Tumeurs malignes rares
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Tumeurs malignes rares
Coordinateurs Jean-Pierre Droz Isabelle Ray-Coquard Jean-Louis Peix
Jean-Pierre Droz Département de médecine Centre régional de lutte contre le cancer Léon-Bérard 28, rue Laennec 39008 Lyon
Isabelle Ray-Coquard Département d’oncologie médicale Centre régional de lutte contre le cancer Léon-Bérard 28, rue Laennec 39008 Lyon
Jean-Louis Peix Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite
ISBN-13 : 978-2-287-72069-7 Springer Paris Berlin Heidelberg New York
© Springer-Verlag France, Paris, 2010 Imprimé en France
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Maquette de couverture : Jean-François Montmarché Mise en page : S-PAO Service, Caroline Trabouyer – Saint-Galmier (42)
Sommaire Liste des auteurs ............................................................................................................................ Préface ...........................................................................................................................................
xi xix
Partie I. Contexte général des tumeurs rares ...................................................
1
1.
Définition et épidémiologie B. Fervers .................................................................................................................
3
Problématique et structures de prise en charge B. Fervers .................................................................................................................
7
Tumeurs rares et prédisposition génétique C. Lasset, S. Giraud, V. Bonadona ............................................................................
15
Tumeurs rares et pathologies professionnelles B. Charbotel, A. Massardier-Pilonchery, A. Bergeret ................................................
25
Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire J.-Y. Scoazec .............................................................................................................
31
Considérations générales sur les tumeurs rares pédiatriques O. Oberlin, O. Hartmann ........................................................................................
37
Partie II. Formes rares de tumeurs ubiquitaires et contextes rares de cancers ..................................................................................................................
41
Lymphomes malins non hodgkiniens................................................
43
2. 3. 4. 5. 6.
7.
7-1. Vue générale C. Thieblemont ......................................................................................................... 7-2. LNH cérébral H. Ghesquières, J.-Y. Blay ......................................................................................... 7-3. Localisation oculaire C. Thieblemont ......................................................................................................... 7-4. Localisation thyroïdienne C. Fermé, M. Schlumberger ...................................................................................... 7-5. localisation uro-génitale J.-L. Lagrange .......................................................................................................... 7-6. Sein L. Wilhems, C. Thieblemont...................................................................................... 7-7. Localisation gastro-intestinale P. Soubeyran, M. Fonck, A. Monnereau .................................................................... 7-8. Lymphome à cellules du manteau S. Le Gouill............................................................................................................... 7-9. Lymphomes de la zone marginale C. Thieblemont ......................................................................................................... 7-10. Lymphomes T périphériques D. Sibon.................................................................................................................... 7-11. Histiocytose à cellules de Langerhans A. Marabelle, R. Rousseau ........................................................................................ 7-12. Formes pédiatriques rares A. Marabelle, T. Philip.............................................................................................. 7-13. LNH et infections F. Suarez ..................................................................................................................
45 47 55 59 61 69 75 81 85 91 99 107 117
vi
Tumeurs malignes rares 8.
9.
Mélanomes............................................................................................................ 8-1. Vue générale C. Robert .................................................................................................................. 8-2. Mélanome uvéal postérieur (choroïde et/ou corps ciliaire) J.-D. Grange, L. Kodjikian, J. Gambrelle .................................................................. 8-3. Leptoméninge C. Mateus, C. Robert ................................................................................................ 8-4. Localisations métastatiques gastro-intestinales D. Dequanter, J.-C. Pector ........................................................................................ 8-5. Localisation thoracique N. Girard, J.-F. Cordier .............................................................................................
121
Sarcomes rares ..................................................................................................... 9-1. Vue générale I. Ray-Coquard, J.-Y. Blay......................................................................................... 9-2. Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) I. Ray-Coquard, P. Cassier, H. El Sayadi, J.-Y. Blay ................................................... 9-3. Tumeurs à petites cellules rondes J. Fayette ................................................................................................................. 9-4. Tumeurs desmoïdes ou fibromatoses agressives J. Fayette, Y. Molin, P. Meeus ................................................................................... 9-5. Méningés et cérébraux NB Bui..................................................................................................................... 9-6. Localisation uro-génitale H. Boyle, C. Chevreau, J.-P. Droz .............................................................................. 9-7. Localisations pulmonaires N. Girard, J.-F. Cordier .............................................................................................
143
10. Tumeurs neuroendocrines ................................................................................ 10-1. Vue générale E. Mitry ................................................................................................................... 10-2. Pancréas C. Lombard-Bohas, P. Cassier ................................................................................... 10-3. Localisation gastro-intestinale E. Baudin, D. Elias, C. Dromain, S. Leboulleux, T. De Baere, M. Ducreux ................. 10-4. Localisation thoracique N. Girard, J.-F. Cordier ............................................................................................. 11. Carcinomes à petites cellules ........................................................................... 11-1. Vue générale N. Girard, J.-F. Cordier ............................................................................................. 11-2. Localisation uro-génitale C. Théodore .............................................................................................................. 11-3. Localisation gastro-intestinale V. Hervieu, J.-A. Chayvialle ...................................................................................... 12. Tumeurs germinales ........................................................................................... 12-1. Vue générale S. Culine ................................................................................................................... 12-2. Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule H. Boyle, J.-P. Droz, A. Fléchon ................................................................................ 12-3. Système nerveux central M.-P. Sunyach, C. Conter, C. Alapetite, D. Frappaz...................................................
123 127 133 137 141
145 149 155 159 163 169 175 179 181 183 191 205 209 211 213 217 221 223 225 235
Sommaire 12-4. Ovaire I. Ray-Coquard, J.P. Guastalla, I. Treilleux ............................................................... 12-5. Médiastin N. Girard, É. Lemarié, J.-F. Cordier, J.-P. Droz ......................................................... 13. Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques ................................................................................................ 13-1. Neurologiques F. Ducray, J. Honnorat ............................................................................................. 13-2. Rénaux J. Bacchetta, L. Juillard, P. Cochat, J.-P. Droz........................................................... 13-3. Endocriniens J. Orgiazzi................................................................................................................ 13-4. Ostéo-articulaires A. Fontana ............................................................................................................... 13-5. Dermatologiques N. Poulalhon, L. Thomas .......................................................................................... 13-6. Vasculaires P. Sève ......................................................................................................................
243 251 255 257 263 267 273 277 289
14. Hémopathies malignes rares de l’adulte E. Nicolas-Virelizier, M. Jacquet-Lagrèze, F. E. Nicolini ...........................................
295
15. Présentation atypique des hémopathies malignes de l’enfant Y. Bertrand ...............................................................................................................
305
16. Tumeurs solides rares et transplantation d’organes J. Fayette .................................................................................................................
309
17. Cancer et grossesse J. Fayette .................................................................................................................
313
Partie III. Autres tumeurs rares par site .............................................................
317
18. Système nerveux ................................................................................................. 18-1. Chordomes P. Pommier, Y. Hu, M.-P. Sunyach ............................................................................. 18-2. Méningiomes atypiques F. Ducray, J. Honnorat ............................................................................................. 18-3. Tumeurs des plexus choroïdes F. Ducray, J. Honnorat ............................................................................................. 18-4. Rétinoblastome F. Doz, M. Gauthier-Villars, H. Brisse, L. Lumbrosco-Le Rouic ................................. 18-5. Neuroblastome de l’adulte A. Marabelle, R. Rousseau ........................................................................................ 18-6. Tumeurs pédiatriques rares D. Frappaz, C. Conter, L. Claude, A. Szathmaru, A. Vasiljevic ..................................
319
19. Tête et cou ............................................................................................................. 19-1. Tumeurs de l’ethmoïde P. Page, D. Brasnu, F.-X. Roux................................................................................... 19-2. Larynx A. Cosmidis, C. Righini, M. Julieron ......................................................................... 19-3. Tumeurs pédiatriques rares C. Patte ....................................................................................................................
321 335 339 343 351 357 363 365 371 379
vii
viii Tumeurs malignes rares 20. Thoraciques .......................................................................................................... 20-1. Tumeurs thymiques N. Girard, P. Ruffié, J. Margery, J.-F. Cordier ........................................................... 20-2. Mésothéliome P.-J. Souquet, L. Gérinière ........................................................................................ 20-3. Tumeurs rares du thorax et du cœur J-F. Cordier, N. Girard .............................................................................................. 20-4. Tumeurs pédiatriques rares O. Oberlin, D. Couanet .............................................................................................
383
21. Sein ......................................................................................................................... 21-1. Tumeurs rares du sein L. Chaigneau, M.-P. Algros, Y. Maisonnette, X. Pivot ............................................... 21-2. Cancer du sein de l’homme S. I. Labidi-Galy ,O. Trédan, ....................................................................................
407
385 391 399 403
409 417
22. Peau ........................................................................................................................ 22-1. Tumeurs rares de la peau L. Thomas, N. Poulalhon .......................................................................................... 22-2. Tumeurs pédiatriques rares C. Robert ..................................................................................................................
421
23. Glandes endocrines............................................................................................. 23-1. Carcinome hypophysaire J. Trouillas, G. Raverot, E. Jouanneau, C. Auger ...................................................... 23-2. Tumeurs des glandes parathyroïdes J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix.......................................... 23-3. Tumeurs atypiques de la thyroïde et formes réfractaires C. de la Fouchardière, J.-C. Lifante, J.-L. Peix, J.-P. Droz .......................................... 23-4. Cancer médullaire C. de la Fouchardière, J.-C. Lifante, J.-P. Droz, J.-L. Peix, ........................................ 23-5. Cortico-surrénalomes J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix.......................................... 23-6. Phéochromocytomes J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix.......................................... 23-7. Tumeurs pédiatriques rares L. Brugières .............................................................................................................. 23-8. Traitements médicaux des tumeurs endocrines rares Z. Francis, M. Schlumberger.....................................................................................
439
24. Gastro-intestinales............................................................................................. 24-1. Œsophage P. Cassier, T. Walter, C. Lombard-Bohas ................................................................... 24-2. Estomac T. Walter, P. Cassier, C. Lombard-Bohas ................................................................... 24-3. Pancréas J.-R. Delpero ............................................................................................................ 24-4. Hépato-biliaires P. Merle, C. Trepo ..................................................................................................... 24-5. Intestin grêle T. Aparicio, V. Veuillez, P. Rougier ............................................................................ 24-6. Côlon, rectum et anus F. Desseigne, M. Rivoire ...........................................................................................
423 433
441 447 451 459 467 471 475 477 481 483 487 493 507 515 525
Sommaire 24-7. Mésothéliome péritonéal O. Glehen, F.-N. Gilly ............................................................................................... 24-8. Tumeurs pédiatriques rares J.-S. Valla ................................................................................................................. 25. Uro-génitales ....................................................................................................... 25-1. Rein S. Négrier ................................................................................................................. 25-2. Tumeur de Wilms (néphroblastome) de l’adulte H. Boyle, C. Bergeron ............................................................................................... 25-3. Adénocarcinomes des voies urinaires P. Beuzeboc ............................................................................................................... 25-4. Tumeur de l’urètre C. Massard, K. Fizazi ............................................................................................... 25-5. Tumeurs transitionnelles de la prostate C. Massard, K. Fizazi .............................................................................................. 25-6. Tumeurs paratesticulaires H. Boyle, J.-P. Droz................................................................................................... 25-7. Tumeurs non germinales du testicule A. Houlgatte, S. Culine ............................................................................................ 25-8. Tumeurs rénales et vésicales pédiatriques rares C. Bergeron, A. Coulomb .......................................................................................... 26. Gynécologiques .................................................................................................... 26-1. Adénocarcinome péritonéal primitif S.I. Labidi-Galy, P. Meeus, I. Treilleux, I. Ray-Coquard ............................................ 26-2. Tumeurs stromales de l’ovaire I. Ray-Coquard. J.-P. Guastalla, I. Treilleux.............................................................. 26-3. Tumeurs borderline de l’ovaire C. Lhommé, P. Morice, P. Duvillard ........................................................................... 26-4. Tumeurs de la trompe de Fallope P. Boudou, P. Morice, P. Duvillard, P. Pautier ............................................................ 26-5. Vulve et vagin C. Uzan, R. Rouzier, D. Castaigne ............................................................................ 26-6. Tumeurs pédiatriques rares C. Conter, D. Frappaz, F. Hameury, S. Collardeau-Frachon, P. Bretones ................... 26-7. Tumeurs trophoblastiques et gestationnelles F. Golfier, J.- P. Guastalla .........................................................................................
533 537 547 549 553 559 563 567 571 577 581 585 587 593 601 607 613 617 623
ix
Liste des auteurs Claire Alapetite Département de radiothérapie Institut Curie 26, rue d’Ulm 75005 Paris Marie-Pierre Algros Service d’anatomopathologie CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Thomas Aparicio Service de gastroentérologie Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93000 Bobigny Carole Auger Laboratoire d’histologie et embryologie moléculaires INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Justine Bacchetta Centre de référence des maladies rénales rares Service de néphrologie et rhumatologie pédiatriques Hôpital Femme-Mère-Enfant Boulevard Pinel 69477 Bron Cedex Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Eric Baudin Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42 rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Alain Bergeret Service des maladies professionnelles Hospices civils de Lyon Centre Hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I Lyon, F-69003 UMRESTTE, Domaine Rockefeller Lyon, F-69373 Christophe Bergeron Département d’oncologie pédiatrique
Institut d’Hémato-Oncologie Pédiatrique Centre Léon-Bérard 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon Yves Bertrand Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Philippe Beuzeboc Département d’oncologie médicale Institut Curie 26, rue d’Ulm 75005 Paris Jean-Yves Blay Département de cancérologie médicale Équipe Cytokines et Cancer Unité INSERM 590 Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Service d’oncologie médicale, pavillon E Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Université Claude-Bernard-Lyon I Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Valérie Bonadona Département de santé publique Centre Léon-Bérard Université Lyon I – UMR CNRS 5558 28, rue Laënnec 69008 Lyon Philippe Boudou Unité de biochimie hormonale Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris Helen Boyle Département de médecine Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Daniel Brasnu Service d’ORL Hôpital européen Georges-Pompidou 20, rue Leblanc 75908 Paris Cedex 15
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Tumeurs malignes rares
Patricia Bretones Service d’endocrinologie pédiatrique Hôpital Femme-Mère-Enfant 59, Boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Hervé Brisse Département d’imagerie Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Laurence Brugières Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Nguyen Binh Bui Département d’oncologie médicale Institut Bergonié 180, rue Saint-Genès 33000 Bordeaux Philippe Cassier Équipe Cytokines et Cancer Unité INSERM 590 Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Service d’oncologie médicale, pavillon E Hôpital Edouard-Herriot Hospices civils de Lyon Place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Damienne Castaigne Service de chirurgie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Loïc Chaigneau Service d’oncologie médicale CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Barbara Charbotel Service des maladies professionnelles Hospices civils de Lyon Centre hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I Lyon, F-69003 UMRESTTE, Domaine Rockefeller Lyon, F-69373 Jean-Alain Chayvialle Université Claude-Bernard-Lyon I Laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques Service d’hépato-gastroentérologie Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69 437 Lyon Cedex 03
Christine Chevreau Département de cancérologie médicale Institut Claudius-Regaud 20-24, rue du Pont-Saint-Pierre 21052 Toulouse Cedex Line Claude Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Département de radiothérapie Département d’oncologie pédiatrique Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Pierre Cochat Centre de référence des maladies rénales rares Service de néphrologie et rhumatologie pédiatriques Hôpital Femme-Mère-Enfant Boulevard Pinel 69477 Bron Cedex Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Sophie Collardeau-Frachon Anatomie et cytologie pathologiques Centre de pathologie Est Groupement hospitalier Est 57, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Cécile Conter Institut d’hématologie et oncologie pédiatrique 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon Jean-François Cordier Service de pneumologie Hôpital Louis-Pradel 28, avenue Doyen-Lépine 69677 Lyon (Bron) Cedex Université Claude-Bernard-Lyon-I 8, avenue Rockfeller 69373 Lyon cedex 08 Alain Cosmidis Service de chirurgie ORL Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Dominique Couanet Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Aurore Coulomb Service d’anatomie pathologique Hôpital Trousseau 26, avenue du Docteur-Arnold-Netter 75571 Paris Cedex 12
Liste des auteurs xiii
Stéphane Culine Service d’oncologie médicale CHU Henri-Mondor Avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny 94000 Créteil Thierry De Baere Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42 rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Jean-Robert Delpero Département de chirurgie viscérale oncologique Institut Paoli-Calmettes 13-15, Boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Didier Dequanter Service de chirurgie Institut Bordet 1, rue Héger-Bordet 1000 Bruxelles Belgique Françoise Desseigne Département d’oncologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon François Doz Université Paris-V René-Descartes Département d’oncologie pédiatrique Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Clarisse Dromain Service de radiodiagnostic Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Jean-Pierre Droz Département de médecine Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon François Ducray Université Claude-Bernard Lyon I Neurologie B - INSERM U842 Hôpital Neurologique Pierre-Wertheimer 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Michel Ducreux Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42 rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif
Pierre Duvillard Département d’anatomie pathologique Comité de gynécologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Dominique Elias Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Hiba El Sayadi Equipe Cytokines et Cancer Unité INSERM 590 Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Oncogenèse et progression tumorale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69373 Lyon Cedex 08 Jérôme Fayette Université Claude-Bernard-Lyon I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69008 Lyon Christophe Fermé Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Béatrice Fervers Centre Léon-Bérard EA 4129 Santé, Individu, Société 28, rue Laënnec 69373 Lyon Karim Fizazi Département de médecine oncologique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Aude Fléchon Département de médecine Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Marianne Fonck Département de médecine Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Aurélie Fontana Service de rhumatologie Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69003 Lyon
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Tumeurs malignes rares
Christelle de la Fouchardière Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Zelia Francis Service de médecine nucléaire et d’oncologie endocrinienne Faculté de médecine Paris-Sud Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Didier Frappaz Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Département de radiothérapie Département d’oncologie pédiatrique Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Joël Gambrelle Service d’ophtalmologie Hôpital Morvan CHU de Brest 29609 Brest Cedex Marion Gauthier-Villars Service de génétique oncologique Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Laurence Gérinière Service de pneumologie et cancérologie thoracique Centre hospitalier Lyon-Sud Hospices civils de Lyon 69310 Pierre-Bénite Hervé Ghesquières Service d’hématologie Département d’oncologie-médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69373 Lyon François-Noël Gilly Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre Hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Nicolas Girard Service de pneumologie Hôpital Louis-Pradel 28, avenue Doyen-Lépine 69677 Lyon (Bron) Cedex Université Claude-Bernard-Lyon-I 8, avenue Rockfeller 69373 Lyon cedex 08
Sophie Giraud Service de génétique moléculaire et médicale Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69003 Lyon Olivier Glehen Chirurgie oncologique Centre Hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69495 Pierre-Bénite François Golfier Oncologie chirurgicale et gynécologie Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69495 Pierre-Bénite Jean-Daniel Grange Clinique ophtalmologique universitaire B Hôpital de la Croix-Rousse 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse 69004 Lyon Jean Paul Guastalla Département d’oncologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Frédéric Hameury Service de chirurgie pédiatrique Hôpital Femme-Mère-Enfant Groupement hospitalier Est 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Olivier Hartmann † Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Valérie Hervieu Université Claude-Bernard-Lyon I Laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques Service d’hépato-gastroentérologie Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Jérome Honnorat Université Claude-Bernard Lyon I Neurologie B - INSERM U842 Hôpital Neurologique Pierre-Wertheimer 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Alain Houlgatte Service d’urologie Hôpital du Val-de-Grâce 74, boulevard de Port-Royal 75230 Paris Cedex 5
Liste des auteurs
Yi Hu GCS ETOILE (Espace de traitement oncologique par ions légers) 60, avenue Rockefeller 69003 Lyon Unité de pharmacologie clinique EA 3736 Faculté de médecine RTH Laënnec Rue Guillaume Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Matthias Jacquet-Lagrèze Service d’hématologie clinique Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Emmanuel Jouanneau Service de neurochirurgie A et C Groupement hospitalier Est 59, Boulevard Pinel 69677 Bron INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Laurent Juillard Service de néphrologie Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 68003 Lyon Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Morbize Julieron Département d’ORL et Chirurgie Cervicofaciale Institut Gustave Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Laurent Kodjikian Clinique ophtalmologique universitaire B Hôpital de la Croix-Rousse 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse 69004 Lyon Sana Intidhar Labidi-Galy Département d’oncologie medicale INSERM U590 Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Jean-Léon Lagrange Service de radiothérapie Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Hôpital Henri-Mondor Université Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny 94000 Créteil
Christine Lasset Département de santé publique Centre Léon-Bérard Université Lyon I – UMR CNRS 5558 28, rue Laënnec 69008 Lyon Sophie Leboulleux Service de médecine nucléaire Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Steven Le Gouill Service d’hématologie clinique Université de Nantes Hôtel-Dieu Place Alexis-Ricordeau 44093 Nantes Cedex Étienne Lemarié Service de pneumologie Centre hospitalier régional universitaire Bretonneau 2, boulevard Tonnellé 37044 Tours Cedex Catherine Lhommé Département de médecine Comité de gynécologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Jean-Christophe Lifante Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Catherine Lombard-Bohas Unité d’oncologie médicale Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69 437 Lyon Cedex 03 Livia Lumbroso-Le Rouic Service d’ophtalmologie Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Yves Maisonnette Service de gynécologie CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Aurélien Marabelle Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon
xv
xvi Tumeurs malignes rares
Jacques Margery Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Christophe Massard Département de médecine oncologique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Amélie Massardier-Pilonchery Service des maladies professionnelles Hospices civils de Lyon Centre hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I Lyon, F-69003 UMRESTTE, Domaine Rockefeller Lyon, F-69373 Christine Mateus Service de dermatologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Pierre Meeus Université Claude-Bernard-Lyon I Département de chirurgie Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69008 Lyon Philippe Merle Hôtel-Dieu Hospices Civils de Lyon Service d’hépatologie et de gastroentérologie 69002 Lyon INSERM U871 Université Claude-Bernard-Lyon-I IFR62 Lyon-Est 69008 Lyon Emmanuel Mitry Université Versailles Saint-Quentin UFR de médecine Paris-Ile-de-France-Ouest Service d’hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive CHU Ambroise-Paré Assistance Publique-Hôpitaux de Paris 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne Yann Molin Université Claude-Bernard-Lyon I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69008 Lyon
Alain Monnereau Registre des hémopathies malignes de Gironde Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Philippe Morice Département de chirurgie Comité de gynécologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Sylvie Négrier Université Claude-Bernard Lyon-I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Emmanuelle Nicolas-Virelizier Service d’hématologie clinique Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Franck Emmanuel Nicolini Service d’hématologie clinique Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Odile Oberlin Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Jacques Orgiazzi Service d’endocrinologie Hospices civils de Lyon – Groupement hospitalier Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Philippe Page Service de neurochirurgie Hôpital Sainte-Anne 1, rue Cabanis 75014 Paris Catherine Patte Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Patricia Pautier Service de gynécologie Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif
Liste des auteurs xvii
Jean-Claude Pector Service de chirurgie Institut Bordet 1, rue Héger-Bordet 1000 Bruxelles Belgique Jean-Louis Peix Université Claude-Bernard Lyon-I Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Thierry Philip Université Claude-Bernard Lyon-I Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Xavier Pivot Service d’oncologie médicale CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Pascal Pommier Département de radiothérapie Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69373 Lyon Cedex 08 GCS ETOILE (Espace de traitement oncologique par ions légers) 60, avenue Rockefeller 69003 Lyon Nicolas Poulalhon Université Claude-Bernard Lyon I Service de dermatologie Hôpitaux de Lyon - Hôtel-Dieu 1, place de l’Hôpital 69288 Lyon Cedex 02 Gérald Raverot Fédération d’endocrinologie du pôle Est Groupement hospitalier Est 59, boulevard Pinel 69677 Bron INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Isabelle Ray-Coquard Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Université Claude-Bernard Lyon-I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon
Christian Righini Unité INSERM UJF/U823, groupe 5 Institut Albert Bonniot Clinique universitaire d’ORL du pôle TCCR du CHU de Grenoble 1 avenue des maquis du Grésivaudan 38043 Grenoble Cedex 09 Michel Rivoire Département d’oncologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Caroline Robert Service de dermatologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Philippe Rougier Service d’hépato-gastroentérologie et oncologie digestive Hôpital Ambroise-Paré Assistance publique – Hôpitaux de Paris 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne-Billancourt Raphaël Rousseau Université Claude Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon François-Xavier Roux Service de neurochirurgie Hôpital Sainte-Anne 1, rue Cabanis 75014 Paris Roman Rouzier Service de gynécologie obstétrique Hôpital Tenon 1, rue de Chine 75019 Paris Pierre Ruffié Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Martin Schlumberger Service de médecine nucléaire et de cancérologie endocrinienne Institut de cancérologie Gustave-Roussy Université Paris-Sud XI 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif
xviii Tumeurs malignes rares
Jean-Yves Scoazec Service central d’anatomie et cytologie pathologiques Hôpital Edouard-Herriot Hospices civils de Lyon 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Unité INSERM U865 IFR62 Lyon-Est Faculté de médecine RTH-Laennec 7-11, rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Pascal Sève Service de médecine interne Groupement hospitalier Nord Hôtel-Dieu 1, place de l’Hôpital 69288 Lyon Cedex 02 David Sibon Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris Pierre Soubeyran Département de médecine Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Pierre-Jean Souquet Service de pneumologie et cancérologie thoracique Centre hospitalier Lyon-Sud Hospices civils de Lyon 69310 Pierre-Bénite Felipe Suarez Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris Marie-Pierre Sunyach Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Département de radiothérapie Département d’oncologie pédiatrique Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Alexandra Szathmaru Institut d’hématologie et oncologie pédiatrique 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon
Christine Théodore Service d’oncologie médicale Hôpital Foch 40, Rue Worth 92151 Suresnes Catherine Thieblemont Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75010 Paris Luc Thomas Université Claude-Bernard, Lyon I Service de dermatologie Hôpitaux de Lyon - Hôtel-Dieu 1, place de l’Hôpital 69288 Lyon Cedex 02 Olivier Trédan Université Claude-Bernard-Lyon I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Isabelle Treilleux Département d’anatomie pathologique Centre Léon-Bérard 28, rue Laenne 69008 Lyon Christian Trepo Hôtel-Dieu Hospices Civils de Lyon Service d’hépatologie et de gastroentérologie 69002 Lyon INSERM U871 Université Claude-Bernard-Lyon-I IFR62 Lyon-Est 69008 Lyon Jacqueline Trouillas Laboratoire d’histologie et embryologie moléculaires INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Centre de pathologie Est Groupement hospitalier Est 59, boulevard Pinel 69677 Bron Catherine Uzan Service de chirurgie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif
Liste des auteurs xix
Jean-Stéphane Valla Service de chirurgie pédiatrique Fondation Lenval 57, avenue de la Californie 06200 Nice Véronique Veuillez Service d’hépato-gastroentérologie et oncologie digestive Hôpital Ambroise-Paré Assistance publique – Hôpitaux de Paris 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne-Billancourt Alexandre Vasiljevic Institut d’hématologie et oncologie pédiatrique 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon
Thomas Walter Unité d’oncologie médicale Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69 437 Lyon Cedex 03 Lise Wilhems Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris
Préface
t is with the greatest pleasure and honor that I write this brief Preface for this masterful exposition on Ilong-time the topic of uncommon malignancies, the first such textbook written in French. I am delighted that my friend and colleague, Jean-Pierre Droz, has used the first phase of his “retirement” to produce this fine volume. The topic of uncommon malignancies is important - this phenomenon occurs surprisingly often, despite the title, and consumes disproportionate time for the busy clinician in searching the literature and discovering a reasonable approach to management. Unfortunately, the patterns of management are often anecdotal, but at least a collection of such anecdotes provides a useful clinical guide. It is now more than 20 years since Christopher Williams, John Krikorian, Mark Green and I produced the first edition of Textbook of Uncommon Cancer, and this concept has given rise to two further editions. The most recent edition of Textbook of Uncommon Cancer was edited by Martin Brecher, David Johnson, Neal Meropol, Paul Moots and Peter Rose, with myself as Coordinating Editor. Our publishers, John Wiley, now Wiley-Liss, similarly to the publishers, Springer, of this volume, have recognized the importance of these issues and have retained their interest in the project. What do our respective efforts have in common? In both cases, the editors have spent considerable time in trying to find real experts, clinicians or clinician-scientists with focus and commitment, who have taken the time and expended much effort in providing useful anthologies of what is known about these rare presentations. In doing this, we have all provided an extra margin of safety for the unfortunate patients in many nations who are beset by the problem of uncommon malignancies -- by saving time for their physicians, by making careful judgments about the published literature, and by sharing the experience that we have gained collectively over many years. I have no doubt that the volume produced by Professor Droz and his team will become a major textbook in the French-speaking world, and will be of great use. These books are similar and yet different in their focus and detail. Vive la difference!!
Derek Raghavan MD PhD FACP FRACP M. Frank & Margaret Domiter Rudy Distinguished Chair & Director, Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA.
’est avec le plus grand plaisir que j’ai l’honneur d’écrire une courte préface pour cet ouvrage magistral sur les tumeurs malignes rares, premier ouvrage en français sur ce sujet. Je suis heureux que mon ami Cet collègue de longue date, Jean-Pierre Droz, ait employé la première étape de sa retraite pour éditer cet excellent livre. Le sujet des tumeurs malignes rares est important –cette situation se rencontre étonnamment de façon fréquente – et requiert un temps disproportionné pour le clinicien débordé à la recherche de la bibliographie et d’une approche raisonnable de prise en charge. Malheureusement les exemples de prise en charge sont souvent anecdotiques, mais une collection de tels cas anecdotiques est un guide clinique utile. Cela fait plus de vingt ans que Christopher Williams, John Krikorian, Mark Green et moi-même avons édité la première édition du Textbook of Uncommon Cancer, concept qui a donné lieu à deux nouvelles éditions. La version la plus récente du Textbook of Uncommon Cancer est éditée par Martin Brecher, David Johnson, Neal Meropol, Paul Moots and Peter Rose et moi-même, en tant qu’éditeur coordinateur. Notre éditeur John Wiley, maintenant Wiley-Liss, et les Éditions Springer pour ce volume, ont reconnu l’importance de ces problèmes et ont montré leur intérêt dans ce projet. Quels sont les points communs de nos efforts? Dans les deux cas les éditeurs ont passé un temps considérable à trouver de réels experts, cliniciens ou cliniciens-chercheurs, ayant une compétence et un in-
xxii Tumeurs malignes rares térêt dans le domaine et qui ont pris le temps et fait un effort important pour établir la revue de ce qui est connu sur ces rares situations. Nous avons tous donné un bénéfice de sécurité supplémentaire aux patients malchanceux frappés par le problème des tumeurs malignes rares ; en épargnant du temps aux médecins en charge d’eux, en portant un jugement critique sur la littérature et en faisant partager l’expérience obtenue collectivement au cours des années. Je n’ai pas de doute sur le fait que le volume édité par le Professeur Droz et ses collègues deviendra le livre de référence majeur dans le monde francophone et sera d’une grande utilité. Nos livres sont semblables et pourtant différents dans leurs objectifs et dans le détail. « Vive la différence !! ».
Derek Raghavan MD PhD FACP FRACP M. Frank & Margaret Domiter Rudy Distinguished Chair & Director, Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA.
Partie I
Contexte général des tumeurs rares 1.
Définition et épidémiologie.............................................................................................. 3
2.
Problématique et structures de prise en charge................................................................ 7
3.
Tumeurs rares et prédisposition génétique ..................................................................... 15
4.
Tumeurs rares et pathologies professionnelles ............................................................... 25
5.
Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire ........................................................................................ 31
6.
Considérations générales sur les tumeurs rares pédiatriques.......................................... 37
I
Chapitre
Définition et épidémiologie
1
B. Fervers
E
n France et aussi en Europe, une maladie est considérée comme rare si moins d’une personne sur 2 000 en est atteinte, soit en France moins de 30 000 personnes pour une pathologie donnée, et moins de 230 000 à l’échelle de l’Europe. Cette définition qui s’appuie sur la prévalence de la maladie est plus difficilement applicable pour caractériser les « cancers rares ». Leur définition repose généralement sur la notion d’incidence. Selon les auteurs et les institutions, un cancer est considéré comme rare, lorsque son incidence annuelle est inférieure à 3 voire 2 cas pour 100 000 personnes (1), c’est-à-dire, si moins de 1 800 voire 1 200 personnes en sont atteintes par an en France. La notion de « cancer rare » regroupe des cancers très divers : des tumeurs rares (par exemple neuroblastome, mésothéliome), des types histologiques ou des formes rares (par exemple cancer du sein inflammatoire, tumeur stromale gastro-intestinale [GIST], des localisations rares de certains cancers plus fréquents (lymphome cérébral) ou encore des cancers d’apparition rare dans certaines tranches d’âges ou certaines populations (par exemple cancer du sein chez l’homme). Ces entités très hétérogènes illustrent que le périmètre couvert par la notion de « cancer rare » reste encore mal défini. En réponse à ce constat, un groupe européen, Rarecare (www.rarecare.eu), travaille actuellement sur une définition plus opérationnelle dans l’objectif d’établir une liste des cancers considérés comme rares par la communauté pluridisciplinaire internationale. Le groupe vise également à répondre aux questions méthodologiques soulevées par le suivi épidémiologique des cancers rares. Offrir une meilleure définition des cancers rares est important pour leur suivi épidémiologique et la comparabilité des données. Les études épidémiologiques sont un moyen essentiel pour avoir une meilleure connaissance des cancers. En France, une quarantaine de localisations cancéreuses (définies selon la classification CIMO2 (Classification internationale des maladies – Onco-
logie – 2e révision) sont suivies dans vingt registres départementaux. L’analyse des données épidémiologiques est effectuée par le réseau FRANCIM (2) (FRANce-Cancer-Incidence et Mortalité) en collaboration avec l’Institut de Veille Sanitaire (InVS) et les Hospices civils de Lyon (HCL) (http://www. invs.sante.fr/surveillance/cancers/surveillance_cancers.htm). À l’échelle de l’Europe, le projet EUROCARE (www.eurocare.it) (3) est considéré habituellement comme la référence pour le suivi épidémiologique des cancers. EUROCARE tient à jour une base de données de plus de six millions de cas de cancers diagnostiqués depuis 1979 dans vingt-deux pays européens. Malgré ces activités, considérables, d’enregistrement et d’analyse à l’échelle nationale et européenne, le suivi épidémiologique des cancers rares est confronté à plusieurs difficultés. Des divergences de classification et de codification, par exemple le regroupement des cancers rares avec des formes plus fréquentes ou le classement des cancers selon leur site anatomique, rendent souvent difficile la production de chiffres précis pour des cancers rares (1). Des erreurs de codage, dues aux difficultés à établir le diagnostic pour certains cancers rares, peuvent affecter la fiabilité des données épidémiologiques produites. Une autre limite tient à l’absence de couverture exhaustive du territoire national par les registres de cancer. Les extrapolations nationales produites pour les cancers rares, à partir des chiffres observés dans les 20 registres présentent d’autant plus d’incertitudes que le nombre de cas effectivement observés est faible. En réponse à ce constat, des registres spécifiques (de population ou registres hospitaliers) ont été mis en place pour certains cancers rares, par exemple pour les tumeurs malignes rares de l’ovaire, le cancer du sein chez l’homme ou les cancers de l’enfant. Ces registres spécifiques ont pour objectif l’enregistrement exhaustif d’une tumeur ou des formes rares de cancer pour une zone géographique donnée (national, régional, européen) afin d’améliorer
4
Tumeurs malignes rares les connaissances épidémiologiques de ces cancers rares. Sous condition que l’enregistrement soit exhaustif par rapport à une zone géographique donnée, ces bases de données permettent également d’étudier des variations spatiales et l’évolution dans le temps des taux d’incidence. Le tableau I présente des exemples de registres spécifiques. Le site ORPHANET (www.orpha.net) permet une recherche en ligne des registres de cancers et d’autres maladies rares existant en France et dans d’autres pays européens. Les missions des Centres spécialisés pour la prise en charge des cancers rares (cf. le chapitre « Problématique et structures de prise en charge ») comprennent la création de bases de données spécifiques aux cancers rares. Compte tenu des difficultés à réaliser des essais thérapeutiques pour grand nombre de cancers rares, les études épidémiologiques constituent souvent un moyen pour évaluer et comparer la prise en charge et les résultats thérapeutiques pour ces pathologies. Ainsi à partir de la base de données EUROCARE (4), Gatta et al. ont analysé l’incidence et les données de survie de 14 cancers rares (1) : l’angiosarcome hépatique, le mésothéliome, l’adénocarcinome du col utérin, le sarcome utérin, le cancer du canal anal, le cancer du testicule (chez l’homme de plus de 65 ans), le sarcome des membres, le choriocarcinome placentaire, le cancer médullaire de la thyroïde, les cancers rares de la vessie, le corticosurrénalome, les tumeurs endocriniennes digestives, les tumeurs carcinoïdes bronchopulmonaires et les tumeurs germinales de l’ovaire. L’étude repose sur l’analyse des données issues de 39 registres de cancers de l’adulte de 18 pays européens. L’analyse inclut 59 021 patients âgés de 15 à 99 ans, diagnostiqués entre 1983 et 1994 et pour lesquels le statut vital est observé jusqu’en 1999. Les auteurs ont mis en évidence des variations géographiques des taux d’incidence pour plusieurs cancers rares, dont le mésothéliome et les tumeurs endocrines gastro-intestinales. Ces variations peuvent être le témoin de difficultés diagnostiques ou de divergences de classification et de codage, mais également la conséquence d’inégalités spatiales face à des expositions environnementales.
L’augmentation de l’incidence des cancers observée depuis une vingtaine d’années (5), concerne aussi des cancers rares, notamment le cancer de la thyroïde, le mésothéliome, le cancer du testicule et les tumeurs cérébrales (6). Les modifications de l’environnement et des modes de vie pourraient être partiellement responsables de l’augmentation constatée de ces cancers (6). Des disparités géographiques des taux de survie des cancers rares pour lesquels des traitements efficaces existent (par exemple le cancer du testicule ou le cancer du canal anal), témoignent surtout d’une hétérogénéité de la prise en charge et d’accès aux traitements. En revanche, en absence de traitement efficace (par exemple le mésothéliome), les variations spatiales des taux de survie témoignent davantage de disparités d’accès au diagnostic et aux soins des patients. Dans l’étude de Gatta et al. (1), la survie relative à cinq ans des patients atteints de cancers rares diminuait avec l’âge au moment du diagnostic de façon analogue à ce qui est observé pour la plupart des cancers fréquents. Comme pour les cancers fréquents, le pronostic était meilleur chez les femmes. Les cas les plus récents avaient un meilleur pronostic, notamment les patients atteints d’angiosarcome hépatique ou de tumeurs germinales de l’ovaire ainsi que les cas les plus récents de cancers du canal anal, de sarcomes des membres et de tumeurs endocrines gastro-intestinales. Pour la plupart des cancers étudiés, les taux de survie étaient meilleurs dans les pays du Nord de l’Europe (Danemark, Finlande, Islande, Norvège, Suède) et/ou de l’Europe de l’Ouest. Le pronostic des patients atteints de mésothéliome était particulièrement mauvais en Grande-Bretagne. Ces variations épidémiologiques observées soulignent l’importance d’une amélioration des conditions diagnostiques et d’accès aux traitements des patients atteints de cancers rares, thématique discutée dans le chapitre suivant. En résumé, la définition des cancers « rares » repose sur leur incidence, généralement inférieure à 3 pour 100 000 personnes par an. Bien que l’incidence des cancers rares pris individuellement soit
Tableau I – Registres spécifiques de tumeurs rares (liste non exhaustive). Nom du registre/Type de tumeur couvert
URL1
Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant (RNTSE)
http://www.chu-nancy.fr/rntse/resultats.html
Registre National des Hémopathies Malignes de l’Enfant (RNHE)
http://ifr69.vjf.inserm.fr/~webu170/registre.htm
Observatoire francophone des tumeurs malignes rares de l’ovaire
www.arcagy.com/tmro/
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
http://www.gist-france.org/
Registre des tumeurs endocrines
www.fichierGTE.com
1 Sites accédés en novembre 2008.
Définition et épidémiologie faible, en France, plus de 20 000 patients sont atteints d’un « cancer rare » par an, nombre auquel il faut ajouter 2 000 à 3 000 cancers de faible incidence, chez l’enfant et l’adolescent. Le nombre de patients atteints d’un cancer rare est donc finalement important, puisqu’il est équivalent au nombre de nouveaux cas annuels de cancers du poumon chez l’homme (24 000 en 2005).
Références 1. Gatta G, Ciccolallo L, Kunkler I, et al. (2006) Survival from rare cancer in adults: a population-based study. Lancet Oncol 7: 132-40
2. Bossard N, Velten M, Remontet L, et al. (2006) Survival of cancer patients in France: a population-based study from the Association of the French Cancer Registries (FRANCIM), Eur J Cancer 3. Berrino F., De Angelis R., Sant M., et al. (2007) Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study, Lancet Oncol 8: 773-83 4. Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, et al. (2003) EUROCARE Working Group. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol 14 Suppl 5: 128-49 5. Belot A, Grosclaude P, Bossard N, et al. (2008) Cancer incidence and mortality in France over the period 19802005. Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique 56 : 159-75 6. ANON (2008) Cancers-environnement. Éditions Inserm. Collection Expertise collective. http://ist.inserm.fr/ basisrapports/cancerenvir2008.html
5
Chapitre
Problématique et structures de prise en charge
2
B. Fervers
M
algré les entités très diverses que recouvre la notion de cancer rare, leur prise en charge présente une problématique commune que nous indiquons dans ce chapitre. Nous présentons des mesures et initiatives mises en place en France et en Europe pour répondre aux difficultés constatées et améliorer la prise en charge des patients concernés.
Problématique commune de la prise en charge des cancers rares La rareté de ces cancers est à l’origine d’un certain nombre de difficultés de prise en charge, communes aux cancers rares. Elles concernent le diagnostic, la prise en charge thérapeutique, l’accès à l’information pour les professionnels, les patients et leurs proches ainsi que la recherche clinique. Les disparités géographiques, parfois importantes, des taux de survie pour un certain nombre de cancers rares en Europe (1) témoignent d’un caractère inégal de l’accès au diagnostic et d’une hétérogénéité de la prise en charge des patients concernés.
Recherche clinique La recherche clinique occupe une place importante dans la prise en charge des personnes atteintes de cancer. Cependant, la réalisation d’essais cliniques se heurte pour beaucoup de cancers rares à deux obstacles majeurs. Le faible nombre de patients, atteints de ce type de cancer, rend difficile, voire impossible, la réalisation d’essais cliniques d’une puissance suffisante. L’intérêt de l’industrie pharmaceutique, source de plus en plus importante pour le financement de la recherche clinique et le développement thérapeutique, est limité par manque de retour sur investissement. Cela a pour conséquence un manque de développement de nouveaux traitements et médicaments, dits « thérapeutiques orphelines », pour ces pathologies et un coût élevé de certains médicaments (14). La prise en charge des cancers pédiatriques par exemple repose largement sur des médicaments anticancéreux n’ayant pas l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans ces indications et il est peu probable que l’industrie pharmaceutique fasse la démarche nécessaire pour obtenir l’extension de l’AMM.
Diagnostic et prise en charge Les cancers rares sont souvent peu ou insuffisamment connus des professionnels non spécialistes. Des taux élevés de révision des diagnostics histologiques, rapportés dans la littérature pour plusieurs cancers rares (2-4), attestent des difficultés à établir le diagnostic qui peuvent retarder la prise en charge thérapeutique des patients ou être à l’origine d’un traitement inapproprié, préjudiciable pour le patient. Il peut quelquefois être difficile de réunir l’expertise nécessaire à la prise en charge appropriée des patients atteints d’un cancer rare. Pour plusieurs cancers rares, un lien entre volume d’activité et résultats pour le patient a été montré (5-13). Il a été également montré que la prise en charge des cancers rares dans des centres spécialisés peut améliorer la qualité des soins (11-13) et la survie des patients (9).
Données actuelles de la science et accès à l’information Tandis que pour les cancers en général, la quantité de données publiées rend difficile, voire impossible pour le clinicien, d’intégrer les résultats pertinents dans sa pratique quotidienne, la situation pour les cancers rares est d’avantage caractérisée par un manque d’études de haut niveau de preuve (essais randomisés notamment). Cette situation rend l’élaboration de méta-analyses et de recommandations pour la pratique clinique plus difficile. Il n’est pas rare que l’élaboration de ces dernières repose seulement sur l’avis d’experts. De leur côté, les professionnels non spécialistes, les patients et leurs proches manquent souvent d’informations appropriées sur la prise en charge. Les inégalités sociales d’accès à l’information peuvent aggraver
8
Tumeurs malignes rares les disparités de prise en charge des patients atteints de cancer rare. “If you have a rare cancer, the chances are pretty good that your doctor has never treated even a single case of it, and doesn’t really know very much about it.” Steve Dunn, CancerGuide, Some Advice on Dealing With a Rare Cancer (http//www.cancerguide.org/rare_cancer.html (site accédé en octobre 2008)
Amélioration de la prise en charge et de l’accès à des soins appropriés Les difficultés de prise en charge des cancers rares et les disparités géographiques injustifiées des taux de survie qui en témoignent, soulignent l’importance d’améliorer l’accès au diagnostic et à la prise en charge des patients concernés. Cette prise en charge nécessite une approche pluridisciplinaire et spécialisée. L’étude de ces cancers appelle à une coopération internationale.
Prise en charge spécialisée L’amélioration de la prise en charge des 5 000 à 7 000 maladies rares, dont les cancers rares, fait partie des cinq priorités nationales de la loi de santé publique du 9 août 2004. Le Plan national « Maladies Rares » (15), en réponse aux difficultés de prise en charge, comprend les mesures suivantes : – augmentation des connaissances sur l’épidémiologique des maladies rares ; – reconnaissance de la spécificité des maladies rares ; – amélioration de l’information aux malades, aux professionnels de la santé et au public ; – amélioration de la formation des professionnels de santé ; – organisation du dépistage et accès à des tests diagnostiques ; – amélioration de l’accès aux soins et de la qualité des soins ; – maintien de l’effort de reconnaissance des thérapeutiques orphelines ; – réponse aux besoins spécifiques des malades dans les réformes pour les handicapés ; – amélioration du dynamisme de la recherche et de l’innovation ; – amélioration du développement de partenariats nationaux et européens. Dans le cadre de la mise en œuvre du Plan Cancer, et afin d’assurer l’égalité d’accès aux filières de recours diagnostiques et thérapeutiques, l’Institut
National du Cancer (INCa) a engagé depuis 2006 une démarche de structuration, à partir des pôles régionaux de cancérologie, d’un maillage national relatif à la prise en charge des cancers rares. Une cartographie de la répartition géographique des équipes spécialisées a été établie notamment pour les pathologies suivantes : tumeurs dermatologiques, hématologie, tumeurs endocrines, sarcomes, tumeurs neurologiques, tumeurs ORL, tumeurs gastro-entérologiques, tumeurs gynécologiques, ophtalmologie, cancer et grossesse, tumeurs rénales, tumeurs médiastinales, pulmonaires et cardiaques. Un manque d’équipes spécialisées a été identifié pour deux domaines pathologiques, les tumeurs urologiques et testiculaires et le mésothéliome (16). Tandis que la présente démarche concerne spécifiquement les cancers rares de l’adulte, plusieurs mesures du Plan Cancer ont ciblé plus particulièrement l’amélioration de la prise en charge des enfants et des adolescents atteints de cancer, déjà visée par la circulaire du 29 mars 2008 relative à l’organisation des soins en cancérologie pédiatrique avec l’identification de centres spécialisés pour leur prise en charge. L’expertise des équipes implique notamment les aspects suivants : – enregistrement des cas observés (recensement et suivi des cas) et création de bases de données spécifiques (cliniques et anatomopathologiques) ; – organisation de la pluridisciplinarité ; – élaboration et publications de recommandations ; – adhésion à une société savante et/ou à un réseau national, européen ou international sur le sujet ; – participation à des essais cliniques en qualité de coordonnateur ; – le cas échéant, accès à un plateau technique spécifique diagnostique (imagerie, endoscopie, biologie moléculaire, cytogénétique…) et/ou thérapeutique. L’encadré ci-après résume les missions des centres de référence, telles que définies par le Plan Maladies Rares (15). Les centres de référence « maladie rare » sont labellisés pour une durée de cinq ans et se voient octroyer des moyens financiers supplémentaires pour assumer leurs missions. Afin de s’assurer de l’atteinte des objectifs, une autoévaluation, trois ans après la labellisation, et une évaluation externe à cinq ans, sont prévues dans le dispositif. Le référentiel pour l’évaluation des centres de référence maladies rares, élaboré par la Haute Autorité de Santé (HAS), repose sur une liste de douze critères qui couvrent les domaines suivants : recours, expertise, structuration et animation de la filière de prise en charge, information et formation, recherche et surveillance
Problématique et structures de prise en charge
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Missions des Centres de référence « maladie rare » (15) Assurer au malade une prise en charge globale et cohérente : – en améliorant l’accès au diagnostic de la ou des maladies rares et en organisant l’accompagnement de son annonce ; – en définissant, en organisant et en réévaluant régulièrement la stratégie de prise en charge et le suivi interdisciplinaire des patients dans le cadre d’une filière de soins organisée et cohérente ; – en veillant à l’information et à la formation des malades et de leur entourage. Améliorer la prise en charge de proximité en lien avec les établissements et les professionnels de santé : – en identifiant des correspondants hospitaliers et des acteurs de proximité qui permettent d’assurer un suivi du malade au plus près de son domicile ; – en organisant une filière de soins ; – en formant et en informant les professionnels de santé non spécialistes. Participer à l’amélioration des connaissances et des pratiques professionnelles : – en participant à la surveillance épidémiologique de la maladie ; – en réalisant des recherches et des essais thérapeutiques ; – en assurant la diffusion (indications et prescriptions) et le suivi des thérapeutiques et des dispositifs orphelins ; – en mettant en place des bonnes pratiques professionnelles concernant les pathologies, en liaison avec les équipes nationales et internationales travaillant dans le même domaine. Développer des outils de coordination entre les différents acteurs et structures prenant en charge la même maladie ou groupe de maladies. Apporter aux autorités administratives les connaissances essentielles pour évaluer et piloter la politique sanitaire dans le domaine des maladies rares, et être l’interlocuteur des associations de malades pour œuvrer à l’amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie du malade (et de sa famille).
épidémiologique, évaluation des pratiques (17). L’évaluation des centres de référence contribue également à l’évaluation du Plan National Maladies Rares, notamment sa capacité à améliorer sur le terrain l’accès au diagnostic et la qualité des prises en charge. Des démarches similaires ont été mises en place dans d’autres pays européens et aux États-Unis. L’évaluation des centres de référence est une démarche distincte de la certification des établissements de santé et des récents décrets d’autorisation de l’activité de soins en cancérologie (18, 19). En dehors de cette approche ciblée envers les cancers rares, la mise en œuvre des mesures du Plan Cancer pourrait bénéficier particulièrement aux patients concernés : dispositif d’annonce, concertation pluridisciplinaire, recommandations de pratiques cliniques et référentiels, programme personnalisé de soins, accès aux traitements innovants et aux essais cliniques.
Information aux professionnels, aux patients et au public Bien avant la mise en place du Plan National Maladies Rares (PNMR) et du Plan Cancer, l’INSERM a lancé dès 1997 Orphanet1, un serveur d’information sur les maladies rares et les médicaments dits « orphelins ». Dans l’objectif de faciliter la prise en charge des maladies rares, Orphanet propose des informations à destination des malades et de leurs proches, des professionnels de santé et des chercheurs, sur plus de 4 000 maladies rares, dont une trentaine de cancers. Cette liste représente seulement une partie des cancers rares et mérite un effort des spécialistes pour compléter les informations. Disponible aujourd’hui en six langues (français, allemand, anglais, espagnol, italien et portugais), Orphanet est devenu le site de référence pour l’information sur les maladies rares et les médicaments orphelins en Europe. Le site fait partie de la « Plateforme Maladies rares » qui regroupe depuis 2001 les principaux acteurs en France et en Europe dans le domaine des maladies rares : Alliance Maladies Rares, Eurodis, GIS-Institut Maladies Rares et Maladies Rares Info Service. Le tableau I présente à titre d’exemple des sites proposant des informations concernant les maladies et cancers rares.
Recommandations pour la pratique clinique La disparité des chances de survie des patients atteints de cancers rares et les variations de pratiques observées (2, 20) soulignent l’importance de définir les interventions diagnostiques et thérapeutiques appropriées, y compris les indications des médicaments hors autorisation de mise sur le marché (AMM), souvent indispensables pour les cancers rares. La participation à l’élaboration ou à l’adaptation de ces recommandations fait par ailleurs partie des missions des centres de référence labellisés qui doivent également contribuer à leur mise en œuvre et l’évaluation des pratiques (17). L’élaboration de recommandations pour la prise en charge des tumeurs rares doit s’appuyer sur le concept de l’Evidence-Based Medicine, qui vise à « intégrer les résultats de la recherche avec l’expertise professionnelle et les valeurs des patients » (21). Cette approche est au centre des méthodes d’élaboration des recommandations, employées par les Standard-Options-Recommandations (SOR), l’INCa ou l’HAS (22-24). Le type et la quantité de données disponibles pour définir la prise en charge appropriée des patients atteints de cancers 1. www. orphanet.fr
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Tumeurs malignes rares Tableau I – Sites d’informations spécifiques aux maladies ou cancers rares (liste non exhaustive). Nom du site ou de l’organisme
URL*
Descriptif
Plateforme Maladie Rares
Regroupe des sites professionnels et associatifs (Orphanet, Alliance www.plateforme-maladiesrares.org/ Maladies Rares, Eurodis, GIS-Institut Maladies Rares et Maladies Rares Info Service)
Alliance Maladies Rares
Collectif français de plus de 120 associations de personnes concernées www.alliance-maladies-rares.org par une maladie rare
Eurodis
Fédération européenne d’associations de malades et d’alliances http://www.eurordis.org/secteur.php3?id_ nationales rubrique=10
Maladies Rares Info Services
Service d’écoute, d’orientation et d’information personnalisée ouvert Mail : aux personnes malades, à leur entourage et aux professionnels de
[email protected] santé 0 810 63 19 20
Orphanet
Serveur d’information européen sur les maladies rares et les www.orphanet.fr médicaments orphelins Accès en ligne à des informations relatives à des Centres de référence, essais thérapeutiques et registres
GIS - Institut des maladies rares
Groupement d’Intérêt Scientifique, structure de coordination et www.institutmaladiesrares.net d’impulsion de la recherche sur les maladies rares.
Sites spécialisés en cancérologie SIOP – International Society of Pediatric Oncology
Propose une sélection d’essais cliniques et de protocoles en oncologie http://www.siop.nl/ pédiatrique
Le Club Tumeur Digestive Rare
Issues de la Société Nationale Française de Gastroentérologie http://www.tumeur-digestive-rare.com/ (SNFGE), le club Tumeur Digestive Rare propose des informations sur les principales tumeurs digestives rares et permet aux médecins de demander l’avis d’un expert du club
Rare Cancer Alliance
Propose un large répertoire de ressources pour les cancers rares de http://www.rare-cancer.org/ l’adulte et de l’enfant et des liens vers d’autres sites
Rare Cancers and Related Disorders
Portail Internet vers d’autres sites. Pas très actualisé
http://www.cancerindex.org/
Autres sites CiSMeF
Ce site très rigoureux, d’informations médicales du CHU de Rouen http://www.chu-rouen.fr/ propose une sélection des ressources francophones pour les maladies rares
* Sites accédés en octobre 2008.
rares sont très variables d’une pathologie à l’autre. Les SOR (www.fnclcc.Fr/sor/htm) ont élaboré des recommandations pour plusieurs cancers rares, dont le mésothéliome, les cancers du thymus, les sarcomes des tissus mous et plusieurs cancers pédiatriques (25-37). Pour les cancers de l’enfant, un ouvrage collectif a revu une centaine d’essais randomisés (38). En 2004, un groupe Cochrane, spécifique aux cancers de l’enfant2 a été créé afin d’élaborer et de diffuser des revues systématiques pour la prise en charge des enfants atteints de cancers et mettre en place un registre d’études cliniques pour ces pathologies. Toutefois, pour beaucoup de cancers rares, le nombre d’essais comparatifs disponibles est sou2. http://www.cochrane.org/reviews/en/topics/125_new.html
vent faible, voire nul. L’élaboration de recommandations professionnelles doit alors s’appuyer sur d’autres types de données. Pour certaines situations cliniques, il peut être cliniquement et scientifiquement pertinent d’extrapoler les résultats d’études portant sur des cancers proches ; il faut néanmoins être conscient des limites de l’utilisation des résultats dérivés d’études concernant des populations de patients différentes. L’EvidenceBased Medicine et l’élaboration de Recommandations pour la pratique clinique ne se limitent pas aux méta-analyses et essais randomisés. En leur absence, elles peuvent s’appuyer sur des données issues d’études de niveau de preuve plus faible (études prospectives non randomisées ou études rétrospectives). Plusieurs auteurs ont montré la possibilité d’utiliser des études ou des séries de
Problématique et structures de prise en charge
Fig. 1 – Les dimensions du processus de formulation de recommandations.
cas selon le principe de « best available evidence » (39, 40). Les études de cas (décrivant l’histoire médicale d’un patient sous une forme narrative) et les séries de cas sont à forte raison reléguées au niveau de preuve le plus bas, conséquence de leurs faiblesses méthodologiques et risques inhérents de biais. La capacité de ce type d’études à produire des conclusions précises est limitée et il est impossible d’estimer le bénéfice réel d’un traitement pour un groupe de patient. Sans remettre en question ces limites évidentes, les études et les séries de cas peuvent fournir des informations précieuses pour la prise en charge de certains cancers rares, notamment lorsque le faible nombre de patients rend difficile, voir impossible la réalisation d’essais randomisés. Le caractère transparent et explicite du processus de formulation des recommandations doit être d’autant plus grand que les données disponibles sont rares ou que leur niveau de preuve est faible. Certains programmes utilisent des méthodes formelles pour l’obtention d’un consensus au sein du groupe d’expert. En pratique, la formulation des recommandations et l’expression des jugements des experts restent le plus souvent un processus implicite de recueil d’opinions. La formulation de recommandations précises et concrètes pour la prise en charge appropriée d’une situation clinique ou d’un groupe de patients implique différents types de jugements (41, 42) (fig. 1). Ces jugements sont déterminés par l’expérience professionnelle, la spécialité et l’appartenance institutionnelle des experts ainsi que les représentations de la maladie, des interventions et de leurs conséquences (43-45). Plus rarement, ce processus tient compte des expériences et préférences des patients qui peuvent parfois différer considérablement de celles des experts et être une raison importante de non-suivi des recommandations (46-48). Le PNMR prévoit d’impliquer les patients, par l’intermédiaire des associations, dans l’élaboration des recommandations et des protocoles. Une méthodologie d’implication des patients dans les recommandations en cancérologie a été développée par les SOR. Il est
également prévu que les recommandations et protocoles soient présentés sous forme de documents qui pourront être diffusés aux personnes malades. En effet, les recommandations fournissent une base pour l’élaboration d’une information validée à destination des patients et de leurs proches (4951). Le programme SOR SAVOIR PATIENT a défini, avec la participation active des patients, des guides à destination des patients et de leurs proches pour plusieurs cancers rares, notamment pédiatriques3. L’élaboration de recommandations pour la prise en charge des cancers rares pourrait à l’évidence bénéficier d’une coopération multinationale, soit en adaptant des recommandations existantes (41), soit à travers un groupe d’experts et une revue des données au niveau international. Le projet européen CoCanCPG (Coordination of Cancer Clinical Practice Guidelines, projet lancé à l’initiative des SOR et coordonné par l’INCa) vise à mettre en place une approche au niveau européen afin de mutualiser certaines étapes du processus d’élaboration des RPC en cancérologie, en respectant les spécificités nationales et régionales (42).
Recherche clinique En recherche clinique, les études multinationales sont souvent le seul moyen de réunir un nombre de patients suffisant pour réaliser des essais de puissance suffisante sur des cancers rares, comme le cancer médullaire de la thyroïde, certains sarcomes et hémopathies malignes ou les cancers de l’enfant (38, 43-47). Pour certains cancers rares (par exemple les cancers de l’enfant, les tumeurs gastrointestinales stromales (GIST) ou le cancer du canal anal), des progrès thérapeutiques importants ont ainsi été obtenus (45, 46, 52). La base de données Orphanet propose en ligne des informations sur des études cliniques relatives aux maladies rares (2). Afin d’inciter l’industrie pharmaceutique à la recherche, au développement et à la mise sur le marché de médicaments dans le domaine du cancer et d’autres pathologies rares, la Commission européenne a mis en place un « Règlement européen sur les médicaments orphelins » (46, 53). Cette démarche vise des médicaments qui, dans les conditions normales du marché, ne seraient probablement pas développés. Deux conditions doivent être réunies pour qu’un médicament soit reconnu « orphelin » et inscrit au registre des médicaments orphelins4,5 : – le médicament concerne une maladie qui touche moins de 5 personnes sur 10 000 dans l’UE 3. www.sor-cancer.fr 4. www.pharmacos.eudra.org/F2/register/index.htm 5. www.ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/orphanmp/index.htm
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Tumeurs malignes rares (« critère de prévalence ») ou il est peu probable que la commercialisation du médicament génère des bénéfices suffisants (« critère de rentabilité insuffisante de l’investissement ») ; – il n’existe pas de traitement alternatif ayant l’autorisation ou il existe une présomption forte d’un bénéfice significatif pour les patients atteints de la pathologie concernée. Environ un tiers des demandes de désignation concernent des pathologies cancéreuses (1). Plus d’une vingtaine de médicaments ont déjà été reconnus par cette procédure européenne dont certains dans le domaine du cancer et des hémopathies malignes, par exemple, imatinib (Glivec®), mitotrane (Lysodren®), tryoxide d’arsenic (Trisenox®), cladribine (Litak®). Plusieurs pays, notamment la France, l’Allemagne et l’Espagne, ont mis en place des programmes de recherche spécifiques aux maladies rares. Leur collaboration, depuis 2006, au sein d’un projet européen, E-RARE6, vise à mettre en commun les connaissances et les ressources pour lancer en commun des projets de recherche au niveau international. En dehors d’essais comparatifs, la prise en charge des patients dans le cadre de protocoles thérapeutiques soumis à la loi Huriet, permet une évaluation clinique prospective. En France, la plupart des enfants atteints de cancer sont pris en charge dans le cadre de ce type de protocoles. La constitution de cohortes pour le suivi prospectif des patients et l’évaluation des pratiques sont à l’évidence des moyens pour améliorer la prise en charge des patients atteints de cancers rares.
Conclusion Même si chacun des cancers dits rares est peu, voire très peu fréquent, le nombre de personnes atteintes de cancer rare en France est important. Malgré la diversité des cancers rares, les difficultés diagnostiques et thérapeutiques ainsi que le déficit d’information et les barrières à la recherche clinique constituent une problématique majeure commune à ces pathologies. Les réponses à ces difficultés reposent d’une part, sur une prise en charge pluridisciplinaire, spécialisée et, d’autre part, sur des collaborations internationales pour la recherche clinique. Les collaborations internationales, européennes en particulier, ont montré leur bénéfice dans le domaine de la recherche et du suivi épidémiologique des cancers rares. Elles permettent de mutualiser l’expertise et la définition des recommandations diagnostiques et thérapeu6. http://www.e-rare.eu/cgi-bin/index.php
tiques pour la prise en charge des patients atteints de cancer rare. Il s’agit d’approches essentielles pour réduire les variations géographiques de survie et l’inégalité de l’accès aux soins des personnes concernées.
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Chapitre
Tumeurs rares et prédisposition génétique
3
C. Lasset, S. Giraud, V. Bonadona
n certain nombre de prédispositions héréditaires au cancer pour lesquelles un diagnostic U moléculaire existe, c’est-à-dire que les gènes responsables sont identifiés, sont décrites avec en corollaire la possibilité d’identifier des personnes asymptomatiques à haut risque de cancer auxquelles doit être proposée une prise en charge préventive adaptée. Le tableau I présente les principales prédispositions connues dans ce cadre. Les prédispositions héréditaires pour lesquelles le cancer est au premier plan sont détaillées.
Prédispositions héréditaires aux cancers fréquents et tumeurs rares Deux cancers fréquents — le cancer du sein et le cancer colorectal — sont concernés, dans une faible proportion (10 % au plus) par une prédisposition héréditaire en relation avec la transmission de type autosomique dominant d’une anomalie constitutionnelle d’un gène majeur connu, de type suppresseur de tumeur. Le spectre tumoral de ces prédispositions comporte des cancers peu fréquents : ovaire, sein chez l’homme, intestin grêle, des voies urinaires, etc. Rarement observés, ces cancers quand ils sont associés au cancer fréquent (sein ou côlon-rectum) sont spécifiques du risque héréditaire, indiquant la présence probable d’un gène de prédisposition connu muté.
Prédispositions héréditaires au cancer du sein Environ 7 % des cancers du sein sont d’origine héréditaire et deux gènes sont identifiés : BRCA1 et BRCA2 (OMIM # 114480, 113705, 600185). Une prédisposition héréditaire est suspectée si dans la même branche parentale au moins deux personnes apparentées au 1er ou 2e degré sont atteintes de cancer du sein dont un diagnostiqué avant 40 ans. Plus
rarement, un cancer de l’ovaire ou un cancer du sein chez l’homme est observé, suggérant fortement la présence d’un gène BRCA muté et/ou orientant vers l’un des deux : 90 % des syndromes « sein-ovaire » sont liés au gène BRCA1 (contre seulement 30 % des syndromes « sein seul ») ; la présence d’un cancer du sein chez l’homme oriente vers BRCA2 (1). Chez la femme, le risque de développer un cancer du sein avant 70 ans est d’environ 60 % pour BRCA1 et 45 % pour BRCA2 (contre 14 % dans la population générale). Les risques annuels de second cancer du sein sont de 5 % et 3 % respectivement (soit une femme sur deux sur dix ans). Le risque de cancer de l’ovaire avant 70 ans est estimé à 40 % pour BRCA1 et 11 % pour BRCA2. Le risque de cancer de la prostate est modérément augmenté après 50 ans. Pour BRCA2, le risque de cancer du sein chez l’homme avant 70 ans est de 5 % et une augmentation de risque de cancer du pancréas est observée (2). Les cancers du sein « héréditaires » surviennent à un âge au diagnostic plus jeune (43 ans contre 60 ans). Liés à BRCA1, ils sont plus souvent de grade SBR élevé, non hormonodépendants et n’exprimant pas HER2 (type basal). Liés à BRCA2, ils n’ont pas de caractéristique particulière (3). Les cancers de l’ovaire « héréditaires » sont plus précoces (55 ans contre 65 ans en moyenne) et de type séreux. Les cancers de l’ovaire de type mucineux ou « borderline » ne font pas partie du spectre tumoral des gènes BRCA. La prise en charge préventive des femmes porteuses d’un gène BRCA muté fait l’objet de recommendations (1). Au niveau mammaire, deux options existent. Associé à un examen clinique 2 à 3 fois par an, le dépistage annuel associe mammographie standard, échographie mammaire et IRM du sein, réalisées par des radiologues expérimentés. L’alternative est la chirurgie à type de mastectomie bilatérale avec reconstruction immédiate. Cette intervention, capable de réduire le risque de cancer du sein d’au moins 90 %, est recommandée sous
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Tumeurs malignes rares Tableau I – Le tableau présente de façon synthétique les principales prédispositions héréditaires aux cancers connues avec leur mode de transmission (mode), l’estimation de leur fréquence (fréq), les principales localisations tumorales (spectre tumoral), les manifestations cliniques autres que le cancer (qui sont parfois au premier plan pour certains syndromes), les gènes de prédispositions identifiés et leur localisation chromosomique. Pour une description plus détaillée de chaque syndrome, on peut se référer au site internet des maladies rares orphanet (http://www.orpha.net). Manifestations autres
Gènes (localisation)
Syndrome
Mode Fréq
Spectre tumoral
Cancer du sein et de l’ovaire
AD
1/500
Cancers du sein, ovaire, prostate, pancréas
BRCA1 (17q21) BRCA2 (13q12)
Cancer du côlon non polyposique (HNPCC)
AD
1/500
Cancers du côlon, rectum, endomètre. Cancers estomac, intestin grêle, voies biliaires et urinaires, ovaire
MSH2 (2p22) MLH1 (3p21) MSH6 (2p16)
Mélanome
AD
1/10 000
Mélanome, cancer pancréas
P16 (9p21) CDK4 (12q13)
Syndrome de LiFraumeni
AD
1/30 000
Sarcomes (osseux, tissus mous), cancer du sein, tumeurs cérébrales, corticosurrénalome
TP53 (17p13)
Rétinoblastome
AD
1/40 000
Rétinoblastome, sarcomes (osseux, tissus mous), tumeurs cérébrales, mélanome
RB1 (13q14)
Cancer estomac
AD
Cancer estomac diffus. Cancer du côlon, du sein
CDH1 (16q22)
Néoplasie endocrinienne AD multiple de type 1
1/40 000
Tumeurs endocrines du pancréas, du Hyperparathyroïdie, tumeurs thymus et des bronches l’hypophyse, des corticosurrénales
de MEN1 (11q13)
Néoplasie endocrinienne AD multiple de type 2
1/30 000
Cancer médullaire de la thyroïde, Hyperparathyroïdie phéochromocytome
RET (10q11)
Cancer du rein
AD
?
Cancer du rein papillaire de type 1 Cancer du rein papillaire de type 2
Léiomyomes cutanés et utérins
MET (7q31) FH (1q42-43)
Maladie de Von Hippel Lindau
AD
1/36 000
Cancer du rein à cellules claires. Phéochromocytomes
Hémangioblastomes rétiniens, VHL (3p25) spinocérébelleux. Kystes rénaux. Kystes pancréatiques
Maladie de Birt-HoggDubé
AD
?
Cancer du rein chromophobe ou mixte Fibrofolliculomes, pneumothorax, Kystes pulmonaires
Paragangliome héréditaire
AD
1/300 000 Paragangliome, phéochromocytome
BHD (17p11) SDHB (1p36) SDHC (1q21) SDHD (11q23)
Hyperparathyroïdie avec AD tumeurs des mâchoires
?
Cancer parathyroïdien
Tumeurs ostéofibreuses de la mandibule et HRPT2 (1q25-32) du maxillaire ; kystes rénaux
Neurofibromatose de type 1
AD
1/3 000
Gliome des voies optiques Astrocytome. Phéochromocytome
Tâches « café au lait », NF1 (17q11) Neurofibromes. Nodules de Lisch, éphélides, dysplasies osseuses
Neurofibromatose de type 2
AD
1/50 000
Schwannomes des nerfs crâniens, Neurofibromes, hamartomes rétiniens méningiomes, épendymomes
Polypose adénomateuse AD familiale
1/10 000
Cancers côlon, rectum, duodénum, Multiplespolypesadénomateuxcolorectaux, APC (5q21) thyroïde, hépatoblastome, polypose fundique galandulokystique. tumeurs cérébrales Tumeurs desmoïdes, ostéomes, kystes sébacés
Sclérose tubéreuse de Bourneville
AD
1/10 000
Astrocytome
Ataxie-télangiectasie
AR
1/40 000
Lymphome, leucémies Ataxie cérébelleuse. Déficit immunitaire. ATM (11q22) Cancer du sein chez les femmes Télangiectasies cutanéo-muqueuses hétérozygotes
NF2 (22q12)
Angiofibromes faciaux, tumeurs de Koenen, TSC1 (9q34) épilepsie, retard mental TSC2 (16p13)
Tumeurs rares et prédisposition génétique Tumeur de Wilms (WAGR)
AD
1/100 000 Néphroblastome
Aniridie, anomalies génito-urinaires, retard WT1 (11p13) mental
Syndrome de PeutzJeghers
AD
1/100 000 Côlon, rectum, ovaire, testicule, sein
Polypes hamartomateux gastro-intestinaux STK11 (19p13) Lentiginose buccale
Syndrome de Gorlin
AD
1/150 000 Carcinome basocellulaire Médulloblastome
Naevibasocellulaires.Anomaliescongénitales PTCH (9q22) du squelette
Maladie de Cowden
AD
1/200 000 Cancer du sein, thyroïde. Lésions cutanéomuqueuses, PTEN (10q23) Carcinome rénal à cellules claires, Polypes hamartomateux gastro-intestinaux, mélanome goitre multinodulaire
Polypose juvénile
AD
? (rare)
Estomac, côlon, pancréas
Polypes juvéniles gastro-intestinaux
SMAD4 (18q21) BMPR1A (10q22)
Xeroderma pigmentosum
AR
? (rare)
Carcinomes basocellulaires, mélanomes
Hyperpigmentation cutanée
8 gènes : XP A> G + XP variant
Anémie de Fanconi
AR
? (rare)
Leucémies, hépatocarcinomes
Insuffisance médullaire
FANCA,C,D2,E,G
Syndrome de Bloom
AR
? (rare)
Leucémies, lymphomes
Déficit immunitaire
BLM (15q26)
réserve du maintien de la qualité de vie et d’une espérance de vie d’au moins dix ans. Elle relève d’un choix personnel dans un processus de décision partagée. La chimioprévention par anti-aromatases est en cours d’évaluation. Au niveau ovarien, le manque d’efficacité du dépistage par échographie endovaginale annuel (et/ou du dosage du CA125) conduit à conseiller l’annexectomie bilatérale après 40 ans pour les femmes n’ayant plus de projet parental. Elle peut être différée à 45 ans quand le gène BRCA2 est impliqué (1, 4).
Prédispositions héréditaires au cancer du côlon sans polypose (HNPCC) Environ 5 % des cancers du côlon ou du rectum sont d’origine héréditaire et surviennent en dehors d’un contexte de polypose colique, définissant ainsi le syndrome HNPCC (pour Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) (OMIM # 120435). Trois gènes principaux sont identifiés : MSH2, MLH1 et MSH6 qui font partie du système de réparation des mésappariements de l’ADN (gènes MMR pour MisMatch Repair). Classiquement, la définition du syndrome HNPCC repose sur la réunion de trois critères dits d’Amsterdam : (i) au moins 3 individus atteints de cancers appartenant au spectre étroit du syndrome (cancers colorectaux, cancers de l’endomètre, de l’intestin grêle, des voies urinaires) et histologiquement prouvés, (ii) unis deux à deux par un lien de parenté au premier degré sur deux générations, (iii) un des cancers au moins diagnostiqué avant 50 ans. Un gène MMR muté est identifié dans 70 % des familles possédant l’ensemble des critères (35 % MSH2, 25 % MLH1 et 2 % MSH6) mais également dans 30 % à 50 % de celles pour lesquelles les critères sont incomplets (2 individus atteints seule-
ment, lien de parenté de second degré, etc.). En l’absence de ces critères (complets ou incomplets), un syndrome HNPCC doit aussi être évoqué chez un patient atteint d’un cancer du spectre étroit si l’âge au diagnostic est de moins de 40 ans ou s’il a déjà un antécédent personnel d’un cancer de ce spectre. Si l’âge au diagnostic du cancer se situe entre 40 et 60 ans ou s’il existe un antécédent familial au 1er degré de cancer du spectre, il convient de rechercher sur la tumeur une instabilité des microsatellites (test MSI, pour MicroSatellite Instability). Si ce stigmate au niveau tumoral du défaut de fonctionnement des gènes MMR est retrouvé chez le patient, la probabilité d’identifier une mutation germinale d’un gène MMR est élevée. La mise en évidence par immunohistochimie (test IHC) d’un défaut d’expression d’une des protéines MMR peut orienter sur le gène MMR responsable (MSH2 et MSH6 notamment) (5). Par manque de spécificité, ces tests ne peuvent être utilisés pour le diagnostic d’un syndrome HNPCC chez les patients atteints de cancer colorectal. En effet, l’instabilité des microsatellites est fréquente dans les cancers sporadiques (ceux du côlon droit et/ou diagnostiqués après 60 ans surtout) car elle résulte de l’inactivation somatique des deux allèles d’un gène MMR (MLH1 en particulier). Le test MSI n’est donc pas spécifique du syndrome HNPCC et pour évaluer de façon pertinente la probabilité d’un tel syndrome, il convient toujours de confronter le résultat des tests tumoraux MSI et/ou IHC à l’histoire personnelle et familiale de cancers en s’appuyant sur les critères d’Amsterdam. Une seule situation individuelle reste évocatrice : l’observation d’un cancer du côlon gauche ou du rectum diagnostiqué avant 60 ans avec un test MSI positif et une extinction de la protéine MSH2 ou MSH6 en IHC (5, 6). En présence d’un gène MMR muté, le risque de développer un cancer avant 70 ans est estimé à 60 %
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18
Tumeurs malignes rares pour le cancer colorectal (70 % chez l’homme et 40 % chez la femme) et à 40 % pour le cancer de l’endomètre. Un sur-risque est identifié pour les cancers de l’ovaire, de l’intestin grêle, de l’urothélium (voies urinaires), des voies biliaires et de l’estomac avec des risques avant 70 ans de moins de 10 % (7). Chez les individus porteurs d’un gène MMR muté, il est conseillé de débuter entre 20 et 25 ans une surveillance par coloscopies utilisant une coloration type indigo carmin (chromo coloscopies), à répéter tous les deux ans en cas de normalité. Chez les femmes, une surveillance de l’endomètre annuelle, uniquement clinique ou associée à une échographie endovaginale est conseillée après 30 ans. La chirurgie prophylactique colorectale n’est pas recommandée (5). Le niveau de risque peu élevé pour les autres cancers du syndrome HNPCC ne justifie d’aucune surveillance particulière en dehors de protocoles de recherche ; d’autant plus qu’il n’existe pas de méthodes de dépistage dont l’efficacité soit démontrée. C’est en particulier le cas pour le cancer de l’ovaire ou des voies urinaires (5). À signaler, la possibilité d’observer dans certaines familles la présence de deux gènes MMR mutés à l’état homozygote ou hétérozygote composite conférant des risques majorés de cancer chez l’enfant, en particulier pour les hémopathies malignes (8).
Prédispositions héréditaires à des cancers rares Mélanomes familiaux Le mélanome cutané (survenant de novo ou sur nævus bénin préexistant) est héréditaire dans 8 à 12 % des cas. Deux gènes de prédisposition à transmission autosomique dominante ont été identifiés : CDKN2A (situé en 9p21) et CDK4 (situé en 12q13). Ils interviennent dans le cycle cellulaire. CDKN2A code pour deux protéines (par épissage alternatif) : INK4A (ou p16, voie Rb) et ARF (ou p14, voie P53). CDK4 inhibée par p16 intervient dans l’activation du cycle cellulaire (9, 10). La proportion de patients avec un mélanome ayant au moins un parent de premier degré atteint varie de 4 à 18 % selon les zones géographiques, témoin de taux d’incidence différents du mélanome. Un risque héréditaire pour le mélanome doit être évoqué quand deux personnes apparentées au premier degré ont eu un mélanome ou quand trois personnes ont eu un mélanome quel que soit leur degré de parenté. La fréquence des mutations du gène CDKN2A dans les familles ayant un contexte familial de mélanomes évocateur est d’environ 20 %, variant de 25
à 50 % selon le nombre de cas (⭓ 6), de patients avec mélanomes primitifs multiples (⭓ 2) et l’âge précoce au diagnostic (< 40 ans). Elle n’est que de 0,2 % dans les mélanomes dits sporadiques (sans contexte familial) et de 5 à 10 % pour les cas de survenue précoce et/ou multiple. Les mutations germinales du gène CDK4 sont très rares, produisant un « oncogène dominant » qui code pour une protéine résistant à l’effet inhibiteur de p16. Le déterminisme génétique reste inconnu dans une famille à mélanomes sur deux (9). Le risque cumulé de mélanome chez les porteurs du gène CDKN2A muté (appelé pénétrance) est estimé à 30 % à 50 ans et 70 % à 80 ans dans les familles avec au moins trois cas. Il existe des variations géographiques (respectivement 13 % et 58 % en Europe contre 50 % et 76 % aux États-Unis et 32 % et 91 % en Australie) qui sont corrélées à la fréquence du mélanome donc au niveau d’exposition au soleil. D’autres facteurs de risque de mélanome tels les caractéristiques cutanées (réactions au soleil) et pigmentaires (nombre de nævi, nævus dysplasiques) augmentent également la pénétrance. Par ailleurs, selon un effet propre, des variants du gène MC1R (impliqué dans le processus de pigmentation) et en particulier ceux associés au phénotype RHC « red hair colour » (cheveux roux, peau claire, tâches de rousseur) modifient la pénétrance du gène CDKN2A (de 50 % à 84 % en Australie ; de 18 % à 35 % ou 55 % en Hollande) et induisent un âge au diagnostic plus jeune : 37 ans en moyenne contre 58 ans (9, 10). Le risque de cancer du pancréas est augmenté chez les personnes porteuses d’un gène CDKN2A muté mais la pénétrance est encore mal estimée et pourrait être liée aux mutations impliquant ARF (11). Quand le mélanome familial est diagnostiqué, les patients atteints ainsi que leurs apparentés au premier degré doivent bénéficier d’un examen de la peau annuel à partir de dix ans. Cette surveillance permet efficacement l’exérèse de lésions à risque ou de mélanomes de stade précoce dont semblent témoigner la moindre fréquence de second mélanome chez les patients déjà atteints et l’impact sur la survie (10). En cas d’identification d’un gène de prédisposition muté (CDKN2A ou CDK4), la pratique de tests présymptomatiques dans la famille est possible mais reste controversée en raison d’un bénéfice encore incertain (12). En effet, les risques de cancer doivent être précisés. Par ailleurs, l’existence (démontrée ou hautement probable) de facteurs modificateurs du risque de mélanome – génétiques (tels les variants du gène MC1R ou d’autres encore inconnus) ou cliniques (phénotype RHC) – peut exposer les personnes non porteuses du gène CDKN2A ou CDK4 muté à un sur-risque persistant de mélanome. En conséquence, la surveillance doit être
Tumeurs rares et prédisposition génétique maintenue chez ces personnes. Aussi, la pratique des tests génétiques de prédisposition héréditaire au mélanome doit-elle être effectuée au sein des consultations d’oncologie génétique dédiées et multidisciplinaires avec des protocoles de prise en charge bien établis et évalués.
Cancers du rein familiaux Environ 2 à 3 % des tumeurs rénales entrent dans le cadre d’une prédisposition génétique (13). La nature histologique de la tumeur va orienter sur le ou les gènes de prédisposition analysables. Ainsi le cancer du rein à cellules claires affecte 40 à 60 % des patients atteints de maladie de von Hippel Lindau (VHL, OMIM 193300). C’est une maladie à transmission autosomique dominante, liée aux mutations germinales du gène suppresseur de tumeur VHL (14). L’incidence est estimée à un nouveau cas pour 36 000 naissances. Les manifestations cliniques apparaissent habituellement entre 18 et 30 ans mais peuvent aussi se révéler dès l’enfance. L’âge moyen de diagnostic du cancer du rein est de 39 ans. Il s’agit toujours de cancers du rein à cellules claires, le plus souvent bilatéraux et multifocaux. La maladie de VHL prédispose aussi les sujets qui en sont porteurs aux kystes du rein, aux hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, aux kystes et tumeurs endocrines du pancréas, aux phéochromocytomes et aux tumeurs du sac endolymphatique. Un dépistage génétique peut être proposé pour permettre la mise en place d’un bilan de surveillance annuel chez les porteurs du gène VHL muté. En dehors d’un examen clinique approfondi, ce bilan doit comporter un fond d’œil, une échographie abdominale et un dosage des dérivés méthoxylés plasmatiques et/ou urinaires à partir de l’âge de 5 ans. À partir de 15 ans, une IRM du système nerveux central tous les 3 à 5 ans est associée à ce bilan. Le cancer rénal papillaire peut être observé dans deux pathologies : – le cancer héréditaire papillaire de type 1 (OMIM 605074) de transmission autosomique dominante est dû à des mutations constitutionnelles activatrices du proto oncogène MET, qui code un récepteur tyrosine kinase (15). Il est caractérisé par le développement de carcinomes papillaires de type 1 bilatéraux et multifocaux qui se développent classiquement dans la 5e décade, mais peuvent être de survenue plus précoce. Une échographie rénale annuelle est recommandée chez les sujets à risque à partir de 30 ans ; – la léiomyomatose héréditaire cutanée et utérine (OMIM 605839) est une affection à transmission autosomique dominante, due aux mutations inactivatrices du gène FH qui code la fumarate
hydratase (16). Cette maladie prédispose aux cancers du rein papillaire de type 2 qui sont des tumeurs de haut grade, de très mauvais pronostic, souvent métastatique au diagnostic. Dans la majorité des cas, la tumeur du rein est solitaire et unilatérale. L’âge moyen au diagnostic est de 44 ans, avec plusieurs cas décrits avant 30 ans. Le risque cumulé de cancers du rein en présence d’une mutation délétère du gène FH varie selon les études, entre 15 % et 24 %. Les léiomyomes cutanés et utérins qui caractérisent la maladie permettent un diagnostic vers 30 ans. Une surveillance annuelle doit être proposée chez les patients porteurs d’une mutation du gène FH avec un examen clinique dermatologique et gynécologique et une échographie abdominale à partir de 20 ans. Le cancer du rein chromophobe isolé ou associé à un autre type tumoral dans une tumeur mixte doit faire évoquer un syndrome de Birt-Hogg-Dubé (OMIM 135150). Ce syndrome rare, à transmission autosomique dominante, est dû aux mutations du gène suppresseur BHD ou FLCN (17) Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé est caractérisé par des tumeurs cutanées bénignes du follicule pileux à type de fibrofolliculomes. Les autres manifestations cliniques sont des kystes pulmonaires, des pneumothorax spontanés et des tumeurs rénales de différents types histologiques (cancers chromophobes le plus souvent, mais aussi oncocytomes et formes hybrides chromophobes-oncocytomes). Les cancers du rein à cellules claires et papillaires sont plus rares. Le risque de cancer du rein est multiplié par 7, l’âge de survenue est variable. Les tumeurs peuvent être uniques ou le plus souvent bilatérales et multifocales. Après un premier scanner thoracique lors du diagnostic, une surveillance pulmonaire clinique et rénale par une échographie abdominale annuelle doit être mise en place chez les patients porteurs d’une mutation du gène BHD à partir de l’âge de 18-20 ans.
Cancers de l’estomac familiaux L’incidence du cancer de l’estomac est en constante diminution, liée principalement à une modification du mode de conservation des aliments et probablement à une baisse de la prévalence des infections par Helicobacter pylori. Elle ne concerne que le type dit intestinal, dans la classification de Lauren alors que le type diffus reste stable (18). Environ 5 à 10 % des cancers de l’estomac peuvent être expliqués par une prédisposition héréditaire. Il existe un risque majoré de cancer de l’estomac, essentiellement de type intestinal, dans plusieurs syndromes héréditaires bien caractérisés : le syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC prédisposant aux cancers co-
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Tumeurs malignes rares lorectaux et aux cancers de l’endomètre, la polypose adénomateuse familiale, le syndrome de PeutzJeghers. Une augmentation de risque a été également décrite dans le syndrome de Li-Fraumeni. Il existe également des agrégations familiales de cancer gastrique diffus, de survenue souvent précoce (âge moyen : 38 ans), histologiquement peu différentié et de haut grade, définissant un syndrome de prédisposition héréditaire de transmission autosomique dominante, le cancer gastrique diffus héréditaire (OMIM # 137215). Ses critères de reconnaissance ont été définis par un consortium international (International Gastric Cancer Linkage Consortium) et sont : (i) au moins deux cas de cancer gastrique diffus chez des apparentés au premier ou au second degré, avec l’un des cas diagnostiqué avant 50 ans, ou (ii) au moins trois cas de cancer gastrique diffus chez des apparentés au premier ou au second degré, quel que soit l’âge au diagnostic (19). Une mutation germinale du gène CDH1, localisé en 16q22.1 et codant pour la E-Cadhérine, une glycoprotéine transmembranaire intervenant dans l’adhésion des cellules épithéliales, est retrouvée dans 25 à 40 % des familles vérifiant les critères. Il est probable que d’autres gènes majeurs de prédisposition restent à découvrir. Une analyse du gène CDH1 doit être proposée à ces familles et conduite initialement chez les sujets atteints de cancer gastrique diffus. Si une mutation est identifiée, les apparentés qui le souhaitent auront accès à un test pré-symptomatique visant à connaître leur statut génétique. Une gastrectomie totale prophylactique peut se discuter chez les porteurs de la mutation familiale, devant une pénétrance élevée des mutations de CDH1, le risque cumulé de cancer de l’estomac diffus est estimé à 70 % (20), et devant la difficulté à dépister en endoscopie ce cancer de mauvais pronostic qui se développe en sous-muqueux. Il s’agit néanmoins d’une intervention chirurgicale qui se grève d’une lourde morbidité. L’alternative est un dépistage par gastroscopie avec biopsies à réaliser tous les six mois à partir de l’âge de 20 ans (21). Chez la femme ayant une mutation de CDH1, un risque majoré de cancer du sein et notamment de carcinome lobulaire, dont le risque cumulé à 70 ans est estimé à 30 %, justifie de proposer une surveillance mammaire étroite avec un début du dépistage par mammographies et échographies voire IRM mammaires annuelles à 35 ans.
Sarcomes et syndrome de Li-Fraumeni Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) est une prédisposition héréditaire rare exposant à une grande variété de tumeurs de survenue précoce ; elle est de transmission autosomique dominante (OMIM # 151623).
Les sarcomes osseux ou des tissus mous, les cancers du sein chez la femme jeune, les tumeurs cérébrales et les corticosurrénalomes prédominent (spectre étroit) mais d’autres tumeurs peuvent se rencontrer, comme les leucémies et lymphomes, les tumeurs des gonades, les cancers pulmonaires, les cancers de l’estomac et les cancers colorectaux. Les critères cliniques de reconnaissance de ce syndrome ont été initialement définis par l’association d’un cas de sarcome chez un sujet de moins de 45 ans, d’un cas de cancer avant 45 ans chez un apparenté au premier degré et d’un cas de cancer avant 45 ans ou un cas de sarcome quel que soit l’âge au diagnostic chez un apparenté au premier ou second degré. Ces critères très restrictifs ont été par la suite élargis et le groupe de travail français sur le LFS (sous l’égide du Groupe Génétique et Cancer de la FNCLCC) a proposé les critères suivants dits « critères de Chompret » : (i) cas index atteint d’une tumeur du spectre étroit avant l’âge de 36 ans et au moins un apparenté au premier ou au second degré atteint d’une tumeur du spectre étroit (sauf cancer du sein si le 1er cas en est un) avant l’âge de 46 ans ou (ii) cas index atteint de tumeurs primitives multiples dont deux appartiennent au spectre étroit et la première développée avant l’âge de 36 ans ou (iii) cas index atteint d’un corticosurrénalome dans l’enfance (22). Ces critères définissent également les indications de recherche en biologie moléculaire. Une mutation germinale du gène TP53 localisé sur le chromosome 17p13.1 est retrouvée dans environ 70 % des familles évocatrices vérifiant les critères initiaux et 30 % des familles vérifiant les critères de Chompret (23). TP53 est un gène suppresseur de tumeur codant pour un facteur de transcription qui, en présence de lésions de l’ADN, va activer la synthèse de protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, l’apoptose et la réparation de l’ADN. Une origine maternelle ou paternelle de la mutation est le plus fréquemment retrouvée mais il existe des néomutations. Les pénétrances, ou risque cumulé sur la vie de développer un cancer, sont élevées, estimées à 70 % chez l’homme, et 100 % chez la femme en raison du risque de cancer du sein (24). Le risque de développer un deuxième cancer, notamment radio-induit est élevé. Une grande variabilité d’expression du syndrome est observée, inter- et intra-familles, plaidant en faveur de facteurs génétiques modificateurs. L’identification d’une mutation de TP53 permet de proposer des tests génétiques présymptomatiques aux apparentés majeurs qui le souhaitent ; ces tests ne devant pas être réalisés chez les enfants indemnes en raison d’un intérêt médical limité et du retentissement psychologique potentiel (25). La prise en charge médicale des sujets porteurs d’une mutation de TP53 est malheureusement limitée car
Tumeurs rares et prédisposition génétique la plupart des tumeurs du spectre ne sont pas détectables précocement par les examens d’imagerie classique, en dehors du cancer du sein chez la femme. Chez l’enfant, une surveillance clinique annuelle par un pédiatre connaissant le syndrome peut être proposée, afin d’éviter tout retard au diagnostic. À l’âge adulte, ce suivi clinique peut être poursuivi, en y associant chez la femme à partir de 20 ans un dépistage par IRM et échographies mammaires. La mammographie ne doit être qu’un examen de 2e intention en raison d’une densité mammaire importante chez les femmes jeunes limitant sa valeur prédictive et d’une radiosensibilité possible conférée par une mutation de P53. La précocité et la gravité de certaines tumeurs du LFS, pour lesquelles il n’existe pas d’examens de dépistage, justifient de proposer un diagnostic prénatal aux sujets porteurs d’une mutation de TP53 ayant un projet parental.
Rétinoblastomes héréditaires Le rétinoblastome est une tumeur embryonnaire maligne rare de la rétine, qui touche environ un enfant sur 20 000 le plus souvent avant l’âge de 5 ans et unilatérale dans 60 % des cas (25). Le développement de cette tumeur est dû à l’inactivation dans un rétinoblaste du gène RB1, premier gène suppresseur de tumeur cloné en 1986 et localisé sur le chromosome 13q14 (OMIM # 180200). C’est un élément régulateur négatif important du cycle cellulaire qui agit en réprimant la transcription des gènes nécessaires à la phase S. Environ 45 % des cas de rétinoblastome sont non héréditaires, liés à l’acquisition de mutations somatiques au niveau des deux allèles du gène RB1 qui est alors inactivé. Ces événements sont très rares et, dans ce cas, la tumeur est unilatérale et unifocale, sporadique (sans contexte familial) et d’âge médian au diagnostic égal à 2 ans (26). Dans près de 55 % des cas, le rétinoblastome s’explique par une prédisposition héréditaire de transmission autosomique dominante liée à une mutation germinale (constitutionnelle) d’un des deux allèles du gène RB1. L’âge au diagnostic est plus précoce, médiane de un an, et l’on observe volontiers des tumeurs bilatérales et/ou multifocales. Cette mutation germinale s’est produite d’une part lors de la formation du zygote : il s’agit alors d’une néomutation (près de 50 % des mutations germinales de RB1 surviennent de novo), qui ne sera pas retrouvée chez les parents de l’enfant, mais ce dernier aura une probabilité de 50 % de la transmettre à sa descendance. D’autre part, cette mutation peut avoir été transmise par l’un des deux parents et l’on observe habituellement un contexte fami-
lial. La pénétrance ou le risque de développer un rétinoblastome si l’on est porteur d’une mutation germinale de RB1 est très élevée, de l’ordre de 90 % et elle est due à l’acquisition d’une altération somatique sur le second allèle dans une ou plusieurs cellules de la rétine. Un conseil génétique doit être proposé devant tout cas de rétinoblastome, quel que soit l’âge de survenue et même en l’absence d’histoire familiale car 10 à 15 % des formes unilatérales, unifocales et non familiales sont d’origine héréditaire. Une exploration complète du gène RB1 vise à rechercher une anomalie délétère afin d’apporter la preuve moléculaire d’une prédisposition et permettre ainsi la réalisation de tests présymptomatiques chez les apparentés (notamment dans la fratrie) et un diagnostic postnatal ou prénatal, voire préimplantatoire, en cas de nouveau projet parental des parents ; et ce, même si la mutation n’est pas détectée chez les deux parents, car de rares cas de mosaïque germinale ont été rapportés entraînant un risque de récurrence dans la fratrie. La surveillance ophtalmologique des sujets porteurs d’une mutation est très contraignante pendant les premières années de vie, elle se fait par fond d’œil (le plus souvent sous AG) en centre spécialisé et vise à augmenter les chances d’un traitement conservateur de l’œil et d’une préservation de la vision. Un examen est fait dès la 1re semaine de vie puis de façon mensuelle pendant 18 mois, puis tous les 3 mois jusqu’à 4 ans, tous les 6 mois jusqu’à 18 ans puis annuellement. Une surveillance clinique au long terme doit être également proposée compte tenu des risques élevés de développer une seconde tumeur comme un ostéosarcome ou un sarcome des tissus mous (risque de 10 % 15 ans après la première tumeur et de 20 % 30 ans après) voire un mélanome, une tumeur cérébrale ou un pinéaloblastome ; les risques sont accrus après une radiothérapie. Une analyse négative du gène RB1, sans mutation identifiée chez le cas index ne permet pas d’éliminer une prédisposition héréditaire (sensibilité des techniques d’analyses < 100 % et possibilité de mosaïques somatiques rendant l’analyse sanguine négative). Le risque résiduel est estimé à environ 1 % en cas de rétinoblastome unilatéral et unifocal et justifie de proposer une surveillance ophtalmologique pour les frères et sœurs jusqu’à l’âge de 4 ans (26). Une analyse moléculaire indirecte (étude des marqueurs du gène RB1) permet parfois de lever la surveillance lorsque le frère ou la sœur n’a aucun allèle en commun avec le cas index (probabilité de 25 %). En revanche, le risque est de 100 % devant une tumeur bilatérale, multifocale ou familiale, qui est à considérer comme une forme héréditaire et la surveillance de la fratrie se poursuit à vie.
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Tumeurs malignes rares
Prédispositions héréditaires aux tumeurs endocrines La tumeur endocrine qui doit faire évoquer systématiquement une prédisposition héréditaire est le cancer médullaire de la thyroïde qui se présente dans 30 % des cas sous une forme familiale (27). Il s’intègre alors dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM-2, OMIM 193300) qui prédispose aussi au développement de phéochromocytome et d’adénomes ou d’une hyperplasie des parathyroïdes. La NEM-2 est due à des mutations du proto-oncogène RET. Il existe une forte corrélation génotype-phénotype avec une forme plus précoce et grave de la maladie (NEM-2B) liée à une mutation dans l’exon 16 jusqu’à des formes isolées et plus tardives de cancer médullaire de la thyroïde isolées liées à des mutations des exons 13, 14 et 15. Un dépistage génétique est possible dès le plus jeune âge, en particulier pour les formes sévères : une thyroïdectomie est recommandée avant l’âge de 1 an aux porteurs de mutation de l’exon 16 et entre 2 et 6 ans pour les mutations des exons 10 et 11. Pour les autres mutations peuvent être discutés une thyroïdectomie de principe vers 5 ans, 10 ans ou à l’adolescence ou une surveillance annuelle avec un dosage de calcitonine. Dans tous les cas, un bilan annuel sera fait à la recherche d’un phéochromocytome ou d’une hyperparathyroïdie à partir de l’âge de 15 ans. Le corticosurrénalome malin est rare et peut être associé à différents syndromes de predisposition (28) : au syndrome de Li-Fraumeni (mutations du gène TP53), au syndrome de Wiedemann-Beckwith (mutations du gène CDKNC1 ou unidisomie de 11p15), à une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (mutations du gène MEN1) ou à une polypose adénomateuse familiale (mutations du gène APC). En cas d’antécédents personnels ou familiaux évocateurs de l’un de ces syndromes, une analyse génétique doit être effectuée à la recherche de mutations des gènes correspondants. Le phéochromocytome a une origine génétique dans 25 % des cas. Il s’intègre dans certains syndromes de prédisposition : la NEM-2, la maladie de VHL (voir le paragraphe sur les tumeurs rénales) et la neurofibromatose de type 1 (mutations du gène NF1) où il est généralement associé à l’atteinte d’autres organes. Il peut aussi être présent de façon isolée dans le cadre des paragangliomes familiaux dus aux mutations des gènes SDHB, SDHC ou SDHD. Même en l’absence d’histoire familiale ou d’autre lésion, une mutation est retrouvée chez 10 à 15 % des patients et une analyse génétique peut être proposée à tous les patients porteurs de phéochromocytome, quel que soit leur âge (29). Cette analyse sera orientée suivant le phénotype, les tumeurs malignes orientant en particulier vers
le gène SDHB. La surveillance recommandée sera fonction du syndrome familial identifié. Les tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques sont l’apanage de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM-1) où elles sont observées chez 50 % des patients et sont responsables de 50 % des décès (30). Les tumeurs les plus fréquentes sont les tumeurs endocrines non fonctionnelles, les gastrinomes souvent multiples puis les insulinomes. La prévalence de la NEM-1 dans la population générale est estimée à 1/30 000. Quatre-vingt-dix pour-cent des patients ont une hyperparathyroïdie, 40 % un adénome hypophysaire, 20 % une atteinte de la corticosurrénale (plus souvent une hyperplasie ou un adénome) et 5 à 10 % des tumeurs endocrines thymiques et bronchiques souvent malignes. Un dépistage génétique peut être proposé dans les familles où une mutation du gène MEN1 a été identifiée à partir de l’âge de 10 ans. Un bilan métabolique et hormonal sera proposé aux sujets à risque adapté à l’âge du patient et aux signes cliniques présentés. Des tumeurs pancréatiques affectent aussi 12 % des patients avec une maladie de VHL. L’hyperparathyroïdie primaire est le plus souvent due à des adénomes ou une hyperplasie des parathyroïdes qui peuvent être liés à une NEM-1 ou 2 ; dans 2 % des cas, elle est due à un carcinome parathyroïdien qui peut être dû aux mutations du gène suppresseur HRPT2 (31) aussi responsable d’ostéofibromes mandibulaires et de kystes du rein (OMIM 145001). Un diagnostic génétique peut être proposé.
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Chapitre
Tumeurs rares et pathologies professionnelles
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B. Charbotel, A. Massardier-Pilonchery, A. Bergeret
Introduction caractère exceptionnel d’un cancer peut parfois l’identification de facteurs professionLnels.efaciliter Citons par exemple l’étude d’agrégats de cancers comme l’angiosarcome hépatique, un cancer rare survenant chez des sujets exposés au monochlorure de vinyle ou le caractère spécifique de l’association entre un type de cancer et une profession comme pour le cancer de l’ethmoïde chez les menuisiers. En revanche, lorsque le cancer considéré est une localisation particulière ou un sous-type histologique d’un cancer fréquent, les données publiées ne sont pas toujours suffisamment détaillées pour identifier des facteurs professionnels de ce cancer rare. Ainsi, des facteurs professionnels concernant des cancers à cellules rénales sont actuellement discutés mais les publications ne détaillent pas toujours les types histologiques concernés alors que seulement certains d’entre eux sont des tumeurs rares.
Cancers professionnels et indemnisation Il convient de distinguer les connaissances scientifiques sur des facteurs professionnels de cancer, des possibilités d’indemnisation. En effet certaines professions peuvent être identifiées comme exposant au risque de développer certains cancers sans pouvoir déterminer la nuisance professionnelle en cause ; des facteurs non professionnels peuvent également jouer un rôle s’ils sont plus fréquemment retrouvés chez les sujets exerçant cette profession. Même lorsqu’une exposition professionnelle spécifique est identifiée comme augmentant le risque de survenue d’un cancer, l’indemnisation n’est pas toujours possible. En France, l’indemnisation des maladies professionnelles peut se faire par le biais de tableaux de maladies professionnelles (1, 2). Il existe plus de 100 tableaux au régime général de Sécurité sociale des salariés, une vingtaine permet
l’indemnisation de cancers. Pour qu’un patient puisse être indemnisé, il faut que tous les critères définis dans le tableau correspondant à sa pathologie soient respectés (désignation de la maladie, durée d’exposition et délai de prise en charge, liste des travaux). On parle alors de présomption d’origine et les facteurs extraprofessionnels ne sont pas pris en compte. Si la durée d’exposition, le délai de prise en charge ou la liste des travaux ne sont pas en adéquation avec le tableau, l’avis du Comité Régional de Reconnaissance des Maladies Professionnelles est requis. Ce comité examine également les demandes de reconnaissance en maladie professionnelle de pathologies non inscrites dans un tableau si l’incapacité permanente partielle prévisible liée à la maladie est supérieure à 25 %. Les cancers peuvent correspondre à ces critères. Le comité étudie alors les données scientifiques disponibles sur le lien entre le cancer et les expositions professionnelles du patient. Les facteurs extraprofessionnels peuvent également être considérés. La déclaration d’une maladie professionnelle est faite par le patient auprès de son organisme de Sécurité sociale accompagnée du certificat médical initial qui peut être rédigé par tout médecin. Pour les patients ne relevant pas du régime général, il existe des procédures spécifiques.
Facteurs professionnels des cancers rares Méthode de recherche des données présentées Une recherche bibliographique systématique a été faite sur Medline pour tous les cancers rares évoqués dans ce chapitre. Les mots clés utilisés étaient les suivants : intitulé anglo-saxon du site de cancer ou du type histologique, « exposure », « work », « occupation ». Une sélection des articles a été faite en fonction de leur pertinence, en privilégiant les données les plus récentes.
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Tumeurs malignes rares Les cancers suivants ont fait l’objet d’une recherche bibliographique qui n’a pas permis d’identifier de facteur de risque professionnel potentiel : tumeurs neuroendocrines, tumeurs mastocytaires, hépatoblastome, pancréatoblastome, blastome pulmonaire, chordome, tumeurs thymiques, tumeurs phyllodes malignes du sein, maladie de Paget du mamelon, tumeur des glandes parathyroïdes, tumeur des surrénales, tumeurs vulvaires et vaginales, tumeurs de l’uretère, tumeurs de l’urètre, tumeurs du canal anal.
La toxicité hématologique du benzène est connue depuis plus d’un siècle, une relation causale avec le risque de leucémie est établie depuis plusieurs décennies et a conduit à la classification du benzène en groupe 1 par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) en 1987. Des revues récentes de la littérature prônent la réalité d’un lien causal avec les LNH (9-11). Cette question sera probablement débattue dans le volume 100 des monographies du CIRC prévu pour 2010. Pour les solvents, le niveau de preuve reste insuffisant pour pouvoir établir un lien causal (12).
Mésothéliomes Mélanome malin oculaire La première série de cas de mésothéliomes pleuraux mise en lien avec une exposition à l’amiante a été décrite en 1960 par Wagner et al. (3). Aujourd’hui, qu’elle soit professionnelle ou environnementale, cette exposition est reconnue comme l’étiologie principale du mésothéliome pleural comme des autres localisations, péritonéale et péricardique (4). Une indemnisation est possible au titre du tableau 30 des maladies professionnelles (2). Plusieurs cas de mésothéliomes de la vaginale testiculaire ont également été décrits (5). On considère que la part des mésothéliomes pleuraux attribuable à l’amiante se situe autour de 85 % (6). C’est dans le secteur de la construction que l’amiante a été le plus largement utilisé. En dehors du bâtiment, un large éventail de secteurs d’activités a recouru à l’amiante en raison de son faible coût et de sa grande résistance aux contraintes mécaniques et thermiques. En France, son utilisation a été progressivement interdite au cours des années 1970, jusqu’à l’interdiction complète en 1996. L’exposition à d’autres types de fibres, notamment les fibres céramiques, a été évoquée comme pouvant également augmenter le risque de développer un mésothéliome. Les données scientifiques actuellement disponibles ne permettent pas de conclure à l’effet cancérogène de ces fibres chez l’homme (7).
Lymphomes malins non hodgkiniens Deux étiologies professionnelles sont suspectées d’augmenter le risque de lymphome malin non hodgkinien : l’exposition aux pesticides et l’exposition aux solvants organiques, essentiellement le benzène et les solvants chlorés. Beaucoup d’études épidémiologiques se sont intéressées au lien entre les LNH et les expositions aux pesticides qui recouvrent des familles nombreuses et variées de produits. Le manque de cohérence entre les résultats de ces études ne permet pas actuellement d’établir un lien de causalité entre une famille de pesticides et un type histologique de LNH (8).
À côté de l’exposition aux ultraviolets dont les effets sur le risque de survenue d’un mélanome oculaire restent controversés, certains facteurs de risque professionnels sont également évoqués (13). Une étude européenne portant sur 292 cas et 3 156 témoins retrouvait une augmentation faible et non significative du risque en lien avec une exposition professionnelle aux rayonnements solaires, odds ratio = 1,2 [0,9-1,7] (14). L’équipe française ayant participé à cette étude multicentrique (50 cas inclus) a identifié une augmentation significative du risque chez les soudeurs, OR = 7,3 [2,6-20,1], ainsi qu’une relation dose effet (15).
Sarcomes osseux Le sarcome osseux est reconnu depuis 1950 comme maladie professionnelle chez les salariés exposés à l’action des rayons X ou des substances radioactives naturelles ou artificielles. Pourtant, si les études épidémiologiques ont permis de démontrer l’effet des radiations sur le risque de survenue d’un sarcome osseux consécutif à un traitement par radiothérapie pour une autre tumeur, les études sur des cohortes de salariés de l’industrie nucléaire ne rapportent pas d’excès de risque de sarcomes osseux (16), cela essentiellement en raison de doses reçues infiniment plus faibles. L’indemnisation du sarcome osseux comme maladie professionnelle est possible au titre du tableau n° 6 des maladies professionnelles (2). Une étude européenne multicentrique rapporte un excès de risque de sarcome osseux en rapport avec une exposition à des pesticides (17).
Tumeurs pulmonaires à petites cellules L’association entre les cancers pulmonaires et les expositions professionnelles au bis-(chlorométhyl)esther (BCME) ou au chlorométhyl-méthyl-esther (CMME) a été décrite depuis les années 1960, avec
Tumeurs rares et pathologies professionnelles comme caractéristique le jeune âge des malades exposés et une fréquence élevée de carcinomes pulmonaires à petites cellules (18). Les études publiées montrent un gradient dose-réponse important avec des risques relatifs de 7 à 18 (19). Le BCME et le CMME sont classés cancérogènes pour l’homme par le CIRC (groupe 1). En France, l’indemnisation en maladie professionnelle est possible pour les patients atteints d’un cancer bronchique primitif ayant été exposés au BCME, tableau n° 81 du régime général. De plus, différents facteurs de risques professionnels du cancer bronchopulmonaire sont connus et susceptibles de permettre l’indemnisation des patients quel que soit le type histologique.
Tumeurs embryonnaires Rétinoblastome L’effet des expositions professionnelles des parents sur le risque de cancer du nouveau-né reste mal connu et nécessiterait d’être mieux investigué (20). Une étude rapporte une augmentation du risque de rétinoblastome chez des enfants dont les pères étaient exposés à des radiations ionisantes en tant que réparateur de télévision (21). Ce résultat anecdotique reste à confirmer.
Neuroblastome Chez l’enfant, différentes expositions parentales ont été décrites comme étant associées à une augmentation du risque de neuroblastome : certains produits chimiques et les champs électromagnétiques (22, 23). Cependant l’absence d’éléments sur le caractère plausible des mécanismes biologiques et les biais potentiels inhérents aux études cas-témoin ne permettent pas actuellement d’établir un lien de causalité entre les expositions décrites et la pathologie (24, 25).
Néphroblastome Plusieurs études rapportent une augmentation significative du risque de tumeur de Wilms chez les enfants dont les pères ont été exposés aux pesticides alors qu’ils travaillaient dans le secteur de l’agriculture, mais les études rapportant cette association semblent être moins nombreuses que les études négatives (26).
Tumeurs du système nerveux Méningiomes atypiques et tumeurs du plexus choroïde La principale exposition professionnelle, qui est également une exposition environnementale, sus-
pectée d’augmenter le risque de méningiome, est l’exposition aux champs électromagnétiques, notamment les radiofréquences (27, 28). En ce qui concerne le rôle de l’usage du téléphone portable, les divergences observées dans les études publiées ne permettent pas de conclure à une augmentation du risque de tumeur du cerveau en général et de neurinome en particulier ; si ce risque existe, il semble être faible (29).
Tumeurs de la tête et du cou Cavité orale et tumeur de l’ethmoïde La principale étiologie professionnelle du cancer de l’ethmoïde est l’exposition aux poussières de bois (30, 31). En 1995, le CIRC avait retenu une relation causale entre l’exposition à la poussière de bois et les cancers naso-sinusiens (32). Un tableau de maladie professionnelle permet l’indemnisation des patients (33). D’autres expositions professionnelles sont également reconnues sous certaines conditions, l’exposition au nickel et au chrome sont également classées cancérogènes pour l’homme par le CIRC (33). L’exposition à d’autres poussières a également été décrite comme associée à un risque accru de cancer nasosinusien et notamment d’adénocarcinome de l’ethmoïde : les poussières de cuir, de ciment, poussières textiles, poussières de céréales (34). La plupart des publications ne dissocient pas les tumeurs du pharynx de celles de la cavité orale. Dans une étude récente sur les cancers dans le secteur de la construction, ce site précis de cancer était étudié sans qu’aucune exposition n’en augmente le risque (35).
Larynx Un risque accru de cancers du larynx a été rapporté en lien avec une exposition à l’amiante (35-36). Une augmentation du risque de cancers du larynx (37), du larynx/hypopharynx OR = 2,53 [1,225,22] (38) ou de la cavité orale et du pharynx, RR = 1,6 [1,0-2,7] (39) a également été décrit chez les bouchers. Dans cette profession, l’effet de certaines expositions professionnelles (virus, nitrosamines, hydrocarbures aromatiques polycycliques) est discuté sans qu’on puisse éliminer d’autres facteurs comme le tabagisme et la consommation d’alcool (39). Plusieurs études rapportent une augmentation du risque en lien avec l’exposition aux poussières de bois (40). Une augmentation faible mais significative du risque de cancer du larynx a été mise en évidence chez les hommes exposés aux émissions de diesel (41). L’exposition aux poussières de charbon a également été décrite comme augmentant le risque de cancer du larynx, OR = 1,8 [0,9-3,5]) (42). L’exposition aux hydro-
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Tumeurs malignes rares carbures aromatiques polycycliques semble être une hypothèse sérieuse. Une étude récente met en évidence un odd ratio ajusté sur la consommation de tabac et d’alcool de 5,2 [1,6-17,1], une relation dose-effet et une relation avec la durée d’exposition (43). Des hypothèses semblables ont été émises pour les solvants chlorés et le formaldéhyde (42, 44).
Tumeurs indifférenciées du nasopharynx Les données scientifiques publiées au cours des dernières années sur le cancer du nasopharynx et l’exposition au formaldéhyde sont à l’origine de la classification de ce produit comme cancérogène certain (groupe 1) par le CIRC (45-46). D’autres expositions professionnelles ont été rapportées comme associées à une augmentation du risque de cancer du pharynx, citons par exemple l’exposition aux poussières de ciment, RR = 1,9 [1,23,1] (35), l’exposition aux fumées de soudage, RR = 2,3 [1,1-4] (47).
Tumeurs du sein chez l’homme On a décrit dans certaines professions un risque accru de cancer du sein chez l’homme. Une étude de mortalité réalisée aux États-Unis sur une cohorte de 27 362 charpentiers décédés entre 1987-1990 a montré une augmentation de ce risque, avec un oddratio standardisé de mortalité de 469 [128-720] sans donner d’hypothèse quant à l’agent causal (48). Une étude plus récente de type cas-témoins (178 cas et 1 041 témoins inclus) met en évidence une augmentation de risque de cancer du sein chez les patients ayant travaillé dans l’industrie des hauts-fourneaux et des aciéries, OR = 3,4 [1,1-10,1] et dans l’industrie automobile, OR = 3,1 [1,2-8,2]. Cependant l’analyse des effets des principales expositions professionnelles suspectées d’être des facteurs de risques de cancer du sein chez l’homme (exposition aux champs électromagnétiques, hydrocarbures aromatiques polycycliques, herbicides et pesticides, solvants organiques) n’a pas mis en évidence d’augmentation du risque (49). Une autre étude s’est focalisée sur l’analyse des expositions aux champs électromagnétiques en raison d’une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes exposées (50). Une augmentation significative du risque a été identifiée en lien avec des expositions intermittentes mais l’absence de cohérence avec les autres modalités d’exposition ne permet pas d’affirmer le lien entre cancer du sein chez l’homme et exposition aux champs électromagnétiques. En revanche, ces études mettent en évidence une augmentation du risque de cancer du sein chez les hommes ayant un niveau socio-économique élevé.
Tumeurs de la peau Différentes expositions professionnelles sont reconnues comme augmentant le risque de cancers cutanés : arsenic, hydrocarbures aromatiques polycycliques, ultraviolets, radiations ionisantes (51). Parmi les formes rares de cancers cutanés, la localisation scrotale des épithéliomas est associée à l’exposition aux huiles minérales utilisées dans la métallurgie (52). Les effets cancérogènes de ces huiles sont liés à certains de leurs constituants, notamment aux hydrocarbures aromatiques polycycliques. En France, le tableau 36bis des maladies professionnelles permet l’indemnisation des épithéliomas cutanés primitifs (2). La composition des huiles minérales ayant beaucoup évolué au cours des dernières décennies, le risque de cancer cutané lié aux huiles actuellement utilisées en milieu professionnel est probablement moindre (52).
Tumeurs des glandes endocrines Thyroïde À ce jour, aucune étiologie professionnelle de cancer de la thyroïde n’est établie. Deux études épidémiologiques récentes suggèrent un excès de risque chez des sujets ayant été exposés professionnellement aux radiations ionisantes (53, 54). Une augmentation du risque de cancer de la thyroïde a également été décrite en Suède chez des femmes ayant probablement été exposées aux solvants organiques : après ajustement sur l’exposition aux radiations ionisantes l’OR atteint 1,9 [1,1-3,5] (55).
Hypophyse Quelques études suggèrent une association entre le risque de cancer de la glande pituitaire et une exposition professionnelle aux champs électromagnétiques (5, 57). Des mécanismes hormonaux ont été discutés, cependant le lien de causalité n’est pas établi.
Tumeurs gastro-intestinales Deux étiologies professionnelles de l’angiosarcome hépatique sont identifiées depuis plusieurs décennies, l’arsenic et le monochlorure de vinyle (58-60). Ces deux étiologies font l’objet de tableaux de maladies professionnelles (33). Ces cancers étant très rares, les séries publiées ne comprennent le plus souvent que quelques dizaines de cas. Cependant les facteurs professionnels sont classiquement retrouvés (61). Inversement chez les sujets fortement exposés au monochlorure de vinyle, les cas d’angio-
Tumeurs rares et pathologies professionnelles sarcomes hépatiques sont fréquents (61). D’autres localisations d’angiosarcomes ont été ponctuellement décrites chez des patients ayant été exposés au chlorure de vinyle : un cas d’angiosarcome du cœur (62), un cas d’angiosarcome du pénis (63). En revanche, les angiosarcomes de la rate ne semblent pas être liés à cette exposition (64).
Tumeurs génito-urinaires Les quelques études disponibles sur les facteurs professionnels du cancer du testicule n’apportent pas d’informations cohérentes pour affirmer l’existence de professions à risque ou d’exposition professionnelle augmentant le risque de cancer du testicule (65). Un agrégat de cas de cancers du testicule a cependant été rapporté dans les années 1980 chez des opérateurs de maintenance exposés au diméthylformamide (66).
Conclusion La mise en évidence de nouveaux facteurs de risques professionnels de cancers rares par des observations cliniques est devenue peu probable puisque les niveaux d’exposition aux nuisances professionnelles baissent dans de nombreux pays. L’identification de ces facteurs par des études épidémiologiques est limitée par la difficulté à réunir des cohortes de taille suffisante. En revanche, l’amélioration des descriptions des types histologiques de cancers dans les études épidémiologiques pourrait sans doute permettre d’identifier des facteurs professionnels spécifiques de sous-types histologiques rares parmi les cancers fréquents.
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Chapitre
Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire
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J.-Y. Scoazec
Introduction ême si l’incidence des tumeurs rares est (par définition) faible, leur diversité et leur localisation M ubiquitaire font que tout pathologiste, quelle que soit sa spécialité, y est confronté de façon régulière au cours de sa vie professionnelle. Certains aspects de la conduite à tenir devant une tumeur dite rare n’offrent pas de particularité spécifique. Comme dans tous les types de tumeurs, c’est au pathologiste qu’il revient de poser le diagnostic de certitude et d’identifier la nature exacte de la lésion. Il doit également évaluer le risque de malignité et, en cas de tumeur maligne, indiquer les facteurs histopronostiques contribuant à la prédiction de l’évolution. Dans certains cas, il contribue à mettre en évidence des facteurs prédictifs de la réponse au traitement. Enfin, il peut être amené à contribuer à la surveillance sous traitement et, notamment, à l’évaluation de la réponse au traitement ou à la recherche d’une maladie résiduelle. Si le caractère rare de la tumeur ne modifie donc pas en soi la démarche diagnostique et les objectifs du pathologiste, une « tumeur rare » est généralement la source de difficultés particulières : (i) problèmes de diagnostic, en raison du caractère inhabituel de la lésion qui peut rendre son identification délicate ; (ii) problèmes de classification, en raison du caractère souvent très évolutif des classifications et des nomenclatures officielles, qui reflètent la difficulté de rassembler de grandes séries représentatives et d’obtenir un consensus sur des lésions peu fréquentes ; (iii) difficultés liées à la prédiction de l’évolution, en raison des caractéristiques souvent mal connues de l’histoire naturelle de ces lésions et du caractère insuffisamment validé des facteurs histopronostiques. Dans ce chapitre, nous verrons dans quelles conditions, sur quel matériel d’étude et avec quels outils le pathologiste est amené à identifier et à évaluer les tumeurs rares, quels sont les problèmes spécifiques qu’il doit affronter et quelles sont les grandes lignes de conduite qu’il doit respecter.
Circonstances de diagnostic Il faut distinguer deux grands cas de figure : – celui où le diagnostic de tumeur rare est une surprise de l’examen anatomopathologique, que ne laissait pas prévoir le bilan clinique : c’est une situation fréquente, même si elle pourrait parfois être évitée ; ainsi, beaucoup de tumeurs rares du pancréas (tumeurs endocrines, tumeurs pseudopapillaires et solides, tumeurs à cellules acineuses…) pourraient-elles être suspectées lors du bilan préopératoire, en raison de leur présentation clinique souvent évocatrice et/ou de leur association à des signes biologiques caractéristiques ; – celui où l’hypothèse d’une tumeur rare a été évoquée en raison de la localisation de la lésion (comme dans le cas d’une lésion de siège ganglionnaire, testiculaire ou endocrine), de sa présentation clinique ou des signes biologiques qui lui sont associés. La deuxième situation est évidemment la plus favorable : elle permet de prévoir le conditionnement des prélèvements et de préserver la possibilité de pratiquer des techniques spécialisées à partir d’échantillons conditionnés de manière adaptée. Cependant, même si le diagnostic n’est pas suspecté, le respect de quelques règles simples permet de préserver les chances du malade d’avoir un diagnostic optimal de son cancer (1). Il faut proscrire les fixateurs acides (comme le liquide de Bouin) qui détruisent les acides nucléiques et empêchent toute technique de caractérisation moléculaire ; il est également important de congeler des échantillons représentatifs de la tumeur, chaque fois que cela est possible. La mise en place de réseaux régionaux de collecte et de préservation d’échantillons tumoraux devrait permettre d’améliorer la prise en charge des prélèvements, quel que soit le lieu de traitement du malade (1).
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Tumeurs malignes rares
Matériel d’étude Il n’est pas exceptionnel que le diagnostic de tumeur rare soit posé, ou suspecté, lors de l’examen d’une préparation cellulaire obtenue le plus souvent par ponction à l’aiguille fine et étalement sur lame (même si des techniques nouvelles font leur apparition, comme la pratique des culots d’inclusion). La fréquence avec laquelle cette situation se rencontre dépend de la place donnée à l’examen cytopathologique dans la démarche diagnostique. Celle-ci dépend beaucoup du domaine de la pathologie (l’examen cytopathologique joue traditionnellement un rôle important en onco-hématologie (2)), mais aussi, pour un même domaine, des habitudes et de l’expertise des pathologistes : un bon exemple est celui de la cytopathologie des organes profonds, qui permet, de manière relativement facile, le diagnostic de certaines tumeurs rares (comme les tumeurs endocrines (3)) mais dont l’utilisation varie beaucoup d’un centre à l’autre. Il faut cependant bien insister sur le fait que le diagnostic de tumeur rare doit reposer sur un examen histologique, de première ou de seconde intention. Des problèmes particuliers d’interprétation, notamment sur biopsies et microbiopsies, peuvent être rencontrés, notamment lorsque la lésion présente une, ou plusieurs, des caractéristiques suivantes : morphologie hétérogène, stroma abondant, faible cellularité, aspects morphologiques susceptibles d’évoquer plusieurs diagnostics différentiels. Il n’est pas exceptionnel qu’un deuxième prélèvement soit nécessaire pour affirmer le diagnostic.
Outils du pathologiste Le pathologiste dispose à l’heure actuelle d’une gamme étendue d’outils et de techniques qui lui permettent de réaliser des investigations morphologiques et moléculaires approfondies (4) ; certaines, comme la microscopie électronique, ne s’utilisent plus que rarement, d’autres, comme la cytogénétique moléculaire in situ, sont en plein développement.
Immunohistochimie Le principe de l’immunohistochimie consiste à mettre en évidence une protéine d’intérêt dans un échantillon tissulaire ou cellulaire grâce à un anticorps spécifique. Les techniques immunohistochimiques jouent aujourd’hui un rôle irremplaçable en pathologie tumorale aussi bien pour poser le diagnostic que pour évaluer le pronostic, voire guider la stratégie thérapeutique.
L’immunohistochimie permet l’identification et le typage des cellules tumorales grâce à la mise en évidence de marqueurs de différenciation spécifiques ou à l’identification de produits d’anomalies moléculaires ou génétiques caractéristiques. Deux types d’applications sont possibles. En première intention, l’immunohistochimie est utile pour guider le diagnostic dans les formes de présentation morphologique atypique ou peu évocatrice : elle peut ainsi être utilisée pour distinguer un lymphome d’un carcinome peu différencié, pour identifier la nature carcinomateuse d’une tumeur simulant morphologiquement un sarcome ou pour affirmer le caractère neuroendocrine d’une tumeur peu différenciée. En seconde intention, une fois le type de tumeur identifié, les techniques immunohistochimiques sont souvent nécessaires pour classer la lésion de manière plus précise. Les exemples les mieux connus en sont les lymphomes malins non hodgkiniens, où l’apport des techniques immunohistochimiques est essentiel à la classification précise des lésions (5). Il en est de même dans les sarcomes, les tumeurs conjonctives gastro-intestinales et les tumeurs pédiatriques (6). L’apport des techniques immunohistochimiques ne se limite pas au diagnostic positif et différentiel. Elles permettent aussi de mettre en évidence des facteurs pronostiques, comme l’index de prolifération, désormais utilisé dans les classifications histopronostiques de plusieurs tumeurs rares, comme les tumeurs endocrines (7). Plus récemment encore, les techniques immunohistochimiques sont devenues indispensables pour la mise en évidence des cibles moléculaires des thérapies ciblées : le paradigme reste la détection de Her2/neu dans le cancer du sein métastatique dans le cadre d’un traitement par trastuzumab. Ce rôle nouveau de l’immunohistochimie, qui suppose notamment l’établissement et le respect de nouvelles approches d’assurance qualité, est amené à prendre de l’importance en raison de l’émergence rapide de nouvelles thérapies ciblées.
Cytogénétique moléculaire in situ : FIS, CISH, SISH… La recherche d’anomalies cytogénétiques est potentiellement utile au diagnostic de nombreux types de tumeurs rares (dont les lymphomes (8), les tumeurs des tissus mous (9), les tumeurs pédiatriques (10) ou certaines formes rares du cancer du rein (11), pour ne citer que quelques exemples). Son utilisation est cependant limitée par le manque de cytogénéticiens et le petit nombre de centres experts capables de prendre en charge des tumeurs solides. Dans ce contexte, le développement récent des techniques de cytogénétique moléculaire in situ ouvre des perspectives particulièrement intéressantes. Ces techniques sont
Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire basées sur l’utilisation de sondes moléculaires permettant l’identification de segments chromosomiques spécifiques (4, 12, 13). Il est ainsi possible de détecter des anomalies de nombre des chromosomes (et notamment, des amplifications géniques) mais aussi des anomalies qualitatives (comme des délétions ou des translocations spécifiques). Historiquement, la première application en routine des techniques de cytogénétique moléculaire s’est faite dans le cadre de la recherche d’amplifications du gène codant pour HER2/neu dans le cancer du sein. Les applications se sont rapidement diversifiées, notamment en oncohématologie (recherche de délétions et de translocations récurrentes caractéristiques de certains types de lymphomes malins (14)), mais aussi dans le cadre des tumeurs pédiatriques (mise en évidence de l’amplification de N-MYC dans les neuroblastomes (15)), des sarcomes et des tumeurs pédiatriques (recherche de translocations spécifiques dans les tumeurs d’Ewing, recherche d’amplifications géniques dans les liposarcomes (6, 9, 16)). Parallèlement, les techniques elles-mêmes se sont diversifiées. Les techniques se distinguent par le mode de révélation des hybrides : fluorescence (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization), chromogènes conventionnels (CISH, pour Chromogenic ISH (17)) ou grains d’argent (SISH, pour Silver ISH). Elles ne peuvent s’appliquer qu’à des échantillons congelés ou fixés, à condition qu’ils l’aient été dans des fixateurs non acides. Grâce à la diversification des techniques et au rapide développement de sondes spécifiques et sensibles, les méthodes de cytogénétique moléculaire in situ sont appelées à prendre une place de plus en plus importante en pathologie tumorale.
Techniques de caractérisation moléculaire L’analyse des anomalies moléculaires des cellules tumorales est devenue un élément clé du diagnostic de nombreux types de tumeurs, voire de l’évaluation de leur pronostic ou du choix de leur traitement. La recherche de ces anomalies repose sur l’application à des échantillons tissulaires ou cellulaires des techniques classiques de la biologie moléculaire, mises en œuvre dans le cadre d’une collaboration étroite entre pathologistes et biologistes moléculaires.
translocations spécifiques. Les applications diagnostiques des techniques de caractérisation moléculaire concernent d’abord le champ de l’oncogénétique, à travers la détection d’anomalies génétiques constitutionnelles prédisposant à l’apparition de tumeurs, dont des tumeurs rares, comme certaines tumeurs endocrines. Dans le cadre des tumeurs sporadiques, les indications des techniques moléculaires sont limitées aux tumeurs suivantes, dont certaines sont des tumeurs rares : hémopathies malignes, lymphomes malins (à la fois pour le diagnostic positif, à travers la mise en évidence de la clonalité de la prolifération lymphoïde et pour le typage précis de la lésion tumorale), sarcomes, cancers du côlon du sujet jeune, GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumor), tumeurs neurologiques, tumeurs pédiatriques, certaines formes d’adénocarcinomes pulmonaires (1). Les anomalies recherchées par les techniques de biologie moléculaire (incluant une étape d’amplification par PCR suivie d’une étape de screening, éventuellement suivie d’une confirmation par séquençage direct) sont diverses (délétions, insertions, mutations, translocations…). Les techniques d’analyse moléculaire nécessitent des échantillons tissulaires préservés de façon adaptée, par congélation ou par fixation dans des fixateurs non acides (de préférence, formol tamponné, formol neutre, ou AFA, le liquide de Bouin devant être impérativement évité). La sensibilité des techniques peut être augmentée en utilisant des techniques de microdissection tissulaire pour enrichir les échantillons analysés en cellules tumorales (18).
Techniques à haut débit Les techniques à haut débit développées pour permettre l’analyse globale du contenu en ARN (transcriptomique) ou en protéines (protéomique) des cellules tumorales permettent d’obtenir des signatures moléculaires qui ont manifestement un fort pouvoir discriminant pour affiner le diagnostic, évaluer le pronostic ou prédire la réponse au traitement. Des techniques puissantes d’analyse génomique, comme le CGH-array (Comparative Genomic Hybridizationarray), ont également été appliquées à des échantillons tumoraux. Il est cependant trop tôt pour appliquer ces techniques au quotidien, même si des efforts en ce sens ont été entrepris dans certains types de tumeurs, dont des tumeurs rares.
Techniques ciblées Dans le cadre du diagnostic, seules les techniques ciblées destinées à la mise en évidence d’anomalies connues sont de pratique courante. L’objectif est de rechercher des anomalies génomiques, touchant l’ADN des cellules tumorales, ou la présence des transcrits anormaux témoignant de délétions ou de
Approche intégrée Dans beaucoup de tumeurs rares, plusieurs techniques d’investigation morphologique et de caractérisation moléculaire doivent être associées pour parvenir à un diagnostic précis, une classification
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Tumeurs malignes rares rigoureuse et une évaluation complète du pronostic et des possibilités thérapeutiques. C’est le cas des lymphomes malins, où il faut associer l’analyse histologique conventionnelle, l’immunohistochimie, voire la cytogénétique, la FISH et/ou des techniques de caractérisation moléculaire, pour parvenir à un typage précis de certaines formes difficiles (19). C’est le cas également des sarcomes et des tumeurs pédiatriques, dont le diagnostic et la classification précise reposent sur la combinaison de l’analyse histologique, immunohistochimique et moléculaire (10). C’est enfin le cas des GIST dont le diagnostic repose sur la combinaison de caractères histologiques et immunohistochimiques, tandis que les techniques de biologie moléculaire contribuent à l’évaluation du pronostic et, dans une certaine mesure, à la stratégie thérapeutique (20).
Réseaux experts Compte tenu des difficultés posées par la prise en charge d’une tumeur rare, de la spécificité et de la technicité des outils aujourd’hui nécessaires à un diagnostic précis, il est difficile à un pathologiste isolé de maîtriser et de résoudre seul tous les problèmes diagnostiques qui peuvent apparaître. C’est dire l’importance de la structuration progressive de réseaux experts, nationaux ou internationaux, qui se sont mis en place au cours des dernières années. Ces réseaux répondent à plusieurs besoins : (i) garantir une expertise diagnostique ; (ii) offrir l’accès aux techniques complémentaires nécessaires au diagnostic ; (iii) assurer la formation et l’information de l’ensemble des pathologistes ; (iv) développer une activité de recherche dans leur domaine d’activité, grâce à la mise en commun des cas et des informations qui leur sont associés. Parmi ces réseaux, citons : le Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (GELA), le Groupe Sarcome Français (GSF), le Groupe d’Étude des Tumeurs Osseuses (GETO), le réseau TNEpath dédié aux tumeurs (neuro)endocrines de l’adulte, le réseau COMETE dédié aux tumeurs de la surrénale… La plupart de ces réseaux sont aujourd’hui soutenus par l’Institut National du Cancer, dans le cadre de sa politique de soutien à la prise en charge des tumeurs rares. Certains d’entre eux s’inscrivent dans une dynamique européenne.
Conclusion Le diagnostic précis et l’évaluation complète d’une tumeur rare nécessitent souvent des techniques d’investigation morphologique et moléculaire spé-
cialisées, relevant de centres de référence ou de centres experts (21, 22). Il est donc fréquent que le diagnostic soit porté en deux temps : (i) dans un premier temps, la suspicion du diagnostic est évoquée par un pathologiste non spécialisé ; (ii) dans un deuxième temps, l’évaluation complète de la lésion est faite dans un centre de référence, doté des moyens et de l’expertise nécessaire pour mettre en œuvre l’ensemble des techniques requises et assurer leur interprétation. La structuration et le développement de tels réseaux diagnostiques, qui existent déjà pour plusieurs types de tumeurs rares, doivent être encouragés.
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Chapitre
Considérations générales sur les tumeurs rares pédiatriques
6
O. Oberlin, O. Hartmann
Introduction i l’on prend comme définition des « cancers raSsemble res » les tumeurs représentant 1 à 2 % de l’endes cancers, cela recouvre chez l’adulte des familles de cancers comme les sarcomes ou certains sous-types de cancers fréquents comme les cancers médullaires de la thyroïde, les tumeurs carcinoïdes du poumon ou survenant sur des terrains inhabituels comme les cancers du sein de l’homme, les néphroblastomes de l’adulte. L’ensemble des cancers pédiatriques ne représentent que 1 % de l’ensemble des cancers et pourraient tous être considérés comme des cancers rares. Le Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant (RNTSE) enregistre de façon exhaustive tous les nouveaux cas de cancers survenant en France chez les enfants de moins de 15 ans depuis l’année 2000, soit environ 1 600 cas par an. Le tableau I donne l’histologie des tumeurs solides malignes rares, c’est-à-dire moins de 10 cas par an pour la population pédiatrique française. En termes de prise en charge thérapeutique, il est habituel de classifier les tumeurs pédiatriques selon des grandes classes : 1. les tumeurs embryonnaires, dites du blastème ; 2. les sarcomes des parties molles et les sarcomes osseux ; 3. les tumeurs cérébrales ; 4. les carcinomes ; 5. les autres tumeurs inclassables. Chacun de ces sous-types regroupe des tumeurs fréquentes et des tumeurs rares dont nous détailleront ici seulement celles qui ne sont pas traitées dans des chapitres spécifiques.
désignées par le suffixe « blastome » : par exemple néphroblastome, neuroblastome, médulloblastome… Ces tumeurs sont les plus fréquentes des tumeurs pédiatriques mais certaines de ces tumeurs sont très rares comme l’hépatoblastome, le pancréatoblastome, le pneumoblastome, l’esthésioneuroblastome ou le néphroblastome se développant sans rapport anatomique avec le rein.
Hépatoblastome Il représente deux tiers des tumeurs malignes du foie de l’enfant et de l’adolescent (79 % pour les enfants de moins de 15 ans et 66 % chez les enfants de moins de 20 ans). C’est une tumeur du petit enfant, dont le diagnostic est fait avant l’âge de 20 mois. Le traitement repose essentiellement sur une chimiothérapie basée sur le cisplatine et la doxorubicine. L’atteinte de l’ensemble du foie ou l’existence de plusieurs foyers tumoraux, la présence d’un envahissement vasculaire, l’existence de métastases, un taux d’_-FP normal ou sa lente décroissance sous chimiothérapie sont des facteurs de mauvais pronostic. La survie globale des patients ayant un hépatoblastome est de 70 %. À l’opposé, l’hépatocarcinome apparaît habituellement chez l’enfant plus âgé, avec une fréquence de survenue maximale entre 10 et 14 ans. Il est fréquemment associé à une pathologie préexistante du foie : hépatite B ou C, tyrosinémie, galactosémie, cirrhose biliaire primitive, maladie de Byler ou déficit en alpha-1- antitrypsine. La survie globale des enfants ayant un hépatocarcinome est de 25 %.
Pancréatoblastome
Tumeurs embryonnaires, dites du blastème Elles sont constituées de cellules immatures semblables à celles de l’ébauche embryonnaire d’un organe ou d’un tissu (blastème). Ces tumeurs sont
Il est une tumeur spécifiquement pédiatrique mais extrêmement rare : une cinquantaine de cas est actuellement recensée dans le monde. Seules 3 des 50 tumeurs recensées s’intègrent dans un syndrome de Beckwith-Wiedemann. Le diagnostic
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Tumeurs malignes rares Tableau I – Nombre de cas annuels observés en France des tumeurs solides malignes pédiatriques.
Tumeurs embryonnaires
Tumeurs des glandes endocrines
Tumeurs neuro-endocrines
Tumeurs épithéliales Carcinome
Tumeurs cutanées
Sarcomes rares
Tumeurs cérébrales
Intracrâniennes
Tumeurs germinales
Gonadiques
Extra-gonadiques et extra-crâniennes
Autres tumeurs
Pancréatoblastome
CCT). Aucune mutation n’a été retrouvée dans les 47 fibromatoses non desmoïdes qui ont servi de contrôles. En revanche, l’expression nucléaire de la `-caténine en immunohistochimie (IHC) n’est pas un bon marqueur car si toutes les tumeurs desmoïdes sont positives, 72 % des fibromatoses non desmoïdes le sont aussi (11). Les taux de PDGF (platelet derived growth factor) sont élevés dans les tumeurs desmoïdes, ce qui peut rendre intéressant le ciblage par imatinib de cette voie. Cependant, en IHC, il n’est retrouvé aucune expression de KIT ou de PDGFR_. PDGFR` est exprimé aux mêmes taux que les fibroblastes et la protéine n’est pas phosphorylée et est donc peu activée. De même, aucune mutation de KIT, PDGFRA ou PDGFRB n’est observée (10). Le gène suppresseur de tumeur Rb1 peut aussi être sous-exprimé (12).
peuvent rester stables ou même régresser. Il ne faut pas perdre de vue que ces lésions sont rarement létales et que les traitements peuvent être responsables d’une importante morbidité. De plus, l’évolution est imprévisible. Après traitement, le taux de récidive locale est élevé, estimé entre 19 et 75 %, car l’infiltration microscopique peut aller jusqu’à 2 ou 3 cm au-delà de la tumeur palpable. La majorité des récidives a lieu dans les 3 ans et en tout cas aucune n’a été décrite au-delà de 6 ans (13, 14). Il est possible que le taux de récidive soit plus élevé chez les jeunes patients. Pour les tumeurs abdominales, le taux de récidive est plus élevé, de l’ordre de 57 à 86 % avec plus de complications voire des décès du fait de la localisation (1). Pour les tumeurs desmoïdes abdominales, une étude a montré qu’en l’absence de traitement 10 % disparaissent spontanément, 30 % alternent progression et régression et 50 % restent stables (15). Une petite étude de 6 patients du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center qui ont refusé une amputation a montré qu’aucun n’a progressé et trois ont vu leur tumeur régresser spontanément (1). Une étude française confirme cette observation avec deux tiers des patients non opérés qui ne progressent pas (16).
Chirurgie Une exérèse chirurgicale large, lorsqu’elle n’est pas mutilante, reste le traitement de choix des tumeurs desmoïdes mais, en raison de leur caractère infiltrant, le taux de récidive est élevé. L’objectif à atteindre est celui de marges microscopiques saines mais les séries publiées de plus de 100 patients n’arrivent pas à prouver que l’envahissement des marges peut être lié à la rechute (17-21). En cas de récidive, une nouvelle chirurgie quand elle est possible obtient des taux de guérison qui restent les mêmes que ceux d’une chirurgie première (22). Les chirurgies mutilantes sont à proscrire dans le cadre de cette tumeur d’évolution locale. La surveillance se fait par examen clinique et IRM.
Prise en charge thérapeutique
Radiothérapie
L’approche est multidisciplinaire et peut comporter la chirurgie, la radiothérapie ou des traitements médicaux, voire une simple surveillance.
La radiothérapie externe, à la dose de 50 à 60 Gy en étalement classique, est efficace si la chirurgie est impossible. L’intérêt de la radiothérapie adjuvante en cas de marges envahies est controversé dans les plus grandes séries publiées avec démonstration d’un bénéfice (17, 18) ou non (19-21). Chez l’enfant, du fait des complications tardives, la radiothérapie ne sera proposée qu’en dernière extrémité.
Abstention Cette option est raisonnable chez des patients avec de petites tumeurs asymptomatiques qui
Sarcomes rares – Tumeurs desmoïdes ou fibromatoses agressives 161
Traitements systémiques Ils sont proposés pour les lésions inopérables ou récidivantes. Le tamoxifène a montré dans d’anciennes études des taux de réponse allant jusqu’à 50 % (23, 24). Les progestatifs ou les analogues de la LH-RH et les anti-aromatases peuvent aussi être utilisés. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été utilisés seuls ou en association avec l’hormonothérapie (25). Les résultats sont variables et reposent sur des petites séries ou des cas cliniques isolés. L’interféron alpha n’a pas démontré de réel intérêt. La chimiothérapie est efficace. Une première étude chez 30 patients a montré que le méthotrexate et la vinblastine hebdomadaires induisaient 40 % de réponses et 60 % de stabilisations. Après un suivi médian de 75 mois, la survie sans progression actuarielle à 10 ans est de 67 % (26). Dans une autre étude de phase II, chez 28 patients, cette association a donné 31 % de réponses et 36 % de stabilisations, 64 % des patients ont progressé après un délai médian de 9,1 mois, et 29 % ne progressent pas après un recul médian de 43,4 mois (27). Dans une étude prospective, chez 7 patients atteints d’APF et souffrant d’une tumeur desmoïde, l’association de doxorubicine et de dacarbazine suivies d’un anti-COX2 a permis une réponse objective chez tous les patients avec une médiane de survie sans progression de 74 mois (28). L’imatinib semble intéressant mais est encore en cours d’évaluation (10, 29). Chez 19 patients traités à la dose de 800 mg/j, 3 (16 %) ont répondu et 4 (21 %) ont été stabilisés plus d’un an avec un taux de contrôle à un an de 37 %. Il existe une corrélation inverse entre les taux sériques de PDGF-BB et l’efficacité de l’imatinib.
Conclusion Les tumeurs desmoïdes sont donc des tumeurs localement agressives dont le comportement est imprévisible. Elles sont rarement mortelles mais peuvent être responsables de graves troubles fonctionnels. Devant les possibles stabilisations ou régressions spontanées, les traitements agressifs devront être pesés. De plus, ces caractéristiques rendent difficile la recherche clinique pour évaluer de nouveaux traitements chez des tumeurs rares et idéalement l’étude de nouvelles drogues doit se faire avec un bras comparateur. Une association de patients atteints de cette tumeur a été créée (www.sos-desmoide.asso.fr).
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Chapitre
Méningés et cérébraux
9-5
N. Binh Bui
Introduction localisations cérébrales et méningées primitides sarcomes sont très rares. Ces tumeurs ne Lsontesvesrapportées habituellement que sous forme de cas clinique ; les séries sont rares avec peu de malades collectés de manière rétrospective sur plusieurs décennies (1, 2). Ces tumeurs posent des problèmes nosologiques et de diagnostic en raison de leur rareté. Leur prise en charge repose aujourd’hui essentiellement sur le traitement locorégional.
tumeurs intracrâniennes primitives. Elles surviennent au niveau de la dure-mère, sans localisation intracrânienne préférentielle ; des localisations rachidiennes et orbitaires ont aussi été rapportées. Il n’y a pas de distribution particulière selon le sexe, mais une légère prédominance masculine a été rapportée. Le pic de fréquence se situe aux 4e et 5e décades, avec un âge médian à 42-45 ans, mais ces tumeurs peuvent être rencontrées à tout âge, y compris chez l’enfant, pour environ 10 % des cas.
Clinique et diagnostic
Incidence et facteurs de risque L’incidence des sarcomes cérébraux ou méningés est difficile à évaluer dans la littérature. Les sarcomes intracrâniens représentent de 0,06 à 0,7 % des tumeurs intracrâniennes primitives (3) et un taux de 0,1 % est indiqué dans le manuel de classification des tumeurs de l’OMS (4). Par ailleurs, à l’Institut Gustave-Roussy, les localisations nerveuses centrales primitives ont représenté 0,4 % des sarcomes des tissus mous recensés dans cette institution (1). Parmi les facteurs de risque, seule l’association à une irradiation préalable a pu être rapportée (5) ; la survenue de sarcomes intracrâniens reste cependant marginale dans ces conditions comparée à la fréquence des méningiomes et des gliomes notamment (6, 7). Des cas de léiomyosarcomes cérébraux primitifs associés au virus EBV sur terrain immunodéprimé ont été décrits (8).
Hémangiopéricytome (HPC) méningé Incidence Les HPC représentent 2 à 2,5 % des tumeurs méningées (9), soit environ 0,4 % de l’ensemble des
La symptomatologie présentée par les patients est dominée par des signes d’hypertension intracrânienne, en particulier des céphalées ; des signes de localisation neurologique sont rapportés dans 25 à 30 % des cas ; l’association avec des hémorragies cérébrales ou sous-durales révélatrices est possible et est à mettre sur le compte de la vascularisation tumorale très développée ; cependant une comitialité révélatrice apparaît rare. Le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic a été évalué entre 4 et 7,5 mois et est ainsi sensiblement plus court que pour les méningiomes. Les HPC méningés se présentent sous forme d’une tumeur unique, macroscopiquement bien délimitée ; en cas (rare) de lésions multiples, un essaimage lésionnel précoce se discute plus que des tumeurs primitives multiples (10). Divers critères radiologiques distinguent méningiome et HPC, tels que l’absence d’ossification réactionnelle, la possibilité d’une ostéolyse crânienne associée, un aspect plus bourgeonnant avec un raccordement à la méninge moins sessile, une hétérogénéité intralésionnelle, l’absence de calcifications, un œdème péri-lésionnel. Aucune caractéristique morphologique, scannographique ou IRM n’est réellement spécifique. En revanche, le profil spectroscopique des HPC, avec une augmentation de la concentration en myoinositol, en choline et en lipides associés à une diminution de NAA et PCR/CR, pourrait différencier
164 Tumeurs malignes rares ces tumeurs des tumeurs bénignes, méningiomes ou schwannomes ; cette technique n’est pas employée en pratique clinique courante. Ces données demandent aussi à être confirmées, comme les caractéristiques en imagerie par TEP, avec dans les HPC une faible utilisation du glucose, une augmentation de la perfusion tumorale et une augmentation de la fixation du 11C-méthionine. Au final, si l’on peut suspecter un HPC méningé devant un « méningiome » inhabituel, seule l’anatomopathologie permet le diagnostic de certitude.
Anatomie pathologique Ces tumeurs posent sur le plan anatomopathologique des problèmes diagnostiques et nosologiques. Elles ont été initialement décrites comme une variété angioblastique des méningiomes mais les différences morphologiques, immunohistochimiques et ultrastructurales ont amené à les considérer comme une entité tumorale distincte depuis 1993 dans la classification de l’OMS (4). Les HPC restent parfois difficiles à distinguer des méningiomes atypiques en raison d’un recouvrement partiel dans leurs caractéristiques morphologiques, mais les HPC ont théoriquement un réseau de réticuline dense et, en immunohistochimie, une positivité du facteur XIII et une négativité de l’EMA. Dans les cas équivoques, la positivité de CD99 et de BCL2 dans les HPC peut être déterminante (11). Sur le plan cytogénétique et moléculaire, divers réarrangements ont été rapportés dont des réarrangements de 12q13 ; cependant une étude en CGH (Comparative Genomic Hybridization) portant sur des HPC périphériques n’a pas retrouvé de perte ou de gains de régions chromosomiques significatives (12). Ces anomalies cytogénétiques comme les délétions possibles du gène CDKN2A en 9q contribuent à distinguer les HPC comme une entité distincte des méningiomes. En revanche, la distinction entre HPC et tumeur fibreuse solitaire méningée (13) doit être remise en cause au niveau intracrânien comme dans les autres localisations (14). Les TFS, dont 78 cas ont été recensés dans une revue de la littérature récente (13), sont caractérisés par une morphologie de tumeur à cellules fusiformes et, sur le plan immunohistochimique, par une positivité à la vimentine, au CD34 et au CD117 ainsi que par la négativité à l’EMA, à la pancytokératine et au GFAP (antigène glial). En fait, ces distinctions immunophénotypiques ne paraissent pas décisives et la distinction entre HPC et TFS peut être impossible ; par ailleurs, des cas diagnostiqués initialement comme HPC ont pu présenter un phénotype de TFS à la rechute. Au final, les HPC méningés ne représenteraient que des formes cellulaires de TFS, et les aspects histologiques représentent un continuum (14, 15).
Traitement Sur le plan thérapeutique, l’exérèse chirurgicale représente toujours l’élément essentiel de la prise en charge (16, 17). La chirurgie est rendue délicate par le caractère très prononcé de l’hypervascularisation tumorale. La mortalité péri-opératoire, qui a pu atteindre 27 %, est devenue quasi nulle dans les séries récentes, avec les techniques modernes de dissection neurochirurgicale et l’emploi raisonné d’embolisations tumorales préopératoires. Dans les séries rapportées, le taux de résection chirurgicale complète est de 50 à 67 % des cas, mais l’incidence des rechutes locales est très élevée, jusqu’à 85-90% des cas ; le risque de rechute est par ailleurs très prolongé : dans une série publiée (18), le risque de rechute à 5 ans, 10 ans et 15 ans était estimé à 65 %, 76 % et 87 % respectivement. Une résection chirurgicale macroscopiquement complète a une valeur pronostique pour le contrôle local : Soyuer et al. ont rapporté un contrôle local à 5 ans de 84 % en cas de résection complète, contre 38 % en cas de résection incomplète (19) : les médianes de survie sans rechute locale rapportées sont d’environ 5 ans (16, 20). Il a aussi été rapporté au fil des récidives des délais de rechutes de plus en plus réduits et un bénéfice clinique fonctionnel de la chirurgie allant décroissant. L’efficacité de la radiothérapie conventionnelle (18, 21) et de la radiochirurgie (22) sur les HPC méningés est limitée lorsque l’on s’adresse à des volumes macroscopiques résiduels après exérèse incomplète ou à des récidives. Cela est à rapprocher des données concernant ce type de traitement dans la prise en charge des sarcomes des tissus mous hors du système nerveux central, avec un bénéfice de la radiothérapie inversement corrélé au volume tumoral et une radiocurabilité pour des volumes seulement microscopiques. Compte tenu de la rareté de ces tumeurs, aucune étude contrôlée de l’efficacité de la radiothérapie postopératoire n’a été réalisée. L’apport de la radiothérapie postopératoire n’est établi que par la comparaison rétrospective de groupes de patients irradiés ou non en postopératoire (9, 18) et ces résultats doivent être encore relativisés par les faibles effectifs considérés. Dans une série de 44 malades de la Mayo Clinic (18), une radiothérapie postopératoire suivant la première résection augmentait le temps moyen à la rechute de 34 mois à 75 mois, le risque de récidive locale était réduit de 86 % à 52 % ; dans une autre série, une récidive locale a été constatée dans 12 % des cas chez 8 malades ayant reçu une irradiation postopératoire, contre 88 % chez les 9 patients non irradiés (9). Les HPC méningés sont aussi caractérisés par le risque d’une dissémination dans le névraxe et hors du névraxe. Les localisations les plus fréquentes sont l’os, les poumons, le foie et plus rarement les ganglions lymphatiques,
Sarcomes rares – Méningés et cérébraux 165 la cavité abdominale ou les tissus mous. Le délai jusqu’à la dissémination est souvent grand, avec une médiane de 8 ans. Dans la série de Guthrie et al. (18), la moyenne est de 99 mois et le taux de métastase hors du névraxe à 10 ans et à 15 ans est de 33 % et 64 % respectivement, pour une survie globale à 5, 10 et 15 ans de 67 %, 40 % et 23 % respectivement. Les séries rapportées ont des effectifs trop réduits pour permettre d’établir des facteurs de risque ou la relation éventuelle entre récidive locale et dissémination de la maladie ; il faut noter cependant que dans une étude a été rapportée une corrélation entre la présence d’un index mitotique de 5 pour 10 champs à fort grossissement, la nécrose, le pléomorphisme nucléaire et la cellularité élevée et un pronostic global péjoratif (23).
Autres sarcomes du système nerveux central Ces tumeurs sont extrêmement rares et ont, pour l’essentiel, été rapportées sous forme de cas cliniques. Elles sont plus volontiers supra-tentorielles que sous-tentorielles ou spinales (2). La plupart sont des tumeurs méningées, ce qui peut amener parfois à discuter l’extension d’une tumeur osseuse voire du scalp (24) ; quelques unes sont intracérébrales et peut alors se poser le diagnostic différentiel avec une dissémination métastatique d’une localisation périphérique plus classique (25, 26). Ces tumeurs sont habituellement isolées au moment du diagnostic ; mais des formes multifocales, voire des sarcomatoses (27), ont été rapportés, qui là encore, font poser la question d’une extension, de contiguïté ou métastatique. La symptomatologie présentée est sans spécificité mais dominée par une hypertension intracrânienne, avec éventuellement des signes déficitaires qui dépendent de la localisation, mais rarement une épilepsie. Il a été rapporté, pour des types histologiques hypervascularisés, comme les sarcomes d’Ewing, la possibilité d’hématomes intracrâniens révélateurs (28).
Sarcomes d’Ewing Les sarcomes de la famille « Ewing » ou PNET périphériques sont des tumeurs à petites cellules rondes caractérisées en immunohistochimie par une positivité d’une glycoprotéine de surface, le CD 99, codée par le gène MIC2 et sur le plan génétique par une translocation, t(11,22), impliquant le gène EWS, en 22q12, dont la plus fréquente (85 % des cas) est la translocation t(11 :22)(q24 :q12). Cette translocation est détectable en routine clinique par technique de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization).
Les gènes résultant de la fusion sont fonctionnels et leurs transcrits détectables par RT-PCR, technique qui permet d’en préciser aussi le type exact. Ces PNET de type périphérique se distinguent ainsi des PNET dits de type central (médulloblastomes, pinéaloblastomes et PNET cérébrales) dont les anomalies génétiques les plus fréquentes sont un iso chromosome 17q et une amplification de c-myc. Le profil immunohistochimique est aussi différent, avec notamment l’expression d’antigènes gliaux tels que GFAP (4, 29-31). Les sarcomes de la famille Ewing intracrâniens se distinguent aussi des PNET centrales par une localisation méningée, le plus souvent extra-axiale. Elle s’en distingue aussi sur le plan évolutif par la possibilité d’un essaimage hors du névraxe dans 25 % des cas publiés. Sur le plan clinique, la distribution d’âge des sarcomes d’Ewing intracrâniens n’apparaît pas différente de celles des tumeurs périphériques, avec une forte prédominance d’enfants et d’adolescents. La prise en charge repose sur une exérèse chirurgicale complète, une irradiation complémentaire et, comme pour les sarcomes de type Ewing des autres localisations, une chimiothérapie systémique, basée essentiellement sur la doxorubicine, l’actinomycine D, l’ifosfamide, la vincristine et le cyclophosphamide.
Tumeurs rhabdoïdes primitives du système nerveux central Ces tumeurs ont d’abord été individualisées au niveau rénal chez l’enfant, puis au niveau des tissus mous périphériques et, enfin, au niveau du système nerveux central, avec une centaine de cas publiés. Elles auraient une fréquence 10 à 11 fois moindre que les médulloblastomes soit environ 0, 05/100 000 enfants de moins de 15 ans. Les tumeurs rhabdoïdes sont caractérisées par un aspect morphologique particulier, une monosomie éventuelle du chromosome 22 et surtout une perte fonctionnelle de hSNFS/INI1, détectable en immunohistochimie (32-34) ou par la mise en évidence directe de la mutation inactivatrice. Les tumeurs rhabdoïdes du système nerveux central affectent des enfants jeunes, avec une fréquence particulière avant 3 ans et une prédominance féminine. Le pronostic de ces tumeurs est très péjoratif, avec une évolution locale et une diffusion essentiellement au névraxe, une médiane de survie globale estimée à 15 mois (35, 36), très inférieure à celle des PNET centrales et notamment des médulloblastomes avec lesquels ils ont été longtemps confondus. Le traitement de ces tumeurs est rendu particulièrement délicat en raison du très jeune âge des malades. La radiothérapie est considérée comme contre-indiquée avant l’âge de 3 ans mais lorsqu’elle peut être réalisée, elle paraît induire des survies
166 Tumeurs malignes rares prolongées (37). Des résultats encourageants ont aussi été rapportés récemment, avec un traitement combinant chirurgie, éventuellement une radiochirurgie de type cyberknife et surtout une polychimiothérapie intensive (38) ou intensifiée (39).
Chondrosarcomes Il s’agit le plus souvent de chondrosarcomes mésenchymateux, plus rarement de formes différenciées ou myxoïdes (40, 41). Ces tumeurs doivent se distinguer d’une extension intracrânienne de tumeur du crâne osseux et aussi des chordomes dans les localisations paramédianes et de la base du crâne. La revue de la littérature effectuée par Salviati et al. en 2005 (42) recensait 55 cas de chondrosarcomes intracrâniens primitifs. Les patients avaient un âge moyen de 25 ans sans prédominance de sexe. La plupart des tumeurs avaient leur origine dans la dure-mère mais dans 5 % des cas la localisation était intraparenchymateuse. Les localisations spinales représentent environ 25 % des cas. Le pronostic rapporté a surtout été corrélé avec la qualité de l’exérèse chirurgicale. Les décès ont été essentiellement liés à des rechutes locales ; toutefois des évolutions métastatiques périphériques notamment pulmonaires ont été rapportées pour 10 à 20 % des chondrosarcomes mésenchymateux.
Autres sarcomes Parmi les autres types de sarcomes intracrâniens, les fibrosarcomes, les histiocytofibromes malins et les sarcomes indifférenciés sont les moins rares (43). Ils surviennent dans le parenchyme cérébral ou spinal, ont été rapportés à tout âge mais surtout chez l’adulte (médiane : 35 ans). La symptomatologie est aspécifique et dépend de la localisation et de la taille de la tumeur. Le traitement repose essentiellement sur une exérèse tumorale complète et une radiothérapie complémentaire. Aucun bénéfice lié à une chimiothérapie ne se dégage des cas rapportés. La survie rapportée dans la série de la Mayo Clinic est de 52 % à 5 ans. Une évolution en dehors du système nerveux est possible (1). Dans la série de Oliveira et al., se dégage une corrélation nette de l’évolution avec le grade histopronostique, comme dans les sarcomes des tissus mous périphériques (3).
Léiomyosarcomes intracrâniens Les léiomyosarcomes des méninges ou du système nerveux central sont exceptionnels (44) et sont associés ou non à des structures vasculaires. Une variété particulière, qui représente la plupart des
cas décrits depuis 1997 (45), est constituée par les léiomyosarcomes associés au virus Epstein-Barr (EBV), proliférations rapportées sur terrain immunodéprimé congénital ou acquis, après transplantation ou infection HIV (46). Des localisations intracrâniennes ou spinales, méningées (8, 45, 47, 48) ou plus rarement intraparenchymateuses (49) ont été décrites, isolées ou associées à des localisations périphériques. Ces tumeurs peuvent être rencontrées chez l’enfant comme chez l’adulte, pourraient être plus fréquentes chez l’asiatique (50, 51) et présentent une histologie variable avec parfois un aspect franchement malin, et ailleurs une malignité décrite comme plus douteuse (49). Le traitement repose sur une exérèse chirurgicale la plus complète possible et une radiothérapie complémentaire. Dans les léiomyosarcomes EBV+ après transplantation, une réduction de l’immunodépression médicamenteuse peut permettre une stabilisation, parfois prolongée (52). Il a aussi été rapporté sur ce terrain la possibilité de régressions tumorales prolongées sous sirolimus, probablement liées à l’effet inhibiteur de mTOR des dérivés de la rapamycine (51).
Sarcomatose méningée Un cas particulier est constitué par la sarcomatose méningée. Il s’agit d’une condition clinique exceptionnelle dont une quinzaine de cas ont été rapportés et n’ont pu être diagnostiqués ante mortem que dans peu de cas, tant la symptomatologie et les signes radiologiques sont peu spécifiques (27). Cette maladie est constamment fatale. Sur le plan histopathologique, il s’agit d’une prolifération à cellules fusiformes indifférenciée non méningothéliale. Cette entité reste discutée, la plupart des cas rapportés pouvant correspondre, sur le plan histologique, à d’autres tumeurs primitives ou secondaires indifférenciées (43).
Conclusion Les tumeurs mésenchymateuses primitives des méninges ou du parenchyme cérébral ou médullaire sont des tumeurs rares qui posent d’abord un problème diagnostic difficile. Une étude anatomopathologique experte doit éliminer les étiologies plus fréquentes, métastatiques ou primitives du névraxe et des méninges et une étude neuroradiologique doit éliminer une extension de contiguïté d’une tumeur primitive osseuse ou des tissus mous adjacents. Un diagnostic moléculaire doit être demandé lorsque la tumeur présente une anomalie génétique caractéristique, comme les sarcomes
Sarcomes rares – Méningés et cérébraux 167 d’Ewing ou les tumeurs rhabdoïdes. Le traitement des sarcomes méningés ou cérébraux repose d’abord sur la possibilité d’une exérèse chirurgicale complète et celle-ci doit être suivie d’une radiothérapie complémentaire. Dans les cas inopérables et quand une exérèse complète n’est pas possible, le traitement repose sur la radiothérapie ; on peut espérer que les nouveaux équipements type cyberknife ou tomothérapie puissent encore améliorer la précision balistique et permettre une augmentation des doses. Le rôle de la chimiothérapie dans les sarcomes cérébraux est certainement marginal, sauf le cas particulier du sarcome d’Ewing. Ces traitements peuvent être utiles dans les formes disséminées et notamment en cas de dissémination périphérique de la maladie.
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Localisation uro-génitale
9-6
H. Boyle, C. Chevreau, J.-P. Droz
Introduction es sarcomes urogénitaux de l’adulte sont des tuLmeurs meurs rares représentant moins de 2 % des tuurogénitales (1). L’équipe du Memorial SloanKettering a publié son expérience sur 131 patients traités pour des sarcomes urogénitaux de 1977 à 2003. Les résultats sont issus d’une base de données construite de manière prospective depuis 1982. Sur 25 ans, 131 patients ont été entrés dans cette base de données. 87 % étaient des hommes. Dans 43 % des cas, il s’agissait de tumeurs paratesticulaires. Il y avait environ 15 % de primitif prostatique et 15 % de primitif vésical, 11 % étaient des sarcomes rénaux. Plus de trois quarts des tumeurs étaient de haut grade, ce qui est plus important que pour les sarcomes d’autres sites (environ 60 %). Il s’agissait le plus souvent de léiomyosarcomes (29 %) ou de liposarcomes (26 %). Les taux de survie spécifique à 5 ans et 10 ans respectivement sont de 56 % et 42 %. En analyse multifactorielle, la grande taille de la tumeur et la présence de métastase sont associées à un mauvais pronostic. Les modalités de traitement ne sont pas détaillées dans cette série.
représentent moins de 1 % des tumeurs vésicales. Le ratio homme/femme est de 2/1. L’exposition au cyclophosphamide est un facteur de risque possible. Les patients se présentent le plus souvent avec une hématurie qui fait découvrir des tumeurs de grandes tailles, tumeurs mesurant plus de 5 cm en général. Le taux de métastases rapporté dans une série de 18 cas est de 60 % (2-4). Ces tumeurs sont constituées de faisceaux enchevêtrés de cellules fusiformes avec des atypies nucléaires plus ou moins marquées. Elles peuvent être de haut grade ou de bas grade selon la différentiation, la quantité d’atypie et le nombre de mitoses. Les cellules expriment habituellement l’actine et la vimentine et souvent la desmine mais pas les marqueurs épithéliaux (cytokératine AE1/AE3).
Rhabdomyosarcomes
Le mode de révélation le plus fréquent des tumeurs de vessie quel que soit le type histologique est l’hématurie. Les tumeurs vésicales sont habituellement des carcinomes urothéliaux dont le facteur favorisant principal est le tabac. Les sarcomes vésicaux représentent moins de 2 % des tumeurs de vessie et ce diagnostic est fait sur l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire ou de la biopsie (2, 3).
Ce sont des tumeurs exceptionnelles chez l’adulte, en revanche c’est le type histologique prédominant chez les enfants. Vingt pour cent des rhabdomyosarcomes de l’enfant naissent de la vessie. L’hématurie est le mode de révélation le plus fréquent mais parfois ils peuvent se révéler par une masse abdominale ou une dysurie. Il existe une légère prédominance masculine. Sur le plan histologique, il s’agit le plus souvent de rhabdomyosarcomes embryonnaires. Les formes botryoïdes, qui ont une croissance polypoïde essentiellement intraluminale, sont de meilleur pronostic que les formes qui ont une croissance invasive. Le traitement repose sur une stratégie thérapeutique associant une chirurgie conservatrice, une chimiothérapie et une radiothérapie, le plus souvent dans le cadre de protocoles (européens ou internationaux) (2, 3, 5).
Léiomyosarcomes
Angiosarcomes
Les léiomyosarcomes sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes dans la vessie mais ils
Il s’agit de tumeurs développées aux dépens des cellules endothéliales de vaisseaux. Il s’agit de tu-
Sarcomes vésicaux
170 Tumeurs malignes rares meurs exceptionnelles (une dizaine de cas a été rapportée dans la littérature). Elles sont révélées par des hématuries. Elles touchent plus souvent les hommes que les femmes et surviennent souvent après une irradiation pelvienne. Les expositions au chlorure de vinyle et à l’arsenic sont aussi des facteurs de risque. Elles sont constituées de structures ressemblant à des vaisseaux anastomosés, remplis de sang et bordées par des cellules endothéliales atypiques. Elles expriment le CD31 et le CD34. Le diagnostic différentiel est parfois difficile avec les sarcomes de Kaposi des immunodéprimés. Il s’agit d’une tumeur très agressive de mauvais pronostic, souvent découverte à un stade localement avancé ou métastatique (2, 3).
Autres Des cas d’ostéosarcomes, d’histiocytomes fibreux malins, de liposarcomes et de tumeurs neuroectodermiques primitives ont été décrits (2, 3).
Traitement Il n’y a pas de recommandations précises sur la prise en charge de ces sarcomes. Le traitement de base des formes localisées doit être une exérèse chirurgicale monobloc et complète par une équipe expérimentée dans la chirurgie du sarcome. Les traitements complémentaires (radiothérapie et chimiothérapie) seront discutés au cas par cas.
(STUMP) et en sarcome stromal prostatique selon la cellularité du stroma, le nombre de mitoses, la nécrose et la prolifération stromale. Il semble exister un continuum entre ces différentes lésions (2, 6,7). Elles sont révélées le plus souvent chez des hommes de plus de 50 ans par une rétention aiguë d’urines ou par une anomalie au toucher rectal. Le traitement des STUMP dépend des symptômes. Dans une série de 18 patients, 2 patients ont eu traitement radical. Les autres patients n’ont pas eu un traitement radical et 46 % ont eu une récidive symptomatique. En ce qui concerne les sarcomes du stroma prostatique, l’aspect histologique est variable avec des cellules arrondies ou fusiformes, une architecture variable (en nappe ou en faisceaux). Dans un certain nombre de cas, il y a des éléments glandulaires non néoplasiques dont l’architecture rappelle celle des tumeurs phyllodes mammaires. Trois de quatre patients de la série ont eu une chirurgie d’exérèse radicale. Un seul est vivant sans rechute. Ces sarcomes ont tendance à rechuter localement ou à évoluer sous la forme de métastases, essentiellement pulmonaires et osseuses. Sur le plan immunohistochimique, ces tumeurs expriment le CD34, la vimentine les récepteurs à la progestérone et plus rarement les récepteurs aux œstrogènes. L’actine et la desmine sont souvent positives dans les STUMP mais négatives dans les sarcomes laissant supposer que l’expression des marqueurs musculaires dépend de la différentiation. La prise en charge de ces lésions, qu’elles soient malignes ou non, n’est pas bien codifiée.
Léiomyosarcomes
Sarcomes de la prostate Là aussi les sarcomes sont un type exceptionnel de tumeur de prostate dont l’histologie la plus fréquente est l’adénocarcinome. Dans la série de MSKCC, 16 % des sarcomes urogénitaux étaient des sarcomes de la prostate. L’âge médian au diagnostic était de 36 ans, ce qui est nettement plus jeune que la population atteinte d’adénocarcinome. Plus de deux tiers des patients avaient des métastases au diagnostic (1).
Tumeurs du stroma spécialisé de la prostate Ce sont des tumeurs rares caractérisées par une expansion du stroma prostatique spécialisé associé le plus souvent à une composante glandulaire non néoplasique dont le degré de prolifération est variable. Elles se développent à partir de la partie postérieure de la prostate. On les divise en proliférations stromales prostatiques de potentiel malin incertain
Ils sont classiquement décrits comme les sarcomes les plus fréquents de la prostate. Dans la série du MSKCC, 38 % des sarcomes de la prostate étaient des léiomyosarcomes, 2e en termes de fréquence après les rhabdomyosarcomes (1, 2). Il s’agit de tumeurs plus ou moins bien différenciées atteignant les hommes entre 40 et 70 ans (7, 8). Les symptômes d’obstruction sont le plus souvent présents au diagnostic. Certains patients ont des douleurs périnéales associées. Les tumeurs sont composées de cellules fusiformes organisées dont la ressemblance aux muscles lisses est plus ou moins marquée en fonction du degré de différentiation. La nécrose est souvent présente et il existe de nombreuses mitoses. Ces tumeurs expriment les marqueurs des muscles lisses, à savoir actine muscle lisse et la desmine, et les cytokératines. L’extension est surtout locale avec une tendance à la récidive locale. Certains patients développent des métastases essentiellement pulmonaires. Le traitement des formes localisées repose sur l’exérèse monobloc de la tumeur. Des traitements adjuvants peuvent être proposés. Le pronostic est souvent
Sarcomes rares – Localisation uro-génitale 171 mauvais avec une survie médiane autour de 2 ans. Cependant certaines tumeurs ont une évolution plus indolente (8, 9). Une revue récente de la littérature sur 55 cas retrouve une survie médiane de 17 mois avec un taux de survie actuarielle à 5 ans de 26 %. Les facteurs influençant la survie étaient la présence de métastases et l’existence de marge chirurgicale positive (9).
Rhabdomyosarcomes Dans la série du MSKCC, qui est une série de patients adultes, 43 % des sarcomes de la prostate étaient des rhabdomyosarcomes (1). C’est le sarcome prostatique le plus fréquent chez l’enfant. Il s’agit le plus souvent de la forme embryonnaire. Les tumeurs sont souvent localement avancées, parfois métastatiques. Le traitement repose sur la chimiothérapie et la radiothérapie. Le type de chimiothérapie dépend du sous-type histologique, les formes alvéolaires étant certes plus rares mais de plus mauvais pronostic nécessitent une chimiothérapie plus agressive (2, 5). Des cas isolés d’autres types de sarcomes ont été rapportés, notamment des angiosarcomes, des histiocytomes fibreux malins.
Sarcomes rénaux Présentation générale Ils représentent environ 1 % des tumeurs rénales (10) et présentent comme pour les autres topographies des sarcomes une grande variété anatomopathologique. La forme la plus fréquente est le léiomyosarcome qui représente 50 à 60 % des cas, l’incidence de survenue est identique chez l’homme et chez la femme. La 2e forme la plus fréquente est le liposarcome. Parmi les formes les moins fréquentes, on rencontre l’angiosarcome, les histio-cyto-fibromes malins (une cinquantaine de cas ont été répertoriés). Enfin, de façon plus exceptionnelle, on décrit des ostéosarcomes (une vingtaine de cas rapportée dans la littérature) et des synovialosarcomes (2). La base de données du MSKCC rapporte des informations similaires avec un ratio homme-femme de 2/1, un âge médian au diagnostic de 60 ans. Plus de 85 % étaient localisées au diagnostic. Il y avait 23 % de léiomyosarcomes (ce qui est moins que ce qui était rapporté dans les grandes séries de la littérature) et 35 % de liposarcomes (1). Concernant la présentation clinique, les signes révélateurs sont par ordre de fréquence décroissante : la douleur, le syndrome de masse rénal, plus rarement l’hématurie. Enfin un certain nombre
de ces tumeurs sont découvertes par un bilan radiologique systématique chez des patients non symptomatiques. La taille moyenne de la tumeur est de 11,5 cm. L’étiologie de ces tumeurs n’est pas connue. Elles surviendraient avec une fréquence plus élevée en champ irradié. De même, les agents alkylants donnés comme une chimiothérapie pour notamment les tumeurs malignes ou comme un immunosuppresseur seraient impliqués comme un des facteurs de risque (11). Sur le plan de l’imagerie, le diagnostic est généralement porté sur une volumineuse masse rénale (exception faite des lésions développées aux dépens de la veine rénale) et ne présente pas de caractéristique scannographique particulière. Il s’agit de lésions de taille volumineuse pouvant infiltrer les organes adjacents. Le traitement en l’absence d’extension métastatique, le traitement de référence est la néphrectomie radicale. Celle-ci ne devrait pas contrairement au carcinome rénal être accompagnée d’un curage ganglionnaire. En fait, il n’y a pas de traitement standard adjuvant. Du fait de la rareté des cas, la réflexion sur la prise en charge adjuvante se calque sur celle d’autres sites. Ainsi, le principe d’une irradiation adjuvante ne serait retenu qu’en cas d’exérèse R1 et il n’y a pas de place standard pour un traitement chimiothérapique adjuvant. Dans le cadre des maladies métastatiques, le traitement est extrapolé de la prise en charge des sarcomes des tissus mous. Les sarcomes du rein sont des maladies de pronostic péjoratif. Cette donnée est à pondérer au prorata du type anatomopathologique, le léiomyosarcome est une maladie agressive avec une survie à 5 ans estimée entre 29 et 36 %. La majorité des patients décèdent dans la 1re année du diagnostic, de même pour les angiosarcomes le pronostic est très péjoratif avec une médiane de survie de 7 mois. De façon schématique, le pronostic reste lié au grade de la tumeur et à la taille (2).
Quelques spécificités Léiomyosarcomes Il s’agit de tumeurs ayant pour origine la capsule rénale, le parenchyme rénal ou la veine rénale. Les taux de survie à 5 ans rapportés dans la littérature sont compris entre 29 et 36 % (2, 12). Dans une série récente sur trois centres américains, 9 cas ont été rapportés : 7 étaient des femmes. Cinq de ces patients sont décédés de leur maladie, les 4 autres sont encore en vie dont la moitié n’a pas de signe de la maladie. (13) Concernant le type particulier de léiomyosarcome de la veine rénale, il se caractérise par une prédominance significative du sexe féminin (23/3), il semblerait qu’une majorité intéresse la veine rénale gauche (14). L’approche radio-
172 Tumeurs malignes rares logique par angiographie peut laisser la possibilité d’évoquer l’origine vasculaire.
Angiosarcomes Il s’agit de tumeurs rares des cellules endothéliales, peu de cas ont été répertoriés, la moyenne d’âge de survenue est de 58 ans. Il existe une forte prédominance masculine (ratio 19/4) ce qui ferait évoquer l’hypothèse d’un facteur androgène causal. Le pronostic de ces tumeurs est mauvais du fait de la survenue de métastases hématogènes avec une médiane de survie des cas rapportés de moins de 8 mois (2, 15).
Synovialosarcome Il s’agit là aussi de tumeurs exceptionnelles composées de cellules fusiformes qui se présentent sous la forme de masses rénales uniques mesurant plus de 10 cm. Dans une série indienne de 7 cas, le transcrit de fusion, caractéristique des synovialosarcomes, SYT-SSX résultant de la translocation t(X ;18) a été retrouvé dans les 4 cas où il a pu être recherché. Le traitement a consisté en une néphrectomie radicale chez tous les patients, deux ont rechuté sous une forme métastatique pulmonaire et sont décédés (16).
Sarcomes anaplasiques rénaux C’est une entité qui a été décrite récemment atteignant essentiellement des enfants mais dans la série britannique rapportée en 2007 (17) l’âge au diagnostic allait jusqu’à 41 ans. Il existe une légère prédominance féminine avec un ratio de 1,5 pour 1. Il s’agit le plus souvent de volumineuses tumeurs avec une taille moyenne de 12 cm, composées de cellules fusiformes avec des modifications anaplasiques diffuses caractérisées par des cellules très atypiques et des mitoses anormales. 80 % des tumeurs ont une différentiation chondroïde. Dans cette série, les patients avaient été traités comme ayant des tumeurs de Wilms anaplasiques car elles avaient été diagnostiquées initialement comme telles. Sur les 13 patients avec un suivi d’au moins deux ans, 3 sont décédés (17).
Autres Les histiocytofibromes malins sont considérés comme développés à partir de la capsule rénale et ont une extension en majorité pararénale et rétropéritonéale. Il existe d’exceptionnelles formes inflammatoires caractérisées cliniquement par de
la fièvre et un syndrome inflammatoire biologique avec polynucléose. Les ostéosarcomes rénaux, par opposition à ce que l’on observe dans les ostéosarcomes des os, surviennent chez le sujet plus âgé aux alentours de 40 ans. Le ratio homme-femme est proche de 1. Il s’agit de tumeurs agressives ayant tendance à avoir une extension locorégionale et métastatique.
Conclusion Les sarcomes urogénitaux sont des tumeurs rares et variées dont le diagnostic est fait le plus souvent de manière fortuite sur la pièce opératoire ou la biopsie car la présentation clinique ressemble à celles des tumeurs habituelles de ces organes, à savoir les adénocarcinomes rénaux et prostatiques et les tumeurs urothéliales vésicales. Du fait de la rareté de ces tumeurs, la prise en charge n’est pas bien codifiée et se base sur les recommandations valables pour les autres sarcomes des tissus mous où le rôle de la chirurgie d’exérèse de qualité est primordial.
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Chapitre
Localisations pulmonaires
9-7
N. Girard, J.-F. Cordier
Introduction es sarcomes pulmonaires primitifs regroupent les sarcomes parenchymateux et les sarcomes Lvasculaires atteignant l’artère pulmonaire ou les petits vaisseaux intrathoraciques (1). Ces tumeurs représentent près de 40 % des tumeurs malignes rares intrathoraciques (1, 2), mais sont rapportées dans la plupart des cas sous forme de séries de moins de 5 patients (93 % des publications dans notre analyse (2)).
Sarcomes parenchymateux pulmonaires L’âge moyen des patients est compris entre 50 et 70 ans (tableau I) (2-8). Les symptômes, qui dépendent principalement de la taille et de la localisation de la lésion, sont aspécifiques : toux, dyspnée et hémoptysie. L’imagerie met en évidence une lésion nodulaire habituellement unique, plutôt volumineuse (diamètre compris entre 4 et 25 cm), bien limitée et hétérogène, du fait de remaniements kystiques, nécrotiques et/ou hémorragiques (tableau I) (3, 5, 7). La tomographie par émission de positons au F18-
déoxyglucose met en évidence une hyperfixation (9). La progression tumorale est essentiellement locale, avec un envahissement pariétal ou médiastinal, et les métastases systémiques sont exceptionnelles au diagnostic (moins de 2 % des cas), ce qui permet d’affirmer le caractère primitif de la lésion (4, 7). La confirmation histopathologique peut être obtenue à partir des biopsies bronchiques ou transpariétales, mais la sensibilité exacte de ces techniques est inconnue (4). Le diagnostic définitif est le plus souvent confirmé par l’examen histopathologique complet de la pièce opératoire. Les sous-types histologiques des sarcomes pulmonaires sont identiques à ceux des sarcomes des tissus mous (tableau I), avec un spectre de malignité allant des tumeurs de bas grade aux tumeurs de haut grade. Le sous-type le plus fréquent est le léiomyosarcome (2). L’examen anatomopathologique doit, en plus d’affirmer le caractère malin (la plupart des tumeurs mésenchymateuses ayant une contrepartie bénigne (1)), permettre le diagnostic différentiel avec certains sous-types de tumeurs épithéliales bronchopulmonaires présentant une différentiation sarcomatoïde, comme les carcinomes pléiomorphes, certaines tumeurs myofibroblastiques ou les pneumoblastomes (2).
Tableau I – Caractéristiques cliniques et évolutives des sarcomes parenchymateux pulmonaires primitifs. Sous-type Chondrosarcome Leiomyosarcome Ostéosarcome Sarcome pléiomorphe Rhabdomyosarcome Synovialosarcome
Clinique Prédominance masculine Âge moyen 30-40 ans Prédominance masculine Âge moyen 50-60 ans Prédominance masculine Âge moyen 30-40 ans Prédominance masculine Enfants Kystes pulmonaires congénitaux Prédominance féminine Âge moyen 30-50 ans
Imagerie
Survie à 5 ans
Aspect kystique, calcifications
50-60 %
Masse hétérogène
50-60 %
Masse volumineuse avec plages de calcifications Hyperfixation en scintigraphie au technétium 99m Masse hétérogène Masse volumineuse hétérogène kystique Masse volumineuse hétérogène Fréquent envahissement médiastinal et pariétal
7-10 % 50 % 30 % 45-50 %
176 Tumeurs malignes rares Le traitement des sarcomes pulmonaires repose d’abord sur la chirurgie, qui, compte tenu du caractère généralement limité de ces tumeurs, est associée à des taux de résection complète supérieurs à 80 % (3-8). Comme dans les sarcomes des tissus mous, la radiothérapie adjuvante est discutée en cas de lésion de haut grade et de résection incomplète (5, 6), et les indications de chimiothérapie adjuvante dépendent surtout du grade de la tumeur (3, 8). Cependant, contrairement aux sarcomes des tissus mous, les stratégies néoadjuvantes ne semblent pas augmenter les résultats de la chirurgie (5, 6). En cas de lésion non résécable, le traitement consiste en une chimio-radiothérapie (5, 8). Comme dans les sarcomes des tissus mous, le pronostic dépend principalement de l’obtention d’une résection complète (50 % à 80 % des cas dans les séries chirurgicales publiées), qui, combinée avec un grade tumoral bas, est le meilleur facteur prédictif d’absence de rechute locale et systémique, et de survie. L’influence de la taille de la tumeur sur le pronostic semble être moins importante que dans les sarcomes des tissus mous, notamment en cas de léiomyosarcome (4-8, 10). La survie à 5 ans est comprise entre 40 % et 50 % (tableau I) (3-8).
Sarcomes vasculaires Sarcomes de l’artère pulmonaire Les sarcomes de l’artère pulmonaire surviennent le plus souvent après 50 ans, avec un sex-ratio de 1 (11-18). Le principal sous-type histologique est le léiomyosarcome (1, 2). Les symptômes consistent en une dyspnée, associée parfois à une douleur thoracique, une toux, voire à des hémoptysies, ce qui fait parfois porter le diagnostic initial d’embolie pulmonaire (13). L’échec des anticoagulants et l’existence de signes généraux (amaigrissement et fièvre), sont des éléments du diagnostic différentiel clinique (12, 13, 17). L’imagerie met souvent en évidence une augmentation de la taille des vaisseaux du hile (50 % des cas), avec au scanner une lésion endoluminale, hétérogène et polypoïde, qui, contrairement au thrombus fibrino-cruorique de l’embolie pulmonaire, forme une transition progressive avec la paroi vasculaire, s’associe à une distension vasculaire, à des nodules pulmonaires parenchymateux (40 % des cas), et parfois à un envahissement des valves pulmonaires (20 % des cas) (11, 13, 15, 16). L’angiographie, si elle est pratiquée, peut montrer un mouvement d’avant en arrière du pédicule tumoral rythmé par les contractions myocardiques, et un gradient de pression entre le tronc de l’artère pul-
monaire et l’artère elle-même (11, 15, 16). L’imagerie par résonance magnétique met en évidence un hypersignal hétérogène en séquences T1, périphérique en séquences T2, et augmenté après injection de gadolinium (11, 15, 16), et la tomographie par émission de positons au F18-déoxyglucose montre une hyperfixation intravasculaire, éléments qui ne sont pas retrouvés en cas de thrombus fibrinocruorique (17). Les aspects en échographie cardiaque et en scintigraphie de ventilation-perfusion sont en revanche similaires à ceux de l’embolie pulmonaire (11, 15, 17). La chirurgie extensive est le seul traitement curatif des sarcomes de l’artère pulmonaire. Elle consiste habituellement en une résection tumorale suivie d’une reconstruction vasculaire, associées à une pneumonectomie en cas de lésions parenchymateuses unilatérales (11-18). Les taux de résection sont compris entre 60 % et 75 % (11-18). Quelques cas de tumeurs inextirpables traités par transplantation cardiopulmonaire ont été rapportés, avec une survie sans récidive similaire à celle observée après résection complète (11, 15, 16). L’utilisation de la chimiothérapie et de la radiothérapie adjuvantes pourrait être associée à un meilleur pronostic. Contrairement aux sarcomes des tissus mous, le pronostic est essentiellement lié à la localisation intravasculaire et non au grade tumoral, le décès étant souvent lié à l’obstruction progressive de l’artère pulmonaire. Les séries chirurgicales récentes ont rapporté une survie médiane faible, comprise entre 6 et 12 mois (12, 16).
Sarcomes des petits vaisseaux Les sarcomes des petits vaisseaux diffèrent sur le plan histopathologique des sarcomes de l’artère pulmonaire, et regroupent les hémangioendothéliomes épithélioïdes de grade intermédiaire et les angiosarcomes de haut grade. L’hémangioendothéliome épithélioïde se développe principalement au niveau cutané et hépatique, et exceptionnellement au niveau pulmonaire. Il existe une nette prédominance féminine (80 % des cas) (19-22). La symptomatologie est aspécifique, mais des râles crépitants inspiratoires sont retrouvés dans un tiers des cas (19-21). L’imagerie met en évidence des nodules bilatéraux multiples non calcifiés, de répartition péri-bronchovasculaire, dont la taille est comprise entre 3 et 50 mm (diamètre moyen de 20 mm) et le nombre entre 10 et 20, associés à des opacités infiltrantes en verre dépoli (19-22). Ces nodules sont hyperfixants en tomographie par émission de positons au F18déoxyglucose (21). Le traitement repose sur la résection chirurgicale de l’ensemble des lésions nodulaires, lorsqu’elle est possible ; la radiothérapie et la chimiothérapie sont inefficaces (19-22). L’évolution
Sarcomes rares – Localisations pulmonaires 177 est marquée par une croissance tumorale lente, et des récidives longtemps locales pouvant faire l’objet de résections successives. Des régressions spontanées ont été rapportées. La survie médiane est de 5 à 6 ans (22). Les sarcomes vasculaires de haut grade correspondent aux angiosarcomes (1, 23). Les hémoptysies sont souvent révélatrices (1, 2, 23), et l’imagerie met en évidence de multiples nodules pulmonaires bilatéraux entourés d’un halo de verre dépoli, avec un signal en « chou-fleur » sur l’imagerie par résonance magnétique en séquence T2 (23). La stratégie thérapeutique n’est pas établie, l’extension tumorale contre-indiquant habituellement la chirurgie, et la radiothérapie et la chimiothérapie étant peu efficaces (19). La survie globale est inférieure à un an.
Conclusion Les sarcomes parenchymateux pulmonaires primitifs sont des tumeurs à progression essentiellement locale, dont le traitement repose sur la résection complète chirurgicale. Le diagnostic de sarcome de l’artère pulmonaire doit être évoqué en cas de symptomatologie d’embolie pulmonaire atypique résistant au traitement anticoagulant. Un site Internet est spécifiquement dédié aux tumeurs rares du thorax (24).
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Chapitre
Vue générale
10-1
E. Mitry
e terme général de « tumeur endocrine » (TE) (1) désigne toute tumeur développée à partir des Lcellules du système endocrinien diffus, caractérisée par ses capacités sécrétoires indépendamment de son siège et de son origine embryologique endodermique ou neuro-ectodermique. Le carcinome médullaire thyroïdien est exclu de cette définition.
docrines peu différenciés présentent des critères d’agressivité et sont de moins bon pronostic ; – leur caractère fonctionnel ou non : on distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production de peptides ou d’amines) qui nécessitent un traitement symptomatique spécifique et les tumeurs non fonctionnelles (sans symptômes liés à une production de peptides ou d’amines).
Classification Les tumeurs endocrines sont caractérisées par une différenciation endocrine commune et constituent un groupe de tumeurs hétérogènes dont la présentation clinique, l’évolutivité et le pronostic sont extrêmement différents. On distingue habituellement les TE du tube digestif, les TE pancréatiques et les TE thoraciques. En plus de leur localisation primitive, les TE peuvent être caractérisées par : – leur origine embryologique : tumeurs développées à partir de l’intestin antérieur (foregut), de l’intestin moyen (midgut) ou de l’intestin postérieur (hindgut) (2) ; – des critères morphologiques : la classification histopronostique de l’OMS est actuellement la référence pour les tumeurs digestives (3). Elle distingue quatre groupes tumoraux d’agressivité croissante en fonction de critères histopathologiques tels que la taille, l’extension tumorale, l’architecture, la présence de nécrose, de critères cytologiques et architecturaux, de marqueurs de prolifération tels que l’index mitotique (nombre de mitoses par 10 champs à fort grossissement) et l’expression du ki67 (ou Mib1). Les TE bien différenciées bénignes et les TE bien différenciées de malignité incertaine sont considérées comme ayant le meilleur pronostic. Les carcinomes endocrines bien différenciés et les carcinomes en-
Épidémiologie Les TE sont considérées comme des tumeurs rares et peu de données épidémiologiques sont disponibles. On considère que les TE digestives représentent environ 1 % des tumeurs digestives. Le taux d’incidence estimé pour l’Europe est de 0,84 cas pour 100 000 avec des variations importantes selon les pays (de 0,56 cas pour 100 000 en Europe de l’Est à 2,2 cas pour 100 000 en Europe du Nord) (4). Globalement, l’incidence est plus élevée chez les femmes que chez les hommes avec une différence maximale entre les deux sexes pour la classe d’âge 15-19 ans (sex-ratio = 2,14) (5). Les TE digestives malignes sont rares avant l’âge de 40 ans dans les deux sexes, leur incidence augmentant ensuite plus rapidement chez l’homme que chez la femme (6). Une augmentation de l’incidence des TE au cours des vingt dernières années a été rapportée dans plusieurs pays d’Europe (6-8). Les données épidémiologiques concernant les TE peu différenciées sont rares et il est difficile d’apprécier avec précision leur incidence qui est probablement de l’ordre de 5 à 10 % des TE. Contrairement aux TE bien différenciées, il semble exister une prédominance masculine nette et l’âge médian au moment du diagnostic est en général d’une cinquantaine d’années (9, 10).
182 Tumeurs malignes rares
Prise en charge 4.
Plusieurs modalités thérapeutiques, allant de l’abstention thérapeutique à des résections chirurgicales majeures, peuvent être indiquées et la prise en charge des TE est parfois complexe. La stratégie thérapeutique déprendra essentiellement du site tumoral primitif, du stade d’extension, du type histologique, de l’évolutivité tumorale et du caractère fonctionnel ou non.
5. 6. 7. 8.
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Chapitre
10-2
Pancréas
C. Lombard-Bohas, P. Cassier
Anatomie pathologique es tumeurs endocrines (TE) du pancréas représentent moins de 10 % des tumeurs pancréaLtiques. Macroscopiquement, il s’agit de tumeurs bien limitées, non encapsulées. Microscopiquement, l’aspect est différencié avec des cellules régulières, monomorphes, présentant une faible anisocaryose, et une architecture trabéculaire, insulaire ou acineuse. Le stroma est richement vascularisé, parfois fibrohyalin. Les tumeurs indifférenciées, très proliférantes, sont beaucoup plus rares et proches des carcinomes bronchiques à petites cellules. L’étude immunohistochimique comprend des marqueurs endocrines généraux (chromogranine A, synaptophysine), et des marqueurs spécifiques dirigés contre de nombreux peptides hormonaux. Le pronostic est souvent difficile à évaluer et la classification histopronostiques OMS 2000 (1) revue en 2004 (2), est à la base de la prise en charge de ces TE. Elle comprend trois groupes : tumeur endocrine bien différenciée, carcinome endocrine bien différencié et carcinome endocrine peu différencié (tableau I).
La microdensité vasculaire, d’autant plus élevée que la tumeur est bien différenciée et de bon pronostic, s’avère être un facteur pronostique spécifique aux TE pancréatiques (3-4).
Syndromes de prédisposition génétique Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 Il s’agit de l’atteinte du gène majeur de prédisposition men1 (5), situé sur le chromosome 11 (11q13). L’atteinte est multi-endocrinienne et comprend par ordre de fréquence une hyperparathyroïdie primaire, des TE duodéno-pancréatiques, des tumeurs carcinoïdes gastriques à ECL, des adénomes antéhypophysaires, des tumeurs du cortex surrénalien, des carcinoïdes thymiques. Les TE pancréatiques sont multiples, souvent infracentimétriques. Les gastrinomes représentent la tumeur sécrétante la plus fréquente (6). Un aspect kystique est possible (7).
Tableau I – Classification OMS 2000. Groupe OMS
I : Tumeur endocrine bien différenciée
Caractéristique
Bénigne
Différenciation histologique Atypies cellulaires Nécrose Taille Invasion locale Angioinvasion Engainements périnerveux Index mitotique (nombre de mitoses/10HPF) Index de prolifération Métastases
Malignité incertaine
II : Carcinome endocrine bien différencié Bien différencié
III : Carcinome endocrine peu différencié Peu différencié
Bien différencié
Bien différencié
Absentes
Absentes
Possible, focale
Habituelle, étendue
⭐ 2 cm Intra-pancréatique
> 2 cm Intra-pancréatique
Habituellement > 2 cm Extension extrapancréatique
Habituellement > 2 cm Extension extrapancréatique
Absents
Présents
Possible
Fréquents
2 à 10
Fréquemment > 10
Habituellement > 2 % Possibles
Fréquemment > 15 % Très fréquentes
⭐2 ⭐2% Absentes
Absentes
184 Tumeurs malignes rares
Maladie de von Hippel Lindau Elle est liée à l’altération du gène suppresseur de tumeur VHL, sur le bras court du chromosome 3. Le syndrome associe des hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, des lésions tumorales pancréatiques et rénales, des phéochromocytomes et des tumeurs du sac endolymphatique. Les TE représentent moins de 15 % des atteintes pancréatiques (cystadénomes séreux ou kystes simples plus fréquents). Elles ont pour particularité d’être multifocales, non sécrétantes, de bon pronostic.
Autres Des tumeurs endocrines du pancréas peuvent être observées dans la sclérose tubéreuse de Bourneville et la neurofibromatose de Von Recklinghausen.
Fig. 2 – Métastases hépatiques révélatrices d’une tumeur endocrine pancréatique.
Présentation clinique et biologique Trois tableaux cliniques amènent au diagnostic de TE du pancréas : – un syndrome de masse tumorale dû soit à la tumeur primitive (fig. 1), soit aux lésions métastatiques hépatiques (fig. 2). Les autres atteintes métastatiques sont beaucoup plus rarement révélatrices de la maladie : métastases osseuses, cutanées… Une des caractéristiques des carcinomes endocrines bien différenciés est le contraste existant entre une forte masse tumorale et une parfaite conservation de l’état général des patients : – une découverte fortuite (fig. 3) ; – un syndrome clinique d’hypersécrétion hormonale.
Fig. 3 – Découverte fortuite d’une tumeur endocrine kystique du pancréas.
sent des tableaux bruyants à type de coma, convulsions, ou au contraire insidieux (tableaux psychiatriques avec confusion mentale, amnésie, asthénie, épisodes de fringale). Glycémie, insulinémie et peptide C doivent être mesurés simultanément en conditions basales. Le test de jeûne, pratiqué sous contrôle médical strict, permet la confirmation d’une sécrétion non régulée (8).
Gastrinomes
Fig. 1 – Volumineuse masse tumorale pancréatique révélatrice.
Insulinomes Ils sont pancréatiques dans plus de 98 % des cas, de petite taille, neuf fois sur dix bénins, ils indui-
Ils sont duodénaux dans plus de 60 % des cas et intégrés à une NEM 1 une fois sur quatre (9). L’hypergastrinémie responsable du syndrome clinique de Zollinger-Ellison entraîne une augmentation importante du débit acide basal et un pH luminal constamment inférieur à 2. L’hypersécrétion permanente induit des lésions ulcéreuses sévères en aval du pylore. La présence d’ulcérations dans le deuxième duodénum et au-delà est très caractéristique du gastrinome. Parallèlement sont constatées des œsophagites ulcérées souvent sévères, parfois
Tumeurs neuroendocrines – Pancréas 185 circonférentielles. La sécrétion acide excessive entraîne une dénaturation de la lipase pancréatique et une précipitation des sels biliaires ayant pour conséquences une malabsorption des graisses, et une diarrhée avec stéatorrhée massive. Environ 80 % des patients présentent une diarrhée chronique, 15 % un amaigrissement massif. Certains gastrinomes peuvent sécréter des formes moléculaires de gastrine non reconnues par les dosages standards. L’intérêt du test à la sécrétine persiste alors (6, 9).
Vipomes pancréatiques Ils sont malins dans plus de 75 % des cas. L’hypersécrétion de VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) est responsable du syndrome de VernerMorrison ou choléra pancréatique : il s’agit d’une diarrhée sécrétoire, persistant malgré le jeûne, de volume supérieur à 700 mL/j, parfois supérieure à 10 litres par jour avec pertes potassiques massives. L’hypokaliémie sévère peut induire des complications cardiaques, rénales ou neurologiques. Une acidose métabolique et un amaigrissement massif sont la règle. Des flushes ou des réactions urticariennes peuvent être associés. Une augmentation du VIP dans le sang périphérique au-delà de 50 pg/mL suffit à affirmer un ganglioneuroblastome ou un vipome sous réserve d’une bonne technique de dosage ; il n’y a pas de test de stimulation (10).
Glucagonomes Le signe clinique caractéristique est l’érythème nécrolytique migrateur, c’est une nécrose épidermique prédominant sur la région périnéale, la racine des cuisses, les fesses (fig. 4). L’évolution se fait selon des stades successifs d’érythème, de bulles, d’érosion, et de croûtes, avec des lésions séquellaires polycycliques et pigmentées. Un amaigrissement, des lésions muqueuses à type de stomatite et de glossite, une diarrhée et des douleurs abdominales sont souvent associés. Une phlébite survient dans 30 % des cas, un diabète 8 fois sur 10. Des taux très élevés de glucagon sont observés dans les pathologies tumorales métastatiques (11).
Somatostatinomes Ils sont le plus souvent malins s’ils siègent dans le pancréas (50 %). La présentation clinique associe diabète, lithiase vésiculaire, diarrhée avec stéatorrhée, amaigrissement, hypochlorhydrie (12). Ils sont bénins et associés à une neurofibromatose lorsqu’ils siègent dans le duodénum.
Fig. 4 – Érythème nécrolytique migrateur (glucagonome).
Moyens du diagnostic Le dosage de la chromogranine A, protéine structurelle des granules sécrétoires des cellules endocrines, est actuellement recommandé dans la prise en charge des tumeurs endocrines pancréatiques. Son élévation est relativement spécifique d’une tumeur endocrine et de son extension, sa variation représentative de l’évolution tumorale. (13, 14) L’échographie est souvent prise en défaut pour des tumeurs inférieures à 2 centimètres (15). L’aspect typique est celui de lésions hypoéchogènes par rapport au parenchyme pancréatique. L’écho Doppler et plus récemment l’échographie avec produit de contraste (Sonovue®) permettent de mettre en évidence le caractère hypervasculaire de ces lésions. L’exploration scannographique utilise des techniques hélicoïdales avec des temps d’injection artériels qui seuls peuvent parfois mettre en évidence de petites tumeurs fonctionnelles de par leur caractère hypervasculaire (16). Les TE apparaissent homogènes, de densité tissulaire. Les tumeurs non fonctionnelles, souvent volumineuses, comportent dans 20 % des cas des calcifications (17) avec un aspect hétérogène et des zones de nécrose. Le retentissement canalaire et biliaire est rare et l’envahissement vasculaire l’apanage des tumeurs malignes. Le scanner permet de plus un bilan d’extension locorégional, ganglionnaire et métastatique hépatique. En imagerie par résonance magné-
186 Tumeurs malignes rares tique, les tumeurs endocrines apparaissent hypo intenses en T1 avec saturation de graisse, hyper intenses en T2, avec rehaussement précoce après injection de gadolinium (18). L’utilisation d’autres produits de contraste à base de manganèse permet d’augmenter la sensibilité de la technique (19) qui reste comparable au scanner spiralé (20). L’écho endoscopie permet la détection et le suivi des petites tumeurs en cas de syndrome de prédisposition de type NEM 1 (21), la réalisation de ponctions diagnostiques, la mise en évidence d’un envahissement vasculaire pouvant contre-indiquer un geste chirurgical, la découverte d’adénopathies locorégionales (22). Les TE apparaissent comme des lésions hypoéchogènes et homogènes avec un renforcement postérieur. La scintigraphie aux récepteurs de la somatostatine : indium 111 pentétréotide (Octréoscan®) reconnaît les récepteurs sst2 et de façon moindre sst5 de la somatostatine. L’intensité de la fixation scintigraphique est corrélée à la densité des récepteurs et non à la taille de la tumeur (23). L’Octréoscan® permet de détecter la tumeur primitive, de faire un bilan d’extension corps entier, de sélectionner en cas de forte positivité des candidats potentiels à la radiothérapie métabolique (24). Elle doit faire partie du bilan initial de toute tumeur endocrine, insulinomes exclus, du fait d’une inconstante expression des récepteurs (25-26).
Stratégie thérapeutique La prise en charge des tumeurs endocrines pancréatiques comporte deux étapes : le contrôle du syndrome sécrétoire en cas de tumeurs fonctionnelles et le traitement anti-tumoral.
Contrôle du syndrome hormonal Il est prioritaire. En cas de gastrinome, la prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est une urgence devant le risque de perforation digestive. Leur dose doit être adaptée cliniquement jusqu’à sédation de la diarrhée et des douleurs épigastriques, et en contrôlant le débit acide basal (BAO) : le but est d’atteindre un BAO inférieur à 10 et si possible à 5 mmol/heure. Des doses élevées d’IPP sont parfois nécessaires. Après résection de la tumeur responsable de l’hypergastrinémie, les IPP doivent être poursuivis pendant plusieurs mois en raison d’une hyperplasie persistante des cellules pariétales. Les vipomes et glucagonomes bénéficient de l’apport des analogues de la somatostatine. La diarrhée cholériforme du vipome est améliorée dans plus de 85 % des cas, les lésions cutanées du glucagonome dans plus
de 2/3 des cas dès les premiers jours d’administration des analogues. Un effet de tachyphylaxie est possible, obligeant parfois à des augmentations de doses ou au changement éventuel d’analogue. L’hypoglycémie induite par un insulinome est le plus souvent le fait d’une petite tumeur pancréatique bénigne : le traitement anti-sécrétoire optimal passera donc par la chirurgie de cette tumeur. Dans les très rares cas d’insulinomes malins métastatiques (moins de 10 %), l’utilisation du diazoxide (Proglicem®) permet de contrôler l’hypoglycémie.
Traitement antitumoral Il sera envisagé après plusieurs étapes de réflexion : est-on dans un contexte de NEM 1 ? La tumeur estelle localisée ou métastatique ? En cas de tumeur localement avancée ou métastatique, s’agit-il d’un groupe 2 ou 3 de la classification de l’OMS 2000 ?
TE du pancréas dans le cadre d’une NEM 1 La multiplicité des tumeurs, leur évolution spontanément et longtemps indolente, l’efficacité des traitements anti-sécrétoires et le risque d’émergence de nouvelles tumeurs après résection d’une tumeur index (96 % à 5 ans) conduisent à réserver les indications opératoires à des tumeurs de taille supérieure à 2 centimètres, ou rapidement progressives, ou avec un envahissement ganglionnaire. Une simple surveillance est préconisée dans les autres cas (6, 9, 27).
Tumeurs localisées au pancréas en dehors d’un contexte de NEM1 L’exérèse radicale de la tumeur doit être réalisée. Le type de chirurgie dépend de la localisation de la tumeur, de sa taille et de sa bénignité supposée (27). Ainsi de petits insulinomes situés à distance du canal pancréatique peuvent bénéficier d’une énucléation sous cœlioscopie, les tumeurs de l’isthme non accessibles à une énucléation, de pancréatectomie médiane. Les duodénopancréatectomies céphaliques ou splénopancréatectomies gauches permettront l’exérèse complète de lésions plus importantes ou à plus fort potentiel malin. En cas de carcinome, la simple surveillance postopératoire reste la règle en l’absence de preuve d’efficacité d’un traitement adjuvant.
Carcinomes endocrines peu différenciés La prise en charge de ces tumeurs repose sur une chimiothérapie de type cisplatine vépéside avec des taux de réponse supérieurs à 40 % d’une durée médiane de 9 mois pour une médiane de survie constamment inférieure à 18 mois (28).
Tumeurs neuroendocrines – Pancréas 187
Carcinomes endocrines bien différenciés (groupe II de l’OMS) non résécables ou métastatiques Chimiothérapie Des taux de réponse de 35 à 45 % avec une durée de réponse supérieure à 20 mois sont obtenus avec l’association de référence doxorubicine-streptozocine (29-31). Des schémas utilisant la dacarbazine (32) et notamment une polychimiothérapie avec fluorouracile, épiadrimamycine, dacarbazine sont des alternatives possibles (33, 34).
Interféron alpha Les taux de réponse morphologiques sont inférieurs à 10 % mais un contrôle tumoral est obtenu chez plus de 40 % des patients progressifs (35, 36). Son association à une chimiothérapie majore les toxicités sans gain sur l’efficacité (37).
Analogues de la somatostatine Les cas de réponse objective restent ponctuels, mais un contrôle tumoral est observé chez 35 à 60 % des patients (38, 39). L’association à l’interféron ne présente pas d’intérêt (40). De nouveaux analogues ayant une affinité beaucoup plus grande pour les récepteurs sst1, sst3 et sst5 de la somatostatine sont en cours de développement (41).
Chemoembolisations artérielles hépatiques Elles peuvent être proposées en cas de métastases exclusivement hépatiques ou de syndromes sécrétoires réfractaires (42-44).
Radiothérapie métabolique L’Octréoscan® 111 thérapeutique (111In Pentétréotide) induit peu de réponses objectives (< 10 %), mais permet un contrôle clinique des syndromes sécrétoires réfractaires dans plus de 60 % des cas (45). De nouveaux radiométabolites sont en cours de développement avec des résultats beaucoup plus prometteurs en termes de réponse tumorale (90YDota-Tyr3-Octréotide ou DOTATOC, 177Lu-DOTA, Tyr3 Octréotate) (46, 47).
Stratégie thérapeutique L’extension locorégionale de la tumeur primitive peut constituer la principale menace vitale pour le patient : dans ces cas, l’indication première d’une chimiothérapie se justifie. Elle aura pour but de juger de l’évolutivité des lésions intrahépatiques et de rendre potentiellement résécable la tumeur. L’indication de chirurgie pancréatique pourra alors être discutée après 4 à 6 mois de traitement. Dans les autres cas, la surveillance initiale est la règle permettant de définir une pente évolutive et de n’introduire de traitement antitumoral qu’en cas de progression documentée (fig. 5).
Perspectives de recherche L’apparition des thérapies ciblées dans le domaine des carcinomes endocrines différenciés est porteuse d’espoir : les inhibiteurs de mTOR (evérolimus), de l’angiogenèse (bevacizumab), de tyrosine kinase multicible (sunitinib) ont démontré une action antitumorale propre (48-50) : des essais cliniques sont actuellement activés en pathologie endocrine digestive.
Fig. 5 – Stratégie thérapeutique dans les carcinomes endocrines bien différenciés du pancréas métastatique.
188 Tumeurs malignes rares
Conclusion Les tumeurs endocrines pancréatiques représentent un ensemble de tumeurs très hétérogène. Leur identification au sein d’un sous-groupe de la classification histopronostique de l’OMS 2000 est incontournable au moment du diagnostic. Les principaux problèmes de prise en charge sont rencontrés dans les carcinomes endocrines bien différenciés (groupe II). L’absence de critères individuels de pronostic dans ce sous-groupe, l’existence fréquente de phases de stabilité spontanée de la maladie, la longue survie des patients, la multiplication actuelle des possibilités thérapeutiques doivent conduire le clinicien à un abord forcément pluridisciplinaire spécialisé de la prise en charge du patient. L’enjeu est de supprimer toute perte de chance par des traitements excessifs ou inadaptés générateurs de toxicité dommageable, ou par méconnaissance de l’existence, de l’évolution et de l’accessibilité de modalités thérapeutiques appropriées.
Liens utiles pour l’information – Site FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive) : recommandations pour la prise en charge des TE digestives : www.ffcd.fr – Site du GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines Digestives) : www.sf-endocrino.net – Site de l’ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) : www.neuroendocrine.net
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Chapitre
10-3
Localisation gastro-intestinale E. Baudin, D. Elias, C. Dromain, S. Leboulleux, T. De Baere, M. Ducreux
Définition, classification neuro-endocrines (TE) sont définies l’expression de protéines de structure des graLnulesespartumeurs et vésicules de sécrétion : la chromogranine A et la synaptophysine. Cette définition commune regroupe un réseau de tumeurs, dont deux tiers sont situés au sein du tractus digestif et classées en trois grands groupes : tumeurs endocrines dérivées de l’intestin antérieur (œsophage, estomac, duodénum et jéjunum haut), tumeurs endocrines dérivées de l’intestin moyen (jéjunum, iléon et côlon droit, appendice) et tumeurs endocrines dérivées de l’intestin postérieur (côlon gauche, rectum). Les sites les plus fréquents sont l’appendice, l’iléon, l’estomac et le rectum (fig. 1). Ce groupe de tumeurs représente moins d’1 % des cancers et des causes de mortalité par cancer. Leur incidence est estimée entre 1 et 5 pour 100 000 habitants par an (1-4).
Plusieurs classifications doivent être connues en raison de leur impact pronostique (la classification OMS, TNM et par grade) ou en raison de leur impact diagnostique (la classification anatomique et par siège) (voir tableaux II-IV) : La classification OMS distingue quatre sous-groupes de tumeurs endocrines digestives (5-6) (tableau I) : – les tumeurs endocrines bien différenciées à pronostic bénin ; – les tumeurs endocrines bien différenciées à pronostic incertain ; – les carcinomes endocrines bien différenciés ; – les carcinomes endocrines peu différenciés. Les classifications TNM, d’introduction récente, reconnaissent quatre stades (7-8) (tableau II) : – stade 1 : tumeur classée T1N0M0 ; – stade 2 a : tumeur classée T2N0M0 ; – stade 2 b : tumeur classée T3N0M0 ;
Tableau I – Classification histologique des TE selon l’OMS (critères majeurs en gras). TE GEP
OMS 2000 Tractus digestif
Différenciation
Examen histologique Atypie cellulaire Marquage CgA/synaptophysine Taille, cm Mitoses/10HPF Ki 67 % T (invasion en profondeur) Invasion vasculaire et/ou périneurale Nécrose Envahissement local Métastases
Comportement bénin Organoïde Non/légère Forte ⭐ 1 - 2* ⭐ 2 (le plus souvent) ⭐ 2 (le plus souvent) T1** Absence NA Absence Absence
Bien Comportement incertain Organoïde Non/légère Forte > 1 - 2* ⭐ 2 (le plus souvent) ⭐ 2 (le plus souvent) T1** Présence NA Absence Absence
Carcinome Organoïde Non/légère Forte NA > 2 (le plus souvent) > 2 (le plus souvent) T2** NA NA Présence Présence
Peu Carcinome à grandes ou petites cellules Solide, mal défini Fréquente Souvent négatif/positif NA > 10 > 15 % NA NA Fréquente NA NA
Notes : NA : non applicable, * 1 cm pour les TE gastriques, duodénales, jéjunales, iléales, mais 2 cm pour les TE de l’appendice et du côlon-rectum ; ** T2 pour toutes les TE digestives sauf celles de l’appendice, pour lesquelles une invasion du méso-appendice ou au-delà est requise ; T1 : confiné à la muqueuse/sous-muqueuse ; T2: invasion de la musculeuse ou au-delà.
192 Tumeurs malignes rares
Fig. 1 – Localisation des TE GEP, les TE digestives représentent un tiers des TE.
Tableau II – Stade pTNM. La classification T dépend du primitif puis prend en compte la taille, l’envahissement en profondeur et des organes adjacents. Stade 1 2a 2b 3a 3b 4 T* / Siège
T 1 2 3 4 – – Estomac m si
N 0 0 0 0 1 –
M 0 0 0 0 0 1 DuodénumJejunum Sup NA
Illéon-Jejunum inf NA
Appendice
Tis
< 0,5 cm
NA
T1
⭐ 1 cm Lamina propria
⭐ 1 cm Lamina propria
⭐ 1 cm Lamina propria ⭐ 1 cm sous-muqueuse
T2
> 1 cm, ou musculeuse
> 1 cm, ou musculeuse
> 1 cm, ou musculeuse
T3
Séreuse
Pancréas rétropéritoine
Sous-séreuse
T4
Organes adjacents
Organes adjacents, péritoine
Organes adjacents, péritoine
Rectum Colon NA ⭐ 1 cm (a) ⭐ 2 cm (b) Lamina
⭐ 2 cm sous-muqueuse ⭐ 2 cm , ou musculeuse musculeuse Sous-séreuse, graisse • 2 cm séreuse > 3 mm péri-colique/rectale Organes adjacents, Organes adjacents, péritoine péritoine
Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 193 – stade 3 a : tumeur classée T4N0M0 ; – stade 3 b : tumeur classée TxN1M0 ; – stade 4 : tumeur classée M1. La classification par grade, également d’introduction récente, classe les tumeurs en fonction de l’index mitotique, analysé en zone de plus forte prolifération, sur au moins dix grands champs pour les mitoses et 2 000 cellules pour le Ki67 (7-8) (voir tableau II) : – grade 1, en cas de mitoses < 2 pour 10 grands champs et/ou Ki67 < 2 %; – grade 2, taux de mitoses entre 2 et 20 pour 10 grands champs et/ou Ki67 entre 3 et 20 % ; – grade 3, taux de mitoses > 20 pour 10 grands champs et Ki67 > 20 %. La classification anatomique puis par siège souligne les caractéristiques diagnostiques liées à chaque siège (tableaux III, IV). Plus de 90 % des tumeurs endocrines digestives sont bien différenciées. Néanmoins, on retiendra le rôle pronostique majeur du diagnostic de carcinome peu différencié, basé sur les critères de la classification OMS et la présence d’un grade 3. Au sein des tumeurs endocrines bien différenciées, localisées : la taille et l’envahissement en profondeur constituent les paramètres essentiels de la classification TNM. Le rôle diagnostique des marqueurs de prolifération est le mieux établi dans le cas des TE de l’estomac et du rectum localisées (1, 2, 5-10) ; il est discuté en cas de primitif iléal ou appendiculaire. Cependant, aucun critère spécifique du diagnostic de malignité d’une tumeur endocrine n’est universellement accepté. Seule la présence de métastases, d’un envahissement local et/ou de la musculeuse signe la malignité. Il faut souligner également que le stade TNM au diagnostic varie considérablement en fonction du primitif, étant le plus souvent de stade 1 ou 2 pour les tumeurs endocrines appendiculaires, de l’estomac, du rectum et à l’inverse de stade 3 ou 4 pour les tumeurs endocrines duodénales de type gastrinomes, coliques et de l’iléon (tableau IV). Le rôle pronostique des stades TNM 1 à 3 est en cours de validation.
venir dans le cas de syndrome de prédisposition : il s’agit de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM-1) et de la neurofibromatose de type 1 (tableau III). Ce diagnostic est soit clinique (NEM-1 : association d’au moins deux localisations tumorales parmi l’hyperparathyroïdie, les tumeurs endocrines du pancréas, les tumeurs endocrines de l’hypophyse, les tumeurs endocrines du thymus-bronches, les tumeurs de la surrénale, ou une localisation tumorale en cas d’antécédent familial et la neurofibromatose de type 1 [atteinte cutanée constante à l’âge adulte]), soit basé sur le dépistage génétique (NEM-1). Un tel diagnostic conduit au dépistage de tumeurs endocrines multiples au sein d’un organe, au sein d’organes différents, mais aussi au dépistage familial. Ce dépistage doit être codifié selon les recommandations (12-15). Une NEM de type 1 sera systématiquement évoquée devant un gastrinome, qui dans 25 % des cas s’associe à une NEM de type 1, et est alors localisée dans le duodénum dans la quasi-totalité des cas. Dans ce cadre (gastrinome associé à une NEM-1), on peut observer des tumeurs endocrines gastriques dans 30 % des cas, imposant une fibroscopie gastrique annuelle. On peut également retrouver des somatostatinomes duodénaux (non fonctionnels) associés à une neurofibromatose de type 1 (1, 2). Outre l’association à un syndrome héréditaire de prédisposition, une hérédité multigénique est suggérée par certaines études épidémiologiques : ainsi le risque relatif de tumeur endocrine digestive augmente en cas d’antécédents familiaux de tumeur endocrine (1-4). On rappellera également la possibilité de tumeurs endocrines multiples en cas de tumeurs endocrines de l’estomac secondaires à une hypergastrinémie ou de tumeur endocrine iléale de mécanisme inconnu. De plus, l’association fréquente entre tumeurs endocrines et second cancer doit être connue et constitue un piège diagnostique classique (1-6, 16).
Facteurs de risque – Syndrome de prédisposition
Elles s’observent en moyenne entre 50 et 60 ans et sont découvertes dans la majorité des cas devant une symptomatologie traînante non spécifique ou fortuitement lors d’une chirurgie ou d’un examen radiologique (1, 2, 18-21). La palpation d’une masse tumorale, comme la présence de douleurs, un syndrome occlusif, plus rarement un saignement sont des symptômes classiques de découverte. Dans moins de 10 % des cas, une symptomatologie secondaire à une sécrétion hormonale, un syndrome carcinoïde peut être révélateur. Un tel syndrome est fréquemment retrouvé dans 30 à 80 % des cas, rétrospectivement,
En dehors du rôle de l’hypergastrinémie dans la survenue des tumeurs endocrines gastriques et du rôle du tabac dans les carcinomes endocrines peu différenciés, les facteurs de risque des tumeurs endocrines restent inconnus (1-6). Nous avons récemment proposé le rôle favorisant de la radiochimiothérapie dans la survenue des carcinomes endocrines peu différenciés à grandes cellules (11). Les tumeurs endocrines digestives bien différenciées dérivées de l’intestin antérieur peuvent sur-
Présentation clinique et diagnostique des tumeurs endocrines digestives (tableaux III et V)
194 Tumeurs malignes rares Tableau III – Caractéristiques cliniques principales des tumeurs endocrines du tube digestif antérieur, moyen et postérieur. TE GEP
Tube digestif antérieur
Principaux sites Sécrétions hormonales Marqueurs biologiques courants Principaux syndromes cliniques hormonaux
Syndrome carcinoïde
Prédisposition héréditaire
Tube digestif médian
Œsophage, estomac, duodénum, jéjunum supérieur Multiples, diverses Chromogranine A TE duodénum fonctionnelle (gastrinome, somatostatinome, sd carcinoïde ….) ; TE gastrique : sd pseudo-urticarien et syndrome carcinoïde TE gastriques Sérotonine et/ou histamine dépendant : rouge violacé, tout le corps, prolongé, larmoiement, rhinite ; pseudo-urticaire. Peut exister en l’absence de métastases hépatiques 0-25 % (duodénum, estomac)
Formes peu différenciées de TE GEP < 5 %
Jéjunum inférieur, iléon, appendice, côlon ascendant Petit nombre, reproductible Chromogranine A, 5-HIAA urinaire Syndrome carcinoïde
Tube digestif postérieur Côlon descendant, rectum Exceptionnel Néant
TE iléales Exceptionnel Sérotonine dépendant : rougeurs sur le visage, le cou et le haut du torse, faible intensité, de courte durée Reflète l’existence de métastases hépatiques (95 % des cas) Absence Absence < 1 % (côlon)
90 % III < 30 %
GN, F
Duodénum 85 %/15 % CgA, gastrine 40-60 %
GN, F
Iléon Appendice Côlon Rectum
GN, Pn, F GN, Pn, F GN, F GN, F, O, Po
95 %/5 % 99 %/1 % 95 %/5 % 95 %/5 %
CgA, 5-HIAA CgA CgA CgA
< 40 % > 75 % < 40 % > 70 %
MEN1-gastrinome : 30 % MEN1-gastrinome : 25% NF1-somatostatinome : 18 % néant néant néant néant
Taux de survie à 5 ans
TE multiple*** / second cancer
Syndrome héréditaire
Organe cible des métastases**
Localisée au diagnostic
Forme biologique*
Présentation TNSS ou F vs Fct (%)
Tumeur primitive
Tableau IV – Caractéristiques cliniques et pronostiques principales des TE GEP bien différenciées en fonction de la tumeur primitive.
I = 100 % I-II > 50 %, III < 10 % / < 30 % II > 95 % III < 50 % < 13 % /< 25 %
65-85 %
20-40 %/ < 50 % 5 % (iléon) / < 30 % 2-4 % / < 50 % < 10 % / < 50 %
50-78 % > 90 % 25-42 % 62-89 %
Abréviations : TNSS : symptômes non spécifiques liés à la tumeur ; F: fortuit ; Fct: tumeur fonctionnelle ; CgA : chromogranine A ; SMS : somatostatine ;VIP : peptide vasoactif intestinal ; PP : polypeptide pancréatique ; 5 HIAA : acide 5-hydroxyindole acétique ; GL : ganglions lymphatiques ; Po: poumons ; O : os ; F : foie ; Pn : péritoine ; MEN 1: adénomatose polyendocrinienne de type 1 ; NF1 : neurofibromatose de type 1 ; * : réalisé si tumeur maligne ou en cas de TE GEP digestive de comportement incertain, dépend également de la présentation clinique, qui peut nécessiter le dosage de marqueurs supplémentaires ; dans le cas des TE gastriques, le dosage de gastrine explore le mécanisme physiopathologique sous-jacent ; **: imagerie de première intention ; ***: en l’absence de maladie héréditaire.
à l’interrogatoire. Le syndrome carcinoïde associe flushs et diarrhées motrices puis laryngospasme, bronchospasme, valvulopathies cardiaques voire variations tensionnelles dans les formes sévères, imposant l’échographie cardiaque en présence d’un syndrome carcinoïde. Les flushs sont typiquement rouges durant quelques minutes intéressant le visage et le décolleté en cas de tumeur endocrine iléale ; ils sont provoqués par le stress, l’exercice physique, l’alcool, les repas, et témoignent dans la majorité des cas de la présence de métastases hépatiques. La persis-
tance de cette symptomatologie associée à la présence de diarrhées et/ou de douleurs abdominales doit faire évoquer le diagnostic de syndrome carcinoïde. Dans certaines tumeurs endocrines de l’estomac, le flush peut être de type urticarien. Le gastrinome sera typiquement révélé par la présence d’ulcères sévères (hémorragiques, perforants), récidivants, post-bulbaires et nécessitant de fortes doses d’inhibiteurs de la pompe à protons. Ceux-ci sont responsables de douleurs associées à des diarrhées sensibles aux inhibiteurs de la pompe à protons, un reflux gastro-œso-
Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 195 Tableau V –Caractéristiques cliniques et pronostiques principales des carcinomes endocrines bien différenciés comparés aux carcinomes à grandes cellules peu différenciés. Différenciation des TE GEP
Peu différenciées (grandes cellules)
Bien différenciées
Prévalence parmi les TE non à petites cellules Tabagisme Sexe
95 %
5%
Pas tous
Pratiquement tous
femmes = hommes
À prédilection masculine
Carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome, mélanome, métastase rénale ou autre de TE GEP, tumeurs mixtes, carcinome endocrine à grandes cellules
Immuno-histochimie positive pour > 1 marqueur de NE (synaptophysine, chromogranine A, NCAM) Carcinome peu différencié, sarcome, thymome, lymphome, tumeurs mixtes, TE bien différenciée, mélanome
long (années)
Court (mois)
Tumeur mixte
rare
Fréquente
État général au diagnostic
bon
Mauvais
Corps entier
Surtout œsophage, estomac, côlon, rectum
Diagnostic positif
Principaux diagnostics différentiels Délai avant le diagnostic
Site primitif Tumeurs fonctionnelles
Microscopie optique, coloration CgA intense
5-10 %
NSE
NSE > CgA
Syndrome héréditaire de prédisposition
0-25 %
Absence
Métastases au diagnostic
< 50 %
> 50 %
SRS
PET-FDG
< 10 %
50 %
> 50 %
< 20 %
Marqueurs biologiques généraux
Imagerie par scintigraphie en première intention Réponse objective à une chimiothérapie à base de cisplatine Taux de survie à 5 ans
Abréviations : TE GEP : tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques ; CgA : chromogranine A ; NSE : énolase neuronale ; SRS : scintigraphie des récepteurs de la somatostatine ; TEP-FDG : tomographie par émission de positrons au fluoro-désoxyglucose.
phagien et une perte de poids avec, à la fibroscopie, présence de multiples ulcérations, post-bulbaires, hémorragiques, résistantes au traitement (22). Ces présentations symptomatiques devront faire l’objet d’un traitement spécifique avant toute prise en charge ou exploration invasive. Cette présentation clinique, la plus souvent traînante, s’oppose à la présentation des carcinomes endocrines peu différenciés survenant le plus souvent chez l’homme de 60-70 ans, de présentation typiquement tumorale, rapidement évolutifs sur quelques mois et s’associant à une dégradation rapide de l’état général (1, 2, 11). Les principales différences entre ces deux formes histologiques sont résumées dans le tableau V. Le diagnostic est fait par l’examen anatomopathologique, dès l’analyse en microscopie optique en cas de tumeur endocrine bien différenciée et s’aidera de l’immunohistochimie positive pour la chromogranine A, la synaptophysine, et N-CAM surtout en cas de doute diagnostic notamment, en cas de carcinome endocrine peu différencié (1-6). L’anatomopathologie ne fait pas le diagnostic de malignité des tumeurs endocrines et il n’existe pas, à ce jour, de marqueur spé-
cifique d’un primitif donné. Les principaux diagnostics différentiels sont rappelés dans le tableau III.
Bilan anatomopathologique, biologique et morphologique Le bilan anatomopathologique participe à la classification tumorale pronostique en réalisant la classification OMS, pTNM et la détermination du grade (5-8). Dans un futur proche, l’anatomopathologie pourrait contribuer à la recherche de facteurs prédictifs de réponse aux traitements médicaux (23). Le bilan hormonal des tumeurs endocrines digestives dépend de la présentation clinique, du bilan standard biologique, du siège, ainsi que de la différenciation (1, 2, 11). Le dosage de CgA est réalisé de façon systématique, il s’agit du marqueur biologique le plus sensible des tumeurs endocrines digestives mais de sensibilité limitée puisque, en cas de tumeur endocrine localisée, celle-ci est < 50 % contre 60-100 % au stade métastatique (24, 25). Le dépistage des faux positifs du dosage de CgA sera systématique : recherche d’hyper-
196 Tumeurs malignes rares gastrinémie secondaire à la prise d’IPP, insuffisance rénale, notamment. Un dosage franchement élevé de CgA devant une tumeur endocrine localisée amènera à évoquer avant tout le diagnostic de gastrinome (1, 2, 22, 24, 25). Le dosage de CgA est utilisé dans le suivi des TE, cependant cette indication de dosage de CgA n’est pas encore validée et semble surtout intéressante en cas de TE non fonctionnelles (24, 25). Le dosage de neuron-specific enolase (NSE) est réservé au carcinome endocrine peu différencié (11). Les autres marqueurs seront dosés en fonction de la présentation clinique : – en cas de suspicion de gastrinome : le dosage de gastrine de base sera couplé à l’étude du débit acide basal et au test à la sécrétine (1, 2, 22) ; – en cas de tumeur iléale et/ou de syndrome carcinoïde : le dosage de l’acide 5-hydroxy-indol acétique (5-HIAA) sera pratiqué. Le dosage de la sérotonine plaquettaire est plus sensible mais ne permet pas le suivi qui est assuré par le dosage des 5-HIAA et de la chromogranine A (1, 2, 26) ; – en cas de tumeur endocrine gastrique : un dosage de métabolites urinaires de l’histamine ou de la sérotonine pourra également être discuté (27). La présence d’une hypercalcémie au bilan biologique standard ou d’une hyperglycémie pourra orienter vers une recherche d’hyperparathyroïdie ou l’association à une tumeur endocrine pancréatique, dans le cas d’une hyperglycémie qui évoqueront alors une NEM de type 1 (1, 2, 12, 14, 22). La calcitonine et les métanéphrines urinaires pourront être dosées en cas de localisation tumorale thyroïdienne et/ou surrénalienne posant un problème de diagnostic différentiel avec un carcinome médullaire de la thyroïde ou un phéochromocytome (1, 28, 29). Le bilan d’imagerie combine l’imagerie fonctionnelle et conventionnelle à la recherche du primitif et lors du bilan d’extension (1, 2, 30, 31). L’imagerie conventionnelle constitue le standard pour le suivi de ces tumeurs. L’écho-endoscopie occupe une place majeure dans la recherche et le bilan des tumeurs localisées notamment de l’œsophage, du duodénum, de l’estomac et du rectum (32-34). En effet, la précocité de l’envahissement métastatique ganglionnaire des tumeurs endocrines mais aussi la localisation sous-muqueuse au sein du tube digestif rendent les performances de l’imagerie conventionnelle souvent insuffisantes. Elle permet l’analyse de l’envahissement en profondeur, la recherche de ganglions mais aussi la ponction diagnostique. Pour la recherche des tumeurs iléales, l’entéroscanner et la vidéocapsule sont pratiqués lorsque la présentation métastatique n’est pas typique (absence d’infiltration ganglionnaire mésentérique, de mésentérite rétractile) (35). Pour le bilan d’extension, sont pratiqués un scanner spiralé abdominopelvien, une IRM hépatique, en plus de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (36). Les examens les plus per-
formants seront répétés lors du suivi. Une TDM thoracique et une IRM du rachis sont pratiquées en cas de métastases hépatiques (37). Les temps artériels précoces seront systématiques pour la recherche de métastases hépatiques. En cas de carcinome endocrine peu différencié, un scanner corps entier sera pratiqué. La scintigraphie de référence est la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) en cas de carcinome bien différencié (30, 31, 38-43) : celle-ci participe à la recherche du primitif mais aussi au bilan d’extension en montrant dans plus de 10 % des cas de nouvelles localisations non dépistées par l’imagerie conventionnelle. Une fixation à la SRS n’est cependant pas spécifique d’une tumeur endocrine (30, 31). Une deuxième génération de traceur intégrant les analogues de la somatostatine dédiés à l’étude TEP donne des résultats prometteurs, ainsi que la scintigraphie à la F-DOPA, dont la comparaison est en attente (43). La mise en évidence récente du rôle de la SRS dans la prédiction de la réponse à la radiothérapie métabolique renforce la place de l’imagerie fonctionnelle dans la prise en charge des TE (42). En cas de carcinome endocrine peu différencié, la scintigraphie de référence est la Tep-FDG, son intérêt est discuté en cas de forme bien différenciée avec un index de prolifération élevé (11, 42). Le bilan d’imagerie participe également à la recherche du syndrome de prédisposition, voire au dépistage d’un second cancer qui constitue des pièges diagnostiques classiques avec le diagnostic d’extension métastatique (1, 2).
Facteurs pronostiques Le pronostic des tumeurs endocrines se caractérise par sa diversité, même au stade métastatique (tableaux IV et V). Le marqueur pronostique le plus puissant est la classification OMS en carcinome bien ou peu différencié, puis le stade. En cas de stade 1-2, 3 et 4 le pronostic est respectivement de 80, 51 %, 22 % ou 62 %, 17 %, 0 % en cas de tumeur bien ou peu différenciée (1-4, 11, 44-49). La 7e édition de la classification TNM-UICC valide la classification proposée par le groupe européen (7-8) (tableau II) à l’exception de l’appendice. Le troisième facteur pronostique majeur est l’âge au diagnostic. Ainsi l’analyse de la comorbidité est cruciale. Cependant, la survie à cinq ans des carcinomes bien différenciés métastatiques reste hétérogène, se situant entre 20 et 100 % en fonction du volume tumoral (nombre de métastases hépatiques, métastases extrahépatiques) et de la pente évolutive (1, 2). La valeur pronostique d’autres paramètres comme la présence d’un syndrome carcinoïde, d’un syndrome de prédisposition est discutée au stade métastatique mais semble être moindre notam-
Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 197 ment depuis l’introduction des analogues de la somatostatine. La présence d’un cœur carcinoïde en revanche est un facteur pronostique majeur qui sera recherché par échographie en cas de syndrome carcinoïde (49). Le rôle de l’index de prolifération reste discuté au stade métastatique tout comme l’impact pronostique du primitif car largement intriqué avec le degré de différenciation OMS et le stade au diagnostic. Néanmoins, plusieurs études suggèrent un rôle pronostique péjoratif à stade et différenciation égale du primitif pancréatique par rapport aux autres localisations digestives (1). L’index de prolifération a un rôle pronostique mieux établi dans certaines tumeurs localisées (pancréas, estomac, rectum) dont l’impact pronostique associé à la taille et à l’extension en profondeur reste cependant mal connu (1, 2, 9, 10). En cas de TE localisée et de marqueur prolifératif bas (appendice, iléon), la taille et l’envahissement en profondeur constituent les principaux paramètres pronostiques. Le rôle pronostique de l’envahissement ganglionnaire commence à être reconnu.
Formes cliniques (1, 2, 7, 8) Tumeurs endocrines de l’appendice Elles sont retrouvées dans 0,5 % des appendicectomies, toujours bien différenciées, leur pronostic est excellent surtout pour les tumeurs < 2 cm. L’hémicolectomie droite est essentiellement discutée au-delà de 2 cm, surtout chez les sujets jeunes en cas d’envahissement significatif de la séreuse de la base appendiculaire et d’envahissement ganglionnaire. La présence d’une tumeur mixte doit être éliminée. La dernière classification UICC 2010 classe les TNE appendiculaires en stade 1 (< 2 cm), 2 (2-4 cm), 3 (> 4 cm ou N1 régional), 4 (métastase à distance).
Tumeurs endocrines iléales Elles sont caractérisées par la précocité des envahissements métastatiques, notamment ganglionnaire mésentérique mais aussi péritonéal : 30 % des tumeurs endocrines iléales sont métastatiques au stade infracentimétrique, même en l’absence d’invasion de la musculeuse. En plus de l’envahissement métastatique, le pronostic des tumeurs endocrines iléales dépend de la fibrose mésentérique couplée à l’envahissement ganglionnaire, qui peut amener à une morbidité voire une mortalité loco-régionale. La présence d’un syndrome carcinoïde amènera à rechercher de façon systématique la présence de cœur carcinoïde par échographie. Cette localisation toujours bien différenciée a le plus souvent une histoire naturelle reproductible et lentement évolutive.
Tumeurs endocrines de l’estomac Elles sont dans deux tiers des cas secondaires à une hypergastrinémie, par gastrite chronique atrophiante ou gastrinome bien plus rarement. Leur pronostic dépend essentiellement de la taille, de l’index de prolifération, de l’envahissement en profondeur et du contexte physiopathologique. On pensera à la possibilité de carcinome endocrine peu différencié gastrique et à la possibilité de formes multiples en cas d’hypergastrinémie. Les tumeurs infracentimétriques sont simplement surveillées, quand limitées à la sous-muqueuse et en rapport avec une gastrite chronique atrophiante. Les tumeurs supracentimétriques sont traitées par résection endoscopique, en l’absence d’envahissement de la musculeuse. La gastrectomie est discutée en cas de récidives multiples ou d’envahissement de la musculeuse. La place des analogues de la somastostatine, ainsi que l’antrectomie, doit être discutée dans les formes récidivantes et/ou multiples.
Tumeurs endocrines de l’œsophage Tumeurs endocrines du rectum Leur pronostic dépend essentiellement de la taille (> 2 cm), de l’envahissement en profondeur de la musculeuse, et du nombre de mitoses péjoratif en cas de Grade 2 ou 3. Le diagnostic et le traitement des carcinomes peu différenciés rectaux constituent une urgence en raison de leur agressivité. L’amputation abdominopérinéale ou une résection antérieure sont discutées en cas de présence d’un des marqueurs péjoratifs (taille de plus de 2 cm, grade 2, envahissement de la musculeuse notamment). En l’absence de paramètres péjoratifs, la résection endoscopique est pratiquée.
Elles sont quasiment toujours peu différenciées et donc traitées en urgence.
Tumeurs endocrines duodénales Ces tumeurs étant le plus souvent bien différenciées, cette localisation est celle de la diversité des présentations puisque tour à tour des gastrinomes (> 50 % des formes sporadiques et 100 % des gastrinomes-NEM1), des TE sécrétrices de sérotonine mais aussi des somatostatinomes (le plus souvent non fonctionnels, dépister la NF1) et des tumeurs paraganglionnaires peuvent se rencontrer.
198 Tumeurs malignes rares
Prise en charge thérapeutique Elle est typiquement réglée en réunion de concertation multidisciplinaire régionale intégrée au réseau national Renaten (Groupe français des tumeurs endocrines, gte.com) (1, 2, 50-60). Seule la chirurgie au stade localisé est curatrice (2, 59-60). La prise en charge est basée sur des recommandations d’experts du fait du faible nombre d’études randomisées dans cette indication. La meilleure séquence thérapeutique, le meilleur moment pour initier la prise en charge thérapeutique restent l’objet de discussions. L’arrivée récente de protocoles thérapeutiques soulève de nombreux espoirs tout comme l’individualisation de facteurs prédictifs de réponse.
Traitements des sécrétions hormonales Il est envisagé avant toute exploration invasive. Il fait appel aux fortes doses d’inhibiteurs de la pompe à protons en cas de gastrinome et aux analogues de la somatostatine en cas de syndrome carcinoïde (22, 52-56). Les formes sous-cutanées d’action rapide (octréotide) ou d’action prolongée (sandostatine LP 10, 20, 30 mg ou somatuline LP 60, 90, 120 mg) injectées mensuellement sont utilisées. Des posologies intermédiaires d’octréotide ou de formes retards (50-450 μg d’octréotide par jour ; SDS LP 20 mg ou somatuline LP 90 mg) sont données initialement puis adaptées individuellement. L’octréotide peut être utilisé en traitement initial notamment en cas de syndrome sécrétoire important afin d’évaluer les besoins, ou en cas d’intolérance digestive initiale ou suspectée, ou en doses supplémentaires de confort ou en cas d’urgence (utilisation intraveineuse en cas de crise carcinoïde). L’emploi de l’interféron dans cette indication est proposé par certains auteurs. La grande majorité des tumeurs endocrines fonctionnelles répondent sur le plan symptomatique mais la tachyphylaxie est également constante notamment lorsque le volume tumoral augmente. Les stratégies antitumorales seront donc couplées. En cas de résistance, la qualité des injections des formes retards sera également vérifiée. La tolérance de ce traitement est excellente. De nouveaux analogues sont en cours de développement basés sur un profil plus large d’action sur les récepteurs de la somatostatine et/ou une double inhibition des récepteurs de la somatostatine et de la dopamine. Des traitements adaptés aux différents mécanismes des diarrhées observées dans ces tumeurs seront ajoutés (ralentisseur du transit, antibiotique en cas de pullulation, cholestyramine en cas de diarrhées par malabsorption de sels biliaires).
En deuxième ligne, la réduction tumorale par chirurgie ou par embolisation hépatique joue un rôle important dans cette indication et est envisagée au meilleur temps du contrôle symptomatique par analogues de la SMS (57-68).
Prise en charge antitumorale Carcinome endocrine peu différencié Le traitement repose sur la chimiothérapie basée sur l’association etoposide-cisplatine (69-71). En cas de forme localisée, l’association chimiothérapieradiothérapie externe sera discutée. La place de la chirurgie reste incertaine, celle-ci sera mise en place si un traitement adjuvant peut être réalisé dans un délai court postopératoire. Dans le cas contraire, la chimiothérapie première sera favorisée. La chimiothérapie adjuvante par etoposide-cisplatine est la seule indication de traitement adjuvant en cas de carcinome endocrine. Celle-ci est basée sur les données obtenues dans les tumeurs endocrines bronchiques peu différenciées (71).
Tumeur endocrine bien différenciée Le traitement dépend du stade au moment du diagnostic, de la fixation à la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine, de la pente évolutive et du volume tumoral au stade métastatique. En cas de tumeur endocrine localisée, la chirurgie est envisagée et pratiquée par un couple anesthésistechirurgien entraîné (1, 2, 50-60). Celle-ci s’adapte à la présentation de chaque primitif et est en compétition avec les résections endoscopiques en cas de tumeurs endocrines de pronostic bénin telles que les tumeurs endocrines de l’estomac ou du rectum. En cas de gastrinome localisé survenant dans le cadre d’une NEM de type 1, la place de la chirurgie reste discutée en raison de l’histoire naturelle favorable de ces tumeurs et de la morbi-mortalité des gestes opératoires. Le curage ganglionnaire est systématique en l’absence de tumeur endocrine à pronostic bénin. Le curage ganglionnaire mésentérique dicte l’importance de la résection grêlique en cas de tumeur iléale. En cas de carcinome endocrine bien différencié de présentation métastatique : la prise en charge chirurgicale est proposée à certains patients sélectionnés sur une histoire naturelle tumorale lente (pente spontanée évolutive voire taux de Ki67 faible) et un volume tumoral résécable associés à une morbi-mortalité attendue faible (1, 2, 59-63, 72). Elle s’associe souvent à la radiofréquence peropératoire voire à une embolisation portale. Des approches chirurgicales en un temps ou deux temps ont été proposées en cas de résection hépatique complexe et ou de chirurgie du primitif associée
Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 199 lourde. L’inspection abdominale complète utilement le bilan d’extension. Le bénéfice de ce traitement reste discuté en l’absence d’étude randomisée. La transplantation hépatique doit être discutée chez de rares patients en très bon état général, pris en charge à un stade tardif (volume hépatique > 80 %), dont le primitif et les métastases sont résécables en totalité sans comorbidité majeure. • En cas de carcinome endocrine bien différencié métastatique, d’histoire naturelle lente et/ ou de facteurs pronostiques favorables, non résécable : c’est la place des thérapeutiques peu agressives, qui peut aller de l’attitude de surveillance simple expliquée au patient, à la prescription d’analogues de la somatostatine ou d’interféron à titre antitumoral, ou de prise en charge locorégionale multiple (radiofréquence ou surtout chimioembolisation hépatique, voire chirurgie palliative) au coup par coup (1, 2, 5258). Deux études prospectives rapportent un taux de réponse objective inférieur ou égal à 5 % et entre 17 et 27 % de stabilisation sous analogues de la somatostatine ou interféron, sans bénéfice démontré de l’association de ces traitements. La chimioembolisation ou l’embolisation sont proposées en cas de métastases hépatiques prédominantes. Elle permet une réduction objective des métastases hépatiques dans 50 % des cas durant 12 à 18 mois. La taille des métastases hépatiques, l’importance du volume hépatique envahi, la vascularisation des métastases permettent d’optimiser la sélection des patients. La normalité de la fonction hépatique, rénale, l’absence d’anastomose biliodigestive, de thrombose porte ou de cœur carcinoïde constituent les paramètres classiques vérifiés avant l’utilisation de cette dernière approche thérapeutique. Récemment, une nouvelle technologie d’embolisation faisant appel à des microsphères couplée à la chimiothérapie et ou à un radionucléide a donné des résultats prometteurs. La radiofréquence est le plus souvent utilisée en combinaison avec la chirurgie. La radiothérapie externe est utilisée en cas de métastases osseuses ou cérébrales essentiellement (68). • En cas de carcinome endocrine bien différencié métastatique, d’histoire naturelle rapidement progressive (ou Ki67 > 10 % pour certains auteurs) et de fort volume tumoral (envahissement hépatique > 50 % ou présence de métastases extrahépatiques) : dans ce cas, les approches systémiques seront favorisées, parfois couplées aux approches locorégionales, notamment à l’embolisation ou la chimioembolisation hépatique (65 %). Les chimiothérapies systémiques, les plus utilisées sont : le 5-fluoro-uracile en association ou non à la dacarbazine ou à la streptozotocine, ou plus
récemment à l’oxaliplatine (69, 73-79). La dacarbazine est également utilisée en monochimiothérapie. Le taux de réponse est inférieur à 15 % et la durée de réponse est de 3 à 6 mois. L’intérêt des polychimiothérapies reste discuté. L’individualisation de facteurs prédictifs de réponses à la chimiothérapie constitue une voie de recherche stimulante. Les agents type doxorubicine ne sont pas recommandés en raison de la possibilité de cardiopathie carcinoïde, le cisplatine n’est pas recommandé en raison de son inefficacité. Les agents cytotoxiques les plus récents (taxane, inhibiteurs de la topoisomérase, gemcitabine) sont inefficaces (73-75). La radiothérapie métabolique constitue une alternative thérapeutique prometteuse, basée sur l’emploi d’octréotide radiomarqué à l’intrium 90 ou d’octréotate radiomarqué au lutétium 199 (42, 8083). Les premiers résultats dans le cadre d’études académiques font apparaître un taux de réponse objective de l’ordre de 30 % et 50 % de stabilisation. La durée de réponse est supérieure à 24 mois. Le niveau de toxicité reste mal exploré et concerne essentiellement la toxicité ostéomédullaire et rénale. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse à la radiothérapie métabolique ont été individualisés comme l’existence d’une forte fixation à la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine ou un volume tumoral faible hépatique, et l’absence de localisations osseuses (42). Cependant, le risque de toxicité hématologique significative en cas de métastases osseuses pouvant limiter ultérieurement d’autres approches thérapeutiques incite à une prescription prudente dans ce cas. Cette approche thérapeutique n’est disponible que dans quelques centres européens.
Nouveaux agents thérapeutiques Ils sont proposés en première ligne en cas de tumeur morphologiquement évolutive (84-88). Il s’agit notamment des anti-angiogéniques et des inhibiteurs de la voie mTOR. Les premiers résultats des phases II montrent un taux de réponse objective de 2 % pour le Sutent®, 5 % pour le temsirolimus en monochimiothérapie, avec durée de stabilisation de 10 et 6 mois respectivement. L’association du bevacizumab à l’octréotide permet 18 % de réponses objectives à 3 mois avec une survie sans progression de 15 mois qui passe à 12 mois si l’on prend en compte uniquement les patients progressifs lors de l’initiation du traitement. L’association thalidomide et témozolomide donne 7 % de réponse objective. Enfin, l’evérolimus associé à l’octréotide permet 15 % de réponse et une survie sans progression de 15 mois. On notera qu’à ce jour une seule étude a traité 100 % de patients progressifs lors de l’initiation du traitement. Ainsi,
200 Tumeurs malignes rares
Fig. 2 – Les patients de bon pronostic sont définis par l’absence de comorbidité, un nombre de métastases hépatiques inférieures à 10, une pente évolutive nulle (à l’inverse, la présence d’une comorbidité, plus de 10 métastases hépatiques, d’une pente positive mais aussi un primitif pancréatique, un taux de Ki67 > 10 %, la présence de métastases extra-hépatiques classent les patients dans un groupe de mauvais pronostic).
l’interprétation des taux et des durées de stabilisation reste incertaine. La toxicité, significative dans ces études, est considérée par la plupart des auteurs comme acceptable. Cependant, celle-ci pourrait limiter l’utilisation à long terme de ces agents et constituera vraisemblablement à terme un paramètre majeur du choix stratégique final. Les phases III en cours nous permettront de confirmer la qualité des réponses. De nouvelles études d’association et de nouvelles phases III comparatives sont indispensables. Le faible nombre d’études randomisées rend l’algorithme décisionnel dans cette indication sujet à de nombreuses discussions. Nous présentons dans la figure 2 l’algorithme thérapeutique que nous suivons à l’Institut GustaveRoussy.
Conclusion Les multiples terminologies synonymes employées dans la définition des tumeurs endocrines compliquent cette thématique, nous indiquons donc les termes synonymes que sont : tumeurs endocrines bien différenciées, tumeurs neuroendocrines bien différenciées, tumeurs carcinoïdes, APUDomes. En cas de présence de syndrome carcinoïde, la définition de tumeur carcinoïde s’applique également.
Le diagnostic positif et la classification OMS constituent les deux objectifs principaux de l’analyse anatomopathologique initiale. Les carcinomes endocrines peu différenciés doivent être diagnostiqués précocement, ils constituent une urgence thérapeutique. Au sein des groupes des tumeurs bien différenciées, la caractérisation du primitif a des conséquences majeures sur la caractérisation diagnostique initiale, mais son rôle pronostique reste discuté. Aucun marqueur biologique ne doit être considéré comme spécifique d’un primitif dans le cadre des tumeurs endocrines digestives non pancréatiques. L’imagerie mais aussi le traitement des tumeurs endocrines bénéficient de la mise en évidence de l’expression des récepteurs de la somatostatine et de leur hypervascularisation, vecteur de la qualité de l’imagerie conventionnelle. Le diagnostic de multiples tumeurs chez un patient suivi pour tumeur endocrine doit amener à évoquer différentes hypothèses parmi lesquelles l’extension métastatique, un syndrome de prédisposition héréditaire ou un second cancer. La recherche de syndrome de prédisposition héréditaire ne s’applique qu’aux tumeurs endocrines bien différenciées dérivées de l’intestin antérieur (estomac, duodénum dans le cadre des tumeurs endocrines non pancréatiques).
Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 201 L’approche thérapeutique est double : antisécrétoire et antitumorale. Elle s’adapte à la diversité pronostique.
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Chapitre
Localisation thoracique
10-4
N. Girard, J-F. Cordier
Introduction tumeurs neuro-endocrines bronchopulmosont des tumeurs épithéliales exprimant Luneesnaires différenciation endocrine (1) : architecture endocrinoïde, palissadique, trabéculaire, avec images en rosette. Bien que partageant des caractéristiques histopathologiques similaires, ces tumeurs regroupent plusieurs entités cliniques et évolutives distinctes, dispersées au sein de la classification de l’Organisation mondiale de la santé (1), et correspondant à quatre principaux sous-types : les tumeurs carcinoïdes typiques, de bas grade de malignité ; les carcinoïdes atypiques, de grade intermédiaire ; les carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules, de haut grade de malignité ; et les carcinomes à petites cellules, de haut grade de malignité (1, 2). Les carcinomes à petites cellules, fréquents (15 à 20 % des cancers bronchiques) ne seront pas abordés dans ce chapitre (1).
Classification histopathologique Si tous les sous-types de tumeurs neuro-endocrines bronchopulmonaires ont en commun des caractéristiques morphologiques endocrines, leur classification est basée sur l’activité mitotique et l’importance de la nécrose tumorale (1-3). Ainsi les carcinoïdes typiques correspondent à des tumeurs d’au moins 5 mm de diamètre, avec un index mitotique inférieur à 2 mitoses pour 10 champs (2 mm²), et ne présentant aucune plage de nécrose (2, 3) ; l’existence d’un index mitotique compris entre 2 et 10, ou de plages de nécrose (souvent punctiforme), fait porter le diagnostic de carcinoïde atypique (3). Les carcinoïdes pulmonaires périphériques sont parfois associés à des proliférations de cellules endocrines sous forme de « tumorlets » (5 mm) et/ou d’hyperplasie diffuse de cellules endocrines de localisation bronchiolaire
pouvant entraîner un trouble ventilatoire obstructif (4). Les carcinomes neuro-endocrines partagent un index mitotique supérieur à 10, souvent très élevé compris entre 70 et 80, et sont associés à de larges plages de nécrose tumorale (3). La distinction entre carcinome à grandes cellules et à petites cellules est basée sur des caractéristiques morphologiques : rapport nucléocytoplasmique bas, chromatine vésiculeuse, cellules de grande taille pour les carcinomes à grandes cellules (5) ; petites cellules de taille inférieure à trois lymphocytes, rapport nucléocytoplasmique élevé, et chromatine granuleuse sans nucléoles visibles pour les carcinomes à petites cellules (1-3). L’immunohistochimie n’est nécessaire que pour le diagnostic de carcinome endocrine à grandes cellules qui expriment au moins un des marqueurs neuro-endocrines, chromogranine, synaptophysine, ou N-CAM (CD56) dans plus de 50 % des cellules (2).
Carcinomes endocrines à grandes cellules Contrairement aux autres tumeurs endocrines, les carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules n’ont été individualisés au sein des carcinomes à grandes cellules que depuis 1999 (1). Seules quelques séries rétrospectives ont été rapportées (3, 6-12) et l’incidence de ces tumeurs, évaluée entre 2 % et 6 % des cancers bronchiques (7), est certainement sous-estimée, le diagnostic étant souvent méconnu au profit de celui de carcinome indifférencié à grandes cellules, notamment en cas de diagnostic cytologique (3, 5). La présentation clinique des carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules est similaire à celle des carcinomes non à petites cellules sans autre précision, avec un tabagisme retrouvé dans plus de 90 % des cas, une prédominance masculine (sex-ratio à 2) et une localisation tumorale proximale (1-3, 6-12). Le bilan paraclinique initial et la définition du stade
206 Tumeurs malignes rares suivent les recommandations émises pour les cancers bronchiques non à petites cellules sans autre précision. Le pronostic des carcinomes endocrines à grandes cellules est mauvais, l’évolution étant marquée par des récidives métastatiques fréquentes (60 % des patients (8, 13)), mais la survie, comprise entre 21 % et 57 % à 5 ans (3, 6-12), est supérieure à celle des carcinomes à petites cellules (8, 11). Le stade tumoral apparaît constamment comme le principal facteur pronostique, avec une survie à 5 ans de 52-88 % dans les stades I-II, de 20-45 % dans les stades III, et de 0-5 % dans les stades IV. Dans la plupart des séries rapportées, principalement chirurgicales, les principes de traitement des carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules étaient classiquement similaires à ceux des cancers bronchiques non à petites cellules sans autre précision (6-12). Néanmoins, au vu de l’agressivité et de la chimiosensibilité de ces tumeurs, supérieure à celle des autres carcinomes non à petites cellules – taux de réponse à l’association cisplatine et etoposide supérieurs à 75 % en néoadjuvant (12, 14) –, plusieurs études, dont l’une prospective (15), ont montré le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine et d’etoposide, et ce dès le stade IB (9, 12-15), permettant une survie à 5 ans supérieure à 70 %. La place de la radiothérapie postopératoire exclusive n’a été évaluée que dans quelques séries, montrant des taux de rechute métastatique élevés, et donc la nécessité d’une association avec la chimiothérapie (16).
Tumeurs carcinoïdes Les tumeurs carcinoïdes sont des tumeurs rares représentant 1-2 % des tumeurs bronchiques primitives, et 80 % à 90 % des tumeurs neuro-endocrines bronchopulmonaires (1, 17). Contrairement aux carcinomes neuro-endocrines, un tabagisme n’est retrouvé que dans 20 % à 40 % des cas et il existe une prédominance féminine (1, 6, 11, 17). L’association à une néoplasie endocrinienne multiple de type I est parfois retrouvée (1, 18). Les tumeurs carcinoïdes se développent préférentiellement dans l’arbre bronchique proximal, et sont responsables d’une toux chronique, d’hémoptysies et d’obstruction bronchique (5, 11, 17). Dans 3040 % des cas, la tumeur est périphérique et asymptomatique (17). Le syndrome carcinoïde est exceptionnel en cas de tumeur intrathoracique (moins de 2 % des cas), du fait du volume tumoral limité et de la rareté des métastases hépatiques (3, 17, 19). Les tumeurs carcinoïdes apparaissent comme des opacités nodulaires centrales ou périphériques bien limitées et lobulées, calcifiées dans 30 % des
cas (20). En cas de lésion endobronchique proximale, la seule manifestation radiologique est une atélectasie lobaire ou segmentaire (20). Malgré leur hypervascularisation, leur fixation en tomographie par émission de positons au F18-déoxyglucose est classiquement faible – bien que corrélée au potentiel malin (21) –, et l’utilisation de l’octréotide couplé à l’indium111 semble plus sensible, à la fois lors du bilan initial et pour la détection des récidives (22). Le risque hémorragique des biopsies bronchiques, bien que classique, est en fait très faible (moins de 1 % des cas) (17, 23). L’extension tumorale au diagnostic est supérieure en cas de carcinoïde atypique (métastases ganglionnaires médiastinales dans 40 % à 50 % des cas, et dans 10 % à 15 % des carcinoïdes typiques (1, 6, 11, 17, 24)), et conditionne la prise en charge. En cas de tumeur localisée ou localement avancée, la chirurgie est le seul traitement curatif. Elle consiste, pour les carcinoïdes typiques, en une résection pulmonaire conservatrice, au minimum segmentectomie avec curage pédiculaire, qui a montré son équivalence en termes de contrôle local et de survie aux résections étendues (25) et, en cas de carcinoïde atypique, en une lobectomie avec curage médiastinal (17, 24). L’efficacité des traitements locaux endobronchiques, comme la cryothérapie, a également été rapportée comme alternative à la chirurgie en cas de tumeur carcinoïde typique (26). Aucune donnée n’est actuellement disponible pour recommander un traitement adjuvant. En cas de tumeur métastatique, compte tenu du faible nombre de cas rapportés de carcinoïde bronchique métastatique, la prise en charge est similaire à celle des tumeurs carcinoïdes métastatiques d’origine digestive, nécessitant le contrôle du syndrome carcinoïde par les analogues de la somatostatine, et le traitement des métastases (27). La chimiothérapie à base de cisplatine et d’etoposide est constamment inactive (27). La chirurgie des métastases, notamment hépatiques, peut être proposée (27). L’évolutivité des tumeurs carcinoïdes est lente, avec la possibilité de rémissions prolongées, même au stade métastatique (1, 3, 27). La distinction histologique entre carcinoïdes typiques et atypiques se justifie au plan évolutif, la survie à 5 et 10 ans des carcinoïdes typiques étant respectivement de 87-98 % et 82-95 %, et celle des carcinoïdes atypiques étant respectivement de 56-73 % et 3559 % (1, 3, 6, 11, 17). Le stade tumoral et la taille de la tumeur apparaissent comme des facteurs pronostiques secondaires (3, 17, 28).
Conclusion Les tumeurs neuro-endocrines bronchopulmonaires regroupent les tumeurs carcinoïdes typiques, de bas grade de malignité ; les carcinoïdes
Tumeurs neuroendocrines – Localisation thoracique 207 atypiques, de grade intermédiaire ; les carcinomes endocrines à grandes cellules, de haut grade ; et les carcinomes à petites cellules, de haut grade de malignité. Le traitement curatif des tumeurs carcinoïdes est la chirurgie. La stratégie thérapeutique des carcinomes endocrines à grandes cellules est similaire à celle des cancers bronchiques non à petites cellules, avec la nécessité d’y adjoindre, dès le stade IB, une chimiothérapie adjuvante par cisplatine et etoposide. Un site Internet est spécifiquement dédié aux tumeurs rares du thorax (29).
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Chapitre
Vue générale
11-1
N. Girard, J.-F. Cordier
localisation la plus fréquente des carcinomes petites cellules est pulmonaire (90 % des cas). LCesaà tumeurs représentent 15 à 20 % des cancers bronchiques et sont caractérisées par un temps de doublement rapide, une dissémination métastatique précoce et une chimiosensibilité importante mais transitoire. Les carcinomes à petites cellules extrapulmonaires sont beaucoup plus rares, quarante fois moins fréquents que les carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires (1), et ont des caractéristiques épidémiologiques, cliniques et évolutives différentes. Les données sur les carcinomes à petites cellules extrapulmonaires sont néanmoins limitées, puisque moins de dix séries de plus de vingt patients ont été rapportées dans la littérature (2-10). Les localisations des carcinomes à petites cellules extrapulmonaires sont multiples : peau (carcinome à cellules de Merkel ; 11 % à 33 % des cas), appareil gastro-intestinal (principalement œsophage et estomac : 10 % à 20 % des cas), glandes salivaires (5 % à 17 % des cas), appareil urogénital (col utérin, endomètre, et prostate : 5 % à 7 % des cas), et thymus (1 % à 4 % des cas) (1, 2-6, 11). Par comparaison avec les carcinomes à petites cellules pulmonaires, l’âge moyen des patients atteints de carcinome à petites cellules extrapulmonaire est identique (compris entre 50 et 65 ans), mais la prédominance masculine est moins importante, puisque le sex-ratio n’est que de 1,5 (contre 8-9 dans les carcinomes à petites cellules pulmonaires) (2-6, 11). De même, le tabagisme, facteur étiologique principal dans les primitifs pulmonaires, est retrouvé moins fréquemment (40 % à 50 % des cas), et surtout en cas de primitif utérin (8, 9, 11). Les métastases systémiques synchrones semblent plus rares que dans les carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires (50 % des cas contre 70 % des cas) (1, 2, 11). Si la tomographie par émission au F18-déoxyglucose de positons montre une hyperfixation en cas de localisation pulmonaire et permet ainsi le bilan d’extension tumoral, il n’existe à
ce jour aucune donnée sur cette technique en cas de localisation primitive extrapulmonaire (1, 2, 8). De même, si le carcinome à petites cellules bronchopulmonaire est la tumeur la plus fréquemment associée aux syndromes paranéoplasiques, peu de cas de syndromes paranéoplasiques sont rapportés pour les localisations extrathoraciques. L’examen histopathologique met en évidence une prolifération de petites cellules rondes ou fusiformes, à haut rapport nucléocytoplasmique, exprimant les marqueurs endocrines et similaire à celle observée dans les carcinomes à petites cellules pulmonaires (1, 5, 8). Dans toutes les localisations de carcinome à petites cellules, les stratégies thérapeutiques multimodales intégrant chimiothérapie et radiothérapie sont associées aux meilleurs résultats en termes de réponse objective, de contrôle local, et de survie (12). Contrairement au cancer bronchopulmonaire à petites cellules, souvent proximal et volumineux, et considéré comme une maladie systémique d’emblée ne pouvant pas faire l’objet d’une résection carcinologique, la chirurgie est le traitement des carcinomes à petites cellules extrathoraciques limités, et s’associe à un contrôle local satisfaisant (5-9). Ainsi dans la série de cas de carcinome à petites cellules extrapulmonaires de la Mayo Clinic, la survie médiane était de 11 mois après radiothérapie exclusive, de 18 mois après chirurgie exclusive, et de 28 mois après chirurgie et radiothérapie adjuvante (5). Parmi les patients avec une survie prolongée, près de 60 % avaient reçu un traitement adjuvant, chimiothérapie et/ou radiothérapie (1, 2, 11, 12). Les combinaisons de chimiothérapie rapportées dans la littérature sont celles utilisées dans le traitement des carcinomes neuro-endocrines (cisplatine, doxorubicine, etoposide), avec des taux de réponse objective similaires, supérieurs à 65 % (1, 6). Le pronostic des carcinomes à petites cellules extrapulmonaires est identique à celui des carcinomes à petites cellules pulmonaires, avec des taux de récidive élevés supérieurs à 90 %, une sur-
212 Tumeurs malignes rares vie médiane, une survie à 3 et 5 ans de respectivement 16 mois, 38 % et 13 % dans la série de la Mayo Clinic (5). Le rôle pronostique de l’extension tumorale est supérieur à celui des carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires, avec une survie médiane de 25 à 34 mois en cas de tumeur limitée et de 2 à 12 mois en cas de maladie métastatique (1, 9, 11). La localisation tumorale est le second facteur pronostique commun à plusieurs séries, avec une survie significativement supérieure en cas de carcinome à cellules de Merkel (11) et de localisations gynécologiques (col de l’utérus), par rapport aux localisations gastro-intestinales ou de site primitif inconnu, avec des survies médianes respectivement de 55 mois et 3 mois (8, 10). En conclusion, les carcinomes à petites cellules extrapulmonaires siègent principalement au niveau cutané, digestif, et utérin. Leurs caractéristiques évolutives sont similaires à celles des carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires.
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Chapitre
Localisation uro-génitale
11-2
C. Théodore
Introduction tumeurs à petites cellules (ou carcinomes à cellules, ou carcinomes endocrines à peLtitesespetites cellules) sont des tumeurs malignes endocrines peu différenciées, dont la localisation primitive est surtout pulmonaire. Les primitifs extrapulmonaires sont toutefois connus de longue date (1) et peuvent être de site urologique, en particulier vésical ou prostatique. La majorité des tumeurs urologiques endocrines sont en fait mixtes, avec un contingent tumoral endocrine et un autre épithélial. Il n’y a pas de consensus sur le pourcentage de composante endocrine qui serait nécessaire pour retenir le diagnostic. De même, il peut y avoir une variabilité au cours du temps de la proportion du contingent endocrine, qui devient progressivement prédominant, notamment au cours de l’évolution d’un cancer de la prostate initialement mixte. Les formes de tumeurs à petites cellules d’emblée pures existent mais sont nettement plus rares. Dans ces cas, il peut être nécessaire de vérifier que la localisation urologique n’est pas une métastase d’un primitif bronchique (2).
Histogenèse et étiologie À ce jour, diverses théories s’affrontent sur l’origine des tumeurs endocrines : elles pourraient provenir des cellules endocrines non malignes, présentes à l’état normal dans de nombreux organes (3). Une autre théorie est celle de la transformation à partir de cellules carcinomateuses mieux différenciées, épidermoïdes lorsque la localisation primitive est pulmonaire, paramalpighienne lorsqu’elle est au niveau de l’urothélium, adénocarcinomateuse lorsqu’elle est prostatique, selon le modèle dit de la « différenciation divergente » (4, 5). Enfin, une troisième théorie favorise l’origine à partir d’une cellule souche commune aux différents types cellulaires (6).
Des facteurs favorisants (11, 12) sont décrits. Comme pour leurs équivalents bronchiques, la notion d’intoxication tabagique est retrouvée dans la majorité des cas de tumeurs de la vessie endocrines (7-10). En revanche, l’association n’est pas documentée pour la localisation prostatique (11, 12).
Présentation clinique Les tumeurs à petites cellules extrapulmonaires ont beaucoup de caractéristiques communes avec celles du primitif bronchique. Elles sont agressives, à potentiel métastatique précoce, et, lorsqu’elles sont métastatiques, ne répondent que de façon transitoire à la chimiothérapie. Les métastases sont plus fréquentes au niveau des tissus mous, du foie, des poumons, des ganglions qu’au niveau osseux, et, en cas de métastases osseuses, elles peuvent être lytiques (11, 12). En outre, il existe un tropisme particulier pour le système nerveux central (13). Des syndromes paranéoplasiques ont été rapportés dans environ 10 % des cas (11, 12, 14, 15). C’est toutefois le développement locorégional rapide qui est le plus souvent à l’origine du diagnostic, par hématurie dans le cas de tumeur du tractus urothélial (7) par dysurie ou rétention en cas de tumeur prostatique (11, 12).
Clinique et diagnostic La première orientation diagnostique est clinique, sur un aspect inhabituellement progressif de la maladie, avec réapparition d’une symptomatologie urologique très rapide après résection endoscopique, et, dans le cas d’un primitif prostatique, existence de sites métastatiques inhabituels au niveau des tissus mous même en l’absence de métastases osseuses (7-12). La première condition du diagnostic est donc d’être alerté par la clinique.
214 Tumeurs malignes rares D’une façon générale, la principale caractéristique est le volume important des tumeurs primitives. Dans le cas particulier du cancer du rein à petites cellules, une localisation à la médullaire et l’absence de nécrose ont été décrites comme évocatrices (16). L’histologie montre les principales caractéristiques morphologiques des tumeurs à petites cellules, c’est-à-dire : de petites cellules indifférenciées ; des noyaux hyperchromatiques de contours inégaux ; une distribution en travées ou en plages volontiers étirées ; de larges secteurs de nécrose et un index mitotique élevé (5 à 10 mitoses par champ). En microscopie électronique, il existe des granules neurosécrétoires. L’immunohistochimie positive pour un ou plusieurs des marqueurs endocrines, c’est-àdire le plus souvent la NSE (Neuron Specific Enolase), ou plus spécifiques, la chromogranine A, la synaptophysine ou le CD 56, plus rarement d’autres polypeptides (bombésine, ACTH, ADH, etc.) peut aider au diagnostic (11, 12, 17). Il n’y a toutefois pas de consensus sur le caractère indispensable du marquage (par rapport à la morphologie seule) pour établir le diagnostic. En cas de forme avec localisation urologique et extension métastatique thoracique diffuse, l’immunohistochimie pour le TTF1 (Thyroid Transcription Factor 1) peut être utile pour établir la distinction avec un primitif bronchique. La chromogranine A sérique et/ou la NSE peuvent être des marqueurs sériques informatifs permettant de suivre l’évolution de la maladie (18). Toutefois, un dosage normal ne permet pas de récuser le diagnostic ni de tirer une information sur le caractère évolutif de la maladie. Typiquement, dans les cancers de la prostate purement endocrines, le PSA est normal ou peu élevé par rapport à l’extension métastatique (19). Dans les formes mixtes, il peut y avoir plusieurs marqueurs anormaux, dont le PSA. Quel que soit le primitif, d’autres marqueurs peuvent exister, par exemple des substances PTH like, TSH like ou ACTH like mais ne sont recherchés qu’en cas de tableau clinique paranéoplasique évocateur (14, 15).
Prévalence, âge de survenue Du fait de l’absence de critères diagnostiques stricts, l’estimation de la prévalence est très variable d’une institution à une autre : – pour les cancers de la vessie, la prévalence est de l’ordre de 0, 5 % à 1 % de l’ensemble des cancers de la vessie (7-10) ; – pour les primitifs des autres parties de l’urothélium (bassinet, uretère, urètre) et du rein, les cas ont été rapportés de façon anecdotique dans la littérature et leur prévalence ne peut pas être chiffrée (20, 21).
– pour les cancers de la prostate, les chiffres de prévalence varient selon que l’on retient ou non la simple présence d’éléments endocrines dans la tumeur pour accepter le diagnostic : dans ce cas, la prévalence pourrait être de 50 % de l’ensemble des cancers de la prostate (12). La prévalence n’est toutefois pas plus élevée que pour les primitifs vésicaux si l’on ne retient que les formes à petites cellules pures d’emblée. Pour l’ensemble des localisations primitives urologiques, le registre des cancers d’Ottawa contient 1 555, 858 et 5 066 nouveaux cas de cancers respectivement rénaux, vésicaux et prostatiques entre 1992 à 2002 : 22 seulement étaient d’emblée à petites cellules (10 vésicaux et 12 prostatiques) (22). L’âge médian de survenue était de 66 ans dans la série d’Indianapolis de tumeurs vésicales à petites cellules avec un sex-ratio hommes-femmes de 3,3 (7), de 62 ans avec sex-ratio inverse pour les tumeurs rénales à petites cellules (21). En ce qui concerne les primitifs prostatiques, l’âge de survenue est classiquement moins élevé que pour les adénocarcinomes bien différenciés mais augmente si l’on tient compte des cancers de la prostate qui étaient initialement des adénocarcinomes et ont présenté des caractéristiques endocrines secondaires (11, 12).
Pronostic Pour les 12 cancers endocrines de la vessie de la série d’Ottawa, 8 avaient été diagnostiqués à un stade localisé et 5 patients étaient des survivants au long cours, avec une médiane de survie de 19,8 mois. Ceci est en contraste avec les 10 tumeurs à petites cellules de la prostate dont 2 seulement étaient localisés au moment du diagnostic, sans aucun survivant au long cours avec une médiane de survie de 9,5 mois (22). La série de 64 cancers de la vessie à petites cellules d’Indianapolis incluait des histologies mixtes mais il n’y avait pas de différence pronostique entre les tumeurs purement à petites cellules et les tumeurs mixtes : 66 % des patients avaient au moins des métastases ganglionnaires initiales et la survie à cinq ans était de 16 % (7). De même, la série californienne de cancers endocrines de la vessie rapporte une survie à 5 ans de 10 % (8).
Prise en charge thérapeutique En l’absence de traitement, les tumeurs à petites cellules sont rapidement fatales. Toutefois, ces tumeurs présentent une sensibilité particulière à la chimiothérapie à base de sels de platine. Les combinaisons de cisplatine et etoposide ou carbo-
Carcinomes à petites cellules – Localisation uro-génitale 215 platine et etoposide sont les plus employées (2325). Il y a peu de discussion sur l’indication de cette chimiothérapie dans les formes métastatiques de tumeurs à petites cellules. Les questions portent sur l’association de la chimiothérapie aux traitements locaux dans les formes localisées, le moment de sa programmation, son éventuelle association à l’hormonothérapie pour la localisation prostatique et enfin sur la nature du traitement locorégional. Pour le cancer à petites cellules de la vessie, il se dessine un consensus sur l’indication systématique de la chimiothérapie : néoadjuvante quand le diagnostic histologique est connu dès la biopsie (26), ou adjuvante lorsque le diagnostic suit la chirurgie radicale (8). Pour le cancer de la prostate, il n’y a pas de série publiée avec chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à un traitement local, seule ou associée à l’hormonothérapie. Les éventuelles recommandations de chimiothérapie systématique pour les formes à petites cellules même localisées ne peuvent être basées que sur des études rétrospectives de chimiothérapies dans les formes métastatiques (27). Dans tous les cas, la nature du traitement local est discutée : il ne semble pas y avoir d’avantage à la chirurgie par rapport à la radiothérapie pour les primitifs vésicaux mais il n’y a pas eu de comparaison randomisée (7). Pour les primitifs prostatiques, la situation est différente : il y a peu de formes endocrines pures d’emblée accessibles à la chirurgie (10-12). Dans les formes secondairement endocrines, la question du traitement local ne se pose plus. La question porterait donc sur les formes mixtes dès le départ, adénocarcinomateuses et endocrines. Une étude rétrospective multifactorielle sur pièces de prostatectomie a montré que l’existence d’une composante endocrine était un facteur pronostique défavorable indépendant du stade, ce qui devrait conduire à la prudence pour l’indication de prostatectomie dans ces cas (28).
– la présence de récepteurs à la somatostatine, mise en évidence dans certaines tumeurs à petites cellules, peut être utilisée à titre diagnostique par la réalisation d’un Octréoscan en plus de la scintigraphie osseuse habituelle (12) et, à titre thérapeutique, par l’administration d’analogues de la somatostatine (12, 30) et la réalisation de radiothérapie métabolique spécifique (12, 31, 32) ; – enfin, la mise en évidence de l’expression du proto-oncogène c-kit, démontrée sur au moins une lignée cellulaire de tumeur à petites cellules vésicale (33), pourrait donner une base rationnelle pour un essai thérapeutique avec l’anti-angiogénique multicible sunitinib (34).
Conclusion Les tumeurs à petites cellules de site primitif urologique ne sont pas des maladies exceptionnelles si l’on tient compte des formes histologiquement mixtes, en particulier pour les cancers de la prostate. Le diagnostic peut être suspecté devant une présentation ou une modification de la symptomatologie urologique en rapport avec un volume tumoral important. La stratégie thérapeutique devra tenir compte de l’implication pronostique défavorable du diagnostic, s’appuyer sur la concertation pluridisciplinaire et intégrer la chimiothérapie rapide, si possible néoadjuvante dans le cas du primitif vésical.
Liens utiles www.igr.fr/brochure_recherche/fr/neuroendocrine-tumours.shtml Associations de patients : aucune association spécifique des tumeurs endocrines.
Références
Perspectives de la recherche Outre la meilleure combinaison des thérapeutiques conventionnelles, et en particulier l’indication précoce de la chimiothérapie dans le traitement des formes localisées des tumeurs à petites cellules de site primitif urologique, on doit envisager le développement de nouvelles techniques diagnostiques et thérapeutiques : – sur la base des études faites pour d’autres sites primitifs de tumeurs à petites cellules, l’utilisation de la tomographie avec émission de positron (PET scan) devrait aider à la définition du stade initial (29) ;
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Chapitre
Localisation gastro-intestinale
11-3
V. Hervieu, J.-A. Chayvialle
Introduction es carcinomes endocrines à petites cellules (CEPC) représentent moins de 10 % des tuLmeurs endocrines digestives. Ils s’intègrent au groupe des carcinomes endocrines peu différenciés dans la classification OMS (1), avec les carcinomes à grandes cellules de haut grade dont ils partagent les caractéristiques cliniques et évolutives (2). Leur localisation est par ordre décroissant l’œsophage, le côlon et le rectum, l’estomac, la vésicule biliaire (3). Leur prévalence varie de 0,1 à 1 % des tumeurs malignes propres à chaque site. Les CEPC prédominent chez l’homme autour de 60 ans, avec cependant une large distribution des âges de survenue.
Fig. 1 – Carcinome endocrine peu différencié du côlon. Présence de nombreuses mitoses (flèche). (x400)
Anatomie pathologique Histologiquement, les cellules rondes ou fusiformes (figs. 1 et 2) sont en amas, sans l’organisation endocrinoïde des tumeurs bien différenciées. Les noyaux sont gros et hyperchromatiques, le cytoplasme peu abondant. Au niveau des biopsies, l’aspect écrasé des cellules est évocateur. Les mitoses sont nombreuses (fig. 1), et l’index de prolifération Ki67 est souvent supérieur à 50 % alors qu’il ne dépasse pas 20 % dans les carcinomes bien différenciés (fig. 3). La présence de zones de nécrose (fig. 4) et les signes d’invasion vasculaire et lymphatique confortent l’aspect agressif. La densité microvasculaire est très inférieure à celle des carcinomes différenciés (4, 5). L’expression de la chromogranine A, critère immunohistochimique majeur des tumeurs endocrines, est inconstante. Plus fréquente est celle de la synaptophysine (fig. 5) ou celle de la N-CAM (CD56). La positivité de l’un de ces marqueurs est nécessaire et suffisante pour affirmer la nature endocrine, sous peine d’évoquer un carcinome basaloïde dans l’œsophage, ou un adénocarcinome peu différencié. L’expression de la Neuron Specific Enolase est
Fig. 2 – Carcinome endocrine peu différencié avec un contingent à cellules fusiformes. (x400)
de valeur diagnostique discutable. L’analyse immunohistochimique est primordiale, d’abord pour éliminer un lymphome, ensuite parce que les CEPC se développent souvent au sein de lésions précancéreuses propres à chaque site, ou à proximité de carcinomes avérés, malpighiens dans l’œsophage, glandulaires dans l’œsophage et les autres secteurs. Sur le plan des anomalies génétiques, les CEPC ne
218 Tumeurs malignes rares
Fig. 3 – Expression nucléaire de Ki67 par plus de 50 % de noyaux tumoraux. Immunoperoxydase. (x200)
Fig. 6 – Carcinome endocrine peu différencié. Expression nucléaire de p53. Immunoperoxydase. (x200)
CEPC extrapulmonaires : ce paramètre ne permet donc pas de distinguer les CEPC digestifs des métastases de cancer pulmonaire à petites cellules (7). Les CEPC digestifs sont rarement responsables de syndromes sécrétoires (3), qui reflètent alors l’expression d’adrénocorticotropine, de vasoactive intestinal peptide, d’hormone antidiurétique, ou de parathormone-related peptide.
Diagnostic Fig. 4 – Carcinome endocrine peu différencié avec nécrose (flèche). (x200)
En imagerie, la faible densité vasculaire des CEPC explique le caractère souvent hypodense des masses tumorales, qui peuvent n’être hypervasculaires qu’à leur périphérie (8). Malgré l’expression des récepteurs de la somatostatine, la scintigraphie ciblée sur ces récepteurs (Octréoscan) n’est positive que dans environ 60 % des cas ; à l’inverse, l’activité métabolique intense confère un score proche de 100 % à la 18F-fluorodéoxyglucose-TEP, qui est donc la procédure à privilégier pour évaluer l’extension métastatique (9). Cette dernière concerne non seulement le foie, mais les poumons, le squelette, le système nerveux, la peau.
Principes de prise en charge Fig. 5 – Expression cytoplasmique de la synaptophysine. Immunoperoxydase. (x200)
sont pas rencontrés dans la néoplasie endocrine multiple de type 1. Une mutation de p53 (fig. 6) est observée dans 50 à 80 % des CEPC œsophagiens, gastriques ou biliaires (3, 6), et la perte d’expression de la protéine du rétinoblastome dans plus de 2/3 des cas. L’expression du Thyroid Transcription Factor 1 (TTF1) est observée dans 15 à 40 % des
Les CEPC représentent une urgence thérapeutique, en raison des capacités de prolifération et de dissémination des cellules tumorales. Dans les secteurs accessibles à l’endoscopie, un CEPC peut être détecté et réséqué avant toute biopsie. Une marge de résection adéquate ne dispense pas d’un bilan d’extension comprenant une échoendoscopie, ainsi qu’un scanner corps entier et une scintigraphie 18FDG-TEP. La décision de chimiothérapie et/ou radiothérapie adjuvante doit être prise en réunion
Carcinomes à petites cellules – Localisation gastro-intestinale 219 pluridisciplinaire. Les petits CEPC des autres secteurs ne bénéficient pas de l’approche endoscopique, en dehors de la cytoponction sous échoendoscopie pour le pancréas. Le matériel retiré au cours de cette procédure peut cependant être insuffisant pour affirmer le CEPC. Une résection radicale permet la confirmation histologique, conduisant à une chimiothérapie adjuvante. Pour les CEPC pluricentimétriques, la stratégie thérapeutique se décline selon que le carcinome est à un stade locorégional ou métastatique. Au stade locorégional, l’étape initiale est non chirurgicale, plutôt à type de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Quel que soit le schéma initial, les moyens actuels ne permettent pas de stériliser la tumeur. L’exérèse chirurgicale reste une composante de la stratégie, si l’évaluation au terme de la phase initiale exclut une progression métastatique. Malgré cette approche intensive, la médiane de survie globale est inférieure à deux ans. Certains cas de rémission complète à cinq ans ont été rapportés, justifiant la lourdeur du traitement. Les CEPC avancés, d’emblée métastatiques, sont une indication de chimiothérapie. Le schéma habituel associe l’etoposide et un sel de platine (10). L’irinotécan a été utilisé par certains auteurs (11). Un protocole alternatif associe cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine (3). Le taux de réponse est supérieur à 40 %, dont 10 à 30 % de réponses complètes. La progression survient dans un délai de trois à dix mois, et une deuxième ligne induit rarement une stabilisation supérieure à trois mois.
Analyse par site Œsophage Les CEPC œsophagiens représentent moins de 3 % des cancers de ce site (12-14). Ils sont détectés devant une dysphagie et des douleurs thoraciques (15). La chirurgie exclusive est sanctionnée par une progression métastatique. Les traitements adjuvants, associant parfois la brachythérapie, résultent en une médiane de survie inférieure à 18 mois. La tumeur peut coexister avec un carcinome non endocrine (16). Une évolution favorable est observée dans des cas privilégiés, avec une survie supérieure à 5 ans (14).
Estomac et duodénum Les CEPC gastriques, polypoïdes et ulcérés (17) doivent être distingués des carcinoïdes à cellules enterochromaffin-like induits par une hypergastrinémie. Sauf impératif d’hémostase, la chimiothérapie est
prioritaire. La survie globale est de l’ordre de huit mois (18, 19). Les CEPC de l’ampoule de Vater et les formes à grandes cellules représentent les carcinomes endocrines de haut grade propres à ce site (20). L’éxérèse radicale doit être suivie d’une chimiothérapie (21). La pièce opératoire présente souvent des foyers associés de dysplasie ou d’adénocarcinome (20).
Côlon et rectum Les CEPC colorectaux touchent tous les segments jusqu’au canal anal (22). L’association à un adénome ou à un adénocarcinome est observée sur près de 50 % des pièces opératoires (23). La médiane de survie est voisine de dix mois.
Pancréas et voies biliaires Les CEPC pancréatiques, hautement évolutifs (24), doivent être distingués du carcinome anaplasique (25). Les formes pluricentimétriques doivent être traitées par chimiothérapie, si la certitude cytologique ou histologique est obtenue. Les CEPC de la vésicule biliaire sont reconnus à un stade avancé, avec extension au foie et au hile hépatique (26, 27). Sauf exception, la survie est inférieure à un an.
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Chapitre
12-1
Vue générale
S. Culine
es tumeurs germinales représentent un groupe hétérogène de tumeurs qui prennent leur origine Lanatomique principale dans les gonades. Elles surviennent plus rarement dans des sites extragonadiques spécifiques, dits de la ligne médiane, que sont le sacrum, le rétropéritoine, le médiastin et la glande pinéale. L’explication habituellement avancée pour la survenue de ces tumeurs extragonadiques est une anomalie lors de la migration vers les crêtes génitales des cellules germinales primordiales au cours des premières semaines du développement embryonnaire, depuis la paroi de la vésicule vitelline. Il est possible de distinguer trois groupes de tumeurs germinales, très différents sur le plan clinique, épidémiologique et biologique (tableau I). Le premier groupe concerne les tumeurs germinales de l’enfant (tératomes et tumeurs vitellines). Le deuxième groupe est constitué par les tumeurs germinales de l’adulte (séminomes et tumeurs non séminomateuses), qui ont la caractéristique d’avoir un précurseur commun, la néoplasie germinale intratubulaire indifférenciée. Parmi elles, les tumeurs testiculaires sont environ dix fois plus fréquentes que les tumeurs ovariennes. Les séminomes spermatocytaires composent le troisième groupe (1). Les tumeurs germinales du testicule de l’adulte ont permis d’écrire une page importante dans l’histoire de l’oncologie médicale. L’introduction du cisplatine dans les protocoles de chimiothérapie a en
effet transformé le pronostic des patients métastatiques, qui sont aujourd’hui guéris dans 90 % des cas (2). Les principes de prise en charge des formes métastatiques ont été progressivement affinés : – les deux marqueurs tumoraux spécifiques que sont l’alphafœtoprotéine (AFP) et l’hormone chorionique gonadotrope (hCG) ont un rôle dans le diagnostic, le pronostic, la décision thérapeutique et le suivi des patients ; – les deux principaux facteurs pronostiques de survie sont le niveau d’élévation des marqueurs tumoraux sériques (AFP et hCG) et la présence de métastases viscérales extrapulmonaires ; – une classification internationale permet, en fonction de ces facteurs pronostiques, de distinguer trois groupes pronostiques avec des survies respectives de 90 %, 80 % et 50 % à 5 ans pour les patients de bon pronostic, pronostic intermédiaire et mauvais pronostic (3) ; – la chimiothérapie de référence comporte une association de bléomycine, etoposide et cisplatine (BEP), dont les modalités pratiques (doses et rythme d’administration) doivent être scrupuleusement respectées afin de ne pas en compromettre l’efficacité ; – le nombre de cycles est de 3 pour les patients de bon pronostic et de 4 pour les autres patients ; – au même titre que la chimiothérapie, la chirurgie joue un rôle majeur dans l’obtention de la
Tableau I – Les trois grands groupes de tumeurs germinales (d’après [1]). Période de survenue
Anatomo-pathologie
Avant la puberté
Tératomes Tumeurs vitellines
Après la puberté Après la puberté
Incidence (/100 000)
Anomalies cytogénétiques
0,12
– 1p, – 6q
Séminomes Tumeurs non séminomateuses
6
Isochromosome 12p
Séminome spermatocytaire
0,2
+9
NGITI : néoplasie germinale intratubulaire indifférenciée ; TNS : tumeur non séminomateuse.
Ploïdie Tératome : diploïdie Tumeur vitelline : aneuploïdie NGITI : hypertriploïdie Séminome : hypertriploïdie TNS : hypotriploïdie Tétraploïdie/Diploïdie
224 Tumeurs malignes rares guérison et doit systématiquement compléter la chimiothérapie en présence de lésions résiduelles, après la normalisation des marqueurs tumoraux sériques. Ces principes ont servi de modèle pour la prise en charge des localisations plus rares de tumeurs germinales.
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Chapitre
Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule
12-2
H. Boyle, J.-P. Droz, A. Fléchon
Introduction germinales sont des tumeurs rares. site primitif peut être gonadique (testicuLlaire)esLe tumeurs ou extragonadique (rétropéritonéal, médiastinal ou épiphysaire). Les tumeurs primitives testiculaires représentent plus de 90 % des tumeurs germinales. L’incidence annuelle des tumeurs testiculaires est autour de 6 pour 100 000 hommes dans les pays développés (1). Il existe des variations importantes entre les différentes régions du monde avec des incidences variant de 0,2 à 11 pour 100 000 hommes. Cependant, c’est une des tumeurs les plus fréquentes de l’homme entre de 20 et 45 ans (2). Elles ont le plus souvent un bon pronostic et répondent bien aux traitements habituels à savoir la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, qui est classiquement une association de bléomycine, etoposide et cisplatine (3-4). Il existe des formes particulières de ces tumeurs de par leur présentation clinique, leurs caractéristiques anatomopathologiques ou leur sensibilité aux traitements habituels.
Présentations cliniques inhabituelles
en quelques jours nécessite une prise en charge dans une structure spécialisée et le plus souvent dans une unité de réanimation. Il n’est pas rare lors de l’induction de la chimiothérapie de voir une aggravation de l’état respiratoire avec nécessité d’une intubation et ventilation assistée (5) Le terme de « choriocarcinoma syndrome » est utilisé pour décrire ces tumeurs rapidement progressives avec des métastases pulmonaires diffuses hémorragiques et des taux d’hCG très élevés (6). Le diagnostic peut être posé et le traitement débuté sans preuve histologique devant ce tableau clinico-biologique où le pronostic vital est engagé. Le traitement initial associe du cisplatine et de l’etoposide (EP) en dose fractionnée (2 jours de traitement puis 2-3 jours de repos puis 2 jours de traitement) avant de faire un cycle de traitement complet (EP). La bléomycine n’est pas utilisée, au moins initialement, pour ne pas prendre de risque sur la fonction respiratoire. Le traitement est souvent débuté en réanimation du fait du risque majeur de syndrome de détresse respiratoire aiguë à l’initiation de la chimiothérapie. De rares cas de syndrome de lyse ont été rapportés (7, 8). La mortalité initiale est importante du fait de détresse respiratoire ou d’hémorragie (5). Cependant la guérison est possible dans 20 % des cas.
Présentations métastatiques rares « Choriocarcinoma syndromes » Les choriocarcinoma purs ou en composante majoritaire sont, en raison de l’atteinte métastatique multiple (poumons, adénopathies, foie et souvent du cerveau), des tumeurs de mauvais pronostic. L’atteinte pulmonaire est responsable de symptômes respiratoires importants : dyspnée, hémoptysie, insuffisance respiratoire aiguë. Les taux d’hCG sont très élevés, supérieurs à 50 000 UI/L dans la plupart des cas. Il peut y avoir une gynécomastie bilatérale douloureuse. L’évolution rapide
La présence de métastases viscérales est fréquente dans les tumeurs germinales et n’est pas toujours associée à un pronostic péjoratif. En effet, l’atteinte pulmonaire, qui est le site viscéral le plus fréquemment atteint, n’est pas un facteur de mauvais pronostic si l’on se rapporte à la classification de l’IGCCCG (9). Cependant la présence de métastases viscérales non pulmonaires classe les patients dans le groupe de mauvais pronostic selon cette même classification. En fréquence décroissante, les sites atteints sont le foie, le cerveau, l’os, la peau. Sur le plan thérapeuti-
226 Tumeurs malignes rares que, les métastases cérébrales posent des problèmes spécifiques liés à la barrière hématoméningée et à l’anatomie fonctionnelle du cerveau. Les métastases cérébrales sont présentes au diagnostic initial d’environ 10 % des formes de mauvais pronostic. En rechute après une première ligne de traitement, 8 % évolueront avec des métastases cérébrales (10). La prise en charge n’est pas bien codifiée mais, pour les patients avec une atteinte cérébrale au diagnostic initial, la chimiothérapie par quatre cycles de chimiothérapie associant du cisplatine, de la bléomycine et de l’etoposide suivie d’une éventuelle résection des masses résiduelles semble la meilleure option thérapeutique. La survie à deux ans des patients avec des lésions cérébrales au diagnostic initial varie de 33 % à 55 % (11-12). En revanche, la survie des patients avec des métastases cérébrales à la rechute n’est que de 15 %. Le traitement est difficile à codifier du fait du faible nombre de patients dans cette situation et dépend de la présence de métastases extracérébrales et de l’opérabilité des métastases cérébrales. L’atteinte osseuse est rare dans les tumeurs germinales. Elle survient le plus souvent par envahissement de contiguïté, notamment à partir de ganglions rétropéritonéaux. (13, 14). Elles posent des problèmes techniques pour l’exérèse des masses résiduelles avec nécessité d’exérèse de vertèbres et de pose de matériel vertébral avec les risques infectieux qui peuvent y être associés.
Formes anatomopathologiques particulières Tumeurs vitellines hépatoïdes Les tumeurs vitellines sont présentes dans environ 40 % des tumeurs germinales non séminomateuses de l’adulte. Il existe différents sous-types histologiques qui s’associent dans ces tumeurs (microkystiques, macrokystiques, solides, glandulo-alvéolaires, papillaires, myxomateux, polyvésiculaires, de type sinus endodermique, hépatoïdes et entériques) (15). Il est rare que la tumeur ne soit composée que d’un sous-type histologique. La différentiation hépatoïde se caractérise par des petits îlots de cellules polygonales avec un cytoplasme éosinophile abondant et des nucléoles proéminents. Cette variante est souvent présente de manière éparse dans les tumeurs testiculaires. Cependant la composante hépatoïde peut être pure ou prédominante. On retrouve cet aspect surtout dans les métastases opérées après chimiothérapie et plus particulièrement dans les rechutes tardives. Il est rarement décrit dans les tumeurs primitives testiculaires. Il a également été décrit dans des tumeurs médiastinales primitives (16, 17).
« Growing teratoma » Le « growing teratoma » a été décrit initialement en 1982 par Logothethis, et al. (18). Il s’agit de tumeurs germinales qui augmentent de volume en cours de chimiothérapie par cisplatine alors que les marqueurs se sont normalisés. Ce phénomène peut aussi survenir sur des lésions résiduelles de tératome après traitement. Les problèmes du growing teratoma sont la compression d’organes de voisinage ou de structures nerveuses ou vasculaires avec les complications qui peuvent en résulter : hydronéphrose et insuffisance rénale, douleurs, œdèmes, dyspnée… et le risque de cancérisation (voir la section suivante). Le seul traitement possible est l’exérèse complète. La radiothérapie et la chimiothérapie sont inefficaces dans les formes non cancérisées (19-20).
Tumeurs avec transformation maligne non germinale Les tumeurs germinales ont des capacités de différentiation et de maturation particulières liées à leur origine embryonnaire. Parfois on peut observer des éléments malins d’origine non germinale dans des métastases de tumeurs germinales, beaucoup plus rarement dans les tumeurs primitives (21). Elles se développent le plus souvent à partir de tératome immature. Elles ont un isochromosome 12p (i12p) qui permet de rapporter leur origine à une tumeur germinale. Approximativement, 3 % des patients avec du tératome mature auront une transformation maligne. Le plus souvent, il s’agit de sarcomes mais il peut aussi s’agir de PNET (tumeur primitive neuroectodermique) ou de tumeur épithéliale. La moitié de ces sarcomes est indifférenciée, l’autre moitié est surtout d’origine musculaire mais on peut trouver tout type de sarcome. La plupart des tumeurs épithéliales sont des adénocarcinomes (le plus souvent de type entérique). Le délai de survenue des sarcomes est plus court que celui des tumeurs épithéliales. Le traitement principal de ces tumeurs repose sur la résection complète chirurgicale, quand elle est possible. En cas de lésions métastatiques ou inopérables, il faut proposer une chimiothérapie active sur le type tumoral de la transformation. Les possibilités chirurgicales doivent être réévaluées après chimiothérapie. Les chimiothérapies habituelles à base de cisplatine sont peu efficaces pour ces formes et ne sont utilisées que s’il y a une composante germinale associée (22-24).
Tumeurs germinales réfractaires Les tumeurs germinales réfractaires sont définies comme étant des tumeurs qui ont répondu à une chimiothérapie à base de cisplatine mais qui ont
Tumeurs germinales – Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule 227 progressé dans les 4 semaines suivant le dernier cycle de cisplatine. Les formes réfractaires absolues sont définies par une progression pendant le traitement par cisplatine (25, 26). Sur un groupe de patients en 1re ou 2e rechute, globalement 30 % sont au moins réfractaires au cisplatine : environ un tiers de ces patients ont une maladie réfractaire absolue et deux tiers ont une maladie réfractaire (26, 27). Ce sont des formes de très mauvais pronostic. Les formes réfractaires sont plus fréquentes dans les formes de mauvais pronostic selon la classification IGCCCG. Des essais ont été réalisés afin de diminuer les taux de résistance et d’augmenter le nombre de réponses et de longs survivants dans ce groupe de population.
Biologie La chimiosensibilité exceptionnelle de la plupart des tumeurs germinales par rapport aux autres tumeurs solides n’est pas complètement élucidée, de même que la chimiorésistance. Quatre phénomènes influencent la sensibilité d’une tumeur aux traitements altérant l’ADN comme le cisplatine : l’efflux et l’influx de la drogue dans la cellule, l’activation et la détoxification de la drogue dans la cellule, l’accès de la drogue à sa cible (ADN) et la réponse de la cellule aux altérations de l’ADN induites par la drogue (28-31).
Mécanismes influençant la concentration intracellulaire de cisplatine L’expression de pompe d’efflux (de type ATP binding cassette, lung-resistance protein) et de molécules impliquées dans la détoxification (glutathion et métallothion) est faible dans les tumeurs germinales. Il n’y a pas de différence significative d’expression entre les tumeurs réfractaires et les tumeurs sensibles au cisplatine (29, 31). Le cisplatine agit en formant des adduits sur l’ADN. Le nombre d’adduits formés par le cisplatine dans des lignées cellulaires de tumeurs germinales ne diffère pas de celui formé dans des lignées cellulaires d’autres types tumoraux, moins sensibles au cisplatine. Cette étape ne semble pas être celle qui contribue à la chimiosensibilité des tumeurs germinales. Leur rôle dans la résistance au traitement n’est pas clair.
Réponse cellulaire aux lésions de l’ADN Voie de p53 TP53 est un gène suppresseur de tumeur qui a un rôle fondamental dans la réponse à diverses formes de stress : il fonctionne comme un « frein de secours » capable d’induire l’arrêt du cycle cellu-
laire, d’induire l’apoptose et de favoriser la différentiation, la sénescence et la réparation de l’ADN. Dans la plupart des tumeurs germinales, TP53 est sauvage mais il est probable que cette caractéristique ne soit pas la seule explication à la chimiosensibilité au cisplatine. Certains ont rapporté des mutations plus fréquentes dans les tumeurs réfractaires (17 %) mais il faut noter qu’il s’agissait de tératomes matures qui ne répondent pas à la chimiothérapie (32). Un autre groupe a étudié le statut de TP53 et l’expression de p53 et de mdm2 dans une série de 18 tumeurs réfractaires et de 17 tumeurs chimiosensibles. Ils ne retrouvent aucune mutation de TP53 dans le groupe réfractaire et une mutation silencieuse dans le groupe sensible (33). Les niveaux d’expression de p53 ne sont pas diminués dans les tumeurs résistantes, il y a même une tendance inverse. Les niveaux de mdm2, qui régule les niveaux de p53 en participant à sa dégradation, ont tendance à être plus élevés dans les carcinomes embryonnaires mais il n’y avait pas de différence en termes de réponse thérapeutique. Il semble que la perte de la fonction de p53 par mutation du gène ou surexpression de mdm2 ne joue pas un rôle central dans la chimiorésistance de certaines tumeurs germinales.
Induction de l’apoptose Les lésions induites par le cisplatine activent les mécanismes impliqués dans l’apoptose. Certaines études ont montré dans des lignées cellulaires de tumeurs germinales testiculaires résistantes au cisplatine une perte des capacités d’activation de la caspase-9 responsables d’une élévation du seuil apoptotique. En effet, les caspases sont des protéases impliquées dans la cascade apoptotique. Il y a deux voies apoptotiques : la voie passant par des récepteurs de mort cellulaire qui vont activer la caspase-8 et la voie induite par un stress chimique. La caspase-9 est une des protéases initiatrices de cette deuxième cascade. Elle est activée par le cytochrome c libéré par les mitochondries lors de stress chimique. Une fois activée la caspase-9 va activer les caspases effectrices. Dans des modèles cellulaires de tumeurs testiculaires, la voie de la caspase-9 est prédominante sur la voie de la caspase-8. Dans les cellules résistantes, il y a une perte de la capacité à induire la voie de la caspase9. Cependant en traitant les cellules avec des doses plus élevées de cisplatine ou plus longtemps, on peut induire l’apoptose. L’apoptose n’est pas complètement bloquée mais son seuil d’activation est plus élevé (34). L’expression de protéines impliquées dans l’apoptose, Bax (pro-apoptotique) et Bcl-2 (anti-apoptotique), a été étudiée mais aucune corrélation n’a pu être faite avec la réponse au traitement dans des séries de tumeurs germinales.
228 Tumeurs malignes rares
Réparation de l’ADN La survie cellulaire après traitement par cisplatine dépend de ses capacités à réparer les lésions de l’ADN. Il existe différents systèmes par lesquels les cellules peuvent réparer les dommages subis. Deux ont été plus étudiés dans les tumeurs germinales. Réparation par excision de nucléotides NER (nucleotide excision repair) C’est le mécanisme majeur par lequel les cellules réparent les lésions induites par le cisplatine. Dans les tumeurs germinales, on pense que ce mécanisme est peu fonctionnel du fait d’une faible expression de la protéine XPA (xeroderma pigmentosum complementation group A protein) et de ERCC1. Il est aussi possible que certaines protéines spécifiques du testicule appartenant à la famille des « high mobility group » (HMG)-box cachent les adduits et empêchent ainsi l’activation de cette voie de réparation. Les anomalies produites par le cisplatine ne pouvant être réparées, les cellules tumorales vont mourir. Cependant le rôle de cette voie dans la chimiorésistance n’est pas démontré (29, 35). Système de réparation des mésappariements : MMR (mismatch repair) L’instabilité microsatellitaire est un phénomène qui caractérise certains types tumoraux. Elle est liée à des anomalies du système de réparation des mésappariements. Cette voie comprend plusieurs membres dont MLH1, MSH2 et MSH6. Elle est aussi impliquée dans la réparation des lésions induites par le cisplatine. L’instabilité microsatellitaire a été associée à une chimiorésistance de certains types tumoraux (ovaire, côlon). Deux mécanismes pourraient expliquer le rôle de ces phénomènes dans la chimiorésistance : – le système MMR pourrait intervenir dans l’induction de l’apoptose donc une anomalie de ces protéines pourrait rendre les tumeurs résistantes à l’apoptose ; – l’instabilité microsatellitaire favorise la survenue de nouvelles mutations qui pourraient être responsables de la résistance. Une étude sur 100 tumeurs germinales non sélectionnées et de 11 tumeurs réfractaires a montré une instabilité des microsatellites (MSI) significativement plus fréquente (45 % vs 6 %, p = 0,001) dans les tumeurs réfractaires que dans les tumeurs sensibles et cette instabilité était multisite (36). Ces mécanismes pourraient expliquer le caractère réfractaire de certaines tumeurs germinales. Autres mécanismes SRPK1 (serine/arginine-rich protein-specific kinase 1) est une protéine qui est exprimée dans le parenchyme testiculaire normal. Son absence dans certaines lignées cellulaires (ovaire) les rend résistantes au
cisplatine alors que sa surexpression s’accompagne d’une hypersensibilité au cisplatine. L’expression de cette protéine en immunohistochimie est significativement plus faible voire absente sur une série de tumeurs réfractaires par rapport à des tumeurs sensibles (37). Ces protéines jouent un rôle important dans la régulation de l’épissage et le transport des ARN messagers modulant ainsi de nombreuses fonctions cellulaires. Elles semblent aussi réguler la condensation chromatinienne. Les mécanismes par lesquels le déficit d’expression de cette protéine altère la réponse cellulaire au stress ne sont pas clairs.
Développement thérapeutique dans les formes réfractaires Avec le développement d’inhibiteurs de tyrosinekinase en oncologie, l’expression de certains récepteurs tyrosine-kinases a été étudiée dans les tumeurs germinales réfractaires. L’expression de c-kit et d’EGFR a été étudiée dans une série de 23 tumeurs réfractaires. C-kit est un membre de la famille des tyrosine-kinases (38). C’est un facteur nécessaire pour la migration et la survie des cellules germinales primordiales. Il est normalement exprimé dans les néoplasies intratubulaires et les séminomes. C’est une cible d’un inhibiteur de tyrosine-kinase : l’imatinib. Dans cette série de tumeurs germinales réfractaires, C-kit est exprimé dans 1 cas sur 2 environ, essentiellement dans les tumeurs avec transformation maligne (sarcome). Cependant il n’y a pas de mutation activatrice de c-KIT, ce qui explique le peu d’efficacité des inhibiteurs des tyrosine-kinases (39, 40). EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (ou HER1) est aussi un récepteur tyrosine-kinase dont le ligand principal est l’EGF (Epidermal Growth Factor). Il est la cible de plusieurs molécules thérapeutiques (cétuximab, erlotinib, gefitinib). Dans cette série, il était exprimé dans 65 % des tumeurs réfractaires surtout dans les tumeurs vitellines en rechute tardive. Une autre équipe a regardé l’expression de c-kit et des membres de la famille Her (Her 1 à 4) dans une série de 22 tumeurs réfractaires et de 12 tumeurs sensibles. Les auteurs ont aussi regardé l’amplification de Her 2. Her 2, qui est aussi un récepteur tyrosine kinase, est la cible majeure du trastuzumab (dont l’efficacité dans les tumeurs du sein dépend du niveau d’amplification de Her 2). Ils ne retrouvent pas de différence d’expression entre tumeurs sensibles et réfractaires (40). En résumé, la chimiosensibilité des tumeurs germinales est liée à une association de caractéristiques favorables à savoir une faible expression de molécules impliquées dans l’efflux et la détoxification du cisplatine, une faible activité des systèmes
Tumeurs germinales – Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule 229 de réparation de l’ADN et des voies apoptotiques fonctionnelles. Cependant les mécanismes impliqués dans la chimiorésistance de certaines tumeurs germinales ne sont pas clairement expliqués et nécessitent la poursuite des travaux de recherche.
Modalités thérapeutiques conventionnelles Chimiothérapie à dose classique Monothérapie Différents traitements ont été étudiés pour essayer d’améliorer la survie des patients ayant des tumeurs germinales réfractaires. Les molécules choisies pour être testées sont des molécules sans résistance croisée avec le cisplatine. Plus récemment des thérapies ciblées ont été essayées. Etoposide per os Le premier traitement utilisé en monothérapie est le VP16 oral avec un taux de réponse de 28 % et une toxicité hématologique marquée avec des neutropénies nécessitant de repousser le traitement ou de diminuer les doses (57 % cas), 23 % de neutropénies fébriles et 9 % de décès par pneumocystose (41). Oxaliplatine Bien que l’oxaliplatine soit un sel de platine, il conserve une activité in vitro sur les cellules résistantes au cisplatine. C’est pourquoi il a été étudié en phase II chez des patients ayant une tumeur germinale réfractaire ou en cas de rechute. Le taux de réponse globale est de 13 % avec un profil de toxicité acceptable (16 % de thrombopénie grade 3, 56 % de neuropathie grade 1-2 et 3 % de grade 3) (42). Irinotécan L’irinotécan a été étudié dans les tumeurs germinales réfractaires en monothérapie et en associations. Les résultats des phases II de monothérapie ne montrent pas de réponse objective chez des patients ayant des tumeurs germinales réfractaires
lourdement prétraitées. Cependant la toxicité était tolérable (43). En association au cisplatine, il a une certaine activité, même chez des patients considérés comme réfractaires au cisplatine (44). Paclitaxel Le paclitaxel a été étudié en monothérapie dans plusieurs études de phase II chez des patients ayant des tumeurs germinales métastatiques en rechute, dont la plupart répondaient à la définition de tumeur réfractaire. La plupart des patients avaient été lourdement prétraités (sauf une série). Les taux de réponse rapportés sont de 11 % à 26 %. La toxicité essentielle est hématologique avec des taux de neutropénies de grade 3/4 autour de 50 % chez les patients sans G-CSF. Il faut noter que, dans deux des études, le nadir des neutrophiles était couvert par des injections de G-CSF. Le tableau I récapitule les études. Gemcitabine Plusieurs études de phase II ont été faites avec la gemcitabine en monothérapie (49, 50). Les taux de réponse étaient de 15-19 % avec une toxicité acceptable malgré de multiples traitements antérieurs. Les toxicités principales étaient hématologiques avec des thrombopénies de grades 3 et 4 chez environ 20 % des patients et des leucopénies de grade 3 et 4 chez 10 % des patients. Autres Le trioxyde d’arsenic a été utilisé en monothérapie (51) sans activité mais avec une toxicité importante dont trois décès toxiques. Le témozolomide a été étudié en phases II sans effet (52). La capacétabine en monothérapie a été utilisée mais n’a pas permis d’obtenir une réponse objective (53). L’ixabepilone, qui est un agent stabilisateur des microtubules, n’a pas montré de bénéfice non plus dans cette population (54). La suramine qui bloque l’activité du FGF (Fibroblast Growth Factor) et du PDGF (Platelet Derived Growth Factor) et inhibe l’angiogenèse in vitro n’a pas montré de bénéfice clinique dans une étude de phase II (55). Une étude de phase II de thalidomide a permis d’obtenir une stabilisation de la ma-
Tableau I – Tableau récapitulatif des études utilisant le paclitaxel en monothérapie. Taux de réfractaire
Taux de réponse
Motzer (45)*
NA
26 %
Nazario (46)
80 %
13,3 %
Bokemeyer (47)
75 %
25 %
Sandler (48)
NA
11 %
Toxicité G-CSF Neuropathie : 19 % G-CSF Neutropénie grade 3-4 présentes 50 % neutropénie grade 3-4, 16 % de thrombopénie grade 3-4 neuropathie > grade 2 : 29 % 56 % neutropénie grade 3-4, 17 % neutropénie fébrile, 11 % neurotoxicité
NA : non disponible. *Population ayant eu au maximum 1 ligne de chimiothérapie antérieure et 6 cycles de cisplatine.
230 Tumeurs malignes rares ladie chez un patient et une diminution des marqueurs sériques chez cinq patients (56).
Triplets
Polychimiothérapie
Ces études d’association de chimiothérapie rapportent des taux de réponse de 4 % à 54 % dans une population lourdement prétraitée dont certains avec de la chimiothérapie à haute dose et autogreffe. La toxicité est surtout hématologique mais reste acceptable. Cependant jusqu’à 66 % des patients ont dû avoir une diminution des doses. Les taux de neurotoxicité 3-4 sont assez faibles mais ils ne correspondent qu’aux nouveaux cas de neurotoxicité ou aux patients qui ont aggravé une neuropathie préexistante.
Les médicaments qui ont été utilisés en monothérapie avec une certain efficacité (paclitaxel, gemcitabine, oxaliplatine) ont été associés pour essayer d’optimiser les taux de réponse. Les tableaux II à VII récapitulent les résultats en termes de réponse et de toxicité des principales associations. Les taux de patients réfractaires varient d’une étude à l’autre, les patients qui ne sont pas réfractaires ont cependant été traités par de multiples lignes antérieures de chimiothérapie. Les taux de patients réfractaires donnés dans les tableaux correspondent aux pourcentages de patients réfractaires et absolument réfractaires.
Gemcitabine-oxaliplatine-paclitaxel : tableau VII.
Chimiothérapie à haute dose avec autogreffe Beaucoup d’études d’intensification chez les patients ayant des tumeurs réfractaires ont été publiées. Il faut cependant noter deux choses. La première est que nombre d’études sont rétrospectives. La deuxième c’est qu’elles combinent des patients ayant une maladie réfractaire ou absolument réfractaire avec des patients ayant fait des rechutes
Doublets Gemcitabine + oxaliplatine : tableau II. Gemcitabine + paclitaxel : tableau III. Paclitaxel + oxaliplatine : tableau IV. Irinotécan-oxaliplatine : tableau V. Cisplatine-oxaliplatine : tableau VI.
Tableau II – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de gemcitabine-oxaliplatine. Taux de réfractaire
Taux de réponse
Pectasides et al. (57)
100 %
32 % (14 % CR + 18 % PR)
Kollmanberger et al. (58)
63 %
46 %
De Giorgi et al. (59)
100 %
16,7 %
Toxicité grade 3-4 62 % neutropénie 10 % neutropénie fébrile 41 % thrombopénie 10 % neurotoxicité 54 % leucopénie 9 % neutropénie fébrile 48 % thrombopénie 9 % neurotoxicité 39 % neutropénie 22 % thrombopénie 11 % anémie 17 % neurotoxicité
Réduction de dose 10 % des patients
29 % des cycles
28 % des patients
Tableau III – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de gemcitabine-paclitaxel. Taux de réfractaire
Taux de réponse 21,4 % (11,9 % CR)
Hinton et al. (60)
36 %
Einhorn et al. (rétrospectif) (61)
NA
3 réponses sur les 10 patients réfractaires 31 % (19 % CR-12 % PR)
Toxicité grade 3-4 55 % neutropénie 3 % neutropénie fébrile 33 % thrombopénie 3% neuropathie Myélosuppression, neurotoxicité
Tableau IV – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de paclitaxel-oxaliplatine. Taux de réfractaire Théodore et al. (62)
62 %
Taux de réponse 4%
Toxicité grade 3-4 30 % neutropénie 12 % anémie 1 % neurotoxicité
Tumeurs germinales – Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule 231 Tableau V – Tableau récapitulatif des études utilisant une association d’irinotécan-oxaliplatine. Taux de réfractaire Pectasides (63)
100 %
Taux de réponse
Toxicité grade 3-4 17 % neutropénie 22 % diarrhées 28 % nausées/vomissements 11 % neurotoxicité
40 %
Réduction dose
17 %
*définition réfractaire plus large.
Tableau VI – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de cisplatine-oxaliplatine. Taux de Taux de réponse réfractaire Soulié et al. (64)
62 %
Toxicité grade 3-4 Neutropénie 78 % cycles Thrombopénie 74 % cycles
54 %
Tableau VII – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de gemcitabine-oxaliplatine-paclitaxel. Taux de réfractaire
Taux de réponse
Bokemeyer et al. (65)
35 %
51 %
De Giorgi et al. (66)
100 %
11 %
multiples de leur maladie mais qui gardent une certaine sensibilité au cisplatine et il est parfois difficile de distinguer le groupe des patients réfractaires dans l’évaluation des taux de réponse. Beyer et al. ont défini, sur une série de patients traités par chimiothérapie à haute dose avec autogreffe, des critères associés, au moment de l’intensification, à une mauvaise réponse au traitement intensif (26). Ces critères sont : un primitif médiastinal, un taux d’hCG supérieur à 1 000 UI/L, une maladie progressive avant intensification, une maladie réfractaire et une maladie absolument réfractaire (tableau VIII). Ils ont pu ainsi distinguer trois groupes pronostiques (le mode de calcul est montré dans le tableau IX). Einhorn et al. ont rapporté en 2007 leur expérience de chimiothérapie haute dose sur 184 patients ayant une tumeur germinale en rechute (67). Parmi eux 21,7 % avaient des tumeurs Tableau VIII – Critères constituant le score de Beyer (26). Critères Tumeur médiastinale primitive Maladie progressive avant intensification Maladie réfractaire Taux d’hCG > 1 000 UI/L avant intensification Maladie absolument réfractaire
Points 1 1 1 2 2
Tableau IX – Groupes pronostiques de réponse à l’intensification selon le score de Beyer (26). Score Bon pronostic Pronostic intermédiaire Mauvais pronostic
0 1-2 >2
Taux survie sans rechute à 2 ans 51 % 27 % 5%
Toxicité grade 3-4 15 % neutropénie 49 % thrombopénie 2 % neuropathie Hématotoxicité 77 %
Réduction dose 66 %
réfractaires. La chimiothérapie intensifiée était une association de carboplatine et d’etoposide à haute dose suivie d’une autogreffe. Les patients recevaient deux cycles de ce traitement. Les patients avec une réponse partielle après les deux cycles recevaient de l’etoposide per os en maintenance. Dans cette étude, l’analyse multifactorielle a défini comme facteurs de mauvais pronostic en termes de survie : une maladie réfractaire, l’utilisation de l’intensification en 3e ligne ou plus, l’appartenance à un groupe initial de mauvais pronostic selon l’IGCCCG. Cependant, les patients avec une maladie réfractaire avaient une médiane de survie sans progression de 49 mois. Les auteurs recommandent donc l’utilisation de l’intensification même chez des patients ayant une tumeur réfractaire. Ces résultats sont nettement meilleurs que ceux rapportés par Beyer et al. (26). En effet, les taux de survie sans progression à deux ans dans les groupes de pronostic intermédiaire et mauvais (groupes où sont classées les tumeurs réfractaires) sont de 27 % et 5 % respectivement contre 51 % dans le groupe de bon pronostic. Si l’on considère les études prospectives sur l’intensification des tumeurs germinales en rechute, le taux de tumeurs réfractaires est très variable, compris entre 24 et 50 % (25, 26, 68-72). Les taux de survie sans rechute varient de 10 % (25) à 51 % (69). Il faut cependant noter que la définition de tumeur résistante dans cette dernière étude est moins précise que dans les autres La mortalité toxique n’est pas négligeable, avec des taux atteignant plus de 20 % sauf dans les études utilisant le protocole TICE (paclitaxel-ifosfamide puis carboplatine-etoposide haute dose) où il n’y a eu aucun décès toxique. Les drogues le plus souvent
232 Tumeurs malignes rares utilisées sont le carboplatine et l’etoposide à haute dose. Certains protocoles y associent de l’ifosfamide, du cyclophosphamide ou du thiotépa ou plusieurs de ces drogues. Les études prospectives les plus récentes (70, 71) rapportent des survies sans progression à long terme de 0 % dans les groupes de mauvais pronostic, selon la classification de Beyer, avec en plus un risque accru de mortalité toxique. Une étude récente de paclitaxel – carboplatine – etoposide - cyclophosphamide (72) rapporte une survie globale médiane de six mois pour les patients ayant une tumeur réfractaire contre une médiane non atteinte dans le groupe sensible. Il faut cependant noter qu’avec ce protocole il y a eu deux longs survivants à 48 mois dans le groupe de tumeurs réfractaires. Là aussi le risque de mortalité toxique était accru dans le groupe réfractaire. En somme, il ne semble pas y avoir une place importante pour la chimiothérapie haute-dose dans le traitement des tumeurs germinales réfractaires. Les associations de chimiothérapie à dose standard combinant, en doublet ou en triplet, des drogues de type paclitaxel, gemcitabine et oxaliplatine semblent plus prometteuses avec une toxicité plus acceptable.
Thérapies ciblées Le développement des thérapies ciblées et leurs résultats dans d’autres types de tumeurs ont conduit à les essayer chez des patients avec des tumeurs germinales réfractaires. Cependant il ne s’agit que de rapports de cas décrivant une activité du trastuzumab ou du bevacizumab dans des cas isolés mais il n’y a pas eu d’études plus larges pour l’instant (73-75). Des études prospectives sont en cours, notamment avec des anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) à savoir le bevacizumab (en association avec l’oxaliplatine) et le sunitinib.
Rôle de la chirurgie Elle garde une place importante dans la prise en charge des formes réfractaires. Chez certains patients ayant obtenu une réponse partielle après un traitement de rattrapage pour une tumeur réfractaire, l’exérèse des lésions résiduelles permet de prolonger la survie voire de guérir les patients. Elle a même un rôle après traitement par chimiothérapie hautedose ou en cas d’échec de celle-ci. Dans certains cas, elle peut avoir un rôle symptomatique (76-79).
Conclusion et perspectives Malgré leur rareté dans les tumeurs germinales en général, leur prise en charge est très bien codifiée et permet la guérison dans plus de 80 % des cas. Il
existe cependant des variantes plus rares dont le traitement ne fait pas l’objet d’un consensus formel. C’est le cas pour les patients avec des métastases cérébrales. Il existe également des tumeurs qui ne vont pas répondre aux traitements habituels : ce sont les tumeurs réfractaires. Les raisons biologiques de la résistance ne sont pas clairement expliquées. Les traitements actuels associant des nouvelles chimiothérapies de type gemcitabine, paclitaxel et oxaliplatine permettent d’obtenir des réponses objectives mais la survie médiane reste faible. Il est donc important de poursuivre des travaux de recherche pour mieux comprendre les mécanismes de la chimiorésistance pour déterminer les voies potentiellement intéressantes à cibler par nos thérapies. La biologie de ces tumeurs est fascinante car outre leur chimiosensibilité exceptionnelle, elles ont aussi un potentiel de différentiation ce qui se traduit à l’extrême par l’apparition de composantes malignes non germinales au sein de métastases de tumeurs germinales.
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Chapitre
Système nerveux central
12-3
M.-P. Sunyach, C. Conter, D. Frappaz
Introduction es tumeurs germinales malignes (TGM) intracrâniennes sont rares. Leur histologie est similaire Là celle des TGM extracrâniennes. Elles concernent principalement l’adolescent et leur pronostic est excellent. Le traitement vise à une guérison avec aussi peu de séquelles que possible. Les cellules germinales sont considérées comme des cellules totipotentes capables de se différencier en n’importe quel type cellulaire (1, 2). Ces cellules primordiales apparaissent au niveau du sac vitellin au cours de la troisième ou quatrième semaine de gestation. Leur destination se situe dans les ovaires ou les testicules. Il arrive parfois que ces cellules migrent vers d’autres localisations aberrantes, toujours medians dont le cerveau (région pinéale et/ou suprachiamatique) (3, 4). De manière pragmatique, on distingue les germinomes purs des autres tumeurs germinales : choriocarcinomes, carcinome embryonnaire, tumeurs vitellines et les tératomes matures ou immatures et tumeurs mixtes.
Incidence et mortalité. Âge de prévalence L’incidence des TGM intracrâniennes varie en fonction des zones géographiques d’origine : moins de 1 % en Occident, mais jusqu’à 11 % de l’ensemble des tumeurs pédiatriques intracrâniennes dans les séries japonaises (5, 6). Le pic de fréquence est situé entre 10 et 12 ans (sauf les tératomes qui concernent plutôt le nourrisson) soit à l’âge où les secrétions endocriniennes s’accroissent : 68 % des patients ont entre 10 et 21 ans lors du diagnostic. L’afflux d’hormones peut jouer un rôle dans l’activation de ces tumeurs embryonnaires. Les tumeurs non séminomateuses surviennent en général plus tôt que les séminomateuses (ou germinomateuses). Il existe une prédominance mascu-
line 2/1; sauf dans le cas des tumeurs développées aux dépens de la neurohypophyse qui semblent aussi, voire plus, fréquentes chez les filles (7).
Présentation clinique Les tumeurs germinales sont localisées le plus souvent au niveau de la région pinéale 51-53 % (4, 7) et de la région suprasellaire de la neurohypophyse : 30 % (7). Dans 5 à 10 % des cas, il existe lors du diagnostic une atteinte bifocale suprasellaire et pinéale, particulièrement en cas de tumeurs germinomateuses (7). Les localisations plus rares, et assez spécifiques des séries japonaises, sont le thalamus, les noyaux gris centraux, le quatrième ventricule (7). Une extension métastatique médullaire peut être mise en évidence par analyse cytologique du liquide céphalorachidien et/ou l’imagerie par résonance magnétique (7 à 36 %). Les modes de révélation dépendent de la localisation tumorale. Les localisations pinéales peuvent entraîner une obstruction de l’aqueduc de Sylvius et l’apparition d’une hypertension intracrânienne (HIC), un syndrome de Parinaud ou d’Argyll Robertson (7). Les localisations suprasellaires sont plus torpides : panhypopituitarisme, diabète insipide, élévation de la prolactine (7). Ces déficits sont habituellement définitifs. Une compression du chiasma optique à l’origine d’une hémianopsie bitemporale et d’une baisse d’acuité visuelle peut être associée. Les exceptionnelles tumeurs sécrétant de l’hCG (hormone chorionique gonadotropine) peuvent entraîner des pubertés précoces et des hémorragies génitales.
Différents types histologiques Au plan histologique, les lésions se répartissent approximativement en trois tiers égaux entre les tu-
236 Tumeurs malignes rares meurs germinales germinomateuses, les tumeurs germinales non germinomateuses (tératomes matures, tératomes immatures, tumeurs vitellines, choriocarcinomes) et les tumeurs germinales mixtes (4, 7). La classification internationale de l’OMS définit cinq types de tumeurs germinales qui peuvent être présentes au niveau du système nerveux central (8, 9). Les germinomes (ou séminomes) sont composés de larges cellules polygonales avec un cytoplasme pale ou légèrement éosinophiles qui réagit positivement avec les phosphatases alcalines placentaires, le CD117 et l’OCT 3/4. Le stroma est infiltré par des petits lymphocytes. Certains germinomes peuvent contenir des cellules syncytiotrophoblastiques géantes qui sont marquées par et sécrètent l’hCG. Les tumeurs du sac vitellin sont composées de cellules primitives dont le cytoplasme est PAS (périodique acid-schiff) positif et contient des corps de Schiller-Duval. Elles sont marquées par l’alphafœtoprotéine (AFP). Le choriocarcinome est rare dans sa forme pure. Sur le plan histologique, on retrouve une association de syncitiotrophoblaste et de cytotrophoblaste. Ces tumeurs sont souvent hémorragiques en macroscopie. Elles sont marquées par la `hCG. Le carcinome embryonnaire est une entité à lui seul. Les tératomes sont divisés en trois groupes en fonction de leur degré de différentiation tumorale : les tératomes matures peuvent contenir des cellules bien différenciées d’un ou plusieurs des trois feuillets (endodermiques, ectodermiques et mésodermiques) ; les tératomes immatures contiennent du tissu incomplètement différencié ressemblant à du tissu fœtal (en fonction du pourcentage de cellules immatures, trois grades sont décrits) ; enfin, les tératomes dédifférenciés. Le tableau I résume les types histologiques.
Marqueurs biologiques La présence de protéines spécifiques sécrétées par les tumeurs et détectées dans le sérum et/ou dans le LCR (parfois exclusivement dans l’un de ces deux
Tableau I - Classification « thérapeutique » des différents types histologiques. Bon pronostic Germinome pur Tératome mature Pronostic intermédiaire Germinome avec cellules syncytiotrophoblastiques Tératome en transformation Tumeurs mixtes : germinome et tératome Mauvais pronostic Tératome immature Carcinome embryonnaire Tumeurs vitellines Tumeurs mixtes composées des sous-types ci-dessus
compartiments) est un élément important pour déterminer la stratégie. Dans certains germinomes, les cellules syncytiotrophoblastiques sécrètent de l’hCG à des taux habituellement modeste (moins de 50 mUI/mL). Ainsi, si le taux est < 0,5 mUI/mL, considéré comme normal, on parle de germinome pur, entre 0,50 et 50 mUI/mL on parle de germinomes sécrétant, audelà on parle de tumeurs sécrétantes ce qui suggère la possibilité d’un choriocarcinome sous-jacent. Les germinomes ne produisent pas d’AFP. • Les tumeurs du sac vitellin sécrètent de l’AFP. • Le choriocarcinome secrète des -HCG. • Le carcinome embryonnaire peut sécréter de l’AFP. L’étude de l’expression de c-Kit jouera probablement un rôle significatif dans le futur (10). Le tableau II résume l’expression des marqueurs en fonction de l’histologie.
Diagnostic radiologique et bilan d’évaluation Le scanner et l’IRM sont performants pour diagnostiquer les tumeurs de la région suprasellaire ou de la région pinéale mais ne sont sensibles ni pour caractériser le type de tumeur germinale ni pour établir un diagnostic différentiel avec les autres histologies possibles. Habituellement, ce sont des masses solides, iso-intenses en IRM, prenant le contraste de
Tableau II – Expression des marqueurs en fonction de l’histologie. Germinomes purs Germinomes syncitiotrophoblastiques Tumeurs vitellines ou tumeur du sinus endodermique Choriocarcinomes Carcinomes embryonnaires Tumeurs mixtes Tératomes matures Tératomes immatures
β-hCG – + faible – + – +/– – +/–
AFP – – + – – +/– +/–
PLAP +/– +/– +/– +/– +/– +/– – –
c-KIT + + – – – +/– – +/–
Tumeurs germinales – Système nerveux central 237 manière homogène. Le diagnostic de germinome se pose parfois sur une lésion de très petit volume sous la forme d’une tige épaissie, et d’une disparition du point brillant neurohypophysaire physiologique. Quand ils sont volumineux, les germinomes sont plus homogènes que les autres TGM. La présence de calcifications évoque la présence d’un composant tératomateux. Des composantes kystiques peuvent se rencontrer en particulier dans le carcinome embryonnaire et les tumeurs vitellines. Les tumeurs germinales ont une propension à diffuser le long de l’axe craniospinal donc une évaluation complète de l’axe craniospinal est nécessaire par IRM avec injection de gadolinium, ainsi que des dosages d’AFP et d’hCG dans le sérum et dans le LCR. Une évaluation endocrinienne (pituitaire/hypothalamique) est indispensable dans les formes hypothalamiques, d’autant plus que le diabète insipide risque de compliquer notablement la réalisation de la chimiothérapie. Une évaluation du champ visuel est également recommandée dans les localisations hypothalamiques.
nécrosée mais également un tératome mature : la chirurgie est alors le traitement curatif (13).
Germinomes purs La radiosensibilité a conduit pendant de nombreuses années à privilégier l’irradiation craniospinale exclusive. Plus récemment, la chimiothérapie avant radiothérapie a permis de réduire les champs d’irradiation.
Irradiation exclusive Jusqu’au début des années 1990, les doses d’irradiation craniospinale étaient de 30 Gy en 15 fractions, suivis de 20 Gy en dix fractions sur le lit tumoral. Les résultats sur la survie et la survie sans maladie sont excellents. Cette stratégie permet d’obtenir des survies globales à 5 et 10 ans de 90-100 % (14-16).
Rationnel pour diminuer les doses
Prise en charge thérapeutique La prise en charge des TGM repose soit sur une documentation biologique (lorsque les marqueurs sont positifs), soit sur une documentation histologique (quand ces marqueurs ne sont pas contributifs). La chirurgie en condition stéréotaxique permet d’éliminer les diagnostics différentiels représentés principalement par les tumeurs pinéales parenchymateuses (pinéalocytomes et pinéoblastomes) ou les gliomes de hauts ou bas grades, et de définir s’il s’agit de germinomes purs ou de tumeurs germinales non germinomateuses.
Chirurgie En cas d’hydrocéphalie obstructive, la prise en charge nécessite la réalisation d’un shunt ventriculopéritonéal ou d’une ventriculocysternostomie par voie endoscopique (11, 12). Les récents progrès réalisés dans les techniques chirurgicales permettent de réaliser des biopsies à ciel ouvert même dans la région pinéale, et plus difficilement dans la région suprasellaire. Cependant, les exérèses complètes ne sont pas recommandées du fait de la morbidité iatrogène, et de leur faible utilité : ces tumeurs sont d’une grande sensibilité au traitement. Dans les tératomes matures, la résection complète est curative. En cas de résidu après chimiothérapie d’une tumeur germinale non germinomateuse, une intervention chirurgicale secondaire est recommandée, même s’il existe une normalisation des marqueurs. Dans ces situations, le résidu peut être soit de la fibrose, soit de la tumeur
La toxicité de cette irradiation est principalement neurocognitive, d’autant plus marquée que le patient est jeune, ce qui a conduit à diminuer progressivement les doses en prophylaxie. Cette stratégie a été évaluée par le groupe coopératif allemand (MAKKEI) dans plusieurs études successives : MAKEI 83-86 et MAKKEI 89. Les doses en prophylaxie craniospinale sont passées de 36 en fraction de 2 Gy à 30 Gy en fractions de 1,5 Gy, puis 24 Gy dans le bras A de la dernière étude de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) : SIOP GCT 96. La dose optimale au niveau du site initial semble être de 40 à 45 Gy (17). Différentes séries ont évalué l’impact de la réduction de dose au niveau craniospinal. Les principales sont présentées dans le tableau III. Dans ces différentes etudes, le taux de survie sans récidives à 5 et 10 ans est maintenu au-dessus de 90 %.
Rationnel pour diminuer les volumes Échec de l’irradiation focalisée au niveau du lit tumoral Limiter l’irradiation au seul lit tumoral expose à un risque de rechute important : 45 % à 5 ans dans la série ancienne (patients irradiés entre 1935 et 1993) rétrospective d’Haddock et al. (18). Cependant des séries plus récentes parviennent aux mêmes conclusions : par exemple dans l’étude de Shikama et al., 4/14 (28,7 %) récidives sont observées en cas de germinome localisé traités par radiothérapie focalisée (19). Rogers et al. (20) rapportent également un taux de récidive de 23 % parmi 133 patients traités par radiothérapie focale seule. L’irradiation focalisée exclusive doit être abandonnée.
238 Tumeurs malignes rares Tableau III – V : dose aux ventricules ; T : dose à la tumeur ; CS : dose sur le système nerveux ; REC : récidives ; OS : survie globale ; PFS : survie sans progression Dose CS St JUDE 2000 12 pts (37) Atlanta 27 pts (38)
25,6 Gy 23,4-32 Gy 21 Gy (20-25)Gy 1,5/fr
Makei 89 49 pts (29)
30 Gy 1,5/fr
Dose T
Suivi (mois)
50,8 Gy 45-54 Gy V : 9 Gy (8-19) T : 19.5 Gy (0-28) T : 15 Gy
Irradiation des ventricules Elle se conçoit dans le cadre des patients ayant préalablement reçu une chimiothérapie (voir section suivante). L’irradiation des ventricules en totalité permet si elle est réalisée en IMRT de réduire l’irradiation de l’encéphale et des lobes temporaux de façon significative (21). L’évolution naturelle des tumeurs germinales est linéaire le long de la surface sub-épendymaire formant la paroi du troisième et du quatrième ventricule. Cela explique que la dissémination ventriculaire est observée avant la dissémination spinale, et conforte la stratégie d’irradiation ventriculaire totale (22).
Abstention d’irradiation spinale L’analyse rétrospective de la littérature postérieure à 1988 montre que le taux de récidive dans un groupe de 343 patients qui ont reçu une irradiation craniospinale est de 3,8 % dont 1,2 % de localisation spinale. Parmi les 278 patients n’ayant reçu qu’une irradiation encéphalique ou ventriculaire totale, 21 (7,6 %) ont présenté une récidive dont 8 (2,9 %) spinale (20). La place de la radiothérapie spinale est donc discutée chez les sujets traités par radiothérapie exclusive. Le tableau IV rapporte les résultats des principales séries sans irradiation spinale.
Chimiothérapie néoadjuvante : les traitements combinés La chimiosensibilité des tumeurs germinales et la toxicité de l’irradiation cérébrale conduisent à proposer une approche combinée : chimiothérapie puis Tableau IV – Étude des séries sans irradiation spinale. Ventricules ou Patients encéphale (Pts) (Pts) Shikama (19)
100
Haas-Kogan (39)
35
Shirato (26) Ogawa (40) Matsutani (41)
30 64 44
100 Oui : 18 Non : 17 30 64 44
REC
69
OS
PFS
0 0
84 5 1 SNC
56
5A : 100 % 10A : 100 %
5A : 100 10A : 94
5A : 88,8 %
5A : 92 %
radiothérapie focalisée. Fouladi et al. et Sawamura et al. ont évalué l’utilisation de chimiothérapie à base de platine suivie de faibles doses d’irradiation avec des résultats comparables en termes de survie avec les études de radiothérapie étendues (23, 24). L’étude prospective multicentrique française menée par la Société française d’oncologie pédiatrique (SFOP) comporte 57 patients traités par chimiothérapie (quatre cycles carboplatine et etoposide en alternance avec etoposide et ifosfamide) puis une irradiation de 40 Gy du site initial. Après un suivi médian de 42 mois, le taux de survie globale est de 98 % et celui de survie sans récidive de 96 % (25). Cette étude SFOP a été à la base du bras B du protocole GCT96 de la SIOP. Les résultats des principales études de chimiothérapie néoadjuvante sont rapportés dans le tableau V. Dans ces traitements combinés, la définition du volume cible est encore discutée. Shirato et al. ont rapporté une étude menée chez 27 patients qui recevaient une chimiothérapie puis une irradiation à une dose de 24 Gy en 12 fractions dans le volume cible anatomoclinique (Clinical Target Volume, CTV) défini selon l’extension tumorale initiale : volume tumoral macroscopique plus une marge de 2 cm pour les localisations tumorales uniques, volume ventriculaire pour les germinomes multifocaux, l’ensemble du système nerveux central en cas de dissémination méningée. Le taux de rechute était significativement plus élevé en cas d’irradiation limitée au lit tumoral (6/18 patients). Dans 66 % des cas, le siège de la rechute était situé en dehors de la zone irradiée. Le volume cible recommandé par les auteurs correspond
Chimio Oui : 39 Non : 61 Oui : 3 Oui : 6 Non Non Non
Récidives/récidives spinales 3/2 et al. 4/1 4 /1 1 1 4 /2 0
Suivi médian 89 54 114
Tumeurs germinales – Système nerveux central 239 Tableau V – Résultats des principales études de chimiothérapie néoadjuvante. ICE : ifosfamide ; cisplatine ; etoposide. CT : chimiothérapie ; RTE : radiothérapie ; V : ventricule ; CS : encéphale ; M+ : métP : cisplatine ; ETO : etoposide ; IF : ifosfamide + ETO ; REC : rechute ; PFS : survie sans progression ; OS : survie globale. Suivi (mois) Nguyen 1981-2001 9 pts (42) Shirato 1992-1999 27 pts (43) Matsutani 75 pts (41) Bouffet 1999 51 pts loc 6 M+ (25)
CT ?
Dose RTE au site initial
Site REC
30-44 Gy Médiane 30 Gy
V:1 Spinal : 3
18 pts : 0
24 Gy
3 ICE
9 pts 0
24 Gy 24 gy 30 si T large
Local : 6/18 Spinal + local : 2 0 9 7 hors site initial
2 EP + 2 IE +
0 dose ?
P ou ETO ou ICE
42
Dose RTE au V CS V:0
donc au volume ventriculaire (26). De même, dans l’étude de la SFOP en cas de traitement combiné, Alapetite rapporte que l’irradiation focale ne parvient pas à stériliser les sites ventriculaires : 9 récidives sur 62 patients traités par chimiothérapie et irradiation focalisée, toutes ces récidives sont situées au niveau ventriculaire. L’étude similaire de la SIOP GCT96 bras B, en cours de publication, parvient aux mêmes conclusions. La future étude de la SIOP utilisera donc un traitement combiné associant chimiothérapie suivie de radiothérapie focale et ventriculaire dans les germinomes localisés (si le bilan d’extension est complètement disponible et négatif). Un essai de phase III a été débuté sous l’égide du Children’s Oncology Group et compare une radiothérapie exclusive de 24 Gy sur l’encéphale en totalité et de 45 Gy sur le lit tumoral à une chimiothérapie néoadjuvante de deux cycles de carboplatine et etoposide et de deux cycles de cyclophosphamide et cisplatine suivie d’une radiothérapie de 24 Gy du site initialement atteint.
PFS 5 ans 62 %
10 ans 89 %
5 ans 95 %
3 ans 92 % 3 ans
40
OS
3 ans 98 %
V3+pineal V4 VL +pineal cervelet
évidence 49 % de récidives et une survie à deux ans de 84 %, ce qui confirme le caractère incontournable de l’association de la radiothérapie (28).
Cas particulier des patients métastatiques Les patients présentant des métastases spinales, mises en évidence au niveau du LCR ou par l’IRM doivent être traités par une irradiation craniospinale avec des surimpressions au niveau du site initial et des métastases. Les résultats sont alors excellents puisqu’une survie sans maladie de 97 % à 5 ans a été obtenue (29). Maity et al. ont rapporté une série de 39 patients présentant un germinome intracérébral, 13 présentent une dissémination spinale (métastase leptoméningée visible en IRM : 10 pts, LCR présentant des cellules pathologiques : 5 pts). Une irradiation craniospinale a délivré au moins 30,6 Gy en cas de dissémination métastatique, aucun patient n’a présenté de récidive. La survie à dix ans était de 100 %. L’extension spinale au diagnostic est particulièrement élevée dans cette série (36 %).
Échec de la chimiothérapie exclusive Cas particulier des lésions bifocales La chimiothérapie exclusive a rapidement montré ses limites. La chimiothérapie à base de platine permet d’obtenir une rémission complète dans 80 % des cas mais environ 50 % des patients récidivent. Kellie et al. (27) ont rapporté une série de 19 germinomes traités par chimiothérapie intensive avec cisplatine et cyclophosphamide. Tous les patients ont été mis en rémission, mais 11 patients ont présenté une récidive et trois sont décédés de toxicité. La survie sans maladie à 5 ans n’était que de 36 %. L’essai de chimiothérapie exclusive le plus important comportait 45 patients traités par 4 à 6 cycles de carboplatine, bléomycine et etoposide. Cette étude a mis en
Il existe une controverse concernant les tumeurs bifocales. Elles sont considérées comme des lésions métastatiques en Amérique du Nord et comme des tumeurs localisées en Europe. Lafay-Cousin et al. ont publié une petite série de six patients traités entre 1995 et 2004 pour des germinomes bifocaux avec localisation pinéale et suprasellaire. Tous les patients ont été traités par chimiothérapie suivie par une irradiation ventriculaire (24-40 Gy) après réponse complète. Après un suivi médian de 48 mois (9-73,4 mois), tous les patients sont en rémission (22).
240 Tumeurs malignes rares En conclusion, les germinomes localisés doivent être traités soit par une irradiation craniospinale, soit par chimiothérapie première suivie d’une irradiation focale et du système ventriculaire. Les germinomes métastatiques et ceux dont l’extension n’a pas été documentée correctement doivent être traités par une radiothérapie craniospinale. Les germinomes bifocaux peuvent être traités comme des maladies localisées.
Germinomes sécrétants Dans certaines séries, les germinomes sécrétants ont un pronostic plus péjoratif que les germinomes purs (28, 30). Pour l’équipe d’Hokkaido et al., la survie à dix ans est de 90 % en cas de tumeur non sécrétante versus 60 % en cas de germinome sécrétant (31). Dans une publication ultérieure, cette équipe met en évidence de mauvais résultats en cas d’irradiation focale postchimiothérapie pour le sous-groupe des germinomes sécrétants (survie sans progression à 5 ans : 90/44 % p = 0,025) (24). Cependant, cette notion n’est pas validée par d’autres groupes dont celui de la SIOP qui ne reconnaît pas le caractère défavorable de ces faibles sécrétions d’hCG. De meme, les études récentes japonaises ne font plus la distinction entre les germinomes purs et sécrétants. En outre, le raffinement des méthodes des dosages biologiques suggère que tout germinome présente une sécrétion d’hHCG, parfois tellement minime qu’elle n’est pas détectable par les tests habituels, ce qui remet en question l’entité du germinome sécrétant. Les germinomes sécrétants se traitent actuellement en Europe comme des germinomes purs.
Autres tumeurs germinales intracérébrales Elles comportent en général un ou plusieurs types tumoraux (tumeur vitelline, choriocarcinome, carcinome embryonnaire, tératome mature et/ou immature, germinomes). Elles sont beaucoup moins sensibles à la radiothérapie. L’expérience japonaise (7) sépare les patients de risque intermédiaire (tératome immature, tératome transformé et tératome mixte) des tumeurs de haut risque (tumeur du sac vitellin, carcinome embryonnaire et tumeurs malignes mixtes). Les premiers étaient traités par une chimiothérapie (etoposide, cisplatine ou carboplatine) puis une irradiation focale à une dose de 30 Gy et enfin une chimiothérapie après irradiation : le taux de survie sans récidive à deux ans était de 55 %. Pour le second groupe, malgré une stratégie plus lourde (ICE et radiothérapie craniospinale), le pronostic restait gravissime. Dans l’expérience prospective allemande, tous les patients étaient inclus
dans la même stratégie : chimiothérapie à base de cisplatine associée à l’irradiation craniospinale permettant d’obtenir une survie sans maladie de 59 % à cinq ans (32). En 1999, la SFOP a rapporté son expérience chez 27 patients atteints de TGNS traités par 6-8 cycles de chimiothérapie à base de platine suivis par une irradiation focale. Une réponse complète a été obtenue chez tous les patients. Quatorze patients ont bénéficié d’une chirurgie seconde du fait d’anomalies résiduelles. Le résultat de cette chirurgie a révélé uniquement du tératome mature et immature ou de la fibrose. Après un suivi médian de 53 mois, 74 % des patients sont en vie (33). L’étude SIOP GCT 96 a poursuivi ce type de stratégie avec quatre cycles de chimiothérapie précédant une radiothérapie focale à la dose de 54 Gy, avec des taux de rémission similaires. Le taux initial des AFP ainsi que la présence d’un résidu tumoral semblent dans cette étude des facteurs discriminants pour le pronostic ultérieur. La chirurgie seconde est particulièrement importante dans ces types tumoraux, car les résidus comportent souvent le type tumoral le plus chimiorésistant (carcinome embryonnaire, tératome immature) que seule la chirurgie peut guérir. Comme pour les germinomes, certains auteurs ont préconisé une stratégie de chimiothérapie exclusive, là encore sans succès. Les tératomes matures ont une place à part puisqu’ils surviennent chez les nourrissons et sont le plus souvent guéris (85-92 %) grâce à la chirurgie (34-36).
Conclusion Les tumeurs germinales intracrâniennes sont des pathologies rares, qui doivent être prises en charge de manière pluridisciplinaire dès le diagnostic. Lorsque l’urgence d’une dérivation liquidienne ne prime pas, un bilan complet doit comporter des dosages de marqueurs dans le sérum et le LCR, une IRM craniospinale et une recherche de cellules malignes dans le LCR. La thérapeutique dépendra du caractère localisé ou diffus, mais surtout de l’histologie (quand elle est nécessaire). Dans tous les cas, le pronostic est assez favorable et les séquelles modestes. Les progrès viendront d’une meilleure compréhension des facteurs pronostiques. Ceci permettra de diminuer l’agressivité thérapeutique chez les patients du sous-groupe d’excellent pronostic et de l’intensifier chez les rares patients de mauvais pronostic.
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Chapitre
Ovaire
12-4
I. Ray-Coquard, J.-P. Guastalla, I. Treilleux
Introduction es tumeurs germinales malignes représentent 3 % des tumeurs de l’ovaire. Leur incidence anLnuelle en France est de 0,5 pour 100 000 femmes et l’on peut estimer le nombre de nouveaux cas en France à une centaine par an (1). Les tumeurs germinales de l’ovaire, trop rares pour permettre des études randomisées, ont bénéficié des avancées thérapeutiques observées dans les tumeurs germinales du testicule. L’analogie des résultats thérapeutiques obtenus chez l’homme et chez la femme est le reflet de l’unicité des tumeurs germinales dans les deux sexes.
Différents types histologiques On distingue deux groupes histologiques : les dysgerminomes (45 %) (équivalents des séminomes testiculaires) et les tumeurs non dysgerminomateuses qui regroupent les tumeurs vitellines ou tumeurs du sac endodermique (20 %), les tératomes (20 %) classés en trois grades selon l’extension du contingent neuroectodermique immature (la tendance actuelle serait de regrouper les grades II et III), les rares carcinomes embryonnaires purs (< 5 %), les choriocarcinomes purs, et de manière assez fréquente les tumeurs composites (10 %) (comportant du tératome mature et immature et/ou une tumeur vitelline, du carcinome embryonnaire associés à une composante majoritairement dysgerminomateuse) (2). La chimiothérapie est classiquement identique pour tous les types histologiques.
Marqueurs tumoraux Le dosage de l’hCG (hormone chorionique gonadotrope), de la LDH (lacticodéshydrogénase) et de
l’_FP (alphafœtoprotéine) est utile au diagnostic, au pronostic et au suivi de l’évolution de la maladie (leur augmentation signifie la rechute tumorale), mais leur valeur pronostique n’est cependant pas clairement établie. En cas de suspicion de tumeur ovarienne germinale, ces marqueurs doivent être dosés systématiquement avant l’intervention et même avant chirurgie de toute masse pelvienne chez la femme jeune. La nature de la sécrétion en fonction du type histologique est indiquée dans le tableau I. Tableau I – Marqueurs et histologie. αFP : alphafœtoprotéine ; hCG : hormone chorionique gonadotrope ; LDH : lacticodéshydrogénase. Type de tumeur Dysgerminome Tumeur sinus endodermique Teratome immature Carcinome embryonnaire Choriocarcinome Tumeur mixte
␣FP –
hCG ±
LDH +
+
–
±
±
–
±
±
+
±
– ±
+ ±
± ±
Facteurs pronostiques Plusieurs études de séries de patientes ont tenté d’identifier les facteurs pronostiques capables d’établir l’évolution. Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont : la taille tumorale supérieure à 10 cm, le type histologique (sinus endodermique, choriocarcinome), et le grade histologique élevé (pour les tératomes immatures) (3, 4). Les taux de marqueurs tumoraux élevés et l’âge supérieur à 22 sont aussi décrits comme facteurs pronostiques péjoratifs (5, 6). Le stade élevé et la rupture tumorale seraient en faveur d’une diminution du taux de survie à 5 ans de 30 % (7). Concernant plus spécifiquement les dysgerminomes, Asadourian décrit un
244 Tumeurs malignes rares pronostic très péjoratif pour les patientes présentant un dysgerminome anaplasique (8). Le résidu tumoral (< 2 cm) après chirurgie paraît être aussi un facteur pronostique déterminant (9-11). Dans l’étude des facteurs pronostiques de 102 malades traitées par cisplatine à l’Institut Gustave Roussy et au Centre Léon Bérard, deux facteurs restent significatifs dans l’analyse multifactorielle : l’index de performance et le résidu tumoral (12).
Prise en charge préthérapeutique Le bilan à effectuer est indiqué dans le tableau II. On doit envisager les aspects suivants : chirurgie initiale, chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie seconde. Tableau II – Bilan préthérapeutique. Histoire de la maladie et examen clinique complet Biologie • Hémogramme et plaquettes • Ionogramme complet avec créatininémie et calcémie • Clairance de la créatinine calculée par la formule de Cockcroft • Tests hépatiques : transaminases, phosphatases, bilirubine, GGT et LDH • Bilan de fertilité • αFP, hCG, βHCG, LDH Imagerie • Scanner abdomino-pelvien • Scanner thoracique • Scanner cérébral si maladie métastatique • Exploration fonctionnelle respiratoire complète avec diffusion de l’oxyde de carbone • Les autres investigations seront réalisées en fonction des circonstances cliniques, notament discussion d’un PetScan pour les tumeurs de stade précoce.
Principes de la chirurgie avant chimiothérapie Le geste chirurgical initial est primordial dans les tumeurs rares ovariennes puisqu’il permet le diagnostic, le bilan d’extension de la maladie et le premier acte thérapeutique. Il n’est pas différent techniquement de celui des autres tumeurs malignes ovariennes, cependant certaines particularités doivent être soulignées qui modifient l’esprit dans lequel la chirurgie doit être abordée : – les tumeurs germinales malignes de l’ovaire sont des néoplasmes à croissance rapide qui peuvent atteindre des dimensions volumineuses en peu de temps ; – la première intervention est souvent pratiquée par un chirurgien non spécialisé en cancérologie gynécologique. En effet, soit la pathologie a été considérée comme bénigne soit la patiente a été
opérée en situation d’urgence (torsion ou rupture du néoplasme) ; – les tumeurs rares malignes de l’ovaire surviennent le plus souvent chez des femmes jeunes (âge médian : 20 ans) avant même la première grossesse et il est primordial de respecter au maximum l’appareil génital pour préserver la fertilité. [Recommandations de la Conférence de Consensus (National Institute of Health, Washington, 57 avril 1994 (13)]. Si une tumeur maligne est hautement probable, le geste chirurgical doit être réalisé par un « gynécologue cancérologue qualifié » (il n’existe pas de définition de cette spécialité chirurgicale). Si l’intervention a été réalisée par un chirurgien non spécialisé en cancérologie gynécologique, une réintervention pourra être envisagée dans des cas sélectionnés : – malade dispensée de chimiothérapie si le stade définitif est Ia ou Ib ; – discussion du curage lombo-aortique bilatéral pour certains cas sélectionnés (notamment les patients présentant un scanner avec doute sur une atteinte ganglionnaire).
Incision de laparotomie L’incision idéale doit permettre un accès aisé au champ opératoire pour pratiquer l’exérèse tumorale, la stadification correcte et la reconstruction de la paroi abdominale avec un résultat esthétique satisfaisant à long terme. L’incision médiane, rapide à effectuer, qui entraîne une perte sanguine minimale et permet toutes les étapes visuelles nécessaires à la stadification chirurgicale correcte, représente la voie d’abord préférée.
Stadification Des lésions macroscopiques peuvent être cachées par d’autres organes (diaphragme) ou être localisées dans des organes où elles sont indécelables (épiploon) : il est nécessaire d’utiliser une approche méthodique pour identifier le site de la tumeur primitive et l’extension métastatique. Lorsqu’il n’y a pas de métastase macroscopique, l’identification des métastases extrapelviennes n’est possible que par la réalisation de biopsies péritonéales à l’aveugle. Une stadification chirurgicale correcte comporte les points suivants : cytologie péritonéale, exploration systématique de l’abdomen, exérèse de la tumeur ovarienne. Dans la plupart des cas, quand l’exérèse complète de la tumeur est possible, il est suffisant de pratiquer une résection tumorale unilatérale avec reconstruction ovarienne pour certains tératomes matures ou bien une ovariectomie unilatérale ou une salpingo-oophorectomie unilatérale pour les autres lésions. La biopsie de toute lésion suspecte de l’ovaire controlatéral est souhaitable. Si
Tumeurs germinales – Ovaire 245 l’on découvre une petite tumeur, il est possible de la réséquer en préservant l’ovaire (le dysgerminome est la seule tumeur ovarienne germinale à tendance bilatérale). Quand la tumeur pelvienne est étendue, il faut prélever suffisamment de matériel pour une histologie correcte. Si l’on souhaite préserver la fertilité, la trompe, l’ovaire controlatéral et l’utérus doivent être conservés. En effet, dans les tumeurs germinales avancées, pratiquer une hystérectomie et une annexectomie controlatérale ne modifie pas le pronostic (14). La conservation de l’utérus sans les ovaires permet théoriquement de préserver la reproduction par transfert d’embryon. Un curage doit être pratiqué pour les ganglions iliaques externes et communs qui sont facilement accessibles, alors que les ganglions para-aortiques doivent être au moins biopsiés. Cependant l’utilité d’un curage radical systématique pelvien et para-aortique reste à définir tant pour la stadification que pour la thérapeutique (15). L’omentectomie dans les stades précoces a un intérêt diagnostique, dans les stades avancés elle réduit la masse tumorale. Les biopsies doivent être réalisées systématiquement au niveau de toute adhérence tumorale, des gouttières pariétocoliques et des diaphragmes. Enfin, l’appendicectomie peut être réalisée selon la technique standard aussi bien pour détecter de possibles foyers métastatiques que pour éviter une appendicite ultérieure.
Remarques générales sur la chirurgie Les tumeurs germinales, en général, peuvent bénéficier en cas de stade I d’une chirurgie moins radicale (pour les jeunes femmes en âge de procréer) que les tumeurs des cordons sexuels pour lesquels la chirurgie doit rester calquée sur celle des tumeurs épithéliales (voir le chapitre sur les tumeurs stromales). D’autre part, pour ce qui concerne certaines techniques comme les biopsies péritonéales, l’omentectomie et le curage ganglionnaire lomboaortique ou complet, il ne semble pertinent de les réaliser systématiquement que pour les stades > II. Pour les dysgerminomes de stade I, le curage lombo-aortique bilatéral doit être réservé aux cas où le scanner présente une anomalie scannographique. De la même façon, la biopsie de l’ovaire controlatéral (mettant en jeu le pronostic de fertilité de la patiente) ne sera réalisée qu’en cas d’anomalie morphologique (visuelle ou échographique) (16, 17).
Chimiothérapie Chimiothérapie comportant du cisplatine L’introduction du cisplatine a modifié radicalement la survie des malades. La majorité des études publiées ont porté sur l’association PVB (cisplatine,
vinblastine et bléomycine). Dans la littérature, le taux de rémission complète durable avec les associations à base de platine, tous stades confondus, est de 80 % (518 malades sur 648 traitées). Les résultats diffèrent selon le stade, dans les stades II : 93 % de réponses durables (28 patientes sur 30), dans les stades III : 79 % (111 patientes sur 141) et les stades IV : 70 % (30 patientes sur 43) (18, 19). Depuis 1987, la vinblastine a été remplacée par l’etoposide, le protocole BEP ayant été démontré aussi efficace et moins toxique que le PVB dans les tumeurs testiculaires (20). Le nombre optimal de cycles de chimiothérapie ne peut être déduit de la littérature ; il faut noter que Williams et al. ont administré trois cycles de BEP, mais toutes les malades de cette étude étaient indemnes de résidu tumoral après chirurgie. En 1998, la réactualisation des données, a montré l’intérêt de 4 cycles de chimiothérapie par BEP pour les patientes présentant une tumeur incomplètement réséquée (21). D’autre part, du fait de la croissance tumorale rapide de ces tumeurs, la chimiothérapie doit être débutée rapidement après la chirurgie (une semaine à dix jours) (22).
Chimiothérapie des tumeurs de stade I La majorité des patientes présentant une tumeur germinale de l’ovaire sont découvertes à un stade précoce (stade I pour 70 % des patientes). L’étude de la littérature (23) montre que sur 236 malades de stade I traitées par chirurgie exclusive, 72 (31 %) restent indemnes de maladie au cours de l’évolution. La simple surveillance après chirurgie n’est classiquement admise que pour les dysgerminomes purs de stade I ou les tératomes immatures de stade I et de grade I, pour lesquels le risque de rechute est extrêmement faible (24-26). En ce qui concerne les autres cas, notamment les patientes atteintes de carcinomes embryonnaires ou de tumeur vitelline, le risque de rechute élevé fait souvent proposer une chimiothérapie adjuvante après le geste chirurgical. Cependant la stadification de la FIGO révisée en 1992 a modifié la définition des stades précoces (tableau III), en particulier pour le stade Ic où la présence de tumeur à la surface de l’ovaire rend une dissémination cellulaire intrapéritonéale hautement probable et une chimiothérapie adjuvante a priori nécessaire, alors que dans les stades I sans effraction de la capsule ni présence de cellules malignes en surface, la chirurgie seule pourrait être suffisante comme cela est observé dans les tumeurs testiculaires de stade I. La fréquence réelle de ces stades reste à déterminer, d’autant que les principes de la stadification chirurgicale ont également été affinés (biopsies péritonéales systématiques, biopsies ganglionnaires).
246 Tumeurs malignes rares Tableau III – Classification par stade FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Oncologique) et classification TNM. Stade FIGO I IA
Classification TNM T1 T1a
IB IC II
IV
T1c T2
IIA
T2a
IIB IIC III
T2b T2c T3 et/ou N1
IIIA IIIB IIIC
T3a T3b T3c et/ou N1 M1
Description Tumeur limitée aux ovaires Tumeur limitée à un seul ovaire ; capsule intacte, pas de tumeur à la surface de l’ovaire, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Tumeurs des deux ovaires ; capsules intactes, pas de tumeur à la surface des ovaires, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Tumeur d’un ou deux ovaires avec rupture capsulaire ou tumeur à la surface ovarienne ou cellules malignes dans le liquide d’ascite ou de lavage péritonéal Tumeur d’un ou deux ovaires étendue au pelvis Extension et/ou implants sur l’utérus et/ou aux trompes, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Extension aux autres tissus pelviens, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Extension pelvienne avec cellules malignes dans le liquide d’ascite ou de lavage péritonéal Tumeur d’un ou deux ovaires avec métastase péritonéale confirmée au microscope au-delà du pelvis et/ou adénopathie métastatique régionale Métastase péritonéale microscopique au-delà du pelvis Métastase macroscopique au-delà du pelvis de 2 cm ou moins en plus grande dimension Métastase macroscopique de plus de 2 cm en plus grande dimension et/ou adénopathie métastatique régionale Métastase à distance (autre que métastase péritonéale)
(TNM Classification of Malignant Tumours, Fourth Edition, 2nd revision 1992, UICC, International Union Against Cancer, traduction JP Guastalla.)
Chimiothérapie des tumeurs stades II, III et IV Les patientes présentant un stade II, III ou IV doivent recevoir une chimiothérapie adjuvante tant le risque de rechute est élevé (27, 28). Le traitement standard actuel est une chimiothérapie à base de cisplatine administré toutes les trois semaines. Le protocole BEP peut être considéré comme une option dans cette optique-là (29).
Rôle de la radiothérapie adjuvante La radiothérapie a été utilisée dans le passé. Mais les taux de rechute importants (30-40 %) après irradiation chez des patientes présentant un résidu tumoral et la toxicité associée ont fait considérer la chimiothérapie de facto comme traitement adjuvant recommandé (30). Cependant, pour les dysgerminomes complètement réséqués, certains recommandent encore la radiothérapie adjuvante (31).
Chirurgie seconde après chimiothérapie Les données de la littérature concernant les indications de la chirurgie après chimiothérapie restent sujettes à discussion. Les cas rapportés sont peu nombreux et hétérogènes. La chirurgie dite de « second look » a été largement utilisée dans le passé, permettant à l’heure actuelle d’en mieux poser les indications. Dans l’étude du GOG (Gynecology Oncology Group) (32), 117 malades ont eu un second
look après chimiothérapie : en l’absence de résidu tumoral initial sur 45 malades, on n’a retrouvé que deux fois du tératome immature et on peut conclure qu’il n’y a pas d’indication à faire un second look dans cette situation. Une deuxième chirurgie n’est pas indiquée a priori. Dans les dysgerminomes purs, il persiste souvent des masses rétropéritonéales, mais elles ne contiennent en général pas de cellules tumorales vivaces et peuvent même continuer à régresser spontanément. Dans le cas de persistance sur le scanner de masses rétropéritonéales, la chirurgie peut être remplacée par une surveillance soigneuse (33). Pour les tumeurs du sinus endodermique et les choriocarcinomes, qui sécrètent des marqueurs tumoraux suffisamment fiables, on peut éviter une exploration chirurgicale seconde en cas de réponse complète clinique et biochimique. On peut s’abstenir de chirurgie seconde chez les patientes présentant un stade peu évolué et dont la chirurgie première a été complète. Une deuxième chirurgie semble nécessaire : (i) lorsque seules des biopsies ont été réalisées lors de la première chirurgie (l’intervention permet l’exérèse de l’ovaire où était située la tumeur primitive) ; (ii) dans les carcinomes embryonnaires ou les tumeurs germinales mixtes non sécrétantes, car ni l’imagerie, ni les marqueurs tumoraux ne sont suffisamment fiables pour connaître la nature histologique du résidu (34) ; (iii) dans les tératomes, certains composants tumoraux spécialement ceux de nature neuroectodermique peuvent, en perdant tout potentiel de malignité, plutôt que se nécroser et disparaître, évoluer vers la maturation. Ce
Tumeurs germinales – Ovaire 247 tissu mature peut cependant, avec le temps, augmenter de taille et atteindre un volume important (« growing teratoma » des Anglo-Saxons) responsable de complications fonctionnelles (1;35-37), voire même se cancériser.
Surveillance après traitement Cette surveillance s’est calée sur celle des tumeurs germinales testiculaires. Elle a pour but de faire : (i) le diagnostic précoce d’une récidive curable ; (ii) l’étude de la toxicité à long terme. Le schéma de surveillance est montré dans le tableau IV.
Traitement des rechutes Rechute après traitement sans chimiothérapie L’étude de la littérature montre que 48 patientes ont été traitées par un protocole comportant du cisplatine dans une situation de rechute après traitement initial par chirurgie et/ou radiothérapie. On observe que 33 (69 %) patientes sont en rémission complète à long terme (38). Ce résultat reste cependant inférieur à ce que l’on observe dans les cas traités d’emblée par chimiothérapie.
Traitement de rattrapage après échec de chimiothérapie Les données de la littérature concernant les indications de chirurgie à la rechute restent sujettes à discussion. Les cas rapportés sont encore moins nombreux et plus hétérogènes. Une étude a publié les résultats d’une deuxième chirurgie de « debulking » lors de la progression sous chimiothérapie ou à la rechute, pour les patientes présentant des tumeurs germinales ovariennes, afin de permettre une meilleure efficacité de la chimiothérapie après
chirurgie de réduction tumorale. Pour ces vingt patientes, il semble que le bénéfice obtenu avec la chirurgie soit d’autant plus intéressant que les patientes présentaient un tératome immature (39). Cette étude ne peut en aucun cas faire poser une indication systématique de chirurgie de rattrapage pour les patientes en échec de traitement par une première ligne de chimiothérapie, mais elle aide à poser les indications de prise en charge en fonction des cas cliniques présentés. Les résultats des chimiothérapies de seconde ligne sont difficiles à analyser. Une expérience assez importante de l’effet du cisplatine après échec d’un protocole n’en comportant pas a été publiée : sur 84 malades, 42 (50 %) sont vivantes à long terme. Le résultat d’un traitement de rattrapage après échec d’un protocole comportant du cisplatine a été mentionné dans quelques publications seulement (40-42). Sur 14 malades recensées, 6 sont en réponse durable. Il faut remarquer que 3 patientes sur 3 atteintes de tumeur vitelline et traitées par VAC (vincristine, actinomycine D, cyclophosphamide) sont en rémission durable (31). Ces résultats bien que non satisfaisants font discuter le rôle d’un protocole de rattrapage identique à celui des tumeurs testiculaires, basé sur l’association de vinblastine, ifosfamide et cisplatine (VeIP) (43) suivi éventuellement d’une intensification de la chimiothérapie avec support de cellules souches hématopoïétiques (44-46). En cas de traitement des rechutes, la sensibilité au platine apparaît depuis une époque être une donnée importante dont il faut savoir tenir compte. En effet, les patientes rechutant plus de six semaines après la fin du traitement par cisplatine sont définies comme sensibles au platine. En revanche, les patientes progressant moins de six semaines après la fin de la chimiothérapie sont considérées comme résistantes (43, 47-48). Une étude récente rapporte moins de 5 % de survie à deux ans pour les patientes réfractaires au cisplatine (49). Ainsi, il peut être proposé pour les patientes sensibles au cisplatine un traitement par VeIP plus ou moins un programme d’intensification de la chimiothérapie en fonction de la réponse obtenue (43, 50-53). En
Tableau IV – Intervalle de surveillance. Examen / Délais Examen clinique, biologie radiographie thoracique EFR complète et clairance créatinine Scanner* Examens à long terme**
De 1-2 ans /2-3 mois Fin de chimiothérapie et 12 mois /3 mois
* Scanner des zones préalablement envahies ** Toxicité à long terme : - clairance de la créatinine ; - exploration fonctionnelle respiratoire complète avec DLCO ; - périodicité des menstruations ; - dosage de FSH, inhibine B et œstradiol si absence de règles.
De 3 à 5 ans
De 5 à 10 ans
/ 6 mois
/ an
/6 mois
/ an Au cas par cas
248 Tumeurs malignes rares revanche, il faut faire une proposition de changement de chimiothérapie pour les patientes réfractaires au cisplatine, cela uniquement dans le cadre d’essais thérapeutiques.
Liens utiles pour l’information et la prise en charge En 2002, un site internet www.ovaire-rare.org a été créé dans le but d’informer les patientes ou les familles concernées par les tumeurs malignes rares de l’ovaire, d’informer le grand public des données scientifiques sur le sujet et de tenir à jour les données bibliographiques. Pour les professionnels de santé, il s’agit de prendre en charge de manière homogène le traitement des tumeurs rares de l’ovaire de l’adulte (tumeurs germinales et tumeurs des cordons sexuels), aux différents stades de la maladie ; un forum de discussion est disponible « on-line » ainsi qu’un protocole de recherche clinique (essai thérapeutique) avec la possibilité d’inclusion directement sur le site Internet. Les cas enregistrés sont suivis afin de faire une étude des facteurs pronostiques de ces maladies rares. En effet, depuis les années 1980, les plus grandes séries de la littérature sur les tumeurs germinales ovariennes comportaient moins de 100 patientes suivies sur des périodes de plus de dix ans avec dans chacune de ces séries des gestes chirurgicaux non homogènes (même à stade tumoral identique), des chimiothérapies de première ligne et de deuxième ligne hétérogènes et des taux de survie à dix ans souvent prolongés, ce qui rend l’analyse des résultats hasardeuse et difficile à interpréter. En effet, le peu d’événements (rechute, décès) à 10 ans et l’âge jeune des patientes entraînent un taux de perdues de vue important. À la suite de ce constat, il est apparu important de proposer un moyen de prise en charge adapté dans le cadre d’une recherche prospective reproductible et prolongée. Malheureusement, l’extrême rareté de ces tumeurs rend difficile la mise en place d’une recherche centralisée d’autant que les praticiens sont confrontés à une gestion immédiate complexe de cas, a priori de bon pronostic, avec le souci de préserver le capital de fertilité de ces patientes jeunes. Le principe du site Internet, avec mise à disposition d’une information scientifique récente et la possibilité d’inclusion immédiate dans une cohorte de suivi, a paru un moyen particulièrement adapté à cette problématique ; le nombre important d’inclusions après deux ans de fonctionnement confirme les capacités du site à favoriser la recherche clinique (54).
Conclusion Il est difficile de proposer des recommandations thérapeutiques spécifiques s’appuyant sur des essais randomisés s’appliquant à tous les malades. Les tumeurs germinales malignes de l’ovaire sont des cancers rares dont l’histoire naturelle est mal connue et dont les facteurs pronostiques ne sont pas très précis. Ce regroupement lésionnel est hétérogène. Le pronostic de chaque tumeur est différent et le traitement spécifique, difficilement protocolaire. Pour ces raisons, toutes les malades doivent être adressées à des centres spécialisés ayant un intérêt spécifique pour ce type de tumeur et disposant d’un département d’anatomopathologie adéquate. Un site Internet dédié à la prise en charge de ces tumeurs rares a été créé et mis à la disposition de tous, pour donner des avis concernant la prise en charge chirurgicale et oncologique en première ligne de traitement, ou ultérieurement, par l’intermédiaire d’un forum de discussion.
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Chapitre
Médiastin
12-5
N. Girard, É. Lemarié, J.-F. Cordier, J.-P. Droz
Incidence, anatomie pathologique es tumeurs germinales malignes sont localisées dans le médiastin dans 1 % à 3 % des cas. Ces Ltumeurs correspondent à 50 % à 70 % des tumeurs germinales malignes extragonadiques, et à 13 % des tumeurs médiastinales dans leur ensemble (1). Les différents sous-types de tumeurs germinales malignes peuvent être retrouvés au niveau médiastinal, avec d’une part les tumeurs germinales non séminomateuses (carcinome embryonnaire, tumeur du sac vitellin, choriocarcinome, tumeur composite), et d’autre part les séminomes (1). Leurs aspects anatomopathologies sont similaires à ceux observés au niveau gonadique (1). Les tumeurs germinales non séminomateuses sont deux fois plus fréquentes au niveau médiastinal que les séminomes, alors qu’elles ne représentent que 55 % des tumeurs germinales gonadiques (1). L’histogenèse des tumeurs germinales médiastinales implique des cellules embryonnaires totipotentes restées localisées dans le médiastin, échappant aux processus normaux de l’embryogenèse, et susceptibles de proliférer et de se différencier en divers sous-types tumoraux (1), bien que partageant des caractéristiques moléculaires identiques avec les tumeurs germinales gonadiques, comme l’isochromosome 12p (2). Les tumeurs germinales malignes médiastinales sont considérées comme primitives, puisque plusieurs études ont démontré d’une part la rareté des métastases médiastinales isolées au cours des tumeurs germinales gonadiques et, réciproquement, l’absence de lésion gonadique au cours des tumeurs germinales du médiastin (3). Les tumeurs germinales du médiastin atteignent dans 95 % des cas des hommes de moins de 40 ans (4-9).
Clinique et bilan d’extension En cas de tumeur germinale non séminomateuse, les symptômes sont rapidement progressifs et
consistent le plus souvent en des douleurs thoraciques, une toux, et une dyspnée, témoins de l’envahissement médiastinal (4-8). Un syndrome cave supérieur est retrouvé dans 10 % des cas (5). L’existence d’une gynécomastie (15 % des cas) oriente vers le diagnostic de tumeur sécrétrice de l’hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG), les hémoptysies (10 % des cas) vers le diagnostic de choriocarcinome (4-8). Une altération de l’état général est retrouvée dans un tiers des cas. Les séminomes sont plus rarement et plus tardivement symptomatiques (50 % à 60 % des cas), et donc découverts à un stade plus tardif (9, 10). L’examen testiculaire est normal ; l’examen clinique peut mettre en évidence un syndrome de Klinefelter, qui se complique de tumeur germinale du médiastin dans 15 % à 25 % des cas (11). Les métastases systémiques synchrones (pulmonaires, susclaviculaires, cervicales, osseuses, et hépatiques) sont fréquentes, surtout en cas de tumeur germinale non séminomateuse (40 % des cas contre 15 % des séminomes), et peuvent être révélatrices (4-10). L’imagerie montre constamment une masse médiastinale volumineuse, entre 5 et 25 cm de diamètre, latéralisée, le plus souvent localisée dans l’hémithorax gauche, homogène, non calcifiée, à contours irréguliers, et refoulant les structures anatomiques normales (5-9). L’existence d’un épanchement pleural ou de remaniements nécrotiques oriente plutôt vers le diagnostic de tumeur germinale non séminomateuse (5). Les marqueurs biologiques des tumeurs germinales malignes sont l’␣-fœtoprotéine (␣-FP) et l’hCG (1, 4-9). Ces marqueurs doivent être dosés en urgence en cas de découverte de tumeur médiastinale, et sont indispensables pour évaluer l’efficacité du traitement et pour le suivi évolutif. Le taux d’␣-FP est représentatif des contingents de tumeur vitelline et de carcinome embryonnaire avec une spécificité de 98 % en cas de contexte radioclinique évocateur et de taux supérieur à 1 000 kUI/L (5, 13). De même, des taux de l’hCG supérieurs à 5 000 et
252 Tumeurs malignes rares 50 000 UI/L sont caractéristiques d’une tumeur à composante trophoblastique et d’un choriocarcinome respectivement (13). Devant la spécificité de ces marqueurs, le diagnostic de tumeur germinale non séminomateuse peut être porté sans recourir à une preuve histopathologique si la situation clinique exige un traitement urgent. Au contraire, en cas de taux normaux ou modérément élevés (␣-FP < 1 000 kUI/L et hCG < 5 000 UI/L), une médiastinotomie antérieure est recommandée, afin d’évaluer l’ensemble des composantes tumorales avant le traitement (4-9, 13). La localisation médiastinale primitive est par elle-même un facteur de mauvais pronostic en cas de tumeur germinale maligne, quelles qu’en soient les autres caractéristiques cliniques, biologiques, ou radiologiques (13). L’existence de métastases viscérales s’associe à un pronostic encore plus péjoratif.
Traitement Le traitement des tumeurs germinales malignes diffère selon qu’il s’agit d’un séminome ou d’une tumeur non séminomateuse. Les tumeurs germinales non séminomateuses ont un pronostic défavorable d’emblée du fait d’un faible taux de réponse complète, d’un risque élevé de rechutes, et de la survenue tardive d’hémopathies malignes associées (13-15). L’objectif est l’obtention d’une réponse tumorale complète. Le traitement repose sur une chimiothérapie par quatre cycles de cisplatine, etoposide et bléomycine (BEP). Le taux de réponse objective est compris entre 30 % et 50 %, avec une réponse complète dans moins de 5 % des cas (4, 14). La chimiothérapie est alors complétée par une chirurgie d’exérèse de toutes les masses résiduelles. Celles-ci contiennent des reliquats tumoraux dans près de 50 % des cas, même en l’absence d’élévation des marqueurs tumoraux (4-6, 15-21). Une réponse complète est ainsi obtenue dans 45 % à 55 % des cas. En l’absence de normalisation des marqueurs en postopératoire, il n’existe pas de recommandations spécifiques pour les tumeurs germinales non séminomateuses médiastinales, et le traitement repose sur une chimiothérapie de seconde ligne, voire sur une chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques, mais le taux de réponses durables est inférieur à 10 % (22). Le traitement des séminomes est basé sur la chimiosensibilité très élevée de ces tumeurs, les protocoles à base de cisplatine permettant une survie à 5 ans de près de 90 % (10). Comme pour les séminomes gonadiques métastatiques, la stratégie thérapeutique est basée sur une chimiothérapie par quatre cycles de l’association de cisplatine et
d’etoposide, suivie d’une chirurgie d’exérèse complète (10, 23) en cas de lésion résiduelle de plus de 3 cm ou fixant le fluorodésoxyglucose sur le TEPscan (12). La radiothérapie se discute exceptionnellement.
Évolution L’évolution des tumeurs germinales non séminomateuses est marquée par des récidives locales et métastatiques dans 20 % à 50 % des cas (4-7, 14, 15), et une survie à cinq ans comprise entre 30 % et 50 % (4-7, 13-15). Deux particularités évolutives de ces tumeurs doivent être citées : d’une part, la possibilité de croissance de la composante de tératome en l’absence d’élévation des marqueurs tumoraux (« growing teratoma syndrome »), plus rare au niveau médiastinal que gonadique (24) ; d’autre part, le développement métachrone d’hémopathies malignes à type de syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs atypiques ou d’histiocytose maligne (2, 5, 24). Le pronostic des séminomes médiastinaux est meilleur que celui des tumeurs germinales non séminomateuses, avec une survie à cinq ans de 90 % à 95 % (10).
Conclusion Les tumeurs germinales non séminomateuses du médiastin sont rares et graves. Leur prise en charge diagnostique et thérapeutique est bien codifiée, et doit être réalisée dans des centres spécialisés. Le pronostic des séminomes est meilleur que celui des tumeurs germinales non séminomateuses.
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Chapitre
Neurologiques
13-1
F. Ducray, J. Honnorat
Introduction es syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des affections neurologiques qui surLviennent à l’occasion d’un cancer mais qui ne s’expliquent ni par une évolution métastatique, ni par une cause carentielle, métabolique, iatrogène ou infectieuse (1). Il s’agit d’affections qui précèdent souvent de plusieurs mois ou années la découverte du cancer si bien que les patients qui en sont atteints consultent habituellement le neurologue en première intention.
Incidence Il s’agit de maladies très rares dont l’incidence est difficile à préciser. L’âge de survenue dépend du type de syndrome et du cancer associé. Les SNP représenteraient 10 % des complications neurologiques non métastatiques des cancers (2, 3). Une myasthénie paranéoplasique survient chez 10 à 20 % des patients ayant un thymome et environ 1 à 3 % des patients ayant un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) développent un syndrome de Lambert Eaton (LEMS) (4, 5). Seuls 0,01 % des patients atteints d’un CPPC développeraient un syndrome des anticorps anti-Hu (6).
Étiologie Les cancers responsables des SNP sont variables en fonction du type de SNP et du type d’anticorps onconeural présent. Le CPPC est le plus fréquent, il est à l’origine de deux tiers des SNP (tableaux I et II). L’hypothèse physiopathologique actuellement dominante est qu’il s’agit d’une pathologie auto-immune satellite de l’immunité antitumorale (7). Cette auto-immunité serait en rapport avec
l’expression ectopique par la tumeur d’antigènes normalement exprimés par le système nerveux (8). Pour une raison inexpliquée, ces antigènes seraient reconnus par le système immunitaire comme du « non soi » entraînant ainsi une attaque auto-immune contre les régions du système nerveux qui expriment ces antigènes. Cette hypothèse autoimmune a été établie en partie suite à la découverte d’auto-anticorps (anticorps antineuronaux ou onconeuraux) dirigés contre des antigènes communs à la tumeur et au système nerveux. Seule une minorité de ces anticorps a un rôle directement pathogène, comme les anticorps anti-VGCC dans le LEMS par exemple (9). La plupart des anticorps onconeuraux semblent n’être que les marqueurs d’une réaction dysimmune plus large au cours de laquelle c’est l’immunité cellulaire T spécifique qui pourrait être à l’origine de l’atteinte neurologique.
Présentation clinique et moyens du diagnostic Les différents SNP sont présentés dans le tableau I. Il peut s’agir d’une atteinte du système nerveux central (SNC) ou périphérique, de la jonction neuromusculaire ou du muscle. L’atteinte peut être uni- (dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique) ou multifocale (encéphalomyélonévrite). Les SNP surviennent souvent de façon aiguë ou subaiguë et progressent sur une période de quelques semaines à quelques mois, puis, en général, l’atteinte neurologique se stabilise (7). Dans 80 % des cas, les SNP révèlent l’existence d’un cancer. La tumeur est très souvent de petite taille et peut être initialement indétectable ce qui explique les difficultés diagnostiques. L’existence d’une adénopathie centimétrique est suspecte dans un contexte de SNP (50). L’atteinte neurologique est souvent sévère avec une gêne fonctionnelle importante. Quand le SNC est atteint, il existe volontiers un LCR inflammatoire. L’IRM est souvent normale
258 Tumeurs malignes rares Tableau I – Les différents syndromes neurologiques paranéoplasiques
Syndrome neurogolique
Encéphalomyélite (16)
Fréquence de l’origine paranéoplasique (%)
Fréquence des anticorps onconeuraux en cas d’étiologie paranéoplasique (%)
–
–
Anti-Hu, anti-CV2/CRMP5, anti-Amphiphysine, ANNA3
Anticorps onconeuraux associés et fréquence (%) chez les patients avec anticorps
Encéphalite limbique (26)
–
60
Anti-Hu (60 %), anti-Ma2 (33 %), autres antiMa (7 %), autres anti-CV2/CRMP5, anti-VGKC, anti-Amphiphysine, ANNA3, anti-PAC2, anti-Zic4, anti-NMDA
Rhombencéphalite (19)
–
–
Anti-Ma2, anti-Hu, anti-Ri, anti-CV2/CRMP5
Dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique (27) Opsochlonus-myoclonus (adulte) (28)
Anti-Yo (38 %), anti-Hu (32 %), Tr (14 %), anti-Ri (12 %), autres : VGCC, anti-CV2/CRMP5, anti-Ma2, ANNA3, anti-PCA2, anti-Zic4
60-70 % (chez la femme > 50 ans)
20 %
14 %
Névrite optique (29)
–
–
Anti-CV2/CRMP5
Rétinopathie associée au cancer (30)
–
–
Anti-Recoverin
Syndrome de l’homme raide (31)
–
–
Anti-Amphiphysine, anti-Ri, anti-GAD
Myélite nécrosante (32)
–
Pas d’anticorps
Atteinte du motoneurone (33)
100 mosm/kg ; – quatre natriurèse > 40 mmol/L ; – hémodilution (protidémie, uricémie) ; – équilibres acido-basique et potassique normaux ; – absence de déshydratation extracellulaire, d’œdèmes donc d’insuffisance cardiaque ou hépatique ; – absence d’hypothyroïdie, d’insuffisance surrénale, de traitements « hyponatrémiants » (vincristine, cisplatine, vinblastine, cyclophosphamide intraveineux, chlorpropramide, carbamazépine et dérivés, halopéridol, fluoxétine, sertraline). Une hyponatrémie sévère peut aussi survenir, comme diagnostic différentiel, dans le cadre d’atteintes vasculaires ou infectieuses du système nerveux central, après chirurgie hypophysaire ou chirurgie abdominale lourde, infections bronchopulmonaires graves ou infection par le VIH. Le SIADH représente une « intoxication par l’eau ». Sur le plan clinique, les patients peuvent être asymptomatiques si l’anomalie est d’installation progressive. Il existe souvent une prise de poids en l’absence d’œdèmes. En cas de chute importante et rapide de la natrémie (< 120 mEq/L), des troubles de conscience et des convulsions peuvent apparaître, pouvant conduire au coma. Une hyponatrémie < 120 est mortelle dans 10-15 % des cas. Il existe aussi un risque de démyélinisation pontique centrale favorisée par la correction trop rapide (> 12 mmol/L en 24 h) de l’hyponatrémie. Le diagnostic de SIADH repose sur les éléments énumérés ci-dessus. Le dosage de l’ADH est de peu de valeur sémiologique dans la mesure où le taux plasmatique augmente dans tous les cas d’hyponatrémie. L’hypernatriurèse relative répond à l’inflation du volume liquidien extracellulaire par freinage de l’aldostérone et augmentation de l’ANP (atrial natriuretic factor). En cas de SIADH, la restriction sodée entraîne une perte de poids et une normalisation du volume liquidien extracellulaire ce qui normalise la natriurèse. Quant à la physiopathologie précise du mécanisme de l’effet antidiurétique paranéoplasique avec « hyper-adiurétisme » inapproprié, elle n’est pas univoque. Elle implique soit une dérégulation, complète ou partielle, de la sécrétion d’ADH, soit un abaissement du seuil osmolaire
de déclenchement de la sécrétion de vasopressine ; dans certains cas, il ne semble exister aucune anomalie apparente de la sécrétion d’ADH suggérant l’intervention d’un autre facteur. Le SIADH survient le plus souvent au cours de l’évolution d’un cancer du poumon à petites cellules (5-15 % de ces cas présentent un SIADH). Il s’observe aussi au cours des tumeurs carcinoïdes, des cancers à petites cellules de la prostate ou du col utérin et, plus rarement, de tumeurs de la tête et du cou, du côlon, de lymphomes. Le traitement est une urgence lorsque la natrémie est inférieure à 120 mmol/L. Le but du traitement est d’augmenter la natrémie de 0,5 mmol par heure jusqu’à 120-125 mEq/L en perfusant du NaCl à 3 % (1-2 mL/kg/h, éventuellement en association avec du furosémide), sans dépasser une augmentation de 10 mEq/L en 24 h et 18 mEq/L en 48 h. Dans la forme chronique, la mesure essentielle est la restriction hydrique. La fludrocortisone peut corriger partiellement l’hyponatrémie mais au prix d’un risque d’œdème et d’insuffisance cardiaque congestive. L’on peut utiliser des molécules d’effet anti-ADH telle la déméclocycline (150-300 mg = 4/ j) dont l’effet n’est pas immédiat. Le lithium peut inhiber l’action de l’ADH mais de façon imprévisible. Enfin, lorsque la chimiothérapie est efficace, elle améliore aussi le SIADH.
Acromégalie paranéoplasique
s’agit d’une hyperproduction de GH hypophystimulée par la sécrétion tumorale de GHIRHlsaire par des tumeurs endocrines habituellement de type carcinoïde. Rare, ce syndrome doit néanmoins être connu. Environ 66 cas ont été publiés entre 1984, date de la première description, et 2006. Le diagnostic d’acromégalie paranéoplasique peut être évoqué, devant une acromégalie cliniquement habituelle, en raison de l’existence éventuelle de signes liés à la tumeur causale mais surtout, sur l’absence d’adénome à l’IRM hypophysaire, l’image étant celle d’une hypertrophie diffuse de volume variable de l’antéhypophyse, donnant parfois un aspect de macro-adénome. L’hypersécrétion de GH s’accompagne d’un pic paradoxal sous hyperglycémie provoquée orale et n’est pas stimulée par la GH-RH. La cause de l’acromégalie est démontrée par le dosage de la GH-RH, disponible dans quelques laboratoires spécialisés.
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Chapitre
Ostéo-articulaires
13-4
A. Fontana
de symptômes ostéoarticulaires peuvent être liés à une tumeur cancéreuse soit en Blieneaucoup avec des métastases osseuses soit avec un syndrome paranéoplasique dont le plus connu est l’ostéoarthropathie de Pierre Marie. Mais beaucoup d’autres manifestations articulaires, musculaires et biologiques peuvent se développer parallèlement à une néoplasie.
Ostéoarthropathie de Pierre Marie Ce syndrome est très souvent associé à des affections thoraciques tumorales ou non. Dans la pathologie cancéreuse, on retrouve le plus fréquemment les cancers bronchopulmonaires mais également les lymphomes, thymomes, mésothéliomes, mais aussi des métastases pulmonaires. Le VEGF (vascular endothelial growth factor) pourrait avoir un rôle dans la pathogénie de cette affection ; sa synthèse est induite en situation d’hypoxie et il est sécrété anormalement par certaines tumeurs (1).
Signes cliniques Ce syndrome associe dans sa forme typique un hippocratisme digital, une hypertrophie de la dernière phalange des doigts (doigt en baguette de tambour), un épaississement des mains et des poignets. Au niveau des pieds, il existe aussi un hippocratisme digital avec hypertrophie des orteils et un épaississement des chevilles. Les genoux peuvent être touchés. Ces déformations s’accompagnent de raideurs articulaires, de douleurs osseuses et articulaires. Les arthralgies peuvent être inflammatoires ou mécaniques, il peut y avoir de véritables arthrites mais dont la ponction ramène un liquide mécanique.
Signes paracliniques En général, il existe un syndrome inflammatoire biologique lié à la pathologie en cause mais non spécifique à l’ostéoarthropathie. Les paramètres phosphocalciques sont normaux. Les radiographies simples mettent en évidence une périostite engainant les phalanges des os du tarse et du carpe et les diaphyses des os longs. La périostite peut apparaître plus tardivement dans l’évolution. La scintigraphie osseuse est utile au diagnostic car les signes apparaissent plus précocement qu’à la radiographie. Elle montre une hyperfixation en général symétrique le long des diaphyses. Si le traitement étiologique n’est pas possible et en cas d’inefficacité des anti-inflammatoires, la publication d’observations isolées a montré l’efficacité des biphosphonates intraveineux et de l’octréotide (1).
Rhumatismes inflammatoires Ils peuvent prendre plusieurs formes et évoquer une polyarthrite rhumatoïde d’emblée avec la présence d’arthrites bilatérales et symétriques ou une spondylarthropathie avec l’atteinte de quelques articulations. On observe également des arthralgies sans arthrites associées à un syndrome inflammatoire.
Polyarthrite rhumatoïde paranéoplasique Une étude rétrospective réalisée en France par le CRI (Club rhumatismes et inflammation) a colligé 26 cas d’arthrites paranéoplasiques (polyarthrites ou oligoarthrites) (2). La plupart se présentait avec des arthrites bilatérales et symétriques évoquant un tableau de polyarthrite rhumatoïde mais avec souvent des symptômes extra-articulaires : altération de l’état général, amaigrissement, fièvre, hippocratisme digital. L’absence de destructions
274 Tumeurs malignes rares articulaires et l’absence de facteurs rhumatoïdes étaient communes à toutes ces observations. On notait également une élévation de la CRP souvent plus importante que celle attendue dans la polyarthrite rhumatoïde. Le cancer le plus fréquemment associé était l’adénocarcinome pulmonaire. Classiquement, les polyarthrites paranéoplasiques répondent mal aux traitements de fond. Le clinicien sera donc attentif à toutes ces atypies même si elles restent classiques dans une véritable polyarthrite rhumatoïde.
Maladie de Still
Polyarthrite aiguë œdémateuse du sujet âgé (ou RS3PE)
Ostéomalacie oncogénique
Il s’agit d’une polyarthrite brutale et symétrique touchant les mains et les poignets essentiellement accompagnée d’un œdème important prenant le godet de la face dorsale des mains et parfois des membres inférieurs. Ce syndrome touche des personnes de plus de 70 ans et régresse bien sous anti-inflammatoires stéroïdiens ou non. Quelques cas ont été rapportés associés à un cancer (3) mais, comme dans la polyarthrite rhumatoïde, on retrouve souvent des signes associés comme la fièvre et l’altération de l’état général.
Elle correspond à un trouble de minéralisation osseuse qui entraîne des douleurs liées à des fissures osseuses ou à des fractures. Dans le cas de l’ostéomalacie oncogénique, il existe une fuite urinaire des phosphates. Biologiquement, on observe une hypophosphorémie profonde avec une diminution de la réabsorption tubulaire du phosphore, une élévation des phosphatases alcalines. La calcémie est normale, le taux de 1,25 (OH)2 vitamine D peut être diminué. Ce diabète phosphoré est lié à la sécrétion par des tumeurs mésenchymateuses de substances hypophosphaturiantes, les phosphatonines, dont la plus connue est le FGF23 (fibroblast growth factor) qui peut maintenant être dosé facilement dans le sang. (7). Les tumeurs responsables sont souvent de petite taille, pour la moitié d’entre elles à localisation osseuse et pour le restant toutes les localisations sont possibles au niveau des tissus mous (8). Pour le diagnostic, il est conseillé de faire un scanner ou une IRM de la tête et du cou où ces tumeurs se localisent préférentiellement et une imagerie corps entier par une scintigraphie à l’octréotide ou un PET scan.
Pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) Il s’agit d’un enraidissement douloureux des ceintures scapulaires et pelviennes accompagné d’un syndrome inflammatoire biologique chez des patients de plus de 60 ans. Quelques cas associés à des cancers du rein et à des hémopathies, en particulier les myélodysplasies, ont été décrits. L’attention sera attirée par une anémie persistante malgré la correction du syndrome inflammatoire ou d’autres anomalies de l’hémogramme (4). Le diagnostic de PPR reposant essentiellement sur une description clinicobiologique, certains cancers avec une atteinte métastatique osseuse peuvent évoquer ce diagnostic. Mais très souvent une diffusion un peu plus importante des douleurs, en particulier rachidienne, et la réalisation de radiographies en cas de doute aideront le clinicien.
Lupus érythémateux disséminé Il n’est pas classiquement associé à un syndrome paranéoplasique. Des syndromes « lupus like » associant des épanchements des séreuses et des anticorps antinucléaires positifs ont été décrits dans des cancers du sein ou de l’ovaire (5).
Elle associe une fièvre vespérale à des arthralgies ou arthrites, une éruption cutanée lors des poussées de fièvre, une pharyngite. Biologiquement, il existe une polynucléose, un syndrome inflammatoire. La maladie de Still est un diagnostic d’élimination et le bilan doit rechercher une pathologie néoplasique en particulier un lymphome. Plusieurs cas ont été décrits associés à des tumeurs solides (6).
Hypercalcémie Il s’agit d’une hypercalcémie liée à la sécrétion de PTH rp (parathormone related peptide) qui se fixe sur les récepteurs de la parathormone et entraîne une hypercalcémie, une hypophosphorémie avec un hyperremodelage osseux. Ce qui la différencie du diagnostic de l’hyperparathyroïdie primitive est le taux bas, voire effondré, de la parathormone intacte. Le diagnostic peut être confirmé par le dosage de la PTH rp en cas de doute (9). Divers types de cancers peuvent être responsables y compris des hémopathies. Dans les lymphomes, on observe un autre mécanisme d’hypercalcémie, par augmentation de la synthèse des dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D. Ce mécanisme est identique à celui observé dans les granulomatoses
Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Ostéo-articulaires 275 (10). Cette hypercalcémie est souvent d’installation brutale et sévère, les bisphosphonates peuvent être utilisés mais avec une efficacité moindre comparativement aux hypercalcémies liées aux métastases osseuses.
Syndromes plus rares, frontière entre plusieurs spécialités Syndrome de l’homme raide Plutôt rencontré par les neurologues (11), il correspond à un enraidissement musculaire lent et progressif touchant préférentiellement les muscles rachidiens. Le rhumatologue peut être consulté pour des lombalgies ou l’apparition d’une hyperlordose marquée. Il existe des formes uniquement localisées aux membres inférieurs. Le diagnostic est fait par l’électromyogramme qui objective des contractions simultanées des muscles agonistes et antagonistes. L’association à des tumeurs mammaires, pulmonaires et thymiques a été décrite avec dans ces formes des anticorps anti-amphiphysine (dirigés contre une protéine de la vésicule synaptique).
Dermatomyosite et polymyosite Il s’agit d’un érythème œdémateux du visage et du dos des mains associé à une impotence fonctionnelle prédominant à la racine des membres puis pouvant s’étendre rapidement aux autres muscles en particulier pharyngolaryngés avec troubles de la déglutition. Le diagnostic est confirmé par l’élévation des enzymes musculaires et l’atteinte myogène à l’électromyogramme. Cette pathologie est souvent associée à un cancer qui peut se révéler dans l’année qui suit le diagnostic (12).
Fasciite palmaire et polyarthrite Elle est plutôt décrite par les dermatologues. Elle se présente sous la forme d’un œdème palmaire puis rapidement d’une induration avec épaississement nodulaire de l’aponévrose palmaire entraînant une rétraction des doigts. Parfois cette fasciite s’étend aux pieds. Elle s’associe à une polyarthrite touchant surtout les doigts, poignets, coudes et genoux. Le cancer de l’ovaire est le cancer le plus fréquemment associé (13).
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Chapitre
13-5
Dermatologiques
N. Poulalhon, L. Thomas
Introduction es dermatoses paranéoplasiques (DPN) surviennent au cours de 7 à 15 % des cancers (1). Elles Lreprésentent un groupe d’affections cutanées ou cutanéomuqueuses caractérisées par leur association à des néoplasies et par une évolution parallèle à celle de la tumeur, mais sans relation directe avec celle-ci. Sont exclues du cadre des DPN les métastases cutanées et les signes en rapport avec des phénomènes compressifs (2). Nous n’aborderons pas non plus les génodermatoses prédisposant à des cancers profonds : les lésions cutanées sont alors un marqueur de la prédisposition des individus atteints au développement de néoplasies profondes (par exemple syndrome de Muir-Torre, syndrome de Cowden…). On exclut en général du cadre des DPN les lésions secondaires à des dépôts dans la peau. C’est le cas de l’ictère d’origine compressive, de la mélanose diffuse au cours des mélanomes avancés, des maladies de surcharge associées à des hémopathies (xanthomatoses, mucinoses, amyloses) même si cette dernière situation peut satisfaire en partie aux critères des syndromes paranéoplasiques. Enfin, certaines associations dermatose - cancer ne relèvent pas d’un méTableau I – Dermatoses paranéoplasiques obligatoires. Adapté d’après (3, 4). Dermatose Acrokératose paranéoplasique de Bazex Acanthosis nigricans malin Pachydermatoglyphie (« tripe palms ») Papillomatose cutanée floride Ostéoarthropathie hypertrophiante Érythème nécrolytique migrateur Erythema gyratum repens
Néoplasies associées les plus fréquentes Carcinomes des voies aérodigestives supérieures Adénocarcinome gastrique Adénocarcinome gastrique, carcinomes bronchiques Adénocarcinome gastrique Carcinomes bronchiques
Glucagonome Carcinomes bronchiques Leucémie lymphoïde chronique, Pemphigus paranéoplasique lymphomes Hypertrichose lanugineuse acquise Carcinomes divers
canisme paranéoplasique mais de l’existence d’une étiologie commune aux deux conditions (porphyrie cutanée tardive et carcinome hépatocellulaire ; dermatite herpétiforme et lymphome digestif…) (3). Les différentes tentatives de classification des DPN (selon leur physiopathologie ou selon leur présentation anatomoclinique) se heurtent à la grande hétérogénéité de ces affections et à la connaissance limitée de leurs mécanismes. Une démarche plus utile à la pratique clinique consiste à regrouper les DPN selon la spécificité et la fréquence de leur association avec un cancer (tableaux I, II et III). Le premier groupe (DPN obligatoires) correspond aux entités rentrant strictement dans la définition Tableau II – Dermatoses paranéoplasiques facultatives. Adapté d’après (3, 4). Dermatose Néoplasies associées Hippocratisme digital acquis Carcinomes bronchiques Carcinomes gastriques, Signe de Leser-Trélat mammaires, autres Maladie de Hodgkin, hémopathies, Ichtyose acquise autres Pityriasis rotunda Carcinomes hépatiques, gastriques Hyperkératose palmaire filiforme Tumeurs solides variées acquise Dermatomyosite Poumon, estomac, côlon, ovaire, sein Syndrome carcinoïde Tumeurs carcinoïdes Thrombophlébites migrantes Carcinomes du pancréas ou superficielles d’autres sites Érythrodermies Lymphomes ; cancers divers Syndrome de Sweet Leucémie aiguë myéloïde Pyoderma gangrenosum Myélome, leucémies aiguës Lymphomes, carcinomes Syndrome des ongles jaunes mammaires Érythermalgie Syndromes myéloprolifératifs Réticulohistiocytose Lymphomes ; divers multicentrique Carcinomes ovariens ; cancers Fasciite palmaire et polyarthralgies divers Maladie de Hodgkin, lymphomes Prurit diffus sine materia autres
278 Tumeurs malignes rares Tableau III – Dermatoses paranéoplasiques exceptionnelles. Adapté d’après (3-5). Dermatose Pemphigoïde bulleuse Pemphigoïde gravidique Pemphigoïde cicatricielle à anticorps anti-épiligrine Épidermolyse bulleuse acquise
Néoplasies associées
phie initiale est évocatrice : atteinte symétrique des extrémités des doigts (fig. 1a) et des orteils (associées à des dystrophies unguéales), de l’arête
Divers Choriocarcinome Adénocarcinomes
Lymphomes ; myélome Maladie de Hodgkin, autres Dermatose à IgA linéaires lymphomes Pustulose sous-cornée Myélome à IgA Syndrome de Raynaud Lymphomes, cancers solides Engelures Hémopathies États sclérodermiformes Lymphomes Lupus érythémateux systémique Lymphomes, cancer du poumon Autres collagénoses Lymphomes Urticaire chronique Carcinome ovarien, lymphomes Angioœdème par déficit acquis en Syndromes myéloprolifératifs, inhibiteur de la C1 estérase tumeurs solides Vitiligo Mélanome Cancers bronchiques, génitaux, Érythème annulaire centrifuge hémopathies Eczéma craquelé Adénocarcinome gastrique
des syndromes paranéoplasiques par le caractère constant ou quasi constant de leur association avec un cancer, et parfois par leur lien spécifique avec un type donné de cancer (par exemple érythème nécrolytique migrateur et glucagonome). On s’acharnera alors à identifier la néoplasie sous-jacente. Le second groupe (DPN facultatives) inclut des syndromes variés dont l’association avec un cancer est inconstante mais suffisamment fréquente pour justifier la recherche systématique d’une néoplasie maligne. Le troisième groupe, qui ne sera pas abordé en détail, correspond aux syndromes dont le caractère paranéoplasique est exceptionnel (par exemple « vitiligo » au cours du mélanome…) voire anecdotique ou controversé. Il conviendra toutefois de rester attentif et d’analyser les circonstances de survenue de ces dermatoses (3-5). Le traitement des DPN est étiologique : il repose sur l’éradication de la tumeur sous-jacente.
Fig. 1a – Acrokératose paranéoplasique de Bazex (atteinte des doigts).
Acrokératose paranéoplasique de Bazex Présentation clinique et diagnostic Il s’agit généralement d’hommes de la cinquantaine, alcoolo-tabagiques présentant une éruption psoriasiforme asymptomatique faite de plages érythémateuses et violacées mal limitées, recouvertes de squames adhérentes. La topogra-
Fig. 1b – Acrokératose paranéoplasique de Bazex (atteinte de l’hélix).
Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 279 nasale et des hélix (fig. 1b). En absence de traitement du cancer sous-jacent, les lésions cutanées s’étendent de façon centripète : atteinte du dos des mains et des pieds, kératodermie palmoplantaire en regard des points de pression ; atteinte des joues, des lèvres, des oreilles. Au stade tardif, une évolution vers une quasi-érythrodermie est possible. Il a été décrit des associations avec d’autres manifestations cutanées : lichen plan pigmentaire, leuco mélanodermie, pelade, vitiligo, prurit, ichtyose acquise ; ou avec des syndromes paranéoplasiques extracutanés (hypercalcémie, sécrétion inappropriée d’ADH). Le diagnostic est clinique. Les lésions doivent être distinguées d’un psoriasis, d’un lupus érythémateux, d’une mycose superficielle. Par ailleurs, certaines kératodermies palmoplantaires paranéoplasiques pourraient correspondre à des formes localisées d’acrokératose de Bazex. L’aspect histologique est celui d’une dermoépidermite non spécifique et l’immunofluorescence directe cutanée est le plus souvent négative.
Néoplasies associées L’association avec un cancer est constante. Il s’agit le plus souvent d’un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures ou du poumon, dont la recherche opiniâtre devra inclure une exploration endoscopique sous anesthésie générale. Des localisations plus exceptionnelles sont possibles (prostate, foie, thymus, utérus, vulve, myélome, lymphomes…) et le primitif reste parfois indéterminé (6). La physiopathologie n’est pas connue mais pourrait faire intervenir la sécrétion par la tumeur de facteurs de croissance agissant sur la kératinisation (par exemple EGF) et/ou un mécanisme auto-immun (7).
gie cutanée montre des lésions épidermiques non spécifiques (hyperpigmentation, papillomatose, hyperkératose) qui ne permettent pas d’orienter vers le caractère malin ou non de l’acanthosis nigricans (AN). Celui-ci est en effet le plus souvent bénin : il peut alors être familial, idiopathique, médicamenteux (par exemple acide nicotinique), ou surtout témoigner d’un hyperinsulinisme chronique comme au cours de l’obésité ou du diabète de type II. À l’inverse, l’AN isolé de l’adulte, d’apparition récente, doit faire rechercher une néoplasie maligne. Le développement rapide des lésions, l’existence d’une atteinte muqueuse (buccale, anogénitale) ou palpébrale, sont autant d’arguments pour une étiologie maligne. D’autres dermatoses (voir ci-dessous) peuvent s’associer à l’AN malin : papillomatose cutanée floride, pachydermatoglyphie, signe de Leser-Trélat.
Néoplasies associées Il s’agit surtout de néoplasies intra-abdominales (90 %), dont la plus habituelle est l’adénocarcinome gastrique (64 %), souvent à un stade avancé (8). La physiopathologie ferait intervenir la sécrétion par la tumeur de facteurs de croissance épidermique. Il a ainsi été déjà rapporté une sécrétion tumorale de TGF␣, associée à une expression du récepteur de l’EGF (dont le TGF␣ est un ligand) au sein des lésions cutanées d’AN (9).
Acanthosis nigricans malin Présentation clinique et diagnostic Les lésions débutent de façon symétrique et asymptomatique par un épaississement grisâtre des plis. Ces zones à limites floues s’assombrissent progressivement et se recouvrent d’une surface veloutée, rugueuse (fig. 2). Elles intéressent préférentiellement les grands plis (aisselles, nuque, faces latérales du cou, régions génitales, face interne des cuisses) mais aussi les plis des coudes et des genoux, l’ombilic, les aréoles mammaires. Le diagnostic est essentiellement clinique. L’histolo-
Fig. 2 – Acanthosis nigricans malin.
280 Tumeurs malignes rares
Pachydermatoglyphie (« tripe palms »)
dive dans l’histoire naturelle du cancer. Celui-ci est le plus souvent gastrique, parfois pulmonaire, utérin ou ovarien. La physiopathologie impliquerait la sécrétion d’EGF par la tumeur.
Présentation clinique et diagnostic Cette entité correspond à un épaississement rugueux, velouté et jaunâtre des paumes et parfois des plantes, liée à une accentuation des dermatoglyphes. Le diagnostic est surtout clinique. L’examen histologique, rarement réalisé, montre une hyperkératose, une hyperacanthose, parfois une papillomatose, des dépôts de mucine et une augmentation du nombre de mastocytes. La pachydermatoglyphie peut survenir seule ou accompagner un AN malin, dont elle ne serait qu’une des manifestations.
Néoplasies associées Le caractère paranéoplasique est quasi constant. Lorsque la pachydermatoglyphie est associée à l’AN malin (77 % des cas), les tumeurs le plus souvent associées sont l’adénocarcinome gastrique (35 %) puis les carcinomes pulmonaires (11 %). L’ordre est inversé lorsque la pachydermatoglyphie est isolée : carcinomes pulmonaires (53 %) puis gastriques (12 %) (10). La physiopathologie semble être superposable à celle de l’AN malin, faisant intervenir dans une observation la sécrétion de facteurs de croissance épidermiques comme le TGF␣ (11).
Papillomatose cutanée floride Présentation clinique et diagnostic Il s’agit d’un tableau très rare caractérisé par l’efflorescence, chez un homme d’âge moyen, de papillomes verruqueux cliniquement indistinguables de verrues vulgaires, pouvant se développer en n’importe quel point du tégument (12). Le diagnostic est surtout clinique. L’histologie cutanée n’est pas spécifique (hyperkératose, acanthose, papillomatose) mais écarte le diagnostic de verrue vulgaire devant l’absence d’effet cytopathogène viral et la négativité de la recherche d’HPV (Human Papilloma Virus). Cette entité est volontiers associée à une papillomatose orale et à l’AN malin.
Néoplasies associées La papillomatose cutanée floride est constamment d’origine néoplasique et son apparition semble tar-
Ostéoarthropathie hypertrophiante, hippocratisme digital, cutis verticis gyrata Présentation clinique et diagnostic On regroupe sous le terme de pachydermopériostose des tableaux anatomocliniques en rapport avec une hypertrophie des tissus composant la peau (épiderme, collagène) et ses annexes (glandes sudorales et sébacées) et les extrémités osseuses (périostite proliférative avec ossification périostée irrégulière). L’hippocratisme digital réalise une hypertrophie avec déformation convexe des tablettes unguéales en « verre de montre », associée à une hypertrophie des phalanges distales en « baguette de tambour », parfois associée à une cyanose distale. Il peut être isolé ou s’intégrer dans la forme complète, l’ostéoarthropathie hypertrophiante, qui associe une déformation acromégaliforme des extrémités des membres et des douleurs ostéoarticulaires d’horaire inflammatoire. Le cutis verticis gyrata (ou pachydermie plicaturée du cuir chevelu) correspondrait à la localisation au scalp de la pachydermopériostose. Le diagnostic est surtout clinique. Les signes radiologiques de l’ostéoarthropathie hypertrophiante sont typiques (la corticale épaissie et la réaction périostée sont séparées par une fine ligne radiotransparente). La pachydermopériostose n’est pas nécessairement paranéoplasique. L’hippocratisme digital isolé, comme l’ostéoarthropathie hypertrophiante, peut être hérité sur un mode autosomique dominant. L’hippocratisme digital isolé acquis est décrit au cours de nombreuses maladies bronchopulmonaires chroniques, des cardiopathies cyanogènes et des cirrhoses. Néanmoins, l’apparition tardive d’un hippocratisme digital (souvent chez un homme) impose de rechercher une néoplasie profonde. Quant au cutis verticis gyrata, son caractère paranéoplasique n’est qu’exceptionnel.
Néoplasies associées Il s’agit généralement d’un carcinome bronchique. D’autres associations sont décrites : plèvre, estomac, œsophage, thymus, leucémies (4). La physiopathologie est mal connue, elle serait liée à des anomalies de l’oxygénation tissulaire locale, peut-
Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 281 être liée à une atteinte primitive de la circulation pulmonaire (3).
Érythème nécrolytique migrateur (syndrome du glucagonome) Présentation clinique et diagnostic Les lésions débutent dans les grands plis, les zones péri-orificielles (visage, périnée), les extrémités des membres, puis s’étendent progressivement par poussées successives. Elles sont constituées de macules et de papules érythémateuses, rouge sombre, qui confluent en plages squameuses à extension centrifuge, dont la bordure est formée d’une collerette desquamative, érosive voire vésiculeuse (fig. 3). On observe une guérison centrale laissant la place à une zone hyperpigmentée. L’atteinte muqueuse est habituelle (stomatite et glossite douloureuses, chéilite, perlèche, vaginite, urétrite) comme celle des phanères (onycholyse, cheveux fins). Le diagnostic repose sur l’aspect clinique évocateur et sur une histologie caractéristique. C’est l’image classique de « tranche napolitaine » : le tiers supérieur de l’épiderme est le siège d’un œdème et d’une nécrose des kératinocytes, alors que les couches inférieures de l’épiderme sont épargnées.
Néoplasies associées Un tel tableau clinicohistologique est quasi pathognomonique du glucagonome. Celui-ci est développé aux dépens des cellules ␣ des îlots de Langerhans du pancréas. Il peut être isolé ou s’intégrer dans le cadre des néoplasies endocriniennes multiples. Lorsque les signes cutanés apparaissent, le patient présente souvent déjà une altération de l’état général, un diabète, une anémie, une diarrhée, une thrombophilie. La glucagonémie est augmentée et l’imagerie abdominale permet de localiser la tumeur, souvent dans la queue du pancréas. La maladie est souvent métastatique au moment du diagnostic (13). À titre exceptionnel, des lésions cutanées similaires ont été décrites au cours d’hépatopathies chroniques, de syndromes de malabsorption et de tumeurs d’autres localisations (14). L’hyperglucagonémie serait responsable des signes cutanés par le biais d’un hypercatabolisme avec hypoprotidémie, comme en témoigne la régression des lésions après perfusion d’acides aminés ou de somatostatine (4).
Traitement L’efficacité de la somatostatine sur les signes cutanés est transitoire, en absence de traitement spécifique du glucagonome par chirurgie et/ou chimiothérapie. Des rémissions prolongées sont parfois obtenues, même au stade métastatique (13).
Erythema gyratum repens Présentation clinique et diagnostic Cette dermatose aussi spectaculaire qu’exceptionnelle, plus fréquente chez l’homme, se traduit par une éruption prurigineuse du tronc et de la partie proximale des membres. Les lésions, formées de bandes érythémateuses de 1 à 3 cm de large, volontiers parallèles, prennent un aspect ondulé, serpigineux, évoquant des arabesques ou des « nervures de bois ». Elles sont bordées par une fine collerette desquamative et sont en perpétuel déplacement (près d’un centimètre par jour). Le diagnostic est uniquement clinique. L’histologie n’est pas spécifique. Une hyperéosinophilie est fréquente.
Néoplasies associées Fig. 3 – Érythème nécrolytique migrateur (syndrome du glucagonome).
L’erythema gyratum repens est paranéoplasique dans 85 % des cas (15). De multiples cancers lui
282 Tumeurs malignes rares sont associés : poumon, voies aérodigestives supérieures, mais aussi sein, tube digestif, ovaire. La physiopathologie est inconnue. L’existence inconstante, en immunofluorescence directe, de dépôts d’immunoglobulines et de complément au niveau de la membrane basale en peau lésée, a fait suspecter un mécanisme immunologique. Il mettrait en jeu une réaction croisée entre des antigènes de la muqueuse bronchique altérée et des antigènes de la membrane basale cutanée (16).
Pemphigus paranéoplasique Présentation clinique et diagnostic Cette entité exceptionnelle, d’individualisation récente (17), est cliniquement trompeuse. Sa sémiologie cutanée emprunte à celle du pemphigus, de la pemphigoïde bulleuse, de l’érythème polymorphe : maculopapules, cocardes, bulles tendues ou flasques avec signe de Nikolsky, lésions lichénoïdes. L’atteinte muqueuse est bruyante, souvent au premier plan : atteinte érosive labiale, buccale, oropharyngée, conjonctivale. Sur le plan histologique, l’association inhabituelle d’une acantholyse et d’une nécrose kératinocytaire basale permet d’évoquer le diagnostic. L’immunofluorescence directe cutanée montre la présence de dépôts d’IgG et de C3 au niveau de la substance intercellulaire mais aussi le long de la membrane basale. L’étude du sérum par immunofluorescence indirecte, complétée par des techniques d’identification antigènes-cibles (par exemple immunotransfert), met en évidence des anticorps dirigés contre plusieurs épitopes des desmosomes et des hémidesmosomes, incluant les plakines (3).
Néoplasies associées Le pemphigus paranéoplasique est par définition associé à un cancer. Habituellement, il s’agit d’une prolifération lymphoïde (maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, leucémie lymphoïde chronique…). On décrit cependant des formes associées à des tumeurs bénignes (maladie de Castleman, thymome). La physiopathologie impliquerait une rupture de la tolérance (éventuellement révélée par certains traitements antinéoplasiques) envers des antigènes impliqués dans les systèmes de jonction des kératinocytes et/ou l’existence de réactions croisées entre ces antigènes cutanés et des antigènes tumoraux.
Traitement La corticothérapie générale est indiquée mais son activité est réduite (notamment sur les lésions muqueuses) en l’absence d’un traitement efficace de la néoplasie.
Hypertrichose lanugineuse acquise Présentation clinique et diagnostic Ce syndrome très rare, plus fréquent chez la femme, se traduit par le développement brutal d’un duvet fin et clair (lanugo) recouvrant la peau glabre du visage, du tronc et des extrémités, en absence de modification de la pilosité préexistante, d’atteinte palmoplantaire et de tout signe de virilisation. Une atteinte associée de la muqueuse linguale est habituelle. Le diagnostic est clinique. L’étude histologique, si elle est réalisée, montre une régression des follicules pileux existant vers le stade fœtal plutôt que l’apparition de nouveaux poils. Il est généralement aisé d’écarter les diagnostics différentiels, en particulier les hypertrichoses lanugineuses congénitales, qui sont associées à de multiples anomalies (squelette, dents, oreilles, retard mental) absentes dans la forme acquise.
Néoplasies associées Constamment paranéoplasique, l’hypertrichose lanugineuse acquise s’associe à des cancers biliaires, vésicaux, colorectaux, pulmonaires, gynécologiques, et à des lymphomes. La néoplasie est parfois diagnostiquée longtemps après l’installation des anomalies pilaires. La physiopathologie impliquerait la sécrétion par la tumeur d’une substance proche de celle qui induit le lanugo physiologique de la période fœtale. Le taux d’antigène carcinoembryonnaire est souvent augmenté, sans que sa responsabilité directe soit prouvée (3, 4).
Signe de Leser-Trélat Présentation clinique et diagnostic C’est l’efflorescence soudaine de multiples kératoses séborrhéiques (ou l’augmentation en nombre et en taille de lésions préexistantes). Le diagnostic est clinique. Le caractère éruptif est parfois difficile à affirmer par l’interrogatoire. Ce signe, dont le carac-
Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 283 tère paranéoplasique a été discuté par certains sur la base d’une étude cas-témoin (18), peut s’associer à d’autres DPN telles qu’un acanthosis nigricans ou une papillomatose cutanée floride. L’existence d’un prurit, inconstante, serait un élément d’orientation.
Néoplasies associées Il peut s’agir d’un adénocarcinome gastrique, mammaire ou d’autres néoplasies : carcinomes bronchiques, lymphomes, mycosis fungoïde, syndrome de Sezary. La physiopathologie n’est pas connue mais pourrait se rapprocher de celle de l’acanthosis nigricans.
Ichtyose acquise Présentation clinique et diagnostic Comme dans l’ichtyose vulgaire, la peau est sèche, craquelée, couverte de squames rhomboïdales, qui prédominent sur le tronc et les membres (fig. 4). Par comparaison à l’ichtyose vulgaire, qui apparaît dans la petite enfance, l’ichtyose acquise est une
affection rare qui se distingue par une survenue à l’âge adulte, en absence de contexte familial, le plus souvent chez un homme, avec une extension des lésions aux plis de flexion, un aspect inflammatoire, une association fréquente avec une kératodermie palmoplantaire et un caractère souvent prurigineux. L’examen histologique montre comme dans l’ichtyose vulgaire une hyperkératose orthokératosique modérée se prolongeant dans les orifices folliculaires, une granuleuse amincie avec des grains de kératohyaline de petite taille, et un discret infiltrat dermique périvasculaire. L’ichtyose acquise n’est pas constamment paranéoplasique. Chez le sujet jeune, elle doit faire d’abord éliminer une infection par le VIH. Chez un homme d’âge mûr, le cancer est la première étiologie à rechercher. D’autres DPN [acrokératose de Bazex (19), acanthosis nigricans] peuvent alors être associées. Les autres causes d’ichtyose acquise sont multiples : médicamenteuses (par exemple hypolipémiants), carentielles (dénutrition), infectieuses (lèpre), inflammatoires (sarcoïdose, maladie de Crohn, collagénoses), endocriniennes (hypothyroïdie).
Néoplasies associées La néoplasie la plus fréquemment associée à l’ichtyose acquise est la maladie de Hodgkin, dont elle précède parfois le diagnostic d’un an ou plus (19). Plus rarement, il s’agira de lymphomes non hodgkiniens, de myélome, de leucémies, voire de tumeurs solides (poumon, côlon, sein). La physiopathologie pourrait passer par la sécrétion tumorale de facteurs de croissance comme le TGF␣.
Pityriasis rotunda Présentation clinique et diagnostic Il survient généralement chez un homme d’âge moyen d’origine asiatique ou sud-américaine, et réalise des plaques circulaires géométriques et à limites nettes, finement squameuses, non inflammatoires, pouvant mesurer jusqu’à 30 cm de diamètre. L’aspect clinique est caractéristique. L’histologie n’est pas différente de celle de l’ichtyose acquise. Les causes non néoplasiques sont nettement majoritaires.
Néoplasies associées Fig. 4 – Ichtyose acquise paranéoplasique.
Le pityriasis rotunda est parfois associé à un adénocarcinome du foie ou de l’estomac (3, 4).
284 Tumeurs malignes rares
Hyperkératose palmaire filiforme acquise Présentation clinique et diagnostic Elle est composée de multiples papules kératosiques de très petite taille, semblables à des épines, localisées à la face palmaire des mains et des doigts. Les creux palmaires et les plantes sont respectés. L’aspect clinique correspond sur la biopsie à une hyperkératose focale ortho- ou parakératosique disposée en colonnes compactes avec une couche granuleuse peu développée. Au sein des formes acquises, l’association à un cancer n’est pas la plus fréquente mais doit être recherchée (20). Plutôt qu’un véritable syndrome paranéoplasique, il pourrait s’agir d’un marqueur cutané de prédisposition génétique à la survenue de cancers.
Fig. 5a – Dermatomyosite paranéoplasique (érythème lilacé des paupières).
Néoplasies associées Elles sont variées : poumon, sein, œsophage, estomac, rectum, rein, mélanome.
Dermatomyosite Présentation clinique et diagnostic Les signes cutanés évocateurs sont une éruption héliotrope du visage (fig. 5a), un érythème en bandes du dos des mains (papules de Gottron (fig. 5b), des genoux et des coudes, des anomalies douloureuses du lit de l’ongle (signe de la manucure). S’y associe le plus souvent un déficit musculaire proximal symétrique. Le diagnostic repose classiquement sur l’association des critères suivants : myopathie proximale, signes cutanés typiques, élévation des enzymes musculaires sériques, syndrome myogène à l’électromyogramme et myopathie inflammatoire sur la biopsie musculaire. Le diagnostic est considéré comme certain si au moins quatre critères sont présents (21), mais il existe une variante « amyopathique » de dermatomyosite (22). La dermatomyosite est associée à la survenue d’un cancer dans 20 à 30 % des cas (23). Ce risque concerne uniquement la dermatomyosite de l’adulte (y compris la forme « amyopathique » (22)) et serait plus élevé dans les situations suivantes : homme, âge supérieur à 45 ans, présence de lésions nécrotiques ou ulcérées, d’une nécrose musculaire, d’une fibrose pulmonaire, d’une vasculite leucocytoclasique à l’histologie, d’un syndrome inflammatoire majeur ou de taux élevés de créatine phosphokinase sérique (3). Le cancer peut être découvert de façon concomitante mais aussi retardée
Fig. 5b – Dermatomyosite paranéoplasique (papules de Gottron et signe de la manucure).
par rapport à la dermatomyosite, avec un risque plus élevé au cours des trois premières années.
Néoplasies associées Chez l’homme, ce sont par ordre de fréquence les cancers bronchiques et digestifs (estomac, côlon), les organes génitaux ; chez la femme, les cancers gynécologiques (ovaire, sein) prédominent.
Traitement Il repose sur la corticothérapie générale, en association au traitement antitumoral.
Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 285
Syndrome carcinoïde
Néoplasies associées
Présentation clinique et diagnostic
Ce signe d’alarme doit impérativement faire rechercher une néoplasie profonde : cancer du pancréas surtout, mais aussi du poumon, de l’estomac…
Il est défini par la survenue itérative et paroxystique de bouffées vasomotrices (« flushes ») du visage et du décolleté avec sensation de brûlure et de malaise général (tachycardie, dyspnée, angoisse). Ces épisodes sont souvent accompagnés d’une diarrhée motrice ou d’un bronchospasme. La répétition des flushes entraîne l’installation progressive d’un érythème télangiectasique des zones concernées. Pour faire le diagnostic, il convient d’abord d’éliminer les autres causes fréquentes de bouffées vasomotrices : rosacée, érythème pudique, mastocytose, médicaments. Le diagnostic biologique repose sur le dosage de la sérotonine circulante et de ses métabolites urinaires (acide 5-hydroxy-indol-acétique).
Prurit diffus sine materia Présentation clinique et diagnostic Il se définit comme un prurit généralisé sans lésions dermatologiques évidentes à l’examen clinique. Ce tableau peut répondre à des causes non tumorales (médicaments, insuffisance rénale chronique sévère, dysthyroïdie, rétention biliaire, carence martiale, parasitoses, pemphigoïde bulleuse incipiens…) mais peut aussi être paranéoplasique.
Néoplasies associées Néoplasies associées Ce sont des tumeurs endocrines, dont la localisation peut être l’intestin grêle, le rectum, le poumon, les ovaires, le pancréas. La néoplasie est souvent diagnostiquée tardivement, au stade métastatique hépatique. La physiopathologie repose sur la sécrétion, par des cellules endocrines du système amine precursor uptake (APUD), de médiateurs vasoactifs : sérotonine, prostaglandines, vasointestinal peptide, bradykinines…
Un prurit féroce peut apparaître principalement au cours de la maladie de Hodgkin, dont c’est un signe de mauvais pronostic. Le prurit peut aussi accompagner d’autres hémopathies lymphoïdes
Traitement Les perfusions d’octréotide ont un intérêt symptomatique (3).
Thrombophlébites migrantes superficielles (phlébites de Trousseau) Présentation clinique et diagnostic Une phlébite superficielle se manifeste par un cordon induré et inflammatoire intéressant un segment superficiel du réseau veineux ou lymphatique. L’attention est alertée par la survenue d’épisodes répétés de thromboses veineuses mais aussi artérielles, dans des territoires inhabituels (membres supérieurs, tronc) (fig. 6).
Fig. 6 – Thrombophlébite superficielle.
286 Tumeurs malignes rares (lymphome angioimmunoblastique, syndrome de Sézary, gammapathies monoclonales) ou non (maladie de Vaquez), ou certaines tumeurs solides : poumon, estomac, côlon.
Syndromes paranéoplasiques cutanés au cours des hémopathies Les entités suivantes sont des DPN facultatives associées plus spécifiquement à certaines hémopathies ; la plupart d’entre elles sont cependant aussi décrites au cours de tumeurs solides (3, 4).
Érythrodermie Ce syndrome est défini par une éruption érythémateuse généralisée, confluente, étendue à plus de 90 % de la surface corporelle, le plus souvent desquamative, volontiers accompagnée de fièvre et de frissons. Devant un tel tableau, les étiologies bénignes prédominent (par exemple médicaments, psoriasis, eczéma, gale profuse…) mais une origine néoplasique doit être recherchée. Il s’agit principalement de lymphomes T cutanés primitifs, de lymphomes ganglionnaires, voire de leucémies ou de syndromes myélodysplasiques ; exceptionnellement de tumeurs solides. La prise en charge repose sur le traitement étiologique et sur la prévention et le traitement des complications hydroélectrolytiques et infectieuses parfois menaçantes de l’érythrodermie.
Dermatoses neutrophiliques : syndrome de Sweet, pyoderma gangrenosum Le syndrome de Sweet est caractérisé par des plaques surélevées, érythémateuses, à surface irrégulière, parfois pseudo-bulleuses, se localisant au visage, au cou et aux membres (fig. 7). Les atteintes articulaires et des muqueuses buccale et oculaire sont fréquentes. Les localisations neutrophiliques aseptiques au niveau d’organes profonds sont plus rares. L’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, le syndrome inflammatoire biologique sont utiles au diagnostic. L’examen histologique montre un œdème sous-épidermique et un infiltrat dermique dense de polynucléaires neutrophiles sans vasculite. Le syndrome de Sweet est associé à des maladies inflammatoires, des processus infectieux, mais aussi dans 25 % des cas à une néoplasie. Il peut s’agir d’une hémopathie maligne, voire d’une tumeur solide. Ce tableau peut ainsi annoncer l’acutisation d’un syndrome myélodysplasique. Le pyoderma gangrenosum se présente initialement comme une pustule infiltrée, qui laisse place à une ul-
cération d’extension centrifuge, rapidement progressive. Celle-ci est bien limitée, peu profonde, à bords réguliers et surélevés, réalisant un bourrelet inflammatoire caractéristique dont le versant interne surplombe d’une façon abrupte l’ulcère et se creuse de clapiers purulents. Les lésions sont volontiers multiples, douloureuses et s’accompagnent souvent de signes généraux et d’arthralgies. Elles siègent, chez l’adulte, sur les membres inférieurs et sur le tronc. L’histologie permet d’éliminer les diagnostics différentiels. Le pyoderma gangrenosum est associé à des maladies inflammatoires digestives ou rhumatismales, mais impose aussi la recherche d’une néoplasie telle qu’un myélome ou une leucémie aiguë. La physiopathologie des dermatoses neutrophiliques ferait intervenir la libération de diverses cytokines dont l’IL-8 responsables du recrutement des polynucléaires neutrophiles. Le rôle du granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) est déterminant au cours du syndrome de Sweet (24).
Érythermalgie L’érythermalgie est un acrosyndrome paroxystique rare qui s’oppose au phénomène de Raynaud : les crises (touchant plus souvent les pieds que les mains) sont déclenchées par la chaleur et l’effort et correspondent à un accès de vasodilatation. Les extrémités sont alors rouges, chaudes et douloureuses. Le diagnostic d’érythermalgie est clinique. L’érythermalgie est rarement paranéoplasique mais il convient d’éliminer un syndrome myéloprolifératif. La physiopathologie correspond à un syndrome d’hyperviscosité sanguine par agrégation et activation plaquettaire entraînant une obstruction artériolaire. Les antiagré-
Fig. 7 – Syndrome de Sweet paranéoplasique.
Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 287 gants plaquettaires sont souvent efficaces en association au traitement spécifique.
Autres dermatoses paranéoplasiques facultatives Syndrome des ongles jaunes Ce syndrome rare, acquis, est défini par l’association d’ongles jaunes, bombés, à croissance lente voire nulle, d’un lymphœdème des membres et d’épanchements pleuraux. Son caractère paranéoplasique n’a été que rarement rapporté (carcinomes mammaires, lymphomes) (25).
Fasciite palmaire et arthrite Ce tableau survenant en règle chez une femme de plus de 55 ans associe des arthralgies d’horaire inflammatoire, symétriques, des mains, des doigts voire des plantes, à un œdème digital et palmaire qui évolue rapidement vers une rétraction irréductible des doigts. Sa nature paranéoplasique est incertaine, la plupart des cas décrits ont été associés à des carcinomes ovariens (26).
Réticulohistiocytose multicentrique Il s’agit d’une forme d’histiocytose non langerhansienne, survenant chez la femme de plus de 50 ans. Elle associe cliniquement des papules et des nodules rosés translucides, prurigineux, à prédominance acrale juxta-articulaire, en particulier sur le dos des mains, et une polyarthrite symétrique, progressive et destructrice sévère. Une atteinte muqueuse est fréquente. Le traitement symptomatique repose sur les immunosuppresseurs. L’association dans 28 % des cas à des lymphomes ou des tumeurs solides justifie une surveillance étroite de ces patients.
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Chapitre
Vasculaires
13-6
P. Sève
Introduction manifestations vasculaires paranéoplasiques dominées par la pathologie thromboemboLliqueessontveineuse. Plus rarement, des thromboses artérielles ou des petits vaisseaux ont été décrits. Sur le plan physiopathologique, les coagulations intravasculaires disséminées et les microangiopathies thrombotiques associées aux cancers appartiennent à ces manifestations. Plus rarement, la paroi vasculaire peut être altérée par des phénomènes inflammatoires et/ou fibrosants responsables de vascularites ou de sclérodermies paranéoplasiques. Dans ce chapitre, une revue de l’ensemble des manifestations vasculaires paranéoplasiques, thrombotiques ou inflammatoires (tableau I), détaillant les aspects diagnostiques et thérapeutiques est présentée. Les manifestations vasculaires liées aux gammapathies monoclonales, en relation avec la présence d’une cryoglobuline ou d’un syndrome d’hyperviscosité, ne sont pas abordées.
Thromboses veineuses L’association cancer et maladie veineuse thromboembolique (MVTE) est connue depuis près d’un siècle et demi, avec la première observation de thrombose veineuse révélatrice d’un cancer de l’estomac rapportée par Trousseau (1). Dans l’année précédant le diagnostic de cancer, une MVTE est diagnostiquée chez 0,11 % des patients (2). L’incidence des cancers diagnostiqués après un épisode de MVTE varie de 5,2 à 13 % (3-5). Le risque de cancer est plus important en cas de MVTE idiopathique (7,6-12 %) qu’en cas de thrombose veineuse secondaire (associée à un risque acquis ou à une thrombophilie familiale) (1,9-2,9 %) (3, 6-7). En cas de récurrence de MVTE idiopathique, le risque de cancer est de 17,5 %. Le risque de cancer est identique après une thrombose veineuse profonde et après une embolie pulmonaire (8).
Tableau I – Syndromes paranéoplasiques vasculaires. D’après Hoffman et al. (49). Thromboses Veineuse Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire Thrombose veineuse superficielle Thrombose veineuse dans le territoire splanchnique, thrombose veineuse cérébrale… Artérielle Accident vasculaire cérébral Ischémie périphérique Endocardite thrombosante non bactérienne Petits vaisseaux Coagulation intravasculaire disséminée Microangiopathie thrombotique Autres Syndrome des antiphospholipides Thromboses Vascularites Sclérodermie
Les cancers sont, pour la plupart, diagnostiqués dans les six premiers mois après le premier épisode de MVTE (3, 5, 8). Le risque relatif de cancer diminue rapidement ensuite et disparaît en un an. White et al. ont montré une augmentation de l’incidence de MVTE idiopathique, seulement dans les quatre premiers mois précédant le diagnostic de cancer (2). Les études de Sorensen et Baron, comportant respectivement 26 653 et 61 998 MVTE ont permis de calculer un risque relatif de cancers de 1,3 (intervalle de confiance à 95 % : 1,22-1,33) et de 4,4 (intervalle de confiance à 95 % : 4,2-4,6), un an après un premier épisode thromboembolique veineux (8, 9). Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués sont les cancers du tractus digestif (estomac et côlon), du foie, du pancréas, du poumon, du tractus urogénital (ovaire, prostate), les hémopathies, les tumeurs cérébrales et les cancers du sein (8-10). Les résultats concernant la représentation des tu-
290 Tumeurs malignes rares meurs primitives, en comparaison de la population générale des cancers, sont très hétérogènes. Norstrom et Baron observent une augmentation relative de l’ensemble des tumeurs hormis les cancers de la tête et du cou ; le risque relatif est supérieur à 5 pour la polyglobulie primitive, les cancers du foie, du poumon, du pancréas, de l’ovaire et du cerveau et pour les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) (5, 9). A contrario, Sorensen et al. n’observent pas d’augmentation du risque de cancers de l’estomac, du côlon, du sein, du rectum, de la vessie ni de mélanome malin (10). Quarante-quatre pour cent des cancers sont métastatiques (11). À partir du registre danois des cancers, Sorensen et al. ont établi que les cancers diagnostiqués au moment d’une thrombose veineuse étaient associés à une survie de 12 % à un an, contre 36 % dans la population générale des cancers (11). Chew et al. ont confirmé ces données en montrant que la survenue d’un épisode de MVTE est un facteur indépendant de mortalité, après ajustement avec l’âge, l’origine ethnique et le stade tumoral (12). Plusieurs auteurs ont montré que l’interrogatoire, l’examen clinique (comprenant un examen gynécologique et urologique), des examens biologiques (hémogramme, bilan hépatique, PSA) et d’imageries simples permettaient de diagnostiquer la quasi-totalité des cancers chez les patients présentant une MVTE idiopathique ou secondaire (5-7). Les investigations paracliniques proposées sont : une radiographie pulmonaire chez tous les patients (7) ou chez les fumeurs (13), une mammographie et une échographie pelvienne chez la femme (13). La rentabilité des investigations invasives ou de la tomodensitométrie systématiques est faible, sans preuve d’une modification du pronostic (14). Ces investigations paracliniques supplémentaires sont réalisées en cas d’anomalies ou de signes d’orientation détectés lors de ce premier bilan (7). Cette attitude consensuelle (15,16) a été récemment remise en question par l’étude SOMIT (Subsequent diagnosis Of Malignancy in patients presenting with Idiopathic venous Thromboembolism) (17). Dans cette étude comportant 201 patients présentant une MVTE idiopathique (sans signe de néoplasie à l’interrogatoire et à l’examen clinique ni sur la radiographie pulmonaire), les auteurs ont comparé un bilan extensif (tomodensitométrie abdominopelvienne, cytologie des crachats, marqueurs tumoraux, endoscopies digestives…) à un bilan laissé à l’appréciation du médecin. Un cancer a été initialement découvert chez 13 des patients (13,1 %) du groupe bilan extensif. Dans le groupe contrôle, dix cancers (9,8 %) ont été découverts au cours du suivi avec un délai moyen de 11,6 versus 1 mois dans le groupe bilan extensif. Les cancers détectés dans le groupe bilan extensif étaient de stade moins avancé (12 patients avaient un stade I ou II versus
4 patients de stade II dans le groupe contrôle). Cependant, la mortalité n’était pas différente dans les deux groupes (3,9 % dans le groupe contrôle versus 2 %). L’analyse détaillée de la performance des investigations paracliniques montrait que le scanner abdominopelvien détectait 10 des 13 tumeurs et qu’il était supérieur à l’échographie abdominopelvienne en termes de coût-efficacité (18). Ces résultats plaident pour la réalisation d’un scanner abdominopelvien dans le bilan des MVTE idiopathiques. Les endoscopies digestives systématiques sont à réserver aux thromboses veineuses idiopathiques bilatérales, associées dans 35 % des cas à une néoplasie (19), et aux thromboses récidivantes sous traitement anticoagulant. Certaines localisations doivent être individualisées en raison de leur association préférentielle à certaines tumeurs (20). La survenue de thromboses veineuses superficielles, récidivantes, migratrices, de siège inhabituel (membres supérieurs, paroi thoracique) (syndrome de Trousseau) doit faire rechercher une tumeur digestive, en particulier un cancer du pancréas. Certaines de ces thromboses peuvent régresser spontanément. Les thromboses des veines sus-hépatiques ou portales conduisent à rechercher un syndrome myéloprolifératif par un bilan médullaire, une étude de la pousse spontanée des précurseurs médullaires et par la recherche d’une mutation du gène de la tyrosine kinase JAK2 (21). Le traitement de la MVTE au cours du cancer repose aujourd’hui sur l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), associées à un moindre risque de récidives de thromboses que les antivitamines K (22, 23). De plus, le risque hémorragique semble supérieur avec les anticoagulants oraux (23). La durée du traitement est de 3 à 6 mois, selon l’existence ou non, d’un facteur déclenchant (24). L’existence d’un cancer actif justifie la poursuite du traitement par HBPM. Les filtres cave sont réservés aux patients présentant une thrombopénie sévère, un saignement aigu contre-indiquant l’utilisation des anticoagulants, et aux patients développant des épisodes thromboemboliques récidivants sous traitement anticoagulant bien conduit (25).
Thromboses artérielles Les thromboses artérielles paranéoplasiques sont plus rares que les thromboses veineuses (20, 26-27). L’ischémie périphérique ou coronaire peut être en rapport avec un état d’hypercoagubilité locale, à l’origine d’une aggravation d’une athéromatose préexistante. Les thromboses artérielles des gros troncs, notamment des vaisseaux à destinée cérébrale sont souvent dues à une endocardite thrombosante non bactérienne (ETNB ; endocardite marastique) ou,
Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Vasculaires 291 plus rarement, à une embolie paradoxale en cas de MVTE associée. Les cancers associés aux ETNB sont le plus souvent des adénocarcinomes mucosécrétants, métastasés et non curables (28). Il s’agit de cancers de l’ovaire, biliaires, du pancréas, du poumon et de l’estomac. L’étude anatomique des valves cardiaques montre des végétations verruqueuses, millimétriques ou centimétriques, fibrinoplaquettaires, sans signe histologique d’inflammation ou de destruction de l’appareil valvulaire, prédominant sur la surface atriale de la valve mitrale et sur la surface ventriculaire de la valve aortique (29). L’expression clinique des ETNB comporte des manifestations neurologiques (confusion, déficits focaux) et des signes d’ischémie coronaire, mésentérique ou rénale, liés aux emboles. L’auscultation cardiaque est le plus souvent normale et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est habituellement présente. Les études autopsiques ont montré que l’échographie cardiaque transœsophagienne, examen de référence pour le diagnostic de l’ETNB, pouvait être prise en défaut (30). Les causes d’ETNB, outre l’endocardite marastique, sont le syndrome hyperéosinophilique primitif, le lupus et le syndrome des antiphospholipides. La recherche d’une néoplasie fait donc partie du bilan d’une thrombose artérielle inexpliquée ou d’une ETNB et comporte outre l’interrogatoire et l’examen clinique, un scanner thoraco-abdominopelvien.
des CIVD associées aux cancers repose essentiellement sur le traitement étiologique car le traitement symptomatique est peu efficace. Les MAT associent sur le plan clinique une anémie hémolytique mécanique, caractérisée par la présence de schizocytes, une thrombopénie, une fièvre, une insuffisance rénale et des manifestations neurologiques fluctuantes (32). Les lésions anatomiques sont des microthrombi plaquettaires de la microcirculation (33). Les MAT associées aux cancers se distinguent, sur le plan clinique, du purpura thrombotique thrombocytopénique par l’absence de signes rénaux et par l’association à une CIVD (60 %). Les cancers associés aux MAT sont le plus souvent des adénocarcinomes, mucosécrétants, à un stade avancé. Dans la série de Antman et al. comportant 55 patients, la répartition est la suivante : estomac (30), seins (7), poumons (4), prostate (2), pancréas (2), vésicules séminales (1), côlon (1), ovaire (1), foie (1), voies biliaires (1) et siège inconnu (1) (34). Le traitement symptomatique par échanges plasmatiques, corticoïdes, antiaggrégants est inefficace. Quelques patients ont été améliorés par une hormonothérapie ou une chimiothérapie spécifique (34). Les CIVD et les MAT associés aux cancers doivent être distingués des thrombopénies immunoallergiques à l’héparine, avec, au moindre doute, la recherche des anticorps anti-PF4 par technique ELISA.
Thromboses des petits vaisseaux
Syndrome des antiphospholipides
Les CIVD et les microangiopathies thrombotiques (MAT) appartiennent aux manifestations vasculaires paranéoplasiques touchant préférentiellement les petits vaisseaux. Les CIVD sont caractérisées par un excès de formation de thrombine et de plasmine, à l’origine d’une augmentation de la consommation des plaquettes, des facteurs et des inhibiteurs de la coagulation et d’une hyperfibrinolyse, conduisant à des microthromboses diffuses et à une tendance hémorragique (31). La traduction clinique comporte des signes ischémiques (confusion, déficit neurologique, insuffisance rénale aiguë…) et hémorragiques (purpura, saignement cutané en nappe, hémorragies cérébrales ou digestives…). Les CIVD sont associées à toutes les hémopathies malignes et, en premier lieu, la leucémie promyélocytaire. Une CIVD peut également révéler une tumeur solide (adénocarcinome prostatique, digestif, pulmonaire, mammaire…) et est alors associée à un mauvais pronostic (20). Les CIVD associées aux tumeurs solides sont le plus souvent chroniques et compensées ; seuls les produits de dégradation de la fibrine, les D-dimères et les complexes solubles sont élevés. Un traumatisme, une intervention chirurgicale peuvent être à l’origine d’une décompensation aiguë. Le traitement
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune caractérisée par un état d’hypercoagulabilité acquise à l’origine de manifestations thrombotiques veineuses, artérielles et de la microcirculation, et de complications obstétricales. Le SAPL est défini par l’association d’un événement clinique et d’une présence persistante d’un anticoagulant circulant de type lupique (détecté par les tests de coagulation) ou d’anticorps anticardiolipines et anti-2 glycoprotéine I (détectés par tests ELISA) (35). Le SAPL affecte le plus souvent des femmes jeunes ; il est isolé dans la moitié des cas (SAPL primaire) ou associé à une connectivite, principalement le lupus (36). Plus rarement, le SAPL peut être associé à des infections, des vascularites ou des cancers. La recherche d’un cancer s’impose en cas de SAPL du sujet âgé de plus de 60 ans, étant donné la rareté du syndrome dans cette tranche d’âge (37). La présence d’anticorps antiphospholipides est plus fréquente au cours des tumeurs solides et des hémopathies que dans la population générale. Elle constitue un marqueur du risque thrombotique et de mauvais pronostic au cours des cancers (38, 39). Plusieurs observations d’anticorps phospholipides en association avec des cancers ont été rapportées
292 Tumeurs malignes rares (40). Dans de rares cas, le SAPL est révélateur de la néoplasie et son évolution, parallèle au cancer, suggère un authentique syndrome paranéoplasique ; il s’agit principalement de LMNH, d’adénocarcinomes pulmonaires ou rénaux (40).
Pathologie vasculaire pariétale Sclérodermie systémique La sclérodermie systémique (SS) est une maladie de système dont l’expression clinique est sous-tendue par la conjonction de processus fibrosants, d’une altération vasculaire et d’un contexte auto-immun. L’expression vasculaire « visible » de la maladie comporte principalement le phénomène de Raynaud et l’ischémie périphérique, parfois à l’origine de troubles trophiques ou de gangrènes. L’association cancer et sclérodermie est connue depuis longtemps. À côté des cancers pulmonaires et mammaires compliquant des SS connues, on individualise, plus rarement, des SS paranéoplasiques. Les tumeurs associées aux SS paranéoplasiques sont principalement les LMNH mais de nombreuses tumeurs solides (estomac, côlon, poumon, voies biliaires…) ont été rapportées (41). La mise en évidence d’une hypertension artérielle pulmonaire, dans ce contexte, doit faire rechercher, plus particulièrement, une origine postembolique. L’apparition brutale et l’aggravation rapide de la SS, la survenue chez un sujet âgé conduisent à évoquer le diagnostic de SS paranéoplasique. On peut rapprocher ces observations des exceptionnels phénomènes de Raynaud paranéoplasiques, principalement associés aux syndromes myéloprolifératifs, et de l’ischémie digitale. Cette dernière affection se manifeste par des signes d’ischémie des doigts, bilatéraux et symétriques, deux fois sur trois, et évoluant la plupart du temps rapidement vers la nécrose digitale (42). L’étiologie néoplasique ne représente qu’1 % des cas de gangrènes digitales. Elle est alors associée à des cancers divers : poumon, côlon, intestin grêle, ovaire, estomac, utérus, sein, rein, vessie et hémopathies. Une ETNB ou un SAPL associés aux cancers doivent être recherchés.
Vascularites Les vascularites paranéoplasiques sont rares et représentent moins de 1 % des vascularites prises en charge dans les centres référents (43). Les vascularites les plus fréquemment rapportées en association avec les cancers sont les vascularites des petits vaisseaux, telles que les vascularites leucocytoclasiques et le purpura rhumatoïde de l’adulte, et la périarté-
rite noueuse qui est une vascularite des vaisseaux de moyen calibre (44,45). Ces vascularites, en particulier les vascularites des petits vaisseaux, affectent exceptionnellement les sujets de plus de 70 ans. D’autres vascularites des petits ou des gros vaisseaux paranéoplasiques ont, plus rarement, été décrites. Même si presque tous les types de cancers ont été décrits, l’association paraît plus fréquente avec les hémopathies, en particulier, avec les syndromes myélodysplasiques et la leucémie à tricholeucocytes (46, 47). L’association avec une tumeur épithéliale est plus rare. Il s’agit essentiellement de périartérites noueuses satellites de cancers du poumon, du côlon et du rein (44). Une étude a montré une relation étroite temporelle entre l’apparition de cancer du rein et de maladies de Wegener (48). Un cancer doit être recherché en cas de vascularites du sujet âgé, d’autant qu’il existe une corticodépendance ou une corticorésistance (46).
Conclusion Les syndromes vasculaires paranéoplasiques sont dominés par la pathologie thrombosante des gros vaisseaux. Certains éléments orientent vers la nature paranéoplasique d’une thrombose (tableau II). Le traitement de ces manifestations repose sur l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire. Les thromboses paranéoplasiques des petits vaisseaux comportent les CIVD et les MAT, dont le pronostic est péjoratif. Les maladies systémiques paranéoplasiques à expression vasculaire prédominante sont exceptionnelles et comportent la SS, le SAPL et les vascularites. Leurs survenues chez un sujet âgé, l’aggravation rapide et la résistance aux traitements doivent faire rechercher un cancer occulte. Tableau II – Syndromes paranéoplasiques vasculaires. D’après Hoffman et al. (49). Survenue après 50 ans Absence de facteur déclenchant Atteinte de plusieurs territoires veineux et/ou artériels Atteinte de siège inhabituelle : membres supérieurs, thorax… Thromboses récidivantes Signes biologiques de coagulopathie de consommation Absence d’anomalie procoagulante connue* Récidives lors du passage aux antivitamines K *L’association avec des anticorps antiphospholipides est fréquente.
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Chapitre
Hémopathies malignes rares de l’adulte
14
E. Nicolas-Virelizier, M. Jacquet-Lagrèze, F. E. Nicolini
Introduction e chapitre consacré à la description des hémopathies malignes rares de l’adulte a été un peu Lartificiellement subdivisé en deux catégories (les hémopathies lymphoïdes d’un côté et les hémopathies myéloïdes de l’autre), pour plus de clarté. Comme dans toutes tumeurs rares, les données d’incidence et de survie spontanée ou sous traitement sont très parcellaires et souvent méconnues. Malgré leur caractère orphelin, certaines hémopathies malignes rares ont bénéficié de l’apport récent de nouvelles thérapeutiques qui ont transformé le pronostic et la survie des patients traités.
Hémopathies lymphoïdes rares Leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGL)
On distingue deux entités de leucémies à LGL : les formes CD3+ et les formes CD3–.
Leucémie à LGL T CD3+ Elle représente 2 à 5 % des syndromes lymphoprolifératifs en Occident (jusqu’à 9 % en Asie). L’âge moyen est de 60 ans avec un sex ratio de 1. L’expansion clonale T semble secondaire à une stimulation antigénique soit endogène (très fréquente association à des manifestations auto-immunes) soit exogène avec notamment HTLV I et II (Human T-cell Leukemia Virus) puisqu’on retrouve une séroréactivité contre ce virus dans 50 % des cas. Les LGL ainsi activés secrètent des cytokines qui vont bloquer la voie d’apoptose au niveau de Fas (sécrétion de récepteurs solubles de Fas en excès qui se lient au Fas ligand et bloquent ainsi la voie extrinsèque d’apoptose).
Sur le plan clinique, un tiers des patients sont asymptomatiques. La présentation habituelle est liée à l’existence de cytopénies : neutropénies dans 85 % des cas (50 % < 0,5 G/L) avec complications infectieuses, anémies dans 50 % des cas, thrombopénies dans 20 % des cas. Les manifestations auto-immunes concernent 40 % des patients : polyarthrite rhumatoïde (pseudo-syndrome de Felty), Gougerot-Sjögren, cytopénies auto-immunes, etc. Les signes généraux se rencontrent dans 25 % des cas. Enfin, on peut rencontrer une organomégalie (splénomégalie 20 à 50 %, hépatomégalie 1020 %). L’hémogramme met en évidence des grands lymphocytes à granulations azurophiles en général > 4 G/L avec cytopénies associées. La cytologie médullaire est hypercellulaire et les granulations cytotoxiques sont marquées par la protéine TIA1. L’immunophénotypage met en évidence : CD3+, TCR␣+, CD4–, CD8–, CD57+, CD45RO–, répertoire V restreint. Il existe un variant CD56+ qui rejoint la présentation des formes CD3- (voir ci-après). En biologie moléculaire, on retrouve une clonalité du TCR. Il n’y a pas d’anomalies cytogénétiques particulières. Sur le plan thérapeutique, l’abstention est de règle pour les formes asymptomatiques. Pour les formes symptomatiques, les traitements immunosuppresseurs sont utilisés en première ligne (méthotrexate 5-10 mg/semaine ou ciclosporine A) avec un délai de réponse d’un mois, et une durée moyenne de traitement de deux ans avec rechute possible à l’arrêt. En seconde ligne, un cross-over ou l’utilisation d’analogues des purines (pentostatine) voire anticorps monoclonaux (anti CD52 ou anti CD2) est actuellement à l’étude. Des traitements symptomatiques associés éventuels peuvent être utilisés (G-CSF, corticothérapie, splénectomie). L’évolution est indolente avec une médiane de survie supérieure à dix ans. Les décès sont surtout d’origine infectieuse.
296 Tumeurs malignes rares
Leucémie à LGL NK CD3– Elle représente 15 % des leucémies à LGL. La fréquence est plus élevée en Asie (Japon surtout) et l’âge moyen de survenue est de 39 ans avec un sex ratio de 1, la mortalité est supérieure à 80 %. À nouveau, il existe une stimulation antigénique virale à HTLV ou à l’EBV avec sécrétion de cytokiniques et résistance à l’apoptose. Sur le plan clinique, il existe souvent une importante altération de l’état général et le syndrome tumoral est fréquent. Les manifestations autoimmunes sont rares. À l’hémogramme, les LGL sont souvent > 10 G/L, et des cytopénies associées sont fréquentes (en dehors des neutropénies). Des troubles de la coagulation par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou syndrome d’activation macrophagienne (SAM) sont possibles. À l’immunophénotypage, les LGL sont des NK CD3–, CD4–, CD8–, CD16+, CD56+. Au niveau moléculaire, la monoclonalité peut être confirmée par l’expression aberrante majoritaire de certains récepteurs KIR ; sur le plan cytogénétique, plusieurs anomalies ont été décrites, dont la plus fréquente est la del 6q (14.32). Sur le plan thérapeutique, une chimiothérapie lourde de type LAL est nécessaire avec allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, si une bonne réponse est obtenue. Il n’y a pas de consensus thérapeutique à ce jour. La médiane de survie est inférieure à 2 mois, car la défaillance multiviscérale est fréquente et souvent précoce.
Leucémie prolymphocytaire B (ou B-PLL)
Elle concerne moins de 2 % des syndromes lymphoprolifératifs. L’âge médian des patients au diagnostic est de 70 ans. Il n’y a pas d’étiologie connue. Sur le plan clinique, la B-PLL se présente le plus souvent comme une splénomégalie volumineuse, avec des adénopathies rares ou de taille modérée. Il existe souvent une importante altération de l’état général. Au niveau biologique, il existe une hyperlymphocytose majeure (souvent > 100 G/L) avec dans la moitié des cas une anémie et/ou une thrombopénie associée. Le frottis sanguin met en évidence des prolymphocytes à cytoplasme basophile avec un volumineux nucléole, et l’immunophénotypage retrouve les marqueurs B : CD19+, CD20+, CD22+. Le CD5 est en général négatif de même que le CD23. Les marqueurs CD79b et FMC7 sont en général positifs, ce qui est à l’origine d’un score de Matutes très faible (0 à 2) permettant de faire le diagnostic différentiel avec la LLC. La biopsie ganglionnaire est inutile. Le diagnostic histologique peut être réalisé sur la pièce de splénectomie. Le caryotype retrouve des anomalies fréquentes avec délétions 13q14 ou 11q23 ou des mutations de TP53 en FISH.
Sur le pan thérapeutique, l’abstention est de règle en cas de maladie asymptomatique. Les traitements actuels reposent sur le CHOP (30 % de réponses) (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou les analogues des purines (cladribine : 50 % de réponses). Des essais thérapeutiques sont en cours par fludarabine/cyclophosphamide, +/– rituximab, +/– alemtuzumab. La splénectomie peut avoir un intérêt an cas d’hypersplénisme. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est préconisée chez les sujets jeunes en bonne réponse compte tenu de l’agressivité de la pathologie. La survie médiane est de trois ans.
Leucémie prolymphocytaire T de Galton (ou T-PLL)
L’âge médian au diagnostic est de 65 ans avec une prépondérance masculine. La pathogénie n’est pas élucidée. Il s’agit en général de formes sporadiques mais, dans certains cas, la T-PLL va se déclarer chez des patients présentant le syndrome d’ataxie-télangiectasie lié à la présence dans cette maladie de mutations de gènes suppresseurs (ATM en 11q2223) ou/et de proto-oncogènes (TCL1 en 14q32, p13 MTCP1 en Xq28) impliqués dans la transformation maligne des prolymphocytes T. Sur le plan clinique, les patients présentent dès le début une atteinte disséminée avec des polyadénopathies et une hépatosplénomégalie. On retrouve des lésions cutanées dans un tiers des cas. Des épanchements de séreuses sont fréquents (surtout au cours de l’évolution de la maladie). L’envahissement neuroméningé est rare. L’hémogramme retrouve une hyperlymphocytose variable (35 à 1 000 G/L) mais d’ascension rapide. Il existe une anémie et/ou thrombopénie associée dans un tiers des cas. L’aspect au frottis des prolymphocytes T peut être variable et c’est l’immunophénotypage qui permet le diagnostic, et retrouve une expression de CD2+, CD3+, CD5+ CD7+, en général CD4+/CD8–, TdT–. Le CD52 est souvent fortement exprimé (intérêt thérapeutique : c’est une cible de l’alemtuzumab). Les anomalies cytogénétiques concernent essentiellement les chromosomes 8, 11 et 14. L’inversion du 14 (q11;q32) est retrouvée dans deux cas sur trois avec juxtaposition du gène TCR␣⭈ et de l’oncogène TCL1. La biopsie n’est pas indispensable. Sur le plan thérapeutique, les agents alkylants sont décevants avec des survies globales de sept mois. La pentostatine obtient de meilleurs résultats avec des taux de réponse globaux de 50 %. L’anticorps monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab) augmente le taux de réponse complète soit en induction, soit en consolidation (jusqu’à 75 % de réponses globales) mais les réponses sont très transitoires même en cas d’obtention d’une rémission complète. L’in-
Hémopathies malignes rares de l’adulte 297 tensification thérapeutique avec autogreffe améliore un peu la survie sans empêcher la rechute. L’allogreffe a pour l’instant entraîné des résultats décevants car elle est parfois réalisée dans des conditions périlleuses, responsables d’une mortalité d’origine toxique. Le groupe européen EBMT (European Bone MarrowTtransplantation) va colliger tous les patients atteints de T-PLL et allogreffés pour valider les indications d’allogreffe afin d’évaluer cette stratégie thérapeutique dans de bonnes conditions et non pas l’utiliser comme un traitement de sauvetage ultime.
Leucémie à tricholeucocytes
Elle représente 2 % des leucémies et son incidence est de 1/500 000 habitants/an. Elle concerne majoritairement des hommes (ratio de 5/1) et particulièrement les patients de plus de 50 ans (âge moyen au diagnostic de 55 ans). Elle est particulièrement répandue dans les populations juives ashkénazes. Certaines expositions chroniques à des toxiques (radiations, chimiques, sciures) semblent être des facteurs de prédisposition. L’étiologie est le plus souvent inconnue à l’heure actuelle. L’absence d’anomalies cytogénétiques récurrentes rend difficile l’identification du premier événement oncogénique. Sur le plan clinique, cette maladie associe en général des cytopénies (dans 70 % des cas, il s’agit d’une pancytopénie) et une splénomégalie (retrouvée dans 85 % des cas). Une hépatomégalie modérée peut coexister, en revanche les atteintes ganglionnaires sont rares et doivent faire craindre une transformation en lymphome de haut grade. Le diagnostic est posé sur des données cytologiques (présence de cellules « chevelues » caractéristiques, les tricholeucocytes, sur lame de sang ou sur le myélogramme, une activité TRAP à l’immunomarquage), et sur des données immunophénotypiques (marquage très spécifique CD103+, CD25+, CD11c+ et annexine A1+ associé au marquage de lymphocytes B « mémoire » activés). Parfois le diagnostic est plus difficile avec l’absence de tricholeucocytes circulants et une myélofibrose obligeant à aller jusqu’à la biopsie ostéomédullaire pour faire le diagnostic. Enfin il n’y a pas d’anomalies moléculaires ou cytogénétiques identifiées à ce jour. Sur le plan thérapeutique, les formes asymptomatiques peuvent bénéficier d’une simple surveillance. Le traitement de première intention repose actuellement sur les analogues nucléosidiques (cladribine, pentostatine) avec un taux de réponse excellent et des durées de réponse en général supérieures à cinq ans, mais induisant une immunosuppression T importante avec risques infectieux (pneumocystose, CMV) nécessitant un suivi rigoureux et une prophy-
laxie. Les rechutes peuvent êtres traitées avec efficacité avec ces mêmes traitements. Les autres outils thérapeutiques, outre le rituximab, sont représentés par l’interféron-␣ et la splénectomie qui restent très efficaces. Son évolution est lente avec une médiane de survie supérieure à dix ans.
Maladie des chaînes lourdes alpha / Maladie immunoproliférante du grêle (IPSID)
Cette pathologie touche les sujets jeunes (1535 ans) avec une légère prépondérance masculine. Le Bassin méditerranéen et le Moyen-Orient sont fortement touchés et, de manière générale, les patients vivent dans des zones défavorisées. Il a existé une recrudescence de cette pathologie pendant les années 1960, avec une décroissance actuelle. Une explication possible est la survenue de la maladie sur un terrain d’immunodéficience qui pourrait être secondaire aux effets immunomodulateurs des toxines du Vibrio cholerae présent à l’état épidémique à cette époque. Il existe probablement des facteurs de prédisposition génétique car certains groupes HLA sont préférentiellement touchés. L’épidémiologie évoque fortement le rôle d’une stimulation antigénique bactérienne avec mise en évidence de manière très fréquente d’une colonisation à Campylobacter jejuni, probable point de départ d’une prolifération inappropriée de plasmocytes sécréteurs d’IgA au niveau du grêle. Au niveau moléculaire, le gène Pax5 codant pour la transcription de protéines activatrices de la lignée lymphoïde B est probablement un élément majeur de la transformation. Sur le plan clinique, le tableau est essentiellement représenté par un syndrome de malabsorption sévère lié à la lymphoprolifération localisée essentiellement au niveau du grêle et aux ganglions mésentériques. Les diarrhées chroniques avec stéatorrhée s’accompagnent de signes généraux constants, parfois de vomissements, d’ascite liée à une hypoprotidémie. Au niveau biologique, on retrouve parfois une anémie carentielle, une élévation de la phosphatase alcaline. Le diagnostic repose sur l’identification de la protéine anormale (chaîne lourde ␣ ou ␥ tronquée du premier domaine constant) en immunoélectrophorèse (retrouvée dans le sérum dans environ 50 % des cas, mais surtout dans le liquide jéjunal ou gastrique). Le transit du grêle retrouve des plis épaissis et pseudopolypoïdes avec, au stade avancé, des sténoses liées à des tumeurs intestinales ulcérées. La biopsie du grêle permet d’évaluer le degré d’infiltration des tissus par les plasmocytes. La laparotomie reste indispensable pour évaluer l’extension topographique des lésions (définition du stade de la maladie selon extension et degré d’infiltration).
298 Tumeurs malignes rares Sur le plan thérapeutique, les stades localisés peuvent bénéficier d’une prise en charge uniquement anti-infectieuse (antibiothérapie de type cyclines pendant six mois) avec 30 à 70 % de réponses complètes. En cas de non-réponse ou pour les stades plus avancés, l’antibiothérapie sera combinée à une polychimiothérapie de type CHOP (plus de 60 % de réponses complètes). Sans traitement, la maladie est fatale du fait de la malabsorption ou de complications inhérentes à la progression tumorale. Le traitement comprend, d’une part, le rituximab (anti-CD20) bien que ces cellules soient au stade où elles commencent à perdre l’expression du CD20 et, d’autre part, des essais sont réalisés avec les inhibiteurs de protéasome (bortézomib, parallèle avec le myélome) du fait du caractère plasmocytaire de ces pathologies.
Hémopathies myéloïdes rares Splénomégalie myéloïde avec myélofibrose (ou SMM, ou myélofibrose primitive) C’est le plus rare des syndromes myéloprolifératifs avec une incidence de 0,3-0,7 cas pour 100 000 habitants/an qui touche essentiellement le sujet âgé (âge moyen au diagnostic de 65 ans (6)). La survie médiane est de 42 mois (6) mais doit être pondérée en fonction du calcul, au diagnostic, d’un index pronostique simple dit « de Lille », internationalement reconnu (6) (fig. 1). La présence d’anomalies chromosomiques est un facteur de mauvais pronostic en termes de survie, de même que la présence d’une mutation de la tyrosine kinase JAK2V617F, dans des études récentes (7, 8). Sur le plan clinique, le diagnostic est fait sur l’association de symptômes abdominaux en rapport avec une splénomégalie (constante) et d’anoma-
lies de l’hémogramme comme l’érythromyélémie, une anémie normocytaire avec dacryocytes, une hyperleucocytose (inconstante) et des plaquettes variables. Il existe un taux détectable de cellules CD34+ circulantes. Le myélogramme est habituellement impossible du fait de la myélofibrose constituée et la biopsie médullaire est indispensable au diagnostic. Elle met en évidence de manière constante une myélofibrose, une hyperplasie mégacaryocytaire faite de mégacaryocytes dystrophiques et d’une néo-angiogenèse. La présence de la mutation JAK2V617F est retrouvée dans 50 % des cas. Le caryotype sanguin peut retrouver des anomalies chromosomiques dans 35 % des cas, de caractère péjoratif, et élimine la présence d’un chromosome Philadelphie. Les traitements conventionnels sont assez décevants. En cas de prolifération importante (typiquement aux stades initiaux de la maladie), l’hydroxyurée a son utilité avec une efficacité dans 50 % des cas sur la splénomégalie et les douleurs spléniques, l’hyperleucocytose et la thrombocytose. Les androgènes (danazol ou noréthandrolone) peuvent améliorer les cytopénies après un certain temps d’imprégnation (3-6 mois), de même que la corticothérapie, mais dont l’efficacité est souvent transitoire. La splénectomie est indiquée en cas de rate monstrueuse, avec hypersplénisme ou des complications (comme la fissuration), avec souvent un risque postopératoire important. Les érythropoïétines recombinantes peuvent parfois être efficaces sur l’anémie mais doivent être utilisées avec prudence, car parfois elles accroissent les risques de thrombose notamment en cas de présence de la mutation JAK2V617F. L’interféron alpha reste difficile à manipuler dans le contexte de la SMM. Si le patient est atteint d’une SMM avec un score de Lille intermédiaire ou élevé et est âgé de moins de 65 ans et s’il existe un donneur HLAidentique, on peut proposer une allogreffe conventionnelle (si < 45 ans) ou à conditionnement atténué (si > 45 ans et ≤ 65 ans) de cellules souches
Fig. 1 – Paramètres, mode de calcul du score de Lille et survie dans les splénomégalies myéloïdes avec myélofibroses.
Hémopathies malignes rares de l’adulte 299 hématopoïétiques. Elle donne des résultats très intéressants dans une maladie constamment mortelle (86 % de survie globale à 31 mois avec une mini-allogreffe (9). Enfin, l’utilisation de traitements ciblés par des inhibiteurs de JAK2 muté ou non, dans le cadre d’essais thérapeutiques, semble apporter un bénéfice important dans les formes à haut risque, avec réduction notable de la splénomégalie et des signes généraux (10). Ce bénéfice disparaît rapidement après l’arrêt de ces inhibiteurs, mais le recul est très insuffisant pour l’instant.
Leucémie chronique à polynucléaires neutrophiles Il s’agit d’une entité exceptionnelle qui survient préférentiellement chez l’homme âgé (âge médian de diagnostic de 62,5 ans [11]) et qui a été clairement retenue comme une entité nosologique particulière par l’OMS en 1999 (12). Le problème essentiel est d’éliminer : premièrement, une réaction leucémoïde contemporaine d’un syndrome inflammatoire chronique ou d’une tumeur solide ; deuxièmement, une leucémie myéloïde chronique atypique BCR-ABL positive (souvent avec un transcrit atypique de type p230 [μ-BCR]). Le patient présente souvent des symptômes généraux associés à une hépato-splénomégalie et une hyperleucocytose (> 50 Giga/L) avec polynucléose neutrophile et parfois – mais rarement – une myélémie. Les plaquettes sont habituellement normales et il n’y a pas d’anémie. L’étude de la moelle osseuse met en évidence une hypercellularité très importante avec hyperplasie granuleuse massive sans accumulation myéloblastique. Le caryotype ne retrouve pas de chromosome Philadelphie, et reste normal dans 63 % des cas (11). Il peut retrouver une trisomie 8, 21 ou une del(20q). La recherche des transcrits BCR-ABL (M-BCR et transcrits rares) est négative de même que la recherche de la mutation JAK2V617F. Les options thérapeutiques sont peu nombreuses, le plus souvent palliatives (hydroxyurée, busulfan, interféron-␣) et la survie reste mauvaise (médiane de 30 mois [11]). Si la maladie est détectée chez le sujet jeune (< 65 ans), l’allogreffe de cellules souches est certainement la meilleure option (d’ailleurs curative) à proposer.
Syndromes hyperéosinophiliques (ou HES) Les syndromes hyperéosinophiliques sont un groupe d’hémopathies hétérogènes rares de l’adulte jeune (médiane 48 ans [14]), toutes caractérisées par une hyperéosinophilie persistante (> 1,5 G/L pendant plus de six mois), sans cause retrouvée (comme : parasitose, allergie, maladie
systémique, etc.), aboutissant à des lésions tissulaires chroniques graves responsable du décès. Il s’agit donc d’un diagnostic d’élimination. La survie des HES traités par corticoïdes ou interféron-␣ est assez bonne, avec 80 % de survivants à cinq ans et 42 % à dix et quinze ans (15). Une hyperproduction par des clones T oligoclonaux ou une dérégulation de la sensibilité à l’IL-5, l’IL-3 et/ou au GM-CSF des progéniteurs médullaires est reconnue dans ces entités. De plus, l’identification d’une anomalie chromosomique récurrente, la t(5;12)(q31-33 ; p13) et de son équivalent moléculaire, le gène de fusion FIP1L1-PDGFR-␣ (16) ou d’autres variants chromosomiques (del(4q12)) et moléculaires (fusion FIP1L1-PDGFR-␣) (17) dans un certain nombre d’HES a constitué une avancée majeure dans la compréhension de la pathogénie de ces syndromes et a permis des progrès remarquables dans leur traitement avec l’utilisation d’une thérapie ciblée adaptée, l’imatinib (16, 17, 18, 19). Les symptômes présentés par le patient sont aspécifiques (fatigue, toux, dyspnée, myalgies, angioœdèmes, rash, fièvre, diarrhée) et varient en fonction de l’agressivité de l’HES allant de l’absence complète de symptômes à l’hépatosplénomégalie et l’insuffisance cardiaque terminale par fibrose myocardique. L’hyperéosinophilie est le plus souvent isolée à l’hémogramme mais parfois associée à une anémie et à une thrombopénie, facteurs de mauvais pronostic. Au niveau médullaire, il existe une infiltration importante par des éosinophiles matures et leurs précurseurs. Le myélogramme permet aussi de détecter précocement une transformation aiguë en leucémie aiguë myéloïde (LAM) (20 % des cas). Le caryotype et la biologie moléculaire sont capitaux car ils permettent de mettre en évidence les anomalies chromosomiques et moléculaires qui laissent espérer une efficacité de l’imatinib. La recherche d’une clonalité T par étude du réarrangement du TCR est souvent précieuse ainsi que le dosage des IgE et de la tryptase, marqueurs de suivi. Les options thérapeutiques des HES ont permis d’allonger la survie des patients traités. La corticothérapie en induisant une apoptose des polynucléaires éosinophiles et une diminution de la production de cytokines (IL-5) – notamment chez les patients asymptomatiques – est souvent rapidement efficace, mais doit être prolongée. L’interféron-␣ à petites doses (3 millions d’UI = 3/semaine) est un traitement très efficace et représente le standard pour des patients corticorésistants qui n’ont pas d’anomalies moléculaires du PDGFR. L’imatinib, en inhibant spécifiquement les récepteurs à tyrosine kinase comme c-Kit et le PDGFR induit des réponses rapides, remarquables et durables. À noter que 40 % des patients avec HES, mais sans anomalies moléculaires du PDGFR, répon-
300 Tumeurs malignes rares dent aussi à ce traitement suggérant l’implication d’autres tyrosines kinases dans ces maladies. Enfin l’utilisation d’un anticorps monoclonal humanisé anti-IL-5, le mépolizumab semble efficace chez les patients HES sans marqueurs moléculaires et permet de diminuer de façon importante les doses de corticoïdes (14).
Mastocytoses systémiques Ces pathologies hétérogènes sont caractérisées par une infiltration tissulaire (cutanée, digestive, osseuse, pulmonaire, hématopoïétique…) de mastocytes pathologiques, souvent associée à la présence d’une mutation dans le domaine catalytique de c-Kit, le récepteur du Stem Cell Factor. Ces mastocytoses sont rattachées au groupe des syndromes myéloprolifératifs depuis 1980 car les progéniteurs mastocytaires sont localisés au niveau médullaire. L’hétérogénéité de ces pathologies (il existe sept variants reconnus par l’OMS) et leur prise en charge dans différentes spécialités n’a pas facilité les études épidémiologiques et leur incidence est inconnue. La survie est impossible à apprécier compte tenu des formes très variables de ces pathologies et de leurs atteintes. L’identification récente d’une mutation activatrice récurrente en D816V du gène c-Kit chez une majorité de patients atteints a permis d’ajouter un critère diagnostique précis et représenterait un critère de sévérité de ces pathologies. Sur le plan clinique, l’évolution est très lente et les présentations sont très variables en fonction du/des organe(s) infiltrés : peau, tube digestif, os, moelle osseuse, poumons. Il peut s’y associer des symptômes généraux d’histamino-libération : bronchospasme, urticaire, flush, diarrhée, ulcère gastroduodénal, céphalées, choc anaphylactique parfois mortel. C’est la présence de groupes de mastocytes dans la biopsie de l’organe lésé, associée à une élévation de la tryptase sérique et de l’histaminémie, la co-expression du CD2 et du CD25 par les mastocytes c-Kit+, et à la présence de la mutation c-KitD816V qui fait le diagnostic. Le tableau I décrit exactement les critères diagnostiques de mastocytose systémique actuellement reconnus (20). Sur le plan thérapeutique, l’utilisation des antihistaminiques H1 et H2, du cromoglycate et des stéroïdes en curatif ou en préventif d’histaminolibération et de l’adrénaline si nécessaire, est habituelle. Les inhibiteurs de la pompe à protons sont précieux en cas d’atteinte digestive haute. Le traitement spécifique de ces pathologies fait appel à l’interféron-␣ à petites doses, associé à la corticothérapie, notamment dans les formes à progression lente ou avec une masse mastocytaire importante responsable de manifestation anaphylactique. C’est surtout l’utilisation de thérapies ci-
Tableau I – Critères diagnostiques des mastocytoses systémiques. Critère majeur Infiltrat mastocytaire dense multifocal (>15 mastocytes) de la moelle osseuse et/ou de tout autre tissu extra-cutané détecté par immunochimie pour la tryptase ou autre sur coupes. Critère mineur • Dans les infiltrats mastocytaires sur coupe (en dehors de biopsies cutanées), > 25 % de mastocytes en épingle, ou présence sur frottis médullaires de mastocytes atypiques > 25 % de la population mastocytaire totale. • Détection de la mutation c-Kit D816V dans la moelle osseuse ou dans le sang ou tout autre tissu extra-cutané. • Co-expression de CD2 et/ou de CD25 pat les mastocytes c-Kit+ de moelle osseuse, du sang ou de tout autre tissu extra-cutané. • Tryptase sérique constamment >20 ng/ml (critère non valide si AHNMD). Diagnostic positif de mastocytose systémique si 1 critère majeur + 2 critères mineurs présents
blées sur c-Kit comme l’imatinib qui donne des réponses intéressantes dans 50 % des cas (21, 22) si la mutation c-KitD816V est absente, ce qui représente une minorité de patients. L’utilisation du dasatinib en cas de présence de la mutation D816V semble être une alternative intéressante. En cas d’atteinte systémique grave (ascite, hépato-splénomégalie) ou de leucémie aiguë mastocytaire, la chimiothérapie systémique est de règle.
Leucémie myélo-monocytaire chronique (ou LMMC) La leucémie myélo-monocytaire chronique fait partie des syndromes classés par l’OMS comme myéloprolifératifs/myélodysplasiques (23). En effet, il s’agit d’une entité clinico-biologique qui emprunte des caractéristiques à ces deux types d’hémopathies, typique du sujet âgé (moyenne d’âge au diagnostic de 70 ans), mais qui reste rare avec une incidence inférieure à 3 cas/100 000 habitants et par an en France, et 2 à 3 fois plus fréquent dans le sexe masculin. Le pronostic reste sévère avec une médiane de survie sous traitement inférieure à deux ans. La voie Ras est impliquée dans l’une des étapes de la leucémogenèse et des mutations de N-Ras et de K-Ras sont retrouvées dans 20-40 % des cas de LMMC (24). Dans quelques cas (environ 5 %) de LMMC, la mutation activatrice JAK 2V617F a été détectée et pourrait représenter une cible thérapeutique pour ces patients. Les anomalies cytogénétiques sont rares et le chromosome Philadelphie, par définition, toujours absent. Sur le plan clinique, la maladie est insidieuse et le diagnostic est souvent fortuit. Les symptômes, lorsqu’ils existent, sont en rapport avec les cytopénies associées, avec parfois des signes généraux, et rarement des signes tumoraux (splénomégalie,
Hémopathies malignes rares de l’adulte 301 adénopathies, hypertrophie gingivale, hématodermie). La numération met en évidence une monocytose durable, faite de monocytes matures CD14+, associée généralement à une polynucléose neutrophile, une myélémie et parfois une hyperéosinophilie. L’anémie est fréquente, normo- ou macrocytaire et une thrombopénie modérée est retrouvée dans 50 % des cas (23, 25). Le myélogramme met en évidence une moelle riche où le pourcentage de blastes est inférieur à 20 %. L’infiltration monocytaire est généralement de 10-15 %, associée à des signes de dysmyélopoïèse. Le caryotype médullaire est normal dans 70 % des cas, dans les autres cas les monosomies 7, trisomie 8 et anomalies 12p sont le plus fréquemment rencontrées. Une anomalie en 5q33, généralement associée à une hyperéosinophilie, fait suspecter une implication du gène du PDGFR-␣ et, dans ce cas, la maladie est alors sensible à l’imatinib. Les outils thérapeutiques restent malheureusement limités ou palliatifs (transfusions), et l’abstention thérapeutique avec surveillance est de règle tant qu’elle est possible. L’âge avancé des patients est un obstacle important aux thérapeutiques curatives. L’hydroxyurée est indiquée dans les formes proliférantes. L’imatinib doit être proposé aux formes avec hyperéosinophilie et anomalies 5q33/chromosome 12, bien rares, et s’avère alors d’une efficacité remarquable. L’introduction des inhibiteurs de la tyrosine kinase JAK2 dans l’arsenal thérapeutique laisse entrevoir des possibilités thérapeutiques intéressantes en cas d’identification de la mutation JAK 2V617F. L’utilisation récente des agents déméthylants (5-azacytidine, décitabine) dans le traitement des myélodysplasies a été proposée et donne de nouveaux espoirs avec des taux de réponse précoces de 30 % dans des séries malheureusement hétérogènes et avec un suivi court (26). Chez le sujet jeune, une thérapeutique utilisant une chimiothérapie d’induction de type LAM, suivie d’une intensification de type autogreffe ou allogreffe conventionnelle ou à conditionnement réduit si un donneur est identifié, peut être proposée.
syndrome 5q-, et la restauration de son expression dans des cellules hématopoïétiques de 5q- restaure une érythropoïèse efficace. L’âge médian au diagnostic est de 71 ans. Le pronostic vital de cette pathologie est assez bon avec une survie médiane de 28 à 107 mois en cas de blastose médullaire < 5 % (27). C’est souvent la découverte d’une anémie macrocytaire associée à des plaquettes normales ou augmentées et des leucocytes normaux ou peu diminués qui amène à faire le diagnostic qui est affirmé sur la cytologie médullaire et sur le caryotype médullaire. Sur le plan cytogénétique, la délétion interstitielle est d’étendue variable avec une prédominance des délétions étendues (5q13-5q33). Sur le plan thérapeutique, le traitement a été longtemps limité à des transfusions érythrocytaires palliatives itératives au long cours, responsable du décès par hémochromatose secondaire dans la plupart des cas. Le traitement par érythropoïétine recombinante avec ou sans G-CSF est moins efficace que dans les autres formes de myélodysplasies sans excès de blastes. Le traitement est actuellement révolutionné par l’introduction du lénalidomide. Par ses propriétés anti-angiogénique et anti-TNF-␣, ce traitement permet d’obtenir une réponse érythroïde et une indépendance transfusionnelle dans 83 % des cas (28). Une réponse cytogénétique est également observée, laissant espérer un gain en termes de survie. Ces bons résultats ont été confirmés dans une étude plus vaste chez des patients présentant ou non des anomalies chromosomiques additionnelles. La réponse est rapide à s’instaurer (dans les cinq premières semaines après l’instauration du traitement) et s’avère pour l’instant durable avec une durée médiane de réponse non atteinte à deux ans. Les effets secondaires de ce traitement sont essentiellement une neutropénie et une thrombopénie nécessitant une modulation des doses.
Érythroleucémie et leucémie aiguë mégacaryoblastique Ce sont les deux types de LAM les plus rares (2-5 % des LAM) et qui présentent des caractéristiques cliniques et évolutives particulières.
Syndrome 5qLe syndrome 5q- représente une entité très particulière des myélodysplasies associant une prédominance féminine (contrairement à toutes les autres myélodysplasies), une anémie macrocytaire réfractaire, un chiffre de plaquettes normal ou augmenté, la présence de modification morphologiques caractéristiques des mégacaryocytes, la présence d’une délétion interstitielle du bras long du chromosome 5 (5q13-q33), et une évolution rare vers une LAM (10 % des cas). L’inactivation partielle du gène RPS14 reproduit in vitro les caractéristiques cytologiques du
Érythroleucémie ou leucémie aiguë myéloïde de type M6 de la classification FAB (French, American, British) Selon les données récentes de la classification OMS, on distingue DEUX types d’entités érythroleucémiques : – les LAM M6a où la maladie est définie au niveau médullaire par un excès de myéloblastes (> 20 %) associés à une hyperplasie érythroblastique dystrophique ; – et les LAM M6b (ou érythroleucémie pure) où 80 % des cellules médullaires sont érythroïdes
302 Tumeurs malignes rares avec < 3 % de réels myéloblastes et < 10 % d’érythroblastes matures (29). Sur le plan clinique, rien ne distingue ces LAM des autres où il existe une pancytopénie éventuellement associée à un syndrome tumoral. Le diagnostic repose sur l’hémogramme qui, outre la pancytopénie, met en évidence des anomalies de la morphologie érythrocytaire (schizocytes, dacryocytes), une érythroblastose circulante (51 % des cas), et des plaquettes géantes dans 55 % des cas. Le diagnostic de certitude repose sur le myélogramme (qui définit les LAM décrites ci-dessus) et l’immunophénotypage. Il n’y a pas d’anomalies caryotypiques particulières dans ce sous-type de LAM (29). Le traitement reste une chimiothérapie utilisant anthracyclines et cytosine arabinoside, mais l’absence de rémission complète est la règle et le pronostic reste très mauvais : la médiane de survie est de 1,5 mois.
Leucémie aiguë mégacaryoblastique M7 de la classification FAB Cette entité représente 1,2 % des LAM (30) et l’âge médian au diagnostic est de 42,5 ans, avec une prédominance masculine (70 %). Sur le plan clinique, ces LAM sont parfois associées à une trisomie 21 ou peuvent représenter une acutisation myéloïde de leucémie myéloïde chronique. L’hémogramme met en évidence une pancytopénie, mais parfois une thrombocytose majeure (> 1 000 000/mm3). Sur le plan médullaire, la myélofibrose est très fréquente, et l’immunophénotypage met en évidence une positivité d’HLA DR, du CD34 et des marqueurs mégacaryoblastiques (CD41a, CD61). La biopsie médullaire est indispensable au diagnostic et met en évidence une accumulation majeure de mégacaryoblastes dysplasiques. Le caryotype médullaire, quand il est possible, met en évidence des anomalies chromosomiques fréquentes (70 % des cas) prédominant sur le chromosome 3 (30). Le traitement est représenté par une chimiothérapie avec anthracyclines et cytosine arabinoside et le taux de rémission complète est faible (50 %), d’une durée médiane de 10,6 mois. La survie globale est très faible avec une médiane de 10,4 mois, ce qui est très inhabituel pour les LAM. En cas de LAM de type M7 secondaire à une LMC, l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase améliore les réponses au traitement et peut maintenir la rémission complète jusqu’à une éventuelle transplantation.
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (ou HPN) L’HPN ou maladie de Marchifava-Micheli est une maladie clonale acquise rare (prévalence 7,815,9 cas/million d’habitants) de l’adulte jeune (âge
médian au diagnostic de 33 ans) de la cellule souche hématopoïétique, secondaire à une mutation du gène PIG-A (phosphatidylinositol glycane A) (31). La médiane de survie des patients atteints est de 10-15 ans après le diagnostic. La mutation du gène PIG-A en Xp22, codant pour un système d’ancrage de glyprotéines (CD55, CD59) modifiant l’activité du complément, induit une sensibilité accrue des cellules hématopoïétiques au complément activé, avec hémolyse intravasculaire chronique (31). Cette maladie se développe sur un fond d’insuffisance médullaire quantitative (20 à 25 % des aplasies médullaires idiopathiques ont un clone HPN) et s’accompagne également de thromboses dont la pathogénie est incertaine. Sur le plan clinique, cette maladie peut se présenter sous plusieurs formes (32) : (i) la forme classique avec une hémolyse intravasculaire, source d’hémoglobinurie et d’anémie chronique ; (ii) la forme aplasique d’emblée, plus rare (13 % des cas) avec pancytopénie. À ce tableau viennent s’ajouter des thromboses profondes parfois inaugurales et de localisation atypique (mésentérique, splénique, cérébrale, portale, rénale, cave inférieure et syndrome de Budd-Chiari), source de douleurs abdominales chroniques et responsables de 50 % de la mortalité due à cette maladie. Dans 5 % des cas, l’évolution peut se faire vers une leucémie aiguë myéloïde. Le diagnostic a été révolutionné par la mise en évidence d’une réduction de l’expression d’au moins deux molécules d’ancrage, le CD55 et le CD59 à la surface des cellules sanguines (érythrocytaires en l’absence de transfusion, ou leucocytaires). L’exploration médullaire permet de vérifier s’il existe une myélodysplasie associée. Sur le plan thérapeutique, les transfusions sont d’un intérêt majeur car, outre l’amélioration du syndrome anémique, elles mettent l’érythropoïèse (pathologique) endogène au repos, ce qui limite les manifestations hémolytiques. Les immunosuppresseurs (ciclosporine) sont souvent efficaces dans les formes aplasiques, en association ou non avec les androgènes. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste un atout majeur dans le traitement de cette pathologie du sujet jeune, lorsqu’il existe une insuffisance médullaire prononcée ou une transformation en myélodysplasie ou en leucémie aiguë myéloïde, ou des accidents thrombotiques majeurs mettant en jeu le pronostic vital. L’apport récent d’un anticorps monoclonal humanisé recombinant (eculizumab) dirigé contre la protéine C5 du complément (et empêchant ainsi la constitution du complexe d’attaque membranaire C5b-C9) est majeur et particulièrement efficace pour les formes hémolytiques de la maladie. Cet anticorps induit une réduction rapide et durable de l’hémolyse, limitant ou abolissant les besoins transfusionnels et entraînant une amélioration
Hémopathies malignes rares de l’adulte 303 considérable de la qualité de vie des patients. Malheureusement, l’administration de cet anticorps doit être permanente et est limitée par le coût de cette thérapeutique, et peut favoriser l’apparition d’infections graves (méningococcémies).
Hémopathie inclassable Leucémie aiguë biphénotypique La leucémie aigüe (LA) biphénotypique est une entité rare (3,4 % des LA de l’adulte [33]) caractérisée par la co-expression de marqueurs de surface ou intracytoplasmiques à la fois myéloïdes et lymphoïdes B ou T. L’âge médian de diagnostic est de 47 ans (34) et il existe une prédominance masculine (75 % des cas). Sur le plan clinique, les symptômes sont en rapport avec la pancytopénie et le syndrome tumoral est rare. Le myélogramme met en évidence dans plus de 50 % des cas (33) une morphologie blastique mixte faite de petits et de grands blastes, parfois granuleux. L’immunophénotypage affirme le diagnostic avec une coexpression de marqueurs myéloïdes et lymphoïdes B (65 % des cas) ou T (26 %) ou T et B (9 % des cas). Les anomalies caryotypiques sont très fréquentes (83 % des cas [33]), ce qui est très inhabituel pour une LA, au premier rang desquels un chromosome Philadelphie (30 % des cas) ou des réarrangements 11q23 ou multiples. Les réarrangements IgH et du TCR sont retrouvés dans 50 % des LA myéloïdes-lymphoïdes-B, et du gène MLL dans 26 % des cas. Sur le plan thérapeutique, des rémissions complètes sont observées dans 78 % des cas en utilisant des schémas de chimiothérapies actives sur les LA de type lymphoïde (34) et dans 57 % en cas d’utilisation de schémas actifs sur les LA de type myéloïde. La survie globale est satisfaisante avec un taux de survie à deux ans de 60 % (34), sans différence entre les patients traités avec un schéma lymphoïde versus myéloïde.
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Chapitre
Présentation atypique des hémopathies malignes de l’enfant
15
Y. Bertrand
Introduction hémopathies malignes de l’enfant les plus frésont les leucémies aiguës et leur mode Lde esquentes révélation habituel associe un syndrome tumoral, plus ou moins important, et un syndrome aplasique. C’est ainsi que les enfants présentent de façon diversement associée des adénopathies touchant tous les territoires, une hépatomégalie, une splénomégalie et par ailleurs une pâleur signe d’anémie, des pétéchies et ecchymoses liées à la thrombopénie, et des infections récidivantes favorisées par la neutropénie. Certaines difficultés initiales résultent de signes non spécifiques ou de manifestations inhabituelles qui peuvent retarder le diagnostic et la prise en charge de la maladie. La difficulté peut tenir de signes cliniques non évocateurs ou de particularités biologiques.
Localisations extramédullaires de l’hémopathie Un sarcome granulocytaire (SG) est une masse tumorale de cellules myéloïdes immatures dans un site extramédullaire. Les localisations les plus fréquentes sont la peau, notamment chez le nourrisson, puis l’espace sous-périosté de l’orbite (17 % des SG non cutanés) (1). Ces localisations cutanées, orbitaires, cérébrales ou digestives sont souvent source d’erreur diagnostique initiale (30 à 50 %), un sarcome ou un lymphome étant évoqués (2-4). En cas de doute quant au diagnostic, il ne faut pas hésiter à refaire le prélèvement de la lésion tumorale et l’immunohistochimie permet de corriger le diagnostic (marqueurs granulocytaires ou monocytaires), de même que les données de l’analyse cytogénétique (tumeur et moelle osseuse) montrent certaines anomalies récurrentes de leucémies (translocation t(8;21), remaniement du gène MLL). Il est maintenant admis que ces localisations extramédullaires doivent être traitées
comme des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) par une polychimiothérapie adaptée, le traitement local n’étant pas justifié. (2) Le pronostic des atteintes extramédullaires ne semble pas différent de celui des LAM.
Périodes d’aplasies prolongées Dans certains cas, des périodes de bicytopénie ou de pancytopénie, sans cellules tumorales retrouvées par myélogrammes répétés et biopsies de moelle parfois pendant plusieurs semaines à plusieurs mois, précèdent le diagnostic de leucémie aiguë lymphoïde (LAL) (1 à 2 % des cas de LAL) (5). Il s’agit habituellement de leucémies à précurseurs B ; il est essentiel de renouveler les explorations. Un traitement symptomatique par transfusions est à l’origine de rémissions prolongées et il importe de ne pas prescrire de traitement immunosuppresseur (pas de corticoïdes en particulier) pour ne pas masquer le diagnostic. Récemment, il a été postulé et démontré qu’un clone préleucémique pouvait être présent lors de ces phases aplasiques, avec addition de nouvelles lésions génétiques conduisant ensuite au phénotype leucémique (6). Il est donc justifié dans le cas d’aplasie chez l’enfant de rechercher précocement l’existence de ce clone leucémique.
Nécrose médullaire La nécrose médullaire est exceptionnelle avant tout traitement de leucémie aiguë et est associée à des douleurs osseuses et une pancytopénie (7). La moelle osseuse est pauvre, avec disparition des éléments cellulaires habituels, présence d’images fantomatiques ; les cellules ont un noyau pycnotique et un cytoplasme acidophile ; les radiographies osseuses sont normales, mais l’IRM qui semble le meilleur examen visualise la
306 Tumeurs malignes rares nécrose médullaire et permet de guider les ponctions médullaires (8). Différents mécanismes ont été évoqués : ischémie, libération de corticoïdes endogènes, infections bactériennes ou virales ou enfin un mécanisme directement lié à la prolifération leucémique avec libération de facteurs nécrosants dans la moelle osseuse (TNF notamment) ; le pronostic des formes avec nécrose médullaire ne semble pas plus péjoratif avec les traitements les plus récents.
Compression médullaire La révélation d’une LAL par une compression médullaire est rare et grave. Sur une série de 1 412 patients, elle a été constatée dans 0,4 % des cas (9). Dans la majorité des cas, le diagnostic est retardé de quelques semaines, les signes habituels de LAL (pâleur, signes hémorragiques, infections, adénopathies, hépatosplénomégalie) étant absents. La découverte d’une masse paraspinale fait évoquer une tumeur osseuse, un sarcome d’Ewing, un neuroblastome, un lymphome ou une pathologie infectieuse (tuberculose). Les données de l’IRM sont importantes pour évaluer la tumeur et éventuellement réaliser une biopsie. Il est essentiel d’évoquer la possibilité d’une leucémie aiguë et de pratiquer un myélogramme, ce dernier permettant d’éviter un geste chirurgical inutile (10). Le traitement d’une telle complication révélatrice est controversé, mais il s’agit d’une urgence ; il semble néanmoins préférable d’éviter une laminectomie et de débuter rapidement une chimiothérapie appropriée, la corticothérapie à fortes doses diminuant l’œdème et la masse tumorale, préservant ainsi les fonctions neurologiques (10, 11). Le pronostic de ces formes révélées par une compression médullaire semble plus péjoratif (9).
Révélation par des manifestations en rapport avec le syndrome de lyse Nausées, vomissements, altération de l’état général conduisent à un bilan sanguin qui ne trouve pas toujours d’anomalie hématologique, mais des anomalies ioniques avec élévation de la kaliémie, de la créatinine, du phosphore, de l’acide urique et parfois hypocalcémie (12). Ces éléments dus à la lyse tumorale, spontanée ou favorisée par une prise médicamenteuse, notamment la corticothérapie, doivent faire évoquer une hémopathie maligne. Le myélogramme permet souvent de faire le diagnostic, mais ce dernier n’est pas toujours contributif, surtout si une corticothérapie préalable a été prescrite. La lyse cellulaire est parfois massive et l’on retrouve sur les appositions médullaires des
noyaux nus, des cellules nécrotiques, imposant un contrôle à distance. Le diagnostic peut être retardé de plusieurs semaines (13).
Syndrome d’activation macrophagique Les syndromes d’activation macrophagique, volontiers déclenchés par un agent infectieux, sont souvent d’origine génétique (exemple : lymphohistiocytose familiale). Ils se traduisent par une altération de l’état général, une fièvre élevée, une hépatosplénomégalie, parfois des troubles neurologiques et au plan biologique par une hyponatrémie, une hypofibrinogénémie, une hyperferritinémie, une augmentation de la bilirubine, des triglycérides, des transaminases et la constitution progressive d’une pancytopénie. Le syndrome d’activation macrophagique peut être dû à la pathologie tumorale elle-même ou à une infection associée, favorisée par la neutropénie. Le myélogramme montre des signes d’hémophagocytose et peut ne pas déceler la pathologie tumorale lors de l’épisode révélateur, d’où l’importance de traiter en urgence ce syndrome d’activation macrophagique (traitement immunosuppresseur). La surveillance ultérieure (clinique et biologique) de l’enfant permettra le diagnostic de l’hémopathie après réapparition des cellules tumorales (14).
Pâleur isolée chez un jeune enfant Une anémie isolée, normochrome, normocytaire est constatée chez un jeune enfant alors qu’il n’y a pas d’atteinte clinique tumorale, ni d’atteinte des autres lignées sur l’hémogramme : un myélogramme doit être effectué devant toute anémie arégénérative (numération des réticulocytes systématique dans l’exploration de l’anémie) qui permettra d’éliminer un autre diagnostic à cet âge : l’érythroblastopénie transitoire de la petite enfance (15).
Perturbations biologiques Certaines manifestations biologiques peuvent conduire au diagnostic de leucémie aiguë chez l’enfant. Une hypercalcémie, provoquant douleurs osseuses, nausées, vomissements, déshydratation, peut être révélatrice. L’hypercalcémie a parfois été rattachée à une anomalie cytogénétique rare, la translocation t (17 ;19) (16). Des troubles de coagulation sont parfois au premier plan, qu’il s’agisse des formes classiques (mais rares chez l’enfant) de
Présentation atypique des hémopathies malignes de l’enfant 307 leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3), avec fréquente CIVD, mais aussi de leucémies lymphoblastiques, notamment avec translocation t (17 ;19), de leucémies monoblastiques ou de leucémies aiguës myéloïdes avec translocation t (8 ; 16), également associées à une érythrophagocytose. (17,18). La prise en charge du syndrome hémorragique est alors une urgence. Enfin, il est parfois difficile de classer l’hémopathie aiguë sur des premières analyses médullaires et il importe dans ces cas ou, s’il existe une discordance cytologique immunologique ou cytogénétique, de renouveler les prélèvements avant toute décision thérapeutique.
Autres affections Signalons les particularités de révélation des leucémies myélomonocytaires juvéniles (LMMJ) qui, chez le jeune enfant, peuvent en imposer pour une infection virale, d’ailleurs parfois associée, avec altération de l’état général, splénomégalie, hyperleucocytose, augmentation des gammaglobulines. La monocytose sanguine doit alerter, et le myélogramme apportera des arguments au diagnostic (blastose faible ou absente le plus souvent) de même que l’étude de la voie RAS, plusieurs gènes impliqués dans cette voie ayant été trouvés mutés dans cette affection (RAS, PTPN11…) (19). Enfin, la variante à petites cellules des lymphomes anaplasiques peut faire évoquer une LAL T, du fait d’une forte hyperleucocytose avec masse tumorale, et cellules tumorales sanguines et médullaires d’immunophénotype T. Cependant des atypies cellulaires, l’analyse immunohistochimique des ganglions (CD30 positif) et les données cytogénétiques (translocation t (2.5)) permettent le diagnostic de lymphome anaplasique (20).
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Chapitre
Tumeurs solides rares et transplantation d’organes
16
J. Fayette
vec l’apparition des immunosuppresseurs, la greffe d’organe est devenue un acte médical fréA quent. Avec l’amélioration constante des survies, on commence à observer la survenue des complications à long terme, parmi lesquelles l’apparition de tumeurs. Les tumeurs hématologiques sont traitées dans un autre chapitre et l’attention se focalisera sur les tumeurs solides post-transplantation.
responsable de la majorité des cancers, mais on verra plus loin que les immunosuppresseurs peuvent avoir une responsabilité directe liée à leur mécanisme d’action propre. Une récente méta-analyse a montré que les cancers sont essentiellement viroinduits (7).
Cancers en relation avec un virus
Épidémiologie et rôle du déficit immunitaire En 2005 aux États-Unis, 27 000 transplantations d’organe ont été réalisées. Dans les registres américains, cette année-là, l’incidence de tumeurs solides après transplantation était de 0,4 %. La véritable incidence est sans doute plus élevée car de nombreux transplantés sont perdus de vue dans ces registres (1). Les transplantations rénales étant les plus fréquentes, les données les plus importantes concernent cette population. Le risque de développer un cancer après transplantation rénale est 3 à 5 fois plus important que dans la population normale. Ainsi, des études comparatives ont montré jusqu’à 40 % de patients atteints de cancers induits vingt ans après une transplantation rénale, contre 6 % chez des sujets contrôles (2). Dans cette population, après dix ans, 26 % des décès sont liés aux cancers (3). Les trois types de tumeurs les plus fréquents après transplantation sont les cancers cutanés épithéliaux (jusqu’à 82 % des sujets transplantés), les syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation (1 à 11 %, qui ne seront pas traités dans ce chapitre), et les sarcomes de Kaposi (6 %) (4-6). D’autres cancers, plus rares, ont également été décrits. Trois circonstances de survenue de cancers sont observées chez les transplantés : les cancers de novo après transplantation, la récidive de cancers chez le receveur et les cancers liés au donneur. Le déficit immunitaire induit pas l’immunosuppression liée à la transplantation est
En effet, un certain nombre de cancers sont liés à des effets oncogènes des virus et les cellules transformées sont détruites par le système immunitaire. Ainsi, l’incidence des cancers du col de l’utérus ou du vagin, liés aux papillomavirus (HPV), est 5 à 22 fois plus élevée après transplantation, alors que les cancers épithéliaux communs comme ceux du sein ou de la prostate ont la même incidence. L’incidence des autres cancers viro-induits est également augmentée. L’incidence des angiosarcomes de Kaposi liés au virus de l’herpès 8 est multipliée par 200 et le lien avec l’HHV8 est tellement fort que sa détection dans les cellules endothéliales tumorales signe le diagnostic (8). Le virus EpsteinBarr (EBV) est responsable de 90 % des désordres lymphoprolifératifs, les virus des hépatites B et C sont responsables d’hépatocarcinomes. Pour les sarcomes de Kaposi, une étude chez 400 patients transplantés rénaux a montré que 28 % des patients avec des anticorps anti-HHV8 lors de la transplantation développaient un sarcome de Kaposi, contre aucun chez les patients séronégatifs (9). La physiopathologie des sarcomes de Kaposi fait intervenir un effet inflammatoire direct viral, un échappement à l’immunosurveillance, la sécrétion de VEGF et une stimulation de l’expression de ses récepteurs (10-12). On a vu que les cancers les plus fréquents étaient les cancers cutanés épithéliaux pour lesquels le rôle viral est moins clair. Ils sont en majorité spinocellulaires, dans 83 % des cas, alors que dans la population générale les basocellulaires représentent 80 % des cas (13). L’inci-
310 Tumeurs malignes rares dence cumulative des cancers cutanés épithéliaux augmente avec la durée du traitement immunosuppresseur, de 7 % à 1 an, 45 % à 11 ans et 70 % à 20 ans (14). L’exposition solaire joue également un grand rôle.
Transplantation chez un patient ayant eu un cancer Après transplantation, il n’est pas rare d’observer une récidive d’un cancer qui était en rémission. Une étude américaine a montré chez 1 297 patients transplantés rénaux, qui avaient un antécédent de cancer, un taux de récidive global de 21 %, 54 % des rechutes survenant dans les 2 années qui suivaient la transplantation, 33 % entre 2 et 5 ans et 13 % au-delà de 5 ans (15). Cependant, une autre étude australienne ne montre que 5 % de récidive (16). Généralement, une période de 2 à 5 ans après le traitement d’un cancer est recommandée avant d’envisager une transplantation. Le risque de transmettre un cancer via le donneur est possible et une étude récente montre une incidence annuelle de moins de 0,2 % (17). Ainsi, en théorie, un patient porteur d’un cancer ne devrait pas être donneur. Cependant, le risque reste faible et, en raison de la pénurie d’organes, des discussions sont possibles. La transmission d’un cancer occulte au receveur est estimée entre 1 et 1,3 % (18).
Prise en charge et choix de l’immunosuppression Risque de cancer lié à l’immunodépression et prévention Devant le risque de cancer augmenté, une approche de prévention est possible après transplantation d’organe. Les patients doivent être informés des dangers de l’exposition solaire, un examen clinique cutané régulier est recommandé. Les rétinoïdes peuvent prévenir les lésions cutanées. En effet, une étude randomisée chez 44 transplantés rénaux a montré que six mois d’acitrétine permettaient une diminution à un taux de 13,4 % de lésions cutanées kératosiques contre 28,2 % dans le groupe placebo (19). Cependant, une autre étude suggère que si les rétinoïdes ont bien un effet protecteur, un rebond est observé à leur arrêt avec au final une augmentation des lésions cancéreuses et kératosiques (20). Aujourd’hui, ils ne peuvent pas être recommandés. Les bénéfices d’un dépistage personnalisé des tumeurs non cutanées sont loin d’être évidents. En effet, pour les cancers du sein, par exemple, la ciclosporine étant responsable de l’apparition de tumeurs mammaires bénignes, les cas de faux négatifs à la mammographie sont aug-
mentés (21). Le mode de diagnostic des cancers chez les transplantés n’est donc pas différent de celui de la population générale. Globalement, la survie des patients transplantés traités pour un cancer est plus faible que dans la population générale, avec une survie à cinq ans (non ajustée) inférieure de 10 % (22). La survie est meilleure pour les syndromes lymphoprolifératifs. Une étude a montré que pour les cancers colorectaux survenant après une transplantation, la survie à cinq ans des stades localisés est de 74 % contre 90 % dans la population générale, et de 20 % contre 65 % pour les stades invasifs (23). De même, pour les cancers du sein de stade III, la survie à cinq ans des femmes transplantées est de 28 % contre 66 % dans la population générale (24).
Arrêt de l’immunosuppression La prise en charge des cancers chez les transplantés est complexe et nécessite un lien étroit entre le cancérologue et le médecin en charge de l’immunosuppression. En effet, la diminution ou la levée de l’immunosuppression qui peut être nécessaire pour restaurer les mécanismes de défense antitumorale peuvent se révéler néfastes pour la fonction et la survie du greffon, les patients étant alors à risque de rejet aigu de l’organe. Si cette levée d’immunosuppression n’est pas possible, ou si elle est insuffisante, le traitement habituel du cancer sera entrepris, avec une surveillance particulière liée justement au déficit immunitaire dans la mesure où les chimiothérapies sont en règle aplasiantes et compliquées d’infections. Le choix de l’immunosuppresseur est crucial pour concilier succès de la transplantation et prévention des cancers. En effet, le type et la durée de l’immunosuppresseur conditionnent le risque de survenue de cancer, mais actuellement les données sont parcellaires en ce qui concerne la durée et la dose optimale des traitements immunosuppresseurs pour assurer un risque minimal de cancer et de rejet d’organe.
Inhibiteurs de la calcineurine Le risque le plus important de survenue de cancer est observé avec les inhibiteurs de la calcineurine, (CNI) représentés par la ciclosporine. Des études ont montré une augmentation du risque par rapport à d’autres immunosuppresseurs, ainsi qu’une corrélation entre la dose de ciclosporine et le risque de survenue d’un cancer (25-28). Il est à noter toutefois qu’avec de plus faibles doses, le nombre de rejets aigus est augmenté. Le rôle de la ciclosporine est lié à l’inhibition des lymphocytes T, mais des études
Tumeurs solides rares et transplantation d’organes 311 in vitro ont montré un rôle oncogène direct en permettant la transition de cellules non invasives vers un phénotype invasif (29). Le tacrolimus, autre CNI, induit également l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs en stimulant la sécrétion de TGF␣. De même, les anticorps antilymphocytaires (OKT3) sont responsables d’une forte augmentation des syndromes lymphoprolifératifs (30).
chez des patients recevant du sirolimus seul après l’arrêt de la ciclosporine, trois mois après la greffe par rapport aux patients qui poursuivent l’association (40). En cas de sarcome de Kaposi chez des patients greffés rénaux, le remplacement de la ciclosporine par du sirolimus permet une rémission clinique et histologique (41).
Azathioprine
Conclusion
L’azathioprine est un antimétabolite, inhibiteur de la synthèse des purines. Elle est aussi associée à une augmentation de l’incidence des cancers. Il est probable que le potentiel oncogénique soit lié à la perturbation des mécanismes de réparation de l’ADN et à l’instabilité des microsatellites induite par le médicament (31). Son arrêt ou sa diminution en cas de cancer peut donc avoir un effet favorable à la fois immunitaire et sur la biologie tumorale. Anecdotiquement, une réponse partielle d’un carcinome de Merkel a été observée après diminution des doses d’azathioprine (32). Au contraire, d’autres antimétabolites semblent protecteur vis-à-vis des tumeurs : le mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteur de la synthèse des guanines, induit un risque relatif de cancer de 0,73 par rapport à l’azathioprine sans compromettre les résultats de la greffe (33). Au-delà de ses effets immunosuppresseurs, le MMF a démontré des effets apoptotiques et antiprolifératifs sur des cellules tumorales hématologiques (34) ou de tumeurs pancréatiques et pulmonaires (35). En cas de tumeur, il est donc intéressant de tenter de modifier l’immunosuppression en faveur d’agents ayant démontré des propriétés antitumorales et pas seulement immunosuppressives.
La survenue de cancer après transplantation est une réalité. Le traitement de ces cancers doit se faire en collaboration entre l’équipe qui suit la transplantation pour décider de la diminution maximale possible de l’immunosuppression sans compromettre le greffon et l’oncologue pour décider à quel moment une attitude attentiste n’est plus possible et le traitement anticancéreux doit être débuté. Lors du traitement, la fragilité de ces patients nécessitera une surveillance particulière.
Inhibiteurs de mTOR Les potentialités les plus intéressantes sont représentées par les inhibiteurs de la transduction du signal développés comme agents immunosuppresseurs. Parmi ceux-ci, la rapamycine a montré son efficacité en inhibant la prolifération des lymphocytes T par blocage de la voie PI3K/AKT en amont de mTOR (36). Cette voie est également essentielle à la biologie des tumeurs (37), d’où son intérêt en traitement immunosuppresseur pour éviter la survenue de cancers. Des études rétrospectives ont montré un taux de cancer à 2,6 ans de 0,6 %, 0,6 % et 1,81 % pour des patients traités respectivement par inhibiteurs de mTOR seuls, en association avec la ciclosporine, ou avec la ciclosporine seule (38, 39). Une étude de registre montre également une nette baisse de l’incidence des cancers à cinq ans
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Chapitre
Cancer et grossesse
17
J. Fayette
Introduction nviron 1 % des femmes atteintes d’un cancer sont enceintes au moment du diagnostic. Le Ecancer survient chez un nombre important de jeunes filles ou de femmes en âge de procréer, pour lesquelles la question d’une grossesse se posera un jour. Ce chapitre se focalisera sur le lien entre grossesse et cancer. La grossesse augmente-t-elle le risque de certains cancers ? Influence-t-elle leur pronostic ? La démarche diagnostique est-elle différente ? En cas de découverte d’un cancer pendant une grossesse, quelle est l’attitude à adopter ? Comment traiter un cancer en préservant la fertilité des filles et des jeunes femmes ? Quels conseils donner pour des grossesses ultérieures après le traitement d’un cancer ?
Grossesse et risque de cancer Une grossesse sur 1 000 survient chez une femme atteinte d’un cancer. Il s’agit surtout des lymphomes, des mélanomes, des cancers du col utérin et du sein. Ces derniers sont hormonodépendants et pourraient être favorisés par les modifications hormonales de la grossesse. Entre 0,2 à 3,8 % des cancers du sein sont associés à une grossesse (1), soit 250 à 300 cas par an en France. Ces cancers surviennent pour 60 % pendant la grossesse (avec une répartition homogène au cours des trois trimestres) et 40 % dans les six premiers mois du post-partum. La grossesse ne modifie pas le diagnostic des mélanomes ou des lymphomes. Elle représente une opportunité de diagnostic pour les cancers du col utérin. En revanche, les modifications physiologiques rendent plus difficile le diagnostic des cancers du sein. Et de ce fait, le risque de faire un diagnostic à un stade avancé est deux fois plus élevé pendant la grossesse (2). Ainsi, l’envahissement ganglionnaire et les métastases sont plus fréquents (3-5).
Les formes inflammatoires sont plus fréquentes, mais probablement surestimées par confusion avec les modifications physiologiques des seins. Au final la mortalité semble augmentée pour les cancers du sein associés à la grossesse avec une survie à 10 ans estimée à 44 % contre 69 % (6-7). Mais, cette augmentation de mortalité est discutée et des études de cas-témoins ne semblent pas vérifier l’augmentation de mortalité par rapport à celle de femmes de même âge. D’ailleurs, si ces cancers sont histologiquement agressifs, avec 80 % de tumeurs n’exprimant pas les récepteurs hormonaux, un taux de surexpression de HER2 augmenté (8), un grade plus élevé, le type histologique ne varie finalement pas par rapport aux cancers du sein survenant en dehors de la grossesse chez des femmes du même âge. Ainsi, plus que la grossesse, c’est leur survenue au jeune âge qui les rend plus agressifs et ils n’apparaissent pas déclenchés par la grossesse elle-même. Il faut rappeler le rôle protecteur des grossesses survenant avant 25 à 30 ans sur la survenue des cancers du sein. Cependant, une première grossesse après 35 ans augmente le risque de cancer du sein dans les suites (9). Les lymphomes semblent plus agressifs en cours de grossesse.
Diagnostic des cancers au cours de grossesse La démarche ne varie pas du fait de la grossesse, mais une attention particulière doit être portée sur l’examen des seins. Les biopsies ne sont en principe pas gênées par la grossesse. Il faut cependant en informer le pathologiste car la grossesse entraîne des modifications mammaires et cervicales qui peuvent mener à des erreurs diagnostiques. En cas de doute, la mammographie, avec protection utérine, est parfaitement réalisable, de même qu’on peut faire l’échographie. Dans la mesure du possible, les examens radiologiques doivent éviter les rayons X ou doivent être faits avec une protec-
314 Tumeurs malignes rares tion utérine. Cependant, l’irradiation fœtale reçue reste modérée et le risque pour la mère à ne pas avoir un examen indiqué est largement supérieur au risque fœtal. Par exemple, l’examen qui expose le plus à l’irradiation, le scanner abdominal, représente 0,02 Gy pour le fœtus, soit 5 fois moins que la dose à partir de laquelle les risques de malformations apparaissent (10).
Attitude thérapeutique en cas de découverte d’un cancer pendant la grossesse La prise en charge est pluridisciplinaire et implique l’oncologue, l’obstétricien et le pédiatre. Il s’agit de répondre à un double objectif : traiter la mère sans retard préjudiciable à son devenir et respecter au maximum le fœtus. La mère doit bien évidemment être impliquée dans les choix. L’idée est de différer autant que possible la prise en charge du cancer, sans risque pour la mère, jusque vers la 34e semaine d’aménorrhée, lorsque le fœtus sera viable et l’accouchement prématuré possible. L’interruption médicale de grossesse n’est plus systématique actuellement. La chirurgie est tout à fait possible pendant la grossesse. Elle s’accompagne d’une hausse du risque de fausses couches pendant le premier trimestre, mais dans les suites, ce risque n’est pas majoré (11). Le dilemme est important pour les cancers du col utérin. Pour des tumeurs localisées, il a été montré qu’un suivi régulier était possible, permettant de différer la chirurgie jusqu’à la viabilité de l’enfant, c’est-à-dire après la 34e semaine. Bien sûr s’il n’était pas possible de différer le traitement, l’interruption de grossesse sera inévitable. La radiothérapie est associée à un très fort risque de malformations et on estime que seules les doses reçues par le fœtus inférieures à 0,1 Gy ne justifient pas d’interrompre la grossesse (12). Les limites de champs doivent être distantes de plus de 30 cm du fœtus pour éviter tout risque. Ainsi les membres, la tête ou le cou peuvent être irradiés sans problème (13). En cas de nécessité d’avoir recours à la chimiothérapie, une interruption de grossesse n’est pas forcément justifiée. Du fait de leur faible poids moléculaire, la majorité des médicaments de chimiothérapie traversent le placenta. Parallèlement, les taux sériques diminuent car le volume de distribution, la clairance rénale et l’oxydation hépatiques sont augmentés. De plus, le liquide amniotique crée un troisième secteur (14). Le premier trimestre, et en particulier la période de l’organogenèse (semaines 2 à 8), est particulièrement à risque de malformations. Les risques de tératogenèse sont cependant plus faibles que craints au vu des études animales. Au premier trimestre, le risque
de malformation est estimé entre 10 et 25 % (1516). Au second et troisième trimestre, il n’y a pas d’effet tératogène mais des retards de croissance in utero (17). Il est nécessaire de différer si possible la chimiothérapie après le premier trimestre. Les alkylants semblent moins tératogènes que les antimétabolites. Dans la mesure où le cerveau poursuit son développement tout le long de la grossesse, des retards psychomoteurs ont été craints, mais le suivi à long terme de ces enfants n’a pas montré de problème particulier (18-19). Le suivi des enfants ne doit pas être différent de celui de ceux nés sans problème. En revanche, en cas d’atteinte métastatique du placenta, qui doit être minutieusement examiné après la grossesse, un suivi tous les six mois pendant deux ans est recommandé. Ce sont les mélanomes qui présentent le plus fort risque d’atteinte placentaire. Dans ce cas, le risque de métastase fœtale est d’environ 20 % (20).
Préservation de la fertilité La chimiothérapie et la radiothérapie sont toxiques pour les gonades. Un cancer entraînera donc des problèmes de fertilité ultérieurement et les jeunes patients seront peut-être confrontés à des difficultés en cas de souhait de grossesse. Chez le garçon, le problème a été résolu plus facilement avec la cryoconservation de sperme. Chez la femme en âge de procréer, la chimiothérapie peut être responsable d’une ménopause précoce. Chez la fillette, il existe aussi une déplétion précoce des ovocytes en lien avec la chimiothérapie et l’apparition d’une ménopause précoce, même si elle sera différée en raison du stock ovocytaire plus important. L’atteinte gonadique varie en fonction des molécules, de la dose et de l’âge. Les follicules peuvent diminuer voire disparaître du fait d’une fibrose ovarienne (21, 22). La maturation folliculaire est altérée, transitoirement avec aménorrhée passagère, ou définitivement. Toutes les molécules sont toxiques, mais en particulier les agents alkylants. En cas de souhait de grossesse, la fertilité s’évalue par dosage de la FSH et de la LH, test de provocation au citrate de clominofène et évaluation échographique (volume ovarien et numération des follicules antraux). Comment préserver au maximum la fertilité chez une femme jeune ou une fillette qui reçoit de la chimiothérapie ? Des études ont montré que le blocage de la gamétogenèse par les agonistes de la GnRH serait intéressant. En effet, une étude a montré une défaillance ovarienne chez 61 % de patientes traitées par chimiothérapie seule contre 6 % en cas de protection par GnRH (23). Mais ces résultats sont controversés. Une contraception
Cancer et grossesse 315 seule n’a aucune efficacité. La perte des ovocytes se fait par apoptose. Des résultats précliniques encourageants ont été observés avec l’utilisation du sphingosine-1 phosphate qui inhibe l’apoptose des cellules somatiques (24). Des techniques de cryobiologie sont également proposées. La méthode la plus efficace est la congélation d’embryon après prélèvement d’ovocyte et fécondation in vitro si la femme dispose d’un conjoint et d’assez de temps dans la gestion de son cancer pour subir une stimulation ovarienne. Une autre technique expérimentale est la conservation d’ovocytes matures. Elle nécessite une stimulation ovarienne mais le nombre de cellules obtenues est faible. De plus la mortalité des ovocytes est élevée à la décongélation, même si les techniques récentes d’injection intra-ovocytaire de spermatozoïdes augmentent le succès de la démarche. Cependant le nombre de grossesses rapportées dans ces conditions est faible (25). Quand le traitement ne peut être retardé ou quand la stimulation œstrogénique est impossible car le cancer est hormonosensible, il est possible de pratiquer la congélation d’ovocytes immatures. Après maturation in vitro, l’ovocyte sera fécondé ou conservé à l’état mature (26). La conservation de tissu gonadique prélevé par cœlioscopie est également proposée. Il pourra ensuite être réimplanté chez la patiente (à l’emplacement de l’ovaire ou dans l’avant-bras) pour pouvoir permettre ensuite de récupérer des ovocytes et permettre une fécondation in vitro. L’irradiation pelvienne est également très toxique et la tolérance diminue avec l’âge, passant de 20 Gy à la naissance à 14 Gy à 30 ans. De plus l’irradiation pelvienne dans l’enfance entraîne des troubles de croissance utérine et toute grossesse ultérieure sera considérée comme à risque.
Conseils pour des grossesses ultérieures après traitement d’un cancer Hormis le cas des cancers du sein, hormonodépendants, il n’y a pas a priori de contre-indication à mener une grossesse après traitement d’un cancer. La recommandation d’un délai de deux ans est plus liée au risque de rechute du cancer dont le traitement serait rendu difficile par une grossesse. Pour le cas particulier des femmes traitées pour cancer du sein, il est important de rassurer les patientes car les études menées ne montrent pas d’augmentation de mortalité en cas de grossesse ultérieure (27, 28). Les femmes sous tamoxifène ne doivent pas être enceintes pendant les cinq ans du traitement. Pendant cette période, l’arrêt du médicament pour débuter une grossesse est donc une situation à risque. On l’a vu, les enfants nés après cancer, ont
un développement normal et ne présentent pas de risque démontré de malformations.
Conclusion La grossesse est une question qui se pose souvent au moment du diagnostic de cancer, soit que la femme soit enceinte, soit qu’elle souhaite le devenir plus tard. Aujourd’hui, l’indication d’interruption de grossesse a diminué, de même que les réticences à autoriser une grossesse après guérison du cancer. Les enjeux actuels sont surtout ceux de la conservation de la fertilité. Si le problème a été assez bien résolu chez l’homme, les techniques chez la femme sont encore imparfaites mais les progrès sont constants et, à terme, grossesse et cancer pourraient ne plus s’opposer.
Lien utile Centre de référence : www.cancer-et-grossesse.creation-website.com
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Partie III
Autres tumeurs rares par site 18.
Système nerveux ......................................................................................................... 319
19.
Tête et cou ................................................................................................................... 363
20.
Thoraciques ..................................................................................................................383
21.
Sein ..............................................................................................................................407
22.
Peau .............................................................................................................................421
23.
Glandes endocrines ......................................................................................................439
24.
Gastro-intestinales .......................................................................................................481
25.
Uro-génitales ................................................................................................................547
26.
Gynécologiques ............................................................................................................585
III
Chapitre
Chordomes
18-1
P. Pommier, Y. Hu, M.-P. Sunyach
Anatomie pathologique es chordomes se développent à partir de résidus de la notocorde qui apparaissent dans la partie Lcentrale de l’embryon et migrent aux extrémités craniales et caudales. Les chordomes peuvent donc se développer partout où ces reliquats existent c’est-à-dire dans les noyaux des disques intervertébraux et dans la moelle osseuse du clivus. La différentiation se fait sous le mode mixte épithélial et mésenchymateux (1). Sur le plan macroscopique, le chordome est une tumeur lobulée, gélatineuse, de consistance molle et friable par endroit. Au contact des tissus mous, les chordomes apparaissent entourés d’une pseudo-capsule fibreuse, mais cette démarcation entre tissus sains et pathologiques n’est pas aussi nette au niveau de l’os. La forme histologique typique est caractérisée par des cordons constitués de cellules physaliphores, présentant un cytoplasme éosinophile et vacuolaire (1). Les articles étudiant le comportement clinique des chordomes décrivent deux types de modes évolutifs. Certains chordomes ont une évolution peu agressive, évoluant lentement sur un mode locorégional, parfois même ne présentant aucun signe d’évolutivité pendant plusieurs années (2). D’autres chordomes récidivent rapidement le long de l’axe spinal avec parfois des métastases (3). Ces différences de comportement clinique peuvent être expliquées par des variantes histologiques. Trois variantes de chordomes sont décrites bien que cette notion ne soit pas admise par tous : les chordomes classiques, les formes chondroïdes (1, 4, 5) et les chordomes dédifférenciés (6). Les chordomes chondroïdes comportent un stroma cartilagineux hyalin et sont d’évolution plus indolente. Le principal diagnostic différentiel est représenté par le chondrosarcome dont l’origine est plus probablement soit les cellules mésenchymateuses soit les résidus embryonnaires de matrice cartilagi-
neuse (7). Les chondrosarcomes sont constitués de cellules de plus petite taille, arrondies, parfois binucléées, mises bout à bout dans un fond myxoïde. Les zones myxoïdes sont associées à des territoires de matrice hyaline cartilagineuse (7). Sur le plan histologique la différence entre chordome (notamment pour les formes chondroïdes) et chondrosarcome n’est pas aisée. Les données fournies par la microscopie électronique et l’immunohistochimie sont souvent indispensables pour faire le diagnostic différentiel. Les chondrosarcomes ayant bien meilleur pronostic, il est donc important de vérifier dans les séries cliniques les modalités du diagnostique histologique (8). La microscopie électronique peut aider en mettant en évidence pour les chordomes chondroïdes des tonofilaments et des desmosomes, absents dans les chondrosarcomes. Sur le plan immunohistochimique, les chordomes (d’origine épithéliale) présentent des immunomarquages positifs pour les marqueurs épithéliaux : cytokératine (CK) ; le marqueur épithélial de membrane (EMA), l’antigène carcino-embryonnaire (ACE), et la 5’Nucléotidase ; ils sont également positifs pour la protéine S100 (PS100) et la vimentine. En revanche, les chondrosarcomes présentent des immunomarquages positifs pour la protéine PS100, la vimentine mais sont CK, EMA, 5’Nucléotidase négatif. Les deux contingents des chordomes chondroïdes expriment aussi le même immunophénotype que les chordomes typiques c’est-à-dire CK, EMA, PS100, 5’Nucléotidase, ACE et vimentine. Ces données confirment la parenté de ce variant avec le chordome classique. Sur le plan cytogénétique, de nombreuses aberrations ont été décrites. La plupart de ces aberrations ont été décrites sur des tumeurs récidivantes, il n’est pas clair que ce soit lié à la tumeur ou aux traitement par radiothérapie (9-11). Différents gênes (CASP9 ; EPH2A DVL1) semblent jouer un rôle suppresseur dans l’apparition et le développement des chordomes (12).
322 Tumeurs malignes rares
Épidémiologie, histoire naturelle Les chordomes ont été décrits pour la première fois par Luskha en 1856. Le chordome est une tumeur osseuse très rare intéressant avant tout la région sacro-coccygienne et le clivus. Il représente 1 à 4 % de toutes les tumeurs osseuses et moins de 0,1 nouveau cas pour 100 000 par an aux États-Unis, ce qui correspond à 300 personnes atteintes par an aux États-Unis (13). Le SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) a publié des résultats provenant de 9 registres du cancer nord-américains de 1973 à 1995. Au total, cette série porte sur 400 cas. Dans cette série qui est la plus importante publiée, les chordomes sont plus fréquents chez l’homme que chez la femme avec une incidence respective de 0,1et 0,06 cas pour 100 000 habitants. Cette différence n’est cependant pas retrouvée par tous les auteurs. Dans la série du SEER, les chordomes sont rares chez les Noirs américains. L’age médian lors de la présentation est de 60 ans mais des cas pédiatriques ont été décrits en particulier au niveau de la base du crâne ou le diagnostic est souvent porté plus précocement (13). Les chordomes sont généralement d’évolution uniquement locale et lente. Des évolutions métastatiques ont cependant été décrites, avec alors un pronostic vital médiocre (4). Dans la série du SEER, la survie globale à 5 et 10 ans est de 67,6 et 39,9 %. Les progrès de la chirurgie et surtout de la radiothérapie ont permis d’améliorer les taux de contrôle sur des séries récentes (13) (cf. infra).
Présentation clinique et moyens du diagnostic Les symptômes sont souvent tardifs et d’évolution lente. Ils sont variables en fonction de la localisation (i.e. névralgies faciales ; déficit des paires crâniennes en particulier oculomotrice pour les atteintes de la base du crâne, troubles sphinctériens pour les localisations sacrées). Sur le plan radiologique, le scanner montre une tumeur à point de départ médian, (contrairement aux chondrosarcomes qui sont plus latéralisés) ostéolytique de façon extensive, comportant parfois des calcifications provenant de la destruction osseuse. Ces tumeurs s’accompagnant la plupart du temps d’une invasion des tissus mous sous forme de masses hyperdenses se rehaussant après injection de produits de contraste. L’IRM est l’examen de choix pour étudier les extensions tumorales. Sur les images pondérées en T1, il s’agit de lésions apparaissant en signal hypointense ou intermédiaire. Sur les séquences T2, la plupart des chordomes sont hyperintenses. L’aspect multilobulé en séquences T2 (lobules hyperintenses séparés par des septa hypo-intenses) est
un élément en faveur du diagnostic de chordome. Après injection de gadolinium, la plupart des chordomes se rehaussent de façon modérée, souvent hétérogène. L’artériographie peut être intéressante dans le cas d’une atteinte de l’artère carotide interne ou vertébrale dans le cadre du bilan préthérapeutique. Pendant l’artériographie, il conviendra d’évaluer l’existence d’un réseau collatéral si un sacrifice de l’artère carotide interne est nécessaire pour permettre une exérèse chirurgicale.
Prise en charge thérapeutique Introduction Le traitement des chordomes repose sur la chirurgie et la radiothérapie. Les thérapeutiques médicales (chimiothérapie et thérapie ciblées) n’ont pas fait la preuve de leur efficacité et sont en cours d’évaluation. La stratégie thérapeutique optimale des chordomes reste toujours discutée compte tenu d’une part du caractère habituellement très lentement évolutif de ce cancer et d’autre part du risque souvent majeur d’effets secondaires sévères induits par la chirurgie et/ou la radiothérapie. Par ailleurs, du fait notamment de leur faible incidence, la plupart des données thérapeutiques des chordomes sont issues d’analyses rétrospectives. Le principal enseignement issu des séries chirurgicales est d’insister sur l’importance de la qualité de l’exérèse pour le contrôle local et la survie, en cas de chirurgie exclusive. Cependant, quelle que soit la localisation, une exérèse complète reste souvent impossible (14). L’intérêt d’une radiothérapie adjuvante est généralement admis en cas de résection insuffisante (marginale ou intralésionnelle) du fait d’un taux très élevé de récidive locale et pour certaines localisations de la fréquente association de celle-ci à la survenue de métastases. Le rôle de la radiothérapie n’a pas été exploré en cas de résection considérée comme macroscopiquement et microscopiquement complète. Le principal enseignement issu des séries de radiothérapie est le caractère radiorésistant des chordomes. Les séries de radiothérapie par photons, y compris de radiothérapie conformationnelle (15) délivrant des doses inférieures à 60 Gy, rapportent des taux de contrôle local et de survie très inférieurs aux données des séries d’irradiation à dose élevée par protons. La dose « optimale » n’est cependant pas établie. Une difficulté majeure pour la réalisation de fortes doses d’irradiation est la proximité des organes à
Système nerveux – Chordomes 323 risques plus radiosensibles que la tumeur, amenant dans de nombreuses situations à limiter la dose prescrite, où à dégrader « volontairement » l’homogénéité de la dose délivrée à la tumeur. Du fait des propriétés physiques leur conférant une précision balistique nettement supérieure à celle des photons, la protonthérapie est devenue la technique d’irradiation de référence des chordomes, quelle que soit leur localisation (fig. 1). Lorsqu’une irradiation de qualité n’est pas possible du fait de « marges » insuffisantes entre la tumeur et un organe à risque radiosensible majeur (par exemple le chiasma, le tronc cérébral, la moelle épinière…), une chirurgie de « réduction tumorale » doit être indiquée lorsqu’elle est possible (16). Des particules de « haut TEL » (transfert d’énergie linéique) ont été utilisées pour tenter de vaincre la radiorésistance de ces tumeurs. Historiquement, les neutrons ont été les premiers à être utilisés pour les chordomes du sacrum, mais leurs mauvaises propriétés balistiques (proches de celles des photons) ont limité leur utilisation. Plus récemment a été développée dans cette indication la radiothérapie par ions carbone, caractérisés par des propriétés balistiques similaires à celles des protons, et des propriétés biologiques similaires à celles des neutrons, permettant ainsi de traiter les localisations profondes des chordomes (fig. 1). Les résultats des thérapeutiques sont analysés plus en détails ci-après selon la localisation du chordome.
Chordomes sacrococcygiens Les circonstances amenant au diagnostic sont le plus souvent le développement d’une tuméfaction douloureuse, plus rarement l’apparition de douleurs radiculaires ou de troubles sphinctériens. La durée moyenne des symptômes avant le diagnostic est d’environ deux ans, et il s’agit le plus souvent de cancers localement avancés (taille moyenne de près de 10 cm et volume moyen supérieur à 200 cc) (17, 18).
Séries chirurgicales Le tableau I présente les principales séries rétrospectives « chirurgicales » des chordomes sacrés. Le taux de résection considérée comme « large » (R0) est variable selon les séries (38 % à 59 %, voire 91 % dans une petite série), reflétant probablement les critères d’opérabilité retenus par les auteurs. Les complications sévères sont fréquentes, et fonction de la localisation du chordome sacré et du caractère uniou bilatéral de la résection (19-21). Quelques décès toxiques ont été rapportés. La résection des deux racines voire d’une seule racine sacrée en S2 entraîne constamment une incontinence urinaire et fécale. Les résections radiculaires de S1 et S2 entraînent des troubles moteurs de sévérité variable. En cas de section bilatérale de S3 à S5, les fonctions intestinales et vésicales se normalisent respectivement dans 40 % et 25 % des cas (22). La conservation d’une racine S3 permet de garder un contrôle sphinctérien satisfai-
Fig. 1 – Comparaison des propriétés physiques et bilogiques des photons (X), protons et ions carbone. (Courbe de rendement en profondeur).
324 Tumeurs malignes rares sant dans 67 % et 60 %, respectivement pour l’intestin et la vessie. La conservation des deux racines S3 permet de récupérer une fonction anale et vésicale dans 100 % et 69 % des cas (23). Des complications hémorragiques ainsi que des complications infectieuses ou œdémateuses sont également fréquentes et peuvent entraîner secondairement des atteintes neurologiques (24). Des cas de fractures possiblement favorisées par une radiothérapie associée ont également été rapportés. Les sites de récidives sont essentiellement les organes de voisinage et plus particulièrement le rectum et la région péri-anale. Le principal facteur pronostique de récidive locale en cas de chirurgie exclusive est bien sûr la qualité de la résection, avec cependant dans ce cas des taux de récidive qui restent élevés dans certaines séries (17 et 54 % respectivement dans la série de Bergh et al. et de Baratti et al. (17, 25). La radiothérapie adjuvante en cas de marge positive permet d’obtenir dans la série de Baratti et al. des résultats similaires à ceux d’une résection complète avec, dans ce sous-groupe de patient, un temps médian sans progression prolongée. Le taux de survenue de métastases est élevé, autours de 30 %, avec essentiellement une évolution métastatique pulmonaire (17, 18, 25). La présence de nécrose tumorale (17) et l’âge (26) pourraient être des facteurs pronostiques de survie sans récidive et de survie globale.
Séries de radiothérapie La localisation sacrée des chordomes a fait l’objet de traitements par neutrons, protons et ions carbone avec, comme pour les séries chirurgicales, des effectifs limités (tableau II). Un faible taux de toxicité tardive est rapporté pour la série de neutrons avec un taux de contrôle local levé pour les patients traités à dose « curative » (27). Avec un recul de 80 mois, un taux de contrôle local et de survie global à 5 ans de respectivement 89 et 86 % a été rapporté dans la série de radiothérapie par ions carbone du NIRS (23). Un rapport récent (NIRS – MD Anderson symposium on clinical issues for particle therapy, 2008) a rapporté un taux de contrôle local et de survie globale de respectivement de 89 et 62 % à 7 ans pour une série de 103 patients porteurs de chordome du rachis et du sacrum traités par ions carbone entre 1996 et 2007. L’expérience d’une chirurgie non mutilante associée à une radiothérapie à forte dose est illustrée par l’expérience de Parck et al. (24). Quatorze patients pris en charge pour une tumeur non récidivante ont été traités par chirurgie suivie par une irradiation en proton. Les doses d’irradiation étaient de 71 Gy. Avec une médiane de suivi de 104 mois (30-204), la survie sans récidive à 5 et 10 ans est de 93 %. Dans cette série, la situation de récidive tumorale lors de la prise en charge était un facteur de mauvais pronostic.
Colonne mobile Les possibilités d’exérèse complètes restent limitées du fait de cette localisation, avec un risque de complications sévères. Comme pour les autres localisations, le caractère « total » de l’exérèse est un facteur pronostique majeur de contrôle local, en cas de chirurgie seule ou associée à une radiothérapie à dose conventionnelle. Pour des patients inopérables ou en résection incomplète, la radiothérapie à dose conventionnelle est inefficace. Les séries de protonthérapie rapportent des taux élevés de contrôle local. Les données restent cependant trop limitées pour préciser la place respective de la radiothérapie et de la chirurgie extensive.
Chirurgie
Au niveau des vertèbres dorsales et cervicales, des techniques chirurgicales extensives permettant une résection en bloc apparaissent dans l’expérience de chirurgie de chordomes cervicaux comme un facteur de pronostic majeur de contrôle local (20, 28). Dans l’étude de Carpentier et al. la survie sans récidive est de 70 % à 5 ans (mais seulement 35 % à 10 ans) pour les 22 patients ayant bénéficié de ces techniques. De même, dans l’étude de Boriani et al., 12 des 18 patients ayant bénéficié d’une chirurgie en bloc sans radiothérapie sont vivants non évolutifs à 8 ans. Les 6 patients restants ont récidivé, tous avaient des marges contaminées (29). À noter également un risque de toxicité sévère (4 décès postopératoires dans cette expérience).
Radiothérapie
La proximité de la moelle épinière rend difficile la réalisation de doses élevées dans cette localisation. Dans la série de Boriani et al., tous les patients traités par radiothérapie conventionnelle (avec des doses de 40 à 44 Gy), exclusive ou après exérèse macroscopiquement incomplète, ont récidivé dans les deux ans. Des données similaires ont été rapportées par d’autres équipes (28, 30). Les propriétés balistiques des protons paraissent particulièrement intéressantes dans cette situation. Après la réalisation d’une phase I mettant en évidence un effet dose sur le taux de contrôle local, l’équipe du Massachusetts General Hospital (Boston, USA) a publié les résultats d’une phase II incluant des patients porteurs d’une tumeur paraspinale et spinale (50 patients dont 29 chordomes), avec des résultats préliminaires très intéressants (78 % de contrôle local à 5 ans) (31). Des résultats équivalents par protons ont été obtenus par l’équipe du PSI (Suisse) pour une série de 26 patients (32). Des toxicités sévères (grade 3) ont été rapportées dans 3 à 28 % des cas.
Osaka, 2006
39 pts sacrum : 30 rachis : 9 (cervical = 5 ; lombaire : 3)
Bergh, 2000
1983-2003 « chordomes de bas grade »
12 pts sacrum
1963-1998 - réc > RTE: 2 (1)
28 pts sacrum 1977 – 2000 1re intention : 23 récidive : 5 pts
Baratti, 2003
Pts
Brèche méningée : 1 Tox. cutanée sévère (chir) : 5 Abcès profonds : 2 Fracture S1 : 2 (1 avec RTE) Neuro : 1 pt Décès : 2
5,7 ans [ND]
Marges : - saine : 11 - R2 :1
Chordome cervical : 3/5 = parésie pharyngée 1 DC ; SNG (6 mois) ; paralysis CV + sd Horner (1) Chordome lombaire : paraparésie (1 pt) ; paraplégie (1 pt) Chordome sacré : - fracture: 6 pts (3 avec RT adj.) - fonction rectale : colostomie : 11 ; Déficit majeur : 10 - fonction urinaire : SAD : 12 - déficit moteur: monoparésie: 1
8 ans [0,1– 23]
39 pts (sacrum : 30) - R0 : 23 (21) - R1 : 6 (4) - R2 : 10 (5) Résection rectale : 9 pts
Adjuvante (résection R2) : 5 pts (ch. sacré : 4 pts)
1 pt (R2) : 70 Gy
- Rétention urinaire : aiguë : 10 pts ; tardif : 4 pts (résection bilat de S1 ou S2 : 3 pts) - Incontinence fécale : 17 pts - Colostomie définitive: 3 pts - Toxicité cutanée : 15 pts (sévère : 13 pts) - Décès = 1 pt
Toxicités
5,9 ans [1,2-16]
Suivi médian
28 pts Marges : - Saines : 11 - Marginales : 13 - Intr-tumorales : 4 pts
Chirurgie
Adjuvante: 10 pts (si chirurgie R1 ou R2) 50 à 60 Gy
RTE
Tableau I – Chordomes du sacrum et du rachis: principales séries chirurgicales.
(10 pts évaluables) Survie sans récidive - 5 ans : 100 % - 10 ans : 66,7 % Survie globale - 5 ans : 83 % - 10 ans : 56 %
Récidives : Chordome sacré : 18/30 Chordome rachis : 5/9 locale Chordome sacré : 12/30 (40 %) Chordome rachis : 5/9 (55 %) Intervalle médian : 6 ans métastatses Chordome sacré : 9/30 (30 %) Chordome rachis : 2/9 (22 %) Intervalle médian : 6 ans Survie globale à 10 ans : 64 %
Récidive locale : 17/28 pts Intervalle médian : 35 mois [3 – 168] Métastases : 7 pts Survie sans récidive : 5ans: 61 % ; 10 ans : 24 % Survie globale 5 ans : 88 % ; 10 ans : 49 % Survie médiane : 71 mois (pts en récidive locale : 27 mois)
Contrôle local ; Survie
Système nerveux – Chordomes 325
RTE : radiothérapie externe ; Pts : patients ; GyE : dose exprimée en Gy « équivalent photons » ; X : photons (rayons X).
ND
Chirurgie seule : 18 pts
RTE « seule »: 10 pts RTE adjuvante : - Chir limitée, R2 : 16 pts - Chir extensive R1-R2 : 8 pts Dose: 40 – 44 Gy
52 pts rachis Rétrospective : 1954 -1991 (15 pts) Prospective : 1991-2002 (37 pts) (Récidive : 13 pts)
4 décès postopératoire sphincter ; neuro : ND
Trachéostomie transitoire : 4 pts Défivit du XII : 8 pts Déficit du XI : 1 pt
4 ans [1 - 11]
Chirurgie : - extensive : 22 pts (A) - limitée : 14 pts (B)
RT adjuvante : 32 pts (Protons : 10 pts)
36 pts rachis cervical 19989 - 2000 Grpe A : 1re intention : 22 pts Grpe B : récidive : 14 pts
Toxicité sphinctérienne : 15/16 Tox neuro : 13/16
5,5 ans [1,2 - 14]
Carpentier 2002
R0 : 13 (marginal : 7 pts) R1 : 3 pts
RT adjuvante : 7 pts dose moy ; 59 Gy
16 pts sacrum S1-S2 1985-2001
Cutané (chir) : 17 pts Fracture : 3 pts (RT : 2 pts) Colostomie : 3 pts Fuite LCR : 1
7.8 ans [2,1 ;23]
Hulen 2006
Marges : - saine : 21 - marginales ou intratumorales : 30
RT adjuvante : 7 pts (R1-2) 47 Gy (15 – 60)
Toxicités
Suivi médian
51 pts sacrum 1980-2001
Chirurgie
RTE
Fusch 2005
Pts
Récidive locale : 32/48 - RTE seule : 100 % - chir R2 : 100 % Métastases : 5 pts Survie globale : ND
Survie sans récidive : Grpe A : 5 ans : 70 % ; 10 ans : 35 % Grpe B : 0 % à 3 ans Métastases : 8 pts (sous-cutanées : 7) Survie globale : Grpe A : 5 ans : 80 % ; 10 ans : 65 % Grpe B : 5A : 50 % ; 10A : 0 %
Récidive locale : 12/16 (délai moy : 29 mois) Métas : 6 pts (délai moy : 55 mois) 5 décès (médiane 31 mois)
Rec locale : 23 pts (44 %) R0 : 1/21; R1-2 : 22/31 Survie sans récidive 5 ans : 59 %; 10 ans : 46 % Métastases : 16 pts (poumon) Survie sans métastases : 5 ans: 63 %; 10 ans : 46 % Survie globale 5 ans : 74 % ; 10 ans : 52 % (40 % vs 73 % avec et sans réc. locale)
Contrôle local ; Survie
326 Tumeurs malignes rares
Survie sans récidive locale
5 ans : 80 % ; 10 ans : 33 %
Survie globale
[1-172]
Chordome 5 ans : 69 % ; 10 ans : 48 %
dose totale 66-83 CGE
Myélopathie : 3,9 %
5 ans : 93 vs 67 % ; 10 ans : 93 vs 44 %
Statut chir : ND
rachis cervical
MGH
36 mois
5 ans : 83 % ; 10 ans : 63 %
– 77 GyE)
X (20 %)+ Protons (80 %):
Survie globale
- RTE seule : 6 pts X (60 ; 62 Gy) ou X+P (73
« 1re intention » vs « récidive »
« 1re intention » vs « récidive » : CL 5 ans : 91 vs 57 %
R1 : 16 ; R0 : 5)
5 ans : 61 % ; 10 ans : 49 %
Survie sans récidive :
5 ans : 72 % ; 10 ans : 58 %,
Contrôle local :
Survie globale à 5 ans : 86 %
Contrôle local à 5 ans : 89 %
Survie globale à 4 ans : 54 %
(8 pts à doses curative : contrôle local : 7/8)
Contrôle local à 4 ans : 61 %
Contrôle local
1975-1998
102 pts (85 chordome)
Neuro: 3 pts (chir + RT)
(14: 1re intention ; 7 : récidive
Munzenrider 1999
vessie : 5 pts (chir + RT)
X ou P : > 59 GyE
(1982 – 2002)
Troubles sphinctériens
sacrum
rectum : 10 pts (9: chir + RT)
- Chirurgie + RTE : 21 pts
27 pts ND
Déficit neurologique : 6 pts.
Toxicité digestive : 1 pt
(MGH)
X + Protons
(9-87)
ions carbone : 52,8 à 73,6 GyE
Toxicité cutanée Grade 4 : 2 pts
Diarrhée : 3 pts
Toxicité cutanée : 2 pts
Pas de complications de Grade 3-4
Toxicité
Park, 2006
1re intention : 30 ; récidive : 8 pts
Phase I/II + Phase II
inopérables
(1996-2003)
sacrum
NIRS
80 mois
ND
Suivi médian
RTE seule :
X : 40 Gy + N : 15-25 GyE
- « palliatif »: 5 ; « curatif »: 8
38 pts
- T > 10 cm : X + N
- inopérables. (situation de récidive : 92 %)
Imai 2009
- T < 10 cm (42 %): Ne 17,6 Gy (10 Gy : 2 pts)
sacrum
Neutrons
13 pts
Radiothérapie
CH Orléans
Patients
Breteau 1998
Auteur année
Tableau II – Chordome sacré et rachidiens: série de radiothérapie par protons, neutrons et ions carbone.
Système nerveux – Chordomes 327
35 mois
Sphincter : 0
subcutanée)
Sacro-coccygien : 7 pts
RTE : radiothérapie externe Pts : patients GyE : dose exprimée en Gy « équivalent photons » X : photons (rayons X)
R0-R1: 18 pts ; R2 : 8 pts
(ostéonécrose, nécrose
Neurologique : 1 Grade 3 : 2 pts
(13-73)
Rachis thorax-lombaire: 10 pts
Dose : 72 GyE [59,4 ; 74,4]
Cervical : 9 pts
1999-2003
(PSI)
RTE adjuvante : 12 pts : Protonthérapie
Survie globale à 3 ans : 84 %
Survie sans récidive à 3 ans : 77 %
Contrôle local à 3 ans : 86 %
(NB : tous avec implants de titane)
Survie globale à 5 ans : 87 % Récidive locale : 5 pts
R0 : 0/8 ; R1-R2 : 8/29
50 %
26 pts
Selon qualité résection :
Rutz 2007
« récidive » : 3/6 réc.
Chir R0 : 16 % ; R1 : 34 % ; R2 ou biopsie :
« 1re intention » : 0 récidive
–-10 Gy)
Sacrum : 26 pts
1re intention : 36 pts ; réc.: 14 pts
Chordomes :
5 ans : 78 %
Contrôle local :
Contrôle local
- curiethérapie peropératoire (3 pts) (7,5
dysérection ; rectorragie ; fracture)
Grade 3 : 28 % (neuropathie ;
Toxicité
Rachis thorax-lombaire: 24 pts
R0 ou R1: 70,2 GyE
48 mois
Suivi médian
9 récidives locales (3 chordomes)
1997 – 2005
(MGH)
- X + Protons
Radiothérapie
R2: 77,4 Gy
50 pts (chordomes : 29 pts)
Patients
DeLanney, 2008
Auteur année
328 Tumeurs malignes rares
Système nerveux – Chordomes 329
Chordomes de la base du crâne La localisation la plus fréquente des chordomes au niveau de la base du crâne est le clivus. L’extension se fait alors en direction des sinus caverneux et de la selle turcique et en arrière vers l’angle ponto-cérébelleux et le tronc cérébral. Cette localisation et ces extensions expliquent les limites thérapeutiques. Une résection chirurgicale totale (absence de résidu évident sur une IRM postopératoire) est difficile à obtenir y compris par les meilleures équipes chirurgicales (tableau III-1). Une part importante des échecs de la radiothérapie est liée à l’impossibilité de délivrer des doses élevées de façon homogène sur l’ensemble du volume tumoral, lié à la proximité de certains organes à risques (en particulier le tronc cérébral et les voies optiques). La stratégie thérapeutique actuellement proposée reste basée sur une approche chirurgicale première, en tenant compte de la possibilité ou non d’une résection macroscopiquement complète de la tumeur et du risque de toxicité sévère. En cas de résection complète, une surveillance est habituellement proposée. Cependant, même dans cette situation, le risque de récidive locale reste élevé (16 à 60 %) (5, 9) posant la question de l’intérêt d’une radiothérapie adjuvante pour les patients ayant une résection considérée comme R0 ou R1, d’autant que la situation de récidive semble diminuer les chances de succès thérapeutiques, et/ou augmenter les risques de toxicité sévère, en particulier pour la chirurgie (5, 33). Du fait de la proximité d’organes à risque très radiosensibles, et de la nécessité d’utiliser des doses élevées d’irradiation, la radiothérapie par protons et plus récemment la radiothérapie par ions carbone ont toute leur place dans cette indication. Même en cas de résection incomplète ou en l’absence de résection chirurgicale, des taux de contrôle local élevé ont alors été rapportés. Outre le niveau de dose (34), le facteur pronostique principal de contrôle local reste conditionné par la possibilité de réaliser des fortes doses sur l’ensemble de la tumeur. Une chirurgie partielle de réduction tumorale peut donc être indiquée si elle permet d’obtenir une marge minimale de 3 mm (pour les protons et ions carbone) entre la tumeur et les organes à risques majeurs (tronc cérébral ; chiasma…).
Séries chirurgicales
Le traitement chirurgical des chordomes de la base du crâne reste un défi pour les neurochirurgiens, même avec le développement de la microchirurgie. Une exérèse macroscopiquement complète est obtenue dans 45 à 72 % (5, 9, 33°. Cependant, même dans ce cas, le taux de rechute local reste élevé (16 à 49 % dans des séries chirurgicales sélectionnées). Un facteur pronostique d’échec local postopératoire est la réalisation d’une chirurgie antérieure (5, 33).
Les complications chirurgicales sont fréquentes et sévères : décès (1 à 5 cas selon les séries) ; brèches méningées avec fuites de LCR (8 à 30 %) et une atteinte des paires crâniennes plus ou moins sévères et réversibles (4 à 80 %) (5, 9, 33). Ces risques sont majorés par un antécédent de chirurgie ou de radiothérapie externe.
Séries de radiothérapie
On ne dispose pas dans la littérature d’étude randomisée comparant les différentes modalités de radiothérapie, notamment la radiothérapie par photons et par protons. Dans la série de Colli et al., la survie sans récidive à quatre ans était de 91 % avec les protons contre seulement 19 % avec une technique conventionnelle en photons (9). Les données les plus importantes de la protonthérapie proviennent de la série du Massachusetts General Hospital (MGH) (Boston) (290 pts); du Centre de protonthérapie d’Orsay (Paris) (100 pts); du Loma Linda University Medical Center (Californie, USA) (58 pts), et plus récemment de l’expérience de Tsukuba (Japon) et du Paul Sherrer Institut (Villigen, Suisse) (16, 35-37). Des doses allant de 67 à 74 Gy ont été réalisées avec une irradiation exclusivement protons ou comportant une part variable (20 à 67 %) de photons. Seule la série du MGH rapporte des résultats de contrôle local à dix ans (54 %) (37). Les résultats de contrôle local à 4-5 ans sont assez hétérogènes, allant de 46 à 72 %, reflétant probablement des situations tumorales différentes (16, 35-37). Le facteur pronostique majeur de contrôle local est la possibilité d’irradier l’ensemble du volume tumoral macroscopique à dose élevée. Dans l’étude de Noël et al. (16), les deux seuls facteurs prédictifs de contrôle local en analyse multivariée étaient (1) la possibilité de délivrer une dose minimale de 56 GyE à l’ensemble de la tumeur macroscopique (GTV) et (2) de délivrer au moins 95 % de la dose prescrite à au moins 95 % du GTV. La survie sans récidive à quatre ans était alors de 68 % avec 0 ou un facteur de mauvais pronostic versus 34 % avec ces deux facteurs pronostiques. La proximité du tronc cérébral était le facteur pronostique majeur dans l’étude de Hug et al. (Survie sans récidive locale de 53 % versus 94 % respectivement avec et sans atteinte du tronc cérébral par la tumeur) (35). Au sein d’un sous-groupe de 26 récidives pour lesquelles l’analyse comparative des données de la dosimétrie et du site de récidive était disponible, Munzenrider et al. rapporte que 15 des récidives étaient liées à un déficit de dose lié aux contraintes induites par les organes à risque (37). Cependant, le site de récidive reste souvent localisé dans le volume traité à forte dose (> 67 Gy) (c’est-à-dire 4 des 8 récidives dans l’expérience de Loma Linda ; 6/26 récidives
63 pts 1990 - 2000 - chordomes : 53 pts (atcd : chirurgie : 19 pts ; RTE : 5 pts) - chondrosarcomes : 10
64 pts 1993 – 2000 Chordomes : 42 pts Chondrosarcomes : 22 pts Tt antérieur : chir : 31 pts ; RTE : 15 pts
Colli 2001
Sekhar 2001
RTE adjuvante : si résection incomplète
Chordomes RTE adjuvante : 36 pts protons (60-77 Gy) : 25 pts ; Photons (45 – 55 Gy) : 10 pts)
60 pts RTE ajuvante si R2 : 20 % - Chordomes : 46 pts (atcd de RTE : 10 pts) Protons (50-75 Gy) : 6 pts ; X (59- chondrosarcome : 14 pts 60 Gy): 5 pts ; RTS (20Gy) : 1 - 30/60 pts : antérieurement traités)
Gay 1995
Chirurgie
Résection : chordomes - totale: 59 % - subtotale : 36 % - partielle : 14 %
chordomes Décès post-op: 5 pts Brèche méningée: 11 pts Nerfs crâniens : 14 pts Fact de risque : atcd de chirurgie et de RTE
Post-op (63 pts) Tox immédiate : Décès : 1 pt Brèche méningée : 5 pts Nerfs crâniens : 22 pts Hydrocéphalie : 3 pts Tox. Neuro tardive : 28,6% Tox radiothérapie : Nécrose cérébrale : 3 pts
Chordomes : Chordomes : Résection : 46 mois [1 – 150] - totale : 45 % - subtotale (> 90 %) : 28 % - partielle (< 90 %) : 26 %
Complications post-op : Décès : 2 pts Paralysie N. crânien : 3 pts Autres (thrombose ; infection ;…) : 7
Toxicité
Décès post-op : 3 pts Brèche méningée : 18 pts Nerfs crâniens : 48 pts
96 mois (1-198)
Suivi médian
3,9 ans Résection : [1-11 ans] - Totale : 67 % - subtotale (> 90 %) : 23 % - partielle (< 90 %) : 10 %
- RTE ajuvante (P ou X ou RTS) si R0-R1 : 72 % (53 pts) R2. (Nbre : ?) R2 : 28 % (21 pts) - RTE rattrapage (+/– chir) : 25 des 26 pts en réc. locale
Radiothérapie
74 pts 1988-2004 1re intention : 47 pts; récidive: 27 pts (atcd de chirurgie ou de RTE)
Patients
Tzortzidis 2006
Auteur année
Tableau III-1 – Séries chirurgicales
Tableau III – Chordome de la base du crâne. Séries chirurgicales.
Récidive locale pts R0-R1 : 26/ 53 ; (pts R2 : 18/21) Survie sans récidive à 5 ans : 41 % (1re int. : 47 % vs réc. : 39 %) à 10 ans : 31 % (1re int. : 42 % ; réc. : 26 %) Décès 13/74 (1re intention : 4/47 ; réc : 9/27) Récidive locale : 6/42 chordoma (14 %) Survie sans récidive (chordoma) 65 % à 5 ans (Si récidive 26 % à 3 ans ; 0 % à 5 ans) facteurs prn (60 pts) : sexe (femme) ; atcd de RTE et/ou de chirurgie ; qualité de la résection (SSR 5 ans : 84 (totale) vs 64 %) Décès par cancer : 5 pts Chordomes : Survie sans récidive à 5 ans : chordomes typiques : 52 % chondroïde : 50 % - selon qualité de la résection : totale 60 %; subtotale 66 % ; partielle 23 % - Selon modalité de RTE : SSR à 4 ans Protons : 91 % ; Photons : 19 % Pas de RT adj : 38 % ; atcd de RTE : 0 % NB : caryotype = fact prn Survie globale à 5 ans : chordomes typiques : 86 % chondroïde : 88 % ND
Contrôle local ; Survie sans récidive ; Survie Globale
330 Tumeurs malignes rares
29 pts Chordomes : 18 pts 1998- 2003 1re intention : 13 pts ; réc.: 16 (pas d’atcd de RTE)
13 pts 1989-2000 inopérables
Weber 2005 (PSI)
Igaki 2004 (Tsukuba)
Proton (+photon) : Median dose totale 72.0 Gy (63.0-95.0)
69.3 mois (15123)
29 mois (6–68)
33 mois (7-75)
71.9 GyE [66,6-79,2] P seul : 30 pts ; P+X: 3 pts
58 pts chordomes : 33 pts 1992-1998 1re intention : 21 pts ; réc. : 12 pts R2 ou non opérés : 32 pts
Hug 1999 LLUMC
- Chirurgie : R2 : 12 (chordome : 9/18 pts) Totale : 1 pt - Protons (spot scanning) 74 GyE
31 mois (0-87)
Photons (X)+Protons (P) 67 Gy (60 – 71 Gy) X : 45 Gy ; P : 22 GyE
100 pts 1993- 2002 1re intention : 70 pts ; réc. : 30 pts R0: 16 pts R1-2 : 75 pts Biopsie : 9 pts
Suivi médian 41 mois (1-254)
Noël 2005 (ICPO)
Traitement
Statut chir : ND dose totale 66-83 GyE X (20 %) + P (80 %)
Patients
290 pts 1975-1998
Auteur année Munzenrider 1999 MGH
Tableau III-2 – Séries de radiothérapie
Nécrose cérébrale Grade 4 : 1 pt (décès) Ulcération muqueuse: 1 pt
Ensemble (29 pts) : Insuffisance pituitaire: 4 pts
Hypo-acousie : 2 pts Cécité : 1pt Hypopituitarisme : 4 pts Épilepsie : 1 pt Rx nécrose temporale asymptomatique : 1 pt
Complication tronc cérébral : - 5 ans : 92 % ; 10 ans : 87 % - 3 décès Radionécrose lobe temporal : 13 % à 5 ans Neuropathie optique : 4,4 % - visuelle : 8 pts (sévère : 2 pts ; cécité : 1 pt, diabétique) - neuro-psychique : 11 pts (dépression : 3 ; trouble de mémoire : 3 ; somnolence : 1) - hypoacousie : 21 pts ; - hypopituitarisme : 16 pts (traitement : 9 pts)
Toxicité tardive
Contrôle local Récidive locale : 6/13 pts (marginales : 4 pts ; regional N : 1 pt ; dans GTV : 1 pt) Contrôle local à 3 ans : 67,1 % Contrôle local à 5 ans : 46,0 % Survie globale 3 ans : 85 % ; 5 ans : 67 %
Survie sans récidive locale à 5 ans : 73 % à 10 ans : 54 % (H : 65 % ; F : 42 %) Survie globale à 5 ans: 80 % ; à 10 ans : 54 % Contrôle local Réc. locale : 28 pts CL à 4 ans : 53,8 % 2 Fact prn (analyse MV) : < 95 % dose prescrite dans > 95 % du GTV) ; dose min. < 56 GyE) CL 4 ans : 68 % ( 60 GyE vs 60 Gy : SSR loc à 5 ans : 100 % vs 63 % Récidive trajet chir : 3 pts Métastases : 2 pts Survie globale à 5 ans : 88,5 % (6 décès dont 3 par chordome)
dans l’expérience de Boston), conduisant d’une part à la réalisation d’un essai randomisé d’escalade de dose (résultats en attente), et à l’utilisation des ions carbone. Les résultats de la radiothérapie par ions carbone proviennent d’un centre de recherche, le GSI (Gesellschaft für Schwerionenforschung, Darmstatdt, Allemagne) disposant d’une ligne médicale. Pour des doses relativement faibles (60 GyE) délivrées en seulement sept fractions, un taux de contrôle local élevé a été obtenu (70 % à 5 ans) avec un faible taux de morbidité sévère. Un probable effet dose a été rapporté, à confirmer avec un suivi plus important (34). Un site de récidive également fréquemment rapporté est lié à l’essaimage de la tumeur par le geste chirurgical précédent la radiothérapie (16, 34, 37, 38). Les données de la radiothérapie stéréotaxique (RTS) par photons restent encore limitées. Debus et al. rapportent une survie sans récidive locale à 5 et 8 ans de 40 et 50 % pour une RTS postopératoire (66,6 Gy, fractionnement classique) chez 37 patients porteurs d’un chordome de la base du crâne dont 23 avec une résection « totale » ou « subtotale » (39). Ces résultats semblent inférieurs à ceux obtenus par la même équipe et pour les mêmes critères de sélection avec la radiothérapie par ions carbone (34). Les données de RTS hypofractionnée sont encore très limitées. Dans une série de 25 chordomes de la base du crâne, Krishnan et al. rapportent une survie sans récidive locale à cinq ans de seulement 32 % (41). La radiothérapie par protons reste donc actuellement la modalité de référence pour ces localisations.
Ions carbone seuls 31 mois [3-91] 60 GyE [60 – 70], (7 fractions ; 7 jours) ; 60 GyE : 84 pts ; > 60 Gy : 12 pts
Traitements médicaux Les taux de réponse à la chimiothérapie sont inférieurs à 5 %. Quelques « case reports » font états de réponses avec des agents alkylants ou des alcaloïdes (40-42). La seule étude de phase II publiée par l’Université du Michigan, incluant 15 patients traités avec une topo isomérase I a rapporté un taux de réponse de 7 % et une survie sans progression à 1 an de 33 % (43). Fleming et al. ont publié en 1993 deux cas de réponses complètes chez des patients présentant des chordomes dédifférenciés et traités par polychimiothérapie (44). RTE : radiothérapie externe Pts : patients GyE : dose exprimée en Gy « équivalent photons » X : photons (rayons X) Tox. : toxicité ; Réc : récidive R2 : résection macroscopiquement incomplète
Schulz-Ertner 96 pts 2007 1998 – 2005 GSI 1re intention : 59 pts ; réc. : 37 pts Exérèse chirurgie R2 (96 pts)
Auteur année
Patients
Traitement
Suivi médian
Toxicité tardive
Contrôle local
332 Tumeurs malignes rares
Perspectives de recherche (fondamentale et appliquée, en particulier thérapeutique) Sur le plan thérapeutique, les techniques de microchirurgie et de neuro-navigation devraient permettre de limiter le risque de séquelles de la chirurgie, en particulier au niveau de la base du crâne.
Système nerveux – Chordomes 333 La radiothérapie par protons et ions carbone va bénéficier des nouvelles technologies, avec notamment des salles de traitement équipées d’un « bras isocentrique » (ou « gantry ») (disponible à Loma Linda et Boston) permettant un meilleur confort du patient et une meilleure conformation, et des techniques de délivrance « actives » du faisceau permettant également une meilleure protection des organes à risque (utilisé en routine au PSI et au GSI). Par ailleurs, le développement d’outils prédictifs individuels fiables de contrôle tumoral (TCP) et de complications sur les tissus normaux (NTCP) permettra de mieux définir la place et les modalités de la radiothérapie dans la stratégie thérapeutique. Enfin, les propriétés biologiques des ions carbone, combinées à une excellente balistique pourraient permettre de vaincre la radiorésistance de certaines tumeurs. Les chordomes présentent une dysrégulation de l’expression et de l’activation de PDGFRB et PDGFRA et de C-KIT. Cependant, contrairement aux tumeurs gastro-intestinales, le rôle de C- KIT n’est pas majeur et cela explique que l’imatinib ait une activité antitumorale dans les chordomes mais que cette activité soit moins importante que dans les GIST (45, 46). Une meilleure activité pourrait être obtenue après blocage des anti-tyrosines kinases. Casali et al. ont publié une série de six chordomes traités par imatinib à la dose de 800 mg par jour. Il n’a pas été observé de réponse objective mais une modification de densité des tumeurs et une amélioration des symptômes (47). Une série de phase II comportant 55 patients, traités par imatinib 800 mg par jour pour des chordomes localement avancés ou métastatiques a été conduite en Italie et en Suisse. Cette série a été présentée mais n’a pas été publiée. Quarante-quatre patients sont évaluables, on observe 84 % de stabilisation et 73 % de stabilisation sur une période de plus de six mois. La réponse tumorale évaluée selon les critères RECIST indique 16 % de réponse objective.
Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et associations de malades Centres de proton thérapie et d’ions carbone : - Institut Curie – Centre de proton thérapie d’Orsay : www.protontherapie-orsay.fr - Paul Scherrer Institut, Villigen, Suisse : www. radmed.web.psi.ch/ - GCS ETOILE (Lyon) : www.centre-etoile.org/
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Chapitre
Méningiomes atypiques
18-2
F. Ducray, J. Honnorat
Introduction méningiomes atypiques correspondent aux de grade II dans la classification Lde esméningiomes l’OMS (1). Ils se distinguent des méningiomes de grade I, qui représentent la très grande majorité des méningiomes, par un taux plus élevé de récidive et une évolution potentiellement plus agressive (2). Cependant leur pronostic est meilleur que celui des méningiomes malins (grade III). Comme tous les méningiomes, il s’agit de tumeurs développées aux dépens des cellules méningothéliales de l’arachnoïde. Les méningiomes atypiques peuvent survenir de novo ou résulter de la progression d’un méningiome de grade I. À la récidive, 30 % des méningiomes de grade I correspondent à des méningiomes atypiques (grade II). Les méningiomes atypiques peuvent eux-mêmes se transformer en méningiome malin (2).
Incidence Les méningiomes représentent environ 25 % de l’ensemble des tumeurs intracrâniennes avec une incidence de l’ordre de 13 pour 100 000 habitants. La fréquence des méningiomes atypiques est difficile à déterminer précisément car les critères diagnostiques actuels n’ont été adoptés par l’OMS qu’en 2000. Ils représentaient classiquement 5 % de l’ensemble des méningiomes et les méningiomes malins 1 % (2). Cependant, en utilisant les critères diagnostiques de l’OMS 2000, leur fréquence serait plutôt de 15 à 30 % dans les séries les plus récentes (3). Contrairement aux méningiomes bénins, les méningiomes atypiques et les méningiomes malins sont plus fréquents chez les hommes.
Étiologie La radiothérapie cérébrale est le facteur de risque de méningiome le mieux connu. Les méningiomes surviennent avec un délai de 20 à 30 ans après l’irradiation. Les méningiomes radio-induits ont été décrits essentiellement après irradiation pour des teignes du cuir chevelu et après irradiation de tumeurs cérébrales de l’enfant ou de l’adolescent. Ces méningiomes correspondent à des méningiomes atypiques ou malins dans 40 % des cas (4). L’inactivation du gène suppresseur de tumeur NF2 (situé en 22q12) par mutation et/ou perte du chromosome 22 constitue l’altération génétique la plus fréquente dans les méningiomes. Une mutation de NF2 est retrouvée dans 70 % des méningiomes atypiques. Les anomalies cytogénétiques les plus fréquentes dans les méningiomes sont les pertes des chromosomes 1q, 6, 10, 14, 18, 19 et 22q. Les méningiomes atypiques se caractérisent fréquemment par des pertes chromosomiques supplémentaires en 1p, 6q, 9q, 10q, 14q, 17p et 18q, ce qui suggère que des gènes associés à la progression tumorale sont situés sur ces chromosomes. Cependant ces gènes restent à identifier. NDRG2 est un gène fréquemment inactivé par méthylation de son promoteur dans les méningiomes de grade III et dans un sous-groupe plus agressif de méningiomes de grade II (5).
Présentation clinique et moyens du diagnostic La présentation clinique des méningiomes atypiques associe des crises d’épilepsie et/ou une hypertension intracrânienne et/ou un déficit. Elle n’est pas spécifique et dépend du siège de la tumeur.
336 Tumeurs malignes rares L’imagerie met en évidence une tumeur extraaxiale, le plus souvent spontanément hypodense et qui prend le contraste de façon homogène en hypersignal T2 ou Flair. L’imagerie ne permet pas à l’heure actuelle de distinguer les méningiomes bénins des méningiomes atypiques, ni des méningiomes malins. En cas de surveillance radiologique, une augmentation rapide du volume tumoral fera néanmoins suspecter la possibilité d’un méningiome atypique. Le diagnostic de méningiome atypique est histologique. Les critères actuellement utilisés pour le diagnostic de méningiome atypique ont été établis par Perry et al. en 1997 et ont été repris dans la classification OMS 2000 et conservés dans la dernière classification de l’OMS (1, 6). Ainsi, avant cette date, il n’y avait pas de définition consensuelle des méningiomes atypiques. Les méningiomes atypiques sont actuellement définis par une activité mitotique augmentée ou trois ou plus des caractéristiques suivantes : – une hypercellularité ; – un rapport nucléocytoplasmatique élevé ; – un nucléole proéminent ; – la perte de l’architecture ; – des foyers de nécrose. Cependant ces tumeurs ne présentent pas les caractères francs de malignité des méningiomes malins. L’activité mitotique élevée est définie par 4 mitoses ou plus pour 10 champs. Les critères ci-dessus sont associés à un risque de récidive 8 fois plus élevé que celui des méningiomes de grade I (6). Les méningiomes chordoïdes et les méningiomes à cellules claires ont également un comportement plus agressif que les méningiomes de grade I et sont classés en grade II, comme les méningiomes atypiques. De même, l’existence d’une invasion du cerveau normal par le méningiome est également un facteur d’agressivité et doit faire désormais classer les méningiomes en grade II selon la dernière classification de l’OMS.
Prise en charge thérapeutique Comme pour tous les méningiomes, la chirurgie est la base du traitement des méningiomes atypiques. Elle doit être aussi complète que possible et notamment comporter la résection de la duremère envahie mais également de l’os envahi quand cela est possible (exérèse grade I dans la classification de Simpson). Le taux de récidive est inférieur en cas de résection complète qu’en cas de résection partielle, soit 17 % contre 87 % des cas respectivement (2). Il n’existe pas d’étude prospective, à ce jour, permettant de déterminer quelle est la meilleure stratégie de traitement complémentaire. En cas d’exérèse partielle, étant donné le taux de ré-
cidive très élevé, il existe un consensus assez large pour proposer une radiothérapie complémentaire. En fonction de la taille du résidu tumoral postopératoire, il pourra s’agir soit d’une radiothérapie fractionnée soit d’une radiochirurgie. En revanche, en cas d’exérèse complète, le rôle de la radiothérapie dans les méningiomes atypiques est débattu. Certains préconisent une radiothérapie systématique, d’autres une surveillance radiologique rapprochée (tous les trois mois pendant un an, puis tous les six mois pendant un an, puis annuelle). D’autres encore préconisent une radiothérapie complémentaire si le nombre de mitoses est élevé (proche de 20 par champ), si l’indice de prolifération est élevé (MIB1 est > 4 %) ou s’il existe un envahissement du cerveau normal car le risque de récidive à 5 ans est alors supérieur à 50 % (2, 3). Au moment de la récidive, le traitement est chirurgical. En l’absence de radiothérapie antérieure, celle-ci est recommandée. En cas de radiothérapie antérieure, une ré-irradiation doit être rediscutée en fonction de la taille et du siège de la récidive par rapport aux champs d’irradiation. Il n’existe pas actuellement de protocole de chimiothérapie ayant démontré une efficacité dans les méningiomes atypiques ni dans les méningiomes malins.
Évolution Le taux de récidive des méningiomes atypiques est de l’ordre de 30 à 50 % (1). Il s’agit dans la très grande majorité des cas de récidives locales. Les métastases systémiques sont possibles mais très rares, il s’agit alors le plus souvent de métastases pulmonaires. En cas d’invasion du parenchyme cérébral, la mortalité à 5 ans est de 25 % (6). Dans une étude rétrospective de méningiomes atypiques traités par radiothérapie complémentaire, la survie médiane était de 10 ans avec une survie à 5 ans et 10 ans, de 65 % et 50 % respectivement (7). L’âge (> 60 ans) et un index mitotique élevé (> 4 mitoses/10 champs) étaient les deux seuls facteurs indépendants associés à un pronostic péjoratif (7).
Perspectives de recherche La plupart des gènes impliqués dans la progression tumorale des méningiomes restent à identifier. Par ailleurs, étant donné l’évolution hétérogène des méningiomes atypiques, il est très vraisemblable que cette entité histologique regroupe en réalité des sous-groupes moléculaires au pronostic évolutif différent. Ces sous-groupes restent à identifier.
Système nerveux – Méningiomes atypiques 337 Au plan thérapeutique, la place de la radiothérapie dans la prise en charge initiale de ces tumeurs nécessite d’être mieux définie. C’est l’objectif d’une étude de phase II de l’EORTC (22042-26042) qui a débuté en 2008. Dans cette étude, les patients qui ont eu une exérèse large (Simpson I à III) recevront une radiothérapie complémentaire fractionnée et ceux qui ont eu une exérèse partielle (Simpson IV et V) recevront une radiothérapie complémentaire associée à une surimpression sur la tumeur. Enfin, les méningiomes atypiques en récidive et les méningiomes malins font actuellement l’objet d’études de phase I-II avec de nombreuses thérapeutiques ciblées notamment les anti-angiogéniques.
Conclusion Les méningiomes atypiques correspondent à des méningiomes avec un risque élevé de rechute (3050 %). La chirurgie est le traitement de référence. La place exacte de la radiothérapie reste à définir. Actuellement, une radiothérapie complémentaire est
recommandée en cas d’exérèse partielle mais doit être également discutée en cas d’exérèse large.
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Chapitre
Tumeurs des plexus choroïdes
18-3
F. Ducray, J. Honnorat
Introduction tumeurs des plexus choroïdes sont des tupapillaires intraventriculaires dévelopLpéesesmeurs aux dépens des plexus choroïdes (1). Elles comprennent les papillomes, les papillomes atypiques et les carcinomes des plexus choroïdes classés respectivement en grade I, grade II et grade III dans la classification de l’OMS (1). Ces tumeurs siègent dans les régions où se trouvent habituellement les plexus choroïdes c’est-à-dire les ventricules latéraux (50 %), le 3e ventricule (5 %) et le 4e ventricule (40 %) (2). Plus rarement, elles se développent au niveau de l’angle pontocérébelleux. D’autres localisations (intraparenchymateuses, spinales, suprasellaires) ont été exceptionnellement décrites. Les tumeurs des plexus choroïdes sont multiples dans 5 % des cas.
Incidence Les tumeurs des plexus choroïdes représentent environ 0,3 à 0,6 % des tumeurs cérébrales. Leur incidence moyenne est de l’ordre de 0,003 pour 100 000 habitants par an. Elles sont plus fréquentes chez l’enfant où elles représentent 2 à 4 % des tumeurs cérébrales des enfants âgés de moins de 15 ans et 10 à 20 % des tumeurs cérébrales des enfants âgés de moins de 1 an. Les papillomes sont cinq fois plus fréquents que les carcinomes mais 80 % des carcinomes surviennent chez l’enfant où ils représentent 20 à 40 % des tumeurs des plexus choroïdes (2). Environ 80 % des tumeurs des ventricules latéraux surviennent avant l’âge de 20 ans, tandis que les tumeurs du 4e ventricule se voient à tout âge. L’âge médian de survenue est de 1,5 an pour les tumeurs des ventricules latéraux et du 3e ventricule, de 22,5 ans pour les tumeurs du 4e ventricule et de 35,5 ans pour les tumeurs de l’angle pontocérébelleux. Le sexe ratio homme/femme est de 1,2/1 (2).
Étiologie Environ 15 % des patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni (mutation germinale de P53) développent des carcinomes des plexus choroïdes. Cependant les mutations de P53 sont rares (< 10 %) dans les cas sporadiques de carcinomes et virtuellement absentes des papillomes (3, 4). Les papillomes sont une des caractéristiques du syndrome d’Aicardi qui est une affection génétique mais sporadique liée à l’X qui associe spasmes infantiles, agénésie du corps calleux et lacunes choriorétiniennes. Dans une étude en CGH sur 49 tumeurs, les anomalies génomiques les plus fréquentes dans les papillomes étaient des gains des chromosomes 5p, 5q, 7p et 9p et une perte du chromosome 10q, tandis que dans les carcinomes les anomalies les plus fréquentes étaient les gains des chromosomes 1, 4, 12, 20 et la perte du chromosome 22q suggérant des voies d’oncogenèse différentes entre ces deux types de tumeurs (5). La surexpression et l’amplification du récepteur au PDGF sont fréquentes dans les carcinomes (6). La voie de signalisation de Notch3 semble également impliquée dans le développement des tumeurs des plexus choroïdes (7).
Présentation clinique et moyens du diagnostic Les tumeurs des plexus choroïdes entraînent un blocage de l’écoulement du LCR et se manifestent donc par des tableaux d’hypertension intracrânienne, d’hydrocéphalie ou d’augmentation du périmètre crânien chez le jeune enfant (2). Au plan radiologique, les papillomes apparaissent comme des masses intraventriculaires le plus souvent bien délimitées iso- ou hyperdenses sur le scanner et isointenses en T1, hyperintenses en T2, prenant le contraste de façon homogène. Les carcinomes qui sont volontiers plus volumineux, plus hétérogènes que les papillomes, entraînent souvent un œdème du parenchyme
340 Tumeurs malignes rares cérébral adjacent et peuvent se présenter d’emblée avec des métastases intraventriculaires ou leptoméningées (8). La spectroscopie IRM pourrait permettre de différencier ces tumeurs en montrant un pic de myoinositol dans les papillomes et une élévation de la choline dans les carcinomes (9). Le diagnostic de certitude est histologique. Les papillomes se présentent comme des tumeurs papillaires avec une activité mitotique très basse dont les cellules ressemblent à celles des plexus choroïdes normaux (1). En immunohistochimie, les papillomes expriment pratiquement tous la vimentine, la podoplanine, des cytokératines (CK7+/CK20– dans 74 % des cas), la protéine S100 dans 55-90 % des cas, la transthyrétine dans 70 % des cas et la GFAP (antigène glial) de façon focale dans 20 à 50 % des cas. Les papillomes sont généralement négatifs pour l’antigène épithélial de membrane (EMA). Les papillomes atypiques correspondent à des papillomes avec une activité mitotique plus importante sans pour autant posséder toutes les caractéristiques des carcinomes. Les papillomes atypiques ont été individualisés dans la dernière classification de l’OMS (1). Comme les papillomes, ils peuvent être guéris par la chirurgie mais le risque de rechute est plus important (10, 11). Les carcinomes sont des tumeurs franchement malignes avec une activité mitotique et une densité cellulaire importantes, des atypies cytonucléaires, une moins bonne différenciation et des zones de nécrose. La positivité pour la protéine S100 et la transthyrétine sont moins fréquentes que dans les papillomes (1). Chez l’enfant, le diagnostic différentiel inclut les épendymomes, les gliomes du tronc exophytiques, les kystes dermoïdes et les tumeurs tératoïdes/rhabdoïdes atypiques. Chez l’adulte, le diagnostic différentiel se fait avec les épendymomes et les métastases des carcinomes (notamment des cancers du rein) dans les plexus choroïdes (12).
Prise en charge thérapeutique et évolution Le traitement des papillomes est chirurgical. L’exérèse peut être le plus souvent complète et permettre la guérison. Dans les séries de papillomes, la survie à 5 ans avoisine les 100 % (13). En cas de papillomes atypiques, le risque de récidive 5 ans après une exérèse macroscopiquement complète est 5 fois plus élevé qu’en cas de papillomes typiques (11). Les carcinomes sont des tumeurs malignes, la survie à 5 ans est de l’ordre de 25 à 40 % (8, 14). Dans deux tiers des cas, il existe une dissémination leptoméningée. Les facteurs pronostiques principaux sont la qualité de l’exérèse et l’absence de métastase. La chirurgie est le traitement de référence, elle permet, si elle est macroscopiquement complète, d’espérer une guérison, mais une
exérèse large n’est possible que chez 40 à 50 % des patients (8). En cas de résection incomplète, le pronostic est mauvais. Il n’existe pas de standard concernant le traitement adjuvant. Chez l’adulte, une radiothérapie postopératoire adjuvante est recommandée quel que soit le type de résection (2). Chez les jeunes enfants, la radiothérapie n’est pas possible. Chez ces patients, quand la résection est incomplète, une approche possible est la réalisation d’une chimiothérapie néoadjuvante visant à faciliter ensuite une réintervention chirurgicale car ces tumeurs peuvent être parfois chimiosensibles. La réalisation d’une 2e résection chirurgicale est associée à un meilleur pronostic (15). Le rôle de la chimiothérapie adjuvante est débattu (8).
Conclusion Les tumeurs des plexus choroïdes sont des tumeurs intraventriculaires rares révélées le plus souvent par une hydrocéphalie, plus fréquentes chez le jeune enfant. Les papillomes des plexus choroïdes sont des tumeurs bénignes qui sont le plus souvent guéries par la chirurgie. Les papillomes atypiques correspondent à une nouvelle entité associée à un risque de récidive plus important. Les carcinomes des plexus choroïdes sont des tumeurs malignes de très mauvais pronostic en cas de résection incomplète ou de métastases.
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Chapitre
Rétinoblastome
18-4
F. Doz, M. Gauthier-Villars, H. Brisse, L. Lumbroso-Le Rouic
Incidence et mortalité. Âge de prévalence e rétinoblastome est un cancer rare de la rétine survenant chez de jeunes enfants (1) ; son inciLdence est stable, autour de 1/15 000 naissances. Le rétinoblastome est unilatéral chez 60 % des patients, avec un âge médian au diagnostic d’environ deux ans. Il est bilatéral chez 40 % des patients : l’âge médian au diagnostic est alors d’environ un an et a tendance à diminuer dans les pays industrialisés grâce au dépistage chez les enfants à risque, dès la période néonatale. Dans les pays industrialisés, son pronostic est bon puisque plus de 95 % des enfants sont guéris ; toutefois, les patients atteints de forme héréditaire de rétinoblastome sont à risque de développer des cancers secondaires et d’avoir de ce fait une espérance de vie diminuée. Dans les pays pauvres, du fait d’un diagnostic souvent trop tardif et de moyens thérapeutiques parfois non disponibles, le rétinoblastome reste fréquemment mortel.
Le gène du rétinoblastome (RB1) est situé en région 13q14 : c’est un gène suppresseur de tumeur qui exerce une fonction physiologique majeure de contrôle du cycle cellulaire. Dans les formes héréditaires de rétinoblastome, il existe une anomalie constitutionnelle du gène RB1 et les patients ont très souvent des tumeurs bilatérales et multiples dans chaque œil. La transmission du risque de développer un rétinoblastome se fait selon le mode autosomique dominant avec une pénétrance élevée : 90 % des patients porteurs d’une anomalie constitutionnelle du gène RB1 développent un rétinoblastome.
Facteurs exogènes
Étiologies connues
Des facteurs de risque infectieux ou environnementaux favorisant la survenue du rétinoblastome ont été rapportés mais ne peuvent être aujourd’hui considérés comme établis (3). La survenue plus fréquente de rétinoblastomes chez les enfants nés de grossesses par procréation médicalement assistée a été signalée mais est encore non confirmée (4).
Rétinoblastome et hérédité
Présentation clinique et modalités du diagnostic
On appelle rétinoblastome « héréditaire » toute forme de rétinoblastome transmissible : tous les rétinoblastomes bilatéraux sont héréditaires mais 10 à 15 % des rétinoblastomes unilatéraux le sont également (2). Parmi les formes héréditaires de rétinoblastome, on définit les formes « familiales » par l’existence d’au moins deux patients atteints dans une même famille, le plus souvent un parent et un enfant. Le bon pronostic actuel de cette maladie se traduit par une augmentation de la proportion des formes familiales. Les formes héréditaires s’intègrent dans l’un des syndromes de prédisposition au cancer (rétinoblastome lui-même mais aussi sarcomes secondaires et autres types de cancer).
Les deux symptômes révélateurs majeurs et encore trop souvent méconnus sont la leucocorie et le strabisme. La leucocorie (reflet blanc pupillaire, en
Fig. 1 – Leucocorie
344 Tumeurs malignes rares « œil de chat ») correspond à la visualisation directe de la tumeur à travers l’aire pupillaire. Il suffit que les parents signalent un tel symptôme, même s’il n’est pas observé à l’examen clinique, pour devoir adresser l’enfant sans délai à un ophtalmologiste afin de procéder à un examen du fond d’œil après dilatation pupillaire. Le strabisme, qu’il soit signalé par les parents ou observé par le médecin, ne doit pas non plus être négligé. Un strabisme, même intermittent, impose une consultation urgente en ophtalmologie avec examen du fond d’œil ; il traduit l’existence d’une atteinte maculaire. Trop souvent encore, ces symptômes sont signalés par les parents mais ne sont pas pris en considération par les médecins ; ils sont retrouvés rétrospectivement, lorsque le diagnostic de rétinoblastome est finalement posé quelques mois plus tard. Pourtant une prise en compte précoce de ces symptômes peut permettre un diagnostic au moment où le volume tumoral intraoculaire est moindre et où la morbidité des traitements peut être diminuée. Une autre circonstance de diagnostic, le dépistage chez les sujets à risque, est aujourd’hui de plus en plus fréquente, grâce à une meilleure information des patients devenus adultes et traités dans l’enfance pour rétinoblastome. Les performances accrues des techniques de détection des anomalies constitutionnelles du gène RB1 (5, 6) permettent souvent d’orienter les indications du dépistage en fonction du risque. Les autres circonstances de diagnostic sont rares (hypopion, hétérochromie irienne, glaucome, perte visuelle) et ne sont jamais méconnues car elles mènent rapidement à une consultation ophtalmologique avec examen du fond d’œil permettant souvent d’emblée le diagnostic de rétinoblastome.
Fig. 2 – Fond d’œil au diagnostic d’un rétinoblastome plurifocal (photographie prise par caméra RETCAM® lors d’un examen par ophtalmoscopie indirecte). Trois tumeurs blanches sont visibles : la tumeur principale, hypervascularisée, masquant en partie la papille, et deux petites localisations tumorales susjacentes. En guise d’échelle : le diamètre de la papille est de 1,5 mm.
En effet, le diagnostic de rétinoblastome reste clinique, basé sur l’examen du fond d’œil sous anesthésie générale grâce à la visualisation de la lésion tumorale qui apparaît en relief, blanche et souvent hypervascularisée lors de l’examen en ophtalmoscopie indirecte. Cet examen, avec mémorisation des images du fond d’œil grâce à la caméra spécifique grand angle RETCAM®, permet le bilan précis des lésions intraoculaires et d’en déterminer le groupe pour chaque œil (classification « ABC », tableau I) (7). Dans le même temps d’anesthésie, on réalise en milieu spécialisé une échographie oculaire qui permet de mesurer les dimensions tumorales et de confirmer le diagnostic de rétinoblastome par la présence fréquente de calcifications intratumorales. En dehors des formes dépistées en période néonatale qui n’ont pas de lésion tumorale affleurant la papille, on réalise toujours au moment du diagnostic un bilan par imagerie orbitaire et cérébrale. Tableau I – Classification ABC, classification internationale du rétinoblastome intraoculaire (Linn, 2005 6/id). A. Petites tumeurs rétiniennes à distance de la fovéa et du disque optique Tumeur < 3 m de diamètre et Situées à plus de 3 mm de la fovéa et plus de 1,5 mm du disque optique Sans envahissement vitréen Sans décollement de rétine associé B. Toutes les autres tumeurs limitées à la rétine ; décollement séreux rétinien minime Tumeurs rétiniennes limitées à la rétine mais non incluables dans le groupe A et/ou Décollement séreux rétinien de moins de 3 mm autour de la base tumorale, sans fragment visible sous-rétinien C. Décollement séreux rétinien localisé modéré ; fragments sous-rétiniens ou intravitréens localisés Décollement séreux isolé (sans fragment sous-rétinien) entre 3 et 6 mm autour de la base tumorale Fragments tumoraux intravitréens ou sous-rétiniens à moins de 3 mm de la tumeur D. Décollement séreux rétinien étendu ou essaimage sous-rétinien ou intravitréen diffus Décollement séreux isolé à plus de 6 mm de la base tumorale Fragments tumoraux intravitréens ou sous-rétiniens à plus de 3 mm de la base tumorale E. Présence de l’un au moins de ces facteurs pronostics péjoratifs pour la conservation oculaire Masses tumorales prenant plus des 2/3 du globe Atteinte du segment antérieur Atteinte du corps ciliaire Néovascularisation irienne Glaucome néovasculaire Hémorragie intravitréenne Nécrose tumorale avec cellulite orbitaire aseptique Phtise du globe
Système nerveux – Rétinoblastome 345
Fig. 5 – IRM (séquence axiale T1 FS après injection de gadolinium). Rétinoblastome bilatéral (flèches). Forme étendue à gauche avec baphtalmie et extension au nerf optique (tête de flèche).
Prise en charge thérapeutique Fig. 3 – Échographie oculaire. Masse tissulaire (flèches) calcifiée (têtes de flèches), à développement endophytique venant jusqu’au contact du cristallin (astérisque).
En cas de difficulté diagnostique, la tomodensitométrie (TDM) peut être utile si elle met en évidence de fines calcifications intralésionnelles. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est préférée pour le bilan d’extension car elle permet de mieux visualiser les nerfs optiques intra-orbitaires, elle contribue au diagnostic différentiel dans les formes infiltrantes diffuses dont le tableau clinique est proche de celui des uvéites et évite toute irradiation chez les sujets porteurs d’une prédisposition génétique au risque de sarcome (8).
Fig. 4 – IRM (séquence sagittale T2 en antenne de surface). Masse tumorale intraoculaire (flèche noire) contenant des microcalcifications (tête de flèche) à l’origine d’un décollement de rétine (flèche blanche).
Rétinoblastome unilatéral étendu C’est la forme le plus fréquente du rétinoblastome : 80 % des patients atteints de rétinoblastome unilatéral doivent encore être traités par énucléation première car l’extension intraoculaire ne permet pas de traitement conservateur. L’énucléation doit être réalisée sans effraction oculaire (qui exposerait à un risque d’envahissement tumoral orbitaire), avec une section du nerf optique suffisamment postérieure (pour augmenter les chances de passer en zone saine), et la mise en place d’un implant intra-orbitaire, le plus souvent de type hydroxyapatite (afin d’améliorer les résultats esthétiques postopératoires). L’examen histopathologique doit être standardisé, examinant l’ensemble du globe oculaire et le trajet du nerf optique (9). Il est indispensable de réaliser des prélèvements tumoraux (dans des conditions standardisées, afin de ne pas gêner l’interprétation des facteurs histologiques de risque) car ils permettent des études moléculaires qui peuvent contribuer précieusement à l’information génétique des patients et de leur famille. En l’absence d’envahissement du nerf optique ou des enveloppes oculaires, aucun traitement adjuvant n’est indiqué : c’est le cas aujourd’hui de la majorité des patients dans les pays industrialisés. Lorsque l’exérèse est microscopiquement incomplète (envahissement trans-scléral ou envahissement de la tranche de section du nerf optique), une chimiothérapie postopératoire et une irradiation orbitaire doivent être réalisées : ces cas sont devenus rares dans les pays industrialisés et le développement de la curiethérapie orbitaire permet aujourd’hui de diminuer les séquelles de
346 Tumeurs malignes rares l’irradiation (10). Dans le cas particulier et rare d’un rétinoblastome étendu avec atteinte du nerf optique intra-orbitaire détectable sur l’imagerie initiale, on réalise actuellement une chimiothérapie première suivie d’une énucléation à double équipe neurochirurgicale et ophtalmologique permettant la section du nerf optique en zone saine, l’énucléation avec préservation des muscles oculomoteurs et la mise en place d’un implant orbitaire ; le traitement se poursuit par une chimiothérapie postopératoire (11). Les indications thérapeutiques sont plus débattues en cas d’envahissement microscopique du nerf optique n’atteignant pas la tranche de section, en cas d’envahissement choroïdien ou intrascléral ne franchissant pas la sclère, ou en cas d’envahissement du segment antérieur de l’œil (12). Une chimiothérapie sans irradiation orbitaire est néanmoins souvent recommandée dans ces circonstances (13). Aucun facteur de risque biologique n’est à ce jour identifié en complément des facteurs histologiques de risque pour aider à la décision thérapeutique postopératoire (14).
Traitements conservateurs Dans les pays industrialisés, ces traitements sont presque toujours choisis, au moins pour un côté, dans les formes bilatérales. Ils sont également tentés de plus en plus souvent dans les formes unilatérales en cas de petite tumeur épargnant la macula (laissant donc espérer une préservation visuelle), ou survenant chez un très jeune enfant, notamment dans le cadre d’un dépistage, et donc dans un contexte de risque de développer un rétinoblastome bilatéral métachrone, c’est-àdire décalé dans le temps. Les principes de base des traitements conservateurs sont de diminuer le plus possible le recours à l’irradiation externe en raison de ses risques (retentissement sur la croissance orbito-faciale, cataracte – même si elle est operable –, rétinopathie radique, et surtout majoration du risque de deuxième cancer dans le territoire irradié) et de préserver le plus possible la vision. L’indication des traitements conservateurs doit impérativement être posée en milieu oncoophtalmologique spécialisé, en raison de leur complexité. Actuellement, seul un tiers des patients atteints de rétinoblastome bilatéral peut bénéficier d’un traitement conservateur des deux yeux (15). Une phase initiale de chimiothérapie néoadjuvante peut être utile lorsque le volume tumoral initial ne permet pas l’accessibilité directe aux différentes techniques de traitements locaux conservateurs ou en cas de décollement rétinien pour favoriser une réapplication rétinienne et une meilleure vision (16-18). Les indications des différentes techniques des traitements conservateurs sont posées
en fonction du groupe ABC des lésions intraoculaires (tableau I). En avant de l’équateur de l’œil, les tumeurs peuvent être traitées par cryothérapie ou curiethérapie interstitielle (par disque d’iode ou de ruthénium radioactifs) – cette technique étant indiquée en cas de tumeur plus volumineuse ou avec envahissement vitréen localise (19, 20). En arrière de l’équateur de l’œil, une technique de traitement par laser seul ou en combinaison avec de la chimiothérapie par carboplatine (« thermo chimiothérapie ») a permis un changement radical dans la prise en charge du rétinoblastome, en rendant possible la préservation oculaire sans irradiation externe dans les cas, très fréquents, de tumeur du pôle postérieur (21). Lorsqu’il existe une atteinte très étendue de la rétine ou du vitré, le seul traitement conservateur possible est l’irradiation externe (20) mais les progrès dans la réalisation de cette technique (technique conformationnelle, utilisation de faisceaux de protons) permettent également d’espérer en diminuer les effets secondaires en minimisant l’irradiation des tissus orbitaires ainsi que le risque de deuxième cancer en territoire irradié. Un traitement conservateur par l’administration sélective de Melphalan dans l’artère ophtalmique a récemment été rapporté avec des résultats encourageants et mérite une évaluation prospective multicentrique (22).
Évolution et surveillance Dans les mois et les premières années qui suivent la fin du traitement, la surveillance ophtalmologique se poursuit sous anesthésie générale au rythme mensuel puis elle est progressivement espacée mais maintenue au moins au rythme trimestriel. Le but de ce suivi est de dépister le plus précocement possible les récidives intraoculaires ou les nouvelles tumeurs, afin d’augmenter les chances de préservation oculaire et visuelle. Le risque de récidive diminue avec le temps mais des récidives ou des nouvelles tumeurs peuvent survenir même tardivement ; la collaboration de l’enfant s’améliorant, la surveillance ophtalmologique se poursuit en consultation mais ne s’espace pas audelà du rythme trimestriel. Cette surveillance a également pour objectifs de repérer les lésions oculaires induites par le traitement et d’évaluer précisément la vision (15). Enfin, l’évaluation du retentissement fonctionnel et l’orientation vers les structures spécialisées du handicap visuel, lorsque cela est nécessaire, est une partie également essentielle du suivi, dès la petite enfance et même lorsque le handicap est relativement modéré : une prise en charge précoce et adaptée est le garant de l’optimisation des résultats à long terme. Le suivi
Système nerveux – Rétinoblastome 347 multidisciplinaire impliquant les oncologues pédiatres se poursuit également au-delà de la prise en charge initiale. Le risque oncologique de récidive extra-oculaire du rétinoblastome est devenu rarissime dans les pays industrialisés. Une nouvelle classification, récemment publiée, permet de stratifier la gravité des différentes atteintes extra-oculaires (23) (tableau II). Le pronostic des formes avec atteintes extra-oculaires orbitaires et ganglionnaires prétragiennes ou cervicales est nettement amélioré par le recours à la chimiothérapie conventionnelle et la radiothérapie (24). Les atteintes métastatiques, essentiellement de l’os
Tableau II – Nouveau système international de classification par stades du retinoblastoma (Chantana, Fantino et al. 2005 29/id). Stade 0. Œil accessible à un traitement conservateur Stade I. Œil énucléé avec résection microscopiquement complète Stade II. Œil énucléé avec résection microscopiquement incomplète Stade III. Extension régionale a. Atteinte orbitaire b. Atteinte ganglionnaire prétragienne ou cervicale Stade IV. Extension métastatique a. Métastases hématogènes (sans envahissement du système nerveux central) b. Atteinte du système nerveux central (En cas d’atteinte bilatérale, le stade le plus élevé est retenu)
Fig. 6 – Modalités de surveillance ophtalmologique en fonction du risque. Il s’agit de recommandations de surveillance avant toute étude génétique.
348 Tumeurs malignes rares et la moelle osseuse, mais épargnant le système nerveux central, sont devenues plus souvent accessibles aux traitements grâce à l’utilisation de chimiothérapies intensives avec support de cellules souches hématopoïétiques (25). En revanche, les atteintes métastatiques atteignant le système nerveux central restent de mauvais pronostic, malgré des résultats préliminaires encourageants de certaines combinaisons de chimiothérapie (26). Le risque de deuxième cancer existe malheureusement toujours chez les patients atteints de forme héréditaire de retinoblastoma (27). Le plus précoce d’entre eux est le rétinoblastome dit « trilatéral » qui est une tumeur neuroectodermique primitive centrale, de la région pinéale (pinéaloblastome) ou suprasellaire : il s’agit d’une cause rare de deuxième cancer après rétinoblastome, survenant le plus souvent vers l’âge de 4-5 ans, mais parfois plus précoce, voire concomitant au diagnostic de rétinoblastome ; son pronostic est sombre (28). Les plus fréquents des cancers secondaires sont des sarcomes dont la majorité se développe dans le champ d’irradiation du rétinoblastome. Mais des sarcomes de type ostéogène peuvent également survenir, souvent sur des os longs, en dehors de toute irradiation (29).
De nombreux autres cancers secondaires sont possibles chez ces patients, survenant souvent à l’âge adulte (tumeurs gliales, mélanomes, carcinomes). Il est important d’informer les familles et les patients eux-mêmes sur l’attention à apporter aux symptômes possibles de ces deuxièmes tumeurs et de leur suggérer d’éviter les conduites majorant le risque, telles que le tabagisme ou l’exposition solaire excessive. La surveillance comprend également le suivi du handicap visuel et de sa prise en charge ainsi que la détection d’un exceptionnel retentissement auditif de la chimiothérapie par carboplatine (30). L’objectif essentiel de ces consultations de suivi est l’information graduée de ces patients sur le risque de transmission de la maladie et le risque de deuxième cancer, les conduisant à une consultation d’information génétique à l’adolescence ou l’âge adulte jeune.
Conclusion et perspectives de recherche Il est indispensable d’améliorer la précocité du diagnostic de rétinoblastome par : (i) la prise en compte des symptômes signalés par les parents
Fig. 7 – Modalités des études génétiques chez les patients atteints de rétinoblastome et leurs apparentés. L’identification d’une mutation chez l’enfant atteint permet de faire des tests chez les apparentés et de lever la surveillance en cas d’absence de mutation chez ces derniers ou au contraire de la renforcer en cas de présence de mutation.
Système nerveux – Rétinoblastome 349 (leucocorie, strabisme) ; (ii) une consultation d’information génétique spécialisée pour tous les patients traités dans l’enfance pour rétinoblastome, même unilatéral. Les patients doivent bénéficier d’une prise en charge onco-ophtalmologique spécialisée surtout en cas d’indication de traitement conservateur. Les objectifs des traitements sont avant tout de préserver la vie, puis dans toute la mesure du possible de préserver les yeux et de préserver la vue, tout en minimisant le risque de deuxième cancer. D’autres traitements sont en cours de développement, comme la photothérapie dynamique où les médicaments utilisés en association au laser sont non mutagènes (31). De nouveaux modèles expérimentaux permettent d’envisager des validations in vivo pertinentes avant les essais thérapeutiques précoces prévus dans les formes réfractaires (32).
Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et associations de malades Un livret d’information sur le rétinoblastome est disponible sur les sites de l’association RETINOSTOP (www.retinostop.org), de l’Institut Curie (www.curie.fr), de la Société Française de Pédiatrie (www. sfpediatrie.com) et Orphanet (www.orphanet.fr). Sites étrangers : UK : www.daisyseycancerfund.org Canada : www.sickkids.ca/
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Chapitre
Neuroblastome de l’adulte
18-5
A. Marabelle, R. Rousseau
Introduction tumeurs neuroectodermiques ou tumeurs cellules de la crête neurale dérivent du sysLtèmeesdesnerveux sympathique. Le neuroblastome, en particulier, est la tumeur solide extra-crânienne la plus fréquente de l’enfant, représentant 8 à 10 % de tous les cancers de l’enfant et près de 50 % des cancers survenant chez le nouveau-né. Le neuroblastome est donc typiquement une tumeur de la petite enfance, 36 % des cas étant diagnostiqués avant l’âge d’un an, 75 % avant cinq ans, et plus de 97 % avant l’âge de dix ans. Cette tumeur est marquée par une grande hétérogénéité biologique et pronostique (1). Des groupes de risque sont définis en fonction du stade anatomique, de l’âge au diagnostic, de la classification histopathologique et du statut amplifié ou non de l’oncogène N-MYC, l’ensemble définissant les critères de l’International Neuroblastoma Staging System (INSS qui sera très prochainement remplacé par la classification INRG, International Neuroblastoma Research Group) (2, 3). Ainsi, les enfants porteurs d’un neuroblastome de stade INSS 1-2 ont une probabilité de survie supérieure à 90 % après une chirurgie d’exérèse. La survie des stades INSS 3 est également excellente après chimiothérapie et chirurgie, au-dessus de 70 % voire proche de 95 % pour les patients dont la tumeur est hyperdiploïde ou sans amplification de N-MYC. Le pronostic des stades INSS 4 (métastatique) est largement dépendant de l’âge au diagnostic, excellent avant l’âge de 18 mois (avec régression le plus souvent spontanée pour les stades INSS 4 S ou spécial) alors qu’il reste sombre pour les enfants âgés de plus de 18 mois, stagnant aux alentours de 30-40 % malgré l’introduction d’une chimiothérapie intensive avec soutien par réinjection de cellules souches hématopoïétiques. Les formes de l’adulte sont en revanche exceptionnelles. Les quelques publications à ce sujet semblent montrer des différences importantes par rapport aux formes pédiatriques, notamment le caractère
très indolent des formes de l’adulte et leur pronostic le plus souvent fatal (4-8). La caractérisation biologique et notamment moléculaire des neuroblastomes de l’adulte est parcellaire et il est très difficile de rattacher le stade, l’amplification de N-MYC ou l’histopathologie au pronostic de l’affection.
Épidémiologie L’incidence réelle du neuroblastome de l’adulte est difficile à préciser du fait de la rareté des cas rapportés. Le registre SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) du National Cancer Institute nord-américain ne rapporte aucun cas de neuroblastome de l’adulte. Le registre de l’INRG retrouve 200 cas de patients âgés de plus de 18 ans soit 5 % des effectifs de la base de données. Sachant que plus de 95 % des cas de neuroblastome surviennent chez l’enfant âgé de moins de 10 ans, les séries rapportant des cas dits « adultes » comprennent en fait les cas de neuroblastome survenant après l’âge de 12 ans. Ces séries retrouvent donc un âge médian autour de 19-23 ans avec une borne supérieure d’environ 40 ans dans l’étude du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (5).
Étiologie À ce jour, il n’a pas été retrouvé de facteurs environnementaux ni d’exposition parentale susceptibles d’expliquer la survenue de la maladie. Le neuroblastome est le plus souvent sporadique avec seulement 1 à 2 % d’antécédents familiaux remarquables (9, 10). Les syndromes d’hypoventilation centrale, la maladie de Hirschprung et la neurofibromatose de type 1 ont été associés avec des cas de neuroblastome, suggérant l’existence d’une altération globale des cellules dérivées de la crête
352 Tumeurs malignes rares neurale (neurocristopathie) (11-13). Des cas de mutations germinales du gène NF-1 ont été rapportés dans le neuroblastome (14-15). Cependant, les données épidémiologiques disponibles à ce jour ne permettent pas encore d’attribuer un rôle prépondérant de l’une ou l’autre de ces anomalies dans la plupart des formes sporadiques voire même familiales (16). En effet, la plupart, si ce n’est tous ces cas, montrent une transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète et présentent surtout un spectre très large de présentations cliniques (17). Récemment, une hyperméthylation du promoteur du gène PHOX2B (un gène associé aux neurocristopathies) a été identifiée dans plusieurs lignées cellulaires dérivées de neuroblastomes familiaux et/ou syndromiques et pourrait représenter le chaînon manquant dans ces formes affectant la lignée germinale (18). Les cas familiaux apparaissent à un âge plus jeune que les cas sporadiques (âge moyen : 9 mois versus 17 mois) et sont plus souvent multifocaux ou localisés aux deux surrénales. Certaines études rapportent une prédisposition familiale portée par des anomalies en 16p12-13 (19, 20). En tout état de cause, aucune des séries rapportant des cas de patients âgés de plus de 18 ans ne cite d’association familiale ni d’altération génétique sous-jacente.
Présentation clinique Tout comme chez l’enfant (21), les signes cliniques du neuroblastome sont fonction de la localisation et de la dissémination de la tumeur. Ainsi, le mode de révélation de la maladie ne semble pas différer foncièrement chez l’adulte par rapport à celui des formes pédiatriques. La série du Memorial Sloan Kettering Cancer Center rapporte 30 patients âgés de plus de 12 ans et retrouve 24 cas métastatiques à la moelle osseuse (5). La tumeur primitive est retrouvée, comme cela est classique chez l’enfant, sur la ligne médiane en situation rétropéritonéale dans 12 cas ou au niveau de la glande surrénale dans 8 cas, thoraco-abdominale dans 5 cas, thoraciques dans 2 cas et pelvienne dans un seul cas. Dans 2 cas, la tumeur primitive n’a pu être localisée. Les catécholamines urinaires sont élevées dans 18 des 20 cas dans lesquels elles ont été dosées. L’oncogène N-MYC n’est pas retrouvé amplifié dans 22 des 22 cas testés. Le grade histopathologique selon la classification dite de Shimada est défavorable chez 23 des 23 cas évalués. Autre élément classique du pronostic initial, la ferritinémie est retrouvée élevée au diagnostic chez 11 des 15 cas évalués alors que la LDH n’est augmentée que chez 1 des 17 patients évalués. L’ensemble de ces données est en faveur d’une tumeur peu agressive et lentement
évolutive, à la différence des formes métastatiques survenant entre l’âge de 18 mois et de 5 ans. Les neuroblastomes paraspinaux peuvent se compliquer d’une diffusion vers le canal médullaire au travers des trous de conjugaison et entraîner un syndrome compressif symptomatique nécessitant une prise en charge thérapeutique en urgence. Lorsque la masse est cervicale ou thoracique apicale, la présentation clinique peut alors comporter un signe de Claude Bernard-Horner voire une compression trachéale menaçant le pronostic vital. Les manifestations paranéoplasiques peuvent révéler le neuroblastome sous la forme d’un syndrome opsomyoclonique et ataxique, voire d’une diarrhée profuse par sécrétion inappropriée de peptides intestinaux vasoactifs (vipome). Là encore, aucune des séries publiées ne rapporte une prépondérance de ces présentations chez l’adolescent ou l’adulte.
Bilan diagnostique La classification INSS impose une biopsie tumorale ou la présence d’un envahissement médullaire associé à l’élévation des catécholamines urinaires pour l’établissement du diagnostic positif. Le bilan initial doit comporter des biopsies médullaires et myélogrammes iliaques bilatéraux, une imagerie en coupe (tomodensitométrie) cervico-thoracoabdomino-pelvienne et une scintigraphie à la méta iodobenzylguanidine (MIBG) (2). Dans les rares cas (< 5 %) de négativité de la scintigraphie au MIBG, une scintigraphie osseuse est alors indiquée.
Facteurs pronostiques Âge et stade Le stade reste le facteur pronostique le plus important (13), de nombreuses études rétrospectives confirmant l’intérêt de la classification INSS dans la pratique clinique (22). L’âge au diagnostic est le deuxième et seul autre facteur clinique pronostique indépendant. Les nourrissons de moins d’un an ont – à stade égal – un pronostic significativement meilleur que les enfants plus âgés (23). Il semble que les enfants entre 1 et 2 ans porteurs d’un neuroblastome disséminé gardent un meilleur pronostic que ceux âgés de plus de 2 ans (24, 25). L’âge étant une variable continue, plusieurs investigateurs proposent de repousser l’âge « charnière » de 12 à 18 mois pour les formes du nourrisson dites de bon pronostic (26). Toutes les séries montrent un pronostic nettement défavorable après l’âge de 5 ans.
Système nerveux – Neuroblastome de l’adulte 353
Histologie La classification de Shimada comporte deux catégories histopronostiques, favorable ou défavorable selon le degré de différenciation des neuroblastes, le contenu en stroma schwannien, l’index mitotique et caryorrhexique (MKI, mitosis-karyorrhexis index) et l’âge au diagnostic. La classification INPC (International Neuroblastoma Pathology Index) dérivée de la classification de Shimada est désormais validée (27). Même si les causes sous-jacentes à un histopronostic défavorable sont encore largement méconnues, l’amplification de l’oncogène NMYC est fortement impliquée (28, 29). En tout état de cause, les formes de l’adolescent et de l’adulte semblent plus souvent matures que les formes pédiatriques.
Oncogène N-MYC L’amplification de N-MYC est retrouvée au diagnostic chez 20 % des patients âgés de moins de 10 ans. Elle semble exceptionnelle chez l’adolescent voire inexistante chez l’adulte sur la foi des quelques séries rapportées. Elle est fortement corrélée au caractère métastatique du neuroblastome et à un mauvais pronostic (30, 31). Le niveau d’expression de N-MYC est directement lié au potentiel prolifératif des neuroblastes in vitro et in vivo (32, 33). De fait, le pronostic très péjoratif des formes de l’adolescent et de l’adulte apparaît indépendant de l’amplification de N-MYC et d’autres paramètres biologiques moléculaires sont à l’étude pour tenter d’expliquer cette discordance par rapport aux cas pédiatriques.
Ploïdie Le contenu cellulaire en ADN est corrélé au devenir des patients, plus particulièrement les nourrissons âgés de moins d’un an au diagnostic (25, 34). En revanche, la diploïdie est, dans cette tranche d’âge, fréquemment associée à un échec thérapeutique précoce (29, 34). Aucune donnée véritablement concluante n’est rapportée quant à la ploïdie des tumeurs de l’adolescent et de l’adulte.
Anomalies chromosomiques Pertes et gains chromosomiques sont souvent retrouvés dans des lignées de neuroblastes. L’anomalie cytogénétique retrouvée le plus fréquemment est le gain de 17q. Cette anomalie est fortement corrélée aux formes de haut grade et de mauvais
pronostic (35, 36). La perte allélique du 1p est associée à un mauvais pronostic et aux facteurs classiquement retrouvés dans les neuroblastomes de haut grade, en particulier chez les patients plus âgés, ou ceux porteurs d’un neuroblastome métastatique ou avec amplification de N-MYC (37-39). Les anomalies chromosomiques retrouvées chez les patients âgés de plus de 10 ans sont essentiellement des délétions du chromosome 1p et des aberrations du chromosome 11 (données non publiées du registre INRG).
Autres marqueurs D’autres paramètres ont montré leur intérêt pronostique potentiel : neurotrophines et leurs récepteurs (40), CD44 (41). La taille de la cohorte des patients âgés de plus de 10 ans ne permet pas de conclure quant à la valeur pronostique de ces paramètres dans cette tranche d’âge.
Traitement Le traitement du neuroblastome de l’adolescent et de l’adulte n’est pas codifié. Un consortium européen, israélien et américain discute actuellement d’une approche commune (AYA, Adolescent and Young Adult with Neuroblastoma). Le traitement des formes localisées repose sur la chirurgie. Les formes inopérables et/ou métastatiques nécessitent une polychimiothérapie intensive mais courte afin de limiter la survenue d’une chimiorésistance, une chirurgie d’exérèse la plus large possible, une intensification thérapeutique (comprenant éventuellement une irradiation corporelle totale) suivie de la réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues. Une irradiation localisée est le plus souvent indiquée sur le volume de la tumeur primitive (42, 43). Le traitement d’entretien consiste en un traitement dédifférenciant par de fortes doses d’acide rétinoïque (44). Plusieurs études de phase 3 sont en cours et ont inclus des cas d’adolescents et de jeunes adultes mais les données ne permettent pas de véritablement conclure quant à la pertinence de ces combinaisons. Diverses approches expérimentales sont venues compléter ces traitements : immunothérapie par cytokines ou anticorps monoclonaux dirigés contre les gangliosides GD2 exprimés à la surface des neuroblastes, parfois conjugués à un radio-isotope, radiothérapie métabolique par MIBG à fortes doses, allogreffe de moelle osseuse. Toutes ces approches doivent encore faire la preuve de leur éventuel bénéfice, tant chez l’enfant que chez l’adulte.
354 Tumeurs malignes rares
Évolution Le devenir des patients atteints d’un neuroblastome est variable, largement dépendant de l’âge au diagnostic et du stade de la maladie. Les séries rapportant les cas de neuroblastome survenant chez l’adolescent et l’adulte confirment toutes que le pronostic à long terme est beaucoup plus sombre dans cette tranche d’âge quel que soit le site de la tumeur primitive, bien que dans la plupart des cas la maladie évolue beaucoup plus lentement que chez l’enfant plus jeune. De fait, dans les formes localisées, la survie sans événement des enfants approche 85 % alors que celle des adolescents est autour de 58 %, avec un plateau respectivement à 30 et 48 mois (6). La survie globale est de 92 % dans les deux groupes, ce qui suggère que les adolescents rechutent plus fréquemment mais plus tard que les enfants plus jeunes. De fait, le taux de rechute est de 36 % chez l’adolescent et de 11 % chez l’enfant après une période médiane de 22 mois (8-48 mois) et 7 mois (2-27 mois) respectivement. Cependant, il apparaît que seules les formes inopérables (stade INSS 3) présentent un moins bon pronostic chez l’adolescent puisque l’intervention chirurgicale des stades 1 et 2 permet d’obtenir un pronostic similaire à celui de l’enfant. Dès lors que la maladie devient métastatique (INSS 4), le pronostic des adolescents est clairement beaucoup plus sombre avec un taux de rechute beaucoup plus élevé que chez l’enfant (survie sans progression, 18 % versus 35 %, p < 0,0164). La rechute est le plus souvent fatale. Globalement, les rares séries publiées montrent toutes que le devenir des adolescents semble marqué par une maladie plus indolente, rechutant plus fréquemment mais plus tard que chez l’enfant, permettant des survies plus prolongées que dans les formes de l’enfant, mais constamment fatales. Il apparaît néanmoins que la survie des adolescents a été améliorée ces vingt dernières années comme en témoigne l’augmentation de la survie dans les différentes séries publiées, augmentation probablement liée à une prise en charge plus agressive notamment des formes localisées, accessibles au traitement chirurgical (4-8).
Conclusion et perspectives Le neuroblastome de l’adolescent et de l’adulte demeure une entité exceptionnelle, au pronostic lentement évolutif mais presque toujours fatal. De fait, l’échec des thérapeutiques conventionnelles du neuroblastome dans cette tranche d’âge semble lié à l’impossibilité d’obtenir non seulement la destruction des cellules tumorales (du fait de leur faible taux de prolifération et de leur résistance
aux cytotoxiques) mais aussi à la différentiation des cellules tumorales en cellules plus matures. Les perspectives thérapeutiques reposent donc sur une meilleure caractérisation du profil moléculaire de ces tumeurs plutôt que sur leur classification basée sur une tranche d’âge. Cette caractérisation repose sur les progrès de la génomique fonctionnelle (1). Également, la caractérisation du profil de maturation de ces cellules tumorales pourrait permettre de mieux choisir les classes thérapeutiques susceptibles d’entraîner, sinon leur destruction, au moins leur maturation. En tout état de cause, la rareté de cette maladie impose une démarche coopérative internationale pour permettre les progrès dans la prise en charge du neuroblastome de l’adulte et de l’adolescent.
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Chapitre
Tumeurs pédiatriques rares
18-6
D. Frappaz, C. Conter, L. Claude, A. Szathmaru, A. Vasiljevic
Introduction des tumeurs cérébrales pédiatriques est de 27,6 cas/10 enfants avant l’âge de 19 ans, Lsans’incidence fluctuation actuelle (1). Les lésions sous-ten6
torielles sont majoritaires. Les différents types histopathologiques se répartissent comme suit : médulloblastomes (10-20 %), astrocytomes cérébelleux (principalement pilocytique) (10-20 %), astrocytomes de bas grade sus-tentoriels (15-25 %), astrocytomes de haut grade sus-tentoriels (10-15 % ), gliomes du tronc cérébral (10-20 %), épendymomes (5-10 %), craniopharyngiomes (6-9 %), tumeurs pinéales (0,5-2 % ), tumeurs variées (12-14 %). N’évoquer que certaines tumeurs rares au sein d’une entité orpheline est forcément arbitraire.
Tumeurs embryonnaires Nous ne parlerons pas des plus fréquentes (médulloblastomes, et tumeurs primitives neuroectodermiques PNET sus-tentorielles (2, 3) mais nous en individualiserons deux types : les médulloépithéliomes et les tumeurs tératoïdes et rhabdoïdes atypiques.
Médulloépithéliomes
Ils surviennent habituellement dans la petite enfance (avant 5 ans, surtout avant 2 ans). La localisation est le plus souvent hémisphérique, périventriculaire, surtout temporo-pariétale, plus rarement sous-tentorielle. Histologiquement, ils contiennent des travées et tubes neuro-épithéliaux ressemblant au tube neural embryonnaire. Des différenciations divergentes dans le sens glial (expression de la protéine fibrillaire acide gliale ou GFAP) ou neuronal (expression de la synaptophysine) sont fréquentes. En IRM, ces tumeurs sont habituellement iso-intenses en T1, hyper-intenses
en T2, avec une prise de contraste homogène. Le pronostic vital est redoutable malgré les tentatives de prise en charge par chimio-radiothérapie. La médiane de survie est de 8 mois.
Tumeurs tératoïdes et rhabdoïdes atypiques (ATRT)
Initialement incluses dans les séries de médulloblastomes, de PNET ou de carcinomes des plexus choroïdes, elles sont de plus en plus fréquemment identifiées. Elles constituent moins de 5 % des tumeurs cérébrales pédiatriques, mais jusqu’à 20 % des tumeurs intracrâniennes malignes diagnostiquées avant l’âge de trois ans. La moitié est située dans la fosse cérébrale postérieure, 20 % des tumeurs sont disséminées. L’histoire clinique est souvent courte. Le diagnostic anatomopathologique est confirmé par l’absence d’expression de l’INI1 en immunohistochimie, et par la détection d’une mutation du gène hSNF5/INI1 au niveau tumoral. Une recherche de mutation germinale doit être entreprise surtout chez le jeune enfant, pour pouvoir proposer un conseil génétique. L’utilisation de chimiothérapie, en particulier d’agents alkylants et peut-être de méthotrexate à haute dose a été préconisée. Cependant, les taux de survie après chimiothérapie standard et à haute dose sont décevants. La radiothérapie reste un élément important du traitement. Malheureusement, en raison de l’âge et de la localisation, elle n’est pas toujours réalisable.
Gliomes de haut grade Nous nous focaliserons sur les formes du nouveauné et du nourrisson. Chez le nouveau-né (6), l’incidence est de 1,1 à 3,6/105 nouveau-nés. Les glioblastomes n’ont été rapportés que 44 fois. Il est possible que la biologie soit spécifique à cette tranche d’âge (accumulation
358 Tumeurs malignes rares de p53 qui pourrait conférer un pronostic favorable). La grande majorité (94 %) se situe en sus-tentoriel. Le pronostic est très mauvais, puisque 60 % des patients sont décédés à l’âge de 2 mois. Chez le nourrisson (7), la localisation sous-tentorielle est inhabituellement fréquente (20 %). Il est possible que dans les cascades de signalisation de Ras et Akt, on décrive dans le futur deux entités de signification étiopathogénique et pronostique différentes (8). Paradoxalement, à cet âge, le pronostic est meilleur, avec survie sans progression à 5 ans de 28 % mais une survie globale de 66 %. Cela suggère que la chimiothérapie pourrait avoir un rôle pour retarder la rechute et que la radiothérapie de sauvetage soit efficace, mais celle-ci entraîne des séquelles neuropsychologiques. Le pronostic serait meilleur chez le petit enfant (avant 1 an au diagnostic), porteur d’une tumeur hémisphérique et après exérèse large.
Tumeurs neuronales et mixtes glioneuronales Les tumeurs neuronales et glioneuronales mixtes constituent une entité rare et bien définie. Les moins rares sont les gangliogliomes que nous n’aborderons pas, nous envisagerons les autres formes.
Gangliogliomes desmoplasiques infantiles
Ce sont des tumeurs de la petite enfance qui atteignent un ou plusieurs lobes (surtout frontal et/ou pariétal). Elles sont souvent mixtes, solides (iso-intenses en T1, rehaussées par le gadolinium) et kystiques (souvent volumineuses). Histologiquement, le stroma est desmoplasique, c’est-à-dire riche en collagène, associé à trois composantes cellulaires différentes : astrocytaire, neuronale et neuroépithéliale indifférenciée. Il est à noter que l’absence du contingent neuronal aboutit au diagnostic d’astrocytome desmoplasique infantile. La présence d’un index de prolifération (MIB1 ou anti-Ki67) élevé, d’une nécrose, de mitoses, ou d’une prolifération vasculaire ne rend pas le pronostic péjoratif. Une exérèse chirurgicale est le traitement de choix, elle est parfois difficile en raison du grand volume et des attaches durales de la tumeur. Des cas de régression d’un résidu postopératoire ont été décrits. Aussi l’inclusion dans une stratégie de chimiothérapie et/ou de radiothérapie doit être discutée de manière pluridisciplinaire et surtout décidée devant une tumeur progressive.
Maladie de Lhermitte-Duclos C’est un gangliocytome dysplasique du cortex cérébelleux, de grade OMS I. Il survient chez
l’enfant de tout âge (10). En général précédé d’une histoire neurologique longue, il se manifeste en imagerie par une mégalencéphalie et un élargissement des sillons cérébelleux ; sur l’IRM en T2, la lésion est hyperintense et bien limitée, parcourue de bandes iso-intenses. Il n’y a pas ou peu de prise de contraste. En PET Scan, il existe un hypermétabolisme du 18 Fluoro-Désoxy-Glucose, enfin on observe une élévation des lactates, et une diminution de la choline et du myoinositol en spectroscopie. Cette lésion peut rentrer dans le cadre d’une maladie de Cowden, syndrome autosomique dominant responsable d’hamartomes et de néoplasies diverses, secondaires à une mutation germinale de PTEN. Ce gène suppresseur de tumeur est activé lors de l’embryogenèse cérébrale, et son implication dans la maladie de Lhermitte-Duclos suggère qu’on a plus affaire à un hamartome qu’à une tumeur cérébrale. La thérapeutique consiste habituellement en une surveillance, une fois le diagnostic posé histologiquement ou en imagerie.
Tumeurs dysembryoplasiques neuro-épithéliales (DNET) Elles font partie des tumeurs glioneuronales épileptogènes. Leur incidence (probablement sousestimée) est de 0,55/106 enfants/an (11). L’âge de la symptomatologie épileptique révélatrice est variable, un cas néonatal a même été rapporté. La localisation habituelle est unique, temporale médiane et/ou latérale. Ces nodules intracorticaux, sans effet de masse, peuvent provoquer des déformations de la voûte crânienne adjacente. Ils sont hypo-intenses en T1, hyperintenses en T2, bien délimités, souvent fusiformes. La prise de contraste (20 %), les calcifications (30 %) et la présence d’un kyste (40 %) sont possibles. La spectroscopie aide à faire la différence avec un gliome de bas grade dont la perte de N-Acétyl-Aspartate et l’augmentation du pic de choline sont plus prononcées. Le PET scan à la méthionine et au 18FDG montre une faible activité. Histologiquement, cette tumeur se caractérise dans sa forme simple par un « élément glioneuronal spécifique » constitué de colonnes de cellules oligoïdes séparées par une matrice myxoïde dans laquelle baignent quelques neurones. Dans sa forme complexe, cet élément est associé à des nodules gliaux pouvant être confondus avec divers gliomes de bas grade dont l’oligodendrogliome. Une dysplasie corticale est associée à la tumeur dans 80 % des cas. Après concertation multidisciplinaire spécialisée, l’ablation de la DNET et de la zone dysplasique associée est habituellement proposée. La disparation des symptômes n’est ni systématique (85 %) ni toujours durable (60 %) surtout si l’épilepsie s’est installée depuis plus de 2 ans, chez un enfant de plus de 10 ans, et s’il y a un résidu postopératoire (12).
Système nerveux – Tumeurs pédiatriques rares 359
Tumeurs papillaires glioneuronales Elles sont rares. L’histoire est parfois longue (2 ans). Les lésions sont mixtes, avec souvent un nodule mural qui prend le contraste, situé au sein d’un kyste. La masse est plus souvent temporale ou pariétale sans œdème périlésionnel. Histologiquement, la lésion est constituée de pseudo-papilles centrées par un vaisseau hyalinisé. Ces dernières sont revêtues de cellules cuboïdes exprimant la GFAP, et séparées par des zones comportant des cellules de morphologie neurocytaire, ganglioïde ou ganglionnaire. Contrairement à l’imagerie, cette tumeur ne présente pas de limite nette avec le parenchyme sain. Habituellement, l’index de prolifération est bas et l’évolution est constamment favorable après chirurgie exclusive.
Neurocytome central Tumeur rare chez l’enfant (73 cas rapportés), elle se manifeste par une tumeur ventriculaire localisée le plus souvent à proximité des trous de Monroe. En IRM, cette lésion est partiellement kystique, iso-intense ou légèrement hyperintense avec la matière grise. Histologiquement, le neurocytome est typique ou atypique (index de prolifération > 2 à 3 % parfois associé à une prolifération vasculaire). Une exérèse chirurgicale complète est le traitement optimal. En cas d’exérèse incomplète ou de récidive, une décision multidisciplinaire doit trancher entre une reprise chirurgicale et/ou une radiothérapie voire une chimiothérapie (13).
Gliome angiocentrique ou tumeur neuroépithéliale angiocentrique (ANET) C’est une entité nouvelle, qui fait partie des tumeurs épileptogènes bénignes (OMS grade I) pédiatriques. Ces tumeurs sont pathognomoniques histologiquement par leur polarité angiocentrique, la présence de cellules fusiformes et de signes de différenciation épendymaire et, en imagerie, par une atteinte de la substance grise corticale et de la substance blanche, hyperintense en T1, avec une extension en queued’aronde en direction du ventricule. La guérison semble être obtenue par l’exérèse chirurgicale.
Tumeurs du parenchyme pinéal Les tumeurs du parenchyme pinéal (TPP) sont les tumeurs de la région pinéale les plus fréquentes après les tumeurs germinales (voir le chapitre spécifique). Les TPP comprennent des tumeurs bénignes
de grade OMS I, les pinéalocytomes, des tumeurs malignes de grade OMS IV, les pinéaloblastomes, ainsi que des tumeurs d’agressivité intermédiaire (14). Chez l’enfant, la TPP la plus fréquente est le pinéaloblastome. Ce dernier appartient à la famille des PNET et présente dans environ 57 % des cas une dissémination le long de l’axe craniospinal par l’intermédiaire du liquide céphalorachidien (LCR) (15). La survie à cinq ans des patients atteints de PB n’est que de 10 %. Le traitement associe en général chirurgie, radiothérapie et polychimiothérapie (16). Si la qualité de l’exérèse chirurgicale n’a pas montré clairement son utilité, l’irradiation craniospinale semble augmenter significativement la survie. L’utilisation de la chimiothérapie seule donne des résultats décevants mais la chimiothérapie haute dose avec greffe de cellules souches autologues pourrait constituer un outil intéressant pour retarder une radiothérapie délétère sur le plan neurocognitif chez les très jeunes enfants (17, 18).
Tumeurs des plexus choroïdes Elles représentent moins de 10 % des lésions intracrâniennes de l’enfant, 80 % étant des lésions bénignes (19, 20). En effet, la classification OMS reconnaît le papillome (relativement bénin, grade I) et le carcinome (malin, grade III). Une forme histologique d’agressivité intermédiaire est aussi reconnue (papillome atypique, grade OMS II) et notamment caractérisée par une augmentation de l’activité mitotique (* 2 mitoses pour 10 champs à fort grossissement). Des passages d’une forme bénigne à une forme maligne sont possibles. Les localisations sont celles des plexus, le site ventriculaire latéral étant plus fréquent avant l’âge de 10 ans. Radiologiquement, le papillome est une masse hypervascularisée souvent calcifiée ; le carcinome est plus souvent hétérogène, avec des aires nécrotiques. En dehors d’une chirurgie d’exérèse complète, le traitement optimal reste débattu : une méta-analyse suggère que l’irradiation et la chimiothérapie ont une place dans le traitement des formes agressives. S’il est assez clair qu’il ne faut pas traiter un papillome après exérèse complète, et qu’il faut compléter le traitement d’un carcinome après exérèse incomplète, les autres cas de figures sont moins bien définis, et une étude internationale essaye de clarifier ces indications.
Lymphomes
Les lymphomes intracrâniens primitifs de l’enfant sont rares (estimation : 14 cas annuels aux ÉtatsUnis) et surviennent parfois dans un contexte
360 Tumeurs malignes rares d’immunodépression congénitale ou acquise. Habituellement il s’agit de lymphomas B à grandes cellules diffus. Le traitement par chimiothérapie doit inclure du méthotrexate et de la cytosine arabinoside à haute dose, sans radiothérapie crânienne. Une survie de plus de 75 % peut être obtenue.
Métastases
Elles sont rares en pédiatrie. L’augmentation de leur incidence est secondaire à la prolongation de la survie, et/ou à la mauvaise pénétration des cytotoxiques (barrière hémato-méningée). Leur incidence varie cependant selon la définition choisie, puisque trois mécanismes sont possibles : (i) envahissement par contiguïté (rhabdomyosarcome, ostéosarcome) ; (ii) dissémination par voie hématogène ; (iii) envahissement méningé isolé ou associé à une lésion intracrânienne. Les pathologies primitives le plus souvent en cause sont les leucémies aiguës lymphoïdes ou myéloïdes, les lymphomes malins non-hodgkiniens, les sarcomes (d’Ewing, des tissus mous en particulier les rhabdomyosarcomes, les ostéosarcomes), les neuroblastomes, les tumeurs de Wilms et autres tumeurs rénales, les mélanomes, hépatoblastomes, rétinoblastomes et les tumeurs germinales malignes. Des myxofibrosarcomes cardiaques, des carcinomes nasopharyngés, des pleuropneumoblastomes ont été rapportés de manière anecdotique comme tumeurs primitives. Les métastases apparaissent souvent à l’occasion de récidive polymétastatique (23, 24). Les patients ayant une métastase cérébrale solitaire isolée peuvent bénéficier à long terme d’une chirurgie, complétée par une radiothérapie et/ou une chimiothérapie.
peuvent poser un problème de diagnostic différentiel. Ce diagnostic est important, car ces derniers sont des formes très agressives.
Prédispositions génétiques Globalement, moins de 10 % des enfants ayant une tumeur cérébrale présentent une affection génétique sous-jacente. Certaines doivent faire rechercher une prédisposition génétique : – Un contexte tumoral familial évocateur de syndrome de Li-Fraumeni ou de Turcot fera pratiquer une recherche de mutation respectivement de TP53 et des gènes APC et/ou hMLH1, hPMS2. – Devant un gliome des voies optiques, la découverte de taches café au lait, de nodules de Lisch, d’une histoire familiale, fera évoquer une neurofibromatose de type 1. – L’association de schwannomes (appelés aussi neurinomes) et, notamment leur localisation bilatérale, des nerfs acoustiques, de méningiomes et d’épendymomes fera évoquer une neurofibromatose de type 2. – Le gangliocytome dysplasique cérébelleux (maladie de Lhermitte-Duclos) doit faire rechercher un syndrome de Cowden (altération de PTEN). – Certains médulloblastomes peuvent être liés au syndrome de Gorlin (naevoid basal cell carcinoma syndrom), qui fera rechercher une mutation de PTCH, ou au syndrome de Rubinstein-Taybi, qui fera rechercher une mutation du CBP (CREB Binding Protein). – Un astrocytome à cellules géantes sous-épendymaire fera rechercher une sclérose tubéreuse de Bourneville. – Les pinéaloblastomes peuvent être secondaires à une prédisposition héréditaire au rétinoblastome (voir le chapitre spécifique).
Méningiomes
Les méningiomes de l’enfant constituent moins de 2 % de tous les méningiomes, moins de 5 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. Ils surviennent entre 3 et 16 ans, peuvent être primitifs ou secondaires à une irradiation crânienne antérieure ou à une neurofibromatose de type 2. Il n’y a pas de prédominance féminine. La localisation est le plus souvent sus-tentorielle, extra-ventriculaire, mais fréquemment chez l’enfant, elle peut être sous-tentorielle, intra-orbitaire ou intraventriculaire. Le traitement est chirurgical. Les récidives peuvent être tardives (au-delà de 5 ans) et certains recommandent un suivi prolongé. Exceptionnellement, des fibrosarcomes cérébraux primitifs (26)
Conclusion Les tumeurs cérébrales rares de l’enfant constituent une collection hétérogène d’entités parfois trompeuses. Il est indispensable que les enfants soient opérés par des neurochirurgiens pédiatriques ayant une forte expérience, que les tumeurs soient prises en charge par des équipes spécialisées dans le diagnostic histopathologique et moléculaire, et que l’ensemble du dossier soit discuté dans des réunions pluridisciplinaires en présence de spécialistes pédiatriques de radiologie, de radiothérapie, de neurooncologie, et d’endocrinologie.
Système nerveux – Tumeurs pédiatriques rares 361
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Chapitre
Tumeurs de l’ethmoïde
19-1
P. Page, D. Brasnu, F.-X. Roux
Introduction tumeurs malignes des sinus de la face reprémoins de 1 % de l’ensemble des carcinoLmes.essentent L’ethmoïde représente 10 % des localisations anatomiques de ces carcinomes et peut donc être indiscutablement classé dans les tumeurs rares. La prise en charge de ces tumeurs reste débattue tant en ce qui concerne la voie d’abord chirurgicale et les modalités opératoires que les traitements préet postopératoires, et même les indications chirurgicales. L’adénocarcinome est de loin le type histologique le plus fréquent de ces tumeurs représentant environ 70 % des cas, suivi des esthésioneuroblastomes, des autres carcinomes, des mélanomes et des sarcomes.
Adénocarcinome de l’ethmoïde Incidence et pronostic L’incidence de ce type de pathologies est loin d’être connue (1), bien qu’il s’agisse, comme nous allons le voir plus loin, d’une maladie professionnelle depuis 1981 en France. Ceci ne permet pas de savoir si les mesures de protection professionnelle sont efficaces, si toutefois elles sont respectées. Cependant deux articles publiés par des équipes françaises spécialisées dans la prise de cette pathologie font état de 7,5 (2) et 2,8 (3) nouveaux patients par an et par service avec des bassins sanitaires différents. Il existe une prédominance masculine très importante, de plus de 95 % dans toutes les séries, ceci étant expliqué par l’étiologie de cette pathologie. L’âge moyen des patients de ces deux séries est équivalent, aux environs de 60 ans (59 et 62 ans). Le pronostic varie considérablement en fonction de l’étendue de la lésion en préopératoire. Globale-
ment (2), la survie actuarielle est de 55 % à 3 ans, 51,5 % à 5 ans et 23 % à 10 ans. Un article plus récent (3) retrouve des chiffres de 68,3 % à 2 ans et 46,3 % à 5 ans. Cette survie est clairement corrélée à l’étendue du carcinome au moment du diagnostic. Cela renforce la nécessité d’une prise en charge précoce d’autant plus qu’il existe une population professionnelle très à risque de développer ce type de carcinome ; la prévention et un suivi strict au sein de celle-ci devraient permettre un diagnostic plus précoce.
Étiologie L’existence de facteurs de risques professionnels dans la genèse de certains cancers tels ceux de la vessie, du poumon ou de la peau est une notion déjà ancienne. En matière de cancers ethmoïdaux, un certain nombre de facteurs ont également été incriminés : en particulier l’exposition au bois, au cuir ou au formaldéhyde. Ainsi le rôle des poussières de bois dans la genèse des adénocarcinomes des sinus de la face et de l’ethmoïde a été évoqué dès 1923 (4). Les chiffres récents de patients ayant été exposés au bois, parmi les adénocarcinomes de l’ethmoïde, font état de 96 % (1) et 74 % (3) de patients exposés. Le tanin semble être incriminé dans la carcinogenèse ethmoïdale. Une étude (3) détaille ainsi plus précisément les professions des patients : 75 % de menuisiers, 15 % d’ébénistes, 1,6 % de ponceurs sur bois et de charpentiers. Des mesures d’ordre médico-légal ont donc été prises pour le suivi de ces professionnels et une indemnisation de leur pathologie. En France, depuis 1981, le cancer primitif de l’ethmoïde et des sinus de la face chez le travailleur du bois est reconnu comme maladie professionnelle (5), inscrite au tableau du régime général des maladies professionnelles sous le numéro 47-B (décret n° 81-507 du 4 mai 1981). Ce décret concerne l’ensemble des cancers des sinus aériques de la face et pas uniquement les adé-
366 Tumeurs malignes rares nocarcinomes. Bien qu’il s’agisse d’une maladie à déclaration obligatoire, l’incidence en France reste inconnue de façon précise (6). (Voir également le chapitre sur les cancers professionnels.)
Signes cliniques et diagnostic Les signes cliniques sont très peu spécifiques chez ces patients présentant très souvent une rhinite chronique. C’est pour cette raison que le diagnostic est le plus souvent tardif. Le patient se plaint en général depuis plusieurs mois de sensation d’obstruction nasale, de rhinorhée purulente ou d’épistaxis évoquant donc une sinusite chronique banale (7). Cependant devant le caractère le plus souvent unilatéral des symptômes, la durée de ceux-ci et surtout si le patient est exposé au bois, le diagnostic d’adénocarcinome de l’ethmoïde doit être évoqué. À un stade plus avancé, le patient peut présenter des signes ophtalmologiques avec une diplopie, un larmoiement, une baisse d’acuité visuelle, une exophtalmie, un épiphora ou une douleur orbitaire. Ces signes témoignent d’une compression ou d’un envahissement du globe oculaire. Cette distinction est fondamentale pour la prise en charge chirurgicale et sera précisée par les examens complémentaires. Enfin, au stade ultime, des signes neurologiques peuvent apparaître, témoignant d’une atteinte intradurale. Il peut s’agir d’un syndrome frontal, de signes d’hypertension intracrânienne franche ou des crises convulsives. Les céphalées simples peuvent être en rapport avec une obstruction sinusienne et ne constituent donc pas un signe neurologique. De tels symptômes doivent conduire à un examen des fosses nasales par un spécialiste. Un examen par rhinoscopie avec un fibroscope souple permet de faire une biopsie qui affirme le diagnostic de cancer et précise son type histologique. À ce stade, deux examens radiologiques sont alors demandés : – scanner du massif facial avec coupes axiales et coronales ; – IRM du massif facial et cérébral avec des coupes axiales, sagittales et coronales en séquence T2 et T1 sans et avec injection. Ces examens ont pour but de définir l’étendue de la lésion et plus particulièrement son rapport avec la lame criblée, l’existence d’une compression ou d’un envahissement du globe oculaire, et l’existence d’une atteinte de la dure-mère ou d’un envahissement intradural. Après ces examens radiologiques, une classification du carcinome peut être effectuée. Deux classifications existent actuellement : celle de Roux en 1997 (tableau I) et UICC en 2002 (tableau II). Il est frappant de comparer la répartition entre ces deux classifications de la série française récente de Liétin et al. (3)
Tableau I – Classification selon Roux (2). T1 : Tumeur développée dans une seule région ethmoïdale sans lyse osseuse T2 : Tumeur concernant plus d’une région ethmoïdale sans lyse ethmoïdale T3 : Tumeur lysant une paroi osseuse sans lyse de la lame criblée T4a : Tumeur lysant la lame criblée sans extension dure mérienne T4b : Extension tumorale à la dure-mère ou intradurale Tableau II – Classification UICC. T1 : Tumeur limitée à un site de la fosse nasale avec ou sans atteinte osseuse T2 : Tumeur limitée à deux sites dans un seul siège ou envahissant un site voisin du complexe naso-ethmoïdal avec ou sans atteinte osseuse T3 : Tumeur envahissant la paroi, interne ou le plancher de l’orbite, le sinus maxillaire, le palais ou la lame criblée T4a : Tumeur s’étendant à une des structures suivantes : orbite antérieure, peau du nez ou de la joue, extension minime à l’étage antérieur de la base du crâne, apophyses ptérygoïdes, sinus sphénoïdal ou frontal T4b : Tumeur envahissant l’une des structures suivantes : toit de l’orbite, dure mère, cerveau, nerfs crâniens autre que le V2, nasopharynx, clivus
publiée en 2006. Ainsi on retrouve des pourcentages presque identiques de T1, T2, T3 T4a et T4b quelle que soit la classification utilisée. On note un grand pourcentage de T3 et T4, plus de 70 %, confirmant un stade tardif du diagnostic, comme déjà dit. Le pronostic est clairement corrélé à l’étendue de l’adénocarcinome au moment du diagnostic. Ainsi en utilisant la classification TNM, Liétin et al. (3) sur 60 patients retrouvent une survie moyenne de 84 mois pour les T1, 114 mois pour les T2, 52,3 mois pour les T3, 68,6 mois pour les T4a et 37,7 pour les T4b. Il existe une différence statistiquement significative de survie entre d’une part les T1-T2 par rapport aux T3-T4 et d’autre part entre les T4a et les T4b. De même, l’étude de Roux et al. (2) publiée en 1997, utilisant sa classification, retrouve des résultats identiques : 80 % de survivants à 5 ans pour les T3, contre 50 % pour les T4a et 0 % pour les T4b.
Prise en charge thérapeutique L’essentiel de la prise en charge repose sur la chirurgie. Cependant ses modalités précises ne sont pas clairement établies : voie d’abord et nécessité ou non d’une exentération orbitaire en cas d’envahissement de l’orbite sont encore débattues. La radiothérapie postopératoire semble être admise par tout le monde en cas de stade avancé. La chimiothérapie préopératoire fait encore débat.
Chimiothérapie préopératoire Elle repose le plus souvent sur l’association de 5-fluorouracyl et de cisplatine à raison de trois
Tête et cou – Tumeurs de l’ethmoïde 367 cycles à trois semaines d’intervalle. Les anthracyclines (doxorubicine) ont également été utilisées. La chirurgie est pratiquée environ un mois après le troisième cycle. La principale contre-indication à ce traitement néoadjuvant est cardiaque. Dans ce cas, le patient est opéré sans chimiothérapie. Cependant, la pratique de celle-ci reste débattue. En effet certains considèrent qu’elle améliore la survie (8), mais il n’y a pas d’étude contrôlée. Son utilisation dans les adénocarcinomes de l’ethmoïde est extrapolée à partir des résultats obtenus dans les autres carcinomes sinusiens (9, 10). Elle peut avoir pour rôle de faire diminuer le volume tumoral en préopératoire et ainsi de modifier éventuellement la prise en charge chirurgicale. Les patients décrivent très souvent une amélioration clinique avec une diminution de la sensation d’obstruction nasale. La réponse à la chimiothérapie est également un facteur pronostic (9, 11). Ainsi une disparition complète de la tumeur après ces trois cycles de chimiothérapie pourrait signifier un taux de guérison élevé. Mais ces patients sont rares : entre 0 % (3) et 2,5 % (2, 12). En revanche, une réponse partielle ne semble pas influencer la survie (2). Enfin un traitement par chimiothérapie locale a été rapporté par une seule équipe (13) avec utilisation de 5-FU.
Chirurgie Elle est la principale arme thérapeutique. Seuls les patients chez qui elle est récusée sont alors pris en charge dans le cadre d’un traitement palliatif associant alors chimiothérapie et radiothérapie. La contre-indication chirurgicale peut être en rapport avec un mauvais état général du patient ou à une lésion trop étendue. Ainsi, en cas d’extension intradurale (9) ou d’extension au clivus, ou au sinus caverneux (3), la chirurgie d’exérèse complète n’est pas possible et un traitement palliatif semble donc plus raisonnable. L’envahissement du sphénoïde dans sa partie antérieure n’est pas une contre-indication, un abord par voie mixte permettant l’exérèse de la partie antérieure du sphénoïde et de la muqueuse sphénoïdale. Deux voies d’abord chirurgicales sont possibles : la voie transfaciale et la voie combinée ORL et neurochirurgicale. En tout état de cause, l’ethmoïde osseux et muqueux doit être retiré en totalité (14). Seule la voie combinée permet de retirer la lame criblée de l’ethmoïde. Certaines récidives tumorales ont leur origine à ce niveau, ce qui a fait choisir cette voie par de nombreuses équipes (15,16). Cette voie a été initialement décrite par Raveh et al. en 1993 (17, 18). Elle permet un contrôle anatomique de l’ensemble de la région ethmoïdo-sphénoïdale et ainsi l’exérèse de la totalité de l’ethmoïde y compris de la lame criblée, de la partie antérieure
du sphénoïde et des muqueuses de ces deux sinus. Cette voie permet également un accès aux sinus maxillaires, aux cornets, aux parois latérales d’orbite sans nécessité d’associer une voie para-latéronasale. Elle permet enfin une exérèse monobloc très recommandée en chirurgie carcinologique. Cette voie sous-fronto-orbito-nasale (SFON) ne nécessite aucune traction sur les lobes frontaux, contrairement au volet bifrontal qui, de plus, oblige à une voie paralatéronasale associée. Ainsi ce volet SFON permet d’opérer des patients plus âgés et ne provoque pas de syndrome frontal en postopératoire et donc pas de syndrome confusionnel. La reconstruction de l’étage antérieur, après fermeture étanche de la dure-mère, s’effectue avec le lambeau de galéa pratiqué lors de la voie d’abord. Comme cela a été prouvé par différents auteurs (19-22), il n’est pas nécessaire d’effectuer une reconstruction osseuse de la base. Cela diminue considérablement l’incidence des complications infectieuses locales postopératoires. Les complications de cette voie SFON comportent inévitablement l’anosmie puisque la lame criblée est retirée au cours du geste chirurgical. D’autres complications peuvent survenir : d’une part une rhinorhée qui est présente dans 2,3 % dans la série de Roux et al. (2), mais peut aller jusqu’à 20 % pour Georges et al. (12) où même 40 % (23) sur une série de 25 patients publiée en 1997. Le traitement est assez simple, ne nécessitant quasiment jamais de reprise chirurgicale. Les complications infectieuses sont également possibles avec des méningites dont la fréquence est très variable, de 4,6 % (2) à 12 % (12). Le traitement consiste en une antibiothérapie adaptée au germe mis en évidence dans la ponction lombaire. Enfin des complications oculomotrices transitoires peuvent survenir sous forme d’une diplopie. La voie basse ORL pure peut consister en une voie paralatéronasale, une voie sous-labiale et transnasale (24) ou une voie endonasale endoscopique. Les complications peuvent être infectieuses locales ; une nécrose cutanée de l’aile du nez a été rapportée (3). Quelle que soit la voie d’abord, les patients vont présenter une rhinite croûteuse définitive en postopératoire nécessitant des lavages pluriquotidiens des fosses nasales au sérum physiologique. La recommandation sur le choix de la voie d’abord est sans doute de préconiser une voie basse pour les lésions n’atteignant pas la lame criblée (T1 et T2 de Roux) et une voie mixte pour les tumeurs s’étendant à cette structure de la base du crâne. L’exentération orbitaire reste également débattue en cas d’invasion du contenu de la cavité orbitaire. Il s’agit d’un geste clairement délabrant sur un plan physique et que les patients ont du mal à accepter sur un plan psychologique. Certaines équipes s’y refusent, compte tenu du caractère jugé trop déla-
368 Tumeurs malignes rares brant (2). Son indication néanmoins se fonde sur la possibilité d’exérèse de la péri-orbite en peropératoire et sur des données de la littérature (25) qui montrent des résultats intéressants. Pour Stoll et al. (11), ce geste ne se justifie pas. En effet l’invasion orbitaire, pour cet auteur, ne modifie pas la survie et l’atteinte du cône postérieur rend tout geste carcinologique radical illusoire. D’autres auteurs jugent cette exentération indispensable en cas d’invasion orbitaire (26), la survie étant multipliée par deux à cinq ans. Dulgerov et al. (27) considèrent également que ce geste améliore la survie sur une série publiée en 2001 et portant sur 220 patients. Ce geste lourd doit finalement tenir compte de l’avis du patient, de la réponse à la chimiothérapie préopératoire, et des constatations peropératoires.
Radiothérapie Elle est préconisée par la quasi-totalité des auteurs en postopératoire en cas d’atteinte de la base du crâne (2, 7, 28). Dans les autres cas, elle est proposée en cas de rechute (3). Ses complications actuelles restent essentiellement le risque de radionécrose du volet osseux en cas d’abord mixte. Les complications décrites par Ellingwood et al. (29), insistant sur le risque de cécité et d’otite, remontent à 1979, date à laquelle la radiothérapie était une cobaltothérapie. Karim et al. (30) rapportent en 1990 encore 16 % de complications visuelles globales (kératites, larmoiement, cécité) mais indiquent que les techniques modernes de radiothérapie limitent ces complications. La radiothérapie seule permet d’obtenir un contrôle local, mais avec des résultats en survie bien inférieurs à ceux de la chirurgie, quel que soit le stade. Le taux de survie à cinq ans varie ainsi de 28 % (8) à 52 % (31). Ainsi la radiothérapie seule ne peut être considérée comme une alternative thérapeutique raisonnable.
Évolution et surveillance Le taux actuariel de contrôle local est de 54,5 % à trois ans et de 43,6 % à cinq ans (2). Le délai moyen de récidive locale est de 11 mois (3) à 33 mois (32). Moreau et al. (23) ne retrouvent aucune récidive postérieure à 42 mois. Les récidives locales surviennent le plus souvent au niveau du sphénoïde et sont d’autant plus fréquentes qu’il existe un envahissement sphénoïdal en préopératoire, raison pour laquelle Lietin et al. (3) proposent d’intégrer cet élément dans la classification pronostique préopératoire. La préservation systématique du contenu orbitaire en cas d’extension intraorbitaire n’a pas augmenté le risque de récidive locale (2). Le traitement de cette récidive dépend du traitement initial et peut donc comporter une nouvelle inter-
vention (par voie basse ou par voie combinée), de la radiothérapie et/ou de la chimiothérapie. La survie après récidive est de 18 mois (23) à 22 mois (2). On observe une survie de 84 % après récidive à un an et 44 % à cinq ans (13). Les métastases sont rares dans cette pathologie, qu’il s’agisse d’atteinte ganglionnaire ou viscérale, raison pour laquelle un curage ganglionnaire n’est pas nécessaire lors du geste chirurgical initial. La diffusion à distance est très variable d’une série à l’autre allant de 4 à 8 % (2) (3). Elles surviennent entre 13 (23) et 19 mois (12) après le diagnostic. Une métastase ganglionnaire est toujours accompagnée d’une récidive locale (2, 33). Le décès survient en moyenne trois mois après constatation des métastases (2). La surveillance n’est pas codifiée. On peut cependant proposer un contrôle par IRM trois mois après l’intervention, cet examen servant de référence pour le suivi ultérieur. Par la suite, on doit envisager une IRM tous les six mois pendant deux ans puis tous les ans jusqu’à cinq ans puis de façon plus espacée. À chaque consultation de contrôle, un examen endoscopique endonasal doit être effectué et tout bourgeon suspect doit être biopsié.
Conclusion La prise en charge des adénocarcinomes de l’ethmoïde doit être le plus précoce possible, la survie étant clairement corrélée à l’extension préopératoire de la tumeur et en particulier au contact de la tumeur avec les structures osseuses de l’étage antérieur de la base du crâne. Le moindre signe clinique chez un patient travaillant en contact avec le bois nécessite un examen spécialisé endoscopique endonasal avec éventuellement une biopsie et un scanner. Sur un plan thérapeutique, on peut proposer pour les tumeurs ne venant d’aucune façon en contact avec la lame criblée ou le sphénoïde une chirurgie par voie basse et une surveillance. Pour les tumeurs plus étendues, on proposera une chirurgie mixte ORL et neurochirurgicale, plutôt par voie sous-fronto-orbito-nasale, suivie de radiothérapie. La chimiothérapie préopératoire permet de diminuer le volume tumoral.
Autres tumeurs de l’ethmoïde Esthésioneuroblastome Ce type de tumeur de l’ethmoïde peut également être appelé « neuroblastome olfactif ». Il s’agit d’une tumeur beaucoup plus rare que la précé-
Tête et cou – Tumeurs de l’ethmoïde 369 dente, puisqu’elle représente 9 % des tumeurs de l’ethmoïde (1). Elle dérive de l’épithélium des cellules de la placode olfactive (34) et est donc en rapport très étroit et constant avec la lame criblée. L’âge moyen au diagnostic est de 45 ans (35, 36) mais une série sur 21 patients retrouve un âge moyen de 27 ans (37). Il ne semble pas exister de sexe ratio franc. Le moyen de diagnostic est une biopsie réalisée après constatation de signes rhinologiques n’ayant rien de spécifiques. Ce prélèvement doit être suffisamment important pour permettre un diagnostic histologique de certitude, celui-ci n’étant pas facile. L’ensemble des études privilégie un traitement combiné associant une chirurgie combinée craniofaciale et une radiothérapie postopératoire ; ce schéma thérapeutique est identique à celui des adénocarcinomes ayant une extension vers la lame criblée. La question d’une invasion du contenu orbitaire ne semble pas se poser. En effet la survie est clairement améliorée par ce protocole thérapeutique. La survie globale à 5 ans est estimée à 41 % dans une méta-analyse d’études datant de 1990 à 2000 (34). Certains résultats plus favorables ont été publiés (38, 39). La survie à 10 ans est estimée à 45,6 % et 53 % dans certaines études (36, 38). Cette survie est corrélée à l’étendue de la tumeur sur l’examen préopératoire selon la classification de Kadish et à l’âge du patient. L’existence d’un envahissement ganglionnaire dans 5 % des cas au diagnostic transforme également le pronostic : 29 % de survie à 5 ans en cas d’atteinte ganglionnaire contre 64 % en l’absence (34). Le traitement réalisé paraît moduler la survie à 5 ans : 65 % pour l’association chirurgieradiothérapie, 51 % pour l’association radiothérapie-chimiothérapie, 48 % pour la chirurgie seule et 37 % pour la radiothérapie seule (40). Toutefois il ne s’agit pas d’un essai randomisé mais d’un suivi de cohortes. La question de la chimiothérapie préopératoire se pose en cas d’extension majeure (35). Les récidives surviennent le plus souvent localement (71 % des cas) avec un intervalle moyen de 6 ans et un délai maximal de 10 ans (39). Les métastases ganglionnaires doivent être systématiquement recherchées tout au long de l’évolution.
Sarcomes Ce type de pathologie est encore plus rare et les différents articles ne sont le plus souvent que des cas cliniques. On peut citer une revue de 2003 regroupant 13 patients (41). La tumeur n’atteint l’ethmoïde que dans 7 cas sur les 13. Le traitement recommandé est la chirurgie d’exérèse la plus complète possible, éventuellement complétée par une radiothérapie postopératoire. La survie moyenne rapportée est de 12 ans.
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Chapitre
Larynx
19-2
A. Cosmidis, C. Righini, M. Julieron
Introduction
Cancers neuroendocrines
es tumeurs malignes épithéliales représentent 95 % des tumeurs malignes du larynx. Leurs Lfacteurs de risque sont dominés par l’intoxication
Incidence et pronostic
tabagique. Au sein de ce groupe, des formes rares telles que le carcinome verruqueux ou le carcinome à stroma sarcomatoïde méritent d’être individualisées car ils posent des problèmes diagnostiques et thérapeutiques spécifiques. Les tumeurs non épithéliales du larynx sont essentiellement représentées par les tumeurs neuroendocrines et les sarcomes. L’ensemble de ces tumeurs partage la même symptomatologie associant dysphonie dans les atteintes glottiques, gêne pharyngée avec parfois douleur à la déglutition et odynophagie dans les atteintes sus-glottiques. Les tumeurs volumineuses ou à point de départ sousglottique peuvent être rapidement obstructives entraînant une dyspnée laryngée. Le scanner du larynx constitue l’imagerie de référence pour ces tumeurs, l’IRM étant souvent moins performante compte tenu des mouvements respiratoires. Le diagnostic repose sur la biopsie en règle réalisée par voie endoscopique sous anesthésie générale. Le traitement est généralement basé sur la chirurgie. L’extension tumorale et les impératifs carcinologiques dictent le type de chirurgie qu’il est possible de réaliser : soit chirurgie partielle permettant la conservation de la voix, soit laryngectomie totale avec trachéostome définitif nécessitant une rééducation vocale ou la mise en place d’une prothèse phonatoire. Les indications respectives de la radiothérapie et de la chimiothérapie sont discutées en fonction du stade et de l’histologie.
C’est le cancer laryngé non épidermoïde le plus fréquent, environ 500 étaient décrits dans la littérature en 2007 (1). Il représente 0,6 % des cancers du larynx. La classification OMS de 2005 reconnaît cinq groupes de carcinomes neuroendocrines (CN) : (i) la tumeur carcinoïde typique ou carcinome neuroendocrine bien différencié (CNBD), le plus rare (3 %) ; (ii) la tumeur carcinoïde atypique ou carcinome neuroendocrine moyennement différencié (CNMD), le plus fréquent (54 %) et aussi appelé carcinome neuroendocrine à grandes cellules ; (iii) le carcinome neuroendocrine à petites cellules (CNPC) (34 %); (iv) le carcinome composite qui comprend un contingent à petites cellules associé à un contingent épidermoïde ou un adénocarcinome (14 cas étaient décrits en 2004) ; (v) enfin, le paragangliome représente 9 % des carcinomes neuroendocrines, 77 cas étaient retrouvés dans la littérature en 2007 (2). Le type anatomo-pathologique est le facteur pronostique le plus important. Il est difficile de préciser la survie moyenne des différents types, étant donné la faiblesse des effectifs des séries publiées. Cependant, le pronostic des CNBD est bon, avec une survie moyenne de l’ordre de sept ans. La survie des CNMD est de 48 % à 5 ans, et de 30 % à 10 ans. Le pronostic des CNPC et celui des formes composites sont les pires, avec une survie de 16 % à deux ans et de 5 % à 5 ans (3). Moins de 2 % des paragangliomes laryngés sont malins et le pronostic est excellent. À l’exception
372 Tumeurs malignes rares des paragangliomes, les CN s’observent de la cinquième à la huitième décade et dans deux tiers des cas chez l’homme. Seul le CNBD n’est pas dû au tabac. Les paragangliomes s’observent de la troisième à la sixième décade et ont un sex-ratio de 3 femmes pour un homme. Les formes familiales représentent 8 à 20 % des cas et s’observent à un âge inférieur de 15 ans contrairement aux formes sporadiques. La forme laryngée est le plus souvent isolée, mais peut être multiple dans 10 à 20 % des formes sporadiques et dans 35 % des formes familiales.
tiques au moment du diagnostic et leur bilan doit être plus complet : scanner thoracique, abdominal, cérébral, TEP-scan, biopsie de moelle osseuse, scintigraphie osseuse, scintigraphie à la somatostatine et à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG). Les paragangliomes doivent faire l’objet d’une enquête familiale et d’une consultation de génétique pour réaliser éventuellement l’étude des mutations de la succinate déshydrogénase, afin d’estimer leur potentiel de malignité (4). Le bilan doit rechercher des localisations multiples par scanner ou IRM cervical et abdominal et par scintigraphie à la somatostatine pour les localisations cervicales et à la MIBG pour les localisations abdominales.
Signes cliniques Les signes cliniques n’ont rien de spécifique en dehors parfois d’hémoptysie dans les paragangliomes. Dans le CNMD, des douleurs de type névralgies du glosso-pharyngien sont parfois observées plusieurs années avant le diagnostic. Des adénopathies cervicales sont présentes chez plus de 50 % des patients porteurs de CNMD ou de CNPC. La sécrétion d’hormones par la tumeur ou ses métastases est extrêmement rare, seuls 20 cas ont été décrits, ainsi que 5 authentiques syndromes paranéoplasiques dans le cadre de CNPC (3).
Diagnostic Le diagnostic repose sur la laryngoscopie directe et la biopsie. Les CNBD et les CNMD sont dans 80 % des cas des lésions polypoïdes sus-glottiques et sous-muqueuses, parfois bleuâtres. Les CNPC sont sus-glottiques ou glotto-sus-glottiques dans 70 % des cas. Les paragangliomes sont sus-glottiques dans 80 % des cas. L’aspect typique est celui d’une masse rougeâtre sous-muqueuse dans le repli aryépiglottique. La biopsie peut parfois provoquer une hémorragie importante. Le diagnostic anatomopathologique est difficile et doit être évoqué devant toute lésion sus-glottique dont la biopsie est en faveur d’un carcinome épidermoïde peu différencié. Il est établi par la mise en évidence par des techniques immunohistochimiques et la microscopie électronique de granules cytoplasmiques neurosécrétoires et par l’identification immunohistochimique de différents peptides immunoactifs. Il n’existe pas de critère cytologique de malignité pour les paragangliomes et leur malignité ne peut être affirmée que lors de l’apparition de métastases ganglionnaires ou à distance, comme le poumon, l’os, le foie, la peau. Le bilan locorégional est le même que pour les carcinomes épidermoïdes et comprend une panendoscopie des voies aérodigestives supérieures et un scanner cervicothoracique. Les CNPC doivent être considérés comme métasta-
Traitement Les CN bien et moyennement différenciés ne sont ni radio- ni chimiosensibles et leur traitement est chirurgical. Une résection endoscopique, une laryngectomie partielle ou totale est indiquée selon les mêmes critères que pour les carcinomes épidermoïdes. Le carcinome à petites cellules représente une contreindication chirurgicale étant donné la gravité de son pronostic et son potentiel métastatique. Le traitement radio-chimiothérapique de référence comprend l’association d’étoposide et de cisplatine, comme dans le traitement du cancer bronchique à petites cellules. L’irradiation cérébrale prophylactique ne semble pas nécessaire, les métastases cérébrales étant plus rares que dans la localisation bronchique et n’apparaîtraient qu’en phase terminale (3). Le traitement de choix des paragangliomes est la chirurgie. Les meilleurs résultats avec le plus faible taux de récidive sont obtenus par la chirurgie par voie externe. Certaines petites lésions peuvent faire l’objet d’une chirurgie endoscopique au laser. La nécessité d’un curage ganglionnaire n’est pas établie.
Évolution et surveillance Les CN bien et moyennement différenciés doivent bénéficier de la même surveillance que les carcinomes épidermoïdes. L’apparition de métastases est rare pour le premier et se voit chez 50 % des CNMD. Le pronostic des CNPC est catastrophique et les trois quarts des patients meurent rapidement de métastases multiples au foie, poumon, os, cerveau. Les paragangliomes laryngés nécessitent une surveillance prolongée car l’apparition de métastases est parfois tardive (5). Dans les formes familiales, les différents membres de la famille doivent bénéficier d’une surveillance régulière par radiographie thoracique et échographie abdominale tous les un à deux ans (6).
Tête et cou – Larynx 373
Perspectives de recherche Deux voies de recherche devraient être développées : des études de biologie moléculaire pour préciser les facteurs prédictifs de malignité des paragangliomes et une étude clinique d’évaluation des thérapies ciblées dans le CNPC du larynx.
Conclusion Les CNMD ont un pronostic comparable à celui du carcinome épidermoïde, les modalités de traitement et de surveillance sont les mêmes. Le CNPC a un pronostic catastrophique et représente de ce fait une contre-indication à la chirurgie mutilante. Les paragangliomes laryngés sont exceptionnels et seuls 2 % d’entre eux sont malins. Ils nécessitent une enquête familiale et une surveillance prolongée.
Carcinomes malpighiens rares Carcinome verruqueux Incidence, anatomie pathologique et pronostic Selon la classification internationale de l’OMS 2005 (7), les carcinomes malpighiens (CM) comportent sept variantes : 1) le carcinome verruqueux, 2) le carcinome cuniculatum, 3) le carcinome basaloïde squameux, 4) le carcinome papillaire, 5) le carcinome à cellules fusiformes, 6) le carcinome acantholytique, 7) le carcinome adéno-squameux. Pour toutes ces variantes, il a été décrit des cas de localisation laryngée. Néanmoins, il apparaît que le carcinome verruqueux (CV) soit le plus fréquent et le mieux documenté. Pour ces deux raisons, nous ne traiterons que de ce sous-type histologique, les autres variantes étant très rares avec une littérature les concernant généralement pauvre. Sur le plan histologique (7), le CV se caractérise essentiellement par des modifications de l’architecture de l’épithélium malpighien qui est très épaissi avec ortho- et parakératose importante, et une activité mitotique très pauvre, confinée aux couches basale et supra-basale. Il peut être associé à un contingent de CM dit « classique » ; on parle alors de formes mixte ou hybride qui représentent 8 à 10 % des CV (8) ; ces formes sont souvent associées à des formes localement avancées et à la présence d’adénopathies cervicales et/ou de métastases à distance. Dans une étude multicentrique menée aux États-Unis, portant sur plus de 400 000 tumeurs malignes des voi-
es aéro-digestives supérieures (VADS), 0,6 % étaient des carcinomes verruqueux (8), dont 35 % de localisation laryngée. La prédominance masculine est moins forte que dans les CM classiques, et l’âge moyen (69 ans) est plus élevé (8, 9). Les CV purs sont de très bon pronostic (80 à 85 % de survie à 5 ans) (8), car ils ont une évolution purement locale, ce qui explique que dans 75 % des cas le diagnostic soit fait à un stade précoce (I-II). Quant aux formes mixtes, le diagnostic est fait le plus souvent à un stade avancé (III-IV) et le pronostic est identique à celui des CM classiques. Le tabac est le principal carcinogène du CV ; la présence d’HPV16 et 18 est retrouvée au sein de la tumeur dans 40 % des cas (10).
Signes cliniques et diagnostic Le principal motif de consultation est la dysphonie. La présence d’une ou plusieurs adénopathies n’est pas rare mais il s’agit la plupart du temps d’adénopathies hyperplasiques, réactionnelles, sauf dans les formes mixtes. La laryngoscopie (directe ou indirecte) révèle une tumeur blanchâtre, micronodulaire ou exophytique. Le diagnostic repose sur des biopsies profondes voire, si possible, une exérèse complète de la lésion afin de faire la distinction avec les CM exophytiques et les hyperplasies épithéliales bénignes (11). Il est donc nécessaire de faire une laryngoscopie sous anesthésie générale, les prélèvements pouvant être faits à l’aide d’un laser, et d’y associer une pan-endoscopie à la recherche d’une localisation synchrone. Ce bilan devra être complété par une TDM injectée cervico-thoracique. On peut discuter la place d’une TEP-FDG si l’analyse histologique de la totalité de la lésion n’est pas possible pour distinguer les adénopathies réactionnelles d’authentiques métastases.
Traitement Le traitement des formes pures est avant tout chirurgical et repose sur une exérèse complète (8). Le traitement des aires ganglionnaires n’est pas nécessaire. Il n’y a pas de données dans la littérature permettant de juger de l’intérêt d’une radiothérapie adjuvante en cas d’exérèse incomplète. La radiothérapie seule semble moins efficace, et représente une alternative (9) pour les patients non opérables et/ou ceux dont la tumeur est inextirpable ou extirpable au prix d’une mutilation importante (laryngectomie). Dans ce cas, l’association à la radiothérapie d’une chimiothérapie de façon concomitante (12) donne de meilleurs résultats qu’avec la radiothérapie seule. Les formes mixtes nécessitent une chirurgie des aires ganglionnaires cervicales ; on peut donc discuter de ce traitement soit après un TEP-FDG, soit après l’exérèse et analyse complète de la lésion s’il existe un contingent
374 Tumeurs malignes rares invasif. La place de la chimiothérapie d’induction reste à définir, même si la chimiothérapie intraartérielle avec du méthotrexate semble prometteuse pour le traitement de CV situés dans la cavité buccale (13). Pour les formes pures, la surveillance doit se concentrer sur la recherche de récidives locales grâce à l’examen clinique (laryngoscopie) aidé ou non d’une imagerie (TDM cervicale injectée) (8). En cas de forme mixte, la surveillance est identique à celle des CM classiques (14).
Perspectives de recherche Trois axes de recherches méritent d’être développés : l’incidence et le rôle carcinogène d’une co-infection à HPV ; la place de la TEP-FDG dans l’évaluation de l’envahissement ganglionnaire lors du diagnostic ; la place de la chimiothérapie, soit d’induction, soit en association avec la radiothérapie en adjuvant après la chirurgie ou en cas de tumeur localement avancée.
Conclusion Le CV représente 0,6 % des carcinomes malpighiens des VADS ; trente-cinq pour cent sont localisés dans le larynx. Il en existe deux formes : pure et mixte. La forme mixte représente moins de 10 % des CV et s’apparente pour le traitement, le suivi, et le pronostic aux CM classiques. La forme pure a une évolution lente, locale et est de bon pronostic ; son traitement repose sur la chirurgie.
Carcinome à stroma sarcomatoïde (pseudosarcome, carcinosarcome, carcinome à cellules fusiformes) (15) Il s’agit d’un authentique carcinome dont la surface présente des cellules épithéliales malignes tandis qu’en profondeur la prolifération est composée de cellules fusiformes qui résulteraient d’une métaplasie mésenchymateuse de ce carcinome. Dans les localisations de la tête et du cou, l’atteinte laryngée est prédominante même si cette forme histologique particulière représente moins de 2 % des carcinomes du larynx. L’épidémiologie est similaire à celle du carcinome épidermoïde classique avec une nette prédominance masculine, une intoxication tabagique quasi constante, un âge moyen de survenue de 60 ans. Environ 10 % des cas décrits surviennent en territoire précédemment irradié, posant le problème du diagnostic différentiel avec un sarcome radio induit. L’aspect macroscopique est univoque : tumeur quasiment toujours bourgeonnante, exophytique, polypoïde parfois pédiculée sans infiltration profonde des structures laryngées. Le risque d’envahissement
ganglionnaire est similaire à celui des carcinomes épidermoïdes classiques, sachant que le point de départ étant le plus souvent glottique il n’y a pas, anatomiquement, de drainage ganglionnaire de ce site. Lorsque le site d’implantation est sus glottique, le caractère peu infiltrant diminue le risque d’envahissement ganglionnaire. Sur le plan anatomopathologique, la mise en évidence des cellules carcinomateuses est parfois difficile, notamment lorsque la surface tumorale est ulcérée. On les retrouve parfois au niveau de la base d’implantation ou dans les replis du bourgeonnement. L’existence d’éléments dysplasiques ou de carcinome in situ au niveau de la muqueuse laryngée à distance est également faveur du diagnostic. Le traitement repose sur la chirurgie, éventuellement suivie de radiothérapie. Le pronostic est fonction du stade et similaire à celui des carcinomes épidermoïdes « classiques » du larynx.
Sarcomes et autres tumeurs conjonctives et cartilagineuses du larynx La localisation laryngée représente moins de 10 % de l’ensemble des sarcomes de la tête et du cou (16), ces derniers étant eux-mêmes très rares puisqu’ils représentent moins de 10 % de l’ensemble des sarcomes.
Sarcomes des tissus mous (STM) En ce qui concerne l’épidémiologie, la localisation laryngée ne présente aucune spécificité par rapport aux sarcomes d’autres localisations. Les sarcomes radio induits au niveau du larynx sont encore plus rares que dans les autres sites anatomiques de la tête et du cou, ceci étant probablement dû au fait que les tumeurs du larynx sont préférentiellement traitées par chirurgie. Toutes les catégories histologiques de sarcomes des tissus mous peuvent être retrouvées au niveau du larynx (7). Les histologies les moins rares étant les fibrosarcomes, MFH, rhabdomyosarcomes qui atteignent préférentiellement le plan glottique ; les léiomyosarcomes, liposarcomes, angiosarcomes, sarcomes de Kaposi, tumeurs nerveuses des gaines périphériques et synovialosarcomes qui atteignent plutôt l’étage sus-glottique du larynx. L’âge de prévalence est similaire aux autres localisations de ces sarcomes. Seul le rhabdomyosarcome, notamment les formes alvéolaires et pléomorphes, serait plus fréquent chez l’adulte que dans ses autres localisations. La symptomatologie des STM du larynx n’est pas spécifique. Comme pour tous les sarcomes, l’atteinte ganglionnaire est rare sauf dans certaines histologies (notamment les rhab-
Tête et cou – Larynx 375 domyosarcomes). L’examen ORL au miroir et la fibroscopie visualisent en règle le processus tumoral dont l’aspect peut être en faveur d’une étiologie non épidermoïde : voussure sous-muqueuse saine, lésion pédiculée. Cependant aucun aspect n’est caractéristique. Les aspects visualisés au scanner sont également non spécifiques et le diagnostic repose donc sur la biopsie : celle-ci est réalisée sous anesthésie générale à l’aide d’optiques grossissantes et si possible avec une ventilation évitant la mise en place d’une sonde qui gêne la vision, notamment des régions glotto-sousglottiques. Le traitement ne diffère pas de celui des autres sarcomes. Le traitement chirurgical doit être large ce qui rend souvent difficile la réalisation d’une chirurgie partielle du larynx conservant la voix. Une laryngectomie totale est donc souvent réalisée. La radiothérapie postopératoire est discutée au cas par cas, dans un cadre multidisciplinaire, sachant que, pour les tumeurs confinées au larynx, la laryngectomie totale aboutit logiquement à une résection de type R0. La surveillance locale est essentiellement clinique après laryngectomie totale. Le TDM du larynx est utilisé pour la surveillance après chirurgie partielle en complément de l’examen clinique. La détection de métastases dans les hauts grades repose sur l’imagerie, notamment le scanner thoracique. Le rythme de cette surveillance est fonction de l’histologie et du grade et ne diffère pas des autres localisations sarcomateuses.
Chondrosarcome des cartilages laryngés
Il représente environ 1 % de l’ensemble des tumeurs malignes laryngées mais également trois quarts des tumeurs malignes non épithéliales du larynx. Dans cette localisation, les chondrosarcomes sont le plus souvent de bas grade ou de grade intermédiaire (90 %). Les grades III, les chondrosarcomes myxoïdes ou indifférenciés sont plus rares mais plus agressifs. L’âge moyen des patients est de 65 ans avec une prédominance masculine. L’atteinte la plus fréquente est celle du cricoïde (70 % des cas). Le thyroïde (20 % des cas) et les autres cartilages (os hyoïde, épiglotte, aryténoïde) sont plus rarement concernés. La symptomatologie associe dysphonie, dysphagie, wheezing, fausses routes et dyspnée laryngée de degré variable. Dans les atteintes du cartilage thyroïde (plus superficiel), une tuméfaction dure peut être palpable à l’examen clinique. En cas d’atteinte cricoïdienne, l’examen au fibroscope retrouve une voussure sous-muqueuse de la région sous-glottique, le plus souvent associée à une immobilité d’un hémilarynx (par atteinte cricoaryténoïdienne directe ou en rapport avec une paralysie récurrentielle). Le scanner est l’examen de choix et montre un aspect évocateur associant un épaississement hypodense
et relativement circonscrit du cricoïde, le plus souvent à la partie postérieure de l’anneau cricoïdien. Des calcifications intratumorales en mottes sont fréquentes et caractéristiques. Le diagnostic repose sur la biopsie qui n’est pas toujours facile par voie endoscopique et qui risque d’être faussement négative si les prélèvements sont superficiels car la muqueuse de recouvrement est saine. Les optiques à vision latérale, les instruments de microchirurgie et le laser peuvent être utilisés pour obtenir des prélèvements profonds. Une cervicotomie est parfois nécessaire quand les biopsies sous-glottiques ne sont pas contributives ou en cas d’atteinte thyroïdienne. Cette cervicotomie peut constituer le premier temps du traitement chirurgical si les aspects radiologiques sont caractéristiques. Les prélèvements doivent être représentatifs et de bonne qualité car, si le diagnostic de tumeur cartilagineuse est en règle facile, la différenciation entre chondrome et chondrosarcome de bas grade peut être difficile (18). Au-delà d’une taille de 2 cm, un chondrome doit être suspecté d’être un chondrosarcome même si l’examen anatomopathologique n’est pas affirmatif. Le traitement des chondrosarcomes de bas grade ou de grade intermédiaire du larynx repose exclusivement sur la chirurgie. Les possibilités de chirurgie partielle doivent être discutées. Si la localisation thyroïdienne est en règle accessible à une chirurgie préservant la voix et la filière aérienne, il n’en est pas de même pour la localisation cricoïdienne notamment au niveau du chaton où s’insèrent les aryténoïdes. En effet une résection étendue du cricoïde compromet la filière aérienne et la mobilité des aryténoïdes ce qui rend souvent nécessaire une laryngectomie totale. Des procédés divers de reconstruction ont été proposés et peuvent être utilisés en fonction de la localisation et de la taille tumorale mais la résection est rarement très large dans ce type de chirurgie. Les chondrosarcomes de grade I et II ont une évolution spontanément lente. Après une résection chirurgicale de type R1 voire R2, les récidives locales surviennent souvent après plusieurs années, restent lentement évolutives et accessibles à une chirurgie de rattrapage. Compte tenu de l’âge souvent avancé des patients et de l’histoire naturelle des formes de bas grade, une chirurgie initialement conservatrice paraît donc justifiée. Dans les formes évoluées avec dyspnée chez le sujet âgé, des désobstructions au laser ou chirurgicales peuvent également se justifier, ce d’autant que le patient n’accepte pas toujours la laryngectomie totale. La surveillance de ces chondrosarcomes de bas grade est essentiellement locale, basée sur l’examen clinique et le scanner. L’évolution est souvent lente, le risque métastatique quasi nul. De ce fait, compte tenu de l’âge des patients, la mortalité liée à la tumeur est faible.
376 Tumeurs malignes rares Les chondrosarcomes de grade III, les chondrosarcomes myxoïdes et dédifférenciés exposent à un risque important de récidives locales mais également à un risque métastatique essentiellement pulmonaire. Dans ces formes agressives, la chirurgie consiste le plus souvent en une laryngectomie totale. Le risque de récidive locale doit faire discuter une radiothérapie postopératoire. Le risque métastatique impose une surveillance par un scanner thoracique biannuel.
Ostéosarcomes
Les ostéosarcomes du larynx sont exceptionnels et toujours de haut grade. À l’instar des ostéosarcomes de la tête et du cou, ils affectent une population de patients plus âgés que celle des ostéosarcomes des extrémités (à partir de la 5e décennie). Ils intéressent plutôt les tissus mous endolaryngés, notamment l’étage glottique. Ils peuvent poser des problèmes de diagnostic différentiel avec le carcinome à stroma sarcomatoïde dont ils se différencient par la présence d’une zone sous-muqueuse indemne (« grenz zone »), l’absence d’anomalie muqueuse (dysplasie, carcinome in situ), l’absence de différenciation épithéliale des cellules fusiformes. Le pronostic est sévère en rapport avec les récidives locales et l’extension métastatique pulmonaire.
Tumeur inflammatoire myofibroblastique (pseudotumeur inflammatoire)
Il s’agit d’une tumeur dont le cadre nosologique reste encore imprécis. S’y associent un contingent de cellules myofibroblastiques (probablement monoclonal) et un contingent variable de cellules inflammatoires lymphoplasmocytaires au sein d’une matrice collagène. Contrairement aux autres localisations des tumeurs myofibroblastiques extrapulmonaires, la localisation au niveau de la tête et du cou se voit surtout chez l’adulte. La localisation laryngée intéresse préférentiellement l’étage glottique. La symptomatologie systémique est en règle absente. Macroscopiquement la tumeur est polypoïde, lisse, de consistance ferme, recouverte de muqueuse saine. Le traitement chirurgical permet d’obtenir la guérison lorsque la résection est complète. Dans les formes non opérables, l’évolution est en règle lente. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les corticoïdes à forte dose ont été utilisés et ont entraîné dans certains cas des stabilisations prolongées voire des regressions (21).
Perspectives de recherche Elles s’intègrent dans les perspectives de recherche concernant l’ensemble des sarcomes de la tête et du cou : place de la chimiothérapie dans les hauts
grades, place de la radiothérapie (préopératoire ou postopératoire) et de la chimiothérapie dans les formes localement avancées.
Conclusion Le scanner est l’examen de référence. Les chondrosarcomes du larynx sont les tumeurs malignes non épithéliales les plus fréquentes du larynx. Souvent de bas grade, ils ont une évolution beaucoup moins agressive que les chondrosarcomes d’autres localisations. Le traitement repose sur la chirurgie.
Liens utiles Recommandation du REFCOR. Recommandation de la société française d’ORL (SFORL) pour le suivi des cancers des VADS : http://orl-france
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Chapitre
Tumeurs pédiatriques rares
19-3
C. Patte
Introduction ans ce chapitre sur les tumeurs cervico-faciales (« tête et cou »), on parlera des tumeurs se D développant dans les tissus mous et les structures osseuses de la face et du cou, et les voies aérodiges-
tives supérieures. On ne parlera pas des tumeurs primitivement ganglionnaires lymphatiques, ni des tumeurs de la thyroïde, ni des tumeurs de l’œil (rétinoblastomes), ni des tumeurs de la peau. Le tableau I indique les différents types de tumeurs rencontrées selon les localisations.
Tableau I – Différents types de tumeurs de la région cervico-faciale pouvant être diagnostiqués chez les enfants. Tumeurs bénignes
Tumeurs malignes
Orbite
Angiomes Hamartomes à composantes vasculaires et lymphatiques Gliomes du nerf optique
RMS LNH (Burkitt) Granulome éosinophile de la paroi orbitaire
Nasopharynx
Fibrome nasopharyngien
RMS LNH UCNT
Oropharynx et cavité buccale
Fibromatoses
RMS LNH Carcinome Sarcomes fibroblastiques
Tumeurs des fosses nasales et des cavités sinusiennes
Mucocèle Ostéodysplasie fibreuse
RMS Esthésineuroblastomes
Oreille moyenne et externe
RMS Histiocytose langheransienne
Tissus mous du cou et de la face
Angiomes Kystes congénitaux Névromes plexiformes Fibromatoses
RMS et autres MMT Neuroblastomes TGM
Région parotidienne
Angiomes Adénomes pléiomorphes
RMS LNH Carcinome muco-épidermoïde
Larynx Maxillaires
RMS et autres MMT Améloblastome
LNH (Burkitt) Tumeur d’Ewing Ostéosarcome
Rhabdomyosarcome (RMS), autres tumeurs mésenchymateuses malignes (MMT), lymphomes malins non-hodgkiniens (LNH), carcinome indifférencié du nasopharynx (UCNT).
380 Tumeurs malignes rares
Incidence Il n’y a pas de données épidémiologiques sur les tumeurs cervico-faciales, car, hormis les carcinomes indifférenciés du nasopharynx (UCNT = undifferentiated carcinoma of nasopharynx tumour), la plupart des tumeurs observées ne sont pas spécifiquement cervico-faciales et sont donc répertoriées selon l’histologie indépendamment du site [rhabdomyosarcome embryonnaire (RMSE), autres tumeurs mésenchymateuses malignes (MMT), lymphomes malins non-hodgkiniens (LNH)]. Quant aux carcinomes autres que les UNCT, ils sont tellement rares qu’ils figurent dans la case « autres ». La revue de 299 cas de tumeurs malignes cervico-faciales chez des enfants vus à l’Institut Gustave-Roussy (IGR) entre 1959 et 1977 donne une idée de la fréquence de ces tumeurs, en sachant que celle des UCNT a beaucoup diminué depuis que les enfants du Maghreb ne viennent plus en France pour leur traitement : RMSE = 50 % des cas, LNH = 21 %, UCNT = 14 %, MMT 6 %, neuroblastomes primitifs du cou = 4 %, autres tumeurs = 5 % (1).
Rhabdomyosarcome embryonnaire Le RMSE est la tumeur la plus fréquente et survient chez des enfants d’âge médian de 5 ans. Les localisations cervico-faciales représentent 38 % (231/603) des cas non métastatiques de la série MMT89 de la SIOP (Société internationale d’oncologie pédiatrique) (2). Les tumeurs de l’orbite, sans extension extra-orbitaire, ce qui est habituel, sont de bon pronostic et représentent 21 % des cas. Les tumeurs dites paraméningées (nasopharynx, cavités nasales, sinus de la face, oreille moyenne, fosse ptérygoïde, orbite avec destruction osseuse ou extension endocrinienne) sont les plus fréquentes (58 % des cas) et de moins bon pronostic : leur localisation profonde, proche de la base du crâne, explique leur diagnostic tardif et la fréquence de l’envahissement de la base du crâne, voire d’une extension intracrânienne ou méningée, ce qui ne permet pas un traitement chirurgical radical. Les tumeurs dites non paraméningées (cou, joue, aile du nez, palais, masséter) représentent 21 % des cas et ont un pronostic intermédiaire. Le traitement des RMSE en général, dans le cadre des protocoles de la SIOP, repose sur une chimiothérapie néoadjuvante et un traitement local « conservateur » (chirurgie non mutilante, absence de radiothérapie externe, mais éventuellement curiethérapie). La radiothérapie est évitée
au maximum chez ces enfants jeunes en raison des séquelles majeures (défaut de croissance osseuse et des parties molles ou de second cancer) et, si possible, n’est utilisée qu’à la rechute. Néanmoins, pour les sites paraméningés, la radiothérapie est nécessaire pour le contrôle local et elle est systématiquement faite après l’âge de 3 ans. La survie dans le protocole MMT 89 était de 85 % pour les tumeurs de l’orbite (les trois quarts des enfants n’ayant pas reçu de radiothérapie), de 64 % pour les tumeurs non paraméningées (plus de la moitié n’ayant pas reçu de radiothérapie) et de 64 % pour les formes paraméningées (tous ayant reçu de la radiothérapie étendue à la base du crâne).
Autres sarcomes Les autres tumeurs mésenchymateuses sont beaucoup plus rares, essentiellement des fibrosarcomes et des synovialosarcomes, habituellement traités par chimiothérapie néoadjuvante, chirurgie si possible, et radiothérapie si exérèse incomplète. Des fibromatoses, tumeurs bénignes, peuvent aussi se voir et poser des problèmes thérapeutiques difficiles en raison de leur caractère infiltrant et de leur mauvaise limitation.
Lymphomes malins non hodgkiniens Les lymphomes non-hodgkiniens cervico-faciaux sont le plus souvent de type Burkitt, et représentent environ 20 % de l’ensemble des cas (3). Ils surviennent soit au niveau de l’anneau de Waldeyer, soit au niveau des mandibules/maxillaires où l’atteinte peut être plurifocale. L’extension neuroméningée, qui est un facteur de moins bon pronostic, est fréquente (environ 25 % des cas), soit sous forme de méningite tumorale, soit sous forme d’atteinte des paires crâniennes. Le traitement est le même que l’ensemble des LNH de même type histologique, à savoir une polychimiothérapie intensive, basée sur le cyclophosphamide, la cytosine arabinoside et le méthotrexate à haute dose (MTX HD), avec une prophylaxie neuroméningée par injections intrathécales et les HD de MTX +/– cytosine arabinoside, adaptée au stade de la maladie et à la réponse précoce à la chimiothérapie. Le traitement est intensif, mais court, permettant de prévoir l’absence de séquelles dans la majorité des cas. Le taux de guérison dans l’étude LMB89 était de 91 % pour l’ensemble des LNH et de 95 % pour les LNH ORL (4).
Tête et cou – Tumeurs pédiatriques rares 381
Carcinome indifférencié du nasopharynx Les UCNT des adolescents n’ont pas de particularité par rapport à ceux de l’adulte jeune. C’est une tumeur très rare en France (quatre cas par an en France chez les enfants < 15 ans, selon les données du registre français des cancers de l’enfant 20002004, données personnelles, Brigitte Lacour) alors qu’elle est beaucoup plus fréquente dans le Maghreb et en Chine. Les pédiatres ont néanmoins développé des stratégies de chimiothérapie néoadjuvante pour essayer de diminuer les doses de radiothérapie à moins de 60 grays chez les malades répondant bien à cette chimiothérapie.
Autres tumeurs Les autres carcinomes sont essentiellement des carcinomes des glandes salivaires, 3 cas par an selon les données du registre susnommé. La plupart des tumeurs sont opérées complètement d’emblée. Dans les autres situations, tout à fait exceptionnelles, on a recours à la radiothérapie et/ou à la chimiothérapie. L’attitude est de suivre les recommandations faites pour les adultes. Les esthésioneuroblastomes sont encore plus rares (0,4 cas par an selon le même registre). Ces cas sont traités par chimiothérapie néoadjuvante, selon des schémas semblables à ceux appliqués aux neuroblastomes, pour permettre une chirurgie d’exérèse qui sera de toute façon suivie d’une radiothérapie (5). Les tumeurs primitives osseuses, tumeurs d’Ewing et ostéosarcomes, peuvent se voir au niveau des os de la face. Sur une série d’enfants traités en France entre 1993 et 1999 selon le protocole EW93, neuf (soit 2,3 % des cas) avaient une localisation maxillaire ou mandibulaire. La stratégie thérapeutique est la même que pour les tumeurs d’autres localisations, à savoir une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement local (chirurgical si possible, ce qui fut le cas pour les tumeurs mandibulaires, et/ ou radiothérapie à des doses adaptées à la réponse à la chimiothérapie et à la qualité de la résection chirurgicale), suivi d’une chimiothérapie adjuvante. Le pronostic est le même que celui des autres lo-
calisations. Les ostéosarcomes sont tout aussi rares (9 cas rapportés à l’IGR en 18 ans) (6). Le pronostic dépend de la possibilité de faire une chirurgie carcinologique après chimiothérapie néoadjuvante.
Conclusion La plupart des tumeurs vues au niveau cervicofacial chez les enfants et adolescents sont des tumeurs rencontrées dans d’autres localisations, dont elles partagent le traitement et le pronostic. Les plus rares sont les tumeurs fréquemment vues chez les adultes. Le problème thérapeutique chez l’enfant est dominé par la nécessité d’éviter au maximum l’usage de la radiothérapie, ou d’en limiter les doses et les volumes, tout en assurant la meilleure survie possible en termes de pourcentage et de qualité de vie.
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Chapitre
20-1
Tumeurs thymiques
N. Girard, P. Ruffié, J. Margery, J.-F. Cordier
Incidence tumeurs thymiques sont des tumeurs épimalignes rares qui représentent moins Lde esthéliales 0,5 % de l’ensemble des tumeurs malignes primitives (1, 2). Leur incidence globale est de 0,15/100 000 (2). Elles représentent près de 20 % des tumeurs du médiastin, et plus de la moitié des tumeurs du médiastin antérieur.
Classification histopathologique et stadification La classification histopathologique actuelle des tumeurs thymiques, développée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) repose sur l’aspect morphologique des cellules tumorales, sur la proportion relative du contingent lymphoïde associé, et sur la ressemblance du tissu tumoral avec les différentes zones anatomiques du thymus normal (tableau I) (3). Les tumeurs endocrines du thymus individualisées en 2004, exceptionnelles, ne sont pas abordées dans ce chapitre, leur prise en charge étant similaire à celle des autres tumeurs endocrines.
Les deux systèmes de stadification utilisés en Europe sont la classification de Masaoka et celle du Groupe d’Étude des Tumeurs Thymiques (GETT) (tableau II) (4, 5). Ces deux systèmes sont basés sur le degré d’invasion tumorale, qui est le facteur pronostique le plus significatif (4-7). Contrairement à la classification de Masaoka, la classification du GETT prend en compte le résultat de la chirurgie initiale. La corrélation entre ces deux systèmes est supérieure à 85 %. Le degré d’invasion est parfois difficile à établir : selon les études, l’invasion capsulaire se réfère soit à l’invasion de la capsule elle-même (5), soit à l’invasion au-delà de la capsule, au sein de la graisse péri-thymique ; l’invasion capsulaire microscopique n’est en outre pas corrélée à l’invasion macroscopique (1). Au total, les thymomes « invasifs », correspondant aux tumeurs de stade II à IV, représentent 35 % à 45 % des tumeurs thymiques. Dans la majorité des cas, la tumeur envahit les organes de voisinage – poumon, plèvre ou péricarde –, essentiellement par extension de contiguïté. Les carcinomes thymiques primitifs sont exceptionnels, représentant moins de 1 % des tumeurs thymiques (9, 10) ; leurs spécificités seront présentées à la fin de ce chapitre.
Tableau I – Classification histopathologique des thymomes et carcinomes thymiques (3). Type
Caractéristiques histopathologiques
Invasivité
Survie sans récidive (10 ans)
A
Thymome à cellules fusiformes ou thymome médullaire
10-40 %
97 %
AB
Thymome mixte
30-40 %
95 %
B1
Thymome lympho-cortical
45-50 %
B2 B3
Du type B1 au type B3 - augmentation du rapport cellules épithéliales/lymphocytes - augmentation du degré d’atypie cellulaire
Carcinome thymique : cellules carcinomateuse anaplasiques, absence de capsule - de bas grade: basaloïde, épidermoïde, muco-épidermoïde - de haut grade: adénocarcinome, sarcomatoïde, lympho-épithélial
65-70 %
90 % 78 %
85-90 %
63 %
90-95 %
15 %
386 Tumeurs malignes rares
Présentation clinique Les tumeurs thymiques surviennent plus fréquemment entre 40 et 50 ans, avec une légère prédominance masculine (11, 12). Elles sont asymptomatiques dans 30 % à 50 % des cas. Des symptômes loco-régionaux, liés à la compression tumorale, sont retrouvés chez 20 % des patients (13). Les signes généraux sont plus rares (moins de 10 % des patients), et plus fréquents en cas de carcinome thymique (9). Un syndrome paranéoplasique est révélateur dans plus de 20 % des cas (13). Ces syndromes « parathymiques » sont à la fois liés à une dérégulation de la différentiation des lymphocytes T par les thymocytes tumoraux, et à l’expression aberrante d’antigènes par la tumeur (14). Le syndrome « parathymique » le plus fréquent est la myasthénie, maladie auto-immune liée au développement d’auto-anticorps dirigés contre les récepteurs postsynaptiques à l’acétylcholine. Une myasthénie est retrouvée dans près d’un tiers des cas de thymome, mais seuls 10-15 % des patients porteurs d’une myasthénie ont un thymome, dont le diagnostic différentiel avec une simple hyperplasie thymique, fréquente dans ce contexte, requiert parfois une biopsie chirurgicale (15). Plus de 25 autres syndromes parathymiques ont été décrits, les plus fréquents étant l’érythroblastopénie (10 % des cas) et l’hypogammaglobulinémie (5-10 % des cas).
Bilan d’extension Le diagnostic de tumeur thymique est posé aisément en cas de masse médiastinale antérieure à la radiographie ou à la tomodensitométrie thoracique, associée à un syndrome parathymique. Les thymomes s’étendent habituellement de façon asymétrique dans le médiastin, se développant à partir d’un seul lobe thymique. Leur taille est habituellement comprise entre 5 et 10 cm (16). Les thymomes sont des tumeurs homogènes, entourées d’une capsule fibreuse, nette à l’imagerie. Des calcifications et des remaniements nécrotico-hémorragiques sont observés dans 20 % des cas, et pourraient être plus fréquents en cas de tumeur invasive (17). La tomodensitométrie est suffisante pour montrer l’invasion éventuelle de la graisse péri-thymique ou des structures péri-tumorales (16). La présence d’une paralysie phrénique doit être recherchée. En cas d’envahissement pleural circonférentiel, le diagnostic différentiel avec un mésothéliome est parfois difficile, mais les tumeurs thymiques ne s’associent qu’exceptionnellement à un épanchement pleural (18). La recherche de greffes pleurales (« droplets ») doit être méticuleuse (19). Chez les sujets jeunes
porteurs de myasthénie, l’absence de masse focale est en faveur d’une simple hyperplasie thymique. Le rôle de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a considérablement diminué avec l’optimisation de la tomodensitométrie. La principale difficulté est l’absence de caractéristiques spécifiques en IRM : les tumeurs thymiques ont un signal identique à celui du muscle en séquences T1, et proche de celui de la graisse en séquence T2 (16), ce qui peut conduire à une surestimation de la taille tumorale. Le seul avantage de l’IRM est la possibilité d’obtenir des reconstructions sagittales et coronales en préopératoire. La tomographie par émission de positons pourrait être utile dans la stratégie diagnostique des tumeurs thymiques, la Standard Uptake Value maximale étant significativement corrélée au sous-type histopathologique, avec des valeurs croissantes du type A au type C (20). Le diagnostic histopathologique et la stadification des tumeurs thymiques sont obtenus lors de l’exploration chirurgicale initiale. Les ponctions cytologiques ou les microbiopsies ne doivent être réalisées qu’en cas de tumeur manifestement inopérable ou métastatique, ou lorsque le diagnostic différentiel avec un lymphome ou une tumeur germinale (avec aussi recherche de marqueurs spécifiques), pour lesquels la chirurgie n’est pas le traitement initial, se discute.
Modalités thérapeutiques Chirurgie La prise en charge chirurgicale des tumeurs thymiques nécessite une sternotomie médiane, permettant une exploration complète du médiastin et des cavités pleurales, l’évaluation de l’importance de l’envahissement de la capsule, de la graisse péri-thymique, et des structures médiastinales adjacentes, et la recherche d’implants tumoraux pleuro-péricardiques, notamment au niveau des culs-de-sac costo-diaphragmatiques (8, 21). Ces constatations peropératoires, associées à l’examen histopathologique des pièces de résection, constituent la base des classifications de Masaoka et du GETT (tableau II) (4, 5). L’importance de la résection dépend directement de l’importance du niveau d’invasion tumorale. Si les tumeurs de stade I-II ne requièrent qu’une thymectomie totale emportant la graisse péri-thymique, les tumeurs de stade III et IV nécessitent une résection en bloc de la tumeur et des structures adjacentes envahies (plèvre, péricarde, gros vaisseaux). La préservation des nerfs phréniques
Thoraciques – Tumeurs thymiques 387 Tableau II – Stadification des thymomes (4, 5). Classification de Masaoka Stade
Description
Classification du GETT Stade
Description
Survie globale à 5 ans à 10 ans
I
Tumeur encapsulée sans envahissement de la capsule
IA
Tumeur encapsulée complètement réséquée
90-100 % 85-95 %
IIA
Envahissement macroscopique de la graisse et/ou de la plèvre médiastinale
IB
Tumeur encapsulée complètement réséquée, suspicion per-opératoire d’adhérences médiastinales ou d’un envahissement capsulaire
75-90 %
70-85 %
IIB
Envahissement capsulaire
II
Atteinte des organes du voisinage (péricarde, gros vaisseaux, poumon)
IIIA Tumeur invasive, resection incomplète
III
50-70 %
25-60 %
IVA
Dissémination pleurale et/ou péricardique
IVA Adénopathie sus-claviculaire et/ou greffes pleurales
Dissémination lymphatique et/ou hématogène (métastases)
30-40 %
0-15 %
IVB
IVB Métastases systémiques
IIIB
est particulièrement cruciale chez les patients atteints de myasthénie, et le positionnement de clips chirurgicaux permet le ciblage d’une surdose de radiothérapie adjuvante (21). En cas d’atteinte parenchymateuse pulmonaire (10 % des cas), les résections atypiques sont préférées aux lobectomies ou pneumonectomies (22). L’examen extemporané des marges de résection doit être méticuleux. Dans les séries récentes, la mortalité opératoire ne dépasse pas 3 % (2, 10, 23). La résection complète dépend du stade de la maladie, et est d’environ 100 % pour les stades I et II, 85 % pour les stades III et 42 % pour les stades IV (24), et représente, après le stade tumoral, le facteur pronostique le plus significatif sur la survie globale et sans récidive (7, 8, 20, 25). En cas de tumeur de stade III-IV, la chirurgie de réduction tumorale améliore d’environ 30 % la survie à cinq ans, même lorsqu’elle est associée à une prise en charge multimodale. Les taux de récidive dépendent du stade : 1 % pour les stades I, 4 % pour les stades II, 30 % pour les stades III, et 35 % pour les stades IV (10). En cas de greffe pleurale, certains ont proposé l’association d’une pleuro-pneumonectomie et d’une radiothérapie postopératoire, chez des patients sélectionnés (26).
Radiothérapie Les principes de la radiothérapie des tumeurs thymiques comportent l’utilisation des techniques tridimensionnelles de planification et de délivrance de dose, la prise en compte dans le volume cible de la totalité de la loge thymique, incluant la tumeur et ses extensions médiastinales, et une dose totale comprise entre 40 et 60 Gy en fractionnement standard (20, 27, 28). La dose médiane après chirurgie complète est typiquement de 50 Gy, alors
Tumeur invasive, résection complète
Tumeur invasive, biopsie
qu’en cas de résection incomplète, la dose recommandée est d’au moins 60 Gy, avec un surdosage sur les lésions résiduelles (20). L’intérêt de l’irradiation prophylactique des aires sus-claviculaires ou de l’hémithorax reste discuté (28). La radiothérapie adjuvante est actuellement remise en cause dans les thymomes de stade II (29, 30). Les facteurs pouvant être pris en compte pour la recommander pourraient inclure l’évaluation per- et postopératoire des adhérences et de l’invasion tumorale, l’importance des marges de résection (recoupe complètement saine ou inférieure à 1 mm), l’envahissement des gros vaisseaux, et peut-être le sous-type histologique (A versus B3) (31). Enfin il ne faut pas méconnaître les complications à long terme de la radiothérapie postopératoire.
Chimiothérapie Seules quelques études ont évalué prospectivement les résultats de la chimiothérapie dans le traitement des tumeurs thymiques (tableau III) (20, 32-37). Les protocoles de mono-chimiothérapie (cisplatine (32) ou ifosfamide (33)) n’ont en fait jamais été comparés directement aux protocoles de polychimiothérapie : cisplatine et étoposide (PE) (34) ; cisplatine, doxorubicine et cyclophosphamide (CAP) (35) ; cisplatine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine (ADOC) (36) ; étoposide, ifosfamide, cisplatine (VIP) (37). Les taux de réponse, compris entre 32 % et 92 %, sont supérieurs en cas d’indication néoadjuvante qu’en cas de traitement d’une tumeur métastatique (38-40). Les deux protocoles les plus utilisés sont le CAP et le VIP (38). La place des corticoïdes, qui agissent essentiellement sur la composante non tumorale lymphoïde, est discutée en cas de pathologie autoimmune associée.
388 Tumeurs malignes rares Tableau III – Protocoles de chimiothérapie pour les thymomes, évalués dans des études prospectives. Protocole
Agents cytotoxiques
Doses
Taux de réponse
Référence
Mono-chimiothérapie Cisplatine
50 mg/m2/3 semaines
10-62 %
(32)
Ifosfamide
1,5 g/m2 = 5 jours / 3 semaines
46-54 %
(33)
56-60 %
(34)
51 %
(35)
85-92 %
(36)
32 %
(37)
Polychimiothérapie PE
CAP
ADOC
VIP
Cisplatine
60 mg/m2 / 3 semaines
Étoposide
120 mg/m2 = 3 / 3 semaines
Cisplatine
50 mg/m2 / 3 semaines
Adriamycine
50 mg/m2 / 3 semaines
Cyclophosphamide
500 mg/m2 / 3 semaines
Adriamycine
40 mg/m2 / 3 semaines
Cisplatine
50 mg/m2 / 3 semaines
Vincristine
700 mg/m2 / 3 semaines
Cyclophosphamide
0,6 g/m2 / 3 semaines
Étoposide
75 mg/m2 = 4 jours / 3 semaines
Ifosfamide
1,2 g/m2 = 4 jours / 3 semaines
Cisplatine
20 mg/m2 = 4 jours / 3 semaines
Indications thérapeutiques La chirurgie exclusive est le traitement de référence des thymomes de stade I (10, 21). En l’absence d’invasion capsulaire (stade IA du GETT), le risque de récidive à 5 ans est inférieur à 1 %, et aucun traitement adjuvant n’est donc recommandé (10, 41). Les récidives peuvent cependant être tardives (jusqu’à 15 ans après la chirurgie initiale), ce qui justifie une surveillance prolongée. Pour les thymomes de stade II-III résécables, l’indication de radiothérapie adjuvante se discute en fonction du résultat chirurgical initial : en cas de résection complète (stades IB et II du GETT), la radiothérapie n’est plus systématique ; en cas de résection incomplète (stades IIIA du GETT), l’irradiation adjuvante à la dose totale de 60-65 Gy est systématique, permettant l’obtention d’un contrôle local dans 80 % des cas, sans effet cependant sur la survie (6, 42). En cas de tumeur non résécable (stade IIIB-IVA du GETT), la séquence thérapeutique recommandée comprend une chimiothérapie d’induction (VIP ou CAP), suivie, en fonction de la réponse tumorale obtenue après 3 à 4 cycles, soit d’une chirurgie puis d’une radiothérapie adjuvante, soit d’une irradiation séquentielle à la dose de 65 Gy (43-46). Les
résultats de la chimio-radiothérapie séquentielle à base de CAP se comparent favorablement à ceux de la résection incomplète : taux de réponse de 70 %, survie à 5 ans de 55 % (47). En cas de tumeur de stade IVB, la chimiothérapie exclusive est le traitement de choix ; la chirurgie des masses résiduelles peut être envisagée en cas réponse tumorale majeure (45, 47). Le traitement des tumeurs thymiques peut entraîner, de manière inconstante (à la différence des syndromes paranéoplasiques) une amélioration des syndromes parathymiques ; ainsi, en cas de myasthénie, une amélioration de la symptomatologie neurologique n’est observée que dans 5060 % des cas, avec une rémission complète dans 8 % à 30 % des cas (15, 23).
Pronostic Le facteur pronostique le plus significatif est le stade tumoral, reflet du degré d’invasion et de la taille de la tumeur (4, 5). La classification histopathologique de l’OMS a également une valeur pronostique, de par sa corrélation au stade (1, 48) : 80 % à 90 % des thymomes de type A et B1 sont
Thoraciques – Tumeurs thymiques 389 de stade I-II, alors que 50 % à 60 % des thymomes de type B2 et 60 % à 80 % des thymomes B3 sont de stade III-IV. Ainsi, la survie à dix ans est de près de 100 % pour les thymomes de type A et AB, de 90 % pour les thymomes de type B1, de 78 % pour les thymomes de type B2, et de 63 % pour les thymomes de type B3 (49). L’existence d’une myasthénie associée est un facteur pronostique favorable, permettant un diagnostic précoce de la tumeur (15, 23). L’évolution des thymomes est locorégionale, avec essentiellement des rechutes à type de masses pleurales ; les métastases à distance sont exceptionnelles [2, 6, 8, 22]. Le pronostic est parfois plus lié à la maladie auto-immune qu’à la progression tumorale, ces deux facteurs pouvant être par ailleurs indépendants.
Conclusion Les tumeurs thymiques sont des tumeurs épithéliales rares. La chirurgie est la pierre angulaire de la prise en charge initiale, assurant à la fois le diagnostic histopathologique, la stadification initiale et la première étape du traitement. Le facteur pronostique le plus significatif est le stade tumoral initial. La radiothérapie postopératoire se discute dans les tumeurs complètement réséquées. Au total, en raison de la rareté de cette tumeur et de sa complexité, une prise en charge multidisciplinaire s’impose dans des centres experts avec une collaboration nationale et internationale.
Références
Spécificités des carcinomes thymiques Les carcinomes thymiques correspondent à des tumeurs purement épithéliales, composées de cellules épithéliales invasives (3). La classification de l’OMS distingue carcinomes de haut grade (adénocarcinome, sarcomatoïde, lympho-épithélial) et carcinomes de bas grade (basaloïde, épidermoïde, muco-épidermoïde), en fonction du pronostic, sur des données cependant anciennes et issues de cohortes de très faible effectif (3, 9). En outre, ces tumeurs doivent être distinguées des métastases thymiques de tumeurs primitives extra-thymiques, en premier lieu pulmonaires, qui représentent la cause la plus fréquente de carcinome du médiastin antérieur (3). Contrairement aux thymomes, les carcinomes thymiques sont dans la majorité des cas d’emblée invasifs, avec une extension aux structures médiastinales adjacentes dans 80 % des cas au diagnostic (9). Compte tenu de la nature purement épithéliale de ces tumeurs, les syndromes parathymiques sont exceptionnels. À l’imagerie, la tumeur est hétérogène, avec des remaniements nécroticohémorragiques dans plus de 70 % des cas (16, 17). Les carcinomes thymiques sont souvent classés en stades à l’aide de la classification de Masaoka, bien que celle-ci ne reflète qu’incomplètement le potentiel métastatique élevé de ces tumeurs (3, 9). Le traitement optimal des carcinomes thymiques n’est pas défini, mais compte tenu de l’agressivité de ces tumeurs, la plupart des séries rapportent une prise en charge multimodale qui inclut chimiothérapie néoadjuvante, chirurgie (possible dans moins d’un tiers des cas), et chimio-radiothérapie adjuvante (50). Pour les carcinomes de haut grade, les taux de réponse avec le protocole VIP sont cependant de près de 25 % (9, 10, 37). Les récidives locales et systémiques sont constantes, avec une survie globale inférieure à 10 % à 5 ans.
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Chapitre
Mésothéliome
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P.-J. Souquet, L. Gérinière
Introduction e mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur maligne relativement rare, mais dont Ll’incidence augmente du fait de l’utilisation importante de l’amiante dans le monde occidental depuis les dernières décennies. L’intérêt de cette maladie est dû à son augmentation qui devrait se poursuivre encore dans les vingt prochaines années, la compensation au titre des maladies professionnelles, son impact médiatique et à l’amélioration indéniable des possibilités thérapeutiques.
Incidence et prévalence L’épidémie du mésothéliome s’est développée depuis la dernière guerre, suite à l’emploi massif de l’amiante dans diverses industries. Il existe un temps de latence important, de plus de 30 à 40 ans généralement, entre l’exposition et la déclaration de la maladie, même si des temps plus courts ont été rapportés. On estime que l’incidence du mésothéliome pleural dans une population non exposée est de moins de 1 cas par million mais elle est de 100 cas par million pour les hommes exposés. Son incidence est croissante (900 à 1 000 cas par an en France) avec un pic de fréquence prévu autour de 2020. On admet que 20 à 25 % de la population des personnes âgées de plus de 65 ans ont eu au moins un emploi qui les a exposées à l’amiante. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 60 ans avec un sex-ratio de 4/1.
Étiologie L’amiante est un facteur de risque majeur. Cette association a été mise en évidence en 1960 chez les mineurs d’amiante d’Afrique du Sud (1). Le
classement de l’amiante comme cancérogène certain, date de 1976 (2). Le risque cancérogène de l’amiante semble dépendre des caractéristiques physiques des fibres. Les amphiboles (crocidolite et trémolite), plus longues et fines seraient plus dangereuses que les chrysolites. Trois groupes de sujets exposés à l’amiante peuvent être définis : ceux exposés directement à l’amiante de façon massive (dans les mines par exemple), ceux travaillant dans des usines où l’utilisation de l’amiante était régulière (fabrication de fibrociment par exemple) et ceux manipulant de l’amiante dans divers corps de métier (plombier, soudeur, chaudronnier, chauffagiste, mécanicien, agent d’entretien…). Il est possible de se référer au site http://www. sante-securite.travail.gouv.fr/mediatheque/pdf/ medecin%20travail.pdf pour évaluer l’importance de l’exposition professionnelle des différents corps de métier. Il existe manifestement une relation dose-effet en tenant compte de la durée, de la fréquence et de l’importance de l’exposition, mais il n’existe probablement pas de seuil d’innocuité. On admet que les deux tiers des mésothéliomes observés en France correspondent à des niveaux d’exposition supérieurs à 0,6 fibre/mL = années. De tels niveaux sont observés dans 15 à 17 % de la population masculine active. D’autres étiologies ont été rapportées, notamment l’érionite (fibre naturelle de la famille des zéolites), responsable certain d’exposition environnementale en Turquie (3), les radiations ionisantes, thorotrast et radiothérapie thoracique (4), sont suspectées mais sans preuve formelle. Quant au virus simien SV 40, ayant contaminé accidentellement des vaccins antipoliomyélite dans les années 1960, des études contradictoires ne permettent pas de retenir sa responsabilité dans la survenue du mésothéliome. Des facteurs de susceptibilité génétique sont probables, du fait de la description de plusieurs cas familiaux. Des interactions gènes-facteurs environnementaux ont été suspectées par Huncharek et al. (5). Une transmission suivant un mode au-
392 Tumeurs malignes rares tosomique dominant est suggérée. Des mutations du gène NF2 (neurofibromatose de type 2) sont fréquemment retrouvées dans les mésothéliomes, mais cette pathologie n’est pas associée à la neurofibromatose de type 2. Dans certains cas de mésothéliomes, notamment chez les femmes, aucune exposition à l’amiante n’est retrouvée : s’agit-il d’autres causes encore méconnues ? d’exposition passive dans les loisirs ? d’exposition pendant l’enfance ? d’exposition dans le logement ?
Présentation clinique et diagnostic Le mésothéliome se présente le plus fréquemment sous forme d’une pleurésie non spécifique, mais souvent associée à une douleur thoracique. L’état général est longtemps conservé, et ce n’est qu’à un stade tardif qu’apparaissent une dyspnée (par engainement pleural massif), une ascite, des métastases et une baisse de l’état général. Il faut souligner la fréquence des évolutions douloureuses et, de ce fait, la prise en charge précoce de la douleur est une nécessité. Radiologiquement, il s’agit d’une pleurésie de la grande cavité, unilatérale et rarement bilatérale (moins de 5 % des cas). Il peut aussi s’agir d’une masse ou d’un épaississement pleural. Moins de 20 % des patients ont des signes radiologiques d’asbestose (fibrose pulmonaire des bases ou plaques pleurales calcifiées). À un stade tardif, l’épaississement pleural est majeur avec un aspect de petit poumon, engainé par l’anneau pleural, il existe aussi souvent des lyses osseuses et une extension médiastinale (douleur, dysphagie, paralysie récurrentielle). La tomodensitométrie thoracique (TDM) permet un bilan locorégional de meilleure qualité, idéalement après l’évacuation de la pleurésie (visualisation de festons pleuraux). La TDM recherchera une extension pariétale, pulmonaire et médiastinale. L’IRM n’est utile que pour préciser une atteinte pariétale ou diaphragmatique, en cas de discussion d’un traitement local chirurgical, mais elle est rarement utilisée. La Tomographie par Émission de Positons (TEP) a un intérêt certain, du fait de la fixation significativement augmentée, du marqueur par la plèvre en cas de mésothéliome. Cet examen, non systématique, peut aider à localiser les lésions malignes en vue d’un prélèvement biopsique mais ne peut en aucun cas faire porter le diagnostic de mésothéliome. Les ponctions pleurales ramènent un liquide inflammatoire, à prédominance lymphocytaire, avec un taux de LDH et d’acide hyaluronique élevé (non spécifiques), avec présence de cellules malignes ne permettant pas d’affirmer le diagnostic de mésothéliome. La pleuroscopie, ou thoracoscopie, est un examen simple réalisable sous anesthésie locale ou générale ; c’est le meilleur moyen
pour obtenir le diagnostic. Après évacuation du liquide, l’exploration de la plèvre retrouve des nodules ou des masses voire des épaississements pleuraux ou des fines granulations avec un aspect inflammatoire de type lymphangitique. Des biopsies sous contrôle de la vue permettent des prélèvements de taille et de qualité suffisante pour faire le diagnostic. Le recours à la chirurgie est parfois nécessaire quand il existe des brides et symphyses pleurales ne permettant pas d’explorer la cavité pleurale. Des biopsies sous TDM sont parfois utiles chez les patients fragiles, âgés ou dont l’état ne permet pas la réalisation d’une thoracoscopie. Le diagnostic histopathologique du mésothéliome est difficile (6) et doit faire appel à des pathologistes expérimentés. Les formes épithéliales représentent 60 % des mésothéliomes, 20 % sont des formes sarcomatoïdes et le restant des formes biphasiques (tableau I). Il est parfois difficile de différencier une hyperplasie mésothéliale atypique d’un mésothéliome malin épithélial ou une pachypleurite d’un mésothéliome desmoplastique. Il convient aussi de différencier le mésothéliome d’une autre prolifération tumorale pleurale notamment l’adénocarcinome secondaire. L’immunohistochimie est nécessaire (tableau II). Habituellement, les MPM sont EMA (+), calrétinine (+), cytokératines 5 et 6 (+), mais ACE et TTF1 (–). Les échantillons biopsiques doivent être adressés au panel d’anatomopathologistes spécialisés (groupe anatomopathologique d’aide au diagnostic du mésothéliome, « MESOPATH »). Des marqueurs sériques ont été étudiés dans les mésothéliomes. Le « soluble mesTableau I – Classification des tumeurs pleurales (6). Tumeurs primitives pleurales d’origine mésothéliale Mésothéliome malin diffus Mésothéliome malin épithélioïde Mésothéliome malin sarcomatoïde Mésothéliome malin desmoplastique Mésothéliome malin biphasique Mésothéliome malin localisé Tumeurs primitives pleurales autres d’origine mésothéliale Tumeur adénomatoïde Mésothéliome papillaire superficiel bien différencié Tumeurs primitives pleurales d’origine mésenchymateuse Hémangioendothéliome épithélioïde Angiosarcome Sarcome synovial Monophasique Biphasique Tumeur fibreuse solitaire Pseudo tumeur calcifiante Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes/sarcome d’Ewing Syndromes lymphoprolifératifs Lymphome associé aux séreuses Lymphome associé aux pyo-pneumothorax
Thora
