Kompendium der Pharmakologie: Gebräuchliche Arzneimittel in der Praxis, 3. Auflage

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Author: Eckhard Beubler

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Eckhard Beubler

Kompendium der Pharmakologie Gebräuchliche Arzneimittel in der Praxis

Dritte, überarbeitete und erweiterte Auflage

SpringerWienNewYork

Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Medizinzische Universität Graz, Graz, Österreich

Das Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdruckes, der Entnahme von Abbildungen, der Funksendung, der Wiedergabe auf photomechanischem oder ähnlichem Wege und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Buch berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Produkthaftung: Sämtliche Angaben in diesem Fachbuch/wissenschaftlichen Werk erfolgen trotz sorgfältiger Bearbeitung und Kontrolle ohne Gewähr. Insbesondere Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Eine Haftung des Autors oder des Verlages aus dem Inhalt dieses Werkes ist ausgeschlossen.

© 2006, 2007 und 2011 Springer-Verlag/Wien Printed in Austria SpringerWienNewYork ist ein Unternehmen von Springer Science + Business Media springer.at

Layout: vermed, Fortbildung in der Medizin G.m.b.H., 8042 Graz, Österreich Druck: Holzhausen Druck GmbH, 1140 Wien, Österreich

Gedruckt auf säurefreiem, chlorfrei gebleichtem Papier SPIN 80032793

Mit zahlreichen Abbildungen und Tabellen

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN 978-3-211-72054-7 2. Aufl. SpringerWienNewYork

ISBN 978-3-7091-0658-7 SpringerWienNewYork

Vo r w o r t z u r 3 . A u f l a g e

Diese Neuauflage des Kompendiums der Pharmakologie reagiert ausführlich auf die permanente Fluktuation, welcher der Arzneimittelmarkt unterworfen ist. Es wurden etwa 120 Arzneistoffe in diversen Kapiteln neu aufgenommen und besprochen. Vom Markt verschwundene Arzneimittel wurden aus geschieden. Neu bearbeitet wurde das Kapitel über das Cytochrom P450-Enzym-System, dessen Wichtigkeit beim Metabolismus ausgewählter Arzneimittel durch Einfügen einer neuen Tabelle unterstrichen wurde und dessen immense Bedeutung für das Phänomen der Wechselwirkung dadurch hervorgehoben wird. Dem Studierenden der Medizin, der Pharmazie und der Pflegewissenschaften möge dieser kurze Abriss der Pharmakologie zur Überprüfung seines Wissens dienen, dem Arzt oder Apotheker als bequemes Nachschlagewerk und dem Pflegepersonal zur besseren Erfüllung seiner Aufgaben nützen.

Eckhard Beubler

E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Graz, im Jänner 2011

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Vo r w o r t

In diesem Buch wird versucht, das mittlerweile riesige Fachgebiet der Pharmakologie auf die für die sichere Anwendung wesentlichen Fakten zu komprimieren. Jedem Kapitel sind die gängigsten Arzneimittel tabellenförmig, auf einen Blick erfassbar, vorangestellt und in Fußnoten sind Beispiele von Handelsnamen für Österreich, Schweiz und Deutschland angeführt. Nach knapper Schilderung des Wirkungsmechanismus eines Arzneimittels, den der Leser, je nach Wissensstand, aufnehmen oder überspringen kann, werden die Wirkungen, wichtige Applikationsformen, die Nebenwirkungen, die Kombina tionsmöglichkeiten sowie die Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Verwendbarkeit in Schwangerschaft und Stillzeit und wichtige Gegen anzeigen so kurz wie möglich besprochen. Die Pathophysiologie der besprochenen Erkrankungen wird nur so weit erklärt, dass die Angriffspunkte des Arzneimittels verständlich werden. Auf Dosierungsvorschriften wird meist verzichtet, da diese oft sehr komplexen Angaben den Rahmen dieses Buches sprengen könnten. Verzichtet wird auch weitgehend auf chemische Gruppenbezeichnungen, da diese für den Nicht-Fachmann keine elementar wichtige Information enthalten. Arzneimittel, die ausschließlich dem hochqualifizierten Spezialisten zur Anwendung vorbehalten sind, werden nicht besprochen. Dazu gehören z.B. Arzneimittel für die Behandlung von Tumorerkrankungen, HIV, Hepatitis C und von komplizierten Hormon- und Stoffwechselstörungen. Dieses Buch wurde als stringentes Kompendium konzipiert und kann daher kein umfassendes Lehrbuch ersetzen. Es soll Ärzten und Studierenden der Medizin einen schnellen Überblick ermöglichen, aber auch medizinisches Pflegepersonal im stationären oder extramuralen Bereich sowie interessierte Laien können durch diese Lektüre ihr Wissen über eine moderne und sichere Arzneitherapie verbessern. Meinem Mitarbeiter Hans Hosbein möchte ich für wertvolle Korrekturarbeiten und Frau Irmgard Russa für die Herstellung des Manuskripts herzlichst danken.

Eckhard Beubler

Graz, September 2005


I n h a l t s v e r z e i c h n i s – A l l g e m e i n e r Te i l

ALLGEMEINER TEIL Pharmakodynamik

3

Prinzipien der Arzneimittelwirkungen

3

Wirkmechanismen

3

Rezeptoren

4

Dosis-Wirkungs-Beziehungen

6

Agonisten und Antagonisten

7

Pharmakokinetik

9

Resorption

11

Verteilung

11

Elimination

11

Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen)

16

Unerwünschte Wirkungen bei therapeutischer Dosierung

16

Unerwünschte Wirkungen bei Überdosierung

17

Formen der Nebenwirkungen

18

Arzneimittelwechselwirkungen

19

Pharmakodynamische Interaktionen

20

Pharmakokinetische Interaktionen

20

Pharmakologische Wirkungen für den Einzelnen

23

Der Placeboeffekt

24

Arzneiformen

25

Flüssige Arzneiformen

26

Feste Arzneiformen

27

Halbfeste Arzneiformen

28

Spezielle Arzneiformen

30


VII

VIII

I n h a l t s v e r z e i c h n i s – S p e z i e l l e r Te i l

SPEZIELLER TEIL Das vegetative Nervensystem

35

Histamin, Serotonin und Eicosanoide

45

Blut

53

Blutstillung und Thrombose

53

Anämien

62

Bluthochdruck

63

Durchblutungsstörungen

69

Herzinsuffizienz

73

Koronare Herzkrankheit

77

Herzrhythmusstörungen

81

Atemwege

85

Asthma Bronchiale

86

Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD)

91

Husten

91

Verdauungstrakt

95

Säurebedingte Erkrankungen

95

Funktionelle Erkrankungen

98

Niere

103

Stoffwechselerkrankungen

107

Diabetes

107

Fettstoffwechselstörungen

113

Gicht

117

Psychopharmaka

119

Neuroleptika

119

Antidepressiva

124

Tranquillantien und Schlafmittel

130

Psychostimulantien

134


I n h a l t s v e r z e i c h n i s – S p e z i e l l e r Te i l

Analgetika

135

Nicht-Opioid-Analgetika

135

Mittelstarke Opioide

143

Starke Opioide

144

Sehr starke Opioide

146

Starke Opioide: Agonist-Antagonisten

147

Opioid-Antagonisten

148

Cannabinoide

149

Andere Analgetika

149

Antirheumatika

150

Lokalanästhetika

155

Narkosemittel

157

Injektionsnarkotika

157

Inhalationsnarkotika

159

Starke Opioide

160

Muskelrelaxantien

161

Antiparkinson-Mittel

165

Antiepileptika

169

Hormonelles System

175

Schilddrüse

175

Nebenschilddrüse

178

Nebennierenrindenhormone

181

Sexualhormone

184

Antiinfektive Arzneimittel

191

Antibiotika

191

Virustatika

206

Antimykotika

208

Wurmmittel

211

Malaria

213

Immunmodulatoren


217

IX

X

I n h a l t s v e r z e i c h n i s – To x i k o l o g i e

TOXIKOLOGIE Gifte und Vergiftungen

223

Häufigkeiten

223

Ätiologie von Vergiftungen

224

Allgemeine Toxikologie

225

Allgemeine Diagnose

226

Grenzwerte

227

Erstmaßnahmen bei Vergiftungen

228

Spezielle Toxikologie

230

Gasförmige Stoffe mit systemischer Wirkung

230

Gasförmige Stoffe mit lokaler Reizwirkung (Reizgase)

233

Flüssigkeiten bzw. Lösungsmittel

237

Schwermetalle

242

Pestizide

250

Chemische Karzinogene

252

Karzinogene Naturstoffe

253

Metalle und Festkörper

253

Giftpflanzen und Pflanzengifte

253

Giftpilze und Pilzgifte

259

Gifttiere und Tiergifte

262

Anhang Anhang 1: Weiterführende Literatur

265

Anhang 2: Sachverzeichnis

266


1

ALLGEMEINER TEIL Pharmakodynamik Prinzipien der Arzneimittelwirkungen Wirkungsmechanismen Rezeptoren Dosis-Wirkungs-Beziehungen Agonisten und Antagonisten Pharmakokinetik Resorption Verteilung Elimination Nebenwirkungen (Unerwünschte Wirkungen) Unerwünschte Wirkungen bei therapeutischer Dosierung Unerwünschte Wirkungen bei Überdosierung Formen der Nebenwirkungen Arzneimittelwechselwirkungen Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakologische Wirkungen für den Einzelnen Der Placeboeffekt Arzneiformen Flüssige Arzneiformen Feste Arzneiformen Halbfeste Arzneiformen Spezielle Arzneiformen


2

Häufig verwendete Abkürzungen: ACE:

Angiotensin-Converting-Enzyme

AMP:

Adenosinmonophosphat

ASS:

Acetylsalicylsäure

CGRP:

Calcitonin Gene-Related Peptide (gengebundenes Kalzitonin-Peptid)

COMT:

Catechol-0-Methyltransferase

GABA:

γ-Aminobuttersäure

GDP:

Guanosindiphosphat

GMP:

Guanosinmonophosphat

GTP:

Guanosintriphosphat

G-Protein:

Guanylnucleotid-bindendes Protein

i.v.:

Intravenös

LT:

Leukotrien

MAO:

Monoaminoxidase

NMDA:

N-Methyl-D-Aspartat

NO:

Stickstoffmonoxid

NSAR:

Nicht steroidale Antirheumatika

PG:

Prostaglandin

p.o.:

Peroral

s.c.:

Subkutan

VIP:

Vasoaktives intestinales Polypeptid


Pharmakodynamik

PHARMAKODYNAMIK Die Pharmakodynamik ist die Lehre der Wirkungen von Arzneimitteln auf den Organismus: Wie kommt ein pharmakologischer Effekt zustande?

Prinzipien der Arzneimittelwirkungen Zweck: Arzneimittel (Pharmaka) sind Stoffe und deren Zubereitungen, die Krankheiten heilen, lindern oder verhüten, körpereigene Wirkstoffe ersetzen, Krankheitserreger oder körperfremde Stoffe beseitigen, Funktionen des Körpers und der Psyche beeinflussen sollen oder zur Diagnostik verwendet werden. Wirkorte: Arzneimittel sind Stoffe, die (mit wenigen Ausnahmen) auf Zielproteine wirken. Solche sind:

Enzyme Transportproteine Ionenkanäle Rezeptoren

Der gewünschte Angriffsort soll vom Arzneimittel möglichst spezifisch er kannt und beeinflusst werden. In der Praxis ist das sehr selten der Fall. Daraus ergibt sich, dass Arzneimittel meist erwünschte Wirkungen und unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) vermitteln. Da Zielproteine (Rezeptoren) für

ein bestimmtes Arzneimittel in verschiedenen Organen bzw. Organsystemen vorhanden sind, muss bei den meisten Arzneimitteln mit unerwünschten Wir kungen gerechnet werden. Auf der an deren Seite lässt die Kenntnis des Angriffspunktes eines Arzneimittels eine gewisse Palette an Nebenwirkun gen von vornherein erwarten. Der Nutzen eines Arzneimittels (erwünschte Wirkung) muss die „Kosten“ (unerwünschte Wirkungen) deutlich überwiegen.

Wirkmechanismen Arzneimittel können einen körpereigenen Stoff ersetzen und am selben Wirkort wie dieser (Rezeptor) angreifen (z.B. Insulin, β2-Sympathikomimetika wie Salbutamol1, direkte Parasympathikomimetika wie Pilocarpin, Opiate wie Morphin), als Vorstufe eines körpereigenen Stoffes verabreicht werden und durch Umwandlung im Körper aktiviert werden (z.B. L-Dopa, das zu Dopamin decarboxyliert wird), 1


A: Sultanol; CH: Ecovent; D: Sultanol

3

4

Pharmakodynamik

die Wirkung eines körpereigenen Stoffes am Rezeptor hemmen (z.B. β-Blocker wie Propranolol 1, Angiotensinantagonisten wie Losartan 2, Parasympatholytika wie Atropin), den Abbau eines körpereigenen Stoffes hemmen (z.B. Cholinesterase-Inhibitoren wie Distigmin 3; MAO oder COMT-Hemmer wie Moclobemid 4 bzw. Entacapon 5, Phosphodiesterasehemmer wie Sildenafil6), die Inaktivierung körpereigener Stoffe hemmen (z.B. SerotoninRückaufnahme-Inhibitoren wie Fluoxetin7), die Synthese eines körpereigenen Stoffes hemmen (z.B. Cyclooxygenase-Hemmer wie Acetylsalicylsäure8 hemmen die Bildung von Prostaglandinen, ACE-Hemmer wie Captopril9 hemmen die Bildung von Angiotensin II), die Aktivität eines Enzyms hemmen (z.B. Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol10 hemmen die Säuresekretion im Magen) und die Aktivität eines Enzyms stimulieren (z.B. NO-Donatoren wie Molsidomin 11 stimulieren die Guanylatcyclase).

sches AMP) und Arzneimittel B (Theo phyllin) dessen Abbau hemmen. Zum anderen muss damit gerechnet werden, dass ein und derselbe Wirkstoff an verschiedenen Zielproteinen (Rezeptoren) seine Wirkung entfaltet. So kann ein und derselbe Wirkstoff, Chlorprothixen12, Muscarin-, Histamin- und Serotonin-Rezeptoren sowie Natrium-Kanäle blockieren. Die Kenntnis dieser Eigenschaften lässt voraussehen, dass der Wirkstoff Mundtrockenheit und Müdigkeit verursacht sowie appetitanregend und lokal anästhetisch wirksam ist. Es ist also durchaus von praktischem Inter esse, den genauen Wirkungs mecha nismus eines Arzneimittels zu kennen um Wir kung, Nebenwirkung und Kombinationsmöglichkeit mit anderen Arzneimitteln besser abzuschätzen. Aus diesem Grund wird in der Folge noch etwas genauer auf die An griffspunkte der Arzneimittel (Rezeptoren) eingegangen.

Rezeptoren

Die meisten Arzneimittel lassen sich unter einem der genannten Wirkungs mechanismen einordnen. Durch Kombi nation von zwei Wirkstoffen kann es möglich sein, die gewünschte Wirkung zu verstärken, z. B. könnte Arzneimittel A (z.B. Salbutamol) die Synthese eines körpereigenen Stoffes stimulieren (cycli-

Um eine Wirkung hervorzurufen, braucht der Arzneistoff im Organismus einen Reaktionspartner (Rezeptor). Der Arzneistoff bindet sich zunächst an den Rezeptor, führt dann eine Struktur änderung und in der Folge eine Funk tionsänderung (Aktivierung bzw. Hem mung) herbei und bewirkt so einen Effekt (z.B. Muskelkontraktion, Gefäß erweiterung, Hemmung der Säuresekre tion im Magen, Glykogenolyse). Hier sollen die wichtigsten Rezeptortypen

1

8

2 3 4 5 6 7

A, CH: Inderal; D: Dociton A, CH: Cosaar; D: Lorzaar A, CH, D: Upretid A, CH, D: Aurorix A, CH: Comtan; D: Comtess A,CH,D: Viagra A, CH: Fluctine; D: Fluctin

A, CH, D: Aspirin A: Debax; CH: Captosol; D: Lopirin 10 A: Losec; CH, D: Omeprazol 11 A: Molsidolat, CH: Corvaton D: Molsidomin 12 A, CH, D: Truxal 9


Pharmakodynamik

kurz besprochen werden, im speziellen Teil wird nur noch auf diese verwiesen.

Rezeptorarten

Ligand-gesteuerte Ionenkanäle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Rezeptoren mit Enzymaktivität Proteinsynthese regulierende Rezeptoren

Ligand-gesteuerte Ionenkanäle Struktur: Diese Rezeptoren bestehen aus mehreren (oft fünf) Proteinunter einheiten, die einen Kanal durch die Zellwand bilden. Die Aktivierung des Rezeptors ändert den Öffnungszustand des Ionenkanals und führt durch Änderung der Ionenströme zu einer Zustandsänderung der beeinflussten Zelle. Ein Beispiel ist der nikotinische Acetylcholinrezeptor der motorischen End platte. Wird Acetylcholin an zwei der fünf Protein-Untereinheiten gebunden, strömt blitzartig Natrium ein und es kommt zur Kontraktion. Sofort löst sich Acetylcholin wieder von seiner Bin dungsstelle, wird von einer Esterase gespalten und der Muskel relaxiert. Der ganze Prozess läuft in wenigen Milli sekunden ab. Bewegungen der Skelett muskulatur können auf diese Weise sehr rasch ablaufen (man denke an Klavierspielen). Beispiele für ligandgesteuerte Ionenkanäle: Nikotinischer Acetylcholinrezeptor der motorischen Endplatte Serotonin 5-HT3-Rezeptor in der Area Postrema (Erbrechen) GABA-A-Rezeptor mit Chloridionenkanal, Bindungsstelle für Benzodiazepine E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

NMDA-Rezeptor (Glutamatrezeptor für Schmerzvermittlung) Beispiele für Arzneimittelwirkungen: Hemmung der Muskelkontraktion durch d-Tubocurarin Benzodiazepinwirkung durch Öffnung des Chloridkanals Antiemetische Wirkung der Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten Analgetische Wirkung des NMDARezeptorantagonisten Ketamin

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Dieser Rezeptor liegt ebenfalls in der Zellmembran. G-Protein-gekoppelte Re zeptoren sind Proteine, die mäanderförmig siebenmal die Zellmembran durchdringen (heptahelikale Rezeptoren). Außen an der Zelle ist die Bindungs stelle für das Arzneimittel bzw. den körpereigenen Stoff, innerhalb der Zelle wird dann das G-Protein (Guanyl nucleotid-bindendes Protein – während der Aktivierung wird Guanosindiphosphat (GDP) gegen Guanosintriphosphat (GTP) ausgetauscht) aktiviert, das in mehreren, genau bekannten Schritten letztlich das Effektorprotein zu seiner Reaktion veranlasst. Ein Beispiel wäre der β-Adrenozeptor; das Effektor protein dieses Rezeptors ist die Adenylatzyklase, die die Bildung von zyklischem AMP katalysiert. Über den β-Adrenozeptor kann z.B. Adrenalin die Glyko genspaltung fördern und so als „Stresshormon“ die Bereitstellung von Zucker aus dem Glykogenspeicher be wirken. Beispiele für Liganden an G-Proteingekoppelten Rezeptoren: Acetylcholin (muscarinische Rezeptoren)

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Pharmakodynamik

Noradrenalin, Adrenalin Salbutamol Dopamin Histamin Morphin Eicosanoide (Prostaglandine) Leukotriene u.a. Zum Unterschied von Reaktionen am ligandengesteuerten Ionenkanal laufen die G-Protein-Rezeptor vermittelten Re aktionen wesentlich langsamer ab. Beispiele für Arzneimittelwirkungen an G-ProteinRezeptoren: Bronchienerweiterung mit β2Sympathomimetika wie Salbutamol Gefäßkontrahierende Wirkung von α 1-Sympathomimetika wie Oxymetazolin Senkung des Augeninnendrucks durch Stimulierung muscarinischer Acetylcholinrezeptoren mit Pilocarpin etc. Intrazelluläre Botenstoffe die, durch G-Protein-Rezeptoren aktiviert werden: Adenylatzyklase/zyklisches AMP Phospholipase C/Inositoltriphosphat/Diacylglycerol Phospholipase A: Arachidonsäure und Prostaglandine Ionenkanäle wie Kalium- und Kalziumkanäle

Proteinsyntheseregulierende Rezeptoren Diese Rezeptoren finden sich im Zellinneren im Zytosol; verbinden sich die Wirkstoffe mit diesen Rezeptoren, so können diese Ligand/Rezeptorkomplexe die Gentranskription modulieren und so die Proteinsynthese verändern. Beispiele sind Rezeptoren für:

Glucocorticoide Mineralocorticoide Androgene Gestagene Östrogene Trijodthyronin Eicosanoide (Prostaglandine)

Dosis-WirkungsBeziehungen Zwischen der Menge eines verabreichten Arzneistoffes (Dosis) und der erreichten Wirkung besteht ein enger Zusammenhang. Werden beide Größen, also die Dosis und die Wirkung, in ein Diagramm eingetragen, so erhält man eine Dosis-Wirkungs-Kurve (Abbildung 1).

Rezeptoren mit Enzymaktivität Auch diese Rezeptoren sind membranständig, an der Außenseite greift die aktivierende Substanz (z.B. Insulin) an und an der Innenseite der Zelle wird ein Enzym aktiviert. Beispiele sind Rezeptoren für: Insulin Wachstumshormone

Abb. 1: Dosis-Wirkungs-Kurve (ED50 : Effektive Dosis für 50% eines Kollektivs)


Pharmakodynamik

Drei Größen sind für eine Dosis-Wir kungs-Kurve von Bedeutung: Lage Steilheit Maximaler Effekt

Lage Wird in der Dosiswirkungskurve die Wirkung auf der Ordinate und die Dosis auf der Abszisse eingetragen, so wird ein Wirkstoff eine Dosiswirkungskurve in einem niedrigen und ein anderer Wirk stoff eine Dosiswirkungskurve in einem höheren Dosisbereich erzeugen. Die im niedrigen Dosisbereich liegende Substanz ist stärker wirksam als die im höheren Dosisbereich. Aus der Lage kann man also die Wirkungsstärke einer Substanz erkennen.

Therapeutische Breite (Abbildung 2) Eine Dosiswirkungskurve kann man für den gewünschten Effekt eines Arzneimittels und für den tödlichen Effekt eines Arzneimittels erstellen. Je größer der Abstand dieser beiden Kur ven ist, desto größer ist die therapeutische Breite, d.h. desto sicherer ist die Substanz.

Steilheit Aus der Steilheit einer Dosiswirkungs kurve lässt sich erkennen, welche Wir kungsänderung bei einer Dosis ände rung erreicht wird. Für Arzneimittel wünscht man sich Dosiswirkungskurven die flach sind, d.h. kleine Dosisänderun gen bewirken kaum Wirkungsänderun gen. Arzneimittel mit steilen Dosis wirkungskurven sind gefährlich, da kleine Dosisänderungen schon zu drastischen Wirkungsänderungen führen können.

Maximale Wirkung („intrinsic activity“) Die „intrinsic activity“ wird durch die Größe des Maximaleffektes angezeigt. Dieser kann auch bei gleichem Angriffs punkt für verschiedene Substanzen unterschiedlich sein. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Abb. 2: Therapeutische Breite ED 50: effektive Dosis für 50% eines Kollektivs LD50: letale Dosis für 50% eines Kollektivs

Agonisten und Antagonisten Agonisten: Agonisten sind Substanzen die sich mit dem Rezeptor verbinden und eine Aktivierung auslösen. Agonisten haben eine hohe Affinität zum Rezeptor und lösen einen Effekt aus (intrinsic activity). Antagonisten: Sogenannte kompetitive Antagonisten verbinden sich reversibel mit dem Rezeptor, lösen aber keine Aktivierung aus. Kompetitive Antagonisten haben also ebenfalls eine hohe Affinität, aber keine Wirkung

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Pharmakodynamik

Abb. 3: Kompetitiver Antagonismus. In Gegenwart eines Antagonisten sind höhere Dosen (Konzentrationen) des Agonisten notwendig, um die gleiche Wirkung zu erzeugen. 0: Agonist allein 1: Agonist plus Antagonist, 2: Agonist plus Antagonist in dreifacher Dosis)

(fehlende intrinsic activity). Antago nisten blockieren dementsprechend, je nach Dosis, einen Teil der Rezeptoren, die dann von den Agonisten nicht aktiviert werden können. Die DosisWirkungs-Kurve wird nach rechts verschoben (Abbildung 3).

Sonderformen Außer reinen Agonisten und reinen Antagonisten gibt es Substanzen mit einer Art Mittelstellung, Substanzen die

als partielle Agonisten oder auch partielle Antagonisten bezeichnet werden, sowie sogenannte inverse Agonisten, die eine Rezeptoraktivität gänzlich auf die inaktive Seite rücken. Neben dem kompetitiven Antagonismus gibt es noch: Nicht kompetitiven Antagonismus Funktionellen Antagonismus Chemischen Antagonismus Diese Formen sollen hier nicht näher erläutert werden.


Pharmakokinetik

PHARMAKOKINETIK Die Pharmakokinetik beschreibt, was der Organismus mit einem Arzneimittel macht. Genauer betrachtet befasst sich die Pharmakokinetik mit Konzentrationsänderungen von Arzneimitteln im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit.

Die wichtigsten Vorgänge in der Pharmakokinetik sind:

Resorption Verteilung Biotransformation (Metabolismus) Ausscheidung

Vor der Besprechung dieser vier Prozesse sollen einige wichtige Ausdrücke aus der Pharmakokinetik definiert werden. Blutspiegel: Der Blutspiegel eines Arzneimittels beschreibt die zeitliche Änderung der Konzentration dieses Arzneimittels im Blut (Abbildung 4). Eine Blutspiegelkurve erhält man durch Auftragen der Konzentrationen eines Arzneimittels im Blut zu verschiedenen Zeiten. Aus dem Blutspiegel lässt sich die Resorptionsgeschwindigkeit, das Blutspiegelmaximum (C max), die Zeit des maximalen Blutspiegels (tmax) (Abbil dung 5) und die Ausscheidungs ge schwindigkeit (Halbwertszeit) berechnen. Halbwertszeit (Eliminationshalbwertszeit, terminale Halbwertszeit, t/2 β): Die Halbwertszeit eines Arzneimittels im Blut ist die Zeit, in der die Konzentration E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Abb. 4: Zeitliche Änderung der Arzneimittelkonzentration im Blut

Abb. 5: Berechnung des Blutspiegelmaximums und der Zeit des maximalen Blutspiegels

9

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Pharmakokinetik

im Blut auf die Hälfte des vorher gemessenen Wertes absinkt. Die Halb wertszeit ist nicht identisch mit der Wirkungsdauer, da Arzneimittel sehr rasch aus dem Blut verschwinden können, aber noch lange am Rezeptor ihre Wirkung entfalten. Z.B. ist Acetyl salicylsäure nur wenige Minuten im Blut nachweisbar, die Halbwertszeit beträgt etwa 8 Minuten, die analgetische und entzündungshemmende Wirkung hält jedoch etwa 4 Stunden an. Fläche unter der Blutspiegelkurve (engl.: area under the curve, AUC): Die Fläche unter der Blutspiegelkurve, die rechnerisch oder graphisch ermittelt werden kann, ist eine wichtige Größe zum Vergleich der Resorption eines Arzneistoffes aus verschiedenen Arzneiformen bzw. Produkten. Die Fläche unter der Blutspiegelkurve gilt als Maß für die Arzneistoffmenge, die im systemischen Kreislauf verfügbar ist. Die Gesamt fläche unter der Kurve, vom Zeitpunkt der Applikation bis zur völligen Elimination des Stoffes aus dem Kreislauf system, wird mit dem Symbol AUC0-∞ oder kurz AUC bezeichnet (Abbildung 5). Bioverfügbarkeit: Die Bioverfügbarkeit (bioavailability) bezeichnet den Anteil eines verabreichten Arzeimittels, der im allgemeinen Kreislauf erscheint. Die Bioverfügbarkeit wird in Prozent angegeben und ist nach intravenöser Gabe definitionsgemäß 100%. Nach jeder anderen Applikationsart z.B. nach oraler Gabe ist die Bioverfügbarkeit gleich groß oder meist kleiner als nach intravenöser Gabe. Zur Ermittlung der Bioverfügbarkeit werden die Flächen unter den Blutspiegelkurven (AUCs) verglichen. Bioäquivalenz: Zwei Arzneimittel gelten dann als bioäquivalent, wenn sie

bei gleicher Dosis einen in Form und Höhe annähernd identischen Blutspiegelverlauf ergeben und dementsprechend gleiche AUCs aufweisen. Zur genauen Beurteilung werden noch Cmax und tmax herangezogen. Verteilungsvolumen: Das Verteilungsvolumen eines Arzneistoffes ist eine fiktive Größe. Sie gibt an, auf welches Volumen eine bestimmte Dosis eines Arzneistoffes sich verteilt hätte, wenn der Körper ein homogenes Medium wäre. Ist das Verteilungsvolumen größer als das Körpervolumen, weist dieser Umstand darauf hin, dass sich der Arzneistoff in bestimmten Strukturen des Körpers (Fett) anreichert. Viele Arznei stoffe haben ein Verteilungsvolumen größer als das Körpervolumen. Angege ben wird das Verteilungsvolumen in Liter pro kg Körpergewicht. First pass effect: Der first pass effect ist ein Maß für die Menge an Arznei stoff, die nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt bei der ersten Leberpassage metabolisiert wird. Dieser Vorgang wird auch als präsystemische Elimination bezeichnet. Bei Arznei mitteln mit grossem first pass effect ist die Dosisfindung für einem bestimmten Patienten schwieriger als bei Arznei mitteln mit einem geringen first pass effect. Plasmaproteinbindung: Arznei mittel sind in unterschiedlichem Aus maß an Plasmaproteine gebunden. Neben der Transportfunktion stellt die Eiweißbindung auch eine Art Depot wirkung dar. Bei den Dosierungsan gaben der einzelnen Arzneimittel ist die Plasmaeiweißbindung bereits be rück sichtigt. Werden Arzneimittel mit hoher Plasmaeiweißbindung kombiniert, können sie sich gegenseitig vom PlasmaE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Pharmakokinetik

eiweiß verdrängen. Eine praktische Be deutung kommt diesem Umstand je doch nicht zu, da sich sehr rasch ein Gleichgewicht einstellt.

Resorption Unter Resorption versteht man die Aufnahme eines Arzneistoffes vom Ort der Applikation in das Kreislaufsystem. Die wichtigsten Resorptionsorte sind die Haut, das Muskelgewebe (bei intramuskulärer Applikation), der Atmungs trakt (bei Inhalation), die Mundschleim haut (bei sublingualer Applikation) und der Magen-Darm-Trakt (bei oraler Applikation). Die Geschwindigkeit der Resorption ist nur bei einer akuten Arzneitherapie von Bedeutung. Z. B. wünscht man sich bei einem Kopfschmerzanfall eine rasche Resorption des Arzneimittels zur Schmerzbefreiung. Bei der chronischen Arznei therapie ist die Geschwindigkeit der Resorption bedeutungslos. Für die Wirksamkeit einer chronischen Arzneitherapie ist nur die Dosis und das Dosis intervall ausschlaggebend.

Verteilung Nach erfolgter Resorption wird ein Arzneimittel rasch mit dem Blut im gesamten Körper verteilt. Nach seinen physikochemischen Eigenschaften wird sich ein Stoff entweder in Lipidstrukturen oder in wässrigen Körperräumen verteilen. Bei hoher Lipidlöslichkeit eines Stoffes wird sich dieser im Gehirn anreichern. Stoffe mit niedriger Lipid-, aber hoher Wasserlöslichkeit können nicht ins Zentralnervensystem gelanE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

gen. Der Prozess der Verteilung ist bei der vorgeschriebenen Dosierung jedes Arzneimittels berücksichtigt.

Elimination Unter Elimination versteht man alle Vorgänge, die zur Entfernung eines Arzneistoffs aus dem Organismus beitragen. Die Elimination beinhaltet sowohl den Abbau (Metabolismus) als auch alle Arten von Ausscheidung. Unter Meta bolismus eines Arzneistoffes versteht man seine biochemische Umwandlung im Organismus in meist unwirksame, wasserlösliche Verbindungen. In Einzel fällen kann durch den Metabolismus aus dem verabreichten Arzneistoff der Wirkstoff entstehen (Bioaktivierung). Die Ausscheidung eines Arzneistoffes erfolgt in der Regel über die Nieren in den Harn, weniger häufig über die Galle, den Darm, die Haut oder die Lungen.

Renale Elimination Das wichtigste Ausscheidungsorgan für Arzneistoffe und deren Metaboliten ist die Niere. Arzneistoffe mit hoher Wasserlöslichkeit können unverändert ausgeschieden werden, andere müssen vorher durch Metabolisierung wasserlöslich gemacht werden.

Hepatische Elimination oder Metabolismus Unter Metabolismus oder Biotransfor mation versteht man alle biochemischen Veränderungen, denen einen Stoff im Körper unterworfen ist. Der Metabolis mus der Arzneistoffe erfolgt hauptsächlich in der Leber und in der Darm -

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Pharmakokinetik

schleimhaut. Man unterscheidet zwei Haupttypen metabolischer Reaktionen: Nicht-synthetische Reaktionen (Phase I): Diese umfassen Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Desaminierung und Dealkylierung. Dabei werden Hy droxyl-, Amin-, Sulfhydryl- oder Car boxylgruppen eingeführt oder durch Abspaltung freigelegt. Diese Prozesse werden mit Hilfe sogenannter Cytochrom P 450 (CYP) Enzyme durchgeführt. Das für den Arzneimittel metabolismus wichtigste Sub-Enzym ist CYP 3A4 (Familie 3, Subfamilie A 4). Man kennt heute 18 Familien und 43 Subfamilien. Arzneimittel werden durch CYP-Enzyme abgebaut, können die Aktivität einzelner Enzyme hemmen oder aber auch stimulieren (=induzieren). Tabelle 1 listet einige wichtige Subenzyme, ihre Substrate, Hemmer und Induktoren. Zwei Beispiele sollen die Bedeutung dieser Enzyme bei Arznei mittelwechselwirkungen veranschaulichen: Phenprocoumon, ein Hemmer der Blutgerinnung, wird durch CYP 2C19 abgebaut. Omeprazol, ein sonst nebenwirkungsfreier Protonenpumpenhemmer blockiert dieses Enzym, der Blutspiegel von Phenprocoumon steigt und schwere Blutungen können die Folge sein. Midazolam, ein kurz wirkendes Benzo diazepin, das intraoperativ zur starken Sedierung verwendet wird, wird vom CYP3A4 abgebaut. Carbamazepin, ein Antiepileptikum induziert die Aktivität von CYP 3A4, Midazolam wird sofort abgebaut und ist daher wirkungslos (siehe auch Seite 19). Synthetische Reaktionen (Phase II): Dabei werden Arzneistoffe oder Phase I-Metabolite mittels sogenannter Phase II-Enzyme mit körpereigenen Stoffen wie Glucuronsäure, Schwefel -

säure, Glycin- oder Essigsäure verbunden (konjugiert) und es entstehen wasserlösliche Verbindungen wie Ester, Amide oder Glucuronide. In den meisten Fällen werden Arzneistoffe durch diese Reaktionen unwirksam und ausscheidungsfähig gemacht; die hepatische Elimination kann daher als Ent giftung bezeichnet werden. Die wichtigsten Phase II-Enzyme sind: Glucuronyltransferasen (UGT) N-Acetyltransferasen Sulfotransferasen Methyltransferasen Auch diese Enzyme können durch Arzneimittel induziert werden und so den Abbau anderer Wirkstoffe beschleunigen.

Clearance Ein Maß für die Ausscheidung eines Arzneistoffes aus dem Organismus ist die totale Clearance: Sie bezeichnet jenes (fiktive) Volumen der Kreislauf flüssigkeit in Millilitern, welches in der Zeiteinheit (pro Minute) durch die Funktion aller Ausscheidungsorgane von einem Arzneistoff befreit wird. Sie umfasst also die renale und hepatische Elimination, sowie alle anderen Aus scheidungswege wie auch die Abnahme an aktivem Wirkstoff durch Biotransformation. Aus der totalen Clearance und der renalen Clearance, einem Maß für die über die Niere ausgeschiedene Arzneistoffmenge, lässt sich der first pass effect eines Arzneimittels berechnen. Werden Arzneimittel entsprechend der Empfehlung des Herstellers verabreicht, ist in Dosis und Dosisintervall die Clearance berücksichtigt und daher für E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Amitriptylin8 Citalopram9 Clomipramin 10 Cyclophosphamid11 Diazepam12 Lansoprazol 13 Omeprazol 14 Phenprocoumon 15 Phenytoin 16

Cyp 2C19

Amitriptylin8 Carvedilol17 Celecoxib18 Diclofenac19 Glipizid20 Irbesartan21 Ibuprofen22 Losartan23 Naproxen 24 Phenytoin25 Piroxicam26 Sulfamethoxazol27

Cyp 2C9

Amitriptylin8 Clomipramin10 Codein Dextromethorphan28 Donepezil29 Haloperidol30 Metoprolol31 Oxycodon32 Paroxetin33 Propafenon 34 Risperidon35 Timolol 36 Tramadol37 Venlafaxin38

Cyp2D6

Enfluran39 Alkohol Isofluran40 Isoniazid41 Paracetamol 42

Cyp2E1

Amlodipin43 Atorvastatin 44 Buspiron45 Carbamazepin46 Ciclosporin47 Diazepam48 Erythromycin49 Estradiol50 Felodipin 51 Fentanyl52 Lovastatin53 Midazolam54 Nifedipin55 Pimozid56 Sildenafil57 Simvastatin58 Tacrolimus59 Triazolam60 Zolpidem61

Cyp3A4

den Therapeuten bedeutungslos. Wer den Arzneimittel miteinander kombiniert kann ein Arzneimittel die Clearan ce des anderen Arzneimittels beeinflussen und der Therapeut muss durch


Fußnoten siehe Seite 15

Clozapin 1 Fluvoxamin2 Mexiletin3 Olanzapin 4 Pimozid5 Propranolol 6 Theophyllin7

Substrate

Cyp 1A2

Tab. 1: Metabolismus über Cytochrom P450 Enzyme (Fortsetzung siehe Seite 14)

Pharmakokinetik

Dosiserhöhung oder Dosiserniedrigung des betroffenen Arzneimittels auf die veränderte Situation eingehen ( Arzneimittelwechselwirkungen auf Seite 19).

13

Carbamazepin 48 Phenytoin 16

Felbamat71 Fluoxetin 72 Fluvoxamin73 Isoniazid 74 Ketoconazol 75 Lansoprazol 76 Omeprazol 77 Paroxetin78 Ticlopidin79

Cyp 2C19

Fußnoten siehe Seite 15

Carbamazepin 48 Phenobarbital96 Rifampicin 97 Tabak

Induktion durch

Amiodaron 62 Ciprofloxacin63 Citalopram64 Diltiazem 65 Erythromycin 66 Fluvoxamin67 Mexiletin68 Ofloxacin69 Ticlopidin70

Hemmer

Cyp 1A2

Phenobarbital101 Phenytoin 98 Rifampicin 105

Amiodaron65 Fluconazol80 Fluoxetin 81 Fluvastatin 82 Isoniazid 78 Metronidazol 83 Paroxetin82 Sulfamethoxazol84 Ticlopidin83 Trimethoprim

Cyp 2C9

Amiodaron65 Fluoxetin 76 Haloperidol 85 Paroxetin82 Propafenon 86 Sertralin 87 Ticlopidin83

Cyp2D6

Alkohol Isoniazid 43 Tabak

Cyp2E1

Tab. 1: Metabolismus über Cytochrom P450 Enzyme (Fortsetung von Seite 13)

Carbamazepin 48 Johanniskraut 99 Phenobarbital101 Rifabutin 100 Rifampicin 102

Amiodaron65 Cimetidin74 Clarithromycin88 Ciclosporin Danazol89 Diltiazem 90 Telithromycin 91 Fluconazol92 Grapefruitsaft Itraconazol93 Ketoconazol79 Miconazol 94 Omeprazol 14 Verapamil 95

Cyp3A4

14 Pharmakokinetik


Pharmakokinetik

15

Fußnoten zu den Seiten 13 und 14 1

A, CH, D: Leponex A, CH: Floxyfral; D: Fevarin 3 A, CH:-; D: Mexitil 4 A, CH, D: Zyprexa 5 A, CH, D: Orap 6 A, CH: Inderal; D: Dociton 7 A: Theospirex; CH: Theolair; D: Solosin 8 A, CH, D: Saroten 9 A, CH: Seropram; D: Cipramil 10 A, CH, D: Anafranil 11 A, CH, D: Endoxan 12 A, CH, D: Valium 13 A, CH, D: Agopton 14 A: Losec; CH, D: Antra 15 A, CH: Marcoumar; D: Marcumar 16 A: Epanutin; CH, D: Phenhydan 17 A, CH, D: Dilatrend 18 A, CH, D: Celebrex 19 A, CH, D: Voltaren 20 A: Glibenese CH: - D: 21 A, CH, D: Aprovel 22 A, CH: Brufen; D: Ibuhexal 23 A, CH: Cosaar; D: Lorzaar 24 A, CH, D: Proxen 25 A: Epanutin; CH, D: Phenhydan 26 A, CH: Felden; D: Piroxicam 27 A, CH: Bactrim; D: Eusaprim 28 A: Wick; CH: Vicks; D: Neotussan 29 A, CH, D: Aricept 30 A, CH, D: Haldol 31 A, CH, D: Beloc 32 A: OxyContin, OxyNorm; CH: Oxynorm; D: Oxygesic 33 A, D: Seroxat; CH: Deroxat 34 A: Rytmonorma; CH, D: Rytmonorm 35 A, CH, D: Risperdal 2

36

A: Betimol; CH: Timoptic; D: Arutimol 37 A, CH, D: Tramal 38 A: Efectin; CH: Efexor; D: Trevilor 39 A: Ethrane; CH, D: 40 A: Forane; CH, D: Forene 41 A: INH; CH: Rimifon; D: Isozid 42 A: Mexalen; CH: Panadol, Dafalgan; D: Benuron 43 A, CH, D: Norvasc 44 A, CH, D: Sortis 45 A, CH: Buspar; D. Bespar 46 A, CH: Tegretol; D: Tegretal 47 A, CH, D: Sandimmun 48 A, CH, D: Valium 49 A, CH, D: Erythrocin 50 A, CH, D: Ovestin 51 A, CH: Plendil; D: Munobal 52 A, CH, D: Actiq 53 A: Mevacor; CH: -; D: Mevinacor 54 A, CH, D: Dormicum 55 A, CH, D: Adalat 56 A, CH, D: Orap 57 A, CH, D: Viagra 58 A: Zocord; CH, D: Zocor 59 A, CH, D: Prograf 60 A, CH: Halcion; D:61 A: Ivadal; CH: Stilnox; D: Bikalm 62 A: Sedacoron; CH: Cordarone; D: Cordarex 63 A, CH: Ciproxin; D: Ciprobay 64 A, CH: Seropram; D: Cipramil 65 A, CH, D: Dilzem 66 A, CH, D: Erythrocin 67 A, CH: Floxyfral; D. Fevarin 68 A, CH:-; D: Mexitil 69 A, CH, D: Tarivid


70

A: Tiklid; CH: -; D: Tiklyd A, CH, D: Taloxa 72 A, CH: Fluctine; D: Fluctin 71

73

A, CH: Floxyfral; D: Fevarin A: INH; CH: Rimifon; D: Isozid 75 A, CH, D: Nizoral 76 A, CH, D: Agoptan 77 A: Losec; CH, D: Antra 78 A, D: Seroxat; CH: Deroxat 79 A: Thrombodine 80 A, CH, D: Diflucan 81 A, CH: Fluctine; D: Fluctin 82 A, CH: Lescol; D: Locol 83 A: Anaerobex; CH: Perilox; D: Clont 84 A, CH: Bactrim; D: Eusaprim 85 A, CH, D: Haldol 86 A: Rytmonorma; CH, D: Rytmonorm 87 A, CH, D: Gladem 88 A, CH, D: Klacid 89 A: Danokrin; CH: Danatrol; D:90 A, CH, D: Dilzem 91 A: Ketek; CH: -; D: Ketek 92 A, CH, D: Diflucan 93 A, CH: Sporanox; D: Sempera 94 A, CH: Daktarin; D: Daktar 95 A, CH, D: Isoptin 96 A:-; CH, D: Luminal 97 A: Eremfat; CH: Rifampicin; D: Eremfat 98 A: Epanutin; CH, D: Phenhydan 99 A, CH, D: Jarsin 100 A, CH: Mycobutin; D: Alfacid 101 A: –; CH, D: Luminal 102 A, D: Eremfat; CH: Rifampicin 74

16

Nebenwirkungen

NEBENWIRKUNGEN (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) Unter Nebenwirkungen versteht man unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Die meisten Arzneimittel verursachen neben der gewünschten Wir kung auch Nebenwirkungen und eine Abschätzung des Verhältnisses zwischen Nutzen und Nebenwirkungsrisiko ist vor jeder Arzneitherapie unbedingt erforderlich. Wie die gewünschte Hauptwirkung eines Arzneimittels unterliegen auch die Nebenwirkungen einer biologischen Streuung und sind für den einzelnen selten vorhersehbar. Für die Risikoabschätzung ist daher die Häufig keit einer bestimmten Nebenwirkung von großer Bedeutung. Bei neueren Arzneimitteln wird diese Häufigkeit in der Fachinformation angegeben. Besondere Vorsicht ist bei Schwangeren und in der Stillzeit geboten, wobei hier Arzneimittel nicht generell abzulehnen sind. Mitunter ist eine vernünftige Therapie einer Schwangeren oder einer Stillenden besser für das Kind als die unbehandelte Krankheit. Nebenwirkungen kann man einteilen in: Unerwünschte Wirkungen bei therapeutischer Dosierung Unerwünschte Wirkungen bei Überdosierung

Unerwünschte Wirkungen bei therapeutischer Dosierung Spezifische Nebenwirkungen sind über den Wirkungsmechanismus des Arznei mittels erklärbar, dosisabhängig und treten ab einer gewissen Dosis bei jedem behandelten Menschen auf. Z.B. Betablocker, die zur Blutdrucksenkung eingenommen werden, blockieren auch β-Rezeptoren in den Bronchien und führen zur Erhöhung des Atemwegs widerstandes; sie blockieren auch βRezeptoren im Stoffwechsel und vermindern so sie Glykogenolyse. Diese unerwünschten Wirkungen sind also besonders bei Asthmapatienten bzw. bei Diabetikern zu beachten. Zu den spezifischen Nebenwirkungen von Arzneimitteln gehören auch irreversible Schädigungen von Organen wie z.B. eine Nierenschädigung durch Lang zeiteinnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika oder irreversible Dyskinesien durch Langzeiteinnahme von Neurolep tika. Spezifisch sind auch sekundäre NebenE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Nebenwirkungen

wirkungen wie Durchfälle aufgrund der Zerstörung der Darmflora bei einer Antibiotikatherapie.

Allergische Reaktionen Dazu gehören in erster Linie Antikörper-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund einer bei einem früheren Kontakt mit dem Arzneimittel erfolgten Antikörperbildung (IgE-Anti körper), Überempfindlichkeitsreaktionen und pseudoallergische Reaktionen.

Schwangerschaft und Stillzeit In der Schwangerschaft und während der Stillzeit müssen Arzneimittelnebenwirkungen ganz besonders beachtet werden. Hier sollte man sich nicht auf das Gedächtnis verlassen, sondern einschlägige Bücher zu Rate ziehen um die optimale Therapie herauszufinden. In Einzelfällen ist keine Therapie sicherlich schlechter als eine gezielte Therapie mit einem relativ nebenwirkungsarmen Arzneimittel.

Abhängigkeit Eine Reihe von Arzneimitteln mit zentral nervösen Wirkungen kann zu Abhängigkeit führen, d.h. der Patient besteht nach einer gewissen Zeit auf einer Fortführung der Therapie. Hier ist nicht die physische Abhängigkeit gemeint, die sich bei Arzneimitteln wie Opiaten, Antidepressiva oder Glukokortikoiden nach einiger Zeit einstellt und die durch Ausschleichen der Dosis um gangen werden kann. Gemeint ist ein Zustand der physischen und psychischen Abhängigkeit, d.h. der Patient ist trotz fehlender objektiver Notwendig keit nicht bereit, die Zufuhr des Arznei mittels zu unterbrechen. Derartige Ab hängigkeit wird besonders häufig bei E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

17

Benzodiazepinen, aber auch bei banalen Schmerzmitteln und bei Abführ mitteln beobachtet, wobei letztere die einzige Arzneimittelgruppe ist, die keine zentralen Wirkungen aufweist und zu Abhängigkeit führt.

Unerwünschte Wirkungen bei Überdosierung Arzneimittel mit steilen Dosiswirkungskurven können leicht überdosiert werden und führen dann zu schweren Nebenwirkungen. Zu Überdosierungen kann es auch kommen, wenn während der Einnahme von Arzneimitteln, die über die Niere ausgeschieden werden, durch Zunahme der Niereninsuffizienz diese Ausscheidung behindert ist. Eine weitere Ursache für Überdosierungen kann sein, dass andere Arzneimittel den Abbau des ersten Arzneimittels hemmen und damit seine Bioverfügbarkeit erhöhen ( Arzneimittelwechselwirkungen auf Seite 19). Beispiele für häufige Nebenwirkungen aufgrund von Überdosierungen sind Erbrechen bei Herzglykosid-Überdosis, Hypoglykämie bei Insulinüberdosierung, Bradykardie bei Überdosierung eines Lokalanästhetikums und verstärkte Blutungsneigung bei einer Überdosis von Antikoagulantien. Auf Nebenwirkungen in Folge von Überdosierungen wird bei den einzelnen Arzneimittelgruppen eingegangen werden.

18

Nebenwirkungen

Formen der Nebenwirkungen Nebenwirkungen können mit der therapeutisch erwünschten Wirkung verknüpft sein: z.B. Blutungen unter Antikoagulantien Nebenwirkungen können unabhängig von der erwünschten Wirkung auftreten: z.B. Leberschaden mit Paracetamol 1 Nebenwirkungen können bei normaler Dosierung auftreten: z.B. Agranulozytose mit Metamizol2 Nebenwirkungen können unabhängig von der Hauptwirkung sein, z.B. atropinartige Nebenwirkungen mit Antidepressiva, Nierenschäden mit NSAR, Thrombophlebitis mit Piritramid3. Auch immunologische Reaktionen sind unabhängig von der Hauptwirkung

1

A: Mexalen; CH: Panadol; D: Benuron A, CH, D: Novalgin 3 A: Dipidolor; CH: –; D: Dipidolor 2



19

ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN Es gibt sehr viele und verschiedene Arzneimittelwechselwirkungen. Wichtigste Regel: Im Zweifelsfall nachschlagen.

Wechselwirkungen können nicht nur zwischen mehreren Arzneimitteln, sondern auch zwischen Arzneimitteln und Nahrungsbestandteilen (z.B. Grapefruitsaft, Alkohol) oder mit freiverkäuflichen pflanzlichen Mitteln (Johanniskraut) auftreten. Die Verabreichung des Arznei mittels A kann die Wirkung des Arzneimittels B auf zwei Arten beeinflussen: Arzneimittel A beeinflusst den pharmakologischen Effekt von Arzneimittel B ohne dessen Konzentration im Gewebe zu verändern (pharmakodynamische Interaktion) Arzneimittel A verändert die Konzentration von Arzneimittel B am Wirkungsort (pharmakokinetische Interaktion) Eine dritte Möglichkeit ist die sogenannte pharmazeutische Interaktion oder Inkompatibilität, eine chemische Reaktion vor Applikation, beispielsweise in einer Infusion. Die möglichen Wechselwirkungen sind heute unüberschaubar, doch sind die Abbauwege bzw. die involvierten Enzyme für viele Arzneimittel bekannt und können deshalb berücksichtigt werE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

den. Besondere Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln mit steilen Dosiswirkungskurven, bei denen eine geringfügige Konzentrationsänderung bereits zu drastischen Wirkungsänderungen führen kann und bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, bei denen eine geringfügige Konzentrationser höhung bereits dramatische Nebenwir kungen nach sich ziehen kann. Viele Patienten, vor allem die älteren, leiden an vielen Krankheiten gleichzeitig und werden daher ständig mit einem oder mehreren Arzneimitteln gegen diese chronischen Erkrankungen gleichzeitig behandelt. Dazu kommt, dass akute Krankheitszustände (z.B. Infektionen oder Myokardinfarkte) mit weiteren zusätzlichen Arzneimitteln be handelt werden müssen. Wenngleich es manchmal zwingend ist, mehrere Arzneimittel gleichzeitig zu verabreichen, muss die daraus folgende Problematik im Auge behalten werden. Mehrere Arzneimittel bedingen:

Zunahme der Nebenwirkungen Zunahme der Wechselwirkungen Zunahme funktioneller Störungen Abnahme der Patienten-Compliance

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Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind dann zu erwarten, wenn zwei oder mehrere Arzneistoffe an einem Rezeptor oder Erfolgsorgan synergistisch oder antagonistisch wirken. Solche Situationen lassen sich am Besten an Beispielen plausibel erklären: Betablocker antagonisieren den bronchienerweiternden Effekt von Betasympathomimetika. Betablocker verstärken die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten durch Hemmung einer Reflextachykardie Betablocker plus Kalziumantagonisten führen zu Bradykardie bzw. zu einem AV-Block Herzglykoside werden durch Saluretika in ihrer Wirkung verstärkt (Hypokaliämie) Cumarin (Phenprocoumon), ein Blutgerinnungshemmer, kann mit Acetylsalicylsäure (ein Plättchenaggregrationhemmer) zu schweren Blutungen führen NSAR plus ACE-Inhibitoren führen über Hyperkaliämie zu einer Einschränkung der Nierenfunktion Patienten, die mit ACE-Hemmern und Diuretika wegen Hochdruck und Herzinsuffizienz gut eingestellt sind, können nach NSAR aufgrund der Einschränkung der Nierentätigkeit durch diese Arzneimittel kardial dekompensieren Opiate plus Benzodiazepine können in Kombination zu schwerer Atemdepression führen SSRI hemmen die Thrombozytenaggregation und steigern in Gegenwart von NSAR oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern die Blutungsneigung.

Pharmakokinetische Interaktionen Alle vier Prozesse, die die pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arznei mittels betreffen, können durch andere Arzneimittel beeinflusst werden:

Resorption Verteilung Metabolismus Ausscheidung

Wechselwirkungen bei der Resorption Die Resorption von Arzneistoffen wird verhindert durch Substanzen die die Magenentleerung hemmen wie Atropin oder Opiate und wird gesteigert durch solche, die die Magenentleerung fördern, wie z.B. Metoclopramid. Eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen durch H2-Rezeptor-Antagonisten (Ranitidin 1) oder Protonenpumpenhemmer (Omeprazol 2, Pantoprazol 3) kann zu einer Veränderung der Resorption anderer Arzneimittel führen. Die Salze zwei- oder dreiwertiger Metalle können mit anderen Arzneimitteln schlecht resorbierbare Komplexe bilden. Eine positive Wechselwirkung wäre die Verhinderung der Resorption eines Lokalanästhetikums aus dem relevanten Gewebsgebiet durch Gefäßverengung mittels Adrenalin-Zusatz.

Wechselwirkungen bei der Verteilung Wechselwirkungen bei der Verteilung treten hauptsächlich auf der Ebene der Plasmaproteinbindung auf. Arzneimittel können sich gegenseitig aus dieser Bindung verdrängen und so den Blut -

1

A: Zantac; CH, D: Zantic A: Losec; CH: Omed; D: Omep 3 A: Pantoloc; CH: Zurcal; D: Pantozol 2



spiegel an freien Arzneistoffen des verdrängten Arzneimittels erhöhen. Diese Wechselwirkungen sind praktisch nicht besonders relevant, da sich letztlich bald wieder ein Gleichgewicht einstellt.

Wechselwirkungen beim Arzneimittelmetabolismus Die Bedeutung derartiger Wechselwirkungen haben in der letzten Zeit durch genaue Kenntnisse der am Arzneimittelabbau beteiligten Leber enzyme, besonders der großen Familie der Cytochrom P450-Isoenzyme, extrem zugenommen. Zwei Prozesse spielen in diesem Zusammenhang eine bedeutende Rolle: Arzneimittel können die In duktion von Leberenzymen bewirken und in der Folge den Abbau der von diesen Leberenzymen vornehmlich ab gebauten Arzneimittel verstärken. Die Folge ist eine Abnahme der Konzen tration am Wirkungsort (Abbildung 6). Die zweite Möglichkeit ist eine Hem mung der abbauenden Enzyme, was in der Regel zu einer Erhöhung der Kon zentration des Arzneistoffs am Wirkungsort nach sich zieht.

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Losartan, Midazolam und vieler anderer Arzneimittel. Die Folgen können unter Umständen dramatisch sein, wenn wichtige Arznei mittel wie Antiepileptika (Phenytoin), intraoperative Sedierungsmittel (Mida zolam) oder Narkotika (wie Enfluran) nicht wirksam sind. Auch der beschleunigte Abbau von Paracetamol zum hepatotoxischen Metaboliten N-Acetylp-Benzochinonimin durch Alkohol kann eine schwere Ver giftung zur Folge haben. Beispiele für Arzneimittel, die metabolisierende Enzyme hemmen sind:

Allopurinol Cimetidin Ciprofloxacin Erythromycin Glucocorticoide Omeprazol und v.a.

Die Folge sind erhöhte Blutspiegel von Substanzen wie Theophyllin, tricyclischen Antidepressiva, Antiepileptika, se lektiven Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) und v.a. mehr.

Beispiele für Arzneimittel, die die Aktivität von Leberenzymen induzieren, sind:

Barbiturate Phenytoin Rifampicin Carbamazepin Griseofulvin Johanniskraut Omeprazol (sowie Alkohol und Rauchen)

In der Folge kommt es zu einer Wirkungsabschwächung von oralen Anti konzeptiva, Glucocorticoiden, Cyclosporinen, Theophyllin, Digoxin, Diclofenac, E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Abb. 6: Einfluss eines zweiten Arzneimittels

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Wechselwirkungen bei der renalen Elimination Bei einer Veränderung der Nierenleistung im Alter respektive durch Arzneimittel wird die Ausscheidung zahlreicher Arzneimittel beeinflusst. So muss z.B. bei zunehmender Nieren insuffizienz das über die Niere ausgeschiedene Digoxin durch Digitoxin er setzt werden, um Vergiftungen zu ver meiden. Furosemid und Thiaziddiuretika erhöhen die Reabsorption von Lithium, sodass mit einem Anstieg des Lithium-Plasmaspiegels zu rechnen ist. Nicht-steroidale Antiphlogistika wie Diclofenac oder Indomethacin führen ebenfalls zu einer Abnahme der renalen Clearance von Lithium und zu einem Anstieg der Plasmakonzentration. NSAR vermindern auch die renale Clearance von Methotrexat und hemmen die entwässernde Wirkung von Diuretika, um nur einige Beispiele zu nennen.

Wechselwirkungen beim Arzneimitteltransport In den Zellmembranen wurden Proteine identifiziert, die Arzneistoffe nicht metabolisieren, aber transportieren. Diese Proteine, sogenannte ABC-Trans porter (ABC: ATP-Binding-Cassette), der bekannteste Vertreter davon ist das PGlykoprotein, lassen sich ähnlich wie das Cytochrom P450-System hemmen oder induzieren. Wird z.B. in der BlutHirn-Schranke das P-Glykoprotein durch Chinidin gehemmt, wird Loperamid, ohne dass sein Blutspiegel steigt, vermehrt ins ZNS eingeschleust und es kann zu schwerer Atemdepression kommen. Wird durch Rifampicin das PGlykoprotein in der Darmschleimhaut induziert, wird Digoxin vermehrt über

den Darm ausgeschieden und seine Bioverfügbarkeit dadurch reduziert. Diese zwei Beispiele sollen darlegen, dass Arzneimittelinteraktionen auch auf dem Gebiet des Mem brantransports stattfinden können und diese Möglich keit zunehmend Beachtung erfordert. Es wurden über 200 verschiedene ABCTransporter identifiziert und die unterschiedliche Ausstattung des Einzelnen kann die Ursache schwerer Neben wirkungen sein (z.B. bei den Statinen).

Praktische Schlussfolgerungen Ältere Patienten können aufgrund ihrer Multimorbidität den Arzt zu einer Polypragmasie (Gabe vieler Arzneimittel für einen Patienten) mit kaum vorhersagbaren Interaktionen veranlassen. Wege aus dem Dilemma sind: Ein genaues schriftliches Therapieschema auch bei mehreren behandelnden Ärzten Laufende Überprüfung, ob die eine oder andere Therapie nicht unterbrochen oder abgesetzt werden könnte Erfragen und Auflistung zusätzlicher Selbstmedikationen Arzneimittel die zur Kupierung von Nebenwirkungen verwendet werden, auf ein Minimum reduzieren Funktionskontrollen wie Ganganalyse und Mobilitätsscreening und Beachtung kognitiver Störungen Oft kann es durchaus besser sein, zugunsten einer verbesserten Lebensqualität auf die eine oder andere „Evidenced based medicine“-Therapie zu verzichten.


Pharmakologische Wirkungen für den Einzelnen

PHARMAKOLOGISCHE WIRKUNGEN FÜR DEN EINZELNEN Arzneimittel werden verabreicht, um Krankheiten zu lindern, zu heilen oder zu verhüten. Der Wunsch nach Wirkung eines Arzneimittels veranlasst den Arzt zur Verordnung und den Patienten zur vorschriftsmäßigen Einnahme. An dieser Stelle taucht bereits die erste Hürde auf. Laut WHO sinkt die Compliance der Arzneimitteleinnahme ab drei Arzneimitteln pro Patient rapide ab. Nicht eingenommene Arzneimittel verursachen zwar Kosten, haben aber keine Wirkung und natürlich keine Nebenwirkungen. Wird ein Arzneimittel verordnet und eingenommen, erwartet der Patient also eine Wirkung. Kein Arzt wird ihn aufklären über die statistische Wahrschein lichkeit, mit der eine Wirkung zu erwarten ist. Wir kennen den Begriff „number needed to treat“ (NNT). Die Zahl sagt aus, wie viele Patienten mit einem Arzneimittel (z.B. ein Jahr lang) behandelt werden müssen, um bei einem eine Wirkung zu erzeugen. Die Ergebnisse in diesem Zusammenhang sind ernüch-


ternd: So muss man beispielsweise 33 PatientInnen 5 Jahre lang täglich mit einem modernen Statin behandeln, um einen tödlichen oder nicht-tödlichen Herzinfarkt zu verhindern. Es gibt noch eine zweite Zahl, die hier betrachtet werden muss, das ist die „number needed to harm“ (NNH). NNH sagt aus, wie viele Patienten behandelt werden müssen, um bei einem eine schwere Nebenwirkung zu erzeugen. Auch diese Zahlen wird der Patient nicht von seinem Arzt erfahren. Einfaches Beispiel Aspirin: Die NNT, um bei sonst gesunden Menschen ein thromboembolisches Ereignis zu verhindern liegt bei etwa 2.000. Die NNH einer schweren gastrointestinalen Blutung liegt bei 100. Das Ergebnis muss so interpretiert werden, dass nur bei Risikopatienten die prophylaktische Einnahme von Aspirin gerechtfertigt ist. Die Praxis zeigt das Gegenteil. Ein weiteres Phänomen macht die pharmakologische Wirksamkeit noch undurchsichtiger: Der Placeboeffekt.

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Der Placeboeffekt

DER PLACEBOEFFEKT In einer jüngsten Studie wurde gezeigt, dass die Placeboheilungsrate in einem Kollektiv von Migränepatienten 30% beträgt. Bei 43% hatte Aspirin eine Wirkung, bei 43% ein neues Trip tan. Zieht man die Placebo-Wirkung von der Aspirin- bzw. Triptan-Wirkung ab, bleibt für jede der beiden Substanzen eine pharmakologische Wirkungs wahrscheinlichkeit von 13%. Die Place bowirkung stellt demnach einen ge wichtigen Anteil vieler Arzneimittelwirkungen dar. Nach neuesten Untersuchungen bewirkt ein Placebo bis jetzt noch unbekannte aber nachweisbare biologische Verän derungen. Die oben angeführte Rechnung

muss dann nicht angestellt werden, wenn der Arzt es versteht, den Patienten gut zu be treuen und ihm glaubhaft zu machen, dass mit dem Arzneimittel seine Beschwer den gelindert werden können. Macht er das aus irgendwelchen Gründen nicht, verzichtet er zu mindest teilweise auf den Placeboanteil des Arzneimittels. Die Wahrscheinlichkeit einer Wirkung sinkt. Eine pharmakologische Wirkung für den Einzelnen ist also nicht vorhersehbar. Die Chance einer pharmakologischen Wirkung beim Einzelnen lässt sich aber durch intensive medizinische Betreuung, Zuwendung und Motivation über Ausnutzung des Placeboanteils verbessern.


Arzneiformen

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ARZNEIFORMEN Die Aufgabe der pharmazeutischen Technologie (Galenik) ist es, wirksame Substanzen so zu Arzneiformen zu verarbeiten, dass sie dem Organismus zugeführt werden können und in geeigneten Konzentrationen den Wirkort erreichen.

Die meisten Arzneiformen sind für verschiedene Applikationsarten geeignet. Die Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Arzneiformen und ihre Hauptanwen dungen.

Tab. 1: Arzneiformen und ihre Anwendung I. Flüssige Arzneiformen Lösungen

peroral, äußerlich

Emulsionen


Suspensionen


Sirupe


Wässrige Pflanzenextrakte


Tinkturen


II. Feste Arzneiformen Pulver

peroral

Puder

äußerlich

Granulate

peroral

Tabletten

peroral, akute Therapie

Dragees

peroral, chronische Therapie

Filmtabletten

peroral, akute oder chronische Therapie

Kapseln

peroral, akute oder chronische Therapie

III. Halbfeste Arzneiformen Salben

äußerlich, lokale Wirkung

Pasten

äußerlich, lokale Wirkung

Suppositorien

rektal, lokale oder systemische Wirkung

Globuli

vaginal, lokale Wirkung

IV. Spezielle Arzneiformen Augenarzneien (Ophthalmika)

lokale Wirkung

Parenteralia (Ampullen)

i.v., s.c. u.a.

Aerosole, Sprays

Inhalation, lokale Wirkung

Retard-Formen

peroral, chronische Therapie

Therapeutische Systeme (Pflaster)

durch die Haut, chronische Therapie


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Arzneiformen

Flüssige Arzneiformen Lösungen (Solutiones) Lösungen sind Zubereitungen, die einen oder mehrere Arzneistoffe in Wasser, Ethylalkohol, fettem Öl oder einem anderen geeigneten Lösungs mittel gelöst enthalten. Verwendet werden Lösungen zur äußerlichen Anwendung auf Haut oder Schleimhaut zur innerlichen Anwendung (peroral, parenteral) zur Weiterverarbeitung zu anderen Arzneizubereitungen. Die Bereitung von Lösungen erfolgt meist auf der Waage, d.h. die Einzel bestandteile werden nach ihrem Ge wicht zugefügt. Verordnet werden Lö sungen zur peroralen Applikation tropfenweise bzw. löffelweise oder mittels Dosiergefäß. Zur besseren Haltbarkeit von Lösungen sind Zusätze von Antioxidantien, Konservierungsmitteln und die Aufbe wahrung in dunklen Flaschen üblich.

Emulsionen (Emulsiones) Emulsionen sind disperse oder Mehrphasen-Systeme, die aus zwei nicht oder nur begrenzt mischbaren Flüssig keiten bestehen. Grundsätzlich unterscheidet man die zwei Typen Öl-in-Wasser (äußere Phase ist Wasser, Beispiel Milch) und Wasser-in-Öl (äußere Phase ist Öl bzw. Fett, Beispiel Butter) Da zwischen Wasser und Fett eine hohe Grenzflächenspannung besteht, werden Emulgatoren zugesetzt, die die Grenzflächenspannung vermindern, die Herstellung erleichtern und die Ent mischung verlangsamen.

Emulsionen können peroral oder äußerlich Anwendung finden. Ölige Flüssigkeiten lassen sich leichter in Form einer Öl-in-Wasser Emulsion verabreichen, lokal reizende wässrige Flüssig keiten werden besser in Form einer Wasser-in-Öl Emulsion verabfolgt. Zur äußerlichen Anwendung sind beide Emulsionstypen gebräuchlich.

Suspensionen (Suspensiones) Suspensionen sind mehrphasige Systeme, deren innere Phase aus Feststoff partikeln, und deren äußere Phase aus einer Flüssigkeit besteht. Der Feststoff anteil liegt zwischen 0,5% und 40%. Die Stabilität von Suspensionen wird verbessert durch Zugabe von Emulgatoren bzw. von Stoffen, die die Viskosi tät erhöhen und dadurch die Ent mischung verlangsamen. Die innerliche Anwendung von Suspensionen dient der Applikation großer Mengen unlöslicher Feststoffe (z.B. Tierkohle). Äußerlich anzuwendende Suspensionen werden auch als Schüttelmixturen (Mixtura agitanda) bezeichnet.

Sirupe (Sirupi) Sirupe sind wässrige, dickflüssige Arzneizubereitungen, die Rohrzucker (Saccharose) in hoher Konzentration (50-64%) enthalten, und zur peroralen Verwendung bestimmt sind. Als Kon servierungsmittel sind Benzoesäureester vorgeschrieben. Sirupe können reine Arzneistoffe oder Drogenauszüge enthalten. Als Fruchtsirupe bezeichnet man solche, die aus Presssäften hergestellt worden sind. Diese dienen meist der Geschmacksverbesserung. Sirupe finden besonders in der Kinderheilkunde Anwendung. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

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Arzneiformen

Teegemische – Drogenausszüge (Species) Teegemische (Species) sind Gemenge von zerkleinerten oder unzerkleinerten Pflanzenteilen. Je nach der Beschaffen heit der Droge und der Art der Inhaltsstoffe werden Auszüge auf verschiedene Art gewonnen: Wässrige Drogenauszüge Mazerate: die Droge wird mit Wasser bei Raumtemperatur extrahiert Infuse: die Droge wird mit heißem Wasser übergossen und nach kurzem Stehen abgeseiht Dekokte: die Droge wird mit kaltem Wasser übergossen, zum Kochen erhitzt und nach bestimmter Zeit abgetrennt Alkoholische Drogenauszüge Tinkturen: die Droge wird mit Ethanol verschiedener Konzentrationen extrahiert (z.B. Baldriantinktur). Zahlreiche Teegemische (Gallentee, Nerventee, Hustentee) sind als Fertig arzneimittel auf dem Markt, die angegebenen Indikationen sind jedoch häufig fragwürdig. Andererseits können Tees sehr wirksame Substanzen mit allen ihren Nachteilen enthalten (z.B. anthrachinonhältige Abführtees).

Feste Arzneiformen Pulver (Pulveres) Pulver sind Arzneistoffe oder Arznei zubereitungen zum inneren (peroralen) oder äußeren Gebrauch, die ungemischt (einfache Pulver) oder gemischt (gemischte Pulver) vorliegen. Wird mit E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

dem Wirkstoff allein das entsprechende Gewicht nicht erreicht, werden Füll stoffe (Milchzucker, Stärke) zugesetzt.

Puder (Pulveres adspergendi) Puder sind nicht abgeteilte Pulver zum äußerlichen Gebrauch. Sie sind Arzneizubereitungen aus einem oder mehreren Arzneistoffen und entsprechendenden Hilfsstoffen zur Anwen dung auf der Haut, der Schleimhaut oder auf verletztem Gewebe. Puder sollen entweder kühlen, trocknen, adsorbieren, gleitfähig machen oder be stimmte Arzneistoffe lokal zur Wirkung bringen (z.B. Antibiotika).

Granulate (Pulveres granulate) Granulate sind grobkörnige Aggregate von Pulvern und dienen zur peroralen Verabreichung von großen Pulvermengen (z.B. Kohlegranulat). Wie Pulver haben Granulate als eigene Arzneiform nur eine geringe Bedeutung. Im Vordergrund steht ihre Verwendung als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Tabletten oder zur Füllung von Kapseln.

Tabletten (Compressi) Tabletten sind feste, einzeln dosierte Arzneiformen, die aus gepulverten oder granulierten Arzneistoffen unter Zusatz von Hilfsstoffen durch Pressen hergestellt werden. Tabletten können sehr verschieden geformt sein, und einfache oder kreuzförmige Bruchrillen aufweisen. Je nach Verwendung werden bei der Herstellung verschiedene Hilfsstoffe zugesetzt. Der rasche Zerfall im MagenDarm-Trakt wird durch Zusatz von „Sprengmitteln“ gewährleistet. Solche Tabletten dienen der akuten Therapie. Bei Lutschtabletten oder Kautabletten

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Arzneiformen

werden Zerfallsverzögerer eingesetzt. Bei Brausetabletten werden CO 2-Entwickler wie Natriumhydrogenkarbonat mit organischen Säuren zugesetzt. Aus solchen Lösungen wird der Wirkstoff besonders rasch aufgenommen.

Dragees (Compressi obducti) Dragees sind mit mehreren (bis zu 30) Schichten überzogene Tabletten, die unzerteilt einzunehmen sind. Zur Her stellung werden die Drageekerne (kleine Tabletten) in den rotierenden Dra gierkessel eingebracht und in aufei nanderfolgenden Arbeitsgängen Zuckerschichten, Glättemittel, Farben und Poliermittel flüssig auf die Kerne aufgebracht. Vorteile der Dragees gegenüber der Tablette: Ästhetisches Aussehen (Farbe) Leichte Einnahme (glatte Oberfläche) Hohe mechanische Festigkeit Genaue Dosierung Möglichkeit der gesteuerten Wirkstoff-Freigabe Mögliche Verwendung magensaftresistenter Überzüge Nachteile der Dragees: Langsamerer Zerfall nach peroraler Einnahme Teurere Herstellung Eine Sonderform des Dragees ist die Filmtablette – eine Tablette, die mit nur einem, relativ dünnen, Film überzogen ist. Diese Schicht aus verschiedenen makromolekularen Verbindungen vermittelt alle Vorteile eines Dragees und gewährleistet eine rasche Wirkstoff freisetzung wie bei Tabletten.

Kapseln (Capsulae) Kapseln sind feste Arzneizubereitungen, deren Wirkstoffe in eine elastische Hülle eingeschlossen sind. Als Hüllmaterial dienen Weichgelatine oder Hart gelatine. Vorteile der Gelatinekapseln:

Geschmacksneutralität Genaue Dosierung Optimale Wirkstofffreigabe Schonende Verarbeitung problematischer Arzneistoffe Mögliche Verwendung magensaftresistenter Oberfläche Mikrokapseln sind fein zerteilte, flüssige oder feste Arzneistoffe mit einem Mantel aus Gelatine, die zur Weiterverarbeitung zu anderen Arzneiformen dienen können. Bei entsprechender Auswahl des Hüllmaterials können mit dieser Methode Retardformen hergestellt werden.

Halbfeste Arzneiformen Salben (Unguenta) Salben sind zum äußerlichen Ge brauch bestimmte Arzneizuberei tun gen, die bei Zimmertemperatur eine streichbare Konsistenz besitzen. Sie dienen zum Schutz der Haut oder zur Applikation von Arzneistoffen auf Haut und Schleimhäute.

Hydrophobe Salben Hydrophobe (lipophile) Salben können nur kleine Mengen Wasser aufnehmen. Typische hydrophobe Salbengrundlagen sind Vaseline, Paraffin, flüssiges Paraffin, pflanzliche Öle oder tierische Fette, synthetische Fette, Wachse und flüssige Polyalkylsiloxane. Diese Salben decken die Haut feuchtigkeitsundurchE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

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Arzneiformen

lässig ab, bewirken eine Mazeration des Stratum corneum und ermöglichen da durch eine Penetration von Arznei stoffen auch in tiefere Hautschichten. Eine Anwendung dieser Salben ist im chronischen Stadium von Dermatosen angezeigt.

Wasseraufnehmende Salben Diese Salben können größere Mengen Wasser unter Emulsionsbildung aufnehmen. Ihre Grundlagen sind diejenigen der hydrophoben Salben, in welche Wasser-in-Öl-Emulgatoren, wie Woll wachs, Wollwachsalkohole, Monoglyce ride u.a. eingearbeitet werden. Der Anwendungsbereich entspricht dem der hydrophoben Salben.

Hydrophile Salben Hydrophile Salben sind Zubereitungen, deren Grundlagen mit Wasser mischbar sind. Diese Salbengrundlagen bestehen üblicherweise aus einem Gemisch von flüssigen und festen Poly ethylenglykolen. Diese Salben sind nicht fettend und leicht von der Haut ab waschbar. Die entquellenden Eigen schaften sowie die gute Freisetzung für inkorporierte Wirkstoffe bedingen ihre Anwendung für antimykotische und antiseptische Dermatika.

Amphiphile Salben Durch Zugabe sogenannter Komplexemulgatoren erreicht man gleichermaßen hydrophile und lipophile Eigen schaften einer Salbengrundlage. Durch Zugabe von Fett lässt sich eine Wasserin-Öl-Emulsion, durch Zugabe von Wasser eine Öl-in-Wasser-Emulsion herstellen. Diese Grundlagen (z.B. Ultrabas) sind universell verwendbar, da sich nach E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Belieben lipophile bzw. hydrophile Arzneistoffe gut verarbeiten lassen.

Cremes Cremes sind mehrphasige Zubereitungen, die aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase bestehen. Sowohl Wasser-in-Öl als auch Öl-in-WasserEmulsionen werden als Cremes bezeichnet. Wasser-in-Öl-Cremes haben ähnliche Eigenschaften wie hydrophobe Salben, Öl-in-Wasser-Cremes weisen eine kühlende Wirkung auf und sind gut abwaschbar.

Gele Gele bestehen aus gelierten Flüssigkeiten, die mit Hilfe geeigneter Quellmittel hergestellt werden. Hydrophobe Gele sind Zubereitungen aus flüssigem Paraffin und Polyethylen. Hydro phile Gele sind Zubereitungen aus Wasser, Glycerol oder Propylenglykol, die mit geeigneten Quellstoffen geliert werden (Traganth u.a.). Hydrophobe Gele werden wie hydrophobe Salben eingesetzt, hydrophile Gele sind fettfreie, abwaschbare Grundlagen, die durch Verdunstung von Wasser kühlend wirken.

Pasten Pasten sind Salben mit einem großen Anteil an feindispergiertem Pulver. In der Regel beträgt dieser Anteil etwa 3050%. Harte Pasten (hoher Feststoffge halt) wirken austrocknend, sekretbindend und abdeckend, und eignen sich vorzugsweise zur Behandlung fetter Haut. Weiche Pasten wirken fettend und abdeckend, und eignen sich besonders für trockene Haut.

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Arzneiformen

Zäpfchen (Suppositorien) Zäpfchen sind einzeldosierte Arzneizubereitungen zur rektalen Anwen dung. Sie haben eine längliche, zugespitzte Form und wiegen meist 1-3g. Sie dienen zur lokalen Behandlung der Schleimhäute des Rektums, oder zur rektalen Absorption von Arzneistoffen. Als Suppositorienmassen werden Ka kaobutter, gehärtete Fette, GlycerolGelatine-Massen, Glycerol-Seifen-Gele und Polyethylenglykole verwendet. Die fetten Grundlagen schmelzen bei Kör pertemperatur und sind besonders für die lokale Behandlung der Rektum schleimhaut geeignet. Die wasserlöslichen Zäpfchengrundlagen eignen sich zur Applikation systemisch wirkender Arzneistoffe. Hergestellt werden Zäpf chen durch Gießen oder Pressen mittels geeigneter Formen.

Globuli Globuli (vaginalis) sind einzeln dosierte Arzneizubereitungen zur vaginalen Anwendung. Sie sind meist kugelförmig und bestehen aus den gleichen Grund lagen wie die Zäpfchen. Sie dienen hauptsächlich zur lokalen Behandlung.

Spezielle Arzneiformen Augenarzneien (Ophthalmika) Die zur Anwendung am Auge bestimmten Arzneistoffe werden meist lokal appliziert. Die wichtigsten Dar reichungsformen sind Augentropfen und Augensalben. Wegen der großen Empfindlichkeit des Auges werden von diesen Arzneiformen besondere Verträglichkeit und Reizlosigkeit, Keimfreiheit

und hinreichende Stabilität verlangt. Wässrige Augentropfen sollen mit der Tränenflüssigkeit isotonisch sein, einen pH-Wert zwischen 5,0 und 8,5 aufweisen sowie keine partikulären Verun reinigungen enthalten. Augentropfen werden in Tropffläschchen (oft aus Kunststoff), Augensalben in kleinen Tuben abgegeben. Sichere Keimfreiheit ist nur mit Einzeldosis-Behältnissen (Kapseln, Kunststoff ampullen) zu erreichen. Die Zugabe von Konservierungsmitteln (z.B. Benzalkoniumchlorid) ist üblich.

Parenteralia Parenteralia sind sterile Zubereitungen, die zur Injektion oder Implantation in den menschlichen Körper bestimmt sind. Injektionen sind Zubereitungen zur Applikation kleiner Volumina als Lösung, Suspension oder Emulsion. Bei Infusionen werden Volumina, die grö ßer als 100 ml sind, infundiert. Lösungen zur intravenösen Injektion oder In fusion sollen Blut-isoton sein, einen physiologischen pH-Wert aufweisen und keine Pyrogene oder partikuläre Verunreinigungen enthalten. Abgege ben werden Injektionslösungen in Am pullen oder Durchstichflaschen, Infu sionslösungen in Glas- oder Kunst stoffbehältern.

Sprays, Aerosole Sprays (Staub- und Nebelaerosole) dienen zur lokalen Behandlung auf Haut- und Schleimhaut und eignen sich besonders zur Applikation von Flüssig keiten (Nebel) bzw. Pulvern (Stäuben) in den Respirationstrakt. In Abhängigkeit von der Partikelgröße kann man obere oder tiefere Atemwege erreichen. Sprays werden aus geeigneten Druckbehältern appliziert. Spezielle Vorrichtungen er E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Arzneiformen

lauben das Einatmen von Pulvern aus Kapseln.

Retard-Formen Retard-Arzneiformen geben den Arzneistoff mit dem Ziel einer verlängerten therapeutischen Wirkung über einen längeren Zeitraum ab und verringern dadurch die Einnahmefrequenz. Als perorale Retard-Arzneiformen werden verwendet: Retard-Kapseln, die den Arzneistoff aus verschiedenen Mikrokapseln unterschiedlich schnell freigeben Retard-Tabletten, die aus einer unverdaulichen Matrix (schwammartiges Gerüst) bestehen, die den Arzneistoff verzögert freigibt, oder die aus verschiedenen Granulaten gepresst sind, deren Zerfall nach verschiedenen Zeiten eintritt Als parenterale Retard-Arzneiformen werden verwendet:

Wässrige Kristallsuspensionen Makromoleküle Ölige Injektionssuspensionen Implantate (Tabletten)

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Transdermale therapeutische Systeme (TTS) Transdermale therapeutische Systeme sind Pflaster, die, auf die Haut aufgebracht, den Arzneistoff langsam abgeben, welcher durch die Haut diffundiert und so über lange Zeit zu einem wirksamen Blutspiegel führt. Wichtig für die Anwendung ist die Information, ob ein Pflaster teilbar ist (Matrix-Pflaster) oder nicht (Reservoir-System).

Transvaginale Systeme Ein transvaginales System ist ein elastischer Ring, der empfängnisverhütende Hormone freisetzt. Er wird durch die Vagina vor den Uterus geschoben und dort für drei Wochen belassen. Für die letzte Woche des Zyklus wird der Ring entfernt.

Implantate Empfängnisverhütende Hormone können auch mittels kleiner, zündholzähnlicher Stäbchen unter die Haut implantiert werden und sorgen für drei Jahre für Empfängnisverhütung. Intrauterinsysteme, die sogenannte Hormonspirale, werden in den Uterus implantiert und sorgen durch Freisetzung empfängnisverhütender Hormone über 5 Jahre für sichere Kontrazeption.


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SPEZIELLER TEIL Das vegetative Nervensystem Histamin, Serotonin und Eicosanoide Blut Blutstillung und Thrombose Anämien Bluthochdruck Durchblutungsstörungen Herzinsuffizienz Koronare Herzkrankheit Herzrhythmusstörungen Atemwege Asthma Bronchiale COPD Husten Verdauungstrakt Säurebedingte Erkrankungen Funktionelle Erkrankungen Niere Stoffwechselerkrankungen Diabetes Fettstoffwechselstörungen Gicht Psychopharmaka Neuroleptika Antidepressiva Tranquillantien und Schlafmittel Psychostimulantien


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Analgetika Nicht-Opioid Analgetika Mittelstarke Opioide Starke Opioide Sehr starke Opioide Starke Opioide: Agonist-Antagonisten Opioid-Antagonisten Cannabinoide Andere Analgetika Antirheumatika Lokalanaesthetika Narkosemittel Injektionsnarkotika Inhalationsnarkotika Opioide Muskelrelaxantien Antiparkinson-Mittel Antiepileptika Hormonelles System Schilddrüse Nebenschilddrüse Nebennierenrindenhormone Sexualhormone Antiinfektive Arzneimittel Antibiotika Antivirale Arzneimittel Antimykotika Wurmmittel Malaria Immunsystem


Das vegetative Nervensystem

DAS VEGETATIVE NERVENSYSTEM Tab. 1: Wirkungen von Parasympathikus und Sympathikus (Auswahl im Hinblick auf wichtige Arzneimittelwirkungen und Nebenwirkungen) Organ

Parasympathikus

Rezeptor

Sympathikus

Rezeptor

Herz

hemmt1 Herzqualitäten

M2

steigert2 Herzqualitäten

β1

Bronchien

verengt3

M3

erweitert4

β2

M3

verengt5 erweitert

α1 β2

Blutgefäße Harnblase Detrusor Sphinkter Darm

erweitert

kontrahiert 6 kontrahiert

M3 M3

erschlafft kontrahiert 5

β2 α1

steigert Motilität

M3

hemmt Motilität

alle

M 1, M 3

vermindert

α1

Speichelsekretion steigert6

Beispiele für Arzneimittelwirkungen bzw. Nebenwirkungen 1 Atropin als Parasympatholytikum bewirkt Tachykardie 2 β-Blocker als Sympatholytika hemmen Herzqualitäten 3 Ipratropium als Parasympatholytikum erweitert Bronchien 4 Salbutamol als Sympathomimetikum erweitert Bronchien 5 α-Blocker (bei Prostatahyperplasie) führt zu Blutdruckabfall und Kopfschmerzen 6 Oxybutinin als Parasympatholytikum führt zu Verbesserung der Harnblasenkapazität und zu Mundtrockenheit

Das Verständnis der Funktionen des vegetativen Nervensystems ist von außerordentlicher Wichtigkeit für das Ver ständnis sowohl vieler Arzneimittelwirkungen, als auch vieler Nebenwirkungen. Das vegetative Nervensystem (autoE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

nomes Nervensystem) steuert die Funktion von Organen, von Drüsen und der glatten Muskulatur (z.B. in Blut gefäßen). Es besteht aus dem parasympathischen und dem sympathischen Teil, die die Organe meist gegensinnig beeinflussen. Der Parasympathikus ver-

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langsamt beispielsweise den Herzschlag und verengt die Bronchien, der Sym pathikus beschleunigt den Herzschlag und erweitert die Bronchien. Die Steuerungs-Signale werden vom Zentralnervensystem über das sogenannte 1. Neuron (präganglionäres Neuron) zu einer Schaltstelle geleitet (Ganglion) und bei Parasympathikus

und Sympathikus mittels Acetylcholin auf das 2. Neuron übertragen. Der Rezeptor für Acetylcholin am 2. Neuron ist in beiden Ästen ein nikotinischer Rezeptor (siehe Seite 37), Nikotin kann also beide Äste des vegetativen Ner vensystems erregen. Acetylcholin ist im parasympathischen System auch der Überträger zwischen 2. Neuron und Erfolgsorgan. Der Rezeptor am Erfolgs -

Abb. 1

Parasympathomimetika: Direkte: Acetylcholin Pilocarpin1 Indirekte: Neostigmin 2 Physostigmin3 Distigmin4

Sympathomimetika: Noradrenalin (α1, α2, β1) Adrenalin 7 (α1, α2, β 1, β 2) Etilefrin8 (α1, β1) Salbutamol9 (β2 > β1)

Parasympatholytika: Atropin Ipratropium5 Trospium6

Sympatholytika: Prazosin10 (α1) Propranolol 11 (β1, β2) Metoprolol12 (β1 > β2)

1 2 3 4 5 6

A, CH, D: Salagen A: Normastigmin; CH: Prostigmin; D: Neostig A: Anticholium; CH: –; D: Anticholium A, CH, D: Ubretid A, CH, D: Atrovent A: Spasmolyt; CH: Spasmo-Urgenin; D: Spasmex

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A, CH: EpiPen; D: Anapen A, CH, D: Effortil 9 A: Sultanol; CH: Ecovent; D: Sultanol 10 A: Minipress; CH: –; D: Prazosin 11 A, CH: Inderal; D: Dociton 12 A, CH, D: Beloc 8



organ ist ein muskarinischer Rezeptor (M1-5) (siehe Abb. 1 und Tab. 1). Im sympathischen System ist die Überträgersubstanz zwischen 2. Neuron und Erfolgsorgan Noradrenalin und der Rezeptor am Erfolgsorgan ein adrenerger Rezeptor (α1, α2, β1, β2) (siehe Abb. 1 und Tab. 1).

Körpereigene Überträgersubstanzen im vegetativen Nervensystem Acetylcholin Acetylcholin erregt Rezeptoren vom Nikotintyp und vom Muskarintyp. Der nikotinische Acetylcholinrezeptor ist ein ligandgesteuerter Ionenkanal und ist der Rezeptor für die Impulsübertragung an den intermediären Ganglien des parasympathischen und sympathischen Systems. Einen weiteren nikotinischen Acetylcholinrezeptor findet man auf der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur. Hier bewirkt Acetyl cholin eine Depolarisation und in der Folge eine Muskelkontraktion. Der muskarinische Acetylcholinre zeptor ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor, der an der Impulsübertragung vom zweiten Neuron auf das Erfolgs organ im parasympathischen System beteiligt ist. Man kennt heute fünf verschiedene Muskarinrezeptortypen (M1-5), für die Therapie hat diese Differen zierung jedoch keine Bedeutung, da es keine spezifischen Agonisten oder Antagonisten für die Subtypen gibt. Über Muskarinrezeptoren führt Acetyl cholin zu Steigerung der Drüsensekre tion (Speicheldrüsen, Schweißdrüsen, E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Magensaftsekretion, Tränenflüssigkeit etc.), zu Abnahme der Herzqualitäten (M 2-Wirkungen) und zu Tonuserhöhung der glatten Muskulatur (M3-Wirkungen). Ferner führt Acetylcholin über NO (Stickstoffmonoxyd)-Freisetzung aus dem Gefäßendothel zu einer vasodilatatorischen Wirkung.

Noradrenalin und Adrenalin Noradrenalin wird aus den Speichergranula (Varikositäten) des sympathischen Nervenendes freigesetzt und wirkt lokal, Adrenalin stammt aus den Nebennierenmarkzellen und wirkt systemisch. Dementsprechend wird Noradrenalin als Überträgerstoff und Adrenalin als Hormon bezeichnet. Wirkungsmechanismus: Die adrenergen Rezeptoren sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren, die je nach Typ unterschiedliche Wirkungen auslösen. Nor adrenalin stimuliert α 1, α 2 und β1-Rezeptoren während Adrenalin α1, α2, β 1 und β2-Rezeptoren erregt. Die zellu lären Mechanismen, die von den einzelnen Rezeptoren aktiviert werden, sind unterschiedlich. Wirkungen: • α1 und α2-Rezeptorstimulierung führt zur Erregung der glatten Muskulatur, in Blutgefäßen zu Konstriktion • α 2-Rezeptoren hemmen über präsynaptische Effekte die Noradrenalinfreisetzung aus den Speichergranula • β1-Rezeptoren stimulieren die Herzqualitäten • β2-Rezeptoren führen zu Erschlaffung der glatten Muskulatur in Bronchien und Uterus • (β3-Rezeptoren aktivieren den Fettstoffwechsel)

37

38


Noradrenalin: Noradrenalin hat nur lokale Wirkungen. Die wichtigste davon ist die Konstriktion von Blutgefäßen (α 1 ) und die Stimulation der Herz qualitäten (β 1). Adrenalin: Adrenalin wirkt nach seiner Freisetzung systemisch, die Hauptwirkungen sind Stimulation der Herz qualitäten (β 1 und β2), Erweiterung der Bronchien (β 2) und im Stoffwechsel eine Steigerung des Glykogen- und Fettabbaus (β3). Die Blutgefäße werden durch die konstriktorische Wirkung der α1-Rezeptoren und die vasodilatierende Wirkung der β2-Rezeptoren unter Adrenalin uneinheitlich beeinflusst.

Arzneimittel mit Wirkung auf das vegetative Nervensystem Substanzen, die einen muskarinischen Rezeptor erregen, heißen Parasympathomimetika, solche die ihn blockieren, Parasympatholytika. In Analogie erregen Sympathomimetika einen adrenergen Rezeptor und von Sympatholytika wird dieser blockiert.

Direkte Parasympathomimetika

Pilocarpin Pilocarpin ist das einzige direkte Parasympathomimetikum, das therapeutisch verwendet wird und zwar oral zur Anregung der Speichelsekretion1 und in Form einer lokalen Verabreichung am Auge zur Therapie des Glaukoms 2 . Pilocarpin verengt die Pupille; in Folge der Er weiterung des Schlemmschen Kanals, also der Abflusswege für das Kammerwasser, sinkt der Augeninnendruck. Nebenwirkungen: Bei zu hoher Dosierung können Bradykardie, Blutdruckabfall, Bronchokonstriktion, Erbrechen und Durchfall auftreten. Mit intravenöser Injektion von 0,5-1 mg Atropin lassen sich die Nebenwirkungen beherrschen.

Indirekte Parasympathomimetika Indirekte Parasympathomimetika sind Cholinesterase-Hemmstoffe und vermindern die Abbaugeschwindigkeit von Acetylcholin.

Distigmin3, Neostigmin4, Physostigmin5 und Pyridostigmin 6

Parasympathomimetika sind Substanzen, die den muskarinischen Acetyl cholin-Rezeptor erregen. Muskarinische Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Eine systemische Gabe von Acetylcholin würde Bradykardie, Blut druckabfall, Bronchokonstriktion, Er brechen und Durchfall hervorrufen.

Diese reversiblen Hemmstoffe der Acetylcholinesterase werden therapeutisch bei atonischer Obstipation und bei Myasthenia gravis eingesetzt, ferner können sie zur Antagonisierung nicht depolarisierender Muskelrelaxantien vom Typ Tubocurarin verwendet werden. Als Nebenwirkungen sind die Wirkungen des nicht abgebauten Acetylcholins zu erwarten.

1

6

A, A: 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, D: Salagen Pilocarpin; CH: Spersacarpine; D: Pilocarpin CH, D: Ubretid CH: Prostigmin; D: Neostig CH, D: Anticholium

A, CH, D: Mestinon E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Antidementiva Die Demenz ist eine Krankheit des höheren Lebensalters, deren häufigste Ursache die Alzheimersche Krankheit ist. Die klassischen Antidementiva wie Gink goextrakt, Secalealkaloide und Nootropika konnten bis heute keinen Wirkungsnachweis erbringen. Bescheidene Erfol ge wurden mit Acetylcholinesterase hemmern und NMDA-Antagonisten verzeichnet. Vertreter: Cholinesterasehemmer: Donepezil1 Galantamin2 Rivastigmin3

NMDA-Rezeptoren. Die normale glutamaterge Neurotransmission soll dabei nicht beeinflusst werden. Nebenwirkungen: Schwindel, Kopfschmerzen, Halluzinationen, Müdigkeit und gelegentlich Angstzustände.

Phosphorsäureester Phosphorsäureester wie Parathion und v.a. sind irreversible Hemmer der Cholinesterase und finden daher keine therapeutische Verwendung. Bei der Verwendung als Insektizid kann es zu Vergiftungen mit diesen Substanzen kommen. Das Gegenmittel ist Atropin, um die Acetylcholinrezeptoren zu blockieren (siehe Seite 36).

NMDA-Antagonisten: Memantin4

Parasympatholytika

Cholinesterase-Hemmer

Vertreter:

Wirkungsmechanismus: Demenz geht häufig mit einer Degeneration zentraler cholinerger Neurone einher. Cholinesterase-Hemmer vermindern die Ab baugeschwindigkeit von Acetylcholin.

Atropin n-Butylscopolamin 5 Ipratropium 6 Oxybutynin 7 Tolterodin8 Trospium9 Tiotropium 10 Darifenacin 11 Fesoterodin12 Solifenacin 13

Nebenwirkungen: Im Vordergrund stehen Wirkungen nicht abgebauten Acetlycholins: Durchfälle, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Schlaflosigkeit.

Wirkungsmechanismus: NMDA-Antagonisten blockieren die bei degenerativen Hirnerkrankungen überaktivierten

Parasympatholytika verhindern die kontrahierende Wirkung von körpereigenem Acetylcholin auf die glatte Muskulatur und werden daher eingesetzt zur Erweiterung der Bronchien,

1

7

NMDA-Antagonisten

A, CH, D: Aricept A, CH, D: Reminyl 3 A, CH, D: Exelon 4 A, CH, D: Axura, Ebixa 5 A, CH, D: Buscopan 6 A, CH, D: Atrovent 2


A: Detrusan, Kentera; CH: Ditropan; D: Oxybutynin, Kentera 8 A, CH, D: Detrusitol 9 A: Spasmolyt; CH: Spasmo-Urgenin; D: Spasmex 10 A, CH, D: Spiriva 11 A, CH, D: Emselex 12 A, CH, D: Toviaz 13 A, CH: Vesicare; D: Vesicur

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bei Darmspasmen und bei Kontraktionen im Urogenitaltrakt.

Atropin Atropin ist der Prototyp eines Parasympatholytikums. Es blockiert alle Muskarinrezeptoren unabhängig vom Sub typ. Therapeutisch wird Atropin hauptsächlich als Antidot bei Vergiftungen mit Cholinesterasehemmstoffen eingesetzt. Wirkungsmechanismus: Atropin ist ein kompetitiver Hemmer der Muskarin rezeptoren. Wirkungen: Atropin steigert die Herzfrequenz, vermindert den Tonus der glatten Muskulatur im Magen-DarmKanal (Obstipation), erweitert die Bron chien, führt zu Mundtrockenheit und hemmt auch die Schweißsekretion, die Schleimsekretion in Nase, Rachen und Bronchien, sowie die Bildung der Tränenflüssigkeit. Alle Arzneimittel, die parasympatholytische (=anticholinerge) Nebenwirkungen aufweisen (Neuroleptika, Antidepressiva u.v.a.) zeigen im Prinzip diese Nebenwirkungen, die auch als atropinartige Nebenwirkungen bezeichnet werden. Atropinvergiftung: Bei einer Überdosis von Atropin kommt es zur Rötung der Haut, Trockenheit des Mundes, Akkomodationsstörungen, Tachykardie, Verwirrtheit und Halluzinationen. Der Tod tritt durch eine zentrale Atem lähmung ein.

n-Butylscopolamin n-Butylscopolamin ist eine quarternäre Ammoniumverbindung und geht daher nicht ins Zentralnervensystem. Es wird hauptsächlich als Spasmolytikum bei Krämpfen im Verdauungstrakt verwendet. 1

Wirkungsmechanismus: n-Butyl scopolamin blockiert M3-Rezeptoren Wirkung: Es besitzt eine krampflösende Wirkung auf die glatte Mus kulatur des Magen-Darm-Trakts, der Gallenwege und des Urogenitalsystems. Nebenwirkungen: Im Vordergrund stehen anticholinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Akkomodations störungen, Tachykardie, eventuell Harnverhaltung, Schwindel und Blutdruck abfall. Wechselwirkungen: Die anticholinerge Wirkung anderer Arzneimittel wird verstärkt, ebenfalls die tachykarde Wirkung von β-Sympathomimetika. Schwangerschaft und Stillzeit: nButylscopolamin ist in Schwangerschaft und Stillzeit unbedenklich. Gegenanzeigen: Bei Glaukom, Prostatahyperplasie und Myasthenia gravis ist n-Butylscopolamin kontraindiziert.

Ipratropium1 Ipratropiumbromid wird als Hemmer der Bronchokonstriktion beim Kapitel Atmung und als Hemmer einer Bradykardie bei den Antiarrhythmika besprochen.

Arzneimittel bei Inkontinenz Die Parasympatholytika Oxybutynin, Tolterodin und Trospium werden bei Dranginkonti nenz der Harnblase angewendet. Oxybutynin ist liquorgängig, Tolterodin nur in sehr geringem Aus maß, Trospium ist nicht liquorgängig. Dementsprechend sind zentralnervöse Nebenwirkungen bei Trospium und Tol terodin nicht zu erwarten, bei Oxybuty nin häufig.

A, CH, D: Atrovent E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Eine neue Arzneiform ist OxybutyninPflaster1, das wegen eines geringeren First-Pass-Metabolismus geringere anti cholinerge Nebenwirkungen, vor allem weniger Mundtrockenheit, aufweist. Neu sind ferner Solifenacin2, Fesoterodin3 und Darifenacin4, alles selektive M3-Rezeptorantagonisten. Ein anderes Wirkprinzip weist Duloxetin 5 auf. Es ist ein Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und ist zur Behandlung von Frauen mit schwereren Formen einer Belastungsinkontinenz zugelassen. Als Antidepressivum hat es einen anderen Handels namen6. Nebenwirkungen sind Übelkeit, Mundtrockenheit und Schlaflosigkeit sowie Kopfschmerzen und Obstipation.

Direkte Sympathomimetika

Wirkungsmechanismus: Sympathomimetika sind Substanzen, die die α 1, α2, β1, β2 (β3) Rezeptoren erregen. Adrenozeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Je nach der Rezeptoraffinität werden diese Substanzen bei verschiedenen Störungen eingesetzt.

α1-Rezeptoragonisten, systemisch Diese Substanzen werden zur Be handlung hypotoner Blutdruckstörungen verwendet. Die wichtigsten Vertreter sind Etilefrin und Norfenefrin. Der Unterschied liegt in der höheren Bio ver fügbarkeit von Etilefrin. Bei Norfenefrin beträgt sie nur etwa 20-25%, die Wirkung ist entsprechend unsicher. Nebenwirkungen: Bei höheren Dosen können Herzklopfen, Unruhe, Schwitzen oder pektanginöse Schmerzen auftreten.

α1-Agonisten zur lokalen Anwendung

Vertreter: α1-Agonisten, systemisch: Etilefrin7 α1-Agonisten, lokal: Naphazolin 8 Oxymetazolin9 Tramazolin10 Xylometazolin11 Dipivefrin12 Phenylephrin13 β1-β2-Agonisten: Isoprenalin (keine therapeutische Verwendung) β2-Agonisten: Salbutamol etc. (siehe Bronchodilatatoren) 1 2 3 4 5 6

A: Kentera; CH: –; D: Kentera A,CH: Vesicare; D: Vesikur A,CH,D: Toviaz A,CH,D: Emselex A,CH:-;D: Yentreve A, CH,D: Cymbalta


Die wichtigsten Vertreter sind Naphazolin, Oxymetazolin und Phenylephrin. Die Substanzen werden zur Abschwellung der Schleimhäute bei Rhinitis bzw. unspezifischer Konjunktivitis eingesetzt. Nebenwirkungen: Bei Überdosierung können diese Substanzen zu Harnretention und Kreislaufstörungen führen. Wegen der zentral erregenden Wirkung kann es zu Schlafstörungen und bei längerer Anwendung auch zu Abhängigkeiten kommen. Eine nur vor über gehende Anwendung wird empfohlen. 7

A, CH, D: Effortil A: Coldan; CH: Antistin; D: Proculin 9 A, CH, D: Nasivin 10 A, CH: Rhinospray; D: Biciron 11 A, CH, D: Otrivin 12 A: Oftanex; CH: –; D: Epifrin 13 A: Visadron; CH: Rexophtal; D: Visadron 8

41

42


β1 und β2Rezeptoragonisten Vertreter mit diesen Eigenschaften sind Isoprenalin und Orciprenalin, beide Substanzen haben keine therapeutische Bedeutung. β1 -Rezeptoragonisten: Hier ist Doputamin zu nennen, das einen positiv inotropen Effekt am Herzen hervorruft, keine Affinität zu den Dopamin rezeptoren hat wie Dopamin und beim akuten Herzversagen angewendet wird. β2-Rezeptoragonisten: Dazu gehören Substanzen wie Salbutamol und andere Bronchodilatatoren. Diese Subs tanzen werden im Kapitel „Atemwege“ ab Seite 85 besprochen.

Nervenendigungen freisetzen oder sei ne Wiederaufnahme hemmen. Der Sympathikustonus wird erhöht. Zu den indirekten Sympathomimetika gehören Am phetamin und seine Derivate, ferner Ephedrin und Kokain. Amphetaminderivate (Methylphenidat) werden zur Behandlung des hyperkinetischen Syndroms bei Kindern eingesetzt. Ephedrin wird wegen seiner gefäßverengenden und dadurch schleimhautabschwellenden Wirkung in Kom bination mit anderen Substanzen bei Erkältungskrankheiten bzw. bei Bron chitis eingesetzt. Kokain wird wegen seiner lokal anästhetischen Wirkung vereinzelt im Hals-, Nasen-, Ohrenbereich verwendet.

Im folgenden sollen die wichtigsten Substanzen dieser Gruppe aufgezählt werden:

Sympatholytika

Vertreter:

Vertreter: Nicht selektive α-Adrenozeptorantagonisten: Phenoxybenzamin (therapeutisch nicht verwendet) Phentolamin (therapeutisch nicht verwendet) α1-selektive Antagonisten: Prazosin 2 Doxazosin3 Terazosin 4 Alfuzosin5 Tamsulosin6 Silodosin 7 α2-selektive Antagonisten: Yohimbin (therapeutisch nicht verwendet)

Salbutamol Fenoterol Terbutalin Formoterol Salmeterol Bambuterol (Prodrug von Terbutalin) Clenbuterol1

Indirekte Sympathomimetika Indirekte Sympathomimetika sind Substanzen, die Noradrenalin aus den Speichergranula der sympathischen

1

A, A: 3 A: 4 A: 2

CH, D: Spiropent Minipress; CH: –; D: Prazosin Prostadilat; CH: Cardura; D: Doxacor Vicard; CH: Hytrin; D: Flotrin

5

A, CH, D: Xatral A: Alna; CH: Pradif; D: Alna Ocas 7 A, CH, D: Silodyx 6



α-Blocker zur Blutdrucksenkung Die Blockade von sympathischen α1Rezeptoren in der Gefäßmuskulatur führt zur Gefäßerweiterung. α1-Rezeptoragonisten wie Doxazosin oder Ura pidil 1 sind nicht mehr Mittel der Wahl zur Behandlung von Bluthochdruck.

α-Blocker bei benigner Prostatahyperplasie

β-Rezeptorantagonisten bei Bluthochdruck β-Rezeptorantagonisten (β-Blocker) werden zur Therapie von Bluthochdruck (siehe Kapitel „Bluthochdruck“, Seite 63) sowie zur Therapie tachykarder Herzrhythmusstörungen (siehe Kapitel „Herzrhythmusstörungen“, Seite 81) verwendet. Diese Substanzen werden in diesen Kapiteln erörtert. Vertreter:

α1-Blocker können bei benigner Prostatahyperplasie den Harnfluss steigern. Neben Terazosin und Doxazosin werden auch Alfuzosin und Tamsulosin verwendet.

β1-selektive β-Blocker: Atenolol Bisoprolol Metoprolol Esmolol2 Betaxolol 3 Celiprolol 4

Nebenwirkungen: Eine Blutdruck senkung tritt selten auf. Nebenwir kungen können sein Schwindel, ortho statische Hypotonie, Tachykardie, pektanginöse Beschwerden und migräneartige Kopfschmerzen durch Gefäßer weiterung im Kopf.

β-Blocker mit zusätzlich vasodilatierender Komponente sind: Nebivolol Carvedilol Celiprolol Nicht selektive β-Blocker: Propranolol 5 Bupranolol 6 Timolol 7 Pindolol 8

Wechselwirkungen: Eine Kombination mit anderen gefäßerweiternden Substanzen wie Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern und β-Blockern kann die Nebenwirkungen verstärken.

1

A, A, 3 A, 4 A, 2

CH, CH, CH: CH:

D: Ebrantil D: Brevibloc Betoptic; D: Betoptima Selectol; D: Celipro


5

A, A: 7 A: 8 A, 6

CH: Inderal; D: Dociton Betamed; CH: -; D: Betadrenol Betimol; CH: Timoptic; D: Arutimol CH, D: Visken

43


HISTAMIN, SEROTONIN UND EICOSANOIDE HISTAMIN Vorkommen: Histamin ist ein basisches Amin und kommt in den meisten Geweben vor. Hohe Konzentrationen findet man in der Lunge, der Haut und im Gastrointestinaltrakt. Im Gewebe findet sich Histamin in Mastzellen und basophilen Granulozyten.

synaptische Rezeptoren, deren Erre gung die Histaminfreisetzung hemmt (Autorezeptoren).

Freisetzung: Freigesetzt wird Histamin durch Gewebszerstörung (Verletzungen), durch IgE vermittelte allergische Reaktionen sowie durch chemische Substanzen, respektive Arzneimittel. Substanzen, die Histamin freisetzen sind Bienengift und Wespengift, sowie die Arzneimittel Morphin, Tubocoura rin, Chloroquin und jodhaltige Röntgenkontrastmittel.

Die Magensäuresekretion wird über H2-Rezeptoren durch Histamin stimuliert. Die Hemmung dieser Rezeptoren ist ein wichtiger therapeutischer Angriffspunkt, die Magensäure zu reduzieren.

Freisetzungshemmung: Die Arzneimittel Cromoglicinsäure1, Nedocromil2, aber auch Betasympathomimetika wie Salbutamol3 können die Freisetzung von Histamin hemmen (siehe Seiten 86-90). Rezeptoren: Wir kennen drei verschiedene Histaminrezeptoren: H 1-, H 2und H3-Rezeptoren, alles G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Die H 1-Rezeptoren sind hauptsächlich für die allergische Reaktion verantwortlich und die H 2 -Rezeptoren für die Magensäure sekretion. Die H 3-Rezeptoren sind prä1 2

A: Intal; CH: Lomudal; D: Intal A: Tilade; CH: Tilavist; D: Irtan


Funktionen

Die glatte Muskulatur in den Bronchien und Bronchiolen, aber auch andere glatte Muskel wie die Darmmuskulatur werden durch Histamin kontrahiert. Histamin ist einer der wichtigsten Auslöser der gehemmten Atemfunktion bei Bronchialasthma. Blutgefäße werden von Histamin über H 1-Rezeptoren erweitert und am Herzen wird die Frequenz und das Auswurfvolumen über H 2 -Rezeptoren gesteigert. In der Haut (nach Injektion) führt Histamin zu Rötung über Gefäßerwei terung, zu Blasenbildung durch Erhö hung der Permeabilität und zu Juckreiz durch Stimulierung sensibler Nerven. Im Zentralnervensystem ist Histamin ein wichtiger Neurotransmitter. Blocka 3

A: Sultanol; CH: Ecovent; D: Sultanol

45

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de von H1-Rezeptoren im Zentralnervensystem führt zu Sedierung, einer Nebenwirkung der H 1-Rezeptorantagonisten.

H1-Antihistaminika Wirkungsmechanismus: H 1 -Anti histaminika blockieren neben H 1-Re zeptoren auch cholinerge Rezeptoren

und besitzen eine lokalanästhetische Wirkung. Wirkungen: H1-Antagonisten blockieren alle Wirkungen des Histamins wie Urticaria, allergische Rhinitis, Bindehautentzündung, Juckreiz bei Insektenstichen und Reaktionen bei Arzneimittelallergien. Vertreter der ersten Generation wie Di phenhydramin oder Doxylamin werden wegen der stark sedierenden Nebenwir-

Tab. 1: H 1-Antihistaminika, wichtige Vertreter 1. Generation

Diphenhydramin 1 Doxylamin 2 Pheniramin3 Bamipin 4 Dimetinden 5 Ketotifen 6 Emedastin 7 Hydroxyzin8 Ebastin 9 Rupatadin 10 Azelastin 11 Olopatadin 12 Epinastin 13

2. Generation

Cetirizin14 Fexofenadin 15 Loratadin 16 Levocabastin17 Desloratadin 18 Levocetirizin 19

1

11

2

12

A: Calmaben; CH: Benocten; D: Betadorm A: Wick; CH: Sanalepsi; D: Gittalun 3 A, CH: Neo Citran; D: – 4 A, D: Soventol-Produkte; CH: – 5 A, CH, D: Fenistil-Produkte 6 A, CH, D: Zaditen-Produkte 7 A, CH, D: Emadine Augentropfen 8 A, CH, D: Atarax 9 A: Ebastel; CH, D: – 10 A, D: Rupafin; CH: –

13 14 15 16 17 18 19

A, A, A, A, A, A: A, A, A:

CH, D: Allergodil CH, D: Opatanol CH, D: Relestat CH, D: Zyrtec CH, D: Telfast Clarityn; CH: Claritine; D: Lisino CH: Livostin; D: Livocab CH, D: Aerius Xyzall; CH: Xyzal; D: Xusal



kung auch als Schlafmittel eingesetzt. Diphenhydramin und Meclozin finden auch als Anti emetika Verwendung (siehe Seite 99). Die Antihistaminika der zweiten Generation gelten als nichtsedierende H 1-Antihistaminika. Nebenwirkungen können sein: Anticholinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit und gastrointestinale Störungen sowie unspezifische Nebenwirkun gen wie Kopfschmerz und Schwindel. Schwangerschaft und Stillzeit: H1Antihistaminika können in der Schwan -

gerschaft zur Behandlung allergischer Erkrankungen eingesetzt werden. Für die Stillzeit empfehlen sich Loratadin und Cetirizin als Antiallergika.

H 2-Antihistaminika H 2 -Antihistaminika wie Ranitidin 1 oder Famotidin 2 sind einsetzbar bei Säureerkrankungen des Magens. Durch die Einführung der Protonenpumpen hemmer haben sie heute weitgehend an Bedeutung verloren (siehe Seite 95).

SEROTONIN Vorkommen: 90% des GesamtkörperSerotonins ist in den sogenannten en terochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut gespeichert. Von dort gelangt Serotonin ins Blut, wo es sich in den Thrombozyten anreichert. Im Nerven system des Darmes und des Zentralnervensystems ist Serotonin in Nerven endigungen gespeichert, kann von dort freigesetzt und dorthin wieder aufgenommen werden. Freisetzung: Im Darm wird Serotonin durch sympathische und parasympathische Nerven sowie intrinsische Neurone des Darm-Nervensystems freigesetzt. Auch Toxine und Chemotherapeutika wie Cisplatin können Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen freisetzen. Im Zentralnervensystem wirken Amphetamin, eine zentral erregende Substanz, Fenfluramin, ehemals ein Appetitzügler und MDMA (Ecstasy), früher Appetitzügler, heute eine Disco droge, auch auf die Serotoninfrei setzung aus Neuronen. 1

A: Zantac; CH, D: Zantic


Rezeptoren: Die bekanntesten Sero toninrezeptoren sind die 5-HT1-4 Rezeptoren, wobei der Serotonin 5-HT 1 Rezeptor 3 Subtypen und der Serotonin 5-HT 2-Rezeptor 2 Subtypen aufweist. Weniger bekannt sind die Serotonin rezeptoren 5, 6 und 7. Der Serotonin 5-HT3-Rezeptor ist ein Ionenkanal, die anderen Serotoninrezeptoren sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren.

Funktionen Im Gastrointestinaltrakt stimuliert Serotonin die Motilität. Über die Stimu lierung von 5-HT 3-Rezeptoren der Darmwand kann es über afferente Nerven zum Auslösen eines Brechreizes kommen. So lässt sich die brechenerregende Wirkung von Cisplatin erklären. Die glatte Muskulatur im Uterus und im Bronchialbaum wird ebenfalls von Serotonin kontrahiert. In den Blutgefäßen bewirkt Serotonin über verschiedene Rezeptoren eine 2

A: Ulcusan; CH: –; D: Fadul

47

48


Vasokonstriktion. Auch bei der Entsteh ung der Migräne ist Serotonin beteiligt. Moderne Migränetherapeutika, die Triptane, führen über Serotoninrezeptoren zu Gefäßverengung und damit zu Schmerzstillung bei der Migräne. Aus den Thrombozyten wird Serotonin durch Aktivierung mit ADP oder Thromboxan A 2 freigesetzt. Im Zentralnervensystem ist Serotonin an der Kontrolle der Emotion, des SchlafWach-Rhythmus, des Blutdrucks, der

Körpertemperatur und des Appetits beteiligt. Zahlreiche Antidepressiva er höhen die Konzentration an Serotonin im synaptischen Spalt und beeinflussen so die Stimmung. Die wichtigen Arzneimittel in Tabelle 2 werden in den entsprechenden Kapiteln abgehandelt. Im folgenden soll nur auf die Therapie der Migräne, die später nicht mehr vorkommt, eingegangen werden.

Tab. 2: Arzneimittel die über Serotoninrezeptoren wirken 5-HT-Rezeptoragonisten Triptane (5-HT 1-Agonisten)

Sumatriptan 1 Naratriptan2 Rizatriptan 3 Zolmitriptan 4 Almotriptan 5 Frovatriptan 6 Eletriptan7 Buspiron 8 (Anxiolytikum siehe Seite 132) Urapidil 9 (Antihypertensivum, über präsynaptische 5-HT 1A-Rezeptoren)

Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren:

Trizyklische Antidepressiva (siehe Seite 119) Selektive Serotonin RückaufnahmeInhibitoren (SSRI) (siehe Seite 119)

Serotoninantagonisten:

Atypische Neuroleptika (siehe Seite 119)

Serotonin 5-HT 3-Antagonisten:

Antiemetika (siehe Seite 99)

1

6

A, A: 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, D: Imigran Antimigrin; CH, D: Naramig CH, D: Maxalt CH: Zomig; D: AscoTop CH, D: Almogran

A: A, 8 A, 9 A, 7

Eumitan; CH: Menamig; D: Allegro CH, D: Relpax CH: Buspar; D: Bespar CH, D: Ebrantil



Therapie der Migräne Die während einer Migräneattacke ablaufenden Pathomechanismen sind noch immer nicht restlos geklärt. Über die Aktivierung serotoninerger Neurone kommt es zuerst zu Vasokonstriktion und zu einer perivaskulären Entzündung. In der Folge kommt es zu Vaso dilatation, Prostaglandin- und Kininfreisetzung und zur Erregung nozizeptiver Nervenendi gungen, die in Schmerz re sultiert. Gleichzeitig kommt es zur Freisetzung von Neuropeptiden wie Substanz P, CGRP und VIP, die die perivaskuläre Entzündung aufrechterhalten.

Anfallstherapie Der akute Migräneanfall kann mit NichtOpioidanalgetika wie Acetylsalicylsäure (Seite 139) und Paracetamol (Seite 136) behandelt werden. Da während eines Migräneanfalles die Magenent leerung verzögert ist, ist es sinnvoll, Metoclopramid1 zur Motilitätssteigerung des Magens und damit zur Resorption der einzunehmenden Analgetika zu verabreichen. Eine neue Behandlungsmethode sind die Triptane.

Triptane Wirkungsmechanismus: Die Triptane sind Serotoninagonisten und führen über 5-HT1D-Rezeptoren zu Vasokonstriktion, zu einer Hemmung der Frei setzung vasodilatatorisch wirkender Neuro peptide und zu einer direkten neuronalen Hemmung der nozizeptiven Nervenendigungen. Wirkungen: Die Wirkung ist eine

1

A, CH, D: Paspertin


rasche Schmerzlinderung nach Aufnah me eines Triptans. Nebenwirkungen: Schmerzen, Kribbeln, Hitze, Schweregefühl, Druck und Engegefühl im Brustraum und Hals können vorübergehend auftreten. Andere Symptome können Erröten, Schwindel, Schwächegefühl, Müdigkeit und Be nommenheit sein. Das Herz-KreislaufSystem betreffen Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen, vorübergehender Blutdruckanstieg und unter Umständen Herzarrhythmien. Selten treten Übelkeit und Erbrechen, visuelle Beeinträchtigung und geringfügige Veränderungen der Leberfunktion auf. Kombinationsmöglichkeit: Eine Kombination mit Metoclopramid ist em pfehlenswert zur Magenentleerung. Wechselwirkungen: Triptane sollen nicht mit anderen gefäßverengenden Substanzen wie Ergotamin kombiniert werden. Bei einer Kombination mit Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) kann es zu einem Serotoninsyndrom kommen (siehe unten). Schwangerschaft und Stillzeit: Schwere Anfälle während der Schwan gerschaft können mit Sumatriptan be handelt werden und sind auch in der Stillzeit, wegen kurzzeitiger Behand lung, nicht gefährlich. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind ein überstandener Herzinfarkt, ischämische Herzerkrankungen, koronare Vasospasmen und andere periphere Gefäß erkrankungen; auch Schlaganfall pa tienten sollen keine Triptane erhalten. Eine gleichzeitige Gabe von MAOHemmern ist kontraindiziert.

49

50


Das Serotoninsyndrom Arzneimittel, die allein oder in Kombination ein Serotoninsyndrom auslösen können: Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) Trizyklische Antidepressiva (TCA) Opiate (vor allem Tramadol)

Antiemetika (Serotonin-5-HT3Rezeptorantagonisten) Migränemittel (Triptane) Hustenmittel (Dextromethorphan) MAO-Hemmer (Moclobemid) u.a.

Wichtige Symptome eines Serotoninsyndroms sind:

Fieber Schüttelfrost Zittern Muskelzuckungen Hyperreflexie Klonische Krämpfe Agitiertheit Schweißausbruch

Das Serotoninsyndrom, ein Zusammentreffen verschiedener und spezifischer Symptome, wurde lange Zeit nicht erkannt. Es tritt als Nebenwirkung von Arzneimitteln oder als Wechselwirkung mehrerer Arzneimittel auf, die in irgendeiner Weise Serotonin erhöhen.

Übelkeit Durchfall Unruhe Verwirrung Blutdruckanstieg EKG-Veränderung Nierenschädigung Leberschädigung

Therapie des Serotoninsyndroms Das Serotoninsyndrom dauert nur etwa 12-24 Stunden und kann am besten mit Benzodiazepinen beherrscht werden. Auch das atypische Neuroleptikum Olanzapin1 hat sich bewährt.

EICOSANOIDE Vorkommen: Eicosanoide sind wichtige Mediatoren und Modulatoren, die nicht gespeichert sind, aber in den meisten Geweben aus Phospholipiden gebil det werden und an zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt sind. Vertreter und ihre Synthese: Eicosanoide sind die Metaboliten der Arachi1

donsäure, einer ungesättigten Fettsäure mit 20 C-Atomen (eicosa, griechisch zwanzig). Die wichtigsten Vertreter sind die Prostaglandine, die Thromboxane und die Leukotriene. Zahlreiche spezifische und unspezifische Reize können die Synthese in Gang setzen. Der erste Schritt ist die Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden mittels Phospholi-

A, CH, D: Zyprexa



pase A2, ein Schritt, der durch Glucocorticoide gehemmt werden kann. Aus Arachidonsäure werden dann in mehreren Schritten über den CyclooxygenaseWeg die Prostaglandine PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 und Thromboxan A2 (TXA 2) gebildet. Die Cyclooxygenase (COX) existiert in zwei Isoformen, COX-1 und COX-2. COX-1 ist konstitutiv in vielen Geweben vorhanden und verantwortlich für Ma genschutz, Nierendurchblutung und Hämostase. COX-2 wird bei entzündlichen Prozessen induziert, kommt aber auch in konstitutiver Form in einzelnen Geweben vor. Über den Lipoxygenaseweg entsteht Leukotrien (LT) A4, welches zu LTB4 und den Cysteinyl-Leukotrienen LTC 4, LTD4 und LDE4 umgewandelt werden kann. Rezeptoren: Die Rezeptoren für die Eicosanoide sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren und entsprechend den fünf Gruppen der Eicosanoide in fünf Grup pen eingeteilt: EP1-4 für PGE 2 DP1-2 für PGD2 IP für Prostacyclin

Säuresekretion und Stimulation der Schleimsekretion im Magen, Hemmung der Lipolyse und Kontraktion des schwangeren Uterus. EP4-Rezeptoren vermitteln Vasodilatation und Erhöhung der Nierendurchblutung. Prostaglandin E 2 spielt eine wichtige Rolle bei der Entzündung und moduliert Schmerz, ohne selbst Schmerz auszulösen. PGD2 bewirkt über PGD 1-Rezeptoren Hemmung der Plättchenaggregation und Vasodilatation, über PGD2-Rezeptoren Chemotaxis und Zytokin-Freisetzung. PGI2 bewirkt über IP-Rezeptoren Vasodilatation, Hemmung der Plättchenaggregation, Renin-Freisetzung und Natriuresis. PGF 2α bewirkt über FP-Rezeptoren Uteruskontraktion Thromboxan A2 bewirkt über TP-Rezeptoren Vasokonstriktion und Plättchenaggregration.

FP für PGF2α und

Therapeutische Angriffspunkte

TP für Thromboxan A2

Funktionen PGE2 bewirkt über EP1-Rezeptoren Kontraktion der Bronchien und der glatten Muskulatur im Darm EP2-Rezeptoren Erschlaffung der Bronchien und der glatten Muskulatur im Darm, Gefäßerweiterung und Stimulation der intestinalen Sekretion EP3-Rezeptoren Hemmung der

Verminderung der PGE2-Bildung durch COX-1 und COX-2 Hemmung mittels NSAR vermindert Schmerz und Entzündung. Blockade der COX-1 in Thrombocyten mit Acetylsalicylsäure hemmt die Plättchen aggregration und dient zur Thromboseprophylaxe. Verminderung der PGE2-Bildung im Temperaturzentrum durch Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder NSAR bewirkt Fiebersenkung. 1


2

A, CH, D: Ilomedin A, D: Prostavasin; CH: Prostin

51

52


Renin-AngiotensinAldosteron-System

Therapeutische Anwendung Die Prostaglandin E-Derivate Iloprost 1 und Alprostadil 2 werden bei arterieller Verschlusskrankheit und letzteres auch bei erektiler Dysfunktion1 eingesetzt. Sulproston 2 und Dinoproston 3 dienen zur Wehenförderung. Latanoprost4 und Bimatoprost5 werden lokal bei Glaukom zur Senkung des Augeninnendrucks eingesetzt. Misoprostol6 dient der Ulcusprophylaxe bei Verwendung nicht-steroidaler Antirheumatika. Nebenwirkungen der PG-Derivate: Übelkeit, Durchfall, Flush, Kopfschmer zen und Bauchkrämpfe.

Leukotriene Rezeptoren: Auch die LeukotrienRezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. LTB4 bewirkt über den Inositol-Stoff wechsel Chemotaxis, Zytokin-Produk tion und Proliferation in Makrophagen und Lymphozyten. Die Cysteinyl-Leuko triene LTC4, LTD4 und LTE4 verursachen Verengung der Bronchien und bewirken Schleimsekretion, Hyperreaktivität und Husten.

Therapeutische Angriffspunkte Blockade der Cysteinyl-Leukotrien Rezeptoren mit Montelukast7 findet Anwendung bei der Therapie des Asthma bronchiale. 1

A, A, 3 A, 4 A, 2

CH, CH, CH: CH,

D: Caverject D: Nalador Prostin, D: Minprostin D: Xalatan

Das RAA System ist maßgeblich an der Blutdruckregulation beteiligt. Renin ist ein Glykoprotein, das bei Abfall des renalen Perfusionsdruckes, bei Abnah me der Natriumkonzentration im Orga nismus und über β1-Rezeptoren durch den Sympathikus freigesetzt wird. Renin spaltet aus dem Angiotensinogen aus der Leber das Dekapeptid Angio tensin I ab. Dieses bildet unter Ein wirkung des Angiotensin-KonversionsEnzyms (ACE) das Octapeptid Angio tensin-II. Angiotensin-II verursacht über AT1-Rezeptoren Vasokonstriktion, Aldosteronbildung und Sympathikus akti vierung. Therapeutische Anwendung: Drei Begriffspunkte im RAA-System erlauben eine wirksame Behandlung des Blut hochdrucks. Der sogenannte ReninInhibitor Aliskiren bindet direkt an die Protease Renin und verhindert dadurch die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I. Die ACE-Hemmer wie Captopril, Enalapril, Lisinopril u.a. hemmen die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I. Die AT1-Antagonisten, die sogenannten Sartane wie Losartan, Irbesartan, Valsartan u.a. hemmen über den AT1-Rezeptor die Wirkung von Angiotensin II vor allem auf die Ge fäßkonkraktion. Diese Therapieprinzi pien sind heute aus der Behandlung des Bluthochdrucks nicht mehr wegzudenken.

5

A, CH, D: Lumigan A: Cyprostol; CH: Cytotec D: Arthotec 7 A, CH, D: Singulair 6


Blut

BLUT Tab. 1: Arzneimittel für das Blut Injizierbare Antikoagulantien

Niedermolekulares Heparin wie z.B. Dalteparin1 Enoxaparin2 Argatroban3

Orale Antikoagulantien

Phenprocoumon 4 Dabigatran5 Rivaroxaban6

Fibrinolytika

Tenecteplase7 Alteplase8

Thrombozytenaggregationshemmer

Acetylsalicylsäure Clopidogrel 9 Prasugrel 10 Ticagrelor 11

1

6

A, A: 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, D: Fragmin Lovenox; CH, D: Clexane D: Argatra; CH: – CH: Marcoumar; D: Marcumar D: Pradaxa; CH: –

A, CH, D: Xarelto A, CH, D: Metalyse 8 A, CH, D: Actilyse 9 A, CH, D: Plavix 10 A, CH, D: Efient 11 A: Brilique; CH, D: Brilinta 7

BLUTSTILLUNG (Hämostasis) UND THROMBOSE Blut besteht aus Blutplasma, zusammengesetzt aus Blutserum und Fibrinogen, und den Blutkörperchen mit den roten (Erythrozyten) und weißen Blutkörperchen (Leukozyten) sowie den Blutplättchen (Thrombozyten). Für die Blutstillung verantwortlich sind das, mit dem Fibrinogen in Verbindung stehende Blutgerinnungs system und die Blutplättchen. Blutgerinnung ist lebensE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

notwendig für den Verschluss beschädigter Blutgefäße. Dabei spielen die Plättchenaggregation und die Blutko agulation zusammen. Eine Thrombose ist ein pathologischer Zustand, der im venösen Schenkel durch Koagulation des Plasmas unter geringer Beteiligung der Blutplättchen und im arteriellen Schenkel in Verbindung mit Athero sklerose und einem großen Anteil an

53

54

Blut

Blutplättchen abläuft. Ein Throm bus kann mit dem Blut weggespült werden und dann die Blutzufuhr zur Lunge (Lungenembolie) oder die Herzkranzgefäße (Herzinfarkt) verstopfen. In dieses Geschehen kann man mit Anti koagulantien bzw. mit Thrombozyten aggregationshemmern eingreifen.

Antikoagulantien Vertreter: Injizierbare Antikoagulantien Unfraktioniertes Heparin 1 Niedermolekulares Heparin Heparinoide (topisch)2 Fondaparinux3 Lepirudin4 Argatroban5 Orale Antikoagulantien Phenprocoumon6 Acenocoumarol7 Warfarin8 Dabigatran9 Rivaroxaban10

Heparin Heparin ist ein körpereigenes Gemisch aus verschiedenen Mucopolysacchariden. Es hemmt Blutgerinnungsfaktoren, so dass es nicht zur Thrombenbildung kommt. Der Mechanismus der Wirkung ist eine Antithrombin III Aktivierung und

1

A, A, 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, D: Heparin CH, D: Hirudoid CH, D: Arixtra CH: Refludan; D: – D: Argatra; CH: –

in der Folge eine Hemmung von Thrombin. Unfraktioniertes Heparin bindet sowohl an Antithrombin III als auch an Thrombin, während niedermolekulares Heparin nur an Antithrombin III bindet, das in der Folge direkt den Faktor Xa hemmt.

Unfraktioniertes Heparin1 Wirkungsmechanismus: Unfraktioniertes Heparin aktiviert Antithrombin III, welches in der Folge Thrombin und Faktor Xa hemmt. Wirkung: Unfraktioniertes Heparin weist eine stark antithrombotische und antikoagulatorische Wirkung auf. Dosierung: Je nach Indikation 5.000-20.000 I.E. alle 6-12 Stunden Wirkungseintritt und -dauer: Die Wirkung tritt sehr rasch ein und hält, in Abhängigkeit von der Dosis, 6-12 Stun den an. Applikationsform: Durchstichflaschen zur mehrmaligen Entnahme und intravenösen oder subkutanen Injektion. Unfraktionierte Heparine sind heute weitgehend von niedermolekularen He parinen aus der Therapie verdrängt und sollen daher nicht genauer besprochen werden.

6

A, CH: Marcoumar; D: Marcumar A, CH: Sintrom; D: – 8 A: –; CH: –; D: Coumadin 9 A, D: Pradaxa; CH: – 10 A, CH, D: Xarelto 7


Blut

Niedermolekulare Heparine Vertreter: Certoparin1 Dalteparin2 Danaparoid3 Enoxaparin4 Nadroparin5 Reviparin6 Tinzaparin7 Bemiparin8

Wirkungsmechanismus: Niedermolekulare Heparine entfalten ihre Wirkung hauptsächlich über den Faktor Xa. Wirkung: Sie besitzen in erster Linie eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung, die antikoagulatorische Potenz ist geringer. Unerwünschte Wirkungen: Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Blutungen, die nach der Therapie wieder verschwinden bzw. durch Protaminsulfat antagonisiert werden können. Eine ge fährliche Nebenwirkung ist die Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT). Weitere Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen, Hautnekrosen, reversible Haarausfälle und bei Langzeit therapie Osteoporose. An der Einstich stelle kann es zu Hautblutungen kommen. Dosierung: Je nach Indikation etwa 2.500-5.000 I.E. pro Tag. Wirkungseintritt und -dauer: Die Wirkung von niedermolekularem Hepa rin tritt ebenfalls sofort ein, hält aber länger an, sodass nur ein bis zwei Gaben pro 24 Stunden nötig sind.

enthaltende Injektionsspritzen für einmalige subkutane Applikation), ferner Ampullen und Durchstichflaschen zur mehrmaligen Entnahme. Wechselwirkungen: Gleichzeitige Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern verstärkt die Blutungsgefahr. Zahlreiche wirkungsverstärkende und wirkungshemmende Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind bekannt und müssen den jeweiligen Fachinfor mationen entnommen werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Heparine können in der Schwangerschaft bedenkenlos angewendet werden und gehen auch nicht in die Muttermilch. Gegenanzeigen: Bei bestehenden Blutungen, Magen- und Darmge schwüren, schweren Leber-, Nierenund Pankreaserkrankungen sowie diabetischer Retinopathie sind Heparine kontraindiziert.

Fondaparinux 9 Fondaparinux ist ein vollsynthetisch hergestelltes Pentasaccharid mit hoch selektiver Wirkung auf die Blutge rinnung auf der Stufe Faktor Xa. Die Wirkung ist gut steuerbar, eine Dosis von 2,5 mg ist für alle Patienten ausreichend. Der selektive Angriffspunkt an einer zentralen Stelle der Gerinnungs kaskade bedingt wenig Neben wirkungen hinsichtlich Blutungen und Häma tomen. Von besonderer Bedeutung ist das Fehlen einer Thrombozytopenie.

Heparinoide

Applikationsformen: Hauptsächlich Spritzampullen (fertige, den Wirkstoff

Heparinoide sind Substanzen mit heparinartiger Wirkung, die zur Be -

1

4

2

5

A, CH: Sandoparin; D: Mono-Embolex A, CH, D: Fragmin 3 A, CH, D: Orgaran

6 7


8 9

A: A: A, A, A: A,

Lovenox; CH, D: Clexane Fraxiparin; CH: Fraxiparine; D: Fraxiparin CH: –; D: Clivarin CH: –; D: Innohep Ivor; CH, D: – CH, D: Arixtra

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Blut

handlung von Patienten mit Heparininduzierter Thrombozytopenie eingesetzt werden. Ein Vertreter ist Dana paroid-natrium1, das zur Thrombose prophylaxe bei Patienten mit Heparininduzierter Thrombozytopenie II verwendet wird. Darüberhinaus gibt es eine Reihe synthetisch gewonnener Heparinoide zur topischen Anwendung, deren Wirk samkeit aber umstritten ist.

Hirudine Hirudin ist das antikoagulierende Prinzip aus dem Blutegel. Mit Hilfe rekombinanter DNA-Techniken wurden synthetische Hirudine wie Lepirudin 2 , Desirudin3 und Bivalirudin 4 erzeugt und zur Anti ko agu lantientherapie bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie, respektive zur Prophylaxe tiefer Bein venenthrombosen bei Hüft- und Knie gelenkersatz opera tionen zugelassen. Hirudine sind im Gegensatz zu den Heparinen direkte Throm binhemmer, d.h. sie wirken ohne Beteiligung von Antithrombin.

Orale Antikoagulantien Cumarine Vertreter: Phenprocoumon5 Acenocoumarol6 Warfarin7

rinnungsfaktoren. Der Wirkungseintritt ist entsprechend langsam. Wirkung: Vitamin K ist für die Syn these einer Reihe von Blutgerinnungs faktoren notwendig. Die Cumarine hemmen die Vitamin K-Synthese und werden daher auch als Vitamin KAntagonisten bezeichnet. Die Wirkung tritt erst auf, wenn alle bereits synthetisierten Gerinnungsfaktoren verbraucht sind. Cumarine sind daher für die Lang zeitprophylaxe und Therapie von Thromboembolien indiziert. Andererseits er höhen Cumarine die Plättchenaggrega tion. Dosierung: Phenprocoumon: Acenocoumarol: Warfarin:

1,5-3mg/Tag 2-12mg/Tag 5-10mg/Tag

Wirkungseintritt und -dauer: Wegen des Wirkungsmechanismus gibt es einen verzögerten Wirkungseintritt (1-3 Tage). Die Dosierung erfolgt einmal täglich, eine Überprüfung der Blut ge rinnung ist in regelmäßigen Abständen notwendig. Der dafür verwendete QuickTest wurde nunmehr durch die Inter national Normalized Ratio (INR) abge löst. Ein INR von 4,5 (entspricht etwa einem Quickwert von 15%) soll nicht überschritten werden. Applikationsformen: Zur genauen individuellen Dosierung gibt es Tab letten mit Kreuzbruchrillen. Unerwünschte Wirkungen: Ähnlich wie bei Heparinen kann es zu Blutungen kommen.

Wirkungsmechanismus: Cumarine hemmen die Vitamin K-Synthese und damit die Synthese wichtiger Ge -

Wechselwirkungen: Cumarine haben eine sehr geringe therapeutische Breite und weisen eine große Anzahl an

1

5

A, A, 3 A: 4 A, 2

CH, D: Orgaran CH, D: Refludan Revasc; CH, D: – CH, D: Angiox

A, CH: Marcoumar; D: Marcumar A, CH: Sintrom; D: – 7 A, CH: –; D: Coumadin 6


Blut

Wechselwirkungen mit anderen Arznei mitteln auf. In jedem Fall ist zu überprüfen, ob ein Arzneimittel zusammen mit Cumarinen gegeben werden darf. Vor allem zu beachten ist, dass nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) die Gefahr gastrointestinaler Blutungen extrem verstärken können. Auch Allo purinol, Fibrate und trizyklische Antide pressiva können die Gefahr von Blu tungen unter Cumarinen erhöhen. Carba mazepin, Diuretika und Glucocorticoide können die Wirkung von Cumarinen vermindern. Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sind Cumarine kontraindiziert, da sie die Placenta schranke überschreiten und die Frucht gefährden. In der Stillzeit sind Phen procoumon 1 und Acenocoumarol 2 unbedenklich. Gegenanzeigen: Erhöhte Blutungsbereitschaft, Lebererkrankungen, Niereninsuffizienz und Thrombozytopenie. Ferner Ulzera im Magen-Darm-Bereich, Traumen oder chirurgische Eingriffe am ZNS und TBC.

Andere orale Antikoagulantien Vertreter: Hirudin Analoga Dabigatran3 Faktor Xa-Hemmstoff Rivaroxaban4

1 2

A, CH: Marcoumar; D: Marcumar A, CH: Sintrom; D: –


Dabigatran Verabreicht wird die Prodrug Dabigatranextexilat, das in der Leber die wirksame Form Dabigatran bildet. Dabiga tran blockiert kompetitiv und reversibel Thrombin und hemmt dadurch die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin. Da es auch Fibrin gebundenes Thrombin hemmt, wird zusätzlich die Thrombin induzierte Plättchenaggregation verhindert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln über das Cytochrom P 450 System werden weitgehend ausgeschlossen. Die häufigste Nebenwirkung ist die Blutung. Besondere Vorsicht ist geboten bei Kombination mit anderen Hemmern der Blutgerinnung wie Cuma rinen, NSAR, aber auch Verapamil, Rifampicin, Clarithromycin, Johanniskraut und Amiodaron. Indiziert ist Dabigatran zur venösen Thromoembolieprophylaxe nach selektivem Knie- oder Hüftgelenksersatz.

Rivaroxaban Rivaroxaban ist ein direkter Faktor XaHemmstoff, kann ebenfalls peroral ge geben werden und dient zur postoperativen Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen, sowie zur primären Thrombose prophylaxe nach selektiver Hüft- und Kniegelenksersatzoperation. Im Ver gleich zu Enoxaparin gibt es unter Rivaroxaban weniger Thromoembolien, bei gleichen Nebenwirkungen, was Blutungen betrifft. Inhibitoren von CYP3A4 und von P-Glykoprotein können den Blutspiegel von Rivaroxaban erhöhen.

3 4

A, D: Pradaxa; CH: – A, CH, D: Xarelto

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Blut

Fibrinolytika

Wirkung der Fibrinolytika durch Apro tinin4 aufgehoben werden.

Vertreter:

Schwangerschaft und Stillzeit: Fibrinolytika dürfen in der Schwanger schaft bei vitalen Indikationen eingesetzt werden. Nach Anwendung von Fibrinolytika darf weiter gestillt werden.

Körpereigene Substanzen Urokinase Gewebeplasminogenaktivator bzw. Reteplase 1 Alteplase2 Tenecteplase 3

Gegenanzeigen: Die gleichen wie bei einer Antikoagulationstherapie.

Körperfremde Stoffe Streptokinase

Fibrinolytika lösen Thromben auf. Wichtig ist es, die Therapie möglichst rasch nach der Thrombenbildung zu beginnen. Wegen der Blutungsgefahr soll die Behandlung mit Fibrinolytika an einer Klinik durchgeführt werden. Wirkungsmechanismus: Fibrinolytika fördern die Umwandlung des kör pereigenen Plasminogen in Plasmin, das dann als Protease Fibrin in lösliche Bruchstücke abbaut. Wirkung: Fibrinolytika lösen das Fibrinnetzwerk frischer Thromben auf.

Antifibrinolytika Vertreter: Aprotinin4 Tranexamsäure5

Bei bestimmten pathologischen Zuständen und nach Operationen im Uro genitaltrakt ist eine gesteigerte Fibrino lyse zu beobachten. In solchen Fällen werden unter strenger Kontrolle Hemm stoffe der Fibrinolyse (Antifibrinolytika) verabreicht.

Thrombozytenaggregationshemmer

Applikationsformen: Injektions- oder Infusionslösungen. Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Abhängig von der Größe des Thrombus. Je schneller nach Throm benbildung die Therapie begonnen wird, desto erfolgreicher wird sie verlaufen.

Vertreter: Acetylsalicylsäure (ASS) Clopidogrel 6 Prasugrel 7 Abciximab 8 Tirofiban9 Eptifibatid10 Ticagrelor 11 Ticlopidin (2. Wahl)12

Unerwünschte Wirkungen: Es treten Blutungen an den Punktionsstellen sowie im Gastrointestinaltrakt, in der Lunge und im ZNS auf. Bei zu starker Hemmung der Blutgerinnung kann die 1 2 3 4 5 6 7 8

A, A, A, A, A, A, A, A,

CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH,

D: D: D: D: D: D: D: D:

Rapilysin Actilyse Metalyse Trasylol Cyklokapron Plavix Efient ReoPro

9

A, CH, D: Aggrastat A, CH, D: Integrilin 11 A: Brilique; CH, D: Brilinta 12 A: Tiklid; CH: –; D: Tiklyd 10


Blut

Thrombozytenaggregationshemmer werden zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt. Besonders wirksam sind sie zur Verhinderung arterieller Thrombosen, da diese sich an atherosklerotischen Veränderungen vorwiegend durch Plättchenthromben bilden. Umgangssprachlich werden Thrombozytenaggregationshemmer wie auch die Antikoagulantien fälschlicherweise als Blutverdünner bezeichnet.

Acetylsalicylsäure (ASS) Acetylsalicylsäure ist der wichtigste Thrombozytenaggregationshemmer. Wirkungsmechanismus: Acetylsalicylsäure azetyliert irreversibel die Cyklo oxygenase-1 (COX-1) in den Blutplättchen, die dieses Enzym nicht nachbilden können und deren Aggrega tionsfähigkeit über Thromboxan A2 (TXA 2) daher zeitlebens gehemmt bleibt. Daneben azetyliert Acetylsalicylsäure auch die Cyclooxygenasen im Gefäß endothel und verhindert dort die Bil dung von Prostacyclin (PGI2), dem Gegenspieler von TXA2. Da im Gefäßendothel die Cyclooxygenasen wieder synthetisiert werden können, bleibt als Summeneffekt ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt übrig. Wirkungen: Für die Sekundär pro phylaxe thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall oder Herzinfarkt ist die Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (30-100 mg/Tag) äußerst wirksam. Vor einer Anwendung von Acetylsalicylsäure bei gesunden Menschen wird abgeraten, da die Nebenwirkungs rate höher ist als der zu erwartende Nutzen. 1

A, CH, D: Plavix


Dosierung: 30-100mg/Tag Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Nach oraler Applikation werden die Blutplättchen bereits in der Pfort ader azetyliert, sodass für die Azety lierung der Cyclooxygenasen in peripheren Gefäßsystemen und damit der Hemmung der PGI 2-Bildung nur noch wenig Acetylsalicylsäure zur Verfügung steht. Die Wirkung auf die Blut plättchen hält etwa 8-10 Tage an. Nebenwirkungen: Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Blutungen im oberen und unteren Gastrointestinal trakt. Daneben kann es noch zu vermehrter Leukotrienbildung und damit zu asthmaartigen Zuständen kommen. Andere Nebenwirkungen sind bei dieser geringen Dosis nicht zu erwarten. Kombinationen: In schweren Fällen ist eine Kombination mit Clopidogrel1 sinnvoll. Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure mit anderen Arzneimitteln kann zu Ver stärkung oder Abschwächung ihrer Wirkung führen. Acetylsalicylsäure hemmt z.B. die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer. Bei gleichzeitiger Ein nahme blutgerinnungshemmender Stoffe steigt die Blutungsgefahr. Bei gleichzeitiger Einnahme von Antirheumatika (NSAR) steigt die Nebenwirkungsrate im Magen-Darm-Trakt. Gleichzeitige Gabe von Ibuprofen verhindert die aggregationshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure. Bei Kombination mit selektiven COX-2 Hemmern geht die Selektivität dieser Arzneimittel verloren. Schwangerschaft und Stillzeit: In den letzten drei Schwangerschaftsmo-

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Blut

naten soll Acetylsalicylsäure nicht angewendet werden. Während der ersten 6 Monate der Schwangerschaft und während der Stillzeit soll Acetylsalicyl säure nur bei zwingender Indikation verwendet werden. Kontraindikationen: Nicht angewendet werden darf Acetylsalicylsäure bei bestehenden Magen- und Darm ulzera, sowie bei Niereninsuffizienz.

Clopidogrel1 Clopidogrel bzw. sein aktiver Metabolit blockiert die Bindung von Adenosin diphosphat (ADP) an den purinergen Rezeptor des Subtyps P2Y 12 am Thrombozyten und kann bei Unverträglichkeit von Acetylsalicylsäure oder in schweren Fällen in Kombination mit Acetylsalicylsäure verwendet werden. Wirkungsmechanismus: Clopido grel hemmt die ADP-induzierte Vernetzung der Thrombozyten über den Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorkomplex. Wirkung: Clopidogrel wird bei Patienten mit Unverträglichkeit gegen Acetyl salicylsäure zur Vorbeugung von Schlaganfällen und Herzinfarkten sowie nach koronaren STENT-Implantationen eingesetzt. Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Die Wirkung ist irreversibel und hält daher nach Absetzen etwa 5-10 Tage an.

Kombinationsmöglichkeiten: Eine Kombination mit Acetylsalicylsäure ist möglich. Die Kombination mit anderen Arzneimitteln hat keine Auswirkung auf den Effekt. Wechselwirkungen: Bei Kombina tion mit blutgerinnungshemmenden Stoffen wird die Blutungsneigung er höht. Ebenfalls bei Kombination mit NSAR. Kalziumantagonisten wie Nifedipin, Nitrendipin und Amlodipin hemmen die Wirkung von Clopidogrel. Schwangerschaft und Stillzeit: Wegen eines Mangels an Daten ist in Schwangerschaft und Stillzeit Vorsicht geboten.

Prasugrel2 Prasugrel ist wie Clopidogrel eine Vorstufe und wird in der Leber in den aktiven Metaboliten umgewandelt. Dieser bindet am P2Y 12 Adenosinrezeptor der Thrombozyten. In der Folge unterbleibt die Thrombozytenaktivierung über den Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplex. Die Blockade ist wie bei Acetylsalicyl säure irreversibel. Prasugrel wird allein oder in Kombination mit Acetylsalicyl säure beim akuten Koronarsyndrom oder nach STENT-Implantation eingesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind schwere Blutungen.

Abciximab3

Nebenwirkungen: Aufgrund der Wirkung treten vermehrt Blutungen auf, gastrointestinale Nebenwirkungen sind seltener als unter Acetylsalicylsäure.

Abciximab besteht aus Fragmenten von Antikörpern, die das Bindeprotein Glykoprotein IIb/IIIa blockieren, sodass sich Thrombozyten nicht verbinden

1

3

2

A, CH, D: Plavix A, CH, D: Efient

A, CH, D: ReoPro


Blut

können. Abciximab wird intravenös verabreicht. Seine Anwendung ist nur dem erfahrenen Therapeuten vorbehalten. Eine Kombination mit Acetylsalicylsäure oder blutgerinnungshemmenden Stoffen ist möglich.

wieder funktionsfähig. Nebenwirkungen können sein Dyspnoe, Herzrhythmus störungen und erhöhte Harnsäure, die Blutungshäufigkeit wird als gering eingeschätzt.

Ticagrelor1

Tirofiban2 und Eptifibatid3

Ticagrelor ist wie Clopidogrel und Prasugrel ein Hemmstoff des Adenosin rezeptors am Thrombozyten. Es ist keine Prodrug, wirkt also ohne Metaboli sierung und die Bindung ist reversibel. Die Plättchen sind also nach 2-3 Tagen

Sie blockieren ebenfalls das Bindeprotein, Glykoprotein IIb/IIIa, sind aber keine Antikörper. Sie werden intravenös zugeführt. Sie werden bei instabiler Angina pectoris zur Reduktion von Zwischenfällen angewendet.

1

3

2

A: Brilique; CH, D: Brilinta A, CH, D: Aggrastat


A, CH, D: Integrilin

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62

Blut

ANÄMIEN Tab. 1: Arzneimittel zur Behandlung von Anämien Eisenmangel-Anämien

Eisen-2-Salze (oral) Eisen-3-Verbindungen (parenteral)

Pernizöse Anämien

Cyanocobalamin (Vitamin B12)

Macrocytäre Anämien

Folsäure

Renale Anämien

Erythropoetin

Eisenmangel-Anämie Die Eisenmangelanämie ist die häufigste Anämieform, bei der der Hämo globingehalt stärker erniedrigt ist als die Erythrozytenzahl (Hypochrome Anä mie). Die Ursachen können erhöhter Eisenbedarf (in der Schwangerschaft), ein erhöhter Eisenverlust (Blutungen) oder eine verminderte Eisenzufuhr (Eisenge halt der Nahrung) sein. Die Therapie besteht in oraler oder als Ausnahme in parenteraler Zufuhr von Eisen.

Eisenpräparate Zur oralen Zufuhr gibt es eine Reihe von Eisen-2-Salzen, die mehr oder minder gleichwertig sind. Eine Retardform ist nicht sinnvoll, da die Resorption nur im oberen Dünndarm erfolgt. Auch eine Kombination mit Vitaminen ist überflüssig. Eine parenterale Zufuhr von Eisen-3-Komplex-Verbindungen ist nur in Ausnahmenfällen notwendig.

Perniziöse Anämie Diese Form der Anämie entsteht durch langdauernden Vitamin B12-

Mangel. Dieser entsteht durch einen Mangel an Intrinsic-Faktor, der für die Resorption von Vitamin B12 notwendig ist. Die Therapie reduziert sich auf die parenterale Applikation von Vitamin B12 Präparaten. Dies ist die einzig ge sicherte Indikation für Vitamin B12.

Folsäuremangel-Anämie Folsäure gehört wie Vitamin B12 zu den Vitaminen der B-Gruppe. Zur Therapie werden Folsäurepräparate in einer Dosierung von 10-20mg oral oder 1-5mg parenteral täglich verabreicht.

Renale Anämien Bei Nierenerkrankungen kann es zu einer Anämie kommen, die auf einem Mangel an Erythropoetin beruht. Erythropoetin regt im Knochenmark die Bildung der roten Blutkörperchen an. Ein Man gel an Erythropoetin wird durch intravenöse und subkutane Zufuhr ausgeglichen. Als Nebenwirkung ist eine Zu nahme des Blutdrucks und der Ge rinnungsneigung zu beachten.


Bluthochdruck

BLUTHOCHDRUCK Tab. 1: Arzneimittel für die Behandlung von Bluthochdruck Saluretika

Hydrochlorothiazid1 Chlortalidon2

β-Blocker

Atenolol3 Metoprolol4

ACE-Hemmer

Captopril5 Enalapril6 Lisinopril7

AT 1-Rezeptorantagonisten (Sartane)

Losartan8 Valsartan9

Reninantagonist

Aliskiren 10

Kalziumantagonisten

Amlodipin11 Nifedipin 12

α1-Blocker

Doxazosin13 Urapidil14

α2-Rezeptor-Agonisten

Clonidin15 Moxonidin 16 Methyldopa17

Andere Vasodilatatoren

Dihydralazin 18 Minoxidil19 Diazoxid 20

1

11

2

12

In vielen Kombinationen In vielen Kombinationen 3 A, CH, D: Tenormin 4 A, CH, D: Beloc 5 A, CH, D: Lopirin 6 A: Renitec; CH: Reniten; D: Xanef 7 A: Acemin; CH: Lisitril; D: Acerbon 8 A, CH: Cosaar; D: Lorzaar 9 A, CH, D: Diovan 10 A, CH, D: Rasilez


13 14 15 16 17 18 19 20

A, A, A: A, A, A: A: A: A, A:

CH, D: Norvasc CH, D: Adalat Supressin; CH: Cardura; D: Cardular CH, D: Ebrantil CH, D: Catapresan Moxonidin; CH: Physiotens; D: Cynt Aldometil; CH: Aldomet D: Presinol –; CH: Adelphan-Esidrex; D: Nepresol CH: Loniten; D: Lonolox –; CH, D: Proglicem

63

64

Bluthochdruck

Die häufigste chronische Hypertonieform ist die sogenannte essentielle Hypertonie, bei der zu Beginn der Er krankung im Allgemeinen das Herzzeitvolumen erhöht ist, später der periphere Widerstand in Folge einer Vasokonstriktion steigt und das Herzzeit volumen wieder in den Normbereich zurückgeht. Die Risiken einer unbehandelten Hypertonie liegen in einer erhöhten Anfälligkeit für Schlaganfall, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt und Niereninsuffizienz. Nicht-medikamentöse Maßnahmen zur Vorbeugung sind ausreichend Bewegung, Reduktion von Kochsalz und gesättigten Fettsäuren, reichlich Früchte und Pflanzenfasern, sowie Reduktion von Gewicht, Alkoholund Zigarettenkonsum. Die Arznei therapie folgt einem Stufenplan, beginnend mit Saluretika oder β-Blockern, respektive der Kombination, ferner ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor antagonisten und als Ausweich präparate Kalziumantagonisten. Antihyper tensiva sollen nicht hoch dosiert werden, eine Kombination verschiedener Wirkprinzipien ist zu bevorzugen. Ein großes Problem in der Therapie ist die Compliance, da Blutdrucksenkung subjektiv unangenehm ist. Regelmäßige Kontrollen erleichtern eine optimale Einstellung.

Anfang kommt es zu Natrium- und Flüssigkeitsausscheidung und damit zur Verminderung des extrazellulär- und Herzzeitvolumens. Während sich das Herzzeitvolumen nach einiger Zeit normalisiert, bleibt der periphere Widerstand abgesenkt. Verwendet werden hauptsächlich die langwirksamen Saluretika, Hydrochlorothiazid und Chlorthalidon. Schleifendiuretika wie Furosemid sind mit Triamteren kombiniert, um dem Kaliumverlust entgegen zu wirken (siehe Seite 103). Nebenwirkungen: Die wichtigste Nebenwirkung ist der Kaliumverlust, eine damit verbundene verminderte Glukosetoleranz und in Einzelfällen Im potenz. Wechselwirkungen: NSAR können die Wirkung der Diuretika aufheben.

β-Blocker Vertreter: β1-selektive β-Blocker: Atenolol1 Bisoprolol2 Metoprolol3 Esmolol4 Betaxolol5 β-Blocker mit zusätzlich vasodilatierender Komponente sind: Celiprolol6 Nebivolol7 Carvedilol8

Diuretika Wirkungen: Die Basis jeder Hochdrucktherapie ist die Verminderung des Kochsalzbestandes des Körpers, der durch Saluretika wirksam gesenkt werden kann. Der Wirkungsmechanismus der Saluretika ist nicht wirklich geklärt. Am

β-Blocker senken über β1-Rezeptoren die Kontraktionskraft des Herzens, die Herzfrequenz und das Herzminuten -

1

6

A, A, 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, CH, CH, CH, CH:

D: Tenormin D: Concor D: Beloc D: Brevibloc Betoptic; D: Betoptima

A, CH: Selectol; D: Celipro A: Nomexor; CH, D: Nebilet 8 A, CH, D: Dilatrend 7


Bluthochdruck

volumen. Die Blockade von β2-Rezeptoren in den peripheren Gefäßen führt zur Erhöhung des peripheren Wider standes. Es werden also β-Blocker mit einer gewissen β 1-Selektivität bevorzugt, die bei höherer Dosierung verschwindet. Weitere Wirkungen der Betablocker sind Verringerung der Reninausschüttung und damit eine verminderte Bildung von Angiotensin II und Blockade präsynaptischer Rezeptoren und eine dadurch verminderte Noradrenalinfrei setzung. Mit zunehmendem Alter nimmt die Wirksamkeit von β-Blockern ab.

antihypertensiven Behandlung in der Schwangerschaft, Atenolol sollte eher nicht verwendet werden. Während der Stillzeit gibt es keine Einschränkungen. Gegenanzeigen: Bei schweren Herzrhythmusstörungen, schweren peripheren Durchblutungsstörungen und Asthma bronchiale sollen β-Blocker nicht angewendet werden.

ACE-Hemmer Die wichtigsten Vertreter: Captopril 2 Enalapril 3 Lisinopril4 Ramipril 5 Cilazapril 6 Fosinopril 7 Perindopril 8 Quinapril9 Spirapril10

Nebenwirkungen: Kardial kommt es zur Hemmung der Herzqualitäten und peripher zu Durchblutungsstörungen mit kalten Extremitäten, Potenzstörungen und bei Patienten mit Atemwegserkrankungen zu Bronchospasmen. Bei mit Insulin behandelten Diabetikern können β-Blocker zu Hypoglykämie führen. Über das ZNS kann es zu Müdigkeit, Alpträumen und depressiven Verstimmungen kommen. Kombinationsmöglichkeiten: Kombinationen mit Diuretika, ACE-Hemmern bzw. Kalziumantagonisten sind durchaus üblich. Wechselwirkungen: Zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bekannt und müssen beachtet werden. Gleichzeitige Gabe von Antiarrhythmika kann gefährliche Herzwirkungen nach sich ziehen und gleichzeitige Gabe von gefäßerweiternden Substanzen führt zu Hypotonie. β-Sympathomimetika wie Salbutamol antagonisieren die β-blockierende Wirkung.

Wirkungsmechanismus: Angiotensin converting enzyme (ACE) bildet aus An giotensin I Angiotensin II, eine der am stärksten gefäßverengenden Substan zen des Körpers. ACE-Hemmstoffe re duzieren daher die Angiotensin II-Bil dung und senken den diastolischen und systolischen Blutdruck. Wirkungen: Die Blutdrucksenkung durch ACE-Hemmer beruht auf einer Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes, dies auch bei normalen Reninwerten.

Schwangerschaft und Stillzeit: Metoprolol 1 gilt als Mittel der Wahl bei der

Nebenwirkungen: Die wichtigste Nebenwirkung ist ein Reizhusten, am An fang der Therapie kann es unter beste-

1

5

A, A, 3 A: 4 A: 2

CH, D: Beloc CH, D: Lopirin Renitec; CH: Reniten; D: Pres Acemin; CH: Zestril; D: Acerbon


A: Hypren; CH: Ramipril; D: Delix A, CH: Inhibace; D: Dynorm 7 A: Fosinopril; CH: Fositen; D: Fosinorin 8 A, CH, D: Coversum 9 A, CH, D: Accupro 10 A, D: Quadropril; CH: – 6

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Bluthochdruck

hender Diuretikatherapie zu orthostatischen Beschwerden kommen.

AT1-RezeptorAntagonisten (Sartane)

Kombinationsmöglichkeit: Die Kombination mit klassischen Saluretika verbessert die Wirkung der ACE-Hemmer. Eine Kombination mit kaliumsparenden Diuretika soll vermieden werden, da ACE-Hemmer selbst zu einem Anstieg der Kaliumkonzentration im Plasma führen. Wechselwirkungen: Die Kombination mit kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumsubstitution ist zu vermeiden. Zu beachten ist, dass auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zu einer Kaliumretention führen können. In Kombination können Acetylsalicylsäure und NSAR die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern aufheben. Die blutdrucksenkende Wirkung anderer Arzneimittel kann durch ACEHemmer verstärkt werden. LithiumSpiegel können durch ACE-Hemmer gefährlich erhöht werden. Schwangerschaft und Stillzeit: ACEHemmer sind während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert. Eine unbeabsichtigte Exposition rechtfertigt jedoch keinen Schwangerschafts ab bruch. Verabreichung der ACE-Hemmer während der Stillzeit ist möglich.

Die wichtigsten Vertreter: Losartan1 Valsartan2 Candesartan3 Eprosartan4 Irbesartan5 Olmesartan6 Telmisartan7

Angiotensin 1-Rezeptoren (AT 1) vermitteln die gefäßkontrahierende Wirkung von Angiotensin II. AT 1-Rezeptoren können sehr selektiv durch Sar tane blockiert werden. Dadurch verringert sich der periphere Gefäßwider stand und der Blutdruck senkt sich ähnlich wie bei β-Blockern oder ACEHemmern. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen sind selten, eine Hyperkaliämie kann durch kaliumsparende Diuretika und Kaliumeinnahme verstärkt werden. Kombinationsmöglichkeiten: Eine Kombination von AT1-Rezeptorantagonisten mit ACE-Hemmstoffen wird nicht empfohlen. Wechselwirkungen: Lithiumspiegel können durch Sartane in einem gefährlichen Ausmaß erhöht werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Sartane sind in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollen auch in der Stillzeit vermieden werden.

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A, A, 3 A, 4 A, 2

CH: CH, CH, CH,

Cosaar; D: Lorzaar D: Diovan D: Blopress D: Teveten

5

A, CH, D: Aprovel A: Mencord; CH, D: Olmetec 7 A, CH, D: Micardis 6


Bluthochdruck

Kalziumantagonisten Vertreter: Nifedipin 1 Amlodipin2 Felodipin 3 Nitrendipin4 Lercanidipin5 Nimodipin6 Isradipin7 Nisoldipin8 Nilvadipin9

Wirkungsmechanismus: Kalzium antagonisten, auch Kalziumkanalblocker genannt, hemmen den Kalziumeinstrom in die Zellen der Gefäßmuskulatur und bewirken so eine Gefäßerweiterung. Wirkungen: Es kommt zum Absinken des peripheren arteriellen Widerstandes. Die kardiodepressive Komponente bewirkt eine Abnahme von Herzfre quenz, Reizleitung und Kontraktions kraft des Herzens. Kalziumantagonisten sind heute Ausweichpräparate, wenn βBlocker nicht verwendet werden können bzw. bei älteren Patienten. Da Kalziumantagonisten mit kurzer Halb wertszeit zu Reflextachykardien führen können (z.B. Nifedipin) werden bevorzugt Kalziumantagonisten mit langer Halbwertszeit oder Retardpräparate verwendet. Nebenwirkungen: Häufig Tachykardie, Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Wärmegefühl und Übelkeit.

Erythromycin, Itraconazol und Grape fruitsaft können die Wirkung der Kalziumantagonisten verstärken und Enzyminduktoren wie Carbamazepin oder Phenytoin können die Wirkung der Kalziumantagonisten vermindern.

α2-Rezeptor-Agonisten α 2-Adrenozeptoragonisten stimulieren präsynaptische α2-Rezeptoren und hemmen so die Noradrenalinfreisetzung und postsynaptische α2-Rezeptoren und senken über diese die Sympatikusaktivität. Beide Effekte resultieren in einer Blutdrucksenkung. Clonidin und Moxonidin stimulieren zusätzlich sogenannte Imidazolinrezeptoren die ebenfalls zu einer Hemmung der Sympathikus-Aktivität führen. Die blutdrucksenkende Wirkung dieser Substanzen ist sehr stark, bei plötzlichem Absetzen können erhebliche Blutdrucksteigerungen auftreten.

Andere Vasodilatatoren Dihydralazin, Minoxidil und Diazoxid werden mit anderen blutdrucksenkenden Stoffen kombiniert, wenn deren Wirkung allein nicht ausreicht.

Hypertone Krise

Wechselwirkungen: Hemmer des Cytochrom P450 3A4 Isoenzyms wie

Zur Behandlung der hypertonen Krise stehen als Mittel der Wahl Urapidil10 und Furosemid 11 intravenös zur Verfü gung. Weitere Möglichkeiten der Inter -

1

6

A, A, 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, CH, CH: CH: CH:

D: Adalat D: Norvasc Plendil; D: Munobal u.a. Baypress; D: Bayotensin Zanidip; D: Carmen


A, CH, D: Nimotop A, CH: Lomir; D: Vascal 8 A: Syscor; CH: –; D: Baymcard 9 A: Tensan; CH: –; D: Escor 10 A, CH, D: Ebrantil 11 A, CH, D: Lasix 7

67

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Bluthochdruck

vention sind Glyceroltrinitrat1 sublingual sowie Clonidin 2 oder Labetalol 3 intravenös. Letztere Arzneimittel sollen nur unter sorgfältiger Blutdruck kon trolle eingesetzt werden.

Pulmonale Hypertonie (PAH) Bei der pulmonalarteriellen Hypertonie kommt es durch Vasokonstriktion zu einem Druckanstieg und später zu einer Zellvermehrung in den Gefäßen der Lungenstrombahn. Das Lumen verengt sich auf 10-20% vom Ausgangs wert. Therapeutische Gefäßerweiterung wird erreicht durch Iloprost 4 oder Sildenafil5.

Ambrisentan bindet sich bevorzugt an den ETA-Rezeptor. Der Vorteil dieser Spezifität muss erst bewiesen werden. Nebenwirkungen: Durch Hemmung der Wirkung des Endothelins kommt es zu Kopfschmerz und Flush. Reversible, symptomlose Anstiege der Leberenzyme sind häufig. Sildenafil (siehe Seite 69) wird in einer Dosis von 3-mal täglich 20 mg verabreicht; für die Behandlung der erektilen Dysfunktion werden Dosen von 50-100 mg benötigt.

Endothelinantagonisten Die wichtigsten Vertreter: Bosentan6 Ambrisentan7

Bosentan Wirkungsmechanismus: Bosentan blockiert die Wirkung des starken körpereigenen Vasokonstriktors Endothelin. Es ist ein dualer Antagonist an den beiden Endothelinrezeptoren ETA und ETBRezeptoren.

1

A, A, 3 A, 4 A, 2

CH, CH, CH: CH,

D: Nitrolingual D: Catapresan Trandate, D: – D: Ilomedin

5

A, CH, D: Revatio A, CH, D: Tracleer 7 A, CH, D: Vilibris 6



DURCHBLUTUNGSSTÖRUNGEN Tab. 1: Arzneimittel gegen Durchblutungsstörungen Erektile Dysfunktion

Sildenafil1 Tadalafil2 Vardenafil3 Alprostadil4

Periphere Durchblutungsstörungen

Nifedipin 5 Prazosin6 Alprostadil

Verbesserte Fließeigenschaften des Blutes

Pentoxifyllin 7 Buflomedil 8 Naftidrofuryl 9

Zentrale Durchblutungsstörungen

Naftidrofuryl Ginkgo biloba10

1

6

A, A, 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, CH, CH, CH, CH,

D: D: D: D: D:

Viagra Cialis Levitra Caverject Adalat

Die häufigsten Ursachen für Durch blutungsstörungen sind Arteriosklerose, Verschlüsse und Fehlsteuerungen im Gefäßsystem. Bei der erektilen Dysfunktion können ein verminderter arterieller Zu strom, ein verstärkter venöser Abfluss, eine hormonelle Störung, Diabetes oder verschiedene Arzneimittel die Ursache sein. Arzneimittel, die häufig zu Impo tenz führen sind Kalziumkanalblocker, Betablocker, selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI), andere Anti depressiva, Neuroleptika, Tranquillan tien u.a. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

A: Minipress; CH: –; D: Prazosin A, CH, D: Trental 8 A: Loftyl; CH: –; D: Bufedil 9 A: Dusodril; CH: Praxilene; D: Dusodril 10 A: Tebonin; CH: Tebokan; D: Tebonin 7

Erektile Dysfunktion Erst seit der Einführung von sogenannten Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitoren gibt es klinisch geprüfte und wirksame Arzneimittel gegen die erektile Dysfunktion. Es sind Substanzen, die den Abbau von zyklischem GMP hemmen, dessen relaxierende Wirkung der glatten Muskulatur des Schwellkörpers damit verlängert wird.

69

70


Sildenafil1, Tadalafil 2, Vardenafil 3 Wirkungsmechanismus: Bei sexueller Stimulation kommt es in den Neu ronen und im Endothel der Blutgefäße des Schwellkörpers zu NO-Freisetzung, welches eine lösliche Guanylatzyklase aktiviert, die dann zyklisches GMP bildet, das eine Gefäßerweiterung und damit die Füllung des Schwellkörpers bewirkt. Die drei Substanzen hemmen den Abbau von zyklischem GMP und verlängern damit die relaxierende Wirkung auf die Gefäße im Schwellkörper. Wirkungen: Wenn eine sexuelle Stimulation die lokale Ausschüttung von Stickstoffoxid (NO) verursacht, erhöhen sich die zyklischen GMP-Spiegel im Schwellkörper und Blut fließt in das Penisgewebe. Durch die Abbauhemmung von zyklischem GMP wird dieser Vorgang erleichtert, wodurch eine Erek tion hervorgerufen wird. Ohne sexuelle Stimulation haben die Substanzen kei ne Wirkung. Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Der Wirkungseintritt ist nach oraler Gabe relativ rasch, also nach etwa 15-20 Minuten zu erwarten, die Wirkungsdauer von Sildenafil und von Vardenafil wird mit 4-5 Stunden und von Tadalafil mit etwa 36 Stunden an gegeben. Dosierung: Diese Substanzen werden im Bedarfsfall eingenommen. Unter bestimmten Bedingungen werden PDE5 Inhibitoren in niedriger Dosierung auch regelmäßig verabreicht.

und Flush. Andere Nebenwirkungen können sein: Schwindel, Sehstörungen, Dyspepsie und Priapismus mit anhaltenden, schmerzhaften Erektionen. Kombinationen: Eine Kombination mit Acetylsalicylsäure beeinflusst nicht deren Wirkung. Wechselwirkungen: Die Kombination dieser Substanzen mit blutdrucksenkenden Mitteln verstärkt deren blutdrucksenkende Wirkung. Substanzen, die Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 Isoenzyms sind, können die Konzentrationen dieser Substanzen erhöhen. Schwangerschaft und Stillzeit: Phosphodiesterase 5 Inhibitoren sind nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt. Gegenanzeigen: Vor einer Kombination mit Nitraten wird abgeraten, da die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt wird. Männer mit kardialen Erkrankun gen, Patienten mit vorangegangenem Herzinfarkt oder Schlaganfall, Patienten mit instabiler Angina pectoris, mit Herzinsuffizienz, Schweregrad II und solche mit unkontrollierten Arrhythmien.

Alprostadil 4 Alprostadil ist ein Prostaglandin E1 Derivat und muss zur Behandlung der erektilen Dysfunktion in den Schwell körper injiziert oder in die Harnröhre eingebracht werden. Alprostadil führt zur Gefäßerweiterung und ermöglicht dadurch die Blutfüllung und die Erek tion.

Nebenwirkungen: Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen

Nebenwirkungen sind lokale Schmerzen, fibrotische Veränderungen und Hämatome. Auch bei Alprostadil kann

1

3

2

A, CH, D: Viagra A, CH, D: Cialis

4

A, CH, D: Levitra A, CH, D: Caverject



es zu Priapismus über 4-6 Stunden kommen.

Periphere Durchblutungsstörungen Die Therapie peripherer Durchblu tungsstörungen durch gefäßerweiternde Mittel ist insofern problematisch, als sich die großen Gefäße besser erweitern und den schlechter durchbluteten Arte rien und Arteriolen weniger Blut zu kommen lassen (Stealeffekt). Dennoch werden Kalziumantagonisten wie Nifedipin (siehe Seite 67), der α 1-Adrenozeptorantagonist Prazosin (siehe Seite 36) und das Prostaglandin E 1 Derivat Alprostadil1 eingesetzt. Sehr oft verwendet werden auch Substanzen, die die Flusseigenschaften des Blutes verbessern sollen. Dazu gehören Pentoxifyllin2, Buflomedil3 und Naftidrofuryl 4 . In klinischen Studien wurden Wirkungen dieser Substanzen auf die Durchblutung indirekt durch Verlängerung der Gehstrecke bei arteriellen Verschlusserkrankungen gezeigt. Die Effekte sind nicht dramatisch, es gibt jedoch keine besseren Alternativen.

Zentrale Durchblutungsstörungen Auch zentrale Durchblutungsstörungen sind therapeutisch nicht wirklich zu gänglich. Versuche mit Naftidrofuryl

1

A: Prostavasin; CH: Prostin; D: Prostavasin A, CH, D: Trental 3 A, CH: Loftyl; D: Bufedil 2


und dem sehr häufig verordneten Gink go biloba-Extrakt 5 werden zwar ge macht, eine Sinnhaftigkeit solcher The rapien wird jedoch in Zweifel gestellt. Alprostadil steigert die Durchblutung in ischämischen Extremitäten. Es muss infundiert werden, da es sofort in der Lunge abgebaut wird. Zahlreiche Nebenwirkungen wie Fieber und Hitzegefühl, Schüttelfrost und Schweißausbruch, Übelkeit und Durchfall sowie HerzKreislauf-Beeinträchtigungen machen die Therapie problematisch. Pentoxifyllin ist ein Methylxanthin und wird bei peripheren und zentralen Durchblutungsstörungen angewendet. Die Wirkung gilt als eher unsicher. Nebenwirkungen sind Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle sowie gelegentlich Tachykardie. Auch zentrale Nebenwirkungen wie Schwindel, Kopf schmerz, Unruhe und Schlafstörungen können auftreten. Die mäßige Verträg lichkeit bei unsicherer Wirkung rechtfertigt nicht die massenhafte Verord nung. Buflomedil wird bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingesetzt. Auch seine Wirkung gilt als unsicher. Nebenwirkungen auf das Verdauungs system, Kopfschmerzen und Schwindel sowie Tachykardie und Hypotonie werden angegeben. Naftidrofuryl ist eine unspezifisch gefäßerweiternde Substanz und wird bei peripheren und zentralen Durchblutungsstörungen angewendet. Die Nebenwirkungen sind ähnlich wie bei Buflomedil.

4 A: Dusodril; CH: Praxilene; D: Dusodril A: Tebonin; CH: Tebokan; D: Tebonin

5

71

Herzinsuffizienz

HERZINSUFFIZIENZ Tab. 1: Arzneimittel für die Behandlung der Herzinsuffizienz ACE-Hemmer

Captopril1 Enalapril2

AT 1-Rezeptorantagonisten

Losartan3 Candesartan4

β-Blocker

Bisoprolol5 Metoprolol6

Diuretika

Hydrochlorothiazid7

Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten

Spironolacton 8

Herzglykoside

Acetyldigoxin 9 Digitoxin10

1

6

A, A: 3 A, 4 A, 5 A, 2

CH, D: Captopril Renitec, CH: Reniten, D: Xanef CH: Cosaar D: Lorzaar CH, D: Blopress CH, D: Concor

A, CH, D: Beloc In vielen Kombinationen 8 A, CH, D: Aldactone 9 A, D: Novodigal; CH: – 10 A: Digimerck; CH: –; D: Digimerck 7

Stark vereinfacht ist die chronische Herzinsuffizienz auf Störungen der neuro humoralen Steuerung der Herz tätigkeit zurückzuführen. Diese neurohumorale Steuerung umfasst:

Diese Effekte werden durch Akti vierung von β 1-Rezeptoren hervorgerufen, die einen Anstieg an zyklischem AMP und einen Kalziumeinstrom bewirken.

Das sympathische Nervensystem. Seine Aktivierung bewirkt: Erhöhte Kontraktionskraft – (positiv inotroper Effekt) – erhöhte Herzfrequenz (positiv chronotroper Effekt) – erhöhte Reizleitung (positiv bathmotroper Effekt) – Repolarisation nach erfolgter Depolarisation und – verminderte Sauerstoffökonomie

Das parasympathische Nervensystem, dessen Aktivierung dem sympathischen System entgegenwirkt, d.h.: – Verminderte Herzfrequenz und – verminderte Überleitungsgeschwindigkeit


Diese Effekte werden über sogenannte muskarinische M2-Rezeptoren vermittelt, deren Aktivierung die Bildung von zyklischem AMP

73

74

Herzinsuffizienz

vermindert und über Öffnung von K+-Kanälen zu Hyperpolarisation führt Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-System, dessen Aktivierung zu Gefäßverengung, Salz- und Wasserretention und gesteigerter Noradrenalinfreisetzung führt. Daraus ergeben sich die therapeutischen Möglichkeiten wie folgt: Verminderung der neurohumoralen Aktivierung mit ACE-Hemmern, β-Blockern und Aldosteronrezeptorantagonisten Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens mit ACE-Hemmern oder AT 1-Rezeptorantagonisten und Diuretika und Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens mit Herzglykosiden

ACE-Hemmer Die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern ist mit Studien gut belegt. Der Therapiebeginn soll mit dem kurz wirksamen Captopril 1 erfolgen, nach Einstellung wird auf einen länger wirksamen ACE-Hemmer umgestellt. Angaben zu Vertretern, Wirkungen und Nebenwirkungen siehe Seite 65.

1

A, A, 3 A, 4 A, 2

CH, CH, CH, CH,

D: D: D: D:

Captopril Dilatrend Concor Beloc

AT1-RezeptorAntagonisten Bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern (Husten, Allergie) können AT1-RezeptorAntagonisten verwendet werden. Eine Kombination mit ACE-Hemmern wird nicht empfohlen. Angaben zu Vertretern, Wirkungen und Nebenwirkungen siehe Seite 66.

β-Blocker β-Blocker haben bei der chronischen Herzinsuffizienz in Kombination mit ACE-Hemmern, Diurektika oder Herz glykosiden einen nachgewiesenen lebensverlängernden Effekt. Zur Therapie der Herzinsuffizienz zugelassen sind: Car vedilol2, Bisoprolol3 und Metoprolol4. Angaben zu Vertretern, Wirkungen und Nebenwirkungen siehe Seite 64.

Diuretika Thiazide wie Hydrochlorothiazid und Schleifendiuretika wie Furosemid5 dienen zur Verminderung des Blut volumens und zur Ausschwemmung von Ödemen bei chronischer Herzinsuffi zienz. Sie können auch in schweren Fällen kombiniert eingesetzt werden. Auch die Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, vor allem bei bestehender Herzglykosidtherapie ist sinnvoll. In Frage kommen Triamteren6 oder Amilorid7. 5

A, CH, D: Lasix A: Dytide; CH: –; D: Dytide 7 A, CH: in Kombinationen; D: Moducrin 6


Herzinsuffizienz

Aldosteron-RezeptorAntagonisten Der Aldosteron-Rezeptor-Antagonist Spironolacton 1 kann bei schwerer Herz insuffizienz in Kombination mit ACEHemmern, Saluretika oder Herzglyko siden unter Beachtung des Kalium spiegels verabreicht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Hyperkaliämie besonders zu beachten.

Herzglykoside Herzglykoside sind nicht mehr Mittel der ersten Wahl zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Klinische Stu dien zeigen keinen Einfluss auf die Überlebenszeit, Herzglykoside werden je doch wegen der Verbesserung der Lebens qualität und der Belastbarkeit der Patienten nach wie vor verwendet. Wirkungsmechanismus: Herzglykoside hemmen die magnesiumabhängige Na +/K+-ATPase und vermindern so den Natriumausstrom und den Kaliumein strom an der Herzmuskelzelle. Die intrazelluläre Natriumzunahme bewirkt, dass der Na/Ca2+-Austauscher weniger Na trium in die Zelle und weniger Kalzium aus der Zelle transportieren kann und so die intrazelluläre Kalziumkonzentration ansteigt. Letztlich ist es die Zu nahme des intrazellulären Kalziums, die die Verbesserung der Kontraktionskraft des Herzmuskels bewirkt. Wirkungen: Herzglykoside steigern die Kontraktionskraft des Herzmuskels (positiv inotrope Wirkung) 1

A, CH, D: Aldactone


verlangsamen die Frequenz (negativ chronotrope Wirkung) setzen die Erregunsleitung herab (negativ dromotrope Wirkung) und senken die Reizschwelle der Erregungsbildung (positiv bathmotrope Wirkung) Unterschiede zwischen den einzelnen Herzglykosiden gibt es nur hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaf ten. Dosierung: In den meisten Fällen kann man die Einstellung bereits mit der Erhaltungsdosis beginnen, d.h. dass es einige Tage bis zur vollen Wirk samkeit dauert. Die Erhaltungsdosen in mg/Tag betragen: Digoxin β-Acetyldigoxin Metildigoxin Digitoxin

0,25 0,3 0,2 0,1

Die therapeutischen Plasmakonzen trationen müssen bestimmt werden. Wirkungseintritt und -dauer: Nur wenn ein rascher Wirkungseintritt erforderlich ist, muss mit einer intravenösen Therapie begonnen werden. In den meisten Fällen kann man den wirksamen Plasmaspiegel, der bei Gabe der Erhaltungsdosis von Anfang an nach etwa 3 Tagen eintritt, erwarten. Nebenwirkungen: Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Herzarrhythmien, gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen, meist bereits Zeichen einer Überdosierung und neuro toxische Reaktionen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schlaflosigkeit. Kombinationsmöglichkeiten: Herz-

75

76

Herzinsuffizienz

glykoside können gut mit ACE-Hemmern und Diuretika, wenn nötig auch mit βBlockern und Kalziumantagonisten kombiniert werden. Wechselwirkungen: Absinken von Kalium und Anstieg von Kalzium im Plasma kann die Toxizität von Herzglykosiden verstärken. Schwangerschaft und Stillzeit: Herzglykoside können in der Schwanger schaft bei Herzinsuffizienz oder als Antiarrhythmika eingesetzt werden. Auch in der Stillzeit sind sie unbedenklich. Gegenanzeigen: Bei Herzrhythmusstörungen sollen Herzglykoside nicht angewendet werden.

1

A, CH: Corotrop; D: –

Andere positiv inotrop wirkende Substanzen Milrinon1 ist ein Hemmstoff der kardialen Phosphodiesterase und steigert die zelluläre Konzentration an cAMP und damit die Kontraktionskraft des Herzens. Bei schwerer akuter Herzmus kelinsuffizienz wird Milrinon parenteral appliziert. Levosimendan 2 steigert die CaEmpfindlichkeit der Herzmuskulatur und wirkt positiv inotrop und zusätzlich vasodilatatorisch. Indikation ist die Herzmuskelinsuffizienz.

2

A: Simdax; CH, D: –



KORONARE HERZKRANKHEIT Tab. 1: Arzneimittel für die Behandlung der koronaren Herzkrankheit Nitrate

Nitroglycerin1 Isosorbiddinitrat2 Isosorbidmononitrat 3 Molsidomin 4 Nicorandil5

Senkung der Herzfrequenz

Ivabradin6

Senkung der Kontraktilität

Ranolazin 7

β-Blocker


Kalziumantagonisten

Amlodipin10 Nifedipin 11

1

7

2 3 4 5 6

A, A, A: A: A, A,

CH, D: Nitrolingual CH, D: Isoket Isomonat; CH: Corangin; D: Isomonit Molsidolat; CH, D: Corvaton CH: Dancor; D: – CH, D: Procoralan

Bei der koronaren Herzkrankheit ist das Sauerstoffangebot für die Herz arbeit nicht ausreichend. Die häufigste Form ist die Koronarsklerose mit einer asymptomatischen Verlaufsform, der sogenannten Angina pectoris (stabile, instabile und Prinzmetal-Angina). Risikofaktoren für die koronare Herzkrankheit sind Rauchen, Übergewicht, Bluthoch druck, erhöhte Blutfette, Diabetes mel-


A, D: Ranexa; CH: – A, CH, D: Tenormin 9 A, CH, D: Beloc 10 A, CH, D: Norvasc 11 A, CH, D: Adalat 8

litus und Bewegungsmangel. Mit der medikamentösen Therapie versucht man die Herzarbeit zu vermindern und so Sauerstoffverbrauch und Sauerstoff angebot aufeinander abzustimmen. Die wichtigsten Arzneimittelgruppen zur Therapie der koronaren Herzkrankheit sind: Nitrate, β-Blocker und Kalziumantagonisten.

77

78


Nitrate Vertreter: Kurzwirkend Nitroglycerin 1 Langwirkend Isosorbiddinitrat 2 Isosorbidmononitrat3 Molsidomin4

Wirkungsmechanismus: Nitrate wie Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin) oder Isosorbiddinitrat setzen im Organismus NO, das eigentliche Wirkprinzip, frei. NO stimuliert die zytosolische Guanylatcy clase und in der Folge die Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (zyklischem GMP). Dieses senkt die intrazelluläre Kalzium-Konzentration und führt dadurch zur Gefäßerweiterung. Wirkungen: Nitrate führen zu Gefäßerweiterung vor allem im venösen Teil des Gefäßsystems und reduzieren so den venösen Rückstrom zum Herz. Gleichzeitig wird durch Erweiterung großer Arterien der periphere Widerstand und die systolische Wand spannung gesenkt. Über Erweiterung sogenannter Kollateralen gelangt auch eine größere Blutmenge in unterversorgte Gebiete der Herzmuskulatur. Durch Verringerung der Herzarbeit wird der Sauerstoffbedarf verringert und durch Gefäßerweiterung das Sauerstoffangebot verbessert. Dosierung: Da Nitrate bei Dauerapplikation ihre Wirkung verlieren (Nitrattoleranz), wird eine intermittierende Gabe empfohlen. Meist genügt es, ein Nitrat-freies Intervall von 6-8 Stunden 1 2

A, CH, D: Nitrolingual A, CH, D: Isoket

in der Nacht einzuhalten. Allerdings können in diesem Intervall vermehrt Angina pectoris-Anfälle auftreten. Ein anderer NO-Donator, z.B. Molsidomin, kann dies verhindern. Applikationsformen, Wirkungseintritt und -dauer: Für Glyceroltrinitrat gibt es Zerbeißkapseln und SublingualSprays zur raschen Resorption im Mundrachenraum. Dabei tritt die Wirkung innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten ein. Die orale Gabe von Glyceroltrinitrat ist wenig sinnvoll. Mittels Pflaster kann Glyceroltrinitrat perkutan prophylaktisch eingesetzt werden. Es ist sinnvoll, das Pflaster wäh rend der Nacht zu entfernen. Isosorbiddinitrat und Isosorbidmono nitrat werden oral verabreicht und wegen ihrer langen Halbwertszeit zur Prophylaxe eingesetzt. Nebenwirkungen: Die Nebenwir kungen der Nitrate sind auf die gefäß erweiternde Wirkung zurückzuführen. Es können Kopfschmerzen sowie Blut druckabfall auftreten. Ferner ist mit Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl und Hautrötung zu rechnen. Kombinationsmöglichkeiten: Nitrate können mit β-Blockern oder mit Kalziumantagonisten kombiniert werden. In Einzelfällen wird es notwendig sein, Nitrate mit β-Blockern und Kalziumantagonisten zu kombinieren. Eine weitere Kombinationsmöglichkeit ist die mit Acetylsalicylsäure, die selbst schon die Inzidenz eines Infarktes bei chronisch stabiler Angina pectoris herabsetzt. Wechselwirkungen: Bei der gleichzeitigen Gabe anderer gefäßerweitern3 4

A: Isomonat; CH: Corangin; D: Isomonit A: Molsidolat; CH, D: Corvaton



der bzw. blutdrucksenkender Arznei mittel ist mit einer verstärkten Wirkung auf den Blutdruck zu rechnen. Dies gilt vor allem für Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, β-Blocker, Diuretika, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika und Sildenafil1 bzw. auch für Alkohol. Schwangerschaft und Stillzeit: Nitrate dürfen in der Schwangerschaft verabreicht werden. Bei strenger Indika tion sind sie auch in der Stillzeit an wendbar. Gegenanzeigen: Ausgeprägte Hypotonie und chronische Herzinsuffizienz erfordern sorgfältige Abwägung.

Molsidomin2 Molsidomin ist die inaktive Vorstufe eines aktiven Metaboliten und führt über Vasodilatation von venösen Kapa zitätsgefäßen und Kollateralen zu einer besseren Blutversorgung des Herzens bei reduziertem Sauerstoffbedarf. Wirkungsmechanismus: Die NOFreisetzung aus dem aktiven Meta boliten von Molsidomin erfolgt nichtenzymatisch und es tritt daher keine Toleranz auf. Wirkung: Die Wirkung von Molsidomin ist sehr ähnlich der von Glycerol trinitrat.

kontraindiziert, für die Stillzeit gibt es keine Daten.

Nicorandil3 Wirkungsmechanismus: Nicorandil ist eine Nitroverbindung, die zusätzlich Kaliumkanäle öffnet. Beide Eigenschaf ten führen zu einer Erweiterung arterieller und venöser Gefäße. Die Neben wirkungen sind ähnlich denen der an deren Nitrate.

Ivabradin 4 Wirkungsmechanismus: Ivabradin hemmt selektiv und spezifisch den Ionenstrom durch den sogenannten HCNKanal (Hyperpolarisations-aktivierter durch zyklisches Nukleotid gesteuerter Kanal). HCN-Kanäle steuern in den Schritt macherzellen im Sinusknoten die lang same diastolische Depolarisation und regulieren so die Herzfrequenz. Ivabradin senkt die Herzfrequenz ohne Beein flussung der anderen Herzquali täten wie Kontraktilität oder atrioventrikuläre Überleitung. Eine häufige Neben wir kung ist eine lichtbedingte Sehstörung.

Ranolazin 5

Schwangerschaft und Stillzeit: Molsidomin ist in der Schwangerschaft

Ranolazin vermindert den Einstrom von Na-Ionen und setzt die Aktivität Naabhängiger Ca-Kanäle auf der Ober fläche der Herzmuskelzellen herab. Über eine Herabsetzung der Kontraktions kraft kommt es zu einer besseren Blutzufuhr. Ranolazin beeinflusst auch den Zellstoffwechsel in Richtung Glukose oxidation, sodass ein Sauerstoffmangel weniger Schaden anrichtet. Ranolazin verlängert die QT-Zeit, d.h. eine Kombination mit anderen Arzneimitteln, die

1

3

Dosierung und Wirkungsdauer: Die Dosierung beträgt ein- bis zweimal 8mg/Tag und die Dauer ist wesentlich länger als die von Glyceroltrinitrat. Nebenwirkungen und Wechsel wirkungen entsprechen denen der anderen Nitrate.

2

A, CH, D: Viagra A: Molsidolat; CH, D: Corvaton


A, CH: Dancor; D: – A, CH, D: Procoralan 5 A, D: Ranexa; CH: –

4

79

80


QT-Zeitverlängerung unterbleiben.

bewirken,

soll

β-Blocker Wirkungsmechanismus: β-Blocker reduzieren Herzfrequenz, Kontraktions kraft und Schlagvolumen und vermindern dadurch den myokardialen Sauer stoffbedarf. Vertreter, Wirkungen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen siehe Seite 64.

Kalziumantagonisten Kalziumantagonisten vom Verapamil4Typ haben vornehmlich antiarrhythmische Wirkungen während Kalziumantagonisten vom Nifedipin 5-Typ vornehmlich einen vasodilatatorischen Effekt, hauptsächlich auf die Widerstandsgefäße, ausüben. Kalziumantagonisten senken auch den Sauerstoffverbrauch des Herzens durch Senkung der Herz frequenz (Verapamil-Typ) und verbessern die myokardiale Sauerstoffzufuhr durch Senkung des Koronarwiderstandes. Wirkungen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen siehe Seite 67.

4 5

A, CH, D: Isoptin A, CH, D: Adalat



HERZRHYTHMUSSTÖRUNGEN Tab. 1: Arzneimittel für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen Na+-Kanalblocker (Klasse I)

Chinidin 1 (Ia) Lidocain2 (Ib) Propafenon 3 (Ic) Flecainid4

β-Blocker (Klasse II)


K+-Kanalblocker (Klasse III)

Amiodaron7 Sotalol8 Ibutilid9 Dronedaron 10

Ca2+-Kanalblocker (Gruppe IV)

Verapamil11 Diltiazem 12 (Einteilung nach Vaughan Williams)

1 2 3 4 5 6

A:, CH: –; D: Cordichin A, CH, D: Xylocain A: Rytmonorma; CH, D: Rytmonorm A: Aristocor; CH, D: Tambocor A, CH, D: Tenormin A, CH, D: Beloc

Herzrhythmusstörungen sind auf eine Änderung der Erregungsbildung oder der Erregungsleitung zurückzuführen. Die häufigsten Änderungen sind beschleunigte Herzfrequenz (Tachykardie), verminderte Herzfrequenz (Bradykardie) oder unregelmäßige Herz schlagfolge (Arrhythmie). Da die Antiarrhythmika ihrerseits starke arrhythmogene Eigenschaften aufweisen, ist ihre Verwendung heute sehr stark eingeschränkt. Dementsprechend werden HerzE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

7

A: Sedacoron; CH: Cordarone; D: Cordarex A: Sotacor; CH, D: Sotalex 9 A, CH: Corvert; D: – 10 A, CH, D: Multaq 11 A, CH, D: Isoptin 12 A: Dildiazem, CH, D: Dilzem 8

rhythmusstörungen ohne Krankheitswert nicht mit Arzneimitteln behandelt.

Klasse I-Antiarrhythmika Wirkungsmechanismus: Diese Substanzen sind Natriumkanalblocker ähnlich wie Lokalanästhetika. Wirkungen: Sie bewirken eine Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit und wurden auch als Membran-stabilisierende Antiarrhythmika bezeichnet.

81

82


Klasse Ia-Antiarrhythmika Vertreter: Ajmalin1

allem die arrhythmogenen Wirkungen dieser Substanzen haben ihre Verwen dung stark eingeschränkt. Zudem wurde eine lebensverlängernde Wirkung der Gruppe nicht nachgewiesen.

Wirkungsmechanismus: Diese Substanzen blockieren den schnellen Na triumeinstrom und verlängern die Dauer des Aktionspotentials.

Klasse IIAntiarrhythmika β-Blocker

Klasse Ib-Antiarrhythmika Vertreter: Lidocain2

Wirkungsmechanimus: Diese Substanzen greifen hauptsächlich an den Kammern an, verringern die Depolari sationsgeschwindigkeit bei niedrigem Membranruhepotential und verlängern die Erholungszeit der Natriumkanäle bei hohen Frequenzen.

Die β-Blocker eignen sich vor allem für Therapie von Sinustachykardien, supraventrikulären paroxysmalen Tachy kardien und ventrikulären Extrasystolen. Vertreter, Wirkungen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen siehe Seite 64.

Klasse IIIAntiarrhythmika Vertreter:

Klasse Ic-Antiarrhythmika

Amiodaron5 Sotalol6 Ibutilid7 Dronedaron 8

Vertreter: Flecainid 3 Propafenon4

Wirkungsmechanismus: Diese Substanzen blockieren den schnellen Na triumeinstrom in der Phase 0 des Ak tionspotentials, haben aber kaum Ein fluss auf die Dauer des Aktions potentials.

Wirkungsmechanismus: Diese Substanzen blockieren Kaliumkanäle und verlängern durch Hemmung des Kaliumausstromes die Repolarisationsphase.

Amiodaron

Nebenwirkungen: Eine Fülle von Nebenwirkungen im Gastrointestinal trakt, im Zentralnervensystem und vor

Wirkungen: Amiodaron wirkt bei thera pieresistentem Vorhofflimmern

1

5

A: A, 3 A: 4 A, 2

Gilurytmal; CH: –; D: Gilurytmal CH, D: Xylocain Aristocor; CH, D: Tambocor CH, D: Rytmonorm (a)

A: A: 7 A, 8 A, 6

Sedacoron; CH: Cordarone; D: Cordarex Sotacor; CH, D: Sotalex CH: Corvert; D: – CH, D: Multaq



und schweren ventrikulären Rhythmus störungen. Nebenwirkungen: Die starken Nebenwirkungen von Amiodaron schränken seine Verwendbarkeit ein. Nebenwirkungen sind Beeinträchtigung des Sehver mögens durch Niederschläge in der Hornhaut, Lungen- und Leberfibrose, periphere Neuropathien und Störungen der Schilddrüsenfunktion.

Dronedaron 1 Strukturähnlich dem Amiodaron ist Dronedaron. Es besitzt keine Jod komponente wie Amiodaron, hat daher keine Nebenwirkungen auf die Schild drüsenfunktion und geringere extrakardiale Nebenwirkungen wegen einer geringeren Gewebsakkumulation. Wirkungen: Dronedaron blockiert Na-, K- und Ca-Kanäle („multi channel blocker“) und wirkt antiadrenerg. Es ist zugelassen bei paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern, um ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken. Es reduziert ferner die kardiovaskulär bedingte Morbidität und Mortalität sowie das Schlaganfalls risiko. Nebenwirkungen: Eine Wirkung auf die Schilddrüse wie bei Amiodaron entfällt wegen des Fehlens der Jod-Komponente. Andere Nebenwirkungen sind Bradykardie, Verdauungsbeschwerden, Müdigkeit, Schwächegefühl und Haut reizungen.

Klasse IVAntiarrhythmika Vertreter: Kalziumantagonisten: Verapamil 3 Diltiazem 4

Wirkungen: Kalziumkanalblocker aus der Verapamil-Gruppe werden bei supraventrikulären Tachykardien, sowie bei Vorhofflattern und Vorhofflimmern eingesetzt. Nebenwirkungen: Zahlreiche Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt (Ob stipation), zentralnervöser Natur wie Schwindel, Kopfschmerzen, Nervosität und reversible Leberschäden schränken die Verwendung von Verapamil stark ein. Gegenanzeigen: Herzmuskelinsuffizienz und ventrikuläre Arrhythmien.

Andere Antiarrhythmika Bei Bradykardien kann die parasympatholytische Substanz Ipratropium 5 und bei supraventrikulären Tachykardien Adenosin 6 eingesetzt werden. Die Verwendung von oralen Magnesiumpräparaten bei verschiedenen Ar rhythmieformen ist umstritten.

Sotalol2 Wirkungen: Sotalol ist ein β-Blocker, der zusätzlich Kaliumkanäle blockiert. Auch seine Verwendung ist stark eingeschränkt.

1 2 3 4 5 6


A, A: A, A, A, A:

CH, D: Multaq Sotacor; CH, D: Sotalex CH, D: Isoptin CH, D: Dilzem CH, D: Atrovent Adenoscan; CH: Krenosin; D: Adenoscan

83

Atemwege

ATEMWEGE Tab. 1: Arzneimittel für den Atmungstrakt β-Sympathomimetika

Salbutamol1 Terbutalin2

Topische Glucocorticoide

Beclometason 3

Parasympatholytika

Ipratropium 4

Xanthin-Alkaloid

Theophyllin 5 (zweite Wahl)

Prophylaxe

Cromoglicinsäure6

Leukotrien-Antagonisten

Montelukast 7

Antitussiva

Codein

1

5

A: A, 3 A: 4 A, 2

Sultanol; CH: Ecovent, D: Sultanol CH, D: Bricanyl Becotide; CH: Beconase; D: Sanasthmax CH, D: Atrovent

Erkrankungen: Die wichtigsten Erkrankungen der Atemwege, die mit Arzneimitteln behandelt werden können, sind Asthma bronchiale, chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD) und Husten. Andere Erkrankungen, wie chronische Bronchitis und das Emphysem sind einer Arznei therapie nicht gut zugänglich. Regulation der Atemtätigkeit: Sti mulation des Parasympathicus (nervus vagus) führt zu Bronchokonstriktion und Schleimsekretion durch Aktivierung von Muskarin-Rezeptoren. Stimulation des Sympathicus führt zu einer Konstriktion von Blutgefäßen


A: Theospirex; CH: Theolair; D: Solosin A: Intal; CH: Cromosol; D: Intal 7 A, CH, D: Singulair 6

und hemmt die Sekretion, aber nicht die glatte Muskulatur. Zirkulierendes Adrenalin bewirkt über β 2-Adrenozeptoren eine Relaxation der glatten Muskulatur der Atemwege. Stickstoffmonoxid (NO): Der wichtigste nicht-adrenerge, nicht-cholinerge (NANC) kontraktionshemmende Transmitter ist Stickstoffmonoxid. Neuropeptide: Auch Neuropeptide wie Substanz P und Neurokinin A sind an der lokalen Regulation der Atmung beteiligt, aber nicht Ziel einer therapeutischen Intervention.

85

86

Atemwege

ASTHMA BRONCHIALE Asthma bronchiale ist eine entzündliche Erkrankung der Atemwege und geht einher mit Spasmus der Bronchialmuskulatur ödematöser Schwellung der Bronchialwand und gesteigerter Sekretion von zähem Schleim.

Typische Symptome sind anfallsweise auftretende Atemnot mit pfeifenden Geräuschen und Abhusten von zähem Schleim. Man unterscheidet: Exogen allergisches Asthma Intrinsisches Asthma

Tab. 2: Zur Therapie des Asthma bronchiale werden eingesetzt: Bronchodilatatoren

β2-Sympathomimetika z.B. Salbutamol1 Theophyllin 2 Muskarinrezeptorantagonisten (Parasympatholytika), z.B. Ipratropium3, Tiotropium4

Entzündungshemmende Arzneimittel

Glucocorticoide z.B. Beclometason5 Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung z.B. Cromoglicinsäure6 IgE-Antikörper: Omalizumab 7

Bronchodilatatorisch und entzündungshemmend wirken: Cysteinyl-Leukotrien1-Rezeptorantagonisten z.B. Montelukast8 1

A: A: 3 A, 4 A, 2

Sultanol; CH: Ecovent; D: Sultanol Theospirex; CH: Theolair; D: Solosin CH, D: Atrovent CH, D: Spiriva

5

A: A: 7 A, 8 A, 6

Becotide; CH: Beclonarin; D: Sanasthmax Intal; CH: Cromosol; D: Intal CH, D: Xolair CH, D: Singulair


Atemwege

dauer von ca. 12 Stunden angegeben.

Bronchodilatatoren

Applikationsformen: Hauptsächlich Dosieraerosol, Lösungen mit Vernebler oder Pulverinhalationssysteme zur topischen Applikation im Atmungstrakt.

β2-Sympathomimetika Vertreter: Kurzwirkend

Salbutamol Fenoterol1 Terbutalin2 Clenbuterol 3

Langwirkend

Formoterol 4 Salmeterol5 Bambuterol6 (Prodrug von Terbutalin)

Unerwünschte Wirkungen: Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, Tremor, Herzrhythmusstörungen (Tachykardien), Un ruhe, Muskelkrämpfe, Angina pectoris Symptomatik, Blutdruckabfall und Hypokaliämie. Wechselwirkungen: β-Blocker verringern die Wirkung von β 2-Sympathomimetika. Wechselwirkungen sind bekannt mit Chinidin, Phenothiazinen, Antihistaminika und trizyklischen Antidepressiva (QT-Zeit-Verlängerung). Weitere Wechselwirkungen mit L-Dopa, L-Thyroxin, Oxy tocin und Alkohol senken die kardiale Toleranz. Diuretika verstärken den hypokalämischen Effekt, und Herzglykoside das arrhythmogene Potential.

Wirkungsmechanismus: β 2 -Sym pathomimetika stimulieren β 2-Rezeptoren. Das sind G-Protein gekoppelte Re zeptoren, deren Stimulation intrazellu lär über Aktivierung der Adenylatzyklase zu einem Anstieg von zyklischem AMP führt. Über Phosphorylierungs reaktionen kommt es in der Folge zur Erschlaffung der glatten Muskulatur. Wirkung: β-Sympathomimetika führen durch Erregung der β 2-Rezeptoren zu einer Erschlaffung der Bronchialmuskulatur, erhöhen die Wasser- und Schleim sekretion und verbessern die mukoziliäre Clearance. Bei allen Schweregraden des Asthma bronchiale gelten β2-Sympathomimetika als wichtigste Bedarfs medikation.

Schwangerschaft und Stillzeit: β2Sympathomimetika sollen nicht im 1. Trimenon, nicht während der Geburt (wehenhemmend) und womöglich nicht während der Stillzeit angewendet werden. Während der übrigen Zeit der Schwangerschaft ist eine strenge Indikationsstellung zu beachten.

Wirkungseintritt und -dauer: Je nach Substanz ist ein Wirkungseintritt nach topischer Applikation zwischen 3 und 10 Minuten zu erwarten. Die Wir kungsdauer beträgt – je nach Substanz – 4 bis 6 Stunden, für Salmeterol, For moterol und Bambuterol ist eine Wirk -

Gegenanzeigen: Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Vorsicht bei Diabetes (β-Rezeptoraktivierung steigert die Glycogenolyse und so den Blutzucker), bei schweren Herz- und Koronarerkrankun gen, Bluthochdruck und Hyper thyreose.

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5

A, CH, D: Berotec A, CH, D: Bricanyl 3 A, CH, D: Spiropent


A, CH, D: Foradil, Oxis A, CH, D: Serevent 6 A: Bambec, CH: –; D: Bambec

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Atemwege

Theophyllin Theophyllin wirkt schwächer broncho dilatatorisch als β2-Sympathomimetika, hat aber darüber hinaus noch andere positive Wirkungen, wie Steigerung der mukoziliären Clearance, Steigerung der Atemmuskelkontraktilität und ist entzündungshemmend. Theophyllin ist be sonders indiziert bei nächtlichen Asthmaanfällen und parenteral beim Status asthmaticus. Wirkungsmechanismus: Der Wirkungsmechanismus von Theophyllin ist nicht vollständig geklärt. Über die Hemmung der Phosphodiesterase führt es wie β2-Sympathomimetika zu einem intrazellulären Anstieg von zyklischem AMP. Darüber hinaus blockiert Theophyllin Adenosin-Rezeptoren. Adenosin steigert den Tonus der Bronchialmuskulatur. Dosierung: 2mal täglich 250 mg Wirkungen: Theophyllin ist ein wirksamer Bronchodilatator, wirkt ähnlich wie Coffein erregend auf das Zentralnervensystem, stimuliert die Herztätigkeit über positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkungen, führt in den meisten Blutgefäßen zu Gefäßerweiterung und hat einen milden diuretischen Effekt. Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Der Wirkungseintritt normaler Arzneiformen ist nach 1 bis 2 Stunden zu erwarten, die Wirkungsdauer beträgt etwa 8 Stunden. Retardierte Arzneiformen ga rantieren eine Wirkung von 12 Stunden. Nach intravenöser Gabe ist mit sofortigem Wirkungseintritt zu rechnen. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen sind zentral nervöse Störungen wie Unruhe, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Kopfschmerz, Herzrhythmusstörungen und gastrointestinale Beschwerden.

Kombinationsmöglichkeiten: Die Kombination mit lokalen Glucocorti coiden ist möglich. Wechselwirkungen: Die Theophyllinplasmaspiegel werden erhöht durch Makrolidantibiotika, Cimetidin, Cipro floxacin, Kalziumkanalblocker und Anti mykotika und werden erniedrigt durch Enzyminduktoren wie Johanniskraut, Rifampicin und Carbamazepin. Kontraindikationen: Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie, Hyperthyreose, Herzrhythmusstörungen und Lebererkrankungen.

Muskarinrezeptorantagonisten Die einzigen verwendeten Vertreter sind die quartären Verbindungen Ipratropiumbromid als Dosieraerosol und Tiotropium als Inhalationspulver. Wirkungsmechanismus: Ipratropiumbromid und Tiotropium wirken selbst nicht bronchodilatierend, hemmen aber die bronchokonstriktorische Wirkung von körpereigenem Acetylcholin an M 3Rezeptoren der glatten Muskulatur. Sie hemmen ferner die erhöhte Schleim sekretion, die bei Asthma auftritt und erhöhen die mukoziliäre Clearance. Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Der Wirkungseintritt nach Inhalation ist nach 30 Minuten zu erwarten, die Wirkung hält 3 bis 5 Stunden an. Nebenwirkungen: Anticholinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit können auftreten. Kombinationsmöglichkeit: Eine Kombination mit β 2-Sympathomimetika ist möglich. Wechselwirkungen: Ipratropium bromid verstärkt die parasympatholytischen Wirkungen anderer Arzneimittel. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Atemwege

Entzündungshemmende Substanzen Glucocorticoide Topisch appliziert sind Glucocorticoide heute die Mittel der Wahl für die Langzeittherapie des Asthma bronchiale. Vertreter sind: Beclometason 1 Budesonid 2 Flunisolid3 Fluticason 4 Ciclesonid5

Der Vorteil der lokalen Anwendung liegt in der geringen systemischen Verfügbarkeit und damit den weitgehend fehlenden systemischen Neben wirkungen. Systemisch werden Glucocorticoide bei Asthma nur verabreicht, wenn eine inhalative Applikation nicht möglich ist, bzw. zu keinem Erfolg führt. Beim Status asthmaticus werden hohe Dosen von Glucocorticoiden intravenös verabreicht. Wirkung: Glucocorticoide gelten als stärkste entzündungshemmende Substanzen und weisen einen starken immunsupressiven Effekt auf. Der Erfolg der Wirkung bei topischer Applikation hängt vor allem von der korrekten Verabreichung ab.

Wirkung ist die regelmäßige Verabreichung. Nebenwirkungen: Lokale Nebenwirkungen sind Heiserkeit und Husten beim Inhalieren, sowie eine Candidiasis im Mund- und Rachenbereich. Die typischen systemischen Glucocorticoidnebenwirkungen sind bei der lokalen Applika tion nicht zu erwarten. Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Verabreichung des Antimykotikums Itraconazol führte über Abbau hem mung von topisch verabreichtem Bude sonid zu einem Cushing-Syndrom.

Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung Vertreter dieser Arzneimittelgruppe sind Cromoglicinsäure6 und Nedocromil 7. Wirkungsmechanismus: Der Mechanismus dieser Substanzen ist nicht gänzlich geklärt. Die ursprüngliche An sicht, dass es sich um eine Mastzellenstabilisierung handle, ist für die Erklä rung der Wirkung nicht ausreichend. Wirkung: Diese Substanzen werden vor allem bei allergischem Asthma zur Prophylaxe verabreicht. Die antientzündlichen Wirkungen sind schwach und diese Arzneistoffe sind keine Bronchodilatatoren.

Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Nach Inhalation ist ein maximaler Plasmaspiegel innerhalb von 5 bis 10 Minuten erreicht. Wesentlich für das Erreichen einer entzündungshemmenden

Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Prophylaktisch verabreicht unterdrücken sie die Sofort- und die Spät reaktion nach Allergenexposition und damit auch die folgende Beeinträchtigung der mukoziliären Clearancefunktion. Da die orale Resorption schlecht ist, müssen diese Substanzen lokal appliziert bzw. inhaliert werden.

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A: Becotide; CH: Disanasthmax, D: Beconase A, CH, D: Pulmicort 3 A, CH: –; D: Syntaris E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

A: A, 6 A: 7 A:

Flixotide; CH: Flutinase; D: Flutide CH, D: Alvesco Intal; CH: Cromosol; D: Intal Tilade; CH: Tilavist; D: Irtan

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Atemwege

Wechselwirkungen: Wechselwirkungen sind nicht bekannt. Nebenwirkungen: Unerwünschte Wirkungen sind Husten nach Inhalation, Halstrockenheit, Nasenreizung, Übelkeit und selten Bronchospasmen.

Bronchodilatatorisch und entzündungshemmende Arzneimittel Antileukotriene Leukotriene spielen bei der Entzündung der Atemwege eine wichtige Rolle und wirken bronchokonstriktorisch, stimulieren die Sekretion von Bronchial schleim und führen zu vermehrtem Bronchialödem. Die Wirkung der Leuko triene lässt sich durch Hemmung der 5Lipoxygenase oder durch Antagonismus am Leukotrienrezeptor (Cysteinyl-Leukotrien 1-Rezeptor) vermindern. LeukotrienRezeptor-Antagonisten sind Montelu kast 1 und Zafirlukast 2. Wirkungsmechanismus: LeukotrienRezeptor-Antagonisten hemmen den sogenannten Cysteinyl-Leukotrien1-Rezeptor. Wirkung: Die Leukotrien-RezeptorAntagonisten hemmen Aspirin Asthma, Anstrengungsasthma und Asthma nach Provokation mit kalter Luft oder Aller genen. Sie sind indiziert als Zusatzbe-

handlung bei Patienten, die unter einem leichten bis mittelgradig persistierenden Asthma leiden. Kombinationen: Leukotrien-Anta gonisten werden mit inhalierbaren Glucocorticoiden und kurzwirksamen β2Sympathomimetika kombiniert. Nebenwirkungen: Unerwünschte Wirkungen sind: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Husten, Durchfall, Dyspep sie und Fieber.

Hemmer der 5-Lipoxygenase Substanzen, die die 5-Lipoxygenase hemmen, wie Zileuton befinden sich zur Zeit in klinischer Prüfung.

IgE-Antikörper Bei schweren Verlaufsformen von Asthma, bei denen auch erhöhte IgESpiegel gemessen wurden, kann heute der IgE-spezifische monoklonale Anti körper Omalizumab3 verabreicht werden. Omalizumab reduziert das freie IgE innerhalb von 24 Stunden auf ca. 1% des Ausgangswertes. Es verhindert die Bindung von IgE an Entzün dungszellen und unterdrückt dadurch die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen, Chemokinen und Zytokinen. Omalizumab wird alle 2-4 Wochen subkutan verabreicht. Häufige Neben wirkungen sind Reizun gen an der Einstichstelle und Kopfschmerzen.

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A, CH, D: Singulair A, CH, D: Accolate (zur Zeit nicht im Handel) 3 A, CH, D: Xolair 2


Atemwege

CHRONISCH OBSTRUKTIVE ATEMWEGSERKRANKUNGEN (COPD) Leichtere Verlaufsformen der COPD können mit Tiotropium, langwirksamen ß2-Sympathomimetika oder inhalativen Glucocorticoiden behandelt werden. In schweren Fällen werden Kombinationen wie Budesonid plus Formoterol1 oder Fluticason plus Salmeterol2 eingesetzt. Die besonders lang wirksamen β2-

Sympathomimetika Indacaterol 3 und Carmeterol4 müssen nur einmal am Tag appliziert werden. Bei COPD-Verläufen mit sekundärer pulmonaler Hypertonie werden spezifische Inhibitoren für die Phosphodiesterase IV wie Cilomilast5 und Roflumilast 6 eingesetzt.

HUSTEN Husten ist ein Schutzreflex, der die Lunge von Schleim und Fremdkörpern befreien soll. Arzneimittel, die den Husten beeinflussen sind:

ker Schleimproduktion soll der Hustenreiz eher nicht gedämpft werden. Vertreter sind:

Hustensedativa (Antitussiva)

Codein 7 Dihydrocodein 8 Noscapin 9 Dextromethorphan 10

Expektorantien (Auswurf-fördernde Mittel)

Antitussiva Antitussiva unterdrücken den Hustenreflex über eine Hemmung des Husten zentrums im Stammhirn und eventuell durch Blockade sensibler Hustenrezeptoren im Bronchialtrakt, sie sind indiziert bei trockenem Reizhusten. Bei star-

Wirkung: Codein, ein Alkaloid des Schlafmohns, Dihydrocodein und in höherer Dosierung auch Dextrometorphan weisen neben ihrer hustendämpfenden Wirkung auch eine analgetische Wirkung auf. Noscapin, wie Codein ein Alkaloid des Schlafmohns, hat keine analgetische Wirkung.

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6

A, CH, D: Symbicort A, CH: Seretide, D: Viani 3 A, CH, D: Onbrez 4 Noch nicht im Handel E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

A, CH, D: Ariflo A, CH, D: Daxas 7 A: Codipront; CH: Makatussin, D: Makatussin u.a. 8 A, CH, D: Paracodin 9 A: Tuscalman; CH: Tussanil-N; D: Capval 10 A: Wick; CH: Vicks; D: Wick

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Atemwege

Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Die Substanzen werden gut resorbiert und entsprechend ist eine rasche Wirkung zu erwarten. Die Wirkungsdauer beträgt etwa 4 Stunden, in retardierter Form verabreicht 12 Stun den. Nebenwirkungen: Unerwünschte Wirkungen von Codein und Dihydrocodein sind Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Als Opiate hemmen sie auch den Gallenfluss und sind daher nicht mit fetter Nahrung zu kombinieren. Codein und Di hydrocodein wirken auch atemdepressiv und bei chronischem Lungenleiden ist daher Vorsicht geboten. Weitere Nebenwirkungen können Miktionsbeschwerden, Bradykardie, Orthostase und Un ruhe sein. Noscapin ist nicht sedierend, gelegentlich können Brustschmerzen und Erbrechen auftreten. Dextrometorphan wirkt sedierend Wechselwirkungen: Die sedierende Wirkung von Alkohol, Benzodiazepinen und anderen Sedativa und Psychopharmaka oder Antihistaminika kann durch Codein und Dihydrocodein verstärkt werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Eine gelegentliche Einnahme von Co dein oder Dihydrocodein während der Schwangerschaft ist unbedenklich. Auch während der Stillzeit ist eine gelegentliche Einnahme dieser Opiate erlaubt. Noscapin sollte während der Schwangerschaft nicht verordnet werden.

1 2

A, CH, D: Bisolvon A: Mucosolvan; CH: Mucosolvon; D: Mucosolvan

Dextrometorphan: 1. Trimenon nicht, 2. und 3. Trimenon stenge Indikation Gegenanzeigen: Die gelegentliche Einnahme von Antitussiva ist unbedenklich.

Expektorantien Vertreter mit einigermaßen belegter Wirksamkeit sind: Bromhexin1 Ambroxol 2 Acetylcystein3

Expektorantien sollen das Bronchialsekret verflüssigen und das Abhusten erleichtern. Bei vielen unter diesem Titel gehandelten Arzneimitteln fehlt der klinische Beweis für die Wirksamkeit. Wirkungen: Bromhexin und sein biologisch aktiver Hauptmetabolit Ambro xol regen die Drüsenzellen zu Schleim bildung an. Acetylcystein vermindert die Viskosität des Bronchialschleims und er leichtert dadurch ein Abhusten. Nebenwirkungen: Bromhexin und Ambroxol können Magen-Darm-Be schwerden, Überempfindlichkeitsreaktionen an der Haut und Schleimhaut sowie Atemnot und Temperaturanstieg mit Schüttelfrost verursachen. Für Ace tylcystein wurden als seltene Nebenwir kungen gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Tinnitus und allergische Reaktionen berichtet. Bei einer gleichzeitigen Antibiotikatherapie soll auf eine zeitversetzte Einnahme (mindestens 2 Stunden) geachtet werden.

3

A: Mucobene; CH, D: Fluimucil


Atemwege

Wechselwirkungen: Expektorantien sollen nicht gleichzeitig mit Antitussiva verordnet werden, da das mobilisierte Sekret dann nicht abgehustet werden kann. Bei gleichzeitiger Antibiotikagabe ist auf zeitversetzte Einnahme zu achten da es zu Wirkungsabschwächung der Antibiotika kommen kann. Surfactant: Der Mangel an Surfactant bei unreifen Neugeborenen kann

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A: Visudyne; CH, D: Survanta


zu einem gefährlichen Atemnotsyndrom führen. Das körpereigene Surfactant soll die Grenzflächenspannung in den Alveolen herabsetzen. Bei einem Man gel wird Colfoscerilpalmitat 1 intratracheal instilliert und so die Mortalität von Frühgeborenen deutlich gesenkt. Als Nebenwirkungen können vorübergehende Verlegung der Atemwege und pulmonale Blutungen auftreten.

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Ve r d a u u n g s t r a k t

VERDAUUNGSTRAKT Tab. 1: Arzneimittel bei säurebedingten Erkrankungen Protonenpumpenhemmer

Omeprazol 1 Pantoprazol2 Lansoprazol 3 Rabeprazol4 Esomeprazol5

Histamin-H2-Rezeptorantagonisten

Ranitidin 6 Famotidin7

Antazida

Magaldrat 8

Schleimhautschützende Mittel

Sucralfat9

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6

A: A: 3 A, 4 A, 5 A, 2

Losec; CH, D: Antra Pantoloc; CH, D: Pantozol CH, D: Agopton CH, D: Pariet CH, D: Nexium

A: A: 8 A, 9 A, 7

Zantac; CH, D: Zantic Ulcusan; CH: –; D: Pepdul CH, D: Riopan CH, D: Ulcogant

SÄUREBEDINGTE ERKRANKUNGEN Die wichtigsten Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, die mit Arzneimitteln behandelt werden können sind: Refluxösophagitis (engl.: gastroesophagal reflux desease; GERD), Gastritis und Magen- bzw. Zwölffingerdarm-Geschwür. Es gilt heute als gesichert, dass bei diesen Erkran kungen (Ausnahme GERD) eine Infek tion mit Helicobacter pylori eine zentrale Rolle spielt. Bei nachgewiesener Helicobacter pylori-Infektion ist die Eradikation dieses Keimes die wirksamste Methode. Da die Salzsäure als E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

aggressiver Faktor eine wichtige Rolle spielt, sind Methoden zur Reduktion der Säuresekretion die wichtigste und effizienteste Maßnahme. Arzneimittel, die zu Gastritis, respektive Magen- und Darmulcera führen können sind: nicht-steroidale Antiphlo gistika (NSAR), neue Antidepressiva (SSRI) und Glucocorticoide. Ein wichtiger Faktor ist ferner das Rauchen. Darüberhinaus können Stresssitua tio nen wie großflächige Verbrennungen, Polytraumen und schwere chirurgische

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Eingriffe zu Erkrankungen des Magens und des Zwölffingerdarmes führen. Maßnahmen zur Helicobacter pylori-Elimination: Die Eradikation des Helicobacter pylori erfolgt mit einer Dreierkombination aus einem Protonen pumpen-Hemmstoff und zwei Chemo therapeutika (Amoxicillin1 und Clarithromycin2). Metronidazol ist schlecht verträglich. Nach einer erfolgreichen Elimination des Helicobacter pylori ist mit Schmerzfreiheit und einer Abhei lung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren zu rechnen.

Regulation der Säuresekretion Die Magensäure wird in den sogenannten Belegzellen der Magenschleim haut gebildet, die Stimulation erfolgt über Histamin H2-Rezeptoren, Acetylcholin- und Gastrinrezeptoren. Die Hemmung der beiden letzteren hat sich therapeutisch nicht bewährt. Die Hem mung der Histamin H 2-Rezeptoren war therapeutisch ein großer Erfolg, wurde aber von den noch wirksameren Pro tonenpumpenhemmern überholt. Diese hemmen das Enzym H + /K + -ATPase, auch Protonenpumpe genannt.

Protonenpumpenhemmstoffe Vertreter: Omeprazol3 Pantoprazol 4 Lansoprazol5 Rabeprazol 6 Esomeprazol 7 1

A, A, 3 A: 4 A: 5 A, 2

CH: Clamoxyl; D: Amoclar CH, D: Klacid Losec; CH, D: Antra Pantoloc; CH, D: Pantozol CH, D: Agopton

Protonenpumpenhemmstoffe (Protonenpumpeninhibitoren, PPI) sind heute die Mittel der Wahl zur Behandlung säurebedingter Erkrankungen und haben die H2-Rezeptor Antagonisten weitgehend verdrängt. Wirkungsmechanismus: Protonenpumpenhemmstoffe sind als irreversible Hemmstoffe der Protonenpumpe der Belegzelle die derzeit stärksten Hemm stoffe der basalen und stimulierten Säuresekretion. Wirkung: Unter der Therapie mit Protonenpumpenhemmstoffen heilen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre schnell ab, treten aber wieder auf, wenn keine Elimination des Helico bacter pylori vorgenommen wird. Wirkungseintritt und -dauer: Protonenpumpenhemmstoffe werden erst im sauren Milieu aktiviert – der Wirkungseintritt ist entsprechend verzögert. Nach Absetzen der Therapie hält die säurehemmende Wirkung noch tagelang an. Protonenpumpen hemmstoffe eignen sich daher nur für eine konsequente, längerfristige Therapie. Unerwünschte Wirkungen: Protonenpumpenhemmstoffe sind gut verträglich und außer gelegentlichem Auftreten von Kopfschmerzen oder Durchfällen sind keine spezifischen Nebenwirkungen gut dokumentiert. Wechselwirkungen: Protonenpumpenhemmer werden von einem wichtigen Leberenzym aus der Gruppe der Cytochrom P450 Enzyme abgebaut, das auch für den Abbau anderer Arznei mittel wie Diazepam, Citalopram, Imi pramin, Clomipramin und andere verantwortlich ist. Unter der Therapie mit 6 7

A, CH, D: Pariet A, CH, D: Nexium



Protonenpumpenhemmern kann es da her zu Blutspiegelerhöhungen der ge nannten Substanzen und zur Zunahme ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen kommen. Vor allem bei der Kombina tion von Protonenpumpenhemmern mit Benzodiazepinen, selektiven Serotonin Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder Cumarinen ist auf Wechsel wirkungen zu achten. Schwangerschaft und Stillzeit: Protonenpumpenhemmer sollen in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn Antazida oder H 2 Rezeptorantagonisten nicht wirksam sind. Am längsten erprobt ist Ome prazol. Gegenanzeigen: Es sind keine gravierenden Gegenanzeigen bekannt.

Histamin H2-RezeptorAntagonisten Vertreter: Ranitidin 1 Famotidin2

Der Vorteil der H2-Rezeptor-Antagonisten gegenüber Protonenpumpen hemmern ist ein rascher Wirkungs eintritt und damit die Verwendbarkeit bei akuter Symptomatik.

ulcera, lindern Beschwerden und sind, wenn die Einnahme fortgesetzt wird, zur Rezidivprophylaxe des Ulcus ventriculi et duodeni geeignet. Wirkungseintritt und -dauer: Der Wirkungseintritt ist rasch, die Wirkungsdauer beträgt etwa 12 Stunden. Nebenwirkungen: H2-Rezeptor-Antagonisten werden allgemein gut vertragen, Nebenwirkungen wie Kopf schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Schlaflosigkeit und Verdauungsstörungen bessern sich ohne Unterbrechung der Behandlung. Wechselwirkungen: Aufgrund der Hemmung der Säuresekretion kann es zu Beeinflussung der Resorption anderer Arzneimittel kommen. Ein Ein nahmeabstand von zwei Stunden kann dieses Problem beseitigen. Schwangerschaft und Stillzeit: H 2 -Rezeptor-Antagonisten dürfen bei strenger Indikationsstellung verordnet werden, wenn Antacida nicht ausreichend wirken. Bevorzugt ist das gut untersuchte Ranitidin. Während der Stillzeit ist Famotidin zu bevorzugen. Gegenanzeigen: Sind keine wichtigen bekannt.

Antacida

Wirkung: Histamin H 2 -RezeptorAntagonisten beschleunigen die Ab heilung von Magen und Duodenal -

Antacida sind Substanzen, die Salzsäure im Magen neutralisieren. Ihre therapeutische Bedeutung ist weitgehend zurückgegangen. Als Indikationen sind die symptomatische Behandlung von Sodbrennen, und anderen säurebedingten Erkrankungen während der Schwangerschaft geblieben. Als optimal hat sich die Kombination von

1

2

Wirkungsmechanismus: Histamin H 2-Rezeptor-Antagonisten hemmen einen Rezeptor der Säuresekretion und vermindern dadurch die stimulierte Säure- und Pepsinsekretion.

A: Zantac; CH, D: Zantic


A: Ulcusan; CH: –; D: Pepdul

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Al(OH)3 und Mg(OH)2 erwiesen. Eine Komplexverbindung der beiden Hydroxide findet sich in Magaldrat 1. Die optimale Wirkung von Antazida wird dann erzielt, wenn sie etwa 1-2 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden.

Schleimhautschützende Mittel Schleimhautschützende Mittel sind Sucralfat2 und Misoprostol3.

Sucralfat ist das Aluminiumsalz von Saccarose-Sulfat. Sein Wirkungs mechanismus ist bisher nicht geklärt. Sowohl für das Duodenal-Ulcus wie für das Magen-Ulcus liegen kontrollierte klinische Studien vor, die zeigen, dass Su cralfat die Heilung der Ulcera beschleunigt. Misoprostol ist ein PGE 1-Derivat. Es wird zur Ulcusprophylaxe bei der Gabe von NSAR eingesetzt. Eine wichtige Nebenwirkung ist schwerer Durchfall.

FUNKTIONELLE ERKRANKUNGEN Achalasie und Ösophagusspasmen Übelkeit und Erbrechen Durchfall Verstopfung

Achalasie und Ösophagusspasmus

Übelkeit und Erbrechen

Bei diesen Erkrankungen ist die für den normalen Schluckreflex nötige Er schlaffung des unteren Ösophagussphinkters gestört. Es treten Dysphagie, Druckgefühl und Schmerzen ähnlich einer Angina pectoris auf. Thera peutisch versucht man, kontraktionsvermindernde Substanzen zu verabreichen. Geeignet sind Nitrate wie Isosor bid dinitrat 4 oder Nitroglycerin 5 . Die Pharmakologie dieser Substanzen wird im Kapitel „Koronare Herzkrankheit“ ab Seite 77 besprochen.

Die wichtigsten Ursachen von Übelkeit und Erbrechen sind die therapeutische Verabreichung von radioaktiven Strahlen, Zytostatika, Opioiden und an deren Arzneimitteln, eine VestibularisReizung (Reisekrankheit), Schwanger schaft, postoperative Zustände und Vergiftungen (z.B. mit Alkohol). Erbre chen ist ein unspezifisches Symptom, an dessen Auslösung Dopamin- (D2), Serotonin- (5-HT 3) und Histamin-(H 1) Rezeptoren sowie muskarinische Acetyl cholinrezeptoren beteiligt sind. Arznei mittel, die antiemetisch wirken sollen, sind daher Antagonisten an den ge nannten Rezeptoren.

1

5

A, A, 3 A: 4 A, 2

CH, D: Riopan CH, D: Ulcogant Cyprostol; CH: Cytotec; D: Arthotec CH, D: Isoket

A, CH, D: Nitrolingual E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Tab. 2: Vertreter der Antiemetika und ihre Indikationsgebiete Stoffgruppe

Arzneistoff

Hauptindikation

Histamin-H1-Rezeptorantagonisten

Dimenhydrinat 1

Kinetosen

Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten

Perphenazin 2

Zentral ausgelöstes Erbrechen (Schwangerschaftserbrechen) Opiat-induziertes Erbrechen Gastrointestinalbedingtes Erbrechen

Haloperidol3 Metoclopramid4 Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten

Ondansetron 5 Granisetron 6 Tropisetron7 Palonosetron8 Dolasetron9

Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten

Aprepitant10 Fosaprepitant11

1

7

2 3 4 5 6

A: A: A, A, A, A,

Vertirosan; CH: Trawell; D: Vomex Decentan; CH: Trilafon; D: Decentan CH, D: Haldol CH, D: Paspertin CH, D: Zofran CH: Kytril, D: Kevatril

Histamin H1Rezeptorantagonisten Diese Substanzen sind vor allem bei Kinetosen wirksam, sowie bei Erbrechen, das durch Substanzen hervorgerufen wird, die direkt auf den Magen wirken. Verwendet werden Dimen hydrinat und Meclozin. Sie wirken am besten prophylaktisch. Die wichtigste Nebenwirkung ist Müdigkeit.

Dopaminrezeptorantagonisten: Metoclopramid und Neuroleptika Metoclopramid blockiert Dopamin D2-Rezeptoren in der Area postrema und hebt die Dopamin-bedingte Hemmung der Magenmotorik auf. In hoher E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Zytostatika-induziertes Erbrechen

A, CH, D: Navoban A, CH: Aloxi; D: – 9 A: –; CH: Anzemet; D: Anemet 10 A, CH, D: Emend 11 A, CH, D: Ivemend 8

Dosis blockiert es auch 5-HT3-Rezeptoren. Metoclopramid ist verwendbar bei gastrointestinal-bedingter Übelkeit, bei Schwangerschaftserbrechen und in hoher Dosierung zur Prophylaxe von Zytostatika-induziertem Erbrechen. Nebenwirkungen: Metoclopramid führt vor allem bei Kindern zu extrapyramidalen Störungen und soll daher bei diesen nicht eingesetzt werden. Weitere Nebenwirkungen sind Stimulation der Prolaktinfreisetzung und über seine motilitätsfördernde Wirkung Durchfall.

Serotonin 5-HT 3Rezeptorantagonisten Serotonin ist ein wichtiger Trans mitter bei der Enstehung von Übelkeit und Erbrechen. 5-HT 3 -Rezeptor anta -

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gonisten wie Ondansetron, Granisetron und Tropisetron werden vor allem gegen Zytostatika- oder Strahlen-induziertes Erbrechen eingesetzt, sind aber auch wirksam gegen Opiat-induziertes Erbrechen.

werden. In besonders schweren Fällen haben sich auch dreifach Kombina tionen bewährt.

Palonosetron1 unterscheidet sich von den anderen 5-HT3-Antagonisten durch die lange Halbwertszeit von 40 Stun den. Die intravenöse Verabreichung von 0,25 mg einmal pro Woche ist ausreichend.

Aprepitant4 und Fosaprepitant 5 sind NK-1 Rezeptorantagonisten und können in Kombination mit „Setronen“ und Gluco corticoiden verabreicht werden. Sie vermindern Früherbrechen und verzögertes Erbrechen bei Chemotherapie.

Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Wärmegefühl und Obstipation.

Nebenwirkungen: Schluckauf, Müdigkeit, Obstipation und Kopfschmerzen.

Wechselwirkungen: Serotonin 5-HT3Rezeptorantagonisten hemmen die analgetische Wirkung von Paracetamol (siehe Seite 137).

Neuroleptika Diese Substanzen hemmen viele Funktionen des zentralen Nervensystems und sind in schweren Fällen auch als Antiemetika einsetzbar. Aus der Gruppe der Phenothiazine werden Triflupromazin, Perphenazin und Thiethylperazin, aus der Gruppe der Butyrophenone Haloperidol verwendet. Ihre Anwendung ist gerechtfertigt bei unstillbaren Fällen von Hyperemisis gravidarum, sowie zur Pro phylaxe von opiatbedingtem Erbrechen.

Neurokinin-1Rezeptorantagonisten

Durchfall Durchfall ist definiert als Entleerung flüssigen Stuhls, häufiger als dreimal täglich bzw. über 250g/Tag. Durchfall ist keine Erkrankung an sich sondern ein Symptom. Kennzeichen von Durch fall sind Verlangsamung der Wasser resorption, gestörter Wasser- und Elektrolyttransport oder Passagestörungen. Die häufigsten Ursachen von Durchfall sind infektiöse Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen, funktionelle Störungen, irritables Colon, Neoplasmen, Toxine, Verdauungs- und Resorptions störun gen, Nahrungsmittelallergien und verschiedene Arzneimittel.

Hohe Dosen von Glucocorticoiden wie Dexamethason 2 oder Methylprednisolon3 haben ebenfalls antiemetische Eigenschaften und können allein, häufiger aber in Kombination mit 5-HT3Rezeptor-Antagonisten, mit Metoclo pramid oder Neuroleptika eingesetzt

Wenn möglich sollte die Behandlung des Grundleidens im Vordergrund stehen. Für die Reisediarrhoe ist die strikte Einhaltung hygienischer Maßnahmen die wichtigste Prophylaxe. Für die symptomatische Behandlung der Diarrhoe ist die orale Rehydratationstherapie die Methode der Wahl. Die orale Rehydra tationstherapie kann mit einer Lösung erfolgen, deren Zusammensetzung

1

5

Steroide

A, CH: Aloxi; D: – A, CH, D: Fortecortin 3 A: Urbason; CH: Advantan; D: Urbason 4 A, CH, D: Emend

A, CH, D: Ivemend

2



nach den Empfehlungen der WHO und der UNICEF wie folgt sein sollte: ORS (Oral rehydration solution, WHO)1 NaCl Trinatrium-Citrat-Dihydrat KCl Glucose

3,5g/l 2,9g/l 1,5g/l 20,0g/l

Bei bakteriell bedingten Durchfällen, vor allem wenn sie länger als drei Tage dauern bzw. wenn sie mit blutigen Stühlen einhergehen, sind Antibiotika angezeigt. Zur Prophylaxe und Therapie einer Reise-Sommerdiarrhoe haben sich Doxycyclin2, Trimethoprim3 und Gyrasehemmstoffe wie z.B. Norfloxacin4 als wirksam erwiesen. Zur Behandlung von Durchfällen mit nicht-bakterieller und nicht-toxischer Genese ist die Gabe von Opioiden eine wirksame Therapiemöglichkeit. Verwendet werden Tinctura opii simplex in einer Einzelmenge von 8-10 Tropfen und Loperamid5. Bei Kleinkindern sollte letzteres nicht verwendet werden.

und harten Stuhls. Die Ursachen sind in unvernünftiger Ernährung, mangelnder Bewegung, Stress, anderen Erkran kungen oder anderen Arzneimitteln zu suchen. Nicht in jedem Fall sollten von vornherein Arzneimittel zur Behebung der Störung angewendet werden. Laxantien werden vor allem zur Darmentleerung vor chirurgischen Eingriffen oder vor bildgebender Diagnostik im Gastrointestinaltrakt, zum Aufweichen des Stuhls bei schmerzhaften Anal leiden und bei hartnäckiger Verstopfung über mehrere Tage verwendet. Eine vernünftige Therapie beinhaltet eine adäquate Ernährung und psychische Führung des Patienten. Der Patient muss informiert werden, dass die Stuhl entleerung ein physiologischer Vorgang ist und dieser Vorgang einer biologischen Variabilität unterliegt. Die wichtigsten Laxantien sind: Laxantien: Füll- und Quellmittel Weizenkleie, Leinsamen

Zur Vorbeugung respektive Behandlung Antiobiotika assoziierter Diarrhoe können heute Probiotika eingesetzt werden. Verwendet werden vornehmlich sogenannte Multi-Spezies-Probio tika 6 die aus Stämmen verschiedener probiotischer Arten meist auch mehrerer Gattungen bestehen.

Hydragoge Abführmittel Bisacodyl 7 Natriumpicosulfat 8 Sennaglykoside9 Salinische Abführmittel Natriumsulfat Magnesiumsulfat Karlsbadersalz Osmotische Abführmittel Lactulose 10 Macrogol 3350 11

Verstopfung

Verstärkung der propulsiven Motorik Prucaloprid 12

Verstopfung ist die seltene oder schwierige Entleerung eines trockenen 1

A: A: 3 A: 4 A: 2

Normhydral; CH, D: Elotrans Vibramycin; CH: Supracyclin; D: Doxycyclin Solotrim; CH: –; D: Infectotrimet Zoroxin; CH: Noroxin; D: Norflox


5

A, CH, D: Imodium wie z.B. Omniflora, Trevis oder OmniBiotic 10 7 A, CH, D: Dulcolax 8 A: Agaffin; CH: Laxoberon; D: Laxoberal 9 A: Pursennid; CH: Bekunis; D: Agiolax 10 A: Laevolac; CH: Duphalac; D: Bifiteral 11 A, CH: Movicol; D: Laxofalk 12 A, CH, D: Resolor 6

101

102


Füll- und Quellmittel, wie Weizenkleie und Leinsamen sind eher für die Prophylaxe als für die Therapie geeignet. Falls Quellmittel mit unzureichenden Mengen mit Flüssigkeit eingenommen werden, besteht die Gefahr eines Obstruktionsileus.

Lactulose ist ein Disaccharid, das im Magendarmkanal nicht resorbiert und im Colon gespalten wird. Dort wird auch osmotisch Wasser zurückgehalten und die Peristaltik angeregt. Nach hohen Dosen können Übelkeit, Er brechen und Blähungen auftreten.

Hydragoge Abführmittel sind dann anzuwenden, wenn eine weitgehende Darmentleerung erwünscht ist, z.B. bei der Vorbereitung von radiologischen, endoskopischen oder chirurgischen Maßnahmen am Gastrointestinaltrakt. Sie sollten nicht zur Behandlung einer funktionellen Obstipation eingesetzt werden, sind jedoch bei älteren Men schen gelegentlich nicht zu vermeiden. Die Wirkung beruht auf einer Umkehr des Wassernettofluxes in Richtung Darmlumen. Von den zahlreichen Anthra chinonderivaten, die in der Natur vorkommen, sollen ausschließlich die Sennoside aus Folia Sennae verwendet werden. Die Wirkung tritt nach 6-10 Stunden auf. Die Pigmentierung der Colonschleimhaut nach längerfristiger Einnahme ist harmlos und reversibel.

Ein neues osmotisch wirksames Laxans ist Makrogol 3350, ein nicht resorbierbares Polyethylenglykol. Es eignet sich besonders zur Behandlung der chronischen Obstipation, ist aber auch gegen Opiat-bedingte Obstipation einsetzbar. Nebenwirkungen: Bei chronischer Einnahme aller Abführmittel verlieren diese nach und nach die Wirkung und die Dosis muss gesteigert werden. Ab führmittel bedingen einen Kaliumverlust und führen über diesen langsam zur Darmträgheit. Vor chronischer Ein nahme von Abführmitteln ist daher dringend abzuraten.

Natriumpicosulfat hat einen Wirkungseintritt nach 2-4 Stunden, wäh rend nach Bisacodyl die Wirkung nach 6-10 Stunden eintritt.

Schwangerschaft und Stillzeit: Füllund Quellstoffe, Lactulose und als salinisches Abführmittel Natriumsulfat dürfen in der Schwangerschaft angewendet werden. Von den hydragogen Abführmitteln ist Bisacodyl das Mittel der Wahl. Die genannten Abführmittel sind auch in der Stillzeit erlaubt.

Salze wie Natriumsulfat und Magnesiumsulfat, in isotoner Lösung verabreicht, führen sicher und schnell zur Darmentleerung. Bei bestimmungsge mäßem Gebrauch sind beide Salze ohne Nebenwirkungen.

Prucaloprid: Ein neues Prinzip für die Behandlung der chronischen und opioidbedingten Obstipation ist die Stimulation von 5 HT4-Rezeptoren mit Prucaloprid. Die ses verstärkt die propulsive Motorik.


Niere

NIERE Tab. 1: Die wichtigsten Arzneimittel mit Wirkung auf die Niere Thiazid-Diuretika

Hydrochlorothiazid1 Xipamid2

Schleifendiuretika

Furosemid 3

Kaliumsparende Diuretika

Spironolacton 4 Amilorid 5 Triamteren6

Sarboanhydrasehemmer

Acetazolamid7

Osmotische Diuretika

Mannitol

1

5

A, A: 3 A, 4 A, 2

CH, D: in Kombinationen Aquaphoril; CH: –; D: Aquaphor CH, D: Lasix CH, D: Aldactone

In diesem Kapitel sollen Arzneimittel besprochen werden, die über die Niere die Harn- und Elektrolytausscheidung verändern. Die kleinsten Funktionsein heiten der Niere sind die Nephrone, von denen es ungefähr eine Million beim Menschen gibt. Funktionell wird in den Nierenkörperchen durch einen Filtervor gang etwa ein Zehntel der durch die Niere fließenden Flüssigkeitsmenge (et wa 1.700 l Blut/Tag) als Primärharn in die Nierenkanälchen abgegeben (ca. 150 l/Tag). Die Nierenkanälchen bestehen aus proximalem Tubulus, Henlescher Schleife, distalem Tubulus und dem Sammelrohr. Wichtige Salze und Nähr stoffe sowie Wasser werden in den einzelnen Abschnitten der Nierenkanäl chen wieder resorbiert. Die ausgeschie-

A, CH, D: in Kombinationen A, CH, D: in Kombinationen 7 A, CH, D: Diamox 6

dene Tagesharnmenge beträgt dann nur 1-2 Liter. Diuretika rufen eine vermehrte Urinausscheidung durch Hemmung der Rückresorption von Natriumchlorid und Wasser hervor. Die wichtigsten Anwendungsgebiete für Diuretika sind Ödemausschwemmung, Blutdruck sen kung, Behandlung der Herzinsuffizienz und Prophylaxe einer Schockniere.

Thiazid-Diuretika Vertreter: Hydrochlorothiazid Chlortalidon 7 Xipamid Indapamid 8 7


8

A: Hydrosan; CH, D: Hygroton A, CH: Fludex; D: Natrilix

103

104

Niere

Wirkungsmechanismus: Thiazide hemmen die Resorption von Natrium und Chlorid vorwiegend im Beginn des dis talen Tubulus. Gehemmt wird der Na +und Cl¯-Co-Transporter in der luminalen Membran der Tubuluszellen. Zu gleich werden auch Kalium und Magne siumionen vermehrt ausgeschieden.

Schwangerschaft und Stillzeit: Thiazide sind nicht Mittel der Wahl zur Behandlung von Hochdruck in der Schwangerschaft. Auch in der Stillzeit sollen keine Diuretika verwendet werden.

Wirkungen: Durch die Hemmung der Rückresorption kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Natrium chlorid, Kalium, Magnesium und Wasser.

Gegenanzeigen: Schwere Nieren schädigung, schwere Leberschädigung und Gicht sowie Schwangerschaft und Stillzeit sind Gegenanzeigen für Thiazide.

Dosierung: Hydrochlorothiazid wird in Kombinationen mit anderen Diuretika in einer Dosis von 10-25mg eingesetzt, Xipamid in Dosierungen von etwa 40mg. Chlortalidon wird täglich oder jeden zweiten Tag in einer Dosis von 25 mg (bis 50 mg) verabreicht. Wirkungseintritt und -dauer: Nach oraler Zufuhr von Hydrochlorothiazid tritt die Wirkung innerhalb von 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 3-6 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Der Wirkungseintritt von Chlortalidon ist langsam, dafür hält die Wirkung 2 Tage an. Xipamid verhält sich ähnlich wie Hydrochlorothiazid. Nebenwirkungen: Thiazid-Diuretika werden gut vertragen, eine wichtige Nebenwirkung ist der Kaliumverlust. Die Natriumausscheidung führt mit der Zeit zu einer Aktivierung des Renin-Angio tensin-Aldosteronssystems und so zu einem Wirkungsverlust. Dieser kann durch ACE-Hemmer verhindert werden. Kombinationsmöglichkeiten: Thiazide werden vor allem mit kaliumsparenden Diuretika wie Triamteren oder Amilorid kombiniert. Wechselwirkungen: Die blutdrucksenkende Wirkung der Thiazide wird 1 2

A, CH, D: Lasix A: Torasemid; CH, D: Torem

durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel verstärkt. NSAR reduzieren die diuretische Wirkung der Thiazide.

Schleifendiuretika Vertreter: Furosemid1 Torasemid2

Wirkungsmechanismus: Furosemid hemmt den Na +-K +-Cl¯-Co-Transport im dicken Abschnitt der aufsteigenden Henleschen Schleife und dadurch die Fähigkeit zur Wasserrückresorption. Wirkungen: Furosemid steigert die Ausscheidung von Natrium, Kalium und Chloridionen sowie von Wasser. Die Wirkung ist außerordentlich intensiv – große Flüssigkeitsmengen können in kurzer Zeit ausgeschieden werden. Wirkungseintritt und -dauer: Bei parenteraler Applikation tritt die Wirkung sofort ein und dauert etwa 2 Stunden. Bei oraler Gabe wird Furosemid zwar rasch, aber unvollständig resorbiert; es kommt nach 30-60 Minuten zu einer starken Diurese, die etwa 6 Stunden an hält. Nebenwirkungen: Die massive Wasserausscheidung kann zu Bluteindickung und dadurch zur Erhöhung der Throm boseneigung führen. Die Störung des E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Niere

Elektrolythaushaltes kann das Hörvermögen beeinträchtigen. Weitere Nebenwirkungen können Durchfall und Anstieg des Harnsäurespiegels sein. Kombinationsmöglichkeiten: Furosemid wird mit Triamteren, einem kaliumsparenden Diuretikum oder Spirono lacton, einem Aldosteronantagonisten kombiniert. Wechselwirkungen: Die blutdrucksenkende Wirkung anderer Antihypertonika wird verstärkt. Gefährliche Wechselwirkungen kann es mit Lithium, Herzglykosiden, Insulin und vielen anderen Arzneimitteln geben. Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft soll Furosemid nur bei strengster Indikation und in der Stillzeit gar nicht angewendet werden. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide, Hypovolämie, Hypokaliämie und Hyponatriämie, sowie Schwangerschaft und Stillzeit.

Kaliumsparende Diuretika Vertreter: Aldosteronantagonisten Spironolacton 1 Eplerenon2 Kaliumcanrenoat Andere Triamteren3 Amilorid 4

1 2

A, CH, D: Aldactone A, CH, D: Inspra


Aldosteronantagonisten Wirkungsmechanismus: Aldosteron steigert die Effektivität der Natriumaufnahme und der Kaliumabgabe im distalen Tubulus und am Beginn des Sammelrohres. Spironolacton bzw. dessen Metabolit, Kaliumcanrenoat, blockieren die Bindung von Aldosteron an dessen zytoplasmatischen Rezeptor. Die Folge ist eine verminderte Natriumresorption und eine verminderte Kaliumausscheidung. Wirkung: Spironolacton eignet sich zur Ausschwemmung von Ödemen bei Leberzirrhose, chronischer Herzmuskel insuffizienz und bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Wirkungseintritt und -dauer: Die Wirkung von Spironolacton setzt langsam ein und hält lange an. Nebenwirkungen: Außer Hyperkaliämie treten Magen-Darm-Störungen, bei Männern Gynäkomastie und Potenzstörungen und bei Frauen Amenorrhoe, Hirsutismus und Spannungsgefühl in den Brüsten auf. Kombinationsmöglichkeiten: Spironolacton wird häufig mit anderen Diuretika wie Furosemid kombiniert. Wechselwirkungen: NSAR hemmen die Wirkung von Spironolacton und in Kombination mit Kalium, respektive mit kaliumsparenden Diuretika oder ACEHemmern kann Hyperkaliämie auftreten. Andere Antihypertonika verstärken den blutdrucksenkenden Effekt. Schwangerschaft und Stillzeit: Spironolacton soll weder in der Schwangerschaft, noch in der Stillzeit angewendet werden. 3 4

A, CH, D: in zahlreichen Kombinationen A, CH, D: in Kombinationen

105

106

Niere

Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind Hyperkaliämie, Hyponatriämie und Nierenfunktionsstörungen, sowie Schwanger schaft und Stillperiode. Dem Spironolacton strukturell ähnlich ist Eplerenon 1, das keine antiandrogenen und antigestagene Nebenwirkungen aufweist.

Triamteren und Amilorid Wirkungsmechanismus: Triamteren und Amilorid sind kaliumsparende Diuretika, die in den Tubuluszellen des dis talen Tubulus den Eintritt von Natrium und damit den Austausch gegen Kalium hemmen. Die Wirkung ist unabhängig von Aldosteron. Wirkungen: Bei der Langzeitbehandlung in Kombination mit Thiaziden wird die Gefahr einer Hyperkaliämie kompensiert. Nebenwirkungen: Im Vordergrund steht die aus der Wirkung resultierende Hyperkaliämie. Kombinationsmöglichkeiten: Triamteren und Amilorid werden häufig mit Hydrochlorothiazid kombiniert. Wechselwirkungen: Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln wird die Wirkung verstärkt. NSAR können die Wirkung kaliumsparender Diuretika aufheben. Zahlreiche an-

1

dere Wechselwirkungen sind bekannt. Schwangerschaft und Stillzeit: Kaliumsparende Diuretika sollen in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Für die Stillzeit gibt es keine Erfahrungswerte. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind Sulfonamidüberempfindlichkeit und schwere Nierenfunktionsstörungen, Hypokaliämie, sowie Schwangerschaft und Stillzeit.

Osmotische Diuretika Die intravenöse Gabe von Mannit, einem sechswertigen Zuckeralkohol, führt zu einer gesteigerten Harnaus schei dung. Mannit verteilt sich gleichmäßig im Extrazellulärraum, geht nicht in die Zelle hinein und wird daher auch nach Filtration in der Niere nicht rückresorbiert. Hypertone Mannitlösungen werden bei akuten Organödemen wie Hirnödemen oder einem akuten Glaukomanfall angewendet. Dabei ist es nicht die Nierenleistung, die zur Ausschwemmung der Ödeme führt, sondern der osmotische Druck, der Flüssigkeit aus dem Hirnraum bzw. aus dem Auge ins hyperosmolare Plasma strömen lässt. Nach Ausscheidung von Mannit durch die Niere ist dieser Effekt verschwunden.

A, CH, D: Inspra



STOFFWECHSELERKRANKUNGEN DIABETES Insulin ist ein Polypeptid, das in den B-Zellen der Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse entsteht und bei Anstieg des Glukosespiegels im Blut freigesetzt wird. Es bindet an den Erfolgs zellen (Muskelzellen, Leberzellen, Fett zellen) an Insulin-Rezeptoren, die zur Gruppe der Thyrosinkinase-gekoppelten Rezeptoren gehören. Insulin stimuliert die Aufnahme von Glukose. Vor allem in der Muskelzelle fördert es die Glyko gen- und Eiweißsynthese, sowie die Triglyzeridbildung. Letztlich senkt Insu lin den Blutglukosespiegel und steigert die Energiedepots im Gewebe. Beim Diabetes mellitus kommt es, allgemein ausgedrückt, zu einer Hemmung der Glu koseverwertung und dadurch zu einem Blutzuckeranstieg. Man unterscheidet einen Insulin-Mangel-Diabetes (Typ 1) und einen Diabetes mit bestehender Insulin-Produktion (Typ 2), bei dem überwiegend eine Insulinresistenz im Gewe be oder ein relativer Insulinmangel vorliegt. Darüber hinaus gibt es noch den Gestationsdiabetes und andere spezifische Typen, die hier nicht besprochen werden sollen. Der Typ 1 Diabetes wird durch einen


absoluten Insulinmangel definiert, der durch eine Zerstörung der B-Zellen hervorgerufen wird. Die Therapie erfolgt grundsätzlich durch Insulinsubstitution. Die beste Diabetes Typ-1-Therapie wird mit der sogenannten „intensivierten Insulin-Therapie“ (Basis-Bolus-Therapie genannt) erreicht. Dazu wird morgens und abends ein mittellang wirkendes Insulin (intermediär-Insulin) verabreicht und vor jeder Hauptmahlzeit ein kurz wirkendes Insulin (Normal-Insulin, Insulin Lispro oder Insulin Aspart). Als Basis kann auch ein- oder zweimal täglich ein langwirkendes Insulin verabreicht werden. Insulin Glargin eher einmal und Insulin Detemir eher zweimal täglich. Der Patient muss selbst seinen Blutzucker bestimmen und dementsprechend geschult sein. Ist der Patient nicht in der Lage, diese Art von Insulintherapie durchzuführen, ist die sogenannte „konventionelle Insulintherapie“ indiziert. Dabei werden zwei Drittel der Tagesdosis an Insulin am Morgen in Form einer Mischung von Normalinsulin mit intermediärem Insu lin und ein Drittel als intermediäres Insulin vor dem Abendessen injiziert.

107

108


Insulin Tab. 1: Wichtige Insuline zur Behandlung des Typ-1 Diabetes Insulinpräparat

Wirkungseintritt (min)

Normal-(Alt-)Insulin Normalinsulin 1 Kurz wirkende Insuline Insulin Lispro 2 Insulin Aspart 3 Insulin Glulisin4

Wirkungsdauer (h)

30

5-8

10-15 10-20

2-5 2-8

Mittellang wirkende Insuline (intermediär Insulin, NPH-Insulin) Basal Human Insulin 5 30-60

10-20

Lang wirkende Insuline Insulin Glargin 6 Insulin-Zn-Suspensionen 7 Insulin Detemir 8

60 ca. 120 ca. 180

24-30 22-36 24

1

5

A, A, 3 A, 4 A, 2

CH, CH, CH, CH,

D: D: D: D:

Insuman rapid, Huminsulin normal Humalog Novorapid Apidra

Wirkungsmechanismus: Wie das körpereigene Insulin bindet von außen zu geführtes Insulin an Insulinrezeptoren, die zur Gruppe der Thyrosinkinase-ge koppelten Rezeptoren gehören. Insu lin verbessert die Aufnahme von Glukose und Aminosäuren in die Zellen, steigert den Glukoseabbau, erhöht die Glykogenbildung in Leber und Muskeln und stimuliert die Bildung von Fetten aus Glukose.

A, CH, D: Huminsulin basal A, CH, D: Lantus 7 A, CH, D: Insulin 8 A, CH, D: Levemir 6

zu achten, dass Luftblasen entfernt wurden und dementsprechend die richtige Dosierung möglich ist. Nach Applika tion, aber spätestens nach jedem Tag, soll die Nadel gewechselt werden. Wirkungseintritt und -dauer: Wie Tabelle 1 zeigt, sind Wirkungseintritt und Wirkungsdauer der einzelnen Pro dukte verschieden.

Dosierung: Die Dosierung erfolgt angepasst an die Nahrungszufuhr und be trägt im Erwachsenenalter etwa 30-70 I.E. täglich. Die Injektion erfolgt in der Regel subkutan in den Bauch oder in den Oberschenkel.

Kombinationsmöglichkeiten: Bei Typ-2 Diabetesformen, die mit oralen Antidiabetika nicht beherrscht werden können, werden diese mit Insulin kombiniert. Verschiedene Insuline dürfen nur kombiniert werden, wenn der Pa tient entsprechend geschult ist.

Applikationsformen: Für die Insulinapplikation gibt es eine Reihe von Spritzen-Patenten (Pens), die in der Handhabung je nach Fabrikat etwas unterschiedlich sind. Vor Applikation ist darauf

Wechselwirkungen: Eine Reihe von Arzneimitteln verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin. Dazu gehören orale Antidiabetika, ACE-Hemmer, Fibrate, Fluoxetin u.a. Der blutzuckerE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


senkende Effekt von Insulin kann durch andere Arzneimittel wie Glucocorticoide, Diuretika, Glucagon, Östrogene, βSympatho mi metika u.a. auch abgeschwächt werden. β-Blocker können zu einer Verstärkung, häufiger aber auch zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin führen. Schwangerschaft und Stillzeit: In

der Schwangerschaft ist die Blutzucker einstellung besonders bedeutend. Dies kann nur durch eine intensivierte Insulintherapie erreicht werden. In der Stillzeit ist eine Insulinsubstitution unproblematisch, da Insulin nicht in die Mutter milch übergeht. Gegenanzeigen: Allergien gegen die Wirksubstanz.

Orale Antidiabetika Tab. 2: Wichtige orale Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2 Diabetes Hemmung der Gluconeogenese und Steigerung der Glukose-Verwertung Biguanide Metformin1 Steigerung der Insulinfreisetzung aus den B-Zellen der Bauchspeicheldrüse Sulfonylharnstoffe Glibenclamid2 Glimepirid3 Gliclazid 4 Gliquidon 5 Glipizid6 Glinide

Repaglinid7 Nateglinid 8

Steigerung der Insulinempfindlichkeit der Muskelzellen Glitazone Pioglitazon 9 Rosiglitazon 10 Inkretin-Mimetika

Exenatide11 Sitagliptin12

Hemmung der Glukose-Resorption aus dem Darm α-Glucosidase-Hemmstoff Acarbose 13 Miglitol14 1 2 3 4 5 6 7

A, A, A, A, A: A: A,

CH, D: Glucophage CH: Daonil; D: Euglucon CH, D: Amaryl CH, D: Diamicron Glurenorm; CH: –; D: Glurenorm Glibenese; CH, D: – CH, D: Novonorm

Orale Antidiabetika werden beim Typ-2 Diabetes nur eingesetzt, wenn mit nichtmedikamentösen Maßnahmen keine befriedigende Blutzucker- bzw. Stoff E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

8

A, CH, D: Starlix A, CH, D: Actos 10 A, CH, D: Avandia 11 A, CH, D: Byetta 12 A, CH, D: Januvia 13 A, CH, D: Glucobay 14 A, CH, D: Diastabol 9

wechseleinstellung erreicht werden kann. Dies betrifft vor allem die Gewichts reduktion.

109

110


Steigerung der Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe Vertreter: Glibenclamid1 Glimepirid2 Gliclazid3 Gliquidon4 Glipizid 5

Wirkungsmechanismus: Die Sulfonylharnstoffe blockieren Kaliumkanäle an den B-Zellen der Langerhansschen In seln. In der Folge werden spannungsabhängige Kalziumkanäle geöffnet und es kommt zu einer erhöhten intrazellulären Kalziumkonzentration. Die B-Zelle wird so empfindlicher auf exogene Reize hinsichtlich Insulinsekretion. Wirkung: Unter der Voraussetzung, dass die B-Zellen noch zu Insulinpro duktion fähig sind und Glukose diese Freisetzung stimuliert, führen Sulfonylharn stoffe zu einer verstärkten Insulinfrei setzung. Dosierung: Die bei den einzelnen Vertretern in der Fachinformation angegebenen Dosierungen sind einzuhalten, höhere Dosen bewirken keine bessere Wirksamkeit. Nebenwirkungen: Die gefährlichste Nebenwirkung ist eine Hypoglykämie, wenn die Kohlenhydratzufuhr nicht auf die Dosierung abgestimmt ist. Die Symptome sind Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, depressive Ver stimmung, Empfindungsstörungen bis zur Bewusstlosigkeit. Darüber hinaus sind 1

A, A, 3 A, 4 A: 5 A: 2

CH, D: Euglucon CH, D: Amaryl CH, D: Diamicron Glurenorm; CH: –; D: Glurenorm Glibenese; CH, D: –

die Sulfonylharnstoffverbindungen relativ gut verträglich. Gastrointestinale Störungen und – in Einzelfällen – Blutbildveränderungen können auftreten. Kombinationsmöglichkeiten: In schweren Fällen bzw. bei fortgeschrittenem Typ-2 Diabetes ist eine Kombination mit Insulinpräparaten empfehlenswert. Wechselwirkungen: Die blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonyl harn stoffe kann durch eine Reihe von Arzneimitteln verstärkt und durch andere ab geschwächt werden. Besonders gefährlich ist die Kombination mit Alkohol. Schwangerschaft und Stillzeit: Orale Antidiabetika sind in der Schwangerschaft sowie in der Stillzeit kontraindiziert. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind Sulfonamidallergie, Insulin-pflichtiger Diabetes, deutlich eingeschränkte Nieren funktion und schwere Leberfunktions störungen sowie Schwangerschaft und Stillperiode.

Glinide Vertreter: Repaglinid6 Nateglinid 7

Wirkungsmechanismus: Die Glinide besitzen denselben Wirkungsmechanis mus wie die Sulfonylharnstoffe. Wirkungen: Das besondere Merkmal der Glinide ist das rasche An- und Ab fluten nach peroraler Aufnahme. Der maximale Plasmaspiegel wird bereits nach einer halben Stunde erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt eine 6 7

A, CH, D: Novonorm A, CH, D: Starlix E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Stunde. Das erlaubt eine Einnahme un mittelbar vor den Mahlzeiten. Nebenwirkungen: Die Nebenwir kungen sind ähnlich wie bei den Sulfonylharnstoffen. Kombinationsmöglichkeiten: Glinide können mit Metformin kombiniert werden. Wechselwirkungen: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Cytochrome CYP 2C8 oder CYP 3A4 hemmen, können die Blutspiegel von Repa glinid deutlich erhöhen. Dazu gehören Gemfibrozil, Clarithromycin, Itraconazol, MAO-Hemmer, β-Blocker, ACE-Hemmer, NSAR und Alkohol. Auch die Wirkung von Nateglinid wird durch ACE Hemmer verstärkt und durch Diuretika, Gluco corticoide und Betasympathomimetika abgeschwächt.

bitory peptide) regulieren die GlucoseHomöostease. Exenatide und Liraglutid stimulieren direkt den GLP-1 Rezeptor und steigern über diesen Insulinsynthese und -sekretion und hemmen die Glukagon-Freisetzung. Exenatide muss zweimal täglich injiziert werden und Liraglutid nur einmal täglich. Indirekte Inkretin-Mimetika: Die körpereigenen Inkretine werden vornehmlich über das Enzym DipeptidylPeptidase-4 (DPP-4) abgebaut. Indirekte Inkretinmimetika sind spezifische Hemmstoffe des Enzyms DPP-4, verhindern den Abbau der körpereigenen Inkretine und verstärken so deren Wirkung. Die indirekten Inkretinmimetika können peroral verabreicht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit: Glinide sind in Schwangerschaft und Still zeit kontraindiziert.

Hemmung der Glukoseabgabe und Steigerung der Glukoseverwertung

Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind schwere Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft und Stillzeit, sowie die gleichzeitige Einnahme von Gemfibrozil (einem Lipidsenker).

Biguanide Vertreter:

Inkretin-Mimetika

Metformin 6

Vertreter: Direkte Inkretin-Mimetika: Exenatide1 Liraglutid 2 Indirekte Inkretin-Mimetika: Sitagliptin3 Vildagliptin 4 Saxagliptin5

Wirkungsmechanismus: Metformin reduziert die hepatische Glukoseabgabe und steigert die Verwertung der Blutglukose in Muskel- und Fettgewebe. Der molekulare Wirkungsmechanismus von Metformin ist unbekannt. 1

Direkte Inkretin-Mimetika: Körpereigene Inkretine wie z.B. GLP-1 (Gluka gon-like Peptid 1) und GIP (gastric inhi-

2 3 4 5 6


A, A: A, A, A, A,

CH, D: Byetta –; CH, D: Victoza CH, D: Januvia CH, D: Galvus CH, D: Onglyza CH, D: Glucophage

111

112


Wirkungen: Metformin vermindert den Insulinbedarf und verlangsamt die Ent wicklung einer Insulinresistenz. Es wird hauptsächlich bei übergewichtigen Typ2 Diabetes Patienten eingesetzt. Nebenwirkungen: Neben gastrointestinalen Störungen ist die Laktatazi dose besonders gefährlich. Kombinationsmöglichkeiten: Eine Kombination mit anderen oralen Antidiabetika, sowie mit Insulin ist möglich. Wechselwirkungen: Vermieden werden sollen Kombinationen mit Glucocorticoiden, β 2-Sympathomimetika, Diuretika und ACE-Hemmern. Vor der Gabe jodhaltiger Kontrastmittel soll Metfor min abgesetzt werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Metformin sollte weder in der Schwanger schaft noch in der Stillzeit eingesetzt werden. Gegenanzeigen: Leberinsuffizienz, Alkoholismus, kardiale oder respiratorische Insuffizienz, Schwangerschaft und Stillzeit.

Insulin Sensitizer – Glitazone Vertreter: Rosiglitazon1 Pioglitazon2

Wirkungsmechanismus: Glitazone steigern die Insulinempfindlichkeit der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes und vermindern so die Insulinresistenz, die auch bei nicht-diabetischen Patienten auftreten kann. Wirkungen: Unter Glitazonen sinken der Nüchternblutzucker, der HbA1c1

A, A, 3 A, 4 A, 2

CH, CH, CH, CH,

D: D: D: D:

Avandia Actos Glucobay Diastabol

Wert, die Triglyceride und die freien Fettsäuren. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen sind Flüssigkeitsretention und dadurch Gewichtszunahme, Kopfschmerzen und gelegentlich Blähungen. Kombinationsmöglichkeiten: Glitazone können mit Metformin oder Sul fonylharnstoffen kombiniert werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Glitazone sollen in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Gegenanzeigen: Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen und Alkoholismus, sowie Schwangerschaft und Still zeit. Warnhinweis: Glitazone werden wahrscheinlich wegen kardialer Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen.

Hemmung der Glukoseresorption aus dem Darm Vertreter: Acarbose3 Miglitol4

Wirkungsmechanismus: Acarbose und Miglitol hemmen im Darmepithel die α-Glucosidase, die Disaccharide spaltet, die aus Kohlenhydraten entstehen. Dadurch wird die Glukoseresorption verzögert bzw. auch vermindert. Wirkungen: α-Glucosidaseinhibitoren verhindern postprandiale Blutzucker spitzen, wie sie bei Typ-2 Diabetes Patienten häufig auftreten. Auch eine Hypertriglyzeridämie wird verbessert. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


auf den Gastrointestinaltrakt wie Bläh ungen und Durchfälle lassen sich durch einschleichende Dosierung weitgehend vermindern. Kombinationsmöglichkeiten: αGlucosidaseinhibitoren können sowohl mit oralen Antidiabetika als auch mit Insulin kombiniert werden. Bei einer eventuell auftretenden Hypoglykämie muss diese mit Glukose behandelt werden. Wechselwirkungen: Hypoglykämien können in Kombination mit oralen

Antidiabetika oder Insulin auftreten und müssen mit Glukose behandelt werden. Schwangerschaft und Stillzeit: αGlucosidasehemmstoffe sind in ihrer Wirkung zu unsicher, um bei Schwangeren respektive in der Stillzeit einen Diabetes zu behandeln. Gegenanzeigen: Chronische Darmerkrankungen und Störungen der Nieren funktion.

FETTSTOFFWECHSELSTÖRUNGEN Tab. 3: Wichtige Arzneimittel zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen Cholesterin-Synthese-Hemmer Statine

Triglyceridsenker Fibrate

Simvastatin1 Pravastatin2 Fluvastatin 3 Lovastatin4 Atorvastatin5 Rosuvastatin 6 Bezafibrat7 Fenofibrat8 Gemfibrozil9

Andere Lipidsenker

Nikotinsäure10

Hemmstoffe der Gallensäure-Resorption Ionenaustauscher

Colestyramin11

Hemmstoffe der Cholesterin-Resorption

Ezetimib12

1

7

2 3 4 5 6

A: A: A, A: A, A,

Zocord; CH, D: Zocor Pravastatin; CH: Selipran; D: Pravasin CH: Lescol; D: Locol Mevacor; CH: –; D: Mevinacor CH, D: Sortis CH, D: Crestor


A: Bezalip; CH: Cedur; D: Befibrat A: Lipcor; CH: Lipanthyl; D: CiL 9 A, CH, D: Gevilon 10 A, CH, D: Niaspan 11 A, CH,D: Quantalan 12 A, CH, D: Ezetrol 8

113

114


Cholesterin und Triglyceride werden vom Gastrointestinaltrakt in Form von Chylomicronen in die Leber transportiert, wo Cholesterin gespeichert, zu Gallensäuren oxidiert oder in Lipo proteine eingebaut wird. VLDL (very low density lipoprotein) transportiert Cho lesterin und Triglyceride ins Gewebe, LDL (low density lipoprotein) hat einen sehr hohen Gehalt an Cholesterin und HDL (high density lipoprotein) nimmt Cholesterin im Gewebe aus dem Zellzerfall auf und transportiert es in VLDL und LDL. Fettstoffwechselstörungen können genetisch bedingt sein (primäre Dyslipidämien) oder sekundär zu anderen Erkrankungen auftreten. Entsprechend der Veränderungen der Lipoproteinkonzentrationen werden sie in sechs Gruppen eingeteilt. Je höher die Plas makonzentration von LDL-Cholesterin und je niedriger die Konzentration von HDL-Cholesterin ist, desto höher ist das Risiko einer koronaren Herzerkrankung. In erster Linie muss versucht werden, Hyperlipoproteinämie durch nicht medikamentöse Maßnahmen wie regelmäßige körperliche Bewegung, Umstellung der Ernährung und Gewichtsnormalisierung zu behandeln. Erst wenn damit keine Normalisierung der Blutfette er reicht wird, können zusätzlich lipidsenkende Arzneimittel verwendet werden. Diese sind aber kein Ersatz für diätetische Maßnahmen und Bewegung.

1 2 3 4 5 6

A: A: A, A: A, A,

Zocord; CH, D: Zocor Pravachol; CH: Selipran; D: Pravasin CH: Lescol; D: Locol Mevacor; CH: –; D: Mevinacor CH, D: Sortis CH: Crestor; D: –

Statine Vertreter: Simvastatin1 Pravastatin2 Fluvastatin 3 Lovastatin4 Atorvastatin5 Rosuvastatin 6

Wirkungsmechanismus: Statine sind Hemmstoffe der HydroxymethylglutarylCoA-Reduktase, einem Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. In der Folge werden mehr LDL-Rezeptoren gebildet und so mehr Cholesterin aus dem Blut aufgenommen. Dabei nehmen die LDL-, die Cholesterin- und die Triglyzerid-Konzentration im Blut ab und die HDL-Konzentration etwas zu. Wirkungen: Statine sind heute die Mittel der Wahl bei der Prävention koronarer Herzkrankheiten und bei der Prävention von Reinfarkten. Sie senken das Serumcholesterin um etwa 45% und das LDL Cholesterin dosisabhängig bis zu 55%. Die Triglyzeride werden leicht erniedrigt und das HDL-Cholesterin leicht erhöht. Darüber hinaus haben sie positive Wirkungen auf das Endothel, steigern die Revaskularisierung ischämischen Gewebes, hemmen die Plättchen aggregation, stabilisieren atherosklerotische Plaques und senken den Blutdruck. Wirkungseintritt und -dauer: Statine sollen erst nach einer dreimonatigen cholesterinsenkenden Diät und dann einmal täglich, in der Regel abends, mit Flüssigkeit verabreicht werden. Dosis anpassungen erfolgen in großen Intervallen, die cholesterinsenkende Diät soll beibehalten werden. Nebenwirkungen: Statine sind allgemein gut verträglich. Nebenwirkun E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


gen können gastrointestinale Beschwer den, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Juckreiz und Mundtrockenheit sein. Ein Anstieg der Serumtransaminasenwerte ist kein Anlass zum Therapieabbruch. Vereinzelt kommt es zu Myopathien. Bei Vorliegen entsprechender pharmakogenetischer Polymorphismen kann es zu einer drastischen Zunahme an Neben wirkungen kommen. Kombinationsmöglichkeiten: Statine können mit Ionenaustauschern oder mit Ezetimib zur Verbesserung der Wirkung kombiniert werden. Eine Kom bination mit Fibraten ist nur bei strenger Indikation zulässig, da die Inzidenz einer Rhabdomyolyse steigt. Wechselwirkungen: Statine werden über das CYP 3A4 System abgebaut. Wird dieses Enzym durch Arzneimittel wie Itraconazol, Clarythromycin oder Fibrate bzw. durch Grapefruitsaft gehemmt, kommt es zu einem Blutspiegelanstieg an Statinen und zu einer Risiko erhöhung hinsichtlich Myo pathien bzw. Rhabdomyalgien. Schwangerschaft und Stillzeit: Statine sollen in Schwangerschaft und Still zeit nicht verwendet werden. Eine dennoch erfolgte Behandlung rechtfertigt keinen Schwangerschaftsabbruch. Gegenanzeigen: Aktive Lebererkrankun gen, sowie Schwangerschaft und Stillzeit.

Fibrate Vertreter: Bezafibrat1 Fenofibrat 2 Gemfibrozil3

Wirkungsmechanismus: Fibrate beeinflussen mehrere Stoffwechselwege der Lipoproteine in der Leberzelle. Unter anderem aktivieren sie eine Lipoprotein lipase und damit den Abbau triglyzerid reicher Lipoproteine. Sie steigern die Fettsäureoxidation und beeinflussen die Synthese verschiedener Apo-Lipo pro teine. Wirkungen: Unter Fibraten nimmt die Plasmakonzentration von HDL-Choles terin zu, Gesamt- und LDL-Cholesterin werden leicht gesenkt. Fibrate werden hauptsächlich für die Behandlung von Hyperlipoproteinämien mit erhöhten Triglyceriden eingesetzt. Dosierung: Fibrate werden einmal täglich – morgens oder abends – eingenommen. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen können gastrointestinale Beschwerden, Impotenz und eine Erhöhung der Leberenzyme sein. Es besteht wie bei den Statinen die Gefahr einer Myositis, die in Kombination erhöht ist. Kombinationsmöglichkeiten: Bei der Kombination mit Colestyramin soll ein Abstand von zwei Stunden eingehalten werden, da Colestyramin die Resorption der Fibrate hemmt. Wechselwirkungen: Fibrate verstärken die Wirkung von Cumarinen und ebenso die Wirkung von Sulfonyl harnstoffen und Insulin. Fibrate sollen nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern eingesetzt werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten mit Statinen erhöht sich die Gefahr einer Rhabdomyolyse. Schwangerschaft und Stillzeit: Fibrate sind in Schwangerschaft und Still zeit kontraindiziert. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind schwere Lebererkrankungen, sowie Nie 1


A: Bezalip; CH: Cedur; D: Befibrat A: Lipcor; CH: Lipanthyl; D: CiL 3 A, CH, D: Gevilon 2

115

116


renfunktionsstörungen, schaft und Stillzeit.

Schwanger -

Nikotinsäure Nikotinsäure senkt die Konzentration der freien Fettsäuren, sowie den Tri glycerid- und Cholesterinspiegel im Plasma. Darüber hinaus erfolgt unter Niko tinsäure eine ausgeprägte Erhöhung des HDL-Chlolesterins. Die lipidsenkende Wirkung beruht auf einer Hemmung der Lipolyse. Die Dosierung beträgt 1000-2000 mg/Tag und muss wegen Nebenwirkungen einschleichend erfolgen. Nebenwirkungen sind vor allem gefäßerweiternde Wirkung mit flush, Blutdruckabfall, Juckreiz und gastrointestinalen Beschwerden. Die Flush symptomatik lässt sich durch eine Kombination mit dem Prostaglandin DP1-Rezeptorantagonisten Laropiprant1 zurückdrängen.

Ionenaustauscher Vertreter: Colestyramin 2

Wirkungsmechanismus: Colestyramin unterbricht den enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren, indem er die Gallensäureresorption und die davon abhängige Cholesterinresorption aus dem Darm vermindert. Daraufhin wird in der Leber vermehrt Cholesterin zur Neusyn these von Gallensäuren verbraucht. Es kommt zu einer Vermehrung der hepatischen LDL-Rezeptoren.

terin um 20-30%. Triglyceride und HDLCholesterin können leicht, selten auch stärker ansteigen. Dosierung, Wirkungseintritt und Wirkungsdauer: Die Dosierung sollte einschleichend erfolgen: am 1. Tag ein Beutel, am 2. Tag zwei Beutel, etc. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt für den Erwachsenen 12-16g Colestyramin (3-4 Beutel). Bei Bedarf kann bis auf 24g täglich erhöht werden. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen und Sodbrennen. Colestyramin vermindert die Resorption fettlöslicher Vitamine, ein Vitaminmangel ist erst nach längerer Behandlungsdauer zu erwarten. Weitere Nebenwirkungen in vielen Organsystemen sind möglich. Kombinationsmöglichkeiten: Bei Kombination von Colestyramin mit anderen Arzneimitteln sollen diese zeitversetzt erst nach zwei Stunden eingenommen werden. Bei der Kombination von Colestyramin mit Statinen wird de ren Wirksamkeit verbessert. Wechselwirkungen: Colestyramin kann die Resorption vieler anderer, vor allem saurer Arzneimittel wie Cumarin derivate, Penicilline und Schilddrüsenpräparate verzögern oder herabsetzen. Schwangerschaft und Stillzeit: Colestyramin darf in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Vitaminpräparate sollen zeitlich versetzt verordnet werden. In den Stillzeit soll Colestyramin nicht verwendet werden.

Wirkungen: Colestyramin senkt das LDL Cholesterin und das Serum choles-

Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind Obstruktionen der Gallenwege, schwere Nierenfunktionsstörungen und Hyper parathyreoidose.

1

4

A, CH, D: Tredaptive

A, CH, D: Quantalan E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Cholesterinresorptionshemmer

Nebenwirkungen: Ezetimib hat sehr wenig Nebenwirkungen, die sich auch kaum von Placebo unterscheiden.

Vertreter:

Kombinationsmöglichkeiten: Ezetimib ist zur Monotherapie und zur Kombination mit Statinen oder Fibraten ge eignet.

Ezetimib1

Wirkungsmechanismus: Ezetimib hemmt selektiv die Resorption von Nah rungs-Cholesterin, von Cholesterin aus der Galle und von Phytosterolen aus dem Darm. Dadurch wird weniger Cho lesterin zur Leber transportiert. Wirkung: Ezetimib vermindert die Cholesterinresorption um ca. 50% und in der Folge sinkt der LDL-Cholesterinspiegel um etwa 20%. Auch Triglyzeride und HDL-Cholesterin werden günstig beeinflusst.

Wechselwirkungen: Ezetimib hat keinen Einfluss auf das Cytochrom P450 System; Wechselwirkungen sind zur Zeit keine bekannt. Schwangerschaft und Stillzeit: Darüber liegen noch keine Daten vor. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind schwer eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion.

GICHT Tab. 4: Wichtige Arzneimittel zur Behandlung der Gicht Intervalltherapie der Gicht Urikostatika

Allopurinol1 Febuxostat2 (Probenicid)

Urikosurica

Rasburicase 3

Metabolisierung der Harnsäure Akuter Gichtanfall Antiphlogistika

1 2

Indometacin Diclofenac Glucocorticoide (Colchicin) 3

A, CH, D: Zyloric A, CH, D: Adenuric

Chronisch erhöhte Harnsäurespiegel im Blut manifestieren sich klinisch als Gicht. Meist wird diese erstmals als akuter Gichtanfall wahrgenommen. Dabei kommt

es zum Ausfallen von Natrium urat kristallen in Geweben mit geringem Stoffwechsel. Über mehrere Schritte kommt es zu sehr schmerzhaften entzündlichen 1


A, CH, D: Fasturtec

A, CH, D: Ezetrol

117

118


Reaktionen, die erst nach einigen Tagen wieder abklingen. Danach kann ein unterschiedlich langes, symptomfreies Intervall kommen. In der chronischen Gichtphase sind Anfälle zwar geringer, aber eine Symptomfreiheit selten. In erster Linie soll versucht werden, durch purinarme Diät den Harnsäurespiegel niedrig zu halten. Zusätzlich wird das Urikostatikum Allopurinol verabreicht.

Wechselwirkungen: Urikostatika haben eine Reihe von Wechselwirkungen. In erster Linie mit Antikoagulantien, mit Antibiotika, mit Azathioprin und 6-Mercaptopurin. Schwangerschaft und Stillzeit: Urikostatika sollen in Schwangerschaft und Stillzeit vermieden werden. Gegenanzeigen: Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.

Urikostatika

Metabolisierung der Harnsäure

Vertreter: Allopurinol 1 Febuxostat2

Wirkungsmechanismus: Allo puri nol und Febuxostat sind Hemmstoffe der Xanthinoxidase, die Hypoxanthin über Xanthin zur Harnsäure oxidiert. Durch die Hemmung der Xanthinoxidase werden vermehrt Hypoxanthin und Xanthin im Urin ausgeschieden und der Harn säurespiegel im Blut fällt. Wirkung: Urikostatika gelten als Mittel der Wahl zur Behandlung einer chronischen Hyperurikämie. Die Harnsäurespiegel in Blut und Harnauscheidung werden gesenkt. Nebenwirkungen: Febuxostat ist spezifischer als Allopurinol und es werden weniger Nebenwirkungen erwartet. Am Beginn der Therapie kann Allopurinol einen Gichtanfall auslösen, die wichtigsten Nebenwirkungen sind allergische Hauterscheinungen und gastrointestinale Störungen. Daneben gibt es – selten – Nebenwirkungen in verschiedensten Organen und Organsystemen. Kombinationen: Urikostatika können mit Colchicin oder mit NSAR kombiniert werden.

Vertreter: Rasburicase 3

Rasburicase steht als rekombinantes Enzym zur Verfügung, das die Oxida tion von Harnsäure zu Allantoin katalysiert. Dieses wird besser ausgeschieden und es kommt zu einem schnellen Abfall der Serumharnsäurekonzentra tion. Unerwünschte Wirkungen können Fieber, Übelkeit und Erbrechen, auch Durchfall und Kopfschmerzen sein.

Der akute Gichtanfall Beim akuten Gichtanfall werden heute in erster Linie Antiphlogistika wie Indo methacin, Diclofenac, aber auch Ibuprofen mit Erfolg eingesetzt. Ebenfalls wirksam sind orale Glucocorticoide. Das früher sehr häufig verwendete Colchicin sollte wegen seiner Nebenwirkungen heute nur mehr sehr eingeschränkt verwendet werden. 1

A, CH, D: Zyloric A, CH, D: Adenuric 3 A, CH, D: Fasturtec 2


Psychopharmaka

PSYCHOPHARMAKA Psychopharmaka sind Arzneimittel, die auf das Zentralnervensystem wirken und psychische Prozesse beeinflussen. In den folgenden Kapiteln werden die Neuroleptika, die Antidepressiva, die Tranquillantien und die Psychostimulantien besprochen.

Neuroleptika Tab. 1: Die wichtigsten Neuroleptika Klassische, schwach wirkende Neuroleptika (Auswahl)

Levomepromazin1 Chlorprothixen2 Zuclopenthixol 3 Flupentixol4 Dixyrazin 5 Melperon 6

Klassische, stark wirkende Neuroleptika (Auswahl)

Haloperidol7 Pimozid8

Atypische Neuroleptika

Clozapin 9 Olanzapin 10 Quetiapin11 Risperidon12 Sulpirid 13 Amisulprid14 Zotepin15 Ziprasidon 16 Aripiprazol17

1 2 3 4 5 6 7 8 9

A, A, A: A, A: A: A, A, A,

CH: Nozinan; D: Neurocil CH, D: Truxal Cisordinol; CH: Clopixol; D: Ciatyl-Z CH, D: Fluanxol Esucos; CH, D: – Buronil; CH: –; D: Eunerpan CH, D: Haldol CH, D: Orap CH, D: Leponex


10 11 12 13 14 15 16 17

A, A, A, A, A, A: A: A,

CH, D: Zyprexa CH, D: Seroquel CH, D: Risperdal CH, D: Dogmatil CH, D: Solian Nipolept; CH: –; D: Nipolept Zeldox; CH: –; D: Zeldox CH, D: Abilify

119

120

Psychopharmaka

Neuroleptika sind Arzneimittel zur Behandlung schizophrener Psychosen, Er krankungen, die mit dramatischen Ver änderungen der Wahrnehmung, des Denkens, der Affektivität, des Antriebs und der Persönlichkeit einhergehen. Die Leitsymptome der Schizophrenie teilen sich in positive Symptome wie Wahn und Halluzination und negative Symp tome mit Apathie und Affektver flachung. Während die positiven Symp tome einer Arzneitherapie einigermaßen zugänglich sind, sind negative Sympto me nur mit wenigen Vertretern und sehr unzureichend behandelbar. Im Vorder grund der Arzneimittelwirkung der Neuroleptika steht eine Blockade der Dopa min D2 Rezeptoren. In Ausnahmefällen werden D4 Rezeptoren blockiert. Darüberhinaus sind Neuroleptika auch antagonistisch auf Muskarinrezeptoren, α1-Rezeptoren, Histamin- und Serotoninre zeptoren. Alle Neuroleptika wirken auch sedierend und antiemetisch, haben in unterschiedlichem Ausmaß vegetative Nebenwirkungen und bewirken extrapyramidal-motorische Störungen. Diese werden eingeteilt in

die nur durch langsames Absetzen zurückgehen. Vegetative Nebenwirkungen sind vor allem Mundtrockenheit, Pupillenerweiterung, Akkommodationsschwäche, Übelkeit, Verstopfung und Harnsperre. Am Herzen kann es zu Tachyarrhythmien, QT-Zeit-Verlängerungen und plötzlichem Herztod kommen. Im endokrinen Bereich treten Amenorrhoe, Libido- und Potenzverlust, Gynäkomastie mit Lak tation auch bei Männern und Gewichts zunahme auf. Darüberhinaus treten immunallergische Erkrankungen wie Myokarditis, Hepatitis, Vaskulitis, Urti karia und Blutveränderungen auf. Eine seltene, aber gefährliche Nebenwirkung ist das maligne Neuroleptikasyndrom das in 20% letal endet. Die Summe der möglichen Nebenwirkungen der Neuroleptika soll daran er innern, dass sie nur bei strenger Indi kation anzuwenden sind. Die Verwen dung dieser Arzneimittel als Schlaf mittel oder als Tagessedativa ist unzu lässig.

Klassische, schwach wirkende Neuroleptika

Frühdyskinesien mit Blickkrämpfen und Zungenschlundkrämpfen, die sich schon in der ersten Woche manifestieren und mit parasympatholytischen Antiparkinsonmitteln behandelbar sind. Parkinsonsyndrom mit Rigor und Tremor nach ein- bis zweiwöchiger Behandlung. Akathisie mit ständigem Bewegungsdrang nach monatelanger Behandlungsdauer und Spätdyskinesien mit auffälligen Gesichts- und Mundbewegungen,

Wirkungsmechanisms: Die antipsychotische Wirkung beruht auf einer Dopamin D2-Rezeptor-Hemmung. Die Do-

1

5

A, A, 3 A: 4 A, 2

CH: Nozinan; D: Neurocil CH, D: Truxal Cisordinol; CH: Clopixol; D: Ciatyl-Z CH, D: Fluanxol

Vertreter: Levomepromazin1 Chlorprothixen2 Zuclopenthixol 3 Flupentixol4 Dixyrazin 5 Melperon 6 Sertindol7

A: Esucos; CH, D: – A: Buronil; CH: –; D: Eunerpan 7 A, CH: Serdolect; D: – 6


Psychopharmaka

paminrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Darüber hinaus blockieren diese Verbindungen auch in unterschiedlichem Ausmaß D 1-Rezeptoren, 5-HT 2-Rezeptoren, Muskarin M1Rezeptoren, α1-Adrenorezeptoren und Histamin H1-Rezeptoren. Diese Wirkungen sind möglicherweise auch an der therapeutischen Wirkung, sicher aber an den zahlreichen Nebenwirkun gen beteiligt. Wirkungen: Diese Substanzen wirken zentral dämpfend und antipsychotisch, ferner antiemetisch, lokalanästhetisch, Ganglien blockierend, anticholinerg, antiadrenerg, antihistaminisch und stören die Wärmeregulation. Levomepromazin und Chlorprothixen besitzen auch noch einen antidepressiven Effekt. Applikationsformen: Alle Neuro leptika können oral verabreicht werden. Von einzelnen Vertretern gibt es intramuskulär zu verabreichende Depot formen mit einer Wirkungsdauer von bis zu 4 Wochen, die bei mangelnder Compliance verabreicht werden. Bei spiele sind Flupentixol-Decanoat1 und Zuclopenthixol-Decanoat2. Nebenwirkungen: Die möglichen Nebenwirkungen sind in der Einleitung aufgeführt. Bei klassischen, schwach wirkenden Neuroleptika stehen die vegetativen und sedierenden Neben wirkungen im Vordergrund. Die vegetativen Nebenwirkungen beruhen auf Blockade von Muskarinrezeptoren und Adrenorezeptoren und äußern sich in Benommenheit, orthostatischer Dysregulation, Herzklopfen, Mundtrockenheit,

1 2

A, CH, D: Fluanxol-Depot A: Cisordinol; CH: Clopixol; D: Ciatyl-Z-Depot


Akkommodationsstörungen, Schwitzen, Verstopfung und Harnsperre. Dazu kommen hormonelle Störungen in Fol ge der Dopaminrezeptorblockade und psychische Nebenwirkungen wie An triebslosigkeit und depressive Zustände. Wechselwirkungen: Bei der Kombination mit Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften wie anticholinergen Antiparkinsonmitteln können Ne benwirkungen der Neuroleptika kaschiert und das Risiko einer Späthyperkinesie erhöht werden. Andere Anticholiner gika wie trizyklische Anti depressiva oder Antihistaminika können die vegetativen Nebenwirkungen der Neuro leptika verstärken. Bei Kombination mit dopaminergen Parkinsonmitteln ist eine Wirkungsverminderung möglich. Bei Kombination mit zentral dämpfenden Arzneimitteln ist mit einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung zu rechnen. Eine Kombination mit MAO-Hemmern soll vermieden werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Schwach wirkende Neuroleptika wie Levomepromazin sind die Mittel der ersten Wahl zur Behandlung einer psychotischen Symptomatik in der Schwangerschaft. Dieses kann auch während der Stillzeit verabreicht werden. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind akute Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmaka- oder Alkoholintoxikation. Vorsicht ist geboten bei M. Parkinson, älteren Patienten, kardialer Vorschädigung und orthostatischer Dysregulation, so wie bei Leber- oder Nierenschäden.

121

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Psychopharmaka

Klassische, stark wirkende Neuroleptika Vertreter: Haloperidol 1 Pimozid 2 Melperon3

Wirkungsmechanismus: Halo peri dol ist ein starker Dopamin D 2 -Re zeptor-Antagonist, muskarinische, adrenerge, histaminerge und serotonerge Rezeptoren werden kaum blockiert. Wirkungen: Haloperidol ist stark antipsychotisch wirksam. Wirkungseintritt und Wirkungs dauer: Haloperidol zeigt gleich nach Applikation anxiolytisch-distanzierende und erregungsdämpfende Effekte, die sedative Wirkungskomponente ist gering. Der antipsychotische Effekt tritt erst nach einiger Zeit ein. Nebenwirkungen: Bei den Nebenwirkungen stehen die Störungen der extrapyramidalen Motorik im Vordergrund. Es können Tremor, Rigidität, Speichelsekretion und Akathisie auftreten. Dyskinesien gehen einher mit un willkürlichen Bewegungen von Zunge, Gesicht, Mund oder Kiefer. Wie bei anderen Neuroleptika kann ein malignes, neuroleptisches Syndrom auftreten mit Fieber, Muskelsteifheit und Bewusstseinsstörungen. Andere zentralnervöse Nebenwirkungen wie Depression, Agi tiertheit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, etc., treten seltener auf. Vegetative Nebenwirkungen, wie sie bei 1

A, CH, D: Haldol 2 A, CH, D: Orap 3 A: Buronil; CH: –; D: Eunerpan 4 A, CH, D: Zyprexa 5 A, CH, D: Leponex 6 A, CH, D: Seroquel 7 A, CH, D: Risperdal 8 A, CH, D: Dogmatil

den schwach wirkenden Neuroleptika bekannt sind, treten in den Hintergrund. Kombinationsmöglichkeiten: Als Mittel gegen die extrapyramidalen Stö rungen werden atypische Neuroleptika wie Olanzapin 4 empfohlen. Wechselwirkungen: Haloperidol hemmt die Metabolisierung trizyklischer Antidepressiva und erhöht deren Plasmaspiegel. Enzyminduzierende Substanzen wie Carbamazepin führen zu einer Wirkungsverminderung. Von einer Kombination mit Lithium wird abgeraten. Antiparkinsonmittel vom Typ der Anticholinergika sollen nicht eingesetzt werden, da sie die Wirkung von Halo peridol vermindern können. Schwangerschaft und Stillzeit: Haloperidol wird nur nach strenger Indika tionsstellung in der Schwangerschaft verordnet. In der Stillzeit sollten eher schwach wirkende Neuroleptika verwendet werden.

Atypische Neuroleptika Vertreter: Clozapin 5 Olanzapin 4 Quetiapin 6 Risperidon7 Sulpirid 8 Amisulprid9 Zotepin10 Paliperidon11 Ziprasidon 12 Aripiprazol13 9

A, CH, D: Solian A: Nipolept; CH: –; D: Nipolept 11 A, CH, D: Invega 12 A: Zeldox; CH: –; D: Zeldox 13 A, CH, D: Abilify 10


Psychopharmaka

Die atypischen Neuroleptika wirken antipsychotisch gegenüber positiven und negativen Symptomen – eine Wir kung, die allerdings erst nach vielen Monaten erwartet werden darf. Hinsichtlich Nebenwirkungen zeigen sie geringere extrapyramidal-motorische Störun gen und weniger Spätdyskinesien. Die bessere Verträglichkeit verbessert auch die Compliance. Wirkungsmechanismus: Im Vordergrund steht die Dopamin D 2-Rezeptorantagonistische und eine 5-HT 2-Rezeptor-antagonistische Wirkung. Clozapin und Risperidon antagonisieren darüberhinaus Dopamin D 4-Rezeptoren. Quetiapin und Ziprasidon haben eine ausgeprägte antiserotoninerge Wirkung und Sulpirid sowie Amisulprid blockieren zusätzlich Dopamin D 3-Rezeptoren. Aripiprazol hingegen ist ein partieller Do pamin-Rezeptor-Agonist, der bei Über aktivität Dopaminrezeptoren antagonisiert und bei Mangel als Agonist aktiv wird. Wirkungen: Die atypischen Neuro leptika sind besonders gut antipsychotisch wirksam und heute eigentlich die Mittel der Wahl – vor allem, wenn es um die Behandlung von Negativsymptomen geht. Dosierung, Wirkungseintritt und Dauer: Die Dosierungen sind von Substanz zu Substanz verschieden, der Wirkungseintritt ist erst nach mehreren Monaten und bei nicht-produktiven Negativsymptomen erst nach einem Jahr zu erwarten. Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen sind bei den einzelnen Vertretern unterschiedlich ausgeprägt. Der Proto typ dieser Gruppe, Clozapin, hat ge häuft Agranulozytosen bewirkt und wird daher nur mehr selten eingesetzt. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Olanzapin zeichnet sich durch eine beträchtliche Gewichtszunahme aus. Quetiapin kann zu Leukopenien und QT-Zeit-Verlängerung führen. Auch bei Ziprasidon sind kardiale Nebenwirkun gen häufiger als bei den anderen atypischen Neuroleptika. Weiters können bei der Gruppe orthostatische Beschwerden auftreten, asymptomatische Erhöhun gen der Leberenzyme, erhöhte Plasma prolaktinspiegel und damit zusammenhängende klinische Befunde wie Gynä komastie und Galaktorrhoe und gastrointestinale Beschwerden wie Obstipa tion und Mundtrockenheit. Kombinationsmöglichkeiten: Bevorzugt ist eine Monotherapie. In Einzelfällen kann mit klassischen, schwach wirksamen Neuroleptika vorübergehend kombiniert werden. Bei akuten Psychosen wird auch mit Benzodiazepinen oder, bei starken Negativsymptomen, mit selektiven Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren kombiniert. Wechselwirkungen: Atypische Neuroleptika sollen nicht gemeinsam mit langwirkenden Depot-Neuroleptika verabreicht werden. Sie verstärken die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen und können anticholinerge und blutdrucksenkende Wirkungen ebenfalls verstärken. Bei den einzelnen Prä paraten ist auf Interaktionen auf der Ebene der Cytochrom P450 Enzyme zu achten. Schwangerschaft und Stillzeit: Atypische Neuroleptika sollen in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Auch in der Stillzeit sind klassische Neuroleptika zu bevorzugen. Gegenanzeigen: Substanz-spezifische Gegenanzeigen sind zu beachten; bei Clozapin vor allem Beeinträchtigungen des Blutbildes.

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124

Psychopharmaka

Antidepressiva Tab. 2: Die wichtigsten Antidepressiva Nicht-selektive Rückaufnahme-Inhibitoren (NSRI) (trizyklische Antidepressiva) (Auswahl)

Amitriptylin 1 Clomipramin 2 Doxepin 3 Maprotilin4

(tetrazyklisches Antidepressivum) Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)

Citalopram5 Escitalopram6 Fluoxetin 7 Fluvoxamin 8 Paroxetin9 Sertralin 10

Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI)

Venlafaxin11 Duloxetin 12 Milnacipran 13

Noradrenalin Rückaufnahme-Inhibitoren (NARI)

Reboxetin14

Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antagonisten (NaSSA) Mianserin 15 Mirtazapin 16 Serotonin (5-HT 2)-Antagonist und Rückaufnahme-Inhibitor (SARI)

Trazodon 17

Reversible Monoaminoxidase Hemmer (RIMA)

Moclobemid18

Prophylaxe der Manie

Lithium 19

Phytotherapie

Johanniskraut 20

1

11

2

12

A, CH, D: Saroten A, CH, D: Anafranil 3 A: Sinequan; CH: Sinquan; D: Aponal 4 A, CH, D: Ludiomil 5 A, CH: Seropram; D: Cipramil 6 A, CH, D: Cipralex 7 A,CH: Fluctine; D: Fluctin 8 A, CH: Floxyfral; D: Fevarin 9 A: Seroxat; CH: Deroxat; D: Seroxat 10 A, CH, D: Gladem

Die Kardinalsymptome einer De pression sind depressive Verstimmung, Verlust von Interesse und Freude und erhöhte Ermüdbarkeit wegen vermindertem Antrieb. Dazu kommen noch andere Symptome wie vermindertes

13 14 15 16 17 18 19 20

A: A, A: A, A, A, A, A, A, A,

Efectin; CH: Efexor; D: Trevilor CH, D: Cymbalta, Yentreve Dalcipran; CH, D: – CH, D: Edronax CH: Tolvon; D: Tolvin CH: Remeron; D: Remergil CH: Trittico; D: Thombran CH, D: Aurorix CH: Quilonorm; D: Quilonum CH, D: Jarsin

Selbstwertgefühl und Schuldgefühle bis hin zu Suizidgedanken. Der Schweregrad wird nach der Anzahl diagnostizierter Symptome beurteilt. Der De pression liegt ein Ungleichgewicht verschiedener Neurotransmittersysteme zugrunde, woE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Psychopharmaka

bei hier von serotonergen, noradrenergen, dopaminergen, GABAergen und cholinergen Beteiligungen besprochen wird. Dement sprechend zeigen auch die Antidepressiva keinen gemeinsamen Wirkungs mechanismus. Nach ihren Wirkungen lassen sie sich einteilen in Nichtselektive RückaufnahmeInhibitoren (NSRI) (trizyklische Antidepressiva) Selektive Serotonin-RückaufnahmeInhibitoren (SSRI) Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI) Noradrenalin RückaufnahmeInhibitoren (NARI) Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antagonisten (NaSSA) Selektive Serotonin (5-HT2)Antagonisten und Rückaufnahme Inhibitoren (SARI) und Hemmstoffe der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren).

Die heute am häufigsten verordneten Antidepressiva sind die SSRI, bei schweren Depressionen greift man aber häufig auf trizyklische Antidepressiva zurück. Wirkungen der Antidepressiva durch spezifische Hemmungen (Tab. 3): Die Noradrenalinauf nah me hemmung be wirkt Antriebssteigerung und psychomotorische Aktivierung, die Serotoninaufnahmehemmung wirkt ebenfalls an triebssteigernd und führt zu Übelkeit, Durchfall, Schlafstörungen und sexuellen Funktionsstörungen. Muskarinrezeptorblockade führt zur Mundtrockenheit, Akkomodations stö rung und Verstopfung, α1-Rezeptor blockade zu Blutdruckabfall und α 2-Rezeptorblockade antagonisiert eine sexuelle Funktionsstörung. Histamin H 1 Rezeptorblockade führt zu Sedierung und zusammen mit der 5-HT2-Rezeptorblockade zu Gewichtszunahme.

Tab. 3: Antidepressiva und deren hemmende Wirkungen (Relative Affinitäten ausgewählter Antidepressiva zu Noradrenalin(NAT) und Serotonin Transportern (5-HTT) sowie zu anderen Rezeptoren) NAT

5-HTT

M

α1

α2

H1

5HT2A

Trizyklische Amitriptylin (NSRI) Clomipramin

++ ++

++ +++

++ ++

++ ++

+ –

++ ++

++ ++

SSRI

Fluoxetin Citalopram

+ –

+++ +++

– –

– –

– –

– +

– –

NARI

Reboxetin

+++

–

–

–

–

–

–

SNRI

Venlafaxin

++

+++

–

–

–

–

–

SARI

Trazodon

–

+

–

+++

++

+

+++

NaSSA

Mianserin Mirtazapin

+ –

– –

+ +

+ +

+++ +++

+++ +++

+++ +++

Gruppe

AD


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Psychopharmaka

Nicht-selektive Rückauf nahme-Inhibitoren (NSRI) Vertreter: Amitriptylin1 Clomipramin2 Doxepin 3 Maprotilin4

Wirkungsmechanismus: Die trizyklischen Antidepressiva sind nicht selektive Hemmstoffe der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin und haben wenig Einfluss auf Dopamin. Diese Arzneimittel sind darüber hinaus Antagonisten an Muskarinrezeptoren, α 1-Rezeptoren, H1 und 5HT2-Rezeptoren, woraus sich eine Reihe von Neben wirkungen ableiten lassen. Wirkungen: Trizyklische Antidepressiva werden bei mittelgradigen bis schweren Depressionen eingesetzt. Dosierung, Wirkungseintritt und Wirkungsdauer: Die Medikation sollte langsam eingeschlichen werden, z. B. zweimal 25mg Amitriptylin/Tag. Schrittweise bis zweimal 75mg/Tag. Die stimmungsaufhellende antidepressive Wir kung wird erst nach zwei bis drei Wo chen deutlich.

sind Mundtrockenheit, Obstipation und Gewichtszunahme. Kombinationsmöglichkeiten: Bei schizophrenen Erkrankungen können trizyklische Antidepressiva mit Neuro leptika kombiniert werden. Da die Antriebssteigerung rascher eintritt als die Stimmungsaufhellung, sollten diese Antidepressiva anfangs mit Benzodiazepinen kombiniert werden, um einem Suizid vorzubeugen. Wechselwirkungen: Trizyklische Antidepressiva sollen nicht mit anderen Antidepressiva, vor allem nicht mit MAOHemmern kombiniert werden. Arznei mittel mit anticholinergen Eigenschaf ten verstärken die Nebenwirkungen der trizyklischen Antidepressiva. Schwangerschaft und Stillzeit: Trizyklische Antidepressiva sind die Mittel der Wahl zur Behandlung von Depressionen in der Schwangerschaft. Auch in der Stillzeit sind sie anderen Antidepressiva vorzuziehen. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind akute Intoxikationen mit zentral dämpfenden Substanzen.

Selektive Serotonin Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)

Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen – vor allem die anticholinergen Effekte – treten sehr rasch ein und sind vor allem zu Beginn der Behandlung ausgeprägt. Andere Nebenwirkungen sind Sedierung, Verwirrtheit und orthostatische Hypotonie. Bei hohen Dosen können Herzrhythmusstörungen ausge löst werden. Weitere Nebenwirkungen 1 2 3 4 5 6 7

A, A, A: A, A, A, A,

CH, D: Saroten CH, D: Anafranil Sinequan; CH: Sinquan; D: Aponal CH, D: Ludiomil CH: Seropram; D: Cipramil CH, D: Cipralex CH: Fluctine; D: Fluctin

Vertreter: Citalopram5 Escitalopram6 Fluoxetin7 Fluvoxamin8 Paroxetin9 Sertralin 10 Dapoxetin11 8

A, CH: Floxyfral; D: Fevarin A: Seroxat; CH: Deroxat; D: Seroxat 10 A, CH, D: Gladem 11 A, CH, D: Priligy 9


Psychopharmaka

Selektive Serotonin RückaufnahmeInhibitoren hemmen den Serotonin transport in die präsynaptischen Nervenendigungen. Wirkungen: SSRI werden angewendet bei leichten bis mittelschweren Depressionen. Dosierung, Wirkungseintritt und Wirkungsdauer: Die Behandlung erfolgt üblicherweise mit Einmalgabe pro Tag. Die Wirkung tritt nach etwa ein bis zwei Wochen ein. Bei Abbruch der Be handlung sollte ein allmähliches Aus schleichen über einige Wochen erfolgen. Nebenwirkungen: Sedierende und anticholinerge Nebenwirkungen sind wesentlich geringer als bei den trizyklischen Antidepressiva. Andererseits verursachen sie Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Störun gen der Sexualfunktion. Kombinationsmöglichkeiten: Kombinationen mit Neuroleptika sind möglich. Wechselwirkungen: Wechselwirkungen auf der Ebene der Cytochrom P450-Isoenzyme müssen sorgfältig be achtet werden. Bei der Kombination mit Opiaten, Triptanen und anderen serotonergen Verbindungen kann es zum Serotoninsyndrom kommen (siehe Seite 50). Diese Gefahr besteht bei Fluoxetin bis 5 Wochen nach Absetzen der Therapie mit diesem SSRI. Nicht kombiniert werden sollen SSRI mit MAOHemmern oder Lithium. Protonenpumpenhemmer können die Plasmahalb wertszeit der SSRI merklich verlängern. Schwangerschaft und Stillzeit: SSRI sind in der Schwangerschaft die Mittel

zweiter Wahl. Auch in der Stillzeit sind trizyklische Antidepressiva zu bevorzugen. Falls notwendig könnten aber auch Paroxetin oder Fluvoxamin verwendet werden. Gegenanzeigen: Gleichzeitige Verwendung von MAO-Hemmern.

Dapoxetin 1 Eine neue Indikation gibt es für den SSRI-Dapoxetin. Dapoxetin ist ein SSRI mit besonders kurzer Halbwertszeit und wird eingesetzt bei Ejaculatio praecox, also frühzeitigem Samenerguss des Mannes.

Serotonin-Noradrenalin Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI) In diese Gruppe gehört Venlafaxin 2, das bevorzugt den Serotonintransport, aber auch den Noradrenalintransport blockiert und außer als Antidepressivum auch bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt wird. Ein ähnliches Wirkprofil hat Milnaci pran3. Beiden ist gemeinsam dass sie keine Affinität zu Muskarin-, α 1-, α2 oder Histaminrezeptoren haben und daher die damit verbundenen spezifischen Nebenwirkungen nicht auftreten. Bei raschem Absetzen dieser Verbindungen muss mit einer Entzugsproblematik gerechnet werden. Duloxetin wird in der Behandlung von Depressionen, Angststörungen, Poly neuropathie, aber auch bei Harnin kontinenz eingesetzt. 1

A, CH, D: Priligy A: Efectin; CH: Efexor; D: Trevilor 3 A: Dalcipran, CH, D:– 2


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Psychopharmaka

NoradrenalinrückaufnahmeInhibitoren (NARI) In diese Gruppe gehört Reboxetin1, das bevorzugt den Noradrenalintransport und nur geringfügig den Seroto nintransport blockiert. Da es nicht mit Muskarin- oder Histamin-Rezeptoren reagiert, führt es nicht zu Mund trockenheit und Sedierung.

Serotonin-Antagonisten und RückaufnahmeInhibitoren (SARI) In diese Gruppe gehört Trazodon2, das 5-HT2A/2C Rezeptoren, präsynaptische α2-Rezeptoren und α1-Rezeptoren hemmt. Neben der antidepressiven Wir kung, die auf die RückaufnahmeHemmung von Serotonin zurückzuführen ist, verbessert es bei abendlicher Einnahme die Schlafqualität bei Patien ten mit somatoformen Schmerzen.

ausgeprägt und Störungen der Sexualfunktion wie bei den SSRI fehlen. Blutbildveränderungen sind zu beachten.

Reversible MAOHemmstoffe (RIMA) Vertreter: Moclobemid5

MAO-Hemmer (reversible Inhibitoren der Monoaminoxidase = RIMA) hemmen die oxidative Desaminierung von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin. Sie sind stark antriebssteigernd und werden bei sonst therapieresistenten De pressio nen eingesetzt. Besonders zu beachten bei der Therapie mit MAOHemmern ist, dass mit zahlreichen Arz neimitteln sehr gefährliche Wechselwirkungen auftreten können.

Prophylaxe der Manie Vertreter:

Noradrenerge und spezifisch serotonergeAntagonisten (NaSSA) Vertreter: Mianserin 3 Mirtazapin 4

Diese Substanzen hemmen präsynaptische α2-Adrenorezeptoren und setzen durch Hemmung der präsynaptischen Feedbackhemmung Noradrenalin frei. Zusätzlich haben sie Serotonin-2- und Serotonin-3-Rezeptor antagonistische Wirkungen. Diese Substanzen ähneln in ihren Eigenschaften sehr den trizyklischen Antidepressiva, doch sind die anticholinergen Nebenwirkungen weniger 1

A, A, 3 A, 4 A, 2

CH, CH: CH: CH:

D: Edronax Trittico; D: Thombran Tolvon; D: Tolvin Remeron; D: Remergil

Lithium6

Wirkungsmechanismus: Der Wir kungsmechanismus von Lithiumionen ist nur teilweise bekannt. Lithium greift in den Phosphatidylinositol-Stoff wechsel (PI turnover) ein und schwächt über diesen Mechanismus vermittelte Neuro transmitterwirkungen ab. Wirkungen: Lithiumsalze eignen sich zur Prophylaxe affektiver Psychosen, sowie zur Therapie manischer Phasen bei der bipolaren Depression. Dosierung, Wirkungseintritt und dauer: Wegen der geringen therapeutischen Breite ist eine individuelle Do sierung und eine Kontrolle des Lithium5 6

A, CH, D: Aurorix A, CH: Quilonorm; D: Quilonum E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Psychopharmaka

serumsspiegels nötig. Der Wirkungs eintritt ist nach etwa ein bis zwei Wochen zu erwarten. Nebenwirkungen: Auch bei exakter Einstellung kann es zu Übelkeit, gastrointestinalen Beschwerden, Muskel schwäche und feinschlägigem Tremor kommen. Bei längerer Einnahmedauer ist mit Gewichtszunahme zu rechnen. Wechselwirkungen: Eine Kombination einer Lithiumtherapie mit anderen Arzneimitteln muss sorgfältig überprüft werden, da es zahlreiche gefährliche Wechselwirkungen gibt. So können NSAR, ACE-Hemmer und Sartane wie Valsartan die Ausscheidung von Lithium hemmen und zu toxischen Blutspiegeln führen. Auch Hyponatriämie verstärkt die Toxizität von Lithium. Schwangerschaft und Stillzeit: Ist eine Lithiumtherapie in der Schwanger schaft zwingend notwendig, sollten gleichbleibend niedrige Serumkonzen trationen angestrebt werden. Im Ein zelfall kann Lithium auch während der Stillzeit erlaubt werden. Alternativen: Außer Lithium werden auch Carbamazepin, Olanzapin, Valproinsäure, Lamotrigin und Topiramat zur Prophylaxe affektiver Psychosen und manischer Phasen bei der bipolaren Depression eingesetzt.

Wenngleich der Wirkstoff nicht genau bekannt ist, dürfte Johanniskraut ähnlich wie die synthetischen Anti de pressiva eine Noradrenalin- und Sero tonin- Rückaufnahmehemmung bewirken. Voraussetzung für eine vernünftige Therapie mit Johanniskraut ist, dass nur geprüfte und registrierte Arzneimittel eingesetzt werden. Von den Neben wirkungen zu beachten ist besonders die Photosensibilität, d.h. Johanniskrauttherapie und Sonnenbad sind nicht vereinbar. Zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, vor allem mit Antikoagulantien, anderen Antidepressiva, oralen Kontrazeptiva und Theophyllin sind zu beachten. Ein neueres Antidepressivum ist Ago melatin 2, eine dem Melatonin strukturell verwandte Verbindung. Es bindet als spezifischer Agonist an Melotonin rezeptoren im Hypothalamus, wo der zirkadiane Rhythmus reguliert wird. Es wird bei depressiven Patienten eingesetzt und verbessert bei diesen die Schlafqualität.

Zur Therapie leichter bis mittelschwerer Depressionen ist Johanniskraut extrakt eine mögliche Alternative.

Bupropion 3 hat chemische Ähnlichkeit mit Metamphetamin, wurde ur sprünglich als Antidepressivum eingesetzt und ist jetzt in Verwendung zur Raucherentwöhnung. Die Nebenwir kungen sind von der Amphetamin-Ähnlichkeit abzuleiten: Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Depersonalitätsempfinden u.a. Der therapeutische Wert ist umstritten.

1

3

Johanniskraut1

2

A, CH,D: Jarsin A, CH, D: Valdoxan


A, CH, D: Zyban

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Psychopharmaka

Tranquillantien und Schlafmittel In diesem Kapitel werden Arzneimittel zur Behandlung von Angststörungen sowie zur Behandlung von Schlaf störungen besprochen. Die Tranquillantien, auch Anxiolytika genannt, können Angstund Spannungszustände lösen, sind da rüber hinaus sedativ, krampfhemmend und muskelrelaxierend. Bei längerer Einnahmedauer erzeugen sie Abhängigkeit. In höherer Dosierung sind sie auch schlafanstoßend, während andererseits nicht alle Schlafmittel auch anxiolytische Eigenschaften aufweisen. Beiden Gruppen gemeinsam ist, dass sie in höherer Do-

sierung atemdepressiv und Herz-Kreislaufdepressiv wirken können. Die wichtigsten Anxiolytika sind die Benzodiazepine, die zum Teil auch als Schlafmittel Verwendung finden. Darüber hinaus gibt es Schlafmittel anderer Struktur mit ähnlichem Angriffspunkt wie die Benzodiazepine und solche mit anderen Angriffspunkten wie die Histamin H 1-Rezeptor Antagonisten. Gegen Angststörungen können auch β-Adrenozeptorantagonisten (β-Blocker) und selektive SerotoninRückaufnahme-Inhibi to ren (SSRI) verwendet werden.

Tab. 4: Wichtige Benzodiazepine Wirkungsdauer

Vertreter

Ultra kurz

Midazolam1

Sehr kurz ( Dichlorethan > Chloroform > Tetrachlorethan > Tetrachlorethen > Trichlorethen > Trichlorethan und > Dichlormethan. Die Toxizität ist auf verschiedene Mechanismen zurückzuführen:

Aromatische Kohlenwasserstoffe Vork.: Benzol, Toluol und Xylol sind wichtige Lösungsmittel und Grund stoffe in der organischen Chemie. Das giftigste davon ist Benzol, nach wie vor zu 5% dem Treibstoff zugesetzt. WM: Benzol wird oxidativ zu einem Epoxid und nicht enzymatisch zu Phenol umgewandelt. Dieses wird weiter oxidiert zu einem Chinon. Bei chronischer Belastung kommt es zu Knochenmarksschädigung und in der Folge zu einer Leukämie. Toluol und Xylol haben keinen oder weniger Einfluss auf das Blutbild. Tox.: Benzol gilt als krebserzeugender Gefahrenstoff ohne MAK. Die TRK be trägt 2,5 ppm in einschlägigen Betrieben, im übrigen 1 ppm. Die MAK von Toluol beträgt 50 ppm und von Xylol 100 ppm. Akute Verg.: Bei akuter Inhalation

Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe

Auf die Bildung freier Radikale (z.B. Tetrachlorkohlenstoff) Auf die Bildung von Epoxiden (z.B. Trichlorethen) Auf die Bildung von CO (z. B. Trichlormethan) Halogenierte aliphatische Kohlen wasserstoffe sind ferner starke Nervengifte, Stoffwechselgifte, Nierengifte und senE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

To x i k o l o g i e

sibilisieren das Herz gegenüber Sympa thikusreizen. Tetrachlorkohlenstoff (Tetrachlormethan) (CCl4 ) Vork.: Es ist ein wichtiges Lösungsmittel für Öle, Fette, Harze und Wachse und wird heute weitgehend durch das weniger toxische Tetrachlorethan ersetzt. WM: Nach reduktiver Spaltung entsteht das CCl3 Radikal, das mit Sauerstoff zum Trichlormethylperoxid-Radikal reagieren kann. Dieses führt zu einer Lipidperoxidation und zur Zerstörung von Membranen in der Leber – es kommt zu irreversibler Zellnekrose. Auch Tetrachlorethan und Dichlorethan können freie Radikale bilden und sind dementsprechend äußerst gefährliche halogenierte Kohlenwasserstoffe. Tox.: Für den Menschen sind 2-4 ml tödlich, für Kinder 1-2 ml. Die MAK beträgt 10 ppm. Akute Verg.: Nach oraler Aufnahme oder Inhalation kommt es rasch zur Leberschädigung. Als erstes steigen die Leberenzyme im Plasma an, es folgen exzessive Fetteinlagerung und nach 1-2 Tagen Ikterus. In schwersten Fällen überwiegt die Nierenschädigung mit Oligo- bis Anurie und in der Folge ein urämisches Koma. 1,2-Dichlorethan Vork.: Wichtiges Lösungsmittel, Kraftstoffzusatz und Saatbeizmittel, früher auch als Insektizid und in Feuerlöschern verwendet Tox.: Krebserzeugender Arbeitsstoff, keine MAK, hoch toxisch Akute Verg.: Es zeigt eine starke narkotische Wirkung, führt zu Hornhauttrübung und nach einer gastroenteritischen Phase mit Erbrechen und Durch E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

fällen zu schwerer Leberzellschädigung und Nierenschädigung. Trichlorethan Vork.: wichtiges Lösungsmittel Tox.: MAK 10 ppm Akute Verg.: Im Vordergrund steht die Nierenschädigung und nach Inhalation sind Lungenschädigungen die Folge. Tetrachlorethan Vork.: Verwendung in der Kunst seideerzeugung, in der Film-, Schuhund Hutindustrie Tox.: Die MAK beträgt 1 ppm. Akute Verg.: Nach Inhalation kommt es zu Schleimhautreizung, Kopfschmerz, Übelkeit, Herzklopfen, Erbrechen, Koliken, Leber- und Nierenschädigung. Trichlorethen (Trichlorethylen, Tri) Vork.: Es wird hauptsächlich in der Metallentfettung, in der Kunststoff ver arbeitung als Lösungsmittel für Kleb stoffe und zur Textilreinigung verwendet. WM: Trichlorethen bildet mit Hilfe von Monoxygenasen Epoxide, reaktionsfähige Moleküle, die nach Zerfall Trichloressigsäure, Trichlorethanol u.a. wenig lebertoxische Metaboliten bilden. Tox.: Die MAK beträgt 50 ppm. Akute Verg.: Trichlorethen weist eine geringe akute Toxizität auf. Bei Aufnahme größerer Mengen kommt es zu Bewusstlosigkeit, Erbrechen und Störungen der Leber- und Nierenfunktion. Tetrachlorethen (Tetrachlorethylen, Perchlorethylen, Per) Vork.: Wegen seiner geringeren Giftigkeit als Ersatz von Tetrachlorkohlenstoff und Trichlorethen als Lösungs- und Rei nigungsmittel sehr verbreitet.

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Tox.: Die MAK beträgt 50 ppm. Akute Verg.: Nach Inhalation kommt es zu einer euphorisierenden Wirkung, in der Folge zu Rauschzustand, weiters treten Herzrhythmusstörungen, Kopf schmerz und Störungen der Nierenund Leberfunktion auf. Dichlormethan Vork.: Verwendung als Treibmittel und als Entfettungsmittel für Metalle und Kunststoffe WM: Dichlormethan wird durch Leberenzyme zu Ameisensäure und Kohlenmonoxid abgebaut (s. CO-Vergiftung). Tox.: Die MAK beträgt 100 ppm. Akute Verg.: Nach Inhalation kommt es zu zentral nervösen Wirkungen und später durch den Metabolismus zu COHb-Bildung (siehe Seite 230).

Halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe Polychlorierte Biphenyle (PCBs) PCBs werden technisch als Weich macher und als Transformatorenöle verwendet und sind nicht abbaubare Umweltgifte. Neben DDT sind PCBs unter anderem verantwortlich für die Störung des Kalziumstoffwechsels bei Seevögeln, die in der Folge ihre Eier nicht ausbrüten können und vom Aussterben bedroht sind. Die ubiquitäre Verteilung weltweit entspricht der von DDT. Dioxine Unter diesem Begriff werden eine Reihe von Verbindungen zusammengefasst, deren Grundgerüst ein polychloriertes Dibenzodioxin darstellt. Das be kannteste, das 2,3,7,8-Tetrachlordi benzo-p-dioxin (2,3,7,8-TCDD) hat als eine

der giftigsten synthetisch hergestellten Substanzen traurige Berühmtheit er langt. 1976 ist nach einer Explosion aus einer chemischen Fabrik in Seveso, Oberitalien, eine große Menge in die Um welt gelangt, worauf mehrere 100 Menschen an Chlorakne erkrankten. TCDD ist hepatotoxisch, zumindest im Tierversuch tumorpromovierend und teratogen. Dioxin entsteht außerdem in Müllverbrennungsanlagen und ist auch in Haupt- und Nebenstromrauch von Zigaretten enthalten.

Schwermetalle Gab es in der Vergangenheit häufig akute Schwermetallvergiftungen durch medizinische Anwendung oder gewerbliche Nutzung, steht heute im Zuge der Umweltbelastung die chronische Ver giftung mit Schwermetallen im Vorder grund. Metalle sind als Elemente unveränderbar und können nicht abgebaut werden. Sie sind zum Teil essentiell, d.h. für die Funktion verschiedener En zyme im Organismus als Spurenelement notwendig, zum Teil primär toxisch, d.h. diese Metalle sind für den Or ganismus nur schädlich, wie z. B. Blei, Quecksilber und Kadmium. Vergiftungen können durch einmalige Aufnahme großer Dosen oder durch Aufnahme kleiner Dosen über lange Zeit zu Stande kommen. Einen Kreislauf von Metallen in der Umwelt gab es immer schon, bedingt durch Staub, Wind, Vulkan tätigkeit, Regen und Verdunstung. Zur natürlichen Emission kommt die vom Menschen gemachte Emission über In dustrie und Ver brennung fossiler Brennstoffe dazu. Diese anthropogene Emission hat bedenkliche Auswirkun gen auf das Leben im Boden und im E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Wasser. Nach erhöhter Aufnahme von Metallen durch Pflanzen kommt es, über die Metallbelastung pflanzenfressender Tiere (z.B. Fische), auch zur erhöhten Schwermetallmenge beim Menschen. Sind in den normal belasteten Böden die Konzentrationen an Metallen noch zwei- bis fünffach unter den tolerierbaren Richtwerten, können im Um kreis von In dustrie und Gewerbe be trieben die Werte für Blei, Quecksilber und Kadmium hundertfach erhöht sein. Auch sogenannte essentielle Metalle sind für den Menschen in überhöhter Konzentration toxisch und unter Um ständen sogar karzinogen. Während Metalle in vitro mit SH-Gruppen von Proteinen reagieren, sind in vivo die Schadwirkungen oft sehr unterschiedlich und für ein bestimmtes Metall charakteristisch. Tabelle 2 zeigt die Hauptangriffspunkte für die wichtigsten Schwermetalle im Organismus sowie potentielle Gefahren in Hinblick auf Entstehung bösartiger Tumoren (Karzinogenität) und Missbildungen (Mutagenität, Teratogenität). Als Mutation

bezeichnet man eine plötzlich auftretende Veränderung im Erbgut, als teratogen jene Substanzen, die Missbildungen beim Ungeborenen hervorrufen.

Therapie von Metallvergiftungen Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist die Anwendung chelatbildender Stoffe, das sind organische Ver bindungen, die mit mehrwertigen Me tallen mehr oder minder stabile Kom plexe bilden und als solche mit dem Harn ausgeschieden werden können. Die Therapie erfolgt nach der Menge des aufgenommenen Metalls und der Therapieerfolg soll in der Ausscheidung überprüft werden. Wichtige Chelatbildner sind: Dimercaptopropansulphonat (DMPS, Dimaval), wirksam bei Hg, Pb, As, Cu, Zn und Cd-Belastungen. Ca-Na 2-Ethylendiamintetraacetat (EDTA), wirksam bei Pb, U, Mn, Fe, Cu und Cd.

Tab. 2: Schadwirkungen von Schwermetallen auf den Organismus Cd

Cr

Haut

+

+

Lunge

+

Niere

+

Hg

Ni +

+ +

Blutbildung Herz/Kreislauf

+ ?

+

Nervensystem

+

Mutagenität

+

Karzinogenität

+

Teratogenität


Pb

+

+

+

+

+

+

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D-Penicillamin, wirksam bei Pb, Cu, Co, Zn, Hg und Au. Deferoxamin, wirksam bei dreiwertigem Fe und Al. Blei (Pb) Vork.: Die natürliche Bleiemission beträgt weltweit pro Jahr 18,6 x 103 Tonnen, und die anthropogene Blei emission 438x10 3 Tonnen. Die Hauptquellen anthropogener Bleiemissionen sind der KFZ-Verkehr, die Eisen- und Stahlerzeugung, die Erzverhüttung und die Kohleverbrennung. Der Bleigehalt im Grönlandeis hat in den letzten 3000 Jahren von 1 μg/kg auf 200 μg/kg zugenommen. Alle pflanzlichen und tierischen Nahrungs- und Futtermittel sind bleikontaminiert, wobei pflanzliche Nahrungsmittel mehr Blei enthalten als tierische. In Schlachttieren weisen die Innereien die höchsten Bleikonzen trationen auf. Waren es früher medizinale Verwendung und kosmetische Präparate sowie Kinderspielzeug, die zu Bleivergiftungen geführt haben, hat man später bleihältige Rostschutzanstriche (Mennige), Batterien und Zusatz in organischer Form zu Treibstoffen verwendet. Noch heute tritt Blei in vielen Legierungen, Kabelummantelungen, Wasserrohren, Strahlenschutzplatten und Ballastgewichten auf. WM.: Blei hemmt verschiedene Enzyme und hat letztlich im Organismus drei Angriffsorte:

Harn führt. Über die Hemmung eines anderen Enzyms kommt es zur Akkumulation von Protoporphyrin IX in den Erythrozyten und wieder ein anderes Enzym führt zur basophilen Tüpfelung der Erythrozyten stark bleiexponierter Patienten. Tox.: Die MAK beträgt 0,1 mg/m3, gemessen als Gesamtstaub. Das Schwan gerschaftsrisiko wird als „wahrscheinlich“ eingestuft (Gruppe B). Als Obergrenze einer toxikologisch unbedenklichen Blutkonzentration gelten 0,6μg/ml. Bei Kindern soll ein Wert von 0,1μg/ml nicht überschritten werden. Zwischen 0,2 und 0,6μg/ml im Blut können bereits Schadwirkungen festgestellt werden. Akute Verg.: Aufnahme von Blei ist über Atemwege, Magen-Darm-Trakt und intakte Haut möglich. Die Hauptmenge wird in Knochen gebunden. Wenn das Skelett gesättigt ist, entsteht bei gleichbleibender Aufnahme ein endlicher Blutspiegel. Durch Bindung an Erythro zyten erfolgt der Transport in alle Ge webe. Im Knochen bildet Blei ein Depot mit einer Halbwertszeit von 30 Jahren. Bei Aufnahme großer Mengen über die Lunge erfolgt eine akute Encephalopathie, Nierenversagen, schwere gastrointestinale Symptome und Koliken mit starken Schmerzen. Eine akute Vergif tung ist heute selten und würde ohne Behandlung in 30% tödlich enden.

das motorische System.

Chronische Verg.: Die chronische Bleivergiftung manifestiert sich grundsätzlich in drei Angriffsorten: dem blutbildenden System, der glatten Muskulatur und dem motorischen Nervensystem.

Am bekanntesten ist die Hemmung der Delta-Aminolävulinsäure-Dehydra tase (ALAD), die zu einem Anstieg an Delta-Aminolävulinsäure im Blut und im

Allein im Blut gibt es vier Angriffspunkte, so die Hemmung der DeltaAminolävulinsäure-Dehydrase (ALAD) die zu einem Anstieg an Delta-Amino -

Das blutbildende System, die glatte Muskulatur sowie



lävulinsäure im Harn führt, die Hem mung der Carboxylierung von Copro porphyrin III, das als brauner Farbstoff den Harn dunkelbraun färbt, die Hem mung des Eiseneinbaus in Protopor phyrin IX, das zu einem Anstieg an Protoporphyrin im Erythrozyten führt und eine Anämie mit basophil punktierten Erythrozyten. Durch Angriff auf die glatte Muskulatur, vor allem im Gastrointestinaltrakt, kommt es zu Blei koliken, an der Niere zur Schrumpfniere und Nephritis und durch Verengung von Kapillaren und Arteriolen zu einem sogenannten Bleikolorit der Haut, eine gelb-graue Blässe. Durch Angriff an motorischen Nerven kommt es zu Läh mungen, besonders an den Händen. Weitere Symptome sind Netzhautschädigungen, Magen- und Darmgeschwüre, Blei saum an den Zähnen durch Ablagerungen von Bleisulfid und Skelettschädigung in den Wachstumszonen bei Kindern. Die Folge einer chronischen Bleivergiftung ist eine langwierige Krankheit und jahrelange Invalidität. Diagnose: Am verlässlichsten wird eine Bleivergiftung durch Bleibestim mung im Blut und Messung von Pro toporphyrin IX in den Erythrozyten vorgenommen. Die Delta-Aminolävulin säureausscheidung im Harn ist zu empfindlich und tritt auch schon bei sehr niedrigen Bleibelastungen auf. Therapie: Der Komplexbildner der Wahl ist EDTA. Auch die Gabe von DPenicillamin wird empfohlen. Bleitetraethyl Vork.: Bleitetraethyl wurde den Treibstoffen als Antiklopfmittel über viele Jahre beigemengt. Die MAK beträgt 0,01 ppm und das Vergiftungsbild unterscheidet sich von der anorganischen E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Bleivergiftung durch Schädigungen des Zentralnervensystems. Es kommt zu De generationserscheinungen, psychomotorischen Erregungszuständen, Krämpfen, Lähmungen und Parkinsonismus. Eine Therapie mit Komplexbildnern ist wirkungslos. Quecksilber (Hg) Vork.: Metallisches Quecksilber ist flüssig und weist einen hohen Dampf druck auf. Da es in dieser Form auch in der Natur vorkommt, ist die natürliche Emission von Quecksilber immer noch größer als die anthropogene Emission. Verwendet wird Quecksilber als flüssiges Kontaktmaterial bei der Feuervergoldung, für Mikrobatterien und in der Zahnheilkunde als Amalgam. Die Ver wendung für Fieberthermometer, für Schwimmbassinfarben und für Sport platzbeläge ist nicht mehr üblich. Auch die medizinische Verwendung von Quecksilberverbindungen ist weitgehend verschwunden. Die Hauptaufnahme an Quecksilber beim Menschen erfolgt mit der Nahrung, vor allem mit Fischen und Innereien. WM.: Quecksilber bindet mit hoher Affinität an SH-Gruppen von Eiweißen und hemmt so deren biologische Ak tivität. Tox.: Die MAK beträgt 0,01 ppm bzw. 0,1 mg/m3; metallisches Quecksilber ist nicht giftig, Quecksilberdämpfe jedoch werden als äußerst giftig eingestuft. Im Organismus werden Quecksilberdämpfe sofort zu Hg2+-Ionen oxidiert, geringe Mengen überschreiten jedoch in der li pidlöslichen, metallischen Form die Bluthirnschranke. Akute Verg. (mit Quecksilber dampf): Sie geht einher mit Stomatitis, Colitis, Verwirrung, Fieber, Kurzatmig-

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keit, Metallgeschmack, Kopfschmerzen, Erbrechen und Durchfall. Die toxischen Lungeneffekte können dabei vor allem für Kinder tödliche Folgen haben. Es kommt zu Alveolarerweiterung, Pneu mothorax u.v.a. Schäden. Akute Verg. (mit anorganischen Quecksilberverbindungen): Anorganische Quecksilberverbindungen wie Kalomel oder Sublimat sind stark ätzend und führen über ihre Reizwirkung zu Glottisödem, zu schwerer Gastroenteritis und Erbrechen. Eine anfangs auftretende Polyurie wird von einer Anurie gefolgt. Über das ZNS kommt es zu Appetitlosigkeit, Übelkeit, motorischsensorischen Störungen und Krämpfen. Die gastrointestinale Phase mit schweren Durchfällen, Elektrolyt- und Eiweiß verlust sowie Kreislauf- und Nieren schädigung kann in wenigen Tagen zum Tod führen. Chron. Verg.: Hauptangriffspunkt der chronischen Vergiftung ist das ZNS. Es kommt zu Reizbarkeit, Tremor, Sprachstörungen, Konzentrationsschwäche, Schlaflosigkeit, emotionaler Labilität, Depressionen, Appetitlosigkeit, Gewichts verlust und motorische Störungen lassen jahrelang eine Zitterschrift erkennen. Weitere Symptome sind Koliken, Speichelfluss und Drüsenschwellungen. Ein Quecksilbersulfidsaum an den Zahn rändern (grauschwarz) deutet auf Quecksilberexposition hin. Ther.: Kurz nach der Einnahme kann Aktivkohle adsorbierend wirken. Als Komplexbildner wird hauptsächlich DMPS eingesetzt. Organische Quecksilberverbindungen, Methylquecksilber Diese zeichnen sich durch eine hohe Lipidlöslichkeit und einer damit verbun-

denen ZNS-Wirkung aus. Verwendet wurden organische Quecksilberverbin dungen als Bakterizide, Spermizide und Fungizide und kamen als Saatbeizmittel in die Böden. In der Nahrungskette reichern sich organische Quecksilberverbindungen an und kommen letztlich über Fische und Fleischwaren wieder in den Menschen. Therapie gibt es keine. Arsen (As) Vork.: Arsen wurde in verschiedenen Quellen festgestellt, nicht alle haben jedoch zu chronischen Vergiftungen geführt. Arsentrioxid (Arsenige Säure, Hüttenrauch, Hitrach, Arsenik, As 2O3) ist ein Nebenprodukt der Erzverhüttung und seit 1000 Jahren als Rattengift verwendet. Es ist farb, geruch- und geschmacklos und wird als König der Gifte bezeichnet. Arsen wird als Entfärbungs mittel in der Glasherstellung sowie in der Zahnheilkunde zur Abtötung des Nerven eingesetzt. Früher hat die medizinische Verwendung in Form von Fowler’scher Lösung, asiatischer Pillen oder Salvarsan zu zahlreichen Ver giftungen geführt. Der Einsatz arsenhaltiger Verbindungen als Pflanzen schutzmittel hat bei betroffenen Wein bauern Hautkrebs verursacht. WM.: Arsen gilt als essentielles Spurenelement, Mangelerscheinungen sind jedoch nicht bekannt. Arsen ist ein Ätz-, Kapillar- und Zellgift und blockiert vor allem SH-Gruppen. Tox.: Arsen gilt als krebserzeugender Arbeitsstoff, die TRK für Arsentrioxid beträgt 0,1 mg/m3, berechnet als Arsen im Gesamtstaub. Akute Verg.: Nach akuter Vergiftung mit Arsentrioxid kommt es rasch zu Metallgeschmack, Übelkeit und Erbre chen und schweren Durchfällen mit E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


sogenannten Reiswasserstühlen, Durst, Volumsverlust, Elektrolyt- und Eiweiß verlust und in der Folge zum Schock. Auch die Lunge, die Leber, die Niere, das ZNS und motorische Nerven sind beeinträchtigt. Der Tod tritt durch Atemlähmung ein. Chron. Verg.: Bei der chronischen Vergiftung stehen Hautveränderungen im Vordergrund. Es kommt zu Melanosen, Exanthemen, Hyperkeratosen, Präcan cerosen und Haarausfall. Durch Wir kung auf die Schleimhäute kommt es zu Speichelsekretion, Arsen-Schnupfen, Stomatitis und Durchfällen. ZNS-Wir kungen bedingen Schwäche, Mattigkeit und Encephalopathie. Blutveränderungen, Nierenversagen, Hepatopathie und Polyneuropathie gehören ebenfalls zur chronischen Arsenvergiftung. Ther.: Kurz nach der Einnahme kann Aktivkohle verabreicht werden, der Komplexbildner der Wahl ist DMPS. Thallium (Tl) Vork.: Thallium wird verwendet für Tieftemperaturthermometer, korrosionsbeständige Legierungen, Fotohalbleiter, Spezialgläser mit hoher Licht brechung und binäre Mischkristalle. Die Jahresweltproduktion beträgt 15 Tonnen. Bis vor kurzem war Thalliumacetat als Rattengift (Zeliopaste, Zeliokörner) im Handel. Seit dem Verbot dieser Prä parate sind Vergiftungen mit diesem Metall zurückgegangen. WM.: Thallium ist ein allgemeines Zellgift, das Enzymaktivitäten und Transportvorgänge hemmt. Tox.: Die MAK beträgt 0,1 mg/m3, gemessen als Gesamtstaub. 10 mg/kg peroral sind für den Menschen tödlich. Akute Verg.: Nach der Aufnahme kommt es zu leichter Übelkeit, BrechE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

reiz und Erbrechen, und nach 2-3 symptomfreien Tagen zu einer generalisierten Gastroenteritis mit Brechkrämpfen und Durchfall. Nach weiteren 2-10 Tagen entwickelt sich eine Polyneuropathie mit Parästhesien, Hyperästhesien und bemerkenswerten taktilen Empfindlichkeiten, die besonders die Beine betreffen. Auch psychische Veränderungen treten auf. Am 13. Tag kommt es zu Haarausfall durch Epithelschädigung in der Tiefe der Haarbälge, wobei die medialen Augenbrauen erhalten bleiben. Innerhalb von 3-4 Wochen kommt es zu peripheren Lähmungen, Miktionsbeschwerden und schweren Verstopfungen. Chron. Verg.: Sie geht einher mit Appetitlosigkeit, Anazidität, Abmagerung, Schwäche, Schmerzen in den Bei nen, Haarausfall, Sehstörungen und basophil punktierten Erythrozyten. Bei chronischer Zufuhr kumuliert Thallium im Organismus, da es schlecht ausgeschieden wird. Ther.: Komplexbildner sind wirkungslos, Thallium wird in den Darm sezerniert und kann mit Natriumhexacyano ferrat gebunden und mit den Fäzes ausgeschieden werden. Diese Methode ist jedoch nicht sehr wirksam. Kadmium (Cd) Vork.: Kadmiunverbindungen finden in der Industrie vielfache Anwendung, Leuchtfarben, Trockenbatterien, Korrosionsschutz, Stabilisierungsmittel in der Kunststofferzeugung, Additiv in der Gummiindustrie (Autoreifen) und die Verwendung für Metallspritzverfahren machen es zu einem wichtigen Grund stoff. WM.: Kadmium blockiert zahlreiche Enzyme durch Bindung an SH-Gruppen, entkoppelt die oxidative Phosphorilie -

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rung und verdrängt Zink aus zinkabhängigen Enzymen. Tox.: Für Kadmium gibt es keine MAK, es gilt als karzinogener Arbeitsstoff. Es ist ein äußerst giftiges Metall mit langen Halbwertszeiten im Körper (20-30 Jahre). Akute Verg.: Es kommt zu Irritationen, Übelkeit, Schwäche, Schwindel, Husten, Erbrechen und Kopfschmerzen, sowie Durchfall. Bei der Inhalation von Kadmiumoxid treten Symptome wie bei einer Reizgasvergiftung auf, insgesamt resultiert eine schwere Lungenschädi gung. Nach oraler Aufnahme stehen Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Schmer zen, Durchfälle, Speichelfluss, sowie Leberund Nierennekrosen im Vordergrund, auch Herzschäden werden beobachtet. Chron. Verg.: Im Vordergrund steht eine Schädigung der Niere, bei Inhalation wird auch die Lunge geschädigt. In der Niere kommt es zu Tubularnekrosen und letztlich zu Nierenversagen. Inter essant ist vielleicht, dass der Zigaretten raucher doppelte Kadmiumkonzentra tionen in der Niere aufweist verglichen mit dem Nichtraucher. Ther.: Als Komplexbildner wirksam sind DMPS, EDTA und D-Penicillamin. Vanadium (V) Vanadium fällt bei der Eisenerzeugung in der Schlacke an, wird beim Hausbrand aus dem Erdöl frei, wird als Katalysator verwendet, als Edelstahl zusatz und in der Farbstoffherstellung und tritt bei der Reinigung von Ölheizungsanlagen auf. WM: Es hemmt eine Na-K-ATPase und ist möglicherweise ein essentielles Metall. Tox.: Die MAK beträgt als V2O5 0,05 mg/m3 als Feinstaub.

Akute Verg.: Eine halbe Stunde nach Beginn des Einatmens kommt es zur Sekretion von Nasenschleim, Niesen, Tränen, Schmerzen unter dem Brustbein, später zu Engegefühl in der Brust, Atemstörungen, Blutüberfüllung, Blutungs neigung der Lungen und chronischer Bronchitis. Über eine ZNS-Wirkung kommt es zu Depressionen. Charakteristisch ist die Grünfärbung der Zunge. Ther.: Therapeutisch versucht man mit hohen Dosen Vitamin C das fünfwertige Vanadium zum weniger toxischen vierwertigen zu reduzieren. Mangan (Mn) Vork.: Mangan kommt im Organismus als katalytisches Zentrum einiger Peptidasen vor. Es ist ein sehr häufiges Schwermetall auf der Erdoberfläche, tritt als Manganoxid (MnO 2) auf und wird in Trockenbatterien, in der Lackindustrie und für spezielle Legierungen verwendet. Tox.: Die MAK beträgt 5 g/m 3 als Gesamtstaub. Akute Verg.: Durch Reizung der Atemwege kommt es zu Husten, Atemnot, Trockenheit von Mund und Rachen u.a. Symptomen (selten). Chronische Tox.: Bei chronischer Manganexposition stehen ZNS-Schäden im Vordergrund. Es entwickelt sich das typische Bild eines Parkinsonismus mit Kopfschmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Trägheit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Spasmen, Muskel- und Gesichtsschmer zen, psychomotorischer Unruhe, Zwangsweinen, Zwangslachen, optischen Halluzinationen, verwaschener Sprache, Zitterschrift und Akinese mit einschlägigem Tremor, Maskengesicht, Schluck- und Sprachstörungen und einem charakteristischen breitspurigen Gang mit Vor wärts- und Rückwärtsfallen. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Ther.: Nach peroraler Gabe kann man Kohle und DMPS verabreichen, bei chronischer Vergiftung gibt es nur symptomatische Möglichkeiten. Selen (Se) Vork.: Selen ist ein essentielles Spurenelement, es ist Bestandteil der Gluta thionperoxidase. Therapeutisch wird Natriumselenit bei Selenmangel zugeführt. In unseren Breiten ist eine Selen substitution überflüssig. WM: Selen tauscht sich in Amino säuren gegen SH-Gruppen aus und stört die Bildung von Schwefelbrücken. Tox.: Selenverbindungen sind giftiger als Arsenverbindungen, die MAK be trägt 0,1 mg/m 3 als Gesamtstaub. Akute Verg.: Die Selenvergiftung (Natriumselenit) verläuft ähnlich wie die Arsenvergiftung mit rasch beginnender Übelkeit, Erbrechen, schweren Durch fällen, toxischem Lungenödem und in der Folge Herzversagen. Chronische Verg.: Bei chronischer Einwirkung steht die Reizung der oberen Luftwege im Vordergrund. Auch Störung des Magen-Darm-Trakts und Knoblauchgeruch des Atems sind be kannte Symptome. Ther.: Bei akuter Selenvergiftung kann man versuchen, mit hohen Vita min C-Dosen Selen zu metallischem Selen zu reduzieren, das ungiftig ist.

Radioaktive Metalle Vork.: Radioaktive Metalle werden als Diagnostika und als Therapeutika verwendet und fallen als Reaktorabfall und Nuklearmüll an. WM: Man unterscheidet zwischen lokalen Wirkungen und Allgemeinschäden. Lokal kommt es zu Hautschuppung, Rö E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

tung, Blasenbildung an Schleimhäuten, zu Ödemen, Irritation der Speichel drüsen und an der Augenlinse zu Trü bung. Nach Ganzkörperbestrahlung kommt es zu Blutbildveränderungen, Magen-Darm-Kanal-Beeinträchtigung, Störungen im Hormonstoffwechsel und im vegetativen Nervensystem. Ab einer gewissen Dosis kommt es zu Knochen marksinsuffizienz. Tox.: Ab 2-4 Gray (Gy) kommt es bereits zu schweren Schäden, 6-10 Gy sind sicher tödlich (1Gray ist die Einheit der Energiedosis und entspricht 100 rad.). Akute Verg.: Im Frühstadium kommt es zum sogenannten Strahlenkater mit Schwindel, Kopfschmerzen, Erbrechen und Übelkeit, danach folgt ein symptomarmes Intervall von einigen Tagen bis Wochen. In der zweiten Phase wird die Dünndarmmukosa geschädigt und es treten choleraartige Durchfälle auf, die letztlich auch wegen Elektrolyt- und Eiweißverlusts die Todesursache sind. Daneben treten noch neurologische Störungen wie Erbrechen, Hirnödem und Krämpfe sowie Augenschäden auf. Chron. Verg.: Bei chronischer Belastung ist die Inzidenz von Krebserkran kungen erhöht. Ther.: Es bleiben nur symptomatische Möglichkeiten.

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Pestizide Toxikologisch wichtige Pestizide Insektizide, Typ chlorierte Kohlenwasserstoffe: Chlorphenotan (DDT) Lindan (Hexachlorcyclohexan) Aldrin Dieldrin Methoxychlor Insektizide, Typ Organophosphate: Parathion (E605) Dichlorvos Paraoxon (E600) Malathion Azinphos-methyl Charbamat-Insektizide: Aldicarb Carbofuran Pyrethroide Herbizide: Chlorphenoxycarbonsäuren Bispyridyliumverbindungen: Paraquat und Diquat

Insektizide – Chlorierte Kohlenwasserstoffe

und greifen sowohl motorische als auch sensorische Nerven an. Sie lagern sich in die Lipidmembran der Nervenzelle ein und interferieren mit dem Natrium transport. Tox: Die MAK von DDT beträgt 1 mg/m3, von Lindan 0,5 mg/m3, von Aldrin 0,25 mg/m3 und von Dieldrin ebenfalls 0,25 mg/m3, jeweils als Gesamtstaub. Die akute Toxizität der halogenierten Kohlenwasserstoffe für den Menschen ist relativ gering, tödliche Dosen werden erst ab 150-300 mg/kg er reicht. Akute Verg.: Nach oraler Aufnahme treten Parästhesien an Extremitäten, Unruhe, Reizbarkeit und Schwindel und schließlich tonisch- klonische Krämpfe auf. Als Spätfolgen können motorische und sensible Lähmungen zurückbleiben. Chron. Verg.: Trotz hoher Konzentrationen in der Umwelt und im Fettgewebe von Anwendern und Her stellern traten keine klinisch fassbaren Krankheitszeichen auch bei Langzeit einwirkung auf. Leberschädigung und krebserzeugende Wirkungen wurden nur im Tierversuch beobachtet. Ther.: Antidot gibt es keines, man kann die Resorption mittels Aktivkohle verhindern und symptomatische Maß nahmen ergreifen.

Vork.: Sie wurden und werden in der Landwirtschaft großflächig aufgetragen und auch zur Vernichtung der Anophelesmücke, der Überträgerin der Ma laria, eingesetzt. Der Vorteil ist die geringe akute Toxizität für den Menschen, der Nachteil ist die Stabilität in der Natur, sodass es durch Anrei cherung in der Nahrungskette zu hohen Konzentrationen in Fischen und Seevögeln kommt. In Mitteleuropa sind chlorierte Kohlen wasserstoffe mittlerweile großflächig verboten, andere Länder können ohne sie nicht auskommen.

Vork.: Diese Stoffe sind biologisch abbaubar und werden weder in der Umwelt noch im Organismus gespeichert, zeichnen sich aber durch eine hohe akute Toxizität aus. Organophosphate wurden auch als chemische Kampfstoffe entwickelt.

WM: Diese Stoffe sind Nervengifte

WM.: Organophosphate hemmen die

Insektizide – Organophosphate



Cholinesterase, das Enzym das für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist. Es kommt letztlich zu einer körpereigenen Acetylcholinvergiftung. Tox.: Die MAK für Parathion beträgt 0,1 mg/m3 als Gesamtstaub, die MAK von Carbaryl beträgt 5 mg/m3 und von Malathion 15 mg/m3, jeweils als Gesamtstaub. Akute Verg.: Durch Akkumulation von Acetylcholin kommt es zu Tränenund Speichelfluss, Bronchialsekretion, Bronchospasmus, gesteigerte MagenDarm-Sekretion, Sehstörungen, Blut drucksenkung, Schweißausbrüchen, und durch nikotinartige Effekte zu Muskel steifheit, Tremor, Muskelzuckungen, tonisch-klonischen Krämpfen, Parästhe sien, Bewusstseinsstörung und Atem lähmung. Ther.: Der Acetylcholinrezeptor kann mit Atropin blockiert werden und Oxi me können die Cholinesterase reaktivieren; Voraussetzung ist eine rasche Verabreichung.

Insektizide – Carbamate Die Wirkung der Carbamate ist eine reversible Cholinesterasehemmung, schwere Vergiftungen sind selten. The rapeutisch wird ebenfalls Atropin verabreicht, Oxime sind kontraindiziert.

Pyrethroide Pyrethroide sind Inhaltsstoffe von Chrysanthemenextrakten, die in geringsten Konzentrationen beim Insekt zu einer Nervenlähmung führen, beim Warm blüter aber relativ untoxisch sind. Dennoch sollten Pyrethroide zur Raum freihaltung von Insekten, vor allem für Kinder, nur bei offenem Fenster verwendet werden (Gelsenstecker).


Herbizide Herbizide sind Substanzen zur Unkrautbekämpfung bzw. zur Entlaubung. Zahlreiche Verbindungen werden zu diesem Zweck eingesetzt, nur wenige davon sind toxisch. Chlorierte Phenoxycarbonsäuren (2,4-Di- und 2,4,5Trichlorphenoxycarbonsäure) Sie wirken als Hemmstoffe für das Wachstumshormon Auxin und dienen zur Entlaubung großer Baumbestände zu kriegerischen Zwecken und zur Schäd lingsbekämpfung. Die akute Toxizität dieser Stoffe ist gering, jedoch fällt bei der Herstellung TCDD (Dioxin) in be denklichen Konzentrationen an. Da dieses nicht abbaubar ist, bleibt es in Landstrichen, wo chlorierte Phenoxycarbon säuren großflächig ausgebracht wurden (z.B. Vietnam), in relativ hoher Konzen tration jahrelang erhalten. Chlorakne und Missbildungen sind die Folge. Bispyridiniumderivate Die Bispyridiniumderivate Paraquat und Diquat sind schnell wirksame Kontakt herbizide, die oberirdische Pflanzenteile vernichten. Bei einer akuten Vergiftung kommt es nach Kontakt und einer La tenz von mehreren Stunden zu Blasen ulcera und nach einem Intervall von 2 Tagen zu Enteritis, Nephritis und Le berschäden, nach weiteren Tagen zu Lungenerkrankungen, Bronchiolitis und Tod durch Ersticken. Therapie gibt es keine.

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Chemische Karzinogene Karzinogene Substanzen Aromatische Kohlenwasserstoffe Aromatische Amine N-Nitrosoverbindungen Alkylierende Substanzen Naturstoffe und Metalle

Karzinogene sind Stoffe, die durch DNA-Veränderung aus einer normalen Zelle eine Tumorzelle entstehen lassen, und letztlich die Entwicklung eines bösartigen Tumors bewirken. Stoffe, die die kanzerogene Aktivität anderer Substan zen erhöhen sind Co-Karzinogene und solche, die die Entwicklung eines Tu mors aus einer Tumorzelle fördern, so genannte Promotoren.

Aromatische Kohlenwasserstoffe Ein wichtiger krebserzeugender aromatischer Kohlenwasserstoff ist Benzol (s. Seite 230). Ebenso karzinogen sind die polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe, die bei unvollständiger Verbrennung organischer Materialien entstehen. Sie kommen in Steinkohlenteer, Schieferöl, im Russ, in Autoabgasen, im Tabakrauch und im Teer vor. Diese Stoffe wirken lokal, d.h. sie bilden Tu moren am Ort der Einwirkung (z.B. in der Lunge beim Raucher). Die meisten sind nicht selbst karzinogen, sondern bilden im Organismus reaktionsfähige Metaboliten, die karzinogen wirksam sind.

Aromatische Amine Diese kommen in der Natur nicht vor und erzeugen Tumoren systemisch (nicht am Ort der Einwirkung). Die Verbindungen sind für bestimmte Organe spezi-

fisch, ein Phänomen, das Organotropie genannt wird. Die nötigen Gesamtdosen bei aromatischen Aminen sind höher als bei den aromatischen Kohlen wasserstoffen. Beispiele karzinogener aro mati scher Amine: o-Toluidin, 2,4-Diamino anisol, 4-Aminobiphenyl, 2-Aminonaphthalin, 2-Aminoanthracen, 4-Dimethylaminoazobenzol und 4-Dimethylaminostilben. Aus Aminosäuren entstehen durch Pyrolyse (Braten) ebenfalls karzinogene Amine.

N-Nitroso-Verbindungen Diese sind ebenfalls systemisch wirksam und zeigen eine ausgeprägte Or ganotropie. Sie können aus sekundären und tertiären Aminen in Gegenwart von Nitrit und Magensäure entstehen, wei ters beim Kochen und Braten aus Ei weiß, in alkoholischen Getränken, im Tabakrauch, und zwar im Nebenstrommehr als im Hauptstromrauch. Beispiele für karzinogene Nitrosoverbindungen: Dimethylnitrosamin, Methyl-N-Butyl-Nitrosamin, N-NitrosoN-Methyl-Harnstoff, Dibutylnitrosamin, N-Nitrosopiperidin und N-Nitroso-NMethyl-Urethan.

Alkylierende Substanzen Sie haben kein gemeinsames Strukturmerkmal und reagieren mit nukleophilen Resten wie Aminen, Sulfiden, Phenylaten, Phosphaten und Carboxylgruppen. Wie die aromatischen Kohlenwasser stoffe rufen sie Tumoren lokal am Ort der Einwirkung hervor. Beispiele für alkylierende Substanzen: Glyzidalde hyd, β-Propiolacton, Stickstoff-Lost, Methansulfonsäure-Methylester, Diepoxybutan, Ethylenimin und Bischloromethyläther. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Karzinogene Naturstoffe Verschiedene Pflanzeninhaltsstoffe und Stoffwechselprodukte von Mikro organismen können ebenfalls karzinogen wirken. Diese Stoffe sind unterschiedlichen Substanzklassen zuzuordnen, und auch ihre Wirkung ist uneinheitlich. Beispiele für karzinogene Naturstoffe: Aflatoxin B1 aus Aspergillus flavus, Aristolochiasäure aus der Oster luzei, Cycasin aus Nüssen, Pyrrolizidin alkaloide aus verschiedenen Pflanzen und Safrol aus Sassafrasöl.

Metalle und Festkörper Zahlreiche Metalle und deren Salze sind tumorerzeugend, z.B. Kobald, Kupfer, Zink, Molybdän, Zinn, Arsen, Beryllium, Chrom, Kadmium und Nickel. Auch häufig verwendete Festkörper können tumorerzeugend sein wie z.B. Asbeststaub, Buchenstaub und Eichen staub.

Giftpflanzen und Pflanzengifte Im folgenden Abschnitt werden giftige einheimische Pflanzen und deren In haltsstoffe kurz besprochen. Bei jeder Pflanze wird der Name inklusive lateinischer Bezeichnung, die Familie, der Inhaltsstoff und seine Gefährlichkeit, die Symptome bei der akuten Ver giftung sowie therapeutische Maßnah men besprochen. Wenn nur symptomatische Therapie möglich ist, wird auf therapeutische Maßnahmen bei den einzelnen Pflanzen verzichtet. E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Alkaloidhaltige Pflanzen Alkaloide sind basische Pflanzeninhaltsstoffe, d. h. sie haben einen basischen Stickstoff im Molekül. In kleinen Dosen wirken Alkaloide meist erregend und in großen Dosen lähmend. Therapeutische Maßnahmen nach oraler Aufnahme alkaloidhaltiger Pflanzen beschränken sich auf Gabe von Aktivkohle und symptomatische Behandlung der auftretenden Störungen. Tollkirsche (Atropa belladonna, Nachtschattengewächse) Inhaltsstoff: Atropin, sehr stark giftig. Akute Verg.: Atropin blockiert Acetylcholinrezeptoren. Es kommt zur Pu pillenerweiterung, Mundtrockenheit, heißer scharlachroter Haut, Zittern, Be wegung der Glieder, klonischen Krämpfen, Rededrang, Lach- und Weinkrämpfen, Tobsucht, Raserei, akuter Psychose, Er schöpfung und schließlich Schlaf. Un behandelt tritt der Tod durch Koma, Atemlähmung und Herzstillstand ein. Als tödliche Dosis gelten für Kinder 3-4 Beeren und für den Erwachsenen 10-12 Beeren. Ther.: Kurz nach der Einnahme Aktivkohle, als spezifisches Antidot Physo stigmin, sonst symptomatisch. Stechapfel (Datura stramonium, Nachtschattengewächse) Inhaltsstoff: Scopolamin, sehr stark giftig Akute Verg.: Ähnlich wie Atropinvergiftung, am Beginn allgemeine Er regung, von Heiterkeit bis Tobsucht, Sinnestäuschungen, Sehstörungen, zu letzt Atemlähmung. Ther.: Aktivkohle und Physostigmin

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Bilsenkraut (Hyoscyamus niger, Nachtschattengewächse) Inhaltsstoff: Atropin und Scopolamin, sehr stark giftig Akute Verg.: wie Atropinvergiftung Ther.: Aktivkohle und Physostigmin Gefleckter Schierling (Conium maculatum, Doldenblütler) Inhaltsstoff: Coniin in allen Pflanzenteilen, sehr stark giftig Akute Verg.: Lähmung der Zunge, Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen, Kältegefühl, aufsteigende Lähmung, Tod durch Atemlähmung bei vollem Bewusstsein. Historisch als Hinrichtungsmittel verwendet (Sokrates). Ther.: Aktivkohle und symptomatisch Goldregen (Cytisus laburnum, Schmetterlingsblütler) Inhaltsstoff: Cytisin in allen Pflanzenteilen, besonders im Samen, sehr stark giftig Akute Verg.: Ähnlich einer Nikotinvergiftung, beginnt mit Brennen in Mund und Rachen. Speichelfluss, Durst, Übelkeit, Würgen und blutiges Erbrechen, weite Pupillen, Gliederschwäche, Lähmungen, Krämpfe, Tod durch Atemlähmung. Ther.: Aktivkohle und symptomatisch Besenginster (Sarothamnus scoparius, Schmetterlingsblütler) Inhaltsstoff: Spartein in allen Pflan zenteilen, giftig Akute Verg.: Ähnlich wie Nikotinvergiftung, Herzrhythmusstörungen,

Er brechen, Durchfall, Schwindel und Kopfschmerzen Ther.: Aktivkohle und symptomatisch Lupine (Lupinus polyphyllus, Schmetterlingsblütler) Inhaltsstoff: Spartein in den Samen, stark giftig Akute Verg.: Speichelfluss, Erbrechen, Schluckbeschwerden, Herzrhyth mus störungen, aufsteigende Lähmung, Tod durch Atemlähmung Ther.: Aktivkohle, symptomatisch Eisenhut (Aconitum napellus, Hahnenfussgewächse) Inhaltsstoff: Aconitin, in allen Pflan zenteilen, sehr stark giftig, gilt als giftigste Pflanze unserer Breiten Akute Verg.: Sensible Nervenwirkungen im Mund, Brennen, Vertaubung, Lähmung, unerträgliches Kältegefühl, Herzrhythmusstörungen, Atemlähmung, 1 g Wurzel ist tödlich Ther.: Aktivkohle und symptomatisch Herbstzeitlose (Colchicum autumnale, Liliengewächse) Inhaltsstoff: Colchicin, sehr stark giftig Akute Verg.: Choleraartige Durchfälle, nach 2-6 Stunden Herzrhythmus störungen, Harndrang, Übelkeit, Er brechen, aufsteigende Lähmungen, Blaufärbung der Lippen, rascher Puls, Atem lähmung Weißer Germer (Veratrum album, Liliengewächse) Inhaltsstoff: Protoveratrin A, B und E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Germerin, steroidähnliche Alkaloide, stark giftig

Akute Verg.: Schleimhautreizend, zentral erregend bis lähmend

Akute Verg.: Stechendes Gefühl in Zunge und Hals, Schwindel, Kopf schmerz, Muskelzuckungen, Zittern, Kältegefühl, Durchfälle, Krämpfe, Angst, Kollaps, Atemstillstand bei Bewusstsein.

Eibe (Taxus baccata, Eibengewächse)

Wasserschierling (Cicuta virosa, Doldenblütler) Inhaltsstoff: Cicutoxin in allen Pflanzenteilen, kein Alkaloid, sehr stark giftig Akute Verg.: Übelkeit, Erbrechen, Verdunkelung des Gesichtsfeldes, taumelnder Gang, Bewusstlosigkeit, nach einigen Stunden Tod durch Atemlähmung Schöllkraut (Chelidonium majus, Mohngewächse) Inhaltsstoff: Chelidonin, Spartein u.a. Alkaloide, giftig ist die ganze Pflanze, besonders der orangegelbe Milchsaft, stark giftig Akute Verg.: An der Haut Entzündungen bis Geschwüre; bei oraler Auf nahme Entzündungen und Brennen im Mund, Lähmungen, Herzrhythmusstörungen, Blut im Stuhl u.a. Symptome Buschwindröschen (Anemone nemorosa, Hahnenfußgewächse) Inhaltsstoff: Protoanemonin in allen Pflanzenteilen, giftig Akute Verg.: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, blutiger Harn, Erregung mit Krämpfen, Kollaps, Atemlähmung Scharfer Hahnenfuß (Ranunculus acer, Hahnenfußgewächse) Inhaltsstoff: Protoanemonin, Anemonin und Saponine, giftig E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Inhaltsstoff: Alkaloide, u.a. Taxin in allen Pflanzenteilen, nicht im roten Fruchtfleisch, stark giftig Akute Verg.: Erbrechen mit Leibschmerzen, Schwindel, Bewusstlosigkeit, Tod durch Atemlähmung. Virginischer Tabak (Nicotiana tabacum) Inhaltsstoff: Nikotin u.a. Alkaloide, in allen Pflanzenteilen, sehr stark giftig Akute Verg.: Brennen im Mund, blasse Haut, kalter Schweiß, Kopfschmerzen, Zittern, Zuckungen, Schwindel, Schwä che, Sehstörungen, Übelkeit, Erbre chen, Herzklopfen, Angina pectoris An fälle, Tod durch Atemlähmung

Tabakrauch Tabakrauch enthält aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Alko hole, Amine, Ammoniak, Stickstoff oxide und Kohlenmonoxid in hoher Konzentration. Eine Reihe kanzerogener Stoffe wurden im Tabakrauch nachgewiesen, so Nitrosamine, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Ethylenoxid, Acrylnitril, Vinylchlorid, und die kanzerogenen Metalle Kadmium, Chrom, Nickel und Polonium 210. Der Zusammenhang zwischen Tabakrauchen und Bronchialkarzinom, Kehlkopf-, Mund höhlen- und Oesophaguskarzinom ist eindeutig und überzeugend. Auch an dere Erkrankungen wie koronare Herz krankheit, Gefäßerkrankungen, Magenund Darmulcera, sowie schwere COPD treten bei Rauchern häufiger auf. Bei Geburten von Raucherinnen sind Fehl bildungen eindeutig erhöht, und auch

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ein rauchender Vater hat hier negativen Einfluss. Auch der Nebenstromrauch enthält eine Reihe krebserzeugender Substanzen und langjährige Exposition eines Nichtrauchers erhöht das Risiko eines Bronchialkarzinoms und einer koronaren Herzkrankheit.

Pflanzen mit herzwirksamen Glykosiden Während herzwirksame Glykoside aus Digitalis purpurea, dem roten Fin gerhut, medizinische Verwendung finden, werden herzwirksame Glykoside anderer Pflanzen nicht therapeutisch verwendet. Akute Verg.: Alle herzwirksamen Glykoside führen zu lokalen Reizwir kungen, zu Pulsabfall auf 40-50 Schläge pro Minute, zu Blutdruckabfall und letztlich zu Herzlähmung in Kontraktion. Weitere Symptome sind Übelkeit, Benommenheit, Sehstörungen und Halluzinationen. Roter Fingerhut (Digitalis purpurea, Rachenblütler) Inhaltsstoff: Digitoxin, Gitoxin und Gitaloxin in allen Pflanzenteilen, sehr stark giftig Maiglöckchen (Convallaria majalis, Liliengewächse) Inhaltsstoff: Convallatoxin in allen Pflanzenteilen, sehr stark giftig Akute Verg.: Zu den für die Gruppe genannten Symptomen kommen noch Durchfall und Verlangsamung der At mung.

Oleander (Nerium oleander, Hundsgiftgewächse) Inhaltsstoff: Oleandrin und andere herzwirksame Glykoside, stark giftig Schneerose (Helleborus niger, Hahnenfußgewächse) Inhaltsstoff: Hellebrin und Helleborin, ein Saponin, Protoanemonin Akute Verg.: Zu den für die Gruppe genannten Symptomen kommen noch starke gastrointestinale Reizungen und schwere Gastroenteritis. Pfaffenhütchen (Euonymus europaea, Spindelbaumgewächse) Inhaltsstoff: Evonosid, Evobiosid, stark giftig Akute Verg.: Zu den für die Gruppe genannten Symptomen kommen noch blutige Durchfälle mit Kolik, Leber- und Nierenschädigung, Lähmung der Kau muskulatur und klonisch-tonische Krämpfe.

Saponinhaltige Pflanzen Saponine sind Glykoside verschiedener Struktur, die in den Pflanzen sehr verbreitet sind; oral verabreicht sind sie wenig giftig, führen aber zu leichten gastrointestinalen Beschwerden. Wenn Saponine ins Blut gelangen, verursachen sie Hämolyse und in der Folge Nierenschädigung. Schneebeere (Symphoricarpos albus, Geißblattgewächse) Inhaltsstoff: Saponine und unbekannte Reizstoffe, giftig Akute Verg.: an Haut und SchleimE. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


haut Entzündungen und Reizwirkungen, nach oraler Aufnahme Übelkeit und Durchfall, Erbrechen Einbeere (Paris quadrifolia, Liliengewächse) Inhaltsstoff: Saponine, Paridin und Paristyphnin Akute Verg.: Übelkeit, enge Pupillen, Schädigung der Nieren und des Zentralnervensystems, Darm- und Blasenent zündung Kornrade (Agrostemma githago, Nelkengewächse) Inhaltsstoff: Githagin, Githagenin, stark giftig Akute Verg.: Schleimhautreizung, Tränenfluss, Übelkeit, Benommenheit, Krämpfe, Kopfschmerzen, Herzrhythmus störungen, Atemlähmung Wolliger Schneeball (Viburnum lantana, Geißblattgewächse) Inhaltsstoff: Viburnin in allen Pflan zenteilen, nicht in den Beeren, giftig Akute Verg.: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwindel, Kollaps, Nierenschädigung und Herzrhythmusstörungen, Krämpfe, Atemnot Rosskastanie (Aesculus hippocastanum, Rosskastaniengewächse) Inhaltsstoff: Aescin und andere Saponine, wenig giftig Akute Verg.: Erbrechen, Durchfall, Durst, Unruhe, Sehstörungen


Gartengeißblatt (Lonicera caprifolium) Schwarze und Gemeine Heckenkirsche (Geißblattgewächse) Inhaltsstoff: verschiedene Saponine, giftig Akute Verg.: Übelkeit, Erregung, Herzrhythmusstörungen, blutige Durchfälle, Krämpfe, Nierenschädigung, Atemläh mung

Giftpflanzen mit verschiedenen Inhaltsstoffen Christuspalme (Ricinus communis, Wolfsmilchgewächse) Inhaltsstoff: Rizin in den Samen, toxischer Eiweißkörper, sehr stark giftig, 30 mg Rizin subkutan sind tödlich Akute Verg.: Übelkeit, blutiges Erbrechen, blutiger Durchfall, Nierenentzündung, Leberschaden, Herzrhythmusstörungen, Kreislaufversagen Zypressenwolfsmilch (Euphorbia cyparissias, Wolfsmilchgewächse) Inhaltsstoff: Euphorbon, Phorbol ester u.a. Stoffe, giftig ist der Milchsaft, stark giftig Akute Verg.: an der Haut Blasenbildung, am Auge gefährliche Entzün dungen, bei oraler Aufnahme blutiger Durchfall, Herzrhythmusstörungen, Nierenentzündung, Bewusstseins störun gen, tödliche Ausgänge sind möglich.

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Weihnachtsstern (Euphorbia pulcherrima, Wolfsmilchgewächse) Inhaltsstoff: giftiger Milchsaft, wenig giftig, neuere Züchtungen ungiftig Seidelbast (Daphne mezereum, Seidelbastgewächse) Inhaltsstoff: Mezerein, ein Diterpen, Daphnin u.a. Stoffe in allen Pflanzen teilen, sehr stark giftig Akute Verg.: Lokale Reizungen, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Krämpfe, Durchfall, zentrale Störungen, Nierenschädigung, Kollaps Eberesche (Sorbus aucuparia, Rosengewächse) Inhaltsstoff: Amygdalin, Sorbinsäure und Aucuparin, wenig giftig Akute Verg.: Erbrechen, MagenDarmentzündung, Hautausschläge, Durchfälle Aronstab (Arum maculatum, Aronstabgewächse) Inhaltsstoffe: Aroin, Blausäureglykoside, Nikotin u.a., in allen Pflanzen teilen, sehr stark giftig Akute Verg.: Örtliche Reizwirkung und Entzündung der Haut bei Berüh rung, bei oraler Aufnahme geschwollene Zunge, Brennen auf der Zunge, Blasen auf der Schleimhaut, heftige Entzündung, Herzrhythmusstörungen, Lähmungen im Zentralnervensystem

Stechpalme (Ilex aquifolium, Stechpalmengewächse) Inhaltsstoff: Rutin, Ursolsäure, Illicin, Theobromin, vor allem in Beeren und Blättern, stark giftig Akute Verg.: Erbrechen, Durchfälle, Herzrhythmusstörungen, Nierenschädi gung, Lähmungen Liguster (Ligustrum vulgare, Ölbaumgewächse) Inhaltsstoffe: Ligulin, Ligustron u.a. unbekannte Stoffe, giftig Akute Verg.: Erbrechen, Durchfälle, Krämpfe, Kreislaufversagen, Lähmung, Schock Mistel (Viscum album, Mistelgewächse) Inhaltsstoff: Viscotoxine (Peptide), in allen Pflanzenteilen, giftig Akute Verg.: Reizungen, Brech durchfall, blutige Stühle, Krämpfe Gartenbohne (Phaseolus vulgaris, Schmetterlingsblütler) Inhaltsstoffe: Phasin, in den rohen Früchten, stark giftig Akute Verg.: Erbrechen, Durchfälle, Darmkrämpfe, Hyperkaliämie, Schock, für Kinder häufig tödlich Kartoffel (Solanum tuberosum, Nachtschattengewächse) Inhaltsstoffe: Solanin u.a. Solanum Alkaloide in den Beeren, in allen oberirdischen Pflanzenteilen und in Kartoffeln, die bei der Lagerung auskeimen (hohe Konzentration), stark giftig. Akute Verg.: Übelkeit, Erbrechen, E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie


Durchfall, weite Pupillen, Benommen heit, Schock, Schwindel, Krämpfe, Fie ber und zuletzt Atemlähmung können nach dem Genuss roher Kartoffeln auftreten. Schlafmohn (Papaver somniferum, Mohngewächse) Inhaltsstoffe: Morphin, Codein, Papaverin, Thebain, Narkotin u.a., in der ganzen Pflanze, besonders in den Kapseln, stark giftig Akute Verg.: Schwindelgefühl, Erbrechen, Benommenheit, tiefe Bewusst losigkeit, Reduktion der Atmung, enge Pupillen, später Absinken der Körper temperatur, Tod durch zentrale Atemlähmung

Wichtige Giftpilze Stark giftige Pilze Grüner Knollenblätterpilz Weißer Knollenblätterpilz Frühjahrslorchel Orangefuchsiger Hautkopf Spitzkegeliger Rauhkopf Mittelgiftige Pilze Fliegenpilz Pantherpilz Risspilz Tintlinge Schwach giftige Pilze Satanspilz Birkenreizker Kahler Krempling Dreifärbige Koralle Speitäubling Stachelbeertäubling Kartoffelbovist

Giftpilze und Pilzgifte Pilzvergiftungen lassen sich einfach vermeiden, wenn nur frische, bekannte Pilze gesammelt und verzehrt werden. Experimente, auch mit ausführlichen Pilzbüchern, bergen immer ein gewisses Risiko in sich. Bewertungen in Pilzsammelstellen sind eine Möglichkeit, Ver wechslungen zu vermeiden. Nützlicher Hinweis: Das Gesündeste an Pilzen ist das Suchen.

KnollenblätterpilzeParenchymgifte Grüner Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) Weißer Knollenblätterpilz (Amanita virosa) Inhaltsstoffe: α-Amanitin, β-Amanitin, Phalloidine u.a. Toxine, sehr stark giftig WM: Das hitzestabile α-Amanitin ist ein zyklisches Oktapeptid und hemmt die RNA-Polymerase II und damit die Nukleinsäuresynthese im Zellkern. Ge webe mit einer raschen Regeneration wie Leber, Niere und Darmepithel werden besonders geschädigt. Akute Verg.: Nach einer Latenz von 6-24 Stunden kommt es zu Übelkeit, Erbrechen und starken Durchfällen. Nach 1-2 Tagen kommt es zu einer mas-


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siven Leberschädigung, die, zusammen mit einem akuten Nierenversagen, zum Tod führen kann. Ther.: So schnell wie möglich nach Aufnahme Magenspülung und Aktiv kohle, die Amanitine binden kann. Die Aktivkohlegabe möglichst oft wiederholen, Silibinin zum Schutz vor einer weiteren Leberschädigung und hohe Dosen von Penicillin G. Symptomatisch ist es wichtig, Wasser- und Elektrolytverlust zu ersetzen und hohe Dosen Glucocorticoide zu verabreichen. Bei Nierenversagen ist Hämodialyse angezeigt.

Frühjahrslorchel (Gyromitra esculenta) Inhaltsstoff: Die Frühjahrslorchel enthält Gyromitrin, das hitzelabil ist und beim Kochen mit dem Wasserdampf entweicht (Vergiftungsgefahr), giftig Akute Verg.: Das Vergiftungsbild ist ähnlich dem bei Knollenblätter pilz vergiftung, Vergiftungen im Frühjahr Ther.: Gabe von Aktivkohle und symptomatisch

Schleierlinge Orangefuchsiger Hautkopf (Cortinarius orellanus) Spitzkegeliger Rauhkopf (Cortinarius rupellus) Inhaltsstoff: Orellanin, stark giftig WM: Schwere Nierenschädigung nach zwei Wochen Latenz Akute Verg.: Am Beginn nach nicht sehr schwerer gastrointestinaler Phase mit Übelkeit, Erbrechen und Durch fällen kommt es nach etwa zwei Wochen zu schwerer Nierenschädigung und Leberschwellung

Ther.: Aktivkohle kurz nach der Aufnahme, später Hämodialyse

Fliegenpilz-Isoxazole Fliegenpilz (Amanita muscaria) Pantherpilz (Amanita pantherina) Inhaltsstoff: Diese Pilze enthalten Ibotensäure, beim Kochen entsteht Muscimol, stark giftig WM: Ibotensäure ist ein GABA-Re zeptor-Agonist Akute Verg.: Nach kurzer Latenzzeit Schwindel, Übelkeit, Muskelzittern und Spasmen, Gleichgewichtsstörungen und letztlich eine toxische Psychose mit Halluzinationen, Erregung, Verwirrtheit bis zur Tobsucht. Danach folgt unter Umständen ein tiefer Schlaf. Ther.: Eventuell Magenspülung und Aktivkohle, später Benzodiazepine oder Neuroleptika

Risspilze-Muscarin Ziegelroter Risspilz (Inocybe patouillardii) Inhaltsstoff: Muscarin, stark giftig WM: Muscarin wirkt erregend am postsynaptischen Acetylcholinrezeptor Akute Verg.: Parasympathisches Zustandsbild mit Schwitzen, Speichelfluss, Tränen, Bradykardie, Bronchienver en gung, Pupillenverengung mit Seh störungen und eventuell Erbrechen und Durchfall. Therapie: Atropin zur Blockade des Acetylcholinrezeptors



Tintlinge Faltentintling (Coprinus atramentarius) Inhaltsstoff: Coprin, giftig mit Alkohol WM: Hemmung der AcetaldehydDehydrogenase, Acetaldehyd ist ein toxischer Metabolit von Alkohol, letztlich Acetaldehydvergiftung Akute Verg.: Rotes Gesicht, Schweißausbruch, Schwindel, Übelkeit, Tachykardie, Kopfschmerz, Erbrechen, Atemnot und Krämpfe. Die Symptome gehen nach einigen Stunden zurück.

Magic MushroomsPsilocybin Mexikanischer Kahlkopf (Psilocybe mexikana, Mexiko) Spitzkegeliger Kahlkopf (Psilocybe semilanceata, heimisch)

schmerzen und Durchfällen. Todesfälle sind selten und die Therapie symptomatisch. Satanspilz (Boletus satanas) Akute Verg.: Nach einer Latenzzeit von einer Viertelstunde bis vier Stunden kommt es zu Brechdurchfällen, Schock und Austrocknung. Birkenreizker (Lactarius torminosus) Inhaltsstoff: Terbenoide, Substanzen im weißen Milchsaft (der Reizker mit orangem Milchsaft ist essbar) Akute Verg.: Im Vordergrund stehen choleraartige Durchfälle. Kahler Krempling (Paxillus involutus) Akute Verg.: Vor allem mit rohen oder halbgekochten Pilzen; hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen Dreifarbige Koralle (Ramaria formosa)

Inhaltsstoff: Psilocybin, Psilocin, mäßig giftig

Akute Verg.: Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle

Akute Verg.: Psilocybin ist ein Hallu zinogen, die Wirkung ähnelt der des LSD. Es folgen Kopfschmerz, Benommenheit, Koordinationsstörungen, niedriger Blutdruck, Verlust des Persön lichkeitsgefühls, Delirium, Todesfälle sind beschrieben

Speitäubling (Russula emetica, roter Schirm), Stachelbeertäubling (Russula queletii, purpurroter bis lilaroter Schirm)

Ther.: Beruhigen, eventuell Benzodia zepine

Schwach giftige Pilze mit unbekannten Inhaltsstoffen Diese Pilze wirken hauptsächlich auf Magen und Darm, im Verlauf von einer viertel Stunde bis zwei Stunden nach dem Essen kommt es zu Gastroenteritis, Übelkeit, Erbrechen, kolikartigen Leib -


Akute Verg.: Ersterer leberund nierengiftig, letzterer führt zu Erbrechen und Durchfällen Kartoffelbovist (Scleroderma aurantium) Akute Verg.: Übelkeit, Erbrechen und Schwindelgefühl, Sehstörungen und Bewusstlosigkeit

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Gifttiere und Tiergifte Tiere verwenden Giftapparate respektive Gifte als Schutz vor Feinden oder um leichter an ihre Beute zu kommen. Tiergifte enthalten biogene Amine, neurotoxische Polypeptide, Kinine und Enzyme.

Amphibien

Reptilien Fische

Enzyme: Phospholipase A, Phospholipase B und Hyaluronidase Akute Verg.: Lokale Reaktionen wie Schmerz, Schwellung, Rötung und Juckreiz, systemische Wirkung nur bei Allergie unter Umständen lebensbedrohlich Therapie: Lokal kühlende Umschläge, beim anaphylaktischen Schock Volumenzufuhr und Adrenalin i.v.

Giftiere Gliederfüsser

Hornisse: Hornissenkinine

Biene Wespe Hornisse Spinnen Skorpione Krustentiere Kröten Frösche Salamander Schlangen Petermännchen Rotfeuerfisch Skorpionsfisch Steinfisch Kugelfisch Kofferfisch

Andere Gifttiere Konusschnecken Nesseltiere Korallen Dinoflagellaten

Spinnen Giftapparat: Giftdrüse und Beißwerkzeug Gift: Verschiedene Polypeptide, manchmal auch enzymatische Komponente Kreuzspinne, Tarantel und Vogelspinne Nach dem Biss starke Schwellung, Lähmung in der Umgebung der Bissstelle, keine systemische Wirkung Dornfingerspinne Lokale und systemische Wirkungen. Lokal kommt es zu stechenden und brennenden Schmerzen an der Biss stelle, blaurote Verfärbung und Schwel lung, systemisch kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz und Tempera turerhöhung.

Hautflügler

Kugelspinne, Schwarze Witwe (Latrodectus)

Biene, Wespe, Hornisse, Hummel

Gift: α-Latrotoxin, ein Polypeptid

Giftapparat: Giftdrüse, Giftblase und Stachel, eventuell mit Widerhaken Gifte: Biogene Amine (Histamin, Serotonin, Acetylcholin) Polypeptide: Biene: Mellitin, Apamin, Mastzelldegranulierendes Peptid (MCD-Peptid) Wespe: Wespenkinine und Masto parane

Akute Verg.: Rasch eintretende Schmerzen, Muskelrigidität, vegetative Syptome wie Schweißausbruch und Speichelfluss, Angstzustände und Atembeschwerden, nach 24 Stunden klingen die Symptome ab.



Skorpione Giftapparat: Paarige Drüsen mit einem Stachel verbunden Gifte: Basische Polypeptide, Hyalu ronidase. Akute Verg.: Lokale Schmerzen an der Einstichstelle. Systemisch: Schwitzen, Schwäche, Pulsverlangsamung, später Angst- und Ruhelosigkeit mit Pulsbe schleunigung, nach 10 Stunden eventuell Lungenödem. Hausskorpion: eher harmlos Feldskorpion: Neurotoxisch, Lungenödem möglich Nordamerikanische, nordafrikanische und indische Skorpione: gefährliche Vergiftungen mit basischen Polypeptiden

Amphibien, Kröten, Frösche und Salamander Giftapparat: Hautdrüsen sondern passive Gifte als Schutz vor Feinden ab. Gifte: Sie gehören zu den giftigsten Verbindungen, die die Natur hervorgebracht hat. Viele davon sind Alkaloide und stark wirksame Nerven- und Mus kelgifte. Das giftigste ist Batrachotoxin, ein Pfeilgift (LD 50 für Mäuse 2 μg/kg subkutan). Die Gifte der heimischen Amphibien sind für den Menschen nicht gefährlich. Bufotenin, Samandarin u.a.

Schlangen Der Giftapparat der Schlangen besteht aus Giftdrüsen und Giftzähnen, die wie Injektionsnadeln fungieren, ca. 40.000 Personen werden jährlich durch Schlangenbisse getötet. Gifte: Schlangengifte enthalten proteolytische Enzyme wie Proteinasen und


Proteasen, Nucleotidasen wie Phospho diesterasen und gewebsauflockernde En zyme wie Kollagenasen, Hyaluro nidasen und Phospholipasen. Dazu kommen ver schiedene neurotoxische Peptide unterschiedlicher Giftigkeit. Die Gifte von Vi pern und Grubenottern stören zusätzlich die Blutgerinnung und führen zu schweren Nekrosen. Die wichtigsten Giftschlangen zählen zu vier Familien: Elapidae: Giftnattern, Mambas, Kobras Viperidae: Kreuzotter, Sandviper und Aspisviper, afrikanische Puffotter Crotalidae: Klapperschlangen und Grubenotter Hydrophiidae: blaue Breitbandseeschlange (Ladicauda) Akute Verg.: Die wichtigste Maßnahme ist die Verabreichung von polyvalentem Schlangen-Serum.

Fische Fische mit Giftstacheln besitzen giftige Hautdrüsen in Stacheln und Rücken flosse oder in der Kiemendecke. Es handelt sich um neurotoxische Peptide, die lokal zu heftigen Schmerzen und zum Teil auch zu schweren systemischen Störungen führen. Beispiele: Petermännchen, Rotfeuerfisch, Skorpionsfisch und Steinfisch. Der Kofferfisch hat ein giftiges Hautsekret, das Fraßfeinde ab schreckt.

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Andere Gifttiere Tetrodotoxinhaltige Tiere Tetrodotoxin ist ein Nervengift und blockiert selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal. Am bekanntesten ist der Kugelfisch (Fugufisch), der dieses Toxin vor allem in den Ovarien und in Hautdrüsen gespeichert hat. Aber auch Seesterne, diverse Krabben, Meeres schnecken, ein australischer Oktopus, sowie Frösche und Molche können Tetrodotoxin enthalten. Akute Verg.: Beim Verzehr kommt es zu Parasthäsien im Mundbereich, höhere Dosen führen zu Lähmung der Atem muskulatur.

Portugiesische Galeere Die portugiesische Galeere (Physalia physalis) ist ein quallenähnliches Tier, das mit einer luftgefüllten Blase an der Wasseroberfläche schwimmt. Es besitzt meterlange Tentakeln, die dicht mit Nesselzellen besetzt sind. Diese Zellen können mit einem speziellen Mechanismus fadenförmige Spitzen ausschleudern, die in das Opfer ein hoch wirksames Toxingemisch injizieren. Beim Men schen kann es zu Kreislaufzusammenbruch, Kammerflimmern und Herzstill stand binnen weniger Minuten kommen.

Konusschnecken Eine besondere Waffe haben die Konusschnecken entwickelt, von denen es etwa 300 Arten gibt. Der Giftapparat besteht aus einer Giftdrüse, einem Gift kanal und einer Giftblase, in der ein pfeilförmiger Zahn sitzt, der an seiner

Spitze mit einem Widerhaken versehen ist. Durch Muskeldruck des Schlund rohres der Schnecke wird dieser Pfeil ausgeschleudert und in die Beute ge schossen. Das Gift ist ein Gemisch verschiedener Peptide, die sequentiell in die Muskelkontraktion des Beutetieres eingreifen. α-Conotoxine blockieren Nikotinrezeptoren, μ-Conotoxine Na triumkanäle und δ-Conotoxine verschiedene Kalziumkanäle. In Bruchteilen von Sekunden ist das Beutetier bewegungsunfähig und kann von der Schnecke verzehrt werden. Für den Menschen sind die Giftmengen zu gering, die Wirkung ist vergleichbar mit einem Wespenstich.

Protozoen- und Algentoxine Algen können hoch giftige Toxine bilden, die sich in Muscheln, Krabben, Fischen und anderen Meerestieren an reichern und beim Verzehr für den Menschen gefährliche Gifte sind. Bei spiele sind Ciguatoxin, das epidemieartig eine Krankheit auslöst, die Ciguatera heißt und in der Karibik und im Pazifik auftritt. Nach anfänglichen gastrointes tinalen Beschwerden kommt es zu neurologischen Beschwerden und Schleim hautentzündungen. Charakteristisch ist die Störung des Kalt-Warm-Empfin dens. Ein anderes Toxin ist das Saxi toxin, das ähnlich dem Tetrodotoxin spannungsabhängige Natriumkanäle blockiert und ganze Familien ausrotten kann. Weitere Gifte sind die Brevetoxine und die Ocadasäure, die ebenfalls Natriumkanäle an Nerven blockieren. Alle diese Gifte können letztlich beim Menschen durch Lähmung der Atem muskulatur zum Tod führen.


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WEITERFÜHRENDE LITERATUR Aktories K, Förstermann U, Hofmann FB, Starke K (Hrsg.) (2009): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer Verlag, München, Jena, 10. Auflage

Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M (2007): Arzneimittelwirkungen. 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart

Ammon, HPT (1991): Arzneimittelnebenund -wechselwirkungen. 3. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart

Page CP, Curtis MJ, Sutter MC, Walker MJA, Hoffman BB (2002): Integrated Pharmacology, Mosby International, London

Austria Codex Fachinformation (2010/2011), bearbeitet von Haberfeld H. Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft mbH, Wien

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (Hrsg.) (2007): Pharmacology, 7. Auflage, Churchill Livingstone, Edinburgh, London

Beubler E (2009): Kompendium der medikamentösen Schmerztherapie, 4. Auflage, Springer Verlag Wien New York Goodman & Gilman´s A (2011): The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12. Auflage, McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York, Chicago Helwig/Otto (2004): Arzneimittel. Ein Handbuch für Ärzte und Apotheker, 10. Auflage mit 2. Erg.-Lfg. 2004, Wissenschaftliche Verlags gesellschaft mbH Stuttgart Lemmer B, Brune K (2010): Pharmakotherapie. Klinische Pharmakologie. 14. Auflage, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg Lüllmann H, Mohr K, Wehling M (Hrsg.) (2010): Pharmakologie und Toxikologie, 17. Auflage, Thieme Verlag, Stuttgart, New York Marquardt H, Schäfer S (2004): Lehrbuch der Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart Mebs D (1989): Gifte im Riff. Toxikologie und Biochemie eines Lebensraumes. Wissenschaftliche Verlagsgesell schaft mbH, Stuttgart


Rote Liste 2010. Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Editio Candor Verlag, Aulendorf Roth L, Daunderer M, Kormann K (1994): Giftpflanzen, Pflanzengifte. 4. überarbeitete Auflage, Karlsruhe, München Schaefer Ch, Spielmann H (2006): Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit, 7. Auflage, Urban & Fischer, München, Jena Scholz H, Schwabe U (2005): Taschenbuch der Arzneibehandlung. 13. Auflage, Springer Verlag, Berlin Heidelberg Schwabe U, Paffrath D (2010): Arzneiverordnungs-Report 2010, Springer Verlag, Berlin Heidelberg Stille W, Brodt HR, Groll AH, Just-Nübling G (2004): Antibiotika-Therapie, 11. Auflage, Schattauer, Stuttgart, New York Wehling M (2005): Klinische Pharmakologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York

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Anhang 2

SACHVERZEICHNIS 5-HT-Rezeptoragonisten (48) 5-Lipoxygenase (90) Abatacept (151) Abciximab (58, 60) Abhängigkeit (17) Acarbose (109,112) ACE-Hemmer (63,65,73,74) Acenocoumarol (54,56) Acetazolamid (103) Acetylcholin (36,37) Acetylcystein (92) Acetyldigoxin (73) Acetylsalicylsäure (ASS) (53,59,139) Achalasie (98) Aciclovir (206) Acylaminopenicilline (192,194) Adalimumab (151,152) ADI-Wert (227) Adrenalin (36,37) Aerosole (25,30) Agomelatin (129) Agonist-Antagonisten (147) Agonisten (7) Ajmalin (82) Albendazol (211,212) Aldosteron (183) Aldosteronantagonisten (105) Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten (75) Alendronat (178) Alfentanil (146,160) Alfuzosin (42) Algentoxine (264) Aliphatische Kohlenwasserstoffe (239) Aliskiren (63) Alkohole (238) Alkylierende Substanzen (252) Allopurinol (117) Almotriptan (48)

α1-Agonisten (41) α2-Rezeptor Agonisten (63,67) α-Blocker (43) α-Glucosidase-Hemmstoff (109) Alprazolam (130) Alprostadil (52,69,70,71) Alteplase (53,58) Amantadin (165,168) Ambrisentan (68) Ambroxol (92) Amikacin (200) Amilorid (74,103,105) Aminoglutethimid (184) Aminoglykoside (191,200) Aminopenicilline (192,194) Amiodaron (14,81,82) Amisulprid (119,122) Amitriptylin (13,124,125,126) Amlodipin (13,63,67,77) Ammoniak (234) Amorolfin (208) Amoxicillin (192,194) Amphotericin B (208) Ampicillin (192,194) Anabolika (190) Anaerobier (196) Anakinra (152) Analgetika (135) – Nicht-Opioid-Analgetika (135,136,138,139,142) – Nichtsaure antipyretische Analgetika (136) Anämie (62) – Eisenmangel-Anämie (62) – Folsäuremangel-Anämie (62) – perniziöse (62) – renale (62) Anastrozol (184) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Anhang

Androgene (188) Angina pectoris (61,70,77) Antagonismus, kompetitiver (8) Antagonisten (7) Antazida (95) Antiandrogene (188,189) Antiarrhythmika (81,82,83) Antibiotika (191) Anticholinergica (165,168) Antidementiva (39) Antidepressiva (124) Antidote (228,229) Antiemetika (48,50,99) Antiepileptika (169) Antiestrogene (184,185) Antifibrinolytika (58) Antigestagene (186,187) Antiinfektive Arzneimittel (191) Antikoagulantien (53,54,56,57) Antikörper, monoklonale (217,219) Antileukotriene (90) Antimykotika (208) – topische (210) Antiparkinson-Mittel (165) Antiphlogistika (117) Antirheumatika (150) Antitussiva (85,91) Anxiolytika (131) Aprotinin (58) Argatroban (53,54) Aripiprazol (119,122) Aromatasehemmstoffe (184,186) Aromatische Amine (252) Aromatische Kohlenwasserstoffe (240,242,252) Aronstab (258) Arsen (246) Arthemether (213,215) Articain (155,156) Arzneiformen (25) Arzneimittelwechselwirkungen (19) Asthma bronchiale (86) AT1-Rezeptor-Antagonisten (66,74) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Atemwege (85) Atenolol (43,63,64,77,81) Ätiologie von Vergiftungen (224) Atomoxetin (134) Atorvastatin (13,113,114) Atovaquon (213,214) Atracurium (161) Atropin (35,36,39,40,229,253) Augenarzneien (25,30) Auranofin (150) Aurothiomalat (150) Azathioprin (150,151,217,219) Azelastin (46) Azithromycin (198) Aztreonam (197) Bacampicillin (192,194) Bacitracin (202) Baclofen (163) Bakteriostatisch (191) Bakterizid (191) Bambuterol (42,87) Bamipin (46) Bandwürmer (211) Barbexaclon (169) Barbiturate (157) Basen (237) Basiliximab (217,219) BAT-Wert (227) Bazedoxifen (178) Beclometason (85,86,89,182) Bemiparin (55) Benserazid (165,166) Benzodiazepinantagonist (130,132) Benzylpenicillin (192,193) Besenginster (254) β-Blocker (63,64,73,74,77,80) Betalactam-Antibiotika (192) Betalactamase-Hemmer (192,194) Betalactamasestabilität (196) Betamethason (182) β-Rezeptorantagonisten (43) β-Sympathomimetika (85) β2-Sympathomimetika (86)

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Betaxolol (43) Bezafibrat (113,115) Bicalutamid (188) Biene (262) Bifonazol (208) Biguanide (109,111) Bilsenkraut (254) Bimatoprost (52) Bioäquivalenz (10) Bioverfügbarkeit (10) Biperiden (165,168) Birkenreizker (259,261) Bisacodyl (101) Bisoprolol (43,64,73) Bisphosphonate (178,179) Bivalirudin (56) Blausäure (229,230,232) Blei (244) Bleitetraethyl (245) Blut (53) Bluthochdruck (63) Blutspiegel (9) Blutstillung (53) Bosentan (68) Botulinustoxin (161,162) Brivudin (206) Brom (235) Bromazepam (130) Bromhexin (92) Bromocriptin (165,166) Bronchodilatatoren (86,87) Brotizolam (130,133) Budesonid (89,182) Buflomedil (69,71) Bupivacain (155,156) Bupranolol (43) Buprenorphin (147) Bupropion (129) Buschwindröschen (255) Buspiron (13,48,131,132) Ca2+-Kanalblocker (81) Calcitonin (177,178,180) Candesartan (66,73)

Cannabinoide (149) Capsaicin (149) Captopril (4,63,65,73,74) Carbamate (251) Carbamazepin (13,14,169) Carbapeneme (197) Carbidopa (165,166) Carbimazol (176) Carmeterol (91) Carvedilol (13,43,64) Caspofungin (208,209) Cefaclor (196) Cefadroxil (196) Cefalexin (196) Cefazolin (196) Cefepim (196) Cefixim (196) Cefotaxim (196) Cefotiam (196) Cefoxitin (196) Cefpodoxim (196) Ceftazidim (196) Ceftriaxon (196) Cefuroxim (196) Celecoxib (13,142) Celiprolol (43,64) Cephalosporine (191,195,196) Certolizumab (151) Certoparin (55) Cetirizin (46) Chelatbildner (229) Chinidin (81) Chlor (235) Chloramphenicol (191,203) Chlordiazepoxid (130) Chloroquin (150,151,213) Chlorprothixen (4,119,120) Chlortalidon (63,103) Cholesterinresorptionshemmer (117) Cholesterin-Synthese-Hemmer (113) Cholinesterasehemmer (39) Cholinesteraseinhibitoren (162) Christuspalme (257) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Anhang

Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD) (91) Ciclesonid (89) Ciclosporin (151,217) Cilazapril (65) Cilomilast (91) Cinacalcet (178) Ciprofloxacin (14,199) Cisatracurium (161) Citalopram (13,14,124,125,126) Clarithromycin (14,198) Clavulansäure (192,194) Clearance (12) Clenbuterol (42,87) Clindamycin (203) Clobazam (130) Clodronat (178) Clomifen (184,185) Clomipramin (13,124,125,126) Clonazepam (169,173) Clonidin (63,68) Clopidogrel (53,58,60) Clotrimazol (208) Clozapin (13,119,122) Codein (13,85,91,143) Colchicin (117) Colestyramin (113,116) COMT-Hemmstoffe (165,168) Corticosteroide (181) COX-2-Hemmer (142) Cremes (29) Cromoglicinsäure (45,85,86,89) Cumarine (56) Cyanide (229,230,232) Cyanocobalamin (62) Cyclophosphamid (13,217,219) Cyproteronacetat (188) Cysteinyl-Leukotrien1-Rezeptorantagonisten (86) Cytochrom P450-Isoenzyme (21) Dabigatran (53, 54, 57) Daclizumab (217,219) Dalteparin (53,55) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Danaparoid (55) Danazol (14,190) Dantrolen (161,162) Dapoxetin (126,127) Daptomycin (203) Darifenacin (39,41) Denosumab (178) Desfluran (159) Desloratadin (46) Dexamethason (100,182) Dexibuprofen (139,140) Dextromethorphan (13,50,91) Diabetes (107) – Typ-1 (108) Diazepam (13,130,174) Diazoxid (63) Dichlormethan (239,242) Diclofenac (13,117,139,140) Digitoxin (73) Digoxin (75) Dihydralazin (63) Dihydrocodein (91,143) Dihydrotachysterol (178) Diltiazem (14,81,83) Dimenhydrinat (99) Dimethylaminophenol (229) Dimetinden (46) Dioxine (239,242) Diphenhydramin (46) Dipivefrin (41) Distickstoffoxid (159) Distigmin (4,36,38) Diuretika (64,73,74) – kaliumsparende (103,105) – osmotische (103,106) – Schleifendiuretika (103,104) – Thiazid-Diuretika (103) Dixyrazin (119,120) Dolasetron (99,100) Donepezil (13,39) Dopamin (42) Dopaminagonisten (165,166) Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten (99)

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Dopaminvorstufen (165) Doputamin (42) Doripenem(197) Dosis-Wirkung (6) Dosis-Wirkungs-Kurve (6) Doxazosin (42,63) Doxepin (124,126) Doxycyclin (101,197,213) Doxylamin (46) Dragees (25,28) Dreifarbige Koralle (259,261) Dronedaron (81,83) Drospirenon (186, 187) Duloxetin (124,127) Durchblutungsstörungen (69) – periphere (71) – zentrale (71) Durchfall (100) Dutasterid (187) Dydrogesteron (186) Ebastin (46) Eberesche (258) Eibe (255) Eicosanoide (45) Einbeere (257) Eisen-2-Salze (62) Eisen-3-Verbindungen (62) Eisenhut (254) Eletriptan (48) Elimination (11) – hepatische (11) – renale (11) Emedastin (46) Emulsionen (25,26) Enalapril (63,65,73) Endothelinantagonisten (68) Enfluran (13,159) Enoxaparin (53,55) Entacapon (4,165,168) Enzyminduktion (21) Epinastin (46) Eplerenon (105) Eprosartan (66)

Eptifibatid (58,61) Erbrechen (98) Erektile Dysfunktion (69) Ertapenem (197) Erythromycin (13,14,198) Erythropoetin (62) Escitalopram (124,126) Eslicarbazepinacetat (169) Esmolol (43) Esomeprazol (95,96) Estradiol (13,184,187) Estriol (184) Estrogene (184) Etanercept (151,152) Ethambutol (204) Ethanol (237,238) Ethinylestradiol (184,187) Ethosuximid (169,171) Etilefrin (36,41) Etomidat (157,158) Etoricoxib (142) Exemestan (184) Exenatide (109,111) Expektorantien (92) Expositionsphase (225) Ezetimib (113,117) Famciclovir (206,207) Famotidin (47,95,97) Febuxostat (117,118) Felbamat (14,169,173) Felodipin (13,67) Fenofibrat (113,115) Fenoterol (42,87) Fentanyl (13,146,160) Fesoterodin (39,41) Fettstoffwechselstörungen (113) Fexofenadin (46) Fibrate (113,115) Fibrinolytika (53,58) Filmtabletten (25) Finasterid (188) Fingerhut (256) First pass effect (10) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Anhang

Fische (263) Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC) (10) Flecainid (81,82) Fliegenpilz (259,260) Flucloxacillin (192,193) Fluconazol (13,14,208,209) Flucytosin (208,210) Flumazenil (130,132,229) Flunisolid (89,182) Flunitrazepam (130,133) Fluoride (178,180) Fluoxetin (4,14,124,125,126) Flupentixol (119,120) Flupirtin (138) Flutamid (188) Fluticason (89,182) Fluvastatin (14,113,114) Fluvoxamin (13,14,124,126) Folsäure (62) Fondaparinux (54,55) Formaldehyd (233,234) Formoterol (42,87,91) Fosaprepitant (99,100) Fosfomycin (202) Fosinopril (65) Fosphenytoin (169) Frösche (263) Frovatriptan (48) Frühjahrslorchel (260) Funktionelle Erkrankungen (98) Furosemid (67,74,103,104) Fusidinsäure (203) Gabapentin (169,172) Galantamin (39) Gartenbohne (258) Gegenmittel (228) Geißblatt (256,257) Gele (29) Gemfibrozil (113,115) Gentamicin (200) Gestagene (186) Gewebeplasminogenaktivator (58) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Gicht (117) Gichtanfall, akuter (118) Gifte (223) Giftpflanzen (253) Giftpilze (259) Gifttiere (262) Ginkgo biloba (69) Glibenclamid (109,110) Gliclazid (109,110) Glimepirid (109,110) Glinide (109,110) Glipizid (109) Gliquidon (109,110) Glitazone (109,112) Globuli (25,30) Glucocorticoide (86,89,117,153,181, 182,217,218) – topische (85) Glukoseresorption (112) Glyceroltrinitrat (68) Glykole (239) Glykopeptid-Antibiotika (202) Goldregen (254) Goldverbindungen (150,151) Golimumab (151) G-Protein (5) Granisetron (99) Granulate (25,27) Grenzwerte (227) Grippetherapie (207) Gyrasehemmer (191,199) H 1-Antagonisten (46) H1-Antihistaminika (46) H2-Antihistaminika (47) Haemophilus influenzae (196) Halbwertszeit (9) Halogenierte Kohlenwasserstoffe (159,240,242) Haloperidol (13,14,99,119,122) HCN-Kanäle (79) Heparin – niedermolekular (54,55) – unfraktioniert (54)

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272

Anhang

Heparinoide (54,55) Herbizide (250,251) Herbstzeitlose (254) Herpesviren (206) Herzglykoside (73,75) Herzinsuffizienz (73) Herzrhythmusstörungen (81) Hirudine (56) Histamin (45) Histamin-H1-Rezeptorantagonisten (99) Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (95,97) Hornisse (262) Hummel (262) Husten (91) Hydrochlorothiazid (63,73,103) Hydrocortison (182) Hydromorphon (144) Hydroxyprogesteron (186) Hydroxyzin (46) Hyperparathyreoidismus (178) Hypoparathyreoidismus (178) Ibandronat (178) IgE-Antikörper (86,90) Ibuprofen (13,139,140) Ibutilid (81,82) Iloprost (52,68) Imipenem (197) Immunmodulatoren (151,217) Indacaterol (91) Indapamid (103) Indometacin (117,139,141) Infliximab (151) Influenza-Viren (206) Inhalationsnarkotika (159) Injektionsnarkotika (157) Inkontinenz (40) Inkretinmimetika (111) Insektizide (250) Insulin (108) – Basal Human Insulin (108) – Insulin Aspart (108) – Insulin Detemir (108)

– Insulin Glargin (108) – Insulin Glulisin (108) – Insulin Lispro (108) – Insulin-Zn-Suspensionen (108) – Normalinsulin (108) Interaktionen (20) Intrinsic activity (7) Ionenaustauscher (113,116) Ionenkanal (5) Ipratropium (35,36,39,40,83,85,86) Irbesartan (66) Isradipin (67) Isoconazol (208) Isofluran (13,159) Isoniazid (13,14,204) Isoprenalin (41) Isosorbiddinitrat (77) Isosorbidmononitrat (77,78) Isoxazolylpenicilline (192,193) Itraconazol (14,208,209) Ivabradin (77,79) Jodmangel (176) Johanniskraut (14,124,129) Josamycin (198) K +-Kanalblocker (81) Kadmium (247) Kahler Krempling (261) Kaliumcanrenoat (105) Kaliumjodid (176) Kalzium (178) Kalziumantagonisten (63,67,77,80) Kapseln (25,28) Karlsbadersalz (101) Kartoffel (258) Kartoffelbovist (261) Karzinogene Naturstoffe (253) Karzinogene, chemische (252) Ketamin (157,158) Ketoprofen (139,141) Ketoconazol (208) Ketotifen (46) Knollenblätterpilz (259) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Anhang

Kohlendioxid (231) Kohlenmonoxid (230) Kontrazeptiva (187) – Hormonspirale (187) – implantierte Stäbchen (187) – injizierbare Depotgestagene (187) – orale (187) – transdermales System (187) – transvaginales System (187) Konusschnecke (262,264) Kornrade (257) Koronare Herzkrankheit (77) Kröten (262,263) Labetalol (68) Lachgas (159) Lacosamid (169) Lactulose (101,102) Lamotrigin (169,172) Lansoprazol (13,14,95,96) Laropiprant (116) Lasofoxifen (178) Latanoprost (52) Leflunomid (151) Leinsamen (101) Lepirudin (54) Lercanidipin (67) Letrozol (184) Leukotrien-Antagonisten (85) Leukotriene (52) Levetiracetam (169) Levocabastin (46) Levocetirizin (46) Levodopa (165,166) Levofloxacin (199) Levomepromazin (119,120) Levomethadon (144) Levonorgestrel (187) Levosimendan (76) Lidocain (81,82,155,156) Liguster (258) Linezolid (203) Liraglutid (111) Lisinopril (63,65) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Lisurid (165,166) Lithium (124,128) Lokalanästhetika (155) Loperamid (101) Loratadin (46) Lorazepam (130) Lormetazepam (130) Lornoxicam (139,141) Losartan (4,13,63,66,73) Lösungen (25,26) Lösungsmittel (237) Lovastatin (13,113,114) L-Thyroxin (175) Lumefantrin (213,215) Lupine (254) Lynestrenol (186,187) Macrogol 3350 (101) Magaldrat (95) Magengeschwür (95) Magnesiumsulfat (101) Maiglöckchen (256) Makrolid-Antibiotika (198) MAK-Wert (227) Malaria (213) – quartana (213) – tertiana (213) Malarone (214) Mangan (248) Manie (124,128) Mannitol (103) MAO-B-Hemmstoffe (165,167) MAO-Hemmstoffe (128) Maprotilin (124,126) Mebendazol (211,212) Medroxyprogesteron (186,187) Mefenaminsäure (139,140) Mefloquin (213,214) Meloxicam (139,141) Melperon (120,122) Memantin (39) Mepivacain (155,156) Meropenem (197) Metabolismus (11)

273

274

Anhang

Metallvergiftungen (243) Metamizol (18,136,137) Metformin (109,111) Methadon (144) Methanol (237,238) Methohexital (157) Methotrexat (150,217,219) Methyldopa (63) Methylnaltrexon (148,149) Methylphenidat (134) Methylprednisolon (182) Metoclopramid (99) Metoprolol (13,36,42,63,64,73,74,77, 81) Metronidazol (14,204) Mexiletin (13,14) Mezlocillin (192,194) Mianserin (124,125,128) Micafungin (208) Miconazol (14,208) Midazolam (13,130,157,160) Mifepriston (186) Miglitol (109,112) Migräne (49) MIK-Wert (227) Milnacipran (124) Milrinon (76) Mineralocorticoide (183) Minocyclin (197) Minoxidil (63) Mirtazapin (124,125,128) Misoprostol (52,98) Mistel (258) Mivacurium (161) Moclobemid (4,50,124,128) Modafinil (134) Molsidomin (4,77) Mometason (182) Montelukast (52,85,86) Morphin (144) Moxifloxacin (199) Moxonidin (63) Muromonab-CD3 (217,219)

Muskarinrezeptorantagonisten (86,88) Muskelrelaxantien (161) – depolisierende (161,162) – nicht-depolarisierende (161) Mycophenolat mofetil (217,218) Na+-Kanalblocker (81) N-Acetylcystein (229) Nadifloxacin (197) Nadroparin (55) Naftidrofuryl (69,71) Naftifin (208) Nalbuphin (147,148) Naloxon (148,229) Naltrexon (148) Nandrolon (190) Naphazolin (41) Naproxen (13,139,141) Naratriptan (48) Narkosemittel (157) Nateglinid (109,110) Natriumpicosulfat (101,102) Natriumsulfat (101) Natriumthiosulfat (229) n-Butylscopolamin (39) Nebennierenrindenhormone (181) Nebenschilddrüse (178) Nebenwirkungen (16) Nebivolol (43,64) Neomycin (200) Neostigmin (36,38) Nervensystem, vegetatives (35) Netilmicin (200) Neurokinin-1-Rezeptorantagonist (99,100) Neuroleptika (119) – atypische (119,122) – klassische (119,120,122) Niclosamid (211) Nicotinsäure (116) Nicomorphin (144) Nicorandil (77,79) Niere (103) Nifedipin (13,63,67,69,77) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Anhang

Nilvadipin (67) Nimodipin (67) Nisoldipin (67) Nitrate (77) Nitrazepam (130,133) Nitrendipin (67) Nitrofurantoin (204) Nitroglycerin (77,78,98) Nitrose Gase (236) NMDA-Antagonisten (39,165,168) N-Nitroso-Verbindungen (252) Noradrenalin (36,37) Noradrenalin RückaufnahmeInhibitoren (NARI) (124,128) Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antagonisten (NaSSA) (124,128) Norethisteron (186,187) Norfloxacin (199) Noscapin (91) Number needed to harm (NNH) (23) Number needed to treat (NNT) (23) Nystatin (208) Ofloxacin (14,199) Olanzapin (13,119,122) Oleander (256) Olmesartan (66) Olopatadin (46) Omalizumab (86,90) Omeprazol (4,13,14,20,95,96) Ondansetron (99) Opioid-Antagonisten (148) Opioide – mittelstarke (143) – sehr starke (146) – starke (144,147,157) Oral rehydration solution (101) Orale Antidiabetika (109) Organische Lösungsmittel (237) Organophosphate (229,250) Oseltamivir (206) Ösophagusspasmus (98) Osteoporose (178) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Oxazepam (130) Oxcarbazepin (169) Oxiconazol (208) Oxime (229) Oxybutynin (39) Oxycodon (13,144) Oxycodon-Naloxon (144) Oxymetazolin (41) Ozon (236) Paliperidon (122) Palonosetron (99) Pamidronat (178) Pantoprazol (20,95,96) Paracetamol (13,18,136,229) Parasympathikus (35,36) Parasympatholytika (36,39,85,86) Parasympathomimetika – direkte (36,38) – indirekte (36,38) Parathormon-Präparate (179) Parathyroidhormon (178) Parecoxib (142) Parenteralia (Ampullen) (25,30) Paroxetin (13,14,124,126) Pasten (25,29) Peneme (191) Penicillamin (150) Penicilline (191,192) – Penicillin G (193) – Penicillin V (193) Pentoxifyllin (69,71) Pergolid (165,166) Perindopril (65) Perphenazin (99) Pestizide (250) Pethidin (144) Pfaffenhütchen (256) Pharmakodynamik (3) Pharmakokinetik (9) Phase I-Reaktion (12) Phase II-Reaktion (12) Pheniramin (46) Phenobarbital (14,169,171)

275

276

Anhang

Phenoxybenzamin (42) Phenoxymethylpenicillin (192,193) Phenprocoumon (13,53,54,56) Phentolamin (42) Phenylephrin (41) Phenytoin (13,14,169,170) Phosgen (233,236) Phosphorsäureester (39) Physostigmin (36) Phytotherapie (124) Pilocarpin (36,38) Pimozid (13,119,122) Pindolol (43) Pioglitazon (109,112) Piperacillin (192,194) Piritramid (18,144) Piroxicam (13,139,141) Placebo (24) Plasmaproteinbindung (10) Pneumokokken (196) Polychlorierte Biphenyle (239,242) Pramipexol (165,166) Prasugrel (53, 58) Pravastatin (113,114) Prazepam (130) Praziquantel (211) Prazosin (36,42,69) Prednisolon (182) Pregabalin (169,172) Prilocain (155) Probenicid (117) Probiotika (101) Proguanil (213,214) Propafenon (13,14,81,82) Propofol (157,158) Propranolol (4,13,36,43) Propylthiouracil (176) Protonenpumpenhemmer (95) Protozoentoxine (264) Prucaloprid (101, 102) Pseudomonas (196) Psilocybin (261) Psychopharmaka (119)

Psychostimulantien (134) Puder (25,27) Pulmonale Hypertonie (PAH) (68) Pulver (25,27) Pyrantel (211,212) Pyrazinamid (204,205) Pyrethroide (250,251) Pyridostigmin (38) Pyrvinium (211,212) Quecksilber (245) Quetiapin (119,122) Quinapril (65) Rabeprazol (95,96) Radioaktive Metalle (249) Raloxifen (178,179) Ramipril (65) Ranitidin (47,95,97) Ranolazin (77,79) Rasagilin (165,167) Rasburicase (117,118) Reboxetin (124,125,128) Redoxfarbstoffe (229) Refluxösophagitis (95) Reizgase (233) Remifentanil (158,160) Repaglinid (109,110) Resorption (11) Retard-Formen (25,31) Reteplase (58) Reversible Monoaminoxidase-Hemmer (RIMA) (124,128) Reviparin (55) Rezeptoren (4) – adrenerg (36) – Histaminrezeptoren (46) – muskarinisch (36,37) – nikotinerg (37) – Serotoninrezeptoren (47,48) Riamet (213,215) Rifabutin (14,204) Rifampicin (14,204) Rifaximin (205) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Anhang

Rimonabant (149) Risedronat (178) Risperidon (13,119,122) Risspilz (259,260) Rivastigmin (39) Rizatriptan (48) Rizin (257) Rocuronium (161) Ropinirol (165,166) Ropivacain (155,156) Rosiglitazon (109,112) Rosskastanie (257) Rosuvastatin (113,114) Rotigotin (165,166) Roxithromycin (198) Rituximab (151) Rivaroxaban (53,54,57) Roflumilast (91) Rückaufnahme-Inhibitoren – nichtselektive (NSRI) (124,125,126) Rundwürmer (211,212) Rupatadin (46) Salamander (263) Salben (25,28) Salbutamol (3,35,36,41,42,85,86,87) Salmeterol (42,87,91) Salzsäure (233,234) Sartane (63,66) Satanspilz (261) Saxagliptin (111) Säurebedingte Erkrankungen (95) Säuren (237) Säuresekretion (96) Scharfer Hahnenfuß (255) Schierling, gefleckter (254) Schilddrüse (175) – Schilddrüsenüberfunktion (176) – Schilddrüsenunterfunktion (177) Schlafmittel (130,131,133) Schlafmohn (259) Schlangen (263) Schleierlinge (260) Schleimhautschützende Mittel (95) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Schneeball (257) Schneebeere (256) Schneerose (256) Schöllkraut (255) Schwefeldioxid (235) Schwefelwasserstoff (233) Schwermetalle (242) Seidelbast (258) Seifen (237) Selegilin (165,167) Selen (249) Sennaglykoside (101) Serotonin (45) Serotonin (5-HT2)-Antagonist und Rückaufnahme-Inhibotor (SARI) (124,125,128) Serotonin 5-HT 3-Antagonisten (48) Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten (99) Serotoninantagonisten (48) Serotonin-Noradrenalin-RückaufnahmeInhibitoren (SNRI) (124,125,126,127) Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) (48,50,124,125,126) Serotoninsyndrom (50) Sertindol (120) Sertralin (14,124,126) Sevelamer (178) Sevofluran (159) Sexualhormone (184) Sildenafil (4,13,68,69,70) Silodosin (42) Simvastatin (13,113,114) Sirolimus (217,218) Sirupe (25,26) Sitagliptin (109,111) Skorpione (262,263) Solifenacin (39, 41) Sotalol (81,82,83) Speitäubling (259,261) Spinnen (262) Spirapril (65) Spironolacton (73,75,103,105) Sprays (25,30)

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Anhang

Staphylokokken (196) Statine (113,114) Status epilepticus (173) Stechapfel (253) Stechpalme (258) Stickoxydul (159) Stoffwechselerkrankungen (107) Streptokinase (58) Streptokokken (193) Strontium (178,180) Sucralfat (95) Sufentanil (146,160) Sulbactam (195) Sulfamethoxazol (13,14,201) Sulfasalazin (150) Sulfonamide (191,201) Sulfonylharnstoffe (109,110) Sulpirid (119,122) Sulproston (52) Sultamicillin (192) Sumatriptan (48) Suppositorien (25,30) Suspensionen (25,26) Suxamethonium (161) Sympathikus (35) Sympatholytika (36,42) Sympathomimetika – direkte (41) – indirekte (42) Tabak (255) Tabakrauch (255) Tabletten (25,27) Tacrolimus (13,217,218) Tadalafil (69,70) Tamoxifen (184,186) Tamsulosin (42) Tazobactam (192,195) Teegemische (27) Teicoplanin (202) Telithromycin (14,198) Telmisartan (66) Tenecteplase (53,58) Tenside (237)

Terazosin (42) Terbinafin (208,210) Terbutalin (42,85,87) Teriparatid (178) Testosteron (184,188) Testosteron Pflaster (189) Tetracain (155) Tetrachlorethan (239,241) Tetrachlorethen (239,241) Tetrachlorkohlenstoff (239,241) Tetracycline (191,197) Tetrazepam (163) Tetrodotoxin (264) Thallium (247) Theophyllin (13,85,86,88) Therapeutische Breite (7) Therapeutische Systeme (25,31) Thiamazol (176) Tibolon (185) Thiethylperazin (100) Thiopental (157) Thrombose (53) Thrombozytenaggregationshemmer (53,58) Thyreostatika (176) Tiagabin (169,173) Ticagrelor (53, 58) Ticlopidin (14,58) Tigecyclin (197) Tilidin (143) Timolol (43) Tinkturen (25,27) Tintling (259,261) Tinzaparin (55) Tiotropium (39,86) Tirofiban (58,61) Tizanitin (163) Tobramycin (200) Tocilizumab (151) Tolcapon (165) Tollkirsche (253) Tolperison (163) Tolterodin (39) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Anhang

Topiramat (169,173) Torasemid (104) Toremifen (184,186) Toxikodynamik (225) Toxikokinetik (225,226) Toxikologie (223) Tramadol (13,50,143) Tramazolin (41) Tranexamsäure (58) Tranquillantien (130) Transdermale therapeutische Systeme (TTS) (31) Transvaginale Systeme (31) Trazodon (124,125,128) Triamcinolon (182) Triamteren (74,103,105) Triazolam (13,130,133) Trichlorethan (239) Triflupromazin (100) Triglyceridsenker (113) Trihexyphenidyl (165,168) Trimethoprim (14,101,191,201) Triptane (48) TRK-Wert (227) Tropisetron (99) Trospium (36,39) Tuberkulose (204)

Verapamil (14,80,81,83) Verdauungstrakt (95) Vergiftungen (223) Verstopfung (101) Verteilung (11) Verteilungsvolumen (10) Vigabatrin (169,171) Vildagliptin (111) Virustatika (206) Vitamine – Vitamin B12 (62) – Vitamin D3 (178) Voriconazol (208,209)

Übelkeit (98) Überdosierung (17) Ulipristal (187) Urapidil (48,63,67) Urikostatika (117) Urikosurica (117) Urokinase (58)

Zaleplon (131,133) Zanamivir (206) Zäpfchen (30) Ziconotid (149) Ziprasidon (119,122) Zoledronat (178) Zolmitriptan (48) Zolpidem (13,131,133) Zonisamid (169) Zopiclon (131,133) Zotepin (119,122) Zuclopenthixol (119,120) Zwölffingerdarmgeschwür (95) Zypressenwolfsmilch (257) Zytokin-Inhibitoren (151) Zytostatika (217,218)

Valaciclovir (206) Valproinsäure (169,170) Valsartan (63,66) Vanadium (248) Vancomycin (202) Vardenafil (69,70) Vecuronium (161) Venlafaxin (13,124,125,127) E. Beubler – Kompendium der Pharmakologie

Warfarin (54,56) Wasserlösliche Flüssigkeiten (237) Wasserschierling (255) Wässrige Pflanzenextrakte (25) Weihnachtsstern (258) Weißer Germer (254) Weizenkleie (101) Wespe (262) Wurmmittel (211) Xanthin-Alkaloid (85) Xipamid (103) Xylometazolin (41) Yohimbin (42)

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Kompendium der Pharmakologie: Gebräuchliche Arzneimittel in der Praxis, 3. Auflage

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Praxisanleitung in der Pflege, 3. Auflage

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