Гепатиты В и С: эпидемиология и профилактика.Информационный бюллетень

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР

Городской организационно-методический отдел клинической эпидемиологии Общество контроля госпитальных инфекций Медико-социальный Фонд им. В.А. Башенина

Гепатиты В и С эпидемиология и профилактика

Информационный бюллетень

Санкт-Петербург 2003

1

Краткая характеристика эпидемического процесса вирусных гепатитов В и С в мире, России и СанктПетербурге. По экспертным оценкам, треть населения земного шара встречалась с вирусным гепатитом В (ВГВ). Около 300-350 миллионов человек являются бессимптомными носителями этого вируса. Это эндемичная, распространенная по всему миру, за исключением изолированных популяций, вирусная инфекция с очень высоким уровнем вирусоносительства (до 20%), особенно в Южной и ЮгоВосточной Азии. Заболеваемость острым гепатитом В составляет 1:100 000 населения в Северо-Западной Европе, 6:100 000 в ЮгоЗападной Европе, 22:100 000 в Центральной Европе и 92:100 000 в Восточной Европе, хотя истинный масштаб заболеваемости, вероятно, в несколько раз (до 6 раз) больше. Каждый год в Европе регистрируется до одного миллиона острых случаев ВГВ и 90 000 вновь выявленных случаев хронического ВГ. Хроническое носительство вируса имеет место у 5% населения в Южной Европе, 0,01-0,5% в Северной Европе и гораздо большая распространенность наблюдается в группах риска. Вирусный гепатит С эндемичен во всем мире и имеет высокое распространение в Южной, Восточной Азии и Восточной Европе (1). Эпидемическая ситуация по заболеваемости вирусными гепатитами В и С (ВГС) в Российской Федерации расценивается на сегодняшний день как неблагополучная. На состоявшихся в Государственной Думе 13.01.01 специальных парламентских слушаниях, посвященных обсуждению проблемы вирусных гепатитов в стране, было подчеркнуто, что заболеваемость этими инфекциями приобрела катастрофический характер и представляет реальную угрозу для здоровья нации. В последние годы имел место значительный рост показателей заболеваемости гепатитами В и С. Официально регистрируемая заболеваемость вирусным гепатитом В в Российской Федерации за прошедшее десятилетие выросла более, чем в 2 раза, достигнув показателя в 2000 году 42,1 на 100 000 населения, в 2001 – 35,25, в 2002 - 19,78. В некоторых регионах и городах России этот показатель превысил 200 на 100 000 (1, 7). В 1999-2000 годах показатели заболеваемости ВГВ выросли в 2,5 раза по сравнению с 1991-1992 годах. В 2001 году заболеваемость уменьшилась на 16,7%, но осталась больше показателей тех лет в 2 раза. Рост заболеваемости ВГС был еще более резким – с 3,2 на

2

100000 населения в 1994 году (первом году официальной регистрации этой инфекции) до 21,1 на 100 000 в 2000 и 16,7 на 100 000 в 2001 году. Это только видимая часть «айсберга», т.к. большинство случаев острого гепатита В и С протекает без ярких клинических симптомов (желтухи) и не попадает в поле зрения врачей. По данным И.Л. Шаханиной и О.И. Радуто (2002), экономические потери от острых случаев ВГВ и ВГС составили в 2000 году почти 5 млрд рублей. В период с 1996 по 2002 годы в Санкт-Петербурге наблюдался подъем заболеваемости вирусными гепатитами (17). Сегодняшняя эпидемическая ситуация заболеваемости вирусными гепатитами В и С в Санкт-Петербурге характеризуется снижением показателей заболеваемости за последние 2 года. Заболеваемость вирусным гепатитом В снизилась в 2002 году по сравнению с 2001 годом в 2 раза, показатель составил 25,2 на 100 тыс. населения, но данный уровень на 27,4% превышает аналогичный среднероссийский показатель. Заболеваемость гепатитами С, несмотря на снижение в 2002 году в 2,9 раза, превышает показатель по Российской Федерации в 3 раза (22,1 на 100 000 в Санкт-Петербурге и 7,16 на 100 000 в РФ). Смертность от вирусных гепатитов в СанктПетербурге в период с 1991 по 2002 год возросла в 5,5 раза (18). По данным Информационного бюллетеня о состоянии инфекционной заболеваемости в Санкт-Петербурге за 2001 – 2002 годы, подготовленного ЦГСЭН в Санкт-Петербурге (11), анализ заболеваемости и организации профилактических мероприятий в отношении вирусных гепатитов В и С за 2002 год в городе выявил ряд существенных проблем в организации профилактических мероприятий по отношению к вирусным гепатитам в лечебно – профилактических учреждениях города. Так, в большинстве стационаров отмечались случаи несвоевременного обследования контингентов риска на маркеры вирусов гепатитов В и С и несвоевременная их регистрация; полнота обследования, особенно на маркер гепатита С, остается недостаточной; выявлены факты незарегистрированных случаев «носительства» маркеров вирусных гепатитов В и С у отстраненных от донорства лиц во Фрунзенском, Колпинском районах и городе Кронштадте и т.д.; имели место случаи несоблюдение сроков наблюдения и лабораторного обследования детей, родившихся от матерей - источников вирусов гепатитов В и С.

3

По данным годовых отчетов госпитальных эпидемиологов, совокупная заболеваемость острыми и хроническими формами вирусных гепатитов В и С, а также носительство HbsAg и антиHCV среди медицинских работников в 2002 году в сумме составило: в городском наркологическом диспансере со стационаром – 27,2 (на 1000 работающих сотрудников) в кожно-венерологических – 18,2 (на 1000 работающих сотрудников), многопрофильных стационарах – 13,9 (на 1000 работающих сотрудников), в туберкулезных – 8,5 (на 1000 работающих сотрудников), в стационарах психиатрического профиля – 4,5 (на 1000 работающих сотрудников). В тоже время, охват прививками медицинского персонала (от подлежащего контингента) составляет в 2002 году в туберкулезных больницах – 53%, в стационарах кожновенерологического профиля – 52%, психиатрического профиля 48%, в городском наркологическом диспансере со стационаром – 60%, в многопрофильных больницах – 53,4%. Многолетняя динамика заболеваемости острыми гепатитами В и С в Российской Федерации (данные Федерального Центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ)

45

40

35

на 100 000

30

25

20

15

10

5

0 1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

гепатит В

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

гепатитС

4

Заболеваемость острым гепатитом В в различных районах Санкт-Петербурга

2001

70

2002

60

на 100 000

50

40

30

20

10

0

Заболеваемость острым гепатитом В детского населения в различных районах Санкт-Петербурга 25

200 1 200

20

15

на 100 000 10

5

0

5

Заболеваемость острым гепатитом С в различных районах Санкт-Петербурга 90

80 2001

70

2002

60

50 на 100 000 40

30

20

10

0

Заболеваемость острым гепатитом С детского населения в различных районах Санкт-Петербурга 25

2001

20

2002

15 на 100 000 10

5

0

6

Структура заболеваемости вирусными гепатитами медицинского персонала (взрослой сети) по профилям стационаров (Санкт-Петербург 2002 год)

многопрофильные 19%

городской наркологический диспансер 38%

туберкулезные 12%

кожно-венерологические 25%

психиатрические 6%

Распределение частоты совокупной заболеваемости хроническими и острыми формами ВГВ и ВГС и носительства HBsAg и антиHCV среди медицинских работников в стационарах СанктПетербурга различного профиля в 2002 году (на 1000 работающих)

психитарический профиль

туберкулезный профиль

многопрофильные стационары

кожно-венерологический профиль

наркологический диспансер со стационаром

0

5

10

15

20

25

30

7

Динамика частоты заносов острого вирусного гепатита В в стационары различного профиля Санкт-Петербурга 3,5

3

2,5

2 на 1000 пациентов 1,5

1

0,5

0

1998

1999

2000

2001

2002

Динамика частоты заносов острого вирусного гепатита С в стационары различного профиля Санкт-Петербурга

8

7

на 1000 пациентов

6

5

4

3

2

1

0

1998

1999

2000

2001

2002

8

Дифференциация случаев заносов и внутрибольничных инфекций остается по-прежнему сложным вопросом и требует отработки надежных критериев. Что известно об этиологии вирусных гепатитов В и С к настоящему времени?. ВИРУС ГЕПАТИТА В, ВГВ (Hepatitis В virus, HBV) - возбудитель гепатита В, основной представитель семейства гепаднавирусов. ВГВ (частица Дейна) - сферическая частица диаметром 42 нм, состоит из ядра - нуклеоида, имеющего форму икосаэдра диаметром 28 нм, внутри которого находится двуцепочечная ДНК, концевой белок и фермент ДНК-полимераза. В состав нуклеоидного белка - HBcAg входит HBeAg. Внешняя оболочка (толщиной 7 нм) образована поверхностным антигеном вируса гепатита В - HBsAg. В середине вируса находится ДНК из двух нитей, одна из которых представляет замкнутое кольцо, а второе неполное кольцо, имеющее разрыв, составляющий от 15 до 48 процентов. Вирус имеет две оболочки - внутреннюю, состоящую из так называемого коркового антигена - HbC, и наружную, состоящую из белковых молекул, ответственных за адсорбцию вируса на гепатоциты. Вирус гепатита В во многом уникален. Его геном представлен двуцепочечной кольцевой молекулой ДНК — наименьшей из всех ныне идентифицированных ДНК у ДНКсодержащих вирусов. ДНК ВГВ состоит приблизительно из 3200 нуклеотидов, с колебаниями от 3182 до 3221 в различных изолятах вируса. Открытые рамки считывания определенных генов частично перекрывают друг друга, что обеспечивает высокую информационную емкость генома ВГВ. Одним из уникальных свойств вируса гепатита В является его взаимосвязь с развитием первичного рака печени. В настоящее время можно считать доказанной роль этого вируса в развитии опухоли. ВГВ может быть обнаружен в сыворотках крови и цитоплазме гепатоцитов больных острым и хроническим гепатитом, а также у носителей вируса. Концентрация вирусных частиц в сыворотках крови с наличием HbsAg колеблется от 1010 частиц в 1 мл до количеств, которые невозможно определить с помощью электронной микроскопии. Одним из основных свойств вируса, обеспечивающих его широкое распространение – является его инфекционность. Для заражения вирусом гепатита В достаточно от 10 до 100 частиц вируса, некоторые сыворотки оказываются инфекционными даже в

9

разведении 10-7 – 10-8 . Считается, что вирус гепатита В в 100 раз более инфекционен, чем гепатита С. Инфекционность вируса длительно сохраняется: в сыворотке крови при температуре +30-32 градуса С в течение 6 месяцев, при –200 С до 15 лет, после прогревания до +600 С – 4 часа, при +980С – в течение 1 минуты сохраняется частично, а через 20 минут разрушается полностью, при обработке сухим жаром (+1600С) разрушается в течение одного часа. Вирус чувствителен к эфиру и неионным детергентам.

ВИРУС ГЕПАТИТА С, ВГС (Hepatitis С Virus, HCV) - возбудитель гепатита С. Ранее обозначали как вирус, вызывающий гепатит “ниА, ни-В”, передающийся парентерально, или агентом, который вызывает гепатит с формированием тубулярных структур в цитоплазме гепатоцитов. ВГС был идентифицирован группой американских исследователей под руководством М. Хоутона в 1989 году путем клонирования генома и установления его принадлежности к самостоятельному вирусному агенту, ассоциированному с посттрансфузионным гепатитом “ни-А, ни-В”. Несмотря на то, что до сих пор не удается получить ВГС в количествах, позволяющих провести его исчерпывающее

10

электронно-микроскопическое и вирусологическое изучение, определены характеристики вируса гепатита С: диаметр вириона— 50 нм (по данным различных исследователей от 30 до 60 нм); ВГС инактивируется при температуре +60° С - в течение 30 минут, а при 100° С — за 2 минуты. Геном ВГС представлен однонитевой линейной молекулой РНК положительной полярности протяженностью около 9400 нуклеотидов. Результаты клонирования и полного секвинирования РНК ВГС, а также физико-химические характеристики вируса позволили отнести ВГС к семейству Флавивирусов, выделив в отдельный род Гепацивирусов. Сравнительный анализ РНК ВГС с геномами других вирусов, входящих в данное семейство, выявил сходство с фрагментами геномов вирусов Денге второго типа и вируса пятнистости гвоздики (группа кариновирусов). Кроме того, зарегистрированы так называемые “локальные” гомологии (не более 16 нуклеотидов в регионе) с пестивирусами (вирус холеры свиней и вирус бычьей диареи). Наличие гомологии РНК ВГС и с геномами вирусов растений позволило предположить, что ВГС занимает промежуточное положение в эволюции вирусов между вирусами животных и растений. По сравнению с вирусом гепатита В и ВИЧ, ВГС имеет более короткий период времени полужизни частицы вируса и более высокий уровень продукции. Эти показатели для вируса гепатита С составляют — около 3-х часов и 1,1 х 1012 синтезированных вирионов в день, а для ВГВ и ВИЧ соответственно 24 и более часов и 1011 и >1010 вирионов в день. Анализ последовательностей РНК многочисленных изолятов ВГС, полученных в различных регионах мира, выявил существование основных групп вируса, обозначаемых типами или генотипами (с гомологией нуклеотидных последовательностей в РНК ВГС между ними менее 72%). Идентифицировано, как минимум, шесть основных генотипов вируса гепатита С, обозначаемых римскими цифрами от I до VI (по X. Окомото), или арабскими цифрами от 1 до 6 (по П. Симоне). Кроме того, исследования изолятов ВГС, полученных в ЮгоВосточной Азии, позволили дополнительно выявить 5 генотипов (7—11). Сравнительный анализ гомологии РНК ВГС различных генотипов установил наличие более 100 субтипов (уровень гомологии между различными субтипами внутри генотипа - 7286%). Кроме того, наличие различий в последовательностях в 114% определяет существование множественных вариантов вируса или квазивидов вируса. Анализ последовательностей РНК

11

многочисленных изолятов ВГС, полученных в различных регионах мира, выявил существование основных групп вируса, обозначаемых типами или генотипами (с гомологией нуклеотидных последовательностей в РНК ВГС между ними менее 72%). Кроме того, наличие различий в последовательностях в 114% определяет существование множественных вариантов вируса или квазивидов вируса. При генотипировании ВГС, проведенном в различных регионах мира, установлено, что наибольшее распространение имеют генотипы Ia, Ib, 2a, 2b и За. Они доминируют в Европе, Северной Америке, Азии и Океании. В России доминирует генотип Ib, составляя в различных регионах Северной Евразии - 64,7%, на Дальнем Востоке - 80-83%, а в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском регионах России - 5056%. Генотип Ia наиболее часто типирован в Центральном, СевероЗападном, Волго-Вятском регионах — 11,2— 21,9%, в то время как на территории Восточной Сибири, Центрально-Черноземном районе и Урале его удается выявить крайне редко (до 5%). Генотипы 3а, 2а и 2b среди лиц с наличием ВГС в России также относят к редко выявляемым (3а - 18,9%, 2а и 2b - 4,7-0,5%). Генотипирование ВГС имеет большое значение в определении стратегии интерферонотерапии хронического гепатита С и в эпидемиологических исследованиях. Считается, что больные, инфицированные ВГС генотипа 1b, имеют более тяжелое течение инфекции и хуже отвечают на лечение препаратами интерферона. Применение генотипирования ВГС при изучении распространения гепатита С в различных группах населения продемонстрировало некоторые различия в частоте выявления того или иного генотипа в зависимости от пути инфицирования. Так например, в Европейских странах генотип 1а и 3а ассоциируется с заражением, произошедшим при внутривенном введении наркотиков, а 1b при переливании контаминированной ВГС крови или плазмы. В Италии установлено, что среди пациентов с ВИЧ-инфекцией чаще выявляется 1а генотип. Распространение того или иного генотипа ВГС связано с миграцией населения.

12

Каковы особенности патогенеза гепатитов В и С? Гепатит В. Вначале вирус проникает в организм и попадает в кровь: или путем прямого попадания - посредством заноса вируса через иглу шприца, с переливаемой кровью и др., или половым путем. Происходит распространение вируса по организму - первичная вирусемия. Вирус накапливается в лимфатической ткани, в половых клетках (откуда он, в свою очередь, может передаваться при половых контактах), в костном мозге, где может находиться достаточно долгое время. Начинается инкубационный период, длящийся до 12 недель, в течение которого происходит репликация вируса в этих тканях. Происходит первичный иммунный ответ, который может оказаться недостаточным, и происходит вторичная генерализация процесса. Вирус, также имеющий тропизм к гепатоцитам, адсорбируется на них и проникает внутрь. В конце инкубационного периода повреждающее действие вируса на гепатоциты становится клинически заметно, и инкубационный период переходит в дожелтушный, который продолжается около 6 дней. На поверхности вируса находятся белковые молекулы, ответственные за адсорбцию вируса на гепатоциты, которые вызывают иммунный ответ человеческого организма и называются HbS - “австралийский антиген”. После адсорбции вируса на гепатоците HbS отбрасывается вирусом и остается в периферической крови. На HbS вырабатываются антитела - антиHbS. После проникновения в гепатоцит также выделяется HbC, но в сыворотке крови он не обнаруживается, так как быстро распадается на свои составные части, известные как антиген HbE. На HbC вырабатываются антитела, называемые анти-HbC, которые определяются в сыворотке крови при гепатите В, причем в случае острой формы будут определяться антитела класса IgM. На антиген HbE вырабатываются антитела анти-HbE, определяемые в периферической крови и использующиеся как показатель активной иммунной реакции на антигены вируса гепатита В. ДНК вируса проникает в гепатоцит. Нить вирусной ДНК, составляющая полное кольцо, разрушается, а составляющая часть кольца - встраивается в геном гепатоцита. При синтезе белка на основе ДНК со встроенной вирусной частью синтезируется и белок для вируса, при этом белок, синтезированный на основе генома гепатоцита, также используется вирусом. С этим связан тип течения болезни - если

13

встроившаяся часть ДНК была достаточно полным кольцом, то синтезированный для вируса белок имеет в себе не так уж много фрагментов, синтезированных на основе ДНК гепатоцита, а значит, достаточно генетически чужероден организму, и клетки иммунной системы быстро разрушают такие вирусы - имеет место так называемая молниеносная форма болезни. Это может показаться легким исходом, но следует иметь в виду, что синтезированный на основе испорченной вирусом ДНК белок встраивается в клеточную мембрану гепатоцита для последующего включения в состав вирусной оболочки, и клетки иммунной системы организма, реагируя на чужеродный белок вируса, разрушают и сам гепатоцит. Поэтому при синтезе достаточно чужеродного организму вирусного белка происходит массовая реакция клеток иммунной системы (в основном Т-киллеров) на гепатоциты с этим белком на поверхности и, как следствие, массовое разрушение гепатоцитов. Если же вирусная ДНК, встраивающаяся в геном гепатоцита, имела в себе достаточно большой дефект, то синтезированный на ее основе белок похож на белки организма и реакция клеток иммунной системы не такая бурная - может произойти и хронизация процесса. Также, кроме реакции клеток иммунной системы на встроенные в мембрану гепатоцитов белки, содержащие синтезированный на ДНК вируса фрагмент, имеет место перекрестная сенсибилизация клеток иммунной системы на собственные антигены гепатоцитов - как за счет определенной схожести антигенов гепатоцитов и вируса, так и за счет реакции клеток иммунной системы как с вирусным белком, так и с белком гепатоцита, содержащим в себе вирусный белок. В 90% случаев наступает выздоровление. Вследствие иммунной реакции пораженные вирусом гепатоциты разрушаются и вирусы, не успевшие синтезировать все необходимые для своего построения белки гибнут. В период максимальной желтухи в периферической крови определяются антигены вируса HbS, HbE и антитела к ним анти-HbS, анти-HbС, особенно фракции IgM. При начале реконвалесценции HbS и анти-HbS из крови исчезают (так как HbS, являющийся, как уже было сказано выше, компонентом поверхностной оболочки вируса, находится в крови при активной репликации вируса, а в начале реконвалесценции репликация вируса сильно замедляется), а анти-HbС повышается, так как иммунной системе “необходимо” уничтожить оставшиеся компоненты вируса. В период постинфекции, могущий длиться многие годы, в крови обнаруживаются анти-HbS и анти-HbС,

14

создающие иммунитет к перенесенному заболеванию. В случае отсутствия этих антител может наблюдаться персистенция вируса. Серология вирусного гепатита В (1) Стадия инфекции Острая ранняя

Острая разрешающаяся

Хроническая высокая инфекционость

Хроническая низкая инфекционность

Излечение (иммунитет)

HbsAg

+

+

+

+

-

-

HBeAg

+

-

+ или -

-

-

-

IgM антиядерные Ат

+

+

-

-

-

-

IgG антиядерные Ат

+

+

+

+

+

-

ДНК вируса

+

-

+

-

-

-

Нbеантитела

-

+ или -

-

+ или -

+ или -

-

-

-

-

-

+ или -

+

Hbs антитела

-

вакцинация

Схема скрининга на вирусный гепатит В (1) Тест на наличие HbsAg отрицательный

положительный

Тест на НВс-антитела отрицательный Ранее контакта с ВГВ не было. Целесообразна вакцинация или тест на антитела HBs, если вакцинация

положительный

Состояние острой инфекции или хр. вирусоноситель-ство: тестировать на IgM НВс-антитела, НBеАвантитела, HBeAg

Пациента имеет естественный иммунитет к ВГВ

15

Гепатит С. Патогенез инфекции, вызываемой вирусом гепатита С, изучен недостаточно. Вирус попадает в организм так же, как и вирус гепатита В, хотя может также проникать через неповрежденную кожу. Имея тропность к гепатоцитам, вирус оказывает на них прямое цитопатическое действие. Вследствие генетической гетерогенности вируса гепатита С он имеет множество антигенных вариантов, что затрудняет реализацию адекватного иммунного ответа. Вирусные частицы попадают в клетки макрофагальной системы организма и вызывают определенную реакцию с их стороны, направленную на элиминацию вируса. В связи с тем, что антигенный состав вирусной частицы схож с антигенным составом гепатоцитов, а на поверхности гепатоцитов также имеются фрагменты вирусных частиц, синтезированных на вирусной РНК для последующей сборки в вирус, то имеет место быть аутоиммунный механизм поражения гепатоцитов. Кроме того, не исключается и прямое мутагенное действие вируса гепатита С на макрофаги, изменяющее их свойства так, что они становятся способными реагировать с антигенами гистосовместимости системы HLA и давать тем самым аутоиммунную реакцию. Антиген вируса гепатита С - HCAg - в сыворотке крови не обнаруживается. Отмечается повышение титров антител к этому вирусу - анти-HCV, а также собственно РНК вируса - HCV-РНК (обнаруживается методом полимеразной цепной реакции ПЦР). Носительство вируса гепатита В Носительство вируса гепатита В характеризуется наличием HBsAg в организме человека более шести месяцев при отсутствии клинических, морфологических и биохимических признаков гепатита. В основе патогенетического механизма HBsAg-носительства лежит синтез HBsAg в печени инфицированного организма, не приводящий к заметному разрушению гепатоцитов. Длительный синтез, в ряде случаев в течение всей жизни, связан с интеграцией ДНК вируса гепатита В. Интегрированный геном ВГВ активно функционирует, продуцируя вирусные белки (HBcAg, HBeAg), в

16

том числе и значительное количество HBsAg. В ядрах около 40% гепатоцитов удается определить HBcAg. Однако, несмотря на это, отсутствуют признаки воспалительного-некротических процессов в печени и уровень активности сывороточных трансаминаз остается в пределах нормы. Данное состояние организма объясняют наличием иммунотолерантности, вызываемое HBeAg. Наличие частичного сходства по аминокислотным последовательностям между HBcAg и HBeAg определяет, что на уровне Т-хелперных клеток их распознавание происходит перекрестно. У значительной части носителей HBsAg интегрированным оказывается не весь геном, а только ген, ответственный за синтез HBsAg. Причины, приводящие к формированию носительства у того или иного индивидуума, до конца не определены. Считается, что к факторам, способствующим более частому развитию носительства, могут быть отнесены: •

возраст инфицированных. Носительство HBsAg развивается более чем у 90% новорожденных детей, рожденных от инфицированных матерей, у 10—15 % детей и молодых людей и 1—10 % взрослых. Столь высокое развитие носительства у новорожденных детей, инфицированных от матерей HBsAg-носителей (особенно с наличием HBeAg), объясняют наличием иммунотолерантности к антигенам вируса гепатита В и, в первую очередь, к HBeAg, который может проникать через неповрежденный плацентарный барьер;

•

иммунологический статус организма. У лиц с иммунодефицитными состояниями, вызванными различными причинами (сопутствующими заболеваниями, действием лекарственных препаратов, приемом наркотиков, повышенным ионизорующим излучением и т. д.), значительно чаще развивается носительство HBsAg. Среди больных СПИДом, у которых нарушена иммунная система организма, носительство HBsAg регистрируется в высоком проценте случаев;

•

пол лица, инфицированного вирусом гепатита В. HBsAgносительство несколько чаще развивается у мужчин по сравнению с женщинами. Определяется ли это

17

гормональными, генетическими или иными различиями до сих пор не определено. Носители HBsAg составляют основной резервуар вируса гепатита В, который может передаваться при переливании крови и ее препаратов, медицинских манипуляциях, половых контактах, тесном общении в семье и коллективах, а также во время родов от матерей-носительниц этого вируса новорожденным. В настоящее время считается, что на земном шаре проживает более 300.000.000 бессимптомных хронических носителей HBsAg, из них более 3 миллионов в нашей стране. Многочисленные исследования показали повсеместное, но неравномерное распространение носительства HBsAg. Анализируя частоту выявления HBsAg среди здорового населения, проживающего в различных регионах мира, Всемирная организация здравоохранения условно выделила три зоны: районы с низкой (0,2—0,5% — Центральная и Северная Европа, Австралия), умеренной (2,0—7,0 % -Восточная Европа, Средиземноморье, Япония, Юго-Западная Азия, Россия) и высокой (8,0—20,0 % — Тропическая Африка, Китай, Южная Азия) частотой носительства этого антигена. Одним из характерных признаков распространения HBsAg-носительства является мозаичность частоты его выявления среди здорового населения в том или ином регионе, что определяется неодинаковой степенью эндемичности гепатита В в различных населенных пунктах. Так, например, в изолированных деревнях эскимосов на Аляске частота бессимптомного носительства HBsAg колебалась от 1,1 % до 17,220,1 %. Аналогичные данные наблюдали и в других регионах мира. Зарегистрированы различия по частоте носительства HBsAg среди различных расово-этнических групп населения. Так среди лиц негроидной расы частота формирования несколько выше. Является ли это следствием социально-экономических или генетических различий предстоит еще выяснить. Исследования, проведенные в различных регионах СНГ, показали повсеместное и неравномерное распространение бессимптомного носительства HBsAg. Наибольшая частота выявления носителей HBsAg (8,0-10,0 %) регистрировалась в Узбекистане, Туркмении, Киргизстане и Молдове, наименьшая (до 2,0 %) -в Европейских регионах России и в Белоруссии. Наряду с региональными различиями в частоте носительства HBsAg наблюдали также особенности в ее возрастной структуре Выявлены два типа возрастного распределения частоты

18

носительства HBsAg: в регионах с высокой частотой носительства антигена максимальный процент носителей HBsAg регистрируется среди детей младшего возраста с последующим его снижением среди более старших лиц и повторным повышением в возрастных группах 30—40 лет; в регионах с низкой частотой носительства HBsAg наблюдается лишь несколько более высокий процент носителей среди детей старшего возраста в сравнении с другими возрастными группами населения. Состояние носительства HBsAg может длиться до 10 и более лет, в некоторых случаях пожизненно. Ежегодно 1—2 % носителей HBsAg спонтанно элиминируют HBsAg. Причины и механизмы этого процесса до сих пор не выяснены. Установлено, что появление мутантных форм вируса гепатита В, у которых отсутствует HBeAg, приводит к утрате толерантности, вызывая элиминацию вируса гепатита В при помощи цитотоксических Тлимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток), которые разрушают инфицированные гепатоциты. В настоящее время отсутствуют эффективные методы и средства, способные исключить интегрированный геном ДНК ВГВ, вызвав элиминацию HBsAg у носителя (3). Источники инфекции гепатитов В и С. В настоящее время гепатит В считается строго антропонозной инфекцией. Источниками инфекции являются больные с разными клиническими формами острого и хронического гепатита В, а также вирусоносители. Основными источниками инфекции являются не больные острым гепатитом (заражение от них происходит в 4-6% случаев), а большой массив лиц с хроническими формами заболевания и тех, которых относят к так называемым «носителям» НВ-вируса (HbsAg-антигена). Число носителей вируса ГВ среди населения России достаточно велико, по оценкам М.С.Балаяна и М.М.Михайлова, достигает 5 миллионов (8). Однократное обнаружение HbsAg-антигена в крови донора или беременной женщины еще не дает оснований считать этого человека «носителем», как это нередко происходит на практике. Только наличие длительной (не менее 6 месяцев) Hbs- антигенемии позволяет сделать такое заключение.

19

Для НС-вирусной инфекции больные с хроническими формами и носители вируса ГС также являются основными источниками инфекции, хотя не исключается возможность заражения и от больных острой формой гепатита С. Число носителей ВГС в России достигает 2 миллионов. (2,3,4,5,6,7) Вакцинопрофилактика гепатита В ХАРАКТЕРИСТИКА ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В. Впервые вакцина против гепатита В, представлявшая высокоочищенный HBsAg из плазмы крови людей - хронических носителей, была лицензирована в США в 1981 г. (она получила название плазменной вакцины). А через 5 лет в 1986 г. была лицензирована первая рекомбинантная вакцина против ГВ. Разработка обеих вакцин была осуществлена под руководством выдающегося ученого-вакцинолога М. Хиллемана. В последующем, плазменная и рекомбинантная вакцины стали производиться во многих странах мира. Однако, несмотря на сопоставимость иммуногенности и эффективности обоих типов вакцин, рекомбинантный препарат весьма скоро стал доминировать в практике здравоохранения. Основной причиной этого явились соображения безопасности. ДНК-рекомбинантная технология гарантировала получение вакцины, свободной от возможных контаминантов крови человека. Хотя технология производства плазменной вакцины показала свою надежность, тем не менее, всегда остаются сомнения в связи с непредсказуемыми человеческими ошибками или качеством инактивирующих агентов, используемых в процессе производства препарата. В странах Европы и Америки выпускаются только рекомбинантные вакцины, которые производятся в Российской Федерации, США, Бельгии, Швейцарии, Франции, Кубе. В Азии производителями вакцин против ГВ являются КНР, Республика Корея, Индия и Япония. Вместе с тем, ряд стран Азии (Индонезия, КНР, Вьетнам, КНДР, Иран, Мианма и др.) продолжают выпускать плазменные вакцины. Протективная активность вакцин против ГВ находится в прямой зависимости от продукции антител к HBsAg. Лица, вырабатывающие антитела на уровне 10 МЕ/л и выше, после трех прививок при первичной вакцинации практически на 100% защищены от клинических проявлений болезни и хронической

20

инфекции. Первые две прививки вызывают сероконверсию у 7090% привитых. Третья инъекция обеспечивает иммунитет у более чем 95% привитых. От 3 до 5% привитых людей не вырабатывают антител после полного курса иммунизации (дополнительные три дозы вакцины могут индуцировать синтез антител примерно у половины из них.) Важным фактором, влияющим на иммунный ответ, является возраст привитых. Максимальный иммунный ответ наблюдается в возрасте от 2 до 19 лет. В связи с этим в последнее время ряд фирм снизили в 2 раза количество антигена в вакцине, предназначенной для вакцинации контингента до 19 лет. Примерно эквивалентен по проценту сероконверсии иммунный ответ у молодых взрослых, но при введении больших количеств HBsAg. Новорожденные уступают детям и взрослым по силе иммунного ответа. Самый слабый иммунный ответ вырабатывается у пожилых людей, начиная с 60-летнего возраста. В этом возрасте сероконверсия наблюдается лишь у 65-70% привитых. Возрастное снижение иммунного ответа более выражено у мужчин, чем у женщин. Снижен также иммунный ответ у больных иммунодефицитами, включая ВИЧ-инфицированных. У больных, находящихся на гемодиализе, даже при увеличении дозы антигена в вакцине в 2 раза, уровень сероконверсии достигает лишь 70%. Продолжительность иммунитета до настоящего времени точно не установлена. В течение 5-7 лет после адекватного курса прививок от 30 до 50% лиц утрачивают антитела. К 9-11 годам после вакцинации процент лиц, утративших специфические антитела, достигает 60%. Вместе с тем установлено, что вакцинация ведет к индукции эффективной и продолжительной иммунологической памяти, которая обеспечивает защиту от инфекции и после утраты антител. Показано, что даже через 10-12 лет после прививки новорожденных из групп высокого риска, при полном исчезновении антител, как правило, сохраняется защита от острой инфекции и развития хронического носительства. Исключение составляют больные на гемодиализе, у которых иммунитет исчезает одновременно с утратой антител. Не было зарегистрировано случаев острого гепатита В среди лиц, у которых были антитела в защитных титрах. Вместе с тем, у них описаны случаи бессимптомной инфекции и даже хронического носительства. Расчеты стоимость-эффект показали, что наиболее экономически выгодной и эпидемиологически эффективной является

21

универсальная иммунизация новорожденных. К аналогичному выводу пришла в 1992 г. ВОЗ, которая отметила, что эта стратегия должна применяться не только в гиперэндемичных странах (>8% носителей), но и в странах с низкой эндемичностью (