П Р А К Т И· Ч Е С К О Е РУКОВОДСТВО ПО ДЕТСКИМ БОЛЕЗНЯМ IItЮ o6щeli puaкцuii В.Ф.КoN1JЛIUWii иА.Г.Р.JuсRнчиа
НЕФРОЛОГИ...
34 downloads
869 Views
132MB Size
Report
This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form
П Р А К Т И· Ч Е С К О Е РУКОВОДСТВО ПО ДЕТСКИМ БОЛЕЗНЯМ IItЮ o6щeli puaкцuii В.Ф.КoN1JЛIUWii иА.Г.Р.JuсRнчиа
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВО ЭРАСТА ПtЮ pdair""
Табл ица
недостаточности за счет снижения синтеза эритропоэтина в нефронах . При она носит гипсрегенераторный характер, проявляется снижением коли
ретикулоцитов. Другой причиной анемии может быть нефротический с массивной протеинурией, при которой происходит потеря с мочой
переносчиков железа (трансферр и нов) , характер анемии - гипохромный лезодефицитный.
Причиной а н емии могут быть кровотечения из органов мочевой системы травмах, опухолях, либо из других органов при вовлечении почек в си процесс (геморрагический васкулит, синдром Гудпасчера). При этом ется постгеморрагическая железодефицитная анемия.
Важно помнить, что гематурия почечного генеза не может быть прич анемии .
Полицитемия, в основном за счет повышения количества эритроцитов,
жет изредка наблюдаться при повышении продукции эритропоэтина (при поликистазе и др.) . Гораздо чаще выявляется ложная полицитемия, вивающаяся при нефротическом синдроме за счет гиповолемии.
Время
о,11Ь1 исследования
~ Каковскому ~
~
~rюренко nоНАбурже L...---
моч
и под покро
ыявления и
за 24ч в
1 мл мочи 1 мин . за 1 час
за
изменениями в клиническом анализе крови.
Анемия может выявляться при острой и особенно хронической
11
тво элементов мочевого осадка у здоровых детей
количес
ваниях почек, мочеточников и мочевого пузыря и относятся к нефроло кой патологии.
59
ования в детской нефрологии
ЛейкоцlfТЬI
Эритроциты
Цнлнндры
2 МЛН до 2 тыс. до 2 тыс . до 120 тыс .
до 1млн
до 20тыс .
ДО
до
1 тыс . до20
до750 до45 тыс .
зна ч ение для в ным стеклом и другие факторы. Поэтому особое б
уточнения характера мочевого синдрома прио ретают количеб
в дь' выявления экскреции форменных элементов и елка в моче, твенные мето б с обствуют ранней диагностике латентных форм за олевании покоторые спое _
чек, оценке эффективности проводимои терапии. и Различа ют тр
основных количественных метода исследования
ф
орменных
че· 1) определение суточной экскреции форменных элементов элементов в мо · _ мочи по методу Аддиса-Каковского; 2) определение минутнои или часовои
экскреции клеток по пробе Амбурже; З) определение количества форменных элементов в 1 мл мочи по Нечипоренко (табл. 11).
Желательно одновременное применение нескольких количественных проб,
которые доnолняют друг друга. При проведении любой пробы обязателен туа лет наружных половых органов перед каждым мочеиспусканием. Проба по Аддису-Каковскому
Данный метод применяется в различных модификациях. Метод. предложен
ный в 1925 г. Аддисом, предполагает исследование 12-часовой ночной порции
При микробно-воспалительных заболеваниях (пиелонефрит и др.), вызв
мочи, собранной в условиях резкого ограничения жидкости, начиная с утра того дня, когда проводится эта проба. Суточная экскреция форменных элементов в
бактериальной флорой, может наблюдаться нейтрефильный лейкоцитоз со
моче определяется посредством пересчета на 24 часа.
Воспалительные процессы в почках могут сопровождаться лейко
гом влево. Заболевания вирусной, туберкулезной этиологии, тубуло циальные процессы могут сопровождаться лимфоцитозом.
При островоспалительных заболеваниях, а также при нефротическом роме за счет диспротеинемии и гиповолемии отмечается ускорение СОЭ.
Количествен11ые методы определе11ия мочевого осадка При заболеваниях почек, проявляющихся выраженными мочевыми сим
мами, патология в моче может обнаруживаться при обычном общем ан Трудности в диагностике нередко возникают при слабовыраженных симптомах, которые не всегда выявляются полуколичественным ориенти
ным анализом мочи . При ориентировочном определении количества поле зрения микроскопа не учи т ывается количество мочи, выделенное за
ределенный промежуток времени, объем мочи, из которого получен условия центрифугирования, площадь поля зрения микроскопа, толщина
В настоящее время классический метод Аддиса не применяется У детей, так как у них неприемлемы условия сухседения в течение суток при такой часто nрименяемой пробе. Кроме того, при пробе Аддиса больному рекомендуется не мочиться до утра, что также невозможно в детской практике. Форменные элементы мочи в течение суток сохраняются в прохладном мес
те, если моча имеет кислую реакцию и удельный вес не ниже 1012. Для дости жения такого удельного веса мочи не обязательно резкое ограничение приема
жидкости. Поэтому в клинической практике пользуются видоизмененной про
ба~ Аддиса в модификации Каковского без соблюдения вышеуказанных усло ви и . Моча собирается за 24 часа при обычном режиме и диете путем естествен
но го мочеиспускания. Исследование суточной мочи предпочтительнее для оп
Ределения истинного количества форменных элементов, так как и х выделение
в днев н ые и ночные часы может быть различным.
60
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
61
о•Rв~ан~и~я~в~д~ет~с~ко~й~н:е~ф~~~л=о~ги~и~------------------------------
методы исслед ,~
7 ч выливается, моча за последующие 3 или 4 часа собира ' у посуду.
Условия и порядок проведения суточной пробы. Утром ребенок моч и эта порция мочи выливается. С момента первого утреннего опорожнения чевого пузыря начинается отсчет суток, т.е. при всех дальнейших м >uP•IArn • ..:
ниях в течение суток моча собирается в одну посуду. Таким образом, если вое мочеиспускание произошло в
при мочеиспусканиях до
8
8
ч утра (эта порция выливается), то вся
ч утра следующего дня, включительно, собирается.
Для предупреждения разрушения клеточных элементов моча в течен ток хранится в холодильнике в предварительно промытой и прокипяченной
де без добавления консервирующих средств. При отсутствии холодильника нится в прохладном месте с добавлением
1-2
кристалликов тимала
лабораторию отправляется вся моча или отливается около
(10 мг 100 мл мочи
измерения и тщательного смешивания общего количества суточной мочи. Перед исследованием обязательно проверяются рН и удельный вес При щелочной реакции или низком удельном весе мочи часть форменных ментов могут лизироваться в течение суток. В таких случаях лучше и сел
не суточную мочу, а пользоваться пробой Амбурже, при которой исследо nодвергается более свежая моча. Для nодсчета форменных элементов nосле тщательного перемешивания
рется
10
мл, которые центрифугируются, в результате чего образуется о
1 мл осадка и 9 мл надосадочной жидкости. Надосадочная жидкость (9 аккуратно удаляется, а 1 мл осадка суспензируется и каnля его по
собранная в
мочи,
ется в одн меряется объем мочи и после перемешивания отливается боратории из В ла о ванную пробирку. Далее исследование идет так же, как и при
10 мл в градуир 1 АУщей nробе. nредь
Пр
оба no нечиnоренко Метод nредло
б
жен в 1961 г. д.З.Нечиnоренко. Исследованию подвергается ут-
вр
а
-
б
я из средней nорции (среднеи струи) моча, ез учета nромежутка нняя со ранн б ре торое данная nорция мочи выделена. Из nолученнои мочи ерется емени, за ко
1 мл '
в котара
м nодсчитывается количество форменных элементов. Методnрости
еред общим анализом тем, что форменные элементы nодсчитывают-
выигрывает n
1 мл мо чи ' б бы Нечиnоренко является то, что не учитывается время, за которое со рана моча, в
ся в
а не ориентировочно в nоле зрения микроскопа. Недостатком nро-
связи с чем она несколько устуnает другим количественным nробам. Методы исследоваиия функционального состояиия почек о функциональном состоянии почек судят по результатам методов оnреде
ления состояния отдельных функций nочек и nутем выявления стеnени nочеч
ной недостаточности. К числу nервых методов относятся определение клубоч ковой фильтрации, почечного nлазмотока, способы исследования функции nро
в счетную камеру. Различные модификации счетных камер имеют
ксимального и диетальнога отделов канальцевого апnарата nочек. Для выявления nочечной недостаточности оnределяют nеказател и, характе
ный объем. Подсчет форменных элементов производится по всей сетке
ризующие состав внутренней среды организма: 1) мочевину, креатинин, инди_
меры. Количество nодсчитанных клеток (N) делится на объем счетной
кан, остаточный азот в сыворотке крови; 2) калий, натрий, кальций, магнии,
меры
фосфаты в сыворотке крови; 3) nоказатели кислотно-щелочного состояния.
(V.,
мм ), после чего nолученное число умножается на 3
ветствует количеству в
1000, что
1 мл осадка. Количество в 1 мл осадка делится на
Большинство биохимических nоказателей мочи, исnользуемых для оценки
(степень концентрации при центрифугировании), что будет соответство
функционального состояния nочек, а также суточное количество экскретируе
истинному числу клеток в 1 мл мочи. Полученное количество умножается
маго с мочой белка и солей определяются в структуре биохимического анализа
суточный объем мочи (V
a\JUJio::ll,dHIIt-
увели чи вают почечный кровоток, снижают сопротивление почечных сосудов, сни
ствием, nревышающим эффект ангиотензина II в 30 раз, и может вызывать
ают реабсорбцию натрия и воды в дистальных сегментах нефрона.
яx nочек. В норме тонус сосудов клубочка регулируется равновесным в действием местных медиаторов: сосудосуживающего- эндотеллинр-1 и
)!(
дорасширяющих
ст вуют как системные, так и местные факторы; основную роль при этом играет
- оксида азота, nростагландинов и кининов. При по
-
та к им образом, в развитии артериальнои гипертензии почечного генеза уча -
нии эндотелия это равновесие смещается в nользу вазоконстрикторных фа
нарушение физиологического равновесия между вазодилятирующими систе
ров. Возникающая вследствие этого констрикция nриносящей артериолы
n
мам и и вазоконстрикторными, с преобладанием последних . Помимо ренальной гипертензии выделяют вазоренальную (или реноваску
К местным сосудосуживающим факторам также относятся nростагландин
лярную ), которая обусловлена стенозом nочечных артерий. Причиной рено вас кулярной гипертензии в детском возрасте могут быть анатомические ано
зывает активацию ренин - ангиотензиновой системы и альдостерона, что водит к системному nовышению АД.
и тромбокеан А 2 •
малии сосудистой ножки почки, аномалии внутрипочечных сосудов, тромбоз
Действию nрессорных факторов nротивостоит местная деnрессорная
nочечной артерии или ее ветвей, сдавление почечной артерии извне (опухо
ма, которая nредставлена некоторыми простагландинами, оксидом азота и
лью, к и стой), нефроптоз . Имеющий место nри реноваскулярной гипертензии
нин-калликреиновой системой.
стеноз почечных артерий приводит к спазму приносящей артериолы клубочка с последующей активацией ренин-ангиотензиновой системы.
Простагландины образуются в основном из арахидановой кислоты под действием фермента циклооксигеназы. В почечной ткани образуются все
Е щ е одной причиной артериальной гиnертензии являются гормональные
простагландинов . Выраженной вазодилятирующей активностью обладают
о п ухоли, происходящие из клеток симпатико-адреналовой системы и энтеро
стагландин Е 2 (PgE 2 ) и простациклин (простагландин 12' Pgl 2): снижают
хромафинных тканей. Патогенез гипертензии в этих случаях связан с высоким
артерий, уменьшают их чувствительность к действию вазоконстрикторных
уров не м синтеза катехоламинов.
Выявление артериальной гипертензии обычно не представляет трудностей.
ществ, повышают выделение натрия и воды. Установлено, что развитию п ной артериальной гипертензии предшествует снижение уровня PgE
повышение уровня простагландина F211 и тромбокеана А 2 •
2
и Pgl
2
Пр и этом важно определить степень выраженности и стабильность ги п ертен зии . Выделяют лабильную гипертензию (периодически выявляемые повыше
1980 г. Оксид азота продуцируется из L-аргинина в различных клетках, в
н ия АД), стабильную (или стойкую, при постоянно повышенном уровне АД) и нара стающую (прогрессирующую, при усилении гипертензии в течение забо
числе- эндотелиальных, эпителии канальцев почек, мезангиальных
левания). По степени выраженности артериальную гипертензию условно мож
Помимо прямого сосудорасширяющего действия оксид азота уменьшает
но разделить на умеренную (повышение АД в nределах от одного до двух сиг
вобождение ренина, усиливает натрийурез, опосредованно снижает vо,ов•~н•• •
мальных отклонений) и выраженную (степень повышения АД более двух сиг
Мощным вазодилятирующим эффектом обладает оксид азота, открытый
протеинурии. Особая роль отводится оксиду азота в регуляции почечного кро
м альных отклонений). Развитие гипертензии может быть связано с назначени
вотока у детей. Установлено, что при формировании почечного кровотока
ем н екоторых nреnаратов (наnример, кортикостероидов), nри отмене которых
дилятирующим фактором, активно противостоящим в этот период дейтвию
у ровень АД нормализуется. Следует nомнить, что изменения АД могут колебаться в те ч ение суток, nоэтоr~у nри подозрении на артериальную гиnертензию необ
вазоконстрикторов. Уровень синтеза оксида азота у детей физиологически
х о дим о nроведение суточного монитарирования АД.
плода и в антенатальном периоде оксид азота является единственным ва
более высокий, чем у взрослых, причем тем больший, чем младше ребенок.
С ин дром артериальной гипертензии может наблюдаться nри многих заболе
Этим фактом может объясняться склонность к гипотонии при многих заболе
в а ни я х nочек. Алгоритм диагностическо го nоиска nри артериальной гиnерте н
ваниях почек в детском возрасте и относительно нечастое, по сравнению со
зии п редставлен на схеме (рис . 7).
140
основные синдромы при заболеваниях почек и мочевых путей ...
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
~
Q)~=
~~
iE ~
Q)
1"
:..:
s
CJ
Q)
~
:..:
~
:с
о
д8-е-
~
Q) :1' о
о. С:
>
exck
да nосткаnилляров в венулы, и затем- в вены, однако мышечный слой в стен._
r-~o)f(
-
вн утрисосудистые изменения заключаются nрежде всего в нарушении реоло
ги ческих свойств крови, ее вязкости
и стабильности клеток крови, которые
визуа ль но могут оnределятся как замедление кровотока, появление его зерни-
стости и т.д. Не останавливаясь на сnецифических изменениях, характерных
венул выражен значительно меньше, чем в артериолах.
Главная роль МЦР- осуществление тканевого обмена, что nредъявляет к
для тромбоцита- и коагулоnатий, необходимо отметить такое общепатологи
ению стенок МЦР оnределенные требования. Микрососуды, через стенку
ческое явление как агрегация эритроцитов и сладж-феномен . В норме эритро
рых nроисходит трансnорт воды, растворенных газов, белковых молекул и
циты движутся внутри микросасудов изолированно или отдельными груnпами
осуществляющийся как nассивным, так и активным nутем, называются
от 3 до10 клеток. Замедление скорости кровотока nриводит к образованию эрит роцитарных агрегатов по типу "монетных столбиков", в которых отмечается вре менное сцепление эритроцитов по типу nоверхностных контактов. Подобная агрегация в большинстве случаев nолностью обратима и nри увеличении ско рости кровотока "монетные столбики" легко разрушаются (дезагрегируются).
ми обмена. К н им относятся ка пилляр ы и nосткапиллярные ве нулы. Мо гической основой nроницаемости каnиллярных сосудов и венул являются
бенности строения эндотелия и базальной мембраны. Микрососуды, обеспечивающие nостоянный nриток крови к каnиллярам кровенаnолнение МЦР, называются резистивными сосудами (или CO(:Vdi!llllll
сопротивления) . К ним в первую очередь относятся артериолы и nрекап ры. На долю артериол и мелких артерий nриходится около
70% общего
дальнейшее nрогрессирование нарушения кровотока nриводит к адгезии
(склеиванию) и агглютинации эритроцитов, что nолучило название сладж-фе номен
стого соnротивления кровотоку. Благодаря наличию выраженного мыш
(sludge).
Сладжирование крови заключается в nрилиnании эритроцитов
друг к другу вследствие уменьшения величины отрицательного заряда их мем
слоя артериолы могут значительно изменять свой nросвет, регулируя
браны с дальн ей шей агрегацией на эритроцитарных сгустках тромбоцитов и
nритекающей крови и скорость кровотока .
лейкоцитов. Сладжирование эритроцитов может наблюдаться nри различных
Сосуды, деnонирующие кровь, называются емкостными . В МЦР эту
состояниях, как nри неnосредственном nовреждении тканей, так и nри расстрой
цию выnолняют венулы, которые имеют наибольший nросвет и растя
ствах системно го кровообращения, нарушениях обмена, восnалении и пр., т.е.
стенку. Такие особенности строения обуславливают замедление кровотока
сладж-феномен является несnецифической универсальной реакцией. Способ
венулярном отделе МЦР. В венулах и мелких венах сосредоточено до
ствует процессам сладжирования замедление скорости кровотока, nоэтому яв
750fo
щего объема крови. Ли мфатические капилляры также являются важным звеном М Ц Р,
ления сладжа nреимущественно наблюдаются в венулах, реже расnространя
ются на каnилляры. Сладж-феномен в артериолах н аблюдается исключительно
во всасывании тканевой жидкости, резорбции коллоидов, белков, круnн омо
редко и свидетельствует о тяжелых, как nравило, необратимых расстройствах
лекулярных соединений и др. из окружающего тканевого nространства. Осо-
системной микроциркуляции.
бенно важна роль лимфатических капилляров в удалении избыт ка тканевоii
На nервых этаnах nроцесса сладжирования развивается nарциальная обту
жидкости, накоnление которой может nриводить к интерстициальному оте ку 1t
рация микросасудов вследствие оседания эритроцитарных агрегатов на их внут
сдавлению окружающих тканей, в том числе и микрососудов.
ренней стенке, что nриводит к сужению nросвета и снижению скорости крово
Таким образом, с nомощью М ЦР осуществляется тесное гематоинтерсти цМ"'
тока. Сниженный кровоток создает доnолнительные условия для адгезии эрит
альное и лимфоинтерстициальное взаимодествие, наnравленное на nоддер жа
роцитов и дру г их клеток крови на стенках сосудов и увеличению размеров nер
ние необходимого уровня метаболизма в органах и тканях в соответствии с их
воначальных агрегатов. В далеко зашедших случаях это может nривести к пол
собственными nотребностями, а также nотребностями организма в целом.
ной обтурации микросасудов агрегатами клеток крови, которые могут отры
Нарушения МЦ
Цесса. Развивающееся замедление кровотока nриводит к сеnарации nлазмы от
Любые нарушения в системе МЦ, вне зависимости от их nричины, nриводят к комплексному изменению как в стенке микрососудов: так и во внутрисосудис·
ваться, вызывая эмболию других сосудов и сnособствуя расnространению про
эритроцитов и стазу. Застой крови сnособствует закислению среды, высвобож дению медиаторов из разрушающихся клеток крови и тканевых базофилов, что
174
nU~uения микроциркуляции при заболеваниях почек у детей и методы их диагностики
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
175
на.,,-
обуславливает повышение проницаемости капилляров и венул, выход
вать,
сти из сосудистого русла в ткань. Создаются условия для образования
что изменения, выявляемые в детском возрасте, могут быть обусловлены
изэ м бриогенезом.
ственных микротромбов с дальнейшим нарастанием тяжести расстройств Следует отметить, что подобные тяжелые расстройства микроциркуля ции tlf. блюдаются нечасто.
Изм ене н ия стенок м и кросасудов обм е нного звена приводят к нарушен._
и Аможно
- МЦ
условно выделить несколько причин системных нарушении
при
болеваниях различных органов: 1) нарушения МЦ и поражение какого-либо Зд б ( органа могут ыть вызваны воздеиствием однои и тои же причины токсины, ммунные комплексы и др.); 2) изменения МЦР могут быть обусловлены иммун
транспорта веществ. Повышение проницаемости сосудистой стенки может
и ыми , токсическими
виваться вследствие гипоксии тканей, тканевого ацидоза, действия би u111)......:п.
кровоток из пораженнога органа (иммуноглобулины, медиаторы воспаления, сво
11
и воспалительными
ф акторами,
-
поступающими в системныи
чески активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинин, кинины и п
бодные радикалы, ферменты, активаторы системы гемокоагуляции, транспорт
зы нейтрофилов и пр.) . При выраженном нарушении проницаемости \..u[:w•м
ные формы оксида азота и т.д.); 3) изменения МЦ могут быть обусловлены функ
той стенки возможен диапедез эритроцитов.
циональными нарушениями органа, который непосредственно или опосредован но
Внесосуди стые нарушения обусловлены двумя основными факто рами:
участвует в регуляции деятельности сосудов, состава крови и т.д. (например, при
акцией тканевых базофилов и нарушением транспорта тканевой жидкости. Дегрануляция тканевых базофилов приводит к выбросу в окружаю щую
нарушении белково-синтетической функции печени); 4) выявляемые наруше ния МЦ могут быть обусловлены воздействием одних и тех же факторов на струк
биологически активных веществ и ферментов. Они могут существенно
туры развивающегося органа и М Ц Р во внутриутробном периоде (генетические,
на свертывающую систему и реологию крови (гепарин), тонус сосудов и их
тератс генные и др. факторы); 5) причиной изменений в системе МЦ могут быть
ницаемость (гистамин, серотонин).
нарушения нейрорегуляторных механизмов (при токсическом поражении вазо
Нарушения периваскулярного транспорта тканевой жидкости связан ы с менениями гидростатического и коллоидно-осмотического (он ко1гич ес1коrlli
давления. Немаловажную роль в периваскулярных нарушениях играют
моторных центров ЦНС, эссенциальной гипертонии и др.) . При за болеваниях поче к, помимо указанных выше причин, к системным рас
стойствам МЦ могут приводить нарушения некоторых почечных функций, кото
стройства образования и транспорта лимфы, что будет приводить к иuтnr.-.
рые имеют непосредственное отношение к регуляции деятельности МЦР. Во
циальному отеку и сдавлению микросасудов и клеточных элементов, н a •
-о
nри микробно-воспалительных заболеваниях мочевых путей также являются системные нарушения МЦ, более выраженные при пиелонеф Детей с острым или обострением хронического пиелонефрита в картине
"'
..·~ ;::-~
~~
что 1..tн,д.::.11ь-:
судам.
~
~
f--
.
f--~
недостаточностью функции почек, характерно значительное умень шение •
Ц')
м
- :!!
"'
c:i +1
со
м
"?
+i
м
9
~~
~
с::
""
о
c:i +1
IBitll' на дефекацию при переполиенной толстой кишке с возможным энк оп
Лабораторная и инструментальная диагностика ПМР Воспалительные изменения почек и мочев ыводящих путей могут
con
даться изолированным мочевым синдромом, nреимущественно лейко
ей. Протеинурия чаще встречается у более старших детей, а ее появление
239
oro пуз ы ря, особенно если они сочетаются с изменениями в анали з ах мочи, вnре и м ущ ественно леикоцитурии; б нео основанные повторяющиеся подъемы те~о~ nе ратуры; боли в животе, особенно связанные с актом мочеисnускания.
рефлюкс-нефропатия од ни м из тяжелых состояний , формирующихся на фоне ПМР, является реф
л юкс- н ефропатия (РН). рефл юкс-нефропатия - заболевание, возникающее на фоне ПМР, характе ризую щееся образованием фокального или генерализованного склероза в по чеч но й паренхиме.
По данным МКБ-10 данное состояние относится к группе тубуло-интерсти циального нефрита, с вязанного с рефлюксом. В настоящее время следует п о
ла гать, что развитие ф иброзн ых, диспластических и воспалительных пораже ний п аренхимы почек у детей с П МР является не осложнением, а частным про явле н ие м этого состояния.
В на стоящее время выделяют четыре возможных механизма развития фо
кал ьного нефросклероза: коллаптоидное поражение nаренхимы (ишемия); ауто
детей раннего возраста свидетел ьствует о грубы х почечных изменениях н а
и м м унн ое поражение почечной ткани; гуморальная теория РН ; иммунное по
ПМР .
ра же н ие почек .
Основным методом диагностики ПМР является микционная
при проведении которой, в зависимости от степени заброса рен
ствует о возможности формирования РН под воздействием стерильного ПМР
ного вещества, выделяют пять степе н ей ПМР.
Существуют косвенные признаки ПМР по данным УЗИ: разбросанн ость шечно-лоханочного комплекса, пиелоэктазия более
Пр одолжает дискутироваться вопрос о роли инфекции мочевой системы (И МС) в формировании РН. Однако диагностика РН, до дебюта ИМС, свидетель
5 мм,
расширение
ны х отделов мочеточника, неровность контуров мочевого nузыря, дефе кты наполнения.
П ри проведении урографии также можно заподоз р ит ь течение р е фл по косвенным nризнакам: деформация полостной системы лоханки; ги nn·rn•• 11 •
мочеточников и лоханок, деформация чашеч ек; расширение и повы шени е
д аже в антенатальный и неонатальный период . Основной причиной предполо жен ия о ведущей роли инфекционного процесса в формировании склероза
поч еч н ой ткани я вляется то, что поводом к нефро -урологическому обследова н и ю больных очень часто служит ИМС и атака пиелонефрита .
В настоя щее вре мя устано влено, что изменения клеточной энергетики игра
ют большую роль nри патол огии поче к, в частности п ри тубулоnатиях, почеч н ой недостаточн ости, тубулоинтерстициальном компоненте. Н арушения клеточ
трастирования нижней трети мочеточника; гидронефроз; "немая" почка;
ной энергетики можно определить по изменениям митохондриальной активно
цовые изменения в почках.
сти. Почечная ткань при Р Н наход ится в состоянии гипоксии, которая может
На радиоизотпной реносцинтиографии наблюдается нарушение в ыдел тельной функции почек, дефекты одного из сегментов. При поздней диа
тике рефлюкса наблюдаются необратимые изменения со стороны верхних
быть обусловлена как расстройствами почечного кровотока, так и митохондри ал ь н ой нестабильностью.
В основе формирования РН лежит ретроградный ток мочи из лоханки в со
чевых путей и следующие осложнения: "функциональная обструкция" в
бирательную систему почек nри повышении внутрилоханочного давления . Внут
ти ПМС; перерастяжение верхних мочевых путей с формированием уретро
риnочечный рефлюкс (пиелотубулярный, пиелоинтерстициальный, пиелосуб
ронефроза, степень которого зависит от объема рефлюкса; формирование~
каn сулярный, пиеловенозный, пиелопаравазальный, пиелосинусовый), называ емы й также пиелотубулярным обратным током, рассматривается ка к один из осн овных факторов, способствующих развитию нефросклероза . Возникнове ние биполярного склероза у детей с РН объясняется также анатомическими
люкс- нефропатии.
Таким образом, следующие клинические проявления позволяют выделитаt "группу риска" на наличие ПМР : повторяющиеся нарушения функции моче--
240
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
241
nузырно-мочеточниковый рефлюкс
особенностями сосочков. Комплексные или составные сосочки находятся 8 области полюсов почек. Они имеют множественные каналы в центральной вог.
зрелостью сосочкового аппарата и высоким уровнем внутрилоханочного дав
нутой части сосочка, по которым возможен как физиологический, так и обрат.
nричем из них в
ления. У новорожденных РН диагностируется в
20-40% случаев развития ПМР. 30-40% наблюдаются различные типы почечной дисплазии
ный ток мочи. Эти каналы (протоки Беллини) широко раскрыты в центральноii
(гиnоплазия, сегментарная гипоплазия, кистазная дисплазия). С возрастом, по
части сложного сосочка. Простые сосочки, локализующиеся вдоль централь
,..ере созревания сосочкового аппарата, наблюдается снижение частоты ВР и
ной части лоханки, благодаря конической форме и щелевидным протокам Беп
формирование РН. Развитие РН до двух лет наблюдается чаще, особенно при
лини, являются барьером для ретроградного тока мочи. При этом также игра 10т
двустороннем рефлюксе и ПМР высоких степеней. Вышеназванная закономер
роль повреждения стенки лоханки, приводящие к расстройству её "отсасываiО
ность объясняется высокой частотой ВР при
щей" функции. Под влиянием интраренальных рефлюксов происходят морфа..
лирует с уровнем внутрилоханочного давления и выраженно стью нарушения
логические изменения практически всех структурно-функциональных элемен
уродинамики, а также высокой вероятностью нарушения эмбриогенеза почеч
тов почечной паренхимы: лимфоплазмоцитарная или макрофагальная ин фип.,_
ной ткани.
3-4
степени ПМР, которая корре
трация интерстициальной ткани почек с разрастанием соединительной ткани;
Таким образом, можно выделить факторы риска развития РН: двусторонний
изменения проксимальны х идистальных канальцев (очаговая атрофия и дист
ПМР высокой степени, пороки развития и дисплазия почек, рецидивирующая
рофия с разрывами их базальных мембран); утолщение стенок сосудов, суже
ИМВП, НДМП, особенно по гиnорефлекторному типу.
ние их просвета, явления облитерирующего эндартериита и тромбоза вен; из
Клиническая картина, лабораторно-инструментальная диагностика реф
менения гломерул в виде перигломерулярного склероза, сегментарного гиапм
люкс-нефропатии. Клинические проявления РН зависят от инфицированнос
ноза, спадения гломерул на фоне незрелости клубочков. Прогрессированмt
ти рефлюкса. При стерильном ПМР формирование нефросклероза протекает
необратимых изменений в почках происходит за счет увеличения зон соедини
бессимnто мно или сопровождается признаками, характерными для ПМР. Про
тельно-тканного перерождения почечной паренхимы, располагающихся вок
теинурия и лейкоцитурия появляются только при значительных нарушениях
руг "первичных" рубцов.
структур ы ткани почек.
Выделяются три гистологических маркера РН : диспластические элемен
При инфицированном ПМР наблюдаются nризнаки инфекции мочевой сис
ты, которые рассматриваются как следствие аномалии эмбрионального ра
темы: интоксикация, болевой синдром, мочевой синдром (лейкоцитурия, уме
тия почки; обильные воспалительные инфильтраты, являющиеся отражен
ренная протеинурия).
перенесенных воспалений почечной ткани, то есть признаком хро нического
Таким образом, выделяют следующие варианты течения РН:
елонефрита; обнаружение протеина
-
Tamm-Horsfall наличие которого
Результаты светаоптических и электронно-микроскопических исследованиi
почек у больных ПМР показывают, что РН характеризуется задержкой роста почек и дифференцированием нефрона с ультраструктурными признаками дис плазии, выраженными признаками нефросклероза с вовлечением в склероти
ческий процесс сосудов паренхимы и капилляров клубочков и стромы. Харак· терна также картина нефрогидроза.
коцитурией, протеинурией ;
-
с умеренной nротеинурией, гематурией, рецидивирующей умеренной лей
коцитурией без симnтомов интоксикации. Гипертензия у детей встречается только на поздних стадиях заболевания . В биохимическом анализе мочи наблюдается оксалурия, кальцийурия, ура турия в
Особенности патогенеза рефлюкс-нефропатии у детей раннего возраста. Наиболее тяжелое поражение паренхимы выявлено у детей первого года
80%
случаев, глюкозурия
мых кислот- в
90%, что
-
в
34%, снижение уровня
аммиака и тируе
свидетельствует о дисфункции канальцев и обменных
нарушениях.
На ультразвуковой картине почек nри наличии РН отмечается уменьшение
ни при ПМР 3-й и особенно 4-й степени.
Наличие склеротических изменений в паренхиме почки имеет место у
рецидивирующая инфекция мочевой системы, характеризующаяся час
тыми обострениями, болями в животе, выраженной интоксикацией, лей
тельствует о внутриnочечном рефлюксе.
60-
размеров почек, отставание их роста в динамике, неровные бугристые конту
дается на первом году жизни и составляет
70% больных с ПМР. Наибольший риск формирования нефросклероза набл ю· 40% по сравнению со старшими воз растными группами {25%}. Указанная особенность обусловлена высокой час
Участками паренхима, расширение лоханочного эхо-сигнала.
тотой внутрипочечного рефлюкса (ВР) в раннем возрасте, обусловленного не-
тока на фоне снижения индекса резистентности.
ры, плохо дифференцируемая неравномерно выраженная с гиперэхогенными
При проведении допплерографии почек можно наблюдать снижение крово
242
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
243
nузырно-мочеточниковый рефлюкс
По данным ультразвукового и допплерографического исследования
анализа определяются качественные (оптическая плотность, размеры, степень
ляются три группы детей. В первую группу входят дети с УЗИ-признаками
1(}1астообразования) и количественные характеристики митохондриальных фер
no.;
~о~ентов ( сукцинат-дегидрогеназы, гл ицерофосфат-дегидрогеназы, глутамат- де
вышение индекса резистентности сосудов. Во вторую- дети с "малень кой nоч.,
rидрогеназы, лактат-дегидрогеназы). По этим характеристикам можно судить о
кой", когда на фоне отставания размеров почек не наблюдается измененQ
стеnени компенсации внутриклеточных энергетических процессов.
отставание размеров почек, снижение почечного кровотока, снижени е или
почечной гемодинамики (не исключено, что в этих случаях ПМР развиваетСI уже в гипоплазированную почку). В третью
-
дети на стадии "предреф1110 ~
эти данные четко коррелируютсо стадиями развития РН по данным УЗИ и доп nлерографии. Так, nри нефросклерозе выявляется выраженное снижение актив
нефропатии", когда на фоненебольшого отставания размеров почек наблюд..
ности митохондриальных ферментов, изменение всех их качественных характе
ется изменение резистентности почечных сосудов.
ристик; при "маленькой почке" -умеренное снижение активности ферментов
до
На внутривенной урографии можно видеть снижение индекса пapeliX~IMIIII:IR
митохондрий; при "nредрефлюкс-нефропатии"- небольшое снижение активно
0,48-0,54 nри
сти ферментов на фоне компенсаторного повышения кластообразования.
норме
0,58, деформацию контурирования чашечно-лоха
ной системы, ее гиnорамификацию, огрубление форниксов, гиnотонию и
Таким образом, учитывая малосимптомность неинфицированной стадии ПМР
формацию мочеточников, замедленное выведение рентгена-контраснаго
и РН, разработан алгоритм обследования детей с подозрением на эти состояния.
Факторы риска развития пузырно-мочеточникового рефлюкса и реф
щества.
По данным реносцинтиографии отмечается уменьшение размеров почки, жение и замедление накоnления радиофармпрепарата, замедленное мn,.. nт
люкс-нефропатии: отягощенный генеалогический анамнез по почечной nато
логии, небольшая масса nри рождении, большое количество стигм дизэмбрио
ное его распределение, задержка в проекции среднего сегмента, средняя
генеза, нейрогенная дисфункция мочевого nузыря, лейкоцитурия без клини
выраженная степень нарушения накопительно-выделительной функции п
че ск и х nроявлений, необоснованные повторяющиеся nодъемы температуры,
На основании выраженности нефросклероза при проведении внутривен
урографии и радиоизотопной сцинтиографии выделяют
4 степени РН:
- умеренная с одним или двумя полями склероза; - тяжелая с повреждением более чем двух чашечек с участками но
боли в животе, особенно связанные с актом мочеиспусканием, расширение ча
шечно-лоханочной системы плода и новорожденного по данным УЗИ nочек. М ы предлагаем алгоритм обследования детей с nодозрением на nузырно
мочеточниковый рефлюкс и рефлюкс-нефроnатию (рис.
15).
ной паренхимы;
- генерализованная деформация чашечек с вариабельным уменош'""'" паренхимы;
-
сморщенная почка.
Все большее распространение в современной детской нефрологии n
Лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс нефропатии При выборе плана лечения ПМР и его осложнений необходим тонко диффе ренцированный nодход, ведь оперативное вмешательство на относительно не
ретает анализ состояния митохондрий . Существуют клинические признаки
зрелом пузырно-мочеточниковом сегменте может прервать естественный про
тохондриальной недостаточности: отставание физического развития,'""''"'''""
цесс созревани я и отразится на функции органов сочевой системы в дальней
ная толерантность к физическим и психологическим нагрузкам, малые ан
шем. К тому же сложна дифференциальная диагностика nричин возникнове
ли и развития, частые простудные заболевания, большое количество со""''rТIII
ния рефлюкса (порок развития, морфо-функциональная незрелость или вос
ющих соматических заболеваний, отягощенный аллергоанамнез, обменные
nаление), что особенно характерно для детей до трех лет.
рушения, мышечная гипотония, миопия, офтальмоплегия, судорожный синд1РОIЩ8
Но необходимо nомнить, что лечить ПМР следует с момента выявления nато
При наличии этих клинических признаков целесообразно проводить
логии. Показаниями к оперативному лечению ПМР принято считать ПМР
состояния митохондрий. Наиболее достоверным является гистологическое ис·
nени nри неэффективности консервативной тераnии в течение
следование мышечных волокон и обнаружение феномена "рваных краснЫJf
4-5
6-12
3 сте
мес.; ПМР
степени.
мышечных волокон". Однако разработан скрининг-метод, позволяющий по ана
Основными принципами терапевтического лечения ПМР является профилакти
лизу крови определять наличие митохондриальных дисфункций. В основу м~
ка инфекционных заболеваний органов мочевой системы, коррекция сопутствую
тода легла теория Р.П . Нарциссова о взаимосвязи состояния митохондрий е
щей nатологии органов мочевой системы, физиотераnевтическое лечение, nрофи
лимфоцитах и всего организма в целом. С помощью метода цитохимическоrо
лактика склерозирования почечной ткани, мембранстабилизирующая терапия .
ырно,·м~о~ч_ет_о_чн_и_к_ов_ы_й~~~-лю_к_с_____________________________________2_4_5
244
~
nри нейрогенной дисфункции мочевого пузыря по гипсрефлекторному типу
Факторы риска
екомендуется:
р _ режим принудительных мочеиспусканий (через 2-3 часа); _ ванны с морской солью; _ курс адаптогенов (жень-шень, элеутерококк, лимонник, заманиха, родие ла розовая, золотой корень по 2 капли настойки на год жизни в первой Кокrроль анализов мочи
полови не дня);
1 раз в месJЩ и nосле юm:ркурреiПНЬIХ заболеваний
_ _
глицин перорально 10мг/ кг в сут. в течение месяца; физиотерапия: электрофорез с прозерином, хлористым кальцием; ульт развук на область мочевого nузыря; стимуляция мочевого nузыря.
При нейрогенной дисфункции мочевого пузыря по гиперрефлекторномутиnу
целесообразно nроведение следующих мероприятий: УЗИ и доШ1Лероrрафия nочек, УЗИ моqевоrо пузыря
--
нзм~нен/UI н~ CNAC/I~W
Общие анализы мочи, биохимическиlt
Повторное
анализ мо'iи, анализ активности
уровень мочевинw, крепиинна и калия в
УЗИ
почек 11 мочсвоrо пузwр" через wс:сжцев,
JI.'OICipOJIJ.
пантогам перорально по 0,025 м г 4 раза в день на 2-3 мес. ; пикамилен 5 мгjкг в сут. на 1 мес. физиотерапия: электрофорез на область мочевого пузыря атроnина, па-
к
6
крови, аиапю ажтявности
мнтохондриат.ных ферментов
nрепа раты красавки (беллоид, беллатаминал);
паверина;магнитотерапия (УВЧ-ДКВ); ультразвук на область мочевого пузыря; электростимуляция мочевого пузыря по расслабляющей мето-
до1П1Лероrрафичесmе исследование
ферментов мочи, общиlt анализ крови,
nрепа раты валерианы , корня nиона, nустырника;
аиалюов мочи
дике .
При ПМР, для улучшения сократительной деятельности мочеточников реко-
мендовано назначение динамических токов на область мочеточников в коли
честве 10 процедур. Н азначается ритм синкопа в течение 7-10 мин. Курс фи зиотерап ии повторяют через 1,5- 2 мес. 3-4 раза. Для про филактики склерозирования почечной ткани рекомендуется прием рибоксина, стугерона. Из мембранстабилизирующих препаратов исnользуется витамин В , витамин Е.
6
Развитие рефлюкс-нефропатии при любой степени ПМР является nеказани Наблкщеиие в течение трех лет.
ем для nроведения хирургической коррекции рефлюкса. Перед nроведением оnеративного вмешательства необходимо nровести курс
антибакте риальной терапии для предотвращения манифестации или обостре Полное нефро-урологическое обследование, включающее ЦI!СТОграфию, цистоскоnию, радJiонзотопное исследование nочек
Рис.
15. Алгоритм
обследования детей с подозрением на пузырно-мочеточttико
вый рефлюкс н р ефл юкс-нефр о патию
ния пиелонефритического nроцесса.
При развитии РН в до- или nослеоперационный период необходимо учиты вать, что это состояние возникает на фоне нарушений клеточной энергетики различно й степени. П оэтому всем детям рекомендуется применение nреnара
тов янтарной кислоты (янтовит, митамин) по 25 мгjсут., а при наличии данных При консервативном лечении ПМР необходимо учитывать фон, на котором протекает данное состояние. Так, при развитии nиелонефрита необходимо про
ведение более длительного дополнитель ного курса уросептиков.
При развитии ПМР на фоне НДМП целесообразно проведение мероприятий, направленных на коррекцию НДМП.
о нарушен ии активности митохондриальных ферментов- применение расши
ренной схем ы лечения с использованием nреnаратов, действие которых наnрав
лено на коррекцию состояния митохондрий (табл. 40). При развитии нефроск лероза целесообразно применение nротивосклеротических преnаратов (вита
15
мин В , солкосерил, стугерон, цитохром С).
246
Таблица Основные препараты, используемые при ко~nлексном лечении
247
nузь.рно-мочеточниковый рефлюкс
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
np•
наличии признаков митохондриальнои недостаточности
_ _ _ _ _
цистоскоnия
no
nоказаниям;
УЗИ и доnnлерография nочек
1 раз
в б мес.;
радиоизотоnное исследование nочек внутривенная урография ангиография nочек
no
no
1 раз
в год;
nоказаниям;
nоказаниям.
Профилактикой развития ПМР и его осложнений является максимально ран
няя его диагностика . Для этого необходимо nроведение антенатального УЗИ с оnределением стеnени nиелоэктазии, а также nроведение УЗИ nочек в неона таль ны й nериод и на nервом году жизни.
Консервативное лечение необходимо nроводить nод nостоянным состояния ребенка с nомощью лабораторных и инструментальных
., ... ,_m:::дu
ний (общий и биохимический анализ мочи и крови, активность ферментов
1'\U''I-.-
уровень мочевины и Креатинина крови, УЗИ и доnnлерографическое и вание nочек, цистография, цистоскоnия, внутривенная урография и р
тоnное исследование nочек).
Диспансерное наблюдение Дети с nузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефроnатией ДO.II·
жны наблюдаться у нефролога до nеревода во взрослую сеть. Дисnансерное наблюдение включает в себя:
- осмотр нефрологом не реже 1 раз в б мес.; - контроль анализов мочи 1 раз в мес . и nри интеркуррентных заболева. ниях;
- общий анализ крови 1 раз в 3 мес. и nри интеркуррентных заболеваниях; - биохимический анализ крови с обязательным оnределением уровня мочевины и креатинина 1 раз в б мес.; - биохимический анализ мочи 1 раз в б мес.; - анализ активности митохондриальных ферментов 1 раз в год; - анализ активности ферментов мочи 1 раз в год; - цистография nосле nроведения курса тераnевтического лечения, далее 1 раз в 1-3 года;
248
роб_~н:::о::.:·в::ос:::::n::ал:.:.:.:.ит:..::е::.:.ль::.:.н:.::ы:.::е_:за~бо:..::.:..:л:...ева:..::.:..:ни_я_о.:.:р_га_н~о-в_м_оч~е...:..во::...й_с::...и_с_те_м_ы_________2_4_9
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
f,4ИК
ии и бактериурии на фоне основного интеркуррентного заболевания (брон ~ит nневмония, ОРВИ, ангина и др. ) и быстро исчезает на фоне лечения основ
М икробио-восп алительны е забол евания ор ганов мочевой системы
'0 заболевания и антибактериальной тераnии. Поэтому и курсы антибакте иальных nреnа ратов должны быть короткими (5-7 дней).
ноr
р исходя из такого оnределения М КБ-10, можно выделить критерии инфекции
Инфекция мочевых путей Инфекция мочевых nутей (ИМП)- инфекционно-восnалительный nроцесс 8 Pu. личных отделах мочевыделительной системы без указания уровня nоражения.
Существуют оnределенные разногласия в трактовке термина "инфекция мо. чевых nутей" или "инфекция органов мочевой системы". В отечествен ной
диции этоттермин объединяет все инфекционно-восnалительные заболе ва ОМС и включает в себя nиелонефрит (П Н), цистит, уретрит и асимnтом
кую бакте риур и ю. Таким образом, "инфекция мочевых nуте й" является вым nонятием, но не нозологической формой. Соответственно, nостано вка
агноза "инфекция мочевых nутей" возможна только на начальных этаnах
r-~очевых nутей: 1) nоявление лейкоцитурии на фоне интеркуррентного заболе вания, особенно nри затяжном его течении; 2) отсутствие симnтомов интокси кации и болевого синдрома (связанных с инфекцией мочевых nутей); 3) быст роnроходящий и маловыраженный синдром дизурических расстройств; 4) от сутствие общевосnалительных изменений в формуле крови и ускорения СОЭ; 5) отсутствие биохимических и иммунологических сдвигов в крови; 6) умерен ная лейкоцитурия нейтрофильн оrо ти nа; 7) транзиторная бактериурия (менее 10 микробных тел в 1 мл мочи); 8) отсутствие в моче бактерий, nо крытых анти телами; 9) сохранные функции nочек. Не nретендуя на объективность, мы считаем более удобным исnользование
следования, когда выявляются изменения в моче (лейкоцитурия и ба
рия), но нет указаний на локализацию восnалительного nроцесса. В ~СI'''ь~•а~~
термина "инфекция мочевых nутей" в соответствии с отечественной традици
шем такие дети требуют nолноценного нефрологического обследования и
ей, т.к. nодобное nонимание является nовсеместно расnространенным среди
ределения уровня nоражения оме, nосле чего устанавливается более то ч
nедиатров нашей страны и больше соответствует структуре nедиатрической и
диагноз (цистит, ПН и т.д.). Такой nодход оnравдан еще и nотому, что rгн,та......
детской нефрологической службы. В отечественной литературе встречаются
ствует этаnности выявления nатологии, nринятой в nедиа трической слу жбе
как nравило, выявляются на доклиническам этаnе (амбулаторно-nоликл
различные термины для обозначения и нфекционного nроцесса в ОМС: "инфек ция ОМС", "мочевая инфекция", "инфекция мочевыводящих nутей" и т.n. П ри этом в каждое название вкладывается оnределенный смысл. Наnример, "ин
ческая служба, скороnомощная служба), когда в большинстве случаев нет
фекция ОМС" и "мочевая инфекция" nодразумевает возможность локализации
можности установить точную локализацию nроцесса. Поэтому nравомоч н а
инфекции в любом отделе ОМС или тотальное nоражение nочек и мочевыводя
становка диагноза "инфекция мочевых nутей или мочевой системы". В далr
щих nутей; "инфекция мочевыводящих nутей" nодразумевает заинтересован
шей страны. Первые nризнаки инфекционно-восnалительных заболеваний
нейшем, в сnециализированном стационаре, диагноз уточняется.
Однако nодобный nодход не совсем соответствует МКБ -10 (1995 г.). По ре
ность только мочевыводящих nутей, но н е nочек и т.д. Такое разнообразие тер минов вносит о n ределе нную nутани цу, тем более что любой из nодобных диа г
комендации эксnертов ВОЗ, заложенной в основу М КБ -10, инфекция мочевых
нозов все равно требует обследован ия и уточнения локализации . На наш взгляд,
nутей является самостоятельной нозологической единицей и nодразуме вает
для удобства целесообразно считать термины "инфекция мочевых nутей", "ин
заболевание, nри котором нет данных о nоражении nаренхимы nочек, но
em
фекция ОМС" и т.д. синонимами, nодразумевая nри этом, что любой из них не
nризнаки транзитарного восnаления нижних мочевых nутей, оnределить л ока
может являться окончательным и требует уточнения . Диагностическими критериями для выявления инфекции мочевых nутей nри
лизацию которого в момент обследования невозможно. Таким образом, nоНII тие "инфекция мочевых nутей" сужается до nоражений мочевого nузыря и урет ры и исключает ПН, который
no
МКБ-10 относится к гpynne тубулоинтерстици
альных нефритов . Такое узкое толкован и е термина имеет свои следстви я . Во nервых, это nодразумевает, что диагноз "инфекция мочевых nутей" может б ыть установлен только в стационаре nосле комnлексного нефро-урологическоrо
этом будут являться лейкоцитурия nреимущественно нейтрофильного тиnа и
бактериурия (10 и более микробных тел в 1 мл мочи; или более 105 колоний микроорганизмов одно го вида, выросших nри nосеве 1 мл мочи; или 103 коло
ний микроорганизмов одного вида из 1 мл мочи, взятой катетером; или любое количество колоний микроорганизмов из 1 мл мочи, nолученной nутем надлоб
новленной локализации инфекционно-восnалительного nроцесса. В-третьих.
ковой nункции). Постановка диагноза "инфекция мочевых nутей" возможна и nри изолированной лейкоцитурии нейтрефильного тиnа без бактериурии и nри
фактически "инфекция мочевых nутей" сводится к транзиторной лейкоциту-
изолированной бактериурии .
обследования. Во-вторых, лечение может и должно быть назначено и без уста
250
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
Клинические признаки ИМП могут значительно варьировать от вы1Jdlкен1 -.. интоксикации, лихорадки, дизурии и пр. (например, при ПН) до полно го
ствия при асимптоматической бактериурии. Распространенность ИМП в популяции достаточно велика и соста вляет
80% всех заболеваний
ОМС. Среди всех заболеваний по частоте встречаем~
ИМП занимает второе место после ОР В И.
Пиелонефрит - неспе ц иф ичес кое инфекционно-воспалительное за1оо11 е1а.
каналь цев и интерсти ция. У детей, особенно раннего возраста, П Н чаще проя вляется п ризн акам и ин фекционного заболе вани я. П о классификации В ОЗ ПН относится к группе тубулоинтерсти циал ьных
фритое (ТИН), т.е. фактически представляет собой тубулоинтерстици неф рит инфекционного генеза. Такое объединение, с одной стороны, кивает общность патогенеза с вовлечением в воспалительный процесс интерстиция и развитием тубулярных дисфункций. С другой стороны, ление ПН как инфекционного ТИН представляется слишком узким, т. к.
интерстициальные нарушения являются лишь частью понятия "'пиеЛО"'"mn.....
Подобная трактовка не учитывает нарушений в чашечно-лоханочной которые имеют принципиальное значение в формировании пиелонефрита,
бенно в детском возрасте, когда нарушения структуры чашечно-лоханочного форникального аппарата, нарушения функции мочеточников и мочевого
ря являются основными предпосылками для формирования П Н . Поэтом у в чественной практике П Ни ТИН рассматриваются как самостоятельные з
вания, имеющие, однако, общность патогенеза и некоторых клини ческих явле н ий. Эпидемиология. Распростра н е н ность инфекции мочевой системы, вкл
пиелонефрит, по различным данным составляет от
18
до
22
на
1000 детс
населения.
Частота ПН среди детей варьирует от
0,3 до 3,8-4,0%. Традиционно сч
ся, что в структуре нефрологической патологии ПН занимает первое место, При этом следует иметь в виду трудности дисtн11еr1енu~
альной диагностики ПНи инфекции мочевой системы, что приводит к rи''"n,n агностике и значительно искажает показатели распространенности П Н . Частота ПН зависит от пола ребенка, его возраста. На первом году он чается намного чаще, чем в старшей возрастной группе. В младшем во (особенно в
4-4,5
имчивость мочевой системы к микробным агентам. Если в первые месяцы жиз f'IИ частота встречаемости ПН среди мальчиков и девочек примерно одинакова, 10
уже к 1 году частота ПН среди девочек больше в
4 раза, а к 3 годам- в 10 раз.
э",иология ll пат огеиез
nн- процесс инфекционный, поэтому его развитие и течение принципиаль
ма. Мочевыделительная система сообщается с внешней средой, поэтому не яв
ние почек с преимущественным поражением чашечно-лоханочной си
40 до 70%.
251
но зависят как от свойств микроорганизма, так и особенностей макроорганиз
Пиелонефрит
ставляя от
микробно-восnалительные заболевания органов мочевой системы
мес.) повышена частота ОРВИ, этот возраст совпадает с
чалом проведения профилактических прививок и переходом на иcкycrт•> L•un•
или смешанное вскармливание. Все это обуславливает повышенную во
ляется стерильной, т.е. всегда существует возможность попадания микроорга низмов в мочевыделительные пути. Однако при нормальном функционирова нии оме и хорошем уровне местной резистентности инфекционный процесс не развивается, т.е. н е происход ит колонизации слизистой мочевых путей бакте
риальными клетками. Вирулентность бактерий и их способность адгезировать ся на поверхности уроэпителия, с одной стороны, и неспособность макроорга
низма противостоять этим процессам, с другой, и будут в конечном итоге опре делять возникновение П Н.
Роль м икроорганизмов в развитии ПН. Возбудитель может попадать в ОМС тремя путями: гематогенным, лимфагенным и восходящим .
Гематогенный путь распространения возбудителя имеет особое значение для возникновения ПН в периоде новорожденнести и грудном возрасте. В бо лее старшем возрасте роль его незначительная, хотя нельзя отрицать значения
гематогенного попадания возбудителя в ОМС при таких заболеваниях, как фу
рунк~лез, бактериальный эндокардит, сепсис и др. При этом характер возбуди телеи может быть различным, но наиболее часто встречаются представители грамположительной флоры и грибы .
Лимфагенный путь попадания возбудителей связан с общей системой лим фаобращения между ОМС и кишеч ником. В норме лимфа оттекает от почек и мочевыводящих путей к кишечнику, поэтому распространение бактерий из по
лости кишечн ика к ОМС по лимфатическим сосудам исключается; более того, сама слизистая кишечника является мощным барьером для проникновения микроорганизмов в кровь и лимфу. Однако в условиях нарушения барьерных свой ств слизистаи - о б олочки кишки и лимфостаза вероятность инфицирования
ОМС флорой кишечника многократно возрастает. Такая ситуация возникает при длительно существующей диспепсии (диареях и, особенно, хронических запо
рах), колитах, инфекционных заболеваниях кишечника, нарушениях его мото РИки и дисбактериозах.
Восходящий путь распространения инфекции является наиболее часто встре чающимся при ПН у детей, особенно у девочек, что и обуславливает более вы сокую У них частоту ПН . Основными возбудителями при этом также являются nредстав ители микрофлоры кишечника. Анатомическая близость уретры и ануса nриводит к тому, что в периуретральной и перианальной зоне всегда имеется
252
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
микробно·воспалительные заболевания органов мочевой системы
nри хроническом ПН является более низкое, чем при остром ПН, количество высеваемых микроорганизмов. По данным некоторых авторов диагностически значимая бактериурия выявляется при остром П Н в два раза чаще, чем при хро
Этиологическая струh."Т)'ра ПН у детей (по А.Ф.Возианову, В.Г.Майданнику и соавт.,
253
2002)
ническом. Однако при этом доля грамположительной флоры у детей с хрони
ческим ПН выше. Помимо этого, при хроническом ПН намного чаще обнаружи ваются L-формы бактерий. L-форм ы бактерий не имеют клеточной стенки, по этому не чувствительны к антибиотикам, блокирующим ее синтез, и могут дли тельно находиться в почечной ткани, активизируясь при благоприятных усло виях. Именно с наличием L-форм многие связывают развитие хронического ПН. большое количество бактерий, особенно при плохом туалете промежности.
бенности строения наружных половых органов у девочек и более короткая
ра создают особенно благоприятные условия для проникновения бактерий ОМС восходящим путем. Поэтому очень важным является правильный и
лярный туалет промежиости (подмывание от вульвы к анусу), привитие ке с раннего детства навыков личной гигиены.
Этиологическая структура ПН. Наиболее часто при ПН высеваются п
ставители семейства Eпterobacteriacae, а среди них- кишечная палочка (Е. доля которой, по данным разных авторов, колеблется от
40
до
90%.
При
следует отметить, что, по мнению многих исследователей, процент высе
сти Е.
coli при ПН снижается. Если 15-20 лет назад кишечная палочка об 80-90% случаев, то на сегодняшний день доля ее составляет 60%. Однако несомненно, что E.coli является основным возбудителем при П живалась в
детей. Следует также учитывать изменение состава возбудителей с воз пациента. Так, если у новорожденных и детей первого года жизни в
7
возбудителем при пиелонефрите является кишечная палочка, то у мальч
доля ее в дальнейшем снижается до 33% и возрастает роль Proteus (до 33%)
St.aureus (до 12%}; тогда
как у девочек до
10 лет при П Н также часто вы ся кишечная палочка (до 85%}, а после 10 лет- кишечная палочка (до 60%) St.aureus (до 30%). Сводные данные этиологической структуре ПН у Таблица 42 приведены в таблице (табл. 41}. Этиологическая структура хронического ПН Мнкроорrаннзм Кишечная палочка
Частота,
40-70
Некоторые особенности имеет
%
став высеваемой микрофлоры хроническом течении ПН. При
Протей
10
повышается роль микробных
Клебсиепла
3
аций, наличие которых может ра
СтафИIЮt(ОО:
20 15
L·форм ы
Микробные ассоциации
до45
риваться КаК ОДИН ИЗ факторов vnn ~o~ll• l•
зации при ПН (табл.
42).
Помимо
го особенностью результатов посевоl
Определенную роль в генезе ПНиграют вирусы (аденовирус, вирусы гриппа,
Коксаки А и др.). Острая вирусная инфекция или персистенция вирусов в по чечной ткани вызывает повреждение уроэпителия, снижение местной резис
тентности, нарушение микроциркуляции и пр . , способствуя таким образом про
никновению бактерий в оме. Факторы nатогенности микроорганизмов. Ведущая роль кишечной палоч ки и других представителей семейства Eпterobacteriacae в развитии п Н обус
ловлена наличием у них вирулентных (способность проникать в макроорганизм) и патогенных (способность вызывать патологический процесс) свойств. Развитие воспалительного процесса начинается после проникновения воз будителя в мочевые пути, адгезии его на поверхности эпителия и его колониза
ции (размножение бактерий). Средством для прикрепления к клеткам эпите лия являются фимбрии (или пили) кишечной палочки. Фимбрии состоят из белка пилина и представляют собой тончайшие подвижные нити. Адгезия с помощью фимбрий является первым и наиболее важным звеном в патогенезе ПН, т. к. лишенные адгезивной способности микроорганизмы не способны выз вать инфекционный процесс .
~звестны два типа фимбрий, обеспечивающих адгезию к эпителию: тип I (об щи и) и тип Р (Р-фимбрии). Прикрепление фимбрий к клеткам происходит за счет их рецепторов-адгезинов. Фимбри и типа I содержат маннозочувствительные ре цепторы, т.е. связываются с маннозосодержащими клетками макроорганизма, в том числе и с макрофагами, что приводит к эффективному фагоцитозу.
к Р-фимбрии содержат маннозорезистентные рецепторы-адгезины, с помощью оторых они связываются с гликолипидными рецепторами клеток, в том числе
Уротелия. При этом адгезивная способность к клеткам фагоцитарного ряда у Р
Фимбрий низкая, что обуславливает неэффективность фагоцитоза. Если инфек ционным возбудителем при ПН является кишечная палочка то практически в 100°~ слу , о чаев У нее выявляются Р-фимбрии, тогда как при инфекциях нижних мочевых
Тпуте и- доля кишечной палочки с Р-фимбриями намного ниже (при цистите до
20%).
с акже кишечная палочка вырабатывает нефимбральный адгезин 1, который спо-
обствует адгезии, в основном, к эпителию мочевого пузыря.
254
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
Помимо фимбрий вирулентность кишечной nалочки обусловлена н
жrутиков. Они nредставляют собой спиральные нити из белка флагеллина по размерам намного больше фимбрий. Жгутики обеспечивают двигател ь~tу~а активность бактерии. Считается, что благодаря жгутикам nроисходит пронм"'
~и~робно-воспалительные заболевания органов мочевой системы
255
свойствами, nодобными кишечной nалочке, обладают в той или иной степеи все п редставители семейства Enterobacteriacae. Среди nредставителей дру-
нг и х
-
се м е иств можно отметить такие
ф акторы
nатогенности, к ак мукоnолисаха-
ликса, который nредставляет собой тонкий слой полисахаридов и гликor•nn·r-.iiji!J>
ридная капсула Pseudomonas aerugenosa, которая препятствует действию ан тител и угнетает фагоцитоз. Proteus mirabiLis обладает способностью расщеп лять мочевину до аммиака, nовышая таким образом рН, что ведет к nоврежде нию уротел ия и инактивации антибиотиков, «работающих» в кислой среде. Таким образом, ба ктериальные агенты обладают выраженными вирулентны
дов. Наличие бактериального гликокаликса позволяет кишечной nалочке
ми и патогенными свойствами, что nозволяет им вызывать восnалительн ый про
новение кишечной палочки nри инструментальных исследованиях или катет.; ризации мочевого пузыря.
Снаружи бактериальная стенка кишечной nалочки nокрыта слоем гп
адгезии nроникать в слой гликокаликса эnителиальной выстилки мочевых
цесс . Однако для возникновения ПН этого недостаточно- необходимы опре
nрактически "сливаясь" с ним. Это способствует, с одной стороны, более
делен н ые предпосылки со стороны макроорганизма.
ной фиксации микроорганизма; с другой, защищает микробную клетку от цитов и затрудняет nроникновение антибактериальных nрепаратов в клетку. Капсула кишечной палочки содержит К-антигены, которые, благодара личию отрицательно заряженной анионной груnnы и гидрофильности,
ствуют эффективному фагоцитозу. Помимо этого К-антигены обладают и
Факторы со стороны макроорганизма, способствующие развитию nн. Ус
ло вия, сnособствующие возникновению ПН, можно разделить на общие и мес тные (Locus minoris resistence). Реализация общих предпосылок nроисходит на местно м у ровне nутем изменения местной резистентности.
Факторы, влияющие на местную резистентность. Ураnротеин Тамма-Хоре
ногенными свойствами, т.е. способны вызывать иммунный ответ, хотя и
ф алл а является мукоnротеином, содержащим маннозу и сиаловую кислоту, проду
генные свойства К-антигенов низки. Это nриводит к плохому распоз
цируется эпителиальными клетками восходящей части nетли Генле и дистальных
капсульных антигенов иммунной системой макроорганизма, слабому и
ка нальцев. Урапротеин Тамма-Хорсфолла в норме является основным компонен
му ответу, что сnособствует nерсистенции кишечной nалочки и хрониза ции
том выделяемого с мочой белка. Урапротеин nокрывает поверхность эnителиаль
К-антигены также могут nодавлять комnлементзависимую бактерицn,~n·~w
н ых клеток канальцев и действует как рецептор связывания для манназачувстви
крови. Известно более ста разновидностей К-антигенов, однако не все
тельных фимбрий тиnа 1кишечной nалочки. Связывание рецепторов фимбрий типа I урапротеином преnятствует дальнейшей адгезии микроорганизмов на nоверхно сти эпителия. Также белок Тамма-Хорсфолла ингибирует агглютинацию эритроци
обладают иммуногенностью. Наибольшей иммуногенностью обладают О-антигены Е.
coti.
О-антиген
ется эндоплазматическим антигеном, имеющим наружную и нуклеарную
тов кишечной палочкой. Параллельна ураnротеин действует на нейтрофилы, nо
химическом отношении О-антиген представляет лиnоnолисахарид, связ
белками. Липидная часть О-антигена, представленная липидом А, обладает
вы шая фагоцитарную активность, эксnрессию комnлемента и метаболизм арахи доново й кислоты. Соответственно, белок Тамма-Хорсфолла не связывает Р-фимб
ствами токсина и способствует адгезии микроорганизма. Полисахаридная
рии и не преnятствует адгезии Р-nоложительных штаммов кишечной nалочки.
nредставлена полисахаридом О, который оnределяет основные антигенные
Ураэn ителий имеет в структуре наружной клеточной мембраны специфичес кие белки-рецепторы для связывания с различными типами фимбрий микро
ства. Помимо эндотоксигенного действия О-антигены токсически влияют на
кцию мочеточников, приводя к их функциональной обструкции. О-антигенов насчитывается более ста разновидностей. По характеру О-антигена nрои деление кишечной палочки на серотиnы, каждый серотип кишечной nалочки сывается номером О-антигена и К-антигена.
Помимо О- и К-антигенов nатогенность кишечной палочки определяется личием гемолизина, который является экстрацеллюлярным протеином и
дает свойством вызывать лизис эритроцитов. Выделяясь в окружающее
странство, гемолизин способствует росту бактериальной колонии, nовы резистентность микроорганизмов к антибактериальным преnаратам. Также шечной палочкой могут выделяться другие токсины (цитотоксический не
тизирующий фактор, аэробактин и пр.).
организмов. При отсутствии подобных рецепторов вероятность адгезии бакте ри й на поверхности эпителия намного ниже.
Низкомолекулярные олигосахариды, секретируемые клетками эnителия, об лада ют сnособностью ингибировать гемматютинацию и адгезию с nомощью Фимбрий типа 1.
Блокирующими рост микроорганизмов факторами являются низкий уровень рН и колебания осмолярности. Однако значение этих факторов весьма ровно, т.к. ки шеч ная nалочка достаточно устойчива к колебаниям кислотности. Повышение УРовня мочевины и глюкозы в моче, наnротив, активируют рост микроорганизмов. Наиболее важным фактором местной защиты является се креторный lgA. Он
обесnечивает защиту на уровне слизистой, блокируя адгезию микроорганиз-
256
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
мов и усиливая активность фагоцитов, вызывая цитотоксический ответ со сто
роны Т-лимфоцитов по отношению к бактериальной клетке.
Таким образом, можно выделить следующие факторы местной защиты от
HLA.
Рол ь антигенов системы
HLA
в генезе ПН заключается в рас
и качества иммунного ответа. Высокая степень риска развития ПН выявлена у л и ц с наличием НLА-анти генов А10, В7 и В8, при этом ПН у них выявляется в
удаление при мочеиспускании инфицированной мочи и смыв микробоа
ра за ча ще, чем у лиц без этих антигенов в системе
со стенки мочевого пузыря;
а нтигенов д2, В5 и
- низкий рН мочи и колебания её осмолярности; - присутствие в моче Ig д, G и уромукоида (белок Тамма-Хорсфолла), бога. того остатками маннозы, с которой реагируют фимбрии
-
система
257
nозн а вании и презентации микробных агентов Т-лимфоцитами, в контроле силы
инфицирования мочевых путей :
-
~и~робно-воспалительные заболевания органов мочевой системы
E.coli;
слой мукополисахаридов, выстилающих слизистую мочевого пузыря и nри.
сутствие в подслизистом слое макрофагов.
88 значительно
3 HLA. Наличие у ребенка
повышает риск хронизации ПН.
n о мимо генетических факторов к снижению местной рез и стентности могут
nри водить иммунодефицитные состояния, гипоксия, общие гемодинами ч еские р асстройства и пр. Сум мируя, можно выделить основные факторы, предрасполагающие к раз
вити ю ПН у детей :
Особое место в генезе П Н занимает обструкция мочевых путей. Н ормаль ная урадинамика является одним из факторов, препятствующих восходя щему распространению микроорганизмов и их адгезии на поверхности эпители я. По
- с нижение общего иммунитета; - снижение местной резистентности; - ге н етическая предрасположенность
этому любое анатомическое или функциональное нарушение тока мочи можно
рассматривать как благоприятный фактор для развития инфекции.
и отягощенная наследственность по
п очечной патологии;
-
нарушения уродинамики : аномалии развития п очек и дистальных отде
Аномалии строения почек и мочевыводящих путей являются одной из важ..
л ов мочевой системы , пузырно-мочеточниковые рефлюксы, нефроптоз,
нейших предпосылок для развития инфекции. Любое нарушение строения nри
дизметаболические нефропатии и уролитиаз, функционал ь ные обструк
водит к обструкции той или иной степени выраженности, которая, как правил~ nриводит к развитию пиелонефрита. ПН, развивающийся на фоне а н о малиi строения, чаще всего возникает рано, иногда на первом году жизни, и носиt
хронический характер.
Функциональная обструкция возникает при длительных нарушениях мот~ рики мочевых путей. Выявление ее стало возможным в последнее время в
зи с совершенствованием методов обследования больных. Нарушение м ки мочевых путей (гипо-, гиперкинезия) способствует застою мочи, ~.u"дс•аа,., условия для адгезии и колонизации бактерий.
ции мочевых путей;
- асимптоматическая бактериурия, цистит, уретрит и пр.; - нарушения обмена (гиперурикемия, глюкозурия); - ятрогенные: инструментальные методы исследования , лечение
стероида-
ми, цитостатиками;
- атония кишечника, хронические запоры; - вирулентность бактериального агента. В п атогенезе ПН условно можно выделить нескол ь ко этапов. Изначально
для развития восходящей инфекции необходимо, чтобы произошло инфици
Механическая обструкция обусловлена наличием конкрементов в Мu"""а·-~
рование микрофлорой кишечника дистальных отделов уретры. Далее благода
системе, а также кристаллурией при дизметаболической нефропатии, пр и ко
ря адгезивным свойствам происходит распространение инфекции в мочевой
торой возникает обтурация кристаллами канальцев почек. Общие факторы, предрасполагающие к развитию ПН .
nузы рь, откуда она проникает в лоханки и ткань почек, во многом благодаря
Груnпа крови. Известно, что риск возникновения ПН выше у детей с III (ОВ)
IV (АВ)
группами крови, т.е. теми, при которых отсутствует анти-В-изогема
н ин. Это связано с близким расположением генов системы АВО и секреторных нов. У детей с
III
и
IV
группами крови уровень секреции клетками
низкий, поэтому возможность
E.coli
к адгезии намного выше. Кроме того, структу
ра сиаловых гликолипидов у этих детей имеет большее сродство к Р-фимбрия м. Определенное значение имеют антигены Р-группы крови. У детей с Рl-анти
геном инфекция мочевых путей и ПН возникают в
3 раза чаще, чем у детей с РZ
nузы рио- мочеточниковому и внутрипочечному (пиело-тубулярному) рефлюк су. Бактерии адгезируют и колонизируют эпителий лоханок и канальцев, что с опровождается первичной альтерацией эпителия и развитием неспецифичес
кой воспалительной реакции. Экспериментальные данные выявляют первые и з менения в ткани почки через б часов после инфицирования. При этом на
блюдаются поражения форниксов, изменения дистальных канальцев и их об тур а ц ия гнойно-фибринозными пробками, отек мозгового вещества и инфиль тра ц ия полиморфноядерными лейкоцитами. В дальнейшем эти процессы нара ста ют, приводя к деструкции канальцев.
антигеном. П редполагается, что при наличии Рl-антигена на поверхности ура
При гематогенном пути распространения инфекции патоло г ические измене
эпителия повышено количество рецепторов к Р-фимбриям кишечной палочки.
ния изначал ьно возникают периваскулярно и перитубулярно, сопровождаясь
258
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
отеком и nеритубулярной и nериваскулярной инфильтрацией. При этом и
Макроорганизм
траты обнаруживаются не только в мозговом веществе, но и в корковом . в нейшем могут развиваться тубулярные некрозы, а инфекция pacnpocтpaн 11t1tlt
t
в области форниксов и лоханки.
При хроническом ПН развивается интерстициальный фиброз, расширение м.,
рофия канальцев, дистрофия эnителия, утолщение базальных мембран. По
----------"""'Т"''"'~
NeJII
nрогрессирования заболевания nроисходит инфильтрация nеритубулярного иtnep. стиция с nостеnенным вовлечением клубочков. При этом отмечаются разрывы._
сулы клубочка, истончение гломерулярой базальной мембраны, нарастание ин~ трации клубочков. В конечном итоге развивается nеригломерулярный фиброз,
днтиrен-сnецифический •
~ Фагоцитоз •
цитоки н ы
гидролазы
Обобщенные эксnерименталь н ые и клинические данные о механиз мах
суnероксид-а н ион
вития nиелонефрита nозволили В.Д. Чеботаревой и В.Г.Майданнику (1988,
t
сформулировать блок-каскадную гиnотезу nатогенеза nиелонефрита у Согласно этой гиnотезе, в развитии nиелонефрита выделяется две стадии:
Восnалительный ответ
t
сnецифическая ( воеnалительная) и сnецифическая (иммунологическа я ), рые взаимосвязаны в единый nатогенетический механизм.
В стадию неспецифического воспаления nроисходит nервоначал ьная
Пиелонефрит
трукция nочечной ткани внедрившимися бактериями с отеком стромы, что
no альтернативному
nути и а
t
независимому бактериолизису (серозный nиелонефрит). Бактериал ьные nоnолисахариды и факторы комnлемента СЗа и С5а вызывают хемотаксис и
Проникновение в nочку
рацию нейтрофилов и макрофагов в очаг восnаления , что nриводит к
t
ванию клеточных инфильтратов . В ходе фагоцитоза бактерий nроисходит
бель нейтрофилов с выделение м лизосомальных ферментов и ких факторов, что nриводит к антитело-независимому лизису nочечн ых который n ри выраженной инфильтрации носит характер гнойного р ния (гнойный nиелонефрит). Помимо этого, в ходе фагоцитоза бактери клеток и nовреждения nочечной ткани образуется большое количество
Продвижение по стенке мочеточника
t
бодных радикалов, что ведет к активации nроцессов nерекиснаго окисл
Адгеэия к
лиnидов и nовреждению мембран nочечных клеток. Альтерация nочечной
ураэ nителию
ни микроорганизмами и высвобождение внутриклеточных субстанций вает контактную активизацию фактора Хагемана, который, в свою очередь,
тивизирует кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, что губляет тяжесть восnаления и выраженность nроцессов nерекиснога ния лиnидов цитомембран . В конечном итоге, все это nриводит к деструкции клеток дистальных
цев и собирательны х трубочек, развитию очагового гнойного восnаления . nоследующих стадия х nроцесса лейкоцитарная инфильтрация уменьшается м
интерстиции nоявляются лимфоидные клетки и фибробласты, синтези
~ Другие фа кторы защиты
~Кл~О<J,. .""' ~
ливание клубочка, гибель нефронов, развитие нефросклероза и ХП Н. П атогенез nиелонефрита nредставлен на рисунке 16.
водит к активации системы комnлемента
259
робно- воспалительные заболевания органов мочевой системы
~~~
t
Р-фимбрии
----.....,~~
П иеловенозный
рефлюкс
t
Противодействие
Функциональная ..... I E - - - опсонизации и обструкция мочеточника фагоцитозу
t
t
О-антиген
К-антиген
t Микроорганизм
Рис. 16. Патогенез nнелонефрнта (И.А.Борнсов, 2000)
260
робно-восnалительные заболевания органов мочевой системы
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
соединительноткаиные волокна, замещающие пространство между
261
t.4ИК
"a''dJI"'•-
ми и капиллярами (острый пиелонефрит с мезенхимальной реакцией).
цы и перитубулярные капилляры, таким образом, оказываются разобщены
н икает сосудисто-стромальный блок на уровне канальцев, что ведет к про~Рес:.
.. тизацию В-лимфоцитов, что приводит к нарастанию количества плазма
nлаз ...
0
ких клеток в инфильтратах, усиленному местному и системному синтезу тиче с тел Образуются комплексы антиген-антитело, которые откладываются на ант и ·
базальных мембранах канальцев, вызывая активацию комплементаи антитело-
сирующей гипоксии и выраженной активации фибробластов. На месте учасr.
зависимый цитолиз. Такое развитие патологического процесса характерно для
ков разрушенной почечной ткани и гнойных очагов разрастается соедините~~а..
хронического пиелонефрита. Со временем формируется пул Т-лимфоцитов-эффекторов реакции гипер
ная ткань, могут формироваться рубцы . Морфологическая форма острого пиелонефрита (табл.
43} определяется
чувствительности замедленного типа (ГЗТ), усиливается выделение активных
ражениостью одного из трех этапов процесса (серозный, гнойный, ,..~::,seнx..itra.
лимфокинов, усугубляющих деструкцию почечных клеток и стимулирующих
мальная реакция}, но в той или иной степени элементы каждого из них риант, так как при нем не развивается выраженной деструкции почечн ой
nролиферацию фибробластов. по мере прогрессирования процесса происходит «обнажение» почечных антигенов, си нтезируются п ротивоп очечные аутоантитела, образуются специ
и воспаление заканчивается почти полным восстановлением структур ы
фические сенсибилизирова нные к почечн ой ткани Т-лимфоциты-киллеры. Та
однако и при двух других вариантах острого пиелонефрита в большин стве
ким образом, процесс принимает аута иммунный характер.
ствуют при любом варианте. Наиболее благоприятным является серозн ы й
в иммунологическую стадию часто формируется вторичный Т-клеточный
чаев наступает выздоровление .
При дальнейшем развитии процесс переходит в стадию спеuисt•и~1еска~ni иммунологического воспаления . Происходит инфильтрация почечного
иммунодефицит, в основе которого лежат:
1) угнетение
стиция лимфоцитами с образованием лимфоцитарных инфильтратов.
фаги вызывают индукцию Т-хелперов, которые усиливают пролифе раци10
2}
(п о Л .В.Леоново й, Т.Е.Ива н овск о й,
1989)
нарушение свойств мембран лимфоцитов в результате накопления сво бодных радикалов и активизации процессов перекиснога окисления ли
Таблица Мо рфологич ески е вари а нты пи елонефри та
активности дегидрогеназ и энергетики иммунокомпетентных
клеток;
пидов;
3}
нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с увеличением количества незрелых предшественников в периферической крови из-за постоянно высокой стимуляции Т-клеточного ростка;
Острый серозный nиелонефрит
Острый гнойный nиелонефрит
4) связывание поверхностных рецепторов мембран лимфоцитов с антилим фоцитарными антителами или циркулирую щими иммунными комплексами .
Развитие вторичного иммунодеф ицита приводит к активизации микробного воспален и я.
Морфологический вариант хронического пиелонефрита зависит от выражен
ности инфильтративных и склеротических изменений той или иной локализа Минимальные иэменения
Стромально-кпеточный комnонент
ции (тубулярный, сосудистый, диффузный и т.д.). Преимущественная изначаль
ная локализация интерстициального склероза может обуславливать появление оnределенной клинической симптоматики, например, более раннее развитие артериальной гипертензии nри стромально-сосудистом варианте хроническо
Тубуло·стромальный комnонент
го пиелонефрита. Однако при любом варианте со временем процесс охватыва ет весь тубулоинтерстиций, поэтому подобное деление весьма условно.
В конечном итоге, nроrрессирующая гибель нефронов, гиnоксия, активизи ция фибробластов nриводят к интерстициальному склерозу, образованию руб Цов и сморщиванию nочки, развитию хронической nочечной недостаточности.
Приблизительно с частотой 6:1000 наблюдений хронического nиелонефри та У детей выявляется ксантогранулематозный пиелонефрит, который чаще
262 встречается в возрасте до
НЕФРОЛОГИSI ДЕТСКОГО
5 лет.
Патогенез этого заболевания до конца не
Наиболее часто у таки х детей высевается кишечная nалочка и
Proteus,
роль конкретного возбудителя в генезе заболевания не доказана. ВедУщую nри ксантогранулематозном nиелонефрите nридают ишемическому
некрозу, очаги которого, обызвествляясь, nриводят к нефролитиазу с •u"лeJ~,.;: ющим развитием ксантогранулематозной реакции . Считается, что """''~"aQII.,;•. лагающим фактором является сочетание обструкции и инфекции мuч1~вы180J.._;ff щих nутей . Однако известен случай возникновения ксантогран nиелонефрита у ребенка в возрасте
12 дней жизни nри отсутствии onrтr""''-
и инфекции. Некоторые данные указывают на изначальные нарушения
263
..v-J1но-восnалительные заболевания органов мочевой системы
/.4ИW"v
ни
nочек. т.е . микробно-восnалительный nроцесс развивается в изначал ьно
здоро
вом органе. При вторичном ПН развитию заболевания сnособствуют те
и иные факторы.
ил В свою очередь. вторичный ПН nодразделяется на обструктивный и необстктивный . Вторичный обструктивный ПН развивается на фоне органических
р~рожденных, наследственных и nриобретенных) или функциональных наруше
( й уродинамики. Вторичный необструктивный ПН возникает на фоне дизмениболических нарушений (вторичныи• дизмета б олическии• ПН), расстроиств гета • • ~о~одинамики, иммунодефицитных состоянии , эндокринных нарушении и пр .
понятие о nервичности или вторичности nн со временем претерnевает су
точного звена иммунитета и лиnидиого обмена у таких детей. Возможно,
ществен ные изменения. Клинические и эксnериментальные данные убедительно
деленную роль в развитии ксантогранулематозного nиелонефрита играет
свидетельствуют, что без предварительного нарушения урадинамики nиело
тельная nредшествующая nротивовосnалительная и антибактериальная
нефритический nроцесс nрактически не развивается. Обструкция мочевых пу
nияхронического nиелонефрита у больного, что nриводит к изменению
те й объеди няет не только понятие механического nреnятствия току мочи, но и
бактерий, нарушениям иммунитета, расстройствам микроциркуляции и пр. Морфологически в nочке оnределяются узел ки желтоватого цвета,
функциональные нарушения деятельности, такие как гипер- или гиnокинезии,
дистонии. С этой точки зрения nервичный nиелонефрит уже не nодразумевает
с оnухолью, в которых находят скоnления ксантомных клеток, содержащих
любое отсутствие нарушения nассажа мочи, т. к nри этом не исключаются дина
тральный жир, холестерин и его эфиры. Возможно образование кам ней. Со
~о~ические изменения мочевыделения.
менем вокруг очагов развивается фиброзная ткань, инфильтрированная
рофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками. Очаги ксантоматаза гут достигать больших размеров, расnространяясь на околопочечную
куидаже в забрюшинное nространство. Наличие кеантогранулем в мозговом веществе nочки, развитие
го нефроза с обызвествлением и nерифокальной инфильтрацией со ~Р~~ .. ,=... nриводят к атрофии кортикальных нефронов и развитию нефросклероза,
nри небольших единичных кеантогранулемах невавлеченные нефроны
Первичный nиелонефрит встречается достаточно редко
- не более 10% от
все х случае в, и доля его в структуре заболевания снижается по мере совершен
ствования методов обследования пациента. Также весьма условным является отнесение вторичного дизметаболическо го nиелон ефрита к групnе необструктивны х, nоскольку nри этом варианте ПН
всегда наблюдаются явления обструкции nочечных канальцев и собиратель ных трубочек кристаллами солей .
функционировать довольно долго.
Табл ица
Другим вариантом является диффузный ксантогранулематоз, nри nроцесс распространяется на всю nочку, nриводя к nрактически nолной
(по М.Я.Студеникину и соавт.,
ли nаренхимы. При диффузном варианте расnространениеnроцессаза
Общеnринятой классификации nиелонефритов на сегодняшний день не ществует. Наиболее часто исnользуемой является классификация, IUt:'W"'"'"""' ная М.Я.Студеникиным и соавт. в 1980 г. (табл. 44). В ней определяется ПН (nервичный, вторичный), характер течения (острый, хронический),
ность заболевания и состояние функции nочек. В.Г.Майданник и соавт. nредложили указывать также стадию nиелонефритического nроцесса (и
тративная, склеротическая) и стеnень активности ПН. Первичным называется ПН, nри котором в ходе обследования не
выявить никаких факторов, сnособствующих фиксации микроорганизмов в
1980,
с дополнениями В.Г. Майданника и соавт. ,
лы nочки наблюдается редко. Классификация ПН
44
Классификация ПН
ФормwЛН
1. Острый ПН
2002)
Аmtмость ЛН
Cт/IДJfl пн
Фунщнн почек
1. Активная стздия 2. Период обратного развития
Инфкльтративная
1. Сохранные функции
СММIТТОt.IО8
Склеротическая
почек
2. Нарушение функции
.3. Полная клинико-лабораторная
ПO'tel:
ремиссия
2. Хронический ПН nервичный необструк-
тивный, вторичный обСТруктивный или дмэметаболический :
а) рецидивирующий
.._ б) латентный
1. Активная стздия 2. Частичная клинико-лабораторная ремиссия
1. Сохранные функции ПO'tel:
2. Нарушение функции
3. Полная клинико-лабораторная ремиссия
почек
3.
хпн
264
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
t,1ИК
Острый и хронический пиелонефрит выделяют в зависимости от дсs 1~н~.,.",; патологического процесса и особенностей клинических проявлений . Острое или циклическое течение пиелонефрита характеризуется пе~ дом активной стадии заболевания (лихорадка, лейкоцитурия, бактериуриа)
б
-
•
перио~ о ратного развития симптомов с развитием полнои клинико -лабо~ttt торнои ремиссии, при длительности воспалительного процесса в почках мettee
265
робно-воспалительные заболевания органов мочевой системы
д нализ крови :
_ _ _
анемия;
лейкоцито з с палочкоядерным сдвигом;
повышение СОЭ.
в. Г.Майданник с соавт.
предлагает выделять степени активности ПН,
{2002}
читывая клинические симптомы, общевоспалительные изменения крови и об
б мес . Хроническое течение пиелонефрита характеризуется сохране н ием см..,
~ие иммунологические показатели (табл . 45}. Однако недостатком этой клас
птомов более б месяцев от его начала или наличием в этот период не
сификации является то, что она не учитывает выраженность изменений в моче,
двух рециди во в и, как правило, наблюдается при вторичном пиело нефрите.
а также техническую сложность определения некоторых показателей в обыч
характеру течения в ыделяют латентный или рецидиви рующий хрони ческий
ной лаборатории.
Рецидив ирующее тече н ие ха ракте р изуется пе р иодами обострен и я, проте щими с клиникой остро го ПН ( моче во й и бол евой с и нд ро мы, сим птомы
частичная клинико-лабораторная ремиссия характеризуется отсутствием клинических проявле н ий пр и сох р аняющемся мочевом синдроме. В стадию
и нтоксикации), и рем иссии. Лате нтное течение хронического П Н
nоЛt] ОЙ клинико-лабораторной ремиссии не выявляется ни клинических, ни
ется тол ь ко мочевым синдромом различной степени выраженности.
лабораторных nризнако в nиелонефрита.
В за в исимости от выраженности признаков заболевания различ ают
Течение П Н сопровождается оnределенными морфологическими изменени
ную стадию ПН , период обратно го развития симптомов (для остро го ПН}
ями. При остром П Н в почечной nаренхиме и лоханке развиваются преимуще
частичную клинико-лабораторную ремиссию (для хронического П Н ) и
ственно инфильтративные воспалител ь ные изменения, которые исчезают по
клинико-лабораторную ремиссию.
мере выздоровления, и структура органа практически полностью восстанавли
Активность ПН оnределяется по совокупности клинических сим птомов изменениям в анализах мочи и крови:
вается. При формировании хронического ПН в ткани почки развиваются руб цово-склеротические изменения, ч то в конечном итоге приводит к сморщива
Клинические симптомы:
нию органа. В зависимости от в ыраженности морфологических изменений вы
- лихорадк~ознобы; - болевой синдром; - дизурические явления
деляют инфильтративную и склеротичес кую стадию ПН, которые определяются на основании рентгено-радиологич е ского исследования. Для этого использу
(при сочетании с циститом).
ется индекс и симптом Ходсона, ренально-кортикальный индекс (РКИ) и nока
Анализ мочи:
зател и эффективного почечного nлазмотока.
- бактериурия >100 000 микробн ых тел в 1 мл; - лейкоцитурия > 4000 по Н е ч ипоре н ко .
nочки по сравнению со средней ч астью; ин декс Ходеона
Симптом Ходеона -уменьшение тол щи ны nочечной паренхимы на полюсах
-
отношение суммы
толщины кортикального слоя верхнего и нижнего полюса почки к ее длине, в
норме составляет
Критерии определения активности ПН у детей (п о В .Г.Ма йда нни ку с соа вт., 2002) nрнзна/Оf
0,5-0,55.
РК И
-
отношение nлощади ЧЛС к площади почек;
его значение в норме зависит от типа Ч ЛС и составляет при внутрипочечном
типе
0,07-0,09, при
смешанном-
0,10-0,12, а
при внепочечном-
0,13-0,15.
Инфильтративная стадия характеризуется увеличением индекса Ходеона и ренально - кортикального индекса nри нормальных показателях эффективного
nочечного плазмотока. Склеротическая стадия сопровождается положитель
ным симптомом Ходсона, уменьшением индекса Ходсон а, увеличением реналь но-кортикального индекса и снижением эффективного почечного плазмотока.
По МКБ-10 {1990} пиелонефрит входит в структуру тубуло-интерстициаль ных нефритов. Выделяются острый П Н, хронический П Н (необструктивный, свя занный с рефлюксом; обструктивный; необструктивный БДУ и т.д.; см. Прило >кение
2).
266
267
...."" о-восnалительные заболевания органов мочевой системы
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
~~~~....,...н
~
альной интоксикации. Кроме того, выявляют дисnротеинемию, гиnер -
бактеР и г и пер-а2-глобул инемию.
Клииическая картииа ПН Клиническая картина nиелонефрита nредставляет собой совокуnн ост.,
у- ~иника хронического пиелонефрита более разнообразна. При обострении
nтомов интоксикации, болевого синдрома, канальцевых нарушений и ческих расстройств, связанных с nоражением мочевого nузыря nри
р ецИА
щей инфекции.
Начало острого nиелонефрита nримерно в 80% случаев характеризуется нием общего состояния, nоявлением вялости, слабости, утомляемости, нa~IYWI8III сна, возможны жалобы на головные боли. Возникает лихорадка, часто
np.,.....,....._
щего характера. Симnтомы интоксикации наиболее выражены у детей раннеrо
и вирующего
ПН наблюдается клиника острого nиелонефрита, хотя nри
толь к случа
о м очевой синдром. При латентном течении заболевание выявляется либо
- но по изменениям в анализах мочи, либо nри развитии nризнаков nо
и
чечной недостаточности .
раста, возможно развитие нейротоксикоза, nроявления менингеальной cиt~o~mnм•
-
этом о бщ ы ремиссии заболевание может вообще не nроявляться или имеет место В nер и од еклинич еская симnтоматика зачас-тую выражена в меньшеи стеnени .
_
часто nри хроническом nиелонефрите у детеи выражена инфекционная ас-
ки, частых срыгиваний и рвоты на высоте интоксикации. Нередко у детей
тения: они раздражительны, быстро утомляются, nлохо усnевают в школе и т.д.
года жизни возможен nолный отказ от еды с развитием гиnотрофии . У детей
начавшийся в раннем возрасте хронический nиелонефрит может nриводить к
го возраста "общеи нфекционные" симnтомы nроявляются менее резко, нередко
задержке роста и развития .
можны "бесnричинные" nодъемы темnера-туры на фоне обычного cdt~o'tvиcr•Пpи осмотре обращает на себя внимание бледность кожных nокровов,
По мере nрогресси рования заболевания и развития нефросклероза nроис-
ходит нарастающее снижение nочечных функций, развивается анемия (в том числе, и за счет снижения выработки эритроnоэтина) и артериальная гиnер
орбитальный цианоз, возможна nастазнесть век. Болевой синдром является тиnичным nроявлением nиелонефрита . ..,..,,.. ., ••u
••
тензия, форм ируется хроническая nочечная недостаточность.
nредъявляют жалобы на боли в животе. У детей раннего возраста экви11ал11!Н11
При хроническом обструктивном nиелонефрите могут диагностироваться те
боли может быть бесnокойство, а у детей старшего возраста боль можетлш.....,_
или иные аномалии развития nочек и мочевыводящих nутей : nолное и неnол
ваться в nоясничной области. Боль, как nравило, -туnая, но иногда может
ся болезненность в коста-вертебральном углу, nоложительный симnтом
ноеудвоение nочки,дистоnии nочек, сращения nочек (nодковообразная,$- или L-образная nочка), нефроnтоз; гиnоnлазия и дисnлазия nочек, разбросанность и nовышенная ветвистость ЧЛС, дивертикулы лоханки и чашечек; nерегиб, стрик тура, стеноз лохан очно-мочеточникового соединения, сужения, nерегибы и кла
вания . Одновременная бимануальная nальnация nоясничной и nодреберной
nаны мочеточников, удвоения мочеточников; уретероцеле, nузырно-мочеточ
стей нередко nозволяет оnределить локальную болезненность в nояснице и
никовый рефлюкс; nороки развития мочевого nузыря и уретры.
значительной интенсивности, требующей вынужденного nоложения телание и nриведение ноги к туловищу на стороне nоражения. Пальnатарна
"'"''"DI'...
тить даже незначительное наnряжение мышц nередней брюшной стенки. У
1/3 детей
раннего возраста выявляется геnатолиенальный синдром,
нит, баланоnостит. В старшем возрасте эти nроявления встречаются редко. Выраженность дизурических расстройств связана со стеnенью пор
При хроническом дизметаболи ческом пиелонефрите в общем анализе мочи может выявляться кристаллурия, в биохимическом анализе мочи может nовы шаться урове нь оксалатов, фосфатов, уратов, цистин и др., в анализе мочи на
АКОСМ снижается способность к растворению соответствующих солей, поло
мочевого nузыря. Проявляется этот синдром в виде учащенного или
жительны тесты на кальцифилаксию и наличие перекисей.
мочеисnускания, недержания мочи.
Диагиостика и дифференциальиый диагиоз Диагностика острого пиелонефрита в старшем возрасте обычно не nредстав
Ранними лабораторными симnтомами острого nиелонефрита являются ци-турия и бактериурия, хотя они могут и отсутствовать nри окклюзии
.. ",u .., ·n ..,..
ка на стороне nоражения . Лейкоци-турия носит нейтрефильный характер
50% нейтрофилов). Возможна незначительная цилиндрурия за счет гиал иногда лейкоцитарных цилиндров. Протеинурия, как nравило, .,.,.,.,,,uи. тPI~ItHI•
nотеря белка составляет менее
1
гjл. Нередко у детей сnиелонефритом
ется эритроцитурия, обычно это единичные неизмененные эритроциты. гематурия может наблюдаться на фоне nочечной колики или nаnиллонек При исследовании крови оnределяется лейкоцитоз со сдвигом формулы
и ускоренная СОЭ . По мере развития nроцесса нарастает анемия в
ляет трудностей и основывается на характерной клинической картине (лихо Радка, боль в боку, дизурия) и лабораторных признаках (лейкоци-турия, бакте риурия; лейкоцитоз со сдвигом влево, повышение СОЭ). Трудности диагностики в грудном возрасте связаны с nреобладанием симп томов общей интоксикации и невозможностью выявить жалобы больного. Диагностика хронического пиелонефрита основывается на затяжном течении
заболевания (более б месяцев), nовторных обострениях, выявлении nризнаков nоражения тубулоинтерстиция и ЧЛС вследствие бактериальной инфекции .
268
~~WV"
При любом течении пиелонефрита необходимо провести больному комплекс исследований, направленных на установление активности ми но-воспалительного процесса, функционального состояния почек, н
признаков обструкции и нарушений метаболизма, состояния почечной
naPelt
ХИМЫ.
1. Исследования для цесса.
обязательные: _ измерение АД;
_ _
УЗИ органов мочевой системы;
рентгенаконтрастные исследования (микционная цистоскопия, экскре торная урография).
дополнительные:
_
- клинический анализ крови; - биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракци и, вина, фибриноген, СРБ);
УЗДГ почечного кровотока;
экскреторная урография с фуросемидовым тестом; цистоуретероскопия;
_ радионуклидные исследования (сцинтиграфия);
- общий анализ мочи; - количественные анализы мочи (по Нечипоренко, дмбурже, "1'-J~" ...- ковскому);
- морфология осадка мочи; - посев мочи на флору с количественной оценкой степени бактер - антибиотикаграмма мочи; - биохимическое исследование мочи (суточная экскреция белка, тов, уратов, цистина, солей кальция, показатели нестабильности ран - перекиси, липиды, антикристаллообразующая способность Дополнительные лабораторные исследования:
функциональные методы исследования мочевого пузыря (урофлоумет
рия, цистометрия);
- электроэнцефалография; - эхоэнцефалография; - компьютерная томография; - магнитно-резонансная томография. Создает определенные трудности воnрос о сборе мочи для выявления по чечного генеза бактериурии при пиелонефрите, т.к. ни один из методов нельзя
считать абсолютно надежным и безвредным. Многие исследователи предлага ют исследование мочи, собранной через катетер отдельно из мочевого пузыря
исследование крови на содержание Р-белков, средних молекул;
и из мочеточников. Несмотря на точность определения уровня и стороны пора
исследование мочи на хламиди и, микоплазмы, уреаплазмы (ПЦР,
жения, катетеризация является сложной для практического применения про
туральный, цитологический, серологический методы), грибы,
цедУрой, не исключающей развития осложнений .
микабактерии туберкулеза (посев мочи, экспресс-диагностика);
2.
з. инструментальные исследования.
выявления активности микробно-воспалительного npea;.
Обязательные лабораторные исследования:
-
269
...,.,nно-восnалительные заболевания органов мочевой системы
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
Более простой метод известен как тест промывания мочевого пузыря . В моче
- исследование иммунологического статуса (slgд, состояние фага
вой пузырь после взятия мочи для бактериологического исследования и его опо
Исследования для характеристики функционального состояния
рожнения вводят через катетер смесь антибиотиков и муколитиков . Через
канальцевого аппарата.
введенную смесь удаляют, мочевой пузырь промывают стерильным изотоничес
Обязательные лабораторные исследования:
- уровень креатинина, мочевины в крови; - проба по Зимницкому; - клиренс эндогенного креатинина; - исследование рН, титруемой кислотности, экскреции - контроль диуреза; - ритм и объем спонтанных мочеиспусканий. Дополнительные лабораторные исследования:
- экскреция с мочой ~-2-микроглобулина; - осмолярность мочи; - ферменты мочи; - проба с хлористым аммонием; - проба по Зимницкому с сухоедением;
30 мин.
ким физиологическим раствором хлорида натрия, после чего с интервалом
10-15
мин. берут 4-5 порций для определения степени бактериурии. Продолжающееся nоступлен ие инфицированной мочи указывает на почечный генез инфекции. Хотя этот тест наиболее простой из прямых методов, его редко применяют в клиничес аммиака;
кой практике вследствие трудоемкости и возможности осложнений . Важными показателями активности воспалительного nроцесса в почках, име ющие дифференциально-диагностическое значение, являются выявление С Реактивного белка, уровень иммуноглобулинов и антибактериальных антител, а также наличие в моче бактерий, покрытых антителами.
С-реактивный белок (СРБ) в сыворотке здоровых детей содержится в очень низких концентрациях и практически не определяется, но уже через 6-12 ча сов nосле ин ф ицирования или повреждения тканей его уровень в крови возра стает в 1000 и более раз за счет интенсивного синтеза в печени . По мере стиха-
270
J,4И-r
ния восnалительного nроцесса в nочках концентрация СРБ снижается м
nравило, сnустя5-7 сут. он не выявляется.
'
Оnределение титров антибактериальных антител nомогает установить ку микробно-восnалительного nоражения мочевой системы. Так, nри нефрите титры антител к О-антигену кишечной nалочки nовышены у ВО детей, тогда как nри цистите- не более чем у
271
.пnбно-восnалительные заболевания органов мочевой системы
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
10% больных.
rаt
1Р 3* микроскопии и иммуногистохимическом исследовании выявляоннои электр тьl IgG и преимущественно СЗ-фракции комплемента на эпителидепози l()iCЯ _ роне ГБМ (субэпителиальные депозиты). Это сопровождается измеал
ьнои сто
ГБМ вплоть до ее разрывов.
нение:льнейшем в патаморфологической картине начинают преобладать проВ А олиферации особенно мезангиоцитов и эндотелиоцитов, тогда как eccl>l пр ' ф ц тво инфильтрирующих клеток постепенно снижается. Проли ерация количес
мезанги оц
итов обусловлена их участием в репарации пов режденных структур
кл бочка, в первую очередь ГБМ, и сопровождается повышением их функцио-
параллели
Преимущественное изначальное вовлечение тех или иных ком по чечного клубочка, механизм и характер поражения, а также выражен
лиферативных изменений будут определять морфологическую фор му ГН.
у
нально
и· активности' приводящей к увличению мезангиального матрикса. По-
доциты также активно участ~уют в восстановлении ГБМ за счет элиминации пителиальных отложении ИК и комплемента (депозиты окружаются отросу6э
-
стками подоцитов, а затем частично разрушаются под деиствием их лизосо-
Пролиферативные ГН:
- диффузный пролиферативный ГН (эндокапиллярный) - мезангиопролиферативный Г Н - мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) ГН - "полулунный" (экстракапиллярный) ГНjваскулит - фибрапластический (склерозирующий) ГН Н епролиферативные ГН : - минимальные изменения - фокально-сегментарный гломерулосклероз (гиалиноз) - мембраназная нефропатия (мембранозный ГН )
мальных ферментов, а частично фагоцитируются) и синтезируя компоненты Г БМ. Иногда при ЭГН могут пролиферировать эпителиальные клетки капсулы, со
здавая картину "полулуний". Также в некоторых клубочках отмеч аются сине
хии между капиллярными петлями и капсулой. Клубочковые изменения при ЭГ Н могут сохраняться довольно длительно
nосле клинического выздоровления (несколько месяцев или лет) в виде уве личения мезангиального матрикса, неравномерной плотности и неправильного контура ГБМ, синехий. При ЭГН всегда имеют место из м енения канальцев и интерстиция, но выра
женные в меньшей степени, ха р актеризующиеся дистрофией эпителия каналь
Характеристика отдельных форм гломерулонефрита
цев и обтурации их цилиндрами (реже
Диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН (ЭГН) является фолагической основой острого постстрептококкового ГН (ОПСГН) .
-
некрозом канальцевого эпителия и
разрывами стенок), отеком и инфильтрацией интерстиция, плазматическим про nитыванием стенок артериол и артерий. Значительные повреждения каналь
ковая инфекция любой локализации является наиболее частой прич иной
цев и стенок сосудов (вплоть до некроза) могут приводить к развитию острой
рого (постинфекционного) ГНу детей, поэтому ЭГН считается морфол
nочечной недостаточности.
ким эквивалентом острого ГН (ОГН). ОПСГ Н по своему генезу представляет типичный иммунокомплексн
характеризующийся преимущественно субэпителиальным отложен ием ИК. тигенами являются элементы клеточной стенки стрептококка, а антител а
ставлены в основном
IgG.
Комплекс Аг-Ат может формироваться вне
затем попадать в клубочек с кровью (ЦИК); либо изначально в структурах бочка фиксируются стрептококковые Аг, поступающие из кровотока, а ними соединяются антистрептококковые Ат (формирование iп
situ).
Клинически классическим проявлением ЭГН является острый нефритичес кий синдром с возможным развитием почечной недостаточности и энцефало nатии. Однако довольно часто ОГН протекает под маской острых респиратор ных заболеваний с маловыраженным изолированным мочевым синдромом, по этому остается недиагностированным. Для ОПСГН патогномоничным является
ВЬ!сокий титр антистрептолизина О. И сход ЭГН благоприятен и в 90% случаев заканчивается полным клиничес ким выздоровлением. Незначительные морфологические изменения могут со-
342
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
храняться довольно длительно. Допускается трансформация ЭГН в
мы ГН (мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный). Мезангиоnролиферативный ГН (МзПГН) является одной из на то встречаемых морфологических форм хронического ГН и составля
10-30% первичного ГНу детей. ет Морфологически характеризуется расширением мезангия за счет
рации мезангиальных клеток и накопления мезангиального матрикса с вы м утолщением и удвоением ГБМ в участках, прилежащих к нему.
ременны
343
е nредставления о гломерулонефритах
~лючить развитие МзПГН по типу антительного гломерулонефрита, нельзя тствует анти-Тhу-1-нефриту у крыс. При этом первоначально опре0отве
4ТО с дел
антител а к мезангиальным клеткам и nроисходит их лизис за счет
яются вации
комплемента и образования мембранаатакующего комплекса, а за-
аКТИ азвивается выраженная мезангиальная пролиферация, стумулируемая
те/4 р ами тромбоцитов, инфильтрирующих гломерулу. итокин
ц
зменения тубулоинтерстиция при МзПГН, как правило, достаточно хорошо
воения и утолщения ГБН в прилежащих к мезангию участках свя зан с
И ены в виде субатрофии эпителия канальцев и склерозастромы с очаговыраж • ф •
новением отростков мезангиальных клеток под эндотелиоциты (и ..т••"~·-...
в П
мезангия). Н ередко между капиллярами и капсулой клубочка поя нехии. Инфилыративные изменения выражены слабо.
В патогенезе МзПГН ведущую роль играет отложение ИК в мезан гии и тел и ем капилляров клубочка. В состав И К наиболее часто входят Igд
патия), гораздо реже выявляются IgM (IgМ-нефропатия) или IgG и комплемента. Депозиты иммуноглобулинов при электронной микроскоnии руживаются под эндотелием и в мезангии в виде плотных гранул или
При отложении ИК первоначально отмечается усиление экспрессия палительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-а), стимулирующих и обеспеч выраженную nролиферацию мезангиальных клеток. Эти же цитокины, аутокринно и паракринно, усиливают экспрессию ТФР-Р. Однако ан
ративный эффектТФР-Р нивелируется действием стимуляторов прол ИЛ-1 и ФНО-а. Пролиферация мезангиоцитов и усиление продукции нентов мезангиального матрикса носят в данном случае репаратив ный тер и направлены на восстановление поврежденных гломерулярн ых
По мере течения заболевания наблюдается изменение соотношения п лительных цитокинов и ТФР- Р - снижение экспрессии ИЛ- 1 и ФНО-а и, рот, усиление экспрессии ТФР -р, что, по-видимому, связано с измене!ни:ямtt рактера действия повреждающего фактора и увеличением стеnени
ния. ТФР-р, действуя аутокринно и паракринно, оказывает анти м эффект, подавляет пролиферативную активность мезангиальных клеток, ливает продукцию коллагена IV типа и клеточно-ассоцированного тина . В мезангиальном матриксе появляются в норме не встречающи еся стициальные коллагены I, III типов. Н акопление мезангиального матрикса будет nриводить к постепенному витию гломерулосклероза и трансформации в фибрапластический ГН.
Иногда на фоне МзПГН могут появляться признаки экстракапиллярн ого характерной пролиферацией эпителия наружного листка каnсулы lfniJПIJI'IIII
виде "полулуний". В этом случае течение МзПГН приобретает характер прогрессирующего (наnример, при болезни Шенлейн - Геноха).
ой лимфогистиоцитарнои ин
ос
илырациеи .
оставу иммуноглобулино в при МзПГН преобладание Igд настолько ве-
что в последние годы термин "Igд-нефроnатия или нефрит
"
лика,ет понятие
меня
нефропатия"
часто за-
- ГН" . Б алее того, если ранее "I gд"мезангиопролиферативн ыи служила синонимом понятия "б олезнь Б ерже " ( по J . в eгger, оnи-
савшему в 1967 г. рецидивирующую доброкачественную гематурию), на сегод няшний день к IgА-нефропатии относят все типы ГН (первичные и вторичные),
ассоциированные с отложением Igд в клубочках (табл. 61). Помимо болезни Берже, которая представляет собой первичное идиапати ческое заболевание с изолированным поражением почек, к первичным отно сят IgА-нефропатию при геморрагическом васкулите. Существует точка зрения,
что IgА-нефропатия является моноорганной формой геморрагическгого васку лита. Помимо этого, отложение депозитов lgд в клубочках находят при многих других заболеваниях (вторично), в том числе и при нефропатиях. Довольно часто Igд-нефропатия развивается у детей при целиакии, что связано с повы
шенной выработкой lgд к глютену.
Причины повышенной выработки Igд и отложения ИК в клубочке при пер вичной Igд-нефроnатии не ясны. Предполагается роль генетических дефектов
иммунн ой системы, инфекционных агентов (особенно вирусов), пищевых и эн догенных аллергенов. Распространенность ее в популяции среди взрослого Таблица r--
61
Болезни, ассоциированные с отложением IgA в клубочках почки
llервичные Изолированная идиоnатмческая болезнь nочек- nервичная lgд·нефроnатмя (болезнь Берже); Системная болезнь- геморрагический васкулит (nypnypa Шенлейн·Геноха). Вторжные Болезни печени (вируоiые, алкогольные, первичный цирроз)
1--
Болезни кишечника (целиакия, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) Болезни кожи (псориаз, герпетмформный дерматит)
Болезни легких и бронхов (саркоидоз, гемосмдероз) Оnухоли (легких, гортани , поджелудочноМ железы) Другие системные или иммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, криоглобулинемия, псориатрический артрит, анкипозирующий сnондил ит, синдром
Шегрена, семейная тромбоцитопения, синдром Гудпасчера) Болезни, сочетающиеся с lgд·нефропатмей (АНКА·васкулиты , диабетическая нефропатмя, мембранозная нефропатия)
344
345
ред~с~та~в:ле:н~и~я~о~m~о~м=е~ру~л=о=неф~р=и~т~~---------------------------
l ~1-1енныеn.:..
~ения отлож
населения (по данным J.Varis et al. (1993), изучавших данные аутоn
ших. в .результате убийств, суицидов и пр.) составляет от 1' 301,о, а по сми R5 . lnПlah et al. (1976), изучавшим госпитальные серийные аутопс ии
ко~о~nл
тоятель
Клинич:ски lgА-нефропатия проявляется постоянной или рециди~до
в мезангии, иногда в сочетании с IgG и О-фракцией
ной формы ГН расценивая ее как вторичное отложение g
'
на
са~о~ос е вичного фокально-сегментарного гломерулосклероза .
фоне ~~ом случае прогноз этой формы ГН менее благоприятен, чем при lgA-
гематуриеи, часто асимптоматической микрогематурией. Гипертензия 11 женная протеинурия (от 1 гjсут и более) с нефротическим синдром
Bл
11111
ются редко и их наличие значительно ухудшает прогноз . Для Igм-J·Щ~oc: характерно медленное прогрессирование снижения почечных функц ий,
IgM
как 8аютсяемента. Некоторые авторы отрицают существование IgМ-нефропатии 1 М
течение ее рассматривается как относительно благоприятное, особе нно у ных с макрогематурией. Десятилетняя выживаемость при IgА-нефро
ставляет 80-90%. Тем не менее, по данным Европейской ассоциации
трансплантации (EDTA) у взрослых пациентов lgА-нефропатия занимает вое место как причина терминальной почечной недостаточности (ТПН)
всех форм хронического ГН (41,4%), хотя в Регистре больных с ТПН США
lgА-нефропатия, напротив, занимает последнее место, составляя всего ди остальных ГН (что вероятно обусловлено большой долей афро-аме
Клинически наиболее часто IgМ-нефропатия проявляется нефро• ческим с ' • ПГН б ти б вариантом МзПГН является иммунонегативныи Мз , о означаене ф
роnатии .
индромом резистентным к глюкокортикоиднои терапии .
Qсо ым
ый иногда
как диффузная мезангиальная nролиферация, при котором вы
14 ролиферация мезангиоцитов и увеличение мезангиального матрик является п И • о не выявляется депозитов иммуноглобулинов. ммунонегативныи са однак
м;п гн обуславливает около 6% случаев идиапатического нефротического си н-
дрома У
детей
и характер изуется плохим ответом на гл юкокорти коидную тера
nи~-езангиокапиллярный (мембранопролиферативный) ГН (МКГН, МПГН)
среди больных с ТПН, для которых характерно частое поражение почек по мембраназной нефроnатии и фокально-сегментарного склероза и редкое тие МзПГН). Для IgА-нефропатии характерно частое (до 50%) рецидиви
nредставляет собой морфологи~еский вариант ~ронического ГН, характеризуйся выраженной диффузнои пролиферациеи мезангиальных клеток и дифющи фузным неравномерным утолщением стенок каnилляров. Морфологическои особенностью МКГН является двухконтурность ГБМ, выявляемая при серебрении
в трансплантанте. Учитывая медленное прогрессирование заболевания,
срезов .
тие ТП Н при IgА-нефропатии в детском возрасте наблюдается редко. Исследования последних лет позволили G.D'Amico (2000) выделить логические и клинические предикторы быстрого прогрессирования Ig
Выделяют 3 тиnа МКГН: I тип МКГН- характеризуется субэндотелиальным отложением И К (в основ ном IgG и СЗ-фракция комплемента, иногда выявляются IgA и IgM, фибрин),
патии у взрослых пациентов, которые могут быть принципиально и
сопровождающимся гиперплазией и интерnозицией мезангия. Отростки мезан
ны и в детском возрасте (табл.
гиоцитов проникают под эндотелиальный слой по периферии капилляров, что
62). IgМ-нефропатия nредставляет собой вариант Мз ПГН, чаще ного фокальна и сегментарно, при котором и ммуногистологическ и обна
создает эффект двухконтурности. При этом изменения самой ГБМ не выявля ются.
II тип МКГН (или "болезнь плотных мембран") - характеризуется резким утолщением собственно ГБМ с отложением плотных депозитов по всей мембра не, преимущественно в tamina densa. Плотные деnозиты, как правило, распрос транены непрерывно по всей ГБМ во всех капиллярах. Пролиферация мезангия
выражена слабо или отсутствует. Характерной особенностью этого типа МКГН является отсутсвие отложений ИК в структурах клубочка, но могут выявляться отложения СЗ-фракции комплемента . Наиболее редко встречающийся Ш тип МКГН характеризуется минималь
Предикторы nромежуточной силы Слабые nредикторы
- Пожилой возраст в момент начала болезни - Отсутствие рецидивов м а~роге~.~атурии
ной пролиферацией мезангия, утолщением и фрагментацие й ГБМ, с выявлени е,.. характерных "шиnиков" при серебрении. Эффект фра гментации обуслов
Диффузные расширение и гилерклеточность мезангия
лен очаговым замещением ГБМ nлотным материалом, не воспринимающим се
каnиллярной nетли
Ребро . При этом типе МКГН возможно выявление субэндотелиальных и субэ nителиальных депозитов, содержащих в основном IgG и (3.
- Заметный гиалиноз сосудов - Расnространение деnозитов lgA в стен~ nериферичес~ой
346 ~.,.енt~ыеn
При любом тиnе МКГН возможно nоражение не всего со
1
клубочка, а только центральной его части. Такая форма мкгн"Ун'"о","иГтСII'WiооО лобулярного ГН .
МКГН всегда соnровождается тубулоинтерстициальными изм~: 1~е 11111 .,_
I,
а также
III
.....
~ц.>-о,
0..
~ ф
о
s
[
1
с:
~~ :z: m
10
0: 10 :х: :х:
ф
3 ~ 10
111:
:х:
s
>S
::ii :z: .а
a:l
о
ь.
~
ф
(.)
с
х
s
80. а.ф ~ со
~ о .JJ
jj
(.)
:I:
•:z: 111:
ii
.D
о
a.:r
~ii
:т
;
:т
r-
о
с:
с:
ф
s
о
е
Фl:i.
о
~
~
>S
о
:z:
s
:r
а.
~
ф
i:
а.
~
•
ф
::1
t::
a:l
t
f
х
1i
:I:
о
м
о
а. а:
0:
s
с:;
:1'(.)
с:; о
~~
~ ~~
1: (.)
~ ф ф
с~~ Е
дуется ATII. П ри развитии внутриклубочковой гиnертензии прин v~..~,щ.... ~ риола фактически не выполняет своей протективной функции. B""m~•l(8 ковая гипертензия наблюдается и при системной артериальной
о а: :..: s :r :z:
а:
§.
хранение функции почек .
увеличением размеров гломерулы.
:!
~
Таким образом, при ХГН развитие внутриклубочковой ги nертензим IC фильтрации носит изначально компенсаторный характер, направленнW11
Повышенная функциональная активность (гиперфункция) гn,... ~ ...__ нефронов будет сопровождаться структурной гиnертрофи ей, что
а:
а:
~
jj
~
IX;
~
(\) ф
8:--.
~ S
-& ф
:z:
o:r
ф
3'
IOS
g __.
4
:I:
s
а. с:
~~ а: ~ s :z: s s 3 ф
s ~
>S
>-1:Е
:Е
!а с:
t
о Q.
s:r sа:
со
(.)
......м
1-
с:
с:;
t:
-
м
-& -& s
Cl
....___
368
369
Ьl е nредставления о гломерулонефритах ~ ре ".енн
Участие ангиотенз ина-11 в механизмах nрогрессирования nt:tiDь...-~
r
ая артериальная rипертония
Патологическая активация РАС
!
- повышение тонуса глwой мускулатуры сосудистой стенки - гипермазия интимы , nролиферация сосудистой стенки, атеросклероз, артерио - активация симпато-адреналоеой ситемы ~
1
Нарушение внутрипочечной гемодинамики
-
! 1
Повышение проницаемости клубочкового фильтра, увеличение протеинурии
Снижение экскреции натрия
т
f Na+ насоса
непосредственная стимуляция К+
стимуляция секреции альдостерона надпочечниками
1
t
СОСУДЫ
1
1
СЕРДЦЕ
!
- · снижение nерфузии почечного интерстиция, повышение реабсорбции натрия за сче -
Системная АГ
внутриклубо1rо:>111~ увеличение числа
CD25+
клеток с рецепторами к ИЛ-2, а также п
уровень растворимого рецептора к ИЛ-2, являющегося маркером
Исследования, направленные на идентификацию природы патагенетически
значимых для НС лимфокинов, nродолжаются. Отмечается способность
Т-клеточного комплекса. При обострении заболевания отмечается также
интенсивнее, чем при ГЧНС. Работы Е.
шение активности Т-супрессоров
тов на возможную патогенетическую роль является
повышении числа
(CD8+ клеток).
В то же время
coooullU•
CD4+ клеток (Т-хелперов) у детей с ГЧНС. Индекс
снижен в большей степени у детей с ГРНС, чем с ГЧНС. Важным достижением современной иммунологии явилась кон лярности" иммунного ответа, пути и исходы которого различаются в
сти от преобладания Т-хелпер-1- или Т-хелпер-2-субпопуляций. Для ции этого процесса имеет значение генетическая предрасположен
возможны переходы одного типа в другой под действием ряда
преобладании Т-хелпер-1-субпопуляции повышена продукция иит~•nltlf!DDII!'I
м а, ИЛ-2, ФНО-~. выявляются реакции ГЗТ, отложение фибрина и признаки роза, что встречается при многих аутаиммунных заболеваниях, б сирующем гломерулонефрите с полулуниями. Т-хелпер-2-субпопуляция
теризуется способностью секретировать ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, вать синтез
IgG4
и
IgE.
На основании исследований профиля сек
лимфокинов при не делались предположения о преобладающем типе
IL-2 вы
зывать протеинурию и сокращение анионных участков ГБМ. Его синтез nри ГРНС
Garin
показали, что одним из претенден
IL-4 nри
НС. Его продукция в
активной стадии НС выше, чем во время ремиссии, причем выявлена корреляция этого показателя с протеинурией . Характерно, что у детей с НС, имеющих повы
шенные уровни IgE, уровень IL-4 оказался выше, чем при нормальных значениях IgE. В литературе имеются сообщения о том, что в активной стадии НС в крови и в моче повышен уровень IL-6 и поверхностных рецеnторов к нему. Выявлена nоложительная корреляция его показателей с суточной потерей белка с мочой.
Интерлейкин-6 является активатором мезангиальных клеток. Показано, что его
активность и уровень в моче коррелируют со степенью мезангиальной пролифе Рации, интерстициальной инфильтрации и сегментарного гломерулосклероза. Эти
да;ные nодчеркивают прогностическое значение показателей активности и уров ня nL-6, а также их взаимосвязь с гормонорезистентностью. 14
Роблема участия атопических реакций в патогенезе ГЧНС привлекла вни
" ание многих исследователей в связи с накопившимися в последние годы све
'~ениями
о взаимосвязи течения заболевания с проявлениями гиперчувстви-
408
~ныеrлом
тельн~сти немедленного типа (ГНТ) (Москалева Е.С. 1984). Еще 1 Hardw1Cke сообщил о больном, у которого НС развивалея nовторно раз в сезон цветения трав в сочетании с ринофарингитом, а проведен
фической гипосенсибилизации с антигенами пыльцы позволило ме рецидивы заболевания. nроведено немало исследований по и 3 "'1_....,_ _
10p11oro
еозде
"е кровИ·
•
ерулонефриты у детей
8
и· ствия ' а
409
реакция lgЕ-аллерген происходит на базафилах в рус-
nользу этой гипотезы свидетельствует обнаружение высоких уров-
гранул
яции базофилов с аллергенами при ГЧНС. Возникает вопрос, по
не14 де том случае мишенью для воспалительных медиаторов служит именно
че14У в з ятно имеет значение недостаточность компенсаторных возможно' веро '
ческие реакции и заболевания: аллергический ринит, бронхиальная
nоч~а- мой nочки. Но кроме того, особенности местного кровообращения в почстеl4 са ное кровоснабжение, высокое филырационное давление, возмож- ассився факторами, способствующими местнои- дегрануляции б азофилов ке 14
линоз, атопический дерматит, крапивница, отек Квинке. Уровень
но,
ты атопических проявлений у детей с ГЧ Н С. Оказалось, что как у
заболеванием, так и у ближайших родственников, часто встречаются
IgE
на
являют лиальной nоверхности ГБМ и тесному контакту с медиаторами.
эндоте
заболевании повышен более чем в 50% случаев. Отмечают также повышение уровня lgE у больных с ГЧНС по сравнению с другими ГН. 25% детей с ГЧНС имеют по крайней мере один положительный специфические IgE, и положительные кожные пробы у них DDIJ. . .J,)IIIJfDI
но что важным свойством медиаторов, высвобождающихся nри ато, • кциях является их способность изменять биоэлектрохимическии ческих реа ' 14 ал мембран и увеличивать сосудистую проницаемость, т.е. влиять на n
чем в контрольных группах. Спектр аллергенов, к которым выя •.,..,........
НСМИ. к основным медиаторам ГНТ, известным в настоящее время, относятся
извест
nотенци nроцес
сь1, которым nридается ведущее значение в патогенезе nротеинурии nри
чувствительность, отличается от такового при респираторных
лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), гистамин, серотонин, бра
обнаруживается сенсибилизация к пыльце, чаще - к пищевым
дикинин и др. nо-видимому, медиаторы ГНТ могут влиять на почечные структу
особенно к молочному и куриному белку. Отмечают, что повышение
ры, поnадая из русла крови. Вместе с тем, экспериментально показано, что раз
и связь течения с аллергическими проявлениями более характерны
личные nочечные клетки сnособны сами продуцировать эти медиаторы. ФАТ
ных с часто рецидивирующим процессом по сравнению с больными с
синтезируется изолированными гломерулами, мезангиальными и интерстици
рецидивами. Имеются указания на связь ГЧНС, сочетающегося с :.т''""',_
альными клетками. В эксnерименте ФАТ nри внутрипочечном введении индуци
проявлениями, с типом НLА-системы. У детей с ГЧНС, имеющих а"т••r..,......
рует активацию тромбоцитов и нейтрафило в с высвобождением катионных nро
DR7 системы HLA, отмечается ассоциация с атопическими проявлен
теинов, вызывающих потерю отрицательного заряда глом ерулярной капилляр
nозволило предnоложить, что патогенез ГЧНС, особенно у детей с
ной стенки, что приводит к транзиторной nротеинурии. Возм ожно и прямое
ми реакциями, связан с индуцированным НLА-иммунным ответом.
ФАТ-индуци рованное повышение каnиллярной проницаемости. Мезангиоциты
Вопрос о механизмах участия атопических реакций в генезе ГЧНС
сnособны nродуцировать также лейкотриены, простагландины, тромбоксаны,
nредметом дискуссий. nочка не имеет первичного контакта с
активные формы кислорода. Такими источниками медиаторов во спаления при
ресnираторный, желудочно-кишечный тракт и кожа. В гломерулах нет
участии lgЕ-зависимых реакций в патогенезе ГЧНС теоретически могут быть lgE- фиксирующие клетки как вне почек, так и клетки самой почечной ткани. Имеются реальные основания nредnолагать, что nри участии ГНТ в nатогенезе
клеток, хотя они имеются и в интерстициальной ткани nочек и моч
путях. Отмечено, что при ГН в почках увеличивается количество тучных
В 1971г.
Gerber с соавторами nри иммунофлюоресцентном исследо
ченных биоnтатов детей с НСМИ обнаружили деnозиты IgE в стенках вых каnилляров. Сообщалось также о выявлении деnозитов IgE в ном матриксе гломерул и в цитоnлазме эnителия nочечных канальцев У
НСМИ. Однако, другим исследователям не удавалось обнаружить
IgE в
лах nри НСМИ. no мнению Альбини с соавт. при nредnолагаемом в генезе НСМИ lgE в гломерулах может не обнаруживаться из-за бы ти реакции. Депозиты
IgE
не выявлены и у больного с НСМИ, у которого
чески подтверждалась связь течения НС с гиперчувствительностью к
крови имелись специфические
IgE
к nыльцевым аллергенам. Было
жена, что nочка в этом случае может поражаться вторично в результате
Не имеет место не только медиаторный тиn повреждения, но и сама nочка мо жет быть органом, rде nроисходит реакция аллергена с фиксированными на nочках клетках IgE. Не исключено, что и тучные клетки интерстиция могут быть местом этой реакции .
Таким образом, можно nредnолагать возможность одновременного развития
Не и тубулоинтерстициального компонента (ТИК) в случаях реализации ГНТ в
noчll:выс0111
внутривенно, и, соответственно, более выраженное угнетение paЗJIIII8
npc)BOCIIIIIII
ных лимфокинов, медиаторов восnаления и других биологически "IIТ,. . . .станций.
В результате этого возможно воздействие на ряд nатогенетических ров ГН. В частности, nроисходит ингибиция синтеза комnлемента, такующего комnлекса, лимфокинов, фактора активации тромбоцитов.
ние образования иммунных комnлексов и супероксидных радикалов, зация клеточных мембран и лизосом, снижение проницаемости ДЛJI учетом nеречисленных свойств nульс-тераnия метилnреднизолоном
nрименение в лечении не только НСМИ, но и многих вариантов ГН. В шем лечение nроводится по той же схеме, что и для больных с ГЧНС.
При установлении гормонорезистентности необходимо nроведение почечной ткани для выбора дальнейшей тераnевтической тактики. Стандартное лечение обострений НС заключается в назначении лона в дозе 2 мгjкгjсут. до 3-х анализов мочи без белка, с nереходом держивающую дозу преднизалоном в дозе
nолучает в течение
за
4
1,5
0 ...nтоксИ ч ность, т (циклофосфаном или хлор б утином ) , удлиняющеи- ремиссию ..,.- "и аг ентами а а также способствующеи• трансформации стероидорезис10Ul 11 онефрит ' ..,0 14ерУЛ идчувствительные формы заболевания. ,,. в ...14тнЬ1Х стеро назначают циклофосфан в дозе 2 мг1кг1сут., хлор бутин в дозе
·~ С этоИ·целью в течение 8 недель, однако у стероидорезистентных б ольных луч-
следУ и бактериальной инфекции, гипсиммунными состояниями и nереистис очагам ной инфекцией аллергическими реакциями . В этих случаях по щей вирус ' рУ 10 проводится тонзиллэктомия, санация nолости рта, элиминация алазаниям nок отивоаллергическая, иммуномодулирующая и nротивовирусная лерrенов, пр тераnия.
у больных с НСМИ рецидивы могут повторяться на протяжении многих лет
nосле нач
зволя:т в ряде случаев достигнуть nолной ремиссии заболевания.
nо в энзиматической активности, задействованной в nродУкции
425
о214гfкгfсут. достигаются nри 12-недельном курсе циклофосфаном. , ультаты б wие рез ть 0 том что рецидивирование процесса может ыть связано ет помни '
Общая длительность курса лечения глюкокортикоидами nри НС соста~ляет 3-6 мес. При этом самым оnтимальным режимом
утренние часы, с nоследней дачей nреднизалона не nозднее
рулонеФриты у детей
nоказано проведение цитостатической терапии алкилиру-
..,...__..:;..--
2
или 60мr/м (не более 80 мгjсут.). Определяется вариант за
водится в течение б недель. В последующем осуществляется
__.,.г rломе
мгjкг/48 ч, кото рую
недель и nоследУющей постепенной отменой
2 недели. Если у больного возникают частые рецидивы или возникает
начала,
з аболевания ' однако с течением времени, обычно через 10 лет от алановятся реже. У некоторых больных после повторяющихся эnизо
ста
дов рецидивов и ремиссий может исчезнуть чувствительность к кортикостероидной терапии, развивается так называемая приобретенная резистентность,
которая по данным повторных биоnсий может быть с~язана ~ разви:ием .ФСГС.
Согласно рекомендациям Iпterпational Study of К1dпеу D1sease 1n Chlldren (ISKDC) по лечению НСМИ, часто рецидивирующего и (или) со стераидной ток сичностью, после индукции ремиссии ГН преднизалоном назначается цикло
фосфан в дозе 2 мгjкг на 8 недель (в кумулятивной дозе 200-250 мгjкг) или хлорбутин в дозе 0,15-0,2 мгjкг на 8 недель (кумулятивная доза 8-11 мгjкг), лечение которыми проводится на фоне алыернирующего курса nреднизолона. У 60-80% больных с часто рецидивирующим нефротическим синдромом nосле
указанной схемы лечения развивается ремиссия гломерулонефрита сроком на 2 года и более. Рекомендуется строго регламентировать курсовую дозу nрепа ратов, так как увели чение указанных доз повышает риск осложнений в виде угнетения гемопоэза, гонадотоксичности, восnриимчивости к инфекциям, он когенного эффекта. Со 2-3-й недели могут развиватьсялейко-и лимфоnения . В этой связи необходимым является еженедельный контроль клинического ·
лизакрови и при снижении уровня лейкоцитов менее 2,5 тысjмкл или лимфо цитов- менее 800/мкл необходимо временно снизить дозу препарата, или от
менить (на срок не более 2-х недель), назначив лечение для стимуляции гемо
nоэза (nентоксил, нуклеиново-кислый натрий или др.) Другой альтернативой стероидам при лечении НСМИ является назначение Циклосnорина д, который исnользуется в случаях сохранения гормонозависи14ости
или частых рецидивов нефротического синдрома nосле курса алкилиру-
IОЩих агентов. Основной мишенью циклоспори на является Т -лимфоцит. Он по-
426
-
у е гломеРr:.:
давляет транскрипцию гена интерлейкинов 2,3,4, а также колон
щего фактора. Это ключевой регулятор Т-клеточной актива
т
ции.он
-клетки, и за счет этого затем идет подавление дифференци
ванных клеток и продУкции антител.
Впервые Циклоспорин был применен в трансплантологии
р08 l(ll
, а зате,.
~
11 и. мин
427
'лло~н~еф~р~и~ты~у~де~т~еи~-------------------------------
имально
эффективной считается доза 2,5 мгjкг, но для каждого ре-
жна устанавливаться индивидУально . Поддерживающая доза цик-
11'/Р ка она дол а протяжении минимум беН дается н
11
оеnорина
13-18
мес. В некоторых случаях
одолжать терапию до 2-3 лет. В зарубежных странах имеется
пр 11,содится менения
1
~р
использования при нефротическом синдроме стала гипотеза том 0 ве протеинурии при нефротическом синдроме лежит потеря •
сJ1едования ф отоксичности не выявляется даже при применении препарата
тивности гломерулярной базальной мембраны за счет воздействия
ределенными факторами, выделяемыми моноцитами и Т """'IP'OЦifflllll8 рые активируются под воздействием антигенов. В экспериментах м ческих исследованиях было показано, что циклоспорин подавляет
этих факторов и таким образом уменьшает протеинурию. При
ствия препарата оказалось, что он, кроме подавления продУкции
на 2, повы~ает зарядную селективность гломерулярного барьера. нурическии эффект также может быть объяснен сужением при риолы, которое вызывает циклоспорин.
Из препаратов циклоспорина наиболее известны Сандиммун м
Неорал. Показаниями для назначения сандиммуна при неiфр,0 н1 чесu18
роме (НС) являются:
1. Гормонозависимый и часто рецидивирующий не. При этих ФOIDNi.U
0nыт nри
п
репарата до 5-9 лет. При повторны х гистологических ис-
применяться в терапии ряда аутаиммунных заболеваний. д Пu..'п"'""···-
х было выяснено, что если доза не превышает 5 мr кг массы тела, то
знаков не р
~ри ие 5 лет. в течен казания к назначению циклоспори на:
Противопогируемая артериальная гипертензия;
30 мкмоль1мл,· - некорри повышение креатининасыворотки > 1 стаикое - выраженны е склеротические интерстициальн ые изменения nочки.
На фоне пр
в
б
иоп
тате
именения циклоспорина необходимо выполнять следующие ме
я· чрезвычайно важно проводить измерение артериального дав-
тоды контрол · .11ения, т.к. его о6ходимым
повышение является первым признаком не
яв ляется
ф
ротоксичности.
_
исследование биохимических показателеи крови
_
ф
(
Не
-
креа-
лия трансаминаз билирубина, мочевои кислоты) . На оне применетмнина, к а ' ' 1 аз в 2 ния максимальной дозы препарата такие исследования проводятся Р недели. д затем их делают 1 раз в 2-3 мес. в случае отсутствия терапевтического эффекта или появления признаков
ратназначается в случае резистентности к стандартной тераnмм рующими агентами. Здесь под термином «резистентностыо 11u 1, 111111-
токсического действия препарата необходимо контролировать содержание его
которые даются уже на фоне достигнутой ремиссии, ребенок
ровых нефрологических клиниках были сформулированы рекомендации по
давать рецидивы или сохраняется гормонозависимость.
безоnасности его применения: 1. Доза не должна превышать 5 мгlк г в сут.
кая форма заболевания, когда при терапии алкилирующимм
2. Осложнения терапии стероидами или алкилирующими агентами. приводят к невозм ожности продолжения этой терапии.
Способ назначения циклоспорина:
Начальная доза составляет 3-6 мгjкг массы тела в сут. Такая доза гормонорезистентном не обязательно в сочетании с преднизалоном
мгjкг. Это повышает эффективность терапии циклоспорином. Дл
чения составляет от 3 до б мес. Обычно уже к концу первого месяца
виден эффект. Но при гормонорезистентном НС заключение о не~1ФС11JеКП111 ти терапии Циклоспорина можно сделать лишь по истечении б мес терапии, которая не дала ожидаемого результата.
_При гормонозависимом НС Циклоспорин назначается уже на фоне тои ремиссии. Доза его составляет также 3-б мгjкг в сут., которая полной отмены преднизолона, а затем следУет постепенно снижать лоспорина ступенчато по 0,5-1 м г/кг в сутки за месяц при отсутствии
в крови, которое не должно превышать 80-150 нгlмл. На основе многолетнего опыта использования циклоспорина в разных ми
2.
Для уменьшения нефротоксичности рекомендУется одновременно исполь зовать антагонист кальциевого канала.
3.
При длительном (более
18
мес.) применении циклоспорина в максималь
ных дозах обязательно проведение повторного гистологического иссле дования почек.
4. Следует избегать одновременного назначения препаратов, которые могут повышать содержание циклоспорина в крови.
Циклоспорин метаболизируется в печени, и поэтому все препараты, которые llетаболизируются таким же путем, конкурируют с ним в плане выведения и
nовышают его концентрацию в крови. К их числу относятся дилтиазем, верапаIIИл, эритромицин, кларитромицин и др. -
Кроме этого, существуют препараты, которые обладают дополнительнон не
ФРотоксичностью и могут усиливать дисфункцию почек.
429 меруленефриты У детей
428 Снижают содержание циклосnорина в крови фенабарбитал и
Схема тераnии цикласnорином у ребенка с часто рецидивирующим
~
1-n з11111од не
nрсднюолон 2 мr кr114ч 6 нед (при qi1CТJIЧiton trувствJrrелъ.носn1
+ МЛ в/в 30 мrl кr 11:! 3).
нозависимым НС nримерно такова. Преnарат назначается во время
зате м
то рая достигнута на фоне лечения nреднизолоном. Начальная доза ...u.llll!lrлять
1.5 мr/кг/48ч 6 нед
3 мгfкг, а затем она увеличивается до 5 мг. На фоне максимальной
ласnори на nреднизслон отменяется, а циклосnори н дается еще в течение
до nоддерживающей величины. Ребенок nри этом должен находиться 8 Если же nосле отмены npenapaтa у ребенка вновь развивается рецидив
ГР Не
Пероь•• 2-3 peUIIдiiBa гч не Пред111гзолон 2 м r/кrf.!4•
максимальной дозе. Затем начинается стуnенчатое снижение доз ы ЦMIUIOr.. до
Биоnс ия noo-&C'IIIOA тканн
ttсче3новена1R nроте•шурtнt в 3-х а н .моч аt ,
зат.:м 1.5 мr/кr'48ч 4 нед
вторяется та же схема лечения, но без nрименения nреднизолона. Назначение nретивааллергических nреnаратов (задитен, кетотифем)
ЧРНС 11 ГЗНС Так же 11 реднизолон +
ляет отменит ь nреднизслон у части детей с гормонозависимы м нeCIIDCimtll•
Леващ1 зол 2.5 мг/кr/48 ч 6- 12мес,
синдромом. 3адитен назначают за
0,025
мгfкг на nрием
2-3
раза в
3-4 недели до отмены nредни .su11 они день. Лечение nроводят 4-6 мес.
илн : Так же преднизоnои +
кетоти
Мембранастабилизирующие nреnараты nрименяют на nротяжении nовторными курсами: димефасфон
фе•• 1,о•3 .о .l r/2- 4 ,14_6 мес (nрн 11ал нчнн аллер r11и)
15% в дозе 1-2 мл на 5 кг массы тепа no 1 чайной или дес. ложке 2 раэа
в день; ксидифон 2%-ный растворза
30
ЧРНе и ГЗНС
Ptд~ll < peuiiJIIIBЬI ГЧНС
мин до еды.
Таким образом, суммируя данные
no лечению
НСМИ, можно сказать, что
Т~К ЖС Пред1Ш30ЛОН
Лечатся так же.
+
Хлорбуn•н 0.15-0.2 м r/ кr/24ч 8- 10 нвaнlljw дается у 20-35% больных, рецидивирующее течение с nоздним ра у 10-15% и стероидрезистентное течение с nрогрессированием до ХПН -у 50-70%. Скорость nрогрессирования различна . По J.S. Cameron (1978), 5- и 10-летняя выживаемость без nотребности в трансnлантации составляет, соответственно, 70 и 40%. Помимо ти к стероидам, неблагаnриятный nрогноз сочетается с длител ьной
ЦИеЙ Н(, ВЫраЖеННОЙ ПрОТеИНурИеЙ И ГИПерЛИПИДеМИеЙ, ПpИ DUj~IIUitll,. лее быстрому склерозированию гломерул вследствие nовреждающего
,
до стадии
•
•
евышает 70%. У большинства детеи в 5-летнии nериод от начала
83емость пр туnает полная ремиссия nротеинурии ( часто сnонтанная ) . и сходя 60лезни нас 113 этого, м
ногие авторы не рекомендуют nроводить детям с МГН иммуносуnтераnию в расчете на сnонтанное выздоровление.
б рееси е ну ю исследованиях, проведенных у взрослых, nрогноз оказался менее лагоnри8 понтанные ремиссии отмечаются лишь в 25"/о случаев. В этих исследоваятным.
с
ниях. пр
оведе нных клиникой Мауо'
10-летняя выживаемость составила
7501
10
и не
заемсела от nроведения иммуносуnрессивной тераnии, у 20% развилась ХПН, ~ большинстве случаев настуnившая в nервые 2,5 года болезни. н:блаrоnриятныи nрогноз сочетается с выраженной (более 10 гjсут) nротеинуриеи, nлохо контро•
лируемой артериальной гипертензией, выраженной гиnерхолестеринемиеи, сни-
ствия на эндотелий клубочковых каnилляров и оnосредованной ""'"т• гиnерфильтрации. S.Roy и В . Stapleton (1987) установили, что у детей с нутым не хпн развивается в 2 раза чаще, чем nри изолированной n
жением СКФ в дебюте, выраженностью таких морфологических nризнаков, как
nри отсутствии различий в исходных морфологических данных. ~o:JBI]f11!1
юттерминальной стадии ХПН, требующей диализа или трансnлантации.
nочечный трансnлантат отмечается в 30-40% случаев. Больши нство взрослых с ФСГС резистентны к стандартной В-недельной тераnии n
ту6улярная атрофия и интерстициальный фиброз. После 15-20 лет наблюдений около 50"/о взрослых имеют nолную ремиссию М ГН, тогда как остальные достига
П о мнению М .Я. Ратнер, иммуносуnрессивную тераnию МГН у взрослых сле
взрослых, для которых отсутствует nроблема задержки роста nри
дует начинать только nри отчетливой тенденции к nрогрессированию заболе вания, ограничиваясь до этого симnтоматической тераnией. П роведенные в США контролируемые исследования по nрименению высоких доз nреднизалона (до 150 мг через день) в течение 8 нед и более nоказали более выраженное сниже ние nротеинурии у леченой груnnы, однако в более отдаленный nериод наблю
лечении глюкокортикоидами.
дения указанные различия нивелировались. Вместе с тем данное лечение су
ном, однако, по мнению
S. Korbet (1992), nродление глюкокорти nии до б мес. и более в дозе 1 мгjкг ежедневно может nривести к кой (до 60%) частоте ремиссий. Следует отметить, что эти данные
Применение циклосnори на А (ЦиА) в дозе 4-7 мгjкг в день у ~т"'""''•• стентных или часторецидивирующих детей с ФСГС в сочетании с
0,5 м
низолона в альтернирующем режиме сnособствовало достижению
у 25-40% больных. Часть стероидрезистентных больных в результате ния ЦиА nерешли в разряд стероидчувствительных. К сожалению, у ющего большинства больных отмена ЦиА соnровождалась быстрым вом не.
Исnользование антикоагулянтной и антиагрегантной тераnии может nоложительный эффект nри ФСГС В частности, изолированное nриме
Щественно замедлило nрогрессирование заболевания.
Следует отметить, что другие исследователи рекомендуют более длительное
(б мес. и более) nрименение альтернирующей схемы тераnии преднизалоном У взрослых с МГН, а в ряде случаев сочетать его с nульс-тераnией метил nредни золоном (МП).
Применение алкилирующих агентов может сnособствовать снижению актив
ности nроявлений МГН и улучшению nочечных функций. Итальянскими нефро логами в контролируемых исследованиях nродемонстрирована эффективность ~еРедования в течение б мес. курсов по 3 сеанса nульс-тераnии МП с nоследу-
432
.
НЕФРОЛОГИЯ
~чt!Ьiегло
ющим пероральным приемом преднизалона в течение месяца с
сами хлорамбуцила 2 мгjкг в день. У пациентов, получавших данную наблюдались более высокая частота ремиссий и лучшая сохранно
. ф ункции.
сть
МКГН у детей и взрослых отличается прогрессирующим течение шинстве случаев отсутствием эффекта на стандартную глюкоко
""•
екФ и артериальная гипертензия в дебюте заболевания, пе"п•rт......... наличие экстракапиллярных изменений. Менее благоприятен прогноэ
типе МКГН. По данным J.Seameron и соавт. {1983), при I типе МКГН с
не 10-летняя выживаемость составляет всего 40%, тогда как при не ческой протеинурии она достигает 85%. Несмотря на возможность танных ремиссий, серийные нефробиопсии продемонстрировали или прогрессирующие изменения.
Взгляды различных авторов на целесообразность иммуносупn~>r·,-.,,,. рапии МКГН варьируют от пессимистической позиции (J.S.eameron)
знания необходимости длительной ГКТ-терапии с учетом прогрЕ!ССiИР\fiО~ В исследованиях B.Warady и соавт. {1985) преднизолон назначала детям с I типом МКГН на ранних стадиях заболевания, начиная со rтo, .. n_ терапевтических дозировок с последующим постепенным снижением
20 м г через день. Общая длительность лечения составила не менее 2
части детей, отличавшихся быстрым прогрессированием клинических мов и падением почечных функций, начинали с пульс-терапии метил
лоном. В результате повторные нефробиопсии выявили снижение активности МКГН у пяти детей . У всех сохранялась нормальная екФ, и одного ребенка отмечены признаки НС. В контролируемых исследованиях, проведенных под эгидой ISKDC.
эффективность длительной (в среднем 41 мес.) альтернирующей тераnии низоном в дозе 40 мгjм 2 однократно утром у 80 детей с МКГН. На фоне прогрессирование отмечено у
40%
больных, получавших преднизо н, м
леченых плацебо.
.
авно МКГН лечение начинали с б инфузии• метилпреднизолона в дозе 30
ь с nоследующим альтернирующим курсом преднизона в течение
14гjкг через дде~орами nолучено достоверное снижение гематурии и nротеину-
в ие сывороточного альбумина и клиренса эндогенного креатинина. К
nовышен
noвro
р ные
не
фробиопсии показали уменьшение острых признаков воспаления.
а наблюдения полная ремиссия отмечена у 9 из 16 больных, у остальцу период кон ранении протеинурии 3,2-4,3 гjсут функции nочек оставались норных nри сох
· 'd - Sm1'th и соавт. о б ,..альньlми. е 70-х годов интерес вызвало сообщение P.K1nca1 в начал •
ности nри МКГН у взрослых комбинированноитерапии преднизоло-
эффектиовстатиком антикоагулянтом и антиагрегантом, nродлевавшей 3-летнюю но~о~,цит , сть больных по сравнению с историческим контролем. Однако в дальвыжива ем о • б
нейшем в контролируемых исследованиях данныи факт подтвержден не ыл. В ряде работ была продемонстрирована эффективность плазмафереза, пульс rераnии метилпреднизолоном и ци клофосфаном (ЦФ) nри экстракаnиллярном вариа нте МКГН. Приведенные выше данные о результатах лечения ГН и Не св~детельствуют 0
рактера заболевания .
до
В t~e д
rяlol с I тиnом р~и,
рапию. Неблага приятными прогностическими признаками являются
.
~публикованной работе J.M. BergstelП и S.P. Andreol1 (1995) 16 де0 6 мес 12-6 ·
Мезангиокапиллярный гломерулонефрит
~3
мерулонефриты у детеи
значи тельной частоте неэффе ктивн ости иммуносупрессивнои терап ии при
ряде форм заболевания. У части стероидчувствительных больных применение ГКТ-терапии оказывается невозможным вследствие выраженности побочных явлений. В подобных ситуация х оправдано применен ие с антипротеинуричес
кой целью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (до
- каптоприла 1 мгfкг в день) или эналаnрила (до 10 мг в день) в сочетании с низ конатри
евой диетой . Эф фе кт этих препаратов связывают с устранением опосредован
ного ангиотензином
II
повышенного транскапиллярного гидростатического
давления в клуб очка х и гиперфильтраци и .
Лечение lgА-нефропатии В первые годы после описания IgА-нефропати и терапия имела в основном
выжидательный характер, что с одной стороны было связано с якобы благопри ятным, мягким течением заболевания, а с другой -с неубедительными данными nервы х опытов лечения . в настоящее время ситуация совершенно изменилась .
Сегодня подход к терапии IgА-нефропатии связан с уже большим багажом зна
бильность почечных функций у 61% детей, леченых преднизоном, и лиша.
ний патогенетических механизмов и основан на обширных рандомизированных Исследованиях терапе втических подходов с использованием глюкокортикоидов,
в контрольной группе. В опытной группе отмечена значительно большая
цитостатиков, антикоагулянтов, антиагрегантов, ингибиторов ангиотензин-пре
та побочных проявлений. У пяти больных лечение было прекращено
вращающего фермента, рыбьего жира. Несмотря на результаты, полученные при nроведении этих исследований, следует помнить, что окончательно патогенез IgА
Однако длительный анализ на протяжении 130 мес. продемонетри
вития АГ и у двух- из-за выраженной стероидной интоксикации. Авторы ют вывод о положительном влиянии длительной альтернирующей
Нефроnатии не изучен. Терапевтические подходы являются эмпирическими, и
на долгосрочный прогноз у детей с МКГН, более выраженном при I и III
основаны онинанедоказанных предположениях относительно патогенеза забо-
434
.
435
меруленефриты у детеи
~ныегло
левания. По-видимому, nри nоявлении новых объяснений цe 110 ~1 ИPI08ii1a..O: клубочке nоявятся новые тераnевтические nодходы к лечению. Критерии отбора больных для активной тераnии.
Одним из сложных воnросов, который стоит nеред докторо .. б • .., nрм ольнаго с IgА-нефроnатиеи, является выбор лечебной тактики. J . . ..,...,,__ _ тельное, nорой nерсистирующее течение IgА-нефроnатиии с "'!!I!VIe!HNI....,. грессированием, важным является nодбор кандидатов для nровед
•
нои тераnии. Благодаря многолетнему наблюдению больных
енм1
во всем мире выявлены nризнаки, свидетельствующие о возможном
nрогрессировании заболевания. Ведущим критерием nрогрессироЕiам1 1 1 1
нефроnатии является nротеинурия. Общеnринято, что nротеинурмя 2 гjсут. имеет неблагаnриятный nрогностическ ий nотенциал. п 1oтeи 1~wlllll 3 гjсут. и развитие нефротического синдрома с большей вероятностыо ствует хронической nочечной недостаточности. При nоявлении в
nрофильтровавшегося альбумина и у-глобулина, высокого уровня а- м ли нов (~ 2 - микроглобулинов) также говорит об усилении nрогресси болевания. Неселективная nротеинурия является маркером ~, .. ,,u ..т•••....булоинтерстициального nоражения, развивающегося в доnолнение к нию клубочков.
Основные nризнаки, влияющие на выбор лечебно-тактических мePIQJ~• nри IgА-нефроnатии:
Анамнестический блок:
1. Наличие им мунаnатологических заболеваний, гломерулонефрита у родственников.
2. Частота рецидивов макрогематурии и их связь. Клинико-лабораторные nризнаки: 1. Уровень nротеинурии.
2. 3. 4. 5.
~(ротеинурия выше 1 гjсут. nри сохраненной функции nочек), не атии
n
тически 11еФроn "азали прак
•
никаких выгод от nрименения глюкокортикоиднои тера-
110"
niiИ·
. и соавторы nровели рандомизированное исследование с исnользо-
роzZl чного курса глюкокортикоидов (1 г метилnреднизолона в/в в б-меся sанием и 5 мес. в соnровождении nриема nреднизалона nерорально в 1 3 11ачале ' гjчерез день в течение 1-б мес.) у 8б взрослых больных с IgА ировке 0,5 доз • имеющих nротеинурию от 1 до 3,5 гjсут. и креатинином сывооnатиеи , не фр менее Q0133 Половина больных nолучала глюкокортикоиды , и крови ' . о роТ!< овина _ nлацебо. Катамнез составил 5 лет. За это время у 40 1о больгая nол дРу ф не гормональной тераnии nротеинурия значительно уменьшилась, • В нЬIХ на 0 • оля она осталась nрактически неизменнои. оnытнои груnпе
онтр
8 груnпе к функции снижение
23%, в тельно
nочек в виде удвоения уровня креатинина наблюдалось У 33% о Это исследование nоказывает, что относико тельное лечение глюкокортикоидами (от б мес до 2 лет) IgА-не дли
нтрол ьной групnе у
фроnатии замедляет nрогрессирование заболевания и, _вероятно, снижает
уровень nротеинурии. При этом у больных с nротеинуриеи более 1,5-2 гjсут. при сохраненной функции nочек nредnочтительно nрименять гормональную тераnи ю.
в качестве средств nатогенетической тераnии nри lgА-нефроnатии исnоль-
зуюттакже иммуносуnрессивную (азатиоnрин, алкилирующие агенты) и имму номодулирующую (иммуноглобулины) тераnию. Весьма nерсnективным в лечении хронического гломерулонефрита, в том
числе IgА-нефроnатии, является nрименение nреnаратов системной энзимоте рапии
-
вобэнзима и флогэнзима. Патогенетическое nрименение этих nреnа
ратов является весьма обоснованным, т. к. они действуют одновременно на не
сколько nредnолагаемых звеньев nатогенеза данного заболевания, nозволяя
Нарушение функции nочек.
дости ч ь хорошего клинического результата. Известно, что гидролитические
Артериальная гиnертензия, стабильно выше 140/90 мм рт.ст. Высокий уровень С3 комnонента комnлемента. Уnорная микрогематурия.
ферменты обладают иммуномодулирующим, фибринолитическим и nротиво
б. Генетические факторы ( HLA- В12, Bw35, В3 7, DD). Морфологические nрюнаки:
отечным действием . Одним из иммуномодулирующих действий этих nреnара тов является модулиро вание активности ряда nровосnалительных цитокинов
(интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза оnухоли) . Данный эффект реализует себя на уров не клеток-мишеней, возможно за счет nодавления эксn
1. Тубулоинтерстициальный фиброз. 2. Гломерулярный склероз. 3. Экстракаnиллярные nолулуния и внутриклубочковая инфильтра
рессии цитокиновых рецеnторов на них. Другими благоnриятными ожидаемы "И эффектами nрименения npenapaтa является улучшение ферментативной
nоказатели активности восnалительно го nроцесса в nочках.
ваний. В состав вобэнзима входит: nанкреатин, nаnа ин, бромелай н, лиnаза, ами лаза, триnсин, химотриnсин. При включении вобэнзима в комnлексную тера nию Различных клинических форм IgА-нефроnатии можно ожидать снижение
Глюкокортикоидная тераnия: глюкокортикоиды были одними из раnевтически х средств, nрименяемых nри лечении IgА-нефроnатии. Ряд
дований, nроводимых у взрослых и детей с умеренным и мягким течением
функции ЖКТ и уменьшение частоты возникновения интеркуррентных заболе
клинико-лабораторной активности nроцесса: уменьшение отеков, макрогема-
турии, улучшение реологических свойств крови
з-й недели дается преднизолон внутрь в дозе 2 мгjкг через день в сс затем доза постепенно снижается с постепенно и- отменои- к концу ., tе"енИ е2 мереда При нарастании активности процесса частота пульсов может метиn J()'Pca еличена. ·С З-4-й недели присоединяются алкилирующие агенты (хлор-
нор
u па чиная
клеточного и гуморального звеньев иммунитета ~нижмализации рентных заболеваний, которые часто провоциру~т очеение частоты
нефропатии.
редное
бьать ув клофосфан) внутрь на 8-10 недель, либо пульс-терапия циклофосфа
Тактика лечения гормонорезистентного нефротического си
бутин, ци н 0114 в/В·
При подтвержении гормонорезистентности етям НАРома ние биопсии почечной ткани для выработки п:следу~;с_ показано
р
В настоящее время при неэффективности глюкоко ти
аном, Сандиммун Неоралом (циклоспорин А) а так
рессирующих препаратов с плазмаферезом .
'
Выбор того или иного метода осуществляется ин иви
д
Они могут ипользоваться при НСМИ, ФСГС МзПГН
'
пию
nлазмой или 10-20% альбумином в сочетании с реополиглюкином. После 2-го и
nоследнего сеансов ПФ проводятся пульсы МП или циклофосфана, далее пульс тераnия проводится в сочетании с поддерживающими дозами преднизолона.
-
, с наи ольшеи
СиндРОмологическая терапия гломерулонефритов
~ри М~ГН чаще всего применяется пульс-терапия циклофосфаном
нефропатией оправдана выжидательная
•
олевания, учитывая возможность спонтанных De l-. иc:CII
::~:::я. В качестве альтернативы выжидательной тактике может быть
б мес.), :~лиь~~:е:иа~:;н~~~р:~~:~овании с хлорбутином (по 1 мес. в у больных с фибропластическим вариантом иммунос п есс ивная
не применяется. Используются ингибиторы ангиотензин-~р~вращающеrо
1. Режим.
При nервой атаке нефротического синдрома, а также при обострении, когда имеется анасарка, целесообразно nребывание ребенка в постели. Равномер ное согревание тела способствует снятию спазма сосудов, что благоприятно
сказывается на кровообращении, ведет к некоторому увеличению диуреза. По
мере улучшения состояния режим расширяется. Постельный режим назначает ся также при значительной гипертензии и при тяжелом течении интеркуррентных инфекций.
мента, курантил .
Пульс-терапия циклофосфаном
П~льс-терапия ~иклофосфаном проводится в/в капельно ил и м
х шеи переносимости препа 1 ' дели на протяжении 6-12 мес. (общая доза на курс до 250 мгjкг). П лется. ' ачиная с 1 мгjкг/48 ч, и доза постепенно сторруоино_в начальнои дозе
10-12 мгjкг 2 раза в неделю ( двухкратно) рата- проводится пульс-терапия
раз в
он назначается через день н
м
иммУ роnластическом и тубулоинтерстициальном компонентах в почечнои- ткани.
ленной плазмы 1 ОЦП (объем циркулирующей плазмы) и ее заменой донорской
дуально, так б
кция м
Применяются 3-4 сеанса ПФ с интервалами в 1-2 дня, с общим объемом уда
же сочетание
'
казано преимущества какого-либо из них.
Пульс-терапия метилпреднизолоном
30 м г1кг (не б олее 1г) в/в капель но вводится 3 еделю в течение 2-х недель 'затем 1 раз в 2 недели на протяжении 2 далее 1 раз в месяц в течение 8 мес., и, наконец, 1 раз в 2 мес п ностью 8 мес. . uu.цu'' '"''~' вн
1
- системы, увеличивается чувствительность к акрофагально-фагоцитарнои носупрессивной терапии. Метод мало эффективен при выраженном фиб-
а~и~ь
~улье-терапию метилпреднизолоном (метипредом), пул~с-:еор:дов
5 ле:~~ен:~а::мзб::нозной
ются антитела, иммунные комплексы, цитокины и другие биологически
го удаля е элементы. При этом улучшаются реологические свойства крови и фун-
риогенеза почечной ткани.
ностью при НСМИ.
Плазмаферез
n инцип метода основан на том, что при плазмаферезе (ПФ) из крови больно
учетом морфологического варианта заболевания выраж:и тактики ального и фибрапластического компонентов и пр~знаков нности и
б
437
мерулонеФриты у детей ~11ыегло
436
етилпреднизолон в дозе
2. Диета. По современ'ным представления м, при НС показано длительное ограничение 8 пище животного белка в количестве 1-1,5 гjкгjсут., снебольшим ограниче нием рыбы и мяса. При наличии отеков или артериальной гипертензии и на время максимальной дозы преднизалона дается стол 5 без соли, затем стол 5 без соли +1-2 г соли на руки для nодсаливания пищи. В период ремиссии на значается стол 5 с обычным содержанием соли (около 4 rjcyт.). Исключаются значимые для больного облигатные пищевые аллергены.
При rормонорезистентном нефротическом синдроме возможно небольшое nодеаливанне пищи при длительном сохранении активности nроцесса. Стол 7
назначается больным со снижением функций почек, проявляющимся азотемией. 3· Диуретическая терапия.
438 У больных с гормоночувствительным нефротическим синдромом
~
t~аэна
чении nреднизалона отеки могут исчезнуть без nрименения ди'"n."""*....с nри их кратковременном исnользовании. При nолостных отеках nри
чувствительном и гормонорезистентном нефротическом синдроме МО)I(ет
значена инфузионная тераnия с введением 10-20%-ных растворов ami>OV•IIII 5 мл/кг) и лазикса (2 мгjкг и более). Верошnирон назначается в дозе 1-2 nриема в 16-18 ч. Необходимо nомнить, что диуретический рошnирона сохраняется в течение 3-4 дней nосле его отмены, nоэтому бежания эксикоза его нужно своевременно отменять nри nоявлении тельного диуреза и nризнаков снижения активности nроцесса.
4. Гиnотензивная тераnия. Необходимость в nрименении гиnотензивных средств у детей с ГЧНС
ые гло
()leJJ.'i
..ерулонефриты у детей ...
чается
ет отдав
439
nри развитии острых бактериальных nроцессов. Предnочтение_
ать антибиотикам широкого сnектра деиствия без выраженнои
ксичности.
11еФР 0 то номодУлирующая и nротивовирусная тераnия. 1. ИммУ с гломерулонефритами бывают выражены иммунодефицитные у больныхто часто соnровождается nерсистенциеи- вирусов nростого герnеАrrояния, ч ,.,... алии Эnштей н-Барр, геnатитов В и С. Перед иммуносуnрессивнои итомег , са. ц - или на ее фоне исnользуются nреnараты интерферона, рибомунил, тер
аnиеи
амиэол.
в nоследние годы в качестве npenapaтa nервого ряда nри гормоно-
лев м нефротическом синдроме исnользуют левамизол (декарис) в дозе висим о за мгjкгjсут., nрименение которого в течение года nозволяет снизить частоту
5
2•
ивов и отменить nреднизалан nримерно у nоловины больных.
ет редко. Артериальная гиnертензия у них, как nравило, не является
~~А - терапии. П омимо лабораторный контроль эффективности проводимои
ем основного заболевания, но может возникнуть как следствие nn•~м~·w.,IIМIIii тераnии в больших дозах и исчезает nосле ее отмены. Для ее коррекции
дина
няются салуретики - гиnотиазид или фуросемид
no 1/2-1 таб.
в день
или через день, седативная тераnия (сонаnакс, феназеnам), раунатин,
В случае выраженной гиnертензии могут быть назначены
(атенолол) или блокаторы кальциевых каналов (коринфар, нифедиnин). У детей с гормонорезистентным нефротическим синдромом, имeiOШJIIX1 риальную гиnертензию, наиболее часто nрименяются nреnараты
4 rnu-'il
битары ангиотензин-nревращающего фермента, блокаторы кальц1tеВЫХ''11 лов, бета-адреноблокаторы и диуретики. Начинают лечение с монотЕ!Dа111111 необходимости nроводят сочетанную тераnию .
Мик и
клинических nроявлений существенную nомощь в оценке стеnени
эффективности nроводимой тераnии ХГН оказывают клинические данные. Общий nлан мониторинга тераnии ХГН был разработан доц.В.П.Лебедевым . в nроцессе nредварительного обследования больного с nодозрением на ГН, как nравило, nроводятся общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимичес кое исследование мочи, исследование мочи no Зимницкому с целью оценки вов лечения тубулярного аnпарата в nатологический nроцесс и др. Полученные дан ные могут стать отnравной точкой для дальнейшего мониторинга. Назначение глюкокортикоидных nреnаратов в эффективной дозе на 2-3-й день nриводит к
уменьшению числа лимфоцитов в nерифермческой крови и к нейтрофилезу без палочкоядерного сдвига, а также эозиноnении. Назначение цитостатических nре
Кроме того, каnтоnрил nрименяется в качестве "малой тераnии" у
паратов следУет контролировать no их содержанию в крови, что требует, однако,
гормонорезистентным нефротическим синдромом nри неэффекти
специальн о оснащенной лаборатории . Общая nоложительная динамика
гих методов лечения . Каnтоnрил назначается в дозе
ным лабораторного обследования может выражаться в nовышении уровня белка (альбуминов) в крови и снижении уровня холестерина. Не менее важным явля ется снижение экскреции океалатое с мочой (если она была nовышена) как отра жение состояния клеточных мембран, дестабилизация которых наблюдается на
0,25-1,0 мгjкгjсут.
nриема) nод контролем диуреза, Ад, креатин и на и калия крови .
5.
Антикоагулян ты и антиагреганты.
Антикоагуляцио нная тераnия: nоказанием для ее назначения я раженные nризнаки гиnеркоагуляции
no
коагулограмме кров и nри
уровня альбумина в крови менее 20 гjл . Геnарин nрименяется в дозах 200 ед/кгjсут. n/к или в/в, кратность - 4-6 раз в сут., длительность дели. При гормонорезистентном нефротическом синдроме nоказания значения антикоагуляционной тераnии более расширенные, ее дл"т•• ..•• индивидуальная.
Антиагрегационная тераnия nрименяется nри наличии выраженных ков гиnерагрегации тромбоцитов и в качестве "малой тераnии". значается в дозе
5 м г/к гjсут.
на
3-6
б. Антибактери альная тераnия .
мес.
·-~,.-..
no дан
Фоне активности ГН. Улучшение функционального состояния тубулярного аnпа рата nроявляется нормализацией или тенденцией к нормализации nоказателей
nробы no Зимницкому, а функции системы ренин-ангиотензин-альдостерон- no динамике соотношения экскретируемых с мочой натрия и калия. Последнее no данным биохимического исследования мочи в норме составляет 1,5-2 и nри nо
вышении активности минералокортикоидов снижается. Антикоагулянтная тера nия nроводится nод контролем nоказателей свертывающей системы крови, а ди ~ретическая - диуреэа. Применение на nрактике вышеnеречисленных nринциов мониторинга nозволяет не только обосновать назначение того или иного
npenapaтa, но также nодобрать оnтимальную его дозу.
440
- аутасомно-доминантный тип наследования отмечается в 16% f.А·цал 1-1ковоедетвенного нефрита, аутосомно-рецессивныи_ - у б% больных.
и
Наследственный нефрит (синдром Наследственный нефрит (синдром Альnорта)
-
генет
рован~ая наследственная неиммунная гломерулоnатия
кции_ с развитием ХП Н, часто сочетающаяся с нейросенсорн ~ n строиствами зрения.
ои гл\'""'-"
1902 г. L. G. Guth ne, .
• которыи
'в н:скольких nоколениях которой наблюдалась гематурия в"t•'ит ПТА 1 тиnа формируется к ,.а
атика
характерны: 1114 nтом аиболее
с
r~~na н
- отстав
ание в росте;
б ые изменения в костях;
J(итоnодо н
. - раризы обезвоживания и полиу~и)я~ МКБ с соnутствующим ИН или пиелок
льциноз (двустороннии
нефрока нефритом;
оремический ацидоз;
_ гиnер хл - гиnокалиемия;
щелочная реакция мо
чи и постоянный дефицит оснований в крови. звития прогрессирует, увеличивается ко
~ годами задержка физическог~ раанизм относительно большая голова, костная деформаци
я (симметричныи н
'
ная клетка, Х-образное искривление н
роткая шея, бочкообразная г~уд ю в костях и патологическими переломами конечностей). Остеапатия с ольПри отсутствии лечения в результате метабо "ожет диагностироваться позже.
ованная секреция гормона роста и на
.nического ацидоза снижается ~~=;~::вляют задержку умственного развития, рушается рост. у некоторых А
аннее половое созревание. Волосы жест • нефрит или пиелонефрит, уролитикие. Часто развиваются интерстици_альныи .
агрессивность, раздражительность, р
аз с характерной почечной коли кои. на фоне резко выраженного метаболиПри лабораторном исследовании гипокалиемию гипонатриемию,
ческого ацидоза выявляют гиперхло:сефма~~~ию. Полиурия ~ резистентная к
норма- или гипокальциемию, гипоф гиперкальциурия -до _ 65 75 адиурекрину, рН мочи колеблется в предела~ ~им~; важных симnтомов яв10-20 мгjкгjсут (при норме 1-5 мгjкг/~;:~~ ляется гипоцитратурия, причем этот пр
интерстициальноrо р
не ф рита
в м
оче выявляют
лейкоциты
.
фрокальциноз стеnень вы-
'
ентгенологические призн · больного и своевременно начатого ражениости которого зависит от возраста
нических проявлений в разном возрасте.
склонности к запорам и длительномунеобъяснимому субфебрилитету.
•
елок и
аки· двустороннии не
фестации. В грудном возрасте могут обратить на себя внимание н рвота, анорексия, признаки обезвоживания на фоне полиурии и
ацидурии Постеnенно раз
вивается изо- и гипостенурия. При развитии вбто
лечения
nрибавка массы тела, бледности кожи, мышечная гипотония, ne JJ И IJ'д"·~
:е исчезает при коррекции аци
доза. При классическом ПТА не бывает гипераминоричного п~елонефрита или
ние, как "взрослый" тип ПТА или "форма взрослых". Однако его ми
мы могут прослеживаться значительно раньше клинически выражен ноА
ижних
. • й ПТА Диагн остируют первичныи диетальны у
слу
-
чаи но, когда единственным с
в зависимости от тяж
ести кли-
торых больных его выявляют
неко я задержка физического раз-
имnтомом являете
ПТА арактерны нефрокальциноз и
вития. Для "неполных" форм дистально:~а сnо:обность к подкислению мочи, отсутствие системного ацидоза. Наруш
461
460 ~ти~ но нет резкого снижения секреции аммония, что компенси
экскрецию титруемых кислот.
Прогноз ПТА I тиnа ухудшается nри nиелонефрите и МКБ грессирующем снижении уровня клубочковой фильтрации
Поч
-
б
-
е
ии сек
РУ т
'особенн0
и развитмll
ечныи ту улярныи ацидоз 11 тиnа ( nрокси мальный
доз) nредставляет собой дефект nроксимальных канальцев
рец ии альдостерона, который повышает реабсорбцию натрия и
сn',.уляц калия. возникают калиурия, гиnокалиемия . картина. При II nроксимальном тиnе канальцевого ацидоза 11,~рец~ю э
uчесная
/(JIUH ние чаще поражает мальчиков. вления заболевания отмечаются в возрасте 3-18 мес. в виде nо3 аболева nерв
ые проя
~и пол
иурии снижения аnnетита, рвоты, аnатии, неnостоянного, иногда
•
абсорбировать бикарбонаты, nри сохранной ацидогенетиче~:й
pllд~nc
ля ют каких-либо отклонении от нормы. в моче обнаруживаются
во>Кда б е изменения костной системы- искривления большеберцовых и тоnода нь1 рах~ остей нередко развитие нефрокальциноза и МКБ. Особенно вырабеА р енных кдетей •раннего возраста. П роксимальный П КА П тиnа nротекает тян рахит У • )l(e дистальный . При несвоевремен нои диагностике заболевания может
тальных канальцев. Поэтом~ nри нагрузке аммония хлоридом oбыЧiч'VttiiWIIooi
но
количеств_а бикарбонатов. Прямых доказательств наследственн ой
балевании nока не nолучено, однако роль наследственного n к развитию этой формы ПТА сомнению не подлежит. 1-'t:I~PёiiCП,OAJIIIi Патогенез ПТА II тиnа связан с изолированным нарушением рокарбонатое в проксимальных извитых канальцах почки . Указанное
ние объясняют следующими nричинам и:
- недостаточной nродукцией или отсутствием карбоангидразы снижением активности ,в крови карбоангидразы I-(B); - снижением активности митохондриальной НСО ·-дТФазы, котора11 3 обнаруживается и в мембранах щеточных каемок эпител ия ""''_,... ных канальцев;
- снижен_ием трансцеллюлярной секреции nротона (Н•), од 1~оs1ре1•
з11ач~
'
тельного ются экс
nовышения темnературы тела неясного генеза. Они часто саnроикозом Ребенок отстает в физическом развитии, рано возникают о
Jкелее, чем
разв~ться
ац идемическая кома. Обращает на себя внимание тот факт, что жест-
ось 1
(nри выраженном ацидозе) становятся мягче nри коррекции.
-~ П ри лабораторном
исследовании в крови выявляют выраженныи мета б олиv
ческ~й ацидоз, снижение уровня гидракарбонатов и рН, nовышение содержа tiИЯ (1, гиnокалиемию, гиnо- или нормокальциемию. Несмотря на ацидоз жид
костей организма, моча кислая, нейтральная или щелочная. Порог реабсорб-
ии гидракарбонатов резко снижен до 19-20 ммоль/л и больше (nри норме ц 22-24 ммоль/л). Экскреция гидракарбонатов с мочои резко повышена- около 10% профилыровавшегося количества . Сnособность снижать рН мочи и экск v
котарои в норме происходит реабсорбция иона гидрокарбоната;
ретировать н · сохранена. При нагрузке аммония хлоридом рН мочи снижается
нием процессов гидроксилирования витамина О в проксим альн ых
ДО
цах и/или nовышенной концентрацией в крови паратгормона, которого в ряде случаев nозволяет устранить метаболический
- задержкой развития нефронов и их структурной гетеро генностью лазия почек).
В здоровой почке фильтруемые гидракарбонаты реабсорб ируютс11 в 85% случаев. Если их уровень в плазме n ревышает
5,0-4,5.
Несмотря на тяжесть клинических nроявлений, возможно сnонтанное выздоровление к
3-10
годам.
Лечение. Метаболический ацидоз корригируется путем введения растворов
натрия бикарбоната, однако быстрая коррекция не только не обоснована, но даже вредна из-за оnасности возникновения дыхательного алкалоза, если де
ную nорОГОБую КОНЦентраЦИЮ, ТО реабсорбЦИЯ nрОИСХОДИТ нeпoлunr"n.llliill
фицит гидракарбонатов значителен. В первые 12 ч дефицит бикарбонатов ре комендуется устранить лишь частично (nримерно на 1/3) - оставшийся дефи
чечная nороговая концентрация гидракарбонатов меняется с возрастом: у лых она составляет 25- 26 ммольjл, а у детей - 22-24 ммольjл. У
цит ликвидируют в течение следующих б ч . Приблизительное количество вво
димых за сутки гидракарбонатов можно вычислить по формуле:
nроксимальным тиnом ПКА nочечная nороговая концентрация ГИLIDO,кal•
НСО 3 • (в ммоль)
мальном канал ьце в
тов снижена, nоэтому экскреция их с мочой резко nовышена -более
фильтровавшегося количества. Почечный nорог реабсорбции гидi>ОКарl~ тов снижается до 22-20 ммоль/л. При этой форме канальцевого с:щ••.н..•...-. хранена сnособность снижать рН мочи и экскретировать н•. Механ изм фикации мочи в дистальных канальцах не нарушен, моча может иметь реакцию (рН менее 5,5) . Наличие нереабсорбированных в проксимаJ''D"' нальцах гидракарбонатов nри nотоке через дистальные канальцы п
= ВЕ (дефицит гидракарбонатов крови) х 1/3 массы тела (в кг).
При этом следует иметь в виду, что в 100 мл 1,4%-ного раствора натрия гид Рокарбоната содержится 16 ммоль, а в 100 мл 5%-ного раствора - около
бО м моль НСОз· .
При коррекции ацидоза необходимо nостоянно следить за тем, чтобы уро вень l~UJetHI альная или снижена. Уровень натрия в плазме повышен. ,... и норм ...,кров ительного времени возможно развитие почечнои недостаточности. ,.... нием дл б
лат). Оксалаты кальция и глицин откладываются в почечной ткани, что приво дит к образованию камней, развитию интерстициального нефрита.
Первоначальные клинические проявления заболевания обычно связаны с развитием nиелонефрита и упорной лекоцитурией. При этом в биохимическом
анализе мочи выявляется повышение содержания глицина (более 1 гjсут) при нормальном его уровне в крови .
По мере течения заболевания развивается нефролитиаз, что в конечном итоге
nроводит к хронической почечной недостаточности .
Сnецифической терапии глицинурии не существует. Возможно консерватив
ное и 0
n
8
nеративное лечение нефролитиаза.
ИРоrноз неблагоприятный. Миноглицинурия- наследственное аутасомно-рецессивное заболевание,
основе
которого нарушение мембранного транспорта аминокислот- проли-
470
471
на, гидроксиnролина и глицина, имеющих общую систему nочечного вого трансnорта. В зависимости от го м о- или гетерозиготного нос:и-.,......... nень снижения реабсорбции аминокислот и глици на различна
,с
ражениостью у гомозигот (до 10% от нормы). Также возможны рианты с nреимущественным нарушением трансnорта той или иной
~ксидазы уровень мочевой кислоты в крови и моче снижается ,, 11 те кса
I!()BЬI
ксантина а
терстиц
ная отсталость.
рез
в моче nролина, гидроксиnролина и глицина nри нормальном их
Дифференциальный диагноз следует nроводить с наn•·~., .. ЦI~ani>NI• цессом с nоражением канальцев nочек вследствие нарушения обмена
в широком смысле слова к дизметаболическим нефроnатиям nт.'-··-~
-~ические
~
~.._nезни. мочекаменная болезнь (МКБ) тесно связана с дизметабо~~" "' образом, Об таки
ф
товой и Ю.Е.Велыищевым {1992) были объединены термином "дм;1меq
nатией и является nатогенетическим ее продолжением.
раз-
но
ТМII·
то в основе кристаллурии и МКБ лежат нарушения обмена калькислоты (уратов), фосфатов, цищавелево цмя. т иnтофана и др. Подавляющее большинство кристаллурии и выявляе-
н а иболее час й кислоты (оксалатов), мочевои
водят к изменениям функционального состояния nочек или гп'v"т"''"·
Однако nомимо широкого толкования существует более узкое ние о дизметаболических нефроnатиях. В более узком смысле слова к болически м нефроnатиям относятся тиnичные тубулоnатии, которые
0
Р является вариантом реализации дизмета б олическои- не ф роnа.nмчесt< ой не КБ воря, М rо
IIЫ
рушениях гемодинамики, заболеваниях ЖКТ и др.
развитию мочекаменной
p.pyro ,
стина, р -
фроnатии могут носить транзиторный характер, наnример, nри
таллов в ткани nочки, а также к их адгезии, "слиnанию" друг с
крис ит основой формирования камня и 1110)1(ению о "' что служ
бые заболевания, связанные с различными нарушениями обмена, гам на уровне различных элементов нефрона. Поэтому дизметаnnr..........
473
нефроnатии и мочекаменная болезнь
х камнеи св
язано с кальцием (от 70 до 90%), около 85- 90% из них- с океа-
де оксалата кальция), остальные с фосфатами (фосфаты кальция' атами в в и ) у J1 ) являются смешанными - оксалатно (фосфатно -уратными. ратз-10% или зо/ в 5 ллур ия и литиаз составляют около 5 %, цистиновая - до 10 . (
ная криста
,.. выявляются триnельфосфаты - фосфатные кристаллы, содержащие ион 15 аммония, магний и кальций.
патогенез кристаллурии сложен и зависит от ее варианта, однако nри лю-
бом виде кристаллурии nроцесс nрециnитации солей из раствора и образова ния кристаллов nодчинен единым физико-химическим закономерностям.
ческие диатезы и нефроnатии". Этот термин nодразумевает наличие ческой nредрасnоложенности к заболе ва нию и чаще всего наз вание
Физико-химические ос11овы кристаллообразования
болическая нефроnатия" уnотребляется именно в этом узком тол ческие нефроnатии. Первичные ДН являются наследственно-оuуi.Jr"'~~~~'• заболеваниями, ха рактеризуются nрогрессирующим течение м, n:a ......,. . .
что этот nроцесс nроисходит в собирательной системе нефрона . В процессе кристаллообразо вания играют роль три принциnиальных факто ра: 1) nеренасыщение канальцевой жидкости сверх пределов ее стабильности; 2) снижение активности ингибиторов nеренасыщения; 3) активаторы преци
тием уролитиаза и хронической nочечной недостаточностью. К ним
nитации .
В зависимости от nричины выделяют nервичные и вторичные дм
nервичная наследственная гиnероксалурия (оксалоз), синдром цистиноз и цистинурия.
Вторичные ДН nредставляют собой вторичные тубулярные синдромы.
точное место образования кристаллов не установлено, хотя nредnолагается,
Перенасыщение мочи. Для образования кристалла необходимо наличие ионной nары - аниона и катиона (наnример, иона кальция и иона оксалата). Для каждой ионной nары существует свой коэффициент растворимости К,р· Если
называемые дизметаболическими расстройствами с кристаллуриями,
nроизведение химической активности комnонентов данной ионной nары ниже
могутбыть nолигенно-наследуемыми или мулыифакториальным и. В ти от тиnа нарушений обмена nри дизметаболических диатезах в латный (щавелевокислый), уратный (мочекислый), цистинавый диатеэw. В широком смысле слова вторичные дизметаболические нефроnатии
донасыщением. Для перенасыщенного состояния мочи существует коэффици ент формации KIJ>. Если nроизведение химической активности комnонентов
связаны с nовышенным nостуnлением оnределенных веществ в организм.
нием их метаболизма в связи с nоражением других органов и систем желудочно-ки шечного тракта), л е карствен ной тераnией, нестабильностью
бра н канальцев и др. Течение более благоnриятное, чем nри nервичных ДН. Любые ДН, вне зависимости от nричины, характеризуются мочевым мом в виде кристаллурии . Пер систирующая кристаллурия может
К'Р' nроисходит их nолное растворение и такое состояние мочи называется не
110
ННой nары выше К
раствор становится нестабильным и отмечается сnон
~анная nрециnитацияfр'осадка, т.е. выnадение кристаллов. Между значениями 1р 11 Kfp выявляется нестойкая стабильность раствора (метастабильность), nри
Которой комnоненты ионной nары находЯтся в растворенном состоянии, но даже nри незначительном нарушении физико-химических свойств мочи может npo-
llзo • де нти их nрециnитация. Кроме того, метастабильный раствор сnособен nод-
Р>кнвать рост уже образовавшихся кристаллов.
474
НЕФРОЛОГИЯ
Таким образом, перенасыщение мочи различными видами ионоа
итоге приводит к их преципитации в виде кристаллов, к ту, кульминацией чего является образование камня.
Кроме степени насыщения на растворимость ионов вл ияет "UI~tu ._ собность к комплексообразованию, рН мочи и скорость ее тока. 18 химического соединения (ионной пары) обратно пропорционал...,. мости, т.е. чем ниже растворимость вещества, тем больше его пример, соли океалатое малорастворимы и обладают высокой
Некоторые ионы способны образовывать в растворе комплексы с
единениями и в этом виде не влияют на степень насыщения n ..._ __ мер, и оны кальция образуют комплекс с цитратными ио нами nри
отношении 1:4). р Н м очи также является важным фактором
Например, при кисл ых значениях р Н мочевая кислота практически
и ческие
475
неф роnатии и мочекаменная болезнь
~ ющие уреазу и способные расщеплять мочевину, в rаtН1ЗМЫ, продуциру он ент ация иона аммония, моча ощелачива"""ро~те чего увеличива;т~~:ты\ри~ельфосфаты образуются только вслед реJУIIь бразуются трипель о
-
ф .оры и являются свидетельством инфекции
етdlм оействия уреаз~акти::~:не:ие рН мочи вследствие тех или иных заб~
стемев:й системы. Стаикое воцировать кристаллообразование и рост камнеи. ,.оче
-
также может про
ЖКТ рН мочи постоянно сдвинут в кис
~еаtН1Иер, при некоторых заболеваниях мочекислых камней из-за снижения ttanpИM прИВОДИТ К образоваНИЮ р ону, что ..по сто е вой РГ варимости моч
е кислоты в кисло и сред ·
~;yUieuuя обмеиа кальяц~:к указывалось выше, составляет от 70 до 90% •
Ка!lьциевая кр~стоалблу~~в~ние кальциевых кристаллов -и камней возможно сталлури и. ра
ирует и легко преципитирует, тогда как фосфатные сол и (фосфат
всех кри - нормальной экскреции кальция с мочои. вышеннои и
мочи также будет способствовать выпадению кристаллов, с в
rмnеJЖЗЛьциуриче
оборот, малорастворимы при щелочных значениях р Н мочи.
является повторное образование камней в условиях частич ной фоне аномалий развития .
Ингибиторы nеренасыщения мочи. Одного перенасы щени1
быть недостаточно для образования кристаллов. Довол ьно часто сыщении мочи не выявляется кристаллурии, тогда как у других условиях нормальной концентрации компонентов ионной пары кристаллурия. По всей видимости это связано с действием инrwl~ ....~ насыщения- ве ществ, которые повышают способность мочи Vlli~DJКIII• таллоиды в растворенно м состоянии. К ин гибиторам пере насыщени1
nри
По
ские состояния
Существуюттри основных механиз
ма гипе кальциурии: 1) резорбтивная ги-
ная с повышенны
м мертаболизмом костной ткани и из-
перкальциурия, связан в кровь· 2) абсорбтивная гиперкальцибыточным постуnлением солеи кальцияванием ~альция в кишечнике; 3) реаб урия, связанная с повышенным всасы я при нарушении почечной реабсор со рбтивная rиnеркальциурия, возникающа
бции кальция или фосфора (табл. 84).
По своему происхождени ю гиперкальциурич
еские состояния могут быть сея-
заны с другими заболеваниями (неидиопатическ
и е г и перкальциури и) ил и я в
пяться идиопатическими.
отнесены ц итрат, п ирофосфат, магний, дифосфонаты, гли"u''""'"n'"~'~
Таблица
мочеви на, мелкие пептиды и рН мочи. Ин гибито р ы пе ренасыще~ниw
Д~tфференциальный диагноз гиперкальциурий
стороны, сп особн ы задержи вать спонтанную преципита цию (н::оnr•м•в
(Д.Фрейтаг, К.Хрустка,
фосфат задерживает преци питаци ю фосфата кальция), с другой,
ясь к поверхности уже образовавше гося кристалла, ингибиторы агрегацию и рост, делая возм ожным его вымывание мочой. Важными
торами образования фосфатно-кальциевых кристаллов и кам ней рофосфаты, цитрат, магний и низкомолекулярные вещества, а oк1CaJIIU1• циевых- пирафосфаты и высокомолекулярные вещества.
Активаторы кристаллизации и роста кристаллов. Некото рые ве~~·• собны стимулировать преципитацию других типов ионов и обоаз1ов...,..,.,
таллов. Например, добавление урата натрия в метастабильный раствор та кальция вызывает выпадение преципитата и рост кристаллов
Важными активаторами кристаллообразования относятся ин фекция
системы и рН мочи. Среди возбудителей инфекции особое значенме
1. Гмnеркальциурми, связаннаt с определен нwм заболевание м
1. Резорбтмвная Метаста111чеамй рак Множествеt~ная мнелома Интоксикация витамином D Боnезнь Кушинга Са!жомдаз ГиnертмРЕЮмдизм
Амстальный nтд 2. ~~~аратмреоидизм """""!JОТМвная
МоЛООIНО·ЩеJIО'tНОЙ СИндроМ Интоксикация витамином D
~омдоз
1987)
11.
Идиапатическая rипе р кал ьциурия
1.
Резор6111вная ДбсорбП1ВIIаЯ Реабсор6П1ВН3Я
2. 3.
Дефект всасывания IСЗЛЬЦИЯ
Дефект всасывания фосфора
84
476
НЕФРОЛОГИЯ
Неидиопатические гиперкальциурии могут быть резорбти
бтивными и в большинстве случаев сопровождаются гипер ...а••ьu........ гиnерnаратиреоидизме nовышается содержание nаратгормона в
водит к усиленной резорбции костной ткани, вымыванию кальция м
циемии. Увеличивается количество nрофильтровавшегося каль
.
нои моче.
п
ци• аратгормон акт~вирует обратную реабсорбцию кальцм
ном канальце и восходящеи части nетли Генле. Таким образом,
экскреция кальция с мочой снижается. Однако дальнейшая
11
yc.,,,!!Hio\J"'"
~ 11
oHII сос
тавляю
т до 40% и характеризуются нормальным содержание каль-
елочной фосфатазы в крови. Тиn кристаллов nри идиоnати-
эО .. фосФора и щ иуриях 11"'" ркальц чес~:S:
мембран. Причины мембраноnатий разнообразны . Лабильность фосфол
Извест ны е причин ы rип ероксалурии ( по Д.Фрейтаr, К.Хруска,
"::
..---
[__
::
воздействием гл и циноксидазы. Обратное превращен ие глиоксилата в
но количество оксалатов, образующихся из аскорбиновой кислоты, незнач
м
(.)
с
Предшественником образования океалатое является и аскорбиновая
~
N
количестве nролина . Основное количество океалатое образуетс я и з гn u1n.,,,..,.
шим его nереходом в оксалат, развивается ги n ероксалур и я .
~
:s:
а ~
вания з а медлен, накаnливаются большие количества глиоксил ата с
=
с::1
.§.
аминирования глицина, серина, этаноламина, аланина, а также в небол
том кото р ых является nиридоксин. П ри его недостатке процесс тр ансами
'
"'ь 5
L____
"'>-.
85).
алан ин катализируется алан ин- и глицин-глиоксилаттрансаминазам и, к о·ФеD•
~ (.)
Q.
Оксалат является конечным продуктом окисления ил и окислительного
35}. Н аибольшее количество глиоксилата образуется и з глицина
Q.
~
салатов в кишечнике либо nри повышении их эндогенного образо
та (рис.
\О
tSa~
Гипероксалурические состояния возникают nри увеличении всасы (табл .
"'
ь 1:1: 1- t:; ;!: Q) 1- :.: (.)
1:1:
L
"'"""" ~
о
(.)
Q.
г--
этому все о н и долж н ы э к скрети ро ваться. О ксалаты поnадают в организм
~ ;!: t: ~ ~ о. о n
(.)
оксалатов, тогда как термин "оксалатно-кальциевая нефропатия"
""~
о
о
нии "оксалатная нефропатия" подразумевает именно на рушен ия м eтat>OIIIIIilill
Оксалаты являются конечным метаболическим продуктом в орга низме,
~
~
t:;
возможность нарушения обмена как оксалатов, так и кальция .
~
~
L____
..
Q.
~ Е
{;j CQ
!;
-
...J '----
"= "= е;
0:
3
...:s: ~
е;
Q
\Q 0:
1-
"
Повышен ное nостуnление с nищей
Аскорбиновая кислота (витамин С)
~
Воспалительные заболевания кишеецесс:llt ный, хотя описаны случаи доминантного наследования. Выделяют два тиnа
вичной ги пероксалурии.
1 тип оксалоза обусловлен низкой активностью фермента аланин-гл латаминотрансферазы в клетках nечени, который обеспечиваеттранса м
вание глиоксилата. В результате возникающего блока глиоксилат на ся, и его метаболизм идет по nути превращения в гликолат и оксалат.
образом увеличивается экскреция с мочой гликолата, глиоксилата и о виде оксалата кальция. Ранее считалось, что
1 тип оксалоза обусловле н
статочностью фермента а-кетоглюторатглиоксилаткарболигазы, кото рый л изи рует превра щение глиоксилата в кетоадипиновую кислоту и
которого является витамин В 1 •
11 тип оксалоза развивается вследствие недостаточности фермента D-
ратгидрогеназы, катализирующего переход гидроксипирувата в D-гл и
Избыточное накоnление гидроксипирувата приводит к избытку гли оксалата кальция и L-глицерата, которые выделяются с мочой. Экскреция колата снижается практически до нуля.
Такое системное нарушение обмена будет приводить к отложению о
- пиелонефрит.
Как вторичное проявление развивается гидронефроз. По мере прогрессирова
ния заболевания все более ярко проявляются канальциевые дисфункции, рано
развивается ХП Н.
80% больных с океалозам умирают в возрасте до 20 лет. У
части детей си м птомы уремии могут быть первыми проявлен иями болезни. Диа гноз первично й гипероксалурии ставится на основа н ии повыше н ной экск
(100-400 мгjсут или 1110- 4440 мкмоль/{1,73 м 2 х 24ч). 1 типе оксалоза повышенное количество глиоксилата {100 и более мгjсут, норма- до 5 мгjсут) и повышенное количе ство гликол ата (100 и более мгjсут, норма- до 15 мгjсут); при 11 типе оксалоза с мочой экскретируется повышенное количество L-глицерата (до 300-600 м гjсут) реции океалато е с мочой
Помимо этого в моче выявляются при
при полном отсутствии гликолата.
Рентгенологически выявляется нефро- и уролитиаз . Уже в раннем возрасте возможно выявление м икролитое при УЗИ.
Дизметаболическая нефропатия с окезлатно-кальциевой кристаллурией (оксалатная нефропатия) Оксалатная нефропатия nредставляетсобой полиэтиалогичное заболевание, в основе которого нарушение стабильности почечных цитомембран как наслед ственного, так и спорадического характера . По данным различных авторов доля генетическ их факторов в развитии оксалатной нефропатии составляет до 70-
кальция в различных органах и тканях: почке, головном мозге, хрящах,
75%. Помимо генетических большую роль играют средавые факторы: питание,
связках, стенках сосудов, лимфоузлах, эндокринных железах, селезенке и др.
стресс, экологическая нагрузка и др.
почке оксалаты кальция откладываются прежде всего в проксимальных к а
цах, ин тиме сосудов, интерстиц ии. В результате развивается деградация канальцев, сужается просвет сосудов. По мере прогрессирования з
В nатогенезе оксалатной нефропатии могут играть роль кальцифилаксия, liИзкая активность аланин-глиоксилапрансаминазы, перекисное окисление липидов цитомембран, активация фосфолипаз, повышение синтеза глиоксила-
484
л~э~о~е
~ Ba)I(HO обеспеЧИТЬ ВЫСОКОЖИДКОСТНОЙ реЖИМ, ДО
та, снижение ингибиторов кристаллообразования (пирофосфата, дТФ),
vnoTP е
шение экскреции кальция, эпитаксия и др.
Клиническая картина. Первые проявления болезни могут развиться
8
бом возрасте, даже в периоде новорожденности. Однако чаще всего они 8. : :
ляются в возрасте
5-7
485
таболические нефроnатии и мочекаменная болезнь
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
лет в виде мочевого синдрома с оксалатно-кальц......
иlили фосфатно-кальциевой кристаллурией, гематурией различной CТtf11118 выраженности, небольшой протеинурией иlили лейкоцитурией абактеl*llа ного характера . Оксалурия имеется у большинства больных, но значите._
Л В сутки, С обязательНЫМ
ьшения склонности к кристаллообразованию. Из минеральных вод исполь-
1
vмен ся
1
2
блением жидкости в ночное время для снижения концентрации мочи и
3уют
воды типа
"Славяновскои-"
и
"С мирновскои-"
по
3 - 5 мл1кг1сут
в
3
при-
ема курсом 1 мес. 2-3 раза в год. Медикаментозная терапия включает мембранатрапные преnаратьr и антиоксидантьr. Лечение должно быть упорным и длительным.
зующая способность мочи, выявляется фосфолипидурия и повышение
nиридоксин (витамин В 6 ) назначается в дозе 1-3 мгlкгlсут (до 400 мгlсут) в течение 1 мес. ежеквартально. Витамин В 6 оказывает мембранастабилизирую щее действие за счет участия в обмене жиров в качестве антиоксиданта и об-
липазной активности мочи. Характерна гиперстенурия.
~о~ене аминокислот.
менее выражена, чем при первичной оксалурии. Снижена анти
Морфологически выявляется деструкция апикальных поверхностей
':lnu,_.-,.
канальцев почек, лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция. В
канальцев и интерстиции обнаруживаются кристаллы оксалата кальция. При
грессировании заболевания отмечаются явления склероза, вовлечение Общее развитие детей соксалатной нефропатией, как правило, не
мембранастабилизирующее действие оказывает витамин А, который встра-
ивается в билипидньrй слой и нормализует взаимодействие белков и липидов мембраны. Суточная доза витамина д 1000 ЕД на год жизни ребенка, курсом
1 месяц ежеквартально.
часто у них выявляются аллергии, ожирение, вегетососудистые д истонии с
токоферол-ацетат (витамин Е) является мощным антиоксидантом, который поступает в организм извне и вырабатывается эндогенно. Необходимо помнить,
денцией к гипотонии, лабильностью пульса, головными болями. За
что экзогенное введение витамина Е может тормозить его эндогенную продук
обостряется в период полового созревания в возрасте
цию по механизму отрицательной обратной связи. Витамин Е укрепляет белко
10-14 лет, что,
мому, связано с дисбалансом нейрогуморальной регуляции и хроническим
во-лиnидньrе связи клеточных мембран, участвует в процессах акцепции элек
сом, в условиях которого повышается активность процессов перекисн аго
тронов при свободно-радикальных реакциях на мембранах. Назначается с ви
ления липидов цитомембран. Прогрессирование оксалатной нефропатми
тамином А в дозе
жет привести к формированию мочекаменной болезни, развитию ТИН или
1-1,5
мгlкг массы в сутки.
В качестве мембранастабилизаторов использутся димефасфон и ксидифон.
лонефрита при наслоении бактериальной инфекции. При этом будет выя
Димефасфон восстанавливает связь между окислением и фосфорилировани
ся нейтрефильная лейкоцитурия с бактериурией.
ем в клеточном дыхании, разобщенность которого наблюдается при нестабиль
Диагноз ставится на основании выявления кристаллов оксалата
ности митохондриальньrх мембран, прерьrвая каскадные процессьr перекисно
моче у детей с обменными заболеваниями или патологией почек в сем ье.
го окисления липидов. Применяется в дозе 1 мл 15% раствора на каждые 5 кг
раллельно в моче выявляется повышенное количество оксалатов, фoccDOJ'IA
веса на прием в
до в, фосфолипаз, этаноламина, сери на. Антикристаллобразующая спс1соонt~
3
приемаlсут. Курс-
1
месяц
3
раза в год.
Ксидифон является комплексаобразующим препаратом, который подобно
мочи к океалатам кальция снижена, тест на перекиси и кальцифилакси ю
nирафосфатам облегчает включение кальция в митохондрии и предупреждает
ложительный. При УЗИ выявляется очаговое повышение эхогеннести
отложение нерастворимьrх солей кальция. Назначается в дозе 10 мгlсут 2%-
ной паренхимы.
ного раствора в
Лечение. Лечение больныхсоксалатной нефропатией представляет сложную задачу и включает диетический и водный режим, медика терапию.
Назначается диета, при которой снижается поступление океалатое с пм и нагрузка на тубулярный аппарат. Необходимо исключить экстрактивные
ные блюда, богатые оксалатами щавель, шпинат, клюкву, свеклу, морко вь. као, шоколад и др. "Подщелачивающий" эффект оказывают курага, чер груши.
3 приема. Курс- 1 мес. 2 раза в год. Показана высокая эффективность, особенно при кристаллурии, цистона в
дозе 1-2 табл. 2-3 раза в день курсом отЗ до б мес. Помимо этого назначается окись магния, особенно при первичной гиперок салурии, в дозе 0,15-0,2 гlсут. При nе рвичной гипероксалурии следует иметь в виду, что любая терапия является паллиативной и может лишь замедлить про rрессирование заболевания, но не предотвратить его. Радикальным методом
лечения оксалоза является трансплантация печени, что устраняет дефект от сутствия аланин-глиоксилаттрансферазьr и восстанавливает нормальный обмен
486
болические нефропатии и мочекаменная болезнь Д~tзМета
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
487
еством пуринов, поступивших с пищей, эндогенной продукцией пуринов и 4иt~тенсивностью nерехода пури~ов в мочевую кислоту. Пурины пищи расщеп-
оксалатов. Остальные методы лечения, в том числе и трансплантация
оказываются неэффективными и не прекращают развития болезни.
ются до пуриновых основании- аденина и гуанина-и в таком виде включа-
Фосфатная кристаллурия Первичная или истинная фосфатурия встречается редко при заболев
центральной нервной системы. Основная причина фосфатурии - хронич: инфекция мочевой системы. Особенное значение для этого имеют мик~ низмы с уреазной активностью. Уреаза разлагает мочевину с ощелачива 11ii
11
мочи (рис. 3б}, что приводит к перенасыщению мочи фосфатами магния кw мания (струвит). Соединение струвита с углекислым аппатитом в различнwх8
личествах приводит к образованию трипельфосфатных кристаллов. Для кр111. таллизации трипельфосфатов и дальнейшего формирования камней не11){))~1. ма щелочная реакция мочи.
Фосфатурия может развиваться также вследствие нарушения "аJ•, ьч1ме1•Е
обмена при гиперкальциуриях, nри этом кристаллы будут nредставлены новнам фосфатом кальция. Часто фосфатно-кальциевая кристаллурия
вождает оксалатно-кальциевую, но выражена при этом в меньшей rт··~~... ~.,
Лечение при фосфатной кристаллурии должно быть направлено на ление мочи (минеральные воды "Нарзан", "Арзни", "Дзау" и др.;
npe n
цистенал, аскорбиновая кислота, метиони н); диету с ограничением
богатых фосфором (сыр, печень, икра, курица, бобовые, шоколад и др.); жение всасывания фосфора и кальция (альмагель) при гиперкальциурии. нейшим и обязательным компонентом терапии при наличии тpиneлыi!,I>Cd~IR
является антибактериальная терапия и санация хронической инфекции вой системы.
)1!1 тcJI
б э 8 мета олическии цикл. ндогенным источником пуринов является ино-
:ин-5'-монофосфат (ИМФ), который образуется либо из фосфорибозилпиро фосфата и гл ютам и на с участием фосфорибозилпирофосфат-амидотрансфера зы; либо из пуриновых нуклеотидов- аденозин-5'-фосфата {АМФ) и гуанозин S'-фосфата (ГМФ) -также вследствие ферментативных реакций. Большинство
свободных пуриновых оснований утилизируются для ресинтеза пуриновых нук J1еотидов. При этом количество свободных пуриновых оснований регулирует активность фосфорибозилпирофосфат-амидотрансферазы по механизму обрат
ной св11зи. ИМФ помимо превращения в пуриновые основания может метабо J1изировать в гипоксантин через инозин. Из гипоксантина под влиянием ксан
тиноксидазы (КО) образуется ксантин, а затем- мочевая кислота (урат). Гипск сантин может метаболизировать обратно в ИМФ, катализирует эту реакцию фер мент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (Г ГФТ) ; ГГФТ также пере водит гуанин в гуанозин-5'-монофосфат (рис.
37).
В сутки в организме образуется 570-1000 мг мочевой кислоты, треть коли чества которой секретируется в кишечник и разрушается там бактериями. Ос тальные 2/ 3 экскретируются почками в виде мононатриевой соли. Почечная экскреция мочевой кислоты представляет собой 4-этапный процесс: клубоч
ковую фильтрацию; почти полную {98-100%) реабсорбцию в начальной части nроксимального канальца; секреции около
50% обратно
в полость канальца; и
nовторную постсекреторную реабсорбцию в проксимальном канальце
40-44%
мочевой кислоты от профилыровавшейся. Таким образом, экскреция мочевой
Нарушеиия обмена мочевой кислоты Мочевая кислота (урат) является конечным продуктом обмена пури нов. довательно, количество образующейся мочевой кислоты определяется
кислоты составляет б-12% от профилыровавшегося количества.
На криталлизацию мочевой кислоты влияюттри основных фактора: рН мочи, суточная экскреция мочевой кислоты и объем мочи. Мочевая кислота суще
ствует в диссоциированной (оксиформа) и недиссоциированной форме (оксо
форма). Оксоформа малорастворима {бО-120 мгjл), тогда как оксиформа хо
о
11 Н.N-С-NН, Мочевина
NН,+Н,О
3
рошо растворяется {1580 мг/л при рН=7,0). При кислых значениях рН мочи мочевая кислота находится в оксоформе, т.е. малорастворима. Тогда как при nовышении рН растворимость мочевой кислоты резко возрастает (при измене ~ии РН от 5 до б концентрация недиссоциированной формы снижается в б раз) . омимо рН важно количество экскретируемой мочевой кислоты в сутки и кон
2NН, +СО,
Н20
.......,_
2
Рис.
уреаза
---1}11~
___..
NН;+ок
со,+ н,о ~ н,со, ~ н+ нсо; ~ со,'· 36.
Действие уреазы на мочевину (по Д.Фрейтаг, К.Хруска,
1987).
Условные обозначе11ия : 1 - действие уреазы на мочеви11у; 2, 3 - nоследующий гидролиз
Центрация ее в моче. Растворимость мононатриевой соли мочевой кислоты при оnределенных условиях (рН=7,4; t=37°(; концентрация натрия 140 ммоль/л) со ставляет 0,57 ммольjл. Это так называемый порог растворимости уратов. Сни
*ение рН, повышение концентрации и экскреции мочевой кислоты снижают этот по
рог и
cnoco б ствуют
кристаллизации уратов. В ночное время суток (во
488
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
489
Д11Зt.4етаболические нефропатии и мочекаменная болезнь
ер
в
е мя
сна) повышается экскреция уратов, снижается количество мочи, т.е. по
ьнuается концентрация уратов в моче, а также отсутствует подщелачивание
-
мочи, что повышает риск выпадения кристаллов уратов у детеи с предрасполо-
JIle
ПpнueнlfeAialf диета
НС/U/10'/ают нз пнтаннlf
Оксалоз,
Лечебн~>~е
90
Д•tсnансерное наблюдение детей с дизметаболическими нефроnатиями (по М.В.Эрману, 1997; с изменениями)
~ осмотров специалистов:
Основные пути оздоровления
педиатр
- 1 раз в 2-3 мес., неФролоr - 1 раз в 6-12 мес.; стоматолог - 1 раз в год; отоларинголог - 1 раз в год.
режим;
диета;
фитотерапия;
реабилитация в местном
()со6ое внимание обращают на :
санатории ; лечение минеральными
общее состояние;
водами на курортах.
артер~tаnьное давление;
~вой синдром (кристаллурия, лейкоцитурия, эритроцитурия). Критерии эффектнвноспt
дополнительные методы обследования: анализы мО'tи 1 раз в 1-2 мес.; количественные пробы (по Амбурже или Нечипоренко)
диспансеризации :
- 1 раз
отсутствие болевого синдрома ; отсутствие рецидива
в 3-6 мес.;
суточная экскреция оксалатов, уратов, кальция, фосфора
- 1 раз
в 6-12 мес. ;
УЗИ пО'tек. uочевоrо пузыря посев мО'IИ 1 раз в 3-6 мес.; проба по Зимницкому -
1 раз в 6- 12 мес.;
IСЗмнеобразования; отсутствие обострения пиеnонефрита .
1 раз в год;
функция почек (мО'tевина, креатинин) контроль рН мО'tи - 1 раза в 3 мес .
- 1 раз в год;
лической нефропатии ТИН, мочекаменной болезни или хронической почечной
Морковь , свекла, шпинат,
~1С3ртофельная диета,
гипероксал·
щавель, горох, фасоnь, томат,
uолочные продукты, яйца,
недостаточности наблюдение продолжается до перевода ребенка во взрослую
урия
крыжовник, инжир, шоколад,
сыр, вегетарианские супы,
IСЗкао, uясные бульоны,
сеть. При формировании инфекционно-воспалительных осложнений почек
отварное uясо, через день
рыбные консервы
рыба, всевозuожные блюда
ребенок наблюдается как при вторичном пиелонефрите.
Мочекислый
Диета с резкиu оrраничени·
диатез, урат·
ем пуринов: мясо, печень ,
В оrраниченноu количестве отварное мясо, рыба , в
почки, мозги . Исключаются:
ОСНОВНОМ I.ЮЛО'IНО·ЯГОДНЗЯ
жареная и маринованная
диета, овсяные каши и
рыба, консервы , особенно
печенье
урия, урия
сепьдь. горох, фасоль, орехи, Первичная
Диета, бедная щеnО'tами и солями извести
гиперкапьци урия
•
-
uолоко,
Диета преимущественно мясная; супы на мясном и
сыр; ограничивают яйца,
рыбном бульоне, рыба, КРупы,
фрукты, овощи
мучные блюда, бисквиты, апепьснны, маспо, сало,
слабый чай цистиноз, лизинурия
Оrраничение серосодержащих
белков в пище
-
белков
животного пронсхождения
таллурии. Поэтому все механизмы возникновения кристаллурии будут спра
Все кам ни мочевых путей в своей структуре содержат два основных компо
красная сuородина, лимоны ,
Цистинурия,
Образование камней в органах мочевой системы - сложный процесс, кото рый патагенетически является следующим этапом развития хронической крис ведливы и для камнеобразования.
бульоны, студни, шпроты,
фосфатурия,
Физико-химические основы камнеобразования
Картофельная диета , овощные вегетарианские супы, пироги с вареньем и винегреты , спивоч· ное и растительное масло,
фрукты, овощи, зефир, жид· кость
нента: кристаллы (кристаллоид) и матрикс. Матрикс представлен в основном мукапротеином снебольшим количеством неаминосахаров, глюкозами на и свя
занной воды. Главным белком матрикса является кислый низкомолекулярный nротеин, обозначаемый как вещество матрикса А; в белке матрикса содержит ся менее 2% пролина и нет оксипролина.
Соотношение между кристаллоидом и матриксом широко варьирует. При этом может отмечаться как высокая организованность структуры камня, так и беспо Рядочное расположение кристаллоида и матрикса. Иногда выявляется концен
ТРI1ческая слоистость в архитектонике камня, представляющая кольца роста, где матрикс организован в плотные параллельные волокна. Структура камня Мало зависит от состава кристаллоида, более того в пределах одного камня со-
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
504
став кристаллоида может варьировать в радиальном наnравлении.
камень с океалатом кальция в центре может быть окружен оболочкой из фаi,. фатов магния и аммония, что свидетельствует о наслоении мочевой инфекц...
на основной nроцесс камнеобразования. Первичное образование камней nроисходит, nо-видимому, там же, где IIICJ)II..
сталлов, nредnоложительно в собирательных трубочках и лоханке. Развитие камней в nочках является результатом двух nроцессов: обраэ011о
ния зародыша (ядра) и накоnления вокруг него вновь Образовавшихея K\JIIc таллов. Зародышеобразование, или нуклеация, nроисходит в результате
505
~зМетаболические нефроnатии и мочекаменная болезнь
тельно данной ионной nары сnонтанной нуклеации не nроисходит, но такой
аствор сnособен nоддерживать рост и агрегацию уже имеющихся кристаллов
рвt (рис. 40). этих значения
Образование ядра камня в nеренасыщеином растворе
nутем nрециnитации кристаллов (нуклеаuия) и роста
Рис.
мечается сnонтанная
nитацияосадка.При
ядра.
39. Образование
Д .Фрейтаt) К.Хруска,
nочечного камня
1987)
(no
кой стабильности ( бильности) раствора
Продукт ахтивности
~с. 40. Взаимосвязь насыщения раствора ионной пары 11 rsродукта актltвнос нонов (по Д. Фрейтаг, К.Хруска, 1987)
506
507 ..,болические нефроnатии и мочекаменная болезнь ~~е~ · u~~~~~-----------------------------------
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
f,fОЧекаМеННЗЯ болезнь
Все факторы, влияющие на растворимость ионов в моче (степен ь
ния, ионная сила, способность к комплексообразованию, рН и скорость
мочи), играют важную роль в процессе нуклеации и роста камня. Однако чимость каждого фактора различна в зависимости от химического состава
ней. Роль перенасыщения раствора для зародышеобразования кристаллов::
бенно велика для образования камней из фосфатов, цистина, магния, ам
мочевой кислоты, ксантина и брушита (моногидрофосфата кальция). то.:':
при оксалатно-кальциевом литиазе часто выявляется нормальная зкс:к •ii
114
этих веществ и отношение произведения активности этих ионов н е дo'CТIIII8illi!J
мочекаменная болезнь (МКБ; уролитиаз, нефроли тиаз, почечнокаменная боле
з нь)- хроническое _ заболевание, характеризуещееся образованием _
в мо-
чевой системе камнеи из солевых~ органических соединении ~очи, возникаю-
щее на фоне обменных нарушении в организме иjили мочевои системе . данные о расnространенности МКБ варьируют в различных странах и регионах.
в целом ежегодная заболеваемость МКБ среди
взрослого населения в 2-3
раза выше в регионах с сухим жарким климатом. Известно, что в США распросаненнность МКБ в среднем по стране составляет около
1:1000
населения,
данном случае большую роль играет высокая ионная сила оксалатов,
~тя имеются "каменные пояса", где выявляемость МКБ гораздо выше. В СНГ :аибольшая распростаненность МКБ отмечена у жителей Центральной Азии,
ря чему даже при кратковременном повышении их концентрации в
Северного Кавказа, Закавказья, Поволжья, Белоруссии, Казахстана, Ал тая, Даль
значений
Kfp для данной
превышающем
Kfp для
ионной пары, а зачастую не превышает зна чений
данной ионной пары, происходит агрегация и
mn . ........;
него Востока.
в цело м и у детей и у взрослых МКБ несколько чаще выявляется среди лиц
вание кристаллов .
рН мочи имеет важное значение для агрегации и нуклеации кристаллов
мужского пола . Частота МКБ среди детского населения намного ниже, чем у
чевой кислоты (кислые значения рН), фосфата кальция и, меньшей
взрослых. Во многом это объясняется тем, что обменные нарушения в виде диз
трипельфосфатов (щелочные значения рН); тогда как для формиро ва ния
метаболических нефропатий, начинаясь в детском возрасте, реал изуются в МКБ
латно-кальциевых камней рН мочи не играет существенной роли, м ало
через несколько лет, как правило, уже когда ребенок переходит во взрослую
на растворимость. Влияние рН мочи на агрегацию кристаллов может
сеть. Кроме того, выраженные нарушения в характере питания, часто приводя
от особенностей химической структуры, что хорошо прослеживается на
щие к МКБ у людей с предрасположенностью, намного реже встречаются у де
ре солей фосфата кальция. Щелочные значения рН будут способствовать
тей из-за более строгого контроля за диетой, чем у взрослых.
ципитации моногидрафосфата кальция или брушита, который я вляетса
По составу наиболее часто в детском возрасте выявляются кальциевые кам
стабильной кристаллической формой и может претерпевать обратн ое
ни в виде океалатое и фосфатов кальция, реже встречаются уратные камни и
тие при изменении рН в кислую сторону. Однако моногидрафосфат
струвит, чрезвычайно редко цистиновые, ксантинавые и другие органические
также легко переходит в дигидрофосфат кальция или апатит, который я
камни.
стабильным преципитатом и характерным частым компонентом камней.
Причины и условия возникновения камней разнообразны и совпадают с та
тание углекислого апатита и фосфатов магния и аммония ( струвит) с их
ковыми для дизметаболических нефропатий, которые можно рассматривать как
дующей кристаллизацией приводит к образованию трипельфосфатов, новение которых возможно только при наличии бактерий, гидрол и зи
предшествующую нефроли т иазу стадию в едином патогенезе.
мочевину до аммонийных солей.
менования некоторых нозологий в ней не совпадают с принятыми в отечествен
В последние годы показана роль специфических нанабактерий в
n
нуклеации. Нанабактерии nредставляют собой атипичные грам бактерии, nродуцирующие карбонат кальция (апатит) на стенках клеток. некоторым данным нанабактерии выявляются в А.Е.Кухтев ич,
97% всех
камней ( И . Е.
2000).
Таким образом, на первичную нуклеацию и рост камня влияют оп ные факторы, выраженность и значимость которых неодинакова для
различного химического состава, более того, изменение этих факторов по формирования камня может приводить к х имическим сдвигам в его гетерогеннос т и и эпитаксиальному росту.
Состояния, сопровождаемые развитием МКБ, nредставлены в табл. 91 (наи ной литературе).
Клиническая картина при МКБ характеризуется почечной коликой и отхож дением ко нкрементов с мочой. По сравнению со взрослыми ти пичная почеч ная колика у детей встречается реже, тогда как отхождение мелки х конкремен
тое выявляется чаще.
Почечная колика представляет собой спастические боли в области поясницы с частым и позывами на мочеиспускание, нарушениями отхождения мочи (иногда no капле), часто сопровождаемыми лихорадкой, диспеnсией (тошнота, рвота, за nоры), напря жением мышц передней брюшной стенки. При чиной этих симпто мов является "движение" камня, которое могут спровоцировать физические на-
508
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО Таблица
91
Этиологическая классификация МКБ (по R.Malek, 1985; цитируется по М.В.Эрману, 1997)
грузки,вибрация,nрие~ ших количеств жидкостм
Влияние этих факторов, ~ бенно длительное, nри&одмrа
Почечный канальцевый синдром
сдвигу камня из своего "лollll":
Почечный канальцевый ацидоз (тиn Ингибиторы карбоангидраз
что вызывает раздра]l(ен~~е
1)
509 табоnические нефропатии и мочекаменная болезнь ~~ер~~-------------------------------------------~а и
б олее часто осложняется
инфекцией ОМ(, симnтомы которой могут явиться
вьrми nроявлениями МКБ.
пе~тхождение мелких камней выявляется чаще всего случайно, через некото е время nосле nочечной колики (иногда через несколько месяцев) или вооб
р: без какой-либо nредшествующей клиники.
1!\ мочевой синдром nри МКБ nроявляется гематурией, варьирующей от мико- до макрогематурии, которая соnутствует nочечной колике иjили наблюда
Цистинурня
иjил~ nовреж~ение OKPYJIIa,.
Глицинурня
ющеи nочечнои ткани,ло~
~тся nосле нее. При nолной обструкции мочевы~ nутей камнем гематурия мо
Ферментативные наруwенм11
ки, мочеточников, на что~
жет не выявляться и ее отсутствие nри nочечнои колике является косвенным
Первичная гнnероt
тоидный артрит, в том числе и ювенильный, болезни соедин ительной ткани,
Соответственно, поражаются nри АА-амилоидозе в первую очередь органы с б~
псориатрический артрит, опухоли, особенно гематологические, и хронические
шим количеством макрофагов, особенно если они в этом органе фиксировамl#
неспецифические заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит
(почки, печень, селезенка).
и болезнь Крона). Гнойно-деструктивные заболевания (остеомиелит, нагное
Макрофагальная система играет ведущую роль в патогенезе АА-ам илоидсt
ние ран и др.) и туберкулез, которым ранее отводилось ведущее место в разви
за. С помощью медиатора интерлейкина-1 макрофаг стимулирует повы шенну8 выработку SAA клетками печени и его концентрация в крови резко увеличиВ~" ется. При этом макрофаги выполняют и функцию амилоидобластов . Ма крофаr· амилоидоблает в этой ситуации не в состоянии осуществить полную дегр• цию комплекса SАА-ЛВП, поэтому происходит неполное его расщеnлен ие преt
тии вторичного амило идоза, в настоящее время отступают на второй план
теаза ми макрофага на поверхностной мембране, в результате чего образуютеf фибриллы Ад-амилоида.
(табл. 97). Ад-амилоидоэ при наследственных синдромах с периодической лихо Р адкой. Развитие АА-амилоидоза описано при пяти генетических синдромах,
Протекающих с возвратной (периодической) лихорадкой: периодической бо лезни (семейной средиземноморской лихорадке), синдроме Макла-Уэлса (MWS),
530
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
Таблича Заболевания, предрасполагающие к развитию АА-ам илоидоз 97
•
Заболеинне Ревматоидный артрит
531
р.милоидоз
ание в пределах оnределенных этнических групn населения, среди nотомков одно
~0 рода, семьи. Последним свойственна длительная изоляция, которая сочетается с
Частота М-~
большой частотой кровнородственных браков и зачастую высокой плодовитостью.
3-10 3-13 0,2-17 4 5 0,5-2 8-37
мутацию генов nредка-"родоначальника" nолучают его nотомки, в том числе мети
Гlсориатмческий артрит ЮвенилЫiый ревматоидный артрит Анкилозирующий споиднлит
ВоспалителЫiые заболевания кишечника Периоди'IЮ(ая болезнь
Хр. воспалителЫiые заболевания (туберкулез, остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, хронический пиелонефрит и др.)
ДО
В структуре М-амилоидоза ревматондный артрит составляет 48%
10
-----
---
сьl. поэтому оnисанные варианты наследственного амилоидаза расnространены в
оnределенных странах и регионах, у nредставителей отдельных наций. Как nравило, для всех этих вариантов характерен аутасомно-доминантный тиn наследования.
исключение составляет nериодическая болезнь или семе й ная средизем н оморская лихорадка, которая наследуется аутосомно-рецессивно. Это наи более часто встречающийся, в том числе и у детей, вариант наследственного амилоидоза, который расnространен у nредставителей древних народов, вы
ходцев из средиземноморского региона
- армян, евреев, арабов и др .
синдроме гиnериммуноглобулинемии О, наследственной холодавой с ыnи и l'lf.
Характеризуется возникающими через оnределенные интервалы (недели
риодическом синд~оме, ассоциированном с рецеnторами фактора нек роза ony.
месяцы) стереотиnными nристуnами лихорадки, которая "не контролируется"
холи (tumor necrot1c factor receptor associated periodic syndrom - TRAPS). Все эти синдромы характеризуются nериодическими nриступами немотиво рованной лихорадки, не связанной с инфекционными или иммуновосn алиТеJr
антибиотиками и антиnиретическими средствами. Лихорадке могут соnутство
-
вать болевые синдромы, связанные с развитием несnецифического восnале ния в серозных и синовиальных nокровах.
ными nроцессами. Основой заболеваний являются различные н аследуем.~!
В зависимости от nенетрантности генов эти синдромы могут быть изолиро
мутации генов белков, влияющих на терморегуляцию. Наnример, nри nериодi ческой болезни выявлена мутация в гене белка нейтрофилов - nирина, кото рый, выделяясь в больших количествах в различных тканях организма, вызывl
ванными или сочетаться, но каждый из них сохраняет свой ритм. Может наблю даться изолированный лихорадочный вариант. При торакальнам варианте раз
ет несnецифическую воспалительную реакцию, соnровождаемую nовы шен8
этого синдрома
темnературы и болевым синдромом, раздражением брюшины и nлевры; nrlt синдроме Макла-Уэлса оnределена мутация в гене криоnирина - одной из со ставной частей белков груnnы nиринов, являющееся своеобразным рецепто ром для интерлейкина-1; синдром Макла-Уэлса встречается nреимущественнО в английских семьях и nротекает с нефроnатией, лихорадкой, крап и вницей, ~ хотой; nри TRAPS лихорадка оnосредована действием фактора некроза оnухо
синдром характеризуется артралгиями, восnалением круnных суставов. Может
ли на видоизмененные рецепторы.
14 дней nеритонит стихает, nеристальтика восстанавливается. Подобная кли
Для всех синдромов с лихорадкой характерно частое развитие амилоидоJI {40-50% случаев), который развивается вследствие nостоянного выброСа
ника часто является nричиной диагностических ошибок, и больных оnерируют.
вивается одно-двусторонний nлеврит со стерильным выnотом. Длительность
- 3-7
дней, он рецидивирует через несколько лет. Суставной
наблюдаться абдоминальный вариант, так называемый "доброкачественный
nароксизмальный nеритонит". Перитонит, как и суставной синдром, наиболее закономерен для детского возраста. При рецидивирующем nароксизмальном
nеритоните наблюдаются: темnература до 40°С в течение
1-2 дней,
резчайшая
абдоминалгия, тошнота, рвота, угнетение nеристальтики кишечника. Через 2-
Любая атака соnровождается лейкоцитозом, увеличением СОЭ, снижением ак
nровосnалительных медиаторов, несnецифической восnалительной реакции it
тивности миелоnероксидазы нейтрофилов. Вне nристуnа дети чувствуют себя
как результат, nовышенной концентрации циркулирующего
хорошо. Исход заболевания зависит от развития амилоидоза, который наблюда
SAA с
дал ь нейwiUI
образованием амилоидных фибрилл. Несмотря на генерализованный характе)
ют у
амилоидоза, нефроnатия становится доминирующим синдромом, nрогрессирсt
УРовней фибриногена,
вание которого оnределяет характер nрогноза .
Генетические синдромы, nриводящие к АА-амилоидозу, который ранее называi!СI
наследственным или генетическим амилоидозом, встречаются редко. Pacnpo~ ние и частота генетического амилоидаза
-
результат nроцессов, nроисходи вwИХ
nредшествующих nоколениях. Сохраняется основная особенность- явное n rv•OOJIW'1"i'>
41,3%
больных со значительным и стойким увеличением СОЭ, nовышением
IgG
и М, у-глобулина, СРБ, уменьшением уровня
IgA.
Течение и nрогноз, как и nри всех формах АА-амилоидоза, оnределяется выраженностью nоражений nочек.
АL-а.мuлоидоз АL-амилоидоз рассматривается как единая В-л имфоцитарная дискразия, nри которой аномальный клон В-лимфоцитов красного костного мозга или nлазмёtrи-
532
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
ческих клеток nродуцирует иммуноглобулины, обладающие амилоидоген ность..,
амил о идаза
В основе амилоидных фибрилл
(табл.
которого являются легкие
- АL-белок, сывороточным nредшественник~
533
.дм~ло~доз характерны
цеnи моноклонального иммуноглобулина. Ве
~синдром запястного канала. Синдром за
дущую роль в nатогенезе этой формы амилоидаза играет лимфатическая смете.
nястного канала- это специфический, до
ма. Во-первых, возможны аминокислотные замены в структуре легких цепей Иll
вольно рано развивающийся признак ди
муноглобулинов, что приводит к изменению их вторичной и третичной струк,ур.,
ализного амилоидоза, обусловленный
(light)
и повышению амилоидогенности. Во-вторых, наблюдается аномально высокмii
сдав л ением срединного нерва в заnястном
синтез определенных подгрупп легких цеnей, которые в нормальных иммуноrnо
канале, ограниченном связкой -удержи
5%) и являются амилоидогенными. И, в-третьм~
вател ем сгибателей кисти (тунельный син
нарушается деградация моноклановых легких цеnей с образованием фраг14еtt. тов, сnособных к агрегации в амилоидные фибриллы. Синтез АL-амило ида про.
дром). Проявляется он онемением и боля ми в первых 3-х пальцах кисти, иногда боли
исходит в плазматических и миеломных клетках, а также в макрофагах.
распространяются на предплечье.
булинах встречаются редко (в
Таблица
артропатии
99
Характеристика
99), артралгии, деструкция суставов
амилоид ной артропатии
-
Часто начинается с nлечевых суставов Далее вовлекаются другие круnные суставы
-
коленные, лучезаnястные и др.
-
Приnухпость суставов
-
Гемартрозы
-
Тендовагиниты сгибателей nальцев
-
Процесс обычно двухсторонний
Потеря функции сустава
АL-амилоидоз включает в себя первичный (идиоnатический) амилоидоз,
Прогрессирование диализнога амилоидаза приводит к системным проявле
амилоидоз при В-клеточных оnухолях и миеломной болезни. У детей встречit
ниям. Амилоидные массы откладываются в сердце и коронарных артериях, что
ется нечасто.
может приводить к инфарктам; отмечаются поражения легких; в кишечнике по
При АL-амилоидозе наиболее часто поражаются сердечно-сосудистая с~
тема, желудочно-кишечный тракт, а также в большинстве случаев и nочки. Поражения сердца являются доминирующими в клинике АL-амилоидоза nроявляются нарушениями ритма и проводимости, клапанными поражения1Uf
по типу недостаточности митральнога клапана, отложениями амилода в коро;.
нарных артериях и т.д. (табл.
98).
Однако основой являются поражения мио-r
ражение стенки может приводить к перфо рации с развитием перитонита. Особо страдают сосуды: амилоид откладывается в срединном слое практически всех
сосудов, снижается их эластичность, сужается nросвет. Характерной особеннос тью диализнаго амилоидаза является отсутствие отложений в селезенке .
Средний срок развития диа лизнаго амилоидаза составляет
7 лет,
что делает
вероятным его развитие у детей с ХПН, получающих лечение гемодиализом.
карда с развитием прогрессирующей сердечной недостаточности, реф..,а •.,,.,_,
Одн ако, следует отметить, при применении современных синтетических и полу
ной к современной терапии.
синтетических диализных мембран повышения уровня
А{З!f-амилоидоз АI3 М-амилоидоз (диализный) представляет собой новую форму амил[Jив~.-.
2
за. Белком-предшественником при диализнам амилоидазе является 132-MI~KD"If
глобулин, который не фильтруется через большинство диализных ме мбран
задерживается в организме . У больных, длительно получающих лечение г...,....,._
диализом, уровень
132
-микроглобулина повышается в 20-70 раз, что cпoc:oiJii•
ствует развитию амилоидоза.
Наиболее часто поражаются кости и периартрикулярные ткани, что кл чески может проявляться болевым синдромом и переломами. Для диал
13
-микроглобулина
2 практически не отмечается и частота диализнога амилоидаза с применением
этих мембран снижается, nоэтому возможно, что через некоторое время, с со вершенствованием диализной техники, эта форма амилоидаза исчезнет совсем.
АТТR-амилоидоз АТТR-амилоидоз включает в себя виды амилоидоза, в основе которых лежит синтез АF-белка
(FAP) и АSСl-белка. Белком-предшественником является тран
стиретин (ТТR)- компонент молекулы преальбумина и транспортный белок для Тирокеина и ретинола, вырабатываемый в печени. К АТТR-амилоидозу, в осно
ве которого лежит накопление АF-белка, относится семейная амилоидная по линейропатия (реже кардио- и нефропатия) с аутосамно-доминантным типом наследования мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстирети
Пор ажения сердца при амилоидозе
на. Имеет ограниченное распространение (Португалия, Яnония, Швеция и др.).
В нашей стране встречается исключительно редко.
Вторая форма АТТR-амилоидоза - старческий системный амилоидоз (SSA), nри котором амилоидные фибриллы состоят из АSСl-белка, сывороточным пред UJественником которого является нормальный транстиретин. Болезнь исклю Чительно пожилых людей (старше 70 лет).
534
~илои=~~з________________________________________________s_з_ s
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
Диагностика амилоидоза На ибольшую сложность и важн ость, прим е нитель н о к детскому возра
имеет диагностика АА-амилоидоза . В бол ьшинстве случаев АА-амилоидоз сС: евременно не диагностируется, да ж е когда имеются клинические признаки
б олевания . п ричинои- этого являются, с одно и- стороны, неспецифичность см31-
птомов заболевания, а с другой - отсутствие у большинства врачей насто;
... 0 й микроскопией позволяет поставить окончательный диагноз. Помимо это
оН п rо
дл я
ди агностики можно использовать специфические антитела к дд-фиб
иллам (табл . 101}.
р также для изучения амилоида используют окрашивание тиофлавином Т с nоследУю щим изучением в люминесцентном микроскопе. Метод окраски со щелочным гуа нидиномили перманганатом калия может использоваться для при
женности в отношении амилоидоза , что связано, в том числе, с его малой рас.
бл изитель ного типирования видов амилоида, но не является высокоспецифич-
пространенностью у детей . Однако, возможно, наши представления о ЧIСТОJ&
ным .
амилоидоза у детей ошибочны, и выявляемые случаи представляют собой 11.._
на иболее достоверной является биопсия почки . Частота выявления дд-ами-
"вершину айсберга". Как показывают последние исследования, проведеннwе~
лоидоза в этом случае достигает
взрослых пациентов, амилоидоз недиагностирован у 83% больных (табл.
lOO)ti
тем больше вероятность выявления Ад-амилоида в других местах (ЖКТ-слизи
90-100%. Чем более распространен процесс,
Поэтому можно предnоложить, что истинная частота амилоидоза у детей BЫIIIfO:
стая и п одслизистая, слизистая десны, прямая кишка, жировая биопсия) . Наи
чем считается на сегодняшний день.
более информативной срединепочечных биопсий является биопсия стенки ЖКТ
Помимо этого следует учитывать, что нередко начинаясь в детском возрас-. на фоне каких-либо хронических иммуно-воспалительных заболеваний, AAif;,
70% (табл. 102}.
амилоидоз диагностируется уже во взрослой клинике, когда разворачива~ его клиническая картина , как правило в виде нефротического синдрома
118
ХПН. Удлинение сроков наблюдения за пациентами в педиатрической сети.,
18 лет) также способно повлиять на частоту выявляемости дд-амиломдо~
и nрям ой кишки, nри которой вероятность выявления амилоида составляет 50В бол ьшинстве случаев АА-амилоидоз диагностируется уже при развитии ХПН
(53%),
реже- на стадии нефротического синдрома
стадии п ротеинурии
(28%),
еще реже- на
(19%} .
П ри по раженияхсердца при амилоидозе на ЭКГ выявляется резкое сниже
Критическим для формирования дд-амилоидоза считается течение пред!)IО"
н ие вол ьтажа, различные нарушения ритма и проводимости. На ЭхоКГ опреде
полагающего заболевания более 5-ти лет, следовательно, вероятность вoзнllllf'; новения дд-амилоидоза у соответствующего контингента пациентов увеnм~
ляется си мметричное утолщение стенок обоих желудочков с признаками диасТаблица
вается с удлинением сроков наблюдения.
Как правило, первые подозрения на дд-амилоидоз могут возникнуть у атра при лечении больных с нефротическим синдромом, резистентных к дартной глюкокортикоидной терапии. Однако и в этом случае такое подоэраf ние возникает нечасто, и лишь проведение биопсии почки позволяет \JI"1r.~и••~: вить этот диагноз. Исключение составляют случаи АА-амилоидоза при пetiiКI:~ '''
дической болезни и других генетических синдромах с возвратной лиxopaj~кiii•E~ Характерный анамнез заболевания у таких детей, национальная прин",н,..,..,...,,
101
Диагностика АА-амилоидоза Анамнез: наличие предрасполагающего заболевания (особенно если оно существует больше 5 лет)
J. Осмотр: призна ки поражения почек,
призна ки поражения ЖКТ, гепатоспленомегалия ,
деформирующий артрит
J.
Лабораторные исследования: Таблиц а
100
Частота недиаrностированного
J.
АА-амилоидоза Налнчне снмrrтомоsjпостано.ка диагноза
Бмоnсмя: Частота
Асммmоматический/Недиаrностированный
67%
Симптомы были/Нед11агностирован
16% 17%
Т. о. у
('J{,)
nрЯмая кишка, почка и ЩJ. орrаны, жировая
биоnсия
АА-амклоидоза
Симптомы были/Диагностирован
все nризнаки неспецифичны : протеинурия , ЦРБ, SМ, rипергаммаглобулинемия , исследование почечных функций
83% больных М-амиЛОIЩоз недиаrности рован
J. Гистологическое исследование :
обязательное окрашивание Конго-красным:
Сцин11Иrрафия: меченный
J 123 пnазменный Р-комnонект (SAP). - высокая стоимость, выявляет все
Недостатки
виды амилоидоза.
И ммуногистохимическое исследование с антителами к М- фибриллам
536
~"лои~д=оз~-----------------------------------------------53__7
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
Таблица Jм.
Значение различных видов rистопатологичесюtх методов в
v~
д иагностике АА-амилоидоза
Орган нлн ткан•
Почки
жкт
Прямая кишка
Абдоминальная~ аспирационная~
Чуrи:т•нтел•носn.
35-84%~
92-100%
90-94%
69-97%
Высокая
Хорошая
Меньший риск,
Возможно амбуnащ.";;"
чувствительность
переносимость
чем при почечной
проведенме
Низкий риск осложнений
или печеночной биоnсии
Минимальное~
Преимущества
на пациенп
Низкий риск осло~ Недостатки
Необходима BЫCOial-
Риск
Необходимость
кровотечения
специального
Иногда днекомфортно
техника исслед08а11!111
эндоскоnического
для пациента
и соответсТ!IуiОЩее
оборудования
Риск
обеспеченме
кровотечения
Низкая чувствитет.носn.
Методы
Обработка гематоксилином и эозином
исследовани•
О!50 ммольjл), и, следовательно, будет подъем фильтрациОtt ной фракции натрия(> 2%) . Моча при ОПН изотонична плазме, т. к. для концеttТ рации и разведения первичной мочи требуется нормальная канальцевая функ..
от 2,5 до
12%. Ещё у 4-20% детей, перен есших ГУС в результате прогрессирова (Spizzirri F.O., 1997; Trachtmaп Н., 1999; Карlап B.S., 1998).
ция.
шечной инфекции
У новорожденных, вследствие незрелости канальцевого аппарата, все э111
30 до 90% детей с ГУС погибает от перегрузки объемом цирку
ния нефроскле роза, развивается терминальная стадия ХПН
Отчетливое различие в прогнозе и тактике лечения позволило разделить ГУС
на постдиарейный мы
(0+ или типичный) и протекающий (0- или атипичный). Спорадические
(D-) характеризуются
без предшествующей ки или идиапатические фор
постепенным началом, ч асто без какого-либо продро
показатели недостоверны и диагностическое значение имеет олигурия, не от
мального заболевания. В подобных случаях чаще развивается тяжелая артери
вечающая на нагрузку объёмом, и динамика креатинина.
альная гипертензия и необратимое поражение почек.
Клинические состояния, приводящие к развитию ОПН, включают: гипокси~~t.
Как видно, классификация подразделяет синдром по этиологическому фак
шок, почечную ишемию, отравление нефротоксическими лекарствами, асфик
тору. Потенциально, запустить развитие ГУС могут любые факторы, способные
сию, сепсис. У детей более 50% случаев ОПН связано с паренхиматозны ми нr
вызвать массивное повреждение эндотелия . К ним относятся различные ле
рушениями, такими как Г Н и ГУС.
карственные средства или инфекционные агенты, системные иммунные забо
Л етальность при ОПН колеблется от 14 до 73%. Широкий разброс выживае
левания или онкологические болезни. Такими свойствами обладают шигапо
мости связан с различным характером заболеваний. Высокая летальн ость на
добный токсин- Shiga-like toxiп или вератоксин (ВТ), нейраминидаза, липапо
блюдается у новорожденных с врожденной сердечной недостаточностью или с
лисахариды (Л ПС), митомицин-С и циклоспори н А. В педиатрии наибольшее зна
врожденными аномалиями почек, низкая- у детей с обратимыми состо яниями,
чение представляют различные ва рианты кишечных инфекций, приводящих
такими как гипоксия, шок или сепс и с .
развитию ти пич ной формы ГУС.
Среди выживших от О ПН новорожденных более 40% имеет сниженную СКФ и канальцевые дисфункции. П ри урологических аномалиях выявляемость ос таточны х почечных нарушений возрастает до
80%.
Гемолитико-уремический синдром Гемолитико -уремический синдром (ГУС) определяется триадой симптомоа:
гемолитической анемией, тромбоцитопенией и азотемией. Патаморфологичес кой сутью его является тромботическая микроангиопатия с преимущественным поражением сосудов почек и развитием почечной недостаточности. Описывае
мая триада встречается у детей и взрослых и не является сутью одного забо левания. Это синдром, а не болезнь.
Однако в грудном и в раннем детском возрасте ГУС, развившийся после км шечной инфекции, имеет клинико-патогенетические особенности, позволяiО-
Вератоксин продуцируют Escherichia coli 0157 : Н7, Shigella disenteria type I. Некоторые бактерии не продуцируют шигоподобный токсин, тем не менее им часто приписывается роль в развитии ГУС - это Salmoпella typhi murium, Campylobacter jejuni, Yersinia pseudotuberculosis, Pseudumonas, Bacteroides. В 10% случаев причиной ГУС считают вирусы: Influenza, Epstein-Barr, Coxackie, Echo-, Adeno-, Rotoviruses, HIV. Возможно их прямое воздействие на эндотели альные клетки.
Эnидемиология ГУС. Escherichia coli 0157: Н7 иногда находят в кишечнике круnного рогатого скота и домашних животных. Отсюда возможно загрязнение мяса во время или после убоя животных. Бактерии находят в молоке, молочных nродуктах и фруктовых соках, которые не были пастеризованы, а также в не хлорированной воде.
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
550
В 90-е годы ХХ века в разных странах мира отмечены эпидемические 15 сr1 ...... - -
ки кишечной инфекции, вызванные Е.
coli
551
nочечная недостаточность
0157:Н7. Частота этой инфекцм
11
развитых странах варьирует из года в год в зависимости от сезона, составлАеt
по казали, что клеточная структура и интенсивность почечного связыван и я ВТ-
1 и эксп рессии Gb3 аналогичны у людей от первого года до девятого десятиле тия жи зни. Эти данные очень важны в понимании патогенеза повреждения по
от одного до 30 случаев в год на 100000 населения и наи более часто встречает.
чек пр и ГУС. По-видимому, существует другое объяснение преоблада н ия D+ГУС
ся у детей младшего возраста в теплое время года. Ча стота осложнения КИUJеч
ной инфекции вызванной
у детей . Одно из вероятных объяснений состоит в том, что, несмотря на анало ги ю свя зывания ВТ-1 и экспрессии Gb3, состав жирных кислот Gb3 в почках
Северной Америке составляет
отл ича ется в зависимости от возраста. Исследования показывают, что состав
Escherichia coli 0157: Н7-ГУС- 8%. Частота D+ гУс, 2-3 случая на 100 000 детей до 5 лет, частота 1 Аргентине приблизительно в 10 раз выше. Некоторые районы мира счита~ эндемичными по ГУС - это Аргентина, ЮАР, Бангладеш, Калифорния. В на~~~е~
жир н ых кислот Gb3 может влиять на связывание ВТ, внутриклеточное переме щен ие и цитотоксичность (Arab 5., Liпgwood С., 1998). Эта возможность не мо
стране также отмечались отдельные вспышки ГУС и, по нашим наблюден"'
жет б ыть исключена до тех пор, пока мы не способны оценить цитотоксичность
эндемичными являются район Поволжья и Московский регион.
ВТ-1. Однако нет доказательств, что имеется разнородность липидов.
В Индии наиболее частая причина развития ОПН у детей младше 5 лет Shi91UJ dyseпteriae тип 1. ГУС в этом случае характеризуется высоким лейкоцитозом, а 8 ._,
занной с ВТ-2, а не ВТ-1. Подтверждением этому может служить факт, что штам
{70-80 тыс. лейкоцитов в мм 3 крови). В этиологии ГУС могут играть роль и другие серотипы E.coli {0-157, 0-26, 111, 0-113, 0-121, 0-145). Диагностика ВТ-связанного ГУС очень сложна, так . . ВТ-ЕС может составлять только 0,3% энтеритической флоры.
которых случаях "лейкемоидной реакцией"
Строение веротоксина установлено на молекулярном уровне, он являечjr
во з можно, что есть возрастные различия в почечной цитотоксичности, свя
мы E.Coli 0157:Н7, выделенные от пациентов с типичным D+ГУС, продуцировали ВТ-2 в сочетании или без ВТ-1 (Ruggeпeпti Р. et al., 2001). В то же время ВТ-1nродуцирующая
E.Coli 0118:Н2 вызвала диарею у 126 человек, но не стала при
чиной О+ ГУС (Hashimoto Н. et al., 1999). Следующее предположительное объяс нен и е возрастных различий в частоте D+ГУС, несмотря на одинаковую экспрес
бифункциональным протеином- экзотоксином с массой 70кд, состоящим И3AIIf
сию
частей, действующих на ферментативном и на ре цепторном уровне.
мули рованных липаполисахаридами и цитокинами .
Энзиматическиактивная «А»-подъединица (М-32кД) имеет в составе
293 a"'f
Gb3, состоит
в том, что может быть разница в экспрессии рецепторов, сти
После попадания в ЖКТ
E.coli связываются со специфическими рецептора
амино!U!ff
ми н а слизистой оболочке толстой кишки, размножаются и вызывают гибель
лот. «А»-подъединица ингибирует удлинение пептидной цепи и таким oбpaJqf
клетки и диарею. Штаммы, продуцирующие ВТ, повреждают сосудистую систе
приводит к блокаде синтеза белка.
му сл из истой оболочки, вызывая геморрагический колит. В системной цирку ля ции ВТ быстро связывается с моноцитами и гранулоцитами, которые транс
нокислоты, рецепторсвязывающая «В»-подъединица состоит из
69
Выделены по крайней мере два серологически отдельных бактериофагоnсlff редованных веротоксина, ВТ-1 и ВТ-2 (ВТ 1 и ВТ 11), участвующие в патолоrJt человека и различающиеся аминокислотным составом «В»-подъединицы.
ВТ действует на клетки, имеющие специфические веротоксин-ре цепто~
Этими рецепторами являются несколько видов гликосфинголипидов: BT-1f;~ большим сродством «привязывается» к глоботриаозилцерамиду (Gb3), BT-2-t глоботетраозилцерамиду (Gb4). Вератоксин связывается с глоботриаозилцерамидом на поверхности клетоtt
Хотя чувствительность клеток к веротоксину не коррелирует со степенью нacli-~ щенности их поверхности глоботриаозилцерамидом, но отсутствие данных
nор тиру ют токсины из кишечника к эндотелию почек и других органов-мише
ней. Выраженный лейкоцитоз в периферической крови считается неблагапри ятным п рогностическим фактором для хронизации почечной патологии. При соеди нение ВТ к моноцитам вызывает высвобождение цитокинов, которые
сnособствуют увеличению числа эндотелиальных GЬ3-рецепторов, таким об разом потенцируя чувствительность клеток эндотелия к ВТ. ВТ способствует мас
сив ной лейкоцитарной адгезии и перемещению через эндотелий в текучем со сто я нии.
Ранее считалось, что причина микроангиопатической анемии - механичес
цептора в, приводит к веротоксинорезистентности клетки . Веротоксин- ре
кая травма эритроцитов о фибриновые нити при прохождении через частично
торы обнаружены в эндотелии почек, кишечника, ЦНС, в нейтрофилах, мон0181t'
окклюзированные сосуды микроциркуляторного русла (МРЦ) почки. Но теперь Уtтано вл ено, что в основе повреждения мембран эритроцитов при ГУС, вероят
тах и эритроцитах, но наибольшее скопление рецепторов отмечено в э лии гломерул и в мезангии почек.
До недавних пор считалось, что эти с п ецифические рецепторы и
детей до 3 лет, и их нет у взрослых. В своей работе Ergoпul Z. et al.
liее всего, лежат свободно-радикальные механизмы. В норме клетки защищены от оксидантного повреждения внутриклеточной защитой (глутатион п ерокси даза, каталаза, супероксиддисмутаза) и внеклеточными утил изаторами свобод-
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
552
553
nочечная недостаточность
ных радикалов (вит. Е, трансферрин, церулоплазмин). Избыточная генерацм. свободных радикалов, наблюдаемая при ГУС, ведет к перенасыщению утилиэ.._ рующих систем и перекисному окислению мембран клеток.
локальный гломерулярный фибринолиз, продуцируя
PAI-1. Ин гиб итору ткане
вого активатора плазминагена в настоящее время отводится значительная роль
в nроrрессировании почечного фиброза. У ряда больных отмечается снижение
Активные формы кислорода, высвобождаемые нейтрофилами, пoвpeii7 мэкв/л), нарушениях сердечной деятепьносn.
нефр ит ом и ГУС. Гипертензионная энцефалопатия у детей может клинически
они лишь помогают выиграть время до начала экстренного диализа.
п роявляться головной болью, раздражительностью и судорогами. Эти симпто
Другой проблемой электролитного обмена, связанной с ОП Н, явля ется гмnо натриемия и аци доз. Снижение натрия сыворотки ниже
130 ммол ьjл
явпяета
/о!Ы бол ьше связаны со скоростью повышения Ад, чем с уровнем АД. Острое
повы ше ние АД довольно часто сопровождается разв итием судо рог.
обычно результатом чрезмер н ых потерь натрия . Однако введе н ие концентрм.
По с ледовател ь ный подход к тяжелой артериальной гипертонии может быть
рова н ных растворов натрия может привести к увеличению внутрисосудисто"
следующим. В качестве базовой терапии мы приме н яем ин гибиторы ангиотен
объема, гипертензии и застойной сердечной недостаточности.
зин- превра щаю щего фермента- иА ПФ (капотен, каптоприл, анаприл ) в дозе от 1 до б мгjкгjсут., периферические вазодилататоры - апрессин (гидралазин)
И з -за задержки водородных ионов, сульфатов, фосфатов метаболическмl ацидоз является неизбежным следств ием нарушенной функции почек. Обычнt
(0,1-0,5
мгjкг) .
ecu
Эффективны сочетания этих препаратов с антагонистами кальция (нифеди
способность к дыхательной компенсации нарушена, требуется специальное
пин ) - они усиливают действие апрессина, и АПФ (доза нифедипина составляет 0,25-0,5 мгjкг), а при высоком диастолическом давлении (выше 100 мм рт. ст. )
респираторные механизмы могут легко компенсировать мягкий а ц идоз
вмешательство. Если ацидоз тяжелый или способствует развитию гиперкап..,.
мии, вводится бикарбонат натрия из расчета :
1/2 ВЕ х массу= мл 4%-ного р-ра соды П ри введении бикарбоната натрия, необходимо помнить о возм ожных ос ложнения х :
1) раствор бикарбоната натрия является гипертоническим и должен вводмтr ся медленно во избежание неврологических осложнений;
2) бикарбонат является эффективным буфером только в том случае, если о6разующийся при реакции С0 2 удаляется при адекватной вентиляции;
3) у пациентов с ОП Н часто имеется гипокальциемия, а быстрая коррекцllf ацидоза в таких случаях м ожет привести к судорогам.
У детей с ОПН необходим тщательный, постоянный контроль за АД, пульсо~ и ЦВД. Сердечная недостаточность при ОП Н развивается или вследствие пере; грузки, или токсического миокардита и вызывает значительное снижен ие сер
дечного выброса, потому обязательно требует инотропной поддержки. Клинм·
ческ и сердечная недостаточность проявляется глухостью тонов, тахикардиеl, систолическим шумом, увеличением границ сердца и т.д.
Традиционное назначение диуретиков не может быть использовано для llе чения сердечной недостаточности даже при наличии гипергидратаци и и гм
перволемии и з-за имеющей место анурии . Сердечные глико з иды могут бы111 на з начены (с учетом клиренса), но их эффективность, как правило, невел ика. лечении низкого сердечного выброса как во время диализа, так и в Mt:JI\.д"..,..".
рационально добавление бета-адреноблокаторов (анаприлин, атенолол, талино лол, лабеталол) в возрастных дозах (например, лабеталол от 1 до 3 мгjкгjч), или ал ьфа-адреноблокаторы (празозин, кардУра) Если эти меры являются неэффективными и симптоматика сохраняется, не
обходимо присоединение нитропруссида натрия, начиная с дозы и до
8
1 мкгjкгjмин
м к г в виде постоянной инфузии п од тщательным контролем АД.
П р и асимптоматичной тяжелой гипертензии, лечение должно начинаться с nарантерального введения гидралазина-ап рессина го препарата может быть п овышена до
(0,2 мгjкгjдоза) . Доза это 100% каждые 1-2 часа до максимальной
дозы
- 15 мг. П ри с н иже нии АД необходимо начин ать те рапию, в ключ ающую инги б иторы АПФ. Блокаторы кальциевых каналов могут не только оказать ги nотензивное действие, но, как отмечалось в ыше, патагенетически воздейство ват ь на течение ОПН . П одключение селективных бета-адреноблокато ров раци
онально при высоком диастолическом давлении (выше 100мм рт.ст.). Обычно сочетанием этих препаратов удается добиться снижения АД при от сутствии отеков . Невозможность достижения эффекта является показанием к Уnьтрафилырации.
У детей с энцефалопатией смешанного генеза (среднетяжелой и тяжелой
Форм ы) с сопутствующими гидроцефально-гипертонзионным и судоржным син дРомами, а также с отеком мозга развивается дыхательная недостаточность как Центрального, так и обструкти в ного генеза, требующая ИВЛ.
564
Н ЕФРОЛОГИ Я ДЕТСКОГО
565
почечная недостаточность
Ги nергидратация у детей с ОПН часто nриводит к интерстициальному
легких- так называемому «ригидному легкому» и требует ИВЛ.
0
1'elr
У детей с ГУС вследствие развития микротромбоза мелких ветвей легочн
артерии может развиться нарушение nерфузионно-вентиляционного сооТ:
2.
Олигу рия, осложненная:
а ) артериальной гиnертонией и неврологическими нарушениями.
б) выраженными отеками, с явлениями застойной сердечной недостаточ ности и отеком легких;
шения (коэффициента), что nриводит к легочной недостаточности и та кжетре.. бует ИВЛ.
в) гиnеркалиемией идекомnенсированным метаболическим ацидозом,
Клинически дыхательная недостаточность nроявляется нарушением механм
з. Не возможностью обесnечить адекватное nитание больного, особенно nри
артериальная гиnертония соnутствует синдрому дыхательных расстройств.
Следовательно, решение о начале диализа меньше зависит от таких крите
дыхания, одышкой, высоким ЦВД, тахикардией, нарушением ритма. Неред: анализах кро в и отмечается дыхательный алкалоз с гиnокаnнией до рт. ст. и снижением р0 2 ниже
60
20-22
мм рт. ст.
1 801
г) nриростом креатининаболее
120 мкмольjсут.
длительной олигурической фазе .
риев, как мочевина или креатинин nлазмы, а больше оnирается на общее со стояние больных с учетом клинического течения ОПН. Эти симnтомы не только
Питание. Питание детей с ОП Н я вля ется чрезвычайно важ н ой nробпе~~~а~ из-за nреобладания катаболических nроцессов. Последние данн ые nокаэы•
указывают на необходимость nроведения nочечной заместительной тераnии,
ют, что восстановление nочек, как и других органов, требует адек ватного ._
зион ной тераnии и стимуляции диуреза, nоскольку их nродолжение могут быть
стуnления калорий для усиления энергетического метаболизма. В то же в~
оnасными для жизни.
необходимое ограничение жидкости у nациентов с тяжелой олигурией о гр
но в большей стеnени являются сигн алом к nрекращению интенсивной инфу
Исходом остро й стадии ОПН и, в частности, ГУС nри благоnриятном тече
чивает nостуnление калорий и nищевых ингредиентов nациентам с ОПН. атме..
нии является nолиурическая стадия ОПН , которая nродолжается от 1 до
чено, что внутривенное введение эссе нциальных аминокислот и глюкозы ПJI8
в зависимости от тяжести заболевания. В этот nериод nроисходит nостеnенное
водит к nоложительному азотистому балансу, улучшению реnараци и, nодде~t
восстановление азотавыделительной функции почек . Концентрационная фун
жанию массы тела, снижению уровня мочевины и смягчению уремич е с к ихс1111f
кция восстанавливается nозднее, в течение нескольких месяцев.
nтомов у больных с ОП Н .
1,5 мес.,
Летальность в остром nериоде даже nри своевременном nрименении диали
Особенности фармакатерапии при ОПН. Фармакоки нети ка всех лека~
за nр и тяжелых формах сохраняется около
8-10%.
В
1- 2%
случаев ОПН nере
ных средств, элиминируемых с мочой, существенно меняется в ану рическоt.
ходит в ХПН, через5-7 лет nосле острого nериода ХПН развивается у
стадии ОПН, что оnределяет необходимость изменения дозы и кратности
живших больных, и ещё у
дения nреnаратов. Диализная тераnия также требует коррекции доз ы
15 лет.
•• тех •
карств, которые сnособны nроникать через мембрану диализатора. В интенсивной тераnии больных с ОПН наиболее часто nриме няются cptlf ства, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему, диур етикм
различные антибактериальные nреnараты (остальные nреnараты объединеН4 в смешанные груnnы).
·fJ:
Антибактериальная тераnия часто требуется для лечения соnутствую~ легочной или кишечной инфекции и других сеnтических осложне ний. Д~ антибиотиков должны н
зателя: уровень ферритинасыворотки (ниже 100 мкгjл), насыщение трансфеР-о
ри на (меньше 15-20%), количество гипохромных эритроцитов (больше 5-lO't в норме- менее 2,5%).
У многих пациентов, у которых содержание железа находится на нижнеlо
границе нормы в начале терапии эритропоэтином, развивается абсолютная tf8"'
достаточность железа по мере использования его запасов для производ~ новых эритроцитов . Наиболее эффективным методом восполнения дефи
ниями ЖКТ и усвоение железа при приеме его оральных форм нарушено.
•
•
Кардиоваскулярная патология является важнои причинои смертности у
артериальная гипертония: если до диализа АД повышено приблизительно у 50% детей, то после сеанса диализа у-
15%.
_
Кардиомегалия отмечается почти в двух третях случаев среди детеи на гемо
диализе. Это расценивается как проявление физиоло;ической адаптации на
nовышенный ударный объем, и не связано с дилатациеи сердца . Предупрежде ние и лечение сердечных осложнений не отличаются от таковых у взрослых.
до
1/2
всех детей пубертатного воз раста с ХПН имеют задержку полового
созревания и гипогонадизм. Уремия, развившаяся до и во время полового со
зревания, вызывает более выраженные изменения в экзокринной тестикуляр ной функции, чем Х ПН , развившаяся после созревания го над.
Суммируя компоненты оптимальной терапии преддиализной стадии ХПН, необходимо подчеркнуть, что в педиатрии используются те же принцилы лече
ния прогрессирующей ХПН, что и у взрослых. Однако в детстве в условиях рас тущего организм требуется особенно тщательный контроль терапии с целью
коррекции каждого из её компонентов в зависимости от эффекта и изменения
условий течения заболевания. Показанием к началу почечно-заместительной терапии является снижение СКФ ниже
10,5
млjмин/1.73м 2 • При появлении у больного симптомов уремии и её ос
ложнений (перикардит, тошнота, рвота, устойчивые к терапии отеки, тяжелый ацидоз нарушение свертывания крови, нарушение питания, нейропатия), а так
же раз~ития БЭН диализ может быть начат и при СКФ кизни без диализа и возврат на диализ заnрограммирован. По данным универ ситета Миннесоты nродолжительность "nолужизни" трупного трансплантата составила 9,3 года, а от живого донора 19,7 лет, т.е. к этому времени у nолови
ньr больных сохранялась функция трансnлантата. В дальней шем, уже во взрослом возрасте, nосле nотери функции трансnлан тата возможен возврат на nеритонеальный диализ или, nри nотере функции
брюшины, nеревод на ГД с nоследующей повторной трансплантацией и т.д.
580
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСr(
При удачном стечении обстоятельств даже современный уровень развития
.
.
местительнои почечнои терапии позволяет прогнозировать несколько дес
лети и активнои, социально-сохранной
581
nочечная недостаточность
нозологическая форма, о чем свидетельствует присвоение ей самостоятельно эа.
го кода
(D 63)
в МКБ-10. Негативными последствиями длительно протекающей
я~.
анемии у больных Х3П являются: снижение когнитивнь1х функций, переноси
Благодаря простоте проведения и доступности ПД снимает многие ограни. чения по отбору больных. В настоящее время ясно, что ПД может быть эффек.
больных в конечной стадии ХЗП тяжелая анемия ассоциируется с увеличением
тивным ~етодом даже при лечении младенцев, у которых ХПН развилась с
nep.
сроков госпитализации, стоимости лечения и смертности. По современным пред
Все это поднимает комплекс социальных, этических, юридических и финан совых проблем, сутью которых является вопрос: возможен ли отказ ребенку с ХПН в диализной терапии, если есть возможность продлить его жизнь на 14 но
улучшает состояние больного и повышает качество его жизни, но и смягчает
и полноценной жизни.
вых днеи жизни.
гие годы.
Это не простой вопрос и возможно, что в каждой стране он решается no. разному. Мы считаем, что решение этой проблемы должно опираться на следу ющие три основных критерия, представленных ниже.
1. У ребенка не должно быть некорригируемых противопоказаний к транс плантации почки. Известно, что для детей, на каком бы виде диализа 01111
ни находились, действительно длительное лечение на диализе неадек ватно.
мости физических нагрузок и качества жизни, ослабление иммунного ответа . У
ставления м коррекция анемии, сопровождающей Х3П, не только значительно течение основного процесса, позитивно сказывается на прогнозе. К сожалению, специалисты часто не уделяют должного внимания коррекции
анемии . По данным
F. Valderrabaпo
и соавт., анемия при ХПН не лечилась у
11% больных в преддиализнам периоде, у 33% больных в процессе диализа и у 48% больных после диализа. G.T. Obrador и соавт., проведя в США ретроспективный анализ 130 000 пациентов, получающих диализ, показали, что 68% больных имели гематокрит (Ht) < 30%, свидетельствующий о тяжелой анемии, и 51% больных имели уровень Ht < 28% перед началом лечения. Эритропоэтин (Э П О) не наз начался 80% больных, даже при Ht < 28%. Анемия у больных ХПН- полиэтиалогичное состояние, развивающееся в силу
2. В семье должно быть глубокое понимание состояния ребенка искреннее
ряда причин, основными из которых являются: снижение выработки собствен
желание в обучении и в правильном выполнении домашней диализноi
ного ЭПО почками; повышенные кровопотери в процессе гемодиализа, в ре
программы. Мотивация и возможность справиться с трудностями домаw
зультате забора крови для исследований, из-за кровотечений из желудочно
ней диализной программы могут быть наиболее важными момента ми, оn
кишечного тракта (ЖКТ); нарушения поступления и всасывания железа (ано
ределяющими успех ПД. Мы берем на хронический диализ всех детей,
рексия, взаимодействие между препаратами и др.). В табл.
родители которых искренне хотят продолжить борьбу за жизнь ребенка,
новные патогенетические механизмы развития анемии у больных ХПН и причи
невзирая на условия жизни семьи.
ны, приводящ ие к развитию анемии.
104 приводятся ос
3. Органы здравоохранения должны быть способны обеспечить многофак
Анемия при ХПН может быть диагностирована, если после полного лабора
торную поддержку, необходимую ребенку, получающему терапию хрони
торного обследования больного исключены многочисленные причины ее раз
ческим перитонеальным диализом, и его семье.
При лечении детей с терминальной ХПН необходимы совместные усилия дет
вития, кроме связанных непосредственно с ХПН, и имеется снижение скорости
клубочковой фильтрации (СКФ)
< 30 млfмин при недиабетических нефропати
ских нефрологов, урологов, хирургов, диетологов, психологов, районных nеди
ях и
800 мкг/л.
лечениеэритроnоэтмном
механическое разрушение эритроцитов в процессе
583
прием преnаратов, содержащих соли апюминия ( ап......, фосфалюrель и др.)
До начала лечения ЭПО сл едует определить уровень СФ и НТЖ . Для дости
жения максимальной эффективности применения ЭПО оnтимальные значе
ния СФ составляют 200 мкг/л, а НТЖ > 20%. При лечении ЭПО в фазе nоддер жания оба nараметра следует контролировать каждые 3 мес. Если доля ги похромных эритроцитов (ГЭ) > 10% или содержание НЬ в ретикулоцитах (СНг) < 29 nкг, имеются nоказания для nарентерального введения железа. Если боль ной nолучает nреnараты железа внутривенно, то их пероральное назначение излишне, т.к. всасывание железа nри nовышенном или нормальном уровне
СФ незн ачительно. Воздерживаться от замещения железа следует nациентам с ге nатитами В и С и nри активных бактериальных инфекциях. Имеется три nути введения ЭПО: nодкожный, внутривенный, внутрибрюшин
ный. Больным, в n реддиализнам nериоде или nолучающим nеритонеальный Таким образом, имеются несколько принципиально важных пози ций в лечtr
диализ, ЭПО обычно назначается nодкожно. Подкожное введение препарата
нии анемии у больн ых Х ПН : устранение, при возможности, причи н анемии, п.
удобно тем, что может осуществляться самим больным. При nодкожном введе
тогенетически обоснованная тераnия ЭПО и nрименение nреnаратов железа.
ни и ЭПО следует менять место инъекций. Больным, nолучающим хронический
Терапия ЭПО имеет своей целью достижение определенного (целево го) уроа ня НЬ и
Ht и включает фазу коррекции, необходимую для nовышения ypollll
гемодиализ, ЭПО может назначаться nодкожно и внутривенно. Известно, что при nод кожном введении требуются меньшие дозы ЭПО, чем nри внутривенном
Н Ь, и фазу nоддержания для обесnечения nостоянства значений НЬ, в течем•
введении, и многие врачи nредnочитают именно этот путь в ведения . Внутри
которой используется, как nравило, меньшая доза ЭПО. Целевой уровень Hb J
брюши нное введение ЭПО должно выnолняться в брюшную nолость, в которой
детской практике не определен, но по аналогии с подобной практикой у вз~ л ых можно рекомендовать уровень НЬ 120-125 г/л и Ht > 33%. Для nовышеНJУI
Н Ь на 10 гjл требуется примерно 150 мг железа. В фазе коррекции nотребн~ в железе выше, чем в фазе nоддержания. У больных в nреддиализнам nериоМ.
nосле трансnлантации nочки или nолучающих nеритонеальный диали з потре6-
ность в железе, как nравило, относительно невысока и может быть noкpwtJ nутем назначения оральных nреnаратов железа (Малыофер, Акти феррин) 113 расчета 5 мг элементарного железа на кг массы тела больного в сутки. У ~ ных, nолучающих гемодиализ, в связи с соnровождающей лечение nотерей кро ви, дефицит железа составляет 1-3 г в год. Замещение такого колич ества_.
леза возможно только nри nарентеральном его введении, nоскольку бoльllllt'
нет диализирующего раствора, и npenapaт не рекомендуется вводить в течение
б-8 часов nосле nроведения диализа. При внутрибрюшинном введении могут nотребо ваться более высокие дозы ЭПО, чем nри nодкожном и внутривенном способах введения npenapaтa.
Показа н иями к назначению ЭПО больным ХПН, находящимся на диализнам лечении, являются:
-
симnтомы и nоследствия анемии (nлохая nереносимость физических на грузок, нарушения когнитивных функций, снижение качества жизни , фор
мирование гипертрофии левого желудочка и др. );
- тр ансфузионная зависимость; - НЬ < 110 rjл или Ht < 33%.
584
ЭПРЕКС®
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО
В России зарегистрированы следующие препараты ЭПО: Эпрекс• (эпо
эпоэтин альфа
альфа), ("Янссен-Силаг", Швейцария); Эпокрин· (эпоэтин альфа) (ГосНИИ:: бо чистых биопродуктов, Санкт-Петербург, Россия); Рекормон• (эпоэтин бета) ("Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.", Швейцария); Эритростим"(эпоэтин бета) (ФгУn НПО МИКРОГЕН, Москва, Россия).
Доза ЭПО у детей, больных ХПН и получающих диализное лечение, подбирает.
&~ЕЯОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМ&ИНАН1'НЬIЙ
РИТРОПОЭТИН
ся индивидуально с учетом: терапевтического плана лечения, принятого в дан
ном отделении; массы тела больного; потребности в ЭПО и ответа на лечение.
Стартовая доза ЭПО составляет 25-50 МЕ на кг массы тела больного в (МЕjкгjнед), распределенных на 3 подкожных введения или 50-100 МЕ/кr распределенных на
3 внутривенные
lltA
инъекции.
Правильнасть подобранной дозы оценивается по эффективности ~n~•тn••n
эза у больного с учетом определенных критериев. В тех случаях, когда через
4 нед лечения ЭПО прирост НЬ составляет менее 7 гjл, а прирост Ht менее рекомендуется увеличить еженедельную дозу ЭПО на 50%. Если за 4 нед ния прирост НЬ составил 25 г/л и более, а прирост Ht более 8%, или уровень превысил целевой, то еженедельная доза ЭПО должна быть снижена на
50% [5]. Частота nобочных эффектов при лечении ЭПО не высока, встречаются а.
8
ЭффекУивно и nабиnьио noвыwae'l" уровень rемоrnобина у 1 2 3 боnьных с ХПН ' '
8
Снижае'l" nоУребноnь в rемоурансфуэи•х э.•
8
ЭначиУеnьно ynyчwae'l" качеnво жиэнн боnьных
8
Кlанническн nроверениа• беэоnасность
8
Удобен в nрименении:
дующие виды осложнений:
-
артериальная гипертония
{30-35%
больных), как nравило, контролируе
мая гипотензивной терапией;
- дефицит железа (абсолютный или функциональный); - гриппаподобный синдром, не требующий отмены терапии
ЭПО и контро-
лируемый симптоматической терапией;
- гипервискозный синдром, снижающий интенсивность диализа и могущмi
- rоУовые к ynoYpe6neниiO wnрицы no 2000 Ед и 1 0000 Ед
вызвать острую энцефалопатию;
- гиперкалиемия, требующая ограничения калия в диете больного; - гиперфосфатемия; - тромботические осложнения (тромб ирование диализатора и кровоnроводящих магистралей, тромбозы сердечно-сосудистой системы больно- го), требующие своевременной и адекватной антикоагулянтной тераnии:
- болезненность в местах подкожного введения препарата. Имеется довольно большое количество nричин неэффективной терапии ане мии с помощью ЭПО. Среди таких причин выявлены: низкая доза ЭПО; недоста точная продолжительность лечения; дефицит железа (абсолютный или функ· циональный); инфекционные и воспалительные заболевания, сеnсис; крово
потери, в том числе скрытые; гемолиз; алюминиевая интоксикация; вторичныi
гиперnаратиреоз; дефицит витаминов С, В 6, В 12 , фолиевой кислоты; дефицит L· карнитина; циркуляция уремических токсинов; некоторые препараты (ингибм-
- nри необходимоnн доэа може,. 6ы1"ь увеnичена 1 Ecrooean 8esl P•a:t цефалоспорины > пенициллины > монобактамы.
626
заболевания органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста
Нефротоксичность других классов антибактериальных nреnаратов н е обсу]l(. дается либо nотому, что они исnользуются у новорожденных nри исключител ь ных обстоятельствах, наnример хлорамфеникол или котримоксазол (триметоn рим-сульфаметоксазол), либо nотому, что они не обладают значимой нефро
данных по возникновению ОПН у новорожденных, частота ее возникновения
токсичностью, наnример, макролиды, клиндамицин , хинолоны, рифамnици н ( р и
ролитн ые расстройства.
фамnин) и метронидазол.
все же возросла по крайней мере в
8 раз
за nоследние
10 лет
627
и у новорожден
ных, и у детей всех возрастов . Повреждению почек нефротоксичными антиби
отиками способствуют имеющиеся гемодинамические нарушения и/или элект у новорожденных с очень низкой массой при рождении применение анти
При выборе антибактериальной терапии у новорожденных должны учиты ваться следующие параметры: антибактериальный спектр действия, фармако
биотико в распространено достаточно широко (до
кинетика, эффект nосле nрименения, клиническая эффективность, n рофиль
повреждения почек. Неонатальный возраст сам по себе может быть фактором
основных nобочных эффектов, в т.ч . нефротоксичность, и стоимость лечения. Основными nричинами nо вреждения nочки являются собственно нефроток
риска для разв ития нефротоксичности, вызванной приемом антибактериаль ных препаратов, и он становится тем более значимым, чем больше степень не
сичность некоторых антибактериальных препаратов, nреобладающая почечная
доношенности . В то же время многие исследователи утверждают, что повреж
экск реция больши н ства а нтиби отиков, высокий почечный кровоток и высокая
дение почек, вызванное приемо м антибактери альных препаратов (особенно
стеnень специализации клеток канальцев. Антибиотики могут оказ ывать nо
аминогл икозидов или гликопептидов) встречается реже, и nротекает менее тя
вреждающее действие на nочки n осредством двух основных механи змов. Пря
жело у новорожденных, чем у взрослых .
мой тип повреждения (наиболее частый) является дозозависимым, часто с не за метным началом (симnтомы обычно не выражены на ранних стадиях), и ха
номен : 1) индекс "отношение почечного объема к объему тела" у новорожден
98,8% новорожденных), и
эта
групn а пациентов может считаться наиболее подверженной возникновению
На настоящий момент предnолагаются три фактора, объясняющих этот фе
рактеризуется в тяжелых случаях картиной острого тубулярного некроза, что
ных выше, чем у детей более старшего возраста;
является тиnичным для nовреждения аминогликозидами и гликоnеnтидами. у
мальными канальцами у новорожденных меньше из-за неполного созревания
новорожденных обычно отмечается именно этот тиn nовреждения. И ммунологически оnосредованное повреждение не зависит от дозы npena-
каналь цев;
3)
2) захват антибиотика
nрокси
несозревшие почки менее чувствительны к токсическому агенту.
Важно подчеркнуть, что отработка дозы npenapaтa всегда должна быть прове
paтa и чаще возникает остро, сопровождаясь различными аллергически м и про
дена у пациентов с повреждением функции почек до того, как накопление ан
явлениями. Гистологически оно характеризуется наличием инфильтратов, со
тибактериального npenapaтa может привести к усилению почечных и внепо
стоящих из мононуклеарных клеток, nлазматических клеток и иммуно глобу.nм
чечн ых побочных эффектов.
на Е. Реакция гиnерчувствительности может быть оnосредована клеточными
механизмами (наиболее часто), nриводя к острому тубулоинтерстициальному нефриту, либо гуморальными механизмами (менее часто), результатом чего яв ляется очаговый гло мерулонефрит. Подобное nовреждение ти п ич но nри при менении nен ициллинов, и очень редко встречается у новорожден н ых. Цефа
Нефротоксичность: .методы оцеики
Пути выявления нефротоксического эффекта npenapaтa хорошо разработа ны для аминогликозидов и могут быть исnользованы также для других антиби отиков . П ервоначально признаком nовреждения почки, вызванного приемом аминогликозидов, считалос ь увеличение уровня сывороточного Креатинина
лосnорины могут усиливать nовреждение, возникшее в результате как nрямоrо,
более чем на
так иммунологически оnосредованного nути.
фротоксического действия npenapaтa были оnределены более детально : уве личение уровня сывороточного креатин и на на 44 м моль/л (0,5 мгjдл) и более у
Нельзя не отметить, что развитие нефроnатии, вызванной nриемом лекарствен ных nреnаратов, отличается от такового nри других нефроnатиях. В ч астности,
nовреждение nочек обычно угасает nри отмене npenapaтa, однако нарушение функции nочек может менять фармакокинетику антибиотиков, снижая почечну10 экскрецию и формируя оnасный патогенетический порочный круг, возможными последствиями которого могут оказаться вовлечение других органов, например, органа слуха, и развитие острой nочечной недостаточности (ОП Н ).
У взрослых приблизительно в 30% случаев ОПН вызвана nриемом антибак· териальных nреnаратов . При отсутствии систематических эпидемиологических
20% по сравнению с исходным уровнем. П озднее признаки не
nациентов с изначальным уровнем креатинина
265 ммольjл (3 мг/дл) и менее,
и увеличен ие уровня сывороточного креатин и на на 88 м моль/л (1 м г/дл) и более У nацие нтов с изначальным уровнем креатининаболее 265 ммольjл (3 мгjдл). Тем не менее, традиционные лабораторные nризнаки нефротоксического действ ия, такие как сывороточные уровни креатинина, мочевины и nоказатели анализов мочи, имели отклонения от нормы только при наличии существенно
го nовреждения nочки . Биомаркеры повреждения nочек в моче (микроглобу лины, белки и факторы роста) исnользуются в неонатологни для ранней неин-
628
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСrА
вазивной идентификации повреждения почечных канальцев, возникающего
заболевания органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста
629
5-10-го дня лечения с возвращением его к норме в течение нескольких дней
случае применения антибактериальной терапии . Более того, они помогают :
после прекращения терапии. Обычно олигурия у пациентов не наблюдается,
определении степени их повреждения и оценки динамики повреждения .
хотя в редких случаях могут иметь место серьезные нарушения, вплоть до ОПН,
Нарушение функции почеч ных канальцев . Микроглобулины мочи, 13 -мик 2 роглобулин, а 1 -микроглобулин и ретинал-связывающий белок являются бел. ками с низкими молекулярными массами (2
Едjдень в первые две недели жизни)
можно с высокой степенью достоверности прогнозировать развитие нефро
токсич ности и необходимо назначить альтернативную антибактериальную терапию для эмпирического лечения инфекции. Подобно этому, заметное
возрастание N-ацетил-~-0- глюкоздезаминазы во время л ечения предполага ет, что терапия аминогликозидами должна быть продолжена с предосторож ностью .
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСJ•
632
Если же было принято решение проводить терапию аминогликозидами, то СЛе
дует использовать менее нефротоксичные вещества (нетилмицин, амикацин). В каждом случае эмпирическая начальная дозировка должна быть следу10щей:
2,5 мгjкг каждые 12 ч при использовании гентамицина, тобрамицина 11 нетилмицина в первую неделю жизни, затем каждые 8 ч или каждые 18 ч n ри очень низкой массе новорожденного во время всего первого месяца жизн и, 11
7,5 мгj кг
каждые
12 часов
при использовании амикацина в первую неделю жиз
ни (или при очень низкой массе при рождении), затем от дые
8-12
7,5 до 10 мгjкг Ка]l(
ч в дальнейшем.
Необходимо проводить терапевтический мониторинг лекарственных n реnа
ратов: пиковая и остаточная концентрации должны быть измерены после вве
заболевания органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста
633
основной механизм нефротоксичности ванкомицина связан с энергозави симым канальцевым транспортом гликопептидов из крови в клетки канальцев
через базалатеральную мембрану. Эти процессы развиваются при определен ной кон центрации препарата в первичной моче, так же как и при приеме неко торых аминогликозидов .
Нефротоксичность при лечении ванкомицином оценивается как средней сте пени тяжести и развивается у менее чем
5% пациентов
во всех возрастных груп
пах, однако результаты некоторых исследований говорят о большей частоте нефротоксичности при совместном приеме с аминогликозидами. Риск разви
тия нефротоксичности и других побочных эффектов снижается при высокой степени очистки препарата.
дения 5-й дозы аминогликозида, если лекарство используется два раз а в день.
Существует достаточно противоречивое мнение, что почки новорожденных,
Каждый второй день лечения обязательным является определение уровни
как правило, менее чувствительны к токсичности ванкомицина, чем почки взрос
креатин и на и электролитов в плазме крови; электролитные нарушен и я должны
лых, что, однако, подтверждается большим количеством экспериментальных
быть своевременно скорригированы. Если уровень креатин и на плазмы возрас
наблюден ий. Н езрелость клеток проксимальных канальцев может определять
тает
менее интенсивный захват ванкомицина по сравнению с остальными возраст
>44,2
ммоль/л
(0,5
мгjдл), терапия аминогликозидами должна быть nре
кращена, даже если концентрация является субтоксической и нет каких-либо
ными группами. Частота возникновения нефротоксичности составляет 11% у
других признаков поражения почек. Если была достигнута токсическая оста
детей, получавших монотерапию ванкомицином. Уровни мочевины и Креатини
точная концентрация, необходимо скорректировать дозу и/или интервал и к рат
на в сыворотке крови должны измеряться
ность введения.
у новорожденных, получающих терапию ванкомицином.
Группа гликопептидов В настоящее время у новорожденных очень широко применяются гликоnеn
тиды, особенно ванкомицин . Ванкомицин является антибактериальны м nреnа ратом выбора для лечения тяжелой стафилококковой инфекции. Более того,
2-3
раза в неделю или еженедельно
Токсичность, которая проявляется через некоторое время после приема ван
комици на, оценивается по состоянию щеточной каймы и лизосомальных фер ментов. В большинстве случаев она является обратимой даже после приема больших доз препарата (табл.
109).
комбинация ванкомицина и цефтазидима может быть рекомендована для эм
Значительно более токсичным, чем ванкомицин, является тобрамицин, а при
пирического лечения неонатальнаго позднего сепсиса, особенно в отделенмах
менение комбинации этих двух препаратов намного токсичнее, чем одного из
интенсивной терапии для новорожденных, где часто выявляется коагул азо-не
них. Такие же эффекты наблюдаются при комбинации ванкомицина и гентами
гативный стафилококк, резистентный к метициллину. В некоторых н ео натапь
цина .
ных отделениях интенсивной терапии резистентность к метициллину может до
факт, что утренние при
стигать
емы ванкомицина при
70%.
Интересен
тот
Однако применение ванкомицина очень часто сопровождается nоя влением
водят к менее выражен
анафилактоидных реакций и ото- и нефротоксическим эффектом. П редпочти
ному нефротоксическо
тельнее применение тейк-опланина, что связано с меньшим количеством побоч
му эффекту, чем вечер
ных эффектов и удобством в режиме приема препарата.
ние.
Ванкомицин. В настоящее время нет полного понимания механизмов нефро токсичности ванкомицина. Тем не менее, большое число экспериментальн ых и клинических исследований проясняют некоторые аспекты данной проблемы. Ванкомицин накапливается в л изосомах клеток проксимальных канальцев, одна ко этот процесс отличается от такового у аминогликозидов, которые ассоциирУ· ются с большим числом случаев нефротоксичности, чем гликопептиды .
Факторы рис ка раз витияванком ициново ~ Нефр отоксичности . Су Ществу ют противоречия
no поводу необходимос ти терапевтического мо-
Таблица
109
Доз иров а н ие ва н ком и ц ин а у новорожде нн ых
(по
A.Mcdougall et al., 1995)
Возраст после рождения ~ 7дней Дознроека
Срок rестацин (недели}
15 мrjкr каждые 24 ч
30
10 мrjкr каждые 12 ч Возраст после рождения > 7дней
Уроеень креатнннна • сыеороnе (ммоль/л)
>106 62- 106 < 62
Дозировка 15мrfкr каждые
24 ч 10 IАГ/КГ каждые 12 Ч 10 IАГ/КГ Каждые 8 Ч
634
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСf~
заболевания органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста
635
н иторинга ванкомицина. Фармакоки нети ка ванкомицина у новорожденн ых от~ личается большой вариабельностью, в связи с чем тераnевтический монито~
торожностью в случаях, когда тера nевтический мониторинг обоих nреnарато в
ринг лекарственного npenapaтa настоятельно рекомендуется для nоддержа ния
более, если возможна альтернативная комбинация nреnаратов.
адекватных концентраций, что nозволяет избежать nобочных эффектов. Плаэ~ менные концентрации должны быть измерены за
30
мин. до и через
30
l4ин.
nосле инфузии, особенно nосле введения третьей дозы ванкомицина. Однако
неосуществим, и у новорожденных с очень низкой ма ссой nри рождении, тем Исnользование индометацина в комбинации с ванкомицином связано с дву кратн ым увеличением nериода nолувыведения гликоnеnтида.
Те й копланин . Частота возникновения nобочных эффектов у тех nац иентов,
это зависит от наличия факторов риска раз в ития
которы е nолучали тейкоnланин, а не ванкомицин, значительно ниже (14 no срав нению с 22%). Более того, нефротоксичность nри nриеме тейкоnланина в ком
Высокие остаточные значения препарата. Остаточные концентраци и ва н~
бинации с каким-либо аминогликозидом возникала реже ( 4,8%), чем когда ван комицин комбинировался с аминогликозидом (10,7%).
единых рекомендаций
no
должны nовторяться, нет
nоводу того, насколько часто nодобные оnределения
-
нефротоксич н ости .
комицина более
10 мгjл nриводят к увеличению в 7,9 раз риска раз в ития не~
В большом nоnуляционном исследовании, включавшем
3377 госnитализи~
фротоксичности. Более того, высокие остаточные концентрации npenapaтa 14О~
рованных взрослых, nолучавших тейкоnланин, частота возни кновения нефро
гут быть nричиной как нефро~, так и ототоксичности. Если nримене ние тера
токсичности, оnределяемой
nевтического мониторинга лекарственного npenapaтa затруднено, nредлагае
го креатинина, составила 0,6%. У детей частота возникновения нефротоксич
мая дозировка ванкомицина должна быть высчитана в nервую недел ю жизни,
ности оказалась схожей или более низкой .
основываясь на сроках гестации и на состоянии функции nочек nосл е nервой недели жизни. В табл.
71
nредставлены методические указания
no до зирова
no
временному увеличению уровня сывороточно
Высокая безоnасность nрименения тейкоnланина, как общая, так и нефро логич еская, была nродемонстрирована у недоношенных новорожденных с nо здни м стафилококковым сеnсисом, а также nри исnользовании npenapaтa с
нию ванкомицина.
nациентов, nолучавших лечение соответственно
nрофилактической целью у новорожденных с очень низкой массой nри рожде
этим указаниям, имели оnтимальную, nиковую и остаточную концентрац ию ван
нии . Тейкоnланин не только хорошо nереносится новорожденными, но и даже
Следует отметить, что
78%
nри значительном nревышении дозы npenapaтa не вызывает нефротоксичнос
комицина.
Пролонгированная терапия. Пациенты, nолучавшие лечение более
3 недель
ти, что nодтверждается нормальными значения сывороточного креатин и на, азота
и, соответственно, nолучившие большую общую дозу, больше nодверже н ы риску
мочевины, и биомаркеров в моче.
развития нефротоксичности. В неонатальнам nериоде крайне редко тераnия nро
Препараты цефалоспоринового ряда
длевается более
2 недель.
Факторы риска, связанные с соnутствующей патологией. Высокий изна
чальный уровень креатин и на в сыворотке и наличие заболеван ий nечен и, нейт
Цефалосnорины и другие антибиотики третьего nоколения очень часто исnоль
зуются nри неотложной nомощи в неонатологии. Их низкая нефротоксичность яв ляется основным аргументом для более частого исnользования, чем аминоглико
роnения и nеритонит считаются значительными факторами риска для ра з витИJI
зидов, у детей с тяжелыми инфекционными заболеваниями . Комбинация амnи
нефротоксичности.
циллина и цефотаксима исnользуется как заменитель комбинации амnициллина и
Факторы риска , связанные с фарма кологическими аспектами. Ко гда ван комицин комбинируется с другими нефротоксичными nреnаратами, таки ми как аминогликозиды,амфотерицин или фуросемид, риск возникновения нефроток
сичности может быть очень высок, достигая
гентамицина в качестве тераnии выбора nри неонатальнам сеnсисе и менин гите, особенно когда тераnевтический лекарственный мониторинг невозможен. Нефротоксичность цефалосnоринов хорошо изучена и зависит в основном
43%. Считается, что комби нациJI аминогликозида с ванкомицином увеличивает риск нефротоксичности в 7 раз. У детей частота возникновения нефротоксичности составляет 22%. Наnротив,
от двух факторов: 1) внутрикортикальной концентрации npenapaтa и 2) внут
тщательный тераnевтический мониторинг и гликоnеnтида, и аминогликоз ида
(в основном, ~-лактамных nреnаратов) ограничивается ко мnонентами, транс
минимизирует риск нефротоксических эффектов. Более того, не было обнару· жено, что ванкомицин nотенцируетамикацин-индуцированную канальцевую не
фротоксичность у детей с лейкемией, лихорадкой и нейтроnенией. Тем не ме
нее, комбинация аминогликозида и ванкомицина должна исnользоваться с ос-
риклеточной токсичности npenapaтa.
Внутрикорти кальная концентрация . Нефротоксичность цефалосnоринов
nорти руемыми системой канальцевого трансnорта органических кислот. Пре дотвращение нефротоксичности возможно nутем ингибирования этого транс nорта . В конечном итоге увеличение внутриклеточ ного nоглощения цефалосnорин ов увеличивает токсичность.
636
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
заболевания органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста
637
Внутриклеточ ная токс ич н ост ь. Внутриклеточная токсичность цефалосnо
цином. Уровень N-ацетил-13-D-глюкозаминидазы в моче у недоношенных ново
ринов делится по ее потенциальным мишеням на три уровня: перекисное окис
рожде нных, получающих цефтазидим в качестве монотерап ии , не меняется.
ление липидов, ацетилирование и инактивирование клеточн ых протеинов и кон.
напротив, наблюдается увеличение уровня аланин-аминопептидазы и N-аце
курентное угнетение митохондриального дыхания. Перекисное окисление ли
тил-13-D-глюкозаминидазы по сравнению с исходными значениями у новорож
пидов играет главную роль в патогенезе повреждения, вызываемого цефало
денных, получавших комбинацию ампициллина и цефтазидима, также как и у
ридинами. Конкурентное ингибирование митохондриального дыхания может
получавших ампициллин в сочетании с тобрамицином.
быть общим патологическим фактором в расширении зоны повреждения в слу чае проведения комбинированной терапии аминогликозидами с цефал ос пори
Пеиициллииовый ряд nperrapanroв.
нами. Цефалоридин и цефалоглицин -единственные из цефалоспорино в, ко
nри го нококковой инфекции или врожденном сифилисе. Амnициллин в ком
Пенициллины широко исnользуются в неонатологии. Пенициллин показан
торые в терапевтических дозах могут вызвать повреждения в детском о рганиз
бинации с каким-либо аминогликозидом в настоящее время nредлагается в ка
ме на уровне разрушения митохондрий.
честве тераnии nервого ряда выбора для эмnирического лечения раннего на
По убывающей степени нефротоксичности для цефалоспоринов распределе ние идет следующим образом: цефалоглицин > цефалоридин > цефаклор > це фазолин > цефалотин »> цефалексин > цефтазидим . Цефалексин и цефтазидим характеризуются очень незначительной нефротоксичностью п о сравнени ю с дру
гими препаратами этой группы. Цефтазидим- минимально токсичный nрепарат в от н ошении почек при применении его в адекватных режимах дозиров ания .
Цефалосnорины третьего поколения . Наличие нефрологической токсич
ности (определяемой по степени увеличения уровня креатинина в крови ), свя занной с применением цефалоспоринов третьего поколения, наблюдалось ме нее чем в достигала
2% случаев, 5%.
за исключением цефаперазона, у которого эта величина
Цефалотоксим. Для цефалотаксима существенные ренальные повреждения нехарактерны. Он не вызывает повышение уровня ферментов аланин-а мино
пептидазы и N-ацетил-13-D-глюкозаминидазы в моче, что обычно наблюдается при приеме аминогликозидо в и фуросемида.
Цефотаксим широко применяется в педиатрии, хорошо переносится ново
рожденными пациентами, даже если он назначается с нетилмицином. Другой интересной характеристикой цефотаксима является низкое содержание в нем
натрия (около
20% и 25% натрия в цефазидиме и цефтриаксоне, соответствен
но), что является оптимальным для пациентов с гипернатриемией иjили с nо вышенным содержанием жидкости .
Цефтриа к сон . Почечная толерантность к цефтриаксону была показана у де
тей всех возрастов, в т.ч . и у новорожденных, даже в комбинации с гентами ци ном. Цефтриаксон привлекателен тем, что назначается
1 раз
в день.
Цефтазидим. Повышение уровня креатин и на в крови nри применении цеф тазидима наблюдается очень редко как у новорожденных, так и детей ста рше 1 года. И у взрослых, и у детей уровни микроглобулинов и ферментов в моче остаются неизменными во время терапии цефтазидимом, а при комбина ц и и с тобрамицином ферментурия идентична таковой при лечении одним тобрами-
чала бактериальной инфекции. Метициллин, нафциллин, оксациллин и карбок сипенициллины в настоящее время используются редко. Уреидопенициллины отн осительно часто используются у новорожденных. Доза пенициллинов рас считы вается с учетом массы тела при рождении и возраста. В настоящее время не существует достоверных статистических данных о ча
стоте возникновения осложнений со стороны почек при применении пеницил лин ов.
Острый интерстициальный нефрит . Иммунологически опосредованные ос
ложнения характерны для пенициллинов и их производных. В начале 1960-х годов метициллин связывали с большим числом документированных случаев
острого интерстициального нефрита, подтвержденного биопсией. Имеются дан
ные о том, что у 15% пациентов, получавших метициллин либо непрерывным курсом в течение
2
недель, либо
2
или
3 раза
в неделю, имело место развитие
остро го интерстициального нефрита. Триада симптомов, состоящая из лихорад
ки, сыпи и артралгий, наблюдалась только у
10- 40%
пациентов с острым ин
терстициальньtм нефритом, сопровождавшимся эозинофилией или эозинофи лурией. В анализах мочи в данном случае может обнаруживаться протеинурия, лейкоцитурия или гематурия. Для постановки данного диагноза не существует
специфических тестов. Отмена препарата, вызвавшего острый интерстициаль ньtй нефрит, практически всегда приводит к клиническому выздоровлению.
Поскольку частота использования метициллина, особенно у новорожденных, в nоследние годы значительно снизилась, случаи острого интерстициального не
фрита стали отмечаться сравнительно редко. Токсическая нефроn атия . Прямое повреждение почек вследствие исполь
зован ия пенициллина встречается редко, также как и при применении цефа лоспоринов. Токсическое действие связано с подавлением митохондриально
го дыхания. Частота возникновения и тяжесть нефротоксичности усиливается при совместном назначении пенициллинов с аминогликозидами, наличии по
чечной ишемии и эндотоксемии.
638
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСfА
Солевая пере грузка. Карбоксипенициллины (карбеницилл ин и тикарциn лин) экскретируются nочками, и должны использоваться с осторожн остью у новорожденных с заболеваниями сердца, заболе ваниями почек, гипернатрие мией или гип ерволемией. В данном случ ае могут исnользоваться уреидоnени
заболеван ия органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста
639
когда терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов невозмо
жен. В первую неделю жизни наиболее подходящим является следующий ре жим приема nрепарата:
30
мгjкг каждые
12 ч,
затем такая же доза дается каж
циллины (мезлоциллин, пиnерациллин, азлоциллин), которые дают более н из
дые 8 ч. Таким образом, антибактериальные nрепараты являются одной из основных
кую солевую нагрузку.
nричин nоражения nочек, вызванных приемом лекарственных препаратов, во
Карбапенемы
всех возрастных группах. Поврежден ия происходят nри участии двух механиз
Карбапенемы имеют значительный потенциал в плане воз никновения не фротоксичности. Тем не менее, данные об их использовании и безоnасности у
мов: токсического и иммунологического. У новорожденных основное значение
новорожденных очень ограничены. В целом, новые классы ~-лактамов облада
является обратимой при nрекращении терапии. В то же время возможно раз
ют значительно большей нефротоксичностью: карбапенемы > цефалосnо рины
витие острой почечной недостаточности.
>
имеет прежде всего токсическое повреждение . В основном, нефротоксичность
У новорожденных, особенно с очень низкой массой при рождении, эффе к
nенициллины .
Вместе с цефалоридином и цефалоглицином, имиnенем является нам
тивность применения антибиотиков достаточно высока. Аминогликозиды (в
более нефротоксичным ~-лактамным препаратом . Паниnенем, которы А
комбинаци и с ампициллином) и ванкомицин (в комбинации с цефтазидимом)
сравнительно нефротокисичен, в настоящее время достуnен только в Яnо
ши роко предлагаются в качестве эмпирического лечения рано- и позднона
нии. Имипенем гидролизуется на почечном уровне ферментом щеточном каймы (дегидропептидаза I) с образованием более токсичных и ме нее ак тивных метаболитов. Назначение имипенема вместе с циластатином, спе цифическим ингибитором дегидропептидазы I, в соотношении 1: 1 предот
чавш ихся инфекций у новорожденных, соответственно.
вращает возникновение нефротоксич н ости. В больших кл ин ическ и х ис
вращен ия нефротоксических эффектов при применении антибиотиков сводят
следованиях у взрослых (2516 пациентов) увеличение уровня Креати нина в сыворотке наблюдалось очень редко (0,1%). П репарат может в ызвать повреждение, особенно, у nациентов с дисфункцией ЦНС и исход ны м по вреждением nочки. Также необходимо помнить, что содержание н атрия в преnарате составляет ных составляет
20
3,2
ммоль . Дозировка имиnенема для ново рожден
мгj кг каждые
12
ч.
Для мероnенема был отмечен более низкий потенциал в развитии эпилеnто генной активности и нефротоксичности для всех возрастов. Однако эти дан ные требуют дальней шего подтверждения. Моиобактамы
Тем не менее, аминогликозиды и ванкомицин являются наиболее нефроток сичны ми антибиотиками. Остальные антибиотики, такие как nенициллины, це фалоспо рины и монобактамы, являются менее нефротоксичными. Пути предот ся к следующему.
Необходима минимизация использования препаратов с доказанным нефро
токсичны м действием. Цефалос порины третьего поколения, такие как цефо такси м, или монобактамы (такие как азтреонам) могут использоваться вместо амино гликозидов для эмпирического лечения рано начавшихся инфекций у
пациентов с высоким риском развития симnтомов нефротоксичности, либо когда те рапевтический лекарственный мониторинг ами ноглико зидов невозможен.
Также, при подобных обстоятельствах, тейкопланин может являться альтер н а тиво й применения ванкомицина.
Минимизация нефротоксического потенциала антибиотиков может быть до
Азтреонам является первым из класса монобактамов. Для этого npenapaтa
стигнута путем nравильного назначения препарата, а именно: nроводя тера
не было nродемонстриров-ано очевидного нефротоксического эффекта у взрос лых (2388 пациентов) и у детей (665 nациентов) . По результатам пяти между
певт ический лекарственный мониторинг и поддерживая остаточные концент
народных исследований у
можно, назначения соnутствующих нефротоксинов.
283 новорожденных, nолучавших лечение этим nре
рации в пределах нормы, избегая излишней длительности лечения и, если воз
паратом, только в двух случаях наблюдалось увеличение уровней сывороточ
Раннее выявление признаков нефротоксичности и, в особенности, острой
ного Креатинина (0,7%), а значения ферментурии оставались в nредел ах нор
nочечной недостаточности позволяет быстро отменить прием nовреждающего
мальных, даже у детей с низкой массой при рождении . Таким образо м, азтрео
агента, чего в большинстве случаев достаточно для обратного развития симn
нам является оnравданной альтернативой терапии аминогликозидами у ново
томов. Увеличенная экскреция с мочой белков с низ ким молекулярным весом и
рожденных с инфекцией, вызванной грамотрицательными микроорга ни з мами,
во избежание и нефротоксичности, и ототоксичности, а также в тех случаях.
ферментов может предшествовать увеличению уровней сывороточного креа тинин а. В особенности быстрое и заметное повышение N-ацетил-~-0-глюкоза-
640
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
641
диабетическая нефроnатия
минидазы в моче может означать необходимость переоценки или даже прекра.
Диабетическая нефропатия
щения, терапии.
В заключение следует отметить, что с точки зрения широкого использования
Сахарный диабет (СД)- самое распространенное эндокринологическое за
антибиотиков в неонатологии и большого числа потенциально нефротоксич
болева ние. Актуальность сахарного диабета определяется исключительно бы
ных факторов в этой группе пациентов, учет представленных выше положений
стрым ростом заболеваемости. Так, по оценкам экспертов, число больных на
является важным для предотвращения ятрогенных эффектов .
нашей планете к
2000 г.
составило
175,4 млн, а к 2010 г. увеличится до 239,4 млн
человек. Совершенно очевидно, что прогноз специалистов о том, что число боль
ных диабетом за каждые последующие 12-15 лет будет удваиваться, оправды вается.
Тяжесть течения и прогноз при саха рном диабете
1 типа определяются вре
менем проявления и скоростью прогреесии поздних сосудистых осложнений,
одним из которых является диабетическая нефропатия (ДбН).
Впервые поражение почек при сахарном диабете было описано P.КimmelstieL и C.Wilsoп в
1936 году .
Клинически оно характеризуется следующими проявле
ниям и: нарастающей протеинурией (при неизмененном мочевом осадке), ар териальной гипертензией, формированием нефротического синдрома
(30%),
nрогрессирующим уменьшением филырационной функции почек. Опасность этого осложнения заключается в том , что оно развивается постепенно и долгое
время клинически никак н е проявляется, так как на начальных стадиях не вы
зывает у больного ощущения дискомфорта. А на поздних стадиях, когда нали
чие диабетической нефропатии уже н е вызывает сомнений, предотвратить даль нейшее её прогрессирование крайне сложно, а зачастую и невозможно .
Известно, что около 1/3 всех больных сахарным диабетом 1 типа погибают от терминальной почечной недостаточности уже через
15-20 лет от начала
за
болева ния. Наиболее неблагоприятный исход наблюдается у лиц, заболевших в детском возрасте. H.Akerblom показал, что диабетическая нефропатия была причи ной смерти у 50-75% больных с началом диабета в возрасте до 20 лет.
Эпидемиология Эпидемиологические исследования по и зу чению распространённости ослож нений в различных странах показали, что от
7
до
20%
детей и подростков с
сахарны м диабетом имеют ДбН. Так, по данным детского отделения ЭНЦ РАМН 8,7% случаев, в Великобритании в 3,5%, в Дании - 20%,
ДбН была выявлена в Швеции
- 20%,
по данным Европей ской диабетической ассоциации
-
у
15%.
Некоторые исследователи приводят более высокие цифры распространённос ти ДбН- до
45%.
П о данным отделения диабетологии и эндокринологии Рос
сийской детской клинической больницы Министерства здравоохранения Рос сийской Федерации (РДКБ М3 РФ), полученным в результате обследования
nациентов за
5704 9 лет наблюдения, частота ДбН составляет 7,2%, статистически
достоверного изменения частоты выявления данного осложнения за время на
блюдения не выявлено.
642
НЕФРОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСfА
Многими исследователями выявлена устойчивая взаимосвязь междУ длитель. ностью течения СД и развитием ДбН. Анализ распространённости ДбН в рет
643
диабетическая нефропатия
3 волило датскому исследователю С.Моgепsеп в 1983 г. разработать современ ную классификацию ДбН, широко используемую всеми диабеталогическими
роспективных исследованиях больших групп больных СД показал её рост nро порционально длительности заболевания. Так, у детей при длительности СД менее 5 лет вероятность развития ДбН минимальна и регистрируется в единич
центрами (табл. 110).
ных случаях. Среди пациентов, страдающих СД от 5 до 10 лет, диабетическая нефропатия выявляется у 37%, а свыше 10 лет- у 60% обследованных. По дан
тер. Первые две стадии (так называемый "доклинический" период) ДбН проте
ным отделения диабетологии РДКБ выявлена зависимость междУ продолжи тельностью заболевания СД и частотой выявления ДбН. При длительности за
альбуминурии появляются на 3-ей стадии ДбН . Это особенно важно т. к. изме
болевания СД 9-10 лет ДбН выявляется у каждого пятого, 1-12 лет- у каждого
Выраженная протеинурия- появляется только на
п одвергнуто уже более
IV стадии, когда склерозу 50% клубочков, и процесс носит необратимый харак
кают бессимптомно. Первые клинические проявления в виде персистирующей нения структуры nочечной паренхимы и функции еще обратимы.
четвертого, более 13 лет- у трех из четырех.
Патогенез
Огромное значение для появления и прогреесии ДбН имеет не только nро должительность заболевания СД, но и возраст. Становление nубертата оказы
ющих на формирование и прогреесию ДбН: это метаболические факторы, ге
вает влияние не только на течение самого Сд, но и на прогреесию его осложне
модинамические нарушения и наследственная предрасположенность.
В настоящее время выделяют три основных патогенетических фактора влия
В группе детей, сходных по длительности и тяжести течения Сд, одни разви
ний, в том числе и ДбН . В исследовании было продемонстрировано, что nри одинаковой длительности диабета подростки старше
12 лет
имеют более зна
чимый уровень экскреции альбумина с мочой, чем дети до пубертата.
вают ДбН, а другие нет, что, безусловно, связано с генетическими особенностя ми пациентов. В настоящее время выделяется несколько групп генов, которые,
Анализ частоты встречаемости диабетической нефропатии в зависимости от
возможно, могут играть роль в формировании и прогрессировании этого ос
возраста по результатам исследования показал, что риск развития нефропатии
ложнения: ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гены различных
также выше у больных с началом СД в пубертатном возрасте по сравнению с боль ными, у которых дебют заболевания пришёлся на возраст до 10 лет. Так, макси
форм нитрозооксидсинтетазы.
мальная частота ДбН (до
клубочков как прямо, так и через активацию некоторых биохимических про
45%) имеется у больных с развитием диабета в пубер татном возрасте- от 11 до 20 лет. При развитии диабета в возрасте старше 20лет показатель значительно снижается, после 35 лет он не превышает нескольких
Известно, что гипергликемия оказывает повреждающее действие на сосуды цессов. Прямая глюкатоксичность связана, в частности, с тем, что высокие кон
центрации глюкозы способны оказывать непосредственное повреждающее дей-
процентов. Работы также указывают на отрицательное влияние пубертата в раз Таблица
витии ДбН. Именно в период полового развития у больных подростков резко Классификация диабетической нефроnатии (по
увеличивается вероятность развития микрососудистых осложнений. По данным
отделения диабетологии и эндокринологии РДКБ у детей допубетратного возра ста первые проявления ДбН nоявляются при длительности заболевания СД бо лее 4 лет, тогда как у подростков- уже через 1-2 года от манифестации СД. Это
обусловлено лабильность~ нейрогуморальной регуляции, гормональной nере стройкой организма в период пубертата (активной секрецией гормона роста, половых гормонов) и связанной с этим худшей компенсацией метаболических
Стадн•Д6Н
1-
Стадия гиперфункции
11 -
почек
111Дб Н
Классификация Совершенствование методик исследования функционального состояния nо чек, а также расширение возможностей анализа морфологических изменений почечной ткани как на светооптическом, так и ультраструктурном уровнях по·
Стадия начальных
структурн ых изменений
нарушений в этот период. Действительно, с момента вступления больных вnери
7-10 лет.
Клнннко-лабораторна• харапернстнка
Сроки разантн•
Увеличение скорости кпубочковой филырации
Манифестация СД
(>140 млfмин), гипертрофия почек; нормаальбуминурия (