ΑΡΧΕΣ Φ Υ Σ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Α Σ ROBERT Μ .
BERNE
UNIVERSITY OF VIRGINIA SCHOOL OF MEDICINE, CHARLOTTESVILLE, VIRGINIA MATTHEW N .
LEVY
CASE WESTERN RESERVE UNIVERSITY, CLEVELAND, OHIO
ΤΟΜΟΣ II
Απόδοση στα ελληνικά: Φεβρωνία Αγγελάτου Γεωργία Βουκελάτου Παναγιώτης Γιομπρές Αδαμαντία Μητσάκου Ηλίας Κούβελας Γιώργος Κωστόπουλος
Επιστημονική
επιμέλεια:
Ηλίας Κούβελας
2η έ κ δ ο σ η
ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΕΣ ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΚΡΗΤΗΣ Ιδρυτική δωρεά Παγκρητικής Ενώσεως Αμερικής ΗΡΑΚΛΕΙΟ 2002
ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΕΣ ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΚΡΗΤΗΣ ΙΔΡΥΜΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΊΑΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑΣ
Ηράκλειο Κρήτης, Τ.θ. 1527, 711 10. Τηλ. 0810 394235, Fax: 0810 394236 Αθήνα: Μάνης 5,10681. Τηλ. 010 3818372, Fax: 010 3301583 e-mail:
[email protected] http://www.pek. uoc.gr
ΣΕΙΡΑ: ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ / ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΉΣ ΣΕΙΡΆΣ: ΣΤΈΦΑΝΟΣ ΤΡΑΧΑΝΆΣ
Τίτλος πρωτοτύπου: Q1996 ι για την ελληνική γλώσσα 1992-1996 Απόδοση στα ελληνικά: 2
P r i n c i p l e s of P h y s i o l o g y , second edition
by Mosby-Year Book, Inc ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΈΣ ΕΚΔΌΣΕΙΣ ΚΡΉΤΗΣ
Φεβρωνία Αγγελάτου, Γεωργία Βουκελάτου, Παναγιώτης Γιομπρές, Αδαμαντία Μητσάκου, Ηλίας Κούβελας, Γιώργος Κωστόπουλος Ηλίας Κούβελας Βίκτωρ Αθανασιάδης, Διονύσης Γιαννίμπας Θεόδωρος Μίχος, Παρασκευή Βλάχου Παρασκευή Βλάχου, Π.Ε.Κ.
Επιστημονική επιμέλεια: Φιλολογική επιμέ&ια: Σχεδίαση γραφικών: Στοιχειοθεσία - σελιδοποίηση: Εκτύπαχτη: ΤΥΠΟΚΡΕΤΑ ΚΑΖΑΝΑΚΗΣ ΑΒΕΕ Σχεδίαση εζoJφύλL·υ:
Βάσω Αβραμοπούλου
ISBN set: 960-524-079-3 ISBN Τόμος II: 960-524-081-5
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
Μ Ε Ρ Ο Σ VI Πεπτικό σύστημα
34
Πέψη και απορρόφηση των υδατανθράκων, 57 Πέψη και απορρόφηση των πρωτεϊνών, 59 Εντερική απορρόφηση ύδατος
Howard C. Kutchai
32
και ηλεκτρολυτών, 61 Απορρόφηση ασβεστίου, 68 Απορρόφηση σιδήρου, 69 Απορρόφηση άλλων ιόντων, 71 Απορρόφηση υδατοδιαλυτών βιταμινών, 71 Πέψη και απορρόφηση των λιπών, 73 Περίληψη, 78
Κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, 3 Δομή του γαστρεντερικού σωλήνα, 3 Εννεύρωση του γαστρεντερικού σωλήνα, 4 Γαστρεντερικός λείος μυς, 6 Ολοκλήρωση και έλεγχος της γαστρεντερικής κινητικότητας, 9 Μάσηση, 10 Κατάποση, 10 Λειτουργία του οισοφάγου, 12 Γαστρική κινητικότητα, 15 Έμετος, 19 Κινητικότητα του λεπτού εντέρου, 21 Κινητικότητα του κόλου, 24 Περίληψη, 27
Μ Ε Ρ Ο Σ VII Ουροποιητικό σύστημα Bruce Μ. Koeppen Bruce Α. Stanton
35 33
Γαστρεντερικές εκκρίσεις, 31 Έκκριση σιάλου, 31 Γαστρική έκκριση, 34 Παγκρεατική έκκριση, 44 Λειτουργίες του ήπατος και της χοληδόχου κύστεως, 48 Εντερικές εκκρίσεις, 54 Περίληψη, 55
Πέψη και απορρόφηση, 57
Στοιχεία της νεφρικής λειτουργίας, 83 Επισκόπηση των νεφρών, 83 Λειτουργική ανατομική των νεφρών, 84 Ανατομική και φυσιολογία της κάτω μοίρας του ουροφόρου σωλήνα, 91 Καθορισμός της νεφρικής λειτουργίας, 93 Σπειραματική διήθηση, 98 Νεφρική ροή αίματος, 101 Περίληψη, 105
vi
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
Μεταφορά του ύδατος και των διαλελυμένων ουσιών κατά μήκος του νεφρώνα: Η σωληναριακή λειτουργία, 107 Γενικές αρχές της μεταφοράς ύδατος και διαλελυμένων ουσιών διά μέσου των επιθηλίων, 107 Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, 109 Αγγύλη Henle, 115 Απω εσπειραμένο σωληνάριο και αθροιστικό σωληνάριο, 116 Ρύθμιση της επαναρρόφησης NaCl και ύδατος, 120 Περίληψη, 123
Μ Ε Ρ Ο Σ VIII Ενδοκρινικό σύστημα Saul Μ. Genuth
40
Γενικές αρχές της φυσιολογίας του ενδοκρινικού συστήματος, 187 Σχήματα σύνθεσης, αποθήκευσης και έκκρισης ορμονών, 189 Ρύθμιση της έκκρισης ορμονών, 191 Ρυθμός εναλλαγής των ορμονών, 193 Ορμονική δράση, 194 Περίληψη, 201
37
Έλεγχος του όγκου και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος, 125 Τα διαμερίσματα των υγρών του σώματος, 125 Έλεγχος της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος: συμπύκνωση και αραίωση των ούρων, 127 Ρύθμιση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, 138 Περίληψη, 146
41
Γενικός μεταβολισμός του σώματος, 203 Μεταβολισμός ενέργειας, 203 Παραγωγή ενέργειας, 206 Αποθήκευση και μεταφορά ενέργειας, 207 Μεταβολισμός των υδατανθράκων, 210 Μεταβολισμός των πρωτεϊνών, 211 Μεταβολισμός των λιπών, 213 Μεταβολικές προσαρμογές, 216 Ρύθμιση των αποθεμάτων ενέργειας, 218 Περίληψη, 220
38
Νεφρική ρύθμιση του ισοζυγίου καλίου, ασβεστίου, μαγνησίου και φωσφορικού, 149 Κάλιο (Κ ), 149 Πολυσθενή ιόντα, 158 Περίληψη, 166
42
Οι ορμόνες των νησιδίων του παγκρέατος, 223 Ινσουλίνη, 223 Γλυκαγόνη, 232 Αόγος ινσουλίνης/γλυκαγόνης, 235 Σωματοστατίνη των νησιδίων, 236 Περίληψη, 236
43
Ενδοκρινική ρύθμιση του μεταβολισμού του ασβεστίου και συναφών ανόργανων ουσιών, 239 Ρυθμός ανακύκλησης του ασβεστίου, του φωσφορικού και του μαγνησίου, 239 Ρυθμός ανακύκλησης των οστών, 242 Βιταμίνη D, 245
36
+
39
Ο ρόλος των νεφρών στο οξεοβασικό ισοζύγιο, 169 Το ρυθμιστικό σύστημα C 0 / H C 0 , 169 Παραγωγή μη πτητικών οξέων, 170 Νεφρική απέκκριση οξέων, 171 Επαναρρόφηση διττανθρακικού κατά μήκος 2
3
του νεφρώνα, 172 Ρύθμιση της επαναρρόφησης του διττανθρακικού, 174 Παραγωγή νέου διττανθρακικού, 176 Απόκριση στις οξεοβασικές διαταραχές, 178 Απλές οξεοβασικές διαταραχές, 180 Ανάλυση των οξεοβασικών διαταραχών, 181 Περίληψη. 183
Λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων, 248 Καλσιτονίνη, 254 Ολοκληρωμένη ρύθμιση ασβεστίου και φωσφορικών, 255 Περίληψη, 256
vii
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
Ρύθμιση της έκκρισης στεροειδών ορμονών του φύλου, 329 Μεταβολές στην αναπαραγωγή σχετιζόμενες με την ηλικία, 331 Φυλετική διαφοροποίηση, 334 Περίληψη, 339
44
Υποθάλαμος και υπόφυση, 259 Ανατομική και εμβρυολογική ανάπτυξη, 259 Λειτουργία του υποθαλάμου, 260 Λειτουργία του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης, 265 Λειτουργία του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, 269 Περίληψη, 279
45
Ο θυρεοειδής αδένας, 283 Λειτουργική ανατομική, 283 Σύνθεση και έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών, 283 Ρύθμιση της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα, 287 Μεταβολισμός των θυρεοειδικών ορμονών, 291 Δράσεις των θυρεοειδικών ορμονών, 292 Περίληψη, 296
49
Η αναπαραγωγική λειτουργία του άρρενος, 341 Ανατομία, 341 Βιολογία της σπερματογένεσης, 342 Απελευθέρωση των σπερματοζωαρίων, 344 Ήβη του άρρενος, 344 Ρύθμιση της σπερματογένεσης, 346 Έκκριση και μεταβολισμός των ανδρογόνων, 349 Δράσεις των ανδρογόνων, 349 Περίληψη, 352
46
Ο φλοιός των επινεφριδίων, 299 Σύνθεση των κορτικοστεροειδών ορμονών, 300 Μεταβολισμός των στεροειδών ορμονών, 302 Ρύθμιση της έκκρισης κορτιζόλης, 303 Δράσεις της κορτιζόλης (γλυκοκορτικοειδή), 306 Ρύθμιση της έκκρισης αλδοστερόνης, 312 Οι δράσεις της αλδοστερόνης (αλατοκορτικοειδή), 314 Περίληψη, 315
50
47
Ο μυελός των επινεφριδίων, 317 Σύνθεση, αποθήκευση και έκκριση των ορμονών του μυελού, 317 Μεταβολισμός των κατεχολαμινών, 318 Ρύθμιση της έκκρισης του μυελού των επινεφριδίων, 319 Δράσεις των κατεχολαμινών, 320 Ολοκλήρωση της αντίδρασης στο στρες, 324 Περίληψη, 324
Η αναπαραγωγική λειτουργία του θήλεος, 353 Βιολογία της ωογένεσης, 353 Ανάπτυξη του ωοθυλακίου, 354 Σχηματισμός του ωχρού σωματίου, 356 Ατρησία των ωοθυλακίων, 356 Σχήματα ορμονικής έκκρισης κατά τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου 357 Ορμονική ρύθμιση της ωογένεσης, 358 Ορμονική ρύθμιση της λειτουργίας του αναπαραγωγικού σωλήνα, 362 Μηχανισμοί δράσης των στεροειδών της ωοθήκης, 365 Μεταβολισμός των στεροειδών της ωοθήκης, 365 Ή β η του θήλεος, 365 Εμμηνόπαυση,366 Η κύηση,366 Μεταβολισμός της μητέρας και του εμβρύου, 372 Τοκετός, 373 Γαλουχία, 375 Περίληψη, 375
48
Επισκόπηση της αναπαραγωγικής λειτουργίας, 327 Σύνθεση των στεροειδών ορμονών του φύλου, 329
Ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής Ευρετήριο 391
379
ΠΕΠΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
ΣΥΣΤΗΜΑ Howard C. Kutchai
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα
Το π ε π τ ι κ ό σύστημα αποτελείται από τον γ α σ τ ρ ε ντερικό σ ω λ ή ν α και από ορισμένα, συνδεδεμένα με αυτόν, αδενικά όργανα τα οποία παράγουν εκκρίμα τα που ενεργούν σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Κύ ριες υποδιαιρέσεις του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α εί ναι η στοματική κοιλότητα, ο φάρυγγας, ο οισοφά γος, ο στόμαχος, το δωδεκαδάκτυλο, η νήστις, ο ει λεός, το κόλον, το απευθυσμένο και ο πρωκτός. Το δωδεκαδάκτυλο, η ν ή σ τ ι ς και ο ε ι λ ε ό ς συγκροτούν το λεπτό έντερο. Στα συνδεδεμένα αδενικά όργανα περιλαμβάνονται οι σιαλογόνοι αδένες, το ήπαρ, η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη και το π ά γ κ ρ ε α ς .
π α ρ α χ θ ο ύ ν μικρότερα μόρια τα οποία είναι δυνατόν να α π ο ρ ρ ο φ η θ ο ύ ν διά μ έ σ ο υ του τοιχώματος του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Η απορρόφηση αναφέρε ται στις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς μέσω των οποίων τα θρεπτικά μόρια απορροφώνται α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλή να και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ η ν κυκλοφορία του αίματος.
Σημαντικότερες φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του πεπτικού συστήματος είναι η π έ ψ η των τ ρ ο φ ώ ν και η α π ο ρ ρ ό φ η σ η των θρεπτικών μορίων στο κυκλο φορικό σύστημα. Οι δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς μ έ σ ω των οποίων το γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σύστημα πραγματοποιεί αυτές τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς υποδιαιρούνται σ ε : κινητικό τητα, έ κ κ ρ ι σ η , π έ ψ η και α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Η κινητικό τητα αναφέρεται στις γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ έ ς κ ι ν ή σ ε ι ς που αναμειγνύουν και κινούν το γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό περιε χόμενο και το προωθούν κατά μ ή κ ο ς του σ ω λ ή ν α . Συνήθως, γίνεται απόλυτη π ρ ο ώ θ η σ η προς την ορθόδρομη κατεύθυνση, δ η λ α δ ή π ρ ο ς τα κατάντη του στόματος και με κατεύθυνση τον πρωκτό. Εν τού τοις, συμβαίνει και αντίδρομη π ρ ο ώ θ η σ η : ο έμετος είναι ένα α ξ ι ο σ η μ ε ί ω τ ο παράδειγμα. Η έκκριση αναφέρεται στις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς με τις ο π ο ί ε ς οι αδένες που είναι συνδεδεμένοι με τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σω λήνα απελευθερώνουν ύδωρ και ουσίες σ τ ο ν σ ω λ ή να. Η π έ ψ η ορίζεται ως η διεργασία μ έ σ ω της οποί ας τα προσλαμβανόμενα τεμάχια τροφής και τα με γάλα μόρια αποδομούνται χημικώς, έτσι ώ σ τ ε να
Η δομή του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α διαφέρει πολύ α π ό π ε ρ ι ο χ ή σ ε π ε ρ ι ο χ ή , αλλά υπάρχουν κοινά χα ρακτηριστικά σ τ η ν γ ε ν ι κ ή ο ρ γ ά ν ω σ η του ιστού. Σ τ η ν Εικόνα 32-1 παριστάνεται η γ ε ν ι κ ή κατά στι βάδες δομή του τοιχώματος του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Ο βλεννογόνος αποτελείται α π ό το επιθήλιο, από το χ ό ρ ι ο και από τη β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α μυϊκή στιβά δα. Το επιθήλιο αποτελείται α π ό μια στιβάδα εξει δικευμένων κυττάρων που επενδύει τον αυλό του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Η υφή του επιθηλίου δια φέρει σημαντικά στις διάφορες μοίρες του γαστρε ντερικού σωλήνα. Τ ο χόριο του β λ ε ν ο γ ό ν ν ο υ απο τελείται κυρίως α π ό χ α λ α ρ ό συνδετικό ιστό που πε ρ ι έ χ ε ι κ ο λ λ α γ ό ν ο υ ς και ε λ α σ τ ι κ έ ς ί ν ε ς . Είναι π λ ο ύ σ ι ο σ ε αρκετούς τύπους αδένων και π ε ρ ι έ χ ε ι λεμφοζίδια και τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία. Η βλεννογόνια μυϊκή στιβάδα είναι η λ ε π τ ή ενδότερη στιβάδα του λ ε ί ο υ μυϊκού ιστού του εντέρου. Οι συσπάσεις της β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α ς μυϊκής στιβάδας δημιουργούν σ τ ο ν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο πτυχές και π ρ ο ε ξ ο χ έ ς .
Δ Ο Μ Η ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ
4
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Λι-.μφοζιίκι
Επιθήλιο Ρ·° _ } Βλεννογόνος (συνδετικός ιστός) Β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α μυϊκή στιβάδα Υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ο ς (συνδετικός ιστός που π ε ρ ι έ χ ε ι τους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς σ η μ α ν τ ι κ ο ύ ς ν ε υ ρ ώ ν ε ς K U I u^o<popu αγγεία) Κυκλοτερής \ μυϊκή στιβάδα I Έξω Διαμήκης > ώνας / μυϊκή στιβάδα J χ ό
μ
υ
ϊ
κ
ο
χ ι τ
Ο ρ ο γ ό ν ο ς (συνδετικός ιστός)
Μυεντερικό πλέγμα Υποβλεννογόνιό πλέγμα Αδένας στον υποβλεννογόνο
ΕΙΚΟΝΑ 32-1 Η γενική οργάνωση των στιβάδων του γαστρεντερικού σωλήνα
Ο υποβλεννογόνιος χιτώνας αποτελείται κυρίως από χ α λ α ρ ό σ υ ν δ ε τ ι κ ό ιστό μ ε κολλαγόνους και ελαστικές ίνες. Σ ε μ ε ρ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς υπάρχουν υποβλεννογόνιοι αδένες. Τα μ ε γ α λ ύ τ ε ρ α νεύρα και αι μοφόρα αγγεία του εντερικού τοιχώματος διασχί ζουν τον υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό χιτώνα. Ο έξω μυϊκός χιτώνας αποτελείται συνήθως από δύο σ η μ α ν τ ι κ έ ς στιβάδες λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων: μία ε σ ω τ ε ρ ι κ ή κ υ κ λ ο τ ε ρ ή στιβάδα και μία εξωτερι κή διαμήκη στιβάδα. Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς του έξω μυϊκού χιτώνα αναδεύουν και κινούν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του αυλού και τ ο προωθούν κατά μ ή κ ο ς του γαστρεντε ρικού σωλήνα. Το τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα περιέχει πολλούς νευρώνες που αλληλοσυνδέονται σ ε μεγάλο βαθμό. Έ ν α πυκνό δίκτυο νευρικών κυττάρων στον υποβλεννογόνιό χιτώνα είναι τ ο υποβλεννογόνιό πλέγμα (πλέγμα Meissner). Τ ο σημαντικό μυεντερικό πλέγμα (πλέγμα Auerbach) εντοπίζεται μεταξύ της κυκλοτερούς και της διαμήκους λείας μυϊκής στιβάδας. Το υποβλεννογόνιό και το μυεντερικό πλέγμα, μαζί με τους άλλους νευρώνες του γαστρεντερικού σωλή
να, απαρτίζουν τα ενδοτοιχωματικά πλέγματα ή το εντερικό νευρικό σύστημα, το οποίο υποβοηθεί τον συνδυασμό των κινητικών και εκκριτικών δραστη ριοτήτων του γαστρεντερικού σωλήνα. Εάν τα συ μπαθητικά και παρασυμπαθητικά νεύρα του εντέρου αποκοπούν, π ο λ λ έ ς κινητικές και εκκριτικές δρα στηριότητες συνεχίζονται, διότι αυτές οι διεργασίες ελέγχονται από το εντερικό νευρικό σύστημα. Ο ορογόνος ή πρόσθετος χιτώνας είναι η εξώτε ρη στιβάδα και αποτελείται κυρίως από συνδετικό ιστό καλυπτόμενο α π ό μια στιβάδα πλακωδών μεσ ο θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων.
ΕΝΝΕΥΡΩΣΗ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ
Συμπαθητική εννεύρωση // συμπαθητική
εννεύρωση
του γαστρεντερικού
σαύ.ή-
5
ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ
Αυτόνομο νευρικό σύστημα
I ΙαροσυμπαΟητική μοίρα
Συμπαθητική μοίρα
Κεντρικό νευρικό σύστημα
ΛΛ
Προγαγγλιακές
' 5 νε
Πνευμονογαστρικά νεύρα
Ιερή μοίρα νωτιαίο! > μυελού
Συμπαθητικά γάγγλια Μ ε τ α γ α γ γ λ ι α κ έ ς ίνες
Πυελικοί νευρώνες. Εντερικό νευρικό σύστημα Μυεντερικό πλέγμα
41
Υποβλεννογόνιό πλέγμα
3.
3-7 Λείος μυς
Εκκριτικά κύτταρα
Ενδοκρινή κύτταρα
Αιμοφόρα αγγεία
ΕΙΚΟΝΑ 32-2 Σημαντικότερα γνωρίσματα της αυτόνομης εννεύρωσης του γαστρεντερι κού σωλήνα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αυτόνομοι νευρώνες επηρεάζουν τις λει τουργίες του γαστρεντερικού σωλήνα, ρυθμίζοντας τις δραστηριότητες των νευρώνων του εντερικού νευρικού συστήματος. (Από Costa Μ., Furncss JB: Br Med Bull 38:247, 1982, ανασχεδιασμένη). να γίνεται κυρίως μέσω μεταγαγγλιακών αδρενεργικών ινών των οποίων τα κυτταρικά σώματα βρίσκονται σ ε προσπονδυλικά και π α ρ α σ π ο ν δ υ λ ι κ ά γ ά γ γ λ ι α (Εικόνα 32-2). Τ ο κ ο ι λ ι α κ ό , το άνω και τ ο κάτω μεσ ε ν τ έ ρ ι ο και το υ π ο γ ά σ τ ρ ι ο π λ έ γ μ α π α ρ έ χ ο υ ν συ μπαθητική ε ν ν ε ύ ρ ω σ η σ ε διάφορα τμήματα του γα σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συ μπαθητικών νεύρων α ν α σ τ έ λ λ ε ι συνήθως τις κ ι ν η τικές και εκκριτικές δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς του π ε π τ ι κ ο ύ συστήματος. Οι περισσότερες από τις συμπαθητικές ίνες δεν νευρώνουν απευθείας τα μορφώματα στον γα στρεντερικό σωλήνα, αλλά καταλήγουν κυρίίΟζ σε νευ
ρώνες που βρίσκονται στα ενδοτοι/ωματικά πλέγματα. Μ ε ρ ι κ έ ς α γ γ ε ι ο σ υ σ τ α λ τ ι κ έ ς σ υ μ π α θ η τ ι κ έ ς ίνες νευρώνουν απευθείας αιμοφόρα αγγεία του γαστρε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Ά λ λ ε ς σ υ μ π α θ η τ ι κ έ ς ίνες νευ ρώνουν αδενικά μορφώματα σ τ ο τοίχωμα του εντέ ρου. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των συμπαθητικών ινών του γα σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α αναστέλλει τ η ν κινητική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α του έξω μυϊκού χιτώνα, αλλά διε γείρει τη σ ύ σ π α σ η τ η ς β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α ς μυϊκής στιβά δας και ο ρ ι σ μ έ ν ω ν σ φ ι γ κ τ ή ρ ω ν . Η ανασταλτική επίδραση των συμπαθητικών νεύρων σ τ ο ν έξω μυϊ-
6
κό χιτώνα δ ε ν ο φ ε ί λ ε τ α ι σ ε ά μ ε σ η δ ρ ά σ η στα λεία μυϊκά κύτταρα, διότι σ τ ο ν έξω μυΐκό χιτώνα βρί σκονται λίγες συμπαθητικές ν ε υ ρ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς . Τα συμπαθητικά νεύρα ενεργούν μ ά λ λ ο ν έτσι ώστε να επηρεάζουν τα νευρικά κυκλώματα σ τ ο εντερικό νευρικό σύστημα, κυκλώματα τα οποία καταλήγουν στα λεία μυϊκά κύτταρα. Οι συμπαθητικές ίνες μπο ρούν να ενισχύσουν αυτό τ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α μ έ σ ω της ελάττωσης της αιματικής ροής σ τ ο ν έξω μυϊκό χι τώνα. Α λ λ ε ς ίνες οι ο π ο ί ε ς οδεύουν μαζί μ ε τις συ μπαθητικές ίνες μ π ο ρ ε ί να είναι χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς . Αλλες απελευθερώνουν νευροδιαβιβαστές των οποίων η ταυτότητα δ ε ν έχει ακόμη προσδιορισθεί. Παρασυμπαθητική εννεύρωση Η παρασυμπαθητική εννεύρωση του γαστρεντερικού σωλήνα έως το επίπεδο του εγκάρσιου κόλ.ου παρέχεται από κ/.άδους του πνευμονογαστρικού νεύρου (Εικόνα 32-2). Το υπόλ.οιπο κόλον, το απευθυσμένο και ο πρω κτός δέχονται παρασυμπαθητικές ίνες από τα πυελικά νεύρα. Αυτές οι παρασυμπαθητικές ίνες είναι π ρ ο γ α γ γ λ ι α κ έ ς και κατά κύριο λ ό γ ο χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς . Α λ λ ε ς ίνες οι ο π ο ί ε ς οδεύουν με τ ο πνευμονογασ τ ρ ι κ ό και τους κλάδους του α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν άλ λους νευροδιαβιβαστές. μ ε ρ ι κ ώ ν α π ό τους οποίους η ταυτότητα δεν έχει π ρ ο σ δ ι ο ρ ι σ θ ε ί . Οι παρασυ μπαθητικές ίνες κ α τ α λ ή γ ο υ ν κυρίως στα γαγγλιακά κύτταρα των ε ν δ ο τ ο ι χ ω μ α τ ι κ ώ ν π λ ε γ μ ά τ ω ν . Τ α γαγγλιακά κύτταρα νευρώνουν απευθείας τον λ ε ί ο μυ και τα εκκριτικά κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των παρασυμπαθητικών ινών ενεργοποιεί συνήθως τ η ν κινητική και εκκριτική δραστηριότητα του εντέρου.
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
σωλήνα και χωρίς την επίδραση της εξωτερικής εννεύρωσης. Νευράξονες νευρώνων των πλεγμάτων νευρώνουν αδενικά κύτταρα στον βλεννογόνο και στον υποβλεννογόνιό χιτώνα, τα λεία μυϊκά κύτταρα στον έξω μυϊκό χιτώνα και στην βλεννογόνια μυϊκή στιβάδα, καθώς και τα ενδοτοιχωματικά ενδοκρινή και εξωκρινή κύτταρα. Αντανακλαστικός έλεγχος Προσαγωγοί ίνες σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα πα ρ έ χ ο υ ν τα προσαγωγά σ κ έ λ η τ ό σ ο των τοπικών όσο και των κεντρικών αντανακλαστικών τόξων (Εικό να 32-4). Απολήξεις χημειοϋποδοχέων και μηχανοϋποδοχέων βρίσκονται σ τ ο ν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο και σ τ ο ν έξω μυϊκό χιτώνα. Τα κυτταρικά σώματα π ο λ λ ώ ν αισθητικών υ π ο δ ο χ έ ω ν εντοπίζονται σ τ ο μυεντερι κ ό και σ τ ο υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό πλέγμα. Οι νευράξονες μερικών από αυτά τα υποδεκτικά κύτταρα συνάπτο νται με άλλα κύτταρα μέσα στα πλέγματα και διεκ περαιώνουν τοπική αντανακλαστική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τα. Ά λ λ ο ι αισθητικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς στέλνουν τους νευράξονές τους σ τ ο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η πο λύπλοκη π ρ ο σ α γ ω γ ό ς και απαγωγός εννεύρωση του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α επιτρέπει τον λ ε π τ ο μ ε ρ ή έ λ ε γ χ ο των εκκριτικών και κινητικών δ ρ α σ τ η ρ ι ο τήτων.
Γ Α Σ Τ Ρ Ε Ν Τ Ε Ρ Ι Κ Ο ! ΑΕΙΟΣ ΜΥΣ
Ιδιότητες των γαστρεντερικών λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων
Το εντερικό νευρικό σύστημα Το μυεντερικό και το υποβλεννογόνιό πλέγμα είναι τα καλύτερα προσδιορισμένα πλέγματα στο τοίχωμα του γαστρεντερικού σ ω λ ή ν α (Εικόνα 32-3). Τα πλέγ ματα είναι δίκτυα νευρικών ινών και γαγγλιακών κυττάρων. Διάμεσοι νευρώνες στα πλέγματα συνδέ ουν προσαγωγούς αισθητικές ίνες με απαγωγούς νευρώνες προς τους λείους μυς και προς τα εκκριτι κά κύτταρα και σχηματίζουν αντανακλαστικά τόξα που βρίσκονται εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ μέσα σ τ ο τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Κατά συνέπεια, το μυεντε ρικό και το υποβλεννογόνιό πλέγμα μπορούν να συ ντονίζουν την δραστηριότητα του γαστρεντερικού
Ο λείος μυς ε ξ ε τ ά σ θ η κ ε σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 14. Τα λεία μυϊκά κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α είναι ε π ι μ ή κ η (περίπου 500 μιτι σ ε μήκος) και λεπτά (5 έως 20 μιτι εγκαρσίως). Τα κύτταρα είναι τοποθετη μένα σ ε δέσμες που διαχωρίζονται και οριοθετού νται από συνδετικό ιστό. Ηλεκτροφυσιολογία του γαστρεντερικού λείου μυός Μεμβρανικό δυναμικό ηρεμίας. Τ ο μ ε μ β ρ α ν ι κ ό δυ ναμικό ηρεμίας των λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων κυμαί νεται α π ό -40 έως -80 π ε ρ ί π ο υ mV. Η η λ ε κ τ ρ ο γ ό νος αντλία Na'-K*" (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 2) σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ε ι
7
ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ
ερικό ,
,. , Μ εσογαγγλι
νία του ινδικού χ ο ι ρ ι δ ί ο υ , τ ο ένα τρίτο περίπου του μεμβρανικού δυναμικού ηρεμίας είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της η λ ε κ τ ρ ο γ ε ν ν η τ ι κ ό τ η τ α ς τ η ς N a - K - ΑΤΡάσης. Βραδέα κύματα. Στους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς διεγέρσιμους ιστούς, τ ο μ ε μ β ρ α ν ι κ ό δυναμικό ηρεμίας είναι μ ά λ λ ο ν σ τ α θ ε ρ ό . Στον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό λ ε ί ο μυ, το μ ε μ β ρ α ν ι κ ό δυναμικό ηρεμίας παρουσιάζει χαρα κ τ η ρ ι σ τ ι κ ή χ ρ ο ν ι κ ή διακύμανση. Οι ταλαντώσεις του μεμβρανικού δυναμικού ηρεμίας ονομάζονται βραδέα κύματα (γνωστά και ως βασικός ηλεκτρικός ρυθμός) και είναι χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ έ ς του γαστρεντε ρικού λ ε ί ο υ μυός (Εικόνα 32-5). Η συχνότητα των βραδέων κυμάτων κυμαίνεται, κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , α π ό 3 ανά λ ε π τ ό σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο έως 12 ανά λεπτό σ τ ο δωδεκαδάκτυλο. +
Βλεννογόνος
ΕΙΚΟΝΑ 32-3 Εντερικοί νευρώνες του υποβλεννογόνιου και του μυεντερικού πλέγματος στο τοίχωμα του γα στρεντερικού σωλήνα. Τα πλέγματα αποτελούνται από γάγγλια αλληλοσυνδεόμενα με δεσμίδες ινών. (Από Wood JD: In Johnson R L . ed: Physiology of the gastrointe stinal tract, ed 2, New York, 1987, Raven Press, ανασχεδιασμένη). σημαντικά σ τ ο μεμβρανικό δυναμικό ηρεμίας του λείου μυός. Παραδείγματος χάριν, σ τ η ν κ ο λ ι κ ή ται
Τα βραδέα κύματα δημιουργούνται από διάμεσα κύτταρα, τα οποία έχουν ιδιότητες και ινοβλαστών και λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων. Μ ι α λ ε π τ ή στιβάδα διάμεσων κυττάρων βρίσκεται μεταξύ της διαμή κους και τ η ς κυκλοτερούς στιβάδας του έ ξ ω μυϊκού χιτώνα. Αποφυάδες των διάμεσων κυττάρων σχημα-
Κεντρικό νευρικό σύστημιι
Συμπαθητικές και παρασυμπαθητικές προσαγωγοί ίνες
Συμπαθητικές και παρασυμπαθητικές απαγωγοί ίνες
Μυεντερικό *λέγμα
I I
Υποβλεννογόνιό πλέγμα Τοπικές προσαγωγοί ίνες
Χημειοϋποδοχείς KUI μηχανοϋποδοχείς σ τ ο τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα
+
Έ ξ ω μυϊκός χιτώνας Β λ ε ν ν ο γ ό ν ι α μυϊκή στιβάδα Ε ν δ ο κ ρ ι ν ή κύτταρα Εκκριτικά κύτταρα Α ι μ ο φ ό ρ α αγγεία
ΕΙΚΟΝΑ 32-4 Τοπικές και κεντρικές αντανακλαστικές οδοί στο γαστρεντερικό σύστημα.
8
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
τίζουν χ α σ μ α τ ο σ υ ν δ έ σ ε ι ς με τα λεία μυϊκά κύτταρα της κυκλοτερούς και τ η ς διαμήκους στιβάδας. Αυ τές οι χ α σ μ α τ ο σ υ ν δ έ σ ε ι ς επιτρέπουν στα βραδέα κύματα να μεταδίδονται ταχέως και στις δύο μυϊκές στιβάδες. Τ α λεία μυϊκά κύτταρα και τ η ς διαμήκους και τ η ς κυκλοτερούς στιβάδας είναι η λ ε κ τ ρ ι κ ώ ς καλά συνεζευγμένα, με α π ο τ έ λ ε σ μ α τα βραδέα κύ ματα να διαδίδονται απ" άκρου εις άκρον του λ ε ί ο υ μυός κάθε τμήματος του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Το εύρος και. σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο βαθμό, η συχνότητα των βραδέων κυμάτων ρυθμίζεται α π ό τ η δ ρ α σ τ η ριότητα των ενδογενών και ε ξ ω γ ε ν ώ ν νεύρων και από ο ρ μ ό ν ε ς τ η ς κυκλοφορίας. Γενικά, η δ ρ α σ τ η ριότητα των συμπαθητικών νεύρων ελαττώνει τ ο εύρος των βραδέων κυμάτων ή τ η ν α ν α σ τ έ λ λ ε ι , ενώ η δ ι έ γ ε ρ σ η των παρασυμπαθητικών νεύρων αυξά νει το μ έ γ ε θ ο ς των βραδέων κυμάτων. Ι·άν η κορυφή των βραδέων κυμάτων είναι υψη λ ό τ ε ρ η α π ό τ ο ν ουδό π υ ρ ο δ ό τ η σ η ς δυναμικών ενέργειας των κυττάρων, μπορεί να π ρ ο κ λ η θ ο ύ ν ένα ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α δυναμικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς κατά τ η διάρκεια της κορυφής αυτής (Εικόνα 32-5). Δυναμικά ενέργειας. Τα δυναμικά ενέργειας στον γαστρεντερικό λείο μυ είναι μεγαλύτερης διάρκειας (10 έως 20 msec) από τα δυναμικά ενέργειας των σκε λετικών μυών και παρουσιάζουν μικρή ή δεν παρου σιάζουν καμία υπέρβαση. Η ανιούσα φάση του δυνα μικού ενέργειας οφείλεται σ τ η ροή C a και N a διά μέσου διαύλων οι οποίοι ανοίγουν σχετικά αργά. Τα C a * που εισέρχονται στο κύτταρο κατά τ η διάρκεια + +
+
+
του δυναμικού ενέργειας βοηθούν να αρχίσει η σύ σπαση. Όταν το μεμβρανικό δυναμικό του γαστρεντερι κού λείου μυός φθάσει τον ουδό, συνήθως κοντά σ τ η ν κορυφή του βραδέος κύματος, παράγεται μια σειρά δυναμικών ενέργειας (1 έως 10 ανά δευτερό λεπτο. Εικόνα 32-5). Η έκταση της εκπόλωσης των κυττάρων και η συχνότητα των δυναμικών ενέργειας αυξάνονται από ορισμένες ορμόνες και ουσίες που απελευθερώνονται από διεγερτικές νευρικές α π ο λ ή ξεις. Ανασταλτικές ορμόνες και νευροδραστικές ου σ ί ε ς υπερπολώνουν τα λεία μυϊκά κύταρα και μπορεί να αναστέλλουν τα δυναμικά ενέργειας. Σ χ έ σ η μεταξύ μεμβρανικού δυναμικού και τάσης. Στο παράδειγμα της Εικόνας 32-5, τα βραδέα κύματα δίχως δυναμικά ενέργειας προκαλούν ασθενείς συ σ π ά σ ε ι ς των λ ε ί ω ν μυϊκών ινών. Πολύ ισχυρότερες συσπάσεις προκαλούνται α π ό τα δυναμικά ενέργει ας τα οποία, περιοδικά, δημιουργούνται κοντά στις κορυφές των βραδέων κυμάτων. Ό σ ο μεγαλύτερη εί ναι η συχνότητα των δυναμικών ενέργειας που εμ φανίζονται σ τ η ν κορυφή ενός βραδέος κύματος τό σ ο ισχυρότερη είναι η σ ύ σ π α σ η του λείου μυός. Επειδή τα μυϊκά κύτταρα συσπώνται μάλλον αργά (περίπου με το ένα δέκατο της ταχύτητας των κυττά ρων του σκελετικού μυός), οι επιμέρους συσπάσεις που προκαλούνται από κάθε δυναμικό ενέργειας σ ε μία ριπή δεν είναι εμφανείς ως ξ ε χ ω ρ ι σ τ έ ς συσπά σεις, αλλά αθροίζονται χρονικά, ώστε να δημιουρ γ ή σ ο υ ν μια ομαλώς αυξανόμενη τ ά σ η (Εικόνα 32-5).
Δυναμικά ε ν έ ρ γ ε ι α ς ΙΙ/.εκτρικός ουδός
Ουδός σ ύ σ π α σ η ς
Δύναμη σύσπασης
ΕΙΚΟΝΑ 32-5 Σύσπαση τοι λείοι μυός τοι λεπτοί βντέροι συμβαίνει όταν η προκληθείσα από το βρα δύ κύμα εκπόλωση υπερβαίνει τον ουδό σύσπασης. Όταν η εκπόλωση ενός βραδέος κύματος υπερβαίνει τον ηλεκτρικό ουδό, δημιουργείται μια ριπή δυναμικών ενέργειας. Τα δυναμικά ενέργειας προκαλούν μια αρκετά ισχυρότερη σύσπαση από τη σύσπαση που συμβαίνει όταν δεν υπάρχουν δυναμικά ενέργειας. Η δύναμη της σύσπασης αυξάνεται σε συνάρτηση με την αύξηση του αριθμού των δυναμικών ενέργειας.
ΚΙΜ1ΙΙΚΟΙΙΙΙ
\
ΙΟΊ
I ΛΧΙΊΊΛΙI
9
I'l K( >\
Μεταξύ των ριπών δυναμικών ε ν έ ρ γ ε ι α ς , η τάση που έχει αναπτυχθεί από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό λ ε ί ο μυ μειώνεται, αλλά δ ε ν μηδενίζεται. Αυτή η μ η μ η δ ε ν ι κ ή εναπομένουσα, ή βασική, τάση που ανα πτύσσει ο λείος μυς καλείται τόνος. Ο τόνος του γα στρεντερικού λείου μυός μεταβάλλεται α π ό νευροδραστικές ουσίες, ο ρ μ ό ν ε ς και φάρμακα. Ηλεκτρική σύζευξη μεταξύ λ ε ί ω ν μυϊκών κυττά ρων. Τα γειτονικά κύτταρα θεωρείται ότι έ χ ο υ ν κα λή ηλεκτρική σύζευξη όταν μια διατάραξη του μεμ βρανικού δυναμικού του ενός κυττάρου μεταδίδεται ταχέως, και με μικρή μ ε ί ω σ η , στο ά λ λ ο κύτταρο. Τα λεία μυϊκά κύτταρα της κυκλοτερούς στιβάδας είναι καλύτερα συνεζευγμένα α π ό ό.τι τα κύτταρα της διαμήκους στιβάδας. Τα κύτταρα της κυκλοτε ρούς στιβάδας συνδέονται με σ υ χ ν έ ς χασματοσυνδέσεις οι οποίες επιτρέπουν την μετάδοση του ηλε κτρικού ρεύματος από το ένα κύτταρο σ τ ο ά λ λ ο (βλ. επίσης Κ ε φ ά λ α ι ο 4).
ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗΚΛΙΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑΣ
Στον έ λ ε γ χ ο της σ υ σ τ α λ τ ι κ ή ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς του γαστρεντερικού λείου μυός μ ε τ έ χ ο υ ν το κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστημα, το εντερικό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα, καθώς και ορμόνες και παρακρινείς ουσίες. Υ π ό κανονικές συνθήκες, το αυτόνομο νευρικό σύστημα διαμορφώνει τα σ χ έ δ ι α της μυϊκής και της εκκριτι κής δραστηριότητας οι ο π ο ί ε ς ε λ έ γ χ ο ν τ α ι π ι ο άμε σα από το εντερικό νευρικό σύστημα. Νευρομυϊκές αλληλεπιδράσεις Οι νευρώνες των ενδοτοιχωματικών π λ ε γ μ ά τ ω ν χ ο ρηγούν νευράξονες στις μυϊκές στιβάδες και κάθε νευράξονας μπορεί να δ η μ ι ο υ ρ γ ή σ ε ι π ο λ λ έ ς δια κλαδώσεις, νευρώνοντας πολλά μυϊκά κύτταρα. Οι νευρομυϊκές α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα δεν περιλαμβάνουν πραγματικές νευρομυϊκές συνάψεις με εξειδικεύσεις της μ ε τ α σ υ ν α π τ ι κ ή ς μεμβράνης, όπως συμβαίνει στις νευρομυϊκές συνά ψεις των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών. Η κ υ κ λ ο τ ε ρ ή ς στιβάδα του έξω μυϊκού χιτώνα νευρώνεται σ ε μ ε γ ά λ ο βαθ μό α π ό διεγερτικές και ανασταλτικές α π ο λ ή ξ ε ι ς κι νητικών νευρώνων οι ο π ο ί ε ς δημιουργούν σ τ ε ν έ ς
σ υ ν δ έ σ ε ι ς με την κυτταρική μεμβράνη των λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων. Τα λεία μυϊκά κύτταρα της διαμήκους στιβάδας νευρώνονται σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο βαθμό α π ό τους νευρώ νες των ενδογενών πλεγμάτων, συγκριτικά με τα κύτταρα της κυκλοτερούς στιβάδας, και οι νευρομυϊκές σ υ ν δ έ σ ε ι ς δεν είναι τ ό σ ο σ τ ε ν έ ς . Το εντερικό νευρικό σύστημα Τα πλέγματα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα λειτουρ γούν ως ένα ημιαυτόνομο νευρικό σύστημα που ε λ έ γ χ ε ι τις κινητικές και εκκριτικές δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τες του πεπτικού συστήματος. Το εντερικό νευρικό σύστημα μόνο του π α χ έ ο ς και του λεπτού εντέρου π ε ρ ι έ χ ε ι 10 νευρώνες, περίπου τόσους όσους και ο νωτιαίος μυελός. Η Εικόνα 32-3 δείχνει το μυεντε ρικό και το υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό πλέγμα και τη θέση τους στο τοίχωμα του εντέρου. Και τα δύο πλέγμα τα αποτελούνται από γάγγλια που α λ λ η λ ο σ υ ν δ έ ο νται με δεσμίδες λ ε π τ ώ ν αμύελων νευρικών ινών. Στους νευρώνες των γ α γ γ λ ί ω ν περιλαμβάνονται αι σθητικοί νευρώνες των οποίων οι αισθητικές απο λ ή ξ ε ι ς βρίσκονται στο τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Έ χ ο υ ν εντοπισθεί αισθητικοί νευρώνες οι οποίοι ανταποκρίνονται σ ε μ η χ α ν ι κ έ ς παραμορφώ σεις, σ ε ειδικά χημικά ερεθίσματα και στη θερμό τητα. Πολλοί α π ό τους νευρώνες των εντερικών γαγγλίων χ ο ρ η γ ο ύ ν νευράξονες στα λεία μυϊκά κύτ ταρα της κυκλοτερούς ή της διαμήκους στιβάδας, στα εκκριτικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα ή στα γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό αιμοφόρα αγγεία. Πολλοί νευ ρώνες στα εντερικά γάγγλια είναι διάμεσοι νευρώ νες που αποτελούν μέρος του δικτύου το οποίο ολο κληρώνει την αισθητική είσοδο στα γάγγλια και μορφοποιεί την α π ό κ ρ ι σ η των νευρώνων-τελεστών. s
Νευρορρυθμιστικές ουσίες. Π ο λ λ έ ς από τις νευρορρυθμιστικές ουσίες που δρουν σ τ ο κεντρικό νευρικό σύστημα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 4) δρουν και στο π ε π τ ι κ ό σύστημα. Στον Πίνακα 32.1 περιέχονται μ ε ρ ι κ έ ς α π ό τις ν ε υ ρ ο δ ρ α σ τ ι κ έ ς ουσίες που απα ντούν σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Λειτουργίες των μυεντερικών νευρώνων Μυεντερικοί νευρώνες. Την πλειονότητα των νευρώνων στα μυεντερικό γάγγλια την αποτελ.ούν οι κινητικοί νευ ρώνες, διεγερτικοί και ανασταλτικοί, προς τα λχία μυϊ κά κύτταρα του έξω μυϊκού χιτώνα. Επιπροσθέτως,
10
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
στα μ υ ε ν τ ε ρ ι κ ό γάγγλια υπάρχουν αισθητικοί νευ ρώνες και διάμεσοι νευρώνες. Οι διεγερτικοί κ ι ν η τικοί ν ε υ ρ ώ ν ε ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η στους μουσκαρινικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς των λ ε ί ω ν μυϊκών κ υ τ τ ά ρ ω ν ε π ί σ η ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ουσία Ρ. Οι ανασταλτικοί κινητικοί νευρώνες α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν V I P (αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο) και N O (μονοξείδιο του αζώτου). Κατά το ένα τρίτο πε ρίπου, οι νευρώνες τ ω ν μυεντερικών γ α γ γ λ ί ω ν εί ναι αισθητικοί. Α λ λ ο ι μυεντερικοί νευρώνες προ βάλλουν σ ε ν ε υ ρ ώ ν ε ς στα υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό γάγ γλια. Ο ι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ι μυεντερικοί διάμεσοι νευ ρώνες α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η στους νικο τινικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς των κινητικών νευρώνων ή άλ λων διάμεσων νευρώνων. Πίνακας 32-1 Νευροδιαβιβιιστές ή νευρορρυθμιστικές ουσίες στο εντερικό νευρικό σύστημα Ακετυλοχολίνη Νορεπινεφρίνη 5-Υδροξυτρυπταμίνη (5-ΗΤ) Νουκλεοτίδια πουρίνης Ντοπαμίνη Νευροτασίνη Χολοκυστοκινίνη (CCK) Γλυκίνη Μοτιλίνη Αγγειοτασίνη Εκκριματίνη Γαλανίνη Νευροπεπτίδιο Υ
Σωματοστατίνη Αγγειοδραστικό εντε ρικό πολυπεπτίδο (VIP) Εγκεφαλίνη Ουσία Ρ Μπομπεσίνη γ-Αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) Γαστρίνη Ισταμίνη Ορμόνη απελευθέρω σης Ουρεοτροπίνης Πεπτίδιο απελευθέρω σης γαστρίνης (GRP) Π ροσταγλα νδί νες Πεπτίδιο, ιστιδίνη, ισολευκίνη (PHI)
Α π ό Wood JD: Physiology of the enteric nervous system. In Johnson R L .
αποτελούν τα προσαγωγά σ κ έ λ η των εκκριτικο-κινητικών αντανακλαστικών. Οι υποβλεννογόνιοι διά μεσοι νευρώνες απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη σ ε άλλους νευρώνες στα υποβλεννογόνιό γάγγλια ή προβάλλουν στα μυεντερικά γάγγλια. Τα υποβλεν νογόνιό γάγγλια π ε ρ ι έ χ ο υ ν επίσης αγγειοδιασταλτι κούς νευρώνες που απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη ή / και VIΡ στα υποβλεννογόνια αιμοφόρα αγγεία. Ενδογενή αντανακλ.αστικά. Ενδογενές αντανακλα στικό είναι το αντανακλαστικό του οποίου τα συμ μ ε τ έ χ ο ν τ α κύτταρα βρίσκονται στο τοίχωμα του γα σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α . Οι κινητικές και α ι σ θ η τ ι κ έ ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς κάθε τμήματος του γαστρεντερι κού σ ω λ ή ν α ε λ έ γ χ ο ν τ α ι α π ό πολλά ενδογενή αντα νακλαστικά. Έ ν α καλά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ μ έ ν ο ενδογενές αντανακλαστικό φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 32-6. Η το πική μηχανική ή χημική διέγερση του γαστρεντερικού βλεννογόνου πρυκαλχί σύσπαση στα ανάντη (προς το στόμα) και χάλ.αση στα κατάντη (προς τον πρωκτό) του σημείου της διέγερσης.
ΜΑΣΗΣΗ
Η μάσηση είναι δυνατόν να γίνεται εκούσια, α/.λ.ά πιο συ χνά αποτελεί αντανακλαστική συμπεριφορά. Η μάσηση λιπαίνει τ η ν τροφή αναμειγνύοντας τ η ν με τη βλέν να του σιάλου, αναμειγνύει τις αμυλούχες τροφές μ ε τη σιαλική αμυλάση και κατατέμνει την τροφή, έτσι ώστε αυτή να μπορεί να αναμειχθεί πιο εύκολα με τα εκκρίματα του στομάχου και του δωδεκαδάκτυλου.
ΚΑΤΑΠΟΣΗ
ed: Physiology of the gastrointestinal tract. New York. 1987. Raven Press, p. 69 ( τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ο ς ) .
Υποβλχννογόνιοι νευρώνες. Οι περισσότεροι νευρώ νες στα υποβλχννογόνια γάγγλια ελι':γ/ουν τις εκκρίσεις των αδενικών, ενδοκρινών και επιΟηλ.ιακών κυττάρων. Οι διεγερτικοί εκκριτικο-κινητικοί νευρώνες απε λευθερώνουν ακετυλοχολίνη και VIΡ στα αδενικά ή στα επιθηλιακά κύτταρα. Στα υποβλεννογόνιό γάγ γλια απαντούν πάρα πολλοί αισθητικοί νευρώνες. Οι νευρώνες αυτοί αποκρίνονται σ ε χημικά ερεθίσματα ή σ ε μηχανική παραμόρφωση του βλεννογόνου και
Η κατάποση είναι δυνατόν να αρχίσει εκούσια, αλλά κα τόπιν βρίσκεται εξ ολοκλήρου, σχεδόν, υπό αντανακλα στικό έλεγχο. Το αντανακλαστικό της κατάποσης είναι αυστηρώς καθορισμένη αλληλουχία γεγονότων που προωθούν την τροφή από το στόμα στον στόμαχο. Συγ χ ρ ό ν ω ς αναστέλλει την αναπνοή και αποτρέπει τ η ν ε ί σ ο δ ο τ η ς τ ρ ο φ ή ς σ τ η ν τ ρ α χ ε ί α (Εικόνα 32-7). Τ ο π ρ ο σ α γ ω γ ό σ κ έ λ ο ς του αντανακλαστικού κατάπο σ η ς έχει ως αφετηρία υ π ο δ ο χ ε ί ς αφής, κυρίως εκεί νους που βρίσκονται κοντά στο άνοιγμα του φάρυγ-
ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ
ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ
1 1
ΣΩΛΗΝΑ
γα. Οι α ι σ θ η τ ι κ έ ς ώ σ ε ι ς από τους υ π ο δ ο χ ε ί ς αυτούς διαβιβάζονται σ ε σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του προ μήκους μυελού. Οι κ ε ν τ ρ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς ο λ ο κ λ ή ρ ω σης για την μάσηση βρίσκονται σ τ ο ν π ρ ο μ ή κ η μυε λό και σ τ η ν κάτω γέφυρα και ονομάζονται από κοι νού κέντρο κατάποσης. Οι κινητικές ώ σ ε ι ς άγονται από το κέντρο κ α τ ά π ο σ η ς στους μυς του φάρυγγα και του άνω τμήματος του ο ι σ ο φ ά γ ο υ μέσω διαφό ρων εγκεφαλικών νεύρων και, μ έ σ ω των κ ι ν η τ ι κ ώ ν
νευρώνων του π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ , στο υπόλοιπο τμήμα του ο ι σ ο φ ά γ ο υ . Η στοματική φάση
-
Η στοματική ή εκούσια φάση της κατάποσης αρχί ζει με τον δ ι α χ ω ρ ι σ μ ό ενός βλωμού τροφής από την μάζα με το ά κ ρ ο της γ λ ώ σ σ α ς . Ο π ρ ο ς κατάποση βλωμός μετακινείται στο στόμα, π ρ ο ς τα επάνω και
Βλεννογόνος
Μηχανικός, χημικός ερεθισμός
ΕΙΚΟΝΑ 32-6 Μια τοπική μηχανική ή χημική διέγερση του εντερικού βλεννογόνου, συνήθως, προκαλεί σύσπαση πάνω από το σημείο διέγερσης και χαλάρωση κάτω από αυτό. Στην εικόνα φαίνεται το εντερικό νευρωνικό κύκλωμα που είναι υπεύθυνο για την αντανακλαστική αυτή συμπεριφορά. Στο κέντρο της εικό νας υπάρχουν δύο αισθητικοί νευρώνες: ένας που είναι ευαίσθητος στη διάταση και βρίσκεται στη μυϊκή στιβάδα (λευκό κυτταρόπλασμα, έγχρωμος πυρήνας) και ένας που είναι μηχανοευαίσθητος ή χημειοευαίσΟητος (λευκός πυρήνας, έγχρωμο κυτταρόπλασμα) και έχει την υποδεκτική του απόληξη στον βλεννογό νο. Η διέγερση οποιουδήποτε από αυτούς τους αισθητικούς νευρώνες καταλήγει στην ενεργοποίηση των ανιουσών διεγερτικών και των κατιουσών οδών στον κυκλοτερή μυ (cm). (Ευγενική προσφορά από Dr. Terence Κ. Smith).
ι:
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Σκληρή υπερώα Μαλακή υπερώα Γλώσσα Βλωμός τροφής Επιγλωττίδα Τραχεία Οισοφάγος
J
\
4. Μ ε τη σ υ σ τ ο λ ή των άνω σ φ ι γ κ τ ή ρ ω ν μυών του φάρυγγα αρχίζει ένα περισταλτικό κύμα, π ο υ κι νείται π ρ ο ς τον ο ι σ ο φ ά γ ο (Εικόνα 32-8). Αυτό προωθεί τον βλωμό της τροφής μ έ σ ω τού εν χα λάσει άνω οισοφαγικού σφιγκτήρα. Κατά τη διάρκεια της φαρυγγικής φάσης της κατά ποσης, η αναπνοή αναστέλλεται αντανακλ.αστικά. Η οισοφαγική φάση
Επιγλωττίδα
Τραχεία
Βλοιαός τροφής
ΕΙΚΟΝΑ 32-7 Τα σημαντικότερα γεγονότα του αντανα κλαστικού κατάποσης.
προς τα πισω, σ τ η ν α ρ χ ή με π ί ε σ η του άκρου τ η ς γλώσσας και, κατόπιν, του οπίσθιου μέρους τ η ς προς τη σκληρή υπερώα. Έτσι ο βλωμός ωθείται στον φά ρυγγα, όπου διεγείρει τους απτικούς υποδοχείς, οι οποίοι πυροδοτούν τ ο αντανακλαστικό τ η ς κατάπο σης. Η φαρυγγική φάση Η φαρυγγική φάση τ η ς κ α τ ά π ο σ η ς περιλαμβάνει την ακόλουθη α λ λ η λ ο υ χ ί α γεγονότων, η οποία συ ντελείται σ ε λ ι γ ό τ ε ρ ο από ένα δ ε υ τ ε ρ ό λ ε π τ ο : 1. Η μαλακή υπερώα έλκεται π ρ ο ς τα επάνω και οι φαρυγγοϋπερώιες πτυχές κινούνται π ρ ο ς τα μέ σα, η μία προς τ η ν ά λ λ η . Αυτό εμποδίζει τ η ν πα λ ι ν δ ρ ό μ η σ η τ η ς τροφής σ τ ο ν ρινοφάρυγγα και παρέχει μια σ τ ε ν ή δίοδο μ έ σ ω τ η ς οποίας η τρο φή κινείται σ τ ο ν φάρυγγα. 2. Οι φ ω ν η τ ι κ έ ς χ ο ρ δ έ ς συνέλκονται. Ο λάρυγγας κινείται π ρ ο ς τα εμπρός και π ρ ο ς τα επάνω, προς τ η ν επιγλωττίδα. Αυτές οι ε ν έ ρ γ ε ι ε ς εμπο δίζουν τ η ν τροφή να εισέλθει σ τ η ν τ ρ α χ ε ί α και βοηθούν να ανοίξει ο άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σφιγ κτήρας. 3. Ο άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς χαλάται, ώ σ τ ε να δεχθεί τον βλωμό τ η ς τροφής (Εικόνα 32-8). Τ ό τ ε οι άνω σ φ ι γ κ τ ή ρ ε ς μύες του φάρυγγα συσπώνται με δύναμη, για να ωθήσουν τον βλωμό βαθιά στον φάρυγγα.
Η ο ι σ ο φ α γ ι κ ή φάση της κ α τ ά π ο σ η ς ε λ έ γ χ ε τ α ι κυ ρίως από το κ έ ν τ ρ ο κ α τ ά π ο σ η ς . Α μ έ σ ω ς μόλις ο βλωμός τ ρ ο φ ή ς διέλθει από τον άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό σ φ ι γ κ τ ή ρ α , αυτός συσφίγγεται αντανακλαστικά. Τ ό τ ε , κάτω από τ ο ν ά ν ω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό σ φ ι γ κ τ ή ρ α αρ χ ί ζ ε ι ένα π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα, π ο υ δ ι α τ ρ έ χ ε ι ό λ ο ν τον ο ι σ ο φ ά γ ο σ ε λ ι γ ό τ ε ρ ο α π ό 10 sec (Εικόνα 328). Τ ο α ρ χ ι κ ό π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα, π ο υ ονομάζεται πρωτογενής περίσταλση, ε λ έ γ χ ε τ α ι από το κ έ ν τ ρ ο κ α τ ά π ο σ η ς . Τ ο π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα κινείται κατά μ ή κ ο ς τ ο υ ο ι σ ο φ ά γ ο υ με ταχύτητα 3 έως 5 cm/sec. Εάν η π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς π ε ρ ί σ τ α λ σ η είναι α ν ε π α ρ κ ή ς για να ε κ κ ε ν ώ σ ε ι τον ο ι σ ο φ ά γ ο από τ η ν τ ρ ο φ ή , μια διάταση του ο ι σ ο φ ά γ ο υ π ρ ο κ α λ ε ί ένα νέο περι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα, π ο υ λ έ γ ε τ α ι δευτερογενής περί σ τ α λ σ η και τ ο ο π ο ί ο αρχίζει πάνω από το σ η μ ε ί ο δ ι ά τ α σ η ς και κινείται π ρ ο ς τα κάτω. Η ο ι σ ο φ α γ ι κ ή π ε ρ ί σ τ α λ σ η ρυθμίζεται από ο ι σ ο φ α γ ι κ έ ς αισθητι κές ίνες π ρ ο ς το κ ε ν τ ρ ι κ ό και το ε ν τ ε ρ ι κ ό νευρικό σύστημα.
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ
Μετά τ η ν κατάποση της τροφής, ο οισοφάγος λει τουργεί σ α ν ένας σωλήνας για τ η ν κ ί ν η σ η τ η ς τρο φής από τον φάρυγγα στον σ τ ό μ α χ ο . Στο άνω τριτ η μ ό ρ ι ο του οισοφάγου, τα μυϊκά κύτταρα τόσο της ε σ ω τ ε ρ ι κ ή ς κυκλοτερούς ό σ ο και τ η ς εξωτερικής διαμήκους στιβάδας είναι γραμμωτά. Στο κάτω τριτημόριο, οι μυϊκές στιβάδες αποτελούνται αποκλει στικά α π ό λεία μυϊκά κύτταρα. Στο μ έ σ ο τριτημόριο συνυπάρχουν σ κ ε λ ε τ ι κ ο ί και λείοι μύες, σ χ η ματίζοντας μια βαθμίδωση α π ό α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά σκε λετικούς επάνω και α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά λείους κάτω. Ο ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς μυϊκός χιτώνας, γραμμωτός και λ ε ί ο ς , νευρώνεται κυρίως α π ό κλάδους του πνευμο-
ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ
ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ
13
ΣΩΛΗΝΑ
ΕΙΚΟΝΑ 32-8 Οι πιέσεις στον φάρυγγα, στον οισοφάγο και στους οισοφαγικούς σφι γκτήρες κατά την κατάποση. Επισημαίνεται η αντανακλαστική χάλαση του άνω KUI κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα και ο συγχρονισμός της χάλασης. (Από Christensen JL: In Christensen J, Wingate D L , eds: A guide to gastrointestinal motility. Bristol, England. 1983, John Wright and Sons, ανασχεδιασμένη). νογαστρικού νεύρου. Οι σ ω μ α τ ι κ έ ς κ ι ν η τ ι κ έ ς ίνες του π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν κ ι ν η τ ι κ έ ς τ ε λ ι κ έ ς π λ ά κ ε ς σ τ ι ς γ ρ α μ μ ω τ έ ς μ υ ϊ κ έ ς ί ν ε ς . Οι σ π λ α γ χ ν ι κ έ ς κ ι ν η τ ι κ έ ς ίνες είναι π ρ ο γ α γ γ λ ι α κ έ ς παρασυμπαθητικές ίνες οι ο π ο ί ε ς συνάπτονται κυ ρίως με τα νευρικά κύτταρα του μ υ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ π λ έ γ ματος. Τ α λεία μυϊκά κύτταρα του ο ι σ ο φ ά γ ο υ νευρώνονται απευθείας α π ό νευρώνες τ ο υ μ υ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ πλέγματος, οι οποίοι επικοινωνούν μεταξύ τους. Τα νευρικά κυκλώματα που ε λ έ γ χ ο υ ν τ ο ν ο ι σ ο φ ά γ ο παριστάνονται σχηματικά σ τ η ν Εικόνα 32-9. Ο άνω οισοφαγικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς (ΑΟΣ) και ο κά τω οισοφαγικός σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς (ΚΟΣ) α π ο τ ρ έ π ο υ ν τ η ν είσοδο αέρα και γ α σ τ ρ ι κ ο ύ π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ , αντί στοιχα, στον ο ι σ ο φ ά γ ο . Ο Κ Ο Σ ανοίγει όταν αρχί ζει μια οισοφαγική π ε ρ ί σ τ α λ σ η (βλ. Εικόνα 32-8). Το άνοιγμα του Κ Ο Σ επιτυγχάνεται με τη μ ε σ ο λ ά
β η σ η ώσεων α π ό κλάδους του πνευμονογαστρικού νεύρου. Εάν δεν υπάρχει οισοφαγική π ε ρ ί σ τ α λ σ η . ο σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς παραμένει ερμητικά κλειστός για να αποτρέπεται η αναγωγή του γαστρικού π ε ρ ι ε χ ο μ έ νου, το ο π ο ί ο θα π ρ ο κ α λ ο ύ σ ε οισοφαγίτιδα και αί σ θ η σ η σ τ ο μ α χ ι κ ο ύ καύσου.
II αναγωγή είναι ιδιαιτέρως προβληματική, διότι η πίεση στην θωρακική μοίρα του οισοφάγου πλησιά ζει την ενδοθωρακική πίεση, η οποία είναι σχεδόν πάντοτε μικρότερη από την ενδοκοιλιακή πίεση, διαφορά μεταξύ ενδοκοιλιακής και ενδοθωρακικής πίεσης αυξάνεται κατά τη διάρκεια κάθε εισπνοής (βλ. Κεφάλαιο 28). Η αναγωγή του γαστρικού περιε χομένου στον οισοφάγο εμποδίζεται από τον ΚΟΣ Επιπροσθέτως, επειδή τα σκέλη του διαφράγματο
14
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Κέντρο κατάποσης (προμήκης μυελός)
Πυρήνες πνευμονογαστρικού
Αλλοι πυρήνες
Πνευμονογαστρικά νεύρα
Κεντρικές προσαγωγοί ίνες Σωματικές κινητικές ίνες
Γραμμωτός μυς (άνω ο ι σ ο φ ά γ ο ς )
Αισθητικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς σ τ ο σ τ ό μ α , σ τ ο ν φάρυγγα και σ τ ο ν ο ι σ ο φ ά γ ο
Ιπλμγχνικές κινητικές ίνες
Μυεντερικό πλέγμα
Λ ε ί ο ς μυς (κάτω ο ι σ ο φ ά γ ο ς )
ΕΙΚΟΝΑ 32-9 Τοπικά και κεντρικά νευρικά κυκλώματα που παρεμβαίνουν στον έλεγχο της οισοφαγικής κινητικότητας.
περιελίσσονται γύρω από τον οισοφάγο στο επίπεδο του ΚΟΣ, η σύσπαση του διαφράγματος κατά την ει σπνοή υποβοηθεί την αύξηση της πίεσης του ΚΟΣ. Σε άτομα που εμφανίζουν αδυναμία του διαφράγμα τος και ιδίως σε εκείνα που έχουν διαφραγματοκήλη εμφανίζεται τάση προς οισοφαγίτιδα, οφειλόμενη σε αύξηση των αναγωγών.
Ο κάτω οισοφαγικός σφιγκτήρας Έ λ ε γ χ ο ς του τόνου του Κ Ο Σ . Η π ί ε σ η ηρεμίας στον ΚΟΣ είναι 30 π ε ρ ί π ο υ mm Hg. Η τονική σ ύ σ π α σ η των κυκλοτερών μυϊκών ινών του σ φ ι γ κ τ ή ρ α ρυθμί
ζεται από νεύρα, τ ό σ ο ενδογενή ό σ ο και ε ξ ω γ ε ν ή , καθώς και α π ό ορμόνες και νευρορρυθμιστές. Έ ν α σημαντικό π ο σ ο σ τ ό του βασικού τόνου σ ε αυτόν τον σφιγκτήρα επιτυγχάνεται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η των π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ώ ν χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ ώ ν νεύρων. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των συμπαθητικών νεύρων σ τ ο ν σ φ ι γ κ τ ή ρα προκαλεί ε π ί σ η ς σ ύ σ π α σ η του ΚΟΣ. Χάλαση του ΚΟΣ. Η εξωγενής και ενδογενής ε ν ν ε ύ ρ ω σ η του κάτω ο ι σ ο φ α γ ι κ ο ύ σφιγκτήρα είναι και δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ή και α ν α σ τ α λ τ ι κ ή . Τ ο σημαντικότε ρο συστατικό της χ ά λ α σ η ς του σφιγκτήρα που γί νεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν π ρ ω τ ο γ ε ν ή π ε ρ ί σ τ α λ σ η σ τ ο ν ο ι σ ο φ ά γ ο επιτυγχάνεται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η ανασταλτικών πνευμονογαστρικών ινών στις κυκ λ ο τ ε ρ ε ί ς μυϊκές ίνες του ΚΟΣ.
ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ
ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ
Ο ι σ ο φ ά γ ο ς JTT
15
ΣΩΛΗΝΑ
Πυθμένας
ίότη
βλεννογόνος πυλωρού
ΕΙΚΟΝΑ 32-10 Οι σημαντικότερες ανατομικές υποδιαι ρέσεις του στομάχου.
Σε μερικά άτομα, ο σφιγκτήρας δεν είναι εις θέσιν να χαλαρώσει αρκετά κατά τη διάρκεια της κατάποσης, ώστε να επιτρέψει την είσοδο της τροφής στον στό μαχο· η κατάσταση αυτή είναι γνωστή ως αχαλασία. Η θεραπεία για την αχαλασία μπορεί να περιλαμβά νει μηχανική διαστολή ή χειρουργική εξασθένιση του κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα ή θεραπεία με φάρμακα που αναστέλλουν τον τόνο του ΚΟΣ. Τα άτομα με διάχυτο οισοφαγικό σπασμό έχουν παρατε ταμένη και επώδυνη σύσπαση του κάτω τμήματος του οισοφάγου μετά την κατάποση, αντί του κανονικού οισοφαγικού περισταλτικού κύματος. Σε άτομα με ανικανότητα του ΚΟΣ, το γαστρικό υγρό μπορεί να επανέλθει στον κάτω οισοφάγο και να προκαλέσει διάβρωση του οισοφαγικού βλεννογόνου.
ΓΑΣΤΡΙΚΗ ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ
Οι σημαντικότερες λειτουργίες της γαστρικής κινη τικότητας είναι (1) να επιτραπεί στον στόμαχο να χρησιμεύσει ο>ς δεξαμενή για τον μεγάλο όγκο τρο φής που μπορεί να προσληφθεί σ ε ένα γεύμα, (2) να διασπασθεί η τροφή σ ε μικρότερα τεμαχίδια και να αναμειχθεί με τις γαστρικές εκκρίσεις έτσι ώστε να αρχίσει η πέψη και (3) να κενωθεί το γαστρικό πε ριεχόμενο στο δωδεκαδάκτυλο με ε λ ε γ χ ό μ ε ν η ταχύ τητα. Η Εικόνα 32-10 δείχνει τις σημαντικότερες ανατομικές υποδιαιρέσεις του στομάχου. Ο πυθμένας (θόλος) και το σώμα του σ τ ο μ ά χ ο υ μ π ο ρ ο ύ ν να ε ξ υ π η ρ ε τ ή σ ο υ ν μ ε γ ά λ ε ς α υ ξ ή σ ε ι ς
ό γ κ ο υ μ έ χ ρ ι και 1,5 λίτρα, χ ω ρ ί ς μ ε γ ά λ η αύξηση της ε ν δ ο γ α σ τ ρ ι κ ή ς π ί ε σ η ς · το φαινόμενο καλείται υποδεκτική χ ά λ α σ η . Οι σ υ σ π ά σ ε ι ς του πυθμένα και του σώματος είναι συνήθως ασθενείς, έτσι ώστε με γ ά λ ο μέρος του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ π ε ρ ι ε χ ο μ έ ν ο υ δεν ανα μειγνύεται για μεγάλα, σ χ ε τ ι κ ά , χ ρ ο ν ι κ ά διαστήμα τα. Έ τ σ ι ο πυθμένας και το σώμα καλύπτουν τις λει τ ο υ ρ γ ί ε ς δ ε ξ α μ ε ν ή ς του σ τ ο μ ά χ ο υ . Σ τ ο άντρο, όμως, οι σ υ σ π ά σ ε ι ς είναι έντονες και αναμειγνύουν τον χυμό που π ε ρ ι έ χ ε τ α ι σ ε αυτό με το γ α σ τ ρ ι κ ό υγρό και διασπούν την τροφή σ ε μικρότερα τεμαχί δια. Οι συσπάσεις του άντρου χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν για να κενωθεί το γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ ε μικρές δ ό σ ε ι ς υπό π ί ε σ η σ τ ο ν δωδεκαδακτυλικό βολβό. Η ταχύ τητα της γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς ρυθμίζεται α π ό αρ κετούς μηχανισμούς, έτσι ώ σ τ ε ο χυμός να μ η ν εκβάλλεται στο δωδεκαδάκτυλο με μεγάλη ταχύτη τα. Οι φυσιολογικοί μ η χ α ν ι σ μ ο ί οι οποίοι αποτε λούν τη βάση αυτής της συμπεριφοράς εξετάζονται κατωτέρω. Δομή και εννεύρωση του στομάχου Η βασική δομή του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ τοιχώματος ακολου θεί το σ χ ή μ α που παριστάνεται σ τ η ν Εικόνα 32-1. Η κ υ κ λ ο τ ε ρ ή ς μυϊκή στιβάδα του έξω μυϊκού χιτώ να είναι π ι ο σημαντική από την διαμήκη στιβάδα. Ο έξω μυϊκός χιτώνας του πυθμένα και του σώματος είναι σ χ ε τ ι κ ά λεπτός, ενώ αυτός του άντρου είναι αρκετά π α χ ύ τ ε ρ ο ς και αυξάνεται σ ε π ά χ ο ς π ρ ο ς τον πυλωρό. Ο σ τ ό μ α χ ο ς νευρώνεται εκτενέστατα από εξω γ ε ν ή νεύρα και α π ό ν ε υ ρ ώ ν ε ς του εντερικού νευρι κού συστήματος. Ν ε υ ρ ά ξ ο ν ε ς από κύτταρα των ενδοτοιχωματικών πλεγμάτων νευρώνουν τους λείους μυς και τα εκκριτικά κύτταρα. Η παρασυμπαθητική ε ν ν ε ύ ρ ω σ η παρέχεται μέ σ ω του π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ νεύρου και η συμπαθη τική από το κ ο ι λ ι α κ ό πλέγμα. Γενικά, οι παρασυ μπαθητικές ίνες δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τ η ν κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α των γαστρικών λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων και τις γαστρι κές ε κ κ ρ ί σ ε ι ς , ενώ η συμπαθητική δραστηριότητα αναστέλλει αυτές τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Π ο λ λ έ ς αισθητι κές π ρ ο σ α γ ω γ ο ί ίνες εξέρχονται από τον σ τ ό μ α χ ο με το π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ό νεύρο και μερικές οδεύ ουν με τα συμπαθητικά νεύρα. Α λ λ ε ς ίνες αποτε λούν τους προσαγωγούς συνδέσμους των ενδογε νών αντανακλαστικών τόξων μέσω των ενδοτοιχωματικών π λ ε γ μ ά τ ω ν του σ τ ο μ ά χ ο υ . Μ ε ρ ι κ έ ς από
16
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
αυτές τις π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ ς ίνες μεταβιβάζουν π λ η ρ ο φ ο ρ ί ε ς σ χ ε τ ι κ ά με: τ η ν ε ν δ ο γ α σ τ ρ ι κ ή π ί ε σ η , τη γα σ τ ρ ι κ ή δ ι ά τ α σ η , το ενδογαστρικό ρΗ ή τον πόνο. Αποκρίσεις στη γαστρική π λ ή ρ ω σ η Ό τ α ν αρχίζει ένα κύμα π ε ρ ί σ τ α λ σ η ς του οισοφά γου, ο κάτω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σφιγκτήρας χαλαρώνει αντανακλαστικά. Αυτό ακολουθείται α π ό υποδεκτι κή χ ά λ α σ η του πυθμένα και του σώματος του στο μάχου. Ο σ τ ό μ α χ ο ς ε π ί σ η ς θα χ α λ α ρ ώ σ ε ι εάν π λ η ρωθεί κατευθείαν με αέριο ή υγρό. Οι ν ε υ ρ ι κ έ ς ίνες του παρασυμπαθητικού αποτελούν μια μ ε γ ά λ η απαγωγό οδό για τ η ν αντανακλαστική χ ά λ α σ η του στο μάχου. Οι παρασυμπαθητικές ίνες που δ ι ε κ π ε ρ α ι ώ νουν την α π ό κ ρ ι σ η αυτή α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ως νευροδιαβιβαστή το α γ γ ε ι ο δ ρ α σ τ ι κ ό εντερικό πολυπε πτίδιο (VIP).
Σε μερικούς ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος, οι ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου στον στόμαχο αποκόπτονται, έτσι ώστε να μειωθεί στο ελάχιστο η γαστρική έκκριση οξέος.Η μέθοδος αυτή εξαλείφει επίσης την απαγωγό οδό για το υποδεκτικό αντανα κλαστικό χάλασης και έτσι, ως απόκριση στη λήψη ενός γεύματος, η ενδογαστρική πίεση αυξάνεται πο λύ περισσότερο από ό,τι στα κανονικά άτομα. Απο τέλεσμα τούτου είναι η επιτάχυνση της εκκένωσης, που είναι γνωστή ως σύνδρομο ταχείας εκκενώσεως του στομάχου. Το γαστρικό περιεχόμενο εκβάλλεται στο λεπτό έντερο ταχύτερα από ό,τι μπορεί να υπο στεί επεξεργασία και έτσι σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να παρουσιασθεί χρόνια διάρροια.
Ανάμειξη και κένωση του γαστρικού περιεχομένου Οι μυϊκές στιβάδες σ τ ο ν πυθμένα και στο σώμα εί ναι λεπτές· τα μ έ ρ η αυτά του σ τ ο μ ά χ ο υ χαρακτηρί ζονται από α σ θ ε ν ε ί ς σ υ σ π ά σ ε ι ς . Αυτό έχει ως απο τέλεσμα το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του πυθμένα Kat του σώ ματος να τείνει να σ χ η μ α τ ί σ ε ι σ τ ρ ώ σ ε ι ς με βάση την πυκνότητα του. Τ ο γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο μπο ρεί να παραμείνει χ ω ρ ί ς ανάμειξη μέχρι και 1 ώρα μετά τη λ ή ψ η της τροφής. Τ α λ ί π η τείνουν να σ χ η ματίσουν ένα ελαιώδες στρώμα πάνω στο υπόλοιπο γ α σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο . Συνεπώς, τα λίπη κενώνονται αργότερα από ό,τι το υπόλ.οιπο γαστρικό περιεχόμενο. Τα υγρά μπορούν να ρέουν γύρω από τη μάζα της
— *
—
/ r ι I Γλυκόζη
g
y
// //
*
ι. Σ κ ύ λ ο ς 1 SE
ν συμπαθητικών ινών αναστέλλει τ η ν παγκρεατι κή έκκριση, εν μέρει με τ η μείωση της ροής του αί ματος προς τ ο πάγκρεας. Η εκκριματίνη και η C C K , ορμόνες που απελευθερώνονται από τον δωδεκαδα κτυλικό βλεννογόνο, διεγείρουν τ η ν έκκριση του υδατικού και του ενζυμικού συστατικού, αντίστοιχα. Επειδή το υδατικό και το ενζυμικό συστατικό του παγκρεατικού υγρού ελέγχονται χωριστά (Εικόνα 33-15). η περιεκτικότητα του υγρού σ ε πρωτείνες κυ μαίνεται από λιγότερο από 1% ώς και 10%. Η κεφαλική φ ά σ η . Κατά τ η διάρκεια της κεφα λικής φ ά σ η ς , η γ α σ τ ρ ί ν η , η οποία α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ε ται από τον β λ ε ν ν ο γ ό ν ο του γαστρικού άντρου ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε παρασυμπαθητικές ώσεις, διεγείρει την παγκρεατική έκκριση. Η γαστρίνη ανήκει σ τ η ν ίδια κατηγορία πεπτιδίων με τ η ν C C K . αλλά είναι λ ι γ ό τ ε ρ ο δραστική από τ η ν C C K ως παγκρε ατικό εκκριματαγωγό. Η γαστρική φάση. Κατά τ η διάρκεια της γαστρι κής φάσης τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς , η γ α σ τ ρ ί ν η , η οποία απε λευθερώνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η διάταση του στομά χ ο υ και σ τ η ν παρουσία αμινοξέων και πεπτιδίων σ τ ο άντρο του, αυξάνει τις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς του παγκρέα τος. Επί π λ έ ο ν , νευρικά αντανακλαστικά τα οποία δημιουργούνται α π ό τη διάταση του στομάχου προ καλούν π α γ κ ρ ε α τ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η . Η εντερική φ ά σ η . Σ τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή φάση της έκ κ ρ ι σ η ς , ορισμένα συστατικά του χυμού σ τ ο δωδε καδάκτυλο και σ τ η ν άνω νήστιδα προκαλούν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. Τα οξέα σ τ ο δωδεκα δάκτυλο και σ τ η ν ά ν ω νήστιδα π ρ ο κ α λ ο ύ ν την έκ κριση ενός μ ε γ ά λ ο υ ό γ κ ο υ παγκρεατικού υγρού τ ο ο π ο ί ο είναι φ τ ω χ ό σ ε ενζυμικό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο . Η ορ μόνη εκκριματίνη είναι ο κύριος διαμεσολαβητής σι: αυ-
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΙΙΜΑ
4Χ
τήν την απόκριση στην παρουσία οξέων. Η εκκριματί νη απελευθερώνεται α π ό ορισμένα κύτταρα του β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ του δωδεκαδάκτυλου και της άνω ν ή στιδας ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν παρουσία ο ξ έ ο ς σ τ ο ν αυ λ ό και διεγείρει άμεσα τα επιθηλιακά κύτταρα των πόρων του παγκρέατος για να εκκρίνουν το πλού σ ι ο σ ε διττανθρακικά υδατικό σ υ σ τ α τ ι κ ό του πα γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. Η παρουσία π ε π τ ι δ ί ω ν και ο ρ ι σ μ έ ν ω ν αμινοξέ ων στο δωδεκαδάκτυλο προκαλεί την έ κ κ ρ ι σ η πα γκρεατικού υγρού, πλούσιου σ ε ενζυμικά συστατι κά. Εξάλλου, τα λ ι π α ρ ά ο ξ έ α και τα μονογλυκερίδια προκαλούν την έ κ κ ρ ι σ η παγκρεατικού υγρού, πλούσιου σ ε πρωτεΐνες. Η ο ρ μ ό ν η C C K . που απε λευθερώνεται α π ό χ ω ρ ι σ τ ά κύτταρα στο δωδεκαδά κτυλο και σ τ η ν άνο) νήστιδα ως α π ό κ ρ ι σ η στα πα ράγωγα αυτά της πέψης, είναι ο σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ ο ς φυσιολογικός δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ ή ς του ενζυμικού συ στατικού του παγκρεατικού υγρού. Η C C K ενισχύει τη διεγερτική δράση της εκκριματίνης στους πόρους. Εξάλλου, η εκκριματίνη ενι σχύει την δράση της C C K στα αδενοκυψελικό κύτ ταρα.
ΟΙ Λ Ε Ι Τ Ο Υ Ρ Γ Ι Ε Σ Τ Ο Υ Η Π Α Τ Ο Σ ΚΑΙ Τ Η Σ Χ Ο Λ Η Δ Ο Χ Ο Υ Κ Υ Σ Τ Ε ί
Η δομή του ήπατος Η ιστολογική ο ρ γ ά ν ω σ η του ήπατος φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 33-16. Κάθε λόβιο του ήπατος είναι οργα νωμένο γύρω από μια κεντρολόβκι φλέβα. Σ τ η ν πε ριφέρεια του λοβίου το αίμα ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στα κολ λ ώ δ η τριχοειδή από κλάδους της πυλαίας φλέβας και της ηπατικής αρτηρίας. Στα κολπώδη τριχοει δ ή , το αίμα ρέει προς το κ έ ν τ ρ ο του λοβίου μεταξύ των ηπατοκυτταρικιον πεταλίων, τα οποία έχουν πά χ ο ς ενός ή δύο κυττάρων. Λ ό γ ω των μ ε γ ά λ ω ν δια κ έ ν ω ν μ ε τ α ξ ύ τ ω ν ε ν δ ο θ η λ ι α κ ώ ν κ υ τ τ ά ρ ω ν τα οποία επενδύουν τα κ ο λ π ώ δ η τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , κάθε ηπα τικό κύτταρο έχει άμεση επαφή με το αίμα των κολπωδών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Η σ τ ε ν ή επαφή ενός μεγά λου μέρους των ηπατικών κυττάρων μ ε το αίμα συ ντελεί σ τ η ν ικανότητα του ήπατος να καθαρίζει το αίμα αποτελεσματικά α π ό ο ρ ι σ μ έ ν ε ς κ α τ η γ ο ρ ί ε ς ουσιών. Τα χοληφόρα σωληνάρια κείνται μεταξύ
Κο/.πώδη τριχοειδή
ΕΙΚΟΝΑ 33-16 Σχηματική απεικόνιση ενός ηπατικού λοβίου. Miu κεντρολόβια φλέβα εντοπίζεται στο κέντρο του λοβίου, με πετάλια ηπατοκυττάρων διατεταγμένων ακτινωτά. Κλάδοι της πυλαίας φλέβας και της ηπατικής αρτηρίας βρίσκονται στην περιφέρεια του λοβίου και το αίμα από αμφότερες διαποτίζει τα κολπώδη τριχοειδή. Οι περιφερειακά ευρισκόμενοι χοληφόροι πόροι παρο χετεύουν τα χοληφόρα σωληνάρια τα οποία διέρχονται διά μέσου των ηπατικών κυττάρων. (Από Bloom W. Fawcelt DW: A textbook of histology, ed 10. Philadelphia. 1975. WB Saunders, διασκευασμένη).
π α ρ α κ ε ί μ ε ν ω ν ηπατικών κυττάρων και εκβάλλουν στους χ ο λ η φ ό ρ ο υ ς πόρους που βρίσκονται σ τ η ν πε ριφέρεια του λ ο β ί ο υ . Λειτουργίες του ήπατος Τ ο ήπαρ εκτελεί π ο λ λ έ ς ζωτικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Το ήπαρ είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση του μεταβολι σμού, για τη σύνθεση πολ./.ών πρωτεϊνών και άλλων μορίων, για την αποθήκευση ορισμένων βιταμινών και σιδήρου, για τη διάσπαση ορισμένων ορμονών και για την ανενεργοποίηση και απέκκριση πολ./.ών φαρμάκων και τοξινών. Τ ο ήπαρ ρυθμίζει τον μεταβολισμό των υδαταν θράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών. Το ήπαρ και οι σκελετικοί μύες αποτελούν τις δύο κύριες θέσεις αποθήκευσης γλυκογόνου στο σώμα. Ό τ α ν το επίπε δο της γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλό, εναποτίθεται γλυκογόνο στο ήπαρ. Ό τ α ν το επίπεδο γλυκόζης στο
49
ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ
αίμα είναι χαμηλό, το γλυκογόνο διασπάται σ ε γλυ κόζη (γλυκογονόλυση). η οποία τότε απελευθερώνε ται στο αίμα. Κατ" αυτόν τον τρόπο, το ήπαρ συντε λεί στη διατήρηση ενός σχετικά σταθερού επιπέδου γλυκόζης στο αίμα. Επίσης το ήπαρ είναι η κύρια θέ ση γλυκονεογένεσης, δηλαδή μετατροπής των αμινο ξέων, των λιπών ή των απλών υδατανθράκων (π.χ. του γαλακτικού οξέος) σ ε γλυκόζη. Ο μεταβολισμός των υδατανθράκων από το ήπαρ ρυθμίζεται από αρ κετές ορμόνες (βλ. Κεφάλαια 42 και 47).
Τ ο ή π α ρ συμμετέχει κεντρικά στον μεταβολι σ μ ό των πρωτεϊνών. Ό τ α ν οι πρωτεΐνες διασπώνται (καταβολίζονται), τα αμινοξέα απαμινώνονται π ρ ο ς σ χ η μ α τ ι σ μ ό αμμωνίας (ΝΗ,). Η αμμωνία δεν είναι δυνατόν να μεταβολισθεί π ε ρ α ι τ έ ρ ω από τους πε ρισσότερους ιστούς και καθίσταται τοξική στα επί πεδα που επιτυγχάνονται α π ό τον μεταβολισμό. Η αμμωνία απομακρύνεται με μ ε τ α τ ρ ο π ή της σε ου ρία, κυρίως στο ή π α ρ . Ε π ί σ η ς , το ήπαρ συνθέτει όλα τα μη απαραίτητα αμινοξέα.
Επίσης το ήπαρ συμμετέχει κεντρικά σ τ ο ν με ταβολισμό των λιπών. Ό π ω ς περιγράφεται στο Κε φάλαιο 34. τα λίπη αυτά, που απορροφώνται α π ό το έντερο, απομακρύνονται από αυτό ως χυλομικρά σ τ η ν λέμφο. Η λιποπρωτεΐνη λ ι π ά σ η σ τ η ν ενδοθη λιακή κυτταρική επιφάνεια των αιμοφόρων αγγεί ων υδρολύει μερικά α π ό τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών και απελευθερώνει γ λ υ κ ε ρ ό λ η και λιπα ρά οξέα, τα οποία προσλαμβάνονται α π ό τα λιποκύτταρα. Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τον σ χ η μ α τ ι σ μ ό καταλοίπων χυλομικρών, πλούσιων σ ε χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η . Τα κατάλοιπα χυλομικρών προσλαμβάνονται από τα ηπατικά κύτταρα και διασπώνται. Τα ηπατι κά κύτταρα συνθέτουν και εκκρίνουν πολύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λιποπρωτεΐνες ( V L D L ) . Οι V L D L μετα τρέπονται σ ε άλλους τύπους λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν του ορού. Οι λιποπρωτεΐνες αυτές είναι οι κύριες π η γ έ ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς και τριγλυκεριδίων για τους περισ σότερους άλλους ιστούς του σώματος. Η χοληστερό λη που βρίσκεται στην χολή αντιπροσωπεύει την μονα δική οδό απέκκρισης της. Συνεπώς, τα ηπατικά κύτ ταρα είναι κύρια π η γ ή χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στο σώμα και η κύρια θ έ σ η α π έ κ κ ρ ι σ η ς της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Έ τ σ ι , τα ηπατικά κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθ μιση των επιπέδων χολ.ηστερόλ.ης στον ορό (βλ. επί σης Κεφάλαιο 41).
Το ήπαρ συνθέτει όλχς τις κύριες πριοτεΐνες του πλάσματος, συμπεριλαμβανομένων των λιποπρωτεϊ νών του πλάσματος, των αλβουμινών, των σφαιρινών, του ινωδογόνου και ά λ λ ω ν πρωτεϊνών που σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ τ η ν π ή ξ η του αίματος. Τ ο ήπαρ αποθηκεύει ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σημαντικές για τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ουσίες. Μετά τ η ν αιμοσφαιρίνη των ερυθρών αιμοσφαιρία>ν, το ήπαρ αποτελεί τον π ι ο σ η μ α ν τ ι κ ό α π ο θ η κ ε υ τ ι κ ό χ ώ ρ ο σιδήρου. Επί σ η ς , στο ήπαρ αποθηκεύονται ο ρ ι σ μ έ ν ε ς βιταμίνες, μεταξύ των οποίων η Α. η D και η Β,,. Τα ηπατικά αποθέματα προστατεύουν τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό σε περί π τ ω σ η π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η ς α ν ε π ά ρ κ ε ι α ς των βιταμινών αυτών σ τ η ν π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν η τροφή.
Επειδή στον σακχαρώδη διαβήτη η χρησιμοποίηση των υδατανθράκων είναι ελαττωμένη, η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων παρέχει στον οργανισμό μια ση μαντική πηγή ενέργειας (Κεφάλαιο 42). Η οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ παράγει ακετοξικό. βυδροξυβουτυρικό και ακετόνη. Αυτές οι τρεις ουσίες καλούνται κετονοσώματα. Τα κετονοσώματα απελευ θερώνονται απο τα ηπατικά κύτταρα και μεταφέρο νται με την κυκλοφορία σε άλλους ιστούς, όπου με ταβολίζονται. Τα επίπεδα των κετονοσωμάτων στα ούρα και στο αίμα είναι δυνατόν να υποδηλώνουν τη σοβαρότητα του σακχαρώδους διαβήτη.
Τ ο ήπαρ μετασχηματίζει και απεκκρίνει πολλές ορμόνες, φάρμακα και τοξίνες. Αυτές οι ουσίες με τατρέπονται συχνά σ ε ανενεργούς μορφές μέσω αντιδράσεων οι οποίες συντελούνται στα ηπατικά κύτταρα. Το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατι κών κυττάρων περιέχει συστήματα ενζύμων και συμπαραγόντων που διεκπεραιώνουν τις χημικές μετα τροπές πολλών ουσιών. Ορισμένα άλλα ένζυμα στο ενδοπλασματικό δίκτυο καταλύουν τη σύζευξη πολ λών ουσιών με γλυκουρονικό οξύ, με γλυκίνη ή με γλουταθειόνη. Οι μετατροπές που γίνονται στο ήπαρ καθιστούν πιο υδατοδιαλυτές πολλές ουσίες, οι ο ποίες έτσι απεκκρίνονται ευκολότερα από τους νε φρούς. Ορισμένοι ηπατικοί μεταβολίτες απεκκρίνο νται στη χ ο λ ή . Χολή Η π ι ο σημαντική ηπατική λειτουργία για τον γα σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α είναι η έκκριση της χολής. Η χ ο λ ή . την οποία παρασκευάζουν τα ηπατικά κύττα ρα, π ε ρ ι έ χ ε ι χ ο λ ι κ ά οξέα, χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , λεκιθίνες και χ ο λ ι κ έ ς χρωστικές. Ό λ α αυτά τα συστατικά συ ντίθενται από τα ηπατικά κύτταρα και απεκκρίνο νται στα χ ο λ η φ ό ρ α σωληνάρια, μαζί με ένα ισοτο-
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
50
Σύνθεση και σύζευξη χολικού ο ξ έ ο ς
Δωδεκαδάκτυλο ΓαλακτωματοΒοίηση και πέψη λιχών
ΕΙΚΟΝΑ 33-17 Αναπαράσταση των κυτταρικών μηχανι σμών οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη, από τα ηπατικά κύτταρα, των χολικών οξέων που επιστρέ φουν στο ήπαρ με το πυλαίο αίμα και για την επανέκκριση των χολικών οξέων στα χοληφόρα σωληνάρια. Τα χο λικά οξέα προσλαμβάνονται από τα ηπατικά κύτταρα με δευτερογενείς μηχανισμούς ενεργού μεταφοράς. Στα ηπατικά κύτταρα, τα αποσυνεζευμένα χολικά οξέα, κατά μεγάλο μέρος, επανασυζευγνύονται. Τα χολικά οξέα επανεκκρίνονται στη χολή.
νικό υγρό το οποίο μοιάζει με το πλάσμα ως προς τις συγκεντρώσεις ηλεκτρολυτών. Τα χ ο λ η φ ό ρ α σωλη νάρια συγκλίνουν σ ε ακόμη μεγαλύτερους πόρους και, τελικά, σ ε έναν μόνο μεγάλο χ ο λ η φ ό ρ ο πόρο. Τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν τους χ ο λ η φ ό ρ ο υ ς πόρους εκκρίνουν ένα υδατικό διάλυμα το οποίο είναι πλούσιο σ ε διττανθρακικά και συνει σφέρει στον όγκο της χ ο λ ή ς που παρέχεται από το ήπαρ. Η εκκριτική λειτουργία του ήπατος μοιάζει με την εκκριτική λειτουργία του παγκρέατος. Και στα δύο όργανα ο κύριος τύπος παρεγχυματικών κυττά ρων π α ρ α σ κ ε υ ά ζ ε ι ένα π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκκριμα το οποίο π ε ρ ι έ χ ε ι τις ουσίες που είναι υπεύθυνες για τ η ν κύρια π ε π τ ι κ ή λειτουργία του οργάνου. Τ ό σ ο στο ή π α ρ ό σ ο και στο πάγκρεας, το π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκ κριμα είναι ισοτονικό ως προς το πλάσμα και πε ρ ι έ χ ε ι Na*, Κ* και C1 σ ε επίπεδα π α ρ α π λ ή σ ι α με
Νήστιδα
Ειλεός
Σχηματισμός μικκυλίων και απορρόφηση λ ι χ ώ ν
ΕΙΚΟΝΑ 33-18 Επισκόπηση της εντεροηπατικής κυκλο φορίας της χολής. Η χολή εκχέεται στο διοδεκαδάκτυλο με συστολές της χοληδόχου κύστεως. Στο λεπτό έντερο, τα χολικά οξέα πρώτα γαλακτωματοποιούν τα λίπη του χυλού και κατόπιν σχηματίζουν μικκύλια με τα προϊόντα της πέψης των λιπών. Στο τελικό άκρο του ειλεού, τα χο λικά οξέα επαναρροφώνται. Τα χολικά οξέα επιστρέ φουν στο ήπαρ, με το πυλαίο αίμα. Αμέσως προσλαμβά νονται από τα ηπατικά κύτταρα και επανεκκρίνονται στη χολή.
τα επίπεδα τους στο π λ ά σ μ α και το π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς αυ τό έκκριμα διεγείρεται από την C C K . Τ ό σ ο στο πά γκρεας ό σ ο και στο ήπαρ, τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν τα συστήματα των πόρων τρο ποποιούν το π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς έκκριμα. Ό τ α ν δ ι ε γ ε ί ρ ο νται α π ό την εκκριματίνη, τα επιθηλιακά κύτταρα παράγουν υδατικό έκκριμα με μ ε γ ά λ η συγκέντρω σ η διττανθρακικών. -
Στο διάστημα μεταξύ των γευμάτων, η χ ο λ ή με ταφέρεται στη χοληδόχο κύστη. Το επιθήλιο της χολ.ηδόχου κύστεως εξάγει από την αποθηκευμένη χολ.ή άλατα και ύδωρ και, έ.τσι, τα χολ.ικά οξέα συμπυκνώνο νται 5 έως 20 φορές. Ό τ α ν ένα άτομο έχει σιτισθεί. η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη συσπάται και κενώνει τη συμπυ κνωμένη χ ο λ ή της στο δωδεκαδάκτυλο. Ο πιο ισχυ ρός δ ι ε γ έ ρ τ η ς για την ε κ κ έ ν ω σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως είναι η C C K . Κάθε ημέρα εισρέουν στο δωδεκαδάκτυλο 250 έως 1.500 ml χ ο λ ή ς . Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α γαλακτωματοποιούν τα λ ί π η , αυξάνοντας έτσι την επιφάνεια που διατίθεται στα λιπολυτικά ένζυμα. Εν σ υ ν ε χ ε ί α , τα χ ο λ ι κ ά οξέα σχηματίζουν ανάμικτα μικκύλια (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 34) μ ε τα παράγωγα της π έ ψ η ς των λιπών. Τα μικκύλια
ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ
εντείνουν τη μεταφορά των π α ρ α γ ώ γ ω ν της π έ ψ η ς των λιπών σ τ η ν επιφάνεια της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυ φής και, επομένως, αυξάνουν τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπών από τα επιθηλιακά κύτταρα. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α απορροφώνται ενεργώς στο τ ε λ ι κ ό κυρίως ά κ ρ ο του ειλεού. Έ ν α μικρό κλάσμα χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν δεν απορροφάται και αποβάλλεται. Τ α χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α , επιστρέφοντας στο ή π α ρ . προσλαμβάνονται ε ν ε ρ γώς από τα ηπατικά κύτταρα και επανεκκρίνονται ταχύτατα κατά τη διάρκεια της π έ ψ η ς (Εικόνα 3317). Ο λ ό κ λ η ρ η η δεξαμενή των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν επανακυκλοφορεί δύο ή τρεις φ ο ρ έ ς , ως α π ό κ ρ ι σ η σε ένα κανονικό γεύμα. Η επανακυκλοφορία των χολικών ο ξ έ ω ν είναι γνωστή ως εντεροηπατική κυ κλοφορία. Το 20% π ε ρ ί π ο υ της δ ε ξ α μ ε ν ή ς των χ ο λικών οξέων αποβάλλεται στα κόπρανα κάθε ημέρα και αναπληρώνεται με σ ύ ν θ ε σ η νέων χ ο λ ι κ ώ ν οξέ ων από το ήπαρ. Σ τ η ν Εικόνα 33-18 παριστάνονται συνοπτικά μερικές κύριες ό ψ ε ι ς της εντεροηπατικης κυκλοφορίας.
Τα χολικά οξέα που αποβάλλονται με τα κόπρανα απο τελούν σημαντικό μηχανισμό αποβολής της χοληστε ρόλης. Η θεραπευτική αγωγή με φάρμακα τα οποία αναστέλλουν την επαναρρόφηση των χολικών οξέων στον ειλεό συντελεί στη σύνθεση νέων χολικών οξέ ων από χοληστερόλη. Τέτοια φάρμακα χρησιμοποιού νται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα.
Κλάσμα χολής που εκκρίνεται από τα ηπατικά κύτταρα Χο/ακά οξέα. Τα χ ο λ ι κ ά οξέα αποτελούν το 50% πε ρίπου του ξ η ρ ο ύ βάρους της χ ο λ ή ς . Μεταξύ ά λ λ ω ν σημαντικών ουσιών που εκκρίνονται α π ό τα ηπατι κά κύτταρα στη χ ο λ ή περιλαμβάνονται η λ ε κ ι θ ί ν η , οι χ ο λ ι κ έ ς χρωστικές και πρωτεΐνες. Τ α χολικά οξέα έχουν έναν σ τ ε ρ ο ε ι δ ή πυρήνα και συντίθενται από χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η από τα ηπατικά κύτταρα. Τα κύρια χολικά οξέα τα οποία συντίθενται από το ήπαρ καλούνται πρωτογενή χολικά οξέα. Αυ τά είναι το χολικό οξύ (3 υδροξυλομάδες) και το χ η νοδεοξυχολικό οξύ (2 υδροξυλομάδες). Η παρουσία καρβοξυλομάδων και υδροξυλομάδων καθιστούν τα χολικά οξέα πολύ πιο υδατοδιαλυτά από ό σ ο είναι η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η από την οποία συντίθενται.
51
Τα βακτήρια του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α αφυδροξυλιώνουν τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α προς σχηματισμό δευτερογενών χολικών οξέων. Κυριότερα δευτερο γ ε ν ή χ ο λ ι κ ά οξέα είναι το δεοξυχολικό οξύ (από αφυδροξυλίωση του χ ο λ ι κ ο ύ οξέος) και το λιθοχολικό οξύ (από αφυδροξυλίωση του χ η ν ο δ ε ο ξ υ χ ο λ ι κού οξέος). Η χ ο λ ή π ε ρ ι έ χ ε ι και π ρ ω τ ο γ ε ν ή και δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή χ ο λ ι κ ά οξέα. Τα χολικά ο ξ έ α εκκρίνονται συνήθως συνεζευγμένα με γλυκίνη ή ταυρίνη. Στα συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα, η γλυκίνη ή η ταυρίνη είναι συνδεδεμέ νη με έναν π ε π τ ι δ ι κ ό δ ε σ μ ό μεταξύ της καρβοξυλικής ομάδας ενός μη συνεζευγμένου χ ο λ ι κ ο ύ οξέος και της αμινομάδας της γλυκίνης ή της ταυρίνης. Στο ουδέτερο σ χ ε δ ό ν ρΗ του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σω λήνα, τα συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα είναι π λ η ρ έ στερα ιοντισμένα και επομένως π ι ο υδατοδιαλυτά α π ό ό.τι τα μη συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα. Τα συνε ζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα εμφανίζονται, σ χ ε δ ό ν όλα. ως άλατα διαφόρων κατιόντων (κυρίως N a ) και, συχνά, καλούνται χολικά άλατα. +
Ο σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ς πυρήνας των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι σ χ ε δ ό ν επίπεδος. Σε διάλυμα, τα χολικά ο ξ έ α έχουν όλες τις π ο λ ι κ έ ς (υδρόφιλες) ομάδες τις υδροξυλο μάδες. το κ α ρ β ο ξ υ λ ι κ ό τμήμα της γλυκίνης ή της ταυρίνης και τ ο ν π ε π τ ι δ ι κ ό δ ε σ μ ό - στη μία επιφά νεια του μορίου. Αυτό καθιστά το μόριο του χολι κού ο ξ έ ο ς αμφιπαθές δ η λ α δ ή ικανό νά έ χ ε ι τόσο υδρόφιλες ό σ ο και υδρόφοβες π ε ρ ι ο χ έ ς . Επειδή εί ναι α μ φ ι π α θ ή . τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α τείνουν να σχηματί σουν μοριακά σύμπλοκα που λέγονται μικκύλια και στα οποία η υδρόφοβη πλευρά του χ ο λ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς στρέφεται προς το εσωτερικό και μακριά από το ύδωρ και η υδρόφιλη επιφάνεια στρέφεται προς το εξωτερικό και προς το ύδωρ (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 34). Κά θε φορά που η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων υπερβαίνει μια ο ρ ι σ μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η , η οποία ονομάζεται κρίσιμη μικκυλιακή συγκέντρωση, σ χ η ματίζονται μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν . Κάθε επιπρό σ θ ε τ ο χ ο λ ι κ ό οξύ πάνω α π ό τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η αυτή ενσωματώνεται α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά στα μικκύλια και όχι σ ε μοριακό διάλυμα. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , στη χ ο λ ή η συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η χ ο λ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς είναι πολύ μεγαλύτερη α π ό την κρίσιμη μικκυλιακή σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η . Φιοσφοηπίδια στηχο'/jj. Ε π ί σ η ς τα ηπατικά κύτ ταρα εκκρίνουν φωσφολιπίδια, ιδίως λεκιθίνες, στη χ ο λ ή . Εξάλλου, στη χ ο λ ή εκκρίνεται χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , της οποίας αυτή είναι η κύρια οδός α π έ κ κ ρ ι σ η ς . Μ ο λ ο ν ό τ ι η λεκιθίνη και η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η είναι ου-
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
52
σιαστικά αδιάλυτες στο νερό. διαλύονται στα μικ κύλια των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων. Η λ ε κ ι θ ί ν η αυξάνει την ποσότητα της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς που είναι δυνατόν να διαλυτοποιηθεί στα μικκύλια.
Η,Ο
Ε ν τ ε ρ ι κ ό ; αυλός
Εάν η χολή περιέχει περισσότερη χοληστερόλη από όση είναι δυνατόν να διαλυτοποιηθεί στα μικκύλια, θα σχηματισθούν στη χολή κρύσταλλοι χοληστερό λης. Οι κρύσταλλοι αυτοί συντελούν σε σημαντικό βαθμό στον σχηματισμό χολόλιθων χοληστερόλης (είναι οι πιο κοινοί χολόλιθοι) στο σύστημα πόρων του ήπατος και πιο συχνά στη χοληδόχο κύστη.
Χο/ακές χρωστικές. Ό τ α ν τα γ η ρ α σ μ έ ν α ερυθροκύτταρα αποδομούνται στα δικτυοενδοθηλιακά κύτ ταρα, το τμήμα πορφυρίνης της αιμογλοβίνης μετα τρέπεται σε χολερυθρίνη. Η χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η α π ε λ ε υ θερώνεται στο πλάσμα, όπου δεσμεύεται σ τ η ν αλβουμίνη. Τ α ηπατικά κύτταρα απομακρύνουν με με γ ά λ η ικανότητα τη χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η α π ό το αίμα στα κολπώδη τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και συζευγνύουν την χ ο λ ε ρ υ θρίνη με ένα ή με δύο μόρια γλυκουρονικού οξέος. Τα σύμπλοκα χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η ς - γ λ υ κ ο υ ρ ο ν ι κ ώ ν απεκ κρίνονται σ τ η χ ο λ ή . Η χ ο λ ε ρ υ θ ρ ί ν η είναι κίτρινη και σ ε αυτήν οφείλεται το κίτρινο χρώμα της χ ο λής. Έ κ κ ρ ι σ η του επιθηλίου του χοληφόρου πόρου. Τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία επενδύουν τους χ ο λ η φ ό ρ ο υ ς πόρους παράγουν ένα υδατικό έκκρι μα, που όπως εκτιμάται, αποτελεί το 50% περίπου του ολικού όγκου της χ ο λ ή ς . Τ ο έκκριμα του επι θηλίου του χ ο λ η φ ό ρ ο υ π ό ρ ο υ είναι ι σ ο τ ο ν ι κ ό και π ε ρ ι έ χ ε ι Na* και Κ* σ ε επίπεδα όμοια με εκείνα που υπάρχουν στο πλάσμα. Ω σ τ ό σ ο , η συγκέντρω ση H C O , είναι μεγαλύτερη και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η CI είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από ε κ ε ί ν η ν που υπάρχει σ τ ο πλά σμα. Η εκκριτική δραστηριότητα του επιθηλίου του χ ο λ η φ ό ρ ο υ πόρου ενεργοποιείται ιδίως α π ό την εκκριματίνη. Συγκέντρωση και αποθήκευση της χολής στη χοληδόχο κύστη Μεταξύ των γευμάτων ο τόνος του σφιγκτήρα Oddi, ο οποίος «φρουρεί» την είσοδο του χ ο λ η δ ό χ ο υ πό ρου στο δωδεκαδάκτυλο, είναι υψηλός. Έ τ σ ι η ροή χ ο λ ή ς εκτρέπεται κυρίως προς την χ ο λ η δ ό χ ο κύστη. Η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη είναι ένα μικρό όργανο, το οποίο στον άνθρωπο έχει χωρητικότητα 15 έως 60
Τριχοειδές αγγείο
ΕΙΚΟΝΑ 33-19 Απορρόφηση ύδατος από τη χοληδόχο κύστη μέσω του ισχύοντος μηχανισμού ωσμωτικής κλί σης. Τα Na* αντλούνται ενεργώς στους πλευρικούς με σοκυττάριους χώρους. Τα C1 ακολουθούν. Το ύδωρ ει σέρχεται με ώσμωση στους μεσοκυττάριους χώρους, αυ ξάνοντας τη μεσοκυττάρια υδροστατική πίεση. Κατά μή κος της πορο'ιδους βασικής μεμβράνης διηθούνται ύδωρ, Na* και CI KUI εισέρχονται στα τριχοειδή.
ml (μέσος ό ρ ο ς 35 ml). Αυτός ο όγκος χ ο λ ή ς είναι δυνατόν να εκκριθεί π ο λ λ έ ς φορές α π ό το ήπαρ κα τά το μεταξύ των γευμάτων διάστημα. Η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη συμπυκνώνει τη χ ο λ ή με α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na*. C1 , H C O , και ύδατος α π ό τη χ ο λ ή σ ε τέτοιον βαθ μό, ώστε τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α να συμπυκνώνονται κατά 5 ως 20 φορές. Η ε ν ε ρ γ ό ς μεταφορά Na* είναι η κύ ρια ε ν ε ρ γ ό ς διεργασία στη δραστηριότητα συμπύ κνωσης που διεξάγεται στη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη. Αόγω του υψηλού ρυθμού α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς ύδατος, η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη χρησιμεύει ως μοντέλο μεταφο ράς ύδατος και ηλεκτρολυτών από στενώς συνδεδε μένα επιθήλια. Ο ισχύων μηχανισμός ωσμωτικής κλίσης για την α π ο ρ ρ ό φ η σ η υγρών υποστηρίχθηκε για πρώτη φορά προκειμένου για την χ ο λ η δ ό χ ο κύ σ τ η . Ε ί χ ε παρατηρηθεί ότι κατά τη διάρκεια της επαναπορρόφησης του υγρού από τη χ ο λ η δ ό χ ο κύ σ τ η , τα πλευρικά μεσοκυττάρια διαστήματα μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων ήταν μεγάλα και διογκω μένα. Ό τ α ν η μεταφορά υγρού αποκλειόταν, τα με σοκυττάρια διαστήματα σ χ ε δ ό ν εξαφανίζονταν. Αυ τές οι παρατηρήσεις υποδήλιοναν ότι τα μεσοκυττά ρια διαστήματα αποτελούν την κύρια οδό ροής υγρού κατά τη διάρκεια της απορρόφησης.
ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ
53
Π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς διεργασία της ενεργού μεταφοράς στον ισχύοντα μ η χ α ν ι σ μ ό ω σ μ ω τ ι κ ή ς κλίσης είναι η ενεργός μεταφορά Na* στα πλευρικά μεσοκυττά ρια διαστήματα. Τ α μόρια της Ν 8 - Κ * - Α Τ Ρ ά σ η ς εί ναι συγκεντρωμένα ιδίως στη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμ βράνη κοντά στο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ο (κορυφαίο) ά κ ρ ο των μεσοκυττάριων διαύλων (Εικόνα 33-19). Ε π ί σ η ς στα μεσοκυττάρια διαστήματα μεταφέρονται C l ~ και H C O , , πιθανώς λ ό γ ω του η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ δυναμι κού το οποίο δημιουργείται μ ε τ η ν η λ ε κ τ ρ ο γ ό ν ο μεταφορά N a . Η μ ε γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ιόντων κο ντά στο κορυφαίο ά κ ρ ο του μεσοκυττάριου δ ι α σ τ ή ματος αποτελεί τ η ν αιτία για την οποία το υγρό εί ναι εκεί υπερτονικό. Αυτό προκαλεί μια ω σ μ ω τ ι κ ή ροή ύδατος από τον αυλό, μ έ σ ω π α ρ α κ ε ί μ ε ν ω ν κυτ τάρων, στο μεσοκυττάριο διάστημα. Το ύδωρ προ καλεί διεύρυνση των μεσοκυττάριων διαύλων, λ ό γω αυξημένης υδροστατικής π ί ε σ η ς . Ως α π ο τ έ λ ε σμα της ροής ύδατος από τα π α ρ α κ ε ί μ ε ν α κύτταρα, το υγρό καθίσταται λ ι γ ό τ ε ρ ο υπερτονικό, καθώς ρέει στον μεσοκυττάριο δίαυλο και έτσι το υγρό γί νεται, ουσιαστικά, ισοτονικό όταν π λ η σ ι ά ζ ε ι στο ορογόνο (βασικό) ά κ ρ ο του διαύλου. Τ α ιόντα και το ύδωρ μεταφέρονται διά μ έ σ ο υ της βασικής μεμ βράνης του επιθηλίου και απομακρύνονται από τα τριχοειδή. +
+
Εκκένωση της χοληδόχου κύστεως Η εκκένωση της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως αρχίζει αρκε τά λεπτά μετά την έναρξη του γεύματος. Δ ι α λ ε ί πουσες συσπάσεις της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως υποχρε ώνουν τη χ ο λ ή να διέλθει α π ό τον ευρισκόμενο σ ε μερική χ ά λ α σ η σφιγκτήρα του Oddi. Κατά τη διάρ κεια της κ ε φ α λ ι κ ή ς και γ α σ τ ρ ι κ ή ς φ ά σ η ς της πέ ψης, η σ ύ σ π α σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως και η χά λαση του σφιγκτήρα επιτυγχάνονται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ ώ ν ινών σ ε κλάδους του πνευμονο γαστρικού νεύρου και με τη γαστρίνη που α π ε λ ε υ θερώνεται από τον σ τ ό μ α χ ο . Η δ ι έ γ ε ρ σ η των συ μπαθητικών νεύρων στη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη και στο δωδεκαδάκτυλο α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τ η ν ε κ κ έ ν ω σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως. Ο υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ς ρυθμός ε κ κ έ ν ω σ η ς της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως παρατηρείται κατά τη διάρκεια τ η ς εντερικής φάσης της πέψης· ο ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ο ς δ ι ε γ έ ρ της για την ε κ κ έ ν ω σ η είναι η C C K . Η C C K φθάνει στη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη μ έ σ ω της κυκλοφορίας και προκαλεί ισχυρές συσπάσεις της κύστης και χάλα
ση του σφιγκτήρα του Oddi. Διάφορες ουσίες, όπως είναι η γαστρίνη, οι οποίες μιμούνται τις δράσεις της C C K στην π ρ ό κ λ η σ η εκκένωσης της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως, καλούνται χολοκυσταγωγά. Η γαστρί νη έχει την ίδια α λ λ η λ ο υ χ ί α π έ ν τ ε αμινοξέων στο C ά κ ρ ο της, όπως και η C C K ωστόσο, η γαστρίνη δεν είναι τ ό σ ο ενεργό χ ο λ ο κ υ σ τ α γ ω γ ό ό σ ο η C C K . Π α ρ ' όλα αυτά, η γαστρίνη συμβάλλει στην πρό κ λ η σ η συσπάσεων της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως κατά τη διάρκεια της κεφαλικής και της γαστρικής φάσης της πέψης. Υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς π ε ρ ι σ τ ά σ ε ι ς , ο ρυθμός εκκέ ν ω σ η ς της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως είναι ε π α ρ κ ή ς , ώστε να διατηρεί τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η χ ο λ ι κ ώ ν οξέων στο δωδεκαδάκτυλο πάνω από τ η ν κρίσιμη μικκυ λιακή συγκέντρωση. Εντερική απορρόφηση των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων και εντεροηπατική κυκλοφορία τους Οι λειτουργίες των χολικών οξέων στη γαλακτωματοποίηση των λιπών της τροφής και στον σχηματι σμό μικτών μικκυλίων με τα παράγωγα της πέψης των λιπών εξετάζονται στο Κεφάλαιο 34. Κανονικά, τη στιγμή που ο χυμός φτάνει στο τελικό τμήμα του ειλεού, τα λίπη της τροφής έχουν απορροφηθεί σχε δόν πλήρως. Τα χολικά οξέα απορροφώνται τότε. Η ψηκτροειδής παρυφή της άκρας μοίρας του ειλεού έχει μηχανισμούς μεταφοράς για την π ρ ό σ λ η ψ η τό σ ο συνεζευγμένων όσο και μη συνεζευγμένων χολι κών οξέων. Τ α συνεζευγμένα χολικά οξέα είναι δυ νατόν να προσληφθούν αντίθετα προς μια μεγάλη κλίση συγκέντρωσης. Επειδή τα χολικά οξέα είναι επίσης λιποδιαλυτά, είναι δυνατόν να προσληφθούν και με απλή διάχυση.Τα βακτήρια στο τελικό τμήμα του ειλεού και του κόλου αποσυζευγνύουν τα χολικά οξέα αλλά και τα αφυδροξυλιώνουν για την παραγω γ ή δευτερογενών χολικών οξέων. Τ ό σ ο η αποσύζευξη όσο και η αφυδροξυλίωση μειώνουν την πολικότητα των λιπαρών οξέων και, ως εκ τούτου, αυξάνουν τη λιποδιαλυτότητά τους και την απορρόφηση τους με απλή διάχυση. Συνήθως, 0,5 π ε ρ ί π ο υ g χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν δεν αποροφώνται και αποβάλλονται στα κόπρανα κάθε ημέρα. Αυτή η π ο σ ό τ η τ α αντιπροσωπεύει το 15% έως 35% της ο λ ι κ ή ς δ ε ξ α μ ε ν ή ς χ ο λ ι κ ώ ν οξέων και, φυσιολογικά, α ν α π λ η ρ ώ ν ε τ α ι με τη σ ύ ν θ ε σ η νέων χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν α π ό το ήπαρ. Τ α χ ο λ ι κ ά οξέα, είτε απορροφώνται με ενεργό
54
μεταφορά είτε με α π λ ή διάχυση, μεταφέρονται μα κριά από το έντερο, σ τ η ν πυλαία κυκλοφορία, κυ ρίους συνδεδεμένα με πρωτεΐνες του πλάσματος. Στο ήπαρ. τα ηπατικά κύτταρα εξάγουν με μ ε γ ά λ η ικανότητα τα χ ο λ ι κ ά οξέα από την πυλαία κυκλο φορία. Σε μία α π λ ή δ ι έ λ ε υ σ η διά μ έ σ ο υ του ήπα τος, το πυλαίο αίμα καθαρίζεται ουσιαστικά από τα χο λικά οξέα. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α ό λ ω ν των τύπων, πρωτο γ ε ν ή και δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή , συνεζευγμένα και μη συνε ζευγμένα. προσλαμβάνονται α π ό τα ηπατικά κύττα ρα. Τα ηπατικά κύτταρα επανασυζευγνύουν όλα σ χ ε δ ό ν τα μη συνεζευγμένα χολικά ο ξ έ α και επανυδροξυλιώνουν μερικά από τα δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ή χ ο λ ι κ ά οξέα. Τα χολικά αυτά ο ξ έ α εκκρίνονται στη χ ο λ ή μαζί με τα νεοσυντεθειμένα χ ο λ ι κ ά οξέα (βλ.Εικό να 33-18). Έ λ ε γ χ ο ς της σύνθεσης και της έκκρισης χολικών οξέων Ο ρυθμός επιστροφής των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν σ τ ο ήπαρ επηρεάζει τον ρυθμό της σ ύ ν θ ε σ η ς και της έκκρι σ η ς τους. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α στο πυλαίο αίμα διεγεί ρουν την π ρ ό σ λ η ψ η και την ε π α ν έ κ κ ρ ι σ ή τους α π ό τα ηπατικά κύτταρα. Η διεργασία αυτή ονομάζεται χολαιρετική δράση των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν και οι ου σ ί ε ς οι ο π ο ί ε ς επιτείνουν την έκκριση χ ο λ ι κ ώ ν οξέων καλούνται χ ο λ α ι ρ ε τ ι κ ά . Το ερέθισμα έκκρι σ η ς των ε π α ν ε ρ χ ό μ ε ν ω ν χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι τ ό σ ο ισχυρό, ώ σ τ ε ο λ ό κ λ η ρ η η δ ε ξ α μ ε ν ή των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων (1.5 έως 31.5 g) επανακυκλοφορεί δύο φορές ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε ένα κανονικό γεύμα. Ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε ένα γεύμα με πολύ α υ ξ η μ έ ν ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο λί πους, η δεξαμενή των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι δυνατόν να επανακυκλοφορήσει 5 και π λ έ ο ν φορές. Χολόλιθοι Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η είναι, ουσιαστικά, αδιάλυτη στο ύδωρ. Ό τ α ν η χ ο λ ή π ε ρ ι έ χ ε ι π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η από ό σ η είναι δυνατόν να διαλυτοποιηθεί στα μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν - λ ε κ ι θ ί ν η ς . σχηματί ζονται σ τ η χ ο λ ή κρύσταλλοι χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Τ ό τ ε λ έ μ ε ότι η χ ο λ ή αυτή είναι υπερκορεσμένη με χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η . Ό σ ο μεγαλύτερη είναι η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η χ ο λ ι κ ώ ν οξέων και λ ε κ ι θ ί ν η ς τ ό σ ο μεγαλύτερη εί ναι η ποσότητα της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς που είναι δυνα τόν να π ε ρ ι έ χ ε τ α ι στα μικτά μικκύλια.
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Ο σχηματισμός χολόλιθων χοληστερόλης μνημο νεύθηκε προηγουμένως. Οι χολόλιθοι χολικών χρω στικών αποτελούν την άλλη κύρια κατηγορία χολό λιθων κύριο συστατικό τους είναι TU άλατα ασβεστί ου της μη συνεζευγμένης χολερυθρίνης. Η συνεζευγμένη χολερυθρίνη είναι αρκετά διαλυτή και δεν σχη ματίζει αδιάλυτα άλατα ασβεστίου στη χολή. Σε νό σο του ήπατος, η χολή μπορεί να περιέχει αυξημένα επίπεδα μη συνεζευγμένης χολερυθρίνης. διότι τα ηπατικά κύτταρα είναι ανεπαρκή ως προς τον σχημα τισμό των γλυκουρονιδίων της χολερυθρίνης. Τα άτομα με νόσο του ήπατος έχουν αυξημένη πιθανό τητα σχηματισμού χολόλιθων χολικών χρωστικών.
ΕΝΤΕ1ΜΚΕΣ Ε Κ Κ Ρ Ι Σ Ε Ι Σ
Ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ο ς του εντέρου, από το δωδεκαδάκτυ λ ο μέχρι το απευθυσμένο, παρασκευάζει εκκρίματα τα οποία π ε ρ ι έ χ ο υ ν βλέννα, η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ ε ς και ύ δωρ. Ο ο λ ι κ ό ς όγκος των εντερικών εκκριμάτων εί ναι 1500 π ε ρ ί π ο υ ml/ημέρα. Η βλέννα των εκκριμά των προστατεύει τ ο ν β λ ε ν ν ο γ ό ν ο α π ό μ η χ α ν ι κ έ ς βλάβες. Η φύση των εκκριμάτων και οι μηχανισμοί οι οποίοι ε λ έ γ χ ο υ ν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τους π ο ι κ ί λ λ ο υ ν στις διάφορες μοίρες του εντέρου. I κ κρίμα :ιι του δωδεκαδάκτυλου Ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ο ς του δωδεκαδάκτυλου π ε ρ ι έ χ ε ι διακλαδιζόμενους αδένες οι οποίοι παρασκευάζουν ένα έκκριμα π λ ο ύ σ ι ο σ ε βλέννα. Τα επιθηλιακά κύτταρα του δωδεκαδάκτυλου συμβάλλουν επίσης στις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς του δωδεκαδάκτυλου, αλλά τα πε ρισσότερα εκκρίματα παράγονται από τους αδένες. Τ ο έκκριμα του δωδεκαδάκτυλου π ε ρ ι έ χ ε ι βλέννα και ένα υδατικό συστατικό το ο π ο ί ο δ ε ν διαφέρει σημαντικά από το πλάσμα ως π ρ ο ς τις συγκεντρώ σ ε ι ς των κυριότερων ειδών ιόντων. Εκκρίματα του ελικώδους εντέρου Τ α καλυκοειδή κύτταρα, που βρίσκονται μεταξύ των κυλινδρικών ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων του λ ε πτού εντέρου, εκκρίνουν βλέννα. Κατά τη διάρκεια μιας κανονικής π έ ψ η ς , παρασκευάζεται από τα επι θηλιακά κύτταρα ένα υδατικό έκκριμα με ρυθμό ελαφρώς χ α μ η λ ό τ ε ρ ο α π ό τον ρυθμό α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς του υγρού α π ό το έντερο.
ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚ ΕΣ ΕΚΚΡΙΣΕΙΣ
Εκκρίματα του κόλου Τα εκκρίματα του κόλου είναι λιγότερα σ ε όγκο αλ λά πλουσιότερα σε βλέννα από τα εκκρίματα του λε πτού εντέρου. Η βλέννα παράγεται από πολλά καλυκοειδή κύτταρα του βλεννογόνου του κόλου. Το υδα τικό συστατικό των εκκριμάτων του κόλου είναι πλούσιο σε Κ και Η C O , . Η κολική έκκριση διε γείρεται με μηχανικό ερεθισμό του βλεννογόνου και με ενεργοποίηση των χολινεργικών οδών στο κό λον. Η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων του κό λου μειώνει τον ρυθμό της κολικής έκκρισης. +
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1. Τα επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν τον γα σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και τα κύτταρα των διαφό ρων αδένων που είναι συνδεδεμένοι με αυτόν παράγουν εκκρίματα τα οποία π ε ρ ι έ χ ο υ ν ύδωρ. ηλεκτρολύτες και πρωτεΐνες. Τ α εκκρίματα αυ τά έχουν σ η μ α ν τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς σ τ ο ν γαστρε ντερικό σωλήνα. 2. Η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ρύθμιση των γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ώ ν εκκρίσεων επιτελείται από ενδογενείς και εξω γ ε ν ε ί ς νευρώνες και ορμόνες, καθώς και από εξωκρινείς δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ έ ς . 3. Οι σιαλογόνοι α δ έ ν ε ς παράγουν ένα υποτονικό υγρό με σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς διττανθρακικών και κα λίου οι ο π ο ί ε ς υπερβαίνουν τα επίπεδα του πλά σματος. Ο σ ί α λ ο ς π ε ρ ι έ χ ε ι μια α-αμυλάση η οποία αρχίζει την π έ ψ η του αμύλου. Η βλέννα του σιάλου λιπαίνει τ η ν τ ρ ο φ ή . Τ α παρασυμπα θητικά νεύρα είναι οι βασικοί ρυθμιστές της σιαλογόνου ε κ κ ρ ί σ ε ω ς . 4. Ο σ τ ό μ α χ ο ς χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως δ ε ξ α μ ε ν ή για τ η ν προσλαμβανόμενη τροφή και κ ε ν ώ ν ε ι το γα σ τ ρ ι κ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο στο δ ω δ ε κ α δ ά κ τ υ λ ο με ρυθμιζόμενο ρυθμό. Τα εμβόλιμα κύτταρα εκ κρίνουν υδροχλωρικό ο ξ ύ και ε ν δ ο γ ε ν ή παρά γοντα σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο . Τ α θ ε μ έ λ ι α κύτταρα εκ κρίνουν πεψινογόνα. 5. Σ τ η ρύθμιση της έ κ κ ρ ι σ η ς του HC1 στον στό μαχο σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν ε ξ ω γ ε ν ή και ε ν δ ο γ ε ν ή νεύ ρα, ενώ κύριος δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ό ς ν ε υ ρ ο δ ι α β ι β α σ τ ή ς είναι η α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η . Η γ α σ τ ρ ί ν η . μια ορμό νη που απελευθερώνεται από τα κύτταρα G στο
55
άντρο του σ τ ο μ ά χ ο υ και στο δωδεκαδάκτυλο, και η ισταμίνη, ένας εξωκρινής αγωνιστής που απελευθερώνεται από τα κύτταρα E C L σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο , αποτελούν ε π ί σ η ς σημαντικούς φυ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ ς α γ ω ν ι σ τ έ ς της έκκρισης HC1. 6. T o HCI καταλύει τη μ ε τ α τ ρ ο π ή των π ε ψ ι ν ο γ ό νων σ ε ενεργούς πεψίνες. Οι π ε ψ ί ν ε ς μετατρέ πουν ένα σ η μ α ν τ ι κ ό π ο σ ο σ τ ό των προσλαμβα νόμενων πρωτεϊνών σ ε ολιγοπεπτίδια. 7. Οι ε κ κ ρ ί σ ε ι ς βλέννας και διττανθρακικών σ χ η ματίζουν τ ο ν «γαστρικό β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ο φραγμό», ο οποίος προστατεύει τα επιθηλιακά κύτταρα του σ τ ο μ ά χ ο υ α π ό τις επιδράσεις του HC1 και των πεψινών. 8. Τ ο π ά γ κ ρ ε α ς παράγει ένα π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανΟρακικά υγρό, που π ε ρ ι έ χ ε ι ένζυμα απαραίτητα για την π έ ψ η των υδατανθράκων, των πρωτεϊ νών και των λιπών. Τα παγκρεατικά αδενοκυ ψ ε λ ι κ ό κύτταρα παράγουν το ενζυμικό συστατι κ ό του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού· οι ενδολοβιακοί και οι εξωλοβιακοί πόροι εκκρίνουν το μεγαλύ τερο π ο σ ο σ τ ό του υδατικού συστατικού (ύδωρ και η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ ε ς ) του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. 9. Η χ ο λ ο κ υ σ τ ο κ ι ν ί ν η ( C C K ) είναι ο κύριος φυ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς α γ ω ν ι σ τ ή ς της έ κ κ ρ ι σ η ς του ενζυμικού συστατικού α π ό τα α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ι κ ό κύτ ταρα. Η εκκριματίνη είναι ο κύριος δ ι ε γ έ ρ τ η ς για την έκκριση υγρού πλούσιου σ ε διττανθρακικά από τους εξωλοβιακούς πόρους του πα γκρέατος. Η C C K και η εκκριματίνη είναι ορ μόνες οι ο π ο ί ε ς απελευθερώνονται από κύττα ρα του δωδεκαδάκτυλου και της νήστιδας ως α π ό κ ρ ι σ η στην παρουσία παραγώγων της πέ ψ η ς λιπών και των οξέων, αντίστοιχα. 10. Το ήπαρ παράγει και η χ ο λ η δ ό χ ο ς κύστη συμπυ κνώνει ένα έκκριμα που λέγεται χ ο λ ή . Η χ ο λ ή είναι ένα πλούσιο σ ε διττανθρακικά υγρό που περιέχει χολικά οξέα, χ ο λ ι κ έ ς χρωστικές, λεκι θίνη, χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η και πολλά άλλα συστατικά. Τα χολικά οξέα διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στην π έ ψ η και στην απορρόφηση των λιπών. 11. Τ α ηπατικά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την έκ κ ρ ι σ η των οργανικών συστατικών της χ ο λ ή ς . Τ α κύτταρα των χ ο λ η φ ό ρ ω ν πόρων εκκρίνουν ένα υγρό π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανθρακικά. Η C C K εί ναι το κύριο εκκριματαγωγό των ηπατικών κυτ τάρων. Η εκκριματίνη διεγείρει τους χ ο λ η φ ό ρους πόρους, οι οποίοι παράγουν το π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανθρακικά υγρό τους.
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
56
12. Τ α χ ο λ ι κ ά οξέα απορροφώνται σ τ η ν τ ε λ ι κ ή μοίρα του ειλεού και ε π ι σ τ ρ έ φ ο υ ν σ τ ο ήπαρ μ έ σω τ η ς πυλαίας φλέβας. Τα ηπατικά κύτταρα καθαρίζουν ταχύτατα το αίμα α π ό τα χ ο λ ι κ ά οξέα και τα επανεκκρίνουν. Η παρουσία χ ο λ ι κών ο ξ έ ω ν σ τ ο αίμα της πυλαίας κυκλοφορίας αποτελεί ισχυρό ερέθισμα γ ι α τα ηπατικά κύτ ταρα να επανεκκρίνουν χ ο λ ι κ ά οξέα. Η δεξαμε νή των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων είναι δυνατόν να ανακυ κλωθεί 2 έως 5 φορές, ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε ένα γεύ μα. Η έ κ κ ρ ι σ η , η επιστροφή και η επανέκκρισ η τ ω ν χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν είναι γνωστή ως εντεροηπατική κυκλοφορία των χ ο λ ι κ ώ ν οξέων.
salivary acini, Annu Rev Physiol 46:361. 1984.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Davenport HW: Physiology of the digestive tract, ed 5, Chi cago, 1982, Year Book Medical Publishers. Inc.
Αρθρα σε περιοδικά Allen A, Garner A: Mucus and bicarbonate secretion in the stomach and their possible role in mucosal protection. Gut 21:249, 1980. Chew CS: C C K , carbachol, gastrin, histamine, and forskolin increase [Ca] in gastric glands. Am J Physiol 250:G312, 1986. (
Βιβλία και μονογραφίες Allen A . ed: Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract, New York, 1984, Raven Press. Argent BE, Case R M : Pancreatic ducts: cellular mechan isms and control of bicarbonate secretion. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press. Arias IΜ et al: The liver: biology and pathobiology, ed 2, New York, 1988, Raven Press. Cook DI et al: Secretion by the major salivary glands. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.
Feldman M : Gastric secretion. In Sleisenger M , Fordtran JS, eds: Gastrointestinal disease, ed 5. Philadelphia. 1993, WB Saunders. Flemstrom G: Gastric and duodenal secretion of mucus and bicarbonate. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994. Raven Press.
Chew CS: Intracellular mechanisms in control of acid secretion, Curr Opinion Gastroenterol 7:856. 1991.
Forte JG, Soil A H : Cell biology of hydrochloric acid secre tion. In Handbook of physiology, section 6, vol 3, Washin gton, DC, 1989, American Physiological Society.
Gerber JG. Payne NA: The role of gastric secretagogues in regulating gastric histamine release in vivo. Gastroenterolo gy 102:403, 1992.
Go V L W et al, eds: The pancreas: biology, pathobiology, and disease, ed 2, New York, 1993, Raven Press.
Hoffman A F : Current concepts of biliary secretion. Dig D« Sc; 34 (suppl 1):16S, 1989.
Hernandez D E , Glavin G B , eds: Neurobiology of stress ulcers, Ann N Y Acad Sci, vol 299, New York, 1990, New York Academy of Sciences.
Jensen RT. Gardner JD: The cellular basis of action of gastrointestinal peptides, Aclv Cyclic Nucleotide Protein Phosphorylation Res 17:375, 1984.
Hersey SJ: Gastric secretion of pepsins. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal trad, ed 3, New York, 1994. Raven Press.
Klaasen C D , Watkins III JB: Mechanisms of bile forma tion, hepatic uptake, and biliary excretion. Pharmacol Rev 36:1. 1984.
Hoffman A F : Biliary secretion and excretion: the hepatobi liary components of the cnterohepatic circulation of bile acids. In Johnson L R . ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3. New York, 1994, Raven Press.
Putney Jr JW: Identification of cellular activation mecha nisms associated with salivary secretion, Annu Rev Physiol 48:75, 1986. Rabon EC. Reuben M A : The mechanism and structure of the gastric Η,Κ-ATPase, Annu Rev Physiol 52321, 1990.
Sachs G : The gastric H , K-ATPase: regulation and structure/fuction of the acid pump of the stomach. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.
Raufman J-P: Gastric chief cells: receptors and signal transduction mechanisms. Gastroenterology 102:699. 1992.
Siegers C-P, Watkins JB III, eds: Biliary excretion of drugs and other chemicals. New York, 1991, Gustav Fischer Verlag.
Reuss L: Ion transport across gallbladder epithelium. Phy siol Rev 69:503, 1989.
Soli A H . . Berglindh T: Receptors that regulate gastric acid secretory function. In Johnson LR. ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.
Shamburck RD.. Schubert M L : Control of gastric acid secretion, Gastroenterol Clin North Am 21:527, 1992. Walsh JH: Peptides as regulators of gastric acid secretion, Annu Rev Physiol, 50:41, 1988. Williams JA: Regulatory mechanisms in pancreas and
Tavoloni N , Berk PD, eds: Hepatic transport and bile secretion. New York, 1993, Raven Press. Yule DI, Williams JA: Stimulus-secretion coupling in the pancreatic acinus. In Johnson LR, ed: Physiology of the gastrointestinal tract, ed 3, New York, 1994, Raven Press.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Στις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς τα θρεπτικά συστα τικά δεν είναι δυνατόν να α π ο ρ ρ ο φ η θ ο ύ ν α π ό τα κύτταρα τα οποία επενδύουν τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σω λήνα (ΓΣ) με τις μορφές στις ο π ο ί ε ς προσλαμβάνο νται. Η π έ ψ η αφορά τις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς με τις ο π ο ί ε ς τα προσλαμβανόμενα μόρια διασπώνται σ ε μικρότερα με αντιδράσεις οι οποίες καταλύονται α π ό ένζυμα στον αυλό ή σ τ η ν επιφάνεια του αυλού του γαστρε ντερικού σωλήνα. Ως α π ο τ έ λ ε σ μ α της π έ ψ η ς , τα προσλαμβανόμενα μόρια μετατρέπονται σ ε μορφές οι οποίες είναι δυνατόν να α π ο ρ ρ ο φ η θ ο ύ ν από τον αυλό του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Η απορρόφηση αφορά τις διεργασίες με τις οποίες τα μόρια μετα φέρονται διά μ έ σ ο υ των επιθηλιακών κυττάρων τα οποία επενδύουν τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και κατόπιν εισέρχονται στο αίμα ή στη λέμφο. απο στραγγίζοντας την π ε ρ ι ο χ ή αυτή του σωλήνα.
Π Ε Ψ Η ΚΑΙ Α Π Ο Ρ Ρ Ο Φ Η Σ Η ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ
Υδατάνδρακες στην τροφή Για τους π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο υ ς ανθρώπους, οι υδατάνθρα κες αποτελούν συνήθως την κύρια π η γ ή θερμίδων. Το φυτικό άμυλο, η αμυλοπηκτίνη. α π ο τ ε λ ε ί την κύ ρια π η γ ή υδατανθράκων στις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς τροφές των ανθρώπων. Η αμυλοπηκτίνη είναι ένα υψηλού μοριακού βάρους ( M B > 10'') διακλαδιζόμενο πολυ μερές ομάδων γλυκόζης. Έ ν α μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό
Πέψη και απορρόφηση
του αμύλου των τροφών αποτελεί η αμυλόζη, ένα μι κρότερου μοριακού βάρους ( M B > 10 ) γραμμικά α1,4-συνδεδεμένο πολυμερές γλυκόζης. Η κυτταρίνη είναι ένα β-Ι,4-συνδεδεμένο πολυμερές γλυκόζης. Τα εντερικά ένζυμα δεν μπορούν να υδρολύσουν βγλυκοζιδικούς δεσμούς. Έ τ σ ι . η κυτταρίνη και άλλα μόρια με β-γλυκοζιδικούς δεσμούς δεν πέπτονται και σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ο υ ν στις διαιτητικές ίνες. 5
Η ποσότητα του ζωικού αμύλου, του γλυκογόνου το ο π ο ί ο προσλαμβάνεται με την τ ρ ο φ ή , διαφέρει πολύ μεταξύ κοινωνικών ομάδων και μεταξύ των ατόμων μέσα σ ε μια δεδομένη κοινωνική ομάδα. Η σακχαρόζη και η λακτόζη α π ο τ ε λ ο ύ ν τους κυριότε ρους δ ι σ α κ χ α ρ ί τ ε ς και η γλυκόζη και η φρουκτόζη είναι οι κύριοι μ ο ν ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς . Π έ ψ η των υδατανθράκων Η δομή ενός διακλαδιζόμενου μορίου αμύλου παρι στάνεται σ τ η ν Εικόνα 34-1. Τ ο άμυλο είναι ένα πο λυμερές γλυκόζης και αποτελείται από αλυσίδες μονάδων γλυκόζης σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ε ς με α-1,4 γλυκοζιδικούς δεσμούς. Οι α-1,4 α λ υ σ ί δ ε ς έ χ ο υ ν σ η μ ε ί α διακλάδωσης τα οποία σχηματίζονται από α-1,6 γλυκοζιδικούς δεσμούς. Η π έ ψ η του αμύλου αρχίζει στο στόμα με τη δράση της σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης. Το ένζυμο αυτό κα ταλύει τ η ν υδρόλυση των εσωτερικών α-1,4 δεσμών του αμύλου, αλλά αδυνατεί να καταλύσει τους α-1.6 διακλαδιζόμενους δεσμούς. Οπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 34-1, τα κυριότερα παράγωγα της π έ ψ η ς του αμύλου με την α-αμυλάση είναι η μαλτόζη, η μαλτ ο τ ρ ι ό ζ η και οι διακλαδιζόμενοι ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς
ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
58
Μαλτόζη
Μαλτοτριόζη
α-Οριακες δεξτρίνες
ΕΙΚΟΝΑ 34-1 Η δομή ενός διακλαδιζόμενου μορίου αμύ λου και η δράση της α-αμυλάσης. Οι κύκλοι αντιπροσω πεύουν μονομερή γλυκόζης. Οι έγχρωμοι κύκλοι δεί χνουν μονάδες γλυκόζης συνδεδεμένης με α-1.6 δεσμούς στα σημεία διακλάδωσης. Οι συνδέσεις α-1,6 και οι τελι κοί δεσμοί α-1.4 δεν διασπώνται από την α-αμυλάση. που είναι γνωστοί ως α-οριακές δεξτρίνες. Π έ ψ η αμύλου σε σημαντικό βαθμό μπορεί να γίνει, κανο νικά, με την σιαλική αμυλάση. αλλά το ένζυμο αυτό δεν είναι απαραίτητο για την κανονική π έ ψ η και απορρόφηση του αμύλου. Μετά την α π ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η της σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης από το χαμηλό ρΗ του γαστρικού περιεχομένου, δεν επιτελείται περαιτέρω επεξεργασία των υδατανθράκων στον στόμαχο.
Το π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι μια μ ε γ ά λ η ς δρα στικότητας α-αμυλάση. Τα προϊόντα της π έ ψ η ς του αμύλου με το π α γ κ ρ ε α τ ι κ ό ένζυμο είναι τα ίδια όπως και με την σ ι α λ ι κ ή α μ υ λ ά σ η , αλλά η ο λ ι κ ή δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α της α μ υ λ ά σ η ς του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού είναι σημαντικά μεγαλύτερη από τη δραστι κότητα της σ ι α λ ι κ ή ς αμυλάσης. Μ έ σ α σε 10 λεπτά μετά τ η ν είσοδο σ τ ο δωδεκαδάκτυλο, το άμυλο έχει τελείως μετατραπεί στους ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς που δείχνει η Εικόνα 34-1. Η π ε ρ α ι τ έ ρ ω π έ ψ η αυτών των ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ι τ ώ ν επιτυγχάνεται με ένζυμα τα οποία απαντούν σ τ η ν ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ή παρυφή του ε π ι θ η λ ί ο υ του δωδεκαδά κτυλου και της νήστιδας (Εικόνα 34-2). Κύριες ολιγ ο σ α κ χ α ρ ι δ ά σ ε ς της ψηκτροειδούς παρυφής είναι η λακτάση, η οποία διασπά τη λακτόζη σ ε γλυκόζη και γαλακτόζη· η σ α κ χ α ρ ά σ η . η οποία διασπά τη σ α κ χ α ρ ό ζ η σ ε γλυκόζη και φρουκτόζη· η α-δεξτρινάση (που λέγεται και ισομαλτάση). η οποία «αποδιακλαδίζει» τις α-οριακές δεξτρίνες με τη διάσπα σ η των α-1,6 δ ε σ μ ώ ν στα σ η μ ε ί α διακλάδωσης· και η γλυκοαμυλάση. η οποία διασπά τους τ ε λ ι κ ο ύ ς α1.4-γλυκοζιδικούς δεσμούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να δια σπάσει τους μ α λ τ ο - ο λ ι γ ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς σε μονάδες
ΕΙΚΟΝΑ 34-2 Λειτουργίες των ολιγοσακχαριδασών της ψηκτροειδούς παρυφής. Τα απελευθερούμενα με ενζυμική υδρόλυση μόρια γλυκόζης, γαλακτόζης και φρουκτόζης μετα φέρονται στα επιθηλιακά κύτταρα από ειδικές μεταφορικές πρωτεΐνες της μεμβράνης της ψηκτροειδούς παρυφής. G , Γλυκόζη- Ga, γαλακτόζη· F, φρουκτόζη. (Από Gray G M : Ν Engl J Λ/t'iZ 292:1225, 1975, ανασχεδιασμένη).
ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ
ψηκτροειδή; κορυφή
Na*
Η
L1
Ν." / - ^
59
Ν Κ"
ATP A DP. Ρ, ΓλΜΒΚρ ή ~ γ(ΐλEviyri _jipG0Taγ λ α ν δ ί ν ^ - ί ς ι ν ί ν ε ς , 12,5 διυδροξυβιταμίνη Ρ,_και ε ρ υ θ ρ ο π ^ ν π ν η · Η ρενίνη ενεργοποιεί το σύστημα ρ ε ν ί ν η ς - α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς - α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , το ο π ο ί ο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηρια κής π ί ε σ η ς , καθώς και στο ισοζύγιο του νατρίου και καλίου. Οι π ρ ο σ τ α γ λ α ν δ ί ν ε ς και οι κινίνες (π.χ. η βραδυκινίνη) είναι α γ γ ε ι ο δ ρ α σ τ ι κ έ ς ουσίες που παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση και σ τ η ν τρο π ο π ο ί η σ η της νεφρικής ροής του αίματος και μαζί με την α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η επηρεάζουν τη συστηματική π ί ε σ η του αίματος. Η 1,25 διυδροξυβιταμίνη D , εί ναι απαραίτητη για τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η των Ca** α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και την ε ν α π ό θ ε σ η τους στα οστά. Η ερυθροποιητίνη διε γείρει την παραγωγή των ερυθροκυττάρων στον μυελό των οστών. i
ΛΕΠΌΥΙΜΊΚΗ Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ
Η δομή και η λειτουργία των νεφρών είναι συνδε δ ε μ έ ν ε ς πολυ στενά. Α π ο τ έ λ ε σ μ α του γ ε γ ο ν ό τ ο ς αυτού είναι ότι η γ ν ώ σ η της ανατομικής και της ιστολογίας των νεφρών αποτελεί προϋπόθεση για την κ α τ α ν ό η σ η της λειτουργίας τους. Αδρή ανατομική Τα αδρά ανατομικά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά του νεφρού των θ η λ α σ τ ι κ ώ ν φαίνονται σ τ η ν Εικόνα 35-1. Σ τ η ν έσω πλευρά του νεφρού υπάρχει μια ε σ ο χ ή από όπου διέρχονται η νεφρική αρτηρία, η νεφρική φλέβα, τα νεύρα και η πύελος. Σ τ η ν επιφάνεια δια τομής του νεφρού διακρίνουμε δύο μοίρες: μια εξω τ ε ρ ι κ ή που ονομάζεται φ λ ο ι ώ δ η ς ουσία και μια
ε σ ω τ ε ρ ι κ ή που ονομάζεται μυελώδης ουσία. Η φ λ ο ι ώ δ η ς και η μυελώδης ουσία αποτελούνται από νεφρώνες (τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ έ ς μονάδες του νεφρού), αγγεία, λ ε μ φ α γ γ ε ί α και νεύρα. Η μυελώδης ουσία του ν ε φ ρ ο ύ του ανθρώπου διαιρείται σε 8 έως 18 κ ω ν ο ε ι δ ε ί ς μάζες, τις νεφρικές πυραμίδες. Η βάση κάθε πυραμίδας βρίσκεται στο όριο της φλοιώδους και της μυελώδους ουσίας, ενώ η κορυφή απολήγει στη θηλή, η οποία βρίσκεται μέσα σ τ ο ν κάλυκα. Η πύελος αποτελεί την προς τα άνω π ρ ο έ κ τ α σ η του ουρητήρα, ο οποίος μεταφέρει τα ούρα από την πύε λ ο σ τ η ν ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη. Στον ν ε φ ρ ό του ανθρώ που η π ύ ε λ ο ς διαιρείται σ ε τρεις ανοιχτές π ρ ο ε ξ ο χ έ ς , τους κάλυκες, οι οποίοι επεκτείνονται έξω από το διευρυμένο ά κ ρ ο της πυέλου. Κάθε μ ε γ ά λ ο ς κά λυκας υποδιαιρείται σ ε μικρότερους, οι οποίοι συλ λ έ γ ο υ ν τα ούρα α π ό τις θηλές. Τ α τοιχώματα των καλύκων, τ η ς πυέλου και των ουρητήρων περιέ χ ο υ ν λ ε ί ε ς μυϊκές ίνες οι ο π ο ί ε ς συσπώνται και εξωθούν τα ούρα σ τ η ν ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη. // ροή του αίματος στους δύο νεφρούς είναι ίση με το 25% περίπου (1,25 Llmin) της κατά λεπτόν καρ διακής παροχής αίματος σε κατάσταση ηρεμίας. Εν τούτοις, οι νεφροί αποτελούν μόνο το 0,5% του σω ματικού βάρους. Ό π ω ς φαίνεται στην Εικόνα 35-1, η νεφρική αρτηρία ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ ο ν νεφρό μαζί με τον ο υ ρ η τ ή ρ α και διακλαδίζεται προοδευτικά, προ κ ε ι μ έ ν ο υ να σ χ η μ α τ ί σ ε ι τις μ ε σ ο λ ό β ι ε ς , τις τοξοει δείς και τις μ ε σ ο λ ο β ι δ ι α κ έ ς α ρ τ η ρ ί ε ς (ακτινωτές α ρ τ η ρ ί ε ς της φλοιώδους ουσίας), καθώς και τα προ σαγωγά αρτηρίδια, που α π ο λ ή γ ο υ ν στα σπειραματικά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή (σπείραμα). Τα σπειραματικά τ ρ ι χ ο ειδή σ υ γ κ λ ί ν ο υ ν για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν τα απαγωγά αρτηρίδια, τα οποία οδηγούν σ ε δεύτερο σύστημα τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν , τα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , τα οποία π α ρ έ χ ο υ ν αίμα σ τ ο ν νεφρώνα. Τ α αγγεία του φ λ ε β ι κ ο ύ συστήματος είναι π α ρ ά λ λ η λ α με τα α ρ τ η ριακά αγγεία και συγκλίνουν για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν προοδευτικά τις μ ε σ ο λ ο β ι δ ι α κ έ ς φλέβες, τις ακτι νωτές φ λ έ β ε ς της φλοιώδους ουσίας, τις τοξοειδείς φ λ έ β ε ς , τις μ ε σ ο λ ό β ι ε ς φ λ έ β ε ς και τ η ν ν ε φ ρ ι κ ή φλέβα που οδεύει δίπλα στον ουρητήρα. Λεπτή δομή του νεφρώνα Λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ή μονάδα του ν ε φ ρ ο ύ είναι ο νεφρώνας. Ο νεφρός του ανθρώπου π ε ρ ι έ χ ε ι 1,2 εκατομμύρια π ε ρ ί π ο υ νεφρώνες, που είναι σ ω λ η ν ά ρ ι α των οποί ων το τοίχωμα αποτελείται από μία μόνο κυτταρι-
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
κή στιβάδα (Εικόνα 35-2). Οι ν ε φ ρ ώ ν ε ς α π ο τ ε λ ο ύ νται από το νεφρικό (ή μαλπιγιανό) σωμάτιο, α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο ή ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο πρώτης τάξης, από την αγκύλη Hcnle. από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο ή ε σ π ε ι ρ α μ έ νο σ ω λ η ν ά ρ ι ο δεύτερης τάξης και α π ό το σύστημα των αθροιστικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν * . Το νεφρικό σωμά τιο σχηματίζεται από το σπείραμα, το ο π ο ί ο είναι ένας θύσανος α π ό εξειδικευμένα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία, και α π ό το έλυτρο Bowman. Τ ο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο σ τ η ν α ρ χ ή του σ χ η μ α τ ί ζ ε ι α ρ κ ε τ έ ς σπείρες και κατόπιν ακολουθεί μια ευθεία μοίρα, η οποία κατέρχεται προς τη μυελώδη ουσία. Τ ο επό μενο τμήμα είναι η αγκύλη Henle, η οποία σ χ η μ α τίζεται από την ευθεία μοίρα του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ νου σωληναρίου, από το κατιόν λ ε π τ ό σ κ έ λ ο ς (το οποίο απολήγει σ ε μια σ τ ρ ο φ ή τύπου φουρκέτας), από το λεπτό ανιόν σ κ έ λ ο ς (μόνο για τους ν ε φ ρ ώ νες με μακρές αγκύλες Henle) και το παχύ ανιόν σκέλος. Κοντά στο ά κ ρ ο του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ λους, ο νεφρώνας δ ι έ ρ χ ε τ α ι μεταξύ του προσαγω γού και του απαγωγού αρτηριδίου. Αυτή η βραχεία μοίρα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς ονομάζεται πυκνή κ η λίδα. Το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο α ρ χ ί ζ ε ι , σ ε μικρή απόσταση α π ό την πυκνή κηλίδα, να επε κτείνεται μέχρι το σ η μ ε ί ο της φλοιώδους ουσίας όπου δύο ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ι νεφρώνες συναντώνται για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν το φλοιικό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ριο. Το φ λ ο ι ι κ ό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στη μυελώδη ουσία, όπου συνεχίζεται ως έ ξ ω μυε λικό αθροιστικό σωληνάριο και κατόπιν ο)ς έσω μυε λικό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Κάθε μοίρα του νεφρώνα είναι συγκροτημένη από κύτταρα που επιτελούν ειδικές λειτουργίες με ταφοράς (Εικόνα 35-3). Τα κύτταρα του εγγύς εσπει-
II οργάνωση του νεφρώνα είναι στην πραγματικότη τα πολύ πιο πολύπλοκη από αυτήν που περιγράφεται εδώ: εν τούτοις, για λόγους απλοποίησης, καθαρότη τας και σαφήνειας, OTU επόμενα κεφάλαια ο νεφρώ νας θα περιγραφεί σαν να αποτελείται uno πέντε τμή ματα. Για περισσότερες λεπτομέρειες σε σχέση με τις υποδιαιρέσεις των πέντε αυτών τμημάτων του νε φρώνα μπορεί κανείς vu συμβουλευθεί τις περιγρα φές των Kriz και Bankir. Kriz και Kaissling και Tisher KUI Madsen. To σύστημα των αθροιστικών σωληνα ρίων δεν αποτελεί, στην πραγματικότητα, μέρος του νεφρώνα. Ωστόσο, για λόγους απλοποίησης, θεωρού με το σύστημα των αθροιστικών σωληναρίων ως αέ ρος του νεφρώνα.
Ν5
ραμένου σωληναρίου εμφανίζουν (προς την πλευρά των ούρων) μια πάρα πολύ εκτεταμένη κορυφαία κυτταρική μεμβράνη που ονομάζεται ψηκτροειδής παρυφή. Αυτή η μορφή μεμβράνης υπάρχει μόνο στα κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Η βασεοπλευρική μεμβράνη (προς την πλευρά του αί ματος) εμφανίζει μεγάλο αριθμό θυλακοειδών κατα δύσεων, όπου αφθονούν τα μιτοχόνδρια. Αντίθετα, το κατιόν και το λεπτό τμήμα του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle εμφανίζουν πολύ λ ί γ ο ανεπτυγ μ έ ν η κορυφαία και βασεοπλευρική επιφάνεια και έχουν λίγα μιτοχόνδρια. Τα κύτταρα του παχέος ανιόντος σκέλους και του άπω σωληναρίου εμφανί ζουν στην βασεοπλευρική μεμβράνη άφθονες μικρολάχνες και μιτοχόνδρια. Το αθροιστικό σωληνά ριο περιέχει δύο κατηγορίες κυττάρων: τα κύρια και τα εμβόλιμα κύτταρα. Τα κύρια κύτταρα εμφανίζουν στη βασεοπλευρική τους μεμβράνη μέτριο εγκολεασμό και έχουν λίγα μιτοχόνδρια. Τα εμβόλιμα κύτ ταρα π ε ρ ι έ χ ο υ ν άφθονα μιτοχόνδρια. Η τελική μοί ρα του νεφρώνα. το έσω μυελικό αθροιστικό σωλη νάριο, σχηματίζεται από τα κύτταρα του έσω μυελι κού αθροιστικού σωληναρίου. Οι νεφρώνες διακρίνονται σ ε επιφανειακούς και παραμυελικούς (βλ. Εικόνα 35-2 δεξιά). Το νεφρικό σωμάτιο κάθε επιφανειακού νεφρώνα βρίσκεται σ τ η ν εξωτερική μοίρα του φλοιού (βλ. Εικόνα 352). Η αγκύλη Henle είναι βραχεία και το απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ό της διακλαδίζεται στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , τα οποία π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τις σ ω λ η ν α ρ ι α κ έ ς μοίρες του ίδιου νεφρώνα καθώς και των παρακεί μενων νεφρώνων. Αυτό το δίκτυο τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν μετα φέρει οξυγόνο και σ η μ α ν τ ι κ έ ς θρεπτικές ουσίες στα διάφορα τμήματα των σωληναρίων, αφήνει στα σ ω λ η ν ά ρ ι α ουσίες για να απεκκριθούν (μετακίνηση μιας ουσίας α π ό το αίμα στο υγρό των σωληναρίων) και χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως οδός επαναφοράς του επαναρροφώμενου ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών στο κυκλοφορικό σύστημα. Ο ρ ι σ μ έ ν α είδη. μεταξύ των οποίων και ο άνθρωπος, έχουν και νεφρώνες με πο λύ β ρ α χ ε ί ε ς αγκύλες Henle. οι ο π ο ί ε ς δεν φθάνουν μέχρι τη μυελώδη ουσία. Τ ο ν ε φ ρ ι κ ό σωμάτιο κάθε παραμυελικού νεφρώ να βρίσκεται στην π ε ρ ι ο χ ή της φλοιώδους ουσίας, δίπλα από τη μυελώδη ουσία (βλ. Εικόνα 35-2). Τα ανατομικά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά των παραμυελικών νεφρώνων διαφέρουν α π ό τα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά των ε πιφανειακών νεφρώνων σ ε τρία βασικά σημεία: (I) το νεφρικό σωμάτιο είναι μεγαλύτερο. (2) η αγκύλη
86
ογροιιοιιπ'ΐκοΐΥίτιΐΜ \
ΕΙΚΟΝΑ 35-1 11 όομή του νεφρού του ανθρώπου- η τομή έχει γίνει για να φα νούν οι εσωτερικές δομές. (Από Marsh DJ: Renal physiology. New York 1983. Raven Press).
Henle έχει μεγαλύτερο μήκος και εισδύει βαθύτερα στη μυελώδη ουσία και (3) το απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ο δεν σχηματίζει μόνο ένα δίκτυο π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κών τριχοειδών, αλλά και μκι σ ε ι ρ ά α π ό α γ γ ε ι α κ έ ς αγκύλες που ονομάζονται ευθέα αγγεία. Ό π ω ς φαί νεται σ τ η ν Εικόνα 35-2. τα ευθέα αγγεία καταδύο νται στη μυελώδη ουσία, όπου σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν τριχο ειδικά πλέγματα τα οποία π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τα αθροι στικά σ ω λ η ν ά ρ ι α και τα ανιόντα σ κ έ λ η των αγκυλιόν Henle. Τ ο αίμα επιστρέφει σ τ η φλοιώδη ουσία
μέσο) των ανιόντων σ κ ε λ ώ ν των ευθέων αγγείων. Μολονότι λιγότερο από το 0,7% της νεφρικής ροής αί ματος εισέρχεται στα ευθέα αγγεία, τα αγγεία αυτά εξυπηρετοϋν πολ.ύ σημαντικές λειτουργίες, όπως είναι η με ταφορά οξυγόνου και σημαντικών θρεπτικών ουσιών στα διάφορα τμήματα του νεφ/κόνα. η μεταφορά ουσκυν στους νεφρώνες προκειμένου αυτές να εκκριθούν, η επαναφορά επαναρροφώμενου ύδατος και διαλελυμένων ουσιών στην κυκλοφορία του αίματος και η συμπι'ικνωση και αραίωση των ούρων (βλ. Κεφάλαιο 37).
Ν-
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
ΕΙΚΟΝΛ 35-2 Αριστερό μέρος. Οργάνωση του αγγειακού συστήματος στον νεφρό του αν θρώπου. Η νεφρική αρτηρία διακλαδίζεται στις μεσολόβιες αρτηρίες (I). από τις οποίες εκκινούν οι τοξοειδείς αρτηρίες (2). Οι τοξοειδείς αρτηρίες οδηγούν στις μεσολοβίδιες αρτηρίες (3), οι οποίες ανέρχονται προς την κ ά ψ α του νεφρού για vu σχηματίσουν τα προ σαγωγά υ ρ τ η ρ ί δ ί Η (5). Τα προσαγωγά αρτηρίδια δ ι α κ λ υ δ ί ζ ο ν τ Η ΐ KUI σχηματίζουν TO δίκτυα των σπειρυμυτικών τριχοειδών ( σ π ε ι ρ ά μ Η τ υ 7u. 7β). τα οποία κατόπιν συμβάλλουν προκειμένου ν α σχηματίσουν TO Η π α γ ω γ ά αρτηρίδια (6). Τα απαγωγά αρτηρίδια των εξωτερικών φλοιικών νεφρώνων σχηματίζουν δίκτυα τριχοειδών (δεν φαίνονται στην Εικό να), TO οποία περιλούουν τ α κύτταρα της φλοιώδους ουσίας. Τα απυγωγά υρτηρίδια τιον επιφανειυκών πηραμυελικών νεφριονων όΐΗΐρούνπχι, προκειμένου vu σχηματίσουν τα ευΟέ(ΐ αγγεία (8). τα οποία σχηματίζουν δίκτυα τριχοειδών που παρέχουν αίμα στην εξωτε ρική KUI στην εσωτερική μυελώδη ουσία (8u). Το αίμα από τα περισωληναριακά τριχοει δή εισέρχεται διαδοχικά στην αστεροειδή φλέβα (4). στη μεσολοβίδια φλέβα (3α). στην τοξοειδή φλέβα (2α). στη μεσολόβια φλέβα (lu). Το αίμα από τα ανιόντα ευθέα αγγεία (9) εισέρχεται στις τοξοειδείς και μεσολοβιδιακές φλέβες. Π. Πύελος. Δεξιό μέρος. Οργάνω σ η του νεφρώνα του ανθρώπου. Αριστερά βρίσκεται ένας επιφανειακός νεφρώνας. Δεξιά βρίσκεται ένας επιφανειακός παραμυελικός νεφρώνας (ΠΜ). Β. έλυτρο Bowman ΑΣ. άπω σωληνάριο· ΕΣ. εγγύς σωληνάριο· ΦΑΣ. φλοιικό αθροιστικό σιοληνάριο· ΠΑΣ, παχύ ανιόν σκέλος· ΚΛΣ. KUTIOV λεπτό σκέλος· ΕΜΑΣ. έξω μυελικό αθροιστικό σωληνάριο· ΑΛΣ. ανιόν λεπτό σκέλος· ΕΝΑΣ, ενδομυελικό αθροιστικό σωληνάριο· Π Κ. πυκνή κηλί δα. Η αγκύλη Henle περιλαμβάνει το ευθύ τμήμα του ΕΣ. το ΚΛΣ. το ΛΛΣ KUI το ΠΑΣ. -
Λεπτή δομή του νεφρικού σωματίου Το πρώτο στάδιο παραγα>γής των ούρων αρχίζει με την υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η πλάσματος διά μέσου των σπειραματικών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν του σ π ε ι ρ ά μ α τ ο ς . Ο όρος «υπερδιήθηση» αναφέρεται σ τ η ν παθητική κ ί ν η σ η ενός υγρού χωρίς, σ χ ε δ ό ν , πρωτεΐνες από τα σπει-
ραματίκά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή σ τ η ν κ ο ι λ ό τ η τ α Bowman. Προ κ ε ι μ έ ν ο υ να καταλάβουμε τη διεργασία της υπερδ ι ή θ η σ η ς . πρέπει να περιγράψουμε τη λεπτή υφή του ν ε φ ρ ι κ ο ύ σωματίου. Τ ο σπείραμα σχηματίζεται από ένα δίκτυο τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν τα οποία δέχονται αίμα α π ό το π ρ ο σ α γ ω γ ό α ρ τ η ρ ί δ ι ο και το δ ι ο χ ε τ ε ύ ο υ ν στο απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ο (Εικόνα 35-4). Κατά την
88
ΟΥΙΌΝΟΙΙΙΤΙΚΟΙΥΠΙΙΜ
\
ΚΙΚΟΝΑ 35-3 Διάγραμμα του νεφρών-u στο οποίο περιλαμβάνεται και η λεπτή κυτταρική δομή του.
Τ α τ ρ ι χ ο ε ι δ ή καλύπτονται α π ό επιθηλιακά κύττα ρα, τα οποία ονομάζονται ποδοκύτταρα και σχημα τίζουν το π ε ρ ι σ π λ ά γ χ ν ι ο (έσω) π έ τ α λ ο του ελύτρου Bowman (Εικόνα 35-5). Τα σ π λ α γ χ ν ι κ ά κύτταρα που βρίσκονται απέναντι α π ό τον αγγειώδη πόλο του νεφρικού σωματίου σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν το τοιχωματικ ό (έξω) π έ τ α λ ο του ελύτρου Bowman. Ο χώρος με ταξύ του έ ξ ω και του έσω πετάλου του ελύτρου Bowman ονομάζεται κοιλότητα Bowman ή ουροφό ρος κοιλότητα. Προς τον ουροφόρο πόλο του σπει ράματος η κοιλότητα Bowman μεταπίπτει σ ε αυλό του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ .
ΚΙΚΟΝΑ 35-4 Μικροφωτογραφία με ηλεκτρονικό μικρο σκόπιο σάρωσης μιας μεσολοβιδιακής αρτηρίας (ΜΑ), προσαγωγών αρτηριδίων (πα), απαγωγών αρτηριδίων (uu) KUI σπειραμάτων. Οι λευκές ράβδοι δείχνουν ότι η διάμετρος του προσαγωγού αρτηριδίου KUI του απαγωγού («ρτηριδίου είνΗΐ 15 έως 20 μιτι. (Από Kimura Κ el al: Am J /VH.V/W259:F936. 1990).
ανάπτυξη, τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή συμπιέζονται μέσα σ τ ο κλειστό ά κ ρ ο του εγγύς σωληναρίου, το οποίο σ χ η ματίζει το έλυτρο Bowman του νεφρικού σωματίου.
Τ α ενδοθηλιακά κύτταρα των σπειραματικών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν καλύπτονται α π ό τον βασικό υμένα, ο οποίος περιβάλλεται α π ό ποδοκύτταρα (Εικόνες 35-5 και 35-7). Τ ο ε ν δ ο θ ή λ ι ο των τριχοειδών, ο βα σ ι κ ό ς υμένας και οι δ α κ τ υ λ ο ε ι δ ε ί ς αποφυάδες των π ο δ ο κ υ τ τ ά ρ ω ν σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν τον ο ν ο μ α ζ ό μ ε ν ο φραγμό δ ι ή θ η σ η ς (βλ. Εικόνες 35-5 έως 35-7). Το εν δοθήλιο είναι διάτρητο (περιέχει οπέ:ς 700 Α) και πλ.ήρως διαπερατό από το ύδοιρ. από μικρομοριακές διαλ,ελ.υμί.νες ουσίες, όπως π.χ. από νάτριο, ουρία και γλυκό ζη, καθώς και από μικρά π/χατεϊνικά μόρια. Επειδή οι οπές είναι σχετικά μεγάλες, το ενδοθήλιο δρα ως φραγ μός μόνο για τα κύτταρα. Ο βασικός υμένας είναι ένας σημαντικός φραγμός της δ ι ή θ η σ η ς στις πριο-
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ
89
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
τεΐνες του πλάσματος. Τα ποδοκύτταρα που πραγ ματοποιούν ενδοκυττάρωση (η διεργασία της ενδοκυττάρωσης επιτρέπει σ ε διάφορα υλικά να εισέρ χονται στο κύτταρο χ ω ρ ί ς να διέρχονται α π ό τη μεμβράνη· βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 1), έχουν δ α κ τ υ λ ο ε ι δ ε ί ς π ρ ο ε κ β ο λ έ ς οι οποίες π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν τ ε λ ε ί ω ς τ η ν εξωτερική επιφάνεια των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν (Εικόνα 357). Οι αποφυάδες των ποδοκυττάρων καλύπτουν τ ο ν βασικό υμένα με τη μ ο ρ φ ή σ υ μ π λ ε κ ό μ ε ν ω ν δακτύ λων που διαχωρίζονται από ανοίγματα που ονομά ζονται σχισμές δ ι ή θ η σ η ς . Κάθε σ χ ι σ μ ή δ ι ή θ η σ η ς γεφυρώνεται από ένα λ ε π τ ό διάφραγμα που π ε ρ ι έ χει πόρους διαστάσεων 4θΑ x 140 Α. Έ τ σ ι οι σ χ ι σμές δ ι ή θ η σ η ς επιβραδύνουν τη δ ι ή θ η σ η ορισμέ νων πρωτεϊνών και ά λ λ ω ν μακρομορίων τα οποία διαπερνούν το ε ν δ ο θ ή λ ι ο και τον βασικό υμένα. Επειδή ο βασικός υμένας και οι σ χ ι σ μ έ ς δ ι ή θ η σ η ς π ε ρ ι έ χ ο υ ν αρνητικά φ ο ρ τ ι σ μ έ ν ε ς γλυκοπρωτεΐνες, ορισμένα μόρια κατακρατούνται ανάλογα με το μέ γεθος τους και το φορτίο τους. Έ τ σ ι μόρια με δρα στική μοριακή διάμετρο 18 Α έως 36 Α ή κατιοντικά μόρια διηθούνται πιο εύκολα παρά τα ανιοντικά μόρια (για λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς βλ. παρακάτω).
Το νεφρωσικό σύνδρομο δημιουργείται από πολλές νεφρικές νόσους και χαρακτηρίζεται από αύξηση της διαπερατότητας του τοιχώματος των τριχοει δών του σπειράματος από τις πρωτεΐνες. Η αυξημέ νη διαπερατότητα προκαλεί αυξημένη απέκκριση πρωτεϊνών στα ούρα. Έτσι η εμφάνιση πρωτεϊνών στα ούρα υποδεικνύει νόσο το>ν νεφρών.
Μια άλλη σημαντική συνιστώσα του νεφρικού σωματίου είναι το μεσάγγειο, το οποίο αποτελείται από τα μεσαγγειακά κύτταρα και από τη μεσαγγειακή μήτρα (βλ. Εικόνα 35-5). Τα μεσαγγειακά κύττα ρα περιβάλλουν τα σπειραματικά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , παρέ χουν σε αυτά δομική σ τ ή ρ ι ξ η , εκκρίνουν τις ουσίες που σχηματίζουν την εξωκυττάρια μήτρα, πραγματο ποιούν φαγοκυτταρική δραστηριότητα και εκκρί νουν προσταγλανδίνες. Τα μεσαγγειακά κύτταρα συ στέλλονται και, επειδή γειτνιάζουν με τα σπειραμα τικά τριχοειδή, μπορούν να επηρεάζουν τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης, ρυθμίζοντας τη ροή του αίματος στα τριχοειδή ή μεταβάλλοντας την επι φάνεια των τριχοειδών. Τα μεσαγγειακά κύτταρα που βρίσκονται έξω από το σπείραμα (μεταξύ των προσαγωγών και των
ΕΙΚΟΝΑ 35-5 Λεπτή υφή του νεφρικού σωματίου και της παρασπειραματικής συσκευής. Η παρασπειραματική συ σκευή αποτελείται από: (1) την πυκνή κηλίδα (ΠΚ) του παχέος ανιόντος σκέλους, (2) τα εξωσπειραματικά με σαγγειακά κύτταρα (ΕΣΜ) και (3) τα ρενινο-παραγωγά κοκκιώδη κύτταρα (Κ) των προσαγωγών (ΠΑ) και των απαγωγών (ΑΑ) αρτηριδίων. ΕΝ, ενδοθηλιακά κύτταρα· ΕΤ, επιθήλιο τοιχώματος· ΔΑ, δακτυλοειδείς αποφυάδες" KB, κοιλότητα Bowman ΚΕΣ, κύτταρο του εγγύς σωλη ναρίου· ΒΜ, βασικός υμένας· Π, ποδοκύτταρο· Μ, μεσαγ γειακά κύτταρα. (Από Koushanpour Ε, Kriz W: Renal physiology principles, structure and function, ed 2, Berlin 1986, Springer-Verlag, τροποποιημένη). -
απαγωγών αρτηριδίων) ονομάζονται εξωσπειραματι κά μεσαγγειακά κύτταρα ή κύτταρα Goormaghtigh. Τα κύτταρα αυτά, όπως και τα μεσαγγειακά, ασκούν φαγοκυτταρικές λειτουργίες. Η παρασπειραματική συσκευή Οι δομές που συγκροτούν την παρασπειραματική σ υ σ κ ε υ ή είναι: (1) η πυκνή κηλίδα του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς (2) τα εξωσπειραματικά μεσαγγει ακά κύτταρα και (3) τα ρενινο-παραγωγά κοκκιώδη κύτταρα του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ και του απαγωγού αρτηρι-
90
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
ΣΥΣΤΗΜΑ
δίου (βλ. Εικόνα 35-5). Η πυκνή κηλίδα αποτελεί μ ο ρ φ ο λ ο γ ι κ ά διακριτή π ε ρ ι ο χ ή του π α χ έ ο ς ανιό ντος σ κ έ λ ο υ ς και δ ι έ ρ χ ε τ α ι μέσα α π ό τη γωνία που σχηματίζουν το π ρ ο σ α γ ω γ ό και το απαγωγό α ρ τ η ρίδιο. Τα κύτταρα της πυκνής κηλίδας εφάπτονται με τα εξωσπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ και του απαγωγού αρτηριδίου. Τα κοκ κιώδη κύτταρα του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ και του απαγωγού αρτηριδίου είναι τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ε ς λ ε ί ε ς μυϊκές ίνες που έ χ ο υ ν την ιδιότητα να συνθέτουν, να αποθη κεύουν και να εκκρίνουν ρενίνη. Η ρενίνη συμμε τέχει σ τ η ν παραγωγή της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II και, τε λικά, σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η παρασπειραματική συσκευή είναι μία από τις σ υ ν ι σ τ ώ σ ε ς ενός σημαντικού αναδραστικού μη χ α ν ι σ μ ο ύ (του σωληναριοσπειραματικού αναδρα στικού μηχανισμού), ο οποίος παρεμβαίνει στην αυτορρύθμιση της ν ε φ ρ ι κ ή ς αιματικής ροής και του ρυθμού της σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς (βλ. ε π ί σ η ς Κ ε φ ά λ α ι ο 22). Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς αυτός εξετάζεται λε π τ ο μ ε ρ έ σ τ ε ρ α παρακάτω. Εννεύρωση του νεφρού
ΕΙΚΟΝΑ 35-6 Α. Μικροφοπογραφία. με ηλεκτρονικό μι κροσκόπιο, ενός ποδοκυττάρου που περιβάλλει ένα σπειραματικό τριχοειδές. Το κυτταρικό σώμα του ποδο κυττάρου περιέχει ένα μεγάλο πυρήνα με αυλακώσεις. Οι κυτταρικές αποφυάδες του ποδοκυττάρου σχηματί ζουν τις συμπλεκόμενες δακτυλοειδείς αποφυάδες (ΔΑ). Τα τόξα στο κυτταρόπλασμα του ποδοκυττάρου δείχνουν την πολύ καλά ανεπτυγμένη συσκευή Colgi. AT. αυλός του τριχοειδούς. ΣΒΜ, σπειραματικός βασικός υμένας. Οι αστερίσκοι δείχνουν την κοιλότητα Bowman (μεγέ θυνση -7600 χ ). Β. Μικρογραφία του φραγμού διήθησης ενός τριχοειδούς του σπειράματος. Α Τ. Αυλός του τριχο ειδούς· ΚΤ. κυτταρικό σώμα του ποδοκυττάρου. Ο φραγ μός διήθησης αποτελείται από τρεις στιβάδες: το ενδο θήλιο με μεγάλους πόρους, τον βασικό υμένα και τις δακτυλοειδείς αποφυάδες των ποδοκυττάρων. Σημειώνο νται τα διαφράγματα που γεφυρώνουν το δάπεδο των σχι σμών διήθησης (τόξα). (Μεγέθυνση - 42700 Χ ) . (Από Kriz W, Kaissling Β, Structural organization of the mammalian kidney. In Seldin DW. Giebisch G, eds: The kidney physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press).
Τ α νεφρικά νεύρα συντελούν στη ρύθμιση της νε φρικής ροής του αίματος, του ρυθμού της σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς καθώς και της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς αλάτων και ύδατος α π ό τον νεφρώνα. Η εννεύρωση του ν ε φ ρ ο ύ γίνεται από ίνες του συμπαθητικού συ στήματος, οι ο π ο ί ε ς π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι κυρίως από το κοιλιακό πλέγμα. Εννεύρωση από ίνες του παρασυ μπαθητικού συστήματος δεν δέχεται ο νεφρός. Οι α δ ρ ε ν ε ρ γ ι κ έ ς ίνες που νευρώνουν τους νεφρούς εκ κρίνουν νοραδρεναλίνη και ντοπαμίνη. Οι αδρε ν ε ρ γ ι κ έ ς ίνες εκτείνονται έως τα κύτταρα των λεί ων μυϊκών ινών των μειζόνων κλάδων της νεφρικής αρτηρίας ( μ ε σ ο λ ό β ι ε ς τ ο ξ ο ε ι δ ε ί ς και μεσολοβιδιακές αρτηρίες) και των προσαγαιγών και των απαγω γών αρτηριδίων. Ε π ί σ η ς συμπαθητική εννεύρωση δέχονται και τα κ ο κ κ ι ώ δ η κύτταρα των προσαγω γών και των απαγωγών αρτηριδίων που παράγουν ρενίνη. Η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης πυροδοτείται μετά από α υ ξ η μ έ ν η δραστηριότητα του συμπαθητικού. Νευ ρικές ίνες του συμπαθητικού νευρώνουν επίσης το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο , την αγκύλη Henle, το άπω σ ω λ η νάριο και το αθροιστικό σωληνάριο· η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των ινών αυτών επιτείνει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου α π ό τα τμήματα αυτά του νεφρώνα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι α 36 και 37).
91
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
κες και τ η ν π ύ ε λ ο ρέουν διά των ουρητήρων σ τ η ν ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη, όπου και αποθηκεύονται. Οι ου ρητήρες είναι μυϊκοί σ ω λ ή ν ε ς μήκους 30 cm, οι οποίοι εκβάλλουν σ τ η ν ουροδόχο κύστη α π ό τ η ν οπίσθια επιφάνεια της, πάνω από τον αυχένα τ η ς . Η ο υ ρ ο δ ό χ ο ς κύστη αποτελείται από δύο μοίρες: το σώμα, όπου εναποτίθενται τα ούρα. και τον αυχένα, ο οποίος έχει σ χ ή μ α χ ο ά ν η ς και συνδέεται με τ η ν ουρήθρα. Ο αυχένας τ η ς ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως, που έχει μήκος 2-3 cm, ονομάζεται ε π ί σ η ς και οπίσθια ουρήθρα. Στις γυναίκες, η οπίσθια ουρήθρα είναι η τ ε λ ι κ ή μοίρα του ουροφόρου σ ω λ ή ν α και τ ο σ η μ ε ί ο εξόδου των ούρων α π ό το σώμα. Στους άνδρες, τα ούρα ρέουν α π ό τ η ν οπίσθια σ τ η ν πρόσθια ουρή θρα, η οποία εκτείνεται κατά μ ή κ ο ς του πέους.
ΕΙΚΟΝΑ 35-7 Α. Μικροφωτογραφίιι με ηλεκτρονικό μι κροσκόπιο σάρωσης που δείχνει την εξωτερική επιφά νεια των σπειραματικών τριχοειδών. Αυτή είναι η όψη που θα έβλεπε κανείς από την κοιλότητα Bowman. Απο φυάδες (Α) των ποδοκυττάρων κατευθύνονται από το κυτ ταρικό σώμα (ΚΣ) προς τα τριχοειδή, όπου τελικά δια χωρίζονται σε δακτυλοειδείς αποφυάδες. Η διαπλοκή των αποφυάδων δημιουργεί τις σχισμές διήθησης. (Με γέθυνση ~ 3.400 Χ). Β. Μικροφωτογραφία με ηλεκτρονι κό μικροσκόπιο σάρωσης της εσωτερικής επιφάνειας (αιμοφόρος πόλος) ενός σπειραματικού τριχοειδούς. Οι θυρίδες των ενδοθηλιακών κυττάρων φαίνονται σαν τρύ πες μεγέθους 700 Α. (Μεγέθυνση -16.000 χ ) . (Από Kriz W., Kaissling Β: Structural organization of the mamalian Kidney. In Seldin DW Gicbisch G eds: The kidney physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press).
Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η ΚΑΙ Φ Υ Σ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Α ΤΗΣ Κ Α Τ Ω Μ Ο Ι Ρ Α Σ ΤΟΥ Ο Υ Ρ Ο Φ Ο Ρ Ο Υ Σ Ω Λ Η Ν Α
Αδρή ανατομική και ιστολογία Αφού τα ούρα ε γ κ α τ α λ ε ί ψ ο υ ν τους νεφρικούς κάλυ
Οι νεφρικοί κάλυκες, η νεφρική πύελος, οι ου ρ η τ ή ρ ε ς και η ουροδόχος κύστη επενδύονται από μεταβατικό επιθήλιο το ο π ο ί ο σχηματίζεται από με ρικές στιβάδες ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων: από βασική στιβάδα κυλινδρικών κυττάρων, α π ό διάμεση στι βάδα κυβοειδών κυττάρων Kat από επιφανειακή στι βάδα πλακωδών κυττάρων. Τ ο ε π ι θ ή λ ι ο καλύπτεται από πλέγμα σ π ε ι ρ ο ε ι δ ώ ν και διαμηκών λ ε ί ω ν μυϊ κών ινών. Τ ο επιθήλιο της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως κα λύπτεται ε π ί σ η ς α π ό πλέγμα λ ε ί ω ν μυϊκών ινών, που σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν τον εξωστήρα μυ. Οι μυϊκές ίνες του εξωστήρα μυός είναι τ ο π ο θ ε τ η μ έ ν ε ς κατά τυ χ α ί ο τρόπο. Σχηματίζουν διάφορες στιβάδες, εκτός α π ό τ η ν π ε ρ ι ο χ ή του κοντά σ τ ο ν αυχένα, όπου σ χ η ματίζουν τρεις στιβάδες: τ η ν ε σ ω τ ε ρ ι κ ή διαμήκη, τ η ν ενδιάμεση κυκλοτερή και τ η ν εξωτερική δια μ ή κ η . Οι μυϊκές ίνες του α υ χ έ ν α τ η ς ουροδόχου κύ στεως σχηματίζουν τον έ σ ω σφιγκτήρα, ο οποίος δεν είναι πραγματικός σφιγκτήρας αλλά μια πάχυν σ η του τοιχώματος τ η ς κύστης, π ο υ σχηματίζεται από σ ύ γ κ λ ι σ η π ο λ λ ώ ν μυϊκών ινών. Ο έ σ ω σφι γκτήρας δ ε ν τελεί υπό βουλητικό έ λ ε γ χ ο . Ο εγγε νής τόνος του αποτρέπει τ η ν ε κ κ έ ν ω σ η τ η ς ουροδό χ ο υ κύστεως, μ έ χ ρ ι ς ότου υπάρξουν τα ανάλογα ερεθίσματα π ο υ κ ι ν η τ ο π ο ι ο ύ ν το αντανακλαστικό της ο ύ ρ η σ η ς . Η ουρήθρα διαπερνά τ ο ουρογεννητικ ό διάφραγμα, που π ε ρ ι έ χ ε ι μια στιβάδα από σκε λ ε τ ι κ ο ύ ς μυς η οποία ονομάζεται έξω σφιγκτήρας. Αυτός ο μυς βρίσκεται υπό βουλητικό έ λ ε γ χ ο και μπορεί να αποτρέπει ή να διακόπτει τ η ν ο ύ ρ η σ η , ιδίως στους άνδρες. Στις γυναίκες, ο έξω σφιγ κτήρας είναι πολύ λ ί γ ο ανεπτυγμένος έτσι, η σ η μασία τ ο υ για τ ο ν βουλητικό έ λ ε γ χ ο του αντανα κλαστικού τ η ς ο ύ ρ η σ η ς δ ε ν είναι σημαντική. Τα -
92
κύτταρα του λείου μυός του κάτω ουροφόρου σωλή να είναι ηλεκτρικώς συνεζευγμένα, εμφανίζουν δυ ναμικά ενέργειας, συσπώνται αφού διαταθούν και αποκρίνονται σ ε αγωνιστές του παρασυμπαθητικού. Τ α τοιχώματα των ουρητήρων, της ουροδόχου κύστεως και της ουρήθρας εμφανίζουν μεγάλο αριθ μό πτυχών, με αποτέλεσμα να είναι ικανά να υπο στούν μεγάλη διάταση. Σ τ η ν ουροδόχο κύστη και στην ουρήθρα οι πτυχές αυτές ονομάζονται ρυτίδες. Καθώς η ουροδόχος κύστη γεμίζει με ούρα, οι ρυτί δες αποπτυχώνονται και ο όγκος της κύστης αυξάνε ται, χωρίς να παρατηρείται ουσιαστική αύξηση της σπλαγχνικής πίεσης. Έτσι, η αύξηση του όγκου της κύστης, από τα 10 ml που είναι μετά την ούρηση, στα 400 ml συνοδεύεται από μεταβολή της π ί ε σ η ς μόλις κατά 5 cm Η-,Ο, γεγονός που δείχνει τη μεγάλη εν δοτικότητα του τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως.
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ι — Σΐΐειρση του ΡΣΔ. Οι μετα βολές της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς είναι η πιο συ νήθης αιτία μ ε τ α β ο λ ώ ν της Ρ . Μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν αντίσταση του προσαγωγού α ρ τ η ρ ι δ ί ο υ . Μια πτώση της α ν τ ί σ τ α σ η ς αυξά νει την Ρ και τον ΡΣΔ. ενώ μια α ύ ξ η σ η της α ν τ ί σ τ α σ η ς προκαλεί μ ε ί ω σ η της Ρ και του ΡΣΔ. Μ εταβολές σ τ η ν αντίσταση του απαγωγού αρ τηριδίου. Μια πτώση της α ν τ ί σ τ α σ η ς μειώνει την Ρ και τον ΡΣΔ. ενώ μια α ύ ξ η σ η της αντί σ τ α σ η ς αυξάνει την Ρ και τον ΡΣΔ. Σ Π
Σ Π
κή και την ογκωτική π ί ε σ η (βλ. Κεφάλαιο 22). Η υδροστατική πίεση στο σπειραματικό τριχοειδές ( Ρ ) είναι έτσι προσανατολισμένη, ώστε να προω θεί την κίνηση υγρού από το σπειραματικό τριχοει δές στην κοιλότητα Bowman. Επειδή το σπειραματι κό υπερδιήθημα είναι απαλλαγμένο σ χ ε δ ό ν από πρωτεΐνες, η ογκωτική πίεση στην κοιλότητα Bow man ( Π ) είναι σ χ ε δ ό ν μ η δ ε ν ι κ ή . Γι' αυτό, η Ρ™ είναι η μόνη δύναμη που διευκολύνει τη δ ι ή θ η σ η . Σε αυτήν την π ί ε σ η αντιτίθεται η υδροστατική π ί ε σ η της κοιλότητας Bowman ( Ρ ) και η ογκωτική π ί ε σ η των σπειραματικών τριχοειδών ( Π ) . ΣΠ
Κ Β
ΚΒ
Σ Π
2.
Σ Π
Σ Π
3.
ί η
Σ Π
Σ Π
Ό π ω ς φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 35-13, η δ ρ α σ τ ι κ ή π ί ε σ η της δ ι ή θ η σ η ς ( Ρ ) στο π ρ ο σ α γ ω γ ό ά κ ρ ο του σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ο ύ τ ρ ι χ ο ε ι δ ο ύ ς είναι 24 mm Hg, ε ν ώ στο απαγωγό ά κ ρ ο η π ί ε σ η αυτή είναι 10 mm Hg (όπου Ρ = Ρ - Ρ - Π ) . Δύο ακόμη σ η μ ε ί α σ χ ε τ ι κ ά με τις δυνάμεις Starling είναι πολύ ενδια φέροντα. Πρώτον, η Ρ μειώνεται ελαφρά κατά μ ή κ ο ς του τ ρ ι χ ο ε ι δ ο ύ ς , λ ό γ ω της α ν τ ί σ τ α σ η ς των αγγείων. Δεύτερον, η Π αυξάνεται κατά μήκος του τ ρ ι χ ο ε ι δ ο ύ ς , διότι το μ ε ν ύδωρ διηθείται, ενώ οι πρωτεΐνες δ ε ν διηθούνται" άρα η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των πρωτεϊνών KUI η τιμή της Π αυξάνονται. ΛΛ
Δ Δ
Σ Π
Κ | |
Σ Π
Σ | ]
Σ Π
Σ Π
Παθολογικές καταστάσεις KUI φάρμακα μπορούν να επιδράσουν στον ΡΣΔ. μεταβάλλοντπς κυρίως TU Π, „. Ρ και Κ . Έτσι, ο ΡΣΔ είναι δυνατόν να μεταβληθεί με τους τρεις παρακάτω μηχανι σμούς: 1. Αλλαγές στην Π . Μεταξύ της Π _ και του ΡΣΔ υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση. Αλλαγές στην Π μπορεί να προέλθουν από αλλαγές στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών έξω από τους νεφρούς. Επίσης, η απώλεια πρωτεϊνών στα ούρα που προκαλείται από την βπειραμαΚ|1
ό
ΣΠ
1 Π
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ
101
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
τονεφρίτιδα οδηγεί σε μείωση της Π KUI πι θανόν σε αύξηση του ΡΣΔ. Αλλαγές στην Κ . Η αυξημένη Κ προκαλεί αύξηση του ΡΣΔ. Ορισμένες νεφρικές νόσοι προκαλούν μείωση της Κ , μειώνοντας τον αριθμό των σπειραμάτων από τα οποία γίνεται η διήθηση. Μερικά φάρμακα και ορισμένες ορμόνες που προκαλούν διαστολή των σπειρα ματικών αρτηριδίων προκαλούν αύξηση της Κ , ενώ εκείνα που τους προξενούν συστολή προκαλούν και μείωση της Κ . Αλλαγές της Ρ . Η αυξημένη Ρ προκαλεί μείωση του ΡΣΔ, ενώ η μειωμένη Ρ προκα λεί αύξηση του ΡΣΔ. Η απόφρπξη του ουρητήpu (π.χ. από έναν λίθο του νεφρού ) αυξάνει την ρ
Ο
ΣΠ
6
f
1
-
ν
© t R
A
δ
δ
8
δ
ΚΒ
Κ Β
©
Σήμα που παράγεται από την πυκνή κηλίδα της ΠΣΣ © t
Π α ρ ο χ ή NaCl στην αγκύλη Henle
Κ Β
ΝΕΦΡΙΚΗ
ΡΟΗ ΑΙΜΑΤΟΣ
Σε ένα άτομο που βρίσκεται σ ε κατάσταση ακινη σίας η ροή αίματος στους νεφρούς ισούται με το 25% τού κατά λ ε π τ ό ν όγκου αίματος (1,25 L/min). Εν τούτοις, οι νεφροί αντιπροσωπεύουν λ ι γ ό τ ε ρ ο από το 0,5% του σωματικού βάρους. Η ροή αίματος στους νεφρούς εξυπηρετεί ο ρ ι σ μ έ ν ε ς πολύ σημα ντικές λειτουργίες, όπως είναι οι παρακάτω: 1. 2.
Καθορίζει έμμεσα τον ΡΣΔ. Μ ε τ α β ά λ λ ε ι τον ρυθμό της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . 3. Συμμετέχει στη συμπύκνωση και σ τ η ν αραίω σ η των ούρων. 4. Π α ρ έ χ ε ι οξυγόνο, θ ρ ε π τ ι κ έ ς ουσίες και ορμό νες στα κύτταρα των νεφρώνων και μεταφέρει διοξείδιο του άνθρακα και επαναρροφώμενες ουσίες στη γ ε ν ι κ ή κυκλοφορία. Η ροή του αίματος σε κάθε ό ρ γ α ν ο π ε ρ ι γ ρ ά φ ε ται από την παρακάτω ε ξ ί σ ω σ η : Q = ΔΡ/R
(14)
οπου Ροή
Q ΔΡ R
=
7
αίμΗτος
Μέση αρτηριακή πίεση μείον την φλεβι κή πίεση του οργάνου Αντίσταση που ασκεί το όργανο στη ροή αίματος.
ΕΙΚΟΝΑ 35-15 Σωληναριοσπειραματική ανάδραση. Η αύξηση του ΡΣΔ(1) αυξάνει την παροχή NaCl στην αγκύλη Henle (2), γεγονός που γίνεται αντιληπτό από την πυκνή κηλίδα και μετατρέπεται σε σήμα το οποίο αυξά νει την R (4), δηλαδή την αντίσταση του προσαγωγού αρτηριδίου, γεγονός που μειώνει τον ΡΣΔ (5). (Από Cogan M G : Fluid and electrolytes: physiology and pathophysiology, Norwalk, 1991, Appleton and Lange, τροποποιημένη). A
Σύμφωνα με τα παραπάνω, η νεφρική ροή αίμα τος (ΝΡΑ) ισούται με τη διαφορά της π ί ε σ η ς μετα ξύ της νεφρικής αρτηρίας και της ν ε φ ρ ι κ ή ς φλέβας διά της α γ γ ε ι α κ ή ς ν ε φ ρ ι κ ή ς αντίστασης:
j ^ p ^ _ Αορτική πίεση - Νεφρική φλεβική πίεση Νεφρική αγγειακή αντίσταση Το π ρ ο σ α γ ω γ ό α ρ τ η ρ ί δ ι ο . το απαγωγό αρτηρί διο και η μ ε σ ο λ ο β ι δ ι α κ ή αρτηρία είναι τα κύρια αγ γεία του νεφρού που εμφανίζουν μ ε γ ά λ η αντίσταση και, επομένως, καθορίζουν τη ν ε φ ρ ι κ ή α γ γ ε ι α κ ή α ν τ ί σ τ α σ η . Οι νεφροί, όπως και πολλά άλλα όργα να, ρυθμίζουν την αιματική τους ροή προσαρμόζο ντας την α γ γ ε ι α κ ή τους αντίσταση ανάλογα με τις α λ λ α γ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς . Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 35-14, η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της αντίστασης
102
είναι τ ό σ ο ακριβής, ώστε η νεφρική ροή αίματος να παραμένει σταθερή σ ε μ ε τ α β ο λ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς από 90 μέχρι 180 mm Hg. Ο ΡΣΔ ρυθμίζεται ε π ί σ η ς μέσα σ τ η ν ίδια α π ό κ λ ι σ η της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς . Το φαινόμενο αυτό, κατά το οποίο ο ΡΣΔ και η Ν Ρ Α παραμένουν σ χ ε τ ι κ ώ ς σταθερά, ονομά ζεται αυτορρυθμιστία. Ό π ω ς δηλώνει και ο όρος, η αυτορρυθμιστία πραγματοποιείται με α λ λ α γ έ ς της α γ γ ε ι α κ ή ς αντίστασης οι ο π ο ί ε ς γίνονται α π ο κ λ ε ι στικά μέσα στους νεφρούς. Επειδή τόσο ο ΡΣΔ ό σ ο και η Ν Ρ Α ρυθμίζονται ούτως ώστε να παραμένουν σταθερά μέσα σ τ η ν ίδια α π ό κ λ ι σ η α ρ τ η ρ ι α κ ή ς πίε σ η ς και επειδή η νεφρική ροή πλάσματος ( Ν Ρ Π ) είναι σημαντικός κ α θ ο ρ ι σ τ ι κ ό ς παράγοντας του ΡΣΔ, δεν είναι π ε ρ ί ε ρ γ ο το ότι οι ίδιοι μηχανισμοί καθορίζουν και τις δύο ροές. Δύο είναι οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την αυτορρυθμιστία του ΡΣΔ και της ΝΡΑ: ο ένας αντιδρά στις μεταβολές της αρτηριακής π ί ε σ η ς και ο άλλος στις μεταβολές του ρυθμού ροής του σωληναριακού υγρού. Ο ευαίσθητος στην π ί ε σ η μηχανι σμός, ο ονομαζόμενος μυογενής μηχανισμός (βλ. Κε φάλαιο 23), σχετίζεται με μια ενδογενή ιδιότητα των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, με την τάση τους να συσπώνται όταν υποστούν διάταση. Έτσι, όταν η αρ τηριακή π ί ε σ η αυξάνεται και το νεφρικό προσαγωγό αρτηρίδιο υφίσταται διάταση, προκαλείται σύσπαση των λείων μυϊκών ινών. Και επειδή η αύξηση της αντίστασης στο προσαγωγό αρτηρίδιο εξουδετερώ νει την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, η ΝΡΑ και. επομένως, ο ΡΣΔ παραμένουν σταθερά (η Ν Ρ Α είναι σταθερή όταν ο λόγος ΔΡ/R διατηρείται σταθερός, βλ. παραπάνω εξίσωση 14). Ο δεύτερος μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την αυτορρυθμιστία της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ εξαρτάται από τη ροή και είναι γνωστός ως σωληναριοσπειραματική ανάδραση (Εικόνα 35-15). Στον μ η χ α ν ι σ μ ό αυτό παρεμβαίνει ένας βρόχος ανάδρασης με τον οποίο η ροή του σωληναριακού υγρού (ή κάποιος άλλος παράγοντας, όπως είναι ο ρυθμός επαναρρό φησης του N a C l , ο οποίος αυξάνεται ανάλογα με την ροή) γίνεται αντιληπτή από την πυκνή κηλίδα της παρασπειραματικής συσκευής (ΠΣΣ) και μετατρέπε ται σε σήμα που επιδρά στον ΡΣΔ. Ό τ α ν ο ΡΣΔ αυ ξάνεται και προκαλεί αύξηση της ροής υγρού από την πυκνή κηλίδα, τότε η Π Σ Σ στέλνει σήμα που προκαλεί επάνοδο της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ στα φυσιο λογικά επίπεδα. Αντιθέτως, όταν ο ΡΣΔ και η ροή υγρού από την πυκνή κηλίδα μειώνονται, τότε η
ΟΥΙ'ΟΙΙΟΙΙΓΠΚΟΣΥΣΊΉΜΛ
ΠΣΣ στέλνει σήμα που αυξάνει στα φυσιολογικά επίπεδα τόσο την Ν Ρ Α ό σ ο και τον ΡΣΔ. Τ ο σήμα αυτό επιδρά σ τ η ν Ν Ρ Α και στον ΡΣΔ μεταβάλλο ντας κυρίως την αντίσταση του προσαγωγού αρτηρι δίου, αλλά ο διαμεσολαβητής της δράσης αυτής δεν είναι γνωστός. Οι κυριότεροι άγνωστοι της σωληναριοσπειραματικής ανάδρασης σχετίζονται με την μεταβλητή που γίνεται αντιληπτή από την πυκνή κ η λίδα και με τη δραστική ουσία που μεταβάλλει την αντίσταση του προσαγωγού αρτηριδίου. Έ χ ε ι υποτε θεί ότι η πυκνή κηλίδα αντιλαμβάνεται τις μεταβο λ έ ς επαναρρόφησης του N a C l που εξαρτώνται από τη ροή του σωληναριακού υγρού. Τ ε λ ε σ τ ι κ ό ς μηχα νισμός μπορεί να είναι η αδενοσίνη, η οποία συ σ τ έ λ λ ε ι τις νεφρικές αρτηρίες, σε αντίθεση με την αγγειοδιασταλτική της δράση στα περισσότερα άλ λα αγγεία του σώματος, ή ίσως το ΑΤΡ, το οποίο προκαλεί επιλεκτικά συστολή του προσαγωγού αρ τηριδίου. Επίσης το μονοξείδιο του αζώτου, μια αγ γειοδιασταλτική ουσία που παράγεται από την πυ κνή κηλίδα, μπορεί να παίζει κάποιον ρόλο στην αυ τορρυθμιστία. Ί σ ω ς η πυκνή κηλίδα να εκκρίνει τό σ ο αγγειοσυσταλτικές ό σ ο και αγγειοδιασταλτικές ουσίες, οι οποίες ασκούν αντίθετες δράσεις στο επί πεδο του προσαγωγού αρτηριδίου. Ε π ε ι δ ή π ο λ λ έ ς α π ό τις δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς των ζώ ων π ρ ο κ α λ ο ύ ν σ η μ α ν τ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς της αρτηρια κής π ί ε σ η ς , είναι πολύ σ η μ α ν τ ι κ ό για τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α των νεφρών να υπάρχουν μηχανι σμοί οι οποίοι διατηρούν σ χ ε τ ι κ ά σταθερά τη Ν Ρ Α και τ ο ν ΡΣΔ. Α ν η Ν Ρ Α και ο ΡΣΔ αυξάνονταν και μ ε ι ώ ν ο ν τ α ν απότομα, ανάλογα με τις μ ε τ α β ο λ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς , θα υ π ή ρ χ α ν , ως επακόλου θο, και α π ό τ ο μ ε ς μ ε τ α β ο λ έ ς της α π έ κ κ ρ ι σ η ς νατρί ου και ύδατος διά των ούρων, διότι οι μ ε τ α β ο λ έ ς του ΡΣΔ επιδρούν σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ο υ σ ι ώ ν (η αιτία γ ι ' αυτό θα εξε τασθεί στο επόμενο Κ ε φ ά λ α ι ο ) . Τ έ τ ο ι ε ς μεταβο λ έ ς σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος και του νατρίου, χ ω ρ ί ς α ν ά λ ο γ ε ς μ ε τ α β ο λ έ ς της π ρ ό σ λ η ψ η ς τους, θα π ρ ο κ α λ ο ύ σ α ν δ ι α τ α ρ α χ ή στο ισοζύγιο του ύδα τος και του νατρίου. Σύμφωνα λ ο ι π ό ν με τα παρα πάνω, η αυτορρυθμιστία της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ πα ρ έ χ ε ι ένα α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό μ έ σ ο α π ο σ ύ ν δ ε σ η ς της ν ε φ ρ ι κ ή ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς α π ό την α ρ τ η ρ ι α κ ή π ί ε σ η και εξασφαλίζει τη σ τ α θ ε ρ ή α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ μ έ ν ω ν ουσιών. Σε σ χ έ σ η με τ η ν αυτορρυθμιστία π ρ έ π ε ι να το νισθούν τρία σημεία: (1) αυτορρυθμιστία δεν υπάρ-
103
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
ΕΙΚΟΝΑ 35-16 Η οδός με την οποία η αιμορραγία διεγείρει την παραγωγή της αγγειοτασίνης II. (Από Vander A J : Renal physiology, ed 2, New York, 1980, McGraw-Hill Book Co, τροποποιημένη). χει σ ε αρτηριακές π ι έ σ ε ι ς κάτω α π ό τα 90 mm Hg(2) η αυτορρυθμιστία δεν είναι τ έ λ ε ι α η Ν Ρ Α και ο ΡΣΔ αυξάνονται λ ί γ ο όταν αυξάνεται η αρτηριακή πίεση- (3) παρά την αυτορρυθμιστία, ο ΡΣΔ και η Ν Ρ Α είναι δυνατόν να μεταβληθούν, υπό κατάλλη λ ε ς συνθήκες, από τη δ ρ ά σ η διαφόρων ορμονών (βλ. παρακάτω).
Ρύθμιση της νεφρικής ροής αίματος
-
Τα άτομα που εμφανίζουν στένωση της νεφρικής αρ τηρίας, η οποία προκαλείται από αρτηριοσκλήρυν νση, π.χ., είναι δυνατόν να εμφανίσουν υψηλή αρτη ριακή πίεση που να οφείλεται σε διέγερση του συ στήματος ρενίνης-αγγγειοτασίνης. Η πίεση στην α τηρία κοντά στη στένωση είναι αυξημένη, ενώ μα κριά από τη στένωση είναι είτε φυσιολογική είτ μειωμένη. Η αυτορρυθμιστία παίζει σημαντικό ρόλο τε στη διατήρηση σταθερής της ΝΡΑ, της Ρ και του ΡΣΔ. όταν υπάρχει αυτή η στένωση. Η χορήγηση φαρμάκων προκειμένου να μειωθεί η συστηματική αρτηριακή πίεση προκαλεί επίσης πτώση της πίεσης μακριά από την στένωση και, επομένως, μείωση και των ΝΡΑ, Ρ και ΡΣΔ.
{
Σ Π
Σ Π
Ο ρ ι σ μ έ ν ο ι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς και δ ι ά φ ο ρ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς ασκούν σημαντική επίδραση στην ΝΡΑ. Όπως τονί σ θ η κ ε στις προηγούμενες παραγράφους, ο μυογενής μηχανισμός και η σωληναριοσπειραματική ανάδρα σ η παίζουν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της ΝΡΑ. Το συμπαθητικό σύστημα και μια σειρά από ορμόνες ρυθμίζουν επίσης την ΝΡΑ. Τα συμπαθητικά νεύρα, η αγγειοτασίνη II, οι προσταγλανδίνες και, ίσως, η αδενοσίνη ασκούν τον μεγαλύτερο έ λ ε γ χ ο . Μένει να καθορισθεί η φυσιολογική σημασία και των άλ λων ορμονών που αναφέρονται παρακάτω. Συμπαθητικά νεύρα. Τα προσαγωγά και τα απαγωγά αρτηρίδια νευρώνονται από συμπαθητικούς νευ ρώνες- ωστόσο, ο συμπαθητικός τόνος είναι ελάχι στος. Αλλά η νοραδρεναλίνη, που απελευθερώνεται α π ό τα συμπαθητικά νεύρα, και η κυκλοφορούσα αδρεναλίνη, που εκκρίνεται από τον μυελό των επι νεφριδίων, προκαλούν αγγειοσυστολή συνδεόμενες μ ε α,-αδρενεργικούς υποδοχείς, οι οποίοι βρίσκο-
104
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
νται κυρίως στο προσαγωγό αρτηρίδιο. Αποτέλεσμα αυτής της δράσης είναι η μείωση της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ. Η μείωση του όγκου του κυκλοφορούντος αίμα τος ή ένα έντονο συναισθηματικό ερέθισμα, όπως εί ναι ο φόβος και ο πόνος, διεγείρουν τα συμπαθητικά νεύρα και μειώνουν την Ν Ρ Α και τον ΡΣΔ. Αγγειοτασίνη II. Η αγγειοτασίνη II παράγεται τόσο στην συστηματική κυκλοφορία ό σ ο και μέσα στους νεφρούς, προκαλεί σύσπαση των προσαγωγών και των απαγωγών αρτηριδίων* και μειώνει την Ν Ρ Α (βλ. Κεφάλαιο 37 για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικές με το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης). Η Εικόνα 35-16 περιγράφει πως η συνδυασμένη δράση της νοραδρεναλίνης, της αδρεναλίνης και της αγγειοτασίνης II προκαλεί πτώση της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ, παραδείγματος χάριν, μετά από αιμορραγία.
II αιμορραγία προκαλεί πτώση της αρτηριακής πίε σης, γεγονός που προκαλεί διέγερση των συμπαθητι κών νεύρων των νεφρών μέσω του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων (βλ. Κεφάλαια 23 και 37). Η νοραδρεναλίνη προκαλεί έντονη αγγειοσυστολή των προσαγωγών και των απαγωγών αρτηριδίων KUI, επο μένως, μείωση της ΝΡΑ και του ΡΣΔ. Η αύξηση της δραστηριότητας των συμπαθητικών νεύρων προκαλεί αύξηση της έκκρισης αδρεναλίνης και αγγειοτασίνης II, οι οποίες προκαλούν ακόμη μεγαλύτερη αγγειοσυ στολή και μείωση της ΝΡΑ. Η αύξηση αγγειακής αντίστασης στους νεφρούς και στα άλλα αγγεΪΗ του σώμΗτος προκαλεί αύξηση της ολικής περιφερικής αντίστασης, η οποία, αυξάνοντπς την Η ρ τ η ρ ί Η κ ή πίε ση του αίματος, αντισταθμίζει την αρχική πτώση που είχε προκαλέσει η αιμορρπγία. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι το σύστημα λειτουργεί προκειμένου να διατηρήσει σταθερή την αρτηρίΗκή πίεση εις βάρος της σταθερότητας της ΝΡΑ και του ΡΣΔ. Το παράδειγμΗ αυτό αναδεικνύει ένα πολύ σημαντικό σημείο, ότι, δηλαδή, παρά το ότι οι αυτορρυθμιστικοί μηχανι σμοί μπορούν να παρεμποδίσουν τις επιδράσεις των αλλαγών της αρτηριακής πίεσης στη ΝΡΑ και στον ΡΣΔ. όταν χρειάζεται, τα συμπαθητικά νεύρα και η αγγειοτησίνη II έχουν σημαντικά ευεργετικά αποτελέσμΗΤΗ στη ΝΡΑ και στον ΡΣΔ.
Τα απαγωγά αρτηρίδια είναι πιο ευαίσθητα στην αγ γειοτασίνη II una τα προσαγωγά. Γι' αυτό, σε μικρές συγκεντριοσεις αγγειοτασίνης II, η σύσπαση του απαγωγού υπερτερεί. Εν τούτοις, σε μεγάλες συγκε ντρώσεις της αγγειτασίνης II, συμβαίνει σύσπαση τόσο του προσαγωγού όσο και του απαγωγού αρτηρι δίου.
ΣΥΣΤΗΜΑ
Κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ). Οι κυκλοφορούσες π ο σ ό τ η τ ε ς του πεπτιδίου αυτού αυ ξάνονται όταν υπάρχει υπέρταση και α ύ ξ η σ η του όγκου του αίματος. Σ τ η ν περίπτωση αυτή προκα λείται δ ι α σ τ ο λ ή του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ αρτηριδίου και. ως εκ τούτου, α ύ ξ η σ η της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ. Αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) . Μ ε γ ά λ ε ς συγκε ντρώσεις της ορμόνης αυτής προκαλούν σ ύ σ π α σ η των αγγείων του νεφρού και των μ ε σ α γ γ ε ι α κ ώ ν κυτ τάρων και μ ε ί ω σ η της Ν Ρ Α και του ΡΣΔ. Α Τ Ρ . Π ο λ λ έ ς κ α τ η γ ο ρ ί ε ς κυττάρων εκκρίνουν Α Τ Ρ στο μεσοκυττάριο υγρό. Το Α Τ Ρ προκαλεί σύ σ π α σ η του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ α ρ τ η ρ ι δ ί ο υ ειδικά και ίσως παίζει κάποιο ρόλο στη σ ω λ η ν α ρ ι ο σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ανάδραση. Γλυκοκορτικοειδή. Τα γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή προ καλούν δ ι α σ τ ο λ ή του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ αρτηριδίου και επομένως αυξάνουν την Ν Ρ Α και τον ΡΣΔ. Μονοξείδιο του αζώτου. Το μονοξείδιο του αζώ του π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό το ε ν δ ο θ ή λ ι ο και προκαλεί χά λ α σ η των αγγείων και α ύ ξ η σ η της ροής του αίμα τος. Μια α ύ ξ η σ η της διατμητικής δύναμης που ασκείται στα ενδοθηλιακά κύτταρα του σπειράμα τος προκαλεί α ύ ξ η σ η της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου, το ο π ο ί ο μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι αγγει ο δ ι α σ τ ο λ ή αυξάνοντας το c G M P των μεσαγγεια κών κυττάρων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 23). Ε ν δ ο θ η λ ί ν η . Η ενδοθηλίνη είναι μια ουσία που εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αρτη ριδίων και προκαλεί έντονη α γ γ ε ι ο σ υ σ τ ο λ ή . Η έκ κριση της δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό τη διάταση του τοιχώμα τος. Προσταγλανδίνες. Οι π ρ ο σ τ α γ λ α ν δ ί ν ε ς δεν ρυθ μίζουν την Ν Ρ Α και τον ΡΣΔ σ ε υγιή άτομα. Εν τού τοις, σ ε π α θ ο λ ο γ ι κ έ ς καταστάσεις, όπως είναι η αι μορραγία, οι προσταγλανδίνες, ιδίως οι P G E , και P G I , παράγονται τοπικά μέσα στους νεφρούς. Οι ουσίες αυτές ρυθμίζουν τα π ρ ο σ α γ ω γ ά και τα απα γωγά αρτηρίδια έτσι ώστε να μειώνουν την αγγειοσ υ σ τ α λ τ ι κ ή δράση των συμπαθητικών νεύρων και της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II. Η επίδραση αυτή είναι σημα ντική, διότι α π ο τ ρ έ π ε ι μια έντονη και ε ν δ ε χ ο μ έ ν ω ς επιβλαβή νεφρική α γ γ ε ι ο σ ύ σ π α σ η και ισχαιμία. Η σ ύ ν θ ε σ η των προσταγλανδινών διεγείρεται από τα συμπαθητικά νεύρα και από την α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II. Αδενοσίνη. Η α δ ε ν ο σ ί ν η είναι μια αγγειοδια σταλτική ουσία που παράγεται από τα κύτταρα των νεφρών ως α π ό κ ρ ι σ η στην ανοξία. Η αδενοσίνη εί ναι ε π ί σ η ς π ρ ο ϊ ό ν του μεταβολισμού του Α Τ Ρ και 2
ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
παράγεται μέσα στα κύτταρα, όπως και στο εξωκυττάριο υγρό (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 23). Κινίνες. Η καλλικρεΐνη είναι ένα πρωτεολυτικό ένζυμο που παράγεται στους νεφρούς και διασπά το κυκλοφορούν κινινογόνο σε κινίνες, οι οποίες προ καλούν α γ γ ε ι ο δ ι α σ τ ο λ ή αυξάνοντας την π α ρ α γ ω γ ή του μονοξειδίου του αζώτου και των προσταγλανδινών. Ντοπαμίνη. Η ντοπαμίνη είναι μια αγγειοδια σ τ α λ τ ι κ ή ουσία η οποία π α ρ ά γ ε τ α ι στο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και έ χ ε ι διάφορες δρά σεις, όπως είναι η α ύ ξ η σ η της Ν Ρ Α και η αναστο λ ή της έκκρισης ρενίνης.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1. Λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ή μονάδα των νεφρών είναι ο νε φρώνας, ο οποίος αποτελείται α π ό το ν ε φ ρ ι κ ό σωμάτιο, από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ριο, από την αγκύλη Henle, από το άπω εσπει ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σω ληνάριο. 2. Τ ο νεφρικό σωμάτιο είναι σ υ γ κ ρ ο τ η μ έ ν ο από τα σπειραματικό τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και από το έλυτρο Bowman. 3. Η παρασπειραματική συσκευή είναι συνιστώ σα ενός σημαντικού μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ανάδρασης ο οποίος ρυθμίζει τη νεφρική ροή αίματος και τον ρυθμό σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς . Στις δομές που α π α ρ τ ί ζ ο υ ν τ η ν π α ρ α σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή συ σκευή περιλαμβάνεται η πυκνή κηλίδα, τα εξω σπειραματικά μ ε σ α γ γ ε ι α κ ά κύτταρα και τα κοκ κώδη κύτταρα που παράγουν ρ ε ν ί ν η . 4. Η κατώτερη ουροφόρος οδός αποτελείται από τους ουρητήρες, από την ο υ ρ ο δ ό χ ο κύστη και την ουρήθρα. Ο ύ ρ η σ η είναι η διεργασία εκκέ νωσης της ο υ ρ ο δ ό χ ο υ κύστεως. Πρόκειται για αυτόνομο αντανακλαστικό του νωτιαίου μυε λού" είναι δυνατόν όμως να ανασταλεί ή να δι ευκολυνθεί από κέντρα που βρίσκονται σ τ ο σ τ έ λ ε χ ο ς και στον φλοιό. 5. Ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των ούρων πραγματοποιείται με τρεις γ ε ν ι κ έ ς δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς : (α) με τη σπειραματική δ ι ή θ η σ η , (β) με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδα τος και διαλελυμένων ουσιών από το υ π ε ρ δ ι ή θημα στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και (γ)
105
με την έ κ κ ρ ι σ η ε π ι λ ε γ μ έ ν ω ν διαλελυμένων ου σιών από τα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή μέσα στο υγρό των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν . 6. Ο ρυθμός της σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς υπολο γίζεται με τη μ έ τ ρ η σ η της πλασματοκάθαρσης της ινουλίνης και της κρεατινίνης. 7. Η δραστική ροή πλάσματος υπολογίζεται με τη μ έ τ ρ η σ η της π λ α σ μ α τ ο κ ά θ α ρ σ η ς του /;-αμινοϊππουρικού ο ξ έ ο ς (ΡΑΗ). 8. Μ ε την εξίσωση της νεφρικής πλασματοκάθαρ σ η ς μπορούμε να προσδιορίσουμε αν μια ουσία υφίσταται καθαρή επαναρρόφηση ή έκκριση από τον νεφρώνα. 9. Π ρ ώ τ ο βήμα για τ η ν π α ρ α γ ω γ ή των ούρων είναι η δημιουργία ενός υπερδιηθήματος πλάσματος α π ό το σπείραμα. Δυνάμεις Starling εκατέρωθεν του τοιχώματος των σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ώ ν τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν π α ρ έ χ ο υ ν τη δύναμη ε ξ ώ θ η σ η ς του υ π ε ρ δ ι η θ ή ματος πλάσματος από τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή σ τ η ν κοιλό τητα Bowman. 10. Τ ο σπειραματικό υπερδιήθημα στερείται κυτ ταρικών σ τ ο ι χ ε ί ω ν και π ε ρ ι έ χ ε ι πολύ λίγες πρωτεΐνες, αλλά ως προς τα άλλα συστατικά του είναι παρόμοιο με το πλάσμα. Πρωτεΐνες με μοριακή ακτίνα μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό 18 Α είναι δυνα τ ό ν να διηθηθούν, πρωτεΐνες με μοριακή ακτίνα α π ό 18 έως 36 Α διηθούνται με ρυθμό που εξαρ τάται α π ό το μ έ γ ε θ ο ς και α π ό το η λ ε κ τ ρ ι κ ό φορτίο τους (οι κατιοντικές πρωτεΐνες διηθού νται π ι ο εύκολα από τις ανιοντικές), ενώ οι πρωτεΐνες με μ ο ρ ι α κ ή ακτίνα μεγαλύτερη από 36 Α δ ε ν διηθούνται. 11. Η νεφρική ροή αίματος (1,25 L/min) αντιπρο σωπεύει το 25% του εκτοξευόμενου από την καρδιά αίματος, μολονότι οι νεφροί εκπροσω πούν το 0,5% του σωματικού βάρους. Η νεφρική ροή αίματος εξυπηρετεί ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σημαντικές λειτουργίες: καθορίζει τον ρυθμό σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς , τ ρ ο π ο π ο ι ε ί την επαναρρόφηση του ύδατος και των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , συμμετέχει στη ρύθμιση της συμπύκνωσης και αραίωσης των ούρων, π α ρ έ χ ε ι οξυγόνο, θ ρ ε π τ ι κ έ ς ουσίες και ο ρ μ ό ν ε ς στα κύτταρα των νεφρώνων και με ταφέρει δ ι ο ξ ε ί δ ι ο του άνθρακα, επαναρρροφημ έ ν ο ύδωρ και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες στη γενική κυκλοφορία. 12. Η νεφρική ροή αίματος και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης διατηρούνται σταθερά, παρά τις
106
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
μεταβολές της αρτηριακής π ί ε σ η ς μεταξύ 90 και 180 mm Hg, χάρις στο φαινόμενο τ η ς αυτορρυθμιστίας. Η αυτορρυθμιστία επιτυγχάνεται α π ό ένα μυογενές αντανακλαστικό και μ ε τη σωληναριοσπειραματική ανάδραση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Baylis C, Blantz RC: Glomerular hemodymanics. News Physiol Sci 1:86, 1986. Gottschalk C W , ed: Renal and electrolyte physiology section: tubuloglomerular feedback mechamisms, Ann Rev Physiol 49:249, 1987. Inscho EW, Mitchell K D , Navar L G : Extracellular A T P in the regulation of renal microvasculature, FASEB J 8:319, 1994. Ito S: Role of nitric oxide in glomerular arterioles and macula densa. News Physiol Sci 9:115, 1994.
physiology and pathophysiology, vol 1, New York, 1985, Raven Press. Dworkin L D , Brenner B M : The renal circulations. In Brenner B M , Rector F C Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co. Kassier JP, Harrington JT: Laboratory evaluation of renal function. IN Schrier RW, Gottschalk CW, eds: Diseases of the kidney, ed 4, Boston, 1988, Little Brown & Co. Koeppen B M , Stanton BA: Renal physiology, St. Louis, 1992, Mosby. Koushanpour E, Kriz W: Renal physiology, ed 2, Berlin, 1986, Springer-Verlag. Kriz W, Kaissling B: Structural organization of the kidney. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, New York, 1985, Raven Press. Maddox D A , Brenner B M : Glomerular ultrafiltration. In Brenner B M , Rector F C Jr, eds: The kindey, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.
Kriz W, Bankir L: A standard nomenclature for structures of the kidney. Am J Physiol 254:F1, 1988.
Ofstad J, Aukland K : Renal circulation. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophy siology. New York, 1985, Raven Press.
Moe OW, Alpern RJ, Henrich WL: The renal proximal tubule renin-angiotensin system, Semin Nephrol 13:552, 1993.
Rose BD: Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders, ed 4, New York, 1994, McGraw-Hill Informa tion Services Co.
Takabatake T, Thurau K , editors: Tubuloglomerular feedback system, Kidney Int [Suppl] 32:1, 1991.
Tanagho EA: Anatomy of the lower urinary tract. In Walsh PC. Gittes R F . Perlmutter A D . Stamey T A , eds: Cambell's urology, ed 5, Philadelphia. 1986, W.B. Saunders.
Βιβλία και μονογραφίες
Tanagho EA: Anatomy of the genitourinary tract. In Tanagho E A , McAnich JW, eds: Smith's general urology. ed 12, Norwalk, 1988, Appleton & Lange.
Bradley WE: Physiology of the urinary bladder. In Walsh PC, Gittes R F , Perlmutter A D , Stamey TA, eds: Cambell's urology, ed 5, Philadelphia, 1986, WB Saunders. Dworkin LD, Brenner B: Biophysical basis of glomerular filtration. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney:
Tisher C C , Madsen K M : Anatomy of the kindey. In Brenner B M , Rector F C , Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.
Μεταφορά του ύδατος και των διαλελυμένων ουσιώνI κατά μήκος του νεφρώνα: Η σωληναριακή λειτουργία
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Η παραγωγή των ούρων περιλαμβάνει τ ρ ε ι ς βασι κές διεργασίες: τ η ν υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η πλάσματος α π ό το σπείραμα, τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος και διαλε λυμένων ουσιών α π ό τ ο υπερδιήθημα και τ η ν έκ κριση επιλεγμένων ουσιών μέσα σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Μολονότι 180 λίτρα υγρού που δεν π ε ρ ι έ χ ε ι σ χ ε δ ό ν καθόλου πρωτεΐνες διηθούνται από το σπεί ραμα, μόνο τ ο 1% α π ό τ ο ύδωρ και τα N a , που διη θούνται, αποβάλλονται με τα ούρα, μαζί με ποικί λες π ο σ ό τ η τ ε ς ά λ λ ω ν ουσιών (Πίνακας 36-1). Μ ε τις διεργασίες τ η ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς και τ η ς έκκρι σης, τα νεφρικά σωληνάρια ρυθμίζουν τ ο ν όγκο και τη σύνθεση των ούρων (Πίνακας 36-2). Μ ε τον τρό πο αυτό τα σ ω λ η ν ά ρ ι α ε λ έ γ χ ο υ ν με α κ ρ ί β ε ι α τ ο ν όγκο, τ η ν κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα, τη σύσταση και τ ο ρΗ του ενδοκυττάριου και εξωκυττάριου υγρού. +
ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ Τ Η Σ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙ Α ΑΕΛ Υ Μ Ε Ν Ω Ν Ο Υ Σ Ι Ω Ν ΔΙΑ Μ Ε Σ Ο Υ ΤΩΝ ΕΠΙΘΗΛΙΩΝ
Οι διάφορες ουσίες μεταφέρονται διά μ έ σ ο υ τ η ς μεμβράνης των κυττάρων με ενεργητικούς και πα θητικούς μηχανισμούς. Ό π ω ς τονίζεται σ τ ο Κεφά λαιο 1, η παθητική κίνηση ουσιών γίνεται π ρ ο ς τ η ν κατεύθυνση μιας η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή ς κ λ ί σ η ς . Η μετα φορά που γίνεται με κ ί ν η σ η αντίθετη προς τ η ν ηλε κτροχημική κ λ ί σ η και είναι άμεσα συνδεδεμένη με μια π η γ ή ενέργειας (υδρόλυση του Α Τ Ρ ) ονομάζε
ται πρωτογενής ενεργός μεταφορά. Όπως θα περι γράψουμε παρακάτω λεπτομερώς, η π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς ενεργός μεταφορά N a α π ό τ η ν αντλία N a - K Α Τ Ρ ά σ η είναι κ ε ν τ ρ ι κ ή λειτουργία των νεφρών. Η μεταφορά που γίνεται με κατεύθυνση αντίθετη προς τ η ν κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς και είναι έμμεσα συνδε δ ε μ έ ν η με μια π η γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς (π.χ. ενέργεια συσ σ ω ρ ε υ μ έ ν η σ ε μια ιοντική κλίση) ονομάζεται δευ τερογενής ενεργός μεταφορά. Η επαναρρόφηση των αμινοξέων α π ό τους νεφρούς είναι ένα παράδειγμα δευτερογενούς ενεργού μεταφοράς (βλ. παρακάτω). +
+
+
Σ ε α ν τ ί θ ε σ η με τις δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς σ τ ο ύδωρ ου σ ί ε ς οι ο π ο ί ε ς μεταφέρονται τ ό σ ο με παθητικούς ό σ ο και με ενεργούς μηχανισμούς, το ύδωρ μεταφέ ρεται μόνο με παθητικές διεργασίες. Η δύναμη π ο υ π ρ ο κ α λ ε ί τ η ν κ ί ν η σ η του ύδατος είναι η διαφορά της ω σ μ ω τ ι κ ή ς π ί ε σ η ς . Τ ο ύδωρ κινείται από μια π ε ρ ι ο χ ή χ α μ η λ ή ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας σ ε μια π ε ρ ι ο χ ή υ ψ η λ ή ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας. Τ ο επιθήλιο του νεφρώνα, όπως και άλλα επιθή λια (π.χ. του εντέρου), μπορούν να μεταφέρουν ύδωρ και ά λ λ ε ς ουσίες από τ η μία πλευρά του σω λ η ν α ρ ί ο υ σ τ η ν ά λ λ η . Επαναρρόφηση είναι η καθα ρή μεταφορά μιας ουσίας α π ό τον αυλό του σ ω λ η ναρίου σ τ ο αίμα, ενώ έκκριση είναι η καθαρή μετα φορά μιας ουσίας σ τ η ν αντίθετη κατεύθυνση. Ό π ω ς φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 36-1, τα επιθηλιακά κύτταρα των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν συγκρατούνται μεταξύ τους με τις στενές συνδέσεις. Κάτω α π ό τις σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς , τα κύτταρα αποχωρίζονται και σχηματί ζουν τους πλάγιους μεσοκυττάριους χώρους. Οι σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς διαχωρίζουν τις κορυφαίες μεμ-
108
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
ΣΥΣΤΗΜΑ
Πίνακας 36-1 Διήθηση, απέκκριση και επαναρρόφηση ύδατος, ηλεκτρολυτών και διαλελυμένων ουσιών* Ουσία
Μέτρο
Ύδωρ Na* κ· Ca" HC0
L/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mEq/ημέρα mmol/ημέρα gr/ημέρα
3
ci-
Γλυκόζη Ουρία
Διήθηση
Απέκκριση
180 25200 720 540 4320 18000 800 56
1,5 150 100 10 2 150 0 28
Επαναρρόφηση
Επαναρροφώμενο % της διήθησης 99,2
178,5 25050 620 530 4318 17850 800 28
99,4 86,1 98,2 99,9+ 99,2 100,0 50,0
• II ποσότητα της ουσίας π ο υ διηθείται υπολογίζεται ε ά ν π ο λ λ α π λ α σ ι ά σ ο υ μ ε τ η ν σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουσίας σ τ ο υπερδιήΟημα μ ε τ ο ν ρυθμό σπειραματικής διήθησης· π.χ. η π ο σ ό τ η τ α τ ω ν διηθούμενων Na' υπολογίζεται: [ Na ] -
o t o
,„
e p 4 i n
u
w u
(140 mEq/L) x Ρυθμό σπειραματικής διήθησης (180 L/ημέρα) = 25200
mE/ημέρα.
Πίνακας 36-2 Σύνθεση των ούρων* Ουσία Na' κ· ΝΗ/ Ca" MgCl Ρ0 Ουρία Κρεατινίνη ρΗ Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα Γλυκόζη* Αμινοξέα* Πρωτεΐνες* Αίμα* Κετόνες* Λευκοκύτταρα* Χολερυθρίνη* 4
Συγκέντρωση 50-130 mEq/L 20-70 mEq/L 30-50 mEq/L 5-12 mEq/L 2-18 mEq/L 50-130 mEq/L 20-40 mEq/L 200-400 mM 6-20 mM 5,0-7,0 500-800 mOsm/kg Η,Ο
Στον νεφρώνα μια ουσία είναι δυνατόν να επαν α ρ ρ ο φ η θ ε ί ή να εκκριθεί διά μέσου των κυττάρων, διά τ η ς λ ε γ ό μ ε ν η ς διακυτταρικής οδού. ή μεταξύ των κυττάρων, α π ό τ η ν ονομαζόμενη παρακυτταρι κή οδό. (Εικόνα 36-1). Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η τ ω ν N a α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο αποτελεί χα ρακτηριστικό παράδειγμα μεταφοράς διά τ η ς διακυτταρικής οδού. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των N a σ ε αυ τό το τμήμα τ ο υ νεφρώνα εξαρτάται α π ό τη λει τουργία τ η ς αντλίας Ν 3 ' - Κ - Α Τ Ρ ά σ η (Εικόνα 36I). Η αντλία Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η , η οποία απαντά μό νο σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η , μετακινεί N a * από τ ο εσωτερικό του κυττάρου σ τ ο αίμα και Κ από τ ο ν εξωκυττάριο χ ώ ρ ο σ τ ο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό του κυτ τάρου. Μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτό, η αντλία N a - K - A T P a σ η μειώνει τ η ν ενδοκυττάρια συγκέντρωση N a και αυξάνει τ η ν ενδοκυττάρια σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Κ . Ε π ε ι δ ή η ε ν δ ο κ υ τ τ ά ρ ι α [Na ] είναι μ ι κ ρ ή (12 mEq/L) και η [Na ] σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό είναι με γ ά λ η (140 mEq/L), τα N a μετακινούνται διά μέσου της κορυφαίας κυτταρικής μεμβράνης α π ό την κοι λότητα του σωληναρίου σ τ ο εσωτερικό του κυττά ρου, σύμφωνα με την κλίση χημικής συγκέντρωσης. Η αντλία Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η αντιλαμβάνεται τ η ν προ σθήκη Na* σ τ ο κύτταρο, διεγείρεται και αυξάνει τον ρυθμό εξώθησης N a σ τ ο αίμα. Μ ε τον τρόπο αυτό η ενδοκυττάρια συγκέντρωση N a * επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα (βλ. Κεφάλαιο 1). Έτσι, μια συνιστώσα τ η ς επαναρρόφησης N a α π ό το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο είναι διακυτταρική διεργα σία που περιλαμβάνει δύο στάδια: (1) τ η ν κίνηση προς το εσωτερικό του κυττάρου διά μέσου της κο ρυφαίας μεμβράνης σύμφωνα μ ε τ η ν ηλεκτροχημική +
1
+
+
+
+
+
o o o o
+
+
+
+
+
0
Οι τιμές αυτές δ ε ί χ ν ο υ ν τους μ έ σ ο υ ς όρους. Οι α σ τ ε ρ ί σ κ ο ι δ ε ί χ ν ο υ ν ότι η παρουσία των ο υ σ ι ώ ν σ ε φ ρ έ σ κ α ούρα ε λ έ γ χ θ η κ ε μ ε τη μ έ θ ο δ ο της ε μ β υ θ ι ζ ό μ ε ν η ς ταινίας. Οι μικρές αυτές πλαστικές ταινίες π ε ρ ι έ χ ο υ ν αντιδραστήρια TU οποία, παρουσία μιας σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν η ς ουσίας, α λ λ ά ζ ο υ ν χρώμα μ ε η μ ι π ο σ ο τ ι κ ό τ ρ ό π ο . Η α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος κυμαίνεται μετα ξύ 0.5 και 1.5 L/ημέρα. (Πίνακας από Vallin HV: Renal Physiology, ed 2. Boston. 1983. Little, Brown & Co. τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ο ς ) .
+
+
+
+
βράνες α π ό τις β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ έ ς μεμβράνες: Έ ν α ε π ι θ ή λ ι ο μοιάζει μ ε ένα πακέτο από έξι κουτιά σ ό δας, όπου κύτταρα είναι τα τ ε ν ε κ ε δ έ ν ι α κουτιά και σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς είναι οι π λ α σ τ ι κ έ ς υποδοχές.
+
+
109
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ Δ Ι Α Λ Ε Λ Υ Μ Ε Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
κλίση που είχε δημιουργήσει η αντλία Na*-K*Α Τ Ρ ά σ η , και (2) την κίνηση διά μέσου της βασεο πλευρικής μεμβράνης αντίθετα προς την ηλεκτρο χημική κλίση, χάρις στη λειτουργία της αντλίας Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση. Η επαναρρόφηση Ca**, M g * * και Κ* κατά μ ή κος του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι χα ρακτηριστικό παράδειγμα της παρακυτταρικής με ταφοράς. Έ ν α μέρος του ύδατος που επαναρροφάται στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο ακολουθεί την παρακυτταρι κή οδό. Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς από τις δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς σ ε αυτό το ύδωρ ουσίες -ιδίως τα Ca** , τα M g και τα Κ* συμπαρασύρονται α π ό το ε π α ν α ρ ρ ο φ ώ μ ε ν ο υγρό και, επομένως, επαναρροφώνται με τη διεργασία της έλξης από διαλύτη (για π ρ ό σ θ ε τ ε ς π λ η ρ ο φ ο ρ ί ε ς σχετικά με τη διακυτταρική και παρακυτταρική επαναρρόφηση. όπως και με τ η ν έ λ ξ η α π ό διαλύτη, βλ. παρακάτω σ ε τούτο το κεφάλαιο). + +
ΕΓΓΥΣ ΕΣΠΕΙΡΑΜΕΝΟ ΣΩΛΗΝΑΡΙΟ
ήμισυ του σωληναρίου, η π ρ ό σ λ η ψ η N a * από το κύτταρο είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η με δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς οργα νικές ουσίες, με ανιόντα και με Η*. Έ ν α μέρος των N a επαναρροφάται ε π ί σ η ς μαζί μ ε C l \ Η είσοδος των Na* σ τ ο κύτταρο διά μέσου της κορυφαίας μεβράνης δ ε ν είναι α π λ ή διάχυση αλλά διαμεσολαβείται από συμμεταφορικές ή αντιμεταφορικές πρω τεΐνες.* Παραδείγματος χάριν, τα Na* εισέρχονται στα κύτταρα του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ με συμμεταφορείς Ν3*-γλυκόζης, Ν8*-αμινοξέων, N a * - P 0 , και Ν3*-γαλακτικού. Η είσοδος N a * είναι ε π ί σ η ς συνεζευγμένη με την α π ο β ο λ ή Η* α π ό το κύτταρο με τον αντιμεταφορέα N a * - H * (Εικόνα 36-2). Η έκκριση Η* από τον αντιμεταφορέα Na*-H* οδηγεί σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , (για λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς βλ. Κ ε φάλαιο 39). Τ α Na* που ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο διά μ έ σ ο υ της κορυφαίας μεμβράνης, είτε με συμμεταφορικό είτε με αντιμεταφορικό μ η χ α ν ι σ μ ό , εξέρχονται από το κύτταρο και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο αί μα με τη βοήθεια της αντλίας Ν8*-Κ*-ΑΤΡάση. Οι διαλελυμένες ουσίες και τα ανιόντα που ε ι σ έ ρ χ ο νται στο κύτταρο μαζί με τα N a * (π.χ. γ λ υ κ ό ζ η , αμι νοξέα, Ρ0 ™ και γαλακτικό) εξέρχονται από τη βα σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η με π α θ η τ ι κ ο ύ ς μ η χ α ν ι σμούς. Εν ολίγοις, στο π ρ ώ τ ο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των Na* είναι συνεζευγμένη με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η H C O , και ενός αριθμού οργανικών μορίων. Η επα ν α ρ ρ ό φ η σ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν από τα οργανικά αυτά μόρια είναι τ ό σ ο έντονη, ώστε οι δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς αυτές ου σ ί ε ς να απομακρύνονται σ χ ε δ ό ν τελείως από το σωλ η ν α ρ ι α κ ό υγρό του πρώτου η μ ί σ ε ο ς του εγγύς σω λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-3). Ε π ε ι δ ή το ύδωρ επαναρρο φάται πολύ π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από ό,τι τα C1 στο πρώτο ήμισυ του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 αυξάνεται κατά μήκος του πρώτου η μ ί σ ε ο ς του εγ γύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-3). +
s
4
4
Το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 67% του διηθούμενου ύδατος καθώς και των διηθούμενων Na*, C P , Κ και ά λ λ ω ν δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ου σιών. Επίσης, το σ ύ ν ο λ ο σ χ ε δ ό ν της γλυκόζης και των αμινοξέων που διηθούνται α π ό το σπείραμα επαναρροφάται από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνά ριο. Το στοιχείο-κλειδί της επαναρρόφησης από το εγ γύς σωληνάριο είναι η αντ/.ία Να -Κ*-ΑΤΡάση της βασεοπλ,ευρικής μεμβράνης. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η κάθε ου σίας, συμπεριλαμβανομένου και του ύδατος, είναι συνδεδεμένη με τη λειτουργία της αντλίας Na*-K*ΑΤΡάση. +
+
Επαναρρόφηση N a . Τα Na" επαναρροφώνται με διαφορετικό τρόπο στο πρώτο ήμισυ και με ά λ λ ο τρόπο στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρίου. Στο π ρ ώ τ ο ήμισυ, τα N a επαναρρο φώνται κυρίως μαζί μ ε τα H C O , " και με ο ρ ι σ μ έ ν ε ς οργανικές ουσίες (π.χ. γ λ υ κ ό ζ η , αμινοξέα, γαλακτι κό). Αυτό συμβαίνει διότι υπάρχουν διαφορές στα συστήματα μεταφοράς των N a * μεταξύ του πρώτου και δευτέρου ημίσεως του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , αλλά και διότι υπάρχουν διαφορές στη σ ύ ν θ ε σ η του σ ω λ η ν α ριακού υγρού μεταξύ των δύο τμημάτων του σ ω λ η ναρίου. Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 36-2, στο π ρ ώ τ ο +
+
Στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σω λ η ν α ρ ί ο υ τα Na* επαναρροφώνται μαζί με τα C1 διά της διακυτταρικής ό σ ο και διά της παρακυττα-
Όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1, οι συμμεταφορείς και οι αντιμεταφορείς είναι παραδείγματα συνε ζευγμένων πρωτεϊνών μεταφοράς. Οι συμμεταφορείς συζευγνύουν την κίνηση δύο ή περισσότερων ουσιών διά μ έ σ ο υ της μεμβράνης προς την ίδια κατεύθυνση. Οι αντιμεταφορείς συζευγνύουν την κίνηση δύο ή πε ρισσότερων ουσιών διά μ έ σ ο υ της μεμβράνης με αντίθετη κατεύθυνση.
110
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Σωληναριακό υγρό
Αίμα
Παρακυτταρική οδός
Διακυτταρική οδός
Στενή σύνδεση
Κορυφαία κυτταρική μεμβράνη Βασικός υμένας του τριχοειδούς
ΕΙΚΟΝΑ 36-1 Παρακυτταρική και διακυτταρική οδός μεταφοράς στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).
ρικής οδού (Εικόνα 36-4). Δ η λ α δ ή , σ ε αυτό το τμή μα του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * συνο δεύεται κυρίως α π ό ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η C1 παρά οργα νικών ανιόντων ή H C G y . Αυτό συμβαίνει διότι τα κύτταρα του επιθηλίου του δευτέρου η μ ί σ ε ο ς του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ έχουν διαφορετικούς μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς με ταφοράς του N a από τα κύτταρα του πρώτου ημί σεος και διότι το σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό που ε ι σ έ ρ χ ε ται στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σω λ η ν α ρ ί ο υ π ε ρ ι έ χ ε ι πολύ μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς γλυκό ζης και αμινοξέων, αλλά μ ε γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1" (140 m E q / L έναντι 105 m E q / L στο π ρ ώ τ ο ήμισυ του σωληναρίου). Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 είναι μ ε γ ά λ η , διότι στο π ρ ώ τ ο ήμισυ του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ τα +
N a ε π α ν α ρ ρ ο φ ώ ν τ α ι κατά π ρ ο τ ί μ η σ η μαζί μ ε H C G y , γλυκόζη και οργανικά ανιόντα και, ως εκ τούτου, το σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό εμπλουτίζεται με Ct~. Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς της διακυτταρικής επαναρρόφη σ η ς N a * περιγράφεται σ τ η ν Εικόνα 36-4. Τα Na* ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο κατά μήκος της μεμβρά νης που βλέπει τον αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ με τ η ν π α ρ ά λ λ η λ η λειτουργία ενός αντιμεταφορέα Na*Η* και ενός ή π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν αντιμεταφορέων C1 βάσεων. Ε π ε ι δ ή τα εκκρινόμενα Η* και οι εκκρινόμ ε ν ε ς βάσεις συνδέονται σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό και ε π α ν ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο με παθητική διά χυση, η λειτουργία των αντιμεταφορέων N a * - H * και C1 -βάσεων ισοδυναμεί με την π ρ ό σ λ η ψ η N a C l +
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
111
Αίμα
Σωληναριακό υ γ ρ ό
Na*ΧNa*-
Ο
,1(3
I \KA>-»-
/Λ
• Na*
HCCX
CO, + Η,Ο
ΕΙΚΟΝΑ 36-2 Οι διεργασίες μεταφοράς Na* στο πρώτο ήμισυ του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Η συμμεταφορική πρωτείνη ΝΑ*-Χ δείχνει την παρουσία τεσσάρων συμμεταφορέων. To Χ συμβολίζει ή την γλυκόζη ή τα αμινοξέα ή τα φωσφορικά ή το γαλακτι κό. To C 0 και το Η 0 ενώνονται στο εσωτερικό του κυττάρου και σχηματίζουν Η* και H C 0 . Η αντίδραση αυτή διευκολύνεται από το ένζυμο καρβονική ανυδράση (ΚΑ). 2
2
3
από τ ο κύτταρο. Τα N a εγκαταλείπουν τ ο κύτταρο με τη βοήθεια τ η ς αντλίας Ν 3 * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η , ενώ τα C1" εγκαταλείπουν το κύτταρο και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο αίμα με μια συμμεταφορική πρωτεΐνη KC1 που βρί σκεται σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η . Παρακυτταρική επαναρρόφηση NaCl συμβαίνει, διότι η αύξηση της fChJ στο σωληναριακό υγρό του πρώτου ημίσεος του εγγύς εσπειραμένου σω/.ηναρίου δημιουργεί κ/.ίση που διευκολύνει τη διάχυση Ct από το σωληναριακό υγρό διά μέσου των στενών συνδέσεων στον π/.άγιομεσοκυττάριο χώρο. Η κ ί ν η σ η των α ρ ν η τικά φορτισμένων C1" δημιουργεί διαφορά θετικού διεπιθηλιακού δυναμικού (το σ ω λ η ν α ρ ι κ ό υγρό εί ναι η λ ε κ τ ρ ο θ ε τ ι κ ό τ ε ρ ο σ ε σ χ έ σ η με το αίμα), γ ε γονός που προκαλεί διάχυση των θετικώς φορτι σμένων N a από τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό, διά μ έ σ ο υ των σ τ ε ν ώ ν σ υ ν δ έ σ ε ω ν , σ τ ο αίμα. Έ τ σ ι , σ τ ο δεύτε ρο ήμισυ του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ ένα μέρος των N a και των C1 επαναρροφάται με π α θ η τική διάχυση διά μέσου των σ υ ν δ έ σ ε ω ν αυτών. Εν συντομία, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * και C T σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο πραγματοποιείται τόσο διά της παρακυτταρικής ό σ ο και διά τ η ς διακυτταρικής οδού. Π ε ρ ί π ο υ 17.000 mEq N a C l από τα +
+
+
+
25.200 που διηθούνται η μ ε ρ η σ ί ω ς επαναρροφώνται στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο (~67% του δ ι η θούμενου φόρτου). Α π ό αυτά, τα δύο τρίτα ακολου θούν τ η διακυτταρική οδό, ενώ τ ο υπόλοιπο ένα τρίτο ακολουθεί τ η ν παρακυτταρική οδό. Επαναρρόφηση ύδατος. Σ τ η ν Εικόνα 36-5 περι γράφεται ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς του ύδατος στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Κινητήρια δύνα μη για την επαναρρόφηση του ύδατος είναι η διασω/.ηναριακή ωσμωτική κ/.ίση που δημιουργείται με την επα ναρρόφηση Να*. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a μαζί με διαλελυμένες ορ γ α ν ι κ έ ς ουσίες, H C O y και C1 αυξάνει τ η ν κατά βά ρος ωσμωγραμμομοριακότητα των πλάγιων μεσο κυττάριων χώρων. Αυτό συμβαίνει, διότι ένας αριθ μός αντλιών του τύπου Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η ς και μερι κοί μ ε τ α φ ο ρ ε ί ς διαλελυμένων οργανικών ουσιών, H C O y και C1" βρίσκονται σ τ ο π λ ά γ ι ο μέρος τ η ς κυτταρικής μεμβράνης και εναποθέτουν τις παρα πάνω ουσίες σ ε αυτόν τον χ ώ ρ ο . Ε π ί σ η ς , μια ποσό τητα N a C l ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στον π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο με διάχυση διά μ έ σ ο υ των σ τ ε ν ώ ν συνδέσεων (παρακυτταρική οδός). Ε π ε ι δ ή ο π λ ά γ ι ο ς μεσοκυτ τάριος χώρος καθίσταται ελαφρά υπερωσμωτικός +
+
+
112
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
ΣΥΣΤΗΜΑ
ρίως τα Κ , C a και M g , συμπαρασύρονται α π ό το επαναρροφώμενο υγρό και επαναρροφώνται με τη διεργασία της έλξης α π ό διαλύτη (Εικόνα 36-5). Επειδή η σ χ ε δ ό ν σ υ ν ο λ ι κ ή επαναρρόφηση των δια λ ε λ υ μ έ ν ω ν οργανικών ουσιών, των C1 , των άλλων ιόντων και του ύδατος είναι στενά συνδεδεμένη με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των Na*, είναι προφανές ότι κάθε μ ε τ α β ο λ ή σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a θα επηρε άσει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του ύδατος και των διαλε λυμένων σ ε αυτό ουσιών α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνάριο. +
+ +
t +
+
% του μήκους του εγγύς σωληναρίου
ΕΙΚΟΝΑ 36-3 Η συγκέντρωση των διαλελυμένων στο σωληναριακό υγρό ουσιών σε συνάρτηση με το μήκος του εγγύς σωληναρίου. [ΣΥ] είναι η συγκέντρωση της ου σίας στο σωληναριακό υγρό [Ρ] είναι η συγκέντρωση της ουσίας στο πλάσμα. Οι τιμές πάνω από το 100 δεί χνουν ότι η ουσία επαναρροφάται λιγότερο από ό,τι το ύδωρ, ενώ οι τιμές κάτω από το 100 δείχνουν ότι η ουσία επαναρροφάται περισσότερο από ό,τι το ύδωρ. (Από Vander Aj: Renal physiology, ed 4, New York, 1991, Mc Graw - Hill, τροποποιημένη). -
(3 έως 5 mOsm/kg H 0 ) σε σ χ έ σ η με το σωληνα ριακό υγρό και επειδή το τοίχωμα του εγγύς εσπει ραμένου είναι πολύ υδατοπερατό, το ύδωρ ρέει με ώσμωση τόσο διά μ έ σ ο υ των σ τ ε ν ώ ν συνδέσεων ό σ ο και διά μ έ σ ο υ των κυττάρων του εγγύς σ ω λ η ναρίου σ τ ο ν υπερωσμωτικό αυτό χ ώ ρ ο . Η συγκέ ντρωση υγρού και διαλελυμένων ουσιών στον πλά γιο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο προκαλεί σ τ η ν π ε ρ ι ο χ ή αυ τή α ύ ξ η σ η της υδροστατικής π ί ε σ η ς , η οποία, με τη σειρά της, αναγκάζει το υγρό και τις διαλελυμένες αυτές ουσίες να εισρεύσουν στα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία. Κ α τ ' αυτόν τον τρόπο, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των διαλε λυμένων ουσιών ακολουθείται από την επαναρρό φ η σ η ύδατος. Τ ο επαναρροφώμενο υγρό έχει, ου σιαστικά, την ίδια ωσμωτική π ί ε σ η με το πλάσμα. Έ ν α σ η μ α ν τ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α της ωσμωτικής ροής υγρού διά μέσου του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληνα ρίου είναι ότι ο ρ ι σ μ έ ν ε ς δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες, κυ 2
Επαναρρόφηση πρωτεϊνών. Οι πρωτεΐνες που διηθούνται στο σπείραμα επαναρροφώνται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Όπως αναφέρθηκε προη γουμένως, πεπτιδικές ορμόνες, μικρές πρωτεΐνες, ακόμη και μικρές ποσότητες μεγαλύτερων πρωτεϊ νών, όπως είναι οι αλβουμίνες, διηθούνται από το σπείραμα. Μολονότι η δ ι ή θ η σ η πρωτεϊνών είναι μι κρή (η συγκέντρωση πρωτεϊνών στο υπερδιήθημα είναι μόνο 40 mg/L), η ολική ποσότητα των πρωτεϊ νών που διηθείται ημερησίως είναι σημαντική, διότι ο ΡΣΔ είναι πολύ υψηλός (διηθούμενες πρωτεΐνες = ΡΣΔ χ συγκέντρωση πρωτεϊνών στο υπερδιήθημα: δηλαδή, διηθούμενες πρωτεΐνες = 180 L/ημέρα χ 40 mg/L = 7,2 g/ημέρα). Οι πρωτεΐνες αυτές διασπώνται εν μέρει από ένζυμα που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και κατόπιν προσλαμβάνονται από το κύτταρο με τη διεργασία της ενδοκυττάρωσης. Αφού εισέλθουν στο κύτταρο, τα ένζυμα πέπτουν τις πρωτεΐνες και τα πεπτίδια στα αμινοξέα από τα οποία αποτελούνται και τα οποία εγκαταλείπουν το κύτταρο διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης και εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος. Φυσιολογικά, με τον μ η χ α ν ι σ μ ό αυτό επαναρροφάται το σύνολο σχεδόν των πρωτεϊνών που διηθούνται και έτσι τα ούρα δεν π ε ρ ι έ χ ο υ ν ουσιαστικά πρωτεΐνες. Εν τούτοις, επειδή ο μηχανισμός υφίσταται εύκολα κορεσμό, εάν αυξη θεί η ποσότητα των διηθούμενων πρωτεϊνών, είναι δυνατόν να εμφανισθούν πρωτεΐνες στα ούρα. Η διά σ π α σ η του σπειραματικού φραγμού διήθησης για τις πρωτεΐνες προκαλεί αύξηση της διήθησης των πρω τεϊνών, με αποτέλεσμα την πρωτεϊνουρία (εμφάνιση πρωτεϊνών στα ούρα). Η πρωτεϊνουρία είναι συνή θης ένδειξη νεφρικής νόσου. Έ κ κ ρ ι σ η οργανικών ανιόντων και κατιόντων. Τα κύτταρα του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρίου, εκτός α π ό το ότι επαναρροφούν ύδωρ και διαλελυμένες ουσίες, εκκρίνουν και οργανικά ανιόντα και
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΛΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
113
Σωληναριακό υγρό
Λίμα
(Ί Na* Na*
Na*-
ΕΙΚΟΝΑ 36-4 Διεργασίες μεταφοράς Na* σ τ ο δεύτερο ήμισυ του εγγύς σωληναρίου. Na* και C1 ε ι σ έ ρ χ ο νται σ τ ο κύτταρο διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης με τη λειτουργία των παράλληλων αντιμεταφορέων Na*-H* και C1 -Βάσης . Ίσως περισσότεροι από έναν αντιμεταφορείς βάσεων vu παρεμβΗίνουν στη διερ γασία αυτή, αλλά εδώ απεικονίζεται μ ό ν ο ένας. Τα εκκρινόμενα Η* και Βάση ενώνονται σ τ ο σωληναρια κό υγρό και σχηματίζουν το σύμπλοκο Βάση Η το οποίο μπορεί να διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη. Η συγκέντρωση συμπλοκών Βάση Η σ τ ο σωληναριπκό υγρό δημιουργεί κλίση συγκέντρωσης η οποία διευ κολύνει τη διάχυση των συμπλοκών Βάση Η διά μέσου της κορυφαίπς μεμβράνης σ τ ο εσωτερικό του κυτ τάρου. Στο εσωτερικό του κυττάρου, τα Η* και η Βάση αποσυνδέονται και ανπκυκλώνονται διά μέσου της κυτταρικής μεμβράνης. Τ ο τελικό απoτέλεσμu είναι η πρόσληψη NaCl διά μέσου της κυτταρικής μεμβρά νης. Η βάση μπορεί να είναι ΟΗ , μυρμηκική (HCO, ), οξαλική ή H C O , . Τ ο διεπιθηλιακό δυναμικό με θετική πλευρά σ τ ο ν αυλό που δείχνεται με το θετικό σημείο σ ε κύκλο στον σωληναρίΗκό αυλό δημιουρ γείται από τη διάχυση C1 (από τον αυλό σ τ ο αίμα) διά μέσου της στενής σύνδεσης. Η μεγάλη [C1 ] σ τ ο σω ληναριακό υγρό είναι η δύναμη που προκαλεί τη διάχυση των C1".
κατιόντα (βλ. Πίνακες 36-3 και 36-4). Π ο λ λ έ ς από τις ουσίες αυτές είναι τελικά προϊόντα του μεταβο λισμού και κυκλοφορούν σ τ ο πλάσμα. Τ α κύτταρα, όμως, του εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ εκκρί νουν επίσης π ο λ λ έ ς ε ξ ω γ ε ν ε ί ς οργανικές ενώσεις, όπως ρ-αμινοϊππουρικό οξύ ( Ρ Α Η ) και διάφορα φάρμακα, λ.χ. τ η ν π ε ν ι κ ι λ λ ί ν η . Ε π ε ι δ ή π ο λ λ έ ς από αυτές τις οργανικές ενώσεις δεσμεύονται στις πρω τεΐνες του πλάσματος, δεν διηθούνται εύκολα. Γ ι ' αυτό, η α π έ κ κ ρ ι σ η με δ ι ή θ η σ η απομακρύνει μ ό ν ο ν ένα μικρό π ο σ ο σ τ ό αυτών των δυνάμει τοξικών ου σιών από τον οργανισμό. Ο ρυθμός α π έ κ κ ρ ι σ η ς των ουσιών αυτών είναι υψηλός, διότι η έ κ κ ρ ι σ η τους γίνεται από τα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Τ ο γ ε γ ο ν ό ς ότι ο ι νεφροί απομακρύνουν όλα σ χ ε δ ό ν τα οργανικά ιόντα και φάρμακα από τ ο ε ι σ ε ρ χ ό μ ε ν ο σ ε αυτούς πλάσμα αποδεικνύει ότι οι εκκριτικοί αυτοί μ η χ α ν ι σ μ ο ί εί
ναι πολύ ισχυροί και ότι επιτελούν μια ζωτική λει τουργία με τ η ν κάθαρση του πλάσματος από τις ου σ ί ε ς αυτές. Η Εικόνα 36-6 δείχνει τον μ η χ α ν ι σ μ ό μεταφοράς του Ρ Α Η διά μέσου του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ σαν ένα παράδειγμα έκκρισης οργανικού ανιόντος. Αυτός ο εκκριτικός μηχανισμός έχει μ έ γ ι σ τ ο ρυθμό μεταφο ράς ( T ) και χ α μ η λ ή εξειδίκευση και είναι υπεύθυ νος για τ η ν έκκριση όλων των οργανικών ανιόντων που αναφέρονται στον Πίνακα 36-3. Τ ο οργανικό ανιόν Ρ Α Η , με χ ρ ή σ η του οποίου γίνεται η μ έ τ ρ η σ η του Ρ Ρ Π , έχει χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί και προκειμένου να διευκρινισθούν οι λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς αυτής της οδού. Τ ο ΡΑΗ προσλαμβάνεται από τα κύτταρα, διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης, αντίθετα προς τ η ν κ λ ί σ η συγκέντρωσης μέσω ενός ΡΑΗ-δι- και τρικαρβοξυλικού αντιμεταφορικού μηχανισμού. Τα δικαι τρικαρβοξυλικά αθροίζονται σ τ ο εσωτερικό του m
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
114
Οργανικά Na* CI" Αίμα
Ο ρ γ α ν ι κ ά Na* Cl~ Na*Cl -
Η,Ο
ΟργανικάHjO-
Οργανικά Na*
Cr
298 mOsm/kg H 0 2
Στενή σύνδεση
302 mOsm/kg H 0 2
ΕΙΚΟΝΑ 36-5 Οδοί επαναρρόφησης ύδατος διά μέσου του εγγύς σωληναρίου. Η μεταφο ρά Na*, C1" και διαλελυμένων οργανικών ουσιών στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο αυξά νει την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα, γεγονός που δημιουργεί την κινητήρια δύ ναμη για την ωσμωτική επαναρρόφηση ύδατος στο εγγύς σωληνάριο. Ένα ενδιαφέρον αποτέλεσμα της ωσμωτικής ροής υγρού διά μέσου του σωληναρίου είναι ότι ορισμένες διαλελυμένες ουσίες, κυρίως Κ*, Ca** και Mg**, παρασύρονται από το επαναρροφώμενο υγρό και έτσι επαναρροφώνται με τη διεργασία της έλξης από διαλύτη. κυττάρου από έναν Na*-6i- και τρικαρβοξυλικό συμμεταφορέα, που βρίσκεται ε π ί σ η ς σ τ η βασεο πλευρική μεμβράνη. Έ τ σ ι , η π ρ ό σ λ η ψ η Ρ Α Η από το κύτταρο με κατεύθυνση αντίθετη προς τ η ν ηλε κτροχημική του κ λ ί σ η είναι στενά συνδεδεμένη με την έξοδο δι- και τρικαρβοξυλικών α π ό τον αντιμεταφορικό μ η χ α ν ι σ μ ό και σύμφωνα με τ η χ η μ ι κ ή τους κ λ ί σ η . Η προκύπτουσα αυξημένη ενδοκυττά ρια συγκέντρωση Ρ Α Η είναι η δύναμη π ο υ προκα λεί τ η ν έξοδο Ρ Α Η διά μέσου τ η ς μεμβράνης π ο υ βρίσκεται π ρ ο ς τον αυλό του σωληναρίου, μέσω ενός αντιμεταφορέα ΡΑΗ-ανιόντων (Εικόνα 36-6).
Επειδή όλα τα οργανικά ανιόντα ανταγωνίζονται για τον ίδιο μεταφορέα, η αύξηση των επιπέδων ενός είδους ανιόντος στο πλάσμα θα προκαλέσει αναστολή της έκκρισης των άλλων ειδών ανιόντων. Π.χ., μπορούμε να προκαλέσουμε μείωση της έκ κρισης της πενικιλλίνης uno το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο αν χορηγήσουμε ενδοφλεβίως ΡΑΗ. Επειδή οι νεφροί έχουν την ευθύνη για την αποβο λή της πενικιλλίνης από τον οργανισμό, η ενδο φλέβια χορήγηση ΡΑΗ σε άτομα που δέχονται
πενικιλλίνη θα προκαλέσει μείωση της απέκκρι σης πενικιλλίνης διά των ούρων και αύξηση της βιολογικής ημιζωής του φαρμάκου. Στον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, επειδή υπήρχε έλλειψη πενικιλλίνης, μαζί με την πενικιλλίνη χορηγούνταν και ιππουρικά, προκειμένου να αυξηθεί ο χρόνος της θεραπευτικής δράσης του φαρμάκου. Οι λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς της εκκριτικής οδού των οργα νικών κατιόντων σ τ ο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο δεν έχουν διευκρινισθεί. Τα οργανικά κατιόντα προσλαμβάνονται από το κύτταρο, διά μέσου της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης, με έναν μ η χ α ν ι σ μ ό με ταφοράς οργανικών κατιόντων ο οποίος περιλαμβά νει ή μία απλή διευκολυνόμενη διάχυση (μονομεταφορικός μηχανισμός) ή ανταλλαγή με ενδοκυττάρια οργανικά κατιόντα. Η μεταφορά οργανικών κατιό ντων (ΟΚ*) σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό διά μέσου τ η ς μεμβράνης του αυλού διαμεσολαβείται από έναν αν τιμεταφορέα ΟΚ*-Η*. Ο μηχανισμός μεταφοράς των εκκρινόμενων οργανικών κατιόντων δεν είναι εξειδικευμένος (βλ. Πίνακα 36-4)- πολλά κατιόντα ανταγωνίζονται για την ίδια μεταφορική οδό.
115
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
Μ σιμετιδίνη. (ίνταγωνιστής του υποδοχέα Η, της ισταμίνης, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των γαστρικών ελκών, εκκρίνεται στο εγγύς εσπειραμέ νο σωληνάριο, μέσω της οδού των οργανικών κατιό ντων. Η σιμετιδίνη μειώνει την απέκκριση διά των ούρων του αντιαρρυθμικού φαρμάκου προκαϊναμίδη. που είναι επίσης ένα είδος οργανικού κατιόντος, ανταγωνιζόμενη με αυτήν για την ίδια εκκριτική οδό. Είναι, επομένως, σημαντικό να γνωρίζουμε ότι η σύγχρονη χορήγηση δύο ειδών οργανικών κατιό ντων μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρω σης και των δύο φαρμάκων στο πλάσμα, σε επίπεδα που είναι πολύ υψηλότερα από εκείνα που επιτυγχά νονται όταν χορηγείται το κάθε φάρμακο χωριστά, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει τοξικές φαρμα κευτικές επιδράσεις.
ΛΓΚΥΛΗ H E N L E
Η αγκύλη Henle επαναρροφά τ ο 25% των διηθούμενων NaCl και Κ*. Επίσης στην αγγύλη Henle επα ναρροφώνται C a . H C O , και M g (βλ. Κεφάλαιο 38). Αυτές οι επαναρροφήσεις συντελούνται απο κλειστικά σ χ ε δ ό ν σ τ ο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέ λους. Συγκριτικά, το λεπτό τμήμα του ανιόντος σκέ λους έχει μικρότερη ικανότητα επαναρρόφησης, ενώ το κατιόν λεπτό σ κ έ λ ο ς δεν επαναρροφά σημα ντικές ποσότητες διαλελυμένων ουσιών (βλ. Κεφά λαιο 37). Η αγγύλη Henle επαναρροφά το 15% περί που του διηθούμενου ύδατος. Η επαναρρόφηση αυτή γίνεται αποκλειστικά σ τ ο κατιόν λεπτό σκέλος. Το ανιόν σκέλος είναι αδιαπέραστο από το ύδωρ. + +
+ +
Το στοιχείο-κλειδί για την επαναρρόφηση δια λελυμένων ουσιών σ τ ο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς είναι η αντλία Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση της βασεοπλευρικής μεμ βράνης (Εικόνα 36-7). Όπως και στο εγγύς εσπειρα μένο σωληνάριο, η επαναρρόφηση κάθε διαλελυμένης ουσίας στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς συνδέεται με τ η ν αντλία Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση. Η λειτουργία της αντλίας Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση διατηρεί χ α μ η λ ή τ η ν ενδοκυττά ρια [Na*]. Αυτή η χαμηλή [Na*] παρέχει μια χ η μ ι κ ή κλίση, που διευκολύνει τ η ν κίνηση των Na* από τ ο σωληναριακό υγρό στο εσωτερικό του κυττάρου. Η κίνηση των Na* διά μέσου της κορυφαίας μεμβρά νης μέσα στο κύτταρο διαμεσολαβείται από τον συμμεταφορέα INa* -2C1 -1Κ*, ο οποίος συζευγνύει τ η μετακίνηση INa* με 2C1 και 1Κ*. Αυτή η συμμετα-
Πίνακας 36-3 Ορισμένα είδη οργανικών ανιόντων που εκκρίνονται από το εγγύς εσπειραμένο σωλη νάριο. Ενδογενή ανιόντα
Φάρμακα
cAM Ρ Χολικά άλατα Ιππουρικά Οξαλικά Π ροσταγλα νδί νες Ουρικά
Ακεταζολαμίδη Χλωροθειαζίδη Φουροσεμίδη Πενικιλλίνη Προβενεσίδη Σαλικυλικά (ασπιρίνη) Υδροχλωροθειαζίδη Βουμετανίδη
φορικη πρωτεΐνη χρησιμοποιεί τ η ν ενέργεια που απελευθερώνεται χάρις σ τ η μετακίνηση από τις με γάλες προς τις μικρές συγκεντρώσεις Na* και C1" για τη μετακίνηση Κ* από τις χαμηλές στις υψηλές συ γκεντρώσεις μέσα σ τ ο κύτταρο. Έ ν α ς αντιμεταφορέας Na* -Η* που βρίσκεται στην κορυφαία μεμβράνη διαμεσολαβεί επίσης τ η ν επαναρρόφηση Na* με τ η ν έκκριση Η* (επαναρρόφηση H C O , ) στο παχύ ανιόν σκέλος (Εικόνα 36-7). Τα N a * απομακρύνονται από το κύτταρο διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβρά νης με την αντλία Ν3*-Κ*-ΑΤΡάση, ενώ τα Κ*, C P και H C O , απομακρύνονται από το κύτταρο με δια φορετικές οδούς. Η διαφορά δυναμικού σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς σ ε σ χ έ σ η με το αίμα είναι θετική λ ό γ ω τ η ς ειδικής θ έ σ η ς των μεταφορι κών πρωτεϊνών σ τ η ν κορυφαία και σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρική μεμβράνη. 7"« σημαντικά σημεία που πρέπει να γνωρίζει κανείς είναι ότι η αυξημένη μεταφορά αλ.άτων από το παχύ ανιόν σκέλ.ος της αγγύλης Henle αυξάνει το μέγεθος της θετικής διαφοράς δυναμικού στον αυλ.ό και ότι αυτή η διαφορά δυναμικού είναι μια σημαντική κινη τήρια δύναμη για την επαναρρόφηση αρκετών ειδών κα τιόντων, περιλαμβανομένων των Να* Κ*. Ca** και Mg** διά της παρακυτταρικής οδού (Εικόνα 36-7). Έ τ σ ι , η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των αλάτων διά μέσου του π α χ έ ο ς ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς τ η ς αγγύλης Henle γίνε ται τόσο διά της διακυτταρικής ό σ ο και διά της πα ρακυτταρικής οδού. Τ ο 50% των διαλελυμένων ου σιών μεταφέρεται μ ε τη διακυτταρική και το 50% με τ η ν παρακυτταρική οδό. Επειδή τ ο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς είναι αδιαπέραστο από το ύδωρ, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N s C l και ά λ λ ω ν δια λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών π ρ ο κ α λ ε ί μ ε ί ω σ η της κατά βά ρος ωσμωγραμμομοριακότητας του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού κάτω α π ό 150 mOsm/kg Η , Ο .
116
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Σωληναριακό υ γ ρ ό
Αίμα
ΕΙΚΟΝΑ 36-6 Έκκριση οργανικών ανιόντων (ΡΑΗ) διά μέσου του εγγύς εσπειραμένου σωληνα ρίου. Τα ΡΑII ή κάποιο άλλο είδος οργανικών ανιόντων (OA ) εισέρχονται στο κύτταρο διά μέ σου της βασεοπλευρικής μεμβράνης με έναν δι- και τρικαρβοξυλικό αντιμεταφορικό μηχανισμό ΡΑΗ. Η πρόσληψη δι- και τρικαρβοξυλικών από το κύτταρο, αντίθετα προς την κλίση συγκέ ντρωσης, συντελείται χάρις στην εισροή Na* στο κύτταρο. Τα δι- και τα τρικαρβοξυλικό ανα κυκλώνονται διά μέσου της βασεοπλευρικής μεμβράνης. Τα ΡΑΗ εγκαταλείπουν το κύτταρο σύμφωνα με τη χημική τους κλίση, με έναν ΡΑΗ/οργανικό ανιόν (OA (-ανιόν (Α ) αντιμεταφο ρικό μηχανισμό. To O A συμβολίζει ένα από τα διάφορα πιθανά είδη ανιόντων (π.χ. ουρικό).
Πίνακας 36-4 Ορισμένα είδη οργανικών κατιό ντων που εκκρίνονται από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Ενδογενή κατιόντα Κρεατινίνη Ντοπαμίνη Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη
Φάρμακα Ατροπίνη Ισοπροτερενόλτ Σιμετιδίνη Μορφίνη Κινίνη Αμιλορίδη Προκα'ίναμίδη
Α Π Ω Ε Σ Π Ε Ι Ρ Α Μ Ε Ν Ο Σ Ω Λ Η Ν Α Ρ Ι Ο ΚΑΙ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑΡΙΟ
Τ ο άπω εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφούν τ ο 7% περίπου του δ ι η -
θούμενου N a C l , εκκρίνουν π ο ι κ ί λ ε ς ποσότητες Κ* και Η* και επαναρροφούν ποικίλες ποσότητες ύδα τος (~17%). Η επαναρρόφηση ύδατος εξαρτάται από τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς α ν τ ι δ ι ο υ ρ η τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς ( A D H ) σ τ ο πλάσμα. Τ ο α ρ χ ι κ ό τμήμα του άπω σω ληναρίου (πρόδρομο άπω σωληνάριο) επαναρροφά Na*, C1 και Ca** και, όπως και το παχύ ανιόν σκέ λος, είναι αδιαπέραστο α π ό το ύδωρ (Εικόνα 36-8). Η είσοδος του N a C l σ τ ο κύτταρο διά μέσου τ η ς κο ρυφαίας μεμβράνης διαμεσολαβείται από έναν συμμεταφορέα N a C l (Εικόνα 36-8). Τα Na* εγκαταλεί πουν το κύτταρο με τη βοήθεια της αντλίας Na* -Κ*Α Τ Ρ ά σ η και τα C1 με διάχυση διά μέσου διαύλων. Η επαναρρόφηση N a C l μειώνεται από τα διουρητι κά τ η ς θειαζίδης, τα οποία αναστέλλουν τον συμμεταφορέα Na*-Cl . Έτσι, η ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή αραίωση του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού αρχίζει σ τ ο παχύ ανιόν σκέ λος τ η ς αγγύλης Henle και συνεχίζεται σ τ ο πρόδρο μο τμήμα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου. Τ ο τ ε λ ι κ ό τμήμα του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η -
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
117
ΕΙΚΟΝΑ 36-7 Μεταφορικοί μηχανισμοί επαναρρόφησης NaCl στο παχύ ανιόν σκέλος της αγγύλης Henle. Η θετική διαφορά ηλεκτρικού διεπιθηλιακού δυναμικού στον αυλό προκαλείται από τη διάχυση Κ* από το κύτταρο στο σωληναριακό υγρό και παίζει κε ντρικό ρόλο στην παθητική παρακυτταρική επαναρρόφηση των κατιόντων.
Η αναστολή του συμμεταφορέα lNa*-2Cl -1Κ* στο παχύ ανιόν σκέλος της αγγύλης από διουρη τικά, λ.χ. από τη φουροσεμίδη (Lasix), προκαλεί αναστολή της επαναρρόφησης NaCl από το παχύ ανιόν σκέλος και, άρα, αυξάνει την απέκκριση NaCl διά των ούρων. Η φουροσεμίδη αναστέλλει επίσης την επαναρρόφηση Κ , Ca**, H C 0 ' και Mg**, μειώνοντας τη θετική διαφορά δυναμικού στον αυλό με την υποκίνηση της παρακυτταρικής επαναρρόφησης των ιόντων αυτών. Με τον τρόπο αυτό, η φουροσεμίδη αυξάνει επίσης την απέκ κριση Ca**, H C O , και Mg** διά των ούρων. +
3
ναρίου και το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο αποτελούνται
από δύο είδη κυττάρων τα κύρια και τα εμβόλιμα. Ό π ω ς φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 36-9, τα κύρια κύτταρα επαναρροφούν Na* και ύδωρ και εκκρίνουν Κ*. Τα εμβόλιμα κύτταρα ή εκκρίνουν Η* (επαναρροφούν H C O , ) ή εκκρίνουν H C O , και, έτσι, παίζουν σ η μαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυ γίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 39). Τα εμβόλιμα κύτταρα επα ναρροφούν ε π ί σ η ς Κ*. Τ ό σ ο η επαναρρόφηση Na* ό σ ο και η έκκριση Κ* από τα κύρια κύτταρα εξαρ τώνται α π ό τη δραστηριότητα της αντλίας Na*-K*Α Τ Ρ ά σ η της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης (Εικόνα 36-9). Το ένζυμο αυτό διατηρεί χ α μ η λ ή τη [Na*] στα κύτταρα, γ ε γ ο ν ό ς που δημιουργεί μια χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η ευνοϊκή για την κ ί ν η σ η Na* α π ό το σωλήνα-
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Σωληναριακό υγρό
Αίμα
Na*"
cr Η 0 2
ΕΙΚΟΝΑ 36-8 Μηχανισμός μεταφοράς για την επαναρρόφηση Na* και C1 στο αρχικό τμήμα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου. Το τμήμα αυτό δεν είναι διαπερατό από το ύδωρ. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).
ριακό υγρό στο κύτταρο. Ε π ε ι δ ή τα N a ε ι σ έ ρ χ ο νται στο κύτταρο με διάχυση διά μ έ σ ο υ διαύλων της κορυφαίας μεμβράνης, το α ρ ν η τ ι κ ό δυναμικό που υπάρχει στο εσωτερικό του κυττάρου διευκολύνει την είσοδο τους στο κύτταρο. Τα N a εγκαταλεί πουν το κύτταρο διά μ έ σ ο υ της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο αίμα με τη βοήθεια της αντλίας Ν 3 * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η . Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου δημιουργεί α ρ ν η τ ι κ ή διαφορά δυναμι κού στους αυλούς του τελικού τμήματος του άπω εσπειραμένου σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του α θ ρ ο ι σ τ ι κ ο ύ σωληναρίου. Τα κύτταρα του αθροιστικού σωληνα ρίου επαναρροφούν σ η μ α ν τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς C P , κυ ρίως μέσω της παρακυτταρικής οδού. Η επαναρρό φηση C1 συντελείται χ ά ρ ι ς σ τ η ν α ρ ν η τ ι κ ή διαφο ρά διεπιθηλιακού δυναμικού στον αυλό. +
+
α ρ ν η τ ι κ ό δυναμικό στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό του κυττάρου τείνει να κατακρατήσει Κ* μέσα στο κύτταρο, η η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η μεταξύ των δύο πλευρών της κορυφαίας μεμβράνης διευκολύνει την έκκριση Κ από το κύτταρο στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Π ρ ό σ θ ε τ ε ς λ ε π τ ο μ έ ρ ε ι ε ς για τη ρύθμιση της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ πε ριέχονται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 38. +
+
+
Τ α Κ εκκρίνονται α π ό το αίμα στο σωληναρια κ ό υγρό από τα κύρια κύτταρα σ ε δύο στάδια (Εικό να 36-9). Η π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη γίνεται με τη βοήθεια της αντλίας N a Κ - Α Τ Ρ ά σ η . Ε π ε ι δ ή η [Κ*] στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό του κυτ τάρου είναι μεγάλη (140 mEq/L) και η [ Κ ] στο σω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό είναι μικρή (~10 mEq/L), τα Κ διαχέονται διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης από την π ε ρ ι ο χ ή της μ ε γ ά λ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς σ τ η ν π ε ρ ι ο χ ή της μικρής σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς . Μ ο λ ο ν ό τ ι το +
+
+
+
+
+
Η αμιλορίδη είναι ένα διουρητικό που αναστέλλει την επαναρρόφηση Na* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο, αναστέλλοντας άμεσα τους διαύλους Na της περιοχής της κυτταρικής μεμβράνης που βλέπει στον αυλό. Η αμιλορίδη, με τη δράση της στην επαναρρόφηση των Na , αναστέλλει έμμεσα και την επαναρρόφηση CI . Η αναστολή της επα ναρρόφησης Na* μειώνει την αρνητική διαφορά δυ ναμικού στον αυλό, η οποία αποτελεί την κινητήρια δύναμη για την παρακυτταρική επαναρρόφηση C1. Επειδή η αμιλορίδη μειώνει την αρνητική διαφορά ηλεκτρικού δυναμικού του αυλού, προκαλεί επίσης αναστολή της έκκρισης Κ*. Αναστέλλοντας την έκ κριση Κ* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο, η αμιλορίδη προκα λεί μείωση των απεκκρινόμενων διά των ούρων Κ* (βλ. Κεφάλαιο 38). Έτσι, η αμιλορίδη αναφέρεται συχνά ως διουρητικό που διασώζει τα Κ*. Πολύ συ χνά χορηγείται σε ασθενείς που απεκκρίνουν με τα ούρα τους μεγάλες ποσότητες Κ* +
+
119
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ Δ Ι Α Λ Ε Λ Υ Μ Ε Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
Σωληναριακό ι
Λίμα
Κύριο κύτταρο
Ιΐμβόλιμο κύτταρο
Η*
jr
HCO 3
[Κ A l
CO, + Η,Ο
ΕΙΚΟΝΑ 36-9 Μεταφορικές οδοί στα κύρια και στα εμβόλιμα κύτταρα α του άπω εσπει ραμένου σωληναρίου και του αθροιστικού σωληναρίου. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμε νο). ΚΑ, καρβονική ανυδράση. Τα εμβόλιμα κύτταρα β (δεν φαίνονται στην εικόνα) εκ κρίνουν HCOj".
Πίνακας 36-5 Ορμόνες που ρυθμίζουν την επαναρρόφηση NaCl και ύδατος
Ορμόνη
Κύριο ερέθισμα
Νεφρωνικό σημείο δράσης
Αγγειοτασίνη II Αλδοστερόνη ΑΝΡ Συμπαθητικά νεύρα Ντοπαμίνη
ft Ρενίνη ίί Αγγειοτασίνη II, if [Κ'],, ft ΑΠ, ft ΕΥ U ΕΥ ft ΕΥ Ι.Ρ_,ΙΕΥ
ΕΣ ΠΑΣ. ΑΣ/ΑΘΣ ΑΘΣ ΕΣ, ΠΑΣ, ΑΣ/ΘΣ ΕΣ ΠΑΣ. ΑΣ/ΑΘΣ
ADH
Δράση στη μεταφορά ίϊ ίί U ίί U
Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση Επαναρρόφηση
NaCl και Η , Ο NaCl και Η , Ο * Η , Ο και NaCl NaCl και Η , Ο * Η , Ο και NaCl Η , Ο και NaCl*
ωσμ
Ε Σ είναι το εγγύς σωληνάριο- Π Α Σ είναι το παχύ α ν ι ό ν σ κ έ λ ο ς - Α Σ / Α Θ Σ είναι το άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο K U I το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Ο λ ε ς οι ο ρ μ ό ν ε ς π ο υ ανα φέρονται στον πίνακα δ ρ ο υ ν μ έ σ α σ ε μερικά λεπτά, εκτός α π ό την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , η οποία ασκεί τη δ ρ ά σ η της μ ε κ α θ υ σ τ έ ρ η σ η μιας ώρας- ο α σ τ ε ρ ί σ κ ο ς * δείχνει ότι η επίδραση σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του Η,Ο δ ε ν γίνεται σ τ ο Π Α Σ . ΙΙΕΥ είναι μείωση σ τ ο ν ό γ κ ο του εξωκυττάριου υγρού- ftείναι α ύ ξ η σ η σ τ ο ν ό γ κ ο του εξωκυττάριου υγρού- ft Α Π είναι α ύ ξ η σ η σ τ η ν π ί ε σ η του αίματος- ft(K*] είναι η α ύ ξ η σ η σ τ η ( Κ ' ] του πλάσματος- και ft είναι η α ύ ξ η σ η στην κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος. N
120
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Κ από τα εμβό λιμα κύτταρα δ ε ν είναι ακόμη τ ε λ ε ί ω ς γνωστός. Πι στεύεται όμως ότι διαμεσολαβείται α π ό μια Η - Κ -ΑΤΡάση που βρίσκεται σ τ η ν κορυφαία μεμβράνη των κυττάρων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 39). +
+
+
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗΣ N a C l ΚΑΙ Υ Δ Α Τ Ο Σ
Α ρ κ ε τ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και άλλοι παράγοντες ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l (Πίνακας 36-5). Η αγ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II, η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , το κ ο λ π ι κ ό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο και τα συμπαθητικά νεύρα εί ναι οι π ι ο σημαντικοί παράγοντες που ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l και την α π έ κ κ ρ ι σ η του διά των ούρων. Ε π ί σ η ς , ά λ λ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς (όπως είναι η ντοπαμίνη, τα γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή και η A D H ) , οι δυνάμεις Starling και το φαινόμενο του σ π ε ι ρ α μ α τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ ισοζυγίου ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την επαναρρόφηση του N a C l . Η A D H είναι η κύ ρια ορμόνη που ρυθμίζει την ποσότητα του ύδατος που απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Αγγειοτασίνη II. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II είναι μία από τις ο ρ μ ό ν ε ς που δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l και ύδατος στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνά ριο. Η μ ε ί ω σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί το σ ύ σ τ η μ α ρ ε ν ί ν η ς - α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς (εξετάζεται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 37) και έτσι αυξάνεται η συγκέντρωση της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II στο πλάσμα.
Ορισμένα άτομα που εμφανίζουν αύξηση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και της αρτηριακής πίεσης (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια και υπέρταση) υποβάλ λονται σε θεραπεία με φάρμακα που αναστέλλουν το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (όπως εί ναι η καπτοπρίλη), προκειμένου να μειωθεί ο όγκος του υγρού και η πίεση. Η αναστολή του μετατρε πτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης προκαλεί ανα στολή της αποδόμησης της αγγειοτασίνης I σε αγ γειοτασίνη Π και, επομένως, μειώνει τα επίπεδα της αγγειοτασίνης II (βλ. Κεφάλαιο 37). Η μείωση της αγγειοτασίνης II του πλάσματος έχει τρία απο τελέσματα: (I) η επαναρρόφηση του NaCl και του ύδατος ελαττώνεται- (2) η έκκριση της αλδοστερό νης επίσης ελαττώνεται, με αποτέλεσμα τη μείωση της επαναρρόφησης του NaCl στο άπω σωληνάριο και στο αθροιστικό σωληνάριο- και (3) επειδή η αγ-
γειοτασίνη είναι ισχυρή αγγειοσυσταλτική ουσία, τα αρτηρίδια διαστέλονται και η αρτηριακή πίεση πέφτει. Έτσι, οι αναστολείς του μετατρεπτικού εν ζύμου της αγγειοτασίνης προκαλούν μείωση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και της αρτηριακής πίεσης, αυξάνοντας τη νεφρική απέκκριση NaCl και ύδατος και μειώνοντας την ολική περιφερική αγγειακή αντίσταση.
Αλδοστερόνη. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η συντίθεται στα κύτταρα της σ π ε ι ρ ο ε ι δ ο ύ ς ζώνης της φλοιώδους ου σίας των επινεφριδίων και δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την επαναρρό φ η σ η N a C l στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγγύλης Henle, στο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει ε π ί σ η ς την έ κ κ ρ ι σ η Κ* από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 38). 7α δύο πιο σημαντικά ερεθίσματα για την έκκριση αλδοστερόνης είναι η αύξηση της συγκέ ντρωσης της αγγειοτασίνης II και η αύξηση της [Κ*] στο πλάσμα. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , αυξάνοντας την επα ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του ύδατος σ τ η ν ίδια π ε ρ ι ο χ ή του νεφρώνα. Κολπικό να τ μκιόι ουρητικό πεπτίδιο (ΑΝ Ρ). Το Α Ν Ρ εκκρίνεται από κύτταρα των κόλπων της καρ διάς καθώς και α π ό κύτταρα των νεφρών. Η έκκρι σ η του Α Ν Ρ διεγείρεται από την α ύ ξ η σ η της πίε σ η ς του αίματος και από την α ύ ξ η σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού. Το Α Ν Ρ αυξάνει το N a C l των ούρων, αυξάνοντας τον ΡΣΔ, που οδηγεί σ τ η ν αύ ξ η σ η του διηθούμενου N a C l , και αναστέλλοντας τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l στο μυελικό τμήμα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ . Τ ο Α Ν Ρ αυξάνει επί σ η ς την α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος διά των ούρων, ανα σ τ έ λ λ ο ν τ α ς άμεσα τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος διά μ έ σ ο υ του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και αναστέλ λ ο ν τ α ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της A D H . Συμπαθητικά νεύρα. Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς που απε λευθερώνονται από τα συμπαθητικά νεύρα (νορεπι ν ε φ ρ ί ν η ) και α π ό τ ο ν μυελό των επινεφριδίων (επιν ε φ ρ ί ν η ) διεγείρουν τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l και ύδατος από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγγύλης Henle. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συμπαθητικών νεύρων - π.χ. με τά από αιμορραγία ή μετά α π ό μ ε ί ω σ η του όγκου του εξωκυττάριου υ γ ρ ο ύ - προκαλεί α ύ ξ η σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a C l και ύδατος στο εγγύς σ ω λ η νάριο, στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγγύλης Henle.
121
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
στο άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σωληνά ριο. Ντοπαμίνη. Η ν τ ο π α μ ί ν η , μια κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν η , απελευθερώνεται στους νεφρούς από ντοπαμινεργικά νεύρα και ίσως να συντίθεται και στους ίδιους τους νεφρούς. Η δράση της ντοπαμίνης είναι αντί θετη από τη δράση της ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς και της επινεφρίνης. Η έ κ κ ρ ι σ η της ντοπαμίνης διεγείρεται από την αύξηση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και προκαλεί, άμεσα, α ν α σ τ ο λ ή της επαναρρόφη σ η ς N a C l και ύδατος στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η νάριο. Αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) . Η αντιδιουρητική ορμόνη είναι η π ι ο σημαντική ορμόνη που ρυθμί ζει το ισοζύγιο του ύδατος (βλ. Κεφάλαια 37 και 44). Η ορμόνη αυτή εκκρίνεται από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης μετά από αύξηση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος ή μετά από μεί ωση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού. Η A D H αυ ξάνει τη διαπερατότητα του αθροιστικού σωληναρί ου από το ύδωρ. Επειδή η ωσμωτική π ί ε σ η στο περι βάλλον το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο εξωκυττάριο υγρό είναι μεγαλύτερη από την π ί ε σ η στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό, η ορμόνη αυξάνει την επαναρρόφηση του ύδα τος (για λεπτομέρειες βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η A D H ασκεί μικρή επίδραση στην α π έ κ κ ρ ι σ η του N a C l διά των ούρων. Οι δυνάμεις Starling. Οι δυνάμεις Starling* (βλ. Κεφάλαιο 22) ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του N a C l και του ύδατος διά μέσου του εγγύς εσπειρα μένου σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-10). Ό π ω ς περιγρά ψαμε παραπάνω, τα Na*, CIr, H C O , , τα αμινοξέα, η γλυκόζη και το ύδωρ μεταφέρονται σ τ ο ν μεσοκυτ-
Οι δυνάμεις Starling εκατέρωθεν του τοιχώματος των περισωληναριακών τριχοειδών είναι η υδροστατική πίεση στο εσωτερικό των τριχοειδών (Ρ ) και στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο ( Ρ ) καθώς και η ογκω τική πίεση στο εσωτερικό του τριχοειδούς (7Γ ) και στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο (7Ι ). Έτσι, η επα ναρρόφηση του ύδατος, που είναι αποτέλεσμα της με ταφοράς νατρίου από το σωληναριακό υγρό στον πλάγιο μεσοκυττάριο χώρο, τροποποιείται από τις δυνάμεις του Starling ως εξής: Τ
ΜΧ
Τ
ΜΧ
ο = κ,{(Ρ -ρ ) + ( π - π ΜΧ
Τ
Τ
Μ Χ
)]
όπου Q είναι η ροή (οι θετικές τιμές δείχνουν ροή από τον μεσοκυττάριο χώρο στο αίμα).
τάριο χ ώ ρ ο του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ . Οι δυνάμεις Starling μεταξύ του χ ώ ρ ο υ αυτού και των περισω λ η ν α ρ ι α κ ώ ν τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν διευκολύνουν τ η ν κίνηση των επαναρροφώμενων ουσιών π ρ ο ς το εσωτερικό των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Οι δυνάμεις Starling που διευκολύ νουν τ η ν κ ί ν η σ η είναι η ογκωτική π ί ε σ η του πλά σματος των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν (TC ) και η υδροστατική πίε σ η του μεσοκυττάριου χ ώ ρ ο υ ( Ρ ) . Οι δυνάμεις Starling που αντιτίθενται στην κ ί ν η σ η αυτή είναι η ο γ κ ω τ ι κ ή π ί ε σ η του διάμεσου υγρού ( 7 Ι ) και η υδροστατική π ί ε σ η των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν ( Ρ ) . Υπό φυ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, το άθροισμα των δυνάμεων αυτών διευκολύνει την κ ί ν η σ η ύδατος και διαλελυ μένων ουσιών από τον μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο στα τρι χ ο ε ι δ ή . Π α ρ ' όλα αυτά, ένα π ο σ ο σ τ ό από το υγρό και από τις δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες που εισρέουν σ τ ο ν π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο διαρρέει π ί σ ω στο υγρό εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ (Εικόνα 36-10). Οι δυνάμεις Starling δ ε ν ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν τη μεταφορά α π ό την α γ γ ύ λ η Henle, από το ά π ω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , διό τι τα τμήματα αυτά είναι λ ι γ ό τ ε ρ ο διαπερατά από το Η , Ο σ ε σ χ έ σ η με το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο . T
Μ Χ
ΜΧ
Τ
Οι δυνάμεις Starling εκατέρωθεν του τοιχώματος των περισωληναριακών τριχοειδών που περιβάλ λουν το εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι δυνα τόν να μεταβληθούν εύκολα. Η διαστολή του απαγω γού αρτηριδίου αυξάνει την υδροστατική πίεση στα περισωληναριακά τριχοειδή (Ρ ), ενώ η συστολή του μειώνει την Ρ . Η α ύ ξ η σ η της Ρ μειώνει την επαναρρόφηση του ύδατος και των διαλελυμένων ουσιών, αυξάνοντας τη διαρροή N a C l και ύδατος διά μέσου των στενών συνδέσεων, ενώ η μείωση της Ρ αυξάνει την επαναρρόφηση, μειώνοντας τη διαρροή διά μέσου των στενών συνδέσεων (Εικόνα 36-10). Τ
Τ
Τ
Τ
Η ογκωτική π ί ε σ η στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ειδή καθορίζεται εν μέρει από τον ρυθμό παραγω γ ή ς του σπειραματικού υπερδιηθήματος. Παραδείγ ματος χάριν, αν θ ε ω ρ ή σ ο υ μ ε ότι η ροή πλάσματος στο π ρ ο σ α γ ω γ ό α ρ τ η ρ ί δ ι ο είναι σ τ α θ ε ρ ή , τότε ό σ ο λ ι γ ό τ ε ρ ο είναι το υπερδιήθημα (δηλαδή ό σ ο μειώ νεται ο ΡΣΔ) τόσο μ ι κ ρ ό τ ε ρ η θα είναι η συγκέ ντρωση των πρωτεϊνών του πλάσματος που εισέρ χονται στο απαγωγό α ρ τ η ρ ί δ ι ο και στα π ε ρ ι σ ω λ η ναριακά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Αυτό έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη μ ε ί ω σ η της ογκωτικής π ί ε σ η ς των π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Δ η λ α δ ή , η π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ογκωτική π ί ε σ η εξαρτάται άμεσα από το κλάσμα δ ι ή θ η σ η ς (ΚΔ = ΡΣΔ/ΝΡΠ). Η μ ε ί ω σ η του ΚΔ, που
122
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΕΙΚΟΝΑ 36-10 Οδοί μεταφοράς ύδατος και διαλελυμένων ουσιών κατά μήκος του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και οι δυνάμεις Starling που τροποποιούν την επαναρρόφηση. (1), Διαλελυμένες ουσίες και ύδωρ επαναρροφώνται διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης. Αυτές οι ουσίες και το ύδωρ διαπερνούν την πλάγια κυτταρική μεμβράνη. Ορισμένες διαλελυμένες ουσίες και ύδωρ επανεισέρχονται στον αυλό του σωληναρίου (βέλος 3), ενώ οι υπόλοιπες ποσότητες εισέρχονται στον μεσοκυττάριο χώρο και από εκεί εισρέουν στα τριχοειδή (βέλος 2). Το πάχος των βελών είναι ανάλογο με τις ποσότητες ύδατος και διαλε λυμένων ουσιών που κινούνται με τις οδούς 1, 2 και 3. Οι δυνάμεις Starling που ασκούνται εκατέρωθεν του τοιχώματος του τριχοειδούς καθορίζουν τις ποσότητες του υγρού που θα ακολουθήσουν τις οδούς 2 και 3. Μηχανισμοί μεταφοράς που εντοπίζονται στην κορυφαία κυτταρική μεμβράνη καθορίζουν την ποσότητα διαλελυμένων ουσιών και ύδατος που εισέρχονται στο κύτταρο (οδός 1). 7Ι , τριχοειδική ογκωτική πίεση" Ρ , τριχοειδική υδροστατική πίεση. 7t , ογκωτική πίεση του διάμεσου υγρού· Ρ , υδροστατική πίεση του διάμεσου υγρού. Τα λεπτά βέλη που διασταυρώνονται με το τοίχωμα του τριχοειδούς υποδεικνύουν την κατεύθυνση της κίνησης ύδατος που προκαλεί καθεμία από τις δυνάμεις αυτές. Τ
Τ
MX
οφείλεται σ ε μ ε ί ω σ η του ΡΣΔ με σ τ α θ ε ρ ή τη Ν Ρ Π , προκαλεί μ ε ί ω σ η της ο γ κ ω τ ι κ ή ς π ί ε σ η ς στα περι σωληναριακά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Αυτό, μ ε τη σ ε ι ρ ά του, προκαλεί α ύ ξ η σ η της δ ι α ρ ρ ο ή ς N a C l και ύδατος από τον π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο στο σωληνα ριακό υγρό και, άρα, μ ε ί ω σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α ύ ξ η σ η του Κ Δ έχει το αντίθετο α π ο τ έ λ ε σ μ α . Η σ η μ α σ ί α των δυνάμεων Starling σ τ η ρύθμιση της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σω λ η ν ά ρ ι ο μειώνεται από το φαινόμενο του σπειραματοσωληναριακού ισοζυγίου (ισοζυγίου Σ-Σ). Οι αυ θόρμητες α λ λ α γ έ ς του ΡΣΔ προκαλούν σ η μ α ν τ ι κ έ ς μεταβολές σ τ η ν ποσότητα του διηθούμενου νατρί ου (διηθούμενη ποσότητα = ΡΣΔ χ [ Na*]). Α ν οι αλ λ α γ έ ς αυτές δ ε ν συνοδευθούν από τ α χ ε ί ε ς π ρ ο σ α ρ μογές της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a , τ ό τ ε η α π έ κ κ ρ ι σ η N a διά των ούρων θα εμφανίζει μ ε γ ά λ ε ς διακυμάν +
+
Μ Χ
σεις, γ ε γ ο ν ό ς που θα π ρ ο κ α λ ε ί σημαντικές διατα ρ α χ έ ς στο ισοζύγιο N a ο λ ό κ λ η ρ ο υ του οργανι σμού. Οι α λ λ α γ έ ς αυτές όμως δ ε ν προκαλούν μετα β ο λ έ ς στο ισοζύγιο των N a , χάρις σ τ η ν ύπαρξη του φαινομένου του ισοζυγίου Σ-Σ. Το ισοζύγιο Σ-Σ αναφέρεται στο γεγονός ότι, όταν το ισοζύγιο των Να* είναι φυσιολογικό, τότε η επαναρρόφηση Να* αυξάνεται παράλ.λ.ηλα με την αύξηση του ΡΣΔ και της ποσότητας των διηθούμενων Να*. Έτσι, ένα σταθερό κλάσμα διηΟούμενων Να* και ύδατος επαναρροφάται από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, παρά τις παρεκκλ.ίσεις του ΡΣΔ. Τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α του ισοζυγίου Σ-Σ είναι η μ ε ί ω σ η της σ η μ α σ ί α ς των μ ε τ α β ο λ ώ ν του ΡΣΔ για την ποσότητα N a * και ύδατος που απεκκρίνεται στα ούρα. Υπεύθυνοι για το ισοζύγιο Σ-Σ είναι δύο μηχα νισμοί. Ο ένας σχετίζεται με τις ογκωτικές και υδροστατικές π ι έ σ ε ι ς μεταξύ των π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α +
+
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΛΕΛΥΜΕΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟΝ ΝΕΦΡΩΝΑ
κών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν και του πλάγιου μεσοκυττάριου χ ώ ρου (δηλαδή των δυνάμεων Starling) και ο άλλος σχετίζεται με τις π ο σ ό τ η τ ε ς της γ λ υ κ ό ζ η ς και των αμινοξέων που διηθούνται. Έ ν α παράδειγμα του πρώτου μ η χ α ν ι σ μ ο ύ είναι το εξής: η α ύ ξ η σ η του ΡΣΔ (με σταθερή την Ν Ρ Π ) προκαλεί α ύ ξ η σ η της συγκέντρωσης των πρωτεϊνών στο πλάσμα των τρι χ ο ε ι δ ώ ν του σπειράματος. Αυτό το π λ ο ύ σ ι ο σ ε πρωτεΐνες πλάσμα εγκαταλείπει τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή , ρέει διά μέσου του απαγωγού αρτηριδίου και ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή . Η α υ ξ η μ έ ν η ογκωτική π ί ε σ η στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αυξάνει την κ ί ν η σ η υγρού και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ου σιών από τον π λ ά γ ι ο μεσοκυττάριο χ ώ ρ ο στα περι σωληναριακά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και έτσι αυξάνει τ η ν επα ναρρόφηση ύδατος και διαλελυμένων ουσιών. Ο δεύτερος μ η χ α ν ι σ μ ό ς που είναι υπεύθυνος για το ισοζύγιο Σ-Σ ενεργοποιείται α π ό τ η ν α ύ ξ η σ η της διηθούμενης π ο σ ό τ η τ α ς γλυκόζης και αμινοξέων. Όπως έχει τονισθεί σε π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν ε ς παραγράφους του κεφαλαίου, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * σ τ ο α ρ χ ι κ ό τμήμα του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι συνεζευγμένη με την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η γλυκόζης και αμινοξέων. Επομένως ο ρυθμός ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Na* εξαρτά ται, εν μέρει, από τη διηθούμενη ποσότητα γλυκό ζης και αμινοξέων. Καθώς αυξάνονται ο ΡΣΔ και οι διηθούμενες π ο σ ό τ η τ ε ς γλυκόζης και αμινοξέων, αυξάνεται ε π ί σ η ς και η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a * και ύδατος. Εκτός από το ισοζύγιο Σ-Σ, στη μ ε ί ω σ η της σ η μασίας των διακυμάνσεων των διηθούμενων Na* συμβάλλει άλλος ένας φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς μ η χ α ν ι σ μ ό ς . Όπως τ ο ν ί σ θ η κ ε σ ε π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν ε ς παραγράφους του κεφαλαίου, η α ύ ξ η σ η του ΡΣΔ και, επομένως, της διηθούμενης ποσότητας N a * ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί τον σ ω λ η ν α ρ ι ο σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ό μ η χ α ν ι σ μ ό ανάδρασης, ο οποίος επαναφέρει τον ΡΣΔ και τη δ ι ή θ η σ η Na* στις φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς τιμές. Έ τ σ ι , οι αυθόρμητες αλ λαγές του ΡΣΔ - π α ρ α δ ε ί γ μ α τ ο ς χάριν, οι α λ λ α γ έ ς που οφείλονται στη μ ε τ α β ο λ ή της σ τ ά σ η ς του σ ώ μ α τ ο ς - προκαλούν α ύ ξ η σ η των διηθούμενων Na* για λίγα μόνο λεπτά. Μ έ χ ρ ι ς ότου ο ΡΣΔ επιστρέ ψει στις φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς του τιμές, οι μηχανισμοί που σχετίζονται με το ισοζύγιο Σ-Σ διατηρούν σ τ α θ ε ρ έ ς την α π έ κ κ ρ ι σ η του νατρίου διά των ούρων και τ η ν ομοιόσταση του νατρίου.
123
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1. Τ α τ έ σ σ ε ρ α κύρια τμήματα του νεφρώνα καθο ρίζουν τη σ ύ ν θ ε σ η και τ ο ν ό γ κ ο των ούρων με τις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς της ε π ι λ ε κ τ ι κ ή ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών και ύδατος και της έκκρι σ η ς διαλελυμένων ουσιών. 2. Η σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ε π ι τ ρ έ π ε ι στους νεφρούς να κατακρατούν τις ουσίες εκεί νες που είναι απαραίτητες για τον οργανισμό και να ρυθμίζουν τα επίπεδα τους στο αίμα, με ταβάλλοντας τα π ο σ ο σ τ ά ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ ή ς τους. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na*, C P , ά λ λ ω ν ανιόντων και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ο ρ γ α ν ι κ ώ ν ουσιών μαζί με το ύδωρ α π ο τ ε λ ε ί την κύρια λειτουργία του νεφρώ να. Η μ ε ρ η σ ί ω ς επαναρροφώνται περίπου 25.000 mEq Na* και 178 λίτρα ύδατος. Τ α κύτταρα του εγγύς σ ω λ η ν α ρ ί ο υ επαναρροφούν το 67% του σπειραματικού υπερδιηθήματος, ενώ τα κύτταρα τ η ς αγγύλης Henle επαναρροφούν το 25% του N a C l και το 15% του ύδατος που έχουν διηθηθεί. Τα απομακρυσμένα τμήματα του νεφρώνα (άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και αθροιστικό σωλη νάριο) έχουν μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ικανότητα επαναρρό φ η σ η ς . Εν τούτοις, οι τ ε λ ι κ έ ς π ρ ο σ α ρ μ ο γ έ ς του ό γ κ ο υ και της σύστασης των ούρων και οι πε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς α π ό τις ρυθμίσεις που αφορούν τις ο ρ μ ό ν ε ς και άλλους παράγοντες πραγματοποι ούνται στα απομακρυσμένα τμήματα. 3.
Η έ κ κ ρ ι σ η ουσιών στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό είναι ένας τ ρ ό π ο ς με τον ο π ο ί ο αποβάλλονται διάφο ρα παραπροϊόντα του μεταβολισμού και απομα κρύνονται α π ό τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό εξωγενή ανιόντα και βάσεις (π.χ. φάρμακα). Π ο λ λ έ ς οργανικές ενώσεις συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσμα τος και γ ι ' αυτό δ ε ν είναι δυνατόν να διηθηθούν. Έ τ σ ι , η έ κ κ ρ ι σ η αποτελεί την κύρια οδό απέκ κ ρ ι σ η ς τους διά των ούρων. 4. Δ ι ά φ ο ρ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς (αγγειοτασίνη II, αλδοστε ρόνη, A D H , κ ο λ π ι κ ό νατριοδιουρητικό πεπτί διο), τα συμπαθητικά νεύρα, η ντοπαμίνη και οι δυνάμεις Starling ρυθμίζουν την επαναρρόφηση N a C l και ύδατος από τους νεφρούς.
124
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Βιβλία και μονογραφίες
Αρθρα σε περιοδικά Giebisch G. Boulpaep EL, eds: Symposium on cotransport mechanisms in renal tubules. Kidney Ini 36:333, 1989.
Berry C A , Rector F C , Jr: Renal transport of glucose, amino acids, sodium, chloride and water. In Brenner B M and Rector FC Jr, editors: The kidney, ed 4. Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.
Groves CE, Evans K K , Dantzler W H , Wright SH: Peritu bular organic cation transport in isolated rabbit proximal
Byrne J H , Schultz SG: An introduction to membrane transport and bioelectricity, New York, 1988, Raven Press.
tubules, Am J Physiol 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol
35):F450, 1994. Kriz W, Bankir L: A standard nomenclature for structures of the kindey. Am J Physiol 254:FΊ, 1988. Moe OW, Alpern RJ, Henrich WL: The renal proximal tubule renin-angiotensin system, Semin Nephrol 13:552, 1993.
Koeppen Bm, Stanton BA: Renal physiology, St Louis, 1992, Mosby. Koushanpour E, Kriz W: Renal physiology, ed 2. Berlin, 1986, Springer-Verlag. Rose BD: Clinical physiology of acid-base and electrolyte
disorders, ed 4, New York, 1994, McGraw-Hill Informa tion Services Co.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Οι νεφροί, ρυθμίζοντας την απέκκριση του ύδατος και του N a C l , διατηρούν τις διακυμάνσεις του όγκου και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος μέσα σ ε πολύ στενά όρια. Στο παρόν κεφάλαιο θα εξετάσουμε τη ρύθμιση της απέκκρισης ύδατος (συμπύκνωση και αραίωση των ούρων) και N a C l από τους νεφρούς.
ΤΑ Δ Ι Α Μ Ε Ρ Ι Σ Μ Α Τ Α Τ Ω Ν Υ Γ Ρ Ω Ν ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
Έλεγχος του όγκου και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος
σ τ ο ι χ ε ί στο 20% του σωματικού βάρους. Τ ο ΕΞΥ υποδιαιρείται σ ε διάφορα διαμερίσματα. Το μεγα λύτερο α π ό αυτά είναι το διάμεσο υγρό (ΔΥ), το ο π ο ί ο είναι το υγρό που π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τα κύτταρα των διαφόρων ιστών του σώματος. Σε αυτό το διαμέρι σμα περιλαμβάνεται το ύδωρ που π ε ρ ι έ χ ε τ α ι στη λέμφο, στα οστά και σ τ ο ν πυκνό σ υ ν δ ε τ ι κ ό ιστό. Τα τρία τέταρτα του ΕΞΥ βρίσκονται σ τ ο ν διάμεσο χ ώ ρ ο και το υπόλοιπο είναι το πλάσμα του αίματος. Η Εικόνα 37-1 δ ε ί χ ν ε ι τις σ χ έ σ ε ι ς που υπάρχουν μεταξύ των διαφόρων διαμερισμάτων του υγρού του σώματος και π α ρ έ χ ε ι ε κ τ ι μ ή σ ε ι ς των όγκων τους σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό άτομο.
Ο όγκος των διαμερισμάτων των υγρών του σώματος
Σ ύ σ τ α σ η των διαφόρων διαμερισμάτων των σ ω μ α τ ι κ ώ ν υγρών
Στους ενηλίκους το ύδωρ α ν τ ι σ τ ο ι χ ε ί στο 60% πε ρίπου του σωματικού βάρους. Στα διάφορα άτομα η περιεκτικότητα σ ε ύδωρ εξαρτάται από τ η ν π ο σ ό τητα του λιπώδους ιστού: ό σ ο μεγαλύτερη είναι η ποσότητα του λιπώδους ιστού τόσο μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο είναι το κλάσμα που αντιστοιχεί στο ύδωρ. Το ολικό σωματικό ύδωρ (ΟΣΥ) π ε ρ ι έ χ ε τ α ι σ ε δύο κύρια διαμερίσματα, τα οποία χωρίζονται το ένα από το ά λ λ ο α π ό τις κυτταρικές μεμβράνες. Τ ο μεγαλύτερο από τα δύο διαμερίσματα ονομάζεται ενδοκυττάριο υγρό (ΕΝΥ) και α ν τ ι π ρ ο σ ω π ε ύ ε ι το ύδωρ που βρίσκεται στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυττάρων. Τ ο Ε Ν Υ αντιστοιχεί στο 40% π ε ρ ί π ο υ του σωματι κού βάρους. Τ ο ά λ λ ο διαμέρισμα είναι το εξωκυττάριο υγρό (ΕΞΥ), το ο π ο ί ο α ν τ ι π ρ ο σ ω π ε ύ ε ι το ύδωρ που βρίσκεται έξω από τα κύτταρα και αντι
Τ ο νάτριο ( N a ) και τα ανιόντα του, χ λ ώ ρ ι ο (CP) και διττανθρακικά ( H C 0 ~ ) , είναι τα κύρια ιόντα του ΕΞΥ. Η σ ύ σ τ α σ η των δύο κύριων διαμερισμά των του ΕΞΥ (ΔΥ και πλάσμα) είναι παρόμοια. Επειδή τα δύο αυτά διαμερίσματα διαχωρίζονται μόνο με το ε ν δ ο θ ή λ ι ο των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν και επειδή ο φραγμός αυτός αφήνει ε λ ε ύ θ ε ρ η τη δίοδο των μι κρών ιόντων, η κύρια διαφορά μεταξύ Δ Υ και πλάσμα τος είναι ότι το πλ.άσμα περιέχει σε σημαντικό βαθμό περισσότερες πρωτεΐνες. Η παρουσία πρωτεϊνών στο πλάσμα μπορεί ε π ί σ η ς να ε π η ρ ε ά σ ε ι τ η ν ιοντική σ ύ σ τ α σ η του ΔΥ και του πλάσματος, σύμφωνα με τ η ν ι σ ο ρ ρ ο π ί α Gibbs-Donnan (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 2). Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , η επίδραση της ισορροπίας GibbsDonnan είναι πολύ μικρή και, γι' αυτό, στις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς μ π ο ρ ο ύ μ ε να θ ε ω ρ ή σ ο υ μ ε ότι +
3
126
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
Εξωκυττάριο υ γ ρ ό ( Ε Ξ Υ ) 20% του βάρους του σώματος 14 L
Ενδοκυττάριο υ γ ρ ό (ΕΝΥ) 40% του βάρους τ ο υ σώματος 28 L
V
i Διάμεσο υγρό 10.5 I
ΣΥΣΤΗΜΑ
Κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η
- Πλάσμα 3.5 L
J Ε ν δ ο θ ή λ ι ο τ ω ν τριχοειδών
ΕΙΚΟΝΑ 37-1 Οι όγκοι των κύριων διαμερισμάτων των υγρών του σώματος υπολογισμένοι για άτομο βάρους 70 kg.
η ιοντική σύσταση του πλάσματος και του ΔΥ είναι ίδιες. Τα N a και τα συνοδά τους ανιόντα (C1 και H C O y ) είναι οι κύριοι καθοριστικοί παράγοντες της κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς τ ο υ ΕΞΥ. Έ ν α ς κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η υπολογισμός της κα τά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του ΕΞΥ, που είναι ένα μέτρο του αριθμού των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ου σιών σ ε ένα χ ι λ ι ό γ ρ α μ μ ο ύδατος (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 1), μπορεί να γίνει, απλώς, α ν π ο λ λ α π λ α σ ι ά σ ο υ μ ε τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του νατρίου [Na*] επί δύο, λαμβάνο ντας έτσι υπ' όψιν και τα ανιόντα π ο υ είναι συνδε μένα με τα N a . Παραδείγματος χάριν, αν η [Na ] του πλάσματος είναι 142 m E q / L , η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος και τ ο υ ΕΞΥ είναι δυνατόν να υπολογισθεί ως εξής:
Η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή κατά βάρος ωσμωγραμμομορια κότητα του πλάσματος κυμαίνεται από 285 έως 295 π ε ρ ί π ο υ mOsm/kg Η 0 . Η διαφορά μ ε τ α ξ ύ τ η ς πραγματικής κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας και της τιμής που υπολογίζεται από τ η [Na*] του πλάσματος οφείλεται σ τ η ν ύπαρξη και ά λ λ ω ν δια λελυμένων ουσιών, όπως είναι τα άλατα Κ , η γλυ κόζη και η ουρία. Στο Ε Ν Υ , η [Na*] είναι π ά ρ α π ο λ ύ μ ι κ ρ ή , ενώ τ ο κάλιο (Κ*) είναι το κύριο ενδοκυττάριο κατιόν. Ό π ω ς ε ξ η γ ή θ η κ ε σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 2, η κατανομή αυ τή των N a και Κ* διατηρείται από τη N a - K Α Τ Ρ ά σ η . Η σ ύ σ τ α σ η του Ε Ν Υ σ ε ανιόντα διαφέρει ε π ί σ η ς α π ό ε κ ε ί ν η ν του ΕΞΥ. Κύρια ενδοκυττάρια ανιόντα είναι τα φωσφορικά και τα οργανικά, ενώ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 είναι σ χ ε τ ι κ ά μικρή.
Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα πλάσματος = 2 x ([Na*] πλάσματος) = = 284 mOsm/kg Η 0
Α ν τ α λ λ α γ ή υγρών μεταξύ των διαμερισμάτων
+
+
+
2
2
+
+
+
+
Το ύδωρ κινείται ελεύθερα ανάμεσα στα διάφορα
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΛΜ Μ< >\Ι< )ΙΊΛΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
Πίνακας 37-1 Οι φυσιολογικές οδοί για την πρόσ κτηση και την απώλεια ύδατος σε ενηλίκους (σε 23° Ο * Οδός
ml/ημέρα
ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΥΔΑΤΟΣ Υγρά* Στην τροφή Μεταβολικώς παραγόμενο από την τροφή
1200 1000 300
ΑΠΟΒΟΛΗ ΥΔΑΤΟΣ Άδηλη Ιδρώτας Κόπρανα Ούρα
700 100 200 1500
Η π ρ ό σ λ η ν η υγρών π ο ι κ ί λ λ ε ι σημαντικά για λ ό γ ο υ ς κοινωνικούς και
127
Οι ανταλλαγές υγρών μεταξύ του ΕΝΥ και του ΕΞΥ έχουν μεγάλη σημασία όταν γίνεται ενδοφλέβια χορήγηση υγρών σε ασθενείς. Παραδείγματος χά ριν, η έγχυση I λίτρου διαλύματος NaCl που είναι ισοωσμωτικό με το πλάσμα θα αυξήσει τον όγκο του ΕΞΥ κατά 1 λίτρο, διότι δεν θα δημιουργηθεί ωσμωτική κλίση και, επομένως, δεν θα προκληθεί μετακίνηση υγρού από το ΕΝΥ. Αντιθέτως, αν το διάλυμα του NaCl είναι υποωσμωτικό ή υπερωσμωτικό σε σχέση με το πλάσμα, τότε θα υπάρξει κίνη ση υγρού μεταξύ του ΕΝΥ και του ΕΞΥ. Όταν χο ρηγηθεί υποωσμωτικό διάλυμα NaCl, η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του ΕΞΥ θα γίνει μικρό τερη από εκείνην του ΕΝΥ και το υγρό θα κινηθεί προς το εσωτερικό των κυττάρων. Έτσι, η αύξηση του όγκου του ΕΞΥ θα είναι μικρότερη από τον όγκο του χορηγηθέντος διαλύματος. Αντίθετα, η χορήγηση υπερωσμωτικού διαλύματος NaCl Ou κι νήσει το υγρό έξω από τα κύτταρα, στο ΕΞΥ. KUI η αύξηση του όγκου του ΕΞΥ θα είναι μεγαλύτερη από τον όγκο του χορηγηθέντος διαλύματος.
πολιτισμικούς.
διαμερίσματα του σωματικού υγρού. Δύο είναι οι δυ νάμεις που καθορίζουν την κίνηση αυτή, η υδροστατική πίεση και η ωσμωτική πίεση. Η υδροστατική π ί ε σ η και το κλάσμα της ωσμωτικής π ί ε σ η ς που δημιουρ γείται από τις πρωτεΐνες (ογκωτική πίεση) είναι σημαντικοί καθοριστικοί π α ρ ά γ ο ν τ ε ς για τ η ν κίνη ση του υγρού διά μ έ σ ο υ του ενδοθηλίου των τ ρ ι χ ο ειδών αγγείων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 22), ε ν ώ οι διαφορές της α>σμωτικής π ί ε σ η ς μεταξύ Ε Ν Υ και ΕΞΥ είναι υπεύθυνες για τ η ν κ ί ν η σ η ύδατος διά μέσου των κυτταρικών μεμβρανών. Ε π ε ι δ ή οι κυτταρικές μεμ βράνες εμφανίζουν μ ε γ ά λ η διαπερατότητα α π ό τ ο ύδωρ, η μεταβολή τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του Ε Ν Υ ή τ ο υ ΕΞΥ προκαλεί ταχεία μ ε τ α κ ί ν η σ η ύδατος μέχρι να εξισωθεί η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των δύο διαμερισμάτων. Έτσι, εκτός α π ό π α ρ ο δ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς , τ ο Ε Ν Υ και το ΕΞΥ έχουν τ η ν ίδια κατά βάρος ωσμωγραμμοριακότητα (285 έως 295 mOsm/kg Η , Ο ) . Ενώ, όμως, τ ο ύδωρ μπορεί να διαπεράσει εύκο λα τις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς κυτταρικές μεμβράνες, η κί ν η σ η των ιόντων είναι πιο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η και πραγ ματοποιείται με ειδικούς μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς μεταφοράς ιόντων οι οποίοι βρίσκονται σ τ η ν κυτταρική μεμ βράνη. Έ τ σ ι , οι ανταλλαγές υγρών μεταξύ του Ε Ν Υ και του ΕΞΥ γίνονται κυρίως με τ η ν κ ί ν η σ η του ύδατος και όχι με την κίνηση των ιόντων.
Ε Λ Ε Γ Χ Ο Σ Τ Η Σ Κ Λ Τ Λ ΒΑΡΟΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ: ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΙI ΚΑΙ ΑΡΑΙΩΣΗ Τ Ω Ν Ο Υ Ρ Ω Ν
Οι νεφροί είναι τα όργανα που έχουν τον κύριο ρόλο στη ρύθμιση του ισοζυγίου ύδατος και, στις περισσότερες περιπτώσεις, αποτελ.ούν την κύρια οδό αποβο/.ής του ύδατος από το σώμα (Πίνακας 37-1). Ά λ λ ε ς οδοί απο μάκρυνσης του ύδατος είναι η εξάτμιση από τα κύτ ταρα του δέρματος και η αναπνευστική οδός. Η απώλεια ύδατος α π ό αυτές τις οδούς ονομάζεται ά δ η λ η απώλεια ύδατος, διότι τ ο άτομο δεν τ η ν αντι λαμβάνεται. Επί π λ έ ο ν απώλεια ύδατος είναι δυνα τόν να συμβεί με τ η ν παραγωγή ιδρώτα. Η απώλεια ύδατος μ έ σ ω αυτής τ η ς οδού είναι δυνατόν να αυ ξηθεί δραστικά σ ε θ ε ρ μ ό π ε ρ ι β ά λ λ ο ν , με τ η ν ά σ κ η σ η ή όταν υπάρχει πυρετός. Τ έ λ ο ς , απώλεια ύδατος μπορεί να γίνει και α π ό τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλή να. Η απώλεια με τα κόπρανα είναι φυσιολογικά μι κ ρ ή , αλλά αυξάνεται μ ε τη διάρροια. Απώλεια α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α μπορεί ε π ί σ η ς να εμφα νισθεί κατά τον έμετο. Η απώλεια ύδατος με τον ιδρώτα, με τα κόπρανα και με τ η ν εξάτμιση από τους πνεύμονες και από το
128
Ο Υ Ρ Ο Π Ο Ι Η Τ Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ
δέρμα δεν είναι δυνατόν να ρυθμισθεί. Αντιθέτως, η απέκκριση ύδατος διά των νεφρών γίνεται με πολύ αυστηρή ρύθμιση, προκειμένου να διατηρείται στα θερή η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των υγριον του σώματος. Η διατήρηση σταθερής της κα τά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος απαιτεί ύπαρξη ακριβούς ρύθμισης τ η ς π ρ ό σ λ η ψ η ς και της απώλειας ύδατος. Αν η π ρ ό σ λ η ψη υπερβεί τ η ν απώλεια, τότε δημιουργείται θετικό ισοζύγιο του ύδατος και η κατά βάρος ωσμωγραμμο μοριακότητα των υγρών μειώνεται. Αντίθετα, όταν η π ρ ό σ λ η ψ η είναι μικρότερη από τ η ν απώλεια, τότε υπάρχει αρνητικό ισοζύγιο και η κατά βάρος ωσμω γραμμομοριακότητα των υγρών του σώματος αυξά νεται. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η ύδατος είναι μικρή ή όταν η απώλεια ύδατος αυξάνεται, οι νεφροί κατακρατούν ύδωρ. αποβάλλοντας μ ι κ ρ ό ό γ κ ο ούρων τα οποία έχουν μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ωσμωτική π ί ε σ η από το πλάσμα. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η ύδατος είναι μ ε γ ά λ η , τότε παρά γεται μ ε γ ά λ ο ς όγκος υποωσμωτικών ούρων. Σ ε ένα φυσιολογικό άτομο, η κατά βάρος ωσμωγραμμομο ριακότητα των ούρων μπορεί να κυμαίνεται α π ό 50 έως 1200 περίπου mOsm/kg Η , Ο και ο όγκος των ούρων από 0,5 έως 20 L/ημέρα.
που είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α δ ι α τ α ρ α χ ή ς του ισοζυγίου του ύδατος οφείλονται στις μ ε τ α β ο λ έ ς τ η ς κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς των υγρών του σώματος (π.χ. κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακό τητα του πλάσματος). Επειδή η κατά βάρος ιοσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος εξαρτάται α π ό τα Na* (μαζί με τα C1 και H C O , ), οι δ ι α τ α ρ α χ έ ς στο ι σ ο ζ ύ γ ι ο του ύδατος θα π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν μεταβο λ έ ς σ τ η [Na*] τ ο υ πλάσματος. Ό τ α ν κανείς διαπι στώνει μη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή [Na*] του πλάσματος, τεί νει να υποθέσει ότι υπάρχει δ ι α τ α ρ α χ ή σ τ ο ισοζύ γ ι ο Na*. Εν τούτοις, τ ο π ρ ό β λ η μ α δεν σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με τ ο ι σ ο ζ ύ γ ι ο Na*. αλλά μ ε τ ο ισοζύγιο ύδατος. Οι μεταβολές στο ισοζύγιο Na* προκαλούν αλλαγές σ τ ο ν ό γ κ ο του εξωκυττάριου υγρού και όχι στην κατά βάρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α (βλ. παρα κάτω). Οι νεφροί μπορούν να ε λ έ γ χ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος α ν ε ξ ά ρ τ η τ α από τ η ν ικανότητα τους να ε λ έ γ χ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η ά λ λ ω ν σ η μ α ν τ ι κ ώ ν από φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ά π ο ψ η ο υ σ ι ώ ν (Na*. Κ*, Η*, ουρίας). Πράγματι, η ικανότητα αυτή είναι α π α ρ α ί τ η τ η για τ η ν επιβίιοση. διότι ε π ι τ ρ έ π ε ι να επιτυγχάνεται το ισοζύγιο ύδατος χ ω ρ ί ς να διαταράσσονται ά λ λ ε ς ο μ ο ι ο σ τ α τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς των νεφρών.
Είναι σ η μ α ν τ ι κ ό να γνωρίζουμε ότι οι νόσοι
Πίνακας 37-2 Επίδραση της θερμοκρασίας του περιβάλλοντος και της άσκησης στην απώλεια και στην πρόσλη ψη ύδατος στους ενηλίκους (σε ml/ημέρα)* Φυσιολογική θερμοκρασία
θερμός καιρός
Παρατεταμένη βαριά άσκηση
ΑΠΩΛΕΙΑ ΥΔΑΤΟΣ Αδηλη απώλεια Δέρμα Πνεύμονες Ιδρώτας Κόπρανα Ούρα
350 350 100 200 1500
350 250 1400 200 1200
350 650 5000 200 500
ΟΛΙΚΗ ΑΠΩΛΕΙΑ
2500
3400
6700
ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΥΔΑΤΟΣ ΓΙΑ ΝΑ ΔΙΑΤΗΡΗΘΕΙ ΤΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΥΔΑΤΟΣ
2500
3400
6700
• Σε θερμό καιρό και κατά τη διάρκεια παρατεταμένης βαριάς εργασίας, το ισοζύγιο ύδατος μπορεί να διατηρηθεί μόνο αν το άτομο αυξήσει την πρόσλη ψη ύδατος γιαTOαντιμετωπίσει την απώλεια. Η μειωμένη απέκκριση ύδατος από τους νεφρούς δεν επαρκεί για να διατηρήσει το ισοζύγιο ύδατος.
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
129
ΕΙΚΟΝΑ 37-2 Ανατομία του υποθαλάμου και της υπόφυσης (μέση τομή) όπου απεικονίζονται οι οδοί έκκρι σης της βαζοπρεσίνης (ADH). Επίσης φαίνονται οι οδοί που συμμετέχουν στη ρύθμιση της έκκρισης της A D H . Κεντρομόλοι ίνες από τους τασεουποδοχείς ακολουθούν την πορεία του πνευμονογαστρικού και γλωσσοφαρυγγικού νεύρου. Το κλειστό κουτί απεικονίζει μια μεγεΟυσμένη όψη του υποθαλάμου και της υπόφυ σης.
Η κλινική κατάσταση που ονομάζεται κατά βάρος υποωσμωγραμμοριακότητα (μείωση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος, προκαλεί κίνηση ύδατος προς το εσωτερκό των κυτ τάρων και οδηγεί στη διόγκωση τους. Τα συμπτώ ματα που σχετίζονται με την κατά βάρος υποωσμωγραμμομοριακότητα οφείλονται στη διόγκωση των κυττάρων του εγκεφάλου. Παραδείγματος χάριν, μια ταχεία μείωση της Ρ μπορεί να τροποποιήσει τη νευρική λειτουργία και να προκαλέσει ναυτία, κακουχία, πονοκέφαλο, σύγχυση, λήθαργο, σπα σμούς και κώμα. Οταν η Ρ αυξάνεται (κατά βάρος υπερωσμωγραμμομοριακότητα) προκαλείται απώ λεια ύδατος από τα κύτταρα. Τα συμπτώματα που προκαλούνται από την αύξηση Ρ ^ είναι κυρίως νευρολογικά και περιλαμβάνουν λήθαργο, αδυνα μία, σπασμούς, κώμα. ακόμη και θάνατο. (ιΧ!μ
οιαμ
Αντιδιουρητική ορμόνη Η αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) ή βαζοπρεσίνη δρα στους νεφρούς και ρυθμίζει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδατος. Ό τ α ν τα επίπεδα της A D H του πλάσματος
είναι χ α μ η λ ά , τότε απεκκρίνεται μ ε γ ά λ ο ς όγκος ούρων (διούρηση), τα οποία είναι αραιά (υποωσμω τικό σε σ χ έ σ η με το πλάσμα). Ό τ α ν τα επίπεδα της A D H του πλάσματος είναι αυξημένα, τ ό τ ε απεκ κρίνεται μικρός όγκος ούρων (αντιδιούρηση). τα οποία είναι συμπυκνωμένα (υπερωσμωτικά σε σ χ έ σ η με το πλάσμα). Η A D H είναι ένα μικρό πεπτίδιο, εννέα αμινοξέ ων. Συντίθεται σ ε κύτταρα του υποθαλάμου (Εικόνα 37-2), αποθηκεύεται και απελευθερώνεται από τις τελικές απολήξεις νευραξόνων που βρίσκονται στη νευροϋπόφυση (τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης). Η έκκριση της ADH από τον οπίσθιο λοβό της υπό φυσης ρυθμίζεται από την κατά βάρος αχτμωγραμμομοριακότητα του πλ.άσματος, α/./.ά και ο όγκος καθώς και η πίεση του αίματος ασκούν ορισμένη επίδραση. Ορι σμένα κύτταρα του υποθαλάμου (ωσμωυποδοχείς) εί ναι ευαίσθητα στις μεταβολές της ωσμωτικής πίε σ η ς του πλάσματος. Τα κύτταρα αυτά είναι διαφορε τικά από εκείνα που παράγουν τ η ν A D H . Φαίνεται ότι συμπεριφέρονται σαν ωσμώμετρα και αντιλαμ βάνονται την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος με τον μηχανισμό της συρρίκνωσης
130
και διόγκωσης. Ο ι ωσμωυποδοχείς είναι πολύ ευαί σθητοι· ακόμη και μια μεταβολή τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος κατά 1% προκαλεί σημαντικές μεταβολές τ η ς έκκρισης τ η ς A D H . Ό τ α ν αυξάνεται η κατά βάρος ωσμωγραμμο μοριακότητα του πλάσματος, αυξάνεται και η έκκρι ση της A D H . Αντιθέτως, όταν ελαττώνεται η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος, αναστέλλεται η έκκριση τ η ς A D H . Επειδή η A D H διασπάται γρήγορα σ τ ο πλάσμα, τα επίπεδα της κυ κλοφορούσας A D H είναι δυνατόν να πέσουν στο μ η δέν, όταν ανασταλεί η έκκριση της. Έτσι, το σύστη μα της A D H μπορεί να αντιδρά ταχέως στις διακυ μάνσεις της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του αίματος. Η Εικόνα 37-3, Α παριστάνει τις επι δράσεις τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος στα επίπεδα της A D H . Η μείωση του ό γ κ ο υ ή τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος διεγείρουν ε π ί σ η ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς A D H . Ο ι υπο δ ο χ ε ί ς που είναι υπεύθυνοι γ ι α τ η ν αντίδραση αυ τή βρίσκονται τ ό σ ο σ τ η ν χ α μ η λ ή ς π ί ε σ η ς (αριστε ρός κόλπος) ό σ ο και στην υ ψ η λ ή ς π ί ε σ η ς (αορτικό τόξο και καρωτιδικός βολβός) πλευρά του κυκλο φορικού συστήματος (βλ. ε π ί σ η ς Κεφάλαια 23 και 44). Τα σήματα των υποδοχέων αυτών μεταβιβάζο νται στα εκκρίνοντα τ η ν A D H κύτταρα μέσω των ινών τ ο υ πνευμονογαστρικού και του γλωσσοφαρυγγικού νεύρου. Η ευαισθησία αυτού τ ο υ σ υ σ τ ή ματος τ α σ ε ο ϋ π ο δ ο χ έ ω ν είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η από τ η ν ευαισθησία των ω σ μ ω υ π ο δ ο χ έ ω ν και απαιτείται μεταβολή 5-10% του όγκου για να π ρ ο κ λ η θ ε ί αλλα γ ή σ τ η ν έκκριση τ η ς A D H . Σ τ η ν Εικόνα 37-3, Β, π α ρ ι σ τ ά ν ε τ α ι η ε π ί δ ρ α σ η των μ ε τ α β ο λ ώ ν του όγκου και τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος στα επίπεδα της A D H του πλάσματος. Μεταξύ των συστημάτων όγκου και π ί ε σ η ς του αίματος και της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας, γ ι α τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς A D H , υπάρχει α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η . Οι μεταβολές του όγκου και τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν και τ η ν α π ό κ ρ ι σ η στις μ ε ταβολές τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος (Εικόνα 37-3, Γ). Ό τ α ν μει ώνονται ο όγκος και η π ί ε σ η του αίματος, τ ο ωσμωτικό σ η μ ε ί ο ε κ κ ί ν η σ η ς (η κατά βάρος ωσμωγραμ μομοριακότητα του πλάσματος σ τ η ν οποία αρχίζει η έκκριση τ η ς A D H ) αποκτά μ ι κ ρ ό τ ε ρ ε ς τιμές και η κ λ ί σ η τ η ς καμπύλης σ υ σ χ έ τ ι σ η ς γίνεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο α π ό τ ο μ η . Ό τ α ν αυξάνεται ο όγκος του αίμα τος, συμβαίνει το αντίθετο: τ ο ωσμωτικό σ η μ ε ί ο εκ-
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Μέγιστο
Ε =
γραμμομοριακότητα του σωληναριακού υγρού του αθροιστικού σοΑηναρίου αυξάνε ται. Έ τ σ ι αρχίζει η διεργασία συμπύκνωσης των ούρων. Η μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμιογραμμομοριακότητα που μπορεί να υπάρξει στο υγρό το ο π ο ί ο π ε ρ ι έ χ ε τ α ι στο φ λ ο ι ι κ ό τμήμα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι 300 π ε ρ ί π ο υ mOsm/kg Η , Ο . που α ν τ ι σ τ ο ι χ ε ί στην κατά βάρος ωσμιογραμμομοριακότητα του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς διάμεσου υγρού και του πλάσματος. Μολονότι όμως η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα σ ε αυτό το σ η μ ε ί ο του νεφρώνα είναι ίση με ε κ ε ί ν η ν του υγρού που ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στο κατιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύ λ η ς Henle. η σύνθεση του είναι τελείως δια φ ο ρ ε τ ι κ ή . To N a C l . λ ό γ ω της επαναρρύφησ ή ς του στα προηγούμενα τμήματα του νε φρώνα σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ε ι σ ε πολύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο πο σ ο σ τ ό σ τ η ν σ υ ν ο λ ι κ ή κατά βάρος ωσμωγραμ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α του σιοληναριακού υγρού. Αντ' αυτού, η κατά βάρος ιοσμωγραμμομοριακότητα του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού αντανακλά τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουρίας (της ουρίας που
σε αντίθετες κατευθύνσεις (αντίρρευμα ροής). Το υγρό ρέει μέσα στη μυελώδη ουσία από το ανιόν σκέ λος. Το ανιόν σκέλος δεν είναι διαπερατό από το ύδωρ και επανορροφά διαλελυμένες ουσίες. Έτσι. το υγρό στο ανιόν σκέλος αραιώνεται. Ο διαχωρισμός των δια λελυμένων ουσιών από το ύδωρ είναι η μόνη δράση της διεργασίας του αντιρρεύματος πολλαπλασιασμού. Οι διαλελυμένες ουσίες που απομακρύνονται από το σωλην(ΐρκικό υγρό συγκεντρώνονται στο περιβάλλον διάμεσο υγρό και του αυξάνουν την κατά βάρος ωσμω γραμμομοριακότητα. Επειδή το κατιόν σκέλος είναι πολύ διαπερατό από το ύδωρ, η αυξημένη κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του διάμεσου μυελικού υγρού προκαλεί επαναρρόφηση ύδατος και συμπύκνω ση του σωληναριακού υγρού. Η ροή αντιρρεύματος μεταξύ του κατιόντος και του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle μεγεθύνει ή πολλαπλασιάζει την ωσμωτική κλίση στο σωληναριακό υγρό του κατιό ντος και του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle.
135
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
Πίνακας 37-3 Ιδιότητες μεταφοράς και διαπερατότητας των τμημάτων του νεφρώνα τα οποία συμμετέχουν στην συμπύκνωση και στην αραίωση των ούρων Παθητική διαπερατότητα* Τμήμα νεφρώνα Αγκύλη Henle Λεπτό κατιόν σκέλος Λεπτό ανιόν σκέλος Παχύ ανιόν σκέλος Απω εσπειραμένο σωληνάριο Αθροιστικό σωληνάριο Φλοιικό τμήμα Μυελικό τμήμα
Ενεργός μεταφορά
NaCl
θηρία
Η,Ο
Δράση της ADH
Καμία Καμία Τεπαναρρόφηση NaCl
0 0 +++
+ +++ +
+ -Ι Ο
+++ 0 0
++
+
0
0
+
+
0
+
+
+
++
+
ι
Καμία στο αρχικό τμήμα
Τδιαπερατότητα Η,Ο και επαναρρό φηση NaCl Τδιαπερατότητα Η,Ο και ουρίας
* 11 διαπερατότητα είναι α ν ά λ ο γ η προς τ ο ν αριθμό των π ρ ό σ η μ ω ν : +, μικρή διαπερατότητα· +++, μ ε γ ά λ η διαπερατότητα· 0. κ α θ ό λ ο υ διαπερατότητα.
προέρχεται α π ό τ ο α ρ χ ι κ ό διήθημα και της ουρίας που π ρ ο σ τ έ θ η κ ε σ τ ο κατιόν και σ τ ο λ ε π τ ό τμήμα του ανιόντος σκέλους) και άλ λων διαλελυμμένων ουσιών που δ ε ν επανορροφώνται (π.χ. κρεατινίνης). Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του διάμεσου υγρού σ τ η μυελώδη ουσία αυξάνε ται προοδευτικά α π ό τ η ν π ε ρ ι ο χ ή τ η ς φλοιομυελικής σύνδεσης, όπου είναι 300 mOsm/kg Η , Ο , μέχρι τις νεφρικές θηλές όπου είναι 1200 mOsm/kg Η , Ο . Κατ' αυτόν τον τ ρ ό π ο δημιουργείται μια ωσμωτική κ λ ί σ η μεταξύ του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού και του διάμεσου υγρού κατά μήκος ο λ ό κ λ η ρ ο υ του μυελικού αθροιστικού σωληναρίου. Όταν υπάρχει A D H , που κάνει το τοίχωμα του αθροιστικού σωληναρίου διαπερατό από το ύδωρ, η κατά βάρος ωσμωγραμμοριακότητα του σωληνα ριακού υγρού αυξάνεται. Επειδή η μεγαλύτε ρη ποσότητα N a C l έχει επαναρροφηθεί και επειδή το α ρ χ ι κ ό τμήμα του αθροιστικού σω ληναρίου δεν είναι διαπερατό από τ η ν ουρία, ακόμα και όταν είναι παρούσα η A D H , η ου ρία παραμένει σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό και η συγκέντρωση τ η ς αυξάνεται καθώς επαναρ ροφάται το ύδωρ. Ό τ α ν υπάρχει A D H , η δια περατότητα του τελικού τμήματος του αθροι στικού σωληναρίου από τ η ν ουρία αυξάνεται. Επειδή η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουρίας στο σωλη ναριακό υγρό έχει αυξηθεί λ ό γ ω τ η ς επαναρ ρόφησης ύδατος, μια ποσότητα ουρίας διαχέ
7.
εται από τον αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ σ τ ο διάμε σ ο μυελικό υγρό, με α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν αύξηση της συκέντρωσής της σ τ ο διάμεσο μυελικό υγρό. Η μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμωγραμμομο ριακότητα που είναι δυνατόν να αποκτήσει το υγρό του μυελικού αθροιστικού σωληναρί ου είναι ίση με εκείνην του π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς διάμεσου υγρού. Τα κύρια συστατικά αυτού του υγρού είναι ουσίες οι οποίες είτε διέφυ γαν τ η ν επαναρρόφηση είτε εκκρίθηκαν μέ σα στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Από όλες αυτές τις ουσίες, π ι ο άφθονη είναι η ουρία. Τ α ούρα θα έ χ ο υ ν κατά βάρος ωσμωγραμμο μοριακότητα 1200 mOsm/kg Η 0 και θα π ε ρ ι έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ουρίας και ά λ λ ω ν μη επαναρροφώμενων διαλελυμμένων ουσιών. Ε π ε ι δ ή η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ουρίας στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό τείνει να ε ξ ι σ ο ρ ρ ο π η θ ε ί με τ η ς ουρίας του διάμεσου υγρού, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς στα ούρα δεν υπερβαίνει τ η ν τιμή της σ τ ο δ ι ά μ ε σ ο υγρό (περίπου 600 mmol/L). 2
Στον Πίνακα 37-3 αναφέρονται οι ιδιότητες ε ν ε ρ γ ο ύ μεταφοράς και π α θ η τ ι κ ή ς διαπερατότητας των τμημάτων του νεφρώνα που σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν στις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς συμπύκνωσης και α ρ α ί ω σ η ς των ούρων. Το μυελικό διάμεσο υγρό: η σημασία τ η ς ουρίας Όπως έχουμε ήδη περιγράψει, η δημιουργία υπερω-
136
σμωτικού μυελικού διάμεσου υγρού, η οποία εξαρ τάται από την επαναρρόφηση του N a C l από το ανιόν σκέλος της αγκύλης Henle, έχει κρίσιμη σημασία για την ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν υπε ρωσμωτικό, σε σ χ έ σ η με το πλάσμα, ούρα. Διάφορες μετρήσεις της σύστασης του μυελικού διάμεσου υγρού έχουν καταδείξει ότι κύρια συστατικά του εί ναι το N a C l και η ουρία και ότι η κατανομή αυτών των διαλελυμένων ουσιών δεν είναι ομοιόμορφη μέ σα στη μυελώδη ουσία. Σ τ η ν π ε ρ ι ο χ ή σ ύ ν δ ε σ η ς της μυελώδους με τ η ν φ λ ο ι ώ δ η ουσία, η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα είναι π ε ρ ί π ο υ 300 mOsm/kg Η , Ο και οφείλεται σ χ ε δ ό ν α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά στο N a C l . Οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς τόσο του N a C l ό σ ο και της ουρίας αυξάνονται καθώς π ρ ο χ ω ρ ο ύ μ ε βα θιά μέσα σ τ η ν μυελώδη ουσία και στις θ η λ έ ς του νεφρού η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του διάμεσου υγρού φτάνει στα 1200 mOsm/kg Η,Ο. Α π ό την τιμή αυτή, τα 600 mOsm/kg Η,Ο ο φ ε ί λ ο νται στο N a C l και τα 600 mOsm/kg Η , Ο σ τ η ν ουρία. Η κ λ ί σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς N a C l στη μυελώδη ου σία οφείλεται σ τ η ν ά θ ρ ο ι σ η N a C l , που επαναρρο φάται στα διάφορα μυελικά τμήματα του νεφρώνα. Το π ι ο σημαντικό τμήμα ως π ρ ο ς το χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κό αυτό είναι το ανιόν σ κ έ λ ο ς της α γ κ ύ λ η ς Henle. Η άθροιση της ουρίας στο μ υ ε λ ι κ ό διάμεσο υγρό είναι μια πιο π ο λ ύ π λ ο κ η διεργασία, η οποία γίνεται πιο α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ή όταν απεκκρίνονται υπερωσμωτικό ούρα. Η ουρία παράγεται στο ήπαρ. είναι π ρ ο ϊ ό ν μεταβολισμού των πρωτεϊνών και ει σ έ ρ χ ε τ α ι στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό με σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή δ ι ή θ η σ η . Ό π ω ς φαίνεται στον Πίνακα 37-3. η δια περατότητα των π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν τμημάτων του νε φρώνα από την ουρία είναι σ χ ε τ ι κ ά μ ι κ ρ ή , με εξαί ρεση το μ υ ε λ ι κ ό αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , ιδίως όταν υπάρχει A D H . Καθώς το υγρό κινείται κατά μήκος του νεφρώνα. και ιδίως όταν επαναρροφάται ύδωρ στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ου ρίας στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό αυξάνεται. Ό τ α ν αυτό το πλούσιο σ ε ουρία σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό φθάσει στο μυελικό τμήμα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , όπου η διαπερατότητα από την ουρία όχι μόνο είναι με γ ά λ η , αλλά και αυξάνεται λ ό γ ω της δ ρ ά σ η ς της A D H . τότε η ουσία δ ι α χ έ ε τ α ι , λ ό γ ω της κ λ ί σ η ς συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς της, στο μυελικό δ ι ά μ ε σ ο υγρό, όπου και αθροίζεται. Μια ποσότητα ουρίας ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στο λεπτό κατιόν και στο λ ε π τ ό ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle. γ ε γ ο ν ό ς που προκαλεί ανακύκλωση της ουρίας μεταξύ του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
της αγκύλης Henle. Η διεργασία αυτή χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι σαν παγίδα της ουρίας και έτσι διευκολύνεται η ά θ ρ ο ι σ η της ουρίας στη μυελώδη ουσία. Ό π ω ς έ χ ο υ μ ε ήδη τονίσει, το υπερωσμωτικό μ υ ε λ ι κ ό δ ι ά μ ε σ ο υγρό είναι απαραίτητο, προκειμέ νου να επιτευχθεί η συμπύκνωση του σωληναρια κού υγρού μέσα στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Επει δή η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του ύδατος είναι παθητική διεργασία που οφείλεται σ τ η ν ωσμωτική κ λ ί σ η , η μ έ γ ι σ τ η συμπύκνωση που είναι δυνατόν να υπο στούν τα ούρα είναι ίση με ε κ ε ί ν η ν του μυελικού διάμεσου υγρού στις θ η λ έ ς του ν ε φ ρ ο ύ (περίπου 1200 mOsm/kg Η,Ο). Ε π ε ι δ ή η κατά βάρος υπερωσ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α του μ υ ε λ ι κ ο ύ δ ι ά μ ε σ ο υ υγρού είναι απαραίτητη για τη συμπύκνωση των ούρων, κάθε σ υ ν θ ή κ η που μπορεί να μειώσει τ η ν ωσμωτική κ λ ί σ η παρεμποδίζει την ικανότητα των νεφρών να επιτύχουν τη μ έ γ ι σ τ η δυνατή συμπύκνω σ η των ούρων.
Τα άτομα που διατρέφονται με τροφές φτωχές σε πρωτεΐνες εμφανίζουν διαταραχές της ικανότητας συμπύκνωσης των ούρων. Αυτή η ανικανότητα επί τευξης της μέγιστης συμπύκνωσης των ούρων οφεί λεται στην πτώση των επιπέδων της ουρίας στο διά μεσο μυελικό υγρό. Όταν η πρόσληψη πρωτεϊνών δεν είναι ικανοποιητική, η παραγωγή ουρίας στον οργανισμό μειώνεται. Για τον λόγο αυτό, η ποσό τητα της ουρίας που περιέχεται στο διάμεσο μυελι κό υγρό και η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη τα του είναι μειωμένες. Το γεγονός αυτό θα προκα λέσει μείωση της επαναρρόφησης ύδατος από το αθροιστικό σωληνάριο και, επομένως, μείωση της ικανότητας των νεφρών για συμπύκνωση των ού ρων. Η χορήγηση τροφής με επαρκείς ποσότητες πρωτεϊνών διορθώνει την ανωμαλία αυτή.
Η λειτουργία των ευθέων αγγείων Τα ευθέα αγγεία, τα τριχοειδή δίκτυα που τροφοδο τούν με αίμα τη μυελώδη ουσία, είναι πολύ διαπερα τό από διαλελυμένες ουσίες και από το ύδωρ. Όπως οι αγκύλες Henle. έτσι και τα ευθέα αγγεία σχηματί ζουν αγκύλες «δίκην φουρκέτας» μέσα στη μυελώδη ουσία (βλ. Κεφάλαιο 35). Η λειτουργία των ευθέων αγγείων δεν συνίσταται μόνο σ τ η ν π α ρ ο χ ή θρεπτι κών ουσιών και οξυγόνου στα σωληνάρια που βρί σκονται στη μυελώδη ουσία, αλλά, και αυτό είναι πιο σημαντικό, χρησιμεύουν επίσης για την απομά-
I \l I
T(Λ
()Ι Κ ( ) Υ Κ Α Ι Τ Ι I I Ω Σ Μ Ω Γ Ρ Α Μ Μ Ο Μ Ο Ρ Ι Α Κ Ο Τ Η Τ Α Σ Τ Ω Ν Υ Π ' Ω Ν Τ Ο Υ
κρυνση της περίσσειας ύδατος και διαλελυμένων ου σιών που προστίθενται συνεχώς στο μυελικό διάμε σο υγρό από τα τμήματα του νεφρώνα που βρίσκο νται στην π ε ρ ι ο χ ή αυτή. Πρέπει να τονισθεί ότι // ικανότητα των ευθέων αγγείων να διατηρούν την ωσμωτική κλίση στο μυελικό διάμεσο υγρό εξαρτάται από τη ροή. Παρά τη διάταξη αντιρρεύματος. μια σημαντική αύξηση της αιματικής ροής των ευθέων αγγείων οδηγεί στην καταστροφή της κλίσης αυτής.
Η πρόσληψη μεγάλων όγκων υγρών προκαλεί την απέκκριση μεγάλων όγκων ούρων (διούρηση ύδα τος). Κατά την διούρηση ύδατος η αιματική ροή στα ευθέα αγγεία αυξάνεται KUI η ο>σμωτική κλίση στο μυελικό διάμεσο υγρό διασπείρεται (Εικόνα 37-4 Α). Αν ui άτομα που έχουν πιει μεγάλες ποσό τητες ύδατος διακόψουν απότομυ την πρόσληψη ύδητος. ο οργανισμός τους δεν Οα μπορέσει vu επι τύχει τη μέγιστη συμπύκνωση των ούρων. Φυσιο λογική συμπυκνωτική ικανότητα Οα unoKuraoraΟεί ότπν Ou αποκατασταθεί η οισμωτική κλίση στο διάμεσο υγρό. Ο χρόνος που απαιτείται για την αποκατάσταση της κλίσης διαφέρει, ανάλογα με το μέγεθος και τη διάρκεια της διούρησης ύδατος. Επειδή η πρόσληψη ύδατος δεν καθορίζεται μό νον από τη δίψα. αλλά επηρεάζεται KUI από κοινω νικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες, μερικά άτομα είναι δυνατόν να πίνουν μεγάλες ποσότητες υγρών επί μεγάλα χρονικά διαστήματα KUI έτσι vu Εμφανίζουν παρϋτεταμένη διούρηση. Το 5% έως 15% περίπου των ασθενών με χρόνια ψυχική νόσο καταναλίσκουν μεγάλες ποσότητες ύδατος (ψυχο γενής πόση ύδατος) και έτσι ο οργανισμός τους εμ φανίζει διαταραχή στη συμπυκνωτική του ικανότητα όταν αντιμετωπίσουν στέρηση ύδατος.
Ποσοτικοποίηση των διεργασιών αραίωσης και συμπύκνωσης των ούρων Η εκτίμηση των διεργασιών αραίωσης και συμπύ κνωσης των ούρων περιλαμβάνει μ ε τ ρ ή σ ε ι ς της κα τά βάρος ωσμιογραμμομοριακότητας και του όγκου των απεκκρινόμενων ούρων. Όπως έχει αναφερθεί προηγουμένως, η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακό τητα των ούρων κυμαίνεται από 50 mOsm/kg Η , Ο έως 1200 mOsm/kg Η,Ο περίπου. Η αντίστοιχη κλι μάκωση του όγκου των ούρων είναι α π ό 20 L/ημέρα έως 0,5 L/ημέρα περίπου, ανάλογα με τις ανάγκες απέκκρισης διαλελυμένων ουσιών (βλ. παρακάτιο). Π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ οι νεφροί να απεκκρίνουν τις μέ
ΣΩΜΑΤΟΣ
137
γ ι σ τ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς ύδατος, πρέπει να ισχύουν οι α κόλουθες συνθήκες: 1. Ε π α ρ κ ή ς π α ρ ο χ ή σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού στα τμήματα του νεφρώνα στα οποία πραγματοποι είται ο διαχωρισμός διαλελυμένων ουσιών και ύδατος. Από την άποψη αυτή. η πιο σημαντική π ε ρ ι ο χ ή είναι το παχύ τμήμα του ανιόντος σκέ λους στην αγκύλη Henle. Η π α ρ ο χ ή σωληνα ριακού υγρού της αγκύλης Henle εξαρτάται, με τη σειρά της. από τον ΡΣΔ και από την επαναρ ρ ό φ η σ η στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. 2. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l α π ό τα διάφορα τμήματα του νεφρώνα. Τ ο πιο σημα ντικό τμήμα είναι και πάλι το ανιόν τμήμα της αγκύλης Henle. 3. Απουσία της A D H . Α ν σ υ ν τ ρ έ χ ο υ ν ό λ ε ς οι παραπάνω συνθήκες, απεκκρίνονται μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς αραιών ούρων. Εν τούτοις, η ποσότητα των ούρων εξαρτάται και από την ποσότητα των α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν ω ν δκιλελυμένων ουσιών. Παραδείγματος χάριν, αν πρέπει να α π ο β λ η θ ο ύ ν 600 mmole δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών προ κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρηθεί ισοζύγιο σ τ α θ ε ρ ή ς κατά στασης, τότε η μ έ γ ι σ τ η ποσότητα ούρων που απεκ κρίνεται, με κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα 50 mOsm/kg Η , Ο , θα είναι 12 λίτρα (600 mOsm/50 mOsm/kg Η,Ο. όταν 1 kg ύδατος ισούται με 1 λί τρο). Έ τ σ ι , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να αποβληθεί η μ έ γ ι σ τ η ποσότητα ούρων, δ η λ α δ ή 20 L/ημέρα περίπου, πρέ πει η α π έ κ κ ρ ι σ η των διαλελυμένων ουσιών να είναι 1000 mOsm/ημέρα. Π α ρ ό μ ο ι ε ς π ρ ο ϋ π ο θ έ σ ε ι ς ισχύουν και για τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ύδατος α π ό τους νεφρούς. Προκει μ έ ν ο υ οι νεφροί να επιτύχουν τη μ έ γ ι σ τ η δυνατή δ ι α τ ή ρ η σ η ύδατος, π ρ έ π ε ι να ισχύουν οι ακόλουθες συνθήκες: 1. Επαρκής π α ρ ο χ ή σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού στα τμήματα του νεφρώνα όπου πραγματοποιείται ο διαχωρισμός δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών και ύδα τος. Από την ά π ο ψ η α υ τ ή . το πιο σημαντικό τμήμα του νεφρώνα είναι το παχύ ανιόν σκέ λος της αγκύλης Henle. Η π α ρ ο χ ή σωληναριακού υγρού σ τ η ν αγκύλη Henle εξαρτάται, με τη σ ε ι ρ ά της. από τον ΡΣΔ και από την επαναρ ρ ό φ η σ η σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . 2. Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l από TU τμήματα του νεφρώνα. Και πάλι. το πιο σημα ντικό τμήμα του νεφρώνα είναι το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της α γ κ ύ λ η ς Henle.
138
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
Ύ π α ρ ξ η υπερωσμωτικού μυελικού διάμεσου υγρού. Η κατά βάρος υπερωσμωγραμμομοριακότητα του δ ι ά μ ε σ ο υ υγρού θα διατηρηθεί με την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η σ τ η ν αγκύλη Henle (συν θ ή κ ε ς 1 και 2) και με την ά θ ρ ο ι σ η ουρίας. Η ά θ ρ ο ι σ η ουρίας, με τη σ ε ι ρ ά της, εξαρτάται από την επαρκή π ρ ό σ λ η ψ η πρωτεϊνών. 4. Μ έ γ ι σ τ α επίπεδα A D H και α ν τ α π ό κ ρ ι σ η ς του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ σ τ η ν A D H . Α ν εκπληρώνονται οι παραπάνω σ υ ν θ ή κ ε ς , τότε απεκκρίνεται μικρός όγκος υπερωσμωτικών ούρων. Ο πραγματικός όγκος εξαρτάται και πάλι από την α π έ κ κ ρ ι σ η των δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών. Έ τ σ ι , με α π έ κ κ ρ ι σ η διαλελυμένων ουσιών σ τ ο ε π ί π ε δ ο των 600 mmole/ημέρα και με μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμω γραμμομοριακότητα ούρων στο ε π ί π ε δ ο των 1200 mOsm/kg Η , Ο , ο ε λ ά χ ι σ τ ο ς όγκος των ούρων Οα εί ναι 0,5 L/ημέρα.
ΣΥΣΤΗΜΑ
3.
Δραστικός κυκλοφορών όγκος
ι Αισθητήρες όγκου
I Νεφρός
Αλλαγή στην απέκκριση Νιι< 1
ΕΙΚΟΝΑ 37-5 Γενικό σχήμα ρύθμισης του δραστικού κυκλοφορούντος όγκου. ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΤΟΥ Ε Ξ Ω Κ Υ Τ Τ Α Ρ Ι Ο Υ ΥΓΡΟΥ
Η κύρια ουσία που είναι δ ι α λ ε λ υ μ έ ν η στο εξωκυττάριο υγρό είναι το N a C l . Ε π ε ι δ ή η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του ΕΞΥ εξαρτάται κυ ρίως α π ό το N a C l , είναι δυνατόν να συμπεράνει κα νείς ότι οι μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ ο ισοζύγιο του N a C l προ καλούν δ ι α τ α ρ α χ έ ς σ τ η ν ωσμωτικότητα του ΕΞΥ. Εν τούτοις, υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες κάτι τ έ τ ο ι ο δ ε ν συμβαίνει. Οι μ ε τ α β ο λ έ ς του ισοζυγίου του N a C l δεν μεταβάλλουν τ η ν κατά βάρος ωσμωγραμ μομοριακότητα του εξωκυττάριου υγρού, διότι η A D H και η δίψα διατηρούν τις τιμές της κατά βά ρος ωσμωγραμμομοριακότητας του εξωκυττάριου υγρού μέσα σ ε μια πολύ σ τ ε ν ή π ε ρ ι ο χ ή διακυμάν σεων. Παραδείγματος χάριν, η π ρ ο σ θ ή κ η N a C l (χωρίς ύδωρ) στο ΕΞΥ θα αυξήσει την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του. Αυτή η α ύ ξ η σ η θα διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η A D H και θα π ρ ο κ α λ έ σ ε ι δί ψα. Η μείωση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος που προκαλεί η A D H και η α ύ ξ η σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς ύδατος που προκαλεί η δίψα θα επαναφέρουν την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του ΕΞΥ στα φυσιολογι κά επίπεδα. Έ τ σ ι ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού θα αυξηθεί κατ" αναλογίαν προς την ποσότητα του π ρ ο σ τ ε θ έ ν τ ο ς N a C l . Έ τ σ ι , στη νέα σ τ α θ ε ρ ή κατά-
σ τ ά σ η , η π ρ ο σ θ ή κ η N a C l είναι ισοδύναμη με την π ρ ο σ θ ή κ η σ τ ο σώμα ενός ισοωσμωτικού διαλύμα τος. Αντίθετα, η μ ε ί ω σ η του N a C l στο ΕΞΥ θα προ καλέσει μ ε ί ω σ η του όγκου σ ε αυτό το διαμέρισμα. Η διατήρηση σταθερού του όγκου του ΕΞΥ εξαρτά ται από την ικανότητα του οργανισμού να ρυθμίζει την ποσότητα του NaCl στο διαμέρισμα αυτό. Η ρύθμιση αυτή επιτυγχάνεται από τους νεφρούς, οι οποίοι ρυθμί ζουν την απέκκριση του NaCl ανάλογα με την ποσότη τα του που προσλαμβάνεται με την τροφή.
Ένα τυπικό διαιτολόγιο περιέχει 150 περίπου mEq/ ημέρα Na* (=8 g NaCl) και έτσι η απέκκριση Na* ημ είναι επίσης 150 περίπου mEq/ημέρα. Εν τούτοις, 31 νεφροί μπορούν να μεταβάλουν την απέκκριση Ja* μέσα σε ένα μεγάλο φάσμα τιμών. Η απέκκρι Na ση Na* μπορεί να φτάσει ακόμη και στα 10 mEq/ημέρα. όταν το άτομο υποβληθεί σε δίαιτα με μικρή περιεκτικότητα αλατιού. Αντίθετα, οι νεφροί μπορούν να αυξήσουν την απέκκριση Na* στο επί πεδο των 1000 mEq/ημέρα. όταν αντιμετωπίζουν την πρόσληψη μεγάλων ποσοτήτων αλατιού. Αυτές οι αλλαγές στην απέκκριση Na* επέρχονται με μέ τριες αλλαγές στη σταθερή κατάσταση της συνολι κής ποσότητας Na* που υπάρχει στον οργανισμό.
;
Η απόκριση των νεφρών στις απότομες μετα βολές στην πρόσληψη Na* επιτυγχάνεται συνήθως
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
μέσα σε 3 έως 5 ημέρες. KUTU τη διάρκεια της με ταβατικής αυτής περιόδου, η πρόσληψη KUI η α πέκκριση Na* δεν είναι ισότιμες, όπως συμβαίνει όταν βρισκόμαστε σε σταθερή κατάσταση. Έτσι, το άτομο Ou βρεθεί είτε σε θετικό ισοζύγιο Na* (πρόσ ληψη > απέκκριση) είτε σε αρνητικό ισοζύγιο (πρόσληψη < απέκκριση). Εν τούτοις, κατά το τέ λος της μεταβατικής περιόδου, η πρόσληψη Οα ισούται με την απέκκριση. Εάν TU συστήματα της A D H και της δίψας είναι άθικτα KUI φυσιολογικά, τότε οι μεταβολές στο ισοζύγιο Na* προκαλούν μεταβολές στον όγκο του ΕΞΥ KUI όχι στη [Na*] του ορού. Αυτές οι μεταβο λές εκφράζονται ως μεταβολές του σωματικού βά ρους (I λίτρο ΕΞΥ = 1 kg σωματικού βάρους).
Ο οργανισμός διατηρεί σταθερό τον όγκο του ΕΞΥ μέσο) μηνυμάτων τα οποία α π ο σ τ έ λ λ ο ν τ α ι στους νεφρούς, προκειμένου αυτοί να κάνουν τις αν τίστοιχες προσαρμογές στην α π έ κ κ ρ ι σ η του N a C l .
139
ο Δ Κ Ο ελαττώνεται, τότε η α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l από τους νεφρούς μειώνεται. Αυτή η α π ό κ ρ ι σ η προσαρ μογής αποκαθιστά τον Δ Κ Ο στη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή τιμή και διατηρεί επαρκή τη δ ι α π ό τ ι σ η των ιστών. Αντι θέτως, η α ύ ξ η σ η του Δ Κ Ο π ρ ο κ α λ ε ί α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l α π ό τους νεφρούς, η οποία ονο μάζεται νατρουρία. Σ τ η ν Εικόνα 37-5 παριστάνο νται σ χ η μ α τ ι κ ά τα συστατικά του ρυθμιστικού συ στήματος του Δ Κ Ο , καθένα α π ό τα οποία εξετάζε ται λ ε π τ ο μ ε ρ έ σ τ ε ρ α παρακάτω. Σε ένα φυσιολογικό άτομο, οι όροι Δ Κ Ο και ΕΞΥ μπορεί να είναι, και συχνά είναι, αμοιβαία εναλλάξιμοι. Εν τούτοις, ο Δ Κ Ο είναι εκείνος που καθορίζει την α π έ κ κ ρ ι σ η Na* από τους νεφρούς, ιδίως σ ε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις. Επο μένως, και προκειμένου να προσφερθεί ένα πλαίσιο για την κατανόηση της παθοφυσιολογικής βάσης ορισμένων σημαντικών κλινικών καταστάσεων, στα επόμενα μ έ ρ η του κεφαλαίου Οα αναφερθούμε κυ ρίως στον Δ Κ Ο .
Δραστικός κυκλοφορών όγκος Αισθητήρες όγκου Π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να κ α τ α ν ο ή σ ο υ μ ε τον ρ ό λ ο των νε φρών στη ρύθμιση του ό γ κ ο υ του ΕΞΥ. πρέπει να εξετάσουμε την έννοια του δραστικού κυκλοφορού ντος όγκου (ΔΚΟ). Ο Δ Κ Ο δεν είναι μ ε τ ρ ή σ ι μ ο και διακριτό διαμέρισμα του σωματικού υγρού, αλλά μ ά λ λ ο ν ένα μ έ γ ε θ ο ς που σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με την επάρ κεια διαπότισης των ιστών. Σχετίζεται, δ η λ α δ ή , με την «πληρότητα» και την «πίεση» εντός του αγγει ακού δένδρου. Σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό άτομο, ο Δ Κ Ο μεταβάλλεται π α ρ ά λ λ η λ α με τον ό γ κ ο του ΕΞΥ. Εν τούτοις, σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π α θ ο λ ο γ ι κ έ ς καταστάσεις, η σ χ έ σ η αυτή δεν διατηρείται. Οι πάσχοντες από καρδιακή ανεπάρκεια εμφανί ζουν συχνά αύξηση του ΕΞΥ. Αυτό αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι η μειωμένη καρδιακή παροχή, που οφείλεται στην καρδιακή νόσο, γίνεται αντιληπτή από τον οργανισμό σαν μείωση του ΕΞΥ. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την κατακράτηση από τους νεφρούς NaCl και την εξάπλωση του ΕΞΥ (εκφράζεται ως οίδημυ των ιστών) προκειμένου να αυξηθεί ο ΔΚΟ. Έτσι στην καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλής καρδια κής παροχής ο όγκος του ΕΞΥ αυξάνεται KUI Ο ΔΚΟ μειώνεται.
Έ ν α σημαντικό σ η μ ε ί ο σ ε σ χ έ σ η με τον Δ Κ Ο είναι ότι οι νεφροί μ ε τ α β ά λ λ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l ως α π ό κ ρ ι σ η στις μ ε τ α β ο λ έ ς του Δ Κ Ο . Ό τ α ν
Αισθητήρες όγκου έχουν εντοπισθεί τόσο στην χα μηλής π ί ε σ η ς ό σ ο και στην υψηλής πίεσης πλευρά του αγγειακού δένδρου. Οι υποδοχείς αυτοί λειτουρ γούν ως υποδοχείς διάτασης και αποκρίνονται τόσο στις μεταβολές του όγκου ό σ ο και στις μεταβολές της πίεσης. Γενικώς, προκειμένου να υπάρξει απόκριση από τους υποδοχείς, απαιτούνται μεταβολές κατά 5% έως 15% του όγκου ή της π ί ε σ η ς του αίματος. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς χ α μ η λ ή ς π ί ε σ η ς βρίσκονται στα πνευμονικά αγγεία και στους κόλπους της καρδιάς (βλ. Κ ε φ ά λ α ι α 19 και 23). Π ρ ο σ α γ ω γ ο ί ίνες που βρίσκονται στο π ν ε υ μ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ό νεύρο μεταφέ ρουν τα ερεθίσματα από τους α ι σ θ η τ ή ρ ε ς στο κε ν τ ρ ι κ ό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα. Η δραστηριότητα αυτών των α ι σ θ η τ ή ρ ω ν ρυθμίζει τόσο την εκπομπή ώσεων α π ό τα συμπαθητικά νεύρα ό σ ο και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της A D H . Παραδείγματος χάριν, η μείωση της πλήρω σ η ς των α γ γ ε ί ω ν του πνεύμονα και των κόλπων αυ ξάνει τη δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α των συμπαθητικών νεύρων και δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Αντίθετα, η διά ταση των αγγείων αυτών μειώνει τη δραστηριότητα των συμπαθητικών νεύρων. Εξάλλου, οι κόλποι της καρδιάς συνθέτουν το κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ). Το πεπτί διο αυτό αποτελεί έναν επιπρόσθετο μηχανισμό ρύθ μισης της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l α π ό τους νεφρούς, μη-
140
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
L
Εγκέφαλος
1 Mill
Α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II
Αγγειοτασίνη I
Πνεύ^
Αγγειοτασινογόνο
ί
I
-
Α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II
Επινεφρίδιο
Ρενίνη-
1 I
α π έ κ κ ρ ι σ η Na* απέκκριση ΙΙ.Ο
ΚΙΚΟΝΑ 37-6 Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).
χανισμός που θα περιγραφεί στη συνέχεια του Κε φαλαίου (σελ. 142). Ό τ α ν οι κόλποι υφίστανται διά ταση, απελευθερώνεται το πεπτίδιο αυτό και αυξά νεται η απέκκριση N a C l και Η , Ο από τους νεφρούς. Οι τασεοϋποδοχείς υψηλής π ί ε σ η ς εντοπίζονται στο αορτικό τόξο, στον καρωτιδικό βολβό και στα προσαγωγά αρτηρίδια των νεφρών. Προσαγωγοί ίνες από το αορτικό τόξο και από τον καρωτιδικό βολβό βρίσκονται στο πνευμονογαστρικό και στο γλωσσοφαρυγγικό νεύρο, αντίστοιχα (βλ. Κεφάλαιο 23). Οπως και στους αισθητήρες χαμηλής πίεσης, η δραστηριότητα των αισθητήρων υψηλής π ί ε σ η ς ρυθ μίζει την εκπομπή ώσεων από τα συμπαθητικά νεύρα και την έκκριση A D H . Έ τ σ ι . η μείωση της αρτηρια κής πίεσης αυξάνει τη δραστηριότητα των συμπαθη τικών νεύρων και την έκκριση A D H . Αντιθέτως, η αύξηση της αρτηριακής π ί ε σ η ς προκαλεί μείωση της δραστηριότητας των συμπαθητικών νεύρων. Τα προσαγωγά αρτηρίδια του ν ε φ ρ ο ύ αποκρίνο νται άμεσα στις μ ε τ α β ο λ έ ς της π ί ε σ η ς διαπότισης. Αν μειωθεί η π ί ε σ η , αυξάνεται η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. Αντίθετα, η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης καταστέλλεται όταν αυξάνεται η π ί ε σ η .
Όπως περιγράφεται σ τ η ν Εικόνα 37-5. οι μετα β ο λ έ ς του Δ Κ Ο γίνονται αντιληπτές α π ό τους αι σ θ η τ ή ρ ε ς , οι οποίοι, με τη σειρά τους. στέλνουν μηνύματα στους νεφρούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να γίνει η α ν ά λ ο γ η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l και ύδατος και με αυτόν τον τ ρ ό π ο να επανέλθει ο Δ Κ Ο στα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπεδα. Έ τ σ ι , όταν ο Δ Κ Ο εξα πλώνεται, η α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l και ύδατος από τους νεφρούς αυξάνεται. Αντιθέτως, όταν ο Δ Κ Ο περιο ρίζεται, η α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l και ύδατος από τους νε φρούς μειώνεται. Τα σήματα που συνδέουν τους υ π ο δ ο χ ε ί ς όγκου με τους νεφρούς είναι τόσο νευρι κής ό σ ο και ορμονικής υφής. Τα συμπαθητικά νεύρα του νεφρού Όπως έχει περιγραφεί στο Κ ε φ ά λ α ι ο 35, τα προσα γωγά και απαγωγά αρτηρίδια καθώς και τα κύτταρα των νεφρικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν νευρώνονται από συ μπαθητικές ίνες. Οι ίνες αυτές ενεργοποιούνται α π ό τη μ ε ί ω σ η του Δ Κ Ο και της π ί ε σ η ς του αίμα τος, με τα ακόλουθα αποτελέσματα: 1. Σ υ σ τ ο λ ή των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν και απαγα)γών αρ-
141
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ Υ Γ Ρ Ω Ν ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
τηριδίων, που προκαλεί μ ε ί ω σ η του ρυθμού σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς . 2. Η έκκριση ρενίνης α π ό τα προσαγωγά και α π ό τα απαγωγά α ρ τ η ρ ί δ ι α αυξάνεται. 3. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l από το εγγύς εσπειρα μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό την αγκύλη Henle αυξάνεται. Οι α π ο κ ρ ί σ ε ι ς αυτές διαμεσολαβούνται α π ό την ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των α-αδρενεργικών υ π ο δ ο χ έ ω ν . Τε λικό αποτέλεσμα είναι η μ ε ί ω σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l από τους νεφρούς. Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τη μ ε ί ω σ η αυτή εξετάζονται παρακά τω (βλ. σελ. 142). Επίσης από τις μ ε τ α β ο λ έ ς του Δ Κ Ο επηρεάζο νται και ά λ λ ε ς νευρικοί οδοί. Μία α π ό αυτές τις οδούς σ χ ε τ ί ζ ε τ α ι με την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Ό π ω ς έχει ήδη αναφερθεί, μια μ ε ί ω σ η α π ό 5% έως 10% του Δ Κ Ο διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Η A D H , δρώ ντας στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , αυξάνει την επα ναρρόφηση του ύδατος. Αυτό, μαζί με τ η ν μειωμέ νη α π έ κ κ ρ ι σ η N a C l . επαναφέρει τον Δ Κ Ο στα φυ σιολογικά επίπεδα. Ό τ α ν αυξάνεται ο Δ Κ Ο . η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α των συμπαθητικών νεύρων μειώνεται. Αυτό αντιστρέ φει γενικά τις ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς που μόλις π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν . με αποτέλεσμα την α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a C l και ύδατος και την επαναφορά του Δ Κ Ο στα φυσιο λογικά επίπεδα. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης Tu σ η μ ε ί α σ ύ ν θ ε σ η ς , α π ο θ ή κ ε υ σ η ς και απελευθέ ρωσης ρενίνης είναι τ ρ ο π ο π ο ι η μ έ ν ε ς λ ε ί ε ς μυϊκές ίνες των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν και α π α γ ω γ ώ ν α ρ τ η ρ ι δ ί ω ν του σπειράματος. Τ ρ ε ι ς είναι οι σημαντικοί παρά γοντες που διεγείρουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης: 1. Η π ί ε σ η διαπότισης. Τ ο π ρ ο σ α γ ω γ ό αρτηρί διο σ υ μ π ε ρ ι φ έ ρ ε τ α ι σ α ν τ α σ ε ο ϋ π ο δ ο χ έ α ς υψηλής π ί ε σ η ς . Ό τ α ν η π ί ε σ η δ ι α π ό τ ι σ η ς του νεφρού μειώνεται, τότε η έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης αυ ξάνεται. Αντιθέτως, η α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς δια π ό τ ι σ η ς αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. 2. Η δραστηριότητα των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν νεύρων. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συμπαθητικών ινών που νευρώνουν τα προσαγωγά και τα απαγωγά αρ τηρίδια αυξάνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. Η έκ κριση ρενίνης ελαττώνεται όταν η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τητα των συμπαθητικών νεύρων μειο>νεται. 3. Η π α ρ ο χ ή N a C l σ τ η ν πυκνή κηλίδα. Ό τ α ν η
Εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο
Απω σωληνάριο
Φλοιικό ικο αθροιστικό σωληνάριο
Παχύ ανιόν σκέλος •
• 5%
20%
7
Ε.σω μ υ ε λ ι κ ό (ίΟροιστικό σωληνάριο
KJ 1%
ΕΙΚΟΝΑ 37-7 Μεταφορά του νατρίου κατά μήκος του νε φρώνα. Οι τιμές αναφέρονται στα ποσοστά του διηθούμενου φορτίου (ΡΣΔ x P .) τα οποία επαναρροφώνται σε κάθε τμήμα. Na
π α ρ ο χ ή N a C l μειώνεται, τότε η έκκριση ρενί νης αυξάνεται. Αντίθετα, η α ύ ξ η σ η της παρο χ ή ς N a C l αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. Σ τ η ν Εικόνα 37-6 π ε ρ ι γ ρ ά φ ο ν τ α ι τα βασικά σ τ ο ι χ ε ί α του σ υ σ τ ή μ α τ ο ς ρενίνης-αγγειοτασίνηςα λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η ρενίνη, από μ ό ν η της, δεν έχει φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α λειτουγεί μόνο ως πρωτε ο λ υ τ ι κ ό ένζυμο. Τ ο υπόστρωμα της είναι μια κυ κ λ ο φ ο ρ ο ύ σ α πρωτεΐνη, το αγγειοτασινογόνο, το ο π ο ί ο παράγεται α π ό το ήπαρ. Τ ο α γ γ ε ι ο τ α σ ι ν ο γ ό νο διασπάται α π ό τη ρενίνη και παράγεται ένα πε πτίδιο που αποτελείται από 10 αμινοξέα, η αγγειο τασίνη I. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η I δεν έχει ε π ί σ η ς καμία γνωστή φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή λειτουργία και διασπάται πε ραιτέρω σ ε ένα π ε π τ ί δ ι ο που αποτελείται από 8 αμι νοξέα, την αγγειοτασίνη II. Η διάσπαση αυτή γίνε ται α π ό το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης ( A C E ) , το ο π ο ί ο υπάρχει σ τ η ν επιφάνεια των αγ γειακών ενδοθηλιακών κυττάρων. Τα πνευμονικά ενδοθηλιακά κύτταρα είναι μια σ η μ α ν τ ι κ ή π ε ρ ι ο χ ή για τη μ ε τ α τ ρ ο π ή της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς I σ ε αγγειοτα σίνη II. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II έ χ ε ι ο ρ ι σ μ έ ν ε ς πολύ σ η μ α ν τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς , όπως είναι (I) η δ ι έ γ ε ρ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς α π ό τη φλοιώδη ουσία -
142
των επινεφριδίων, (2) η σ υ σ τ ο λ ή των αρτηριδίων και η α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς του αίματος, (3) η δ ι έ γ ε ρ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς A D H και της δίψας και (4) η αύ ξ η σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a C l α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι μια σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ς ο ρ μ ό ν η που ασκεί π ο λ λ έ ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς δράσεις στους νεφρούς (βλ. Κεφάλαια 36, 38 και 46). Σε ό,τι αφορά τη ρύθμιση του Δ Κ Ο , η αλδο σ τ ε ρ ό ν η μειώνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του N a C l , διεγεί ροντας την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του κυρίως σ τ ο άνω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η νάριο και, σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο βαθμό, στο παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς της α γ κ ύ λ η ς Henle. Οι νόσοι της φλοιώδους μοίρας των επινεφριδίων είναι δυνατόν να μεταβάλουν τα επίπεδα της αλδο στερόνης και να παρεμποδίσουν την ικανότητα των νεφρο'ιν να διατηρούν σε φυσιολογικά επίπεδα τον ΔΚΟ (βλ. επίσης Κεφάλαιο 46). OTUV υπάρχει μεί ωση της έκκρισης αλδοστερόνης (υποαλδοστερονισμός). υπάρχει μείωση της επαναρρόφησης Na* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο, γεγονός που προκαλεί απώλεια Na* στα ούρα. Επειδή η απώλεια Na* διά των ούρων είναι δυνατόν να υπερβαίνει την προσ λαμβανόμενη ποσότητα με την τροφή, ο ΔΚΟ Οα μειωθεί. Ως απόκριση στον μειωμένο ΔΚΟ. Οα προ κληθεί αύξηση του συμπαθητικού τόνου και αύξη ση των επιπέδων της ρενίνης. της αγγειοτασίνης II και της A D H . Όταν υπάρχει αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης (υπεραλδοστερονισμός). διαπιστώνο νται τα αντίθετα αποτελέσματα. Η επαναρρόφηση Na* από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο KUI από το αθροιστικό σωληνάριο θα αυξηθεί, γεγονός που προκαλεί μείωση της απέκκρισης Na*. Έτσι, ο μεν ΔΚΟ Ou αυξηθεί, ο δε συμπαθητικός τόνος και τα επίπεδα της ρενίνης. της αγγειοτασίνης II και της A D H Ou κατέλθουν. Στην περίπτωση Ηυτή KUI τα επίπεδα του κολπικού νατριοδιουρητικού πεπτιδίου θα είναι επίσης υψηλότερα.
Κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο Τα μυϊκά κύτταρα των κόλπων της καρδιάς παράγουν μια πεπτιδική ορμόνη η οποία προάγει την απέκκρι σ η ύδατος και N a C l από τους νεφρούς. Αυτή η ορμό νη, που αποτελείται από 28 αμινοξέα, ονομάζεται κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ). Το Α Ν Ρ απελευθερώνεται κατά τη διάταση των κόλπων, η οποία επέρχεται από την αύξηση του Δ Κ Ο και ασκεί διάφορες επιδράσεις σ ε π ο λ λ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του σώμα
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
τος. Γενικώς, το Α Ν Ρ ανταγωνίζεται τις δράσεις του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Τ ο Α Ν Ρ αυξάνει την απέκκριση N a C l και ύδατος από τους νεφρούς με νεφρικές και εξωνεφρικές δρά σεις. Οι δράσεις του Α Ν Ρ είναι οι ακόλουθες: 1.
2.
3.
4.
Το Α Ν Ρ δ ι α σ τ έ λ λ ε ι τα προσαγιογά και τα απα γωγά αρτηρίδια, με αποτέλεσμα την α ύ ξ η σ η του ρυθμού σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς και της π ο σ ό τ η τ α ς του διηθούμενου N a C l . Τ ο Α Ν Ρ αναστέλλει άμεσα την επαναρρόφη σ η ύδατος από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο και έμμεσα την επαναρρόφηση N a C l από την ίδια π ε ρ ι ο χ ή , μέσω της α ν α σ τ α λ τ ι κ ή ς του δ ρ ά σ η ς στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Τ ο Α Ν Ρ μειώνει τα επίπεδα της α λ δ ο σ τ ε ρ ό νης αναστέλλοντας την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ρενί νης και, άμεσα, αναστέλλοντας την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τη φ λ ο ι ώ δ η ουσία των επι νεφριδίων. Το Α Ν Ρ συντελεί σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος, διότι αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η A D H από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, καθώς και τη δράση της A D H στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο .
Ρύθμιση της απέκκρισης N a , με φυσιολογικό τον δραστικό κυκλοφορούντα όγκο +
Ό π ω ς έχει ήδη τονισθεί, η δ ι α τ ή ρ η σ η φυσιολογι κού του Δ Κ Ο (ευογκαιμία) απαιτεί ένα ακριβές ισοζύγιο μεταξύ του N a C l που προσλαμβάνεται και του N a C l που αποβάλλεται από το σώμα. Ε π ε ι δ ή οι νεφροί είναι η κύρια οδός α π έ κ κ ρ ι σ η ς του N a C l . κατά τ η ν ευογκαιμία προσαρμόζουν την ποσότητα N a C l που απεκκρίνεται με τα ούρα σ τ η ν ποσότητα N a C l που προσλαμβάνεται με την τροφή. Για να κατανοήσουμε πώς ρυθμίζεται η νεφρική απέκκρι σ η N a C l , πρέπει να κατανοήσουμε τα γενικά χαρα κτηριστικά της δ ι α χ ε ί ρ ι σ η ς του N a C l α π ό τους νε φρούς. Σ τ η ν Εικόνα 37-7 συνοψίζεται η σ υ μ μ ε τ ο χ ή κάθε τμήματος του νεφρώνα στη δ ι α χ ε ί ρ ι σ η του N a C l που διηθείται (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Η πραγμάτευση που ακολουθεί αφορά μόνο τα Na* και όχι τα C P , των οποίων η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ρυθμίζεται πα ράλληλα. Σε έναν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ε ν ή λ ι κ ο , η ποσότητα του Na*nou διηθείται είναι 25.000 mEq/ημέρα. Μ ε ένα σ ύ ν η θ ε ς δ ι α ι τ ο λ ό γ ι ο , το 1% ή και λ ι γ ό τ ε ρ ο από τη διηθούμενη ποσότητα Na* αποβάλλεται διά των ού-
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
143
Αύξηοη ίου δραστικού ιαικλοφορούνιο; όγκου
Ε I Δραστηριότητα συμπαθητικού
-| Αγγειοτασίνη Π
|
ADH
|
Αλβοσιερόνη
ΕΙΚΟΝΑ 37-8 Ολοκληρωμένη απόκριση στην αύξηση του δραστικού κυκλοφορού ντος όγκου. Οι αριθμοί κατά μήκος του νεφρώνα δείχνουν τις περιοχές όπου γίνεται ρύθμιση της διαχείρισης του νατρίου. (Για λεπτομέρειες βλ. το κείμενο).
ρων (=150 mEq/ημέρα). Λ ό γ ω των μ ε γ ά λ ω ν π ο σ ο τήτων Na* π ο υ διηθούνται, είναι π ρ ο φ α ν έ ς ότι α κ ό μη και μικρές α λ λ α γ έ ς σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* από τον νεφρώνα μπορούν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν μεγά λες α λ λ α γ έ ς σ τ ο ν όγκο του ΕΞΥ (και σ τ ο ν Δ Κ Ο ) . Παραδείγματος χάριν, μια α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a από το 1% σ τ ο 3% τ η ς διηθούμενης π ο σ ό τ η τ α ς αντιστοιχεί σ ε μια επί π λ έ ο ν α π ώ λ ε ι α N a * π ε ρ ί π ο υ 500 mEq/ημέρα. Ε π ε ι δ ή η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Na* σ τ ο εξωκυττάριο υγρό είναι 140 π ε ρ ί π ο υ m E q / L , μια τέ τοια απώλεια Na* θα ο δ η γ ή σ ε ι σ ε μ ε ί ω σ η του όγκου του ΕΞΥ κατά 3 και π λ έ ο ν λίτρα. (Η απώλεια 500 mEq Na* θα π ρ ο κ α λ έ σ ε ι και μια α ύ ξ η σ η τ η ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρηθεί η σ τ α θ ε ρ ή . Έ τ σ ι η μ ε ί ω σ η του όγκου του ΕΞΥ 0α είναι 500 m E q Na*/140 m E q / L = 3, 6 λίτρα). +
Κατά τ η ν ευογκαιμία, το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι τ ο κύριο τμήμα του νεφρώνα όπου η επαναρ ρόφηση Na* προσαρμόζεται έτσι ώ σ τ ε τα επίπεδα της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a * να είναι ανάλογα με τ η ν πρό σ λ η ψ η τους μέσω τ η ς τροφής. Αυτό, ω σ τ ό σ ο , δ ε ν
σημαίνει ότι άλλα τμήματα τ ο υ νεφρώνα δεν παί ζουν σ η μ α ν τ ι κ ό ρόλο σ ε αυτές τις διεργασίες. Ε π ε ι δ ή η ε π α ν α ρ ρ ο φ η τ ι κ ή ικανότητα του αθροιστι κού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ είναι π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η , αυτά τα άλλα τμήματα π ρ έ π ε ι να ε π α ν α ρ ρ ο φ ή σ ο υ ν τις μεγαλύτε ρες π ο σ ό τ η τ ε ς των διηθούμενων Na*. Ό π ω ς φαίνε ται σ τ η ν Εικόνα 37-7, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* από το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο , από τ η ν αγκύλη Henle και από το άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο οδηγεί σ ε μια π α ρ ο χ ή σ τ ο αθροι στικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο ίση με τ ο 7% των διηθούμενων Na*. Και είναι σ η μ α ν τ ι κ ό τ ο γ ε γ ο ν ό ς ότι αυτό τ ο 7% διατηρείται σταθερό, παρά τις μικρές διακυμάν σ ε ι ς των π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ω ν π ο σ ο τ ή τ ω ν Na*. Δύο είναι οι μηχανισμοί π ο υ διατηρούν αυτή τη σταθε ρή π α ρ ο χ ή . Πρώτον, ο ρυθμός τ η ς σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς παραμένει σταθερός χάρις στον μηχανι σμό τ η ς αυτορρυθμιστίας (βλ. Κεφάλαια 23 και 35). Δεύτερον, όταν η ποσότητα των διηθούμενων N a * υφίσταται μικρές μ ε τ α β ο λ έ ς , όπως συμβαίνει κατά τις π α ρ ο δ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς πίεσης, η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a C l από το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο υφί-
144
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
σταται π α ρ ά λ λ η λ η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή . Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς που είναι υπεύθυνος για το φαινόμενο αυτό ονομάζεται σπειραματοσωληναριακό ισοζύγιο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Όταν η παροχή Na* είναι σταθερή, τότε μικρές προ σαρμογές στην επαναρρόφηση από το αθροιστικό σω ληνάριο είναι ικανές να εξισορροπήσουν την απέκκριση με την πρόσ/.ηψη. Υπό τις σ υ ν θ ή κ ε ς αυτές, η αλδο σ τ ε ρ ό ν η είναι ο κύριος ρυθμιστικός παράγοντας της επαναρρόφησης Na* από το αθροιστικό σ ω λ η νάριο (βλ. π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν η σ υ ζ ή τ η σ η ) . Και ά λ λ ε ς ο ρ μόνες όμως ρυθμίζουν την επαναρρόφηση N a στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Παραδείγματος χάριν, το Α Ν Ρ αναστέλλει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η N a . Η επα ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* αναστέλλεται επίσης από τις προ σταγλανδίνες και από την βραδυκινίνη, αλλά ο ρό λ ο ς τους στη ρύθμιση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a * κατά τ η ν ευογκαιμία δεν έχει διευκρινισθεί. Τ έ λ ο ς , η A D H δεν διεγείρει μόνο την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδα τος στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο αλλά και την επα ν α ρ ρ ό φ η σ η Na*.
1.
Ο ρυθμός σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς αυξάνεται. Αυτό επιτυγχάνεται κυρίως με τη μείωση της δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς των συμπαθητικών ινών που νευρώνουν τα προσαγωγά αρτηρίδια. Η μειω μ έ ν η συμπαθητική δραστηριότητα οδηγεί σ ε α γ γ ε ι ο δ ι α σ τ ο λ ή , σ ε α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς στα σπειραματικό τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και, τελικά, σε α ύ ξ η σ η του ΡΣΔ. Το Α Ν Ρ μπορεί επίσης να συμμε τέχει σ τ η ν αντίδραση αυτή. προκαλώντας δια σ τ ο λ ή των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν αρτηριδίων. Η α ύ ξ η σ η του ρυθμού σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς προ καλεί α ύ ξ η σ η της δ ι η θ ο ύ μ ε ν η ς π ο σ ό τ η τ α ς Na*.
2.
Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο μειώνεται. Π ο λ λ ο ί είναι οι μηχανισμοί που θεωρείται ότι σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ τ η ν αναστολή της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς σ ε αυτό το σ η μ ε ί ο του νε φρώνα. Επειδή η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των συμπαθη τικών ινών που νευρώνουν την π ε ρ ι ο χ ή αυτή δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na*. η μειωμένη συμπαθητική δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α που προκαλείται α π ό την επέκταση του Δ Κ Ο μπορεί να συμμε τέχει στη μ ε ί ω σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Na*. Η α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II διεγείρει την επαναρρόφηση N a * στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Λόγω του ότι τα επίπεδα της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II είναι μειωμένα υπό τις σ υ ν θ ή κ ε ς αυτές, είναι πιθανόν η μείω σ η τ η ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς N a * να οφείλεται και στη μ ε ί ω σ η της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II. Ε π ί σ η ς , η διάταση του π ρ ο σ α γ ω γ ο ύ αρτηριδίου θα προ κ α λ έ σ ε ι π α ρ ά λ λ η λ η α ύ ξ η σ η της υδροστατι κής π ί ε σ η ς στα π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ά τ ρ ι χ ο ε ι δ ή που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν το εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κε φάλαιο 36). Αυτή η α ύ ξ η σ η της π ί ε σ η ς προκα λεί μ ε ί ω σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς N a C l και ύδατος από τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή και. επομένως, μειώνει και την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η . Σ η μ ε ι ω τ έ ο ν ότι η επα ν α ρ ρ ό φ η σ η στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι μει ωμένη, μολονότι ο ρυθμός σπειραματικής διή θ η σ η ς είναι αυξημένος. Αυτό δ ε ί χ ν ε ι ότι η σ π ε ι ρ α μ α τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ισορροπία υπάρχει μόνο όταν υπάρχει ευογκαιμία και όχι όταν μεταβάλλεται ο Δ Κ Ο .
3.
Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* στο αθροιστικό σωλη ν ά ρ ι ο μειώνεται. Η α ύ ξ η σ η της δ ι ή θ η σ η ς και η μ ε ί ω σ η τ η ς ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς σ τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο αυξάνουν τ η ν παρο χ ή N a * σ τ η ν αγκύλη Henle και αυτή, με τη σ ε ι ρ ά της, τ η ν π α ρ ο χ ή Na* στο αθροιστικό
+
+
Εφόσον οι διακυμάνσεις στην π ρ ό σ λ η ψ η N a C l με την τροφή είναι μικρές, οι μηχανισμοί που μόλις π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν είναι σ ε θ έ σ η να ρυθμίσουν την α π έ κ κ ρ ι σ η Na* έτσι ώστε να διατηρείται σ τ α θ ε ρ ό ς ο Δ Κ Ο . Μ ε γ ά λ ε ς , όμως, μ ε τ α β ο λ έ ς στην π ρ ό σ λ η ψη N a C l δεν είναι δυνατόν να ε ξ ι σ ο ρ ρ ο π η θ ο ύ ν δραστικά από τους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς αυτούς. Ό τ α ν συμ βαίνει αυτό. στους νεφρούς δρουν πρόσθετοι παρά γοντες για να ρυθμίσουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* και να α π ο κ α τ α σ τ ή σ ο υ ν τ η ν κατάσταση ευογκαιμίας. Οι παράγοντες αυτοί, θα εξετασθούν παρακά τω. Ρύθμιση της απέκκρισης Na* με αυξημένο τον δραστικό κυκλοφορούντα όγκο Ό τ α ν ο Δ Κ Ο είναι αυξημένος, τα διάφορα σήματα που μόλις π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν δρουν στους νεφρούς προ κειμένου να αυξηθεί η α π έ κ κ ρ ι σ η Na*. Η ο λ ο κ λ η ρωμένη α π ό κ ρ ι σ η σ ε μια α ύ ξ η σ η του Δ Κ Ο παρι στάνεται σ τ η ν Εικόνα 37-8. Η σημαντική διαφορά μεταξύ αυτής της κατάστασης και εκείνης που περιγράφηκε π ρ ο η γ ο υ μ έ ν ω ς για την κατάσταση ευογκαιμίας συνίσταται στο ότι η νεφρική αντίδραση δεν περιορίζεται στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , αλλά επεκτείνεται στο σ ύ ν ο λ ο του νεφρώνα. Οι τρεις γε νικές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς στην α ύ ξ η σ η του Δ Κ Ο είναι οι εξής:
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
145
Μείωση ton δραστικοί) κυκλοφορούντος όγκου Α Λραστηριότηια σι μχαθητικοι ζ
I
Ρενίνη
•
Απαοησίνη 11
ΕΙΚΟΝΑ 37-9 Ολοκληρωμένη απόκριση στη μείωση του δραστικού κυκλοφορού ντος όγκου. Τα σύμβολα είναι τα ίδια. όπως και στην Εικόνα 37-8.
σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η αυτή. η π α ρ ο χ ή Na* στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο δ ε ν αποτελεί σταθερό π ο σ ο σ τ ό της διηθούμενης π ο σ ό τ η τας, όπως κατά τη διάρκεια της ευογκαιμίας, αλλά μεταβάλλεται π α ρ ά λ λ η λ α μ ε τ η ν επέ κταση του Δ Κ Ο . Αυτή η μεγάλη ποσότητα Na* υπερκαλύπτει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ο φ η τ ι κ ή ικα νότητα του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ · η ικανό τητα μειώνεται α π ό τη δ ρ ά σ η του Α Ν Ρ και λ ό γω της μ ε ί ω σ η ς των επιπέδων της κυκλοφο ρούσας α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Έ τ σ ι , η μ ε τ α β ο λ ή της επαναρρόφησης Na* στο σ ύ ν ο λ ο του σωληνα ρίου οδηγεί σ ε αυξημένη α π έ κ κ ρ ι σ η , που εί ναι πολύ μεγαλύτερη α π ό ε κ ε ί ν η ν η οποία δια πιστώνεται κατά τ η ν ευογκαιμία. Έ ν α τελικό χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό που πρέπει να λ η φθεί υπ' όψιν είναι η α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδα τος. Καθώς η α π έ κ κ ρ ι σ η Na* αυξάνεται, η κατά βά ρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος αρχί ζει να μειώνεται. Αυτό αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η της A D H και έτσι προκαλείται α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος. Έ ν α ς άλλος μ η χ α ν ι σ μ ό ς μ έ σ ω του οποίου
καταστέλλεται η έκκριση και η δράση της A D H εί ναι η δράση του Α Ν Ρ (βλ. παραπάνω). Λ ό γ ω της ευ α ι σ θ η σ ί α ς του συστήματος της A D H , η α π έ κ κ ρ ι σ η ύδατος γίνεται εκ π α ρ α λ λ ή λ ο υ με την α π έ κ κ ρ ι σ η Na*. Έ τ σ ι ο Δ Κ Ο επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα και η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη τα του παραμένει α μ ε τ ά β λ η τ η . Ρύθμιση της απέκκρισης Na* με μειωμένο τον δραστικό κυκλοφορούντα όγκο Ό τ α ν ο Δ Κ Ο είναι μειωμένος, η απέκκριση Na* και ύδατος μειώνεται. Οι μηχανισμοί που συμμετέχουν στη ρύθμιση αυτή είναι στην ουσία αντίθετοι από εκείνους που περιγράφηκαν προηγουμένως και που συνοψίζονται σ τ η ν Εικόνα 37-9. Και πάλι στην από κριση συμμετέχει ο λ ό κ λ η ρ ο ς ο νεφρώνας. Οι τρεις γενικές αποκρίσεις στη μείωση του Δ Κ Ο είναι: 1. Ο ρυθμός σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς και, επο μένως, η ποσότητα των διηθούμενων Na* εί ναι μ ε ι ω μ έ ν η . Α υ τ ό είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της συ σ τ ο λ ή ς των π ρ ο σ α γ ω γ ώ ν και των απαγωγών
146
2.
3.
ΟΥΡΟIΙΟΙΙΙΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
αρτηριδίων η οποία διαμεσολαβείται από τα συμπαθητικά νεύρα. Διεγείρεται η επαναρρόφηση Na* α π ό το εγ γύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο (σημειωτέον ότι δ ε ν υπάρχει σ π ε ι ρ α μ α τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό ισοζύγιο). Η διέγερ σ η αυτή είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της α υ ξ η μ έ ν η ς δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν νεύρων και της άμεσης δ ρ ά σ η ς της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II. II επαναρρόφηση Na* από το αθροιστικό σω λ η ν ά ρ ι ο είναι α υ ξ η μ έ ν η . Η μειωμένη ποσότη τα Na* που διηθείται μαζί με την α υ ξ η μ έ ν η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σω λ η ν ά ρ ι ο , καθώς και η επί π λ έ ο ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η από την αγκύλη Henle οδηγούν σ ε μ ε ί ω σ η της π α ρ ο χ ή ς Na* στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* α π ό το αθροιστικό σω λ η ν ά ρ ι ο διεγείρεται κυρίως α π ό την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . Στην α π ό κ ρ ι σ η αυτή ίσως να συμβάλ λουν και ά λ λ ε ς ορμόνες. Συγκεκριμένα, τα επίπεδα του κυκλοφορούντος Α Ν Ρ είναι χα μηλά, ενώ τα επίπεδα της A D H είναι υψηλά. Η A D H δεν διεγείρει μόνο την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na*. αλλά και την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ύδατος α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Έ τ σ ι . είναι δυ νατόν τα ούρα να μην π ε ρ ι έ χ ο υ ν καθόλου Na*. Αυτή η κατακράτηση Na* και η επακόλουθη κατακράτηση ύδατος επαναφέρει τον Δ Κ Ο στα φυσιολογικά επίπεδα.
ΠΕΡΙΛ1ΙΊΊ 1
1. Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα και ο όγκος των υγρών του σώματος διατηρούνται σταθερά, μέσα σ ε ένα σ τ ε ν ό φάσμα, παρά την ευρεία διακύμανση των προσλαμβανόμενων πο σ ο τ ή τ ω ν ύδατος και διαλελυμένων ουσιών. Οι νεφροί παίζουν κ ε ν τ ρ ι κ ό ρόλο στη ρυθμιστική αυτή διεργασία, χάρις σ τ η ν ικανότητα τους να μ ε τ α β ά λ λ ο υ ν τις α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς διαλελυμένων ουσιών και ύδατος. 2. Η ρύθμιση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του υγρού του σώματος επιβάλλει να εί ναι ίδιες η π ρ ό σ λ η ψ η και η α π έ κ κ ρ ι σ η του ύδα τος. Αυτό συνεπάγεται την ο λ ο κ λ η ρ ω μ έ ν η αλ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η του κέντρου έ κ κ ρ ι σ η ς A D H και του κέντρου δίψας του υποθαλάμου, καθώς και
την ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν υπε ρωσμωτικό ή υποωσμωτικό - ω ς π ρ ο ς τα υγρά του σώματος ούρα. α. Ό τ α ν η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη τα των υγρών του σώματος αυξάνεται, τότε διεγείρονται η έ κ κ ρ ι σ η A D H και η δίψα. Η A D H δρα στους νεφρούς και αυξάνει τη δια π ε ρ α τ ό τ η τ α του α θ ρ ο ι σ τ ι κ ο ύ σ ω λ η ν α ρ ί ο υ α π ό το ύδωρ. Έ τ σ ι γίνεται επαναρρόφηση ύδατος α π ό τον αυλό του αθροιστικού σ ω λ η ναρίου και απεκκρίνεται μικρός όγκος υπερωσμωτικών ούρων. Αυτή η δ ι α τ ή ρ η σ η ύδα τος α π ό τους νεφρούς και η α υ ξ η μ έ ν η πρό σ λ η ψ η ύδατος επαναφέρουν την κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα των υγρών του σώ ματος στα φυσιολογικά επίπεδα. β. Ό τ α ν η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότη τα των υγρών του σώματος μειώνεται, η έκ κ ρ ι σ η της A D H και η δίψα καταστέλλονται. Ό τ α ν απουσιάζει η A D H , το αθροιστικό σω λ η ν ά ρ ι ο δ ε ν είναι διαπερατό από το ύδωρ και απεκκρίνονται μεγάλοι όγκοι υποοσμωτικών ούρων. Με την α ύ ξ η σ η αυτή της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος και με τη μ ε ί ω σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς του λ ό γ ω καταστολής της δίψας, η κατά βάρος οοσμωγραμμομοριακότητα των υγρών του σώ ματος επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπε δα. 3. Κ ε ν τ ρ ι κ ό ρόλο στη διεργασία συμπύκνωσης και α ρ α ί ω σ η ς των ούρων παίζει η αγκύλη Henle. Η μεταφορά N a C l από την αγκύλη επιτρέπει τον δ ι α χ ω ρ ι σ μ ό των διαλελυμένων ουσιών από το ύδωρ, που είναι απαραίτητος προκειμένου να παραχθούν υποωσμωτικό ούρα. Μ ε τον ίδιο μη χ α ν ι σ μ ό , το δ ι ά μ ε σ ο υγρό της μυελώδους ουσίας του νεφρού καθίσταται υπερωσμωτικό. Το υπε ρωσμωτικό μ υ ε λ ι κ ό δ ι ά μ ε σ ο υγρό παρέχει την ιοσμωτική κινητήρια δύναμη για την επαναρρό φ η σ η του ύδατος α π ό τον αυλό του αθροιστικού σ ω λ η ν α ρ ί ο υ όταν είναι παρούσα η A D H . 4. Ο Δ Κ Ο καθορίζεται από το ισοζύγιο των Na*. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η Na* υπερβαίνει την απέκκρι σ η , τότε ο Δ Κ Ο αυξάνεται (θετικό ισοζύγιο Na*). Αντιθέτως, όταν η α π έ κ κ ρ ι σ η Na* υπερ βαίνει την π ρ ό σ λ η ψ η , ο Δ Κ Ο μειώνεται (αρνη τικό ισοζύγιο Na*). Οι νεφροί είναι η πρωταρχι κή οδός α π έ κ κ ρ ι σ η ς Na*. 5. Ο συντονισμός της π ρ ό σ λ η ψ η ς και της απέκκρι σ η ς N a * και με τον τ ρ ό π ο αυτό η δ ι α τ ή ρ η σ η φυ-
ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΚΛΙ ΤΗΣ ΩΣΜΩΓΡΑΜΜΟΜΟΡΙΑΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΡΩΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ του Δ Κ Ο απαιτεί τ η ν ο λ ο κ λ η ρ ω μ έ νη δράση των νεφρών μ ε τ ο κ α ρ δ ι α γ γ ε ι α κ ό και με τ ο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Καρδιαγ γειακοί υ π ο δ ο χ ε ί ς όγκου ανιχνεύουν τις μετα βολές του Δ Κ Ο και με ορμονικά και συμπαθητι κά σήματα επιφέρουν τ ι ς κ α τ ά λ λ η λ ε ς προσαρ μογές σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Na* α π ό τους νεφρούς. 6. Υ π ό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς σ υ ν θ ή κ ε ς (ευογκαιμία), η α π έ κ κ ρ ι σ η N a α π ό τους νεφρούς συνδυάζεται με τις π ο σ ό τ η τ ε ς N a που προσλαμβάνονται με την τροφή. Οι νεφροί επιτυγχάνουν αυτόν τ ο συνδυασμό επαναρροφώντας το σ ύ ν ο λ ο σ χ ε δ ό ν του φορτίου N a (ουσιαστικά λ ι γ ό τ ε ρ ο α π ό το 1% των διηθούμενων N a απεκκρίνονται διά των ούρων). Ό τ α ν υ π ά ρ χ ε ι ε υ ο γ κ α ι μ ί α , τ ο α θροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι υπεύθυνο γ ι α τ η ν ε κ τ έ λ ε σ η τ ω ν λ ε π τ ώ ν π ρ ο σ α ρ μ ο γ ώ ν τ η ς απέκ κρισης N a * π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να επιτυγχάνεται το ι σοζύγιο N a * . Κύριος ρυθμιστικός παράγοντας της επαναρρόφησης N a σ τ ο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η νάριο είναι η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , η οποία δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την επαναρρόφηση N a * . +
+
+
+
+
7. Ό τ α ν ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού είναι αυ ξημένος, χ α μ η λ ή ς και υψηλής π ί ε σ η ς ανιχνευ τές όγκου πυροδοτούν μια α π ό κ ρ ι σ η η οποία, τελικά, οδηγεί σ ε α ύ ξ η σ η τ η ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς N a * από τους νεφρούς και σ ε επάνοδο του Δ Κ Ο στα φυσιολογικά επίπεδα. Στις σ υ ν ι σ τ ώ σ ε ς της από κρισης αυτής περιλαμβάνονται η μ ε ί ω σ η τ η ς ροής συμπαθητικών σημάτων στους νεφρούς, η καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η , α π ό τους κόλπους της καρδιάς, του κ ο λ π ι κ ο ύ νατριοδιουρητικού πεπτιδίου. Μ ε τις δ ρ ά σ ε ι ς αυτές, ο ρυθμός σπειραματικής δ ι ή θ η σ η ς αυξάνεται, γ ε γονός π ο υ αυξάνει τ η ν διηθούμενη ποσότητα Na*, ενώ η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* στο εγγύς εσπει ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σωληνά ριο μειώνεται. Ό λ ε ς αυτές οι μ ε τ α β ο λ έ ς έχουν ως σ υ ν ο λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς απέκ κρισης Na* α π ό τους νεφρούς. 8. Ό τ α ν ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού είναι μει ωμένος, η σ ε ι ρ ά γ ε γ ο ν ό τ ω ν που π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ ε προηγουμένως αναστρέφεται (αυξημένη συμπα θητική ροή σημάτων προς τους νεφρούς, ενερ γ ο π ο ί η σ η του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και κ α τ α σ τ ο λ ή τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς κολπικού νατριοδιουρητικού πεπτιδίου). Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό, μειώνεται ο ρυθμός σπειραματι-
147
κής δ ι ή θ η σ η ς και αυξάνεται η επαναρρόφηση Na* α π ό τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο και, έτσι, ελατ τώνεται η α π έ κ κ ρ ι σ η N a * . ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Bayliss ΡΗ: Osmoregulation and control of vasopressin secretion in healthy humans, Am J Physiol 253:R671, 1987. Breyer M D , Ando Y: Hormonal signaling and regulation of salt and water transport in the collecting duct, Annu Rev Physiol 56:711, 1994. De Wardner HE: The control of sodium excretion, Am J Physiol 235:F\63, 1978. Funder JW: Aldosterone action, Annu Rev Physiol 55:115, 1993. Gillin A G , Sands J M : Urea transport in the kidney, Semin Nephrol 13:146, 1993. Gunning M E , Brenner B M : Natriuretic peptides and the kidney: current concepts. Kidney Ini 42 [suppl 38]:S 127, 1992. Jamison R L , Maffly R H : The urinary concentrating mechanism. New Engl J Med 295:1059, 1976. Βιβλία και μονογραφίες Ballerman BJ, Zeidel M L : Atrial natriuretic hormone. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Fitzsimons JT: Physiology and pathophysiology of thirst and sodium appetite. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney physiology and pathophysilogy, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Gonzalez-Campoy J M , Knox F G : Integrated responses of the kidney to alterations in extracellular fluid volume. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Hall JE, Brands MW: The renin-angiotensin-aldosterone systems: renal mechanisms and circulatory homeostasis. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Hays R M : Cell biology of vasopressin. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co. Kirk K L , Schaffer JA: Water transport and osmoregula tion by antidiuretic hormone in terminal nephron segments. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kindey: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Knepper M A , Rector FC Jr: Urinary concentration and dilution. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
148
Koeppen B M , Stanton ΒΑ: Renal physiology, St Louis, 1992, Mosby.
metabolism. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.
Moe GW, Legault L, Skorecki K L : Control of extracellular fluid volume and pathophysiology of edema formation. In Brenner B M , Rector FC Jr, eds: The kidney, ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co.
Rose BD: Clinical physiology of acid-hase and electrolyte disorders, ed 4, New York, 1994, McGraw-Hill Inc.
Robertson G L : Regulation of vasopressin secretion. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Robertson
G L , Berl T: Pathophysiology of water
Roy D R et al: Countercurrent mechanism and its regulation. In Seldin DW, Giebisch G, eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Seldin DW, Giebisch G , eds: The regulation of sodium and chloride balance, New York, 1990, Raven Press.
Νεφρική ρύθμιση του ισοζυγίου καλίου, ασβεστίου, μαγνησίου και φωσφορικού
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
£ \ ~\
Κ Α Λ Ι Ο (Κ*)
είναι απαραίτητη για π ο λ λ έ ς φυσιολογικές λειτουρ γίες, όπως είναι η κυτταρική ανάπτυξη και διαίρε ση, καθώς και η ρύθμιση του κυτταρικού όγκου. Μό νο το 2% της συνολικής ποσότητας Κ του σώματος βρίσκεται στο ΕΞΥ, όπου η φυσιολογική τους συ γκέντρωση είναι 4 mEq/L. Ό τ α ν η [Κ ] υπερβαίνει τα 5,5 mEq/L, έχουμε υπερκαλιαιμία. ενώ όταν μειώ νεται κάτω από το 3,5 mEq/L έχουμε υποκαλιαιμία. +
Τ ο κάλιο ( Κ ) είναι ένα α π ό τα πιο άφθονα είδη κα τιόντων του σώματος. Η σ η μ α σ ί α των Κ για πολ λ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του κυττάρου είναι πολύ μ ε γ ά λ η και η συγκέντρωση τους στα κύτταρα και στο εξωκυττάριο υγρό παραμένει σ τ α θ ε ρ ή , παρά τις μεγά λ ε ς διακυμάνσεις των π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ω ν με την τροφή π ο σ ο τ ή τ ω ν Κ . Η ο μ ο ι ό σ τ α σ η των Κ* δια σφαλίζεται από δύο ομάδες μ η χ α ν ι σ μ ώ ν . Πρώτον, ορισμένοι μηχανισμοί ρυθμίζουν τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ιόντων καλίου ([Κ ]) στο εξωκυττάριο υγρό. Δεύτερον, μια ά λ λ η ομάδα μ η χ α ν ι σ μ ώ ν διατηρούν την ποσότητα Κ του ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ σ τ α θ ε ρ ή , ρυθμί ζοντας την α π έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό τους νεφρούς ανάλο γα με τις π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς Κ*. Σ τ ο παρόν κεφάλαιο θα ε ξ ε τ ά σ ο υ μ ε τις ο ρ μ ό ν ε ς και άλ λους παράγοντες που επηρεάζουν τη [ Κ ] στα δια μερίσματα του εξωκυττάριου υγρού, καθώς και τις ορμόνες και άλλους παράγοντες που ρυθμίζουν τις ποσότητες Κ* που απεκκρίνονται διά των ούρων. +
+
+
+
+
+
+
Επισκόπηση της ομοιόστασης των Κ
+
Η κατανομή των Κ* στο αίμα φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 38-1. Η συνολική ποσότητα Κ του σώματος έχει υπολογισθεί ότι είναι 50 mEq/kg σωματικού βάρους, ή 3500 mEq για ένα άτομο βάρους 70 kg. Το 98% της ποσότητας αυτής Κ* βρίσκεται στο εσωτερικό των κυττάρων, όπου η μ έ σ η συγκέντρωση τους είναι 150 mEq/L. Η μεγάλη ενδοκυττάρια συγκέντρωση Κ +
+
+
Η μ ε γ ά λ η διαφορά σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Κ* εκατέρω θ ε ν των κυτταρικών μεμβρανών (146 m Eq/L) δια τηρείται χάρις στη λειτουργία της N a - K - A T P a σ η ς . Η κ λ ί σ η αυτή είναι α π α ρ α ί τ η τ η , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διατηρηθεί η διαφορά δυναμικού εκατέρωθεν της κυτταρικής μεμβράνης. Έ τ σ ι , τα Κ παίζουν κρίσιμο ρόλο για τη δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό τ η τ α των μεμβρα νών των νευρικών και μυϊκών κυττάρων, καθώς και για τη συσταλτικότητα των καρδιακών, των σ κ ε λ ε τικών και των λ ε ί ω ν μυϊκών κυττάρων (βλ. Κεφά λαια 2, 3, 17 και 18). +
+
+
Μετά από ένα γεύμα, τα Κ που απορροφώνται από τον γαστρεντερικό σ ω λ ή ν α εισέρχονται ταχέως (σε διάρκεια λεπτών) στο ΕΞΥ (Εικόνα 38-1). Αν τα Κ που απορροφώνται παρέμεναν στο ΕΞΥ. η [Κ ] του πλάσματος θα αυξανόταν κατά 2,4 mEq/L (33 mEq προστίθενται σ ε 14 L του ΕΞΥ· επομένως, 33 mEq - Γ 14 L = Δ2.4 mEq/L). γεγονός που θα μπορού σ ε να προκαλέσει τον θάνατο. Αυτή η αύξηση της [Κ ] του πλάσματος αποτρέπεται με την ταχεία πρό σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα. Επειδή η απέκκριση Κ* από τους νεφρούς μετά από ένα γεύμα είναι σχετικά βρα δεία (διαρκεί ώρες), η ρυθμιστική λειτουργία των κυτ τάρου· είναι απαραίτητη προκειμένου να αποφευχθεί μια επικίνδυνη για τη ζωή υπερκαλιαιμία. Για να διατηρη+
+
+
+
+
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
150
Τροφή 100 mEq Κ ' / η μ έ ρ α
Εντερική απορρόφηση 90 mEq Κ / ημέρα
Κόπρανα 5-10 mEq Κ*/ ημέρα
Επινεφρίνη Ινσουλίνη Αλδοστερόνη Εξωκυττάριο υ γ ρ ό 65 mEq Κ*
Ιστικύ α π ο θ έ μ α τ α 3.435 mEq Κ'
[Κ*] π λ ά σ μ α τ ο ς
ADI1 Αλδοστερόνη
Ούρα 90-95 mEq Κ * / η μ έ ρ α
ΕΙΚΟΝΑ 38-1 Επισκόπηση της ομοιόστασης του καλίου (Κ ). Η αύξηση της ινσουλίνης, της επινεφρίνης και της αλδοστερόνης στο πλάσμα διεγείρει την κίνηση των Κ προς το εσωτερικό των κυτ τάρων και μειώνει τη [Κ*] του πλάσματος, ενώ η μείωση της συγκέντρωσης των ορμονών αυτών στο πλάσμα προκαλεί αύξηση της [Κ*]. Η ποσότητα Κ* του σώματος καθορίζεται από τους νεφρούς. Ο οργανισμός ενός ατόμου έχει ισοζύγιο Κ όταν η πρόσληψη με την τροφή και η αποβολή με τα ού ρα (και από τον γαστρεντερικό σωλήνα) είναι ίσες. Η απέκκριση Κ* από τους νεφρούς ρυθμίζεται από τη [Κ*] του πλάσματος, από την αλδοστερόνη και από την A D H . +
+
+
θεί, όμως, τ ο σύνολο των Κ του σώματος σταθερό, πρέπει οι νεφροί να απεκκρίνουν, ενδεχομένως, το σύνολο των Κ* που απορροφώνται από τον γαστρε ντερικό σωλήνα. Η α π έ κ κ ρ ι σ η αυτή γίνεται βραδέ ως. Μετά από 6 ώρες, έχει αποβληθεί από το σώμα ό λ η η π ε ρ ί σ σ ε ι α Κ* και, κατ' αυτόν τον τρόπο, δια τηρείται σταθερή η ποσότητα τους στο σώμα. +
Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς ο ρ μ ό ν ε ς ενισχύουν τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα μετά την α ύ ξ η σ η της [Κ*] του π λ ά σ μ α τ ο ς , α π ο τ ρ έ π ο ν τ α ς έτσι μ ι α ε π ι κ ί ν δ υ ν η υπερκαλιαιμία. Ό π ω ς φαίνεται στην Εικόνα 38-1 και σ τ ο ν Πίνακα 38-1, στις ο ρ μ ό ν ε ς αυτές περιλαμ βάνονται η ε π ι ν ε φ ρ ί ν η . η ινσουλίνη και η αλδο +
σ τ ε ρ ό ν η . Ό λ ε ς αυτές οι ο ρ μ ό ν ε ς αυξάνουν την πρό σ λ η ψ η Κ στους σ κ ε λ ε τ ι κ ο ύ ς μυς, στο ήπαρ, σ τ α οστά και σ τ α ερυθρά αιμοσφαίρια, διεγείροντας την αντλία Ν 8 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η άμεσα ή έμμεσα. Η αύ ξ η σ η της [ Κ ] του πλάσματος, που είναι επακόλου θο τ η ς α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς Κ α π ό τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α , δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η ινσουλίνης α π ό το π ά γ κ ρ ε α ς , α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς α π ό τη φλοιώδη ουσία των επινεφριδίων και επινεφρίνης από τη μυελώδη ουσία των επινεφριδίων. Αντιθέτως, η μ ε ί ω σ η τ η ς [ Κ ] του πλάσματος π ρ ο κ α λ ε ί μ ε ί ω σ η της απελευ θ έ ρ ω σ η ς των παραπάνω ορμονών. Ενώ η ινσουλίνη και η επινεφρίνη δρουν μέσα σ ε μ ε ρ ι κ ά λεπτά, η +
+
+
+
+
+
151
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ, ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
αλδοστερόνη χρειάζεται περίπου 1 ώρα για να διε γείρει την π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα. Επινεφρίνη. Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς επηρεάζουν τ η ν κατανομή των Κ εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμ βρανών, ενεργοποιώντας τους α και β αδρενεργικούς υποδοχείς. Η δ ι έ γ ε ρ σ η των υ π ο δ ο χ έ ω ν α αυ ξάνει τη [Κ*] του πλάσματος, ενώ η δ ι έ γ ε ρ σ η των υποδοχέων β μειώνει τη [Κ'] του πλάσματος. +
Πίνακας 38-1 Κύριοι παράγοντες και κύριες ορ μόνες που επιδρούν στην κατανομή των Κ* μετα ξύ ΕΝΥ και ΕΞΥ.
+
2
2
Η ενεργοποίηση των αδρενεργικών υποδοχέων α μετά από μυϊκή άσκηση είναι σημαντική, προκεί μενου να αποτραπεί η υποκαλιαιμία. Η σημασία των αδρενεργικών υποδοχέων β, γίνεται φανερή από δύο παρατηρήσεις: Πρώτον, η αύξηση της [Κ*] του πλάσματος μετά από πλούσιο σε Κ* γεύ μα είναι μεγαλύτερη όταν το άτομο έχει υποβλη θεί προηγουμένως σε β-αγωγή με προπανολόλη, έναν ανταγωνιστή των αδρενεργικών υποδοχέων. Δεύτερον, η απελευθέρωση της επινεφρίνης σε καταστάσεις στρες (π.χ. ισχαιμίας των στεφανι αίων) μπορεί να προκαλέσει ταχεία μείωση της [Κ ] του πλάσματος.
+
Οξεοβασικό ισοζύγιο Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλά σματος Λύση κυττάρου Μυϊκή άσκηση
Ινσουλίνη. Η ινσουλίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την π ρ ό σ λ η ψη Κ* από τα κύτταρα. Η σ η μ α σ ί α της ινσουλίνης γίνεται φανερή α π ό τις ακόλουθες δύο π α ρ α τ η ρ ή σεις: Πρώτον, η α ύ ξ η σ η της [ Κ ] του πλάσματος με τά από πλούσιο σ ε Κ γεύμα είναι μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η σ ε ασθενείς που π ά σ χ ο υ ν α π ό σ α κ χ α ρ ώ δ η δ ι α β ή τ η (ανεπάρκεια ινσουλίνης), παρά σ ε φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά άτομα. Δεύτερον, η ενδοφλέβια χ ο ρ ή γ η σ η και ανα λόγων γλυκόζης αποτελεί τη θεραπεία εφόδου της υπερκαλιαιμίας. Η ινσουλίνη είναι η πιο σημαντική ορμόνη η οποία οδηγεί τα Κ* προς το εσωτερικό των κυττάρων μετά την πρόσληψη Κ* με την τροφή. +
+
Αλδοστερόνη. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η , όπως και οι κα τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς και η ινσουλίνη, προάγει την π ρ ό σ λ η ψη Κ* από τα κύτταρα (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Η άνοδος των επιπέδων της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (π.χ. πρωτοπαθής αλδοστερονισμός) προκαλεί υποκαλιαιμία, ενώ η μείωση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (π.χ. νόσος Addison) προ καλεί υπερκαλιαιμία. Ό π ω ς θα δούμε παρακάτω, η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει ε π ί σ η ς την α π έ κ κ ρ ι σ η Κ διά των ούρων. Έ τ σ ι , η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η μ ε τ α β ά λ λ ε ι τη [Κ ] του πλάσματος επιδρώντας σ τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τα κύτταρα και μ ε τ α β ά λ λ ο ν τ α ς την απέκ κριση Κ* διά των ούρων. Έ ω ς εδώ, είχαμε ε π ι κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι την π ρ ο σ ο χ ή μας στις ορμόνες που διατηρούν σ τ α θ ε ρ ή τ η ν κατα νομή των Κ εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμβρα+
+
+
Επινεφρίνη Ινσουλίνη Αλδοστερόνη ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ: ΜΕΤΑΤΟΠΙΖΟΥΝ ΤΗ [Κ ] ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΙΜΗ
+
+
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ: ΔΙΑΤΗΡΟΥΝ ΤΗ [Κ*] ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΣΤΑΘΕΡΗ
νών. Α λ λ ά και ά λ λ ο ι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς επηρεάζουν την κ ί ν η σ η των Κ* διά μ έ σ ο υ των κυτταρικών μεμβρα νών. Δ ε ν πρόκειται για ομοιοστατικούς μηχανι σμούς, διότι οι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς αυτοί τροποποιούν τα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπεδα της [ Κ ] . Στον Πίνακα 38-1 αναφέρονται π ε ρ ι λ η π τ ι κ ά όλοι οι παράγοντες που ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την κατανομή Κ . +
+
Οξεοβασικό ισοζύγιο. Γενικώς, η μεταβολική ο ξ έ ω σ η αυξάνει και η μ ε τ α β ο λ ι κ ή α λ κ ά λ ω σ η μειώ νει τη [Κ*] του πλάσματος. Αντιθέτως, οι αναπνευ σ τ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ι σ ο ζ υ γ ί ο υ έ χ ο υ ν μικρή ή δεν έχουν καμία επίδραση στη [Κ ] του πλάσματος. Η μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η που προκα λείται από τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η ανόργανων ο ξ έ ω ν (π.χ. HCI, H , S 0 ) αυξάνει τη [ Κ ] του πλάσματος πολύ π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από ό,τι μια παρόμοια ο ξ έ ω σ η που π ρ ο κ α λ ε ί τ α ι από την ά θ ρ ο ι σ η οργανικών ο ξ έ ω ν (π.χ. γαλακτικού οξέος, οξικού οξέος, κετοξέων). Η μ ε ί ω σ η του ρΗ προάγει τ η ν κ ί ν η σ η Η προς το ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυττάρων και, αντιστοίχως, την κί ν η σ η Κ έξω α π ό τα κύτταρα. Η μ ε τ α β ο λ ι κ ή αλκά λ ω σ η έχει το αντίθετο αποτέλεσμα: η [Κ*] του πλά σματος μειώνεται, καθώς Κ ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα κύτ ταρα και Η εξέρχονται από αυτά. Ο μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για τις κ ι ν ή σ ε ι ς αυτές δεν εί ναι π λ ή ρ ω ς γνωστός. Έ χ ε ι υποστηριχθεί ότι η κί ν η σ η των Η συμβαίνει, καθώς τα κύτταρα εξισορ ροπούν τις μ ε τ α β ο λ έ ς της [ Η ] στο εξωκυττάριο υγρό. Καθώς τα Η κινούνται διά μέσου των κυττα ρικών μεμβρανών, τα Κ μετακινούνται π ρ ο ς την +
+
4
+
+
+
+
+
+
+
+
152
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
αντίθετη κατεύθυνση και, έτσι, δεν παρατηρείται ούτε π ρ ό σ κ τ η σ η ούτε απώλεια κατιόντων εκατέρω θ ε ν των κυτταρικών μεμβρανών. Αν και τα οργανι κά οξέα προκαλούν μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η , δεν προ καλούν σημαντική υπερκαλιαιμία. Έ χ ο υ ν διατυπω θεί δύο ε ρ μ η ν ε ί ε ς για τη μειωμένη αυτή επίδραση των οργανικών οξέων: Πρώτον, τα οργανικά ανιό ντα μπορεί να ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στο κύτταρο μαζί με τα Η και έτσι να μειώνουν την ανταλλαγή Κ και Η εκατέρωθεν της μεμβράνης. Δεύτερον, τα οργανικά ανιόντα μπορεί να διεγείρουν την έ κ κ ρ ι σ η ινσουλί νης, η οποία κινεί Κ στο εσωτερικό του κυττάρου, εξουδετερώνοντας έτσι την επίδραση της ο ξ έ ω σ η ς , η οποία κινεί Κ* έξω α π ό τα κύτταρα. +
+
+
+
Κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλά σματος. Η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα του πλάσματος επηρεάζει ε π ί σ η ς τ η ν κατανομή των Κ εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμβρανών. Η αύ ξ η σ η της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του εξωκυττάριου υγρού επιτείνει την απελευθέρω σ η Κ α π ό τα κύτταρα και, με τον τ ρ ό π ο αυτό, αυ ξάνει τη [ Κ ] στο εξωκυττάριο υγρό. Τ α επίπεδα των Κ* του πλάσματος είναι δυνατόν να αυξηθούν κατά 0,4 έως 0,8 m E q / L , όταν η κατά βάρος ωσμω γραμμομοριακότητα του πλάσματος αυξηθεί κατά 10 mOsm/kg Η,Ο. Η κατά βάρος υποωσμωγραμμομοριακότητα έχει το αντίθετο αποτέλεσμα.
ΣΥΣΤΗΜΑ
ρωση Κ* (KUI άλλων διαλελυμένων ουσιών) στο εξωκυττάριο υγρό. Εξάλλου, τα γαστρικά έλκη μπορεί να προκαλέσουν διαρροή αιμοσφαιρίων στον γαστρεντερικό σωλήνα. Τα αιμοσφαίρια πέ πτονται και τα απελευθερούμενα Κ* απορροφώνται KUI μπορεί να προκληθεί υπερκαλιαιμία. Ασκηση. Κατά την ά σ κ η σ η απελευθερώνονται α π ό τα μυϊκά κύτταρα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α Κ α π ό όσα απελευθερώνονται σ ε κατάσταση ηρεμίας. Η απε λ ε υ θ έ ρ ω σ η Κ κατά τη φάση α π ο κ α τ ά σ τ α σ η ς του δυναμικού ε ν έ ρ γ ε ι α ς και η επακόλουθη υπερκαλι αιμία εξαρτώνται από τον βαθμό εντατικότητας της ά σ κ η σ η ς . Η [Κ ] του πλάσματος μπορεί να αυξηθεί κατά 0,3 m E q / L μετά από αργό βάδισμα ενώ μπορεί να αυξηθεί κατά 2,0 m E q / L πάνω από το φυσιολογι κ ό έπειτα α π ό ά σ κ η σ η . +
+
+
+
Οι μεταβολές της [Κ*] του πλάσματος που συνεπά γεται η άσκηση δεν προκαλούν συνήθως παθολογι κά συμπτώματα και τα φυσιολογικά επίπεδα επα νέρχονται μετά από μερικά λεπτά ανάππυσης. Εν τούτοις, σε μερικά άτομα που πάσχουν από ενδο κρινικές νόσους οι οποίες επηρεάζουν την απελευ θέρωση ινσουλίνης, επινεφρίνης ή αλδοστερόνης ή έχουν μειωμένη ικανότητα απέκκρισης Κ* (νε φρική ανεπάρκεια) ή λαμβάνουν ορισμένα φάρμα κα, η άσκηση είναι δυνατόν να προκαλέσει υπερκηλιπιμΪΗ που μπορεί να απειλήσει τη ζωή τους. ΠαρΗδείγμΗτος χάριν, κατά τη διάρκεια της άσκη σης είναι δυνατόν η [Κ ] του πλάσματος να αυξηθεί από 2 έως 4 mEq/L σε άτομα που λαμβάνουν ανα στολείς των αδρενεργικών υποδοχέων β για τη θεραπύα της υπέρτασης.
+
+
Καθώς η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα αυξάνεται, το ύδωρ εκκρέει από τα κύτταρα, λ ό γ ω της δημιουργίας ωσμωτικής κλίσης εκατέρωθεν της μεμβράνης. Το ύδωρ εκκρέει από τα κύτταρα μ έ χ ρ ι ς ότου η ενδοκυττάρια κατά βάρος ωσμω γραμμομοριακότητα γίνει ίση με την κατά βάρος ωσμοογραμμομοριακότητα του εξωκυττάριου υγρού. Η απώλεια ύδατος π ρ ο κ α λ ε ί σ υ ρ ρ ί κ ν ω σ η των κυτ τάρων και αύξηση της ενδοκυττάριας [ Κ ] . Η α ύ ξ η σ η της ενδοκυττάριας [Κ*] προκαλεί εκροή Κ* από τα κύτταρα. Αυτή η α λ λ η λ ο υ χ ί α γ ε γ ο ν ό τ ω ν οδηγεί σ τ η ν α ύ ξ η σ η της [Κ*] του πλάσματος. Η π τ ώ σ η της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλά σματος έχει το αντίθετο α π ο τ έ λ ε σ μ α . +
+
Το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, η κατά βάρος ωσμω γραμμομοριακότητα του πλάσματος, η λύση των κυττάρων και η ά σ κ η σ η δεν διατηρούν τη [ Κ ] του πλάσματος σ ε φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς τιμές και επομένως δεν συντελούν σ τ η ν ο μ ο ι ό σ τ α σ η των Κ . Το μέγε θος τ η ς μ ε τ α β ο λ ή ς που είναι δυνατόν να προκαλέ σ ο υ ν οι π α θ ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς αυτές καταστάσεις στη [ Κ ] του πλάσματος εξαρτάται εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ από τους ομοιοστατικούς μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη [Κ*] του πλάσματος (π.χ. έκκριση επινεφρίνης, ινσουλίνης και αλδοστερόνης). +
+
+
Λύση των κυττάρων Η λύση των κυττάρων προκαλεί υπερκαλιαιμία. Σο βαρά τραύματα (π.χ. εγκαύματα) και μερικές νόσοι, όπως είναι το σύνδρομο λύσεως όγκου και η ραβδομυόλυση (καταστροφή των σκελετικών μυών), προ καλούν καταστροφή των κυττάρων και απελευθέ
Απέκκριση Κ από τους νεφρούς +
Οι νεφροί διαδραματίζουν μείζονα ρόλο στη διατή-
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
Μείωση καλίου
153
Φυσιολογική KUI αυξημένη πρόσληψη καλίου
10-50%
15-80%
ΕΙΚΟΝΑ 38-2 Η μεταφορά Κ* κατά μήκος του νεφρώνα. Η απέκκριση Κ* εξαρτάται από τον ρυθμό και από την κατεύθυνση μεταφοράς Κ* από το άπω εσπειραμένο και από το αθροιστικό σωληνάριο. Τα επί τοις εκατό ποσοστά αναφέρονται στη διηθούμενη ποσότητα Κ που επαναρροφάται ή εκκρίνεται σε κά θε τμήμα του νεφρώνα. Αριστερά, μείωση των προσλαμβανόμενων με την τροφή Κ*. Μια ποσότητα ίση με το 1% της διηθούμενης ποσότητας Κ* απεκκρίνεται. Δεξιά, φυσιολογική και αυξημένη πρόσληψη Κ* με την τροφή. Ένα ποσοστό 15% έως 88% της διηθούμενης ποσότητας Κ* απεκκρίνεται. ΕΣ, Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο· ΠΑΣ, παχύ ανιόν σκέλος· ΑΣ. άπω εσπειραμένο σωληνάριο· ΑΘΣ, αθροιστικό σωληνάριο· ΕΜΑΣ, έσω μυελικό αθροιστικό σωληνάριο. +
ρηση του ισοζυγίου Κ . Όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 38-1, οι νεφροί απεκκρίνουν το 90% έως 95% των Κ* που προσλαμβάνονται μ ε την τ ρ ο φ ή . Η α π έ κ κ ρ ι σ η ισούται με τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η , ακόμη και όταν η πρό σληψη είναι 10-πλάσια. Αυτή η εξίσωση μεταξύ της π ρ ό σ λ η ψ η ς και της α π έ κ κ ρ ι σ η ς υποδηλώνει τη με γάλη σπουδαιότητα των νεφρών για τ η ν ομοιόστα σ η των Κ . Μολονότι μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς Κ* απο βάλλονται μ ε τα κόπρανα και μ ε τ ο ν ιδρώτα (-5% έως 10% της ποσότητας που προσλαμβάνεται με την τροφή), οι ποσότητες αυτές είναι, σ τ η ν πράξη, στα θερές και δ ε ν υφίστανται ρυθμίσεις. Επομένως έχουν πολύ μικρότερη σημασία από τις ποσότητες Κ που απεκκρίνονται α π ό τους νεφρούς.* Πρωταρ χικό γεγονός στον καθορισμό της νεφρικής απέκκρισης Κ* είναι η έκκριση Κ* από το αίμα στο σωληναριακό υγρό, από τα κύτταρα του συστήματος του άπω εσπειρα μένου σω/.ηναρίου και του αθροιστικού σωλ.ηναρίου. Τ ο +
+
+
σ χ ή μ α μεταφοράς Κ* από τα διάφορα τμήματα του νεφρώνα παρουσιάζεται στην Εικόνα 38-2. Επειδή τα Κ* δ ε ν είναι δεσμευμένα σ ε πρωτεΐ νες του πλάσματος, διηθούνται ελεύθερα α π ό το σπείραμα. Φυσιολογικά, όταν ένα άτομο σιτίζεται κανονικά, τ ό τ ε η ποσότητα Κ* π ο υ αποβάλλεται διά των ούρων αντιστοιχεί σ τ ο 15% της διηθούμε νης ποσότητας. Αυτό σ η μ α ί ν ε ι ότι τα Κ επαναρ ροφώνται κατά μήκος του νεφρώνα. Ό τ α ν η πρό σ λ η ψ η Κ μ ε τ η ν τροφή είναι α υ ξ η μ έ ν η , τότε η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ μπορεί να υπερβεί τη διηθούμενη ποσότητα, γ ε γ ο ν ό ς που δηλώνει ότι τα Κ* μπορεί και να εκκρίνονται σ ε τμήματα του νεφρώνα. +
+
+
Στις π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , το εγγύς εσπει ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 67% της διηθού μ ε ν η ς π ο σ ό τ η τ α ς Κ . Τ ο 20% π ε ρ ί π ο υ των διηθού μενων Κ επαναρροφάται α π ό τ η ν αγκύλη Henle και, όπως συμβαίνει και σ τ ο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο , η ε π α ν α ρ ρ ο φ ώ μ ε ν η ποσότητα Κ αποτελεί ένα στα θ ε ρ ό κλάσμα της διηθούμενης ποσότητας. Σ ε αντί θ ε σ η μ ε τα π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν α τμήματα, τα οποία έχουν +
+
+
*
Η απώλεια Κ* με τα κόπρανα μπορεί να είναι σημα ντική σε περιόδους διάρροιας.
154
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
μόνο τ η ν ικανότητα ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς , το άπω εσπει ραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο έχουν τη δ ι π λ ή ικανότητα να επαναρροφούν και να εκκρίνουν Κ . Ο ρυθμός ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς και έκ κρισης Κ από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο εξαρτάται από μια ποικιλία ορμονών και παραγόντων. Ό τ α ν η π ρ ό σ λ η ψ η Κ είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή (100 mEq/ημέρα), τότε τα Κ εκκρίνονται. Η α ύ ξ η σ η τ η ς προσλαμβανόμε νης ποσότητας Κ προκαλεί α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ , έτσι ώστε η ποσότητα Κ που εμφανίζεται στα ούρα μπορεί να φτάσει το 80% τ η ς διηθούμενης π ο σότητας. Αντιθέτως, η χ α μ η λ ή π ρ ό σ λ η ψ η Κ μ ε την τροφή ενεργοποιεί τους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς επαναρ ρόφησης σ τ ο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και σ τ ο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , έτσι ώστε η α π έ κ κ ρ ι σ η διά των ούρων μπορεί να μειωθεί σ τ ο 1% τ η ς διηθούμε νης σ τ ο σπείραμα ποσότητας (Εικόνα 38-2). Οι νε φροί δεν έχουν τ η ν ικανότητα να μειώσουν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Κ στα χ α μ η λ ά επίπεδα στα οποία μει ώνουν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Na* (0,2%). Γ ι ' αυτό, σ ε άτο μα των οποίων το διαιτολόγιο είναι φτωχό σ ε Κ εί ναι δυνατόν να εμφανισθεί υποκαλιαιμία.
ΣΥΣΤΗΜΑ
συγκέντρωσης Κ* εκατέρωθεν των κυτταρικών μεμβρανών είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για μια σειρά από κυτταρικές λειτουργίες.
+
+
+
+
Ε π ε ι δ ή τ ο μ έ γ ε θ ο ς και η κατεύθυνση τ η ς μετα φοράς Κ* από το άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι δυνατόν να μεταβάλλονται, ο τ ε λ ι κ ό ς ρυθμός α π έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* διά των ούρων κα θορίζεται από τα δύο αυτά σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό τμήματα.
+
+
+
+
+
+
Οι κυτταρικοί μηχανισμοί μεταφοράς Κ από το ά π ω σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο +
Σ τ η ν Εικόνα 38-3 περιγράφεται ο κυτταρικός μ η χ α νισμός τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* από τα κύρια κύτταρα του άπω σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του αθροιστικού σωληναρίου. Η έ κ κ ρ ι σ η από τ ο αίμα σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό εί ναι μια διεργασία που έχει δύο στάδια και συνεπά γεται: (1) π ρ ό σ λ η ψ η Κ από τ η ν Ν 3 - Κ * - Α Τ Ρ ά σ η της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης και (2) διάχυση Κ* από το κύτταρο σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Η λειτουρ γία τ η ς Ν 3 - Κ * - Α Τ Ρ ά σ η ς δημιουργεί μεγάλη ενδο κυττάρια [ Κ ] , που αποτελεί τ η χ η μ ι κ ή κινητήρια δύναμη για τ η ν εκροή Κ διά μ έ σ ο υ των διαύλων Κ τ η ς κορυφαίας μεμβράνης. Μολονότι δίαυλοι Κ υπάρχουν και σ τ η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη, τα Κ εξέρχονται κατά π ρ ο τ ί μ η σ η α π ό τους διαύλους της κορυφαίας μεμβράνης και εισέρχονται σ τ ο σω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό για δύο λόγους. Πρώτον, η ηλε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η των Κ εκατέρωθεν της κορυ φαίας μεμβράνης διευκολύνει τ η ν καθοδική κ ί ν η σ η π ρ ο ς τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Δεύτερον, η διαπερα τότητα τ η ς κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ είναι μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η από τη διαπερατότητα τ η ς β α σ ε ο π λ ε υ ρικής μεμβράνης. Γι' αυτό, τα Κ διαχέονται κατά π ρ ο τ ί μ η σ η διά μ έ σ ο υ τ η ς κορυφαίας μεμβράνης σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Οι τρεις κύριοι παράγο ντες που ε λ έ γ χ ο υ ν τ ο ν ρυθμό έ κ κ ρ ι σ η ς Κ από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από τ ο αθροιστι κό σ ω λ η ν ά ρ ι ο είναι οι εξής (βλ. Εικόνα 38-3): +
+
+
+
+
Στα άτομα που πάσχουν από χρόνια νεφρική ανε πάρκεια, οι νεφροί δεν είναι σε θέση να αποβάλουν τα Κ* του σώματος και εμφανίζεται αύξηση της [Κ*] του πλάσματος. Η υπερκαλιαιμία που επέρχε ται προκαλεί μείωση του δυναμικού ηρεμίας (η δια φορά ηλεκτρικού δυναμικού γίνεται λιγότερο αρ νητική) και ελάττωση της διεγερσιμότητας των νευρικών, μυϊκών και καρδιακών κυττάρων, λόγω απενεργοποίησης των ταχέων διαύλων Na* των μεμβρανο')ν (βλ. Κεφάλαιο 3). Μια σοβαρή και τα χεία αύξηση της [Κ ] του πλάσματος μπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανακοπή και θάνατο. Αντιθέ τως, σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά φάρ μακα κατά της υπέρτασης, η απέκκριση Κ* διά των ούρων υπερβαίνει συχνά την πρόσληψη, με αποτέ λεσμα την εμφάνιση υποκαλιαιμίας. Η κλίση της εξωκυττάριας [Κ*] υπερπολώνει το δυναμικό ηρε μίας της μεμβράνης (η διαφορά ηλεκτρικού δυναμι κού γίνεται περισσότερο αρνητική) και μειώνει τη διεγερσιμότητα των νευρικών, καρδιακών και μυϊ κών κυττάρων (βλ. Κεφάλαιο 3). Μια βαριά υποκα λιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε παράλυση, σε καρ διακή αρρυθμία και στον θάνατο. Η υποκαλιαιμία μπορεί επίσης να παρεμποδίσει την ικανότητα των νεφρών να συμπυκνώνουν τα ούρα και να διεγείρει την παραγωγή Ν Η από τους νεφρούς. Γι' αυτό η διατήρηση υψηλής ενδοκυττάριας [Κ*] και χαμη λής εξωκυττάριας [Κ*], καθώς και μεγάλης κλίσης +
+
4
+
+
+
+
+
+
+
1. Η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α τ η ς Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η ς . 2. Η κινητήρια δύναμη ( η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κλίση) για τ η ν κ ί ν η σ η Κ* διά μέσου τ η ς κορυφαίας μεμβράνης. 3. Η διαπερατότητα της κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ . Κ ά θ ε μ ε τ α β ο λ ή σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ* οφείλεται σ ε α λ λ α γ έ ς ενός από τους τρεις αυτούς παράγοντες. +
+
+
155
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΙΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
Κύριο KUTTUpO Σωληναριακό υγρό
Aipu
(5) Διαπερατότητα από Κ*
φΛραστηριότητα Na' - Κ' ΛΤΡάσης
ΕΙΚΟΝΑ 38-3 Κυτταρικός μηχανισμός έκκρισης Κ* από τα κύρια κύτταρα του άπω εσπειρα μένου σωληναρίου και του αθροιστικού σωληναρίου. Οι αριθμοί δείχνουν τις θέσεις όπου ρυθμίζεται η έκκριση Κ*: (I) Na'-ΚΆΤΡάση- (2) ηλεκτροχημική κλίση εκατέρωθεν της κο ρυφαίας μεμβράνης- και (3) διαπερατότητα της κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ*. Οι κυτταρικές οδοί και οι μηχανισμοί της επα ναρρόφησης Κ* α π ό το άπω εσπειραμένο σωληνά ριο και από το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο δεν είναι πλή ρως γνωστοί. Εμβόλιμα κύτταρα μπορεί να επανορροφούν Κ* μέσω του μεταφορικού μηχανισμού μιας Η*-Κ*-ΑΤΡάσης που βρίσκεται σ τ η ν κορυφαία μεμ βράνη τους. Αυτός ο μεταφορέας διεκπεραιώνει την π ρ ό σ λ η ψ η Κ* με αντάλλαγμα Η*. Ω σ τ ό σ ο , η οδός εξόδου Κ* από τα εμβόλιμα κύτταρα στο αίμα δεν εί ναι γνωστή. Η επαναρρόφηση Κ* ενεργοποιείται όταν η προσλαμβανόμενη τροφή είναι φτωχή σε Κ*. Ρύθμιση της έκκρισης Κ από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο και από το αθροιστικό σωληνάριο +
Η ρύθμιση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* επιτυγχάνεται κυ ρίως με τις α λ λ α γ έ ς της έ κ κ ρ ι σ η ς τους α π ό τα κύρια κύτταρα του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ και του αθροιστι κού σωληναρίου. Η [Κ*] του πλάσματος και η αλ δ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι οι κύριοι φυσιολογικοί ρυθμιστές της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ*. Και η A D H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έκκρι σ η Κ*, αλλά έχει πολύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ η σ η μ α σ ί α α π ό τη [ Κ ] του πλάσματος και την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . Αλλοι παράγοντες, όπως είναι ο ρυθμός ροής του σωληνα ριακού υγρού και το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο, επι +
δρούν επίσης σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ* α π ό το άπω εσπει ραμένο και από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Εν τού τοις, δεν πρόκειται για ομοιοστατικούς μηχανι σμούς, διότι διαταράσσουν το ισοζύγιο των Κ . |Κ*| του πλάσματος. / / /Κ*] του πλάσματος είναι σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της έκκρισης Κ* από το άπω εσπειραμέ.νο και από το αθροιστικό σωλη νάριο. Η υπερκαλιαιμία (π.χ. λ ό γ ω μ ε γ ά λ η ς ποσό τητας Κ* σ τ η ν τροφή ή ραβδομυόλυσης) διεγείρει ταχέως (σε διάρκεια λεπτών) την έ κ κ ρ ι σ η . Στη ρύθ μιση αυτή σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν οι εξής μ η χ α ν ι σ μ ο ί : Πρώ τον, η υπερκαλιαιμία διεγείρει την αντλία Na*-K*Α Τ Ρ ά σ η και. έτσι. αυξάνεται η π ρ ό σ λ η ψ η Κ διά μ έ σ ο υ της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης. Αυτό αυξά νει την ενδοκυττάρια [Κ*] και ενισχύει την κινητή ρια η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή δύναμη ε ξ ώ θ η σ η ς Κ* διό μέ σ ο υ της κορυφαίας μεμβράνης. Δεύτερον, η υπερ καλιαιμία αυξάνει τη διαπερατότητα της κορυφαίας μ ε μ β ρ ά ν η ς από τα Κ'. Τ ρ ί τ ο ν , η υπερκαλιαιμία διε γείρει την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τη φλοιώδη ουσία των επινεφριδίων, η οποία, όπως θα δούμε παρακάτω, λειτουργεί σ ε συνεργασία με τη [Κ*] του πλάσματος και διεγείρει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ . Η υποκαλιαιμία (π.χ. λ ό γ ω διαιτολογίου φτωχού σ ε Κ ή λ ό γ ω διάρροιας) μειώνει την έ κ κ ρ ι σ η Κ ' . +
+
+
+
156
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
με δράσεις αντίθετες α π ό αυτές που π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν για την υπερκαλιαιμία. Δ η λ α δ ή , η υποκαλιαιμία αναστέλλει την αντλία ΐΝΉ -Κ.*-ΑΤΡάση, μειώνει την κινητήρια η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή δύναμη ε κ ρ ο ή ς Κ διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης, μειώνει τη διαπερατότητα της κορυφαίας μεμβράνης από τα Κ* και προκαλεί π τ ώ σ η των επιπέδων της α λ δ ο σ τ ε ρόνης του πλάσματος. +
+
Α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . εκτός του ότι αυ ξάνει την επαναρρόφηση Na*. επιτείνει την έκκρι σ η Κ* από το ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , ενισχύοντας τη δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α τ η ς N a ' - Κ ' - Α Τ Ρ ά σ η ς στα κύρια κύτταρα. Αυτή η δρά σ η προκαλεί α ύ ξ η σ η της κυτταρικής [Κ*]. Η αλδο σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν κινητήρια δύναμη εκροής Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης, κα θώς και τη διαπερατότητα της μεμβράνης αυτής από τα Κ*. Η έκκριση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς επιτείνεται α π ό την υπερκαλιαιμία και από την α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η II (μετά από ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του συστήματος ρενϊνηςαγγειοτασίνης) ενώ μειώνεται α π ό την υποκαλιαι μία και από το κ ο λ π ι κ ό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο. Η δ ι έ γ ε ρ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* α π ό την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η εμφανίζεται μετά α π ό 1 ώρα και φτάνει σ τ η ν κορύ φωση μετά από 1 ημέρα (βλ. ε π ί σ η ς Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Α ν τ ι δ ι ο υ ρ η τ ι κ ή ο ρ μ ό ν η . Μολονότι η αντιδιουρη τική ορμόνη ( A D H ) αυξάνει την κινητήρια ηλε κτροχημική δύναμη για την έξοδο Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης των κύριων κυττάρων του άπω εσπειραμένου σ ω λ η ν α ρ ί ο υ και του αθροιστικού σω ληναρίου, η ορμόνη αυτή δεν μεταβάλλει την έκ κριση Κ* από τις μοίρες αυτές του νεφρώνα. Η αιτία γι' αυτό σχετίζεται με την επίδραση της A D H στη ροή του σωληναριακού υγρού. Η A D H μειώνει τη ροή του σωληναριακού υγρού, διεγείροντας την επαναρρόφηση ύδατος. Η μείωση της σωληναριακής ροής. με τη σειρά της. προκαλεί μείωση της έκ κρισης Κ* (βλ. παρακάτω). Ό π ω ς φαίνεται στην Ει κόνα 38-4. οι μεταβολές στα επίπεδα της A D H δ ε ν προκαλούν μεταβολές σ τ η ν έκκριση Κ* από το άπω εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το αθροιστικό σω ληνάριο ούτε στην α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* διά των ούρων, διότι η διεγερτική επίδραση της A D H στην κινητή ρια η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή δύναμη εκροής Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης αντισταθμίζεται α π ό την ανασταλτική επίδραση που ασκεί η μείωση της ροής του σωληναριακού υγρού. Αν η A D H δεν αύ ξανε την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η , η οποία διευκολύ νει την έκκριση Κ*, τότε η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* διά των
ούρων θα μειωνόταν λ ό γ ω της ανόδου των επιπέδων της A D H (εξαιτίας της μείωσης της ροής ούρων) και θα αλλοιωνόταν το ισοζύγιο Κ , ως απόκριση στις α λ λ α γ έ ς του ισοζυγίου ύδατος. Έτσι, οι επιδράσεις της ADI1 σ τ η ν κινητήρια ηλεκτροχημική δύναμη εκροής Κ ' διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης και στη σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ροή επιτρέπουν να διατηρείται σταθερή η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* διά των ούρων, παρά τις μ ε γ ά λ ε ς διακυμάνσεις της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος. +
Ροή του σωληναριακού υγρού. Μια α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού (π.χ. κατά τη θερα πεία με διουρητικά φάρμακα, την επέκταση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, την αύξηση της π ρ ό σ λ η ψ η ς ύδατος) προκαλεί ταχεία (σε διάρκεια λεπτών) δ ι έ γ ε ρ σ η της έκκρισης Κ ' , ενώ η ελάττω σ η της ροής (π.χ. λ ό γ ω σ υ ρ ρ ί κ ν ω σ η ς του όγκου του εξωκυττάριου υγρού έπειτα α π ό αιμορραγία ή λ ό γ ω παρατεταμένων εμέτων ή διάρροιας) προκαλεί μεί ω σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό το αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Οι αυ ξ ή σ ε ι ς στη ροή του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού είναι πιο δραστικές στη δ ι έ γ ε ρ σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς Κ* καθώς η π ρ ό σ λ η ψ η Κ* αυξάνεται όταν αλλάζει η διατροφή και η πτωχή σ ε Κ* τροφή γίνεται πλούσια σ ε Κ*. Οι μ ε τ α β ο λ έ ς στη ροή του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η Κ , μεταβάλλοντας την κινητήρια δύναμη εκροής Κ* διά μέσου της κορυ φαίας μεμβράνης. Καθώς τα Κ* εκκρίνονται στο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. η [ Κ ] του υγρού αυξάνεται. Αυτό προκαλεί μ ε ί ω σ η της κ ι ν η τ ή ρ ι α ς δύναμης εκροής Κ* διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης και, κατά συνέπεια, μ ε ί ω σ η του ρυθμού έκκρισης. Η α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού ελα χ ι σ τ ο π ο ι ε ί την α ύ ξ η σ η της [ Κ*] του υγρού αυτού, καθώς τα εκκρινόμενα Κ παρασύρονται α π ό τη ροή του υγρού. Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α να διε γείρεται η έ κ κ ρ ι σ η Κ* από την α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού. Επειδή τα διουρητικά φάρ μακα αυξάνουν τη ροή του σωληναριακού υγρού διά μέ σου του άπω εσπειραμένου σωλ.ηναρίου και του αθροι στικού σωληναρίου, επιτείνουν επίσης την απέκκριση Κ* διά των ούρων. Αντιθέτως, μια μ ε ί ω σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού αναστέλλει την έκκριση Κ . Η μ ε ί ω σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού διευκολύνει την άνοδο της [ Κ ] του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού και. επομένως, μειώνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η . +
+
+
+
+
Οξεοβασικό ισοζύγιο. Έ ν α ς άλλος παράγοντας που τ ρ ο π ο π ο ι ε ί την έ κ κ ρ ι σ η Κ είναι η [Η*] στο εξωκυττάριο υγρό. Οι α π ό τ ο μ ε ς μεταβολές (στη +
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
Τ Ρυθμός ροής ούρων
C
> C
Δ ι ο ύ ρ η σ η ύδατος
ί Επίπεδα ADI1
157
- Θ
Έ κ κ ρ ι σ η Κ*
> ΙταΟερή α π έ κ κ ρ ι σ η Κ*
I Ρυθμός ροής ούρων
Αντιδιούρηση
C
J •Γ
t Επίπεδα AD1I
ι Εκκριση Κ*
> τ
>
ΕΙΚΟΝΑ 38-4 Αντιθετικές επιδράσεις της A D H στην έκκριση Κ* από το άπω εσπειρα μένο σωληνάριο και από τη φλοιική μοίρα του αθροιστικού σωληναρίου. Επειδή οι δύο δράσεις αντιτίθενται η μια στην άλλη. η καθαρή έκκριση και η απέκκριση Κ* διά των ού ρων δεν επηρεάζονται από την A D H . διάρκεια μερικών λ ε π τ ώ ν ή ωρών) στο ρΗ του πλά σματος ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και από το α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α λ κ ά λ ω σ η (ρΗ πλάσματος πάνω α π ό την κανονική τιμή 7.4) αυξάνει την έκκριση Η ενώ η οξέωση (ρΗ πλάσματος κάτω από 7.4) μειώνει την έκκριση Κ*. Η ο ξ ε ί α ο ξ έ ω σ η μειώνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Κ* με δύο μηχανισμούς: (1) α ν α σ τ έ λ λ ε ι την αντλία N a ' - Κ ' - Α Τ Ρ ά σ η και. επομένως, μειώνει τ η ν ενδο κυττάρια [Κ*], γεγονός που έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη μείωση της κ ι ν η τ ή ρ ι α ς δύναμης ε κ ρ ο ή ς Κ* διά μέ σου της κορυφαίας μεμβράνης- και (2) μειώνει τη διαπερατότητα της κορυφαίας μ ε μ β ρ ά ν η ς α π ό τα Κ . Η α λ κ ά λ ω σ η έ χ ε ι το αντίθετο α π ο τ έ λ ε σ μ α .
σ ω λ η ν ά ρ ι ο προκαλεί ε π ί σ η ς μ ε ί ω σ η του Δ Κ Ο . γε γονός που δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η αλδοστερόνης. Επίσης, η προκαλούμενη α π ό ανόργανα οξέα χρό νια ο ξ έ ω σ η αυξάνει τη [Κ*] του πλάσματος, γ ε γ ο νός που διεγείρει την έκκριση α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού, της [Κ*] του πλάσματος και της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς αντισταθμί ζουν τις επιδράσεις της ο ξ έ ω σ η ς στην ενδοκυττά ρια [Κ*] και στη διαπερατότητα της κορυφαίας μεμ βράνης, με α π ο τ έ λ ε σ μ α την α ύ ξ η σ η της έκκρισης Κ*. Έ τ σ ι , η μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η μπορεί να διεγεί ρει ή να αναστέλλει την α π έ κ κ ρ ι σ η του καλίου, ανάλογα με τη διάρκεια της διαταραχής.
Η ε π ί δ ρ α σ η της μ ε τ α β ο λ ι κ ή ς ο ξ έ ω σ η ς σ τ η ν απέκκριση Κ εξαρτάται από τον χ ρ ό ν ο . Μια παρα τεταμένη μεταβολική ο ξ έ ω σ η διάρκειας μερικών ημερών προκαλεί α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Κ διά των ούρων (Εικόνα 38-5). Αυτό συμβαίνει διότι η χρόνια μεταβολική ο ξ έ ω σ η μειώνει την επαναρρό φηση ύδατος και N a C l από το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σωληνάριο, αναστέλλοντας την N a ' - Κ ' - Α Τ Ρ ά σ η . Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α την α ύ ξ η σ η της ροής του σωληναριακού υγρού στο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α ν α σ τ ο λ ή της επαναρρό φησης ύδατος και N a C l α π ό το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο
II χρόνια υποκαλιαιμία, δηλαδή [Κ'] πλάσματος < 3,5 mEq/L, επέρχεται πολύ συχνά σε άτομα που λαμβάνουν διουρητικά για τη θεραπεία της υπέρτα σης. Υποκαλιαιμία επίσης εμφανίζεται σε άτομα που έχουν εμετούς, ρινογαστρική αναρρόφηση ή διάρροια, κάνουν μεγάλη χρήση φαρμάκων κατά της δυσκοιλιότητας ή πάσχουν από υπεραλδοστερονισμό. Η υποκαλιαιμία συμβαίνει διότι η απέκκρι ση Κ* από τους νεφρούς υπερβαίνει την πρόσ ληψη Κ* με την τροφή. Οι έμετοι, η ρινογαστρι κή αναρρόφηση, η διούρηση και η διάρροια μει ώνουν τον ΔΚΟ, γεγονός που προκαλεί την έκ κριση αλδοστερόνης, η οποία διεγείρει την απέκκριση Κ* από τους νεφρούς.
+
+
+
+
+
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
158
Κΐοιαη/ηαρααω
Κιΐΐβρο
TO
οπλετιιά - :
Ιροσηκόπρ " Ν»*- Κ*-ΛΤΡάοη;
Λιοίραιόιηιο της ιορφία;
Ανταλλαγή Η'/Κ'
ΛΚΟ
ΝΙΟΜΙΗΛ
ι 1
Έηριοη Κ'
t
I |Κ'| Πλάσμοιο;
Ρυθμός ροής
Kipu ητταρβ ββΟβληΜίρίΛ
ca ιβρηστικοί ακιραρύχ
.
Δραστικότητα Na*.K*-ATPaei|;
• Λιακρατότητα τη; κοριφαίας μεμβράνη; ακόταΚ*
• ΚλισηΚ' στην κορυφαία μεμβράνη
Ι«,·."Κ'
'
Λιέπρ«η Κ*
ΕΙΚΟΝΑ 38-5 Οξεία έναντι χρόνιας δράσης της μεταβολικής οξέωσης στην απέκκριση Κ*. (Βλ. το κείμενο για λεπτομέρειες).
Η χρόνια υπερκαλιαιμία ([Κ'] πλάσματος>5, mEq/L) επέρχεται πολύ συχνά σε άτομα που εμ φανίζουν μείωση της ροής των ούρων, χαμηλά επίπεδα αλδοστερόνης ή μείωση του ΡΣΔ σε επί πεδα κάτω από 20% του φυσιολογικού. Σε αυτά ν άτομα η υπερκαλιαιμία συμβαίνει διότι η απέκ κρίση Κ* από τους νεφρούς είναι μικρότερη απι την πρόσληψη Κ* με την τροφή. Λιγότερο συνή Οεις αιτίες υπερκαλιαιμίας είναι η ανεπάρκει της έκκρισης ινσουλίνης, επινεφρίνης ή αλδο στερόνης και η μεταβολική οξέωση που προκα λείται από ανόργανα οξέα.
Π Ο Λ Υ Σ Ο Ι Ν 1 Ι ΙΟΝΤΑ
Τα C a , τα M g * και τα ανόργανα φωσφορικά ( Ρ 0 ' ) * είναι π ο λ υ σ θ ε ν ή ιόντα τα οποία εξυπηρε+ +
+
4
Σε φυσιολογικά ρΗ, τα ανόργανα φιοσφορικά υπάρ χουν με τη μορφή Η Ρ 0 και Η , Ρ 0 (ρΚ=6,8). Για λόγους απλούστευσης, όμως, αναφέρουμε τα ιόντα αυτά ως Ρ 0 ' . =
4
4
4
159
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ, ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
^Διατροφή
^
1.000 mg Απορρόφηση
C ^
Σχηματισμός 500 mg
350 mg Αποθήκες ασβεστίου
Εντερο Εκκριση 150 nig
Κόπρανα
J
π
Επαναρρόφηση 10.600 mg
Οστά
J
Απορρόφηση 500 mg
Διήθηση 10.800 mg
800 mg Νεφροί
200 mg
ΕΙΚΟΝΑ 38-6 Ανασκόπηση της ομοιόστασης Ca* . (Βλ. το κείμενο για λεπτομέ ρειες). +
τούν π ο λ λ έ ς σύνθετες και σ η μ α ν τ ι κ έ ς γ ι α τη ζωή λειτουργίες. Σ ε έναν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ενήλικο, η ν ε φρική α π έ κ κ ρ ι σ η τ ω ν ιόντων αυτών ε ξ ι σ ο ρ ρ ο π ε ί ται α π ό τ η γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Εάν τα αποθέματα τ ω ν ιόντων αυτών σ τ ο σώμα μειωθούν σημαντικά, τότε η γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η , η οστική α π ο ρ ρ ό φ η σ η και η νεφρική σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή επαναρρόφηση αυξάνονται και έτσι τα αποθέματα του σώματος επανέρχονται στα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπε δα. Κατά τ η ν ανάπτυξη τ ο υ οργανισμού και κατά την κ ύ η σ η , η ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η υπερβαίνει τ η ν ε φ ρ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η κ α ι τα π λ ε ο ν ά ζ ο ν τ α ιόντα αθροίζονται σ τ ο ν ν ε ο σ χ η μ α τ ι ζ ό μ ε ν ο εμβρυϊκό ιστό και στα οστά. Αντιθέτως, οι νόσοι των οστών (π.χ. η ο σ τ ε ο π ό ρ ω σ η ) ή η α π ί σ χ ν α ν σ η του σώματος αυ ξάνουν τ η ν απώλεια τ ω ν πολυσθενών ιόντων διά των ούρων, χ ω ρ ί ς να ε π έ ρ χ ε τ α ι μ ε τ α β ο λ ή σ τ η ν εντερική α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Υ π ό τ ι ς συνθήκες αυτές υπάρχει καθαρή απώλεια C a , M g * * και P 0 . + +
s
4
Από τη σύντομη αυτή εισαγωγή είναι προφανές ότι οι νεφροί, σε σύμπραξη με τον γαστρεντερικό σω λήνα και με τα οστά, διαδραματίζουν μείζονα ρό/.ο στη διατήρηση της ομοιόστασης Ca**, Mg** και POJ\ Μ ε βάση τα παραπάνω, στις επόμενες παραγράφους θα εξετάσουμε πώς οι νεφροί διαχειρίζονται τα Ca**, M g και P 0 , δίνοντας ειδικό βάρος στις ο ρ μ ό ν ε ς + +
s
4
και στους π α ρ ά γ ο ν τ ε ς π ο υ ρυθμίζουν τ η ν απέκκρι σ η διά των ούρων. Ασβέστιο ( C a ) ++
Τα ιόντα ασβεστίου παίζουν κύριο ρό/.ο σε πολλές διερ γασίες, όπως είναι π.χ. ο σχηματισμός των οστών, η κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η πήξη του αίματος, η σύζευξη ορμόνης-απόκρισης καθώς και η σύζευξη ηλεκτρικής διέγερσης-απόκρισης (π.χ. μυϊκής σύσπα σ η ς και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς νευροδιαβιβαστών). Τ ο 99% των C a εναποτίθεται σ τ α οστά, το 1% βρί σκεται σ τ ο ενδοκυττάριο υγρό και τ ο 0,1% σ τ ο εξω κυττάριο υγρό. Η ολική [ C a ] του πλάσματος είναι π ε ρ ί π ο υ 2,5 m M και διατηρείται μέσα σ ε πολύ στε νά όρια. Η χ α μ η λ ή [Ca**] αυξάνει τη δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό τ η τα των νεύρων και των μυϊκών κυττάρων. Οι νόσοι που μειώνουν τ η [Ca**] του πλάσματος, προκαλούν υποασβεστιαιμική τετανία (διαλείπουσες μυϊκές συ σπάσεις), η οποία χαρακτηρίζεται α π ό σπασμούς των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών οι οποίοι, σ ε βαρέα περιστα τικά, είναι δυνατόν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν θάνατο α π ό ασφυξία. Επίσης θανατηφόρα μπορεί να είναι η υπερασβεστιαιμία, μ ε τ η ν π ρ ό κ λ η σ η καρδιακών αρρυθμιών και μ ε ι ω μ έ ν η ς νευρομυϊκής διεγερσιμό τητας. + +
++
160
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Επισκόπηση της ομοιόστασης C a . Η δ ι α τ ή ρ η ση της ομοιόστασης C a εξαρτάται α π ό (1) τ η ν ολική ποσότητα C a του σώματος και (2) α π ό τ η ν κατανομή των C a μεταξύ ενδοκυττάριου και εξω κυττάριου υγρού (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). Η ο λ ι κ ή ποσό τητα Ca** προδιορίζεται από τις σ χ ε τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τες C a που απορροφώνται α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και απεκκρίνονται από τους νεφρούς (Ει κόνα 38-6). Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η C a α π ό τον γαστρε ντερικό σ ω λ ή ν α δ ι ε ν ε ρ γ ε ί τ α ι α π ό έναν ε ν ε ρ γ η τ ι κ ό , δ ι α μ ε σ ο λ α β ο ύ μ ε ν ο α π ό μεταφορέα μ η χ α ν ι σ μ ό , που ενεργοποιείται από τ η ν 1,25-διυδροξυβιταμίνη D , (l,25[OH] D ) (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). Η καθαρή απορ ρόφηση C a είναι, φυσιολογικά, 200 mg/ημέρα, αλλά είναι δυνατόν να αυξηθεί στα 600 mg/ημέρα όταν αυξηθούν τα επίπεδα τ ή ς l,25(OH),D . Η α π έ κ κ ρ ι σ η από τους νεφρούς ισούται με τ η ν π ο σ ό τητα π ο υ απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σω λήνα (200 mg/ημέρα) και μεταβάλλεται π α ρ ά λ λ η λ α με τ η ν επαναρρόφηση ε π ί σ η ς από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρικό σωλήνα. Έ τ σ ι το ισοζύγιο C a διατηρείται, διότι η ποσότητα που προσλαμβάνεται με τ η ν τρο φή (1000 mg/ημέρα) ισούται με τ η ν ποσότητα που αποβάλλεται με τα κόπρανα (800 mg/ημέρα: π ο σ ό τητα C a που διαφεύγει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα) σ υ ν τ η ν ποσότητα που απεκκρίνεται διά των ούρων (200 mg/ημέρα). + +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
2
3
+ +
3
+ +
+ +
Ο δεύτερος παράγοντας π ο υ ε λ έ γ χ ε ι τ η ν ομοιό σταση των Ca** είναι η κατανομή τους μεταξύ οστών και εξωκυττάριου υγρού. Η παραθορμόνη (ΡΤΗ) και η 1,25 ( O H ) D , είναι οι δύο σημαντικότε ρες ορμόνες που ε λ έ γ χ ο υ ν τον παράγοντα αυτό και, επομένως, ρυθμίζουν τη [Ca**] του πλάσματος (βλ. Κεφάλαιο 43). Η ΡΤΗ εκκρίνεται α π ό τους παραθυ ρεοειδείς αδένες και η έκκριση της διεγείρεται από τη μείωση τ η ς [Ca ] του πλάσματος (υποασβεστιαιμία). Η Ρ Τ Η αυξάνει τη [Ca**] του πλάσματος: 2
++
1. Δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών. 2. Αυξάνοντας τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** α π ό τους νεφρούς. 3. Δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τ η ν παραγωγή l , 2 5 ( O H ) D , η οποία, με τ η σ ε ι ρ ά της, αυξάνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η Ca** από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και διεγείρει τ η ν ο σ τ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Η υπερασβεστιαιμία μειώνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς ΡΤΗ, γεγονός π ο υ ο δ η γ ε ί σ ε επιδράσεις αντίθετες από τις παραπάνω. Έ τ σ ι , οι νεφροί, ε λ έ γ χ ο ν τ α ς τ η ν ποσότητα Ca** του σώματος, ρυθμίζουν ε π ί σ η ς τ η [Ca**] του πλάσματος. 7
Μεταφορά Ca** κατά μήκος του νεφρώνα. Τ ο 50% περίπου του ασβεστίου του πλάσματος είναι ιοντισμένο, το 45% είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως αλβουμίνες) και το 5% σχηματί ζει σύμπλοκα με διάφορα ανιόντα, στα οποία περι λαμβάνονται H C O , . κιτρικά, Ρ 0 και S 0 . Τ ο ρΗ του πλάσματος επηρεάζει την κατανομή αυτή. Η οξέ ωση αυξάνει το ποσοστό του ιοντισμένου ασβεστίου εις βάρος του ασβεστίου που συνδέεται με πρω τεΐνες, ενώ η αλκάλωση μειώνει το ποσοστό του ιο ντισμένου μεταβάλλοντας και πάλι το ποσοστό που είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες. Έτσι, τα άτομα που πάσχουν από αλκάλωση εμφανίζουν μεγαλύτερη τά σ η για τετανία, ενώ τα άτομα που πάσχουν από οξέω σ η εμφανίζουν μικρότερη τάση για τετανία, ακόμα και όταν η ολική ποσότητα Ca** του πλάσματος είναι μειωμένη. Η ποσότητα Ca** που διατίθεται για διή θηση αποτελείται από τ η ν ποσότητα που είναι ιοντισμένη και από εκείνην που σχηματίζει σύμπλοκα με ανιόντα. Έτσι, περίπου το 55% των Ca** του πλάσμα τος είναι διαθέσιμο για σπειραματική διήθηση. Ε
4
=
4
Φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά , τ ο 99% τ η ς διηθούμενης π ο σ ό τ η τας Ca** επαναρροφάται σ τ ο ν νεφρώνα. Τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 70% τ η ς δ ι η θ ο ύ μ ε ν η ς ποσότητας. Α λ λ ο 20% επαναρροφάται σ τ η ν αγκύλη Henle (κυρίως σ τ ο παχύ ανιόν σκέ λος), 5% έως 10% επαναρροφάται σ τ ο άπω εσπειρα μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , και ν Ρ 0 " Μεταβολική οξέωση 4
Μείωση
της
απέκκρισης
Αύξηση της [ΡΤΗ] Μείωση του ΕΞΥ Αύξηση των Ρ 0 " Μεταβολική αλκάλωση 4
Ρύθμιση της απέκκρισης C a . Στον Πίνακα 382 περιέχονται οι ο ρ μ ό ν ε ς και οι παράγοντες που επηρεάζουν την α π έ κ κ ρ ι σ η C a " διά των ούρων. Η παραϋυρμόνη (ΡΤΗ) ασκεί τον ισχυρότερο έλεγχο στη νεφρική απέκκριση Ca** και είναι υπεύθυνη για την ομοιόσταση των Ca**. Συνολικά, αυτή η ορμόνη διε γείρει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** α π ό τους νεφρούς. Μολονότι η ΡΤΗ αναστέλλει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η υγρού και. επομένως. Ca** α π ό το εγγύς εσπειρα μένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο , προκαλεί δραστική δ ι έ γ ε ρ σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Ca** από το παχύ τμήμα του ανιό ντος σ κ έ λ ο υ ς της α γ κ ύ λ η ς Henle KUI από το άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι η α π έ κ κ ρ ι σ η Ca** διά των ούρων μειώνε ται. Ό λ ε ς οι ά λ λ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς και οι άλλοι παράγο ντες που π ε ρ ι έ χ ο ν τ α ι σ τ ο ν Πίνακα 38-2 διαταράσ σουν την ο μ ο ι ό σ τ α σ η των Ca**. Η α ύ ξ η σ η της [ΡΌ Τ του πλάσματος (π.χ.. έπειτα α π ό αυξημένη π ρ ό σ λ η ψ η Ρ 0 ' με την τροφή ή α π ό π ρ ό σ λ η ψ η με γάλων π ο σ ο τ ή τ ω ν αντιόξινων που π ε ρ ι έ χ ο υ ν Ρ 0 ) προκαλεί α ύ ξ η σ η των επιπέδων της ΡΤΗ και μείω ση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Ca** διά των ούρων. Η α ύ ξ η σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού έχει την αντίθε τη ε π ί δ ρ α σ η . Η ο ξ έ ω σ η αυξάνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Ca**, ε ν ώ η α λ κ ά λ ω σ η την μειώνει. Η ρύθμιση της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς Ca** από το ρΗ γίνεται στο άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο με ά γ ν ω σ τ ο μ η χ α ν ι σ μ ό . + +
4
4
Ε
4
Από κλινική άποψη, οι πιο συνήθεις αιτίες υπερασβεστιαιμίας είναι ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός KUI η κακοήθεια που συνδέεται με υπερα σβεστιαιμία. Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδιβμός οφείλεται σε υπερπαραγωγή ΡΤΗ ιιπύ όγκο των παραθυρεοειδών αδένων. Αντιθέτως, η κακοή θεια που συνδέεται μι: υπερασβεστιαιμία οφεί-λεται σε έκκριση ενός πεπτιδίου, που μοιάζει με την ΡΤΗ (PTHRP). ιιπό καρκινώματα διαφόρων οργά νων. Αυξημένοι επίπεδα της ΡΤΗ ή του PTHRP προκαλούν υπερασβεστιαιμία. υπερασβεστιουρία και υποφωσφαταιμία.
Τα M g " είναι ο δεύτερος σ ε ποσότητα ενδοκυττά ριος π ο λ υ σ θ ε ν ή ς η λ ε κ τ ρ ο λ ύ τ η ς και έχουν πολλούς βιοχημικούς ρόλους, όπως είναι η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ενζύμων και η ρύθμιση της πρωτεϊνοσύνθεσης. Το μ α γ ν ή σ ι ο είναι ε π ί σ η ς σ η μ α ν τ ι κ ό για τον σχηματι σ μ ό των οστών. Τ ο 54% βρίσκεται στα οστά. το 45% στο ενδοκυττάριο υγρό και μόνο το 1% βρίσκεται στο εξωκυττάριο υγρό. Η [Mg**] του πλάσματος εί ναι περίπου 1 m M . Π ε ρ ί π ο υ το 30% από το μαγνή σ ι ο του πλάσματος είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες και δεν είναι διαθέσιμο για υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η από το σπείραμα. Η διηθούμενη ποσότητα M g * * αποτελεί ται από ένα ιοντισμένο κλάσμιι (55%) και ένα μη ιοντισμένο κλάσμα (15%). το ο π ο ί ο σχηματίζει σύ μπλοκα με H C O . . κιτρικά. Ρ Ό και S 0 . Σύμφωνα μ ε τα παραπάνω, η συγκέντροοση Mg** στο σπειρα ματικό υπερδιήθημα είναι κατά 30% μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό ε κ ε ί ν η ν που υπάρχει στο πλάσμα. Ε
4
=
4
Επισκόπηση της ομοιόστασης Mg**. Το γ ε ν ι κ ό σχήμα της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς Mg** φαίνεται σ τ η ν Εικόvu 38-8. Ό π ω ς και σ τ η ν περίπτιοση των Ca**. η δια τ ή ρ η σ η σ τ α θ ε ρ ή ς της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Mg** στα υγρά του σώματος εξαρτάται α π ό δύο παράγοντες: (1) από τη σ υ ν ο λ ι κ ή ποσότητα τους στο σώμα και (2) ι/πό την κατανομή τους στο ενδοκυττάριο και στο εξιοκυττάριο υγρό. Η σ υ ν ο λ ι κ ή ποσότητα Mg** του σώματος καθορίζεται από την καθαρή π ο σ ό τ η τα M g * * που απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και α π ό τ η ν ποσότητα που απεκκρίνεται α π ό τους νεφρούς. Το ισοζύγιο M g * * σ τ ο ν οργανι σ μ ό διατηρείται α π ό την ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν στα ούρα τόση ποσότητα M g " ό σ η απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α (75 mg/ημέρα). Π α ρ ' ό λ ο που η α π ο ρ ρ ό φ η σ η Mg** α π ό τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα δεν ρυθμίζεται το ίδιο καλά όπως των Ca**. OTUV το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ τ η ν τροφή Mg** μειωθεί, η ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η αυ ξάνεται. Οι ο ρ μ ό ν ε ς ή οι άλλοι παράγοντες που εί ναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της εντερικής απορ ρ ό φ η σ η ς Mg** δ ε ν είναι γνωστοί. Ο δεύτερος πα ράγοντας που ρυθμίζει την ο μ ο ι ό σ τ α σ η των M g " είναι η κατανομή τους μεταξύ του ενδοκυττάριου και του εξωκυττάριου υγρού. Οι ο ρ μ ό ν ε ς και οι άλ λοι παράγοντες που ρυθμίζουν την κατανομή αυτή δεν είναι ακόμη γνωστοί. Μεταφορά Mg** κατά μήκος του νεφρώνα. Οι νε φροί παίζουν ζωτικό ρόλο σ τ η ν ομοιόσταση των
163
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
Q
Διατροφή
J
280 mg
^
™
r
125 mg Έντερο
μαγνησίου
J
m
Έκκριση 50 mg
Κόκρανα
Σχηματισμός
Αποθήκες
J
205 mg
Απορρόφηση
(
Οσια KUI μαλϋκοι ιστοί^
\
Επαναρρόφηση
Διήθηση
2.445 mg
2.520 mg
f Νεφροί
(
Ούρο
J
75 mg
ΕΙΚΟΝΑ 38-8 Επισκόπηση της ομοιόστασης M g " . (Βλ. το κείμενο για λεπτομέρειες). Mg** και απεκκρίνουν το 3% της διηθούμενης ποσό τητας. Τ ο 25% περίπου της διηθούμενης ποσότητας Mg** επαναρροφάται στο εγγύς εσπειραμένο σ ω λ η νάριο και το 65% περίπου α π ό την αγκύλη Henle, ιδίως από το παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους. Οι αλλαγές στην απέκκριση Mg** διά των ούρων οφείλ.ονται συνήθως σε αλ.λ,αγές της επαναρρόφησής τους στο παχύ τμήμα του ανιόντος σκέλους της αγκύλης Henle. Μικρές σχετικά ποσότητες Mg** επαναρροφώνται στο άπω και στο αθροιστικό σωληνάριο (< 7%). Οι μηχανισμοί μεταφοράς Mg** κατά μήκος του νεφρώ να είναι πολύ λίγο γνοκττοί. Πάντο)ς. φαίνεται ότι η επαναρρόφηση είναι παθητική και κατευθύνεται από τη θετική διαφορά διεπιθηλιακού ηλεκτρικού δυναμικού του αυλού στο δεύτερο ήμισυ του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και του παχέος τμήματος του ανιόντος σκέλους. Ρύθμιση της απέκκρισης M g . Στον Πίνακα 383 περιέχονται οι κύριες ο ρ μ ό ν ε ς και άλλοι παράγο ντες που ρυθμίζουν την α π έ κ κ ρ ι σ η Mg**. Οι παρά γοντες αυτοί ε π η ρ ε ά ζ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η M g * * διά των ούρων μεταβάλλοντας την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η τους στο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της α γ κ ύ λ η ς Henle. Η αύξη ση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς Mg** προκαλείται από υπερα σβεστιαιμία, α π ό υπερμαγνησιαιμία. α π ό α ύ ξ η σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, από ο ξ έ ω σ η ή α π ό ελάττωση τ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Ρ Τ Η . γλυκαγό+ +
Πίνακας 38-3 Ορμόνες και παράγοντες που επι δρούν στην απέκκριση M g " διά των ούρων Αύξηση
της απέκκρισης
Υπερασβεστιαιμία Υπερμαγνησιαιμία Αύξηση του ΕΞΥ Οξέωση Μείωση της [ΡΤΗ] [καλσιτονίνης], [γλυκαγόης] και [ADH]
Μείωση
της
απέκκρισης
Υποασβεστιαιμία Υπομαγνησιαιμία Μείωση του ΕΞΥ Αλκάλωση Αύξηση της [ΡΤΗ] [καλσιτονίνης], [γλυκαγόνης] και [ADH]
νης, καλσιτονίνης και A D H σ τ ο πλάσμα. Μ ε ί ω σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς προκαλείται από την υποασβεστι αιμία, α π ό υπομαγνησιαιμία, από μ ε ί ω σ η του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, από α λ κ ά λ ω σ η ή από αύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Ρ Τ Η , γλυκαγόνης, καλσιτονίνης και A D H στο πλάσμα. Ό λ ε ς αυτές οι ρυθ μιστικές ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς έ χ ο υ ν ά μ ε σ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α στην ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Na* και, μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτό, ε π η ρ ε άζουν τ η διαφορά τ ο υ διεπιθηλιακού η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ δυναμικού στο παχύ τμήμα του ανιόντος σ κ έ λ ο υ ς της αγκύλης Henle. Έ τ σ ι , μεταβάλλοντας τη διαφο ρά του διεπιθηλιακού η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ δυναμικού, οι ο ρ μόνες αυτές και οι παράγοντες αυτοί ρυθμίζουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Mg** διά μ έ σ ο υ της παρακυτταρι-
164
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ
^
Διατροφή 1.400
^
mg
1 ^
Σχηματισμός 210 mg
Απορρόφηση 1.100 mg Αποθήκες φωσφορικού
Έντερο Έκκριση 200 mg
^
ΣΥΣΤΗΜΑ
Κόπρανα
Επαναρρόφηση 6.100 mg
^
Απορρόφηση 210 mg
(
Οστά και pu/.uKoi ιστοί
^ J
Διήθηση 7.000 mg
500 mg Νεφροί
{_
"'Ι'"
)
9(H) mg
ΕΙΚΟΝΑ 38-9 Επισκόπηση της ομοιόστασης ΡΟ'. (Βλ. το κείμενο για λεπτομέρειες). κής οδού του π α χ έ ο ς τμήματος του ανιόντος σκέ λους.
τα που υπάρχει σ τ ο ν οργανισμό και (2) από την κα τανομή τής μεταξύ του ενδοκυττάριου και εξωκυτ τάριου υγρού. Η συνολική ποσότητα P 0 του οργα νισμού καθορίζεται από τη σ χ ε τ ι κ ή ποσότητα Ρ 0 ° που απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα έναντι της ποσότητας που απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η P 0 από τον γαστρεντε ρικό σ ω λ ή ν α γίνεται και με παθητικούς και με ενερ γητικούς μηχανισμούς: αυξάνεται καθώς αυξάνεται η π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν η σ τ η ν τροφή ποσότητα τους και διε γείρεται από την 1.25(OH),D,. Μολονότι η πρόσ λ η ψ η P 0 κυμαίνεται από 800 έως 1500 mg/ημέρα. το σ υ ν ο λ ι κ ό ισοζύγιο Ρ 0 διατηρείται από τους νε φρούς, οι οποίοι απεκκρίνουν με τα ούρα ίσες πο σ ό τ η τ ε ς με τις ποσότητες που απορροφώνται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Έ τ σ ι . οι νεφροί παίζουν ζωτικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης POy. s
4
Φωσφορικά ( Ρ Ο / )
4
Τα P 0 είναι σ η μ α ν τ ι κ ό συστατικό π ο λ λ ώ ν οργα νικών μορίων, όπως του D N A . του R N A . του Α Τ Ρ και π ο λ λ ώ ν ενδιάμεσων ε ν ώ σ ε ω ν διαφόρων μετα βολικών οδών. Είναι επίσης κύριο συστατικό των οστών. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τους στο πλάσμα είναι σ η μαντικός καθοριστικός παράγοντας για τον σχημα τισμό TCDV οστών και για τ η ν ο σ τ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η . Επίσης, τα P 0 των ούρων είναι σ η μ α ν τ ι κ ό ρυθμι στικό διάλυμα (τιτλοδοτούμενο οξύ) για τη διατή ρ η σ η του ο ξ ε ο β α σ ι κ ο ύ ισοζυγίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 39). Τ ο 86% των Ρ 0 " βρίσκεται στα οστά. το 14% στο ενδοκυττάριο υγρό και το 0.03% στο εξωκυττά ριο υγρό. Η [ Ρ 0 ] του πλάσματος είναι 1,3 m M . Τ ο 10% των Ρ 0 * του πλάσματος είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ο με πρωτεΐνες και, επομένως, δεν είναι διαθέσιμο για υ π ε ρ δ ι ή θ η σ η . Επομένως, η [ Ρ 0 ' ] του υ π ε ρ δ ι η θ ή ματος είναι κατά 10% μ ι κ ρ ό τ ε ρ η α π ό εκείνην του πλάσματος. s
4
s
4
4
=
4
4
4
Επισκόπηση της ομοιόστασης Ρ 0 " . Τ ο γ ε ν ι κ ό σχήμα της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς Ρ 0 ° παριστάνεται στην Εικόνα 38-9. Η δ ι α τ ή ρ η σ η της ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς Ρ ( ) εξαρτάται από δύο παράγοντες: (1) από την π ο σ ό τ η 4
4
4
s
4
s
4
δ
4
Ο δεύτερος παράγοντας που διατηρεί την ομοιό σ τ α σ η P 0 είναι η κατανομή τους μεταξύ του εν δοκυττάριου και εξωκυττάριου υγρού. Η απελευθέ ρωση Ρ 0 " α π ό τις ενδοκυττάριες α π ο θ ή κ ε ς διεγεί ρεται α π ό τις ίδιες ορμόνες (δηλαδή την ΡΤΗ και τ η ν l,25[OH],D,). που α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν C a από τις α π ο θ ή κ ε ς αυτές. Έ τ σ ι , η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η P 0 συνοδεύεται πάντα από α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η Ca**. Οι νε φροί έ χ ο υ ν ε π ί σ η ς πολύ σημαντική συμμετοχή στη ρύθμιση της [Ρ0 *] του πλάσματος. Αυτό μπορούμε a
4
4
+ +
s
4
4
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
165
Τ„
υ γ κ έ ν ι ρ ω σ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν του π λ ά σ μ α τ ο ς ( μ Μ )
ΕΙΚΟΝΑ 38-10 Νεφρική μεταφορά Ρ0 ". Η ποσότητα που επαναρροφάται υπολογίζεται από τη διαφορά μεταξύ της ποσότητας που διηθείται (φορτίο διήθησης) και της ποσότη τας που απεκκρίνεται. Το βέλος προς τον άξονα των Χ δείχνει τη φυσιολογική [Ρ0 "] του πλάσματος. Τ , Μέγιστη ταχύτητα μεταφοράς. 4
4
να το δούμε σ τ η ν Εικόνα 38-10. Μια μικρή α ύ ξ η σ η στη [ P 0 ] του πλάσματος προκαλεί α ύ ξ η σ η του διηθούμενου φορτίου Ρ 0 τόσο ώστε να υπερβαί νει τον ρυθμό μ έ γ ι σ τ η ς μεταφοράς ( T J με αποτέ λεσμα την α ύ ξ η σ η της α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν η ς διά των ού ρων ποσότητας Ρ 0 πάνω α π ό την ποσότητα που απορροφάται από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Αυ τό με τη σειρά του π ρ ο κ α λ ε ί μ ε ί ω σ η της [ Ρ 0 ' ] του πλάσματος. Δ η λ α δ ή , οι νεφροί ρυθμίζουν τη [PO/J του πλάσματος. Η τιμή της T είναι μ ε τ α β λ η τ ή και ρυθμίζεται ανάλογα με την π ρ ό σ λ η ψ η P 0 μ ε τ η ν τροφή. Η αύξηση της π ρ ό σ λ η ψ η ς P 0 με την τρο φή μειώνει την T , ενώ η μείωση την αυξάνει. Αυ τή η επίδραση της π ρ ο σ λ α μ β α ν ό μ ε ν η ς με τ η ν τρο φή ποσότητας Ρ 0 ' σ τ η ν T είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ η α π ό τις μεταβολές των επιπέδων της Ρ Τ Η . s
4
3
4
2
4
4
m
s
4
s
4
m
4
m
Μεταφορά Ρ 0 κατά μήκος του νεφρώνα. Το εγ γύς εσπειραμένο σ ω λ η ν ά ρ ι ο επαναρροφά το 80% της ποσότητας Ρ 0 που διηθείται στο σπείραμα, ενώ το άπω εσπειραμένο σωληνάριο επαναρροφά το 10%. Αντίθετα, η αγκύλη Henle και το αθροιστικό σωλη νάριο επαναρροφούν ασήμαντες ποσότητες. Έ τ σ ι , το 10% της διηθούμενης ποσότητας Ρ 0 = απεκκρίνεται. Η επαναρρόφηση P 0 από το εγγύς εσπειραμέ Ε
4
3
4
4
a
4
νο σ ω λ η ν ά ρ ι ο γίνεται κυρίως, αν όχι αποκλειστι κώς, με διακυτταρική οδό. Ό π ω ς φαίνεται στην Ει κόνα 38-11, η π ρ ό σ λ η ψ η Ρ Ό από την κορυφαία μεμβράνη διενεργείται με έναν συμμεταφορικό μ η χ α ν ι σ μ ό 2 N a - H P 0 = / H P 0 . Τα H P 0 / H P O „ - εξ έρχονται διά μέσου της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης με έναν ανιοντικό αντιμεταφορέα Η Ρ Ό / Η , Ρ 0 ~ . Ο κυτταρικός μ η χ α ν ι σ μ ό ς της επαναρρόφησης P 0 από το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και από το αθροιστικό σω λ η ν ά ρ ι ο δεν έχει χαρακτηρισθεί α κ ό μ η . Ε
4
+
=
4
2
4
4
2
=
4
4
s
4
Ρύθμιση της απέκκρισης Ρ Ό . Ο Πίνακας 38-4 συνοψίζει τις κύριες ορμόνες και τους κύριους πα ράγοντες που ρυθμίζουν την α π έ κ κ ρ ι σ η ΡΌ -. Στο σ ύ ν ο λ ο τους, δρουν στο εγγύς σ ω λ η ν ά ρ ι ο και είτε διεγείρουν είτε α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την επαναρρόφηση ΡΌ ° Η παραθορμόνη (ΡΤΗ) είναι ο πιο σημαντικός ρυθμιστικός παράγοντας της απέκκρισης Ρ0 . Η ΡΤΗ αυξάνει την παραγωγή c A M P και αναστέλλει την επαναρρόφηση ΡΌ " από το εγγύς σωληνάριο. Η π ρ ό σ λ η ψ η Ρ 0 με την τροφή ρυθμίζει επίσης την α π έ κ κ ρ ι σ η Ρ 0 " με μηχανισμούς ανεξάρτητους από τις αλλαγές στα επίπεδα της Ρ Τ Η . Η αύξηση του φορτίου Ρ Ό ' προκαλεί αύξηση της απέκκρισης, ενώ η εξάντληση του μειώνει την α π έ κ κ ρ ι σ η . Οι αλΕ
4
4
4
Ξ
4
4
3
4
4
4
166
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΕΙΚΟΝΑ 38-11 Κυτταρικός μηχανισμός της επαναρρόφησης Ρ 0 " από το εγγύς εσπειρα μένο σωληνάριο. Η οδός μεταφοράς διά μέσου της κορυφαίας μεμβράνης λειτουργεί σαν ένας συμμεταφορέας 2 N a 7 H P 0 . Το Ρ0 * εγκαταλείπει το κύτταρο διά μέσου της βα σεοπλευρικής μεμβράνης με έναν ανιοντικό αντιμεταφορέα Η Ρ 0 / Η Ρ 0 και πιθανώς με έναν συμμεταφορέα Na*/P0 (δεν φαίνεται στην εικόνα). Α είναι ένα είδος ανιόντος. 4
=
4
4
=
4
2
4
=
4
λαγές στην π ρ ό σ λ η ψ η Ρ 0 με την τροφή ρυθμίζουν τη μεταφορά P 0 , μεταβάλλοντας τον ρυθμό μετα φοράς καθενός συμμεταφορέα 2 N a - H P 0 / H , P 0 , χωρίς να αλλάζουν το συνολικό αριθμό τους. 2
4
a
4
+
=
4
4
ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Η α ν α σ τ ο λ ή αυτή επιτρέπει στο άπω σ ω λ η ν ά ρ ι ο και στο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ρ ι ο να εκκρίνουν πε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α Η και να π α ρ ά γ ο υ ν π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α H C O , . Τα Ρ 0 είναι ένα σημαντικό ρυθμιστικό διάλυμα, που, όπως περιγράφεται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 39, ονομάζεται τ ι τ λ ο δ ο τ ή σ ι μ ο οξύ. +
Ε
4
Πίνακας 38-4 Ορμόνες και παράγοντες που επι δρούν στην απέκκριση Ρ0 * διά των ούρων 4
Αύξηση της απέκκρισης
Μείωση της απέκκρισης
Αύξηση της [ΡΤΗ] Αύξηση φορτίου Ρ 0 " Αύξηση του ΕΞΥ Γλυκοκορτικοειδή Οξέωση
Μείωση της [ΡΤΗ] Εξάντληση φορτίου Ρ 0 ' Μείωση του ΕΞΥ
4
Όταν τα γλυκοκορτικοειδή απουσιάζουν (νόσος του Addison), η απέκκριση Ρ 0 ' καταστέλλεται, όπως και η ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν τιτ λοδοτήσιμο οξύ και να παράγουν H C O , . 4
4
Αλκάλωση
Ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού ε π ί σ η ς ε π η ρ ε άζει την α π έ κ κ ρ ι σ η Ρ 0 : η α ύ ξ η σ η του όγκου αυ ξάνει την α π έ κ κ ρ ι σ η και η μ ε ί ω σ η του όγκου ελατ τώνει την α π έ κ κ ρ ι σ η . Τ ο ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο επι δρά ε π ί σ η ς στην α π έ κ κ ρ ι σ η P 0 : η ο ξ έ ω σ η αυξά νει την α π έ κ κ ρ ι σ η και η α λ κ ά λ ω σ η την μειώνει. Τ α γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή αυξάνουν την α π έ κ κ ρ ι σ η Ρ 0 (βλ. ε π ί σ η ς Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Τα γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή αυξάνουν την π α ρ ο χ ή P 0 σ τ ο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και στο αθροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο , αναστέλλοντας την 3
4
s
4
Ε
4
s
4
III
1ΊΛΗΨΗ
Κάλιο 1. Τ α Κ είναι ένα α π ό τα π ι ο άφθονα είδη κατιό ντων του ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ και ο ρόλος τους είναι α π ο φ α σ ι σ τ ι κ ό ς για π ο λ λ έ ς κυτταρικές λ ε ι τ ο υ ρ γίες, π ε ρ ι λ α μ β α ν ο μ έ ν ω ν της κυτταρικής διαίρε+
ΝΕΦΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ ΚΑΛΙΟΥ. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ. ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ
σ η ς και ανάπτυξης καθώς και τ η ς δ ι ε γ ε ρ σ ι μ ό τητας τ ω ν νεύρων και τ ω ν μυών. 2. Η ο μ ο ι ό σ τ α σ η τ ω ν Κ* διατηρείται α π ό ορμό νες, π ο υ ρυθμίζουν τη [ Κ ] του πλάσματος, και από τους νεφρούς, οι οποίοι π ρ ο σ α ρ μ ό ζ ο υ ν τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* ανάλογα μ ε τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Κ μ ε τ η ν τ ρ ο φ ή . Η [Κ*] του π λ ά σ μ α τ ο ς διατηρείται από τ η ν ινσουλίνη, τ η ν επινεφρίνη και τ η ν αλ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . Αντιθέτως, η λύση τ ω ν κυττάρων, η μυϊκή ά σ κ η σ η και οι α λ λ α γ έ ς σ τ ο ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο και σ τ η ν κατά βάρος ωσμωγραμμομο ρ ι α κ ό τ η τ α του π λ ά σ μ α τ ο ς δ ι α τ α ρ ά σ σ ο υ ν τη [ Κ ' ] του πλάσματος. +
+
3. Η α π έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό τους ν ε φ ρ ο ύ ς καθορίζεται από τον ρυθμό τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς Κ α π ό το ά π ω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο και α π ό τ ο α θ ρ ο ι σ τ ι κ ό σ ω λ η ν ά ριο. Η έ κ κ ρ ι σ η Κ α π ό αυτά τα σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό τμήματα ρυθμίζεται α π ό τ η [ Κ ] του πλάσματος, τ η ν α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η και τ η ν A D H . Αντιθέτως, οι μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν σ ω λ η ν α ρ ι α κ ή ροή και οι διατα ραχές σ τ ο ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ι σ ο ζ ύ γ ι ο δ ι α τ α ρ ά σ σ ο υ ν την α π έ κ κ ρ ι σ η Κ* α π ό τους νεφρούς. +
+
+
+
Πολυσθενή ιόντα 1. Τα Ca**, τα M g * * και τα α ν ό ρ γ α ν α φ ω σ φ ο ρ ι κ ά (Ρ0 ") είναι π ο λ υ σ θ ε ν ή ιόντα τα οποία υ π ο β ο η θούν π ο λ λ έ ς ζωτικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Ο ι νεφροί, σ ε συνδυασμό μ ε τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α και τα οστά, παίζουν ζωτικό ρόλο σ τ η ρύθμιση τ η ς ο μ ο ι ό σ τ α σ η ς τ ω ν Ca**, M g και P 0 . 2. Η [Ca**] του πλάσματος ρυθμίζεται α π ό τ η ν παραθορμόνη και τ η ν l,25(OH),D,. Η α π έ κ κ ρ ι σ η Ca α π ό τους νεφρούς καθορίζεται α π ό τ η ν επαναρρόφηση Ca** α π ό το ά π ω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και α π ό τ ο παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς (ΠΑΣ) της αγκύλης Henle. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca** α π ό το Π Α Σ ρυθμίζεται α π ό τ η ν Ρ Τ Η , η οποία διε γ ε ί ρ ε ι τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ca**. 3. Μολονότι τα M g * * έχουν πολλούς σημαντικούς βιολογικούς ρόλους, πολύ λ ί γ α είναι γνωστά σ χ ε τ ι κ ά με τους παράγοντες που ρυθμίζουν τη [Mg**] του πλάσματος και τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η τους διά των ούρων. 4. Η [ P 0 ] του πλάσματος ρυθμίζεται α π ό τ η ν ΡΤΗ και α π ό τ η ν l,25(OH),D,. Η μ ε ί ω σ η τ η ς [ P 0 ] του πλάσματος α ν α σ τ έ λ λ ε ι έμμεσα τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η Ρ Τ Η και διεγείρει άμεσα τ η ν παραγωγή l , 2 5 ( O H ) D Αυτό π ρ ο κ α λ ε ί ελάττω 4
+ +
s
4
+ +
s
4
a
4
2
v
167
σ η τ η ς ν ε φ ρ ι κ ή ς α π έ κ κ ρ ι σ η ς και δ ι έ γ ε ρ σ η τ η ς εντερικής απορρόφησης Ρ 0 . Η απέκκριση Ρ 0 - α π ό τους νεφρούς καθορίζεται κυρίως α π ό τον ρυθμό ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς α π ό τ ο εγγύς εσπει ραμένο σωληνάριο. Η ΡΤΗ αναστέλλει την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η Ρ 0 α π ό τ ο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο και αυξάνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η P 0 διά των ούρων. Τ ο αντίθετο συμβαίνει όταν αυξάνε ται η [ P 0 ] του πλάσματος. =
4
4
3
4
s
4
s
4
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά De Rouffignac C, Quamme G : Renal magnesium handling and its hormonal control, Physiol Rev 74:305-322, 1994. Friedman PA: Renal calcium transport: sites and insights. News Physiol Sci 3:17. 1988. Wingo CS, Cain BD: The renal H-K-ATPase: Physiologi cal significance and role in potassium homeostasis, Ann Rev Physiol 55:323, 1993. Βιβλία και μονογραφίες Berndt TJ, Knox F G : Renal regulation of phosphate excretion. In Seldin DW. Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Costanzo LS, Windhager EE: Renal regulation of calcium balance. In Seldin DW. Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Murer H , Biber J: Renal tubular phosphate transport: cellular mechanisms. In Seldin DW. Giebisch G, eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992, Raven Press. Quamme G A : Magnesium: cellular and renal exchanges. In Seldin DW. Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2. New York. 1992. Raven Press. Stanton BA, Giebisch G : Renal potassium transport. In Windhager EE, ed: Handbook of physiology: renal physio logy, ed 2, New York, 1991, Oxford University Press. Stewart A F : Hypercalcemic and hypocalcemic states. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2, New York, 1992. Raven Press. Suki W N , Rouse D : Renal transport of calcium, magnesium. In Brenner B M . Rector FC Jr, eds: The kidney. ed 4, Philadelphia, 1991, WB Saunders Co. Wright FS. Giebisch G: Regulation of potassium excretion. In Seldin DW. Giebisch G . eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2. New York. 1992. Raven Press.
0 ρόλος των νεφρών στο οξεοβασικό ισοζύγιο
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Η συγκέντρωση Η* στα υγρά του σώματος είναι μι κρή σε σ χ έ σ η με άλλα ζωτικά είδη ιόντων. Παρα δείγματος χάριν, τα N a έχουν σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η περί που 1 εκατομμύριο φ ο ρ έ ς μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η α π ό τη συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των Η* ([(Na ] = 140 m E q / L · Η*] = 40 nEq/L). Λόγω τ η ς χ α μ η λ ή ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς Η* στα υγρά του σώματος, η [ Η ] εκφράζεται συνήθως με τον αρνητικό της λογάριθμο ή ρ Η . Τ ο σύνηθες ρ Η των υγρών του σώματος είναι μεταξύ 7,35 και 7,45. +
+
+
Το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο επιτυγχάνεται με τη συντονισμένη λειτουργία του ήπατος, των πνευμό νων και των νεφρών. Τ ο ήπαρ εκκρίνει σ τ ο ΕΞΥ διάφορα όξινα και αλκαλικά προϊόντα του μεταβο λισμού (άλλα κύτταρα, αυτά των σ κ ε λ ε τ ι κ ώ ν μυών, μπορούν επίσης να προσθέτουν όξινα προϊόντα του μεταβολισμού σ τ ο ΕΞΥ, ιδίως όταν λειτουργούν υπό αναερόβιες συνθήκες). Σ ε έναν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ενήλικο οι π ο σ ό τ η τ ε ς των ο ξ έ ω ν και των βάσεων που προστίθενται στα υγρά του σώματος καθορίζο νται κυρίως από το διαιτολόγιο. Μ ε ένα κανονικό διαιτολόγιο, ο οργανισμός πα ράγει 15 έως 20 γραμμομόρια ο ξ έ ω ν τ η ν ημέρα. Σ χ ε δ ό ν το σ ύ ν ο λ ο αυτών των ο ξ έ ω ν π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από το C O , ( C O , + Η , Ο 40 mm Hg). Έτσι, η διαταραχή αυτή είναι μικτή. Μια τέτοια δια ταραχή είναι δυνατόν να εμφανισθεί σ ε ένα άτομο με ιστορικό χρόνιας πνευμονικής νόσου, όπως είναι το εμφύσημα (χρόνια αναπνευστική οξέωση), σ ε συνδυασμό με μια οξεία γαστρεντερική νόσο με διάρροια. Επειδή το διαρροϊκό υγρό περιέχει μεγά λες ποσότητες Η Ο Ο , , η απώλεια αυτού του υγρού από τον οργανισμό προκαλεί μεταβολική ο ξ έ ω σ η . Μια μικτή ο ξ ε ο β α σ ι κ ή δ ι α τ α ρ α χ ή υ π ο δ η λ ώ ν ε ται επίσης όταν ο α σ θ ε ν ή ς έχει μη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή PC0 και [ H C O , ] πλάσματος, αλλά το ρΗ του πλά σματος είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό . Μια τέτοια κατάσταση εμφανίζεται σ ε α σ θ ε ν ε ί ς που έ χ ο υ ν λάβει μ ε γ ά λ ε ς ποσότητες α σ π ι ρ ί ν η ς . Τ ο σ α λ ι κ υ λ ι κ ό ο ξ ύ (το δρα στικό συστατικό της ασπιρίνης) π ρ ο κ α λ ε ί μεταβο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η και σ υ γ χ ρ ό ν ω ς δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τα αναπνευ στικά κέντρα, προκαλώντας υ π ε ρ α ε ρ ι σ μ ό και ανα πνευστική α λ κ ά λ ω σ η . Έ τ σ ι , ο α σ θ ε ν ή ς εμφανίζει μειωμένη [ H C O , ] και PCO, πλάσματος.
πουν ε π ί σ η ς την απώλεια H C O y με τα ούρα. επαναρροφώντας ό λ η σ χ ε δ ό ν τ η ν ποσότητα H C O , που διηθείται στο σπείραμα. Η επαναρ ρ ό φ η σ η της διηθούμενης ποσότητας H C O y και η α π έ κ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν επιτυγχάνονται με την έκ κριση Η* από τους νεφρώνες. 5.
Τα ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων είναι απα ραίτητα για τ η ν α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η οξέων, διότι η ε λ ά χ ι σ τ η τιμή του ρΗ των ούρων είναι μόνο 4,0 έως 4,5. Τα δύο κύρια ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων είναι η αμμωνία και το φ ω σ φ ο ρ ι κ ό (τιτλοδοτούμενο οξύ). Η αμμωνία είναι το π ι ο σ η μ α ν τ ι κ ό ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων, διότι η παραγωγή της α π ό τους νεφρούς και η επακόλουθη α π έ κ κ ρ ι σ η της ρυθμίζεται ως α π ό κ ρ ι σ η στις ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές.
6.
Οι ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς είναι δυο τύπων: αναπνευστικές και μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς . Οι α ν α π ν ε υ σ τ ι κ έ ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς οφείλονται σ ε π ρ ω τ ο γ ε ν ε ί ς α λ λ α γ έ ς της PCO, του αίματος. Η α ύ ξ η σ η της P c o προκαλεί οξέιοση και οι νεφροί αποκρίνονται με αύξηση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς οξέων. Αντιθέτως, η μείωση της PCO, προκαλεί α λ κ ά λ ω σ η και η νεφρική απέκ κ ρ ι σ η ο ξ έ ω ν μειώνεται. Οι νεφροί αποκρίνο νται στις αναπνευστικές ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταρα χ έ ς μέσα σ ε διάστημα ωρών έως ημερών.
2
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1.
2.
3.
4.
Τ ο ρΗ των υγρών του σώματος διατηρείται μέ σα σε στενά όρια α π ό κ λ ι σ η ς με τη συντονισμέ νη λειτουργία των πνευμόνων και των νεφριόν. Τα πτητικά (προερχόμενα α π ό το C O , ) και μη πτητικά οξέα, μαζί μ ε τα ο ξ έ α και τα αλκάλια που προσλαμβάνονται με την τ ρ ο φ ή , πρέπει να απεκκρίνονται κανονικά, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να δια τηρείται το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο. Οι πνεύμονες είναι η α π ε κ κ ρ ι τ ι κ ή οδός για τα πτητικά οξέα, ενώ οι νεφροί είναι η οδός απέκ κ ρ ι σ η ς για τα μη πτητικά οξέα. Ο οργανισμός χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί ρυθμιστικά σ υ σ τ ή ματα για να ε λ α χ ι σ τ ο π ο ι ή σ ε ι τις α λ λ α γ έ ς του ρΗ των σωματικών υ γ ρ ώ ν το ρυθμιστικό σύ στημα C O ^ H C O , του εξωκυττάριου υγρού εί ναι το π ι ο σημαντικό. Οι νεφροί διατηρούν το ο ξ ε ο β α σ ι κ ό ισοζύγιο με τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η ποσότητας ο ξ έ ω ν ί σ η ς με την ποσότητα μη πτητικών ο ξ έ ω ν που παράγο νται και προσλαμβάνονται. Οι νεφροί α π ο τ ρ έ
7.
2
8.
Οι μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς διαταραχές οφεί λονται σ ε α λ λ α γ έ ς της [ H C O y ] του πλάσματος οι ο π ο ί ε ς είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της π ρ ο σ θ ή κ η ς οξέων ή της απώλειας α λ κ α λ ί ω ν α π ό τον οργα νισμό. Ως α π ό κ ρ ι σ η στη μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω σ η , ο α ε ρ ι σ μ ό ς των π ν ε υ μ ό ν ω ν αυξάνεται, ενώ η P c o , μειώνεται. Μια α ύ ξ η σ η της [ H C O y ] προ καλεί α λ κ ά λ ω σ η . Αυτή μειώνει τον αερισμό των πνευμόνων, με α π ο τ έ λ ε σ μ α την α ύ ξ η σ η της Pco . Η πνευμονική α π ό κ ρ ι σ η στις μεταβολικές ο ξ ε ο β α σ ι κ έ ς δ ι α τ α ρ α χ έ ς ο λ ο κ λ η ρ ώ ν ε τ α ι μέσα σ ε μερικά λεπτά. 2
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά
Capasso G et al: Acidification in mammalian cortical distal tubule. Kidney Int 45:1543. 1994. Gluck SL: Cellular and molecular aspects of renal H ' transport, Hosp Pracl 149. 1989. Hamm LI. Hering-Smith KS: Acid-base transport in the collecting duct. Semin Nephrol 13:246. 1993.
184
ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Knepper ΜΑ: ΝΗ * transport in the kidney. Kidney Int 40 [suppl 33]:S95. 1991. 4
base physiology, Philadelphia. 1994. WB Saunders Co. Hamm L L . Alpern RJ: Cellular mechanisms of renal tubular acidification. In Seldin DW, Giebisch G , eds: The
Wingo CS. Cain BD: The renal H-K-ATPase: physiologi cal significance and role in potassium homeostasis. Ann Rev Physiol 55:323, 993.
kidney: physiology and pathophysiology. New York. 1992.
Βιβλία και μονογραφίες
Lowenstein J: Acids and bases. New York, 1993. Oxford University Press.
Gennari FJ. Maddox D A : Renal regulation of acid-base homeostasis: integrated response. In Seldin DW. Giebisch G . eds: The kidney: physiology and pathophysiology, ed 2,
New York, 1992, Raven Press. Halperin M L , Goldstein M B : Fluid, electrolyte, and acid-
Raven Press.
Rose BD: Clinical physiology of acid-base and electrolyte
disorders. New York, 1994. McGraw-Hill Inc. Seldin DW. Giebisch G , eds: The regulation of acid-base balance. New York. 1990. Raven Press.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Τ ο ενδοκρινικό σ ύ σ τ η μ α παίζει κ ε ν τ ρ ι κ ό ρόλο στην π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή του ανθρώπινου ο ρ γ α ν ι σ μ ο ύ στις μεταβολές του εσωτερικού και του εξωτερικού πε ριβάλλοντος. Το σύστημα αυτό δρα προκειμένου να διατηρείται σταθερό το εσωτερικό περιβάλλον έναντι των αλλ.αγών στην είσοδο και έξοδο ουσιών, ανόργα νων αλάτων, ύδατος, μορίων του περιβάλ.λ.οντος, θερ μότητας κ./.π. Ειδικά ενδοκρινή κύτταρα, συνήθως ο μ α δ ο π ο ι η μ έ ν α σ ε α δ έ ν ε ς , αντιλαμβάνονται τ ι ς διαταραχές και αποκρίνονται με έκκριση γ η α ι κ ώ ν ΟΟσίών στην κυκλοφορία τ ο " πίμητος. οι ο π ο ί ε ς κα λούνται ορμόνες. Τα ειδικά αυτά μόρια μ ε τ α φ έ ρ ο νται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στους διά φορους ιστούς, όπου π ρ ο σ ά γ ο υ ν μηνύματα και δρουν στα κύτταρα-στόχους τους. Αυτό έ χ ε ι ως αποτέλεσμα τα κύτταρα-στόχοι να αποκρίνονται κατά τρόπο αντίθετο από τ η ν κατεύθυνση τ η ς αλ λαγής η οποία π ρ ο κ ά λ ε σ ε τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς ορμό νης και, έτσι, ε π α ν έ ρ χ ε τ α ι ο οργανισμός σ τ η ν αρ χική του κατάσταση. Εκτός από τον θ ε μ ε λ ι ώ δ η αυ τό ρόλο της δ ι α τ ή ρ η σ η ς τ η ς ομοιόστασης, τ ο ενδο κρινικό σύστημα σ υ ν τ ε λ ε ί σ τ η ν έ ν α ρ ξ η , σ τ η διεκ περαίωση και σ τ η ρύθμιση των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν τ η ς αύ ξησης, ανάπτυξης, ωρίμασης, α ν α π α ρ α γ ω γ ή ς και γήρανσης του οργανισμού. Η ορμόνη αρχικά ο ρ ί σ θ η κ ε ως ουσία π ο υ παρά γεται και εκκρίνεται α π ό έναν τύπο κυττάρων και μεταφέρει μηνύματα μ έ σ ω τ η ς κυκλοφορίας του αί ματος σε απομακρυσμένα κύτταρα-στόχους. Ωστό σο, η πολύπλοκη αυτή μέθοδος αγωγής μηνυμάτων πιθανώς π ρ ο ή λ θ ε από έναν α ρ χ έ γ ο ν ο μ η χ α ν ι σ μ ό (Βλ. Εικόνα 40-1). Τα μόρια της ο ρ μ ό ν η ς τα οποία εκκρίνονται α π ό τα ενδοκρινή κύτταρα μπορούν
Γενικές αρχές της φυσιολογίας του ενδοκρινικού συστήματος
ε π ί σ η ς να φθάσουν και να δράσουν πάνω στα κύτ ταρα-στόχους με α π λ ή διάχυση σ τ ο διάμεσο υγρό που τα διαχωρίζει. Αυτό καλείται παρακρινική λει τουργία. Τα ορμονικά μόρια μπορούν ε π ί σ η ς να δρουν αντίθετα, επί των α ρ χ ι κ ώ ν κυττάρων από τα οποία π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι , και να τ ρ ο π ο π ο ι ο ύ ν τ η ν έκκρι σ η τους ή ά λ λ ε ς ενδοκυττάριες δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς . Τ ο φαι ν ό μ ε ν ο αυτό καλείται αυτοκρινική λειτουργία. Τ ο ενδοκρινικό σ ύ σ τ η μ α μπορεί να δρα ανεξάρ τητα ή μπορεί να δρα σ ε σ υ ν ε ρ γ α σ ί α με το νευρικό σύστημα, το ο π ο ί ο είναι η ά λ λ η κύρια συνιστώσα της π ρ ο σ α ρ μ ο σ τ ι κ ό τ η τ α ς του οργανισμού έναντι των α λ λ α γ ώ ν (Εικόνα 40-2). Τα δ ύ ο αυτά σηματοδοτικά συστήματα έ χ ο υ ν αρκετά κοινά χαρακτηριστι κά: 1. Τ ό σ ο οι ν ε υ ρ ώ ν ε ς ό σ ο και τα ενδοκρινή κύτ ταρα είναι ικανά για έ κ κ ρ ι σ η . 2. Τ ό σ ο οι ν ε υ ρ ώ ν ε ς ό σ ο και τα ενδοκρινή κύτ ταρα παράγουν η λ ε κ τ ρ ι κ ά δυναμικά και είναι ικανά να εκπολώνονται. 3. Ορισμένα μόρια χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν τ ό σ ο ως νευροδιαβιβαστές ό σ ο και ως ορμόνες. 4. Ο μηχανισμός δράσης τόσο των ορμονών ό σ ο και των νευροδιαβιβαστών απαιτεί αλληλεπί δραση με ειδικούς υποδοχείς πάνω στα κύττα ρα-στόχους. Μολονότι τ ο ενδοκρινικό σύστημα αποκρίνεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο σ ε χημικά ερεθίσματα και τ ο νευρικό σύστημα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο σ ε φυσικά ή μηχανικά ερε θίσματα, υπάρχει α ξ ι ο σ η μ ε ί ω τ η α λ λ η λ ο κ ά λ υ ψ η . Παραδείγματος χάριν, οι α λ λ α γ έ ς σ τ η ν ποσότητα του φωτός και οι α λ λ α γ έ ς σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ουσιών του πλάσματος ίσως να προκαλούν α π ο κ ρ ί σ ε ι ς και
188
Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ
λυτοκρινική
Στόχος
/1ίύτ^>
\ „
•L
.
, / Ορμόνη
1
1/
Μαρακρινική (Jj^=
D
(αροΑ^
Λποκρ.οι,
Στόχος =[>
Ορμόνη
1
S
[>
Λ
™Μ»"Ί
Ενδοκρινική ί^"*}
Στόχος Ν
Π Λ , , Λ ™
|ζ[)>
Γ
Ορμόνη
I
^>
[> Α π ό κ ρ ι σ η
ι 1
\/Κύν\ / U po β)
Ροή αίματος Νευροκρινική /Κ'
Στόχος
:IU-N:
Inn Λ V r i J
~~*~Ν
1—Κ Λ 3Ζ^> Ο ρ μ ό ν η
J ΐ
I ΙιΛΙΙ·Λ\'.,
ευράξονας
a
Ν ς παράγοντας μεταγραφής που αλληλεπιδρά με τη ρυθμιστική μο νάδα του c A M P (CRE) στα μόρια-στόχους του D N A . φοράς ενισχύει σε μ ε γ ά λ ο βαθμό την ε π ί δ ρ α σ η της ορμόνης, διότι είναι δυνατόν να δ η μ ι ο υ ρ γ η θ ο ύ ν πά ρα πολλά μόρια-δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . 1. Κυκλική μ ο ν ο φ ω σ φ ο ρ ι κ ή α δ ε ν ο σ ί ν η ( c A M P ) . Ορισμένοι υ π ο δ ο χ ε ί ς πεπτιδικών ορμονών, συχνά, συζευγνύονται. μ έ σ ω των πρωτεϊνών G σ τ η ν κυττα ρική μεμβράνη, με το ένζυμο α δ ε ν υ λ ι κ ή κυκλάση.
Αυτό το ενζυμικό σ ύ μ π λ ο κ ο αποτελείται α π ό μια δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ή ρυθμιστική υπομονάδα. α π ό μια καταλυ τική υπομονάδα και α π ό μια ανασταλτική ρυθμιστι κή υπομονάδα (βλ. Εικόνες 5-6 και 5-7). Ο σχημα τισμός σ υ μ π λ ό κ ο υ ο ρ μ ό ν η ς - υ π ο δ ο χ έ α π ρ ο κ α λ ε ί σύζευξη των πρωτεϊνών G . με α π ο τ έ λ ε σ μ α τη διέ γ ε ρ σ η ή α ν α σ τ ο λ ή της καταλυτικής υπομονάδας.
198
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Τ ο γ ε γ ο ν ό ς αυτό αυξάνει ή ελαττώνει τ ο ν ρυθμό σχηματισμού του c A M P από τ η ν σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η με μ α γ ν ή σ ι ο τ ρ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή αδενοσίνη ( M g - A T P ) (βλ. Εικόνες 5-3 και 40-8). Τ ο ενδοπλασματικό c A M P αποτελεί έναν δεύτερο α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο που ενεργο ποιεί το ένζυμο πρωτεϊνική κινάση Α μέσα σ τ ο κυτ ταρόπλασμα. Η π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή κινάση Α, σ τ η συνέ χεια, φωσφορυλιώνει διάφορες ενζυμικές κινάσες, αυξάνοντας ή ελαττώνοντας τελικά τ η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τα ενός αριθμού ενζύμων σ ε διάφορες μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς οδούς. Τ ο τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α των α λ λ α γ ώ ν των επιπέδων του c A M P είναι η π υ ρ ο δ ό τ η σ η ενός κα ταρράκτη αντιδράσεων, π ο υ αυξάνουν ή ελαττώ νουν ή μεταβάλλουν τ η ν κατεύθυνση της ροής του υποστρώματος μέσα σ τ ο κύτταρο και, συχνά, μέσα σ ε ο λ ό κ λ η ρ ο τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό (Εικόνα 40-8). 2. Ασβέστιο-καλμοδουλίνη. Η κυτταρική μεμ βράνη περιέχει διαύλους που επιτρέπουν τη διαβαθ μιζόμενη εισροή εξωκυττάριων C a * σ τ ο κυτταρό πλασμα. Η ορμόνη συνδέεται με τους υποδοχείς τ η ς κυτταρικής μεμβράνης, με επακόλουθο τη διάνοιξη διαύλων ασβεστίου μέσω των πρωτεϊνών G και τ η ν κινητοποίηση ενδοκυττάριων C a που είναι δε σμευμένα στο ενδοπλασματικό δίκτυο (βλ. Εικόνα 59) . Η συγκέντρωση των ελεύθερων ενδοκυττάριων C a αυξάνεται και τα ιόντα συνδέονται με τη δε σμευτική τους πρωτεΐνη, την καλμοδουλίνη. Τ ο σύ μπλοκο ασβεστίου-καλμοδουλίνης είναι ένας ισχυ ρός δεύτερος αγγελιοφόρος που ρυθμίζει τη δραστι κότητα ενζύμων. 3. Προϊόντα φωσφολιπιδίων. Ο σχηματισμός του συμπλόκου ορμόνης-υποδοχέα ενεργοποιεί μέσω των πρωτεϊνών G τη φωσφολιπάση C που είναι δε σμευμένη σ τ η μεμβράνη. Τ ο ένζυμο αυτό διασπά την 4.5-διφωσφορική φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ό λ η σ ε δύο προϊόντα: σ τ η διακυλογλυκερόλη. που κύριο λιπαρό συστατικό της, συχνά, είναι το αραχιδονικό οξύ, και στην τριφωσφορική ινοσιτόλη (βλ. Εικόνες 5-9 και 510) . Οι δύο αυτοί δεύτεροι αγγελιοφόροι, μαζί με τα C a * , ενεργοποιούν το ένζυμο πρωτεϊνική κινάση C (βλ. Εικόνα 5-10). Η κινάση C . με τη σειρά της, φω σφορυλιώνει άλλα ένζυμα σ τ ο κυτταρόπλασμα και με τον τρόπο αυτό μεταβάλλει τη ροή των μεταβολι κών οδών που αυτά καταλύουν. 4. Κινάσες-υποδοχείς. Σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς περιπτώ σ ε ι ς , οι υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς κ υ τ τ α ρ ι κ ή ς μ ε μ β ρ ά ν η ς δρουν α π ό μόνοι τους ως δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . Μ ε τ ά τη σ ύ ν δ ε σ η τους με τ η ν ο ρ μ ό ν η , οι υ π ο δ ο χ ε ί ς αυτοί υφίστανται αυτοφωσφορυλίωση των καταλοί-
Ορμόνες στεροειδείς βιταμίνη D Ουρεοειδικές
Πυρηνική μεμβράνη Πυρήνας
50%
Πρωτεϊνικός υποδοχέας ΜΙ
ί
ομολογία Γ
Μ€«ιβ>.ηϊή χεριυχή
(< 1(111
+ Πρωτεΐνη δέκτης
Δάκτυλοι πρόσδεσης DNA
RNA -πολυμεράση Μεταγραφή
^ ^ ^ ^ Μ ετάφραση t i Σύνθεση πρωτεϊνών
+
Δομικές Ένζυμα
+ +
+ +
+
ΕΙΚΟΝΑ 40-9 Μηχανισμός δράσης της βιταμίνης D, των στεροειδών και θυρεοειδικών ορμονών. Η ορμόνη συνδέεται στον πυρήνα με έναν πρωτεϊνικό υποδοχέα. Το καρβοξυ-τελικό άκρο του υποδοχέα διαφέρει για κά θε ορμόνη. Το μέσο τμήμα του μορίου του υποδοχέα έχει αξιοσημείωτη ομοιότητα μεταξύ των διαφόρων ορμονών. Το μέσο τμήμα περιέχει περιοχές δακτύλων δέσμευσης του D N A . Η δέσμευση του συμπλόκου ορμόνης-υποδοχέα στα ρυθμιζόμενα από την ορμόνη στοιχεία του μορί ου του D N A είτε διεγείρει είτε καταστέλλει την μετα γραφή του γονιδίου-στόχου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να αυξάνεται ή να ελαττώνεται η σύνθεση των πρωτεϊ νών του κυττάρου.
π ω ν ειδικών τυροσινών (βλ. Εικόνα 5-11). Τ ο αλ λ α γ μ έ ν ο τώρα μόριο του υποδοχέα αποκτά ιδιότη τες τυροσινο-κινάσης έναντι ά λ λ ω ν πρωτεϊνών και μπορεί α π ό μόνο του να πυροδοτήσει έναν καταρ ράκτη φωσφορυλιώσεων, πρώτα σ τ η θ έ σ η της τυροσίνης, έπειτα σ τ η θέση της σ ε ρ ί ν η ς και θρεονίν η ς - οι ο π ο ί ε ς ρυθμίζουν τ η μ ε τ α β ο λ ι κ ή πορεία και την κυτταρική ανάπτυξη. Ό π ω ς α ν α φ έ ρ θ η κ ε σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 5. υπάρχει ε π ί σ η ς μια ομάδα πρωτεϊνικών φωσφατασών οι ο π ο ί ε ς αποφωσφορυλιώνουν ένζυμα. Αυτά υπόκει νται σ ε ορμονική ρύθμιση και π α ρ έ χ ο υ ν ακόμη έναν μ η χ α ν ι σ μ ό · ως εκ τούτου, οι ο ρ μ ό ν ε ς είναι δυ-
199
ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Ο ρ μ ο ν ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α (%)
Μέγιστη απόκριση
Ευαισθησία (ήμισυ μέγιστης συγκέντρωσης)
Συγκέντρωση ορμόνης
Συγκέντρωση ορμόνης
ΕΙΚΟΝΑ 40-10 Το γενικό σχήμα της καμπύλης δόσης-απόκρισης της ορμόνης. Οι μεταβολές αυτής της καμπύλης μπορεί να δηλώσουν τον τύπο της αλλαγής στη μέγιστη αποκριτικότητα (κάτω σχήμα αριστιφά) ή την αλλαγή στην ευαισθησία (κάτω σχήμα δεξιά).
νατόν να ρυθμίζουν μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς οδούς και διεργα σ ί ε ς τ η ς μίτωσης, με ο μ ο ι ο π ο λ ι κ ή τ ρ ο π ο π ο ί η σ η των πρωτεϊνών-στόχων. Κανένας α π ό τους δημιουργούμενους σ τ η μεμ βράνη δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς δ ε ν είναι μοναδι κός για κάθε επιμέρους ο ρ μ ό ν η και μια α π λ ή ορμό νη μπορεί να λ ε ι τ ο υ ρ γ ή σ ε ι μ έ σ ω π ο λ λ α π λ ώ ν αγγε λιοφόρων. Ε π ί σ η ς , α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι σ α ν το c A M P μπορούν να τ ρ ο π ο π ο ι ή σ ο υ ν τ η γονιδιακή έ κ φ ρ α σ η , αλληλεπιδρώντας με πρωτεϊνικούς παράγοντες και με ρυθμιστικά σ τ ο ι χ ε ί α πάνω σ τ ο μόριο τ ο υ D N A
(Εικόνα 40-8). Έ τ σ ι , οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς και οι πρωτεϊνι κές ο ρ μ ό ν ε ς είναι δυνατόν να αυξήσουν ή να ελατ τώσουν τη σ ύ ν θ ε σ η των ενζύμων-στόχων. Δεύτεροι αγγελιοφόροι στον πυρήνα. Οι ορμόνες οι ο π ο ί ε ς ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι απευθείας στο κύτταρο (στεροειδείς ορμόνες, βιταμίνη D , θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ορμό νες) συνδέονται με πρωτεϊνικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς που βρίσκονται σ τ ο κυτταρόπλασμα και σ τ ο ν πυρήνα (Εικόνα 40-9). Η ειδική κ α ρ β ο ξ υ τ ε λ ι κ ή π ε ρ ι ο χ ή του μορίου του υ π ο δ ο χ έ α δεσμεύει τ η ν ο ρ μ ό ν η . Τ ο σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα υποβάλλεται στη
200
διεργασία ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς , κατά τη διάρκεια τ η ς οποίας η ο ρ μ ό ν η εκτοπίζει τ η ν πρωτεΐνη που αδρα νοποιεί ή αποκλείει τον υ π ο δ ο χ έ α . Μ ε τ ά τον μετα σχηματισμό, το σ ύ μ π λ ο κ ο μπορεί να συνδεθεί με ειδικά μόρια D N A . Μια άλλη π ε ρ ι ο χ ή σ τ ο μέσο τμήμα του υποδοχέα δεσμεύεται στο D N A . Αυτή η δεύτερη π ε ρ ι ο χ ή εκ δηλώνει αξιοσημείωτη ομολογία μεταξύ των διαφό ρων υποδοχέων και κωδικεύεται από μια υπεροικογένεια γονιδίων που σχετίζονται με τα ογκογονίδια (γονίδια που ρυθμίζουν τ η ν ανάπτυξη). Η θέση του D N A με τ η ν οποία αλληλεπιδρά το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα ονομάζεται ρυθμιστική θέση της ορ μόνης. Και βρίσκεται, συνήθως, προς τα ανάντη της βασικής θέσης του προαγωγού στο 5'τελικό άκρο του γονιδίου. Μετά, αφού έχει δεσμευθεί το σύ μπλοκο ορμόνης-υποδοχέα, η μεταγραφή του πρωτο γενούς γονιδιακού αγγελιοφόρου με τ η ν RNA-πολυμεράση είτε επάγεται είτε καταστέλλεται. Έτσι, με την αύξηση ή με τ η ν ελάττωση των επιπέδων των ει δικών μορίων R N A , η ορμόνη αυξάνει ή ελαττώνει τη συγκέντρωση ειδικών πρωτεϊνών του κυττάρου. Ό τ α ν οι ειδικές πρωτεΐνες είναι ένζυμα, ο ρυθμός των ειδικών μεταβολικών αντιδράσεων αυξάνεται ή ελαττώνεται ομοίως από την ορμόνη.
Αν και σπάνιες, οι νόσοι που προκαλούνται από με ταλλαγμένα γονίδια για υποδοχείς ή για πρωτεΐνες G έχουν προσφέρει πολλά στην εμβάθυνση της γνώ σης για τον μηχανισμό της ορμονικής δράσης. Πα ραδείγματος χάριν, η ελαττωμένη δραστικότητα της μεταλλαγμένης υπομονάδας α μιας διεγερτικής πρω τεΐνης G οδηγεί σε πτώση των επιπέδων του cAMP. καταλήγοντας σε μειωμένη δράση της παραθυρεοειδικής ορμόνης και σε υποασβεστιαιμία (βλ. Κεφά λαιο 43). Μια άλλη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη G, η οποία είναι συστατικά διεγερτική, συνδέεται με συ νεχή υπερέκκριση της αυξητικής ορμόνης (βλ.Κεφάλαιο 44). Οι μεταλλαγμένοι πυρηνικοί υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών οδηγούν σε υποθυρεοει δισμό, που προκαλείται από την ανικανότητα των κυττάρων-στόχων του θυρεοειδούς να αποκρίνονται κανονικά στην ορμόνη (βλ. Κεφάλαιο 45).
Η έναρξη των ορμονικών δ ρ ά σ ε ω ν που διαμεσολαβούνται από τους πυρηνικούς δεύτερους αγγελι οφόρους είναι, γενικά, βραδύτερη σ ε σ χ έ σ η με εκείνην π ο υ διαμεσολαβείται από τους κυτταροπλασματικούς δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς . Υπάρχει
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ε π ί σ η ς μια διαβαθμισμένη α π ό κ ρ ι σ η στην α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς τ η ς ο ρ μ ό ν η ς μάλλον, παρά ενί σ χ υ σ η τ ο υ σήματος, διότι κάθε μόριο ορμόνης-υποδ ο χ έ α συμπλέκεται με ένα μόνον μόριο D N A . Τ ο μ έ γ ε θ ο ς τ η ς δ ρ ά σ η ς είναι δυνατόν να επηρεασθεί από τις σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς της R N A - π ο λ υ μ ε ρ ά σ η ς και των ενζύμων ή α π ό τ η σ ύ ν θ ε σ η και ε π ε ξ ε ρ γ α σ ί α των πρωτεϊνών και του μεταφορικού R N A ή των αμινοξέων ή από τον αριθμό και τη δραστικότητα των ριβοσωμάτων. Αποτελέσματα της ορμονικής δράσης Το τ ε λ ι κ ό π ο σ ο τ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ς α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η ς της ο ρ μ ό ν η ς με τα κύτταρα-στόχους εξαρτάται α π ό διάφορους παράγοντες. Στους παράγοντες αυ τούς περιλαμβάνονται η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς ορμό νης- ο αριθμός των υ π ο δ ο χ έ ω ν η διάρκεια έκθεσης στη δράση της ορμόνης- τα διαστήματα μεταξύ των διαδοχικών ε κ θ έ σ ε ω ν σ τ η δ ρ ά σ η τ η ς ορμόνης- οι ενδοκυτταρικές σ υ ν θ ή κ ε ς , όπως είναι λ.χ. οι συ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς των π ε ρ ι ο ρ ι σ τ ι κ ώ ν του ρυθμού ενζύ μων, οι συμπαράγοντες ή τα υποστρώματα- και οι συναγωνιστικές ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των ανταγωνιστικών ή σ υ ν ε ρ γ ι σ τ ι κ ώ ν ορμονών. Οι ορμονικές Οράσεις δεν είναι συνήθως φαινόμενα που ακολουθούν τον κανόνα «όλον ή ουδέν». Η καμπύλη δ ό σ η ς - α π ό κ ρ ι σ η ς της δράσης τ η ς ο ρ μ ό ν η ς είναι, γενικά, σύνθετη και συχνά έχει σιγ μοειδή μορφή (Εικόνα 40-10). Παρατηρείται ένα ε ν δ ο γ ε ν έ ς βασικό ε π ί π ε δ ο δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς τ ο υ κυττάρου, ανεξάρτητα από τ η ν ο ρ μ ό ν η . Βέβαια, για να υπάρξει μ ε τ ρ ή σ ι μ η α π ό κ ρ ι σ η , απαιτείται μια ε λ ά χ ι σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς ορμόνης. Τ ο αποτέλε σμα που παράγεται με δ ό σ ε ι ς κορεσμού τ η ς ορμό νης ο ρ ί σ θ η κ ε ως μέγιστη αποκριτικότητα των κυττάρων-στόχων. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ο ρ μ ό ν η ς που απαιτείται για να υπάρξει το ήμισυ τ η ς μέγιστης α π ό κ ρ ι σ η ς είναι ο δ ε ί κ τ η ς της ευαισθησίας των κυττάρων-στόχων στην ο ρ μ ό ν η αυτή. Οι μ ε τ α β ο λ έ ς τ η ς καμπύλης δ ό σ η - α π ό κ ρ ι σ η in vivo είναι δυνατόν να π ρ ο σ λ ά β ο υ ν δύο γ ε ν ι κ έ ς μορ φ έ ς (Εικόνα 40-10): 1. Η ελάττωση τ η ς μ έ γ ι σ τ η ς αποκριτικότητας εί ναι πιθανόν να προκληθεί: (α) με μείωση του αριθμού των λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ώ ν κυττάρων-στόχων, του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν ανά κύτταρο ή τ η ς σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του ε ν ε ρ γ ο π ο ι ο ύ μ ε ν ο υ από την ο ρ μ ό ν η ενζύμου- ή (β) με α ύ ξ η σ η τ η ς συ-
ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
2.
γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του μ η συναγωνιστικού αναστο λέα. Η μ ε ί ω σ η της ευαισθησίας της ο ρ μ ό ν η ς είναι δυνατόν να προκληθεί: (α) με μ ε ί ω σ η της συγ γ έ ν ε ι α ς του υποδοχέα της ο ρ μ ό ν η ς ή με μείω σ η του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν (β) με α ύ ξ η ση του ρυθμού α π ο δ ό μ η σ η ς της ορμόνης· ή (γ) με α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς των ανταγωνιστικών ορμονών.
Η παχυσαρκία είναι ένα χαρακτηριστικό παράδειγ μα της κατάστασης στην οποία η ευαισθησία σε μια ορμόνη, την ινσουλίνη, έχει σημαντικά ελαττωθεί. Στον διαβήτη τύπου 2 (διαβήτη μη εξαρτώμενο από την ινσουλίνη), τόσο η ευαισθησία όσο και η μέγι στη αποκριτικότητα στην ινσουλίνη ελαττώνονται, γεγονός που παίζει κύριο ρόλο στη δημιουργία υψηλών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1. Η λειτουργία του ενδοκρινικού σ υ σ τ ή μ α τ ο ς ρυθμίζει τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό , τ η ν κατάσταση των υγρών του σώματος, τ η ν α ύ ξ η σ η και τ η ν ανά πτυξη των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν λειτουργιών. Τ ο ενδο κρινικό και το ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα σ υ ν ε ρ γ ά ζ ο νται στενά π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να δ ι α τ η ρ ή σ ο υ ν τ η ν ομοιόσταση. 2. Οι ορμόνες είναι σηματοδοτικά μόρια που με ταφέρονται με την κυκλοφορία του αίματος (εν δοκρινικές), με τους νευράξονες και με την κυ κλοφορία του αίματος (νευροκρινικές) ή με το πική διάχυση (παρακρινικές, αυτοκρινικές). Οι ορμόνες μπορεί να είναι πρωτεΐνες, πεπτίδια, κατεχολαμίνες, σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ή παράγωγα ιωδιωμ έ ν η ς τυροσίνης. 3. Η σ ύ ν θ ε σ η των πρωτεϊνικών ή των πεπτιδικών ορμονών αρχίζει με τη δημιουργία του π ρ ο ϊ ό ντος του π ρ ω τ α ρ χ ι κ ο ύ γονιδίου που λέγεται π ρ ο ο ρ μ ό ν η . Η τελευταία υποβάλλεται σ ε επε ξεργασία με δ ι ά σ π α σ η α π ό πρωτεολυτικά ένζυ μα και γλυκοζυλίωση και έτσι παράγεται η ο ρ μόνη. 4. Οι θυρεοειδικές ο ρ μ ό ν ε ς και οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς συντίθενται από την τυροσίνη και οι σ τ ε ρ ο ε ι -
201
δείς ο ρ μ ό ν ε ς από την χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , με πολλα πλές ενζυμικές αντιδράσεις. 5. Οι π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς και οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς ορμόνες, κα θώς και οι κατεχολαμίνες αποθηκεύονται σ ε κοκκία και εκκρίνονται με εξωκυττάρωση· οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ορμόνες αποθηκεύονται κατά με γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς σ ε πρωτεϊνικά μόρια- οι στερ ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς δ ε ν αποθηκεύονται. Τ ό σ ο οι πρώτες ό σ ο και οι δεύτερες απελευθερώνονται με δ ι ά χ υ σ η . 6. Οι πρωτεϊνικές, οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς και κατεχολαμιν ε ρ γ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς δρουν στα κύτταρα-στόχους μ έ σ ω ε ι δ ι κ ώ ν π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν υ π ο δ ο χ έ ω ν που απαντούν σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η . Οι δ ι ε γ ε ρ τ ι κ έ ς ή α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς πρωτεΐνες G συνδέουν το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα με μεμβρανικούς μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς οι οποίοι αυξάνουν στο εσωτερι κό του κυττάρου το c A M P , τα C a , τις διακυλ ο γ λ υ κ ε ρ ό λ ε ς και τη φωσφορική ινοσιτόλη. Αυτά τα μόρια δρουν ενδοκυττάριος ως δεύτε ροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι και αυξάνουν ή ελαττώνουν τη δραστικότητα των ενζύμων. + +
7. Οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς και οι σ τ ε ρ ε ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς δρουν μ έ σ ω ειδικών πρωτεϊνικών υποδοχέων που βρίσκονται σ τ ο ν πυρήνα. Τ ο σ ύ μ π λ ο κ ο ορμόνης-υποδοχέα α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά με τις ορμονορρυθμιστικές μονάδες των μορίων D N A και επάγει ή καταστέλλει τ η ν έκφραση των γονιδίων-στόχων. Αυτό με τη σ ε ι ρ ά του αυξάνει ή ελαττώνει τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ενζύμων και ά λ λ ω ν πρωτεϊνών. 8. Τ α επίπεδα σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς των ορμονών στο πλάσμα και ο ρυθμός α π έ κ κ ρ ι σ η ς τους στα ού ρα χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ ν τ α ι κλινικώς ως έμμεσοι δεί κτες του ρυθμού της ο ρ μ ο ν ι κ ή ς έκκρισης. Οι δείκτες αυτοί είναι έγκυροι υπό τον όρο ότι η μ ε τ α β ο λ ι κ ή ή η ν ε φ ρ ι κ ή κάθαρση της ο ρ μ ό ν η ς είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή . Η δ έ σ μ ε υ σ η μερικών ορμο νών σ ε πρωτεΐνες του πλάσματος επηρεάζει επίσης τη διαθεσιμότητα τους στα κύτταραστόχους. 9. Η ευαισθησία ενός οργανισμού στη δράση μιας ο ρ μ ό ν η ς εκφράζεται ως σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ορ μόνης που παράγει το ήμισυ της μ έ γ ι σ τ η ς δρά σ η ς . Η ευαισθησία είναι δυνατόν να επηρεα σθεί από α λ λ α γ έ ς του αριθμού των υποδοχέων, της σ υ γ γ έ ν ε ι α ς , του ρυθμού ορμονικής αποδό μ η σ η ς ή α π ό τους συναγωνιστικούς ανταγωνι στές.
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
202
10. Τ ο μ έ γ ι σ τ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α που είναι δυνατόν να παραχθεί με σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς κ ο ρ ε σ μ ο ύ τ η ς ο ρ μόνης είναι δυνατόν να επηρεασθεί από τον αριθμό των κυττάρων-στόχων, από τ ο ν αριθμό των υποδοχέων, α π ό τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ενζύμων-στόχων ή από τους μη συναγωνιστικούς ανταγωνιστές.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Άρθρα σε περιοδικά Alford FP el al: Temporal patterns of circulating hormones as assessed by continuous blood sampling, J Clin Endocrinol Metab 36:108, 1973.
Birnbaumer L et al: Molecular basis of regulation of ionic channel by G proteins, Rec Prog Horm Res 45:\2\, 1989.
Carson-Jurica M A et al: Steroid receptor family: structure and function, Endocr Rev 11:201, 1990. Chambon Ρ et al: Promoter elements of genes coding for proteins and modulation of transcription by estrogens and progesterone, Rec Prog Horm Res40:\, 1984.
Combarnous Y : Molecular basis of the specificity of binding of glycoprotein hormones to their receptors, Endocr Rev, 13:670, 1992. Freedman LP: Anatomy of the steroid receptor zinc finger region, Endocr Rev, 13:129, 1992. Glass C K : Differential recognition of target genes by nuclear receptor monomers, dimers, and heterodimers, Endocr Rev, 15:391, 1994. Gordon Ρ et al: Internalization of polypeptide hormones: mechanism, intracellular locations and significance, Diabetologia 18:263, 1980. Lacy PE: Beta cell secretion: from the standpoint of a pathobiologist. Diabetes 19:895, 1970.
Lefkowitz R et al: Mechanisms of membrane-receptor regulation: biochemical, physiological, and clinical insights derived from studies of the adrenergic receptors, Λ' Engl J Ateσφοενολοπυροστυ:φυλικό
I
Αμινοξέα • — · - Οξαλοξικό Οξαλοξικό
+ Ακετυλο-CoA -—Πυροσταφυλικό
Α μ ι ν ο ξ έ α —>. Φουμαρικό
Κιτρικό
f Αμινοξέα — » -
•*—
KFA-CoA Γαλακτικό
»- Α κ ε τ υ λ ο - C o A
FFA \_
Λιπώδης ιστός Λιπόλυση
Μαλονυλο-CoA
I
Ηλεκτρικό - « — α-Κετογλουταρικό
Πρωτεΐνη
/ Τροφή
—».
I
Αμινοξέα
\ Ιστός
ΕΙΚΟΝΑ 41-3 Συνοπτική αναπαράσταση των χημικών οδών μεταφοράς και αποθήκευσης ενέργειας. Οι υδατάνδρακες αποδομούνται μέσω της 6-φωσφορικής γλυκόζης και αποθηκεύο νται με τη μορφή γλυκογόνου. Εναλλακτικά, οι υδατάνθρακες είναι δυνατόν να υποστούν γλυ κόλυση σε πυροσταφυλικό και να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων (FFA). Τα τελευταία, άσχετα από την πηγή προέλευσης τους, εστεροποιούνται με φωσφορική γλυκερόλη και αποθηκεύονται με τη μορφή τριγλυκεριδίων. Τα αμινοξέα που προέρχονται από ενδογενείς και εξωγενείς πηγές μετατρέπονται σε γλυκόζη μέσω οξαλοξικού ή πυροστα φυλικού. κ ε ι μ έ ν ο υ να αποθηκευθούν με π ι ο αποδοτική μορ φή. Οι πρωτεΐνες (4 kcal/g) αποτελούν σ χ ε δ ό ν τ ο 25% τ η ς δυναμικής ε ν έ ρ γ ε ι α ς που αποθηκεύεται και τα συστατικά σ τ ο ι χ ε ί α τους, τα αμινοξέα, μπο ρούν να σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ο υ ν σ τ η ν π α ρ ο χ ή γ λ υ κ ό ζ η ς . Ω σ τ ό σ ο , ε π ε ι δ ή , ουσιαστικά, όλες οι πρωτεΐνες εξυπηρετούν κ ά π ο ι ο ν ζωτικό δομικό και λειτουργι κό ρόλο, η χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η τους ως κύριας πηγής ενέργειας δεν είναι επιθυμητή. Οι υδατάνθρακες (4 kcal/g) με τ η μ ο ρ φ ή τ η ς πολυμερισμένης γλυκόζης, του γλυκογόνου, αποτε
λούν λ ι γ ό τ ε ρ ο από τ ο 1% της ο λ ι κ ή ς αποθηκευμέ νης ενέργειας. Ω σ τ ό σ ο , η αναλογία αυτή είναι κρί σ ι μ η για τ η σ τ ή ρ ι ξ η του μ ε τ α β ο λ ι σ μ ο ύ σ τ ο κεντρι κ ό νευρικό σύστημα και για τις β ρ α χ ε ί ε ς εξάρσεις έντονου μυϊκού έργου. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η το 1/4 τ η ς ποσότητας του γλυκογόνου (75 έως 100 g) αποθη κεύεται σ τ ο ήπαρ και π ε ρ ί π ο υ τα 3/4 (300 με 400 g) αποθηκεύονται σ τ η μυϊκή μάζα. Τ ο γ λ υ κ ο γ ό ν ο του ήπατος είναι δυνατόν να διατεθεί σ ε άλλους ιστούς με τ η διεργασία τ η ς γλυκογονόλυσης και τ η ς απε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς γλυκόζης. Τ ο μυϊκό γ λ υ κ ο γ ό ν ο είναι δυνατόν να χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί μόνον α π ό τους μυς.
ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
διότι ο ιστός αυτός στερείται του ενζύμου γλυκοζο6-φωσφατάση. το οποίο είναι α π α ρ α ί τ η τ ο για τ η ν αποφωσφορυλίωση της γλυκόζης πριν από την εί σοδο της σ τ η ν κυκλοφορία. Το γλυκογόνο είναι δυνατόν να σχηματισθεί και από τα τρία κύρια σ ά κ χ α ρ α των τροφών (Εικόνα 413). Επίσης, στο ήπαρ (και στους νεφρούς σ ε μικρό τερη έκταση) η γλυκόζη α π ό μόνη της, είναι δυνα τόν να συντεθεί εκ ν έ ο υ α π ό τρία πρόδρομα άτομα άνθρακα του πυροσταφυλικού, του γ α λ α κ τ ι κ ο ύ και της γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς , και α π ό μ έ ρ η της αλυσίδας ατό μων άνθρακα όλων των αμινοξέων, εκτός της λευκίνης. Η διεργασία αυτή, γνωστή ως γλυκονεογένεση, μετατρέπει δύο μόρια π υ ρ ο σ τ α φ ι λ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς σ ε γλυκόζη. Η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η δεν είναι α π λ ή αντιστροφή όλων των αντιδράσεων της γ λ υ κ ό λ υ σ η ς (Εικόνα 413). Η ελεύθερη μετατροπή χ η μ ι κ ή ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς είναι τόσο μ ε γ ά λ η , ώστε επιτρέπει αποτελεσματικά την αντίστροφη ροή των γλυκολυτικών αντιδράσεων σ ε τρία στάδια: (1) πυροσταφυλικό οξύ προς φωσφοενολοπυροσταφυλικό, (2) 1,6-διφωσφορική φρουκτόζη π ρ ο ς 6-φωσφορική φρουκτόζη και (3) 6-φωσφορική γλυκόζη προς γ λ υ κ ό ζ η . Τ ο πρώτο στάδιο απαιτεί π ρ ό σ λ η ψ η ε ν έ ρ γ ε ι α ς με τη μ ο ρ φ ή Α Τ Ρ και τ ρ ι φ ω σ φ ο ρ ι κ ή ς γ ο υ α ν ο σ ί ν η ς ( G T P ) . Η υποκατά σ τ α σ η των απλών α ν τ ι δ ρ ά σ ε ω ν φωσφατάσης αντι στρέφει τα δύο τελευταία στάδια. Επίσης είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι η σύνθεση γλυκόζης δεν είναι δυνατόν να π ρ ο έ λ θ ε ι από το ακετυλο-CoA, ακόμη και εάν άτομα άνθρα κα από το ακετυλο-CoA είναι δυνατόν να κατα στούν συστατικά σ τ ο ι χ ε ί α του μορίου γλυκόζης μέ σ ω του ο ξ α λ ο ξ ι κ ο ύ και του κύκλου του κιτρικού οξέος. Έ τ σ ι τα λίπη μπορούν να σ υ ν ε ι σ φ έ ρ ο υ ν στα υδατανθρακικά αποθέματα μόνο μ έ σ ω της 3-ανθρακικής γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς των τριγλυκεριδίων, που είναι όμως μια μικρή π η γ ή . Οι διεργασίες αποθήκευσης και μεταφοράς ενέρ γειας αυτές καθ" εαυτές καταναλώνουν ενέργεια. Η ενέργεια αυτή εξηγείται εν μέρει από τη δ ι έ γ ε ρ σ η της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς οξυγόνου μετά από γεύμα (π.χ. επαγόμενη από την τροφή θερμογένεση). Η δαπάνη ενέργειας για την α π ο θ ή κ ε υ σ η λιπαρών οξέων της τροφής με τη μορφή τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ανέρχεται μόνο στο 3% των α ρ χ ι κ ώ ν θερμίδων, ενώ της αποθήκευσης της γλυκόζης υπό μορφή γλυ κογόνου μόνο σε 7% των αρχικών θερμίδων. Αντίθε τα, κατά τη μετατροπή των υδατανθράκων σε λ ί π η .
209
Ήχαρ
κο
Λιπώδης ιστός
Μυς
ΕΙΚΟΝΑ 41-4 Μεταφορείς ενέργειας μεταξύ των οργά νων. Η ενέργεια που περιέχεται στα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) μπορεί να μεταφερθεί σε ενέργεια που πε ριέχεται στη γλυκόζη του ήπατος. Το γαλακτικό απελευ θερώνεται από το γλυκογόνο των μυών με γλυκόλυση και μπορεί να μεταφέρει ενέργεια στο ήπαρ, όπου το γαλα κτικό δομεί καινούργια μόρια γλυκόζης (και γλυκογό νου). χρησιμοποιούνται μέχρι και 23% των αρχικών θερ μ ί δ ω ν παρόμοιες ποσότητες καταναλώνονται και για την αποθήκευση των αμινοξέων της τροφής υπό μορφή πρωτεϊνών ή για τη μετατροπή τους σ ε γλυ κογόνο. Επειδή η γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα μετατρέ πονται το ένα στο ά λ λ ο , με α π ο τ έ λ ε σ μ α τον ενερ γ ε ι α κ ό συναγωνισμό των υποστρωμάτων, είναι ανα μενόμενο να υπάρχει σ χ έ σ η μεταξύ της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της σ ύ ν θ ε σ η ς και της α π ο θ ή κ ε υ σ η ς τους μέσα στα κύτταρα. Παραδείγματος χάριν, όταν η τροφή είναι πλούσια σ ε γ λ υ κ ό ζ η , η γλυκόζη αυξά νεται, δημιουργείται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ακετυλο-CoA α π ό το πυροσταφυλικό και σχηματίζεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο κιτρικό οξύ (Εικόνα 41-3). Το κ ι τ ρ ι κ ό ο ξ ύ εί ναι ι σ χ υ ρ ό ς ε ν ε ρ γ ο π ο ι η τ ή ς του πρώτου σταδίου σ ύ ν θ ε σ η ς των λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν (ακετυλο-CoA —» μαλονυλο-CoA). Ε π ί σ η ς , η γλυκόλυση μπορεί να πα ραγάγει π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η φωσφορική γ λ υ κ ε ρ ό λ η από φ ω σ φ ο ρ ι κ έ ς τριόζες. Ο συνδυασμός της α υ ξ η μ έ ν η ς σ ύ ν θ ε σ η ς λ ι π α ρ ώ ν ο ξ έ ω ν και της διαθεσιμότητας της φ ω σ φ ο ρ ι κ ή ς γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς καταλήγει σ ε εντατι κ ο π ο ί η σ η της σ ύ ν θ ε σ η ς των τριγλυκεριδίων και σε
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
μ ε ί ω σ η της ο ξ ε ί δ ω σ η ς των λιπών. Έ τ σ ι , η αυξημένη χρησιμοποίηση των υδατανθράκων μετατοπίζει τον με ταβολισμό των λιπών από οξείδωση σε αποθήκευση. Αντίθετα, υπό συνθήκες κατά τις ο π ο ί ε ς η π α ρ ο χ ή λιπαρών ο ξ έ ω ν αυξάνεται, η β-οξείδωση αυξάνε ται. Κατόπιν, ορισμένα από τα προϊόντα τους επι βραδύνουν τη γλυκόλυση και επιτείνουν τη γλυκον ε ο γ έ ν ε σ η και τη σ ύ ν θ ε σ η του γλυκογόνου. Έ τ σ ι η αυξημένη χρησιμοποίηση των λιπών ως καυσίμου με τατοπίζει τον μεταβολισμό των υδατανθράκων από οξείδωση σε αποθήκευση. Π ο λ λ έ ς από αυτές τις εσω τερικές δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς χ η μ ι κ ο ύ ε λ έ γ χ ο υ και ισοζυγίων ενισχύονται π ε ρ α ι τ έ ρ ω από ορμονικά σήματα. Εκτός από τις ενδοκυττάριες αυτές σ χ έ σ ε ι ς , με ταφορά ενέργειας γίνεται επίσης και μεταξύ των διαφόρων οργάνων (Εικόνα 41-4). Η αποθηκευμένη μέσα στα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού ενέρ γεια μεταφέρεται, υπό μορφήν ελεύθερων λιπαρών οξέων, στο ήπαρ. Εκεί, μέρος της ενέργειας (όχι τα άτομα άνθρακα) μεταφέρεται αποτελεσματικά σε μόρια γλυκόζης. Αυτό συμβαίνει διότι, ως λιπαρά οξέα, οξειδώνονται και παράγουν Α Τ Ρ , ενώ ταυτό χρονα διεγείρεται η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η , η οποία χ ρ η σιμοιποιεί το Α Τ Ρ που έχει παραχθεί.Τα καινούργια μόρια γλυκόζης που συντίθενται είναι δυνατόν κατό πιν να μεταφερθούν στον μυϊκό ιστό, όπου η ενέρ γεια τους απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια της γλυκόλυσης με τη μυϊκή συστολή. Επίσης, εάν το γαλακτικό οξύ που παράγεται υπερβεί την ικανότη τα των μυών να το οξειδώσουν ταχέως και επαρκώς διά μέσου του κύκλου του κιτρικού οξέος, τότε το γαλακτικό οξύ μπορεί να επιστρέψει στο ήπαρ, όπου και πάλι μπορεί να χ ρ η σ ι μ ε ύ σ ε ι για τη συγκρότηση μορίων γλυκόζης. Από την άποψη αυτή, το ήπαρ είναι ευέλ.ικτο και ευκίνητο όργανο που είναι ικανό να μετα τρέπει και να μεταφέρει ενέργεια από αποθήκες καυσίμων στους ιστούς που επιτελ,ούν έ.ργο. Οι ορμόνες συμβάλ λουν στη ρύθμιση αυτής της διεργασίας. Όταν μια νόσος του ήπατος προκαλεί οξεία ηπατι κή ανεπάρκεια (π.χ. αλκοολική ηπατίτιδα ή κίρρω ση), η μεταβολική ενέργεια είναι δυνατόν να δια ταραχθεί βαθμιαία. Η ανικανότητα για αποθήκευση γλυκόζης με τη μορφή γλυκογόνου οδηγεί σε υπο γλυκαιμία κατά τη διάρκεια της νηστείας. Η ανικα νότητα να προσλαμβάνεται γαλακτικό που παράγε ται από περιφερειακούς ιστούς με την αναερόβια γλυκόλυση μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης γαλακτικού οξέος στο πλάσμα και σοβαρή μεταβολική οξέωση.
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ
Οι υδατάνθρακες της τ ρ ο φ ή ς προκαλούν α ύ ξ η σ η διαφόρων ειδών σ α κ χ ά ρ ω ν (εξοζών), α π ό τα οποία σημαντικότερα είναι η γ λ υ κ ό ζ η , η φρουκτόζη και η γ α λ α κ τ ό ζ η . Εξάλλου, πέρα από το γ ε γ ο ν ό ς ότι απο τελούν π η γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς , τα σ ά κ χ α ρ α είναι ε π ί σ η ς συστατικά των γλυκοπρωτεϊνών, των γλυκοπεπτιδίων και των γλυκολιπιδίων, που έχουν δομικό και λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ό ρόλο. Στα σ χ ε τ ι κ ά παραδείγματα περι λαμβάνονται οι βασικές μεμβράνες κολλαγόνου, οι π ο λ υ σ α κ χ α ρ ί τ ε ς , η μυελίνη των νευρικών κυττά ρων, οι ο ρ μ ό ν ε ς και οι υ π ο δ ο χ ε ί ς ορμονών. Η γλυκόζη είναι το κ ε ν τ ρ ι κ ό μόριο σ τ ο ν μετα βολισμό των υδατανθράκων. Ά λ λ α σ ά κ χ α ρ α μετα βολίζονται μ έ σ ω της γ λ υ κ ο ζ ι κ ή ς οδού. Μ ε τ ά τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η , η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της γλυκόζης στο πλάσμα είναι κατά μ έ σ ο ν όρο 80 mg/dl (4,5 m M / L ) , με ένα εύρος που κυμαίνεται α π ό 60 έως 115 mg/dl. Όταν τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μειώνο νται κάτω από 60 mg/dl, όπως μπορεί να συμβεί με ισχυρή δόση ινσουλίνης, η πρόσληψη σακχάρων και η χρησιμοποίηση του Ο, από τον εγκέφαλο ελαττώνονται παράλληλα. Η λειτουργική κατάστα ση του κεντρικού νευρικού συστήματος βαθμιαία επιδεινώνεται. Είναι δυνατόν να επέλθουν σπασμοί ή κώμα και ίσως επακολουθήσει ο θάνατος.
Τα κυριότερα προϊόντα της γ λ υ κ ό λ υ σ η ς , το γα λακτικό οξύ και το πυροσταφυλικό οξύ, κυκλοφο ρούν με μ έ σ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η 0,7 και 0,07 m M , αντί σ τ ο ι χ α . Ο λ ό γ ο ς αυτός 10:1 του γαλακτικού προς το πυροσταφυλικό υπερισχύει ακόμη και όταν ο γλυκολυτικός ρυθμός αλλάζει. Ω σ τ ό σ ο , όταν οι ιστοί στερούνται οξυγόνου, η ι σ ο ρ ρ ο π ί α μεταξύ αυτών των δύο ο ξ έ ω ν μετατοπίζεται προς το γαλακτικό, που είναι αναγωγικό μόριο. Είναι δυνατόν να παρα τ η ρ η θ ε ί μια αναλογία σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς στο πλάσμα έως και 30:1. Η ισχαιμία είναι δυνατόν να προκαλέ σει πολύ μ ε γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η γαλακτικού, γ ε γ ο νός που έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη μ ε τ α β ο λ ι κ ή ο ξ έ ω ση. Σ ε κατάσταση φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ βασικού μεταβο λισμού, ο ρυθμός μ ε τ α τ ρ ο π ή ς τ η ς γ λ υ κ ό ζ η ς είναι π ε ρ ί π ο υ 2 mg/kg/min (11 mmol/kg/min), που ισοδυ ναμεί στους ενηλίκους με 9 g/h ή 2 2 5 ^ η μ έ ρ α . Κατά
211
ΓΕΝΙΚΟΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , το 55% της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς γλυκόζης καταλήγει σε τελική ο ξ ε ί δ ω σ η προς C 0 , το μεγα λύτερο μέρος της οποίας συμβαίνει σ τ ο ν εγκέφαλο. Έ ν α άλλο 20% ακολουθεί την ο δ ό της γλυκόλυσης. το τελικό π ρ ο ϊ ό ν της οποίας, το γ α λ α κ τ ι κ ό , επι στρέφει στο ήπαρ για επανασύνθεση γλυκόζης (κύ κλος του Cori). Σ τ η ν ε π α ν α π ρ ό σ λ η ψ η α π ό το ήπαρ και από άλλους σ π λ α γ χ ν ι κ ο ύ ς ιστούς αναλογεί το υπόλοιπο 20% της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της γλυκόζης. Το μεγαλύτερο π ο σ ο σ τ ό της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς της γλυκόζης (περίπου 70%), σ ε κατάσταση βασικού μεταβολισμού, είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ ο από την ινσουλί νη, μια ο ρ μ ό ν η που α σ κ ε ί όμως ά λ λ ε ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς ρυθμιστικές επιδράσεις σ τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό της γλυ κόζης. 2
Η ποσότητα της γλυκόζης που κυκλοφορεί είναι μόνο κατά τι μεγαλύτερη απο τ η ν ποσότητα που εξέρχεται από το ήπαρ ανά ώρα και μπορεί να δια τ η ρ ή σ ε ι την διεργασία της ο ξ ε ί δ ω σ η ς σ τ ο ν εγκέ φαλο επί 3 μόνο ώρες. Αυτό δ η λ ώ ν ε ι π ό σ ο καίρια σ η μ α σ ί α έχει η σ υ ν ε χ ή ς παραγωγή γ λ υ κ ό ζ η ς από το ήπαρ σ ε κατάσταση ν η σ τ ε ί α ς . Τ ο 80% π ε ρ ί π ο υ αυτής της παραγωγής γλυκόζης είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της γλυκογονόλυσης και το 20% της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς . Η π ρ ό σ λ η ψ η και η χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η του γαλα κτικού από το ήπαρ υπολογίζεται ότι υπερβαίνει το μισό της γλυκόζης που παρέχεται με γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . Το υπόλοιπο π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι κατά μέγα μέρος από τα αμινοξέα και ιδίως από τ η ν α λ α ν ί ν η . Η πα ρ ο χ ή γαλακτικού π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τη γλυκόλυση στους μυς, στα ερυθρά αιμοσφαίρια, στα λευκά αι μοσφαίρια και, ελάχιστα, σ ε άλλους ιστούς. Τ α πρόδρομα προϊόντα των αμινοξέων π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από την πρωτεόλυση στους μυς. Ό τ α ν ένα άτομο προσλαμβάνει γ λ υ κ ό ζ η μετά από ολονύκτια νηστεία, τότε, κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , τα 70% κ α τ α ν α λ ώ ν ο ν τ α ι α π ό τους π ε ρ ι φ ε ρ ε ι α κ ο ύ ς ιστούς, κυρίως από τους μυς, και 30% π ε ρ ί π ο υ από τους ιστούς των σ π λ ά γ χ ν ω ν , κυρίως από το ήπαρ. Μ ό ν ο τα 25% οξειδώνονται κατά τη διάρκεια των τριών έως πέντε ωρών που απαιτούνται για την α π ο ρ ρ ό φ η σ η της από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα. Τ ο υπόλοιπο αποθηκεύεται με τη μ ο ρ φ ή γλυκογό νου στους μυς και σ τ ο ήπαρ. Η γλυκόζη που α ρ χ ι κ ά αποθηκεύεται ως γ λ υ κ ο γ ό ν ο των μυών είναι δυνα τόν να μεταφερθεί κατόπιν στο ήπαρ, αφού π ρ ο η γουμένως υποστεί γ λ υ κ ό λ υ σ η π ρ ο ς γ α λ α κ τ ι κ ό οξύ. Το παραγόμενο γ α λ α κ τ ι κ ό ο ξ ύ απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος. Το γ α λ α κ τ ι κ ό προ
σλαμβάνεται κατόπιν από το ήπαρ, επανασυντίθεται σ ε γλυκόζη και αποθηκεύεται εκεί με τη μορφή γλυκογόνου. Κατά τη διάρκεια της περιόδου μέγι στης α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς της εξωγενούς γλυκόζης, η έξο δος του σ α κ χ ά ρ ο υ α π ό το ή π α ρ δ ε ν είναι αναγκαία και μειώνεται κατά πολύ σ ε σ χ έ σ η με τα επίπεδα που υ π ά ρ χ ο υ ν σ ε κατάσταση βασικού μεταβολι σμού. Αυτές οι μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς π ρ ο σ α ρ μ ο γ έ ς διευκο λύνονται με τον σ υ γ χ ρ ο ν ι σ μ ό της έ κ κ ρ ι σ η ς , από τα παγκρεατικά νησίδια, της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης.
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ
Στον ο ρ γ α ν ι σ μ ό ενός ε ν η λ ί κ ο υ π ε ρ ι έ χ ο ν τ α ι , κατά μ έ σ ο ν όρο, 10 kg πρωτεΐνης, α π ό τα οποία 6 kg πε ρίπου είναι μεταβολικώς ενεργά. Κατά προσέγγι σ η , η μ ε ρ η σ ί ω ς απελευθερώνονται 50 g αμινοξέων με π ρ ω τ ε ό λ υ σ η α π ό τους μυς, που είναι η κύρια εν δ ο γ ε ν ή ς α π ο θ ή κ η . Έ ν α μέρος της ποσότητας αυτής ε π α ν α χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι για π ρ ω τ ε ϊ ν ο σ ύ ν θ ε σ η , αλλά το μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο μέρος αποδομείται. Η η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η πρωτεϊνών από την τροφή είναι 0,8 g/kg και είναι συνήθως επαρκής για τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ισοζυγίου σ ε ένα ε ν ή λ ι κ ο άτομο. Ό τ α ν συντελείται α ύ ξ η σ η της ά π α χ η ς μάζας του σώματος (παραδείγ ματος χάριν, κατά την ανάπτυξη των παιδιών, στη γυναίκα που εγκυμονεί, σ ε πρόσωπα που επανα κτούν βάρος μετά από π ρ ο η γ ο ύ μ ε ν η απώλεια βά ρους), οι η μ ε ρ ή σ ι ε ς ανάγκες για πρωτεΐνες αυξάνο νται σε 1,5 έως 2,0 g/kg. Ό λ ε ς οι πρωτεΐνες είναι σ υ ν τ ε θ ε ι μ έ ν ε ς από τα ίδια 20 αμινοξέα. Τ α μισά α π ό αυτά λέγονται απα ραίτητα αμινοξέα, διότι ο ανθρώπινος οργανισμός δεν είναι σ ε θ έ σ η να σ υ ν θ έ σ ε ι τους ανθρακικούς τους σ κ ε λ ε τ ο ύ ς που αντιστοιχούν σ ε α-κετοξέα. Τα άλλα μισά, τα μ η απαραίτητα αμινοξέα, είναι δυνα τόν να συντίθενται ενδογενώς, διότι οι κατάλληλοι ανθρακικοί σ κ ε λ ε τ ο ί δομούνται α π ό μεταβολίτες της γ λ υ κ ό ζ η ς κατά τον κύκλο του κιτρικού οξέος. Τα απαραίτητα αμινοξέα πρέπει να παρέχονται από την τροφή σ ε π ο σ ό τ η τ ε ς που κυμαίνονται από 0,5 έως 1,5 g/ημέρα. Ό λ α τα 20 αυτά αμινοξέα είναι αναγκαία για τ η ν κανονική π ρ ω τ ε ϊ ν ο σ ύ ν θ ε σ η . Επο μένως, η έ λ λ ε ι ψ η ακόμη και ενός α π ό τα απαραίτη τα αμινοξέα διακόπτει τη διεργασία αυτή.
212
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
Οι πρωτεΐνες που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό διάφορες πηγές διαφέρουν πολύ από ά π ο ψ η βιολογικής α π ο τελεσματικότητας, η οποία εξαρτάται εν μέρει α π ό τον λ ό γ ο των απαραίτητων π ρ ο ς τα μη απαραίτητα αμινοξέα. Οι πρωτεΐνες α π ό το γάλα και από τα,αυ^. γά έχουν τ η ν ανώτερη ποιότητα απο τ η ν ά π ο ψ η αυ τή, αλλά και οι π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν ε ς από φυτικές πηγές πρωτεΐνες, συνδυαζόμενες κατάλληλα, μπορούν να εφοδιάσουν τ ο ν οργανισμό με όλα τα απαραίτητα αμινοξέα. Τα 40% π ε ρ ί π ο υ των προσλαμβανόμενων πρωτεϊνών α π ό τα νήπια και α π ό τα παιδιά πρέπει να π ε ρ ι έ χ ο υ ν τα απαραίτητα αμινοξέα π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να υποστηριχθεί η ανάπτυξη τους. Στους ενηλίκους οι ανάγκες σ ε απαραίτητα αμινοξέα μειώνεται στο 20%. Επίσης, εκτός από τ η ν ενσωμάτωση τους στις πρωτεΐνες, πολλά α π ό τα αμινοξέα, περιλαμβανο μένων και μερικών α π ό τα απαραίτητα, είναι πρό δρομοι σ η μ α ν τ ι κ ώ ν μορίων, όπως είναι οι πουρίνες. οι πυριμιδίνες. οι πολυαμίνες. τα φωσφολιπίδια. η κ ρ ε α τ ί ν η . η κ α ρ ν ι τ ί ν η . οι δότες μεΟυλομάδων, οι θυρεοειδικές και οι κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και οι νευροδιαβιβαστές.
Η ανεπαρκής πρόσληψη πρωτεϊνών είναι ένα πα γκόσμιο πρόβλημα. Η στέρηση του οργανισμού τό σο από πρωτεΐνες όσο και από θερμίδες έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική απώλεια της μυϊκής μά ζας KUI του λιπώδους ιστού. Οταν οι θερμίδες είναι επαρκείς αλλά οι πρωτεΐνες είναι ανεπαρκείς για σχετικά σύντομες χρονικές περιόδους, εμφανίζεται το σύνδρομο Kwashiorkor. Το σύνδρομο αυτό χαρα κτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης στο πλάσμα, από οίδημα λόγω χαμηλής ογκωτικής πίε σης στο πλάσμα, από ευθραυστότητα τιον τριχών, από ελαττωμένη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, από λεμφοπενία, από ελαττωμένη επούλωση τραυμάτων, από αυξημένη ευπάθεια στις λοιμώξεις και από διήθηση λιπαρών οξέων στο ήπαρ.
I ο σί νολο των 20 αμινοξέων, μετά την αφαίρεση των αμινομάδοιν. οξειδώνεται πλήρο>ς προς C O , και Η,Ο. Κάθε αμινοξύ διανύει μια ειδική οδό αποδόμησης. (Περιγράφεται σε βιβλία βιοχημείας λεπτομε ρώς). Ωστόσο, όλες αυτές οι οδοί συγκλίνουν σ ε τρεις γενικές μεταβολικές διεργασίες: τη γλυκονεογ έ ν ε σ η . την κετογένεση και τη δημιουργία ουρίας. Εκτός από τη λευκίνη. όλα τα αμινοξέα μπορούν να συνεισφέρουν άτομα άνθρακα για τη σύνθεση γλυ κόζης. Πέντε κετογόνα αμινοξέα δίνουν ακετοξικό.
ΣΥΣΤΗΜΑ
Αμινοξέα
C O : • ΑΤΡ •
Αμμωνία
ΕΙΚΟΝΑ 41-5 Ο κύκλος ουρίας των Krebs-Henseleit nuρέχει αμμωνία από τα αμινοξέα. Δύο μόρια αμμωνίας συ νεισφέρει το οκτχαραγίνΐκό οξύ. Τα μόρια αυτά ενώνο νται με ένα μόριο C O , και σχηματίζουν την μεταβολικώς αδρανή ουρία, η οποία απεκκρίνεται στα ούρα.
Κατά τ η ν αποδόμηση όλων των αμινοξέων, απελευθερώνεται αμμωνία. Η αμμωνία ενσωματώνεται κυ ρίως στα μόρια γλουταμίνης και αλανίνης και κατό πιν μεταφέρεται σ τ ο ήπαρ. Στο ήπαρ η αμμωνία «αποτοξινώνεται» με τ η ν ενσωμάτωση της στην ου ρία, ένα μεταβολικά αδρανές μόριο. Η σύνθεση της ουρίας μέσω του κύκλου Krebs-Hensclcil παριστάνε ται στην Εικόνα 41-5. Η ουρία, που είναι παράγωγο της α π ο δ ό μ η σ η ς των πρωτεϊνών, απεκκρίνεται από τους νεφρούς (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 35). Σε έναν υγιή ε ν ή λ ι κ ο , υπό σ τ α θ ε ρ έ ς συνθήκες, η σ υ ν ο λ ι κ ή η μ ε ρ ή σ ι α α π έ κ κ ρ ι σ η αζώτου στα ούρα ως ουρία σ υ ν τ η ν αμμωνία, μαζί με τις μικρές απώ λ ε ι ε ς αζώτου στα κόπρανα (0,4 g/ημέρα) και από το δέρμα (0,3 g/ημέρα). είναι ί σ η με τ η ν ποσότητα του αζώτου που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού των εξωγενών και ενδογενών πρωτε ϊνών. Τ ό τ ε λ έ μ ε ότι τ ο ε ν ή λ ι κ ο αυτό άτομο έχει ισοζύγιο αζώτου. Ό τ α ν δεν γίνεται π ρ ό σ λ η ψ η πρω τεϊνών με τ η ν τ ρ ο φ ή , το άθροισμα του αζώτου της ουρίας και του αζώτου τ η ς αμμωνίας των ούρων αντανακλά σ χ ε δ ό ν ποσοτικά τον ρυθμό αποδόμη σ η ς το>ν ε ν δ ο γ ε ν ώ ν πρωτεϊνών. Ό τ α ν η διάσπαση των πρωτεϊνών επιταχύνεται σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό λό γ ω τραυματισμού ενός ιστού ή λ ό γ ω νόσου (παρα δείγματος χάριν, μετά α π ό γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή χειρουρ γ ι κ ή ε π έ μ β α σ η ή σ ε περίπτο>ση σηψαιμίας), τ ο
ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
άζωτο της ουρίας συν το άζωτο της αμμωνίας είναι πιθανόν να υπερβαίνει το π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν ο α π ό τις πρωτεΐνες άζωτο. Στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς αυτές το άτομο βρίσκεται σ ε αρνητικό ισοζύγιο αζώτου. Στα παιδιά, κατά τη φάση της ανάπτυξης, ή στα εξασθενημένα από π ρ ο η γ η θ ε ί σ α κακή διατροφή άτομα που βρί σκονται στη φάση α ν α π λ ή ρ ω σ η ς των πρωτεϊνών και αύξησης μέρους της ά π α χ η ς μάζας του σώματος τους, η ποσότητα αζώτου της α π ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν η ς ου ρίας συν την ποσότητα αζώτου της αμμωνίας είναι μικρότερη από την ποσότητα αζώτου που π ρ ο έ ρ χ ε ται από τις πρωτεΐνες. Αυτό το άτομο βρίσκεται σ ε θετικό ισοζύγιο αζώτου. Τ α υγιή ε ν ή λ ι κ α άτομα τα οποία λαμβάνουν ισο θερμιδική τροφή με επαρκή ποσότητα πρωτεϊνών και τα οποία έχουν ισοζύγιο αζώτου συνθέτουν και αποδομούν τις πρωτεΐνες με ρυθμό 3 έως 4^κ{»/ημέρα. Κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , το 5% της π ο σ ό τ η τ α ς αυτής χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι για τη σ ύ ν θ ε σ η της αλβουμίνης στο ήπαρ, μιας πρωτεΐνης που ο ρυθμός αναπλήρω σ η ς της είναι ταχύς. Ό τ α ν το διαιτολόγιο είναι ελ λιπές σ ε ενέργεια, σ ε πρωτεΐνες ή σ ε ένα από τα απαραίτητα αμινοξέα, ο ρυθμός της σ υ ν ο λ ι κ ή ς σύν θεσης πρωτεϊνών σ τ ο σώμα ελαττώνεται. Σε αντι στάθμισμα, η α π ο δ ό μ η σ η των πρωτεϊνών ε π ί σ η ς μειώνεται, αλλά όχι σ τ η ν ίδια έκταση όπως η σύν θ ε σ η , με α π ο τ έ λ ε σ μ α να υπάρχει καθαρή απώλεια πρωτεϊνών του πλάσματος.
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΛΙΠΩΝ
Τα λίπη αντιπροσωπεύουν το ήμισυ του η μ ε ρ ή σ ι ο υ οξειδωτικού υποστρώματος (περίπου 100 g, ή 900 kcal). Όπως τ ο ν ί σ θ η κ ε π ρ ο η γ ο υ μ έ ν ω ς , τα λίπη εί ναι η κύρια και η π ι ο αποδοτική μ ο ρ φ ή των αποθη κευμένων καυσίμων. Η σ υ ν ή θ η ς η μ ε ρ ή σ ι α πρόσ ληψη στις Ηνωμένες Π ο λ ι τ ε ί ε ς Α μ ε ρ ι κ ή ς είναι κα τά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 100 g ή το 40% του συνόλου των θερ μίδων. Κύρια συνιστώσα τόσο των λ ι π ώ ν της τρο φής ό σ ο και των α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ω ν λιπών είναι τα τριγλυκερίδια. Τ α τριγλυκερίδια αποτελούνται, κα τά μέγα μέρος, από μακρές αλυσίδες κ ε κ ο ρ ε σ μ έ ν ω ν και μη κ ε κ ο ρ ε σ μ έ ν ω ν λ ι π α ρ ώ ν οξέων (κυρίως παλμιτικού, στεατικού και ο λ ε ϊ κ ο ύ οξέος) και ε σ τ ε ρ ο ποιούνται προς γ λ υ κ ε ρ ό λ η . Ε π ε ι δ ή τα λιπαρά αυτά οξέα είναι δυνατόν να συντίθενται ε π ί σ η ς στο ήπαρ
213
και σ τ ο ν λ ι π ώ δ η ιστό, δ ε ν υπάρχει κατά μία γενική έννοια α υ σ τ η ρ ή ανάγκη π ρ ό σ λ η ψ η ς λιπών με την τ ρ ο φ ή . Ωστόσο, τα 3% έως 5% περίπου των λιπαρών οξέων είναι πολ.υακόρεστα και δεν είναι δυνατόν να συ ντεθούν από τον οργανισμό. Τα οξέα αυτά ονομάζο νται απαραίτητα λιπαρά οξέα (λινολεϊκό, λινολενικ ό και αραχιδονικό). διότι είναι αναγκαία ως πρό δρομα μόρια ο ρ ι σ μ έ ν ω ν φωσφολιπιδίων και γλυκολιπιδίων των μεμβρανών καθώς και σημαντικών εν δοκυττάριων δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ ώ ν που λέγονται προσταγλανδίνες. Οι α σ θ ε ν ε ί ς που λαμβάνουν όλες τις θ ρ ε π τ ι κ έ ς ουσίες π α ρ ε ν τ ε ρ ι κ ώ ς πρέπει να π ρ ο μ η θεύονται αυτά τα λιπαρά ο ξ έ α για να αποτρέπεται η π ρ ο σ β ο λ ή τους από δερματίτιδα. Μια ά λ λ η συνι στώσα των λ ι π ώ ν είναι το σ τ ε ρ ο ε ι δ έ ς μόριο χ ο λ η στερόλη, η οποία εξυπηρετεί μια ποικιλία ειδικών λειτουργιών στις μ ε μ β ρ ά ν ε ς και είναι πρόδρομος των χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν και των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών. Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η προσλαμβάνεται αλλά και συντί θεται από τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α κύτταρα.
Η συνήθης πρόσληψη λιπών που αναφέρθηκε προηγουμένως θεωρείται σήμερα υπερβολική για τη διατήρηση καλής υγείας, ιδίως διότι συντελεί στην αθηροσκλήρωση. Κατά την γνωστή αυτή πι:ρίπτοοση. πλάκες από λιπίδια εναποτίθενται στα τοιχώματα των αρτηριών και στα σημεία αυτά πα ρατηρούνται συχνά θρομβώσεις, οι οποίες εμποδί ζουν τη ροή του αίματος και έτσι προκαλείται νέ κρωση ζωτικών ιστών, όπως είναι ο καρδιακός μυς και ο φλοιός των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Σύμ φωνα με τις τρέχουσες απόψεις όσον αφορά τη δια τροφή, η πρόσληψη λιπών δεν πρέπει να υπερβαί νει το 30% και τα κεκορεσμένα λίπη (συνήθως τα ζωικά λίπη) δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 10% του συνόλου των θερμίδων. Τα μονοακόρεστα λίπη πρέπει να υπερβαίνουν κατά τι τα πολυακόρεστα. Η πρόσληψη χοληστερόλης πρέπει να είναι μικρότε ρη από 600 mg/ημέρα και να μειώνεται κάτω από 300 mg/ημέρα εάν η χοληστερόλη στο πλάσμα εί ναι αυξημένη.
Η μεταφορά στο πλάσμα των μη πολικών λιπι δίων απαιτεί την ενσωμάτωση τους σ ε διάφορα σύμπλοκα λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν σωματίων τα οποία μετα τρέπονται και α λ λ η λ ε π ι δ ρ ο ύ ν με διαφορετικό ρυθ μό. Τ ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ό τμήμα κάθε σωματίου π ρ ο έ ρ χ ε ται από ο ρ ι σ μ έ ν ε ς αποπρωτεΐνες που συντίθενται σ τ ο ήπαρ και σ τ ο έντερο. Οι αποπρωτεΐνες αυτές εξυπηρετούν καταλυτικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς και α λ λ η λ ε π ι δ ρ ο ύ ν με ειδικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς στα κύτταρα. Στην
214
Εικόνα 41-6 παριστάνονται συνοπτικά οι μεταβολι κές οδοί και οι α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των λιποπρωτεϊνι κών σωματίων. Τα χυλομικρά, που σχηματίζονται α π ό λίπη της τροφής (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 34), είναι λιποπρωτεΐνες της π ι ο χ α μ η λ ή ς πυκνότητας. Μ ε τ ά την α π ο ρ ρ ό φ η σ η τους α π ό τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα, αυτά εξα φανίζονται τ α χ έ ω ς από το πλάσμα. Κ υ ρ ι ό τ ε ρ ο συ στατικό τους είναι τα τριγλυκερίδια, τα οποία υδρολύονται εν μέρει από ένα ένζυμο-κλειδί, τη λιποπρωτεϊνική λ ι π ά σ η , σ τ η ν επιφάνεια του ενδοθη λίου των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν . Το ένζυμο αυτό ενεργοποι είται α π ό την αποπρωτεΐνη C-II και μεταφέρεται στα χυλομικρά α π ό τα σωμάτια των λιποπρωτεϊνών υ ψ η λ ή ς πυκνότητας ( H D L ) (βλ. παρακάτω). Τ α προκύπτοντα ελεύθερα λιπαρά οξέα προσλαμβά νονται από κύτταρα του λιπώδους ιστού για επανασύνθεση τ ρ ι γ λ υ κ ε ρ ι δ ί ω ν και α π ο θ ή κ ε υ σ η τους καθώς και από άλλα κύτταρα για ο ξ ε ί δ ω σ η . Τ α ε ναπομένοντα λιποπρωτεϊνικά σωμάτια, με σ χ ε τ ι κ ά π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς , γνωστά ως κατάλοιπα χυλομικρών, προσλαμβάνονται από το ήπαρ για π ε ρ α ι τ έ ρ ω α π ο δ ό μ η σ η . Η π ρ ό σ λ η ψ η αυτή κατευθύνεται α π ό τις αποπρωτεΐνες Ε και Β 48, οι ο π ο ί ε ς αντιδρούν με ειδικούς ηπατικούς υποδοχείς. Αντίθετα, τα σωμάτια των λιποπρωτεϊνών πολύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας ( V L D L ) σχηματίζονται μετά την α π ο ρ ρ ό φ η σ η , με ε ν δ ο γ ε ν ή σ ύ ν θ ε σ η στο ήπαρ και, σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ η έκταση, σ τ ο έντερο. Τα σωμάτια αυτά είναι πυκνότερα, π ε ρ ι έ χ ο υ ν κατά τι π ε ρ ι σ σ ό τερη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η α π ό τα χυλομικρά και έχουν με γαλύτερο χ ρ ό ν ο ημιζωής στο πλάσμα. Ο ρυθμός σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ τους κυμαίνεται α π ό τ η ν ε λ ά χ ι σ τ η τι μή 15 έως και μια μ έ γ ι σ τ η τιμή που είναι 90 g/ημέ ρα. Ο αρχικός μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό ς των V L D L είναι ο ίδιος όπως και των χυλομικρών. Τ ο π ρ ο ϊ ό ν της δρά σ η ς της λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ς λ ι π ά σ η ς αποτελείται α π ό μόρια που λέγονται λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυ κνότητας (IDL). Το ήμισυ π ε ρ ί π ο υ των I D L επι στρέφει στο ήπαρ και προσλαμβάνεται από αυτό, όπως συμβαίνει και με τα κατάλοιπα των χυλομι κρών. Το ά λ λ ο ήμισυ των I D L εμπλουτίζεται πε ραιτέρω με χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , για να σ χ η μ α τ ί σ ε ι σωμά τια λιποπρωτεϊνών χ α μ η λ ή ς πυκνότητας ( L D L ) . Οι L D L της κυκλοφορίας είναι υπεύθυνες για τη μετα φορά της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς μέσα σ ε άλλα κύτταρα. Η π ρ ό σ λ η ψ η L D L , I D L και καταλοίπων των σωμα τίων γίνεται αρχικά με α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η μεταξύ των
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
αποπρωτεϊνών Ε και Β-100 σ ε ειδικούς υποδοχείς κυττάρων, μετά την οποία ακολουθεί ενδοκυττάρωση. Η π ρ ό σ λ η ψ η της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς L D L από τα κύτταρα ασκεί σημαντική ρυθμιστική δ ρ ά σ η σ τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό της ενδοκυττάριας χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Η π ρ ό σ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς από το πλάσμα μειώνει τα επίπεδα του υποδοχέα L D L και ως εκ τούτου ελαττώνει την ε π ι π λ έ ο ν είσοδο σ τ ε ρ ό λ η ς . Η π ρ ό σ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς καταστέλλει την de novo σύν θ ε σ η της. Τ α σωμάτια της H D L συντίθενται στο ή π α ρ και στο έντερο κ α ΐ - έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ η διάρκεια ζωής. Τα σωμάτια αυτά διευκολύνουν τα κύρια στάδια του μεταβολισμού των λιπών, όπως αυτά π ε ρ ι γ ρ ά φ η κ α ν π ρ ο η γ ο υ μ έ ν ω ς . Τ α σωμάτια H D L α ν τ α λ λ ά σ σ ο υ ν τις αποπρωτεΐνες-κλειδιά με άλλα λιποπρωτεϊνικά σωμάτια. Τα μικρότερα και πυκνότερα σωμάτια H D L , δέχονται ελεύθερα μόρια χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς α π ό τα χυλομικρά, από τις V L D L , α π ό τις I D L , από κα τάλοιπα σωματίων καθώς και από π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ά κύτ ταρα. Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η εστεροποιείται μ έ σ ω του εν ζύμου λ ε κ ι θ ι ν ο - χ ο λ η σ τ ε ρ ο λ ι κ ή ακυλοτρανσφεράσ η ( L C A T ) . Οι προκύπτοντες ε σ τ έ ρ ε ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς ανταλλάσσονται κατόπιν με τριγλυκερίδια που βρίσκονται σ ε άλλα σωμάτια, μ έ σ ω μιας μεταφορι κής π ρ ω τ ε ΐ ν η ς των ε σ τ έ ρ ω ν χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Οι H D L , μετασχηματίζονται κατά την ανταλλαγή αυ τή σ ε μ ε γ α λ ύ τ ε ρ α και π ι ο ελαφρά μόρια H D L , . Τ α τριγλυκερίδια αφαιρούνται από τα σωμάτια αυτά με δράση της ηπατικής λιπάσης, γεγονός που οδηγεί σ τ η ν α π ο κ α τ ά σ τ α σ η των H D L , . Κ α θ α ρ ό α π ο τ έ λ ε σμα μιας τέτοιας ανακύκλωσης των H D L είναι η επιτάχυνση της κάθαρσης των τριγλυκεριδίων του πλάσματος και η ρύθμιση της αναλογίας ελεύθερης προς εστεροποιημένη χοληστερόλη. Τ α ελεύθερα λιπαρά ο ξ έ α κυκλοφορούν με μέση σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η 400 pmol/L, δεσμευμένα σ ε μόρια αλβουμίνης. Τα μόρια αυτά υφίστανται πολύ τ α χ ε ί α μ ε τ α τ ρ ο π ή , κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 8g/hr. Το ήμισυ της π ο σ ό τ η τ α ς αυτής αντιπροσωπεύει ο ξ ε ί δ ω σ η και το ά λ λ ο ήμισυ ε π α ν ε σ τ ε ρ ο π ο ί η σ η σε τριγλυκερίδια. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ο λ ι κ ή ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στο πλάσμα (κατά μέσον όρο, 185 mg/dl), και ειδικά της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς τύπου L D L (κατά μ έ σ ο ν όρο, 120 mg/dl), είναι ένας παράγοντας πολύ επικίνδυνος για α θ η ρ ο σ κ λ ή ρ ω σ η και θάνατο από καρδιαγγειακά συμβάντα. Α π ό την ά λ λ η πλευρά, μεγαλύτερη συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η στο πλάσμα χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς τύπου H D L
215
ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
Έντερο
Εστεροποιημένη χοληστερόλη
Τριγλυκερίδια Λιπώδης ιστός
LCAT
Ελεύθερη χοληστερόλη
Μυς, καρδιά κ.λπ.
ΕΙΚΟΝΑ 41-6 Σχηματική σύνοψη του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών και των κύριων όψε ων μετατροπής των λιπιδίων στον άνθρωπο. Εξωγενή τριγλυκερίδια (TG ) απορροφώνται με τη μορφή των χυλομικρών από το έντερο και ενδογενή τριγλυκερίδια (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες. V L D L ) παράγονται στο ήπαρ και αμφότερα αυξάνουν τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA), που αποθηκεύονται στον λιπώδη ιστό και οξειδώνονται στους μυς. Οι υψηλής πυκνότη τας λιποπρωτεΐνες (HDL) διευκολύνουν και το ένζυμο λιπάση των λιποπρωτεϊνών (LPL) κατα λύει άμεσα την απελευθέρωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα τριγλυκερίδια. Τα προ κύπτοντα σωμάτια, που λέγονται κατάλοιπα χυλομικρών, και οι λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυ κνότητας (IDL) που προέρχονται από τις V L D L υφίστανται περαιτέρω αλλαγή στην κυκλοφο ρία, η οποία επίσης διευκολύνεται από τις H D L . Ο λόγος της εστεροποιημένης χοληστερόλης προς ελεύθερη χοληστερόλη αυξάνεται στα κατάλοιπα χυλομικρών και στις IDL από το ένζυ μο λεκιθινο-χοληστερολική ακυλοτρανσφεράση (LCAT). Τα κατάλοιπα των χυλομικρών προσ λαμβάνονται κατόπιν από το ήπαρ για περαιτέρω μεταβολισμό.Τα σωμάτια IDL προσλαμβάνο νται από το ήπαρ και εν μέρει μετατρέπονται σε σωμάτια λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, πλούσια σε χοληστερόλη. Τα τελευταία προσλαμβάνονται, ουσιαστικά, από όλα τα κύτταρα με τά από αλληλεπίδραση με ειδικούς υποδοχείς L D L . Η χοληστερόλη που συντίθεται στο ήπαρ ή εξάγεται από τα κατάλοιπα χυλομικρών και από τα σωμάτια IDL απεκκρίνεται επίσης μέσα στο έντερο, εν μέρει υπό μορφή χολικών οξέων.
216
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
(κατά μέσον όρο, 50 mg/dl) ασκεί προστατευτική επίδραση έναντι των καρδιαγγειακών νόσων.
Σημαντικό ποσοστό δυσλιπιδιαιμιών οφείλεται σε γενετικές ανωμαλίες των σωματίων στους υποδο χείς των αποπρωτεϊνών και των λιπιδίων. Ένα συ χνό τους επακόλουθο είναι η πρόωρη ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου. Παραδείγματος χάριν, μεταλ λαγμένα μόρια αποπρωτεΐνης Ε προκαλούν οικογενείς μορφές υπερλιπιδιαιμίας. με αύξηση των επι πέδων τόσο των τριγλυκεριδίων όσο και της χολη στερόλης που προκαλείται από τη συσσώρευση IDE και καταλοίπων των σωματιδίων. Η υπερβολι κή ποσότητα αποπρωτεΐνης Β-100, που περιέχει σω μάτια VLDL και L D L . χαρακτηρίζει την οικογενή υπερλιπιδιαιμία, στην οποία τα επίπεδα της χολη στερόλης και, συχνά, των τριγλυκεριδίων είναι υψη λά. Στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία οι μεταλλακτικές μορφές υποδοχέων L D L εμποδίζουν την κα νονική πρόσληψη της χοληστερόλης από τα κύτταpu. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα υψηλότατα επίπεδα συγκεντρώσεων ομοζυγωτών στο πλάσμα (< 700 mg/dl), ορατά και ανιχνεύσιμα αποθέματα χοληστε ρόλης στο δέρμα και στους τένοντες, ακόμη και στε φανιαία θρόμβωση στα παιδιά. Γίνονται προσπάθει ες για τη μεταφύτευση στους ομοζυγώτες ενός κανο νικού φυσιολογικού γονιδίου του υποδοχέα L D L . για την αποτροπή πρόωρων θανάτων.
ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ
ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΕΣ
Ασιτία Σε κατάσταση ασιτίας, ο οργανισμός εξαρτάται εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ α π ό τα ενδογενή υποστρώματα για την εξασφάλιση ενέργειας. Η κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η της γ λ υ κόζης αποτελεί το κύριο καύσιμο για το κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστημα· και η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν π α ρ έ χ ε ι το υπόστρωμα για τις οξει δωτικές α ν ά γ κ ε ς των ά λ λ ω ν ιστών. Η α ύ ξ η σ η της α π ο δ ό μ η σ η ς τ&ον πρωτεϊνών σ ε αμινοξέα είναι επί σ η ς θεμελιώδες χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό της α π ό κ ρ ι σ η ς αυ τής. Ο οργανισμός σε συνθήκες ασιτίας θεωρείται ότι βρίσκεται σε κατάσταση καταβολισμού, διότι τα αποθέ ματα του σε υδατάνθρακες, σε λ.ίπη και σε πρωτεΐνες μειώνονται. Το ήπαρ π α ρ έ χ ε ι γλυκόζη σ τ η ν κυκλοφορία αρ
χικά με α ύ ξ η σ η της γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η ς . Μετά από 12 έως 15 ώρες ασιτίας, ωστόσο, το αποθηκευμένο στο ήπαρ γ λ υ κ ο γ ό ν ο ελαττώνεται και η έ λ λ ε ι ψ η ανα πληρώνεται με μια ταχεία α ύ ξ η σ η της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς . Για την π α ρ ο χ ή προδρόμων γλυκόζης, 75 έως 100 g πρωτεϊνών των μυών διασπώνται η μ ε ρ η σίως κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών. Αυτό αντανακλάται σ ε μια α υ ξ η μ έ ν η α π έ κ κ ρ ι σ η αζώτου στα ούρα. Επίσης, η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η υπο στηρίζεται με την π α ρ ο χ ή 15 έως 20 g γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς η μ ε ρ η σ ί ω ς , η ο π ο ί α α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ε τ α ι κατά τη διάρκεια επιταχυνόμενης λ ι π ό λ υ σ η ς των τριγλυκε ριδίων του λιπώδους ιστού. Η ο ξ ε ί δ ω σ η της γλυκό ζης στους μυς και στο ήπαρ εξοικονομείται από τις α υ ξ η μ έ ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς των ελεύθερων λιπαρών οξέ ων που είναι διαθέσιμες. Η ο ξ ε ί δ ω σ η τους στο ήπαρ αποδίδει κετοξέα, τα οποία είναι δυνατόν επί σ η ς να οξειδώνονται από τα μυϊκά κύτταρα και να εξοικονομούν γ λ υ κ ό ζ η . Μ α κ ρ ο π ρ ό θ ε σ μ α , η καθα ρή μετατόπιση από τη γλυκόζη προς την πλευρά της ο ξ ε ί δ ω σ η ς των λιπαρών ο ξ έ ω ν μειώνει το ανα πνευστικό π η λ ί κ ο . Οι π ρ ο σ α ρ μ ο γ έ ς αυτές αντανακλώνται ε π ί σ η ς στις α λ λ α γ έ ς των σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ω ν υποστρωμάτων στο πλάσμα. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της γλυκόζης και της αλανίνης. κύριου αμινοξέος της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς . ελαττώνεται, ενώ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λ ι π α ρ ώ ν οξέων, της γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς και των αμινοξέ ων μ ε δ ι α κ λ α δ ι ζ ό μ ε ν ε ς αλυσίδες, π.χ. της λευκίνης, αυξάνεται. Τ α υψηλά επίπεδα των ισχυρών κετοξέων π ρ ο ξ ε ν ο ύ ν μια μικρή ελάττωση του διττανθρακικού ο ξ έ ο ς στο πλάσμα και του ρΗ του αίμα τος. Εάν η ασιτία παραταθεί π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από μερι κές ημέρες, συμβαίνουν και ά λ λ ε ς σημαντικές προ σαρμογές. Η ο λ ι κ ή κατανάλωση ενέργειας, όπως αυτή αντανακλάται στο B M P . μειώνεται κατά 10% έως 20"/ι, περιορίζοντας έτσι την ε ξ ά ν τ λ η σ η των α ποθεμάτων ενέργειας. Τ ο κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστη μα δεν εξαρτάται π λ έ ο ν α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά από τη γλυ κ ό ζ η ως π η γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς και ένα μεγάλο μέρος των αναγκών του ικανοποιείται α π ό τα κετοξέα. Η γλυ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η , ως εκ τούτου, μειώνεται και η δι ά σ π α σ η των πρωτεϊνών ελαττώνεται στα 25 g/ημέρα. Κατά την ασιτία μ ε γ ά λ η ς διάρκειας, το βάρος του σώματος μειώνεται κατά μέσον όρο 300 g/ημέρα, ποσότητα α π ό την οποία τα δύο τρίτα υπολογί ζεται ότι είναι λίπη και το ένα τρίτο μη λιπώδης ιστός, από το ο π ο ί ο τα 25% είναι πρωτεΐνες.
ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
217
Α Τ Ρ + δους ιστού
Αερόβια οξείδωση Γλυκογόνο μυών Γλυκόζη πλάσματος Γλυκογόνο ήπατος
Λεπτά
Ωρες Χρόνος
ΕΙΚΟΝΑ 41-7 Πηγές ενέργειας κατά τη διάρκεια της άσκησης. Σημειώνεται η διαδοχική χρη σιμοποίηση το>ν φωσφορικών δεσμών ως πηγών υψηλής ενέργειας, όπως είναι η φωσφορική κρεατίνη και το γλυκογόνο κατά την έντονη άσκηση μικρής διάρκειας. Η γλυκόζη και τα ελεύ θερα λιπαρά οξέα (FFA) της κυκλοφορίας βαθμιαία γίνονται σημαντικά· και τα τελευταία κυ ριαρχούν στην κατάσταση της παρατεταμένης άσκησης.
Οι προσαρμογές σε καταστάσεις ασιτίας που περι γράφηκαν προηγουμένως παρατηρούνται σε διάφο ρες περιστάσεις, όπως είναι μια παρατεταμένη απερ γία πείνας ή piu τυχαία απομόνωση σε περιοχές όπου υπάρχει πλήρης έλλειψη τροφής. Εάν υπάρχει επάρκεια ύδατος ώστε να αποτρέπεται η αφυδάτωση, τα αποθέματα λίπους του οργανισμού ενός φυσιολο γικού ανθρώπου (10 kg περίπου) μπορούν να στηρί ξουν τις μειωμένες βασικές ανάγκες σε ενέργεια και μια πολύ ελαττωμένη φυσική δραστηριότητα (1400 περίπου kcal/ημέρα) έως και 60 ημέρες. Επίσης, η κινητοποίηση των αποθηκευμένων πρωτεϊνών (περί που 8 kg) μπορεί να ικανοποιήσει τις κατά πολύ μει ωμένες ανάγκες οξείδωσης της γλυκόζης. Ωστόσο, η απώλεια των πρωτεϊνών οδηγεί σε βαθμιαία εξασθέ νηση των μυών, σε απάθεια, σε δυσλειτουργία των οργάνων και, τελικά, στον θάνατο.
Άσκηση Η μεταβολική α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν ά σ κ η σ η μοιάζει με την α π ό κ ρ ι σ η στην ασιτία, λ ό γ ω του ότι η κινητο π ο ί η σ η και η δημιουργία καυσίμων για ο ξ ε ί δ ω σ η είναι οι κυρίαρχοι παράγοντες. Οι τύποι και οι πο σ ό τ η τ ε ς των υποστρωμάτων διαφέρουν, ανάλογα με την ένταση και τη διάρκεια της ά σ κ η σ η ς (Εικόνα 41-7). Για πολύ έντονη βραχυχρόνια ά σ κ η σ η (π.χ..
10-15 sec σε δρόμο μ ε γ ά λ η ς ταχύτητας), η αποθη κευμένη κρεατίνη και το Α Τ Ρ π ρ ο σ φ έ ρ ο υ ν ενέρ γ ε ι α σ ε ρυθμό που είναι κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 50 kcal/min. Ό τ α ν τα αποθέματα αυτά έχουν εξαντλη θεί, η ε π ι π ρ ό σ θ ε τ η έντονη ά σ κ η σ η μέχρι 2 min εί ναι δυνατόν να υποστηριχθεί από τη δ ι ά σ π α σ η , στους μυς, του γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ σ ε 6-φωσφορική γλυκό ζη και με γ λ υ κ ό λ υ σ η που αποδίδει την απαραίτητη ε ν έ ρ γ ε ι α ( σ ε ρυθμό 30 kcal/min). Στις περιπτώσεις αυτές η αναερόβια φάση δεν περιορίζεται α π ό τη μείωση του γλυκογόνου των μυών αλλά μ ά λ λ ο ν από τη σ υ σ σ ώ ρ ε υ σ η γαλακτικού ο ξ έ ο ς στους ασκούμε νους μυς και σ τ η ν κυκλοφορία. Ορισμένες νόσοι των μυών είναι αποτέλεσμα ελαττωματικής γλυκόλυσης που προκαλείται από έλλει ψη ενός ενζύμου στην οδό της διάσπασης του γλυ κογόνου σε πυροσταφυλικό/γαλακτικό. Ένα παρά δειγμα είναι η νόσος McArdle ή ανεπάρκεια φωσφορυλάσης των μυών. Οι ασθενείς αισθάνονται μετά την άσκηση πόνο και αδυναμία. Το σφάλμα στη γλυκολυτική οδό διαγιγνώσκεται από την αδυ ναμία αύξησης των επιπέδων του γαλακτικού οξέος στη μέση της κατ" αγκώνα καμπής φλέβα μετά από βραχεία άσκηση των μυών του πήχεως και αφού έχει αποκλεισθεί η αρτηριακή ροή αίματος με μια λαβίδα.
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
218
Μετά από μερικά λεπτά ε ξ α ν τ λ η τ ι κ ή ς α ν α ε ρ ό βιας ά σ κ η σ η ς , μπορεί να δ η μ ι ο υ ρ γ η θ ε ί έλλειμμα οξυγόνου 10 έως 12 λίτρων. Αυτό π ρ έ π ε ι να ανα πληρωθεί πριν επαναληφθεί η ά σ κ η σ η : 1) το συσ σωρευμένο γαλακτικό οξύ π ρ έ π ε ι να οξειδωθεί ή να επαναδομηθεί σ ε γλυκόζη· 2) το Α Τ Ρ και η φω σ φ ο ρ ι κ ή κρεατίνη των μυών π ρ έ π ε ι να αποκατα σ τ α θ ο ύ ν 3) το οξυγόνο που υπάρχει, φυσιολογικά, στους πνεύμονες, στα υγρά του σώματος, στη μυο σφαιρίνη και σ τ η ν αιμοσφαιρίνη π ρ έ π ε ι να ανα πληρωθεί. Για μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ς έ ν τ α σ η ς , α λ λ ά μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ς διάρκειας, ά σ κ η σ η απαιτείται αερόβια ο ξ ε ί δ ω σ η των υποστρωμάτων για να π α ρ α χ θ ε ί η αναγκαία ενέργεια (περίπου 12 kcal/min). Τα υποστρώματα της κυκλοφορίας προστίθενται στο γ λ υ κ ο γ ό ν ο των μυών. Η π ρ ό σ λ η ψ η γ λ υ κ ό ζ η ς α π ό το πλάσμα αυξά νεται δραστικά, έως 30 φορές, σ ε μερικές κατηγο ρίες μυών. Για τ η ν ι κ α ν ο π ο ί η σ η των αναγκών αυ τών, η ηπατική παραγωγή γλυκόζης αυξάνεται μέ χρι και 5 φορές. Α ρ χ ι κ ά , η π α ρ α γ ω γ ή αυτή π ρ ο έ ρ χεται σ ε μ ε γ ά λ ο βαθμό από τη γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η , αλ λά η γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η γίνεται σταδιακά σ η μ α ν τ ι κ ή , καθώς το γ λ υ κ ο γ ό ν ο που είναι α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ο στο ήπαρ ελαττώνεται. Ω σ τ ό σ ο , η α ν τ ο χ ή του οργανι σμού μπορεί να βελτιωθεί με τροφή π λ ο ύ σ ι α σ ε υδατάνθρακες επί α ρ κ ε τ έ ς η μ έ ρ ε ς πριν από την πα ρατεταμένη ά σ κ η σ η (π.χ. πριν α π ό μαραθώνιο δρό μο), διότι έτσι αυξάνονται τα αποθέματα γλυκογό νου τόσο στο ήπαρ ό σ ο και στους μυς. Η υποστήρι ξ η της γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η ς γίνεται α π ό τα αμινοξέα που βαθμιαία απελευθερώνονται με π ρ ω τ ε ό λ υ σ η στους μυς. Τ ε λ ι κ ά , τα λιπαρά οξέα, που έχουν ήδη ελευθερωθεί από τα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού, σχηματίζουν το κ υ ρ ί α ρ χ ο υπόστρωμα, το οποίο προμηθεύει τα δύο τρίτα της ε ν έ ρ γ ε ι α ς που χρειάζεται κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης ά σ κ η σ η ς . Εκτός από την α ύ ξ η σ η του πυροσταφυλικού και του γ α λ α κ τ ι κ ο ύ σ τ η ν κυκλοφορία, λ ό γ ω της α υ ξ η μ έ ν η ς γ λ υ κ ό λ υ σ η ς , το σ χ ή μ α της α λ λ α γ ή ς των υποστρωμάτων του πλάσματος είναι π α ρ ό μ ο ι ο με εκείνο της ασιτίας, μόνο που κατά την ά σ κ η σ η η χ ρ ο ν ι κ ή διάρκεια του φαινομένου είναι μ ι κ ρ ό τ ε ρ η .
Γενετικό σφάλμα στην οξείδωση των λιπαρών οξέ ων οδηγεί σε περιορισμό της ικανότητας για άσκη ση και σε μυϊκό πόνο ή ακόμη και σε βαθμιαία μυϊ κή ατονία. Μπορεί να επέλθει επίσης δυσλειτουρ-
γία του καρδιακού μυός. Η έλλειψη της καρνιτινικής παλμιτοϋλοτρανσφεράσης εμποδίζει τη μεταφο ρά των λιπαρών οξέων μέσα στα μιτοχόνδρια. Η έλ λειψη ενζύμων της β-οξείδωσης προκαλεί ακόμη σοβαρότερες επιπτώσεις στα βρέφη, τα οποία δεν μπορούν να ανεχθούν ακόμη και βραχεία νηστεία, διότι η υπερβολική εξάρτηση από τη γλυκόζη για καύσιμα οδηγεί σε υπογλυκαιμία.
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΘΕΜΑΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ
Ό π ω ς α ν α φ έ ρ θ η κ ε , υ π έ ρ τ ε ρ η μορφή της αποθηκευ μ έ ν η ς ε ν έ ρ γ ε ι α ς είναι τα λ ί π η . Π ο ι ο ς προσδιορίζει την κ α τ ά λ λ η λ η π ο σ ό τ η τ α αυτού του ε ν ε ρ γ ε ι α κ ο ύ αποθέματος και π ο ι ο ς το ρυθμίζει; Υ π ά ρ χ ε ι ιδανική σ χ έ σ η μεταξύ της μάζας των λ ι π ώ ν και του ολικού βάρους του σώματος ή της μη λιπώδους μάζας του σώματος; Στα ερωτήματα αυτά δεν είναι ακόμη δυ νατόν να δοθούν σαφείς απαντήσεις. Η γ ε ν ε τ ι κ ή ε π ί δ ρ α σ η στη μάζα του λίπους υπο δηλώνεται: (1) α π ό τη μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η ομοιότητα των αποθεμάτων λιπώδους ιστού στους μονοωογενείς διδύμους σ ε σ χ έ σ η με τους μη μ ο ν ο ω ο γ ε ν ε ί ς διδύ μους· (2) από την τάση που έχει η μάζα του σώματος των υ ι ο θ ε τ η μ έ ν ω ν παιδιών να μοιάζει π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο με ε κ ε ί ν η ν των β ι ο λ ο γ ι κ ώ ν τους γ ο ν έ ω ν και όχι των α ν ά δ ο χ ω ν γ ο ν έ ω ν και (3) από την ύπαρξη γονιδίων για την π α χ υ σ α ρ κ ί α σ ε μοντέλα ζώων. Προσφάτως έχει εντοπισθεί σ ε χρωματόσωμα ανθρώπου ένα τέ τ ο ι ο γονίδιο, του οποίου η λειτουργία είναι άγνω στη και το οποίο εκφράζεται ειδικά στον λιπώδη ιστό. Έ χ ε ι διατυπωθεί η ά π ο ψ η ότι περιβαλλοντι κοί παράγοντες και ειδικότερα η ποιότητα και η ποσότητα της δ ι α θ έ σ ι μ η ς τροφής επηρεάζουν το μ έ γ ε θ ο ς της λιπώδους μάζας. Η ά π ο ψ η αυτή υποδη λώνεται από το γ ε γ ο ν ό ς ότι ορισμένα πειραματό ζωα αποκτούν υ π ε ρ β ο λ ι κ ό βάρος όταν τους προ σφερθεί πλούσια σ ε λ ί π ο ς ή π α σ τ ή τ ρ ο φ ή , καθώς και από το γ ε γ ο ν ό ς ότι η π α χ υ σ α ρ κ ί α εμφανίζεται σ ε μ ε γ ά λ α π ο σ ο σ τ ά στις δ υ τ ι κ ο π ο ι η μ έ ν ε ς κοι νωνίες της αφθονίας παρά σ ε άλλους πληθυσμούς. Επίσης ο οργανισμός του ανθρώπου έ χ ε ι ανά μονά δα σωματικής μάζας π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α λιποκύτταρα, τα οποία αποθηκεύουν ενέργεια, από ό,τι ο οργανι σμός π ο λ λ ώ ν ά λ λ ω ν ειδών του ζωικού βασιλείου.
ΓΕΝΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ
219
Μ ε ρ ι κ ά δεδομένα υποδηλώνουν ότι σ ε κάθε άτομο υπάρχει ιδιαίτερο σ ύ ν ο λ ο σ η μ ε ί ω ν σ ε ό,τι αφορά τα ε ν ε ρ γ ε ι α κ ά αποθέματα. Ό τ α ν το βάρος ενός ενήλικου ατόμου φθάσει σ ε ένα ο ρ ι σ μ έ ν ο σ η μείο, αυτό τείνει να είναι σταθερό, τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν μέ χρι τη μ έ σ η ηλικία. Π ά ν ω από το σ η μ ε ί ο αυτό, οι περισσότεροι άνθρωποι υφίστανται μια μέτρια του λ ά χ ι σ τ ο ν α ύ ξ η σ η βάρους και τα λ ί π η βρίσκονται σ ε υ ψ η λ ό τ ε ρ η αναλογία σ ε σ χ έ σ η με το βάρος του σώματος. Ζώα με κανονικό βάρος και με προδιάθε σ η γ ε ν ε τ ι κ ή ς παχυσαρκίας που υ π ο β λ ή θ η κ α ν σ ε πειράματα υπερσιτισμού ή υ π ο σ ι τ ι σ μ ο ύ α ν έ κ τ η σ α ν το α ρ χ ι κ ό τους βάρος και την π ο σ ό τ η τ α του λίπους, όταν ξανά τους ε π έ τ ρ ε ψ α ν να έ χ ο υ ν ε λ ε ύ θ ε ρ η πρό σ β α σ η σ ε τροφή. Αυτό σ υ ν έ β η όχι μόνο με τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της π ρ ό σ λ η ψ η ς τ ρ ο φ ή ς , αλλά και με την π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της κατανάλωσης ε ν έ ρ γ ε ι α ς προς την κ α τ ά λ λ η λ η κατεύθυνση. Η ελάττωση των ε ν ε ρ γειακών αποθεμάτων που προκαλείται από υ π ε ρ β ο λ ι κ ή κατανάλωση αντισταθμίζεται με την α ύ ξ η σ η της π ρ ό σ λ η ψ η ς θερμίδων. Ο έ λ ε γ χ ο ς της ό ρ ε ξ η ς για τροφή φαίνεται να εντοπίζεται σ τ ο ν υποθάλα μο. Στα τρωκτικά υπάρχουν ε ν δ ε ί ξ ε ι ς για την ύπαρ ξη ενός κέντρου πείνας σ τ ο ν π λ ά γ ι ο υποθάλαμο και ενός κέντρου κορεσμού σ τ ο ν εσω-κοιλιακό υποθά λαμο.
με τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η του υποστρώματος. Τ ο συ μ π α θ η τ ι κ ό νευρικό σύστημα και διάφορες ορμόνες δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν ε π ί σ η ς την κατανάλωση ενέργειας. Σε σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο συνδυασμό, οι π α ρ ά γ ο ν τ ε ς αυτοί τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν π ε ρ ι ο ρ ί ζ ο υ ν τ η ν α π ό κ τ η σ η βάρους, ό ταν φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ά άτομα υποβάλλονται σ ε υπερσιτισμό. Η παχυσαρκία είναι ένα από τα κύρια και κοινά π ρ ο β λ ή μ α τ α υγείας σ τ η ν Α μ ε ρ ι κ ή και σ ε π ο λ λ έ ς ά λ λ ε ς χ ώ ρ ε ς . Ο διαβήτης, η υ π έ ρ τ α σ η , η υπερλιπιδιαιμία και οι νόσοι που συνδέονται με καρδιαγγει ακά νοσήματα βρίσκονται σ ε α υ ξ η μ έ ν η συχνότητα, καθώς και ο βαθμός της θνησιμότητας. Δ ε ν έχει ανακαλυφθεί καμία αιτία που προκαλεί την παχυ σαρκία στον άνθρωπο και η κατάσταση είναι πιθα νώς ετερογενής εξ υπαρχής. Μερικά άτομα συμπε ριφέρονται σαν να μη ρυθμίζεται φυσιολογικά η όρεξη τους. Α λ λ α άτομα φαίνεται ότι έχουν ένα υψηλό σύνολο σ η μ ε ί ω ν για τα ενεργειακά αποθέμα τα στον λιπώδη ιστό τους· όταν χάνουν βάρος έπειτα α π ό εντατικό περιορισμό θερμίδων, η κατανάλωση ενέργειας ελαττώνεται κάτω από το επίπεδο που θα ήταν κατάλληλο για την πρόσφατα ελαττωθείσα μά ζα του σώματος τους. Αυτό συντελεί στην αναπό φευκτη επανάκτηση βάρους από τη στιγμή που θα μειωθεί ο περιορισμός των θερμίδων.
Έ ν α ς μ ε γ ά λ ο ς αριθμός νευροδιαβιβαστών και νευροπεπτιδίων. τ ό σ ο υποθαλαμικών ό σ ο και γαστρεντερικών. επηρεάζουν την π ρ ό σ λ η ψ η της τρο φής. Παραδείγματος χάριν, η σ ε ρ ο τ ο ν ί ν η αναστέλ λει και το νευροπεπτίδιο-Υ δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την π ρ ό σ λ η ψη τροφής. Η σ ύ ν θ ε σ η του τ ε λ ε υ τ α ί ο υ καταστέλ λεται από την ινσουλίνη. Έ τ σ ι , μια σύνθετη διάτα ξη σημάτων α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά και ρυθμίζει την π ρ ό σ λ η ψη τσφορικού στον άνθρω πο σημειώνεται αμφότερα το εξωτερικό ισοζύγιο μεταξύ πρόσληψης KUI αποβολής και το εσω τερικό ισοζύγιο μετυξύ εισόδου και εξόδου una τα οστά.
νά. Κατά τις φάσεις τ η ς α ύ ξ η σ η ς , ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των ο σ τ ώ ν υπερβαίνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η και η σκε λετική μάζα αυξάνεται. Μ ε τ α ξ ύ τ η ς κ ε φ α λ ή ς και της επίφυσης των μακρών οστών συντελείται γραμ μική α ύ ξ η σ η σ ε ε ξ ε ι δ ι κ ε υ μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς που είναι γνωστές ως επιφυσιακοί συζευκτικοί χόνδροι. Η αύ ξηση τους ο λ ο κ λ η ρ ώ ν ε τ α ι σ τ ο τ έ λ ο ς τ η ς ε φ η β ι κ ή ς ηλικίας, ο π ό τ ε παγιώνεται τ ο τ ε λ ι κ ό ύψος. Τ ο πά χ ο ς των οστών αυξάνετπι με τ η ν π ρ ο σ θ ή κ η ο σ τ ί τ η ιστού στις εξωτερικές επιφάνειες. Η ολική μάζα των ο σ τ ώ ν φθάνει σ τ ο μ έ γ ι σ τ ο σ η μ ε ί ο μεταξύ των ηλικιών των 20 και των 30 χ ρ ό νων. Κατόπιν επικρατούν ισοδύναμοι ρυθμοί σ χ η ματισμού και α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς μέχρι τ η ν ηλικία 40-50 ετών, χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα κατά το ο π ο ί ο η α π ο ρ ρ ό φηση αρχίζει να υπερτερεί του σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ και η ολική μάζα των οστών ελαττώνεται με α ρ γ ό ρυθμό. Η διεργασία του ρυθμού α ν α π λ ή ρ ω σ η ς το>ν ο σ τ ώ ν σ τ ο ν ενήλικο, γνωστή ως α ν ά π λ α σ η , είναι δυνατόν να συμπεριλάβει μέχρι και τ ο 15% της σ υ ν ο λ ι κ ή ς μάζας των οστών ανά έτος. Οι ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ έ ς διατα ραχές που διακόπτουν τη σύζευξη σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ και α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς είναι πολύ ε π ι β λ α β ε ί ς , όταν αυτές
συμβαίνουν είτε σ τ η φ ά σ η της α ύ ξ η σ η ς είτε σ τ η φάση της γ ή ρ α ν σ η ς . Οι γυναίκες έχουν μικρότερη μάζα οστών σε σχέ ση με τους άνδρες και. κατά τη διάρκεια της περιό δου της εμμηνόπαυσης, χάνουν οστική μάζα με τα χύ ρυθμό, καθώς η λειτουργία των ωοθηκών μειώ νεται. Αυτό προκαλείται una έλλειψη οιστρογό νων, αλλά στο πρόβλημα αυτό είναι δυνπτόν να συ νήσει και το γεγονός ότι η πρόσληψη Ca** καθ όλη τη διάρκεια της ζωής είναι μόνον οριακά επαρ κής. Η προκύπτουσα οστεοπόρωση οδηγεί σε κα τάγματα της σπονδυλικής στήλης και των καρπών Αργότερα, κατά το γήρας, η οστεοπόρωση οδηγεί σε κατάγματα του ισχίου σε αμφότερυTOφύλα, αλ λά οι γυναίκες επηρεάζονται περισσότερο.
Σχηματισμός των οστών Στα οστά υπάρχουν τρεις τύποι κυττάρων. Οι οστεοβλάστες, τα οστεοκύτταρα και οι οστεοκλάστες (Εικό να 43-3). Οι δύο πρώτοι προέρχονται από ο ρ χ έ γ ο ν ο μεσεγχυμπτικά κύτταρα που βρίσκονται στον περι βάλλοντα συνδετικό ιστό και τα οποία ονομάζονται
244
οστεοπρογονικά κύτταρα. Διάφορες πρωτεΐνες των οστιόν, που είναι γνωστές ως σκελετικοί αυξητικοί παράγοντες, επιδρούν στα οστεοπρογονικά κύτταρα, κατευθύνουν τ η ν διαφοροποίηση τους σ ε οστεοβλάστες και διεγείρουν τ η ν περαιτέρω αύξηση τους. Οι οστεοκλάστες προέρχονται α π ό τους ίδιους προδρό μους από τους οποίους προέρχονται K U I τα κυκλοφο ρούντα μονοκύτταρη και τα μακροφάγα των ιστών. Οι τρεις κύριοι τύποι κυττάρων σχηματίζουν από κοινού τον οστεώνα ή μονάδα διάπλασης του οστού. Ο σ χ η μ α τ ι σ μ ό ς των ο σ τ ώ ν πραγματοποιείται από τις ενεργούς ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς . οι ο π ο ί ε ς συνθέ τουν και εκκρίνουν κ ο λ λ α γ ό ν ο τύπου 1. Τα ινίδια κ ο λ λ α γ ό ν ο υ στοιχίζονται σ ε κανονικές σ ε ι ρ έ ς . Αυ τή η διεργασία δημιουργεί μια οργανική εξωκυττά ριο μήτρα, π ο υ είναι γνωστή ως οστεοειδής ουσία και μέσα σ τ η ν οποία εναποτίθενται κατόπιν το α σ β έ σ τ ι ο και τα φωσφορικά ως άμορφη μάζα. Η π ρ ο σ θ ή κ η , με α ρ γ ό ρυθμό, υδροξειδίου και διττανθρακίκών ιόντων σ τ η φάση αποτιτάνωσης παράγει ώριμους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη, οι οποίοι έχουν γραμμομοριακό λόγο α σ β ε σ τ ί ο υ προς φω σφορικά 1,7. Καθώς τ ο οστό αποτιτανώνεται π λ ή ρως, αυξάνεται σ ε ό γ κ ο και περιβάλλει τις οστεο βλάστες και έτσι τα κύτταρα αυτά χάνουν τη συνθε τική τους δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α και γίνονται εσωτερικά οστεοκύτταρα (Εικόνα 43-3). Ο σ τ ε ο β λ α σ τ ι κ ή δρα σ τ η ρ ι ό τ η τ α , ω ς εκ τούτου, παρατηρείται μόνο σ τ η ν επιφάνεια των οστών, κατά μ ή κ ο ς των οποίων τα εν ηρεμία κύτταρα αναμένουν να ε ν ε ρ γ ο π ο ι η θ ο ύ ν . Η διεργασία της αποτιτάνωσης απαιτεί αυστηρά φυ σιολογικές συγκεντρώσεις ασβεστίου και φωσφορικών στο πλ.άσμα. Συμμετέχουν ε π ί σ η ς το ένζυμο αλκαλι κή φωσφατάση και ά λ λ ε ς πρωτεΐνες από τις ο σ τ ε ο βλάστες. Η οστεοκαλσίνη, η οποία αποτελεί το 1% έως 2% του σ υ ν ό λ ο υ των πρωτεϊνών των οστών, έχει μ ε γ ά λ η σ υ γ γ έ ν ε ι α προς τ ο α σ β έ σ τ ι ο και τον μη κ ρ υ σ τ α λ λ ο π ο ι η μ έ ν ο υ δ ρ ο ξ υ α π α τ ί τ η , αλλά η ακριβής λειτουργία της είναι ά γ ν ω σ τ η . Η α λ κ α λ ι κ ή φωσφατάση και η ο σ τ ε ο κ α λ σ ί ν η κυκλοφορούν σ τ ο πλάσμα και οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς τους συσχετίζονται καλά μ ε π ο σ ο τ ι κ έ ς ι σ τ ο λ ο γ ι κ έ ς μ ε τ ρ ή σ ε ι ς τ η ς οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Μ έ σ α σ ε κάθε οστεώνα, πόροι π ο υ π ε ρ ι έ χ ο υ ν ε λ ά χ ι σ τ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς υγρού και οι οποίοι λέγονται οστικά σωληνάρια διαπερνούν τ ο αποτιτανωμένο οστό· διά μέσου των οστικών αυτών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν τα έσω οστεοκύτταρα παραμένουν συνδεδεμένα με επιφανειακά οστεοκύτταρα και ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς μέσω
Ι.\\ΟΚΙ·Ι\ΙΚ
ΜΙΙΙΜ\
Οστεοπρογονικά κύτταρα
οοοο
Οστεοβλάστες επιφάνειας Ο Ο Ο Α ποτι Tti νο>μ ι: νο | οστό
0 0
(-?)(-?) Ενβριοί οστεοβλάστες
υ
Οστικά .σωληνάρια
3>7-
Οστεοειδής ^ ουσία ουσία
Λ \ 1 / Λ Λ νΐχ^στεοκϋττα ρ ο |
Οστεοκλάστες Οστεοβλάστες εκφάνειας
^
Σύντηξη
Πρόορομοι μονοκυττάρων/ μακροφάγο>ν
ΕΙΚΟΝΑ 43-3 Η σχέση μεταξύ των κυττάρων των οστών K U I της ανάπλασης τους. Σημειωτέον ότι T U οστικά σω ληνάρια εξασφαλίζουν διαύλους διά μέσου των οποίων το ασβέστιο και το φωσφορικό μεταφέρονται U J I O το εσωτερικό στο εξωτερικό μέρος των οστών. Τα ανόργα να αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον σχηματι σμό νέων οστών ή μπορεί να μεταφερθούν μέσα στη κυ κλοφορία. (Από Avioli LV et al: Bone metabolism and disease. In Bundy PK and Rosenberg L E : Metabolic control unci disease, Philadelphia. 1980. WB Saunders Co., ανασχεδιασμένη). συγκυτιακών κυτταρικών αποφυάδιον (Εικόνα 43-3). Η διάταξη αυτή δημιουργεί μια τεράστια επιφάνεια για τ η ν τ α χ ε ί α (μέσα σ ε λίγα λεπτά) μεταφορά του α σ β ε σ τ ί ο υ από το έ σ ω σ τ ο έξω μέρος του οστεώνα και α π ό εκεί σ τ ο εξωκυττάριο υγρό. Αυτή η διεργα σία μεταφοράς, που πραγματοποιείται με τα οστεο κύτταρα. είναι γνωστή ως οστεοκυτταρική οστεόλυση. Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό δεν μειώνεται η μάζα του ώριμου οστού, αλλά απλώς αφαιρείται το α σ β έ σ τ ι ο α π ό τους νεοσχηματιζόμενους κρυστάλλους. Απορρόφηση οστών Η διεργασία απορρόφησης των οστών δεν αποσπά μόνο ασβέστιο" καταστρέφει επίσης το σύνολο της οργανικής μήτρας και, με τον τρόπο αυτό, ελ.αττώνει την μάζα των οστών. Υπεύθυνα για τ η διεργασία αυτή κύτταρα εί ναι οι ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς , οι οποίοι είναι γιγαντιαία π ο λυπύρηνα κύτταρα, που σχηματίζονται με σ ύ ν τ η ξ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν πρόδρομων κυττάρων (Εικόνα 43-3). Οι ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς π ε ρ ι έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ ο αριθμό μιτοχον δρίων και λυσοσωματύον. Είναι π ρ ο σ κ ο λ λ η μ έ ν ο ι
Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Η ΡΥΘΜΙΣΗ Τ Ο Υ Μ Ε Τ Α Β Ο Λ Ι Σ Μ Ο Υ Τ Ο Υ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ Σ Υ Ν Α Φ Ω Ν Α Ν Ο Ρ Γ Α Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ
245
ο σ τ ε ο κ λ α σ τ ώ ν από πρόδρομα κύτταρα και η δρασ τ η ρ ι ό τ η τ ο κάθε κυτταρικού τύπου ρυθμίζεται από ποικίλους τοπικούς παράγοντες, στους οποίους πε ριλαμβάνονται λ ε μ φ ο κ ί ν ε ς . αυξητικοί παράγοντες, π ρ ο σ τ α γ λ α ν δ ί ν ε ς και μια σ ε ι ρ ά ορμονών. Ως γενική αρχή ισχύει ότι, όποια και αν είναι η π/κοταρχική επί δραση μιας ορμόνης, δηλαδή είτε στον σχηματισμό είτε στην απορρόφηση των οστών, το φαινόμενο της σύζευ ξης Οα μεταβάλει δευτερογενώς την ά/./.η αντίδραση στην ίδια κατεύθυνση. Επομένως, η καθαρή επίδραση της π ε ρ ί σ σ ε ι α ς ή της έ λ λ ε ι ψ η ς μιας ο ρ μ ό ν η ς θα εξαρτάται από τον βαθμό με τον οποίο το φαινόμε νο της σύζευξης διαφυλάσσει τ η ν ο λ ι κ ή μάζα των οστών.
ΕΙΚΟΝΑ 43-4 Η δομή της βιταμίνης D. Οι θέσεις 1, 24 και 25 είναι σημαντικές θέσεις υδροξυλίωσης. που επη ρεάζουν τη βιολογική δραστηριότητα.
στην επιφάνεια του ο σ τ ε ώ ν α και δημιουργούν σ ε αυτό το σ η μ ε ί ο μια πτυχωτή παρυφή με αναδίπλω σ η των κυτταρικών τους μεμβρανών. Μ έ σ α σ τ η ν έγκλειστη αυτή ζώνη η διεργασία της διάλυσης διενεργείται από την κ ο λ λ α γ ε ν ά σ η και άλλα ένζυ μα, καθώς και α π ό πρωτόνια που εκκρίνονται από τους ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς . Κατά τη διάρκεια αυτής της διεργασίας οι ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς διανοίγουν κυριολε κτικά δρόμο διά μέσου του αποτιτανωμένου οστού. Το ασβέστιο, το φ ω σ φ ο ρ ι κ ό , το μ α γ ν ή σ ι ο και τα συστατικά αμινοξέα - σ τ α οποία συγκαταλέγονται η υδροξυπρολίνη K U I η υ δ ρ ο ξ υ λ ι σ ί ν η . που είναι μο ναδικά αμινοξέα του κ ο λ λ α γ ό ν ο υ α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο νται μέσα στο εξωκυττάριο υγρό. Όπως έχει ήδη τονισθεί, η α π ο ρ ρ ό φ η σ η και ο σχηματισμός των οστών συντονίζονται στενά σε το πικό επίπεδο. Σε μια σύνθετη αλληλουχία, οι εν ηρεμία οστεοβλάστες διεγείρονται, προκειμένου να επιστρατεύσουν και να ενεργοποιήσουν τους οστεο κλάστες. πιθανώς μέσω παρακρινικών σημάτων. Η προκύπτουσα κοιλότητα α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς που δημιουρ γείται από τους οστεοκλάστες μετατρέπεπιι σ ε θέση εππκόλουθης οστεοβλαστικής δροστηριότητας, η οποία συμπληρώνεται με νέο οστό. Έτσι η απορρό φηση οστοόν προηγείται και. στη συνέχεια, δίνει το έναυσμη για τον σχημοτισμό των οστών. Η «επιστράτευση» των ο σ τ ε ο β λ α σ τ ώ ν και των
•
ΒΙΤΑΜΙΝΗ D
Η βιταμίνη D . μέσω των ενεργών μεταβολιτών της. είναι ο ένας από τους δύο κυριότερους ρυθμιστές του μεταβολισμού του ασβεστίου και του φωσφορικού: Δρα για τη διατήρηση της συγκεντριοσης του ασβεστίου και του φωσφορικού στο πλ.άσμα σε φυσιολογική τιμή. με αύξηση της εισροής τους από τον εντερικό σωλήνα, γεγονός που είναι απαραίτητο για τον φυσιολογικό σχη ματισμό των οστών. Η βιταμίνη D είναι ορμόνη, υπό την έννοια ότι συντίθεται στο σώμα. μολονότι όχι α π ό ενδοκρινή αδένα μετά από περαιτέρω διεργα σίες, μεταφέρεται μέσω της κυκλοφορίας και δρα σ ε κύτταρα-στόχους. Επίσης είναι βιταμίνη υπό την έν νοια ότι. όταν δεν είναι δυνατόν να συντεθεί σ ε επαρκείς ποσότητες, πρέπει να προσληφθεί για να διατηρηθεί η καλή κατάσταση υγείας. -
Σύνθεση κ α ι π ρ ό σ λ η ψ η Η σ τ ε ρ ο λ ι κ ή δομή της σ υ ν τ ι θ έ μ ε ν η ς μ ο ρ φ ή ς της βιταμίνης D (D,) παριστάνεται σ τ η ν Εικόνα 43-4. Ο τύπος που απορροφάται, με μ ο ρ φ ή (D,), και που πα ρασκευάζεται με α κ τ ι ν ο β ό λ η σ η φυτιόν ή της εργοσ τ ε ρ ό λ η ς τοι γάλακτος, διαφέρει πολί λίγο. Οι βι ταμίνες D , και D , είναι, ουσιαστικά, π ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς που υπόκεινται σ ε δ ι ε ρ γ α σ ί η η onoiu τις μετατρέ πει σ ε μόρια που έχουν τις ίδιες π ο ι ο τ ι κ έ ς και πο σ ο τ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς . Από εδώ και στο εξής. ο όρος βι ταμίνη D αναφέρεται και στις δύο. Η μ ε ρ η σ ί ω ς , η ε λ ά χ ι σ τ η αναγκαία ποσότητα βι-
246
I'NAOKI'IMKOIVIIIIM
ταμίνης D είναι, κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η , 2,5 μικρογραμ μάρια (100 μονάδες). Ενδογενώς, συντίθεται στο δέρμα έπειτα α π ό υπεριώδη α κ τ ι ν ο β ό λ η σ η της πρό δρομης 7-δεϋδροχοληστερόλης σ ε ειδικές σ υ χ ν ό τ η τες. Εξωγενώς, η λιποδιαλυτή βιταμίνη D βρίσκε ται στα ψάρια, στο ήπαρ και στο γάλα και απορρο φάται από το έντερο ακριβώς όπως και τα λ ί π η . Η βιταμίνη D αποθηκεύεται σ τ ο ν λ ι π ώ δ η ιστό, σ ε επαρκείς π ο σ ό τ η τ ε ς , υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, για μερικούς μήνες. Λφού εισέλθει στην κυκλοφορία από το δέρμα ή από το έντερο, η βιταμίνη D συγκεντρώνεται στο ήπαρ. Εκεί υδροξυλιώνεται σ ε 25-OH-D. Το μόριο αυτό μεταφέρεται στους νεφρούς, όπου προκύπτουν δύο εναλλακτικές μορφές του (Εικόνα 43-5). Η υδροξυλίωση στη θέση 1 παράγει τον μεταβολίτη 1,25( O H K - D , ο οποίος αναμφισβήτητα εκφράζει το με γαλύτερο μέρος, αν όχι ό λ ο . της βιολογικής δραστη ριότητας της βιταμίνης D . Εναλλακτικά, η 25-OH-D μπορεί να υδροξυλιώνεται στη θ έ σ η 24. Η 24,25(OH),-D είναι μόνο κατά το 1/20 δραστική σ ε σ χ έ σ η με την l,25-(OH),-D και η κύρια λειτουργία της εί ναι να απομακρύνει την περίσσεια της βιταμίνης Ι).
Η έλλειψη της βιταμίνης D μπορεί vu εκδηλωθεί με ποικίλους τρόπους. Τα ά τ ο μ Η που ζουν σε κλί ματα με ηλιοφάνεια (π.χ. Ινδία) K U I εξαρτώνται una τη σύνθεση της D. εάν μετακινηθούν σε χώ ρες με νεφελώδη KUipo (π.χ. στην Αγγλία), μπο ρεί να παρουσιάσουν έλλειψη βιτημίνης D. εάν δεν μεταβάλουν τις διαιτητικές τους συνήθειες ή αν δεν προσλάβουν συμπληρωματικά βιταμίνη D. Tu βρέφη που ανήκουν στη μηύρη φυλή K U I τα onoiu θηλάζουν ηκόμη κινδυνεύουν επίσης, διότι η υπεριώδης (ίκτινοβολίυ που φθάνει στις θέσεις σύνθεσης της βιτημίνης D είναι λιγότερο αποτελεσμητική. Έλλειψη επίσης προκαλείται από γαστρεντερικές νόσους, όπως είναι η παγκρεατική ανεπάρκεια, που προκαλεί μη καλή απορρόφηση των λιπών, όταν τα άτομα εκτίθενται σε ανεπαρ κή ποσότητυ ηλιακού φωτός. Οι νόσοι του ήπα τος οδηγούν σε μειωμένους ρυθμούς της 25-υόροξυλίωσης και. συνεπώς, σε ανεπαρκή δράση της βιταμίνης D. Μία συνήθης αιτία ανεπηρκούς δρά σης της βιταμίνης D είναι η νεφρική ανεπάρκεια, με επακόλουθο την ολική uiutikcm πηρυγωγής του πιο ενεργού μεταβολίτη, του 1.25-(OH),-D.
Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του αναδραστικού ε λ έ γ χ ο υ της βιταμίνης D γίνεται μέσω της ρύθμισης της νεφρι
\
κής δραστικότητας της 1-υδροξυλάσης και της 24υδροξυλάσης (Εικόνα 43-5). Η 25-OH-D. κατά προ τίμηση κατευθύνεται προς τον ενεργό μεταβολίτη, την 1.25-(OH),-D. όταν υπάρχει έ λ λ ε ι ψ η ασβεστίου, φωσφορικών ή της ίδιας της βιταμίνης D . Η απώλεια ασβεστίου οδηγεί σ ε αντισταθμιστικούς μηχανι σμούς έκκρισης της παραθορμόνης. Η ορμόνη αυτή, στη συνέχεια, διεγείρει την 1-υδροξυλίωση. Το χα μ η λ ό π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο φωσφορικών στο πλάσμα και στους νεφρούς αυξάνει επίσης τη δραστικότητα της 1-υδροξυλάσης. Ε ξ ά λ λ ο υ , η 1.25-(OH),-D είναι αναδραστικός αναστολέας της δικής της σύνθεσης. Ως εκ τούτου, σ ε περίπτωση έ λ λ ε ι ψ η ς βιταμίνης D . συ ντελείται αντισταθμιστική αύξηση της 1-υδροξυλά σ η ς . Αντίθετα, η δραστικότητα της 24-υδροξυλάσης διεγείρεται από φυσιολογικές έως μεγάλες αυξήσεις των συγκεντρώσεων ασβεστίου ή φωσφορικών και α π ό την 1.25-(OH),-D. Το καθαρό αποτέλεσμα της ρύθμισης αυτής είναι η αύξηση της παροχής ενερ γού 1.25-(OH),-D και η μείωση της παροχής αδρα νούς 24,25-(()H),D. κάθε φορά που η ομοιόσταση απαιτεί αυξημένη α π ο ρ ρ ό φ η σ η ασβεστίου K U I φω σφορικών από τροφικές πηγές ή από αποθήκες του σκελετού. Η βιταμίνη D , η 25-OH-D και η l,25-(OH),-D κυκλοφορούν δ ε σ μ ε υ μ έ ν ε ς σ ε έναν πρωτεϊνικό φο ρέα. Η 1.25-(OH),-D έχει, μ ε μ ε γ ά λ η διαφορά, τη χ η μ η λ ό τ ε ρ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η και τον μ ι κ ρ ό τ ε ρ ο χρό νο ημιζωής μεταξύ των τριών (0.3 pg/L και 6 ώρες). Ω σ τ ό σ ο , η ρύθμιση είναι αρκετά ισχυρή για να δια τηρεί την κ α τ ά λ λ η λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της 1,25-(ΟΗ),D ακόμη και ότπν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η των προδρόμων της είναι πολύ ελαττωμένη. Λράσεις της βιταμίνης D Η ενεργός μορφή της βιταμίνης D (l,25-(OH) -D) δρα μέσω του γενικού μηχανισμού που περιγράφεται εν σ χ έ σ ε ι με τις στεροειδείς ορμόνες (βλ. Κεφάλαιο 40). Μετά τη δέσμευση στον κυτοσολικό υποδοχέα, το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα εισέρχεται στον πυρήνα, όπου διεγείρει ή καταστέλλει την μεταγρπφ ή του α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ρ ι β ο ν ο υ κ λ ε ϊ ν ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς ( m R N A ) για ορισμένα προϊόντα. Έ ν α από αυτά. η καλβινδίνη, είναι μια ασβεστιο-προσδένουσο πρω τεΐνη που βρίσκεται στα κύτταρα του βλεννογόνου του εντέρου, των οστών, των νεφρών και των nupuθυρεοειδών αδένων. Έ χ ε ι σημαντική ομολογία με την καλμοδουλίνη και μεγάλη συγγένεια προς το 2
Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Η ΡΥΘΜΙΣΗ Τ Ο Υ Μ Ε Τ Α Β Ο Λ Ι Σ Μ Ο Υ Τ Ο Υ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ Σ Υ Ν Α Φ Ω Ν Α Ν Ο Ρ Γ Α Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ
24.25-ρακικού τοιχώματος. Στους ενηλίκους εμφανίζονται πόνος στα οστά. κατάρρευση των σπονδύλων και κατάγ ματα, κυρίως στις γραμμές πίεσης. Το ασβέστιο και τα φωσφορικά του πλάσματος ελαττώνονται, ενώ η αλκαλική φωσφατάση αυξάνεται. Η χορήγη ση βιταμίνης D ή κατάλληλου μεταβολίτη θερα πεύει την κατάσταση.
Οι σκελετικοί μύες είναι ένας άλλος ιστός-στόχος τ η ς βιταμίνης D . Εκεί η βιταμίνη αυτή αυξάνει τη μεταφορά του ασβεστίου και την π ρ ό σ λ η ψ η από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, καθώς και τ η ν κυτταρι κή π ρ ό σ λ η ψ η φωσφορικδιν. Η έλλειψη βιταμίνης D οδηγεί σε μυϊκή αδυναμία, σ ε ηλεκτροφυσιολογική ένδειξη ανώμαλης συστολής και χ ά λ α σ η ς και σ ε με ταβολή της αρχιτεκτονικής του κυττάρου.
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Έ χ ε ι ε π ί σ η ς διαφανεί και ένας ρόλος της βιτα μίνης D σ τ η ν α ν ο σ ο ό ι α μ ό ρ φ ω σ η . Τα κύτταρα του α ν ο σ ο π ο ι η τ ι κ ο ύ συστήματος, όπως είναι τα μακροφάγα μπορούν να συνθέσουν 1.25-(OH),-D α π ό 25O H - D . Η ο ρ μ ό ν η μπορεί να ελαττώσει τ η ν παρα γωγή σημαντικού αριθμού λεμφοκινών και τον πολ λ α π λ α σ ι α σ μ ό των λεμφοκυττάρων. Είναι πιθανόν τα φαινόμενα αυτά να α π ο τ ε λ ο ύ ν μέρος της αυτοκρινικής ή παρακρινικής ρύθμισης τ η ς α ν ο σ ο ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς που προκαλείται από μυϊκή βλάβη ή από ε ι σ β ο λ ή νοσογόνων παραγόντων. Σε ορισμένες ασθένειες, όπως είναι η σ α ρ κ ο ε ί δ ω σ η ή η φυματίωση . οι οποίες χαρακτηρίζονται από τον σχηματισμό κοκκιωμάτων, τα μακρρφάγα είναι δυ νατόν vu συνθέτουν υπερβολικές ποσότητες 1.25(OH),-D. Αυτό μπορεί vu καταλήξει σε υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία.
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ ΑΔΕΝΩΝ
Ot τ έ σ σ ε ρ ε ι ς π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ε ί ς αδένες είναι οι κύ ριοι ρυθμιστές της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς και τ η ς ροής ασβεστίου και φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν σ τ ο πλάσμα. Οι τ έ σ σ ε ρεις αυτοί αδένες αναπτύσσονται από φαρυγγικούς θυλάκους στις 5 έως 14 εβδομάδες τ η ς εμβρυϊκής ζωής. Οι θύλακοι αυτοί κατέρχονται και καταλή γουν ακριβώς σ τ ο οπίσθιο μέρος του θυρεοειδούς αδένα. Τ ο ολικό βάρος του παραθυρεοειδούς ιστού ενός ε ν η λ ί κ ο υ είναι 130 περίπου mg. Τ α ε π ι κ ρ α τ έ σ τ ε ρ α κύτταρα των παραθυρεοει δών α δ έ ν ω ν είναι γνιοστά ως κύρια κύτταρα. Τα κύτ ταρα αυτά είναι παρόντα καθ* ό λ η τ η διάρκεια της ζωής και αποτελούν τ η ν π η γ ή τ η ς Ρ Τ Η . Έ ν α ς δεύ τ ε ρ ο ς σ χ ε τ ι κ ό ς τύπος κυττάρων, τα οξεόφιλα κύττα ρα, πρωτοεμφανίζονται κατά τ η ν εφηβεία και αυξά νονται σ ε αριθμό με τ η ν ηλικία. Τ α ενεργά κύρια κύτταρα έχουν μ ε γ ά λ η σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή συσκευή Golgi. με κενοτόπια και κυστίδια καθώς, και κοκκώδες ενόοπλασματικό δίκτυο. Κατά τ η ν έ κ κ ρ ι σ η τ η ς ορμό νης, σημαντικός αριθμός κοκκίων υφίστανται εξωκυττάρωση. λ/είζιυν όραση της ΡΤΗ είναι η διατήρηση ή η αύςηση των επιπιΆον ασβεστίου στο πλάσμα. Αυτό επι τυγχάνεται με διέγερση της εισροής ασβεστίου στο πλ.ά-
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ Σ Υ Ν Α Φ Ω Ν Α Ν Ο Ρ Γ Α Ν Ω Ν ΟΥΣΙΩΝ
ΟστκοΕίδής ουσίσ
ΚΙΚΟΝΑ 43-6 Α. Αριπτιφη: Η ιστολογική τομή φυσιολογικού δοκιδώδους οστού δείχνει πολύ χαμηλή αναλογία τη μη αποτιτανωμένης οστι:οειδούς ουσίας σ τ ο αποτιτανωμένο οστό. Δεξιά: Παρόμοια τομή σ ε άτομο με έλλειψη βιταμίνης D δείχνει πολύ υψηλότερο π ο σ ο σ τ ό οστεοειδούς ουσίας σ τ ο αποτιτανωμένο οστό (δηλαδή περίσσεια οστεοειδούς ουσίας). Β. Αριστερά: Ακτινογραφία ισχίου παιδιού με έλλειψη δράσης βιταμίνης D δεί χνει εκτεταμένη, ανώμαλη επίφυση. Δεξιά: II ίδια ακτινογραφία, έπειτα από αποτελε σματική θεραπεία με βιταμίνη D. δείχνει ότι η π ε ρ ι ο χ ή αποτιτανώνεται κανονικά.
249
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
250
σμα από τα οστά, από τα ουροφόρα σωληνάρια και από τον εντερικό σωλήνα. Μια άλλη σημαντική δράση της είναι ο καταβιβασμός ή η αποτροπή υπερβολικής ανό δου των επιπέδων φωσφορικών στο πλάσμα με διέγερ ση της απέκκρισης των φωσφορικών στα ούρα. Σύνθεση και έκκριση της παραθορμόνης Η ΡΤΗ α π ο τ ε λ ε ί τ α ι από μία π ο λ υ π ε π τ ι δ ι κ ή αλυσί δα (μοριακό βάρος 9600) η οποία π ε ρ ι έ χ ε ι 84 αμι νοξέα. Η β ι ο λ ο γ ι κ ή δραστικότητα της ο ρ μ ό ν η ς βρίσκεται σ τ ο α μ ι ν ο τ ε λ ι κ ό τμήμα του μορίου, ανά μεσα στα αμινοξέα 1 έως 34. Η λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α του με γ α λ ύ τ ε ρ ο υ κ α ρ β ο ξ υ τ ε λ ι κ ο ύ τ μ ή μ α τ ο ς δ ε ν είναι γνωστή. Τ ο γ ο ν ί δ ι ο της ΡΤΗ κατευθύνει τη σ ύ ν θ ε σ η της π ρ ο π ρ ο - Ρ Τ Η . Από το α μ ι ν ο τ ε λ ι κ ό ά κ ρ ο αποσπώ νται 25 αμινοξέα, α π ο δ ί δ ο ν τ α ς την π ρ ο - Ρ Τ Η . Η π ρ ο - Ρ Τ Η . σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , μεταφέρεται σ τ η σ υ σ κ ε υ ή Golgi. όπου αποσπώνται άλλα έξι αμινοξέα. Έτσι προκύπτει η Ρ Τ Η . π ο υ «συσκευάζεται» για α π ο θ ή κ ε υ σ η στα εκκριτικά κοκκία. Η α π ο δ ό μ η σ η της ΡΤΗ γίνεται ε π ί σ η ς μέσα στον α δ έ ν α συνεπώς, δεν φθάνουν σ τ η ν κυκλοφορία όλα τα συντιθέμενα μό ρια. -
Υπέρτερος ρυθμιστής της δραστηριότητας του πα ραθυρεοειδούς αδένα είναι τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα. Η ΡΤΗ και το ασβέστιο σχηματίζουν ένα ζει>γος αρνητικής ανάδρασης- η έκκριση της ΡΤΗ είναι αντιστρόφως ανάλογη προς τη συγκέντρωση του ασβε στίου στο πλ.άσμα. (Εικόνα 43-7). Ο μ έ γ ι σ τ ο ς εκκρι τικός ρυθμός επιτυγχάνεται όταν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ιοντισμένου α σ β ε σ τ ί ο υ μειώνεται κάτω από 3.5 mg/dl. Η έ κ κ ρ ι σ η της ΡΤΗ αυξάνεται μέσα σ ε λίγα λεπτά εάν το ι ο ν τ ι σ μ έ ν ο α σ β έ σ τ ι ο (Ca**) του πλά σματος ελαττωθεί ε π ι λ ε κ τ ι κ ά με τον σ χ η μ α τ ι σ μ ό χ η λ ι κ ώ ν ενώσεων, έστω και αν η ο λ ι κ ή συγκέ ν τ ρ ω σ η του α σ β ε σ τ ί ο υ π α ρ α μ έ ν ε ι α μ ε τ ά β λ η τ η . Αντίστροφα, μ ό λ ι ς η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ιοντισμέ νου α σ β ε σ τ ί ο υ αυξηθεί στα 5.5 mg/100 dl. η έκκρι σ η της ΡΤΗ ελαττώνεται βαθμιαία. Ω σ τ ό σ ο , η έκ κ ρ ι σ η φθάνει σ ε έναν σ τ α θ ε ρ ό β α σ ι κ ό ρυθμό, που δεν είναι δυνατόν να κατασταλεί α π ό π ε ρ α ι τ έ ρ ω αύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς α σ β ε σ τ ί ο υ . Η ρύθμιση της ΡΤΗ αντιπροσωπεύει μια εξαί ρ ε σ η σ τ ο ν γενικό κανόνα σύμφωνα με τον ο π ο ί ο η έ κ κ ρ ι σ η των ο ρ μ ο ν ώ ν δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι από το α σ β έ σ τ ι ο . Υ π ά ρ χ ο υ ν ι σ χ υ ρ έ ς ε ν δ ε ί ξ ε ι ς για την ύπαρξη ενός υ π ο δ ο χ έ α α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η
των π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν κυττάρων. Ο υποδοχέας αυ τός αποκρίνεται τ α χ έ ω ς στις μ ε τ α β ο λ έ ς των επιπέ δων του εξωκυττάριου α σ β ε σ τ ί ο υ . Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του υ π ο δ ο χ έ α από την π τ ώ σ η των επιπέδων του ιο ν τ ι σ μ έ ν ο υ α σ β ε σ τ ί ο υ οδηγεί σ ε εξωκυττάρωση των κ ο κ κ ί ω ν που π ε ρ ι έ χ ο υ ν Ρ Τ Η . Ε π ί σ η ς , η έκκρι σ η της ΡΤΗ είναι δυνατόν να διεκπεραιώνεται εν μέρει και με μια π α ρ ά λ λ η λ η άνοδο των επιπέδων του ενδοκυττάριου c A M P . Τ ο α σ β έ σ τ ι ο διαμορφώνει ε π ί σ η ς τ ο ν ρυθμό α ν α π λ ή ρ ω σ η ς της Ρ Τ Η μέσα σ τ ο ν αδένα. Η παρα τεταμένη έκθεση σε μεγάλη συγκέντρωση ασβε σ τ ί ο υ μειώνει τον ρυθμό σ ύ ν θ ε σ η ς της ΡΤΗ και δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν ε ν δ ο α δ ε ν ι κ ή α π ο δ ό μ η σ η της. Τ ο α σ β έ σ τ ι ο ρυθμίζει ε π ί σ η ς το μ έ γ ε θ ο ς των παραθυ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν κυττάρων. Τ ο καθαρό α π ο τ έ λ ε σ μ α της π ε ρ ί σ σ ε ι α ς α σ β ε σ τ ί ο υ είναι τ ό σ ο η ελάττωση των α δ ε ν ι κ ώ ν αποθεμάτων ό σ ο και των ρυθμών α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς Ρ Τ Η . Αντίστροφα, η έ λ λ ε ι ψ η α σ β ε σ τ ί ο υ αυξάνει τα αποθέματα της Ρ Τ Η , τους ρυθμούς έκ κ ρ ι σ η ς και, τελικά, τ ο μέγεθος του αδένα. Τ α φ ω σ φ ο ρ ι κ ά δ ε ν ασκούν ά μ ε σ η επίδραση σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ in vitro. Ω σ τ ό σ ο , όταν σχηματί ζουν σύμπλοκα με το α σ β έ σ τ ι ο και όταν ελαττώνε ται η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Ca**. η α ύ ξ η σ η της συγκέντρω σ η ς φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν προκαλεί έμμεσα π α ρ ο δ ι κ ή αύξη σ η σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η Ρ Τ Η . Η 1.25-(OH),-D δρα έμμε σα, με α ν ά δ ρ α σ η , στον π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδένα και α ν α σ τ έ λ λ ε ι την μ ε τ α γ ρ α φ ή του γονιδίου της Ρ Τ Η . ελαττώνει την έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ, καθώς και τον πολλα π λ α σ ι α σ μ ό των π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ώ ν κυττάρων. Τ η σύν θ ε σ η και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της ΡΤΗ α ν α σ τ έ λ λ ε ι επί σ η ς 1 χρόνια έ λ λ ε ι ψ η μ α γ ν η σ ί ο υ . Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της ΡΤΗ σ τ ο πλάσμα είναι, π ε ρίπου, 30 pg/ml (3 Χ 10 Μ). Ενώ η ορμόνη έχει βραχύ χ ρ ό ν ο ημιζωής. οι μ ε τ α β ο λ ί τ ε ς του καρβοξυ τ ε λ ι κ ο ύ τμήματος της έ χ ο υ ν χ ρ ό ν ο ημιζωής σ τ η ν κυκλοφορία π ο λ λ έ ς ώρες. 12
Δράσεις της παραθορμόνης Ενδοκυττάριες επιδράσεις. Το συνολ.ικό αποτέ/χσμα της ΡΤΗ είναι η άνοδος των επιπέδων ασβεστίου και η πτώση των επιπέδοη· φωσφορικών στο πλ.άσμα· η ορ μόνη δρα σε τρία κύρια όργανα-στόχους: στουςνεφρούς, στα οστά και. έμμεσα, στον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι δράσεις και στους τρεις αυτούς σ τ ό χ ο υ ς οδηγεί τ ε λικά σ τ η ν α ύ ξ η σ η της ε ι σ ρ ο ή ς α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ ο πλά σμα και σ τ η ν άνοδο των επιπέδων σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΣΥΝΑΦΩΝ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ
0%
1
2
1
3
1
1
4
1
1
5
1
1
1
Γ
6
7
IOVTU ( ΐ σ β ε σ ι ί ο υ πλάσμιιτος (mg/dl)
ΕΙΚΟΝΑ 43-7 Η αντίστροφη σχέση μεταξύ της έκκρι σης της παραΟορμόνης K U I της συγκέντρωσης του ιοντισμένου ασβεστίου του πλάσματος στον άνθρωπο. Σημει ωτέον ότι διατηρείται η έκκριση μιας ποσότητας ορμό νης ακόμη και σε υψηλά επίπεδϋ ησβεστίου. (Από Brent G A et al., J. Clin Endrocrinol Metah 67:944, 1988. ανασχε διασμένη).
του σ ε αυτό (Εικόνα 43-8). Αντίθετα, η δ ρ ά σ η της ΡΤΗ στους νεφρούς αυξάνει την έξοδο των φωσφο ρικών α π ό το πλάσμα· η δ ρ ά σ η αυτή υπερκερά τις επιδράσεις στα οστά και στο έντερο, οι ο π ο ί ε ς αυ ξάνουν τ η ν είσοδο φοοσφορικών στο πλάσμα· ως εκ τούτου, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν στο πλάσμα μειώνεται (Εικόνα 43-8). Η δράση της ΡΤΗ α ρ χ ί ζ ε ι με τη δ έ σ μ ε υ σ η σ ε έναν συνδεδεμένο με πρωτείνη G υποδοχέα της κυτ ταρικής μεμβράνης. Σε όλα τα κύτταρα-στόχους ακο λουθεί ενεργοποίηση της αόενυλ.ικής κυκλάσης και αύξη ση του cAMP. Στη σ υ ν έ χ ε ι α , ο δεύτερος α γ γ ε λ ι ο φ ό ρος πυροδοτεί έναν καταρράκτη αντιδράσεα)ν πρω τεϊνικής κινάσης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 40). ο οποίες, τελι κά καταλήγουν στη φ ω σ φ ο ρ υ λ ί ω σ η των πρωτεϊνών που είναι αναγκαίες για την έ κ φ ρ α σ η της δράσης της Ρ Τ Η . Η ΡΤΗ διεγείρει ε π ί σ η ς την π ρ ό σ λ η ψ η α σ β ε σ τ ί ου μέσα στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων-στόχων της. Το ίδιο είναι δυνατόν να γίνει μ ε την δ ι α μ ε σ ο λ λ ά β η σ η αυξημένων δεύτερων α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν της φωσφατιδιλοϊνοσιτόλης. Η α ρ χ ι κ ή π ρ ό σ λ η ψ η α σ β ε στίου αντανακλάται ως ελαφρά π α ρ ο δ ι κ ή υπασβεστιαιμία. η οποία ακολουθείται α μ έ σ ω ς μετά τη χ ο ρ ή γ η σ η ΡΤΗ και προηγείται της κ λ α σ ι κ ή ς υπερασβεστιαιμίας. Η παρουσία της 1.25-(OH) -D απαι τείται για τη μ έ γ ι σ τ η αποκριτικότητα σ τ η ν Ρ Τ Η . Επίσης, για να α σ κ ή σ ε ι η Ρ Τ Η δ ρ ά σ η σ τ ο ν μ έ γ ι σ τ ο 2
251
βαθμό, είναι απαραίτητη ε π α ρ κ ή ς ενδοκυττάρια συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του μ α γ ν η σ ί ο υ . Νεφρικές επιδράσεις. Η Ρ Τ Η αυξάνει την επα ν α ρ ρ ό φ η σ η α σ β ε σ τ ί ο υ στο ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύ λ η ς του Hcnle και του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ σωληναρί ου. Ελαττώνει ε π ί σ η ς την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η φωσφορι κών στο εγγύς και άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 38). Οι επιδράσεις αυτές ασκούνται με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η δ ι έ γ ε ρ σ η ς α π ό την ΡΤΗ, της παραγω γ ή ς c A M P στη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μεμβράνη των κυττά ρων των νεφρικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν . T o c A M P μεταφέ ρεται σ τ η ν επιφάνεια του αυλού των σωληναρίων, όπου ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί πρωτεϊνικές κ ι ν ά σ ε ς που υπάρ χ ο υ ν στις μεμβράνες της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής και οι ο π ο ί ε ς παρεμβαίνουν σ τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ασβε στίου και φωσφορικών. Κατά τη διάρκεια της διερ γασίας αυτής το c A M P απελευθερώνεται μέσα στον αυλό των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν . Συνεπώς, η πρωταρχική παρατηρήσιμη νεφρική επίδραση της ΡΤΗ in vivo είναι μια εντυπωσιακή αύξηση της απέκκρισης cA MP στα ούρα. Η σ χ έ σ η μεταξύ της α π έ κ κ ρ ι σ η ς του ασβεστίου στα ούρα και της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του στο πλάσμα με ταβάλλεται α π ό την Ρ Τ Η (Εικόνα 43-9). Σε κάθε δε δ ο μ έ ν η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ ο πλάσμα, η ΡΤΗ μειώνει τ η ν ποσότητα α σ β ε σ τ ί ο υ που χάνεται στα ούρα και, έτσι, αντισταθμίζει τ η ν υπασβεστιαιμία. Αντίθετα, η κ α τ α σ τ ο λ ή της έκκρισης ΡΤΗ λ ό γ ω υπερβολικού φορτίου α σ β ε σ τ ί ο υ αυξάνει την απέκ κριση α σ β ε σ τ ί ο υ και συντελεί σ τ η ν αποτροπή της υπερασβεστιαιμίας. Η καθαρή επίδραση π α ρ α τ ε τ α μ έ ν ω ν μεταβολών της έ κ κ ρ ι σ η ς Ρ Τ Η σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η του ασβεστίου στα ούρα υπερκεράται α π ό την επίδραση της παρα Οορμόνης στα οστά και στο έ ν τ ε ρ ο . Μια διαρκής αύ ξ η σ η της Ρ Τ Η αυξάνει, τελικά, τα επίπεδα ασβεστί ου σ τ ο πλάσμα και, με τον τ ρ ό π ο αυτό, τη διηθούμενη σ τ ο σπείραμα ποσότητα α σ β ε σ τ ί ο υ . Ως εκ τού του, η απόλυτη ποσότητα α σ β ε σ τ ί ο υ που απεκκρίνε ται στα ούρα αυξάνεται τελικά, παρά τη δ ι έ γ ε ρ σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς από τα σ ω λ η ν ά ρ ι α . Σε α ν τ ί θ ε σ η με ό.τι συμβαίνει με το α σ β έ σ τ ι ο , η σ χ έ σ η μεταξύ της α π έ κ κ ρ ι σ η ς φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν στα ού ρα και των επιπέδων τους στο πλάσμα μετατοπίζεται α π ό την ΡΤΗ σ τ η ν αντίθετη κατεύθυνση (Εικόνα 439). Αυτή η φωσφατουρική επίδραση της ΡΤΗ επι τρέπει την α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η της π ε ρ ί σ σ ε ι α ς φωσφορι κών που απελευθερώνονται όταν η ορμόνη διεγείρει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η ο σ τ ώ ν (βλ. επόμενες παραγρά φους). Α ν δεν συνέβαινε αυτό. η ΡΤΗ Οα ύψωνε ταυ-
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
252
ΚΙΚΟΝΑ 43-8 Συνοπτική απεικόνιση των δράσεων της παραΟορμόνης (ΡΤΗ). Η ΡΤΗ δρα άμε σα στα οστά και στους νεφρούς και αυξάνει την εισροή ασβεστίου στο πλάσμα. Επίσης, με τη διέγερση της σύνθεσης l,25-(OH),-D, η ΡΤΗ αυξάνει έμμεσα την απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο. Έτσι τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα ανέρχονται. Αντίθετα, η ΡΤΗ καταστέλλει την απορρόφηση φωσφορικών στα νεφρικά σωληνάρια και. με τον τρόπο αυτό. αυξάνεται η αποβολή των φωσφορικών στα ούρα. Η επίδραση αυτή αντισταθμίζει ποσοτικά την είσοδο φω σφορικών από τα οστά και ακό το έντερο. Ως εκ τούτου, τα επίπεδα των φωσφορικών στο πλάσμα κατέρχονται.
τόχρονα τα επίπεδα α σ β ε σ τ ί ο υ και φωσφορικών στο πλάσμα και. ως εκ τούτου, θα δημιουργούνταν κίνδυνος κ α θ ί ζ η σ η ς συμπλοκών ασβεστίου-φωσφορικών στους ιστούς. Η ΡΤΙΙ ε π ί σ η ς αναστέλλει τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η νν οστών στα ενήλικα άτομα.
1 mg/dl. Στο δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α που έ χ ε ι το α σ β έ σ τ ι ο σ τ η ν έκκριση της C T σ υ μ μ ε τ έ χ ε ι και η αύξηση του c A M P . Ε π ί σ η ς , η π ρ ό σ λ η ψ η τροφής αυξάνει τ η ν έκκριση C P είναι μια α π ό κ ρ ι σ η που διαμεσολαβείται α π ό τ η γαστρίνη και από ά λ λ ε ς γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ έ ς ορμόνες.
καλσιτονίνη χρησιμοποιείται θεραπευτικά για ία ον αποκλεισμό της απορρόφησης οστών σε περιιτώσεις κατά τις οποίες ο ρυθμός απορρόφησης ει πιαι υψηλός (π.χ. στη νόσο Paget και στην υπερα νο σβεστιαιμία από κακοήθεια). Επίσης, μερικές φο ορές, η ορμόνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης.
I Φωσφορικά κλύσμιιτο:
i Φωσφορικά νεφρών
Τ I.2MOID.-D
Τ ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ
+
Γ
Λ V
-
*
Τ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ
Τ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΟΙΤΩΝ . Τ ΦΩΣΦΟΡΙΚΑ ΓΙΛΑΣΜΑΤΟ:
Λ-,
ΕΚΚΡΙΣΗ ΡΤΗ
^
4^
Λ ί Ν
i Φωσφορικά ούρων
Τ Ασβέστιο ούρων
:
Δράσεις της καλσιτονίνης Η σημαντικότερη επίδραση της CT είναι η μείωση των επιπέδων ασβεστίου στο πλάσμα. Η δέσμευση της CT στους υποδοχείς της στην κυτταρική μεμβράνη ενεργο ποιεί την αδενυλ.ική κυκ/.άση και αυξάνει το cAMP. Ο δεύτερος αυτός α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ς δίνει τ ο έναυσμα για ορισμένες τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν από τις δράσεις τ η ς C T σ ε όλα τα κύτταρα-στόχους, αλλά τα επακόλουθα εν δοκυττάρια γεγονότα είναι α σ α φ ή . Τ ο μ έ γ ε θ ο ς τ η ς μ ε ί ω σ η ς της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς ασβεστίου σ τ ο πλάσμα είναι ευθέως ανάλογο προς τον βασικό ρυθμό ανα κύκλησης των οστών. Έ τ σ ι , στα αναπτυσσόμενα ζώα η δράση της C T είναι πιο έ ν τ ο ν η , ενώ τα ενή λικα, που έ χ ο υ ν σ τ α θ ε ρ ό σ κ ε λ ε τ ό , αποκρίνονται ελάχιστα σ τ η ν ο ρ μ ό ν η . Η υπασβεστιαιμική δράση της CT προκαλείται από την αναστολή της οστεοκυτταρίκής οστεόλυσης και της οστεοκ/.αστικής απορρό φησης των οστών, ιδίως όταν αυτές οι διεργασίες ενερ γοποιούνται από την ΡΤΗ. Η σ υ ν ε χ ή ς έ κ θ ε σ η σ τ η ν C T μειώνει, τελικά, τον αριθμό το>ν ο σ τ ε ο κ λ α σ τ ώ ν και μεταβάλλει τ η μ ο ρ φ ο λ ο γ ί α τους. Ε π ί σ η ς , καθώς
ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΑΙ Φ Ω Σ Φ Ο Ρ Ι Κ Ω Ν
ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ
Έ ν α ο λ ο κ λ η ρ ω μ έ ν ο σύστημα διατηρεί φυσιολογι κές τις σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς α σ β ε σ τ ί ο υ Kat φωσφορικών. Η απώλεια α σ β ε σ τ ί ο υ (Εικόνα 43-10 ) ενεργοποιεί την έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ. Η ΡΤΗ αυξάνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν στα ούρα και, με τον τ ρ ό π ο αυτό ελατ τώνει τα π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν α φωσφορικά σ τ ο πλάσμα και στη φ λ ο ι ώ δ η μοίρα του νεφρού. Η υπερβάλλουσα έ κ κ ρ ι σ η ΡΤΗ και η ελαττωμένη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η φω σ φ ο ρ ι κ ώ ν ε ν ε ρ γ ο π ο ι ο ύ ν τ η ν παραγωγή τ η ς 1,25( O H ) , - D . Η σ τ ε ρ ο ε ι δ ή ς ο ρ μ ό ν η επαναφέρει τη συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η α σ β ε σ τ ί ο υ σ τ ο πλάσμα στα φυσιολογι κά επίπεδα, αυξάνοντας τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η ασβε στίου α π ό τ ο έντερο. Η Ρ Τ Η αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών και τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ασβε στίου από τα ουροφόρα νεφρικά σ ω λ η ν ά ρ ι α . Αρα η
256
ΡΤΗ και η l,25-(OH),-D αποκρίνονται α π ό κοινού στην σ τ έ ρ η σ η ασβεστίου, μ ε α ύ ξ η σ η της ροής του ασβεστίου μέσα στο πλάσμα. Τ α υ τ ό χ ρ ο ν α τα π λ ε ο νάζοντα φο>σφορικά που ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι μαζί με το α σ β έ σ τ ι ο αποβάλλονται στα ούρα με τη δράση της ΡΤΗ. Η σ τ έ ρ η σ η φο>σφορικών (Εικόνα 43-11) ενεργο ποιεί άμεσα την παραγωγή της 1.25-(OH),-D. Η τε λευταία αυξάνει τη ροή φοκτφορικών μέσα στο πλά σμα με δ ι έ γ ε ρ σ η της απορρόφησης οστιόν και της απορρόφησης φοκτφορικών α π ό το έντερο. Το υπερ βάλλον α σ β έ σ τ ι ο που εισέρχεται θα ανυψώσει ταυ τόχρονα τα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα. Αυτό καταστέλλει την έκκριση ΡΤΗ και η απουσία της ΡΤΗ προκαλεί ελάττοιση της απέκκρισης φωσφορι κών διά των ούρων και. έτσι. συνεισφέρει στην επα ναφορά το>ν φωσφορικών του πλάσματος στα φυσιο λογικά επίπεδα. Ταυτόχρονα, η καταστολή της ΡΤΗ μειώνει την επαναρρόφηση ασβεστίου στα νεφρικά σωληνάρια και αυξάνει την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα. Έτσι το υπερβάλλον α σ β έ σ τ ι ο που ε ί χ ε κινητοποιηθεί μειώνεται πιο εύκολα. // συνδυασμένη αυτή διάταξη της διπλής ορμονικής ρύθμισης και της διπλής ορμονικής δράσης από την ΡΤΗ και τη βιταμίνη D επιτρέπα επιλ.εκτικούς ιψυντικούς μηχανισμούς στα επίπιύα ασβεστίου του πλάσμα τος ή στα επίπεδα φωσφορικών του πλάσματος, χωρίς να προκαλείται υπερβάλλουσα κυκ/.οφορία ούτε του ενός ούτε τον άλλων. Οι ίδιες α ρ χ έ ς ισχύουν σ τ η ν αντίθετη π ε ρ ί π τ ω σ η , όταν εισέρχονται σ τ ο ν οργα νισμό υπερβάλλοντα φορτία ασβεστίου ή φωσφο ρικό") ν. Η νεφρική απόκριση στην ΡΤΗ παρέχει την π ι ο ταχεία (μέσα σε λίγα λεπτά) άμυνα εναντίον των απότομων μεταβολοόν των επιπέδων ασβεστίου και φωσφορικών. Καθιυς η ΡΤΗ κυμαίνεται από πολύ υψηλά έως πολύ χαμηλά επίπεδα, ο ρυθμός της απέκκρισης ασβεστίου στα ούρα μπορεί να αυξηθεί 25 φορές και η αποβολή φωσφορικών μπορεί σ χ ε δ ό ν να μηδενισθεί. Οι γαστρεντερικές αποκρίσεις του ολοκληρωμένου συστήματος είναι βραδύτερες και πιο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σ ε εύρος. Οι αποκρίσεις των οστών στη ρύθμιση ιζπό την ΡΤΗ και την 1.25-(ΟΗ ),D είναι ταχείες, όταν αυτές παράγονται από την οστεοκυτταρική ο σ τ ε ό λ υ σ η . και σχετικά βραδείες όταν προκαλούνται από την οστεοκλαστική απορρό φηση. Ωστόσο, η ικανότητα π ρ ό σ λ η ψ η ς και απελευ θέρωσης ασβεστίου και φωσφορικών από τον σκε λετό είναι τεράστια.
> WOkl'IMKOIYlTIIM
\
Οι αντισταθμιστικές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς των νεφρών και του εντέρου π ρ ο σ τ α τ ε ύ ο υ ν m αποθέματα α σ β ε στίου και φο)σφορικών του οργανισμού και των ο σ τ ώ ν α π ό κάθε διάβρωση. Αντίθετα, οι σ κ ε λ ε τ ι κ ο ί μηχανισμοί που προστατεύουν τα επίπεδα ασβεστί ου και φιοσφορικών στο πλάσμα έχουν το σημαντι κ ό μειονέκτημα να θυσιάζουν τη χ η μ ι κ ή και δομική ακεραιότητα της μάζας των οστών.
1ΕΡΙΛ1ΙΨΙΙ
1. Το α σ β έ σ τ ι ο παρεμβαίνει αποτελεσματικά σ ε σ η μ α ν τ ι κ ό αριθμό λειτουργιών. Στις λειτουρ γ ί ε ς αυτές περιλαμβάνονται η νευροδιαβίβαση. η έ κ κ ρ ι σ η και δ ρ ά σ η των ορμονιον. η ενζυμική δραστικότητα, η σ υ σ τ ο λ ή των μυών και η πήξη του αίματος. Είναι ε π ί σ η ς το κύριο ανόργανο συστατικό που συμμετέχει στη δομική ο λ ο κ λ ή ριυση του σ κ ε λ ε τ ο ύ . 2. Η εξωκυττάριο σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η Ca** ελέγχεται αυστηρά, εν μέρει για να βοηθήσει στη ρύθμι σ η των μ ε γ ά λ ω ν και προσωρινών μεταβολών της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης, η οποία εί ναι 10.000 φ ο ρ έ ς μ ι κ ρ ό τ ε ρ η . 3. Τα φωσφορικά ιόντα σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν στις σημα ντικότερες ενζυματικές οδούς παραγωγής ενέρ γειας, σ τ ο ν μεταβολισμό υποστρωμάτων, στη σ ύ ν θ ε σ η πρωτεϊνο')ν και ά λ λ ω ν μακρομορίων. Ε π ί σ η ς είναι οι α ν ι ο ν τ ι κ ο ί σ ύ ν τ ρ ο φ ο ι του α σ β ε σ τ ί ο υ στη δομή των οστών. 4. Τ ο ι σ ο ζ ύ γ ι ο α σ β ε σ τ ί ο υ εξαρτάται α π ό την π ρ ό σ λ η ψ η με την τ ρ ο φ ή , α π ό την α π ο ρ ρ ό φ η σ η από τον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σωλήνα, από την νεφρι κή έ κ κ ρ ι σ η και α π ό την ε σ ω τ ε ρ ι κ ή μεταφορά ανάμεσα στο εξωκυττάριο α σ β έ σ τ ι ο και τα σκε λετικά αποθέματα. 5. Τ ο ισοζύγιο φωσφορικδ>ν αντανακλά την πρόσ λ η ψ η από την τ ρ ο φ ή , τη γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ή απορ ρ ό φ η σ η , τη νεφρική α π έ κ κ ρ ι σ η και τις εσωτε ρ ι κ έ ς μ ε τ α β ο λ έ ς α ν ά μ ε σ α στο εξωκυττάριο υγρό, σ τ η μεγάλη π ε ρ ι ε κ τ ι κ ό τ η τ α των μαλακών ιστών και στα αποθέματα του σ κ ε λ ε τ ο ύ . 6. Τ α οστά είναι σύνθετα όργανα, με ορισμένους τύπους κυττάρων, που βρίσκονται σ ε σ υ ν ε χ ή διεργασία ανάπλασης. Τα αποτιτανο)μένα οστά απορροφώνται α π ό τους ο σ τ ε ο κ λ ά σ τ ε ς (οι οποί-
I N \(ΙΚΙ·Ι\ΙΚΙΙ PYHMIIII IDV M l I \ U O \ l l \ I O Y
I ()Y Μ Β Π Ι Ί Ί Ο Υ ΚΑΙ ΣΥΝ \Φί1\
ΛΝΟΙΊ
\ \ Ω \ (Λ l|o\
257
οι α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν α σ β έ σ τ ι ο και φιοσφορικά). με επακόλουθο τ η ν αντικατάσταση από ν έ ο οστικό ιστό, που σχηματίζεται α π ό τις ο σ τ ε ο βλάστες (οι ο π ο ί ε ς αφομοιώνουν το α σ β έ σ τ ι ο και τα φωσφορικά). Αυτή η συνεζευγμένη διερ γασία επιτείνεται κατά τη φάση ανάπτυξης του οργανισμού και επιβραδύνεται σ ε σ υ ν ά ρ τ η σ η με την ηλικία.
11. Η έ λ λ ε ι ψ η ασβεστίου προκαλεί μια συνεργιστική ακολουθία, που οδηγεί σ ε αύξηση της ΡΤΗ και της l,25-(OH),-D. Οι συνδυασμένες δράσεις τους αυξάνουν την εισροή ασβεστίου και αποκα θιστούν τα φυσιολογικά του επίπεδα στο πλά σμα. Ταυτόχρονα, τα πλεονάζοντα φιοσφορικά που εισέρχονται με το α σ β έ σ τ ι ο απομακρύνο νται με νεφρική α π έ κ κ ρ ι σ η .
7. Η βιταμίνη D είναι ένα σ τ ε ρ ο ε ι δ έ ς μόριο το οποίο είτε συντίθεται στο δέρμα, υπό την επί δραση της υπεριώδους ακτινοβολίας, από την 7δ ε ϋ δ ρ ο χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η . είτε α π ο ρ ρ ο φ ά τ α ι α π ό τ η ν τ ρ ο φ ή . Υπόκειται σ ε δ ι α δ ο χ ι κ έ ς υδροξυλιώσεις στο ήπαρ και στους νεφρούς προς ενερ γό μεταβολίτη l,25-(OH),-D. Τ ο τ ε λ ι κ ό στάδιο ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς εντατικοποιείται όταν υπάρχει έ λ λ ε ι ψ η ασβεστίου ή βιταμίνης D .
12. Αντίθετα, η έ λ λ ε ι ψ η φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν προκαλεί σ υ ν ε ρ γ ι σ τ ι κ ή ακολουθία που οδηγεί σ τ η ν αύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς l,25-(OH),-D, αλλά μειώνει την έκκριση Ρ Τ Η . Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αποκατάσταση των φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν του πλά σματος στα φυσιολογικά τους επίπεδα, ενώ η π ε ρ ί σ σ ε ι α α σ β ε σ τ ί ο υ απεκκρίνεται στα ούρα.
8. Η 1.25-(OH),-D δρα μ έ σ ω των πυρηνικών υπο δ ο χ έ ω ν του εντερικού ε π ι θ η λ ί ο υ και αυξάνει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η α σ β ε σ τ ί ο υ (και φωσφορικών). Η ορμόνη, ως εκ τούτου, έχει καίρια σ η μ α σ ί α ως προς την π α ρ ο χ ή α σ β ε σ τ ί ο υ για τον σχημα τισμό των οστών και τη δ ι α τ ή ρ η σ η του μέσα στο πλάσμα στα φυσιολογικά επίπεδα που απαι τούνται για ά λ λ ε ς α σ β ε σ τ ι ο - ε ξ α ρ τ ώ μ ε ν ε ς διερ γασίες. Επίσης αυξάνει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των οστών. Γενικά, η 1.25-(OH),-D ανυψώνει τα επίπεδα τόσο του α σ β ε σ τ ί ο υ ό σ ο και των φω σφορικών στο πλάσμα. 9. Η παραθορμόνη (ΡΤΗ) αποτελείται από πεπτιδική αλυσίδα που συντίθενται ως προ-προορμόνη στους τ έ σ σ ε ρ ε ι ς π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ε ί ς αδένες. Η ΡΤΗ και το α σ β έ σ τ ι ο σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν ένα κ λ α σ ι κ ό ζεύγος α ρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης. Η ΡΤΗ α π ε λ ε υ θερώνεται με εξωκυττάρωση ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν κάθοδο των επιπέδων α σ β ε σ τ ί ο υ στο πλάσμα, ενώ η σύνθεση και η έ κ κ ρ ι σ η της κ α τ α σ τ έ λ λ ε ται από το α σ β έ σ τ ι ο (και α π ό την Ι.25-(ΟΗ),D). 10. Η ΡΤΗ δρα μέσω υποδοχέων της κυτταρικής μεμβράνης και του c A M P προκειμένου να ΙΊ ζή σει την απορρόφηση οστών από τους οστεοκλά στες, την επαναρρόφηση ασβεστίου στα νεφρι κά σωληνάρια και τη σύνθεση της l,25-(OH),-D στους νεφρούς. Η ΡΤΗ αυξάνει την απέκκριση φωσφορικών στα ούρα με μείωση της επαναρρό φησης από τα νεφρικά σωληνάρια. Συνολικά, η ΡΤΗ αυξάνει το ασβέστιο και ελαττώνει τα φω σφορικά του πλάσματος.
13. Η κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η είναι μια πεπτιδική ο ρ μ ό ν η , που συντίθεται στα κύτταρα C του θυρεοειδούς αδέ να. Εκκρίνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν υπερασβε σ τ ι α ι μ ί α και α ν α σ τ έ λ λ ε ι τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών. Έ τ σ ι η κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η είναι ανταγωνιστής της ΡΤΗ της ο π ο ί α ς η δ ρ ά σ η έχει ως αποτέλε σμα την πτώση των επιπέδων ασβεστίου του πλάσματος. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Άρθρο σε περιοδικά Brent G A et al: Relationship between the concentration and rate of change of calcium and serum intact parathyroid hormone levels in normal humans. J Clin Endocrinol Metah 67:994. 1988. Brown E M : Extracellular Ca * sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of C a ' and other ions as extracellural (first) messengers. Physiol Rev 71:371. 1991. :
:
Canalis E: The hormonal and local regulation of bone formation. Endocr Rev 5:62, 1983. DeLuca H . Schnoes H: Vitamin D: recent advances, Annu Rev Biochem 52:411. 1983. Dempster DW, Cosman F, Parisien M , Shen V, Lindsay R: Anabolic actions of parathyroid hormone on bone. Endocr Rev 14:690. 1993. Mallette LE: The parathyroid polyhormones: new concepts in the spectrum of peptide hormone action. Endocr Rev 12:110. 1991. Mavver EB: Clinical implications of measurements of circulating vitamin D metabolites. Clin Endocrinol Metah 9:63. 1980. Munson PL. Hirsch PF: Importance of calcitonin in physiology, clinical-pharmacology, and medicine. Bone Miner 16:162. 1992.
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
258
Nijweide PJ et al: Cells of bone: proliferation, diffe rentiation and hormonal regulation, Physiol Rev 66:885, 1986. Parfitt A M : The actions of parathyroid hormone on bone: relation to bone remodeling and turnover, calcium homeostasis, and metabolic bone disease. I. Mechanisms of calcium transfer between blood and bone and their cellular basis: morphologic and kinetic approaches to bone turnover, Metabolism 25:809, 1976. Parfitt A M : The actions of parathyroid hormone on bone: relation to bone remodeling and turnover, calcium homeostasis, and metabolic bone disease.11. PTH and bone cells: bone turnover and plasma calcium regulation. Metabolism 25:909, 1987. Raisz L G : Direct effects of vitamin D and its metabolites on skeletal tissue, Clin Endocrinol Metab 9:27, 1980. Reichel Η et al: The role of the vitamin D endocrine system in health and disease, Ν EnglJ Med 320:980, 1989. Stern PH: Vitamin D and bone. Kidney Int 29:S17, 1990. Walters MR: Newly identified actions of the vitamin D endocrine system, Endocr Rev 13:719, 1992.
Βιβλία και μονογραφίες Avioli LV et al: Bone metabolism and disease. In Bondy PK, Rosenberg L E , eds: Metabolic control and disease. Philadelphia, 1980, WB Saunders Co. Coleman DT, Fitzpalrick L A . Bilezikian J: Biochemical mechanisms of parathyroid hormone action. In Bilezikian J, ed: The parathyroids: basic and clinical concepts, New York, 1994, Raven Press. Kronenberg H M . Bringhurst F R . Segre G V , Potts JTJr: Parathyroid hormone biosynthesis and metabolism. In Bilezikian J, ed: 77jf parathyroids: basic and clinical concepts. New York, 1994, Raven Press. Neer R M : Calcium and inorganic phosphate homeostasis. In Degroot LJ, ed: Endocrinology. New York, 1989, Grune & Stratton, Inc. Rosenblatt Μ et al: Parathyroid hormone: physiology, chemistry, biosynthesis, secretion, metabolism and mode of action. In Degroot LJ, ed: Endocrinology, New York, 1989, Grune & Stratton. Inc.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Η υπόφυση, π ο υ ά λ λ ο τ ε λ ε γ ό τ α ν «κυρίαρχος αδέ νας», διατηρεί ε ξ έ χ ο υ σ α θ έ σ η σ τ η ν ενδοκρινολο γία, μολονότι σ ή μ ε ρ α είναι γνωστό ότι βρίσκεται υπό νευρική ρύθμιση, μ έ σ ω π ρ ο ϊ ό ν τ ω ν του υποθα λάμου, και υπό αναδραστικό έ λ ε γ χ ο , μέσω κυκλο φορούντων προϊόντων των α δ έ ν ω ν - σ τ ό χ ω ν τ η ς . Η υπόφυση και ο υποθάλαμος, με τις συναφείς νευρι κές και α γ γ ε ι α κ έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς τους, σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν μια σύνθετη λειτουργική μονάδα, η οποία εκφράζει χ α ρακτηριστικώς τ η λεπτή αμοιβαία σ χ έ σ η που υπάρ χει ανάμεσα σ τ ο ενδοκρινικό και σ τ ο ν ε υ ρ ι κ ό σύ στημα. Η μονάδα αυτή ρυθμίζει τον μεταβολισμό του ύδατος, την έκκριση του γάλακτος, την αύξηση του σώ ματος, την αναπαραγωγή, τη γαλ.ουχία, την αύξηση και την εκκριτική δραστηριότητα του θυρεοειδούς αδένα, των επινεφριδίων και των γεννητικών αδένων. Οι νευρώνες του υποθαλάμου συνθέτουν και εκ κρίνουν ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς (Εικόνα 44-1). Δύο από αυ τές τις νευροορμόνες, η αντιδιουρητική ορμόνη και η ωκυτοκίνη. αποθηκεύονται σ ε εκκριτικά κοκκία στις τ ε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς των νευραξόνων σ τ ο ν οπί σθιο λ ο β ό της υπόφυσης, π ο υ είναι γνωστός και ως νευροϋπόφυση. Α π ό εκεί απελευθερώνονται σ τ η ν κυκλοφορία και δρουν σ ε απομακρυσμένα κύτταραστόχους (νευροκρινική λειτουργία). Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς άλ λ ε ς νευροορμόνες του υποθαλάμου μεταφέρονται κατά μήκος των νευραξόνων οι οποίοι κ α τ α λ ή γ ο υ ν σ τ η ν ν ε υ ρ ο α γ γ ε ι α κ ή π ε ρ ι ο χ ή που είναι γνωστή ως μέση προεξοχή, ακριβώς κάτω α π ό τ ο ν υποθάλαμο (Εικόνα 44-1). Από τα αποθηκευτικά κυστίδια, οι νευροορμόνες αυτές απελευθερώνονται μέσα σ τ η ν κυκλοφορία και διεγείρουν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν γειτονι κά ενδοκρινή κύτταρα-στόχους σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό
Υποθάλαμος και υπόφυση
της υπόφυσης, που είναι γ ν ω σ τ ό ς και ως αδενοϋπόφυση ( ε π ί σ η ς με νευροκρινική λειτουργία). Τα εν δοκρινή κύτταρα τ η ς α δ ε ν ο ϋ π ό φ υ σ η ς συνθέτουν, αποθηκεύουν και εκκρίνουν ποικιλία πεπτιδικών και πρωτεϊνικών ορμονών, π ο υ απελευθερώνονται σ τ η ν κυκλοφορία και δρουν σ ε απομακρυσμένα πε ριφερικά κύτταρα-στόχους (ενδοκρινική λειτουρ γία). Επίσης, οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτών των στενά συνδεδε μένων μεταξύ τους ενδοκρινών κυττάρων δύνανται να δρουν σ ε γ ε ι τ ο ν ι κ ά κύτταρα-στόχους της αδενο ϋπόφυσης (παρακρινική λειτουργία).
Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η ΚΛΙ Ε Μ Β Ρ Υ Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η ΑΝΑΠΤΥΞΗ
Η υπόφυση βρίσκεται κάτω από τ ο ν υποθάλαμο, σ ε ένα κοίλωμα του οστού π ο υ ονομάζεται τουρκικό εφίππιο, μέσα σ τ ο κρανίο. Ο αδένας σχηματίζεται α π ό τη σ υ γ χ ώ ν ε υ σ η δύο ιστών. Ο οπίσθιος λοβός, ή νευροϋπόφυση. αναπτύσσεται από ένα π ρ ο ς τα κά τω εκκόλπωμα του νευροεξωδέρματος από τον ε γ κ ε φ α λ ι κ ό ιστό σ τ ο έδαφος τ η ς τρίτης κοιλίας. Αυτό διαφοροποιείται στους ν ε υ ρ ώ ν ε ς τ ο υ υποθα λάμου. Τ ο κ α τ ώ τ ε ρ ο τμήμα του π ρ ο ς τα κάτω ανα π τ υ σ σ ό μ ε ν ο υ νευρικού μ ί σ χ ο υ σχηματίζει το κύριο μ έ ρ ο ς του οπίσθιου λ ο β ο ύ τ η ς υπόφυσης. Τ ο άνω τμήμα του νευρικού μ ί σ χ ο υ εκτείνεται και σχημα τίζει τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή . Τ ό σ ο ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης ό σ ο και η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή συγκρο τούνται κατά μέγα μέρος από τις α π ο λ ή ξ ε ι ς των δια-
260
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
φόρων νευρώνων τ ο υ υποθαλάμου. Αμφότεροι οι ιστοί έχουν π λ ο ύ σ ι α α γ γ ε ί ω σ η και τα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή τους π ε ρ ι έ χ ο υ ν θυρίδες (διακυτταρικά παράθυρα) τα οποία επιτρέπουν τ η ν ε ι σ ρ ο ή και εκροή πρωτεϊ νικών μορίων. Ο οπίσθιος λοβός τ η ς υπόφυσης αιματώνεται από τ η ν κάτω υποφυσιαία αρτηρία, τ η ς οποίας τ ο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό πλέγμα π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τις τ ε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξεις των νευραξόνων α π ό τ η ν υ π ε ρ ο π τ ι κ ή και παρακοιλιακή π ε ρ ι ο χ ή του υποθαλάμου. Αυτές οι τε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς των νευραξόνων είναι η άμεση π η γ ή των πεπτιδικών ορμονών, αντιδιουρητική ορμό νη ( A D H ) και ωκυτοκίνη ( O C T ) η A D H είναι επί σ η ς γνωστή ως αργινινοβαζοπρεσσίνη ( A V P ) . Οι νευροορμόνες αυτές απελευθερώνονται μέσα σ τ ο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό πλέγμα, τ ο οποίο τις μεταφέρει σ τ η συ στηματική κυκλοφορία μ έ σ ω των απαγωγών φ λ ε βοον (Εικόνα 44-1). -
Ο πρόσθιος λοβός τ η ς υπόφυσης αναπτύσσεται από ένα προς τα άνω εκκόλπωμα του εξωδέρματος α π ό το έδαφος τ η ς σ τ ο μ α τ ι κ ή ς κοιλότητας. Μετά τον α π ο χ ω ρ ι σ μ ό του, τ ο εκκόλπωμα διαχωρίζεται α π ό το στόμα με το σ φ η ν ο ε ι δ έ ς ο σ τ ό του κρανίου. Στη σ ύ ν δ ε σ η του π ρ ό σ θ ι ο υ και του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης υπάρχει μια ενδιάμεση μοίρα, η οποία είναι πολύ μικρή σ τ ο ν άνθρωπο, αλλά καλά αναπτυγμένη στα ζώα, και η οποία παράγει μια άλ λη π ε π τ ι δ ι κ ή ο ρ μ ό ν η , τη μελανινοτρόπο ορμόνη (MSH). Η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή αιματώνεται κυρίως α π ό τ η ν άνω υποφυσιαία α ρ τ η ρ ί α (και, σ ε μ ι κ ρ ό τ ε ρ η έκτα ση, από τ η ν κάτω υποφυσιαία αρτηρία). Τ ο τ ρ ι χ ο ε ι δικό τ η ς πλέγμα π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τις τ ε λ ι κ έ ς α π ο λ ή ξ ε ι ς των νευραξόνων π ο ι κ ί λ ω ν νευρώνων του υποθαλά μου. Οι ν ε υ ρ ώ ν ε ς αυτοί αποτελούν τ η ν π η γ ή των εκλυτικών και των ανασταλτικών ορμονών του υπο θαλάμου, που ρυθμίζουν τ η λειτουργία του πρόσθι ου λοβού της υπόφυσης. Τ ο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό πλέγμα τ η ς μ έ σ η ς π ρ ο ε ξ ο χ ή ς συγκροτεί τ ο σύστημα των πυ λ α ί ω ν φλεβών, το ο π ο ί ο κατέρχεται σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λοβό τ η ς υπόφυσης (Εικόνα 44-1). Οι φ λ έ β ε ς αυτές, στη σ υ ν έ χ ε ι α , δημιουργούν ένα δεύτερο πλέγμα θυριδωτών τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν , το οποίο διαδραματίζει διπλό ρόλο. Οι εκλυτικές και οι ανασταλτικές ορμόνες του υποθαλάμου, π ο υ μεταφέρονται προς τα κάτω από τη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , εξέρχονται σ τ ο δεύτερο πλέγμα τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν και ρυθμίζουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η των ενδοκρινών κυττάρων του πρόσθιου λ ο β ο ύ . Τα ο ρ μονικά προϊόντα αυτών των κυττάρων, σ τ η συνέ
χ ε ι α , ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο ίδιο τ ρ ι χ ο ε ι δ ι κ ό π λ έ γ μ α και διανέμονται μ έ σ ω τ η ς κυκλοφορίας στα απομακρυ σμένα κύτταρα-στόχους. Ο πρόσθιος λοβός τ η ς υπόφυσης αιματώνεται κατά 90% με τον τ ρ ό π ο αυτό και δ έ χ ε τ α ι ε λ ά χ ι σ τ η ά μ ε σ η α ρ τ η ρ ι α κ ή π α ρ ο χ ή . Εξ ά λ λ ο υ , τα ενδοκρινή κύτταρα του βρίσκονται σ τ η ν ε ξ ω τ ε ρ ι κ ή πλευρά του α ι μ α τ ο ε γ κ ε φ α λ ι κ ο ύ φραγμού. Η προς τα άνω αντιστροφή τ η ς ροής στις πυλαίες φ λ έ β ε ς επιτρέ πει σ ε μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ορμονών του πρό σθιου λοβού τ η ς υπόφυσης να φθάνουν σ τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , ακόμη και σ τ ο ν υποθάλαμο, όπου μπο ρούν να ασκούν ανάδραση στους ν ε υ ρ ώ ν ε ς χωρίς να παρεμποδίζονται από τ ο ν α ι μ α τ ο ε γ κ ε φ α λ ι κ ό φραγμό.
Ακριβώς πάνω από την υπόφυση και το τουρκικό εφίππιο βρίσκεται το χίασμα των οπτικών νεύρων, καθώς αυτά οδεύουν από τους αμφιβληστροειδείς προς τον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Κά θε προς τα άνω επέκταση όγκων της υπόφυσης έξω από το τουρκικό εφίππιο μπορεί να συμπιέσει τα οπτικά νεύρα και να προκαλέσει χαρακτηριστική απώλεια των οπτικών πεδίοιν και της οξύτητας της όρασης.
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ
Εκτενής πραγμάτευση για τ ο ν υποθάλαμο γίνεται στο Κ ε φ ά λ α ι ο 10. Από ενδοκρινική ά π ο ψ η , ωστό σο, ο υποθάλαμος μπορεί να θεωρηθεί ως ένας κε ντρικός σταθμός σ υ λ λ ο γ ή ς και ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς σ η μάτων α π ό διάφορες πηγές και δ ι ο χ έ τ ε υ σ η ς τους στην υπόφυση (Εικόνα 44-2). Ο υποθάλαμος δ έ χ ε ται ώ σ ε ι ς από τον θάλαμο, α π ό το δικτυωτό ενεργοπ ο ι η τ ι κ ό σύστημα, απο τ ο μεταιχμιακό σύστημα (την αμυγδαλή, τον ο σ φ ρ η τ ι κ ό βολβό, τ ο ν ιππόκα μ π ο και τ η ν ηνία), από τους οφθαλμούς και α π ό τ η ν π ι ο α π ο μ α κ ρ υ σ μ έ ν η π ε ρ ι ο χ ή , τον ν ε ο φ λ ο ι ό . Διά μέσου αυτών των σημάτων, η λειτουργία της υπόφυ σης μπορεί να επηρεασθεί από: τον ύπνο ή την εγρήγορ ση, τον πόνο, τη συγκίνηση, τον τρόμο, την όσφρηση, το φως και, πιθανώς, ακόμη και από τη σκέψη. Έ τ σ ι . η λειτουργία του υποθαλάμου μπορεί να συντονίζε ται με ά λ λ ε ς συμπεριφορές, όπως είναι οι αποκρί σ ε ι ς ζευγαρώματος. Ε π ί σ η ς , υπάρχουν ενδοϋποθα-
ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ
ΕΙΚΟΝΑ 44-1 Σχηματική σύνοψη των ανατομικών και λειτουργικών σχέσεων μεταξύ του υποθαλάμου και της υπόφυσης. Σημειωτέον ότι ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης είναι προέκταση του νευρικού ιστού, στον οποίο αποθηκεύονται νευροορμόνες και ο οποίος έχει δική του αρτηριακή αιμάτωση. Αντίθετα, ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης είναι ενδοκρινής ιστός και τροφοδοτείται κατά το μεγαλύ τερο μέρος με αίμα που προέρχεται από τις φλέβες που προηγουμένως απάγουν το αίμα από τον νευ ρικό ιστό στη μέση προεξοχή. Με τη διάταξη αυτή τα ενδοκρινή κύτταρα εκτίθενται σε υψηλές συ γκεντρώσεις νευροορμονών που έχουν την πηγή τους στον υποθάλαμο K U I αποθηκεύονται στη μέση προεξοχή. Οι ορμόνες οι οποίες εκκρίνονται una τον οπίσθιο και τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης φθά νουν στα περιφερικά κύττυρί-ΐ-στόχους και δρουν σε αυτά. ADII. αντιδιουρητική ορμόνη· OCT. ωκυτοκίνη· A C T H , φλοιοτρόπος ορμόνη· TSH. Ουρεοειδοτρόπος ορμόνη· L H . ωχρινοτρόπος ορμόνηFSH. ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη- G H . αυξητική ορμόνη- PRL. κρολακτίνη.
261
262
λαμικές ν ε υ ρ α ξ ο ν ι κ έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς . Οι συνδέσεις αυτές επιτρέπουν αλλαγές στην παραγωγή των ορμονών της υπόφυσης ως απόκριση σε μεταβολές της δραστηριότη τας του αυτόνομου νευρικού συστήματος και στην απαι τούμενη ρύθμιση της θερμοκρασίας, του ισοζυγίου ύδα τος και των ενεργειακών αναγκών. Η σ τ ε ν ή σ χ έ σ η των διαφόρων αυτών π ε ρ ι ο χ ώ ν του υποθαλάμου έχει λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ή λ ο γ ι κ ή . Έ ν α πα ράδειγμα αποτελούν οι ο ρ μ ό ν ε ς του θυρεοειδούς αδένα που αυξάνουν τ η ν κατανάλωση ενέργειας, τον μ ε τ α β ο λ ι κ ό ρυθμό και την θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η . Οι νευρώνες που τελικά ε λ έ γ χ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η τού θυ ρεοειδούς αδένα είναι ανατομικά όμοιοι σ χ ε δ ό ν με τους νευρώνες που ρυθμίζουν την π ρ ό σ λ η ψ η ενέρ γειας μέσω ε λ έ γ χ ο υ της ό ρ ε ξ η ς καθώς και της θερ μοκρασίας. Καθώς το σύστημα υποθαλάμου-υπόφυσ η ς μελετάται συστηματικά, έρχονται στο φως και άλλα τέτοια παραδείγματα. Ο δ ι α χ ω ρ ι σ μ ό ς του υποθαλάμου σ ε επιμέρους πυρήνες ή σε χωριστά ανατομικά κέντρα ενδοκρι νικής λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς είναι κάπως ανακριβής, εκτός α π ό δύο εξαιρέσεις. Ο υπεροπτικός πυρήνας είναι ένα άθροισμα μ ε γ ά λ ω ν νευρώνων που εκκρίνουν κυρίως A D H , και ο π α ρ α κ ο ι λ ι α κ ό ς πυρήνας είναι ένα παρόμοιο άθροισμα νευρώνων που εκκρίνουν κυρίως O C T . Τα δύο αυτά αθροίσματα νευρώνων αλληλοκαλύπτονται σ ε μικρό βαθμό. Αντίθετα, οι μικροί νευρώνες που εκκρίνουν τις εκλυτικές και ανασταλτικές ο ρ μ ό ν ε ς του υποθαλάμου είναι συσ σωματωμένοι π ι ο χ α λ α ρ ά στις διάφορες π ε ρ ι ο χ έ ς και εμφανίζουν μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η α λ λ η λ ο κ ά λ υ ψ η . Ο γ ε νικός κανόνας είναι ότι κάθε τύπος κυττάρου εκ κρίνει μόνο ένα είδος ορμόνης, μολονότι, τουλάχι στον σ ε μία π ε ρ ί π τ ω σ η , ο ίδιος νευρώνας του υπο θαλάμου π ε ρ ι έ χ ε ι δύο ειδών ορμόνες. Σε ορισμέ νους νευρώνες του υποθαλάμου παράγονται^ιονοαμίνες ως νευροδιαβιβαστές. Κάθε υποθαλαμική εκΧυτική ή ανασταλτική ορ μόνη των ορμονών του πρόσθιου λοβού της υπόφυ σ η ς μπορεί να αντιστοιχεί σ ε έναν π ρ ω τ α ρ χ ι κ ό σ τ ό χ ο , βάσει του οποίου και παίρνει την ονομασία της, όπως λ.χ. εκλυτική ορμόνη της θυρεοειδυτρόπου ορμόνης (μια ο ρ μ ό ν η που απελευθερώνει μια ά λ λ η ορμόνη, η οποία δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τον θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδέ να) ή σωματοστατίνη. Ω σ τ ό σ ο , ορισμένα α π ό τα νευροπεπτίδια αυτά δρουν σ ε π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α α π ό ένα κύτταρα του πρόσθιου λ ο β ο ύ της υπόφυσης. Εκτός από τους υποθαλαμικούς νευρώνες των οποίων οι νευράξονες κ α τ α λ ή γ ο υ ν στον ο π ί σ θ ι ο
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
ΣΥΣΤΗΜΑ
λοβό της υπόφυσης και στη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , υπάρ χ ο υ ν και άλλοι νευρώνες, των οποίων οι νευράξο νες π ρ ο β ά λ λ ο υ ν σ ε δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου. Σε αυτές τις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , τα ίδια υποθαλαμικά πεπτίδια διαδραματίζουν ρόλο νευροδιαβιβαστή. (Επίσης, τα νευροπεπτίδια αυτά έχουν εντοπισθεί σ τ ο ν νωτιαίο μυελό, στα συμπαθητικά γάγγλια, σ ε αισθητικούς νευρώνες, σ ε νησίδια του παγκρέατος και σ ε νευροενδοκρινή κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα). Οι ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς του υποθαλάμου συντίθενται από π ρ ο - π ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς ( Κ ε φ ά λ α ι ο 40). Έ χ ε ι διαπισ τ ω θ έ Τ ε π ί σ η ς η ύπαρξη προϊόντων συμπεπτιδίων αυτής της δ ι ε ρ γ α σ ί α ς και ο λειτουργικός τους ρό λος ερευνάται. Οι υποθαλαμικές ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς εκ κρίνονται συνήθως κατά παλμούς που δημιουργού νται α π ό έναν εσωτερικό νευροταλαντωτή (Εικόνα 44-3). Οι β έ λ τ ι σ τ ε ς επιδράσεις στα κύτταρα-στό χ ο υ ς α π ο ρ ρ έ ο υ ν από το π α λ μ ι κ ό αυτό σ χ ή μ α μετά δ ο σ η ς των σημάτων.
Ένα σημαντικό κλινικό παράδειγμα μπορούμε να δούμε στην αναπαραγωγική λειτουργία. Σε γυναί κες οι οποίες εμφανίζουν στείρωση λόγω υποΟαλαμικής δυσλειτουργίας, ο καταμήνιος ωοΟυλακιορρηκτικός κύκλος είναι δυνατόν να αποκατασταθεί μόνο εάν χορηγηθεί η κατάλληλη εκλυτική ορμό νη του υποθαλάμου κατά παλμούς του σωστού με γέθους και σωστής συχνότητας στη διάρκεια της ημέρας. Εάν η εκλυτική ορμόνη χορηγείται συνε χώς, η απόκριση του πρόσθιου λοβού της υπόφυ σης, στην πράξη, χάνεται τελικά, λόγωμειορρύθμι σης των υποδοχέων της εκλυτικής ορμόνης. Το ίδιο φαινόμενο παρατηρήθηκε σε σχέση με τη σπερμα τογένεση στον άνδρα.
Οι εκλυτικές και οι α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς ορμόνες αντι δρούν μ ε υ π ο δ ο χ ε ί ς της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης ως δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι δημιουργούνται ασβέστιο, προϊόντα φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ό λ η ς και κυκλική μονοφοοσφορική α δ ε ν ο σ ί ν η ( c A M P ) . Σ τ ο σ ύ ν ο λ ο τους, οι ε κ λ υ τ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν την εξωκυττάρωση των κοκκίων που π ε ρ ι έ χ ο υ ν ο ρ μ ο ν ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η . Ε π ί σ η ς , διεγείρουν τη σ ύ ν θ ε σ η ορμονοτρόπων ορμονών σ τ ο επίπεδο της μεταγραφής γονι δίου και, συχνά, επαυξάνουν τη βιολογική τους δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α με μετα-μεταφραστική τ ρ ο π ο π ο ί η σ η . Οι α ν α σ τ α λ τ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς έχουν αντίθετες επι-
263
ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ
Νεοφλοιός
Δικτυωτό ενεργοποιητικό σύστημα Ύπνος/ εγρήγορση I
Θάλαμος
Πόνος
Ρύθμιση θερμότητας θερμοκρασία
Μεταιχμιακό σύστημα
Οπτικό σύστημα
Συγκίνηση, φόβος, οργή, όσφρηση
J
Όραση
Ρύθμιση Ami Αυτόνομη ενέργειας. ρύθμιση (πίεση αίματος, (πείνα, καρδιακός ρυθμός κορεσμός, εφίδρωση) μάζα σώματος)
Ισοζύγιο ύδατος (όγκος αίματος, π ρ ό σ λ η ψ η - δίψα. απομάκρυνση - όγκος ούρων)
Μ ε τ α β ο λ ι κ ό ς ρυθμός Στρες Αύξηση Αναπαραγωγή Γαλουχία
ΕΙΚΟΝΑ 44-2 Ο ι αμοιβαίες σχέσεις μεταξύ των διαφόρων υποθαλαμικών ρυθμιστικών κέντρων, οι είσοδοι τους από διάφορα μέρη του εγκεφάλου και οι έξοδοι τους στην υπό φυση. Σημειωτέον ότι ο ύπνος, ο πόνος, το στρες, οι ενεργειακές ανάγκες, η θερμοκρα σία και τα σήματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα, όπως και άλλοι παράγοντες, επη ρεάζουν τη λειτουργία της υπόφυσης.
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
264
Υποθάλαμος
Ο Μέση προεξοχή
Κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η
t Ca
t Προϊόντα φωσφοϊνοσιτιδίου t . WW
* Σημεία δ ρ ά σ η ς των δ ε ύ τ ε ρ ω ν α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν
ΕΙΚΟΝΑ 44-3 Η δράση των εκλυτικών ή των ανασταλτικών ορμονών του υποθαλάμου στα κύτ ταρα της υπόφυσης. Χαρακτηριστικά, οι νευροορμόνες απελευθερώνονται με παλμούς, δεσμεύ ονται σε υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη και δρουν διά μέσου ιόντων (Ca ) και άλλων δεύτερων αγγελιοφόρων. Αυτοί ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων, τις μετα-μεταφραστικές διεργασίες και την έκκριση των ορμονοτρόπων ορμονών του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. cAMP. κυκλική μονοφο>σφορική αδενοσίνη· D N A . δεοςυριβονουκλεϊκό οξύ· mRNA. αγγελιο φόρο ριβονουκλεϊκό οξύ. ++
δράσεις. Οι υποθαλαμικές ν ε υ ρ ο ο ρ μ ό ν ε ς μπορούν ε π ί σ η ς να ρυθμίζουν τον αριθμό των δικών τους υποδοχέων. Προσαγο)γοί ώ σ ε ι ς π ρ ο ς τους ν ε υ ρ ώ ν ε ς του υπο θαλάμου κατά μέγα μ έ ρ ο ς μεταδίδονται μ έ σ ω νορεπινεφρίνης. σ ε ρ ο τ ο ν ί ν η ς και α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η ς . Συμ μ ε τ έ χ ο υ ν ε π ί σ η ς τα α μ ι ν ο ξ έ α - ν ε υ ρ ο δ ι α β ι β α σ τ έ ς (γλουταμινικό. ασπαραγινικό, γλυκίνη και γ-αμινοβουτυρικό οξύ), καθώς και π λ ή θ ο ς νευροπεπτιδίων. Από ορισμένους νευρώνες του υποθαλάμου, η ντοπαμίνη και η β-ενδορφίνη μεταβιβάζουν σήματα σ ε γ ε ι τ ο ν ι κ ο ύ ς ν ε υ ρ ώ ν ε ς μέσω ενδοϋποθαλαμικών
οδών και σ τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή μέσω φυγόκεντρων οδών. Τα σήματα αυτά διαμορφώνουν άμεσα ή έμ μεσα τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των εκλυτικών και ανα σταλτικών ορμονών. Ε π ί σ η ς , οι νευροδιαβιβαστές. όπως είναι η ντοπαμίνη. από τ ο ν υποθάλαμο μπορεί να φθάσουν~στο αίμα τ η ς πυλαίας φ λ έ β α ς και να ε π η ρ ε ά σ ο υ ν άμεσα τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ορμονών του πρό σθιου λοβού τ η ς υπόφυσης. Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης τ ε λ ε ί υπό τον αναδραστικό έ λ ε γ χ ο των π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ώ ν σ τ ό χ ω ν τους (Εικόνα 44-4). Ορμονοτρόποι ο ρ μ ό ν ε ς α π ό τ η ν αδενοϋπόφυση αυξάνουν τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η : (1) των ο ρ -
Υ Π Ο Θ Α Λ Α Μ Ο Ι ΚΑΙ
265
ΥΠΟΦΥΣΗ
μονών που εκκρίνονται από τον θ υ ρ ε ο ε ι δ ή , α π ό τα επινεφρίδια και α π ό τους γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ ς αδένες· (2) των π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ώ ν πεπτιδικών π ρ ο ϊ ό ν τ ω ν ή (3) υπο στρωμάτων, όπως είναι η γλυκόζη ή τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. Αυτά. στη σ υ ν έ χ ε ι α , με μ η χ α ν ι σ μ ό ανάδρασης ρυθμίζουν τ η ν έξοδο ορμονών τόσο α π ό τον υποθάλαμο ό σ ο και α π ό τον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό της υπόφυσης. Η διεργασία αυτή είναι γνωστή ως ανά δραση μακρού βρόχου και είναι συνήθως α ρ ν η τ ι κ ή , αν και μπορεί, παροδικά, να είναι θ ε τ ι κ ή . Α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση μπορεί ε π ί σ η ς να ασκηθεί α π ό τις ίδιες τις ορμόνες της υπόφυσης στη σ ύ ν θ ε σ η ή σ τ η ν απε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των α ν τ ί σ τ ο ι χ ω ν εκλυτικών ή ανασταλ τικών ορμονών του υποθαλάμου. Η διεργασία αυτή είναι γνωστή ως ανάδραση βραχέος βρόχου. Επειδή οι ορμόνες αυτές δεν διαπερνούν, συνήθως, τον αιμ α τ ο ε γ κ ε φ α λ ι κ ό φραγμό, η ανάδραση βραχέος βρό χου είναι δυνατόν να διεξάγεται είτε μ έ σ ω των θυριδωτών κυττάρων των τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν που διαποτίζουν τους νευρώνες του υποθαλάμου είτε μ έ σ ω παλίν δρομης ροής διά μέσου των πυλαίων φ λ ε β ώ ν της υπόφυσης. Τ έ λ ο ς , μια εκλυτική ο ρ μ ό ν η του υποθα λάμου μπορεί ε π ί σ η ς να α ν α σ τ έ λ λ ε ι τ η ν ίδια της τη σ ύ ν θ ε σ η και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ή να δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την α ν τ ί σ τ ο ι χ η ανασταλτική ο ρ μ ό ν η του υποθαλάμου. Η διεργασία αυτή λέγεται ανάδραση υπερβραχέος βρόχου.
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΟΠΙΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ
Από τον οπίσθιο λ ο β ό της υπόφυσης εκκρίνονται η αντιδιουρητική ο ρ μ ό ν η ( A D H ) και η ωκυτοκίνη (OCT), δύο μικρά πεπτίδια με μοριακά βάρη κατά π ρ ο σ έ γ γ ι σ η 1000 και με ο μ ό λ ο γ η δ ο μ ή . Πρωταρχι κός ρόλος της ADII κίναι η διατήρηση του ύδατος και η ρύθμιση της τονικότητας των oy/xijv τον σώματος (βλ Κεφάλαιο 37). Ένας δεύτερος ρόλος είναι η συμβολή της στη διατήρηση του αγγειακού όγκου. Πρωταρχικός ρό/.ος της OCT είναι η εκπίεση του γάλακτος από τους γαλακτοφόρους αδένες του μαστού- ένας δεύτερος ρόλος της είναι η διέγερση της συστολής της μήτρας. Α ν και οι λειτουργίες τους είναι πολύ διαφορετικές, οι δύο αυτές ο ρ μ ό ν ε ς συντίθενται, αποθηκεύονται και εκ κρίνονται με παρόμοιο τρόπο. Τα γονίδια που κατευθύνουν τη σ ύ ν θ ε σ η των
ΥποΙΙάλίΐμος
1 βρόχος
Βραχύς
-
βρόχο;
I
ΧΤΙ1
Υπό«ρικτη
ΕΙΚΟΝΑ 44-4 Βρόχοι αρνητικής ανάδρασης ρυθμίζουν την έκκριση ορμονών σ τ ο ν συνήθη άξονα υποθαλάμουυπόφυσης-περιφερικών αδένων. Σημειο>τέον ότι ο μηχα νισμός ανάδρασης una την περιφέρεια μπορεί να ρυθμί ζει τη λειτουργία του υποθαλάμου και της υπόφυσης. Ανάδραση υπερβραχέος βρόχου μπορεί vu συμβαίνει ενδο-υπο()αλαμικά. Χ. ορμόνη περιφερικού αδένα- Χ Τ Η . ορμονοτρόπος ορμόνη υπόφυσης· X R H . εκλυτική ορμό νη υποθαλάμου XIΗ. ανασταλτική ορμόνη υποθαλάμου. -
προ-προορμονών της A D H και της O C T είναι πα ρόμοια και. πιθανώς, έχουν κοινό π ρ ο γ ο ν ι κ ό γονί διο. Ε π ί σ η ς , στα προϊόντα των γονιδίων των δύο ν ε υ ρ ο π ε π τ ι δ ί ω ν περιλαμβάνονται μικρές ευδιάκρι τες πρωτεΐνες, που λέγονται νευροφυσίνες. Η νευροφυσίνη-1 της O C T και η νευροφυσίνη 2 της A D H έχουν παρόμοια α λ λ η λ ο υ χ ί α αμινοξέων. Με τά τη διεργασία παραγωγής τους, η A D H και η O C T «συσκευάζονται» μαζί με τις α ν τ ί σ τ ο ι χ ε ς νευ ροφυσίνες τους σ ε ν ε υ ρ ο ε κ κ ρ ι τ ι κ ά κοκκία. Οι νευ ροφυσίνες μπορεί να χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν ως πρωτεϊνικοί
266
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
ΣΥΣΤΗΜΑ
CT •ο
|ο
ο β & 3 κ Q
ο
II
ι S &
-
να με τ η ν οποία η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της ο ρ μ ό ν η ς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό συνθήκες οι ο π ο ί ε ς απαιτούν τη δ ρ ά σ η της (Ει κόνα 44-5). Η έλλειψη ύδατος αυξάνει την κατά βάρος (οσμ.ιι
278
282
286
290
294
Κατά β ά ρ ο ς ωσμωγραμμομοριακότητα π λ ά σ μ α τ ο ς (mOsm/kgl
ΕΙΚΟΝΑ 44-7 Ρύθμιση της έκκρισης A D H από την αλ ληλεπίδραση μεταξύ της ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος KUI του όγκου αίμΗτος. Η ελάττωση στον όγκο αίματος ευαισθητοποιεί το σύστημα υποΟαλάμουοπίσΟιου λοβού της υπόφυσης έτσι ώστε η A D H εκκρί νεται σε χαμηλότερο ουδό ωσμωγραμμομοριοκότητας του πλάσματος. (Από Robertson G L . et al.: J Clin Endocri nol Metah 42:613.1976. τροποποιημένη).
χ ε ι ς π ί ε σ η ς της κορωτίδας και του αορτικού τόξου και οι υ π ο δ ο χ ε ί ς διάτασης στα τοιχώματα του αρι στερού κ ό λ π ο υ και των"τΤνευμονικών φλεβών. Υ π ό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, αυτοί οι υ π ο δ ο χ ε ί ς π ί ε σ η ς αναστέλλουΛυονικά τ η ^ α π ε λ ε υ θ έ ο ο ) σ η A D H . Μια ελάττωση του ό γ κ ο υ του κυκλοφορούντος αίματος ελαττώνει την π ί ε σ η στους υ π ο δ ο χ ε ί ς π ί ε σ η ς κα θώς και τη ροή των ανασταλτικών ώ σ ε ω ν προς τον υποθάλαμο. Αυτό αυξάνει την έ κ κ ρ ι σ η A D H . Η υποογκαιμία δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς άμεσα την παραγωγή ρενίνης καιαγγειοτασίνης σ τ ο ν εγκέφαλο. Η αγγει ο τ α σ ί ν η αυξάνει τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η A D H και διε γ ε ί ρ ε ι τη δίψα. Αντίθετα, το κολπικό νατριοδιουρη τικό πεπτίδιο, που παράγεται ως α π ό κ ρ ι σ η στην υ π ε ρ β ο λ ι κ ή α ύ ξ η σ η του όγκου ή της π ί ε σ η ς , ανα σ τ έ λ λ ε ι την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η A D H . Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της A D H στο πλάσμα αυξάνετπι πολύ π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν υποογκαιμύζ παρά ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν κατά βάρος υ π ε ρ ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι ο κ ό τ η τ ο . Αυτό έχει σ χ έ σ η μ ε τη μ ι κ ρ ό τ ε ρ η ευαισθησίπ του α γ γ ε ι α κ ο ύ συστήματος παρά των νεφρών στη δρά σ η των ορμονών. Οι δύο κύριοι δ ι ε γ έ ρ τ ε ς της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς A D H α λ λ η λ ε π ι δ ρ ο ύ ν (Εικόνα 44-7). Μια α ύ ξ η σ η ή ελάττωση του όγκου υγρών ενισχύει τις ω σ μ ω τ ι κ έ ς α π ο κ ρ ί σ ε ι ς με α ύ ξ η σ η ή μείο>ση. α ν τ ί σ τ ο ι χ α , του
268
I \
ουδού ω σ μ ω τ ι κ ή ς α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς της A D H . Έτσι, // οηαοχκαιμϊα ευωσΟητσποιεϊ το σύστημα στην imepCOσα(ογρΊΛ 1 1 1
t GH Ηρόσληψη πρωτεϊνών
(
\ ,)
C
t Ιωματοοκιμεσινη
I
κ >
t npc Πρωτεΐνοσύνθεση Λι' ί η σ η
ν
t Αυς
^
^
t Ινσουλίνη [
Γη>
, Ασιτίιι
1 = 1
Η Ιωματοβιαμεσινη
Ν
Η Θερμιδική α π ο θ ή κ ε υ σ η
I
^
t* Πρωτεΐνοσύνθεση f
J
ηση
t Θερμιδική α π ο θ ή κ ε υ σ η
t Ινσουλίνη
t "
Προ Πρωτεΐνοσύνθεση · Αυξί = ηση
t Θερμιδική κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η
Λ 4 Ηλάττοκτη
Η Μη σημαντική μεταβολή
ΚΙΚΟΝΑ 44-13 Συμπληριοματική ρύθμιση της έκκρισης G H και ινσουλίνης. Αμφότερες οι ορ μόνες αυξάνονται έπειτα από την πρόσληψη πρωτεϊνών και αμφότερες διεγείρουν με παρόμοιο τρόπο τις αναβολικές οδούς. Η έκκριση ινσουλίνης και G H ρυθμίζεται σε αντίθετη κατεύθυνση υπό συνθήκες κατά τις οποίες απαιτείται αποθήκευση των προσλαμβανόμενων υδατανθράκων (διευκολύνεται από την ινσουλίνη) ή θερμιδική κινητοποίηση κατά τη διάρκεια ασιτίας (διευ κολύνεται από την GH).
νται μαστοσωματοτρόπα. σ τ η ν πραγματικότητα εκ κρίνουν P R L και G H . Η μεταγραφή του γονιδίου της P R L ρυθμίζεται από τους ίδιους παράγοντες που ρυθμίζουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της ο ρ μ ό ν η ς (βλ. παρα κάτω). // πιο σημαντική επίδραση για την έκκριση της προλακτίνης ασκείται από τον συνδυασμό κύησης, οι στρογόνων και θηλασμού (Εικόνα 44-14). Για τ ή ν προετοιμασία της γαλουχίας, η έ κ κ ρ ι σ η τ η ς P R L αυξάνεται σταθερά σ τ η διάρκεια της κ ύ η σ η ς : η συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς σ τ ο π λ ά σ μ α αυξάνεται έως και 20 φορές. Αυτό γίνεται, πιθανώς, μ ε τη μ ε σ ο λ ά β η σ η των υ ψ η λ ώ ν ε π ι π έ δ ω ^ τ ι ο ν ^ ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν π ο υ υπάρ χ ο υ ν κατά τ η διάρκεια τ η ς κ ύ η σ η ς και τα οποία δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τ η ν υ π ε ρ π λ α σ ί α των μιιστοτρόποον κυτ τάρων και τη μεταγραφή του γονιδίου της P R L . Αν και τα οιστρογόνα δ ε ν δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν άμεσα τ η ν απε λ ε υ θ έ ρ ω σ η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς , αυξάνουν τ η ν αποκριτικότητα σ ε άλλα ερεθίσματα. Εάν μια νέα μ η τ έ ρ α δεν θηλάζει τ ο παιδί της. τα επίπεδα τ η ς P R L σ τ ο πλάσμα μειώνονται στα όρια των τιμών π ο υ επι κρατούν σ ε μη εγκυμονούσα γυναίκα. 6 εβδομάδες μετά τον τ ο κ ε τ ό . Εν π ά σ η π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι , ο θ η λ α σ μ ό ς διατηρεί υψηλά τα επίπεδα τ η ς P R L επί 8 έως 12 εβδομάδες.
Η έ κ κ ρ ι σ η P R L αυξάνεται τη νύχτα, καθώς και μετά α π ό σ ο β α ρ ό στβ&ς. Η λειτουργική σημασία της α υ ξ η μ έ ν η ς P R L στις π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς αυτές είναι ά γ ν ω σ τ η . Κατά τ ρ ό π ο μ ο ν α δ ι κ ό ανάμεσα στις ορ μόνες του π ρ ό σ θ ι ο υ λ ο β ο ύ τ η ς υπόφυσης, η έκκριση της PRL υφίσταται κυρκος αναστολή από υποθαλαμικούς παράγοντες (Εικόνα"44-14). Η καταστροφη~των σ υ ν δ έ σ ε ω ν μ ε τον υποθάλαμο οδηγεί σ ε μ ε γ ά λ η αύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς P R L . ενώ η έ κ κ ρ ι σ η όλων των ά λ λ ω ν ορμονών του π ρ ό σ θ ι ο υ λοβού της υπόφυσης ελαττώνεται. Η ντοπαμίνη, που απελευθερώνεται α π ό τη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή μέσα στις πυλαίες φλέβες, είναι ο κυριότερος ι ΙΤΓ ηθ» λ »| 11 κ-Λ- » vimm Ί τ\κός παράγοντας. Η κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ι κ ή αυτή νευροορμόνη καταστέλλει δραστικά τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η και σύν θ ε σ η της P R L . Έ ν α ς άλλος ανασταλτικός παράγο ντας της π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς μπορεί να είναι ένα συμπεπτίδιο π ο υ συντίθεται μαζί μ ε τ ο υποθαλαμικά πε πτίδιο, εκλυτική ο ρ μ ό ν η τ η ς L H . Λειτουργεί επί σ η ς μ η χ α ν ι σ μ ό ς α ρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης β ρ α χ έ ο ς βρόχου, καθώς η P R L αναστέλλει η ίδια τ η ν έκκρι σ η τ η ς . δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τ η σ ύ ν θ ε σ η και απελευθέρω σ η ντοπαμίνης από τ ο ν υποθάλαμο (Εικόνα 44-14). Ο υποθάλαμος είναι ε π ί σ η ς π η γ ή ε κ λ υ π κ ώ ν πα ραγόντων τ η ς P R L . Η εκλυτική ο ρ μ ό ν η της θυρεό-
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
278
ΚΙΚΟΝΑ 44-14 Ρύθμιση της έκκρισης προλακτίνης (PRL). Η κυρίαρχη υποΟΐ(λ(ίμική επίδραση είναι, κα νονικά, ανασταλτική διά μέσου της ντοπαμίνης. Η κύηση, διά μέσου των υψηλών επιπέδων οιστρογόνων, και η γαλουχία, διά μέσου του θηλασμού, είναι οι κύριοι φυσιολογικοί διεγέρτες. T R H . εκλυτική ορμό νη της Ουρεοειδοτροπίνης- VIP. αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο.
ειδοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς ( T R H ) διεγείρει έντονα τη σ ύ ν θ ε σ η και τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η P R L δρώντας διά μέσου των υ π ο δ ο χ έ ω ν της στα μαστοτρόπα κύττα ρα. Είναι όμως πιθανόν να μ η ν δ ι ε κ π ε ρ α ι ώ ν ε ι , κατά κύριο λ ο γ ο , την α π ό κ ρ ι σ η της P R L σ τ ο ν θ η λ α σ μ ό . Στον υποθάλαμο δ ι α π ι σ τ ώ θ η κ ε η ύπαρξη ενός σ η μαντικού αριθμού ά λ λ ω ν υποθαλαμικών πεπτιδίων.
όπως είναι το α γ γ ε ι ο δ ρ α σ τ ι κ ό εντερικό πεπτίδιο (VIP), τα οποία α σ κ ο ύ ν δράση α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς P R L , αλλά ο ρ ό λ ο ς τους είναι άγνωστος. Δράσεις της προλακτίνης. Η PRL συμμετέχει στη διέγερση της αρχικής διαφοροποίησης του ιστού των μαστών και στην περαιτέρω μεγέθυνση τους κατά τη δι άρκεια της κύησης. Είναι η κυρίως υπεύθυνη για τη γα-
279
ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ
λακχανέχρση (παραγωγή γάλακτος) ορμόνη. Η P R L . από κοινού με τα οιστρογόνα, την π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , την κορτιζόλη και την G H , διεγείρει τον πολλα πλασιασμό και τη διακλάδωση των μαστικών πό ρων. Κατά τη διάρκεια της κ ύ η σ η ς , η P R L , τα οι στρογόνα και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η προκαλούν ανάπτυ ξη του αδενικού ιστού (των αδενοκυψελών). μέσα στον οποίο Ou συντελεσθεί η παραγωγή γάλακτος. Μετά τον τοκετό, για τη σ ύ ν θ ε σ η και την έ κ κ ρ ι σ η του γάλακτος απαιτείται η παρουσία P R L , μαζί με την παρουσία κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και ινσουλίνης. Η δράση της P R L αρχίζει με τη σ ύ ν δ ε σ η της σ ε υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης, παρόμοιους με τους υ π ο δ ο χ ε ί ς G H . Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς αυτοί ούτε συνδέονται με G-πρωτεΐνες ούτε έ χ ο υ ν δραστικό τητα τυροσινοκινάσης. Ως επακόλουθο της δέσμευ σης, η P R L επάγει τ α χ έ ω ς τη μ ε τ α γ ρ α φ ή των R N A των πρωτεϊνών του γάλακτος, καζεΐνη και λακταλβουμίνη. καθώς και των ενζύμων που είναι απαραί τητα για τη σ ύ ν θ ε σ η της λακτόζης. κύριου σακχά ρου του γάλακτος. Μια δεύτερη π ε ρ ι ο χ ή δ ρ ά σ η ς της P R L μπορεί να βρίσκεται πάνω στον αναπαραγωγικό άξονα. Η π ε ρ ί σ σ ε ι α P R L α π ο κ λ ε ί ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η και α π ε λ ε υ θέρωση της εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς της L H , γ ε γ ο ν ό ς που αναστέλλει την έ κ κ ρ ι σ η των γοναδοτροπινών. Το γεγονός αυτό α π ο τ ρ έ π ε ι την ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α και τη σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η . Η P R L ασκεί ε π ί σ η ς ποι κίλες επιδράσεις στη σ ύ ν θ ε σ η των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ο ρ μονών των γονάδων, τ ό σ ο σ τ ο ν άνδρα ό σ ο και στη γυναίκα. Έ χ ο υ ν περιγραφεί ο ρ ι σ μ έ ν ε ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς της P R L στη συμπεριφορά, επιδράσεις μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η α ν α σ τ ο λ ή της γ ε ν ε τ ή σιας ορμής, στον άνθρωπο, και η δ ι έ γ ε ρ σ η της γο νικής, π ρ ο σ τ α τ ε υ τ ι κ ή ς σ υ μ π ε ρ ι φ ο ρ ά ς προς τα νεο γέννητα, στα ζώα.
Αν και ο ακριβής ρόλος της PRL στη φυσιολογική αναπαραγωγή του ανθρώπου είναι αβέβαιος, η οφει λόμενη σε όγκο της υπόφυσης περίσσεια PRL έχει σημαντικές συνέπειες. Η ωοθυλακιορρηξία και η εμμηνόρροια παύουν στις γυναίκες και η σπερματο γένεση αποκλείεται στους άνδρες, διότι αναστέλλε ται η έκκριση των γοναδοτροπινών της υπόφυσης. Η μη εγκυμονούσα γυναίκα εκκρίνει γάλα. ενώ στον άνδρα αυξάνεται το μέγεθος των μαστών. Η αφαίρε ση με χειρουργική επέμβαση και η θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμίνης αναστρέφουν αυτές τις κατα στάσεις.
ΠΕΡΙΛΙΙΤΙΙ
1. Η υποθαλαμο-υποφυσιαία μονάδα ρυθμίζει τ ο ν μεταβολισμό του ύδατος, την ανάπτυξη του ο ρ γανισμού, τη γαλουχία και τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς του θυρεοειδούς αδένα, των επινεφριδίων και των γονάδων. 2. Οι π ε π τ ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς συντίθενται σε ορισμέ νους ν ε υ ρ ώ ν ε ς του υποθαλάμου, περνούν στους νευράξονές τους για α π ο θ ή κ ε υ σ η και απελευ θερώνονται σ τ η ν κυκλοφορία α π ό τον οπίσθιο λ ο β ό της υπόφυσης. Α λ λ α υποθαλαμικά πεπτί δια οδεύουν κατά μ ή κ ο ς των νευραξόνων στη μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή , α π ό τ η ν οποία απελευθερώνο νται σ τ η ν πυλαία φ λ ε β ι κ ή κυκλοφορία, η οποία τα μεταφέρει σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λοβό της υπόφυσης. Εκεί δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έκκριση των ορμονών-στόχαιν. 3. Τ α εκλυτικά ή ανασταλτικά πεπτίδια του υποθα λάμου εκκρίνονται κατά παλμούς και επάγουν τις δ ρ ά σ ε ι ς μ έ σ ω C a * , c A M P και προϊόντων φ ω σ φ α τ ι δ υ λ ο ϊ ν ο σ ι τ ό λ η ς ως δεύτερων α γ γ ε λ ι ο φόρων. Αυτοί δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τη με ταγραφή, τ ρ ο π ο π ο ι ο ύ ν τη μετάφραση και διε γ ε ί ρ ο υ ν ή α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η ορμονώνστόχαιν του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. +
4. Ο πρόσθιος λοβός την υπόφυσης π ε ρ ι έ χ ε ι πέντε λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ο ύ ς τύπους κυττάρων που βρίσκο νται σ ε σ τ ε ν ή γειτνίαση που υποδηλώνει παρακρινικές α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς . Τα κύτταρα αυτά εί ναι θ υ ρ ε ο ε ι δ ο τ ρ ό π α , φλοιοτρόπα. γοναδοτρόπα. σωματότροπο και μαστοτρόπα. Κάθε τύπος εκκρίνει ο ρ μ ό ν ε ς ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε υποθαλαμική δ ι έ γ ε ρ σ η . Η λειτουργία κάθε κυτταρικού τύπου ρυθμίζεται με α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση α π ό τους α δ έ ν ε ς ή από τους ιστούς-στόχους. 5. Η αντιδιουρητική ορμόνη ( A D H ) είναι ένα μι κρό π ε π τ ί δ ι ο που συντίθεται σ τ ο ν υποθάλαμο και εκκρίνεται α π ό τον οπίσθιο λοβό της υπό φ υ σ η ς ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν α ύ ξ η σ η της κατά βά ρος ω σ μ ω γ ρ α μ μ ο μ ο ρ ι α κ ό τ η τ α ς του πλάσματος ή σ τ η ν ελάττωση του όγκου του πλάσματος ή σ τ η ν ελάττωση της π ί ε σ η ς του αίματος. 6. Η A D H δρα στα κύτταρα των ν ε φ ρ ι κ ώ ν σωλη ναρίων μ έ σ ω του c A M P ως δεύτερου α γ γ ε λ ι ο φόρου. Η ο ρ μ ό ν η αυξάνει τ η ν επαναρρόφηση του ελεύθερου ύδατος και την τ ε λ ι κ ή κατά βά-
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
280
ρος ωσμωγραμμομοριακότητα των ούρων. Η έ λ λ ε ι ψ η A D H οδηγεί σ ε πολυουρία και σ ε κα τά βάρος υπερωσμωγραμμομοριακότητα πλά σματος, ενώ η π ε ρ ί σ σ ε ι α τ η ς προκαλεί κατα κ ρ ά τ η σ η ύδατος και κατά βάρος υποωσμωγραμμομοριακότητα πλάσματος. 7. Η ωκυτοκίνη ( O C T ) είναι πολύ όμοια ως προς τη δομή με τ η ν A D H , αλλά δρα ειδικά στους μαστικούς αδένες, π ρ ο κ α λ ώ ν τ α ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γάλακτος. Εκκρίνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ ο ν θηλα σμό. Η O C T π ρ ο κ α λ ε ί ε π ί σ η ς σ υ σ τ ο λ ή τ η ς μ ή τρας και παίζει ρόλο σ τ η γ ε ν ι κ ή διεργασία τ ο υ τοκετού. 8. Η αυξητική ο ρ μ ό ν η ( G H ) είναι π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ορ μόνη με α ν α β ο λ ι κ έ ς δράσεις. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν ανάπτυξη του χ ό ν δ ρ ο υ , τ η ν α ύ ξ η σ η των οστών και τ η ν α ύ ξ η σ η της μη λιπώδους μάζας του σώ ματος. Δρα, κατά μέγα μέρος, μέσω πεπτιδικών μ ε σ ο λ α β η τ ώ ν (σωματοδιαμεσινών) που παρά γονται α π ό τα ηπατικά και από πολλά άλλα κύτ ταρα. Η G H είναι υπεύθυνη για τη γραμμική αύξηση στα παιδιά. 9. Η G H έχει επίσης δράσεις ανταγωνιστικές προς την ινσουλίνη, όπως είναι η διέγερση της λιπόλυσης και η αναστολή της περιφερικής π ρ ό σ λ η ψης γλυκόζης, δράσεις που είναι διαβητογόνες. 10. Η έ κ κ ρ ι σ η της G H διεγείρεται από τ η ν εκλυτι κή ο ρ μ ό ν η τ η ς α υ ξ η τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς και ανα στέλλεται από τη σωματοστατίνη. Τ α υποθαλαμικά αυτά πεπτίδια φθάνουν σ τ ο ν π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό της υπόφυσης μέσω των πυλαίων φ λ ε β ώ ν . Η γλυκόζη, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και οι περι φερικοί μ ε σ ο λ α β η τ έ ς , οι σ ω μ α τ ο δ ι α μ ε σ ί ν ε ς . αναστέλλουν την έκκριση της G H . 11. Η π ε ρ ί σ σ ε ι α G H προκαλεί τη νόσο μεγαλακρία. Η έ λ λ ε ι ψ η G H σ τ η ν παιδική ηλικία έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α μικρό ύψος σώματος και υστέ ρ η σ η τ η ς ωρίμασης. 12. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ( P R L ) είναι παρόμοια ως π ρ ο ς τη δομή με τ η ν G H , αλλά διεγείρει ειδικά τ η ν αύ ξ η σ η των μαστικών αδένων και τ η ν παραγωγή γάλακτος. Η P R L , υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες, αναστέλλεται τονικά με ντοπαμίνη α π ό τον υποθάλαμο. Η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς εντείνεται σημαντι κά κατά τη διάρκεια τ η ς κύησης και επαυξάνε ται από τα οιστρογόνα. Η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η τ η ς διεγείρεται κατά τον θ η λ α σ μ ό του βρέφους. 13. Η π ε ρ ί σ σ ε ι α τ η ς P R L αναστέλλει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν από τ η ν υπόφυση, με επακό
λουθο τη διακοπή τ η ς ω ο ρ ρ η ξ ί α ς και της εμμην ό ρ ρ ο ι α ς στις γ υ ν α ί κ ε ς και τη μ ε ί ω σ η τ η ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς και τ η ς αναπαραγωγικής λει τουργίας στους άνδρες. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Άρθρα σε περιοδικά Amato G et al: Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth hormone (GH)deficient adults before and after G H replacement therapy at low doses, J Clin Endocrinol Metab 77:1671, 1993. Argente J et al: Relationship of plasma growth hormonereleasing hormone levels to pubertal changes, J Clin En docrinol Metab 63:680, 1986. Brixen Κ et al: A short course of recombinant human growth hormone treatment stimulates osteoblasts and activates bone remodeling in normal human volunteers, J Bone Miner Res 5:609, 1990. Charlton JA, Baylis P H : Mechanisms responsible for mediating the antidiuretic action of vasopressin (editorial). J Endocrinol 118:3, 1988. Corpas E, Harman S M . Blackmail M R : Human growth hormone and human aging, Endocr Rev 14:20, 1993. Daughaday W H . Rotwein P: Insulin-like growth factors I and II: peptide, messenger, ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations, Endocrinol Rev 10:68, 1989. Denef C: Paracrine interactions in the anterior pituitary. Clin Endocrinol Metab 15:1, 1986. Hall K , Sara V: Somatomedin levels in childhood, adolescence and adult life, Clin Endocrinol Metab 13:91, 1984. Hirsch A T et al: Vasopressin-mediatcd forearm vasodi lation in normal humans: evidence for a vascular va sopressin V , receptor. J Clin Invest 84:418, 1989. Kelly PA et al: The prolactin/growth hormone receptor family, Endocr Rev 12:235, 1991. Kerrigan JR. Rogol A D : The impact of gonadal steroid hormone action on growth hormone secretion during childhood and adolescence, Endocr Rev 13:281. 1992. Lamberts SW, Macleod R M : Regulation of prolactin secretion at the level of the lactolroph. Physiol Rev 70:279, 1990. Miller Ν et al: Short-term effects of growth hormone on fuel oxidation and regional substrate metabolism in normal man, J Clin Endocrinol Metab 70:1179, 1990. Norsk P, Epstein M : Effects of water immersion on arginine vasopressin release in humans. J Appl Physiol 64:1. 1988.
281
ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΦΥΣΗ
Salomon F et al: The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. Λ7 EnglJ Med 321:1797. 1989.
control of anterior pituitary hormone secretion. In Dunn
Sklar A. Schrier R: Central nervous system mediators of vasopressin release. Physiol Λο· 63:1243, 1983.
Rosenberg L E , eds: Metabolic control and disease.
Snyder SH: Brain peptides as neurotransmitters. Science 209:976. 1980.
Reeves WB. Anderoli TE: The posterior pituitary and water metabolism. In Foster D. Wilson J. eds: Williams
Theill LE, Karin M : Transcriptional control of growth hormone expression and anterior pituitary development. Endocr Rev 14:670, 1993. Thissen JP. Ketelslcgers J M . Underwood LE: Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev 15:80. 1994. Thompson C J el al: Reproducibility of osmotic and nonosmotic tests of vasopressin secretion in men. Am J PAr.vw/260:R533. 1991. Weitzman R E et al: The effect of nursing on neurohypophyseal hormone and prolactin secretion in human subjects, J Clin Endocrinol Metah 41:836, 1980. i n KUI μονογραφίες
Frohman LA et al: The physiological and pharmacological
A . Nemcroff C, eds: Behavioral neuroendocrbiology. New
York. 1983. Spectrum Publications. Inc. Guillemin R: Neuroendocrine interrelations. In Body P. Philadelphia. 1980. WB Saunders Co.
textbook of endocrinology, Philadelphia.
1992, WB
Saunders Co. Reichlin S: Neuroendocrinology. In Foster D. Wilson J. eds: Williams textbook of endocrinology. Philadelphia.
1992. W Β Saunders Co. Riskind P N , Martin JB: Functional anatomy of the hypothalamic-anterior pituitary complex. In Dcgroot LJ. ed: Endocrinology. Philadelphia. 1994. WB Saunders Co. Seo H: Growth hormone and prolactin: chemistry, gene organization, biosynthesis, and regulation of gene expression. In Imura H : The pituitary gland. New York. 1985. Raven Press. Thomer MO, Vance M L , Horvath E. Kovacs K: The anterior pituitary. In Foster D. Wilson J. eds: Williams textbook of endocrinology. Philadelphia.
Saunders Co.
1992, WB
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Ο θυρεοειδής αδένας είναι ο πρώτος ενδοκρινής αδέ νας που αναγνωρίσθηκε ως τέτοιος. Π α ρ α τ η ρ ή σ ε ι ς που έδειχναν ότι η απουσία ή η μεγέθυνση του αδένα συνοδευόταν από βιολογικές αλλαγές σε περιοχές του σώματος που βρίσκονται μακριά από τον αδένα οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι ο αδένας παράγει μια ουσία η οποία φθάνει στους ιστούς-στόχους μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Στη συνέχεια, αποδεί χθηκε ότι η χ ο ρ ή γ η σ η εκχυλισμάτων του αδένα επέ φερε διόρθιοση των εντυπωσιακών συμπτωμάτων της νόσου που προκαλείται από την έλλειψη του. Ο θυρεοειδής αδένας παράγει δύο ορμόνες, τη θυ ροξίνη και την τριιωδοθυρονίνη με έναν σταθερό σχετικά ρυθμό. Οι ορμόνες αυτές αυξάνουν τον ρυθμό της βασικής χρησιμοποίησης οξυγόνου και τον ρυθμό του μεταβολισμού και, επομένως, τον ρυθμό παραγωγής θερ μότητας, έτσι ώστε να τους προσαρμόζουν στις ενεργεια κές ανάγκες, στην παροχή θερμίδων και στη θερμοκρασία του περιβάλλοντος. Οι ορμόνες του θυρεοειδούς αδένα ρυθμίζουν παράλληλα την π α ρ ο χ ή των απαραίτητων για τη διατήρηση του ρυθμού του μεταβολισμού θρε πτικών ουσιών και οξυγόνου. Η δράση τους είναι επί σης απαραίτητη για τη φυσιολογική ανάπτυξη και ωρίμαση του εμβρύου και του παιδιού.
0 θυρεοειδής αδένας
τεχνικές απεικόνισης, οπως είναι η υπερηχογραφία. Α π ό τη δωδέκατη εβδομάδα της κύησης συνθέτει και εκκρίνει τις θυρεοειδικές ορμόνες, μετά από διέ γ ε ρ σ η από τον εμβρυϊκό υποθάλαμο και την υπόφυ ση. Ο άξονας αυτός, στο σύνολο του, είναι απαραίτητος για τη φυσιολογική ενδομήτρια ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος και του σκελετού, διότι ούτε οι μητρικές θυρεοειδικές ορμόνες ούτε οι διεγείρουσες την υπόφυση υποθαλαμικές ορμόνες μπορούν να διαπεράσουν τον πλακούντα σ ε ικανοποιητικές πο σότητες μετά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Ο θυρεοειδής αδένας του ενηλίκου έ χ ε ι βάρος π ε ρ ί π ο υ 20 gr. Η ι σ τ ο λ ο γ ι κ ή δομή του φαίνεται σ χ η μ α τ ι κ ά σ τ η ν Εικόνα 45-1. Β. Τ α ενδοκρινή κύτ ταρα π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ α ι α π ό έναν βασικό υμένα και σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν το μ ο ν ό σ τ ι β ο τοίχωμα σφαιρικών Ουλακίων. Η κ ο ι λ ό τ η τ α των θυλακίων π ε ρ ι έ χ ε ι θυρεο ε ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς , α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ε ς υπό τη μορφή ενός κολλοειδούς. Ο τ α ν δ ι ε γ ε ρ θ ο ύ ν , τα ενδοκρινή κύτταρα μεγεθύνονται και α π ο κ τ ο ύ ν σ χ ή μ α κυλιν δ ρ ι κ ό , με τ ο ν πυρήνα στη β ά σ η . Τ ο κ ο λ λ ο ε ι δ έ ς της κ ο ι λ ό τ η τ α ς παίρνει π τ υ χ ω τ ή μ ο ρ φ ή , διότι υφίστα ται ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η . Διάσπαρτα μέσα σ τ ο ν θυρεοει δή αδένα υ π ά ρ χ ο υ ν τα παραθυλακικά κύτταρα ή κύτταρα C , τα οποία εκκρίνουν την κ α λ σ ι τ ο ν ί ν η (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43).
Λ Ε Ι Τ Ο Υ Ι Ί ΙΚΙΙ Α Ν Α Τ Ο Μ Ι Κ Η
Ο θυρεοειδής αδένας αναπτύσσεται από το ενδόδερμα του εδάφους του φάρυγγα. Ο αδένας κατέρχεται στον τράχηλο και τοποθετείται εμπρός από την τρα χεία, όπου είναι δυνατόν να ψηλαφηθεί (Εικόνα 45I, Α). Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί με διάφορες
ΣΥΝ(-)Ι 111 ΚΑΙ I Κ ΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΟΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ
Οι Ουρεοειδικές ορμόνες είναι μοναδικά μόρια ως π ρ ο ς το γεγονός ότι ενσωματώνουν ένα ανόργανο
284
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Επιθηλιακά KUTUlpa y,
Τριχοειδή x— Βασικός υμένας
Φυσιολογικό Ουρεοειδικά Ουλάκιο.
Επιφανειακή μεμβράνη /
(
Γ~ ~\\
H*l
I
/
Ι * ίί
IL^TII^
Αποθηκευμένη ορμόνη (κολλοειδές)
15
Διεγερμένα υπερκλασιακά Ουρεοειδικύ Ουλάκια
Κι'/.'···.
ιδες πουυφίσταται επαναρρόφηση
ΕΙΚΟΝΑ 45-1 Α. Η θέση του θυρεοειδούς αδένο. στο πρόσθιο τοίχωμα της τραχείας επι τρέπει, όταν έχει αυξηθεί το μέγεθος του. την επισκόπηση και ψηλάφισή του. Β. Σχηματι κή αναπαράσταση της βασικής θυρεοειδικής μονάδας. Ένα φυσιολογικό θυλάκιο αποτελεί ται από μια κεντρική κοιλότητα που περιέχει κολλοειδές υλικό και η οποία περιβάλλεται από piu στιβάδα κυβοειδών κυττάροιν. Όταν διεγείρονται από τη Ουρεοειδοτρόπο ορμόνη, τα κύτταρα επιμηκύνονται και η κοιλότητα παίρνει πτυχωτή μορφή, εξαιτίας της επαναρ ρόφησης του κολλοειδούς.
Ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΗΙ ΑΔΕΝΛΣ
285
σ η του ιωδίου σ τ ο ν θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδένα. (2) ο ξ ε ί δ ω σ η και ενσωμάτωση του ιωδίου στον φαινολικό δακτύ λ ι ο της τυροσίνης και (3) σύζευξη δύο ιωδιομένων μορίων τυροσίνης για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν Τ και Τ (Εικόνα 45-3).
ι
4
Πριν από την ιωδίωση και τη σ ύ ν δ ε σ η , τα μόρια της τυροσίνης πρέπει να ενσωματωθούν, μ ε πεπτιδικούς δεσμούς, σ ε μια πρωτεΐνη π ο υ ονομάζεται θυρεοσφαιρίνη. Η θυρεοσφαιρίνη είναι μια ουσία η οποία ιωδιώνεται σ ε ειδικές τυροσίνες και οι τ ε λευταίες φέρονται η μια κοντά σ τ η ν ά λ λ η προκει μ έ ν ο υ να συνδεθούν α π ό τ η ν τριτοταγή δομή τ η ς πρωτεΐνης. Οι θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς που σχηματί ζονται παραμένουν σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ε ς μ ε πεπτιδικούς δεσμούς στο μόριο της θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η ς και η απε λ ε υ θ έ ρ ω σ η τους σ τ η ν κυκλοφορία απαιτεί πρωτεο λυτική δ ι ά σ τ α σ η .
3.5.3'.5' - ΤετραϊωδοΟυρονίνη (θυροξίνη ή Τ ) 4
I
I
3,5.3' - ΤριιωδοΟυρονίνη (Τ»)
I
3
I
Στάδιο I: ι ω δ ί ω σ η 3.3'.5'- ΤριιωδοΟυρονίνη (αντίστροφη Tj)
στοιχείο, το ιώδιο, σ ε μια οργανική δομή που είναι συγκροτημένη από δύο μόρια του αμινοξέος τυροσίνη. Τα εκκριτικά προϊόντα του θυρεοειδούς αδένα είναι γνωστά ως ιωδοθυρονίνες. Κύριο προϊόν αίνοι η 3, 5, 3 ',5 '-τετραϊωδοϋυρονίνη, γνωστή ως θυροξίνη ή Τ . Το μόριο αυτό λειτουργεί ως κυκλοφορούντα προορμόνη. Σε πολ.ύ πιο μικρές ποσότητες εκκρίνεται η 3.5.3 '-τρικοδοΰυρον'ινη γνωστή ς μπορεί να αυξήσει το π ο σ ο σ τ ό π ρ ό σ λ η ψ η ς στο 80-90% και έτσι να προσλαμβάνει ικανοποιητι κές π ο σ ό τ η τ ε ς ιωδίου για τη σ ύ ν θ ε σ η των ορμονών. Μια μ ε ί ω σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς διά των ούρων βοηθά σ τ η ν ε ξ ο ι κ ο ν ό μ η σ η ιωδίου, όπως και η κατά προτί μ η σ η σ ύ ν θ ε σ η Τ , σ ε σ χ έ σ η μ ε την Τ . Υπό σταθε ρές συνθήκες, α π ό τ ο ν θυρεοειδή αδένα εκκρίνο νται ημερησίως 80 pg κοδίου, εκ των οποίων το 90% υπό τ η μ ο ρ φ ή της Τ,. Τ ο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο στον θυρεο ειδή αδένα ιώδιο είναι κάπου 100 φορές π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρο από το ιώδιο που χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ημερησίως για τη σ ύ ν θ ε σ η των ορμονών. Επειδή ό λ ο αυτό το ιώδιο βρίσκεται υπό τη μορφή ιοοδιωμένης θυρεοσφαιρί νης, ο άνθρωπος προστατεύεται επί περίπου 2 μήνες α π ό τις επιδράσεις της έ λ λ ε ι ψ η ς ιωδίου.
Τρία είναι τα κύρια στάδια της σ ύ ν θ ε σ η ς των θυρεοειδικών ορμονών: (1) π ρ ό σ λ η ψ η και συμπύκνω
Το ιώδιο μεταφέρεται ενεργητικά στον θυρεοειδή αδένα αντίθετα προς ηλεκτρικές, και χημικές κλίσεις.
ΕΙΚΟΝΑ 45-2 Οι δομές της θυροξίνης (Τ ). της τριιωδοθυρονίνης (Τ,) και της αντίστροφης Τ,(ιΤ,). Σημειω τέον ότι η Τ, και η rT, διαφέρουν μόνο ως προς τη θέση από την onoiu έχει απομακρυνθεί ένα άτομο ιωδίου από την Τ . 4
4
4
4
4
4
286
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
τ,
τ,
τ, τ ΕΙΚΟΝΑ 45-3 Συνολικό σχεδιάγραμμα της σύνθεσης και έκκρισης των Ουρεοειδικών ορμο νών. Η σύνθεση της Τ, KUI της Τ, πραγματοποιείται σε ένα πρωτεϊνικό μόριο, τη θυρεοσφαιρί νη (TG). στο όριο του κυτταροπλάσματος και του αυλού του Ουλακίου. Η ανάκτηση της εναπο θηκευμένης ορμόνης απαιτεί ενδοκυττάρωση του κολλοειδούς και ενδοκυττάρια πρωτεόλυση από τα λυσοσωμάτια. Το ιώδιο των πρόδρομων μορίων μονοϊωδοτυροσίνη (ΜIT) και διιωδοτυροσίνη (DIT) επανακτάται με τη δράση του ενζύμου αποϊωδινάση. 4
Αυτή η διεργασία, που είναι γνωστή ως αντλία ή παγίδα ιωδίου, διατηρεί μια υ ψ η λ ή σ χ έ σ η της συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς του ελεύθερου ιωδίου σ τ ο ν αδένα ως π ρ ο ς το ιώδιο του πλάσματος. Ο μ η χ α ν ι σ μ ό ς πρό σ λ η ψ η ς του ιωδίου απαιτεί την κατανάλωση ενέρ γ ε ι α ς μ έ σ ω της ο ξ ε ι δ ω τ ι κ ή ς φ ω σ φ ο ρ υ λ ί ω σ η ς . Μο λονότι ο ειδικός φ ο ρ έ α ς δ ε ν έχει ακόμη χ α ρ α κ τ η ρισθεί, υπάρχουν ε ν δ ε ί ξ ε ι ς που τον συνδέουν με την Ν π * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η . Α ρ κ ε τ ά ανιόντα, όπως είναι το θειοκυανικό (CNS), το υ π ε ρ χ λ ω ρ ι κ ό (HC10 ) και το υ π ε ρ τ ε χ ν ε ϊ κ ό (Tc0 ), δρουν ως ανταγωνιστι κοί α ν α σ τ ο λ ε ί ς της αντλίας ιωδίου. Οι μ ι κ ρ έ ς α υ ξ ή σ ε ι ς σ τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η ιωδίου της τροφής οδηγούν σ ε α ύ ξ η σ η της ταχύτητας σύνθε σ η ς των θυρεοειδικών ορμονών. Ω σ τ ό σ ο , όταν η η μ ε ρ ή σ ι α π ρ ό σ λ η ψ η ιωδίου ξ ε π ε ρ ν ά τα 2000 pg, η ενδοαδενική σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του ελεύθερου ιωδίου ή διαφόρων ιωδιωμένων προϊόντων φθάνει σ ε τ έ τ ο ι ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς , ώ σ τ ε να αναστέλλει την αντλία ιωδίου +
4
και τον μ η χ α ν ι σ μ ό σ ύ ν θ ε σ η ς και. έτσι, η παραγωγή της ο ρ μ ό ν η ς επανέρχεται στα φυσιολογικά της επί πεδα. Η σ ο β α ρ ή μείωση του κοδίου της τροφής (εν δημική σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του κόσμου) οδηγεί, τελικά, σ ε α ν ε π α ρ κ ή σ ύ ν θ ε σ η των θυρεοειδικών ορμονών, παρά τη σ ε μ έ γ ι σ τ ο βαθμό λειτουργία της αντλίας ιωδίου. Στάδιο 2: ιωδίωση της τυροσίνης μέσα στο μόριο της θυρεοσφαιρίνης
4
Η θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η είναι μια μ ε γ ά λ η γλυκοπρωτεΐνη η οποία συντίθεται ως δύο δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ έ ς πεπτιδικές μονάδες. Οι δύο αυτές μονάδες συνδέονται και κα τόπιν υφίστανται γ λ υ κ ο ζ υ λ ί ω σ η . καθώς διέρχονται α π ό τη σ υ σ κ ε υ ή Golgi. Η π λ ή ρ η ς πραπεΐνη ενσω ματώνεται σ ε μικρά κυστίδια, μετακινείται προς την ε π ι φ α ν ε ι α κ ή μεμβράνη και κατόπιν μέσα στον αυλό του θυλακίου (Εικόνα 45-3).
287
ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ ΑΔΈΝΑΣ
Μ έ σ α σ τ ο ν αυλό του θυλακίου, το ιώδιο ενσω ματώνεται σ τ η θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η . Έ ν α ενζυμικό σύ μπλοκο, που είναι γνωστό ως υπεροξειόάση του θυ ρεοειδούς, είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ο σ τ η ν επιφανειακή μεμβράνη. Τ ο ένζυμο αυτό καταλύει σ υ γ χ ρ ό ν ω ς την ο ξ ε ί δ ω σ η του ιωδίου και τ η ν αντικατάσταση ενός ατόμου υδρογόνου σ τ ο ν δακτύλιο τ η ς τυροσίνης. Α μ ε σ ο οξειδωτικό του ιωδίου είναι τ ο υπερο ξείδιο του υδρογόνου ( Η , Ο , ) . Αυτό. πιθανά, δημι ουργείται με αναγωγή του Ο , από τ ο αναχθέν νικοτιναμιδο-αδενοσινο-φωσφορικό δινουκλεοτίδιο ( N A D P H ) και από φλαβοπρωτεΐνες. Μ ε τ η ν ιωόίωσ η αυτή δημιουργείται μονοϊωδοτυροσίνη ( Μ I T ) ή διιωδοτυροσίνη (DIT). Στάδιο 3: σύζευξη Η σύζευξη πραγματοποιείται ε π ί σ η ς μέσα στη θυρε οσφαιρίνη από το ένζυμο υ π ε ρ ο ξ ε ι δ ά σ η . Έ ν α μόριο DIT συνδέεται είτε με ένα ά λ λ ο μόριο D I T . για να δημιουργηθεί Τ,, είτε με ένα μόριο Μ IT για να δ η μιουργηθεί Τ . Η συνήθης αναλογία Τ , προς Τ , είναι 10 : 1. Ό τ α ν το διαθέσιμο ιώδιο είναι μειωμένο ή όταν ο θυρεοειδής αδένας είναι υπερδιεγερμένος, τότε ευνοείται η δημιουργία της Τ , και. με τον τρό πο αυτό, παρέχεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η ενεργός ορμόνη. 3
Επανάκτηση Μετά τ η ν ιωδίωσή της. η θυρεοσφαιρίνη αποθη κεύεται μέσα στα θυλάκια με τη μ ο ρ φ ή κολλοει δούς. Η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ω ν με πεπτιδικούς δεσμούς σ τ ο μόριο τ η ς θυρεοσφαιρίνης Τ , και Τ , στην κυκλοφορία του αίματος απαιτεί τ η ν επανάκτηση της θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η ς . Η τελευταία με ταφέρεται α π ό τ η ν κοιλότητα των θυλακίων στα εν δοκρινή κύτταρα με μικροπινοκυττάρωση ή με ενδοκυττάρωση (Εικόνα 45-3). Κατά τη δεύτερη διερ γασία, η κυτταρική μεμβράνη σχηματίζει ψευδοπόδια. τα οποία ενθυλακώνουν ένα μ ι κ ρ ό τμήμα του κολλοειδούς. Τ ο μεμβρανικό αυτό κυστίδιο απομα κρύνεται α π ό τ η ν κυτταρική μεμβράνη και μετα τρέπεται σ ε ένα σταγονίδιο κ ο λ λ ο ε ι δ ο ύ ς μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα. Τ ο σ τ α γ ο ν ί δ ι ο μετακινείται προς τον βασικό υμένα, χ ά ρ ι ς , ίσως, σ τ η λειτουργία των μ ι κ ρ ο σ ω λ η ν ί σ κ ω ν και των μικρονηματίων. Σ υ γ χ ρ ό νως, τα λυσοσωμάτια μετακινούνται από τ η βάση προς τ η ν κορυφή του κυττάρου και συντήκονται με τα σταγονίδια του κολλοειδούς. Οι π ρ ω τ ε ά σ ε ς των
λυσοσωματίων α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν κατόπιν τ η ν Τ και Τ , οι ο π ο ί ε ς ε γ κ α τ α λ ε ί π ο υ ν τ ο κύτταρο διά μέσου του βασικού υμένα και ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ ο αίμα των παρακείμενων τ ρ ι χ ο ε ι δ ώ ν (Εικόνα 45-3). Τ α μόρια Μ IT και D I T . τα οποία επίσης απελευ θερώνονται από τ η θυρεοσφαιρίνη, αποϊωδιόνωνται ταχέως μέσα στα κύτταρα από το ένζυμο αποϊωδινάσ η (βλ. Εικόνα 45-3). Επειδή οι ουσίες αυτές είναι μεταβολικά ά χ ρ η σ τ ε ς και αν εκκριθούν θα αποβλη θούν διά των ούρων, η αποϊωδίωσή τους διαφυλάττει ιώδιο, το οποίο επανακυκλώνεται κατά τη σύνθεση της ορμόνης. Φυσιολογικά, ελάχιστες ποσότητες ακέραιης θυρεοσφαιρίνης εγκαταλείπουν το κύττα ρο. 4
3
Κάθε στάδιο στην ακολουθία των αντιδράσεων από την πρόσληψη του ιωδίου μέχρι την πρωτεόλυση της Ουρεοσφαιρίνης μπορεί vu παρουσιάσει ελαττώματα λόγω συγγενών βιοσυνθετικών νόσων. Οι διαταραχίς αυτές οδηγούν σε ανεπάρκεω των θυρεοει δικών ορμονών. Μια ομάδα φαρμάκων που είναι γνωστά ως θειοουρακίλες ανπστέλλει το ένζυμο υπε ροξειδάση και είναι πολύ χρήσιμη για τη θεραπεία της υπερλειτουργίας του θυρεοειδούς. Μεγάλες πο σότητες ιωδίου, τα ανταγωνιστικά του υπερχλωρικά ανιόντπ και το λίθιο (που χρησιμοποιείται ευρύτατα για τη θεραπεία των μανιο-κπτηθλιπτικών διαταρα χών) αναστέλλουν επίσης τη σύνθεση της Τ,. Το ιώ διο χρησιμοποιείται ενίοτε για τη βραχύχρονη Οεραπεία του υπερθυρεοειδισμού, έως ότου εφαρμοσθεί μια πιο οριστική θεραπεία.
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Τ( >Υ ΟΥΡΙ ΟΗΙΛΟΥΣ ΛΑΓΝΑ Ο θ υ ρ ε ο ε ι δ ή ς αδένας είναι η τελική ε κ τ ε λ ε σ τ ι κ ή συνιστώσα ενός κλασικού πρόσθιου υποθαλαμου π ο φ υ σ ι α ι ο - π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ α δ ε ν ι κ ο ύ άξονα (Εικόνα 45-4) (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 44). Κύριος δ ι ε γ έ ρ τ η ς της έκ κ ρ ι σ η ς των θυρεοειδικών ορμονών είναι η θυρεοτροπίνη ή θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH), η οποία εκκρίνεται από τον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό τ η ς υπόφυσης. Α μ ε σ ο ς δ ι ε γ έ ρ τ η ς της έ κ κ ρ ι σ η ς τ η ς T S H είναι η εκλυτική ορμόνη τ η ς θυρεοτροπίνης ( T R H ) , η οποία εκκρίνεται α π ό τον υποθάλαμο. Οι θυρεοειδικές ο ρ μ ό ν ε ς Τ και Τ , με α ρ ν η τ ι κ ή α ν ά δ ρ α σ η , ανα σ τ έ λ λ ο υ ν τ η σ ύ ν θ ε σ η και έκκριση της T S H από 4
3
288
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
την υπόφυση, καθώς και τη σ ύ ν θ ε σ η και έκκριση της T R H από τον υποθάλαμο. Εκλυτική ορμόνη της θυρεοτροπίνης Η T R H είναι ένα τριπεπτίδιο. αμίδιο της πυρογ λ ο υ τ α μ ι ν ο - ι σ τ ι δ ι ν ο - π ρ ο λ ί ν η ς . Η σ ύ ν θ ε σ η του σ τ ο ν υποθάλαμο κατευθύνεται από ένα γονίδιο που κωδικεύει ένα μ ε γ ά λ ο π ρ ό δ ρ ο μ ο μόριο, το ο π ο ί ο π ε ρ ι έ χ ε ι τη μικρή ακολουθία γλουταμινο-ιστιδινοπρολινο-γλυκίνη. Μετά τη μ ε τ ά φ ρ α σ η , το γλουταμινικό οξύ υφίσταται κ υ κ λ ο π ο ί η σ η και η τ ε λ ι κ ή γ λ υ κ ί ν η α ν τ ι κ α θ ί σ τ α τ α ι α π ό μια αμινομάδα. Η ΤR11 αποθηκεύεται σ τ η μ έ σ η π ρ ο ε ξ ο χ ή ( Κ ε φ ά λ α ι ο 44) και φθάνει στα κύτταρα-στόχους διά μ έ σ ο υ της πυλαίας φ λ έ β α ς της υπόφυσης. Εκεί. η T R H αντι δρά με ειδικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς της κυτταρικής μεμβρά νης των θ υ ρ ε ο ε ι δ ο τ ρ ό π ω ν κυττάρων. Αυτό πυροδο τεί την ε ι σ ρ ο ή α σ β ε σ τ ί ο υ και πολλαπλασιάζει τα προϊόντα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. τα οποία δρουν ως δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . Ακολουθεί η έκ κ ρ ι σ η T S H με εξωκυττάρωση. Η παρατεταμένη δ ι έ γ ε ρ σ η με T R H αυξάνει ε π ί σ η ς τη σ ύ ν θ ε σ η της T S H και τη βιοδραστικότητά της. Η T R H κατα σ τ έ λ λ ε ι , τελικώς, τους δικούς της υ π ο δ ο χ ε ί ς έτσι η εκλυτική ο ρ μ ό ν η χάνει μέρος της α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό τητας της. -
Ουρεοτροπίνη Η T S H είναι μια γ λ υ κ ο π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ή ορμόνη, μορια κού βάρους 28.000. Αποτελείται α π ό δύο π ε π τ ι δ ι κ έ ς υπομονάδες οι ο π ο ί ε ς κωδικεύονται α π ό δύο διαφο ρετικά γονίδια που βρίσκονται σ ε δύο διαφορετικά χρωματοσώματα. Η υπομονάδα α δ ε ν είναι «ειδι κή», διότι αποτελεί επίσης τμήμα τριών ά λ λ ω ν ο ρ μονών που έχουν αναπαραγωγική λειτουργία (της ω χ ρ ι ν ο τ ρ ό π ο υ και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης, α π ό την υπόφυση, και της χ ο ρ ι ο ν ι κ ή ς γοναδοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς από τον πλακούντα). Αντίθετα, η υπο μονάδα β της T S H είναι τ ε λ ε ί ω ς δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή και π ε ρ ι έ χ ε ι τις ειδικές, βιολογικά δραστικές θ έ σ ε ι ς της ορμόνης. Ω σ τ ό σ ο , η υπομονάδα β πρέπει να εί ναι συνδεδεμένη με την υπομονάδα α με μη ομοι οπολικούς δεσμούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ η T S H να μπορεί να διεγείρει τα κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα. Η ειδική γλυκοζυλίωση της T S H αυξάνει τη δραστι κότητα της. Η T S H κ υ κ λ ο φ ο ρ ε ί σ ε σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς που
ΣΥΣΤΗΜΑ
έχουν τιμές 10 " Μ περίπου. Για τεχνικούς λόγους, συνήθως α ν α φ ε ρ ό μ α σ τ ε σ ε μονάδες βιολογικής δράσης· οι σ υ ν ή θ ε ι ς τιμές κυμαίνονται από 0.5 έως 6.0 μ υ / m L . Η υπομονάδα α κυκλοφορεί επίσης. Η T S H δρα στα Ουλακικά κύτταρα του θυρεοει δούς αδένα και προκαλεί π ο λ λ έ ς δράσεις, οι ο π ο ί ε ς περιγράφονται συνοπτικά σ τ η ν Εικόνα 45-5. Οι αντιδράσεις της πρόσληψης κοδίοο και κάθε στάδιο της σύνθεσης της Τ και Τ,, καθώς και η ενδοκυττάρ(->Ί
Ι·1
Ο Ι
Ι Λ Ι Ι 1
\
\Ι
291
ΝΑΙ
τιμές των ε π ι π έ δ ω ν της T S H του πλάσματος, καθώς και των επιπέδων της Τ , και Τ,. Αυτό προσιδιάζει στις ο ρ μ ό ν ε ς που οι δ ρ ά σ ε ι ς τους σ τ ο ν μεταβολι σμό είναι βαθμιαίες και π λ ή ρ ε ι ς και μειώνονται βραδέως. Οι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς σ υ ν θ ή κ ε ς που μεταβάλ λουν τα επίπεδα της T S H και. επομένως, τα επίπε δα της Τ και της Τ , είναι σύμφωνες με τη δ ρ ά σ η των θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν ο ρ μ ο ν ώ ν στη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η της ε ν έ ρ γ ε ι α ς και στη θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η . Σ ε καταστά σ ε ι ς π λ ή ρ ο υ ς ν η σ τ ε ί α ς , η α π ό κ ρ ι σ η της TSII στη δ ι έ γ ε ρ σ η της T R H και. πιθανώς, η έ κ κ ρ ι σ η της T R H αυτή καθ" εαυτήν είναι μειωμένες· τα επίπε δα της Τ, είναι ε π ί σ η ς χ α μ η λ ά . Ό λ α αυτά συμπί πτουν με μια π τ ώ σ η του ρυθμού του βασικού μετα βολισμού (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 41). Αντιθέτως, η κατανά λ ω σ η μ ε γ ά λ ω ν π ο σ ο τ ή τ ω ν θερμίδων, ιδίως υδαταν θράκων, τείνει να αυξήσει τη δ ι α θ ε σ ι μ ό τ η τ α της Τ,. Στα ζώα, η έ κ θ ε σ η στο ψ ύ χ ο ς αυξάνει τ η ν έκ κριση T S H και θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν ορμονών. Σ τ ο ν άν θρωπο, αυτό εμφανίζεται λ ί γ ο μετά τη γ έ ν ν η σ η , όταν η μ ε τ α β ο λ ή της θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α ς α π ό το μητρι κό στο ε ξ ω τ ε ρ ι κ ό π ε ρ ι β ά λ λ ο ν συνοδεύεται α π ό απότομη άνοδο των επιπέδων της T S H και της Τ στο πλάσμα. Η τελευταία παραμένει σ ε επίπεδα υψηλότερα από τα επίπεδα του ε ν η λ ί κ ο υ επί μερι κές εβδομάδες. 4
4
II αποκατάσταση των θυρεοειδικών ορμονών στα άτομα που εμφανίζουν ανεπάρκεια σε αυτές γίνε ται πάντοτε με τη χορήγηση της προορμόνης Τ, και όχι με τη χορήγηση του πολύ πιο ισχυρού με ταβολίτη Tj. Αυτό γίνεται για vu μιμηθούμε τη φυ σιολογική κατάσταση. Οι τελικοί βιοχημικοί στό χοι της θεραπείας είναι η επαναφορά των επιπέ δων της Τ, στον φυσιολογικό βαθμό και ο καταβιβιισμός των επιπέδων της TSH (με αρνητική α νάδραση) επίσης στο φυσιολογικό φάσμα τιμών.
Δέσμε.υση με πριυτεΐνες Η Τ και η Τ, κυκλοφορούν σ τ ο πλάσμα συνδεδε μ έ ν ε ς με πραπεΐνες. Κύρια δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή πρωτεΐνη είναι η δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG). μια γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ. Κάθε μόριο T B G συνδέεται με ένα μόριο Τ . Π ε ρ ί π ο υ κα τά 70% η Τ και η Τ , είναι σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ε ς με T B G . Το υ π ό λ ο ι π ο είναι σ υ ν δ ε μ έ ν ο μ ε την τρανσθυρετίνη (δεσμευτική της θυροξίνης προαλβουμίνη) και με αλβουμίνη. Η τρανσθυρετίνη έχει μ ι κ ρ ό τ ε ρ η συγ γ έ ν ε ι α π ρ ο ς την Τ α π ό την T B G και γι* αυτό μετα φέρει π ι ο εύκολα την ο ρ μ ό ν η στα κύτταρα-στόχους με τη διεργασία της διάστασης. 4
4
4
4
Οι βιολογικές δ ρ ά σ ε ι ς που είναι δυνατόν να αποδοθούν σ τ η ν T B G και στην τρανσθυρετίνη εί ναι δύο: Πρώτον, η δημιουργία της δεξαμενής Τ στο κυκλοφορόν αίμα και η ε ξ ι σ ο ρ ρ ό π η σ η των απότομων μ ε τ α β ο λ ώ ν της λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς του θυρεοειδούς. Α κ ό μ η και μετά α π ό απότομη π ρ ο σ θ ή κ η στο αίμα της σ υ ν ο λ ι κ ή ς ποσότητας των ορμονών που παρά γει ο θυρεοειδής μέσα σ ε μία ημέρα, η συγκέντρω σ η της κυκλοφορούσας ο ρ μ ό ν η ς θα αυξηθεί μόνο κατά 10%. Μετά από α φ α ί ρ ε σ η του αδένα. 0α χρει ασθεί σ χ ε δ ό ν μία εβδομάδα για να π έ σ ο υ ν τα επίπε δα της ο ρ μ ό ν η ς του πλάσματος κατά 50%. Δεύτε ρον, η σ ύ ν δ ε σ η της Τ και της Τ , με τις πρωτεΐνες α π ο τ ρ έ π ε ι τη δ ι ή θ η σ η των ορμονών στο αγγειώδες σ π ε ί ρ α μ α και τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η τους διά των ούρων. 4
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ
Η Τ , η ε π ι κ ρ α τ έ σ τ ε ρ η μ ο ρ φ ή των θυρεοειδικών ορμονών του πλάσματος, χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι κυρίως ως π ρ ο ο ρ μ ό ν η για την Τ,, αλλά η Τ ασκεί ε π ί σ η ς ορι σ μ έ ν η δική της ενδογενή ενδοκυττάρια δ ρ ά σ η . Η μ έ σ η ημερήσια έκκριση της Τ είναι 90 μg. Η απο θηκευτική λειτουργία της κυκλοφορούσας Τ του πλάσματος αντικατοπτρίζεται στο μ ε γ ά λ ο μ έ γ ε θ ο ς της δεξαμενής της και σ τ ο ν μακρό χ ρ ό ν ο ημιζωής της. που είναι 6 ημέρες. Αντιθέτως, το μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο ποσοστό της Τ,, 35 pg την ημέρα (και σ χ ε δ ό ν ό λ η η ΐΤ,), προέρχεται από την αποϊωδίωση της κυκλο φορούσας Τ . Ο βιολογικά δραστικός μ ε τ α β ο λ ί τ η ς . Τ,, έχει πολύ μ ι κ ρ ό τ ε ρ η δ ε ξ α μ ε ν ή και πολύ μικρό τερο χ ρ ό ν ο ημιζωής: I ημέρα. Οι μ έ σ ε ς σ υ γ κ ε ν τρώσεις τους στο πλάσμα είναι: Τ , 8 μg/dl· Τ,, 0,12 μ ^ Ι " ΐ Τ , 0,04 μξ/άΐ 4
4
4
4
4
4
3
4
Μ ό ν ο το 0,03% της ο λ ι κ ή ς Τ και το 0,3% της ο λ ι κ ή ς Τ . βρίσκονται σ ε ελεύθερη μ ο ρ φ ή . Ω σ τ ό σ ο , αυτά είναι τα καίρια βιολογικώς δραστικά κλάσμα τα. Ασκούν όχι μόνο ορμονική δ ρ ά σ η στους ιστούςσ τ ό χ ο υ ς . αλλά είναι ε π ί σ η ς υπεύθυνα για την αρνη τική ανάδραση σ τ η ν υπόφυση. Γΐ' αυτό η χημική ι σ ο ρ ρ ο π ί α μεταξύ της Τ και της T B G ρυθμίζει την κατανομή της ο ρ μ ό ν η ς μεταξύ της ελεύθερης Τ και της δ ε σ μ ε υ μ έ ν η ς Τ · T B G : 4
4
4
4
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
292
Τ + TBG Τ, · TBG
(1)
4
_ PYTBG]
κ
^°
[TJ [TBG]
W
Μεταβολικές οδοί Τ ο ήπαρ. οι νεφροί και οι σκελετικοί μύες είναι τα κύρια όργανα όπου διασπώνται οι Ουρεοειδικές ορ μόνες. Ο ρυθμός α π ο δ ό μ η σ η ς της Τ είναι ανάλογος μ ε τη συγκέντρωση της ελεύθερης Τ σ τ ο πλάσμα. Ε π ε ι δ ή η ο ρ μ ο ν ι κ ή δράση της Τ , αντιστοιχεί στο 25% τ η ς δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α ς τ η ς Τ,, το α ρ χ ι κ ό στά διο μ ε τ α τ ρ ο π ή ς τ η ς Τ σ ε δ ρ α σ τ ι κ ό μ ε τ α β ο λ ί τ η Τ , (με α π ο ϊ ω ό ί ω σ η του εξαπερικού δ α κ τ υ λ ί ο υ Εικόνα 45-2) ή σ ε α δ ρ α ν ή μ ε τ α β ο λ ί τ η r T , (με αποϊωδίωση του ε σ ω τ ε ρ ι κ ο ύ δακτυλίου) α π ο τ ε λ ε ί σημαντικό μ έ σ ο για τη ρύθμιση της δ ρ ά σ η ς των θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ώ ν ο ρ μ ο ν ώ ν στους ιστούς. Συνήθως, οι π ο σ ό τ η τ ε ς τ η ς Τ , και τ η ς r T , π ο υ π ρ ο κ ύ π τ ο υ ν α π ό τ η διάσπαση της Τ είναι ί σ ε ς . Ό τ α ν είναι φυσιολογικούς επιθυ μ η τ ό να έ χ ο υ μ ε π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η δ ρ ά σ η των θυρεοει δικών ο ρ μ ο ν ώ ν , όπως συμβαίνει κατά τ η ν έ κ θ ε σ η στο ψ ύ χ ο ς , τότε παράγεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η Τ , και λι γ ό τ ε ρ η rT,. Αντίθετα, λ ι γ ό τ ε ρ η Τ , και π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρη r T , παράγονται συνήθως σ ε α σ θ ε ν ε ί ς που πά σ χ ο υ ν α π ό βαριές νόσους. Η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α του εν ζύμου 5'-μονοαποϊωδινάση. το ο π ο ί ο καταλύει τ η μ ε τ α τ ρ ο π ή τ η ς Τ , σ ε Τ , , είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής αυτής της κατανομής. 4
4
Ελεύθερη Τ _ [TJ 1 (3> Δεσμευμένη Τ [T TBG] ^[TBG] 4
4
4
4
όπου K είναι η σταθερά ισορροπίας. Μια παροδική μείωση της ελεύθερης Τ,, που μπορεί να προκληθεί από μείωση της έκκρισης του θυρεοειδούς αδένα, μπορεί να αναστραφεί ταχέως με αποδέσμευση της δεσμευμένης Τ (εξίσωση 1). Παρομοίιος, μια παροδική αύξηση της ελεύθερης Τ μπορεί να αντισταθμισθεί ταχέως με τη σύνδεση της πλεονάζουσας Τ με την T B G . η οποία έχει πρόσθε τες μη κατειλημμένες θέσεις δέσμευσης. Ωστόσο, μακροχρόνιες μεκόσεις ή αυξήσεις της ημερήσιας παροχής Τ εξαιτίας νόσου του θυρεοειδούς αδένα θα οδηγήσουν τελικά σ ε μειώσεις ή σε αυξήσεις τό σο της ελεύθερης ό σ ο και τ η ς δεσμευμένης Τ . m
4
4
4
4
4
Μια π ρ ω τ ο γ ε ν ή ς α λ λ α γ ή σ τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η αυ τή καθ* εαυτήν τ η ς T B G οδηγεί σ ε δ ι α τ α ρ α χ ή του λόγου ε λ ε ύ θ ε ρ η ς π ρ ο ς δ ε σ μ ε υ μ έ ν η Τ ( ε ξ ί σ ω σ η 3). Στην περίπτωση αυτή. ο φυσιολογικός θυρεοειδής αδένας π ρ έ π ε ι να αυξήσει ή να μ ε ι ώ σ ε ι ανάλογα τον ρυθμό τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς ο ρ μ ό ν η ς , έως ότου σταθε ροποιηθεί η νέ(ί κατάσταση ισορροπίας και η από λυτη τιμή τ η ς ε λ ε ύ θ ε ρ η ς Τ , επανέλθει στα φυσιο λογικά επίπεδα. 4
-
4
ΔΡΑΣΕΙΣ Τ Ω Ν Θ Υ Ρ Ε Ο Ε Ι Δ Ι Κ Ω Ν ΟΡΜΟΝΩ!*·
Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί Η οξεία ηπατική νόσος, η εγκυμοσύνη ή η θερα πεία με οιστρογόνα αναβιβάζουν τα επίπεδα της TBG του πλάσματος. Αυτό προκαλεί, στην αρχή. μείωση της ελεύθερης Τ, (εξίσωση I). αλλά η αρ νητική ανάδραση αυξάνει την έκκριση της TSH. Η τελευταία προκαλεί εντονότερη έκκριση Τ, από τον θυροειδή αδένα, έτσι ώστε να αυξηθεί η δεσμευμένη Τ, στο σημείο εκείνο που η ισορρο πία στην εξίσωση 1 θα επαναφέρει την ελεύθερη Τ, στη φυσιολογική τιμή. Σε σοβαρή χρόνια ηπα τική νόσο (όπως είναι η κίρρωση ι ή σε νόσο των νεφρών (όπως είναι το νεφρωσικό σύνδρομο), η TBG του πλάσματος μειώνεται είτε λόγω της μει ωμένης σύνθεσης είτε λόγω της αυξημένης απο βολής διά των ούρων. Η αντίστροφη σειρά γεγο νότων από αυτήν που περιγράφηκε nupunavoi μειώνει την έκκριση Τ, από τον θυρεοειδή αδένα και επαναφέρει την ελεύθερη Τ , στη φυσιολογι κή της τιμή.
Οι ο ρ μ ό ν ε ς Τ και Τ , ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι στα κύτταρα-στό χους μ ε δ ι α μ ε σ ο λ α β ο ύ μ ε ν η α π ό φορέα και ενεργειο-εξαρτιόμενη μεταφορά. Εκεί η Τ , κατά το με γ α λ ύ τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό , υφίσταται αποϊωδίωση σ ε Τ , (Εικόνα 45-6). Και οι δύο ο ρ μ ό ν ε ς μεταφέρονται σ τ ο ν πυρήνα, όπου η Τ , συνδέεται με έναν πυρηνι κό υ π ο δ ο χ έ α με μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η συγγένεια από ό,τι η Τ . Υ π ά ρ χ ο υ ν δύο μορφές υ π ο δ ο χ έ α οι ο π ο ί ε ς εμ φανίζουν ιστοειδικότητα. Τ ο σ ύ μ π λ ο κ ο Τ,-υποδοχέα αντιδρά με το D N A . π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να διεγείρει ή να α ν α σ τ ε ί λ ε ι τη μεταγραφή ενός μεγάλου αριθ μού α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν R N A , όπα>ς περιγράφεται σ τ ο Κ ε φ ά λ α ι ο 40. Τ ο γεγονός αυτό οδηγεί σ τ η ν α ύ ξ η σ η ή σ τ η μ ε ί ω σ η διαφόροιν ειδικών πρωτεϊνών σ ε διά φορους ιστούς. Στις ειδικές αυτές πρωτεΐνες περι λαμβάνονται ένζυμα, η αυξητική ορμόνη, η μυοσί4
4
4
293
ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ Α Δ Ε Ν Λ Σ
Ενδοκυττάριες δράσεις
Υποδοχέας
• inR\ \ Πρωτείνες για α ύ ξ η σ η KOI ωρίμαση
t Na'-Κ'-ΛΤΡάση
Τ Λ'/Jji
f Αναπνει-στικά ένζυμα
ένζυμα
και πρωτείνες
Τ Κατανάλωση Ο .
- Α Λ Α »
f
β° ρυθμός Μ
ε
τ
α
λ
,
κ
ό
?
Υχοστρώματα
t KupoiuK-ή π α ρ ο χ ή t Αερισμός
Κπιόράσεις στο σ ύ ν ο λ ο του σώματος
t Π ρ ό σ λ η ψ η τροφής Κινητοποιήσεις ενδογενών υδατανθράκων, πρωτεϊνών, λίπους
Τ co, Τ Ουρία Μ υ ϊ κ ή μάζα I Λιπώδης ιστός
Τ θερμογένεση
ΚΙΚΟΝΑ 45-6 Συνολικό σχεδιάγραμμα των επιδράσεων της Ουρεοειδικής ορμόνης. Στο άνω μέρος παριστάνονται οι ενδοκυττάριες δράσεις· στο κάτω οι δράσεις στο σύνολο του σώματος.
νη, η T S H . καθώς και οι υ π ο δ ο χ ε ί ς της Τ , , τα επί πεδα των οποίων μειορρυθμίζονται. Η κρίσιμη σημασία του υ π ο δ ο χ έ α της Τ, κατα φαίνεται σ ε άτομα που π ά σ χ ο υ ν από υποθυρεοει δισμό ανθβΚΤΙΚό στη θεραπεία με Ουρεοειδική ο ρ μ ό ν η . Τα άτομα αυτά μπορεί να έ χ ο υ ν μεταλ λαγμένη μορφή υποδοχέα, η onoiu αδυνατεί να μετατρέψει το σήμα της ορμόνης, ή ένα μ ο ν ό αλλ η λ ό μ ο ρ φ ο μεταλλαγμένου υποδοχέα, που ανα στέλλει τη σ ύ ν δ ε σ η της Τ, με τον φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό υποδοχέα.
Οι ποσοτικές αποκρίσεις των ιστών στην Τ, σ χ ε τίζονται με την ποσότητα των πυρηνικιόν υποδοχέων
και με τον βαθμό κατάληψης του υποδοχέα από την ορμόνη (Κεφάλαιο 40. Εικόνα 40-12). Συνήθως, οι μισές περίπου από τις διαθέσιμες θέσεις του υποδο χ έ α καταλαμβάνονται από την Τ,. Επειδή η Τ . δρα μέσω της μεταγραφής γονιδίων, παρέρχεται ένα χρονικό διάστημα 12 έως 48 ωρών έως ότου εμφανι σθεί η in vivo δράση της. Επίσης, απαιτείται θερα πεία αποκατάστασης μερικών εβδομάδων μέχρις ότου διορθωθούν όλες οι συνέπειες από την έλλειψη της ορμόνης. // πιο καταφανής όραση της Ουροι.ιδικής ορμόνης εί ναι η διέγερση της κατανά/χυσης οξυγόνου και της χρη σιμοποίησης υποστ/κύματος (Εικόνα 45-6). Και φαίνε ται ότι συμμετέχουν αρκετοί μηχανισμοί προκειμέ νου να συμβεί αυτό. Η Τ , αυξάνει τον αριθμό, το μέ-
294
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
φαλικό ιστό. η Τ , δεν αυξάνει τ η ν κατανάλωση Ο,, αλλά εντατικοποιεί τη σύνθεση ειδικών δομικών και λειτουργικών πραντεϊνών. Δράσεις στο σύνολο του οργανισμού Στον άνθρωπο, το χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ μ ε ν ο 0 σ ε κατά σ τ α σ η ηρεμίας ανέρχεται σ ε περίπου 225-250 ml/ min (Κεφάλαιο 41). Σε καταστάσεις απουσίας τ η ς θυρεοειδικής ορμόνης, μειώνεται στα περίποι 150 ml/inin και μπορεί να αυξηθεί σ ε 400 ml/min όταν υπάρχει π ε ρ ί σ σ ε ι α της ορμόνης. Έτσι. σε ακραίες καταστάσεις λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα, ο βασι κός μεταβο/Ασμός μπορεί να κυμαίνεται από -4ΰ"Λι έως +80'Χ> της φυσιολογικής τιμής. Κατ' ανάγκην, η θερ μ ο γ έ ν ε σ η αυξάνεται ή μειώνεται ανάλογα με τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η του Ο,. Κ α τ ' ε π έ κ τ α σ η , τις διακυ μάνσεις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς του θυρεοειδούς αδένα τις ακολουθούν α υ ξ ή σ ε ι ς ή μειώσεις τ η ς θερμοκρασίας του σώματος. Αυτές όμως οι μεταβολές μετριάζο νται α π ό α υ ξ ή σ ε ι ς ή μ ε ι ώ σ ε ι ς τ η ς απώλειας θερμό τητας που προκαλούνται α π ό τη θυρεοειδική ορμό νη με τις κ α τ ά λ λ η λ ε ς α λ λ α γ έ ς της υποδόριας ροής αίματος, τ η ς εφίδραισης και του αερισμού. 2
ΕΙΚΟΝΑ 45-7 Τυπική εμφάνιση ενός ατόμου που πάσχει από κρετινισμό. Παρατηρήστε σε αυτό το βρέφος, ηλι κίας 7 μηνών, που γεννήθηκε χωρίς θυρεοειδή uor.vu, την αμβλύνοα, την απαθή εμφάνιση, τα φουσκωμένα χα ρακτηριστικά και τη διογκωμένη γλώσσα. (Andersen IIJ: Hypothyroidism. In Gardner LI. ed: Endocrine and genetic discuses of childhood and adolescence, ed 2. Philadelphia.
1975. WB Saunders Co).
Η θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ορμόνη δ ε ν θα μ π ο ρ ο ύ σ ε να διε γ ε ί ρ ε ι επί μακρόν τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η Ο , χ ω ρ ί ς να αυξάνει π α ρ ά λ λ η λ α τ η ν π α ρ ο χ ή Ο , στους ιστούς (Εικόνα 45-6). Έ τ σ ι . η θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ο ρ μ ό ν η αυξάνει τον ρυθμό του αερισμού σ ε επίπεδα τέτοια, ώστε να διατηρείται σ ε φυσιολογικά επίπεδα η μ ε ρ ι κ ή τάση του οξυγόνου ( Ρ θ ) του αρτηριακού αίματος, παρά την α υ ξ η μ έ ν η κατανάλωση Ο,, καθώς και τη μερι κή τάση του διοξειδίου του άνθρακα (Pco ) σ ε φυ σ ι ο λ ο γ ι κ ά επίπεδα, παρά τ η ν α υ ξ η μ έ ν η παραγωγή του. Επίσης αυξάνεται η χ ω ρ η τ ι κ ό τ η τ α του αίματος για τη μεταφορά οξυγόνου, χάρις σε μια μικρή αύ ξ η σ η τ η ς μάζας των ερυθρών αιμοσφαιρίων. 2
γεΟος. τη μεμβρανική επιφάνεια και τη δραστικότη τα ορισμένων αναπνευστικών ενζύμων-κλειδιών των μιτοχονόρίαιν. Η Τ , διεγείρει επίσης τη δραστηριό τητα της αντλίας Ν8*-Κ*-ΑΤΡάση. η οποία είναι υπεύθυνη για τη μεμβρανική μεταφορά κατιόντων (βλ. Κεφάλαιο 1). Επειδή, για τον λόγο αυτό, κατα ναλώνονται μεγάλες ποσότητες τριφιοσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ). παρέχονται αντίστοιχα και μεγάλες ποσότητες διφιοσφορικής αδενοσίνης ( A D P ) α π ό την Na*-K*-ATPao?-|. Οι επιπρόσθετες ποσότητες Λ DP μπορεί να είναι ο «αγγελιοφόρος» με τον οποίο η θυρεοειδική ορμόνη διεγείρει τη μιτοχονδριακή κατανάλωση οξυγόνου. Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι η θυρεοειδική ορμόνη διεγείρει συγχρόνιος τη σύνθεση και τ η ν οξείδωση λιπαρών οξέων και/ή γλυκόζης, δηλαδή στην πραγματικότητα ανιοφελείς, σπάταλους κύκλους, οι οποίοι απαιτούν τ η ν π ρ ό σ λ η ψη ενέργειας και παράγουν θερμότητα. Στον εγκε
2
Μια άλλη σημαντική δράση της θυρεοειδικής ορμό νης είναι η αύξηση της κα/χϊιακής παροχής, η οποία εξα σφαλίζει την ικανοποιητική παροχή Ο, στους ιστού>ς. Αυξάνονται ο καρδιακός ρυθμός και ο όγκος παλ μού, καθώς και η ταχύτητα και η ένταση σ υ σ τ ο λ ή ς του μυοκαρδίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 19). Οι δ ρ ά σ ε ι ς αυ τές είναι εν μέρει έμμεσες και προκαλούνται με δ ι έ γ ε ρ σ η του συμπαθητικού. Ω σ τ ό σ ο , η θυρεοειδι κή ο ρ μ ό ν η αυξάνει άμεσα τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η Ca** α π ό το μυοκάρδιο, τη δραστικότητα της α δ ε ν υ λ ι κ ή ς κυκ λ ά σ η ς και τη δραστική μορφή της δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η ς α π ό τη μυοσίνη Α Τ Ρ ά σ η ς . Η σ υ σ τ ο λ ι κ ή π ί ε σ η αυ-
295
ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ ΑΔΈΝΑΣ
ξύνεται και η διαστολική π ί ε σ η μειώνεται, λόγιο της συνδυασμένης α ύ ξ η σ η ς του ό γ κ ο υ παλμού και της σημαντικής μ ε ί ω σ η ς των π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ώ ν αντιστάσεων. Η τελευταία οφείλεται σ τ η δ ι α σ τ ο λ ή των αγ γείων την οποία προκαλεί ο α υ ξ η μ έ ν ο ς μεταβολι σμός στους ιστούς (βλ. Κ ε φ ό λ α ι ο 23). Η διέγερση της χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς 0 απαιτεί επί σης την π α ρ ο χ ή υποστρωμάτοιν για οξείδωση. II ()ι>ρειοειδική ορμόνη ενισχύει τις διεγερτικές επιδρά σεις άλλων ορμονοη· στην απορρόφηση της γλυκό ζης α π ό τ ο ν γαστρεντερικό σωλήνα, σ τ η γλυκονεογ έ ν ε σ η . σ τ η λ ι π ό λ υ σ η . σ τ η ν κ ε τ ο γ έ ν ε σ η και στην πρωτεόλυση της ευμετάβλητης πρωτεϊνικής αποθή κης. / / συνολική, επομένως, μεταβολική όραση της Ουρεοειδικής ορμόνης μπορεί ορθώς να περιγραφεί ο>ς επι τάχυνση της μεταβολικής απόκρισης στην ασιτία.
τεχολαμίνες φαίνεται ότι έγκειται στην ικανότητα της Ουρεοειδικής ορμόνης να αυξάνει τ ο ν αριθμό των β-αδρενεργικών υποδοχέων και να συνδέει τους υποδοχείς αυτούς μ ε τ η ν αδενυλική κυκλάση. με αποτέλεσμα την αύξηση του δεύτερου κατεχολαμινικού αγγελιοφόρου, του κυκλικού A M P .
2
Η Ουρεοειδική ορμόνη διεγείρει επίσης τη βιο σύνθεση της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς , τ η ν οξείδωση της. τ η μετατροπή της σ ε χολικά οξέα και τ η ν απέκκριση της μ ε τη χ ο λ ή . Τ ε λ ι κ ό αποτέλεσμα είναι η πτώση των επιπέδων τ η ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στους ιστούς και στο πλάσμα. Επίσης αυξάνεται ο ρυθμός της μεταβο λικής διάσπασης των στεροειδών ορμονών, των βιταμινο>ν Β και πολλών φαρμάκων. Γι' αυτό. προκει μένου να διατηρηθούν στο πλάσμα δραστικά επίπεδα αυτών των ουσιών, όταν υπάρχει αύξηση της θυρεοειδικής ορμόνης, πρέπει να αυξηθεί η ενδογενής παραγο>γή τους ή η εξωγενής χ ο ρ ή γ η σ η τους.
Λόγω των παραπάνω επιδράσεων, ο υπερθυρεοει δισμός πι/ρουσιάζει μια εντυπωσιακή κλινική ει κόνα. Στις περισσότερες περιπτοκτεις. το μέγε θος του θυρεοειδούς είναι αυξημένο. Η αύξηση του βασικού μεταβολισμού οδηγεί σε απώλεια βάρους, η οποία συνοδεύετε χαρακτηριστικά α πό αύξηση της πρόσληψης τροφής. Η αύξηση της παρυγωγής Οερμότητυς προκαλεί δυσανεξία σε θερμά περιβάλλοντα, πυρετό αν οι συνθήκες F.ivui βαριές, υπερβολική εφίδρωση, δίιμχι K U I αϋξηση του αερισμού. Η αυξημένη διάσπυση των πρωτεϊνών μπορεί να προκαλέσει μυϊκή αδυνα μία και uTpoipiu, Ηκόμη K U I οστεοπόρωση. Η uv-
ξημένη υπόκριση των β-αδρενεργικών υποδοχέ ων εκφράζεται με τρόμο, νευρικότητα, αϋπνία K U I ανήσυχο βλέμμα. Η καρδίΗκή συχνότητα είναι υψηλή, και σε εξαιρετικές περιπτώσεις, μπορεί να εμφανισθεί καρδιακή ανεπάρκεια της μορφής της υψηλής καρδιακής παροχής. Η αναστολή των β-αδρενεργικών υποδοχέων βελτιώνει τις εκδη λώσεις που προέρχονται από το συμπαθητικό σύ στημα.
Επιδράσεις στην αύξηση και ανάπτυξη Η Ουρεοειδική ορμόνη K U I το συμπαθητικό νευρικό σύστημα Το συμπαθητικό σύστημα είναι ο κύριος διαμεσολαβητής για πολ.λχς από τις δράσεις της Ουρεοειδικής ορμόνης. Αν και η δραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος μειώνεται α π ό τη Ουρεοειδική ορμόνη, γεγονός που έχει αποδειχθεί α π ό τη μ έ τ ρ η σ η των επιπέδων του νευροδιαβιβαστή νορεπινεφρίνη (ή νοραδρεναλίνη) στο πλάσμα και στα ούρα. η ευαισθησία ορισμένων ιστών στις επιδράσεις τ ω ν κατεχολαμινικών ορμο νών αυξάνεται (βλ. Κεφάλαιο 47). Στις επιδράσεις αυτές της επινεφρίνης (ή αδρεναλίνης) και της νοραδρεναλίνης περιλαμβάνονται η Οερμογενετική, η λιπολυτική. η γλυκογονολυτική και η γλυκονεογενετική δράση. Σ ε ό.τι αφορά τις αποκρίσεις του καρ διαγγειακού συστήματος στις κατεχολαμίνες. φαίνε ται ότι η Ουρεοειδική ορμόνη ασκεί μέτρια ενισχυ τική επίδραση. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η Ου ρεοειδική ορμόνη αυξάνει τ η ν ευαισθησία στις κα
Στον άνθρωπο, η Ουρεοειδική ορμόνη διεγείρει τη γραμ μική αύξηση, την ανάπτυξη και την ωρίμαση των αστών. Φαίνεται ότι μια άμεση επίδραση της Τ , στα χ ο ν δροκύτταρα της αυξητικής πλάκας τ ω ν οστών είναι υπεύθυνη για τ η ν έναρξη αυτής της διεργασίας. Η Τ , επιταχύνει τ η ν ανάπτυξη, αυξάνοντας ε π ί σ η ; τ η ν έκκριση τ ι κ α υ ξ η τ ι κ ή ; ο ρ μ ό ν η ; . Αν και η Ουρεοει δική ορμόνη δεν είναι απαραίτητη για τη γραμμική αύξηση παρά μόνο μετά τη γ έ ν ν η σ η , είναι απαοαίτητη και πριν από τη γ έ ν ν η σ η , για την ο)ρίμαση των αυξητικών κέντρων των οστών του εμβρύου. Η κα νονική πρόοδος της ανάπτυξης και εμφάνισης των δοντιών εξαρτάται α π ό τη Ουρεοειδική ορμόνη, όπως και φυσιολογικός κύκλος της ανανέωσης της επιδερμίδας και των τριχών. Επειδή η θυρεοειδική ορμόνη διεγείρει αποδομικές διεργασίες σ ε δομι κούς και περιβάλλοντες ιστούς, η άνοδος των επιπέ δων της προκαλεί α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών και επιτάχυν ση της απολέπισης του δέρματος και της απόπτωσης
296
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
των τριχών. Η σύνθεση των βλεννοπολυσακχαριτών που σχηματίζουν τη μεσοκυττάρια ουσία αναστέλ λεται από τη θυρεοειδική ορμόνη. Επίσης η δράση της θυρεοειδικής ορμόνης είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική λειτουργία των σκε λετικών μυών. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη ρύθ μιση της παραγωγής και αποθήκευσης ενέργειας σ τ ο ν ιστό. Η π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν η στους μυς φωσφορική κρεατίνη μειώνεται όταν υπάρχει περίσσεια θυρεοειδικής ορμόνης· η αδυναμία του μυός να προσλαμ βάνει και να φιοσφορυλιώνει κρεατίνη οδηγεί στην αύξηση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς της διά των ούρων. /•/ θυρεοειδική ορμόνη ασκώ κρίσιμες επιδράσεις στην ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Α ν η θυρεοειδική ορμόνη είναι ανεπαρκής κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής. τότε η αύξηση του φλοιού των ημισφαιρίων και της παρεγκεφαλίδας, η επέκταση των νευραξόνων, η διακλάδιοση των δενδριτών και η μυελινοποίηση παρεμποδίζονται. Α ν η ανεπάρκεια της Ουρεοειδικής ορμόνης δεν αναγνω ρισθεί και θεραπευθεί αμέσως μετά τη γ έ ν ν η σ η , τό τε μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη βλάβη του εγκεφάλου. Οι ανατομικές βλάβες συνοδεύονται από βιοχημικές ανωμαλίες. Χωρίς θυρεοειδική ορμόνη, το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ ε R N A και πρωτεΐνες, η πρωτεϊνοσύνθεση, τα ένζυμα που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση του D N A . οι πρωτεΐνες και τα λιπί δια της μυελίνης. οι υποδοχείς νευροδιαβιβαστών και η σύνθεση των νευροδιαβιβαστών είναι μειωμέ να σ ε διάφορες π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου. Στα παιδιά και στους ενηλίκους, η θυρεοειδική ορμόνη αυξάνει την ταχύτητα και το εύρος των αντανακλαστικών, την ε γ ρ ή γ ο ρ σ η , την ετοιμότητα, την αποκριτικότητα σ ε διάφορα ερεθίσματα, την α ί σ θ η σ η της πείνας, τη μνήμη και την ικανότητα μάθησης. Επίσης, από τα κατάλληλα επίπεδα της θυρεοειδικής ορμόνης εξαρτάται η φυσιολογική συναισθηματική διάθεση.
Στα παιδιά KUI στους ενηλίκους η μείωση του βα σικού μεταβολισμού προκαλεί δυσανεξία στο ψύ χος, μείοκτη της εφίδρωσης, ξηροδερμία. χαμηλή καρδιακή παροχή και αύξηση του σωματικού βά ρους. Το τελευταίο οφείλεται τόσο στην αύξηση του λιπώδους ιστού όσο και στην άθροιση υγρού που συνοδεύει την εναπόθεση βλεννοπολυσακχαρίτών της θεμέλιας ουσίας. Όλες αυτές οι ανω μαλίες εξαφανίζονται μετά από θεραπεία αποκα τάστασης με θυρεοειδική ορμόνη (εκτός από μη αντιστρεπτή βλάβη του κεντρικού νευρικού συ στήματος). Η θυρεοειδική ορμόνη συμβάλλει στη ρύθμιση της αναπαραγωγής και στα δύο φύλα. Η φυσιολογι κή παραγωγή σπέρματος· ο κύκλος ανάπτυξης του ωαρίου, η ωρίμαση του και η ρήξη του ωοθυλακίου· η διατήρηση μιας υγιούς κατάστασης εγκυμοσύνης όλα αυτά διαταράσσονται όταν υπάρχουν σημαντι κές αποκλίσεις των επιπέδων των θυρεοειδικών ορ μονών από τις φυσιολογικές τιμές. Εν μέρει, οι δια ταραχές αυτές ενδέχεται να οφείλονται σε αλλαγές του μεταβολισμού των στεροειδών γεννητικών ορ μονών.
ΠΕΡΙΛΙΙΜΊΙ
1. Η βασική ενδοκρινική μονάδα του θυρεοειδούς αδένα είναι ένα θυλάκιο το ο π ο ί ο αποτελείται από μια κ υ κ λ ο τ ε ρ ή στιβάδα ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυτ τάρων που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν μια κεντρική κοιλότη τα η οποία π ε ρ ι έ χ ε ι κ ο λ λ ο ε ι δ έ ς ή αποθηκευμέ νες Ουρεοειδικές ορμόνες. Οι ορμόνες αυτές εί ναι ιι τετραϊωδοθυρονίνη (θυροξίνη. Τ ) και η τριιωδοΟυρονίνη (Τ,). 4
2. Οι κλινικές επιδράσεις του υποθυρεοειδισμού μπορεί να είναι πολύ σοβαρές, ιδίως στα νεογέν νητα, στα onoiu η κατάσταση είναι γνωστή ιος κρετινισμός (Εικόνα 45-7). Οι προερχόμενες από το κεντρικό νευρικό σύστημα εκδηλώσεις περι λαμβάνουν πνευματική ανεπάρκεια (αν δεν εφαρ μοσθεί Or.punr.iu αμέσως μετά τη γέννηση) και υστέρηση σημαντικών αναπτυξιακών δεικτών, όπως είναι το κάθισμα, η όρθια στάση και η βάδι ση. Αργότερα, εμφανίζονται λήθαργος, επιβρά δυνση της ανάπτυξης και κακή σχολική απόδοση.
3.
Οι Τ και Τ , συντίθενται από τυροσίνη και ιώδιο από το ενζυμικό σύμπλοκο υ π ε ρ ο ξ ε ι δ ά σ η . Η τυ ροσίνη είναι ενσωματιομένη με πεπτιδικούς δε σμούς σ τ η ν πρωτεΐνη θυρεοσφαιρίνη. Μετά την ιωδίωση. δύο ιωδοτυροσίνες συζευγνύονται για να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν τις ιωδοθυρονίνες. II έ κ κ ρ ι σ η των ε ν α π ο θ η κ ε υ μ έ ν ω ν Τ και Τ , απαιτεί την π ρ ό σ λ η ψ η θυρεοσφαιρίνης από τον αυλό του Ουλακίου με ενδοκυττάρωση. Προκει μένου να υ π ο σ τ η ρ ι χ θ ε ί η σ ύ ν θ ε σ η της ορμόνης, το ιώδιο συγκεντρώνεται από τον αδένα ενερ γητικά και διατηρείται στο ε σ ω τ ε ρ ι κ ό των κυτ4
4
297
ο ΘΥΡΕΟΕΙΔΉΣ ΑΔΈΝΑΣ
4.
5.
τάρων μ ε α ν ά κ τ η σ η του α π ό τ η ν ιωδοτυροσίνη η οποία διαφεύγει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η . Η θυρεοτροπίνη (TSH) δ ρ α σ τ ο ν θ υ ρ ε ο ε ι δ ή αδένα κυρίως μέσο) του κυκλικού A M I ' και διε γείρει όλα τα στάδια παραγωγής τ η ς ο ρ μ ό ν η ς , π ε ρ ι λ α μ β α ν ο μ έ ν η ς τ η ς π ρ ό σ λ η ψ η ς ιωδίου, τ η ς ιωδίωσης, της σ ύ ζ ε υ ξ η ς και της α ν ά κ τ η σ η ς από τη θ υ ρ ε ο σ φ α ι ρ ί ν η . Επίσης, η T S H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την α ύ ξ η σ η των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων. Κατά 99.5% και π λ έ ο ν οι Τ και Τ , που κυκλο φορούν στο αίμα είναι συνδεδεμένες μ ε διάφο ρες πρωτεΐνες. Αλλά μόνον τα ελεύθερα κλά σματα της Τ και Τ , είναι βιολογικούς δραστικά. Οι αλλαγές στα επίπεδα της δεσμευτικής σφαι ρίνης απαιτούν αντίστοιχες α λ λ α γ έ ς στην έκκρι ση της Ουρεοειδικής ορμόνης, προκειμένου να διατηρηθούν σ ε φυσιολογικά επίπεδα οι συγκε ντρώσεις της Τ και της Τ,. 4
7.
8.
Α λ λ ε ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς Ουρεοειδικής ο ρ μ ό ν η ς στο κ ε ν τ ρ ι κ ό νευρικό σύστημα και σ τ ο ν σ κ ε λ ε τ ό παίζουν κ α ί ρ ι ο ρ ό λ ο σ τ η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή αύ ξ η σ η και ανάπτυξη. Ό τ α ν ε λ λ ε ί π ε ι η ο ρ μ ό ν η , η ανάπτυξη του ε γ κ ε φ ά λ ο υ υστερεί, μ ε α π ο τ έ λ ε σμα τ ο ν κ ρ ε τ ι ν ι σ μ ό . Η γραμμική ανάπτυξη π ε ριορίζεται και τα οστά δεν ωριμάζουν φυσιολο γικά.
4
4
6.
9.
11 Τ λειτουργεί κυρίως ως π ρ ο ο ρ μ ό ν η . Η περι φ ε ρ ι κ ή μονοαποϊωδίωση του εξωτερικού δα κτυλίου α π ο φ έ ρ ε ι το μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό τ η ς Τ,, η οποία είναι η κύρια δραστική ο ρ μ ό ν η . Η μ ο ν ο α π ο ϊ ω δ ί ω σ η του ε σ ω τ ε ρ ι κ ο ύ δ α κ τ υ λ ί ο υ οδηγεί στην παραγωγή τ η ς αντίστροφης Τ , , η οποία είναι βιολογικώς αδρανής. Η ρύθμιση της αναλογίας μεταξύ της Τ , και της αντιστρο φής της rT, βοηθάει σ τ η ρύθμιση των π ο σ ο τ ή των της διαθέσιμης δ ρ α σ τ ι κ ή ς Ο υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ; ορμόνης. 4
11 Ουρεοειδική ο ρ μ ό ν η αυξάνει τ ο ν βασικό με ταβολισμό. Η Τ , συνδέεται μ ε τ ο ν υ π ο δ ο χ έ α της στους π υ ρ ή ν ε ς τ ω ν κ υ τ τ ά ρ ω ν - σ τ ό χ ω ν το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα αλληλεπιδρά με πολλά μόρια D N A - σ τ ό χ ο υ ς . π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι ή να καταστείλει τ η σ ύ ν θ ε σ η μιας μ ε γ ά λ η ς π ο ι κ ι λ ί α ς ενζύμων και ά λ λ ω ν πρωτεϊ νών. Τ ο α π ο τ έ λ ε σ μ α είναι η α ύ ξ η σ η τ η ς χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς οξυγόνου και της θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η ς με μηχανισμούς, μεταξύ των ο π ο ί ω ν περιλαμ βάνονται και η α ύ ξ η σ η του αριθμού και του μ ε γέθους των μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ί ω ν , τ η ς δραστικότητας της Να*-Κ*-ΑΤΡάσης. και τ η ς ταχύτητας χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ς υποστρωμάτων. Α λ λ ε ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς Ουρεοειδικής ο ρ μ ό ν η ς είναι η α ύ ξ η σ η του κ α ρ δ ι α κ ο ύ ρυθ μού, της κ α ρ δ ι α κ ή ς π α ρ ο χ ή ς και του α ε ρ ι σ μ ο ύ , καθώς και η μ ε ί ω σ η της π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ή ς αντίστα σ η ς . Ό λ α αυτά ε ξ υ π η ρ ε τ ο ύ ν τις α υ ξ η μ έ ν ε ς ανά γκες των ιστών για ο ξ υ γ ό ν ο .
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Achcson Κ et al: Thyroid hormones and thermogenesis: the metabolic cost of food and exercise. Metabolism 33:262. 1984. Bantle JP et al: Common clinical indices of thyroid hormone action: relationships to serum free 3,5,3'-triiodothyronine concentration and estimated nuclear occupancy. J Clin Endocrinol Metab 50:286. 1980. Chin WW: Hormonal regulation of thyrotropin and gonadotropin gene expression. Clin Res 36:484. 1988. Danforth Ε Jr: The role of thyroid hormone and insulin in the regulation of energy metabolism. Am J Clin Nulr 38:1006. 1983, Dillmann W H : Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. Am J Med 88:626. 1990. Izumo S et al: All members of the M H C nuiliigene family respond to thyroid hormone in a highly tissue-specific manner. Science 231:597. 1986. Larsen PR et al: Relationships between circulating and intracellular thyroid hormones, physiological and clinical implications. Endocr Rev 2:87, 1981. Lazar M A et al: Nuclear thyroid hormone receptors, J Clin Invest 86:1777. 1990. Lazar M A : Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev 14: 184. 1993. Misrahi Μ et al: Cloning, sequencing and expression of human TSH receptor. Biochem Biophvs Res Coinmim 166:394. 1990. Mutvei A et al: Thyroid hormone and not growth hormone is the principal regulator of mammalian mitochondrial biogenesis. Ada Endocrinol (Copenh) 121:233. 1989. Nelson BD: Thyroid hormone regulation of mitochondrial function. Comments on the mechanism of signal trans duction. Biochem Biophys Acta 1018:275, 1990. Oppcnheimer J Η et al: Advances in our understanding of thyroid hormone action at the cellular level. Endocr Rev 8:288. 1987.
298
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Piolino V et al: Thermogenic effect of thyroid hormones: interactions with epinephrine and insulin. Am J Physiol 259:E305, 1990.
metamorphosis. In Oppenheimer JH and Samuels H H :
Polikar R, Burger A G . Scherrer U , Nicod P: The thyroid and the heart. Circulation 87:1435-1441, 1993.
Greer M A et al: Thyroid secretion. In Handbook of physiology, section 7: Endocrinology, vol III: Thyroid. Bal timore. 1974, American Physiological Society.
Portcrfield SP and Hcndrich CE: The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological develop ment current perspecrtives. Endocr Rev 14:94, 1993. Schimmel Μ et al: Thyroidal and peripheral production of thyroid hormones. Ann Intern Med 87:760. 1977. Taylor Τ and Weintraub B: Thyrotropin (TSH)-relcasing hormone regulation of TSH subunit biosynthesis and glycosylation in normal and hypothyroid rat pituitaries. Endocrinology 116:1968, 1985. Βιβλία και μονογραφίες Galton V A : Thyroid hormone action in amphibian
Molecular basis of thyroid hormone action. New York.
1983, Academic Press. Inc.
Scanlon \ l l Neuroendocrine control of thyrotropin secretion. In Ingebar SH and Braverman L E , editors: Werner's The Thyroid, Philadelphia. 1991, JB Lippincott Co. Schwartz HL: Effect of thyroid hormone on growth and development. In Oppenheimer JH and Samuels H H : Molecular basis of thyroid hormone action. New York. 1983.
Academic Press. Inc. Taurog A. Hormone synthesis: thyroid iodine metabolism. In Ingbar SH and Braverman LE, editors: Werner's The Thyroid. Philadelphia, 1991. JB Lippincott Co.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Τα επινεφρίδια είναι πολυλειτουργικοί ενδοκρι νείς αδένες που εκκρίνουν π ο ι κ ί λ ε ς ορμόνες. Πάρα π ο λ λ έ ς πειραματικές και κλινικές μ ε λ έ τ ε ς έχουν αποδείξει ότι τα επινεφρίδια έχουν ουσιώδη σημα σία για τη ζωή. Οι εκκρινόμενες από αυτά ορμόνες ελέγχουν μια μεγάλη ποικιλία φυσιολογικών λειτουρ γιών, όπως είναι η ρύθμιση της γλ.υκόζης του αίματος, ο ρυθμός ανακύ>κλ.ησης των πρωτεϊνών, ο μεταβολ.ισμός των λ.ιπών, το ισοςύιγιο του νατρίου, του καλίου και του ασβεστίου, η όιαμόρφυ)ση της απόκρισης των ιστών σε έναν τραυματισμό ή σε μια φλεγμονή και, το πιο σημαντικό από όλ.α, η επιβίωση έναντι του στρες. Κάθε ε π ι ν ε φ ρ ί δ ι ο είναι τ ο π ο θ ε τ η μ έ ν ο ακριβώς πάνω από τον σ ύ σ τ ο ι χ ο ν ε φ ρ ό (Εικόνα 46-1) και το συνολικό βάρος και των δύο μαζί α ν έ ρ χ ε τ α ι στα 6 έως 10 g. Καθένας από τους δύο α δ έ ν ε ς είναι συν δυασμός δύο διαφορετικών οντοτήτων (Εικόνα 462). Η εξωτερική ζώνη. ή φλοιός, αποτελεί το 80% έως 90% του σ υ ν ο λ ι κ ο ύ βάρους. Π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από το μεσόδερμα και είναι η π η γ ή των κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ο ε ι δών ορμονών. Η ε σ ω τ ε ρ ι κ ή ζ ώ ν η . ή μυελός, αποτε λεί το υπόλοιπο 10% έως 20%. Π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από τα ν ε υ ρ ο ε ξ ω δ ε ρ μ α τ ι κ ά κύτταρα των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν γαγγλίων και είναι η π η γ ή των κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ε ρ γ ι κών ορμονών. Μ ι κ ρ έ ς ομάδες φ λ ο ι ι κ ώ ν κυττάρων απαντούν και στον μυελό, όπως και εκκρίνοντα κατ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς κύτταρα δ ι α π ε ρ ν ο ύ ν τον φ λ ο ι ό . Επί σης, είναι δυνατόν να υ π ά ρ χ ο υ ν π α ρ α κ ρ ι ν ι κ έ ς αλ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς μεταξύ των δύο τύπων κυττάρων. Ο ιστός των επινεφριδίων εμφανίζει έναν από τους υψηλότερους ρυθμούς αιματικής ροής ανά γραμμά ριο ιστού. Τ ο α ρ τ η ρ ι α κ ό αίμα ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ η ν έξω επιφάνεια του φλοιού και διοχετεύεται στα τ ρ ι χ ο ειδή αγγεία η φ λ ε β ι κ ή π α ρ ο χ έ τ ε υ σ η γίνεται σ τ ο ν -
0 φλοιός των επινεφριδίων
μ υ ε λ ό . Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό. τα κύτταρα στις εσωτε ρικές π ε ρ ι ο χ έ ς του φ λ ο ι ο ύ και τα κύτταρα του μυε λ ο ύ υφίστανται τις ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς μ ε γ ά λ ω ν συγκεντροοσ ε ω ν σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από τις ε ξ ω τ ε ρ ι κ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του φλοιού. Η ε ξ ω τ ε ρ ι κ ή ζώνη του φλοιού, η σπειροειδής ζώνη. αποτελείται α π ό μικρό αριθμό κυτταρικών στιβάδων. Η μ έ σ η ζιόνη. η στηλιδωτή ζώνη. είναι η π α χ ύ τ ε ρ η και αποτελείται από στηλιδιοτά κύτταρα που μοιάζουν με χ ο ρ δ έ ς . Η εσωτερική ζώνη. η δι κτυωτή ζώνη. σχηματίζεται α π ό δίκτυα α λ λ η λ ο σ υ ν δεόμενων κυττάρων. Τα τυπικά κύτταρα που εκκρί νουν σ τ ε ρ ο ε ι δ ή είναι πλούσια σ ε λιποσταγονίδια και π ε ρ ι έ χ ο υ ν μ ε γ ά λ ο αριθμό μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ί ω ν με κυ στίδια στις μεμβράνες τους. Κύριες ο ρ μ ό ν ε ς του φλοιού είναι (1) το γλυκοκορτικοειδές κορτιζόλη, η οποία παίζει κρίσιμο ρό λ ο σ τ ο ν μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό των υδατανθράκων, των πρωτεΐνδ)ν. καθώς και σ τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή στο στρες· (2) το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη. η οποία παίζει ζωτικό ρόλο σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ του όγκου του εξωκυττάριου υγρού και των επιπέδων του καλίου" και (3) τα πρόδρομα φυλετικά στεροειδή, τα οποία σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η των δευτε ρευόντων φυλετικών χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ώ ν .
Η ανακάλυψη και η σύνθεση της κορτιζόλης εί ναι ένα ορόσημο για την ιατρική. Η θεραπεία αποκατάστασης με την ορμόνη έσωσε τη ζωή ασθενών των οποίων τα επινεφρίδια είχαν κατα στραφεί από νόσους ή είχαν αφαιρεθεί με χει ρουργική επέμβαση· η χορήγηση της ορμόνης ανέστρεψε δραστικά την εξασθένηση τους. Στη
300
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
llpoolliu
συνέχεια αποδείχθηκε ότι η κορτιζόλη έχει ισχυρή αντιφλεγμονώδη KUI αντίανοσοκοίητίκή δράση. Οι ιδιότητες αυτές αξιοποιήθηκαν στη Οεριιπευτική. Σε φαρμακολογικές δόσεις, η κορτι ζόλη και m συνθετικά ανάλογα της χρησιμοποι ούντα για τη Οεραπείιι ενός μεγάλου αριθμού nuΟήσειον που ανήκουν στην κ α τ η γ ο ρ Ϊ Η των άυτοάνοσων νόσων. Χρησιμοποιούνται επίσης για την υποτροπή της απόρριψης μοσχευμάτων.
ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ
Πρόδρομος όλων των ορμονών του φ λ ο ι ο ύ των επι νεφριδίων είνοι η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , η οποία προσλαμ βάνεται από τ ο κλάσμα μ ε τη βοήθεια ενός ειδικού, για τις λιποπρωτεΐνες χ α μ η λ ή ς πυκνότητας, μεμ βρανικού υ π ο δ ο χ έ α (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 41). Μετά τη με ταφορά μέσα σ τ ο κύτταρο, η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η εστεροποιείται κατά μέγα μ έ ρ ο ς και εναποτίθεται σ ε κυστίδια μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα. Υπό βασικές συν θ ή κ ε ς , η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η που προσλαμβάνεται α π ό το πλάσμα χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι αμέσως γ ι α τη σ ύ ν θ ε σ η ορμονών. Ω σ τ ό σ ο , όταν δι εγερθεί η παραγωγή ο ρ μόνης, η ε ν α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η κινητο ποιείται αμέσως και μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια για το πρώτο στάδιο της σ ύ ν θ ε σ η ς των κορτικοστεροειδών ορμονών. Οι περισσότερες αντιδράσεις της σύνθεσης των κορτικοστεροειδών καταλύονται α π ό τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450. Τα γονίδια που κατευθύνουν τη σύνθεση τους έχουν σημαντική ομοιότητα μεταξύ τους. αν και μπορεί να εντοπίζονται σ ε διαφορετικά χρωμοσώματα. Τ ο ίδιο ένζυμο Ρ-450 μπορεί να κατα λύει π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς από μία αντιδράσεις, ανάλογα μ ε τη θέση τους στον φλοιό και μ ε τη διαθεσιμότητα του υποστρώματος. Τα ένζυμα αυτά καταλύουν τις υδροξυλιώσεις του στεροειδούς πυρήνα. Οι αντιδρά σ ε ι ς αυτές απαιτούν μοριακό οξυγόνο, N A D P H . μία φλαβοπρωτεΐνη και μία πρωτεΐνη που περιέχει σί δηρο και η οποία ονομάζεται αδρενοξίνη. II κορτιζόλη Η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς κορτιζόλης. του κύριου γλυκοκορτίκοειδούς του ανθρώπου (Εικόνα 46-3). συντελεί ται σ τ η ν στηλιδοντή ζιόνη. Α ρ χ ι κ ή και καθοριστική
ΚΙΚΟΝΑ 46-1 Κπεξεργυσμένη με ηλεκτρονικό υπολογι στή αξονική τομογρυφίΗ της κοιλίυς. Στο Α διακρίνο νται οι μικρές διαστάσεις των επινεφριδίων (βέλη) σε σχέση με άλλα όργανΗ. Στο Β διακρίνεται η έκδηλη υπερπλασία που επήλθε μετά από διέγερση επί piu εβδο μάδα με περίσσεια ενδογενούς A C T H (βέλο;). (Από Maslorakos G el al: J Clin Endocrinol Metah 77:1690.
1993).
για τ ο ν ρυθμό της σ ύ ν θ ε σ η ς αντίδρπση είναι η μ ε τατροπή της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς σ ε πρεγνενολόνη. Η αντίδραση αυτή κατηλύετϋΐ una το μιτοχονδρκζκό ένζυμο Ρ-450 sec. το ο π ο ί ο διασπά τ η ν πλάγια αλυ σίδα (είναι γνωστό ε π ί σ η ς και ως 20.22-δεσμολάση). Η π ρ ε γ ν ε ν ο λ ό ν η μετατρέπεται κατόπιν σ ε προγεστερόνη. Ακολουθούν υδροξυλιώσεις στις θέ σ ε ι ς 17 K U I 21. Οι αντιδράσεις ηυτές συντελούνται σ τ ο ενδοπλασματικό δίκτυο. Η παραγόμενη μ ε τ ο ν τρόπο αυτό 11-δεοξυκορτιζόλη μεταφέρεται στα μι τοχόνδρια και υδροξυλιώνεται σ τ η θ έ σ η 11. που εί ναι τ ο τ ε λ ε υ τ α ί ο και κρίσιμο στάδιο για τ η ν παρα γωγή του γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ο ύ ς μορίου. Ούτε το τελικό προϊόν, η κορτιζόλη. ούτε οι πρόδρο μες ουσίες εναποθηκεύονται στα φ/.οιοεπινεψριόιακά κύτταρα. Έ τ σ ι . σ ε περιπτώσεις οξείας ανάγκης αυξη-
Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
301
Κύριο εκκριτικό προϊόν
Ζώνες
Εγκάρσια διατομή του επινεφριδίου Τ-
Κάψα
- Σπειροειδής
• Στηλιδωτή
—
—
Αλδοστερόνη
Κορτιςολη
Φλοιός 80"/..
J, · · » · 0 ο.
- Ο. · 0 .
„0
0
ΟΟ·0. Ο.°ΟΟ„° 0„·Ο 0
0
- Δικτυωτή
• Μυελός •
• Ανδρογόνα
Επινεφρίνη Νορεκινεφρίνη
ΕΙΚΟΝΑ 46-2 Σχηματική αναπαράσταση του επινεφριδίου και των κύριων εκκριτικών του προϊόντιον.
μένων ποσοτήτων κορτιζόλης, απαιτείται η ταχεία ενεργοποίηση του αρχικού ρυθμιστικού σταδίου: η διάσπαση της πλάγιας αλυσίδας της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς . Αλδοστερόνη Η σ ύ ν θ ε σ η της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , που είναι το κύριο αλατοκορτικοειδές. πραγματοποιείται α π ο κ λ ε ι σ τ ι κά στη σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή ζ ώ ν η . Οι αντιδράσεις μετάβα σης από τη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η σ τ η ν κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η γί νονται όπως και σ τ η ν σ τ η λ ι δ ω τ ή ζώνη. Στο επόμε νο στάδιο-κλειδί, η μ ε θ υ λ ι κ ή ομάδα στη θ έ σ η C της κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η ς οξειδώνεται, για να παραγά γει α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η (από το ίδιο ή από παρόμοιο μιτοχονδριακό ένζυμο που καταλύει την 11-υόροξυλίωση). Η δ ε ο ξ υ κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η και το 18-υδροξύ πα ράγωγο της είναι ε π ί σ η ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ή που έχουν αλατοκορτικοειδή δράση και συντίθενται σ ε μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς στη σ τ η λ ι δ ω τ ή ζ ώ ν η . l s
Ανδρογόνα και οιστρογόνα Η σύνθεση των στεροειδών ορμονών του φύλου συ ντελείται κυρίως στη δικτυωτή ζώνη. Το ισχυρό αν δρογόνο, τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , και το ισχυρό οιστρογόνο, οιστραδιόλη. εκκρίνονται φυσιολογικά σε ελάχι στες ποσότητες από τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων. Ωστόσο, σημαντικές ποσότητες α π ό πρόδρομα στε
ροειδή με ασθενή ανδρογόνο δράση εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων και μετατρέπονται σ ε τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η και οιστραδιόλη στους περιφερι κούς ιστούς. Αυτές οι πρόδρομες ουσίες, η ανδροστενεδιόνη. η διυδροεπιανδροστερόνη ( D H E A ) . η Θειική-DHEA ( D H E A - S ) συντίθενται από τη 17ΟΜ-προγεστερόνη ή τη 17-ΟΗ-πρεγνενολόνη. αντί στοιχα, όπως φαίνεται σ τ η ν Εικόνα 46-3. Στις γυναίκες, οι επινεφριδιακές π ρ ό δ ρ ο μ ε ς ου σ ί ε ς π α ρ έ χ ο υ ν το 50% των α π α ι τ ο ύ μ ε ν ο ι ανδρογό νων ορμονών. Στους άνδρες δ ε ν έ χ ο υ ν σημασία, διότι οι ό ρ χ ε ι ς παράγουν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Μετά την ε μ μ η ν ό π α υ σ η , τα οιστρογόνα που άμεσα ή έμμεσα π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τ ο ν φ λ ο ι ό των επινεφριδίων είναι η μόνη π η γ ή γι' αυτήν τη β ι ο λ ο γ ι κ ή δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τα των γυναικών.
Οι γενετικές διαταραχές στη βιοσύνθεση της κορτιζόλης έχουν σημαντικές KUI ποικίλες συνέ πειες για ΤΗ παιδιά. Miu ανεπάρκεια των γονι δίων των ενζύμων υδροξυλίωσης στις θέσεις 21- ή 11- οδηγεί σε υπερπαραγωγή των ανδρογόνων στεροειδών από τις αθροιζόμενες πρόδρομες ου σίες Ι7-ΟΗ-προγεστερόνη και 17-ΟΗ-πρεγνενο λόνη (Εικόνα 46-3). Αυτό οδηγεί σε αρρενοποίηση του Οήλεος εμβρύου στη μήτρα και σε αλλα γές των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύ λου στα άρρενα βρέφη και στα νέα αγόρια. Η σο-
302
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Χοληστερόλη ΙΑ Β Ιρεγνενι Δ S-Πρεγνενολόνη I
Η
κ
J> D i l i Λ
J> 17-ΟΗ-Πρεγνενολόνη I
Π
DHEA-S
Π' Προγεστερόνη C
_Β
. y
\ / 17-ΟΗ-Προνεστερονη I
Η
. |)
κ
Ανδροστενεδιόνη
θειική λεϋόροεπιιινόροστερόνη
ΙΛ ΙΙ-Δεοξυκορηκοστερόνη
ι
(DHEA-S)
1I-Δεοξυκορτιζόλη
ι
Τεστοστερόνη • • • • • • • • • • Γ ^ ) θ σ τ , - « ό ι ο > . η 1
Κορτικοστερόνη
I/.
4
(IHjOH
6
Κορτύόλη
Λλόικιτερόνη
ΕΙΚΟΝΑ 46-3 Η σειρά των αντιδράσεων της σύνθεσης φλοιοκορτικοστεροειδών ορμονών από τον κοινό τους πρόδρομο χοληστερόλη. Το στάδιο Α είναι περιοριστικό του ρυθμού του συνόλου των αντιδράσεων. Το στάδιο Ε είναι καθοριστικό για τη γλυκοκορτικοειδή δραστηριότητα. Το στάδιο Θ είναι καθοριστικό για την αλατοκορτικοειδή δραστηριότητα. Το στάδιο Β είνια απαραίτητο για τη δημιουργία των προδρόμων των ορμονών του φύλου. DHEA, Δεϋδροεπιανδροστερόνη. Α. 20,22-δεσμολάση (Ρ-450 sec) Β, 17-υδροξυλάση (Ρ-450 cn)- Γ, 3β-ολ-δεϋδρογονάση, Δ ··-ισομεράση· Δ, 21-υδροξυλάση (Ρ-450 C2i)- Ε. 11-υδροξυλάση (Ρ-450 ciι)• Ζ. 18-υδροξυλάση· Θ. 18-()Ι-δεϋδρογονάση· Η. 17-20-δεσμολάση (P-450cn)-1, Οειοτρανσφεράση. -
4
βαρή ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης μπορεί επίσης να οδηγήσει σε ανεπάρκεια της κορτιζό λης (γλυκοκορτικοειδούς) και της αλδοστερόνης (αλατοκορτικοειδούς). Η ανεπάρκεια της 11υδροξυλάσης οδηγεί σε υπερπαραγωγή της 11δεοξυκορτικοστερόνης (Εικόνα 46-3), η οποία προκαλεί συμπτώματα αυξημένης αλατοκορτικοειδούς δραστηριότητας, όπως είναι η υπέρταση.
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ
Τα βασικά επίπεδα της συγκέντρωσης κορτιζόλης του πλάσματος, το πρωί, κυμαίνονται από 5 έως 20 pg/100 mP το απόγευμα, συχνά, πέφτουν κάτω από 5
μ§/100 ml. Τ ο 90% της ορμόνης κυκλοφορεί συνδε δεμένο με μια ειδική δεσμευτική αλβουμίνη, που ονομάζεται τρανσκορτίνη. Η συγκέντρωση τρανσκορτίνης του πλάσματος καθώς και η ολική κορτι ζόλη του πλάσματος αυξάνονται κατά τ η ν κύηση κα θώς και μετά α π ό χ ο ρ ή γ η σ η οιστρογόνων. Ωστόσο, επειδή η συνδεδεμένη κορτιζόλη είναι βιολογικά αδρανής, οι φυσιολογικές επιδράσεις της αύξησης της τρανσκορτίνης υπολογίζονται σύμφωνα με τις αρχές που περιγράφηκαν ως προς τη θυροξίνη (βλ. Κεφάλαιο 45). Η ελεύθερη κορτιζόλη διηθείται από τους νεφρούς και, όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική, οι μικρές ποσότητες της ημερήσιας α π έ κ κ ρ ι σ η ς κορτιζόλης από τα ούρα (10-100 pg) εί ναι ένας ικανός δείκτης της έκκρισης κορτιζόλης. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η βρίσκεται σ ε ισοζύγιο με τ ο βιο λογικά αδρανές 11-κετοανάλογο κορτιζόνη, μέσω του ενζύμου 1 Ι β - Ο Η - δ ε ϋ δ ρ ο γ ο ν ά σ η . Τ ο ένζυμο αυ-
Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
τό, που είναι παρόν σ ε πολλούς ιστούς, καθιστά τ η ν εξωγενή κορτιζόνη πραγματική π η γ ή δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τας τ η ς κορτιζόλης. Η μ ε τ α τ ρ ο π ή της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς σε κορτιζόνη στους νεφρούς παίζει σ η μ α ν τ ι κ ό ρό λο, εμποδίζοντας τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η να ασκεί αλατοκορτικοειδή δραστηριότητα σ υ ν δ ε ό μ ε ν η με τους υποδοχείς της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (βλ. παρακάτω). Η κορτιζόλη και η κορτιζόνη μεταβολίζονται σ χ ε δ ό ν εξ ο λ ο κ λ ή ρ ο υ σ τ ο ήπαρ· οι μ ε τ α β ο λ ί τ ε ς σ υ ν δ έ ο νται και απεκκρίνονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια. Η μ έ τ ρ η σ η τιον π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ω ν στα ούρα μετα βολιτών αυτών, που είναι γνωστοί γενικά ως 17υδροξυκορτικοειδή. π α ρ έ χ ε ι έναν δ ε ί κ τ η της έκκρι σ η ς κορτιζόλης, εφόσον η ηπατική K U I ν ε φ ρ ι κ ή λειτουργία είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή . Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η κυκλοφορεί σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν η μ ε μια ειδική συνδετική αλβουμίνη. με τ η ν τρανσκορτίνη και με ά λ λ ε ς αλβουμίνες. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η και οι παραγόμενοι σ τ ο ήπαρ μ ε τ α β ο λ ί τ ε ς τ η ς απεκκρί νονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια. Οι πρόδρομες ουσίες των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν μεταβο λίζονται ε π ί σ η ς σ τ ο ή π α ρ και απεκκρίνονται στα ούρα ως 17-κετοστεροειδή. Ω σ τ ό σ ο , τα προϊόντα αυ τά δεν είναι ειδικά για τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων, διότι π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι και α π ό τα ανδρογόνα των γεν νητικών αδένων.
Σε ανεπάρκεια των επινεφριδίων (νόσος του Ad dison, βλ. παρακάτω), τα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσματος και των ούρων, καθώς και το>ν 17υδροξυκορτικοειδών των ούρων, είναι χαμηλά. Αντιθέτως, σε καταστάσεις υπερλειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, όλες αυτές οι τιμές εί ναι αυξημένες. Οι διαταραχές της λειτουργίας της σπειροειδούς ή της δικτυωτής ζώνης αντικα τοπτρίζονται αντίστοιχα ως αποκλίσεις από τα φυσιολογικά επίπεδα της αλδοστερόνης και της DHEA-S του πλάσματος KUI των ούρων.
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ
Το σύστημα της έ κ κ ρ ι σ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι πολύ πλοκο (Εικόνα 46-4). Α μ ε σ ο ς δ ι ε γ έ ρ τ η ς τ η ς έκκρι σ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι η φλοιοτρόπος ορμόνη ( A C T H ) , που εκκρίνεται από τον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό τ η ς υπόφυσης. Ο πιο σημαντικός ά μ ε σ ο ς δ ι ε γ έ ρ τ η ς τ η ς έκκρισης A C T H είναι τ ο ν ε υ ρ ο π ε π τ ί δ ι ο εκλυτική
303
ορμόνη τ η ς φλοιοτρόπου ορμόνης ( C R H ) από τον υ ποθάλαμο. Έ τ σ ι δημιουργείται ο άξονας υποθαλάμου-πρόσθιου λοβού τ η ς υπόφυσης-φλοιού των επι ν ε φ ρ ι δ ί ω ν και οι τρεις ο ρ μ ό ν ε ς που αναφέρθηκαν παραπάνω σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν ένα κ λ α σ ι κ ό σύστημα αρ ν η τ ι κ ή ς ανάδρασης (Εικόνα 46-4). Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η (ή κάθε συνθετικό γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ έ ς , π.χ. δεξαμεθαζ ό ν η , πρεδνιζόνη): 1. Α σ κ ε ί α ν ά δ ρ α σ η , μ έ σ α σ ε μ ε ρ ι κ ά λεπτά σ τ η ν υ π ό φ υ σ η , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να α ν α σ τ ε ί λ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η A C T H αναστέλλοντας τη διε γ ε ρ τ ι κ ή δράση τ η ς C R H στα κύτταρα που εκ κρίνουν A C T H . 2. Ασκεί πιο βραδεία ανάδραση (μέσα σε ώ ρες), π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να αναστείλει τη σ ύ ν θ ε σ η A C T H . α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς τη μεταγραφή του γονιδίου της. 3. Α σ κ ε ί ανάδραση σ τ ο ν υποθάλαμο, αναστέλ λοντας τ η ν έ κ κ ρ ι σ η και. ενδεχομένως, τ η σ ύ ν θ ε σ η της C R H . Εκτός α π ό τις παραπάνω αναδράσεις μακρού βρόχου, υπάρχει και μία ανάδραση β ρ α χ έ ο ς βρό χ ο υ καθώς η A C T H αναστέλλει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η C R H (Εικόνα 46-4). Τ ο ν ε υ ρ ο π ε π τ ί δ ι ο αργινινο-βαζοπρεσίνη ( A V P - βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 44) αυξάνει ε π ί σ η ς τ η ν έ κ κ ρ ι σ η A C T H και, υ π ό ο ρ ι σ μ έ ν ε ς συνθήκες, τ η ν έ κ κ ρ ι σ η κορτιζόλης. Επίσης η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση σ τ η ν έκκριση τ η ς A V P .
Τα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή, όταν χορηγού νται για θεραπευτικούς λόγους επί μεγάλο χρονι κό διάστημα και σε μεγάλες δόσεις, καταστέλ λουν έντονα τη λειτουργία των νευρώνων του υποθαλάμου που εκκρίνουν C R H , των κυττάρων της υπόφυσης που εκκρίνουν A C T H και. κατά συ νέπεια, των κυττάρων της στηλιδωτής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων. Αποτέλεσμα των παρα πάνω δράσεων είναι η ατροφία των κυττάρων των οποίων η λειτουργία εξαρτάται από την A C T H . Όταν η θεραπεία διακοπεί, ίσως να χρειασθεί έως και ένα έτος για την πλήρη αποκατάσταση της λειτουργίας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσηςφλοιού των επινεφριδίων. Στη διάρκεια του χρο νικού αυτού διαστήματος, οι ασθενείς πρέπει να προστατεύονται από ανεπαρκείς αποκρίσεις στο στρες, με συμπληρωματικές δόσεις κορτιζόλης.
Εκλυτική ορμόνη τ η ς φλοιοτρόπου ορμόνης ( C R H ) Η C R H είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 41 αμινοξέα και π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από μια π ρ ο π ρ ο - C R H . Η
304
C R H ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στις πυλαίες φ λ έ β ε ς τ η ς υπόφυ σ η ς και μεταφέρεται στα κύτταρα που εκκρίνουν A C T H (βλ. Εικόνα 44-1). Αφού συνδεθεί με υποδο χ ε ί ς τ η ς κυτταρικής μεμβράνης, η C R H διεγείρει την έκκριση A C T H από τα εκκριτικά της κοκκία, χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ώ ν τ α ς ως δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς το α σ β έ σ τ ι ο και τ ο κυκλικό A M P . Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς τη σ ύ ν θ ε σ η A C T H . Εκτός από τ η ν παραπάνω ενδοκρι νική δράση τ η ς . η C R H ασκεί και διάφορες επι δράσεις σ τ ο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε αυτές περιλαμβάνονται η δ ι έ γ ε ρ σ η του συμπαθητικού συ στήματος, η μ ε ί ω σ η του πυρετού, η καταστολή της αναπαραγωγικής K U I της γ ε ν ε τ ή σ ι α ς λειτουργίας, η κάτι/στολή της έ κ κ ρ ι σ η ς α υ ξ η τ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς και η αλλαγή συμπεριφοράς. Τα επίπεδα της C R H στο π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ό πλάσμα είναι πολύ χ α μ η λ ά , αντικατο πτρίζουν όμως τ η ν α ρ ν η τ ι κ ή α ν ά δ ρ α σ η , διότι είναι ελαφρώς ανυψωμένα όταν μειώνεται η κορτιζόλη και κατέρχονται μετά α π ό χ ο ρ ή γ η σ η γλυκοκορτικ ο ειδών. Φλοιοτρόπος ορμόνη ( A C T H ) Η A C T H είναι ένα πεπτίδιο π ο υ αποτελείται α π ό 39 αμινοξέα. Αυξάνει τη σ ύ ν θ ε σ η και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η κορτιζόλης. α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν του φ λ ο ι ο ύ των επινεφρι δίων και α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Ω σ τ ό σ ο , μόνο η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση σ τ ο ν υποθάλαμο και στην υπόφυση. Η A C T H π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό ένα μεγά λο πρόδρομο μόριο, τ η ν προπροοπιομελανινοκορτίνη. από τ η ν οποία προκύπτουν διάφορα προϊόντα, όπως β-ενδορφίνη. τα οποία εκκρίνονται μαζί με την A C T H . Η A C T H . αφού συνδεθεί με τον μεμβρανικό της υποδοχέα, διεγείρει τ η ν παραγωγή κυ κλικού A M P . το οποίο είναι ο κύριος δεύτερος αγ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ς τ η ς (Εικόνα 46-5). Τ ο α σ β έ σ τ ι ο και τα προϊόντα τ η ς φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης μπορεί να παίζουν ε π ι π ρ ό σ θ ε τ ο ρόλο. Η τελική δράση της διαμεσολαβείται α π ό πρωτεϊνικά παράγωγα π ο υ π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από έναν «καταρράκτη» φωσφορυλιώσεων οι ο π ο ί ε ς καταλύονται από τις π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς κι νάσες Α και C . Στα παράγωγα αυτά περιλαμβάνο νται ε ν ε ρ γ ο π ο ι η τ έ ς ενζύμων, παράγοντες μεταγρα φής και αυξητικοί παράγοντες. Η A C T H διεγείρει ταχέως τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς α π ό τα κύτ ταρα, τ η ν υδρόλυση ε σ τ έ ρ ω ν της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς , τη μεταφορά χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στα μιτοχόνδρια, τ η ρυθμο-καΟοριστική αντίδραση τ η ς δ ε σ μ ο λ ά σ η ς Ρ450 sec και το κρίσιμο στάδιο της 11-υδροξυλίωσης για τ η σ ύ ν θ ε σ η τ η ς κορτιζόλης. Επίσης, η A C T H
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
μεταβάλλει το σ χ ή μ α των κυττάρων του φλοιού των επινεφριδίων επιδρώντας στον κυτταρικό σ κ ε λ ε τ ό και φ έ ρ ν ε ι σ ε επαφή τα κυστίδια τ η ς χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς με τα μιτοχόνδρια. Η σ υ ν ε χ ή ς δ ι έ γ ε ρ σ η από τ η ν A C T H προκαλεί υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων (βλ. Εικόνα 46-1). Το σ χ ή μ α έκκρισης κορτιζόλης Η έ κ κ ρ ι σ η τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς γίνεται κατά παλμούς και εμφανίζει η μ ε ρ ή σ ι α διακύμανση (Εικόνα 46-6). Οι ε κ κ ρ ή ξ ε ι ς τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς οφείλονται στους παλμούς τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς A C T H . οι οποίοι, με τη σ ε ι ρ ά τους. οφείλονται σ τ η ν κατά παλμούς έκ κ ρ ι σ η C R H . T u επεισόδια αυτά εντάσσονται σ τ ο σχήμα ενός η μ ε ρ ή σ ι ο υ κυκλικού ρυθμού. Τ α ανώ τατα επίπεδα A C T H και κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του πλάσματος επιτυγχάνονται 2 π ε ρ ί π ο υ ώρες πριν από τ η ν πρωι νή έ γ ε ρ σ η , στις 4-6 π.μ.. και τα κατώτατα λ ί γ ο πριν από τον ύπνο.Τα πρωινά ανώτατα επίπεδα τ η ς κορ τιζόλης αντιστοιχούν σ τ ο 50% της ο λ ι κ ή ς η μ ε ρ ή σιας έ κ κ ρ ι σ η ς της. Η χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή των επιπέδων αυτών είναι δυνατόν να αλλάξει μετά από συστημα τική μ ε τ α τ ό π ι σ η του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης. Το φαινόμενο αοτό έ.χει σημασία για ορισμένα επαγγέλ ματα, όπως είναι π.χ. τα επαγγέλματα που σχετίζονται με υπερωκεάνιες αεροπορικές πτήσεις. Ο κυκλικός αυ τός ρυθμός είναι ενδογενής και δημιουργείται σ τ ο ν υποθάλαμο πιθανώς α π ό τον υ π ε ρ χ ι α σ μ α τ ι κ ό πυρή να. Η α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση μπορεί να μεταβάλει τη ρύθμιση του κέντρου αυτού: η εξωγενής χ ο ρ ή γ η σ η γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν κ α τ α σ τ έ λ λ ε ι , ενώ η έ λ λ ε ι ψ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς ενισχύει τ η ν πρωινή μ έ γ ι σ τ η έκκριση A C T H . Η απώλεια της σ υ ν ε ί δ η σ η ς και η σ υ ν ε χ ή ς έκθεση σ τ ο σκότος ή σ τ ο φως αμβλύνουν τον κυ κλικό ρυθμό. Η κορτιζόλη είναι απαραίτητη για τ η ν επιβίωση του οργανισμού σ ε καταστάσεις στρες. Επίσης, ο ισχυρός πόνος και η παρατεταμένη άσκηση_προκαλούν έκκριση κορτιζόλης. ενώ η αναλγησία που προκαλείται από τις ενδορφίνες καταστέλλει την απόκριση κορτιζόλης. Τ ο στρες είναι δυνατόν να υπερκεράσει τον η μ ε ρ ή σ ι ο ρυθμό της έκκρισης κορ τιζόλης και τις κατασταλτικές επιδράσεις της αρνη τικής ανάδρασης. Η διεγερτική επίδραση του στρες στην έκκριση C R H (και A V P ) διαμεσολαβείται από διάφορους νευροδιαβιβαστές (βλ. Εικόνα 46-4). Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν της κυτταρι κής ανοσίας προκαλεί ε π ί σ η ς α ύ ξ η σ η της έκκρισης A C T H και κορτιζόλης. Οι λυμφοκίνες και οι διά-
Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
305
ΚΙΚΟΝΑ 46-4 Η ρύθμιση της έκκρισης κορτιζόλης into τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Διάφορο ερεθίσματα ε ι σ ε ρ χ ό μ ε ν α σ τ ο ν υποθάλαμο διεγείρουν την έκκριση της εκλυτικής ο ρ μόνης της φλοιοτρόπου ορμόνης (CRH). η οποία με τη σειρά της αυξάνει τη φλοιοτρόπο ορμόνη (ACTH) και, έτσι. την έκκριση κορτιζόλης. Η A D H ασκεί επικουρική διεγερτική επίδραση στην έκκριση A C T H . Η κορτιζόλη ασκεί αρνητική ανάδραση τόσο σ τ ο υποθαλαμικά ό σ ο και σ τ ο υποφυσιαίο επίπεδο. A D H . αντιδιουρητική ορμόνη· DHEA-S. θειική όεϋδροεπιανδροστερόνη.
φορές
έκκριση
ε π ε ι δ ή η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η είναι σ η μ α ν τ ι κ ό ς δ ι α μ ο ρ φ ω τ ή ς
A C T H . Επειδή το σ τ ρ ε ς που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό λοι
ιντερλευκίνες
διεγείρουν
την
των α ν τ ι δ ρ ά σ ε ω ν αυτών (βλ. παρακάτω), υπάρχει
μώξεις και από τραυματισμούς των ι σ τ ώ ν σ υ ν ο δ ε ύ
μια σ η μ α ν τ ι κ ή σ χ έ σ η α ν ά δ ρ α σ η ς μ ε τ α ξ ύ του ανο
εται από κυτταρικές α ν ο σ ο λ ο γ ι κ έ ς α π ο κ ρ ί σ ε ι ς και
σ ο λ ο γ ι κ ο ύ και του ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ ο ύ σ υ σ τ ή μ α τ ο ς .
306
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Mill Υποδοχέας
Κυτταρική μεμβράνη
Κυτταρόπλασμα
cwir
Π ρ ω τ ε ί ν η που επάγει τις σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες
Πεπτίδιο π ο υ ε ν ε ρ γ ο π ο ι ε ί την σ τ ε ρ ο ε ι δ ο γ έ ν ε σ η Λμ
Επακόλουθη
t Εστεράση χοληστερόλης ^ ΣυνΟετάση των ε σ τ έ ρ ω ν
t Μ ε τ α γ ρ α φ ή γονιδίων Ρ-450», Ρ-450 , P-450 , Λδρενοξίνη Υποδοχέας L D L
χοληστερόλης Τ Μεταφορά χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στα μιτοχόνδρια Τ Δ έ σ μ ε υ σ η της χοληστερόλης στο Ι Μ 5 0 ΐ Παραγωγή
( ι
CI
IGF-2
MuKpoxpoviu Τ Μ έ γ ε θ ο ς και λειτουργική πολυπλοκότητα των οργανιδίοιν " Μ έ γ ε θ ο ς και αριθμός κυττάρων
ν (
πρεγνενολόνης
ΕΙΚΟΝΑ 46-5 Ανιισκόπηση των δ ρ ά σ ε ω ν τ η ς A C T H στα φλοιοεπινεφριόιακά κύτταραστόχους. Με το c A M P ως δεύτερο αγγελιοφόρο, η A C T H ενεργοποιεί KUI επάγει τα ένζυ μα που συνθέτουν στεροειδή KUI διεγείρει τ η ν α ύ ξ η σ η των φ λ ο ι ο ε π ι ν ε φ ρ ι δ ί Η κ ώ ν κυττά ρ ω ν . Βλ. κείμενο για λεπτομέρειες. c A M P . κ υ κ λ ι κ ή μ ο ν ο φ ω σ φ ο ρ ι κ ή α δ ε ν ο σ ί ν η · IGF-2. σουλινοειδής αυξητικός παράγοντας 2· L D L . χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λιποπρωτεΐνη.
Ο οργανισμός των ασθενών που πάσχουν από σο βαρές παθήσεις (όλως είναι η σήψη) ή ιιπό σοβαρά κϋτάγμΗτπ. καθώς KUI εκείνων που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ή σε θεραπεία με ηλεκτροσόκ ή έχουν υπογλυκαιμία εκκρίνει υπερβάλλουσες ποσότητες κορτιζόλης. Σε ασθε νείς που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής ΟεραπεΜς. τα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσμα τος είναι υψηλότερα κυτά δύο έως πέντε φορές· τα υψηλότερα επίπεδα συνοδεύονται και από αυ ξημένη θνησιμότητα.
ΛΙ'ΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ (ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ) Παρ' ό λ ο που γνο>ρίζουμε π ο λ λ έ ς σημαντικές επι δράσεις της κορτιζόλης. δεν είναι βέβαιο για ποιους
IV-
α κ ρ ι β ώ ς λόγους η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η παίζει προστατευτικό ρ ό λ ο γ ι α τη ζ ω ή . Προφανέστατα, η κορτιζόλη είναι απαραίτητη για την υποστήριξη της παραγωγής γλυκό ζης από τις πρωτεΐνες και για τη διατήρηση της αγγεια κής αποκριτικότητας. Επίσης, η ορμόνη επιδρά στον μεταβολισμό των λ.ιπών. στη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος, στον ρυθμό σκελετικής ανακύ κλησης, στην αιμοποίηση. στη λειτουργία των μυών, στη νεφρική λειτουργία και στις ανοσολ.ογικέ.ς αποκρί σεις. Για να περιγραφεί η δράση τ η ς κορτιζόλης. χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ο όρος επιτρεπτικός. για να υπο νοηθεί ότι η ο ρ μ ό ν η μπορεί να μ η ν υποκινεί άμεσα, αλλά να επιτρέπει να σ υ ν τ ε λ ε σ θ ο ύ ν κρίσιμες διερ γ α σ ί ε ς . Παραδείγματος χάριν: 1. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η δ ε ν διεγείρει άμεσα τ η ν γλυκογ ο ν ό λ υ σ η . Ω σ τ ό σ ο , εάν η κορτιζόλη είναι παρούσα, επιτείνεται η γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η που προκαλείται α π ό τ η γ λ υ κ α γ ό ν η . 2. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η δ ε ν αλλάζει α π ό μόνη της τη δραστικότητα του ενζύμου τυροσινο-τρανσυ-
Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
307
μ ι ν ύ σ η . Εν τούτοις, το υπόστρωμα του ενζύ μου, η τυροσίνη. επάγει τ η ν τυροσινο-τρανσ α μ ι ν ά σ η . όταν είναι παρούσα η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί Ό λ ε ς σ χ ε δ ό ν οι δράσεις τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς διαμεσολαβούνται από μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς μεταγραφής (βλ. Εικό να 40-11). Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στα κύτταραστόχους με διευκολυνόμενη διάχυση και συνδέεται με τους υποδοχείς τύπου 1 ή τύπου 2 του κυτταρο πλάσματος και/ή του πυρήνα. Τ ο σ ύ μ π λ ο κ ο κορτιζόλης-υποδοχέα π ρ έ π ε ι να υποβληθεί σ ε μια διερ γασία ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς προτού συνδεθεί με ειδικά μόρια D N A . Η δ ρ ά σ η της ο ρ μ ό ν η ς είναι ευθέως ανάλογη προς τον βαθμό σ ύ ν δ ε σ η ς μ ε το D N A και η τελική α π ό κ ρ ι σ η είναι α ύ ξ η σ η ή μ ε ί ω σ η τ η ς με ταγραφής γονιδίων σ ε ειδικά m R N A . Μολονότι και άλλα σ τ ε ρ ο ε ι δ ή μπορεί να συνδέονται με τον υποδοχέα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και μολονότι και άλλοι υποδοχείς σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν μπορεί να συνδέονται σ ε πα ρόμοιες θέσεις του D N A . απαραίτητο για να προκλη θεί η Οραση της κορτιζόλ.ης είναι ο ειδικός συνδυασμός ενός από τους υποδοχείς της με ένα αποκρινόμενο μόριο DNA. Επιδράσεις στον μεταβολισμό Η πιο σποιχηιία όραση της κορτιζόλ.ης είναι η διέγερση της μετατροπής των πρωτεϊνών σε γλ.υκόζη και η απο θήκευση της γλ.υκόζης υπό μορφήν γλυκογόνου" εξ ού και ο όρος γλυκοκορτικοειδές (Εικόνα 46-7). Οι δράσεις αυτές διαμεσολαβούνται από τ ο ν τύπο 2 του υποδοχέα των γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν ( G R ) . Ό λ ε ς οι φάσεις αυτής της μ ε τ α β ο λ ι κ ή ς οδού επιτείνο νται και μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται η κινητο π ο ί η σ η των πρωτεϊνών α π ό τα μυϊκά αποθέματα, η είσοδος των εκκρινόμενιον αμινοξέων σ τ η ν ηπατι κή γ λ υ κ ο ν ε ο γ ε ν ε τ ι κ ή οδό. η μ ε τ α τ ρ ο π ή του πυροσταφυλικού σ ε γ λ υ κ ο γ ό ν ο και η δ ι ά θ ε σ η της παρα γόμενης από τον μεταβολισμό αμμωνίας. Η κορτι ζόλη αυξάνει τη δραστικότητα των ενζύμων που συμμετέχουν σ ε καθένα από τα στάδια αυτά. Σε ορι σμένες περιπτώσεις, η ο ρ μ ό ν η « ε π ι τ ρ έ π ε ι » τ η ν επαγωγή του ενζύμου από τ ο υπόστρωμα του σ ε άλ λες, η κορτιζόλη επιτείνει άμεσα τη μ ε τ α γ ρ α φ ή του γονιδίου του ενζύμου-στόχου. -
-
Α ν η δράση των γ λ υ κ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν είναι υπερ βάλλουσα (σύνδρομο dishing) και βρίσκεται πάνω
α π ό το ωφέλιμο επίπεδο, η σ υ ν ε χ ή ς α π ο σ τ ρ ά γ γ ι σ η των πρωτεϊνών προκαλεί σ ο β α ρ έ ς επιβλαβείς κατα στάσεις. Η πιο α ξ ι ο π ρ ό σ ε κ τ η είναι η απώλεια μά ζας από τους μυς. α π ό τα οστά και από τον συνδετι κ ό ιστό. Αυτό επιτείνεται α π ό τις ανασταλτικές δ ρ ά σ ε ι ς της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς σ τ η σ ύ ν θ ε σ η δομικών πρω τεϊνών, όπως είναι το κ ο λ λ α γ ό ν ο .
Μ κλινική έκφραση του αρνητικού ισοζυγίου του αζο'κου που εμφανίζεται στο σύνδρομο C'ushing εί ναι εντυποκτιακή (Εικόνα 46-8). Το δέρμα είναι τόσο λεπτό, ώστε μπορεί να δει κανείς μέσα από αυτό τα τριχοειδή αγγεία KUI. επειδή τα τοιχώμα τα των αγγείων αυτών είναι εύθραυστα, εμφανί ζουν αυτόματες ρωγμές KUI μώλο»πες. Η υδυνπμία των μυών και η ατροφία είναι εμφανείς. Εμφανί ζ ε τ ε επίσης οστεοπόρωση, που οδηγεί σε αυτό ματα κατάγματα KUI σε νεκρώσεις των οστών.
// παρουσία της κορτιζόλης είναι απαραίτητη για τη διατήρηση τν γο νιδίων για το γλυκονεογενετικό ένζυμο καρβοξυκι-
308
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Χρόνο;
ΚΙΚΟΝΛ 46-6 Ο ημερήσιος κύκλος της έκκρισης κορτι ζόλης. Η κορυφή στα επίπεδα της εμφανίζεται λίγο πριν από την πρωινή έγερση (Από Weitzman E D el al: J Clin Endocrinol Metab 33:14. 1971. ανασχεδιασμένη). νάση του φωσφοενολοπυροσταφυλικού και για το ένζυμο γλυκοζο-6-φωσφατάση που απελευθερώνει τη γλυκόζη. Έ τ σ ι . η κορτιζόλη ευνοεί τ η ν έξοδο γλυκόζης από το ήπαρ. ενώ η ινσουλίνη την ανα στέλλει. Καθαρό αποτέλεσμα της αύξησης της κορ τιζόλης είναι η αύξηση της συγκέντρωσης γλυκόζης του πλάσματος και η αντισταθμιστική α ύ ξ η σ η των επιπέδων ινσουλίνης του πλάσματος. Όταν η αύξηση της ινσουλίνης είναι ανεπαρκής, τότε μπορεί να αναπτυ χθεί σακχαρώδης διαβήτης ή, αν ι)δη υπάρχει, να επιδει νωθεί κατά πολ.ύ. Η κορτιζόλη διαδραματίζει επίσης έναν σύνθετο ρόλο σ τ ο ν μεταβολισμό των λιπών (βλ. Εικόνα 467). Η παρουσία τ η ς κορτιζόλης «επιτρέπει» τη μέγι στη διέγερση της κινητοποίησης λιπών κατά την ασιτία, από τ η ν αυξητική ορμόνη, από τ η ν αδρενα λίνη και α π ό άλλους λιπολυτικούς παράγοντες. Ωστόσο, η ορμόνη αυξάνει κατά πολύ τ η ν όρεξη και διεγείρει τη λ ι π ο γ έ ν ε σ η σε ορισμένες αποθήκες λι π α ρ ο ύ ς ιστού. Για τον λ,όγο αυτό. στο σύνδρομο Cashing η αύξηση της κορτιζόλης προκαλ.εί επίσης και εναπόθεση λίπους, αλλ/ι η παχυσαρκία έχει μια περίεργη κατανομή, ευνοείται στο πρόσωπο και στον κορμό και δεν εμφανίζεται στα άκρα (βλ. Εικόνα 46-8). Η κορτιζόλη είναι κ α τ α β ο λ ι κ ή . αντιαναβολική και διαβητογόνος ο ρ μ ό ν η . Σε καταστάσεις σ τ ρ ε ς η κορτιζόλη ενισχύει την ι περγλυκοιμία ποι προκα λείται α π ό ά λ λ ε ς ο ρ μ ό ν ε ς και επιταχύνει κατά πο λύ τ η ν απώλεια των πρωτεϊνών του σώματος. Οι επιδράσεις αυτές επιτείνονται όταν. σ υ γ χ ρ ό ν ω ς , η έκκριση ινσουλίνης είναι α ν ε π α ρ κ ή ς .
ΕΙΚΟΝΑ 46-7 Η επίδραση της κορτιζόλης στη ροή των καυσίμων. Η κορτιζόλη διεγείρει την κινητοποίηση των αμινοξέων και τη μετατροπή τους σε γλυκόζη. Η γλυκό ζη, κατά προτίμηση αλλά όχι αποκλειστικά, αποθηκεύε ται με τη μορφή γλυκογόνου. Αναστέλλεται η διαμεσολαβούμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη γλυκόζης. Η κορτιζόλη διευκολύνει την εναπόθεση λίπους σε ειδικές θέσεις του λιπώδους ιστού, αλλά διευκολύνει και την απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων.
Επιδράσεις σε ιστούς και σε όργανα Μυς. Τα βασικά επίπεδα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι απα ραίτητα για τ η δ ι α τ ή ρ η σ η της φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς συ σταλτικότητας και τ η ς μέγιστης απόδοσης του σκε λ ε τ ι κ ο ύ και του καρδιακού μυός. Οι ινοτρόποι επι δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς ασκούνται πιθανώς στις νευρομυϊκές συνάψεις. Αντίθετα, η π ε ρ ί σ σ ε ι α κορ τιζόλης προκαλεί μυϊκή ατροφία και αδυναμία, λ ό γ ω της α π ώ λ ε ι α ς πρωτεϊνών (βλ. Εικόνα 46-9).
309
Ο ΦΛΟΙΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
Οστά. Η κύρια επίδραση της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι η μείωση του σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ οστών. Λ ι γ ό τ ε ρ ο σημα ντική είναι η α ύ ξ η σ η τ η ς α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς οστών. Το καθαρό αποτέλεσμα της περίσσειας μπορεί να είναι η σημαντική μείωση τη; οστική;μάζα; και. σε. παιδιά πσιι πάσχουν από σύνδρομο ( ashing, η μείωση της κατά μή κος ανάπτυξης των οστών. Υ π ά ρ χ ο υ ν π ο λ λ ο ί λόγοι που οδηγούν σ ε αυτό το α π ο τ έ λ ε σ μ α . Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μειώνει τη σ ύ ν θ ε σ η της 1,25-(ΟΗ), βιταμίνης D και αναστέλλει τη δράση της· γι* αυτό η α π ο ρ ρ ό φ η σ η ασβεστίου σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α είναι ελατ τωματική (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 43). Σ υ γ χ ρ ό ν ω ς , η απέκ κριση α σ β ε σ τ ί ο υ διά των ούρων είναι α υ ξ η μ έ ν η . Έ τ σ ι . το διατιθέμενο για τ η ν ο σ τ ε ο π ο ί η σ η α σ β έ στιο είναι μειωμένο. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η α ν α σ τ έ λ λ ε ι επί σ η ς τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των μ ε σ ε γ χ υ μ α τ ι κ ώ ν πρό δρομων κυττάρων σ ε ο σ τ ε ο β λ ά σ τ ε ς και τη σ ύ ν θ ε σ η κολλαγόνου από τα ίδια κύτταρα. Αγγειακό σύστημα. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η είναι απαραί τητη για τ η δ ι α τ ή ρ η σ η τ η ς π ί ε σ η ς του αίματος σ ε φυσιολογικά επίπεδα. Η ο ρ μ ό ν η προκαλεί α ύ ξ η σ η της απόκρισης των αρτηριδίοον σ τ η σ υ σ τ α λ τ ι κ ή αδ ρ ε ν ε ρ γ ι κ ή δ ι έ γ ε ρ σ η και β ε λ τ ι σ τ ο π ο ι ε ί τη μυοκαρδιακή α π ό δ ο σ η . Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η βοηθά σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η του όγκου του αίματος σ ε φυσιολογικά επίπεδα, μειώνοντας τη διαπερατότητα του α γ γ ε ι α κ ο ύ εν δοθηλίου. Στο σύνδρομο Cashing εμφανίζεται πολύ συχνά υπέρταση. Νεφροί. Η κορτιζόλη αυξάνει τ ο ν ρυθμό τ η ς σπειραματικής διήθησης. Επίσης η ορμόνη παίζει σημαντικό ρόλο στην ταχεία απέκκριση φορτίων ύ δατος, διότι αναστέλλει την έκκριση καθώς και τη δράση της αντιδιουρητικής ορμόνης ( A D H ) σ τ ο α θροιστικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο (βλ. Κεφάλαιο 44). Από κλινι κή άποψη, η απουσία της κορτιζόλης μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση ύδατος, με αποτέλεσμα την υπονατριαιμία. Κεντρικό νευρικό σύστημα. Ο υ π ο δ ο χ έ α ς τύπου I για την κορτιζόλη (που είναι πανομοιότυπος με τον υποδοχέα το)ν αλατοκορτικοειδών) βρίσκεται σ ε ο λ ό κ λ η ρ ο τον εγκέφαλο, με μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς στον ιππόκαμπο, σ τ η δ ι ε γ ε ρ τ ι κ ή μοίρα του δικτυω τού σ χ η μ α τ ι σ μ ο ύ και στους π υ ρ ή ν ε ς του αυτόνομου νευρικού συστήματος του ε γ κ ε φ α λ ι κ ο ύ σ τ ε λ έ χ ο υ ς . Η κορτιζόλη διαμορφώνει τις α ν τ ι λ η π τ ι κ έ ς και συ ναισθηματικές λειτουργίες. Η α ν ε π ά ρ κ ε ι α κορτιζό λ η ς οξύνει τ η ν α κ ο ή . τ η ν ό σ φ ρ η σ η και τ η γ ε ύ σ η · οι επιδράσεις αυτές οδηγούν στην υπόθεση ότι. κανο νικά, η ο ρ μ ό ν η μπορεί να ασκεί λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α από σ β ε σ η ς . Η καθημερινή α ύ ξ η σ η τ η ς π α λ μ ι κ ή ς έκ
κρισης τ η ς εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς της φλοιοτρόπου και η άνοδος των επιπέδων τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς λ ί γ ο πριν α π ό το πρωινό ξύπνημα είναι σημαντικές για τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ε γ ρ ή γ ο ρ σ η και τ η ν έναρξη των δ ρ α σ τ η ρ ι ο τ ή τ ω ν τ η ς ημέρας. Από κλινική άποψη, η περίσσεια κορτιζόλ.ης μπορεί να προκαλέσει αϋπνία και ευφορία ή κατάΟλ.ιψη. Μπορεί να προκληθεί ακόμη και ψύχωση του Frank. Έμβρυο. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί σ η μ α ν τ ι κ έ ς επιτρεπτικές δ ρ ά σ ε ι ς οι ο π ο ί ε ς διευκολύνουν τ η ν ενδομή τρια ωρίμαση του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α , των πνευμόνων, του κεντρικού νευρικού συστήματος, του α μ φ ι β λ η σ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς και του δέρματος. Η κορτι ζόλη διευκολύνει τ η ν έ γ κ α ι ρ η π ρ ο π α ρ α σ κ ε υ ή του εμβρυϊκού πνεύμονα, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να επιτευχθεί ι κ α ν ο π ο ι η τ ι κ ή α ν α π ν ο ή α μ έ σ ω ς μετά τον τ ο κ ε τ ό . Ο ρυθμός ανάπτυξης των πνευμονικών κυψελίδων, της α π ο π λ ά τ υ ν σ η ς των επιθηλιακών κυττάρων και της ε κ λ έ π τ υ ν σ η ς των πνευμονικιόν διαφραγμάτων αυξάνεται. Α κ ό μ η πιο σ η μ α ν τ ι κ ό γ ε γ ο ν ό ς είναι η α ύ ξ η σ η τ η ς σ ύ ν θ ε σ η ς του επιφανειακού δραστικού παράγοντα, ενός φ ω σ φ ο λ ι π ι δ ί ο υ που είναι ζωτικό για τη δ ι α τ ή ρ η σ η της κ υ ψ ε λ ι δ ι κ ή ς επιφανειακής τ ά σ η ς . Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η διευκολύνει τ η ν ωρίμαση των ενζύμων του εντερικού β λ ε ν ν ο γ ό ν ο υ από τ ο εμβρυ ϊ κ ό ε π ί π ε δ ο σ τ ο ε π ί π ε δ ο του ε ν η λ ί κ ο υ . Αυτό επι τρέπει σ τ ο ν ε ο γ έ ν ν η τ ο να πέπτει τους δισακχαρίτες του γάλακτος. Φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αντιδράσεις
Η κορτιζόλη ασκεί έντονη επίδραση σε piu σύν θετη ομάδα αντιδράσεων που προκαλούνται από ιστικά τραύματα, από χημικές ερεθιστικές ου σίες, από ξένες πρωτεΐνες και από φλεγμονές. Η πιο ισχυρή δράση είναι η αναστολή σημαντικιόν σταδίων της απόκρισης σε βλάβες των ιστών. Κλινικές συνέπειες της χορήγησης κορτιζόλης είναι η παρακώλυση της ικανότητας των ιστών να απομακρύνουν αμέσως επιβλαβείς ουσίες ή ει σβολείς ή να τους απομονώνουν από το υπόλοιπο σώμα. Έτσι.η μακροχρόνια θεραπεία με φαρμα κολογικές δόσεις οποιουδήποτε γλυκοκορτικοειδούς αυξάνει την ευαισθησία σε ευκαιριακές λοι μώξεις, επιτρέπει την επέκταση τους και τις συ γκαλύπτει. Επίσης, είναι δυνατόν να παρεμποδι στεί η φυσιολογική επούλωση μιας πληγής.
Οι μηχανισμοί με τους οποίους η κορτιζόλη κατα σ τ έ λ λ ε ι τις α π ο κ ρ ί σ ε ι ς αυτές (βλ. έγχρωμο πλαί-
310
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΕΙΚΟΝΑ 46-8 Ατομο που πάσχει από σύνδρομο Cushing. δηλαδή περίσσεια κορτιζόλης. Α. Είναι εμφανής η επιλεκτική συσσώρευση κοιλιακού λίπους και η απώλεια της μυϊκής μάζας στα άκρα. Β. Η υπερβολική λεπτότητα του δέρματος απο καλύπτει τη ροή αίματος από υποκείμενα αιμοφόρα αγγεία.
σιο) γίνονται εμφανείς με τα ακόλουθα παραδείγ ματα: 1. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η επάγει μια φο>σφοπρωτεΐνη που ονομάζεται λιποκορτίνη και η οποία ανα σ τ έ λ λ ε ι το ένζυμο φ ω σ φ ο λ ι π ά σ η Α,. Τ ο έν ζυμο αυτό παράγει α ρ α χ ι δ ο ν ι κ ό οξύ. Επειδή το τ ε λ ε υ τ α ί ο χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως πρόδρομη ουσία για τη σ ύ ν θ ε σ η προσταγλανδινών και ά λ λ ω ν σ χ ε τ ι κ ώ ν ουσιών, η παραγωγή αυτών των δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ ώ ν της φ λ ε γ μ ο ν ή ς μειώνεται. 2. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μ ε ι ώ ν ε ι τ η ν π α ρ α γ ω γ ή της ι ν τ ε ρ λ ε υ κ ί ν η ς - 1 . κ α τ α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς την έκ φραση του γονιδίου της λ ε μ φ ο κ ί ν η ς . Μ ε τ ο ν τρόπο αυτό η κορτιζόλη μπορεί να καταστεί λει την έκφραση ο λ ό κ λ η ρ ο υ του «καταρρά
κτη» αντιδράσεων της κυτταρικής ανοσίας καθώς και τη δημιουργία πυρετού. 3. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η σ τ α θ ε ρ ο π ο ι ε ί τα λυσοσωμάτια και, επομένως, μειώνει τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ενζύμων που έ χ ο υ ν την ικανότητα να κατα σ τ ρ έ φ ο υ ν ξ έ ν ε ς ουσίες. 4. Η κορτιζόλη καταστέλλει την επιστράτευση των ουδετερόφιλων κυττάρων, αναστέλλο ντας την ικανότητα τους να δεσμεύουν χημειοτακτικά πεπτίδια. Η ορμόνη επίσης παρε μποδίζει τη φαγοκυτταρική ικανότητα τιον ου δετερόφιλων κυττάρων. 5. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μειώνει τ ο ν π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό των ινοβλαστών και την ικανότητα τους να συνθέτουν και να αποθέτουν ιστικά ινίδια.
Ο ΦΛΟΙΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
Διαμορφώνει y τον συναισθηματικό τόνο, την εγρήγορση
311
Κ Ο Ι Ί I/O A l l
Λιόινι:ι τη σπαραματική διήθηση και την (ίπομύκρυνση του ύδατος
Αναστέλλει την (ΐνοσολογική UHOKplOl)
Αυξάνει τον τόνο των αρτηριδίων μειώνει τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου
ΕΙΚΟΝΑ 46-9 Οι δράσεις της κορτιζόλης σε διάφορους ιστούς K U I σε διάφοριι όργυνα.
Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό α π ο τ ρ έ π ε ι την εγκύστωσ η τοον εισβολέων. Στο σ η μ ε ί ο αυτό γίνεται π ρ ο φ α ν έ ς το εξής πα ράδοξο: Α π ό τη μία πλευρά, η α ύ ξ η σ η της έκκρι σ η ς κορτιζόλης είναι α π α ρ α ί τ η τ η για την ε π ι β ί ω σ η ενός ατόμου που έ χ ε ι υποστεί σ ο β α ρ ό σ τ ρ ε ς ή τραυματισμό ή έχει π ρ ο σ β λ η θ ε ί από μικροοργανι σμούς. Από την ά λ λ η πλευρά, πολλοί α π ό τους αμυ ντικούς μηχανισμούς που εκλύονται α π ό τις κατα σ τ ά σ ε ι ς αυτές καταστέλλονται από την κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . Αυτό οδηγεί σ τ η ν υπόθεση ότι τα επιτρεπτά χ α μ η λά επίπεδα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς είναι ίσως απαραίτητα για τις α ρ χ ι κ έ ς α π ο κ ρ ί σ ε ι ς σ τ ο σ τ ρ ε ς . Τα υ ψ η λ ό τ ε ρα επίπεδα κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς που εκκρίνεται κατόπιν μπορεί να δημιουργούνται για να π ε ρ ι ο ρ ι σ θ ο ύ ν οι κυτταρικές και οι ιστικές αντιδράσεις, ούτως ώστε να μην προκαλούν α π ό μόνες τους σ ο β α ρ έ ς βλάβες στον οργανισμό του ατόμου.
II θεραπευτική χρήση γλυκοκορτικοειδών, η οποία μπορεί vu α π Η ί τ ε ί τη χορήγηση μεγάλων δόσεων επί αρκετό χρονικό διάστημα, αποτελεί δίκοπο μαχαίρι. Τα γλυκοκορτικοειόή ασκούν εντυπωσιακή ευεργετική δράση όταν οι φλεγμο νώδεις αντιδράσεις είναι τόσο σοβαρές ώστε vu προκαλούν λειτουργική ανικανότητα ή να είναι επικίνδυνες για τη ζωή (όπως π.χ. μια προσβολή (ίπό βαρύ άσθμα) ή όταν η αποβολή ενός μεταμοσχευΟέντος ιστού πρέπει vu αποφευχθεί. Εν τούτοις, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως είναι η εύκολη προσβολή απο σοβιιρές λοιμώ ξεις, ο δ ΐ Η β ή τ η ς . η οστεοπόρωση, οι ψυχικές Oiuταραχές, υποχρεώνουν τους ιατρούς να συνταγοΥραψούν τα γλυκοκορτικοειόή με προσοχή και όταν όεν υπάρχει πιο ασφαλής θεραπεία. Αυτή η προσταγή δεν έχει εφαρμογή όταν πρόκειται για θεραπεία αποκατάστασης με κορ τιζόλη σε ασθενείς στους οποίους δεν υπάρχει
312
φλοιοεπινεφριδιακή λειτουργία (νόσος του Addi son). Η ανεπάρκεια κορτιζόλης οδηγεί σε ανορε ξία, απώλεια βάρους, κόπωση, μικρή ανοχή του στρες, πυρετό, υπογλυκαιμία KUI. στις γυναίκες, σε απώλεΐΗ των τριχών του εφηβιιίου. Η έλλειψη της αρνητικής ανάδρασης προκαλεί υπερέκκριση A C T H και μελάνωση του δέρματος λόγω της μελανοτρόπου δραστικότητας. Η κυτάλληλη Οεραπεχα πποΜίτάστυσης υντιστρέφει TU συμπτώ ματα αυτά. χωρίς παρενέργειες.
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΙΙΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ
Η αλδοστερόνη είναι το κύρια προϊόν της σπειροειδούς ζώνης και έχει δύο κύριες λειτοοργίες: (1) διατηρεί σταθερό τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού, συντηρώ ντας το νάτριο του σώματος, και (2) προστατεύει τον οργανισμό από τα μεγάλα φορτία καλίου, επιταχύνοντας την απέκκριση του (βλ. ε π ί σ η ς Κεφάλαια 37 και 38). Έ τ σ ι η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η εκκρίνεται σ ε μ ε γ ά λ ε ς ποσό τητες ω ς α π ό κ ρ ι σ η σ τ η μ ε ί ω σ η του ό γ κ ο υ του κυ κλοφορούντος υγρού και σ τ η ν α ύ ξ η σ η του καλίου (Εικόνα 46-10). Ό τ α ν εξαντλείται το νάτριο, η μ ε ί ω σ η του όγκου του εξο)κυττάριου υγρού και του πλάσματος προκα λεί μ ε ί ω σ η της α ρ τ η ρ ι α κ ή ς π ί ε σ η ς και της νεφρι κής ροής αίματος. Τα παρκσπειραματικά κύτταρα των νεφρών αντιδρούν εκκρίνοντας σ τ η ν περιφερι κή κυκλοφορία το ένζυμο ρενίνη (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Η ρενίνη επιδρά σ τ ο υπόστρωμα της. το αγγειο τ α σ ι ν ο γ ό ν ο και σχηματίζει τ η ν αγγειοτασίνη I. Η τελευταίυ διασπάται από το μετατρεπτικό ένζυμο στις ισχυρές α γ γ ε ι ο σ υ σ τ α λ τ ι κ έ ς ουσίες αγγειοτασί νη II και αγγειοτασίνη III. Οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτές συνδέ ονται με ειδικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς σ π ε ι ρ ο ε ι δ ο ύ ς ζώ νης και δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τα ένζυμα-κλειδιά που συμμετέ χουν σ τ η ν σ ύ ν θ ε σ η και έ κ κ ρ ι σ η της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς (Εικόνα 46-10). Δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ έ ς είναι το α σ β έ σ τ ι ο και το σύστημα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. Η βασική έκκριση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς κυμαίνεται από 5 έως 15 ng/dl. Ό τ α ν η υπογκαιμία παράγεται τα χέως από μια αιμορραγία ή από μια οξεία διούρηση ή. βραδέως, από χρόνια σ τ έ ρ η σ η νατρίου, η συγκέ ντρωση της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς αυξάνεται σημαντικά. Αντιθέτως, όταν προσληφθεί π ε ρ ί σ σ ε ι α νατρίου και
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
αυξηθεί ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού, η απελευ θέρωση ρενίνης. η παραγωγή αγγειοτασίνης και η έκκριση αλδοστερόνης μειώνονται. Έ τ σ ι . τα κάρα· σπειραματικά κύτταρα και η σπειροειδής ζώνη αποτελ.οι'ιν ένα φυσιολογικό σύστημα ανάδρασης που διατηρεί σταθερό τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού. Η απώλεια νατρίου προκαλεί υ π ε ρ έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης και κατόπιν αλδοστερόνης. Ό τ α ν η αυξημένη αλδοστερόνη έχει προκαλέσει ικανοποιητική κατακράτηση νατρίου και έχει αποκαταστήσει τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού σ ε φυσιολογικά επίπεδα, η υ π ε ρ έ κ κ ρ ι σ η ρε νίνης και α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς διακόπτεται. Το σύστημιι αυτό παίζει σημαντικό ρόλο σε παθο λογικές καταστάσεις, κατά τις οποίες η δραστική ροή αίματος στους νεφρούς είναι μειωμένη. Στις κυτυστάσεις αυτές περιλαμβάνονται η καρδιακή ανεπάρκεια, η ηπατική ανεπάρκεΐΗ, η στένιοση της νεφρικής αρτηρίας, η υποπροπεϊναιμίΐί με έξο δο υγρού από το πλάσμα. Σε καθεμία uno τις κατα στάσεις αυτές η έκκριση αλδοστερόνης διεγείρε ται και προκαλείτε κατακράτηση νατρίου· αυτό προκαλεί οίδημα ή το αυξάνει. Τα κολπικά νατριοδιουρητικό πεπτίδια, που συ ντίθενται και απελευθερώνονται α π ό τα κολπικά μυοκύτταρα ως α π ό κ ρ ι σ η στις μ ε τ α β ο λ έ ς του αγγει α κ ο ύ όγκου, μειώνουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Δρουν άμεσα σ τ η σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή ζώνη διά μέσου ειδι κών υ π ο δ ο χ έ ω ν και, έμμεσα, μειώνοντας τ η ν έκκρι σ η ρενίνης. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η συμμετέχει ε π ί σ η ς σ ε μια ζωτι κή σ χ έ σ η α ν ά δ ρ α σ η ς με το κάλιο (Εικόνα 46-10). Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διευκολύνει τ η ν α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η του καλίου α π ό το εξωκυττάριο υγρό και. α ν τ ί σ τ ο ι χ ο , το κ ά λ ι ο είναι σημαντικός δ ι ε γ έ ρ τ η ς της έκκρισης α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Στον άνθρωπο, η αύξηση Γης συ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς καλίου του πλάσματος έ σ τ ω και κατά 0.5 mEq/L προκαλεί αμέσως α ύ ξ η σ η της αλδοστε ρόνης. Αντιθέτως, η ελάττωση του καλίου προκα λεί μ ε ί ω σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Τ ο κάλιο προκαλεί ε κ π ό λ ω σ η της μεμβράνης των κυττάρων της σ π ε ι ρ ο ε ι δ ο ύ ς ζώνης επιτρέποντας έτσι τ η ν εισ ροή α σ β ε σ τ ί ο υ και τ η ν ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η της σύνθε σης αλδοστερόνης. Αλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης και τ η ν παραγωγή α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς II επι δρούν KUI στην έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . II β-αδρεν ε ρ γ ι κ ή δ ι έ γ ε ρ σ η του ν ε φ ρ ο ύ ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν υπογκαιμία αυξάνει την έκκριση ρενίνης και αλδο σ τ ε ρ ό ν η ς . Ο ρ ι σ μ έ ν ε ς προσταγλανδίνες που παρά-
( X I ' V I I O l 1 ΩΝ I
ΨΙΊ Μ Ω \
313
Φοριίο καλίου
*
Αιμορραγία Όρθια σχάση Χτέρηση νατρίου
Λλοοστερόνη
4- Ογκος εςοικυττάριου υγρού
Αγγειοτϋσίνη II
^-ν =^/\\^
,
Μετατρεπτικό ένζυμο
Αγγειοτασί\*η I Ρενίνη
ΙΙνι:ύμονες
ΚΙΚΟΝΛ 46-10 11 ρύθμιση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης ως απόκριση στην υπογκκιμίυ: είναι το επικρατές ερέθισμα στην παραγωγή αλδοστερόνης. Οι νεφροί, το ήπαρ και οι πνεύμονες είναι απαραίτητοι για την παραγωγή της αγγειοτασϊνης II. που είναι το άμεσο διεγερτικό ερέθισμα. Η αύξηση του καλίου του πλάσματος είναι το άλλο μείζον διεγερτι κό ερέθισμα για την έκκριση αλδοστερόνης.
γονται σ τ ο ν ν ε φ ρ ό αυξάνουν ε π ί σ η ς την α π ε λ ε υ θ έ ρωση της ρενίνης. Αντιθέτως, οι α ν α σ τ ο λ ε ί ς του μετατρεπτικού ενζύμου της α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς μειώ νουν την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς .
ΓΓ αυτό οι αναστολείς των β-αδρενεργικών υπο δοχέων (π.χ. η π ρ ο π ρ α ν ο λ ό λ η ) . που χρησιμοποι ούνται για την θεραπεία της υπέρτασης ή της στηθάγχης, οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών (π.χ. η ι ν δ ο μ ε θ α κ ί ν η ) . που χρησιμο ποιούνται για τη θεραπεία φλεγμονωδών κατα στάσεων, και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (π.χ. το κ α π τ ο π ρ ί λ ) .
που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υπέρ τασης και της καρδιακής ανεπάρκειας, καταστέλ λουν την έκκριση αλδοστερόνης και προκαλούν άνοδο των επιπέδων καλίου του πλάσματος (βλ. παρακάτω). Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς διεγείρεται επίσης α π ό την A C T H . Ω σ τ ό σ ο , αυτή η δράση της A C T H μετά α π ό μερικές η μ έ ρ ε ς μειώνεται, λ ό γ ω της από κρισης της ρενίνης και της κ ο λ π ι κ ή ς νατριοδιουρητικής ο ρ μ ό ν η ς σ τ η ν κ α τ α κ ρ ά τ η σ η του νατρίου και σ τ η ν α ύ ξ η σ η του ό γ κ ο υ του εξωκυττάριου υγρού. Ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς ρόλος της A C T H φαίνεται
314
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ότι περιορίζεται σ ε μια τονική α ύ ξ η σ η της έκκρι σης α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς όταν η έκκριση A C T H είναι ανεπαρκής, η α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν π ρ ω τ ο γ ε ν ή δ ι έ γ ε ρ σ η από τη μ ε ί ω σ η του νατρίου μειώνεται μετρίως. -
Υγρό άκω σωληναρίου
Κύτταρο σωληναρίου
Πλάσμα
ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ Τ Η Σ Α Λ Δ Ο Σ Τ Ε Ρ Ο Ν Η Σ (ΛΛΛΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ)
Οι νεφροί είναι η κύρια π ε ρ ι ο χ ή σ τ η ν οποία ασκεί ται η α λ α τ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή ς δ ρ ά σ η . Στα κύτταρα των νεφρικών σ ω λ η ν α ρ ί ω ν η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η συνδέεται μ ε τον υποδοχέα των α λ α τ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ώ ν ( M R ) , ο οποίος είναι παρόμοιος με τ ο ν υποοσχέα" τύπου I της κορτιζόλης. Α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο R N A και πρωτεΐνες ακαθόριστης φύσης επάγονται και διαμεσολαβούν, όπως φαίνεται, τις δ ρ ά σ ε ι ς τ η ς ορμόνης. Μεταξύ της έ κ θ ε σ η ς σ τ η ν ο ρ μ ό ν η και τ η ς εμφάνισης της δράσης τ η ς παρεμβάλλεται χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα διάρ κειας μ ε ρ ι κ ώ ν ωρών. Η αλδ^οστ^ρόνη_διεγείρει τ η ν ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου anojojlML ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο τ ο νάτριο μεταφέρεται διά μέσου των σω/.ηναριακών κυττάριον π ί σ ω στα αιμοφόρα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή (Εικόνα 46-11) (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 36). Έ τ σ ι η καθαρή α π έ κ κ ρ ι σ η νατρίου διά των ού ρων ελαχιστοποιείται και διατηρείται αυτό τ ο ζωτι κό για τον ο ρ γ α ν ι σ μ ό είδος εξωκυττάριων κατιό ντων. Ε π ε ι δ ή το ύδωρ επαναρροφάται παθητικά μα ζί με τ ο νάτριο, η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η του νατρίου σ τ ο πλάσμα αυξάνεται ε λ ά χ ι σ τ α και ο όγκος του εξω κυττάριου υγρού αυξάνεται με ισοτονικό τρόπο. Αν και μόνο ένα μικρό κλάσμα από την ολική επαναρρόφη ση τον νατρίον ρυθμίζεται από την αλδοστερόνη, η ανε πάρκεια της ορμόνης οδηγεί σε αρνητικό ισοζύγιο να τρίου. Εφόσον δεν διατηρείται μια μ ε γ ά λ η π ρ ό σ λ η ψη νατρίου, προκαλείται υπογκαιμία και υ π ό τ α σ η . -
Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η δρα σε διάφορες θ έ σ ε ι ς των κυττάρων του άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο υ και του αθροιστι κού σωληναρίου: (1) σ τ η ν επιφανειακή (σωληνα ριακή) πλευρά τ η ς μεμβράνης, όπου αυξάνει τον αριθμό των μεμβρανικών διαύλων διά μέσου των οποίων το νάτριο ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι σ τ ο κύτταρο σύμφωνα με τ η ν η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η του· (2) σ τ η βασική (τριχοειδική) επιφάνεια τ η ς κυτταρικής μεμβρά νης, όπου ενεργοποιεί την Na^-Κ'-ΑΤΡάση. η οποία αντλεί το νάτριο π ί σ ω σ τ ο δ ι ά μ ε σ ο υγρό- και (3) στα μιτοχόνδρια, όπου διεγείρει τις αντιδράσεις του κύκλου του K r c b οι ο π ο ί ε ς βοηθούν για να δ η -
ΕΙΚΟΝΑ 46-11 11 δράση της αλδοστερόνης στο νεφρικό σωληνάριο. Διεγείρεται η επαναρρόφηση του νατρίου από το σωληναριακό υγρό. Συγχρόνως, ως απόκριση στην ηλεκτραρνητική κλίση που δημιουργείται από την επαναρρόφηση του νατρίου, αυξάνεται η απέκκριση του καλίου. Τελικό αποτέλεσμα είναι η επέκταση του εξω κυττάριου υγρού και η καλιοδιούρηση.
μιουργηθεί η απαιτούμενη ε ν έ ρ γ ε ι α για τ η λει τουργία τ η ς αντλίας νατρίου (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 37). Τ α υ τ ό χ ρ ο ν α με τ η ν ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει επίσης τ η ν ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή α π έ κ κ ρ ι σ η καλίου α π ό τα σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό κύτταρα ( Ε ι κ ό ν α 46-11). Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η τ ο υ ν α τ ρ ί ο υ δημιουργεί στον αυλό του σωληναρίου ηλεκτραρνητικότητα. η οποία διευκολύνει τη μεταφορά του κα λίου σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό. Για τον λόγο αυτό. η έκταση της επίδρασης της αλδοστερόνης στην απέκκριση του καλίου εξαρτάται κατά πολύ από την π α ρ ο χ ή νατρίου στο άπω σωληνάριο. Η αλδοστερό νη δεν μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση της α π έ κ κ ρ ι σ η ς του καλίου στον οργανισμό ενός ατόμου που του λείπει το νάτριο" αντιθέτως, η π ρ ό σ λ η ψ η με γ ά λ η ς ποσότητας νατρίου επαυξάνει την προκαλού μ ε ν η από την α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η απώλεια καλίου διά των ούρων. Αντίθετα προς τη ροή του νατρίου, η ροή κα λίου δεν επηρεάζει τη ροή ύδατος. Για τον λόγο αυτό, η κατακράτηση καλίου που οφείλεται σε ανεπάρκεια της
Ο ΦΛΟΙΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
αλδοστερόνης ή σε φάρμακα παν αναστέλλουν τη όραση της (π.χ. βπιρονολακτόνη) μπορεί να προκαλέσει επι κίνδυνη αύξηση του καλίου του πλ.άσματος. Εξάλλου, η αλδοστερόνη, σε συνδυασμό με την επαναρρόφηση νατρίου, επιτείνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η των ιόντων υδρο γόνου. Η σ υ ν ε χ ή ς χ ο ρ ή γ η σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς προκαλεί μόνο π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η κ α τ α κ ρ ά τ η σ η νατρίου, η οποία κατόπιν διακόπτεται. Η διακοπή αυτή οφείλεται στην επέκταση του εξωκυττάριου υγρού και μ ε σ ο λαβείται εν μέρει από τις κολπικές νατριοδιουρητικές ορμόνες. Αντιθέτως, η απώλεια καλίου, η οποία επιτείνεται από τ η ν α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . σ υ ν ε χ ί ζ ε τ α ι , διότι η π α ρ ο χ ή νατρίου σ τ ο άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο διατηρείται. Η καθαρή κλινική δράση του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού είναι μια μέτρια κατακράτηση υγρού χωρίς εμφανές οίδημα. Υπέρταση, υποκυλιαιμία K U I μεταβολική αλκάλωση είναι τα επι κρατούντα σημεία. Η κατάσταση αυτή μπορεί vu μετριασθεί με τη χ ο ρ ή γ η σ η uvxuyi»v\axav της
Ηλδοστερόνης. Αντιθέτως, η ανεπάρκεια της αλδοστερόνης οδηγεί σε νατριοδιούρηση. αφυδάτωση, υπότα ση, υπερκαλιαιμία. υπονατριαιμΪΗ K U I υπερχλω-
ραιμική οξέωση. Tu ευρήμΗΤΗ αυτά ε μ φ α ν ί ζ ο ν τ ε στη νόσο του Addison, που οφείλεται σ ε κατα στροφή των επινεφριδίων.
Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ασκεί σ η μ α ν τ ι κ ή δράση σ τ η ν ανταλλαγή νατρίου και καλίου στα μυϊκά κύτταρα. Τ ε λ ι κ ό α π ο τ έ λ ε σ μ α είναι η α ύ ξ η σ η του π ε ρ ι ε χ ό μ ε νου σ τ ο ν ενδοκυττάριο χ ώ ρ ο καλίου, μια ά λ λ η επί δραση που συντελεί σ τ η ν α π ο τ ρ ο π ή τ η ς υπερκαλιαιμίας. Τ έ λ ο ς , η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η προκαλεί μέτρια αύ ξ η σ η της α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς νατρίου σ τ ο ν γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κό σωλήνα και επιτείνει τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η καλίου στα κόπρανα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1.0 φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει τρεις τύ πους στεροειδών ορμονών: τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . ένα γλυκοκορτικοειδές· τ η ν α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η . ένα αλατοκορτικοειδές· και πρόδρομα ανδρογόνα, κυ ρίως δ ε ϋ δ ρ ο ε π ι α ν δ ρ ο σ τ ε ρ ό ν η . Τ α επινεφρίδια
315
έχουν πλούσια α γ γ ε ί ω σ η και είναι απαραίτητα για τ η ν ε π ι β ί ω σ η , κυρίως λ ό γ ω του ότι παρά γουν τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . 2. Ό λ α τα ε π ι ν ε φ ρ ι δ ι ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ ή συντίθενται α π ό τ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , με ενζυμικά στάδια που συνίστανται σ τ η ν α π ο μ ά κ ρ υ ν σ η της πλάγιας αλυσίδας και σ τ η ν υδροξυλίωση θέσεων-κλειδιών του σ τ ε ρ ο ε ι δ ο ύ ς μορίου. Ειδικά η κορτιζό λ η απαιτεί μια 11-υδροξυλική ομάδα, η αλδο σ τ ε ρ ό ν η μια 18-υδροξυλική ομάδα και τα ανδρο γόνα μια 17-υδροξυλική ομάδα, προκειμένου να έ χ ο υ ν τις α ν τ ί σ τ ο ι χ ε ς δ ρ ά σ ε ι ς τους. Τα συμμε τέχοντα μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ι α κ ά και μικροσωματιακά έν ζυμα είναι μικτές οξυγονάσες Ρ-450. Οι στεροειδείς ο ρ μ ό ν ε ς δεν αποθηκεύονται άμεσα- η αύ ξ η σ η των εκκριτικών αναγκών απαιτεί τ η ν τα χ ε ί α σ ύ ν θ ε σ η τους α π ό τ η ν αποθηκευμένη χ ο ληστερόλη. 3. Η έ κ κ ρ ι σ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και ανδρογόνων διεγεί ρεται από τη φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η ( A C T H ) της υπόφυσης. Η έ κ κ ρ ι σ η A C T H διεγείρεται από την εκλυτική ο ρ μ ό ν η της φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο υ ο ρ μ ό ν η ς ( C R H ) του υποθαλάμου. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση στον π ρ ό σ θ ι ο λ ο β ό της υπό φ υ σ η ς και σ τ ο ν υποθάλαμο, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να κατασταλεί η έκκριση A C T H και C R H . 4. Η A C T H . με το c A M P ως δ ε ύ τ ε ρ ο α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο , δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν κυτταρική π ρ ό σ λ η ψ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λης, τ η μεταφορά της από τα αποθηκευτικά κυ στίδια στα μ ι τ ο χ ό ν δ ρ ι α και όλα τα επόμενα βιοσυνθετικά στάδια τ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς . 5. Η κορτιζόλη ασκεί μείζονες επιδράσεις στον με ταβολισμό της γλυκόζης, των πρωτεϊνών και των λιπών, δρα μ έ σ ω ενός πυρηνικού υποδοχέα και διαμορφώνει τ η ν έκφραση των γονιδίων για πολ λά ένζυμα και πρωτεΐνες. Η κορτιζόλη καταστέλ λει τη μυϊκή π ρ ω τ ε ό λ υ σ η και αυξάνει τ η ν ηπα τική μ ε τ α τ ρ ο π ή των α π ε λ ε υ θ ε ρ ο ύ μ ε ν ω ν αμινο ξέων σ ε γλυκόζη και τ η ν α π ο θ ή κ ε υ σ η της υπό μ ο ρ φ ή ν γλυκογόνου. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η αναστέλλει ε π ί σ η ς τ η δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η α π ό τ η ν ινσουλίνη πρό σ λ η ψ η γλυκόζης από τους μυς. Ε π ί σ η ς , διεγεί ρει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η θερμίδων και διευκολύνει την ε ν α π ό θ ε σ η λίπους σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του σώματος. Α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς τη σ ύ ν θ ε σ η κολ λαγόνου, η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η μειώνει τ η δημιουργία οστού και π ρ ο κ α λ ε ί ε κ λ έ π τ υ ν σ η του δέρματος και του τοιχώματος των αγγείων. 6. Η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ασκεί ι σ χ υ ρ ή α ν α σ τ ο λ ή σ τ ο σύνο-
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
316
λ ο των δ ι ε ρ γ α σ ι ώ ν φ λ ε γ μ ο ν ή ς , π ε ρ ι λ α μ β α ν ό μ ε νης της ε π ι σ τ ρ ά τ ε υ σ η ς και λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς ουδετερόφιλων και της α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς προσταγλανδινών και των μ ε σ α ζ ό ν τ ω ν λ ε υ κ ο τ ρ ι ε ν ί ω ν . Ανα σ τ έ λ λ ε ι ε π ί σ η ς τ ο α ν ο σ ο π ο ι η τ ι κ ό σύστημα και α π ο τ ρ έ π ε ι τον π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό των θυμικών λεμφοκυττάρων και την π α ρ α γ ω γ ή ο ρ ι σ μ έ ν ω ν λεμφοκινών. Ό λ ε ς αυτές οι δ ρ ά σ ε ι ς α π ο τ ε λ ο ύ ν τη βάση για την ευρεία χ ρ ή σ η π ο υ έχουν τα συνθετικά ανάλογα της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς ως αντιφλεγμονώδεις και α ν ο σ ο κ α τ α σ τ α λ τ ι κ ο ί παράγο ντες. 7. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι κύριος ρυθμιστής του ισοζυγίου τ ο υ νατρίου, του κ α λ ί ο υ και των υγρών του σά>ματος. Δρα στα νεφρικά σωληνά ρια διά μέσου ενός ειδικού π υ ρ η ν ι κ ο ύ υ π ο δ ο χ έ α και της έ κ φ ρ α σ η ς γονιδίων. Η ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η νατρίου αυξάνεται, με σ ύ γ χ ρ ο ν η ε π έ κ τ α σ η του εξωκυττάριου υγρού και δ ι α τ ή ρ η σ η της π ί ε σ η ς του αίματος. Σ υ γ χ ρ ό ν ω ς , αυξάνεται η α π έ κ κ ρ ι σ η καλίου από τους νεφρούς και μειώνεται η συγκέντριοση καλίου του πλάσματος. 8. Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς ρυθμίζεται α π ό τ ο σύ σ τ η μ α ρ ε ν ί ν η ς - α γ γ ε ι ο τ α σ ί ν η ς . Ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η σ τ έ ρ η σ η νατρίου, η α ύ ξ η σ η της α γ γ ε ι ο τ α σίνης δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η έκκριση αλδοστερόνης διεγείρεται, επίσης, άμεσα α π ό το κάλιο.
llorrocks P M et al: Patterns of A C T H and Cortisol pulsatility over twenty-four hours in normal males and females. Clin Endocrinol (Oxf) 32:127. 1990. Jackson R et al: Synthetic ovine corticotropin-releasing hormone: simultaneous release of propiolipomelanocortin peptides in man. J Clin Endocrinol Metah 58:740. 1984.
Mastorakos G. Chrousos GP. Weber JS: Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. J Clin Endocrinol Metah 77:1690. 1993. Miller WL: Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 9:295. 1988. Munck Λ et al: Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev 5:25,
1984.
Prummel M F et al: The course of biochemical parameter of bone turnover during treatment with corticosteroids ./ ('On Endocrinol Metah 72:382. 1991.
Quinn SJ. Williams G H : Regulation of aldosterone secretion. Annu Rev Physiol 50:409. 1988. Rizza RA et al: Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and Stimu lation of glucose utilization due to a postreccptor defect of insulin action. J Clin Endocrinol Metah 54:131. 1982. Simpson F.R. Waterman M R : Regulation of the synthesis of steroidogenic enzymes in adrenal cortical cells by A C T H . Annu Rev Physiol50:427, 1988. Wick G . Hu Y , Schwarz S. Kroemer G : Immunoendocrine communication via the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in autoimmune diseases. Endocr Rev 14:539. 1993. Young DB: Quantitative analysis of aldosterones role in potassium regulation. Am J Physiol 255: F811. 1988.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ApOpu σι: περιοδικά Allison A C . Lee SW: The mode of action of anti-rheumatic drugs. 1. Antiinflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids. Prog Drug Res 33:63. 1989. Burnstein K C , Cidlowski JA: Regulation of gene expression by glucocorticoids. Annu Rev Physiol 51:603, 1989. Chrousos GP, Gold PW: The concepts of stress and stress system disorders. JAMA 267:1244, 1992. Darmaun D et al: Physiological hypercortisolemia in creases poteolysis, glutamine. and alanine production. Am J Physiol 255:EM\
1988.
Hi|!/ in KUI μονογραφίες CrabbeJ: Mechanism of action of aldosterone. In Degroot Ll.ed: Endocrinology. Philadelphia. 1989. WB Saunders Co. Keith L D . Kendall JW: Regulation of A C T H secretion. In Imura II: The pituitary gland. New York. 1985. Raven Press. Meikle AW: Secretion and metabolism of the corticosteroids and adrenal function and testing. In Degroot LJ. ed: Endocrinology. Philadelphia. 1989. WB Saunders Co.
DeFeo Ρ et al: Contribution of Cortisol to glucose counterregulation in humans. Am J Physiol 257:E35. 1989.
Numa S. Imura H : A C T H and related peptides: gene structure and biosynthesis. In Imura H: The pituitary gland. New York. 1985. Raven Press.
Gustafsson J et al: Biochemistry, molecular biology and physiologv of the glucocorticoid receptor, Endocr Rev 8:185, 1987.
Orth D N . Kovaes WJ. Debold CR: The adrenal cortex. In Wilson J D . Foster D W . eds: Williams textbook of endocrinology. Philadelphia. 1992. WB Saunders Co.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Ο μυελός των επινεφριδίων αποτελεί την κεντρική μοίρα του αδένα. Είναι η π η γ ή της κυκλοφορούσας κατεχολαμινικής ορμόνης επινεφρίνη ή αδρεναλίνη. Ο μυελός εκκρίνει επίσης τη νορεπινεφρίνη ή νοραδρεναλίνη. η οποία είναι, κυρίως, νευροδιαβιβαστής με ενδοκρινική δράση. Οι κατεχολαμινικές ορμόνες είναι σημαντικοί διαμεσολαβητές της ταχείας κινη τοποίησης των καυσίμων που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της γλυκόζης και των ελεύθερων λιπα ρών οξέων του πλάσματος, ιδίως κατά το στρες. Διε γείρουν επίσης το καρδιαγγειακό σύστημα και προ καλούν συστολή ή χ ά λ α σ η των λείων μυών του ανα πνευστικού, του γαστρεντερικού και του ουρογεννητικού σωλήνα. Ο μυελός των επινεφριδίων είναι, σ τ η ν ουσία, ένα εξειδικευμένο συμπαθητικό γ ά γ γ λ ι ο . Ω σ τ ό σ ο , τα νευρικά κύτταρα του δ ε ν έχουν νευράξονες και εκβάλλουν τα προϊόντα τους κατευθείαν σ τ η ν κυ κλοφορία του αίματος. Με τον τ ρ ό π ο αυτό λειτουρ γούν ως αληθινά ενδοκρινή κύτταρα. Ο μυελός διε γείρεται συνήθως σ ε συνδυασμό με το συμπαθητικό σύστημα και δρα μαζί με αυτό κατά την αντίδραση «μάχη ή φυγή». Μ ε ρ ι κ έ ς α π ό τις νευροδιαβιβαστικές δράσεις της ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς επαναλαμβάνο νται και ενισχύονται από τη δράση της επινεφρίνης. η οποία φτάνει στους ίδιους σ τ ό χ ο υ ς διά μέσου της κυκλοφορίας. Ω σ τ ό σ ο , η επινεφρίνη έχει και δικές της δράσεις, ο ρ ι σ μ έ ν ε ς α π ό τις ο π ο ί ε ς δια μορφώνουν τις δράσεις της ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς . Ο μυελός των επινεφριδίων σχηματίζεται πα ράλληλα με το π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ό συμπαθητικό σύστημα. Κατά την έβδομη περίπου εβδομάδα της κύησης, τα νευροεξωδερμικά κύτταρα ε ι σ β ά λ λ ο υ ν σ τ ο ν επινεφριδιακό φλοιό και σχηματίζουν τον μυελό. Η ανά
0 μυελός των επινεφριδίων
πτυξη του ιστού αυτού και η επαγοογή της σ ύ ν θ ε σ η ς των ορμονιόν διεγείρονται α π ό τον νευρικό αυξητι κό παράγοντα ( N G F ) . Ο μυελός των επινεφριδίων ενός ενηλίκου έχει βάρος 1 g και σχηματίζεται α π ό χρωμιόφιλα κύττα ρα. Τα κύτταρα αυτά είναι οργανωμένα σ ε χορδές και βρίσκονται σ ε στενή σ χ έ σ η με τα φλεβίδια που αποχετεύουν το αίμα από τον φλοιό. Τα χρωμιόφιλα κύτταρα νευρώνονται α π ό χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς προγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού συστήματος. Τα κύτταρα π ε ρ ι έ χ ο υ ν έναν μεγάλο αριθμός κοκκίων, τα οποία μοιάζουν με τα κοκκία που βρίσκονται στις απολή ξεις των μεταγαγγλιακών συμπαθητικών νεύρων. Τα κοκκία, περιέχουν κατεχολαμίνες, τριφωσφορίνΐκή αδενοσίνη (ΑΤΡ). παράγωγα της προοπιομελανοκορτίνης (βλ. Κεφάλαιο 46) και άλλα νευροπεπτίδια. Τ ο 85% περίπου των χρωμιόφιλων κοκκίων εναπο θηκεύουν επινεφρίνη και το 15% νορεπινεφρίνη.
Σ Υ Ν Θ Ε Σ Η . Α Π Ο Θ Η Κ Ε Υ Σ Η ΚΑΙ Ε Κ Κ Ρ Ι Σ Η ΤΩΝ Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ
Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς συντίθενται με μια σ ε ι ρ ά αντι δ ρ ά σ ε ω ν που παριστάνονται σ τ η ν Εικόνα 47-1. Οι ενδιάμεσες ενώσεις μετακινούνται μεταξύ του κυτ ταροπλάσματος και των αποθηκευτικών κοκκίων. Το πρώτο, ρυθμο-καθοριστικό στάδιο πραγματο ποιείται στο κυτταρόπλασμα. Κατά το στάδιο αυτό, η μ ε τ α τ ρ ο π ή της τυροσίνης σ ε διυδροξυφενυλαλανίνη ( D O P A ) απαιτεί μοριακό οξυγόνο, μία τετραϋδροπτεριδίνη και N A D P H . Κατόπιν, για την απο-
318
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
CH CHCOOH 2
I
Η Ο - Ο "
ΝΗ,
11 )ΐοσί\ η
Τυροσινο-υδροςυλύση
C'H,CH(()()II
I Nil. \H"|Mj.HintMl/ mi1| l
IE
Αμινοξυ-υποκαρβοςιιλύση
CH,CH,NH.
Νιοιομι.ινη
ΤΙ
β-Υόροξυλάση της ντοπιιμίνης
ΗΟ
CHCH,NH
ΗΟ
OH
2
Νορεπινεφρίνη -Ν-μεΟυλοτρανσφεράση της Φυ.ινυ>.εΟανο?.αμίνης
U
ΗΟ ΗΟ
CHCI Ο Η
Κπινεφρίνη
ΕΙΚΟΝΑ 47-1 Η
οδός σύνθεσης
των
κατεχολαμινών
στον μ υ ε λ ό των επινεφριδίων.
καρβοξυλίοοση της D O P A σ ε ντοπαμίνη. που γίνε ται ε π ί σ η ς σ τ ο κυτταρόπλασμα, χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ως συνένζυμο η φ ω σ φ ο ρ ι κ ή πυριδοξάλη. Η ντοπα μίνη π ρ έ π ε ι κατόπιν να εισέλθει στα χρωμιόφιλα κοκκία, όπου βρίσκεται τ ο επόμενο σ τ η σ ε ι ρ ά έν ζυμο, η β-υδροξυλάση τ η ς ντοπαμίνης. Τ ο ένζυμο αυτό καταλύει τ ο ν σ χ η μ α τ ι σ μ ό ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς από ντοπαμίνη, α π ό μοριακό οξυγόνο και α π ό δότη
ΣΥΣΤΗΜΑ
υδρογόνου. Σ ε ορισμένα κοκκία, η σ ε ι ρ ά των αντι δ ρ ά σ ε ω ν τελειιονει εδώ και η νορεπινεφρίνη παρα μένει α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η μέσα σ ε αυτά. Από τα π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α κοκκία, η νορεπινεφρίνη διαχέεται πίσω σ τ ο κυτταρόπλασμα, όπου Ν-μεθυλιώνεται σ ε επινεφρίνη, με την S-αδενοσυλομεθειονίνη ως δότη μεθυλίου. Η επινεφρίνη προσλαμβάνε ται κατόπιν α π ό τα χρωμιόφιλα κοκκία, όπου και αποθηκεύεται. Η π ρ ό σ λ η ψ η των κατεχολαμινών από τα κοκκία και η αποθήκευση τους σ ε υψηλές συ γκεντρώσεις απαιτούν ΑΤΡ. Μέσα στο κοκκίο πε ριέχονται ένα γραμμομόριο νουκλεοτιδικών συμ πλοκών μαζί με 4 γραμμομόρια κατεχολαμίνης και μια πρωτεΐνη που ονομάζεται χρωμογρανίνη. Η σύνθεση της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης ρυθμίζεται α π ό διάφορους παράγοντες. Η οξεία δ ι έ γ ε ρ σ η του μυελού α π ό το συμπαθητικό σύστημα ενεργοποιεί το αρχικό ρυθμο-καθοριστικό στάδιο. Η χρόνια δ ι έ γ ε ρ σ η επάγει το ένζυμο τυροσινο-υδροξυλάση και. μ ε τον τρόπο αυτό. διατηρείται αυξημέ νη η έκκριση των κατεχολαμινών, όταν αυτό είναι απαραίτητο. Τ ο κυκλικό A M P μεσολαβεί και για τις δύο αυτές δράσεις. Η κορτιζόλη, επάγοντας επιλε κτικά το τελευταίο ένζυμο της ακολουθίας, την Ν μεθυλοτρανσφεράση, διεγείρει ειδικά τη σύνθεση της επινεφρίνης. Η διαπότιση του μυελού των επινε φριδίων μ ε πλούσιο σ ε κορτιζόλη αίμα που προέρ χεται α π ό τον φλοιό διευκολύνει την επαγωγή αυτή. Δ ρ α σ τ ι κ ή οδός γ ι α τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ορμονών του μυελού είναι οι χ ο λ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς π ρ ο γ α γ γ λ ι α κ έ ς ίνες των σ π λ α γ χ ν ι κ ώ ν νεύρων. Μ ε τ η δ ι έ γ ε ρ σ η του νεύ ρου, η α π ε λ ε υ θ ε ρ ο ύ μ ε ν η α π ό τις ν ε υ ρ ι κ έ ς απολή ξεις α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η εκπολώνει τ η ν κυτταρική μεμ βράνη των χ ρ ω μ ι ό φ ι λ ω ν κυττάρων, αυξάνοντας τ η διαπερατότητα τους από το νάτριο. Αυτό. μ ε τη σει ρά του, επάγει τ η ν ε ι σ ρ ο ή ασβεστίου, το οποίο προκαλεί σ υ σ σ ώ ρ ε υ σ η τ ω ν χρωμιόφιλαη' κοκκίων. Ακολουθεί εξωκυττάρωση. μ ε τ η ν έ κ κ ρ ι σ η επινεφρίνης. ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς . Α Τ Ρ . β-υδροξυλάσης της ντοπαμίνης, νευροπεπτιδίων και χρωμογρανίνης.
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ
Τ ο σ ύ ν ο λ ο τ η ς κυκλοφορούσας επινεφρίνης προέρ χεται α π ό την έκκριση του μυελού. Τα βασικά επί πεδα της επινεφρίνης του πλάσματος είναι 25 έως 50
Ο \ Π I AOL
ΙΩΝ I ΙΙΙΜ-ΦΙΊ
319
\|\
Υπογκαιμία Υπογλυκαιμία Υποθερμία Υποθάλαμος Γέφυρα Ιρομήκης μυελός
-Νωτιαίος μυελός Συμπαθητικό νεύρο
Ακετυλοχολίνη
0
-1 ||-.rilt| -iKu γάγγλιο
Επινεφρίδιο /Ακετυλοχολίντν\
Επινεφρίνη
Νορεπινεφρίνη
Δρα σε απομακρυσμένα κύτταρα-στόχους
Δρα σε κύτταρα-στόχους στο σημείο απελευθέρωσης
&
&
ΕΙΚΟΝΑ -47-2 Κνεργοποίηση των δράσεων τον κι/τεχολι/μινοιν Sid μέσοι :οι σι μχαθητίκού νευρικού συστήματος και του μυελού των επινεφριδίων. Σημειωτέον ότι ο μυελός των επινεφριδίων είναι ομόλογος με ένα συμπαθητικό γάγγλιο, αλλά ο μυελός των επινεφρι δίων απελευθερώνει τις κατεχολαμίνες μέσα στην κυκλοφορία του αίματος και όχι σε συ νοπτική σχισμή. pg/ml. Αντιθέτως, το σύνολο σ χ ε δ ό ν της κυκλοφο ρούσας νορεπινεφρίνης προέρχεται από τις νευρι κές απολήξεις του συμπαθητικού συστήματος και από τον εγκέφαλο. Πρόκειται για τη νορεπινεφρίνη που «διαφεύγει» την τοπική επαναπρόσληψη στις συνοπτικές σχισμές. Τα βασικά επίπεδα της κυκλο φορούσας νορεπινεφρίνης είναι 100 έως 350 pg/ml. Και οι δύο κατεχολαμίνες έχουν στο πλάσμα χ ρ ό ν ο ημιζωής περίπου 2 λεπτά, γεγονός που επιτρέπει την ταχεία διακοπή των εντυπωσιακών τους δράσεων. Μόνο το 2% έως 3% των κατεχολαμινών. μεγαλύτε ρο μέρος των οποίων είναι νορεπινεφρίνη. απεκκρί νονται αμετάβλητες στα ούρα. Η επινεφρίνη και η ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η μ ε τ α β ο λ ί ζ ο νται με Ο-μεθυλίωση και με ο ξ ε ι δ ω τ ι κ ή απαμίνωσ η , κυρίως στο ήπαρ και στους νεφρούς. Τα κύρια
προϊόντα τους. το βανιλλυλμανδελικό οξύ ( V M A ) και οι μετανεφρίνες. απεκκρίνονται στα ούρα και χ ρ η σ ι μ ε ύ ο υ ν ως δείκτες της δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς του συμπαθητικού νευρικού συστήματος ή της παθολο γικής υ π ε ρ έ κ κ ρ ι σ η ς επινεφρίνης.
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ Ε Π Ι Ν Ε Φ Ρ Ι Δ Ι Ω Ν
Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η έκκριση του μυελού των επινεφριδίων αποτελεί μέρος της αντίδρασης «μάχη ή φυγή» (Εικόνα 46-2). Έτσι, η αντίληψη ή ακόμη και η υποψία κηύύνου, ο φόβος, η αγωνία, ο τραυ-
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΊΊΙΜΛ
320
ματισμός
ή ο πόνος,
υπόταση, έντονη
η ανοξία, άσκηση
η μείοχτη
τοο όγκου
η υποθερμία,
προκαλούν
ταχεία
του αίματος,
η υπογλυκαιμία έκκριση
η
και
η
επινεφρίνης
(βλ. Κεφάλαιο 26). Τα ερεθίσματα αυτά γίνονται αισθητά σ ε διάφορα επίπεδα του συ μπαθητικού νευρικού συστήματος και οι αποκκρίσ ε ι ς εκκινούν από τον υποθάλαμο και α π ό το σ τ έ λ ε χος του εγκεφάλου (βλ. Κεφάλαιο 10). Η έκκριση επινεφρίνης μπορεί να είναι επακόλουθο τ η ς ενερ γοποίησης του συμπαθητικού συστήματος από πιο έντονίί ερεθίσματα. Ωστόσο, η έκκριση επινεφρίνης αυξάνεται ειδικά ως απόκριση στην ήπια υπογλυκαι μία, στη μέτρια υποξία και ασιτία, ακόμη και όταν η δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστή ματος παραμένει σταθερή ή είναι μειωμένη, f*' Η μέτρια υπογλυκαιμία προκαλεί κατά πέντε έως \ δέκα φορές αύξηση της συγκέντρωσης επινεφρίνης \ του πλάσματος, αλλά η μεταβολή σ τ η συγκέντρωση \~ νορεπινεφρίνης είναι μικρή. Η αυξημένη συγκέ ντρωση επινεφρίνης μπορεί να διεγείρει μια αντι σταθμιστική αύξηση τα>\· επιπέδων γλυκόζης του αί ματος, ενώ η νορεπινεφρίνη δεν μπορεί. Η μείωση της κεντρικής φ λ ε β ι κ ή ς π ί ε σ η ς που προκαλείται από τ η ν όρθια στάση (βλ. Κεφάλαιο 24) διπλασιάζει τη συγκέντρωση επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης. Ωστόσο, μόνο τα επίπεδα της επινεφρίνης είναι αρ κετά υψηλά, ώστε να αυξήσουν τον καρδιακό ρυθμό και τ η ν π ί ε σ η του αίματος. Έτσι, η επινεφρίνη και όχι η νορεπινεφρίνη δρα και στις δύο καταστάσεις ως πραγματική ορμόνη. Παρ" όλα αυτά. η νορεπινε φρίνη συμμετέχει ως νευροδιαβιβαστής στις αντι σταθμιστικές ρυθμίσεις της μείωσης του όγκου αί ματος και της βαριάς υπογλυκαιμίας, διότι οι απαι τούμενες μεγάλες συγκεντρώσεις δημιουργούνται τοπικά στο σημείο της δράσης (Εικόνα 47-2). Σε κα και νορεπινεφρίνης
ταστάσεις
κατά
τις οποίες
αποαντιστάϋμιση. συγκεντρώσεις μεγάλος
ώστε
όπως και
υπάρχει
είναι
των δύο
μεγάλη
η διαβητική κατεχολ.ιψινών
και οι δύο να προκαλούν
μεταβολική κετοξέωση, είναι
της κυτταρικής μεμβράνης, οι οποίοι ονομάζονται β,, β , β,, α, και α . Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς β,, β, και α, είναι δομικά π α ρ ό μ ο ι ε ς γλυκοπρωτεΐνες. Καθεμία από αυτές ε λ ί σ σ ε τ α ι μέσα και έξω α π ό τ η ν κυτταρική μ ε μ β ρ ά ν η , έτσι ώστε π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ε ς από μία επιφά ν ε ι ε ς να εκτίθενται σ τ η ν εξωκυττάριο πλευρά για τη σ ύ ν δ ε σ η μ ε τ η ν ορμόνη και σ τ η ν ενδοκυττάρια πλευρά για τη δημιουργία σήματος. Οι υποδοχείς β, και β, είναι συνεζευγμένοι με τη διεγερτική τ η : α δ ε ν υ λ ι κ ή ς κυκλάσης υπομονάδα τ η ς G-πρωτεΐνης. και η σ ύ ν δ ε σ η τ η ς ο ρ μ ό ν η ς με τον υποδοχέα ανυ ψώνει τα επίπεδα του κυκλικού A M P . Αντιθέτως, ο υ π ο δ ο χ έ α ς α, είναι συνεζευγμένος με τ η ν ανασταλ τική τ η ς α δ ε ν ΰ λ ι κ ή ς κυκλάσης G-πρωτεΐνη. και η σ ύ ν δ ε σ η τ η ς ο ρ μ ό ν η ς με τον υποδοχέα χαμηλώνει τα επίπεδα του κυκλικού A M P . Έ τ σ ι . οι κατεχολα μίνες είτε πυροδοτούν (β, ή β,) είτε κ α τ α σ τ έ λ λ ο υ ν (α ) έναν «καταρράκτη» φ ω σ φ ο ρ υ λ ι ώ σ ε ω ν πρωτεϊ νών που καταλύεται α π ό τ η ν πρωτεϊνική κινάση Α. Ο υ π ο δ ο χ έ α ς α, έχει δ ι α φ ο ρ ε τ ι κ ή δομή και χ ρ η σ ι μοποιεί ως δεύτερους α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο υ ς το α σ β έ σ τ ι ο και τα προϊόντα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. 2
2
2
Η σ υ ν ε χ ή ς έ κ θ ε σ η σ τ η ν επίδραση των κατεχολαμινών προκαλεί, τελικώς, μειορρύθμιση του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν και μ ε ρ ι κ ή καταστολή της ο ρ μ ο ν ι κ ή ς δράσης. Έ ν α σαφώς διαφορετικό φαινό μ ε ν ο ο ξ ε ί α α π ε υ α ι σ θ η τ ο π ο ί η σ η προς τις αλλεπάλ λ η λ ε ς δ ό σ ε ι ς κατεχολαμινών οφείλεται σ τ η φωσ φ ο ρ υ λ ί ω σ η των ίδιων των μορίων των υποδοχέων, η οποία διαμεσολαβείται από τ η ν πρωτεϊνική κινά σ η Α ή C. Αυτή η διεργασία α π ε υ α ι σ θ η τ ο π ο ί η σ η ς α π ο τ ε λ ε ί μ ο ρ φ ή τ α χ ε ί α ς ενδοκυττάριας αρνητικής ανάδρασης, η οποία περιορίζει, σ χ ε δ ό ν αμέσως, τ η δράση τ η ς ορμόνης. Επιδράσεις στο σύνολο του σώματος
οι τόσο
αποκρίσεις.
ΔΡΑΣΕΙΣ Τ Ω Ν Κ Α Τ Ε Χ Ο Λ Α Μ Ι Ν Ω Ν
Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί Η επινεφρίνη και η ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ασκούν τις ποι κίλες δ ρ ά σ ε ι ς τους με τη μ ε σ ο λ ά β η σ η υ π ο δ ο χ έ ω ν
Μείζων
μεταβολική
επίδραση
των κατεχολ.αμινών
είναι
των καύσιμο»· (Εικόνα 47-3). Η γλυκ ο γ ο ν ό λ υ σ η σ τ ο ήπαρ διεγείρεται από τ η ν μέσω του c A M P δ ι α μ ε σ ο λ α β ο ύ μ ε ν η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η τ η ς φ ω σ φ ο ρ υ λ ά σ η ς τ ο υ γλυκογόνου, με αποτέλεσμα την α ύ ξ η σ η της π α ρ ο χ ή ς γλυκόζης. Η γ λ υ κ ο γ ο ν ό λυση στους^ϊυς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι με τ ο ν ίδιο τρόπο. Αυ τό αυξάνει τ η ν π α ρ ο χ ή γλυκόζης στους μυς και τη γ λ υ κ ό λ υ σ η . Απελευθερδ)νεται γαλακτικό οξύ, το ο π ο ί ο χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ε ί τ α ι ως υπόστρωμα για τ η ν ηπα τική γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . Επίσης, η ηπατική γλυκονεο γ έ ν ε σ η διεγείρεται άμεσα από τις κατεχολαμίνες
η κινητοποίηση
Ο ΜΥΕΛΟΙ ΤΟΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
321
ΚΙΚΟΝΑ 47-3 Μεταβολικές επιδράσεις της επινεφρίνης. Η ορμόνη διεγείρει την παραγωγή γλυ κόζης και αναστέλλει την πρόσληψη της. Διεγείρονται επίσης η λιπόλυση και η κετογένεση. Τε λικό αποτέλεσμα είναι η αύξηση της γλυκόζης, των λιπαρών οξέων και των κετοξέων του πλάσμα τος.
διά μέσου των υ π ο δ ο χ έ ω ν α,. Τα επίπεδα της γλυ κόζης του πλάσματος ανέρχονται ε π ί σ η ς , διότι οι κατεχολαμίνες α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η ινσουλί νης καθώς και τη δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η από την ινσουλίνη π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης α π ό τον μυϊκό ιστό. Τα διαθέ σιμα ελεύθερα λιπαρά ο ξ έ α αυξάνονται, λ ό γ ω ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς του ενζύμου λ ι π ά σ η του λιπώδους ιστού. Η αυξημένη λ ι π ό λ υ σ η ο δ η γ ε ί σ ε α ύ ξ η σ η της οξεί δωσης των ελεύθερων λιπαρών ο ξ έ ω ν στο ή π α ρ και σε κ ε τ ο γ έ ν ε σ η .
Με τον τρόπο αυτόν οι κατεχολαμίνες είναι όιαβητογόνες. Συμβάλλουν πολύ στην ανάπτυξη της υπεργλυκαιμίας KUI της κετοναιμίας κατά τη δια βητική κετοξέωση, ιδίως όταν το ενυπάρχον στρες έχει προκαλέσει τη μεταβολική αυτή κατάσταση συναγερμού. Οι κατεχολαμίνες αυξάνουν τον ρυθμό του βα σικού μεταβολισμού δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη μη ο φ ε ι λ ό μ ε νη σ ε ρίγος θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 41). Π ρ ό κειται για ένα σημαντικό μέρος της α π ό κ ρ ι σ η ς του οργανισμού σ τ η ν έκθεση στο ψύχος. Στα νεογνά πολλών ειδών, ο φαιός λιπώδης ιστός είναι ένας
σημαντικός χώρος σ τ ο ν ο π ο ί ο οι κατεχολαμίνες αυξάνουν την παραγωγή θερμότητας. Εδώ οι κατε χ ο λ α μ ί ν ε ς α π ο σ υ ν δ έ ο υ ν τη σ ύ ν θ ε σ η Α Τ Ρ από τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η οξυγόνου. Αυτό το κάνουν επάγο ντας τη μεταγραφή του γονιδίου μιας αποσυνδετικής πρωτεΐνης, της θερμογενίνης. Οι κατεχολαμί νες αυξάνουν ε π ί σ η ς την επαγόμενη α π ό την πρόσ λ η ψ η τροφής θ ε ρ μ ο γ έ ν ε σ η και με τον τ ρ ό π ο αυτό υποβοηθούν τη σ υ ν ο λ ι κ ή ρύθμιση του ισοζυγίου και των αποθεμάτων ενέργειας. Η δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μειώνεται κατά τη ν η σ τ ε ί α και αυξάνε ται μετά τη λ ή ψ η τροφής. Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό η νο ρεπινεφρίνη προσαρμόζει την ολική χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η ε ν έ ρ γ ε ι α ς ανάλογα με τη διαθέσιμη ενέργεια και υποβοηθά τη δ ι α τ ή ρ η σ η του ισοζυγίου μεταξύ τους. Αντιθέτως, η έ κ κ ρ ι σ η επινεφρίνης αυξάνεται ελαφρά KUTO τη διάρκεια παρατεταμένης νηστείας, καθώς και 4 έως 5 ώρες μετά τη λ ή ψ η γεύματος, ο π ό τ ε τα επίπεδα γ λ υ κ ό ζ η ς του αίματος κ α τ έ ρ χ ο νται. Η α π ό κ ρ ι σ η αυτή εξυπηρετεί τον σ κ ο π ό της δ ι α τ ή ρ η σ η ς της παραγωγής γλυκόζης, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ η τελευταία να χ ρ η σ ι μ ο π ο ι η θ ε ί από το κεντρικό νευρικό σύστημα.
322
Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ
Πίνιζκας 47-1 Δράσεις των κατεχολαμινικών ορμονών
Μεταβολική
Καρδιαγγειακή
Τ Γλυκογονόλυση Τ Χρήση γλυκόζης Τ Λιπόλυση και κέτωση (β,) Τ θερμιδογένεση (β,) Τ Έκκριση ινσουλίνης (β,) Τ Έκκριση γλυκαγόνης (β,) Τ Πρόσληψη Κ" από μυς (β,) Τ Καρδιακή συσταλτικότητα (β,) Τ Καρδιακός ρυθμός (β,) Τ Ταχύτητα αγωγής (β,) Τ Διαστολή ιιρτηριόίων (β ) (μυός) I Πίεση αίματος 2
Σπλαγχνική
Τ Μυϊκή χύλαση (β,) Γαστρεντερικού Ουροποιητικού Βρογχικού
Άλλες
Τ Γλυκονεογένεση (u,)
I Έκκριση ινσουλίνης (α,)
Τ Αρτηριδιακή αγγειοσυστολή (α,) (σπλάγχνων. νεφρών, δέρματος, γεννητικού συστήματος) Τ Πίεση αίματος Τ Σύσπαση σφιγκτήρων (α,) Γαστρεντερικού Ουροποιητικού Εφίδρωση (αδρενεργική) Διαστολή κόρης οφθαλμών Συσσωμάτωση αιμοπεταλίων (α,)
Τ. Αυξάνκαν 1. Μειώνεται.
Η δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μπορεί να είναι μειωμένη σε παχύ σαρκα άτομα. Ένα τέτοιο χαρακτηριστικό υπο βοηθά την αποθήκευση ενέργειας υπό τη μορφή λίπους, όταν οι θερμίδες που προέρχονται 0X0 την τροφή αφθονούν. Οι καρδιαγγειακές και σ π λ α γ χ ν ι κ έ ς επιδράσεις της επινεφρίνης είναι σύμφωνες με τις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς δράσεις της (Πίνακας 47-1). Παραδείγματος χάριν, κατά την ά σ κ η σ η , η επινεφρίνη αυξάνει την καρ διακή π α ρ ο χ ή , αυξάνοντας την καρδιακή συσταλτι κή δύναμη και τον καρδιακό ρυθμό (βλ. Κ ε φ ά λ α ι α 19 και 26). Π α ρ ά λ λ η λ α , τα μυϊκά αρτηρίδια υφίστα νται χ ά λ α σ η , ενώ τα νεφρικά, σ π λ α γ χ ν ι κ ά και δερ ματικά αρτηρίδια συστέλλονται. Έ τ σ ι , τ ε λ ι κ ό απο τέλεσμα είναι η δ ι ο χ έ τ ε υ σ η αίματος στους ασκού μενους μυς εις βάρος της αιμάτιοσης ά λ λ ω ν ιστών, ενώ διατηρείται η απαραίτητη ροή αίματος στα στεφανιαία αγγεία και στον ε γ κ έ φ α λ ο (βλ. Κεφά λαιο 26). Ό λ α τα παραπάνω διασφαλίζουν την πα ρ ο χ ή οξυγόνου και μεταβολικών υποστριομάτων για την παραγωγή ε ν έ ρ γ ε ι α ς σ ε βασικούς για τη
ζωή ιστούς στις καταστάσεις κινδύνου ή κατά τη διάρκεια της ά σ κ η σ η ς του σ υ ν ό λ ο υ του σώματος.
Ωστόσο, σε βαριές και μακροχρόνιες καταστά σεις σοκ, η αντισταθμιστική υπερέκκριση κατε χολαμινών μπορεί, τελικά, να συντελέσει σε θα νάσιμη ισχαιμική ανεπάρκεια των νεφρών και του ήπατος και σε γαλακτική οξέωση (βλέπε Κε φάλαιο 26). Η απόκριση των κατεχολαμινών στη μυϊκή άσκηση μπορεί vu έχει δυσάρεστα αποτε λέσματα σε ασθενείς που πάσχουν uno στεφανι αία νόσο και δεν είναι σε θέση vu αυξήσουν την μυοκαρδίΗκή αιμΗτική ροή σε ικανοποιητικό μέ γεθος. Στην κατάσ«ιση αυττ), οι Ηνπιγιονιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων έχουν ΚΗλά θε ραπευτικά αποτελέσμΗτυ. Τα φάρμακα αυτά μει ώνουν τον KupOiUKO ρυθμό, τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, καθώς και τη συστολική αρτη ριακή πίεση, και βελτιώνουν τη σχέση μεταξύ μυοκαρδιακού έργου KUI παρεχόμενου οξυγόνου. Κατ' αυτόν τον τρόπο υποφεύγεπιι η στηθάγχη.
Κατά την έ κ θ ε σ η στο ψύχος, η σ υ σ τ ο λ ή των αγ γείων του δέρματος μειο>νει την απώλεια θ ε ρ μ ό τ η -
323
Ο Μ Υ Ε Λ Ο Σ Τ Ω Ν ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
Ερεθίσματα στρες
Γ Φλοιός, μετϋίχμιυκό σύστημα, δικτυωτός σχηματισμός Υποθάλαμος
Π -^^^2.
Εγρήγορση, συμπεριφορική ενεργοποίηση, επιθετικότητα
|Κορ:ι;όλη rj//*N Υπόφι ση
. - U-4
Διατροφική και γενετήσια δραστηριότητα
|J
Μ '
Νωτιαίος μυελός
Κορτιζόλη φ/.οιου
Επινεφρίνη μι :.'.·"
Λυξηση και αναπαραγωγή
^^^^Η
Κ ο ρ τ ιΚινητοποίηση .όλη (ϊπινεφρΐνη και
\\~
νομ ή ενέργειας! Φ Λ Ονα Ι Ο κατα Ί μυελού καρδιαγγειακή αποκρισιμότητα
Διεγείρει Αναστέλλει
Φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις
Σπλαγχ\ική λειτουργία
ΕΙΚΟΝΑ 47-4 Ολοκληρωμένες υποκρίσεις στο στρες, διαμεσολιζβούμενες από το συμπαθη τικό νευρικό σύστημα και από τον άξονα υποΟαλάμου-υπόφυσης-φλοιού των επινεφριδίων. Οι αποκρίσεις ενισχύονται αμφίδρομα τόσο στο κεντρικό όσο KUI στο περιφερικό επίπεδο. Η αρνητική ανάδραση από την κορτιζόλη μπορεί να μειώσει μιυ υπερβάλλουσυ απόκριση, η onoiu μπορεί να είναι επιβλαβής yiu το άτομο. Κόκκινα βέλη. διέγερση· μκλέ βέλη. αναστολή' C R H , εκλυτική ορμόνη της φλοιοτρόπου ορμόνης· A C T H . φλοιοτρόπος ορμόνη.
τος και ενισχύει τ η ν θ ε ρ μ ο γ ό ν ο δράση της επινεφρίνης. Α λ λ ε ς δράσεις της επινεφρίνης. χ ρ ή σ ι μ ε ς σε ένα άτομο που βρίσκεται σ ε κίνδυνο, είναι οι εξής: η χ ά λ α σ η των β ρ ο γ χ ί ω ν . η οποία βελτιώνει την ανταλλαγή του κ υ ψ ε λ ι δ ι κ ο ύ αέρα η δ ι α σ τ ο λ ή της κ ό ρ η ς των οφθαλμών, η οποία διευκολύνει τ η ν ό ρ α σ η σ ε μεγάλες α π ο σ τ ά σ ε ι ς · και η π α ρ ο δ ι κ ή αναστολή της ά χ ρ η σ τ η ς κινητικότητας του γαστρε ντερικού και του ο υ ρ ο γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ σωλήνα. -
Κατά τις προσβολές οξέος άσθματος, η συστολή των βρογχίων αυξάνει την υντίστηση των ucpuγωγών (Κεφάλαιο 28) KUI προκαλεί συριγμούς στην αναπνοή KUI υποξία. Η με εισπνοές χορή-
γηση συνθετικών u/ωνιστών των β-Ηδρενεργικών υποδοχέων της επινεφρίνης προκαλεί χάλα ση των βρογχίων και ουσιαστική ανακούφιση των ασθενών uno την αναπνευστική κυτυπόνηση.
Οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς ασκούν ε π ί σ η ς σημαντικές δράσεις στον μεταβολισμό των ανόργανων ουσιών. Αυξάνουν την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η του νατρίου από τους νεφρούς δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη μεταφορά του νατρίου στα ν ε φ ρ ι κ ά σ ω λ η ν ά ρ ι α και τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ρενίνης. μ ε επακόλουθο τ η ν έ κ κ ρ ι σ η («λδοστερόνης. Διεγεί ρουν ε π ί σ η ς τ η ν είσοδο καλίου στα μυϊκά κύτταρα διά μ έ σ ο υ των β,-υποδοχέων και μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό υποβοηθούν την α π ο τ ρ ο π ή της υπερκαλιαιμίας.
324
Η παθολογική υπερέκκριση επινεφρίνης και/ή νορεπινεφρίνης από έναν όγκο των χρωμιόφιλιον κυττάρων (φαιοχριυμοκύτωμαΙ προκαλεί ένα ευ διάκριτο και επικίνδυνο σύνδρομο. Οι κατά ώσεις έκκριση των κατεχολαμινών προκαλεί απότομη ταχυκαρδία, έντονη ανησυχία συνοδευόμενη από αίσθηση επερχόμενου θανάτου, ψυχρή εφίδρωση, ωχρότητα του δέρματος που οφείλεται στην αγγει οσυστολή, θολή όραση, πονοκέφαλο και πόνο στο στήθος. Η πίεση του αίματος μπορεί να αυξηθεί πολύ και να προκαλέσει αποπληξία ή καρδιακή ανεπάρκεια. Αν εκκρίνεται μόνο επινεφρίνη, ο καρδιακός ρυθμός αυξάνεται- αν εκκρίνεται μόνο νορεπινεφρίνη. ο καρδιακός ρυθμός μειώνεται, λόγω του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων που ενεργοποιείται ως απόκριση στην υπέρταση. Επί πλέον, η χρόνια περίσσεια κατεχολαμινιόν μπορεί vu προκαλέσει απώλεια σωματικού βά ρους, που οφείλεται στην αύξηση του ρυθμού του μεταβολισμού, και υπεργλυκαιμία. Επιβάλλεται οπωσδήποτε έγκαιρη χειρουργική αφαίρεση του όγκου.
ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΡΛΣΗΣ ΣΤΟ ΣΤΡΕΣ
Ο μυελός και ο φλοιός των επινεφριδίων είναι K U I οι δύο κύριες συνιστώσες στους μηχανισμούς προσαρμογής στο στρες. Η στενή ηνιιτομική τους σ χ έ σ η «ντικιιτοπτρίζει τη βησική λειτουργική σ χ έ σ η μετηξύ του συμπιχΟητικού νευρικού συστήμυτος K U I του άξονχι εκλυτικής ορμόνης της φλοιοτρόπου ορμόνης (CR Η (-φλοιοτρόπου ορμόνης (Α(ΓΤΗ)-κορτιζόλης. Μολονότι η γνώση μας για τ η ν προσαρμογή του αν θρώπινου οργανισμού στο στρες δεν είναι πλήρης, οι σύγχρονες πρόοδοι νομιμοποιούν την παρουσίαση μιας ολοκληρωμένης επισκόπησης (Εικόνα 47-4). Το στρες μπορεί να γίνει α ν τ ι λ η π τ ό α π ό π ο λ λ έ ς π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου, από τον φ λ ο ι ό έως κάτω. στο σ τ έ λ ε χ ο ς . Οι μ ε ί ζ ο ν ε ς κυτηστάσεις σ τ ρ ε ς διε γείρουν σ τ ο ν υποθάλαμο, σ χ ε δ ό ν συγχρόνως, τόσο τους αδρενεργικούς νευρώνες ό σ ο τους νευρώνες που εκκρίνουν C R H . Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η αυτή ενι σχύεται αμφίδρομη, διότι η νορεπινεφρίνη αυξάνει την έκκριση C R I I και η C R M αυξάνει την αδρεν ε ρ γ ι κ ή εκφόρτιση (Εικόνα 47-4). Η έ κ κ ρ ι σ η C R H αναβιβάζει τα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσμα τος- η α δ ρ ε ν ε ρ γ ι κ ή δ ι έ γ ε ρ σ η αναβιβάζει τα επίπε δη των κ α τ ε χ ο λ α μ ι ν ώ ν του πλάσματος. Οι ο ρ μ ό ν ε ς
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
αυτές, από κοινού, αυξάνουν τ η ν παραγωγή γλυκό ζης- η επινεφρίνη εκτελεί τη λειτουργία αυτή ταχύ τατα, ενεργοποιώντας τ η ν γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η , ενώ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η βραδύτερα π α ρ έ χ ο ν τ α ς υποστρώματα αμινοξέων για γ λ υ κ ο ν ε ο γ έ ν ε σ η . K u i οι δύο στρέ φουν τη χ ρ η σ ι μ ο π ο ί η σ η της γλυκόζης προς το κε ντρικό νευρικό σύστημα K U I τ η ν απομακρύνουν από τους π ε ρ ι φ ε ρ ι κ ο ύ ς ιστούς. Η επινεφρίνη αυξάνει ε π ί σ η ς ταχέως τ η ν π α ρ ο χ ή ελεύθερων λιπαρών οξέα>ν σ τ η ν καρδιά και στους μυς, ενώ η κορτιζόλη διευκολύνει τη λ ι π ό λ υ σ η . Και οι δύο ορμόνες αυ ξάνουν τ η ν π ί ε σ η του αίματος K U I την καρδιακή παρ ο χ ή και. έτσι. βελτιώνουν τ η ν π α ρ ο χ ή στους ιστούς υποστρωμάτιον που είναι απαραίτητα για τ η ν άμυνα τους. Εάν το σ τ ρ ε ς οφείλεται σ ε τραύμα ή σ ε ε ι σ β ο λ ή μικροοργανισμών, τότε τα υψηλά επίπεδα κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς π ε ρ ι ο ρ ί ζ ο υ ν τις α ρ χ ι κ έ ς φ λ ε γ μ ο ν ώ δ ε ι ς K U I α ν ο σ ο λ ο γ ι κ έ ς υ π ο κ ρ ί σ ε ι ς , γ ε γ ο ν ό ς που παρε μποδίζει τ η ν ε π έ λ ε υ σ η ανεπανόρθαντης βλάβης. T u ίδια σηματοδοτικό μόρια, ο νευροδιαβιβασ τ ή ς ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η και τ ο νευροπεπτίδιο C R H . μπορούν να π ρ ο κ α λ έ σ ο υ ν και ά λ λ ε ς προσαρμοστι κές α π ο κ ρ ί σ ε ι ς σ τ ο στρες. Η γ ε ν ι κ ή κατάσταση ε γ ρ ή γ ο ρ σ η ς και επαγρύπνησης, η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η μιας χ ρ ή σ ι μ η ς αμυντικής συμπεριφοράς και η ανά λογη επιθετικότητα οφείλονται σ τ η δ ι έ γ ε ρ σ η από τη ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η των συναφών εγκεφαλικών κέ ντρων. Τ η ν ίδια σ τ ι γ μ ή , η ε π ί δ ρ α σ η τ η ς C R H σ ε άλλους υποθαλαμικούς νευρώνες αναστέλλει τ η ν έκλυση τ η ς αυξητικής ο ρ μ ό ν η ς K U I των γοναδοτρο πινών. προφανώς διότι η αύξηση και η αναπαραγωγ ή δ ε ν είναι χ ρ ή σ ι μ ε ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς κατά τη διάρ κεια του στρες. Τ ο ύ τ ο ενισχύεται από τ η ν περίσ σεια κορτιζόλης. η οποία καταστέλλει τ η ν ανάπτυ ξ η και τ η ν ωρίμαση των ωαρίων. Επίσης η C R H κα ταστέλλει τ η γ ε ν ε τ ή σ ι α δραστηριότητα και τη δρα σ τ η ρ ι ό τ η τ α α ν α ζ ή τ η σ η ς τροφής, οι ο π ο ί ε ς επίσης είναι α κ α τ ά λ λ η λ ε ς όταν ο οργανισμός αντιλαμβά νεται ότι βρίσκεται σ ε άμεσο σ ο β α ρ ό κίνδυνο. Έ τ σ ι . η π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή σ τ ο σ τ ρ ε ς αποτελεί ένα εξαι ρετικό παράδειγμα ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς μεταξύ του νευ ρικού K U I του ενδοκρινικού συστήματος.
Ill
Η Λ Ι Π Η
1. Ο μυελός των επινεφριδίων είναι ένα μεγεθυσμέ-
325
Ο ΜΥΕΛΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ
νο και εξειδικευμένο συμπαθητικό γάγγλιο, τ ο οποίο συνθέτει, από την τυροσίνη. επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη και τις εναποθηκεύει σ ε κοκ κία. Οι κατεχολαμίνες αυτές εκκρίνονται ως από κριση στη δραστηριότητα των προγαγγλιακών χολινεργικών ινών του συμπαθητικού συστήμα τος οι οποίες διεγείρονται α π ό τ η ν υπογλυκαι μία, από τη μείωση του όγκου του αίματος, από την υπόταση, από τ η ν ά σ κ η σ η ή από το στρες. 2. Η κυκλοφορούσα σ τ ο αίμα επινεφρίνη αναβιβά ζει τα επίπεδα της γ λ υ κ ό ζ η ς , των ε λ ε ύ θ ε ρ ω ν λι παρών οξέων και των κ ε τ ο ξ έ ω ν του πλάσματος, δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη γ λ υ κ ο γ ο ν ό λ υ σ η και τη λ ι π ό λ υ σ η και α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης από τους μυς. Αυξάνει ε π ί σ η ς τον ρυθμό του με ταβολισμού. Τ ο κυκλικό A M P και τα C a είναι δεύτεροι α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ι . + +
3. Οι κ α ρ δ ι α γ γ ε ι α κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς π ε ρ ι λ α μ β ά ν ο υ ν τ η ν α ύ ξ η σ η του ρυθμού και τ η ς σ υ σ τ α λ τ ι κ ό τ η τ α ς της καρδιάς και π ο ι κ ί λ ε ς δράσεις στα διάφορα αγγειακά πλέγματα. 4. H κ υ κ λ ο φ ο ρ ο ύ σ α ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η σ υ μ β ά λ λ ε ι στις δ ι ά φ ο ρ ε ς δράσεις, αλλά π ι ο συχνά οι επι δράσεις τ η ς ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η ς ενισχύονται από την τ α υ τ ό χ ρ ο ν η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η του συμπαθητι κού νευρικού συστήματος, κατά τ η ν οποία η νο ρεπινεφρίνη είναι ν ε υ ρ ο δ κ ί β ι β α σ τ ή ς .
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ApOpu σε περιοδικά Clutter W et al: Epinephrine plasma metabolic clearance rates and physiologic thresholds lor metabolic and hemodynamic actions in man. J Clin Invest 66:94. 1980. Cryer PE: Physiology and pathophysiology of the human Sympathoadrenal neuroendocrine system. Ν Engl J Med 303:436. 1980. Landsberg, L. Young JB: The role of the sympathetic nervous system and catecholamines in the regulation of energy metabolism. Am J Clin Nulr 36:1018. 1983. Lefkowitz RJ. Caron M G : Adrenergic receptors: molecular mechanisms of clinically relevant recognition, Clin Res 33:395, 1985. Matthews D E et al: Effect of epinephrine on amino acid and energy metabolism in humans. Am J Physiol 258:E948. 1990. Santiago JV et and growth physiological concentration
al: Epinephrine, norepinephrine, glucagon, hormone release in association with decrements in the plasma glucose in normal and diabetic man, J Clin
Endocrinol Metah 51:877, 1980.
Silverberg A et al: Norepinephrine: hormone and neurotransmitter in man. Am J Physiol 234:E252, 1978. Wortsman J et al: Adrenomedullary response to maximal stress in humans. Am J Med 77:779, 1984. Bi|l>.iu K U I μονογραφίες Landsberg L. Young JB: Catecholamines and the adrenal medulla. In Wilson JD. Foster DW. eds: Williams textbook of endocrinology, Philadelphia. 1992. W.B. Saunders Co.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Η λειτουργία των ενδοκρινών α δ έ ν ω ν είναι απαραί τητη εν γένει για τη δ ι α τ ή ρ η σ η της ζωής και της υγείας του ατόμου. Αντιθέτως, η ενδοκρινική λει τουργία των γονάδων αφορά επί π λ έ ο ν τη διαιώνι σ η και την ευημερία του είδους. Η αναπαραγωγή του ανθρώπου απαιτεί ένα πολύ σύνθετο σ χ ή μ α του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάόιον. Μ ε τ ο ν τρόπο αυτό εξασφαλίζεται η δημιουργία και η δια τ ή ρ η σ η των ώριμων γαμετών - ω α ρ ί ω ν και σπερμα τοζωαρίων— από α ρ χ έ γ ο ν α γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα, η επακόλουθη επιτυχής σ υ ν έ ν ω σ η τους (γονιμοποίη ση) και, τέλος, η α ύ ξ η σ η και ανάπτυξη του κυήμα τος στο σώμα της μητέρας. Μολονότι υπάρχουν ορισμένες θεμελιώδεις δ ι α φ ο ρ έ ς στη λειτουργία των γαμετών του ά ρ ρ ε ν ο ς και του θ ή λ ε ο ς . υπάρ χ ο υ ν ε π ί σ η ς και σ η μ α ν τ ι κ έ ς ε ν ν ο ι ο λ ο γ ι κ έ ς ομοιό τητες και λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ έ ς ο μ ο λ ο γ ί ε ς . Θα εκτιμήσουμε καλύτερα τις διαφορές μεταξύ των φύλων αν πρώ τα κατανοήσουμε τα κοινά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά της λει τουργίας των γονάδων τους. Οι γονάδες. είτε είναι ω ο θ ή κ ε ς είτε είναι ό ρ χ ε ι ς , αποτελούνται α π ό δύο ξ ε χ ω ρ ι σ τ ά ανατομικά και λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ά μ έ ρ η . Το ένα μ έ ρ ο ς π ε ρ ι κ λ ε ί ε ι την α ν α π τ υ σ σ ό μ ε ν η γ ε ν ν η τ ι κ ή κυτταρική σ ε ι ρ ά και π ε ρ ι έ χ ε ι ε ξ ε ι δ ι κ ε υ μ έ ν ο υ ς μ ε μ β ρ α ν ι κ ο ύ ς και κυτταροπλασματικούς φραγμούς, οι οποίοι α π ο τρέπουν τη χ ω ρ ί ς δ ι ά κ ρ ι σ η έ κ θ ε σ η των αναπτυσ σόμενων γαμετών στα συστατικά του π λ ά σ μ α τ ο ς και του υγρού των ιστών. Σ τ η ν ω ο θ ή κ η , το π ε ρ ί βλημα του γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ κυττάρου είναι το ωοθυλάκ ι ο · στους ό ρ χ ε ι ς είναι το σπερματικό σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Τ ο ά λ λ ο μ έ ρ ο ς αποτελείται α π ό τα π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ α ενδοκρινή κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν σ τ ε ρ ο ε ι δείς ο ρ μ ό ν ε ς του φύλου, π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και
Επισκόπηση της αναπαραγωγικής λειτουργίας
άλλα προϊόντα α π α ρ α ί τ η τ α για την ανάπτυξη των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων. Οι π ι ο σ η μ α ν τ ι κ έ ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ο ρ μ ό ν ε ς είναι για το θήλυ η οιστραδιόλη και η προγεστερόνη, ενώ για το ά ρ ρ ε ν η τεστοστερόνη. Στις π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς που παράγονται α π ό τις γ ο ν ά δ ε ς π ε ρ ι λ α μ β ά ν ο ν τ α ι η α ν α σ τ α λ τ ί ν η . η ακτιβ ί ν η . η φ ο λ λ ι σ τ α τ ί ν η . η α ν τ ι μ υ λ λ έ ρ ε ι α ο ρ μ ό ν η και ο α ν α σ τ ο λ έ α ς της μ ε ί ω σ η ς των ωοκυττάρων, καθώς και διάφορα προϊόντα της π ρ ο ο π ι ο μ ε λ α ν ι ν ο κ ο ρ τ ί νης (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Οι πτυξη ωάρια κρινή δρουν 1.
ο ρ μ ό ν ε ς των γονάδων διεγείρουν την ανά των α ν τ ί σ τ ο ι χ ω ν γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων σ ε ή σπερματοζωάρια, δρώντας τοπικά με αυτοή παρακρινή τρόπο. Οι ίδιες ορμόνες, καθώς σ τ η ν π ε ρ ι φ έ ρ ε ι α μ ε ενδοκρινή τρόπο: δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τ η ν ανάπτυξη και τη λειτουργία των δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ώ ν οργάνων του φύλου, που είναι απαραίτητα για την υποστήριξη και π α ρ ο χ ή των ωαρίων και σπερματοζωαρίων στη θ έ σ η γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η ς . 2. ρυθμίζουν την έ κ κ ρ ι σ η των ορμονών του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης. που είναι απα ραίτητες για τη λειτουργία των γονάδων. 3. τ ρ ο π ο π ο ι ο ύ ν τη δ ι ά π λ α σ η του σώματος και ρυθμίζουν ο ρ ι σ μ έ ν ε ς φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς λειτουρ γ ί ε ς του φύλου, 4. υποστηρίζουν το κύημα κατά τις α ρ χ ι κ έ ς φά σ ε ι ς της κ ύ η σ η ς στα θήλεα. Στις γονάδες υπάρχουν δύο βασικοί τύποι ενδο κρινών κυττάρων: τα κύτταρα που π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν άμεσα τους γαμέτες και ονομάζονται στις μεν ωο θ ή κ ε ς κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα, στους δε ό ρ χ ε ι ς κύτταρα Sertoli' και τα κύτταρα που είναι πιο απομακρυσμέ να και διαχωρίζονται από τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα με
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
328
CH, Χοληστερόλη
Ανδροστενεδιόλη
•ι
Τεστοστερόνη
ΔιυδροτεσΓοσΓΕρόνη
Οιστραδιόλη
OH
on
3ο..5ο>Ανδροστενεδιόλη
ΕΙΚΟΝΑ 48-1 Οδοί σύνθεσης στεροειδών ορμονών στις γονάδες. Η τεστοστερόνη είναι το κύριο προϊόν των όρχεων. Η οιστραδιόλη και η προγεστερόνη είναι τα κύρια προϊόντα των ωοθηκών. Τα ένζυμα είναι: 1) η 20.22-δεσμολάση (Ρ-450 sec)- 2) η 17-υδροξυλάση/17,20-δεσμολάση- 3) η 17β- ΟΗ-στεροειδής δεϋδρογονάση· 4) η 3β-ολ-δεϋδρογοναση/δ4,5-ισομεράση- 5) η αρωματάση· 6) η 5α-αναγωγάση· 7) η 3α-αναγωγάση.
329
ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΠΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
έναν βασικό υμένα και ονομάζονται στις μ ε ν ωοθή κες κύτταρα θ ή κ η ς ή διάμεσα κύτταρα, στους δε όρ χ ε ι ς κύτταρα Leydig. Τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και τα ομολογά τους κύτταρα Sertoli εκκρίνουν κυρίως οι στρογόνα, ενώ τα κύτταρα θ ή κ η ς και τα ομολογά τους κύτταρα Leydig εκκρίνουν κυρίως ανδρογόνα. Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η εκκρίνεται σ ε μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς μόνο στα θ ή λ ε α άτομα α π ό μεταμορφωθέντα κοκ κώδη κύτταρα και κύτταρα θ ή κ η ς , που είναι γνωστά ως ωχρινοφόρα κύτταρα. Τα πρωτεϊνικά παράγωγα προέρχονται κυρίως α π ό τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και από τα κύτταρα Sertoli.
TtetVoiotp.
Σ Υ Ν Θ Ε Σ Η ΤΩΝ Σ Τ Ε Ρ Ο Ε Ι Δ Ω Ν Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ
Η βιοσύνθεση των στεροειδών ορμονών των γονάδων ακολούθα μια κοινή οδό και στα δύο φύλα ( Ε ι κ ό ν α 481). Τα ένζνμα, η θέση τους στα οργανίδια του κυττάρου και τα συνένζυμα που απαιτούνται r.ivai τα ίδια μι: εκεί να που έχουν περιγραφεί ως προς τον φλοιό των επι νεφριδίων (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 46). Ε π ί σ η ς τα ένζυμα των γονάδων είναι τα ίδια μ ε τα ένζυμα των επινεφρι δίων και τα ίδια γονίδια κατευθύνουν τη σ ύ ν θ ε σ η τους. Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η , που α π ο τ ε λ ε ί τ η ν α ρ χ ι κ ή ουσία, είτε συντίθεται in situ α π ό το α κ ε τ υ λ ο σ υ νένζυμο Α (ακετυλο-CoA) ή π ρ ο σ λ α μ β ά ν ε τ α ι από τις λ ι π ο π ρ ω τ ε ΐ ν ε ς χ α μ η λ ή ς π υ κ ν ό τ η τ α ς ( L D L ) του πλάσματος. Η Ρ-450 sec (20.22-δεσμολάση) κα ταλύει τη δ ι ά σ π α σ η της π λ ε υ ρ ι κ ή ς αλυσίδας της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς και α π ο τ ε λ ε ί το ρυθμο-καθοριστικό στάδιο για τη σ ύ ν θ ε σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς , των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν και των ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν . Στους ό ρ χ ε ι ς , piu μικρή ποσότητα της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς υφίσταται αναγωγή στη θ έ σ η 5α και μ ε τ α τ ρ έ π ε τ α ι · σ ε διυδροτεστοστερόνη ( D H T ) . η οποία είναι ένα ι σ χ υ ρ ό αν δ ρ ο γ ό ν ο . Ω σ τ ό σ ο , πολύ μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς τεστοστερόνης μετατρέπονται σε D H T στους ιστούς-στόχους α π ό το ένζυμο 5α-αναγωγάση. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η ο ι σ τ ρ ό ν η συντίθενται από τα αντίστοιχα πρόδρομα τους α ν δ ρ ο γ ό ν α α π ό το σ ύ μ π λ ο κ ο του ενζύμου α ρ ω μ α τ ά σ η Ρ-450. Τ ο σ ύ μ π λ ο κ ο αυτό καταλύει, τη μία μετά την ά λ λ η , τ η ν υδροξυλίαιση και την ο ξ ε ί δ ω σ η της μ ε θ υ λ ι κ ή ς ομάδας στη θ έ σ η 19. τη δ η μ ι ο υ ρ γ ί α δ ι π λ ο ύ δ ε σ μ ο ύ μεταξύ των θ έ σ ε ω ν 1-2, την α π ο κ α ρ β ο ξ υ λ ί ω σ η της
ΕΙΚΟΝΑ 48-2 Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων. Το υποθαλαμίΚΟ πεπτίδιο εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροπίνης (GnRH) διεγείρει την έκκριση των δύο γοναδοτροπινών. της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοΟυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) από την υπόφυση. Οι γοναδοτροπίνες. με τη σειρά τους. διεγείρουν την έκ κριση, από τις γονάδες. της τεστοστερόνης πρωτίστως στους άρρενες και της οιστραδιόλης πρωτίστως στις Οήλεις. Οι ορμόνες αυτές ασκούν αρνητική ανάδραση στο επίπεδο της υπόφυσης και του υποθαλάμου και αναστέλ λουν την έκκριση L H και FSH. Επίσης, η FSH διεγείρει την έκλυση, από τις γονάδες. της ανασταλτίνης, η οποία αναστέλλει με αρνητική ανάδραση την απελευθέρωση, κατά προτίμηση, της FSH. Αντιθέτως, η οιστραδιόλη (στις γυναίκες) και η πρωτεΐνη των γονάδων ακτιβίνη ασκούν θετική ανάδραση στις εκκρίσεις της υπόφυσης.
θ έ σ η ς 19 και τη δ η μ ι ο υ ρ γ ί α του χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ο ύ β ε ν ζ ο λ ι κ ο ύ δακτυλίου τ ο ν ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν .
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΙΙΣ Ο Ρ Μ Ο Ν Ω Ν Τ Ο Ϊ ΦΥΛΟΥ
ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ
Ο άξονας υποθαλάμου-πρόσθιου λοβού της υπόφυσης-γονάδων είναι α ν ά λ ο γ ο ς μ ε τον άξονα που πα ρεμβαίνει στις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς του θυρεοειδούς και των επινεφριδίων και αποτελεί τη βάση για τη ρύθμιση
330
της λειτουργίας των γονάδων (Εικόνα 48-2). Συστα τικά του είναι η εκλυτική ορμόνη της γοναδοτμυπίνης ( G n R H ) και οι δύο γοναδοτροπίνες της υπόφυ σης, οι ο π ο ί ε ς ονομάζονται ωχρινοτρόπος ορμόνη ( L H ) και ωοΟυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH). Γενικά, τα ίδιας κ α τ η γ ο ρ ί α ς κύτταρα της υπόφυσης, τα γοναδοτρόπα κύτταρα, παράγουν τ ό σ ο την L H ό σ ο και την F S H . μολονότι, σποραδικά, ένα γοναδοτρύπο κύτταρο π ε ρ ι έ χ ε ι μία από τις δύο ορμόνες. Εκλυτική ορμόνη της γοναόοτροπίνης Η G n R H , γνωστή και ως εκλυτική ορμόνη της ωχρινοτρόπου ορμόνης (luteinizing hormone-re leasing hormone, L H R H ), δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την έ κ κ ρ ι σ η τόσο της L H ό σ ο και της F S H , αλλά π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο της L H . Δ ε ν έχει αποδειχθεί η ύπαρξη ξ ε χ ω ρ ι σ τ ή ς εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς για την F S H . Η G n R H είναι ένα δ ε κ α π ε π τ ί δ ι ο που συντίθεται από μια πολύ με γαλύτερη προ-προορμόνη και παράγεται σ ε δύο ομάδες υποΟαλΗμικών νευρώνων της τοξοειδούς και της π ρ ο ο π τ ι κ ή ς χώρας. Α π ό εκεί η ο ρ μ ό ν η με ταφέρεται με α ξ ο ν ι κ ή ροή και εναποτίθεται σ τ ι ς νευρικές α π ο λ ή ξ ε ι ς της μ έ σ η ς π ρ ο ε ξ ο χ ή ς . Μηνύ ματα από ά λ λ ε ς π ε ρ ι ο χ έ ς του εγκεφάλου επιτρέ πουν τη ρύθμιση της αναπαραγωγής α π ό τον κύκλο φωτός-σκότους, α π ό οσφρητικά ερεθίσματα που οφείλονται στις μ ε τ α φ ε ρ ό μ ε ν ε ς με τον αέρα φερομόνες και από το στρες. Ν τ ο π α μ ι ν ε ρ γ ι κ έ ς και ενδορφινεργικές οδοί εντός του υποθαλάμου και της μ έ σ η ς π ρ ο ε ξ ο χ ή ς μεταδίδουν σημαντικές ανασταλ τικές επιδράσεις για την έκλυση της G n R H (Εικό να 48-2). Η G n R H απελευθερώνεται στις πυλαίες φ λ έ β ε ς της υπόφυσης κατά παλμούς που δημιουρ γούνται από μια π ρ ω τ ο γ ε ν ή γ ε ν ν ή τ ρ ι α . Οι άνδρες εμφανίζουν 8-10 παλμούς την ημέρα, ενώ στις γυ ναίκες η περιοδικότητα εξυρτάτπι α π ό τη φάση του γ ε ν ε τ ή σ ι ο υ κύκλου. Στα παιδιά η παλμικότητα εί ναι σημαντικά μ ε ι ω μ έ ν η . Η G n R H συνδέεται με τ ο ν υποδοχέα της κυττα ρικής μεμβράνης και πυροδοτεί την ε ι σ ρ ο ή εξω κυττάριου α σ β ε σ τ ί ο υ στα γοναδοτρόπα κύτταρΗ. Τ ο α σ β έ σ τ ι ο , σ χ η μ α τ ί ζ ο ν τ α ς σύμπλοκα με την καλμ ο δ ο υ λ ί ν η . δρα ως μείζων δεύτερος α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο ς , ενώ τα παράγωγα της φιοσφατιόυλοϊνοσιτόλης παί ζουν σ υ μ π λ η ρ ω μ α τ ι κ ό ρόλο. Η G n R H διεγείρει τ η ν τ α υ τ ό χ ρ ο ν η α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της L H και της F S H α π ό τα εκκριτικά τους κοκκία. Ο λ ό γ ο ς της F S H προς την L H αυξάνετπι όταν η συχνότητα των
Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΙΙΜΛ
παλμών της G n R H μειώνεται. Η G n R H διεγείρει ε π ί σ η ς τη μ ε τ α γ ρ α φ ή των γονιδίων τα οποία κατευ θύνουν τη σ ύ ν θ ε σ η των δύο γοναδοτροπινών και την επακόλουθη ε π ε ξ ε ρ γ α σ ί α της π ρ ο ο ρ μ ό ν η ς . μέ σ ω γλυκοζυλίωσης. Έ τ σ ι , η έ γ χ υ σ η της G n R H προκαλεί μια διφασική συνήθως α π ό κ ρ ι σ η L H .
II παρατετυμένη διέγερση uno τη GnRH προκαλεί μειορρύΟμιση των επιπέδων του υποδοχέπ της. uπευπισΟητοποίηση των γοναόοτρόπιον κυττάρων στη GnRH KUI σοβΗρή ^χιστολή της έκκρισης γοναδοτροπίνης. Θερυπευτικώς, χορηγούντω υπεριχγωνιστές μπκροχρόνως δράσης σε κατΗστάσεις KUτά τις οποίες κρίνετω ευεργετική η δωκοπή της έκ κρισης γονυδοτροπίνης. υνδρογόνων KUI οιστρογό νων από τις γονάδες. Σε ωιτές τις κχιτιιστάσεις περιλΗμβάνοντω ο καρκίνος του προστάτη στους άνδρες, η ενδομητρίωση στις γυναίκες KUI μερικά προγράμματα εςωσωμΗτικής γονιμοποίησης. Στην τελευτώΗ περίπτωση, μπορεί vu είναι ευκολότερο vu χαρα χθούν οΜίρκι σε καθορισμένο χρόνο με ένα πρόΐραμμα εξωγενούς χορήγησης FSH KUI L H (βλ. Κεφά/.αχο 50). αφού η ενδογενής έκκριση FSH και LH έχει εξΗλειφΟεί.
Γοναδοτροπίνες Η L H και η F S H είναι γλυκοπρωτεΐνες που μοιά ζουν μ ε τη Ουρεοειδοτρόπο ο ρ μ ό ν η (TSH). Η υπο μονάδα α είναι ίδια και στις τρεις αυτές ορμόνες, ενώ οι α ν τ ί σ τ ο ι χ ε ς υπομονάδες β είναι διαφορετι κές και η έ κ φ ρ α σ η τους καθορίζεται από δΐΗφορετικά γονίδια. Οι υπομονάδες α και β κάθε γονπδοτ ρ ο π ί ν η ς είναι απαραίτητες για τη σ ύ ν δ ε σ η τους με τους αντίστοιχους υ π ο δ ο χ ε ί ς τους στις γονάδες, ενώ τα κ α τ ά λ λ η λ α υδατανθρακικά συστατικά είναι απαραίτητα για να επιτευχθεί η π λ ή ρ η ς βιολογική δραστικότητα των υπομονάδων //. Η LH διεγείρει κυρίιυς τα κύτταρα θήκης του θήλε ος και τα κύττα/>α Leydig το» άρρενος, προκειμένου αυ τά να συνθέσουν και να εκκρίνουν α\όρογόνα και. σ ε πο λύ μικρότερο βαθμό, οιστρογόνα. Η L H διεγείρει επίσης τα κοκκώδη κύτταρα, αφού οι υποδοχείς για την L H εκφράζονται από τα κύτταρα αυτά κατά τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου της γυναίκας. Το c A M P είναι ο κύριος δεύτερος αγγελιοφόρος για τις δράσεις της L H . Η σ υ ν ε χ ή ς δ ι έ γ ε ρ σ η από την L H μειορρυθμίζει τα επίπεδα του υποδοχέα και την απόκριση στην ορμόνη.
ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΛΝΛΠΛΡΑΓίίΓΙΚΙΙΣ
331
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
Μ ε τρόπο ανάλογο με εκείνον της φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο υ ορμόνης ( A C T H ) . η L H διεγείρει τη μεταφορά της χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η ς στα μ ι τ ο χ ό ν δ ρ ι α και τη μ ε τ α τ ρ ο π ή της σ ε π ρ ε γ ν ε ν ο λ ό ν η . Ακολούθως, τα επίπεδα τιον σ τ ε ρ ο ε ι δ ο γ ό ν ω ν ενζύμων και της α δ ρ ε ν ο ξ ί ν η ς ανέρχονται, λ ό γ ω δ ι έ γ ε ρ σ η ς της μ ε τ α γ ρ α φ ή ς των αντίστοιχων γονιδίων. Τ ο σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ ο από όλα είναι ότι // LH αναβιβάζει τα επίπεδα της Ι7-υδροξυλ.άσηςΙ 17,20-δεσμολ.άσης, που είναι το κύριο στάδιο για τη σύνθεση των ανδρογόνων (βλ. Εικόνα 48-1). Η F S H διεγείρει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν α π ό τα κοκκώδη κύτταρα και τα κύτταρα Sertoli. Δρώ ντας μέσω του υ π ο δ ο χ έ α της κυτταρικής μ ε μ β ρ ά ν η ς και έχοντας το c A M P ως δεύτερο α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ο , // I'SII Ενισχύει τη μεταγραφή της αρωματάσης, του ειδι κού ενζύμου για τη σύνθεση της οιστραδιόλ.ης. Μια άλ λη σημαντική δράση της F S H είναι ότι αυξάνει τον αριθμό των υποδοχέων της L H στα κύτταρα-στό χους, ενισχύοντας έτσι την ευαισθησία τους σ τ η ν LI I. Η F S H διεγείρει ε π ί σ η ς την έκκριση της ανασταλτίνης και ά λ λ ω ν πρωτεϊνικδ>ν προϊόντων των κοκκωδών κυττάρο>ν και των κυττάρων Sertoli.
και α π ό τα κύτταρα Sertoli με τήν έ κ κ ρ ι σ η της F S H . Η ανασταλτίνη μειώνει την απελευθέρωση GnRH. τη σύνθεση της οπομονάδας β της FSH και τη διεγερτική επίδραση της GnRH στην έκκριση της FSH. Αντιθέ τως, η ακτιβίνη. που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τα ίδια γοναδικά κύτταρα, ασκεί επίδραση θετικής ανάδρασης σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της F S H . Έ τ σ ι , η π α ρ ο χ ή L H και F S H α π ό την υπόφυση ρυθμίζεται με λ ε π τ ό και δια φ ο ρ ε τ ι κ ό τ ρ ό π ο από τις α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των προϊ όντων του υποθαλάμου και των γονάδων. Σε διαφο ρετικές χ ρ ο ν ι κ έ ς στιγμές, η κρίσιμη επίδραση μπο ρεί να π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι α π ό τη μία ή από την ά λ λ η πλευ ρά. Υπό την έννοια αυτή, οι γονάδες είναι δυνατόν να θεωρηθούν ως α δ έ ν ε ς με υ ψ η λ ό τ ε ρ ο βαθμό αυτορρυθμιστίας α π ό ό,τι ο φλοιός των επινεφριδίων ή ο θ υ ρ ε ο ε ι δ ή ς αδένας. Αυτό είναι εμφανέστερο στις γυναίκες, όπως θα δούμε αργότερα.
ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ Α Ν Α Π Α Ρ Α Γ Ω Ν 1 ΣΧ1 I Ι / Ο Μ Ε Ν Ε Σ ΜΕ Τ Η Ν Η Λ Ι Κ Ι Α
Αναδραστική ρύθμιση Η ρύθμιση της έκκρισης γοναδοτροπινών. της παρα γωγής στεροειδών ορμονών του φύλου και άλλων πλευρών της λειτουργίας των γονάδων είναι σύνθε τη διεργασία. Και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά που αφορούν το κάθε φύλο θα περιγραφούν στα επόμενα κεφάλαια. Ωστόσο, υπάρχουν και μερικές κοινές αρ χές (βλ. Εικόνα 48-2). Η τεστοστερόνη στους άνδρες και η οιστραδιόλη στις γυναίκες αναστέλλουν την έκκρι ση της LH και της FSH. Σε αυτόν τον βασικό β ρ ό χ ο αρνητικής ανάδρασης, οι σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες του φύλου δρουν στο επίπεδο της υπόφυσης, αποκλείο ντας τις δράσεις της CinRH για απελευθέρωση και σύνθεση των γοναδοτροπινών. Επιδρούν επίσης στο επίπεδο του υποθαλάμου, όπου. μ έ σ ω ενδορφινικών νευρώνων, ελαττώνουν την έκκριση της G n R H . Η συχνότητα και το μέγεθος των παλμών της L H και της F S H μειώνονται. Στο βασικό ρυθμιστικό πλαί σ ι ο σε ό,τι αφορά τις γυναίκες περιλαμβάνεται μια ειδική επίδραση θετικής ανάδρασης της οιστραόιόλ η ς στην έκκριση της L H (βλ. Κεφάλαιο 50). Αυτή η επίδραση εξαρτάται από τη δ ό σ η . τον χ ρ ό ν ο και τη διάρκεια έκθεσης στην οιστραδιόλη. Έ ν α ς άλλος β ρ ό χ ο ς α ρ ν η τ ι κ ή ς α ν ά δ ρ α σ η ς συ σ χ ε τ ί ζ ε ι την ανασταλτίνη από τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα
Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων έχει το μ ο ν α δ ι κ ό χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό ότι υφίσταται ακραίες μ ε τ α β ο λ έ ς κατά τη διάρκεια της ζωής του ανθρώ που. Μολονότι τα σχήματα λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α ς είναι δια φορετικά στους άνδρες και στις γυναίκες, αξίζει να υπογραμμισθούν ωρισμένα κοινά χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά (Εικόνα 48-3). Ενδομήτρια και παιδική ηλικία Στον άνθρωπο, η G n R H είναι παρούσα στον υποθά λαμο την τέταρτη εβδομάδα και η F S H και η L H εί ναι παρούσες στην υπόφυση τη δέκατη έως τη δωδέ κατη εβδομάδα της κύησης. Οι ανώτατες τιμές της συγκέντρωσης γοναδοτροπινών στο πλάσμα του εμ βρύου εμφανίζονται στο μέσο της κύησης. Οι συ γκεντρώσεις αυτές μειώνονται σε χαμηλά επίπεδα πριν από τον τοκετό και αυξάνονται πάλι. παροδικά (για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στις γυναίκες), τον δεύτερο μήνα της ζωής. Κατά τον υπόλοιπο χρό νο της παιδικής ηλικίας, η έκκριση F S H και L H βρίσκεται σ ε πολύ χαμηλά επίπεδα. Οι μεταβολές αυτές αντικατοπτρίζονται και στις διακυμάνσεις της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος στους άνδρες και της οιστραδιόλης στις γυναίκες.
332
Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ
Κύηση
Νηπιιική ηλικία
ΙΙαιδική ηλικία
Ήβη
Ω ρ ι μ η αναπαραγωγική περίοδος
Γήρα{
ΚΙΚΟΝΑ 48-3 Σχήμα της έκκρισης γοναδοτροπινών κατά τη διάρκεια της ζωής. Διακρίνονται οι παροδικές κορυφώσεις κατά τη διάρκεια της κύησης KUI κατά την αρχή της παιδικής ηλι κίας, καθώς και τυ. χαμηλά επίπεδu κυτόπιν κΗτά την υπόλοιπη πυιδική η λ ι κ ί Η . Οι γυναίκες κα τόπιν αναπτύσσουν μηνιαίες κυκλικές εκρήξεις, κυτά τις οποίες η ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH) υπερβαίνει την ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) οι άνδρες δεν εμφΗνίζουν Ηυτό το (μαινόμενο. Kui τα δύο φύλα εμφανίζουν αυξημένη π Η ρ υ γ ω γ ή γοναόοτροπινών μετά την ηλικία των 50 ετών. περίοδο κατά την onoiu η FSH υπερέχει έναντι της L H . (Από Boyar R M et al: Ν Engl J Med 287:582. 1972). -
Ήβη // μετάβαση από τη μη αναπαραγωγική κατάσταση στην αναπαραγωγική απαιτεί την ωρίμαση τιιιι σιινό/.σν W0άξονα υποΟαλάμου-υπόφυσης-γιινιιόοΆ'. Μ έ χ ρ ι τ η ν ηλικία των 10 χ ρ ό ν ω ν , τα επίπεδα της F S H KUI της L H του πλάσμυτος είναι πολύ χαμηλά, παρά τις πο λύ μικρές σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς των γοναδικών ορμονών. Τούτο μπορεί να οφείλεται είτε σ τ ο ότι το σύστημα ανάδρασης δεν λειτουργεί ή σ τ ο ότι τ ο σύστημα του υποθαλάμου και τ η ς υπόφυσης είναι άκρως ευ αίσθητο σ τ η ν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , τ η ν ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και την ανασταλτίνη. Άρα. ένας παράγοντπς που ο δ η γεί σ τ η ν ήβη μπορεί να είναι η σταδίΗκή ωρίμαση των νευρώνων του υποθαλάμου, με α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν α ύ ξ η σ η τ η ς σ ύ ν θ ε σ η ς και α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς G n R H . Ο χ ρ ό ν ο ς της έναρξης αυτής τ η ς διεργασίας ωρίμα σ η ς κυμαίνεται από τ η ν ηλικία των 9 έως τ η ν ηλι
κία των 17 χ ρ ό ν ω ν και. κατά πάσαν πιθανότητα, εί ναι γ ε ν ε τ ι κ ά π ρ ο γ ρ α μ μ α τ ι σ μ έ ν η , διότι ο ι κ ο γ ε ν ή σχήματα είναι φανερά. Καθώς πλησιάζει η ή β η . εμ φανίζεται ένα σ χ ή μ α παλμικής έ κ κ ρ ι σ η ς F S H και L H . Ο λ ό γ ο ς της LI I προς τ η ν F S H αυξάνεται όσο η συχνότητα των παλμών είναι μεγαλύτερη. Επί π λ έ ο ν , κατά τ η ν α ρ χ ι κ ή και μ έ σ η φάση της ήβης. πάντως όχι αργότερα, παρατηρείται μια σαφής κο ρύφωση τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς L H κατά τη διάρκεια τ η ς νύ χτας (Εικόνα 48-4). Αυτό συμπίπτει, αλλά δεν φαί νεται να είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της, με μια νυχτερινή μ ε ί ω σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς μελατονίνης. Πρέπει vu σ η μειωθεί ότι οι παραπάνω μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν έκκριση τ η ; ( i n R H και των γοναόοτροπινών συμβαίνουν ακόμη και όταν ε λ λ ε ί π ο υ ν οι γονάδες. Κατά τις πρώτες φάσεις τ η ς ήβης, η αποκριτικότητα τ η ς υπόφυσης στις μεταβολές της G n R H έχει το ποιοτικό χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό ότι η π α ρ ο χ ή L H
ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ Λ Ν Λ Π Λ Ρ Α Γ Ω Γ Ι Κ Η Σ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
333
Ύπνος
Περίοδος ενηλίκου
1 "> —
I—
10-
Α
Α
\ \ /
I
Λί,ξη
8 —
6Λ
**
_
Μέση έφηβε iu I
ί '
1 I1 • 3
8-
"
6
4 -
\
•Α
•
2_
£
Μροεφηβείυ.
_
4 ¥
2π— υ 2200
ι
ι 0200
ι
ν
ν
ν
ι 0600
ι
ι 1000
w ι
ι 1400
ν / γ "γ/ ι
ι 1800
ι
ι 2200
Ιΐρολόγιος χρόνος
ΕΙΚΟΝΑ 48-4 Το μεταβαλλόμενο σχήμα της ημερήσιας έκκρισης L H από την παιδική ηλικία έως την ενηλικίωση. Κατά την ήβη. η έκκριση L H γίνεται πολύ πιο παλμική. Επί πλέον, εμ φανίζεται μια νυχτερινή κορύφωση KUTO την έναρξη της ήβης και κατόπιν εξαφανίζεται OTOV η ήβη έχει περατωθεί. Οι μεταβολές αυτές εμφανίζονται τόσο στα άρρενα όσο και στα θήλεα άτομα. Η συλλογή δειγμάτων κάθε μέρα άρχιζε και τελείωνε στις 10 π.μ. (Από Boyar R M et al: Ν Engl J Med 287: 582. 1972, ανασχεδιασμένη).
υπερβαίνει την π α ρ ο χ ή F S H . Αυτό μπορεί να είναι αποτέλεσμα αυξημένης σ ύ ν θ ε σ η ς και α π ο θ ή κ ε υ σ η ς L H . ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν παλμική έκκριση G n R H . διότι η τελευταία επιτρέπει καλύτερη δ ι α τ ή ρ η σ η των υποδοχέων της G n R H . Αν και κατά την παιδι κή ηλικία τα γοναδικά κύτταρα-στόχοι αποκρίνο νται σ τ η ν L H . η ευαισθησία τους αυξάνεται κατά την ή β η . Για τον λ ό γ ο αυτό, τα επίπεδα οιστραδιόλ η ς του πλάσματος στα θ ή λ ε α άτομα, τεστοστερό νης στα άρρενα και ανασταλτίνης σ ε αμφότερα τα φύλα ανέρχονται απότομα σ ε αυτά τα χρόνια. Η αρ χ ι κ ή και μ έ σ η φάση της ή β η ς μπορεί να θεωρηθούν
σαν ένας «καταρράκτης» αυξανόμενης ιορίμασης. που αρχίζει α π ό τον υποθάλαμο, προχωρεί σ τ η ν υπόφυση και καταλήγει στις γονάδες. Είναι δύσκολο να διακρίνει κανείς με βεβαιότητα, από κλινικές και ενδοκρινικές εξετάσεις, μεταξύ μιας καθυστερημένης έναρξης της φυσιολογικής ήβης και μιας νόσου του υποθαλάμου ή της υπόφυτης που παρεμποδίζει την αναμενόμενη έναρξη της έκκρισης L H και FSH. Επειδή η αδυναμία εμφάνιΐς των φυσικών χαρακτηριστικών της ήβης μετά ΐν ηλικία των 13 έως 14 ετο')\· (βλέπε Κεφάλαια 49
334
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
«Αδιάφορη» γονάόα
ρ
Χρωμοσωμιιτικό φύλο
Ορχεις
Γοναόικό φύλο
Σπερματογόνυ
Γεννητικά κύτταρα
|
|
Κοιλο>ματικό επιθήλιο
|
Κύτταρα μεσεγχύματος
•
Ωοθήκες
^
Κύτταρα Leydig
^> Κύτταρα θήκης
Ανδρογόνα
G:
Ραβδωτή γονάδα
Ωογόνια
Κύτταρα Sertoli ^ |
Αντιμυλλέρεια ορμόνη
Φαινοτυπικό ψύλο
•
Κοκκώδη κύτταρα
Καβάλου Ανδρογόνα
LL
Καθόλου αντιμυλλέρεια ορμόνη ορμόν
Γεννητικός σωλήνας άρρενος
Γεννητικός σωλήνας Οήλεος
Έξω γεννητικά όργανα άρρενος
Έξω γεννητικά opyuva Οήλεος
ΕΙΚΟΝΑ 48-5 Επισκόπηση της ανάπτυξης των κυττάρων της ωοθήκης και του όρχεως από την αρχέ γονη «αδιάφορη» γονάδα. Τα ανδρογόνα και η αντιμυλλέρεια ορμόνη από τους όρχεις επάγουν το σχήμα του άρρενος στη διαφοροποίηση του γεννητικού σωλήνα και των έξω γεννητικών οργάνων. Η απουσία των προϊόντων αυτών από τις ωοθήκες είναι εκείνη που καθορίζει τη διαφοροποίηση του γεννητικού σωλήνα και των έξω γεννητικών οργάνων στο σχήμα του θήλεος.
και 50) είναι ψυχολογικά δυσάρεστη για το παιδί, η θεραπεία με ικανοποιητικές ποσότητες τεστοστε ρόνης ή οιστραδιόλης προκειμένου να επέλθουν οι παραπάνω αλλαγές και να επιτευχθεί μια ταχεία ανάπτυξη είναι πιθανώς δικαιολογημένη. Η ορμονι κή υποστήριξη αυτού του τύπου μπορεί να διακοπεί, αφού περάσει ο χρόνος που απαιτείται για να διαπιστωθεί ότι έχει έλθει, τελικά, η φυσιολογική ήβη.
Α π ό τη στιγμή π ο υ έχει παγιωθεί τ ο σ χ ή μ α έκ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτροπινών του ενηλίκου, τα βασι κά επίπεδα των σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ω ν L H και F S H του πλάσματος (περίπου 10 " Μ) είναι παρόμοια τ ό σ ο στους άνδρες ό σ ο και στις γυναίκες. Έ ν α σημαντι κό επί π λ έ ο ν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό π ο υ διαφοροποιεί τα δύο φύλα είναι η έναρξη ενός εντυπωσιακού μηνι αίου κύκλου μόνο στις γυναίκες (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 50) που χαρακτηρίζεται α π ό ε κ ρ ή ξ ε ι ς τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς L H , η οποία υπερβαίνει κατά πολύ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η F S H (βλ. Εικόνα 48-3). Κλιμακτήριος Και στα δύο φύλα. γύρα) σ τ η ν πέμπτη δεκαετία τ η ς
ζωής. σημειώνεται απώλεια της αποκρίτικότητας των γονάδων σ τ η δ ι έ γ ε ρ σ η των γοναδοτροπινών. Στους άνδρες η απώλεια αυτή επέρχεται προοδευ τικά και κάποια αναπαραγωγική ικανότητα παραμέ νει συνήθως μέχρι και την ένατη δεκαετία. Στις γυ ναίκες, η α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ικανότητα χάνεται σε μια ο ρ ι σ μ έ ν η στιγμή εντελώς και επέρχεται η εμμηνό παυση. Και στα δύο φύλα. η α ρ ν η τ ι κ ή ανάδραση οδηγεί σ ε ά ν ο δ ο των επιπέδων των γοναδοτροπι νών του πλάσματος. Τ ο επίπεδο τ η ς F S H ανέρχεται π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο από ό.τι το ε π ί π ε δ ο της L H . Η άνοδος αυτή είναι π ι ο ευδιάκριτη στις γυναίκες (βλ. Εικό να 48-3).
ΦΥΛΕΤΙΚΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ
Οι θεμελιώδεις και καταφανείς διαφορές μεταξύ των δύο φύλων εντοπίζονται σ τ η ν ανατομική και στη φυσιολογία του αναπαραγωγικού σωλήνα. Ω σ τ ό σ ο , κατά τις πρώτες 5 εβδομάδες της κύησης, οι γονάδες των α ρ ρ έ ν ω ν και θ η λ έ ω ν ατόμων δεν εί-
1 I l l l k O i m i l l III!
\ \ \ I 1 . \ P \ I l Ik 111 Μ -IK)") PI
l\l
ΕΙΚΟΝΑ 48-6 Α. H ανάπτυξη των αναπαραγωγικών οργάνων του Οήλεος. Σημειωτέον ότι η ανάπτυξη αυτή δεν απαιτεί ορμονικά προϊόντα una τις ωοθήκες. ΓΥαυτό, η απουσία γονάδων έχει ως αποτέλεσμα το σχήμα του Οήλεος. Β. Η ανάπτυξη των αναπαραγωγικών ορ γάνων του άρρενος. Σημειωτέον ότι το πλήρες σχήμα του άρρενος απαιτεί έκκριση και το πική δράση της τεστοστερόνης στον βολφιανό πόρο. αναγωγή της τεστοστερόνης σε διυδροτεστοστερόνη OTU κύτταρα των καταβολών των έξω γεννητικών οργάνων και την έκ κριση αντιμυλλέρειας ορμόνης, η onoiu καταστέλλει την ανάπτυξη του μυλλέρειου πόρου.
335
336
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΙΙΜΛ
ναι δυνατόν να διακριθούν και ο γ ε ν ν η τ ι κ ό ς σ ω λ ή νας δεν έχει σ χ η μ α τ ι σ θ ε ί . Μεταξύ του σταδίου της «αδιάφορης γονάδας» και του σταδίου του ο λ ο κ λ η ρωμένου φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ ατόμου του ενός ή του άλ λου φύλου βρίσκεται η διεργασία της φυλετικής διαφοροποίησης. Η τ ε λ ι κ ή διαμόρφωση του ά ρ ρ ε νος και του θ ή λ ε ο ς μπορεί να χ α ρ α κ τ η ρ ι σ θ ε ί με τους όρους γενετικό φύλο. γοναόικό φύλο και φαινοτυ πικό φύλο. Γενετικό φύλο Η α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η καθορίζεται θετικά K U I επικρατέ στερα από την παρουσία του χριοματοσώματος Υ. Το φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ά ρ ρ ε ν άτομο είναι ε ξ ο π λ ι σ μ έ ν ο με 44 αυτοσώματα και με δύο φυλετικά χρωματοσώμα τα, τα ΧΥ. Χωρίς το χρωματόσωμα Γ (ή. σ ε σπάνιες περιπτώσεις, με D N A μ ε τ α τ ο π ι σ μ έ ν ο α π ό το χρωματόσωμα Υ στο χριοματόσωμα Χ), ούτι: η ανάπτυξη τον όρχεων ούτε η αρρενοποίηση τον γεννητικών σωλήνων και των έξω γεννητικών οργάνων είναι δυνατόν να πραγματοποιηθούν. Η οργάνωση της «αδιάφορης» γονάδας στα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά σπερματικά σωληνά ρια κατευθύνεται από μια π ε ρ ι ο χ ή του χρωματοσώ ματος Υ. που έχει μ ή κ ο ς 14 κ ι λ ο β ά σ ε ω ν και είναι γνωστή ως καθοριστική του φύλου π ε ρ ι ο χ ή (γονί διο S R Y ) ή ως καθοριστικός παράγοντας των όρχε ων ( T D F ) . Τ ο γονίδιο αυτό βρίσκεται στο βραχύ σ κ έ λ ο ς του χρωματοσώματος Υ (βλ. Εικόνες 48-5 και 48-6. Β). Τ ο ίδιο ή στενά σ υ ν δ ε δ ε μ έ ν ο με το γ ο νίδιο S R Y ή T D I είναι το γονίδιο που κωδικεύει το αντιγόνο Η - Υ Η γλυκοπρωτεΐνη αυτή είναι παρού σα στην επιφάνεια ό λ ω ν των α ρ ρ έ ν ω ν κυττάρων, εκτός α π ό τα δ ι π λ ο ε ι δ ή γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα, και πα ρεμβαίνει στην α π ό ρ ρ ι ψ η των α ρ ρ έ ν ω ν ιστών από Οήλεις αποδέκτες. Τ ο αντιγόνο Η-Υ προκαλεί αρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η των «αδιάφορων» γονάδων ή των αποσυσσωματωμένων πρόωρων ω ο θ η κ ι κ ώ ν κυττάρων in vitro. Τ ο χρωματόσωμα Υ είναι μ ε ν απαραίτητο, αλλά από μόνο του δεν επαρκεί για την α ρ ρ ε ν ο π ο ί ηση. Στο χρωματόσιομα Χ βρίσκεται το γονίδιο για τον υποδοχέα των ανδρογόνων, ο οποίος ευαισθη τοποιεί τους γεννητικούς σ ω λ ή ν ε ς και τα έξω γεν νητικά όργανα στις α ρ ρ ε ν ο π ο ι η τ ι κ έ ς επιδράσεις της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς και της D H T . Αυτοσωματικά γονίδια μπορεί ε π ί σ η ς να σ υ μ μ ε τ έ χ ο υ ν στην καθο δ ή γ η σ η της α ρ χ ι κ ή ς ο ρ γ ά ν ω σ η ς της α ρ χ έ γ ο ν η ς γ ο νάδας σ ε λ ε ι τ ο υ ρ γ ι κ ό α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ό αδένα. Αντιθέτως, η θ η λ ε ο π ο ί η σ η καθορίζεται εν μέ
ρει θετικά α π ό την παρουσία ενός χρωματοσώμα τος Χ και αρνητικά από την απουσία ενός χρωμα τοσώματος Υ. Τ ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό σ ύ ν ο λ ο των χρωμα τοσωμάτων του Οήλεος αποτελείται α π ό 44 αυτοσώματα και από δύο φυλετικά χρωματοσώματα, τα X X . Και τα δύο χρωματοσώματα Χ είναι ενεργά στα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα και είναι απαραίτητα για τη δ η μιουργία της φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ς ω ο θ ή κ η ς (βλ. Εικόνες 48-5 και 48-6. Α). Ω σ τ ό σ ο . // θηλεοποίηση των γεννη τικών σωλήνων και των έξω γεννητικών οργάνων απαιτεί τη λειτουργία μόνο ενός χριοματοσώματος Χ. προκειμένου αυτό να καθοδηγεί τη μεταγραφή στα συγκροτούντα τους ιστούς αστούς κύτταρα. Τ ο δεύτερο χρωματόσωμα Χ ενός φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ Οήλεος ατόμου είναι α δ ρ α ν ο π ο ι η μ έ ν ο σ ε όλους τους ιστούς, εκτός από τις γονάδες. Έ τ σ ι , εάν μια ανωμαλία στη μείω σ η ή σ τ η ν α ρ χ ι κ ή μίτωση δ η μ ι ο υ ρ γ ή σ ε ι ένα άτομο με ένα φυλετικό χρωματόσωμα (ένα Χ), το άτομο αυτό θα υποστεί φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των θ η λ έ ω ν γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν του οργάνων, μολονότι οι ωο θ ή κ ε ς δ ε ν θα είναι φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς ούτε λειτουργι κές. Γοναδικό φύλο Η «αδιάφορη» γονάδα αποτελείται κατά τ η ν πέ μπτη εβδομάδα της κύησης α π ό την α ρ χ έ γ ο ν η μέ σ ο ν εφ ρ ι κ ή ακρολοφία, που ε μ π ε ρ ι έ χ ε ι διάφορα συ στατικά: το κοιλωματικό επιθήλιο, πρόδρομο των κοκκωδών κυττάρων και των κυττάρων Sertoli- τα μ ε σ ε γ χ υ μ α τ ι κ ά σ τ ρ ω μ α τ ι κ ά κύτταρα, π ρ ό δ ρ ο μ α των κυττάρων θ ή κ η ς και των κυττάρων Leydig- και τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα που έχουν μεταναστεύσει α π ό τ ο ν λ ε κ ι θ ι κ ό σ ά κ ο του μεσοδέρματος (βλ. Ει κόνα 48-5). Τ ο σ ύ ν ο λ ο αυτό είναι οργανωμένο ως εξωτερικός φλοιός και εσωτερικός μυελός. Σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ά ρ ρ ε ν κύημα, τα σπερματι κά σ ω λ η ν ά ρ ι α αρχίζουν να σχηματίζονται τ η ν έκτη εβδομάδα. Ακολουθεί η δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των κυττά ρων Sertoli την έβδομη εβδομάδα και των κυττάρων Leydig την όγδοη και ένατη εβδομάδα. Κατά το χ ρ ο ν ι κ ό αυτό διάστημα οι ό ρ χ ε ι ς είναι αναγνωρίσι μοι και έχει αρχίσει η έ κ κ ρ ι σ η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα έχουν ε γ κ λ ε ι σ θ ε ί στη μυελώδη ουσία και η φ λ ο ι ώ δ η ς ουσία έχει υποστεί υποστρο φή. Δ ε ν είναι γνωστές ο ρ ι σ μ έ ν ε ς ορμονικές επι δράσεις που να είναι απαραίτητες για την διαφορο π ο ί η σ η των αδιαφοροποίητων γονάδων σ ε ό ρ χ ε ι ς . Σε ένα φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό θήλυ κύημα, η διαφοροποί-
ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
η σ η της «αδιάφορης» γονάδας σ ε ω ο θ ή κ η δεν αρχί ζει πριν από την ένατη εβδομάδα της κύησης. Κατά το χ ρ ο ν ι κ ό αυτό διάστημα, είναι απαραίτητη η δρα σ τ η ρ ι ό τ η τ α και των δύο χρωματοσωμάτων Χ μέσα στα γεννητικά κύτταρα. Τ α γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα αρ χίζουν να υφίστανται μ ί τ ω σ η , παράγοντας θυγατρι κά κύτταρα τα οποία ονομάζονται ωογόνια και εξα κολουθούν να π ο λ λ α π λ α σ ι ά ζ ο ν τ α ι . Μετά α π ό βρα χύ χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα, σ ε μερικά ωογόνια αρχίζει η μείωση, και το καθένα α π ό αυτά περιβάλλεται από διαφοροποιούμενα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και πρόδρομα κύτταρα της θήκης, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να σχηματισθεί το ωοθυλάκιο. Τώρα. τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα ονομάζο νται ωοκύτταρα 1ης τάξεως και παραμένουν σ ε αυ τό το α ρ χ ι κ ό στάδιο ή πρόφαση μ έ χ ρ ι ς ότου ενεργοποιηθούν έπειτα α π ό πολλά χρόνια. Σε αντί θεση με το άρρεν, σ τ η ν αναπτυχθείσα ωοθήκη υπε ρισχύει η φλοιώδης ουσία (η οποία π ε ρ ι έ χ ε ι τα ωοθυλάκια). ενώ η μυελώδης ουσία υφίσταται υπο στροφή. Σ υ γ χ ρ ό ν ω ς με τις παραπάνω ε ξ ε λ ί ξ ε ι ς , η α ρ χ έ γ ο ν η ωοθήκη αρχίζει να συνθέτει οιστρογόνα, τα οποία θα σ υ μ μ ε τ ά σ χ ο υ ν στα μ ε τ έ π ε ι τ α στάδια δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η ς των ωοθηκών. Γεννητικό (φαινοτυπικό) φύλο Έ ω ς αυτή τη χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή ανάπτυξης του κυήμα τος, η φυλετική δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ η α π ό την επίδραση γνωστών ορμονικών προϊόντων. Ωστόσο, /; διαφοροποίηση των γεννητικών σωλήνων και των έξω γεννητικών οργάνων απαιτεί την παραγω γή από τη γονάδα ειδικών ορμονικών σημάτων, προκει μένου να παραχθεί το άρρεν σχήμα. Χωρίς τα σήματα αυτά. Οα προκύψει Οήλ.υ σχήμα. Κατά το στάδιο που το φύλο δ ε ν έ χ ε ι ακόμη δια φοροποιηθεί, από την τρίτη έως την έβδομη εβδο μάδα της κύησης, αναπτύσσονται σ ε κάθε π λ ά γ ι ο δύο διαφορετικοί γεννητικοί σ ω λ η ν ο ε ι δ ε ί ς σ χ η μ α τισμοί: Στον άρρενα, κατά την ένατη έως δ έ κ α τ η εβδομάδα, ο βολφιανός - ή μ ε σ ο ν ε φ ρ ι κ ό ς πόρος αρχίζει να μεγεθύνεται σ ε κάθε π λ ά γ ι ο . Από τη δω δέκατη εβδομάδα, και οι δύο μαζί δίδουν γ έ ν ε σ η στην επιδιδυμίδα, στον σπερματικό πόρο. στις σπερ ματικές κύστεις και σ τ ο ν εκσπερματιστικό πόρο (βλ. Εικόνα 48-6. Β). Οι σχηματισμοί αυτοί αποτελούν το σύστημα μεταφοράς του σ π έ ρ μ α τ ο ς α π ό τους όρ χ ε ι ς στο θήλυ. Η μ ε γ έ θ υ ν σ η και δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η κάθε βολφιανού πόρου επάγεται από την τεστοστε ρόνη, η οποία εκκρίνεται α π ό τον α ν τ ί σ τ ο ι χ ο ό ρ χ η
337
και δρα τοπικά. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , προτού δράσει σ τ ο ν βολφιανό π ό ρ ο . δεν μετατρέπεται στον δρα στικό της μ ε τ α β ο λ ί τ η D H T . όπως συμβαίνει σ ε άλ λους ιστούς. Στα θ ή λ ε α άτομα, οι βολφιανοί πόροι υφίστανται υποστροφή κατά τη δέκατη έως την εν δέκατη εβδομάδα, διότι η α ν τ ί σ τ ο ι χ η ωοθήκη δεν εκκρίνει τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Κάθε μ υ λ λ έ ρ ε ι ο ς πόρος εμφανίζεται π α ρ ά λ λ η λα με τον βολφιανό πόρο δίπλα του. Στον άρρενα, οι μυλλέρειοι πόροι αρχίζουν να εκφυλίζονται κα τά την έβδομη έως την όγδοη εβδομάδα, δηλαδή πε ρίπου όταν αρχίζουν να εμφανίζονται στους ό ρ χ ε ι ς τα κύτταρα Sertoli. Τα κύτταρα αυτά παράγουν pta γλυκοπρωτεΐνη. την αντιμυλλέρεια ορμόνη ( Α Μ Η ) . η οποία προκαλεί ατροφία των μ υ λ λ έ ρ ε ι ω ν πόρων. Η Α Μ Η ανήκει σ τ η ν υ π ε ρ ο ι κ ο γ έ ν ε ι α των παραγό ντων που ρυθμίζουν την ανάπτυξη και κωδικεύονται α π ό παρόμοια γονίδια" στους παράγοντες αυτούς α ν ή κ ο υ ν ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας, ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας και η ανασταλτ ί ν η . Ε π ί σ η ς , η Α Μ Η πυροδοτεί την κάθοδο των ό ρ χ ε ω ν σ τ η βουβωνική χώρα. Αν και τα ομόλογα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα της ω ο θ ή κ η ς παράγουν επίσης Α Μ Η . αυτό συμβαίνει αφού οι μυλλέρειοι πόροι έ χ ο υ ν αναπτυχθεί σ ε σ η μ ε ί ο ώ σ τ ε η Α Μ Η να μην μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι την εκφύλιση τους. Για τον λ ό γ ο αυτό, στα θ ή λ ε α άτομα οι πόροι αυτοί ανα πτύσσονται και διαφοροποιούνται σ ε ωαγωγούς στο ά ν ω ά κ ρ ο τους και συνδέονται στο κάτω ά κ ρ ο τους, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να σ χ η μ α τ ί σ ο υ ν τη μήτρα, τον τ ρ ά χ η λ ο και την άνω μοίρα του κόλπου (βλ. Εικόνα 48-6, Α). Η διεργασία αυτή δεν απαιτεί τη δράση καμιάς γ ν ω σ τ ή ς ω ο θ η κ ι κ ή ς ορμόνης. Η α ρ χ ι κ ή κρί σιμη έκκριση Α Μ Η σ τ ο ν άρρενα μπορεί να προκα λείται α π ό έναν παράγοντα που εκφράζεται από το χρωματόσωμα Υ. Τα έξω γ ε ν ν η τ ι κ ά όργανα και των δύο φύλων αρ χίζουν να διαφοροποιούνται την ένατη έως τη δέ κατη εβδομάδα. Π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τις ίδιες α ρ χ έ γ ο νες δομές: το γ ε ν ν η τ ι κ ό φύμα. τα γ ε ν ν η τ ι κ ά επάρματα, την ουρηθρική ή γ ε ν ν η τ ι κ ή πτυχή και τον ουρ ο γ ε ν ν η τ ι κ ό κ ό λ π ο (βλ. Εικόνα 48-6). Στον άρρενα, η τεστοστερόνη πρέπει να εκκριθεί στην εμβρυϊκή κυκλ.οφορία και να μετατραπεί κατόπιν σε ΩΗΤμέσα σε αυτούς τους ιστούς, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να πραγματοποιη θεί η δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των έξω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν οργάνων του. Μ ε τη δ ι έ γ ε ρ σ η α π ό τη D H T . το γ ε ν ν η τ ι κ ό φύ μα μεγεθύνεται και σ χ η μ α τ ί ζ ε ι το πέος. τα γεννητι κά επάρματα αναδιπλώνονται και συντήκονται στο
338
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ό σ χ ε ο . οι ουρηΟρικές πτυχές μεγεθύνονται και πε ριβάλλουν την ουρήθρα και τα σ η ρ α γ γ ώ δ η σώματα, ενώ ο ουρογεννητικός κόλπος δίδει γ έ ν ε σ η σ τ ο ν προστάτη (βλ. Εικόνα 48-6. Β). Σε ένα φυσιολογικό θήλυ άτομο X X , σ ε ένα θήλυ άτομο με καριότυπο ΧΟ. ή όταν απουσιάζουν οι γονάδες, τα έξω γεννητι κά όργανα αναπτύσσονται, χωρίς σημαντική θετική ορμονική επίδραση, σ ε κλειτορίδα, μεγάλα χ ε ί λ η , μικρά χ ε ί λ η , και κάτω μοίρα του κόλπου (βλ. Εικόνα 48-6, Α). Η κρίσιμη σημασία των ανδρογόνων μο ρίων, αυτών καθ' εαυτά, για την ανάπτυξη των έξω γεννητικών οργάνων του άρρενος υπογραμμίζεται από την παρουσία κατάλληλα>ν υποδοχέων ανδρογό νων στα κύτταρα του ουρογεννητικού σωλήνα του θήλεος. Τα μόρια οιστρογόνων στο θήλυ μπορεί να παίζουν αντισταθμιστικό ρόλο σε πιθανή αρρενοποιητική δράση των ανδρογόνων σ ε αυτό το φύλο.
Ο επαμφοτερισμός στον γεννητικό φαινότυπο και η δυσαρμονία μεταξύ γοναδικού και γεννητικού φύ λου αποτελούν τον άρρενα και θήλυ ψευδερμαφροόιτισμό. Ατομα με καρυότυπο ΧΥ KUI με φυσιολο γικούς όρχεις μπορεί vu εκκρίνουν ανεπαρκείς πο σότητες τεστοστερόνης ή DHT. λόγω της ανεπάρ κειας διαφόρων ενζύμων (βλ. Εικόνα 48-1)· τα άτο μα αυτά θα εκφράσουν εν μέρει χαρακτηριστικά άρρενος και εν μέρει χαρηκτηριστικά θήλεος. καραδείγματος χάριν, όσχεο με ιιτελώς συντηχθέν πέ ος. Αν ελλείπουν οι υποδοχείς ανδρογόνων, δεν θα υπάρχουν τα φυσιολογικά άρρενα παράγωγα του βολφιανού πόρου (π.χ. σπερματική χορδή) και τα έξω γεννητικά όργανα θα έχουν πλήρως τη μορφή θήλεος. Ωστόσο, δεν θα υπάρχουν τα παράγωγη του μυλλέρειου πόρου (π.χ. η μήτρα), λόγω της φυσιο λογικής δράσης της ΑΜΗ. Ένα άτομο X X με φυσιολογικές ωοθήκες που έχει υποστεί την επίδραση υψηλών επιπέδων αν δρογόνων una τη μητρική κυκλοφορία (βλ. Κεφά λαιο 46) θα εμφπνίσει ποικίλου βαθμού αρρενοποί ηση των έξω γεννητικών οργάνων. Η έκταση της αρρενοποίησης θα εξαρτηθεί από τον χρόνο έναρ ξης KUI από το μέγεθος της επίδρασης. Έτσι, η κλειτορίδη μπορεί να έχει σχεδόν το μέγεθος του πέους· τα μεγάλα χείλη μπορεί να έχουν εν μέρει συντηχθεί. Η ύπαρξη ενός επί πλέον χρωματοσώ ματος Χ σε ένα άτομο ΧΧΥ δεν αποκλείει την ύπαρξη ενός φυσιολογικού εξωτερικού σχήματος άρρενος αλλά. στην ουσία, εξαφπνίζει την σπερμα τογένεση κατά την ήβη και προκαλεί μέτρια μείω ση της σύνθεσης τεστοστερόνης. Είναι πολύ σημα ντικό να εντοπισθεί, να προσδιορισθεί η αιτώ του ψευδερμαφροδιτισμού και. όταν είναι αρμόζον, να •
θεραπευθεί κατά τα τα αρχικά up i στάδια της ζωής. Η χει ρουργική ανακατασκευή των έξω γεννητικών οργά νων μπορεί να είναι απαραίτητη. Η καθυστέρηση της θεραπείας μπορεί να προκαλέσει για όλη τη ζωή του ατόμου διαταραχές στην αντίληψη της ταυ τότητας του φύλου και στην ερωτική συμπεριφορά του προσβληθέντος ατόμου, καθώς KUI μεγάλη δυ στυχία στους γονείς. Z
Η απαραίτητη για τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η του άρρε νος α ρ χ ι κ ή παραγα>γή ανδρογόνων δεν εξαρτάται από τις υποφυσιαίες γοναδοτροπίνες του κυήματος. Μια ο ρ μ ό ν η που μοιάζει με την L H . η χοριακή γοναδοτροπίνη του πλακούντα, διεγείρει την πρώιμη παραγωγή τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα Leydig των ό ρ χ ε ω ν . Α π ό την ά λ λ η πλευρά, η συνεχιζόμε νη κατά τους 6 τελευταίους μ ή ν ε ς ανάπτυξη των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν οργάνων του ά ρ ρ ε ν ο ς απαιτεί την υπο σ τ ή ρ ι ξ η της υποφυσιαίας L H για την παραγωγή α π ό τους ό ρ χ ε ι ς των απαραίτητων ανδρογόνων. Πα ρομοίως, η όψιμη μ ο ρ φ ο γ έ ν ε σ η των γεννητικών οργάνων του θ ή λ ε ο ς μέσα στη μήτρα μπορεί να ρυθμίζεται από τα οιστρογόνα των ωοθηκών, η πα ραγωγή των οποίων εξαρτάται από τις γοναδοτροπίνες της υπόφυσης. Α λ λ α χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά της φαινοτυπικής φυλετι κής δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η ς δ ε ν γίνονται εμφανή παρά έπειτα από μ ε γ ά λ ο χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα μετά τη γέν ν η σ η . Σε αυτά περιλαμβάνονται οι διαφορές μεταξύ του σ τ α θ ε ρ ο ύ σ χ ή μ α τ ο ς έ κ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτρο πινών σ τ ο ν άρρενα και του κυκλικού του θήλεος, ο βαθμός ανάπτυξης των μαστών και η ψ υ χ ο λ ο γ ι κ ή ταύτιση με ένα φύλο. Δεν είναι βέβαιο ποιοι παρά γοντες εντυπώνουν ή ρυθμίζουν τα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά αυτά στους ανθρώπους. Ενδείξεις που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από μ ε λ έ τ ε ς σ ε τρωκτικά οδηγούν σ τ η ν υπόθεση ότι τα κυκλοφορούντα ανδρογόνα προγραμματίζουν τον υποθάλαμο του κυήματος για την τ ε λ ι κ ή , μετά τ η ν ή β η , μη κυκλική έ κ κ ρ ι σ η γοναδοτροπινών σ τ ο ν άρρενα. (Παραδόξως, για να το κάνει αυτό η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η πρέπει να μετατραπεί σ ε οιστραδιό λ η , μέσα στα νευρικά κύτταρα-στόχους). Η απου σία των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν έ χ ε ι ως τ ε λ ι κ ό αποτέλεσμα τ η ν κυκλική έ κ κ ρ ι σ η του θ ή λ ε ο ς . Αυτό αποτελεί μία ακόμη π ε ρ ί π τ ω σ η κατά τ η ν οποία σ χ ή μ α του θ ή λ ε ο ς είναι το «ουδέτερο σχήμα», ενώ το σ χ ή μ α του ά ρ ρ ε ν ο ς απαιτεί δράση π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν η από το χρωματόσωμα Υ.
339
ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ
Στα έμβρυα των τρωκτικών, η ανάπτυξη του μα στικού αδένα ρυθμίζεται ε π ί σ η ς σαφώς από τα αν δρογόνα. Ό τ α ν αυτά ε λ λ ε ί π ο υ ν , αναπτύσσεται ο φυ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς θήλυς μαστός· με την παρουσία τους. το πολύπλοκο σύστημα πόρων καταστέλλεται. Α λ λ ά σ τ ο ν άνθρωπο οι διαφορές σ τ ο ν ιστό του μαστού μεταξύ αρρένων και θ η λ έ ω ν δεν γίνονται εμφανείς παρά μόνο κατά την ή β η . Κατά τη χ ρ ο ν ι κ ή αυτή πε ρίοδο, το ορμονικό π ε ρ ι β ά λ λ ο ν του θ ή λ ε ο ς επάγει την ανάπτυξη και δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η των μαστών, ενώ στον άρρενα την κ α τ α σ τ έ λ λ ε ι . Διάφορες ενδείξεις οδηγούν στη διατύπωση της υπόθεσης ότι η ψυχολογική ταύτιση φύλου είναι ανε ξάρτητη από την ορμονική ρύθμιση και από τον φαι νότυπο των γεννητικών οργάνων. Αντιθέτως, φαί νεται ότι εξαρτάται από υποδείξεις ανατροφής, οι οποίες βεβαίως μπορεί να επηρεάζονται από την αντίληψη των γονέων για το φαινοτυπικό φύλο του παιδιού. Αρκετά άτομα με ανδρικό ψευδερμαφροδιτισμό οφειλόμενο σ ε ανεπάρκεια της 5α-αναγωγάσης τα οποία μεγάλωσαν σαν κορίτσια άλλαξαν το ψυχο λογικό τους φύλο από θήλυ σ ε άρρεν όταν κατά την ήβη εμφάνισαν σημαντική ανάπτυξη του πέους.
4.
5.
6.
Οι διαφορές των δύο φύλων σ τ η ν αναπαραγωγι κή λειτουργία προκύπτουν κατά τη διεργασία της φυλετικής δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η ς . Το χρωματό σωμα Υ είναι θετικός καθοριστικός παράγο ντας για τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η της «αδιάφορης» γονάδας σ ε ό ρ χ η και για την παραγωγή σ π ε ρ ματοζωαρίων. Α π α ρ α ί τ η τ α για τη φυσιολογική ανάπτυξη της ω ο θ ή κ η ς και την ω ο γ έ ν ε σ η είναι δύο ενεργά χρωματοσώματα Χ.
7.
Α ν ε ξ ά ρ τ η τ α από τον καρυότυπο, η α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η των έσω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν πόρων σ ε ένα σύστημα α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ς σ π έ ρ μ α τ ο ς καθώς και η αρρεν ο π ο ί η σ η των έξω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν οργάνων απαι τούν τη φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή παραγωγή και δράση της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Η καταστολή της ανάπτυξης έσω γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν πόρων θ ή λ ε ο ς απαιτεί τη δρά σ η της α ν τ ι μ υ λ λ έ ρ ε ι α ς ο ρ μ ό ν η ς των ό ρ χ ε ω ν .
8.
Ό τ α ν οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτές των ό ρ χ ε ω ν απουσιά ζουν, οι έσω πόροι αναπτύσσονται σ ε όργανα υποδοχής του σ π έ ρ μ α τ ο ς και εγκατάστασης του κυήματος, ενώ τα έξω γ ε ν ν η τ ι κ ά όργανα θηλεοποιούνται.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1.
2.
3.
Η δομή και η λειτουργία των γονάδων του άρ ρενος και του θ ή λ ε ο ς έ χ ο υ ν σημαντικά ομόλο γα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά . Σε κάθε φύλο, τα κύτταρα αναπτύσσονται μέσα σ ε π ρ ο φ υ λ α γ μ έ ν ο και ο ρ μονικώς ρυθμιζόμενο π ε ρ ι β ά λ λ ο ν , που π α ρ έ χ ε ται α π ό τα κοκκώδη κύτταρα (οιστρογόνα) και από τα κύτταρα θ ή κ η ς (ανδρογόνα) στα θ ή λ ε α άτομα και α π ό τα κύτταρα Sertoli (οιστρογόνα) και από τα κύτταρα Leydig (ανδρογόνα) στα άρ ρενα άτομα. Τα γοναδικά σ τ ε ρ ο ε ι δ ή συντίθενται α π ό τη χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η με τις ίδιες ενζυμικές οδούς που συ ντίθενται και τα επινεφριδιακά σ τ ε ρ ο ε ι δ ή . Τα επικρατούντα παράγωγα είναι η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η στα θ ή λ ε α άτομα και η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η στα άρ ρενα. Έ ν α σημαντικό π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ό ορμονικό πα ράγωγο είναι η ανασταλτίνη. Η παραγωγή τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό την ω χ ρ ι ν ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η ( L H ) , ενώ η παραγω γή ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς και ανασταλτίνης α π ό την ωο-
θ υ λ α κ ι ο τ ρ ό π ο ο ρ μ ό ν η (FSH), οι ο π ο ί ε ς εκκρί νονται από τα γοναδοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης. Η L H και η F S H εκκρίνονται ως α π ό κ ρ ι σ η σ ε μια υποθαλαμική εκλυτική των γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν ορμόνη ( G n R H ) . II οιστραδιόλη και η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η επιδρούν με α ρ ν η τ ι κ ή α ν ά δ ρ α σ η σ τ ο ν υποθάλαμο και σ τ η ν υπόφυση και μειώνουν την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της L H και της F S H . ενώ η ανασταλτίνη, με τον ίδιο μ η χ α ν ι σ μ ό , μειώνει την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η της FSH. Η παραγωγή γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν και στεροειδών ορμονών του φύλου εμφανίζει ένα κορυφαίο σ η μ ε ί ο κατά την εμβρυϊκή ηλικία, είναι μικρή κατά την παιδική ηλικία και α ν έ ρ χ ε τ α ι στα επί πεδα του ε ν η λ ί κ ο υ κατά την ή β η . Τα επίπεδα των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών φύλου κατέρχονται κατά την ε μ μ η ν ό π α υ σ η , ενώ τα επίπεδα των γ ο ναδοτροπινών ανέρχονται λόγω τ η ; αρνητικής ανάδρασης.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά
Ascoli Μ. Scgaloff D L : On the structure of the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor. Endocr Rev 10:27, 1989.
340
Belchetz ΡΕ et al: Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropinreleasing hormone. Science 202:631, 1978. Conn P M , Crowley W F . Jr: Gonadotropin-releasing hormone and its analogues. Ν Engl J Med 324:93, 1991. Friedman R C . Downey J: Neurobiology and sexual orientation: current relationships, J Neuropsychiatry Clin Neurosciences 5:131, 1993. George F W . Wilson JD: Hormonal control of sexual development. Vitant Harm 43:145. 1986. Gharib SD et al: Molecular biology of the pituitary gonadotropins, Endocr Rev 11:177, 1990.
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Scott R. Burger H: A n inverse relationship exists between seminal plasma inhibin and serum follicle-stimulating hormone in man. J Clin Endocrinol Metah 52:796. 1981.
Southworth M B et al: The importance of signal pattern in the transmission of endocrine information: pituitary gonadotropin responses to continuous and pulsatile gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metah
72:1286, 1991. Veldhuis J et al: Endogenous opiates modulate the pulsatile secretion of biologically active luteinizing hormone in man. J Clin Invest 72:2031, 1983.
Haqq C M et al: Molecular basis of mammalian sexual determination: activation of miillerian inhibiting substance gene expression by SRY, Science 266:1494. 1994.
Veldhuis JD: The hypothalamic pulse generator: the reproductive core, Clin Ohstet Gynecol 33:538. 1990.
Hawkins JR: The SRY gene. Trends Endocrinol Metah
Βιβλία και μονογραφίες
4:328, 1993. Josso N: Anti-Miillerian hormone: new perspectives for a sexist molecule. Endocr Rev 7:421, 1986. LaBarbera A R . Rebar RW: Reproductive peptide hormo nes: generation, degradation, reception, and action, Clin Ohstet Gynecol 33:576, 1990.
Lee M M . Donahoe PK: Miillerian inhibiting substance: a gonadal hormone with multiple functions. Endocr Rev 14:152. 1993. Matsumoto A. Bremncr W: Modulation of pulsatile gona dotropin secretion by testosterone in man. J Clin Endo crinol Metah 58:609. 1984.
Muller U . Lattermann U : H-Y antigens, testis differentiation, and spermatogenesis, Exp Clin lininunogenet 5:176, 1988. Naftolin F, Butz E: Sexual dimorphism. Science 211:1263, 1981.
Chin W: Organization and expression of glycoprotein hormone genes. In Imura H : The pituitary gland. New York. 1985, Raven Press. Knobil E, Neill JD: The physiology of reproduction. New York, 1988, Raven Press. Reichlin S: Ncuroendocrinology. In Foster D, Wilson J, eds: Williams textbook of endocrinology, ed 8, Philadelphia,
1992, WB Saunders. Savoy-Moore RT et al: Differential control of FSH and LH secretion. In Greep RO. ed: Reproductive physiology. Baltimore. 1980. University Park Press. Yen, SSC: The hypothalamic control of pituitary hormone secretion regulation. In Yen SSC, Jaffe R B , eds: Reproductive Endocrinology, Philadelphia
Saunders Co.
1991, WB
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
ΑΝΑΤΟΜΙΑ
Οι ό ρ χ ε ι ς βρίσκονται μέσα σ τ ο ό σ χ ε ο , όπου διατη ρούνται σ ε θερμοκρασία 1 έως 2 βαθμών Κ ε λ σ ί ο υ κάτω από τη θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α του εσωτερικού του σώ ματος, γ ε γ ο ν ό ς π ο υ διευκολύνει τ η ν π α ρ α γ ω γ ή σπερματοζωαρίων. Ο ό ρ χ η ς του ε ν η λ ί κ ο υ έχει βά ρος 40 g και η μ ε γ ά λ η διάμετρος του έχει μ ή κ ο ς 4,5 cm. Οι ό ρ χ ε ι ς αποτελούνται κατά 80% από τα σπερ ματικά σωληνάρια· το υπόλοιπο 20% αποτελείται από συνδετικό ιστό ο οποίος π ε ρ ι έ χ ε ι κύτταρα Leydig. Τα σπερματικά σ ω λ η ν ά ρ ι α , μια ε σ π ε ι ρ α μ έ ν η μάζα από αγκύλες, εκβάλλουν σ ε ένα σύστημα πό ρων τ ο οποίο τελικά α π ο χ ε τ ε ύ ε τ α ι σ τ η ν επιδιδυμί δα, έναν σ χ η μ α τ ι σ μ ό ω ρ ί μ α σ η ς και α π ο θ ή κ ε υ σ η ς των σπερματοζωαρίων. Α π ό εκεί, τα σπερματοζωά ρια μεταφέρονται μ έ σ ω του σπερματικού πόρου και του εκσπερματιστικού πόρου σ τ ο πέος, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να εκπεμφθούν. Η δομή των σ π ε ρ μ α τ ι κ ώ ν σ ω λ η ν α ρ ί ω ν φαίνεται σχηματικά σ τ η ν Εικόνα 49-1. Κ ά θ ε σ ω λ η ν ά ρ ι ο αφορίζεται από έναν βασικό υμένα ο ο π ο ί ο ς το δια χωρίζει από τα κύτταρα Leydig, α π ό τα π ε ρ ι σ ω λ η ναριακά (μυοειδή) κύτταρα και από τα π α ρ α κ ε ί μ ε ν α τ ρ ι χ ο ε ι δ ή αγγεία. Μ έ σ α α π ό τ ο ν υμένα βρίσκονται τα κύτταρα Sertoli και τα άωρα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα, τα σπερματογόνια. Καθώς τα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι α διαι ρούνται και αναπτύσσονται γύρω α π ό τ η ν π ε ρ ι φ έ ρεια των σ ω λ η ν α ρ ί ω ν , σ χ η μ α τ ί ζ ο ν τ α ι κάτω από αυ τά σ τ ή λ ε ς από ωριμάζοντα σ π ε ρ μ α τ ι κ ά κύτταρα. Οι
Η αναπαραγωγική λειτουργία του άρρενος
σ τ ή λ ε ς αυτές εκτείνονται α π ό τον βασικό υμένα μ έ χ ρ ι τον αυλό και κ α τ α λ ή γ ο υ ν στα σπερματοζωά ρια. Οι σ τ ή λ ε ς κείνται μεταξύ του κυτταροπλάσμα τος δύο π α ρ α κ ε ί μ ε ν ω ν κυττάρων Sertoli, καθένα α π ό τα οποία εκτείνεται α π ό τον βασικό υμένα έως τ ο ν αυλό (Εικόνα 49-1). Ειδικές κοτταροπλασματικές αποφυάδες των κυττάρων Sertoli συντήκονται σε στε νές συνδέσεις οι οποίες σχηματίζουν δύο διαμερίσματα στον μεσοκυττάριο χώρο που βρίσκεται μεταξύ του βα σικού υμένα και του αυλού. Τα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι α κεί νται σ τ ο εγγύς ή βασικό διαμέρισμα, ενώ οι κατιό ντες απόγονοι τους, α π ό τους οποίους θα προέλ θουν σ τ α επόμενα στάδια τα σ π ε ρ μ α τ ο ζ ω ά ρ ι α , εκτείνονται σ τ ο ά π ω , το π α ρ α κ ε ί μ ε ν ο στον αυλό, διαμέρισμα. Η δ ι α μ ε ρ ι σ μ α τ ο π ο ί η σ η αυτή εξυπη ρετεί δύο σ η μ α ν τ ι κ έ ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς . Ο βασικός υμέ νας, τα αλ.λ,ηλ.οκαλ.υπτόμενα περισωλ.ηναριακά κύττα ρα και το κυτταρόπ/.ασμα των κυττάρων Sertoli σχη ματίζουν από κοινού τον αιματο-ορχικό φραγμό. Ο φραγμός αυτός μ π ο ρ ε ί να εμποδίσει τ η ν είσοδο βλαπτικών ουσιών σ τ ο μ ε σ ο κ υ τ τ ά ρ ι ο υγρό που πε ριλούει τα ωριμάζοντα σ π ε ρ μ α τ ι κ ά κύτταρα και σ τ ο σ ω λ η ν α ρ ι α κ ό υγρό που π ε ρ ι β ά λ λ ε ι τα σπερμα τοζωάρια. Ε π ί σ η ς , α π ο τ ρ έ π ε ι τη διάχυση των πα ραγώγων των τ ε λ ι κ ώ ν σταδίων τ η ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς σ τ η ν κυκλοφορία του αίματος και τ η ν παραγω γ ή αντισωμάτων. Η διαρρύθμιση αυτή π α ρ έ χ ε ι επί σ η ς στα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα μ ε γ ά λ ε ς συγκεντρώ σ ε ι ς τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα Leydig και π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν π α ρ α γ ώ γ ω ν (και πιθανώς οιστραδιόλης) α π ό τα κύτταρα Sertoli. Οι μ ε γ ά λ ε ς αυτές σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς είναι α π α ρ α ί τ η τ ε ς για τ η σπερματο γένεση.
342
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
ΣΥΣΤΗΜΑ
ΕΙΚΟΝΑ 49-1 Σχηματική αναπαράσταση της αρχιτεκτονικής του όρχη. Σημειωτέον ότι τα κύτταρα Leydig και τα περισωληναριακά κύτταρα είναι αποχωρισμένα από TU σπερματικά σωληνάρια. Μέσα στα τελευταία, η γεννητική κυτταρική σειρά είναι πλήρως επενδεδυμένη από το κυτταρόπλασμα των κυττάρων Sertoli που τα περιβάλλουν. Επί πλέον, οι στενές συνδέσεις μεταξύ παρακείμενων κυττά ρων Sertoli χωρίζουν τα προγονικά σπερματογόνια από τους κατιόντες απογόνους τους, τα σπερματοκύτταρα, τις σπερματίδες και TU σπερματοζωάρια. Έτσι ένας αιματο-ορχικός φραγμός διηθεί το πλάσμα με αποτελεσματικό τρόπο, επιτρέποντας επιλεκτικά τη διέλευση ορισμένων ουσιών οι οποί ες φθάνουν στα αναπτυσσόμενα γεννητικά κύτταρα από το κυτταρόπλασμα των κυττάρων Sertoli. (Από Skinner ΜΚ: Cell-cell interactions in the testis. Endocr Rev 12: 45, 1991, ανασχεδιασμένη).
κύτταρα και σε ένα στατικό κύτταρο το τελευταίο θα είναι ο πρόγονος της ε π ό μ ε ν η ς γ ε ν ε ά ς σπερμα τοζωαρίων. Τα ενεργά κύτταρα διαιρούνται περαι τ έ ρ ω για να δώσουν τα σπερματογόνια τύπου Β. τα οποία κατόπιν παράγουν έναν αριθμό πρωτοταγών σπεμματοκυττάρων (Εικόνα 49-2). Λυτά ε ι σ έ ρ χ ο νται σ τ η ν π ρ ό φ α σ η της μείωσης, την πρώτη μειωτι κή δ ι α ί ρ ε σ η , σ τ η ν οποία παραμένουν επί 20 περί που η μ έ ρ ε ς . Οι πολύπλοκες διεργασίες του χρωματοσωματικού αναδιπλασιασμού. της σύναψης, του ανασυνδυασμού. της διαίρεσης και του αποχωρισμού συμπλη ρώνουν τη διεργασία της μείωσης. Κατόπιν, μέσα στο διαμέρισμα του αυλού (βλ. Εικόνα 49-1), τα θυ γατρικά κύτταρα, δηλαδή τα δευτεροταγή σπερματοκύτταρα, διαιρούνται και πάλι. Τα παράγωγα τους, που ονομάζονται σπερματίδες (βλ. Εικόνα 49-2). πε ριέχουν τώρα 22 αυτοσώματα και ένα χρωματόσωμα Χ ή Υ. Οι σπερματίδες κείνται στον αυλό του σωλη ναρίου και είναι συνδεδεμένες, μέσω ειδικών συνδέ σεων, με τα γειτονικά κύτταρα Sertoli. Παραμένουν -
ΒΙΟΛΟΓΙΑ Τ Η Σ Σ Π Ε Ρ Μ Α Τ Ο Γ Ε Ν Ε Σ Η Σ
Η παραγωγή σπερματοζωαρίων συνεχίζεται καθ" ό λ η τη διάρκεια της α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ς ζωής του άρ ρενος. Κατά την κορύφωση της περιόδου, παράγο νται η μ ε ρ η σ ί ω ς 100 έως 200 εκατομμύρια σπερμα τοζωάρια. Για να μπορούν να δημιουργούν αυτόν τον μ ε γ ά λ ο αριθμό σπερματοζωαρίων, τα σπερμα τογόνια πρέπει να ανανεώνονται συνεχώς. Η διερ γασία αυτή διαφέρει α π ό την κατάσταση του θήλε ος. που κατά τη γ έ ν ν η σ η έ χ ε ι έναν καθορισμένο αριθμό γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων, ο οποίος μειώνεται σ υ ν ε χ ώ ς κατά τη διάρκεια της ζωής του. Οι κατιόντες των σ π ε ρ μ α τ ο γ ο ν ί ω ν υφίστανται μια ασυνήθη μεταμόρφωση σε σπερματοζωάρια, καθώς μετακινούνται από τον βασικό υμένα π ρ ο ς τον αυλό. Μ έ σ α στο βασικό διαμέρισμα (Εικόνα 49-1), ένα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι ο υφίσταται δύο μιτωτικές δ ι α ι ρ έ σ ε ι ς , οι ο π ο ί ε ς δίνουν γ έ ν ε σ η σ ε τρία ενεργά
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ
Σπερματοκύτταρο
343
λύτερο, κύριο, τμήμα π ε ρ ι έ χ ε ι αποθέματα τριφωσ φ ο ρ ι κ ή ς α δ ε ν ο σ ί ν η ς (ΑΤΡ) και ζεύγη συσταλτών μ ι κ ρ ο σ ω λ η ν ί σ κ ω ν που εκτείνονται καθ' ό λ ο το μή κος του. Οι β ρ α χ ί ο ν ε ς των ε γ κ ά ρ σ ι ω ν γεφυρών τους π ε ρ ι έ χ ο υ ν δονεΐνη, μια Α Τ Ρ ά σ η η οποία μετατρέ πει την αποθηκευμένη ε ν έ ρ γ ε ι α σ ε κ ί ν η σ η ο λ ί σ θ η σ η ς μεταξύ των μ ι κ ρ ο σ ω λ η ν ί σ κ ω ν . Αυτό προσδίδει στα σπερματοζωάρια ^v_jayjjarj_jia^7T^iou. Στη ρύθμιση της κινητικότητας του σπερματοζωαρίου παρεμβαίνουν,τα C a * και η κυκλική μονοφωσφορική α δ ε ν ο σ ί ν η ( c A M P ) . +
Τελικό τμήμα Κύριο τμήμα
Κεφαλή Μέσο τμήμα
ΕΙΚΟΝΑ 49-2 Σχηματική αναπαράσταση των μορφολο γικών αλλαγών κατά την ανάπτυξη του σπερματοζωαρίου από το σπερματοκύτταρο. Το τελικό σπερματοζωάριο εί ναι απαλλαγμένο σχεδόν από κυτταρόπλασμα. Το ακροσωμάτιο της κεφαλής περιέχει ένζυμα που είναι απαραί τητα για τη διείσδυση στο ωάριο. Το μέσο τμήμα παρέ χει ενέργεια και το κύριο τμήμα μια συσταλτή συσκευή για την κινητικότητα.
επίσης συνδεδεμένες με τα σπερματοκύτταρα μέσω μεσοκυττάριων γεφυρών. Οι σπερματίδες υφίστα νται διεργασία πυρηνικής συμπύκνωσης, συρρίκνω σ η ς του κυτταροπλάσματος, δημιουργίας ενός ακροσωματίου, ανάπτυξης ουράς, διεργασία από την οποία αναδύονται ως μαστιγοφόρα σπερματοζωάρια (βλ. Εικόνα 49-2). Στο τέλος, από ένα σπερματογόνιο προκύπτουν 64 σπερματοζωάρια. Κατόπιν, τα σπερματοζωάρια εκβάλλονται σ τ ο ν αυλό του σ ω λ η ναρίου και το μεγαλύτερο μέρος του κυτταροπλά σματος τους ενσωματώνεται στα κύτταρα Sertoli, όπου φαγοκυτταρώνεται και αποδομείται. Η μετακί νηση των σπερματοζωαρίων προς την επιδιδυμίδα διευκολύνεται από τα ρεύματα υγρού που δημιουρ γούνται από τα περισωληναριακά μυοειδή κύτταρα. Τα σπερματοζωάρια είναι τώρα ε π ι μ ή κ ε ι ς δομές με ορισμένες σ υ ν ι σ τ ώ σ ε ς (βλ. Εικόνα 49-2): Η κε φαλή π ε ρ ι έ χ ε ι τον πυρήνα και την α κ ρ ο σ ω μ α τ ι α κ ή καλύπτρα σ τ η ν οποία είναι συγκεντρωμένα υδρολυτικά και πρωτεολυτικά ένζυμα που διευκολύνουν την είσοδο στο ωάριο. Το κ ε ν τ ρ ι κ ό τμήμα, ή σώμα, π ε ρ ι έ χ ε ι μιτοχόνδρια, τα οποία δημιουργούν την κινητική ενέργεια του σπερματοζωαρίου. Τ ο μεγα
Χρειάζονται π ε ρ ί π ο υ 70 η μ έ ρ ε ς για να περατω θεί αυτή η ακολουθία ανάπτυξης των σπερματοζω αρίων. Ωστόσο, τα σε κατάσταση ηρεμίας ευρισκόμενα επιμέρους σπερματογόνια δεν αρχίζουν κατά τυχαίο τρόπο τη διεργασία της σπερματογένεσης. Ομάδες από παρακείμενα σ π ε ρ μ α τ ο γ ό ν ι α αρχίζουν έναν νέο κύ κ λ ο ανάπτυξης π ε ρ ί π ο υ κάθεJ^J]ι^£pες. συγκροτώ ντας κατ* αυτόν τον τ ρ ό π ο μια «γενεά». Κατά τον ίδιο π ε ρ ί π ο υ χ ρ ό ν ο που τα πρωτοταγή σπερματο κύτταρα ενός κύκλου ε ι σ έ ρ χ ο ν τ α ι σ τ η ν π ρ ό φ α σ η , αρχίζει ένας δεύτερος κύκλος. Έ ν α ς τρίτος κύκλος αρχίζει όταν εμφανίζονται οι σ π ε ρ μ α τ ί δ ε ς του πρώ του κύκλου. Ό τ α ν οι σ π ε ρ μ α τ ί δ ε ς αυτές έχουν πε ρατώσει τη μεταμόρφωση τους σ ε σπερματοζωά ρια, α ρ χ ί ζ ε ι ένας τέταρτος κύκλος σ π ε ρ μ α τ ο γ ο νίων. Οι επιμέρους απόγονοι κάθε τύπου σπερματογονίου Β που βρίσκονται σ τ ο ν περί τον αυλό του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ χ ώ ρ ο μπορεί να μ η ν είναι τελείως α π ο χ ω ρ ι σ μ έ ν ο ι . Ί σ ω ς να υπάρχει κυτταροπλασματ ι κ ή σ υ ν έ χ ε ι α και πιθανώς διακυτταρική επικοινω νία. Γι' αυτό, καθώς και λ ό γ ω της κανονικής τοπο γ ρ α φ ι κ ή ς σ υ σ χ έ τ ι σ η ς των επιμέρους σταδίων της σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς σ ε γ ε ι τ ν ι ά ζ ο ν τ ε ς κύκλους γύρω α π ό την π ε ρ ι φ έ ρ ε ι α του σ ω λ η ν α ρ ί ο υ , τα παράγωγα των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων ενός σταδίου σπερματο γ έ ν ε σ η ς είναι πιθανόν να ρυθμίζουν τα γεγονότα που συμβαίνουν σ ε άλλα στάδια της διεργασίας. Τ α σπερματοζωάρια διασχίζουν τ η ν επιδιδυμίδα σ ε διάστημα 2 έως 4 εβδομάδων. Στο χ ρ ο ν ι κ ό αυτό διάστημα χάνουν και το υ π ό λ ο ι π ο κυτταρόπλασμα τους και αυξάνεται η κινητικότητα τους. Η επιδιδυ μίδα επενδύεται α π ό εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα των ο π ο ί ω ν η λειτουργία περιλαμβάνει τ η ν π ρ ο ο δ ε υ τ ι κ ή δ ι α μ ό ρ φ ω σ η του χ η μ ι κ ο ύ και ωσμωτικού π ε ρ ι β ά λ λ ο ν τ ο ς στο οποίο προωθούνται τα σπερματοζωάρια. Π ρ ω τ ε ΐ ν ε ς που παράγονται α π ό τα κύτταρα αυτά δεσμεύονται στις μεμβράνες του σπερματοζωαρίου και αυξάνουν την προς τα
344
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
εμπρός κινητικότητα του και την τ ε λ ι κ ή του ικανό τητα να γονιμοποιεί ένα ωάριο. Τ ο σπερματοζωά ριο, αφού φτάσει σ τ ο ν σ π ε ρ μ α τ ι κ ό πόρο, μπορεί να παραμείνει εκεί σ ε βιώσιμη κατάσταση επί μερι κούς μήνες.
Α Π Ε Λ Ε Υ Θ Ε Ρ Ω Σ Η ΤΩΝ Σ Π Ε Ρ Μ Α Τ Ο Ζ Ω Α Ρ Ι Ω Ν
Μ ε την εκσπερμάτιση απελευθερώνονται τα σ π ε ρ ματοζωάρια από τον σ π ε ρ μ α τ ι κ ό π ό ρ ο όΊά μ έ σ ο υ της ουρήθρας του πέονι έ ξ " και, για αναπαραγωγι κούς σκοπούς, μέσα σ τ ο ν γ ε ν ν η τ ι κ ό σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς . Η στύση του πέους, μια διεργασία που εί ναι α π ο τ έ λ ε σ μ α της π λ ή ρ ω σ η ς των φ λ ε β ι κ ώ ν του σηράγγων, επιτυγχάνεται με τ η ν τ α υ τ ό χ ρ ο ν η διά ταση των αρτηριδίων και σ υ σ τ ο λ ή των φλεβών και βρίσκεται υπό τον έ λ ε γ χ ο του παρασυμπαθητικού συστήματος. Η ε κ σ π ε ρ μ ά τ ι σ η επηρεάζεται κατόπιν α^ϊο τΟ~σϋμπαθητικό σύστημα. Λ ί γ ο πριν από τ η ν ε κ σ π ε ρ μ ά τ ι σ η . διάφορα υγρά προστίθενται διαδο χικά στο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο του σπερματικού πόρου. Τα αρχικά εκκρίματα π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τον π ρ ο σ τ ά τ η . Η α λ κ α λ ι κ ό τ η τ α των εκκριμάτων αυτών βοηθάει σ τ η ν εξουδετέρωση του όξινου ρΗ των εκκριμάτων του γεννητικού σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς . Το τελικό πε ριεχόμενο της ε κ σ π ε ρ μ ά τ ι σ η ς αποτελείται από τα εκκρίματα των σπερματικών κύστεων. Τα εκκρίμα τα αυτά π ε ρ ι έ χ ο υ ν φρουκτόζη, ένα σ η μ α ν τ ι κ ό οξει δωτικό υπόστρωμα για τα σ π ε ρ μ α τ ο ζ ω α ρ ϊ α τ τ ί α Γ προσταγλανδΐνες. Μ έ σ α στον σωΧηνα" του θήλ-βος, οι προσταγλανδίνες μπορεί να δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τις συ σ π ά σ ε ι ς οι ο π ο ί ε ς προωθούν τα σπερματοζωάρια π ρ ο ς το ωάριο. Το σ π ε ρ μ α τ ι κ ό υγρό π ε ρ ι έ χ ε ι επί σ η ς ασβέστιο, ψευδάργυρο, ω χ ρ ι ν ο τ ρ ό π ο και ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη ( L H , F S H ) , π ρ ο λ α κ τ ί ν η , τε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η , ανασταλτίνη. ωκυτοκίνη, ενδορφίνες και διάφορα ένζυμα. Η ακριβής π η γ ή και λειτουργία όλων αυτών των ουσιών δ ε ν έ χ ε ι διευκρινισθεί. ν
_
Μια τυπική εκσπερμάτιση π ε ρ ι έ χ ε ι 200 έως 400 εκατομμύρια σπερματοζωάρια σ ε έναν ό γ κ ο 3 έως 4 ml. Μ ό λ ι ς τα σπερματοζωάρια βρεθούν στο γυναι κ ε ί ο κόλπο, προωθούνται ταχέως προς τα μέσα (με ταχύτητα μέχρι 44 mm/min). Η διάρκεια ζωής τους μέσα στον γ ε ν ν η τ ι κ ό σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς είναι πεj 2 1 B i u i J 2 j ] i i ^ ^ . Η μεταφορά του σπερματοζωαρίου
π ρ ό ς το ω ά ρ ι ο απαιτεί μ η χ α ν ι κ ή βοήθεια από τις σ υ σ π ά σ ε ι ς των λ ε ί ω ν μυών των αναπαραγωγικών οργάνων του θ ή λ ε ο ς . In vivo, το ανθρώπινο σπερματοζωάριο δεν μπο ρεί να γ ο ν ι μ ο π ο ι ή σ ε ι ένα ωάριο παρά μ ό ν ο ν όταν έλθουν σ ε επαφή μεταξύ τους μέσα στον αναπαρα γ ω γ ι κ ό σ ω λ ή ν α του θ ή λ ε ο ς επί α ρ κ ε τ έ ς ώρες- η διεργασία αυτή ονομάζεται απόκτηση ικανότητας. In vitro, ωστόσο, το α π ε λ ε υ θ ε ρ ω θ έ ν σπερματοζωά ριο καθίσταται γόνιμο μόνο μετά α π ό έκπλυση και απομάκρυνση όλου του σπερματικού υγρού. Αυτή η π α ρ α τ ή ρ η σ η οδηγεί σ τ η ν υπόθεση ότι η έκπλυση απομακρύνει ανασταλτικές ουσίες. Α ν και για τη διεργασία της ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς γνωρίζουμε πολύ λί γα πράγματα, φαίνεται ότι αυτή συνίσταται στην α ύ ξ η σ η της κινητικότητας και της ικανότητας του σπερματοζωαρίου να διαπερνά το ωάριο. Η διεργα σία αυτή συνεπάγεται μια αντίδραση, κατά την οποία η ακροσωματιακή μεμβράνη και η εξωτερική μεμβράνη του σπερματοζωαρίου συντήκονται για να δημιουργηθούν πόροι διά μέσου των οποίων τα ε γ κ ε κ λ ε ι σ μ έ ν α ένζυμα μπορούν να α π ε λ ε υ θ ε ρ ω θούν.
ΗΒΗ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ
Αρχίζοντας κατά μέσον όρο από την ηλικία των 10 έως 11 ετών και τελειώνοντας στην ηλικία των 15 έως 17, οι ά ρ ρ ε ν ε ς αναπτύσσουν την έ κ κ ρ ι σ η των ανδρογόνων στα επίπεδα του ενηλίκου, καθώς και π λ ή ρ η αναπαραγωγική λειτουργία. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των ό ρ χ ε ω ν οδηγεί σ ε π λ ή ρ ε ς μέγεθος και σ ε π λ ή ρ η λειτουργία των επικουρικών αναπαραγωγι κών οργάνων, σ ε π λ ή ρ η ανάπτυξη των δευτερευό ντων χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ώ ν του φύλου και σ ε α π ό κ τ η σ η μυϊκού συστήματος ε ν η λ ί κ ο υ . Τ α αγόρια εμφανί ζουν ραγδαία γραμμική α ύ ξ η σ η , ενώ τα επιφυσεϊκά κέντρα α ύ ξ η σ η ς τους κλείνουν όταν επιτευχθεί το ύψος ε ν η λ ί κ ο υ . Μια σ ύ ν θ ε σ η της ακολουθίας των σ χ ε τ ι κ ώ ν γ ε γ ο ν ό τ ω ν παριστάνεται σ τ η ν Εικόνα 493. Η μ ε γ έ θ υ ν σ η των ό ρ χ ε ω ν είναι το π ρ ώ τ ο φυσι κ ό σ η μ ε ί ο της ήβης. Αυτή οφείλεται κυρίως στην α ύ ξ η σ η του όγκου των σπερματικών σωληναρίων, φαινόμενο του ο π ο ί ο υ π ρ ο η γ ε ί τ α ι μικρή άνοδος των επιπέδων της F S H του πλάσματος. Εμφανίζο-
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ
345
Ηλικία <JC έτη Ε Ι Κ Ο Ν Α 49-3 Μέση χρονολογική σειρά των ορμονικών και βιολογικών γεγονότων κατά τη φυσιολογική ήβη του άρρε νος. Η έκκριση FSH και L H προκαλεί την έναρξη της μεγέθυνσης των όρχειον και της έκκρισης τεστοστερόνης, αντί στοιχα. Η τελευταία διεγείρει τη σωματική αύξηση, καθώς και την ωρίμαση των οργάνων αναπαραγωγής. (Δεδομένα από Marshall WA. Tanner J M : Arch Dis Child¥5:13. 1970: και Winter JSD et al: Pcdialr Res 6:126. 1972).
νται τα κύτταρα Leydig και αυξάνεται η έ κ κ ρ ι σ η τε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς ως α π ο τ έ λ ε σ μ α της ανόδου των ε π ι π έ δων της L H . Τα επίπεδα της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος α ν έ ρ χ ο ν τ α ι ταχέως μέσα σ ε π ε ρ ί ο δ ο 2 ετών. Κατά τ η ν π ε ρ ί ο δ ο αυτή εμφανίζεται το τρί-
χα>μα του εφηβαίου, μεγεθύνεται τ ο π έ ο ς και επι τυγχάνεται ο μ έ γ ι σ τ ο ς ρυθμός γραμμικής α ύ ξ η σ η ς του σώματος (Εικόνα 49-3). Ό τ α ν το αγόρι φθάσει σ τ η ν ηλικία των 13 ετών. αρχίζει η παραγωγή σ π ε ρ μ α τ ο ζ ω α ρ ί ο υ . Τ ο π έ ρ α ς της α ύ ξ η σ η ς ε π έ ρ χ ε -
346
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
100 • Αριθμός σπερμαχι^οκιρίων
1» χ
5 0
0 400
200 Ρ
1 Τεστοστερόνη 1000 J
501) 0
Τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η Rx Μήνες
ΕΙΚΟΝΑ 49-4 H επιμέρους συμμετοχή της ωοθυλακιοτρόπου (FSH) και της ωχρινοτρόπου (LH) ορμόνης στην παραγωγή σπερματοζωαρίων σ ε φυσιολογικούς άνδρες. Οταν η ενδογενής έκκριση FSH και L H καταστέλλεται από τ η ν εξωγενή χ ο ρ ή γ η σ η τεστοστερόνης (αρνητική ανάδραση), η παραγωγή σπερματοζωαρίων μειώνεται σ ε πολύ χαμηλά επίπεδα. Η επιλεκτική αποκατάσταση με εξωγενή χ ο ρ ή γ η σ η FSH ή L H αυξάνει τ η ν παραγωγή σπερματοζωαρίων, αλλά καμία από τις γοναδοτροπίνες δεν μπορεί vu αποκαταστήσει από μόνη της τον αριθμό των σπερματοζωορίων στα φυσιολογικά ε π ί π ε δ α ( Α π ό Matsumoto A M et al: J Clin Invest 72: 1005. 1983· J Clin Endocrinol Metah 59:882, 1984, α ν Η σ χ ε δ ί Η σ μ έ ν η ) .
ται σ ε 1 έως 2 έ τ η από τ η χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή που η τε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η φθάσει στα επίπεδα του ε ν η λ ί κ ο υ . Στο ένα τρίτο περίπου του πληθυσμού των α γ ο ρ ι ώ ν εμ φανίζεται παροδική ανάπτυξη των μαστών, η οποία πιθανώς αντικατοπτρίζει τ η ν α υ ξ η μ έ ν η παραγωγή οιστραδιόλης. Καθώς, όμως, η έκκριση τ ε σ τ ο σ τ ε ρόνης επικρατεί, ο ιστός των μαστών υφίσταται υποπλασία.
ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΣΠΕΡΜΑΤΟΓΕΝΕΣΗΣ
Για διάφορους λόγους, η ορμονική ρύθμιση τ η ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς είναι πολύ λιγότερο γνωστή από τη ρύθμιση της ω ο γ έ ν ε σ η ς . Φαίνεται ότι σ τ η διερ
γασία αυτή συμμετέχουν πολλές ορμόνες και πολλά ορμονικά προϊόντα. Και είναι πιθανόν να αναπτύσσοντηι αυτοκρινικές και παρακρινικές δράσεις με ταξύ των κυττάρων Leydig, των κυττάροιν Sertoli και των γ ε ν ν η τ ι κ ώ ν κυττάρων. Ουσιαστική σημασία, όμως. έχει η ύπαρξη φυσιολογικής λειτουργίας ώριμου άξονα GnRH-LHIFSH-τεστοστερόνης. Στον όρο αυτό περιλ.αμβάνονται η κατά ώσεις έκκριση GnRII και οι κα τά παλμοι>ς οράσεις των FSHILH στα κύττα/ια-στόχους, καθώς και η δημιουργία μέσα στους όρχεις πολύ μεγάλχον συγκεντ/κοσιχον τεστοστερόνης. Η F S H , η L H και η τεστοστερόνη είναι πιθανόν να συντονίζονται με τ η ν οιστραδιόλη, την ανασταλ τίνη, τ η ν προλακτίνη και τ η ν αυξητική ορμόνη στη ρύθμιση τ η ς σπερματογένεσης. Παραδείγματος χά ριν, η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης καθυστερεί την έναρξη της αναπαραγωγικής λειτουργίας, λόγω.
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ
347
ΑΡΡΕΝΟΣ
πιθανώς, της επακόλουθης έ λ λ ε ι ψ η ς τοπικής παρα γωγής του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα (της σωματοδιαμεσίνης). Η πειραματικώς δημιουρ γούμενη, σε φυσιολογικούς ενηλίκους, ταυτόχρονη ανεπάρκεια F S H και L H , λ ό γ ω ολικής καταστολής των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης, μετά από χ ο ρ ή γ η σ η υ ψ η λ ώ ν δ ό σ ε ω ν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , οδηγεί σε πλήρη σ χ ε δ ό ν αναστολή της παραγωγής σπερματοζωαρίων (Εικόνα 49-4). Μ ε την επιλεκτική αναπλήρωση μιας εκ των δύο, της F S H ή της L H , ξα ναρχίζει η παραγωγή σπερματοζωαρίων, αλλά όχι σ ε φυσιολογικά επίπεδα. Άλλες μελέτες οδηγούν στην υπόθεση ότι η κατά την ήβη έκθεση σ τ η ν F S H , επί ορισμένη κ α τ ά λ λ η λ η χ ρ ο ν ι κ ή περίοδο, είναι απαραίτητη για τη σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η . Αλλά, μετά από αυτό, μπορεί ορισμένες φορές να διατηρείται σ ε επαρκή επίπεδα μόνον από την L H και από την το πική έκκριση τεστοστερόνης. Κατά την ενδομήτρια ανάπτυξη των ό ρ χ ε ω ν , η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , δ ι ε γ ε ι ρ ό μ ε ν η α π ό το κύμα των εμ βρυϊκών γοναδοτροπινών (βλ. Εικόνες 48-3 και 495). μπορεί να ρυθμίζει τη μεταμόρφωση των α ρ χ έ γονων γεννητικών κυττάρων σ ε εν ηρεμία σπερμα τογόνια. Από τη χ ρ ο ν ι κ ή αυτή στιγμή και μέχρι την ή β η , τα σπερματογόνια στα φυσιολογικά άτομα πα ραμένουν σ ε κατάσταση «ύπνωσης», διότι. ίσως. τα επίπεδα των γοναδοτροπινών και της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό νης των ό ρ χ ε ω ν είναι χαμηλά. Η ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των σ π ε ρ μ α τ ο γ ο ν ί ω ν . τα οποία έχουν υ π ο δ ο χ ε ί ς για την F S H . αρχίζει αμέσως μόλις αρχίσει το ηβικό στάδιο α ύ ξ η σ η ς της F S H . Αμέσως μετά. αυξάνο νται επίσης οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς L H και τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό νης. Λ ό γ ω της ειδικής δ ρ ά σ η ς της L H στα κύτταρα Leydig. τα επίπεδα της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς στους ό ρ χ ε ι ς είναι πολύ π ι ο υψηλά από ό,τι στο πλάσμα. (Σε άνδρες που έχουν έ λ λ ε ι ψ η L H , η α ν α π λ ή ρ ω σ η της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς σ ε π ο σ ό τ η τ ε ς ικανές ώστε να ανε βάσουν τα επίπεδα της μ ό ν ο ν σ τ ο πλάσμα σ ε φυσιολογικά επίπεδα δεν επapκείJβJJ-l^x-πpoayίύz^_x^ς σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς ) . Αυτή η κρίσιμη δράση της L H μπορεί να διευκολυνθεί από τ η ν _ π ρ ο λ α κ τ ί ν η . η οποία αυξάνει τους υ π ο δ ο χ ε ί ς της L H στα κύτταοα ^J_eyj)ig Είναι ακόμη αδιευκρίνιστο σ ε ποια έ κ τ α σ η η τοπική τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ρυθμίζει τη σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε ση από μόνη της μέσω της μ ε τ α τ ρ ο π ή ς της. στους όρχεις, σ ε δ ι υ δ ρ ο τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ( D H T ) ή σ ε οι στραδιόλη. Επίσης δ ε ν έχει διευκρινισθεί πώς ή κατά π ό σ ο ν τα σ τ ε ρ ο ε ι δ ή του φύλου δρουν απευ θείας στα ηπ^βίητςικΰτταριι ή στις σπερματίδες.
δ ε δ ο μ έ ν ο υ ότι τα γ ε ν ν η τ ι κ ά αυτά κύτταρα δεν έχουν υ π ο δ ο χ ε ί ς για τις ο ρ μ ό ν ε ς αυτές. Η F S H ασκεί αποφασιστική δράση στα κύτταρα Sertoli, των οποίων ο ρόλος είναι ζωτικός και σύνθε τος. Η μόνη γνωστή δράση των κυττάρων αυτών μέ χρι την ή β η είναι ότι εκκρίνουν την αντιμυλλέρεια ορμόνη κατά την πρώιμη εμβρυϊκή ζωή. Μετά την ή β η , κάθε κύτταρο Sertoli βρίσκεται σ ε επαφή με πολλά γεννητικά κύτταρα, σ ε διάφορα στάδια της ανάπτυξης τους, μέσω εξωπλασματικών εγκολεασμών των αντίστοιχων κυτταρικών μεμβρανών. Σε συνδυασμό με τον κύκλο της σπερματογένεσης, τα κύτταρα Sertoli εμφανίζουν τακτικές μεταβολές: στη δραστηριότητα και στο σχήμα του πυρήνα τους στο μέγεθος, στο σ χ ή μ α και στις διακλαδώσεις των κυτταροπλασματικών α π ο φ υ ά δ ω ν στις συγκεντρώσεις των λιπιδίων και του γλυκογόνου στη λειτουργία των μ ι τ ο χ ο ν δ ρ ί ω ν και στο π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο σ ε ένζυμα. Οι μεταβολές αυτές εξαρτώνται α π ό την F S H και από την τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Το κυτταρόπλασμα των κυτ τάρων Sertoli δρα ε π ί σ η ς και ως αγωγός διά μέσου του οποίου τα γεννητικά κύτταρα μετακινούνται από το βασικό διαμέρισμα στο παρακείμενο του αυλού διαμέρισμα οι στενές συνδέσεις τους ανοίγουν κατά κανονικά χρονικά διαστήματα, προκειμένου να επι τρέψουν να διέλθουν τα ωριμάζοντα σπερματοκύτταρα, και κατόπιν κλείνουν πίσω από αυτά. Με τον τρόπο αυτό διατηρείται ο αιματο-ορχικός φραγμός (βλ. Εικόνα 49-1). -
-
-
Τ α κύτταρα Sertoli διεγείρονται α π ό τ η ν F S H , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να σ υ ν θ έ σ ο υ ν μια μ ε γ ά λ η ποικιλία προϊόντων, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από την εκκρινόμενη από τα κύτταρα του Leydig τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η . Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό καθίσταται δυνατή η π ρ ό σ β α σ η στα αναπτυσσόμενα σπερματοκύτταρα και στα δύο στε ρ ο ε ι δ ή του φύλου. Η F S H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η της ανδοογονο-δεσμευτικτκ; πρωτεΐνης;, n οποία παράγεται α π ο κ λ ε ι σ τ ι κ ά α π ό τα κύτταρα Sertoli και δημιουργει συμπλοκα με τ η ν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , τ η ν Ο Η Τ και την~οιστραδιόλη. hi πρωτεΐνη αυτή μπορεί να χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι για να προκαλεί σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η σ τ ε ρ ο ε ι δών ορμονών του φύλου μέσα στα κύτταρα Sertoli και να δημιουργεί ένα είδος α π ο θ ή κ ε υ σ η ς για ρυθ μιζόμενη έ κ κ ρ ι σ η στα κατάλληλα στάδια της σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς . Η ανδρογονο-δεσμευτική πρωτεΐνη εκκρίνεται ε π ί σ η ς σ τ ο υγρό των σωληναρίων, όπου α π ο τ ρ έ π ε ι την ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορ μονών α π ό την επιδιδυμίδα, εξασφαλίζοντας έτσι
348
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
% 600g
I
500-1 400
ξ
Γονιμοποίηση Γέννηση
1/1 I
Ηβη
Πρίμο ι η 10
I 300-1 Ε
ρων. Πρωτεϊνικά παράγωγα από τα περισωληναρια κά κύτταρα και α π ό τα κύτταρα Sertoli διαμορφώ νουν αμοιβαία τις λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς τους . Η επιλογή του χ ρ ό ν ο υ γ ι α τις επιδράσεις αυτές πρέπει κατά κά π ο ι ο ν τ ρ ό π ο να συντονίζεται, ούτο>ς ώστε να επι τυγχάνεται το βέλτιστο ισοζύγιο μεταξύ τ ω ν ου σιών που ευνοούν τ η σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η .
200
100-ι 0
3 6 9 Μην,.
ΕΙΚΟΝΑ 49-5 Διάγραμμα των επιπέδων της τεστοστερό νης πλάσματος κατά τη διάρκεια της ζωής ενός φυσιολο γικού άρρενος. Η ενδομήτρια απότομη αύξηση αντιστοι χεί με την αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων του κυήματος. Το οροπέδιο της καμπύλης του ενηλίκου επιτυγχάνεται ταχέο>ς κατά την εφηβεία. Η πτώση κατά το γήρας είναι σχετικά μέτρια K U I η μείωση της ανδρο γόνου δράσης, αν υπάρχει, είναι πολύ μικρή. (Δεδομένα από Griffin JE et al. In Bondy P K . Rosenberg L E : Metabolic control and disease. Philadelphia. 1980. WB
Saunders Co: και Winter JSD et al: J Clin Endocrinol Metah 42: 679. 1976). διαθέσιμες π ο σ ό τ η τ ε ς για τα σπερματοζοκ/ρια κατά τη διέλευση τους από εκεί. Η F S H επάγει τ η ν πα ραγωγή δεσμευτικών πρωτεϊνών σ ι δ ή ρ ο υ γ ι α χ α λ KO_jcOiJiijauivjljVC>i δ ε σ μ ε υ τ ι κ έ ς πρωτεΐνες επι τρέπουν την καλύτερη εξαγωγή από τ ο πλάσμα και τη μεταφορά στα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα τ ω ν παραπά νω, καθώς και άλλων, απαραίτητων για τη σπερμα τ ο γ έ ν ε σ η , ουσιών. Α λ λ α παράγωγα των δ ρ ά σ ε ω ν της F S H στα κύτταρα Sertoli π α ρ έ χ ο υ ν πηγές ενέρ γειας για τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα και διευκολύνουν την ε ξ ώ θ η σ η των σπερματοζωαρίων μέσα σ τ ο ν αυ λ ό των σο)ληναρίων. Τοπικοί βρόχοι α ν ά δ ρ α σ η ς λ ε ι τ ο υ ρ γ ο ύ ν μέσα και μεταξύ των κυττάρο>ν Sertoli. Leydig και περισωληναριακάιν κυττάρων. Η F S H διεγείρει τ η ν πα ραγωγή ανασταλτίνης και ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς , αλλά η ανασταλτίνη α π ο τ ρ έ π ε ι μ ε ανάδραση τ η ν κρίσιμη για τη σ ύ ν θ ε σ η τ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς αντίδραση τ η ς α ρ ω μ α τ ά σ η ς . Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η α π ό τα κύτταρα Leydig διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η ανασταλτίνης από τα κύτταρα Sertoli, ε ν ώ η ακτιβίνη και η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η από τα κύτταρα Sertoli αποτρέπουν τη σ ύ ν θ ε σ η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς α π ό τα κύτταρα Leydig. Η τεστοστε ρόνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η και τ ο ν π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό τ ω ν π ε ρ ι σ ω λ η ν α ρ ι α κ ώ ν κυττά
Κατά ποσοστό 10% περίπου οι φυσιολογικοί άρρε νες είναι τελείως ή σχετικά άγονοι, λόγω ανατομι κών ανωμαλιών (π.χ. οσχεοκήλης) ιινεπαρκούς σπερ ματογένεσης ή απόρριψης του σπέρματος από στοι χεία του γεννητικού σωλήνα του Οήλεος (στοιχεω μεταξύ των οποίων μπορεί να περιλαμβάνετω KUI το ωάριο). Η εκσπερμάτιση μπορεί να μην περιέχει κα θόλου σπερματοζωάρια (αζωοσπερμία)' να περιέχει μη φυσιολογικό upiOpo σπερματοζοκιρίων (λιγότερη ακό 10.000.000/ml) (ολιγοσπερμία)· να περιέχει υψη λό ποσοστό σπερματοζωαρίων με μειωμένη κινητι κότητα· ή vu περιέχει υψηλό ποσοστό σπερματοζω αρίων με ανο')ριμη ή ανώμαλη μορφολογία. Στην αζιοοσπερμία. τα επίπεδα της FSH του πλάσματος είναι υψηλά λόγω απώλειας της αρνητικής ανάδρα σης από την αναστϋλτίνη. οι ποσότητες της οποίας είναι ανεπηρκείς. Ωστόσο, στις άλλες κατηστάσεις. οι βασικές μετρήσεις των επιπέδο>ν της γοναδοτροπίνης KUI της τεστοστερόνης του πλάσματος καθώς και η απόκριση τους στη χορήγηση GnRH είναι, συχνά, μέσα στα φυσιολογικά όρια. Αλλά η βιοψία των όρχεων μπορεί να δείξει διακοπή της σπερματο γένεσης σε διάφορα στάδω. ακό τα σπερματογόνια έως τις σπερματίδες. με λίγα σπερματοζοχίρω που ipuivovrai φυσιολογικά. Η αποτύχω των κυττάρων Sertoli vu σχηματίσουν με τα γεννητικά κύττπρΗ συμπλέγματΗ συνδέσεων που να λειτουργούν σωστά εί ναι επίσης μια ανωμαλω που μπορεί vu φανεί στη βιοψία των όρχεων. Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η ορμονική διέγερση είναι προβλημητική (π.χ. ο χ νος εμφάνισης, η συχνότητα ή το πλάτος των παλ μών FSH/LH μπορεί να εμφανίζουν ανωμπλίΗ) ή κα τά πόσον η παραγωγή των τοπικών nupuKpiviKcbv ή αυτοκρινικών ρυθμιστικών napayowmi είνω ελατ τωματική. Ακόμη KUI όταν ο αριθμός και η μορφο λογία των σπερματοζωαρίων είναι φυσιολογικά, μπορεί vu υπάρχουν άλλοι λόγοι που να προκαλούν αγονώ στους άρρενες. Στους λόγους αυτούς περι λ α μ β ά ν ε ι η απουσία una τα σπερματοζωάριο μι απαραίτητης πρωτείνης (π.χ. ενός ακροσωμητίΗΚού ενζύμου ή μιας πρωτεΐνης επιφανεωκής σύνδεσης), η ανεπαρκής ποσότητα των εκκριμάτων του προστά τη και των σπερματικών κύστεων και η παρουσίι στο θήλυ αντισο>μάτων που κατευΟύνοντω ενηντίο μιας φυσιολογικής ή μεταλληγμένης επιΐ)χινεωκή πρωτεΐνης του σπερματοζοκιρίου.
349
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΡΡΕΝΟΣ
Ε Κ Κ Ρ Ι Σ Η ΚΑΙ Μ Ε Τ Α Β Ο Λ Ι Σ Μ Ο Σ ΤΩΝ Α Ν Δ Ρ Ο Γ Ο Ν Ω Ν
Η σύνθεση της τεστοστερόνης, της κύριας ανδρογό νου ορμόνης, γίνεται όπως έχει περιγραφεί στο Κε φάλαιο 48. Στους ενηλίκους, τα επίπεδα τεστοστε ρόνης του πλάσματος δείχνουν κατά τη διάρκεια της ημέρας μ ι κ ρ έ ς δ ι α κ υ μ ά ν σ ε ι ς , που α ν τ ι σ τ ο ι χ ο ύ ν στους παλμούς της L H . Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η είναι, εν μέρει, κυκλοφορούσα π ρ ο ο ρ μ ό ν η . Η ανδρογόνος δράση παρέχεται, κατά μέγα μέρος, α π ό την αναγω γ ή της τεστοτερόνης σ ε D H T στους ιστούς-στόχους. Επί πλέον, στους άνδρες η κυκλοφορούσα τε στοστερόνη και ανδροστενεδιόνη αποτελούν τις κύ ριες πηγές οιστραδιόλης και οιστρόνης του οργανι σμού, αντίστοιχα. Παράγονται με αρωματοποίηση σ ε διάφορες περιοχές, όπως είναι ο λιπιοδης ιστός και το ήπαρ. Σε ορισυ-ένες περιπτώσει.- η οιστρα διόλη μπορεί να είναι ακόμη και ο πραγματικός διαμεσολαβητής μιας όρασης που εμφανίζεται ως δρά σ η της τεστοστερόνης. Μ ό ν ο το 1% έως 2% της κυ κλοφορούσας τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς βρίσκεται υπό ελεύ θερη μορφή. Οι μεγαλύτερες ποσότητες τεστοστε ρόνης και D H T που κυκλοφορούν στο αίμα είναι συνδεδεμένες με μια φυλο-στεροειδο-δεσμευτική σφαιρίνη (SSBG). η οποία έχει την ίδια ακολουθία αμινοξέων με την ανδρογονο-δεσμευτική πρωτεΐνη που προέρχεται από τα κύτταρα Sertoli. Το υπόλοιπο συνδέεται μ ε α λ β ο υ μ ί ν η . Μ ό ν ο το ελεύθερο κλάσμα ανδρογόνων και εκείνο που είναι χαλαρά συνδεδε μένο με αλβουμίνη είναι βιολογικά δραστικό. Έ τ σ ι . το κλάσμα που είναι συνδεδεμένο με την S S B G απο τελεί ένα κυκλοφορόν απόθεμα ανδρογόνων παρό μοιο με εκείνο των θυρεοειδικών ορμονών και της κορτιζόλης. Η συγκέντρωση S S B G μειώνεται από τα ανδρογόνα και αυξάνεται από τα οιστρογόνα. Έτσι, τα ανδρογόνα αυξάνουν α π ό μόνα τους τη βιο λογική διαθεσιμότητα τους, αυξάνοντας το π ο σ ο σ τ ό της διαθέσιμης μη δεσμευμένης ορμόνης. Η περισ σότερη τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η μεταβολίζεται σ ε οξειδωμέ να παράγωγα στη θ έ σ η 17, που απεκκρίνονται στα ούρα τα παράγωγα αυτά αποτελούν το 30% του κλά σματος των 17-κετοστεροειδών (βλ. Κεφάλαιο 46). Το υπόλοιπο προέρχεται από τα επινεφρίδια. -
Κατά τη διάρκεια της ζωής, τα επίπεδα των κετοστεροειδών ποικίλλουν. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 49-5, στο έμβρυο τα επίπεδα της τεστοστερόνης του
πλάσματος ανέρχονται στο ύψος των επιπέδων του ενηλίκου συγχρόνως με την αύξηση των γοναδοτρο πινών (βλ. Εικόνα 48-3) και ενώ τα έξω γεννητικά όρ γανα υφίστανται διαφοροποίηση. Ωστόσο, μετά τη γ έ ν ν η σ η μειώνονται πάρα πολύ. Έ π ε ι τ α από ένα βραχείας διάρκειας κύμα μετά τη γ έ ν ν η σ η , η τεστο στερόνη και η L H του πλάσματος ελαττώνονται σε χ α μ η λ έ ς τιμές και παραμένουν σ ε αυτές τις τιμές καθ' ό λ η την παιδική ηλικία. Κατά την περίοδο αυ τή, τα κύτταρα Leydig στους όρχεις δεν είναι δυνα τόν ούτε καν να ανιχνευθούν. Στην ηλικία των 11 ετών περίπου, τα κύτταρα Leydig επανεμφανίζονται και η συγκέντροοση της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσμα τος αρχίζει να παρουσιάζει απότομη αύξηση, ενώ στην ηλικία των 17 ετών φτάνει στο επίπεδο των 600 ng/dl περίπου (βλ. Εικόνα 49-5). Το επίπεδο αυτό δια τηρείται επί περίπου 50 έτη. Κατά τις τελευταίες δε καετίες της ζωής, τα επίπεδα της τεστοστερόνης κα τέρχονται προοδευτικά, διότι τα κύτταρα Leydig χά νουν την αποκρίσιμότητά τους στη διέγερση της L H . Λόγω της αρνητικής ανάδρασης, τα επίπεδα της L H του πλάσματος αυξάνονται βραδέως. Αν και τα κα τερχόμενα επίπεδα τεστοστερόνης μπορεί να συνο δεύονται με μείωση της λίμπιντο και της παραγωγής σπερματοζωαρίων, η σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η συνεχίζεται στους περισσότερους άνδρες που έχουν συμπληρώ σει ακόμη και το ογδοηκοστό έτος της ηλικίας τους.
ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ
Οι ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν σ ε ιστούς έξω από τους ό ρ χ ε ι ς μπορεί να διαιρεθούν σ ε δύο μ ε γ ά λ ε ς κατηγορίες: σ ε εκείνες που περιλαμβάνουν την αναπαραγωγική λειτουργία και τα δευτερεύοντα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά του φύλου· και σ ε εκείνες που πε ριλαμβάνουν τη δ ι έ γ ε ρ σ η της σωματικής α ύ ξ η σ η ς και ωρίμασης. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η διαχέεται μέσα στα κύτταρασ τ ό χ ο υ ς . όπου συνήθως, ανάγεται σ ε D H T . Τ ο ότι η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η από μόνη της μπορεί να προκαλέ σει ανδρογόνους επιδράσεις αποδεικνύεται από την απουσία δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ α ς 5α-ρεδουκτάσης κα θώς και απουσία παραγωγής D H T σ ε ορισμένα αποκρινόμενα κύτταρα. Υ π ά ρ χ ε ι μόνο ένας υποδο χ έ α ς για τα ανδρογόνα ο οποίος έχει μεγαλύτερη συγγένεια προς την D H T παρά προς την τεστοστε-
350
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΕΙΚΟΝΑ 49-6 Φάσμα των επιδράσεων των ανδρογόνων. Σημειωτέον ότι ορισμένες επιδράσεις όπως εί ναι η αύξηση της μυϊκής μάζας, οφείλονται στην τεστοστερόνη (Τ) αυτή καθ' εαυτή. Άλλες, όπως η αύ ξηση και η ανάπτυξη του προστάτη, διαμεσολαβούνται από τη διυδροτεστοστερόνη (DHT). Ο ρόλος της οιστραδιόλης (Ε ), η οποία παράγεται από την τεστοστερόνη σε ορισμένους ιστούς-στόχους, λ.χ. στους όρχεις, είναι πιθανός αν και δεν έχει αποδειχθεί. V L D L , L D L και H D L είναι οι πολύ χαμηλής πυκνότη τας, χαμηλής πυκνότητας και υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες. αντίστοιχα. 2
ρόνη. Το σ ύ μ π λ ο κ ο ονδρογόνων-υποδοχέα αντιδρά με μόρια D N A (βλ. Εικόνα 40-11), υποβοηθούμενο πιθανώς από επικουρικές πρωτεΐνες. Αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τη δ ι έ γ ε ρ σ η της R N A π ο λ υ μ ε ρ ά σ η ς , την επαγωγή α γ γ ε λ ι ο φ ό ρ ω ν R N A και τη μετάφρα σ η τους σ ε πρωτεΐνες. Σ χ ε δ ό ν ό λ ε ς οι δράσεις των ανδρογόνων αναστέλλονται α π ό α ν α σ τ ο λ ε ί ς σύνθε σ η ς είτε του R N A είτε των πρωτεϊνών. Τα ανδρο γόνα διεγείρουν την ανάπτυξη και δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η της επιδιδυμίδας και των επικουρικών αναπαραγω
γικών οργάνων του ά ρ ρ ε ν ο ς . Οι επιδράσεις αυτές εκδηλώνονται με υπερτροφία και υπερπλασία των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων, των στρωματικών συνιστω σών και των αιμοφόρων αγγείων. Οι κύριες ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς των ανδρογόνων, κατηγορ ι ο π ο ι η μ έ ν ε ς σύμφωνα με το μόριο που ασκεί τη δ ρ ά σ η , παριστάνονται σ τ η ν Εικόνα 49-6. Η D H T είναι ειδικά απαραίτητη στο έμβρυο για τη διαφο ρ ο π ο ί η σ η του πέους, του ό σ χ ε ο υ . της σηραγγώδους (σπογγώδους) μοίρας της ουρήθρας και του προστά-
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΛΡΡΕΝΟΙ
τη (Εικόνα 48-6). Η D H T είναι ε π ί σ η ς απαραίτητη κατά την ή β η για τη μ ε γ έ θ υ ν σ η του ό σ χ ε ο υ και του προστάτη και για τη δ ι έ γ ε ρ σ η προστατικών εκκρί σεων. Η D H T διεγείρει τους θυλάκους των τριχών, προκειμένου να παραγάγουν το χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό του ά ρ ρ ε ν ο ς γένιο. τ ο τρίχωμα του εφηβαίου και την υ π ο χ ώ ρ η σ η τ η ς κ ρ ο τ α φ ι κ ή ς γραμμής των τρι χών. Η ανάπτυξη των σ μ η γ μ α τ ο γ ό ν ω ν α δ έ ν ω ν και η παραγωγή του σμήγματος είναι ε π ί σ η ς α π ο τ έ λ ε σ μ α της δράσης της D H T . Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η διεγείρει, κατά την εμβρυϊκή ηλικία, τη δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η τ η ς επιδιδυμίδας, του σ π ε ρ μ α τ ι κ ο ύ π ό ρ ο υ και τ ω ν σπερματικών κύστεων (Εικόνα 48-6). Κατά τ η ν ήβη, η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η και η D H T προκαλούν μεγέ θυνση του πέους και των σπερματικών κύστεων και διεγείρουν τις ε κ κ ρ ί σ ε ι ς των τελευταίων. Αν και τα σπερματοζωάρια είναι δυνατόν να παραχθούν από ενηλίκους των οποίων ο οργανισμός εκκρίνει τε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η αλλά στερείται τ η ς D H T λ ό γ ω ανε πάρκειας τ η ς 5α-ρεδουκτάσης, αυτή η π α ρ α τ ή ρ η σ η δεν αποκλείει τ η ν υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς συνθήκες συμ μετοχή της D H T στη σπερματογένεση. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η σ τ η ν α ρ χ ή δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη ρα γδαία ανάπτυξη του σώματος κατά τ η ν ή β η , αλλά τελικά διακόπτει τ η γραμμική α ύ ξ η σ η του, προκα λώντας το κ λ ε ί σ ι μ ο των επιφυσεϊκών κέντρων αύ ξησης. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η είναι πιθανόν να συμμετέχει ε π ί σ η ς σ ε αυτές τ η ς δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς στους ά ρ ρ ε ν ε ς . Και τα δύο ανδρογόνα ενισχύουν τ η ν έκκριση της αυ ξητικής ορμόνης και σ υ ν ε ρ γ ο ύ ν με τις δράσεις τ η ς διεγείροντας τ η ν τοπική παραγωγή του μ ε τ α σ χ η μ α τιστικού αυξητικού παράγοντα στους ο σ τ ε ο β λ ά στες. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η π ρ ο κ α λ ε ί , κατά τ η ν ή β η των αγοριών, αύξηση της μυϊκής μάζας, αυξάνοντας τ ο μέγεθος των μυϊκών ινών. Μεγεθύνει τ ο ν λάρυγγα και αυξάνει το π ά χ ο ς των φωνητικών χ ο ρ δ ώ ν , με αποτέλεσμα το βάθεμα τ η ς φωνής. Η χ ο ρ ή γ η σ η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς στους ε ν η λ ί κ ο υ ς και των δύο φύλων προκαλεί κατακράτηση αζώτου, γ ε γ ο ν ό ς που αντα νακλά τον α ν α β ο λ ι σ μ ό των πρωτεϊνών. Η εξ αναδράσεως κ α τ α σ τ ο λ ή της έ κ κ ρ ι σ η ς γοναδοτροπίνης είναι, κατά μέγα μέρος, α π ο τ έ λ ε σ μ α της δράσης της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς , διότι ο υποθάλαμος δεν μπορεί να παραγάγει D H T . Η κυκλοφορούσα D H T καθώς και η παραγόμενη από τ η ν τεστοστε ρόνη, μέσα σ τ ο ν υποθάλαμο, ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η μπορεί επίσης να συμμετέχουν σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ο βαθμό σ τ η ν αρνητική αυτή ανάδραση. Οι ορμές τ η ς λίμπιντο, η ικανότητα δ ι α τ ή ρ η σ η ς τ η ς σ τ ύ σ η ς και η επιθετική
351
συμπεριφορά ευνοούνται ε π ί σ η ς από τα ανδρογόνα, αλλά επηρεάζονται και α π ό άλλους παράγοντες, οι οποίοι τα υποστηρίζουν εν μέρει, όταν υπάρχει ανεπάρκεια τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . Τ α ανδρογόνα αυξάνουν ε π ί σ η ς τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς τη σ ύ ν θ ε σ η ε ρ υ θ ρ ο π ο ι η τ ί ν η ς ( β λ . Κ ε φ ά λ α ι ο 15) και επιδρώντας άμεσα σ τ η ν ωρίμαση των πρόδρομων μορφών του ερυθροποιητικού ιστού. Τ α ανδρογόνα ρυθμίζουν τη σ ύ ν θ ε σ η π ο λ λ ώ ν ηπατικών π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν συγκε κριμένα, μειώνουν όλες τις σφαιρίνες που δεσμεύ ουν ορμόνες. Είναι σ η μ α ν τ ι κ ό τ ο γ ε γ ο ν ό ς ότι τα αν δρογόνα ανυψώνουν τα επίπεδα των πολύ χ α μ η λ ή ς πυκνότητας λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν του πλάσματος, ενώ καταβιβάζουν τα επίπεδα των υ ψ η λ ή ς πυκνότητας λι ποπρωτεϊνών. Σε αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέ ρει και η μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης στε φανιαίας νόσου στους άνδρες. Α π ό τ η ν ά λ λ η πλευ ρά, τα ανδρογόνα δ η μ ι ο υ ρ γ ο ύ ν στους άνδρες μεγα λύτερη ο σ τ ι κ ή μάζα σ ε σ χ έ σ η με τ η ν ο σ τ ι κ ή μάζα των γυναικών, δράση π ο υ προστατεύει τους άνδρες από τ η ν ο σ τ ε ο π ό ρ ω σ η .
Οι κλινικές συνέπειες της ανεπάρκειας των ανδρο γόνων εξαρτώνται από τη χρονική στιγμή που εμρανίζεται αυτή η ανεπάρκεια. Όπως έχει ήδη ανα γερθεί, η απουσία ανδρογόνων κατά την ενδομή τρια περίοδο έχει ως αποτέλεσμα τη θηλεοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων. Εάν η ανεπάρκεια της τεστοστερόνης εμφανισθεί κατά τη χρονολογι κή περίοδο της ήβης, τότε η μεγέθυνση του πέους, η ανάπτυξη του γενίου και του φυλετικού τριχώμα τος, η ακμή και η αλλαγή της φωνής δεν θα υπάρ ξουν και η παραγωγή σπερματοζωαρίων δεν θα ενεργοποιηθεί. Το χαμηλό ανάστημα σε σχέση με το ανάστημα των συνομιλήκων του θα είναι επίσης ένα ακόμη από τα προβλήματα που θα πρέπει να αντιμετωπίσει το παιδί. Επειδή . όμως, οι επιφύσεις παραμένουν ανοιχτές, η γραμμική αύξηση συνεχί ζεται για πολλά χρόνια, έτσι που στο τέλος τα χέ ρια και τα πόδια Ou είναι δυσανάλογα μακρά. Το τε λικό αποτέλεσμΗ Ou είναι ένα σχετικά ψηλό άτομο του οποίου η φυσική κατάσταση δείχνει ότι είναι «σεξουαλικά» πνώριμο (ευνουχοειδής κατάσταση). Στους ενηλίκους, η ανεπάρκεια της τεστοστερόνης οδηγεί σε στειρότητα και σε ποικίλου βαθμού απώ λεια της γενετήσιας ορμής και ικανότητας. Η ανά πτυξη του γενίου μειώνεται, αλλά μπορεί εν μέρει να διατηρείται uno τα ανδρογόνα των επινεφρι δίων. Η οστεοπόρωση και η μέτρια αναιμία είναι τίσης ορισμένες άλλες συνέπειες.
352
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Harman SM et al: Reproductive hormones in aging men. I. Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, and Leydig cell response to human chorionic gonadotro pin, J Clin Endocrinol Metah 51:35, 1980.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
1. Η ανατομική διάταξη του ό ρ χ η επιτρέπει σ τ η σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η να πραγματοποιείται σ ε ένα προστατευμένο και Οερμορρυθμιζόμενο περι βάλλον μέσα στα σπερματικά σωληνάρια, π ί σ ω από τον αιματο-ορχικό φραγμό. 2. Τ α κύτταρα Sertoli διεγείρονται από τ η ν F S H για τ η ν π α ρ ο χ ή α ν δ ρ ο γ ο ν ο - δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή ς πρω τεΐνης, αυξητικών παραγόντων, ανασταλτίνης. πρωτεϊνών που δεσμεύουν α ν ό ρ γ α ν ε ς ουσίες και βιταμίνες και ενζύμων που απαιτούνται για τ η ν ανάπτυξη, τη σ υ ν τ ή ρ η σ η και τη μ ε τ α κ ί ν η σ η των σπερματοζωαρίων. Τ ο κυτταρόπλασμα των κυτ τάρων Sertoli δημιουργεί έναν α γ ω γ ό μέσα σ τ ο ν ο π ο ί ο συντελούνται όλες αυτές οι διεργασίες. 3. Τα κύτταρα Leydig σ τ ο ν δ ι ά μ ε σ ο ιστό του ό ρ χ η διεγείρονται α π ό τ η ν L H για να εκκρίνουν τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , η οποία, μ ε τις μ ε γ ά λ ε ς τοπικές σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς της, είναι απαραίτητη για τ η ν σπερματογένεση. 4. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η και το δραστικό της παράγωγο δ ι υ δ ρ ο τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ( D H T ) είναι απαραίτητες για τ η ν α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η , π ο υ επέρχεται σ τ η διάρ κεια της ήβης. διεργασία σ τ η ν οποία περιλαμ βάνονται η μ ε γ έ θ υ ν σ η των οργάνων του φύλου, η λειτουργία των επικουρικών αδένων αναπαρα γωγής (όπως είναι λ.χ. ο προστάτης), η α ύ ξ η σ η του γ ε ν ί ο υ και η βάθυνση της φωνής. 5. Η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει ε π ί σ η ς τη μυϊκή μάζα και τ η γραμμική α ύ ξ η σ η του σώματος, αλλά. τε λικά, ανακόπτει τ η ν π ε ρ α ι τ έ ρ ω α ύ ξ η σ η του ύψους, κλείνοντας τα επιφυσεϊκά αυξητικά κ έ ντρα των οστών.
Johnson M D : Genes related to spermatogenesis: molecular and clinical aspects, Semin Reproduct Endocrinol 9:72, 1991. Kierszenbaum A L : Mammalian spermatogenesis in vivo and in vitro: a partnership of spermatogenic and somatic cell lineages, Endocr Rev 15:116, 1994. Krzanowski. JJ: Regulating spermatogenesis: mechanisms of reproductive hormones. J Fla Med Assoc 80:193. 1993. Mooradian A D et al: Biological actions of androgens. Endocr Rev 8:1, 1987. Saez J M : Leydig cells: endocrine, paracrine, and autocrine regulation. Endocr Rev 15:574. 1994. SanFilippo S. Imbesi R M : Is the spermatogonium an androgen target cell? An histochemical, immunocytochemical and ultrastructural study in the rat, Prog Clin Biol Res 296:177, 1989. Skinner M K : Cell-cell interactions in the testis. Endocr Rev 12:45. 1991. Spiteri-Grech J, Nieschlag E: The role of growth hormone and insulin-like growth factor I in the regulation of male reproductive function. Ilorm Res 38 (suppl l):22. 1992. Weinbauer G F . Nieschlag E: Peptide and steroid regula tion of spermatogenesis in primates. Ann New York Acad Sci 637:107, 1991. Βιβλία και μονογραφίες Fawcett DW: Ultrastructure and function of the Sertoli cell. In Hamilton DW. Grcep RO. eds: Handbook of physio logy, section 7, vol 5. Bethesda, M d . 1975. The American Physiological Society. Griffin JE. Wilson DJ: Disorders of the testes and male reproductive tract. In Wilson DJ and Foster DW. eds: Texthook of endocrinology. Philadelphia. 1992. WB Saun ders Co.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά De Kretser D M . McLachlan RI. Robertson D M , Wreford N G : Control of spermatogenesis by follicle stimulating hormone and testosterone, Balllieres Clin Endocrinol Metah, 6:335. 1992. Forest M G et al: Kinetics of human chorionic gonado tropin induced steroidogenic response of the human testis. II. Plasma 17a-hydroxyprogesterone. 6 -androstenedione. estrone and ^-estradiol: evidence for the action of human chorionic gonadotropin on intermediate enzymes implica ted in steroid biosynthesis. J Clin Endocrinol Metah 49:284. 1979. 4
Steinberger E. Steinbcrger A : Hormonal control of spermatogenesis. In Degroot LJ et al. eds: Endocrinology. vol 3, New York, 1989, Grune & Stratton, Inc. Veldhuis JD: The hypothalamic-pituitary-tcsticular axis. In Yen SSC, Jaffe RB, eds: Reproductive endocrinology. Philadelphia, 1991, WB Saunders. Yamamoto M . Turner TT: Epididymis, sperm maturation, and capacitation. In Lipshultz LI, Howards SS, eds: Infertility in the male. St Louis. 1991. Mosby.
ΚΕΦΆΛΑΙΟ
Οι ωοθήκες, μαζί με τους ωαγωγούς (ή σ ά λ π ι γ γ ε ς ) και τη μήτρα, βρίσκονται σ τ η ν πύελο. Στα ενήλικα άτομα, κάθε ωοθήκη έ χ ε ι βάρος 15 g και α π ο τ ε λ ε ί ται από τρεις ζώνες. Κ υ ρ ί α ρ χ η ζώνη είναι ο φλοι ός, ο οποίος επενδύεται α π ό το β λ α σ τ ι κ ό ε π ι θ ή λ ι ο και περιέχει τα ωοκύτταρα, καθένα από τα οποία εγκλείεται σ ε ένα ωοθυλάκιο. Τα ωοθυλάκια κατά τα διάφορα στάδια ανάπτυξης και υ π ο π λ α σ ί α ς βρί σκονται σ ε ο λ ό κ λ η ρ ο τον φ λ ο ι ό (Εικόνα 50-1). Τ ο περιβάλλον στρώμα σχηματίζεται α π ό συστατικά του συνδετικού ιστού και α π ό διάμεσα κύτταρα. Οι άλλες δύο ζώνες της ω ο θ ή κ η ς , ο μυελός και η πύλη. π ε ρ ι έ χ ο υ ν διάσπαρτα κύτταρα που παράγουν σ τ ε ροειδικές ορμόνες και των οποίων η λειτουργία δεν είναι γνωστή. Οι ιοοθήκες και η ανάπτυξη των ωοθυλακίων είναι δυνατόν να γίνουν ο ρ α τ έ ς με τ η ν υπερηχογραφία. Τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα και τα κύτταρα θ ή κ η ς τ η ς ωοθήκης παράγουν ο ρ μ ό ν ε ς , και ά λ λ ε ς ουσίες που δρουν τοπικά, για τη ρύθμιση τ η ς ανάπτυξης του ωαρίου και τ η ς εξόδου του α π ό τις ω ο θ ή κ ε ς . Οι ο ρ μόνες αυτές εκκρίνονται ε π ί σ η ς σ τ ο αίμα και δρουν στους ωαγωγούς, σ τ η μήτρα, σ τ ο ν κ ο λ ε ό . στους μαστούς, σ τ ο ν υποθάλαμο, σ τ η ν υ π ό φ υ σ η , στον συνδετικό ιστό. σ τ ο ήπαρ. στους νεφρούς και στα οστά. Π ο λ λ έ ς από αυτές τις ε ν δ ο κ ρ ι ν ι κ έ ς δρά σ ε ι ς προάγουν τη δ ι ε ρ γ α σ ί α τ η ς α ν α π α ρ α γ ω γ ή ς . Θ ε μ ε λ ι ώ δ η ς α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή μονάδα τ η ς ω ο θ ή κ η ς είναι τ ο ωοθυλάκιο. το ο π ο ί ο α π ο τ ε λ ε ί τ α ι α π ό τ ο ωοκύτταρο, τα κοκκώδη κύτταρα και από τα κύττα ρα θ ή κ η ς που το π ε ρ ι β ά λ λ ο υ ν . Τ ο π λ ή ρ ω ς ανε πτυγμένο ωοθυλάκιο: (1) διατηρεί, διατρέφει, ο δ η γεί σ ε ω ρ ί μ α σ η το ωοκύτταρο και τ ο α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ νει σ τ ο ν κ α τ ά λ λ η λ ο χρόνο- και (2) π α ρ έ χ ε ι ορμο-
Η αναπαραγωγική λειτουργία του θήλεος
ν ι κ ή υ π ο σ τ ή ρ ι ξ η σ τ ο κύημα έως ότου ο πλακού ντας αναλάβει τη λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α α υ τ ή .
ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ Ω Ο Γ Ε Ν Ε Σ Η Σ
Τ α ωογόνια π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από α ρ χ έ γ ο ν α βλαστικά κύτταρα τα οποία μεταναστεύουν σ τ η γ ε ν ν η τ ι κ ή ακρολοφία κατά την πέμπτη με έκτη εβδομάδα τ η ς κύησης. Εκεί. σ τ η ν αναπτυσσόμενη ω ο θ ή κ η , υφί στανται μίτωση μέχρι τ η ν 20ή έως τ η ν 24η εβδομά δα, ο π ό τ ε ο τελικός αριθμός των ωογονίων έχει φθάσει σ τ ο μ έ γ ι σ τ ο του των 7 εκατομμυρίων. Κατό πιν, αρχίζοντας τ η ν 8η έως τ η ν 9η εβδομάδα της κύησης και μέχρι τον 6ο μήνα μετά τον τοκετό, τα ω ο γ ό ν ι α α ρ χ ί ζ ο υ ν τ η ν πρόφαση τ η ς μ ε ί ω σ η ς και μετατρέπονται σ ε ωοκύτταρα 1ης τάξεως. T u τε λευταία μεγεθύνονται και η διάμετρος τους, από 10 έως 25 μιπ που είναι σ τ η ν α ρ χ ή της μείωσης φτάνει κατά τ η ν ωριμότητα τους στα 50 έως 120 μιτι. Η διεργασία τ η ς μ ε ί ω σ η ς αναστέλλεται σ τ η φάση της πρόφασης από ένα ανασταλτικό ορμονικό περιβάλ λ ο ν , τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν μέχρι τ η ν α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ω ρίμαση του ατόμου, και. π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ για μερικά ωοκύτταρα Ιης τάξεως, μ έ χ ρ ι τ η ν εμμηνόπαυση. Έ τ σ ι ωοκύτταρα 1ης τάξεως έ χ ο υ ν διάρκεια ζωής έως και 50 ετών. Α π ό τ η ν έναρξη τ η ς ω ο γ έ ν ε σ η ς αρχίζει μια διεργασία φθοράς των ωοκυττάρων και, έτσι, κατά τη γ έ ν ν η σ η υπάρχουν μόνο 2 εκατομμύρια ωοκύτ ταρα 1ης τάξεως, ενώ κατά τ η ν έναρξη τ η ς ήβης έ χ ο υ ν μείνει μ ό ν ο 400.000. Αυτά αποτελούν το σύνο-
354
I WOkl'IMkOXMIHM \
Γρυφκινύ cxiOii/.t'ik'io
επιθήλιο
οχρΰ σωμάτιο
ΕΙΚΟΝΑ 50-1 Σχηματική απεικόνιση (όχι κατά κλίμακα) της δομής της ωοθήκης, όπου ipuivovrai τα διάφορο· στάδια της ανάπτυξης του ωοΟυλακίου K U I της δομής που το διαδέχεται, του ωχρού σωμΗτίου. Το μ έ γ ε θ ο ς του ωοΟυλυκίου αυξάνεται από τα 25 μτη του αρχέγονου α>οΟυλακίου στα 10 έως 20 mm της ωοΟυλακιορρηκτικής φάσης. Tu ωοκύττυρυ προστατεύο ν τ α una την χωρίς διάκριση έκθεση OTU συστατικά του διάμεσου υγρού από τον βασικό υμένα και από το κυτταρόπλα σμα TC0V καλυπτήριων κοκκα)δών κυττάρων. Η ανάπτυξη των πρωτογενών ωοΟυλακίων είναι ανεξάρτητη υπό τις γοναδοτροπίνες. Tu στάδια που ακολουθούν και που περιλαμβάνουν και τη ν ωοθυλακιορρηξία απαιτούν δράσεις της FSH και της L H . Οι ορμόνες και τα άλλα συστατικά του υγρού του άντρου είναι σημαντικοί τοπικοί ρυθμιστές της ανάπτυξης του ωο Ουλακίου. ( Από Ham A W . Lccson TS: Histology, ed 4. Philadelphia. 1968. JB Lippincott Co. ανυσχεδιυσμένη). '/.ο των ωαρίων που είναι διαθέσιμα για την αναπαραγω γική ζωή της γυναίκας, δεδομένου ότι νέα ωογόνια δεν είναι δυνατόν να σχηματισθούν. Μ ε τη σ υ ν έ χ ι σ η της φθοράς, πολύ λίγα ωοκύτταρα έχουν παραμείνει όταν αρχίζει η ε μ μ η ν ό π α υ σ η , σ τ ο τέλος της αναπα ραγωγικής ικανότητας της γυναίκας. Τ ο γ ε γ ο ν ό ς αυτό είναι τελείως αντίθετο α π ό ό,τι συμβαίνει στους ά ρ ρ ε ν ε ς , στους οποίους η π α ρ ο χ ή σπερματογονίων ανανεώνεται συνεχώς.
ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΩΟΟΥΛΑΚΙΟΥ
Πρώτο στάδιο Η ανάπτυξη του ωοθυλακίου γίνεται κατά διακριτά
στάδια. Τ ο πρώτο στάδιο είναι π α ρ ά λ λ η λ ο με την π ρ ό φ α σ η του ωοκυττάρου και συντελείται με πολύ βραδύ ρυθμό. Αρχίζει κατά την ενδομήτρια ζωή και περατώνεται σ ε κάθε στιγμή της αναπαραγωγικής ηλικίας. Καθώς ένα ωοκύτταρο ε ι σ έ ρ χ ε τ α ι στη μεί ωση, το περιβάλλει τελείως μία στιβάδα ατρακτοειδών κυττάρων του στρώματος. Οι κυτταροπλασματικές αποφυάδες των κυττάρων αυτών συνάπτο νται με την κυτταρική μεμβράνη του ωοκυττάρου. Συγχρόνως, μια μεμβράνη που ονομάζεται βασικός υμένας σχηματίζεται έξω α π ό τα ατρακτοειδή κύτ ταρα. Αυτή αφορίζει το αρχέγονο ωοθυλάκιο. το οποίο έ χ ε ι διάμετρο 25 μτη. α π ό το π ε ρ ι β ά λ λ ο ν στρώμα (Εικόνα 50-1). Κατά τον 5ο με 6ο μήνα της κύησης, τα ατρακτο ειδή κύτταρα ορισμένων ωοθυλακίων μεταμορφώνο νται σ ε κυβοειδή κοκκώδη κύτταρα, σχηματίζοντας έτσι το πρωτογενές ωοθυλάκιο. Καθοός αυτά τα κοκ-
355
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
κώδη κύτταρα διαιρούνται και σχηματίζουν μερικές στιβάδες γύρω από το ωοκύτταρο, το σύμπλεγμα με τατρέπεται σ ε δευτερογενές ωοθυλάκιο. Τα κοκκώδη κύτταρα εκκρίνουν γλυκοπολυσακχαρίτες. οι οποί οι σχηματίζουν μια προστατευτική ά λ ω γύρω α π ό το ωοκύτταρο, τη διαφανή ζώνη (Εικόνα 50-1). Ωστό σο, οι κυτταροπλασματικές αποφυάδες των κοκκω δών κυττάρων εξακολουθούν να διαπερνούν τη δια φανή ζώνη και να π α ρ έ χ ο υ ν θρεπτικές ουσίες και ορμονικά σήματα στα εγκλωβισμένα ωριμάζοντα ωοκύτταρα 1 ης τάξεως. Τ ο κυτταρόπλασμα των κοκ κωδών κυττάρων σχηματίζει ε π ί σ η ς έναν ηθμό μέσα από τον οποίο πρέπει να διέλθουν οι ουσίες του πλά σματος προτού φτάσουν στα γεννητικά κύτταρα (πα ράβολε με τα κύτταρα Sertoli και με τα σπερματοκύτταρα στην Εικόνα 49-1). Η διάμετρος του δ ε υ τ ε ρ ο γ ε ν ο ύ ς υιοθυλακίου αυ ξάνεται έως τα 150 μιτι. Συγχρόνως, μια νέα στιβά δα κυττάρων α π ό το στρώμα συγκεντρώνεται έξω από τον βασικό υμένα και σ χ η μ α τ ί ζ ε ι τ η ν έσω_θήκη. Τώρα τα κοκκώδη κύτταρα αρχίζουν να εκκρί νουν γύρω τους και μεταξύ τους μ ι κ ρ έ ς σ υ λ λ ο γ έ ς υγρού. Αυτό περατώνει το προπό, ή το πριν α π ό το άντρο, στάδιο και αποτελεί τον μ έ γ ι σ τ ο βαθμό ανά πτυξης του ωοθυλακίου σ τ η ν π ρ ο η β ι κ ή ω ο θ ή κ η . Δεύτερο στάδιο Το δεύτερο στάδιο ανάπτυξης του ωοθυλακίου αρχί ζει μετά τ η ν έναρξη του καταμήνιου κύκλου. Μ π ο ρεί να χρειασθούν 70-85 ημέρες, δηλαδή διάρκεια 3 καταμήνιων κύκλων, μέχρι την τελείωση του. Μόλις περάσει το μέσο του κύκλου, επιστρατεύεται για πε ραιτέρω ανάπτυξη ένας μικρός αριθμός δευτερογε νών ωοθυλακίων. Οι μικρές συλλογές ωοθυλακιακού υγρού συγκεντρώνονται σε-μΐθ-4ίόνο π ε ρ ι ο χ ή , η οποία ονομάζεται άντρο (Εικόνα 50-1). Τ ο υγρό του άντρου περιέχει ένα πολυσύνθετο άθροισμα ουσιών, μερικές από τις οποίες εκκρίνονται από τα κοκκώδη και τα κύτταρα θήκης ενώ άλλες μεταφέρονται από το πλάσμα δια μέσου του κυτταροπλάσματος των κοκκωδών κυττάρων. Σ ε αυτές περιλαμβάνονται γλυκοπολυσακχαρίτες. πρωτεΐνες του πλάσματος, ηλεκτρολύτες, ένζυμα που συμμετέχουν στην σύνθε ση των στεροειδών, στεροειδείς ορμόνες, ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH). ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH). ανασταλτίνη. ωκυτοκίνη. αργινινο-βαζοπρεσίνη. παράγωγα της προοπιομελανινοκορτίνης και άλ λα προϊόντα των κοκκωδών κυττάρων. Οι στεροει-
δείς ορμόνες φθάνουν στο άντρο με έκκριση τους από τα κοκκώδη κύτταρα και με διάχυση από τα κύτ ταρα θήκης. Επίσης, μέσα σ τ ο άντρο εκκρίνεται μια μη στεροειδής ουσία (πιθανώς η αντιμυλλέρεια ορ μόνη) που έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τ η ν μείωση των ωοκυττάρων. Καθώς τα κοκκώδη κύτταρα πολλαπλασιάζο νται, σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν ένα^συγκύτιο. με η λ ε κ τ ρ ι κ έ ς και χ η μ ι κ έ ς α λ λ η λ ε π ι κ ο ι ν ω ν ί ε ς . Τ ο ωοκύτταρο μετα τοπίζεται σ ε μια έκκεντρη θ έ σ η επάνω σ ε έναν μί σ χ ο , όπου π ε ρ ι β ά λ λ ε τ α ι απύ.έναν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό υ μ έ ν α ^ ά γ ο υ ς δύο έως τριών κυττάρων^τον ωοφόρο δίσκο (Εικόνα 50-1). Τα κύτταρα τ η ς έ σ ω θ ή κ η ς πολλαπλασιάζονται ε π ί σ η ς και μεταμορφιόνονται σ ε κυβοειδή κύτταρα που εκκρίνουν σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες. Επίσης, στιβάδες από ατρακτοειδή κύττα ρα τ ο υ στρώματος σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν έναν εξωτερικό υμένα που π ε ρ ι έ χ ε ι αγγεία και ονομάζεται έξω θή κη. Κατά το τέλος του σταδίου αυτού, τ ο σ ύ ν ο λ ο του συμπλέγματος, που ονομάζεται προωοθυλακιορρηκτικό ή γραφιάνό ωοθυλάκιο (Εικόνα 50-1). έχει φθάσει σ ε μια μ έ σ η διάμετρο 2 έως 5 mm. Τρίτο στάδιο Κατά το τελικό στάδιο ιινάπτυξης του ωοθυλακίου. ένα από τα γραφιανά ωοθυλάκιο επιλέγεται κατά την 5η με 7η ημέρα του κύκλου και επικρατεί σε όλα τα υπόλοιπα ωοθυλάκιο που βρίσκονται σ τ ο δεύτερο στάδιο. Αυτό το κυρίαρχο ωοθυλάκιο υφίσταται τώ ρα ταχεία ανάπτυξη που οφείλεται σ τ η μεγέθυνση των κυττάρων και στην αυξημένη παραγωγή υγρού μέσα σ τ ο άντρο. Η κολλοειδωσμωτική πίεση αυτού του υγρού αυξάνεται λ ό γ ω αποπολυμερισμού των γλυκοπολυσακχαριτών. Ωστόσο, η ολική πίεση πα ραμένει αμετάβλητη στα 16 έοις 20 mm Hg. Τα κοκκώδη κύτταρα διασπείρονται, ο ωοφόρος δίσκος χαλαρώνεΐ και η αγγείωση των κυττάρων της θήκης αυ ξάνεται κατά πολύ. Ακολουθώντας εκθετική μεγέ θυνση, το μέγεθος του κυρίαρχου ωοθυλακίου φτάνει στα 10 έως 20 mm κατά τη διάρκεια των τελευταίων 48 ωρών πριν από το μέσο του καταμήνιου κύκλου, ο π ό τ ε συντελείται η ωοθυλακιορρηξία (απελευθέρω σ η του ωαρίου). Σ ε ένα κρίσιμο σημείο του, ο βασι κός υμένας που βρίσκεται κοντά σ τ η ν επιφάνεια της ωοθήκης υφίσταται πριοτεόλυση. Τ ο ωοθυλάκιο υφί σταται ήπια ρ ή ξ η . απελευθερώνοντας το ωοκύτταρο μαζί με τον π ρ ο σ κ ο λ λ η μ έ ν ο ο>οφόρο δίσκο στην πε ριτοναϊκή κοιλότητα. Στο σ η μ ε ί ο αυτό ολοκλήρωνε-
356
I \\(ΙΚΙΜ\ΙΚ()1ΜΙΙΙ\Ι\
Ημέρες
σμα τ η δημιουργία του απλοειδούς ωαρίου (με 23 χρωματοσώματα) και του δεύτερου πολικού σωματίου. Τα εναπομείναντα από τον κύκλο αυτό ά χ ρ η σ τ α ωοθυλάκια υφίστανται ατρησία (περιγράφεται παρα κάτω) μέσα στις ωοθήκες (Εικόνα 50-1).
ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ
1600-
Ανιιστ(ΐ>.τίνη
Χ Ο Ο -
-.(«ιΈ
200-
°· ΙΟΟΗ «Ιπιση | —
ΠοΟυλιικιακή
—)
|
Οχρινική
Οοθυλακιορρηξία
ΕΙΚΟΝΑ 50-2 Σχήμα των επιπέδων των ορμονών του πλά σματος καθ" όλη τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου. Το κυρίαρχο ωοθυλάκιο είναι η πηγή των ανερχόμενων επι πέδων οιστραδιόλης κατά το τελευταίο μέρος της ωοΟυλακιακής φάσης. Σημειωτέον ότι πριν από τα ωοΟυλακιορρηκτικά κύματα της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοΟυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) συντελούνται αυξή σεις της οιστραδιόλης KUI της εκλυτικής ορμόνης των γονι/δοτροπινών (GnRH). Οι ευρείες κορυφές προγεστερό νης KUI οιστραδιόλης κατά την ιοχρινική φάση είναι απο τέλεσμα το>ν εκκρίσεων του ωχρού σωματίου.
ται η αρχική μειωτική διαίρεση του ωοκυττάρου. Τ ο παραγόμενο ωοκύτταρο 2ας τάξεως ελευθερώνεται μέσα στον παρακείμενο ακιγωγό (ή σάλπιγγα). Τ ο άλλο θυγατρικό κύτταρο δέχεται πολύ λ ί γ ο κυτταρό πλασμα. Ονομάζεται προπό πολικό σωμάτιο και κα ταστρέφεται. Μ έ σ α σ τ ο ν ωαγωγό, η είσοδος του σπερματοζωαρίου προκαλεί τ η ν ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η τ η ς δεύτερης μειωτικής διαίρεσης, που έχει ως αποτέλε
Τα εναπομείναντα στις ωοθήκες συστατικά του ρηχθέντος κυρίαρχου ωοθυλακίου σχηματίζουν μιαν ά λ λ η ενδοκρινική μονάδα, το ω χ ρ ό σωμάτιο (Εικό να 50-1). Το ωχρό σωμάτιο παρέχει το απαραίτητο ισο ζύγιο στεροειδών ορμονών που βελτιστοποιεί τις συν θήκες για την εμφιπευση του γονιμοποιηΟέντος ωαρίου και για τη μετέπειτα διατήρηση του ζυγώτη έως ότου ο πλακούντας γίνει ικανός να αναλάβει τη λειτουργία αυ τή. Τ ο ω χ ρ ό σωμάτιο δημιουργείται κυρίαις από τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα. Τ α κύτταρα αυτά υφίστανται υπερτροφία, σ χ η μ α τ ί ζ ο υ ν σ τ ο ί χ ο υ ς , ενώ μέσα σ τ ο κυτταρόπλασμα τους εμφανίζεται μ ε γ ά λ ο ς αριθμός σ τ α γ ο ν ι δ ί ω ν λίπους. Η διεργασία αυτή ονομάζεται ω χ ρ ι ν ο π ο ί η σ η . αρχίζει λ ί γ ο πριν α π ό τ η ν ωοθυλα κ ι ο ρ ρ η ξ ί α και επιταχύνεται πολύ με τ η ν έξοδο του ιοοκυττάρου α π ό το ωοθυλάκιο. Τ ο υπόλοιπο του ω χ ρ ο ύ σωματίου αποτελείται α π ό ωχρινοποιηθέντα κατά κ ά π ο ι ο ν τ ρ ό π ο κύτταρα θήκης, τα οποία δια τάσσονται σ ε αναδιπλώσεις κατά μήκος τ η ς εξωτε ρικής επιφάνειας. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι ο βασικός υμένας εξαφανίζεται, επιτρέποντας έτσι την ε ί σ ο δ ο αγγείων, τα οποία π α ρ έ χ ο υ ν άμεσα αίμα στα κοκκώδη κύτταρα. Αν δεν επέλθει σύλληψη, το ωχρό σωμάτιο υφί σταται υποπλασία. 14 ημέρες μετά την ωοθυλακιορ ρηξία. Κατά τη διεργασία υποπλασίας, που είναι γνωστή ως ωχρινόλυση. τα κοκκώδη και τα κύτταρα θήκης υφίστανται νέκρωση. Μετά την εισβολή λευ κοκυττάρων, μακροφάγων και ινοβλαστών. το ωχρό σωμάτιο εκφυλίζεται σ ε μια ουλή χωρίς αγγεία (Ει κόνα 50-1).
ΑΤΡΗΣΙΑ ΤΩΝ ΩΟΟΥΛΛΚΙΩΝ
Κατά τη δ ι ά ρ κ ε ι α της α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή ς περιόδου
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
της ζωής τ η ς γυναίκας, μόνο 400 με 500 ωοκύτταρα (συνήθως ένα κάθε μήνα) θα δ ι έ λ θ ο υ ν τ η ν π λ ή ρ η σειρά γ ε γ ο ν ό τ ω ν π ο υ ο δ η γ ο ύ ν σ τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρηξία. Τα υ π ό λ ο ι π α εκατομμύρια εξαφανίζονται με μια δ ι ε ρ γ α σ ί α που ονομάζεται α τ ρ η σ ί α και η οποία α ρ χ ί ζ ε ι με τ η ν ε μ φ ά ν ι σ η των α ρ χ έ γ ο ν ω ν ω ο θυλακίων. Στα ωοθυλάκια πρώτου σταδίου, τ ο ω ο κύτταρο γίνεται, απλώς, ν ε κ ρ ω τ ι κ ό και τα κοκκώ δη κύτταρα εκφυλίζονται. Αυτό αφορά όλα σ χ ε δ ό ν τα ωοκύτταρα. Στα ωοθυλάκια δ ε ύ τ ε ρ ο υ σ τ α δ ί ο υ (Εικόνα 50-1), η ν έ κ ρ ω σ η των π ι ο α π ο μ α κ ρ υ σ μ έ νων α π ό το ωοκύτταρο κοκκωδών κυττάρων είναι πιθανόν να ε π ι σ π ε ύ δ ε ι τ η ν έναρξη τ η ς μ ε ί ω σ η ς του ωοκυττάρου, μ έ χ ρ ι το σ η μ ε ί ο τ η ς α π ο β ο λ ή ς του πρώτου π ο λ ι κ ο ύ σωματίου. Ό λ α τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα τ ο υ ω ο φ ό ρ ο υ δ ί σ κ ο υ τ ε λ ι κ ά α π ο θ ν ή σκουν, τ ο μη υ π ο σ τ η ρ ι ζ ό μ ε ν ο ωοκύτταρο εκφυλί ζεται και καθετί που βρίσκεται μέσα α π ό τον βασι κό υμένα καταρρέει σ ε μια ο υ λ ή . Τα κύτταρα τ η ς θ ή κ η ς α π ο δ ι α φ ο ρ ο π ο ι ο ύ ν τ α ι και ε π ι σ τ ρ έ φ ο υ ν σ τ ο στρώμα.
ΣΧΗΜΑΤΑ Ο Ρ Μ Ο Ν Ι Κ Η Σ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΤΑΜΗΝΙΟΥ ΚΥΚΛΟΥ
Ο καταμήνιος κύκλος υποδιαιρείται σ ε τρεις φά σ ε ι ς (Εικόνα 50-2), π ο υ αντιστοιχούν στα κυριότε ρα γεγονότα κατά τη μηνιαία ανάπτυξη κάθε ωαρί ου. Η ωοθυλακιακή φάση αρχίζει μ ε τ η ν έναρξη της εμμηνορρυσίας και έχει μ έ σ η διάρκεια 15 ημε ρών (διακύμανση, 9-23 ημέρες). Η ακόλουθη φάση ωοθυλακιορρηξίας διαρκεί μόνο 1 έως 3 η μ έ ρ ε ς . Η τελική ω χ ρ ι ν ι κ ή φάση διαρκεί 13 έως 14 η μ έ ρ ε ς και τελειώνει με τ η ν έναρξη της εμμηνορρυσίας. Η διάρκεια ενός φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ο ύ κύκλου μπορεί να κυ μαίνεται από 21 έως 35 ημέρες, ανάλογα κυρίως με τη διάρκεια της ωοθυλακιακής φάσης. Η φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή α ν α π α ρ α γ ω γ ι κ ή λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α χα ρακτηρίζεται από κυκλικές μ ε τ α β ο λ έ ς σ τ η ν παρα γωγή των ωοθηκικών σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών και τ η ς ανασταλτίνης, που είναι α π ο τ έ λ ε σ μ α των κυκλικών μεταβολών της έ κ κ ρ ι σ η ς των υποφυσιαίων ορμο νών L H και F S H και των παλμών τ η ς υποθαλαμικής εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς τ η ς γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ί ν η ς ( G n R H ) . Στη δημιουργία αυτού του σύνθετου σ χ ή μ α τ ο ς τ η ς
357
έ κ κ ρ ι σ η ς των ορμονών παρεμβαίνουν βρόχοι αρνη τικής και θετικής ανάδρασης. Κ ρ ί σ ι μ ο ι ρυθμιστές του κύκλου είναι η F S H και η L H . Α κ ρ ι β ώ ς πριν α π ό τ η ν έναρξη τ η ς ωοθυλ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , οι σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς F S H και L H σ τ ο π λ ά σ μ α βρίσκονται σ τ α χ α μ η λ ό τ ε ρ α επίπεδα (Εικόνα 50-2) και ο λ ό γ ο ς L H / F S H είναι λ ί γ ο με γ α λ ύ τ ε ρ ο ς α π ό 1. Τ ο ε π ί π ε δ ο τ η ς F S H αρχίζει να α ν έ ρ χ ε τ α ι π ρ ο ο δ ε υ τ ι κ ά 1 ημέρα πριν από τ η ν έναρξη τ η ς ε μ μ η ν ο ρ ρ υ σ ί α ς και συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του πρώτου η μ ί σ ε ο ς τ η ς ωοθυλακιακής φ ά σ η ς . Τ ο ε π ί π ε δ ο τ η ς L H α ν έ ρ χ ε τ α ι αργότε ρα. Κατόπιν, κατά τ η διάρκεια του δ ε ύ τ ε ρ ο υ ημί σεως τ η ς ωοθυλακιακής φ ά σ η ς , το ε π ί π ε δ ο της F S H κ α τ έ ρ χ ε τ α ι ελαφρώς, ενώ τ ο ε π ί π ε δ ο τ η ς L H εξακολουθεί να α ν έ ρ χ ε τ α ι , έτσι ώστε ο λ ό γ ο ς L H / F S H να φθάσει π ε ρ ί π ο υ σ τ ο 2. Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς του π λ ά σ μ α τ ο ς αυξάνεται ε π ί σ η ς κα τά τις π ρ ώ τ ε ς κ ρ ί σ ι μ ε ς 6 έως 8 ημέρες, λ ό γ ω τ η ς δ ι έ γ ε ρ σ η ς α π ό τ η ν πρώιμη α ύ ξ η σ η τ η ς F S H . Κατά το ύ σ τ ε ρ ο σ τ ά δ ι ο τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , τ ο επί π ε δ ο τ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς α ν έ ρ χ ε τ α ι π ι ο απότομα και φτάνει σ τ ο κορυφαίο σ η μ ε ί ο ακριβώς πριν από τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ή φάση (Εικόνα 50-2). Κατά τη φάση αυτή η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η εκκρίνεται από τα κοκ κώδη κύτταρα του κ υ ρ ί α ρ χ ο υ ωοθυλακίου. Τα υψη λότερα επίπεδα ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς καθώς και η αυξημέ νη έ κ κ ρ ι σ η ανασταλτίνης α σ κ ο ύ ν α ρ ν η τ ι κ ή ανά δ ρ α σ η και ελαττώνουν, κατά τ ο δ ε ύ τ ε ρ ο ήμισυ τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , τ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της F S H του π λ ά σ μ α τ ο ς . Τ α επίπεδα L H του πλάσματος εξακολουθούν να α ν έ ρ χ ο ν τ α ι βραδέως και τ ο ίδιο συμβαίνει με τα ανδρογόνα, π ο υ εκκρίνονται α π ό τα κύτταρα τ η ς θ ή κ η ς . Η φάση τ η ς ωοθυλακιορρηξίας, π ο υ ακολουθεί, χαρακτηρίζεται από μια πολύ μ ε γ ά λ η παροδική κο ρύφωση των επιπέδων τ η ς L H του πλάσματος, η οποία συνοδεύεται α π ό μια μ ι κ ρ ό τ ε ρ η κορύφωση της F S H (Εικόνα 50-2). Πριν από το κύμα της γονα δ ο τ ρ ο π ί ν η ς σημειώνεται, κατά το τέλος τ η ς ωοθυλ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς , μια κορύφωση «εν είδει ψήκτρας» της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς . που ακολουθείται από α ύ ξ η σ η των παλμών τ η ς G n R H (Εικόνα 50-2). Κατά τ η ν ίδια π ε ρ ί ο δ ο , ανέρχονται ελαφρώς και τα επίπεδα της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος. Ό λ ε ς αυτές οι μεταβολές οδηγούν σ τ η ν υ π ό θ ε σ η ότι τ ό σ ο οι ωο θ ή κ ε ς ό σ ο και ο υποθάλαμος συμβάλλουν σ τ ο ωοθ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό κύμα τ η ς L H και τ η ς F S H . Μετά τ η ν ωοθυλακιορρηξία, η α ρ ν η τ ι κ ή ανά-
358
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΕΙΚΟΝΑ 50-3 Ορμονική ρύθμιση της ανάπτυξης του ωοΟυλακίου. 1. Η FSH διεγείρει τη μεγέθυνση των κοκκωδών κυτ τάρων και της σύνθεσης οιστραδιόλης (Ε) σε μια μικρή ομάδα πρωτογενιον ωοΟυλακίων. 2. Η τοπική οιστραδιόλη αυξά νει τους δικούς της υποδοχείς καθώς και τους υποδοχείς της FSH, ενισχύοντας έτσι τη δράση και των δύο ορμονών. Κα τά τον τρόπο αυτό τίθεται σε κίνηση ένας αυτοπροωΟούμενος μηχανισμός. 3. Αργότερα, η FSH αυξάνει τους υποδοχείς της L H . εγκαινιάζοντας με τον τρόπο αυτό την ευαισθητοποίηση των κοκκο)6ών κυττάρων στην L H . 4. Η L H διεγείρει τη μεγέθυνση των κυττάρων της θήκης και την παραγωγή ανδρογόνων (Α). Τα ανδρογόνα, κατόπιν, μετατρέπονται σε οι στραδιόλη από τα κοκκώδη κύτταρα. Η L H διεγείρει επίσης την παραγωγή προγεστερόνης (Ρ) από τα κοκκώδη κύτταρα και επαυξάνει τις επιδράσεις της FSH, ανυψώνοντας τα επίπεδα του κυκλικού A M P . 5, Αποτέλεσμα της συνέργειας των κοκκοοδών κυττάρων και των κυττάρων θήκης είναι το γεγονός ότι το κυρίαρχο ωοθυλάκιο αποκτά μεγάλη ικανότητα έκ κρισης οιστραδιόλης. 6, Η αυξανόμενη οιστραδιόλη. μαζί με την ενδυνάμιοση από την προγεστερόνη, ασκεί θετική ανά δραση στην υπόφυση και στον υποθάλαμο KUI προκαλεί το προωοθυλακιορρηκτικό κύμα της L H KUI της FSH.
δράση από το ω χ ρ ό σωμάτιο προκαλεί την πτώση των επιπέδων της L H και της F S H . τα οποία φτά νουν στο κατώτατο σ η μ ε ί ο τους κατά το τ έ λ ο ς της α>χρινικής φάσης (Εικόνα 50-2). Η συχνότητα των παλμών έ κ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτροπινών επίσης μει ώνεται. Τ ο π ι ο έντονο χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ό της ωχρινικής φάσης είναι η δεκαπλάσια α ύ ξ η σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος η οποία προέρχεται από το ω χ ρ ό σωμάτιο. Αυξάνεται ε π ί σ η ς η π ρ ο ε ρ χ ό μ ε νη από το ω χ ρ ό σωμάτιο ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . Εάν δεν επέλθει κύηση και εκφυλισθεί το ω χ ρ ό σωμάτιο, τα επίπεδα ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς και π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς , κατά το τ έ λ ο ς της ω χ ρ ι ν ι κ ή ς φάσης, κατέρχονται δραστικά στις χ α μ η λ ό τ ε ρ ε ς τους τιμές, αυξάνεται η έ κ κ ρ ι σ η F S H και αρχίζει η εμμηνορρυσία.
ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΩΟΓΕΝΕΣΗΣ
Δημιουργία του προπογενούς ωοθυλακίου Η α ρ χ ι κ ή ανάπτυξη του α ρ χ έ γ ο ν ο υ ωοΟυλακίου φαίνεται ότι αποτελεί τ ο π ι κ ό φαινόμενο που είναι α ν ε ξ ά ρ τ η τ ο α π ό τις γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ί ν ε ς και κατά το ο π ο ί ο παράγοντες που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό το ωοκύτ ταρο διεγείρουν τ η ν ανάπτυξη των κοκκωδών κυτ τάρων. Στη σ υ ν έ χ ε ι α , προϊόντα των κοκκωδών κυτ τάρων αρχίζουν τη δημιουργία της θ ή κ η ς και κατό πιν διακόπτουν την ω ρ ί μ α σ η του ωοκυττάρου μόλις η διάμετρος του φτάσει στα 80 pm. Το παροδικό κύ-
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
μα τ η ς F S H και της L H κατά το μ έ σ ο της κ ύ η σ η ς καθώς και τα χαμηλά επίπεδα γοναδοτροπινών π ο υ εκκρίνονται κατά τ η ν παιδική ηλικία είναι απαραί τητα για τ η ν ε ξ α σ φ ά λ ι σ η ενός κ α τ ά λ λ η λ ο υ ρυθμού ανάπτυξης τ ω ν ωοθυλακίων κατά τη διάρκεια τ ο υ υπόλοιπου τ η ς ζωής. Πάντως, τ ο π ρ ώ τ ο στάδιο, α π ό το α ρ χ έ γ ο ν ο σ τ ο π ρ ω τ ο γ ε ν έ ς ωοθυλάκιο, εξακο λουθεί να συντελείται μέχρι τ η ν εμμηνόπαυση και. κατά τα φαινόμενα, δ ε ν εξαρτάται α π ό τ η ν κατά σταση του αναπαραγωγικού κύκλου. Ανάπτυξη του ωοθυλακίου Τ ο δεύτερο στάδιο ανάπτυξης του ωοθυλακίου α ρ χίζει κατά τ η ν πρώιμη φάση του ω χ ρ ο ύ σωματίου καθενός κύκλου και συνεχίζεται προοδευτικά μ έ χρι το τέλος τ η ς ίδιας φ ά σ η ς του μ ε θ ε π ό μ ε ν ο υ κύ κλου. Έ ν α ς μικρός αριθμός ωοθυλακίων που έχουν α π ο κ τ ή σ ε ι υ π ο δ ο χ ε ί ς γ ι α T T J V F S H και τ η ν L H επι-
στρατεύονται και μεγεθύνονται μ ε βραδύ ρυθμό κα τά τ η διάρκττσττυτης ττ\ς περιόδου. Α π ό την ομάδα αυτή, που αποτελείται α π ό 20 π ε ρ ί π ο υ ωοθυλάκια, επικρατεί τελικά ένα μόνον, το οποίο «επιλέγεται» κατά τ η ν π έ μ π τ η έως τ η ν έβδομη ημέρα τ η ς ωοθυλακιακής φάσης του επόμενου κύκλου, συνήθως σ ε μία ωοθήκη κάθε μήνα. Η εμφανιζόμενη κατά τ η ν αρχή τ η ς ωοθυλακιακής φάσης άνοδος των επιπέ δων F S H αυξάνει τ ο ν ρυθμό μ ε γ έ θ υ ν σ η ς τ ω ν κοκ κωδών κυττάρων και της δραστικότητας της αρωματάσης σ ε αυτό το σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο ωοθυλάκιο. Το γεγονός αυτό έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν σημα ντική αύξηση τ η ς σ ύ ν θ ε σ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς α π ό τα ανδρογόνα (Εικόνα 50-3). Η μ ε γ ά λ η τοπική συγκέ ντρωση ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς επάγει κατόπιν τ η ν σ ύ ν θ ε σ η των υποδοχέων τ η ς ίδιας, καθώς και των υ π ο δ ο χ έ ω ν της F S H . Τούτο ευαισθητοποιεί ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρο τα κοκκώδη κύτταρα και γ ι α τ ι ς δύο ο ρ μ ό ν ε ς και έτσι παράγεται ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . Επί πλέον, συντελείται υπερτροφία και υπερπλα σία των κοκκωδών κυττάρων, η οποία διαμεσολαβείται εν μέρει α π ό τ η ν τοπική π α ρ α γ ω γ ή ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων. Έ τ σ ι , μόλις αρχί σει, το δεύτερο στάδιο ανάπτυξης του ωοθυλακίου καθί σταται ένας αυτοπροωθούμενος μηχανισμός, ο οποίος συνδυάζει ενδοκρινικές, αυτοκρινικές και παρακρινικές επιδράσεις και ο οποίος απαιτεί τον λ.επτό συντονισμό μεταξύ της υπόφυσης και της ωοθήκης. Η διεργασία αυτή έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν εκθετική α ύ ξ η σ η του ωοθυλακίου.
359
Σ τ η ν σ υ ν ε χ ι ζ ό μ ε ν η ανάπτυξη του ωοθυλακίου συντελούν δύο ακόμη δράσεις (Εικόνα 50-3): 1. Η F S H επάγει τους υ π ο δ ο χ ε ί ς τ η ς L H στα κοκκώδη κύτταρα. 2. Η βραδεία άνοδος τ ω ν επιπέδων τ η ς οιστραδ ι ό λ η ς τ ο υ π λ ά σ μ α τ ο ς δ η μ ι ο υ ρ γ ε ί σ τ ο ν άξονα G n R H -γοναδοτροπινών τις κ α τ ά λ λ η λ ε ς συνθήκες που π ρ ο κ α λ ο ύ ν μ ε ί ω σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς F S H , ενώ επι τρέπουν μια μικρή α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς L H . Η α π ο θ η κ ε υ μ έ ν η σ τ η ν υπόφυση L H αυξάνεται ε π ί σ η ς και, μ ε τ ο ν τ ρ ό π ο αυτό, αυξάνονται οι διατι θ έ μ ε ν ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς για το ε π ε ρ χ ό μ ε ν ο κύμα τ η ς L H κατά τη φάση της ωοθυλακιορρηξίας. Η επίδραση της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς πραγματοποιείται, εν μέρει, μέ σα στα γοναδοτρόπα κύτταρα και εν μέρει διαμεσολαβείται από α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς μ ε τους ντοπαμινεργικούς και ενδορφινεργικούς ν ε υ ρ ώ ν ε ς οι οποίοι α ν α σ τ έ λ λ ο υ ν τ η ν έκλυση τ η ς G n R H . Μ ο ν α δ ι κ ό ς ρ ό λ ο ς τ η ς L H κατά το δ ε ύ τ ε ρ ο ήμι συ τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι α κ ή ς φ ά σ η ς είναι να δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν παραγωγή αυξημένων ποσοτήτων ανδροστενοδιόνης και τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα τ η ς θ ή κ η ς . Τα α ν δ ρ ο γ ό ν α αυτά δ ι α χ έ ο ν τ α ι διά μ έ σ ο υ του βα σ ι κ ο ύ υμένα στα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα, όπου χ ρ η σ ι μεύουν ω ς α π α ρ α ί τ η τ ε ς π ρ ό δ ρ ο μ ε ς ουσίες γ ι α τ η σ ύ ν θ ε σ η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς (Εικόνα 50-1). Επίσης, η L H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα γ ι α την παραγω γή μεγαλύτερων ποσοτήτων προγεστερόνης. Η ω ρ ί μ α σ η τ ο υ κ υ ρ ί α ρ χ ο υ ω ο θ υ λ α κ ί ο υ εξαρτάται από μια σ ύ ν θ ε τ η ακολουθία α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ω ν μ ε ταξύ τ ω ν κοκκωδών και τ ω ν κυττάρων τ η ς θ ή κ η ς (βλ. Εικόνα 50-3). Ο ι α λ λ η λ ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς αυτές απο τ ε λ ο ύ ν τη βάση γ ι α να ε π ι τ ε υ χ θ ε ί ο κ ρ ί σ ι μ ο ς στό χ ο ς : μια επαρκώς υ ψ η λ ή π α ρ ο χ ή ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς για την π υ ρ ο δ ό τ η σ η τ η ς ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α ς . Τ α ειδικά για τ η ν F S H κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα εξαρτώνται κατά πολύ από τα ειδικά γ ι α τ η ν L H κύτταρα θήκης, για μια επαρκή π α ρ ο χ ή α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν που 0α μετατρα π ο ύ ν σ ε ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α . Η αντίδραση αυτή καταλύε ται α π ό τ ο ένζυμο α ρ ω μ α τ ά σ η , η οποία π λ ε ι ο ρ ρ υ θ μίζεται από τ η ν ά ν ο δ ο των επιπέδων του c A M P που π ρ ο κ α λ ε ί η F S H . Η ε π α γ ό μ ε ν η α π ό τ η ν F S H επι σ τ ρ ά τ ε υ σ η υ π ο δ ο χ έ ω ν τ η ς L H στα κ ο κ κ ώ δ η κύττα ρα επιτρέπει ε π ί σ η ς σ τ η ν L H να ανυψώνει ακόμη π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο τα επίπεδα του c A M P και να συμβάλ λ ε ι έτσι και αυτή σ τ η ν ά μ ε σ η παραγωγή οιστραδ ι ό λ η ς στα κύτταρα αυτά. Έ ν α ά λ λ ο προϊόν των κοκκωδών κυττάρων που επάγεται α π ό τ η ν F S H , η α ν α σ τ α λ τ ί ν η , δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τ η ν π α ρ α γ ω γ ή ανδρογόνων
360
από τα κύτταρα θ ή κ η ς . Μ ε τη σ ε ι ρ ά τους, τα αν δρογόνα δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν την π α ρ α γ ω γ ή ανασταλτίνης από τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα. Αυτός ο τ ο π ι κ ό ς β ρ ό χ ο ς θετικής ανάδρασης, καθώς και ά λ λ ε ς π α ρ α κ ρ ι ν ι κ έ ς ε π ι δ ρ ά σ ε ι ς σ υ μ β ά λ λ ο υ ν σ τ η ν εντυπωσιακή ορμή του κ υ ρ ί α ρ χ ο υ ωοθυλακίου και σ τ η ν π α ρ α γ ω γ ή οισ τ ρ α δ ι ό λ η ς α π ό αυτό. Η F S H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι ε π ί σ η ς την α ύ ξ η σ η της παρα γ ω γ ή ς α π ό τα κ ο κ κ ώ δ η κύτταρα πρωτεϊνών που δε σμεύουν ι χ ν ο σ τ ο ι χ ε ί α και βιταμίνες, π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ ώ ν α υ ξ η τ ι κ ώ ν παραγόντων, όπως είναι ο I G F - 1 , καθώς και υποστρωμάτων για τ η ν π α ρ α γ ω γ ή ε ν έ ρ γ ε ι α ς από τα γ ε ν ν η τ ι κ ά κύτταρα. Ε π ί σ η ς , α π ό τ η ν F S H αυξάνεται, στη διάρκεια της π ρ ο ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κής π ε ρ ι ό δ ο υ , ο αριθμός των μορίων που παρεμ βαίνουν σ τ ο ν μ η χ α ν ι σ μ ό της ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α ς (όπως είναι, π.χ., ο ε ν ε ρ γ ο π ο ι η τ ή ς του π λ α σ μ ι ν ο γόνου). Αμφότερες οι ωοθήκες δέχονται πιθανώς παρό μοιες π ο σ ό τ η τ ε ς F S H και L H . Γί αυτό, η ανάδυση ενός κυρίαρχου ωοΟυλακίου σε κάθε κύκλο είναι πιθα νώς αποτέλεσμα της εμφάνισης περισσότερων υποδοχέ ων FSH και μεγαλύτερης δραστικότητας της αρώματα· σης κατά τη στιγμή της έναρξης του. Τ α χαρακτηρι στικά αυτά επιτρέπουν σ ε αυτό το σ υ γ κ ε κ ρ ι μ έ ν ο ωοθυλάκιο να υπερβεί τα άλλα ως π ρ ο ς την παρα γωγή οιστραδιόλης. Αντιθέτως, τα άλλα ωοθυλάκια του δεύτερου σταδίου που υφίστανται ατρησία εμ φανίζουν στο υγρό του άντρου μικρό σ χ ε τ ι κ ό λ ό γ ο της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς π ρ ο ς την συγκέ ντρωση ανδρογόνων. Το γ ε γ ο ν ό ς αυτό αντικατο πτρίζει, πιθανώς, τη μ ε ί ω σ η των διαθέσιμων π ο σ ο τήτων F S H . καθώς η έκκριση της μειώνεται α π ό την οιστραδιόλη και α π ό την ανασταλτίνη που απε λευθερώνονται από το κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο.
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
της υπόφυσης ό σ ο και στο επίπεδο του υποθαλά μου. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνουν τη ροή των παλμών της G n R H από τον υποθάλαμο στην υ π ό φ υ σ η . Ο αδένας της υπόφυσης, κατάλληλα π ρ ο ε τ ο ι μ α σ μ έ ν ο ς από την έ κ θ ε σ η στο π ρ ο η γ ο ύ μ ε νο σ χ ή μ α των ω ο θ η κ ι κ ώ ν ορμονοόν. αποκρίνεται τότε με υ π ε ρ β ο λ ι κ ό τ ρ ό π ο σε αυτούς τους επανα λαμβανόμενους παλμούς της G n R H . Επί π λ έ ο ν , τα εκκρινόμενα μόρια L H είναι βιολογικώς πιο δρα στικά. Έ τ σ ι η υ π ο θ α λ α μ ο - υ π ο φ υ σ ι α ί α μονάδα έ χ ε ι προετοιμασθεί από τα ωοθηκικά σ τ ε ρ ο ε ι δ ή , ώστε να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι μια απότομη δ ι έ γ ε ρ σ η του κυρίαρ χ ο υ ωοθυλακίου από τις γοναδοτροπίνες (κυρίως τ η ν L H ) . Τ ο γ ε γ ο ν ό ς αυτό α π ο τ ε λ ε ί το έναυσμα για την ωοθυλακιορρηξία, η οποία επέρχεται μετά α π ό 12 π ε ρ ί π ο υ ώρες μ έ σ ω ενός πολυσύνθετου μηχανι σμού: 1.
2.
-
3.
4.
Ωοθυλακιορρηξία Το ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό κύμα της L H και της F S H εξαπολύεται με θετική αναδραστική ε π ί δ ρ α σ η της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς (βλ. Εικόνα 50-3). Κατά τις δύο π ρ ο η γούμενες η μ έ ρ ε ς είναι απαραίτητο να υπάρχει ένα κρίσιμο επίπεδο ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς του πλάσματος του λ ά χ ι σ τ ο ν 200 pg/ml. Η αναλογικά μ ι κ ρ ό τ ε ρ η προωο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ή α ύ ξ η σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλάσματος (βλ. Εικόνα 50-3) συνεργεί με την οι σ τ ρ α δ ι ό λ η στην ε ν ί σ χ υ σ η και επιμήκυνση του κύ ματος των γοναδοτροπινών. Αυτή η εκ θετικής αναδράσεως ε π ί δ ρ α σ η συντελείται τόσο στο ε π ί π ε δ ο
Η L H εξουδετερώνει τη δ ρ ά σ η ενός πεπτιδικού αναστολέα της ω ρ ί μ α σ η ς του ωοΟυλακίου, επιτρέποντας έτσι την ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η της μείω σ η ς . Τ η ν ίδια χ ρ ο ν ι κ ή στιγμή διακόπτεται ο περαιτέρω π ο λ λ α π λ α σ ι α σ μ ό ς των κοκκωδών κυττάρων. Η L H δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ ύ ν θ ε σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς η α υ ξ η μ έ ν η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει τη δραστικότητα των πρωτεολυτικών ενζύμων, τα οποία χ α λ α ρ ώ ν ο υ ν το τοίχωμα και αυξάνουν τη διασταλτικότητα των ωοθυλακίων. Ακολουθεί μια ψ ε υ δ ο φ λ ε γ μ ο ν ώ δ η ς α π ό κ ρ ι σ η , που χαρακτηρίζεται α π ό τοπική σ ύ ν θ ε σ η προσταγλανδινών. λ ε υ κ ο τ ρ ι ε ν ί ω ν και θρομβοξάνης. Μ ε ρ ι κ έ ς από τις ουσίες αυτές είναι απα ραίτητες για τη ρ ή ξ η του ωοθυλακίου.
5.
Η F S H διεγείρει την π α ρ α γ ω γ ή γλυκοζαμινογλυκανών, οι οποίες δημιουργούν ένα βλεννώ δες π ε ρ ι β ά λ λ ο ν και διασκορπίζουν τ ο ν ωοφόρο δ ί σ κ ο . Επίσης, επάγει πρωτεολυτικά ένζυ μα τα οποία καταλύουν τ η ν τ ε λ ι κ ή κατάρρευ σ η του τοιχώματος του ωοθυλακίου. Α μ έ σ ω ς μετά την ωοθυλακιορρηξία, ακολου θεί μια ταχεία μ ε ί ω σ η της παραγωγής οιστραδιόλης, μ ε ί ω σ η η οποία συμβάλλει σ τ η ν α π ώ λ ε ι α της α κ ε ρ α ι ό τ η τ α ς του ωοθυλακίου.
Η λειτουργία του ωχρού σωματίου Η ανάπτυξη και λειτουργία του ωχρού σωματίου τε λούν ε π ί σ η ς υπό ορμονικό έ λ ε γ χ ο . Το ωοθυλακιορ-
361
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
ρηκτικό κύμα της L H διεγείρει τ η ν ω χ ρ ι ν ο π ο ί η σ η των κοκκωδών κυττάρων. Τα χαμηλότερα επίπεδα της εκκρινόμενης σ ε κατάλληλες ώσεις L H μπο ρούν, σ τ η ν συνέχεια, να διατηρήσουν έναν υψηλό ρυθμό παραγωγής π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς από το ω χ ρ ό σω μάτιο, καθώς και έναν σημαντικό ρυθμό παραγωγής οιστραδιόλης (βλ. Εικόνα 50-2). Η έκθεση σ ε κα τάλληλες ποσότητες F S H κατά τ η ν προηγούμενη ωοθυλακιακή φάση εξασφαλίζει τ η ν ύπαρξη στο ωχρό σωμάτιο επαρκών ποσοτήτων υποδοχέων της L H . Η ανάπτυξη της α γ γ ε ί ω σ η ς μέσα σ τ ο ω χ ρ ό σω μάτιο είναι επίσης σημαντική για τ η ν π α ρ ο χ ή L H και χοληστερόλης, οι οποίες είναι απαραίτητες για την έκκριση της προγεστερόνης. Τα χαμηλότερα επίπεδα της F S H και της L H που εκκρίνονται κατά την ωχρίνική φάση δεν επαρκούν για τ η ν υποστήρι ξη των άλλων ωοθυλακίων αυτής της «κουσποδίας», γεγονός που επιταχύνει την ατρησία τους. Εάν δεν προκύψει εγκυμοσύνη και τα μειούμενα, κατά το τέλος της ωχρινικής φάσης, επίπεδα της L H δεν αναπληρωθούν από την ισοδύναμη ορμόνη του πλακούντα, δηλαδή την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη ( H C G ) , το ο)χρό σωμάτιο αρχίζει να υποπλάσσεται κατά την όγδοη ημέρα μετά την ωοθυλακιορρηξία και η έκκριση π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και οιστρπδιόλης διακόπτεται τελείως κατά τη δέκατη τέ ταρτη ημέρα. Τότε οι εκκρίσεις του ωχρού σωματίου ελαττώνονται σε τόσο χαμηλά επίπεδα, ώστε εί ναι αδύνατον να διατηρηθεί η αρνητική ανάδραση στον αδένα της υπόφυσης, γεγονός που επιτρέπει την αύξηση της F S H και την έναρξη του επόμενου κύκλου. Η διεργασία της ωχρινόλυσης διαμεσολαβείται εν μέρει από τις προσταγλανδίνες. Ο εξαιρετικός συντονισμός μεταξύ των διαφόρων συνιστωσών του άξονα υποΟαλάμου-υπόφυσηςοοοθηκών είναι απηρΗίτητος για την ωοθυλακιορ ρηξια KUI την κύηση. Αυτό δημιουργεί μεγάλες πιθανότητες μα αποτυχία KUI η στειρότητα που προκύπτει από δυσλειτουργία του συστήματος αυτού είναι συνηθισμένο φαινόμενο. Νόσοι ή κα ταστάσεις που διακόπτουν την απελευθέρωση της G n R H ή μειώνουν την αποκρίτικότητα των γονιζδοτρόπων κυττάρων Ou πυρεμποδίσουν το απαραίτητο ορχικό σχήμυ έκκρισης της FSH και επιστράτευσης του κυρίαρχου ωοθυλακίου. γεγο νός που μπορεί να οδηγήσει σε ολική α π ώ λ ε ΐ Η της εμμηνορρυσίας (αμηνόρροια). Ένα κυρίαρχο ωοθυλάκιο μπορεί vu πυράγει ικανοποιητικές πο σότητες οιστρογόνων για vu προκληθεί η αιμορ ραγία της μήτρας (βλ.παρακάπο) αλλά όχι αρκετά
ώ σ τ ε να προκαλέσουν κορύφωση της L H στο μέ
σο του κύκλου αυτό προκαλεί ανωοϋυλακιορρηκτικούς κύκλους. Από την άλλη πλευρά, ένας αυ ξημένος λόγος L H προς FSH κατά την ωοθυλυκιακή φάση συνοδεύεται από υπερβάλλουσα πα ραγωγή ανδρογόνων από τιι κύτταρα της θήκης KUI από τη δημιουργίο μεγάλου upiOpou άτρητων KUI κυστικών ωοθυλπκίων (σύνδρομο πολυκυστικής ωοθήκης). Ακόμη κοι uv συμβυίνει ωοθυλακιορρηξία, μκι ανεπαρκής ω/ρινική φάση. είτε διότι είναι πολύ σύντομη είτε διότι η παραγωγή προγε στερόνης είναι κάτω από την απυιτούμενη ποσό τητα, είναι δυνατόν να οδηγήσει σε ανεπαρκή προετοιμασίυ του αναπαραγωγικού σωλήνα για τη γονιμοποίηση ή την εμφύτευση. Σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει με τους άνδρες, υπάρχουν πολλοί ιατρικοί χειρισμοί για τη θεραπεία της γυναικείας στειρότητας. Παραδείγμυτος χάριν, το φάρμακο κλομιφαίνη είναι ένας Ηνκιγιονιστής του υποδοχέα των οιστρογόνων που δρα στον υποθάλαμο. Η κλομιφαίνη. προκαλώντας ένα είδος ανεπάρκειας των οιστρογόνων και παρεμβΥάνοντΗς έτσι στον μηχανισμό αρνητικής Η ν ά δ ρ υ σ η ς . προκαλεί αύξη ση της έκκρισης G n R H KUI γονιιδοτροπινών στις γυνπίκες που πάσχουν από στείρωση υποθαλαμικής υιτιολογίυς. Εναλλακτικά, η ενδογενής υποφυσιαία λειτουργά μπορεί vu κατασταλεί από έναν μακράς διαρκείας υπεραγωνιστή της G n R H KUI η ωοθυλακιορρηξία μπορεί vu προκληθεί με τη χορήγηση, εξωγενώς. FSH KUI L H σε προσε κτικά ρυθμιζόμενες ως προς τον χρόνο δόσεις. -
Η προέλευση του καταμήνιου κύκλου Σημαντικές ε ν δ ε ί ξ ε ι ς στηρίζουν τ η ν θ έ σ η ότι. σ τ ο ν άνθρωπο, ο μηνιαίος κύκλος το» κύματος LH/FSH και η επακόλουθη οιοθυλ.ακιυρρηξία είναι, κυρίως, αυτοενεργοποιοιιμενος ωοθηκικός κύκλος παρά αποτέλεσμα ενός έμφυτου ρυθμού που δημιουργείται μέσα στο κε ντρικό νευρικό σύστημα. Ό τ α ν δεν υπάρχουν λει τουργικές ωοθήκες, δεν εμφανίζεται ο κύκλος έκ κ ρ ι σ η ς L H / F S H . Τ ο κύμα των γοναδοτροπινών εμ φανίζεται μ ό ν ο όταν το κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο έχει φθάσει σ τ ο δ ε κ τ ι κ ό π ρ ο ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό στά διο, ανεξάρτητα από τον αριθμό των ημερών που Οα απαιτηθούν για να επέλθει αυτό. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . α π ό μ ό ν η τ η ς . χ ο ρ η γ ο ύ μ ε ν η με κ α τ ά λ λ η λ ο τρόπο, μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι κύμα L H . Τ έ λ ο ς , αν η υπό φ υ σ η α π ο χ ω ρ ι σ θ ε ί από τον υποθάλαμο και χ ο ρ η γ η θεί σ τ η ν υπόφυση ε ξ ω γ ε ν ή ς G n R H υπό τ η ν μ ο ρ φ ή ενός σ τ α θ ε ρ ο ύ σ χ ή μ α τ ο ς παλμών κ α τ ά λ λ η λ η ς συ χνότητας και κ α τ ά λ λ η λ ο υ εύρους, τ ό τ ε επιτυγχάνε-
362
ται ένα π ρ ο ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η κ τ ι κ ό κύμα L H και η εμ φάνιση ωοθυλακιορρηξίας. Ο στενός συντονισμός μεταξύ της εμφάνισης ενός μόνο κυρίαρχου ωοΟυλακίου και του προκαλούμε νου από αυτό ωοΟυλακιορρηκτικού σήματος κάνει τις πολλαπλές κυήσεις στον άνθρωπο σπάνιο φαι νόμενο. Παραδείγματος χάριν, η φυσιολογική συ χνότητα εμφάνισης διζυγωτικών διδύμων είναι κά τω από το 1% των ζωντανών γεννήσεων. Αυτό ανα δεικνύεται ακόμη περισσότερο από την πολύ μεγα λύτερη συχνότητα (15%) παραγαιγής πολλαπλών ωαρίων όταν ο κύκλος ανάπτυξης του ωοθυλακίου και της ωοΟυλακιορρηξίας προκαλείται τεχνητά με εξωγενή χορήγηση FSH και L H . Πολλαπλές κυή σεις είναι επίσης πιο συχνές (5%) όταν η έκκριση ενδογενών FSH και L H προκαλείται με την χορή γηση κλομιφαίνης κατά την πέμπτη ημέρα του κύ κλου μιας στείρας γυναίκας.
I \ \MM\lk01YllH\l \
στραδιόλης και προγεστερόνης επιδρούν σ ε όλους τους ιστούς που μ ε τ έ χ ο υ ν στην σ ύ λ λ η ψ η . Οι ωαγωγοί (σάλπιγγες) Η γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η συντελείται, φυσιολογικά, μέσα στους ωαγωγούς (ή σάλπιγγες). Κάθε ωαγωγός κατα λήγει σ ε δακτυλοειδείς προεκβολές οι οποίες ονο μάζονται κροσσοί και εκτείνονται πολύ κοντά στην παρακείμενη ω ο θ ή κ η . Οι ωαγωγοί αποτελούνται από έναν μυϊκό χιτώνα ο οποίος επικαλύπτεται από ένα επιθήλιο που περιέχει εκκριτικά και κροσσωτά κύτταρα. Κατά την ωοθυλακιακή φάση του κύκλου, η οιστραδιόλη αυξάνει τον αριθμό των κροσσών και
Ημέρες 12
16
Τα σήματα που π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από το ωοθυλάκιο και επάγουν τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α είναι δυνατόν να υπερκερασθούν από ά λ λ ε ς επιδράσεις. Απώλεια της κυκλικής έ κ κ ρ ι σ η ς των γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν μπο ρεί να συμβεί μετά από: θερμιδική σ τ έ ρ η σ η , τακτι κή επίπονη ά σ κ η σ η , σ τ ρ ε ς και συναισθηματικές διαταραχές, όπως είναι λ.χ. η κατάθλιψη. Οι ανα σ τ α λ τ ι κ έ ς επιδράσεις μπορεί να διαμεσολαβούνται από τις ενδορφίνες. α π ό τ η ν ντοπαμίνη ή α π ό τ η ν εκλυτική ο ρ μ ό ν η της φλοιοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς ( C R H ) και, σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ε ς π ε ρ ι π τ ώ σ ε ι ς , α π ό τ η ν α λ λ α γ ή των επιπέδων της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς , των α ν δ ρ ο γ ό ν ω ν ή των θυρεοειδικών ορμονών.
Πολύ γνωστά παραδείγματα ανωοϋυλακιορρηξίας ή ακόμη και πλήρους αμηνόρροιας είναι οι περι πτώσεις γυναικών που πάσχουν από νευρική ανορε ξία ή είναι χορεύτριες μπαλέτου ή μαραθωνοδρό μοι. Η δυσλειτουργία των ωοθηκών μπορεί vu είναι τόσο σοβιιρή, ώστε vu προκαλέσει βαριά ανεπάρ κεια των οιστρογόνων, με αποτέλεσμα την οστεο πόρωση.
Ο Ρ Μ Ο Ν Ι Κ Ι Ι ΙΎ(-)ΜΙΣΗ Τ Η Σ A l l ΙΟΥΙ'ΓΊΑΣ ΤΟΥ Α Ν Α Π Α Ρ Α Γ Ω Γ Ι Κ Ο Υ ΣΩΛΗΝΑ
Οι κυκλικές μεταβολές τ η ς ωοθηκικής έκκρισης οι-
ρ
28
20
ΩοΟυλιικιορρηςίιι {
Βασική θερμοκρασία σώματος
„ Προγεστερόνη
t 0.5»
Κερατινοποίηση
\
/
κόλπου
/
,
Πτεριοοποιηση . βλέννας ,> ιραχήλομ^--^
1
Ενδομήτριο \δένας \
—τ-
^
- Αρτηρία/\\ )) χί
τ )
Α"
Υλυκο-
\
"Λ "' η
!yjii|vopptρίζονται uno τη γυναίκα, η οποία το μόνο που μπορεί να έχει είναι μια καθυστερημένη περίοδος. Οι αποβο λές που συμβαίνουν έπειτα κατά το πρώτο τρίμηνο μπορεί επίσης να οφείλονται σε μη βέλτιστη εμβρυομητρική προσκόλληση, αλλά μπορεί να οφεί λονται KUI σε ανωμαλίες του ίδιου του κυήματος.
368
Ε Ν Δ Ο Κ Ρ Ι Ν Ι Κ Ο ΣΥΣΤΗΜΑ
ΜΙ
I ΜΙ
LII
8
9
10
II
12 Ηλικία
13
14
15
16
ΕΙΚΟΝΑ 50-5 Η μέση χ ρ ο ν ο λ ο γ ι κ ή σειρά των ορμονικών KUI βιολογικών γεγονότων κυτά την ήβη του Οήλεος. Η απότομη αύξηση αρχίζει νωρίτερα και διαρκεί λιγότερο χ ρ ό ν ο από ό,τι στους άρρενες.
(Από Lee ΡΑ et al: J Clin Endocrinol Metab 43: 775, 1976, and Marshall WA, Tanner JM: Arch Dis Child 45: 13, 1970. ανασχεδιασμένη).
Οι λειτουργίες του πλακούντα Η κύηση χαρακτηρίζεται από τη δημιουργία ενός μοναδικού οργάνου, του πλακούντα, ο οποίος έ χ ε ι π ε ρ ι ο ρ ι σ μ έ ν η διάρκεια ζωής. Τ ο ό ρ γ α ν ο αυτό λει τουργεί ως εμβρυϊκό ε ν τ ε ρ ι κ ό σύστημα για τ η ν πα ρ ο χ ή θρεπτικών ουσιών, ως εμβρυϊκός πνεύμονας για τ η ν ανταλλαγή οξυγόνου και διοξειδίου του άν θρακα και ως εμβρυϊκός νεφρός για τη ρύθμιση του όγκου των υγρών και για τ η δ ι ά θ ε σ η των ά χ ρ η σ τ ω ν μεταβολιτών. Επί π λ έ ο ν , ο πλακούντας είναι ένας
εξαίρετος ενδοκρινής αδένας π ο λ λ α π λ ώ ν λειτουρ γιών, ικανός να συνθέτει και να εκκρίνει πολλών ειδών π ρ ω τ ε ϊ ν ι κ έ ς και σ τ ε ρ ο ε ι δ ε ί ς ορμόνες, οι ο π ο ί ε ς επηρεάζουν τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό τ η ς μ η τ έ ρ α ς και του κυήματος. Οι ο ρ μ ό ν ε ς αυτές απαντούν σ τ ο πλάσμα και σ τ ο αμνιακό υγρό του εμβρύου και εμ φανίζουν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά σχήματα συγκεντρώσε ων σ τ ο πλάσμα τ η ς μητέρας (Εικόνα 50-6). Η τροφοβλάστη διαφοροποιείται σ ε μία εσωτε ρική στιβάδα, τ η ν κυτταροτροφοβλάστη. και σ ε μία ε ξ ω τ ε ρ ι κ ή στιβάδα, τ η ν συγκυτιοτροφοβλάστη. στι-
369
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
s 11 111
£
\ί
Πλακούντας
f Ι β
i t ϊ C Οισιροΐΐιόλη Οιστριάλη
12
16
20
24
28
32
36
40
ΕΙΚΟΝΑ 50-6 Αλλαγές της συγκέντρωσης ορμονών στο πλάσμα της εγκύου μητέρας. Στο ανώτερο διάγραμμα ση μειώνεται η λογαριθμική κλίμακα για τη χοριακή γοναδοτροπίνη του ανθρώπου (HCG). Μεταξύ της 6ης και της Ι2ης εβδομάδας, η πηγή των οιστρογόνων μεταφέρεται από το ωχρό σωμάτιο στον πλακούντα. Ο τελευταίος εκ κρίνει επίσης, σε μεγάλες ποσότητες χοριακή οχοματομαστοτροπίνη. Η υπόφυση της μητέρας συμβάλλει στη δημιουργία περίσσσειας της προλακτίνης. ( Από Goldstein DP et al: Am J Obsiet Gynecol 102: 110,1968; Rigg L A et al: Am J Obstel Gynecol 129: 454, 1977; Selenkow HA et al: In Pecile A, Frinzi C: The foetoplaecntal unit, Amsterdam, 1969. Excepta Medica; and Tulchinski D et al: Am J Obstel Gynecol 112: 1095, 1972, ανασχεδια σμένη).
βάδες οι ο π ο ί ε ς συντήκονται. Η ε σ ω τ ε ρ ι κ ή κυττ α ρ ο τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ η ε κ κ ρ ί ν ε ι υποΟαλαμοειδή δι εγερτικά και ανασταλτικά πεπτίδια, όπως είναι η εκλυτική ο ρ μ ό ν η της φ λ ο ι ο τ ρ ό π ο υ ο ρ μ ό ν η ς , τα ο ποία φαίνεται ότι ρυθμίζουν, με παρακρινικό τρό πο, την έκκριση υποφυσεοειδών πεπτιδίων, όπως είναι η A C T H , α π ό την σ υ γ κ υ τ ι ο τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ η . Η τελευταία, καθώς η κ ύ η σ η προοδεύει, εκκρίνει με αυξανόμενο ρυθμό μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών του φύλου.
Χοριακή γοναδοτροπίνη του ανθρώπου. Η ορμό νη αυτή ( H C G ) είναι η πρώτη ο ρ μ ό ν η της κύησης. Εκκρίνεται α π ό τ η ν σ υ γ κ υ τ ι ο τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ η του πλακούντα, ανιχνεύεται σ τ ο πλάσμα και στα ούρα της μ η τ έ ρ α ς μέσα σ ε 9 η μ έ ρ ε ς από τη σ ύ λ λ η ψ η και αποτελεί α ξ ι ό π ι σ τ ο έ λ ε γ χ ο της κύησης. Η H C G εί ναι μια γλυκοπρωτεΐνη που α π ο τ ε λ ε ί τ α ι από δύο υπομονάδες. Η υπομονάδα α είναι ίδια μ ε την υπο μονάδα της Ουρεοειδοτρόπου ο ρ μ ό ν η ς (TSH), της F S H και της L H . Η υπομονάδα β είναι ο μ ό λ ο γ η με τ η ν α ν τ ί σ τ ο ι χ η της L H . Οι δύο ο ρ μ ό ν ε ς έχουν δυσ διάκριτες β ι ο λ ο γ ι κ έ ς δ ρ ά σ ε ι ς . Η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της H C G του πλάσματος αυξάνεται με εκθετικό ρυθμό, φθάνει σ ε κορύφωση κατά την 9η έως την 12η εβδο μάδα της κύησης και κατόπιν μειώνεται σ ε ένα στα θ ε ρ ό ε π ί π ε δ ο που διατηρείται σ ε ό λ η την υπόλοιπη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Εικόνα 50-6). Η H C G διατηρεί τη λειτουργία του ωχρού σω ματίου, το ο π ο ί ο , εάν δ ε ν ε π ε ρ χ ό τ α ν η κ ύ η σ η , θα ε ί χ ε εκφυλισθεί. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι το ω χ ρ ό σωμάτιο να εκ κρίνει π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η και ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . με μηχανι σμούς παρόμοιους με τους μ η χ α ν ι σ μ ο ύ ς έ κ κ ρ ι σ η ς της L H . Α ρ γ ό τ ε ρ α , όταν ο ίδιος ο πλακούντας εκ κρίνει ι κ α ν ο π ο ι η τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν , η έ κ κ ρ ι σ η H C G μειώνεται και το ω χ ρ ό σωμάτιο υποπλάσσεται. Η H C G δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τη σ η μ α ν τ ι κ ή παρα γ ω γ ή D H E A - S α π ό την εμβρυϊκή ζώνη των επινε φ ρ ι δ ί ω ν (βλ. παρακάτω). Στους ά ρ ρ ε ν ε ς , η H C G δ ι ε γ ε ί ρ ε ι την π ρ ό ω ρ η έ κ κ ρ ι σ η τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τα κύτταρα Leydig, η οποία είναι κρίσιμη για την α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η του γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ σωλήνα. Προγεστερόνη. Η προγεστερόνη είναι απαραίτητη για την επιτυχή εμφύτευση, την αρχική συντήρηση και τη μακροχρόνια διατήρηση του κυήματος. Δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τους ενδομήτριους α δ έ ν ε ς να εκκρίνουν θρεπτικές ουσίες α π ό τις ο π ο ί ε ς εξαρτάται ο α ρ χ ι κ ό ς ζυγώτης. Κατόπιν, η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η διατηρεί τ ο ν φθαρτό υμένα της μήτρας, όπου επάγει τη σ ύ ν θ ε σ η προλα κτίνης. Η τελευταία σ υ ν τ ε λ ε ί σ τ η ν α ν α σ τ ο λ ή των μ η τ ρ ι κ ώ ν α ν ο σ ο λ ο γ ι κ ώ ν α π ο κ ρ ί σ ε ω ν στα πατρικά αντιγόνα του κυήματος και. μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό, βοη θάει σ τ η ν α π ο τ ρ ο π ή της α π ο β ο λ ή ς του κυήματος. Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η που μεταφέρεται στο κύημα αποτε λεί το υπόστρωμα για τη σ ύ ν θ ε σ η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς και α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς από τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων του κυήματος (Εικόνα 50-7). Ο τελευταίος δεν μπορεί α π ό μ ό ν ο ς του να σ υ ν θ έ σ ε ι π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , διότι δεν έχει τη δ ρ ά σ η της 3-β-ΟΛ δ ε ϋ δ ρ ο γ ο ν ά σ η ς - Δ · ι σ ο μ ε ρ ά σ η ς (βλ. Εικόνα 46-3). 4
5
370
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΚΙΚΟΝΑ 50-7 II σύνθεση tO)V στεροειδών ορμονών από τη μονάδα μητέρας-εμβρύου-πλακούντα. Η προγεστερόνη συντίθεται στον πλακούντα από τη χοληστερόλη της μητέρας. Στην συνέχεια, η προ γεστερόνη επιδρά στη μητέρα KUI χρησιμεύει ως πρόδρομος για τη σύνθεση της κορτιζόλης και της αλδοστερόνης του εμβρύου. Η οιστραδιόλη και η οιστρόνη συντίθενται στον πλακούντα από την DHEA-S των επινεφριδίων της μητέρας KUI του εμβρύου KUI η οιστριόλη από την I6-OH-DHEA-S η onoiu συντίΟετυι στο r\nup του εμβρύου. DHEA-S. θειική δεϋδροεπιηνδροστερόνη· 16- OH-DHEA-S. θειική 16-υ-υδροξυδεϋδροεπΐΗνδροστερόνη· 1.17-υδροξυλάση/17.20-δεσμολάση· 2. 3-β-ΟΛ-δεϋδρογονάση-Δ · ισομεράση. 4
5
Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η κατευνάζει τη μυϊκή δ ρ α σ τ η ριότητα της μήτρας και αποτρέπει την πρόωρη απο βολή του κυήματος. Ε π ί σ η ς , διεγείρει την ανάπτυ ξη των μαστικών α δ έ ν ω ν και επιτείνει κατά πολύ την ικανότητα τους να εκκρίνουν, εν καιρώ, γάλα. Τ έ λ ο ς , η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει τον αναπνευστικό αερισμό της μητέρας, σ τ ο ι χ ε ί ο α π α ρ α ί τ η τ ο για τ η ν απομάκρυνση του α υ ξ η μ έ ν ο υ φορτίου του διοξειδί ου του άνθρακα που δημιουργείται α π ό την κ ύ η σ η . Ο πλακούντας αρχίζει να συνθέτει π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό νη κατά την 6η π ε ρ ί π ο υ εβδομάδα και π ε ρ ί π ο υ τ η ν 12η εβδομάδα η παραγωγή του είναι τ ό σ η . ώστε να μπορεί να αντικαταστήσει την π η γ ή του ω χ ρ ο ύ σω ματίου (βλ. Εικόνα 50-6). Η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η που εξά γεται από το πλάσμα της μ η τ έ ρ α ς χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι ως κύριος πρόδρομος της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς του πλακούνκι. Η συνθετική οδός είναι η ίδια με ε κ ε ί ν η ν του φλοιού των επινεφριδίων και των ωοθηκών. Μ ε την π ά ρ ο δ ο του χ ρ ό ν ο υ , η παραγωγή π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς από τον πλακούντα φτάνει σ ε επίπεδα δέκα φορές υ ψ η λ ό τ ε ρ α από την κορυφαία παραγιογή του ω χ ρ ο ύ σαιματίου. Οιστρογόνα. Π ρ ο ο δ ε υ τ ι κ έ ς α υ ξ ή σ ε ι ς της οι-
σ τ ρ ϋ δ ι ό λ η ς . της ο ι σ τ ρ ό ν η ς και της ο ι σ τ ρ ι ό λ η ς συ ντελούνται καθ" ό λ η τη διάρκεια της κύησης. Τ α οι σ τ ρ ο γ ό ν α δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τη σ υ ν ε χ ή μ ε γ έ θ υ ν σ η του μυός της μήτρας, σ τ ο ι χ ε ί ο α π α ρ α ί τ η τ ο για τον το κετό. Ευνοούν τη χ ά λ α σ η και τη μαλάκυνση των πυελικών συνδέσμων και της άρθρωσης των οστών της πυέλου· αυτό επιτρέπει καλύτερη π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή της δ ι α σ τ ε λ λ ό μ ε ν η ς μήτρας. Επίσης, τα οιστρογό να επιτείνουν τη μ ε γ έ θ υ ν σ η των πόρων των μα στών, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να τους προετοιμάσουν για τη γαλουχία. Τα οιστρογόνα παράγονται αρχικά α π ό το ω χ ρ ό σωμάτιο. Σ τ η ν σ υ ν έ χ ε ι α , τον ρόλο αυτό αναλαμβά νει ο πλακούντας, αλλά επειδή ο τελευταίος δεν έχει τη δραστικότητα της 17-υδροξυλάσης/17,20δ ε σ μ ο λ ά σ η ς , απαιτείται ένα α ν δ ρ ο γ ο ν ι κ ό υπόστρω μα α π ό τη μ η τ έ ρ α ή από το κύημα. Τ ο ύ τ ο αποτελεί ένα παράδειγμα σ υ ν τ ο ν ι σ μ έ ν η ς λειτουργίας μητέρας-πλακούντα-κυήματος. Έτσι, ο πλακούντας εξά γει D H E A - S που π ρ ο έ ρ χ ε τ α ι από τον φ λ ο ι ό των επινεφριδίων της μ η τ έ ρ α ς και του κυήματος, αφαι ρεί το θείο και προκαλεί α ρ ω μ α τ ο π ο ί η σ η του αν δ ρ ο γ ό ν ο υ σ ε ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και ο ι σ τ ρ ό ν η (βλ. Εικό-
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
να 50-7). Σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η τ η ς ο ι σ τ ρ ι ό λ η ς , το εμ βρυϊκό ήπαρ πρέπει πρώτα να υδροξυλιώσει τ η ν D H E A - S σ τ η θ έ σ η 16, προτού ο πλακούντας επι δράσει σ τ ο π ρ ό δ ρ ο μ ο ανδρογόνο (βλ. Εικόνα 50-7). Χοριακή σωματομαστοτροπίνη του ανθρώπου. Μια πρωτεϊνική ορμόνη που εμφανίζεται μόνο κα τά τ η ν κύηση είναι η χ ο ρ ι α κ ή σωματομαστοτροπίνη του ανθρώπου (HCS). που ονομάζεται ε π ί σ η ς πλακουντικό γαλακτογόνο του ανθρώπου. Η δομή τ η ς καθορίζεται από ένα γονίδιο της ο ι κ ο γ έ ν ε ι α ς τ η ς αυξητικής ορμόνης. Η H C S αρχίζει να συντίθεται α π ό τις πλακουντικές τ ρ ο φ ο β λ ά σ τ ε ς μέσα στις 4 πρώτες εβδομά δες και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η τ η ς σ τ ο πλάσμα τ η ς μητέ ρας αυξάνεται σταθερά καθ" ό λ η τη διάρκεια τ η ς εγκυμοσύνης. Η κορύφωση του ρυθμού παραγωγής της H C S είναι κατά πολύ μεγαλύτερη από κάθε άλ λ η ς πρωτεϊνικής ο ρ μ ό ν η ς του ανθρώπου. Αν και η αυξητική τ η ς δραστικότητα αποτελεί κλάσμα μόνο της δραστικότητας τ η ς αυξητικής ορμόνης, η μεγά λ η συγκέντρωση τ η ς H C S σ τ ο μ η τ ρ ι κ ό πλάσμα τ η ν κάνει ικανή να συμβάλλει σ τ ο ν α ν α β ο λ ι σ μ ό τ η ς μητέρας. Η H C S διεγείρει τ η λ ι π ό λ υ σ η και είναι ανταγω νιστής της ινσουλίνης. Μ ε τον τ ρ ό π ο αυτό η H C S αναβιβάζει τα επίπεδα τ η ς γλυκόζης και των ελεύ θερων λιπαρών ο ξ έ ω ν του πλάσματος της μητέρας. Όπως θα δούμε σ τ η σ υ ν έ χ ε ι α , μια α π ό τις κύριες λειτουργίες της H C S είναι να σ τ ρ έ φ ε ι τα υποστρώ ματα αυτά προς το κύημα. Άλλες ορμόνες του πλακούντα. Ο πλακούντας παράγει υποθαλαμοειδή και υ π ο φ υ σ ε ο ε ι δ ή πεπτί δια, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η G n R H . η T R H . η C R H . η σωματοστατίνη. η A C T H , η T S H και μια μοναδική ποικιλία τ η ς αυξητικής ορμόνης. Η A C T H και η T S H είναι δυνατόν να αυξάνουν τ η δραστηριότητα του φ λ ο ι ο ύ των επινεφριδίων και του θυρεοειδούς αδένα της μητέρας, ενώ η αυξητι κή ορμόνη του πλακούντα επιδρά σ ε ιστούς-στόχους τ η ς μητέρας. Ο πλακούντας συνθέτει ε π ί σ η ς 1,25-(ΟΗ) -βιταμίνη D . η οποία συμμετέχει σ τ η ν ομοιόσταση του α σ β ε σ τ ί ο υ και σ τ ο ν σ χ η μ α τ ι σ μ ό του σκελετού του εμβρύου. 2
Ορμόνες προερχόμενες από τη μητέρα Προλακτίνη. Η έ κ κ ρ ι σ η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς από τ η ν υπό φυση της μητέρας αυξάνεται κατά πολύ (βλ. Εικόνα 50-6), ως α π ό κ ρ ι σ η στα υψηλά επίπεδα των ο ι σ τ ρ ο
371
γόνων τ η ς μητέρας. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η απαντά υπό μη γλυκοζυλιωμένη ενεργό μ ο ρ φ ή και διεγείρει, ειδι κά, τ η γ α λ α κ τ ο γ ό ν ο σ υ σ κ ε υ ή των μαστών (βλ. Κ ε φ ά λ α ι ο 44). Κατά τ η ν κ ύ η σ η . όμως. η έ κ κ ρ ι σ η γά λακτος αυτοαναστέλλεται χάρις σ τ η μ ε γ ά λ η περίσ σεια ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν και π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς . Μετά τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η του κυήματος, λ ό γ ω τ η ς απότομης πτώσης των επιπέδων των σ τ ε ρ ο ε ι δ ώ ν ορμονών, α ρ χ ί ζ ε ι η σ ύ ν θ ε σ η πραγματικού γάλακτος. Α π ό εκεί και πέρα. η σ ύ ν θ ε σ η του γάλακτος διατηρείται στη θηλάζουσα μητέρα από τ η ν π ρ ο λ α κ τ ί ν η και δι ευκολύνεται α π ό τ η ν ινσουλίνη και τ η ν κ ο ρ τ ι ζ ό λ η . Μολονότι η βασική έ κ κ ρ ι σ η π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς μειώνε ται σταδιακά μέχρι τ η ν 8η εβδομάδα μετά τον τοκε τό, αυξάνεται παροδικά σ τ η διάρκεια κάθε θηλα σμού. Αυτό συντελεί σ τ η δ ι α τ ή ρ η σ η τ η ς έ κ κ ρ ι σ η ς του γάλακτος. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η καταστέλλει ε π ί σ η ς τ η ν αναπα ραγωγική λ ε ι τ ο υ ρ γ ί α της θηλάζουσας μητέρας. Κα τά τις πρώτες 7 έως 10 ημέρες μετά τον τοκετό, τα επίπεδα της F S H και της L H του πλάσματος παρα μ έ ν ο υ ν χ α μ η λ ά . Κατόπιν, τα επίπεδα της F S H α ν έ ρ χ ο ν τ α ι , αλλά όχι και της L H - το σ χ ή μ α αυτό μιμείται τ η ν υπάρχουσα κατάσταση κατά τ η ν έναρ ξη τ η ς ήβης. Στη θηλάζουσα μητέρα, τ ο ίδιο σχήμα διατηρείται λ ό γ ω των ανασταλτικών επιδράσεων της π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς σ τ η ν έ κ κ ρ ι σ η της G n R H . Η ελάτ τωση της κυκλοφορούσας π ρ ο λ α κ τ ί ν η ς που συμβαί νει μετά τ η διακοπή του θ η λ α σ μ ο ύ ή τη χ ο ρ ή γ η σ η ενός αγωνιστή τ η ς ντοπαμίνης (βλ. Εικόνα 44-12) πυροδοτεί τ η ν έκκριση L H και τ η ν επανέναρξη του καταμήνιου κύκλου. Ρ ε λ α ς ί ν η . Η ρελαξίνη είναι μια πεπτιδική ο ρ μ ό ν η , της οποίας η χ η μ ι κ ή δομή είναι παρόμοια με τη δομή της π ρ ο ϊ ν σ ο υ λ ί ν η ς . Παράγεται από το ω χ ρ ό σωμάτιο, α π ό τ ο ν φθαρτό υμένα, και από τον πλακούντα, αφού διεγερθούν από τ η ν H C G . Τα επί πεδα τ η ς ρ ε λ α ξ ί ν η ς σ τ ο πλάσμα τ η ς μητέρας φθά νουν σ ε κορύφωση κατά το πρώτο τρίμηνο τ η ς κύη σ η ς και, κατόπιν, ακολουθεί μια μικρή πτώση των επιπέδων της. Η ο ρ μ ό ν η αυτή χαλαρώνει τ η ν έξοδο της πυέλου και μαλακώνει τον τ ρ ά χ η λ ο της μήτρας, αυξάνοντας τη δραστικότητα της κ ο λ λ α γ ο ν ά σ η ς και ελαττώνοντας το κ ο λ λ α γ ό ν ο των ιστών. Η ρε λαξίνη μειώνει ε π ί σ η ς τη συσταλτικότητα του μυϊ κού χιτώνα της μήτρας, μειώνοντας τ η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τα τ η ς κ ι ν ά σ η ς τ η ς μ ε ι ο σ ί ν η ς . Έ τ σ ι . με τη δράση της ρελαξίνης διατηρείται η ηρεμία τ η ς μήτρας και αποτρέπεται η πρώιμη α π ο β ο λ ή , αργότερα όμως δι-
372
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
ευκολύνεται η εύκολη δ ι έ λ ε υ σ η του κυήματος διά μέσου του γ ε ν ν η τ ι κ ο ύ διαύλου, μόλις α ρ χ ί σ ο υ ν οι ωδίνες.
ΣΥΣΤΗΜΑ
ως, η έ κ κ ρ ι σ η G H α π ό την υπόφυση της μ η τ έ ρ α ς μειώνεται, λ ό γ ω α ν ά δ ρ α σ η ς από την H C S και από την G H του πλακούντα.
Αλλες ορμονικές αλλαγές Η κατάσταση της εγκυμοσύνης επάγει και ά λ λ ε ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς α λ λ α γ έ ς στις ορμονικές λ ε ι τ ο υ ρ γ ί ε ς της μητέρας. Μετά τον τρίτο μήνα. η έ κ κ ρ ι σ η ιν σ ο υ λ ί ν η ς αυξάνεται ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η ν π ρ ό κ λ η σ η της γλυκόζης ή ενός γεύματος . Η έ κ κ ρ ι σ η κορυ φώνεται κατά το τελευταίο τ ρ ί μ η ν ο και δρα ως αντι στάθμιση της αντίστασης σ τ η ν ινσουλίνη που προ καλούν η H C S . η G H του πλακούντα και η κορτι ζόλη. Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς αυξάνεται καθ' ό λ η τη διάρκεια της κύησης, λ ό γ ω της προκαλούμενης από τα ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α ανόδου των επιπέδων της ρενί νης και του α γ γ ε ι ο τ α σ ι ν ο γ ό ν ο υ . Οι μεγαλύτερες π ο σ ό τ η τ ε ς αγγειοτασίνης-ΙΙ που προκύπτουν διε γ ε ί ρ ο υ ν τη σ π ε ι ρ ο ε ι δ ή ζο>νη του φ λ ο ι ο ύ των επινε φριδίων. Τ ο ύ τ ο προκαλεί θετικό ισοζύγιο νατρίου, το ο π ο ί ο είναι α π α ρ α ί τ η τ ο για την ύπαρξη και δια τ ή ρ η σ η ενός μ ε γ ά λ ο υ όγκου πλάσματος της μητέ ρας και για τη δημιουργία του εξωκυττάριου υγρού του εμβρύου. Έ ν α ά λ λ ο α λ α τ ο κ ο ρ τ ι κ ο ε ι δ έ ς , η δεοξ υ κ ο ρ τ ι κ ο σ τ ε ρ ό ν η (Κεφάλαιο 46), συντίθεται από τους νεφρούς της μ η τ έ ρ α ς και συμβάλλει σ τ η ν κα τακράτηση νατρίου. Τ α ολικά επίπεδα θυροξίνης και κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του πλάσματος είναι υψηλά, λ ό γ ω της π ρ ο κ α λ ο ύ μ ε ν η ς α π ό τα ο ι σ τ ρ ο γ ό ν α α ύ ξ η σ η ς των α ν τ ί σ τ ο ι χ ω ν δε σμευτικών πρωτεϊνών. Κατά το π ρ ώ τ ο τ ρ ί μ η ν ο , τα ελεύθερα Τ και Τ , μπορεί να είναι αυξημένα. Επί σης, τα επίπεδα της ε λ ε ύ θ ε ρ η ς κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του πλά σματος είναι μετρίως πιο υψηλά και. κατά πάσα πι θανότητα, συμβάλλουν σ τ η ν α ύ ξ η σ η του λιπώδους ιστού της μ η τ έ ρ α ς και σ τ η ν ανάπτυξη των μαστι κών αδένων. Η έκκριση παραθορμόνης (ΡΤΗ) ε π ί σ η ς αυξά νεται. Η ΡΤΗ αναβιβάζει τα επίπεδα της 1.25-(ΟΗ), βιταμίνης D του πλάσματος, η οποία με τη σειρά της αυξάνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η του α σ β ε σ τ ί ο υ της τροφής. Έ τ σ ι αυξάνεται η π α ρ ο χ ή α σ β ε σ τ ί ο υ για τον α ν α π τ υ σ σ ό μ ε ν ο σ κ ε λ ε τ ό του εμβρύου. Οι F S H και L H της μ η τ έ ρ α ς καταστέλλονται από τις μ ε γ ά λ ε ς σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν , προ γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και ανασταλτίνης που εκκρίνονται α π ό το ω χ ρ ό σωμάτιο και από τον πλακούντα. Παρομοί 4
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΗΤΕΡΑΣ ΚΑΙ Τ Ο Υ Ε Μ Β Ρ Υ Ο Υ
Κατά τ η ν κ ύ η σ η , η μ έ σ η π ρ ό σ κ τ η σ η βάρους από τη μ η τ έ ρ α είναι 11 kg. Τ ο ήμισυ περίπου από αυτό μπορεί να αποδοθεί σ ε α λ λ α γ έ ς που συμβαίνουν στους ιστούς της μ η τ έ ρ α ς και το ά λ λ ο ήμισυ σ ε αλ λαγές που συμβαίνουν στο έμβρυο και σ τ ο ν πλα κούντα. Η μ η τ έ ρ α πρέπει να προσλαμβάνει, επι προσθέτως, 300 kcal και .30 gr πρωτεϊνών την ημέ ρα, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να υποστηρίξει την ανάπτυξη του εμβρύου, να α υ ξ ή σ ε ι τα ε ν ε ρ γ ε ι α κ ά της αποθέματα και να σ υ ν τ η ρ ή σ ε ι την α ύ ξ η σ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν ιστών. Κατά το πρώτο ήμισυ της κύησης, η μητέρα βρίσκε ται σε κατάσταση αναβολισμού και το κύημα αντιπρο σωπεύει μια α σ ή μ α ν τ η τροφική α π ο σ τ ρ ά γ γ ι σ η . Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται α π ό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ή ή ακόμη και α π ό α υ ξ η μ έ ν η ευαισθησία σ τ η ν ινσουλί ν η . Τ α επίπεδα γλυκόζης, ελεύθερων λ ι π α ρ ώ ν οξέ ων, γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς και αμινοξέων του πλάσματος της μ η τ έ ρ α ς είναι φυσιολογικά ή ελαφρώς πιο χαμηλά. Τα τροφικά φορτία υδατανθράκων και πρωτεϊνών χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ο ύ ν τ α ι τ α χ έ ω ς . Η λ ι π ο γ έ ν ε σ η της μητέ ρας ευνοείται, τα αποθέματα γ λ υ κ ο γ ό ν ο υ αυξάνο νται, η σ ύ ν θ ε σ η πρωτεϊνιόν επιτείνεται. Ό λ α αυτά συντελούν σ τ η ν πρώιμη α ύ ξ η σ η των μαστών και της μήτρας και προετοιμάζουν τη μητέρα να ανταπ ε ξ έ λ θ ε ι στις μ ε τ α β ο λ ι κ έ ς ανάγκες του μεγεθύνα με νου εμβρύου που ακολουθούν. Κατά το δεύτερο ήμισυ της κύησης, η μητέρα μεταπίπτει σε καταβολική κατάσταση, η οποία έχει περιγρα φεί προσφάτως ως «επιταχυνόμενη ασιτία». Η ευαισθη σία στην ινσουλίνη αντικαθίσταται από αντίσταση στην ινσουλίνη. Η α ν τ ί σ τ α σ η αυτή προκαλεί ά ν ο δ ο των, μετά από σ ί τ ι σ η , επιπέδων της γλυκόζης και των αμινοξέων, καθώς μειώνεται η π ρ ό σ λ η ψ η από τους ιστούς της μ η τ έ ρ α ς των π ρ ο ε ρ χ ό μ ε ν ω ν α π ό το γεύ μα υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπών.Τούτο έχει ως α π ο τ έ λ ε σ μ α τ η ν επιτάχυνση της διάχυσης της γλυκόζης και της διευκολυνόμενης μεταφοράς αμι ν ο ξ έ ω ν στο έμβρυο διά μ έ σ ο υ του πλακούντα. Στα διαστήματα μεταξύ των γευμάτων, τα επίπεδα γλυ-
373
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
Μητέρα
Μ η τ έ ρ α
Έμβρυο ι
t
~Π Π
| α δ ι ε υ κ ρ ί ν ι σ τ ο Γ~~|
>
Κατεχολαμίνες
ααδρενεργικοί
Κορτιζόλη
^F) Ωρίμαση π ν ε υ μ ό ν ω ν ( Τ ) Γ λ υ κ ο γ ό ν ο ήπατος
t Ωκυτοκίνη
-Ν ^ ^^ °^ ΓΖΐ^ Προγεστερόνη ν ι σ τ
ι
η
t
Υποδοχείς
^υποδοχείς
ωκυτοκίνης
ΙΠροσταγλανδίνες
Συσπάσεις μήτρας
Π λ α κ ο ύ ν τ α ς και φθαρτός
(Τ) Σπλαγχνική μεταφορά και πέψη Κ λ ε ί σ ι μ ο του αρτηριακού ( β ο τ ά λ λ ε ι ο υ ) πόρου
ΕΙΚΟΝΑ 50-8 Η ενδοκρινική ρύθμιση του τοκετού. Το έμβρυο εκπέμπει, πιθανώς, σήματα τα οποία μειώνουν τον λόγο της ενεργού προγεστερόνης προς τα οιστρογόνα του μυομητρίου. Αυτό οδηγεί σε αύξηση των προσταγλανδινών, που απο τελούν τον κύριο διεγέρτη για την έκλυση των συσπάσεων της μήτρας κατά τον τοκετό. Η ωκυτοκίνη, που παράγεται το πικά από τον πλακούντα και από τον φθαρτό και, σε ένα μικρό ποσοστό συνδεόμενη με τις αυξημένες ποσότητες των υπο δοχέων της ωκυτοκίνης στο μυομήτριο, είναι δυνατόν να συντελεί στον τοκετό, αν και δεν είναι απαραίτητη. Ωστόσο, η ωκυτοκίνη συντηρεί τις συσπάσεις της μήτρας μετά την έξοδο του κυήματος κατά τρόπον ώστε να μειωθεί η απώλεια αί ματος από τη μητέρα. Οι κατεχολαμίνες της μητέρας είναι δυνατόν να συμβάλλουν στον ορμονικό «καταρράκτη» των συ σπάσεων. Η κορτιζόλη προετοιμάζει το έμβρυο, προκειμένου να διατηρηθεί η δική του παροχή οξυγόνου και υποστρώ ματα^ μετά τη γέννηση.
κόζης και αμινοξέων του πλάσματος της εγκύου γυ ναίκας μειώνονται ταχύτερα σ ε σ χ έ σ η με την μη έγκυο, διότι το έμβρυο εξακολουθεί να απορροφά αυτές τις ουσίες. Η λ ι π ό λ υ σ η της μ η τ έ ρ α ς διεγεί ρεται σ ε πολύ μ ε γ ά λ ο βαθμό, ε ξ α σ φ α λ ί ζ ο ν τ α ς , έτσι, εναλλακτικές μορφές καυσίμων για τη μ η τ έ ρ α αλλά και για το έμβρυο, σ τ ο ο π ο ί ο τα κ ε τ ο ξ έ α και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα είναι δυνατόν να μετα φερθούν διά μέσου του πλακούντα. Η H C S αποτε λεί την ορμόνη-κλειδί που είναι υπεύθυνη για την αντίσταση της μητέρας σ τ η ν ινσουλίνη και για την κ ι ν η τ ο π ο ί η σ η των λιπιδίων στα διαστήματα μεταξύ των γευμάτων της μητέρας. Τ η δ ρ ά σ η της ινσουλί νης ανταγωνίζονται ε π ί σ η ς τα επίπεδα ο ι σ τ ρ ο γ ό νων, π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και κορτιζόλης.
Η αντίσταση στην ινσουλίνη που εμφανίζεται κατά την κύηση, όταν προστεθεί σε ένα υπό στρωμα ευπάθειας στον διαβήτη, οδηγεί σε δια βήτη κυήσεως στο 4% των έγκυων γυναικών. Η υπεργλυκαιμία εμφανίζεται την 24η έως την 28η περίπου εβδομάδα της κύησης και μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες για το έμβρυο. Η υπεργλυκαι-
μία της μητέρας προκαλεί υπερινσουλιναιμία στο έμβρυο το τελευταίο οδηγεί σε υπέρβαρα βρέφη, δυσκολότερο τοκετό και σε τάση για υπογλυκαι μία στο νεογνό. Οι ανώριμοι πνεύμονες από τους οποίους λείπει ο επιφανειακός δραστικός παρά γοντας μπορεί να προκαλέσουν αναπνευστική ανεπάρκεια, ενώ είναι δυνατόν αιφνίδιος θάνατος επέλθει μέσα στη μήτρα εξαιτίας ανωμαλιών του καρδιακού μυός. -
ΤΟΚΕΤΟΣ
Οι α κ ρ ι β ε ί ς μηχανισμοί ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η ς της τελι κής φάσης της εγκυμοσύνης σ τ ο ν άνθρωπο και οι ορμονικοί δ ι α μ ε σ ο λ α β η τ έ ς της παραμένουν αδιευ κρίνιστοι. Μ ε λ έ τ ε ς που έχουν γίνει σ ε έναν μεγά λ ο αριθμό πειραματικών μ ο ν τ έ λ ω ν οδηγούν σ τ η ν υπόθεση ότι η κ ο ρ τ ι ζ ό λ η , τα οιστρογόνα, η προγε σ τ ε ρ ό ν η , οι προσταγλανδίνες, η ωκυτοκίνη, η ρελ α ξ ί ν η και οι κ α τ ε χ ο λ α μ ί ν ε ς διαδραματίζουν, πιθα-
374
νώς, κάποιον ρόλο σ τ η ν έ ν α ρ ξ η , στη δ ι α τ ή ρ η σ η και σ τ η ν π α ύ σ η των ωδίνων. Ε π ε ι δ ή μεταξύ των δι αφόρων ζωικών ειδών υπάρχουν σ η μ α ν τ ι κ έ ς διαφο ρές, δεν είναι βέβαιο τι ακριβώς συμβαίνει σ τ ο ν άν θρωπο. Στην Εικόνα 50-8 παριστάνονται σ χ η μ α τ ι κ ά ο ρ ι σ μ έ ν ε ς σ ύ γ χ ρ ο ν ε ς α π ό ψ ε ι ς για την ορμονική ρύθμιση του τοκετού. Από τη στιγμή που το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο της μήτρας φθάσει σ ε ο ρ ι σ μ έ ν ο κρίσιμο μέγεθος, η διάταση των μυϊκών ινών της μήτρας αυξάνει τη συσταλτι κότητα της. Έ τ σ ι , οι ασυντόνιστες σ υ σ π ά σ ε ι ς της μήτρας αρχίζουν τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν έναν μήνα πριν από το τ έ λ ο ς της κύησης. Ω σ τ ό σ ο , είναι πιθανόν ότι κά ποιο σήμα από το έμβρυο, που υποδεικνύει τ η ν ε τοιμότητα του, ενεργοποιεί τη διεργασία των ωδί νων. Στο πρόβατο, η κορτιζόλη του εμβρύου θεω ρείται ότι παίζει σ η μ α ν τ ι κ ό ρόλο. Στον άνθρωπο, η έ κ κ ρ ι σ η της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς του εμβρύου αυξάνεται απότομα κατά τη διάρκεια των τελευταίων λ ί γ ω ν εβδομάδων της κύησης. Ω σ τ ό σ ο , οι ε ν δ ε ί ξ ε ι ς για μια απότομη α ύ ξ η σ η της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς αμέσως πριν από την ε π έ λ ε υ σ η των ωδίνων σ τ ο ν άνθρωπο είναι αντιφατικές. Πάντως, η α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς κορ τιζόλης κατά τα τελευταία στάδια της κ ύ η σ η ς είναι σ η μ α ν τ ι κ ή , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να προετοιμασθεί το έμ βρυο του ανθρώπου για την απότομη μετάβαση σ τ η ν εξωμήτρια ζ ω ή , δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ς την ωρίμαση των πνευμόνων, αυξάνοντας τα αποθέματα του γλυ κογόνου στο ή π α ρ , επάγοντας τους μηχανισμούς μεταφοράς και π έ ψ η ς στο έντερο και διευκολύνο ντας το κ λ ε ί σ ι μ ο του α ρ τ η ρ ι α κ ο ύ πόρου. Έ σ τ ω και αν το α κ ρ ι β έ ς εναρκτήριο σήμα για τον τ ο κ ε τ ό σ τ ο ν άνθρωπο παραμένει αδιευκρίνι στο, οι σ ύ γ χ ρ ο ν ε ς α π ό ψ ε ι ς υποστηρίζουν την ύπαρ ξ η μιας πολυπαραγοντικής δ ι ε ρ γ α σ ί α ς για τον το κετό, διεργασίας στην οποία περιλαμβάνονται παρακρινικοί και ενδοκρινικοί μ η χ α ν ι σ μ ο ί . Μια μεγά λη αύξηση των τοπικών πμοσταγλ.ανδινών αυξάνει τα ενδοκυττάρια Ca** του μυομητρίου και πυροδοτεί τις συσπάσεις της μήτρας. Η μείωση του λόγου των ενδο μήτριων επιπέδων προγεστερόνης προς τα επίπεδα των οιστρογόνων φαίνεται πα)ς είναι υπεύθυνη για την αύξη ση των προσταγλ.ανδινών και τον τερματισμό της κατά στασης ηρεμίας της μήτρας. Η α υ ξ η μ έ ν η δραστικό τητα, στο διάστημα αυτό, του ενζύμου 17β,20α-δεϋδ ρ ο γ ο ν ά σ η των υδροξυστεροειδών στον ιστό της μήτρας προκαλεί τη μ ε ί ω σ η του λόγου π ρ ο γ ε σ τ ε ρόνης προς οιστρογόνα. Τ ο ένζυμο αυτό αδρανο ποιεί την π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , ανάγοντας τ η ν κετονική
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ομάδα της θ έ σ η ς 20, και αυξάνει την επίδραση των ο ι σ τ ρ ο γ ό ν ω ν με την αναγωγή της ο ι σ τ ρ ό ν η ς σ τ η θ έ σ η 17 και τη μ ε τ α τ ρ ο π ή της σ ε ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η . Έ ν α ς άλλος μείζων δ ι ε γ έ ρ τ η ς των σ υ σ π ά σ ε ω ν του μυομητρίου είναι η ωκυτοκίνη (OCT). Αν και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η της O C T στο πλάσμα της μ η τ έ ρ α ς δεν αυξάνεται σταθερά αμέσως πριν από τις ωδίνες, η συχνότητα των παλμών της O C T αυξάνεται. Επί σ η ς , το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο των υ π ο δ ο χ έ ω ν της O C T στο ενδομήτριο αυξάνεται δραστικά, όπως και η τοπική σ ύ ν θ ε σ η O C T από τον φθαρτό υμένα και από τις μ ε μ β ρ ά ν ε ς του εμβρύου. Η O C T , επομένως, μπορεί να ενισχύει τις σ υ σ π ά σ ε ι ς της μήτρας κατά τ ο ν το κετό και, πιθανώς, να μ ε γ ι σ τ ο π ο ι ε ί τις συσπάσεις αμέσως μετά τ ο ν τοκετό, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να ελαχι στοποιηθεί η απώλεια αίματος από τη μητέρα. Οι συσπάσεις της μήτρας μπορεί ε π ί σ η ς να ρυθ μίζονται από τις κατεχολαμίνες· οι α-αδρενεργικοί υ π ο δ ο χ ε ί ς είναι διεγερτικοί, ενώ οι β-αδρενεργικοί είναι ανασταλτικοί. Το σ τ ρ ε ς στη μητέρα μπορεί να π ρ ο κ α λ έ σ ε ι τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η σ τ η ν κυκλοφο ρία του αίματος κατεχολαμινών οι ο π ο ί ε ς συμμετέ χ ο υ ν σ τ ο ν τ ε λ ι κ ό ορμονικό «καταράκτη» του τοκε τού. Εκτός από τις σ υ σ π ά σ ε ι ς της μήτρας, μια ά λ λ η σημαντική συνιστώσα των ωδίνων είναι οι τ α χ ε ί ε ς α λ λ α γ έ ς που εμφανίζονται στον πλακούντα και στον ιστό του τ ρ α χ ή λ ο υ . Σ τ η ν κ α τ ά λ λ η λ η στιγμή, εμφανίζεται στο αμνιακό υγρό μια απότομη α ύ ξ η σ η φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως είναι η ιντερλευκίνη 8. Οι κυτοκίνες παράγονται από τον φθαρτό υμέ να και από μεμβρανικούς ιστούς του εμβρύου, πιθα νώς έπειτα από ορμονική παρακρινική δ ι έ γ ε ρ σ η . Οι κυτοκίνες έλκουν τα ο υ δ ε τ ε ρ ό φ ι λ α κύτταρα, τα οποία α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν κ ο λ λ α γ ο ν ά σ η που χ α λ α ρ ώ νει τις σ υ ν δ έ σ ε ι ς μεταξύ των μ η τ ρ ι κ ώ ν και των εμ βρυϊκών ιστικών επιφανειών και μειώνει την αντί σ τ α σ η του τ ρ α χ ή λ ο υ της μήτρας σ τ η ν π ί ε σ η της κε φαλής του εμβρύου. Από τη στιγμή που αρχίζουν, οι ωδίνες π ρ ο χ ω ρούν σ ε τρία στάδια. Στο πρώτο, που διαρκεί α π ρ ο σ δ ι ό ρ ι σ τ ο αριθμό ωρών, οι συσπάσεις της μ ή τρας αρχίζουν α π ό τη βάση της, προωθούνται προς τα κάτω και συμπιέζουν τ η ν κ ε φ α λ ή του εμβρύου ε πάνω σ τ ο ν τ ρ ά χ η λ ο . Ο τ ρ ά χ η λ ο ς διευρύνεται προ οδευτικά και λ ε π τ έ ν ε ι το άνοιγμα προς τον κόλπο. Στο δεύτερο στάδιο, που διαρκεί λ ι γ ό τ ε ρ ο από μία ώρα, το έμβρυο προωθείται έξω α π ό την κοιλότητα της μήτρας και διά μέσου του τ ρ α χ ή λ ο υ και του
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
375
κόλπου διοχετεύεται π ρ ο ς τα έξω. Στο τρίτο στά διο, που διαρκεί 10 λεπτά ή και λ ι γ ό τ ε ρ ο , ο πλα κούντας αποχωρίζεται από τον φθαρτό υμένα της μήτρας και εξωθείται βιαίως π ρ ο ς τα έξω. Οι συ σ π ά σ ε ι ς του μυομητρίου κατά τη χ ρ ο ν ι κ ή αυτή στιγμή προκαλούν σ υ σ τ ο λ ή των α γ γ ε ί ω ν της μ ή τρας και α π ο τ ρ έ π ο υ ν την υ π ε ρ β ο λ ι κ ή αιμορραγία. Μόλις απομακρυνθεί ο πλακούντας, όλα τα ορμονι κά προϊόντα του εξαφανίζονται α π ό το πλάσμα της μητέρας σ ε διάστημα 48 έως 72 ωρών.
όπως είναι το κλάμα του βρέφους, διεγείρουν τ η ν α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η ωκυτοκίνης μ έ σ ω νευρικών αισθη τικών οδών και του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας. Η ωκυτοκίνη προκαλεί σ υ σ τ ο λ ή των μυοεπιΟηλιακών κυττάρων γύρω από τις α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ ε ς και των λ ε ί ω ν μυϊκών ινών των τοιχωμάτων των πόρων. Έ τ σ ι το γάλα προωθείται προς την π ε ρ ι ο χ ή της άλω του μαστού, από όπου το προσλαμβάνει το βρέφος διά μ έ σ ο υ των πόρων της θ η λ ή ς , ασκώντας θετική π ί ε σ η και όχι με τη δημιουργία κενού.
ΓΑΛΟΥΧΙΑ
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Η π α ρ ο χ ή θρεπτικών ουσιών από τη μητέρα στο νε ογνό αρχίζει μέσα σ ε 48 ώρες μετά τη γ έ ν ν η σ η του. Σ τ η ν α ρ χ ή εκκρίνεται σ ε πολύ μικρό π ο σ ο σ τ ό ένα λ ε π τ ό ρ ρ ε υ σ τ ο υγρό που π ε ρ ι έ χ ε ι λακτόζη και πρω τεΐνες αλλά μικρές π ο σ ό τ η τ ε ς λίπους, γνωστό ως πύαρ ή πρωτόγαλα. Η π α ρ ο χ ή πραγματικού γάλα κτος αρχίζει λ ί γ ο αργότερα. Τ ο γάλα του ανθρώπου π ε ρ ι έ χ ε ι 1% πρωτεΐνες, κυρίως καζεΐνη. λακταλβουμίνη και λ α κ τ ο σ φ α ι ρ ί ν η . Ε π ί σ η ς , π ε ρ ι έ χ ε ι 7% λακτόζη και 3,5% λ ί π η , που α ν τ ι σ τ ο ι χ ο ύ ν σ ε 70 kcal/ml. Μ έ σ α σ τ η ν πρώτη εβδομάδα, παράγονται 550 ml γάλακτος τ η ν η μ έ ρ α αργότερα, μπορεί να εμφανισθούν μέγιστοι ρυθμοί μέχρι 2000 ml τ η ν ημέρα. Ε π ί σ η ς είναι α π α ρ α ί τ η τ ο να παρέχονται στο βρέφος μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς ασβεστίου και φωσφό ρου. Τ ο γάλα π ε ρ ι έ χ ε ι ε π ί σ η ς α ν ο σ ο σ φ α ι ρ ί ν ε ς , οι οποίες προστατεύουν το βρέφος α π ό τις λοιμώξεις. Π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ α από 160 άλλα συστατικά, στα οποία περιλαμβάνονται π ο λ λ έ ς π ε π τ ι δ ι κ έ ς ο ρ μ ό ν ε ς και αυξητικοί π α ρ ά γ ο ν τ ε ς , μπορεί να δρουν άμεσα στον γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ό σ ω λ ή ν α ή ακόμη και να απορ ροφώνται και να επιδρούν στα συστήματα του βρέ φους. Συνήθως, τα βρέφη διατρέφονται από τη μ η τέρα επί 6 έως 12 μήνες.
1.
Στις ωοθήκες, τα ωοκύτταρα τα οποία έχουν α ν α σ τ ε ί λ ε ι τη διεργασία της μ ε ί ω σ η ς κατά την π ρ ό φ α σ η , απομονώνονται μέσα στα α ρ χ έ γ ο ν α ω ο θ υ λ ά κ ι α . Τα ω ο θ υ λ ά κ ι α αυτά υφίστανται βραδεία, α ν ε ξ ά ρ τ η τ η α π ό ορμονικές επιδρά σεις, δ ι α φ ο ρ ο π ο ί η σ η προς π ρ ω τ ο γ ε ν ή ωοθυλά κια, τα οποία συγκροτούνται από τροφικά περι βάλλοντα κοκκώδη κύτταρα.
2.
Κ ά θ ε μήνα μία ομάδα ωοθυλακίων διεγείρονται διαδοχικά από την F S H και την L H , προκειμέ νου να προωθηθεί η ανάπτυξη τους. Α π ό κάθε ομάδα ένα μόνο ωοθυλάκιο επικρατεί και μεγε θύνεται εκθετικά. Τ ο κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο πα ράγει ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η σ ε π ο σ ό τ η τ ε ς ικανές να α ν α σ τ ε ί λ ο υ ν την ε ξ έ λ ι ξ η των συνοδών ωοθυλα κίων, να προετοιμάσουν τα αναπαραγωγικά όρ γανα για τη γ ο ν ι μ ο π ο ί η σ η και να δημιουργή σουν σ τ ο ν υποθάλαμο και σ τ η ν υπόφυση τις π ρ ο ϋ π ο θ έ σ ε ι ς για την π υ ρ ο δ ό τ η σ η , σ τ η ν κα τ ά λ λ η λ η σ τ ι γ μ ή , του κύματος L H και F S H που προκαλεί την ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α .
3.
Η παραγωγή ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς από τα κοκκώδη κύτταρα του ωοθυλακίου εξαρτάται από το υπό στρωμα ανδρογόνων, το ο π ο ί ο π α ρ έ χ ε τ α ι α π ό τα γ ε ι τ ο ν ι κ ά κύτταρα θ ή κ η ς . Η μηνιαία κυκλικότητα της ωοθυλακιορρηξίας καθορίζεται κυρίως από την ω ο θ ή κ η . Η απότο μη α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς L H και F S H ε π έ ρ χ ε ται όταν το κ υ ρ ί α ρ χ ο ωοθυλάκιο εκκρίνει επαρ κείς π ο σ ό τ η τ ε ς ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς σ ε ένα κατάλλη λο χρονικό σχήμα. Μ ε τ ά τ η ν ω ο θ υ λ α κ ι ο ρ ρ η ξ ί α . τα κοκκώδη κύτ ταρα και τα κύτταρα θ ή κ η ς σχηματίζουν το
-
Τα κύτταρα του μαστού «συσκευάζουν» τις πρω τεΐνες, τη λ α κ τ ό ζ η , το α σ β έ σ τ ι ο και τα φωσφορικά σ ε εκκριτικά κυστίδια και τα λ ί π η σ ε σταγονίδια. Για τις δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς αυτές είναι απαραίτητη η προ λακτίνη (Κεφάλαιο 44). Οι α ν ο σ ο σ φ α ι ρ ί ν ε ς εισέρ χονται στα κύτταρα μέσα σ ε κυστίδια, συνδεδεμέ νες με μεμβρανικούς υ π ο δ ο χ ε ί ς . Ό λ α αυτά τα προϊ όντα εκκρίνονται μέσα στις α δ ε ν ο κ υ ψ έ λ ε ς . Ο θη λασμός και ενδεχομένως π ρ ο κ α τ α β ο λ ι κ ά σήματα.
4.
5.
376
ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ
ω χ ρ ό σωμάτιο. Η ενδοκρινική αυτή δομή εκ κρίνει επαρκείς π ο σ ό τ η τ ε ς π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς και ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς , π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να π ρ ο ε τ ο ι μ α σ θ ο ύ ν τα αναπαραγωγικά όργανα για να δεχθούν τ η ν εμφύτευση ενός ζυγωτού. 6.
7.
8.
9.
Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η και η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η , η μία μετά την άλλη αλλά και οι δύο α π ό κοινού, επάγουν κυκλικές α λ λ α γ έ ς στη δομή και σ τ η ν εκκριτική λειτουργία του κόλπου, του ενδομητρίου της μήτρας και των ωαγωγών (σαλπίγγων). Τ α οι στρογόνα ασκούν ε π ί σ η ς σ η μ α ν τ ι κ έ ς επιδρά σ ε ι ς σ τ η ν αναδιάπλαση των οστών, σ τ η ν σύν θ ε σ η πρωτεϊνών από το ή π α ρ , καθώς και σ ε άλ λους ιστούς-στόχους. Μ ε τ ά τ η ν εμφύτευση του κυήματος, δημιουρ γείται ο πλακούντας από τις εμβρυϊκές τροφοβλάστες, οι οποίες, αρχικά, εκκρίνουν χ ο ρ ι α κ ή γοναδοτροπίνη του ανθρώπου, που σ υ ν τ η ρ ε ί το ω χ ρ ό σωμάτιο. Σ τ η ν σ υ ν έ χ ε ι α , ο πλακούντας παράγει από μόνος του τις ακόλουθες ο ρ μ ό ν ε ς της κύησης: οιστρογόνα, π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η και μια ποικιλία πρωτεϊνών και πεπτιδίων που μοιά ζουν με τις υποθαλαμικές και τις υποφυσιαίες ορμόνες. Κατά το πρώτο διάστημα της κ ύ η σ η ς , η μητέρα βρίσκεται σ ε μ ε τ α β ο λ ι κ ή κατάσταση η οποία διευκολύνει την α ύ ξ η σ η των αναπαραγωγικών ιστών και των ε ν ε ρ γ ε ι α κ ώ ν αποθεμάτων. Α ρ γ ό τερα, η μητέρα γίνεται ανθεκτική σ τ η ν ινσου λ ί ν η , γ ε γ ο ν ό ς που επιτρέπει την π α ρ ο χ έ τ ε υ σ η υποστρωμάτων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Ο ενδοκρινικός μ η χ α ν ι σ μ ό ς του τοκετού δεν έχει ακόμη π λ ή ρ ω ς διευκρινισθεί. Η α ύ ξ η σ η του λόγου της ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η ς π ρ ο ς τ η ν π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η στους ιστούς της μήτρας αυξάνει τ η ν παραγωγή προσταγλανδινών, οι ο π ο ί ε ς είναι οι κύριοι δ ι ε γ έ ρ τ ε ς των σ υ σ π ά σ ε ω ν της μήτρας. Η δράση αυτή μπορεί να συμπληρώνεται από την ωκυτοκίνη που παράγεται τοπικά ή προέρχεται α π ό τη μητέρα, καθώς και από τις κατεχολαμί νες της μητέρας.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρθρα σε περιοδικά Adashi ΕΥ: Intraovarian peptides: stimulators and inhibitors of follicular growth and differentiation, Endocr MetabClinlYA, 1992. Apter D, Butzow T L , Laughlin G A , Yen SSC: Gonado tropin-releasing hormone pulse generator activity during
ΣΥΣΤΗΜΑ
pubertal transition in girls: pulsatile and diurnal patterns of circulating gonadotropins, J Clin Endocrinol Metah 76:940, 1993. Batista M C , Cartledge TR, Zellmer AW, Nieman L K , Merriam G R , Loriaux DL: Evidence for a critical role of progesterone in the regulation of the midcycle gonado tropin surge and ovulation, J Clin Endocrinol Metah 74:565, 1992.. Bryant-Greenwood G D , Schwabe C: Human relaxins: chemistry and biology, Endocr Rev 15:5, 1994. Casey M L , MacDonald PC: Human parturition: dis tinction between the initiation of parturition and the onset of labor, Semin Reprod Endocrinol 11:272, 1993. Couzinet B, Brailly S, Bouchard P, Schaison G : Pro gesterone stiumlates luteinizing hormone secretion by acting directly on the pituitary, J Clin Endocrinol Metah 74:374, 1992. Crisp T H : Organization of the ovarian follicle and events in its biology: oogenesis, ovulation or atresia. Mutation Research 296:89, 1992. Crowley WR, Armstrong WE: Neurochemical regulation of oxytocin secretion in lactation, Endocr Rev 13:33, 1992. Das K , Tagatz G E , Hensleigh HC, Leung BS, Phipps WR: Paracrine interactions among insulin-like growth factor - 1 , insulinlike growth factor binding protein-1, and steroid hormones in follicular fluid, Int J Fertil 38:360, 1993. DeRidder C M , Thijssen J H H , Bruning PE, Van Den Brandc JL, Zonderland M L . Erich W B M : Body fat mass, body fat distribution, and pubertal development: a longitudinal study of physical and hormonal sexual maturation of girls, J Clin Endocrinol Metah 75:442, 1992. Findlay JK: An update on the roles of inhibin, activin and follistatin as local regulators of folliculogencsis, Biol Reprod MAS, 1993. Flamigni Β et al: Factors regulating interaction between trophoblast and human endometrium, Ann NY Acad Sci 622:176, 1991. Fritz M A , McLachlan RI, Cohen NI, Dahl K D , Bremner WJ, Soules M R : Onset and characteristics of the midcycle surge in bioactive and immunoactive luteinizing hormone secretion in normal women: influence of physiological variations in periovulatory ovarian steroid hormone secretion, J Clin Endocrinol Metah 75:489, 1992. Fuchs A R et al: Oxytocin secretion and human parturition: pulse frequency and duration increase during spontaneous labor in women. Am J Ohstet Gynecol 165:1515, 1991. Goebelsmann U : Protein and steroid hormones in preg nancy, J Reprod Med 23:166, 1979. Hall JE, Schoenfeld D A , Martin K A , Crowley WF Jr: Hy pothalamic gonadotropin-releasing hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-
377
Η ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ
follicular transition. J Clin Endocrinol Metab 74:600. 1992. Hillicr SG: Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone und luteinizing hormone in folliculogenesis. Human Reprod 9:188. 1994.
Rossmanith WG: Contemporary insights into the control of the corpus luteum function. Horm Metab Res 15:192. 1993. Steer PJ: The endocrinology of parturition in the human. Ballieres Clin Endocrinol Metab 4:333. 1990.
Hillier SG, Whitelaw PF. Smyth CD: Follicular oestrogen synthesis: the "'two-cell, two-gonadolrophin" model revisited. Mol Cell Endocrinol 100:51, 1994.
Turner RT. Riggs B L . Spelsberg TC: Skeletal effects of estrogen. Endocr Rev 15:275, 1994.
Hsueh AJW. Billig H. Tsafriri A: Ovarian follicle atresia: a hormonally controlled apoptotic process, Endocr Rev 15:707, 1994.
Ying S-Y: Inhibins, activins. and follistatins: gonadal pro teins modulating the secretion of follicle-stimulating hormone. Endocr Rev 9:267, 1988.
Irianni F, Hodgen G D : Mechanism of ovulation, Reprod Endocrinol 21:19, 1992.
Yong EL. Bairad DT. Yates R, Reichert LE Jr. Hillier SG: Hormonal regulation of the growth and steroidogenic function of human granulosa cells, J Clin Endocrinol Metab 74:842. 1992.
Keycs PL, Wiltbank M D : Endocrine regulation of the corpus luteum, Anna Rev Physiol 50:465, 1988. Leslie K K , Zuckerman DJ. Schruefer J. Burchell M . Smith J, Albertson BD: Oestrogen modulation with parturition in the human placenta. Placenta 15:79. 1994. Lunenfeld B. Insler V: Follicular development and its control, Gynecol Endocrinol! :2%5. 1993. MacLachlan RI et al: Circulating immunoreactive inhibin levels during the normal human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 65:954. 1987. McNatty K P et al: The microenvironment of the human antral follicle: interrelationships among the steroid levels in antral fluid, the population of the granulosa cells, and the status of the oocyte in vivo and in vitro, J Clin Endocrinol Metab 49:851, 1979. Miller FD. Chibar R. Mitchell BF: Synthesis of oxytocin in amnion, chorion and decidua: a potential paracrine role for oxytocin in the onset of human parturition, Regulatory Peptides 45:247, 1993. Mitchell BF, Wong S: Changes in 17β. 20u-hydroxysteroid dehydrogenase activity supporting an increase in the estrogen/progesterone ratio of human fetal membranes at parturition. Am J Obstel Gynecol 168:1377, 1993. Rories C, Spelsberg TG: Ovarian steroid action on gene expression: mechanisms and models. Annu Rev Physiol 51:653, 1989.
Βιβλία και μονογραφίες Adashi ΕΥ: The ovarian cycle. In Yen SSC, Jaffe RB. eds: Reproductive endocrinology, Philadelphia. 1991, WB Saunders. Fisher DA: Endocrinology of fetal development. In Wilson JD, Foster DW, eds: Williams textbook of endocrinology, Philadelphia, 1992. WB Saunders. Hiller SG: Cellular basis of follicular endocrine function. In Hiller SC. ed: Ovarian endocrinology, Oxford 1991, Blackwell Scientific Publications. Konigsberg D et al: Ovarian follicular maturation and ovulation induction. In Degroot LJ et al. eds: Endocrinology. vol 3, New York, 1994. Grune & Stratton. Inc. Marshall JL: Hormonal regulation of the menstrual cycle and mechamisms of anovulation. In Degroot LJ et al, eds: Endocrinology, vol 3, New York, 1994, Grune & Stratton. Inc. Yen SSC: The human menstrual cycle: neuroendocrine regulation. In Yen SSC. Jaffe RB. eds: Reproductive en docrinology. Philadelphia. 1991. WB Saunders Co.
Μ Ε Ρ Ο Σ VI ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Β. Γ.
119. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τον λ ε ί ο μυ του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α είναι σωστή; Α.
Β.
Γ.
Δ.
Ε.
Η η λ ε κ τ ρ ο γ ό ν ο ς ι κ α ν ό τ η τ α της N a * -Κ*-ΑΤΡάσης έχει, συχνά, μικρότερη συμμετοχή στη δημιουργία του μεμβρανι κού δυναμικού ηρεμίας από ό,τι συμβαίνει σ τ ο ν σ κ ε λ ε τ ι κ ό μυ. Τα κύτταρα της κυκλοτερούς στιβάδας εμ φανίζουν χ α σ μ α τ ο σ υ ν δ έ σ ε ι ς , αλλά δεν εί ναι καλά συνεζευγμένα ηλεκτρικώς. Τα δυναμικά ηρεμίας του λ ε ί ο υ μυός του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σ ω λ ή ν α έ χ ο υ ν μεγαλύτε ρο μ έ γ ε θ ο ς από αυτά του σ κ ε λ ε τ ι κ ο ύ μυός. Οι σ υ σ τ ο λ έ ς του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ λ ε ί ο υ μυός είναι ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ε ς όταν τα δυναμικά ενέργειας εκλύονται κοντά στις κορυφές των βραδέων κυμάτων. Ο τόνος οφείλεται σ ε ένα βασικό ε π ί π ε δ ο α υ θ ό ρ μ η τ ω ν δ υ ν α μ ι κ ώ ν ε ν έ ρ γ ε ι α ς που συμβαίνουν σ τ ο ν λ ε ί ο μυ.
120. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν το εντερικό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα είναι σω στή; Α. Διεγερτικοί κινητικοί ν ε υ ρ ώ ν ε ς από τα μυεντερικό γάγγλια απελευθερώνουν A C h , ουσία P. VIΡ ή N O στα κύτταρα του
Δ.
Ε.
λ ε ί ο υ μυός της κυκλοτερούς και της δια μήκους στιβάδας. Οι ενδονευρώνες του εντερικού νευρικού σ υ σ τ ή μ α τ ο ς α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ουσία Ρ. Π ο λ λ ο ί νευρώνες που δ ι ε γ ε ί ρ ο υ ν τις κινη τικές και εκκριτικές δ ρ α σ τ η ρ ι ό τ η τ ε ς και π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό το υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό πλέγμα α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν N O στα αδενικά κύτταρα του γ α σ τ ρ ε ν τ ε ρ ι κ ο ύ σωλήνα. Αγγειοδιασταλτικοί νευρώνες μπορεί να α π ε λ ε υ θ ε ρ ώ ν ο υ ν ν ο ρ ε π ι ν ε φ ρ ί ν η στα αγ γεία του βλεννογόνου. Π ο λ λ ο ί αισθητικοί νευρώνες, που τα κυτ ταρικά τους σώματα βρίσκονται στα μυε ν τ ε ρ ι κ ό και υ π ο β λ ε ν ν ο γ ό ν ι ό γ ά γ γ λ ι α , αποκρίνονται σ ε μηχανικά και χημικά ε ρεθίσματα.
121. Ποια από τις παρακάτω προτάσεις που αφο ρούν τις λειτουργίες του οισοφάγου είναι σω στή; Α. Τ ο αντανακλαστικό της κ α τ ά π ο σ η ς πυρο δοτείται όταν δ ι ε γ ε ί ρ ο ν τ α ι οι απτικοί υπο δ ο χ ε ί ς του οπίσθιου τμήματος της σ κ λ η ρής υπερώας. Β. Κατά το αντανακλαστικό της κατάποσης, ο άνω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς ανοίγει νωρίς και παραμένει ανοιχτός κατά το με γ α λ ύ τ ε ρ ο χ ρ ο ν ι κ ό διάστημα που χρειάζε ται το π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα για να μετακινη θεί από το ανώτερο στο κατώτερο ά κ ρ ο του ο ι σ ο φ ά γ ο υ . Γ. Εάν μετά από μια κ α τ ά π ο σ η η τροφή πα-
380
ΑΡΧΕΙ
Δ.
Ε.
ραμενει σ τ ο ν οισοφάγο, τοτε επέρχεται ένα ν έ ο αντανακλαστικό κατάποσης. Κατά τ η ν αχαλασία, το κατώτερο τμήμα του σώματος του ο ι σ ο φ ά γ ο υ συστέλλεται σπασμωδικά. Ο κάτω ο ι σ ο φ α γ ι κ ό ς σ φ ι γ κ τ ή ρ α ς παραμέ νει ανοιχτός όταν το π ε ρ ι σ τ α λ τ ι κ ό κύμα μετακινείται κατά μ ή κ ο ς του οισοφάγου.
122. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφορά τη γ α σ τ ρ ι κ ή κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α είναι σ ω σ τ ή ; Α. Η υποδεκτική χ ά λ α σ η ως α π ό κ ρ ι σ η σ τ η γ α σ τ ρ ι κ ή π λ ή ρ ω σ η διαμεσολαβείται κυ ρίως α π ό τα πνευμονογαστρικά νεύρα. Β. Οι ισχυρές γ α σ τ ρ ι κ έ ς σ υ σ τ ο λ έ ς αρχίζουν στο μ έ σ ο ν του σώματος του σ τ ο μ ά χ ο υ και μετακινούνται προς το άντρο, ισχυροποιούμενες καθώς μετακινούνται. Γ. Η συχνότητα των βραδέιον κυμάτων σ τ ο ν σ τ ό μ α χ ο είναι 8/min. Δ. Η εκκριματίνη και η C C K επιτείνουν τη δύναμη σ υ σ τ ο λ ή ς του στομάχου. Ε. Συστολές του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ λείου μυός δεν επέρχονται όταν απουσιάζουν τα δυναμι κά ενέργειας. 123. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τη γ α σ τ ρ ι κ ή ε κ κ έ ν ω σ η είναι σ ω σ τ ή ; Α. Τα λίπη τείνουν να κενωθούν κατά τη δι άρκεια της φ ά σ η ς της ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή ς συστο λής (φάσης III) του μεταναστεύοντος μυο η λ ε κ τ ρ ι κ ο ύ συμπλέγματος ( Μ Μ Σ ) . Β. Τ ο οξύ σ τ ο ν δωδεκαδάκτυλο προκαλεί την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η του γ α σ τ ρ ι κ ο ύ ανασταλτι κού πεπτιδίου, το οποίο επιβραδύνει τον ρυθμό της γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς . Γ. Α π ε π τ α αντικείμενα μεγέθους 0.5 cm τεί νουν να κενωθούν στον δωδεκαδάκτυλο κατά τη διάρκεια της ε ν ε ρ γ η τ ι κ ή ς συστο λ ή ς (φάσης III) του Μ Μ Σ . Δ. Τα λίπη και τα προϊόντα π έ ψ η ς του λίπους σ τ ο ν δωδεκαδάκτυλο προκαλούν την έκ κριση εκκριματίνης, η οποία επιβραδύνει τ ο ν ρυθμό της γ α σ τ ρ ι κ ή ς ε κ κ έ ν ω σ η ς . Ε. Η γαστρίνη που απελευθερώνεται α π ό τα κύτταρα G του δωδεκαδάκτυλου ως από κ ρ ι σ η στα πεπτίδια και στα αμινοξέα μει ώνει τη δύναμη των γαστρικών συστολών.
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
124. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την κινητικότητα του λεπτού εντέρου εί ναι σ ω σ τ ή : Λ. Η π ε ρ ί σ τ α λ σ η είναι ο σ υ ν η θ έ σ τ ε ρ ο ς τύ πος σ υ σ τ ο λ ή ς του λεπτού εντέρου σ ε ένα άτομο που έχει λάβει τροφή. Β. Ε π ε ι δ ή ο μ ε τ α μ ε ρ ι σ μ ό ς τ ε λ ε ί υπό τ ο ν έ λ ε γ χ ο του εντερικού νευρικού συστήμα τος, η δ ι έ γ ε ρ σ η των συμπαθητικών νεύ ρων του λεπτού εντέρου θα έχει πολύ μι κρή ε π ί δ ρ α σ η σ τ ο ν μεταμερισμό. Γ. Σε ένα άτομο που βρίσκεται σε κατάσταση ν η σ τ ε ί α ς , ο ρυθμός λεπτού εμφανίζεται στο λ ε π τ ό έντερο. Δ. Ο Μ Μ Σ στο λ ε π τ ό έντερο χαρακτηρίζεται α π ό 75 έως 90 λεπτά ηρεμίας, διακοπτόμε νος α π ό περιόδους έντονων και προωθητι κών συστολών διάρκειας 3 έως 6 λεπτών. Ε. Στο λ ε π τ ό έντερο συντελείται συχνά με γ ά λ η ς έκτασης π ε ρ ί σ τ α λ σ η . 125. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την κινητικότητα του κόλου είναι σω στή: Α. Μαζικές κ ι ν ή σ ε ι ς συντελούνται 1 έως 3 φορές την ημέρα και ωθούν το π ε ρ ι ε χ ό μ ε νο του κόλου π ρ ο ς τον πρωκτό. Β. Οι κ υ ψ ε λ ι κ έ ς σ υ σ π ά σ ε ι ς ε λ έ γ χ ο ν τ α ι κυ ρίως α π ό το παρασυμπαθητικό νευρικό σύ στημα. Γ. Το γ α σ τ ρ ο κ ο λ ι κ ό αντανακλαστικό χαρα κτηρίζεται από μ ε ι ω μ έ ν η κ ι ν η τ ι κ ό τ η τ α του κόλου που προκαλείται από τη γαστρι κή διάταση και α π ό άλλα ερεθίσματα τα οποία π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι από τον σ τ ό μ α χ ο . Δ. Τ ο αντανακλαστικό της α φ ό δ ε υ σ η ς προ καλείται από τη διάταση του σιγμοειδούς κόλου. Ε. Τ ο κέντρο ο λ ο κ λ ή ρ ω σ η ς του αντανακλα στικού της αφόδευσης βρίσκεται μέσα στο ε ν τ ε ρ ι κ ό νευρικό σύστημα. 126. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την έ κ κ ρ ι σ η σιάλου είναι σ ω σ τ ή : Α. Ο κύριος έ λ ε γ χ ο ς της έ κ κ ρ ι σ η ς σ ι ά λ ο υ γί νεται μ έ σ ω του εντερικού νευρικού συ στήματος. Β. Οι τ ε λ ι κ έ ς εκκριτικές μ ο ί ρ ε ς (αδενοκυψέ λ ε ς ) εκκρίνουν ένα υγρό το ο π ο ί ο περιέ-
ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Π Ο Λ Λ Α Π Λ Η Σ
Γ.
381
ΕΠΙΛΟΓΗΣ
χει σ ι α λ ι κ ή αμυλάση και έ χ ε ι Na*. Κ* και C P σ ε σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς π α ρ ό μ ο ι ε ς με τις σ υ γ κ ε ν τ ρ ώ σ ε ι ς του πλάσματος, καθώς και H C O y σ ε επίπεδα πολύ ψ η λ ό τ ε ρ α α π ό αυτά του π λ ά σ μ α τ ο ς . Όταν, υπό φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ έ ς σ υ ν θ ή κ ε ς , διε γείρεται η έ κ κ ρ ι σ η του σ ι ά λ ο υ , η συγκέ ντρωση της διττανθρακικής ρίζας αυξάνε ται.
Γ.
Δ.
Η δ ι έ γ ε ρ σ η των σ υ μ π α θ η τ ι κ ώ ν νεύρων των σ ι α λ ο γ ό ν ω ν α δ έ ν ω ν έ χ ε ι ως α π ο τ έ λ ε σμα την παρατεταμένη έ κ κ ρ ι σ η σ ι ά λ ο υ .
Δ.
Ε.
Οι αγωνιστές που αυξάνουν το κ υ κ λ ι κ ό A M P των κυττάρων των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν διεγείρουν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η α π ό αυτά τα κύτ ταρα υγρού και αμυλάσης· οι αγωνιστές που αυξάνουν την ενδοκυττάρια ποσότητα C a στα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν ανα σ τ έ λ λ ο υ ν την έ κ κ ρ ι σ η υγρού και αμυλά σης.
Ε.
+ +
127. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τη γ α σ τ ρ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η είναι σ ω σ τ ή ; Α. Ο ξ ε ο ε κ κ ρ ι τ ι κ ο ί α δ έ ν ε ς που π ε ρ ι έ χ ο υ ν εμ βόλιμα κύτταρα βρίσκονται σ τ ο σώμα και στον πυλωρό του σ τ ο μ ά χ ο υ . Β. Ό σ ο υ ψ η λ ό τ ε ρ ο ς είναι ο ρυθμός της γα σ τ ρ ι κ ή ς έ κ κ ρ ι σ η ς τόσο μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η είναι και η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η C1 σ ε αυτήν. Γ. Στους α σ θ ε ν ε ί ς με έλκος του σ τ ο μ ά χ ο υ εκ κρίνονται μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς HC1 α π ό ό.τι στα φυσιολογικά άτομα. Δ. Οι αδένες της πυλωρικής α δ ε ν ι κ ή ς περιο χής π ε ρ ι έ χ ο υ ν κύτταρα G τα οποία εκκρί νουν γ α σ τ ρ ί ν η . κύτταρα που εκκρίνουν βλέννα και μ ε γ ά λ ο αριθμό θ ε μ έ λ ι ω ν και εμβόλιμων κυττάρων. Ε. Ο ρυθμός της έ κ κ ρ ι σ η ς HC1 κατά την κε φ α λ ι κ ή φάση είναι χ α μ η λ ό ς , αλλά η συνο λική ποσότητα του ε κ κ ρ ι ν ό μ ε ν ο υ HC1 εί ναι δυνατόν να είναι μ ε γ ά λ η . 128. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την έκκριση γ α σ τ ρ ι κ ο ύ ο ξ έ ο ς είναι σω στή; Α. Σε ένα μη διεγερμένο αυχενικό κύτταρο, η ποσότητα της Η*-Κ*-ΑΤΡάσης είναι μι κρή. Β. Τα Η* εκκρίνονται διά μέσου της β α σ ε ο
π λ ε υ ρ ι κ ή ς μεμβράνης του εμβόλιμου κυτ τάρου α π ό την Η*-Κ*-ΑΤΡάση. Τα H C O , εξέρχονται α π ό τα εμβόλιμα κύτταρα στο σ η μ ε ί ο της β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή ς μ ε μ β ρ ά ν η ς και η σύμφωνα με τ η ν η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή τους κ λ ί σ η εκροή τους ενι σχύει τ η ν ε ί σ ο δ ο C1 στα εμβόλιμα κύττα ρα αντίθετα π ρ ο ς την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή τους κλίση. Τα C P εκκρίνονται στα εκκριματοφόρα τ ρ ι χ ο ε ι δ ή μ έ σ ω μιας πρωτεΐνης ενεργού μεταφοράς C P . Α ν α σ τ ο λ ε ί ς των υ π ο δ ο χ έ ω ν Η , αναστέλ λ ο υ ν τ η ν έ κ κ ρ ι σ η HCI α ν α σ τ έ λ λ ο ν τ α ς άμεσα την Η * - Κ - Α Τ Ρ ά σ η . 4
129. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τ η ν π α γ κ ρ ε α τ ι κ ή έ κ κ ρ ι σ η είναι σ ω σ τ ή : Α. Η α υ θ ό ρ μ η τ η έ κ κ ρ ι σ η που προκαλείται α π ό τα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν και των ε ν δ ο λ ο β ι α κ ώ ν π ό ρ ω ν π ε ρ ι έ χ ε ι ενζυ μ ι κ ό σ υ σ τ α τ ι κ ό και διττανθρακικά σ ε επί πεδα υ ψ η λ ό τ ε ρ α από αυτά του πλάσμα τος. Β. Η εκκριματίνη δ ι ε γ ε ί ρ ε ι τα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν και των ενδολοβιακών πό ρων για την παραγωγή εκκρίματος με με γ ά λ η σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η διττανθρακικού. Γ. Κατά τη γ α σ τ ρ ι κ ή φ ά σ η , η C C K διεγείρει τα κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν προκειμέ νου να εκκρίνουν παγκρεατικά ένζυμα. Παράγεται ένα υγρό με μ ι κ ρ ό ό γ κ ο και με μ ε γ ά λ η π ε ρ ι ε κ τ ι κ ό τ η τ α ενζύμων. Δ.
Ε.
Η C C K είναι ο κύριος φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς αγω ν ι σ τ ή ς της έ κ κ ρ ι σ η ς των κυττάρων των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν του παγκρέατος. Η εκκρι ματίνη δ ε ν επηρεάζει τ η ν α π ό κ ρ ι σ η των κυττάρων των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν στη C C K . Τ α κύτταρα των α δ ε ν ο κ υ ψ ε λ ώ ν του πα γκρέατος διεγείρονται α π ό α γ ω ν ι σ τ έ ς που ανεβάζουν τα επίπεδα του ενδοκυττάριου κυκλικού A M P . αλλά όχι από αγωνιστές που αυξάνουν το ενδοκυττάριο C a . + +
130. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τη χ ο λ ή είναι σ ω σ τ ή : Α. Ό σ ο π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η λεκιθίνη υπάρχει στη χ ο λ ή τ ό σ ο π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η χ ο λ η σ τ ε ρ ό λ η εί ναι δυνατόν να συγκρατηθεί στα μικτά
382
ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
Β.
Γ.
Δ.
Ε.
μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν - λ ε κ ι θ ί ν η ς - χ ο λ η στερόλης. Τ ο π λ ο ύ σ ι ο σ ε διττανθρακικό υγρό σ υ σ τ α τ ι κ ό τ η ς χ ο λ ή ς εκκρίνεται από τα επι θηλιακά κύτταρα των χ ο λ η φ ό ρ ω ν πόρων. Η C C K είναι ο σ η μ α ν τ ι κ ό τ ε ρ ο ς φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ς α γ ω ν ι σ τ ή ς αυτής της έ κ κ ρ ι σ η ς . Τα συνεζευγμένα χ ο λ ι κ ά οξέα έ χ ο υ ν με γαλύτερη κρίσιμη μικυλλιακή συγκέντρω σ η παρά τα μη συνεζευγμένα χολικά οξέα. Τα χ ο λ ι κ ά ο ξ έ α που ε π ι σ τ ρ έ φ ο υ ν σ τ ο ήπαρ μ έ σ ω του π υ λ α ί ο υ αίματος είναι ισχυροί δ ι ε γ έ ρ τ ε ς της έ κ κ ρ ι σ η ς χ ο λ ι κ ώ ν ο ξ έ ω ν α π ό τα ηπατικά κύτταρα και διεγεί ρουν ε π ί σ η ς τη de novo σ ύ ν θ ε σ η χ ο λ ι κ ώ ν οξέων. Το ι σ χ υ ρ ό τ ε ρ ο φ υ σ ι ο λ ο γ ι κ ό ερέθισμα για την ε κ κ έ ν ω σ η της χ ο λ η δ ό χ ο υ κύστεως εί ναι νευρικές ώ σ ε ι ς σ ε κλάδους του πνευμ ο ν ο γ α σ τ ρ ι κ ο ύ νεύρου που νευρώνουν τη χ ο λ η δ ό χ ο κύστη.
13Ε Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την π έ ψ η και α π ο ρ ρ ό φ η σ η των υδαταν θράκων είναι σ ω σ τ ή : Α. Οι μόνοι μ ο ν ο σ α κ χ α ρ ί τ ε ς που απορροφώ νται σ ε σημαντικό βαθμό είναι η γλυκόζη και η γαλακτόζη. Β. Η α-δεξτρινάση (ισομαλτάση) είναι το έν ζυμο που απαντά στο κυτοσόλιο των επι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων της νήστιδας και εί ναι υπεύθυνο για τη διάσπαση του α-1, 6γλυκοζιδικού δεσμού των διακλαδισμένων μορίων αμύλου. Γ.
Δ.
Ε.
Ορισμένοι δισακχαρίτες προσλαμβάνο νται από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέ ρου. Έ ν α μικρό κλάσμα του πληθυσμού ενηλί κων σ τ ο ν κόσμο δεν είναι α ν ε κ τ ι κ ό στη λακτόζη. Η σ α κ χ α ρ ά σ η και η ισομαλτάση (α-δεξ τρινάση) συντίθενται υπό τη μορφή μονής π ε π τ ι δ ι κ ή ς αλυσίδας.
132. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την π έ ψ η και α π ο ρ ρ ό φ η σ η των πρωτεϊ νών είναι σ ω σ τ ή ; Λ. Τ ο θρυψινογόνο ενεργοποιείται α π ό τη χ υ μ ο θ ρ υ ψ ί ν η που ε κ κ ρ ί ν ε τ α ι α π ό τ ο ν
Β.
Γ.
Δ.
Ε.
β λ ε ν ν ο γ ό ν ο του δωδεκαδάκτυλου. Η θρυ ψίνη κατόπιν ενεργοποιεί τις ά λ λ ε ς πρωτ ε ά σ ε ς του π α γ κ ρ ε α τ ι κ ο ύ υγρού. Οι ο λ ι γ ο π ε π τ ι δ ά σ ε ς που υπάρχουν στο πα γ κ ρ ε α τ ι κ ό υγρό διασπούν τα πεπτίδια προ κ ε ι μ έ ν ο υ να παραχθούν μικρότερα πεπτί δια και μονά αμινοξέα. Τα ουδέτερα αμινοξέα μεταφέρονται α π ό τη μια σ τ η ν ά λ λ η πλευρά της μεμβράνης της ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής από μία μόνο πρωτεΐνη Na^-κινούμενης δευτερογενούς ενεργού μεταφοράς με ευρεία εξειδίκευ σ η για τα ουδέτερα αμινοξέα. Διπεπτίδια και τριπεπτίδια προσλαμβάνο νται εκατέρωθεν της μεμβράνης της ψ η κτροειδούς παρυφής α π ό έναν μόνο τύπο πρωτεΐνης Η*-κινούμενης δευτερογενούς ε ν ε ρ γ ο ύ μεταφοράς. Τ α μικρά πεπτίδια διασπώνται από κυτοσ ο λ ι κ έ ς π ε π τ ι δ ά σ ε ς τ ω ν κυττάρων του εντερικού επιθηλίου, με α π ο τ έ λ ε σ μ α να εμφανίζονται στο πυλαίο αίμα μόνον αμι νοξέα και σ η μ α ν τ ι κ έ ς π ο σ ό τ η τ ε ς διπεπτιδίων και τριπεπτιδίων.
133. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή μεταφορά αλάτων και ύδα τος είναι σ ω σ τ ή ; Α. Η β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή Ν 3 - Κ - Α Τ Ρ ά σ η είναι η μόνη πρωτεΐνη πρωτογενούς ενεργού μεταφοράς που υπάρχει στις κυτταρικές μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου. +
Β.
Γ.
Δ.
Ε.
+
Κ α θ α ρ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η διττανθρακικού γί νεται σ τ η νήστιδα και σ τ ο ν ειλεό, αλλά το διττανθρακικό, φυσιολογικά, εκκρίνεται στο κόλον. Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na* μαζί με υδατάνθρακες και αμινοξέα π α ρ έ χ ε ι την ωσμωτική δύνα μη στη νήστιδα για την α π ο ρ ρ ό φ η σ η του μεγαλύτερου απορροφώμενου α π ό αυτήν π ο σ ο σ τ ο ύ ύδατος. Οι σ τ ε ν έ ς σ υ ν δ έ σ ε ι ς στον ε ι λ ε ό εμφανί ζουν τη μεγαλύτερη διαρροή και είναι σ τ ε ν ό τ ε ρ ε ς στο κόλον. Τ α Κ απορροφώνται παθητικά στο λεπτό έντερο, υφίστανται καθαρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η συνήθως στο κόλον, αλλά είναι δυνατόν να εκκρίνονται ενεργώς στο άπω κόλον. +
ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΛΓΙΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ
134. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τη δ ι α χ ε ί ρ η σ η των αλάτων και του ύδα τος είναι σ ω σ τ ή ; Α. Το ε ν τ ε ρ ι κ ό ν ε υ ρ ι κ ό σύστημα παίζει ήσ σονα ρόλο σ τ η ρύθμιση της ε ν τ ε ρ ι κ ή ς με ταφοράς αλάτων και ύδατος. Β. Η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na* στο κ ό λ ο ν αυξάνοντας κυρίως τον αριθμό των μορίων της Na*- Κ*-ΑΤΡάσης στη β α σ ε ο π λ ε υ ρ ι κ ή μ ε μ β ρ ά ν η . Γ.
Δ.
Ε.
Τα κύτταρα στις κρύπτες Leibcrkiihn διε γείρονται, π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να εκκρίνουν C1 σ τ ο ν αυλό, από κάθε αγωνιστή που ανεβά ζει τα ενδοκυττάρια επίπεδα του κυκλικού A M P στα κύτταρα των κρυπτών. Η γλυκόζη που υπάρχει σ ε διάλυμα επανυδάτωσης που χ ο ρ η γ ε ί τ α ι από το στόμα προωθεί την α π ο ρ ρ ό φ η σ η Na*, C P και ύδατος από τα κύτταρα των κρυπτών Lie berkiihn. Στη νήστιδα και σ τ ο ν ε ι λ ε ό γίνεται πολύ μικρή α π ο ρ ρ ό φ η σ η Κ* μ έ σ ω της παρακυτταρικής οδού.
135. Ποια από τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η Ca** είναι σωστή; Α. Τα Ca** προσλαμβάνονται α π ό τ η ν πλευ ρά της κυτταρικής μ ε μ β ρ ά ν η ς των επιθη λιακών κυττάρων του λεπτού εντέρου που βλέπει προς τ ο ν αυλό με μια πρωτεΐνη συμμεταφορέα Na*/Ca** η οποία χ ρ η σ ι μοποιεί ε ν έ ρ γ ε ι α από την κ λ ί σ η των N a * για να π ρ ο σ λ ά β ε ι Ca** με κατεύθυνση αντίθετη π ρ ο ς την η λ ε κ τ ρ ο χ η μ ι κ ή κ λ ί σ η . Β. Η δ ε σ μ ε υ τ ι κ ή Ca** πρωτεΐνη του κυτοσο λίου (καλβινδίνη) παίζει ρόλο-κλειδί στη μεταφορά Ca** διά μέσου του κυτοσολίου των ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων του εντέρου. Γ. Η C a ^ - Α Τ Ρ ά σ η της μεμβράνης της ψ η κτροειδούς παρυφής του εντερικού επιθη λιακού κυττάρου προσλαμβάνει ενεργώς Ca** μέσα στο κύτταρο. Δ. Η βιταμίνη D ενεργεί κατά τ ρ ό π ο ν ώστε να μειώνει την π ρ ό σ λ η ψ η καλίου από τα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου. Ε. Η α π ο ρ ρ ό φ η σ η Ca** αναστέλλεται α π ό την π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ο ρ μ ό ν η .
383
136. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την εντερική α π ο ρ ρ ό φ η σ η σιδήρου είναι σωστή; Α. Ο σ ί δ η ρ ο ς προσλαμβάνεται ως ανόργανος σ ί δ η ρ ο ς και ως σ ί δ η ρ ο ς της αίμης. Απορ ροφάται όμως μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ο π ο σ ο σ τ ό του προσλαμβανόμενου ανόργανου σιδήρου παρά σ ι δ ή ρ ο υ της αίμης. Β.
Γ.
Δ.
Ε.
Η βιταμίνη C αναστέλλει την α π ο ρ ρ ό φ η σ η του σ ι δ ή ρ ο υ σ χ η μ α τ ί ζ ο ν τ α ς σύμπλοκο με τον δ ι σ θ ε ν ή σ ί δ η ρ ο . Ο σ ί δ η ρ ο ς που δεσμεύεται α π ό τη φερριτί νη στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα απο τ ε λ ε ί μέρος του προς α π ο ρ ρ ό φ η σ η αποθέ ματος σιδήρου. Τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα εκκρί νουν μια τ ρ α ν σ φ ε ρ ρ ί ν η σ τ ο ν αυλό του εντέρου. Τ α εντερικά επιθηλιακά κύτταρα των ζώ ων που έχουν ανεπάρκεια σιδήρου περιέ χ ο υ ν π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ η α π ο φ ε ρ ρ ι τ ί ν η από τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα των ζώων που είναι κ ο ρ ε σ μ έ ν α με σ ί δ η ρ ο .
137. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η των υδατοδιαλυτών βιταμινών είναι σωστή; Α. Ειδικά συστήματα μεταφοράς δεν υπάρ χ ο υ ν για τ η ν ε ν τ ε ρ ι κ ή α π ο ρ ρ ό φ η σ η των π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ω ν υδατοδιαλυτών βιταμινών. Β. Υ π ά ρ χ ε ι ένα σ η μ α ν τ ι κ ό ηπατικό απόθεμα βιταμίνης Β , έτσι ώστε ακόμη και όταν η π ρ ό σ λ η ψ η της Β διακοπεί τελείως, δ ε ν θα εμφανισθεί α ν ε π ά ρ κ ε ι α της βιταμίνης αυτής επί μερικούς μήνες. Γ. Οι υ π ο δ ο χ ε ί ς σ τ ο ν ε ι λ ε ό δεν αναγνωρί ζουν τ η ν ε λ ε ύ θ ε ρ η βιταμίνη Β . Δ. Οι α σ θ ε ν ε ί ς που π ά σ χ ο υ ν από κακοήθη αναιμία εμφανίζουν ανεπάρκεια σ τ η ν έκ κ ρ ι σ η ενδογενούς παράγοντα, αλλά έχουν φυσιολογικούς ρυθμούς έ κ κ ρ ι σ η ς HC1 και πεψινογόνων. Ε. Το τελικό τμήμα της νήστιδας είναι η κύ ρια θ έ σ η α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς της βιταμίνης Β,,. | 2
1 2
12
138. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν την π έ ψ η και την α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπι δίων είναι σ ω σ τ ή ; Α. Α π ο ρ ρ ό φ η σ η των λιπιδίων είναι δυνατόν
384
ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
Β.
Γ. Δ.
Ε.
να γίνει όταν τα μικτά μικκύλια χ ο λ ι κ ώ ν οξέων-λιπιδίων συντήκονται με τη μεμ βράνη τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής. Η μεταφορά των μικτών μικυλλίων χολι κών οξέων-λιπιδίων κατά μήκος τ η ς μη α ν α δ ε υ ό μ ε ν η ς ε ν τ ε ρ ι κ ή ς στιβάδας είναι το ρυθμο-καθοριστικό στάδιο α π ο ρ ρ ό φ η σ η ς των λιπιδίων. Τα τριγλυκερίδια σχηματίζουν εύκολα μι κτά μικκύλια με τα χ ο λ ι κ ά οξέα. Η εκ ν έ ο υ σ ύ ν θ ε σ η τ ρ ι γ λ υ κ ε ρ ι δ ί ω ν συντε λείται σ τ ο κυτταρόπλασμα των εντερικών ε π ι θ η λ ι α κ ώ ν κυττάρων. Η γ α λ α κ τ ω μ α τ ο π ο ί η σ η των λιπιδίων τ η ς τροφής από τα χ ο λ ι κ ά άλατα χ ρ η σ ι μ ε ύ ε ι για να αυξάνεται ο ρυθμός με τον ο π ο ί ο οι λ ι π ά σ ε ς τ η ς ψ η κ τ ρ ο ε ι δ ο ύ ς παρυφής μπο ρούν να πέπτουν τα λιπίδια.
ΜΕΡΟΣ VII ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
139. Κατά τον μ ε τ α β ο λ ι σ μ ό , ένα άτομο παράγει 900ιηθ8ΐτι/ημέρα δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ο υ σ ι ώ ν , οι οποίες πρέπει να απεκκριθούν α π ό τους νε φρούς. Αν το άτομο αυτό εμφανίζει ελάττωμα ως π ρ ο ς τ η ν ικανότητα συμπύκνωσης των ού ρων και παράγει ούρα μ ε μ έ γ ι σ τ η κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητα 300mOsm/kg Η 0 , ποιος είναι ο ε λ ά χ ι σ τ ο ς όγκος ύδατος που πρέπει να προσλαμβάνει η μ ε ρ η σ ί ω ς για να αποφευχθεί η α ύ ξ η σ η τ η ς κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας των υγρών του σώματος του; 2
120 -ι
100 -
0
0.1
0.2
0.3
0,4
0.5
(ΡΛΜ| πλάσματος (mg/ml)
140. Η ποσότητα ΡΑΗ που διηθείται σ τ ο σπείραμα είναι Α. Μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η μ ε ί ο Β. Β. Μ ι κ ρ ό τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η μ ε ί ο Β. Γ. Η ίδια στα σ η μ ε ί α Α και Β. 141. Η πλασματοκάθαρση του Ρ Α Η είναι: Α. Μ ε γ α λ ύ τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η μείο Β. Β. Μ ι κ ρ ό τ ε ρ η σ τ ο σ η μ ε ί ο Α παρά σ τ ο σ η μ ε ί ο Β. Γ. Η ίδια στα σ η μ ε ί α Α και Β.
(Θεωρείται ότι η απώλεια ύδατος με τ η ν άδη λ η διαπνοή είναι 1,5 λίτρα/ημέρα). Α. 1,5 λίτρα Β. 3,0 λίτρα Γ. 4,5 λίτρα Δ. 6,0 λίτρα Ε. 7,5 λίτρα
142. Ποια α π ό τις παρακάτω δομές αποτελεί κύριο φραγμό για τη δ ι ή θ η σ η των πρωτεϊνών διά μέ σ ο υ του σπειράματος; Α. Τ ο θυριδωτό ενδοθήλιο. Β. Ο βασικός υμένας. Γ. Τ α σ π λ α γ χ ν ι κ ά επιθηλιακά κύτταρα (ποδοκύτταρα). Δ. T u εμβόλιμα επιθηλιακά κύτταρα. Ε. Τα μ ε σ α γ γ ε ι α κ ά κύτταρα.
Για τις εριοτήσεις 1411 και 141. λάβετε υπ' όψιν την ακόλ.ουΟη γραφική παράσταση, η οποία δεί χνει τη συσχέτιση μεταξύ της [ΡΑΗ] του πλά σματος και της απέκκρισης ΡΑ Η.
143. Η υπονατριαιμία (μειωμένη [Na ] πλάσματος) ε μ φ α ν ί ζ ε τ α ι μ ε ρ ι κ έ ς φ ο ρ έ ς σ ε άτομα στα οποία ο δραστικός κυκλοφορών ό γ κ ο ς είναι μειωμένος. Π ο ι ο ς α π ό τους παρακάτω παράγο+
385
ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ
ντες συμμετέχει στη δημιουργία της υπονατριαιμίας σ τ η ν π ε ρ ί π τ ω σ η αυτή; Α. Η μειωμένη ικανότητα των νεφρών να α π ε κ κ ρ ί ν ο υ ν ύδωρ χ ω ρ ί ς δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες ( C ) . Β. Τα υψηλά επίπεδα του κ ο λ π ι κ ο ύ νατριοδιουρητικού πεπτιδίου ( Α Ν Ρ ) . Γ. Η α υ ξ η μ έ ν η α π έ κ ρ ι σ η N a * α π ό τους νε φρούς. Δ. Τα χαμηλά επίπεδα της αντιδιουρητικής ορμόνης ( A D H ) . Ε. Τα χαμηλά επίπεδα της α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς . H
Q
144. Ο όγκος του πλάσματος α π ό το ο π ο ί ο απομα κρύνεται το σ ύ ν ο λ ο μιας ουσίας (στη μονάδα του χρόνου) και απεκκρίνεται στα ούρα ο ν ο μάζεται: Α. Β. Γ. Δ. Ε.
νεφρική ροή πλάσματος, ρυθμός σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς δ ι ή θ η σ η ς . πλασματοκάθαρση. κλάσμα δ ι ή θ η σ η ς , νεφρική ροή αίματος.
Επιλέξτε την κατάλληλη διάγνωση από αυτές που αναφέρονται παρακάτω για τις καταστάσεις που περιγράφονται στις ερωτήσεις από 145 έως 148. Α. Μεταβολική οξέωση με αναπνευστική αντι στάθμιση. Β. Γ. Δ. Ε.
Μεταβολική αλκάλωση με αναπνευστική αντιστάθμιση. Αναπνευστική οξέωση με νεφρική αντιστάθ μιση (χρόνια αναπνευστική οξέωση). Αναπνευστική οξέωση χωρίς νεφρική αντι στάθμιση (οξεία αναπνευστική οξέωση). Μεταβολ.ική οξέωση και αναπνευστική οξέω ση.
Χρησιμοποιήστε τις ακόλουθες μές: ρ Η = 7.40 fHCOfJ = 24 mEq/L P = 40 mmHg
φυσιολ.ογικές
τι
147. Έ ν α ς α σ θ ε ν ή ς με καρδιοπνευμονική ανακοπή: ρΗ = 6,85 · [ H C O , ] = 10 m E q / L · P = 60 mmHg. c o
148. Έ ν α ς α σ θ ε ν ή ς με γ α σ τ ρ ι κ ό έλκος ο οποίος έχει π ρ ο σ λ ά β ε ι μ ε γ ά λ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς αντιόξινων: ρ Η = 7,45 • [ H C O y ] = 30 m E q / L • Ρ ^ = 45 mmHg. 149. Μια μ ε ί ω σ η του δραστικού κυκλοφορούντος όγκου θα έχει το εξής α π ο τ έ λ ε σ μ α : Α. Α ύ ξ η σ η του ρυθμού σπειραματικής δ ι ή θ η σης. Β. Α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς ρενίνης. Γ. Α ύ ξ η σ η της έ κ κ ρ ι σ η ς κ ο λ π ι κ ο ύ νατριοδιο υ ρ η τ ι κ ο ύ πεπτιδίου Δ. Α ύ ξ η σ η της α π έ κ κ ρ ι σ η ς ύδατος χ ω ρ ί ς διαλ ε λ υ μ έ ν ε ς ουσίες. Ε. Α ύ ξ η σ η του ρυθμού ροής των ούρων. 150. Π ο ι ο τμήμα του νεφρώνα συμμετέχει π ε ρ ι σ σ ό τ ε ρ ο σ τ η ν α π έ κ κ ρ ι σ η καλίου όταν μετα βάλλεται η π ρ ό σ λ η ψ η καλίου μ έ σ ω της τρο φής: Α. Το εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Β. Το κατιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle. Γ. Το εγγύς ευθύ σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Δ. Το άπω ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Ε. Το παχύ ανιόν σ κ έ λ ο ς της αγκύλης Henle. 151. Σύμφωνα με τη θεωρία της σ ω λ η ν α ρ ι ο σ π ε ι ρ α ματικής ανάδρασης, μια α ύ ξ η σ η της ροής του σ ω λ η ν α ρ ι α κ ο ύ υγρού σ τ η ν πυκνή κηλίδα θα προκαλέσει: Α. Β. Γ. Δ.
c0
Ε. 145. Έ ν α ς α σ θ ε ν ή ς με κρίση άσθματος: ρΗ = 7,32· [ H C G y ] = 25 m E q / L • P = 50 m m H g
Μ ε ί ω σ η του ρυθμού σ π ε ι ρ α μ α τ ι κ ή ς διή θ η σ η ς σ τ ο ν ίδιο νευρώνα. Α ύ ξ η σ η της ν ε φ ρ ι κ ή ς ροής αίματος. Ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των νεφρικών συμπαθητι κών νεύρων. Α ύ ξ η σ η της ε π α ν α ρ ρ ό φ η σ η ς ύδατος και δ ι α λ ε λ υ μ έ ν ω ν ουσιών στο εγγύς εσπειρα μένο σωληνάριο. Μ ε ί ω σ η της α ν τ ί σ τ α σ η ς στο π ρ ο σ α γ ω γ ό αρτηρίδιο.
c o
ν κ α τ ε χ ο λ α μινών; Α. Η σ ύ ν θ ε σ η τους απαιτεί το αμινοξύ τρυπτοφάνη. Β. Σ τ ο μόριο τους υπάρχει τ ο υ λ ά χ ι σ τ ο ν ένας πεπτιδικός δεσμός. Γ. Συνδέονται στενά με μια ειδική πρωτεΐνη του ορού. Δ. Η α ρ χ ι κ ή τους α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η με έναν υ π ο δ ο χ έ α της κυτταρικής μεμβράνης. Ε. Η α ρ χ ι κ ή τους α λ λ η λ ε π ί δ ρ α σ η με έναν π υ ρ η ν ι κ ό υποδοχέα. 160. Η μ ε ί ω σ η της ευαισθησίας, ως αντίθετης κατά σ τ α σ η ς στη μ έ γ ι σ τ η αποκριτικότητα, του ορ γανισμού στη δράση μιας ο ρ μ ό ν η ς μπορεί να οφείλεται σ ε όλους τους παρακάτω λόγους εκτός από: Α. τ η ν α ύ ξ η σ η του ρυθμού α π ο δ ό μ η σ η ς της ορμόνης, Β. τη μ ε ί ω σ η της σ υ γ γ έ ν ε ι α ς της ορμόνης προς τον υποδοχέα,
ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Π Ο Λ Λ Α Π Λ Η Σ
Γ.
τη μ ε ί ω σ η του αριθμού των υ π ο δ ο χ έ ω ν της ορμόνης, τη μ ε ί ω σ η του αριθμού των κυττάρων-στό χων, την α ύ ξ η σ η της σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η ς ενός αν ταγωνιστή της ορμόνης.
Δ. Ε.
161. Η μ έ τ ρ η σ η του α ν α π ν ε υ σ τ ι κ ο ύ π η λ ί κ ο υ V /V επιτρέπει να εκτιμήσουμε: Λ. τις α ν α λ ο γ ί ε ς λ ι π ώ ν και υδατανθράκων στο καύσιμο μείγμα. Β. την ποσότητα γλυκόζης που καθίσταται διαθέσιμη με γ λ υ κ ό λ υ σ η . Γ. την ποσότητα γλυκόζης που συντίθεται με γλυκονεογένεση. Δ. την απόδοση α ε ρ ι σ μ ο ύ , Ε. τ η ν ποσότητα του δημιουργούμενου Α Τ Ρ . C 0
387
ΕΠΙΛΟΓΗΣ
Q
162. Η μεταβολική π ρ ο σ α ρ μ ο γ ή σ τ η ν παρατεταμέ νη ν η σ τ ε ί α περιλαμβάνει όλα τα παρακάτω εκτός από ένα: Α. μ ε ί ω σ η του ρυθμού του βασικού μεταβολι σμού, Β. α ύ ξ η σ η των κ ε τ ο ξ έ ω ν του πλάσματος, Γ. α ύ ξ η σ η της γ λ υ κ ε ρ ό λ η ς του πλάσματος, Δ. μείωση της ο ξ ε ί δ ω σ η ς της γ λ υ κ ό ζ η ς στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ε. α ύ ξ η σ η της π ρ ω τ ε ϊ ν ο σ ύ ν θ ε σ η ς .
165. Μια ανεπάρκεια της π α ρ α θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ς ορμό νης θα π ρ ο κ α λ έ σ ε ι Ασβέστιο πλάσματος
Φωσφορικό πλάσματος
Φωσφορικό ούρων
Α. Β. Γ. Δ. Ε.
μείωση μείωση αύξηση αύξηση μείωση
αύξηση. μείωση. μείωση. αύξηση. μείωση.
Αύξηση Αύξηση Μείωση Μείωση Μείωση
166. Ό λ α τα παρακάτω αυξάνουν την σ ύ ν θ ε σ η της π λ έ ο ν ενεργού μ ο ρ φ ή ς της βιταμίνης D εκτός από ένα: Α. Α υ ξ η μ έ ν η δ ρ α σ τ ι κ ό τ η τ α της 24-υδροξυλ ά σ η ς στους νεφρούς. Β. Α υ ξ η μ έ ν η δραστικότητα της 1-υδροξυλάσ η ς στους νεφρούς. Γ. Α υ ξ η μ έ ν η δραστικότητα της 25-υδροξυλ ά σ η ς σ τ ο ήπαρ. Δ. Υ ψ η λ ά επίπεδα της παραθυρεοειδικής ορ μόνης. Ε. Χ α μ η λ ά επίπεδα φ ω σ φ ο ρ ι κ ώ ν . 167. Η έ κ κ ρ ι σ η της αυξητικής ο ρ μ ό ν η ς αναστέλ λεται από όλα τα παρακάτω εκτός α π ό ένα: Α. Σωματοδιαμεσίνη. Β. Σωματοστατίνη. Γ. Γλυκόζη. Δ. Αμινοξέα. Ε. Ελεύθερα λιπαρά οξέα.
163. Η ινσουλίνη επιδρά στα κύτταρα με έναν από τους παρακάτω τρόπους: Α. Αυξάνει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η ελεύθερων λιπα ρών ο ξ έ ω ν α π ό τους μυς. Β. Αυξάνει την εξαγωγή γλυκόζης α π ό το ήπαρ. Γ. Αυξάνει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η γ λ υ κ ό ζ η ς α π ό τους μυς. Δ. Αυξάνει τ η ν π ρ ό σ λ η ψ η γλυκόζης α π ό τον εγκέφαλο. Ε. Αυξάνει την α π ε λ ε υ θ έ ρ ω σ η των ελεύθε ρων λιπαρών οξέων α π ό τ ο ν λιπώδη ιστό.
168. Η αντιδιουρητική ο ρ μ ό ν η δρα: Α. στο εγγύς ε σ π ε ι ρ α μ έ ν ο σ ω λ η ν ά ρ ι ο . Β. μέσω του κυκλικού A M P , Γ. αυξάνοντας την κ ά θ α ρ σ η του ελεύθερου ύδατος, Δ. π ρ ο κ ε ι μ έ ν ο υ να μειώσει την π ί ε σ η του αί ματος, Ε. ως α π ό κ ρ ι σ η στη μείωση της κατά βάρος ωσμωγραμμομοριακότητας του πλάσματος.
164. Η έκκριση γ λ υ κ α γ ό ν η ς διεγείρεται από: Α. τη μ ε ί ω σ η των κετοξέων του πλάσματος. Β. τη μ ε ί ω σ η της γλυκόζης του πλάσματος. Γ. την α ύ ξ η σ η των ελεύθερων λιπαρών οξέ ων του πλάσματος, Δ. τη μ ε ί ω σ η της φυσικής ά σ κ η σ η ς , Ε. γεύμα πλούσιο σ ε υδατάνθρακες
169. Α π α ρ α ί τ η τ ο αμινοξύ είναι αυτό που: Α. δ ε ν συντίθεται σ τ ο σώμα, Β. δεν επαναρροφάται στα νεφρικά σωληνά ρια, Γ. χρειάζεται για τη σ ύ ν θ ε σ η ο ρ ι σ μ έ ν ω ν μό νο πρωτεϊνών, Δ. απορροφάται πολύ λ ί γ ο από την τ ρ ο φ ή .
388
ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
Ε.
παρέχεται μόνο από πηγές γάλακτος.
170. Στην έ κ κ ρ ι σ η των ορμονών του θυρεοειδούς αδένα παρεμβαίνουν οι ακόλουθες δ ι ε ρ γ α σ ί ε ς εκτός από μία: Α. ε ν ε ρ γ ο π ο ί η σ η των G-πρωτεϊνών από την TSH, Β. πρωτεόλυση της θυρεοσφαιρίνης, Γ. εξωκυττάρωση εκκριτικών κυστιδίων που π ε ρ ι έ χ ο υ ν θυροξίνη, Δ. ο ξ ε ί δ ω σ η του ιωδίου, Ιί. σ ύ ν θ ε σ η της Ουρεοσφαιρίνης. 171. Η τριιωδοθυρονίνη (Τ,) Α. μειώνει τ η ν κατανάλωση οξυγόνου, Β. μειώνει τον τόνο του συμπαθητικού (αδρενεργικού) νευρικού συστήματος, Γ. ε κ κ ρ ί ν ε τ α ι σ ε μ ε γ α λ ύ τ ε ρ ε ς π ο σ ό τ η τ ε ς από ό,τι η θυροξίνη (Τ ), Δ. διεγείρει τ η ν έκκριση T S H , Ε. έχει μεγαλύτερη συγγένεια π ρ ο ς τον υπο δ ο χ έ α της θ υ ρ ε ο ε ι δ ι κ ή ς ο ρ μ ό ν η ς α π ό ό,τι η θυροξίνη (Τ ). 4
4
172. Η απώλεια της δ ρ ά σ η ς της κ ο ρ τ ι ζ ό λ η ς θα μει ώσει όλα τα παρακάτω εκτός από ένα: Α. την έ κ κ ρ ι σ η της εκλυτικής ο ρ μ ό ν η ς της φλοιοτρόπου ορμόνης. Β. το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο στο ήπαρ γλυκογόνο, Γ. την παραγωγή ουρίας, Δ. τα ο υ δ ε τ ε ρ ό φ ι λ α του αίματος, Ε. την α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών. 173. Η έ κ κ ρ ι σ η α λ δ ο σ τ ε ρ ό ν η ς δ ι ε γ ε ί ρ ε τ α ι α π ό τ η ν α ύ ξ η σ η των παρακάτω εκτός ενός: Α. του καλίου, Β. του νατρίου, Γ. της ρενίνης, Δ. του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, Ε. της A C T H . 174. Η επινεφρίνη μειώνει: Λ. τον καρδιακό ρυθμό, Β. την καρδιακή συσταλτικότητα. Γ. τον ρυθμό του βασικού μεταβολισμού, Δ. τη δ ε ρ μ α τ ι κ ή ροή αίματος, Ιϊ. τη σ υ γ κ έ ν τ ρ ω σ η γλυκόζης του πλάσματος.
175. Η τα Α. Β. Γ. Δ. Ε.
έ κ κ ρ ι σ η επινεφρίνης διεγείρεται α π ό όλα παρακάτω εκτός από ένα: την υπόταση, την υπογλυκαιμία, την α κ ε τ υ λ ο χ ο λ ί ν η . την υποθερμία. τη δ ι α κ υ λ ο γ λ υ κ ε ρ ό λ η .
176. Σ ε έναν άρρενα, η έ κ φ ρ α σ η του γονιδίου για την αντιμυλλέρεια ο ρ μ ό ν η σ τ ο ν κ α τ ά λ λ η λ ο χ ρ ό ν ο απαιτείται για: Α. να μη δημιουργηθεί μήτρα. Β. τ η ν κ α τ α σ τ ο λ ή του σ χ ή μ α τ ο ς κυκλικής έ κ κ ρ ι σ η ς των γοναδοτροπινών. Γ. τη δημιουργία του σ π ε ρ μ α τ ι κ ο ύ πόρου. Δ. τη δημιουργία του πέους, Ε. να μ η ν εμφανισθεί το θήλυ σ χ ή μ α εγκλει σμού ενός αναπτυσσόμενου γεννητικού κυττάρου σ ε ωοθυλάκιο. 177. Η έ κ κ ρ ι σ η γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ι ν ώ ν αναστέλλεται συ νήθως από όλα τα παρακάτω, εκτός από ένα: Α. την ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η , Β. την τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η , Γ. το α σ β έ σ τ ι ο , Δ. τη μ ε λ α τ ο ν ί ν η . Ε. τις ενδορφίνες. 178. Π ο ι ε ς α π ό τις παρακάτω α λ λ α γ έ ς στη συγκέ ντρωση των ορμονών του πλάσματος Οα προ κ α λ έ σ ε ι η απώλεια των κυττάρων Sertoli; Τεστοστερό νη
I S11
Ανασταλτίνη
Α. Β. Γ. Δ. Ε.
αύξηση αύξηση μείωση αύξηση μείωση
αύξηση, μείωση, καμία α λ λ α γ ή , αύξηση, μείωση.
Μείωση Καμία α λ λ α γ ή Αύξηση Μείωση Αύξηση
179. Η δ ρ ά σ η της τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η ς σ ε κύτταρα στό χους κάτω από τον α υ χ έ ν α οδηγεί σ ε αύξηση ό λ ω ν των παρακάτω εκτός ενός: Α. των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Β. των λ ι π ο π ρ ω τ ε ϊ ν ώ ν υ ψ η λ ή ς πυκνότητας. Γ. της σ π ε ρ μ α τ ο γ έ ν ε σ η ς . Δ. του μεγέθους του πέους, Ε. του μεγέθους του π ρ ο σ τ ά τ η .
ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ
180. Στον άνθρωπο όλα τα παρακάτω διευκολύνουν την ωοθυλακιορρηξία εκτός από ένα: Α. η κατά παλμούς έ κ κ ρ ι σ η της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών. Β. η εκ θετικής αναδράσεως δ ρ ά σ η της οιστραδιόλης στην έκκριση L H , Γ. η εκ θετικής αναδράσεως δ ρ ά σ η της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς σ τ η ν έκκριση L H , Δ. οι μετά τη συνουσία π ρ ο σ α γ ω γ έ ς ώ σ ε ι ς από τον κ ό λ π ο σ τ ο ν υποθάλαμο, Ε. η τοπική έ κ κ ρ ι σ η προσταγλανδινών και κυτοκινών. 181. Η ο ι σ τ ρ α δ ι ό λ η : Α. αυξάνει τη βασική θ ε ρ μ ο κ ρ α σ ί α του σώ ματος, Β. π ρ ο κ α λ ε ί την π α ρ α γ ω γ ή πυκνής, ανελα σ τ ι κ ή ς βλέννας του τ ρ α χ ή λ ο υ της μήτρας, Γ. μειώνει τ η ν α π ο ρ ρ ό φ η σ η οστών, Δ. μειώνει τους υ π ο δ ο χ ε ί ς της π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό νης, Ε.
αυξάνει το π ε ρ ι ε χ ό μ ε ν ο γ λ υ κ ο γ ό ν ο και τη σ κ ο λ ι ό τ η τ α των αδένων του ενδομητρίου.
182. Ποια α π ό τις παρακάτω π ρ ο τ ά σ ε ι ς που αφο ρούν τη δράση των ορμονών κατά την κύηση είναι σ ω σ τ ή : Α. Η χ ο ρ ι ο ν ι κ ή σ ω μ α τ ο μ α σ τ ο τ ρ ο π ί ν η του ανθρώπου (γαλακτογόνο του πλακούντα του ανθρώπου) αυξάνει τη μ η τ ρ ι κ ή αποκριτικότητα σ τ η ν ινσουλίνη. Β. Γ. Δ.
Ε.
Η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η αυξάνει την σ υ σ τ α λ τ ι κ ό τητα της μήτρας. Η π ρ ο λ α κ τ ί ν η αυξάνει τ η ν έ κ κ ρ ι σ η γάλα κτος. Η χ ο ρ ι ο ν ι κ ή γ ο ν α δ ο τ ρ ο π ί ν η του ανθρώ που διεγείρει την έ κ κ ρ ι σ η π ρ ο γ ε σ τ ε ρ ό ν η ς από το ω χ ρ ό σωμάτιο. Η ο ι σ τ ρ ι ό λ η αυξάνει τη σταθερότητα και την τάση των συνδέσμων της πυέλου, προ κειμένου να αποτραπεί η τ α χ ε ί α δ ι α σ τ ο λ ή της μήτρας.
389
ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Μέρος 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138.
VI Λ Ε Ε Α Γ Δ Α Γ Β Γ Α Α Ε Δ Γ Γ Β Δ Γ Β
Μέρος VII 139. Γ 140. Β 141. Α 142. Β 143. Α 144. I 145. Δ 146. Α 147. Ε 148. Β 149. Β 150. Δ 151. Α 152. Α 153. Γ 154. Α 155. Α 156. Δ 157. Α 158. Δ
Μέρος VIII 159. Δ 160. Δ 161. Α 162. Ε 163. Γ 164. Β 165. Γ 166. Α 167. Δ 168. Β 169. Α 170. Γ 171. Ε 172. Α 173. Β 174. Δ 175. Ε 176. Α 177. Γ 178. Β 179. Β 180. Δ 181. Γ 182. Δ
Αγγειακό σύστημα καρτιζόλη και, 309 της υπόφυσης, 260 Αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο, σιαλογόνος αδένας και, 32 Αγγειοτασίνη I, 312 Αγγειοτασίνη II, 312 νεφρική αιματική ροή και, 104 νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση KUI, 120 σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και, 141-142 Αγγειοτασίνη III, 312 ACTH- Βλέπε Φλοιοτρόπος ορμόνη Αδένας· βλέπε επίσης Ενδοκρινικό σύστημα παραθυρεοειδής, ασβέστιο και, 248-254 σιαλογόνος, 32-33 θυρεοειδής, 283-298 Αδενοκυψελικό κύτταρο αμυλάση και, 33-34 λειτουργία του, 34 παγκρεατικό, 45-46 σιαλογόνος αδένας και, 32 Αδενοσίνη μονοφο>σφορική, κυκλική ενδοκρινικό σύστημα και, 189 μεταγωγή σήματος και, 197-198 Αδενοσίνη τριφωσφορική αποθήκευση ενέργειας και, 209-210 παραγωγή ενέργειας και, 206 Αδενοσίνη, ουροποιητικό σύστημα και, 104 Αδενοϋπόφυση, 259 Αδενυλική κυκλάση, 197-198 Αδρεναλίνη- βλέπε Επινεφρίνη Αδρενοξίνη, 300 Addison, νόσος του, 303, 311-312 Αερισμός, διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας KUI, 180 Αερόβια άσκηση, 218 Αζωοσπερμία, 348 Αζωτο, ισοζύγιο του, 213
σύνδρομο Cushing και, 307 Αθηροσκλήρωση, πρόσληψη λίπους και, 213 Αθροιστικό σωληνάριο, αντιδιουρητική ορμόνη και, 132-134 απέκκριση καλίου και, 155 ασβέστιο και, 161 Αιματική ροή, νεφρική, 101-105 Αίμη, σίδηρος της, 69-70 Ακατάλληλη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης, 268 Ακετοξικό οξύ, 206 Ακετυλο συνένζυμο Α ινσουλίνη και, 229 Ακετυλοχολίνη γαστρική έκκριση και, 40 Ακροσωμάτιο, 343 Αλας, χολικό, 51 Αλατοκορτικοειδές, 299 δράσεις του, 314-315 Αλδοστερόνη, 301 γαστρεντερική απορρόφηση ηλεκτρολυτών και, 6466 δράσεις της, 314-315 επαναρρόφηση στο νεφρικό σωληνάριο και, 120 επαναρρόφηση χλωριούχου νατρίου και ύδατος και, 120 κάλιο και, 151, 156 κύηση και, 372 ρύθμιση της έκκρισης της, 312-314 σύνθεση της, 301 σύστημα ρενίνης-αγγειοτπσίνης-Ηλδοστερόνης 141142 Αλκαλική φωσφατάση, οστούν και, 244 Αλκάλωση ανΗπνευστική, 181 κάλιο και, 151-152 μεταβολική, 180 Αμηνόρροια, 361 Αμιλορίδη, 118 Αμινοξύ /-έα
392
απαραίτητα και μη απαραίτητα, 211 απορρόφηση του. 61 Αμμωνία ως ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων, 176-177 Αμνιο, 367 Αμυλάση, του σιάλου, 33-34 πέψη των υδατανθράκων και, 57-58 Αμυλο, πέψη του, 58-59 Αμυλοπηκτίνη. 57 Αναγούλα. 19 Αναγωγή, γαστροοισοφαγική, 13 Ανάδραση αλδοστερόνη και. 312-314 βραχείας και μακράς αγκύλης, 265 γοναδοτροπίνες και, 331 έκκριση γλυκαγόνης και, 232 ήβη και, 332-334 Ουρεοειδικές ορμόνες και, 289-290 ινσουλίνη και, 225 ορμόνη K U I , 191-193 σωληναριοσπειραματική, 102 Αναερόβια άσκηση. 218 Αναιμία, κακοήθης, 71 Ανάμεικτο μικκύλιο 50 Αναπαραγωγικό σύστημα αλλαγές σχετιζόμενες με την ηλικία, 331-334 Ουρεοειδικές ορμόνες και. 296 στεροειδείς ορμόνες του φύλου και ρύθμιση των. 329-331 σύνθεση των. 329 του άρρενος ανατομική του, 341-342 ανδρογόνα και, 349-351 εκσπερμάτωση και. 345 ήβη και. 345-346 σπερματογένεση και, 342-348 του Οήλεως ατρησία του ωοθυλακίου και, 356-357 κλιμακτήριος και. 334 φυλετική διαφοροποίηση και, 334-339 ανάπτυξη του ωοθυλακίου και, 354-356 εμμηνόπαυση και, 366 ήβη και, 365-366 καταμήνιος κύκλος και, 361-362 κύηση και. 366-373 ορμονική ρύθμιση της, 362-364 υποθαλαμική δυσλειτουργία και. 262 ωογένεση και. 353-354 ωχρό σωμάτιο και, 356.360-361 Αναπνευστική αντιστάθμιση των διαταραχών της οξεο βασικής ισορροπίας. 180 Αναπνευστική οξέωση, 181 Αναπνευστικό σύστημα, οξεοβασική ισορροπία και, 180181 Ανασταλτική ορμόνη, 260 Ανδρογόνα· Βλέπε επίσης Τεστοστερόνη αναπαραγωγή K U I , 350-351 ανεπάρκεια των, 351 δεσμευτική πρωτεΐνη των, 349
ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
σύνθεση των, 329 Ανδροστενεδιόνη. 301 Ανιόν σκέλος αγκύλης Henle, 85 ασβέστιο K U I . 161-162 συμπύκνωση K U I αραίωση των ούρων και, 132 Ανιόν, νεφρικό σωληνάριο και, 112-114 Ανιοντικό μόριο, σπειραματική διήθηση K U I , 99 Ανιόντων αντιμεταφορέας, 67 Ανοσοδιαμόρφωση. βιτΗμίνη D K U I . 248 Ανοσοποιητικό σύστημα κορτιζόλη και. 309-311 Ανοσοσφαιρίνη εκκριτική, 31 στο γάλο 375 Ανταλλαγή υγρού. 126-127 Αντανακλαστικό, γαστρεντερικό.6.10,23 αφόδευσης, 27 γαστροκολικό, 27 κολονοκολικό, 26 εμέτου, 19-21 Αντιδιούρηση. 129 Αντιδιουρητική ορμόνη αποθήκευση της 259 δίψα και, 131 δράση της. 268-269 έκκριση της 266-268 κάλιο και, 156 λειτουργία της υπόφυσης και, 265-269 νευροκρινική λειτουργία και, 188 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139-140 ουροποιητικό σύστημα και, 104, 121 ωσμα>μοριακότητα και. 129-131 Αντιμεταφορέας ανιόντων, 67 Αντιμεταφορική πραπείνη. 109 Αντιμυλλέρεια ορμόνη, 337 Αντίρευμα πολλαπλασιασμού. 134 Αντιστάθμιση, αναπνευστική. 180 Αντίσταση στην ινσουλίνη. 232 Αντίστροφη περίσταλση. 20 Αντρο του ωοΟυλακίου, 355 Αξονας υποΟαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, 329-331 Απαραίτητο αμινοξύ, 211 Απαραίτητο λιπαρό οξύ, 213 Απέκκριση νεφρική του ασβεστίου. 161-162 του καλίου. 152-154 του μαγνησίου, 163-164 του νεφρικού οξέος, 171 του φωσφορικού. 165-166 Αποθήκευση ενέργειας. 207-210 Αποϊωδινάση. 292 Απορρόφηση λεπτό έντερο και, 21-23 νεφρική επαναρρόφηση και, 98 ορισμός, 3 του ασβεστίου, 70-71 του λίπους, 73-74 του σιδήρου, 69-71
ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ
των πρωτεϊνών, 61 των υδατανθράκων, 59 των χολικών οξέων, 77-78 Απω νεφρικό σωληνάριο, 116-119 αντιδιουρητική ορμόνη και, 132-134 ασβέστιο και. 161-162 κάλιο και, 154-156 Αρνητική ανάδραση θυρεοειδικές ορμόνες και, 289-292 ορμόνη και, 265 Αρνητικό ισοζύγιο αζώτου, 213 στο σύνδρομο Cushing 307 Αρρην, αναπαραγωγικό σύστημα του, 341-352· βλέπε επίσης Αναπαραγωγικό σύστημα άρρενος, φυλε τική διαφοροποίηση του, 334-339 Αρτηρία άνω υποφυσιαία, 260 κάτω υποφυσιαία. 260 νεφρική, 101-105 Αρτηρίδιο νεφρικό, 85, 98 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 140-141 Αρχέγονο ωοθυλάκιο, 354 Ασβέστιο ιόν απορρόφηση, 68-69 βιταμίνη D και, 246-248 ενδοκρινική ρύθμιση, 239-256 βιταμίνη D και. 246-248 εναλλαγή του. 239-241 οστούν και. 242-245 παραθυρεοειδική ορμόνη και. 248-254 νεφρική λειτουργία και. 160-162 περίληψη της. 167 σωληναριακή επαναρρόφηση, 160-161 ομοιόσταση του, 159-160 παραθυρεοειδής αδένας και, 248-254 σίαλος και, 34 φωσφορικό και. 255-256 Ασθμα, κατεχολαμίνες και. 323 Ασιτία 216-217 γλυκαγόνη και. 236 ινσουλίνη και, 236 Ασκηση απώλεια ύδατος και πρόσληψη και. 128 γλυκαγόνη και. 233 κάλιο και. 152 μεταβολισμός, 217-218 Ατρησία του ωοθυλακίου, 356-357 Αυξητική ορμόνη, 270-276 δράσεις της, 272-275 ινσουλίνη και, 276 ρύθμιση της, 271-272 σύνθεση και έκκριση της, 270-272 υπερέκκριση της, 275 Αυξητικός παράγων ινσουλινοειδής, 272 σκελετικός, 244 Αυτοκρινική λειτουργία, 187
393
Β Βαζοπρεσσίνη/ίκέπί Αντιδιουρητική ορμόνη Βανιλλυλομανδελικό οξύ, 319 Βασικός μεταβολικός ρυθμός, 204 κατεχολαμίνες και, 320-321 Βασικός υμένας του ωοθυλακίου, 354 Βήτα οξείδωση. 206 ανεπάρκεια της. 218 Βήτα-κύτταρο, ινσουλίνη και, 223 όγκος του, 227 Βήτα-υδροξυβουτυρικό οξύ, 206 Βιταμίνη Β „ , 71-73 C.69 D απορρόφηση ασβεστίου και, 69 ασβέστιο και φωσφορικό και, 246-248 Βλέννα γαστρική έκκριση και, 39 δωδεκαδακτυλική έκκριση και. 54 Βλεννογόνος του γαστρεντερικού σωλήνα, 3 του στομάχου, 34-35 Bowman, έλυτρο του. 85 Βραδύ κύμα γαστρεντερικός λείος μυς και, 7-8 γαστρικό. 17 Βραχέος βρόχου ανάδραση, 265 Γάλα, 375 προλακτίνη και, 279 Γαλακτογένεση. προλακτίνη και. 278-279 Γαλακτόζη. 58 απορρόφηση της. 59 Γαλακτωματοποίηση του λίπους. 74 Γαλουχία, 375 Γαστρική έκκριση, 34-44 Γαστρική λιπάση, 73 Γαστρική φάση της γαστρικής έκκρισης. 41 της παγκρεατικής έκκρισης, 47 Γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο, 42 Γαστρικό έλκος, 18, 40 Γαστρικό οξύ, 35-38 Γαστρίνη, 40, 44 Γαστροδωδεκαδακτυλικός κόμβος. 17-18 Γαστροοισοφαγική αναγωγή. 13 Γενετικό φύλο, 336 Γέννηση, τοκετός και, 373-375 Γλυκαγόνη δράσεις της 233-235 ινσουλίνη και, 237-236 σύνθεση της. 232-233 Γλυκογόνο. 208-209 ινσουλίνη και, 228 της τροφής, 57 Γλυκογονόλυση. 208. 320-321 Γλυκόζη
394
αποθήκευση ενέργειας και, 208-209 απορρόφηση νατρίου και, 62-63 απορρόφηση της. 59 άσκηση και, 217-218 γλυκαγόνη και. 232-234 διαβήτης και, 229 ενδοκρινικό σύστημα KUI, 188-189 ήπαρ και, 48-49 ινσουλίνη και. εναλλαγή καυσίμου και, 226-227 σύνθεση και έκκριση της KUI, 225-226 κατεχολπμίνες και, 320-321 κορτιζόλη και. 307-308 μεταβολισμός υδαα/νΟράκων KUI. 210-211 πέψη και. 57-59 Γλυκοκορτικοειδές δράσεις του, 306-312 εκλυτική ορμόνη της φλοιοτρόπου ορμόνης και. 303304 ενδοκυττάριες δράσεις. 307 κίνδυνος από. 311 μεταβολικές δράσεις, 307-308 νεφρικό σύστημα και. 104 Γλυκόλυση. 206 άσκηση και. 217-218 Γλυκονεογένεση.209 άσκηση και. 218 ήπαρ και. 49 Γονπδικό φύλο. 336-337 Γοναδοτροπίνη, 330-331 ήβη και, 332-334 χοριακή πλακούντας και, 368-369 φυλετική διωροροποίηση KUI, 338 ωχρό σωμάτιο KUI. 369 Γονίδιο, αντίσταση στην ινσουλίνη KUI. 225 Γονιμοποίηση. 327 αναπυραγωγικό σύστημα του άρρενος και, 343-345 κύηση και, 366-367 στους ωαγωγούς, 362 rpuν επινεφριδίων, 299 κορτιζόλη και. 300 F F e " , 70 G G, κύτταρο, 19 G-πρωτεΐνη, 196-198 Golgi. συσκευή προορμόνη και, 189 Goormaghtigh, κύτταρο, 89 Η Η*-ΑΤΡάση, επαναρρόφηση διττανθρακικού και. 174 Η-Υ αντιγόνο, 336 Hartnup, νόσος του, 61 Ήβη. 332-334 του άρρενος, 344 του θήλεως, 365-366 Hirschprung, νόσος, 27 Ηλεκτρική δραστηριότητα γαστρική, 17 του λείου μυός και γαστρεντερικού σωλήνα, 6-9 Ηλεκτρολύτης· βλέπε επίσης Ιόν απορρόφηση του, 61-69 ουροποιητικό σύστημα και,
ΕΥΡΕΤΉΡΙΟ
397
στον σίαλο 33 χοληδόχος κύστη και, 52 Ηλεκτροφυσιολογία του λείου μυός του γαστρεντερικού σωλήνα. 6-9 Ήπαρ βιταμίνη Β και, 71 γλυκαγόνη και, 234-235 δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης και, 291 δομή του, 48 ινσουλίνη και. 228-229 Ηπατοκύτταρο, 48 λειτουργία του, 48-49 χολικά οξέα και, 51 | 2
Θ Θειουρακίλη, 287 Θερμογένεση, 204 κατεχολαμίνες και, 321 Θετική ανάδραση· Βλέπε επίσης Ανάδραση. ορμόνες και, 191 Θετικό ισοζύγιο αζώτου, 213 Θήκη, 329 έξω, 355 έσω. 355 κύτταρο της, 354 Θήλυ, αναπαραγωγική λειτουργία του, 353-377· βλέκε επί σης Αναπαραγωγικό σύστημα, θήλυ Θήλυ, φυλετική διαφοροποίηση του. 334-339 Θυλάκιο του θυρεοειδούς. 283 του ωαρίου. 327 ανάπτυξη του 354-356 ατρησία του, 356-357 εμμηνόπαυση και 366 ωογένεση και 355-356 Θυρεοειδής αδένας, 283-296 δράσεις του, 292-296 λειτουργική ανατομική του, 283 ρύθμιση του, 287-291 Θυρεοειδική ορμόνη κύηση και, 372 μεταβολισμός της, 291-292 σύνθεση της, 283-287 Θυρεοειδική υπεροξειδάση, 287 Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη, 270, 288 εκλυτική ορμόνη της, 262, 288 Θυρεοσφαιρίνη, 285 Θυροξίνη δεσμευτική σφαιρίνη της, 291 κύηση και, 372 σύνθεση της, 283-287 I Ινοβλάστη. κορτιζόλη και, 310 Ινοσιτόλη τριφωσφορική, 198 Ινουλίνη, πλασματοκάθαρση της. 95-96 Ινσουλίνη αυξητική ορμόνη και. 276
γλυκαγόνη και, 223 γλυκόζη και, 189 δράσεις της, 226-232 κάλιο και, 151 κατεχολαμίνες και, 321 κύηση και, 373 ρύθμιση της. 225-226 σύνθεση και έκκριση της. 223-225 υπερβολική δόση και, 210 Ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας, 272 Ιντερλευκίνη-1. κορτιζόλη και, 310 Ίνωση, παγκρεατικά ένζυμα και, 74 Ιόν εντερική απορρόφηση και, 61-67 ουροποιητικό σύστημα και, 107-124 στο γαστρικό υγρό, 35 στον σίαλο, 33 Ισοζύγιο αζώτου, 212-213 ενεργειακό, 203-204 σπειραματοσωληναριακό, 121-122 δραστικός κυκλοφορών όγκος και. 143-144 Ισταμίνη. γαστρική έκκριση και, 40 Ιωδίου παγίδα (αντλία). 286 Ιωδίωση, 285-286 Ιωδοθυρονίνη. 285 Κ Κ* β?Ιπε Κάλιο Καθαρτικό. 23 Καλβινδίνη, 68, 246 Κάλιο ι ό ν βλέπε επίσης Na'-Κ'-ΑΤΡάση αλδοστερόνη και, 156, 314-315 γαστρεντερική απορρόφηση και. 63 γαστρικό υγρό και, 35 νεφρική λειτουργία και αγκύλη του Henle και, 115 απέκκριση του, 152-154 άπω εσπειραμένο σωληνάριο και, 154-157 περίληψη της. 166-167 σωληναριακή επαναρρόφηση, 109, 112 ομοιόσταση του, 149-152 παγκρεατικό υγρό και, 45 Καλλικρεΐνη, ουροποιητικό σύστημα και. 105 Καλσιτονίνη. 254-255 πεπτίδιο σχετιζόμενο με το γονίδιο της, 254 Καλυκοειδές κύτταρο, του εντέρου, 54 Καρδιαγγειακό σύστημα, κατεχολαμίνες και, 322 Καρδιακή αδενική μοίρα του στομάχου, 35 Καρδιακός ρυθμός Ουρεοειδική ορμόνη και. 295 φαιοχρωμοκύτωμα και. 324 Καρνιτίνης ανεπάρκεια, 218 Κατάλοιπο χυλομικρών. 214 Καταμήνιος κύκλος ενδομήτριο και, 363 ορμονικά σχήματα και, 357-358 προέλευση του, 361-362
398
ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
ωογένεση και, 358-360 Κατεχολαμίνη- Β/Ιπι: εκίσης Επινεφρίνη- Νορεπινεφρί νη δράσεις της. 320-324 μεταβολισμός της, 318-319 ρύθμιση της έκκρισης. 319-320 σύνθεση της, 317-318 υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης, 320 Καυσίμου εναλλαγή, ινσουλίνη και, 226-228 Καυσίμου κινητοποίηση, κατεχολαμίνες KUI, 320-321 Κέντρο εμέτου, 19 Κεντρολόβια φλέβα ήπαρ και, 48 Κετονικό σώμΗ 17-Κετοστεροειδές, 303 Κέτωση, 206 Κεφαλική φάση της έκκρισης γαστρικού υγρού. 41 της έκκρισης παγκρεπτικού υγρού, 47 Κηλίδο πυκνή. 89-90 Κινητικότητα του γυστρεντερικού σωλήνα 3-29 Κινίνη λειτουργίΗ της,
84
ουροποιητικό σύστημα και, 105 Κίρρωση, δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης KUI, 291 Κλάσμα διήθησης, 96 Κλειτορίδα. 364 Κληρονομική νόσος ανεπάρκεΐΗ κπρνιτίνης ως. 218 Η υ ξ η τ ι κ ή ορμόνη και, 271 κυστική ίνωση ως, 67 λίπος και. 218 νόσος Hartnup ως. 61 ορμόνη και, 191 υπερλιπιδιαιμία, 216 Κλιμακτήριος, 334, 366 Κοινός χοληφόρος πόρος, 45 Κοκκώδες κύτταρο, νεφρός και, 89 Κοκκώδες κύτταρο, 327, 355 Κολλοειδές, 283 θυρεοσφαιρίνη και, 287 Κόλον εκκρίσεις του, 54-55 κινητικότητα του, 24-27 μεταφορά ιόντων και, 67 Κολπικό νατριοδιουρητικό πεπτίδιο αλδοστερόνη και, 312 αντιδιουρητική ορμόνη και, 139-140 νεφρική λειτουργία και, 104,120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139-140. 142 Κόλπος, 363-364 Κορτιζόλη ανακάλυψη της, 299-300 δράσεις της, 306-312 ρύθμιση της, 303-312 σύνθεση της, 300-301 φλοιοτρόπος ορμόνη και, 304-306 Κορτιζόνη, 302-303 Κορτικοστεροειδείς ορμόνες
μεταβολισμός των. 302-303 σύνθεση των. 300-302 Κρεατινίνη, 95 Κρετινισμός. 296 Κροσσοί του ωαγωγού, 362 Κυήσεως διαβήτης, 373 Κύηση. 366-375 γαλουχία και, 375 γονιμοποίηση και, 366-367 εμφύτευση και, 367 μεταβολισμός μητέρας-εμβρύου και, 372-373 ορμόνες και, 369-372 πλακούντας και, 368-371 προλακτίνη και, 277, 371 τοκετός και, 373-375 Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη δημιουργία σήματος και, 195-198 ενδοκρινικό σύστημα και, 189 Κύκλος, καταμήνιος 361-362 ορμονική έκκριση και, 354-358 προέλευση του, 361-362 Κυκλοφορία εντεροηπατική, 51 Κύριο κύτταρο του άπω εσπειραμένου σωληναρίου, 117 Κυστική ίνωση εκκριτική διάρροια και, 67 παγκρεατικά ένζυμα, 74-75 Κυτοσόλιο επιθηλιακού κυττάρου, 68-69 Κυτόχρωμα Ρ-450. 300 Κυτταρική λύση, 152 Κυτταρική μεμβράνη δεύτεροι αγγελιοφόροι και. 196-199 ινσουλίνη και, 230-232 Κυτταρίνη, 57 Κύτταρο αδενοκυψελικό αμυλάση και, 33-34 παγκρεατικό 45 του σιαλογόνου αδένα, 32 απορρόφηση σιδήρου και, 70 γιιστρικό έκκριση οξέος και, 36-38 τύποι του, 35 εμβόλιμο του αθροιστικού σωληναρίου, 85 του άπω εσπειραμένου, 117 εντεροχρωμιόφιλο, 41 επαναρρόφηση ασβεστίου KUI, 160-161 G . 19 Goormaghligh, 89 ηπατοκύττυρο, 48 θυρεοειδική ορμόνη και, 292-294 ινσουλίνη και, 230-232 κάλιο και, 154-155 κοκκώδες, 353 Leydig, 329. 349 μεσαγγειακό εξιοσπειραματικό, 89 μυοειδές, 329 οστικό, 243
ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ
παραΟορμόνη και, 250-251 παρασπειραματικό, έκκριση αλδοστερόνης και, 8990,312 Sertoli. 327, οκ>0υλακιοτρόπος ορμόνη KUI. 347 του γαστρεντερικού λείου μυός, 3 του δωδεκαδάκτυλου, 54 του νεφρικού αθροιστικού σωληναρίου, 85, 117 του φθαρτού υμένα, 367 χρωμιόφιλο, 317 ωχρινοφόρο, 329 Κυτταροτροφοβλάστη, 368 Kwashiorkor, 212 Λ Λακτάση, 58 Ληκτόζη, 57 δυσανεξία στη, 59 Λείος μυς,γαστρεντερικός, 6-9 του κόλου, 25 του λεπτού εντέρου, 21-22 Λεπτό ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, 85,115.131135 Λεπτό έντερο εκκρίσεις του, 54 κινητικότητα του, 21-24 πέψη της πρωτεΐνης στο, 60-61 Λεπτό κατιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. 85,115,13Ι Ι 35 Λιπαρό οξύ απόθεμα ενέργειας και, 207-208 έκκριση γλυκαγόνης και, 233 μεταβολισμός του, 213-216 μεταφορική πρωτεΐνη του, 75 πρωτεΐνη δέσμευσης του, 76 Λιπάση γαστρική, 73 λιποπρωτεϊνική, 214 παγκρευτική, 74 Λιπίδιο μεταβολισμός του, 213-216 ινσουλίνη και, 229 πέψη KUI ηπορρόφηση του, 73-78 Λιποδιαλυτή βιταμίνη, απορρόφηση της. 78 Λιποκορτίνη. 310 Λιποπρωτείνη μεταβολισμός της, 214 πολύ χαμηλής πυκνότητας, 49 τύποι της, 214 Λιποπρωτεϊνική λιπάση. 214 Λίπος απόθεμα ενέργειας και. 207-208 Ηπορρόφηση του 75-78 μεταβολισμός του. 213-216 ινσουλίνη και. 229 πέψη του, 73-75 Λοβίδιο του ήπατος, 48 Λόγος ινσουλίνης/γλυκαγόνης, 235-236
399
Λοίμωξη γαστρικό υγρό και, 44 διάρροια και, 67 Leydig κύτταρο, 329.341 Μ Μαγνήσιο ιόν αγκύλη του Henle και. 115 υπορρόφησή του, 71 ασβέστιο και, 241-242 ενηλλΗγή, 241-242 νεφρική επανΗρρόφηση. 162-163 ρύθμιση του, 163-164 Μαλονυλο-CoA, γλυκογόνη KUI, 235 Μάσηση. 10 Μιιστός ονδρογόνο KUI, 339 ορμόνες KUI, 364 προλπκτίνη KUI, 278-279 ωκυτοκίνη και, 269 Μαστοσωμυτοτρόπο κύτταρο, 276-277 McArdle. νόσος του, 217 Μεγάκολο συγγενές, 27 ΜεγαλακρίΗ, 275 Μεγίστη αποκριτικότητΗ. ενδοκρινικό σύστημα και. 200 Μεμβρηνικό δυναμικό, γαστρεντερικό. 6-9 Μεσάγγειο. 89 Μέση προεξοχή, 259 Μεταβολική αλκάλωση. 180 Μεταβολική οξέωση, 180 Μεταβολισμός, 203-221 ασιτκι και. 216-217 άσκηση KUI, 217-218 ενέργειυ KUI, 203-210 αποθήκευση της, 207-210, 218-219 επίδραση της κορτιζόλης, 307-308 επίδραση των κατεχολυμινών, 320-322 ήπαρ και, 48-49 μητέρας-εμβρύου, 372-375 ουροποιητικό σύστημα και, 83 προσαρμογές του, 216-218 σιαλογόνος αδένας KUI, 32-33 της πρωτεΐνης, 211-213 ινσουλίνη κοι, 229-230 του λίπους. 213-216 των υδρογόνων, 349 των θυρεοειδικών ορμονών. 291-292 των κορτικοειδών, 302-303 των υδατανθράκων 210-211 ινσουλίνη και, 228-229 Μεταμερισμός του λεπτού εντέρου, 21 Μεταναστεύον μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα, 23-24 Με^νεφρίνη, 319 Μεταφορά διυλελυμένης ουσίας αγκύλη Henle και, 115-116 άπω εσπειραμένο σωληνάριο και αθροιστικό σωλη νάριο και, 116-119
400
γενικές αρχές, 107-109 εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και, 109-115 επαναρρόφηση και, 120-123 Μεταφορά ενέργειας, 207-210 Μεταφορά διακυτταρική, 63-64 κατά μήκος του νεφρώνα 107-109' βλέπε επίσης Νε φρώνας του ασβεστίου. 160 του μαγνησίου, 162-163 του φωσφορικού, 165 παρακυτταρική. 63-64 στο έντερο, 63-64 των διαλελυμένων ουσιών, των λιπιδίων. 75 των χολικών οξέων. 53-54 χοληδόχος κύστη και. 52-53 Μη πτητικό οξύ. 170-171 Μητέρας εμβρύου μεταβολισμός. 372-375 Μήτρα ορμονική ρύθμιση. 363 συστολή της. 373-374 ωκυτοκίνη KUI, 269 Μικκύλιο, χολικό οξύ KUI, 50 Μικτή οξεοβασική διαταραχή, 182 Μονοαποϊωδινάση, 292 Μονοϊωδοτυροσίνη, 287 Μονοσακχαρίτης, 57 Μόριο σπειραμπτική διήθηση και, 99 του χολικού οξέος. 51 Μυελικό διάμεσο υγρό, 135-136 Μυελός των επινεφριδίων 317-325 αντίδρπση στρες KUI. 324 Μίτεχολομίνες και
δράσεις των, 320-324 μεταβολισμός και, 320-321 ρύθμιση της έκκρισης του, 319-320 σύνθεση και έκκριση των ορμονών του, 317-318 Μυελώδης ουσία του νεφρού, 84 Μυεντερική ταλάντωση δυναμικού. 26 Μυεντερικό πλέγμα, πεπτικό σύστημα και, 4 Μυεντερικός νευρώνας, 9-10 Μυοειδές κύτταρο, 341 Μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα, μετανΗστεύον, 23-24 Μυς βιταμίνη D και, 248 γΗστρικός, 15
ενζυμική υνεπάρκεια και, 217 εξωστήρας, 91 κορτιζόλη και, 308 οισοφάγος. 12 σύνδρομο Cushing και. 307 Ν Na*. Κ*. 2C1 μεταφορέυς. 67 Na*-H' εγγύς σωληνάριο KUI, 109
ΑΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
επαναρρόφηση διτπινθρΗΚίκού KUI, 172 Na'-ΚΛΑΤΡάση αγκύλη Henle και. 115 αλατοκορτικοειδή και, 314-315 απορρόφηση νατρίου και, 62 διαμερίσματα των υγρών του σώματος και, 126 διατΗρΗχή της έκκρισης αλδοστερόνης και. 142
μεταφορά Κ* και, 154-155 νεφρώνας και, 108 πλάσμα KUI, 155 Na7Ca** αντιμεταφορέας, 69 Νάτριο ιόν βλέπε επίσης Na'-Κ'-ΑΤΡάση αλατοκορτικοειδή και. 314-315 γαστρεντερική απορρόφηση και, 62-63 γαστρεντερική μεταφορά και. 63-64.66-67 όιαμερίσμΗτα του σώματος και, 125-126 δραστικός κυκλοφορών όγκος και, 139 νεφρικό σωληνάριο και, αγκύλη Henle. 115 άπω, 116-119 εγγύς. 109-111 παγκρεΗτικό υγρό και, 45 στον σίαλο, 33 Νατριοδιούρηση, 139 αλδοστερόνη και. 315 Νατριουρητικό πεπτίδιο, κολπικό αντιδιουρητική ορμόνη KUI, 139-140 νεφρική λειτουργά και, 104-120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139 Νεογνό δ ι α τ Η ρ Η χ έ ς στη κορτιζόλη και. 301 δυσανεξίΗ λακτόζης KUI, 59 υποθυρεοειδισμός KUI, 296 Νευρικό σύστημα γαστρεντερικό 4-6 του κόλου 25 του στομάχου 15-16 εντερικό. 6 θυρεοειδική ορμόνη και, 295, 296 κορτιζόλη και, 309 ουροποιητικό σύστημα και. 90-120 σιαλογόνος αδένας και, 34 της ουροδόχου κύστεως. 92 του παγκρέπτος, 45 υποθάλυμος KUI. 260-262 ΝευροδίΗβιβαστής γϋστρεντερικό σύστημα και. 10 ενδοκρινικό σύστημπ και. 187-188 πρόσληψη τροφής και, 219 υποθάλαμος και, 264 Νευροκρινική λειτουργία, 188 Νευροπεπτίδιο Υ, 230 Νευροφυσίνη, 265 Νεφρική ανεπάρκεια 154 Νεφρική αρτηρία, στένωση της, 103 Νεφρική έκκριση οξέος, 171 Νεφρική λειτουργία αλατοκορτικοειδή και, 314-315
401
ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ
αλδοστερόνη και. 314,315 ιόν ασβέστιο και. 159-162 καθορισμός της νεφρικής λειτουργίας και, 93-98 κάλιο και. 149-158 κορτιζόλη και. 309 λειτουργία του νεφρώνα και. 107-124 μεταβολισμός κορτικοστεροειδών και, 302-303 νεφρική ροή αίματος και, 101-105 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 138-148 οξεοβασική ισορροπία και. 169-184· βλέπε επίση; Οξεοβασική ισορροπία ούρα και, συλλογή των, 92 συμπύκνωση και αραίωση των, 131-135 σύνθεση των, 108 παραθορμόνη και. 251-252 πολυσθενή IOVUI και. 158-166 σπειραματική διήθηση και. 98-101 ωσμωγραμμομοριακότητα των υγρών του σώματος και. 125-138 Νεφρική πλασματοκάθαρση. 93-95 Νεφρική ροή αίματος. 101-105 Νεφρικό σωληνάριο αγκύλη Henle και, 115-116 αθροιστικό σωληνάριο και, 116-119 αλδοστερόνη και. 314-315 απέκκριση καλίου και, 152-154 άπω σωληνάριο KUI. 116-119 αντιδιουρητική ορμόνη και, 132-133 ασβέστιο και, 159-162 διεπιΟηλιακή μεταφορά και. 107-109 εγγύς σωληνάριο KUI. 109-115 ρύθμιση της επΗνχιρρόφησης KUI. 120-123 Νεφρικό σωμάτιο, 85 ανατομική του, 85 λεπτή δομή του, 87-89 Νεφρικός κάλυκος, 84 Νεφρογενής άποιος διαβήτης, 268 Νεφρός, 84-90 Νεφρώνας αγκύλη Henle KUI. 135-136 αθροιστικό σωληνάριο, 116-119 ανυτομική του. 84-90 γενικές αρχές του, 107-108 εγγύς σωληνάριο KUI, 109-115 επαναρρόφηση και ,120-123 μαγνήσιο και. 162-163 μεταφορά ασβεστίου κατά μήκος του. 160 μεταφορά ύδατος και διυλελυμένων ουσιών στο άπω K U I το φωσφορικό KUI. 165-166 Νεφρωσικό σύνδρομο. 89 ΝΗ,\ΝΗ , ως ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων. 176-177 Νησίδιο. π α γ κ ρ ε Η τ ι κ ό . ορμόνες του. 223-237 γλυκαγόνη ως, 232-236 ινσουλίνη ως, 223-232 σωματοστατίνη ως, 236 Νικοτιναμιδο-αδενινο φωσφορικό δενουκλεοτίδιο, 267 4
ΝοραδρενΗλίνη· βλέπε Νορεπινεφρίνη Νορεπινεφρίνη (Νοραδρενπλίνη) δράσεις της, 320-324 μυελός επινεφριδίων και, 317 ρύθμιση της. 319-320 στρες και, 324 Ντοπαμίνη νορεπινεφρίνη και, 318 ουροποιητικό σύστημα και, 105, 120 προλακτίνη KUI. 277 Ο < )γκος
του εξωκυττάριου υγρού, 138-146 των διομερισμάτων του σώμπτος, 125-126 Όγκος αίματος, αντιδιουρητική ορμόνη KUI, 130 Όγκος παλμού. Ουρεοειδικές ορμόνες KUI. 295 Όγκος των επινεφριδίων, 324 Όγκος χρωμιόφιλων κυττάρων, 324 Όγκος, σύνδρομο λύσης του, 152 Ογκωτική πίεση, λειτουργία του νεφρικού σωληναρίου και, 121 Οδός Embden-Myerholf, 206 Oddi. σφιγκτήρας του, 52 Οικογενής υπερλιπιδαιμία. 216 Οικογενής υπερχοληστερολαιμία, 216 Οισοφάγος κατάποση και. 10-12 λειτουργίο του. 12-15 Οιστραδιόλη. 327 γενετήσια λειτουργία και, 364 ιστικές δράσεις της, 364 μεταβολισμός της, 365 φαλλοπιανοί πόροι KUI, 362-363 ωογένεση KUI, 359 Οιστρογόνο ιστικές δράσεις του, 364 πλακούντας και, 370-371 προλακτίνη και, 371 σύνθεση του. 329 Οιστρόνη, μεταβολισμός της. 365 ΟλιγοσακχΗρίτης, 58 Ολιγοσπερμία. 348 Ομοιόσταση ασβεστίου, 159-160 ενδοκρινικό σύστημα και, 187 μαγνησίου, 162 φωσφορικού. 164-165 Οξείδωση, βήτα. 210 Οξεοβασικό ισοζύγιο. 169-184 διαταρπχές του. 178-183 ανάλυση των. 181-183 απλές, 180-181 απόκριση στις. 178-180 μικτή.183 επαναρρόφηση διτκινθρπκικού κητά μήκος του νεφρώνα, 172-176 κάλιο και. 151-152
402
παραγωγή νέου διττανθρπκικού, 176-178 ρυθμιστικό σύστημα διοξειδίου/διττανθρακικού, 169170 Οξέωση αναπνευστική, 181 κάλιο και, 151-152 μεταβολική, 180 νεφρική άμυνα και. 179-180 Οξύ γαστρικό, 40-42 λιπαρό αποθήκευση ενέργειας και, 207,209-210 μεταβολισμός του, 213-216 μη πτητικό, 170-171 νεφρική έκκριση και, 171-174 στο δωδεκαδάκτυλο, 18-19 χολικό, 49-51 Οπιούχο. λεπτό έντερο και, 23 Οπίσθιος λοβός της υπόφυσης, λειτουργία του, 265-269 Οργανικό ανιόν, 112-115 Οργανικό κατιόν, 112-115 Οργασμός. 364 Ορμόνες φλοιού επινεφριδίων. 299-316· β/έπε επίσης Φλοιός επινεφριδίων Ορμόνη, 187-202· βλέπε επίσης Ενδοκρινικό Σύστημα, αντιδιουρητική· βλέπε Αντιδιουρητική ορμόνη αντιμυλλέρεια, 337 αυξητική, 270-276 γαστρική, 18-19 γεννητικό σύστημα του θήλεως και, 358-365 δράση της, 194-201 εκλυτική της γοναδοτροπίνης, 330 εναπόθεση λίπους και. 219 θυρεοειδική, 283-298· β/χπε επίσης Θυρεοειδής αδέ νας καταμήνιος κύκλος και, 361-362 παραΟορμόνη ασβέστιο και, 250-253 κύηση και, 372 φωσφορικό KUI, 250-251 ρυθμός εναλλαγής και, 193-194 σπερματογένεση και. 346-348 σύνθεση της, 189-191 του πλακούντα 368-371 του φλοιού των επινεφριδίων, υπορρόφηση ηλεκτρο λυτών και. 64-65 των νησιδίων του παγκρέατος. 223-238 ωοΟυλακιοτρόπος· βλέπε ΩοΟυλακιοτρόπος ορμόνη ωχρινοτρόπος· βλέπε Ωχρινοτρόπος ορμόνη Ορογόνα αδενοκυψελικά κύτταρα αμυλάση και, 33-34 σιαλογόνος αδένας και, 32 Όρχις ανατομική του, 341 ενδομήτρια ανάπτυξη του, 347 ήβη και, 345-346 καθοριστικός παράγων του, 336 Οστεοβλάστη, 243-244
ΛΡΧΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
Οστεοειδής ουσία. 244 αποτιτάνωση και. 244 Οστεοκαλσίνη, 244 Οστεοκλάστη 243, 244-245 Οστεοπόρωση. 244 σύνδρομο Cushing και, 307 Οστεοπρογονικό κύτταρο, 244 Οστούν ασβέστιο και, 159-160, 242-245 κορτιζόλη και, 309 παραΟορμόνη KUI, 252-254 Ουδετερόφιλο, κορτιζόλη και, 310 Ούρα αντιδιουρητική ορμόνη και, 268-269 πΗραγωγή των, 107
παραΟορμόνη και, 251-252 σακχΗρώδης διαβήτης και, 229 συλλογή των, 92-93 συμπύκνωση και αρΗίωση, 131-135 σύνθεση. 108 Ούρηση,93 Ουρία, 135-136 Ουροδόχος κύστη εννεύρωση της, 92 ούρηση και, 93 Ουροφόρος σωλήνΗς, 91-92 Π Παγίδα, ιωδίου, 286 ΠπγκρεΗτικές ορμόνες, 223-238 γλυκαγόνη 232-236 ινσουλίνη, 223-232· βλέπε επίσης Ινσουλίνη σωματοστατίνη, 236 ΠαγκρεΗτική έκκριση, 44-48 Παγκρευτική λιπάση, 74 Παγκρεατική πρωτεάση. βιταμίνη Β και, 72 Παγκρεατικό υγρό, 44-48 αμυλάση στο, 58 πέψη πρωτεϊνών KUI. 60 Ππθογόνο. γπστρικό υγρό KUI, 44 | 2
Ππιδί. Η υ ξ η τ ι κ ή ορμόνη και, 271
Παραγωγική φάση του ενδομητρίου, 363 ΠαραΟορμόνη ασβέστιο και, 250, 251-254 κύηση και, 372 μαγνήσιο και, 163 φωσφορικό και 251-252, 164-166 ΠΗρΗκρινική λειτουργία, 187,223 Παρακυτταρική μεταφορά, 64 Παρϋκυτκιρική οδός, νεφρώνας KUI, 108 ΠΗρΗσπειρΗματική συσκευή, 89-90 Παρασπειραματικό κύτταρο, 312 Παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα γαστρεντερικός σωλήνας και, 6 σιαλογόνος αδένπς και, 34 Παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο, 232 Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, 85,115 ασβέστιο και, 161
ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ
συμπύκνωση και αραίωση των ούρων και. 131-135 Παχυσαρκία. 219 Πεπτίδιο αγγειοδραστικό εντερικό, σιαλογόνος αδένας και, 35 απορρόφηση του, 61 γαστρική εκκένωση και. 19 γαστρικό ανασταλτικό, 19 C, 224 εξωκυττάρωση και, 189 καλσιτονίνη ως, 254 κολπικό νατριοδιουρητικό, 104 αλδοστερόνη και. 312 αντιδιουρητική ορμόνη και, 139-140 νεφρική λειτουργία και, 104-120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και, 139, 142 σύνθεση του, 189 σωματοστατίνη και, 236 Πεπτικό σύστημα, 1-80 απορρόφηση και, 57-80' β/χπε επίσης Απορρόφηση ασβέστιο και, 240 δομή του, 3-4 εκκρίσεις του, 31-56 γαστρική, 34-44 εντερική, 54-55 παγκρεατική, 44-48 σιάλου, 31-34 του ήπατος και της χοληδόχου κύστεως, 48-54 έλλειψη της βιταμίνης D και, 246 εννεύρωση του, 4-6 ινσουλίνη και, 226 κινητικότητα και, 3-29 γαστρική, 15-19 έμετος και, 19-21 εντερικό νευρικό σύστημα και, 9-10 κατάποση. 10-12 λειτουργία οισοφάγου και, 12-15 μάσηση 10 του κόλου. 24-27 του λεπτού εντέρου, 21-24 λείος μυς του, 6-9 παραΟορμόνη και, 252 Περιπτωσιακή θερμογένεση. 204 Περίσταλση αντίστροφη, 20 κατάποση και, 10-14 του λεπτού εντέρου, 21 του ουροποιητικού συστήματος, 92 Πέψη, 57-80· βλέπε επίσης Απορρόφηση, ινσουλίνη και, 223, 226 ορισμός της, 57 των λιπιδίων, 73-78 των πρωτεϊνών, 59-61 των υδατανθράκων, 57-59 Πεψίνη, έκκριση της, 38 Πεψινογόνο, 44 Πηλίκο, αναπνευστικό, 207 Πίεση αίματος αντιδιουρητική ορμόνη και, 130
403
νεφρική λειτουργία και. 104 Πλακούντας, 368-371 Πλάσμα αλδοστερόνη στο, 312 αντιδιουρητική ορμόνη και. 268 ασβέστιο στο. 240 καλσιτονίνη και, 255 Ουρεοειδοτρόπος ορμόνη και, 288 κάλιο και, 149-152 Πλέγμα του Auerbach, 4 του Meissner, 4 Πλήρωση, γαστρική, 16 Πνευμονογαστρικό νεύρο, πάγκρεας και, 45 Ποδοκύτταρο, 88-89 μικροφωτογραφία με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο του, 90 Πολυδιψία, 229 Πολυουρία, 229 Πολυπλοειδία, 367 Πολυσθενή ιόντα νεφρική λειτουργία και, περίληψη, 167 νεφρική ρύθμιση των, 158-167 Πόρος εκσπερματικός, 341 σπερματικός, 341 του σιαλογόνου αδένα, 32 χοληφόρος, 52 Πρεγνενολόνη. 300 17-ΟΗ Προγεστερόνη. 301 Προγεστερόνη. 300, 327 ιστοί και, 365 μαστός και, 364 μήτρα και. 363 πλακούντας και. 369-370 ωαγωγοί και. 362 Προδωδεκαδακτυλική λιπάση. 73 Προεξοχή, μέση. 259-261 Προϊνσουλίνη. 224 Προκαϊναμίδη. σιμετιδίνη και, 115 Προκαρβοξυπεπτιδάση, 46 Προλακτίνη, 276-279 κύηση και. 371 Προπαραθορμόνη, 250 Προπροοπιομελανοκορτίνη, 304 Προπροορμόνη,189 Προσαγωγό αρτηρίδιο, του νεφρού, 85,87 όγκος εξωκυττάριου υγρού και. 140-141 Προσαγωγός ivu. πεπτικό σύστημα και, 6 Πρόσθιος λοβός της υπόφυσης αυξητική ορμόνη και, 270-276 προλακτίνη και, 276-279 Π ροσταγλα νδί νες λειτουργία των, 213 ουροποιητικό σύστημα και. 84.104 Πρωκτικός σφιγκτήρας, 25 Πρωτεάση, 60 Πρωτεΐνη,
404
δεσμευτική λιπαρών οξέων, 76 δεσμευτική των ανδρογόνων. 349 ινσουλίνη και, 229 μεταβολισμός της, 211-213 μεταφορική λιπαρών οξέων, 75 πέψη και απορρόφηση της. 59-61 στέρηση της. 212 του γάλακτος. 375 Πρωτεϊνική κινάση Α, 198 Πρωτεϊνική κινάση C, 25-26 Πρωτεϊνική ορμόνη, 189 Πρωτεϊνική φωσφατάση. 198 Πρωτεϊνουρία, 99 Πρωτογενές χολικό οξύ, 51 Προκογενές ωοθυλάκιο, 354. 358-359 Πρωτογενής περίσταλση, κατάποση και, 12 Πρωτοταγές σπερματοκύτταρο, 342 Πύελος νεφρού, 84 Πυθμένας του στομάχου, 15 Πυλαίας φλέβας σύστημα, ινσουλίνη KUI, 223 Πύλη. της ωοθήκης. 353 Πυλωρική αδενική μοίρα του στομάχου. 35 Πυρήνας, του υποθαλάμου. 362 Πυρηνικός δεύτερος αγγελιοφόρος, 199-200 Ρ ρ-Αμινοϊπουρικό, 96-97 απέκριση ανιόντων και κατιόντων και, 112-115 Ραβδομυόλυση,152 Ραχίτιδα. 69 Ρελαξίνη, κύηση και, 371 Ρενίνη αλδοστερόνη και, 312 λειτουργία της. 84 Ρενίνη-αγγειοτΗσίνη-Ηλδοστερόνη. σύστημα. 141-142 αναπαραγωγή και, βλέπε Αναπαραγωγή ρύθμιση της έκκρισης KUI. 191-193 ρυθμός εναλλαγής και. 193-194 Ρυθμιστικό διάλυμα omuvOpuKiKOO. 169-170 Ρυθμός εναλλαγής καυσίμων, ινσουλίνη και. 226-228 ορμονών. 193-194 Ρυθμός ηλεκτρικός, του γαστρεντερικού λείου μυός, 7 Ρυθμός σπειραματικής διήθησης δραστικός κυκλοφορών όγκος και. 144 κρεατινίνη και. 95 νεφρική αιματική ροή KUI. 101-103 σπειρΗματοσωληναριακό ισοζύγιο KUI, 122-123 R πρωτεΐνη, 72 Σ Σήματος δημιουργία, ορμόνες και, 195-196 Σιαλική αμυλάση. 33-34 πέψη υδατανθράκων και. 57-58 Σιαλογόνος αδένας, 32 Σίαλος. 31-34 Σίδηρος, απορρόφηση του. 69-71 Σκελετικός αυξητικός παράγοντα;, 244
ΛΡΧΙ ν , ι , γ ι ι Ο Λ Ο Π \ Σ
Σοκ, κατεχολΗμίνες και, 322
Σπασμός, υπερβολική δόση ινσουλίνης και. 210 Σπειραματική διήθηση 98-105 ινσουλίνη και, 95-96 σύνθεση του υπερδιηΟήματος. 99 Σπερμυτίδη. 342 Σπερμϋτικό σωληνάριο. 341 Σπερμυτικός πόρος, 341 ΣπερμΗτογένεση, 342-348 ΣπερμΗτογόνιο. 342 Σπερμυτοζωάριο. 327 εκσπερμάτωση και, 344 συνουσία και. 364 Σπερματοκύτταρο. 342 Στενή σύνδεση, 63,107 Στεροειδείς ορμόνες, σύνθεση των, 300-302 Στεροειδή του φύλου ρύθμιση των, 329-331 σύνθεση των, 329 Στερόλη, 73 εστέρας της, 73 πρωτείνη δέσμευσης της, 76 Στεφάνη, διασκορπιστικό ένζυμο της. 367 Στηθάγχη, ΚΗτεχολϋμίνες και. 322 Στόμαχος εκκρίσεις του. 35-44 κινητικότητα του, 15-19 κύτταρα του, 34-35 λιπίδια στον, 73 πέψη της πρωτεΐνης, 60 Στρες, απόκριση του μυελού των επινεφριδίων στο, 324 Συγγενές μεγάκολο. 27 Συγγενής νόσος όυσανεξίη λυκτόζης. 59 Ουροειδής και. 296 Συγκυτιοτροφοβλάστη, 368-369 Σύζευξη γαστρεντερικού σωλήνα, 9 Ουρεοειδικές ορμόνες και, 287 μεταξύ λείων μυϊκών κυττάρων του Συμμεταφορική πρωτεΐνη. 109 Συμπαθητικό νευρικό σύστημα γαστρεντερικό, 4-6 του κόλου, 25 Ουρεοειδικές ορμόνες και. 295 κατεχολαμίνες και, 317 νεφρική ροή αίματος και. 103-104 ουροποιητικό σύστημα KUI. 90.120 όγκος εξωκυττάριου υγρού και. 140-141 σιαλογόνος Η δ έ ν α ς και, 34 Σύνδεση γαστροδωδεκαδακτυλική. 17-18 στενή. 63 Συνεζευγμένο χολικό οξύ, 53 δεσμευτική των θυρεοειδικών ορμονών, 291 ήπαρ και, 49 συνμεταφορέας, 109 σωληναρίϋκή επανΗρρόφηση της, 112
405
ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ
Συνουσία, 364 Συστολή της μήτρας, 373-375 της χοληδόχου κύστεως, 53 του εντέρου, 22-23 Σφαιρίνη δεσμευτική των θυρεοειδικών ορμονών. 291 δεσμευτική των ορμονών του φύλου, 365 Σφιγκτήρας του Oddi, 52 του οισοφάγου, 13 του πρωκτού, 25 Σωληνάριο νεφρικό. 107-124·β/έπε επίσης Νεφρικό σωληνάριο σπερματικό, 341 Σωληναριοσπειραματική ανάδραση, 89-90,102 Σωληνοκυστιδιακό σύστημα των γαστρικιον εμβόλιμων κυττάρων, 36 Σωμάτιο νεφρικό, 85 ανατομική του, 85 λεπτή δομή του, 87-89 Σοιματοδιαμεσίνη, 272 Σωματομαστοτροπίνη, 371 Σωματοστατίνη. 271 των νησιδίων. 236 Sertoli κύτταρο. 341 ωοΟυλακιοτρόπος ορμόνη και, 347-348 Τ Τ,. 283-298 κύηση και, 372 σύνθεση της, 283-287 Τ , 283-298 κύηση και. 372 σύνθεση της, 283-287 Τάση. γαστρεντερικός λείος μυς KUI, 8 Τεστοστερόνη δράσεις της, 349-351 έκκριση KUI μεταβολισμός, 349 ήβη και. 345-346 σπερματογένεση και. 346-348 Τέτανοι, υπασβεστίΗίμική. 240 Τοίχωμο του γαστρεντερικού σωλήνα, 3-4 Τοκετός, 373-375 Τουρκικό εφίππιο, 259 Τρανσθυρετίνη. 291 Τρυνσκορτίνη. 302 Τρανσφερρίνη, 70 Τραύμα, κορτιζόλη και, 305 Τριγλυκερίδιο, 73 μεταβολισμός λίπους και. 213 σχηματισμός του. 207-208 Τριχοειδές του σπειράματος. 84 Τροφή ανεπάρκεια πρωτείνης και, 136 θερμογένεση επαγόμενη απο την, 204 ιώδιο στην. 285-286 4
μεταβολισμός λιπιδίων KUI. 213-216 μετηβολισμός πρωτεϊνών KUI. 211-213 μετοβολισμός υδοτπνθράκων KUI, 210-211 νευροδίΗβιβηστές KUI, 219 ππχυσπρκίΗ KUI, 219
Τροφοβλάστη. 368-369 Τυροσίνη. ιωδίωση της, 285-286 Τυροσίνη. φωσφορική, 198 Υ Υηλουρονιδάση, 343 Υγρό διομερίσμΗΤΗ του, 125-127
ενδοκυττάριο, όγκος του. 126 εξωκυττάριο 125-126 όγκος του. 126, 138-146 συμπύκνωση και αραίωση των ούρων και. 131-138 σωληναριηκό. κάλιο και. 156 της εκσπερμάτισης, 344 του ωοθυλακικού άντρου, 355 ωσμωγρημμομοριακότητα του, 127-138 αντιδιουρητική ορμόνη και, 129-131 δίψα και.
131
συμπύκνωση και πρΗΪωση των ούρων KUI, 131-138 ΥδητάνθρΗκας, 57-59 αποθήκευση ενέργειας και, 207-210 ινσουλίνη και, 228-229 μεταβολισμός του, 210-211 πέψη και απορρόφηση. 57-59 Ύδατος διούρηση ευθέα αγγείυ KUI. 136-137 μηχανισμοί της, 133 Υδρογόνο, ιόν γοστρική έκκριση και. 36-38 εντερική μεταφορά και. 66-67 ρύθμιση του. απο τον νεφρώνα. 171 Υδρολάση του εστέρα της γλυκερόλης, 74 ΥδροξυαπΗτίτης, 244 β-Υδροξυβουτυρικό οξύ, 206 17-Υδροξυκορτικοειδές. 303 21-Υδροξυλάση. γονίδιο της. 301 Υδροστατική πίεση, λειτουργίο νεφρικών σωληναρίων K U I . 121 Υδροχλωρικό οξύ, γ η σ τ ρ ι κ ή έκκριση και, 35 έλεγχος της έκκρισης του. 40-42 Ύδωρ γαστρεντερική απορρόφηση του. 62 μεταφορά κατά μήκος του νεφρώνα. 107-124 αγκύλη του Henle, 115-119 άπω και αθροιστικό σωληνάριο γενικές αρχές, 107-109 εγγύς σωληνάριο και. 109-115 επαναρρόφηση και. 120-123 στον σίαλο. 33 συμπύκνωση των ούρων και. 137-138 σωληνηριυκή επαναρρόφηση. 111-112 Υπεραλδοστερονισμός. 315
406
Υπερασβεστιαιμία, 162 Υπερβραχέος βρόχου, ανάδραση. 265 Υπεργλυκαιμία, 229 Υπερδιήθηση. σπειραματική δυναμική της, 99-101 σύνθεση του υπερδιηΟήματος, 99 Υπερθυρεοειδισμός, 295 Υπερκαλιαιμία ορισμός, 149 πλάσμα και, 155 χρόνια, 158 Υπερκορεσμένη χολή, 54 Υπερλιπιδιαιμία. 216 Υπερπαραθυρεοειδισμός, ασβέστιο και, 253 Υπερχοληστερολαιμία, 216 Υπερωσμωγραμμομοριακότητα, 129 δίψα και, 131 Υποαλδοστερονισμός, 315 Υποασβεστιαιμική τετανία, 159 Υποβλεννογόνιο πλέγμα. 4,6 Υποβλενογόνιος νευρώνας, γαστρεντερικός, 10 Υπογλώσσιος σιαλογόνος αδένας, 32 Υπογνάθιος σιαλογόνος αδένας, 32 Υποδοχέας κατεχολαμίνες και, 320 ορμονικός, 194-195 της τριιωδοΟυρονίνης, 292 Υποθάλαμος λειτουργία του, 260-265 νευροενδοκρινική δράση και, 188 υπόφυση και. 259-260 Υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες, άξονας των, 329-331 Υποθυρεοειδισμός, 296 Υποκαλιαιμία ορισμός, 149 πλάσμα και, 156 χρόνια, 157 Υπόφυση. 259-281 ανατομική της, 259-260 όποιος διαβήτης και, 266 οπίσθιος λοβός και, 265-269 πρόσθιος λοβός και. 269-279 αυξητική ορμόνη και, 270-276 προλακτίνη και, 276-279 Υποφυσιαία αρτηρία, κάτω 260 Υποωσμωγραμμομοριακότητα, 129 Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη. 214 Ψ Φαινοτυπικό φύλο, 337-339 Φαρυγγική φάση της κατάποσης, 12 Φερριτίνη, 71 Φθαρτός υμένας 367 Φλέβα, πυλαία, ινσουλίνη και, 223 Φλεβικό σύστημα, πυλαίο, ινσουλίνη και, 223 Φλεγμονή, κορτιζόλη και. 309-311 Φλοιός των επινεφριδίων, 299-316 αλδοστερόνη και, 301
ΑΡΧΕΣ
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ
δράσεις της, 314-315 ρύθμιση της έκκρισης της, 312-314 ανεπάρκεια του, 303, 312-315 κορτιζόλη και, 300-301 δράσεις της, 306-312 ρύθμιση της έκκρισης της. 303-306 κορτικοστεροειδείς ορμόνες του μεταβολισμός των. 302-303 σύνθεση των, 300-302 Φλοιοτρόπος ορμόνη, 270 αλδοστερόνη και, 313-314 δράση της, 304 Φλοιώδες οστό. 242 Φραγμός διήθησης, 99 του γαστρικού βλεννογόνου. 39 Φρουκτόζη, 57, 58 Φρουκτοζο-!,6-δκρωσφατάση, 234 Φυλετικά στεροειδή δεσμευτική πρωτείνη των, 349 πρόδρομα των, 299 Φυλετικές στεροειδείς ορμόνες ρύθμιση των. 329-331 σύνθεση των. 329 Φυλετική διαφοροποίηση. 334-339 Φύλο, καθορισμός του, 334-339 Φωσφολιπάση Α,, 74 Φωσφολιπάση C. 198 Φωσφολιπίδιο, 73 στη χολή, 51-52 Φωσφορικό ιόν, ασβέστιο και. 255-256 βιταμίνη D και, 248 νεφρική λειτουργία και, περίληψη, 167 οστούν και. 244-245 παραΟορμόνη και. 251-252 ρύθμιση του, 165-166, 255-256 ρυθμός εναλλαγής, 241 ως ρυθμιστικό διάλυμα των ούρων, 176 Φωσφορολάση του γλυκογόνου, 234 Φωσφοφρουκτοκινάση/φρουκτοζο-1,6-διφωσφατάση, 234
Χάλαση, του κάτω οισοφαγικού σφιγκτήρα. 14 υποδεκτική γαστρική, 15 Χαλκός, απορρόφηση του, 71 Χλώριο ιόν γαστρεντερική απορρόφηση και, 63 64, 65. 66 διαμερίσματα σωματικών υγρών και. 126 εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και, 109-111 νεφρικό σωληνάριο και αγκύλη του Henle, 115 άπω. 116-117 εγγύς, 109-111 παγκρεατικό υγρό και, 47 στον σίαλο, 33
ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ
σωληναριακή επαναρρόφηση και. 109-111 χολέρα και. 67 Χλωριούχο νάτριο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και. 109-111 εξωκυττάριο υγρό και. 125-126,138 συμπύκνωση των ούρων και, 131-135 Χολαιρετική δράση, 54 Χολέρα, 67 Χολή, 49-54 Χοληδόχος κύστη, 50-54 Χοληκυσταγωγός δράση, 53 Χοληστερόλη εστεράση της 74 θυρεοειδικές ορμόνες και, 295 λειτουργία της, 213 μεταφορά της, 76 ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων και, 300 Χοληφόρα σωληνάρια, 49-50 Χοληφόρος πόρος, κοινός, 50 Χολικά οξέα 49-54 απορρόφηση των, 53-54. 75 μικκύλια και, 75 Χολοκυστοκινίνη πάγκρεας και, 55 παγκρεατικό υγρό και, 47-48 χοληδόχος κύστη και, 53 Χολόλιθος, 54 Χοριακή γοναδοτροπίνη πλακούντας και, 368-369 φυλετική διαφοροποίηση και, 338 ωχρό σωμάτιο και, 369 Χοριακή σωματομαστοτροπίνη, 371 Χόριο, 367 Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, 154 Χρωματόσωμα του φύλου, 336, 338 Χρωμιόφιλο κύτταρο, 317 όγκος του, 324 Χρωμογρανίνη, 318 Χρωστική, στη χολή, 52 Χυλομικρά, 49, 214 κατάλοιπο του 49, 214 σχηματισμός του, 76-77 X X θήλυ άτομο, 336 ΧΧΥ άτομο, 338 Ψ Ψευδοερμαφροδιτισμός, 338 Τυκτροειδής παρυφή απορρόφηση ασβεστίου και, 68 μεταφορά λιπιδίων και, 75 πέψη πρωτεΐνης και, 60-61 Ψύχος, κατεχολαμίνες και, 321 Ω Ωαγωγός, 362 Ωκυτοκίνη γαλουχία και, 375 δράσεις της, 269
407
έκκριση της, 269 λειτουργία της υπόφυσης και. 265-266 τοκετός και, 374 Ωογένεση βιολογία της, 353-354 ορμονική ρύθμιση της, 358-362 Ωοθήκη πολυκυστική, 361 Ωοθυλακική ορμόνη δράσεις της, 362-365 μεταβολισμός της. 365 Ωοθυλάκιο ανάπτυξη του, 354-356 ατρησία του, 356-357 εμμηνόπαυση KUI, 366 ωογένεση KUI, 353-354 Ωοθυλϋκιορρηξίπ, 360 Ωοθυλοκιοτρόπος ορμόνη, 270 δράσεις της, 330-331 εκλυτική ορμόνη της γονοδοτροπίνης KUI, 330 ενδομήτριπ KUI πηιδική ηλικία και, 331 ήβη και, 332-334 καπιμήνιος κύκλος και, 357-358 κύηση και, 369 σπερματογένεση και, 343-344 ωογένεση και, 358-360 ωοθυλάκιο και, 355 Ωσμωγραμμομοριοκότητο του πλάσματος ηντιδιουρητική ορμόνη και. 268 κάλιο και, 152 των υγρών του σώματος αντιδιουρητική ορμόνη και, 129-131 δίψα και, 131 συμπύκνωση και αρηίωση των ούρων KUI, 131-135 Ώσμωση, χοληδόχος κύστη KUI, 52 Ωσμωτική πίεση, δωδεκαδακτυλικό περιεχόμενο και, 1819 Ωχρινική φάση του κατημήνιου κύκλου, 357 Ωχρινοποίηση. 356 Ωχρινοτρόπος ορμόνη, 270 δράσεις της, 330-331 εκλυτική ορμόνη της ωχρινοτρόπου ορμόνης και, 330 ενδομήτρια και παιδική ηλικία και, 331 ήβη και. 332-334 κ υ τ Η μ ή ν ι ο ς κύκλος και, 357-358, 361-362 κύηση και, 372 πλακούντας και, 369 σπερματογένεση KUI, 346-348 ωογένεση KUI, 358-361 Ωχρινοφόρο κύττΗρο. 329 Ωχρό σωμάτιο λειτουργώ: του, 360-361 σχηματισμός του, 356