空間疫学への招待―疾病地図と疾病集積性を中心として (医学統計学シリーズ)

序

  2001年

９月11日

にNew  Yorkの

世 界 貿 易 セ ン タ ー を襲 った 史 上 最 大 の 国 際

テ ロ は あ ま りに も衝 撃 的 で あ っ た.New  York市

で は,そ の発 生 後24時

間以内

に新 た な テ ロ の 発 生 を 警 戒 して,最 大 級 の バ イ オ テ ロ リズ ム に 対 す る監 視 体 制 を しい た.し

か し,10月

に入 っ て,今 度 は 「炭 疽 菌 の 白い 粉 」 が 入 っ た郵 便 物

が 送 られ る事 件 が 発 生 し数 名 の 生 命 が失 わ れ た.こ れ らの 事 件 を き っか け と し て,人 の 健 康 を脅 か す事 件 を未然 に防 ぐた め の症 候 サ ー ベ イ ラ ン ス(syndromic surveillance)の

必 要 性 が 議 論 され て きた.

  バ イ オ テ ロ と まで は い か な く と も,現 代 の ヒ トの生 活 環 境 下 に は,ヒ

トの健

康 を脅 か す 環 境 要 因 が 知 らず 知 らず の うち に(あ る い は 見 過 ご され て)特 定 の 地 域 に偏 在 して お り,そ の 要 因 に長 期 間 に わ た っ て(あ る い は短 期 に)曝 露 し, 健 康 へ の 悪 影 響 を受 け て,症 候 の 発 現,疾 病 の 発 症,あ

る い は,す で にそ の疾

病 で 死 亡 して しま っ た とい う健 康 被 害 に 関 す る 事 例 は 実 は 少 な くな い.自 然 か 人 為 的 か を 区 別 す る こ と な く,こ の 種 の健 康 リス ク(の 兆 候)を 表 す事 象 の 空 間 ・時 間 的 変 化 あ る い は集 積 性 を早 期 に検 出 し,ア ラ ー ム を 出す 症 候 サ ー ベ イ ラ ンス の構 築 は,今 る新 興感 染 症SARS(新

日的 な課 題 とい え よ う.最 近,世 界 的 に話 題 に の ぼ って い 型 肺 炎)の 流 行 の早 期 検 出へ の 適 用 は い う まで も ない.

  空 間 疫 学(spatial  epidemiology)と

は,こ の よ う な健 康 リス ク を表 す 症 候 ・

疾 病 ・死 亡(以 下,疾 病)の 発 生 状 況 の 地 理 的 な較 差 ・変 動 を記 述 す る と と も に, 人 口統 計 学 的 要 因,環 境 要 因,行 動 要 因,社 会経 済 学 的 要 因,遺 伝 的 要 因,伝 染 性 要 因 な ど疾 病 の リス ク フ ァ ク ター の地 理 的 変 動 を考慮 に入 れ て,ラ ンダ ムで は な い系 統 的 な疾 病 の 地 理 的 異 変 を検 出 し,そ の 要 因 の 分 析 を行 う比 較 的新 しい 学 問 で あ る.最 近 の地 理 情 報 シス テ ムGIS(geographic  の 進 化,疾

information  system)

病 の空 間 情 報 を解 析 す る た め の 統 計 的 方 法 論 と統 計 ソ フ トウ ェ ア の

進 展,そ

れ に疾 病 頻 度 と疾 病 の リス ク フ ァ ク タ ー に 関 す る高 解 像 度 の 地 理 的 情

報 が 入 手 可 能 に な って きた時 代 背 景 が,空 て い る.も

間 疫 学 の最 近 の 進 歩 に大 き く貢 献 し

ち ろ ん,空 間 疫 学 の 手 法 で検 出 され た地 理 的 異 変 の 詳 細 な 要 因 分 析

に あ た っ て は,過 去 の個 人情 報 に 基 づ く後 ろ 向 きコ ホ ー ト研 究,患 者−対 照 研 究 な どの 伝 統 的 な 疫 学 手 法 が 必 要 と な る場 合 も少 な くな い.   本 書 で は,疾 病 の 地 理 的 変 動 を視 覚 化 す る ため の 疾 病 地 図 の 推 定 法,市 区 町 村 な どの小 地域 デ ー タ(small area data)に 基 づ く地 理 的相 関 分 析,局 所 的 な地 域 に疾 病 が 集 積 して い る か 否 か を検 討 し,そ の エ リア を同 定(推 定)す る疾 病 集 積 性 の方 法 論,症 候 サ ーベ イ ラ ンス の 方 法論,そ れ にDMS,SaTScan,FleXScan, WinBUGSな

どの統 計 ソ フ トウ ェ ア の利 用 方 法 な どに つ い て,空 間疫 学 の 事 例

と必 要 な統 計 学 的 ア プ ロ ー チ を解 説 して い る.   もっ と も本 書 の 読 者 の バ ッ ク グ ラ ウ ン ドは さ ま ざ まで あ ろ う.疫 学 の専 門 家 は もち ろ ん,臨 床,公 衆 衛 生,社 会 医 学 まで の 広 範 囲 の 医学 系 の研 究 者,学 生, 健 康 危 機 管 理 の 業 務 に従 事 して い る 自治 体 職 員,ま

た,空 間 情 報 の統 計 解 析 に

興 味 の あ る広 範 囲 の研 究 者,学 生,実 務 家 な ど,統 計 数 理 の 基 礎 知 識 の ない 読 者 も統 計 数 理 に 興 味 の あ る読 者 も混 在 して い るで あ ろ うが,そ れ ぞ れ の読 者 の 知 識 レベ ル で 読 め る よ う に工 夫 した つ も りで あ る.し た が っ て,統 計 数 理 に興 味 あ る い は 基礎 知 識 の な い 読 者 は 統 計 数 理 に 関連 す る 部分 を読 み飛 ば して ほ しい.   本 書 に よ り空 間 疫 学 の 重 要 さ と面 白 さ を理 解 して,空

間疫 学 に興 味 を もつ 読

者 が 少 しで も増 え,そ の 普 及 に い くぶ ん で も寄 与 で きれ ば幸 い で あ る.    2007年 ８月 著者 を代 表 して   丹 後 俊 郎

目    次

１.疫 学 研 究 の 基 礎  

１

  1.1  疫 学 とは な にか? 

１

    1.1.1  身 近 な 例  

１

    1.1.2  疫 学 の 定 義  

３

    1.1.3  な ぜ 病 気 を発 症 す る の か ∼ 多 要 因原 因 説  

４

  1.2  研 究 デ ザ イ ン と因 果 関係 を証 明 す る能 力  

６

    1.2.1  ３つ の研 究 段 階  

６

    1.2.2  第 １段 階:記 述 疫 学  

７

    1.2.3  第 ２段 階:分 析 疫 学 

８

    1.2.4  第 ３段 階:実 験 疫 学  

８

    1.2.5  疫 学 の サ イ ク ル 

８

  1.3  記 述 疫 学  

９

    1.3.1  人,場 所,時

に よ る分 類  

    1.3.2  生 態 学 的 研 究  

９ ９

    1.3.3  記 述 疫 学 ま た は 生 態 学 的研 究 に よる疫 学 的 仮 説 設 定 の 基 本 

12

  1.4  分 析 疫 学  

13

    1.4.1 横 断 研 究  

13

    1.4.2  コホ ー ト研 究  

15

    1.4.3 患 者 ‐対 照 研 究  

23

 1.5  実 験 疫 学  

30

   介 入研 究 ∼ 因果 関係 を確 認 す る 

30

 1.6  因 果 関係 の判 断 規 準  

33

 1.7  結 果 変 数 の種 類  

35

    1.7.1  平  均  値

35

 

    1.7.2  割 合

と 率  

36

    1.7.3  比  

37

  1.8  疫 学 調 査 に お け る 誤 差  

38

    1.8.1  誤 差 の 種 類  

38

    1.8.2  標 本 抽 出 に お け る 誤 差  

38

    1.8.3  測 定 に お け る 誤 差  

40

    1.8.4  誤  分  類

 

42

    1.8.5  交

 

43

２.代

   絡

表 的 な 保 健 指 標(健

康 指 標) 

44

  2.1  傷 病 量 に 関 す る もの  

44

    2.1.1  罹  患  率

 

44

    2.1.2  有  病  率

 

45

    2.1.3  受  療  率

 

47

  2.2  死 亡 に 関 す る も の  

47

    2.2.1  死  亡  率

48

 

    2.2.2  乳 児 死 亡 率,新

生 児 死 亡 率,早

期新 生児 死亡率 

49

    2.2.3  周 産 期 死 亡 率  

49

    2.2.4  死  産  率

 

50

    2.2.5  妊 産 婦 死 亡 率  

50

  2.3  指 標 の 標 準 化  

50

    2.3.1  直  接  法

 

51

    2.3.2  間  接  法

 

52

３.疾

病 地 図  

  3.1  Snowの

地 図 

54 55

  3.2  点 デ ー タ の 地 図  

56

  3.3  集 計 デ ー タ の 地 図  

57

  3.4  粗 死 亡 率 と 年 齢 調 整 死 亡 率  

58

  3.5  標 準 化 死 亡 比  

60

  3.6  SMRの

64

ベ イズ推定量 

    3.6.1  経 験 ベ イ ズ 法 

65

    3.6.2  フ ル ベ イ ズ 法 

67

    3.6.3  対 数 正 規 モ デ ル 

69

  3.7  空 間 相 関 を 考 慮 し た 疾 病 地 図 モ デ ル 

70

  3.8  経 年 変 化 を 考 慮 し た モ デ ル 

73

  3.9  疾 病 地 図 上 で の 共 変 量 を 用 い た 回 帰 分 析 

75

  3.10  疾 病 の 集 積 性 の 検 討 

76

４.疾

80

病 集 積 性 

  4.1  米 国 に お け る 小 児 白 血 病 の 時 間 集 積 性 

82

  4.2  染 色 体 異 常 の 時 間 集 積 性 

83

  4.3  英 国 東 部 に お け る 小 児 白 血 病 の 空 間 −時 間 集 積 性 

86

  4.4  英 国 に お け る 小 児 白 血 病 ・悪 性 リ ン パ 腫 の 空 間 集 積 性 

87

  4.5  米 国New 

93

York州

に お け る 白 血 病 の ク ラ ス タ ー 

  4.6  米 国 北 東 部 に お け る 乳 が ん 死 亡 の ク ラ ス タ ー 

99

  4.7  英 国 に お け る 新 型 ク ロ イ ツ フ ェ ル ト ・ヤ コ ブ 病 の ク ラ ス タ ー 

101

  4.8  イ タ リ ア に お け る 高 周 波 無 線 曝 露 と 白 血 病 

102

  4.9  日 本 の ご み 焼 却 施 設 周 辺 に お け る 周 産 期 健 康 障 害 の ク ラ ス タ ー 

104

  4.10 

フ ラ ンス の ごみ 焼 却 施 設 周 辺 にお け る軟 部 肉腫 と非 ホ ジ キ ン リ ン パ 腫 の ク ラ ス タ ー 

  4.11  Los  Alamosに

５.疾

107

お け る 悪 性 脳 腫 瘍 の ク ラ ス タ ー 騒 動 

病 集 積 性 の 検 定 

109

112

  5.1  疾 病 集 積 性 の 種 類 

112

    5.1.1  時 間 集 積 性 

112

    5.1.2  空 間 集 積 性 

113

    5.1.3  空 間 −時 間 集 積 性 

114

  5.2  時 間 集 積 性 の 検 定 

115

    5.2.1  Ederer-Myers-Mantel's 

test 

115

    5.2.2  Wallenstein's  scan  statistic 

116

    5.2.3  Tango's  index 

117

  

5.2.4 

  5.3 

討  

 

論  

119

焦 点 を あ て た 空 間集 積 性 の 検 定  

5.3.1 

Bithell's 

  

5.3.2 

Stone's 

  

5.3.3 

Besag-Newell's 

  

5.3.4 

ス コア 検 定  

  

5.3.5 

応 

用 

例

 

125

  

5.3.6 

討

   論

 

128

  5.4 

linear  risk  score  test 

120

  

test 

121 122

test 

122 123

包 括 的 な空 間集 積 性 の 検 定  

129

  

5.4.1 

Tango's 

  

5.4.2 

Cuzick-Edwards's 

test 

  

5.4.3 

Cuzick-Edwards's 

testの

  

5.4.4 

Besag-Newell's 

  

5.4.5 

Moran's 

I 

139

  

5.4.6 

討    

論  

140

  5.5 

index 

133 拡 張  

test 

空 間 ス キ ャ ン検 定  

  

5.5.1 

Kulldorff's 

  

5.5.2 

Tango-Takahashi's 

  

5.5.3 

  

5.5.4 

応 

  

5.5.5 

討    

６.症

129

spatial  scan  statistic 

例

138

142

spatial  scan  statistic 

シ ミ ュ レ ー シ ョ ン デ ー タ に よ る 比 較  用 

134

 

論  

142 145 145 147 148

候 サ ー ベ イ ラ ン ス 

151

  6.1 

後 ろ 向 き研 究 と 前 向 き研 究  

153

  6.2 

サ ー ベ イ ラ ン ス の た め のCDT 

154

  6.3  サ ー ベ イ ラ ン ス に お け る 解 釈  

158

７.統

160

計 ソ フ トウ ェ ア  

  7.1  Disease  Mapping     7.1.1  開

発

者

System   

   7.1.2  主 な 機 能  

160 160 160

  7.1.3  利 用 方 法   7.2  Tango's  MEET(S-Plus    7.2.1  開  発  者

162 code) 

168

 

168

  7.2.2  利 用 方 法  

168

7.3  SaTScan 

170

  7.3.1  開  発  者

 

170

  7.3.2  入 力 フ ァ イ ル  

170

  7.3.3  Analysisパ

172

  7.3.4  Outputパ

ネ ル  ネ ル 

172

  7.3.5  結 果 の 見 方  

174

7.4  FleXScan 

174

  7.4.1  開  発  者

 

174

  7.4.2  デ ー タ フ ァ イ ル 

174

  7.4.3  Analysisパ

178

ネ ル 

  7.4.4  結 果 の 見 方  

180

7.5  WinBUGS 

180

  7.5.1  開  発  者

 

180

  7.5.2  プ ロ グ ラ ム  

180

  7.5.3  デ ー タ の 読 み 込 み  

183

  7.5.4  推 定 と 結 果 の 出 力  

183

7.6  EBPoiG 

187

  7.6.1  開  発  者

 

188

  7.6.2  統 計 モ デ ル と デ ー タ 

188

  7.6.3  結 果 の 出 力  

190

7.7  EBBinB 

190

  7.7.1  開  発  者

 

190

  7.7.2  統 計 モ デ ル と デ ー タ 

191

  7.7.3  結 果 の 出 力  

191

7.8  焦 点 を あ て た 空 間 集 積 性 の ス コ ア 検 定(S-Plus    7.8.1  開  発  者

 

  7.8.2  利 用 方 法  

code) 

192 192 192

Ａ.付

     録  

195

  A.1  経 験 ベ イ ズ モ デ ル  

195

    A.1.1 

Poisson-Gammaモ

    A.1.2 

経 年 変 化 を 考 慮 し たPoisson-Gammaモ

    A.1.3 

二 項 ‐ベ ー タ モ デ ル 

  A.2 

デ ル 

空 間 相 関 ∼ 条件 付 自己 回帰 モ デ ル  

195 デ ル 

198 200 202

    A.2.1 

正 規 ラ ン ダ ム ウ ォー クモ デ ル 

203

    A.2.2 

条 件 付 自己 回帰 モ デ ル 

204

    A.2.3 

交 互 作 用 と そ の解 釈  

205

  A.3  集 積 性 の 検 定  

206

    A.3.1 

Monte  Carlo検

定 

206

    A.3.2 

T(θ)の 並 べ 替 え 分 布 の モ ー メ ン ト 

207

文      献  

211

索      引  

221

１ 疫学研 究 の基礎

  本 書 で扱 う 「空 間 疫 学 」 は,簡 単 に い う と,“場 所 ” の 分 類 変 数 に よ って 疾 病 頻 度 を比 較 す る,つ ま り,ど の よ うな場 所 に疾 病 が 多 い(あ るい は 少 な い)の か を明 らか にす る こ とで,当 該 疾 病 の 地 理 的変 動 と そ の 要 因 を追 及 して い こ う と す る もの で あ る.当 然 の こ と な が らそ の 基 本 原 理 は 「疫 学」 で あ るか ら,疫 学 の 研 究 デザ イ ン と因果 関係 を証 明 す る 能 力 につ い て正 し く理 解 して い な け れ ば, 空 間疫 学 の手 法 を 用 い て得 られ た研 究 結 果 を 正 し く解 釈 す る こ と は で き な い. どの よ う な場 所 に疾 病 が 多 発 す るの か?と

い うテ ー マ は,と もす れ ば非 常 に社

会 的 影 響 の 大 きな 問題 と な りう る.そ れ を過 度 にお そ れ る必 要 は な いが,研

究

者 自 身 は そ の 証 拠 能 力 につ い て 十 分 に理 解 した う え で研 究 成 果 を公 表 し,わ か りや す く説 明 す べ きで あ る こ とは い う ま で も な い.し た が って,空

間疫 学 を学

ぼ う とす る 者 は,ま ず,疫 学 の基 本 的 な研 究 デ ザ イ ン とそ の 長 所,短 所,因

果

に関 す る証 拠 能 力 につ い て よ く理 解 して お くべ き で あ る.本 書 の 前 半 で は,空 間 疫 学 を 学 ぶ に あ た って 最 初 に 知 っ て お くべ き疫 学 の基 本 につ い て解 説 す る.

1.1  疫 学 と は な に か?

  1.1.1  身  近  な  例   た ば こ を吸 う と肺 が ん に な りや す い,血 圧 が 高 い と脳 卒 中 を起 こ しや す い,血 清 総 コ レス テ ロ ー ル値 が 高 い と心 筋 梗 塞 を起 こ しや す い ….こ

れ らは今 日で

は 医 学 研 究 者 の み な らず 多 くの 一 般 の 人 々 が 知 っ て い る 医 学 常 識 で あ る.し か し,何 を根 拠 と して この よ う な こ とが い わ れ る よ う に な っ た の だ ろ うか?と

問

い か け る と,多 くの 場 合(一 般 の 人 々 は も と よ り医 学 研 究 者 です ら),「 た ば この 煙 には発 が ん 物 質 が含 まれ て い る か ら」 とか,「 血 圧 や 血 清 総 コ レス テ ロー ル 値 が 高 い と血 管 内 皮 を傷 害 して動 脈 硬 化 を起 こ しや す い か ら」 とい う答 え が 返 っ て くる.も ち ろ ん こ れ は メ カ ニ ズ ム を説 明 す る うえ で は間 違 っ て い な い の だ が, こ の 説 明 だ と,「 だ か ら肺 が ん や 脳 卒 中,心 筋 梗 塞 に な りや す い “は ず だ”」 と い っ て い る に す ぎ な い の で あ っ て,本 当 に人 間集 団 の 中 で そ の よ う な現 象 が 起 き て い る の か?と

い う問 い に は 答 えて い な い.「 人 間 集 団 の 中 で そ の よ うな 現

象 が “本 当 に起 きて い る ”」 とい う こ と を示 す こ とが で き る の は,疫 学 研 究 だ け で あ る(図1.1).   疾 病 の 原 因 を追 及 して 対 策 を樹 立 す る こ とは疫 学 の重 要 な 目的 の １つ で あ り, そ の 目 的 を 達 成 す る た め に多 くの 疫 学 研 究 が 行 われ て い る.こ れ ら疫 学 研 究 の 成 果 と して,喫 煙 者 で は肺 が ん 罹 患 率 が 高 く,高 血 圧 者 で は循 環 器 疾 患 の 罹 患 率 が 高 い とい っ た “医 学 常 識 ” が 世 の 中 に普 及 して きた の で あ る.さ

ら に疫 学

の 方 法 論 を用 い た 介 入研 究 に よ っ て,血 圧 を下 げ れ ば 脳 卒 中 の罹 患 率 が 下 が り, 血 清 総 コ レ ス テ ロ ー ル値 を下 げ れ ば 心 筋 梗 塞 の 罹 患 率 が 下 が る こ とが確 認 され, 予 防 医 学 の 実 践 に生 か され て い る.   もち ろ ん,疫 学 研 究 で得 られ た 知 見 だ け が す べ て とい うわ け で は な く,細 胞, 分 子 レベ ル の(疫 学 以 外 の)研

究 に よ って も疾 病 の発 生 メ カ ニ ズ ム が 明 らか に

さ れ,疫 学 研 究 の 成 果 を支 持 す る根 拠 と な っ て い る.

図1.1 

こ れ ら の証 拠 は?多

くは疫 学 研 究 の結 果 に基 づ く

  1.1.2  疫 学 の 定 義   疫 学 の 定 義 は 疫 学 者 の 数 よ りも多 い とい わ れ る ほ ど さ ま ざ ま で あ る が,米 の 疫 学 者MacMahonの

国

「人 間集 団 にお け る 疾 病 の 頻 度 分 布 と決 定 要 因 につ い

て の研 究 」 と い う定 義 が,簡

潔 に疫 学 の 目指 す と こ ろ を よ く表 現 して い る よ う

に思 わ れ る.   人 間集 団 を対 象 とす る とい うの が,疫 学 の 重 要 な特 徴 で あ る.動 物 や 細 胞 で は な く,人 間 を,し か も個 人 で は な く集 団 と して と らえ る(図1.2).   疾 病 の頻 度 分 布 を調 べ る た め の 分 類 変 数 は,人,場 わか りや す い.す

所,時

な わ ち,ど の よ う な 人,ど の よ う な場 所,ど

に分 け て 考 え る と

図1.2 

疫学 と臨 床 医 学 の 比 較

図1.3 

疫 学 と は?

の よ う な時 に疾

病 が 多 発 す るの か を 明 らか にす る こ と で,当 該 疾 病 の決 定 要 因(原

因)を 追 求

して い こ う とす る の で あ る(図1.3).

  1.1.3  な ぜ病 気 を発 症 す る の か∼ 多 要 因 原 因 説   肺 結 核 が 発 症 す る原 因 は な に か?と

問 わ れ れ ば,多

くの 人 は 「結 核 菌 」 と答

え るで あ ろ う,肺 結 核 の発 症 に は,結 核 菌 の 存 在 が 必 須 だ か らで あ る.こ の よ う に,あ る疾 病 の発 症 に は 特 定 の病 因(病 原 体)が 特 異 的 病 因論 とい い,20世   しか し,よ

必 ず 関与 す る と い う考 え を

紀 は じめ まで 主 流 の 考 え 方 だ っ た.

く考 え て み る と この 「結 核 菌 」 とい う答 え は不 十 分 で あ る.結 核

菌 に曝 露 さ れ た と して も肺 結 核 を必 ず し も発 症 す る と は 限 ら な い.た BCG接

とえ ば,

種 に よ っ て免 疫 を有 す る人 や,健 康 で体 力 の あ る 人 で は発 症 し に く く,

高 齢 者 や 体 力 の 弱 っ て い る 人 で は発 症 しや す い で あ ろ う.ま た,結 核 菌 へ の感 染 機 会 とい う環 境 条 件 も発 症 が 成 立 す る た め に は 必 要 で あ る.た

と え感 染 症 で

あ っ て も,疾 病 が 発 症 す る原 因 を単 一 の 要 因 だ け で 説 明 す る こ とは で きな い. が ん や 循 環 器 疾 患 な どの 生 活 習 慣 病 で は な お さ ら原 因 が １つ で あ ろ う はず が な い.こ

の よ うに,多 くの 原 因 が 複 雑 にか らみ合 っ て疾 病 の発 症 に至 る こ と を,多

要 因原 因 説 とい い,今

日 の疫 学 の 基 本 的 な 考 え方 で あ る.

  疾 病 の 発 症 に 関与 す る要 因 は 多 種 多 様 で あ るが,宿 主(人 間)の 側 の 要 因 と, そ れ を取 り巻 く環境 の側 の要 因 と に大 別 して 整 理 す る とわ か りや す い.こ 図 式 化 した もの の １つ に,車 輪 モ デ ル(wheel  model)が に単 純 で は あ る が,今

あ る(図1.4).非

れを 常

日の よ うに 個 人 の特 性 を考 慮 した 疫 学 研 究 が さか ん に行

わ れ る よ う に な っ て くる と,車 輪 モ デ ル を念 頭 に お い て 宿 主 要 因 と環 境 要 因 と を包 括 的 に 考 察 す る こ とが 問 題 整 理 に役 立 つ で あ ろ う.   車 輪 モ デ ル の わ か りや す い例 と して,飲 酒(環 境 要 因),ア ル コー ル代 謝 能 力 (宿主 要 因)と 食 道 が ん罹 患 リ ス ク との 関 係 を紹 介 して お こ う.多 量飲 酒 者 は食 道 が ん罹 患 率 が 高 い こ とが,多

くの 疫 学 研 究 に よ り明 らか に され て きた が,近

年 の 遺 伝 子 を扱 う疫 学 研 究 に よ っ て,宿 主 要 因 の 関与 もは っ き り と して き た.  日本 人 の 約 ４割 は遺伝 的 に ア ル コー ル(正 確 に い う とそ の 中 間 代 謝 物 で あ る ア セ トア ル デ ヒ ド)の 代 謝 能 力 が 低 い.少 量 飲 酒 で顔 が 赤 くな っ て気 分 が 悪 く な る 人 が い る の は主 に この 理 由 に よる もの で あ る.そ の よ うな 人 々が 飲 酒 をす

図1.4 

図1.5 

車 輪 モ デ ル とそ の 具 体 例

飲 酒 量 別 に み たALDH2遺

伝 子 型 と食 道 が ん リス クの メ タ ア ナ リシ ス

(Lewis  and  Smith,2005)

る と,健 康 へ の悪 影 響 が 大 きい 可 能 性 が あ る と予 想 す るの は 自然 だ ろ う.こ の 問題 は 日本 な ど東 ア ジ ア の 研 究 者 が 中 心 に な っ て研 究 を進 め て お り,患 者‐対 照 研 究(1.4.3項

参 照)の

メ タ ア ナ リ シ ス に よる と,同

じ多 量 飲 酒 者 で も,ア

セ トアル デ ヒ ドの代 謝 能 力 が 低 い 人 は 高 い 人 に比 べ て 食 道 が ん リ ス ク が 約 ７倍 も高 ま る(オ

ッズ 比=7.07)こ

とが 示 され て い る.一 方,非 飲 酒 者 で は ア セ

トア ル デ ヒ ドの代 謝 能 力 と食 道 が ん リス ク との 明 らか な関 連 は認 め ら な か っ た (オ ッズ 比=1.31).宿

主 要 因 と環 境 要 因 の 両 者 に注 目す る こ とで,環

境 要因

(飲酒)の み に注 目 して い た だ けで は見 出せ な か っ た 疾 病 の 原 因 が よ り鮮 明 に浮 か び上 が っ て きた 一 例 とい え る だ ろ う  (図1.5).   疾 病 の原 因究 明 が 進 ん で くる と,非 常 に多 くの 要 因 が 複 雑 にか らみ 合 って,疾 病 発 症 に 至 る経 路 が み え て くる.多 数 の 要 因 の 具 体 的 な 相 互 関係 を 図 に表 して 整 理 した もの を,因 果 の綾(web  of  causation)と

い う.

1.2  研 究 デザ イ ン と因果 関 係 を証 明 す る能 力

  世 の 中 に は 多 くの 健 康 情 報 が 氾 濫 して お り,人 々 は不 正 確 な情 報 に惑 わ され て効 果 の定 か で な い健 康 法 に飛 び つ くこ とが しば しばで あ る.○ ○ を食 べ る と × ×病 に な ら な い!な

ど とい うの は,そ の最 た る例 で あ ろ う.こ れ らの健 康 情

報 の根 拠 とな る 医 学 生 物 学 研 究 に は大 別 して ２種 類 あ る.動 物 や 細 胞 レベ ル で の実 験 に基 づ く もの と,ヒ

トを対 象 と した 疫 学 研 究 で あ る.前 者 の場 合 に は ヒ

トに対 す る効 果 は不 明 な わ け で,「 ひ ょっ とす る と予 防 効 果 が あ る か も しれ な い 」(た だ し害 の 有 無 は不 明)程 度 に考 え て お くべ きで あ り,そ れ で病 気 に な ら な い こ と を期 待 す る の は 宝 く じを買 っ て 大 金 持 ち に な っ た気 分 を楽 しむ よ うな もの で あ る(だ

か ら害 が な さそ う な らば 止 め は しな い).疫

学研 究 の場 合 に も

「予 防 効 果 が あ る か も しれ な い→ あ るだ ろ う→ き っ とあ る→ 確 実 に あ る」 まで, 証 拠 能 力 は さ ま ざ ま で あ り,そ の 見 極 め が 重 要 に な る.個

々 の疫 学研 究 の証 拠

能 力 の優 劣 は,基 本 的 に研 究 の 質(研 究 デ ザ イ ン)に よ っ て決 ま る.こ こ で は そ の 概 要 を解 説 す る.

  1.2.1  ３つ の 研 究 段 階   疫 学 研 究 を,対 象 者 へ の 介 入 の 有 無 に よ って 区 別 す る と,観 察 研 究(observa tional study)と

介 入 研 究(intervention  study)と

が あ る.介 入研 究 は,研 究

対 象 者 に対 し て研 究 者 が 疾 病 の原 因 と して疑 わ れ る要 因 を積 極 的 に投 与(あ

る

い は 除 去)し て,疾 病 の 増 減 を実 験 的 に確 か め る方 法 で あ る.そ れ に対 して,研 究 対 象 者 に積 極 的 な 介 入 をせ ず,観 疫 学研 究)と

呼 ぶ.因

察 す る だ け の 疫 学 研 究 を観 察 研 究(観

察的

果 関係 を証 明 す る能 力 が 最 も高 い研 究 デザ イ ン と して よ

く知 られ て い る無 作 為 化 比 較 試 験(randomized 

controlled trial,RCT;1.5.1

図1.6 

項)は,介

疫 学 研 究 の デザ イ ン と因 果 関 係 を証 明 す る 能力

入研 究 の 一種 で あ る.介 入研 究 は ま さ し く人 体 実 験 で あ るか ら,十

分 に 質 の よい研 究 で,そ の 結 果 が 医学 の 進 歩 に貢 献 し,広 す る こ とが 期 待 され る もの で な け れ ば行 うべ きで は な い.そ

く人 類 の 福 利 に 貢 献 こに至 る過 程 に は,

よ り証 拠 能 力 は低 い が容 易 に実 施 可 能 で,倫 理 的 問 題 の 少 な い 多 くの観 察 研 究 の積 み 重 ね が あ り,そ の う えで 因果 関 係 が 強 く疑 われ,そ

れ を確 認 す る価 値 が

あ る と判 断 され た場 合 に の み,介 入 研 究 は行 わ れ る.   疫 学 研 究 を研 究 の 進 行 段 階 に よ っ て分 類 す る と,第 段 階:分 析 疫 学,第

１段 階:記 述 疫 学,第

２

３段 階:実 験 疫 学 に分 類 され る.高 い 段 階 ほ ど因果 に 関 す

る証 拠 能 力 は 高 くな る(図1.6).観

察 研 究 は記 述 疫 学 と分 析 疫 学 に属 し,介 入

研 究 は 実 験 疫 学 に属 す る.

  1.2.2  第 １段 階:記 述 疫 学   人,場 所,時 の 分 類 変 数 に よっ て疾 病 頻度 を記 述 す る こ とで,因 果 に 関す る仮 説 設 定 の糸 口 を得 る こ と を 目指 す 疫学 研 究 を記 述 疫 学(descriptive  epidemiology) と い う.   【例 】John  Snowは,コ

レラ患 者 の 発 生 場 所 に つ い て克 明 な記 載 を行 い,そ

れ が 井 戸 水 と コ レ ラ との 因 果 に 関 す る仮 説 に つ なが っ て い った(3.1節 ど の よ う な 人 が,ど

参 照).

の よ う な場 所 で,ど の よ うな 時 に疾 病 に な る の か を克 明 に

記 載 す る こ とは,疫 学 的 方 法 を用 い て疾 病 の原 因 に接 近 す る ため の 第一 歩 とい え る.

  1.2.3  第 ２段 階:分 析 疫 学   記 述 疫 学 な どに よ っ て設 定 さ れ た疫 学 的仮 説 に基 づ き,疾 病 と要 因 との 統 計 学 的 関 連 を調 べ る疫 学 研 究 を分 析 疫 学(analytic  epidemiology)と 望 ま しい の は,コ ホ ー ト研 究(cohort  study,前

い う.最

も

向 き研 究prospective  study)

に よっ て,ま ず 要 因 へ の 曝 露 が 起 こ り,こ れ に続 い て疾 病 の 発 症 が起 こ る こ と を示 す.コ study,後

ホ ー ト研 究 が 困 難 な疾 患 につ い て は,患 者‐対 照 研 究(case-control  ろ 向 き研 究retrospective  study)も

関係 を推 理 す る.証 拠 能 力 は 大 幅 に劣 るが,横

行 わ れ る.要 因 と疾 病 との 因果 断研 究(cross-sectional  study)

も分 析 疫 学 の範 疇 に入 る.   【 例 】 タバ コ を吸 う と肺 が ん に な りやす くな る とい うこ とは,今 日で は誰 で も 知 って い る.で は い っ た い,ど

の よ うな 科 学 的 根 拠 に よ って,タ

バ コ と肺 が ん

の 因 果 関 係 が 明 らか に され た の だ ろ う.こ の 問 題 が 特 に 注 目 さ れ る よ う に な っ た の は1950年

の 三 編 の 患 者‐対 照 研 究 か らで あ る.こ れ らの研 究 で は,肺 が ん

患 者 は健 康 な者 に比 べ て タバ コ を 多 く吸 っ て い た とい う こ とが 示 され て い る. 今 日 まで に行 われ た多 くの コホ ー ト研 究 で は,喫 煙 者 は非 喫煙 者 に比 べ て 将 来, 肺 が んの み な らず,全

が ん,心

筋 梗 塞,総 死 亡 の リス クが 高 い こ とが 報 告 され

て い る.

  1.2.4  第 ３段 階:実

験疫学

  分 析 疫 学 に よ っ て推 理 され た 要 因 につ い て,介 入研 究 を行 い,因 果 関係 を確 認 す る疫 学 研 究 を実 験 疫 学(experimental   

【 例 】 前 段 階 まで は,た

epidemiology)と

い う.

だ 人 間 集 団 を黙 っ て観 察 す る だ け で あ っ た.介 入研

究 で は対 象 集 団 に積 極 的 に干 渉 し,た と え ば禁 煙 させ て み る(喫 煙 させ て み る こ と は倫 理 上 で き な い).干 渉 せ ず 禁煙 しな か っ た集 団 で肺 が ん の 罹 患 率 が 変 わ らず,干 渉 して 禁 煙 した 集 団 で 肺 が ん の 罹 患 率 が 低 下 す れ ば,因 果 関係 が 確 固 た る もの に な る.無 作 為 化 比 較 試 験 は介 入 研 究 の 一 種 で あ り,最

も証 拠 能 力 が

高 い研 究 デ ザ イ ン で あ る.

  1.2.5  疫 学 の サ イ クル   第 １∼３段 階 の 手 順 を循 環 させ て,因 果 関係 を追 求 して い く過 程 を疫 学 のサ イ

ク ル と い う(図1.6).最

初 の 段 階 の ほ うが 容 易 に実 施 可 能 で 倫 理 的 問 題 が 少 な

い こ と を考 え る と,教 科 書 的 に は この 手 順 を踏 む こ と は理 にか な っ て い る.し か し実 際 に は,厳 密 に疫 学 の サ イ クル に の っ と って 因 果 関係 が 明 らか に され た 疾 病 は ほ とん ど な い.

1.3  記  述  疫  学

  人,場 所,時

の 分 類 変 数 に よっ て 疾 病 頻 度 を記 述 す る.空 間 疫 学 の うち,市

区 町 村 な どの 地 域 別 に疾 病 頻 度 を計 算 して,そ

の集 積 状 態 を分 析 す る 方 法 は,

記 述 疫 学(ま た は後 述 の 生 態 学 的研 究)に 相 当 す る.疾 病 の頻 度 情 報 と して は, 人 口 動 態 統 計,患

者 調 査,国

民 生 活 基 礎 調 査,国 民 健 康 ・栄 養 調 査 な どの既 存

の行 政 資 料 を使 う こ と も多 く,そ の場 合 に は比 較 的 少 ない 労 力 で 研 究 が 可 能 で あ るか ら,研 究 の 初 期 の段 階 で しば しば 行 わ れ る.因 果 に関 す る 仮 説 設 定 の 糸 口 を得 る た め の 方 法 で あ り,証 拠 能 力 は 最 も弱 い と され る.

  1.3.1  人,場 所,時

による分類

  人 の例 と して は,性 年 齢 階 級 別 に罹 患 率,死 亡 率,有 病 率 な どを記 述 して,男 女 差,好 発 年 齢 な ど を明 らか にす る.場 所 の 例 と して は,都 道 府 県 別 に年 齢 調 整 死 亡 率 を計 算 して 地 図 上 で 色 分 け を し,ど の 地 域 で 当該 疾 病 の 死 亡 率 が 高 い の か を明 らか にす る(図1.7).時

の 例 と して は,季 節 別,年 度 別 に罹 患 率 を記

述 して,周 期 性 や増 減 の 傾 向 を明 ら か に す る こ とな どが あ る.

  1.3.2  生 態 学 的 研 究   ａ.方   法   国 や 地 域 な ど の集 団 を単 位 と して,疾 病 頻 度(各 集 団 の死 亡 率,罹 病 率 な ど)と 要 因曝 露 状 況(各

患 率,有

集 団 の 栄 養 素 摂 取 量 な ど)と の 関 係 を調 べ る方

法 で あ る.   地 域 を単 位 と して疾 病 頻 度 を記 述 す る だ け の場 合 に は,単

に記 述 疫 学 と呼 ぶ

の が 一 般 的 で あ り,地 域 単 位 の疾 病 頻 度 と具 体 的 な曝 露 要 因 との 関連 を調 べ る 場 合 を特 に生 態 学 的研 究(ecological  study)と

い う.た だ し,記 述 疫 学 で 地 域

図1.7  2000年 都道府 県別脳血管疾患年齢調整死亡率 (男性.厚 生労働省 「人口動態統 計特殊報告」)

別 に 疾 病 頻 度 を計 算 して 地 図 上 にそ れ を描 く場 合 で も,暗 黙 の うち に多 発 地 域 に な ん らか の 要 因 が 存 在 す る の で は な い か と考 え,そ れ を見 出 そ う とす るの が 通 常 な の で,記 述 疫 学 と生 態 学 的 研 究 の 区 別 は必 ず しも は っ き り と し ない.ま た,こ れ を記 述 疫 学 の 一 種 とみ な す か,分 析 疫 学 とみ なす か は議 論 の 分 か れ る と こ ろ で あ る.   ｂ.特

 徴

  地 域 間 で 異 な る要 因 は多 数 あ り,交 絡 変 数 に 関す る情 報 を入手 しに くい た め, 証 拠 能 力 は一 般 に最 も低 い と され る.要 因 と疾 病 との 関 連 の強 さの指 標 と して は,相 関 係 数 が し ば しば用 い られ る.   空 間 疫 学 で,単 は 記 述 疫 学,曝

に地 域 別 疾 病 頻 度 を記 述 して 集 積 地 域 を 同定 す る だ け の 場 合

露 要 因 の 分 布 状 態 を表 した 地 図 と重 ね あ わせ て相 関 関係 を見 出

そ う とす る場 合 は生 態 学 的研 究 の 一 種 と理 解 して お け ば よ い だ ろ う.   図1.8は,乳

脂 肪 摂 取 量 と冠 動 脈 疾 患 年 齢 調 整 死 亡 率 との 関 係 を,地 域 単 位

で 調 べ た 生 態 学 的研 究 で あ る.全 体 の傾 向 と して は,両 者 の 問 に 正相 関 が あ る こ とが わ か る.こ の 研 究 か らい え る こ とは,冠 動 脈 疾 患 死 亡 率 の 地域 差 は,乳 脂 肪 摂 取 量 の 違 い に よ っ て説 明 で き る “か も しれ な い ” と い う こ とで あ る.決

図1.8 

フ レ ン チ ・パ ラ ド ック ス は生 態 学 的研 究 か ら出 て きた話 (Renaud 

and  de  Lorgeril,1992)

して,「 乳 脂 肪 を多 く摂 取 す る と冠 動 脈 疾 患 死 亡 の 危 険 が 高 ま る」 と断 言 して は い け ない.   と こ ろで,こ

の 図 をみ る と,フ ラ ンス は乳 脂 肪 の 摂 取 量 が多 い に もか か わ ら

ず,冠 動 脈 疾 患 死 亡 率 が 他 の 国 々 よ り も非 常 に低 い とい う不 思 議 な特 徴 が あ り, こ れ を フ レ ンチ ・パ ラ ドックス とい う.近 年,赤 ワ イ ンに含 まれ るポ リ フ ェ ノー ル が 冠 動 脈 心 疾 患 な どの発 症 を予 防 す る “か も しれ な い ”(決 して 断定 して は い け な い!)と

して,注

目 され る よ う に な っ た の は,こ

の生 態 学 的研 究 に端 を発

して い る.   図1.9は,食

塩の 摂 取 量(24時

間 蓄尿 に よ り推 定)と 高 血 圧 の 有 病 率 との 関 係

を,地 域 を単 位 と して散 布 図 に表 した も の で あ る.こ れ をみ る と,食 塩 摂 取 量 が 多 い 地 域 ほ ど高 血 圧 の 有 病 率 が 高 い こ とが わ か る.た だ し,こ れ らの 地 域 間 で 異 な る 要 因 は 食 塩 摂 取 量 以 外 に も無 数 に あ る と い っ て よい だ ろ う.し た が っ て,こ

の研 究 だ け か らた だ ち に 「食 塩 多 量 摂 取 は高 血 圧 の 原 因 で あ る」 と断 定

す る こ とは で き な い.   地 域 単 位 で み た場 合 に正 の相 関 関 係 が あ る に もか か わ らず,各 地 域 内 で 個 人 単 位 で み た 場 合 に は相 関 関 係 が な か っ た り負 の 相 関 関係 が あ る とい う こ と もあ る.こ

れ を生 態 学 的錯 誤(ecological  fallacy)と い う.

図1.9 

食塩 と血 圧 の 地域 相 関(Dahl,1961)

  1.3.3  記 述 疫 学 ま た は生 態 学 的研 究 に よ る疫 学 的 仮 説 設 定 の 基 本   １  相 違 法   疾 病 頻 度 の 異 な る ２集 団 間 で,ほ か に異 な る要 因が あ れ ば,そ

の要因が疾病

の原 因 か も しれ な い.   【例 】Ａ 地 域 に は原 発 が あ り,Ｂ 地 域 に は な い.Ａ 地 域 の ほ うが Ｂ 地 域 よ り も白血 病 死 亡 率 が 高 い.原 発 の存 在 が 白血 病 多 発 の 原 因 か も しれ な い とい う仮 説 を設 定 す る.   ２  一 致 法   疾 病 が多 発 して い る 人 々 の 特 徴 に共 通 の 要 因が 認 め られ れ ば,そ の 要 因が 疾 病 の原 因 か も しれ ない.   【 例 】 後 天 性 免 疫 不 全 症 候 群(AIDS)が 薬 常 習 者,男

性 同性 愛 者,血

ら に共 通 す る 要 因 は,血 液(ま あ る.し た が っ て,AIDSは

原 因不 明 の 疾 病 だ っ た こ ろか ら,麻

友 病 患 者 に多 発 す る こ とが 指 摘 さ れ て い た.こ た は そ の製 剤)へ

の 接 触 機 会 が あ る とい う点 で

血 液 へ の接 触 が 原 因(つ

い とい う仮 説 が 設 定 で き る.な お,後

れ

ま り感 染 症)か

に原 因 ウ イル ス(HIV)が

も しれ な

同 定 され た こ

とは よ く知 られ て い る とお りで あ る.   ３   同時 変 化 法   要 因 が 量 的 に表 現 で き る場 合,要 要 因が 疾 病 の 原 因 か も しれ な い.

因 が 増 え る と疾 病 頻 度 も変 わ る と きは そ の

  【 例 】多 数 の 地 域 間 で 食 塩 摂 取 量 と高血 圧 の 有 病 率 との 関連 を調 べ た と こ ろ, 食 塩 摂 取 量 が 多 い ほ ど高 血 圧 の 有 病 率 が 高 か っ た(図1.9).し

たが っ て,食 塩

の過 剰 摂 取 が 高 血 圧 の原 因 か も しれ な い とい う仮 説 を設 定 す る.   ４  類 似 法   原 因 不 明 の あ る 疾 病 Ｘ の分 布 が,原

因 が よ く知 られ て い る別 の疾 病 Ｙ の 分

布 と よ く似 て い れ ば,両 者 に共 通 の 原 因が あ る か も しれ な い とい う仮 説 を設 定 す る.  

【 例 】 川 崎 病(原

因 不 明)は,ポ

布 が よ く似 て い る.し

リ オ(ウ イ ル ス 感 染 に よ る)と 好 発 年 齢 分

たが っ て,川 崎 病 もウ イル ス の よ う な病 原 体 感 染 に よ る

もの か も しれ な い とい う仮 説 を設 定 す る.た だ し,い くつ か の仮 説 が あ る もの の 川 崎 病 は い ま だ に原 因不 明 で あ る.

1.4  分  析  疫  学

  1.4.1  横  断  研  究  ａ.概

 念

  あ る １時 点 にお い て,集 団 の構成 員(全 員 また は 一 部 の 標 本)の 要 因 曝 露状 況 と疾 病 頻 度 との 関 連 を調 べ る方 法 を横 断研 究(cross-sectional  study)と

い う.

１時 点 にお い て疾 病 頻 度 を調 べ る こ とか ら,有 病 率 研 究(有 病 率=あ る1時 点 に お い て疾 病 を有 す る者 の 割 合)と

い う呼 び方 もあ る(図1.10).

図1.10 

ｂ.特

横 断研 究 の概 念

 徴

最 も留 意 す べ き特 徴 は,要

因曝 露 と疾 病 頻 度 と を “同 じ時 点 ” で 比 較 して い

る とい う点 で あ る.「 原 因 は 常 に結 果 に先 行 す る」 とい う因 果 論 の 重 要 な視 点 が 欠 け て い る た め,要

因曝 露 と疾 病 の どち らが 原 因 で ど ち らが 結 果 か が わ か らな

い とい う大 きな 欠 点 が あ る.た

と え ば ,食 塩 摂 取 量 が 多 い 人 々 ほ ど,高 血 圧 の

有 病 率 が 高 か っ た とす る と,１ 食 塩 多 量 摂 取 が 原 因 で高 血 圧 に な っ た,２ 高 血 圧 に な る と な ん らか の 理 由 に よ り食 塩 を た くさ ん ほ し くな っ た,の

２方 向 が 考

え られ る だ ろ う(ほ か に も交 絡 な どい ろ い ろ あ る).喫 煙 と慢 性 呼 吸 器疾 患 の 有 無 との 関係 を調 べ る場 合 に は,呼 吸 器 疾 患 に罹 患 す る と喫煙 をや め る可 能性 が 高 く,１ 時 点 で み る と非 喫煙 者 の ほ うが 疾 病 が 多 くな る か も しれ な い.血 清 総 コ レス テ ロー ル値 と大 腸 が ん の 有 病 状 態 の 関係 を調 べ る場 合 に は ,大 腸 が ん に 罹 患 した こ とで 血 清 総 コ レス テ ロ ー ル値 が 低 下 す る可 能 性 が あ り,血 清 総 コ レ ス テ ロー ル値 が 低 い 者 ほ ど大 腸 が ん の有 病 率 が 高 い か も しれ な い .こ の よ う に, 想 定 して い る 因 果 関 係 が 逆 転 して い て も,横 断 研 究 の 観 察 結 果 か ら これ を 区別 す る こ とは不 可 能 で あ る.図1.11は,血

漿 ビ タ ミン Ｃ 濃 度 と脳 血 管 疾 患 有 病

率 との 関 連 を分 析 した横 断 研 究 で あ るが,因

果 関 係 の逆 転 の 可 能 性 に は 十 分 に

留 意 しな け れ ば な らな い.   ま た,要 因 が 疾 病 の み な らず 生 命 予 後 に も強 く関 係 して い る とす る と,観 察 時 点 ま で生 き残 っ て い た 人 た ち の 間 で は,要 可 能 性 もあ る.た

因 と疾 病 との 間 に負 相 関 が 生 じ る

とえ ば高 血 圧 に な っ た に もか か わ らず,食

塩 をた くさ ん と り

続 け て い た 人 は 早 い 段 階 で脳 卒 中 を起 こ して死 亡 して しま っ た とす る.観 察 時 点 で は,高 血 圧 に な っ た 人 の う ち減 塩 を した 人 だ け が 生 き残 っ て い る た め,高

図1.11 

横 断研 究 の例:血 (Simon 

漿 ビ タ ミン Ｃ 濃 度 と脳 血 管 疾 患 有 病 率

et al.,1999よ

り抜 粋)

血 圧 者 で は 食 塩 摂 取 量 が少 な い か も しれ な い.こ の よ う に,横 断研 究 で は 時 間 的 順 序 関 係 が 明 確 で な い こ と に 由 来 す る欠 点 が 存 在 す る た め,時

間的 順 序 関 係

を考 慮 した コホ ー ト研 究や 患 者‐対 照 研 究 に比 べ て 証拠 能 力 は劣 る.

  1.4.2  コ ホ ー ト研 究   ａ.概

 念

  多 人 数 の集 団 を対 象 と して,最 初 に 要 因 曝 露 状 況 を調 べ,そ わ た って 追 跡 調 査 を行 い,最

の後,長

期間に

初 の 要 因 曝 露 状 況 とそ の 後 の 疾 病 罹 患 率 との 関 係

を調 べ る方 法 を コホ ー ト研 究(cohort  study)と

い う.最 初 に,注

目 して い る

疾 患 には 罹 患 して い な い 大 勢 の 人 々(数 千 ∼数 万 人 の こ とが 多 い)を 対 象 と し て,要

因 曝 露 状 況 に関 す る調 査(=ベ

団(=コ

ー ス ラ イ ン調 査)を 行 う.こ の 人 々 の 集

ホ ー ト)を 将 来 に わ た っ て長 期 間 追 跡 して(５ 年 程 度 か ら20年 以 上 の

こ と もあ る),要 因曝 露 群 で は非 曝 露 群 に比 べ て どの程 度 罹患 率 が 高 い か を比 較 す る(図1.12).   ｂ.ベ

ー ス ラ イ ン調 査

  １  調査 対 象   注 目 して い る疾 病 に は 罹 患 して い な い 人 々 を対 象 とす る.当 該 疾 病 の既 往 歴 が あ る者 は,因 果 関 係 の 逆 転 が 起 きて い る可 能 性 が あ る の で 除外 す る.人 数 は 数 千 ∼ 数 万 人 の こ とが 多 い.検

出 力 は 疾 病 の発 生 数 に強 く依 存 す るの で,罹 患

率 の 低 い 疾 病 ほ ど,ま た 追 跡 期 間 が 短 い ほ ど,調 査 人数 は 多 数必 要 と な る.想 定 して い る母 集 団 か ら の無 作 為 抽 出 で あ る こ とが 望 ま しいが,実

図1.12 

コ ホ ー ト研 究 の 概 念

行可能性 か ら

有 作 為 標 本 に な ら ざ る を得 な い こ とが 多 い.   ２  項   目   記 述 疫 学 や横 断 研 究 に よっ て設 定 され た疫 学 的 仮 説 や,患 者‐対 照研 究 や先 行 研 究 の 結 果 も考 慮 して,注 査 項 目 を決 め,そ

目 して い る疾 病 との 関連 が 疑 わ れ る 項 目 につ い て調

の 時 点 にお け る曝 露 状 況 を調 べ る.

  ｃ.追 跡 調 査   コ ホ ー トに つ い て長 期 間 に わ た っ て継 続 的 に追 跡 調査 を行 う.途 中 脱 落 お よ び イ ベ ン トの発 生 時 点 を把 握 す る.観 察 期 間 を通 じて,こ

れ ら を原 則 と して 完

全 に把 握 す る必 要 が あ る.   １   イ ベ ン ト発 生:注

目 して い る疾 病 の 罹 患,死

亡

  死 亡 の 場 合 は 死 亡 小 票 が 情報 源 とな る.総 死 亡 の み の 場 合 は住 民 基 本 台 帳 で も把 握 可 能 で あ る.罹 患 を把 握 す る こ とは,こ

れ らの公 的 な資 料 で は ほ ぼ不 可

能 で あ る.疾 患 の 登 録 制度 をつ くる,死 亡 小 票 を さ か の ぼ っ て 医 療機 関 で 確 認 す る,毎 年 の検 診 の 問診 で と ら え る な ど,複 数 の 情 報 源 か ら罹 患 時 点 の 把 握 を 試 み る必 要 が あ り,多 大 な労 力 を要 す る.そ の た め,罹 患 をエ ン ドポ イ ン トと した コ ホ ー ト研 究 は少 な い.潜 在 的 に イベ ン トの 把 握 漏 れ は あ る と考 えて お く べ き で あ る.疾 病 の 発 生 リス ク を明 らか に す る た め に は,当 該 疾 病死 亡 よ り も 罹 患 を エ ン ドポ イ ン トと した ほ うが,原 理 的 に はす ぐれ て い る.   ２  途 中脱 落:転 居 に よる 追 跡 不 能 と,注 目 して い る疾 病 以 外 で 死 亡 す る場 合 が あ る.日 本 で は,転 居 ・死 亡 時 点 は住 民 基 本 台 帳 に よ っ て把 握 可 能 で あ る.   ｄ.分

 析

  １  相 対 危 険 度   「喫 煙 して い る と肺 が ん に な りや す くな る」 とい う表 現 が 一般 に よ く用 い ら れ て い る が,こ

の 意 味 を よ く考 え て み た こ とが あ る だ ろ うか?た

と え ば,「 喫

煙 して い る と ５倍,肺 が ん に な りや す くな る」 とい うの と,「喫 煙 して い る と10 倍,肺

が ん に な りや す くな る」 とい うの で は,後 者 の ほ うが よ り喫煙 と肺 が ん

の 関 連 が 強 い と考 え ら れ る.概 念 的 にい う と,こ の 「○ ○倍 」 の部 分 の こ と を 「相 対 危 険 度 」 と呼 ぶ.要 率(死

亡 率)をIuと

因 曝 露 群 の罹 患 率(死 亡 率)をIe,非

す る と,相 対 危 険 度 は そ の比,Ie/Iuで

曝露群 の罹患 定 義 され る.

相 対 危 険 度 は,要

因 と疾 病 との 関 連 の 強 さを 表 す 指 標 で あ り,因 果 関 係 の推 理

とい う観 点 か ら重 要 で あ る.   相 対 危 険 度 を数 式 で 表 す と単 純 な 定 義 だが,一

般 の 人 々 に こ の概 念 を理 解 さ

せ る の は容 易 で は な い.医 療 従 事 者 自身 が 相 対 危 険 度 の 概 念 を十 分 にか み 砕 い て理 解 して い な い と,一 般 の 人 々 に議 論 で 負 け て し ま う こ と もあ る.喫 煙 者 に 対 して 「た ば こ を吸 っ て い る と肺 が ん に な る よ」 とい っ て 禁 煙 を勧 め る と,「私 の お じい ち ゃ ん は ヘ ビー ス モ ー カ ー だ け ど ま だ元 気 だ.親 戚 の お ば さん は た ば こ を吸 わ な い の に肺 が ん に な っ た.だ か ら,た ば こ を吸 う と肺 が ん に な る な ん て 嘘 っ ぱ ち だ」 と反 論 して くる頑 固者 が い る.逆

に,脂 質 異 常 症 を指 摘 され る

と必 ず 心 筋 梗 塞 を起 こ す と思 い込 ん で 過 度 に心 配 す る人 もい る.さ て,あ

なた

な らば き ち ん と納 得 の い く説 明 が で きる だ ろ うか?   喫 煙 しな くて も肺 が ん に な る人 が い る の も事 実 で あ る.し か し,も しあ な た が 喫 煙 して い な け れ ば,そ の 確 率 は か な り小 さい.そ ば,将 来,肺

れ に対 して 喫 煙 して い れ

が ん に な る 確 率 は,喫 煙 しな か っ た場 合 に比 べ て ５∼10倍 程 度 に

大 き な もの と な る で あ ろ う.   ２  寄 与 危 険 度   要 因 曝 露 群 の 罹 患 率Ieと

非 曝 露 群 の罹 患 率Iuの

危 険 度 と い う.寄 与 危 険 度 は,要

差,Ie-Iuの

こ とを寄 与

因が 除去 され た と き,曝 露 群 にお い て 減 少 す

る こ とが 期 待 さ れ る 罹 患 率 の大 き さ を表 す.

寄 与危 険度=要

因曝露群の罹患率 ‐ 非曝露 群の罹患率

  ３   相 対 危 険 度 と寄 与 危 険 度 の 使 い方   具 体 例 で相 対 危 険 度 と寄 与 危 険 度 の使 い分 けの 仕 方 を理 解 しよ う.あ る コホ ー ト研 究 に よ る と,喫 煙 群 と非 喫 煙 群 とで,疾 病 Ａ,Ｂ の罹 患 率 は表1.1の

とお り

で あ っ た.   相 対 危 険 度 が 大 きい の は Ｂ で ７で あ る か ら,喫 煙 と疾 病 との 関 連 が 強 い の は Ｂ の ほ う で あ る と い え る.し か し,寄 与 危 険 度 は60で

小 さ く,た ば こ が な く

な って も期 待 され る罹 患 率 の 低 下 量 は そ れ ほ ど大 き くな い こ とが わ か る.

表1.1 

喫煙 と ２ つ の疾 病 リス ク

  疾 病 Ａ の 相 対 危 険 度 は ２で 小 さい の で,喫 煙 との 関連 は Ｂ よ り も弱 い.し か し,寄 与 危 険 度 は4000で

あ り,た ば こ対 策 に よ っ て よ り罹 患 率 が大 き く低 下

す る こ とが 期 待 され,疾 病 の 絶 対 量 を減 らす とい う公 衆 衛 生 学 的 観 点 か らは 非 常 に重 要 で あ る と考 え られ る.こ い う観 点 か らは 相 対 危 険 度,影

の よ う に,関 連 の 強 さ(因 果 関係 の 推 理)と

響 の 大 き さ(公 衆 衛 生 学 的 観 点)と

して は 寄 与

危 険 度 が 重 要 な 指 標 と な る.  ４

人口寄与危険度割 合

  寄 与 危 険 度 は,要 因曝 露 が な くな っ た場 合 に 「要 因 曝 露 群 」に お い て 減 少 す る 罹 患 率 の 大 き さ を表 す.一

方 で,要

因 曝 露 が な くな っ た場 合 に,現 状 に比 べ て

罹 患 率 が 何%減 少 す る か を知 りた い こ と もあ る.た らな くな る と,肺 が ん 罹 患 数(率)は

とえ ば,「 た ば こ が 世 の 中 か

現 状 と比 べ て70%減

少 す る」 な ど とい う

表 現 が で きれ ば,当 該 集 団 にお い て,肺 が ん の 原 因 と して喫 煙 が ど の程 度 の 重 要 度 を も って い るか が 一 目瞭 然 とな る.こ れ を人 口 寄 与 危 険 度 割 合 とい う.公 衆 衛 生 学 的観 点 か ら,非 常 にわ か りや す く重 要 な 指 標 で あ る.さ

まざまな危険

因 子 につ い て 人 口 寄 与 危 険 度 割 合 を計 算 す れ ば,集 団 全 体 の疾 病 頻 度 に どの 危 険 因 子 が 最 も大 き く関 与 して い る か が わ か る.相 対 危 険 度 が 大 き く,か つ 要 因 保 有 率 が 高 い ほ ど,人 口寄 与 危 険 度 割 合 は大 き くな る.要 因 曝 露 に よ る疾 病 罹 患 の 相 対 危 険 度 をRR,集 PARは

団 の 要 因保 有率 をPeと

す る と,人 口寄 与 危 険 度 割 合

次 式 で計 算 され る.

上 式(も し くはそ の 変 形)は,多

くの疫 学 の教 科書 で採 用 され て い る が,こ れ は

最 も基 本 とな る式 で あ り,こ こ で用 い て い る 相対 危 険 度 は 「 粗 」 相対 危 険 度(年 齢 調 整 な ど を して い な い相 対 危 険 度)で

あ る とい う点 に注 意 し な け れ ば な ら な

い.疫 学 研 究 で は,危 険 因 子 の 関連 の 強 さ を 表 す の に粗 相 対 危 険 度 を使 う こ と は ほ とん どな い の で,こ

の 基 本 の式 を そ の ま ま使 え る場 面 は ほ と ん どな い.調

整 相 対 危 険 度RRaを

用 い る場 合 に は,罹 患 者 の うち要 因曝 露 者 の割 合 をPdと

す る と,次 式 で 計 算 さ れ る.

  複 数 の 要 因 を あ わ せ た場 合 の 人 口寄 与 危 険 度 割 合 を計 算 す る場 合 に,そ れ ぞ れ の人 口寄 与 危 険 度 割 合 を合 計 して は な らな い,要 因 Ａ の 人 口 寄 与 危 険 度 割 合 =X%,要

因 Ｂ の 人 口寄 与 危 険 度 割 合=Y%の

口寄 与 危 険 度 割 合(つ

と き,要 因 Ａ と Ｂ を あ わ せ た 人

ま り,要 因 Ａ と Ｂ が と もに 除 去 さ れ た 場 合 に期 待 され

る疾 病 の 減 少 割 合)を,(X+Y)%と

計 算 す る の は大 きな 誤 解 で あ る.た

ば,要 因 Ａ が50%,要

す る と,要 因 Ａ と Ｂ が 同 時 に 除 去 され る

因 Ｂ が50%と

と,疾 病 が50+50=100%完 る(75%減

全 に な くな る はず は な くて,半 分 の 半 分=1/4に

とえ

な

少 す る)は ず だ とい う こ とが 直 観 的 に理 解 で き る だ ろ う.厳 密 に は

交 絡 の 影 響 が 入 る の で 単 純 に掛 け算 せ ず に,上 式 を用 い る.   ５  人 年 法   疾 病 の 罹 患 率 は,「 １年 間 に,人 す る.コ ホ ー ト研 究 で,1000人

口1000人

当 た り ２人 」 とい う よ う な 表 現 を

の 集 団 を10年

間 追 跡 した とこ ろ,20人

が 発 生 した とす る と,こ れ は 「10年 間 に,人 口1000人 よ い の だ ろ うか?(実   一般 住 民 を10年

の患者

当 た り20人 」 と考 えて

は必 ず し も正 し くな い!) も観 察 して い れ ば,転 居 な ど に よ っ て追 跡 不 能 とな る こ と も

あ る し,注 目 して い る疾 病 に は な らな か っ た もの の,他 の 理 由 で 死 亡 して しま う者 も い る だ ろ う.つ ま り,集 団 の 人 口 が10年

の 間 に大 き く変 化 す る 可 能 性

が あ る.罹 患 率 を計 算 す る た め に は,分 母 で あ る 集 団 の 人 口が 変 わ っ て しま っ て は 困 る の で,前 述 の 「10年 間 に,人 口1000人 切 な表 現 で は な い.そ

こ で,図1.13の

当 た り20人 」 は,必 ず し も適

よ う に罹 患 率 を計 算 す る こ とが よ く行 わ

れ る.わ か りや す くい う と,分 母 を “延 べ 人 数 ” と して 罹 患 率 を計 算 す る の で あ る.あ

る １人 の 人 を ５年 間 観 察 す れ ば,５ 人 の 人 を １年 間観 察 した の と 同等

と して扱 う.同 様 に,あ る １人 を ６年 間観 察 す れ ば,６ 人 を １年 間 観 察 したの と同等 … 数/Nを

と して,全 体 で Ｎ 人 を １年 間 観 察 した の と同等 と置 き換 え て,罹 患

人 年 当 た りの発 生 率 と定 義 す る の で あ る.こ れ を 人 時 法(年

す る場 合 は人 年 法)に

よ る 罹 患 率 とい う.

を単位 と

図1.13 

人年 法

  ６   ハ ザ ー ド比   人 年 法 に よ る罹 患 率 は,性 の に は便 利 で あ る が,よ す る た め に,Cox比 確 率(短

・年 齢 な どの重 要 な交 絡 変 数 を調 整 して 計 算 す る

り多 くの 交 絡 変 数 の 影 響 を調 整 して 相 対 危 険 度 を推 定

例 ハ ザ ー ドモ デ ル が よ く用 い られ る.ハ ザ ー ドは 瞬 間 死 亡

時 間 の イ ベ ン ト発 生 率)を

さ れ るが,直

意 味 し,ハ ザ ー ド比 はそ の 比 で あ る と説 明

感 的 に は 理 解 しが た い か も しれ な い.そ

こで,以 下 の よ うに 考 え

る と よい.   は じめ に 観 察 集 団 あ り き そ の １年 後,正

常 血 圧 群 の1.0%,高

血 圧 群 の2.0%が

死 亡 … 相 対 危 険 度=2.0

 生 き残 っ た 人 の うち さ ら に １年 後,正

常 血 圧 群 の1.1%,高

血 圧 群 の2.4%が

死 亡 … 相 対 危 険 度=2.2

血 圧 群 の2.1%が

死 亡 … 相 対 危 険 度=1.6

血 圧 群 の3.5%が

死 亡 … 相 対 危 険 度=2.3

血 圧 群 の3.0%が

死 亡 … 相 対 危 険 度=1.9

 生 き残 っ た 人 の うち さ ら に １年 後,正

常 血 圧 群 の1.3%,高

 生 き残 っ た 人 の う ち さ ら に １年 後,正

常 血 圧 群 の1.5%,高

  生 き残 っ た 人 の う ち さ ら に １年 後,正

常 血 圧 群 の1.6%,高

  生 き残 っ た 人 の う ち

さ ら に…           平 均 して 考 え て み る と… 相 対 危 険 度 は ２ く らい だ っ た.   こ の よ う に観 察 期 間 を細 か く分 け て み て,ど

の 期 間(１ 年 間)で

も死 亡 の 相

対 危 険度 は(多 少 の バ ラ ツキ はあ るが 平 均 的 に考 え て)２ 程 度 で あ っ た とす る. こ の よ う な状 況 が,ハ

ザ ー ド比=2を

意 味 す る.

  比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル で は,い つ の 時 点 で も相 対 危 険 度 は 同 じ大 き さで あ る と い う重 大 な仮 定 を して い る(時 刻 にか か わ らず ハ ザ ー ド比 は一 定 で あ る:比 例 ハ ザ ー ド性 の仮 定).上 た が,こ

の例 で は,い つ の 年 も相 対 危 険 度 は だ い た い ２前 後 で あ っ

れ が も し,最 初 の ほ うの 年 で は相 対 危 険 度 が ２程 度 で,後 半 の ほ うで

は 相 対 危 険 度 が0.5程

度 だ っ た とす る.こ

れ は こ れ で な に か重 要 な意 味 が あ り

そ うだ が,比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル で は,ど の 時 刻 で も相 対 危 険度 が 同 じ と仮 定 し て い る の で,そ

の 場 合 に適 切 な 解 析 はで きな い.比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル を用 い る

場 合 に は,比 例 ハ ザ ー ド性 の 仮 定 が 成 り立 つ か,十 分 に吟 味 す る必 要 が あ る.   ７   コ ホ ー ト研 究 の長 所 と短 所   ＜長所 ＞   〓要 因曝 露 情 報 を収 集 した後,追 跡 して疾 病 の 発 生 を と らえ る の で,原 因(要 因曝 露)と 結 果(疾 病 発 生)の 時 間 的順 序 関係 が は っ き り して い る.原 因 は常 に結 果 に先 行 す る の で,因 果 関 係 を支 持 す る根 拠 の １つ と して こ の点 は重 要 で あ る(Hillの

因 果 関係 判 断 基 準;1.6節).

  〓要 因曝 露 情 報 を収 集 す る のが 調 査 時 点 な の で,後 述 の患 者 ‐対 照研 究 に比 べ て 要 因 曝 露 情 報 が よ り正 確 で あ る.   〓寄 与 危 険 度 が 計 算 で き る.   ＜短所 ＞   〓多 人 数 を長 期 間 追跡 しな け れ ば な らな い の で,費 用 ・労 力 が膨 大 で あ り,結 果 が 得 られ る ま で に時 間 が か か る.   〓自由 に 生 活 して い る人 々 を長 期 間 追 跡 して疾 病 の発 生 を と らえ な け れ ば な ら な い の で,疾 病 の 診 断 精 度 が低 くな る可 能 性 が あ る.通 常 は,コ ホ ー ト 研 究 用 に一 定 の 診 断 基 準 を設 定 して 用 い る.   〓 きわ め て まれ な疾 病 の研 究 は困 難 で あ る.た 当 た り １人 の疾 病 は,10万

人 を10年

と え ば,罹 患 率 が100万

人年

追 跡 して も １人 発 生 す る か ど うか で

    あ り,研 究 に な ら な い.   ８  コ ホ ー ト研 究 の例   1977年

に新 潟 県 新 発 田 市 に お い て,約2000人

を対 象 と した ベ ー ス ラ イ ン調

査 が行 わ れ た.ベ ー ス ラ イ ン調 査 で は 一 般 的 な循 環 器 検 診 項 目 の ほ か,血 清 ビ タ ミ ン Ｃ 濃 度 が 測 定 され た(図1.14).そ

の 後20年

間追 跡 され,脳 卒 中 の新 規

罹 患 が把 握 され た.ベ ー ス ラ イ ン時 の血 清 ビ タ ミ ン Ｃ 濃 度 の 四 分 位 別 の性 年齢 調 整 ハ ザ ー ド比 は,高 濃 度 群 ほ ど小 さい こ とが報 告 され た(図1.15).横 で例 示 した 図1.11と

大 き く違 う点 は,ビ

断研 究

タ ミ ン Ｃ の 血 中濃 度 と脳 卒 中 罹 患 の

時 間 的 順 序 関係 が は っ き り し て い る とい う点 で あ る.原 因 は結 果 に 必 ず 先 行 す

図1.14 

図1.15 

コホ ー ト研 究 の例:概

コ ホ ー ト研 究 の 例:血 (Yokoyama 

念図

清 ビ タ ミン Ｃ 濃 度 と脳 卒 中罹 患 リス ク

et al.,2000)

る とい う点 に注 意 して 両 者 を見 比 べ れ ば,コ ホ ー ト研 究 の ほ うが 証 拠 能 力 が 高 い とい う こ とが 納 得 で き る だ ろ う.   ９  後 ろ 向 き コホ ー ト研 究   単 に コ ホ ー ト研 究 とい え ば,前 向 き コホ ー ト研 究 を指 す こ とが 多 いが,特 な 場 合 と して 後 ろ 向 き コ ホ ー ト研 究 が あ る.後 曝 露 情 報 とそ の 後 の疾 病 発 生 が,た

殊

ろ 向 き コホ ー ト研 究 で は,要 因

ま た ま既 存 の デ ー タか ら得 られ る場 合 に 可

能 で あ り,基 本原 理 は前 向 き と全 く同 じで あ る.た

とえ ば,10年

前の住民基 本

検 診 の デ ー タが あ り,受 診 者 の そ の 後 の生 存,死 亡,転 出 が住 民 基 本 台 帳 で把 握 で きた と し よ う(原 理 の説 明 なの で 倫 理 的 な 問題 は 割愛).こ 時 点 にお い て す で にそ ろ っ て い る もの だ が,前 1.12)を

ず ら した だ け な の で,全

れ らの デ ー タ は現

向 き コホ ー ト研 究 の 時 間 軸(図

く同 じ原 理 で の 分 析 が 可 能 で あ る.こ の よ う

な方 法 を後 ろ 向 き コホ ー ト研 究 とい う.   後 ろ 向 き コ ホ ー ト研 究 は,ベ

ー ス ラ イ ン調 査 時 点 で は コ ホ ー ト研 究 と して の

利 用 を想 定 し て い な い の で,調

査 項 目 は 限 定 的 とな る こ とが 多 い.し

か し,た

と え ば農 薬 曝 露 とが ん罹 患 の 関係 が 疑 わ れ た 場 合 に,化 学 工 場 従 業 員 の過 去 の 農 薬 曝 露 状 況 とそ の 後 の が ん罹 患 が 把 握 で きて い れ ば,短 い 期 間 で コ ホ ー ト研 究 と して の結 果 を出 す こ とが で き る.比 較 的 緊 急 を要 す る 場 合 に は特 に有 用 で あ る.長 所 ・短 所 は,費 用 ・労 力 ・時 間 に 関 す る もの 以 外,前

向 き コホ ー ト研

究 と同 じで あ る.

  1.4.3  患 者‐対 照 研 究   ａ.概

 念

  患 者 ‐対 照 研 究(case-control  study)は,あ

る疾 病 に 罹 患 した患 者 群 と,罹

患 して い な い 対 照 群 に つ い て,過 去 の要 因 曝 露 状 況 を調 べ て比 較 す る方 法 で あ る(図1.16).   肺 が ん患 者 群 と対 照 群 とで,過

去 の 喫 煙 歴 を調 べ た とす る.肺 が ん 患 者 群 の

ほ うが 対 照 群 よ りも過 去 の 喫 煙 率 が 高 け れ ば,喫 煙 が肺 が ん 罹 患 を高 め る可 能 性 が あ る と考 え る の は 自然 で あ ろ う.そ の 関連 の 強 さ を表 す た め に,相 対 危 険 度 を計 算 した い と こ ろ だが,あ い に く患 者 ‐対 照 研 究 で は喫 煙 群 と非 喫 煙 群 の罹 患 率 が わ か らな い の で,そ

の 比 で あ る 相 対 危 険 度 を直 接 計 算 す る こ とは で きな

図1.16 

図1.17 

い.そ

患 者‐対 照 研 究 の概 念

オ ッ ズ比 と相 対 危 険 度 の 関 係

の代 わ りに,患 者‐対 照 研 究 で は 「曝 露 オ ッズ 比 」 と呼 ば れ る要 因曝 露 と

疾 病 罹 患 の 関 連 の 強 さ を表 す指 標 を計 算 す る こ とが で き る(単

に オ ッズ比 と呼

ぶ こ とが 多 い).   コ ホ ー ト研 究 と比 較 して,曝 露 オ ッズ比 の 意 味 を考 え る.あ 内 に,リ ス ク 要 因 へ の曝 露 群A+B人,非 1.17).比

曝 露 群C+D人

る観 察 コ ホ ー ト

が い た とす る(図

較 的 短 期 間 の 間 に(し た が っ て 人 数 は ほ とん ど不 変),そ

れぞれ Ａ 人

と Ｃ 人 が疾 病 Ｙ に罹 患 した とす る.相 対 危 険 度 は(A/(A+B))/(C/(C+D)) で 表 さ れ,疾 病 オ ッズ 比(A/B)/(C/D)は,疾

病 Ｙ の 頻 度 が 小 さけ れ ば 近 似 的

に相 対 危 険 度 とみ なす こ とが で きる.患 者‐対 照 研 究 の患 者 と対 照 が,こ の 観 察 コ ホ ー トか ら抽 出率p1,p2で

無 作 為 抽 出 され た もの だ とす る と,コ ホ ー ト研 究

で の 疾 病 オ ッズ 比 は患 者‐対 照研 究 の曝 露 オ ッズ 比(a/b)/(c/d)に

よっ て 推 定 さ

れ る.   した が っ て,次 の ２つ の 条 件 を 満 た して い れ ば,曝

露 オ ッズ 比 ≒相 対 危 険 度

とみ な す こ とが で きる.   １)疾 病 Ｙ の頻 度 が 低 い こ と.   ２)患 者 が 一 般 集 団 に お け る全 患 者 を,対 照 が 一 般 集 団 を,そ れ ぞ れ代 表 して い る こ と.   ｂ.対

照 の選 び 方

  患 者 ‐対 照研 究 で は,一 般 に最 適 な対 照 は 存 在 しな い とい わ れ る ほ どに対 照 を 選 ぶ の が 難 し く,こ れ が 多 くの 場 合 に研 究 の 成 否 を分 け る.   １  住 民 対 照:患

者 が 所 属 す る 集 団(地 域)か

ら,当 該 疾 病 で ない 住 民 を無

作 為 に抽 出 す る.住 民 基 本 台 帳 や 電 話 帳 な ど を利 用 す る.   ＜長所 ＞   〓代 表 性 とい う観 点 か らは 最 も望 ま しい.   ＜短所 ＞   〓非 常 に手 間が か か る.   〓拒 否 す る人 が 多 い と,偏

りの 原 因 に な る(non-response 

bias).

  〓調 査 へ の 関 心 が 低 い の で,患 者 と は思 い 出 し方 が 異 な り,回 答 が 偏 る可 能 性 が あ る.   ２  病 院 対 照:患

者 と同 じ病 院 の 入 院/外 来 患 者 を対 照 とす る.

  ＜長所 ＞   〓選 定 が 容 易 で,協

力 が 得 られ や す い.

  〓患 者 と調 査 時 の 条 件 が 似 て い る.   ＜短所 ＞   〓患 者 の(注

目 して い る)疾 病 と,対 照 の 入 院/受 診 原 因 と な っ た疾 病 とが 共

通 の 危 険 因 子 を も っ て い る と,そ の 危 険 因 子 の評 価 が 困難 で あ る.   ３  そ の 他:患 者 の 親 族,隣

人,友 人 な どか ら選 ぶ 方 法 もあ る.

  ＜長 所 ＞   〓選 定 が 容 易 で 協 力 が 得 ら れ や す い.  ＜短所 ＞

  〓類 似 の経 済 状 態,環

境 を有 して い る可 能 性 が あ る.

  ｃ.要 因曝 露 情 報 の 調 査   過 去 の 要 因 曝 露 情 報 を正 確 に調 べ るの は容 易 で は な く,思 い 出 しに頼 ら な け れ ば な らな い こ とが 多 い.し に比 べ て)劣

た が っ て,要 因曝 露 情 報 の精 度 が(コ

ホ ー ト研 究

る とい う欠 点 が あ り,そ の 段 階 で種 々 のバ イ ア ス が 入 る 可 能 性 が

あ る.特 に,患 者 と対 照 と で曝 露 情 報 の 誤 りの程 度 が 異 な っ て い る場 合,曝 露 と疾 病 との 間 にみ か け 上 の 関連 が 生 じた り,本 来 の 関 連 が み え な くな る こ とが あ る の で,患 者 と対 照 か ら比 較 性 の あ る曝 露 情 報 を得 る こ とが 重 要 で あ る.   １  選 択 バ イ ア ス   研 究 対 象 と し て選 ば れ た者(実

際 に協 力 して くれ た者)と

選 ば れ な か っ た者

が 異 な る特 徴 を もっ て い る と,偏 っ た結 果 に な るお そ れ が あ る.特

に,対 照 群

と して 選 ばれ た者 が 一 般 集 団 を代 表 して い ない 状 況 が 起 こ りや す い.た

と えば,

調 査 に協 力 的 な 人 が 選 ば れ や す い とす る と,そ うで な い 人 と比 べ て生 活 習 慣 な どが 異 な り,危 険 因 子 の保 有 状 況 が 異 な る た め,結 果 に偏 りが 生 ず る で あ ろ う. また 患 者 群 で も,急 性 期 に死 亡 して しま っ た重 症 例 が 除 か れ る こ とに よ る偏 り が 生 じる 可 能 性 が あ る.  ２  情 報 バ イ ア ス   要 因 曝 露情 報 を正 し く把 握 で き ない こ とに よ り,偏 っ た結 果 とな るお それ が あ る.患 者 と対 照 で は患 者 の ほ うが,よ り一 生 懸命 に思 い 出 そ う とす る か も しれ な い し,イ ンタ ビュ ア ーが 誘 導 的 に 聞 き とっ て しま う か も しれ ない(interviewer bias). ■ 患 者 と対 照 を比 べ て も患 者‐対 照 研 究 と は 限 らな い!   患 者 ‐対 照 研 究 の 最 も重 要 な特 徴 は,“ 過 去 の ” 要 因曝 露状 況 を調 べ る とい う 点 で あ る.患 者 群 と対 照 群 につ い て,現 在 の 要 因曝 露状 況 を調 べ た 研 究 を患 者 ‐ 対 照 研 究 とみ なす の は誤 りな の で 注 意 を要 す る.た 非 が ん の対 照 群 とで,現

とえ ば,大 腸 が ん患 者 群 と

在 の血 清 総 コ レス テ ロー ル 値 を比 較 す る の は横 断 研 究

とみ なす べ き で あ り,過 去(発 病 前)の 飲 酒 習 慣 を比 較 す る の は患 者‐対 照 研 究 で あ る.た だ し,現 在 の 曝 露 状 況 が 罹 患 前 か ら不 変 で あ る な ら ば(た 伝 子 型),現

と え ば遺

在 の 要 因 を調 べ て も そ れ は 過 去 の 曝 露 状 況 を調 べ た の と 同等 な の

で,患 者 ‐対 照 研 究 で あ る.

  ｄ.患

者 ‐対 照 研 究 の 例

  図1.5の

メ タ ア ナ リシ ス で採 用 さ れ た個 々の 患 者 ‐対 照 研 究 の う ち,日 本 人 を

対 象 と した 比 較 的 規 模 の大 きい 例 を紹 介 す る.診 断 後 ３年 以 内 の 初 発 の 食 道 が ん患 者 を2000∼2001年

に収 集 し,同 時 期 の 健 診 機 関 受 診 者 を対 照 と した多 施

設 共 同研 究 で あ る.多 量 飲 酒,喫 煙,野

菜 ・果 物 を食 べ な い こ と とい っ た従 来

か ら指 摘 され て い る 要 因 が 患 者 群 で 多 くみ られ,ま

た,ア ル コ ー ル代 謝 関 連 酵

素 の遺 伝 子 型 お よび フ ラ ッ シ ン グ(少 量 飲 酒 で 顔 が 赤 くな る過 敏 反応)の も大 き く異 な っ て い る(表1.2).こ

頻度

れ ら は発 病 前 の情 報 を調 べ て い る とい う点

に注 意 して ほ しい(遺 伝 子 型 は 現 在 も過 去 も変 わ らな い).た

だ し,過 去 の 思 い

出 しに頼 る の で,要 因 曝 露 情 報 の信 頼 性は,(現 在 の こ と を調 べ る)コ ホ ー ト研 究 に比 べ て劣 る 可 能 性 が あ る とい う こ と は想像 で き る だ ろ う.図1.18は,飲 量 とALDH2遺

酒

伝 子 型 お よ び フ ラ ッシ ン グの 組 合 わせ で み た 多 変 量 調 整 オ ッズ

比 で あ る.き わ め て大 きい オ ッズ 比 が 観 察 され て お り,同 一 飲 酒 カ テ ゴ リー で 表1.2 

食 道 が ん の 患 者 ‐対 照 研 究:基

ａ パ ー セ ント値 は直 接 法 によ り年 齢 調 整 . ｂHarby-Weinberg平 衡 との 比 較 .

本 的 特 徴 の 比 較(Yokoyama 

et al.,2003)

図1.18 

食 道 が ん の 患 者 ‐対 照 研 究:調  

整 オ ッズ 比(Yokoyama 

et al.,2002;Yokoyama

et  al.,2003)

み て も,代 謝 能 力 の 低 い者 の ほ うが 有 意 に リス ク上 昇 が 認 め られ る.   ｅ.マ

ッ チ ド ・ペ ア 法

  総 エ ネ ル ギ ー摂 取 量 と大 腸 が ん との 関 連 を調 べ る ため,患 者 ‐対 照 研 究 を行 う こ と を考 え る.一 般 に,総 エ ネ ル ギ ー 摂 取 量 は 若 年 ほ ど多 い.逆 に,大 腸 が ん は 高 齢 ほ ど多 い.も

しも,患 者 群 が 高 齢 者 ば か りで 対 照 群 が 若 年 者 ば か りとい

う よ う に,両 群 で 年 齢 構 成 が異 な って い た とす る と,患 者 群 で は(高 齢 な の で) エ ネ ル ギ ー摂 取 量 が 少 な く,対 照 群 で は(若 い の で)エ ネ ル ギ ー摂 取 量 が 多 く, そ の 結 果,み な る.こ

か け上,総

エ ネ ル ギ ー 摂 取 量 が 少 な い ほ ど大 腸 が んが 多 い こ と に

れ は,総 エ ネ ル ギ ー摂 取 量 と大 腸 が ん との 直 接 的 な関 連 で は な く,単

に年 齢 差 を反 映 して い る にす ぎ な い.こ の よ うに,注

目 して い る要 因 と疾 病 の

両 者 に 関連 して い る年 齢 や 性 別 の こ と を交 絡 変数(confounding  因 子confounding 

variable,交 絡

factor)と 呼 び,患 者 群 と対 照 群 で 交 絡 変 数 の 構 成 が 異 な る

と,要 因 と疾 病 の 関 連 とい う本 質 を見 出 す こ とが 困 難 に な っ て しま う.   そ こで,患 者 群 と対 照 群 で は一 般 に,性 別 と年 齢 構 成 の よ う に重 要 な 交 絡 変 数 が 一 致 す る よ う に,標 本 収 集 時 に計 画 してお く こ とが あ る.た 男 性 患 者 が １名 い た とす る と,同 じ く50歳

と えば,50歳

の

の男 性 対 照 を １名 選 び,他 の患 者 と

対 照 につ い て も,１ 名 ず つ 同 じ性 別 ・年 齢 の者 を選 ぶ よ うに す る(図1.19).こ

図1.19 

1:1マ

ッチ ド ・ペ ア 法

うす れ ば,全 体 の 性 別 ・年 齢 構 成 は患 者 と対 照 で 一 致 させ る こ とが で きる.そ の 結 果,上 記 の 研 究 で,患 者 群 で 総 エ ネ ル ギ ー 摂 取 量 が多 け れ ば,そ れ は性 別 や 年 齢 の影 響 で は な く,大 腸 が ん との 間 に は性 年 齢 の影 響 で は ない 関 連 が あ る と推 測 で き る よ うに な る.   この よ うに,１ 名 の患 者 に対 して交 絡 変 数 を一 致 させ た １名 の対 照 を選 ぶ(マ ッ チ ン グす る)方 法 を,1:1マ

ッチ ド ・ペ ア法(matched-pairs 

う.こ れ はい わ ゆ る対 応 の あ る デ ー タ で あ り,オ な るペ ア 数 の 比(図1.19)に

ッズ 比 は,要

い

因曝 露 状 況 が 異

よ っ て推 定 す る.

  ま た,１ 名 の患 者 に,交 絡 変 数 を一 致 させ た 複 数(2∼5名 ぶ こ と も多 い(1:2∼1:5マ

method)と

ッチ ド ・ペ ア法).1:5を

力 の わ りに検 出 力 が 上 が ら な い の で,1:5を す で に対 照 が 多 数 収 集 済 み で あ れ ば,わ

程 度)の 対 照 を選

超 え る と対 照 収 集 の労

上 限 とす る こ とが 多 い.た

だ し,

ざわ ざ一 定 人 数 比 で マ ッチ ン グせ ず に

す べ て の 対 照 を使 用 した ほ うが よ い.   ｆ.コ ホ ー ト内患 者‐対 照 研 究   コホ ー ト研 究 の一 部 を用 い て,患 者 ‐対 照研 究 の よ うに分 析 す る方 法 を コホ ー ト内患 者‐対 照 研 究(nested  case-control study)と

い う.コ ホ ー ト研 究 に お い

て観 察 期 間 中 に発 症 した患 者 と,そ の時 点 で発 症 して い な い対 照 を用 い る.ベ ー ス ラ イ ン調 査 時 に凍 結 保存 した血 液検 体 を用 い て,分 析 時 点 で 新 た に注 目 され る よ う に な っ た 生 化 学 指 標 を測 定 し,疾 病 リ ス ク を分 析 す る場 合 に用 い れ ば, 検 査 費 用 が安 くて す む とい う利 点 が あ る.   患 者‐対 照 研 究 とい う よ りは コ ホ ー ト研 究 の 一 部 分 で あ る.コ ホ ー ト研 究 と同 じ長 所 ・短 所 を有 し,証 拠 能 力 も コホ ー ト研 究 と同等 とみ な さ れ る.

1.5  実  験  疫  学

  介 入 研 究 ∼ 因 果 関 係 を確 認 す る   ａ.概   念   分 析 疫 学 に よ っ て あ る要 因 と疾 病 と の 因果 関係 が 推 理 され た とす る.次

にそ

の 知 見 を生 か して予 防 の た め の プ ロ グ ラ ム を考 え る こ とに な る の だが,分 析 疫 学 で の 知 見 は,自 然 に 生 活 して い る 人 々 にお い て 要 因 と疾 病 との 間 に 関係 が あ る とい う こ と を意 味 して い る の で あ って,積 極 的 にそ の 要 因へ の 曝 露 状 態 を変 え る こ とで 本 当 に疾 病 が 減 少 す る の か(つ ま り,真 の 因 果 関 係 な の か),ど の 程 度 減 少 す る の か,曝 露 状 態 は どの程 度 変 え た ら よい の か な ど は,実 際 に試 して み な け れ ば わ か らな い.た

と え ば,高LDLコ

レス テ ロ ー ル 血 症 が 冠 動 脈 心 疾

患 の 危 険 因子 で あ る こ とが 明 らか に な っ た場 合,血

中 のLDLコ

レス テ ロ ー ル

値 を 食 事 指 導 で 下 げ る こ と に よ っ て冠 動 脈 心 疾 患 の罹 患 率 が 低 下 す る こ とを確 認 して は じめ て,食 事 指 導 が 冠 動 脈 心 疾 患 の 予 防 プ ロ グ ラム と して 有 効 と考 え られ る よ う に な る.そ

こ で,介 入 研 究 で は,分 析 疫 学 に よ って 疾 病 との 因 果 関

係 の推 理 が な され た 要 因(危

険 因 子/予 防 因子)に

つ い て,こ

れ を慎 重 に 除去/

適用 す る な どの 介 入 を して集 団 を一 定 期 間観 察 し,疾 病 の 増 減 を実 験 的 に確 か め る(図1.20).  介 入 研 究 の 目的 は,要

因 に対 す る積 極 的 な 介 入 が 本 当 に疾 病 の 予 防 に効 果 が

あ る か 否 か を確 認 す る こ とで あ る.介 入 研 究 は ま さ し く人 体 実 験 で あ る か ら, 十分 に質 の よい研 究 で,そ

の結 果 が 医 学 の 進 歩 に貢 献 し,広 く人 類 の福 利 に貢

図1.20 

介入 研 究 の概 念

献 す る こ とが 期 待 され る もの で な け れ ば 行 うべ きで は な い.薬 剤 の 効 果 判 定 の た め の 臨床 試 験 は 介 入 研 究 の 範 疇 に 入 る.   ｂ.研

究 参 加 者 に 関 す る留 意 事 項

  １   イ ンフ ォー ム ドコ ンセ ン ト(informed  consent)   研 究 参 加 者 は,研 究 内容(目

的,方

法,手 順,便 益 と リス ク,結 果 の 不 確 実

性 の程 度 な ど)に 関 して十 分 な説 明 を受 け た 後 に,完 全 な 自 由意 思 に よ っ て 自 発 的 に研 究 に参 加 す る こ と を承 諾 した 者 とす る.   ２  研 究 参 加 者 の 条 件   〓予 防 プ ロ グ ラ ム の 有 効 性 が 確 か め られ た 後 に,実 際 に そ れ が 適 用 され る集 団(参 照 集 団,reference  population)を

代 表 す る者(性

別,年 齢,危

険因

子 の保 有 状 況 な ど)で あ る こ と.   〓薬 物 投 与 の 場 合,確 実 に服 用 す る と期 待 で き る こ と.   〓他 の条 件 は,コ ホ ー ト研 究 と ほ ぼ 同様(目 的 とす る疾 病 に罹 患 して い ない, 十 分 な 対 象 者 数 が 確 保 で き る,追 跡 調 査 が 可 能,中 途 脱 落 が 少 な い,目

的

とす る疾 患 の罹 患 率 が 十 分 に高 い).   ３  無 作 為 割 り付 け と盲 検 法   ａ)無 作 為 割 り付 け(random 

allocation)

    研 究 者 は定 め ら れ た プ ロ トコル に従 っ て,研 究 参 加 者 を無 作 為 に ２群 に分 け る.そ 群),他

の う ち の １群 に は 要 因 の 適 用(ま

の 群 に は行 わ な い(対 照 群).こ

行 い(処 理

の よ う な 分 け方 を無 作 為 割 り付

け とい い,研 究 方 法 を無 作 為 化 比 較 試 験(RCT,   trial)と い う.ど

た は 除去)を

randomized  controlled

ち らの 群 に入 る か を参 加 者 の 希 望 や 他 の 危 険 因子 の 保

有 状 況 な ど で 恣 意 的 に決 め る と,処 理 群 と対 照 群 の 間 に偏 りが 生 じ て正 しい 効 果 判 定 を行 う こ とが で き な くな る.   ｂ)盲 検 法(blind  assignment  and assesment)   研 究 参 加 者 が,自 分 が ど ち らの 群 に入 った か を 知 っ て し ま う と,そ れ が 参 加 者 の 判 断,行 動,心 理 な どに 影響 を与 え,そ の 結 果,観 察 結 果 に も 影 響 を与 え る お そ れ が あ る.こ れ を 防 ぐた め に は,た 行 う介 入 研 究 で あ れ ば対 照 群 に偽 薬(placebo)を らの 群 に 入 っ た か わ か ら な い よ う にす る.た

とえ ば 薬 物 投 与 を

与 え て,参 加 者 が ど ち

だ し,食 事 指 導 や 禁 煙 プ ロ

      グ ラ ム の よ う に,処 理 群 と対 照 群 で 歴 然 と した違 い が あ る場 合 に は不 可 能 で あ る.結 果 を観 察 す る研 究 者 自身 に も わか らな い よ う にす る こ とを, 二 重 盲 検 法(double  blinding)と

い う.

  ｃ.効 果 判 定   １  疾 病 の 罹 患 率(死

亡 率)

  参 加 者 を追 跡 して疾 病 の罹 患(死 亡)・ 脱 落 を確 認 す る方 法 は,コ ホ ー ト研 究 と同 じで あ る.分 析 方 法 も コホ ー ト研 究 と ほ ぼ 同 じで あ る.累 積 罹患 率(死 亡 率)曲 線 を描 き(図1.21),累 率(死

積 罹 患 率(死 亡 率)あ る い は 人 年 法 を用 い て罹 患

亡 率)を 計 算 し,そ の比(相

計 算 に はCoxの

対 改 善 度)と

差 で 効 果 を判 定 す る(実 際 の

比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル を用 い る こ とが 多 い).

  ２   プ ロ グ ラム の実 行 状 況 ・危 険 因子 の 変 化   観 察 期 間 中 に お け る プ ロ グ ラム の 実 行 状 況 ・危 険 因 子 の 変 化 を 把握 す る こ と が望 ま しい(図1.22).た ム な ら喫 煙 状 況,脂

とえ ば,薬 剤 投 与 な らば そ の 服 薬 状 況,禁 煙 プ ロ グラ

質 異 常 症 ・高 血 圧 へ の 食 事 指 導 な ら食 習 慣 と血 清 脂 質値 ・

血 圧 値 な ど.   ｄ.地

域介入研 究

  参 加 者 個 人 で は な くて,地 域 全 体 に介 入 す る場 合 を地 域 介 入 研 究(community  intervention trial)と い う.た と え ば,Ａ 市 で 脂 質 異 常 症 と冠 動 脈 心 疾 患 予 防 の た め の食 生 活 改 善 キ ャ ンペ ー ン を行 い,近 隣の Ｂ 市 で は行 わ な い.両 市 の血 清 脂 質 値 と冠 動 脈心 疾 患死 亡 率 の 推 移 を比 較 して,Ａ

図1.21 

介 入研 究 に よ る疾 病 罹 患 率 の 変 化 の 比 較 図1.22 

市 の ほ うが よ り大 き く改

介 入研 究 に よる 危 険 因 子 の 変 化 の 比 較

善 す れ ば,キ

ャ ンペ ー ンの効 果 が あ っ た と考 え られ る.理 想 的 には 多 数 の 地 域

を介 入 地 域 と対 照 地 域 に無 作 為 割 り付 け す べ きだ が,実 際 は 困 難 な こ とが 多 い. 疾 病 の 発 生 に 関 与 す る他 の 要 因 が 地 域 間 で 異 な る こ と もあ る の で,解 釈 は慎 重 に し な け れ ば な ら な い.   ｅ.介 入 研 究 の 例   multiple risk  factor intervention trial(MRFIT)   冠 動 脈 心 疾 患 の 三 大 危 険 因 子 で あ る高 血 圧,喫

煙,高

コ レス テ ロ ー ル血 症 へ

の 介 入 効 果 を評 価 す る た め に米 国 で 行 わ れ た 大 規 模 介 入 研 究 で あ る.研 究 参 加 者 は,私 企 業 や 政 府 の 従 業 員 で ス ク リー ニ ン グ検 診 を受 け た 約36万 ら,血 圧,喫 煙 本 数,血 清 総 コ レス テ ロ ー ル 値 が いず れ も上位10%に 57歳 の男 性(拡 張 期 血 圧 〓90mmHg,喫 ル値 〓295mg/dl)で

煙 〓30本/日,血

値 〓350mg/dlま

た は拡 張 期 血 圧 〓115mmHgの

入 る35∼

清 総 コ レス テ ロ ー

あ る.た だ し,心 疾 患 の 既 往 が あ る者,心

した 者,糖 尿 病 の者,体 重 が標 準 体 重 の150%以

人の中か

電 図異 常 を示

上 の 者,血 清 総 コ レス テ ロ ー ル 者(た だ ち に治 療 を 開始 す る

必 要 が あ る た め),定 住 傾 向 の な い者(追 跡 困 難 な た め)は 除外 した.最 終 的 に は,イ

ン フ ォ ー ム ドコ ン セ ン トを 得 ら れ た １万2866名

  研 究 参 加 者 は 介 入 群(special  intervention:SI群)と UC群)に,無

作 為 に割 り付 け られ た.SI群

カ ウ ンセ リ ン グ,高

が 研 究 に参 加 した. 対 照 群(usual  care:

は ４ カ 月 に 一度,降

圧 治 療,禁 煙

コ レ ス テ ロ ー ル血 症 改 善 の た め の 食 事 指 導 か ら な る強 力 な

是 正 プ ロ グ ラ ム を 受 け た.UC群

は,年

年 間 の追 跡 期 間 中,SI群

の 両 方 で ３つ の 危 険 因 子 の 改 善 が 認 め られ た

とUC群

に一 度 の 面 接 と検 査 を 受 け た.平 均 ７

が,そ の 改 善 の 程 度 はSI群 の ほ うが 大 きか っ た.冠 動 脈 疾 患 に よる死 亡 率 はSI 群 の ほ うが 少 し低 か っ た が,統 計 学 的 に 有 意 で は な か っ た.

1.6  因 果 関 係 の 判 断 規準

 観 察 的 疫 学 研 究 で,要

因 と疾 病 と の 間 に有 意 な 関 連(統 計 学 的 関 連)が 認 め

ら れ た と して も,そ れ が 因 果 関 係 で あ る か 否 か につ い て結 論 を下 す こ とは で き な い.因 果 関係 を確 認 す る た め に は,原 則 と して 介 入 研 究 に よ ら な け れ ば な ら な い.し か し,倫 理 や 費 用 な どの 点 か ら介 入 研 究 が 困難 な場 合 に は,観 察研 究

に よ っ て 因 果 関 係 を推 理 して い か な け れ ば な ら な い こ とが あ る.そ の 際 に参 考 とす べ き規 準 が提 案 され て お り,以 下 のHillの 因果 関係 判 断規 準 が 有 名 で あ る. これ ら の規 準 を多 く満 たす ほ ど,因 果 関係 で あ る可 能 性 が 高 い と考 え られ る.   １   関連の一 致性   要 因 と疾 病 との 関 連 が,異

な る 集 団 ・時 間 ・調 査 にお い て,一 貫 して 認 め ら

れ る こ と,い わ ゆ る研 究 結 果 が 追試 な どで再 現 され る こ とで あ る.世 の 中 に は 多 くの 観 察 的 疫 学 研 究 の 報 告 が な され てマ ス メデ ィ ア を賑 わ して い る が,そ の 結 果 は 必 ず し も一 貫 して い な い た め,人 い る とい う指 摘 が あ る.そ 謀 で あ り,多

々 は な に を信 じれ ば よい の か混 乱 して

も そ も単 独 の 疫 学 研 究 で 因 果 関 係 を決 定 す る の は 無

くの研 究 結 果 を総 合 的 に考 え て 因果 関係 を推 理 す べ きで あ る.そ

の た め の 方 法 論 と して,系 統 的 レ ビュ ー(メ

タ ア ナ リ シス)が

あ る.

  ２  関連 の強固性   相 対 危 険 度 が大 きい ほ ど,因 果 関 係 で あ る可 能 性 が 高 い.観

察研 究 に は,交

絡 の影 響 を 完 全 に 排 除 す る こ とが で き ない とい う大 き な欠 点 が あ る.し か し, 未 知 の交 絡 変 数 の 影 響 で 巨大 な相 対 危 険 度 が 生 ず る こ とは 考 え に くい.た ば,が

とえ

ん や循 環 器 疾 患 の 観 察 的疫 学 研 究 で,相 対 危 険 度 が1.2で 統 計 学 的 に有

意 だ っ た とす る と,「 要 因 曝 露 に よ って 疾 病 の 危 険 が20%も 報 告 され た りす る が,こ

高 まった」 など と

の程 度 の 関 連 は未 知 の 交 絡 変 数 の 影 響 で 生 じた と して

も不 思 議 で は な い だ ろ う.し か し,相 対 危 険 度 が ５だ っ た とす る と,未 知 の 危 険 因 子 が そ れ ほ ど強 力 な影 響 を及 ぼ す こ とは考 え に く く,因 果 関係 を支 持 す る 根 拠 の １つ と な りう る.   ３  用 量 反 応 関係   要 因 が 連 続 量 や 順 序 尺 度 の 場 合,要

因 曝 露 が 増 加 す る に つ れ て疾 病 リス ク も

上 昇 す れ ば,因 果 関 係 を支 持 す る根 拠 の １つ とな りう る.喫 煙 本 数 と肺 が ん, 飲 酒 量 と食 道 が ん,血 圧 と脳 卒 中,血 清 総 コ レス テ ロ ー ル値 と虚 血 性 心 疾 患 な ど,い ず れ も明 らか な用 量 ・反 応 関係 が 報 告 さ れ る こ とが 多 い.   ４   関 連 の特 異 性   疾 病 Ｙ の患 者 に必 ず 要 因 Ｘ が 認 め られ る場 合,関 連 が特 異 的 で あ る と い い, 因 果 関 係 を支 持 す る根 拠 の １つ とな る.逆 疾 病 Ｙ を発 症 す る とは 限 ら な いが,あ

に,要 因 Ｘ を保 有 して い る 者 が全 員

る期 待 さ れ る割 合 で 疾 病 Ｙ を発 症 す る.

肺 結 核 と結 核 菌 の 関 係 を考 えれ ば わ か りや す い だ ろ う.感 染 症 以 外(が 環 器 疾 患)で

は,こ

んや 循

の よ う な特 異 性 が 認 め られ る こ とは ほ と ん どな い.

  ５   関 連 の 時 間 的順 序   原 因 は必 ず 結 果 に先 行 す る.し た が っ て,要 因 Ｘ へ の 曝 露 が 起 きた 後 に,疾 病 Ｙ が 発 症 す る とい う時 間 的 順 序 関 係 が 成 立 して い る こ とが 因 果 関 係 を支 持 す る根 拠 と して は必 要 で あ る.横 断 研 究 は この順 序 関係 が あ い ま い で あ る た め証 拠 能 力 は低 い が,患 者 ‐対 照研 究 は時 間 的 順 序 を考 慮 して お り,コ ホ ー ト研 究 で は時 間 的 順 序 関係 が よ り明確 に な る た め証 拠 能 力 は高 く な る.   ６   関連 の整合性   既 存 の 知 識 や 他 の研 究 結 果 と矛 盾 せ ず,整 を支 持 す る根 拠 と して 必 要 で あ る.た

合 性 が とれ て い る こ とが 因 果 関 係

とえ ば,危 険 因子 の 時 間 ‐空 間的 な分 布 が

疾 病 頻 度 の 時 間‐空 間的 な分 布 に 一 致 して い る こ と,疫 学 以 外 の 分 子 ・細 胞 レベ ル の他 の研 究 に よ って メ カ ニ ズ ム 的 に支 持 され る こ とな どが あ げ られ る.   ７  生 物 学 的 説 得 性   既 存 の 知 識 が 十 分 に な くて も,医 学 ・生 物 学 的 に納 得 で き る こ とで あ る.   ８   実 験 的根 拠   要 因 の投 与 ・除 去 が 疾 病 を増 減 させ る こ と を実 験 的 に確 認 で き る こ とで あ る. 動 物 実 験 も これ に含 まれ る が,人

間 に あ て は ま る とは 限 ら な い.ヒ

トを対 象 と

した介 入研 究 は強 力 な実 験 的根 拠 で あ る.

1.7  結 果 変 数 の 種 類

  1.7.1 

平    均    値

  血 圧 や 血 清 総 コ レ ス テ ロ ー ル 値 の よ う な 連 続 量 の 分 布 状 態 を,地 間 で 比 較 す る た め に,平

の 程 度 ば ら つ い て い る の か を,要

  〓バ ラ ツ キ の 指 標:分 囲(range),四

代

均 値 な ど の 代 表 値 が よ く用 い ら れ る.

  連 続 量 の 分 布 の 特 徴 を 表 す た め に は,中

  〓 中 心 的 傾 向 の 指 標:平

域 間,時

心 が ど の あ た り に あ る の か,ま

た ど

約 統 計 量 で 簡 潔 に 示 す.

均 値(mean),中 散(variance)と

分 偏 差(inter-quartile 

央 値(median),最

頻 値(mode)

標 準 偏 差(standard 

deviation),範

range)

が よ く用 い られ る.平 均 値 は 測 定 値 の 合 計 を デ ー タ数 で 除 した もの で あ る.中 央 値 は測 定 値 を小 さい順 に並 べ た と き,そ の 並 び の真 ん 中 に あ る測 定 値 で,デ ー タが 偶 数 個 の 場 合 は,真

ん 中 の ２つ の値 の 平 均 値 を中 央 値 とす る.最 頻 値 は測

定 値 の 中 で 出 現 度 数 が 最 大 の もの で あ る.正 規 分 布 の よ う に左 右 対 称 の 分 布 で は,平 均 値 が 分 布 の 中 心 位 置 を う ま く表 して い る の で,平 均 値 に よる比 較 が よ く行 わ れ る.

  1.7.2  割  合  と 率   狭 義 に は,割 合(proportion)は 率(rate)は る.た

あ る特 徴 を もつ 者 の数/全 体 の 人 数 で あ り,

単 位 時 間 当 た りに発 生 した あ る特 徴 を もつ 者 の数/全 体 の 人数 で あ

だ し,両 者 は しば しば 混 同 して 用 い られ る.

  １  危 険曝露 人口   人 口 が 多 い 地 域 で は患 者 数 も多 く,人 口が 少 な い 地 域 で は患 者 数 も少 な くて あ た りま え で あ る.疫 学 で 疾 病 頻 度 を表 す 場 合 に は,患 者 数 を人 口 当 た りで表 現 す る.あ

る疾 病 に罹 患 す る可 能 性 の あ る 人 口 の こ とを危 険 曝 露 人 口 とい う.

た とえ ば,卵 巣 が ん な らば女 性 人 口,白 血 病 な らば 全 人 口で あ る.   ２  割  合   標 本 数 ｎ,そ の うち あ る特 徴 を もつ者 の 数 を ｍ とす る と,割 合 はp=m/n で 表 さ れ る.こ こで,必 ず0〓p〓1で あ る(100倍 “率 ” と名 の つ く以 下 の指 標 は “割 合 ” で あ る .   ａ)時 点 有 病 率(point  prevalence):あ

して%で 表 す こ と もあ る).

る １時 点 に お い て疾 病 を有 す る者 の 人

数 ÷危 険 曝 露 人 口.１ 時 点 にお け る疾 病 頻 度 を表 す.単

に有 病 率 とい う と時 点

有 病 率 を 指 す こ とが 多 い.有 病 率 が 低 く,罹 患 率 と平 均 有 病 期 間 に変 化 が な け れ ば,有

病 率 ≒罹 患 率 ×平 均 有 病 期 間 とい う関 係 が あ る.

  ｂ)期 間 有 病 率(period  prevalence):一

定 期 間 中 の い ず れ か の 時 点 で疾 病 を

有 し て い た 者 の 人 数 ÷危 険 曝 露 人 口.   ３  率   標 本 数 ｎ,そ の う ち あ る時 間 当 た りに発 生 した あ る特 徴 を もつ者 の 数 を ｍ と す る と,率 はm/n(単

位 は 時 間-1)で

表 され る.た だ し,標 本 数 は 観 察 期 間

中 に 変 わ る こ とが あ るの で,実 際 の計 算 で の ｎ は,観 察 期 間 の 中央 時 点 の 人 口

や 人 時 法 を用 い る.「 人 口1000人 こ とが 多 い.率

当 た り １年 間 に○ ○ 人」 の よ うに表 現 さ れ る

は １を超 え る こ とが あ る.

  ａ)罹 患 率(incidence  rate,死 亡 率mortality  rate):一 定 期 間 中の 罹 患 数(死 亡 数)÷

危 険 曝 露 人 口.新 た に疾 病 に 罹 患 す る(死 亡 す る)頻 度 を表 す.期

が 長 い場 合 は途 中 で 人 口が 変 化 す る の で,分 母 を 人年(個 全 員 分 の 総 和)と

す る こ とが 多 い(1.4.2項

察 期 間 を １年 と し,10月

参 照).人

間

人 ご との観 察 年 数 の

口動 態 統 計 の死 亡 率 は観

１ 日現 在 の 人 口 を分 母 と して計 算 して い る.

  ｂ)累 積 生 存 率(cummulative 

survival rate):観

察 開始 時 点 を100%と

して,

時 刻 ｔまで の生 存 者 の割 合 を示 した もの.疾 病 の 治 療 後 の ５年 生 存 率(５ 年 時 点 で の 生 存 者 の 割 合)な どと して 用 い られ る.各 時 点 ご との 累 積 生存 率 を プ ロ ッ ト して結 んで 図 に した もの を,生 存 率 曲線 とい う.観 察 期 間 の 途 中 で転 出 な どに よ り追 跡 不 能 とな っ た者 を考 慮 して生 存 率 曲線 を推 定 す る た め に,Kaplan-Meyer 法 が よ く用 い られ る.こ の方 法 で は,追 跡 不 能 が 予 後 と は独 立 して生 じる とい う仮 定 が 用 い られ て い る の で,た

とえ ば 「死 亡 しや す い 者 ほ ど追 跡 不 能 に な り

や す い 」 とい う よ うな 関係 が あ る と,生 存 率 曲線 の 推 定 に偏 りが 生 じる.１累 積 生 存 率 を 累 積 死 亡 率 とい う.同 様 の 方 法 で,時 刻 ｔまで の 罹 患 者 の 割 合 を 計 算 した もの 累積 罹 患 率 とい う.   ｃ)致命 率(case  fatality  rate):あ

る 疾 病 に罹 患 した者 の うち,一 定 期 間 中 に

そ の疾 病 に よ り死 亡 す る率 で,疾 病 の重 篤 度 を表 す.疾 患 に よっ て死 亡 す る ま で の期 間 は異 な る の で,期

間 を明 示 す る 必 要 が あ る.死 亡 率 ・罹 患 率 に変 化 が

な け れ ば,致 命 率 ≒死 亡 率 ÷ 罹 患 率 で推 定 で き る.

  1.7.3  比   O/E比(observed/expected 

ratio)

  あ る 地 域 が 他 の 地 域 と比 べ て 疾 病 頻 度 が 多 い か ど うか を評 価 す る と き に,そ の 地 域 の 人 口 構 成 か ら期 待 さ れ る 疾 病 発 生 数(Ｅ)と,実 発 生 数(Ｏ)の

比(ratio)O/Eを

よ っ て 表 す こ とが あ る.た

際 に観 測 され た疾 病

と り,こ れ が １よ り も大 きい か 小 さい か に

とえ ば,Ａ

県 全 体 の脳 卒 中 の 性 年 齢 階級 別 死 亡 率 が

わ か っ て い た とす る.Ｂ 市 の脳 卒 中死 亡 状 況 が Ａ 県 全 体 と同 じだ とす る と,Ｂ 市 に お い て 期 待 され る脳 卒 中死 亡 数 は,

   E=Σ(Ａ

県 全 体 の 性 年 齢 階 級 ｉの 死 亡 率 × Ｂ 市 の 性 年 齢 階 級 ｉの 人 口)

で 得 られ る の で,こ

れ と 観 測 死 亡 数 Ｏ と の 比 を 計 算 す れ ば,Ｂ

死 亡 が 多 発 して い る か 否 か を 判 断 す る こ とが で き る.こ (standardized 

mortality  ratio)と

い う(2.3節

市 で は 脳 卒 中の

れ を 標 準 化 死 亡 比SMR

参 照).

1.8  疫 学 調 査 に お け る 誤 差

  1.8.1  誤 差 の 種 類   誤 差 は 真 の値 や 状 態 か らの ず れ で あ り,誤 差 の性 質 に よ っ て,   〓系 統 的 誤 差(systematic  error):測 い る(偏

定 値 が 真 の値 か ら特 定 の 方 向 にず れ て

り,バ イ ア ス(bias))

  〓ラ ン ダム 誤 差(random 

error):“ ず れ ” が特 定 の 方 向 に偏 ら な い(平 均 す

る とゼ ロ) とが あ る.統 計 学 的 方 法 の ほ とん どは ラ ン ダ ム誤 差 を前 提 と して推 定 や 検 定 を 行 っ て お り,そ の意 味 で は ラ ン ダム 誤 差 は統 計 学 で あ る程 度 制 御 可 能 な 比 較 的 “良性 ” の 誤 差 と も い え る(ラ ン ダム誤 差 が 大 きけ れ ば 「な に もい え な くな る」 だけ で あ る).一 方,系 統 的 誤 差 はそ もそ も正 負 どち らの 方 向 に どの 程 度 ず れ て い るの か は把 握 困 難 な た め,調 査 結 果 を 「偏 っ た 結 論 に 導 きや す い」 とい う意 味 で “悪 性 ” の 誤 差 で あ り特 に 注 意 が 必 要 で あ る.   また,誤 差 の 生 じる 段 階 に よっ て,標 本 抽 出 にお け る誤 差(sampling  error) と,測 定 に お け る誤 差(measurement 

error)に 分 け られ る.

  1.8.2  標 本 抽 出 に お け る誤 差  ａ.ラ

ンダム誤差

 無 作 為 抽 出 した 標 本 を用 い て母 集 団 の性 質(平 均 値,割 合 な ど)を 推 測 し よ う とす る場 合,標 本 の 推 定 値 は偶 然 に よっ て 母 集 団 の真 の値 か ら正 負 い ず れ か の 方向 に少 しず れ るが,そ の ず れ の平 均 は ゼ ロ に な る こ とが 期 待 され る(図1.23). ずれ のバ ラ ツ キ の 大 き さ を標 準 偏 差 で表 した もの を,標 準 誤 差 とい う.標 本 数 が多 い ほ ど標 準 誤 差 は小 さ くな り,真 の値 か らの ず れが 小 さ くな りや す い とい う性 質 が あ る.た

と え ば単 純 無 作 為 抽 出 で あ れ ば,

図1.23 

標 本 抽 出 にお け る ラ ンダ ム誤 差(抽

出 誤 差)の

概念

とい う 関係 が あ る.標 本 調 査 にお い て標 本 数 を何 人 に設 定 す る か は,推 定 が 目 的 で あ れ ば標 準 誤 差 を ど の程 度小 さ く した い か に よ っ て 決 め る.   ｂ.系

統 的誤差

  無 作 為 抽 出 で な い標 本 を用 い る と,標 本 の推 定 値 が 特 別 な理 由 に よ っ て一 定 方 向 にず れ,母 集 団 の性 質 を推 測 す る こ とが 困 難 に な る(一 定 方 向 にず れ て推 測 して しま う)お そ れ が 高 い.た

とえ ば母 集 団 を Ａ 市 民 全 員 と して 喫 煙 率 を知

りた い とす る.健 診 受 診 者 にお け る喫 煙 率 が30%だ 煙 率 も30%と

推 定 して よい だ ろ うか?受

っ た とす る と,母 集 団 の喫

診 率 が 低 く,受 診 者 は健 康 意 識 の高 い

者 ば か りだ っ た とす る と,母 集 団 よ り も喫 煙 率 が低 め に な るか も しれ ない(図 1.24).郵

送 調 査 で 回 収 率 が 低 い 場 合 も同 様 の 問 題 が 起 こ り うる.系 統 的 誤 差 の

あ る デ ー タ を用 い て 標 準 誤 差 を計 算 して も,そ れ は 真 の値 か らの ず れ の 大 きさ を表 して い る とは い え な い.回 収 率 の 低 い 標 本 調 査 の 結 果 が 疑 問 視 され る こ と が 多 い の は,系 統 的 誤 差 の 含 ま れ て い る 可 能 性 が 高 い か らで あ る.   母 集 団 の 人 口 は50万

人 で 朝 食 欠 食 率 を調 べ る た め に,単 純 無 作 為 抽 出 に よ る

標 本 調 査 を行 っ た とす る.さ だ ろ う か.

て,あ な た な らば次 の ど ち らの 調 査 結 果 を信 じる

図1.24  標本抽 出における系統的誤差の概念

１)郵 送 調 査 ５万 人(返 送 率20%) ２)訪 問 調 査1000人(回

答 率90%)

  1.8.3  測 定 に お け る誤 差   疫 学 調 査 で は,危 険 因 子 お よ び 結 果 変 数 を 可 能 な 限 り “誤 差 な く正 確 に ” 測 定 す る こ とが 望 まれ る が,「 誤 差 の な い 測 定 は あ りえ な い」 とい われ る ほ ど,一 般 の 人 々 か ら医 学 的 な デ ー タ を得 る こ と は難 し く,測 定 には さ ま ざ ま な誤 差 が 入 って くる 可 能 性 が あ る.血 圧 と脳 卒 中 罹 患 率 との 関係 を コ ホ ー ト研 究 に よ っ て調 べ る と しよ う.脳 卒 中 罹 患 率 との 関 係 は,そ の 個 人 の “長 期 間 の平 均 的 な 血 圧 値 ” と最 も よ く関連 す る こ とが 予 想 さ れ る が,個 変 化 して い る.し

たが っ て,ベ

人 の血 圧 値 は 日々刻 々 と

ー ス ラ イ ン調 査 に お い て １回 の 測 定 で得 られ た

血 圧 値 は必 ず し も “そ の 人 の 長 期 間 の 平 均 的 な 血 圧 値 ” を表 して い る わ け で は な く,な ん らか の ず れ(誤 差)を 伴 って い る.ま た,脳 卒 中 の 罹 患 を もれ な く (罹 患 者 を全 員),正

し く(本 当 に脳 卒 中 の 者 だ け を)把 握 す るの は容 易 な こ と

で は な く,コ ホ ー ト研 究 で は疾 病 罹 患 の 把 握 漏 れ と誤 っ た(本 当 は脳 卒 中 で は な い)疾 病 把 握 は,あ る程 度 必 然 的 に起 こ る と考 え るべ きで あ る.こ の よ う な 測 定 誤 差 や 把 握 漏 れ な どは,コ

ホ ー ト研 究 の分 析 結 果 に あ る程 度 の影 響 を与 え

る.こ れ らの 測 定 誤 差 の性 質 を理 解 し,そ れ が 分 析 結 果 に どの よ う な影 響 を与

え る か を考 え る こ とが 必 要 で あ る.   ａ.ラ

ンダム誤差

  血 圧,血

清 総 コ レス テ ロ ー ル 値 な どの 生 理 ・生 化 学 指 標 に は,日 内 変 動 や 日

間 変 動 が あ り,測 定 の た び に 少 しず つ 異 な る値 を とる.こ れ らは も と も と生 体 内 で 変 化 す る値 で あ る の で “真 の 値 ” を定 義 す る の は 難 しい が,お 間 の 平 均 的 な値 が,脳

そ ら く長 期

卒 中 や 虚 血 性 心 疾 患 の リ ス ク と強 く関 連 す る と思 わ れ る

の で,“ 長 期 間 ・多 数 回 の繰 返 し測 定 の 平 均 値 ” を真 の値 と定 義 す る こ とに し よ う.血 圧,血

清 総 コ レス テ ロ ー ル値 な どの測 定 値 が,真

の 値 を 中心 に して正 負

同 じ よ うに ず れ て い る状 況 が ラ ン ダム 誤 差 で あ る.測 定 値 に ラ ン ダム誤 差 が 含 ま れ て い る と,脳 卒 中罹 患 な ど の結 果 変 数 との 関 連 を分 析 し た と きに,関 連 が 弱 くな りや す い(相 対 危 険 度 で あ れ ば よ り １に近 い 値 を と りや す い).こ 釈 バ イ ア ス とい う.も

し も,１ 回 測 定 の 収 縮 期 血 圧10mmHgの

卒 中 罹 患 の 相 対 危 険度 が1.2だ た り相 対 危 険 度 は1.2よ

れ を希

上 昇 当 た り脳

っ た とす る と,血 圧 の 真 の 値10mmHg上

昇当

り も大 きい はず で あ る.血 圧 の よ う に個 人 内 変 動 の 大

き な 要 因 を測 定 す る と き に は,２ 回以 上 測 定 して そ の 平均 値 を用 い れ ば ラ ン ダ ム 誤 差 が 小 さ くな る こ とが 期 待 さ れ る の で,関 連 を見 出 しや す い と考 え られ る (図1.25).ま

た,ラ ン ダム 誤 差 を統 計 学 的 に調 整 して,“ 真 の ”血 圧 と脳 卒 中 と

の 関 連 を評 価 す る こ と も試 み られ て い る.

図1.25 

測 定 に お け る ラ ンダ ム 誤 差 と系 統 的誤 差

 ｂ.系

統的誤差

  血 圧 は直 前 に安 静 に して い なけ れ ば 値 が 高 くな りや す く,測 定 者 の “くせ ”に よ っ て も値 を高 く読 み や す い な ど,真 の値 と比 べ て 測 定 時 に一 定 方 向 へ の ず れ (系統 的誤 差)が 生 じる こ とが あ る.繰

り返 し測 定 して も系 統 的 誤 差 を小 さ くす

る こ とは で きず,ず れ た ま ま で あ る(図1.25).血

圧 の 平均 値 を複 数 の グ ル ー プ

間で 比 較 す る場 合 な ど,す べ て の グ ル ー プ で 同 じ大 き さで 系 統 的誤 差 が 生 じて い れ ば相 対 的 な 比 較 に 問題 は ない が,特 定 の グル ー プ だ け に系 統 的 誤 差 が 生 じ た場 合 に は グ ル ー プ 間 の比 較 が 無 意 味 に な って しま う.測 定 手 技 を統 一 す る な どの標 準 化 を行 い,グ

ル ー プ間 で の系 統 的 誤 差 が 少 な くな る よ う な工 夫 が 必 要

で あ る.

  1.8.4  誤   分   類   喫煙 習 慣 あ り,な し,や め た,の よ う な カ テ ゴ リ ー型 変 数 に お い て,真 の状 態 で は な い他 の カ テ ゴ リー に分 類 され て し ま う こ と を誤 分 類(missclassification) とい う.疾 病 リス ク との 関 連 を分 析 す る 場 合,罹 患 者 と非 罹 患 者 で 誤 分 類 の程 度 が 異 な る と,本 当 は 関 係 が な くて もみ か け上 の 関係 が 生 じた り真 の 関係 が み え な くな っ た りす る こ とが あ る.罹 患 者 と非 罹 患 者 で 誤 分 類 の 程 度 が 同 じ場 合 に は,真 の 関 連 が 希 釈 され や す い.特

に患 者 ‐対 照 研 究 で は,思 い 出 しバ イ アス

な ど に よ っ て患 者 と対 照 で 誤 分 類 の 程 度 が 異 な る と,偏 っ た 結 果 を生 じる お そ れ が あ る.

図1.26 

交 絡 に よ るみ か け の 関 連

  1.8.5  交      絡   危 険 因子 Ｘ と疾 病 Ｙ との 関係 を調 べ よ う とす る と きに,第 ３の要 因 Ｚ が Ｘ と Ｙ の 両 方 に 関係 して い た とす る と,み か け 上,Ｘ た りす る こ とが あ る.こ の場 合,Ｘ

と Ｙ との 関 係 を強 め た り弱 め

と Ｙ の 関 係 に要 因 Ｚ は 交絡(confounding)

して い る とい い,要 因 Ｚ を Ｘ と Ｙ の 関係 にお け る交 絡 変 数 とい う.た

とえ ば,

高 血 圧 と脳 卒 中 の 関係 を調 べ る とす る.一 般 に高 齢 者 ほ ど血 圧 は高 く,脳 卒 中の 罹 患 率 は高 い.し

た が っ て,仮

に高 血 圧 と脳 卒 中の 間 に 直接 的 な関 連 が な か っ

た と して も,高 血 圧 → 高 齢 → 脳 卒 中多 発 とい う よ うに,年 齢 が 交 絡 した み か け上 の 関 連 が 生 じて しま う で あ ろ う(図1.26).こ

の 場 合 は年 齢 が 交 絡 変 数 で あ る.

２ 代 表 的な保健指標(健 康指 標)

2.1  傷 病 量 に 関 す る も の

  2.1.1  罹

 患

 率

  罹 患 率(incidence  rate)は 一 定 期 間 に疾 病 に “新 し く罹 患 す る者 ” の頻 度 を 表 して お り,“疾 病 に な りや す さ” とい う観 点 か らは 最 も重 要 な指 標 で あ る に も か か わ らず,そ

の 把 握 は 非 常 に難 しい.特

や が ん な どの 疾 病 は,な

に,届 け 出 の 義 務 が な い 循 環 器 疾 患

ん らか の登 録 制 度 をつ く らな い 限 り全 国 規 模 で の罹 患

率 の把 握 は 不 可 能 で あ る.が

ん に 関 して は,地 域 が ん 登 録 が 行 わ れ て お り,あ

る程 度 は 罹 患 率 が 把 握 され て い る.脳 卒 中,虚 血 性 心 疾患 に 関 して は大 規 模 で 悉 皆(し

っか い)的

な登 録 シス テ ム は な く,一 部 の地 域 にお い て 比 較 的 小 規 模

に調 査 が行 わ れ て い る に す ぎ ない.   〓地 域 が ん登 録:地 域 が ん登 録 は,対 象 人 口集 団 に発 生 した が ん患 者 の すべ て を把 握 して,罹 患 か ら死 亡 に至 る ま で の 全 経 過 の情 報 を継 続 的 ・系 統 的 に 収 集 す る.そ の 目的 は,対 象 地 域 に お け るが ん患 者 の 罹 患 数 お よ び率,受 療 状 況,診

断 ・治 療 内容,予

後(生

存 率)な

ど を継 続 的 に把 握 す る こ とに

あ る.わ が 国 で は が ん の 罹 患 率 を把 握 す る こ と の で き る唯 一 の シス テ ム で あ る.

  2.1.2  有   病   率   ａ.循 環 器 疾 患 基 礎 調 査   わ が 国 にお け る 心 臓 病,脳

卒 中 な どの成 人 の循 環 器疾 患 お よ び そ の 危 険 因 子

に 関 して現 状 を把 握 し,予 防対 策 の 検 討 に 用 い る こ とを 目的 と して,厚 生 労 働 省 が10年

ご と に行 っ て い る調 査 で あ る.最 新 の2000年

礎 調 査 で は,同 年 の 国民 栄 養 調 査 対 象 地 区(約5000世

の第 五 次 循 環 器 疾 患 基 帯)の 世 帯 員 の う ち,満

30歳 以 上 の 者 の 全 員 を調 査 客 体 と して 行 わ れ た.1980∼2000年

の循 環 器 疾 患

基 礎 調 査 に よ る と,わ が 国 の循 環 器 疾 患 の最 も強 力 な危 険 因 子 で あ る 血 圧 の 平 均 値 は,い ず れ の 性 年 齢 階級 で も順 調 に低 下 し続 け て い る.脳 卒 中,心 筋梗 塞, 狭 心 症,高

血 圧,耐 糖 能 異 常,脂

質 代 謝 異 常 の既 往 者 の割 合 も把 握 され て い る

が,調 査 対 象 者 は 身 体 的 ・精 神 的 状 態 が 比 較 的 良好 な 者 で あ る こ とか ら,必 ず し も有 病 率 と一 致 しな い.   ｂ.糖 尿 病 実 態 調 査   国 民 栄 養 調 査(2003年

か ら は国 民 健 康 ・栄 養 調 査)と

同時 に,糖 尿 病 の 頻 度

や 受 療 状 況 な ど を把 握 す る ため に実 施 され る調 査 で,1997年 れ た.2002年 67人)の

と2002年

の 調 査 で は,調 査 客 体 は 国民 栄 養 調 査 に 応 じた20歳

うち,糖 尿 病 実 態 調 査 質 問 票 の 回答 に応 じ た5792人

に行 わ

以 上(１ 万

で あ る.糖 尿 病

実 態 調査 質 問 票 に は,糖 尿 病 に 関 す る情 報 ・知 識,糖 尿 病 管 理 の た め の 近 隣 地 域 の状 況 に 関 す る認 知 度,保 健 事 業 へ の 関 わ り,治 療,合

併 症 な どが あ り,身

体 状 況調 査 会 場 にて 被 調 査 者 本 人 が記 入 した.糖 尿 病 の 有 無 は グ リ コヘ モ グロ ビ ンA1c(HbA1c)に

基 づ い て 分 類 さ れ,6.1%〓HbA1cま

た は糖 尿 病 で治 療

中 の場 合 を “糖 尿 病 が 強 く疑 わ れ る人 ”,5.6%1)あ

る い は 小(θic｜H0}に

つ い て確 率 変 数 の 二

次 形 式 の理 論 か ら少 々 計 算 の面 倒 な χ2分 布 の 重 み付 き無 限 和

を導 い た が,後

に,Ｃ

の標 準 化 され た統 計 量 Ｔ が 漸 近 的 に χ2分 布 で近 似 で き

る こ と を示 した(Tango,1990).

(5.5) こ こ で,

E(C)=m-2{1tA1+n-1tr[AV]} Var(C)=m-4n-1{41tAVA1+2n-2tr[(AV)2]}

(5.6) で あ る.自 由 度 υ は Ｃ の 分 布 の 歪 度

(skewness)で

調 整 し て い る.結

局,ｐ 値 は 漸 近 的 に次 式 で計 算 で き る.

(5.7) こ の 近 似 精 度 は 悪 く な い よ う で あ る(Tango,1990;Waller  実 際 に 表4.1の

and Gotway,2004)

.

デ ー タ に 適 用 し て み る と 計 算 結 果 は 次 の よ う に な る.

１)１ カ 月 単 位 の デ ー タ   

こ の 場 合 はn=62,m=24で

C=0.1139, 

あ り,

 E(C)=0.1017, T=2.345, 

p=0.023

２)２ カ 月 単 位 の デ ー タ   

こ の 場 合 はn=62,m=12で C=0.1975, 

あ り,

 E(C)=0.181, T=2.146, 

p=0.035

い ず れ も 有 意 な 集 積 性 が 認 め ら れ る.

  5.2.4討   1990年

 

論

ま で に 提 案 さ れ た 時 間 集 積 性 の 統 計 的 検 定 の 方 法 は,上

含 め 米 国 のCDCのGuidelines  appendix(pp.17-23)に

述 した 方 法 を

for Investigating  Clusters  of Health  Eventsの ま と め ら れ て い る.し

か し,そ

の解 説 に お い て 注 意 す

べ き 点 が あ る の で 補 足 し た い.Whittemore   et al.(1987)は

and  Keller(1986),Whittemore

漸 近 近 似 の δ法 を 利 用 し てTango's 

正 規 分 布 に な る こ と を 示 し た の で,計

indexの

漸 近 分 布 が 簡単 な

算 が 簡 単 に な る と い う 解 説 で あ る.こ

の

近 似 式 は 次 式 で 与 え ら れ る.

し か し,こ せ ず,近

の 収 束 は き わ め て 遅 く,n=1000,m=100で

も正 規 分 布 に は収 束

似 が き わ め て 悪 い の で 使 用 で き な い こ と に 注 意 す べ き で あ る(Tango,

1990).Tango's 

indexの

漸 近 分 布 に つ い て は,Rayens 

Waller  and  Goway(2004)も

議 論 し て い る.Cline 

る 感 染 モ デ ル を構 築 し,最 べ るTango's 

MEETに

大 頻 度 Ｍ,Tango's 

and  Kryscio(1993),

and  Kryscio(1999)は

index,χ2検

定,そ

あ

れ に後 に述

相 当 す る 検 定 統 計 量 の 検 出 力 を 比 較 し て い る.最

時 間 集 積 性 に 関 す る 新 し い 提 案 は 少 な い が,Molinari 

近 は

et al.(2001)がAICを

利 用 し た 複 数 の ク ラ ス タ ー 検 出 の 方 法 を 提 案 し て い る.

5.3  焦 点 を あ て た空 間集 積 性 の検 定

  い ま,研 究 の 対 象 と な る地 域 が ｍ 個 の 地 域(行 政 単 位 の 地 域,あ 目 的 に応 じて 新 た に 設 定 され た小 地 域)に

る い は研 究

分 割 さ れ て い る もの と し,こ こ で は

次 のfocused  testの 検 定 仮 説 を考 え る. 帰 無 仮 説H0:対

象 地 域 で は疾 病 集 積 性 は ない

対 立 仮 説H1:あ

る 固定 発 生 源 の 周 りに 疾 病 が 集 積 して い る

帰 無 仮 説 の も とで は,i(=1,…,m)地 立 に(性

域 で の疾 病 の 頻 度 の 確 率 変 数Niが

・年 齢 な どの 共 変 量 を調 整 した)期 待 頻 度eiを H0:E(Ni)=ei,Ni∼Poisson分

に従 う とす る.Niの

もつPoisson分

布,i=1,…,m

観 測 値 をniと す る.一 般 に期 待 頻 度eiは,第

明 し た よ う に,あ る 基 準 人 口 の 第 ｋ カ テ ゴ リ ー の 疾 病 の発 生 率rkを

独

布

(5.8) ３章 で も説 利 用 して

計 算 され る こ とが 多 い.こ の 率 は 対 象 地 域 外 の デ ー タ を利 用 す る の で 「外 部 の

率 」 と い い,そ しか し,外

れ を 利 用 す る 検 定 を 無 条 件 検 定(unconditional 

test)と

部 の 率 が な ん ら か の 理 由 で ふ さ わ し く な い 場 合 に は,対

い う.

象 地域内の

デ ー タ に 基 づ く 「内 部 の 率r'k」 を 利 用 して 計 算 す る.

(5.9) こ こ で,ξikは あ る.こ

共 変 量 の 第kカ

テ ゴ リ ー の 人 口 で,n+k=n1k+…+nmkで

の 方 法 に 基 づ く検 定 を 条 件 付 検 定(conditional 

  さ て,focused 

test)と

い う.

testの 対 立 仮 説 は 次 の よ う に 表 現 で き る.

(5.10)

H1:E(Ni)=θiei,i=1,…m

こ こで,θiはi地

域 の 相 対 リス ク(SMR,SIRな

ど)で あ る.こ

こで は 固定 発

生 源 か ら放 出 され る汚 染 物 質へ の 曝 露 を 問題 に して い るの で,θiに 関 す る基 本 的 モ デ ル はそ の ｉ地 域 の 超 過 リス ク が 曝 露 量giに 比 例 す るモ デ ル H1:θi=1+εgi, 

εは未 知 の 比 例 係 数

(5.11)

が 自 然 で あ ろ う.し

か し,過

い.し

露 変 数 に比 例 す る よ うな代 替 変 数 を どの よ う に モ デ ル 化 す

た が っ て,曝

去 の 曝 露 量 を調 査 す る こ とは 困 難 で あ る こ とが 多

る か に よ っ て い くつ か のfocused 

  5.3.1 

testが

提 案 さ れ て き た.

Bithell's  linear  risk  score  test

  も し θiの 十 分 な 情 報 が あ れ ば,最

強 力 検 定 は 次 の 形 で 与 え ら れ る.

(5.12) こ こ で,棄

却 点t0は

難 な の でMonte 

有 意 水 準 α の 関 数 で あ る.そ

Carlo検

定 を 行 う の が 実 用 的 で あ る.Bithell(1995)は

の 検 定 を 線 形 リ ス ク ス コ ア 検 定(LRS  し か し,一

の 漸 近 分 布 を導 出す る の は困

test,linear  risk score test)と

この 形 呼 ん だ.

般 に は θiに 関 す る 詳 し い 情 報 を 得 る こ と は 難 し い の で,Bithell 

al.(1994),Bithell(1995)は

未 知 の θiに 代 わ っ て,固

を 利 用 した θi=1/(1+di),1/(1+di)2な

et 

定 発 生 源 か ら の 距 離di

ど の 距 離 減 衰 関 数 を 検 討 し て い る.

  5.3.2 

Stone's 

test

  Stone(1988)は,θiに

つ い て 固定 発 生 源 に 近 い ほ ど リス クが 高 い とい う順

序 制 約 の あ る 仮 説 を 考 え た. H1:θ(1)〓

こ こ で,θ(i)は

θ(2)〓

…

(5.13)

〓 θ(m)

固 定 発 生 源 に ｉ番 目 に 近 い 地 域 の 相 対 リ ス ク で あ る.こ

約 の 対 立 仮 説 を 検 定 す る た め に 尤 度 比 検 定 を 提 案 し た.そ θiは い わ ゆ る “pool-adjacent  violators”algorithm(Barlow 

こ で は,最

の順 序 制 尤推定量

et al.,1972)を

利 用 し て 簡 単 に 求 め ら れ る.

(5.14) こ こ で,n(r)とe(r)は し か し,パ

固 定 発 生 源 に γ番 目 に 近 い 地 域 の 観 測 数 と期 待 数 で あ る.

ラ メ ー タ 問 の 順 序 制 約 の た め 尤 度 比 検 定 の 通 常 の χ2近 似 が 成 立 し

な い た め,Monte 

Carlo検

定 を 実 施 す る.Stoneは

シ ミュ レー シ ョン に頼 る必

要 の な い θ1を 検 定 統 計 量 とす る こ と も提 案 し て い る.し べ る と,疾

か し,尤

度比 検 定 に 比

病 の 集 積 が 固 定 発 生 源 に 最 も 近 い と こ ろ に 集 中 して い る 場 合 を 除 い

て 検 出 力 が 低 い.

  5.3.3 

Besag-Newell's 

  Besag-Newell's 

test

test(1991)は,発

す る 方 法 と し て 提 案 さ れ た.ま 決 め る.い

ま,地

ず,検

生 が ま れ な事 象 の ク ラ ス タ リ ング を検 出 出 す べ き ク ラ ス タ ー の 大 き さ ｋ(頻 度)を

域 を 関 心 の あ る 固 定 発 生 源 に 近 い 順 に 並 べ,ｊ

域 の 頻 度 と 人 口 をn(j),ξ(j)(j=1,…,m)と

番 目に近い地

し よ う.

とお い て S=min{i:Di〓k}

と定 義 す る.つ

(5.15)

ま り,隣 接 す る 地 域 に含 ま れ る 総 頻 度 が ｋを 越 え る最 小 の 地 域

数 Ｓ を検 定 統 計 量 とす る方 法 で,Ｓ が 小 さい ほ ど固 定 発 生 源 の 周 りに疾 病 が 集

積 して い る可 能性 が 高 い.有 意性 検 定 の ｐ値 は,近 似 的 にPoisson分

布 を仮 定

して

(5.16) と 計 算 で き る.こ

こ で,usQは

期 待 頻 度 で あ る が,も

し た 場 合 に は そ の 期 待 頻 度e(1)+…+e(s)で

ち ろ ん,交

置 き換 え る.こ

絡 因 子 を調 整

の 方 法 は,明

らか

に ク ラ ス タ ー の 大 き さ の パ ラ メ ー タ ｋ の 選 択 に よ る 検 定 の 多 重 性 の 問 題 が あ る.

  5.3.4 

ス

コ ア 検

定

  Waller  et al.(1992)とLawson(1993)は,独

立 に 式(5.11)「

固 定 発 生 源 か ら の 距 離 に 反 比 例 す る 」 を 仮 定 して,エ 定(efficient  score test)を

提 案 し た.帰

曝 露 量giは

フ ィ シ ェ ン ト ・ス コ ア 検

無 仮 説 と対 立 仮 説 は

H0:ε=0,H1:ε>0

と 表 現 で き る の で,H0のH1に

対 す る エ フ ィ シ ェ ン ト ・ス コ ア は

(5.17) とな り,こ の 統 計 量 は 漸 近 的 に平 均 ０,Fisher情

報 量 の 逆 数 に等 しい分 散 を も

つ 正 規 分 布 に従 う.

(5.18) し た が っ て,

(5.19) とな る.な お,期 待 頻 度eiを 外 部 の 率 を用 い て計 算 した 場 合 は,上 式 のeiを と 置 き換 え る 必 要 が あ る.Waller  (1996)は, し,検

な ど と お い てStone(1988)の

出 力 が 大 き い こ と を 示 して い る.な

(5.8)を 代 入 した 形

and  Lawson(1995),Waller 尤 度 比 検 定 と比 較

お,Bithell(1995)のLRS 

は,漸

近 的(ε →0)に

testで

式

と な るの

で エ フ ィシ ェ ン ト ・ス コ ア検 定 は最 強 力 検 定 と同等 と な る(も ち ろ ん,θiが 正 し け れ ば とい う条 件 付 きで あ る).ま

た,こ の検 定 は疫 学 な ど にお い て,Poisson

分 布 に基 づ く傾 向 性 の検 定(test for  trend)と

も呼 ば れ て い る.Tango(1995)

は複 数 の 固 定発 生 源 が あ る場 合 の ス コ ア検 定 を提 案 して い る.   一 般 に,ス コア検 定 で は距 離 減 衰 関 数 を指 定 しな け れ ば な らな い の で,異 な っ た 関 数 で 検 定 を繰 り返 す とい う検 定 の 多 重 性 が 問 題 と な る.4.8節

の 「イ タ リ ア

にお け る高 周 波 無 線 曝 露 と 白血 病 に 関 す る研 究 」 で は,図4.12に

示す ように ５

種 類 の距 離 減 衰 関 数 を使 用 して い るが,結 果 の ｐ値 は微 妙 に 変 化 して い る.こ の よ うに さ ま ざ ま な距 離 減 衰 関 数 が 存 在 す る が,Tango(2002)は 数 の 族 と して,ク

距離 減衰関

ラス ター の 大 き さのパ ラ メー タ λ を もつ 二 重 指 数 関数 の使 用

を提 案 した.

(5.20) こ こで,giはdi=λ

で ほ ぼ ０ と な る.大

き な λ は大 き な ク ラ ス ター の 検 出 に

敏 感 で あ り,小 さ な λは 小 さ な ク ラ ス タ ー の検 出 に敏 感 で あ る.し λ の 値 を変 え て 検 定 を繰 り返 す こ と に興 味 が あ るが,検

た が っ て,

定 の 多 重 性 が 問 題 とな

る の で λ を小 さ な値 か ら大 きな値 へ と連 続 的 に変 化 させ,ｐ 値 の 最 小 値Pdecline を検 定 統 計 量 とす る こ と を提 案 した.つ

ま り,

(5.21) こ こ で,uλ 値,そ

は λ の と き の 検 定 統 計 量 の 実 現 値,λ*は

し て Φ・

は 標 準 正 規 分 布 の 分 布 関 数 で あ る.実

し て ｐ 値 の プ ロ フ ァ イ ル を 計 算 し,一 検 定 はMonte 

最 小 ｐ値 を達 成 す る λの

Carlo検

際 の 計 算 は λ を離 散 化

次 元 探 索 法 で 最 小 値 を 探 す.Pdeclineの

定 を 行 う２).

２) 式(5 .20)の 二 重 指 数 関 数 に基 づ く上 記 の プ ロ フ ァイ ル ｐ 値 を描 く方 法 は,包 括 的 な空 間集 積 性の 検 定 で あ るTango's  MEET(2000)で

は じめ て 提 案 され た もの で,そ

タ に基 づ く空 間集 積性 の 検 定(Tango,2007)で

も採 用 され て い る.

の 後,患

者 ‐対 照 の点 デ ー

  こ れ ま で は,リ

ス ク は 固 定 発 生 源 か ら の 距 離 と と も に 減 衰 す る と い う 「decline

仮 説 」 を 考 え て き た.し

か し,4.9節

「日 本 の ご み 焼 却 施 設 周 辺 に お け る 周 産 期

健 康 障 害 の ク ラ ス タ ー 」 で 検 討 さ れ た よ う に,施 リ ス ク が 最 大 と な り,そ る 必 要 が あ る.そ

設 か ら一 定 の 距 離 の と こ ろ で

れ 以 降 は 減 衰 す る と い う 「peak-decline仮

こ で,Tango(2002)は

{

g(0)(di,s)〓1,if00

gi=

g(1)(di,s)〓1,そ

な る 関 数g(0),g(1)を た と え ば,簡

説 」 も考 え

導 入 し た.も

(5.22) の他

ち ろ ん,g(0)(s,s)=g(1)(s,s)=1で

あ る.

単 な 関 数 と して は

(5.23) (5.24) な ど が 考 え ら れ る.こ る が,想

こ で,g(0)はd=s/2で

最 大 値 ａ を も つ.ａ

定 さ れ る 最 大 の 相 対 リ ス ク の 値(a=2,3な

推 定 す る 立 場 か ら は,上 的 な 関 数 で あ る が,検

の 定 義 はd=sで

ど)と

は任 意 で あ

す れ ば よ い.giを

一 次 微 分 が 不 連 続 で あ る な ど非 現 実

定 の 立 場 か ら は そ れ は あ ま り問 題 に は な ら な い こ と が 経

験 的 に 確 認 さ れ て い る.peak-decline傾

向 の検 定 は

(5.25) こ こ で,(λ*,s*)は

最 小 ｐ 値 を 与 え る パ ラ メ ー タ の 値 で あ り,λ,ｓ を 離 散 化 し て,

二 次 元 サ ー チ で 最 小 値 を 探 す 方 法 と な る.Ppeak-declineの Monte  Carlo検

  5.3.5   ａ.米   4.5節

検 定 もPdelcine同

様,

定 を 行 う.

応    用    例 国New 

York州

「米 国New 

York州

に お け る 白血 病 の ク ラ ス タ ー にお け る 白血 病 の ク ラス タ ー」 の 調 査 事 例 を も う

一 度 検 討 し て み よ う .そ

の 調 査 地 域 の 中 に は地 域 集 積 性 の調 査 の 動 機 とな っ た

危 険 物 廃 棄 処 理 施 設 が11施

設 存 在 し て い る.そ

こ で,こ

こで は そ れ ぞ れ を単

一 の 固 定 発 生 源 と して そ の 周 辺 の 疾 病 集 積 性 を検 討 して み よ う し た ス コ ア 検 定 と,giに (Pdecline)を

式(5.20)の

適 用 し て み よ う.こ

視 し よ う.Monte 

Carlo検

二 重 指 数 関 数 を 用 い たTango's  こ で は 簡 単 の た め,他

定 の 繰 返 し数 は999と

で は,λ=2,4,6,…,18,20と

.gi=1/diと score test

の 近 く にあ る施 設 は無

し た.Pdeclineの

実際の計算

動 か し て ｐ 値 の プ ロ フ ァ イ ル を 求 め,最

小 の ｐ

値 を 求 め た.

  図5.1に λ=6kmで のMonte 

は 例 と し て,「S5:GE 

Auburn」

最 小 の ｐ 値(p=0.00257)を Carlo  ｐ 値 を 加 え た1000個

周 辺 の ｐ 値 の プ ロ フ ァ イ ル を 示 す. 達 成 し て い る.こ

の 中 で11番

の ｐ 値 は999個

目 に 小 さ か っ た の で,調

整 ｐ

値 は

と推 定 さ れ る.全 体 の 結 果 は表5.1に

図5.1 

示 す.調

危 険 物 廃棄 処 理 施 設 「S5:GE  Auburn」 の ｐ 値 の プ ロ フ ァ イル,最

整 ｐ値 か ら判 断 す る と,６ つ の

周 辺 のTango's 

score test(Pdecline)

小 ｐ 値 と検 定 の 多 重 性 を調 整 した ｐ値

表5.1 

米 国New 

York州

にお け る11(S1,S2,…,S11)の

に焦 点 を あて た 集 積 性の検 定 結 果:gi=1/diと

危 険物 廃 棄 処理 施 設 そ れ ぞ れ 設 定 した ス コ ア検 定 とTango's 

score testと の 比 較

表5.2 

ごみ 焼 却 施 設 か ら10km圏 内 を1km単 位 の 円周 で10距 離 圏(zone)に 分 け, 2∼3km距 離 圏 内 で の リ ス クだ け が1.1で,ほ か は1.0と 仮 定 して 各 距 離 圏 に お け る観 測 数 Ｏ,期 待 頻 度 Ｅ を 算 出 し,[0,10]km以

内 のO/E比

に関 す る距

離 減 衰 の 有 意 性 を検 討 した シ ミ ュ レ ー シ ョ ンの一 例(Tango,2002)

Stone's 

MLR 

test:p=0.128,

Tango's 

score  test  for decline 

Tango's 

score  test  for peak-decline 

trend:p=0.117(λ*=4),

施 設(S1,S2,S3,S4,S5,S7)の   ｂ.peak-decline仮   表5.2に (zone)に

は,ご

周 辺 に 有 意 な 疾 病 の 集 積 性 が 観 察 さ れ る. 説の例

み 焼 却 施 設 か ら10km圏

分 け,2∼3km距

peak-decline仮 し,[0,10]km以

内 を1km単

位 の 円 周 で10距

離 圏 内 で の リ ス ク だ け が1.1で,ほ

説 を 仮 定 し て 各 距 離 圏 に お け る 観 測 頻 度 Ｏ,期 内 のO/E比

の 人 口 密 度 は 一 定 と し,各

か は1.0と

離 圏 い う

待 頻 度 Ｅ を算 出

に 関す る 距 離 減 衰 の有 意 性 を検 討 した シ ミュ レー

シ ョ ン の 一 例 を 示 す(Tango,2002).こ

い る.結

trend:p=0.022(s*=2,λ*=40).

の シ ミ ュ レ ー シ ョ ン で は,10km圏

内

距 離 圏 の面 積 に比 例 して 患 者 が 発 生 す る と仮 定 して

果 は,StoneとTangoのdecline検

定 で は 有 意 で な か っ た(そ

れぞれ

p=0.128,0.117)が,Tangoのpeak-decline検

定 で は2∼3km圏

内で有意 な

リ ス ク 上 昇 が 観 測 さ れ た(s*=2,λ=40,p=0.022).

  5.3.6 

討     論

  Diggle(1990),Diggle 

and  Rowlingson(1994),Diggle 

者 の 正 確 な 居 住 地 の 情 報 に 基 づ く点 過 程 モ デ ル(point  し て い る.特

に,Diggle 

et al.(1997)は

式(5.20)と

et al.(1997)は process  model)を

ラ メ ー タ β,δの 最 尤 推 定 と尤 度 比 検 定 を 試 み て い る.

し か し,こ

の タ イ プ の モ デ ル で は,帰

無 仮 説(ε=0)の

も とで は ２つ のパ ラ

メ ー タ β,δは 消 え る の で 通 常 の 尤 度 比 検 定 の 正 則 条 件 は 満 た さ な い.に

もか か

は 通 常 の 漸 近 的 χ2近 似 の 妥 当 性 を シ ミ ュ レ ー シ ョ ン で 検 討

し て い る.Sun(2002)は score testの

検討

類似 の距離減衰 モデル を

導 入 し,パ

わ ら ず,Diggleら

患

性 能(正

文 献 で よ く利 用 さ れ て い るStone's  testとTango's  確 度,一

致 性,検

出 力,第

一 種 の 過 誤 の 確 率)を

比 較 し,

後 者 が す ぐれ て い る こ と を 示 し て い る.   本 節 に 紹 介 した 焦 点 を あ て た 空 間 集 積 性 の 検 定 の 多 く は,焦 か ら す べ て の 方 向 に 一 様 に 距 離 減 衰 す るdecline型 る た め,あ decline型

る 方 向 だ け に 偏 在 す る ク ラ ス タ ー,つ

点(固

の ク ラ ス ター を仮 定 して い ま り5.3.4項

の ク ラ ス タ ー に は 十 分 に対 応 で き な い.Puett 

で 解 説 したpeak-

et al.(2005)は

ま な ク ラ ス タ ー の タ イ プ を導 入 し,Bithell's  LRS  test,Stone's  score test(1995),ク

ラ ス タ ー の 形 状,方

定(Lawson,1993),Besag-Newell's  ら,ク

定 発 生 源)

さ まざ

test,Tango's 

向 の パ ラ メ ー タ を導 入 した ス コ ア検

testの 検 出 力 を 比 較 し て い る.当

然 なが

ラ ス ター の 形 状 を柔 軟 に 表 現 す る た め の パ ラ メ ー タを含 ん だ モ デ ル を導

入 す る こ と に よ り,そ

の ク ラ ス タ ー の 検 出 力 は 確 か に 向 上 す る が,一

で な い ク ラ ス タ ー の 検 出 力 は 相 対 的 に 低 下 す る わ け で,未

方,そ

う

知 の 形 状 を もつ ク ラ

ス タ ー の 検 出 力 が 一 様 に 高 い 検 定 法 は 残 念 な が ら 存 在 し な い.

5.4  包 括 的 な空 間 集 積性 の検 定

  こ こ で は,包 説 す る.利 い は,２

  5.4.1 

括 的 な 空 間 集 積 性 の 検 定(GCT,global 

clustering  tests)を

解

用 す る デ ー タ の タ イ プ が １ 行 政 単 位 の 地 域 ご と の 集 計 デ ー タ,あ

る

患 者 と 対 照 の 点 デ ー タ(居

Tango's 

住 地 の 座 標)に

よ っ て 方 法 が 分 類 さ れ る.

index

  時 間 集 積 性 のTango's 

index

は 等 しい 時 間 間 隔 で 区 分 さ れ た 時 間 軸 上 で の 時 間 集 積 性 の 有 無 を評 価 す る もの で あ っ た.つ

ま り,調 査 期 間 で 対 象 人 口が ほ ぼ 一 定 と仮 定 され て い た.空

間集

積 性 の 場 合 に は 地 域 別 の 人 口 が 異 な り,か つ 年 齢 な どの 交 絡 因子 の 調 整 が 必 要 と な る.Tango(1995)は

人 口 の違 い,交 絡 因子 を調 整 し,Tango's  indexを 空

間 集 積 性 の 検 定 に拡 張 した.

(5.26)

(5.27)

(5.28) こ こ で,ξiは

ｉ地 域 の 人 口 で,地

域 全 体 の 人 口 は ξ=ξ1+…+ξmで

ｐ は 各 地 域 の 地 域 全 体 に 対 す る 人 口 割 合 の ベ ク トル で あ る.ま 地 域 ｉ,ｊ間 の

「近 さ の 尺 度 」 で あ り,任

を 利 用 で き る(た

と え ば,指

意 の 距 離 減 衰 関 数(aii=1を

数 関 数exp(-dij/λ))が,式(5.20)と

指 数 距 離 減 衰 関 数 を 推 薦 し て い る.と

たaijは

こ ろ で,式(5.27)は

あ り, ２つ の 満 た す) 同 じ二 重

患 者の超過 数の二次

形 式 と な っ て い る.最 MEET(maximized  2003;Song 

小 ｐ値 は 統 計 量 の 最 大 化 を 意 味 す る と こ ろ か らTango's  excess  events  test)と

も呼 ば れ て い る(Kulldorff 

et al .,

and  Kulldorff,2003,2006).

  こ こ で も,式(5.3)に

相 当 す る ｒの漸 近 的 な性 質

(5.29)     Vp=△(p)-ppt, 

△(p):ベ

ク トル ｐ を対 角 成 分 とす る対 角 行 列

を利 用 す る こ とに よ り,時 間 集積 性 の 場 合 と全 く同 様 に,Cλ の標 準 化 され た 統 計 量 Ｔ が 漸 近 的 に 自 由度 ν の χ2分 布 で 近 似 で き る(Tango,1995).

(5.30) つ ま り,ｐ 値 は

(5.31) で 計 算 で き る こ と に な る.こ

こ で,

で あ る.Tango(1995,2000),Waller  は ｎ が 小 さ い と こ ろ(n=10程   さ て,年

と し,

度)で

絡 因 子 の 第k(=1,…,K)層

す る と

よ り ,こ

の近 似

も悪 くな い こ と が示 され て い る .

齢 な ど の 交 絡 因 子 の 調 整 に は,上

よ い.ｉ 地 域,交 nik,ξikと

and  Gotway(2004)に

記 の 式 を 次 の よ う に 置 き換 え れ ば の患 者 の頻 度 と人 口 をそ れ ぞ れ

と す れ ば よ い.ま

た,λ

の 値 を い く 通 りか に 変 え て 適 用 す る こ と に よ る 検 定 の

多 重 性 の 問 題 の 回 避 と最 適 な λ の 推 定 に は,Tango's  連 続 的 に 動 か し て,λ 値Pminを

score testと

同様 に λ を

の 関 数 と して の プ ロ フ ァ イ ル ｐ値 の 曲線 を描 きそ の最 小

検 定 統 計 量 と す れ ば よ い. (5.32)

こ こ で,cλ

は あ る λ に対 す る統 計 量 の実 現 値 で あ り,λ*が 最 小 値 を達 成 す る

値 で あ る.実 際 の 計 算 は,λ を小 刻 み に変 化 させ て最 小 値 を探 す 一 次 元 探 索 法 で 簡 単 に計 算 で きる.Pminの 0ξ(Z) 

for∃Z∈

〓

の 仮 説 検 定 問 題 に な る.こ

の と き,ひ

とつ ひ と つ の ウ ィ ン ド ウ Ｚ に 対 し て 検 定

を 繰 り返 す と検 定 の 多 重 性 の 問 題 が 発 生 し て し ま う.そ 1997)は,尤

度 比 に基 づ く統 計 量(statistic)λ(Z)を

こ でKulldorff(1995,

考 え,す

べ ての ウィン ド

ウ Ｚ の 中 か ら λ(Z)の 値 が 最 大 の も の λ*=maxλ(Z) を 探 し,そ

の と き の Ｚ を ク ラ ス タ ー の 候 補 と し た.こ

の と きの 尤 度 比 は

(5.60)

と な る.つ

ま り

の よ う に 最 大 尤 度 比 λ*を と る ウ ィ ン ド ウZ*をmost 

likely cluster(MLC)

と し,こ

のMLCが

れ を ク ラ ス タ ー の 候 補 と 考 え る.こ

こ で,こ

意 な 集 積 性 を もつ か ど う か の 評 価 が 必 要 と な る.そ maxz∈ Carlo検

統 計 的 に有

のため帰無仮 説の もとでの

〓 λ(Z)の 分 布 が 必 要 に な る が,解 析 的 に 求 め る こ と は 困 難 な の で,Monte  定 を 利 用 し て シ ミュ レ ー シ ョ ン で 求 め た ｐ 値 に よ っ て そ の 有 意 性 を 評

価 す る.   しか し,地 域 の 数 が 極 端 に 少 な い 場 合 を 除 い て,一

般 的 に 「 すべ てのウ ィン ド

ウ を 調 べ る 」 こ と は 数 が 膨 大 す ぎ て 現 実 的 に 不 可 能 で あ る.つ

ま り ク ラス ター

を ス キ ャ ンす る ウ ィ ン ド ウ Ｚ の 全 体 集 合 〓 の と り方 が 重 要 で あ り,こ に よ っ て い くつ か の ス キ ャ ン統 計 量(scan 

statistic)が

  Kulldorff  and Nagarwalla(1995),Kulldorff(1997)は,同 限 界 ま で 地 域 を 追 加 し て い くcircular  windowの scan  statistic(以

下,circular 

scan)を

提 案 さ れ て い る. 心 円 状 に,あ

る

全 体 を と っ たcircular  spatial 

提 案 し た.Zik(k=1,2,…,Ki)を

地 域 か ら 近 い 順 に,ｉ 自 身 を 含 む ｋ個 の 地 域 か ら な る 集 合 と す る.た の 座 標 は そ の 地 域 の 代 表 点 １点(市

の違 い

ｉ だ し,各

区 町 村 役 場 の 所 在 地 や 人 口 重 心 な ど)で

ｉ 表

図5.5 

す も の とす る.こ

circular 

scanとfixible 

の と きcircular  scanで

scanの

は,Ｚ

ウ ィ ン ドウ の概 念 図

の 全 体 集 合 と して

〓1={Zik￨1〓i〓m,1〓k〓Ki} を 考 え る.Kiと

し て は ク ラ ス タ ー に 含 ま れ る 最 大 距 離 や 人 口,最

が 用 い ら れ る.こ

の 方 法 は 簡 便 で あ る が,明

で き な い(図5.5(a)).最

近,Kulldorff 

楕 円 に 拡 張 し たelliptic  scanを   な お,こ に は,各

(5.61)

の 方 法 で は,た

市 区 町 村 の 死 亡 数 がPoisson分

解 析 を 行 え ば よ く,ま

ら か に 円 状 の ク ラ ス タ ー しか 同 定

et al.(2006)は

提 案 して い る が,大

と え ば,あ

大地域数 な ど

ウ ィ ン ドウ を 円 か ら

き な 改 善 に は 至 っ て い な い.

るが ん に よる 死 亡 数 な ど を解 析 す る場 合 布 に 従 う と 考 えPoissonモ

デル による

た 比 較 的 総 数 の 大 き な 喫 煙 率 な ど を 考 え る 場 合 に は,各

市 区 町 村 の 喫 煙 者 数 が 二 項 分 布 に従 う と考 え二 項 モ デ ル に よる 解 析 を行 う とい う よ う に,問

題 に 応 じ て 適 切 な モ デ ル を 選 択 す る 必 要 が あ る.ま

が １ カ 所 だ け で な く,複 地 域(secondary 

数 個 考 え ら れ る場 合 も あ る.そ

cluster)を

２番 目 の 候 補 と考 え る もの で あ る.こ のMLCの

の と き の ｐ値 に 関 し てKulldorffは 〓 λ(Z)の

参 照)と

,最 初

分 布 を用 い て

のcircular  scanは,Kulldorffら

し 無 料 で 配 布 し て い る ソ フ トウ ェ アSaTScan(7.3節 さ れ て い る.

れ は,MLCと

定 統 計 量 が 最 大 に な る もの を

有 意 性 を 判 定 し た 帰 無 仮 説 に お け るmaxz∈

ｐ 値 を 求 め る こ と を 提 案 し て い る.こ

積 地域

こで ２番 目以 降 の 集 積

同 定 す る 方 法 も提 案 さ れ て い る.こ

し て 同 定 さ れ た 地 域 を 含 ま な い ウ ィ ン ド ウ で,検

た,集

が開発

と も に 広 く利 用

  5.5.2 

Tango-Takahashi's 

  Kulldorffのcircular 

spatial  scan  statistic

scanは,簡

の 候 補 に し て い る こ と か ら,明 こ で 最 近,非

便 で あ る が,円

ら か に 円 状 の ク ラ ス タ ー し か 同 定 で き な い.そ

円 状 の ク ラ ス タ ー も 同 定 で き る よ う にcircular  scanを

法 が い くつ か 提 案 さ れ て き て い る.た のsimulated 

状 の ウ ィ ン ドウ を ク ラ ス タ ー

と え ば,Duczmal 

annealing(SA)scan,Patil 

set(ULS)scan,Assuncao 

工 夫 さ れ て い る.し

か し,こ

and  Assuncao(2004)

and  Taillie(2004)のupper 

et al.(2006)の

非 円 状 の ウ ィ ン ド ウ も 同 定 で き,か

拡 張 した方

方 法 な ど で あ る.こ

つ,計

level 

れ らの方 法 は

算 時 間 が 大 き く な りす ぎ な い よ う に

れ らの方 法 で は デ ー タ に応 じて全 体 集 合 〓 が 変 化

し,ｐ 値 を 求 め る た め のMonte 

Carlo計

わ っ て し ま う.特

は,同

にSA  scanで

算 の 際 に も毎 回ス キ ャ ンす る集 合 が変 じ デ ー タ を 用 い て も結 果 の 再 現 性 が 保 証

さ れ な い な ど の 問 題 が 指 摘 さ れ て い る.ま

た 最 大 尤 度 比 を 求 め る た め,複

雑 な

形 状 の 大 き な ク ラ ス タ ー を 同 定 し て し ま う 傾 向 が あ る.   Tango  and  Takahashi(2005)は,こ

の よ う な 非 現 実 的 な 形 状 を した 大 き な ク

ラ ス タ ー を 防 ぐ よ う 制 限 さ れ た 範 囲 内 で 非 円 状 の ク ラ ス タ ー を 同 定 す るflexible  saptial scan  statistic(以

下,flexible  scan)を

ド ウ Ｚ の 集 合 は 次 の よ う に 定 義 さ れ る.ま

提 案 し た.こ

ず,ｉ 地 域 を 中 心 と し て ｉ自 身 を 含

み,ｉ か ら 近 い 順 に Ｋ 個 の 地 域 か ら な る 集 合ZiKを を 含 み,連

の方法で の ウィン

結 し て い る 部 分 集 合 を 考 え,そ

定 め る.こ

のZiKか

の 全 体 〓2を 考 え る.つ

中 で ｉを 含 ん で ｋ 個 の 地 域 か ら な る 連 結 し た ウ ィ ン ド ウ がjik個

ら,ｉ

ま りZiKの

あ る とす る と,

Ｚ の全体集 合 は

(5.62)

〓2={Zik(j)￨1〓i〓m,1〓k〓K,1〓j〓jik} と表 さ れ る(図5.5ｂ).な FleXScanが

  5.5.3 

お,flexible  scanを

開 発 さ れ て い る(7.4節

参 照).

シ ミュ レ ー シ ョ ン デ ー タ に よ る比 較

  各 方 法 の 同 定 の 様 子 を み る た め,Tango  レ ー シ ョ ン デ ー タ の 解 析 例 を 示 す.東 m=113の

利 用 す る た め の ソ フ トウ ェ ア

市 区 町 村(1997年

時 点)に

and  Takahashi(2005)に

京 都(島 分 け,実

し ょ 地 域 を 除 く)と

よる シ ミュ 神 奈川県 を

際 の 人 口 デ ー タ に基 づ き帰 無

仮 説 の も と で は 全 体 の ケ ー ス の 数N(G)がE(N(G))=200と る.い

ま,ク

ラ ス タ ーA={14,15,26,27}を

考 え,こ

一 様 に リ ス ク が ３倍 高 くな るhotspot  clusterを と で １ 組 のPoisson乱

す る(circular 

scan,flexible 

scan,flexible 

scanで

発 生 さ せ た .こ

scanに

果,以

Carloシ

の デ ー タに つ い

つ い て,K=15,20ま

でスキ ャン

は 中 心 か ら 近 い 順 に Ｋ 個 ま で,SA 

で は ス キ ャ ン す る 最 大 のcluster  length)と のMonte 

の クラスター内だ けが

真 の ク ラス ター と した状 況 の も

数(n1,n2,…,nm)を

てcircular  scan,SA 

な る 状 況 を考 え

scan

し て 検 定 を 行 っ た .ｐ 値 を 出 す た め

ミ ュ レ ー シ ョ ン の 回 数 は1+999=1000回

と し た .そ

の結

下 の よ う な ク ラ ス タ ー が 同 定 さ れ た(図5.6).

true 

A={14,15,26,27}, 

  E(N(A))=3ξ(A)

E(Nz)=ξi 

detected 

〓circular 

scan(K=15,20): 

〓SA  scan(K=15):  78,90,110}, 

cluster

for∀i〓A

cluster

{14

p=0.001

{14,15,24,26,27,31,32,33,48,54

,69,77,

p=0.001

〓SA  scan(K=20): 

{14 ,15,26,27,31,32,33,48,60,61,62,67,

69,77,78,80,89,90,108,110}, 

p=0.001

〓flexible  scan(K=15,20): 

  flexible scanはcircular  ん だ 形 と な っ て お り,制

,15}, 

{14,15,26,27

scanの

も つ,あ

,33}, 

p=0.001

る 意 味 で のcompactnessを

と り込

限 され た範 囲 内 で 任 意 の 形 状 の ク ラ ス ター を う ま く同

定 で き る 手 法 と な っ て い る.し

か し一 方 で,こ

の 方 法 はcircular  scanや

法 に 比 べ て ス キ ャ ン す る ウ ィ ン ド ウ の 数 が 膨 大 に な っ て し ま う.実 で 用 い た 東 京 ・神 奈 川 の エ リ ア(113地

域)に

お い てK=15と

キ ャ ンす る ウ ィ ン ド ウ の 数 は 重 複 を 除 い て,circular  scanで1472個,f

際,上

他 の方 の例

し た 場 合 ,ス lexible

図5.6 

ス キ ャ ン検 定 に よ る 同定 の例

真 の ク ラ ス タ ー はA={14,15,26,27},E(N(A))=3ξ(A)のhotspotモ

scanで

は45万2698個

に な る.そ

か か っ て し ま う 問 題 が あ る.ま

の た めflexible  scanで

た,flexible  scan,SA 

意 の 連 結 し た ウ ィ ン ドウ を ス キ ャ ン し て い く た め,実 scanで

デ ル.

は計 算 時 間が 大 き く

scan,ULS 

scanで

は,任

際 の 解 析 の 際 に はcircular 

は 必 要 な か っ た 各 地 域 の 連 結 情 報 が 必 要 と な る.

  5.5.4 

応

 用

 例

  第 ３章 で は,1996∼2000年

新 潟 県,福

島 県,山 形 県 の 市 町 村 ご と に お け る 男 性

の 胆 の う が ん 死 亡 に つ い て,circular  scan(ソ scan(ソ た.そ

フ ト ウ ェ アFleXScan)に

よ る 解 析 結 果 を 図3.15,3.16,表3.1に

示 し

こ で の そ れ ぞ れ の パ ラ メ ー タ 設 定 は 以 下 の と お り で あ る.SaTScanの

析 に お い て はmaximum  て はK=20と 999回

フ ト ウ ェ アSaTScan)とflexible 

spatial cluster size=人

設 定 し た.ど

で あ る.な

ら な か っ た.２

ち ら もMonte 

お,SaTScanで

口 の50%,FleXScanに

Carloシ

clusterと

おい

ミュ レー シ ョ ンの 回数 は

適 用 条 件 をK=20と

つ の 方 法 と も,secondary 

解

変 更 し て も結 果 は 変 わ し て,２

番 目の ク ラス タ ー

ソ フ ト ウ ェ アSaTScanの

普 及 と と も に,

ま で 有 意 な 集 積 性 が 検 出 さ れ て い る.

  5.5.5 

討      論

  Kulldorff's  spatial scan  statisticは

疫 学 研 究 に 限 ら ず 広 い 分 野 で 応 用 さ れ て い る.そ の 少 な い 郊 外 で 発 生 し たhotspot  (Kulldorff  et al.,2003).通

clusterの

口

検 出 力 が 大 きい こ とが あ げ られ る

常 の 検 定 で は 帰 無 仮 説 を 棄 却 す る 検 出 力 が 大 きい こ

と が そ の 性 能 の よ さ を 表 現 す る が,CDTの は な く,正

の １つ の 特 徴 と し て は,人

性 能 と して は検 出 力 が 大 きい だ けで

し く ク ラ ス タ ー を 同 定 で き て い る か ど う か が 問 題 と な る.Kulldorff's 

spatial scan  statisticで 「式(5.60)の

は, circular  scanを

利 用 して い る とい う制 限 以 外 に も

尤 度 比 を 最 大 化 す る と い うモ デ ル 化 」 に よ り 「真 の ク ラ ス タ ー サ イ

ズ よ りか な り大 き め の ク ラ ス タ ー をMLCと あ る.Tango 

同 定 して し ま う傾 向 が 強 い」 の で

and  Takahashi(2005)は,s*地

を 仮 定 したMonte 

Carloシ

域 か ら な る 真 のhotspot 

ミ ュ レ ー シ ョ ン でCDTの

cluster

性 能 を評 価 す る た め の ２

変 量 確 率 分 布 を 提 案 し た.

(5.63) こ こ で,ｌ はMLCの

大 き さ(含

ま れ る 地 域 の 数),s(0〓s〓s*)はMLCの

中 に 含 ま れ る 真 の ク ラ ス タ ー の 地 域 の 数 で あ り,l=s=s*の き け れ ば 性 能 が よ い こ と に な る.Tangoら と 神 奈 川 県 の113市

scanとflexible 

は こ の 確 率 分 布 を 利 用 して,東

区 町 村 に お い て 真 の ク ラ ス タ ー(ク

一 様 に ３倍 高 く な る)を scanの

仮 定 して

,Monte 

周 囲の確率が大

Carloシ

性 能 を 比 較 し て い る.そ

京都

ラス タ ー 内 の リス クが

ミ ュ レ ー シ ョ ン でcircular 

の 結 果 の 中 か ら,

  〓 円 状 の ク ラ ス タ ー:A={14,15,20}   〓 非 円 状 の ク ラ ス タ ー:A={14,15,26,27} の 結 果 を そ れ ぞ れ 表5.3,5.4に scanは

示 し た.円

状 の ク ラ ス タ ー の 場 合 に は,circular 

確 か に 正 確 に 真 の ク ラ ス タ ー を 同 定 す る(l=s=s*=3)確

率 が 高 くす

ば ら しい 性 能 を もつ が,非

円 状 の ク ラ ス タ ー に 対 す る 性 能 は 無 残 で あ る.こ

に 対 し て,flexible  scanは

い ず れ の 場 合 も安 定 してs=s*の

し て い る が,正

れ

線 上 に 多 くが 分 布

確 に 真 の ク ラ ス タ ー を 同 定 す る 確 率 は 高 くな い.注

目 す べ き は,

い ず れ の 場 合 も 真 の ク ラ ス タ ー よ り大 き め の ク ラ ス タ ー を 同 定 す る(l〓s*)確 率 が か な り大 き い こ と が 観 察 さ れ る 点 で あ る.こ

の 問 題 は,こ

大 化 を ベ ー ス に 提 案 さ れ て い る 他 の 方 法,Duczmal  SA  scan,Patil 

and  Taillie(2004)のULS 

の 方 法 な ど す べ て に 共 通 す る.Gangnon 

表5.3 

and  Assuncao(2004)の

scanやAssuncao  and  Clayton(2001)は

ロ ー チ で 重 み 付 き尤 度 比 検 定 を提 案 し て い る が,そ

et al.(2006) ベ イズ 的 ア プ

の重 みの設定法 は容易 には

東 京 都 と 神 奈 川 県 の 地 域 に 真 の 円 状 の ク ラ ス タ ーA={14,15,20}を き のcircular 

scanとflexible 

scanのP(l,s)の

出 力=0.980)

有 意 水 準 は ５%,1000回

(検

の 繰 返 しの結 果.

考 え た と

推 定 値 の 比 較(Tango 

  Takahashi,2005) (検

の種 の 尤 度 比 最

出 力=0.964)

and

表5.4 

東 京 都 と 神 奈 川 県 の 地 域 に 真 の 非 円 状 の ク ラ ス タ ーA={14,15,26,27}を え た と き のcircular 

scanとflexible 

scanのP(l,s)の

考

推 定 値 の 比 較(Tango

  and  Takahashi,2005) (検

出 力=0.801)

有 意 水 準 は ５%,1000回

(検

の 繰 返 しの 結 果.

受 け 入 れ が た い も の が あ る.一 は,ク

方,Kulldorff 

et al.(2006)のelliptic 

scanで

ラ ス タ ー の 形 状 の 非 コ ンパ ク ト性 に ペ ナ ル テ ィー を 課 し た 尤 度(penalized 

likelihood)を MLCの

出 力=0.890)

用 い てMLCを

決 定 し て い る が,本

質 的 な解 決 に は至 って い な い .

適 切 な 同 定 方 法 は 今 後 の 解 決 す べ き 重 要 な 課 題 で あ る.

６ 症 候 サ ーベ イ ラ ンス

  最 近,欧

米 を 中 心 に 症 候 サ ー ベ イ ラ ン ス(syndromic 

サ ー ベ イ ラ ン ス(biosurveillance)な

ど と 呼 ば れ る,サ

し た 取 組 み が 活 発 に な っ て い る.公 のCDC(Centers 

data 

of  public  tion 

of  these 

control.Ａ

collection,analysis,and 

essential 

health 

surveillance 

衆 衛 生 に お け る サ ー ベ イ ラ ン ス と は,米

to  the 

chain 

integrated 

to  those  is  the 

 surveillance 

collection,analysis,and 

は 以 下 の よ うに定

interpretention 

planning,implementation,and 

practice,closely 

data 

国

and  Kleinman,2005).

ongoing,systematic 

health 

バ イオ

ー ベ イ ラ ンス を 目 的 と

for Disease  Control  and  Prevention)で

義 さ れ て い る(Lawson 

the 

surveillance)や

who 

need 

application 

system 

includes 

dissemination 

evaluation 

with 

the  timely 

to  know.The  of  these 

data 

ａ functional  linked 

of 

to  public 

final 

dissemina link 

of  the

to  prevention  capacity  health 

and  for  data 

programs.

(Thacker,1994)

  現 実 に,た syndromes),新 2001年

と え ば 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群SARS(severe 

acute respiratory

型 イ ン フル エ ンザ な どの 重 大 な 伝 染 性 疾 患 の 発 生 ,さ

らには

に起 き た炭 疽 菌 に よ るバ イ オ テ ロ リズ ム の発 生 な ど は世 界 的 に脅 威 と

な っ て い る.そ れ らの発 生 を い ち 早 く発 見 す るた め,サ ー ベ イ ラ ンス に対 す る 需 要 とそ の重 要 性 は 国 際 的 に高 ま っ て きて い る.特

に 欧米 で は テ ロ リズ ム を対

象 と し た 議 論 が 活 発 で あ り,実 以 降,い

際 に 米 国 で は,2001年

９ 月11日

く つ か の サ ー ベ イ ラ ン ス シ ス テ ム が 稼 働 し,日

た と え ば,Washington,Ｄ.Ｃ.に

お け るESSENCE(Electronic 

System 

for the Early  Notification  of Community-based 

Yorkに

お け るNYC-DOHMH(the 

Surveillance  Epidemics)やNeW 

New  York  City  Department 

and  Mental  Hygiene)systemな 会(ISDS,the 

の テ ロ の発 生

々 監 視 が 行 わ れ て い る.

どが あ る.近

年,国

際 疾 病 サ ー ベ イ ラ ンス 学

International  Society  for Disease  Surveillance)の

議(Syndromic 

Surveillance  Conference)な

どで も,サ

さ ま ざ ま な 発 表 ・討 論 が 行 わ れ て い る.CDCの ラ ン ス の 議 論 は そ の デ ー タ の 収 集 方 法,シ

of Health 

主 催 す る会

ーベ イ ラ ンス に関 す る

定 義 の よ う に,一

般 にサ ーベ イ

ス テ ム か ら 議 論 さ れ,最

防 や そ の コ ン トロ ー ル ま で 包 括 して 検 討 さ れ る も の で あ る.し

終 的 に は予

か し解 析 部 分 に

お い て は 統 計 学 が 重 要 な 役 割 を 果 た す こ と に な る.   バ イ オ テ ロ リ ズ ム の よ う に 突 発 的 な 症 候 の 発 生 を 発 見 す る た め に は,日 関 連 の 症 状 の 発 生 状 況 を 監 視 し,そ 集 中 し た 場 合,そ

の 中 で患 者 数 が 通 常 の 状 況 に比 べ 突 発 的 に

れ が 重 要 な シ グ ナ ル に な っ て い る と考 え る こ と が で き る.も

ち ろ ん 疾 病 に よ っ て は,通

常 で は な か な か 起 き な い もの で,１ 件 で も患 者 が 発 見

さ れ れ ば た だ ち に 対 応 が 必 要 な も の も あ る が,一

般 的 に は,日 常 的 に 似 た よ う な

症 状 ・疾 患 が 少 数 な が ら 起 き て も お か し く な い も の も 多 い.こ か ら シ グ ナ ル を 統 計 的 に 検 出 す る た め,い and  Kleinman,2005;Wilson  い 続 け,変 あ る.ま

る 地 点 に お け る 発 生 状 況 を追

control  chartsな

にMCMC(Markov 

chain Monte 

た 前 章 で あ げ ら れ て い る 集 積 性 の 検 定 は,そ

ま ま サ ー ベ イ ラ ン ス の 問 題 に 適 用 可 能 で あ り,こ つ と な っ て い る.な

の

れ ら の解 析 の重 要 な手 法 の １

か で も 空 間 ‐時 間 集 積 性 の 検 出 は 最 近 注 目 さ れ て き て い る.

イ オ テ ロ リ ズ ム な ど の 突 発 的 な 症 候 が 発 生 し た 場 合,「 い つ 」 発 生 し た

の か,「 ど こ で 」 発 生 し た の か,と る.こ

３章 で 述 べ た疾

利 用 し た ベ イ ズ 推 測 に 基 づ く ク ラ ス タ ー モ デ ル な ど も提 案 さ れ て い る

(Yan  and  Clayton,2006).ま

実 際,バ

ど は代 表 的 な も の で

域 的 な 変 化 も 観 察 す る た め の 方 法 と し て は,第

病 地 図 を 推 定 す る 手 法 が 適 用 さ れ て い る.特 Carlo)を

の ようなデータ

くつ か の 手 法 が 用 い ら れ る(Lawson 

et al.,2006).あ

化 を 検 出 す る た め のprocess  た,地

頃から

の 目 的 の た め に,集

い う空 間 的 ・時 間 的 の 両 面 の 検 出 が 重 要 と な

積 性 の 検 定 を 利 用 し た 方 法 が い くつ か 提 案 さ れ て い

る が(Forsberg 

et al.,2005),現

れ て い る 手 法 は 多 く な い.そ

時 点 で実 際 の 解 析 に即 利 用 で き る形 で 提 供 さ こ で 本 章 で は,サ

間 ‐時 間 ス キ ャ ン 統 計 量(space-time  て,サ

ー ベ イ ラ ン ス を 目 的 と し た,空

scan  statistic)に

よる 検 定 に焦 点 を あ て

ー ベ イ ラ ン ス の た め の 解 析 に つ い て 簡単 に 紹 介 して み よ う .

6.1  後 ろ 向 き研 究 と 前 向 き研 究

  あ る 地 点 に お い て 継 続 し て 観 測 さ れ た デ ー タ か ら,そ す る た め に は,前

章 の 時 間 集 積 性 の 検 定 法 が 利 用 で き る.ま

も 同 時 に 検 出 す る た め に は,空 こ れ ら の 方 法 は,過

間 ‐時 間 集 積 性 の 検 定 法 が 利 用 で き る.一

ま り後 ろ 向 き(retrospective)の

去 の)集

般 的に 積性 を

方 法 で あ る.し

イ オ テ ロ リズ ム の発 生 の 監 視 の よ うな サ ーベ イ ラ ン ス を 目的 と した解

析 に お い て は,す い る 集 積 を,発 あ る.そ

で に 終 結 し た 集 積 性 の 発 見 よ り も,む

しろ 現 時 点 で も続 い て

生 時 点 か ら 時 間 を あ け ず い ち 早 く発 見 ・同 定 す る こ と が 重 要 で

の た めKulldorff(2001)で

は,解

析 時 点 を 含 ん だ 「生 き て い る ク ラ ス

タ ー(alive  cluster)」

を 同 定 す る 前 向 き(prospective)の

こ の 解 析 に よ っ て,解

析 時 点 に お い て,ま

生が

た 地 域 的 な集 積 性

去 に 得 ら れ た デ ー タ か ら 集 積 の あ っ た(過

検 出 し て い る こ と に な る.つ か し,バ

の 発 生 の 集 積 性 を検 出

方 法 を 提 案 し て い る.

さ に起 こ っ て い る突 発 的 な事 象 の 発

「い つ か ら起 き て い た の か 」 を 検 出 す る こ とが で き る.そ

ラ ン ス の 解 析 で は,(目

的 に 応 じ て)短

い 間 隔 で 定 期 的(た

の ため サ ー ベ イ

と え ば 毎 日 １回 や 毎

週 １ 回 な ど)に

解 析 す る こ と が 求 め ら れ る の で あ る.

  と こ ろ で,一

般 的 な 統 計 的 検 定 の 有 意 性 の 判 定 基 準 と して は,ｐ 値 が0.05や

0.01な

ど の 値 を 用 い る こ と が 多 い.し

か し,日 々 の サ ー ベ イ ラ ン ス に お い て ５%

の 確 率 で 起 こ る と い う こ と は,1/0.05=20で て も不 思 議 で は な い と い う こ と に な る.こ も ま れ で あ る 」 と い う 期 間 をrecurrence  al.,2004).そ

の 考 え か ら,毎

ほ ぼ20日 の よ うに

に １回 の 頻 度 で 起 こ っ

「○ ○ 日 に １回 の 頻 度 よ り

interval(RI)と

い う(Kleinman 

日行 わ れ る サ ー ベ イ ン ラ ン ス に お い て は ,そ の 有

意 性 の 判 定 基 準 と し て,ほ

ぼ １年 に １回 の 頻 度 よ り も ま れ な 現 象(RI=365日)

に 対 応 す るp=0.0027が

１つ の 基 準 と し て 用 い ら れ る こ と も あ る.

  な お,発

et 

生 直 後 の 集 積 は 一 般 的 に １ 空 間 的 に 集 積 地 域 は 狭 い 地 域,２

時間的 に

発 生 時 点 は解 析 時 点 に近 い 最 近,で

あ る こ とが 想 定 され る で あ ろ う.ま た感 染

性 の 症 候 な ど は,い っ た ん発 生 した 後,徐

々 に 近 隣 の 地 域 へ 広 が って い く こ と

な ど も考 え られ よ う.こ の よ う な空 間 的 な広 が りを把 握 す る た め の モ ニ タ リ ン グ もサ ー ベ イ ラ ンス に とっ て 重 要 な 問 題 で あ る が,こ の 目 的 の た め に も空 間 集 積 性,も

し くは空 間‐時 間集 積 性 の 検 定 法 な どが 重 要 な ツ ー ル とな る で あ ろ う.

6.2  サ ー ベ イ ラ ン ス の た め のCDT

  時 間 的 な デ ー タ を 観 察 し な が ら 集 積 性 を 検 出 す る 方 法 と して は,前 た 時 間 集 積 性 の 検 定 法 が 利 用 で き る.一 合,そ

方 で,サ

ーベ イ ラ ンス を 目的 と した 場

の 発 生 時 点 と と も に 発 生 地 域 の 同 定 が 重 要 と な る.そ

たcluster  detection  tests(CDT)に ツ ー ル と な る.こ

の 場 合,集

判 断 さ れ た 場 合 に は,そ

章 で扱 っ

の た め,前

章で扱 っ

時 間 変 化 を 入 れ た 空 間 ‐時 間 解 析 が 強 力 な

積 性 の 有 無 を 検 定 し,も

し有 意 な 集 積 性 が あ る と

の 集 積 地 域 と 集 積 した 期 間 を 同 定 す る の で あ る.そ

で,Kulldorff(2001)はcircular 

こ

spatial scan  statisticに 時 間 の デ ー タ を 入 れ

たcylindrical  space-time  scan  statistic(以

下,cylindrical 

対 象 地 域 を ｍ 個 に 分 け た 各 地 域 に 対 して,時 デ ー タ が 存 在 す る と す る.こ

scan)を

提 案 し た.

点Y1,Y1+1,Y1+2,…,Y2の

の 対 象 地 域 に お い て,[Y1,Y2]の

時 点 で は集 積 が存

在 し な い,つ

ま り定 常 的 に 症 候 が 観 測 さ れ て い る と い う こ と が 帰 無 仮 説 と な る.

こ の と き,平

面 状 に お け る 各 ウ ィ ン ド ウZ∈

ま で(Y1〓s〓t〓Y2)の(円 体 の[Y1,Y2]を し,平

柱 状 の)ウ

全 空 間 と し,そ

〓1に 対 し て,時 ィ ン ドウ Ｗ

点 ｓか ら時 点 ｔ

を 考 え る.対

象地域全

の 中 で この よ う な ウ ィ ン ドウ Ｗ の 全 体 を 〓

と

面 の と き と同様 に

た だ し,n(W)>ξ(W)と

な るW=W*をMLC(most 

る.そ

し てMonte 

り,集

積 の あ る 地 域 と,そ

  こ の 方 法 は,後

Carlo検

定 を利 用 し てMLCの

likely cluster)と 有 意 性 を 判 断 す る.こ

考 え

れ によ

の 集 積 時 点 の 範 囲[ｓ,ｔ]を 同 定 す る こ と が で き る.

ろ 向 き研 究 で も前 向 き研 究 で も 適 用 で き る が,先

ベ イ ラ ン ス を 目 的 と し た 場 合,前

向 き の 研 究 が 中 心 と な る.つ

に述 べ たサ ー

ま り,時

点Y2の

図6.1 

prospective 

space-time解

デ ー タ が 得 ら れ た 段 階 で 解 析 を 行 い,ク る ウ ィ ン ド ウ の み を 考 え る.こ と な るalive  clusterに

な る.さ

ラ ス タ ー の 時 間 と し て 常 にt=Y2と

な

れ に よ っ て 同 定 さ れ る ク ラ ス タ ー の 時 間 は[ｓ,Y2] ら に,発

遠 く な い 時 点 で あ る と 想 定 さ れ る.そ を 用 い る が,発

析 の模 式 図

生 時 点 ｓ も 解 析 時 点Y2か

こ で,実

生 時 点 は あ る 時 点YT(Y2か

らそ れ ほ ど

際 に デ ー タ は[Y1,Y2]の ら Ｔ 時 点 前)以

すべ て

降 で あ る と考 え,

[ｓ,ｔ]とし て [Y2-T+1,Y2],[Y2-T+2,Y2],…,[Y2-1,Y2],[Y2,Y2]

の い ず れ か を もつ ウ ィ ン ド ウ を ク ラ ス タ ー の 候 補 と し て 考 え る.こ prospective  space-time  scan(図6.1)で poral  lengthと

あ り,こ の と き の Ｔ をmaximum 

scan  statisticで

だ け を 考 え て い る た め,circular  scan同 こ でTakahashi 

ン ドウZ∈

は底 面 が 円状 の 正 円柱 状 の ウ ィ ン ドウ 様,非

円 状 の 地 域 を同 定 す る こ とは で き

et al.(2006)は,flexible 

spatial scanに

flexible scan)を

 

お けるウ ィ

〓2を 底 面 に も つ 多 角 柱 の ウ ィ ン ド ウ を ス キ ャ ン す る こ と で 非 円 状

の 地 域 の 空 間 ‐時 間 解 析 が 可 能 と な るflexible  space-time 

scanに

tem

い う.

  と こ ろ で,cylindrical 

な い.そ

の方 法 が

提 案 し た.cylindrical 

scanで

scan statistic(以

下,

は 同 定 で き な い 地 域 を,flexible 

よ っ て う ま く 同 定 で き る 例 を 紹 介 し よ う.

【例 】 米 国Massachusetts州

  こ の デ ー タ はHarvard 

Vanguard 

東部の サーベ イランスデー タ Medical  Associateに

よ っ て利 用 され て い

る デ ー タ で,郵

便 番 号(zip 

code)ご

と に ま とめ ら れ た 電 子 的 な 医 療 記 録 と し

て 毎 日集 計 さ れ(Lazarus 

et al.,2001,2002),cylindrical 

日 解 析 が 行 わ れ て い る.こ

こ で は2005年

発 生 に つ い て,cylindrical 

scanとflexible 

に 利 用 し た デ ー タ,パ

scanを

利 用 して 毎

８ 月 の 呼 吸 器 疾 患(respiratory)の scanに

よ っ て 解 析 を 行 っ た.解

ラ メ ー タ は 以 下 の と お りで あ る.

  〓 デ ー タ:     2005年

８月 に お け る 呼 吸 器 疾 患 の発 生

    Massachusetts州

東 部 に あ るm=385の

郵 便 番 号 区 か らな る 地 区

  〓解 析:     解 析 モ デ ル:Poissonモ     2005年

デル

８ 月 ７ 日 か ら30日

まで 毎 日解 析

    ス キ ャ ン す る ウ ィ ン ド ウ の 平 面 に お け る 最 大 長:k=20area     ス キ ャ ン す る ウィ ン ド ウ の 最 大 時 間(maximum      Monte  Carloシ

    有 意 と判 断 す るrecurrence  な お,期

temporal 

length):T=7日

ミ ュ レ ー シ ョ ン の 回 数:999 interval(RI):６

カ 月 以 上(す な わ ちpt(k*)〓

と な っ た.つ

ま り実 現 値 はK*番

…

目 に 大 き か っ た と す る.こ

〓tK

の と き,ｐ 値 は 次 式

で 推 定 で き る(Dwass,1957).

(A.34) こ の 方 法 をMonte 

Calro検

い ほ ど 有 意 の 場 合 は,実 小 さ い 場 合 に 相 当 す る.こ

定(Monte 

現 値tobsを

Carlo  test)と

い う.検

定 統計量が小 さ

含 め て 小 さ い 順 に 並 べ た 場 合 のK*番

目に

の 方 法 は 集 積 性 の 検 定 で は 多 く応 用 さ れ て お り,具

体 的 な 繰 返 し数 Ｋ はK=999,9999な

ど が 用 い ら れ て い る.

  A.3.2 

T(θ)の

並 べ 替 え分 布 の モ ー メ ン ト

  こ こ で 使 用 す る 記 号 は5.4.3項

と 同 じ で あ る が,パ

定 統 計 量 Ｔ の 並 べ 替 え 分 布(permutational  照 を 一 緒 に し た ｎ 例 の 空 間 配 置{zi}が

ラ メ ー タ θ は 省 略 す る.検

distribution)は

基 本 的 に 患 者 と対

与 え ら れ た 条 件 付 で の 次 の ３つ の モ ー

メ ン ト を 計 算 す る こ と に な る.

(A.35) (A.36) (A.37) aii=0で

あるので

と な り,

(A.38) と な る.E(T2)の る.ま

計 算 はCuzick 

and  Edwards(1990)と

同 じ方 法 で 計 算 で き

ず, △={α￨α=(i,j,l,m)}

と す る.そ

の とき

と す れ ば,

(A.39)

と な る.こ

こ で,

(αγ が 相 異 な る(γ+1)個

で あ る.以   １ 

下 の 議 論 で はn0>3と

の 要 素 を もつ 場 合),γ=1,2,3

仮 定 し よ う.

α が ２つ の 異 な る要 素 を もつ 場 合

  こ の 場 合 に は ２ 種 類 の △,△11={(i,j,i,j)}と が,A=(aij)の

対 称 性 よ り △11=△12と

△12={(i,j,j,i)}が

ある

な る の で 次 式 が 成 立 す る.

(A.40)   ２ 

α が ３つ の 異 な る 要 素 を も つ 場 合

  こ の 場 合 は ４種 類 の △,つ {(i,j,i,m)}と 対 称 性 よ り,こ

ま り △21={(i,j,l,i)},△22={(i,j,l,j)},△23=

△24={(i,j,j,m)}を

考 え る 必 要 が あ る.し

れ ら の ４つ と も 同 じ値 と な る の で,結

局,次

か し,A=(aij)の 式 が 成 立 す る.

(A.41) こ こで,で

あ る.

  ３  α の要 素 が す べ て異 な る 場 合 この 場 合 は,容 易 に次 式 が 成 立 す る. s3=s20-s1-s2

(A.42)

こ こ で,

(A.43) とな る.結 局,分 散 につ い て は次 式 が 得 られ る.

(A.44)   三 次 の モ ー メ ン トE(T3)に (i,j,l,m,s,u)の

つ い て も 同 様 計 算 で き る.同

集 合 と し よ う.そ

の と き,

様 に △ を α=

p1  ifα が 相 異 な る ２ つ の 要 素 を も つ p2  ifα が 相 異 な る ３ つ の 要 素 を も つ Eδ(α)=E(δiδjδlδmδsδu)={

p3  ifα が 相 異 な る ４ つ の 要 素 を も つ p4  ifα が 相 異 な る ５ つ の 要 素 を も つ P5  ifα が 相 異 な る ６ つ の 要 素 を も つ

と す れ ば,

(A.45) と な る.こ

こ で,

(α が 相 異 な る(γ+1)つ

の 要 素 を も つ 場 合),

γ=1,…,5

で あ る.以   １ 

下 の 計 算 で は,n0>5を

仮 定 し よ う.

α の要 素 の ２つ が 異 な る場 合

  こ の 場 合 は,{(i,j,i,j,i,j)},{(i,j,i,j,j,i)},{(i,j,j,i,i,j)},{(i,j,j,i,j,i)}, の ４ 種 類 を 考 え る こ と に な る が,A=(aij)の

対 称 性 に よ り,す

べ て 同 じ値 と

な り次 式 が 成 立 す る.

(A.46) これ 以 降 は,計 算 プ ロセ ス の 詳 細 は 省 略 す る.  ２  α の要 素 の ３つ が 異 な る 場 合

(A.47)  ３  α の要 素 の ４つ が 異 な る 場 合

(A.48) ４  α の 要 素 の ５つ が 異 な る場 合

(A.49) ５  αの要素がすべ て異 なる場 合 W5=S30-W1-W2-W3-W4

(A.50)

結 局,次 式 が 得 られ る.

(A.51)

(A.52)

文     献

１)  Aida 

Ｊ,Ando 

association 

Ｙ,Aoyama 

Ｈ,Tango 

of  public 

istics  with 

dental 

Ｔ  and  Morita 

health 

caries  prevalence 

activities 

in Japanese 

Ｍ.An 

ecological 

study 

and  sociodemographic 

3-years-old 

on  the 

character

children.Caries 

Research,

2006;40:466-472. ２)  d'Aignaux 

JH,Cousens 

JL,Hauw 

SN,Laupretre 

JJ  and  Alperovitch 

sporadic 

Creutzfeldt-Jakob 

Journal 

ND,Brandel 

Ａ.Analysis  disease 

JP,Salomon 

Ｄ,Laplanche 

of  the  geographical 

in France 

distribution 

of 

between1992-1998.International 

of Epidemiology,2002;31:490-495.

３)  Alexander 

FE,McKinney 

proximity 

of children 

northern 

England.British 

４)  Alt  KW  burial 

and 

Vach 

PA,Moncrieff  with 

leukemia  Journal 

Ｗ.The 

Cartwright 

RA.Residential 

lymphoma 

of“genetic 

and  statistics.In 

Analysis,and 

and 

in  ３ areas  of 

of  Cancer,1992;65:583-588.

reconstruction 

complexes:Problems 

sification,Data 

KC 

and  non-Hodgkins 

Knowledge 

Bock 

kinship”in 

HH 

prehistoric 

and  Ihm 

P(eds).Clas

Organization:Models 

and  Methods 

with  Applications,Berlin:Springer-Verlag,1991;299-310. ５)  Assuncao 

Ｒ,Costa 

shaped 

disease 

６)  Assuncao 

Ｍ,Tavares 

clusters. 

Ｒ  and  Reis 

density.Statistics  ７)  Barlow 

New 

EA.Ａ

Order 

proposal 

DJ,Bremner 

Restrictions:The 

York:John 

８)  Bernardinelli 

 new 

Ｓ.Fast 

detection 

of  arbitrarily 

in  Medicine,2006;25:723-742. to  adjust 

Moran's 

Ｉ for  population 

in  Medicine,1999;18:2147-2162.

RE,Bartholomew 

under 

Ａ and  Ferreira 

Statistics 

JM 

Theory 

and  Brunk 

and  Applications 

HD.Statistical 

Inference 

of Isotonic 

Regression,

Wiley&Sons,1972. Ｌ,Clayton 

Ｄ,Pascutto 

analysis 

of  space-time 

Ｍ.Bayesian 

Ｃ,Montomoli  variation 

Ｃ,Ghislandi  in  disease 

Ｍ  and  Songini  risk.Statistics 

in 

Medicine,1995;14:2433-2443. ９)  Besag 

JE 

and 

Kooperberg 

CL.On 

conditional 

and 

intrinsic 

autoregressions.

Biometrika,1995;82:733-746. 10) 

11) 

Besag 

JE  and  Newell 

Royal 

Statistical 

Besag 

JE,York 

tions  in spatial 

Ｊ.The 

detection 

of clusters 

in rare  diseases.Journal 

of the 

Society,SeriesA,1991;154:143-155. JC  and  Mollie  statistics(with 

Ａ.Bayesian 

image 

discussion).Annals 

restoration 

with 

of the  Institute 

two  applica of Statistical 

Mathematics,1991;43:671-681. 12) 

Bianbaum 

Ａ  and 

Lanka 

Ｅ.Efficiency 

robust 

two-sample 

rank 

tests.Journal 

of

     the  American  13) 

Statistics  14) 

Statistical 

Bithell  JF.The 

Bithell 

choice 

JF,Dutton 

SJ,Draper 

GJ 

and  non-Hodgkin's 

and  Wales.British 

risk  near  ａ  point  source.

and  Community  Bohning 

Neary 

NM.Distribution 

near  nuclear 

of childhood 

installations 

in England 

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and 

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Bithell  JF  and  Stone  distribution 

16) 

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15) 

Association,1967;62:1241-1257.

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methods 

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for analyzing 

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Ｄ.Computer-Assisted 

Analysis 

of  Mixture 

and 

Applications,New 

York:Chapman&Hall/CRC,2000. 17) 

Bonetti 

Ｍ  and  Pagano 

Ｍ.The 

of point  patterns,with 

interpoint 

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distance 

distribution 

to  spatial  disease 

as  ａ descriptor 

clustering.Statistics 

in 

Medicine,2005;24:753-773. 18) 

Breslow  The 

NE 

Design 

Research  19) 

and  Day 

NE.Statistical 

and  Analysis 

Methods 

of  Cohort 

in  Cancer 

Research,Volume 

Studies,Lyon:International 

II:

Agency 

for 

on  Cancer,1987.

Centers 

for Disease 

of health 

Control 

and  Prevention.Guidelines 

events.Morbidity 

and  Mortality 

for investigating 

Weekly 

clusters 

Report,1990;39(RR-11):1-

16. 20) 

Centers 

for Disease 

of  health  clusters 

Control 

and  Prevention.Guidelines 

events-Appendix.Summary 

of health 

for investigating 

of  methods 

events.Morbidity 

and  Mortality 

clusters 

for  statistically 

Weekly 

assessing 

Report,1990;39(RR-

11):17-23. 21) 

Childs 

JE,McLafferty 

Ｒ,Mills 

JN  and 

investigation 

SL,Sadek  Glass 

in New 

Ｒ,Miller 

Ｇ.Epidemiology 

York 

GL,Khan 

AS,DuPree 

of  roden 

City.American 

bites  and 

Journal 

ER,Advani  prediction 

of  rat 

of Epidemiology,1998;148:

78-87. 22) 

Clayton 

DG.Generalized 

Spiegelhalter 

linear  mixed 

DJ(eds).Markov 

Chain 

models.In  Monte 

Gilks  WR,Richardson 

Ｓ and 

Carlo  in  Practice,London:Chap

man&Hall,1996;275-301. 23) 

Clayton 

DG 

and  Kaldor 

Ｊ.Empirical 

tive  risks  for use  in disease  24) 

Cliff AD 

Bayes 

estimates 

of  age-standardized 

rela

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Process:Models 

and  Applications,London:Pion,

1981. 25) 

Cline  GA 

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in time.Journal  26) 

Cousens 

Ｓ,Smith 

PG,Ward 

Ｇ,Smith-Bathgate  distribution 

RJ.Contagion 

of Statistical 

for defining 

disease 

clustering 

and  Inference,1999;78:325-347.

Ｈ,Everington 

EAB,Macleod  of variant 

distribution 

Planning 

Ｄ,Knight 

MA,Mackenzie 

Creutzfeldt-Jakob 

disease 

RSG,Zeidler 

Ｍ,Stewart 

Ｊ and  Will  RG.Geographical  in  Great 

Britain,1994-2000.

Lancet,2001;357:1002-1007. 27) 

Cuzick 

Ｊ and  Edwards 

Ｒ.Spatial 

clustering 

for inhomogeneous 

populations(with

     discussion).Journal  28) 

Dahl 

essential  29) 

of the  Royal 

LK.Possible 

Diggle 

Statistical 

role  of chronic 

excess 

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 point 

phenomenon 

Journal 

process 

modelling 

in the  vicinity 

Society,SeriesB,1990;52:73-104.

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in the  pathogenesis 

of 

of Cardiology,1961;8:571-575.

approach 

of a prespecified 

to  raised 

incidence 

point.Journal 

of Royal 

of  a rare  Statistical 

Society,SeriesA,1990;153:349-362. 30) 

Diggle 

PJ,Morris 

risk  in  relation 

Ｓ,Elliott  to  point 

Ｐ and  Shaddick 

Ｇ.Regression 

sources.Journal 

of Royal 

modelling 

Statistical 

of disease 

Society,SeriesA,

1997;160:491-505. 31) 

Diggle 

PJ  and  Rowlingson 

elling  of elevated 

BS.Ａ

 conditional 

risk.Journal 

of Royal 

approach 

Statistical 

to  point 

process 

mod

Society,SeriesA,1994;157:

433-440. 32) 

Dockerty 

JO,Sharples 

of  leukemia  Epidemiology  33) 

Duczmal 

KS 

and  Borman 

and  lymphomas 

among 

and  Community 

Ｌ and  Assuncao 

arbitrarily 

shaped 

Ｂ.An 

young 

assessment 

people 

of spatial 

in  New 

clustering 

Zealand.Journal 

of 

Health,1999;53:154-158.

Ｒ.Ａ

 simulated 

annealing 

clusters.Computational 

strategy 

Statistics 

for the  detection 

and  Data 

of 

Analysis,2004;

45:269-286. 34) 

Duczmal 

Ｌ and  Buckeridge 

Ｄ.Ａ

 workflow 

spatial 

scan 

statistic.Statistics 

in 

Medicine,2006;25:743-754. 35) 

Dwass 

Ｍ.Modified 

randomization 

of Mathematical  36) 

Ederer 

Ｆ,Myers 

Do  leukemia  37) 

Elliott  Incidence 

MH 

Ｐ,Hills 

40) 

Ｍ,Beresford 

of cancers 

42) 

in  space 

and 

time:

Ｉ,Jolley 

Ｄ,Pattenden 

and  lung  near  incinerators 

Ｓ,et 

of waste 

al.

solvents 

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near 

Introduction 

York:John 

Ｉ,Jolly  Ｄ,Walls 

solid  waste 

Ｐ,Beresford 

incinerators 

in  Great 

Ｊ,et  al.Can Britain.British 

TR 

and 

York:John 

Theory 

and  Its Application,Vol.Ｉ.2nd 

Harrington 

DP.Counting 

Processes 

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Ｌ,Bonetti 

methods 

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Ｍ,Jeffery 

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John 

Wiley&Sons,2005;133-152. and  Clayton 

Gangnon 

RE 

spatial 

clustering 

and 

Ｃ,Ozonoff 

and  spatio-temporal 

man 

RE 

to Probability 

Wiley&Sons,1957.

ease  rates.  Statistics  43) 

problem 

of Cancer,1996;73:702-710.

Feller  Ｗ.An 

Gangnon 

 statistical 

Ｊ,Kleinschmidt 

Ｇ,Kleinschmidt 

Fleming 

Ｎ.Ａ

of the  larynx 

municipal 

New  41) 

Mantel 

cer  incidence 

ed,New 

hypotheses.Annals 

in clusters?Biometrics,1964;20:626-638.

Elliott  Ｐ,Shaddick 

Journal  39) 

and 

cases  come 

and  oils in Great  38) 

tests  for  nonparametric 

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Ａ and 

Surveillance 

MK.Ａ

Pagano 

surveillance.In 

 hierarchical 

Ｍ.Distance-based 

Lawson 

for  Public 

AB 

and  Klein

Health,Chichester:

model 

for spatially 

average 

likelihood 

clustered 

dis

in Medicine,2003;22:3213-3228. Clayton 

MK.Ａ

of disease.Statistics 

 weighted 

in  Medicine,2001;20:2977-2987.

ratio  teat  for 

44) 

Gangnon 

RE 

and  Clayton 

ease  clustering.  45) 

Gastwirth 

MK.Bayesian 

detection 

and  modeling 

of spatial 

dis

Biometrics,2000;56:922-935.

JL.On 

robust 

procedures.Journal 

of the  American 

Statistical 

Asso

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Gastwirth  gency 

JL.The 

use  of maximum 

tables  and  survival 

efficiency 

analysis.Journal 

robust 

tests  in combining 

of the  American 

contin

Statistical 

Associ

ation,1985;80:380-384. 47) 

Glaz 

Ｊ and 

Balakrishnan 

N(eds).Scan 

Statistics 

and 

Applications,Boston:

Birkhauser,1999. 48) 

Glaz 

Ｊ,Naus 

Ｊ and  Wallenstein 

Ｓ.Scan 

Statistics,New 

York:Springer-Verlag,

2001. 49) 

Guttorp 

Ｐ and  Lockhart 

in uniform  50) 

Hedges 

LV  and 

demic  51) 

order 

RA.On 

the  asymptotic 

statistics.The  Olkin 

Annals 

Ｉ.Statistical 

distribution 

of quadratic 

forms 

of Statistics,1998;16:433-449.

Methods 

for  Meta-Analysis,London:Aca

Press,1985.

Heffernan 

Ｒ,Mostashari 

dromic 

surveillance 

Ｆ,Das 

in public 

Ｄ,Karpati 

health 

Ａ,Kulldorff 

practice,New 

Ｍ  and  Weiss 

York 

Ｄ.Syn

City.Emerging 

Infec

tious  Diseases,2004;10:858-864. 52) 

Hills Ｍ.Some  source.In 

comments 

Elliott 

Environmental  University  53) 

Imperial 

on  methods 

Ｐ,Cuzick 

for investigating 

Ｊ,English 

Epidemiology 

Methods 

disease 

Ｄ and  Stern  for  Small 

Area 

risk  around 

a point 

Ｒ(eds).Geographical 

and 

Studies,Oxford:Oxford 

Press,1992;231-237. College 

and  Medical 

Research 

Council.WinBUGS 

PACKAGE 

v1.4.1,

http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/,2007. 54) 

Jacquez 

GM.Cuzick 

American  55) 

56) 

JE  and  Wakefield 

related 

disease  AP 

versity 

Press,1999;151.

and  Smith 

Ｋ,Lazarus  incident 

58) 

59) 

Ｌ.Bayesian 

Knox 

Knox 

locations 

are  unknown.

Statistics 

of disease  Journal 

modelling 

models 

for  spatially 

et al.In  Bernardo 

in small 

JO,

６,Oxford:Oxford 

linear  mixed  areas,with 

cor

JM,Berger 

Uni

models 

approach 

an  application 

to 

of Epidemiology,2004;159:217-224.

of inseparable 

space-time 

variation 

in disease 

in  Medicine,2000;19:2555-2567. Ｌ and  Besag 

Ｊ.Modelling 

risk  from 

ａ disease 

in  time 

and 

space.

in  Medicine,1998;17:2045-2060.

Ｇ.Epidemiology 

British  60) 

clusters 

Knorr-Held 

Statistics 

Best 

Ｒ  and  Platt  Ｒ.Ａ   generalized 

terrorism.American 

Knorr-Held 

exact 

of“Bayesian 

data”,by 

AFM(eds).Bayesian 

biological 

risk.Statistics 

when 

JC.Discussion 

and  exposure 

Dawid 

Kleinlman 

Edwards'test 

of Epidemiology,1994;140:58-64.

Kelsall 

for detecting 

57) 

and 

Journal 

Journal  Ｇ.The 

of childhood 

of Preventive  detection 

leukemia 

and  Social 

of space-time 

in Northumberland 

and  Durham.

Medicine,1964;18:17-24.

interactions.Applied 

Statistics,1964;13:

25-29. 61) 

Kulldorff 

Ｍ.Ａ

  spatial 

scan  statistic.Communications 

in Statistics:Theory 

and

     Methods,1997;26:1481-1496. 62) 

Kulldorff  ａ scan 

Ｍ.Prospective 

time 

statistic.Journal 

periodic 

geographical 

of  the  Royal 

Statistical 

disease 

surveillance 

using 

Society,SeriesA,2001;164:

61-72. 63) 

Kulldorff 

Ｍ.Statistical 

In Gatrell 

methods 

Ａ  and  Loytonen 

for spatial  epidemiology:Tests 

M(eds).GIS 

for randomness.

and  Health,London:Taylor&Francis,

1998;49-62. 64) 

Kulldorff 

Ｍ.Tests 

for spatial  randomness 

eral  framework.Journal 

of American 

adjusted 

for an  inhomogeneity:Ａ 

Statistical 

gen

Association,2006;101:1289-

1305. 65) 

Kulldorff 

Ｍ,Athas 

Ａ space-time 

66) 

Ｗ,Feuer 

Ｅ,Miller 

scan  statistic 

of Public 

Health,1998;88:1377-1380.

Kulldorff 

Ｍ,Feuer 

in the  northeast 

EJ,Miller  United 

Ｂ and  Key 

and  brain  cancer 

BA 

States:Ａ 

and 

Ｃ.Evaluating 

cluster 

in Los  Alamos.American 

Freedman 

LS.Breast 

geographical 

alarms: Journal 

cancer 

analysis.American 

clusters 

Journal 

of 

Epidemiology,1997;146:161-170. 67) 

Kulldorff 

Ｍ,Huang 

Statistics  68) 

Kulldorff 

70) 

Kulldorff 

Ｍ  and  Nagarwalla 

Ｎ.Spatial 

in Medicine,1995;14:799-810.

Kulldorff 

Ｍ,Tango 

Lawson 

Ｔ  and  Park  Statistics 

AB.Disease 

Lawson 

elliptic  spatial  scan  statistic.

Services.SaTScanTM 

v7.0:Software 

scan  statistics.http://www.satscan.org/,2006.

Statistics 

Statistics  72) 

Ｌ.An 

Management 

and  space-time 

tests.Computational  71) 

Ｌ and  Duczmal 

Ｍ  and  Information 

for the  spatial  69) 

Ｌ,Pickle 

in Medicine,2006;25:3929-3943.

cluster 

disease 

PJ.Power 

and  Data 

clusters:Detection 

comparisons 

and  inference.

for  disease 

clustering 

Analysis,2003;42:665-684.

detection:Ａ 

critique 

and 

ａ Bayesian 

proposal.

in Medicine,2006;25:897-916. AB.On 

the  analysis 

fixed  point.Journal 

of mortality 

of  the  Royal 

events 

Statistical 

associated 

with 

ａ prespecified 

Society,SeriesA,1993;156:363-

377. 73) 

Lawson 

AB.Statistical 

Methods 

in Spatial 

Epidemtiology,Chichester:John 

Wi

ley&Sons,2001. 74) 

Lawson  John 

75) 

AB.Statistical 

Methods 

in  Spatial 

Epidemiology,2nd 

Ｄ,Lesaffre 

Ｅ,Viel 

ed,Chichester:

Wiley&Sons,2006.

Lawson 

AB,Biggeri 

Disease 

Mapping 

Ａ,Bohning 

and  Risk  Assessment 

for  Public 

JF  and  Bertollini 

R(eds).

Health,Chichester:John 

Wi

ley&Sons,1999. 76) 

Lawson  BUGS 

77) 

Lawson 

AB,Browne 

AB 

and  Clark 

mapping.Statistics  78) 

Lawson  2002.

WJ 

and  Vidal 

and  MLwiN,Chichester:John 

AB 

Ａ.Spatial 

Rodeiro 

CL.Disease 

Mapping 

with 

Win

Wiley&Sons,2003. mixture 

relative 

risk  models 

applied 

to disease 

in  Medicine,2002;21:359-370.

and  Denison 

Ｄ.Spatial 

Cluster 

Modelling,Boca 

Raton:CRC 

Press,

79) 

Lawson 

AB 

and  Kleinman 

K(eds).Spatial〓Syndromic 

Health,Chichester:John  80) 

Lawson 

AB 

and  Waller 

elling  of events  81) 

Lawson 

AB 

Lazarus 

sources 

and  Williams 

for  Public 

of point  pattern 

methods 

for spatial 

mod

of pollution,Environmetrics,1996;7:471-488.

FLR.An 

Introductory 

Guide 

to  Disease 

Mapping,

Wiley&Sons,2003.

Ｒ,Kleinman 

Ｒ.Use 

Ｌ.Ａ  review 

around 

Chichester:John  82) 

Surveillance 

Wiley&Sons,2005.

Ｋ,Dashevsky 

of automated 

Ｉ,Adams 

ambulatory-care 

illness  clusters,including 

potential 

Ｃ,Kludt 

encounter  bioterrorism 

Ｐ,DeMaria 

records 

Ａ  and  Platt 

for  detection 

events.Emarging 

of  acute 

Infectious 

Dis

eases,2002;8(8):753-760. 83) 

Lazarus 

Ｒ,Kleinman 

medical 

records 

lance):The 

Ｋ,Dashevsky 

for rapid 

example 

Ｉ,DeMaria 

identification 

of lower 

Ａ  and  Platt  Ｒ.Using 

automated 

of illness  syndromes(syndromic 

respiratory 

infection.BMC 

surveil

Public 

Health,2001;

1:9. 84) 

Lewis 

SJ  and 

analysis 

Smith 

which 

d omization 

DG.Alcohol,ALDH2,and 

illustrates 

esophageal 

the  potentials 

approach.Cancer 

and 

Epidemiology 

limitations 

Biomarkers 

cancer:Ａ 

meta

of  a  Mendelian 

ran

Prevention,2005;14:

1967-1971. 85) 

Lin  Ｇ  and 

Zhang 

diseases.Acta  86) 

Lombardo 

for testing 

Ｈ,Elbert 

Ｃ,Wojcik 

Ｊ.Ａ  systems 

for the  early  notification 

II).Journal 

of  Urban 

Mantel 

Ｎ.The 

Mantel 

low-value 

Ｅ,Magruder 

Ｒ  and  Pavlin 

lance  system 

spatial 

clustering 

for rare 

Ｓ,Lewis 

SH,Loschen 

overview 

of the  electronic 

of community-based 

Ｗ,Sari 

Ｊ,

surveil

epidemics(ESSENCE

Health,2003;80(2):suppl.１,i32-i42.

detection 

proach.Cancer  88) 

 method 

Ｊ,Burkom 

Sniegoski 

87) 

Ｔ.Ａ

Tropica,2004;91:279-289.

of disease 

clustering 

and  a generalized 

regression 

ap

Research,1967;27:209-220.

Ｎ,Kryscio 

RJ 

and 

Myers 

of the  Ederer-Myers-Mantel 

MH.Tables 

disease 

and  formulas 

clustering 

for  extended 

procedure.Americas 

use 

Journal 

of 

Epidemiology,1976;104:576-584. 89) 

Molinari 

Ｎ,Bonaldi 

Ｃ and  Daures 

JP.Multiple 

temporal 

cluster 

detection.Bio

metrics,2001;57:577-583. 90) 

Mollie 

Ａ.Bayesian 

halter 

DJ(eds).Markov 

mapping 

of disease.In  Chain 

Monte 

Gilks  WR,Rechardson  Carlo 

Ｓ and  Spiegel

in  Practice,New 

York:Chapman

&Hall,1996;359-379. 91) 

92) 

Naus 

Ｊ.The 

distribution 

Journal 

of American 

O'Brien 

PC.Procedures 

of the  size  of the  maximum 

Statistical 

cluster 

of points 

on  a line.

Association,1965;60:532-538.

for  comparing 

samples 

with 

multiple 

endpoints.Bio

metrics,1984;40:1079-1089. 93) 

Oden 

Ｎ.Adjusting 

Moran's 

Ｉ for  population 

desnsity.Statistics 

in  Medicine,

1995;14:17-26. 94) 

Openshaw  clusters 

Ｓ,Craft 

AW,Charlton 

by  use  of ａ geographical 

Ｍ  and  Birth  analysis 

JM.Investigation 

machine.Lancet,1988;1(8584):272-

of leukemia 

      273. 95) 

Patil  GP  shaped 

96) 

and  Taillie  Ｃ.Upper 

level  set  scan  statistic 

hotspots.Environmental 

Platt 

Ｒ,Bocchino 

Ｃ,Caldwell 

son  AF,Nordin  transfer 

JD  and 

of  identifiable 

dromic 

and  Ecological 

Surveilance 

Ｂ,Harmon 

Ritzwoller 

Ｒ,Kleinman 

Ｐ.Syndromic 

data:The 

example 

Demonstration 

for detecting 

arbitrarily 

Statistics,2004;11:183-197. Ｋ,Lazarus 

surveillance 

of  the  National 

Program.Journal 

Ｒ,Nel

using 

minimum 

Bioterrorism 

of  Urban 

Syn

Health,2003;

80(2),suppl.１,i25-i31. 97) 

Puett 

RC,Lawson 

Hebert 

International  98) 

AB,Clark 

JR.Scale 

Rayens 

and 

Journal 

MK 

99) 

Renaud 

100) 

Rogerson  and 

101) 

surveillance 

index 

for detecting 

and  data.

clustering 

the  French 

and  cumulative 

Wiley&Sons,2005;95-114.

PA.The 

detection 

goodness-of-fit 

Shaddick 

of Tango's 

Ｍ.Wine,alcohol,platelets,and 

Chichester:John 

Searle 

CH 

for  count 

paradox 

heart  disease.Lancet,1992;339:1523-1526.

K(eds).Spatial〓Syndromic 

103) 

power 

in  Medicine,1993;12:1813-1827.

PA.Spatial 

102) 

DE,Feigley 

cluster 

Geographics,2005;4:8.

Kleinman 

Rogerson 

TE,Porter 

in  focused 

RJ.Properties 

Ｓ and  de  Lorgeril 

for coronary 

issues 

of Health 

and  Kryscio 

in time.Statistics 

AB,Aldrich 

shape 

of clusters 

statistic.Geographical 

SR.Linear 

point  sources 

Lawson 

for  Public 

using  ａ spatial  version 

York:John  of Stone's 

of environmental 

methods.In 

AB 

Health,

of the  chi-square 

Analysis,1999;31:130-147.

Models,New 

Ｇ  and  Elliott  Ｐ.Use 

sum 

Surveillance 

Wiley&Sons,1971. method 

in studies 

pollution.Statistics 

of disease 

risk  around 

in Medicine,1996;15:1927-

1934. 104) 

Simon 

JA,et 

al.Serum 

Ｕ.Ｓ. adults.Annals  105) 

Song 

ascorbic 

acid  and 

cardiovascular 

disease 

prevalence 

in 

of Epidemiology,1999;9:358-365.

Ｃ and  Kulldorff 

Ｍ.Likelihood 

based  tests  for spatial  randomness.Statistics 

in  Medicine,2006;25:825-839. 106) 

Song 

Ｃ  and  Kulldorff 

tional  107) 

Song 

Journal  Ｃ and 

Ｍ.Power 

of Health  Kulldorff 

Ｍ.Tango's 

weights.International  108) 

Stone 

problems 

of disease 

maximized 

Journal 

RA.Investigations 

Statistical 

evaluation 

clustering 

tests.Interna

Geographics,2003;2:9.

of Health 

of excess 

excess 

environmental 

and  ａ proposed 

events 

test  with 

different 

Geographics,2005;4:32. risks  around 

test.Statistics 

putative 

sources:

in  Medicine,1988;7:649-

660. 109) 

Sun  Ｙ.Determining  methods 

110) 

by  means 

Takahashi 

the  size  of spatial  of simulation 

Ｋ,Kulldorff 

tic for disease 

Ｍ,Tango 

outbreak 

clusters 

in GIS.Statistics 

in focused 

tests:Comparing 

Ｔ  and  Yih  Ｋ.Ａ  fexible  space-time 

detection 

two 

in Medicine,2002;4:359-370.

and  monitoring.Advances 

scan  statis

in  Disease 

Surveil

lance,2007;2:70. 111) 

Takahashi 

Ｋ  and  Tango 

tics  in  Medicine,2006;25:841-852.

Ｔ.An 

extended 

power 

of cluster  detection 

tests.Statis

112) 

Takahashi  Scan 

113) 

Ｋ,Yokoyama 

Tango 

Ｔ.FleXScan:Software 

Tango 

adjusted 

for the  Flexible 

tests  for spatial 

point  data.Biometrics,2007;63:In 

clustering 

based 

Tango 

on 

press.

Ｔ.Ａ  class  of tests  for detecting“general”and“fbcused”clustering 

diseases.Statistics  115) 

Tango 

Ｔ.Ａ  class  of multiplicity 

case-control  114) 

Ｔ  and 

Statistic.v2.0,http://www.niph.go.jp/soshiki/gijutsu/index_j.htm/,2007.

of rare 

in  Medicine,1995;14:2323-2334.

Ｔ.Asymptotic 

distribution 

of an  index  for disease 

clustering

.Biometrics,

1990;46:351-357. 116) 

Tango 

Ｔ.Ａ   test  for spatial  disease 

clustering 

adjusted 

for multiple 

testing

.Statis

tics  in Medicine,2000;19:191-204. 117) 

Tango 

Ｔ.Comparison 

(eds).Disease  John  118) 

of  general 

Mapping 

tests  for  disease 

and  Risk 

Assessment 

clustering.In 

for  Public 

Lawson 

et  al.

Health,Chichester:

Wiley＆Sons,1999.

Tango 

Ｔ.Score 

tests  for detecting 

excess 

risks  around 

putative 

sources.Statistics

 

in  Medicine,2002;21:497-514. 119) 

Tango 

Ｔ.The 

detection 

of  disease 

clustering 

in  time.Biometrics,1984;40:

15-26. 120) 

Tango 

Ｔ,Fujita 

Uchiyama  associated  emission  121) 

Tango 

Ｔ,Tanihata 

Ｉ,Tanaka 

with  proximity 

Ｔ  and  Takahashi 

Thacker 

Ｋ.Ａ

solid  waste 

 flexibly 

Health 

shaped 

of Health 

development.In 

of Public 

Ｙ,Kato 

of  adverse 

Ｎ

,Kunikane 

reproductive 

incinerators 

Ｓ,

outcomes 

with  high  dioxin 

of Epidemiology,2004;14:83-93.

Journal 

Ｓ.Historical 

and  Practice 

Ｍ,Doi 

Ｔ.Risk 

to municipal 

levels  in Japan.Journal 

clusters,International  122) 

Ｔ,Minowa 

Ｍ  and  Uehata 

spatial  scan  statistic 

Geographics,2005;4:11

Teutsh 

Ｓ and  Churcikk 

Surveillance,New 

for detecting  .

R(eds).Principles 

York:Oxford 

University 

Press,

1994. 123) 

Turnbull 

BW,Iwano 

for clusters  American  124) 

Viel 

EJ,Burnnett 

Journal 

JF,Arveux 

Hodgkin's 

HL 

to  leulemia 

and 

Clark 

LC.Monitoring 

incidence 

in upstate 

JY.Soft-tissue 

sarcoma 

New 

York

.

of Epidemiology,1990;suppl.132:136-143. Ｐ,Baverel 

lymphoma 

high  dioxin 

WS,Howe 

of disease:Application 

Ｊ and 

clusters 

emission 

Cahn 

around 

ａ municipal 

levels.American 

Journal 

solid  waste 

and 

incinerator 

nonwith 

of Epidemiology,2000;152:13-

19. 125) 

Waldhor 

Ｔ.The 

ticity.Statistics  126) 

Wallenstein 

spatial  autocorrelation 

coefficient 

Moran's 

Ｉ  under 

heteroscedas

in  Medicine,1996;15:887-892.

Ｓ.Ａ  test  for detection 

of clustering 

over  time.American 

Journal 

Epidemiology,1980;111:367-372. 127) 

Wallenstein 

Ｓ and 

Naus 

on  the  line.Annals  128) 

Waller 

LA.Statistical 

Ｊ.Probabilities 

for  the  kth  nearest 

neighbor 

problem 

of Probability,1973;1:188-190. power 

and  design 

of focused 

clustering 

studies.Statistics 

in  Medicine,1996;15:765-782. 129) 

Waller 

LA,Carlin 

BP,Xia 

Ｈ  and 

Gelfand 

AE.Heirarchical 

spatio-temporal

of 

      mapping 

of  disease 

rates.Journal 

of  American 

Statistical 

Association,1997;

92:607-617. 130) 

Waller  New 

131) 

LA 

and  Gotway 

York:John 

CA.Applied 

Spatial 

Statistics 

for  Public 

Health 

Data,

Wiley&Sons,2004.

Waller 

LA,Hill 

mance 

of tests  of clusters 

EG 

and  Rudd 

RA.The 

geography 

and  clustering 

of power:Statistical 

in heterogeneous 

perfor

populations.Statistics 

in  Medicine,2006;25:853-865. 132) 

Waller 

LA 

and 

Lawson 

tering.Statistics  133) 

Waller 

LA,Turnbull 

and  testing  dence 

AB.The 

power 

of focused 

tests  to  detecet 

disease 

clus

in  Medicine,1995;14:2291-2308. BW,Clark 

of clustering 

LC 

of disease 

and  TCE-contaminated 

and  Nasca 

Ｐ.Chronic 

disease 

and  exposure:Application 

dumpsites 

in upstate 

surveillance 

to leukemia 

New 

inci

York.Environmetrics,

1992;3:281-300. 134) 

Waller 

LA,Turnbull 

detect  and 

BW,Clark 

LC 

Lange 

Ｎ,Ryan 

rare  clusters.In 

Greenhouse 

J(eds).Case 

and 

Nasca 

Ｐ.Spatial 

Ｌ,Billard 

Studies 

pattern 

Ｌ,Brillinger 

in  Biometry,New 

analysis 

to 

Ｄ,Conquest 

York:John 

Ｌ  

Wiley&

Sons,1994;3-23. 135) 

Walter 

SD.The 

analysis 

of regional 

considerations.American  136) 

Walter 

SD.The 

detect 

Journal  analysis 

environmental 

patterns 

in  health 

data:Ⅰ.Distributional 

of Epidemiology,1992a;136:730-741.

of  regional 

patterns 

effects.American 

in  health 

Journal 

data:Ⅱ.The 

power 

to 

of Epidemiology,1992b;136:

742-759. 137) 

Whittemore 

AS,Friend 

Ｎ,Brown 

BW 

and  Holly 

EA.Ａ

 test  to  detect 

clusters 

of disease.Biometrika,1987;74:631-635. 138) 

Whittemore 

AS  and  Keller 

JB.On 

Tango's 

index 

for disease 

clustering 

in time.

Biometrics,1986;42:218. 139) 

Wilson 

AG,Wilson 

errorism,New  140) 

Xia  Ｈ   and  Carlin  Ohio 

141) 

lung  cancer 

Yamamoto  biliary 

GD 

and  Olwell 

DH(eds).Statistical 

Methods 

in  Countert

York:Springer-Verlag,2006. BP.Spatio-temporal 

models 

mortality.Statistics 

Ｍ.Epidemiological 

studies 

tract  cancer.Environmental 

with  errors  in covariates:mapping 

in  Medicine,1998;17:2025-2043. on  the  distributoion 

Health 

and  determinants 

and  Preventive 

of 

Medicine,2003;7:

223-229. 142) 

Yan 

Ｐ and  Clayton 

MK.Ａ

 cluster  model 

for space-time 

disease 

counts.Statistics 

in  Medicine,2006;25:867-881. 143) 

Yokoyama 

Ａ,et  al.Alcohol 

types,and 

risk  for esophageal 

Epidemiology  144) 

Yokoyama  genases  Japanese 

flushing,alcohol  squamous 

and  aldehyde  cell carcinoma 

dehydrogenase 

in Japanese 

geno

men.Cancer 

Biomarkers〓Prevention,2003;12(11):1227-1233. Ａ,et 

and  men 

23(11):1851-1859.

al.Genetic 

glutathione  with 

polymorphisms  S-transferase 

esophageal 

squamous 

M1 

of alcohol 

and  aldehyde 

and  drinking,smoking,and  cell carcinoma.Carcinogenesis,2002;

dehydro diet  in 

145)  Yokoyama 

Ａ,et  al.Serum 

with  subsequent 

vitamin 

Ｃ concentration 

was  inversely  associated 

20-year  incidence  of stroke  in a Japanese 

rural community−

The  Shibata  study.Stroke,2000;31(10):2287-2294. 146) 

青 山 英 康 監 修.今

147) 

今 井   淳.高 応 用 −,平

日 の 疫 学(第 ２ 版),東 京:医 学 書 院 ,2005. 知 県 に お け る 疾 病 の 地 域 集 積 性 に つ い て − 死 亡 指 標 の 評 価 と疾 病 地 図 へ の

成10年

度 国 立 公 衆 衛 生 院 特 別 課 程 疫 学 統 計 コ ー ス ・調 査 研 究 報 告 書 ,1998;

57-96. 148) 

厚 生 労 働 省.第

５ 次 循 環 器 疾 患 基 礎 調 査 報 告 ,2002. 度 糖 尿 病 実 態 調 査 報 告 ,2004.

149)  厚 生 労 働 省.平

成14年

150)  厚 生 労 働 省 大 臣 官 房 統 計 情 報 部 編.1955∼2005年

・人 口 動 態 統 計 ,東

京:厚

生統計

協 会. 151)  厚 生 労 働 省 大 臣 官 房 統 計 情 報 部 編.人 平 成12年,東

京:厚

口動 態統 計 特殊 報 告 都 道府 県 別 年齢 調 整死 亡 率

生 統 計 協 会,2002.

152)  厚 生 労 働 省 大 臣 官 房 統 計 情 報 部 編.平 成14年 153) 

田 中 平 三.疫

154) 

丹 後 俊 郎.死

患 者 調 査 ,東 京:厚 生 統 計 協 会,2004. ３版) ,東 京:南 山 堂,1998. 亡 指 標 の 経 験 的 ベ イ ズ 推 定 量 に つ い て− 疾 病 地 図 へ の 適 用 − .応 用 統 計 学 入 門 演 習(第

学,1988;17:81-96. 155) 

丹 後 俊 郎.統

計 モ デ ル 入 門(医

156) 

中 谷 友 樹,谷

村   晋,二

学 統 計 学 シ リ ー ズ ２),東 京:朝 倉 書 店,2000. 越 洋 一.保 健 医 療 の た め のGIS ,東 京:古

瓶 直 子,堀

今 書 院,

2004. 157) 

ラ ス ト Ｍ.編,日

本 疫 学 会 訳 .疫

学 辞 典(第

３ 版),東

京:日

本 公 衆 衛 生 協 会 ,2000.

索      引

cross-sectional 

Ａ

study 

Cuzick-Edwards's  alive  cluster  analytic 

153,155 ８

cluster 

87,114,132,

134,141

epidemiology 

apparent 

８,13

test 

cylindrical 

space-time 

81

scan  statistic 

154

Ｄ

Ｂ decline仮 Besag-Newell's 

test 

binomial-beta  Bithell's   

114,122,138,141

model 

69,202

LRS(linear 

BUGS 

risk  score)test

test 

CAR(conditional 

disease 

clustering 

disease 

map 

80

54

141

Ｅ

autoregressive 

model)

前 分 布   72

case-control 

８,23

detection 

spatial 

77,114,

scan 

as  a random 

event 

clustering 

in  space 

clustering 

in  time 

clustering 

index 

cohort 

statistic 

143

80

cluster 

study 

11 ９ test 

84,112,

81

144

empirical 

Bayes 

196

empirical 

Bayes 

method 

excess 

risk 

66

80

exchangeable 

model 

experimental 

epidemiology 

198 ８

Ｆ

112 118

fixed-effects 

８,15 intervention 

conditional 

test 

conjugate 

study 

113

community 

confounding 

ecological 

elliptic  scan  test) 

154

cluster 

66,75,77,161,164 fallacy 

115

study 

CDT(cluster 

circular 

EBSMR  ecological 

Ederer-Myers-Mantel's 

71,202,204

CAR事

Cox比

７

51

180

Ｃ

 

epidemiology 

direct  method 

121,128

Bonetti-Pagano's 

説   105,125

descriptive 

FleXScan  trial 

32

103,107,121

43 prior  distribution 

例 ハ ザ ー ド モ デ ル   20

196

195 78,174

focused 

space-time 

focused 

spatial 

focused 

test 

scan  statistic 

scan  statistic 

103,105,113,120

107

107

Ｇ Gamma分

Ｎ

布   65,196

Gaussian 

random 

negative 

walk 

GCT(global 

clustering 

general 

95,103,113

test 

GIS(geographic 

model 

nested 

203

tests) 

113,129

binomial 

distribution 

case-control 

study 

Newton-Raphson法

197

29

  200

Ｏ

information 

system)

  54

observational  O/E比 

Ｈ

study 

６

37

Ｐ Hillの

因 果 関 係 判 断 規 準   34

hotspot 

cluster 

hyperprior 

80,141,146

distribution 

peak-decline仮 70

説   107,125,127

permutation 

test 

permutational 

Ｉ

Poisson分 indirect 

method 

intervention 

52

133

distribution 

Poisson-Gammaモ

study 

６

デ ル   65,195,198

prior  distribution  putative 

Ｋ

207

布   64,195,196

196

source 

113

Ｒ ｋ 近 隣 法   87,133,134 ｋ  nearest  Knox's 

neighbors 

test 

Kulldorff's 

method 

random 

87,133

115

spatial 

scan  statistic 

95,99,

101,114,141,142,148,161,168

LRS 

model 

test(linear 

38

controlled 

risk 

reported 

31

64,78

cluster 

81

RI(recurrence 

risk  score  test) 

trial 

31

relative 

70

196

randomized  RCT 

Ｌ log-normal 

error 

random-effects 

interval) 

153,156

121

Ｓ

Ｍ SaTScan  Mantel's  Markov 

test  chain 

115 Monte 

maximum 

temporal 

measure 

of closeness 

Monte 

Carlo検

Carlo  length 

most 

selection 

155

SMR(standardized 

85,88

定   95,122,124,125,131,

Ｉ  139,141

likely  cluster 

MRFIT(multiple    trial) 

95,143 risk  factor  intervention

33

85

68,180

140,143,154,164,206 Moran's 

78,169

scan  test 

bias 

81 mortality 

ratio) 

38,

52,60,64,195 Snowの

地 図   55

space-time 

disease 

space-time 

clustering 

space-time 

interaction 

space-time 

scan  statistic 

spatial 

mapping 

114

autocorrelation 

spatial  clustering  spatial  correlation 

model 

114

107,111,153 139

71,113 70,71

73

spatial 

dependence 

spatial 

scan  statistic 

standardization 

 ―

107

conditional 

Stone's 

test 

Stone's 

unconditional 

test 

横 断研 究   ８,13

102

オ ッズ 比   24

122,128 test 

error 

重 み付 き回 帰モ デル   75

107

38

カ 行

Ｔ Tango's 

index 

介 入研 究   ６,８,30 環境 要 因  ４

85,96,113,117,120,

観 察研 究   ６

129,140 Tango's 

MEET(maximized 

  test) 

excess 

events

間接 法   52

score 

test 

107,126,128,131,

期 間有 病 率  36

192 Tango-Takahashi's  tic  temporal 

spatial 

scan 

clustering 

共役 な事 前 分布   196

124

test 

寄 与危 険 度  17 距 離減 衰 モ デ ル  92

141

unconditional 

test 

空 間依 存 性  71

103,107,121

空 間 ク ラス タ リン グ  71

Ｗ

weighted 

空 間‐時 間疾 病 地 図 モ デル  73

scan  statistic 

regression 

WinBUGS 

危 険曝 露 人 口  36 期待 死 亡 数  60

112

Ｕ

Wallenstein's 

statis

記 述疫 学   ７,９

114,145

test  for trend 

unbiased 

患 者‐対 照 研 究  ８,23 患 者調 査   47

96,120,130,137,141,161,

164,168 Tango's 

のサ イ クル  ８

51

Stone's 

systematic 

疫 学  １

71

model 

112,116 75

69,72,180

空 間‐時 間集 積 性  81,114 空 間‐時 間 の交 互作 用  114 空 間 自 己相 関  139 空 間集 積 性  81,93,113

ア 行

空 間相 関  70,71 クラ ス ター  80

ア ス ベ ス ト  82

経験 ベ イズ   196 一 致 法  12 一 般 的 な 検 定   95

経験 ベ イズ 推定 値   66,75 ,103

経験 ベ イズ 法  66

因 果 の 綾  ６

傾 向性 の検 定  124

イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン ト  31

系 統 的誤 差  38

ウ ィ ン ド ウ   154

研 究 デザ イ ン  ６

結 果変 数   35 後 ろ 向 き コ ホ ー ト研 究   23

交換 可 能 なモ デ ル  198

交 絡  43

推計 患 者 数  47

交絡 因子   28

ス キ ャ ン検 定  85

交絡 変 数   28

ス コア検 定   123

誤 差   38   測 定 にお け る―

 40

  標 本 抽 出 にお け る―

生 態学 的研 究  ９   38

 誤 分 類   42 コ ホ ー ト  15

生態 学 的 錯 誤   11 線形 リス クス コア検 定   121 選択 バ イ アス  26,81

コホ ー ト研 究  ８,15 コ ホ ー ト内 患 者‐対 照 研 究   29

相違 法   12

混 合 効 果 モ デ ル  73

総患 者 数  47

サ 行

早期 新 生 児 死亡 率  49 相対 危 険 度  16

最 頻 値  35

相対 リス ク 64

サ ーベ イラ ンス  151,158

粗 死 亡 率   58

タ 行

時 間 集積 性  81,112 死 産 率  50

対 照   25

事 前 分布   64,196

対 数 正 規 モ デ ル  70

実 験 疫学   ８,30

多項 分 布  200

疾 病 オ ッズ比   25

多 要 因 原 因説  ４

疾 病 集積 性   76,80  ―

の検 定   77

地 域 介 入研 究   32

疾 病 地 図  54

地 域 が ん 登録   44

時 点有 病 率   36

地 域 集積 性   81

四 分偏 差   35

近 さの 尺度  85,88,118

死 亡率   37,48

致 命率   37

車輪 モ デ ル  ４

中央値   35

周 産期 死 亡 率  49

中皮腫   82

集積 度 指 数   118

超 過 リス ク  80

住 民 対 照   25

超 パ ラメ ー タ  68,70

受療 率   47

直接 法   51

循 環 器 疾 患 基礎 調 査  44 条件 付 検 定   103,107

追 跡調 査   16

条件 付 自己 回帰 モ デル  71,202,204 症 候 サ ー ベ イラ ンス  151

同 時変 化 法   12

焦 点 をあ て た検 定   103,113

糖尿 病 実 態 調 査  45

情 報 バ イア ス  26

特 異的 病 因論  ４

人 口寄 与危 険度 割 合   18

途 中脱 落   16

人 時 法   19 新 生 児 死 亡率   49 人年 法   19

ナ 行 並 べ 替 え検 定   133

並 べ 替 え分布   207

包括 的 な検 定  113 母 数   195

二 項 分 布  201

マ  行

二 項 ‐ベ ー タモ デ ル  69,202 二 重 盲 検 法  32

マ ッチ ド ・ペ ア法  28

乳 児 死 亡 率  49

マ ル コ フ連 鎖 モ ン テカ ル ロ法  68

妊 産 婦 死 亡 率  50 無作 為化 比 較試 験  ６,31 年 齢 調 整 死 亡率   51,59 ハ 行

無作 為割 り付 け  31 無 条件 検 定   107 無 情報 事 前 分布   68

バ イ アス  26 バ イ オサ ー ベ イ ラ ンス   151 曝 露 オ ッズ 比  24 ハ ザ ー ド比  20

盲 検 法  31 モ ー メ ン ト推定 量   197

ヤ 行

範 囲  35 宿 主 要 因  ４ 病 院対 照   25 標 準 化   51

有 病 率  36,44

標 準 化 死 亡 比  38,52,60

有 病 率研 究   13

標 準 偏 差  35 負 の二 項 分 布  197,199

ラ  行 ラ ン ダム誤 差  38

不 偏 検 定   141 フ ルベ イズ 法  67

罹患 率  37,44

フ ルベ イズ モ デ ル  73

率  36

フ レ ンチ ・パ ラ ド ックス  11 分 散   35

類 似 法   13

分 析 疫 学   ８,13

累 積 死亡 率  37 累 積 生存 率  37

平 均 値   35 ベ イ ズ推 測  64

累 積 罹患 率  37

ワ 行

ベ ー ス ラ イ ン調 査  15 ベ ー タ分 布  201 変 量   196

割 合  36

著 者 略歴

丹後俊 郎

横 山徹爾

1950年   北 海道 に生 まれる 1975年   東 京工業大 学大学 院理工学 研 究科修 了 現  在  国立保健 医療 科学院       技術 評価 部部 長       医 学博 士

1964年   静 岡県 に生 まれる 1991年   東 京医科歯 科大 学医 学部 医 学科卒 業 現  在  国 立保健医 療科 学 院       技術 評価部       研 究動 向分 析室 室長       医 学博士

高橋邦 彦 1972年   福 島県 に生 まれ る 2000年   筑波 大学大 学院数 学研究科 修了 現  在  国立保健 医療 科学院       技術 評価 部研 究員       理 学博 士

医 学 統 計 学 シ リー ズ ７

空間 疫学へ の招 待 定価 は カバ ーに表示

疾病地 図 と疾 病集積性 を中心 と して 2007年

９月 ５ 日 初版第 １刷

著 者 丹  後  俊  郎 横  山  徹  爾 高  橋  邦  彦 発行者 朝 

倉 

邦 

造

 株式 発 行所 会杜   朝 倉 書  店 東京 都新 宿 区新 小 川町6-29 郵 便 番 号    162-8707 電   話   03(3260)0141 FAX 

〈検 印省 略 〉

東京 書籍 印刷 ・渡 辺製 本

Ｃ2007〈 無断複 写 ・転載 を禁ず 〉 ISBN  978-4-254-12757-7 

03(3260)0180

http://www.asakura.co.jp

Ｃ3341

Printed  in  Japan