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%S5IPNBT8JME Universitätsklinik für Chirurgie, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich 1SJN6OJW1SPG%S+PTFG"VCzDL Abteilung für Dermatologie und Venerologie, AKH Linz, Linz, Österreich
Das Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdruckes, der Funksendung, der Wiedergabe auf photomechanischem oder ähnlichem Wege und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Buch berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. © 2007 Springer-Verlag/Wien Printed in Austria SpringerWienNewYork ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.at Typografie und Satz: Michael Karner, www.typografie.co.at Druck: Ferdinand Berger & Söhne Ges. m. b. H., 3580 Horn, Österreich Gedruckt auf säurefreiem, chlorfrei gebleichtem Papier SPIN 11403746
Mit zahlreichen (großteils farbigen) Abbildungen
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.
ISBN-10 3-211-25212-6 SpringerWienNewYork ISBN-13 978-3-211-25212-3 SpringerWienNewYork
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»Anders als Tiere, deren Glücksstreben auf ihr Überleben und auf die direkte Befriedigung ihrer sensorischen Bedürfnisse beschränkt ist, haben wir Menschen die Möglichkeit, ein tiefergehendes Glück zu erleben, das, wenn es erlangt wird, in der Lage ist, gegenteilige Erfahrungen zu überlagern.« Dalai Lama
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Die Wundbehandlung ist ein untrennbares Teilgebiet der Chirurgie, welches in den letzten Jahren durch umfangreiche Forschung eine durchgreifende Veränderung in den Behandlungskonzepten erfahren hat. Die Fehleinschätzung eines so wichtigen Themas wie die Wundinfektionen widerspiegelt das Leben von Ignaz Semmelweis (1818–1865), Doktor der Medizin und Geburtshelfer. Er erkannte, dass die Ärzte selbst die Verursacher des Wundbettfiebers waren. Damals war es üblich, nach der Sektion einer Leiche ohne Händedesinfektion in die Entbindungsstation zu wechseln, bevor man werdende oder junge Mütter untersuchte und sie so infizierte. Semmelweis setzte sich 1847 gegen den Widerstand der Wiener Mediziner dafür ein, dass sich die Ärzte vor der Untersuchung einer Gebärenden die Hände in einer Desinfektionslösung wuschen, konnte sich aber damit zunächst nicht durchsetzen, obwohl er nachweisen konnte, dass die Mortalität von 11,4 auf 3,04 % reduziert werden konnte. Trotz seiner großartigen Erfolge erntete er von den Ärztekollegen nur Hohn und Spott. Auch die Untersuchungen von Carl Rokitansky konnten daran nichts ändern. Letztendlich starb er selber an einer Wundinfektion, nachdem man ihn wegen einer Syphilis in eine geschlossene Psychiatrie einwies und nach einer Verletzung nicht behandelte. Ferdinand Hebra, der allgemein als Begründer der modernen Dermatologie anerkannt ist, traf folgende Feststellung: »Wenn man dereinst die Geschichte menschlicher Fehler erzählt, wird man nur schwerlich ein so machtvolles Beispiel finden, und man wird verblüfft sein, wie derart fähige und spezialisierte Men-
schen in ihrer eigenen Wissenschaft so blind und so dumm sein konnten.« Wundheilung spielte in der Wiener Klinik schon immer eine wichtige Rolle. So ist der Begriff des Granulationsgewebes von Prof. Billroth als Leiter der Chirurgischen Klinik 1865 erstmals definiert worden. Es ist charakterisiert worden als Regenerationsgewebe, welches auf Grund seiner Morphologie (Granular = Körnchen) diesen Namen erhielt und den beginnenden Wundheilungsprozess kennzeichnet. Anton Wölfler, (1850–1917), war ab 1876 Assistent von T. Billroth, studierte in Edinburgh die systematische antiseptische Wundbehandlung und führte diese 1878 in der Billrothschen Klinik ein. Auch heute ist dieses Thema hochaktuell und interessanter denn je. Im vorliegenden Lehrbuch sollen sowohl dem jungen als auch dem erfahrenen Chirurgen die Grundlagen der Physiologie und Pathophysiologie der Wundheilung, sowie die daraus resultierenden modernen Behandlungskonzepte klar und verständlich näher gebracht werden. Auf dieser Basis lässt sich die Inzidenz von Wundheilungsstörungen nach chirurgischen Eingriffen senken beziehungsweise die Behandlungsdauer deutlich verkürzen. O. Univ. Prof. Dr. Raimund Jakesz Klinischer Abteilungsleiter: Klinische Abteilung für Allgemeinchirurgie Medizinische Universität Wien
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Als Präsident der Österreichischen Wundgesellschaft ist es mir ein großes Anliegen, das Thema Wundheilung als interdisziplinäres Thema zu sensibilisieren. Durch die Veränderung der Alterspyramide hat das Symptom Wunde in der Zukunft noch mehr Bedeutung sowohl medizinisch als auch sozioökonomisch erfahren. Die wachsende Zahl der Mitglieder der Austrian Wound Association (AWA) und die gut besuchten Kongresse und zahlreichen Seminare widerspiegeln diese Tendenz. Aufbauend auf der Pionierleistung der Pflege zum Thema »Aus- und Weiterbildung der Wundpflege« konnte unter Leitung der AWA speziell durch die intensiven Bemühungen von Prof. Norbert Sepp gemeinsam mit der Ärztekammer eine Fortbildungsreihe über die Ärztetage manifestiert werden. Auf der Basis unserer Aktivitäten konnte schon einiges an Tertiärliteratur wie zum Beispiel das »Buch zum Dekubitusseminar«, Behandlungspfade des »Dia-
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betischen Fußsyndroms« verfasst werden. Jedoch fehlte uns ein Basiswerk für den Wissensgrundstock des aktuellen Standes der Wundbehandlung. Die internationale Autorenbeteiligung beweist unsere enge Kooperation mit internationalen Fachgesellschaften sowohl auf gesellschaftlicher als auch auf wissenschaftlicher Ebene. Das vorliegende Buch gibt dem Leser die Möglichkeit, sich über die basalen Zusammenhänge der Wundheilung sowie über Differentialdiagnosen und daraus resultierende Therapiekonzepte weiterzubilden. Althergebrachte Methoden werden als hilfreich aber einige auch als nicht zielführend beschrieben. Mithilfe dieses Buch soll es Ihnen möglich sein, Ihren Patienten schneller zu helfen und einen Schutz vor einem Rezidiv zu bieten. Univ. Doz. Dr. Gerald Zöch Präsident der Austrian Wound Association (AWA)
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Dieses Buch richtet sich an alle, die sich mit dem Thema »Wundheilung« beschäftigen und aus der Fülle der wissenschaftlichen Literatur einen Leitfaden für die Behandlung ihrer PatientInnen suchen. Wundmanagement ist nicht die ausschließliche Domäne eines bestimmten medizinischen Faches oder einer bestimmten Berufsgruppe. Es beschränkt sich auch nicht auf einzelne – gerade moderne – diagnostische oder therapeutische Vorgehensweisen. Erfolgreiches Wundmanagement ist umfassend und erfordert das intensive Zusammenspiel vielfältiger medizinischer und pflegerischer Fertigkeiten gepaart mit hohem persönlichen Engagement. Am besten gelingt es unserer Erfahrung nach in einem Netzwerk aus aktiven und begeisterten Kooperationspartnern. Wir danken dem Springer-Verlag Wien, der uns nach vielen Vorträgen zum Thema Wundheilung eingeladen hat, eine Zusammenfassung des aktuellen Wissensstandes vorzunehmen. Um der Komplexität dieses Unterfanges gerecht zu werden, haben wir uns entschlossen, das Buch nicht aus einer Feder zu schreiben, sondern haben zahlreiche renommierte nationale und internationale Autoren um ihre Fachbeiträge gebeten. Ihnen möchten wir an dieser Stelle ein besonderes Dankeschön sagen für die aufgewendete Mühe beim Verfassen der Manuskripte und die vorbildliche wissenschaftliche Kommunikation im Zuge der Drucklegung. Welche Ziele verfolgen wir mit der Herausgabe dieses Buches? In erster Linie möchten wir allen mit Wundheilung befassten Fachkräften ein fundiertes Rüstzeug zur Verfügung stellen. Erst die Kenntnis der pathophysiologischen Grundlagen ermöglicht ein tieferes Verständnis für das diagnostische Vorgehen und die gängigen Behandlungskonzepte. Manche althergebrachte Verfahren, zum Beispiel der Einsatz to-
pischer Antibiotika, sind inzwischen obsolet. Bisher vernachlässigte Aspekte der Wundheilung, wie die herausragende Bedeutung der Ernährung, sollen in das Bewusstsein gerückt und verankert werden. Die Gratwanderung zwischen überbordender und zweckmäßiger Dokumentation wird immer schwieriger und forensische Gesichtspunkte erschweren zunehmend den Arbeitsalltag. Nicht zuletzt wollen wir mit dem vorliegenden Buch auf breiter Ebene Interesse, Begeisterung und Empathie wecken und dazu ermuntern, Wundversorgung nicht als »Einzelkämpfer« sondern über fachliche und berufliche Grenzen hinweg im Team durchzuführen. Abgrenzung und Doppelgleisigkeit haben keinen Platz, nur die Einbindung aller Verantwortlichen, insbesondere gemeinsames Handeln von Ärzten und Pflegekräften und enge Zusammenarbeit von intramuralen und extramuralen Gesundheitseinrichtungen, gewährleistet die bestmögliche Betreuung der Wundpatienten. Wir haben deshalb versucht, in diesem Buch alle relevanten Bereiche der Wundheilung zu erfassen und so darzustellen, dass sie bei der täglichen Versorgung von Wundpatienten nutzbringend in die Praxis umgesetzt werden können. Das Spektrum der Beiträge erstreckt sich deshalb von den pathophysiologischen Grundlagen der Wundheilung über diagnostische und differentialdiagnostische Überlegungen bis hin zu bewährten therapeutischen Methoden. Dennoch haben wir keine vollständige Darstellung diagnostischer oder therapeutischer Konzepte angestrebt und manche Lücken bewusst in Kauf genommen. Wir bedanken uns sehr herzlich bei allen Mitarbeitern und Freunden, die uns bei der Herausgabe dieses Buches zur Seite gestanden sind, insbesondere jenen, die uns bei der grafischen Gestaltung unterstützt
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haben und uns bei Schreib-, Übersetzungs- und Korrekturarbeiten behilflich waren. Abschließend wünschen wir Ihnen viel Freude bei der Lektüre dieses Buches und Ihren Wundpatienten, dass Sie die darin formulierten Leitgedanken und Inhalte auch erfolgreich umsetzen. Denn wie hat es doch
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jemand trefflich formuliert? »Nur wer handelt, trägt zum Gelingen bei!« Thomas Wild, Josef Auböck (Hrsg.) Wien, im November 2006
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Wundheilung ist ein komplexes Geschehen, das die morphologische und funktionelle Wiederherstellung von zerstörtem Gewebe zum Ziel hat. Die physiologische Wundheilung umfasst verschiedene, sich überlappende und teilweise parallel ablaufende Phasen. Die Regulation der fein aufeinander abgestimmten Schritte erfolgt durch Zytokine und Wachstumsfaktoren aus Zellen der Wundumgebung und der Wunde selbst. Nach einer Verletzung wird zunächst die Wunde durch ein Fibrinkoagulum provisorisch verschlossen. Entzündungszellen werden rekrutiert und wandern ein: neutrophile Granulozyten und Monozyten/ Makrophagen eliminieren Keime und Debris. Makrophagen stimulieren schließlich die Einwanderung und Proliferation von Fibroblasten und die Angiogenese. Das Granulationsgewebe füllt den Gewebedefekt auf und bildet eine neue extrazelluläre Matrix, Wundkontraktion beschleunigt den Wundverschluss. Parallel dazu erfolgt die Reepithelisierung des Defektes. Der Wundheilungsprozess kann durch vielfältige lokale Störungen und systemische Grundkrankheiten gebremst werden. Der Heilungsprozess bleibt in diesem Fall meist in der Entzündungsphase, seltener in der Granulationsphase stecken. Die Folge ist eine chronische Wunde, die dann trotz aller therapeutischen Bemühungen nicht in einer angemessenen Zeitspanne abheilt. Entzündung, Gewebeschädigung durch überschießende Proteaseaktivität und freie Sauerstoffradikale sowie Proliferationsschwäche der Fibroblasten (Seneszenz) sind pathogenetische Merkmale dieser Heilungsstörung (Ausführliche Übersichtsarbeiten zur Biologie der Wundheilung
Die Haut, mit durchschnittlich 1,8 m2 das größte Organ, umhüllt den menschlichen Körper wie ein schützender Mantel. Sie spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolyt-Gleichgewichts, hat wesentlichen Anteil an der Thermoregulation und dient als sichere Barriere gegen Noxen der Außenwelt einschließlich Mikroorganismen. Zerstörung großer Hautpartien durch Traumen (z. B. Verbrennungen) oder Hautkrankheiten (z. B. toxische epidermale Nekrolyse) können zu lang dauernder schwerwiegender Beeinträchtigung oder zum Tod führen. Auch umschriebene chronische Hautdefekte stellen eine erhebliche Belastung für die Betroffenen dar: geschätzte 1 % der europäischen Bevölkerung leiden an chronischen Beingeschwüren bedingt durch venöse und arterielle Durchblutungsstörungen, bis zu 10 % bettlägeriger Patienten entwickeln Dekubitalulzera. Das oberste Ziel bei der Behandlung von Wunden ist ein rascher, funktionell und ästhetisch zufrieden stellender Wundverschluss. Voraussetzung hierfür ist das Verständnis für die grundlegenden Wundheilungsprozesse. Die Wundheilung ist ein äußerst komplexer und dynamischer Reparaturvorgang: Blut-, Bindegewebsund Epidermiszellen, die extrazelluläre Matrix (ECM) sowie unzählige Zytokine und Wachstumsfaktoren spielen dabei eine wesentliche Rolle und treten in komplexe Wechselwirkung miteinander [29, 31, 39].
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Als Wunden werden akute Substanzdefekte bezeichnet, die traumatisch (z. B. Verletzungen, chirurgische
Eingriffe) in primär gesunder, nicht vorgeschädigter Haut entstehen.. Sie weisen eine gute Heilungstendenz auf [5]. OP-Wunden heilen innerhalb von 2–3 Wochen ab. Ulzera (=Geschwüre) hingegen sind tiefe Defekte bis in die Dermis oder Subkutis (»full-thickness-depth«) in vorgeschädigter Haut. Sie zeichnen sich durch schlechte Heilungstendenz aus [5]. Die erfolgreiche Abheilung von Ulzera erfordert unbedingt die Beseitigung der Ursachen und allfälliger Störfaktoren [45]. Zu den häufigsten Ursachen zählen vor allem venöse und arterielle Durchblutungsstörungen, diabetische Neuropathie und Druck. Die wichtigsten Störfaktoren sind Hypoxie, Mangelernährung, bestimmte Arzneimittel (z. B. Kortikosteroide, Immunsuppressiva, zytotoxische Medikamente) und bestimmte Krankheiten (z. B. Diabetes mellitus) [13, 22, 30, 43]. Der Verlauf der Wundheilung lässt sich in mehrere koordiniert ablaufende und interagierende Vorgänge gliedern: ■ Hämostase, ■ Entzündungsphase, ■ Proliferationsphase: Bildung von Granulationsgewebe und Angiogenese, Reepithelisierung, ■ Remodellierungsphase. Dabei laufen vielschichtige, äußerst fein aufeinander abgestimmte Prozesse ab: Chemotaxis und Phagozytose, Bindegewebsneubildung mit Synthese, Degradation und Umbau von Kollagen, Angiogenese, Produktion neuer Glykosaminoglykane und Proteoglykane und nicht zuletzt die Epithelisierung. Das Resultat der Wundheilung ist, sobald das Stratum reticulare oder tiefere Hautschichten geschädigt sind, beim postfötalen Individuum stets eine Narbe [15].
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Eine frische Wunde füllt sich rasch mit Blut, das sofort gerinnt und den Defekt vorerst verschließt. Die verletzten Blut- und Lymphgefäße reagieren initial mit einer wenige Minuten anhaltenden Vasokonstriktion (19). An den Wänden der beschädigten Gefäße heften sich umgehend Thrombozyten an und verschmelzen unter Verlust ihrer Scheibchenform und unter Ausbildung feiner Pseudopodien zu immer größeren Thrombozytenaggregaten. Gleichzeitig setzen sie durch Freisetzung von Plättchenfaktoren die eigentliche Blutgerinnung in Gang. Am Ende der Gerinnungskaskade katalysiert das Enzym Thrombin die Synthese von
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langkettigen Fibrinpolymeren aus wasserlöslichen Fibrinogenpeptiden. Die Thrombozyten werden dabei förmlich in ein dreidimensionales Fibrinnetzwerk eingewoben, in das auch andere Blutzellen (z. B. Erythrozyten, Neutrophile, Monozyten/Makrophagen) aufgenommen werden [3]. Das resultierende Blutgerinnsel füllt schließlich den gesamten Wundspalt aus und bildet eine provisorische Matrix für die nachfolgende Haftung, Wanderung und Proliferation von Zellen zu Beginn des Reparationsprozesses. Die Hauptbestandteile der provisorischen Matrix sind in erster Linie das hochmolekulare nicht wasserlösliche Protein Fibrin und zu einem geringeren Anteil die Glykoproteine Fibronektin, Vitronektin und Thrombospondin [29]. Durch Austrocknung der Oberfläche entsteht ein fester Wundschorf, der gleichsam als provisorischer »biologischer Verband« die Wunde verklebt und schützt [43]. 7BTPEJMBUBUJPOVOEHFTUFJHFSUF(FGjQFSNFBCJMJUjU Der anfänglichen Vasokonstriktion folgt eine Vasodilatation, die nach etwa 10 Minuten ihren Höhepunkt erreicht und zirka eine Stunde andauert. Rötung und Überwärmung der Haut sind die Folgen. Die gleichzeitige Zunahme der Gefäßpermeabilität bewirkt den Austritt von Blutplasma ins Interstitium und führt klinisch zu einem Wundödem (19). Ausgelöst werden diese Reaktionen unter anderem durch Prostaglandine aus dem zerstörten Gewebe, durch Histaminfreisetzung aus Mastzellen und durch Abgabe vasoaktiver Amine (z. B. Serotonin) aus den aktivierten Thrombozyten. $IFNPUBLUJTDIF'BLUPSFO Die Thrombozyten innerhalb des Blutgerinnsels sind nicht nur verantwortlich für die Hämostase, sie sezernieren auch zahlreiche Wundheilungsmediatoren (z. B. Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Insulinlike Growth factor-1 (IGF-1), Epidermal Growth Factor (EGF) und Transforming Growth Factor-β 1 (TGFβ 1)). Diese Zytokine leiten die Wundheilungskaskade ein, indem sie Makrophagen, Fibroblasten und Gefäßzellen ins Wundgebiet dirigieren und dort aktivieren (14, 43). Ebenso locken die Fibrinopeptide A und B, die bei der Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin anfallen, Entzündungszellen ins Wundbett. Auch Komplementkomponenten (z. B. C5a), Leukotriene, bakterielle Produkte (z. B. Formyl-Methionyl-Peptide) spielen dabei eine Rolle; ebenso wirken bestimmte Abbauprodukte der ECM (z. B. Kollagen- und Elastinfragmente) chemotaktisch (29).
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&OU[OEVOHTQIBTF &JOXBOEFSVOHEFS-FVLP[ZUFO Angelockt durch chemotaktische Signale infiltrieren Leukozyten die Wunde. Der Übertritt der Leukozyten aus den Blutgefäßen in das Wundgebiet (LeukozytenDiapedese) wird durch bestimmte Adhäsionsmoleküle vermittelt. Selektine und Integrine werden – angeregt durch Entzündungsmediatoren – an den Gefäßendothelien der Venolen rund um das Wundgebiet exprimiert. Die intraluminal vorbeiströmenden Leukozyten weisen korrespondierende Liganden an ihrer Zelloberfläche auf. Das Ineinandergreifen der Adhäsionsmoleküle mit deren Liganden verlangsamt den intraluminalen Zellfluss, stoppt die Leukozyten und befähigt sie letztlich aus dem Gefäßlumen aktiv in das Wundareal auszutreten [43]. Bereits einige Stunden nach der Verletzung findet man neutrophile Granulozyten in der Wunde. Der Höhepunkt ihrer Einwanderung ist nach 2 Tagen überschritten und nimmt über die folgenden Tagen ab, vorausgesetzt dass keine Infektion stattfindet. Mit einigen Tagen Verzögerung erreicht die Einwanderung von Monozyten (und deren Umwandlung in Gewebsmakrophagen) ihren Höhepunkt (Tag 4–5). Zuletzt folgen die Lymphozyten (Tag 6). 8VOESFJOJHVOHEVSDI-FVLP[ZUFO Die zeitlich begrenzte Hauptfunktion der Neutrophilen besteht vermutlich in der Verhütung von Wundinfekten: sie phagozytieren und eliminieren Bakterien und bauen fremdes Material und devitales Gewebe ab. Neutrophile synthetisieren und setzen Entzündungsmediatoren wie Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) und Interleukin-1 (IL-1) frei, diese wiederum aktivieren Fibroblasten und Epithelzellen. Weiters produzieren und speichern sie große Mengen aggressiver Proteasen und freier Sauerstoffradikale, mit denen sie phagozytiertes Material verdauen. Nach ihrem Zelltod gelangen diese Noxen in das Wundgebiet, schädigen das Gewebe und verlängern unter Umständen die Entzündung. Letztlich werden sie mit dem Exsudat und Debris an die Wundoberfläche abgeschieden oder von Makrophagen phagozytiert [12]. In der Wunde binden Monozyten über Integrinrezeptoren an Kollagen- oder Fibronektinfragmente, ändern Phänotyp und Funktion und differenzieren schließlich zu Gewebsmakrophagen. Makrophagen üben eine duale Funktion aus. Als Phagozyten eliminieren sie Mikroorganismen und Debris sowie abgestorbene Neutrophile. Die Freisetzung proteolytischer
Enzyme (z. B. Kollagenasen und Elastasen) unterstützt den Abbau von devitalem Gewebe und trägt wesentlich zur Wundreinigung bei. Indem sie auch Inhibitoren der freigesetzten proteolytischen Enzyme produzieren, können Makrophagen den enzymatischen Gewebeabbau in der Wunde genau regulieren [42}. .BLSPQIBHFO°4DIMTTFM[FMMFOEFS8VOEIFJMVOH Makrophagen nehmen ferner eine Schlüsselfunktion bei der Reparation der Wunde ein und vermitteln den Übergang von der Entzündungsphase zur Proliferationsphase [43]. Sie produzieren zahlreiche Zytokine und Wachstumsfaktoren: z. B. TNF-α, PDGF, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), TGF-α, -β, IL-1, IL-6, IGF-1 und Fibroblast Growth Factor (FGF). Diese Faktoren führen zur geordneten Rekrutierung und Proliferation von Fibroblasten und Endothelzellen und zur regelrechten Ausbildung von Granulationsgewebe. Makrophagen spielen somit eine essentielle Rolle bei der Wundheilung [29]. Eine Depletion von Monozyten und Gewebsmakrophagen verursacht Wundheilungsstörungen und hat mangelhaftes Wunddebridement und verzögerte Bindegewebsproliferation zur Folge [31]. Wegen des Gefäßschadens herrscht unmittelbar nach der Verletzung im Wundareal Sauerstoffarmut. Diese zweifellos bedrohliche Situation hat auch günstige Auswirkungen: die Hypoxie stimuliert die Migration von Keratinozyten, die Angiogenese und die Proliferation von Fibroblasten. Auch die Synthese kritischer Wachstumsfaktoren und Zytokine einschließlich PDGF, VEGF und TGF-β 1 wird angeregt.
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4–5 Tage nach der Verletzung beginnt die reparative Wiederauffüllung des Gewebsdefektes mit frischem Bindegewebe aus einsprossenden Gefäßen, proliferierenden Fibroblasten und neu geformter ECM. Im Lauf der folgenden Tage bis Wochen wird der initiale provisorische Wundpfropf aus geronnenem Blut völlig von diesem Granulationsgewebe durchdrungen und ersetzt. Zuletzt stellt ein neuer Epithelrasen die endgültige Integrität der Haut wieder her [3, 43]. (SBOVMBUJPO Die proliferative Phase beginnt etwa 3 Tage nach der Gewebeverletzung und dauert ungefähr 2 Wochen an. Sie ist charakterisiert durch den Ersatz der provisorischen Fibrin/Fibronektin-Matrix durch neu ge-
bildetes Granulationsgewebe. Makrophagen, Fibroblasten und Blutgefäße wandern gemeinsam aus dem umliegenden Gewebe in die Wunde ein. Die Makrophagen setzen kontinuierlich Wachstumsfaktoren frei, und regulieren und stimulieren auf diese Weise den komplexen Prozess der Fibroplasie und Angiogenese [43]. Zunächst dient die provisorische Matrix aus Fibrin, Fibronektin und Vitronektin den einsprossenden Zellen gleichsam als Anker bei der Zellteilung und als Schiene für die Zellwanderung. Die provisorische Matrix ist allerdings mehr als eine inerte Leitstruktur, an der bloß Narbengewebe abgelagert wird. Sie stellt ein wichtiges Reservoir für die unzähligen Wachstumsfaktoren und Zytokine dar, die Zellen aus der Wunde und der Wundumgebung zur Stimulation und Leitung des komplexen Heilungsgeschehens synthetisieren und freisetzen. Darüber hinaus empfangen Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten über die Integrinrezeptoren an der Zelloberfläche von der provisorischen Matrix wichtige Signale zur Aktivierung, Zellteilung, Migration und Differenzierung. Die Migration der Fibroblasten wird wesentlich von PDGF, TGF-β und basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) gesteuert, auch Nerve Growth Factor (NFG) aus peripheren Nerven des Wundgebietes scheint eine wichtige Rolle zu spielen [34, 44]. Die Wanderungsrichtung wird bestimmt durch die Konzentrationsgradienten der chemotaktischen Faktoren und die Ausrichtung der fibrillären Strukturen von provisorischer Matrix und neu gebildeter ECM [42]. Als Haftstrukturen bei der Migration auf der Matrix aus Kollagen, Fibronektin, Vitronektin und Fibrin dienen die Integrinrezeptoren an der Zelloberfläche. Während ein Teil der Zelle auf der Matrix haften bleibt, strecken sich am anderen Zellpol zytoplasmatische Fortsätze nach neuen Bindungsstellen aus. Sobald die Zelle neuen Halt gefunden hat, werden die alten Haftstellen enzymatisch gelöst. Die Enzyme, die das bewerkstelligen, werden als Matrixmetalloproteinasen (MMPs) zusammengefasst und sind essentiell für die Zellmigration über und durch die ECM. Die aktive Vorwärtsbewegung wird durch ständige Reorganisation und Umverteilung von Aktinfilamenten im Zellinneren vermittelt [31]. Die wichtigsten MMPs sind die Kollagenasen (MMP-1), die natives Kollagen denaturieren; Gelatinasen (MMP-2 und MMP-9), die partiell denaturiertes Kollagen (Gelatine) abbauen; Stromelysin (MMP-3), das zahlreiche Eiweißsubstrate (unter anderem auch Proteoglykane) der ECM angreift. MMPs haben nicht
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nur eine wichtige Funktion bei der Zellwanderung, sie sind unerlässlich beim Abbau und Umbau der ECM im Rahmen des Remodellierungsprozesses [31]. Die Aktivität dieser MMPs wird unter physiologischen Bedingungen durch die ebenfalls im Gewebe vorhandenen MMP-Inhibitoren (TIMPS) streng reguliert. Eine Störung dieses kritischen Gleichgewichtes kann überschießenden Abbau von Matrixproteinen verursachen, Degradation von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren bewirken und eine chronische Wundheilungsstörung nach sich ziehen. Eine zweite Familie proteolytischer Enzyme, die bei der Wundheilung von herausragender Bedeutung ist, sind die Serinproteinasen. Ein wichtiger Vertreter, die Neutrophilen-Elastase, kann fast alle Typen von Eiweißmolekülen spalten. Auch die Aktivität der Serinproteinasen wird unter physiologischen Wundheilungsbedingungen von Enzym-Inhibitoren in Schranken gehalten [3, 42]. Nach Einwanderung in die Wunde beginnen die proliferierenden Fibroblasten mit der Produktion von Matrixproteinen und ersetzen damit allmählich die provisorische Matrix. Die Synthese von Kollagen steht im Vordergrund. Ein kritischer Schritt bei der Kollagensynthese ist die Hydroxylierung von Prolin- und Lysinresten. Wichtige Kofaktoren dafür sind Sauerstoff, Eisen und Vitamin C. Ein Mangel diese Kofaktoren kann zu Wundheilungsstörungen führen [29]. Neben dem vorherrschenden Protein, dem Kollagen Typ III, produzieren die Fibroblasten Adhäsionsmatrixproteine (z. B. Fibronektin, Vitronektin) und weitere wichtige Bestandteile der ECM wie Glykosaminoglykane (z. B. Hyaluronsäure) und Glykoproteine. "OHJPHFOFTF /FPWBTLVMBSJTBUJPO
Die Neubildung der Blutgefäße wird ebenfalls von Wachstumsfaktoren (z. B. b-FGF, TGF-β, VEGF) induziert. Auch das lokale Wundmilieu einschließlich Hypoxie, saurer pH und hohe Laktatspiegel stimulieren die Angiogenese. Endothelzellen wandern ein, proliferieren, formen neue Blutgefäße und durchwachsen mit einem reich verzweigten Geflecht die Fibrinmatrix. Die jungen Blutgefäße sichern dadurch die Bereitstellung von Sauerstoff und Nährstoffen, die für die reparativen Prozesse benötigt werden. Die dichte Agglomeration von Gefäßschlingen verleiht dem Granulationsgewebe das typische samtartig gekörnte Aussehen (Granulum = Körnchen). Das Granulationsgewebe besteht vorwiegend aus proliferierenden Fibroblasten, Kapillaren und Gewebsmakrophagen umgeben von einer Matrix aus Kollagen,
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Glykosaminoglykanen (Hyaluronsäure) und Glykoproteinen (Fibronektin, Tenascin) [29]. Eine Schlüsselrolle bei der Bildung von Granulationsgewebe nimmt TGF-β ein: er stimuliert nicht nur die Angiogenese und die Proliferation von Fibroblasten sondern auch die Differenzierung von Myofibroblasten und die Produktion der ECM (14, 51). 8VOELPOUSBLUJPO Die Wundkontraktion ist ein wirkungskräftiger Vorgang, der den Wundverschluss erheblich beschleunigt. Hierbei findet keine Auffüllung des Defektes durch neues Gewebe statt, sondern eine aktive Annäherung der gesunden Wundränder zueinander. Die Wundkontraktion setzt – gleichzeitig mit der Remodellierungsphase – bereits einige Tage nach der Verletzung ein. Insgesamt setzt die Wundkontraktion ein unglaublich komplexes Zusammenspiel von Zellen, ECM und Zytokinen voraus. Ermöglicht wird die Wundkontraktion durch Myofibroblasten, i. e. modifizierte Fibroblasten mit kontraktilen Eigenschaften. Myofibroblasten besitzen Aktin-haltige kontraktile Filamente, die ihnen Eigenschaften glatter Muskelzellen verleihen. Die Kontraktion der Myofibroblasten, die wie ein Maschenwerk das Granulationsgewebe durchziehen, führt schließlich zur Schrumpfung und Verkleinerung des Wundvolumens. Zell-Zellbindungen zwischen den (Myo)fibroblasten, Verflechtung der (Myo)fibroblasten mit den Kollagenfasern und -bündeln der ECM und Vernetzung der verzweigten Kollagenbündel untereinander bilden die nötigen mechanischen Voraussetzungen [47]. Stimuliert wird die Wundkontraktion unter anderem durch TGF-β und PDGF. Das Ausmaß der Wundkontraktion wird kritisch beeinflusst von sämtlichen wichtigen Heilungsfaktoren wie Allgemeinzustand, Ernährung, Infektion und Ätiologie der Wunde. Auch die geometrische Form der Wunde beeinflusst die Wundkontraktion sehr stark. Während sie bei schmaler, strichförmiger Wundform rasch vonstatten geht, dauert sie in breiten und rundlich konfigurierten Wunden naturgemäß länger. Sobald die Wunde verschlossen ist, werden die Wachstumsfaktorrezeptoren der Fibroblasten abreguliert, ein Teil der Fibroblasten fällt der Apoptose anheim (insbesondere die Myofibroblasten), der Rest kehrt in den Ruhestand zurück [31].
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Die Remodellierungsphase umfasst die Umwandlung vom Granulationsgewebe zur Narbe. Sie beginnt gleichzeitig mit der Granulationsphase, dauert bis zu 2 Jahre an und schließt die Wundheilung ab. In dieser Phase erfolgt ein langsamer Umbau des Bindegewebes, in der die Narbe ihre endgültige Beschaffenheit wie Funktion, Stärke und Aussehen erlangt. Ein Nebeneinander von Kollagenabbau und Kollagensynthese prägen die Remodellierungsphase: Typ-3 Kollagen, das in den ersten Wochen der Wundheilung synthetisiert wurde, wird nunmehr kontinuierlich durch das stabile Typ-1 Kollagen ersetzt [29, 42]. Die Auflösung der Kollagenfasern erfolgt dabei durch spezifische MMPs, die im Wundbereich von Makrophagen, Granulozyten, Epidermiszellen, Endothelzellen und Fibroblasten in den Extrazellulärraum freigesetzt werden. Im Verlauf der Remodellierung nimmt die Aktivität der MMPs stetig ab, während die Aktivität der Inhibitoren ansteigt. Die Anwesenheit von TIMPs schützt vor überschießender Proteolyse. Ein ausgewogenes Verhältnis an MMPs und deren Inhibitoren in der Wunde ist somit absolute Voraussetzung für eine störungsfreie Heilung. Die fortlaufende Synthese von stabilem Kollagen, seine Verfestigung unter Ausbildung von Cross-links, die Verflechtung zu dickeren Bündeln und deren regelrechte Ausrichtung verleihen der heilenden Wunde wachsende Stärke. Die Ausrichtung der Kollagenbündel wird dabei den lokalen und funktionellen Erfordernissen angepasst. Dennoch wird Narbengewebe nie mehr so kräftig wie gesundes Gewebe. 2 Wochen nach einer Verletzung hat die heilende Wunde im Durchschnitt erst 5 % ihrer ursprünglichen Belastbarkeit erlangt, 3 Wochen danach etwa 20 % und 1 Monat danach zirka 40 %. Selbst nach optimalem Heilungsverlauf bleibt die Reißfestigkeit des Narbengewebes stets unter 80 % des Ausgangszustandes [29]. Am Ende der Remodellierungsphase stehen eine zell- und gefäßarme Narbe mit Verlust der Hautanhangsgebilde. Die Dichte der Kollagenfasern nimmt zu, das ursprünglich komplex verflochtene Kollagen wird durch dichte Parallelbündel ersetzt. Das Bindgewebe wird zellarm, indem Makrophagen und Fibroblasten durch Apoptose reduziert werden. Das Kapillarwachstum sistiert und es kommt zu einer Rarefizierung der Blutgefäße; die rötliche Farbe der frischen gefäßreichen Narben weicht der blassen Verfärbung der gefäßarmen alten Narbe.
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Die Reepithelisierung der Wunde setzt innerhalb weniger Stunden nach der Verletzung ein. Ausgehend von den Hautanhangsgebilden (z. B. Haarfollikel) und den Wundrändern bedecken die epidermalen Keratinozyten die Wundoberfläche allmählich mit einem Epithelrasen und verschließen somit die Wundoberfläche [3, 38]. Migration, Proliferation und Differenzierung der Keratinozyten sind die entscheidenden Schritte. Die sonst sehr bodenständigen Keratinozyten ändern ihr Aussehen und ihre Funktion. Der Zusammenhalt der Keratinozyten untereinander geht verloren, da es zu einer Retraktion der Tonofilamente kommt und die interzellulären Desmosomen aufgelöst werden. Zuletzt verlieren die Epithelzellen auch ihre Haftung an die Basalmembran, weil auch die Hemidesmosomen der basalen Keratinozyten aufgelöst werden. Die Keratinozyten flachen ab, bilden füßchenartige Fortsätze (= Lamellipodien) aus und wandern aktiv nach lateral auf die Wundmatrix zu [35]. Voraussetzung zur Wanderung der Keratinozyten ist die Ausbildung neuer Adhäsionsmoleküle zur Anhaftung an die provisorische Matrix bzw. Wunddermis. Fibronektin/Tenascin-, Vitronektin- und Kollagenrezeptoren gewährleisten bei der Fortbewegung der Keratinozyten die nötige Haftung und Ausrichtung an die korrespondierenden Matrixproteine. Die amöboide Fortbewegung der Keratinozyten wird durch intrazelluläre kontraktile Aktinomyosinfilamente ermöglicht, die sich in den neu gebildeten Lamellipodien abwechselnd kontrahieren und entsprechend umverteilen [20, 52]. Die Keratinozyten wandern horizontal einzeln oder in Zellverbänden. Sie gleiten dabei typischerweise über den jeweils frisch gebildeten Epidermalzellsaum hinweg. Die Migration und Proliferation der Keratinozyten vom Wundrand aus wird einerseits durch den fehlenden Kontakt zu den (zerstörten) Nachbarzellen eingeleitet (»free edge effect«) und durch lokale Freisetzung von Wachstumsfaktoren (z. B. EGF, TGF-α und -β, Keratinocyte Growth Factor (KGF)) und Expression von Wachstumsfaktor-Rezeptoren angeregt. Sobald Epithelzellfronten aufeinander treffen, kommt es durch Kontaktinhibition zum Stillstand der Keratinozytenmigration. Parallel zur fortschreitenden Reepithelisierung wird auch die Basalmembran – fundamentale Verbindung und Trennschicht zwischen Epidermis und Dermis – wieder hergestellt. Der letzte Schritt ist die Fixierung der Basallamina durch die An-
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kerfibrillen. Am Ende führen Keratinozytenproliferation und -differenzierung zur Ausbildung einer regelrecht verhornenden Epidermis [8]. Die Epithelisierung geht bei sauberem Wundgrund, bei intakter Basallamina und bei feuchten Wundbedingungen am schnellsten vor sich. Nekrotisches Gewebe, Debris oder Krusten verlangsamen die Epithelisierung. Die vorwachsende Epithelfront unterminiert die Wundbeläge und zwängt sich zwischen Nekrosezone und Granulationsgewebe durch. Um dieses Vordringen zu ermöglichen, setzen Keratinozyten Plasminogenaktivator zur Fibrinolyse mit Hilfe des im Koagulum vorhandenen Plasmin und MMPs zur Lyse von Kollagen frei [15, 31, 43].
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In den westlichen Industrienationen leiden etwa 1–2 % der Bevölkerung unter chronischen Wunden. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter an und erreicht jenseits des 80. Lebensjahres 4–5 % (11). Vor allem arterielle, venöse und diabetische Ulzera, ebenso Dekubitalulzera, treten häufiger bei alten als bei jungen Menschen auf. Hauptursachen dafür sind sicher die zahlreichen Komorbiditäten alter Menschen, konsumierende Krankheiten, langdauernde Verabreichung heilungswidriger Medikamente wie Steroide, Antiphlogistika, oder Zytostatika, eingeschränkte Mobilität, Mangelernährung und nicht zuletzt zelluläre und biochemische Veränderungen der alternden Haut. Wenngleich die meisten Wundspezialisten sehr konkrete Vorstellungen von einer chronischen Wunde haben, so gibt es bislang keine verbindliche Definition dafür. Manche sprechen bereits bei einer Abheilungsdauer > 4 Wochen, andere erst bei einer Abheilungsdauer > 12 Wochen von einer chronischen Wunde. Zeitlimits allein können jedoch nur begrenzt den aktuellen Wundzustand wiedergeben. Eine chronische Wunde ist vor allem dadurch gekennzeichnet, dass trotz intensiver Therapie innerhalb eines angemessenen Zeitraumes keine Abheilung erfolgt. Gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie wird ein Ulkus cruris dann als chronisch bezeichnet, wenn es innerhalb von 3 Monaten keine Heilungstendenz aufweist oder innerhalb von 12 Monaten nicht abgeheilt ist [11}. #JPMPHJFEFSDISPOJTDIFO8VOEF Bei der chronischen Wunde ist die physiologische phasenhafte Heilung gestört und der Prozess »bleibt
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stecken«, meist in der Entzündungsphase oder in der proliferativen Phase. Wachstumsfaktoren, Zytokine, Proteasen, Zellen und ECM stellen die Hauptkomponenten der Heilung dar; Veränderungen und Störungen einzelner Elemente können die Wundheilung empfindlich bremsen. Ebenfalls erheblich beeinträchtigt wird die Wundheilung durch überschießende Entzündung, Gewebeschädigung durch freie Sauerstoffradikale, Zellalterung, krankheitsspezifische Faktoren wie Stoffwechselstörungen (z. B. Diabetes mellitus), Hypoxie unterschiedlicher Genese oder Mangelernährung. Auch nekrotisches Gewebe, Exsudat und Infektion behindern die Abheilung nachhaltig [4, 23, 45]. So lassen sich beispielsweise beim chronisch venösen Ulkus cruris gesteigert Neutrophile und Makrophagen im Gewebe nachweisen. Diese sind aktiviert und setzen vermehrt reaktive Sauerstoffspezies und verschiedene Proteasen frei. Die entzündliche Phase mit Neutrophilen und Makrophagen persistiert und beeinträchtigt einschneidend die nachfolgenden Phasen der Matrix-Ablagerung und der Reepithelisierung [40]. Die Hauptmerkmale einer chronischen Wunde sind im Wesentlichen ■ eine gesteigerte Aktivität von Matrixmetalloproteinasen (MMPs), ■ ein vermindertes Ansprechen auf Wachstumsfaktoren, ■ Seneszenz der Zellen (Zellalterung). Bei der ungestörten Abheilung akuter Wunden herrscht ein Gleichgewicht zwischen katabolen und anabolen Prozessen, Produktion und Aktivität der Gewebeproteinasen unterliegen einer engen und wirksamen Kontrolle. In chronischen Ulzera hingegen ist die enzymatische Aktivität von MMPs erhöht. Gleichzeitig ist die Aktivität der MMP-Inhibitoren im Gewebe erniedrigt. Dadurch kommt es zu einem anhaltenden und überschießenden Abbau von ECM-Proteinen (z. B. Kollagen, Fibronektin, Vitronektin). Da letztere unverzichtbare Leitstrukturen für die Proliferation, Wanderung und räumliche Ausrichtung von Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten darstellen, hat deren kontinuierliche Zerstörung einen Wundheilungsstopp zur Folge [18, 23, 29]. Doch nicht nur die permanente Degradation der Matrixproteine führt zum Stillstand von Zellproliferation und Zellmigration in der chronischen Wunde. Zytokine und Wachstumsfaktoren können im Wundgebiet ihre heilungsfördernden Effekte nicht entfalten, da sie ebenfalls von MMPs enzymatisch abgebaut und inaktiviert werden [24]. Darüber hinaus gibt es
Hinweise dafür, dass MMPs in chronischen Wunden auch Rezeptorproteine für Zytokine und Wachstumsfaktoren inaktivieren können und so ihre heilungswidrigen Effekte weiter verstärken [7, 9, 16, 21, 48]. Dieses »aggressive Mikromilieu« erklärt möglicherweise das breite Versagen lokal angewendeter rekombinanter Wachstumsfaktoren in der Therapie chronischer Wunden (40). Chronische Wunden zeichnen sich in der Regel durch eine übermäßige Entzündung aus. Tatsächlich ist das Exsudat chronischer Wunden reich an pro-inflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IL1 β. Diese Zytokinspiegel korrelieren eng mit dem klinischen Verlauf und sinken mit einsetzender Wundheilung ab. In der Wundflüssigkeit aus chronischen Wunden wurden etwa 100-fach höhere Konzentrationen an TNF-α und IL-1 β gemessen als in akuter Wundflüssigkeit nach Mastektomie [23]. In Zellkulturen gesunder Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten verursacht die Beigabe von Exsudat aus chronischen Wunden eine Wachstumshemmung [6], während Exsudat aus akuten Wunden die Proliferation steigert. Auch die zelluläre Entzündungsreaktion ist verändert; neutrophile Leukozyten von Patienten mit chronischen venösen Ulzera sind aktiver und produzieren mehr freie Sauerstoffradikale als von gesunden Kontrollprobanden (40). Hingegen sind die Makrophagen von Patienten mit chronischen venösen Ulzera nur unzureichend aktiviert und die Freisetzung heilungsfördernder Zytokine und Wachstumsfaktoren ist unterdrückt [12]. Für die schlechte Heilungstendenz chronischer Wunden wird auch die sog. replikative Seneszenz (»Alterung«) der Fibroblasten angeschuldigt [17]: physiologischerweise besitzen alle Zellen eine begrenzte proliferative Kapazität, d.h. die Zahl der möglichen Zellteilungen ist begrenzt. Am Ende ihrer proliferativen Lebensspanne ändern Fibroblasten ihren Phänotyp, werden resistent gegen apoptotischen Zelltod und verlieren ihre Proliferationsfähigkeit [28, 37, 41]. In chronischen venösen Ulzera mit schlechter Heilungstendenz lassen sich vermehrt Fibroblasten im Stadium der Seneszenz nachweisen [17]. Sie teilen sich langsamer als Fibroblasten aus gesundem Gewebe und können nur noch eine begrenzte Zahl von Tochterzellen generieren [33, 46]. Einerseits verursachen im chronischen Wundmilieu vermutlich pro-inflammatorische Zytokine, oxidativer Stress oder bakterielle Toxine das Phänomen der frühzeitigen Zellalterung. Experimentell hemmt jedenfalls chronische Wund-
flüssigkeit die DNA-Synthese und das Wachstum von Fibroblasten [6, 32] Andererseits kommt es in chronischen Wunden möglicherweise durch lang dauernde übersteigerte und unkoordinierte Zellteilungen zur Erschöpfung der proliferativen Kapazität [1, 49]. Seneszente Fibroblasten produzieren im Vergleich zu gesunden Zellen vermehrt proteolytische Enzyme wie Kollagenase, Elastase und Stromelysin und vermindert TIMP-1 und TIMP-9. Die Akkumulation seneszenter Fibroblasten im Wundgebiet trägt auf diese Weise vermutlich entscheidend zum chronischen Verlauf bei [17].
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1. Welche Phasen der Wundheilung können unterschieden werden? 2. Welche Rolle spielen Zytokine und Wachstumsfaktoren bei der Wundheilung? 3. Was ist der Unterschied zwischen akuten und chronischen Wunden? 4. Was sind die Merkmale chronischer Wunden? 5. Welche Bedeutung haben Proteinasen für die Wundheilung?
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Die alternde Haut ist insgesamt verletzlicher und die Wundheilung verzögert [12]. Bestimmte Krankheiten (z. B. chronische venöse Insuffizienz, arterielle Durchblutungsstörung), Komorbiditäten (z. B. Herz-Kreislaufschwäche, Diabetes mellitus), Medikation (z. B. Antiphlogistika) und die vielfältigen strukturellen und funktionellen Veränderungen der Altershaut steigern das Risiko für die Entstehung chronischer Ulzera. Die Altershaut ist in allen Schichten verdünnt, zellärmer und an den funktionstragenden Strukturen rarefiziert. Es kommt zu einem verlangsamten Turnover der Epidermis, die Mitoserate ist reduziert und die Reepithelisierung von Wunden dauert etwa doppelt so lange. Das sägezahnartige Profil der dermo-epidermalen Junktionszone ist eingeebnet, die Retezapfen flachen ab oder verschwinden. Das führt zu einer gesteigerten mechanischen Verletzlichkeit gegenüber Schertraumen, Neigung zu Blasenbildung und schlechteren Ernährungsverhältnissen der Epidermis. Parallel zur generellen Schwächung der Immunkompetenz nehmen die Langerhanszellen der Epidermis im Alter um etwa 50 % ab. Entzündliche und immun-vermittelte Reaktionen verlaufen langsamer und milder. Auch in der Dermis kommt es zur Rarefikation aller Bestandteile. Der Prozentsatz seneszenter, proliferationsschwacher Fibroblasten nimmt zu. Außerdem kommt es zu einer veränderten Zusammensetzung und verminderten Qualität der ECM-Proteine. Verringerter Gewebeturgor und geringere Reißfestigkeit sind die Folgen. Das Gefäßsystem ist ebenfalls vom Alterungsprozess massiv betroffen: Weitstellung und Wandstarre der postkapillären Venolen führt zu Teleangiektasien und Hämorrhagien nach Trivialtraumen. Die Zahl der Kapillaren schwindet und es kommt zu einem Verlust von bis zu 30 % des kumulativen Querschnitts [15].
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Die verbale Wunddokumentation ist aus fachlicher wie auch aus rechtlicher Sicht absolut unverzichtbar. Dabei ist diese Dokumentation interprofessionelles und interdisziplinäres Kommunikationsmittel, Grundlage der rechtlichen Absicherung und wesentliches Element der Qualitätskontrolle. Eine Vielzahl von Systemen wurde vorgeschlagen und implementiert. Dieser Beitrag soll zur strukturierten klinischen, morphologisch und topographisch orientierten Erfassung von wesentlichen Parametern von Hautwunden dienen.
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Der Verzicht auf eine verbale Dokumentation im Wundmanagement ist aus fachlicher wie auch aus rechtlicher Sicht völlig unmöglich. Bei allen Theoretikern und Praktikern ist große Einigkeit darüber festzustellen, dass die Wundbeschreibung als ein Ausdruck wundbehandlerischer Fachkompetenz unabdingbar ist [1–8]. Die fachliche Beurteilung und verbale Dokumentation, welche immer mit einer klinischen Interpretation des Befundes und der Erwägung diagnostischer und/oder therapeutischer Konsequenzen einhergehen soll, muss integraler Bestandteil wunddiagnostischer und -therapeutischer Maßnahmen bleiben.
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Eine Vielzahl von Skalen und definierten, teilweise auch (semi-) quantitativen Systemen ist entwickelt
und klinisch implementiert worden. Beispielhaft sei in diesem Zusammenhang auf das »TIME model for wound bed preparation« verwiesen. Dieses Konzept [1, 2] wurde kürzlich durch die EWMA und das International Wound Bed Preparation Advisory Board eingeführt, wobei T für Tissue = Gewebe, I für Inflammation/ infection = Entzündung/Infektion, M für Moisture = Exsudat und E für Edge bzw. Epidermis = Wundrand stehen [9]. Jedoch besteht weiterhin ein Problem mit der strukturierten, morphologisch und topographisch orientierten Erfassung von wesentlichen Parametern zur Beurteilung akuter und vor allem chronischer Hautwunden. Brunner und Eberlein haben 2003 versucht, eine entsprechende deutschsprachige Auflistung zu erstellen [6]. In der internen Organisation verschiedener wundspezialisierter Einrichtungen übernimmt diese Übersicht, teilweise adaptiert, heute die Funktion einer Checkliste und hilft in der täglichen vulnerologischen Praxis, die therapierelevanten Befunde einer Wunde gegliedert zu beschreiben. Dokumentiert werden die globale Topographie, d. h. die exakte Lage und Position der Wunde, beschrieben mit den üblichen anatomischen Begriffen, sowie die lokale Topographie, Tektonik und Ikonographie, d. h. die Wundform, -gestalt und -oberfläche und prima vista nicht erkennbare Besonderheiten wie Wundtaschen oder Fisteln. Anamnestische Erhebungen bezüglich Wundgenese und allfällige Grunderkrankungen müssen für eine umfassende klinische Zusammenstellung vorausgesetzt werden. Ebenso sollten systemische Auswirkungen der Wunde, z. B. Mangelernährung infolge Immobilisation oder Nebenwirkungen eines chronischen Schmerzmittelkonsums, rechtzeitig erkannt und adäquat bewertet werden.
(EW+6)-71SHIPP
Wenn die bestehende Vielzahl von Systemen einerseits die Bedeutung der unterschiedlichen in der Wundbehandlung beteiligten medizinischen Disziplinen verdeutlicht, muss dennoch hervorgehoben werden, dass diese Fülle an Möglichkeiten eine einheitliche Sprachregelung verhindert. Deshalb schlagen wir für den deutschsprachigen Raum eine Übereinkunft unter dem Kürzel »GREIS« vor, welches helfen soll, die verbale Dokumentation gegliedert von der Wunde zu deren Umgebung hin zu strukturieren, ohne unterliegende Pathologien und die subjektiven Symptome zu vergessen. Da chronische Hautwunden vor allem ältere Patienten betreffen, scheint uns dieses Kürzel – bei vollem Respekt vor dem Alter – besser merkbar als z. B. »URGE« [10] oder »UFER« [8]. +6)-71SHIPP G – (rund der Wunde R – 3and der Wunde E – &xsudation aus der Wunde I – *nflammation der Wundumgebung S – 4ubjektive Symptomatik 5YERXMXEXMZI%FWGLmX^YRK Schweregrade können bei Bedarf mit gering/wenig/ mild (+), mäßig/moderat (++) und stark/ausgeprägt/ schwer (+++) gewertet werden. Natürlich weist eine solche Quantifizierung schon aufgrund der ausgeprägten Subjektivität Grenzen auf [11]. Quantifizierung soll also nur dort erfolgen, wo damit eine verbesserte Aussagesituation erreicht werden kann. Wo immer möglich müssen Bezugsgrößen und Referenzen vereinbart werden (z. B. Exsudationsverhalten – Anzahl Verbandswechsel, Schmerzen – Schmerzmittelbedarf) [3, 6, 8, 10]. Die Vorgabe eines Standards und die Definition einer erforderlichen Basisdokumentation soll der Qualitätskontrolle in den wundspezialisierten Einrichtungen dienen. Bei Bedarf, z. B. im Rahmen von Studien, lässt sich das Spektrum der zu dokumentierenden Parameter gezielt erweitern. Zudem kann anhand der strukturiert erfassten Parameter in der Regel eine klinische Interpretation jederzeit auch in Abwesenheit des Patienten vorgenommen werden, was ermöglichen sollte, die Synergie unter den beteiligten Berufsgruppen und letztlich die Effizienz der Betreuung von Wundpatienten wesentlich zu steigern. In diesem Licht scheint der Mehraufwand einer strukturierten verbalen Wunddokumentation vom Typ des
8,YR^MOIVYRH8)FIVPIMR
GREIS-Modells gegenüber einem unsystematischen Krankengeschichteneintrag auch im Klinikalltag gerechtfertigt.
0MWXI^YV)VJEWWYRKVIPIZERXIV4EVEQIXIVJV HMI&IYVXIMPYRKZSR,EYX[YRHIRMQ6ELQIR HIW+6)-71SHIPPW -FHFOEF GFUU WPSHFTDIMBHFOF#BTJTEPLVNFOUBUJPO < > #FJTQJFMFFJOFSLMJOJTDIFO*OUFSQSFUBUJPO
#FSFJDI
#FTDISFJCVOH
(3&*4°(SVOEEFS8VOEF -PLBMJTBUJPO
HFNjTTCMJDIFOBOBUPNJTDIFO#F HSJGGFO
(SzF 'MjDIF 5JFGF 'PSN
HSzUF-jOHFVOE SFDIUXJOLMJHEBS BVGTUFIFOEF #SFJUF TPXJF5JFGF 'PUPEPLVNFOUBUJPONJUBN8VOE SBOEBQQMJ[JFSUFN3FGFSFO[NBTT
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WPSIBOEFO°GFIMFOE VOUFS°JN°CFS )ZQFSHSBOVMB UJPO 6NHFCVOHTOJWFBV GFJOLzSOJHF4USVLUVS WFSNFISUF7FSMFU[MJDILFJU 'BSCFIFMMSPU°CMBTTSPU
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OM
°
°
$31
Gewicht, BMI, Hautfaltenmessung) und biochemische (z. B. Albumin, Zn-Spiegel) Parameter quantifiziert. In den biochemischen Parametern für den Ernährungsstatus weisen Patienten mit und ohne Druckulzera signifikant unterschiedliche Werte auf. Bei Albumin, Transferrin, Eisen, Zink und Hämoglobin liegen die Bereiche der erhobenen Werte (Range) von Dekubituspatienten deutlich unter den Normalwertbereichen (siehe Tabelle 2). ,zSQFSHFXJDIUVOE,zSQFSNBTTF*OEFY #.
Für die Bestimmung des Ernährungszustandes sind Gewichtsverlust und BMI als Risikoindikatoren für Wundheilungsstörung von Bedeutung. Ungewollter Gewichtsverlust ist vor allem bei älteren und kranken Menschen häufig und durch eine Reihe von Faktoren bedingt [13]. Anhaltender Gewichtsverlust weist nicht nur auf Abbau von Körperfett sondern mit Sicherheit auch auf funktionelle Einschränkungen im Stoffwechsel hin. Das Ausmaß des Gewichtsverlustes errechnet sich aus dem gewöhnlichen und aktuellen Körpergewicht nach der Formel:
PIOF%SVDLVM[FSB O
(FXzIOMJDIFT,( LH °BLUVFMMFT,( LH
(FXJDIUTWFSMVTU ±±±±±±±±±±±±±±±±±±±± Y (FXzIOMJDIFT,( LH
Das gewöhnliche Körpergewicht wird anamnestisch erhoben oder als Zielgewicht für die individuelle Körpergröße bei einem BMI von 23 definiert. Bewertet wird der prozentuale Gewichtsverlust im Zusammenhang mit dem Zeitraum (siehe Tabelle 3 nach Morrison und Hark) [14]. Bei einem schweren Gewichtsverlust muss immer davon ausgegangen werde, dass damit eine Einbuße der funktionellen Stoffwechselka-
pazität und ein Risiko für die Entwicklung einer Wundheilungsstörung verbunden ist. Einen Hinweis auf den Abbau sowohl von Körperfett, als auch von magerer Körpermasse gibt der Körpermasseindex (Body Mass Index, BMI). Er stellt die Relation von Körpergröße und Körpermasse (Gewicht) dar. Für die Unter- bzw. Mangelernährung ist er ein brauchbares und leicht zu erfassendes Maß zur Beurteilung des Ernährungszustandes. Einschränkung in seiner Verwendbarkeit erfährt der BMI bei akuten Veränderungen des Körperwasseranteils bzw. bei schwerwiegender Dysregulation des Elektrolythaushaltes.
,zSQFSHFXJDIU LH
#.* ±±±±±±±±±±±±±±±±±±±±±± Á (SzF N Y(SzF N
Ein niedriger BMI (25) weisen auf einen möglicherweise erhöhten Fettanteil hin, falls nicht ein über-proportionaler Muskelzuwachs besteht (z. B. Leistungssportler, Bodybuilder). Von einem hohen BMI darf aber nicht auf eine ausreichende Versorgung mit Wirkstoffen geschlossen werden. Der Ernährungszustand ist biochemisch zu verifizieren. Zur Beurteilung des Ernährungszustandes sind verschiedene BMI-Klassen für Erwachsene etabliert (siehe 5BCFMMF (FXJDIUTWFSMVTU°3JTJLP8VOEIFJMVOHTTUzSVOH
;FJUSBVN 8PDIF .POBU .POBUF .POBUF
4JHOJ¾LBOUFS (FXJDIUTWFSMVTU
4DIXFSFS (FXJDIUTWFSMVTU
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1SPQIZMBYFVOE5IFSBQJFEFS8VOEIFJMVOHTTUzSVOH°#FEFVUVOHEFS&SOjISVOH
DACH-Empfehlungen für Gesunde abgeleitet und mit Zuschlägen versehen werden, die der speziellen Situation des Kranken entsprechen und an die katabole Situation oder den erhöhten Bedarf angepasst ist. Für die optimale Versorgung des Patienten sind folgend Fragen zu beantworten: Frage 1: Wie groß ist sein Flüssigkeitsbedarf ? Frage 2: Wie hoch ist sein Energiebedarf ? Frage 3: Wie hoch ist sein Eiweißbedarf ? Frage 4: Welche Mikronährstoffe in welcher Menge soll er erhalten? Frage 5: Ist Ergänzungsnahrung erforderlich?
5BCFMMF #.*°,MBTTJ¾[JFSVOHEFT&SOjISVOHT[VTUBOEFT
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#FVSUFJMVOH
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Tabelle 4). Ernährungsintervention wird ab einem BMI
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"DUJDPBU
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,POUSPMMF
In den beiden Methoden wurden mit dem gleichen Keim, im gleichen Labor verschiedene Reduktionsfaktoren ermittelt. Dies stellt einmal mehr die methodischen Schwierigkeiten und die Notwendigkeit zur Zurückhaltung bei der Interpretation der Ergebnisse heraus.
Im ungünstigsten Fall wird innerhalb von 24 Stunden eine 90 %-ige Reduktion erreicht. Ob dies ausreichend ist, lässt sich nur im klinischen Anwendungsfall oder einer adaptierten Labormethode überprüfen. Heute hat glücklicherweise VRE als Resistenzform klinisch noch keine gravierende Bedeutung erlangt. Pilze Bei Pilzen wie Candida albicans ist eine Reduktion der Keimzahl in 24 Stunden um 90 % möglich. Für solche Organismen ist bekannt, dass sie weniger sensibel für Silber sind. Ihre mic-Werte (minimal inhibitory concentration) liegen um den Faktor 10 bis 100 höher als für Staph. aureus oder E. coli. Der Therapeut hat im Falle von Pilzinfektion eine große Bandbreite von antifugal wirksamen Alternativen. MRSA Diese Widerstandsfähigkeit gegen diverse Antibiotika ist inzwischen die am weitesten verbreitete Form der Resistenz bei Staphylococcus aureus. In der Regel ist allerdings diese Resistenz mit Nachteilen für den Keim verbunden (z. B. Wachstumsnachteile, erhöhte Empfindlichkeit gegen Umgebungsbedingungen, erhöhte Permeationsanfälligkeit der Zellmembran gegen extrazelluläre Faktoren und Moleküle, etc.). Offensichtlich ist das auch so bei MRSA: In vergleichenden Untersuchungen von Wildtyp-Staph. aureus und MRSA-Formen, zeigt sich für die resistente Form eine höhere Anfälligkeit gegenüber Silber, verbunden mit einer schnelleren Absterbekinetik (Erfahrungen Institut Hohenstein, mit den bisher untersuchten silberhaltigen Produkten).
.JLSPCJPMPHJTDIF&G¾[JFO[VOUFS"OXFTFOIFJU WPOWFSTDIJFEFOFO*POFO $IMPSJE 1IPTQIBU
,FJN 4UBQIZMPDPDDVTBVSFVT
Efficacy, VRE, log 10-reduction after 18 h
Einfluss verschiedener Ionen auf die Keimzahlreduktion
6 5
4
3,4
3,3
Enterococc.f. DSM 13590, 5 x 10 5 Keime
2,9
3 2
3,5
cfu/ml
log 10 Reduktion
5
5
2,5
Enterococc.f . HS, 7 1 x 10 Keime
1,2
1 0 Atrauman-Ag
Acticoat
Actisorb
Contreet Foam
"CC 3FEVLUJPOEFS,FJN[BIM[XFJFSVOUFSTDIJFEMJDIFS4QF[JFT WPO&OUFSPDPDDVTGBFDJVNCFJN&JOTBU[WPOTJMCFSIBMUJHFO8VOE BV¿BHFO
1,00E+05 1,00E+04 1,00E+03 1,00E+02 1,00E+01 1,00E+00
Ringer-Lsg Phosphatbuffer #&#$ Keimzahl Kontrolle (ohne Atrauman Ag) nach 24 h
Keimzahl mit Atrauman Ag nach 24 h
"CC #FJTQJFMGSEFO&JO¿VTTWPO*POFO EJFTDIXFSMzTMJDIF 4JMCFSTBM[FCJMEFOLzOOFO BVGEJF"CTUFSCFSBUFWPO4BVSFVTCFS I
%JF3PMMFEFS4JMCFSUIFSBQJFJOEFS#FIBOEMVOHJOGFLUJPOTCFEJOHUFS8VOEIFJMVOHTTUzSVOHFO
Sowohl Chlorid (Kochsalz oder Ringer-Lösung) als auch Phosphat hemmen die Aktivität von Silber nicht. Nach 24 Stunden ist in beiden Fällen eine 100 %-ige Abtötung beobachtet worden. Interessanterweise wurde in einer Übersicht von S. Silver [14] dargestellt, dass sich bei höheren Cl-Konzentrationen die Menge an löslichem Silber sogar erhöht. .JLSPCJPMPHJTDIF&G¾[JFO[CFJ"OXFTFOIFJUPEFS 1SPUFJO #4"
Eiweiße haben einen Einfluss auf die Absterbekinetik von Keimen bei Gegenwart von Silberionen. Offensichtlich werden die Silberionen gebunden und stehen dem Bakterienmetabolismus (und somit der Ausübung der bakteriziden Eigenschaften) nicht zur Verfügung. Folgende Untersuchung zeigt deutlich den Einfluss des Vorhandenseins von Eiweiß in einem mikrobiologischen Test für silberionenfreisetzende Wundauflagen bzw. Proben. Nach 48 Stunden scheint sogar eine Metabolisation des Einweißes einzusetzen, da die Keimzahl der Referenz (Charmeuse, unversilbert) um 1,5 log-Stufen ansteigt. BSA (Bovine Serum Albumin) zeigt eine starke Reduktion der Keimabtötungsleistung bei zwei der drei untersuchten Produkten (Atrauman Ag, Actisorb). Acticoat erreicht ebenfalls nur einen Bruchteil seiner Effizienz, kann aber zumindest nach 72 Stunden eine Abtötungsrate von log 2–3,5 aufweisen. Man muss bei dem Modell »Serumalbumin« davon ausgehen, dass der Großteil der freigesetzten Silberionen entweder über Aminkomplexe oder durch Ag-SBindungen inaktiviert wird. Ob Proteine, Proteinbausteine und Degradationsprodukte aus einer Wunde den selben Ionenbindemechanismus wie intaktes Serumalbumin ausüben, ist wenig bekannt. Es bleibt offen, ob protein- oder anderweitig komplexgebundenes Silber nach einiger Zeit (spätestens nach der Degradation in Bausteine), dem Bakterienmetabolismus wieder zur Verfügung steht und damit biozid wirken kann. Üblicherweise stellen sich in biologischen Systemen nach kurzer Zeit ohnehin dynamische Fließgleichgewichte ein, so dass die Bioverfügbarkeit von Silberionen auch einer solchen Dynamik unterliegen kann. Es bleibt wichtig zu prüfen, ob Degradationsbausteine nicht ideale Vehikel sind, um Silber in ein Bakterium einzuschleusen. Kritisch scheint wirklich intaktes Protein zu sein (s. BSA-Versuche) bzw. Proteine mit einem hohen SH-Gehalt, die eine Freisetzung der Silberionen
nicht mehr ermöglichen (eine Ag-SH-Bindung dissoziiert praktisch überhaupt nicht mehr). Man müßte diesbezüglich prüfen, wie sich Peptide und Aminosäuren in einem solchen Szenario verhalten. -BOH[FJUFG¾[JFO[ Für eine moderne kosteneffiziente Wundauflage ist es wichtig, dass die ausgelobte Wirksamkeit über einen Zeitraum von ca. einer Woche erhalten bleibt. Entsprechend konzipierte Langzeituntersuchungen geben darüber Aufschluss. So wurde die bakterielle Abtötungsleistung inzwischen für Klebsiella pneumoniae und Staphylococcus aureus überprüft. Bisherige Erfahrungen zeigen, dass im Falle von K. pneumoniae die Abtötung schneller von statten geht als bei Staphylokokken. Der unkontrollierte und ubiquitäre Einsatz von Silber (Strümpfe, Lichtschalter etc.) kann jedoch, wie schon bei den Antibiotika, zu Resistenzentwicklungen führen [21].
,MJOJTDIF&SGBISVOHFOVOE,POTFRVFO[FO
Betrachtet man die in vitro-Daten der Literatur dürfte die Silbertherapie aufgrund Ihrer »hohen« Zytotoxizität nicht angewendet werden. Das ist natürlich nicht richtig. Schon die alten Römer warfen Silbermünzen in die Brunnen, da sie empirisch die Erfahrung gemacht hatten, dass so das Wasser nicht kontaminiert oder gar »faulig« wurde. Bis in das letzte Jahrhundert wurde Silber zur Behandlung von Wundheilungsstörungen eingesetzt. In der Euphorie der Antibiotikaentwicklung wurde die Silbertherapie ab den 40er Jahren des 20. Jahrhunderts verdrängt. Jedoch bald entwickelten sich Resistenzen. Das Problem der Antibiotikatherapie bei Wundinfektionen ist folgendes: ■ Hohe systemische Spiegel, ■ Geringe Lokalspiegel im Zielgebiet, ■ Lokalspiegel unter der minimalen Hemmkonzentration (schlecht durchblutetes oder nur von Diffusion lebendes Gewebe) – Resistenzentwicklung – hohe Kosten, ■ Eine lokale Antibiotikatherapie ist aufgrund des meist engen Keimspektrums, der raschen Verdünnung durch das Wundexsudat, der Hypersensibilisierung und der Resistenzentwicklung nicht durchzuführen. Bei fehlenden systemischen Infektionszeichen (Fieber, signifikante Entzündungszeichen etc.) sollte aus diesem Grund kein Antibiotikum eingesetzt werden. Hier ist die Indikation für die Silbertherapie zu sehen.
58JME
Per Definitionem findet bis zur Kolonisation physiologische Wundheilung statt. XJDIUJH Das bedeutet, dass erst dann und nur solange eine Wundinfektion vorliegt, eine entsprechende Therapie anzuwenden ist. Hier relativieren sich die Diskussionen zur Zytotoxizität. Die Silberfreisetzung ist nicht auf die Stimulation der Keratinozyten, welche durch die Bakterientoxine bereits gehemmt wurden, ausgerichtet, sondern ausschliesslich auf die antimikrobielle Wirkung. Dabei ist die Zytotoxizität gegenüber Mikroben um ein vielfaches höher als gegen humane Zelle. Jahrtausende lange Anwendungen von Silber (Münzen in Brunnen, Silber ausgekleidete Amphoren, Besteck, Zahnfüllungen, Schmuck etc.) belegen die gute Verträglichkeit und die Effizienz in der gezielten antimikrobiellen Anwendung. Es stellt sich nun die Frage, wann ich welches Silberprodukt verwenden soll. Am Anfang ist die genaue Kenntnis über das zu verwendende Produkt (Inhaltsstoffe, Eigenschaften, Kinetik) wie immer in der Medizin essentiell. Leider beweist der klinische Routinealltag (Verwendung von Salben und deren Inhaltsstoffen) das Gegenteil. Die Eigenschaften der zum Zeitpunkt der Verfassung des Artikels verschiedenen Produkte sind im Anfangsteil detailliert beschrieben. Daraus ergeben sich folgende Konsequenzen: Nach der Diagnosestellung einer Wundinfektion ist unverzüglich mit deren Behandlung zu beginnen, da jedes Zuwarten zu einer Verschlimmerung bis zur systemischen Manifestation führt. Hier reichen bereits die klassischen Infektionszeichen (Rubor, Calor, Dolor, Tumor und Functio laesa). Der Geruch ist ein weiteres wichtiges Kriterium und erlaubt dem erfahrenen Wundbehandler eine wage Gruppenbestimmung. Aus der Schwere und der Ausprägung der Infektion ergibt sich die Indikation zum Produkt. Je ausgeprägter und manifester die Infektion, desto mehr Silberfreisetzung ist anzustreben. In Abb. 8 sehen Sie eine superinfizierte Spalthautentnahmestelle mit mottenfrassähnlichen Defekten und Nekrosen. In diesem Fall wurde erst mit einer Antibiotikabehandlung begonnen und nach fehlendem Erfolg ein nanokristallines Silber (Acticoat) eingesetzt. In Fällen von schweren Infektionen sind tägliche Verbandswechsel durchzuführen. Am 3. Tag (Abb. 9) zeigt sich bereits eine deutliche Fibrinolyse, welche sich als Ablagerung auf dem Verband widerspiegelt. Das lässt die Hypothese offen, dass aufgrund der Behandlung der Infektion mindes-
"CCJMEVOH
"CCJMEVOH
"CC 'JCSJOPMZTFCFJ"OXFOEVOHWPO)ZESPGBTFSNJU4JMCFS "RVBDFM"H
tens bis zur Kolonisation wieder physiologische Wundheilung stattfindet. Immer wieder berichten Patienten von Schmerzen unter Silbertherapie. Dies ist als wichtiger klinischer Marker zu interpretieren. Durch die
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"CCJMEVOH
(z. B. Aquacel Ag oder Silber und Schaumstoff) zu wählen. Hiermit ist ein adäquater Wundrandschutz und ebenfalls eine suffiziente Fibrinolyse zu beobachten (Abb. 10). Da die Reduktion der Exsudation Ausdruck der effizienten Infektionsbehandlung ist, muss auf das Verkleben der Wundauflage geachtet werden (gegebenenfalls Anfeuchten mit Hydrogel etc.). Durch die Verwendung einer Chameuse mit Silber und entsprechender Galenik (Atrauman Ag) kann die Silberfreisetzung durch den Wassergehalt der Salbengrundlage gesteuert werden. Das bedeutet, dass bei Exsudation = Infektion Silber abgegeben wird, jedoch bei Sistieren derselben die Silberfreigabe gestoppt wird. Dabei wird sowohl das Verkleben als auch die Hemmung der Epithelialisierung durch Silber umgangen (Abb. 11–13).
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"CCJMEVOH
■ Je ausgeprägter die Infektion desto mehr Silberfreigabe. ■ Nutzung der Produktvielfalt für die unterschiedlichen Phasen (Exsudationsmanagement etc.). ■ Schmerzen als wichtiger klinischer Marker zum Stopp der aktiven Silberfreigabe (CAVE – neuropathische Ulcerationen!). ■ Strenge Indikationsstellung für die Infektionsbehandlung. ■ Kritische Verwendung von Antibiotika.
1SGVOHTGSBHFO
1. Was sind die Probleme der Antibiotikatherapie bei der Behandlung von Wundinfektionen? 2. Welche Form des Silbers stellt die biologisch aktive Form dar? 3. Welche Modelle zur Bestimmung der Silberfreisetzung in vitro kennen Sie? 4. Wie hoch ist die Toxizitätsschwelle und was bedeutet die Einheit ppm? 5. Nach welchen klinischen Kriterien wählen Sie ein Silberprodukt aus? "CCJMEVOH
Bakterientoxine kommt es zu einer neurotoxischen Wirkung. Mit der Eradikation der Bakterien lässt die Neurotoxizität nach. Jetzt ist ein Produkt mit geringer Silberfreisetzung und gutem Exsudatmanagement
Danksagung Ich danke der Fa. Paul Hartmann AG für die Bereitstellung der wissenschaftlichen Recherchen und die zur Verfügung gestellten labortechnischen Untersuchungen.
-JUFSBUVS Izadi K, Ganchi P (2005) Chronic wounds. Clin Plastic Surg 32: 209–22 Grey JE, Enoch S, Harding KG (2006) Wound assessment. Br Med J 332: 285–88 Scheithauer M, Riechelmann H (2003) Die gestörte kutane Wundheilung. Laryngo Rhino Otol 82: 36–39 Bowler PG, Armstrong DG (2001) Wound microbiology and associated approaches to wound management. Clin Microbiol Rev 14: 244–69 Murphy S, Denman S, Bennett RG, Greenough WB, Lindsay J, Zelesnick LB (1992) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in a long-term-care facility. J Am Geriatr Soc 40: 213–17 Mulligan cm, Bragg AJ, O’Toole OB (1986) A controlled comparative trail of Actisorb activated charcoal cloth dressings in the community. Br J Clin Pract 40: 145–48 Dunn K, Edwards-Jones V (2004) The role of Acticoat with nanocristalline silver in the management of burns. Burns 30: 1–9 McCauley Rl, Linares HA, Pelligrini V, Herndon DN, Robson MC, Heggers JP (1989) In vitro toxicity of topical antimicrobial agents to human fibroblasts. J Surg Res 46: 267–74 Ziegler K, Görl R, Ellermann J, Mappes M, Otten S, Kapp H, Zoellner P, Spaeth D, Smola H (2006) Reduced cellular toxicity of a new silver-containing ointment dressing and clinical performance in non-healing wounds. Skin Pharmacol Physiol 19: 140–46 Smola H, Zoellner P, Kapp H (2005) Atrauman Ag in the treatment of chronic wounds – an application study on 624 patients. Act Dermatol 31: 561–65 Hess CT, R. Kirsner RS (2003) Orchestrating wound healing: Assessing and preparing the wound bed. Adv Skin Wound Care 16: 246–59
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,BQJUFM
%JF#FEFVUVOHWPO,PMMBHFOVOE,PMMBHFOBTFOJOEFS8VOEIFJMVOH 8'SJF *.FU[NBDIFSVOE58JME
;VTBNNFOGBTTVOH
Kollagen ist das Hauptprotein des Bindegewebes und mit seinem komplexen Aggregations- und Bindungsverhalten essentiell für die Biomechanik und die Gewebestruktur verantwortlich. Als Biomaterial kommt in erster Linie Kollagen Typ I zum Einsatz. Es wird vornehmlich aus Häuten und Sehnen von Rind oder Pferd durch komplexe Aufreinigung gewonnen. Durch Gefriertrocknung kann eine poröse Schwammstruktur erzielt werden, welche insbesondere in der Behandlung chronischer Wunden zum Einsatz kommt. Einen entscheidenden Beitrag zum Kollagenabbau leistet die Gruppe der Matrixmetalloproteasen (MMP), die als inaktive Zymogene sezerniert werden. Die Untergruppe der Kollagenasen spielt dabei eine wichtige Rolle, da diese als einzige natives Kollagen in seinen helikalen Bereichen spalten kann. Gewebekollagenasen spalten dabei die Kollagenmoleküle durch einen einzigen Schnitt durch die komplette Helix. Die entstandenen Fragmente denaturieren und können durch unspezifische Proteasen bis zu den einzelnen Aminosäuren abgebaut werden. Die Wundheilung in den Phasen Exsudation, Granulation, Epithelisierung umfasst eine Vielzahl von Prozessen, welche geordnet, teils parallel teils in strenger Abfolge verlaufen. Häufig sind die komplexen reparativen Prozesse gestört. In allen Phasen wirkt sich die Kollagenwundauflage positiv aus. Während der Exsudation/Entzündung bewirkt Kollagen die physikalische Blutstillung, die Absorption des Wundexsudats mit entzündungsinduzierenden Proteasen und Zytokinen und damit die Reinigung der Wunde und die Änderung des Wundmilieus. In
der Granulation entwickeln die Kollagensysteme ein heilungsförderndes feuchtes Wundklima, bewirken Fibroblastenstimulation, gesteigerte Kollagensynthese, Granulationsanregung und damit Stimulierung der Reparation. In der Epithelisierungsphase wird die Migration und Proliferation epidermaler Zellen und damit die Reepithelisierung beschleunigt.
;VTBNNFOGBTTVOH,MJOJL
Kollagenauflagen und Kollagenasen stellen ein wichtiges therapeutisches Konzept in der Wundbehandlung dar. »Beläge« in der Wunde müssen strikt nach ihrer Ätiologie hinterfragt werden. Die Entfernung von Strukturfibrinen ist genauso kontraproduktiv wie das belassen von infektbedingten Abbauprodukten. Bester klinischer Entscheidungsparameter ist die genaue Dokumentation des Wundheilungsverlaufs.
,PMMBHFOCJPDIFNJFVOECJPTZOUIFTF fCFSTJDIU Die extrazelluläre Matrix des Bindegewebes stellt ein komplexes Zusammenspiel unterschiedlicher Proteine aus verschiedenen Familien dar, welches die strukturelle Integrität und die physiologischen Funktionen bestimmt. Das supramolekulare Arrangement fibrillärer Elemente und mikrofibrillärer Netzwerke in Verbindung mit gelösten Proteinen, Glykoproteinen und einer Fülle weiterer Moleküle definieren die biophysikalischen Eigenschaften. Die verschiedenen Bindege-
webstypen unterscheiden sich deutlich hinsichtlich Zusammensetzung und Struktur. In der extrazellulären Matrix sind die Mitglieder der Kollagenfamilie die dominanten Proteine. Kollagene als Proteingruppe sind durch Ihren charakteristischen Molekülaufbau und -struktur sowie Ihre übergeordneten fibrillären Strukturen, die das extrazelluläre Gerüst ausmachen, gekennzeichnet. Alle Mitglieder enthalten Domänen, deren primäre Aminosäuresequenz durch Wiederholungen des Tripeptidmotivs Gly-X-Y (Prolin häufig in der X-Position, Hydroxyprolin häufig in der Y-Position) dominiert wird. Diese Sequenz mit hohen Anteilen an Glycin, welches aufgrund seiner Struktur nur einen geringen Raum in Anspruch nimmt, sowie die recht unflexible heterocyclische Iminosäure Prolin und dessen Derivat Hydroxyprolin ermöglichen die Zusammenlagerung von drei Molekülketten. Diese bilden eine linksgewundene Tripelhelix aus. Diese Tripelhelix lagert sich wiederum rechtsgewunden zu einer Superhelix mit einer Länge von ca. 300 nm und einem Durchmesser von 1,5 nm aneinander. Die Helix kann aus drei identischen, aber auch aus verschiedenen Untereinheiten, den sogenannten α-Ketten, aufgebaut sein. Der Name »Kollagen« subsumiert Proteine, welche diese Tripelhelix als übergeordnete Struktur ausbilden. Zurzeit sind 27 genetisch unterschiedliche Kollagentypen bekannt. ,PMMBHFO5ZQ* Die klassischen Fibrillen formenden Kollagene sind die Typen I, II, III, V und XI. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass die α-Ketten sich zu stattlichen supramolekularen Aggregaten zusammenlagern. Die Moleküle orientieren sich leicht versetzt nebeneinander und formen Fibrillen-Anordnungen mit Durchmessern zwischen 25 und 400 nm. Im Elektronenmikroskop sind die Fibrillen aufgrund der gestaffelten Anordnung der Kollagenmoleküle durch eine charakteristische Streifung mit 70 nm Periodizität gekennzeichnet. Typ I ist das am weitesten verbreitete Kollagen. Es stellt das Hauptkollagen in Haut, Sehnen, Bändern, Knochen und vielen anderen Geweben, jedoch beispielsweise nicht in Knorpel und Hirn. Kollagen Typ I ist ein Heterotrimer aus zwei identischen α-Ketten und einer weiteren davon unterschiedlichen Tripelhelix. Die Typ-I-Strukturen sind im Körper meist mit Typ-III-Kollagen in der Haut und Typ-V-Kollagen in Knochen und Sehnen vergesellschaftet. Typ-I-Kollagen sorgt für die Zugfestigkeit des Gewebes. Die molekulare Anordnung in Fibrillen ist zusätzlich durch kovalente Vernetzung stabilisiert, was zur endgültigen
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mechanischen Festigkeit führt. Während zunächst labilere Brücken zwischen den einzelnen Ketten entstehen, werden die Verbindungen während der Alterung des Gewebes in chemisch stabilere Produkte umgewandelt. ,PMMBHFO5ZQ*#JPTZOUIFTF Die Biosynthese der Kollagene beginnend mit der Transkription der Gene im Zellkern bis zur Aggregation von Kollagenheterotrimeren ist ein komplexer, vielstufiger Prozess. Die Regulation der transkriptionalen Aktivität hängt wesentlich vom Zelltyp ab und wird durch zahlreiche Wachstumsfaktoren und Zytokine kontrolliert. Nach der Translation der mRNA in Preprokollagenmoleküle, bestehend aus Signalpeptid, N- und C-Propeptid, N- und C-Telopeptid und Haupttripelhelix, stoßen diese in das raue Endoplasmatische Retikulum vor und werden dort von entsprechenden Rezeptoren erkannt. Nach dem Entfernen der Signalpeptide, werden Prolin- und Lysinreste hydroxyliert. Die dafür erforderlichen Hydroxylasen benötigen Eisen, α-Ketoglutarat, molekularen Sauerstoff und Ascorbinsäure als Kofaktoren. Zusätzlich werden Zuckerreste, durch Transferasen katalysiert, an Hydroxylysinreste gekoppelt. Die C-Propeptide haben essentielle Bedeutung in der Kombination der drei αKetten zur trimeren Helix. Beginnend an den C-terminalen Domänen schreitet die Zusammenlagerung zum N-terminalen Ende hin fort und hängt von der Anwesenheit weiterer Enzyme und Chaperone ab. Die tripelhelikalen Moleküle werden im Golgi-Apparat in sekretorische Vesikel gepackt und in den Extrazellularraum abgegeben. Nach der Sekretion werden die Cund N-terminalen Propeptidsequenzen abgetrennt. Die Fibrillen werden anschließend durch spontane Aggregation gebildet, ähnlich einer Kristallisation mit Keimbildung und anschließender Selbstanordnung. Im Gegensatz zum parallelen Arrangement in Sehnen orientieren sich die gebildeten Fibrillen in der Haut eher zufällig und bilden so ein komplexes Netzwerk aus verwobenen Fibrillen. Neben der Ausbildung einer Gewebestruktur mit entsprechender Biomechanik sind Kollagene in viele weitere physiologische Prozesse involviert. Spezifische Rezeptoren vermitteln Wechselwirkungen mit Kollagenen, wie z. B. Integrine und Glycoprotein VI. Signale dieser Rezeptoren definieren Adhäsion, Differenzierung, Wachstum, Aktivität und Überleben von Zellen auf vielfältige Weise. Kollagene binden und lagern Wachstumsfaktoren und Zytokine an, um diese auf einen Stimulus hin wieder freizugeben und spielen
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deshalb eine wichtige Rolle in der Organentwicklung, der Wundheilung und der Geweberegeneration. Kollagen Typ I bindet beispielsweise Decorin und blockiert damit indirekt die Wirkung von Transforming Growth Factor ß (TGF ß) im Gewebe. Im Knochen liegen Insulinlike Growth Factor (IGF) I und II an Kollagen gebunden als Reservoir vor. Inzwischen wurde auch gezeigt, dass Kollagenfragmente die Angiogenese beeinflussen. Ziel des Wundheilungsprozesses ist die Wiederherstellung des Gewebes. Zahlreiche, hinsichtlich Zusammensetzung und supramolekularer Organisation unterschiedliche Kollagenstrukturen müssen nach der Verletzung der Haut aufgebaut werden, wie der Basalmembranbereich, der Gefäßbereich und das dichte Bindegewebe der Dermis. Während der Wundheilung erreicht die Neubildung von Kollagen in der Granulationsphase dann nach einigen Tagen ihr Maximum und sinkt anschließend bis zum Abschluß der Wundheilung langsam wieder ab. Gleichzeitig findet aber auch der Abbau und damit der Umbau der Kollagenstrukturen durch Enzyme statt. Zunächst synthetisieren Fibroblasten Kollagen Typ III für Gefäße, Typ I für Haut sowie Typ IV für die Basalmembran und Typ VII als dermo-epidermales Ankerkollagen. Einige Fibroblasten wandeln sich in Myofibroblasten um, die Aktin-Myosin-Filamente zwischen den Kollagenfibrillen ausbilden und sich in Längsrichtung kontrahieren (Wundkontraktion). Zwischenzeitlich wird die Wundoberfläche reepithelisiert, indem sich Keratinozyten im Reißverschlussverfahren zusammenlegen. Die Phase der Remodellierung besteht in einem Funktionsgleichgewicht zwischen Matrixmetalloproteinasen (MMP) und deren Inhibitoren, den TissueInhibitor-Metalloproteinasen (TIMP). Die verletzten Strukturen erlangen allmählich ihre mechanische Reißfestigkeit wieder. In der reparativen Phase wird der Heilungsvorgang mit dem Ausreifen der Kollagenfasern und der Differenzierung der wundkontrahierenden Myofibroblasten abgeschlossen. Enzyme lockern die interzellulären Strukturen und die Gewebsintegrität wird letztlich vollendet. Allerdings verbleibt kollagenes Narbengewebe.
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Der in vivo Kollagenabbau beginnt mit der Infiltration von Entzündungszellen, wie z. B. Neutrophilen und Macrophagen sowie von Fibroblasten. Der zellbesiedelte Kollagenabschnitt kontrahiert und gleichzei-
tig sezernieren die Zellen kollagenabbauende Enzyme. Aufgrund der charakteristischen Raumstruktur kann Kollagen nur abgebaut werden, wenn sogenannte Kollagenasen beteiligt sind. Diese Enzyme zeichnen sich dadurch aus, dass sie als einzige Enzymklasse Kollagen unter physiologischen Bedingungen in den helikalen Bereichen schneiden können. Gewebekollagenasen spalten die Kollagenstränge durch einen einzigen Schnitt pro Molekül, wohingegen einige bakterielle Kollagenasen mehrere Schnitte pro Strang vollziehen können. Unspezifische Proteasen können dagegen die Kollagenmoleküle nur in den nicht helikalen oder bereits denaturierten helikalen Bereichen schneiden. Folglich sind diese Enzyme für den sich an die primäre Spaltung anschließenden Abbau zu Aminosäuren verantwortlich. Bindegewebe wird von vier unterschiedlichen Enzymklassen abgebaut. Diese Proteasen werden entweder in Zellen gespeichert oder bei Bedarf produziert. Es kann grob zwischen zwei Abbauwegen unterschieden werden: intrazellulär und extrazellulär. Cystein- und Asparagin-Proteasen agieren intrazellulär bei sauren pH-Werten, wohingegen Serin-Proteasen und MMPs bei neutralen pH-Werten extrazellulär zum Abbau des Bindegewebes beitragen. Zusätzlich zu dem enzymatischen Abbau spielt auch die Kollagenhydrolyse eine wichtige Rolle. Der Abbau der extrazellulären Matrix wird im Wesentlichen durch MMPs vollzogen. Diese Enzymgruppe bildet eine einheitliche Endopeptidase-Gruppe bezüglich Struktur und Funktionalität, die nahezu alle extrazellulären und basalmembranären Proteine abbauen kann. Besonders die katalytische Domäne ist durch eine hohe Sequenzund Strukturhomogenität gekennzeichnet. Momentan sind 24 MMPs charakterisiert, die aufgrund ihrer Primärstruktur und Substratspezifität in fünf Unterklassen unterteilt werden können. Neben Kollagenasen wird zwischen Gelatinasen, Stromelysinen, membranständigen MMPs und nicht klassifizierten MMPs unterschieden. Zur Klasse der Kollagenasen werden die intestinellen Kollagenasen (MMP-1, höchste Spezifität für Kollagen Typ III), die neutrophilen Kollagenasen (MMP-8, höchste Spezifität für Kollagen Typ I), Kollagenasen-3 (MMP-13, höchste Spezifität für Kollagen Typ II) und Kollagenasen-4 (MMP-18) gezählt. Davon gehören MMP-1 und -8, neben den Gelatinasen A (MMP-2) und B (MMP-9) und Stromelysin-1 (MMP-3), zu den im Menschen am häufigsten vorkommenden Enzymen der MMP-Klasse. MMPs werden als latente inaktive Zymogene freigesetzt, welche durch anschließende Aktivierung ihre volle proteolytische Aktivität erreichen. Diese aktiven Enzyme stehen nun mit ande-
ren Enzymen und den TIMPs in einem labilen Gleichgewicht. Gewebekollagenasen schneiden die Kollagenstränge an einem spezifischen Schnittpunkt innerhalb des helikalen Bereichs. Dadurch entstehen zwei Bruchstücke, deren Molekülgröße dreiviertel bzw. einviertel der Originalmolekülgröße ist. Nach diesem initialen Schnitt werden die Fragmente bei Körpertemperatur spontan denaturiert und anschließend durch andere Proteasen weiter zu Aminosäuren abgebaut. Dieser zweite enzymatische Abbauschritt kann sowohl intrazellulär, nach Phagozytose der Kollagenfragmente, als auch extrazellulär stattfinden. Neben den Kollagenasen spielen Gelatinasen eine wichtige Rolle im Kollagenabbau. Diese können sowohl die Kollagenfragmente weiter abbauen, als auch direkt bei dem Abbau der nativen Kollagenmoleküle beteiligt sein. Des weiteren sind Gelatinase A und B ein wichtiger Indikator, ob eine chronische Wunde vorliegt, da diese Enzyme abnorm hohe Konzentrationen aufweisen, wenn der normale Verlauf der Wundheilung gestört ist (siehe Abschnitt 3.2 und Kap. 2 und 3).
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Kollagene sind zur Ausbildung von Netzwerken besonders befähigt und weisen Ankerfunktion für weitere Strukturbildner auf. Darüber hinaus haben Kollagene eine ausgeprägte Bindungsfähigkeit für Wachstumsfaktoren und Zellen. Dadurch sind sie zur Bildung von Systemen zur Verbesserung der Gewebereparatur oder -regeneration, z. B. in der Wundversorgung, aber auch in anderen Bereichen wie der Knochenregeneration, Nervenregeneration besonders gut geeignet. 7FSBSCFJUVOHWPO,PMMBHFO In der Herstellung von Wundauflagen spielt Kollagen Typ I die Hauptrolle. Das Rohmaterial stammt insbesondere aus Sehnen und Haut von Rindern, aber auch von Pferden oder Schweinen und auch marine Quellen werden getestet. Immunologische Reaktionen auf das Fremdprotein sind denkbar. Allerdings wurde in der langen Geschichte der Anwendung von Kollagen als Biomaterial nur von einer geringen Inzidenz bei parenteraler Anwendung berichtet (u. a. auch aufgrund der sehr ähnlichen Aminosäuresequenzen zwischen den Spezies). Insbesondere die Aufbereitung im Zuge der Verarbeitung trägt durch die Entfernung von Fremdproteinen und speziesspezifischen Peptidsequenzen zur Reduzierung des immunologischen Potentials bei. Die Kollagenlöslichkeit hängt vom natürlichen Ver-
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netzungsgrad und damit vom Alter der Quelle ab. Lösliches Kollagen Typ I kann nur in geringen Mengen bis 2 % aus den Sehnen und der Haut junger Tiere mit Salzlösungen oder leichter Säure extrahiert werden. Der Gehalt kann durch Alkali- oder Enzymbehandlung gesteigert werden. Alternativ wird fibrilläres unlösliches, aber im Sauren quellbares, Kollagen gewonnen. Hierfür wird das Material aufgereinigt und nicht-kollagene Komponenten entfernt. Während der Herstellung der wässrigen Systeme darf die Denaturierungstemperatur von ca. 40 °C, bei der Kollagen zu Gelatine umgewandelt wird, nicht überschritten werden. Die erhaltenen wässrigen Lösungen und Dispersionen können als Gele Anwendung finden, werden aber meist durch Gefriertrocknung in ein poröses Xerogel mit Schwammstruktur überführt. Hierfür werden ca. 0,1 bis 5 %ige wässrige Lösungen oder Dispersionen mit neutralem bis saurem pH-Wert in entsprechende Formen gegossen, eingefroren und das Wasser unter Vakuum durch Sublimation entfernt. Porosität und Elastizität können über die Prozeßparameter modifiziert werden. Insbesondere Einfriergeschwindigkeit, Kollagenkonzentration und pH-Wert beeinflussen über die Eiskristallbildung die Porenstruktur im Endprodukt. Die Abbaugeschwindigkeit des Kollagenmaterials hängt von den physiologischen Gegebenheiten wie zellulärer und enzymatischer Aktivität, aber auch vom Kollagenrohmaterial und dessen Aufbereitung ab. Im Allgemeinen ist dies in der Wundheilung in wenigen Tagen abgeschlossen. Während für die Anwendung in der Wundheilung ein nachträglicher Vernetzungsschritt zur Verlangsamung des Abbaus und für eine zusätzliche mechanische Verfestigung nicht unbedingt erforderlich ist, wird für einige Geweberegenerationsanwendungen die dreidimensionale Porenstruktur verstärkt. Dies erfolgt durch chemische oder thermische Vernetzung, aber auch durch Kombination mit anderen Biomaterialien wie Chitosan. Die Anwendung auf der offenen Wunde erfordert sterile Produkte. Diese können je nach Herstellungstechnologie durch eine terminale Sterilisation in der Endverpackung beispielsweise durch Bestrahlung, Plasmabehandlung oder Begasung erfolgen. Alternativ erfolgt die Herstellung unter aseptischen Bedingungen ohne weitere Behandlung. ,PMMBHFOTZTUFNFVOEEFSFO'VOLUJPOTXFJTF Zwar finden Kollagengele, -filme und -pulver in gewissem Rahmen Verwendung, jedoch werden hauptsächlich Kollagenschwämme als Auflage angewendet. Zahlreiche kommerzielle Produkte zum Teil in Kombi-
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nation mit anderen Materialien sind im Markt erhältlich. Das Hauptanwendungsgebiet sind chronische Wunden, aber auch zur Therapie von Verbrennungswunden werden Kollagenschwämme eingesetzt. Die Funktionen von Kollagen in der Wundheilung, aufgezeigt am Schwerpunkt der chronischen Wunde, sind vielschichtig. In chronischen Wunden herrscht typischerweise eine gesteigerte Makrophagenaktivität und Leukozytenzahl. Dies führt zu einem pathologisch erhöhten Gehalt an entzündungsfördernden Radikalen, Proteasen und Zytokinen (Interleukin-1 und -6, Tumornekrosefaktor-α), einhergehend mit einer gestörten Aktivität von Wachstumsfaktoren. Dies hat schließlich eine Aktivierung von Makrophagen zur Folge. Kollagen durchbricht diesen Teufelskreis an mehreren Stellen. Zunächst fördert die Kollagenmatrix die Blutgerinnung über Thrombozytenaggregation und Aktivierung der sekundären Hämostase. Das infolge der Blutstillung neugebildete Fibrinnetzwerk kann als Gerüst für einwachsende Zellen dienen. Zusätzlich wird in die Schwammporen und durch die ausgeprägte Kapillarstruktur des Kollagens im Wandmaterial überschüssiges Exsudat aufgenommen und geliert. Dadurch wird ein stabiles feuchtes Wundklima geschaffen und ein Austrocknen verhindert. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass Kollagenmaterialien entzündungsfördernde Radikale aus der Wundflüssigkeit entfernen und die Wundheilung störende oxidative Spezies inaktiviert werden. Wichtig ist die Funktion als kompetitives Substrat für überschüssige MMPs und Serinproteasen (v. a. Plasmin und neutrophile Elastase), insbesondere von MMP-2 und MMP-9. Diese werden zum Teil spezifisch vom natürlichen Substrat gebunden. Darüber hinaus findet aber auch eine unspezifische Bindung aufgrund der allgemein besonders ausgeprägten Bindungseigenschaften von Kollagen statt. Zudem verfügt Kollagen auch über ein signifikantes Bindungsvermögen für polymorphonukleare Leukozyten (PMN) – Elastase. PMN-Elastase liegt ebenfalls in erhöhter Konzentration in chronischen Wunden vor. Vor allem durch ihre Aktivität sind chronische Wunden in der inflammatorischen Phase der Wundheilung gefangen, da PMNElastase nicht nur an der Spaltung von Kollagen und dem Abbau anderer ECM-Proteine beteiligt ist, sondern zusätzlich MMPs aktiviert und Wachstumsfaktoren abbaut. Kollagen bindet nicht nur Proteasen sondern auch proentzündliche Zytokine. Kollagen reduziert beispielsweise die Konzentration an freiem Interleukin-1 und -6 im Wundexsudat. Interleukin-1
liegt in der chronischen Wunde in einer um mehrere Zehnerpotenzen erhöhten Konzentration vor, stimuliert die Synthese von MMPs und inhibiert die Bildung von TIMPs. Positiv auf die Wundheilung wiederum wirkt sich die Bindung von Wachstumsfaktoren wie Wachstumsfaktor aus Blutplättchen, PDGF, aus. Diese werden dadurch vor dem proteolytischen Abbau geschützt und substantielle Mengen werden so bewahrt und könnten nachfolgend sukzessive wieder freigegeben werden. Insgesamt hängen alle Arten der Bindung von der spezifischen Oberfläche des Kollagenmaterials, den Eigenschaften des Rohmaterials und zum Teil auch von Herstellschritten, wie der Bestrahlung, ab. Zusätzlich übt Kollagen einen chemotaktischen Reiz auf Fibroblasten aus, stimuliert die Kollagenneusynthese und damit insgesamt die Granulation. Epithelzellen werden angezogen, deren Migration und Proliferation beschleunigt und somit die Reepithelisierung gefördert. Für die Zellpenetration ist die Porengröße von Bedeutung. Ein Optimum für die Wundheilung liegt im Bereich von ca. 20–200 µm Durchmesser. Darüber hinaus wird die Gefäßneubildung stimuliert. Durch die verbesserte Angiogenese werden Sauerstoffund Nährstoffantransport sowie der Abtransport von Reaktionsprodukten im Sinne einer Normalisierung des Stoffwechsels gefördert. Auf diese Weise können Kollagenmatrices als Hautersatz dienen. Hier gibt es Weiterentwicklungen von zellhaltigen Systemen, die weit über die passive Gerüstfunktion hinausgehen. Auf speziell entwickelten Matrices mit entsprechender mechanischer Festigkeit, Porosität und Zellanhaftung werden Fibroblasten und Keratinozyten ausgesät und angezüchtet. Die erhaltenen Hautäquivalente werden beispielsweise zum Ersatz von Spalthauttransplantationen eingesetzt.
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Wie bereits erläutert finden Kollagenauflagen in der stagnierenden Wunde (Stase in der Granulationsphase) ihren klinischen Einsatz. Hier finden sich 2 Ansatzpunkte. (1) Es findet bei zufriedenstellender Granulation keine Wundverkleinerung statt (ausbleibende Epithelisierung) oder (2) Eine Spalthauttransplantation ist kontraindiziert. Ad 1.) Die Ursachen einer Stagnation in der Granulationsphase sind vielschichtig, jedoch enden alle in einer erhöhten Makrophagenaktivität mit den bereits
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beherrschbaren Antikoagulation (z. B. Heparin induzierte Thrombozytopenie – wie im später berichteten Fallbeispiel geschildert) und zum anderen in der zu erwartenden hohen Komplikationsrate bei der Spalthautentnahmestelle (anamnestische Wundheilungs-
Reduktion der Wundgröße Wundgröße [mm²]
geschilderten Pathomechanismen. Klinisch ist hier immer an eine kritische Kolonisation bzw. eine Infektion zu denken. Bestätigt sich diese durch die klinischen Kardinalsymptome und eine erhöhte Exsudation mit oder ohne Missgeruch gilt es, als erstes die antibakterielle Therapie einzuleiten (Antiseptik, Silbertherapie). Gibt es keine Hinweise auf eine entsprechende Inhibition durch eine bakterielle Fehlbesiedlung sollten Mangelernährung, Nierenfunktionsstörungen, Infektionen anderen Orts und Diabetes abgeklärt werden. Diese Differentialdiagnosen liegen im kurzfristigen diagnostischen Zeitfenster (12– 24 Stunden). Liegt eine Infektion vor, beobachten wir immer wieder, auch bei Kombinationen von Kollagen mit Proteaseinhibitoren, das Aufflammen von Infektionen. Eine Kombination von Kollagen mit einem farblosen Antiseptikum oder einer Silbertherapie findet klinische Erfolge. Dabei muss jedoch die Zytotoxizität der Antiseptik oder Silbertherapie mit in die Beobachtungen einbezogen werden, sollte der erwünschte Erfolg ausbleiben. Bei nicht bakterieller Ursache einer Stagnation lässt sich aufgrund der klinischen Erfahrungen und erster in vitro Ergebnisse die Aktivität der Makrophagen z. B. durch PVP-Jod bremsen. Ad 2) Die Entscheidung zur Kontraindikation einer Spalthauttransplantation liegt zum einen in der nicht
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störungen, schlecht eingestellter Diabetes, manifeste Nierenfunktionsstörungen, Malnutrition etc.). Sollte es zu erfolglosen Therapieversuchen in einem definierten Zeitraum kommen (14 Tage), sind interdisziplinäre Kompetenzen gefragt (Dermatologe, Immunologe, Hämatolge etc.). All zu oft passiert es, dass wochen-, monate- gar jahrelang lokal therapiert wird, ohne die tatsächliche Ursache zu behandeln. Nach der Indikationsstellung folgen als Nächstes die Fragen: ■ Wann beginne ich mit einer Kollagenwundauflage? ■ Was sind die klinischen Parameter? Bei einer Anwendungsbeobachtung mit genau dieser Fragestellung wurde auf der Basis der digitalen Farbsegmentierung eine interessante Beobachtung her-
ausgearbeitet. Fibrin, wie es im deutschsprachigen Raum bezeichnet wird, änderte während der Wundheilung seine Struktur und damit seine Aufgabe. Neben der Farbanalyse wurden in unserem Labor auch Strukturanalysen durchgeführt, die hier wesentliche Unterschiede erkennen ließen. Es gibt zwei Formen von Fibrin: (1) Das Infektfibrin (2) Das Matrixfibrin Das von uns definierte Infektfibrin entspricht dem englischen Ausdruck »Sludge«, im Wienerischen »Gatsch«. Es ist weit mehr als nur Kollagen. Dieses Gemisch besteht aus nekrotischem Material (Kolliquationsnekrose), Makrophagen, Blutabbauprodukten und eingedicktem Wundexsudat (aus bis zu 15.000 verschiedenen chemischen Substanzen). Diese Substanz
ist im Verhältnis zum Granulationsgewebe der wichtigste Zielparameter in der Beurteilung der Effizienz der Wundheilung. Nimmt in einem definierten Zeitraum Granulationsgewebe zu und Fibrin ab, so ist das Behandlungskonzept adäquat. Nimmt jedoch das Fibrin wieder zu, so muss man nach der Ursache (Diabeteseinstellung, Nierenfunktion, Ernährung, Medikamenteninteraktionen etc.) suchen und diese kausal behandeln. Oft werden jedoch, vorausgesetzt es wird objektiv diagnostiziert (siehe Wunddiagnostik und Streubreite), die Verbandstoffkonzepte geändert. Diese sogenannten multimodalen Konzepte sind kostenintensiv und zeitraubend. In den letzten 2 Studien zeigte sich jedoch eine kontroverse Beobachtung. Nach anfänglicher Abnahme des Fibrins und einhergehender Zunahme des Granulationsgewebes kam es nach einer kurzen Zeit wieder zu einer Zunahme des Fibrins – »De-Novo-Fibrin« (siehe Abb. 1 am Beispiel der Behandlung mit SuprasorbC®). Erst bei der Korrelation zur Fläche fiel auf, dass im Zeitfenster der Kreuzung der Kurven des Granulationsgewebes die Flächenkurve nach unten brach (Abnahme der Wundfläche, Abb. 2). Bei der Strukturanalyse in der hochauflösenden Auflichtfotographie zeigte sich ein interessanter Unterschied: (1) Der »Gatsch« zeigte eine ungeordnete Struktur: Infektfibrin (2) Das »De-Novo-Fibrin« zeigte eine geordnete Struktur: Matrixfibrin Diese Beobachtungen decken sich mit den oben beschriebenen biochemischen Untersuchungen. Der Name Matrixfibrin wurde gewählt, da es die Matrix für die Epithelisierung darstellt. Klinisch hat dies zur Folge, dass dieses Fibrin auf keinen Fall therapeutisch entfernt werden darf (z. B. durch Kollagenasen). Kollagenauflagen sollten angewendet werden, wenn bei hohem Granulationsgewebsanteil keine Reduktion der Fläche stattfindet und keine Indikation für eine Spalthauttransplantation gestellt wird oder die Epithelisierung zu langsam von statten geht. Dabei gilt folgende Leitlinie: 1. Bei oberflächlichen Wunden: ■ Unabhängig von der Flächengröße ca. 0,5 cm vom Wundrand pro Woche ■ Abhängig von der Dichte der Anhangsgebilde. 2. Bei tiefen Wunden abhängig von: ■ Größe: Heildauer proportional zum Logarithmus der Wundfläche (z. B. heilen 10 cm2 in 5 Wochen, dann brauchen 100 cm2 nur doppelt so lange) ■ Form: ovale Wunden heilen schneller als runde
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■ Lokalisation: rasche Abheilung im Gesicht, langsamere Abheilung an den Akren.
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Die Kollagenmatrix läßt sich bei kritischer Kolonisation gut mit Octenidin oder Polyhexanid kombinieren.
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1. Welche Aminosäure ist am häufigsten in Kollagen vertreten, was ist ihr besondere Eigenschaft? 2. Welche Untergruppen von Matrixmetalloproteasen gibt es? Welches ist die wichtigste in Bezug auf den Kollagenabbau, warum? 3. Transfer: Erklären Sie warum bei Skorbut (Vitamin C Mangelerscheinung) Zahnausfall eines der Hauptmerkmale ist? 4. Welche Arten von Fibrin unterscheiden Sie klinisch? 5. Welche therapeutischen Konsequenzen ziehen Sie daraus bei der jeweiligen Art?
-JUFSBUVS Birkedal-Hansen H, Moore WG, Bodden MK, Windsor LJ, Birkedal-Hansen B, DeCarlo A, Engler JA (1993) Matrix metalloproteinases: a review; critical reviews in oral biology and medicine: An official publication of the American Association of Oral Biologists 4: 197–250 Cullen B, Watt PW, Lundqvist C, Silcock D, Schmidt RJ, Bogan D, Light ND (2002) The role of oxidised regenerated cellulose/ collagen in chronic wound repair and its potential mechanism of action. Int J Biochem Cell Biol 34: 1544–1556. Frieß W (1998) Collagen. Biomaterial for drug delivery. Eur J Pharm Biopharm 45: 113–136. Geiger M, Friess W (2002) Collagen sponge implants – applications, characteristics and evaluation, part I. Pharm Tech Eur 14: 48–56 Gelse K, Pöschl E, Aigner T (2003) Collagens – structure, function, and biosynthesis. Adv Drug Del Rev 55: 1531–46 Harrington DJ (1996) Bacterial collagenases and collagen-degrading enzymes and their potential role in human disease. Infection and Immunity 64: 1885–91. Metzmacher I (2005) Enzymatic degradation and drug release behavior of dense collagen implants. Diss. Universität München, München Overall CM (1991) Recent advances in matrix metalloproteinase research. Trends in Glycosci Glycotechnol 3: 384–400 Trengove NJ, Stacey MC, MacAuley S, Bennett N, Gibson J, Burslem F, Murphy G, Schultz G (1999) Analysis of the acute and
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Die bisherige Vorstellung, chronische Wunden seien lediglich eine Variante akuter Wunden, ist überholt, da sich die Pathophysiologie chronischer Wunden essentiell von der akuter Wunden unterscheidet. Somit ist die chronische Wunde ein spezielles Krankheitsbild, das einer systematischen krankheitsspezifischen Diagnostik und Therapie bedarf. Für die Diagnostik und Therapie einer chronischen Wunde wird ein neues Konzept vorgeschlagen mit der Abkürzung TIME, wobei jeder Buchstabe dieses Anglizismus für die zu diagnostizierende und zu behandelnde Zielstruktur steht: T = Tissue-Gewebe, I = Inflammation oder Infektion, M = Moisture-Wundexsudat, E = Edge-Wundrand Die Prinzipien und wissenschaftlichen Grundlagen des TIME-Konzepts des Wound Bed Preparation Advisory Board werden dargestellt.
Eine chronische Wunde ist keine akute Wunde, die nicht heilt. Immer besteht eine Grunderkrankung, die oft nicht definitiv heilbar ist. Erster Schritt bei der Behandlung einer chronischen Wunde muss daher sein, diese Grunderkrankung zu diagnostizieren und falls möglich zu heilen. Dann wird diese Wunde in der Regel abheilen wie z. B. ein venöses Ulcus cruris nach einer Varizen-Operation. In vielen Fällen ist eine kausale Therapie des Grundleidens nicht möglich. Diese * Mit freundlicher Genehmigung des Verlages Urban & Vogel. Vanscheidt W, Ukat A, Hauss F (2005) Systematisches Management chronischer Wunden. MMW Fortschr Med 147 (Suppl 3): 119–26
fortbestehende Grunderkrankung führt dazu, dass die Pathophysiologie der dadurch entstandenen chronischen Wunde völlig anders ist als die einer akuten Wunde, die nicht heilt. Die Therapie einer chronischen Wunde erfordert daher teilweise grundsätzlich andere Maßnahmen, die zielgerichtet auf die Heilung dieser Wunde trotz fortbestehender Grunderkrankung ausgerichtet sein sollte. Hierfür wurde vom Wound Bed Preparation Advisory Board das TIME- Konzept entwickelt, das vier Zielstrukturen definiert, die bei der Behandlung chronischer Wunden zu beurteilen und zu behandeln sind. Hierbei handelt es sich um das Wundgewebe an sich (Tissue), den Infektions/Inflammationsstatus der Wunde (I), die Wundflüssigkeit (Moisture) und den Wundrand (Edge). 1BUIPQIZTJPMPHJFEFT(FXFCFTFJOFSDISPOJTDIFO 8VOEF 5JTTVF 5
Aus didaktischen Gründen und zur Standardisierung der Therapie erscheint es uns sinnvoll, auch die Pathophysiologie der chronischen Wunde nach dem TIMEPrinzip zu untergliedern, in die des Wundgewebes (T = Tissue) an sich, der Inflammation/Infektion (I), des Exsudates (Moisture = M) und des Wundrandes (Edge = E). Uns ist bewusst, dass eine kontinuierliche Interaktion dieser Parameter stattfindet und die Untergliederung streng wissenschaftlich artifiziell erscheint. Für die tägliche Praxis bei der Behandlung hat sich dieses neuartige Konzept jedoch bewährt. Aus chronischen Wunden isolierte Fibroblasten zeigen ein verringertes Ansprechen auf die exogene Applikation von Wachstumsfaktoren wie PGDFβ und TGF-β, [1]–[3] möglicherweise aufgrund eines Alterungsvorgangs. [4, 5] Ulcera cruris stagnieren in
der Entzündungsphase bzw. der Proliferationsphase. [6] Bei akuten Wunden folgt die Expression von extrazellulären Matrix-Molekülen wie Fibronektin und Thrombospondin einem geregelten zeitlichen Ablauf. Bei chronischen Wunden erfolgt eine übermäßige Expression dieser Matrix-Moleküle als Folge der Dysfunktion und Dysregulation der Zellen in der Wunde. [7] Da Fibrinogen und Fibrin in chronischen Wunden oft massenhaft nachzuweisen sind, unterstellt die »Growth factor trap-Hypothese«, dass diese Makromoleküle Wachstumsfaktoren aufnehmen, die hierdurch »gefangen« werden, so dass sie für die Wundreparatur nicht zur Verfügung stehen.7
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Der Nachweis von Bakterien in einer chronischen Wunde ist kein sicherer Hinweis für eine Infektion [8, 9]. Mikroorganismen finden sich in allen chronischen Wunden [10, 11]. Die Mikroorganismen stammen aus der körpereigenen Flora des humanen Wirtes oder aus der Umgebung. Die Bedeutung von Bakterien in chronischen Wunden lässt sich in vier Kategorien einteilen: (1) Wundkontamination (2) Wundbesiedlung (3) Kritische Besiedlung (4) Wundinfektion Wundkontamination bedeutet das Vorliegen von nicht replizierenden Mikroorganismen in der Wunde. Wundbesiedlung bedeutet das Vorliegen von replizierenden Mikroorganismen, die an der Wunde anhaften und beim Wirt keine Schädigung bewirken. Hierzu gehören Mikroorganismen der Hautflora wie z. B. Staphylococcus epidermidis und Corynebacterium-Species [12, 13]. Zu einer kritischen Besiedlung bzw. erhöhten Bakterienlast kommt es, wenn Bakterien eine Verzögerung der Wundheilung bewirken [14, 15]. Nur Ulzera mit weniger als 1,0 x 106 koloniebildenden Einheiten pro Gramm Gewebe konnten in klinischen Studien zur Heilung angeregt werden [15, 16]. Wenn die Bakterienlast ansteigt, wird die besiedelte Wunde in eine gedeckte Infektion umgewandelt, [17] die die Wundheilung hemmt. In einer chronischen Wunde führt das ständige Vorhandensein von virulenten Mikroorganismen zu einer anhaltenden Entzündungsreaktion. Es werden kontinuierlich Mediatoren wie z. B. Prostaglandin E2 und
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Thomboxan gebildet. Neutrophile wandern fortlaufend in die Wunde, die zytolytische Enzyme und Sauerstoffradikale freisetzen. Dies führt zu lokalisierten Thrombosen in der Mikrozirkulation und zur Freisetzung gefäßverengender Metaboliten, die ihrerseits zu einer Gewebehypoxie führen können, welche eine weitere bakterielle Proliferation und Gewebezerstörung bewirkt [9]. Die starke Bakterienlast führt auch zu erhöhten Konzentrationen an Metalloproteinasen, die die extrazelluläre Matrix abbauen und die Zellmigration beeinträchigen [24]. In chronischen Wunden sind die Erreger-Species wesentlich wichtiger als die Anzahl der Mikroorganismen. Betahämolysierende Streptokokken sind fast immer bedeutsam, unabhängig von ihrer Anzahl. Weitere Erreger, die immer behandelt werden müssen, sind u. a. Mycobakterien, Bacillus anthracis, Yersinia pestis, Corynebacterium diphtheriae, Erysipelothrix-Species, Leptospira-Species, Treponema-Species, Brucella-Species, Herpes zoster, Herpes simplex, invasive dimorphe Pilze (Histoplasma-Species, Blastomyces-Species, Coccidioides immitis) und parasitäre Organismen wie z. B. Leishmanien [17–19]. Die mikrobielle Flora einer chronischen Wunde verändert sich im Lauf der Zeit. In einer Wunde im Frühstadium stellt die normale Hautflora die vorherrschenden Mikroorganismen. Nach ca. 4 Wochen wird eine chronische Wunde gewöhnlich mit fakultativ anaeroben gramnegativen Stäbchen wie z. B. Proteus, E. coli und Klebsiella-Species besiedelt [20, 21]. Wenn tiefere Strukturen beteiligt werden, wird die anaerobe Flora Teil der lokalen mikrobiellen Population [22]. In Wunden, die mehrere Monate alt sind, finden sich im Durchschnitt vier bis fünf verschiedene mikrobielle Erreger einschließlich anaeroben und aeroben gramnegativen Stäbchen. Diese können z. B. aus dem Badewasser oder aus der Fußbekleidung in die Wunde gelangen, z. B. Pseudomonas-Species.
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Die Flüssigkeit chronischer Wunden unterscheidet sich biochemisch von der Flüssigkeit akuter Wunden [23]–[28]. Während die Wundflüssigkeit akuter Wunden für die Wundheilung förderlich ist, enthält die Flüssigkeit chronischer Wunden aus Unterschenkelulzera in beträchtlichem Maß degradiertes Vitronektin und Fibronektin, die die Zelladhäsion verhindern. Die
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Flüssigkeit chronischer Wunden hemmt die Proliferation der Fibroblasten [28]. Ein weiterer großer Unterschied besteht in der Konzentration inflammatorischer Zytokine [29]–[31]. Bei Heilung akuter Wunden erreichen die Konzentrationen der proinflammatorischen Zytokine, TNF-α und IL-1, nach wenigen Tagen einen Gipfel und sinken bei nicht vorhandener Infektion auf sehr niedrige Konzentrationen ab. Die Konzentrationen in nicht heilenden Wunden sind jedoch anhaltend erhöht. Wenn chronische Wunden zu heilen beginnen, sinken die Konzentrationen dieser inflammatorischen Zytokine auf Werte, die an die Werte bei akut heilenden Wunden heranreichen. Die Flüssigkeit akuter Wunden enthält Faktoren, die die Zellproliferation fördern wie z. B. Platelet-derived growth factor (PDGF), Interleukin-6 (IL-6) und TGF-α und TGF-β. Die Flüssigkeit chronischer Wunden enthält geringere Mengen dieser wachstumsfördernden Zytokine. Die höhere Konzentration der Metalloproteinasen und Serin-Proteinasen in der Flüssigkeit chronischer Wunden führt zu einer Fehlbildung der für die Reepithelisierung notwendigen Matrix und somit zum Ausbleiben des Wundschlusses.
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Die dermalen Fibroblasten bilden Matrix-Proteine wie Fibronektin, Integrine, Kollagen und Vitronektin, die eine Lamina bilden, die zur Migration der Keratinozyten erforderlich ist [25]–[27]. Stanley et al [24] zeigten, dass dermale Fibroblasten, die aus dem Rand von venösen Unterschenkelulzera isoliert und kultiviert wurden, langsamer wuchsen als die Fibroblasten aus der gesunden Haut vom gleichen Patienten. Die Zellen am Wundrand schienen gealtert, das heißt sie hatten ihre Fähigkeit zur Proliferation verloren, waren größer und sprachen schlechter auf Wachstumsfaktoren an. %JBHOPTUJLFJOFSDISPOJTDIFO8VOEFOBDIEFN 5*.&1SJO[JQ Für die tägliche Praxis bewährt sich ebenfalls eine bei jedem Verbandswechsel vorzunehmende Einstufung der Merkmale der chronischen Wunde nach dem TIME-Schema. Hierbei werden das Wundgewebe selbst (Tissue = Gewebe), eine Infektion oder Inflammation (I = Infektion oder Inflammation), das Wun-
dexsudat (Moisture = Flüssigkeit) und der Wundrand (Edge = Rand) beurteilt. Der den Wundbefund zum Zeitpunkt des Verbandswechsel dominierende pathologische Zustand wird vorrangig behandelt.
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%JBHOPTUJL Größe, Tiefe und Farbe des Wundgrunds (schwarz, gelb, rot) sollten als Ausgangszustand dokumentiert werden, an dem der weitere Heilungsverlauf beurteilt werden kann. Ein Wundbelag, gleich welcher Farbe, ist immer ein vorrangiger pathologischer Befund, der durch debridierende Maßnahmen beseitigt werden muss.
*OGFLUJPO*O¿BNNBUJPO %JBHOPTUJL Die klassischen Infektionszeichen wie Calor, Rubor, Dolor, Functio laesa sind nur beschränkt gültig bei chronischen Wunden. Schmerzen, eine Vergrößerung der Wundfläche, torpide Granulationen, Foetor, vermehrtes Exsudat können Zeichen einer Wundinfektion sein. Nach Cutting und Harding [18] sind eine fragile, hellrote, überschießende Granulation, vermehrte Flüssigkeitsabsonderung und neue Bezirke mit Schorf im Wundgrund Zeichen einer Infektion. Eine semiquantitative Abstrichtechnik ist hilfreich zur routinemäßigen Beurteilung der Bakterienbelastung. Das Wundbett wird zunächst durch Spülung mit Kochsalzlösung und ein Débridement gereinigt. Danach wird ein Abstrich angefertigt, indem der Tupfer über dem offenen Wundbett abgerollt wird. Der Tupfer wird auf einen Nährboden gebracht und nacheinander auf vier Quadranten ausgestrichen. Ein Wachstum im vierten Quadranten (> 30 Kolonien) entspricht mindestens ca. 105 Mikroorganismen pro Gramm Gewebe bei der Bestimmung der Bakterienzahl in Biopsien. [21]
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%JBHOPTUJLEFT&YTVEBUFTDISPOJTDIFS8VOEFO Menge und Art des Exsudats müssen beurteilt werden, denn eine starke Exsudatbildung kann ein Hinweis auf ein unbehandeltes Ödem oder Frühzeichen einer Infektion sein. Klinisch kann die Häufigkeit erforderlicher Verbandswechsel und die Feuchtigkeit
der Wundauflage beim Verbandswechsel zur Beurteilung herangezogen werden. Weiße Hyperkeratosen des Ulkusrands sind häufig Hinweise für ein Übermaß an Flüssigkeit, das auf Verbände zurückzuführen sein kann, die das Exsudat nicht hinreichend absorbieren.
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Der Wundrand sollte hinsichtlich Schwielenbildung, Mazeration, Ödem oder Rötungen überprüft werden. Patienten mit Neuropathien haben hyperkeratotische Schwielen auf der Plantarseite des Fußes, die zur Druckentlastung entfernt werden müssen. Ödeme an den Extremitäten oder eine fehlende Druckentlastung können ebenfalls Ursachen eines lokalen Wundrandödems sein, während eine Mazeration durch starke Exsudation ein Zeichen für eine Infektion sein kann. Eine überwärmte druckschmerzhafte Rötung spricht für eine Infektion, während eine diskrete Rötung mit Veränderungen der Epidermis wie Blasen oder Schuppen auf eine allergische Kontaktdermatitis hindeuten kann.
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Ein effektives Débridement ist der entscheidende Schritt in der Behandlung des Gewebes chronischer Wunden. Die den chronischen Wunden zugrunde liegenden Grundkrankheiten führen dazu, dass fortwährend nekrotisches Gewebe gebildet wird. Daher ist ein einmaliges Débridement fast niemals ausreichend. Vielmehr ist ein regelmäßiges, intermittierendes Débridement (maintenance debridement) erforderlich, wenn nekrotisches Gewebe bei einem Verbandswechsel diagnostiziert wird. Es stehen vier verschiedene Methoden des Débridements zur Verfügung. Oft ist eine Kombination der Methoden indiziert.
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Das autolytische Débridement erfolgt bis zu einem gewissen Maß in allen Wunden spontan. Es ist ein
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hochselektiver Prozess, an dem Makrophagen und endogene proteolytische Enzyme beteiligt sind, die nekrotisches Gewebe und Schorf verflüssigen und spontan von gesundem Gewebe ablösen. Feuchte Verbände wie Hydrogele und Hydrokolloide können das Milieu für das Débridement durch phagozytische Zellen verbessern und ein Milieu schaffen, in dem der Wundbelag verflüssigt werden kann [33, 34]. Ein häufiger Fehler ist allerdings, dass zu lange auf das Eintreten des autolytischen Débridements gewartet wird. Falls die gewebeeigene Autolyse nicht innerhalb von 72 Stunden eindeutig erkennbar ist, sollte eine andere Form des Débridements angewandt werden.
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Man unterscheidet das chirurgische Débridement mit dem Skalpell, das in der Regel in Allgemein- oder Regionalanästhesie durchgeführt wird und daher wesentlich intensiver sein kann, von dem scharfen Débridement in Oberflächenanästhesie mit einer Ringkürette, das allerdings ggf. bei jedem Verbandswechsel ambulant durchführbar ist. Das chirurgische und scharfe Débridement sind die schnellsten und wirksamsten Methoden zur Entfernung von Debris und nekrotischem Gewebe. Hierdurch wird auch die Bakterienlast der Wunde im Sinne einer antiinfektiösen Maßnahme verringert. Seneszente, nicht mehr auf Wachstumsfaktoren ansprechende Zellen werden entfernt. Ein Débridement, das einen blutenden Wundgrund hinterlässt, erhöht die Heilungsrate diabetischer neurogener Ulcera. [35] Das chirurgische Débridement ist insbesondere indiziert, wenn große Wundflächen und eine ausgedehnte Infektion bestehen, Knochen und infiziertes Gewebe entfernt werden müssen oder wenn der Patient eine Sepsis hat [36, 37]. Es ist außerdem die Behandlung der Wahl bei diabetischen neurogenen Fußulzera mit hyperkeratotischer Verschwielung am Ulkusrand. Chirurgisches und scharfes Débridement müssen von einem entsprechend erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Dabei ist bei Patienten mit beeinträchtigter Immunität (z. B. HIV oder Immunsuppression) mit Vorsicht vorzugehen. Es ist bei einem nicht heilbaren Ulkus mit hochgradiger peripherer arterieller Verschlusskrankheit nicht indiziert. Bei Patienten unter Antikoagulantien ist das scharfe Débridement in der Regel auch möglich, wenn entsprechend vorsichtig vorgegangen wird.
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Bei den enzymatischen Methoden werden körperfremde Enzyme auf die Wundfläche aufgebracht, wo diese mit den köpereigenen Enzymen synergistisch zusammenwirken, um die Wundfläche zu debridieren. Es sind mehrere Präparate verfügbar, allerdings nicht auf allen Märkten, wie z. B. Fibrinolysin/Desoxyribonuclease (Fibrinolysin/DNase), Kollagenase und Papain/Harnstoff, Streptodornase/Desoxyribonuclease [38, 39]. Allein sind die derzeit verfügbaren Präparate oft zu schwach wirksam, um ein vollständiges Débridement zu erzielen. Wenn nach einem scharfen Débridement noch Nekrosen auf der Wunde verbleiben, bietet sich daher deren Nachbehandlung mit enzymatischen Präparaten an.
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Eine Modifikation des chirurgischen Débridements ist die Biochirurgie unter Anwendung von Maden. Hierfür werden sterile Larven der Lucilia sericata-Fliege verwendet, die wirksame Enzyme bilden, die totes Gewebe abbauen ohne das gesunde Granulationsgewebe zu beschädigen [40]. Die Enzyme scheinen auch klinische Infektionen zu bekämpfen, denn die Anzahl der Bakterien einschließlich Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) wird verringert [41]. Harter Schorf muss gegebenenfalls aufgeweicht und der Feuchtigkeitsgehalt der Wunde kontrolliert werden. In der Praxis bedeutet dies, dass solange Nekrosen und Wundbelag im Vordergrund des Wundbefundes stehen, ein chirurgisches und/oder ein wiederholtes scharfes Débridement durchgeführt werden sollten. Alternativ kann die Larventherapie erwogen werden. Die Nachbehandlung sollte mit einem Präparat zum enzymatischen Débridement (bei fest haftenden Nekrosen) oder z. B. einem Hydrokolloid-Verband (bei nicht haftendem Wundbelag) zum autolytischen Débridement durchgeführt werden.
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Vor dem Einsatz von Antibiotika (nach Resistenzbestimmung) zur Verringerung der bakteriellen Last in Wunden sind immer erst andere Methoden zu erwägen wie z. B.:
■ Chirurgisches oder scharfes Débridement, ■ Wundreinigung, ■ Antiseptika. Beim Débridement werden Fremdkörper aus der Wunde entfernt. Diese Intervention reduziert die aktive Infektion [35 ,42]. Wenn sich Fremdmaterial in der Wunde befindet, sind weniger Mikroorganismen erforderlich, um eine Infektion auszulösen [43]. Wundspülungen z. B. mit physiologischer Kochsalzlösung oder Ringer-Lösung sind geeignet, um Mikroorganismen physikalisch und atraumatisch aus dem Wundbett zu entfernen. Die Wunddesinfektion wird kontrovers diskutiert, da sich viele dieser Substanzen in vitro für humane Fibroblasten als toxisch erwiesen haben. Häufig verwendete Antiseptika sind u. a.: ■ Povidon-Iod, ■ Ionisiertes Silber, ■ Chlorhexidin, ■ Octenidin. Trotz der offensichtlichen Toxizität in vitro verzögern diese Substanzen die Wundheilung chronischer Wunden nicht signifikant [44]–[47]. Wundauflagen mit nanokristallinem Silber setzen langsam Silber frei, welches ein breites Spektrum antibakterieller Aktivität besitzt. Silber wurde in jüngster Zeit mit anderen feuchten interaktiven Verbänden wie Schaumverbänden, Calciumalginaten, Hydrokolloiden und Folienverbänden kombiniert. Antiseptische Lösungen (z. B. Octenidin, PovidonJod) sind während des aktivsten Infektionsstadiums nützlich; mit ihnen kann jedoch nur die Wundoberfläche und keine tiefe Infektion behandelt werden. Alle topischen antimikrobiellen Substanzen eignen sich nur zur Verringerung der bakteriellen Belastung in chronischen Wunden mit einer aktiven, aber lokalisierten Infektion. Sie eignen sich nicht für stark infizierte Wunden mit Invasion des Bindegewebes oder einer systemischen Sepsis und ersetzen nicht das Debridement. Topische antimikrobielle Substanzen sollten ein niedriges Sensibilisierungspotenzial aufweisen, nicht systemisch verwendet werden (Auftreten von resistenten Mikroorganismen) und eine niedrige Gewebetoxizität besitzen. Sie können für einen begrenzten Zeitraum verwendet werden (z. B. 2 Wochen), um eine vermehrte Bakterienlast der Wundoberfläche zu behandeln. Sie dürfen jedoch nicht anstelle von systemischen Präparaten verwendet werden, falls sich das tiefe Kompartiment nicht im bakteriellen Gleichgewicht befindet [48]–[50].
In der Praxis bedeutet dies, dass infizierte chronische Wunden möglichst debridiert werden sollten, sofern z. B. kein Erysipel besteht. Anschließend sollten topische Antiseptika in Form feuchter Umschläge aufgetragen werden und Wundauflagen mit z. B. nanokristallinem Silber oder Calciumalginat-Verbände verwendet werden. Systemische Antibiotika sollten erst dann eingesetzt werden, wenn systemische Infektionszeichen wie z. B. Fieber, ein Erysipel oder Infektionen tieferer Strukturen oder eine Größenzunahme der Wunde erkennbar ist.
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Die Flüssigkeitsmenge in chronischen Wunden muss balanziert werden, um die schädlichen Faktoren des Exsudates chronischer Wunden auf ein Minimum zu reduzieren. Ein moderner Wundverband kann große Mengen an Wundexsudat entfernen, während gleichzeitig ein feuchtes Milieu aufrechterhalten wird, das die Wundheilung beschleunigt [8]. Dabei dürfen indirekte Methoden zur Verringerung des Wundexsudats nicht vergessen werden: Verstärktes Exsudat kann Folge einer extremen Bakterienlast sein oder auch durch Druckentlastung oder Hochlagerung der betroffenen Extremität reduziert werden. Kein einziger Verband erfüllt alle Anforderungen; daher ist heute eine Reihe hochentwickelter Verbände für unterschiedliche Wundbefunde verfügbar. 4DIBVNWFSCjOEF )ZESPGBTFS7FSCjOEF (B[FNJU LSJTUBMMJOFN/BUSJVNDIMPSJE Schaumverbände, Hydrofaser-Verbände und Gaze mit kristallinem Natriumchlorid sind am besten geeignet für stark nässende Wunden [54]. $BMDJVNBMHJOBUF Calciumalginate bilden beim Kontakt ein Gel und unterstützen die feuchte interaktive Heilung. Sie sind gut geeignet für exsudative Wunden [55, 56]. Nach dem Débridement können sie Calcium abgeben, welches die Blutstillung fördert und Natrium aufnehmen, wodurch die Calciumalginat-Faser in ein Natriumalginat-Hydrogel verwandelt wird. )ZESPHFMF Hydrogele besitzen eine hohe Konzentration an Wasser (70–90 %), welches in unlöslichen Polymeren enthalten ist (Hauptketten sind häufig Propylenglycol und Salz, Hydrokolloide, usw.) und sind die beste Wahl
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für trockene, schorfige Wunden mit geringen Exsudatmengen. Sie müssen jedoch alle 24–72 Stunden gewechselt werden, da sie nicht antiinfektiös wirken. )ZESPLPMMPJEF Hydrokolloide bilden beim Kontakt mit dem Wundexsudat ein vernetztes Matrixgel und sind für das autolytische Débridement bei leicht bis mäßig exsudierenden Wunden geeignet [57, 58]. Sie sind okklusiv, bilden ein anaerobes Milieu, welches manchmal zur Eindämmung einer überschießenden Granulation beiträgt. Die Okklusion wird mit einem Schaumverband oder einer Foliendeckschicht erzielt; diese Verbände können 2 bis 7 Tage auf der Wunde belassen werden. Verbandsreste im Wundbereich müssen bei jedem Verbandswechsel sorgfältig entfernt werden. 'PMJFOWFSCjOEF Folienverbände sind geeignet für spätere Wundheilungsstadien, in denen keine nennenswerten Exsudatmengen mehr vorliegen. Viele sind durchlässig für Wasserdampf und Sauerstoff, aber undurchlässig für Wasser und Mikroorganismen. 7BLVVNQVNQF 7"$
V.A.C. erfreut sich in den letzten Jahren bei chronischen Wunden einer zunehmenden Verbreitung. Die V.A.C.Pumpe und der Wundkontakt-Schwamm entfernen übermäßige Wundflüssigkeit, regen die Angiogenese an, erhöhen die Granulationsgewebe-Rate und verringern möglicherweise die bakterielle Besiedlung. Die Reduktion des lokalen Ödems kann den regionalen Blutfluss steigern, und die V.A.C. kann das Wundbett so vorbereiten, dass die Annahmerate von Hauttransplantaten erhöht wird.
In der Praxis wird man daher folgendermaßen vorgehen: Zunächst Feststellung, ob eine vermehrte Exsudatproduktion vorliegt (Mazeration des Wundrandes, Durchschlagen des Verbandes nach bereits zwei bis drei Tagen). Danach Ursachenfahndung: Falls durch insuffiziente Entstauung bedingt, entstauende Maßnahmen wie Kompressionsverband überprüfen oder Vakuumpumpe einsetzen. Falls infektiös bedingt Infektbekämpfung wie oben beschrieben. Anschließend stark Flüssigkeit absorbierende Wundauflagen, wie z. B. Polyurethanschaumstoffe, bei nicht infizierten Wunden. Bei infizierten Wunden silberhaltige Wundauflagen.
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Im klinischen Alltag sieht man chronische Wunden mit sauberem Wundgrund und unauffälligem Granulationsgewebe ohne Hinweise für Infektionen und nicht-balanziertes Wundexsudat, die dennoch nicht epithelisieren. In diesen Fällen sollten Hauttransplantationen oder moderne biotechnologische Therapien erwogen werden. Es muss jedoch betont werden, dass diese Produkte nur dann erfolgreich eingesetzt werden können, wenn sie auf einem gut vorbereiteten Wundbett angewendet werden. Die optimale Vorbereitung des Wundbetts erfordert ein vollständiges Débridement des abgestorbenen Gewebes und die Wiederherstellung des bakteriellen Gleichgewichts und des Feuchtigkeitsgleichgewichts. Hauttransplantate wachsen nicht an, wenn mehr als 1,0 x 106 Mikroorganismen im Wundbett vorhanden sind.49
Die Applikation von Wachstumsfaktoren bei chronischen Wunden beruht auf der Annahme, dass in nicht heilenden Wunden, eine zelluläre Störung besteht, die zu einem Defizit an spezifischen Wachstumsfaktoren führt, die für den normalen Wundheilungsprozess nötig sind [61]–[67]. Es gibt mehrere Probleme, wenn ein einziger Wachstumsfaktor in hohen Konzentrationen appliziert wird: Jeder Wachstumsfaktor ist Teil eines ganzen Spektrums von Heilungssignalen; andere Komponenten können dagegen fehlen, oder anders ausgedrückt, hohe Konzentrationen einiger Wachstumsfaktoren können sogar schädlich sein. Das Ansprechen auf Wachstumsfaktoren kann zudem für das jeweilige Heilungsstadium spezifisch sein. PDGF besitzt ein breites Spektrum an Wirkungen auf andere Zellen im Wundheilungsprozess und wird als vielversprechend angesehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieses topischen Wachstumsfaktors bei Druckulzera [63, 64] und chronischen diabetischen Ulzera bestätigt, [65]–[67] und das Produkt ist heute als kommerzieller Gel erhältlich, der rhPDGF in einem Natrium-Carboxymethylcellulose-Gel auf wässriger Basis enthält.
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Für Hauttransplantate muss an der Entnahmestelle eine zweite Wunde geschaffen werden. Seit Jahren werden daher Keratinozyten gezüchtet, um den Bedarf an Hauttransplantaten zu reduzieren. Autologe Keratinozyten können entweder in einem Hyaluronsäuregerüst oder in einem Fibrinkleber [58]–[60] transplantiert werden. Neuerdings gibt es auch die Möglichkeit, aus körpereigenen Haaren Sheets herzustellen mit stammzellähnlichen Keratinozyten [61]. Humane Fibroblastenzellen werden aus der Vorhaut von Neugeborenen isoliert. Wenn sie proliferieren, scheiden sie dermales Kollagen, Wachstumsfaktoren und extrazelluläre Matrix-Proteine aus und bilden so eine lebende Dermis, die danach zur Förderung der Heilung in die Wunde implantiert wird [59]. Allogenes Gewebe, das aus einer Schicht lebensfähiger Keratinozyten und einer dermalen Schicht lebensfähiger Fibroblasten besteht, die in einer Typ I-Kollagen-Matrix dispergiert wurden, wurde erfolgreich bei venösen Unterschenkelulzera und neuropathischen diabetischen Fußulzera eingesetzt [61]. Eine weitere künstliche Haut besteht aus einer dreidimensionalen dermalen Kollagen-Matrix und einer provisorischen epidermalen Siliconschicht [60].
%JFLMJOJTDIF#FEFVUVOHEFS8VOECFUUWPSCFSFJUVOH Die praktische Diagnostik und Therapie chronischer Wunden sollte u. E. nach dem TIME-Prinzip erfolgen. Es könnte Einwände geben, dass dieses Konzept zu einfach oder nichts Neues ist. Durch den pragmatischen Zugang, bei jedem Verbandswechsel die vier Parameter: Wundgewebe, Infektion/Inflammation, Wundflüssigkeit und den Wundrand zu beurteilen, danach zu entscheiden, welcher Parameter derzeit die Heilung der Wunde am meisten behindert und zielgerichtet zu versuchen, diesen Parameter zu beeinflussen, wird zwangsläufig die bisher weltweit übliche Polypragmasie bei der Behandlung chronischer Wunden verlassen. Wir sind überzeugt, dass sich dieser systematische Therapieansatz als wirksamer erweist als einer nach Versuch und Irrtum oder ein wissenschaftlich nicht zulässiger Ansatz, der auf Erkenntnissen aus der Behandlung akuter Wunden beruht. Klinische Studien haben gezeigt, dass ein systematischer Ansatz zum Management von Unterschenkelulzera sowohl die Heilungsdauer verkürzen als auch die Kosten senken kann [68]–[72].
Die Diagnose und Behandlung der zugrunde liegenden Ursache eines Ulcus sind mindestens ebenso wichtig, wenn nicht sogar wichtiger als die Behandlung des Ulkus selbst. Ein Großteil der Ulkusbehandlung, insbesondere im ambulanten Bereich, beruht jedoch bisher nicht auf wissenschaftlichen Erkenntnissen; die Forschungsergebnisse finden bisher oft keinen Eingang in die Praxis [71, 72]. Der Wound Bed Preparation Advisory Board hofft, dass seine Veröffentlichungen zur Information von Ärzten und Pflegekräften zum TIME-Konzept motivieren und damit zu einem systematischeren und letztlich effizienteren Wundmanagement beitragen. [73, 74]. Danksagung Der Wound Bed Preparation Advisory Board dankt der Fa. Smith & Nephew Medical Ltd. für die Unterstützung seiner Arbeit.
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1. Eine systematische Befunderhebung des aktuellen Zustandes der Wunde nach dem TIME-Prinzip ermöglicht es, sich von der bisher weitgehend praktizierten, irrationalen Polypragmasie (Versuch und Irrtum) bei der Wundbehandlung zu lösen. 2. Der vom Patienten getragene Verband ist wertvoll zur Diagnose des Zustandes der Wunde und sollte vom behandelnden Arzt beurteilt werden. Wenn er vor der Visite im Abfalleimer verschwindet, verzichtet man auf ein wichtiges Diagnostikum zur Erhebung des Wundstatus.
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1. Was unterscheidet eine akute, regulär heilende Wunde von einer chronischen Wunde? 2. Was sind Zeichen für eine Infektion bei einer chronischen Wunde? -JUFSBUVS Hasan A, Murata H, Falabella A, Ochoa S, Zhou L, Badiava E, Falanga V (1997) Dermal fibroblasts from venous ulcers are unresponsive to action of transforming growth factor-beta I. J Dermatol Sci 16: 59–66 Agren MS, Steenfos HH, Dabelsteen S, Hansen JB, Dabelsteen E (1999) Proliferation and mitogenic response to PDGF-BB
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Neben den Wunden, bei denen sich im Rahmen der gestörten Heilung eine zunehmende Fragilität der Kapillarstrombahn bildet, sind es vor allem die chronischen Wunden im Zusammenhang mit einem langjährigen Diabetes mellitus oder einer chronisch-venösen Insuffizienz, bei denen die Permeabilitätsstörung im Sinne einer gesteigerten vaskulären Durchlässigkeit eine eigenständige Problematik darstellt. Die Therapie dieser pathologischen Gefäßpermeabilität ist von großem therapeutischen Interesse. Im Sinne eines Exsudatmanagements können sicherlich verschiedenste Verbandsmaterialien mit unterschiedlicher Wasserbindungskapazität eingesetzt werden, doch ist ein kausaler Therapieansatz sicherlich noch effektiver. Dieser kausale Ansatz ist durch die Gabe von Faktor XIII möglich, wie in verschiedenen experimentellen und klinischen Studien gezeigt worden ist.
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Die Exsudation stellt einen wichtigen Teil der physiologischen Wundheilung dar. Dauert diese jedoch länger als 48–72 Stunden, ist von einer pathologischen Exsudation bzw. Sekretion auszugehen. Damit verbunden sind neben häufigen Verbandswechseln, einhergehend mit einer erneuten Kontamination von Behandelnden und Patienten durch Keime, auch Mazerationen des Wundrandes, die wiederum zu einer Vergrößerung der Wunde führen. Neben der klassischen Gaze-Kompresse stehen die Polyurethan-Schaumstoffe, die Va-
kuumtherapie und hydroaktive Wundauflagen mit Superabsorbentien (Sorbion sachet) zur Verfügung. Ziel dieser Untersuchung war es, diese Wundauflagen und ihre klinischen Eigenschaften zu prüfen und den Stellenwert zu anderen Therapieverfahren des Exsudatmanagements herauszuarbeiten. Die Saugkraft, die Kapazität sowie das Rückhaltevermögen aufgenommener Exsudate bildeten neben anderen Eigenschaften den Ansatz für die unterschiedlichen Leistungsspektren. Interdisziplinäre Ansätze im ärztlichen wie pflegerischen Handeln stellen seit langer Zeit einen wünschenswerten Punkt im Umgang mit Patienten, Erkrankungen, diagnostischen Prozessen und Therapien dar. Während in vielen Bereichen die Zuständigkeiten sehr deutlich verteilt sind, bestehen Aufgabenfelder, die als Überschneidungen der Tätigkeiten betrachtet werden können [34]. Dieses zeigt sich insbesondere im Bereich der Wundversorgung, da sie im eigentlichen Sinne die integrative Versorgung darstellt. Im Vordergrund stehen weniger die unproblematischen Wunden, die lege artis effektiv und kostengünstig behandelt werden können, sondern vielmehr die chronischen Wunden, die durch stationäre Aufenthalte [8], lange Bedarfsphasen kostenintensiver Verbandsmittel [8] sowie viel pflegerischem Aufwand [41] die Ressourcen aller Beteiligten strapazieren. Hierbei durchlebt der Patient selbst Einschränkungen der Lebensqualität, die sich durch Auslaufen der Verbände, Verunreinigungen der Möbel und der Kleidung, unangenehme Gerüche sowie auch Schmerzen der Haut kennzeichnet [6]. Soziale Isolation und sogar der Verlust des Arbeitsplatzes sind als Folgen chronischer Wunden beschrieben [6, 8]. Die chronische Wunde selbst, die durch das Fortbestehen über einen Zeitraum von mehr als vier Wochen definiert ist [42], ist Teil einer komplexen und sehr
fein zu balancierenden Interaktion von Botenstoffen und Proteinen, Bedingungen von Perfusion und Kompression, patientenseitigen Voraussetzungen und lokalen wie systemischen Ereignissen [37, 42, 48]. Unregelmäßigkeiten in diesem sehr sensiblen System beantwortet die Wundheilung mit Komplikationen wie beispielsweise mit einer verzögerten Heilung [42]. Eine derartige Komplikation stellt auch die Verlängerung der Exsudationsphase dar, die neben anderen essentiellen Prozessen einen bedeutenden Teil der Wundheilung bildet. Diese zunächst physiologische und für die Wundheilung notwendige Hyperhydratation der Wundregion führt zu mehreren erwünschten Prozessen wie etwa der Wundreinigung [1, 17, 23, 42, 44]. Exsudat selbst entsteht als Folge einer veränderten Permeabilität der Gefäße. So enthält Exsudat einer akuten, gesunden Wunde große Mengen an heilungsförderlichen Substanzen. Plasmaproteine, Wachstumsfaktoren, Albumin, Makrophagen, Leukozyten und andere Inhalte erfüllen ihre wundheilungsförderliche Funktion [17] innerhalb der Kaskade an Interaktionen. Paracelsus (1493–1541) nannte Exsudat Balsam und beschrieb es damit als heilsames Mittel [17]. Es versteht sich als Teil der Entzündungsphase und ist daher als bedeutender Anteil des Heilungsprozesses anzusehen, auch wenn es unter anderem zu Zellödem mit Kompression der Nervenendigungen und damit zu Schmerzen der Wundregion führt [2, 9]. Als problematisch kann diese Situation erkannt werden, wenn diese Phase länger als 48–72 Stunden dauert. Dann ist von einer pathologischen Exsudation auszugehen. Die pathologische Exsudation kennzeichnet sich unter anderem durch eine veränderte Zusammensetzung [14]. Beachtliche Konzentrationen von Proteasen wirken schädigend auf z. B. Wachstumsfaktoren [17, 44]. Sie unterstützt nicht mehr aktiv die Zellproliferation, schädigt die Wundränder und führt zur Mazeration des Wundgrundes und des Wundrandes [14, 15, 17]. Das Exsudat der chronischen Wunde hemmt, falls nicht ideal entgegengewirkt wird, die Proliferation von Fibroblasten und verlangsamt daher eine der wichtigsten Schritte zur Defektauffüllung [12]. Auch die zur Optimierung der Wundgebiete notwendige Einsprossung von Gefäßen wird sodann signifikant gehemmt [21], so dass davon auszugehen ist, dass das pathologische Exsudat insgesamt nicht zur Wundheilung beiträgt [40]. Die Wundheilung ist ein komplexer molekularbiochemischer Prozess, der durch das Zusammenspiel von Zytokinen, Proteasen, Wachstumsfaktoren und chemotaktischen Prozessen gesteuert wird [36], wobei
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durch das Überwiegen der schädigenden Einflüsse im pathologischen Exsudat die Heilung gehemmt wird [12, 13, 26, 32, 36, 41, 42]. Die unterschiedlichen Eigenschaften von pathologischem Exsudat tragen auch
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dazu bei, dass bisweilen dem erfahrenen Wundexperten die optimale Versorgung der chronischen Wunde problematisch erscheint [41]. Dieses liegt im Einzelfall nicht zuletzt an den Mengen an Exsudat, die bis zu 5, in wenigen Quellen auch bis zu 12 Liter pro Quadratmeter pro Tag beschrieben werden [13, 17]. Die Menge an gefördertem Exsudat selbst und die Messung dieser stellt erneut eine Herausforderung dar. Die Feststellung des Gewichtes der gewechselten Verbände wäre denkbar, bietet sich jedoch nicht immer an [6]. Die Beschreibung als ›wenig‹, ›mittel‹ und ›stark‹ hat sich traditionell durchgesetzt [6], obgleich hier eine subjektive Komponente nicht zu verneinen ist [6]. Entscheidender Parameter ist das Durchweichen des Verbandes (Abb. 1–3). Nach dem Durchweichen ist sowohl das Eindringen neuer Keime als auch die Kontamination des Umfeldes gegeben. Dieser Umstand ergibt die Konsequenz, vor dem Durchweichen den Verband zu wechseln. Dabei gibt die Verfärbung des Verbands schon den ersten Hinweis auf das Vorliegen einer bakteriellen Besiedelung. Dieses führt zu einer Vielzahl von Konsequenzen. Ähnlich dem chirurgischen Ansatz, eine gute Mikrozirkulation zu ermöglichen [42], Störfaktoren zu beseitigen [42] und eine gute nutritive Situation zu generieren [22], obliegen dem Exsudatmanagement vielfältige Ansprüche. Kontrolle des Wundödems und damit des Wundschmerzes, Verringerung der Exsudatmenge, Schutz des Wundrandes vor Mazeration [10], Vermeidung von Infektionen durch erschöpfte Verbände [15], feucht-warmes Klima in der Wunde [29, 43], oder gar Vermeidung von Infektionen durch nicht ideales Wundmanagement selbst [15] bilden nur einen Ausschnitt aus der Vielzahl der Anforderungen. Die Gesamtsituation ist jedoch nicht nur durch Anforderungen der Wunde, des Patienten [29], des behandelnden Arztes oder auch der Lebenssituation des Patienten gekennzeichnet, sondern möge auch im Rahmen standardisierter und kostenbewusster Maßnahmen zur schnelleren Heilung führen [46], da durch die hohe Anzahl chronischer Wunden den Kostenträgern hohe finanzielle Belastungen entstehen [5, 7, 8, 16, 41, 45, 46]. Fachgerechtes Exsudatmanagement unterliegt daher den Prämissen, Verbandswechsel möglichst selten durchzuführen [11] und dabei das feuchte Wundklima aufrechtzuerhalten [1, 3, 5, 6, 13, 16, 19, 30, 33, 43], ohne Nässe in der Wundregion zu schaffen [7, 10, 30]. Die Erkenntnisse der feuchten Wundbehandlung führen oft zu guten Heilungsergebnissen, wenn die Wunde einen Zustand erreicht hat, innerhalb dessen sie heilen kann
[34]; ohne sie sind viele Schritte der Heilung nicht oder nur reduziert möglich, wie etwa die Migration von Zellen in das Wundareal [1, 3]. Innerhalb der Wundbehandlung selbst gilt es daher, bei exsudierenden Wunden ein angemessenes Management zu bilden. Hierbei gilt es zu berücksichtigen, dass mit Exsudation neben häufigen Verbandswechseln, einhergehend mit einer erneuten Kontamination von Behandelnden und Patienten durch Keime, auch Mazerationen des Wundrandes verbunden sind [6, 13– 16], die wiederum zu einer Vergrößerung der Wunde führen. Neben der klassischen Gaze-Kompresse stehen die Polyurethan-Schaumstoffe, die Hydrofaser, die Vakuumtherapie und hydroaktive Wundauflagen mit Superabsorbentien (Sorbion sachet) zur Verfügung [1, 7, 11, 18, 19, 22]. Abhängig von der Exsudation pro Fläche der Wunde innerhalb von 24 Stunden richtet sich die Wahl des Verbandmaterials nach vielen Eigenschaften der Wunde selbst. Dabei ist das Durchdringen des Exsudates durch den Verband eine Indikation zum Verbandswechsel, da sowohl das Durchdringen der Keime von innen nach aussen als auch umgekehrt stattfindet [15, 17]. Bei den Schaumstoffen kommt es zu einer Verfärbung der oberflächlichen Schichten, jedoch nicht zum Durchdringen. Bei zu großen Exsudatmengen fließt dieses an den Rändern heraus. Das Austreten des Wundexsudates führt zur Wundrandmazeration und zur Kontamination der Umgebung [6]. Dieses führt bei größeren Exsudatmengen zur vergleichsweise schnellen Erschöpfung von lokal überlasteten Verbänden und zu häufigem, zeit- und kostenintensivem Wechsel des Verbands [7, 41]. Es gilt als gesichert, dass der zu häufige Wechsel sowie die längere Phase von zu stark mit Exsudation behafteter Wundfläche als nicht wundheilungsförderlich anzusehen ist [10]. Besonders vorteilig ist die Tatsache, dass die Schaumstoffe auch bei sinkenden Exsudatmengen nicht mit dem Wundgrund verkleben. Die Hydrofaser zeichnet sich vor allem durch einen vertikalen Flüssigkeitstransport und einen effektiven Wundrandschutz aus (Abb. 4). Die Vakuumtherapie kontrolliert durch ein computergesteuertes Gerät die Wundexsudation. Sie kann nicht eingesetzt werden bei fehlender Compliance und bei definierten Kontraindikationen. Bei nur geringen Exsudatmengen ist die klassische Kompresse innerhalb von 24 Stunden ausreichend. Bei geringen und eher nur mäßigen Mengen an Exsudat sind die Schaumstoffe und die Hydrofasern sehr effektiv, sowohl vom Monitoring als auch von den Grundeigenschaften.
Wundauflagen mit Superabsorbentien (Sorbion sachet) haben sich in den letzten Jahren auch in Österreich einen festen Platz im Wundmanagement erarbeitet (Abb. 5). Dieses ist auf Leistungen des Produktes zurückzuführen, die eine einfache, sehr effiziente, kostengerechte sowie wundgerechte Versorgung ermöglichen. Die primärpräventiven Leistungen mit Blick auf aktiven Wundrandschutz sowie seine Eigenschaft, auf Klebstoffe zu verzichten und daher kaum ein Potential für Allergenisierung zu bieten, stehen dabei ebenso im Vordergrund. Bis dato sind keine allergischen Reaktionen oder Unverträglichkeiten gemeldet oder publiziert worden. Das physikalische Prinzip ist dem strukturellen Konzept einer modernen Inkontinenzeinlage entlehnt. Dabei nimmt das superabsorbierende Kunststoffgranulat Flüssigkeiten auf und schliesst diese ein, ohne diese dann wieder abzugeben, auch nicht auf mechanischen Druck. Dadurch werden die bekannte Geruchsminderung und Verhinderung eines flüssigkeitsgesättigten Wundgrundes in der Wundregion erzielbar. Die Aufgaben, die an moderne Wundversorgungsmaterialien gerichtet werden, sind mehrschichtig [2, 16, 19, 30, 35, 46, 47]. Die Auswahl des richtigen Verbandes ist nicht immer einfach, da kaum Leitlinien bestehen, obgleich die juristische Gesamtsituation eher sehr komplex ist [27]. Die Entwicklung neuer Verbände, die der Vielzahl an Anforderungen zumindest phasengerecht entsprechen, sollte eine dauerhafte Herausforderung aller sein. Bei mäßigen bis großen Exsudatmengen sind hydroaktive Wundauflagen mit Superabsorbentien bei den beschriebenen Indikationen ideale Exsudatmanager. Bei sinkendem Exsudatvolumen kommt es fallweise zu Verklebungen mit dem Wundgrund, was in wenigen Fällen beim Verbandswechsel mit Schmerzen verbunden sein kann. Deshalb kann es zu empfehlen sein, in dieser Phase ein bekanntes, nicht verhaftendes primäres Verbandsmittel hinzuzufügen. Die Senkung der Exsudationsmengen kann durch zwei pathosphysiologische Vorgänge erklärt werden. Auf der einen Seite stehen die bakterielle Eradikation und eine damit verbundene Normalisierung der Permeabilität der Gefäße. Die Beurteilung der alleinigen Potenz der bakteriellen Eradikation am Wundgrund war nicht Aufgabe dieser Dokumentation und wurde hier nicht einzeln geprüft. In Kombination mit antibakteriellen Wundauflagen war jedoch ein positiver Synergismus zu beobachten. Das zweite pathosphysiologische Prinzip der Exsudation ist bei den untersuchten Entitäten die venöse
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Insuffizienz. Hier fand sich eine signifikante Reduktion in der Exsudation in sehr kurzen Zeiteinheiten. Eine mögliche Erklärung ist, dass unter der Kompressionstherapie über einer insuffizienten Perforansvene die stärkste Exsudation stattfindet. Dies führt wiederum zur lokalen Quellung des Kunststoffgranulates, welches wiederum selektiv die pathologisch veränderte Perforansvene komprimiert. Diese Hypothese sollte in einer tiefergehenden Studie mit einer aussagekräftigen Fallzahl von Patienten kontrolliert werden. Die Hypothese unterstützt die Tatsache, dass die Ulcerationen in diesem Bereich eine deutlich erhöhte Heilungstendenz hatten. Neben der Proliferation des Granulationsgewebes war auch die Epithelisierung und damit die Wundgrößenreduktion, die digital vermessen wurde, deutlich beschleunigt. Dies kann wiederum durch einen verbesserten Abfluss erklärt werden.
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Eine besondere Stärke dieser Wundauflage liegt im Wundrandschutz. Da das proteasenreiche und toxinbelastete Exsudat, welches zusätzlich eine bakterielle Belastung aufweist, physikalisch gebunden wird, kommt es auf der einen Seite nicht zu einer Wundrandmazeration und damit zu keiner Vergrößerung des Substanzdefektes der Wunde. Auf der anderen Seite wird durch die irreversible Bindung der Keime im Produkt ein Durchdringen des zumindest kontaminierten Materials verhindert und somit die horizontale wie vertikale Übertragung zwischen Patienten und Personal verhindert. Auch eine neuerliche Kontamination von außen nach innen wird auf diesem Wege verhindert. Aus streng mikrobiologischer Sicht werden durch einen solchen Ansatz des Managements von Exsudation und Keimbekämpfung Maßstäbe gesetzt, indem antiinfektive Leistungen ohne den Einsatz von Pharmakologie kausaltherapeutisch erzielbar werden. Die Vergesellschaftung von Beschleunigung der Wundheilung mit Keimzahlreduktion ist hinreichend in bekannter Literatur beschrieben. Es hat den Anschein, als reduziere sich durch die Entfernung von Exsudat vom Wundgrund die Ausbildung des Wundödems. Die Wundreinigung beschleunigt sich daher, so dass der Anstoß zur Granulation gegeben werden kann. Die Wundheilung findet ihren Beginn früher als bei Konzepten, die größere Mengen an Exsudat am Wundgrund belassen. Es scheint im Laufe der Anwendung von hydroaktiven Wundauflagen mit Superabsorbentien (Sorbion sachet) dazu zu kommen, dass der schädigende Einfluss von chronischem Exsudat reduziert wird. Die Hemmung der Proliferation, das chronische Zellödem, die Hemmung der Angiogenese scheinen zurückzugehen. Dieses bedarf einer näheren Untersuchung, um das Ausmaß dieses Effektes zu quantifizieren. In keinem Fall konnte das Aufkeimen einer Infektion beobachtet werden. Während Wunden nahezu nie als steril anzusehen sind, bildet sich an mancher Stelle aus einer Kontamination über eine Kolonisation eine Infektion. Dieses wird auch durch Eigenschaften von Keimen selbst unterstützt [28]. Der Literatur zufolge bildet darüber hinaus auch Exsudat einen Boden für Keimwachstum, so dass die Entfernung von Exsudat aus dem Wundbett sekundär einen funktionell antiinfektiven Einfluss zu haben scheint. Dieses ist in allen Fällen ein wünschenswerter Umstand, denn physikalische wie auch antibiotische keimhemmende Maßnahmen führen zu Zelltod der Keime und zum Freiwerden der Toxine, die im Wund-
geschehen oder gar in der Blutbahn unerwünscht sind [2, 4, 25, 45]. Vor dem Hintergrund der von unserer Seite abzulehnenden lokalen Antibiose, die jedoch teils empfohlen, jedoch vom Großteil abgelehnt wird [24, 31, 38, 39, 42] ist ein effektives Exsudatmanagement noch vor der Silbertherapie die wichtigste Strategie. Auch die Ausbildung des keiminduzierten Biofilms [20] konnte bis dato von keinem Verbandsstoff nachgewiesen werden.
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1. Wie lange ist die physiologische Exsudationsphase? 2. Welche Verbandsstoffe sind für die Exsudationsphase geeignet? 3. Welche Eigenschaften sollten diese Verbandsstoffe haben? 4. Welche Gefahren kennen Sie bei Durchweichen des Verbandes? 5. Welche Ursachen der Exsudation kennen Sie?
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In einer Zeit der feuchten Wundbehandlung erscheint die Thematik »Exsudatmanagement« eher historisch, doch geht es hier im Folgenden nicht um die Frage trockene versus feuchte Wundbehandlung, als vielmehr um die Unterschiede der feuchten Wunde und die damit verbundenen therapeutischen Probleme. Die exsudative Phase der Wundheilung ist die erste physiologische Reaktion einer Wunde, an die sich üblicherweise die resorptive und dann nach etwa 4 Tagen die proliferativ-regenerative Phase anschließt [1]. Genaugenommen müsste man aber sagen, dass es sich dabei um die physiologischen Heilungsabläufe einer akuten Wunde handelt, die jedoch keinesfalls als statische Prozesse angenommen werden dürfen. Jederzeit kann es auch bei einer zunächst zeit- und stadiengerechten Heilung einer »problemlosen« Wunde zu einer Stagnation im Heilungsverlauf kommen. Bleibt diese Stagnation über mehrere Wochen bestehen oder kommt es gar noch zu einer Verschlechterung der Lokalsituation, kann es so zu jedem Zeitpunkt des Wundheilungsverlaufs auch zur Chronifizierung einer Wunde kommen. Häufig zeichnen sich dann diese chronifizierten Wunden durch ein sehr ausgeprägtes Exsudationsverhalten aus, wie es bei verschiedenen Wundarten typisch ist. So liegen bei diabetischen Patienten oder auch bei Patienten mit einer venösen Insuffizienz besondere Umstände mit Mikrozirkulationsstörungen, Gerinnungsdefekten, zellulären Migrationsstörungen und auch vaskulären Permeabilitätsstörungen vor, die alle auch im Rahmen der Chronifizierung einer Wunde beschrieben wurden [6, 10, 31]. Therapeutisch von großer Bedeutung und oft auch gekennzeichnet durch große Behandlungsschwierigkeiten sind sicherlich die Wunden, bei denen die starke Exsudation nicht allein auf die posttraumatische Entzündung mit Anhäufung von Granulozyten und Makrophagen sowie die Ausschüttung einer Vielzahl von aktiven Mediatoren und der nachfolgenden Bildung des sogenannten Wundödems zurückzuführen ist, sondern bei denen die Exsudation ganz wesentlich durch eine gleichermaßen verursachte aber dann persistierende vaskuläre Permeabilitätsstörung hervorgerufen wird. Eben diese Permeabilitätsstörung ist für diabetische Patienten und auch Patienten mit einer relevanten venösen Insuffi-
zienz und einem venösen Ulcus als typisch beschrieben worden [4, 28]. So ist an Gewebeproben aus dem Ulcusgrund verschiedener ulcerativer Erkrankungen gezeigt worden, dass das kapilläre Endothel im Bereich chronischer Ulcera deutliche Unterbrechungen aufweist [4, 10]. Diese Diskontinuitäten des Endothels werden als Unterbrechung der endothelialen Schranke und Orte der Transudation von plasmatischen Bestandteilen interpretiert [4, 25, 43]. Insbesondere bei Patienten mit einem venösen Ulcus wurde auch hinreichend festgestellt, dass es durch die verstärkte Permeabilität zum Austritt von Makromolekülen wie dem Fibrinogen und Fibrin kommt, welches sich dann als Fibrinmanschette um einzelne Kapillargefäße legt und so zwar nicht wesentlich den Sauerstofftransport verhindert, wohl aber die nutritive Funktion der Gefäße im Wundbereich einschränkt, die Kapillarsprossung zu beeinflussen scheint und schrankenrelevante Funktionen wie Filtration und Absorption einschränkt. Durch den transvaskulären Austritt von großen Proteinen kommt es folgend ebenfalls vermehrt zum »Wasseraustritt«, so dass sich die Wunde dann oft extrem belegt und ausgesprochen exsudativ darstellt. Diese Makromoleküle, die durch Proteasen im Wundbereich angedaut werden, haben dann keine nennenswerte Bedeutung mehr für die Ausbildung einer komplexen Matrix, die sonst eine ganz wesentliche Voraussetzung für das Einwandern von Fibroblasten darstellt [2]. Neben den eingangs erwähnten Erkrankungen, die sich durch eine verstärkte Permeabilität auszeichnen, kann auch eine komplette Zerstörung von Endothelzellen durch mechanische Traumata (z. B. interventionelle Verfahren) oder durch Komplementaktivierung mit nachfolgender Bildung des zytolytischen Komplexes [22] über unterschiedlichste Stimuli zu einer Veränderung der Zellmorphologie führen und damit auch die Permeabilität via Interzellulärraum steigern [13, 15, 20, 23, 27, 29, 32]. Toxine und verschiedene Mediatoren wie Histamin, Serotonin, Bradykinin und auch Thrombin sind bekannt für ihre Endothel-permeabilisierende Wirkung, doch gibt es nur wenige Kenntnisse über Substanzen oder Strategien, die einem solchen permeabilisierenden Effekt entgegenwirken könnten und die klinisch auch einsetzbar wären. So sind auch die therapeutischen Ansätze wirkungslos, die bei bereits gestörter Makromolekülpermeabilität den intravaskulären onkotischen Druck steigern wollen. Sicherlich bietet hier die »feuchte Wundbehandlung« oder auch der Vakuum assistierte Wundverschluss eine ausreichende Möglichkeit einer optimierten Wundbehandlung, doch besteht eigentlich ein grundlegendes
therapeutisches Ziel in der Verminderung oder gar Vermeidung einer pathologisch gesteigerten vaskulären Permeabilität. Natürlich trifft die »gezielte Exsudatbindung« in einer chronischen Wunde einen Kern der »feuchten Wundbehandlung«, so dass eine Vielzahl unterschiedlicher Verbandsstrategien und Verbandsmaterialien auf dem Markt erhältlich sind, die ein Exsudatmanagement ermöglichen. Im Hinblick auf das Exsudatmanagement unterscheiden sich die durchaus sehr unterschiedlichen Produkte oder auch Produktkombinationen durch ihre Wasserbindungsfähigkeit und menge. Die Auswahl dieser einzelnen Produkte für den klinischen Einsatz folgt jedoch in der Regel nicht präferentiell der Wasserbindungskapazität, sondern anderen Behandlungskriterien wie Okklusion, Kompression, Infektion, Granulationszustand oder Wundrandsituation. Mit diesen verschiedensten Verbandsmaterialien kann man in der Regel auch die gesteigerte Exsudation behandeln oder gar günstig für die Wundheilung ausnutzen. Dennoch gibt es immer die Wunden, bei denen die Exsudatmenge unglaublich groß ist und deshalb zu einem Kernziel der Behandlung wird. Gelingt es dabei nicht die Wundexsudation in einer angemessenen Zeit behandlungsadäquat zu modifizieren, dann muss sicherlich von einer wesentlich gestörten Barrierefunktion der gesamten Gefäßstrombahn in einer solchen Wundzone ausgegangen werden. Damit wird hier wird die »Gefäßdurchlässigkeit« zu einem relevanten Behandlungsziel. Die Permeabilität sollte vermindert werden, um zum einen die Extravasation von Makromolekülen zu verhindern und zum anderen, um damit den permanenten Exsudatnachstrom einzudämmen. Dieser Effekt ist nicht nur für den Patienten dadurch von großer Bedeutung, dass die Verbandsfrequenz deutlich minimiert werden kann und auch der Geruch insbesondere bei den Okklusionsverbänden leichter zu ertragen ist, sondern auch hinsichtlich einer möglichen Deckung der Wunde mit Haut (Vollhaut, Spalthaut oder auch mit kultivierten Keratinozyten) im Sinne eines Wundprimings. [43, 44]. Mit der lokalen Anwendung von Faktor XIII (Fibrogammin HS, Behringwerke, Marburg) haben wir eine Möglichkeiten gefunden, die endotheliale Schranke gezielt auch dann zu stabilisieren, wenn sich der pathologische Einfluss äußerer Faktoren auf die Schranke selbst nicht mehr vermeiden lässt.
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Für die strukturellen Besonderheiten der Endothelbarriere sind die verschiedenen interendothelialen Verbindungs- und Kontaktstellen verantwortlich, die je nach Organlokalisation wiederum unterschiedlich stark ausgeprägt sind [9]. So findet man ein sehr komplexes Zell-Zell-Verbindungssystem in Arteriolen, wohingegen die Endothelzellen in postkapillären Venolen nur sehr ungeordnet miteinander verbunden sind. Gap Junctions sind hier kaum vorhanden und etwa 30 % der Verbindungen sind offen [37]. Man kann bei den Zell-Zell-Kontakten Tight Junctions (Zonula occludens), Adherens Junctions (Zonula adhaerentis), Gap Junctions (Zonula comunicans, Nexus) und Focal Adhesion Plaques ( focale Adhesionsstellen) unterscheiden [9]. Tight Junctions stellen für Makromoleküle eine undurchlässige Verbindung dar und sind der wesentliche Kontaktmechanismus zwischen Endothelzellen der Hirnkapillaren. Weiterhin sind die Adherens Junctions für den Zell-Zell-Kontakt von großer Bedeutung [23, 36]. Auch diese Verbindungsstellen sind komplexe Strukturen, die durch transmembranäre Adhesionsproteine gebildet werden, die ihrerseits mit einem ganzen Maschenwerk von zytoplasmatisch gelegenen Strukturproteinen assoziiert sind [11]. Die endothelialen Adherens Junctions werden von transmembranär liegenden VE-Cadherinen gebildet, die auf ihrer zytoplasmatischen Seite an einen Proteinkomplex aus Cateninen, Vinculin und α-Actin gebunden sind [9]. Von ihnen wird vermutet, dass sie die eigentliche Permeabilitätsbarriere in muskulären (z. B. Herz) Gefäßgebieten darstellen. Es ist gezeigt worden, dass diese Adhesionsstrukturen sehr schnell durch verschiedenste Mediatoren wie Thrombin, Bradykinin oder Histamin nach Rezeptorbindung und dadurch eingeleiteter Signaltransduktionskaskade in ihrer Funktionalität und Architektur modifiziert werden können [14]. Obwohl verschiedene Autoren die endotheliale Schrankenstörung auch auf einen veränderten vesikulären Transport zurückführen [38], hat rein rechnerisch der aktive transendotheliale Substratfluß für den schnellen Transport von Makromolekülen nur eine untergeordnete Bedeutung [23], so dass eine gesteigerte Permeabilität im Wesentlichen auf die Beeinträchtigung der endothelialen Integrität und damit auf die Vergrößerung der interzellulären Zwischenräume zurückgeführt werden kann [9, 13, 14].
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Interessanterweise gibt es verschiedene Proteine oder Peptide, die eine wichtige Rolle innerhalb der Hämostase spielen und gleichzeitig auch einen Einfluß auf die endotheliale Barrierenfunktion ausüben, indem sie permeabilisierend wirken [13, 40]. Thrombin beispielsweise initiiert nicht nur die Fibrinbildung sowie eine Thrombozytenaktivierung, sondern wirkt am Endothel als eine Art parakrines Hormon [33, 40]. Am Endothel stehen dem Thrombin zwei Rezeptoren zur Verfügung. Die Bindung an Thrombomodulin führt zu einer Aktivierung des Protein C und zu einer anschließenden Inaktivierung des Thrombins. Die Bindung an den eigentlichen Thrombinrezeptor führt dagegen sowohl zur Bildung und Freisetzung von vasoaktiven Substanzen wie dem Prostazyklin, dem Endothelin (ET-1) und dem Stickstoffmonoxid (NO), als auch zur Induktion eines »postreceptor signaling pathways« [13, 33]. Mit der Bindung an den Thrombinrezeptor kommt es nach Komplexierung mit einem G-Protein zur Aktivierung der Phospholipase C (PLCβ), die ihrerseits zur Bildung von Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerol führt. IP3 verursacht anschließend einen Anstieg der zytoplasmatischen Ca2+-Konzentration durch Entspeicherung des endoplasmatischen Retikulums (ER) [39]. Das freigesetzte Ca2+ führt dann nach Bindung an Calmodulin (CaM) zu einer Aktivierung der Myosin-Leichtkettenkinase (MLKK), in deren Folge es zur Phosphorylierung der Myosin-Leichtketten und damit zur Aktivierung des kontraktilen Apparates der Endothelzellen kommt [12, 13]. Die Aktivierung des kontraktilen Apparates verursacht eine aktive Kontraktion, in deren Folge sich die Interzellulärräume vergrößern und damit die Permeabilität des Endothels gesteigert wird [23]. Zusätzlich zu dieser kontraktionsbedingten, aktiven Veränderung der Zellform sind passive Vorgänge mit Zerfall der Zell-ZellArchitektur ein weiterer Mechanismus, der zu einem Anstieg der Permeabilität führen kann [23]. Durch den zytoplasmatischen Ca2+-Anstieg kommt es dabei zur Aktivierung der Proteinkinase C (PKC), die unter anderem eine Phosphorylierung von Vinkulin bewirken kann, einem 130 kDa-Vernetzungsprotein, das auf zytoplasmatischer Seite die strukturelle Stabilität der Cadherine beeinflusst [17, 18, 23, 29]. Nach Phosphorylierung von Proteinen der Zelladhesionsstrukturen zerfällt die reißverschlussartige Vernetzung der transmembranären Cadherine, so dass der Zell-Zell-Kontakt im Bereich der Adherens Junctions wesentlich an struktureller Stabilität einbüßt [29].
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Faktor XIII (F XIII) ist eine Transglutaminase, die im Plasma als inaktives Zymogen zirkuliert. Im Plasma liegt der F XIII als tetramerer Komplex vor, der aus jeweils zwei A- und zwei B-Ketten besteht (A2B2). Die intrazelluläre Homodimer-Form kommt in Monozyten, Megakaryozyten (Knochenmark), Thrombozyten (αGranula), Alveolar-, Peritoneal- und Tumor-assoziierten Makrophagen, sowie in Makrophagen aus dem Uterus und der Prostata vor [25]. Trotz des streng unterschiedlichen Vorkommens der tetrameren und homodimeren Form besteht eine absolute Homologie der A-Ketten des extra- und intrazellulären F XIII. Ausschließlich die A-Kette enthält das aktive Zentrum (Cys314), das Aktivierungspeptid, die Thrombinbindungsstelle (Arg37-Gly38) und die Calciumbindungsstelle. Das Molekulargewicht des plasmatischen F XIII liegt bei etwa 320.000 d, die Plasmakonzentration wird bei einem normalen Erwachsenen mit 20–30 µg/ml angegeben. Das Molekulargewicht einer A-Kette liegt bei etwa 72.000 d, das einer B-Kette bei etwa 88.000 d. F XIII gehört zur Gruppe Calcium-abhängiger Enzyme und die spezifische Funktion des F XIII besteht nach seiner Aktivierung (F XIIIa) in der Bildung von kovalenten Isopeptidbindungen zwischen einer γ-Carbonylgruppe von peptidgebundenem Glutamin und der ε-Aminogruppe von Lysin. Die Aktivierung des Zymogens (F XIII → F XIIIa), im Wesentlichen durch Thrombin in Anwesenheit von Calcium (nicht-gebundenes Fibrin ist ein Aktivierungs-Akzellerator), ist ein mehrstufiger Prozess, der letztendlich zur Präsentation des aktiven Zentrums führt [21]. Zusätzlich zu der funktionellen Spezifität des aktivierten F XIII (F XIIIa) zeichnet sich diese Transglutaminase auch durch ein hohes Maß an Substratspezifität aus, obwohl verschiedenste Proteine (Fibrin, Fibrinogen, α2-Antiplasmin, Fibronektin, vWF, Aktin, Myosin, Thrombospondin, Kollagen und sogar Vinkulin) als Substrat bei einer Vernetzungsreaktion beteiligt sein können [8, 25]. Die am besten charakterisierte und klinisch ebenfalls bekannteste Vernetzungsreaktion betrifft die Bildung von kovalent verbundenen Fibrinpolymeren, die für die Stabilität eines Thrombus bei der Blutgerinnung notwendig ist [25, 26]. Ebenfalls kann durch eine Transglutaminasereaktion Fibrin an α2Antiplasmin gebunden werden. Damit hat der F XIII nicht nur eine wesentliche Rolle bei der Blutgerinnung, sondern auch innerhalb der Fibrinolyse, da er durch seine Vernetzung unmittelbar regulativ in die Balance zwischen Bildung und Lyse eines Thrombus eingreift [35, 42].
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Allen bekannten Proteinen, die dem aktivierten F XIII (F XIIIa) als Substrat dienen, ist gemeinsam, dass sie relativ groß sind, dass sie im Wesentlichen Adhäsivproteine sind, dass sie im Plasma oder in blutnahen Zellen (Thrombozyten) vorkommen, und dass sie alle an der Bildung von makromolekularen Komplexen an zellulären oder subendothelialen Oberflächen beteiligt sind [25]. Die funktionelle Zusammengehörigkeit des F XIII mit diesen Proteinen legt die Vermutung nahe, dass er eine wesentliche Rolle bei der Gewebereparatur und Wundheilung [3, 5, 34], sowie möglicherweise auch bei Mechanismen der Atherosklerose und dem Tumorwachstum spielt [19].
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Im Rahmen der chronischen Wundheilungsstörungen sind es besonders Patienten mit diabetischen oder chronisch-venösen Ulcera der unteren Extremität, die sich häufig mit einer nur schwer behandelbaren Wundexsudation vorstellen. Trotz der unterschiedlichen Pathogenese beider Erkrankungen haben beide Ulcusformen durch die erhöhte Gefäßwandpermeabilität eine wesentliche Gemeinsamkeit [30]. Bei Diabetikern wird unter anderem die Bildung und Endothelbindung von AGEs (Advanced Glycosylation Endproducts) als Ursache der Barrierestörung angenommen [6]. Im Falle des chronisch-venösen Ulcus
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wird die Schrankenstörung ganz entscheidend auch durch die peripher-venöse Hypervolämie und Hypertonie verursacht [41]. Bei beiden Ulcusformen hat man die gestörte Endothelbarriere mit Hilfe der FluoreszenzVideomikroskopie bereits darstellen können [4, 24]. Basierend auf der Annahme, daß bei einem hohen Konzentrationsgradienten ein Teil eines lokal in die Wunde applizierten Proteins in das luminale Kompartment resorbiert wird und dort einen Einfluss auf die Barriere nehmen kann, entwickelten wir die Hypothese, dass nach lokaler Applikation der Faktor XIII durch einen bislang unbekannten Mechanismus zu einer Stabilisierung der primär bei dieser Erkrankung gestörten Endothelbarriere beiträgt. Obwohl zwischen dem Faktor XIII und der endothelialen Oberfläche bislang keine direkte Interaktion bekannt war, wurde diese Hypothese zusätzlich durch die Ergebnisse einiger anderer Gruppen unterstützt [44]. So konnten Hirahara et al. in einer tierexperimentellen Arbeit zeigen, dass Faktor XIII die reaktiv gesteigerte Permeabilität von Meerschweinchenhaut nach Applikation eines antiendothelialen Antiserums fast vollständig verhinderte [16]. Zur topischen Applikation werden üblicherweise 250 E Faktor XIII in 4 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst und anschließend mit einer Spritze mit sehr dünner Kanüle oder mit einem Vernebelungsaufsatz auf die möglichst horizontale Wundfläche gebracht. Die Lösung verbleibt anschließend für 10 bis 15 Minuten auf der Wunde, bis anschließend ein Verband mit einer trockenen Mullkompresse, selber bedeckt von ausreichend Fettgaze, angelegt wird. Danach wird die Extremität je nach Grundleiden mit oder ohne Kompression gewickelt. Sollte die Wundfläche deutlich größer sein als eine Handfläche, verwenden wir in der Regel 2 x 250 E für den Verband. Verbleibt bei geringerer Größe der Fläche noch gelöster Faktor XIII in der Spritze, obwohl die Wundfläche komplett benetzt ist, dann wird die Mullkompresse unter der Fettgaze mit der verbliebenen Lösung getränkt. Wir applizieren ab der ersten Behandlung 250 E/Tag, es sei denn die Wundfläche ist entsprechend groß (s. o.). In der zweiten Woche kommt es zu einer Dosisreduktion auf 1 x 250 E / jeden 2. Tag und 1 x 250 E / jeden 3. Tag ab der 3. Woche für maximal 6 Wochen Gesamttherapiezeit. Bei den Patienten, die auch nach Dosisreduktion eine weiterhin gute Wundheilungstendenz gezeigt haben, konnten wir im allgemeinen auch bessere Dauerergebnisse erzielen, als bei den Patienten, bei denen während der Reduktion erneut eine Verschlechterung mit ebenfalls zunehmender Exsudation zu beobach-
ten war. Zeigt sich innerhalb einer Behandlungsdauer von 3 Wochen keine Verbesserung der Wundsituation, dann wird diese Behandlung ausgesetzt. Während der Lokalbehandlung mit F XIII wird bis auf den Verband selbst auf jede weitere Lokalmaßnahme verzichtet. Sowohl eine relevante lokale Infektion, als auch eine systemische Infektion stellt bisher noch eine unklare Indikationssituation dar. Das Vorhandensein von Nekrosen im Wundbereich stellt nach unserem aktuellen Kenntnisstand sicher ein Ausschlusskriterium dieser Behandlung dar. Über einen Anwendungszeitraum von mehreren Jahren konnten wir feststellen, dass die Lokalapplikation von Faktor XIII in den meisten Fällen die Granulation deutlich verbessern konnte [41]. Bei fast allen behandelten Patienten fanden wir weitgehend unabhängig vom Effekt auf die Granulation zusätzlich eine Reduktion der Wundexsudation innerhalb von wenigen Tagen [41, 43]. Bei keinem der behandelten Patienten beobachteten wir irgendeine Nebenwirkung bei der topischen Anwendung. Ausgezeichnete Erfahrungen konnten wir bei der Lokalanwendung bei diabetischen Patienten machen, bei denen wir selbst stark sekretierende Weichteildefekte nach Knochen- oder Gelenkresektion zur raschen Abheilung bringen konnten. Speziell bei den Patienten mit einem Ulcus cruris venosum auf der Basis eines postthrombotischen Syndroms, die initial wegen eines schweren lokalen Infektes oder wegen zunehmender Schmerzintensität und Verschlechterung der Lokalsituation (trotz verschiedener vorangegangener Behandlungen und trotz Einhalten der physikalischen Basismaßnahmen) stationär aufgenommen wurden, konnten wir nach durchschnittlich 3,6 Wochen der Lokaltherapie eine so deutliche Verbesserung der Lokalsituation feststellen, dass die weitere ambulante Behandlung möglich wurde. Bei einer kleinen Gruppe von 11 Patienten (innerhalb der Ulcus cruris venosum Gruppe), die zusätzlich mit einer Hautdeckung behandelt wurden, konnten wir durch Anwendung von F XIII als Wundpriming, intra- und postoperativ sowohl die Rate an »schwimmenden« Hauttransplantaten trotz primär stärkster Sekretion drastisch minimieren, als auch ein gutes Wundheilungsergebnis ohne weitere Lokalmaßnahmen erreichen. In der Konsequenz für die klinische Anwendung bedeutet dieses Ergebnis, dass mit dem aktivierten F XIII möglicherweise ein körpereigenes Protein zur Verfügung steht, das in Situationen einer pathologisch gesteigerten Permeabilität der Gefäße, wie beim Diabetes mellitus oder bei chronisch venösen Ulcera, einen neuen thera-
peutischen Ansatz zur Stabilisierung der Endothelbarriere bieten könnte.
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1. Welche pathophysiologische Gemeinsamkeit besteht zwischen einer Wunde bei einem längerfristig bestehenden Diabetes mellitus und einer Ulcuswunde bei einer chronisch venösen Insuffizienz? 2. Durch welche Strukturen wird die endotheliale Barriere gebildet? 3. Welche Umstände führen zu einer Einschränkung der Barriereleistung? 4. Was ist der Faktor XIII? 5. Welche Wirkung hat Faktor XIII am Endothel?
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Problemwunden stellen nach wie vor eine klinische Herausforderung dar. Durch die topische Unterdruckbehandlung der Wunde können bedeutende Erfolge insbesondere in der Behandlung von Problemwunden erzielt werden. Die Grundlage eines korrekten und radikalen chirurgischen Debridementes gilt nach wie vor als unabdingbare Voraussetzung für eine erfolgreiche topische Unterdruckbehandlung. Die Vakuumtherapie beruht auf der Anwendung eines definierten, kontrollierten Unterdruckes über einem Polyurethan- oder Polyvinylschwamm auf einer Wundoberfläche. Das Wundexsudat wird über ein Drainagesystem abgesaugt, dadurch verbessert sich die Mikrozirkulation im Wundbereich und die bakterielle Clearance, ferner kommt es zu einer Stimulation von Zellwachstum. Auch als ergänzendes Therapieverfahren hat sich die Vakuumtherapie klinisch etabliert. Eine weitergehende klinische und experimentell-wissenschaftliche Untersuchung der Vakuumtherapie wäre wünschenswert, um die Wirkmechanismen der Therapie aufzuklären und die Therapiesicherheit zu verbessern.
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Die Vakuumtherapie (vacuum-assisted-closure, V.A.C.®, Vakuumversiegelung) ist ein nicht-invasives Therapieverfahren, welches die Wundheilung fördert. Es wurde erstmals von Morykwas und Agenta 1997 beschrieben [1, 2] und hat sich in der klinischen Routine sowohl für die Behandlung akuter als auch chronischer und schlecht-heilender Wunden etabliert.
Die Vakuumtherapie beruht auf der Anwendung eines offenporigen Polyvinyl- oder Polyurethanschwammes auf der Wundfläche. Auf den Schwamm wird ein Drainagesystem angelegt, anschließend werden Schwamm und Schlauchsystem mit Klebefolien abgedichtet. Über eine Vakuumpumpe wird ein kontrollierter, kontinuierlicher oder intermittierender Unterdruck appliziert, der bis maximal 200 mmHg einstellbar ist. Das Wundexsudat wird kontrolliert abgesaugt und in ein geschlossenes Auffangsystem abgeleitet. Ferner entsteht ein gleichmäßiger Kontakt der Wundoberfläche mit dem Schwamm. Die Vakuumtherapie führt nicht nur zu einer Entfernung von überschüssigem Wundsekret und somit zu einer Abnahme des interstitiellen Ödems, sondern auch zu einer Verbesserung der Mikrozirkulation und damit der Oxygenierung im Wundgebiet [2, 3]. In experimentellen Studien konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Vakuumtherapie einen positiven Effekt auf die lokale Durchblutungssituation hat, die bakterielle Kolonisation vermindert und zu einer Steigerung der Granulationsgewebsbildung führt. Durch das »Absaugen« des Wundexsudats kommt es ferner zu einer Reduktion der Menge an Zelldetritus und osmotisch aktiven Mediatoren. Diese inhibieren in chronischen Wunden die Fibroblasten- und Endothelzellproliferation [4, 5]. Mechanischer Stress bewirkt in der Zelle ferner eine gesteigerte Protein- und Matrixmolekülsynthese, die sowohl das Zellwachstum als auch die Neoangiogenese fördern [6–8]. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Induktion der Granulationsgewebsbildung durch den Einsatz eines grobporigen Schwammes aus Polyurethan deutlich stärker ausgeprägt ist als bei der Verwendung eines feinporigen Polyvinylalkoholschwammes [9]. Aufgrund der klinischen Beobachtungen einer rapiden Veränderung der Wundgrundbeschaffenheit
chronischer Problemwunden innerhalb weniger Tage stellt sich sowohl die Frage nach der optimalen Applikation der Vakuumtherapie als auch nach den zugrunde liegenden Wirkmechanismen. Die durch die Vakuumtherapie induzierten Veränderungen in der Wundheilung sind Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. *OEJLBUJPOFOVOEHSVOEMFHFOEFUIFSBQFVUJTDIF ,PO[FQUFEFS7BLVVNUIFSBQJF
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In Europa wurde das Verfahren der Vakuumtherapie ursprünglich für die Akutbehandlung traumatischer Weichteildefekte zur Wundkonditionierung eingesetzt. Eine der Hauptindikationen war die Stabilisierung traumatisierten Gewebes, um den Zeitpunkt des definitiven Wundverschlusses nach Demarkation der geschädigten Areale zu optimieren. Dabei wurden zunächst herkömmliche Sogdrainagesysteme (z. B. Redondrainagen) anstelle einer Vakuumpumpe verwendet. In diesen Fällen besitzt die Vakuumtherapie nach wie vor ihre Berechtigung. Das Indikationspektrum hat sich jedoch innerhalb der letzten Jahre stark ausgeweitet, die Vakuumtherapie hat sich zu einem festen Bestandteil der chirurgischen Therapie von akuten und chronischen Wunden entwickelt. Eine Indikation zur Vakuumtherapie besteht prinzipiell bei allen Wunden, die nicht primär oder noch nicht sekundär verschlossen werden können und bei denen aufgrund der Wundlokalisation eine Vakuumtherapie angelegt werden kann (Tabelle 1). Am häufigsten wird die Vakuumtherapie bei so genannten »Problemwunden« eingesetzt. Diese umfassen ein weites Spektrum schlecht heilender, schwer beherrschbarer Wunden ungünstiger Lokalisation mit z. T. zusätzlich ungünstigen Begleitumständen (z. B. arterielle Verschlusskrankheit). Als Beispiel gilt das diabetische Fußsyndrom. Die Genese ist in der Regel multifaktoriell und resultiert meist in einer Problemwunde. Zum Beispiel können durch eine begleitende periphere Neuropathie Verletzungen an besonders druckexponierten Arealen auftreten, die vom Patienten nicht bemerkt werden. Im Verlauf kann es u. a. zu einer bakteriellen Superinfektion mit phlegmonöser Ausdehnung kommen, die unter Umständen eine vitale Gefährdung für den Patienten bedeutet. Eine gleichzeitig vorliegende periphere arterielle Verschlusskrankheit kann zu Nekrosen führen, die letztlich in der Amputation der betroffenen Extremität resultiert. Auch die Ausdehnung oder Lokalisation einer chronischen Wunde kann diese zur Problemwunde werden lassen (z. B. freiliegende vitale Strukturen).
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Weiterhin hat sich die Vakuumtherapie in der Behandlung des diabetischen Fußsyndroms klinisch etabliert [10]. Patienten mit postoperativen Defekten und Patienten mit einem Malum perforans profitieren in dieser Patientengruppe am meisten von der Vakuumtherapie [11]. Der Erfolg wird in diesen Fällen der Überführung der chronischen in eine akute Wunde zugeschrieben. Ein klinisches Beispiel für eine Wunde im Rahmen eines diabetischen Fusssyndroms zeigt Abb. 1. Bei begleitender Osteomyelitis ist zunächst ein radikales knöchernes Debridement notwendig (Abb. 2), nachfolgend wird ein Vakuumverband angelegt (Abb. 3). Nach zweiwöchiger Vakuumtherapie zeigt sich bereits ein sauberer Wundgrund mit der Ausbildung von Granulationsgewebe (Abb. 4), so dass der Weichteildefekt nun nach ausreic hender Konditionierung des Wundgrundes mittels mikrochirurgischem Gewebetransfer gedeckt werden kann. Ein weiteres Beispiel für den Einsatz der Vakuumtherapie im Rahmen einer chronischen Osteomyelitis zeigt Abb. 5, bei diesem Patienten besteht seit ei-
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nigen Jahren eine chronische Osteomyelitis der Tibia. Nach radikalem knöchernen Debridement wurde zunächst ein Vakuumverband angelegt; der Weichteildefekt konnte anschließend mittels freier Rectus-abdominis-Lappenplastik gedeckt werden. Nicht nur klinisch sondern auch kernspintomographisch zeigte
sich die Osteomyelitis mehrere Monate postoperativ ausgeheilt (Abb. 5). Insbesondere in der Plastischen Chirurgie und in der Traumatologie haben sich innerhalb der letzten Jahre eine Vielzahl von neuen Indikationen ergeben [12, 13]. Stark traumatisierte, verschmutzte Wunden
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erfordern ein abgestuftes Vorgehen, da direkt posttraumatisch das Ausmaß der Gewebeschädigung häufig noch nicht erkennbar ist. Eine temporäre Weichteildeckung durch einen Vakuumverband bis zur endgültigen Defektdeckung führt neben einer Säuberung der Wunde zur Induktion von Granulationsgewebe, verbessert die lokale Durchblutung im Wundgebiet und verhindert in den meisten Fällen eine bakterielle Superinfektion. Auch nach penetrierenden Verletzungen (z. B. Schuss- oder Stichverletzungen) ist nach Ausschluss der Verletzung von Kavitäten (Thorax, intraabdominelle Organe) ein ähnliches Vorgehen möglich. Ferner kann im Rahmen von Decollementverletzungen nach chirurgischem Debridement und der eventuellen Hämatomausräumung eine Vakuumtherapie durchgeführt werden. Der Einsatz der Vakuumtherapie nach durchgeführter Fasziotomie im Rahmen eines Kompartmentsyndroms gilt ebenfalls als klinisch etabliert. Nach Stabilisierung der lokalen Verhältnisse kann dann im Verlauf z. B. eine Sekundärnaht erfolgen. Auch in der Behandlung offener Frakturen hat die Vakuumtherapie einen hohen klinischen Stellenwert. Neben einer temporären Defektdeckung des Weichteildefektes und einer Wundgrundkonditionierung zur späteren plastisch-chirurgischen Defektdeckung konnte gezeigt werden, dass die Vakuumtherapie in diesen Fällen zu einer Reduktion der Infektrate und Pseudarthrosenbildung führt [14]. Ein häufiges klinisches Problem stellt ferner die Ausbildung einer postoperativen Lymphfistel dar. Das Exsudatmanagement gestaltet sich als schwierig, die Behandlungsdauer ist durch die verzögerte Wundheilung deutlich verlängert. Mit der Vakuumversiegelung kann nicht nur das Exsudatmanagement deutlich verbessert werden. Es kommt zu einer deutlichen Beschleunigung der Abheilung der Lymphfisteln unter Vakuumtherapie [15]. Ein nach einer Spalthauttransplantation angelegter Vakuumverband führt zu einer optimalen Fixierung der transplantierten Haut an der Wundfläche [16] und so zu einer Verbesserung der Einheilungsrate von Spalthauttransplantaten. Eine weitere typische Indikation ist das zweizeitige Vorgehen bei einer Tumorresektion. Hier wird zunächst im ersten Schritt nach der Entfernung des Tumors ein Vakuumverband angelegt. Nach Erhalt des endgültigen histopathologischen Befundes erfolgt dann in einer zweiten Operation die Defektdeckung (z. B. Lappenplastik). Die Zeit bis zum Erhalt des histologischen Ergebnisses kann somit für die Vorbereitung des Wundgrundes optimal genutzt werden. Mittlerweile kann die Vakuumtherapie auch zur Generierung völlig neuartiger Gewebekonstrukte
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(Präkonditionierung, Präfabrikation, sog. Delay-Proceduren) eingesetzt werden. Dies eröffnet neue Möglichkeiten der funktionellen Rekonstruktion in der Therapie von Tumordefekten oder nach Traumata [17, 18]. Ein weiteres klinisches Beispiel zeigt Abb. 6. Hier
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wurde bei bestehender chronischer Wunde im Bereich der Achillessehne zunächst eine Vakuumtherapie der Wunde durchgeführt. Parallel erfolgte die Präkonditionierung einer Suralislappenplastik. Nach ausreichender Wundgrundkonditionierung konnte dann die plastisch-chirurgische Defektdeckung mittels präkonditionierter Suralislappenplastik erfolgen, der Hebedefekt wurde mittels Spalthauttransplantation gedeckt, auch hier kam zur besseren Fixierung der Spalthaut (s. o.) ein Vakuumverband zum Einsatz (Abb. 7). Das frühe postoperative Ergebnis zeigt Abb. 8, der Vakuumverband im Bereich des Spalthauttransplantates wurde nach 5 Tagen entfernt.
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Trotz der mittlerweile gut untersuchten positiven Eigenschaften des Verfahrens muss darauf hingewiesen werden, dass eine unkritische Verwendung des Verfahrens ohne eine korrekte Wundbeurteilung Gefahren mit sich bringt. Bei Beachtung der bestehenden Kontraindikationen (Tabelle 2) handelt es sich bei der Vakuumtherapie um ein sicheres Verfahren in der Wundbehandlung. Bestehende Nekrosen bei ischämisch bedingten Ulzerationen stellen eine Kontraindikation für die Vakuumtherapie dar. Hier muss zunächst eine Revaskularisation erfolgen (interventionell radiologisch (PTA) oder gefässchirurgisch). Nachfolgend kann dann nach chirurgischem Debridement gegebenenfalls ein Vakuumverband angelegt werden. Bei eröffnetem Markraum des Knochens kann die Anlage eines Vakuumverbandes zu schweren Nachblutungen führen, so dass in diesen Fällen zumindest sorgfältigste Blutstillung eine unabdingbare Vorraussetzung für die Anlage eines Vakuumverbandes ist. Das Vorliegen einer malignen Tumorerkrankung stellt ebenfalls eine Kontraindikation dar, wie bereits 5BCFMMF %FS[FJUJHF,POUSBJOEJLBUJPOFOEFS7BLVVNUIFSBQJF 7"$
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oben beschrieben kann jedoch nach erfolgter Tumorresektion die Vakuumbehandlung zur temporären Defektdeckung genutzt werden. Exponiertes Hirngewebe sowie Wundgebiete mit freiliegenden Blutgefässen und/oder Organen stellen ebenfalls eine Kontraindikation für die Vakuumtherapie dar. Im Rahmen des temporären Bauchdeckenverschlusses bei abdomen apertum ist die Vakuumtherapie nach derzeitiger Studienlage kontraindiziert, wenn gleichzeitig enterale Fisteln oder Darmverletzungen vorliegen.
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1. Was sind die Anforderungen an präfabrizierte Lappenplastiken zur Tumorrekonstruktion bei Kopf-Hals-Tumoren? 2. Welche Stütz- und Trägerelemente werden in die präfabrizierten Lappenplastiken bevorzugt integriert? 3. Welche Vorteile bietet der Einsatz der Vakuumtherapie in der Präfabrikation von Lappenplastiken?
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Die Wundbehandlung mittels Vakuum-Therapie ist fester Bestandteil heutiger Wundbehandlungskonzepte. Bei entsprechender Indikationsstellung besteht aus grundsätzlichen medizinischen Gründen kein Unterschied, ob die Vakuum-Therapie unter ambulanten oder stationären Bedingungen erfolgt. Einschränkungen im Bereich des ambulanten Einsatzes bestehen in einem ungeeigneten sozialen Umfeld, bei nicht geschultem ambulant tätigem Arzt, ungeschultem ambulanten Pflegepersonal und bei fehlender Akzeptanz durch Patientenangehörige. Neben den medizinisch kurativen Indikationsstellungen sind im Homecare-Bereich auch palliative Indikationen gegeben. Die hohe Patientenakzeptanz wird durch eine Untersuchung mit hohem Evidenzgrad bestätigt.
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Nach verschiedenen Vorläuferdrainagetechniken wurde in Deutschland vom Unfallchirurgen W. Fleischmann die Form der Vaccusealtechnik mit einem Polyvinylalkoholschwamm und Redondrainage, später in Form der V.A.C.-Therapie mit elektronisch kontrollierter und regelbarer Sogstärke durch den plastischen Chirurgen L. Argenta in den USA unter Verwendung eines Polyurethanschaums entwickelt. Dort erfolgte die Patentierung [1, 7, 8]. Die Methode hat sich in den letzten 15 Jahren weit verbreitet. Nachdem sie sich als Bestandteil des Repertoires in allen operativen Disziplinen etablierte, wird sie jetzt auch von primär nicht operativen Fachrichtungen, wie der Diabetologie zur Wundbehandlung eingesetzt [2]. Durch die Entwicklung einer tragbaren elektronisch gesteuerten Vakuumquelle mit Akkubetrieb und gebrauchsfertigen Komponenten – Schwämme, Folie, Drainage mit Konnektor – sog. TRAC-pad – (Fa. KCI, San Antonio, Texas, USA) ist auch der ambulante Einsatz der Methode möglich geworden. Bei leckagebedingtem Sogstärkenverlust regelt die Therapieeinheit 5BCFMMF
Die Vakuumversiegelung von Wunden (Synonyma: Vakuumtherapie, Vacuum assisted closure, Vacuum dressing, topical negative pressure therapy, sealed surface woundsuction, Vacuum sealing therapy, subathmospheric pessure, foam suction dressing und V.A.C.Therapy, Kurzform »V.A.C.«) ist eine klinisch bewährte Methode zur Behandlung von Wunden und zur temporären Weichteildefektdeckung. Ein in die Wunde eingebrachter Schwamm wird mit einer Folie verschlossen, das Wundexsudat über Drainage und einen Exsudatauffangbehälter mittels einer Vakuumquelle und definierter Sogstärke abgesaugt.
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automatisch nach, misst permanent den Füllungszustand des integrierten Exsudatauffangbehälters und gibt akustische und optische Alarmsignale für jede Störungsart ab sowie dem Display Hinweise zur Störungsbehebung. Die Sogmodalitäten (intermittierend/kontinuierlich) können mit frei wählbaren Zeiteinheiten programmiert werden, ebenso die Intensität des Sogstärkeanstiegs. Schon in der Mitte der 90er Jahre wurde die Methode in den USA auch im home care Bereich breit eingeführt [17]. Als wesentlicher Vorteil wurde erkannt, dass Patienten unter den Bedingungen einer sicheren Wundversorgung eher aus stationärer Behandlung entlassen und schneller mobilisiert werden können und die Arbeitsfähigkeit eher eintreten kann.
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Ambulant kommt »die V.A.C.« entweder nach Überleitung aus stationärem Krankenhausaufenthalt zum Einsatz, wenn sie schon während des stationären Aufenthaltes genutzt wurde. Oder sie wird primär ambulant unter operativen Bedingungen in einer Tagesklinik (ambulantes Operationszentrum) angelegt, oder unter nicht operativen Bedingungen in der Arztpraxis oder Zuhause. Die medizinische Indikationsstellung unterliegt ambulant den gleichen Kriterien wie bei Patienten im Krankenhaus. Die Vakuumtherapie wird dann als Bestandteil eines medizinisch kurativen Therapiekonzeptes eingesetzt. Oft dient Sie der Überbrückung des Zeitraums bis zu einer definitiven operativen Defektdeckung. Dabei werden die erwünschten positiven Wirkungen des Verfahrens auf die Wundheilung ausgenutzt.
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Die therapeutisch genutzten Wirkprinzipien sind: eine fortlaufend feuchte Wundbehandlung, ohne Stauungsnässe durch kontinuierlichen Exsudattransport, d. h. eine optimale Exsudatsteuerung besonders bei stark exsudierenden Wunden, sowie eine fortgesetzte Wundsäuberung. Ödemreduktion, Verbesserung der lokalen Perfusionsverhältnisse und Neoangiogenese, Granulationsförderung und -steigerung, Verminderung der bakteriellen Besiedelung und die sogbedingte Wundverkleinerung sind weitere als wesentlich anerkannte und wissenschaftlich belegte Effekte. Der Schutz der Wunde vor externer Kontamination und die Wundruhe bei exponierter Wundposition, z. B. an der Ferse, über bewegten Körperstellen wie z. B. an Gelenken und zur Spalthautfixierung werden als weitere Vorteile genannt [4, 5, 14, 18, 21, 23, 24].
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Die Methode erfasst mittlerweile alle Wundversorgungsbereiche – operative und nicht-operative. Es sind v. a. Problemwunden jeder Genese, die die Indikationsgruppe bilden: akute Wunden, besonders wenn sie bakteriell kontaminiert oder sonstwie verschmutzt sind und eine ausreichende Dekontamination durch ein chirurgisches Debridement nicht erreicht werden kann. Dies gilt besonders auch für postoperative Wundheilungsstörungen, Sinus pilonidalis, Handphlegmonen u. ä. In diesen Fällen besteht die Indikation in der Möglichkeit einer sicheren Infektionskontrolle [7, 8,]. Besonders bei Quetschverletzungen der Akren, oder bei akralen Weichteildefekten ist die Methode geeignet, kritisch durchblutetes Gewebe sich kontrolliert erholen zu lassen (damage-control), belastbares Granulationsgewebe zu züchten und damit anderenfalls weiterreichende Amputationen zu vermeiden [9]. Eine spezielle Indikation stellt die kontrollierte Granulationsgewebeformierung dar, wie sie mit dem Begriff »guided (granulation) tissue expansion« (Artikel in Vorbereitung) charakterisiert wird. Damit ist sowohl eine gerichtete und auch die sich über das Niveau der Wundumgebung erhebende Bildung von biologisch hochwertigem Granulationsgewebe gemeint. Die Bildung des gegenüber anderweitig gewonnenem signifikant stärker kapillarisierten Granulationsgewe-
bes ist abhängig von Schwamm, Sogstärke und Saugmodus [1, 14, 23]. Während die historisch praktizierte Vaccusealtechnik mit Redondrainagen als Sogquelle überwiegend zur Exsudatableitung diente, wird die neuere V.A.C.-Therapie zur gezielten Granulationsgewebebildung eingesetzt. So kann dieser Effekt über exponierten Knochenarealen ausgenutzt werden (Abb. 1). Die ambulante Behandlung von Verbrennungen und Verbrühungen wird suffizient ermöglicht: die Ödemverringerung reduziert auch nach erfolgtem Debridement das Nachverbrennungstrauma bei gleichzeitiger Okklusion und Wahrung der Sterilität [13]. Eine ambulante Behandlung mit mobilisierten Patienten ist durch diese Methode besonders auch bei Kindern ermöglicht [4, 20 ] (Abb. 2). Chronische Wunden stellen mittlerweile die Hauptindikation für die ambulante Behandlung mittels Vakuumtherapie dar. Dazu gehören Ulcera arterieller, venöser, lymphatischer und gemischter Genese sowie Dekubital- und andere Druckulcera, wie das Mal perforans, Wunden unterschiedlichster Ätiologie und Genese, wie sie für das diabetische Fußsyndrom charakteristisch sind [2]. Lymphfisteln, die nach Radiatio, Interventionen oder Operationen resultieren können, sezernieren häufig massive Flüssigkeitsmengen. Sie können unter Vakuumtherapie ohne weitere Maßnahmen abheilen [5, 24]. Sowohl bei chronischen als auch akuten Wunden heilen Hauttransplantate unter Vakuumtherapie signifikant besser ein [5, 24]. Diese in mehreren randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesenen Effekte lassen sich gerade auch ambulant gut nutzen (Abb. 3) (Tabelle 2). 5BCFMMF
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Ausschließlich pflegerische Gründe für die Patientenversorgung mit einer »V.A.C.« werden in einer Vereinfachung der häuslichen Krankenpflege, hier durch Verbesserung des Wundexsudatmanagements, zeitlich programmierbare, seltenere Verbandwechsel und Schmerzreduktion gesehen. So kann sich die Verbandwechselfrequenz auf 2-tägige Rhythmen, in seltenen ausgewählten Fällen auf 1 x pro Woche reduzieren. Der manchmal unerträglichen Geruchsbildung, die bei einigen Problemwunden entstehen kann und der daraus entstehenden sozialen Isolation der Patienten, kann mit der »V.A.C.« wirksam begegnet werden. Zum Teil wird dadurch überhaupt erstmals eine Behandlung in deren häuslichen Umfeld ermöglicht. Selbst bei verjauchenden Wunden bei nicht mehr heilbaren Krankheiten wird es möglich, eine palliative Behandlung auch außerhalb der stationären Unterbringung zu führen. Krankenhauseinweisungen, die auf Grund der nicht zu bewältigenden Exsudatmengen erfolgen, können verhindert werden. Dieser Aspekt der Vakuumtherapie ist neben dem medizinisch kurativen Einsatz durchaus bedeutungsvoll. Weitere Gründe für die Vakuumtherapie sind hygienischer Natur, wie der Schutz der Wunde vor externer Kontamination unter häuslichen Bedingungen, der Schutz der Pflegenden durch Verringerung der Kontagiosität, bzw. Vermeidung der Kontamination häuslicher Umgebung (Wetzel-Roth W (2006) V.A.C.-Therapie als Hygienemaßnahme. Zentralbl Chir 131: 180–81). Die verbesserte Mobilität der Patienten ist als weiterer wesentlicher Effekt anzusehen. Dies ist nicht nur therapeutisch z. B. zur Nutzung der Muskelpumpe erwünscht, sondern auch im Sinn einer höheren Lebensqualität erstrebenswert. Auch sind geeignete Patienten mit der Vakuumtherapie mit der V.A.C.-Therapieeinheit arbeitsfähig. In einem Extremfall war ein Patient mit einer verflüssigten aseptischen Muskelnekrose des M. Gastrocnemius mit exzessiver lymphatischer Sekretion nach kurzstationärer Therapie mit der angelegten »V.A.C.« in der Lage, als Wirtschaftsvertreter nach Russland und China zu fliegen, um dort seinen Verpflichtungen nachzukommen und als Begleiter der Bundesregierung Wirtschaftsverhandlungen zu führen.
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Außer den medizinischen Kontraindikationen, wie ungenügendem Debridement und fehlender Infektionsherdbeseitigung bestehen bei der Behandlung ambulanter Patienten mit einer »V.A.C.« eigene Besonderheiten in den Herausforderungen des häuslichen Umfelds. Die fehlende ambulante Versorgungsstruktur, das kann z. B. das Fehlen eines entsprechend ausgerüsteten, geschulten und erfahrenen Hausarztes, oder der nicht geschulte ambulante Pflegedienst sein, ist nur von selbständigen Patienten oder geeigneten aktiven Angehörigen kompensierbar. Als wesentliche Kontraindikationen für eine ambulante Behandlung von Wunden mit Vakuumtherapie, wie dies natürlich für jede anspruchsvollere ambulante Therapie gilt, sind daher Mängel in der Führbarkeit des Patienten, seiner Pflegenden und/oder der Angehörigen zu sehen. So kann die Angst vor der mit dem Körper verbundenen maschinellen Therapieeinheit bei entsprechend abergläubischen Patienten zur Ablehnung der Therapie führen. Auch ist dem Autor ein Fall bekannt, in dem die Ehefrau des Patienten sich durch das nächtliche Ansauggeräusch bei intermittierendem Saugmodus so sehr gestört fühlte, dass die Therapie abgebrochen werden sollte. Der Patient benötigt die Möglichkeit einer telefonischen Kontaktaufnahme zu seinem mit »V.A.C.«-behandelnden oder weiterbehandelnden Arzt oder den Pflegekräften für den Fall eines Alarmzeichens der V.A.C.-Therapieeinheit. Gerade das auf dem Markt befindliche elektronisch gesteuerte Therapiesystem mit der computerisierten Mess- und Regeltechnik (der Fa. KCI) und die integrierten Alarmfunktionen stellen ein notwendiges Element zur Therapiesicherheit im ambulanten Einsatz dar. Eine Vakuumtherapie ohne elektronische Überwachungsfunktion, wie sie in historischen Vakuumversiegelungstechniken beispielsweise mit Nutzung einer Redondrainage als Sogquelle üblich war, verbietet sich unter ambulanten Bedingungen unabhängig von den oben beschriebenen unterschiedlichen Granulationseffekten aus Sicherheitsgründen [10, 11, 22]. Nicht erwünschte Manipulation an der elektronischen Vakuumquelle wie die selbständige Sogstärkenregelung durch den Patienten können durch elektronische Abfrage der Dauer der Therapie kontrolliert werden und erhöhen damit die Sicherheit für den therapierenden Arzt [10, 11, 22].
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Fehler in der Einschätzung des Patientenverständnisses oder der häuslichen Situation sind daher nicht der Methode anzulasten, sondern dem indikationsstellenden und behandelnden Arzt!
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Die Patientenakzeptanz und -zufriedenheit wurde jetzt erstmals in einer kontrollierten prospektiven Studie an über 250 ambulant mittels Vakuumtherapie behandelter Patienten in Deutschland untersucht. Es ergab sich dabei eine hochsignifikante Akzeptanz der Methode auf Seiten der Patienten (Augustin et al (2005) Zentralbl Chir). Damit ist neben externer Evidenz, wie sie sich aus klinischen Studien ergibt, sowie der internen Evidenz der Expertenmeinungen [21, 23], auch die dritte Größe evidenzbasierter Medizin, die sogenannte Patientenevidenz [19], für diese Methode bestätigt. Nach unterschiedlichen Schätzungen wird die Prävalenz chronischer Wunden unterschiedlichster Ätiologie z. B. in Deutschland mit bis zu 4 Mio. Betroffener, das entspricht 5 Prozent der Bevölkerung, angegeben. Entgegen den Erfahrungen in anderen Gesundheitssystemen (USA, Österreich, GB, Schweiz) sind es in der Bundesrepublik Deutschland die Kostenträger, die die beschriebenen Erkenntnisse zur Vakuumtherapie von Wunden ambulanter Patienten noch nicht umsetzen. Neben anderen, z. B. politischen Gründen, ist eine Ursache in der sektoralen (ambulant/stationär) Finanzierung der gesetzlichen Versicherung der Bundesrepublik Deutschland zu sehen. In einem direkten Vergleich gegenüber anderen Therapien der Wundbehandlung zeigte sich die Vakuumtherapie in der Kosteneffizienz deutlich überlegen [15]. Gesundheitsökonomen [16] weisen für das deutsche Gesundheitswesen finanzielle Mehrausgaben in Milliardenhöhe nach, dadurch dass entsprechende Techniken – wie die Vakuumtherapie – nicht flächendeckend verwendet werden. Die Mehrzahl der Patienten mit akuten und chronischen Wunden wird auch in Deutschland ambulant behandelt. Allerdings ist die ambulante Chirurgie in der Bundesrepublik Deutschland zahlenmäßig gegenüber dem internationalen Vergleich deutlich geringer. Dies gilt auch für die ambulante Behandlung von Patienten mit Erkrankungen, die zu chronischen Wunden führen.
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1. Gibt es unterschiedliche Gründe für die Behandlung zwischen ambulanten und stationären Patienten mit der Vakuumtherapie? 2. Welche Wirkprinzipien gibt es bei der Vakuumtherapie von Wunden? 3. Nennen und unterscheiden Sie medizinische und pflegerische Indikationen zur Vakuumtherapie von Wunden! 4. Wodurch wird die Therapiesicherheit gewährleistet?
-JUFSBUVS Argenta IC, Morykwas JJ (1997) Vacuum-assisted closure: a new method for wound control and treatment: clinical experience. Ann Plast Surg 38(6): 563–76; discussion 577 Armstrong DG, Lavery LA, Abu-Rumman P, Espensen EH, Vazquez JR, Nixon BP, Boulton AJ (2002) Outcomes of subatmospheric pressure dressing therapy on wounds of the diabetic foot. Ostomy Wound Manage 48 (4): 64–68 Augustin et al (2005) Vortrag beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Wundheilung und Wundbehandlung (Stuttgart 17. 9.) Banwell PE, Jones S, Evison D (2000) Dermal microvascular blood flow in experimental partial thickness burns: the effect of topical sub-atmospheric pressure. J Burn Care Rehabil 21: 161 Banwell P, Teot L (2004) Topical negative pressure (TNP) therapy, TXP Communications, Faringdon, UK Dill-Müller DN, et al (2000) Maligne Tumore der Haut – Einsatz der Mini-V.A.C.-Therapie bei sekundärem Wundverschluss. ZfW 13/2 Fleischmann W, Suger G, Kinzl L (1992) Treatment of bone and soft tissue defect in infected nonunion. Acta Orthop Belg 58 (Suppl 1): 227 Fleischmann W, Becker U, Bischoff M, Hoekstra H (1995) Vacuum sealing: indication, technique and results. Eur J Orthop Surg Trauma 5: 37–40 Frohnhöfer UKH Graz (2004) Chirurgische Praxis, Vakuumversiegelung bei akralen Verletzungen Horch RE, Gerngroß H, Lang W, Mauckner P, Nord D, Peter RU, Vogt PM, Wetzel-Roth W, Willy C (2005) Indikationen und Sicherheitsaspekte der Vakuumtherapie. MMW Fortschr Med Originalien 147: 1–5 Horch RE et al (2003) Sicherheitsaspekte und Indikationen der V.A.C.-Therapie in der plastischen Chirurgie. Eur Surg 35 (Suppl 191): 5–7 Horch RE, Schipper J, Maier W, Ridder GJ, Kopp J, Bach AD (2005) Kontinuierliche Vakuumtherapie zur Präfabrikation dreidimensionaler Lappenkonstrukte für die Tumorrekonstruktion im Kopf-Halsbereich. In: Die Vakuumtherapie (Willy C, Hrsg). Eigenverlag, Ulm Kamolz LP, Andel H, Haslik W, Winter W, Meissl G, Frey M (2004) Use of subatmospheric pressure therapy to prevent burn wound progression in human: first experiences. Burns 30: 253–58
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In alternden Gesellschaften gewinnt die Wundversorgung zunehmend an Bedeutung. In Deutschland leiden rund 1,4 Millionen Patienten an Dekubitus, diabetischem Fuß und Ulcus cruris. Diese Patienten verursachen Kosten von mindestens € 5 Milliarden pro Jahr. Diese Ausgaben der Kostenträger beziehen sich auf die vorherrschenden Verfahren der sog. modernen Wundversorgung mit Feuchtverbänden. Seit Jahren ist die Vakuumversiegelung von Wunden verfügbar; sie wird jedoch von der gesetzlichen Krankenversicherung nicht erstattet (Stand: Februar 2006). Klinische Studien haben gezeigt, dass durch Anwendung der Vakuumtherapie weniger Verbandwechsel, weniger Rezidive, weniger Krankenhauseinweisungen– und tage sowie weniger Behandlungstage insgesamt anfallen. Trotz höherer Tagesbehandlungskosten ist deshalb die Vakuumversiegelung die deutlich effizientere und patientenfreundlichere Behandlungsmethode. Die Kostenträger könnten jährlich realistischerweise rund € 700 Millionen einsparen, wenn die Vakuumtherapie in der ambulanten Versorgung verfügbar wäre. Es kommt einem Systemversagen gleich, dass der Beratungsprozess über die Zulassung, bzw. Erstattung der V.A.C.-Therapie seit 1997 ergebnislos andauert (Februar 2006). Dies in krassem Unterschied zu den USA, der Schweiz, Frankreich, Österreich oder den Niederlanden, wo diese Methode als stateof-the-art seit Jahren anerkannt ist und erstattet wird. Nicht nur die Anbieter von gesundheitlichen Dienstleistungen und Produkten sollten sich Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen unterziehen müssen, sondern auch und vor allem die überbordenden Gesundheitsbürokratien in Deutschland.
Die Ausgaben der Krankenkassen für die Wundversorgung sind beträchtlich. Sie werden für Deutschland nur für die Indikationen Dekubitus, diabetischer Fuß und Ulcus cruris mit rund € 5 Milliarden beziffert. Wie auf anderen Aktionsfeldern auch, muß die Frage gestellt werden, ob die vorherrschenden Methoden der Wundversorgung nicht nur effektiv, sondern auch effizient sind, d. h. ob sich gegebenenfalls durch die Anwendung anderer Verfahren nicht nur Heilungs-, sondern auch Einsparungseffekte erzielen ließen. Angesichts der chronisch angespannten Finanzlage bei den Kostenträgern, die die Politiker zu immer neuen – und zumeist wirkungslosen – Reformmaßnahmen im Gesundheitswesen anstachelt, wird damit auch die Frage aufgeworfen, ob es immer gesetzgeberischer Maßnahmen bedarf oder ob es nicht auch durch die schnellere Berücksichtigung von Innovationen systemimmanent möglich ist, sowohl die Effektivität als auch die Effizienz der Wundversorgung zu steigern.
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Effektiv ist eine Handlungsalternative, die zu einem gewünschten Ziel führt, also wirksam ist, z. B. die Schließung einer Wunde. Unter Effizienz wird zusätzlich das Verhältnis eines in definierter Qualität vorgegebenen Nutzens zu dem Aufwand verstanden, der zur Erreichung des Nutzens nötig ist. Ein effizientes Verhalten führt daher wie auch ein effektives Verhalten zur Erzielung eines Nutzens, hält aber im Unterschied zu diesem, dem effektiven Verhalten, den dafür notwendigen Aufwand möglichst gering. Effizienz bedeutet somit Aufwandsoptimierung.
Die gegenwärtig vorherrschende moderne Wundversorgung besteht in der Anwendung feuchter Wundauflagen, z. B. Hydrokolloide. Diesen Methoden soll die Vakuumversiegelung, die V.A.C.-Therapie, im Kostenvergleich gegenübergestellt werden. Mit der V.A.C.Therapie steht seit geraumer Zeit eine nicht-invasive Vakuumversiegelungsmethode zur Akutbehandlung traumatischer Weichteildefekte und zur Konditionierung von chronischen Wunden, z. B. Ulcus cruris, Dekubital-, oder diabetischem Ulcus zur Verfügung. Die V.A.C.-Therapie ist eine Alternative zu den bisherigen, feucht-konservativen Behandlungsmethoden und anderen Wundversorgungsformen. Vorteile werden u.a. darin gesehen, dass o.g. Wunden geruchlos und schneller geschlossen werden.
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Zur Messung der Effizienz stehen der Gesundheitsökonomie mehrere Werkzeuge zur Verfügung: Kostenvergleiche, Kosten-Nutzen -Analysen (KNA), KostenWirksamkeitsanalysen (KWA), etc. Während KNAs den Nutzen rein monetär bemessen, bewerten KWAs die Kosten monetär und die Ergebnisse (Nutzen) nicht monetär, z. B. gewonnene Lebensjahre durch bestimmte Therapien. Bei den Kosten werden wiederum die direkten, die indirekten und die intangiblen Kosten unterschieden. Die direkten Kosten bezeichnen dabei die unmittelbar durch eine Behandlung entstehenden Aufwendungen, während mit indirekten Kosten z. B. krankheitsbedingte Lohnfortzahlungen, Produktivitätsausfälle, etc. bezeichnet werden. Intangible Kosten und Nutzen schließlich sind solche, die sich nicht monetär messen lassen, z. B. Veränderung der Lebensqualität. Rund zwei Drittel der an den o. g. Wunden leidenden Patienten entfallen auf die Gruppe der über 60jährigen, nicht mehr im Erwerbsleben Stehenden, für die sich keine indirekten Kosten mehr ermitteln lassen. Strenge KNAs und KWAs erfordern ein randomisiertes, kontrolliertes Vorgehen. Weder für die sog. moderne Wundversorgung, noch für die V.A.C.-Therapie liegen indessen für die genannten Indikationen klinische RCTs mit ausreichender Probandenzahl vor. Vielmehr dominieren Fallstudien und die Analyse von Intrapatientenkarrieren, so dass sich für die Beantwortung der oben aufgeworfenen Fragen der Behandlungskostenvergleich zwischen moderner Wundversorgung und der V.A.C.-Therapie anbietet.
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Für Deutschland wird die Prävalenz des Dekubitus auf rund 1 % der Bevölkerung [1] geschätzt, d. s. ca. 800.000 Patienten. Davon entfallen auf die schweren Formen (Grad 3 und 4) ca. 20 %, d. s. rund 160.000 Patienten. Andere Quellen [2] sprechen sogar von 1,4 Millionen Deutschen, die an Dekubitus leiden. Mit ca. 200.000 wird die Zahl der Patienten mit einem diabetischen Fußsyndrom angegeben [3]. Beim Ulcus cruris werden von den Autoren unterschiedliche Zahlen genannt. Sie schwanken zwischen ca. 250.000 und 800.000 [4] und 1,5 Millionen [5]. Das Gros dieser Patienten – alle zusammen mindestens 600.000 – befindet sich im ambulanten Versorgungsbereich, entweder in häuslicher Pflege oder in Pflegeheimen. Für die nachfolgende Betrachtung werden die niedrigeren Patientenzahlen verwendet, so dass die mit ihnen ermittelten Ergebnisse konservativ einzuschätzen sind.
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Die Kosten der Wundversorgung sind – wie bereits genannt – erheblich. Für Dekubitalulcera werden sie insgesamt auf bis zu 3,5 Milliarden Euro jährlich geschätzt [6]. Für das diabetische Fußsyndrom ist mangels Datenlage die Schätzung der jährlichen Gesamtkosten schwierig. Geht man von 200.000 Patienten aus, einer mittleren Feuchtbehandlungszeit von 43 Tagen und von Tagestherapiekosten ( feuchte Wundbehandlung) von Euro 47 [3, S. 101], so ergeben sich hier Gesamtkosten (nur Sachkosten) von rund 404 Millionen Euro. Beim Ulcus cruris werden Gesamtkosten von mindestens 1 Milliarde Euro angenommen [6]. Insgesamt haben wir es also über alle Kostenpositionen der GKV hinweg mit einem Kostenvolumen von über 5 Milliarden Euro (Gesamtkosten) nur für die drei aufgeführten Indikationen zu tun. Damit kostet ein durchschnittlicher Wundpatient (nur drei Indikationen) die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) rund 6.600 Euro, während für einen »normalen« Versicherten ca. 3 400 Euro jährlich aufzubringen sind. Diese Werte beziehen sich auf die Behandlung fast ausschließlich auf die moderne Wundversorgung, auf die Behandlung mit feuchten Wundverbänden und die mit dieser Methode benötigte Behandlungsdauer, die von den Autoren für Dekubitus mit durchschnittlich 100, beim diabetischen Fuß mit 43 und beim Ulcus cruris mit 25 Tagen angegeben wird. Ob diese Angaben jedoch der heutigen Realität entsprechen, ist zweifel-
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haft. Insbesondere beim Dekubitus Grad 4 wird eine zunehmend längere Behandlungszeit als die angegebene beobachtet. Zum Beispiel hat Philbeck [7] in den USA eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 247 Tagen unter herkömmlichen Behandlungsmethoden ermittelt. In einer anderen Studie [8] wurde erhoben, dass bei Patienten mit einer mittleren Wundgröße von 220 cm3 die Behandlungszeit zwischen 180 Tagen und 2 Jahren betrug, bis die Patienten, weil die Behandlung erfolglos verlaufen war, einer Vakuumbehandlung mit dem V.A.C.-Therapiesystem unterzogen wurden (s. u.).
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Die Inzidenz des Dekubitus Grad 4 wird mit 5 % aller Dekubituspatienten angegeben, d. s. 40.000 Patienten. Bei einer realistischen Behandlungsdauer mit Feuchtverbänden von 180 Tagen und Tagestherapiekosten von mindestens 60 Euro ergeben sich nur für den Grad 4 Gesamtkosten von 432 Millionen Euro. Nimmt man die Grad-3-Patienten hinzu, dann ergeben sich Gesamtsachkosten von 1,7 Milliarden Euro. Die Angaben über die Prävalenz des Ulcus cruris schwanken zwischen 0,3 und 1 %, d. h. zwischen 240.000 und 800.000 Patienten. Die Behandlungsdauer mit Hydrocolloiden wird mit 25 Tagen, die Tagestherapiekosten (nur Sachkosten) mit 58 Euro angegeben. Bei Annahme einer mittleren Prävalenz von 0,5 % (400.000 Patienten) summieren sich die reinen Sachkosten auf 580 Millionen Euro.
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Als Alternative zur modernen Wundbehandlung ist seit Jahren mit der V.A.C.-Therapie eine nicht-invasive Vakuumversiegelungsmethode zur Akutbehandlung traumatischer Weichteildefekte und zur Kondi-
tionierung von chronischen Wunden verfügbar. Für die genannten und weitere Indikationen ist die V.A.C.Therapie in den USA auch für die häusliche Versorgung zugelassen – und wird von Medicare erstattet. Gleiches gilt für die Schweiz, wo V.A.C. zum Pflichtleistungskatalog der dortigen Krankenkassen zählt. Auch in anderen Ländern, z. B. Frankreich, Niederlande, Österreich erfolgt die Kostenübernahme durch die dortigen Krankenkassen unbürokratisch. In Deutschland dagegen wird über die Zulassung der V.A.C.-Therapie in der ambulanten Versorgung in den zuständigen Instanzen seit 1997 ergebnislos beraten (s. u.). Grundlage jedes Kostenvergleichs sind Ergebnisse klinischer Studien. In diesen konnte für spezifische Indikationen die Überlegenheit der V.A.C.-Therapie auch hinsichtlich der Reduktion von Komplikationen, z. B. Vermeidung der Zweitamputation des diabetischen Fußes [9], von Krankenhauseinweisungen und Notfallaufnahmen [10] etc. überzeugend nachgewiesen werden, Nachweise, die auch auf eine überlegene Effizienz hindeuten. In einer kleinen Pilotstudie [8] mit 32 häuslich versorgten Patienten, die insgesamt 37 Wunden einer durchschnittlichen Größe von 220 cm3 verzeichneten, wurde das definierte Behandlungsziel, die Reduktion der Wunde zur erfolgreichen Weiterbehandlung mit konservativen Methoden, in durchschnittlich 65 Tagen erreicht. Die Volumenabnahme der Wunden betrug dabei jeweils 3,8 cm3 pro Tag. Die Patienten wurden zuvor konservativ behandelt, ohne dass eine Besserung eingetreten war. Die Zeiträume der Vorbehandlung schwankten zwischen 6 Monaten und 2 Jahren. Zu einem ersten vorsichtigen Kostenvergleich wurden nur die unmittelbaren Wundversorgungskosten von konservativer und V.A.C.-Behandlung ohne ärztliche Vergütung herangezogen. Diese betrugen bei ersterer € 64 und bei V.A.C. € 71 pro Tag. Bei einer durchschnittlichen Therapiedauer mit dem V.A.C.Therapiesystem fielen demnach unmittelbare Behandlungskosten von ca. € 4 600 pro durchschnittlichen Fall an. Die zuvor konservativ und erfolglos versorgten Patienten verzeichneten bis zur Anwendung von V.A.C. eine Behandlungsdauer von 6 Monaten bis 2 Jahren. Die Kosten dieser Behandlung beliefen sich auf € 64 pro Tag. Eine Behandlungsdauer von 6 Monaten belastete die Krankenkasse demnach mit rund € 11 520, ohne dass eine Besserung eingetreten war.
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Intangibler Nutzen drückt sich in der Bewertung durch den Patienten naturgemäß überwiegend in subjektiven Kategorien aus, wobei allerdings starke Auslöser objektive Parameter sind, z. B. die geringere Zahl der Verbandwechsel und die kürzere Zeit bis zur Heilung. In einer multizentrischen, offenen, nicht kontrollierten Beobachtungsstudie mit 176 Datensätzen [11] konnte die Überlegenheit der V.A.C.-Therapie auch aus Patientensicht bestätigt werden. 90,5 % der Befragten schätzten die Wirksamkeit der V.A.C.-Therapie als sehr hoch ein; 96 % würden sie anderen Patienten weiterempfehlen. Im Vergleich zu den zuvor angewendeten modernen Verfahren gaben die Probanden zu allen abgefragten items der V.A.C.-Therapie deutlich bessere Bewertungen.
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Die durch die V.A.C.-Therapie erzielbare schnellere Wundschließung konnte bei den hier zur Rede stehenden Indikationen auch in anderen Studien gezeigt werden. Beim Dekubitus (3 und 4) liegt sie zwischen 65 und 97 Tagen (gegenüber 180 Tagen bis 2 Jahren bei anderen Methoden), beim diabetischen Fuß bei rund 23 Tagen (gegenüber 43 bei anderen Methoden) und beim Ulcus cruris bei 12 Tagen (gegenüber 25 bei anderen Methoden). Dieser Zeitgewinn, multipliziert mit den
Tagessachkosten für V.A.C. von 64 Euro (Pauschale für Sachkosten und Gerätemiete), abgeglichen mit den Tagessachkosten anderer Methoden und deren Zeitbedarf ergibt den Kostenvor- oder Nachteil der V.A.C.Therapie für die gesetzlichen Krankenkassen. Die Übersicht ergibt für lediglich drei Indikationen des Wundspektrums ein Sachkosteneinsparpotential für die Kostenträger von 1,4 Milliarden Euro. Allerdings reflektiert diese Zahl die unrealistische Annahme, dass durch V.A.C. alle anderen Wundversorgungsmethoden vollständig substituiert werden. Geht man jedoch davon aus, dass aufgrund von z. B. neuen Leitlinien für die Behandlung schwerer Wunden, durch die DRGs im Krankenhaus etc. die V.A.C. Therapie zu 50 % die bisherigen, unterlegenen und kostenintensiveren Methoden substituiert, bliebe immer noch eine Sachkosteneinsparung von rund 0,7 Milliarden Euro pro Jahr. Diese Einschätzung dürfte konservativ sein, also am unteren Ende der Einsparmöglichkeiten liegen. Legt man nämlich amerikanische Daten zugrunde, denen zufolge V.A.C. in der Dekubitus (3 und 4)-Versorgung gegenüber anderen Methoden pro Fall rund 9.000 US$ einsparen kann [7], so ergäbe sich – gleiche Grundannahmen struktureller, preislicher und honorarspezifischer Art unterstellt – nur für die Dekubitusversorgung ein Sparpotential für Deutschland (160.000 Patienten) von 1,4 Milliarden US$.
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%JFSFBMFO¨&JOTQBSVOHFO§VOEEJF3PMMF EFS#SPLSBUJF Es zählt zu den Absonderheiten des deutschen Gesundheitssystems, dass diese Sparpotentiale auch ansatzweise nicht aktiviert wurden. Die gleichen Institutionen, die Einsparungen stereotyp bei Krankenhäusern, Ärzten, Industrie etc. einfordern, nämlich Krankenkassen und Gemeinsamer Bundesausschuß (G-BA) beraten seit 1997 ergebnislos (Februar 2006), ob die V.A.C.-Therapie von den Kostenträgern in der häuslichen Versorgung erstattet werden soll. In der Schweiz war das Zulassungsverfahren nach sechs Monaten abgeschlossen. Dieses Bürokratieversagen der deutschen Selbstverwaltungsorgane, das den Patienten eine effizientere Behandlung und den Kostenträgern selbst – und damit den Beitragszahlern – Einsparungen vorenthält, muss zu wirksamen Reformen der Bürokratie oder zu massiven Ersatzvornahmen durch das vorgesetzte Gesundheitsministerium führen. Uneingeschränkt beizupflichten ist dem Präsidenten des Bundesversicherungsamts, Daubenbüchel, der festgestellt hat: »Wer sein Gehalt als öffentlich-rechtlicher Bediensteter aus Zwangsbeiträgen verdient, ist den Versicherten gegenüber zum wirtschaftlichen Umgang mit dem Geld und zur Rechenschaft verpflichtet« [12]. Zur Kostendämpfung im Gesundheitswesen bedarf es also nicht unbedingt neuer Gesetze und Verordnungen; oft wäre es schon mit der Verhinderung der Innovationsverhinderung durch die Gesundheitsbürokratie getan.
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1. Dekubitus, diabetischer Fuß, Ulcus cruris: Welche Prävalenz liegt bei diesen Indikationen in Deutschland vor? Welche Gesamtkosten entfallen auf die Behandlung? 2. Welche gesundheitsökonomische Methode bietet sich für einen Effizienzvergleich verschiedener Wundbehandlungsverfahren an? 3. Was ist die Vakuumversiegelungsmethode und welche Vorteile werden ihr gegenüber der modernen Wundversorgung zugeschrieben? 4. Wieviel könnten die deutschen Kostenträger einsparen, wenn die Vakuumversiegelung für die häusliche Versorgung zugelassen wäre und erstattet würde?
-JUFSBVUVS Berufsfachverband Medizinprodukte Industrie (Juni 2000) www.medizinfo.de/wundmanagement/epidemiologie.htm (Januar 2006) Willy C (2003) Vakuumversiegelungstherapie von Wunden in der ambulanten Versorgung. Ulm Anderson E et al (1993) Leg and foot ulcer prevalence and investigation of the peripheral arterial and venous circulation in an randomized elderly population. Acta Derm Venereol 73: 57–61 www.medizinfo.de/wundmanagement/epidemiologie.htm, (Januar 2006) Pelka R (1997) The economic situation of chronic wounds. Krankenpfl J 35: 338
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Wenn die Behandlung eine Tendenz hat Schmerzen hervorzurufen, wird der Patient von sich aus über die Schmerzen seiner Wunde berichten. Jeder Schmerz ist unterschiedlich und hat seine eigenen Spezifitäten. In einem rezenten WUWHS Konsensus Dokument über Schmerz während des Verbandwechsels [10], nach einem EWMA Positionsdokument, wird erklärt, dass unbehandelter Schmerz die Wundheilung negativ beeinflusst und einen Einfluss auf die Lebensqualität hat. Schmerzbeurteilung ist eines der Schlüsselelemente bei der Behandlung des Schmerzes. Spezifische Maßnahmen bezüglich der Verbandswechsel sollten durchgeführt werden, angepasst an den Patienten und an die Pathologie. Schmerz kann mit einer Kombination aus genauer Beurteilung, passender Wahl des Verbandes, kompetentem Wundmanagement und individualisiertem analgetischen Regime bewältigt werden. Auch die psychosoziale Umgebung des Patienten beeinflusst die physiologische Schmerzerfahrung [2]. Chronischer Schmerz, wie bei chronischen Wunden, hat eine völlig andere Physiopathologie und muss daher vor der Behandlung erkannt werden. Es existieren einige Hilfsmittel und jeder Experte muss sie kennen.
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Vom ersten Moment bis zur permanenten Chronizität erfährt der Patient Schmerz, der sich während der Zeit und des Momentes entwickelt. Schmerz verändert sich. Es gibt zwei Arten von Schmerz: nozizeptiven und neuropathischen Schmerz. Nozizeptiver Schmerz ist definiert als eine unangemessene physi-
ologische Antwort auf einen schmerzhaften Stimulus. Es schließt akute und chronische Entzündungen mit ein. Akuter nozizeptiver Schmerz entsteht als Reaktion auf Gewebsschaden und ist üblicherweise begrenzt. Schmerz bei arteriellen Beingeschwüren intensiviert sich während der Nacht mit spontanen Paroxysmen. Schmerz während des Verbandwechsels kann auf diese Schmerzart begrenzt sein, aber die psychischen Konsequenzen von wiederholtem Schmerz entwickeln sich typischerweise rasch und verstärken die depressive Stimmung (beobachtet bei Verbrennungspatienten, bei denen regelmäßig Verbandswechsel durchgeführt werden). Bei langsam heilenden Wunden erzeugt die verlängerte entzündliche Antwort erhöhte Sensitivität sowohl in der Wunde (primäre Hyperalgesie) als auch in der umgebenden Haut (sekundäre Hyperalgesie). Diese Patienten sprechen üblicherweise gut auf angepasste analgetische Therapie an. Neuropathischer Schmerz ist definiert als eine unangemessene Antwort, hervorgerufen durch eine primäre Läsion oder Dysfunktion im Nervensystem. Nervenschäden sind der häufigste Grund der primären Läsion, als Folge eines Traumas, einer Infektion, einer Stoffwechselstörung oder Krebs. Neuropathischer Schmerz ist ein Hauptfaktor bei der Entwicklung von chronischem Schmerz. Er ist oft mit verstärkten und unangenehmen Sinneseindrücken, bei denen jeder sensorische Stimulus wie leichte Berührung, Druck oder Temperaturänderung intensiven Schmerz (Allodynie) mit brennenden und vernichtenden Empfindungen hervorrufen kann. Der Kliniker muss das während des akuten Schmerzes erkennen. Es besteht die Notwendigkeit einer angepassten Behandlung, da das Risiko, chronische Schmerzen zu entwickeln, groß ist. Neuropathischer Schmerz kann auch bei der akuten
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Schmerzur:achen Schmerzursachen Operativ (Schneiden von Gewebe oder verlA60.9;. *628?*1 /, 12 nur wenig Beachtung bezüglich ihrer Ernäh (6**2.2,8330 1 Woche) scheint dabei keinen Einfluss auf die Inzidenz von Wundheilungsstörungen zu haben. In anderen Untersuchungen wurden nur bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren, wie z. B. einer lokalen Wundinfektion oder eines Diabetes mellitus, vermehrt Wundkomplikationen, in einigen Studien sogar kein erhöhtes Risiko einer komplizierten Heilung unter Steroidmedikation beschrieben [37, 38]. Allerdings sind die Fallzahlen teilweise sehr gering, sodass die Aussagen einzelner Untersuchungen nur sehr schwer zu interpretieren sind. Prospektive kontrollierte klinische Untersuchungen zum Einfluss von Steroiden auf die Wundheilung liegen nicht vor. Cyclosporin A und Tacrolimus hemmen über intrazelluläre Bindungsproteine (Cyclophilin bzw. FK-Bindungsprotein) die calciumabhängige Aktivierung der Phosphatase Calcineurin. Hierauf kommt es durch fehlende Dephosphorylierung des Nuklearfaktors der aktivierten T-Zellen (NF-AT) zu einer Hemmung der IL-2-Synthese mit nachfolgender Immunsuppression. Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine hemmende Wirkung von Cyclosporin A und Tacrolimus auf die Wundheilung gezeigt [39]. Dieser Effekt tritt jedoch erst bei Dosierung auf, die um mehr als das 10fache über der zu einer Abstoßungsbehandlung beim Tier minimal notwendigen Dosierung liegen. Spezielle Untersuchungen zum Einfluss dieser Substanzen auf die Wundheilung beim Menschen liegen nicht vor. Andererseits werden Cyclosporin A und Tacrolimus meist in Kombination mit Corticosteroiden gegeben, sodass eine isolierte Beurteilung schwierig ist. Hinsichtlich der Häufigkeit von Wundheilungsstörungen scheint aber zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus bei leber- und nierentransplantierten Patienten kein Unterschied zu bestehen [40]. Rapamycin ist ein potentes Immunsuppressivum, welches die Fibroblastenaktivität hemmt und dadurch einen negativen Einfluss auf die Wundheilung ausübt. Unter Rapamycin reduziert sich nicht nur die Zugfestigkeit der Wunden von Ureteranastomosen (aller-
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dings nicht von Hautwunden!), sondern auch der Hydroxyprolingehalt der Wunde (auch in der Haut) [71]. Patienten mit Lebertransplantation, welche Sirolimus erhielten, zeigten in Fallberichten Wunddehiszenzen [72], welche teilweise auf die hemmende Wirkung von Sirolimus auf glatte Muskelzellen zurückzuführen ist. Es kann spekuliert werden, dass diese negative Wirkung auf die glatte Muskulatur auch auf die für die Wundkontraktion wichtigen Myofibroblasten zutrifft. In der Transplantationsmedizin ist hingegen diese Wirkung von Sirolimus zur Verhinderung der vaskulären, chronischen Abstossungsreaktion mit subendothelialer Intimaproliferation erwünscht. Während für Cyclosporin A und Tacrolimus keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Wundheilungsstörungen festgestellt wurden, bestehen diese zwischen Sirolimus und Mycophenolatmofetil. Bei Patienten mit Herztransplantationen zeigte eine retrospektive Studie, dass bei Immunsuppression mit Sirolimus in 52 % postoperative Wundkomplikationen auftraten, hingegen bei Patienten, welche Mycophenolatmofetil erhielten, nur in 28 % [68]. 5JFSFYQFSJNFOUFMMF*OWJWP6OUFSTVDIVOHFO Invivo-Untersuchungen bei Tieren haben den Nachweis verschiedener aktiver Zytokine in der Wunde geführt. IL-1, IL-6, TNF-α und TGF-β, nicht jedoch IL2, IL-3 oder IL-4 wurden im Wundsekret von Ratten nachgewiesen. In einer anderen Studie konnte am 10. postoperativen Tag im Wundsekret von Ratten IFNγ, TNF-α und VEGF nachgewiesen werden. Die IL-4Konzentrationen lagen auch hier unterhalb der Nachweisgrenze von 1 pg/ml. Funktionelle Untersuchungen zur Bedeutung der verschiedenen Zytokine bei der Wundheilung sind mit lokal systemisch applizierten rekombinanten Zytokinen und transgenen Mäusen durchgeführt worden. So führt die lokale Gabe von TGF-β bei Ratten zu einer vermehrten zellulären Wundinfiltration mit nachfolgend erhöhter mechanischer Wundfestigkeit und Kollagenbildung [41]. Die Verteilung der verschiedenen TGF-β-Subtypen 1, 2 und 3 scheint hierbei einen entscheidenden Einfluss auf die qualitative und quantitative Kollagenformation zu haben. Appliziert man neutralisierende Antikörper gegen TGF-β-1/-2, so kommt es zu einer verminderten Narbenbildung mit verringerter Makrophageninfiltration, Neovaskularisierung, Fibronektin- und Kollagenbildung. Die Architektur der Wunde ähnelt dabei vermehrt jener der normalen Haut, ohne dass die mechanische Festigkeit der Wunde beeinträchtigt wird (42).
Die lokale Applikation von PDGF steigert die Kollagenbildung und Angiogenese in Rattenwunden und normalisiert die Heilung diabetischer Tiere. In verschiedenen Tiermodellen an Schweinen, Ratten und diabetischen Mäusen konnte ein synergistischer Effekt von PDGF-BB und TGF-α bzw. PDGF-BB und IGF1 auf die Wundheilung primär und sekundär heilender Wunden beschrieben werden. bFGF steigert die mechanische Festigkeit von Incisionswunden und führt in verschiedenen Modellen der gestörten Wundheilung (Fettleibigkeit, Druckulcera, Verbrennungswunden, bakterielle Kontamination) an Mäusen und Ratten zu einer Verbesserung der Heilung sekundär heilender Läsionen [43]. VEGF-mRNA ist in ischämischer, unverwundeter Haut in experimentellen, ischämischen und nicht-ischämischen Wunden um ein 3–7-faches hochreguliert. Die lokale Applikation von VEGF aus ischämischen und nicht-ischämischen Wunden führt zu einer signifikanten Steigerung der Granulationsbildung. Ein Einfluss auf die Epithelialisierung konnte in diesen Untersuchungen nicht beobachtet werden [44]. Bei der Epithelialisierung von Wunden ist die Stimulation der Keratinozyten durch verschiedene Wachstumsfaktoren entscheidend für einen normalen Heilungsverlauf. Bei transgenen Mäusen, bei denen ein negativer Rezeptor für KGF in Keratinozyten exprimiert wird, kommt es daher zu einer verzögerten Reepithelialisierung [45]. Die Aktivität des IL-2 wird normalerweise durch ein partiell charakterisiertes, temperaturstabiles, hochmolekulares Protein im Wundsekret gehemmt. Verabreicht man Ratten systemisch rekombinantes IL-2, so führt dies zu einer vermehrten Kollagenbildung und einer erhöhten mechanischen Wundfestigkeit und unterstreicht so den fördernden Einfluss von T-Lymphozyten auf die Heilung. Im Gegensatz hierzu führt die lokale Gabe von IFN-γ zu einer dosisabhängigen Verminderung der Kollagenbildung und Neovaskularisation [46]. Die Neutralisation von TNF-α durch eine lokale TNF-αAntiserumapplikation steigert die Kollagenbildung in Wunden [47]. Entsprechend konnte in einer anderen Studie gezeigt werden, dass C3H/HeJ(J)-Mäuse, deren Makrophagen kein TNF-α synthetisieren, eine verbesserte Heilung aufweisen [48]. Umgekehrt führt die lokale TNF-α-Applikation zu einer verminderten mechanischen Wundfestigkeit und Kollagenbildung in Wunden. Diese Untersuchungen zeigen, dass TNF-α vermutlich eine negative Kontrollfunktion bei der Bindegewebsbildung während der Wundheilung ausübt. In-vivo-Untersuchungen zur Bedeutung von IL-4 sind
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an IL-4-knockout-Mäusen durchgeführt worden. Hierbei zeigt sich bei den gendefizienten Mäusen während der früheren Wundheilungsphase bis zum 3. postoperativen Tag eine verstärkte Entzündungsreaktion mit begleitender Heilungsverzögerung. Ab dem 5. postoperativen Tag waren keine morphologischen Unterschiede im entzündlichen Zellinfiltrat und im Heilungsprozess mehr erkennbar. Diese Untersuchungen unterstreichen den antiinflammatorischen Charakter von IL-4 und legen seine Bedeutung während der frühen Entzündungsphasen der Wundheilung nahe. (a) Klinische Studien Studien zur Bedeutung und therapeutischen Anwendung von Wachstumsfaktoren wurden in erster Linie an chronischen, nicht heilenden Wunden durchgeführt. Pathophysiologisch liegt dem Therapiekonzept der lokalen Wachstumsfaktorapplikation ein relativer Mangel an Wachstumsfaktoren, z. B. PDGF [49], ihre Inaktivierung durch Proteasen oder Einlagerung in Fibrinmanschetten in der Wunde zugrunde. So konnten Cooper et al. zeigen, dass die Konzentrationen von PDGF, bFGF, EGF und TGF-β in chronischen Wunden im Vergleich zu akuten Wunden vermindert sind [50]. Der Nachweis einer entsprechenden PDGF-Rezeptorexpression und eine Verbesserung der Heilung, die lokale Gabe von verschiedenen Wachstumsfaktoren (PDGF, bFGF, TGF-β1) in Modellen der gestörten Heilung [51] untermauern das therapeutische Konzept der Mediatorsubstitution. Ungelöst sind nach wie vor Fragen der optimalen Wachstumsfaktorkonzentrationen, Dosierungsintervalle und verwendete Vehikel. So benützten Puolakkainen et al [52] 4 verschiedene Trägersubstanzen bei der Applikation von TGF-β1 und zeigten je nach Vehikel eine signifikant unterschiedliche Freisetzung und biologische Wirksamkeit von TGF-β1. Seit 1986, als erstmalig von einem positiven Effekt lokal applizierter, autologer thrombozytärer Wachstumsfaktoren auf die Heilung chronischer Wunden beim Menschen berichtet wurde [53], sind eine Vielzahl klinischer Studien mit rekombinanten und autologen, thrombozytären Faktoren durchgeführt worden. Während einige Autoren von einer signifikanten Verbesserung der Heilung, z. B. mit PDGF bei Decubitaluclera bzw. EGF bei Spalthautentnahmestellen, berichten (54, 55), konnten andere keinen eindeutigen Effekt nachweisen (bFGF bei neuropathischen, diabetischen Fußulcera und IL-1β bei Decubitalsulcera) (56). Multizenterstudien reevaluieren gegenwärtig die therapeutischen Möglichkeiten der Anwendung verschiedener Wachstumsfaktoren, wie z. B. PDGF-BB
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oder TGF-β-3, zur Lokalbehandlung bei chronischen, nicht heilenden Wunden. Die häufig widersprüchlichen Ergebnisse der unterschiedlichen Studien sind zum Teil auf eine bislang nur geringe Berücksichtigung der unterschiedlichen pathophysiologichen Ursachen nichtheilender Wunden, der heterogenen Patientenpopulationen und der pharmakologischen Problemstellungen zurückzuführen. Eine Beurteilung der Wertigkeit der einzelnen Faktoren ist anhand der vorliegenden Studien nur schwer möglich. In den verschiedenen Studien finden sich unterschiedliche Patientenkollektive, Dosierungen und galenische Zubereitungen der verschiedenen Wachstumsfaktoren. Die unterschiedlichen Faktoren weisen verschiedene Eigenschaften bei der Stimulation des Granulationsgewebes bzw. der Epithelialisierung auf. Während EGF eher bei Wunden, die zur Epithelialisierung neigen (z. B. venöse Ulcera, Spalthautentnahmestellen), seine potentielle Anwendung findet, werden bFGF, TGF-β oder PDGF primär an Wunden untersucht, die vornehmlich durch Granulationsgewebebildung (z. B. tiefe Decubital- und diabetische Fußulcera) heilen. Trotz noch bestehender offener Fragen, z. B. hinsichtlich Dosierung, Dosierungsintervall und galenischer Zubereitung, ist PDGF-BB als erster und bislang einziger Wachstumsfaktor in den USA seit Ende 1997 für die topische Behandlung neuropathischer, diabetischer Fußulcera zugelassen. Bei einer bislang fehlenden Standardisierung der lokalen Behandlung dieser Ulcera kann aufgrund der gegenwärtigen Datenlage jedoch nur innerhalb kontrollierter klinischer Studien die Anwendung von PDGF-BB und anderer lokal applizierter Wachstumsfaktoren empfohlen werden. Diabetes mellitus als Beispiel für die multifaktorielle komplexe Genese gestörter Wundheilung Experimentell kommt es bei der Wundheilung unter diabetischen Stoffwechselbedingungen zu einer gestörten Heilung primär und sekundär heilender Wunden. Hierbei zeigen sich eine verminderte Bildung des Granulationsgewebes sowie eine reduzierte mechanische Festigkeit von Incisionswunden. Dieses Defizit kann durch frühzeitige Insulingabe teilweise oder ganz wieder ausgeglichen werden [57]. Histologisch findet man eine gestörte Epithelialisierung, Neovaskularisation und Granulationsbildung, die in der Entzündungsphase der Heilung mit einer verminderten IL-6-Anreicherung im Wundexsudat einhergehen. Auch die Wachstumsfaktoren PDGF, TGF-β und IGFI sowie NO sind in tierexperimentellen, diabetischen Wunden vermindert [58, 59]. Aus diabetischen Ulcera
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isolierte Fibroblasten zeigen eine verminderte Proliferations- und Kollagensyntheserate [60]. Eine erhöhte Infektanfälligkeit diabetischer Wunden wird im Zusammenhang mit der seit langem bekannten verminderten Phagozytosefähigkeit von Makrophagen und Granulozyten diskutiert. Ob diese gestörte Phagozytosefähigkeit und der veränderte Kollagenmetabolismus lediglich auf erhöhte Glucosekonzentrationen zurückzuführen sind oder ob verschiedene metabolische Veränderungen (wie z. B. Proteinkinase C–Diacylglycerol Stoffwechselweg) sekundär zu einer Störung der Reparaturmechanismen führen, wird kontrovers diskutiert. [61]. Ebenso unklar ist, ob die bekanntermaßen kompromittierte humorale und zelluläre Immunität bei Diabetikern eine Bedeutung bei der Wundheilung hat. Therapeutisch führen bei experimentellen, diabetischen Wunden die lokale Applikation von EGF, PDGF, FGF und die systemische Gabe von Molsidomin, einer NO-feisetzenden Substanz, zu einer partiellen oder vollständigen Normalisierung der gestörten Heilung [62, 63]. Bei Applikation von bFGF konnte gezeigt werden, dass es hierbei zu einer vermehrten Stimulation von Entzündungszellen mit konsekutiver Erhöhung der TGF-β-Expression kommt. Auch die systemische Verabreichung von synthetischen, humanen Wachstumshormonen oder Arginin führt experimentell zu einer Verbesserung der Wundheilung diabetischer Tiere [64]. Der beim Wachstumshormon und Arginin zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch unklar. Diskutiert wird neben einer Erhöhung der lokalen IGF1- bzw. NO-Konzentration auch eine unspezifische Stimulation des Immunsystems. Ergebnisse klinischer Untersuchungen zur Bedeutung des Diabetes mellitus als Risikofaktor einer Wundheilungsstörung bei primär heilenden Wunden sind widersprüchlich. Während einige Studien keinen Effekt beschreiben [65], ist in anderen Untersuchungen das Vorhandensein eines Diabetes mellitus in der univarianten Analyse ein Risikofaktor für vermehrte Wundkomplikationen [66]. Diese Zahlen wurden an verschiedenen Patientenkollektiven nach Abdominalund peripheren Gefäßeingriffen sowie nach Nierentransplantationen erhoben. Die Fallzahlen sind allerdings gering, sodass kleine Unterschiede nur schwer erfasst werden können. Beim gleichzeitigen Vorliegen weiterer Risikofaktoren, wie z. B. lokale Infektion oder Steroidmedikation, wurden auch in anderen Studien vermehrt Wundkomplikationen beobachtet, sodass ein erhöhtes Risiko einer gestörten Wundheilung bei diabetischen Patienten beim Vorhandensein weiterer Faktoren angenommen werden muss [65].
Ätiologisch kommt dem Diabetes mellitus eine besondere Bedeutung bei der Entstehung schlecht heilender Wunden am Fuß zu (diabetisches Fußsyndrom). Pathogenetisch unterscheidet man beim diabetischen Fußsyndrom den neuropathischen vom ischämischen Typ. Liegen beide Komponenten vor, spricht man vom Mischtyp. Beim neuropathischen Typ kommt es vor allem an druckexponierten Stellen des Fußes zu schmerzlosen Ulcera. Der ischämische Typ führt meist, ähnlich wie beim Vorliegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit ohne Diabetes mellitus, zu acralen Nekrosen. Ob sich chronische Wunden anderer Genese, z. B. Decubitalulcera oder venöse Ulcera, unterscheiden, wird kontrovers diskutiert. Gemeinsam ist diesen chronischen Wunden meist ein persistierender entzündlicher Stimulus (z. B. wiederholtes Trauma, Ischämie und/oder bakterielle Kontamination). Dies führt zu einer anhaltenden Expression entzündlicher Zytokine (TNF-α, IL-β) und Bildung von MMP (z. B. MMP-9) unter gleichzeitiger Verminderung von MMP-Inhibitoren (TIMP-1) und einzelner Wachstumsfaktoren, wie PDGF [67]. Dieses Ungleichgewicht stimulierender und inhibierender Faktoren scheint entscheidend für eine mangelnde Heilung zu sein.
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Bei Wundheilungsstörungen ist immer wichtig zu erkennnen, in welcher Phase sich die Wunde befindet und in welcher Phase die Störung auftritt: fehlendes Granulationsgewebe, fehlende Epithelialisierung, Narbenbildung etc. Kurzfristige Kortisonbehandlungen bewirken selten Wundheilungsstörungen. Längerfristige Kortisonbehandlungen jedoch schon. Bei Patienen mit Organtransplantationen sollte beachtet werden, dass immunsuppressive Therapie die Rate der Wundinfektion erhöhen und damit sekundär zu Wundheilungsstörungen führen kann.
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1. Welche Wundheilungsphasen gibt es? 2. Welche Wachstumsfaktoren sind für die Epithelisierung, welche sind für die Angiogenese wichtig? 3. Welche Bedeutung haben Lymphozyten in der Wundheilung? 4. Welche Wachstumsfaktoren sind beim Diabetes mellitus vermindert vorhanden?
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Verbrennungen und Verbrühungen sind thermische Schädigungen der Haut, der Hautanhangsgebilde und eventuell auch tiefer liegender Gewebe; eine Verbrennung ist eine Schädigung durch Feuer oder Kontakt mit heißen Gegenständen, eine Verbrühung hingegen durch heiße Flüssigkeiten oder Dampf. Je nach Intensität und Art des einwirkenden thermischen Mediums kommt es zur Ausbildung der Verbrennungswunde in unterschiedlichen Schweregraden. Das Ausmaß der Schädigung ist abhängig von ■ Temperatur, ■ Einwirkungsdauer, ■ Art der Wärmequelle. Entscheidend für die Schwere der Verbrennung/Verbrühung sind vor allem zwei Faktoren: ■ Verbrennungsgrad, ■ Verbrannte Körperoberfläche. %JF7FSCSFOOVOHTXVOEF Die Haut ist die Grenze des Körpers zur Umwelt und besteht aus 3 Schichten: Unterhaut (Subkutis): ist eine mechanische Verschiebeschicht, dient der Fettspeicherung und Wärmeisolierung. Lederhaut (Corium/ Dermis): Sie besteht aus faserreichem Bindegewebe und verfügt über ein Nerven und Gefäßsystem. Die Dermis wird unterteilt in »stratum papillare« und »stratum reticulare«. Das außen gelegene »stratum papillare« dient der Versorgung der selbst gefäßlosen Epidermis. Das darunter gelegene »stratum reticulare« fängt Scherkräfte auf. Oberhaut (Epidermis): Sie besteht aus einem mehrschichtigen, verhornenden Plattenepithel. Getrennt werden die beiden Gewebe durch die »lamina basalis«. Die Dicke der Epidermis liegt, je nach Kör-
perregion, zwischen 0,04–0,4 mm. Sie besteht zu 90 % aus den eigentlichen »Epidermiszellen«, den Keratinozyten. Die Epidermis ist ebenfalls schichtweise aufgebaut und besteht von innen nach außen aus: dem »stratum basale«, »stratum spinosum«, »stratum granulosum«, »stratum lucidum« und »stratum corneum«. Dieser Schichtaufbau ist morphologischer Ausdruck von schrittweise ablaufenden Differenzierungs- und Reifungsprozessen, die mit einer zunehmenden Zellverhornung einhergehen. Die Transitzeit eines hochwandernden, sich differenzierenden Keratinozyten beträgt bei gesunder Haut ca. vier Wochen. Je nachdem welche Schichten der Haut von der Schädigung betroffen sind, unterscheidet man zwischen I°–III° Verbrennungen. Das Ausmaß der Verbrennung ist abhängig von der Hitze und der Einwirkungsdauer. Der Gewebeschaden beginnt bei 40–44 °C, wobei der Zelltod ab etwa einer Temperatur von 45 °C und einer Einwirkzeit von einer Stunde zu erwarten ist. Je höher jedoch die Temperatur ist, desto geringere Einwirkzeiten sind notwendig um einen irreversiblen Zellschaden zu erzielen. So kommt es bei Temperaturen von 70 °C bereits innerhalb von 1–2 sek zu einer III° Verbrennung. Histomorphologisch lassen sich bei Verbrennungen drei Zonen unterscheiden. Im Zentrum des Geschehens steht die Nekrosezone. Daran angrenzend folgt die Zone der Stase, die in eine Zone der Hyperämie übergeht. In der Stasezone herrscht eine verbrennungsbedingte Kapillarschädigung, die zu einer vermehrten Gefäßdurchlässigkeit führt. Bestandteile des Blutes, die normalerweise die Gefäßwand nicht durchdringen, können jetzt in das umliegende Gewebe austreten. Ab etwa 20 % verbrannter Körperoberfläche
bei Erwachsenen ist mit dem Auftreten der »Verbrennungskrankheit« zu rechnen. Hauptsymptom der Verbrennungskrankheit ist das Auftreten eines, auf etwa 24 Stunden nach dem Trauma beschränkten, generalisierten »capillary leak syndromes«. Konsekutiv kommt es zum Auftreten von einem generalisierten interstitiellen Ödem, das durch das Ausströmen von intravasalem Volumen in das Gewebe verursacht wird. Direkte Folge ist das Auftreten eines »Missverhältnisses von intravasalem Flüssigkeitsvolumen und intravasalem Flüssigkeitsbedarf« = Schock. Dieser Schockzustand führt zu einer peripheren Vasokonstriktion mit einer weiteren Verschlechterung der Hautdurchblutung. Als Folge der Verschlechterung der peripheren Durchblutung kommt es zum sogenannten »Nachbrennen«, einer Verschiebung der Nekrosezone in Richtung Stasezone. %JF7FSCSFOOVOHTLSBOLIFJU Das »Thermische Trauma« führt in Abhängigkeit von seiner Tiefe und Ausdehnung nicht nur zu einer örtlichen Gewebeschädigung, sondern löst eine Vielzahl Vorgänge aus, die in einen Verbrennungsschock einmünden, dessen Spätkomplikation die Verbrennungskrankheit ist. Bei einer Verbrennungstiefe ab II° und einer Verbrennungsfläche von mehr als 20 % beim Erwachsenen, 10 % bei Kindern oder 5 % bei Säuglingen muss mit der Entstehung eines Verbrennungsschocks und somit mit einer lebensbedrohlichen Störung für den Patienten gerechnet werden. Die örtliche Schädigung der Haut führt, insbesondere bei ausgedehnten Verbrennungen, zu komplexen Regulations- und Funktionsstörungen, die alle Organe und Organsysteme betreffen können. Diese Krankheit kann noch Tage bis Wochen nach dem Unfallereignis lebensbedrohliche Krisen auslösen. Eine nicht zu vernachlässigende Gefahr ist die Infektion, die sich vor allem in der Phase der Verbrennungskrankheit negativ auf den Heilungsprozess auswirken kann. Bei weit mehr als der Hälfte aller Todesfälle infolge von Verbrennungen sind Infektionen die Ursache. Nach Ablauf einer Woche kann man davon ausgehen, dass jede Brandwunde infiziert ist. Mikroorganismen finden auf der Brandwunde ideale Nährstoffe vor. Die natürliche Barriere ist zerstört, die allgemeine Abwehrlage deutlich herabgesetzt und die Durchblutung minimiert. Diese Mangeldurchblutung verhindert auch, dass im Blut vorhandene Abwehrmechanismen herantransportiert werden können. Generell sind die unspezifischen und spezifischen Abwehrmechanismen stark beeinträchtigt.
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Die Schwere einer Verbrennungskrankheit wird in den ersten Stunden und Tagen mitentscheidend vom Zeitpunkt und der Qualität der Erstversorgung bestimmt. Durch das Verbrennungstrauma wird auch der Grundumsatz des Patienten tiefgreifend verändert. Infolge des Flüssigkeits- und Nährstoffverlustes sowie durch die reparativen Vorgänge ist der Grundumsatz extrem erhöht, was innerhalb kurzer Zeit zur Erschöpfung der eigenen Körperreserven führt. Die Erhöhung der Stoffwechselrate ist nach einer schweren Verbrennung höher anzusetzen als nach jeder anderen Verletzung. Doch aus dem oben Gesagten ergeben sich wesentliche Ansatzpunkte für die Therapie. Wichtigste therapeutische Maßnahmen sind ■ Vermeidung des Verbrennungsschocks durch geeignete Flüssigkeitssubstitution, ■ möglichst frühzeitige Nekrosektomie und Deckung, ■ Optimierung der Ernährung des Patienten, insbesondere durch frühzeitige enterale Ernährung, ■ Prävention septischer Komplikationen. 7FSCSFOOVOHTHSBE Die Einteilung der Tiefe erfolgt meist in drei Verbrennungsgrade: Grad I: Rötung, Schmerzen, Schwellung (wie ein Sonnenbrand). Heilt ohne Intervention (konservativ) – kein Zellschaden Grad II: Blasenbildung (Rötlich-Weißlich), Schmerzen, Schwellung. Bedarf ärztlicher Begutachtung und eventuell chirurgischer Intervention (Die genaue Unterteilung in IIa und IIb ist für den Laien oder Anfänger sehr schwierig und sollte daher von einer/einem auf dem Gebiet der Verbrennungsbehandlung erfahrenen Arzt/Ärztin gestellt werden.) IIa°: Blasenbildung, stark schmerzhaft, Rötung wegdrückbar. Schädigung Epidermis und oberflächlicher Dermis. IIb°: Blasenbildung, schmerzhaft,Rötung nicht wegdrückbar. Schädigung Epidermis und Dermis mit Erhalt von Haarfolikel und Hautanhängsel. IIa-gradige Verbrennungen heilen spontan ab, während IIb-gradige einer chirurgischen Intervention bedürfen. Grad III: Grau-Schwarz-Weiß, lederartige Hautgebiete, keine Schmerzen, Verlust der Haare und Nägel. Bedarf ärztlicher Begutachtung und chirurgischer Intervention. Die genaue und exakte Tiefenbestimmung sollte immer durch eine/n mit Brandverletzungen erfahrene/n Arzt/in gestellt werden.
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In Anbetracht dieser Situation empfiehlt es sich generell bei Kindern oder fleckförmigen Verletzungen das Ausmaß der Schädigung nach der folgenden Faustregel festzulegen: Die Handfläche des Patienten entspricht 1 % seiner Körperoberfläche! %JF5IFSBQJFWPO#SBOEWFSMFU[VOHFO "CCJMEVOH
Erstversorgung: Nach Unterbrechung der Hitzeeinwirkung durch Ersticken der Flammen (z. B. Decke CAVE kein Kunststoff) erfolgt die weitere Versorgung nach der »ABC-Regel«. Nach Sicherung der kardiorespiratorischen Funktion erhält der Patient, wenn vorhanden, immer eine Sauerstoffmaske und 1–2 möglichst großlumige intravenöse Zugänge. Die Fixation mittels Leukoplast ist hierbei meist nicht ausreichend, es empfiehlt sich eine zusätzliche Sicherung der Zugänge mit einer halbelastischen Binde. Wesentlich ist weiters eine adäquate Analgesie, da Stress und Schmerz nicht nur ein Tieferwerden der Verbren"CCJMEVOH nung, sondern auch eine Verschlechterung der durch die Brandverletzung beeinträchtigten Immunsituation verursacht. Je nach Ausmaß der Brandverletzung #FSFDIOVOHEFS7FSCSFOOVOHT¿jDIF ist eine Kühlung der Brandwunden mit Wasser oder Die Ausdehnung einer Verbrennung wird beim Er- feuchten Tüchern zu empfehlen. Eine Genaue Abwachsenen mit der so genannten Neuner-Regel be- schätzung des Verbrennungsausmaßes ist am Unfallstimmt, nach der den einzelnen Körperregionen ent- ort meist sehr schwierig. Wichtig ist ein Inhalationstrauma und die damit eventuell verbundene Indikation sprechende prozentuelle Anteile zugeordnet werden. Bei Kindern verliert die Neuner-Regel ihre Gültig- zur Intubation zu erkennen. Bei Patienten ohne Inhalationstrauma oder ohne Gesichtsbeteiligung wird keit, da sich das Verhältnis von Kopf und Extremitäten die Intubation erst ab etwa 60 % verbrannter Körzum Körperrumpf gegenüber dem Erwachsenen völlig peroberfläche empfohlen. anders verhält. Wichtig ist die Dokumentation des genauen Unfallzeitpunktes 9er Regel nach Wallace und Unfallherganges. Im Schocka) Erwachsener raum erfolgt zunächst die genaue b) Kind Beurteilung des Ausmaßes der c) Kleinkind Verletzung. Um ein weiteres Ab &"$)4& ".% kühlen der zu diesem Zeitpunkt meist hypothermen Patienten zu verhindern, sollte die Raumtemperatur zwischen 26 °C und 35 °C betragen. Patienten mit Verbrennungen bis etwa 20 % KOF benötigen meist keinen zentralen Zugang und kein arterielles Monitoring. Zwischen 20 %–40 % verbrannter Körperoberfläche ist das Anle"CCJMEVOH
gen eines zentralen und eines arteriellen Zuganges zu empfehlen, bei über 40% verbrannter Körperoberfläche hat sich, aufgrund einer direkten myokardialen Beeinträchtigung als Folge des Traumas, ein erweitertes hämodynamisches Monitoring als günstig erwiesen. In dieser ersten Phase der Verbrennungserkrankung kann bzw. sollte man zum Setzen von zentralvenösen Kathetern verbranntes Gewebe wählen. Zu diesem Zeitpunkt ist, im Gegensatz zu später, die Nekrose nicht keimbesiedelt. Da gerade bei großflächigen Brandverletzten die sonst üblichen Zugangswege von den Verbrennungen betroffen sind, hat es sich als günstig erwiesen, unverbrannte Areale für den weiteren Behandlungsverlauf zu reservieren. Neben einer Fortführung der Volumentherapie und adäquaten Analgesie sollte ein Magenschutz, ein peripher wirksames Analgetikum, Tetanus aktiv/passiv (in Abhängigkeit von dem bestehenden Impfschutz), sowie eine Heparinisierung erfolgen. Die Gabe von Radikalfängern (z. B. Vitamin C) und Antioxidantien ist nicht generell anerkannt bzw. derzeit als experimentell einzustufen. Eine Antibiose ist zu diesem Zeitpunkt international nicht üblich und erfolgt im Regelfall erst perioperativ bei der ersten Nekrosektomie. Allerdings werden multiple Abstriche abgenommen, um die Keimsituation des Patienten abschätzen zu können. Bei Verdacht auf Vorliegen eines Inhalationstraumas wird eine Bronchoskopie zur Abschätzung der Läsion durchgeführt (im Rahmen derer ebenfalls eine Bakteriologie abgenommen werden sollte). Aufnahmeblute bei schwer verbrannten Patienten sollten zumindest Blutbild, Blutgerinnung, CK, CK Mb, Myoglobin, KOD, Laktat, sowie einen ASTRUP mit Bestimmung des CO-Hb Gehaltes umfassen. Zirkuläre Verbrennungen müssen aufgrund der Gewebsschrumpfung gespalten werden (Escharotomie, Fasziotomie), da sonst die Entstehung eines Kompartment-Syndromes droht. Bei zirkumferenten Verbrennungen des Rumpfes ist sonst, ohne eine derartige Entlastung, das (Be)atmen des Patienten binnen kürzester Zeit unmöglich. Wenn zu erwarten ist, dass der Patient nicht ausreichend viele Kalorien zu sich nehmen wird, sollte eine Ernährungssonde gelegt werden. Hierbei sollte einer Duodenalsonde der Vorzug gegeben werden, da der Kostaufbau verlässlicher durchgeführt werden kann und später während häufiger Verbandwechsel (in Sedoanalgesie) keine 6-stündige Nüchternheitsgrenze eingehalten werden muss. Innerhalb der ersten 8 Stunden nach Trauma ist in der Literatur die sogenannte »Sofortnekrosektomie«
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beschrieben. Durch Verminderung der Nekrosemenge und Verringerung der mediatorinduzierten Ödemphase wird ein günstiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf beschrieben. Die ersten 24 Stunden nach dem Trauma sind in erster Linie durch eine Zunahme des interstitiellen Ödems und einen hohen Volumenbedarf des Patienten gekennzeichnet. Die begonnene Volumentherapie wird nun individuell den Bedürfnissen der Patienten angepasst. Speziell beim Vorliegen eines Inhalationstraumas oder nach Fasziotomie wird der Volumenbedarf (Baxter-Formel) häufig unterschätzt. Mit Hilfe der Formeln nach Harris-Benedikt oder Curreri lässt sich der Kalorienbedarf Brandverletzter abschätzen. Eine hyperkalorische (enterale) Ernährung stellt einen wesentlichen Bestandteil der Behandlung schwer brandverletzter Patienten dar, da sie die Voraussetzung für eine gute Wundheilung bildet. Generell sollte die Therapie dieser Patienten möglichst optimale Voraussetzungen für die Wiederherstellung des Wundverschlusses bieten. Deshalb sollte auf Vasokonstriktoren, die zu einer Verminderung der Hautdurchblutung führen, verzichtet werden. Neben der Harnmenge stellt der Verlauf des Hk einen guten Verlaufsparameter für das intravasale Volumen dar. Die zweiten 24 Stunden sind, nach Verschluss des »capillary leaks«, durch den beginnenden »Rückshift« des interstitiell eingelagerten Volumens gekennzeichnet. Zu diesem Zeitpunkt kann mit der Substitution von Humanalbumin begonnen werden, das über die Verbrennungswunden verloren geht. Im eigenen Bereich wurde der Zielbereich für die Eiweißsubstitution mit einem KOD zwischen 12 mm Hg und 16 mm Hg festgelegt. Bei schwer brandverletzten Patienten beträgt der KOD zum Ende der ersten 24 Stunden etwa 6 mm Hg. Der niedrigste im eigenen Bereich gemessene KOD betrug 2 mm Hg. Als Richtwert für den Volumenbedarf ist etwa von der Hälfte der ersten 24 Stunden auszugehen. Bei großflächig verbrannten Patienten ist eine engmaschige Kontrolle der Volumensituation wichtig, da es aufgrund hoher Rückshiftmengen zu einer Überladung des rechten Herzens bei inadäquater Diurese kommen kann. Therapeutisches Ziel der zweiten 24 Stunden ist das »Trockenlegen« des Gewebes, um möglichst optimale Voraussetzungen für die Nekrosektomie zu schaffen. Gelingt es nicht das Gewebsödem zu reduzieren, ist mit einem erhöhten Blutbedarf und einer schlechteren Abgrenzbarkeit der Nekrose zu rechnen.
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Am 3. postoperativen Tag erfolgt in der Regel die erste Nekrosektomie. Je nach Tiefe der Verbrennung stellt sich die Indikation zur »tangentialen« – nur die obersten Hautschichten unter Zurücklassen von tiefen vitalen Coriumschichten – und der »epifaszialen« Nekrosektomie, die bis auf die Muskelfaszie reicht. Die tangentielle Nekrosektomie verursacht zwar einen wesentlich höheren Blutbedarf, ermöglicht aber deutlich mehr Deckungsmöglichkeiten und bessere Spätergebnisse. Das Ausmaß der Nekrosektomie wird einerseits durch den Allgemeinzustand des Patienten, andererseits durch den Blutverlust limitiert. Die Planung der Operationen ist daher gemeinsam von Chirurgen und Anästhesisten/ Intensivmedizinern durchzuführen, wobei der Patient innerhalb der ersten 11 Tage nach Trauma ausoperiert sein sollte (Frühnekrosektomie). Bei der Spalthautentnahme ist darauf zu achten, dass potentielle Zugangswege zu zentralen Venen ausgespart bleiben sollten, da durch gesunde Haut gelegte Katheter ein geringeres Infektionsrisiko darstellen. Generell ist die Häufigkeit von katheterassoziierten Infektionen bei Brandverletzten um 30 %–50 % höher als bei vergleichbaren Intensivpatienten. Die weitere intensivmedizinische Behandlung hat das Ziel, einen möglichst schnellen Wundverschluss zu erzielen. Hierfür ist nicht nur eine optimale Wundpflege sondern auch eine Protegierung der peripheren Durchblutung von wesentlicher Bedeutung. Im Laufe der Behandlung ist eine zunehmende Keimbesiedelung der Wundflächen nicht zu vermeiden. Dadurch kommt es immer wieder zu Bakteriämien, die erst mit Zuwachsen der Haut enden. Vasokonstriktoren sind zurückhaltend zu verwenden, da sie die periphere Durchblutung und damit die Wundheilung ungünstig beeinflussen. Neben einer rationalen Antibiotika-Therapie nach Antibiogramm stellt die adäquate Ernährung einen wesentlichen weiteren Faktor für die Wundheilung dar.
dender Bedeutung für die Planung der Behandlung. Eine wichtige Entscheidung bei der Behandlung von Verbrennungen stellt die exakte Tiefenbestimmung und die exakte Bestimmung der Ausdehnung dar. Traditionsgemäß beruht dies auf der zuvor beschriebenen klinischen Untersuchung. (a) Verbrennung I. Grades (entspricht einem starken Sonnenbrand) Die Behandlung beschränkt sich auf das Auftragen heilungsfördernder Salben. Die Heilung erfolgt ohne Narbenbildung. Es sind keine Folgeschäden zu erwarten. (b) Verbrennung Grad IIa (Wunde mit Blasenbildung) Die Ziele sind: ■ Schutz der Wunde vor Infektion, bei oberflächlichen Verbrennungen (Grad IIa) Selbstheilung des Körpers (Reepithelisierung) ausnutzen. Diese dauert je nach Ausmaß der Verbrennungsfläche 7–15 Tage. Desinfizierende Verbände sind notwendig. Die Verbände sollten in bestimmten Abständen gewechselt werden, um eine lokale Keimreduktion durch desinfizierende Mittel zu erreichen. ■ Schaffung idealer Heilungsbedingungen; Ruhigstellung, Schmerztherapie. (c) Verbrennung Grad IIb und III Die Standardtherapie bei tief zweit- gradigen und drittgradigen Verbrennungen ist die frühzeitige Operation, wobei das verbrannte Areal entfernt (Nekrosektomie) und je nach Tiefe und Ausdehnung gedeckt wird. Zur definitiven Deckung von Verbrennungswunden dienen in erster Linie Spalthauttransplantate. Diese werden in aller Regel, im Verhältnis 1:1,5 bis 1:3 in Ausnahmefällen auch 1:6 oder 1:9 mit einem geeigneten Gerät »gemesht«.
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Das Verbrennungstrauma stellt eine der komplexesten Verletzungen dar, wobei es infolge des Traumas zu zahlreichen physiologischen, metabolischen und immunologischen Reaktionen und Veränderungen kommt. Unabhängig von der Ursache für das Trauma ist eine exakte Schwerebeurteilung von entschei-
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Eine Expansionsrate jenseits von 1:3 hat sich als schwer handhabbar erwiesen und verlängert die Reepithelisationszeit. Sie ist vor allem aber auch unter ästhetischen und funktionellen Gesichtspunkten bestenfalls ein Kompromiss. Der Größengewinn durch das »Meshen« des Transplantates ist allerdings gering. Studien konnten nachweisen, dass ein Gittertransplantat (Mesh) von 1:1,5 etwa 80% der entnommenen Fläche als brauchbare Transplantatmenge liefert. Erst ein Mesh im Verhältnis 1:3 liefert rund 50% mehr Transplantatfläche zur Deckung, als es der Entnahmestelle flächenmäßig entspricht. 1:6 und 1:9 gemeshte Haut wird häufig in Kombination mit Keratinozyten oder Spenderhaut als sogenanntes »Sandwich« verwendet oder eher mit der Technik nach Meek möglich. Vollhauttransplantate sind bei ausgedehnten Verbrennungen meist nur in geringer Menge zu gewinnen. Andererseits gewährleisten sie jedoch als einzige Transplantatform ein Minimum an Schrumpfung und die Übertragung von Hautanhangsgebilden, sodass sie sich für die Transplantation rund um die Körperöffnungen, vor allem Mund und Lider, eignen. Tief dermale Verbrennungen und Verbrühungen werden aber auch an einigen Zentren mit Keratinozyten (gezüchtete Hautzellen) gedeckt. Bei freiliegenden Sehnen oder Knochen bedarf es der Deckung mit Lappenplastiken (gestielte und freie Lappenplastiken). Neben intensivmedizinischen Maßnahmen (künstliche Beatmung, medikamentöse Unterstützung des Kreislaufs, künstliche Ernährung) sind Operationen, bei größerem Ausmaß auch in Etappen notwendig, um primär abgestorbene Hautpartien zu entfernen. Hauttransplantationen dienen einem Wundverschluss und ersetzen die abgestorbenen Hautanteile. Die dazu notwendige Haut wird als Spalthaut direkt vom Patienten
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in einer sehr dünnen Schicht entnommen. Die Spenderareale heilen ähnlich einer Schürfwunde in 10–14 Tagen von selbst ab. Ist die Möglichkeit der ausreichenden Eigenhauttransplantation nicht gegeben (zu wenig Entnahmemöglichkeiten bei ausgedehnten Verbrennungen, Zustand des Patienten lässt eine Operation vorläufig nicht zu, die nekrosektomierte Wunde ist für Eigenhauttransplantate noch nicht bereit), werden zur Überbrückung verschiedene Formen des temporären Hautersatzes angewendet. ■ Allogene Spalthauttransplantation (Spenderhaut): vorübergehender Wundverschluss für 1–2 Wochen. ■ Xenologe Transplantate (z. B. Schweinehaut): vorübergehender Wundverschluss für 1–2 Wochen. ■ Künstlicher Hautersatz: Vorübergehende Wundabdeckung. "VGHBCFVOE&JHFOTDIBGUFOWPO)BVUFSTBU[ Die Frühexzision verhindert die Infektion der Verbrennungswunde und liefert (je eher, je besser) einen hervorragenden Wundgrund, reduziert die Immunantwort auf die Verbrennungsnekrose und die Ausschüttung von systemisch wirksamen Zytotoxinen. Die Vorteile der Frühexzision gehen jedoch verloren, wenn kein Wundverschluss durch epidermale aber auch dermale Strukturen oder Äquivalente erfolgt. Die Aufgaben eines Hautersatzes sind somit: ■ Infektion zu verhindern bzw. zu kontrollieren. ■ Flüssigkeitsverlust zu vermeiden. ■ Funktion der normalen Haut zu imitieren. ■ Gute Voraussetzungen für ein langfristig gutes funktionelles und kosmetisches Resultat zu schaffen. ■ Schnelle Verfügbarkeit bei geringem Preis. ■ Einfache Handhabung. ■ Biologische Sicherheit für den Patienten. "SUFOEFT)BVUFSTBU[FT Nach ihren Funktionen lassen sich Materialien zum Hautersatz in 3 Kategorien teilen: (a) Temporärer Hautersatz: Er bietet einen vorübergehenden Wundverschluss frischer Wunden (sowohl Verbrennungswunden als auch Spenderareale) und wird abgestoßen, phagozytiert oder muss entfernt werden (z. B. Schweinehaut, Biobrane®, Suprathel®, Amnion etc.). (b) Semipermanenter Hautersatz: Teile des H autersatzes werden in die Kollagenmatrix der Narbe integriert oder sukzessive ersetzt (z. B. glycerolkonservierte Fremdhaut, Integra®, Matriderm®).
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(c) Permanenter Hautersatz: Der Hautersatz wird dauerhaft integriert (alle Arten autologen Hautersatzes und azellulärer Dermispräparate). Bei kleineren Verbrennungen kann unter idealen Bedingungen nach einer Hauttransplantation ein Wundverschluss in 14–21 Tagen erreicht werden. Bei ausgeprägten Verbrennungen dagegen dauert die Behandlung oft Wochen bis Monate. Entscheidend für das Gesamtergebnis des Patienten sind ein rascher Wundverschluss und eine frühzeitige Nachbehandlung.
Zu den möglichen Verfahren zählen: ■ Kompressionsbekleidung, Anfertigung von Spezialschienen oder Hilfsmitteln, ■ Applikation von speziellen Silikonfolien, ■ Korrekturoperationen (Auflösung von Narbenkontrakturen), ■ Funktionelle Rekonstruktionen, ■ Laserbehandlung, ■ kosmetische/ ästhetische Korrekturen (zum Beispiel Gesicht).
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(a) Verbrennung Grad IIa Bei beginnender Heilung kann mit der Behandlung fettender Salben begonnen und auf den Verband verzichtet werden. Hier ist meist eine spontane Heilung zu erwarten, d. h. es ist kein weiterer chirurgischer Eingriff nötig. Die Nachbehandlung erfolgt mit fettender Salbe. Bei zeitgerechter Wundheilung entstehen im allgemeinen keine hypertrophen Narben. Je nach Hauttyp können Pigmentierungsunterschiede verbleiben. Empfehlung: keine intensive Sonneneinstrahlung für 6–12 Monate. Dies lässt sich z. B. durch die Verwendung von Sonnenschutzcreme mit hohem Lichtschutzfaktor einhalten oder die betroffenen Körperteile werden durch bedeckende Kleidung geschützt. (b) Verbrennung Grad IIb und III Je nach Behandlung ist das Tragen von Kompressionswäsche erforderlich. Dies vermindert die Narbenbildung. Transplantierte Haut muss besonders gepflegt werden. Tägliches Einfetten der Haut ist notwendig, da durch die Hauttransplantation nur die Hautzellen, jedoch nicht die zugehörigen Schweiß- oder Talgdrüsen mit transplantiert werden. Die operierten Areale sollten ebenfalls keiner intensiven Sonneneinstrahlung ausgesetzt werden. Eine tägliche Massage des Narbengewebes beugt ebenfalls einer starken Narbenbildung vor. Narben, die Gelenke in ihrer Funktion beeinträchtigen oder kosmetisch stören, sollten im Verlauf frühzeitig von einem plastischen Chirurgen beurteilt und entsprechend behandelt werden. Schwerbrandverletzte bleiben in ständiger Kontrolle und können die einzelnen Verfahren zum gegebenen Zeitpunkt mit ihrem behandelnden Arzt besprechen.
Jede Verbrennung oder Verbrühung, vor allem von mehr als 10 % der Körperoberfläche, stellt eine schwere Schädigung des Organismus dar. Ohne den heutigen medizinischen Fortschritt (Möglichkeit der Hautzüchtung, moderne intensivmedizinische Verfahren wie Beatmung, künstliche Ernährung, …) könnten viele Verbrennungsopfer nicht oder nur mit wesentlich schlechteren Ergebnissen überleben. Folgen einer mangelnden medizinischen Versorgung sieht man heute noch in den Ländern der Dritten Welt. Nicht nur die Verbrennungstiefe, auch das Ausmaß der Verbrennung entscheiden über die Prognose. Genauso gehen jedoch auch Vorerkrankungen ein (Diabetes, Nikotin- oder Alkoholerkrankung, schwere Stoffwechselerkrankungen,...). Bei schweren großflächigen Verbrennungen erschweren diese Vorerkrankungen vor allem im höheren Lebensalter den Heilungsprozess. Das Überleben einer Erkrankung ist jedoch nicht nur vom medizinischen Fortschritt abhängig. Ist der Patient aus der akuten Behandlungsphase heraus, hängt die spätere Lebensqualität auch in entscheidendem Maße von seiner eigenen Aktivität ab. Der Lebenswille, die Mitarbeit in einer Physiotherapie, die Wiedereingliederung in sein soziales Umfeld spielen eine entscheidende Rolle. Um den Patienten mit schweren Verbrennungen möglichst optimale Bedingungen in der Behandlung und Therapie zu gewährleisten, steht in Spezialkliniken für Verbrennungsbehandlungen ein Team von Schwestern, Ärzten, Physio- und Ergotherapeuten, Psychologen und Sozialarbeitern zur Verfügung.
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■ Verbrennungen/Verbrühungen > 10 % KOF, ■ Verbrennungen/Verbrühungen im Gesicht, Hand, Fuß, Genital, Damm und großen Gelenken, ■ Alle 3° Verbrennungen/Verbrühungen, ■ Elektrotrauma, ■ Verätzungen, ■ Inhalationstrauma, ■ Verbrennungen/Verbrühungen mit Vorerkrankungen, die den Behandlungsverlauf komplizieren, verlängern und die Überlebenswahrscheinlichkeit entscheidend mit beeinflussen, ■ Verbrennungen/Verbrühungen mit Zusatzverletzungen (Frakturen, …), bei denen v. a. die Verbrennungen/ Verbrühungen krankheitsbestimmend sind, ■ Kindliche Verbrennungen/ Verbrühungen, ■ Verbrennungen/ Verbrühungen bei Patienten, die spezieller sozialer, psychologischer Unterstützung und Rehabilitation bedürfen.
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Unfälle durch elektrischen Strom verursachen in Abhängigkeit von anliegender Spannung, Stromweg und Expositionszeit schwere thermische und nicht thermisch bedingte Schäden, die einer Behandlung durch auf diesem Gebiet erfahrene Chirurgen/ Plastische Chirurgen bedürfen. 1IZTJLBMJTDIFVOEQBUIPQIZTJPMPHJTDIF (SVOEMBHFO Bei gleichzeitigem Kontakt des Körpers mit einem Leiter und der Erde kommt es zu einer Durchströmung des Gewebes. Im Hochspannungsbereich (> 1000 V) führt bereits das Annähern an den Leiter zum Überschlag, so dass es ebenfalls zur Durchströmung kommt. Zusätzlich wird dabei ein Flammbogen ausgelöst, der durch seine enorme Hitzeentwicklung (ca. 1000 °C) erhebliche Verbrennungen verursachen kann. ■ 220 V (Haushaltstrom), ■ 380 V (Hausverteilerkästen, Industrie), ■ 380 KV (Überlandleitungen), ■ 15 KV (Oberleitungen Bahn), ■ 500–5000 V (S-Bahn, U-Bahn).
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Das Ausmaß des Schadens ist abhängig von der Kontaktzeit, die anliegende Spannung und den Gewebewiderstand (Strommenge). Die Auswirkungen im Gewebe werden definiert durch die Stromdichte, die von Strommenge, spezifischem Gewebewiderstand und Gewebequerschnitt abhängt. Gewebewiderstand: Blut < Nerven < Muskel < Haut < Knochen %JBHOPTUJLVOE5IFSBQJF
Fasziotomien sind dringende Notfalleingriffe, deren Zeitpunkt für Amputationen oder Restitution der Extremität entscheidend sein kann. (a) Spezifische Probleme einzelner Gewebe und Organe: ■ Haut: An den Kontaktstellen (Eintritt, Austritt) entstehen lokale Verbrennungen (Strommarken). ■ Muskulatur: Häufig sind nach Stromunfällen die Hauptschäden im Bereich der Muskulatur zu erwarten. ■ Nerven: Häufig temporäre Schäden; notfallmäßig sollten bei entsprechender Lokalisation Neurolysen zur Prophylaxe von Schäden durchgeführt werden ■ Gefäße: Thrombosen, Rupturen, Aneurysmnen. ■ Knochen und Sehnen: häufiges Problem bei Elektrotraumen → freiliegende oder nekrotische Sehnen und Knochenteile. (b) Organspezifische Komplikationen: ■ Augen: Direkte Schädigung des Auges, Ausbildung eines Kataraktes. ■ ZNS: Blutungen, Koma, zentrale Defizite; Die Prognose der neurologischen Schäden ist uneinheitlich: Primäre Schäden können spontan reversibel sein, mit Verzögerung auftretende Symptome haben eine schlechtere Prognose. ■ Lunge: Folge von zentral induzierter Hypoventilation oder neuromuskulärer Dysfunktion der Thoraxwand bzw. Folge der Verbrennungskrankheit oder Polytraumas. ■ Nieren: Nierenversagen (Hämo- und Myoglobinurie). 3FLPOTUSVLUJWF$IJSVSHJFVOEGSI[FJUJHF 3FIBCJMJUBUJPO Wegen der oft großen Defekte sind häufig aufwändige operative Maßnahmen notwendig, inkl. vorbereitender Maßnahmen zur geeigneten prothetischen
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Versorgung. Aufgrund der latenten Mitschädigung des umgebenden Gewebes und der Defektgröße sind freie mikrovaskuläre Gewebeverpflanzungen häufig notwendig. Jedoch auch axial gestielte Lappenplastiken aus sicher nicht geschädigten Arealen kommen zur Anwendung. Spalthauttransplantationen sind bei oberflächlichen Defekten nach konsequentem Debridement indiziert. Eine Angiographie zur Darstellung der Anschlußgefäße und Ausschluß thrombotischer Komplikationen ist vor einer mikrochirurgischen Rekonstruktion nach Elektrotrauma obligat. 1SGVOHTGSBHFO
1. Welche Verbrennungstiefen kennen Sie und wie sind sie definiert? 2. Was definiert die Schwere eines Verbrennungstraumas? 3. Welche Arten des Hautersatzes kennen Sie?
-JUFSBUVS Cone JB (2005) What‹s new in general surgery: burns and metabolism. J Am Coll Surg 200: 607–15 Baumeister S, Koller M, Dragu A, Germann G, Sauerbier M (2003) Principles of microvascular reconstruction in burn and electrical burn injuries. Burns 31: 92–8 Atiyeh BS, Gunn SW, Hayek SN (2005) State of the art in burn treatment. World J Surg 29: 131–48 Bishop JF (2004) Burn wound assessment and surgical management. Crit Care Nurs Clin North Am 16: 145–77 Kamolz LP, Luegmair M, Wick N, Eisenbock B, Burjak S, Koller R, Meissl G, Frey M (2005) The Viennese culture method: cultured human epithelium obtained on a dermal matrix based on fibroblast containing fibrin glue gels. Burns 31: 25–29 Andel H, Kamolz LP, Horauf K, Zimpfer M (2003) Nutrition and anabolic agents in burned patients. Burns 29: 592–95 Herndon DN (2002) Total burn care, 2nd ed. W. B. Saunders Bruck JC, Müller FE, Steen M (2002) Handbuch der Verbrennungstherapie. Ecomed Shirani KZ, Vaughan GM, Mason AD Jr, Pruitt BA Jr (1996) Update on current therapeutic approaches in burns. Shock 5: 4–16 Nguyen TT, Gilpin DA, Meyer NA, Herndon DN (1996) Current treatment of severely burned patients. Ann Surg 223: 14–25
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Der Begriff Osteomyelitis bezeichnet die Infektion des Knochens; er wird meist sowohl für den Befall der Corticalis als auch des Markraumes benützt. Bei einer Infektverschleppung von außen (per continuitatem) bei chronischen Wunden (Dekubitus, diabetisches Fußulcus, arterielles oder venöses Ulcus) kommt es zuerst zu einer Beteiligung des Knochencortex (Osteitis) und erst bei Fortschreiten zu einer Beteiligung des Markraumes (Osteomyelitis). Eine Infektion des Knochens kann aber auch hämatogen entstehen, oder viel häufiger posttraumatisch nach offenen, seltener geschlossenen Frakturen mit oder ohne durchgeführte Osteosynthese. Die Entwicklung der modernen Endoprothetik hat als schwerwiegende Komplikation ebenfalls zur Zunahme der Knocheninfektion beigetragen, wobei Biomaterialien und deren hohe Affinität zu Bakterien als besonderer Aspekt zu berücksichtigen sind. Aus diesem Grund sind es Ärzte verschiedenster Fachdisziplinen, die sich mit der Diagnostik und Behandlung der Knocheninfektionen beschäftigen. Pädiater und Internisten behandeln hämatogene Formen, Traumatologen posttraumatischen Formen, Orthopäden solche nach Gelenksersatz, Gefäßchirurgen und Angiologen jene durch arterielle Problemwunden. Allgemeinmediziner und Diabetologen, die das diabetische Fußsyndrom betreuen, sind mit einer Knochenbeteiligung am Fuß konfrontiert. Plastische Chirurgen werden häufig erst zur Defektdeckung nach radikalem Debridement hinzugezogen. Durch die Einführung der systemischen Antibiose haben die Knocheninfektionen zwar an Schrecken verloren, jedoch gilt es, eine Chronifizierung des Infektes mit Sequestrierung und rezidivierender Fis-
telung unbedingt zu verhindern. Beim diabetischen Fußsyndrom ist die Knochenbeteiligung oft der limitierende Faktor für einen Extremitätenerhalt. Die Diagnostik bei Osteomyelitis erfolgt klinisch, mikrobiologisch und histologisch. Als bildgebende Verfahren kommen das konventionelle Röntgen, die Skelettszintigraphie, die Computertomographie und die MRT-Untersuchung zum Einsatz. Die Behandlungsprinzipien der chronischen Osteomyelitis sind: (1) Radikales chirurgisches Debridement (Knochen und Weichteile) (2) Keimgewinnung und Isolierung sowie kulturgerechte systemische Antibiose (3) Weichteilrekonstruktion und Totraummanagement durch gut vaskularisierte gestielte oder freie Lappenplastiken (4) ev. Knochenrekonstruktion (Ilizarovtechnik oder vaskularisierter Knochentransfer).
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Der deutsche Chirurg August Gottlieb Richter [41] beschrieb schon 1792 den Knocheninfekt; er unterschied den verborgenen Beinfraß (geschlossene Form), der in eine offene Form übergehe, oder nach offenen Verletzungen den feuchten Beinfraß, der sich durch seinen Ausfluß erkennen lässt. Er erkannte die hämatogene und posttraumatische Osteomyelitis, welche beide mit einer hohen Mortalität einhergingen. Drei Prinzipien bestimmen schon seit 2000 Jahren das Behandlungskonzept der Osteomyelitis [31]. Erstens das Eröffnen des Infektherdes am Knochen, zweitens das Entfernen des abgestorbenen Knochens, des Sequesters [19], und drittens die offene Behandlung, um einen Sekretstau zu vermeiden. Schon Celsius soll dieses Verfahren be-
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reits eingesetzt haben [14]. Mit Einführung der Antisepsis wuchs auch der Gedanke, einen keimtötenden Stoff zu finden und in den Knochen einzupflanzen. Die Liste reicht von Jodoform bis Carbolsäure über Amalgam, Zement und Ton. Sowohl tierische Implantate als auch Transplantation körpereigener Gewebe wie Fett, Haut und Muskellappen wurden angewandt. Die Mortalität betrug in der Vorantibiotika-Ära über 20 %, nach Einführung der Sulfonamide 13 %. Erst das Penicillin senkte die Sterblichkeit auf unter 3 % (Rauschmann, 2004) [39]. Während die hämatogene Osteomyelitis durch Antibiotika ausheilen konnte, stellte die posttraumatische Osteomyelitis ein ungelöstes Problem dar. Die chronische Knocheneiterung blieb durch jahrzehntelange Fisteleiterungen und Abstoßung von Sequestern unheilbar. Mit Einführung der Antibiotika wurde alsbald die Idee der lokalen Antibiose geboren (Tabelle 1). Bis dato finden intensive Forschungen zur Produktion eines idealen Antibiotikaträgers und Totraumfillers statt [23, 27].
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Wenn wir, wie Robson 1979 postulierte [43], die Infektion als Ausdruck eines Ungleichgewichtes in der Keim-Wirtbeziehung sehen, so ist die postoperative Infektion an Knochen und Weichteilen stets Folge des verletzungsbedingten Schadens der wirtseigenen Infektionsresistenz und der Inokulation von Mikroorganismen anderseits [24]. Damit bestimmen der lokale Wirtsschaden (Schädigung der Infektabwehr durch lokales Unfalltrauma, therapeutisches Trauma, Implantate), der systemische Wirtsschaden (Polytrauma, Hypovolämie, PAVK, Diabetes mellitus, Malnutrition,
Cortisontherapie, Vorerkrankungen) und das bakterielle Inokulum die Entstehung einer posttraumatischen oder postoperativen Infektion. Die initiale Antwort des Wirtsorganismus auf inokulierte Keime ist die akute Inflammation. Ziel ist die Elimination der Bakterien. Jedoch können proteolytische Enzyme aus Phagozyten gleichzeitig das umgebende Gewebe schädigen. Es kommt durch Einwanderung von Entzündungszellen und Flüssigkeitseinstrom zu einer Druckerhöhung im rigiden Knochen, zum Knochenmarksödem und sogar -infarkt. Die hämatopoetischen Zellen können zerstört werden und Knochentrabekel gehen zugrunde. Es entstehen lokalisierte Abszesse im Knochen, diese könne sich entlang der Haver´schen Systeme und Volkmann Kanäle ausbreiten und schließlich an die Oberfläche durchbrechen. Das Abheben des Periostes führt zur Unterbrechung der Blutversorgung zur Corticalis. Der Knochen wird nekrotisch, es bilden sich Sequester aus. Wenn der Prozess durch das Periost durchbricht, entstehen Weichteilabszesse und äußere Fisteln. Bei offenen Fakturen oder chirurgischen Interventionen kommt es zur bakteriellen Kontamination in einem Areal, wo die idealsten Bedingungen für bakterielle Adhäsion und Multiplikation gegeben sind. Hämatome, minderperfundiertes Gewebe, avitale Weichteile und Knochen führen zur Freisetzung spezifischer Protein-Bindungsrezeptoren wie Kollagen und Fibronectin für Staphylococcus aureus. So steht der bakteriellen Kolonisation und Reproduktion nichts mehr im Wege. Gesundes unverletztes Gewebe und Knochen präsentiert diese Proteine nicht und ist somit weitgehend resistent gegen Adhäsion und Infektion. Die chirurgische Versorgung von Frakturen stellt als Operationstrauma ein zusätzliches Infektionsrisiko dar. Jegliche Manipulation an Knochen, Periost und
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Muskulatur bei vorgenommenen Repositionen oder der chirurgische Zugang bei offener Versorgung mit langstreckiger Durchtrennung der Haut, Muskulatur, großflächigem Ablösen der Weichteile, lange Operationszeiten und esmarkbedingte Ischämie imponieren für den Organismus als zusätzliches lokales und systemisches Trauma [24]. Einen kritischen Anteil am therapeutischen Wirtsschaden haben sicherlich die Osteosyntheseimplantate. Nach Implantation von Biomaterialien kommt es zu einer kompetitiven Beziehung zwischen bakterieller Adhäsion und wirtseigener Zelladhäsion an der Implantatoberfläche. Bei rascher Integration des Implantates im Gewebe werden inokulierte Bakterien mit lebenden integrierten Zellen konfrontiert, sie haben »das Rennen verloren« [13]. Problematisch wird es, wenn die Keime zuerst mit dem Biomaterial agieren. Der dominierende Mikroorganismus bei posttraumatischen Infektionen ist Staphylococcus aureus, gefolgt von Staphylococcus epidermidis. Während bei Metallimplantaten eine Affinität durch Staphylococcus aureus nachweisbar ist, dominiert bei Kunststoffimplantaten Staphylococcus epidermidis. Als Ursache der posttraumatischen Infektion wird der exogene Kontaminationsweg angesehen, wobei weniger die primär aquirierten Keime als kausal anzusehen sind, als vielmehr Keime aus dem Bereich der fakultativ pathogenen wirtseigenen Flora und Hospitalismuskeime, die bis zum Operationsende die Wunde besiedeln. Auch die transistorischen nosokomialen Bakteriämien durch zentrale Venenkatheter können selten am locus minoris resistentiae hämatogen zu einer Keimbesiedelung führen.
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Der Begriff Osteitis beschreibt eine bakterielle Infektion des Knochens, während die Osteomyelitis eine bakterielle Knochenmarksinfektion darstellt. Klinisch lassen sich die beiden Krankheitsbilder nicht voneinander abgrenzen. Dafür lässt sich die akute von der chronischen Osteomyelitis unterscheiden. Eine akute Osteomyelitis tritt innerhalb von 4 Wochen nach Operation oder Trauma auf. Die chronische Osteomyelitis bezeichnet eine mehr als 4 Wochen dauernde symptomatische Infektion, die mit langjährigen Fisteln und lokalen Entzündungszeichen einhergeht, und anderseits eine Form, die sich nach langem, symptomfreien Intervall (Jahre bis Jahrzehnte) wieder manifestiert [10].
,MJOJTDIF%JBHOPTF Die klassischen Entzündungszeichen, Rötung und Überwärmung treten wenige Tage bis zu einem Jahr nach der Operation auf [32]. Aus der Narbe kommt es zur trüben oder eitrigen Sekretion, Dehiszenz und über Wochen kann es zur Fistelbildung kommen. Meist sind mehrere Revisionseingriffe ein Hinweis auf eine Knocheninfektion. Fieber und erhöhte Entzündungszeichen bei Vorliegen einer Fistel sind deutliche klinische Zeichen einer Osteomyelitis. Der histologische Nachweis eines Infektes und die mikrobiologische Keimidentifikation durch Knochenbiopsien oder intraoperative Probengewinnung ist als Goldstandard der Osteomyelitisdiagnostik [7] anzusehen. .JLSPCJPMPHJTDIF%JBHOPTF Der kulturelle Nachweis von Mikroorganismen aus intraoperativ entnommenen Knochenbiopsien ist der sicherste Beweis einer Infektion. Die Diagnose ist bei drei Biopsien mit Nachweis des gleichen Keimes erwiesen [10]. Oberflächliche Abstriche aus Fistelgängen stimmen mit Ausnahme des Nachweißes von Staphylococcus aureus nicht mit dem Resultat aus offenen Knochenbiopsien überein. Material sollte immer für aerobe und anaerobe Keime entnommen werden. Ein rascher Transport und die schnelle Verarbeitung des Probenmaterials ist erforderlich. Der häufigste nachgewiesene Keim bei postoperativen Infektionen ist S. aureus, gefolgt von S. epidermidis. Bei chronischer Osteomyelitis und nach offenen Frakturen kommen Mischinfektionen mit aeroben und anaeroben Keimen vor. In einer retrospektiven Analyse konnten Han et al [17] die Wertigkeit der Jamshidi Core Nadelbiopsie bei der Behandlung von IV-gradigen Dekubitalulcera nachweisen. Das Ergebnis der histologischen Untersuchung der durchgeführten Knochenbiopsien wurde den postoperativen Komplikationen gegenübergestellt. Bei insgesamt 108 Patienten gab es in 25 Fällen Komplikationen, 14 von den 25 Fällen ergaben eine nicht diagnostizierte Osteomyelitis als Ursache. Die präoperative Diagnostik und Therapie der Osteomyelitis vor einer Defektdeckung durch Lappenplastiken konnte dadurch deutlich betont werden. )JTUPMPHJTDIF%JBHOPTF Bei der histologischen Aufarbeitung wird die Anzahl der Leukozyten pro Gesichtsfeld in den tiefgefrorenen Gewebsproben beurteilt [51]. Als Grenze werden 5 bzw. 10 Leukozyten pro Gesichtsfeld angesehen.
#JMEHFCFOEF%JBHOPTUJL Zum Einsatz kommen das konventionelle Röntgenbild, die Skelettszintigraphie, die Entzündungsszintigraphie, die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie [25], welche die höchste Sensitivität und Spezifität bei der hämatogenen Osteomyelitis und der akuten Spondylodiscitis beim Erwachsenen aufweist. Problematisch ist die Bildgebung bei der frühen postoperativen Infektion. Das Röntgenbild ist wochenlang diagnostisch nicht aussagekräftig. Erst spät kommt es zur Auflockerung bei gefordertem Durchbau und zu periostalen Reaktionen bei Implantaten. Der Sequesternachweis gelingt oft mit der Computertomographie. Die MRT-Untersuchung bei der chronischen Osteomyelitis schneidet im Vergleich zur Szintigraphie und Antigranulozytenszintigraphie [35] deutlich besser ab. Im ersten postoperativen Jahr wird eine Kombination mit den nuklearmedizinischen Techniken gefordert. Neue Perspektiven könnte die PET–Untersuchung eröffnen. Höpfner et al [16] prüften in einer prospektiven Studie die Wertigkeit der 18F-FDG-PET im Vergleich zur MRT-Untersuchung in der präoperativen Diagnostik des Charcotfußes. Die Untersuchungen erwiesen sich als gleichwertig zur Detektion von Knochendedriti, also Charcotherden; nur bei Patienten mit Osteosynthesematerial in situ war die PET der MRT methodenbedingt überlegen. Sugawara wies schon 1998 in seiner Arbeit auf die Möglichkeit zur Detektion von entzündlichen Weichteil- und Knochenherden mittels gesteigerter FDG-uptake hin [48]. Keidar et al [26] konnten in ihrer Studie durch eine Hybriduntersuchung PET/ CT an 14 Diabetikern eine präzise Diagnose und Abgrenzung einer Osteomyelitis von einer alleinigen Weichteilinfektion aufzeigen.
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Die Klassifikation der Osteomyelitis erfolgt nach verschiedenen Gesichtspunkten. Berücksichtigt werden Dauer, Histologie, Pathogenese, Lokalisation, Ausdehnung und Begleitumstände wie vorhandenes Grundleiden oder das Vorliegen von Implantaten [15]. Die historische Einteilung war die in eine akute und chronische Form, berücksichtigt also Dauer bzw. histologischer Typ. Waldvogel et al [54] hat bereits 1970 pathogenetische Faktoren berücksichtigt; er unterschied eine hämatogene von einer per continuitatem entstandene Osteomyelitis, außerdem eine Osteomyelitis bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Die fortgelei-
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tet entstandene Osteomyelitis wurde noch unterteilt in eine von außen entstandene (offene Fraktur, chronische Wunde, postoperativ) sowie eine von einem inneren Herd ausgehende Form (bei Zahngranulomen, Sinusitis etc.). Die Osteomyelitis bei PAVK betraf meistens den Diabetiker im Rahmen einer Neuropathie in Kombination mit einer Makroangiopathie. Die Klassifikation des diabetischen Fußsyndroms wurde später von Wagner [55] modifiziert. Wagner Stadium III bedeutet Knochenbeteiligung ohne Nekrose, Stadium IV mit lokaler Nekrose, V mit ausgedehnter Gangrän. Die Einteilung nach Waldvogel war jedoch kaum nützlich für das therapeutische Management und wurde deshalb wieder verlassen. Cierny und Mader [8] haben 1985 zusätzlich Lokalisation, Ausdehnung und Zustand des Patienten herangezogen (Tabelle 2). Das jeweilige Stadium erlaubt Rückschlüsse für das chirurgische Vorgehen und die Prognose. Sie dient vor allem der Therapieplanung von Traumatologen und Orthopäden.
$IJSVSHJTDIF5IFSBQJFLPO[FQUF 7PSHFIFOCFJBLVUFO*OGFLUJPOFO7FSNFJEVOH FJOFS$ISPOJ¾[JFSVOH Wenn wir von chirurgischen Therapiekonzepten sprechen, so gilt es, die posttraumatische und postoperative Osteomyelitis frühzeitig zu erfassen. Das Problem ist, dass eine Abgrenzung von Kontamination (Vorliegen pathogener Keime ohne Wachstum und Krankheitswert) und Kolonisation (Keimwachstum ohne Krankheitswert) bis hin zur Infektion (Entzündung durch pathogene Keime) nicht exakt möglich ist. Das heißt, es besteht ein fließender Übergang. Die klassischen Entzündungszeichen: Rötung, Schwellung, Überwärmung. Schmerzen und Functio laesa sind in verschiedenem Ausmaße als postoperative inflammatorische Reaktion immer zu beobachten. Ebenso wird eine Erhöhung der Akutphaseproteine nach Operationen physiologisch manifest. Negative kulturelle Keimnachweise lassen ebenso wenig eine Infektion ausschließen wie der Nachweis pathogener Keime eine Differenzierung zwischen Kontamination und Infektion zulässt. Aus chirurgischer Sicht sollte man auf eine Unterscheidung zwischen oberflächlichem und tiefem Infekt verzichten, weil es bei »oberflächlichen Infekten« häufig zu einer Verschleppung adäquater Therapiemaßnahmen kommt. Die Unterscheidung zwischen Frühinfekt und Spätinfekt erfolgt in der Literatur eher willkürlich, wobei man bis zum 21. postoperativen Tag
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von einem Frühinfekt ausgeht, bis zum Abschluss der 6. Woche von einem subakuten Infekt und danach vom chronischen Infekt. Mangram et al [32] vom Centers for Disease Control and Prevention haben Erstmanifestationen von Infektionen nach endoprothetischen Eingriffen innerhalb von Monaten nach der Operation als postoperativ (= nosokomial) deklariert. Prinzipiell sollte immer dann, wenn ein Chirurg aufgrund einer Auffälligkeit eines Lokalbefundes und der systemischen bzw. Laborbefunde eine systemische Antibiose indiziert, kritisch hinterfragt werden: Handelt es sich um eine postoperative Infektion? Mit dieser Diagnose in Gegenwart von Implantaten nach Knochen und Gelenkseingriffen ist fast immer die Indikation zur chirurgischen Revision gegeben [28]. Frührevision heißt radikales Ausschneiden der kontaminierten und minderdurchbluteten Wundränder, allschichtige Revision und Debridement. Bei Vorliegen von Implantaten stellt sich immer die Frage der notwendigen Entfernung, wobei die Stabilität einer Fraktur eine Voraussetzung jeder Infekttherapie darstellt. Eine äußere Stabilisierung im Sinne eines Fixateur externe wird notwendig, wenn eine primär instabile Osteosynthese vorliegt. Bei Gelenksimplantaten ist beim Frühinfekt bei Ersatz aller austauschbaren Komponenten ein prothesenerhaltendes Vorgehen
möglich. Bei putriden Markrauminfektionen nach intramedullären Osteosynthesen ist die Entfernung des Marknagels, eine mechanische Reinigung durch Jetlavage und ein Umstieg auf einen Fixateur externe unerlässlich. Je nach Lokalisation ist ein primärer Weichteilverschluss möglich, wie häufig an der Hüfte. Am Knie und an der Knöchelregion muss oft eine offene Wundbehandlung oder Vakuumversiegelung mit späterer Sekundärnaht oder plastisch-chirurgischer Versorgung erfolgen. $IJSVSHJFCFJDISPOJTDIFO*OGFLUJPOFO Die Diagnose chronische Infektion ist viel einfacher zu stellen. Rezidivierende Schübe mit lokalen und systemischen Zeichen sind typisch. Meist besteht ein insuffizienter Hautweichteilmantel mit Fistelbildung und ausgeprägten Vernarbungen. Vor jeder Behandlung müssen mit dem Patienten das Behandlungsziel und die notwendigen Maßnahmen evaluiert werden. Das Ziel ist das Erreichen einer infektfreien und funktionstüchtigen Extremität. Bei langdauernden chronischen Infektionen ist dieses Therapieziel bei der geforderten »onkologischen Radikalität« oft nicht zu erreichen. In einer Arbeit von McGrory [33] werden die Ergebnisse der Therapie von 52 Patienten mit Fistelcarcinomen nach langdauernder Osteomyelitis beschrieben. Hier
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waren nur 8 von 52 Patienten bei notwendiger Radikalität extremitäten-erhaltend zu operieren. Die Rekonstruktionsmaßnahmen werden durch die erforderlichen Resektionsausmaße überfordert. Dazu gehört die Anzahl der notwendigen Operationen, ebenso der Aufwand und die Risiken von lokalen oder freien Lappenplastiken sowie die Notwendigkeit der Rekonstruktion von Knochendefekten mit aufwendigen Stabilisierungsmaßnahmen. Außerdem besteht immer das Risiko einer Rezidivinfektion. Patienten, welche in der Gruppe C nach Cierny-Mader [8] einzustufen sind, also solche, die nicht wesentlich durch die Infektion beeinträchtig sind und denen eine Behandlung mehr Schaden zufügt als die Erkrankung selbst, sind als solche zu evaluieren. Geriatrische Patienten mit Begleiterkrankungen sind häufig nicht für aufwendige Eingriffe, wie freie Lappenplastiken und Knochenrekonstruktionen geeignet. Die resultierende Immobili-
tät bei Belastungsverbot in dieser Situation bedeutet wesentlich mehr Übel als kurzfristige systemische Antibiotika zur Infektberuhigung. Die Behandlungsmaßnahmen bei chronischen Knocheninfekten lassen sich wie folgend definieren: (1) Radikales Debridement (Fistel und Narbenexcision, Knochenresektion, Spongiosaausfräsung, Knochenfensterung, Markraumfräsung, Resektion narbiger und insuffizienter Weichteilstrukturen, manchmal diaphysäre Knochenresektion). (2) Keimgewinnung und Isolierung für gezielte und kulturgerechte systemische Antibiotikatherapie. (3) Weichteilrekonstruktion: Totraumauffüllung und Wiederherstellung des Weichteilmantels mit gut durchbluteten lokalen oder freien Muskellappen oder fasciocutanen Lappen, welche als Vektoren der Antibiotikatherapie anzusehen sind. (Abb. 1– 4).
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(4) Knochenrekonstruktion (Spongiosaplastik, Segmenttransport durch Kallusdistraktion, freie mikrovaskuläre Knochentransplantation). 5.2.1 Weichteildebridement Eine radikale Resektion bzw. Excision von minderwertigen Weichteilen ist erforderlich. Dies umfasst die Entfernung von vernarbten Hautanteilen, Fisteln, tiefergelegenen Narben. Narbengewebe erschwert die Wundheilung, verursacht Spannung und ist in der Infektabwehr als minderwertig anzusehen. Überschüssiges Nahtmaterial sollte vermieden werden, weil es Mikroorganismen beherbergen kann und zu entzündlichen Reaktionen führt. Prinzipiell sollte ein Skalpell verwendet werden. Die Excision muss bis auf gesunde, normal durchblutete Wund- und Gewebsränder erfolgen. Keine Kompromisse dürfen wegen der Größe des entstehenden Defektes eingegangen werden. 5.2.2 Knochendebridement Debridement am Knochen hat bestimmten Richtlinien zu folgen: Deperiostierung ist möglichst zu vermeiden, weil die Vaskularität darunter leidet. Das Involucrum (der hyperaktive Knochen um die Infektion) stellt lebendiges Gewebe dar und kann erhalten werden. Präzises Knochendebridement erfolgt am besten mit Hochgeschwindigkeitsfräsen bis zum Auftreten von flächenhaften punktförmigen Blutungen, welche eine ausreichende Vaskularisierung anzeigen. Thermische Schädigungen durch Fräsen lassen sich durch permanentes Spülen verhindern. Endostale Infektionen nach Marknagelung können oft durch Aufbohren und Markraumspülungen beherrscht werden. Wenn die Infektion allerdings die Metaphyse erreicht hat, muss eine Eröffnung des Markraumes im Sinne einer Fensterung 7–10 mm x 3–9 cm – abhängig von der Knochengröße – erfolgen. Wenn über 70 % der Corticalis erhalten bleibt, ist eine Stabilisierung meist nicht notwendig [38]. In Fällen mit circumferentiellem Knochenbefall ist eine weite Resektion erforderlich. Osteotomien werden mit oszillierenden Sägen unter permanenter Spülung durchgeführt. Die Osteotomieflächen werden bezüglich ihrer Vaskularität beurteilt und falls erforderlich nachreseziert. Im Zweifelsfall ist ein Zuviel an Resektion besser als ein Zuwenig anzusehen [38]. Die resezierten Knochenanteile werden zur Histologie und bakteriologischen Untersuchung eingesandt. Die Lösung für eine erfolgreiche Eradikation einer Infektion ist und bleibt ein gründliches Debridement aller entzündlich veränderten und nekrotischen Gewebsanteile [31].
5.2.3 Totraummanagement Kleinere Knochendefekte können mit gesunden Weichteilen aufgefüllt werden. Dies kann sowohl durch lokale Muskellappen als auch durch freie mikrovaskuläre Lappen erfolgen. Lokale Lappen haben den Nachteil der limitierten Größe und des Bewegungsradius, als auch der verminderten Gewebequalität durch die entzündlich mitbeteiligte Umgebung. Arnold et al [2] konnten mit gestielten Muskellappen eine Infektund Rezidivfreiheit nach 5, 10 und 15 Jahren von 94, 92,5 und 86 Prozent erzielen. Am proximalen Unterschenkel steht jedoch mit dem gestielten Gastrocnemiuslappen eine einfache Option zur Verfügung. Ähnlich gute Erfolge können am Oberschenkel mit dem gestielten M. vastus lateralis- Lappen erzielt werden [37]. Oft ist insbesondere am distalen Unterschenkel keine lokale Option gegeben [59]. Meist wird in der Literatur den mit Luxusperfusion versehenen Muskellappen der Vorzug gegeben [11]. Erfolgsraten von 80–95 % [47] werden angegeben. Die gebräuchlichsten Muskellappen sind der Latissimus dorsi, Gracilis[53] und Rectus abdominis-Lappen. Jedoch konnten Zweifel-Schlatter et al [60] zeigen, dass auch gesunde fasciocutane Lappen Knocheninfektionen ausheilen können. Hong et al [18] konnte mit dem freien Anterolateral Tigh Perforator Flap in 28 Fällen einer Osteomyelitis alle zur Abheilung bringen. Die Nachteile der Muskellappen mit starker Vorwölbung, notwendiger Spalthautdeckung mit hypertrophen Narben und trockener Schuppung einerseits, sowie die geringere Hebedefektmorbidität der fasciocutären Lappen sollen natürlich nicht außer acht gelassen werden. Tulner et al [50[ propagierten das zwei bzw. mehrzeitige Vorgehen und erzielten eine Erfolgsquote von 91 % bei mittlerem Follow-up von 94 Monaten. Rhomberg et al [42] konnten jedoch bei einzeitigem Vorgehen ausgezeichnete Ergebnisse erzielen. Die Verwendung des VACSystems hat sich gerade bei zwei und mehrzeitigem Vorgehen als wertvolle Hilfe, als temporärer Wundverschluß und Vorbereitung zur definitiven Deckung mit Muskellappen erwiesen, stellt manchmal auch eine Rettungsmaßnahme vor einer drohenden Amputation bei Osteomyelitis dar [29]. Besonders bei der postoperativen Sternumosteomyelits nach herzchirurgischen Eingriffen wird diese Technik erfolgreich angewandt [46]. 5.2.4 Knochenrekonstruktion Größere Knochendefekte erfordern knöcherne Stabilisierung, welche mit vaskularisierten freien Knochentransplantaten erzielt werden kann. Sowohl freie
mikrovaskuläre Fibula- als auch Beckenkamm- und Scapulatransplantate sind in Verwendung. Hier handelt es sich um komplexe operative Eingriffe, wobei der verwendete Knochenanteil häufig kleiner ist als der zu versorgende Defekt. Die Erfolgsraten sind geringer als bei den Muskellappen anzusehen, wobei dies häufig auch auf die Ausdehnung des Prozesses zurückzuführen ist. Nahai und Cierny [7] berichten über eine Erfolgsrate von 80 % bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit vaskularisierten Fibulatransplantaten. Tu et al [49] berichten über eine Erfolgsquote von 93,7 % bei der Anwendung von freien Knochentransplantaten zur Osteomyelitisbehandlung bei einem Follow-up von 6 Jahren. Eine wertvolle Alternative zu diesem freien vaskularisierten Knochentransfer stellt die Rekonstruktion basierend auf der Ilizarovtechnik [21] dar. Mithilfe eines Fixateur externe – meist Ringfixateurs – erfolgt die äußere Stabilisierung. Durch eine infektferne Corticotomie metaphysennah erfolgt schrittweise ein Segmenttransfer. Das Knochenstück wird durch Transportdrähte distrahiert und somit eine Knochenneubildung im Bereich der Corticotomiestelle angeregt. Eine Distraktion von 0,25 mm 4 mal täglich wird ab dem 5–7. Tag bei beginnender Callusformation begonnen und bis zum Andocken am distalen Knochen fortgeführt. Wenn dieses erreicht wird, erfolgt das Andocken unter Kompression bis zur vollständigen Knochenheilung. Morandi konnte 1989 eine 100 %ige Rezidivfreiheit innerhalb von zwei Jahren bei 13 Patienten nach Ilizarovrekonstruktion aufzeigen [36]. Die Ilizarovtechnik ist ebenfalls sehr zeitaufwendig und erfordert absolute Compliance der Patienten. Komplikationen wie Pin-Infektionen und Probleme mit der knöchernen Konsolidierung an der Andockstelle werden beobachtet.
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Fußinfektionen beim Diabetiker können in ihrem Verlauf bis zum Extremitätenverlust führen. Ausgangspunkt der Infektion ist in den meisten Fällen das neuropathische Ulcus, aber auch Bagatelltraumata bei der Fußpflege, unpassendes Schuhwerk, kleine Fremdkörper oder thermische Läsionen bei vorbestehender sensibler sowie autonomer Neuropathie stellen Erregereintrittspforten dar. Die oft absolute Schmerzlosigkeit führt zu einer späten Konsultation des Arztes. Fußdeformitäten durch motorische Neuropathie und mit plantarer Prominenz der Meta-
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tarsaliaköpfchen und Atrophie des plantaren Fettpolsters tragen zur plantaren Druckbelastung bei und fördern die Entwicklung schmerzloser Ulcera. Die kritische Triade: Neuropathie, Deformität und Bagatelltrauma bahnt den Weg zum diabetischen Ulcus [40]. Oberflächliche Ulcera sind der konservativen Therapie zugänglich. Eine Druckentlastung ist neben konservativ-lokalen Maßnahmen essentiell. Wenn die Infektion nun unbemerkt fortschreitet und per continuitatem Corticalis und schließlich Gelenkräume und Knochenmark erreicht [56], drohen einerseits schwere Fußinfektionen mit nachfolgender septischer Vaskulitis mit ausgeprägten Gewebsnekrosen bis hin zur Sepsis, anderseits wird eine Abheilung auf konservativem Wege nur ausnahmsweise möglich sein. Entsprechend der Infektion bei großen Röhrenknochen kommt es auch hier zur Ausbildung von Knochennekrosen, somit ist eine Keimpersistenz nicht mehr zu verhindern. Auch systemische Antibiotika können avitale Knochenbälkchen nicht erreichen und sind als alleinige Therapie oft unzureichend. Diagnostisch ist die klinische Untersuchung (Sondierbarkeit der Wunde mit Knochenkontakt, »probe to bone« positiv) von besonderer Bedeutung [12]. Damit ist nämlich eine Osteitis per continuitatem erwiesen. Weitere Untersuchungsverfahren wie Nativröntgen, MRT und Szintigraphien können hilfreich sein, aber immer unter Einbeziehung des klinischen Befundes. Eine Abgrenzung zu einer diabetischen Neuroosteoarthropathie, dem sog. Charcotfuß mit aseptischen Knochennekrosen, Spontanfrakturen und gleichzeitiger Kallusbildung ist oft nur bedingt möglich. Insbesondere wenn beide Veränderungen nebeneinander vorkommen, Charcotfuß mit Plantarulcus und sekundäre Osteomyelitis, so ist eine eindeutige diagnostische Aussage erschwert [1, 30]. Die chirurgische Behandlung entspricht den Prinzipien der Osteomyelitisbehandlung bei den posttraumatischen Formen, wenn man das radikale chirurgische Debridement, die intraoperative Keimisolierung mit nachfolgender kulturgerechter systemischer Antibiotikatherapie und suffizienter Weichteildeckung betrachtet. Wesentlich erschwerend kommt beim Diabetiker das häufige Vorliegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit dazu, welche die Vaskularisation als Vektor jeder Antibiotikatherapie kompromittiert und somit die körpereigene Infektabwehr beeinträchtigt. Schlechte Stoffwechseleinstellung führt auch über eine gestörte Leukozytenfunktion zum ungehinderten Ausbreiten der Infektion. Multimorbide Patienten sind oft
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für große rekonstruktive Eingriffe nicht geeignet, abgesehen davon lässt die insuffiziente Gefäßsituation häufig mikrochirurgische Eingriffe a priori nicht zu. Beim rein neuropathischen Fuß mit typischem Malum perforans und Osteomyelitis reichen aber häufig kleinere chirurgische Eingriffe, wie die Resektion einzelner Mittelfußknochen von dorsal aus, um das Ulcus und den Knocheninfekt zur Abheilung zu bringen. Bei schweren Fußinfektionen müssen oft offene Teilamputationen mit primär offener Wundbehandlung erfolgen. Eine mögliche Revaskularisation ist unbedingt zu evaluieren. Die Vakuumunterstützte Wundbehandlung hat sich zur Vorbereitung für den definitiven Wundverschluss bewährt [3]. Eine Reduktion der Wundgröße und die Neubildung von Granulationsgewebe erleichtern schließlich den definitiven Wundverschluss durch Spalthauttransplantate, lokale oder Filetlappenplastiken. Bei der Calcaneusosteomyelitis kommen der proximal gestielte Planta instep flap und der distal gestielte Suralislappen zum Einsatz [6]. Aber auch weiter proximal verlaufende Amputationen sind oft nicht zu vermeiden. Ziel ist daher immer die Vermeidung einer Majoramputation und der Erhalt eines belastungsfähigen Fußstumpfes.
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Das Keimspektrum bei der Osteomyelitis ist abhängig von ihrer Verlaufsform, Alter des Patienten, von Comorbiditäten, der Dauer der Infektion, der geographischen Epidemiologie und der mikrobiologischen Technik [58]. Nach Waldvogel [54] sind die häufigsten Erreger der hämatogenen Osteomyelitis S. aureus, M. tuberculosis, E.coli Streptokokkus pneumoniae und A-Streptokokken . Bei bestimmten Grundleiden, wie der Sichelzellanämie sind häufig Salmonellenosteomyelitiden zu finden, bei angeborenen oder erworbenen Immundefekten Pneumocystis carinii. Bei Kleinkindern unter einem Jahr sind Gruppe B-Streptokokken, S. aureus und E.coli häufig, bei Kindern von 1–16 Jahren S. aureus, Gruppe A-Streptokokken und Hämophilus influenzae. Bei der per continuitatem enstandenen Osteomyelitis (z. B. diabetischer Fuß) findet man ebenfalls S. aureus, S. epidermidis, Enterokokken und Peptostreptokokken. Bei Osteomyelitis nach Osteosynthesen findet man in 30 % koagulasenegative Staphylokokken, ebenso bei infizierten Endoprothesen. Bei chronischen Fistelungen sind Anaerobier häufiger. Bei langem Verlauf nach multiplen Eingriffen und Antibiotikagaben sind polymikrobielle Infektionen zu erwarten.
Antibiotikaresistenzen sind bei den häufigsten Erregern, den Staphylokokken anzutreffen. Dies ist abhängig von Land zu Land und Klinik zu Klinik. In 60 % der koagulasenegativen Staphylokokken ist eine Methicillinresistenz anzunehmen. Ein besonderes Problem stellen sog. small colony variants dar. Es handelt sich um eine besondere Subpopulation von Staphylokokken, welche langsames Wachstum in Form von kleinen Kolonien aufweist. Sie bilden weniger A-Toxin und haben eine niedrigere Koagulaseaktivität. Diese Subpopulation kann trotz adäquater Antibiotikatherapie persistieren. Die Aufnahme von insuffizienten Phagozyten könnte einen Schutz anstatt Elimination bedeuten. Von Eiff et al [52] konnten bei 4 von 4 Patienten nach lokaler Applikation von Gentamycinketten, small colony variants zeigen, im Gegensatz von 0 aus 10 ohne Gentamycinketten. Der Einsatz dieser Ketten sollte deshalb kritisch indiziert werden.
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Neben der operativen Sanierung entscheidet vor allem die Wahl der richtigen antimikrobiellen Chemotherapie über den Ausgang der Erkrankung. Fosfomycin ist für den Einsatz in dieser Indikation sehr gut geeignet. Fosfomycin ist der einzige Vertreter der Epoxid-Antibiotikagruppe und wirkt bakterizid gegen zahlreiche Gram-positive und Gram-negative Bakterien sowie verschiedene Anaerobier. Kreuzresistenzen und -allergien mit anderen Antibiotika wurden aufgrund der andersartigen Struktur und Wirkungsweise bisher nicht beschrieben. Da Fosfomycin praktisch nicht an Proteine gebunden wird und ein extrem niedriges Molekulargewicht besitzt, penetriert es ausgezeichnet in das Gewebe [45]. Fosfomycin greift bereits in einem frühen Stadium in den Aufbau der Bakterienwand ein. Durch diese Wirkweise lässt sich die ausgezeichnete synergistische Wirkung mit anderen Antibiotika wie Betalaktamen, die ebenfalls an der Bakterienwand angreifen, erklären. Bei anderen Antibiotika kann der synergistische Effekt – zumindest teilweise – auf eine Fosfomycin-bedingte Permeabilitätssteigerung der Bakterienwand zurückgeführt werden. Vor allem bei der Therapie von Problemkeimen wie MRSA und multiresistenten Pseudomonas aeruginosa-Stämmen erweist sich Fosfomycin als sinnvoller Kombinationspartner. Obwohl Fosfomycin in Österreich bereits 1981 in die antimikrobielle Therapie eingeführt wurde, ist
bis heute kein nennenswerter Aktivitätsverlust zu beobachten. Die häufigsten Erreger einer hämatogenen Osteomyelitis sind Staphylococcus aureus und andere Gram-positive Kokken. Bei postoperativer oder posttraumatischer Osteomyelitis gehören zum Spektrum der zu erwartenden Pathogene auch Gram-negative Keime und Anaerobier. Ein spezielles Problem bei der Behandlung von Knocheninfekten besteht in der Tatsache, dass auch nach symptomfreien Jahren ein Rezidiv wieder auftreten kann. Neben der chirurgischen Intervention spielt hier eine möglichst gezielte antimikrobielle Chemotherapie eine wichtige Rolle. Die Therapie der Wahl bei Osteomyelitis sind Betalaktam-Antibiotika, möglichst in Kombination mit Fosfomycin, da durch einen synergistischen Effekt, die intrazelluläre Wirkung und die gute Gewebepenetration eine zusätzliche Wirkverstärkung erwartet werden darf. Laut pharmakokinetischen Untersuchungen darf man davon ausgehen, dass nach i. v. Gabe von Fosfomycin in üblicher Dosierung die Gewebskonzentrationen deutlich über den MHK-Werten der klinisch relevanten Pathogene liegen [34, 57]. Möglicherweise ist auch die strukturelle Ähnlichkeit zwischen Fosfomycin und Hydroxylapatit dafür verantwortlich, dass die Konzentrationen von Fosfomycin im Knochen höher sind als bei anderen Antibiotika [57]. Bei akuter hämatogener Osteomyelitis sollte die intravenöse Behandlung über 5–14 Tage erfolgen, gefolgt von 2–4 Wochen oraler Therapie. Bei chronischen Verlaufsformen ist eine bis zu 6 Wochen lange parenterale Therapie notwendig, auch die anschließende orale Behandlung muss oft wesentlich länger (6–12 Monate) andauern [22]. In einer prospektiven klinischen Studie an 60 Patienten mit posttraumatischer Osteomyelitis wurden nach einer präoperativen Initialdosis von 10 g dreimal 5 g Fosfomycin pro Tag verabreicht, bis die Entzündungsparameter zumindest drei Tage lang nachweislich zurückgegangen waren. Die durchschnittliche Behandlung dauerte 13,9 Tage (5–28 Tage). Die Patienten waren schon zuvor mit bis zu 12 Antibiotika (Ø 3,1) behandelt worden. Die gemessenen Knochenkonzentrationen lagen weit über den MHK-Werten der nachgewiesenen Pathogene. Bei einer Kontrolluntersuchung nach 7–53 Monaten (Ø 37 Monaten) wurde in nur 26,4 % ein unbefriedigendes Therapieergebnis gefunden [22]. Die rezidivierende posttraumatische oder postoperative Osteitis ist eine Krankheit mit oft unbefriedi-
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genden therapeutischen Resultaten. In einer Studie an 55 Patienten wurde neben der operativen Sanierung eine antibiotische Behandlung mit 2–3 x 5 g Fosfomycin durchgeführt. Die durchschnittliche Krankheitsdauer dieser Patienten betrug zum Zeitpunkt der Inklusion in die Studie bereits durchschnittlich 3,3 Jahre, alle waren bereits mehrfach erfolglos vorbehandelt. Nach zweiwöchiger Therapie waren bei 89 % der Patienten die Kulturen steril. Innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 1,5 Jahren entwickelte sich bei nur 12,7 % der mit Fosfomycin behandelten Patienten ein Rezidiv, im Vergleich dazu lag die Rezidivrate bei Patienten mit Behandlungsschemata ohne Fosfomycin mit 24 % doppelt so hoch [44]. Fosfomycin eignet sich auch sehr gut zur Initialtherapie bei pädiatrischen Knochen- und Gelenksinfektionen. In einer prospektiven Studie an 23 Kindern wurde die Behandlung mit Cefotaxim (100 mg/kg/ Tag) in Kombination mit Fosfomycin (100 mg/kg/Tag) begonnen. Alle Kinder konnten nach einer etwa 15-tägigen parenteralen Behandlung als klinisch geheilt bezeichnet werden [4]. In einer Vergleichsstudie an 103 Kindern mit akuter hämatogener Osteomyelitis benötigten Kinder, die mit Fosfomycin als Monotherapie oder in einer Kombinationstherapie behandelt wurden, die parenterale Antibiotikatherapie über einen signifikant kürzeren Zeitraum. Auch in dieser rezenten Untersuchung war Staphylococcus aureus das am häufigsten isolierte Pathogen, gefolgt von Koagulase-negativen Staphylokokken [9]. Laut einer 2004 erschienenen Publikation könnte auch mit Fosfomycin bzw. Vancomycin angereichertes Hydroxylapatit eine interessante Möglichkeit zur adjuvanten Lokaltherapie bieten [5].
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Posttraumatische Knocheninfektionen sind am häufigsten am Unterschenkel lokalisiert, hämatogene Osteomyelitiden treten vermehrt bei Kindern auf. Chronische Osteomyelitiden entstehen auch infolge von chronischen Wunden, meist beim diabetischen Fußsyndrom, aber auch tiefreichendem Dekubitus, arteriellen oder venösen Ulcera. Chronische Osteomyelitiden imponieren als rezidivierende Fistelungen bei meist vernarbten und minderwertigen Weichteilen an langen Röhrenknochen, als »konservativ-therapieresistente Wunde« infolge einer Knochenbeteiligung bei chronischen Wunden. Eine Keimisolierung und kulturgerechte systemische Antibiotikatherapie ist unbedingt erforderlich. Die chirurgischen Prinzipien der posttraumatischen Osteomyelitis sind das radikale chirurgische Weichteil- und Knochendebridement, Weichteilrekonstruktion und Totraummanagement durch gut vaskularisierte lokale oder freie Muskel- oder Fasciocutane Lappen. Bei extensiven Knochendefekten ist meist eine Stabilisierung durch Fixateur externe erforderlich. Die knöcherne Rekonstruktion kann durch freien mikrovaskulären Knochentransfer, Ilizarov-techniken und oder Spongiosaplastiken erfolgen.
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1. Warum führt eine Knocheninfektion oft zu einer Keimpersistenz und ist somit einer alleinigen Antibiotikatherapie nicht zugänglich? 2. Welches chirurgische Vorgehen steht vor allen rekonstruktiven Maßnahmen an erster Stelle, um eine Osteomyelitis zu sanieren? 3. Welches sind die häufigsten Erreger bei der posttraumatischen Osteomyelitis? 4. Wie lange soll eine systemische Antibiotikatherapie bei chronischer Osteomyelitis erfolgen? 5. Welche rekonstruktiven Eingriffe sind erforderlich und welchen Zweck müssen sie erfüllen? 6. Welche Möglichkeiten gibt es, einen Knochendefekt zu ersetzen? 7. Was ist der Unterschied zwischen Osteomyelitis und Osteoarthropathie beim diabetischen Fußsyndrom?
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Die Abklärung der Ursache einer chronischen Hautwunde bzw. einer Ulzeration ist oft ein herausfordernder Prozess. Es erfordert nicht nur entsprechende fachspezifische Kenntnisse, sondern auch Kenntnisse in der Allgemeinmedizin. Erste sogenannte »Blickdiagnosen« können oft trügerisch sein, da z. B. hinter einem sogenannten chronisch venösen Ulkus sich oft auch ein Tumor bzw. eine Vaskulitis oder ein infektiöser Prozess verbergen kann. Es gibt verschiedene Ursachen von kutanen Ulzerationen bzw. chronischen Wunden. Oft sind die Ursachen aber ineinander überlappend, so kann eine chronisch venöse Insuffizienz mit arterieller Verschlusskrankheit, Diabetes oder Atrophie der Haut durch langjährige Kortisoneinnahme assoziiert sein. Die Ursachen kutaner Ulzerationen können verschieden sein: Traumata und Verletzungen, Infektionen, vaskuläre Ursachen, Systemerkrankungen wie Bindegewebserkrankungen und Kollagenosen, Dysproteinämien, Hyperkoagulopathien, hämatologische Erkrankungen, Tumoren, Neuropathien, Stoffwechselerkrankungen, Mangelernährungen sowie Medikamenteneinnahme. Mechanische Traumata und andere Verletzungen können zu kutanen Ulzerationen führen und oft sind sie Eintrittspforte für bakterielle Infektionen.
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Eine Wunde bzw. ein Ulcus ist keine Diagnose, es gibt eine Vielzahl von Ursachen für deren Entstehung. Eine kausale Behandlung ist erst nach Finden der Ursache des Ulcus möglich!
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(1) An welche ätiologischen Ursachen denken Sie bei einem Ulcus mit Schmerz? (2) Welche Ulcera zeigen eine rasche Progredienz? (3) Was sind die Hauptursachen von Ulcera bei Erwachsenen?
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Fortschritte in der Kultivierung von Hautzellen und in der Biomaterialtechnologie haben zu kommerziellen autologen und allogenen Hautersatzprodukten geführt, welche Keratinozyten und/oder Fibroblasten z. T. kombiniert mit allogenen (Fibrin) oder xenogenen (Kollagen, Hyaluronan) Matrixsubstanzen einsetzen. Sowohl autologe wie allogene Zelltransplantate stimulieren die Neubildung von Granulationsgewebe und die Reepithelialisation, das Potential eines definitiven Einwachsens kommt jedoch nur autologen Zellen zu. Bei der klinischen Erprobung dieser Tissue Engineering-Produkte der Haut standen bisher chronische Wunden (insbesondere vaskuläre Ulcera cruris und diabetische Fussulzera) im Vordergrund. Eine weitere wesentliche Indikation stellen grossflächige akute Hautdefekte (insbesondere Verbrennungen) dar. Im letzten Jahrzehnt sind mit einigen kultivierten Hautersatzprodukten z. T. kontrollierte klinische Studien vor allem an chronischen Wunden durchgeführt worden, einzelne wurden von Regulationsbehörden verschiedener Länder für definierte Indikationen zugelassen.
Zellsystems 1975 [17] sowie verfeinerter Kulturmedien (Übersicht in 6). Darauf aufbauend wurden ab Ende der 70er Jahre mittels Techniken der sogenannten organotypischen, d.h. die normale Struktur der Haut nachbauenden Kultur Epidermisaequivalente sowie in Kombination mit Dermisaequivalenten aus kultivierten dermalen Fibroblasten und Matrixsubstanzen (insbesondere Kollagen) zusammengesetzte dermoepidermale Hautaequivalente entwickelt [2, 6, 7, 19]. Ungelöst ist zur Zeit die Reproduktion der Hautanhangsgebilde sowie der Subcutis [2].
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Keratinozyten werden entweder aus der Epidermis von Hautbiopsien (interfollikuläre Keratinozyten) oder aus der äußeren epithelialen Haarwurzelscheide ausgezupfter anagener Kopfhaare (ORS- = outer root
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Der Begriff Tissue Engineering wurde 1987 aus der Taufe gehoben. Mittels der Kombination von Ingenieur- und Biowissenschaften wird die Entwicklung biologischer Gewebesubstitute angestrebt, mit dem Ziel Gewebe- bzw. Organfunktionen wiederherzustellen. Voraussetzung für das Tissue Engineering der Haut war die Etablierung einer effizienten Kultivierung von Keratinozyten durch die Einführung eines Feeder-
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sheath-Keratinozyten) [siehe Abb. 1] angezüchtet [6, 7]. Plattenepithel-tragende Schleimhäute (insbesondere Mundschleimhaut) stellen eine bisher wenig genutzte Alternative dar [10]. In der äusseren epithelialen Haarwurzelscheide des Anagenhaares finden sich in der Region des Ansatzes der Haarbalgmuskeln pluripotente Keratinozyten-Stammzellen, welche sowohl die epitheliale Haaranlage wie die interfollikuläre Epidermis regenerieren können [12]. Damit in Zusammenhang weisen die ORS-Keratinozyten im Gegensatz zu den interfollikulären Keratinozyten auch bei betagten Spendern noch ein hohes Proliferationspotential auf [13]. Die Zellisolation für die Primärkultur erfolgt aus Hautbiopsien in der Regel durch Trypsinisierung [6], ORS-Keratinozyten können hingegen auch effizient, schonend und selektiv durch Explantation von ausgezupften Anagenhaaren gewonnen werden [13]. In der Primärkultur werden meist Feeder (=Nähr)-Zellen eingesetzt (Wachstums-arretierte murine mesenchymale 3T3-Zellen [17] oder humane dermale Fibroblasten [13]). Obschon mit Explantationsund enzymatischen Techniken aus Hautbiopsien gut anzuzüchten, werden dermale Fibroblasten zur Zeit nur in wenigen Tissue Engineering-Produkten eingesetzt (autolog vgl. Tabelle 1, allogen vgl. Tabelle 2). Gefäßendothelien, welche sich aus verschiedenen Geweben ebenfalls anzüchten lassen, sind bisher nicht in Produkte integriert (Übersicht bei [11]). Bei der Herstellung von Tissue Engineering-Produkten für den Einsatz am Menschen müssen die Kulturmedien voll definiert sein, biologische Zusätze wie z. B. Serum sind auf Infektionserreger (insbesondere HIV, Hepatitis B,C) zu testen. Ebenfalls eingehend getestet werden müssen alle weiteren allo- bzw. xenogenen Biomaterialien, welche im Produktionsprozess oder im Produkt eingesetzt werden, so z. B. die FeederZellen oder Matrixsubstanzen wie Fibrin, Kollagen oder Hyaluronan.
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Gemäss heutigen Kenntnissen beruht die in akuten und chronischen Wunden sowohl für autologe wie für allogene kultivierte Keratinozyten und Fibroblasten dokumentierte Förderung der Neubildung von Granulationsgewebe durch (Myo-)Fibroblasten und Gefässendothelien sowie der Reepithelialisation durch die Keratinozyten des Wundrandes (»edge effect«) oder nicht zerstörter Haaranlagen auf einer interaktiven biologischen Stimulation der ortsständigen
5)VO[JLFS
Zellen. Dabei ist gut belegt, dass kultivierte Keratinozyten und Fibroblasten für die Wundheilung relevante Wachstumsfaktoren (z. B. EGF, TGF-α und -ß, bFGF, KGF, VEGF, PDGF, GM-CSF) und Zytokine (z. B. IL-1α, -6, -8) sezernieren, wobei in Kokulturen beider Zelltypen in der Regel höhere Konzentrationen resultieren. Seit anfangs der 90er Jahre ist ebenfalls belegt, dass allogene Keratinozyten beim immunkompetenten Menschen nicht definitiv einwachsen können, sondern ohne klinisch erkennbare immunologische Reaktion abgestossen werden [3]. Handelt es sich um einen Hautdefekt, welcher nicht durch ortsständige Keratinozyten vom Wundrand her oder aus residuellen Haarfollikeln reepithelialisiert werden kann, z. B. eine ausgedehnte tiefe Verbrennung oder ein chronisches Ulkus mit nicht aktivierbarem Wundrand, müssen somit zum Wundverschluss autologe Keratinozyten eingebracht werden. Ob die Integration weiterer Zelltypen die Effizienz von Tissue Engineering-Technologien in der Wundbehandlung der Haut steigern kann, ist klinisch nicht untersucht. Diese Frage stellt sich insbesondere für die Gefässendothelien, da die fehlende Vaskularisation einen limitierenden Faktor des Einsatzes dermaler und dermo-epidermaler Hautaequivalente darstellt [11].
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Daten zur klinischen Erprobung von Tissue Engineering-Technologien beim Menschen liegen zur Zeit vor allem mit Keratinozyten vor. Während mit submers gezüchteten, nur wenige Zelllagen dicken und gering differenzierten autologen Keratinozyten-Sheets, welche an eine Gaze geheftet auf die Wundflächen transferiert wurden, anfangs der 80er Jahre bei akuten Wunden (insbesondere Verbrennungen) zum Teil spektakuläre Kasuistiken berichtet wurden (Uebersicht bei [6]), überzeugten die nur an kleinen Patientenkollektiven mit meist schlecht definierten, inhomogenen chronischen Wunden (insbesondere Ulcera cruris) ab Mitte der 80er Jahre durchgeführten Applikationen nicht (Übersicht bei [7]). In den 90er Jahren wurde meist im Rahmen von universitärem Technologietransfer an Start Up-Firmen angestrebt, diverse in Zellkulturlaboratorien weiterentwickelte Technologien in kommerzielle Produkte (autolog vgl. Tabelle 1, allogen vgl. Tabelle 2) überzuführen. Abgesehen von wenigen Ausnahmen muss diese erste Runde des Umsatzes vom Laborprototypen zum registrierten und
5JTTVF&OHJOFFSJOH
allenfalls Kassen-pflichtigen Produkt derzeit als gescheitert betrachtet werden [14]. Als Gründe können das Fehlen aussagekräftiger kontrollierter Studien in der dem jeweiligen Produkt adaequaten, genau definierten Indikation sowie unrealistische Vorgaben bezüglich Wirksamkeit der wegen aufwändiger Logistik teuren Produkte mit dem Resultat einer nicht genügend belegten Kosten-Nutzen-Relation angeführt werden. Zudem tut sich bisher die Regulation (FDA, EMEA, Behörden der einzelnen Länder) mit dieser neuen Produkte-Sparte schwer (Zulassung als medizinische Hilfsmittel, Rezepturarzneimittel, Medizinaloder Zelltherapieprodukte oder Transplantate?), was zu wissenschaftlich und/oder klinisch kaum realisierbaren Auflagen führt. Bei den akuten Wunden im Rahmen der Verbrennungstherapie zeigte sich, dass einerseits die Anwachsraten und andererseits die funktionelle (Instabilität, verminderte Elastizität, Tendenz zu narbigen Kontrakturen) und kosmetische (Oberflächentextur, Pigmentierung) Hautqualität nach alleiniger Transplantation von Keratinozyten-Sheets oft unbefriedigend ausfallen, so dass auch ein dermaler Ersatz anzustreben ist [2, 6, 7, 16, 19]. Dasselbe gilt für die Rekonstruktion von tiefreichenden, akuten traumatischen oder chirurgischen Hautdefekten. Autologe zusammengesetzte dermo-epidermale Hautaequivalente sind in der Produktion in vitro so aufwändig, dass ihre Entwicklung für den grossflächigen Einsatz wenig sinnvoll erscheint. Zudem wird die funktionell bedeutende dermo-epidermale Junktionszone (Verzahnung epidermaler Reteleisten mit dermalen Papillen, komplexe Struktur der Basalmembranzone) mit den derzeitigen Technologien in vitro unvollständig nachgebaut [19], und es ist fraglich, ob die Revaskularisation avaskulärer dermaler Aequivalente so rasch erfolgen kann, dass die epidermalen Aequivalente eine Transplantation überleben [11]. Realistischer ist ein zweizeitiges Vorgehen mit autologem (Hyalograft 3D, Tabelle 1; [5]), allogenem (Dermagraft, Tabelle 2) oder allenfalls zellfreiem, biologischem (z. B. Alloderm = gefriergetrocknete humane Kadaverdermis, Integra = Rinderkollagen + Glycosaminglycan, Transcyte = Fibroblasten-konditioniertes Nylonnetz mit Silikonbeschichtung) Dermis-Ersatz, welcher als Dermis-induzierende regenerative Matrix im Sinne einer In-Vivo-Kultur von ortsständigen mesenchymalen Zellen bevölkert und revaskularisiert wird [19], gefolgt vom autologen Keratinozyten-Ersatz. Die zur Beantwortung dieses Fragenkomplexes letztlich nicht zu umgehenden klinischen Vergleichsstudien
verschiedener Technologien fehlen vorderhand völlig [16]. Beim Einsatz autologer Keratinozyten auf chronischen Wunden entscheidende Aspekte sind eine vorangehende sorgfältige Wundbettkonditionierung mit Reduktion der bakteriellen Kolonisation sowie eine die Transplantation begleitende Verbandtechnik, welche ein optimales Exsudatmanagement gewährleistet. Für die Vermehrung und das definitive Einwachsen der autologen Keratinozyten bedarf es eines ausgewogen feuchten Wundmilieus, bei zu hoher Feuchtigkeit hingegen besteht die Gefahr einer Mazeration sowohl des Transplantates wie auch des Wundrandes sowie einer Keimvermehrung bis hin zur Infektion. Somit ist für diese Produkte (Tabelle 1) wie auch für die allogenen »Wundstimulatoren« (Tabelle 2) die Definition einer optimalen, auf die Applikationsmodalität zugeschnittenen Verbandsstrategie zu fordern. Eine Option für stark sezernierende Problemwunden ist bei genügender Stabilität autologer Keratinozyten-Produkte (z. B. EpiDex) auch eine begleitende mäßig dosierte Vakuumtherapie.
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Die Ueberführung einer im Forschungslabor entwickelten Tissue Engineering-Technologie in ein kommerzielles Produkt beinhaltet die Erarbeitung einer GMP-konformen, dokumentierten Produktion mit Qualitätskontrolle vor der Auslieferung sowie einer Vertriebslogistik, welche eine hohe Vitalität der eingesetzten Zellen in einem definierten Zeitrahmen gewährleistet. Bei autologen Produkten ist eine durchgehende Identifikation des vom Patienten stammenden Materials im ganzen Produktions- sowie An- und Auslieferungsprozess entscheidend. Für allogene Zellen bzw. allogene/xenogene Biomaterialien wesentliche Aspekte betreffen die mikrobiologische sowie immunologische Sicherheit. Bei GMP-konformer Produktion steht dies für die autologen Produkte nicht im Vordergrund, zum Schutz des Laborpersonals müssen jedoch eine HIV- und Hepatitis-Infektion der Patienten ausgeschlossen sein. Bei der Transplantation autologer Keratinozyten stellt sich hingegen die Frage nach dem Potential einer malignen Entartung der in der Kultur zu massiver Proliferation stimulierten Zellen. Bis heute sind keine Fälle von Hautmalignomen (insbesondere Spinaliome oder Basaliome) im Rahmen solcher Behandlungen mitgeteilt.
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Studien mit den einzelnen Produkten müssen neben der Wirksamkeit in den gewählten Indikationen vor allem auch die Sicherheit belegen. Die meist 2 bis 5 Wochen dauernde Herstellung der autologen Keratinozyten-Produkte (Tabelle 1) ist aufwändig, der Versand der lebenden Zellen ist anspruchsvoll. Folglich sind solche Produkte kurzfristig deutlich teurer als die üblichen modernen Wundverbände. Heilt jedoch eine chronische Wunde unter letzteren über Monate nicht ab, wendet sich das Bild [1]. Autologe Keratinozyten-Produkte sollten somit neben grossflächigen akuten Hautdefekten diesen therapierefraktären chronischen Wunden vorbehalten bleiben, und Studien zu
deren Wirksamkeit müssen an solchen Patienten im Vergleich zu einem in dieser Indikation etablierten, oder besser noch validierten Therapieansatz durchgeführt werden, um realistische Kosten-Nutzen-Analysen anzustellen. Da sie nicht für den individuellen Patienten mit dessen eigenen Zellen angezüchtet werden müssen, liegt ein Vorteil allogener Tissue Engineering-Produkte (Tabelle 2) in der grossvolumigen Vorfabrikation, falls sie ohne wesentlichen Vitalitätsbzw. Wirkungsverlust (kryo)konserviert werden können. Hiermit lassen sich die Produktion und die Logistik vereinfachen und dadurch die Kosten senken, was eine für solche Produkte vor allem bei der Behandlung
5JTTVF&OHJOFFSJOH
chronischer Wunden sinnvolle repetitive Applikation erlauben sollte.
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Die zur Zeit kommerziell hergestellten autologen (Tabelle 1) und allogenen (Tabelle 2) Tissue EngineeringProdukte (Übersicht bei 8) werden vorwiegend im jeweiligen Herstellerland unterliegend der regionalen Regulation vertrieben. Auflagen bei der Einfuhr in andere Länder sind vor dem klinischen Einsatz abzuklären, die Kostenübernahme ist von Fall zu Fall zu regeln (Internet-Adressen der Hersteller in Europa vertriebener Produkte vgl. Tabelle 3). In Europa ist momentan nur EpiDex, ein autologes Keratinozyten-Produkt , in der Schweiz kassenzulässig für therapierefraktäre vaskuläre Ulcera cruris, für welche eine Eigenhauttransplantation indiziert ist. EpiDex besteht aus 1 cm durchmessenden, hochdifferenzierten Epidermisaequivalenten aus ORS-Keratinozyten (»Haut aus Haaren«) (siehe Abb. 2 und 3), welche mittels einer Silikon-Träger- und Schutzmembran in die Wunde eingelegt werden [siehe Abb. 4]. Ambulant appliziertes EpiDex zeigte sich in einer multizentrischen, randomisierten Studie an 77 Patienten mit auf die übliche Behandlung nicht ansprechenden vaskulären Ulcera cruris stationär durchgeführten Spalthauttransplantationen ebenbürtig [18]. Somit stellt EpiDex eine nicht-invasive, patientenfreundliche Alternative zur Eigenhauttransplantation bei therapierefraktären chronischen Wunden dar. Dank Wegfall der bei einer Eigenhauttransplantation üblichen Hospitalisation lassen sich Kosten einsparen. Im Behandlungsablauf wichtig ist eine optimale Betreuung durch in der Handhabung geschulte Wundfachleute. Daher wird EpiDex nur an spezialisierten Zentren unter kontinuierlicher Dokumentation und Evaluation seiner Wirksamkeit eingesetzt [9].
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Für die nächsten Jahre zeichnet sich ab, dass einzelne gut dokumentierte Tissue Engineering-Produkte in der Wundbehandlung der Haut ein Nischendasein im Segment der therapierefraktären, das heisst auf übliche konservative Massnahmen nicht abheilenden, chronischen Ulzera sowie – kombiniert mit einem Dermis-Ersatz – in der Verbrennungstherapie und rekonstruktiven Chirurgie führen werden. Dies könnte ge-
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währleisten, dass die vom Konzept her für ein breites Spektrum von akuten und chronischen Problemwunden sowie allenfalls auch für gentherapeutische und kosmetologische Ansätze erfolgversprechenden Technologien weiter verfolgt werden. In Anbetracht spektakulärer rezenter Forschungsberichte zur Plastizität von Stammzellen stehen heute neben foetalen auch adulte Stammzellen im Zentrum des wissenschaftlichen Interesses [4, 15] und haben Ansätze wie z. B. eine Wachstumsfaktor-Transfektion kultivierter Zellen oder eine molekulargenetische Reduktion der Immunogenität allogener/xenogener Zellen verdrängt [2, 7]. Praxisnahe Aspekte wie innovative, biologische oder synthetische Applikationssysteme bzw. poröse regenerative oder allenfalls sogar vaskularisierte Matrixstrukturen werden weiter bearbeitet [6, 11, 19]. Die derzeitige Haltung der Regulationsbehörden gibt letzteren eine grössere Chance einer baldigen Umsetzung in den klinischen Alltag [4].
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1. Die zur Zeit kommerziell hergestellten Tissue Engineering-Produkte werden vorwiegend im jeweiligen Herstellerland unterliegend der regionalen Regulation vertrieben. 2. Auflagen bei der Einfuhr in andere Länder sind vor dem klinischen Einsatz abzuklären. 3. Die Kostenübernahme ist von Fall zu Fall zu regeln.
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1. Welche Zellen enthalten die zurzeit verfügbaren autologen Tissue Engineering-Produkte der Haut vor allem? 2. Mit welchen Hautdefekten befassten sich bisher überwiegend die kontrollierten Studien zum klinischen Einsatz von Tissue Engineering-Produkten der Haut? 3. Was ist entscheidend im Produktionsablauf eines autologen Tissue Engineering-Produktes? 4. Zurzeit steht welche Indikation zur Behandlung mit einem autologen Keratinozyten-Produkt im Vordergrund? 5. Welche Kontraindikationen gibt es für den Einsatz autologer Keratinozyten-Produkte bei chronischen vaskulären Ulcera cruris?
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Seit Jahrzehnten werden in der Behandlung chronischer Wunden zusätzlich zur Standardtherapie erfolgreich verschiedene physikalische Maßnahmen angewendet. Bis heute sind jedoch die wissenschaftliche Evidenz und die klinische Relevanz einzelner physikalischer Therapiemodalitäten in der Wundbehandlung nicht geklärt. Ziel dieses Beitrages ist es, die verschiedenen physikalischen Therapiemodalitäten vorzustellen, ihre Wirkungsweise zur Förderung der Wundheilung zu erläutern und die Evidenz-basierten Anwendungsmöglichkeiten in der Wundbehandlung anhand der vorhandenen Literatur zusammenzufassen. ■ Venöse Ulzera können mittels Elektrotherapie und Magnetfeldtherapie erfolgreich behandelt werden. ■ Bei diabetischen Ulzera sind Elektrotherapie und Wärmetherapie wirksam. ■ Bei Druck-Ulzera kann Wärmetherapie erfolgreich angewendet werden. ■ Bei allen Wundtypen zeigen sich Ultraschalltherapie und Lasertherapie der Placebobehandlung nicht überlegen. ■ Zu ischämischen Ulzera kann aufgrund fehlender Studienergebnisse keine Aussage getroffen werden. Wie bei vielen anderen Erkrankungsbildern hat sich die physikalische Therapie in der Behandlung chronischer Wunden empirisch bewährt. Wissenschaftliche Nachweise sind jedoch noch ausständig. Trotzdem sind heute physikalische Therapiemaßnahmen aus dem modernen Behandlungsregime chronischer Wunden nicht mehr wegzudenken.
.zHMJDIF8JSLVOHTNFDIBOJTNFOQIZTJLBMJTDIFS 5IFSBQJFNBOBINFO &MFLUSPUIFSBQJF Die Elektrotherapie ist die älteste und am besten untersuchte Form der additiven Wundtherapie. Bereits im 19. Jahrhundert wurden die zugrunde liegenden Mechanismen untersucht, seit Mitte des 20. Jahrhundert wird die Elektrotherapie standardmäßig eingesetzt. Trotz dieser langen Zeitspanne existieren nach wie vor viele verschiedene Stimulationsprotokolle, was auf eine große Vielzahl an Applikationsmöglichkeiten und Parametereinstellungen zurückzuführen ist.
1.1.1 Stromarten Prinzipiell lassen sich drei Arten des elektrischen Stromes unterscheiden: Gleichstrom – oder zu Ehren Galvanis (1737–1798, Begründer der Elektrophysiologie) auch galvanischer Strom genannt – ist gekennzeichnet durch einen gleichmäßigen, unidirektionalen Fluss mit einer Dauer von zumindest einer Sekunde. Gepulster Strom (Impulsgalvanisation) ist definiert als uni- oder bidirektionaler Fluss geladener Teilchen für eine Zeitdauer von einer Milli- bis zu einer Mikrosekunde, gefolgt von einer relativ langen Impulspause ohne Amplitude. Eine Stromstärke von 20 mA wird dabei normalerweise nicht überschritten. Impulsgalvanisation wird einerseits durch die Parameter Amplitude, Dauer und Frequenz beschrieben, andererseits unterscheidet man monophasische und biphasische Ströme. Ein Beispiel für monophasischen Strom ist HVPC (high voltage pulsed current), der oft in Wundbehandlungsprotokollen zur Anwendung gelangt. Dabei werden Amplituden von 80 bis 200 V und 50 bis 120 Impulse pro Sekunde eingestellt.
Beim Wechselstrom ändert sich die Flussrichtung in Bezug auf die Grundlinie zumindest jede Sekunde. Eine Anwendungsmöglichkeit ist die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS), mit einer Impulsdauer von 150 µsec und einer Intensität von 15 bis 20 mA. 1.1.2 Wirkungen des elektrischen Stroms Der menschliche Körper ist ein so genannter »Ionenleiter«. Durch den elektrischen Strom kommt es vor allem zur Ionenbewegung (Elektrokinese), also zur Wanderung von negativ geladenen Anionen (Cl-, CO2--) zur Anode und von positiv geladenen Kationen (Na+, Mg++) zur Kathode. An Metallen (Elektroden, aber auch metallischen Fremdkörpern) kommt es zu chemischen Reaktionen. Vor allem bei Gleichströmen entsteht dadurch das Risiko unerwünschter Verätzungen. Weiters finden im Gleichstromfeld auch eine Wanderung von Eiweißfraktionen (Elektrophorese) und eine Verschiebung von Wasser in Richtung der Kathode (Elektroosmose) statt. Die primäre Wirkung des elektrischen Stroms ist eine Hyperämie. Unter den Elektroden entsteht ein scharf begrenztes Erythem, das mehrere Stunden andauern kann. Die verbesserte Durchblutung beträgt unter der Kathode bis über 800 % und unter der Anode etwas über 100 % [6]. Durch die so genannte Galvanotaxis kommt es zu einer gerichteten Zellwanderung. Neutrophile Granulozyten [39] und Makrophagen [35] werden angelockt. Auch Endothelzellen [25] und Keratinozyten [43] reagieren auf elektrische Felder mit Migration. Fibroblasten werden im elektrischen Feld stimuliert [15, 17]. Darüber hinaus gibt es auch Studien, die die bakteriostatische bzw. bakteriozide Wirkung von elektrischem Strom nachweisen. Dieser Effekt tritt vor allem unter der Kathode auf. Gleichstrom hemmt z.B. das Wachstum von Escherichia coli B [39, 40] und von Staphylococcus aureus [5]. Mittels HVPC konnten direkte und indirekte antibakterielle Effekte bei S. aureus, E. coli, Klebsiella und Pseudomonas aeruginosa erzielt werden [45, 23]. Es konnte allerdings nicht unterschieden werden, ob diese Effekte durch direkten Einfluss auf die Mikroorganismen oder durch Änderungen des PH-Wertes zustande gekommen sind. 1.1.3 «Current of injury« In intakter menschlicher Haut ist durch den hohen Widerstand im Stratum corneum elektrischer Fluss kaum vorhanden. Allerdings entsteht durch ein Einwärtsströmen von Na+-Ionen über Na+/ K+ -ATPase-
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Pumpen ein transepitheliales Potential, eine Art »skin battery« [3, 20]. Kommt es zur Zerstörung der epidermalen Integrität, entsteht durch den erniedrigten Widerstand elektrischer Strom, der so genannte »current of injury«. Der negative Pol des Feldvektors des entstandenen elektrischen Feldes zeigt dabei immer in Richtung des Wundzentrums. Dieser natürlich vorkommende »current of injury« führt zu oben genannten Effekten und fördert dadurch das Abheilen der Wunde [3, 20]. Er fließt solange, bis die Wunde vollständig geschlossen ist. Durch ein vorzeitiges Sistieren dieses Stroms kommt es zu einer verzögerten oder inkompletten Wundheilung. Externe Stromapplikation soll das Phänomen des »current of injury« unterstützen und dadurch die Wundheilung beschleunigen. Dabei ist zu beachten, dass ein feuchtes Wundbett Voraussetzung für den elektrischen Fluss ist. 6MUSBTDIBMM 1.2.1 Piezoelektrischer Effekt Ultraschall wird seit über 50 Jahren therapeutisch angewendet. Die Grundlage dazu, den piezoelektrischen Effekt, entdeckten Pierre und Jacques Curie 1880. Wird auf einen Kristall Druck ausgeübt, entstehen an der Oberfläche elektrische Ladungen, es kommt zu einer deutlich messbaren elektrischen Potentialdifferenz. Durch Anlegen eines externen elektrischen Feldes an den Kristall kommt es zur Umwandlung von elektrischer in mechanische Energie, der Kristall schwingt und erzeugt Schall. Durch entsprechend hohe angelegte Wechselspannung entsteht Schall mit sehr hohen Frequenzen, der Ultraschall.
1.2.2 Wirkungen des Ultraschalls Für ihre Fortpflanzung benötigen Schallwellen ein elastisches Medium. In diesem Medium verursachen die Schwingungen Kompressionen und Expansionen in der gleichen Frequenz wie die des Ultraschalls. Dadurch entstehen Druckschwankungen und Volumenveränderungen von Körperzellen, also eine Art Mikromassage. Ein weiterer mechanischer Effekt ist die so genannte »Kavitation«. In Flüssigkeiten entstehen durch den Schallwechseldruck Verdichtungen und Verdünnungen; durch auftretende Zugkräfte können die Flüssigkeiten zerreißen. Dadurch kommt es zur Ausbildung von Hohlräumen. Blasen bis zu einer Größe von 100 µm entstehen. Diese Blasen expandieren und kontrahieren bei Anwendung von pulsierendem, niedrig dosiertem Ultraschall. Sie pulsieren im Rhythmus der Schallwelle und bleiben stabil, solange der Blasen-
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innendruck geringer als der Flüssigkeitsdruck bleibt. Dieses Phänomen nennt man stabile Kavitation. Bei kontinuierlichem Ultraschall können die Blasen größer werden und nach Überschreiten einer kritischen Grenze implodieren, was als instabile Kavitation bezeichnet wird. Um die pulsierenden oder implodierenden Blasen entstehen in der umgebenden Flüssigkeit Turbulenzen und Strömungen, das so genannte »Microstreaming« [8]. Dadurch kann ein weitgehend selektives Debridement erreicht werden, es kommt zur Nekrosektomie und Fibrinolyse. Ebenso konnte die Elimination von bakterieller Kontamination mit S. aureus nachgewiesen werden [31]. Darüber hinaus wird die Vaskularisation verbessert [9] und die Proteinsynthese und die Fibroblastenproliferation stimuliert [10]. Ein Teil der Ultraschallenergie wird im Gewebe absorbiert und in Wärme umgewandelt. Dabei erzeugen hohe Frequenzen kurze Ultraschallwellen mit geringer Eindringtiefe und großer Wärmeentwicklung, der niederfrequente Ultraschall entwickelt im Gegensatz dazu kaum thermische Effekte. Da in der Wundbehandlung vor allem die nicht-thermalen Effekte genutzt werden, wird meistens niedrig-dosierter Ultraschall mit Frequenzen von 30 bis 120 kHz und Intensitäten von 0,05 bis 1,5 W/cm2 appliziert. -BTFS 1.3.1 Arten von Laser Laser (Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation, Gould, 1957) basiert auf dem Prinzip einer kohärenten Verstärkung, bei der die Lichtenergie erhöht, die Frequenz, Richtung, Polarisation und Phase des Ursprungsstrahls beibehalten werden. Gekennzeichnet sind Lasergeräte durch die Parameter Wellenlänge, Leistungsdichte und Energiedichte. Sie werden nach dem aktiven Medium, das die Strahlung erzeugt, benannt. In der Wundbehandlung kommen Low-level Laser zum Einsatz, wie z.B. Gallium-Aluminium (GaAl), Gallium-Arsenid (GaAs) und Helium-Neon (HeNe) Laser mit Leistungsstärken von 1–50 mW. Dabei wird nur wenig Gewebserwärmung erzeugt. Im Gegensatz dazu finden high-energy Laser ihren Einsatz in der Chirurgie zum Durchtrennen und Koagulieren von Gewebe.
1.3.2 Wirkungsmechanismen von Laser Durch die Photoenergie kommt es zur Zellaktivierung und Intensivierung von biochemischen Prozessen. Eine Stimulation von Fibroblasten und vermehrte
Kollagenproduktion konnten nachgewiesen werden [1]. Dieser Effekt wurde zum Teil über eine Hypertrophie von Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum erklärt [7]. Lokale Änderungen von Prostaglandinen und eine gesteigerte epitheliale Aktivität wurden beobachtet [21]. Weiters kommt es zur Ausbildung von neuen Blutgefäßnetzwerken [49, 33] über Aktivierung von Gefäßen am Wundbettrand und Erleichterung des Aussprossens durch gesteigerte phagozytotische Aktivität von Makrophagen. &MFLUSPNBHOFUJTDIF'FMEFS Schon in der Antike wurden Magnetsteine zur Behandlung verschiedener Erkrankungen verwendet. 1865 postulierte Maxwell, dass ein elektrisches Feld immer von einem Magnetfeld begleitet ist und umgekehrt. Darauf basierend wird die Therapie mit pulsierenden elektromagnetischen Feldern (PEMF) mit Hilfe von Elektromagneten, also Strom durchflossenen Spulen, angewendet. Dieses zeitlich sich ändernde Magnetfeld produziert in jedem elektrischen Leiter, wie auch im menschlichen Organismus, Wechselspannungen. Es kommt zu einem Einfluss auf den Ionentransport, v. a. des Kalziums. Die Auswirkungen der PEMF beschränken sich nicht nur auf die Zellmembranen, es entstehen darüber hinaus, über Änderungen der Elektronenbewegungen, auch Änderungen in der DNA (Lorentz-Kraft, »mobile charge interaction model«). Es hat sich eine Stimulation der Kollagenproduktion von Fibroblasten gezeigt, vermutlich über einen Eingriff in den Metabolismus von zyklischem AMP [34]. Im Tierversuch konnte eine erhöhte Zugfestigkeit im Gewebe heilender Wunden nachgewiesen werden [18]. 8jSNFUIFSBQJF Die Anwendung von Strahlungswärme mittels »noncontact bandages« ist ein eher neues Behandlungskonzept. Eine durchsichtige sterile Abdeckung wird ohne Wundkontakt über dem zu behandelnden Areal platziert, ein angeschlossenes Heizelement erzeugt eine Temperatur von 38 °C. Die Wärmeenergie ist begleitet von elektromagnetischen Wellen und schafft ein feuchtes, normo-thermes Wundmilieu. Durch die entstehende relative Hyperämie kommt es zu einer verbesserten Durchblutung der Wundränder. Zell-Proliferation und –Metabolismus werden gesteigert [48].
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In-vitro Studien zeigen eine Reduktion der inhibitorischen Effekte des Wundsekrets aufs Fibroblastenwachstum schon bei minimalen Temperatursteigerungen über ein Entgegenwirken auf cycle-regulatory proteins [36]. Lokale Wärmeapplikation kann zu einem signifikanten Anstieg des subkutanen pO2 führen [19]. %FS&JOTBU[QIZTJLBMJTDIFS5IFSBQJFNPEBMJUjUFO JOEFS#FIBOEMVOHWFSTDIJFEFOFS8VOEUZQFO -JUFSBUVSSFDIFSDIF Die durchgeführten Untersuchungen auf dem Gebiet der physikalischen Therapiemaßnahmen in der Wundbehandlung sind zahlreich, wenn auch oft von bescheidener Studienqualität. Dadurch wird es schwierig, konkrete Aussagen zu evidenz-basierten Einsatzmöglichkeiten verschiedener Methoden bei den verschiedenen Wundtypen zu treffen. Um einen besseren Überblick geben zu können, wurde eine Literaturrecherche (MedLine, Jänner 1966 bis November 2005) zu den oben vorgestellten Therapiemodalitäten und den Wundtypen venöses, diabetisches, ischämisches und Druck- Ulkus durchgeführt. Damit konnten 20 randomisierte kontrollierte Studien gefunden werden. Um möglichst klare Aussagen treffen zu können, wurden jene Studien ausgewählt, die jeweils nur eine einzige Therapiemodalität untersuchen und auf die gleichzeitige Behandlung mehrerer Wundtypen verzichten. Die Resultate dieser Studien werden – gegliedert nach Wundtyp und Therapiemodalität – im Folgenden kurz zusammengefasst. $ISPOJTDIWFOzTF#FJO6M[FSB ■ Hochvolttherapie [14] zeigt bei täglicher Anwendung über 50 Minuten (100 Hz, 100 V) eine signifikante Reduktion des Wundareals und eine frühere Granulation. ■ Bei der Behandlung chronischer venöser Ulzera mit Ultraschall [37, 29, 11] brachte nur niedrig dosierter Ultraschall positive Ergebnisse. Die Einstellung der Parameter auf 100 mW/cm2 und 30 kHz war den Anwendungen bei 0,5–1 W/cm2 und 1 MHz deutlich überlegen. Dabei scheint eine Behandlungsdauer von 10 Minuten – bei einer Therapiefrequenz von zumindest dreimal wöchentlich – ausreichend. ■ Die Therapie mit Laser ist in der Literatur gegenüber der Placebobehandlung nicht von signifikantem Vorteil [28, 31, 13, 24]. Die Parameter va-
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riierten zwischen den einzelnen Studien deutlich (Wellenlänge: 633–904 nm, Leistung: 4–532 mW, Energiedichte: 1,96–12 J/cm2), aber keine dieser Einstellungen zeigte positive Ergebnisse. Dabei muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass die durchschnittliche Behandlungsfrequenz nur bei zweimal wöchentlich lag. Eine häufigere Behandlung könnte durchaus bessere Resultate erzielen. Die Behandlung mittels elektromagnetischer Felder erwies sich als überwiegend signifikant erfolgreich [18, 47, 44, 22]. Dabei scheint vor allem die Behandlungsdauer und -frequenz für das Therapieergebnis ausschlaggebend zu sein. Es sollte mindestens fünfmal wöchentlich 30 Minuten lang behandelt werden. Die Einstellung der Parameter lag hierbei zwischen 25 µT und 2,8 mT bzw. zwischen 75 Hz bis 800 Hz.
Elektrotherapie, niedrig dosierter Ultraschall und gepulste elektromagnetische Felder haben signifikanten Erfolg in der Behandlung von chronisch venösen Ulzera. Lasertherapie ist – in Bezug auf die jeweils untersuchten Parameter – nicht wirksam. %JBCFUJTDIF8VOEFO ■ Alle drei Studien zur Elektrotherapie konnten ein positives Ergebnis nachweisen [27, 2, 38]. Die Parameter variierten zwischen monophasischen und verschiedenen biphasischen Strömen von 8–80 Hz. Übereinstimmend war die hohe Behandlungsfrequenz von zwei- bis achtmal täglich für 20–30 Minuten. Diese relativ intensive Anwendung dürfte für die überzeugenden Resultate verantwortlich sein. ■ Auch eine Studie zur Wärmetherapie zeigt eindeutig positive Ergebnisse [31 a]. Dabei ist die hohe Behandlungsfrequenz von fünfmal täglich zwei Stunden zu beachten.
In der Behandlung des diabetischen Ulkus zeigen Elektrotherapie und Wärmetherapie signifikant positive Ergebnisse; zu Lasertherapie, Ultraschalltherapie und Magnetfeldtherapie kann man zur Zeit noch keine Empfehlungen geben, da bis dato keine randomisierten kontrollierten Studien vorliegen. %SVDL6M[FSB ■ Die Ultraschalltherapie [46] brachte mit den untersuchten Einstellungen (0,1 W/cm2, 3,28 MHz, mind. 3 min) keinen Benefit gegenüber Placebotherapie. Höher dosierter Ultraschall bzw. eine
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längere Dauer der einzelnen Therapiesitzungen könnten allerdings bessere Ergebnisse erzielen. Auch die Lasertherapie [26] ergab in der Therapie des Dekubitus keinen Vorteil. Bei der eingeschlossenen Studie kam niedrig dosierter Laser fünfmal wöchentlich zur Anwendung. Auch hier wären gut durchgeführte Studien mit unterschiedlichen Parameter-Einstellungen von höchstem Interesse. Allerdings konnte der Einsatz von Wärmetherapie signifikant positive Ergebnisse erzielen [38 a, 47 a]. Auch hier muss wieder auf die hohe Therapiefrequenz von einer Stunde zwei- bis dreimal täglich hingewiesen werden.
Wärmetherapie bringt beim Dekubitus signifikante Vorteile; Ultraschalltherapie oder Lasertherapie sind einer Placebo-Therapie nicht überlegen; randomisierte kontrollierte Studien zu Elektro- und Magnetfeldtherapie sind noch nicht vorhanden. *TDIjNJTDIF6M[FSB Aufgrund von fehlenden randomisierten, kontrollierten Studien zur Behandlung von ischämischen Ulzera können zu diesem Wundtyp keine Aussagen getroffen werden. Kritisch anzumerken ist, dass nur wenige, randomisierte kontrollierte Studien vorliegen. Technische Unterschiede der Geräte, unterschiedliche Einstellungen und Parameter erschweren den Vergleich der Studien miteinander. Um effiziente Aussagen treffen zu können, sind Placebo-kontrollierte Studien erforderlich, die die verschiedensten Parameter miteinander vergleichen. Dabei ist die geringste Therapiefrequenz bei größtmöglicher Therapieeffizienz zu ermitteln. Heimtherapie ist ambulanter Therapie vorzuziehen. Auch dies müsste in Studien überprüft werden.
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1. Was versteht man unter »current of injury«? 2. Wie wirkt elektrischer Strom im Wundgebiet? 3 Welche physikalischen Therapiemodalitäten werden bei der Behandlung des venösen Ulkus empfohlen?
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Problemwunden unterschiedlichster Genese wurden in den letzten Jahren zunehmend mit Larven der Seidengoldfliege Lucilia sericata erfolgreich und Kosten sparend behandelt [1, 11, 13, 8, 38, 41]. Frustrane Behandlungsversuche schlecht heilender Wunden mit zum Teil antibiotikaresistenten Keimen wie MRSA ließen der Biochirurgie im klinischen Alltag der unterschiedlichsten Fachdisziplinen vermehrt Aufmerksamkeit zu Teil werden.
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Die ersten schriftlich festgehaltenen Beobachtungen, die zu dieser Therapieform führten, stammen von dem französischen Chirurgen Ambroise Paré (1510– 1590). Er schilderte, wie später auch sein Landsmann Baron Dominique Jean Larrey (1766–1842), die positiven Auswirkungen der Maden auf die Wunden verletzter Soldaten [12]. Während des amerikanischen Bürgerkriegs (1861–1865) wurden Fliegenlarven von den Ärzten der Konföderierten Armee erstmals in therapeutischer Absicht eingesetzt [6]. Während des Ersten Weltkrieges behandelte der amerikanische Chirurg W. S. Baer verwundete Soldaten, die mehrere Tage auf dem Schlachtfeld gelegen hatten und deren Wunden mit tausenden Maden infestiert waren. Er war erstaunt über den guten Zustand der Verwundeten, die weder Anzeichen für Sepsis noch Wundinfektionen zeigten [2]. Zehn Jahre später, nachdem er als orthopädischer Chirurg an der Johns Hopkins Universität mit hartnäckigen Fällen von Osteomyelitis konfrontiert war, besann sich Baer auf seine Kriegserfahrung und begann, Fliegenlarven äußerst erfolgreich thera-
peutisch einzusetzen. In der Folge erlebte die Biochirurgie eine Blütezeit, wobei das wundheilungsfördernde Potenzial ganz bestimmter, unter aseptischen Bedingungen gezüchteter Schmeißfliegenlarven genauer untersucht wurde [25, 26, 37]. Das Pharmaunternehmen Lederle verkaufte damals große Mengen von Fliegenlarven unter dem Handelsnamen »Surgical Maggots-Lederle« (Abb. 1). Mit der Verbreitung des Penicillins nach dem zweiten Weltkrieg sowie der Entwicklung neuerer Antiseptika geriet die Maden-Therapie ab Mitte des 20. Jahrhunderts allmählich in Vergessenheit. Erst Anfang der Neunzigerjahre wurde im Rahmen mehrerer Studien begonnen, das biochirurgische Debridement mit konventionellen Methoden der Wundbehandlung an Patienten mit Unterschenkelund Aufliegegeschwüren zu vergleichen [33, 35]. Die Anwendung der Fliegenlarven führte zu signifikant schnellerem Debridement und zu einer schnelleren Wundheilung als alle anderen konservativen (nichtchirurgischen) Maßnahmen.
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Nach einer darauf folgenden regelrechten Renaissance der Madentherapie und durch zahlreiche weitere klinische Studien untermauert [10, 21, 29, 32, 41] wurden Fliegenlarven der Schmeißfliegenart Lucilia sericata schließlich im Jahr 2004 von der amerikanischen Regulationsbehörde FDA (Food and Drug Administration) als »Medical Device« klassifiziert und zur Wundehandlung zugelassen. Der britische Krankenversicherungsträger NHS (National Health Service) hat den Kosten sparenden Effekt der Biochirurgie (im angloamerikanischen Sprachraum »Biosurgery« oder »Maggot-Therapy« genannt) ebenfalls erkannt und fördert daher die Produktion hochgradig keimarm hergestellter Fliegenlarven. Derzeit läuft in Großbritannien eine groß angelegte prospektive, randomisierte und kontrollierte 3-armige Studie mit deren Ergebnissen in den nächsten Jahren zu rechnen ist. In Deutschland sind medizinische Fliegenlarven derzeit als Arzneimittel eingestuft.
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Die Lokalbehandlung chronisch infizierter Wunden konzentriert sich auf drei Basismaßnahmen: ■ Nekrosenabtragung (Debridement), ■ Infektbeseitigung und ■ Defektauffüllung. Therapeutisch eingesetzte Fliegenlarven weisen in allen drei Bereichen erstaunliche und vielfältige Wirkungen auf [14, 31]. /FLSPTFBCUSBHVOH %FCSJEFNFOU
Durch die von den Larven extrakorporal abgegebenen Verdauungsenzyme kommt es zu einer Verflüssigung der nekrotischen Beläge unter Schonung der vitalen Zellverbände. Die enzymatisch aufgelösten Wundbeläge werden von den Fliegenlarven als Nahrung aufgenommen. In den Ausscheidungen von Schmeißfliegenlarven konnten unterschiedliche proteolytische Enzyme nachgewiesen werden [5, 27, 40]. Experimente zeigten eine ausgesprochen selektive Aktivität der isolierten Madensekrete gegen Wundschorf und Nekrosen [40]. Die zu ihrer Fortbewegung dienenden feinen Mundhaken der Larven sowie die an jedem Segment der Larven nach hinten abstehenden Hakenkränze führen zu einer mechanischen Beanspruchung der Wundoberfläche (siehe Abb. 2c). Durch das Aufsaugen des enzymatisch angedauten Substrates kommt es zu einer rapiden Abnahme des Wundbelages (Abb. 3 und 4). Das
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Vorhandensein von Larven in der Wunde führt zudem in den meisten Fällen zu einer starken Bildung von Wundexsudat und unterstützt dadurch den Prozess der Wundreinigung wesentlich (Spüleffekt) [14]. Während der Behandlung kann es zu einer gesteigerten Wundexsudation kommen. Daher sind die Sekundärverbände regelmäßig zu kontrollieren und gegebenenfalls auszuwechseln. Die Exsudationssteigerung ist ein typisches Zeichen für eine erfolgreiche Madenbehandlung!
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"OUJNJLSPCJFMMF8JSLVOH Da der nekrotische Belag der Hauptsitz der oft pathogenen Wundflora ist, erklärt das mechanisch/enzymatische Debridement grundsätzlich einen Teil der keimzahlreduzierenden Wirkung der Larven. Da aber der natürliche Lebensraum von Schmeißfliegenlarven – Kadaver, Wunden und Exkremente – hochgradig bakteriell kontaminiert ist müssen die Larven in der Lage sein, diese Pathogene zu tolerieren bzw. sie abzutöten. Einige Keime erfahren eine 5fach logarithmische Abnahme während des Transits durch den sauren (pH~3) Mitteldarm der Larven [15]. Die Bakterien werden also schlichtweg verdaut. Durch die larvalen Ausscheidungen (Allantoin, Harnstoff, Ammoniumbikarbonat) kommt es zu einer Alkalisierung des Wundmilieus.
In-vitro Untersuchungen und klinische Beobachtungen zeigen eine eindeutige Wirkung der Larven gegen ein großes Spektrum von pathogenen Keimen inklusive Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) [3, 4, 7, 19, 20, 22, 36, 39, 42]. Die Wirksamkeit gegen gram-negative Keime wird in den vorliegenden Studien allerdings unterschiedlich bewertet. Vorsicht ist auf jeden Fall bei manchen Pseudomonas und Proteus Stämmen geboten. Hier kann es durch Elimination der kompetitiven Wundflora zu einer Vermehrung der Problemkeime kommen [9]. Ein vor Behandlungsbeginn durchgeführter mikrobiologischer Wundabstrich mit Erregernachweis ist daher unbedingt empfehlenswert. Die Erfahrung hat gezeigt, dass Fliegenlarven die mitunter starke Geruchsentwicklung infizierter Wun-
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den, unter der Patienten wie Personal oft gleichermaßen leiden, schnell beseitigen können. Fliegenlarven besitzen sehr gute antimikrobielle Eigenschaften gegen gram-positive und weniger gute bis schlechte gegen gram-negative Keime. Vorsicht vor allem bei Pseudomonas und Proteus! 4UJNVMBUJPOEFS8VOEIFJMVOH Die außerordentlich schnelle Neubildung von Granulationsgewebe ist eine spektakuläre Beobachtung bei der biochirurgischen Wundbehandlung (Abb. 4). Obwohl früher spekuliert wurde, dass die Larven lediglich eine normale Wundheilung ermöglichen, indem sie Nekrose und Infektion beseitigen, weiß man heute, dass die von den Larven abgegebenen Substanzen das Fibroblastenwachstum stimulieren [18, 23] sowie deren Beweglichkeit erhöhen [16] und das Remodelling der extrazellulären Matrix beschleunigen [17]. Einige der Substanzen, wie Allantoin, Ammoniumbikarbonat und Harnstoff, denen eine antimikrobielle Wirkung zugeschrieben wird, sind wahrscheinlich ebenfalls für das schnelle Wachstum des Granulationsgewebes verantwortlich. Eine ausreichende Oxygenierung des Gewebes vorausgesetzt, bildet sich in den meisten Fällen nach Nekrosektomie und Infektbeseitigung rasch ein kräftiges, gut durchblutetes Granulationsgewebe auf der Wundoberfläche, das schließlich den Gewebsdefekt vollständig ausfüllt und durch spontane Epithelisierung oder eine Hauttransplantation endgültig verschlossen wird [8, 30].
Die physiologische Wundheilung kann zusätzlich durch andere Wundbehandlungsmodalitäten unterstützt werden (Herstellung eines feuchten Wundmilieus, Applikation von Wachstumsfaktoren, Vakuumversiegelungstherapie, Laser etc.).
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Fliegenlarven nehmen bereits kurz nach dem Schlüpfen aus ihrer unmittelbaren Umgebung kontaminierte Nahrung zu sich und sind nicht sterilisierbar. Aufgrund der äußerst widerstandsfähigen Eihülle der Schmeißfliegeneier ist es jedoch möglich, diese für eine gewisse Zeit toxischen Desinfektionslösungen auszusetzen, ohne die Eier abzutöten. Da der Embryo im Inneren der Eier in der Regel keimfrei ist, können Fliegenlarven durch entsprechende Oberflächendesinfektion der Eier und anschließender Aufzucht auf
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einem sterilen Nährmedium hochgradig keimarm hergestellt werden (Abb. 2b). Die einzelnen Chargen werden zur Qualitätskontrolle vor Auslieferung mikrobiologisch untersucht.
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Bei der Bestellung (Zustellung per Botendienst) von Fliegenlarven ist unbedingt darauf zu achten, dass die verschiedenen Hersteller an bestimmten Wochentagen ausliefern, und die Larven sodann unverzüglich zur Anwendung gelangen sollten. Eine Lagerung der Larven im Kühlschrank (~8°C) für maximal 1–2 Tage ist zwar möglich, kann aber mit einer erhöhten Mortalität der Tiere verbunden sein. Die Fliegenlarven werden entweder als sog. »Freiläufer« in die Wunde eingebracht und mit Hilfe eines Netz-Käfig-Verbandes auf das zu behandelnde Areal ausbruchssicher begrenzt oder mit dem teebeutelartigen Biobag oder VitaPad® appliziert [13] (Abb. 5). %JFLMBTTJTDIF"OXFOEVOHBMT¨'SFJMjVGFS§ Der ideale »Madenverband« sollte ausbruchssicher und sauerstoffdurchlässig sein, eine gute Wunddrainage sowie eine optische Inspektion der Wunde ermöglichen, mit minimalem Arbeitsaufwand verknüpft und kostengünstig sein. Als Weiterentwicklung der historischen Madenverbände (Abb. 1) kann ein Verbandsaufbau, wie in Abb. 6 dargestellt, empfohlen werden [28]. Vor der Anwendung ist unbedingt darauf zu achten, dass keine Rückstände von Hydrogels, Salben oder Desinfektionsmitteln in der Wunde verbleiben.
Die Wunde wird mit NaCl-Lösung gespült und der Wundrand evtl. mit Alkohol oder Wundbenzin entfettet um eine gute Haftfähigkeit des Verbandes zu gewährleisten. Ausgedehnte großflächige Nekrosen können vor der Behandlung unter Schonung des vitalen Gewebes chirurgisch entfernt werden. Eine systemische Antibiotikatherapie stellt erfahrungsgemäß keine Kontraindikation für den Einsatz von Fliegenlarven dar [34]. Zunächst wird in eine, in verschiedenen Größen erhältliche, Hydrocolloid-Platte (z. B. Varihesive® Extra dünn, ConvaTech, Bristol-Myers Squibb) ein Loch in der Größe der Wunde geschnitten, um den Wundrand damit abzukleben. Alternativ eignet sich dazu ein doppelseitiger Adhäsivgelstreifen (z. B. Vacuseal Gel strips, Coloplast). Anschließend werden die jungen Larven (3–5 mm lang) in die Wunde eingebracht. Am einfachsten gelingt dies, wenn die Larven aus dem Behälter mit etwas Kochsalz-Lösung auf einen Teil des in der Regel mitgelieferten Nylon-Netzes gespült werden. Vom Netz aus lassen sich die Maden einfach mit einem Stiltupfer oder einer Pinzette abheben und auf das gewünschte Wundareal setzen. Ein weiteres Stück steriles feinmaschiges Nylon-Netz (ein wenig größer als die Wunde, jedoch kleiner als die Wundumklebung) wird mit einem geeigneten Adhäsivband (z. B. Leukoplast® S breit, Beiersdorf AG) darauf fixiert. Bei Verwendung des doppelseitigen Adhäsivstreifens entfällt dieser Arbeitsschritt und das Netz wird direkt auf den Streifen aufgebracht. Grundsätzlich können auch andere gleichwertige Materialien benutzt werden, es ist jedoch darauf zu achten, dass eine ausreichende Haftfähigkeit und Widerstandsfähigkeit gegen Feuchtigkeit für die gesamte Therapiedauer (2–4 Tage) gegeben ist (eine ausführliche Verbandsbeschreibung gibt Sherman 1997 [28]). Es empfiehlt sich, die Larven erst dann einzubringen, wenn das Netz bereits teilweise fixiert ist, da selbst die kleinen Larven eine beachtliche Geschwindigkeit an den Tag legen können. Werden die Tiere mindestens eine halbe Stunde vor Verwendung im Kühlschrank aufbewahrt, erleichtert das die Anwendung, da die Tiere dann eine herabgesetzte Motilität zeigen. Bei tiefen Wunden mit Taschenbildung sollten Spacer (Abstandhalter) z. B. aus PVA-Schwamm eingesetzt werden, um die Wunde offen zu halten und zu belüften. Diese Vorgangsweise ermöglicht ein Überleben der Fliegenlarven in der Tiefe der Wunde. Einfache absorbierende Kompressen werden abschließend mit einem Mullverband so angebracht,
dass Exsudat und verflüssigtes nekrotisches Gewebe problemlos aufgenommen werden kann. Dieser Sekundärverband kann regelmäßig gewechselt werden, ohne dass die Larven entkommen können. Eine für die Larven essenzielle Prozedur, da sie sonst im Wundexsudat ertrinken oder ersticken würden. Bei sehr trockenen Wundverhältnissen hingegen sollten die Kompressen etwas angefeuchtet werden um ein optimales Milieu für die Larven zu schaffen. Durch das transparente Netz kann die Aktivität der Maden jederzeit kontrolliert werden. Die Anzahl der verwendeten Maden hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab. Je nach Beschaffenheit des Wundbelages bzw. der Nekrose ist eine Dichte von 3–10 Larven pro cm2 in der Regel ausreichend. Normalerweise werden die Larven nach etwa 2–3 Tagen entfernt, sie können aber länger belassen werden, wenn es die Umstände erforderlich machen und der Patient nicht über Schmerzen klagt. Da im Wesentlichen nur ausgewachsene große Larven zu Beschwerden führen, kann bei entsprechend schmerzsensiblen Patienten eine mehrmalige Behandlung mit kleineren Larven für nur 1–2 Tage angebracht sein. Eine Analgetikagabe ist ebenfalls möglich. Nach Entfernung des Netzes fällt ein Großteil der Larven von selbst aus der Wunde heraus. Eventuell verbleibende Larven können mit einer sterilen Pinzette oder einem Strahl steriler Salzlösung problemlos entfernt werden. Die auf diese Weise entfernten kontaminierten Larven müssen in gut versiegelten Behältnissen zusammen mit dem Verbandmaterial der Vernichtung zugeführt werden. In manchen Fällen ist eine einmalige Applikation ausreichend, um ein befriedigendes Debridement zu erreichen. Bei größeren und tieferen Wunden mit dickerem Belag oder verhärteter Nekrose und schlechten trophischen Verhältnissen kann eine mehrmalige Applikation notwendig sein. Fliegenlarven sind Lebewesen! Es ist daher darauf zu achten, dass der Verband ausreichend luftdurchlässig ist. Übermäßige Exsudatansammlungen sind durch regelmäßigen Verbandswechsel zu vermeiden, da die Tiere sonst ertrinken.
"OXFOEVOHJN#JPCBHC[X7JUBQBE Die Annahme, dass eine mechanische Reizung der Wundoberfläche durch umherwandernde Larven der entscheidende Stimulus für die Wundheilung ist, wird durch die Behandlungsergebnisse mit den weiterent-
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wickelten Madenverbänden erheblich in Frage gestellt [13]. Die Maden sind dabei durch eine 0,5 mm dicke Membran aus Polyvinylalkohol-Hydroschwamm physikalisch von der Wundoberfläche getrennt (VitaPad®, Biomonde, Hamburg, Germany), sodass ein mechanischer Reiz durch die Larven ausgeschlossen ist. Es bleibt lediglich ein Flüssigkeitskontakt erhalten und doch kommt es bei flachen Wunden zu keinem wesentlichen Wirkungsverlust. Die geringe Wandstärke des porösen Materials gewährleistet eine ausreichende Permeabilität. Wundsekret und verflüssigtes nekrotisches Gewebe gelangen ebenso wie Sauerstoff auf diese Weise in das Innere des Vitapads® und ermöglichen Überleben und Wachstum der Larven. Gleichzeitig gelangen die larvalen Ausscheidungen über den Schwamm als Trägermaterial in die Wunde, wo sie die Infektion kontrollieren und die Wundheilung stimulieren. Der Vorteil dieser Fertigverbände liegt in der problemlosen Applikation, der raschen Entsorgung, der Reduktion des Wundschmerzes und dem weitgehend sicheren Verschluss der nicht sichtbaren Larven, wodurch die Ästhetik verbessert und hygienische Risiken reduziert werden. Eine einfachere Version ist die Verpackung der Larven in ein einfaches feinmaschiges Nylonnetz, welches wie ein Tabakbeutel rundherum verschlossen wird. Diese Form der Anwendung ist dem Vitapad® aus PVASchwamm allerdings eindeutig unterlegen, da bei diesem die Membranen aus Polyvinylalkohol die Wundreinigung und die Bildung von Granulationsgewebe zusätzlich unterstützen. Unabhängig von den Besonderheiten der unterschiedlichen Verbandstechniken liegt der Behandlungserfolg mit Maden in der banalen Erkenntnis, dass Fliegenlarven Lebewesen sind. Sie können ersticken, ertrinken, vertrocknen und verhungern und brauchen deshalb eine fürsorgliche Pflege!
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Nach jahrzehntelanger klinischer Anwendung von keimfreien Fliegenlarven der Art Lucilia sericata finden sich in der Literatur keine Hinweise auf Komplikationen. Häufigere leichte Nebenwirkungen sind Hautirritationen und Schmerzen. In Einzelfällen können vor allem bei Patienten mit verzögerter Blutgerinnung kleine kapilläre Blutungen auftreten. Fliegenlarven sollten nicht auf Wunden mit starker Blutungs-
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neigung oder auf Wunden, die in der Nähe eines frei liegenden großen Gefäßes liegen, aufgebracht werden. Bei Verwendung einer zu großen Menge von Larven können die reichlich produzierten proteolytischen Verdauungssekrete zu Hautirritationen und Reizungen von gesundem Gewebe führen. Die PAVK im Stadium 4 ist als Kontraindikation anzusehen, da hier aufgrund der schlechten trophischen Verhältnisse keine Heilungsaussicht, ja sogar die Gefahr einer Ausweitung des Defektes besteht. Da Fliegenlarven offenbar das Wachstum von einigen gramnegativen Keimen (insbesondere Pseudomonas und Proteus Stämmen) nicht beeinträchtigen, kann bei längerer Behandlung ein Erregerwechsel eintreten. Die mikrobiologische Untersuchung des Wundabstrichs ist daher die Basis für das gesamte Behandlungskonzept. Die Behandlung von Wunden, bei denen das Risiko eines Wunddurchbruchs in eine Körperhöhle besteht, sollte nur unter strenger Indikationsstellung, wenn möglich mit Vitapad® oder Biobag und nur unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Aus krankenhaushygienischer Sicht kommt der sicheren Begrenzung der Fliegenmaden auf die Wundoberfläche große Bedeutung zu, was durch einen gut sitzenden Verband oder durch die Anwendung des BioBags und Vitapads® gewährleistet wird. Da der aufgeklebte Netzverband nach etwa drei Tagen Behandlungsdauer an Festigkeit verliert, sollte er nicht länger verbleiben. Allenfalls entkommene Fliegenlarven suchen eine trockene Umgebung auf, um sich zu verpuppen, wobei die ausschlüpfenden Fliegen innerhalb des Krankenhauses theoretisch zu Vektoren von Keimen und zu Myiasiserregern werden können. Undichte Madenverbände sind daher insbesondere bei stationärer Behandlung umgehend zu entfernen. Im Grunde entspricht das biochirurgische Debridement einer sorgfältig kontrollierten, künstlich induzierten Wundmyiasis. Fälle von natürlich vorkommender, unkontrollierter Myiasis durch fakultativ parasitische Fliegenarten betreffen hauptsächlich ältere, physisch oder psychisch behinderte sowie verwahrloste Personen. Das vernünftigste Vorgehen in solchen Fällen besteht immer in der Entfernung der Larven, um etwaigen Gewebsschäden und Infektionen vorzubeugen, selbst wenn die Larven zu einer der therapeutisch brauchbaren Arten gehören.
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Es wird immer deutlicher, dass der seit vielen Jahren beobachtete positive Einfluss der Fliegenmaden auf akute und chronisch infizierte Wunden nicht auf einen speziellen Wirkstoff zurückzuführen ist. Neueste Studienergebnisse zeigen, dass vielfältige Faktoren eine Rolle spielen, die zum Teil synergistisch wirken [3, 5, 14, 16–20, 22, 23, 26, 27, 31, 39, 40]. Die Erfahrungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass die besten Indikationen für Biochirurgie vor allem diabetische Wunden, Dekubitalulzerationen sowie akute posttraumatische und postoperative Wundinfektionen sind. Die heterogene Gruppe der Ulcera cruris spricht aufgrund ihrer komplexen Genese am besten auf eine polypragmatische Therapie an. Die schlechtesten Ergebnisse sind bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) im Stadium 4 zu erwarten, da hier die trophischen Verhältnisse eine Heilung oft unmöglich machen. Aber auch komplizierte Fälle von Fournier’scher Gangrän und nekrotisierender Fasziitis wurden dank Innovationen wie dem Biobag, erfolgreich behandelt [1, 24]. Fliegenlarven stellen in vielen Fällen eine zielführende und kostengünstige Alternative zu herkömmlichen, oft wirkungslosen Wundbehandlungsmethoden dar, ihre Anwendung muss allerdings unbedingt in ein interdisziplinäres Behandlungskonzept eingebunden sein. Wegen des äußerst geringen Risikos einer Madenapplikation ist bei manchen Fällen therapierefraktärer Wunden auch der explorative Behandlungsansatz gerechtfertigt. Als einfach zu handhabende Alternative bei gleichzeitig guter Wirksamkeit hat sich der Biobag bzw. Vitapad® herausgestellt. Der fertige Madenverband ermöglicht eine leichte, gezielte und schnelle Anwendung auch für ungeübtes Personal. Da vor allem chronische, infizierte Ulzera eine große finanzielle Belastung für das Gesundheitssystem darstellen, kann die frühzeitige Verwendung von Fliegenlarven zu substanziellen Einsparungen verhelfen. In vielen Fällen ist auch eine ambulante Therapie problemlos möglich. Das Konzept des biochirurgischen Debridements mit Fliegenlarven erscheint vielen Personen antiquiert und die Furcht vor einer invasiven Myiasis bzw. der Abscheu vor herumkriechenden lebenden Insektenlarven auf dem menschlichen Körper hielt bislang einen großen Teil des medizinischen Personals und der Patienten von einer Anwendung speziell hergestellter Fliegenlarven ab. Eine bessere breite Akzeptanz im Zeitalter der »evidence based medicine« kann nur dann
erwartet werden, wenn die ersten Ergebnisse von größeren randomisierten klinischen Studien vorliegen und die beobachteten Vorteile der Larven gegenüber herkömmlichen Methoden weiter objektiviert werden. Ein weiteres Ziel muss es sein, sowohl Gesundheitspersonal als auch Bevölkerung über die Gefahrlosigkeit und die Vorteile einer solchen Behandlung aufzuklären. Die Tatsache, dass sich die Madentherapie in der westlichen Schulmedizin steigender Akzeptanz erfreut, ist allein als Zeugnis für ihre Wirksamkeit zu werten. Die Verwendung von sterilen Larven der Spezies Lucilia sericata in der Wundbehandlung hat eine feste Basis in der medizinischen Literatur. Hat der Patient keinen Einwand, dann sollte es in Zukunft keine ethischen Barrieren für den breiten medizinischen Einsatz von Fliegenlarven in der Wundbehandlung geben.
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1. Was sind die drei Hauptwirkmechanismen bei der Wundbehandlung mit Fliegenlarven? 2. Was sind die besten Indikationen für das biochirurgische Debridement? 3. Welche Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Fliegenlarven zu beachten? 4. Wie lange dauert in der Regel eine Madenanwendung? 5. Welche Grundsätze sind bei der Erstellung des Madenverbandes unbedingt zu beachten? -JUFSBUVS Angel K, Grassberger M, Huemer F, Stackl W (2000) Madentherapie bei Fournier’scher Gangrän – erste Erfahrungen mit einer neuen Therapie. Aktuelle Urologie 31: 440–44 Baer WS (1931) The treatment of chronic osteomyelitis with the maggot (larva of the blowfly). J Bone Joint Surg 13: 438–75 Bexfield A, Nigam Y, Thomas S, Ratcliffe NA (2004) Detection and partial characterisation of two antibacterial factors from the excretions/secretions of the medicinal maggot Lucilia sericata and their activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Microbes Infect 6(14): 1297–1304 Bonn D (2000) Maggot therapy: an alternative for wound infection. Lancet 356(9236): 1174 Chambers L, Woodrow S, Brown AP, Harris PD, Phillips D, Hall M, Church JC, Pritchard DI (2003) Degradation of extracellular matrix components by defined proteinases from the greenbottle larva Lucilia sericata used for the clinical debridement of non-healing wounds. Br J Dermatol 148(1): 14–23
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Ähnliche Ergebnisse konnten wir auch bei anderen Klienten beobachten. Daher sind wir der festen Überzeugung, daß die Zusammenarbeit von Schulmedizin und so genannten komplementären Maßnahmen sicher hilfreich sein kann. Wahrscheinlich spielt es weniger eine Rolle, welches System (wie in diesem Fall Kinesiologie – oder ein anderes Biofeedbackverfahren) angewendet wird, sondern es ist wichtiger, dass die »Behandler« ein gegenseitiges Verständnis aufbringen und vor allem den Klienten (Patienten) in der Selbstverantwortung lassen.
lichen Erkenntnissen, zum Beispiel aus der Stress- und Gehirnforschung. Die Kinesiologie lässt sich vielseitig einsetzen. Sie bietet die Möglichkeit, jedermanns Gesundheit zu fördern und zu verbessern. In der Hand eines professionellen Behandlers lässt sich die Kinesiologie als Biofeedback-System beschreiben, mit dem sich – ergänzend zur Schulmedizin – gesundheitliche Störungen beurteilen, behandeln und beheben lassen. Die kinesiologischen Methoden wirken entspannend und helfen dabei, gesund und leistungsfähig zu bleiben.
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Die Kinesiologie sieht den Menschen als Einheit von Körper, Seele und Geist. Das heißt korrekt: Was wir denken und fühlen, wirkt sich auch auf unser körperliches Wohlbefinden aus. Umgekehrt beeinflusst unser körperlicher Zustand unsere geistig-seelische Verfassung. Die Kinesiologie vertraut auf die innere Intelligenz unseres Organismus, sich selbst zu heilen. Ihre Methoden beruhen darauf, diese Selbstheilungskräfte des Körpers zu unterstützen und anzuregen. Die wichtigsten kinesiologischen Techniken regen durch die Aktivierung der Lebensenergie in erster Linie die Selbstheilungskräfte an. Dabei verbindet die Kinesiologie jahrtausende altes Erfahrungswissen der traditionellen chinesischen Medizin mit neuen wissenschaft* Seit 25 Jahren DGKP und akademisch geprüfter Kinesiologe der Österreichischen Akademie für Kinesiologie und Gesundheit
Das Muskeltesten wurde schon vor 2000 Jahren von Hippokrates verwendet, um neurologische Verletzungen an Soldaten zu diagnostizieren. Es wurde von den berühmten Neurologen des letzten Jahrhunderts – den französischen Ärzten J. Charcot und seinem Schüler J. Babinsky – wiederentdeckt und ein fester Bestandteil der modernen Neurologie. Der englische Orthopäde James Dyriax verwendete den Muskeltest Anfang der 40er Jahre als Teil einer umfassenden diagnostischen Methode, die ihm erlaubte, zwischen Bandscheibenvorfällen, neurologischen Erkrankungen und harmlosen Rückenverletzungen zu unterscheiden. Die Krankengymnasten H. O. und F. P. Kendall entwickelten das heute allgemein anerkannte Muskeltestsystem (»Kinesiologie«) für jeden Muskel des Körpers, das in der Krankengymnastik, in der Orthopädie und Neurologie weltweit verwendet wird. Der amerikanische Chiropraktiker George Goodheart griff dieses System auf. Er nannte sein Testsystem »Applied Kinesiology«. Durch seine Beschäftigung mit der Anthropologie in früheren Jahren wusste er, dass
die Maya-Indianer vor über 500 Jahren eine einfache Methode des Muskeltestens verwendeten, um festzustellen, ob Wasser an einer bestimmten Stelle trinkbar ist oder nicht. Er wiederholte diese Tests erfolgreich. Es war der 1987 verstorbene Chiropraktiker Alan Beardall, der den Muskeltest zu einer hohen und subtilen Heilkunst entwickelte. Er nannte sein System »Clinical Kinesiology« und es unterscheidet sich grundsätzlich in vielen Aspekten von Goodhearts System. Beide Methoden erlauben es, sowohl strukturelle, als auch biochemische Abweichungen im Körper elegant und nicht invasiv zu diagnostizieren und sofort die angemessenste Behandlungsmethode zu finden. Die amerikanische Ärztin und Chiropraktikerin Louisa Williams hat zusammen mit dem Autor Beardalls Methode weiterentwickelt; sie berücksichtigt heute insbesondere die Funktion des autonomen Nervensystems und des limbischen Systems sehr viel stärker, ebenso die Tatsache der wachsenden toxischen Belastung unseres Extra- und Intrazellulärraumes. Diese Heilmethode ist heute bekannt unter dem Namen »Neuralkinesiologie« sowie in der Weiterentwicklung unter »Regulations-Diagnostik«.
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In der Regelungstechnik würde man den MT als einfaches Rückkopplungsverfahren (»Biofeedback«) bezeichnen, das dem Untersucher eine deutlich sichtbare Rückmeldung gibt über das, was im Organismus zur Zeit vorgeht. In ihrem Ursprung wurde die moderne Kinesiologie so angelegt, dass sie zur Diagnose funktionsgestörter Organe verwendet wird. Diese Art des Testens wird »Biofeedback Enhanced Physical Examination« (= Biofeedback-unterstützte körperliche Untersuchung) genannt. Die neurophysiologischen Hintergründe für diese Art des MT sind bis heute nicht ganz geklärt. Wenn ein motorischer Nerv, der einen Skelettmuskel innerviert, erkrankt oder geschädigt wird, ist es relativ eindeutig, dass dies zu einer Schwächung oder Lähmung des entsprechenden Muskels führt. Wenn das Auftropfen eines Medikamentes auf die Zunge zu einer sofortigen Schwächung oder Stärkung eines Muskels führt, ist die Interpretation schwieriger. Eine Erklärung des Autors, die aus seinen eigenen Forschungsarbeiten entstammt: Der Tonus eines Skelettmuskels wird reguliert durch Reflexbahnen, deren wichtigster Bestandteil die so genannte Muskelspindel ist. Diese
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ist eine hochinnervierte spezialisierte Muskelfaser, die sozusagen als Vorbild und als Denkzentrale für alle anderen Muskelzellen dient. Verschiedene Impulse erreichen die Muskelspindel, um den Muskeltonus zu regulieren. Seit 2 Jahren wissen wir jedoch, dass der für den MT verantwortliche Impuls von den sympathischen autonomen Nervenbahnen kommt, die ihrerseits die verschiedenen Rezeptoren und anderen Nervenfasern in der Muskelspindel innervieren und dort einen so genannten »wind-up«-Effekt haben, d. h. der Muskeltonus hängt davon ab, was zur Zeit im autonomen NS vorgeht. Ist das ANS in einem ausgeglichenen Zustand, zeigt sich das dadurch, dass der IM »stark« oder »normoton« ist. Ist das Parasympatische NS dominant, ist dies dadurch erkennbar, dass der IM »schwach« oder »hypoton« ist. Wird – z. B. durch Druck auf ein Organ durch die Hand des Untersuchers – ein afferentes Stresssignal über das Rückenmark zum limbischen System und von dort aus weiter zum Hypothalamus geschickt, reagiert dieser nun wie ein Thermostat und versucht, den Stress oder Tonus im ANS herunterzusetzen: er schaltet den Sympathikus ab und aktiviert den Parasympathikus. Dadurch wird der vorher starke IM jetzt schwach! Stresssignale können durch eine Vielzahl von Reizen ausgelöst werden. In der PK verwenden wir folgende Reize am häufigsten: (1) mechanische Stressoren, z. B. manuellen Druck auf ein Organ oder eine andere Struktur. (2) elektromagnetische Stressoren, z. B. das Auflegen einer Hand, Auflegen eines allergenen Nahrungsmittels, eines Giftstoffes. (3) Psychische Stressoren: wenn eine therapeutische Frage auf einen abgewehrten oder verdrängten Konflikt hinführt, löst dies ein limbisches Stresssignal aus mit der gleichen Konsequenz: der vorher starke Arm wird schwach.
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Mit Hilfe des Muskeltests oder Armlängenreflexes als Biofeedbacksystem werden nach meiner Erfahrung am besten alle fünf »Ebenen« durchgetestet (diese Tests verstehen sich als ganzheitliche Ergänzung zu einer ausführlichen schulmedizinischen Anamnese): (1) Allopathie (Erfahrungs– und Schulmedizin). (2) Strukturelle Ebene (von Zähnen über knöcherne Verbindungen bis zum Bindegewebe).
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(3) Chemische Ebene (intra- und extrazelluläre Stoffwechselvorgänge). (4) Emotionale Ebene (zum Beispiel: angelernte »Muster« identifizieren und beginnen zu ändern oder nicht aufgearbeitete Traumata erkennen). (5) Energetische Ebene (von Aura-Arbeit über Meridiane bis Zen Meditation). Nach diesen Tests und deren Ergebnissen sollte ein Konzept für die Behandlung am besten in Zusammenarbeit mit dem behandelnden Arzt und vor allem mit der Unterstützung des Klienten erarbeitet werden. Wie so ein Konzept aussehen kann, soll anhand eines Fallbeispieles gezeigt werden.
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Eine 62-jährige Klientin, die im Herbst 2004 im AKH Wien behandelt wurde, hatte zu Ihrer schulmedizinischen Geschichte (Mb. Chron) seit 2 Jahren Wundheilungsstörungen. Trotz modernster Verbandstechniken (in diesem Fall Vakuumverbände) nach einer Dickdarmexstirpation war keine adäquate Wundheilung möglich. Nach einer kinesiologischen Erstsitzung wurden mit dem zuständigen Chirurgen die Ergebnisse und das weitere Vorgehen besprochen und folgendes Konzept erstellt: (1) Entlassung aus dem Spital (Verbesserung der Immunsituation) (2) Ernährungsumstellung (inkl. Vermeidung von Lactose) (3) Orthomolekulare Ergänzungspräparate (Omega 3Fettsäuren und Selen) (4) Sanierung von drei Zahnherden beim niedergelassenen Zahnarzt (5) Ambulante Versorgung der Wunde mit Vakuumverband Nach einem Jahr konnte die Klientin plastisch gedeckt werden (bei adäquater Wundheilung).
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Therapierefraktäre Wunden kausal abklären Soziales Umfeld und Psychomotorik erheben Rechtzeitige Kooperation von Schulmedizinern mit komplementärmedizinischen Kollegen (Fallbesprechungen)
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1. Was ist Kinesiologie? 2. Was verstehen Sie unter Biofeedback-Therapie? 3. Was sind bekannte Stresssignale?
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Dem Arzt für Allgemeinmedizin kommt in der Behandlung akuter und chronischer Wunden ein wichtiger Stellenwert zu. Er hat seine Aufgabe in der Gesamtbetrachtung des Geschehens: der klinischen Untersuchung, der Evaluierung der exogenen und endogenen Risiko- und Störfaktoren, die das Entstehen eines ulcerösen Geschehens begünstigen. Prävention, Veranlassung einer erweiterten Diagnostik in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit dem Facharzt und Einleitung lokaler wundkonditionierender und systemisch therapeutischer Maßnahmen in weiterer Folge. Der Stellenwert und die Anforderung an die Ärzte/innen in der modernen Wundversorgung manifestieren sich auch im zunehmenden Angebot an Literatur und Fortbildungsveranstaltungen zum Thema Wundmanagement. Das Erstellen eines gesamtheitlichen Therapiekonzeptes und die regelmäßigen Verlaufskontrollen im Heilungsverlauf, mit dem Ziel des Defektschlusses und der Wiederherstellung der Organintegrität, sind ausschließlich im Verantwortlichkeitsbereich des behandelnden Arztes/-in. Neben dem hohen Benefit für den Patienten ermöglicht sich somit auch eine kostenökonomische Behandlungsstrategie.
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Der Rolle des Arztes in der Allgemeinpraxis kommt in der Wundbehandlung eine zunehmende Bedeutung zu. Zum einen in der klinischen Betreuung des Patienten vor Ort, zum anderen in der Erstellung und
Durchführung eines individuellen Wundtherapiekonzepts mit innovativen Verbandstoffen. Eine chronische Wunde ist nicht nur für den Patienten eine große Belastung, sondern es sind auch die damit verbundenen gesundheitsökonomischen Folgekosten enorm. Im Wissen um die kausalen Zusammenhänge der Pathogenese, der Klinik, der Risikofaktoren und Differenzialdiagnosen, sowie der Prozesse von Wundheilungsstörungen liegt der dauerhafte therapeutische Erfolg und die damit verbundene Patientenzufriedenheit. Ist eine operative Intervention erforderlich, unterstützt eine interdisziplinäre Zusammenarbeit des Allgemeinmediziners mit dem Dermatologen, Angiologen, Internisten und Chirurgen den Therapieerfolg.
)BOEMVOHTMFJUMJOJFGSFJOFSGPMHSFJDIFTJOUFS EJT[JQMJOjSFT5IFSBQJFSFHJNFJOEFS1SBYJT &YUSBNVSBMF4FMFLUJPO ■ Ersterhebung und Wunddokumentation durch Arzt für Allgemeinmedizin, ■ Abklärung der Ursache und Behandlung der Grunderkrankung, ■ Wundbettvorbereitung (TIME), mikrobiologische Diagnostik und phasengerechte Lokaltherapie. 'BDIjS[UMJDI"NCVMBOUF)PTQJUBMF#FIBOEMVOH ■ Vorstellung des Patienten beim Facharzt mit vorliegenden Befunden und Fotodokumentation, ■ operative Intervention, ■ Verlaufskontrollen durch interdisziplinäres Behandlungsteam (AM+FA).
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peutischen Überlegungen zur Wundbettvorbereitung und der Anwendung interaktiver Verbandstoffe ein.
" MMHFNFJONFEJ[JOJTDIF#BTJTEJBHOPTUJLEVSDI EFO"S[UGS"MMHFNFJONFEJ[JO (a) Anamnese: Aktuelle Beschwerden, Allgemeinsymptome, Schmerzen, ■ Bisherige Behandlung und Diagnose, ■ Anamnese der Grunderkrankung, früherer Erkrankungen und Erfassen der Risikofaktoren, ■ Allgemein- und Ernährungszustand, ■ Medikation, ■ Soziale Anamnese, ■ Allergien.
(b) Klinisch-körperliche Untersuchung
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(a) Inspektion und Palpation ■ Fußpulse, ■ Durchblutung (warm/kalt), ■ Marmoriertes Hautkolorit mit belastungsabhängiger Abblassung, ■ Varikosis (Schwere- und Spannungsgefühl, nächtliche Wadenkrämpfe, Juckreiz), ■ Trophische Störung, ■ Beinumfang im Seitenvergleich, ■ Ödem, ■ Stemmer-Zeichen, ■ Dermatitis, Ekzem, ■ Pruritus, ■ Kontaktallergie, ■ Sensibilitätsstörung, ■ Thermoästhesie, ■ Parästhesien, Dysästhesien, ■ Gestörte Schweißsekretion, ■ Beweglichkeit der Gelenke und Muskelaktivität, ■ Zeichen einer Gelenksdestruktion mit Fehlstellung. (b) Wundstatus Zur Erstellung eines individuellen lokalen Wundtherapiekonzeptes ist eine detaillierte Erhebung des Wundstatus erforderlich. Dabei ist die diagnostische Erhebung über Genese, Zeitfaktor, Größe, Ausdehnung, Lokalisation, Beschaffenheit der Wunde sowie mögliche Infektionszeichen unerlässlich. Danach leitet der Arzt seine phasengerechten lokalthera-
Größen- und Tiefenausmaß des Substanzdefektes Schriftliche, digitale und computerunterstützte Dokumentation Wundgrund nekrotisch, fibrinös belegt, granulierend, epithelisierend Exsudationsgrad (trocken – feucht) Wundrand und -umgebung Hyperkeratosen, Schwielen, Rhagaden Mazeration Wundtasche, Fistelgang Dermatitis Mykose Infektionszeichen Rubor (Rötung) Calor (Überwärmung) Dolor (Schmerz) Tumor (Schwellung) Functio laesa (Funktionseinschränkung) Stagnation im Heilungsverlauf Exsudatzunahme Ödementwicklung Schmerzen und erhöhte Empfindlichkeit Wundgeruch Vulnerabilität mit Blutungsneigung systemische Allgemeinsymptome (c) Evaluierung der Genese und Klassifikation des Gewebsdefekts
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■ Akut oder chronisch stagnierender Heilungsverlauf ■ Rezidivgeschehen
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Zur Erstellung eines Behandlungskonzepts einer akuten oder chronisch stagnierenden Wunde ist zuerst die Evaluierung der Genese, die Klassifizierung des Gewebsdefektes inklusive der differentialdiagnostischen Überlegungen von entscheidender Bedeutung. Dabei ist bereits im Vorfeld der Therapieabstimmung die interdisziplinäre fachärztliche Abklärung wesentlich für den dauerhaften Behandlungserfolg. )jV¾HTUF6STBDIFO 6.1.1 Exogene Ursache (a) Mechanisch (Druckstellen, Decubitus, Artefakte, Verletzungen) (b) Thermisch (Verbrennung, Erfrierung) (c) Aktinisch (Verätzung, Sensibilisierung) (d) Iatrogen (Sklerosierung, Phlebographie) (e) Mikrobiell (Ekthymata, tiefe Mykose etc.)
6.1.2 Vaskuläre Ursache (vorwiegend) (a) Vaskulitisch (rheumatoide Vaskulitis etc.) (b) Arteriolär (diabetisch) (c) Embolisch (Cholesterinembolie) (d) Arteriell (PAVK) (e) Hämatologisch ( f) Venös (CVI, postthrombotisches Syndrom) (g) Arteriovenöse Fistel (h) Gemischt arteriell – venös (i) Dermatologisch (Pyoderma gangränosum, Necrobiosis lipoidica etc.) ( j) Tumorös exulzerierend (Basaliom, Spinaliom, Melanom etc.) 6.1.3 Neurotrophe Ursache (a) Periphere Neuropathie (Diabetes mellitus, exogen toxisch – Alkohol etc.) (b) Zentralnervös (Myelodysplasie, Tabes dorsalis etc.) 6.1.4 Differentialdiagnostische Überlegungen zur Ödemabklärung (a) Venöse Abflussbehinderung (b) Kardial
(c) (d) (e) ( f)
Onkotisch Störung der Kapillarpermeabilität Lymphödem Lipödem
#BTJTEJBHOPTUJTDIF6OUFSTVDIVOHTTDISJUUF JOEFS1SBYJT (a) Abklärung einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit in der Praxis ■ Palpation der Fußpulse ■ Temperaturdifferenz ■ Rekapillierungszeit ■ Lagerungsprobe nach Ratschow ■ Evaluierung der Gehstrecke (Fontaine Stadien) ■ Dopplerdruckmessung (Knöchel – Arm – Index)
Fachärztliche Abklärung Farbcodierte Duplexsonographie (arteriell/venös) Verschlußphlethysmographie Digitale Subtraktionsangiographie (Hämodynamik, Morphologie der Gefäßwand, Thrombose, arteriosklerotische Plaques im Gefäßlumen, Cave: Mediasklerose) (b) Abklärung Chronisch venöse Insuffizienz, postthrombotisches Syndrom in der Praxis Varikosis – Inspektion am stehenden Patienten (Besenreiser-Varizen, Retikuläre Varizen, Stammvarikose) Beinumfangdifferenz Trophische Störung Trendelenburg –Test Perthes Test Zeichen einer tiefen Venenthrombose (Mayr-PayrHomann-Zeichen) Fachärztliche Abklärung LRR Farbkodierte Duplexsonographie Verschluss -Phlebographie MRI (c) Abklärung der Lymphgefäße in der Praxis Inspektion und Palpation Stemmer-Zeichen Umfangsmessung Fachärztliche Abklärung Indirekte Lymphangiographie Quantitative Isotopenlymphangiographie
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(d) Differentialdiagnostische Überlegungen von Neuropathie und Angiopathie beim Diabetischen Ulcus in der Praxis /FVSPQBUIJTDIFS'V
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(e) Neurologische Abklärung in der Praxis Sensibilitätsprüfung – Schmerzempfindung (Neurotip – Einmalnadel, Hypalgesie, Analgesie) – Oberflächensensibilität (Wattebausch) – Tiefensensibilität (Rhomberg- Versuch) – Temperaturempfindung (Metall – kalt, Plastik – warm) – Vibrationsempfinden (128 Hz Stimmgabel nach Rydel-Seyffer) – Muskeleigenreflex (Reflexhammer), Patellarsehnenreflex, Achillessehnenreflex – Sensorische Druckempfindung (10 g Monofilament nach Semmes-Weinstein). Fachärztliche neurologische Abklärung EMG NLG ( f) Orthopädische Abklärung in der Praxis Inspektion des Stütz- und Bewegungsapparats Veränderte Fuß-Statik mit Functio laesa,
4DINFS[IBGU /FLSPUJTDIVPTDIPSGCFEFDLU
Pathologische plantare Druckpunkte, Überhöhung des Hohlfußes und Verlust der Querwölbung des Vorfußes, Charcot-Fuss. Fachärztliche Abklärung Pedographie, Röntgen in 2 Ebenen unter Belastung, MRT (bei Knochenmarks- und Weichteilinfektionen sensitiver als CT), CT (präoperativ bei geplanten Rekonstruktionen) evt. Knochenszintigraphie. (g) Abklärung Mikrobiologischer Erregernachweis in der Praxis Quantitativer und semiquantitativer Wundabstrich, Blutkultur. Fachärztliche Abklärung perkutane Punktion, Katheteraspiration, Biopsie (Wundrand oder -grund), Allergieaustestung.
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Osteomyelitis MRT (Goldstandard), Tc Knochenscan Nativ-Röntgen (erst nach 2 Wochen positiv)
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Eine Vielzahl von systemischen und lokalen Faktoren beeinträchtigt die Wundheilung. Folglich ist es für eine erfolgreiche Wundbehandlung von enormer Wichtigkeit, die Grundursachen sowie die Risikofaktoren zu kennen und adäquat in der Gesamtbetrachtung zu behandeln.
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Herz-Kreislauferkrankung Stoffwechselstörungen (Blutzucker, Lipide, Hormone, Adipositas) Gefäßerkrankung konservativ Raucherentwöhnung Konzept zur Gewichtsreduktion Labordiagnostik mit Verlaufskontrollen Substitutionstherapie bei Mangel- bzw. Fehlernährung Flüssigkeitsbilanzierung Medikamentöse Therapiemodifikation
Chronische Wunden
Gesamtbetrachtung
Behandlung der Ursachen
Eingehen auf die Patientenbelange
Diagnose
Orthopädie-technische Schuhversorgung, zur Druckentlastung und Mobilitätsaktivierung Prä- und postoperatives Management der Hauskrankenbehandlung
Wound Bed Preparation
Lokale Wundtherapie
Bakterielles Gleichgewicht
Behandlung von Nekrosen
Exsudatmanagement
Antimikrobielle Therapie
Zelluläre Dysfunktion
Debridement
Biochemisches Gleichgewicht
Absorbierende Produkte
Saubere Granulierende Wunde
Wundverschluss Konventionelle und/oder spezielle Therapien
Transplantate
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Wundheilungs faktoren
Biotechnologisch entwickelte Produkte
Positive Prognostische Indikatoren im Arzt-Patienten-Gespräch Aufklärung und Schulung des Patienten Körperlicher, kognitiver und emotionaler Status zur Bestimmung und Förderung der Pflegekompetenz Soziale Integration -PLBMF8VOEUIFSBQJF Lokaltherapeutisch kann der Arzt in der Praxis bereits entscheidend in den physiologischen Heilungsverlauf eingreifen. Eine effiziente Behandlungsleitlinie bietet dabei TIME – die Prinzipien der Wundbettvorbereitung [5, 4]. Eine schrittweise Anleitung für die Praxis, die sich mit den verschiedenen pathophysiologischen Anomalien beschäftigt, die bei chronisch heilenden und infizierten Wunden zugrunde liegen. TIME identifiziert nicht nur die Barrieren, die dem Wundheilungsprozess im Wege stehen, sondern bietet auch einen praktischen Leit-
&-BIOTUFJOFSVOE+-PIOJOHFS
faden für derer Beseitigung in einem ganzheitlichen Behandlungsansatz. Ziel ist es, ein möglichst optimales Wundbett zu schaffen, und zwar anhand der Wiederherstellung des biochemischen Gleichgewichts, der Beseitigung der zellulären Dysfunktion und Reduktion der bakteriellen Belastung in der Wunde, welche die Heilung zusätzlich beeinträchtigt. Weiters ist die direkte und indirekte Behandlung eines gestörten Exsudatgleichgewichts wichtig für den Heilungserfolg und die ReEpithelisierung.
Lokaltherapeutisches Wundkonzept 5*.& 5 5JTTVF
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Schutz der Wundumgebung vor toxisch-mazerativen Effekten des Wundexsudats mit topischen zinkhältigen Externa und Behandlung von begleitenden Hauterkrankungen ist Teil des lokalen Behandlungskonzepts. Nach vollständigem Wundverschluss ist neben der klinischen Betreuung eine regelmäßige Kontrolle der Einhaltung post-präventiv verordneter Maßnahmen, wie zum Beispiel die einer exakten Kompression, erforderlich. Empfehlenswert ist es dabei Quartals- und Jahresziele individuell mit dem Patienten zu vereinbaren. Diese richten sich nach Ist-Werten, prognostischer Indikation und dem allgemeinen metabolischen und körperlichen Zustand.
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Die Wundbehandlung in der Allgemeinmedizin ist eigentlich eine Basisleistung, die – wenn man die Geschichte der Medizin und der Allgemeinmedizin im Besonderen betrachtet – eigentlich der Beginn der Allgemeinmedizin war. Moderne medizinische Entwicklungen haben diese medizinische Basisleistung in den letzten Jahren in den Hintergrund treten lassen, wobei sich der Zuständigkeitsbereich scheinbar in Richtung Pflege verschoben hat. Modernes zeitgemäßes Wundmanagement bedingt nun ein neuerliches Umdenken in diesem Bereich. (1) Eine entsprechende Beurteilung einer chronischen Wunde mit davor geschalteter Diagnostik, die – ökonomisch ausgerichtet – zu raschen und effizienten Ergebnissen führt (2) Einleitung von labor-, zyto- und kulturdiagnostischen Maßnahmen zur Aufbereitung und Effektuierung der Therapie (3) Vorbereitung der Umgebung, der heilungsfördernden Faktoren bzw. Optimierung etwaiger Stoffwechselstörungen (4) Aufbereitung der Läsion an sich (5) Phasengerechte Wundbettvorbereitung nach den modernen Regeln und mit den modernen Methoden – soweit dies allgemeinmedizinisch möglich ist (6) Kritische Beobachtung der Therapie und Beurteilung ihrer Fortschritte bis hin zu Heilung. Diese oben genannten 6 Punkte dienen als Anhaltspunkte und stellen das Grundschema für eine erfolgreiche Wundbehandlung dar. Dies insbesondere dann, wenn auf der einen Seite eine zielorientierte fachärztliche Zuweisung möglich ist und eine entsprechende Unterstützung in diesem modernen Wundmanagement auch von dieser Seite kommt. Auf der anderen Seite bedarf es einer exakten strikt vernetzten Tätigkeit der Pflege und Pflegeberufe, damit phasengerecht der Einsatz dieser modernen Produkte auch über verschiedene Akteure hinweg gesichert ist. Dabei ist nahezu blindes Verstehen, vor allem wenn Komplikationen auftreten oder bei Entscheidung bezüglich Therapieumstieg, notwendig. Der chronisch Kranke, meist ältere Patient, gehört zum Stamm der Patienten des Allgemeinmediziners und es ist unabdingbar, dass Wundmanagement, Wunddiagnostik und Wundbehandlung sein therapeutisches Spektrum umfasst und zum Standardangebot der niedergelassenen Allgemeinmedizin gehört. Eine
Begründung für die Zunahme alters-/krankheitsbedingter chronischer Wunden zeigt uns die Demographie. Es wird in der Zukunft für jeden Allgemeinmediziner unumgänglich sein, sich mit dieser Thematik zu befassen. Wünschenswert wäre, dies schon in der Ausbildung entsprechend zu berücksichtigen. 1SGVOHTGSBHFO
1. Welche Basismaßnahmen sind bei der Erstellung eines Wundtherapiekonzeptes wichtig und wie ist die Rolle des Arztes für Allgemeinmedizin? 2. Welche Handlungsleitlinien für ein interdisziplinäres Therapieregime kennen Sie? 3. Nennen Sie die wichtigen Elemente der Wundbettvorbereitung!
-JUFSBUVS Kerstein MD (1997) The scientific basis of healing. Adv Wound Care 10: 30–36 Falanga V (2000) Classification for wound bed preparation and stimulation of chronic wounds. Wound Rep Reg 8: 347–52 European Wound Management Association (EWMA) (2004) Position document: wound bed preparation in practice. MEP, London Schultz GS, Sibbald RG, Falanga V et al (2003) Wound bed preparation: a systematic approach to wound management. Wound Rep Reg 11(2): Suppl S1–28 Courtesy of International Advisory Board on Wound Bed Preparation (2003)
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Eine klinische Studie kann ganz allgemein als systematische Überprüfung medizinisch relevanter Interventionen oder Verfahren am Menschen beschrieben werden. Die von Beobachtungsstudien zu unterscheidenden Interventionsstudien unterliegen den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Ethikkommissionsvotum, Aufklärung und Einwilligung von Studienteilnehmern, Studienprotokoll) und insbesondere im Arzneimittel- und Medizinproduktebereich z. T. massiven gesetzlichen Regelungen. Prinzipiell kann die Durchführung einer klinischen Studie in eine Planungs-, eine Datenerhebungs- und eine Finalisierungsphase gegliedert werden. In der Planungsphase werden essentielle Dokumente wie das Studienprotokoll und der Prüf- bzw. Beobachtungsbogen entwickelt. Maßnahmen zur angemessenen Qualitätssicherung bzw. -kontrolle (z. B. Monitoring) und zum Schutz der Studienteilnehmer (z. B. Beobachtung von unerwünschten Ereignissen und der NutzenRisiko-Situation im allgemeinen) sind die wesentlichsten Elemente der Datenerhebungsphase. Die Finalisierungsphase beinhaltet das Datenmanagement (Dateneingabe und -kontrolle), die biometrische Auswertung und (als krönenden Abschluss) die Ergebnispublikation.
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Die Methodik der Erkenntnisgewinnung in der Medizin hat sich in den letzten Jahrzehnten enorm weiterentwickelt. Die Gründe dafür sind vielfältig. So führte die Diskussion der Zumutbarkeit medizinischer Ver-
suche an Menschen zu immer ausgefeilteren ethischen Denkansätzen. Weiters war es nötig, durch die zunehmende Attraktivität auch von kleinen Fortschritten ein vermehrtes Augenmerk auf die Objektivierung und Qualität von Forschungsergebnissen zu legen. Das alles veranlasste die Gesetzgeber, in vielen Bereichen massive Überwachungsstrukturen vorzuschreiben, was vor allem im Arzneimittelbereich letztendlich in eine formale Überregulierung und Verbürokratisierung der klinischen Forschung mündete. Allerdings gab es nicht nur auf dem Gebiet der Ethik und Qualitätssicherung Neuerungen, auch die Methodik der Studienplanung und -auswertung konnte stark verfeinert werden. Somit ist die klinische Forschung und hier insbesondere deren wichtigstes Instrument, die klinische Studie, heute ein Bereich mit derart umfassenden Know-how-Erfordernissen, dass die folgenden Ausführungen nur einen äußerst eingeschränkten Einstieg in die Thematik bieten können.
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Eine klinische Studie kann ganz allgemein als systematische Überprüfung medizinisch relevanter Interventionen oder Verfahren am Menschen beschrieben werden. Obwohl der Begriff »systematisch« auch auf retrospektive Forschungsprojekte wie z. B. die Auswertung von Datenbanken oder Fall-Kontroll-Studien anwendbar ist, erfolgt aus Praktikabilitätsgründen häufig (wie auch im gegenständlichen Beitrag) eine Definitionseinschränkung auf Projekte, bei denen die Details der Erkenntnisgewinnung bereits vor den spezifischen Datenerhebungen festgelegt werden. Dies ermöglicht insbesondere im formalen und ethischen Bereich eine zumindest einigermaßen homogene Be-
trachtungsweise. Dessen ungeachtet empfiehlt sich die sinngemäße Übertragung vieler Aspekte bei der Planung, Qualitätssicherung und Auswertung auch auf Forschungsvorhaben, die mit bereits verfügbaren Datensätzen oder z. B. auf dem tierexperimentellen Sektor stattfinden. Die vielfältigen klinischen Studien können auf verschiedene Arten in Kategorien eingeteilt werden. Im ersten Schritt macht es Sinn, zwischen Beobachtungsstudien und Interventionsstudien zu unterscheiden. Conditio sine qua non bei Beobachtungsstudien (nicht-interventionelle Studien) ist, dass ausschließlich in der klinischen Routine anfallende Daten zur Erkenntnisgewinnung herangezogen werden. Diese Spezifikation bedingt auch bestimmte Präferenzen bei den Einsatzmöglichkeiten derartiger Studien. So eignen sie sich hervorragend für großflächige (z. B. epidemiologische) Erhebungen mit hohen Fallzahlen und/ oder langen Beobachtungszeiträumen sowie für Darstellungen und Analysen von Maßnahmen im Rahmen der klinischen Routine (»real life«). Auch hochwertige Vergleichsstudien sind möglich, z. B. wenn es darum geht, ob gewisse Auswirkungen einer medizinischen Maßnahme bei unterschiedlichen Patientenkollektiven (Kohorten) gleiche oder unterschiedliche Erfolge zeigen (wie etwa die Wirkung eines Arzneimittels auf junge und auf alte Menschen). Interventionsstudien (interventionelle Studien) sind durch das Setzen von spezifischen Maßnahmen (Interventionen) zur Erleichterung bzw. Ermöglichung der Beantwortung von Fragestellungen charakterisiert. Solche Interventionen stellen das wirkungsvollste Instrument der objektiven wissenschaftlichen Erkenntnisgewinnung dar. So fallen Vorgänge wie die zufällige Zuordnung von Personen zu zwei oder mehreren Behandlungsschemata (Randomisierung) oder die Unkenntnis des Arztes und/oder Studienteilnehmers, welche der zu überprüfenden Behandlungen im Einzelfall angewendet wird (Verblindung), unter den Begriff »Intervention«. Randomisierung und Verblindung gehen Hand in Hand mit einem generellen Qualitätsmerkmal, nämlich dem Vergleich. Lässt sich die Kontrolle eines Behandlungsschemas durch eine Gegenüberstellung mit Standard- oder Nulltherapie zumindest in beschränkter Weise auch bei Beobachtungsstudien umsetzen (z. B. »historische« Kontrolle), so ist ein Vergleich mit Scheinbehandlungen (Scheinmedikamenten, Placebos) nur bei Interventionsstudien zulässig. Die randomisierte kontrollierte klinische Studie (Randomized Controlled Trial, RCT) genießt den höchsten Anerkennungsgrad in der Evi-
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dence-Based Medicine (EBM) und ist das Beweismittel schlechthin für die Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer medizinischer Präparate und Verfahren. Weitere Kriterien für die Kategorienbildung bei klinischen Studien stellen u. a. die Identität des Auftraggebers (kommerzielle Studien bzw. Firmenstudien vs. nicht-kommerzielle bzw. akademische Studien) oder die Natur des im Mittelpunkt stehenden Untersuchungsgegenstandes (Arzneimittelstudien vs. Medizinproduktstudien vs. Methodenstudien) dar. Bei Arzneimittelstudien kann weiters zwischen unterschiedlichen Entwicklungsphasen differenziert werden (siehe Tabelle 1).
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Als Formalanforderungen werden gesetzliche Vorschriften, Leitlinien mit dringendem Empfehlungscharakter und aus dem ärztlichen Berufsethos abgeleitete Verpflichtungen zusammengefasst. Die meisten Vorschriften bestehen dabei für den Bereich derjenigen Studien, die mit einer potentiellen Risikoerhöhung für teilnehmende Patienten oder gesunde Probanden ver-
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bunden sind, also für Interventionsstudien. Allen derartigen Studien ist gemeinsam, dass auf sie die ethischen Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen (Deklaration von Helsinki) anzuwenden sind. Daraus leitet sich die Verpflichtung zur Einholung eines positiven Votums einer Ethikkommission, zur Aufklärung und Einwilligungseinholung von Studienteilnehmern sowie zur Erstellung eines Versuchsplans (Prüfplans, Studienprotokolls) ab. Gute Ergänzungen zu den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki stellen die ethischen Leitlinien für biomedizinische Forschung des Council for International Organisation of Medical Sciences (CIOMS-Leitlinien) und das Zusatzprotokoll zum Übereinkommen über Menschenrechte und Biomedizin über biomedizinische Forschung des Europarats dar. Diese beiden rechtlich allerdings unverbindlichen Dokumente sind für alle Interventionsstudien gleichermaßen heranziehbar und enthalten z. T. auch ausführliche Anforderungen an die Qualitätssicherung klinischer Studien. Nationale Gesetzgebungen beziehen sich zumindest derzeit weniger auf die Gesamtheit aller Interventionsstudien als vielmehr auf den jeweiligen Untersuchungsgegenstand, insbesondere sind ausführliche Vorschriften für den Bereich der Arzneimittel und der Medizinprodukte erlassen (z. B. Österreichisches und Deutsches Arzneimittelgesetz, Österreichisches und Deutsches Medizinproduktegesetz). Diese Vorschriften leiten sich weitestgehend aus der Umsetzung von EURichtlinien ab und betreffen neben Patientenschutzund Qualitätssicherungsbereichen insbesondere das Melde- und Genehmigungswesen. Es muss dabei betont werden, dass derzeit bis auf kleine Ausnahmen keine Erleichterungen bei den Formalvorgaben für nicht-kommerzielle (akademische) Studien vorgesehen sind. Auch werden nur unwesentliche Abstufungen zwischen Studien in den frühen Phasen einer Arzneimittelentwicklung (Phasen I bis III) und Studien der Phase IV (Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln in zugelassenen Modalitäten) vorgenommen. Das logische Prinzip der Orientierung von Patientenschutz- und Qualitätssicherungsmaßnahmen am spezifischen Design und Ziel der jeweiligen Studie ist somit zumindest in einigen aktuellen nationalen Gesetzgebungen nicht ausreichend umgesetzt. Für Interventionsstudien mit Arzneimitteln und Medizinprodukten (klinische Prüfungen) gibt es über die gesetzlichen Regelungen hinaus eine Reihe von Normen und Leitlinien der Europäischen Union (EU), deren Inhalte zwar z. T. in besagten nationalen Gesetzen enthalten sind, die per se aber keine Rechtsverbindlich-
keit besitzen. Die wichtigsten Vertreter dieser Kategorie von Dokumenten sind die EU-GCP-Leitlinie E6, die das Prinzip der Guten Klinischen Praxis (Good Clinical Practice, GCP) als Qualitätsstandard für klinische Prüfungen von Arzneimitteln beschreibt, und die GCPähnliche Norm EN ISO 14155 für klinische Prüfungen von Medizinprodukten. Für die Forschungsprojekte der pharmazeutischen Industrie sind aus Gründen der Anerkennbarkeit von Studienergebnissen für Zulassungszwecke besagte Dokumente de facto verbindlich. Beobachtungsstudien erhöhen definitionsgemäß das Patientenrisiko nicht. Interpretiert man die Vorgangsweise bei dieser Studienkategorie so, dass aus der klinischen Routine gewonnene Daten anonymisiert und anschließend für wissenschaftliche Zwecke verwendet werden, so entfällt auch die Grundlage für eine Anwendung der Grundsätze der Deklaration von Helsinki (medizinische Forschung schließt hier nur die Forschung an identifizierbaren Daten, nicht aber an anonymisierten Daten mit ein). Die Befassung einer Ethikkommission und die Aufklärung sowie Einwilligungseinholung von Patienten ist somit für Beobachtungsstudien nicht bindend, erfolgt aber manchmal aus strategischen Gründen (Publikationsvorteile) auf freiwilliger Basis. Wird von Patienten kein Einverständnis zur Dateneinsichtnahme eingeholt, so ist dies bei der Dokumentation, Kontrolle und Verwertung von Studiendaten entsprechend zu berücksichtigen (Einhaltung der nationalen Datenschutzbestimmungen). Ein generelles Prozedere für die Erfassung bzw. Meldung von Beobachtungsstudien gibt es nicht, für Teilbereiche können allerdings nationale Regelungen bestehen (z. B. Meldung von Anwendungsbeobachtungen, also Beobachtungsstudien mit Arzneimitteln, in Deutschland an Sozialversicherungsträger und Behörden). Ungeachtet des Nichtvorliegens verbindlicher Vorschriften gebieten Logik und Plausibilitätsüberlegungen, auch für Beobachtungsstudien Qualitätsstandards einzuhalten, die dem Design und der Zielsetzung des jeweiligen Projekts angemessen sind, und die sich, soweit zutreffend und sinngemäß, an den GCPGrundsätzen für klinische Prüfungen von Arzneimitteln (z. B. ICH-GCP-Leitlinie E6) orientieren können.
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Für eine gute klinische Studie ist eine sorgfältige und professionelle Planung obligatorisch. Letztere hat sowohl wissenschaftliche als auch formal-administrative Aspekte zu berücksichtigen.
Sobald konkrete Vorstellungen über die Zielsetzung der Studie bestehen, deren Sinnhaftigkeit bzw. Notwendigkeit abgeklärt ist (u. a. mittels Literaturrecherche) und zumindest bei einer ersten vorläufigen Betrachtung vom Vorhandensein bzw. von der Beschaffbarkeit der nötigen Ressourcen ausgegangen werden kann, empfiehlt sich die Erstellung eines Layout. Dessen Inhalte richten sich prinzipiell nach der spezifischen Natur des Projekts, sollten aber in der Regel eine Kurzdarstellung von Hintergrund, Ziel, Design, Studienteilnehmerauswahl, Prüf- und Begleitinterventionen, Zielparametern, Mess- bzw. Erhebungszeitpunkten sowie Strukturen und Formalaspekten enthalten. Das Layout dient einerseits als Besprechungsgrundlage bei der Akquirierung des Studienteams und andererseits als Ausgangsbasis für die spätere Erstellung eines Studienprotokolls (Prüfplans, Beobachtungsplans, Versuchsplans). Bereits bei der Layout-Erstellung und dann im verstärkten Ausmaß bei der detaillierten Formulierung des Studienprotokolls soll versucht werden, möglichst viele Faktoren für die Gewährleistung einer Gewinnung von aussagekräftigen Ergebnissen bzw. objektiven Erkenntnissen zu berücksichtigen (siehe Tabelle 2). Auch sollten diverse Fachleute auf den Gebieten der Biostatistik, Studienplanung, Qualitätssicherung, Formalabwicklung und speziellen studienrelevanten Bereichen wie z. B. Labormedizin, Radiologie etc. bereits in einer sehr frühen Phase der Planung, auf jeden Fall aber in die Studienprotokollerstellung mit einbezogen werden. Das Studienprotokoll (Beispiel eines Inhaltsverzeichnisses siehe Tabelle 3) stellt das Kernstück jeder kli5BCFMMF ,SJUFSJFO[VS&SIzIVOHEFS"VTTBHFLSBGULMJOJTDIFS 4UVEJFO
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nischen Studie dar. Für den Arzneimittelbereich sind ausführliche Anleitungen in der ICH-GCP-Leitlinie E6 und für den Medizinproduktebereich in der Norm EN ISO 14155 enthalten. Da der Prüfplan das offizielle Basisdokument für alle anderen Studienunterlagen (wie z. B. Aufklärungs- und Einwilligungsformulare, Prüfbzw. Beobachtungsbögen etc.) darstellt, müssen alle 5BCFMMF #FJTQJFMFJOFT*OIBMUTWFS[FJDIOJTTFTFJOFT4UVEJFO QSPUPLPMMT
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studienrelevanten Aspekte detailliert und unmissverständlich ausformuliert werden (gestalten sich Angaben zu umfangreich, kann auf externe Dokumente verwiesen werden). Eine wichtige Forderung besteht in der eindeutigen Festlegung des wichtigsten Zielparameters (der wichtigsten Zielparameter). Diese sind nicht unbedingt mit den erhobenen Parametern identisch (z. B. wird die Ulcusfläche an zwei Untersuchungszeitpunkten erhoben, Zielparameter ist aber die prozentuelle Abweichung der zweiten Ulcusfläche von der ersten). Vor allem bei Messwiederholungen gibt es verschiedene Möglichkeiten für die Definition eines sinnvollen Zielparameters (z. B. Heranziehung von Absolutwertdifferenzen, prozentuellen Abweichungen, Minimal- und Maximalwerten, Gesamtverläufen über die Zeit im Sinne einer Area Under the Curve AUC etc.). Wenn Mess- bzw. Erhebungszeitpunkte festgesetzt werden, so ist dabei zu berücksichtigen, dass diese oft nicht exakt eingehalten werden können. Es müssen also Toleranzspielräume angeboten werden. Studien können konfirmatorisch (mit der Absicht, einen Effekt nachzuweisen) oder explorativ (mit der Absicht, Hinweise und Hintergrundinformationen für spätere Beweisführungen zu sammeln) geplant werden, letztere werden auch als Pilotstudien bezeichnet. Für konfirmatorische Studien sind Hypothesen aufzustellen (z. B. Hypothese H1: Effekt bei Behandlung A größer als bei Behandlung B, Hypothese H0: Effekt bei Behandlung A nicht größer als bei Behandlung B). Außerdem ist bei der Festlegung des Studienziels zwischen einem Überlegenheits- (Effekt bei Behandlung A größer als bei Behandlung B) und einem Äquivalenz- (Effekt bei Behandlung A und bei Behandlung B gleich) oder Nichtunterlegenheitsansatz (Effekt bei Behandlung A nicht kleiner als bei Behandlung B) zu unterscheiden. Ein weiteres Merkmal von konfirmatorischen Studien ist die Dimensionierung der Anzahl an Einschlüssen mittels einer statistischen Fallzahlschätzung. Beim Design gibt es ein mannigfaltiges Repertoire an Gestaltungsmöglichkeiten. So können Prüf- und Kontrollbehandlungen als sich bei ein und demselben Studienteilnehmer gegenseitig ausschließende Alternativen (Parallelgruppendesign) oder als Hintereinanderschaltung bei ein und demselben Studienteilnehmer (Cross-Over-Design) vorgenommen werden. Der Einsatz von Placebos ist in »klassischen« Designs (Behandlung vs. Placebo) zwar oft ethisch höchst bedenklich, es gibt allerdings interessante Ausweichmöglichkeiten, bei denen wirksame Therapiemaßnahmen nicht vorenthalten werden und trotzdem auf die me-
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thodischen Vorzüge der Scheinbehandlung nicht verzichtet werden muss (Beispiel siehe Abb. 1). Das Grundprinzip bei klinischen Studien sollte auf jeden Fall die (weitestgehende) Nichtbenachteiligung von Studienteilnehmern gegenüber »normalen« Patienten, aber auch (soweit vor und während der Studie absehbar) gegenüber anderen Studienteilnehmern sein. Bei Studien an gesunden Probanden dürfen letzte nur dem geringstmöglichen, keinesfalls aber einem relevanten Risiko ausgesetzt werden. Verblindungen können das Studienteam und die Studienteilnehmer (doppelte Verblindung) oder nur letztere (einfache Verblindung) betreffen. Ist eine Verblindung des Studienteams nicht durchführbar, so besteht die Möglichkeit, wenigstens die Datenerhebenden in Unkenntnis der Gruppenzugehörigkeiten zu lassen (Observer-Verblindung). In bestimmten Fällen und mit erhöhtem Aufwand können auch unterschiedliche Behandlungs- bzw. Darreichungsformen verblindet werden (Beispiel siehe Abb. 2). Unabhängig
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von Verblindungsmöglichkeit und -grad sollte bei allen RCTs die Aufnahme des Studienteilnehmers noch in Unkenntnis der späteren Gruppenzugehörigkeit erfolgen. Randomisierungen erfolgen zumeist in Blockform (z. B. Sechserblock: nach jeweils 6 Einschlüssen immer 3 Behandlungen A und 3 Behandlungen B), um zeitspezifische Einflüsse zu minimieren (Vorteile auch bei Kontrollmaßnahmen wie z. B. Zwischenauswertungen). Sind Situationen bekannt, die Studienergebnisse modifizieren können (z. B. Diabetes) , so sollten diese auf die Behandlungsgruppen gleich aufgeteilt werden (Stratifizierung – z. B. gleiche Häufigkeit von Diabetes in allen Behandlungsgruppen). Bei akademischen Studien wird nicht selten die Frage vernachlässigt, welches Patienten- bzw. Datenkollektiv letztendlich in die statistische Analyse eingeht. Der Intent-To-Treat-Ansatz geht davon aus, dass alle Einschlüsse in die Analyse eingehen, gleich ob es dabei relevante Verstöße gegen das Studienprotokoll gibt oder nicht. Der Per-Protocol-Ansatz berücksichtigt nur diejenigen Einschlüsse, die den Studienbedingungen vollinhaltlich entsprechen. Je näher eine Studie der klinischen Routine steht, desto höhere Bedeutung hat der Intent-To-Treat-Ansatz. Der Per-Protocol-Ansatz spielt vor allem bei der Gewinnung von grundlegenden Erkenntnissen (z. B. auf dem Gebiet der Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik) eine dominierende Rolle. Bei Beobachtungsstudien wird häufig noch ein weiterer Ansatz verwendet, der davon ausgeht, dass alle erhobenen Daten (also vollständige und unvollständige Datensätze) analysiert werden (»Realdatenanalyse«). Da ein Intent-To-Treat-Ansatz auch Studienteilnehmer mit fehlenden Daten in die Analyse (des Hauptzielparameters) einbezieht, muss prospektiv ein Verfahren festgelegt werden, mit dem diese fehlenden Daten (Missing Values) auf einigermaßen plausible aber doch konservative Weise ersetzt werden. Häufige Prinzipien sind dabei Worst Case (Ersetzen mit dem schlechtest möglichen Wert) und Last Observation Carried Forward (LOCF: Ersetzen mit dem letzten verfügbaren Wert). Für die (auch bei einer vorrangig Intent-To-TreatAnalyse zumeist parallel durchgeführte) Per-ProtocolAnalyse ist es wichtig, genaue Bedingungen dafür festzulegen, wann ein Prüfplanverstoß so schwerwiegend ist (Major Deviation), dass er zu einem Ausschluss aus dieser Analyse führt (Definition von Drop Outs). Dabei ist zu beachten, dass derartige Drop Outs nach der erfolgten Studienprotokollverletzung nicht automatisch
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die Studie beenden sollten, sondern eine Fortführung der Datenerhebung, wenn immer möglich, anzustreben ist. Im Studienprotokoll ist also zwischen derartigen Drop-Out-Kriterien, die lediglich einen Ausschluss aus der Per-Protocol-Analyse bedeuten, und Kriterien für eine vorzeitige Beendigung der Studienteilnahme zu unterscheiden. Es gehört zu den Eigenschaften einer guten Studie, sämtliche unerwünschten Ereignisse, die während deren Durchführung auftreten, genau zu erfassen und zu analysieren (ggf. auch schon während der Studie mit der Option eines Studienabbruchs aus Sicherheitsgründen). Demgemäß ist das Vorgehen bei der Erfassung und Bewertung von unerwünschten Ereignissen im Studienprotokoll festzuhalten. Es besteht auch die Möglichkeit, externe Komitees (z. B. Steering Committee, Safety Committee etc.) vorzusehen, diesen die Bewertung der (insbesondere schwerwiegenden oder unerwarteten) unerwünschten Ereignisse zu überantworten und die Kompetenz für einen allfälligen Studienabbruch einzuräumen. Im Falle klinischer Prüfungen von Arzneimitteln oder Medizinprodukten sind Vorgangsweisen und Meldevorgänge bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen z. T. gesetzlich geregelt. Ist der Prüfplan fertiggestellt und von allen Verantwortlichen gutgeheißen (ein Biostatistiker sollte hier unbedingt dabei sein), so können die aus diesem Dokument ableitbaren Unterlagen wie Aufklärungs- und Einwilligungsformular für die Studienteilnehmer (Informed Consent Form, ICF) und Prüf- bzw. Beobachtungsbogen (Patientenheft, Case Report Form, CRF) gestaltet werden. Für ICFs können Vorlagen herangezogen werden, die von Ethikkommissionen angeboten werden und auch den rechtlichen Anforderungen entsprechen. Standardformulierungen zu Freiwilligkeit und Zurückziehbarkeit der Teilnahme, Gewährleistung der Vertraulichkeit, Versicherungsschutz, Überprüfung und Vermeidung einer Schwangerschaft etc. gehören zumeist zum Standardrepertoire derartiger Vorlagen. Bei den studienspezifisch zu verfassenden Abschnitten wie Ziel und Design der Studie, Vorteile und Nachteile sowie Risiken und Belastungen für die Studienteilnehmer, Ablauf der Studie, Behandlungsalternativen bei einer Nichtteilnahme etc. muss auf eine verständliche Wortwahl und kurze Satzkonstruktionen geachtet werden. Eine Validierung der ICF in Form einer Begutachtung durch den einen oder anderen Laien im Vorfeld der Studie ist empfehlenswert. CRFs (Beispiel eines Inhaltsverzeichnisses siehe Tabelle 4) werden in ihrer »klassischen« Variante als
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Hard Copies erstellt, neuerdings nimmt aber die Verwendung von elektronischen Varianten zu. Bei letzteren ist darauf zu achten, dass die Vertraulichkeit des Dokuments, die Nachvollziehbarkeit jeglichen Zugangs und jeglicher Veränderung sowie der Schutz vor irrtümlicher Vernichtung bzw. Löschung gewährleistet ist. Für alle Arten von CRFs ist zu fordern, dass Informationen, die zur Identifizierung von Studienteilnehmern führen können (z. B. Patientenname, Krankenhausidentifizierungs- oder Sozialversicherungsnummer, Kombinationen aus Geburtsdatum und Wohnort etc.) entfernbar sind und spätestens dann entfernt werden, wenn das Dokument den Bereich des behandelnden Arztes oder Personals verlässt (Verpflichtung zur Verhinderung jeglicher Identifizierbarkeit des Studienteilnehmers durch Dritte). Während bei klinischen Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten Versicherungsabschlüsse für Studienteilnehmer gesetzlich vorgeschrieben sind, liegt bei anderen Studienarten die Entscheidung über eine solche Maßnahme bei der Ethikkommission (es empfiehlt sich daher in strittigen Fällen eine entsprechende Kontaktaufnahme mit der Ethikkommission schon vor der Projekteinreichung). Die Wünsche der Versicherungsgesellschaften bezüglich Studienunterlagen sind unterschiedlich, in vielen Fällen reichen das Studienprotokoll, die ICF und ein Entwurf des Ethikkommissionsantrags aus. Bei multizentrischen Studien ist der logistisch-administrative Aufwand um ein Vielfaches höher als bei monozentrischen Studien. Der Organisationsaufbau ist in seinen wichtigsten Zügen im Prüfplan enthalten (z. B. in den Kapiteln »Administrative Aspekte« und »Verantwortlichkeiten«), mit detaillierten Regelungen von Abläufen (Materialbereitstellungen, Informationsfluss etc.) muss aber bereits in der Planungsphase begonnen werden. Beinhaltet die Studienteilnahme auch Abschnitte, in denen der Patient oder gesunde Proband das Studienzentrum verlässt (ambulante Studiendurchführung), so sollte ein Studienteilnehmerausweis, der bei Arztbesuchen vorzuzeigen ist und wichtige Informationen wie z. B. Einbestellungstermine enthält, ausgestellt werden. Auch Studienteilnehmertagebücher sind in vielen Fällen wertvolle Instrumente zur Beschaffung relevanter Daten (z. B. Kontrolle von Compliance, Verträglichkeit und subjektiven Eindrücken). Sobald alle nötigen Unterlagen verfügbar sind, erfolgt die Projekteinreichung bei der Ethikkommission ( für klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten: Einreichung vorgeschriebener Unter-
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lagenzusammenstellungen zusätzlich bei den zuständigen Behörden). Mit dem Vorliegen eines positiven Ethikkommissionsvotums (bei klinischen Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten: zusätzlich einer behördlichen Genehmigung oder Nichtuntersagung), der anschließenden Vervielfältigung von Studienunterlagen (CRFs, ICFs, Studienteilnehmerausweise und -tagebücher etc.), der Beschaffung und Zusammenstellung aller benötigten Materialien (z. B. Prüfmuster, Testkits etc.) und der letztendlichen Festlegung eines Termins für den Beginn der Interventionsphase (bei klinischen Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten: obligatorische Verknüpfung mit dem Erstbesuch des Monitors bzw. Study Initiation Visit) endet die Planungsphase.
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Die Datenerhebungsphase wird je nach Studienart auch als Interventionsphase, Medikationsphase oder Beobachtungsphase bezeichnet und beinhaltet als Schwerpunkte Dokumentations-, Kommunikationsund Qualitätssicherungsvorgänge sowie den Umgang mit Studienteilnehmern und Maßnahmen zu deren Schutz. Die Dokumentation aller studienrelevanten Daten erfolgt in (elektronisch oder als Hard Copies vorliegenden) CRFs. Eine GCP-Forderung, deren Berücksichtigung auch außerhalb klinischer Prüfungen von Arzneimitteln Sinn macht, ist die Nachvollziehbarkeit von nachträglichen Änderungen (die ursprüngliche Eintragung sollte auch später noch sichtbar sein, ggf. ist eine Begründung der Korrektur anzubringen). Zwischen Werten mit dem Messergebnis »0« und Missing Values ist eindeutig zu unterscheiden. Manuelle (z. B. handschriftliche) Übertragungen von elektronisch oder als Ausdrucke verfügbaren Daten sollten soweit wie möglich vermieden werden (vorzugsweise Beilage von Ausdruckkopien oder Direktüberspielung in ein elektronisches CRF). Bei Ausdruckbeilagen ist darauf zu achten, dass alle Hinweise auf die Identität des Studienteilnehmers entfernt werden, dabei aber die Möglichkeit der Zuordnung zu letzterem durch Befugte gewährleistet bleibt (Eintragungen von Studienteilnehmernummern, Entfernung von Namen, Anschriften, Sozialversicherungsnummern etc.). Für alle dokumentierten Studiendaten sollte eine verantwortliche Person (Eintragungsverantwortlicher) identifizierbar sein (das gilt auch für die eingangs erwähnten nachträglichen Änderungen).
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Die Implementierung von Qualitätssicherungssystemen dient dazu, möglichst hochwertige Studienergebnisse zu produzieren und unnötige Fehler rechtzeitig zu erkennen bzw. zu vermeiden. Die wichtigsten drei Instrumente sind dabei die Anwendung von Verfahrensanleitungen (Standard Operating Procedures, SOPs) sowie die Durchführungen von Monitorings und Audits (Definitionen siehe Tabelle 5). SOPs werden für klinische Prüfungen von Arzneimitteln durch GCP und z. T. auch nationale Gesetzgebungen gefordert. Sie dienen dazu, für sämtliche Erstellungen relevanter Dokumente sowie für Kommunikations- und Meldevorgänge, aber auch für weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen wie Monitoring und Audit, Standards zu schaffen. Monitorings werden für klinische Prüfungen von Arzneimitteln und von Medizinprodukten durch GCP, die Norm EN ISO 14155 und z. T. nationale Gesetzgebungen vorgeschrieben. Diese Qualitätssicherungsmaßnahme, insbesondere die Kontrolle der dokumentierten Studiendaten (Source Data Verification), muss allerdings auch für die meisten anderen Interventionsstudien als dringend empfehlenswert eingestuft werden. Eine Source Data Verification kann dann entfallen bzw. durch ein verstärktes Datenmanagement ersetzt werden, wenn ein Vergleich der dokumentierten Daten mit Originaldaten nicht möglich bzw. sinnvoll ist, oder wenn Dimensionierung und Zielsetzung
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der Studie einen durch das Unterlassen dieser Kontrollmaßnahme auftretenden Datenqualitätsverlust tolerierbar erscheinen lassen (diese Ausnahmemöglichkeiten bestehen nicht für klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten). Im Bereich von Beobachtungsstudien ist ein Monitoring aus theoretischer Sicht oft genau so sinnvoll wie bei Interventionsstudien. Für eine Source Data Verification müsste allerdings das Einverständnis der Studienteilnehmer zur Dateneinsichtnahme durch Kontrollorgane eingeholt werden. Da das aber zumeist nicht der Fall ist, verzichtet der überwiegende Teil der Beobachtungsstudien auf das Instrument des Monitoring und greift statt dessen auf ein intensiviertes Datenmanagement (s. u.) zurück. Audits sind als ein stichprobenweise anzuwendendes Kontrollinstrument u. a. von GCP gefordert. Der Stichprobencharakter bedingt allerdings, dass für keine einzelne klinische Studie, also auch nicht für eine klinische Prüfung von Arzneimitteln, ein Audit verpflichtend sein kann. Dessen ungeachtet erlegt die Industrie den meisten kommerziellen Studien aus Gründen einer verbesserten Akzeptanz bei der Vorlage zu Zulassungszwecken ein Audit auf. Ein von behördlicher Seite durchgeführtes Audit nennt sich Inspektion. Inspektionen werden nach einem Stichprobenverfahren bei klinischen Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten durchgeführt. Sowohl (nichtbehördliche) Audits als auch Inspektionen müssen rechtzeitig angekündigt werden, sodass die zu überprüfenden Personen und Einrichtungen noch eine angemessene Zeit (z. B. von einigen Wochen) zur Vorbereitung haben. GCP und nationale Gesetzgebungen schreiben für klinische Prüfungen von Arzneimitteln die Einrichtung von Ordnersystemen zum Führen sämtlicher Unterlagen und Formblätter im Studienumfeld vor. Unter anderem sollen hier Originaldokumente wie Prüfplan, Prüfpräparatinformationen (z. B. Analysenzertifikate, Investigator’s Brochure etc.), Ethikkommissionsvotum etc., aber auch für die Dokumentation von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Patienteneinschlüssen, Prüfmustererhalt und -verbrauch sowie -rückgabe (Drug Accountability), Monitorbesuchen etc., angelegte Formblätter, vertrauliche Unterlagen wie ausgefüllte ICFs und eine Liste zur Identifizierung der Studienteilnehmer sowie letztendlich auch relevante Korrespondenz aufbewahrt werden. In eingeschränkter Form empfiehlt sich auch für klinische Studien außerhalb des Arzneimittelbereichs das Anlegen von Ordnersystemen zwecks Sammlung und ord-
nungsgemäßer Aufbewahrung aller studienrelevanten Unterlagen (z. B. Gewährleistung des Datenschutzes bei der Verwahrung von Studienteilnehmeridentifizierungslisten, ICFs etc.). Aufgrund nationaler Gesetzgebungen werden für klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten gewisse Meldeverpflichtungen vorgegeben. So sind mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs) von arzneilichen Prüfpräparaten unverzüglich an zuständige Behörden und Ethikkommissionen zu melden. Ungeachtet dieser gesetzlichen Vorschriften gibt die Deklaration von Helsinki vor, dass Ethikkommissionen über alle während einer klinischen Studie auftretenden ernsten Zwischenfälle (schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse – Definitionen siehe z. B. ICH-GCP-Leitlinie E6, Norm EN ISO 14155 oder nationale Gesetze) informiert werden müssen. Indirekt leitet sich aus der Deklaration von Helsinki auch ab, dass unerwartete nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (wie z. B. gehäuftes Auftreten von Juckreiz) als Vorkommnisse, die möglicherweise die Nutzen-Risiko-Kalkulation für die Studienteilnehmer ändern, zu berichten sind. Eine weitere in nationalen Gesetzgebungen enthaltene Verpflichtung bei klinischen Prüfungen von Arzneimitteln besteht in der Genehmigungseinholung bei zuständigen Behörden und Ethikkommissionen für substantielle Prüfplanänderungen (Prüfplan-Amendments). Aber auch für andere klinische Studien lässt sich wieder aus der Deklaration von Helsinki ableiten, dass derartige substantielle Änderungen des Studienprotokolls der Ethikkommission zur Kenntnis zu bringen sind, da sie Änderungen der Nutzen-Risiko-Kalkulation für die Studienteilnehmer bedeuten können (Analoges gilt für die substantielle Änderung von allen anderen Studienunterlagen). Ethikkommissionen und Behörden (soweit vom Gesetz her involviert) haben stets die Kompetenz, Interventionsstudien zu unterbrechen oder zu beenden. Für Beobachtungsstudien gibt es keine Meldepflichten, sieht man davon ab, dass mutmaßliche Nebenwirkungen bzw. relevante Mängel von zugelassenen Arzneimitteln und Medizinprodukten gemäß nationalen Gesetzgebungen zu berichten sind (diese zusätzliche Berichtserfordernis trifft auch zu, wenn in Interventionsstudien zugelassene Arzneimittel oder Medizinprodukte verwendet werden). Neben der Kommunikation mit bzw. Informationsweiterleitung an Behörden und Ethikkommissionen sind derartige Vorgänge auch innerhalb des Studien-
teams erforderlich. Dies betrifft insbesondere Informationen über den Studienfortgang, über schwerwiegende oder unerwartete unerwünschte Ereignisse sowie über diverse administrative Maßnahmen und Probleme. Je nach Dimensionierung der Studie und je nach vorgeschriebener Rollenverteilung (klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten erfordern die Unterscheidung zwischen einem Auftraggeber bzw. Sponsor und einem oder mehreren verantwortlichen Ärzten oder Prüfern, dazu kommt in Deutschland noch die Funktion des Leiters der Klinischen Prüfung LKP) sind diese Informationsnetzwerke mehr oder weniger umfangreich und ausgefeilt. Einfache Systeme umfassen oft nur die regelmäßigen Besprechungen des ärztlichen Studienteams, bei Multizenterstudien und der Einschaltung von externen Komitees (z. B. Advisory Board, Steering Committee, Safety Committee, Independent Data Monitoring Committee) sind Logistik und Aktivitäten entsprechend aufwändiger. Während bei Beobachtungsstudien die Betreuung der Studienteilnehmer nicht von der klinischen Routine abweicht, muss bei Interventionsstudien von jedem Patienten oder Probanden vor Beginn von dessen Teilnahme eine entsprechende Einwilligung nach vorhergehender Aufklärung eingeholt werden (de facto obligatorisch in schriftlicher Form mittels ICF). Diese Einwilligung ist bei nicht-geschäftsfähigen Patienten und Kindern alternativ oder zusätzlich von Sachwaltern und Erziehungsberechtigten zu erteilen. Eine weitere Ausnahmeregelung besteht für Notfallstudien, bei denen nach eingehender Prüfung und Zustimmung durch die Ethikkommission ein Procedere mit primärerer Aufnahme in die Studie ohne Einwilligung und mit einem späteren Nachholen des Aufklärungs- und Einwilligungsvorgangs gewählt werden kann (sofern nicht nationale gesetzliche Regelungen – wie z. B. bis vor kurzem für klinische Prüfungen von Medizinprodukten in Österreich – dieser Ausnahme entgegenstehen). Entschließt sich ein Patient oder Proband während der Studie, diese vorzeitig zu beenden, so darf dieser Entscheidung nichts in den Weg gelegt werden und das Ausscheiden aus der Studie auch keine medizinische Benachteiligung des Patienten zur Folge haben. Bis zum Zeitpunkt des Studienausscheidens gewonnene Daten können in der Regel für die spätere Auswertung verwendet werden. Neben der allgemeinen Sorgfaltspflicht stellt die ständige Überprüfung der Nutzen-Risiko-Situation für die Studienteilnehmer das wesentliche Kriterium für deren Schutz dar. Während in kleinen Studien die Nut-
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zen-Risiko-Situation oft aus subjektiver Sicht der ärztlichen Verantwortlichen überwacht wird, empfiehlt sich bei heiklen bzw. größer dimensionierten klinischen Studien die Etablierung von objektiven Kontrollinstrumenten wie die Delegierung der Sicherheitsüberwachung an ein externes Komitee (z. B. Steering Committee, Safety Committee) und die Festlegung von Zwischenauswertungen mit Abbruchregeln (jeder verantwortliche Arzt hat allerdings über die statistischen Zwischenauswertungsergebnisse hinaus jederzeit das Recht, aus subjektiven Gründen einen Studienabbruch vorzunehmen). Mit der Beendigung der Studienteilnahme des letzten Patienten oder Probanden ist die Datenerhebungsphase beendet. Fallweise kann es allerdings erforderlich sein, dass auch noch danach Erhebungen bzw. Dokumentationen durchgeführt werden, und zwar wenn die Auswirkungen eines unerwünschten Ereignisses noch weiter verfolgt werden müssen. Nachbeobachtungen sind entweder in die betreffende klinische Studie zu integrieren (Follow-Up-Untersuchung gleichbedeutend mit Beendigung der Studienteilnahme) oder können als eigenständiges Forschungsprojekt (z. B. Beobachtungsstudie mit früheren Teilnehmern an einer Interventionsstudie) definiert werden (letzteres macht insbesondere dann Sinn, wenn die Nachbeobachtungszeiträume sehr lang sind).
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Die Finalisierungsphase umfasst die gesamte Aufbereitung und Auswertung der Studiendaten sowie die Verdichtung und Interpretation der Studienergebnisse und reicht prinzipiell bis hin zu deren Veröffentlichung. Bei monitierten klinischen Studien wird bei einem Monitorletztbesuch (Study Close Out Visit) die Betreuung des Studienteams und die Datenkontrolle abgeschlossen. Allen Einrichtungen mit offiziell erfolgter Ankündigung der Studiendurchführung (z. B. Behörden, Ethikkommissionen, Versicherungen etc.) wird die Studienbeendigung mitgeteilt, diese Informationspflicht besteht auch gegenüber allen Mitgliedern des Studienteams. Die Aufbereitung der Daten für die statistische Auswertung wird als Datenmanagement bezeichnet. Im ersten Schritt erfolgt die Eingabe oder Überspielung der Einzeldaten aus den CRFs in eine Datenbank. Bei hochwertigen Projekten werden die Daten zweimalig durch voneinander unabhängige Personen eingegeben (Minimierung von Übertragungsfehlern). Die Datenbank
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wird anschließend auf Vollständigkeit und Plausibilität kontrolliert. Es wird versucht, Missing Values und aus der Reihe fallenden Werten (Ausreißer, Outlyers) auf den Grund zu gehen. Zu diesem Zweck erstellt der Dateneingeber einen Fragenkatalog bzw. eine Mängelliste (Query List), die über den Monitor oder direkt an die für die CRF-Eintragungen Verantwortlichen übermittelt wird. Nach diesem Datenbereinigungsschritt wird die Datenbank geschlossen (Verfügbarkeit eines Originaldatensatzes). Falls erforderlich wird der Originaldatensatz für die biometrische Auswertung noch gesondert aufbereitet. Dies umfasst sowohl die Berechnung von Zielparametern aus den erhobenen Parametern (siehe Kapitel »Planungsphase«), die Identifizierung von Drop Outs (Definition unterschiedlicher Datenkollektive für die Intent-To-Treat- und die Per-Protocol-Analyse) sowie das Ersetzen von Missing Values mittels der prospek-
tiv festgelegten Verfahren (Missing-Value-Ersetzungen werden zumeist nur für den Hauptzielparameter vorgenommen). Bei verblindeten Studien wird das Datenmanagement bis zum Schließen der Datenbank ohne Kenntnis der Gruppenzugehörigkeit durchgeführt, erst danach erfolgt die Entblindung. Wird für die Aufbereitung der Daten die Einbeziehung eines kompetenten Datenmanagers dringend empfohlen, so ist die Heranziehung eines Biostatistikexperten bei der Auswertung de facto obligatorisch. Dieser führt für jeden Datensatz (z. B. Intent-To-Treatund Per-Protocol-Kollektiv) sowohl eine deskriptive als auch eine statistische Analyse durch. Die deskriptive Analyse stellt die Studienergebnisse in beschreibender Weise dar. Metrische Daten werden mit Lagemaßen (Median, Mittelwert) und Streumaßen (Minimum/Maximum, Quartile, Standardabwei-
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Subgruppen oder Kohorten (ist Behandlung A wirksamer oder sicherer als Behandlung B?, ist Behandlung A zumin20 dest gleich wirksam oder sicher wie Behandlung B? etc.). 10 Eine statistische Aussage wird in der Medizin in der Regel dann als gültig akzep0 tiert (Signifikanz), wenn die Irrtumswahrscheinlichkeit -10 unter 5 % beträgt (α-Fehler < 5 %). Derartige signifikante -20 Aussagen (bezüglich Überlegenheit oder Äquivalenz) sind jedoch nur für die Ver-30 gleiche bei denjenigen Parametern zulässig, die prospekBehandlung A Behandlung B O O tiv als Hauptzielparameter 2VFSMJOJF .FEJBO definiert worden sind. Mit je3FDIUFDL BMMFS8FSUF dem zusätzlich durchgeführ#FHSFO[VOHFOBVFSIBMCEFT3FDIUFDLT .JOJNVNVOE.BYJNVN ten statistischen Vergleich BVTHFOPNNFO"VTSFJFSVOE&YUSFNXFSUF vergrößert sich nämlich die 0 "VTSFJFS > VOE3FDIUFDLIzIFO
Chance, dass ein ermittelter Unterschied oder eine er"CC #FJTQJFMFJOFS#PY1MPU%BSTUFMMVOHNFUSJTDIFS%BUFO7FSMBVGEFT33TZTUPMJTDI[XJTDIFO mittelte Äquivalenz rein auf 6OUFSTVDIVOHT[FJUQVOLUFO Zufall beruhen. Führt man zwanzig derartige Vergleiche 60 51,1 durch, so beträgt die Chance, 48,3 50 dass davon zumindest ein Ergebnis »signifikant« ist, be40 reits 100 %. Bei Vorliegen von 30 mehreren Hauptzielparametern kann dieser Fehler kor20 rigiert werden, indem man 10 die zulässige Irrtumswahr0,6 scheinlichkeit herabsetzt 0 (Adjustierung des α-Fehlers). subjektiv besser subjektiv gleich subjektiv schlechter n=180 Für Ergebnisse aus Verglei1BUJFOUFOFJOTDIjU[VOHEFS8JSLTBNLFJUFJOFSOFVFO#FIBOEMVOHTNFUIPEFJN7FSHMFJDI[VS4UBOEBSEUIFSBQJF chen bei Nebenzielparametern oder aus Subgruppen"CC #FJTQJFMFJOFS#BMLFOEJBHSBNN%BSTUFMMVOHOPNJOBMFS%BUFO analysen gilt allerdings, dass hier Ergebnisse mit Irrtumswahrscheinlichkeiten unchung) präsentiert, nominale und ordinale Daten mit Häufigkeitsangaben (siehe Tabelle 6). Grafische Dar- ter 5 % nicht zur Beweisführung sondern lediglich zur Hypothesengenerierung (Hinweise auf Effekte, die in stellungen erfolgen zumeist in Form von Boxplots bei späteren Projekten verifiziert werden müssen) dienen metrischen Parametern und in Form von Balkendiakönnen. grammen bei nominalen und ordinalen Parametern Weitere Bereiche der schließenden Statistik sind (Beispiele siehe Abbildungen 3 und 4). Statistische BeKorrelations- und Regressionsanalysen sowie die Berechnungen von Wahrscheinlichkeiten (schließende stimmung von Konfidenzintervallen. Korrelationen Statistik) betreffen oft Vergleiche zwischen Gruppen, %
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geben den Grad des Zusammenhangs zwischen zwei Parametern bekannt (Korrelationskoeffizient), wobei auch dieser mit Wahrscheinlichkeiten besetzt ist. Regressionsanalysen dienen dazu, eine eventuelle gute Vorhersagbarkeit von Effekten durch Heranziehung von verschiedenen Parametern herauszufinden (z. B. »kann das Entstehen eines Ulcus durch Alter und Vorerkrankungen vorhergesagt werden?«). Konfidenzintervalle geben ebenfalls mit einer bestimmten (zumeist 95 %-igen) Wahrscheinlichkeit an, in welchem Korridor der wahre Wert eines Parameters (z. B. das wahre Ausmaß eines Effekts) liegt. Die angeführten Beispiele bilden nur einen kleinen Auszug der Möglichkeiten einer biometrischen Auswertung von Studiendaten. Insbesondere bei größer dimensionierten Projekten erfolgt in der Regel eine ausführliche Befassung mit möglichen Einflussfaktoren (Covarianzanalysen), weiters gibt es die Möglichkeit, maskierte Effekte und Einflüsse durch Kombination verschiedenster statistischer Verfahren zu »entlarven« (Data Mining). Auch bei der Ergebnisdarstellung gibt es zahlreiche Varianten (z. B. Number Needed to Treat, Number Needed to Treat to Produce One Episode of Harm, Odds Ratio – Tabelle 7), auf die aber hiermit ebenso nur am Rande eingegangen worden sein soll wie auf Besonderheiten bei der Befassung mit diagnostischen Methoden. Für letztere werden u. a. Receiver Operating Characteristic- (ROC-) Kurven ermittelt, in denen die Wertepaare von Sensitivität (Anteil der korrekt als krank erkannten Personen an allen Personen mit der betreffenden Krankheit) und Spezifität (Anteil der korrekt als gesund erkannten Personen an allen Gesunden) für alle möglichen Trennwerte (Cut-Off-Punkte) innerhalb des Messbereichs aufgetragen sind. Relia-
bilität (Stabilität eines Testergebnisses) und Validität (Ausmaß, in dem ein Testergebnis die Wirklichkeit widerspiegelt) sind weitere wichtige im Diagnostikbereich abzuklärende Themen. Die Studienergebnisse werden durch den biostatistischen Experten an die ärztlichen und sonstigen Mitglieder des Studienteams in verständlicher und übersichtlicher Form übermittelt (vorzugsweise als biometrischer Abschlussbericht). Danach erfolgt die Diskussion und Festlegung der klinischen Interpretierbarkeit dieser Ergebnisse unter Federführung der verantwortlichen Ärzte, aber auch unter Miteinbeziehung des biostatistischen Experten. Für klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten fordern die ICH-GCP-Leitlinie E6 und die Norm EN ISO 14155, aber auch nationale Gesetzgebungen, die Anfertigung eines (generellen) Abschlussberichts, der u. a. sämtliche Auswertungsergebnisse und deren medizinische Interpretation enthält. Für Zulassungsstudien gibt es dazu ausführliche Anleitungen (z. B. ICH-Clinical-Study Report-Leitlinie E3 auf dem Arzneimittelsektor, Norm EN ISO 14155 auf dem Medizinproduktesektor). Außerhalb dieses geregelten Bereichs kann eine Daten- und Ergebniszusammenstellung, die einer abgespeckten Version eines Abschlussberichts von Zulassungsstudien entspricht bzw. ähnlich ist und die doch einigermaßen über das in einer späteren Publikation beabsichtigte Ausmaß an Datenpräsentationen hinausgeht, empfohlen werden. Den (krönenden) Abschluss einer klinischen Studie bildet naturgemäß die Veröffentlichung der Ergebnisse (oft im ersten Schritt als Abstract oder Poster, danach als Originalarbeit). Wesentlich erscheint dabei, dass das Nichterreichen des Studienziels zu keinem Publikationsverzicht führt (ansonsten Förderung des Publication Bias), dass alle Personen, die maßgeblich (!) an der klinischen Studie beteiligt waren, als Coautoren oder zumindest in einem Acknowledgement miteingebunden bzw. genannt werden, dass das Publikationsmanuskript nicht ohne Zustimmung aller Coautoren bei einem Journal eingereicht wird (gilt sinngemäß auch für Poster und Abstracts), dass die Eckpfeiler der Projektplanung nicht verfälscht werden (keine nachträgliche Abänderung von Studienzielen, Hauptzielparametern etc.), und dass keine relevanten Studienergebnisse »unterschlagen« werden (kein Verheimlichen von beobachteten Nebenwirkungen oder sonstigen unbequemen Ergebnissen). Alle studienrelevanten Dokumente (inklusive Studienprotokoll, Ethikkommissionsvotum, CRFs, ICFs, Studienteilnehmeridentifikationsliste, Auswertungs-
ergebnisse, Publikation und ggf. Abschlussbericht) sind bei klinischen Prüfungen von Arzneimitteln bis zum Ablauf der gesetzlich festgelegten Fristen, ansonsten während einer angemessenen Zeitspanne (z. B. 5– 10 Jahre), auf jeden Fall aber noch einige Zeit nach der erfolgten letzten Publikation von Studienergebnissen und damit verbundenen allfälligen Korrespondenzen (Leseranfragen etc.) aufzubewahren. Zum Abschluss ein ethischer Leitsatz: Plane eine klinische Studie stets so, dass Du ggf. Deine engsten Freunde und Familienangehörigen bedenkenlos teilnehmen lassen könntest.
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1. Welchen Quellen sind die wichtigsten ethischen Grundsätze und Qualitätsstandards bei klinischen Studien zu entnehmen? 2. Was sind die wesentlichsten Instrumente für eine Vermeidung von subjektiven Einflüssen auf die Studienergebnisse? 3. Zwischen welchen Arten von Parametern kann man unterscheiden?
84DIJNFUUB -JUFSBUVS Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) (2002) International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects. (cited 2003 June 04). Available from URL: http://www.cioms.ch/guidelines_nov_ 2002_blurb.htm Council of Europe (2005) Additional Protocol to the Convention on Human Rights and Biomedicine, concerning Biomedical Research. Strasbourg. 25.I.2005 (cited 2005 Jan 24). Available from URL: http://conventions.coe.int/Treaty/EN/Treaties/Html/195.htm Deutsches Arzneimittelgesetz (AMG idjgF) Deutsches Medizinproduktegesetz (MPG idjgF) EN ISO 14155–1 (2003) Clinical investigation of medical devices for human subjects – Part 1: General requirements. EN ISO 14155–2 (2003) Clinical investigation of medical devices for human subjects – Part 2: Clinical investigation plans International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ICH Harmonised Tripartite Guideline: Guideline for Good Clinical Practice (E6)(1997) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (1996) ICH Harmonised Tripartite Guideline: Note for Guidance on Structure and Content of Clinical Study Reports (E3) Österreichisches Arzneimittelgesetz (AMG idjgF) Österreichisches Medizinproduktegesetz (MPG idjgF) Weltärztebund. Deklaration des Weltärztebundes von Helsinki (2002) Ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen. Verabschiedet von der 54. Generalversammlung des Weltärztebundes, Washington, USA
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Die in den letzten Jahren im Markt angebotenen modernen Wundverbände, die auf dem Prinzip der Erhaltung des feuchten Milieus basieren und dank denen die Frequenz des Verbandwechsels erniedrigt werden kann, haben die traditionellen Wundverbände aus guten Gründen bereits verdrängt. Neben dem Outcome ist auch die Kosteneffektivität ein Hauptargument für die exklusive Verwendung moderner Wundverbände. Eine optimale, d. h. kosteneffiziente, Wundpflege muss die Interessen des Wound Care Teams (klinisches Outcome), des Steuerzahlers/Direktors (ökonomisches Outcome) und des Patienten (humanistisches Outcome) in ein Gleichgewicht bringen. Die interne Arzneimittelliste eines Spitals trägt diesen Interessen weitestgehend Rechnung (primäre Selektion). In die Selektionskriterien fliessen, sofern vorhanden, die Ergebnisse pharmakoökonomischer Studien mit ein (Cost-benefit – Studie, Cost-effectiveness – Studie, Cost-minimization – Studie, Cost – utility – Studie). Da sich die totalen Kosten durch Multiplikation aus dem Einstandspreis und der verbrauchten Menge ergeben, unterliegt die Kostenkontrolle der verwendeten Produkte einem interdisziplinären Teamwork. Dabei kommt dem Arzt eine Schlüsselrolle zu: Er diagnostiziert und indiziert (sekundäre Selektion). Die effektivste Kostenminimierung lässt sich nur mit einer ganzheitlichen Strategie, nicht aber mit Einzelmassnahmen erreichen. Hausinterne Standards, die für die Behandlung des weitaus grössten Teils der in der betreffenden Institution zu behandelnden Wunden definiert sind, sind eine notwendige und hinreichende Massnahme, um die Kosten
im Griff zu halten. In diesen Standards sind heute weitgehend moderne Verbände berücksichtigt, deren Kosten im Verlaufe der letzten Jahre wesentlich gesunken sind. Da sie während mehrerer Tage auf der Wunde belassen werden können und zu schnellerer Wundheilung führen, sinken in der Folge ebenfalls die Arbeitskosten, und die Reintegration der Patienten in den Arbeitsprozess kann früher erfolgen. Berechnet auf den Behandlungsendpunkt der Granulation kann der grösste Teil der Wundpflege heute dank der Verwendung moderner Verbände durchaus auf rund 20 % derjenigen Kosten gesenkt werden, die bei Verwendung traditioneller Methoden anfallen würden.
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Prinzipien der Pharmakoökonomie können mit wenigen Vorbehalten auf die Wundheilung übertragen werden. Die in den letzten Jahren im Markt angebotenen modernen Wundverbände, die auf dem Prinzip der Erhaltung des feuchten Milieus basieren [1] und dank denen die Frequenz des Verbandwechsels erniedrigt werden kann, haben die traditionellen Wundverbände aus guten Gründen bereits verdrängt. Neben dem Outcome ist auch die Kosteneffektivität ein Hauptargument für die exklusive Verwendung moderner Wundverbände.
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Manche Spitäler haben in den letzten Jahren in der Verbrauchsstatistik eine überproportionale Zunahme der Ausgaben für modernes Verbandmaterial festgestellt.
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Im Kantonsspital Fribourg stieg der Verbrauch zwischen 1997 und 2004 von rund 28.000 € (42.000 CHF) auf rund 126.000€ (189.000 CHF) (+450 %) [2]. Eine derartige Investition ist nur gerechtfertigt, wenn daraus ein entsprechender Nutzen entspringt. Die Evaluation muss eine zweifache Betrachtungsweise rechtfertigen: (1) Retrospektiv: Den Vergleich der Kosteneffektivität moderner Wundbehandlung gemäß internen Standards mit traditioneller Wundpflege. (2) Prospektiv: Die Ratifizierung des steigenden Verbrauchs der neuen Wundverbände.
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Pharmakoökonomie beschreibt und analysiert die Kosten der medikamentösen Therapie(n) für das öffentliche Gesundheitswesen und die Gesellschaft [3]. Die pharmakoökonomische Forschung identifiziert, misst und vergleicht nicht nur die Kosten bzw. die verbrauchten Ressourcen, sondern auch die Konsequenzen von pharmazeutischen Produkten und Dienstleistungen. Zu diesen Konsequenzen gehören die klinischen, ökonomischen und humanistisch-ethischen Resultate. Eine optimale, d. h. kosteneffiziente Wundpflege muss diese drei Dimensionen des Outcome derart in ein Gleichgewicht bringen, dass die Interessen der Akteure angemessen abgeglichen sind (Abb. 1): "CC 'BMMC
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(1) Klinisches Outcome der Behandlung: Interesse des Arztes und der Mitglieder des Wound Care Teams
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(2) Ökonomisches Outcome / Ressourcenverbrauch: Interesse des Steuerzahlers und des Spitaldirektors (3) Humanistisches Outcome der Therapie – die Lebensqualität: Interesse des Patienten Die interne Arzneimittelliste eines Spitals trägt diesen Interessen weitestgehend Rechnung. Die Arzneimittelkommission, die diese Liste redigiert, definiert die Prozedur zur Arzneimittelselektion in einer SOP (standard operating procedure). Sie beinhaltet eine Liste von Kriterien zur Evaluation von Medikamenten und von Material, welche es erlaubt, die Selektion projektmässig, d. h. durch vorgängige Festlegung der Gewichtung dieser Kriterien, durchführen zu können. Insgesamt zeigen die Kandidaten einen bestimmten Erfüllungsgrad der Anforderungen, welcher unmittelbar die Rangliste ergibt. Als Ergebnis der Evaluation entsteht ein Sortiment von qualitativ hochstehenden Arzneimitteln für das Spital. Die Kriterien gruppieren sich wie folgt: ■ Physiko-chemisches und biochemisches Profil des Wirkstoffes und der Hilfsstoffe, ■ Pharmazeutisch-technologische (galenische) Aspekte,
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Beschaffungs-Logistik inkl. ökonomische Aspekte, Evaluation der Hersteller/Lieferanten, Distributions-Logistik, Therapeutische Aspekte und pharmakologisches Profil. In manchen Evaluationen nimmt das ökonomische Kriterium eine Sonderstellung ein. Wird diesbezüglich eine vertiefte Analyse nötig, so stehen folgende pharmako-ökonomische Methoden zur Verfügung (Tabelle 1): ■ Cost-benefit – Studie ■ Cost-effectiveness – Studie ■ Cost-minimization – Studie ■ Cost-utility – Studie. Diese Ansätze unterscheiden sich in der Messeinheit des Outputs. Bei der Cost-Benefit-Studie muss ein Benefit in einen Geldwert transformiert werden, aufgrund dessen dann für oder gegen die Investition entschieden werden kann. Bei der Cost-effectiveness-Studie werden natürliche Messeinheiten wie Blutdruck, Blutglucosewert oder ähnliches gemessen und in Relation zu den Kosten gesetzt. Im Anschluss an eine solche Kosten-Effektivitäts-Evaluation wird häufig auch eine Kosten-Minimierungs-Studie durchgeführt. Da-
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bei wird ein Outcome-Endpunkt definiert, z. B. in der Wundpflege die vollständige Granulation. Dies erlaubt, alle bis zu diesem Zeitpunkt auftretenden Kosten zu addieren und somit verschiedene Therapien zu vergleichen. Auch die Cost-utility-Studie schliesst sich häufig an eine Cost-effectiveness-Studie an. Sie schliesst zusätzlich die Sicht des Patienten mit ein, nämlich seine Lebensqualität, ausgedrückt in Qalys (quality adjusted life-years). Die Resultate aus solchen Studien müssen bezüglich Kosteneinsparung und Outcome interpretiert werden. Ist eine neue Therapie kostensparend und zeigt gleichzeitig ein verbessertes Outcome, so wird sie die Therapie der Wahl. Ist sie kostenintensiver bei verbessertem klinischen Outcome oder kostensparend bei schlechterem klinischem Outcome, so muss von Fall zu Fall entschieden werden, ob der alten oder der neuen Therapie der Vorzug zu geben ist. Ist hingegen die neue Therapie kostenintensiver bei gleichzeitig schlechterem klinischen Outcome, so wird sie kaum auf dem
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Markt bestehen können und hat keine Daseinsberechtigung.
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In der Wundpflege sind brauchbare pharmakoökonomische Studien nicht sehr zahlreich verfügbar. Dies mag weitgehend darin begründet sein, dass ein und dieselbe Wunde (Status, Stadium, Ausdehnung) selten bei ein und demselben Patienten doppelt vorkommt, und somit der Beurteilung durch verschiedene Therapien kaum zugänglich ist. Randomisierte Doppelblindstudien sind praktisch nicht durchführbar und stellen für die Wundpflege ein ungelöstes Problem dar. »Oe-
konomische« Studien in der Wundpflege sind meistens problemorientiert und in wenigen Fällen generalisiert [4–6]. Einige Studien untersuchen einzelne Prozeduren der Wundpflege wie Debridement [7, 8], oder bestimmte Produkte oder Pathologien [9–13]. Kosteneffektivitätsstudien sind erst in jüngster Zeit vermehrt durchgeführt worden [2, 14, 15].
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Ist ein neues Produkt in die Arzneimittelliste aufgenommen worden (primäre Selektion eines Produktes aus dem Markt), so gilt es, in der Folge den Kostenaufwand zu minimieren: Die Totalen Kosten ergeben sich durch Multiplikation aus dem Einstandspreis und der verbrauchten Menge (Abb. 2). Der tiefstmögliche Einstandspreis ergibt sich durch Verhandlungen zwischen dem Pharmazeuten und dem Lieferanten. Der Verhandlungsspielraum bzw. die Einigungszone liegt zwischen dem lieferantenseitig nicht unterschreitbaren Fabrikabgabepreis (ex factory, evtl.
Abzüglich Rabatt), dem heutigen behördlich festgelegten Referenzpreis, welcher sich an Forschungs- und Entwicklungskosten, Deckungsbeitrag, Marketingaufwand, Herstellungskosten und Technik/Administration orientiert, und dem verbraucherseitig maximal bezahlbaren Preis für ein erwartetes Outcome. Die Steuerung des Verbrauchs ist eine interdisziplinäre Aufgabe, an der die Akteure des Wound Care Teams teilnehmen, Aerzte, Apotheker, Pflege, sowie konsultativ auch Diätetik, jeder mit seiner eigenen Kompetenz und Kapazität. Dem Arzt kommt insofern eine Schlüsselrolle zu, dass er die Diagnose und Indikation stellt (sekundäre Selektion eines Produktes aus dem Spitalsortiment). Selbst der Patient ist in die
Wundpflege mit einzubeziehen, will man dem Prinzip der ganzheitlichen Pflege nachkommen. Letztlich sind alle Massnahmen, die ergriffen werden, durch die Bedürfnisse des Patienten gesteuert und getriggert. Es wird nicht nur eine Wunde behandelt, sondern ein Patient in seiner ganzen Individualität [16, 17].
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Anders als in der Privatindustrie, wo Einzelpositionsverrechnung die Regel ist (z. B. Autowerkstatt), tendiert die Medizinpolitik zur Definition und Abgeltung von Regelfällen (Fallpauschalen). Vielfach lässt sich eine Behandlung tatsächlich auf Routineprozeduren reduzieren. In diesem Sinn können rund 6 von 7 Patienten (86 %), die vom Wound Care Team betreut werden, drei Modellfällen zugeordnet werden: einem einfachen, einem komplexen und einem terminalen Wundpflegefall (Abb. 1–3). Die Kategorisierung ergibt sich aufgrund der Dimension und der Lokalisation der Wunde(n). Die Einteilung zur jeweiligen Gruppe wird durch die pflegerische Beurteilung bestimmt und nicht durch medizinische Evaluationen. Im Kantonsspital Fribourg entfallen rund ein Viertel der Patienten (27,3 %) auf den einfachen, rund zwei Drittel (70,3 %) auf den komplexen und eine marginale Menge (2,4 %) auf den terminalen Fall (Tab. 2). Zu jedem dieser »durchschnittlichen« Fälle kann eine Standardtherapie definiert werden, die bis zum Erreichen des Endpunktes, d. h. der Granulation, angewendet wird (Tabelle 3). Der Endpunkt ist so gewählt, weil hospitalisierte Patienten aufgrund der Wunde allein nicht im Spital behalten werden, und somit die längerfristige Beobachtung, d. h. bis zur Epithelialisierung, nicht mehr gewährleistet ist. Die Leistungen der Therapie bis zur Granulation können danach tarifiert und addiert werden. Wird dasselbe Vorgehen für die traditionellen Verbände durchgeführt (Tabelle 4), so ergibt sich folgender Vergleich [2]: ■ Moderne Verbände können während mehrerer Tage auf der Wunde belassen werden. Die Anzahl Verbandswechsel und die Behandlungsdauer bis zur Granulation nehmen ab. Dies setzt personelle Ressourcen frei und ist volksökonomisch hinsichtlich Reintegration der Patienten in den Arbeitsprozess willkommen. ■ Die Gesamtkosten der Behandlungen werden durch die Materialkosten dominiert. ■ Die Gesamtkosten der traditionellen Wundpflege eines bestimmten Falles übersteigt diejenigen, die nach modernem Ansatz ausgeführt werden.
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■ Für 86 % aller Fälle sanken bis zum Jahre 2003 die relativen Gesamtkosten für moderne Wundpflege bezogen auf die traditionellen Ansätze stetig bis auf rund 20 %. In diese Kostenminimierungsrechnung fliessen Material- und Personalkosten ein. Infrastrukturkosten, mobile und fixe Installationen, Energieverbrauch und andere direkte oder indirekte Kosten sind für beide Ansätze als konstant anzunehmen und müssen nicht weiter berücksichtigt werden. Die erreichte Kostenminimierung ist eine Momentaufnahme zur Zeit der in der Kalkulationstabelle hinterlegten Preise und bei einer bestimmten Version des Pflegestandards. Sie ist für jede Institution selbst zu bestimmen. Der Pflegestandard wird laufend reevaluiert. Es ist denkbar, Spüllösungen vom Typ NaCl 0,9 % oder Ringer durch Aqua Dalibour zu ersetzen, welches die für die Wundheilung essentiellen Elemente Kupfer und Zink enthält. Das Debridement kann durch apparative Alternativen (Jetox®, Debritom®) abgelöst werden. Anstatt eines einfachen Hydrogels wird vor allem bei sehr schmerzhaften Verbandwechseln ein MorphinHydrogel 0,2 % bessere Linderung verschaffen. Die in letzter Zeit auf dem Markt erschienenen desinfizierenden Produkte (v. a. Silber-haltige Alginate, und das PVP-Iod-Hydrogel Repithel®) haben bei infizierten Wunden ihren berechtigten Stellenwert. Nicht zu vergessen ist die Bedeutung der Ernährung, vor allem der Substrate Arginin, Kupfer und Zink, deren Ergänzung selbst bei Mangelernährung eine adäquate Wundheilung dennoch ermöglichen können. Diese Variationen werden sich in den Totalkosten unter Umständen niederschlagen. 14 % der Fälle können aufgrund von besonderen Aetiologien und/oder Komplikationen nicht diesen drei Gruppen zugeordnet werden. Der Aufwand für diese anderen Fälle kann sehr hoch werden, falls Proteaseinhibitoren, Wachstumsfaktoren, Ernährung oder Methoden des Tissue Engineering oder der Chirurgie angewendet werden müssen. Die theoretische Einsparung in der Wundpflege bei Verwendung moderner Methoden gegenüber traditionellen beträgt im Kantonsspital Fribourg (420 Betten) jährlich nicht weniger als rund 735.000 € (1,1 Millionen Franken). Ein solches Ergebnis lässt sich nur mit einer ganzheitlichen Strategie, nicht aber mit Einzelmassnahmen erreichen. In diesem Sinn ist kritisch zu hinterfragen, ob die Produktselektion aufgrund des Gewinnes einiger Eurocents (Rappen) selbst, ohne begleitende Maßnahmen im Bereich interdisziplinäre Zusammenarbeit, kosteneffizient ist.
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1. Die Definition eines hausinternen Pflegestandards ist unabdingbar für eine effiziente Kostenminimierung der Wundpflege. 2. Ein hausinterner Standard ist typisch für die Institution, für die dieser definiert wurde. Er berücksichtigt den Patientenmix und damit den Leistungsauftrag, den die Institution zu erfüllen hat. 3. Ein hausinterner Standard und die daraus sich ergebende Kostenminimierung ist immer eine Momentaufnahme, die nur solange wie die hinterlegten Preise und Einzelprozeduren gilt.
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1. Definieren sie die Begriffe »moderne Wundverbände« und »traditionelle Wundverbände« im Hinblick auf eine ökonomische Analyse! 2. Erklären sie die Dimensionen des Outcomes und der dahinter steckenden Interessen! 3. Welche Rolle spielt die Arzneimittelliste für die Arzneimittelselektion? Nennen sie die vier gängigen Methodologien der Pharmakoökonomie und die wichtigsten Kriterien(gruppen), die für die Evaluation von Produkten für die Arzneimittelliste angewandt werden! 4. Woraus setzen sich die totalen Kosten der Wundpflege zusammen? 5. Mit welcher Strategie lässt sich eine effiziente Kostenminimierung und nachhaltige Kostenkontrolle in der Wundpflege bzw. eine Verbrauchsteuerung von Verbandmaterial umsetzen?
-JUFSBUVS Winter GD, Scales JT (1963) Effect of air drying and dressings on the surface of a wound. Nature 197: 91–91 Jenzer H et al (2004) Modern wound care is cost-effective and amounts to merely 20% of conventional wound care cost – a survey comparing coest-effectiveness of conventional and modern wound care approaches. EJHP 10(4): 48–55 Townsend RJ (1987) Postmarketing drug research and development. Drug Intell Clin Pharm 21: 134–36 Boykin JV jr, Crossland MC, Cole LM (1997) Wound healing management: enhancing patient outcomes and reducing cost. J Healthcare Res Management 15(4): 22–26 Macario A. The economic assessment of advanced wound care products: from research theory to practice. http://ww.etrs. org/bulletin8_1/page4.html.
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Ärzte und medizinisches Pflegefachpersonal unterliegen formelhaft formulierten Regelungen, was Wohl und Gesundheit ihrer Patienten anlangt. Welche Aufgaben sie in diesem Zusammenhang konkret wahrnehmen müssen, definiert der Gesetzgeber nicht. Diese Unschärfe birgt die Gefahr von Behandlungsfehlern, als deren Folge – zum Teil jahrelange – Gerichtsverfahren. Die Praxis zeigt, dass wechselseitige Kontrolle der Beteiligten die Anzahl solcher Fehler vermindern kann. Die Größe moderner Krankenanstalten, ökonomische Zwänge und die damit verbundene Belastung und Fluktuation des Personals erschweren die reibungslose Kommunikation zwischen und unter Ärzten bzw Pflegefachkräften. Einzig vernünftiger Lösungsansatz zur Verbesserung der Kommunikationssituation ist eine umfassende Dokumentation von Krankheits- und Behandlungsverlauf. Nur so ist sichergestellt, dass Folgekrankheiten, wie etwa ein Dekubitus (Druckgeschwür), frühzeitig erkannt und behandelt werden. Eine umfassende Wunddokumentation und Heilverlaufskontrolle ist somit für die erfolgreiche Behandlung des Patienten, die Vermeidung von Fehlern und die Eindämmung der Haftungsproblematik unumgänglich.
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Gemäß § 4 Gesundheits- und Krankenpflegegesetz (GuKG) haben Angehörige der Gesundheits- und Krankenpflegeberufe ihren Beruf ohne Unterschied der Person gewissenhaft auszuüben. Sie haben das
Wohl und die Gesundheit der Patienten, Klienten und pflegebedürftigen Menschen unter Einhaltung der hiefür geltenden Vorschriften und nach Maßgabe der fachlichen und wissenschaftlichen Erkenntnisse und Erfahrungen zu wahren. Jede eigenmächtige Heilbehandlung ist zu unterlassen. § 5 GuKG ordnet eine umfassende Pflegedokumentation an: Angehörige der Gesundheits- und Krankenpflegeberufe haben bei Ausübung ihres Berufes die von ihnen gesetzten gesundheits- und krankenpflegerischen Maßnahmen zu dokumentieren. Die Dokumentation hat insbesondere die Pflegeanamnese, die Pflegediagnose, die Pflegeplanung und die Pflegemaßnahmen zu enthalten. Die allgemeinen Berufspflichten für Pflegekräfte normieren zwar formelhaft die Pflicht jedweder Unterlassung der eigenmächtigen Heilbehandlung sowie Vornahme der Pflegedokumentation, doch werden diese Grundsätze in der Praxis aufgrund Zeit- und Personalmangels immer öfter vernachlässigt. Dieser Beitrag behandelt die ordnungsgemäßen Anleitungs- und Überwachungspflichten von Ärzten, insbesondere die Wahrnehmung ärztlicher Aufklärungspflicht und Verantwortung im Zusammenhang mit der Früherkennung und Behandlung von Dekubitus. Zudem beschäftigt er sich mit der Abgrenzung der eigenverantwortlichen Aufgabenbereiche von Arzt und Krankenpfleger und deren Haftung. Es ist nämlich eine Tatsache, dass Rechtsstreitigkeiten über das Vorliegen von Behandlungsfehlern zunehmend an Bedeutung gewinnen. Die Frage, ob der behandelnde Arzt seine Aufklärungspflicht und/oder seine ärztliche Verantwortung vernachlässigt hat, ist regelmäßig nicht leicht zu beantworten. Einzig die sorgfältige und umfassende Umsetzung der bestehenden Dokumentationspflicht der verantwortlichen Ärzte sowie
des Pflegepersonals können das rechtliche Risiko von Krankenanstaltenträgern und Mitgliedern der Heilberufe minimieren. Checklisten für Ärzte und Pflegekräfte, die sich an bestehende deutsche Pflegerichtlinien anlehnen, sollen in diesem Zusammenhang Unterstützung bieten.
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Patienten haben aufgrund des medizinischen Fortschritts und der technischen Möglichkeiten eine erhöhte Erwartungshaltung gegenüber Ärzten. Deren Entscheidungen sind maßgeblich für Erfolg oder Nichterfolg der Heilbehandlung. Der Erfolgsdruck führt oft zur Überforderung der Ärzteschaft. Finanzielle Einsparungen im Gesundheitswesen resultieren Stellenkürzungen für Ausbildungsärzte und medizinisches Pflegepersonal bei gleichzeitig steigenden Patientenzahlen. Dies verdeutlichen folgende Daten des Allgemeinen Krankenhauses in Wien: Im Jahr 2004 waren ca 1.574 Ärzte sowie 2.784 Krankenpfleger beschäftigt. Diese betreuten ■ Ambulante Fälle: 493.385 ■ Ambulanz-Frequenz: 1.296.528 ■ Ambulanz-Frequenz inkl. Stationärpatienten: 1.848.029 ■ Stationäre Aufnahmen: 94.079 an ■ Pflegetagen: 673.644 ■ Belagstagen:: 581.700 also durchschnittlich für 6,10 Tage. Ein Spitalsarzt in Deutschland leistet durchschnittlich 60 Wochenstunden. Die Situation in Österreich wird sich davon nicht wesentlich unterscheiden. Die ständig steigende Anzahl der zu behandelnden Patienten erzwingt eine immer weiter fortschreitende Aufgabenteilung. Die Kategorisierung in »wichtige« Vgl. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (»AWMF«) im AWMF-LeitlinienRegister Nr. 036/005 (http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/ AWMF/ll/036–005.htm, 3. 1. 2006); vgl. dazu auch MedReport, 2004, 28. http://www.akhwien.at, 2. 1. 2006 (Personalstand 2004). http://www.akhwien.at, 2. 1. 2006 (medizinische Eckdaten). http://www.medizinstudent.de, 2. 1. 2006.
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und »weniger wichtige« Fälle führt zur Delegation an das medizinische und/oder Pflegepersonal. In Einzelfällen soll es – als Folge davon – sogar zur Heilbehandlung ohne jegliche ärztliche Anweisung gekommen sein. Obwohl das pflegende Personal idR eine Ausbildung zur Pflege von Dekubitus-Patienten absolviert (Ausbildungsmodul »Unterstützung bei der Basisversorgung«, Sanitäter-Ausbildungsverordnung), obliegt ihm weder eine Aufklärungspflicht noch hat es Entscheidungsbefugnis im Rahmen der Früherkennung bzw Therapie. Sollte sich das Pflegepersonal daher streng an seine Vorgaben halten (und nicht selbst aktiv werden), besteht bei einer zu großen anderweitigen Auslastung des ärztlichen Personals die Gefahr von Unzulänglichkeiten in der Heilbehandlung. Bei (gesetzlich unzulässiger) zu weit reichender eigener Aktivität ohne Einbeziehung des Arztes besteht ein erhöhtes Risiko für das Eintreten von Behandlungsfehlern. Solche können gravierende Auswirkungen auf die Betroffenen und deren Familien haben. So löst immer öfter durch den Stations- und Heimalltag bedingte Bettlägerigkeit die an sich vermeidbaren Druckgeschwüre aus. Die Symptome von Dekubitus werden oft übersehen bzw bereits entstandene Geschwüre unzureichend therapiert. Patienten mit Risikoanlage werden zu spät behandelt, nicht selten fehlt es an der Konsequenz der Ärzte und Pfleger, eine Therapie ordnungsgemäß anzuordnen bzw durchzuführen. Wissensdefizite der Betreuer im Zusammenhang mit mangelndem Zeitaufwand für den Patienten seitens der Ärzte haben bisweilen fatale Folgen. Nur bei frühzeitiger Erkennung sind Wundinfektionen vermeidbar. Betroffen sind überwiegend ältere Patienten mit schweren Grundkrankheiten. Die Anzahl der Dekubitus Patienten steigt. Nur eine intensive Therapie führt zur Linderung deren Schmerzen. Die Diagnose Dekubitus bedeutet für jeden Kranken eine zusätzliche Gefährdung seines Gesundheitszustandes. Schmerzen und damit einhergehende septische Wundinfektionen führen nicht selten zum Tod. Dies kann erhebliche rechtliche Konsequenzen für BGBl I Nr. 55/2005. BGBl II Nr. 420/2003. Zu den Risikofaktoren vgl. dArbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (»AWMF«) im AWMF-Leitlinien-Register Nr 036/005 (http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/036–005.htm, 3.1.2006). Nach Angaben der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften m AWMF-LeitlinienRegister Nr. 036/005 (http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/ AWMF/ll/036–005.htm, 3. 1. 2006), derzeit bei 5 Prozent.
"S[UIBGUVOHJN3BINFOEFS8VOEIFJMCFIBOEMVOH
den Krankenhausträger sowie dessen bezughabendes Personal haben.
3FDIUMJDIFS)JOUFSHSVOE "MMHFNFJOFT Gemäß § 49 Abs 1 ÄrzteG ist ein Arzt verpflichtet, jeden von ihm in ärztliche Beratung oder Behandlung übernommenen Gesunden und Kranken ohne Unterschied der Person gewissenhaft zu betreuen. Er hat sich laufend im Rahmen anerkannter Fortbildungsprogramme der Ärztekammern in den Bundesländern oder der Österreichischen Ärztekammer oder im Rahmen anerkannter ausländischer Fortbildungsprogramme fortzubilden und nach Maßgabe der ärztlichen Wissenschaft und Erfahrung sowie unter Einhaltung der bestehenden Vorschriften und der fachspezifischen Qualitätsstandards das Wohl der Kranken und den Schutz der Gesunden zu wahren. Der Arzt hat seinen Beruf persönlich und unmittelbar, allenfalls in Zusammenarbeit mit anderen Ärzten auszuüben. Zur Mithilfe kann er sich jedoch Hilfspersonen bedienen, wenn diese nach seinen genauen Anordnungen und unter seiner ständigen Aufsicht ihr Dienstverhältnis ausüben. #FIBOEMVOHTWFSUSBH Grundlage des medizinischen Behandlungsverhältnisses zwischen Patient und Arzt ist der Behandlungsvertrag. Nach der Rechtsprechung des Obersten Gerichtshofs (»OGH«) ist der Behandlungsvertrag als freier Dienstvertrag zu qualifizieren.10 Der OGH setzt dabei nur die ärztliche Verpflichtung zur sorgfältigen Untersuchung und Betreuung voraus. Ein darüber hinausreichendes eigenständiges Erfolgsmerkmal fordert er nicht. Der Arzt schuldet als Vertragspartei dem Patienten demnach nicht die »Heilung«, sondern (nur) eine lege artis durchgeführte Behandlung. Die aus dem Behandlungsvertrag für den Arzt resultierenden Pflichten sind ua die Pflicht zur persönlichen Leistungserbringung, Anamnese sowie ärztlichen Nachversorgung und Kontrolle. Er schuldet therapeutische Aufklärung über die Diagnose. Darüber hinaus treffen ihn Informations- und Beratungspflichten sowie die Pflicht zur schriftlichen Doku Engljähringer, Ärztliche Aufklärungspflicht vor medizinischen Eingriffen 34ff; Schwimann, Kommentar zum ABGB VII2 1997 Rz 15 zu § 1165 ABGB. SZ 57/98.
mentation des Behandlungsablaufs. Dem Patienten hat er Einsicht in die jeweiligen Dokumente zu gewähren. Eine sorgfältige Patientenaufklärung gehört demnach zum Aufgabengebiet des Arztes. Informationen durch das medizinische Pflegepersonal reduzieren zwar die Aufklärungspflicht, können aber keinesfalls die ärztliche Aufklärungspflicht ersetzen. Es obliegt allein dem verantwortlichen Arzt, sich über den individuellen Wissensstand des Patienten Kenntnis zu verschaffen. &JHFOWFSBOUXPSUMJDILFJU 3.3.1 Eigenverantwortlichkeit des Arztes § 3 ÄrzteG bestimmt Folgendes: »Die selbstständige Ausübung des ärztlichen Berufes ist ausschließlich Ärzten für Allgemeinmedizin und approbierten Ärzten sowie Fachärzten vorbehalten. Die selbstständige Ausübung des ärztlichen Berufes ist auch als Gruppenpraxis in der Rechtsform einer offenen Erwerbsgesellschaft zulässig.« Weiters normiert dessen § 31: »Ärzte, die die Erfordernisse für die Ausübung des ärztlichen Berufes als Arzt für Allgemeinmedizin oder als approbierter Arzt erfüllt haben, sind zur selbständigen Ausübung einer allgemeinärztlichen Berufstätigkeit als Arzt für Allgemeinmedizin oder als approbierter Arzt berechtigt […]«. Um eine kostengünstige und vorwiegend effiziente Arbeitsweise zu erzielen, hat die moderne Medizin die Arbeitsteilung eingeführt. So darf sich ein Arzt Hilfspersonen bedienen, wenn diese nach seinen genauen Anordnungen und unter seiner ständigen Aufsicht handeln (§ 49 Abs 2 ÄrzteG). Deren Handlungen bedürfen also der Kontrolle durch den Arzt (etwa der Turnusarzt, der beim Setzen eines Katheters unter Beaufsichtigung des ausbildenden Arztes steht). Der diensthabende Arzt muss jederzeit verfügbar sein, wobei bloße Rufbereitschaft nicht ausreichend erscheint. In jedem Fall obliegt es dem verantwortlichen Arzt, die Kenntnisse sowie die Fähigkeiten der jeweiligen Hilfsperson zu überprüfen. Es liegt somit in seiner Verantwortung, ob sie tatsäch Engljähringer, Ärztliche Aufklärungspflicht vor medizinischen Eingriffen, 57. Engljähringer, Ärztliche Aufklärungspflicht vor medizinischen Eingriffen, 136. Holzer in Holzer/Posch/Schick, Arzt- und Arzneimittelhaftung in Österreich, 52ff. Kopetzki, Turnusärzte und Famulanten. Rechtliche Aspekte der Ausübung ärztlicher Tätigkeit während der Ausbildung, 58.
lich imstande ist, ihre Tätigkeit ordnungsgemäß auszuführen. 3.3.2 Diplomierte Gesundheits- und Krankenpfleger Gemäß § 14 GuKG umfasst die Ausübung des gehobenen Dienstes für Gesundheits- und Krankenpflege die eigenverantwortliche Diagnostik, Planung, Organisation, Durchführung und Kontrolle aller pflegerischen Maßnahmen im intra- und extramuralen Bereich. Der gesamte Pflegeprozess, insbesondere auch die Gesundheitsförderung und -beratung sowie die Durchführung administrativer Aufgaben in dessen Rahmen, ist somit davon erfasst. Auch die Pflegeforschung gehört zu den Aufgaben des gehobenen Pflegedienstes. Beispielhaft nennt das Gesetz als Aufgabenbereiche die Pflegeanamnese, -diagnose, -planung, Durchführung der entsprechenden Maßnahmen und deren Evaluierung. Dazu kommen die Information über Krankheitsvorbeugung und Anwendung von gesundheitsfördernden Maßnahmen, psychosoziale Betreuung, Anleitung und Überwachung des Hilfspersonals sowie Anleitung und Begleitung der Schüler im Rahmen der Ausbildung und – im Rahmen dieses Buches nicht oft genug hervorzuheben – die Dokumentation des Pflegeprozesses. Daraus folgt, dass zwar die Dekubitus-Prophylaxe zu den eigenverantwortlichen Tätigkeiten des gehobenen Pflegepersonals gehört, nicht jedoch dessen selbstständige Behandlung. Im Rahmen des eigenverantwortlichen Tätigkeitsbereichs ergibt sich auch eine selbstständige Warnpflicht, insbesondere im Hinblick auf ein vorliegendes Dekubitus Risiko, gegenüber dem behandelnden Arzt.
'PMHFO )FJMCFIBOEMVOH Jede ärztliche Heilbehandlung, die ohne Einwilligung des Patienten vorgenommen wird, ist eine Verletzung der körperlichen Integrität und somit eine Verletzung eines absolut geschützten Rechtsguts, für die der eingreifende behandelnde Arzt bzw der Krankenanstaltenträger haftet.
Schmiedbauer, Lagerung im OP: Wer verantwortet was? RdM 2005, 111. Holzer in Holzer/Posch/Schick, Arzt- und Arzneimittelhaftung in Österreich 3; Engljähringer, Ärztliche Aufklärungspflicht vor medizinischen Eingriffen, 71f.
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Ob der Eingriff rechtswidrig erfolgte und somit als Körperverletzung zu qualifizieren ist, hängt von der Einwilligung des zu behandelnden Patienten ab. Dabei ist zu berücksichtigen, dass sich die Einwilligung stets auf die vorzunehmende Behandlungsmaßnahme beziehen muss. Fehlt es somit bei der Behandlung an einer Einwilligung, kann dies zur Bestrafung nach § 110 StGB – eigenmächtige Heilbehandlung – führen. Die rechtswirksame Einwilligung setzt die ordnungsgemäße Aufklärung durch den Arzt voraus. Dabei ist Inhalt und Umfang der Aufklärung vom konkreten Einzelfall abhängig. Die Rechtsprechung bewertet den Umfang der Aufklärungspflicht am Grad der Gefährlichkeit. Als Faustregel kann somit gelten: Je gefährlicher der Eingriff, desto mehr hat der Arzt in dessen Vorfeld aufzuklären. Nicht nur die einwilligungslose, sondern auch eine nicht nach den anerkannten Regeln der Medizin vorgenommene Behandlung zieht als Behandlungsfehler Haftungsfolgen nach sich. ;JWJMSFDIUMJDIF)BGUVOH Zentrale Norm für Schadenersatzansprüche wegen Körperverletzung ist § 1325 des Allgemeinen Bürgerlichen Gesetzbuchs (ABGB): »Wer jemanden an seinem Körper verletzt, bestreitet die Heilungskosten des Verletzten; ersetzt ihm den entgangenen, oder wenn der Beschäftigte zum Erwerb unfähig wird, auch den künftig entgehenden Verdienst, und bezahlt ihm auf Verlangen überdies ein den erhobenen Umständen angemessenes Schmerzengeld.« Nach der ständigen Rechtsprechung des OGH ist davon jede Störung bzw Beeinträchtigung der körperlichen und geistigen Gesundheit und Unversehrtheit umfasst. Der objektive Verschuldensmaßstab bestimmt sich für Ärzte und für alle Arten von Professionisten, dazu gehören auch die Gesundheits- und Krankenpfleger, im Zivilrecht nach § 1299 ABGB. Wer sich demnach zu einem Amt, zu einer Kunst, zu einem Gewerbe oder Handwerk, also zu einer Tätigkeit als Sachverständiger, öffentlich bekannt hat, gibt dadurch zu erkennen, dass er sich den nötigen Fleiß und besondere Kenntnisse zutraut und muss daher ihren Mangel vertreten. Ein Arzt oder eine Gesundheits- und Krankenpflegefachkraft muss daher die typischen Fähigkeiten seines Vgl. Brandstetter/Zarl, Die strafrechtliche Haftung des Arztes, RdM 1994, 17. Vgl. Engljähringer, Ärztliche Aufklärungspflicht vor medizinischen Eingriffen, 79.
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Berufstandes, die – hohen – Leistungsstandards der Berufsgruppe haben. Kommt der behandelnde Arzt hingegen bei vertikaler Arbeitsteilung (Arzt delegiert Aufgaben an Pfleger) seinen Anleitungs- und Überwachungspflichten nicht nach, hat er gemäß § 1313a ABGB für das Verschulden der Hilfsperson einzustehen. Es handelt sich hierbei um die so genannte Gehilfenhaftung, dh das Verhalten des Gehilfen ist so zu bewerten, als ob es der Arzt selbst gesetzt hätte. Dabei kommt es gemäß OGH nicht darauf an, unter welchen Voraussetzungen ein Famulant nach ärzterechtlichen Vorschriften eingesetzt werden darf, sondern nur darauf, was dem Patienten geschuldet ist. Unerheblich ist somit haftungsrechtlich, ob die Hilfskraft handeln durfte. Entscheidend ist allein, was der Famulant aufgrund des Behandlungsvertrags tun musste. Davon zu trennen, ist die allfällige Möglichkeit des schadenersatzrechtlich zur Verantwortung gezogenen Arztes, sich gemäß § 1313 ABGB bei der für ihn tätigen Hilfsperson Regress zu nehmen. 4USBGSFDIUMJDIF)BGUVOH21 Nur eine unter Vorliegen der Einwilligung des Patienten lege artis durchgeführte Heilbehandlung ist nicht strafbar. Das Strafgesetzbuch (StGB) teilt menschliches Handeln in fahrlässiges und vorsätzliches Verhalten. Ein Arzt handelt vorsätzlich, wenn er – etwa – seinen Patienten mittels einer nicht anerkannten Behandlungsmethode am Körper verletzt und vor oder bei Beginn der Behandlung den Eintritt der Körperverletzung ernstlich für möglich hält und sich damit abfindet. Bei der fahrlässigen Behandlung hingegen unterlässt er die gebotene Sorgfalt, zu der er nach den Umständen objektiv verpflichtet, und die ihm subjektiv – nach geistigen und körperlichen Fähigkeiten – zumutbar ist. Das ist etwa dann der Fall, wenn er einen alle drei Tage zu wechselnden Verband nur alle vier Tage austauscht, weil ohnehin »nie etwas passiert«. Menschliches Handeln kann sowohl durch Unterlassen, zB der Hilfeleistungspflicht nach einem Unfall, als auch – in der Regel – durch ein konkretes Tun, zB eine falsche oder fehlerhafte Behandlung, die zum Tod des Patienten führt, erfolgen. Beide Handlungsarten können somit eine strafrechtliche Haftung begründen.
Koziol/Welser, Bürgerliches Recht II12, 330. Reischauer in Rummel, Kommentar zum ABGB II/Teil 2b3 Rz 12 zu § 1313a ABGB. Vgl. dazu im Detail Brandstetter/Zarl, Die strafrechtliche Haftung des Arztes, RdM 1994, 17.
Im Rahmen dieses Beitrags relevante strafrechtliche Tatbestände sind ■ Durchführung zustimmungsloser medizinischer Behandlung § 110 StGB (eigenmächtige Heilbehandlung) ■ Tötung des Patienten § 88 StGB ( fahrlässige Tötung) ■ Körperverletzung durch eine Behandlung § 80 StGB ( fahrlässige Körperverletzung); § 84 StGB kommt zur Anwendung, wenn diese eine länger als vierundzwanzig Tage dauernde Gesundheitsschädigung oder Berufsunfähigkeit nach sich zieht. Der Arzt haftet demnach bei einem Behandlungsfehler oder bei mangelnder Aufklärung. Im Falle eines Verfahrens prüft das Gericht, ob der behandelnde Arzt objektiv und subjektiv sorgfaltswidrig gehandelt hat. Objektive Sorgfaltswidrigkeit bezeichnet die Abweichung des Verhaltens des Schädigers vom nach den jeweiligen Umständen gebotenen Verhalten. Letzteres beurteilt sich anhand einer so genannten Modell- und Maßfigur. Bei einem Facharzt ist das der lege artis handelnde Vertreter seines Berufsstandes. Wie schon unter Punkt 4 dargelegt, obliegen dem verantwortlichen Arzt bei der vertikalen Arbeitsteilung (Arzt-Pfleger) Anordnungs- und Überwachungspflichten. Diese begrenzen die objektive Sorgfaltswidrigkeit des jeweiligen Schädigers. Für den Arzt bedeutet das, dass er dem bezughabenden Pflegepersonal detaillierte Anordnungen über die im Rahmen der Heilbehandlung zu setzenden Maßnahmen zu geben und deren Ausführung zu überwachen hat. Tut und – ganz wichtig: dokumentiert – er das ordnungsgemäß, so ist sein Haftungsrisiko minimal, sofern er dabei lege artis vorgeht. Umgekehrt kann das Pflegepersonal bei Vorliegen (aber auch beim Unterbleiben) entsprechender Anordnungen und Überwachungsmaßnahmen seitens des Arztes und – wiederum ganz wichtig – deren Dokumentation einen Gutteil der Haftung rechtmäßig auf den Arzt abwälzen. Bei der Arbeitsteilung im Rahmen der Heilbehandlung – etwa – in einer Krankenanstalt wendet die Rechtsprechung einen Vertrauensgrundsatz, der je Für ein konkretes Beispiel siehe Brandstetter/Zarl, Die strafrechtliche Haftung des Arztes, RdM 1994, 6f. Etwa: Nach den Regeln der Heilkunst wäre es (objektiv) erforderlich gewesen, den Verband alle drei Tage zu wechseln. Allerdings hat der behandelnde Arzt nur alle vier Tage einen Verbandwechsel durchgeführt. Vgl dazu Brandstetter/Zarl, Die strafrechtliche Haftung des Arztes, RdM 1994, 7.
nem der Straßenverkehrsordnung (StVO) entspricht, an. Dieser stellt darauf ab, dass grundsätzlich jeder Mitarbeiter eines Behandlungsteams einschließlich des Pflegepersonals darauf vertrauen darf, dass jedes andere Teammitglied die ihm auferlegten Sorgfaltspflichten einhält. Wie bereits oben ausgeführt präzisiert in diesem Zusammenhang § 14 GuKG den eigenverantwortlichen Tätigkeitsbereich des gehobenen Pflegepersonals, für dessen ordnungsgemäße Ausübung grundsätzlich dessen Mitglieder selbstständig haften. In der Praxis darf zwar gehobenes Krankenpflegefachpersonal (Diplomkrankenschwester und -pfleger) im Einzelfall und unter Anordnung einfachste ärztliche Tätigkeiten vornehmen. Die Haftung dafür liegt jedoch grundsätzlich stets beim behandelnden Arzt. Das Krankenpflegehilfspersonal (Ordinationsgehilfinnen, Sanitätshelfer) darf keine ärztliche Tätigkeiten vornehmen, sondern nur nach vorheriger ärztlichen Anordnung Hilfsdienste. Ist die Anordnung für das Krankenpflegefach- und/oder -hilfspersonal klar als unrichtig und somit für den Patienten (potentiell) schädlich erkennbar, darf es diese nicht ausführen.
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Wie schon unter Punkt 3.2 erläutert, ist der Arzt aus dem Behandlungsvertrag verpflichtet, den Krankheitsverlauf und die Behandlungsmaßnahmen zu dokumentieren.27. Die Frage, welches Maß dabei zu treffen ist, lässt sich in der Praxis oft nur schwierig beantworten. Als Anhaltspunkt dafür kann § 10 Abs 1 dMusterberufsordnung Ärzte (dMBO-Ä) dienen, der wie folgt lautet: »Der Arzt hat über die in Ausübung des Berufes gemachten Feststellungen und getroffenen Maßnahmen die erforderlichen Aufzeichnungen zu machen. Ärztliche Aufzeichnungen sind nicht nur Gedächtnisstützen, sie dienen auch dem Interesse der Patientinnen und Patienten an einer ordnungsgemäßen Do § 3 StVO: »Vertrauensgrundsatz: (1) Jeder Straßenbenützer darf vertrauen, dass andere Personen, die für die Benützung der Straße maßgeblichen Rechtsvorschriften befolgen, außer er müsste annehmen, dass es sich um Kinder, Sehbehinderte mit weißem Stock oder gelber Armbinde, offensichtlich Körperbehinderte oder Gebrechliche oder um Personen handelt, aus deren augenfälligem Gehaben geschlossen werden muss, dass sie unfähig sind, die Gefahren des Straßenverkehrs einzusehen oder sich dieser Einsicht gemäß zu verhalten.« Vgl. Punkt 3.3.2. Bergmann, Die Arzthaftung 2, 137.
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kumentation«. Daraus lässt sich ableiten, dass es nicht ausreicht, nur solche Stichworte zu verwenden, die gerade einmal den die konkrete Behandlungsmaßnahme durchführenden Arzt daran erinnern, welche Behandlung er einem Patienten hat angedeihen lassen. Zwar bedürfen in der Praxis Routinevorgänge und selbstverständliche Maßnahmen grundsätzlich keiner Dokumentation, doch sollte in jedem Fall gewährleistet sein, dass jeder in die Behandlung Eingebundene den Behandlungs- und Krankheitsverlauf ohne weiteres Nachfragen jederzeit nachvollziehen kann. Insbesondere sollte man sich in diesem Zusammenhang vergegenwärtigen, dass im (ungünstigen) Fall eines Verfahrens, das Gericht in der Regel nicht mit medizinisch – und auch nicht mit graphologisch oder erkennungsdienstlich – ausgebildeten Fachkräften besetzt ist. Auch wenn es wie eine Binsenweisheit klingen mag: Es ist bestimmt kein Nachteil in einem Prozess, wenn auch das Gericht (und nicht nur ein allenfalls anwesender Sachverständiger) in der Lage ist, eine Dokumentation ohne größere Schwierigkeiten nachzuvollziehen. In jedem Fall obliegt es dem ärztlichen Leiter einer Abteilung und somit dem Krankenanstaltenträger festzulegen, in welcher Form die Dokumentation zu erfolgen hat. Das »Wie« ist oft entscheidend. Dokumentationen über den Behandlungsverlauf sollen ja gerade langwierige Haftungsprozesse verhindern. Auch die diplomierten Krankenschwestern und pfleger sind zur Dokumentation verpflichtet. Dabei ist – schriftlich – festzuhalten: »Wer« hat »Wann« »Was« angeordnet und »Wer« hat »Wann« »Was« und »Wie« durchgeführt.
.PEFSOFT8VOENBOBHFNFOU $IFDLMJTUFOGS`S[UF Um einer Haftung für iatrogene Schäden, somit für nachteilige Umstände aufgrund der Aktivität eines Arztes oder Chirurgen, zu entgehen, sind folgende Grundsätze zu beachten:
Bergmann, Die Arzthaftung 2 139. dBGH 1. 2. 1994, VI ZR 65/93, NJW 1994, 1595; 7. 6. 1983, VI ZR 284/81, VersR 1983, 983; 24. 1. 1989, VI ZR 170/88, VersR 1989, 512.
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6.1.1 Allgemeine Grundsätze Nach Bergmann30 hat der behandelnde Arzt jedenfalls folgende Tatsachen im Rahmen des Behandlungsgeschehens zu dokumentieren: (a) (b) c) (d) (e) ( f) (g) (h) (i) (j)
Anamnese; Diagnose; Therapie; Untersuchungen; Ergebnisse und Befunde; Zeiten der Behandlung; Pflegeanweisungen; Verlaufsdaten; besondere Zwischenfälle; therapeutische Behandlungen.
Ob diese Dokumentationen im Krankenblatt, Operationsbericht, Narkoseprotokoll, Aufklärungsbogen, Pflegebericht, Arztbrief oder dergleichen enthalten sind, ist rechtlich irrelevant. Wichtig ist, dass sie vollständig und – insbesondere auch für Dritte – nachvollziehbar sind. 6.1.2 Dokumentation und Dekubitus Bei der Dokumentation von Dekubitus Patienten sollte man zudem Folgendes beachten32: (a) Die Vorbeugung und Therapie von Dekubitus obliegt der ärztlichen Verantwortung. (b) Risikopatienten sind in der Dokumentation schriftlich als solche auszuweisen. (c) Sowohl die Maßnahmen zur Dekubitusprophylaxe als auch bereits getroffene zur -therapie sind für Dritte nachvollziehbar schriftlich zu dokumentieren. (d) Vom bezugpflegenden Personal durchgeführte Maßnahmen unterliegen der Kontrolle des verantwortlichen Arztes. (e) Das Pflegepersonal muss auch im Fall von Bedenken ärztliche Anordnungen befolgen. Es hat allerdings, insbesondere zur Abwälzung der rechtlichen Verantwortung auf den Arzt, seine Bedenken schriftlich zu dokumentieren. Bergmann, Die Arzthaftung 2 138. Noch einmal die oben gemachten Anmerkungen zur Nachvollziehbarkeit für das Gericht in einem allfälligen Verfahren. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (»AWMF«) m AWMF-Leitlinien-Register Nr 036/005 (http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/ AWMF/ll/036–005.htm, 3.1.2006); vgl dazu auch MedReport, 2004, 28.
6.1.3 Form der Dokumentation Folgendes ist bei der Abfassung von Dokumentationen zu beachten: (a) Stichwortartige Angaben genügen, sofern sie für Dritte nachvollziehbar sind. (b) Ist das nicht der Fall, so ist die Angabe von Details unbedingt erforderlich. (c) Dokumentationspflicht für Routinekontrollen besteht nur bei Anfängeroperationen. $IFDLMJTUFOGSEBT1¿FHFQFSTPOBM Grundsätzlich trägt der bezughabende Arzt die Verantwortung. Dennoch sollte das Pflegepersonal zur Qualitätssicherung auch die Dokumentationspflicht der Ärzte »kontrollieren«. Zur Vermeidung bzw Linderung der Schmerzen bedarf es nämlich einer intensiven Zusammenarbeit zwischen Arzt und Pfleger. Folgende Punkte sind zur Vermeidung von Druckgeschwüren zu beachten:
(a) Aus medizinischer Sicht sind Risikopatienten und/oder ihre Angehörigen über eine bestehende Dekubitus-Gefahr aufzuklären. Dabei ist über die geplanten Maßnahmen und deren Handhabung so zu informieren, dass die Aufgeklärten die Informationen auch tatsächlich verstehen. (b) Gefährdete Körperstellen sind ständig zu untersuchen. (c) Untersuchungen und dabei festgestellte Veränderungen beim Patienten sind – für Dritte nachvollziehbar – zu dokumentieren. Insbesondere sollte man dabei einen möglichst detaillierten Bewegungs- und Lagerungsplan führen. (d) Sollte ein Dekubitus auftreten, hat – auch – das Pflegepersonal Ursachenermittlung zu betreiben und diese entsprechend zu dokumentieren. (e) Über alle Schritte ist der bezughabende Arzt immer zu informieren. Jede Veränderung ist ihm zur Kenntnis zu bringen.
Stösser, Pflegestandards 3. http://www.pflegekonzepte.de, 30. 12. 2005.
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1. Sowohl medizinisches Pflegefachpersonal als auch Ärzte müssen ihre Warnpflicht im Rahmen ihres eigenverantwortlichen Tätigkeitsbereiches gegenüber dem behandelnden Arzt wahrnehmen. 2. Eine ordnungsgemäße Aufklärung des Patienten hat durch den behandelnden Arzt zu erfolgen. 3. Es bestehen wechselseitige Kontroll- und Überwachungspflichten. 4. Der behandelnde Arzt und auch das verantwortliche Fachpersonal sind zur Dokumentation verpflichtet. 5. Die Dokumentation muss für jedermann nachvollziehbar sein. 6. Auch Routinevorgänge sind in der Regel schriftlich festzuhalten. 7. Bestehen Bedenken gegenüber ärztlichen Anordnungen, sind diese immer schriftlich zu dokumentieren.
OGH ABGB BGBl ZR BGH SZ
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1. 2. 3. 4.
Wer ist zur Dokumentation verpflichtet? Nennen Sie die Merksätze zur Dokumentation! Wen trifft die Aufklärungspflicht? Darf der Patient in seine Krankenakte Einsicht nehmen? 5. Nennen Sie die gesetzliche Definition von »Heilbehandlung«? 6. Wann liegt kein rechtswidriger Eingriff in die körperliche Integrität vor?
Oberster Gerichtshof Allgemeines Bürgerliches Gesetzbuch Bundesgesetzblatt Zivilrecht Bundesgerichtshof (Deutschland) Entscheidungen des Obersten Gerichtshofes in Zivilsachen VersR Zeitschrift für Versicherungsrecht StGB Strafgesetzbuch ÄrzteG Ärztegesetz GuKG Gesundheits- und Krankenpflegegesetz RdM Recht der Medizin (Zeitschrift) StVO Straßenverkehrsordnung AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
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Die Wunde als Thema in der Rechtsprechung kann vor allem da Bedeutung erlangen, wo es um Dokumentation und Delegation geht. So wenig wie es einen »Königsweg« in der Wundbehandlung geben wird, gibt es einen universellen Tipp für das »rechtlich richtige Verhalten«. Die Fort- und Weiterbildung ist aus medizinischen und juristischen Gesichtspunkten heraus unerlässlich. Die Dokumentation und die Aufklärung muss die Patientenrechte und Patientenansprüche berücksichtigen und ebenso unter dem Gesichtspunkt der Beweissicherung geführt werden. Zusätzlich hilft der Dialog zwischen den Beteiligten in der Behandlung und mit dem Patienten, Fehler mit rechtlich negativen Konsequenzen zu vermeiden.
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Die ärztliche und pflegerische Tätigkeit wird zunehmend in ein Korsett rechtlicher Bestimmungen gezwängt. Zusätzlich nehmen Klagen und Verfahren im Zusammenhang mit ärztlichen Behandlungen zu. Es gibt keine verlässlichen Zahlen. Die Haftpflichtversicherer sprechen von jährlich 30.000 neuen Haftpflichtfällen. Es wird geschätzt, dass sich die Zahl der Prozesse wegen Behandlungsfehlern in den letzten 20 Jahren verzehnfacht hat. Etwa 3000 staatsanwaltschaftliche Ermittlungsverfahren werden jährlich eröffnet. Die Gründe für diese Entwicklung sind vielschichtig: das Bild des Arztes hat sich in den vergangenen Jahren deutlich geändert. Den so genannten »Halbgott
in Weiß« gibt es nicht mehr. Die Politik und die Presse tragen das ihre zur Demontage des Arztbildes bei. Hinzu kommt die Entwicklung in der Medizin. Der ständige Fortschritt erhöht die medizinischen Standards. Zur Erbringung einer optimalen Versorgung ist die Arbeitsteilung zwischen den Fachgebieten und über die Fachgebiete hinaus unerlässlich. Das erfordert Kommunikations- und Delegationsfähigkeiten der Beteiligten. Der Einsatz moderner Apparate anonymisiert das Behandlungsverhältnis. Information und Halbinformationen prägen die Erwartungshaltung der Patienten. Die Tatsache, dass immer mehr Patienten rechtsschutzversichert sind, nimmt ihnen die Hemmung, die ein eventuelles Prozessrisiko darstellen würde. Auch die Kostenträger werden häufiger aktiv und legen ihren Versicherten die Überprüfung der richtigen Behandlung nahe (§ 66 SGB V). Die erste Konsequenz aus dieser Entwicklung spiegelt sich deutlich in den steigenden Prämien der Haftpflichtversicherungen für Ärzte wider. In der Furcht vor Verfahren »…droht eine defensive Medizin…, die aus Scheu vor Klagen zuviel untersucht oder zu wenig an Eingriffen wagt.« [1, S. 165] Umso wichtiger ist es für den Arzt und alle an der Behandlung der Patienten beteiligten, Strategien zu entwickeln, die juristischen Aspekte in die täglichen Abläufe zu integrieren. Dazu gehört es in erster Linie, die Kenntnisse der rechtlichen Voraussetzungen zu verbessern.
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Zunächst ist die für Nicht-Juristen häufig schwer nachzuvollziehende Unterscheidung zwischen den betroffenen Rechtsgebieten des Zivil- und Strafrechts
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wichtig. Die sozialrechtlichen und arbeitsrechtlichen Bezüge dürfen dabei nicht vergessen werden. Bei zivilrechtlichen Fragen geht es um Schadensersatz- und Schmerzensgeldansprüche des Patienten. Das Ergebnis sind Geldansprüche, die zumeist von den Haftpflichtversicherungen abgedeckt sind. Die strafrechtlichen Konsequenzen treffen den Arzt persönlich. Es geht um Vorstrafe und Strafe und evtl. um berufsrechtliche Folgen. Beide Rechtsgebiete stehen unabhängig nebeneinander. Wer zu Schadensersatz- oder/und Schmerzensgeld verurteilt wird, hat nicht notwendigerweise strafrechtliche Konsequenzen zu fürchten. Auch wirkt ein Schuldspruch im Zivilverfahren bei gleichzeitig anhängigem Strafverfahren nicht präjudizierend. Der Grund hierfür ist in den unterschiedlichen Beweislastregeln und Haftungsvoraussetzungen zu sehen: während im Zivilrecht sich die Zweifel und Beweisprobleme am ehesten zugunsten des Patienten niederschlagen, wirken sie im Strafverfahren »im Zweifel für den Angeklagten«. ;JWJMSFDIUMJDIF)BGUVOH ° BVT#FIBOEMVOHTWFSUSBH J7N GG#(# ° BVTVOFSMBVCUFS)BOEMVOH %FMJLU #(#
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;JWJMSFDIU Der zwischen Arzt und Patient geschlossene Behandlungsvertrag ist rechtlich ein Vertrag besonderer Art. Grundsätzlich besteht auch bei Abschluss des Behandlungsvertrages für beide Teile die Abschlussfreiheit: für den Patienten bedeutet dies die freie Arztwahl, für den Arzt, dass er, außer in Notfällen, grundsätzlich keinem Kontrahierungs- und Behandlungszwang unterliegt. Eingeschränkt wird diese Freiheit beim zugelassenen Vertragsarzt. Seine Zulassung bewirkt gem. § 95 III S. 1 SGB V das Recht und die Pflicht, gesetzlich versicherte Patienten zu behandeln. Dennoch darf der Arzt bei fehlendem Vertrauensverhältnis, Überlastung oder aus sonstigen »triftigen Gründen« in Einzelfällen eine erbetene Behandlung ablehnen [2]. Der Anspruch des Patienten aus diesem Vertrag richtet sich nicht auf den erfolgreichen Abschluss der Behandlung. Nicht jeder Behandlungsmisserfolg hat Schadensersatz- oder Schmerzensgeldansprüche zur Folge. Die dem Anspruch korrespondierende Hauptpflicht des Arztes ist die Behandlung des Patienten:
die Untersuchung, die Diagnosestellung, die Therapie mit dem Ziel der Heilung bzw. Linderung auf die einfachste, schonendste Weise [3]. Die Rechtsprechung hat angesichts der Fülle der Krankheiten und möglichen Therapien und Behandlungen die Behandlungspflicht des Arztes formelhaft zusammengefasst: geschuldet wird eine Behandlung nach dem Stand der medizinischen Wissenschaft im Zeitpunkt der Behandlung. Der Stand der medizinischen Wissenschaft bezeichnet einen Behandlungsstandard, der von einem durchschnittlichen, pflichtbewussten Facharzt innerhalb seines Gebietes in der konkreten Situation verlangt und erwartet werden kann. Der Patient darf ein Behandlungsniveau erwarten, dass immer dem eines Facharztes entspricht. Der behandelnde Arzt muss zwar nicht eine entsprechende Facharztprüfung abgelegt haben, seine Behandlung muss aber Facharztqualität besitzen. Er kann sich nicht damit entschuldigen, diesen Behandlungsstandard nicht erfüllen zu können. Dabei dürfen Behandlungsstandards und Behandlungsleitlinien nicht gleichgesetzt werden. Zwar werden die Leitlinien in den meisten Fällen den medizinischen Standard widerspiegeln, sie dürfen jedoch den Arzt nicht zu einer »Kochbuch-Medizin« verleiten. Maßstab der geforderten Behandlung ist der Patient mit seinen individuellen Gegebenheiten. Stand der medizinischen Kenntnisse kann im konkreten Einzelfall eine Abweichung von Leitlinien zwingend erforderlich machen. Letztere haben keinen konstitutiven sondern rein deklaratorischen Charakter. Der Arzt muss sich den jeweiligen Kenntnisstand durch Weiterbildung selbst aneignen [4] und darf sich nicht »auf Leitlinien ausruhen«. Bei der Frage nach dem Kenntnisstand ist im konkreten Fall auf den jeweiligen Zeitpunkt der Behandlung abzustellen (ex-ante Betrachtung) [5]. »… es ist allgemein anerkannt, dass die vertragliche Haftung des Arztes für Behandlungsfehler an die Verletzung von Verhaltenspflichten anknüpft, die in gleicher Weise und mit demselben Inhalt auf den Schutz der Gesundheit des Patienten bezogen sind wie die Pflichten, deren Verletzung zur deliktischen Arzthaftung führt ...«OLG Karlsruhe 7 U 132/04 Ein Verstoß des Arztes gegen seine vertraglichen Pflichten stellt eine Verletzung der »im Verkehr erforderlichen Sorgfalt« (§ 276 Abs. 2 BGB – Fahrlässigkeit), hier eine objektive Sorgfaltspflichtverletzung
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dar und kann gleichzeitig deliktische Ansprüche auslösen. Deliktische Ansprüche, also Ansprüche aus unerlaubter Handlung, richten sich nicht unbedingt gegen den Vertragspartner, sondern können gegen den, der die Behandlung durchgeführt hat geltend gemacht werden. Die Delegation an Pflegepersonal und Helfer entlässt den Arzt nicht aus seiner Haftung. Er haftet für Fehler des Pflegepersonals, das er zur Erfüllung seiner eigenen Aufgaben eingesetzt hat, wie für eigene Fehler. D. h., dass der Arzt, der zur Wundreinigung eine Krankenschwester, Arzthelferin oder einen Pflegedienst beauftragt, dafür Sorge tragen muss, dass diese Person die nötige Kenntnis und Qualifikation besitzt. Ist das nicht der Fall, haftet er neben den vertraglichen Ansprüchen auch aus Ansprüchen aus unerlaubter Handlung. Kann er sich darauf berufen, dass diese Person die nötige Sachkenntnis hat, haftet die Arzthelferin oder der Pfleger zusätzlich selbst. Die Unterscheidung in vertragliche und deliktische Haftung ist für die Durchsetzung von Ansprüchen für den Patienten durchaus wichtig: er wird sich immer auf den Anspruch berufen, der ihm einen zahlungskräftigen Schuldner bieten wird. Auch Einwilligungs- und Aufklärungsmängel können eine objektive Pflichtverletzung darstellen. Jede gegen oder ohne den Willen eines Patienten vorgenommene Maßnahme der Behandlung stellt einen Verstoß gegen das grundgesetzlich geschützte Selbstbestimmungsrecht des Menschen dar. Eine wirksame Einwilligung des Patienten liegt nur dann vor, wenn der Patient informiert ist über die Diagnose, die Therapie und ihre Alternativen und die damit verbundenen Risiken und möglichen Komplikationen. Die Beweislast für die vorhandene Einwilligung und Aufklärung hinsichtlich notwendiger Eingriffe und möglicher Risiken liegt grundsätzlich beim Arzt. Gerade im Bereich der fehlenden Aufklärung bewegt sich eine Vielzahl von Vorwürfen gegen Ärzte. Ein großes Problem in den gerichtlichen Verfahren ist dabei die fehlende Dokumentation über Inhalt und Umfang eines Aufklärungsgespräches.
* Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG – Jeder hat das Recht auf Leben und körperliche Unversehrtheit. ** einwilligungsfähig einwilligungsfähig istist ein ein Patient Patient der der einsichtseinsichtsund und urteilsurteilsfähig ist und die Tragweite seiner Entscheidung erkennen und beurteilen kann.
Die Aufklärung ist nach Ansicht der Rechtsprechung eine originär ärztliche Pflicht, die nicht auf nichtärztliches Personal delegiert werden kann. Sie muss sich auf die Erläuterung der Diagnose, der Behandlung und die Risiken beziehen und den Patienten in die Lage versetzen, eine selbst bestimmte Entscheidung zu treffen. Je weit reichender ein Eingriff für den Patienten ist, desto höhere Ansprüche werden an das Aufklärungserfordernis gestellt. Bei Notfällen ändert sich die Sichtweise und die Beurteilung sowohl bei der Frage des objektiven Sorgfaltsmaßstabes als auch bei den Aufklärungs- und Einwilligungsfragen. Im Notfall wird die Einwilligung des Patienten in die notwendige Behandlung vorausgesetzt oder vermutet (hypothetische Einwilligung). Rasche Entscheidungen des Arztes bei Komplikationen und im Notfall, die er bei überlegtem und wohl vorbereitetem Handeln anders zu treffen gehabt hätte, sind nicht zwangsläufig als ein Behandlungsfehler anzusehen. Nur solche objektiven Pflichtverletzungen lösen Ansprüche aus, die ursächlich sind für den vom Patienten geltend gemachten Schaden (Kausalität). Das wird in der Rechtsprechung angenommen, wenn ein »…für das praktische Leben brauchbarer Grad von Gewissheit« [6] darüber besteht, dass die objektive Pflichtverletzung den Schaden herbeigeführt hat. Hinzu muss die subjektive Schuld treten. »Der Fall, dass ein Gericht einen Behandlungsfehler festgestellt hat, ein Verschulden des Arztes aber als nicht bewiesen angesehen hat, ist praktisch nicht vorgekommen..« (Palandt, Bürgerliches Gesetzbuch, 64. Auflage BGB, § 280 Rnr. 42) Die Schuld kann auch darin liegen, dass der Arzt eine Behandlung übernimmt, von der er tatsächlich aber überfordert ist. Will er das sog. »Übernahmeverschulden« vermeiden, muss er, wenn er nicht über die nötigen persönlichen und fachlichen Fähigkeiten verfügt, eine Behandlung an einen Kollegen mit mehr Erfahrung weitergeben [7]. Kooperation ist unbedingt nötig, denn hier kann mangelhafte Information des Kollegen wieder zu einer Haftung führen. Wichtig ist also, sich bei Kooperation und Delegation der Kenntnisse und Fähigkeiten der Partner zu versichern.
»Ein grober Behandlungsfehler eines Arztes ist anzunehmen, wenn ein Fehlverhalten vorliegt, das … aus objektiver ärztlicher Sicht bei Anlegung des für einen Arzt geltenden Ausbildungs- und Wissensmaßstabes nicht mehr verständlich und verantwortbar erscheint, weil ein solcher Fehler dem behandelnden Arzt aus dieser Sicht schlechterdings nicht unterlaufen darf.« OLG Celle 1 U 22/00 Grundsätzlich gilt vor Gericht, dass derjenige, der einen Anspruch behauptet, diesen auch Beweisen muss. Bei der zivilrechtlichen Geltendmachung von Ansprüchen aus Behandlungsfehlern ist dies nicht anders. Die objektive Pflichtverletzung des Arztes muss vom Patienten bewiesen werden. Hierzu gibt es jedoch einige Ausnahmen: ■ ■ ■ ■ ■
Beweislast des Arztes (Beweislastumkehr): Risikoaufkärung hypothetische Einwilligung grober Behandlungsfehler gröbliche Verletzung von Organisations- oder Koordinationsfehlern.
Beweiserleichterung für den Patienten bis hin zur Beweislastumkehr können durch Fehler in der Befunderhebung oder Archivierung von Befunden verursacht werden [8]. Gleiches gilt für Dokumentationsmängel. Die Dokumentation ist schon lange mehr als eine reine Gedächtnisstütze des Arztes. Sie ist gesetzliche Pflicht und eine Pflicht gegenüber dem Patienten. Allerdings begründet ein Dokumentationsmangel, anders als z. B. ein Aufklärungsmangel, keinen eigenen Schadensersatzanspruch. Die Dokumentation ist also in erster Linie eine Obliegenheit des Arztes und auch des Pflegepersonals sich selbst gegenüber, deren befolgen ihm die Möglichkeit gibt, im Zweifel einen Entlastungsbeweis zu führen. »Nachlässigkeit bei der erforderlichen Dokumentation stellt ein Indiz dafür dar, dass im Krankenhaus bzw. Pflegeheim die ernste Gefahr der Entstehung von Durchliegegeschwüren nicht erkannt und die Durchführung vorbeugender Maßnahmen nicht
*** Innerhalb des Systems der Vergütung sind viele Leistungen in ihrer Abrechenbarkeit von einer entsprechenden Dokumentation abhängig, Dokumentationspflichten darüber hinaus aus § 10 MBO-Ärzte, z. B. auch § 73 Abs. 1 SGB V
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in ausreichender Form angeordnet wurden und das Pflegepersonal nicht so intensiv auf die Prophylaxe geachtet hat wie erforderlich, und führt zu einer Beweislastumkehr hinsichtlich des von dem pflegebedürftigen Heimbewohner behaupteten Pflegefehlers.« OLG Düsseldorf, 16.06.2004, 15 U 160/03 Der Patient hat grundsätzlich ein Einsichtsrecht in »seine« Dokumentation, soweit Sie objektive Befunde und Erhebungen beinhaltet. Persönliche Notizen des Arztes müssen nicht weitergegeben werden. 4USBGSFDIU Seit dem Reichsgerichtsurteil vom 31. 5. 1894 [9] gilt, dass jeder ärztliche Heileingriff zunächst als eine Körperverletzung anzusehen ist, deren Strafbarkeit nur dadurch entfallen kann, dass dieser Eingriff medizinisch indiziert und eine wirksame Einwilligung des Patienten vorliegt. Sämtliche seither geführten Diskussionen haben zu einer Bestätigung dieses Urteils in der Judikatur geführt. Die meisten Reformvorschläge zum Strafgesetzbuch enthielten in der Vergangenheit Vorschläge, den lege artis durchgeführten Heileingriff als gesonderte Regelung aufzunehmen. Dies konnte bisher zumindest in Deutschland nicht durchgesetzt werden [10] . Die Zahlen der Verurteilungen wegen Straftaten im Zusammenhang mit ärztlichen Behandlungen liegen seit vielen Jahren konstant bei ca. 5 % der eingeleiteten Ermittlungsverfahren.
»In den letzten fünf Jahren beispielsweise hat die DBV etwa 4500 Schadensmeldungen erhalten. In 45 % der Fälle waren die Ansprüche der Patienten berechtigt. Zu Verurteilungen im Strafverfahren kam es in nur ganz wenigen Fällen, und zwar maximal in einem Fall pro Jahr.« (Medical tribune, 2005, Ausgabe 4, S. 26) Jeder ärztliche Heileingriff ist eine tatbestandsmäßige Körperverletzung. Zur Rechtfertigung bedarf es der wirksamen Einwilligung des Patienten. Dabei muss er wissen, in was er einwilligt. Das bedeutet, dass Aufklärungs- und Einwilligungsmängel zur Strafbarkeit führen können. Im Gegensatz zum Zivilverfahren wird im Strafverfahren nicht nur die objektive, berufsbezogene Verletzung der Sorgfaltspflicht geprüft sondern auch die subjektiven, persönlichen Aspekte. Erfüllt ein Arzt in der konkreten Behandlungssituation nicht die nach objektiven Gesichtspunkten einzuhaltenden medizinischen
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Standards, führt das nicht zwangsläufig zu einem strafrechtlichen Schuldvorwurf. Es wird vielmehr geprüft, ob der beschuldigte Arzt nach seinen individuellen Fähigkeiten in der Lange war, die von ihm erwartete Sorgfalt zu erkennen und entsprechend zu handeln. Anders als im Zivilrecht werden also durchaus unterschiedliche Anforderungen an den Allgemeinmediziner gestellt als z. B. an den Facharzt. Fehlende persönliche Qualifikation für die konkrete Behandlung führt jedoch nicht unbedingt zur Straflosigkeit. Im Einzelfall bleibt immer zu prüfen, ob der Arzt hätte erkennen können, dass er den Anforderungen an die Behandlung nicht gewachsen war. Straftatbestände können sich auch durch das Unterlassen einer gebotenen Handlung verwirklichen. Der Arzt erhält aus der Übernahme der Behandlung regelmäßig eine Garantenstellung, § 13 StGB Begehen durch Unterlassen Wer es unterlässt, einen Erfolg abzuwenden, der zum Tatbestand eines Strafgesetzes gehört, ist nach diesem Gesetz nur dann strafbar, wenn er rechtlich dafür einzustehen hat, dass der Erfolg nicht eintritt, und wenn das Unterlassen der Verwirklichung des gesetzlichen Tatbestandes durch ein Tun entspricht. er muss »… dafür einstehen, dass der Erfolg (der Tod, die Körperverletzung etc.) nicht eintritt.« Hinsichtlich der Strafbarkeit des Arztes ist zusätzlich die Kausalität zu prüfen. »Die Kernfrage dabei ist, welche Erfordernisse an den Nachweis des ursächlichen Zusammenhanges zu stellen sind. Ihre Beantwortung bietet in den Fällen keine Schwierigkeiten, in denen entweder feststeht, dass der Erfolg ohne das pflichtwidrige Verhalten des Täters vermieden worden, oder feststeht, dass er auch bei pflichtgemäßer Handlungsweise eingetreten wäre. Im ersten Fall muss der ursächliche Zusammenhang bejaht, im zweiten Fall muss er verneint werden.« [11] Die Zahl der jährlich eingeleiteten Ermittlungsverfahren wegen Straftaten von Ärzten wird auf 1500 bis 3000 geschätzt. Nur ein Teil davon bezieht sich auf Straftaten im Zusammenhang mit Behandlungsfehlern. Andere Strafermittlungsverfahren können nahezu saisonhaft festgestellt werden: nach einer Welle von Verfahren wegen Korruption häufen sich zurzeit die Verfahren wegen Abrechnungsbetruges. Die Konsequenzen für die betroffenen Ärzte sind hart. Zum Teil wird bei bloßem Tatverdacht zunächst das Ruhen der Approbation angeordnet. Im Vertrags-
arztrecht kann die Zulassung zeitweise oder ganz zurückgenommen werden. Angestellte Ärzte haben, arbeitsrechtliche Konsequenzen bis hin zur Entlassung zu fürchten. 3FTNFF
Die einzelnen Berufsgruppen in der Ärzteschaft sind unterschiedlich intensiv sowohl von zivilen als auch von strafrechtlichen Verfahren betroffen. Das zeigen zum Beispiel Zahlen der Schlichtungsstelle für Arzthaftpflichtfragen in Norddeutschland: Von 2820 Fällen, die 2004 von der Schlichtungsstelle außergerichtlich abgeschlossen wurden, betrafen nur 159 die Fachgruppe Allgemeinmediziner (und 1036 Fälle niedergelassene Ärzte insgesamt). Die Hauptvorwürfe, die den Allgemeinärzten gemacht wurden: fehlerhafte Diagnostik, falsche Behandlung mit Medikamenten und unterlassene stationäre Einweisung.
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1. Darf ein Arzt die Behandlung eines Patienten ablehnen? 2. Welche Pflichten hat ein Arzt gegenüber dem Patienten zu erfüllen? 3. Was bedeutet »Facharztniveau« im Zusammenhang mit ärztlicher Behandlung? 4. Warum ist die Einwilligung des Patienten in die Behandlung des Arztes wichtig? 5. Was bedeutet die »Beweislastumkehr« und wann tritt sie ein?
-JUFSBUVS Laufs (1986) Medizinrecht, S. 165 Laufs/Uhlenbruck, Handbuch des Arztrechts § 41, Rn. 5 ff Quass/Zuck, Medizinrecht § 13 Rn. 28 OLG Hamm NJW 2000, 1802 BGH NJW 1961, 600, Laufs/Uhlenbruck, Handbuch des Arztrechts, § 39 Rn. 9, § 44 Rn.3 mit weiteren Nachweisen BGH VersR 1989, 758 BGHSt 10, 135 BGH NJW 1996, 1589 RGSt 25, 375 § 110 StGB Österreich BGHSt 11,1
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Mit freundlicher Genehmigung: European Wound Management Association (EWMA). Position Document. Management of Wound Infection. London: MEP Ltd, 2006. Available from www.ewma.org
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Mit der Entdeckung von Antibiotika in den 50er-Jahren des letzten Jahrhunderts dachte man, das Problem von Wundinfektionen letztendlich gelöst zu haben. Durch das Auftauchen neuer, resistenter Keime in jüngerer Zeit gelangten topische Wundbehandlungen unter Einsatz von Silber, Iod, Maden und Honig wieder zu neuen Ehren, um Bakterien auf der Wundoberfläche zu kontrollieren und eine schnellere Heilung infizierter Wunden anzuregen. Der unkontrollierte Einsatz von Antiseptika führte jedoch zu neuen kontroversen Diskussionen. Dieses Positionsdokument über das »Management von Wundinfektionen« greift in direkter Folge die Thematik der letztjährigen Veröffentlichung auf, in der Kriterien für Infektionen bei verschiedenen Wundtypen aufgestellt wurden. Es soll denjenigen, die über die Behandlung infizierter Wunden zu entscheiden haben, eine klare Orientierungshilfe an die Hand geben. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die lokale Anwendung von antimikrobiell wirksamen Substanzen (mit Ausnahme der lokalen Anwendung von Antibiotika) gelegt. Alle vier Artikel beklagen den Mangel an in vivo erhobenen Daten für die Anwendung von topischen Antimikrobia bei infizierten Wunden. Dennoch nehmen die Autoren eine kritische Beurteilung der zur Verfügung stehenden Evidenz-basierten Hinweise vor und ziehen diese heran, um klinisch tätigen Ärzten Empfehlungen für die Behandlung zu geben (Hilfen zur praktischen Entscheidungsfindung).
* Facharzt für Plastische und Ästhetische Chirurgie, Facharzt für Chirurgie und Handchirurgie, Plastisch Ästhetische Chirurgie, Sporerstraße, Stuttgart, Deutschland.
Der erste Artikel von Vowden und Cooper beschreibt die vier Stadien der Infektion mit offensichtlichen und weniger offensichtlichen klinischen Symptomen, die als Grundlage für die Festlegung der Behandlungsstrategien dienen können. Es wird ein Behandlungsalgorithmus für den Einsatz von Antimikrobia mit entsprechendem Sekundärverband vorgestellt, auch wenn die langfristige Anwendung dieser Mittel nicht empfohlen wird. Aufgrund der großen Vielzahl von Bakterienspezies und deren Verhalten bei Wundinfektionen wird ein differenziert-optimiertes Wundmanagement propagiert. Eine kritische Indikationsstellung wird angeraten, wenn es um die Entscheidung über die Notwendigkeit von systemischen Antibiotika geht. Im zweiten Artikel von Maillard und Denyer wird der Wirkmechanismus von Silber auf Bakterien beschrieben und der Effekt auf verschiedene Spezies erläutert. Die Wirksamkeit der Anwendung von Silber auf infizierten Wunden wird aufgezeigt (insbesondere bei Pseudomonas aeruginosa), wenn auch der Wirkmechanismus bei Anaerobiern bislang nicht verstanden wird. Außerdem werden in der Arbeit weitere Faktoren wie Temperatur, pH-Wert oder Konzentration aufgeführt, die die Aktivität von Silber beeinflussen. Auch wird die Tatsache erwähnt, dass es inzwischen Resistenzen gegen Silber gibt. Topisch angewendete antimikrobiell wirksame Substanzen (Silber und Iod) spielen eine Rolle in der Behandlung von Druckgeschwüren 3. und 4. Grades, welche eine deutlich erhöhte Bakterienbelastung auf der Wundoberfläche aufweisen und sich häufig infizieren. Der Einsatz dieser Antimikrobia wird im dritten Artikel von Moore und Romanelli empfohlen. Diese betonen besonders die Bedeutung der Wahl des richtigen Verbandes, auch in Abhängigkeit von der Exsudatmenge, Wundgröße und Wundtiefe, Inkontinenz
etc., im Umgang mit solchen komplexen Wundverhältnissen. Die Anwendung topischer Antimikrobia bei bestimmten oberflächlich infizierten chirurgischen Wunden nach primärem Wundverschluss wird von Melling, Gould und Gottrup im letzten Beitrag dieses Positionsdokumentes diskutiert. Auch die vorbeugende Anwendung dieser Substanzen soll eine Infektion verhindern. Die Anwendung topischer Antibiotika gilt es zuvermeiden, da diese Überempfindlichkeitsreaktionen, Superinfektionen und Bakterienresistenzen hervorrufen können. Die Anwendungsgebiete für topische Antimikrobia werden in Abhängigkeit von der Häufigkeit des Verbandwechsels, der Wundgröße und Wundlokalisation, Schmerzen und den persönlichen Präferenzen des Patienten für eine bestimmte Verbandart vorgeführt.
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Mit der Beurteilung einer infizierten Wunde ergeben sich spezielle Behandlungsstrategien, die zur Kontrolle der Bakterienbelastung verfolgt werden können. Wenn es das Ziel ist, die Wunde für eine sekundäre Wundheilung, eine Defektdeckung z. B. durch Hauttransplantation oder Lappenplastik vorzubereiten, muss zunächst die Bakterienbelastung unter Kontrolle gebracht werden. Die zunehmende Resistenz der Bakterien, vor allen bei offenen Wunden, wird uns in Zukunft vor große Probleme stellen. Deshalb sollte klar sein, wie ein adäquates Management von infizierten Wunden auszusehen hat. Weitere klinisch-evidente Daten sind deshalb dringend zu fordern. Nur der sensible und kontrollierte Umgang mit antimikrobiell wirksamen Substanzen auf den Wundoberflächen kann sicherstellen, dass diese Lokaltherapeutika auch weiterhin ihre Wirksamkeit behalten.
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Alle Wunden beherbergen Mikroorganismen, die Mehrzahl ist jedoch nicht infiziert. Das Spektrum der Wechselwirkungen zwischen der Mikrobengemeinschaft und dem Wirt kann allmählich einen Punkt erreichen, bei dem der Wundheilungsprozess behindert wird oder lokalisiert nachteilige Wirtseffekte in Gang gesetzt werden. Wenn sich dies ankündigt, ist eine unverzügliche Intervention angezeigt, um einer Infektion zuvorzukommen. Viele Probleme im Zusammenhang mit dem Auftreten und der erhöhten Prävalenz von Antibiotikaresistenzen sind erst entstanden, weil Antibiotika eingesetzt bzw. missbräuchlich eingesetzt wurden. Auch über Resistenzen gegen topische Mittel wurde berichtet [1]. Wenn also die derzeitig verfügbaren Antimikrobia wirksam bleiben sollen, muss deren Einsatz wohl überlegt erfolgen. Gegenstand dieser Arbeit sollen klinische Beobachtungs- und Managementstrategien sein, die im Vorfeld einer geeigneten antimikrobiellen Intervention zu verfolgen sind.
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Es gilt zu erkennen, dass die Diagnose einer Wundinfektion klinisch zu stellen ist und dass Informationen über mikrobielle Spezies, die der praktizierende Arzt
1 Gastprofessor für Wundheilungsforschung, Universität Bradford, und Leitender Gefäßchirurg, Abteilung für Gefäßchirurgie, Bradford Royal Infirmary, Bradford, Großbritannien. 2 Dozentin für Mikrobiologie, Institut der Universität Wales, Cardiff (UWIC), Cardiff, Wales, Großbritannien.
vom Labor erhält, möglicherweise von nur geringem Wert sind, wenn sie nicht im Zusammenhang mit dem einzelnen Patienten gesehen werden [2]. Der Rat eines Labors sollte jedoch angemessenerweise dann eingeholt werden, wenn es darum geht, die Diagnose einer Infektion abzusichern, wenn eine antimikrobielle Intervention versagt hat, wenn ein Patient auf einen speziellen Organismus hin gescreent, d. h. ein Suchtest durchgeführt werden soll, oder wenn die Heilung nicht voranschreitet und alle anderen möglichen Einflussfaktoren bereits abgeklärt sind. Zur Laboranalyse eingeschickte Wundproben sind Abstriche, Eiter, Biopsien, Feinnadelaspirate und gelegentlich auch Wunddebris. Fragestellungen zur Probengewinnung wurden an anderer Stelle bereits diskutiert [3, 4]. Bakterien werden normalerweise aus Abstrichen isoliert, die von chronischen Wunden genommen werden; dabei können auch Hefen, Pilze oder Protozoen (selten) gefunden werden. Noch speziellere molekulare Techniken setzen auf die DNAAnalyse zum Nachweis weiterer Mikroben-Arten, die durch Routinemethoden möglicherweise nicht erfasst werden [5, 6]. Allerdings sollte nicht von jeder Wunde eine Probe zur Laboranalyse eingesendet werden. Die Kenntnis der Identität bestimmter in einer Wunde vorliegenden Mikroorganismen kann Fragen zur Vorgehensweise beantworten helfen: ■ bei Vorliegen einer systemischen Infektion kann die Feststellung der Empfindlichkeitsmuster von Antibiotika von Nutzen sein; ■ beta-haemolysierende Streptokokken oder Pseudomonas-Arten haben nachteilige Effekte auf Hauttransplantate und müssen daher vor einem operativen Eingriff eradiziert werden; ■ bestimmte Bakterienkombinationen (z. B. Escherichia coli und Bacteroides fragilis) können Synergie-
Effekte hervorrufen, so dass diese trotz möglicherweise niedriger Keimzahlen zusammen ein erhebliches klinisches Infektionspotential besitzen [7]; ■ hat sich ein Antibiotika-resistenter Stamm (z. B. MRSA) eingenistet, kann eine Isolierung oder Dekontamination des Patienten vor Einleitung einer weiteren Behandlung angezeigt sein. ,FSOQVOLUF
1. Wundmanagement-Strategien müssen darauf abzielen, optimale Bedingungen zur Förderung einer raschen Heilung zu schaffen. 2. An topische antimikrobielle Therapien sollte gedacht werden, wenn der Verdacht besteht, dass sich eine offensichtliche Infektion entwickelt oder wenn beobachtet wird, dass der Heilungsverlauf zu einem Stillstand kommt. 3. Die Langzeitanwendung antimikrobieller Substanzen ist zu vermeiden. 4. Der Antibiotikaeinsatz sollte auf spezielle klinische Situationen (z. B. offensichtliche Infektionen) beschränkt bleiben und nur gegen empfindliche Organismen eingesetzt werden. 5. Der Wundstatus muss regelmäßig überprüft werden und die Vorgehensweise in der Behandlung entsprechend geändert werden, wenn kein Heilungsfortschritt erzielt wird.
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An eine mikrobielle Beteiligung bei verzögerter Wundheilung ist zu denken, wenn andere Ursachen zuvor sicher ausgeschlossen werden konnten. Produkte bestimmter Mikroben-Spezies beeinträchtigen bekanntermaßen die Wundheilung wie z. B. das von Pseudomonas aeruginosa gebildete Exotoxin A [8],
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das aus den Zellwänden abgestorbener gram-negativer Bakterien freigesetzte Endotoxin und die destruktiven Enzyme von Staphylokokken, Streptokokken, Pseudomonaden und Anaerobiern. Auch spricht einiges dafür, dass das Vorliegen gemischter Gemeinschaften von Organismen die Wundheilung indirekt behindern könnte, indem eine chronische Entzündungsreaktion unterhalten wird [7]. Es konnte gezeigt werden, dass die antimikrobielle Intervention die einer Heilung im Wege stehenden Hindernisse bei solchen Wunden beseitigt [9, 10]. Ob es gerechtfertigt ist auf die Zahlenstärke mikrobieller Zellen zurückzugreifen, um zu entscheiden, ob eine Infektion vorliegt oder nicht, wurde in Frage gestellt weil sich in Wunden auch riesige Keimpopulationen nachweisen lassen, ohne dass eine offensichtliche Infektion vorliegt [11]. Dennoch gibt es durchaus gute Gründe für eine Reduzierung der Keimzahl, um der Entwicklung einer Wundinfektion vorzubeugen [12]. Die Problematik besteht darin, dass sich derzeit die Einflüsse von Mikroben auf die Heilung nicht mittels Routinetests ermitteln lassen. Eine Wundverschlechterung oder ein Stillstand des Heilungsprozesses sind Merkmale für eine Wundinfektion. Daher ist die Heilungsrate in Zusammenhang mit subtilen oder offensichtlichen Zeichen einer Infektion für die Entscheidungsfindung über eine Intervention hilfreich. ,MJOJTDIF4UBEJFO Kriterien für das Erkennen einer Infektion im Frühstadium wurden im Positionsdokument des Jahres 2005 des Europäischen Wundbehandlungsverbandes (European Wound Management Association, EWMA) kurz dargestellt und diskutiert [13]. Durch Heranziehen dieser Frühzeichen lässt sich ermitteln, in welchem klinischen Stadium sich eine Infektion befindet und eine entsprechende therapeutische Strategie einschlagen (Abb. 1). Jedes Stadium erfordert eine andere
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Behandlungsstrategie und lässt sich sowohl auf infizierte akute als auch chronische Wunden anwenden. In Stadium 1 ist eine antimikrobielle Intervention eindeutig nicht nötig. Wundverbandregime sollten so konzipiert werden, dass sie den Grundsätzen der feuchten Wundheilung folgen. Dabei sind Produkte zu wählen, die optimal auf die Symptome der Patienten zugeschnitten sind und dabei gleichzeitig die Wundheilung fördern. Ziel in Stadium 2 muss es sein, dem Übergang zu einer offensichtlichen Infektion schnellstmöglich vorzubeugen und den Patienten dann wieder auf einfache Verbände zurückzusetzen, die die feuchte Wundheilung unterstützen. Bei diesen Wunden, akut oder chronisch, können topische Antimikrobia einen Platz in der Wiederherstellung des Bakteriengleichgewichts haben. Wunden der Stadien 3 und 4 erfordern einen entsprechenden Einsatz systemischer Antibiotika, möglicherweise auch in kombinierter Anwendung mit topischen Antimikrobia, wenn die Wunde offen ist und das Wundbett saniert werden muss.
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Das in Abb. 2 dargestellte Behandlungsschema gibt eine Anleitung für die Vorgehensweise in der Behandlung potentieller und offensichtlicher Infektionen. Die dieser Anleitung zugrundeliegenden Prinzipien sollen: ■ eine optimale Umgebung zur Förderung einer raschen Wundheilung schaffen; ■ den Einsatz von sich möglicherweise auf menschliche Zellen nachteilig auswirkenden antimikrobiellen Substanzen so gering wie möglich halten; ■ einen angemessenen Einsatz antimikrobieller Substanzen bewirken, um die Selektion resistenter Stämme zu reduzieren; ■ den Einsatz systemischer Mittel auf Fälle begrenzen, wo diese spezifisch angezeigt sind; ■ eine topische Sensibilisierung oder allergische Reaktionen vermeiden.
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"OGPSEFSVOHFOBOEFO7FSCBOE Wenn eine Reduktion der mikrobiellen Belastung erforderlich ist, müssen bei der Wahl des antimikrobiellen Verbandes auch die primären und sekundären Erfordernisse berücksichtigt werden. Die Entscheidung ist davon abhängig zu machen, ob der Verband ein vermehrtes Exsudatvolumen aufnehmen, nekrotisches Gewebematerial entfernen, üblen Geruch reduzieren, sich den anatomischen Verhältnissen sowie der Form der Wunde gut anpassen, Funktionen zur Wundbettvorbereitung übernehmen sowie die Erwartungen des jeweiligen Patienten und die Behandlungsziele erfüllen kann. Wie bei allen Wunden ist es wichtig, das Wundbett und das umgebende Gewebe häufig einer erneuten Untersuchung zu unterziehen und auf Zeichen einer sich ausbreitenden oder systemischen Infektion hin zu kontrollieren. Wenn sich die Wunde bessert und sich die Zeichen einer Infektion zurückbilden, sollte die Therapie beendet und eine feuchte Wundheilung entsprechend der lokal gültigen Behandlungsprotokolle angestrebt werden. Wenn sich die Wunde weiter verschlechtert oder wenn sich innerhalb von sieben bis 10 Tagen keine Besserung zeigt, sollte eine erneute Untersuchung von Wunde und Patient erfolgen, wobei auch an alternative Ursachen für die Verschlechterung (wie z. B. eine Ischämie) zu denken ist und nachgeforscht werden sollte, ob nicht möglicherweise eine immunkompromittierende Problematik vorliegt. Wenn eine Infektion nach wie vor als wahrscheinlich angenommen wird, sollten alternative antimikrobielle und/oder antibiotisch wirksame Substanzen entsprechend der Keimkultur und den Sensitivitätsergebnissen ausgewählt werden.
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Das über allem stehende Ziel muss immer sein, optimale Voraussetzungen für die Förderung einer raschen Wundheilung zu schaffen. Bei der Auswahl antimikrobieller Substanzen zur Reduktion oder Eradikation von Mikroorganismen muss die Wahl durch die Spezifität und Wirksamkeit des Mittels, dessen Zytotoxizität gegenüber menschlichen Zellen, dessen Potential zur Selektion resistenter Stämme und dessen Allergenizität beeinflusst werden. Die Bandbreite der heute zum Einsatz kommenden topischen Antimikrobia beinhaltet Chlorhexidin, iodhaltige Produkte (Cadexomeriod und Povidoniod) sowie silberhaltige Produkte (Silbersulfadiazin und Verbände mit Silberimprägnierung). Ein weiteres Mittel zur Senkung der Mikrobenlast ist die Anwendung von Maden. Diese beseitigen nicht nur die Bakterien [14–16], sondern führen auch ein Wunddebridement durch [17] und tragen so mit zur Wundheilung bei [16, 18]. Die Beseitigung gram-positiver Bakterien durch Larven erfolgt effizienter als die Beseitigung gram-negativer Bakterien [19], so dass also für eine mit gram-negativen Bakterien infizierte Wunde möglicherweise eine höhere Zahl von Maden erforderlich sein könnte. Auch Honig wirkt antimikrobiell und wundreinigend. Zudem trägt er zur Geruchskontrolle bei [20]. Die Verfügbarkeit von mit dem »CE«-Prüfzeichen ausgezeichneten honighaltigen Wundpflegeprodukten hat das Interesse der Fachwelt geweckt. Tabelle 1 bietet einen Vergleich der üblicherweise Anwendung findenden Antimikrobia.
8JSLTBNLFJU Evidenz-basierte Hinweise zur klinischen Wirksamkeit topischer Antimikrobia sind aufgrund der großen Bandbreite von unterschiedlichen Wundtypen, der 5BCFMMF 7FSHMFJDIEFSCMJDIFSXFJTFWFSXFOEFUFO"OUJNJLSPCJB
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Vielfalt der verfügbaren Produkte und der Kosten klinischer Studien in gewissem Sinne nur beschränkt aussagekräftig. Fallberichte, Kohortenstudien und randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) tragen zum Erkenntnisgewinn bei, die höchste Aussagekraft kommt jedoch einem systematischen Review der RCTs zu. Allerdings wird mit den Schlussfolgerungen aus diesen Studien häufig die Qualität der klinischen Hinweise in Frage gestellt, indem sie nämlich das Studiendesign von seinem Aufbau her kritisieren. MetaAnalysen haben die Unzulänglichkeit der Hinweise für die Wirksamkeit topischer Mittel abgesehen von Silbersulfadiazin in der Behandlung chronischer Wunden gezeigt [21].
Zytokine durch humane Zellen spricht für ihr Potential zur Beeinflussung der für die Heilung wichtigen Zellen [25, 26]. Unterschiedliche Wirkungen topischer Antimikrobia auf die Heilungsraten zeigen ebenfalls einen Einfluss [9, 10, 27]. Ein Vergleich von Honig mit Povidoniod ergab schnellere Heilungszeiten für Iodverbände nach komplettem Nagelverlust, aber keinen signifikanten Unterschied bei einer operativen Teilentfernung des Zehennagels [28]. In jüngerer Zeit mehren sich die Hinweise für die Wirkung von Silberverbänden in der Behandlung chronischer Wunden [29–31], aber bislang wurden in keiner Studie zwei antimikrobiell wirksame Verbände verglichen. "OUJNJLSPCJB
4QF[J¾UjU Viele der genannten Substanzen finden seit jeher Anwendung in der Behandlung von Wunden, moderne Formulierungen zielen jedoch darauf ab, in der Wundumgebung nur relativ geringe Konzentrationen des Wirkstoffs freizusetzen, um der früheren Kritik an schmerzhaften, zu Irritationen und Verfärbungen führenden Behandlungen effektiv zu begegnen. Prophylaktisch bei traumatischen Wunden oder präoperativ auf intakter Haut zum Einsatz kommende Mittel (wie Povidoniod oder Chlorhexidin) haben möglicherweise nur relativ kurze Kontaktzeiten, wohingegen Antimikrobia, die bereits in Verbände integriert sind, längere Kontakt- und damit Einwirkzeiten haben können. In Labortests konnte gezeigt werden, dass alle ein breites Spektrum von Bakterien sowie bestimmte Pilzarten und einige Viren hemmen, aber nur Iod wirkt sporenabtötend [1, 22]. Für alle konnte gezeigt werden, dass sie antibiotikaresistente Bakterienstämme hemmen [1, 22]. Im Vergleich zu der in vitro-Wirkung von Povidoniod und Chlorhexidin gegen MRSA hemmte Iod alle 33 getesteten Stämme, Chlorhexidin jedoch nur drei [23]. Über Povidoniod wurde berichtet, dass es Biofilme hemmt. Eine in vitro-Studie verglich die Wirkung von vier Antiseptika gegen Biofilme auf Teflonchips: eine 10 %ige Lösung von Povidoniod führte bereits nach 10-minütiger Einwirkzeit zu einer signifikanten Reduktion lebender Zellen, wohingegen für die anderen Antiseptika (unter anderem Chlorhexidin) auch nach 60minütiger Einwirkzeit keine Reduktion der Bakterienzahl festzustellen war [24]. Die Fähigkeit einiger antimikrobieller Wirkstoffe zur Modulierung der Sekretion proinflammatorischer
Antimikrobia sind Substanzen, die Mikroorganismen entweder abtöten oder deren Wachstum und Teilung hemmen. Zu den antimikrobiell wirksamen Mitteln zählen Antibiotika (die an speziellen Stellen auf Zellebene ansetzen), Antiseptika, Desinfektionsmittel und sonstige Substanzen (die an multiplen Stellen auf der zellulären Ebene ansetzen).
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Ein weiterer Faktor mit Einfluss auf die Wahl eines topischen Antimikrobiums ist das Nebenwirkungspotential. Antimikrobia können potentiell auch das Wachstum menschlicher Zellen hemmen und deshalb möglicherweise auch die Heilung negativ beeinträchtigen. Hypochlorit ist besonders gewebetoxisch [32]. Keine Mittel scheinen von solchen potentiellen Wirkungen völlig frei zu sein, obwohl es hier normalerweise selten zu Problemen kommt. Der ausgedehnte Einsatz von Antimikrobia ist auch mit dem Risiko einer Selektion resistenter Stämme verbunden. Die Entwicklung von Antiseptikaresistenzen wurde bereits bei bestimmten Substanzen wie Chlorhexidin beobachtet [1]. Sorge bereitet auch die Resistenzentwicklung gegen anorganische Ionen wie Silber [33], wobei der hier zugrundeliegende Mechanismus erstmals 1998 dokumentiert wurde 1998 [34]. Eine Resistenzentwicklung gegen Iod und Honig konnte bislang nicht gezeigt werden.
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Derzeit kann der Einsatz topischer Antimikrobia nicht uneingeschränkt und ohne weiteres empfohlen wer-
den. Die Anwendung von antimikrobiell wirksamen Substanzen ist dann als missbräuchlich anzusehen, wenn damit keine Reduktion der Mikrobenbelastung beabsichtigt wird. Mit der Literatur befasste und aktiv forschende Wissenschaftler scheinen sich einig zu sein, dass in klinischen Studien spezifischere Endpunkte festgelegt werden sollten und dass größere auswertbare Patientenzahlen benötigt werden. Da mit steter Regelmäßigkeit neue Erkenntnisse veröffentlicht werden, ist der Stand der Dinge von Zeit zu Zeit zu überdenken. Insofern bleibt abzuwarten, welche Erkenntnisse das noch laufende Cochrane-Review zur Wirksamkeit von Verbänden und/oder topischen Mitteln in der Behandlung von Druckulcera, Ulcus cruris, Verbrennungen, pilzbesiedelten und postoperativen Wunden liefern wird.
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Silberionen (in einer Konzentration von 10–9 bis 10–6 mol/l) wirken bakterizid, fungizid, viruzid und protozoizid [1, 2]. Dieser Breitspektrumeffekt hat Vorteile in der topischen Behandlung. Obwohl Silber seit vielen Jahrhunderten und in der Wundbehandlung schon seit langem Anwendung findet, werden seine bakteriziden Wirkmechanismen immer noch nicht vollständig verstanden [1]. Inzwischen nimmt Silber eine herausragende Stellung in der Wundversorgung ein. Schon allein deshalb erscheint es angemessen, diese Substanz genauer unter die Lupe zu nehmen und die verschiedenen Wirkmechanismen, Beweggründe für die Anwendung sowie die potentiellen Unzulänglichkeiten von Silber als Vertreter der Antimikrobia zu beleuchten. "VGOBINFJOEJF;FMMF Um seine Wirkung entfalten zu können, muss Silber in direkten Austausch mit Mikroorganismen treten und in diese eindringen können, um an die Zielstellen auf zellulärer Ebene zu gelangen. Es wird angenommen, dass Silberionen möglicherweise mit anderen Kationen um die Aufnahmestellen auf der Zelle konkurriert [3]. Bakterienzellen besitzen in der Regel zwei Arten von Aufnahmesystemen für Schwermetallionen [4]: ein unspezifisches System (das viele Arten von Ionen durch die Zellmembran schleust) und ein Substratspezifisches System (das nur einen Ionentyp oder
1 Leitender Dozent für Pharmazeutische Mikrobiologie; Universität Cardiff, Cardiff, Wales, Großbritannien. 2 Leiter des Institutes und Professor für Pharmazie; Welsh School of Pharmacy, Universität Cardiff, Cardiff, Wales, Großbritannien.
ausgewählte Ionen transportiert), die von der Zelle unter bestimmten Bedingungen ein- und ausgeschaltet werden können. Obwohl für Silberionen nicht hinreichend dokumentiert, kann es durchaus sein, dass die Bakterienzelle den Transport von Metallionen in das Zytoplasma nicht stoppen kann (weil unspezifische Transport-Funktionen nicht abgeschaltet werden können). Dies würde die zytotoxische Wirkung von Schwermetallen gegen Bakterien erklären [4]. Die gegenüber Silbernitrat erhöhte Wirksamkeit von Silbersulfadiazin kann möglicherweise durch die scheinbar höhere Aufnahme von Silber bei Anwesenheit von Sulfonamid erklärt werden [3]. "LUJWJUjUBVG.PMFLMFCFOF Einflussnahme auf die Zellatmung Die Aktivität von Silber auf Molekülebene erklärt sich durch dessen starke Affinität zu Elektronendonorgruppen, die Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthalten. Diese ruft eine Hemmung der bakteriellen Enzyme hervor und nimmt so Einfluss auf die Zellatmung [5]. Die Wechselwirkung von ionischem Silber mit Thiolgruppen lässt sich insbesondere durch die Inaktivierung von Silberionen mit Aminosäuren wie Cystein und Natriumthioglycolat zeigen [6].
Unterbrechung der DNA-Transkription Ionisches Silber bildet Komplexe mit Nukleinsäurebasen [7], wenn es auch in vitro zu keiner Verklumpung kommt und auch die Doppelhelix nicht aufgebrochen wird. Ob es hingegen in vivo zu einer Verklumpung des Silbers in der Wunde kommt, muss in weiteren Forschungsarbeiten noch geklärt werden. Bei dem Hauptwirkmechanismus von Silber in vivo soll es sich um eine irreversible Reaktion mit DNA-Basen handeln, obgleich dies unwahrscheinlich erscheint,
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zumal Silber vorzugsweise mit externen Substanzen interagiert, was sich durch grobe Strukturveränderungen wie Oberflächen- und Membranblasen manifestiert [1, 8, 9]. Die Zahl der beteiligten Zielstellen und das Ausmaß der Schädigung sind mitverantwortlich dafür, wie vernichtend die Wirkung insgesamt ausfallen wird.
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Wie bei vielen Bioziden wird die Wirksamkeit von Silber durch verschiedene Faktoren beeinflusst, die wesensinhärent oder durch die Anwendung bedingt sein können. .JLSPPSHBOJTNFOUZQFO Ionisches Silber hat ein breites Wirkungsspektrum (es ist bakterizid, fungizid, viruzid und protozoizid), wenngleich resistentere Mikroorganismen wie Sporen, Zysten und Mykobakterien weniger oder gar nicht inaktiviert werden [1]. Es ist hinreichend bekannt, dass Silbernitrat eine starke Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, aber nicht zwingend auch so stark gegen andere Mikroorganismen zeigt. In frühen Arbeiten über Silbernitratkompressen berichteten Cason et al. darüber, dass Silbernitrat die Besiedelung mit Staphylococcus aureus oder coliformen Stäbchenbakterien im Vergleich zu anderen prophylaktisch eingesetzten Antiseptika nicht signifikant reduzieren konnte [10]. Es liegen verhältnismäßig wenige Informationen über die Wirkung von Silber und silberhaltigen Produkten gegen Anaerobier vor [11], obwohl diese Organismen in chronischen Wunden zu finden sind [12]. Für die Kombination von Silber und einem Sulfonamid konnte nachweislich eine synergistische Wirkung gegen verschiedene vegetative Bakterien gezeigt werden, die gemeinhin mit Verbrennungsinfektionen assoziiert sind [3]. Außerdem könnte die Verwendung bestimmter Verbandstypen (z. B. silberhaltige Hydrofiber®) die Beseitigung und Inaktivierung von Mikroorganismen durch Komplexbildung (Retention) innerhalb der Verbandsmatrix fördern [13]. ;ZUPUPYJ[JUjU Die Anwendung früher Silberformulierungen wie Lösungen und Cremes für die Behandlung offener Wunden war assoziiert mit verschiedenen unerwünschten Wirkungen (siehe Kasten, rechts). Es wurde erkannt, das die Anwendung von Silbercremes und -salben mit einer gewissen Zytotoxizität verbunden ist [14]. Die in
vitro-Keratinozytentoxizität wurde in einigen Studien mit silberhaltigen Verbänden beschrieben [18], nicht jedoch in anderen [19], was darauf hindeutet, dass die Wahl des Keratinozytenzelltyps und die angewandte Methodik wichtig sind. In vivo-Studien und klinische Beurteilungen solcher Silberverbände zeigten keine Gewebetoxizität [20]. Die Zytotoxizität von Silbersulfadiazin ist assoziiert mit der Freisetzung des Sulfonamids und nicht des Silbers, und es wurde mit schweren Blut- und Hautstörungen in Verbindung gebracht (Brennen, Jucken und Hautausschläge). Auch eine Leukopenie und Argyrie (Hautverfärbung infolge einer elementaren Silberablagerung) wurden beobachtet [21]. Eine Studie des Jahres 2002 berichtete eine erhöhte Produktion von S. aureus-Toxin im Rahmen eines Toxic-Shock-Syndroms infolge einer Exposition gegenüber niedrigen Konzentrationen von Silbersulfadiazin [22]. Auch wenn dies Anlass zu Sorge bietet, ist nicht klar, ob es überhaupt von klinischer Relevanz ist. ,PO[FOUSBUJPO Einer der wichtigsten Faktoren für die Wirksamkeit eines Biozids ist dessen Konzentration [23]. Silber hat einen niedrigen Konzentrationsexponenten, was bedeutet, dass es auch noch verdünnt seine Wirksamkeit behält. Jedoch ist Silber schlecht wasserlöslich und demzufolge wurden irreführende Aktivitätsniveaus berichtet [24]. "ETPSQUJPO 1Sj[JQJUBUJPOVOEPSHBOJTDIF#FMBTUVOH Silberionen werden rasch an Oberflächen adsorbiert, vermutlich durch Wechselwirkungen mit negativ geladenen Stellen [7], und die Aufnehmbarkeit nimmt bei Anwesenheit von Chloriden, Phosphaten, Sulfiden und hartem Wasser ab. Theoretisch könnte die organische Belastung von proteinhaltigen Körperflüssigkeiten (oder die Verunreinigung durch Eiter) einen wichtigen Faktor für die Wirksamkeit von Silber darstellen. Die maximale in einer physiologischen Umgebung in vitro aufnehmbare Menge Silber wurde mit circa 1µg/ml angegeben [25]. Konzentrationen, die darüber hinausgehen dienen wahrscheinlich lediglich als Reserve gegen eine Ionenverarmung in Lösung. In höherer Konzentration bilden Silberionen einen Komplex mit Anionen, vorwiegend Chlorid, um ein unlösliches inaktives Silbersalz zu bilden [25]; es liegen keine Hinweise darauf vor, dass Silber oder Silbersalze in trockenem Zustand aktiv sind. Die nachhaltige Wirksamkeit einer Formulierung hängt von der Bioverfügbarkeit der Silberionen ab und
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als solches ist das Freisetzungsvehikel von vorrangiger Bedeutung, um eine langsame und auch nachhaltige Abgabe von Silber zu garantieren. In den meisten silberhaltigen Verbänden ist Silber in hohen Konzentrationen enthalten. Die Entwicklung von silberhaltigen Verbänden hat, in einigen Fällen, die kontrollierte Freisetzung von Silber erlaubt, und somit die Aktivität bei gleichzeitiger Kontrolle potentiell toxischer Wirkungen und Nebenwirkungen sichergestellt. Die Geschwindigkeit der Freisetzung und Ablagerung wird kontrolliert durch die Hydration [26]. Es gilt zu bedenken, dass Verbände, auch silberhaltige, als Barriere gegen eine Wundkontamination dienen, aber sie können Mikroorganismen, die eine Wunde bereits besiedeln, nicht eliminieren. Der hohe Grad der Silberreaktivität könnte sein Eindringen in das Wundbett beeinträchtigen, was dann Relevanz erhält, wenn Bakterien in tiefer liegenden Gewebeschichten angesiedelt sind [27]. 5FNQFSBUVSVOEQ) Ein Anstieg der Temperatur erhöht die bakterizide Aktivität. Daher kann die Testung der in vitro-Aktivität bei Raumtemperatur möglicherweise eine geringere Wirksamkeit zeigen als die Testung bei einer höheren Hauttemperatur. Die Aktivität nimmt auch bei einem /FHBUJWF8JSLVOHFOWPO4JMCFS
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Zytotoxizität [14] Verfärbungen von Haut und Textilien Methaemoglobinaemie Störung des Elektrolythaushaltes [15] Verzögerung der Wundheilung [16] Längere Wundschorfabsonderungszeit [10] Inaktivierung von enzymdebridierenden Mitteln [17]
alkalischen pH zu, obgleich bestimmte Kombinationen (z. B. Silbersulfadiazin) bei einem alkalischen pH instabil werden. Der pH-Wert der Haut ist in der Regel sauer, obgleich eine bakterielle Kontamination und ein Bakterienwachstum hier zu Verschiebungen führen können [28]. Faktoren, die die Aktivität von Silber beeinflussen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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Das Anlegen silberhaltiger Verbände im Management chronischer Wunden findet zunehmend breite Anwendung. Eine frühe Studie zeigte, dass der Einsatz von Silbernitrat zu einem höheren Anteil erfolgreicher Transplantate im Vergleich zu anderen prophylaktisch eingesetzten Antiseptika führt [29]. Es liegen auch Hinweise darauf vor, dass Silber möglicherweise entzündungshemmende Eigenschaften hat, weil es die Metalloproteinaseaktivität herunterreguliert, welche in chronischen Wunden erhöht sein kann [30]. Allerdings gibt es einen Mangel an hochqualitativen Studien, obwohl Verbände weltweit breite Anwendung finden [31, 32]. Fortschritte bei den Imprägnationstechniken und Polymertechnologien haben in jüngerer Zeit zu einem gesteigerten Interesse an Verbänden auf Silberbasis geführt. Diese modernen Produkte wurden auf der Grundlage unseres Verständnisses der Eigenschaften von Silber entwickelt, insbesondere der Wechselwirkungen zwischen Silber und dem Verband sowie zwischen dem Verband und der Wunde. Sie zielen darauf ab, die Bedingungen für eine Wundheilung primär über die Kontrolle der Biobelastung in der Wunde zu verbessern. Maßnahmen zur Verbesserung der Wirksamkeit von Silberverbänden in der Wundversorgung sind:
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■ die Entwicklung von Verbänden, die übermäßig hohe Konzentrationen von Silber enthalten, um eine nachhaltige Freisetzung anzuregen, auch wenn letztlich die Wundumgebung darüber entscheidet, welche Menge ionisches Silber in Lösung verfügbar ist (siehe Abschnitt über Adsorption); ■ die Optimierung des Kontakts des Verbandes mit der Wunde: auf diese Weise wird eine maximale Exposition gegenüber dem Silber und damit eine potentiell bessere antimikrobielle Wirksamkeit sichergestellt [33]; ■ die komplexbildenden Eigenschaften bestimmter Verbände können zusammen mit der Aktivität von Silber zur Reduktion der Biolast beitragen [13]. Was die Struktur, Formulierung und Konzentration von Silber in diesen Produkten anbelangt, gibt es jedoch große Unterschiede. Silberhaltige Verbände und Präparate haben eine bessere antimikrobielle Wirksamkeit als Silbernitrat oder Silbersulfadiazin alleine [34, 35]. Die Kombination von Silbersulfadiazin mit anderen Antiseptika wie Chlorhexidin oder Povidoniod regen möglicherweise die bakterielle Aktivität an (und reduzieren die Wahrscheinlichkeit einer bakteriellen Resistenz), könnten jedoch die Zytotoxizität erhöhen [19]. Kombinationen sind nicht neu, allerdings wurden sie zum Gegenstand von Untersuchungen einer Studie des Jahres 1971 nach einem Ausbruch von silberresistenten S. aureus-Infektionen in Melbourne, Australien [19]. In jüngster Zeit unterzogen Garner und Heppell die klinische Anwendung von Silbersulfadizin in Kombination mit Cerium einem umfassenden Review [36]. Der Einsatz etablierter Silberformulierungen wie Silbernitratlösung und Silbersulfadiazin wurde mit einer längeren Wundschorfabsonderungszeit [10], einer langsameren Wundheilung [16] und einer Inaktivierung von enzymdebridierenden Mitteln assoziiert [17]. Silberhaltige Verbände wurden entwickelt, um diese Nebenwirkungen zu lindern, vor allem durch eine langsame aber nachhaltige Freisetzung von Silber, um somit die lokale Zytotoxizität und Verfärbungen zu mindern und gleichzeitig die Wundheilung und das Handling von Flüssigkeit zu verbessern. Wenn gesicherte Daten fehlen, an denen sich Kliniker orientieren könnten, ist es wichtig, einen vom gesunden Menschenverstand geleiteten Ansatz zu verfolgen und einen Verband auszuwählen, der im Wesentlichen eine geeignete, angenehm zu tragende Abdeckung der Wundoberfläche erlaubt, um eine maximale Wirksamkeit sicherzustellen [33].
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Es liegen Hinweise auf eine bakterielle Resistenzbildung gegen Silber vor. Daher könnte die Exposition gegenüber Silber zu einer Selektion von resistenten Keimen führen. Dies erklärt möglicherweise auch die Vorherrschaft intrinsischer silberresistenter Bakterien in Bereichen, wo Silber breite Anwendung findet [37–39]. Li et al. berichteten über die Entwicklung einer bakteriellen Resistenz gegenüber hohen Konzentrationen von Silber (> 1024 ppm) durch wiederholte Exposition gegenüber steigenden Konzentrationen in vitro [40]. Der exakte Mechanismus, über den diese Konzentrationen erreicht werden, ist unbekannt.
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Silber hat viele Eigenschaften, die es als topisches Antimikrobium bei Wunden, die Zeichen einer Infektion zeigen, geeignet erscheinen lassen. Das Problem liegt im Mangel beweiskräftiger Daten, die Klinikern eine Anleitung für Entscheidungen darüber geben, welche Bakterien wahrscheinlich effektiv bekämpft werden können und welche Freisetzungssysteme sich für welche Wundtypen eignen. Die Kombination von Silber (oder Silbersulfadiazin) mit einem anderen breit wirksamen Antimikrobium eröffnet die Aussicht auf eine noch größere Wirksamkeit, obwohl diese Kombination möglicherweise zytotoxischer ist und zu höheren klinischen Kosten führen kann [41]. Die Zukunft muss sich auf die Bereitstellung beweiskräftiger Argumente für den Einsatz von Silber und die Überwachung von möglichen Resistenzentwicklungen konzentrieren. ,FSOQVOLUF
1. Silber ist ein breit wirksames Antimikrobium mit einer geringen Toxizität in der Anwendung auf Wunden. 2. Silber ist aktiv in seiner ionischen Form, dessen Konzentration durch die Lösbarkeit des Silbersalzes beeinflusst wird. 3. Silber kann in einer Vielfalt von Verbandsystemen formuliert werden, die eine Reservoir-Funktion bieten. 4. Es wurden Bakterien gefunden, die gegen Silber resistent sind. 5. Der Einsatz von Silber in Verbänden muss durch weitere wissenschaftliche und klinische Untersuchungen untermauert werden.
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Das Erkennen der Frühzeichen einer Infektion bei komplexen Wunden wie Druckulcera 3. und 4. Grades erfordert eine aufmerksame und erfahrene Beobachtung. Das Management dieser Wunden kann viele verschiedene interventionelle Maßnahmen und Behandlungsstrategien beinhalten wie die Anwendung von druckverteilenden Oberflächen (Dekubitusmatrazen), Umlagerung, Ernährung, Schmerzkontrolle, Kontinenzversorgung sowie Haut- und Wundpflege [1]. Topische Interventionen wie Debridement, Madentherapie und topische Negativdrucktherapie haben sich ebenfalls einen Platz gesichert. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich vorwiegend auf die Anwendung topischer Antimikrobia, insbesondere Iod und Silber. Auch althergebrachte Produkte wie Honig finden sich wieder auf dem Markt und finden zunehmend Interesse, was die Beforschung der Einsatzmöglichkeiten anbelangt [2].
)JOUFSHSVOE *PE Ein systematisches Review, das die Anwendung antimikrobieller Mittel für das Management chronischer Wunden untersuchte, fand eine Reihe randomisierter kontrollierter Studien (RCTs), die den Einsatz topischer Antimikrobia in der Behandlung von Druckulcera untersuchten [3]. 1 Dozent, Fachbereich für Pflegeberufe und Hebammen, Royal College of Surgeons of Ireland, Dublin, Irland. 2 Direktor der Klinik für Dermatologie, Forschungsbereich Wundheilung, Universität von Pisa, Italien.
Eine dieser Studien (RCTs) verglich einen Povidoniod-Verband mit einem Hydrokolloid-Verband in der Anwendung bei Druckulcera der Grade 2 und 3. Die Autoren berichteten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, was die komplette/ partielle Heilung oder Reduzierung der Geschwürsfläche nach 56 Tagen anbelangt. Die zweite RCT verglich eine Povidoniod-Salbe mit 0,1 % Gentianaviolett als Salbe bei älteren Frauen mit Druckulcera. Keine Informationen wurden über die begleitende Druckentlastung geliefert. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf eine Veränderung der Wundheilungsfläche nach 14 Wochen festgestellt. Die dritte RCT verglich die Heilungsraten einer Salbe, die das Antiseptikum Oxyquinolin mit einem Standard-Emolliens enthielten. Auch hier wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bemerkt. Eine weitere Studie untersuchte Ulcera unterschiedlichster Ätiologie einschließlich der Druckulcera. Ein Povidoniod-Verband wurde mit Hydrokolloid-Verbänden verglichen. Nach 12 Wochen wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Heilungsraten festgestellt. Es ist wichtig hervorzuheben, dass diese Studien mit einer zu niedrigen Power (Trennschärfe) versehen waren, was es schwierig machte, einen statistischen Unterschied zwischen den Gruppen zu zeigen, auch wenn einer vorlag. Es sind daher noch genauere Untersuchungen durchzuführen, bevor endgültige Schlussfolgerungen gezogen werden können. 4JMCFS Coutts und Sibbald untersuchten die Wirkung von silberhaltigen Hydrofiber®-Verbänden auf die Wundgröße und das Bakteriengleichgewicht von Wunden unterschiedlicher Genese [4]. Von den 30 untersuchten
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Wunden handelte es sich bei vier um Druckulcera mit einer lokalen Wundinfektion. Die Autoren kontrollierten die Wirkung des Verbandes auf die Wundgröße sowie auf die Zeichen und Symptome einer erhöhten Bakterienlast über vier Wochen bzw. bis zur vollständigen Abheilung. Über die Druckulcera wurden keine weiteren Angaben gemacht, obwohl die Autoren vermerkten, dass 56 % der Wunden größenmäßig abnahmen. ,FSOQVOLUF
1. Topische Antimikrobia (Iod und Silber) haben im Management von Wunden mit hoher Bakterienlast bzw. Zeichen einer frühen lokalisierten Infektion einen festen Platz. 2. Bei der Auswahl eines Verbandes sind die Wundverhältnisse, die Exsudatmenge und die flexible Anpassbarkeit des Verbandes an die Wundabmessungen zu berücksichtigen. 3. Eventuelle Kontraindikationen der jeweiligen Produkte gilt es zu beachten; falls Zweifel bestehen, ist die Gebrauchsanweisung des Herstellers zu konsultieren. 4. Silber- und Iodverbände dürfen nur nach Vorschrift verwendet werden; eine nicht bestimmungsgemäße Anwendung kann eine Bakterienresistenz zur Folge haben. 5. Laufende Kontrolluntersuchungen von Patient und Wunde sind für eine Überwachung und Sicherstellung des Behandlungserfolges unabdingbar. Das Bakteriengleichgewicht wurde anhand der Schorfreduktion und Mazeration in der Wundumgebung gemessen. Eine Beschreibung, welche Methoden genau zur Bewertung von Schorf und Mazeration herangezogen wurden, erfolgte jedoch nicht. Die
Autoren berichten eine Besserung der Mazeration bei 46% der Wunden und eine Schorfreduktion bei 50 % der Wunden. Eine inferentielle, d. h. schließende Statistik wurde nicht erhoben. Die Autoren kommen jedoch zu dem Schluss, dass dem Verband eine Rolle in der Feuchtigkeitsregulierung, in der Exsudatkontrolle und in der Sicherung des Bakteriengleichgewichts zukommt. Eine vergleichende Studie untersuchte Silbersulfadiazin, Povidoniod und physiologische Kochsalzlösung in der Behandlung chronischer Druckulcera. Sie zeigte, dass Silber eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung des Bakteriengleichgewichts zukommt [5].
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Produkte mit einer verbesserten Formulierung bieten neue Chancen für das topische Management von infizierten Druckulcera und sind dabei gleichzeitig weniger toxizitätsbehaftet. Eine in vitro-Studie hat die Eigenschaften des silberimprägnierten Verbandes im Verhältnis zu den verwendeten Materialien gezeigt und die Fähigkeit des Verbandes, Flüssigkeit aufzunehmen, ist wichtiger als die Menge des im Verband enthaltenen Silbers [6]. Cadexomeriod ist ein stark absorbierendes Produkt, das Iod langsam über längere Zeit in die Wunde abgibt. Sowohl Povidoniod als auch Cadexomeriod können effektiv sein, wenn es darum geht, die Bakterienlast in den Druckulcera zu senken. Es liegen jedoch Hinweise darauf vor, dass Cadexomeriod möglicherweise auch in der Lage ist, die Wundheilung zu beschleunigen [7]. Zu berücksichtigen ist aber auch die Wirksamkeit und Effizienz des Produktes gegenüber spezifischen Bakterien (siehe S. 335–341). Leider gibt es derzeit keine tragfähigen Beweise, auf die sich klinische Entscheidungen stützen könnten [3].
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%BT.BOBHFNFOUOPO8VOEJOGFLUJPOFO %JFCFXFSUFOEF6OUFSTVDIVOH Es konnte gezeigt werden, dass der Erhalt des Bakteriengleichgewichts in Druckulcera für die Wundheilung wichtig ist [8]. Es ist eine sorgfältige holistische Bewertung erforderlich, um die Frühzeichen einer Infektion bei Druckulcera des Grades 3 und 4 zu erkennen. Die subtilen Veränderungen, die sich sowohl beim Patienten als auch in der chronisch entzündeten Wunde abspielen können, wurden von Sanada et al. genau beschrieben [9]. Zunehmende Schmerzen sollten vor einer Verschlechterung des Ulkusstatus warnen und können auf das Vorliegen einer Osteomyelitis hindeuten. Daher sollte die Beurteilung der Schmerzen bei jeder Untersuchung nach der gleichen Schmerzscore-Skala erfolgen [10]. Welche Rolle der Ernährung im Management infizierter Druckulcera des Grades 3 oder 4 zukommt, ist unklar [11]. Während der Infektion ist der metabolische Bedarf jedoch erhöht, ebenso wie die Produktion von Wundflüssigkeit. Bei unzureichender Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit sollte eine umfassende Beurteilung des Ernährungsstatus unter Hinzuziehen eines Ernährungsberaters vorgenommen werden [12]. %JF4jVCFSVOHEFT8VOECFUUFT Druckulcera enthalten mit hoher Wahrscheinlichkeit eine beträchtliche Menge abgestorbenen Gewebes, das die Bakterienbelastung weiter verschärft. Es ist daher eine spezielle Gewebebehandlung (Debridement von nekrotischem Gewebe) notwendig. Aufgrund des Vorliegens einer Infektion stellt das chirurgische Debridement gewöhnlich die Methode der Wahl dar [13], ob-
wohl das Risiko einer Blutung und Verschlimmerung der Schmerzen zu bedenken sind. Wenn die Entscheidung auf das chirurgische Debridement fällt, sollte die Notwendigkeit systemischer Antibiotika sorgfältig bedacht werden; zum Beispiel werden diese bei einem ausgedehnten Debridement mit starken Blutungen benötigt [13]. Ein unlängst durchgeführtes systematisches Review kam zu dem Schluss, dass es keine guten Hinweise aus Studien gibt, die den Einsatz einer bestimmten Lösung oder Technik für die Reinigung von Druckulcera stützen würden [14]. Dennoch müssen infizierte Druckulcera des Grades 3 oder 4 grundsätzlich gereinigt werden, weil große Mengen von Exsudat anfallen, das zudem häufig übel riecht. Die Konsensus-Meinung über das Management besteht in der vorsichtigen Spülung der Wunde mit normaler Kochsalzlösung bei Raumtemperatur. 7FSTPSHVOHEFT8VOECFUUFTNJUFJOFN7FSCBOE Die Auswahl des Verbandes muss auf Grundlage des Patientenstatus im Allgemeinen und des Wundstatus im Besonderen erfolgen (Abb. 1). Bei Vorliegen von subtilen, auf eine Infektion hindeutenden Veränderungen im Patienten- und/oder Wundstatus kann es durchaus Sinn machen, eine antimikrobielle Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe S. 335–341). Weitere Punkte, die es bei der Auswahl eines Antimikrobiums zu bedenken gilt, sind die spezifischen Ziele des Managements von Wundinfektionen und das Vermögen des Verbandes, diesen Zielen gerecht zu werden. Die gewünschte Häufigkeit von Verbandwechseln, die Größe der Wunde und der für die Anwendung dieses Produktes vorgesehene Zeitrahmen sind für die Wahl des Verbandes von Bedeutung (Abb. 2)
[15]. Dabei ist es wichtig, mit den Anwendungsempfehlungen des Herstellers vertraut zu sein. So müssen zum Beispiel manche Produkte vor der Anwendung angefeuchtet werden.
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Die Anwendung neuerer Formulierungen topischer Antimikrobia, insbesondere von Silber und Iodprodukten, wird immer häufiger als eine Behandlungskomponente in der Versorgung von Wunden mit problematischer oder zunehmender Bakterienlast beschrieben [7]. Eine sorgfältige Untersuchung, entsprechende Planung der Wundversorgung, eine effektive Wahl der Hilfsmittel und die regelmäßige Kontrolle des Behandlungserfolges sind für die erfolgreiche Anwendung dieser Produkte in der klinischen Praxis von zentraler Bedeutung.
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In den vergangenen 150 Jahren haben Verbesserungen im Hinblick auf aseptische Arbeitsmethoden und Entwicklungen bei den antimikrobiell wirksamen Mitteln die Infektionsraten nach einem operativen Eingriff sinken lassen. Daher infiziert sich heute nur noch ein kleiner Prozentsatz primär heilender chirurgischer Wunden. Wenn solche Wunden jedoch nicht heilen, kann dies erhebliche wirtschaftliche Folgen haben [1]. Der Patient muss möglicherweise erneut stationär behandelt, vielleicht sogar nochmals operiert werden und intravenöse Antibiotikagaben erhalten. Die vorliegende Arbeit untersucht das Management von postoperativen Wundinfektionen, wobei schwerpunktmäßig auf topische Antimikrobia, insbesondere Silber und Iod, eingegangen wird. Was unter postoperativen Infektionen (engl. surgical site infections = SSI) zu verstehen ist, wurde im Positionsdokument von 2005 von der European Wound Management Association (EWMA) definiert [2].
nehmend Einsatz in der Wundbehandlung und –versorgung, insbesondere bei infizierten oder offenen Wunden mit sekundärer Heilung. Um während einer kurzen Kontaktzeit überhaupt effektiv sein zu können, mussten ausreichend hohe Konzentrationen gewählt werden, was das Risiko einer Gewebetoxizität und Verzögerung der Wundheilung erhöhte [3]. Diese potentiellen Nebenwirkungen brachten die topischen Antimikrobia in Verruf – in manchen Fällen durchaus berechtigt. Studien haben jedoch gezeigt, dass einige in niedrigeren Konzentrationen nicht zytotoxisch sind und möglicherweise zu einer Reduktion der Bakterienzahl beitragen können [4–11]. Experimentelle Untersuchungen bei Mensch und Tier, in denen die Wirkungen topischer Antimikrobia in akuten Wunden untersucht wurden, konzentrierten sich auf deren Fähigkeit zur Reduktion der Bakterienzahl und Prävention von Infektionen. Sie lieferten teils widersprüchliche Ergebnisse, von denen einige in Tabelle 1 zusammenfassend aufgeführt sind.
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Angesichts einer zunehmenden Antibiotikaresistenz finden topische antimikrobiell wirksame Mittel zu-
1 Forschungsstipendiat – Pflege, Lehrstuhl für Chirurgie, Universitätsklinik North Tees, Stockton, Großbritannien. 2 Facharzt für Mikrobiologie, Freeman Hospital, Newcastle Upon Tyne, Großbritannien. 3 Professor für Chirurgie, Universität Süddänemark, Zentrum für Wundheilung, Abteilung für Plastische Chirurgie, OdenseKlinik, Dänemark.
%JF#FHVUBDIUVOHEFS8VOEF Eine ganzheitliche Untersuchung des Patienten ist häufig der Schlüssel zur Förderung einer normalen Wundheilung. Risikofaktoren wie Diabetes, starkes Übergewicht, Ernährungsmängel und ischämische Störungen müssen erkannt und, falls möglich, angegangen werden. Dabei gilt es anzumerken, dass die Serumalbuminspiegel bei stark sezernierenden Wunden abfallen können, was sich wiederum ungünstig auf die Wundheilung auswirken kann. Durch eine sorgfältige Inspektion der Wunde können die Frühzeichen einer Infektion erkannt und eine
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entsprechende Behandlung eingeleitet werden bevor die Wunde Zersetzungszeichen zeigt. Es stehen Mittel zur Verfügung, die Klinikern die Beurteilung einer postoperativen Wunde und das Erkennen einer Infektion erleichtern [2].
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1. Die Anwendung topischer Antimikrobia kann bei bestimmten Arten infizierter chirurgischer Wunden neben der Standardbehandlung (systemische Antibiotika zur Verhinderung der Ausbreitung der Infektion sowie der Wunde und Drainage von Eiter) erwogen werden. 2. Es werden hochqualitative randomisierte kontrollierte klinische Prüfungen zu neuen antimikrobiell wirksamen Verbänden benötigt. 3. Derzeit spricht alles dafür, dass topische Antimikrobia in der Infektionsprophylaxe von größtem Nutzen sind. 4. Topische Antibiotika sollten vermieden werden, da sie Überempfindlichkeitsreaktionen und Superinfektionen hervorrufen und zur Selektion resistenter Bakterien führen können.
*O[JTJPOVOE%SBJOBHF Das Öffnen infizierter Wunden und Ableiten von Eiter wird seit tausenden von Jahren praktiziert. Wahrscheinlich geht auf den daraus zu gewinnenden Nutzen der medizingeschichtliche lateinische Ausdruck pus laudabile (»lobenswerter Eiter«) zurück. In den meisten Fällen reicht es aus, Klammern oder Fäden aus zumindest einem Teil der Wunde zu entfernen, um die Drainage eitriger Flüssigkeit zu ermöglichen. Infizierte Flüssigkeit, die sich in tieferen Schichten angesammelt hat, kann häufig perkutan über einen eingelegten (und an ein Drainagesystem angeschlossenen) Katheter unter CT- oder Ultraschallkontrolle abgeleitet werden. In Einzelfällen muss die Wunde operativ geöffnet und einem chirurgischen Debridement unterzogen werden [28]. Die meisten wieder geöffneten chirurgischen Wunden heilen per secundam intentionem, wenngleich auch einige nach der Behandlung und nach dem Verschwinden klinischer Zeichen einer Infektion wieder geschlossen werden. Von einer verzögerten primären Heilung wird dann gesprochen, wenn eine Wunde, die nach einer Infektion wieder geöffnet wurde, nach vierbis fünftägiger lokaler Behandlung mit systemischen Antibiotika erneut geschlossen wird ( früher Wieder-
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verschluss). In über 90 % der Fälle tritt ohne Komplikationen eine Heilung ein [29, 30]. "OUJCJPUJLB Obwohl antibiotikaresistente Bakterien zunehmend Sorge bereiten, wird nach wie vor eine angemessene Anwendung systemischer Antibiotika empfohlen, und zwar dann, wenn eindeutige Hinweise auf eine Cellulitis, Lymphangitis oder systemisch bedingte Komplikationen (z. B. Bakteriämie und Sepsis) vorliegen [30]. Eine Antibiotikabehandlung ist unter diesen Umständen indiziert, und zwar ungeachtet der Ergebnisse von Wundkulturen. Art und Dosierung des verwendeten Antibiotikums kann zu einem späteren Zeitpunkt angepasst werden, wenn die Kulturergebnisse einen Hinweis darauf geben, welches alternative Regime geeigneter wäre. Wenn Wundkulturen für eine Infektion sprechen aber keine klinischen Zeichen vorliegen, sollten Antibiotika bis zum Vorliegen eines gesicherten Ergebnisses zurückgehalten werden. Topische Antibiotika gilt es in der Regel zu vermeiden, da diese Überempfindlichkeitsreaktionen und Superinfektionen hervorrufen und zu einer Selektion resistenter Bakterien führen können [31]. Oberflächliche postoperative Wundinfektionen erfordern nicht notwendigerweise den Einsatz systemischer Antibiotika und können unabhängig davon ausheilen, wenn keine systemische Infektion vorliegt. 4POTUJHF.JUUFM Fest steht, dass topische antimikrobiell wirksame Verbände in der Behandlung von postoperativen Wundinfektionen in der Vergangenheit verwendet wurden und
auch weiterhin Anwendung finden werden. Bislang konzentrierten sich Forschungsarbeiten zu akuten Wunden auf die Darstellung, dass topische Antimikrobia keine zytotoxischen Wirkungen haben und möglicherweise auch einen infektpräventiven Effekt haben können. Es liegen kaum Hinweise auf eine durch moderne Antimikrobia verursachte systemische Toxizität vor [32], es gibt aber gewisse Hinweise darauf, dass die Anwendung topischer Antimikrobia eine Infektion in akuten Wunden verhindern kann [19, 22, 24, 26]. Die meisten dieser Studien untersuchten jedoch die Anwendung antimikrobieller Mittel in offenen Wunden, die häufig stark kontaminiert sind. Die meisten chirurgischen Wunden werden geschlossen (genäht), so dass diese Erkenntnisse hier möglicherweise keine Relevanz besitzen. )FJMVOHQFSTFDVOEBNJOUFOUJPOFN Ein systematisches Review, das die Rolle von Verbänden und topischen Mitteln bei per secundam intentionem heilenden chirurgischen Wunden untersuchte, lieferte keine Hinweise, die ihre Anwendung stützen würden [33]. Von den 13 eingeschlossenen Studien beinhalteten sechs Patienten, die sich einer Sinus pilonidalis-Exzision unterziehen mussten, fünf beinhalteten Patienten mit postoperativer Zersetzung der Wunde, eine beinhaltete Patienten, die abdominoperineal reseziert worden waren und eine beinhaltete Patienten, bei denen eine knieerhaltende Unterschenkelamputation durchgeführt worden war. Fünf von den 13 Studien untersuchten die Rolle von in Antimikrobia getränkter Bandgaze und verglich diese mit alternativen Verbänden – in der Regel
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mit Schaumverbänden. Es konnte kein Vorteil für die Wundheilung mit einer antimikrobiellen Therapie ermittelt werden, aber die Gazeverbände waren weniger angenehm zu tragen und die Patienten weniger zufrieden als bei der Behandlung mit Schaumverbänden. )FJMVOHQFSQSJNBNJOUFOUJPOFN Es gibt keine hochqualitativen Untersuchungen zu den Vorteilen topischer antimikrobiell wirksamer Mittel in postoperativen Wunden, die per primam intentionem heilen, obwohl einige unlängst durchgeführten Untersuchungen vermuten lassen, dass topische antimikrobiell wirksame Mittel als »Notfallmittel« bei postoperativen Wunden eingesetzt werden können, die aufgrund einer Infektion nicht heilen (siehe Abbildung 1) [34]. Außerdem kommen topische Antiseptika (z. B. ionisches Silber) inzwischen in Kombination mit den besten Wundpflegeprodukten wie Hydrofiber®-Verbänden, Alginaten, Schaum, Hydrogelen und sogar einer topischen Negativdrucktherapie zum Einsatz [25]. Es werden jedoch vergleichende randomisierte Studien benötigt, bevor diese Behandlungen routinemäßig empfohlen werden können. Antimikrobiell wirksame Mittel können prophylaktisch vor dem Verschluss Anwendung finden.
Povidoniod soll auch eine gute Gewebepenetration im Vergleich zu Silber zeigen, das möglicherweise nur oberflächlich angesiedelte Bakterien zerstört [35], so dass der Einsatz von Povidoniod bei geschlossenen chirurgischen Wunden möglicherweise geeigneter ist. Eine Studie untersuchte die Wirkungen von Povidoniod auf geschlossene akute Wunden bei Tieren und stellte keine vorteilhafte Wirkung fest. Allerdings gaben die Autoren nicht an, in welcher Stärke Povidoniod zum Einsatz kam [36]. Topische Antimikrobia zeigen möglicherweise gegen die in Wunden angesiedelten Bakterien nicht die gleiche Wirksamkeit wie gegen eben diese Bakterien in vivo. Dies liegt daran, dass das Vorliegen von Exsudaten wie Serum, Blut und Eiter die Aktivität von antiseptisch wirksamen Mitteln reduzieren kann [37]. "VTXBIMFJOFTHFFJHOFUFO7FSCBOEFT Die meisten infizierten postoperativen Wunden zeigen keine vollständige Zersetzung. Daher ist der Zugang zu postoperativen Wunden häufig beschränkt und kann über eine teilweise geöffnete Naht oder oberflächliche Gewebeseparation erfolgen. Was es bei der Verbandauswahl zu berücksichtigen gilt, ist in Tabelle 2 aufgelistet.
.BOBHFNFOUWPO8VOEJOGFLUJPOFO 4DIMVTTGPMHFSVOH
Es werden groß angelegte, hochqualitative Studien benötigt, die die neuen Antimikrobia untersuchen, bevor diese routinemäßig bei infizierten chirurgischen Wunden eingesetzt werden. Auch eine Kosten-Nutzen-Analyse ist unabdingbar und es ist sorgfältig zwischen einem negativen Einfluss auf die Wundheilung und den kurzfristigen Vorteilen einer Reduzierung der Bakterienlast abzuwägen [31]. Es gibt jedoch stichfeste Belege, die nahelegen, dass topischen Antimikrobia durchaus ein Platz in der Prophylaxe einzuräumen ist (d. h. in der Hautvorbereitung vor einem operativen Eingriff); allerdings ist von diesen Mitteln bei geschlossenen postoperativen Wunden wohl kaum mit einem Nutzen zu rechnen, weil die Penetration eher schlecht sein wird. Unter bestimmten Umständen können topische Antimikrobia notfallmäßig bei nicht heilenden postoperativen Wunden eingesetzt werden.
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"VUPSFOWFS[FJDIOJT
"P6OJW1SPG%S)BSBME"OEFM Univ. Klinik für Anästhesie und Allgemeine Intensivmedizin Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien E-Mail:
[email protected] 1SPG%S5IFP%BTTFO Charité – Universitätsmedizin Berlin Institut für Medizin-/ Pflegepädagogik und Pflegewissenschaft Charitéplatz 1 10117 Berlin E-Mail:
[email protected] 6OJW1SPG%S+PTFG"VCzDL Abteilung für Dermatologie und Venerologie Allgemeines Krankenhaus Krankenhausstraße 9 4020 Linz E-Mail:
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[email protected] 1BUSJDL#JOETDIFEMFS Dipl. Pflegefachmann AKP Neue Aarauerstraße 9a 5034 Suhr E-Mail:
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[email protected] %SNFE.BSFJLF-FG¿FS Plastisch- und Handchirurgische Abteilung Universitätsklinikum Erlangen Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Krankenhausstraße 12 91054 Erlangen E-Mail:
[email protected] "VUPSFOWFS[FJDIOJT %S+PTFG-PIOJOHFS Arzt für Allgemeinmedizin Bundessektionsobmann der Ärzte für Allgemeinmedizin Ordination: Wolfgangseestraße 26 5322 Hof bei Salzburg E-Mail:
[email protected] %S(FPSH4.BZFS Rechtsanwalt Georg S. Mayer Rechtsanwalt GmbH Dorotheergasse 7 1010 Wien E-Mail:
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[email protected] 6OJW"TT%S&WB$ISJTUJOB1SBOEM Klinische Abteilung für Plastische Chirurgie Universitätsklinik für Chirurgie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 29 8036 Graz E-Mail:
[email protected] )PSTU3JOEFS Diplomierter Gesundheits- und Krankenpfleger akad. gepr. Kinesiologe der österr. Akad. für Kinesiologie und Gesundheit Heigerleinstraße 16/16 1160 Wien E-Mail:
[email protected] #SJHJUUF3PUI Rechtsanwältin Kanzlei Kiechle + Partner Hindenburgstraße 1 86807 Buchloe E-Mail:
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[email protected] %S8PMGHBOH4DIJNFUUB Arbeitsgruppe zur Systemoptimierung klinischer Forschungsprojekte ASOKLIF Institut für Angewandte Systemforschung und Statistik Johannes-Kepler-Universität Linz Altenbergerstraße 69 4040 Linz E-Mail:
[email protected] "TT1SPG%S.JDIBFM7BMFOUJO4DIJOUMFS Klinische Abteilung für Plastische Chirurgie Universitätsklinik für Chirurgie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 29 8036 Graz E-Mail:
[email protected] 1SPG+PT.("4DIPMT .% 1I% Department Tranzo Faculty of Social and Behavioural Sciences Tilburg University and Department of General Practice Maastricht University P. O. Box 616 6200 MD Maastricht The Netherlands E-Mail:
[email protected] "VUPSFOWFS[FJDIOJT
1%%SNFEIBCJM"OESFBT4DIXBS[LPQG Facharzt für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie Öffentlich bestellter und beeidigter Sachverständiger für Krankenhaushygiene Stellvertretender Vorsitzender der Initiative Chronische Wunde e.V. Mangelsfeld 16 97708 Bad Bocklet E-Mail:
[email protected] %SNFE"MFYBOESB6LBU Paula-Modersohn-Platz 3 79100 Freiburg E-Mail:
[email protected] %JQM#JPDIFN$MBVEJB4DIXBS[LPQG Gesundheitsakademie Bad Kissingen CAS-Schulungen GbR Otto-von-Bamberg-Straße 10 97717 Aura an der Saale E-Mail:
[email protected] %S7PMLFS7FJUM %JQMUSPQI Ernährungsphysiologe Mauerhofweg 9 5411 Oberalm E-Mail:
[email protected] "P6OJW1SPG%S/PSCFSU4FQQ Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 6020 Innsbruck E-Mail:
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[email protected] "OUKF5BOOFO .1) Diplom-Pflegepädagogin Charité – Universitätsmedizin Berlin Institut für Medizin-/Pflegepädagogik und Pflegewissenschaft Charitéplatz 1 10117 Berlin E-Mail:
[email protected] 6OJW1SPG%S-VD5FPU Burns and Plastic Unit Lapeyronie Hospital 371 Avenue Doyen Giraud 34295 Montpellier Cedex 5 E-Mail:
[email protected] 1SPG%SNFE8PMGHBOH7BOTDIFJEU Hautarzt Phlebologe Allergologe Paula-Modersohn-Platz 3 79100 Freiburg E-Mail:
[email protected] %S8BMUFS8FU[FM3PUI Facharzt für Chirurgie Thorax-Kardiovaskularchirurgie Hindenburgstraße 1 86807 Buchloe E-Mail:
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[email protected] 1SPG%SNFE(FSOPME8P[OJBL Klinik für Gefäßchirurgie Knappschaftskrankenhaus Bottrop Osterfelderstraße 157 46242 Bottrop E-Mail:
[email protected] %S$BSJOB;PSO Univ. Klinik für Physikalische Medizin und Rehabilitation Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien E-Mail:
[email protected] 4BDIWFS[FJDIOJT
"bwehr 42, 48, 155 Acrylat 66 Acrylat-Schutzfilme 66 Acticoat 80–86, 88, 336 Actisorb 80–85, 88 Ag 26–27, 80–88, 112, 336 AKN-Faktor 74, 77 Aktivkohleverbände 26–27 akute Wunden 131, 344 Alginat 24–25, 28, 280 Allergien 24–25, 28, 276 Allergisches Potential 149 Allogene Spalthaut 212 Ambulante Versorgung 273 Angiogenese 1–5, 31–32, 34–38, 56, 91, 93, 104, 113, 127, 195–199, 203 Antibiotika 29, 32, 57, 60–61, 79, 84–85, 87, 103–104, 151, 156, 211, 218, 222, 224–226, 323–327, 329, 339, 342–343 Antioxidantien 38–39, 47, 49, 210 Aquacel 26, 80–82, 86–87, 112 Arbeitsdruck 173–174, 177 Arginin 31, 36, 41–42, 47–48, 50, 190, 197, 203, 304 Atrauman 80–85, 87, 88 #akterien 3, 48, 54–55, 71, 87, 100, 103, 155–156, 194, 217–219, 225, 263, 323,–326, 328–329, 332–335, 338, 342–344 Belege 345 Besiedelung 111, 131, 151, 333 Beweislast 317, 318 Beweislastumkehr 318–319 Biochirurgie 56, 103, 261–262, 267–268 Biokompatibilität 82–83 BMI 42–46, 189
Braden 50, 185 Brandverletztenzentrum 214 $harmeuse 83, 85 Chirurgisch 3 Chronifizierung 115, 217, 220 chronische Wunden 15, 93, 99, 101, 104–105, 113, 203, 247, 327 Contreet 80–82, 84, 330 Cystein 41–42, 91, 332 %armbakterien 156 Debridement 16, 19, 32, 53–57, 102–103, 107, 124–127, 131, 133–134, 162, 166, 215, 217, 221–224, 257, 260–263, 266–268, 280, 302–304, 337, 339, 342 Dekubitalulcus 46, 50 Dekubitus 15, 24–25, 28–29, 34, 41–43, 46–47, 50–51, 137–141, 179–184, 187–190, 217, 227, 259, 301, 307–308, 310, 313 Dekubitusprävalenz 179–182 Dekubitusprophylaxe 47, 189, 313 Dermatologisch 277 Desinfektion 27, 154, 156–157 Diabetes 2, 7–8, 20, 94–95, 109, 119–121, 152, 159–161, 169, 193–194, 197–198, 202–205, 213, 218, 221, 228, 231–232, 259–260, 277–278, 288, 341 diabetischer Fuß 15, 137–138, 141, 225 Diagnostik 16–17, 99, 101–102, 105, 159, 161–162, 189, 214, 217, 219–220, 272, 275, 277, 281, 310, 319 Differentialdiagnosen 94, 231, 243 Dokumentation 11–12, 16, 21, 69–70, 73–77, 89, 112, 146, 153–154, 209, 251, 276, 285–286, 290–291, 307, 309–318 Dokumentationspflicht 307, 312, 313 Drainagen 20, 163
Durchblutung 15, 42, 48, 53–54, 126, 171–172, 176, 208, 211, 256–257, 276 &DV 69, 75 Effektivität 60–61, 137, 145, 180, 187, 300, 342 Eigenverantwortlichkeit 309 Einwirkzeit 65, 153–154, 207, 329 Eiweiß 41–43, 46–48, 50, 85, 190 Elektrotherapie 255, 258 Elektrotrauma 214–215 Endothel 48, 115, 117, 120, 197, 201 Energiebedarf 45–46 Engineering 38, 247–252, 304 Enterococcus 84 Entzündungsphase 1–3, 7, 53, 100, 110, 193–194, 198, 202 Entzündungszeichen 85, 219, 220 Enzyme 3–4, 8, 29, 31, 36, 49, 55–58, 62, 90,–92, 100, 102–103, 117, 196, 218, 262, 280, 326, 332 Epidermis 6, 8, 11, 32, 47, 102, 207, 208, 247, 248 Epithelialisierung 41, 49, 54, 87, 105, 160, 165, 174, 196, 199, 202–304 Epithelisierung 2, 6, 12–13, 63, 89, 93–96, 112, 203, 264, 280 EPUAP 50, 180–181, 184, 188, 190, 340 Eradikation 87, 112, 223, 328 Erfrierung 277 Ernährung 5, 41, 42–43, 45–51, 73, 77, 96, 154, 187–190, 208, 210–213, 286, 289, 304, 337, 339 ESBL 156 EWMA 11, 14, 51, 68, 79, 143, 178, 281, 321, 326, 330, 340–341, 345, 346 Exsudat 3, 7, 11, 18, 24, 26, 55, 72, 93, 101–102, 104, 110– 111, 113, 147, 175, 266, 276, 280, 301, 339 'aktor XIII 109, 116–121 Fibrin 2–4, 16, 55, 58, 94–96, 100, 115, 117, 195, 247– 248, 250, 276, 301 Fibrinolysin 59, 103 Fibroblasten 1–5, 7–8, 28, 31, 34–36, 41, 47, 49, 54–55, 91, 93, 99, 101, 103, 105, 110, 115, 123, 194–198, 200–201, 203, 247–250, 256, 257 Fischerverband 173, 175 Fistel 219, 222, 277 Flächenreinigung 154 Fliegenlarven 261–268 Flüssigkeitsbedarf 45, 208 Flüssigkeitszufuhr 45, 189 Folien 26, 280 Folienverbände 60–61, 104 Fußischämie 169
4BDIWFS[FJDIOJT (angrän 34, 160, 172, 220, 232, 236, 241, 267, 268 Gaze 104, 109, 111, 248, 342 Gerinnung 35 Geruch 13, 86, 116, 328 Gesundheitsökonomie 138 Gewichtsverlust 41–42, 44, 187, 189 Glutamin 31, 36, 41, 47–48, 50–51, 117 Granulation 3, 12, 28, 89, 93, 95, 101, 104, 113, 119, 258, 276, 297, 299, 301–304 Granulozyten 1, 3, 5, 53–54, 115, 193–195, 201, 203, 256 )aftung 2, 6, 155, 307, 310–312, 316, 317 Händedesinfektion 153 Haut 1–3, 6, 8, 14, 16, 23, 28, 32, 34, 36, 46, 54–55, 66, 69, 72, 90–92, 101, 105, 109, 116, 126, 129, 135, 143, 147– 149, 151, 156, 161, 164, 168, 174, 176, 180, 193, 195, 197, 199, 207–208, 211–214, 218–219, 231, 247–248, 251– 252, 256, 278, 329, 334, 337 Hauttransplantation 124, 132, 213, 264, 324 Hautzellen 212–213, 247, 248 Heilbehandlung 307–308, 310–311, 314 Heilungsverlauf 5, 21, 50, 69, 75–76, 101, 115, 199, 275– 277, 279, 326 Hepatitis 154–156, 248–249 HIV-Infektion 156 Homecare 129 Hyaluronsäure 4–5, 28, 195 Hydrofaser 24–27, 29, 67, 72, 86, 104, 111, 280 Hydrogel 32, 87, 104, 280, 302, 304 Hydrokolloid 24–27, 72, 80, 103, 280, 337 Hygiene 62, 152, 157, 347 Hygieneplan 151–153 Hypergranulation 12 Hypoxie 2–4, 7, 31–32, 34, 37, 195, 196 *mmunologie 193 In vitro 62, 88, 259, 336, 342 In vivo 51, 197, 333 Inzidenz 6, 21, 48–49, 50, 92, 139, 159, 179, 180, 184, 198 ,eratinozyten 3–4, 6–7, 28, 31, 35, 38, 86, 91, 93, 101, 105, 116, 195–197, 199–201, 207, 212, 247–252, 256 Kinesiologie 271–273, 349 Kollagen 2–7, 29, 35, 48, 54-55, 58, 89–96, 101, 105, 117, 195–196, 198, 218, 247–248, 250 Kollagenase 8, 55, 103, 196, 280 Kolonisation 79, 86, 94, 96, 113, 123, 168, 218, 220, 249 Kompatibilität 60, 61 Kompressionsdruck 171–172 Kompressionsmaterial 171 Kompressionsstrümpfe 173–175, 177
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Kompressionstechniken 174 Kompressionstherapie 29, 64, 112, 171, 173, 175–178 Kontamination 69, 109, 111, 113, 131, 133, 153, 199, 203, 218, 220, 257, 334 Kortikosteroide 2, 67, 193 Kosten 15, 21, 43, 71, 74, 77, 85, 105, 137–139, 159, 179, 185, 187, 249–251, 261–262, 297–298, 300–305, 329, 335, 345 Kosten-Effizienz 300 Kosten-Minimierung 300 Kosten-Nutzen 74, 77, 138, 249–250, 300, 345 Krankenkasse 139 Kurzzugbinden 173, 174, 175, 176 -angzugbinden 173 Lappenplastik 125–126, 163, 324 Laser 176, 257–260, 264 Läsion 16–21, 143, 160–162, 164, 166–168, 197, 210, 231, 233, 278, 281 Leukase 59 Lipide 31–32, 36, 154, 279 Lucilia sericata 56, 103, 261–262, 266, 268–269, 330 Lymphdrainage 176–177 Lymphozyten 3, 36, 48–49, 83, 195–196, 199–201, 203 .aden 32, 56, 103, 261, 265–266, 268, 280, 323, 328 Makrophagen 1–5, 7, 34, 36, 47–49, 54–55, 93–95, 102, 110, 115, 117, 194–195, 196–197, 199–201, 203, 256–257 Management 9, 14, 57, 62, 66, 68, 79, 99, 105–107, 111, 114, 146–148, 150, 159, 168, 220, 253, 279–281, 305, 321, 323–327, 330, 334, 337–341, 345, 346 Mangelernährung 2, 6–7, 11, 32, 41–45, 48, 50, 79, 94, 189, 304 Manifestationsindex 151 Mazeration 13, 29, 55, 63, 64, 72, 102, 104, 110, 111, 144, 147, 148, 249, 276, 338 Mesh-Graft 211 Methionin 41–42 Mikroangiopathie 163 Mikrozirkulation 56, 100, 111, 123–124, 171, 176, 177 MRSA 84, 88, 103, 114, 153, 156, 225, 261, 263, 268, 326, 329–330, 345 /ADPH 34, 36 Nahrung 42, 45, 47–49, 151, 154, 188–190, 262, 264, 339 Nahrungsergänzung 41, 51, 187–190 Narbe 2, 5, 63, 212, 219 Nekrose 15–20, 41–42, 54, 73, 130, 180, 200–201, 210, 220–221, 233, 264, 266–276 Nekrosektomie 53, 95, 208, 210–211, 257, 264
Neuropathie 2, 32, 124, 144, 159–161, 163–164, 166, 168–169, 176, 220–221, 224, 277, 278 Neuropathischer Schmerz 143 NO 31–32, 34, 36–37, 39–40, 48, 117, 195, 197–198, 202– 203 Nozizeptiver Schmerz 143 NSAR 148 edem 13, 14, 63, 101–102, 147, 171–172, 176, 193, 208, 276 Ökonomie 297 Opioide 147, 148 ORSA 156 Osteitis 217, 219, 221, 224, 226 Osteomyelitis 12, 60, 124–125, 127, 160–161, 162, 165, 167, 168, 217–221, 223–228, 261, 279, 339 1CM 187 Phlebitis 175 Pilze 84, 100, 325, 328 Polypragmasie 105, 106 Prävalenz 135, 138–139, 141, 179, 180–181, 184, 325 Proliferation 1–3, 5–8, 28, 32, 34, 41, 49, 89, 93, 100– 101, 106, 110, 112–113, 194–196, 249, 257 Proliferationsphase 2–3, 100, 193, 194 Protein 2, 4, 38, 42–43, 46, 48, 55, 80, 83, 85, 117, 119, 123, 187, 190, 199, 218, 232–233 Pseudomonas 27, 100, 154–156, 225, 237, 256, 263–267, 323, 325–326, 330, 333, 336, 342, 345 PUFA 41, 49 Puls 169 PVP-Jod 39, 94, 155 3echt 76, 292, 311, 314, 316–317 Reißfestigkeit 5, 8, 91 Resistenz 84, 232–233, 324, 328, 335 Revaskularisation 127, 159, 163–164, 225, 249 Risiko 8, 43–44, 50, 60–61, 63, 65–66, 70, 72, 79, 82, 143, 152–156, 181–182, 187–189, 198, 203, 221–222, 256, 267, 275, 283, 286–287, 291–292, 308, 310, 329, 339, 341–342 Rötung 2, 14, 47, 70, 102, 180, 208, 219–220, 276 Ruhedruck 172, 174, 176–177 4auerstoff 4, 31, 32–34, 41–42, 56, 90, 93, 104, 148, 197, 266, 332 Schaumstoff 23, 87, 280 Schmerz 143–148, 179, 209, 233, 246, 276, 344 Schmerzevaluation 145, 149 Schmerzintensität 119, 146, 148–149 Schmerzskala 13, 146, 301 Schwamm 28, 104, 123, 129, 131, 136, 264–266
Schwellung 14, 70, 165, 175–176, 193, 208, 220, 276 Sekret 175 Silber 26–28, 35, 70, 79–81, 83–87, 103–104, 302, 304, 323, 328–329, 332–335, 337, 338, 340–344 Sonden 154 Staphylococcus 79, 84–85, 88, 100, 103, 114, 155–157, 218–219, 226, 228, 256, 263, 268–269, 330, 333, 336, 345 steril 56, 113, 153, 155, 226, 302, 303 Sterilisation 92, 152, 154 Stickstoffmonoxid 48, 117, 195, 197 Stoma 110 Streptokinase 29, 55, 59, 60 Stromarten 255 Studien 12, 15, 53, 55–56, 70, 79, 96, 100, 105, 109, 123, 131, 135, 137, 139–140, 171–172, 177–181, 187, 189, 195, 197–198, 202–203, 212, 247, 249–250, 252, 256, 258– 259, 261–263, 268, 283–289, 291–293, 296–297, 301– 302, 329–330, 333–334, 337, 339, 341–345 Studiendesign 329 5exas University Klassifikation 160 Thrombozyten 2, 54, 117–118, 193–194, 195, 201 TIME-Prinzip 99, 101–102, 105–106 Tissue 8–9, 11, 38, 91, 99, 101–102, 108, 195–196, 247– 253, 269, 280, 304, 330 TNF-α 3, 7, 10, 38, 101, 195–196, 199, 203 Toxizität 47, 60–61, 79, 103, 168, 334–335, 342–343 Trypsin 29, 59 fbertragungswege 151 Ulcus cruris 9, 15, 34, 64, 94, 99, 114, 119, 134, 137–141, 178, 239, 251, 263, 330 Ultraschall 162, 171–172, 176, 256–259 Umweltresistenz 151 7.A.C. 17, 19–20, 28–29, 56, 104, 127–131, 133, 135–142 V.A.C.-Therapie 19–20, 56, 128–129, 130–131, 133, 135– 142 Vakuum 28, 92, 115, 129, 104 Vaskulitis 63, 221, 224, 231–233, 277 VEGF 3–4, 10, 31–32, 34–35, 37–38, 40, 195–196, 199, 201, 205, 248 Venöse Insuffizienz 221 Verbandswechsel 12, 17, 56, 86, 101–102, 104–105, 111– 112, 118, 143, 146, 148–149, 163, 266, 302–304, 344 Verbandwechsel 28–29, 32, 55, 57, 60–61, 69–75, 77– 78, 113, 133, 137, 140, 144, 175, 210, 301, 311, 344 Verbrennung 32, 207–209, 211, 213, 248, 277 Verbrennungsgrad 207–208 Verbrennungswunde 207, 212
4BDIWFS[FJDIOJT
Verkleben 24, 87 Verschlusskrankheit 79, 102, 124, 177, 203, 220, 224, 231–232, 267, 277 Vitamin 4, 36, 39, 42, 47, 50, 96, 189, 198, 210 VRE 84, 156 8achstumsfaktoren 1, 3–4, 6–8, 29, 31, 34, 36, 54, 90, 92–93, 99–102, 105, 110, 193–196, 198–200, 202–203, 248, 264, 304 Wagner Klassifikation 160 Wallace 39 Wärmetherapie 255, 257–259 Wundbesiedelung 157 Wundbeurteilung 14, 20, 68, 127, 276 Wunde 1–8, 11–21, 23–29, 31–32, 41–42, 47–48, 50, 53– 58, 61, 63, 67, 69–80, 82, 85, 89, 92–93, 99–111, 113– 116, 119–120, 123–127, 129, 131, 133, 137, 139, 143–144, 147–149, 151, 155, 157, 165, 168, 182–183, 190, 194–195, 198–199, 202–203, 211–212, 219–221, 224, 227, 231, 233, 246, 250–251, 256, 262, 265–266, 273, 275–277, 280–281, 297, 302, 304, 315, 324–325, 327–328, 332, 334–335, 338–339, 341–343, 350 Wundfotografie 21, 69, 75 Wundheilung 1–5, 7–9, 21, 28–29, 31–32, 34–36, 38– 39, 41–43, 46–50, 53–54, 56, 66, 69–70, 72, 76, 78–79, 86, 88–89, 91–96, 100, 103–104, 109–110, 113–116, 118, 120–121, 123–124, 126, 130–131, 135–136, 143, 146, 149, 159, 193–200, 202–203, 210–211, 213, 223, 231, 248, 255–256, 261, 264, 266, 268, 271, 273, 279, 297, 299, 304, 324, 326–328, 334–335, 337–339, 341–342, 344– 345 Wundinfektion 70, 81, 86, 100–101, 198, 203, 325–326, 338, 342 Wundmakrophagen 194 Wundmanagement 11, 14, 21, 56, 62, 68–69, 73, 77–78, 106, 111–112, 143, 146, 275, 281, 312, 323, 326 Wundrandschutz 26, 29, 65, 87, 111–113, 280 Wundreinigung 3, 17, 19, 23, 25–26, 29, 53–55, 57–58, 60–61, 71, 103, 110, 113, 144, 262, 266, 317 Wundtaschen 11, 20, 54, 72, 152 Wundverschluss 1–2, 5, 115, 118, 124, 135, 211–213, 225, 248, 280, 324 WUWHS 143, 150, 188 9erose
63
;ink 35, 40–42, 44, 49–50, 66, 190, 304 Zivilrecht 310, 314, 316, 319 Zytokine 1–4, 7–8, 90, 93, 101, 194–195, 196, 199–200, 203, 248, 329 Zytotoxizität 80, 82–83, 85–86, 94, 328, 333–335, 342
