

p1/ 1−p1÷

に 一 致 す るの で,リ

p2/ 1−p2

ス ク の指 標 で あ る相 対 リス ク,寄 与 リス クが計 算 で きな い

ケ ー ス コ ン トロ ー ル研 究 で は オ ッズ 比 が よ く利 用 さ れ る の で あ る.更 に,稀 な 疾 患 で は ほ とん ど相 対 リス クRRに

一 致 す る か らあ りが た い.

  ケ ー ス コ ン トロ ー ル 研 究 の 問 題 点 は,過 去 の 状 況 を調査 しな け れ ば な ら ない とい う記 録 の 不 完 全 性(information  bias)の

問題 と,「一般 に最 適 な コ ン トロ ー

ル 群 は 存 在 しな い 」 とい う理 論 的 制 約 の 下 で,実 際 に は あ る コ ン トロ ー ル 群 を 選 択 しな け れ ば な らな い こ と に よ る未 知 の バ イ アス(selection  bias)は

避け ら

れ な い.   こ れ に対 して横 断 的研 究 は お も に調 査 時 点 の 情 報 を収 集 す る 実 態 調 査 の こ と が 目的 で 行 わ れ,い

わ ゆ る サ ー ベ イ(survey)が

そ の代 表 で あ る.こ

こ で は,

無 作 為 抽 出 が 要 求 され る.喫 煙 と肺 癌 の 例 で は,調 査 時 点 の 実 態 と し て 「喫 煙 有 り」 が(a+b)/N(%),「

肺 癌 に罹 患 して い る 患 者 」 が(a+c)/N(%)と

うデ ー タ が得 られ る.喫 煙(リ け に,ケ

ス ク 因 子)に

い

関 す る情 報 は現 在 の もの で あ る だ

ー ス コ ン トロ ー ル研 究 よ りは 正 確 な情 報 が得 られ る.し か し,表

４の

よ う な ク ロ ス 集 計 を とっ て も,「時 間 経 過 」 の 要 素 が含 ま れ て い ない の で 因果 関 係 の 推 測 は 基 本 的 に不 可 能 で あ り,せ い ぜ い 関 連 性(association)の で き な い.例

え ば,図

の で あ る.き

れ い な負 の相 関(γ=−0.84,p2SDと

な る 必 要 が あ る.

そ れ以 外 は次 に説 明 す る パ ー セ ン タ イル を利 用 す る.

  3.1.2 

もっ とパ ー セ ン タ イル を利 用 しよ う

  どん な 分布 で あれ,デ

ー タの 分 布 状 況 を最 も素 直 に表 現 す る には 平均 値 ± 標

準 偏 差 の 代 わ りに 統 計 学 の セ ン スNo.19 パ ー セ ン タ イル での 要 約 Median(25%点,75%点) を利 用 す る の が よい.表6ａ

のデ ー タの一 部 をパ ー セ ン タ イル で 要 約 す る と表

６ｂ の よ うに な る,こ の 利 点 はデ ー タの分 布 状 況 が 正確 に把 握 で きる こ と にあ る.例 え ば,HBe抗 に25%,2800以   図11に

原 の デ ー タで は 丁 度 真 ん 中 の値 が1435で 上 に25%の

あ り,840以

下

個 体 が 存 在 す る こ と を教 え て くれ る.

は慢 性 肝 炎 に対 す る グ リチ ロ ン錠 二 号 の プ ラ セ ボ 対 照 二 重 盲 検 臨床

比 較 試 験 に お け るエ ン ドポ イ ン トで あ るGPTの

投 与 期 間 中(12週

与 前 値 か らの 変 動 をパ ー セ ン タ イル で 要 約 した 図 で あ る.プ

まで)の 投

ラセ ボ群 の投 与 期

間 中 の 変 動 は,   １)中 央 値 が ほ ぼ ０ で 推 移 し,   ２)バ ラ ツ キ も ０ の 回 りに ほ ぼ 対 照(25%点

と75%点

の 平 均 が ほ ぼ ０),

と増 加 して い る患 者 数 と減 少 して い る患 者 数 が 半数 ず つ で,な

る ほ ど 「プ ラセ

      図11慢 性 肝 炎 に 対 す る グ リチ ロ ン錠 二 号 の臨 床 比 較 試 験 に お け るGPT値 の変動 投 与 前 値 を ０ とす る.時 点 毎 の 比 較 はWilcoxonの 順 位 和 検 定(Bonferroni型 多 重 比 較 を 適 用)                       (矢 野 右 人,他,臨

床 と研 究66  2629-44  1989)

ボ だ 」 とい う こ とが よ くわ か る.こ れ に対 して グ リチ ロ ン錠 二 号 の 群 のGPT 値は   １)投 与4週   ２)約75%の

目 か ら約 半 数 の 患 者 で約30単

位 以 上 改 善 して い る

患 者 が 減 少 して い る

と改 善 して い る 「大 き さ と割 合 」 を教 え て くれ る.実 は 最 近 の 統 計 ソ フ トに は, こ の パ ー セ ン タ イ ル を利 用 し た視 覚 的 表 現 に箱 ひげ 図(box-whisker  あ り,よ

plot)が

く利 用 され て い る.

3.2 

２値 デ ー タ の ま と め 方

  反 応 が あ る事 象 の 発 生 の 有 無,効 果 の 有 無,な

どの ２値 の 場 合 に は調 査 を進

め る時 間 の 方 向 で デ ー タの 要 約 指 標 が 異 な る こ と に注 意 し た い.   こ こ で は,い 述 べ る.

くつ か の誤 っ た事 例 を紹 介 しな が ら基 本 的 な ま とめ 方 につ い て

表 ７   イ ン タ ー フ ェ ロ ン 治 療 の 効 果 が あ っ たcomplete  svonderとpoor 

responderと

re

の背 景 因 子 の比 較

  3.2.1 

前 向 き研 究 の場 合

  まず,表

７ を見 てみ よ う.こ の 表 は Ｃ 型 慢 性 肝 炎患 者 に対 す る イ ン タ ー フ ェ

ロ ン治 療 の 結 果 「治 療 前 のALT値

が 治 療 中 に正 常 範 囲 に戻 り,か つ,6ヶ

月

間 も正 常 範 囲 内 の 値 を維 持 して い る 」 い わ ゆ る治 療 の 効 果 が あ っ たcomplete  responder(CR)と,こ sponder/(PR)の

の 基 準 を満 た さな ず,治 療 の効 果 が 乏 しか っ たpoor  re ２群 にお け る治 療 前 の 背 景 因子 の 要 約 で あ る.

  こ れ は 残 念 なが ら誤 っ た ま とめ 方 で あ る.日 本 の 臨床 研 究 の 報 告 書 に は よ く こ の よ うな 「ま とめ 」 が 多 い こ とに驚 か され る.こ の 誤 りの 原 因 と して は次 の ２点 が 考 え られ る.   １)ま ず は,Berkson's  biasに 関 す る 知 識 が な い こ とで あ る.患 者 の 意 志 で      来 院 す る 患 者 集 団 の 患 者 背 景 の 分 布 に 関す るデ ー タは不 偏 で は な い の で あ る.例 え ば,RNA 

Genotypeの

割 合 を例 にす る と,こ の 割 合 は 「試 験

の 実 施 され た施 設 が 異 な る と変 動 す る 」 とい う意 味 で 解 釈 で き ない 比 率 で あ る.し

たが っ て,解 釈 で きな い 比 率 を比 較 す る こ と 自体,意

味のな

い こ とで あ る.そ れ は 表 ８ に示 し た仮 想 的 な ３施 設 で の分 布 をデ ー タ を み れ ば 明 らか で あ ろ う.   ２)次 に,臨 床 試 験 を実 施 した 研 究 者 の 頭 の 中 に は 試 験 の 評 価 方 法 が 明確 に 描 か れ て い な い こ とで あ る.CRかPRか prospective studyに

は結 果 で あ り,臨 床 試験 とい う

お い て 結 果 変 数 で層 別 して どの よ う な予 測 の 議 論 が

表 ８ 仮 想 的 な ３施 設 にお け るRNA 

表 ９

Genotype(1b,2a)の

分 布 と治 療 効 果

イ ン タ ー フ ェ ロ ン治 療 効 果 の 背 景 因子 に よ る層 別 解 析

年齢 は層別 して層 毎のCRの

割 合を計 算すべ きで あるが,こ こでは省略

で き る で あ ろ うか?  表 ７の よ うな 患 者 背 景 を検 討 す る 目的 は 「どの よ うな患 者 群 に 治 療 効 果 が 大 き く,ど の よ うな患 者 群 に効 果 が 小 さい か?」

を検 討 す る こ とで あ ろ う.す な

わ ち,患 者 の 多 様 な特 性 を(x1,...,xm)で,治

療効果 を Ｐ で表現す る と

(x1,..,,xm)⇒P

と い う予 測 モ デ ル と して 表 現 で き る.こ れ を １変 量 毎 に表 現 しよ う とす れ ば, 表 ９ に示 す よ う に 統 計 学 の セ ン スNo.20

層別解析 各 背 景 因 子 の カ テ ゴ リー 別 にCRの

割 合 を比 較 す る こ とで あ る.

表 ８ を も う一 度 見 て み よ う.医 学 的 に重 要 な情 報 はCR,PRそ け るRNA 

Genotypeの

背 景 因子 の 分 布 で は な く,Genotype 

の 割 合 が ３施 設 ほ ぼ25%前

後,Genotype 

2aに お け るCRの

れ ぞ れの 群 にお 1bに お け るCR 割 合 は ほ ぼ65%

とな っ て い る とい う治 療 効 果 に 関 す る情 報 で あ る.そ の 比 較 指 標 と して は 統 計 学 の セ ン スNo.21

前向 き研 究の比較指標 割 合 の 差(proportion 

を用 い るの で あ る.よ

difference)ま

た は 割 合 の 比(proportion 

ratio)

く考 えれ ば 「な ー る ほ ど」 と な るで あ ろ うか?  た だ,上

記 の 予 測 の よ り詳 細 な解 析 と して,ロ

ジ ス テ ィック 回 帰 分 析 を適 用 す る場 合 に

は,比 較 の 指 標 が オ ッズ 比 とな る こ と に注 意 した い,

  3.2.2 

後 ろ 向 き研 究 の 場 合

  次 に表10を

見 て み よ う.あ る地 域 にお け る現 在 の Ｃ 型 慢 性 肝 炎患 者 と過 去 の

急 性 肝 炎 の 流 行 との 関係 を調査 した後 ろ向 きケ ー ス コ ン トロ ー ル研 究 で,anti   HCV  Ab(+)へ

の リス ク因 子 と考 え ら れ る 過 去 の 生 活 習 慣,病

anti HCV  Ab(+)の

群 とanti HCV  Ab(−)の

歴 を調 査 して

群 の ２群 で 比 較 した もの で あ

る.こ の ま と め 方 の 問 題 点 は先 程 の 臨 床 試 験 の 場 合 と同 様 に結 果 変 数 で あ る陽 性 群 と陰 性 群 に 分 類 して そ れ ぞ れ の リ ス ク フ ァ ク タ ー に 曝 露 して い る 割 合 を比 較 して い る点 にあ る.こ

こ に もBerkson's  biasが 影 を落 と して い る.つ

ま り,

こ の 調 査 が行 わ れ た 対 象 は母 集 団 か らの 無 作 為 抽 出 で は な い し,調 査 の 対 象 と な っ た地 域 が 変 わ れ ば リス クフ ァ ク タ ー の 分布 も変 化 す る も の で あ る.た と え

表10 

anti HCV  Ab(+)とantiHCVAb(−)の (過 去 の病 歴)の

比較

２群 で の 背 景 因 子

ば,輸

血 歴 の 有 無 の 割 合 がanti  HCV 

群 で11.0%で

あ る が,こ

Ab(+)群

で16.2%, 

anti HCV 

の 割 合 は 調 査 に よ っ て 変 動 す る もの で,推

自 体 意 味 の な い 数 字 で あ る.し

た が っ て,解

Ab(−)

定す ること

釈 で き な い 割 合 の 差,比

も当 然 解

釈 で き な い.   こ の 後 ろ 向 きの 研 究 で も,そ

の 研 究 の 目 的 はanti  HCV 

Ab/,(+)と

な る リス

ク の 大 き さ を そ れ ぞ れ の リ ス ク フ ァ ク タ ー に 関 し て 推 定 す る こ と に あ る は ず で, anti HCV 

Ab(+),(−)そ

れ ぞ れ の 群 にお け る リス ク フ ァ ク ター の 分布 とそ の

差 を 推 定 す る こ と に あ る の で な い,と

こ ろ が,ケ

タ 収 集 上 の 性 格 か ら,表

示 す よ う なp1,p2は

４(ｐ.31)に

ー ス コ ン トロ ー ル研 究 の デ ー

前 向 き研 究 で 推 測 で き る リ ス ク 差RD=p1−p2,リ 対 危 険 度,relative 

risk)も

釈 で き な い の で あ る.し

推 測 で き な い.ま

推 定 で き な い た め,

ス ク 比RR=p1/p2(相 し て,表10に

示 さ れ た 割 合 も解

か し,

統 計 学 の セ ン スNo.22

後 ろ向 き研 究 での比較 指標 後 ろ 向 き 研 究 で は オ ッ ズ 比(odds 

1−p2

1−p1÷

の で あ る.そ れ ぞ れ の リス クp1,p2が

みが推定 で きる

p2/

P1/

OR=

ratio)の

推 定 で きな い の に ど う して そ の 関 数 で

あ る オ ッズ 比 が計 算 で きる の か 不 思 議 か も しれ な い が,ケ

ー ス コ ン トロ ール 研

究 か ら求 め た い オ ッズ 比 が 計 算 で きる こ とは す で に2.6節 で 解 説 した.例 えば, 輸 血 に よ る 陽 性 リス クの オ ッズ 比 は OR=輸

血 群 に お け る陽 性 オ ッズ ÷ 非 輸 血 群 にお け る 陽性 オ ッズ

=陽

性 群 に お け る輸 血 オ ッズ ÷ 陰 性 群 に お け る輸 血 オ ッズ= 0.162/ 1−0.162÷

と な る.こ

0.11/

=1.56

1−0.11

の場 合 の 有 意 差 検 定 で あ るX2検 H0:OR=1 

定 は仮 説

H1:0R≠1

表11 

*:通

anti HCV  Ab(＋)の

リス ク フ ァ ク ター の オ ッズ 比

常 は信 頼区 間 も併 記す るが ここで は省略

の検 定 を意 味 す る.通 常 は検 定 だけ で は な く信 頼 区 間 を併 記 す る.表10を

オ ッズ

比 の形 で ま とめ なお したの が 表11で あ る.こ の推 定 値 は 粗 オ ッズ比(crude  odds ratio)で あ り,通 常 は年 齢 等 の交 絡 因子 で 調 整 した調 整 済 み オ ッズ比(adjusted odds ratio)を ロ ジ ス テ ィッ ク回帰 分析 な どで 推 定 す る.稀 少発 生 事 象 で あ れ ば オ ッズ 比 は相 対 危 険 度 と ほ ぼ 同 じと な る.

3.3 

Statistical 

Analysis 

Section

  医 学 論 文 に限 っ た こ とで は な い が,論 文 で使 用 した統 計 学 的 方 法 の 記 述 は,読 者 が も しそ の デ ー タが 入 手 で きれ ばそ の結 果 が 再 現 で きる程 度 に詳 細 に記 述 す る必 要 が あ る.中 で も次 に あげ る事 項 は基 本 的 要 素 で あ る. 統 計 学 の セ ン スNo.23 Statistical 

１)デ ー タの 要 約 と してa±bを ２)解 析 内容(仮 説)に

Analysis 

Section

利 用 す る場 合,そ

の 意 味 を 記 述 す る.

応 じて適 用 した 統 計 学 的 方 法 を詳 細 に記 述 す る.

３)検 証 的 な研 究 で は   

ａ)主 要評 価 項 目(primary  endpoint)と

  

ｂ)研 究 に要 した標 本 の 大 き さの 根 拠 を 明 記 す る.

４)特 に検 定 に関 して は   

ａ)事 前 に設 定 した 有 意 水 準 を明 記 す る.

そ の評 価 方法 を明 記 す る.

ｂ)両 側 検 定(two-tailed)か

片 側 検 定(one-tailed)か

を明 確 に

す る. ｃ)検 定 結 果 はp