Kinderwunschsprechstunde

M. Ludwig Kinderwunschsprechstunde

M. Ludwig

Kinderwunschsprechstunde Zweite aktualisierte Auflage

Mit 102 Abbildungen und 43 Tabellen

123

Prof. Dr. med. Michael Ludwig Endokrinologikum Hamburg Zentrum für Hormon- und Stoffwechselerkrankungen, Reproduktionsmedizin und Gynäkologische Endokrinologie Lornsenstraße 6 22767 Hamburg

ISBN-13

978-3-540-70978-7 Springer Medizin Verlag Heidelberg

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2007 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Sabine Höschele Projektmanagement: Ute Meyer-Krauß Umschlag: deblik Berlin Titelbilder: www.photos.com; Patrizia Tilly, www.fotolia.com SPIN 11847670 Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Druck: Stürtz GmbH, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort zur 1. Auflage … und noch ein Buch zur Kinderwunschbehandlung. Aber anders! Es ist ein Buch zur Kinderwunschbehandlung in der täglichen gynäkologischen Praxis. Daher sind zahlreiche Abbildungen enthalten, die es einfacher machen sollen, sich mit dem Kinderwunschpaar in definierten Situationen auseinanderzusetzen. Tabellen helfen, wesentliche Situationen auf einen Blick zu erfassen und in die Beratung umzusetzen. Das Buch möchte aber andererseits nicht auf die wissenschaftlichen Grundlagen verzichten: wer will, kann das gesamte Buch wahrscheinlich an einem halben Tag durcharbeiten. Wer tiefer in die Thematik einsteigen möchte, wer verstehen möchte, warum die eine oder andere Empfehlung so gegeben wird, kann sich mit den zahlreichen Abbildungen, Tabellen und Studienboxen auseinandersetzen und darüber ein noch besseres Verständnis für die Problematik erhalten. Fallbeispiele sollen helfen, alltägliche Situationen wieder zu erkennen. Ich wollte ein Buch schreiben, das sich an den täglichen Problemen orientiert, die in einer gynäkologischen Praxis beim Umgang mit Kinderwunschpaaren auftreten können – ich hoffe, das ist mir gelungen. Allen Kolleginnen und Kollegen, die mir in der täglichen Zusammenarbeit sowie in meinen Vorträgen und zahlreichen Seminaren durch ihre Anmerkungen und Fragen die Motivation gegeben haben, dieses Buch zu schreiben, gilt mein Dank. Besonders bedanken möchte ich mich ferner bei Frau Christel Stegen, die in akribischer Weise die Texte wieder und wieder korrigiert hat, mich immer wieder auf Fehler oder Fehlendes aufmerksam gemacht hat und so einen wesentlichen Anteil am Gelingen hatte. Frau Cornelia Martinsen hat die Abbildungen aus meinen Dias in druckbare Vorlagen verwandelt – auch dafür vielen Dank. Schließlich hat Frau Dr. Hella Dierking mir bei der Erstellung der Medikamentenanhänge in dankenswerter Weise geholfen. Ich hoffe, dass das Buch so Verwendung findet, wie ich es mir gedacht habe – in der täglichen Praxis zur optimalen Behandlung Ihrer Patientinnen und Patienten. Hamburg, im August 2004 Michael Ludwig

VI

Vorwort zur 2. Auflage Der rasche Ausverkauf der ersten Auflage und der damit verbundene Wunsch des Verlags nach einer Neuauflage haben uns gezeigt, dass für dieses Buch dringender Bedarf besteht. Nun liegt es vor Ihnen. In dieser zweiten Auflage wurde einiges aktualisiert, zum Beispiel Daten in Tabellen der jüngsten Literatur angepasst und, wo immer möglich, neue Meta-Analysen eingearbeitet sowie fehlende Aspekte ergänzt. Selbstverständlich lautet das oberste Gebot des Buches weiterhin, praxisnah zu sein. Ich hoffe, dass die »Kinderwunschsprechstunde« auch in Zukunft auf großes Interesse stoßen und so viel Zuspruch finden wird wie bisher.

Hamburg, im April 2007 Michael Ludwig

VII

Inhaltsverzeichnis 1

Physiologische Grundlagen . . . . . . . . . 1

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 Stadien der Follikelreifung. . . . . . . . . . . . . . . .2 Aufbau der Gonadotropine . . . . . . . . . . . . . . .4 Funktion vom LH und FSH . . . . . . . . . . . . . . . .4 Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Ovar . . . . . . . . . .8 Inhibine, Aktivine und Follistatin . . . . . . . . . .9 Lutealphase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Endokrine Lebensphasen der Frau. . . . . . . .10 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

1.6 1.7 1.8 1.9

2

Natürliche Familienplanung . . . . . 15

2.1 2.2 2.3 2.4

Mittelschmerz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Zervikalschleim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Basaltemperaturkurve . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Computergestützte Hormonbestimmung und Konzeptionsoptimierung. . . . . . . . . . . .21 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

3

Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.1 3.2 3.3 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.5

Follikelphase und Ovulation . . . . . . . . . . . . .24 Lutealphaseninsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . .28 Eingeschränkte ovarielle Reserve . . . . . . . . .29 Hyperprolaktinämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Hyperprolaktinämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Makroprolaktinämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Prolaktinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . 34 Schilddrüse und unerfüllter Kinderwunsch. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 Hyperandrogenämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 Grundsätze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Seltene Differenzialdiagnosen bei Hyperandrogenämie . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Adrenaler Enzymdefekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) . . . . . . 42 Therapie der Hyperandrogenämie. . . . . . . . 44 Metformintherapie bei PCO-Syndrom und kosmetischer Problematik . . . . . . . . . . . 49

3.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.6

3.6.7

Metformintherapie bei PCO-Syndrom und Kinderwunsch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54

4

Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren . . . . . . . . . . . 57

4.1 4.2 4.3 4.4

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 Anamneseerhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 Infektionsscreening. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 Bedeutung des männlichen Faktors – Spermiogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 4.5 Amenorrhoe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64 4.6 Normales Spermiogramm und Oligo-/ Amenorrhoe, Hyperandrogenämie, PCO-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 4.7 Abklärung des Tubenfaktors: wann und wie? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 4.8 Bedeutung der Endometriose im Rahmen der Kinderwunschbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 4.8.1 Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 4.8.2 Bedeutung der Endometriose per se als Sterilitätsfaktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 4.9 Myome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79 4.10 Pathologischer Tubenfaktor . . . . . . . . . . . . .82 4.11 Idiopathische Sterilität. . . . . . . . . . . . . . . . . . .87 4.11.1 Einleitung und Begriffsbestimmung . . . . . . .87 4.11.2 Ursachen der idiopathischen Sterilität . . . . 88 4.11.3 Therapie der idiopathischen Sterilität . . . . . 91 4.12 Auffälliges Spermiogramm . . . . . . . . . . . . . .94 4.13 Einfluss des Faktors »Alter« auf die Therapieentscheidung . . . . . . . . . 100 4.14 Einfluss der »Kinderwunschdauer« auf die Therapieentscheidung . . . . . . . . . 103 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

5

Lebensführung und Konzeptionschancen . . . . . . . . . . . . . . . 111

5.1 5.2

Einflussfaktor »Nikotinabusus« . . . . . . . . . 112 Einflussfaktor »Übergewicht« . . . . . . . . . . 112 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

VIII

Inhaltsverzeichnis

6

Grundlagen der ovariellen Stimulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

8

Individuelle Therapieentscheidung . . . . . . . . . . . . . 149

6.1 6.2

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Finale Follikelmaturation/ Ovulationsinduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Beurteilung des Endometriums . . . . . . . . 118 Möglichkeiten der Stimulation . . . . . . . . . 120 Clomifen-Zitrat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 Gonadotropin-Stimulation . . . . . . . . . . . . . . 121 Überwachung des Stimulationszyklus . . . 125 Protokolle unter Verwendung von GnRH-Agonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Protokolle unter Verwendung von GnRH-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 Lutealphasenunterstützung . . . . . . . . . . . . 128 Ovarielles Hyperstimulationssyndrom . . 132 Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Pathogenese des OHSS . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 Therapie des OHSS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

8.1 8.2 8.2.1

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Beispiele zur Entscheidungsfindung . . . . 154 Beratung vor und während der Entscheidungsfindung für eine IVF-/ICSI-Behandlung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 Aufbau eines langfristigen Entscheidungsbaumes . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 Langdauernder Kinderwunsch . . . . . . . . . . 157 Negative Begleitfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . 157 Ablehnung der Behandlung aufgrund gesundheitlicher Risiken. . . . . . . . . . . . . . . . 158 Akute prämature Ovarialinsuffizienz (POF; »premature ovarian failure«). . . . . . . 160 Alternative Beratung bei mehreren Optionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

6.3 6.4 6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.4.5 6.4.6 6.5 6.5.1 6.5.2 6.5.3

8.2.2 8.2.3 8.2.4 8.2.5 8.2.6 8.2.7

Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 7

Aufklärung zu Schwangerschaft und Geburt nach assistierter Reproduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

7.1 7.2

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risiko von entzündlichen Komplikationen, ektopen und heterotopen Schwangerschaften . . . . . . Abortrate nach Sterilitätsbehandlung. . . Mehrlingsrisiko. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schwangerschaftserkrankungen . . . . . . . Geburtsrisiken für die Kinder . . . . . . . . . . Fehlbildungsrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bedeutung des unerfüllten Kinderwunsches als Risikofaktor für Schwangerschaft und Geburt . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8

A1 A2 A3 A4

138 A5 138 140 140 142 143 144

A6

A7 145 148

Antiandrogene Medikamente. . . . . . . . . . 166 Prolaktinhemmende Medikamente . . . . . 166 Prolaktinfreisetzende Medikamente . . . . 167 Gesetzliche Grundlagen für die Beratung und Durchführung einer Kinderwunschbehandlung . . . . . . . . . . . . 171 Umgang mit statistischen Angaben bei der Entscheidungsfindung . . . . . . . . . 172 Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und der Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung (»Richtlinien über künstliche Befruchtung«) . . . . . . . . . . . . . . 174 Anamnesebögen für Frau und Mann . . . . 182

Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . 191

1

Physiologische Grundlagen 1.1

Einleitung – 2

1.2

Stadien der Follikelreifung – 2

1.3

Aufbau der Gonadotropine – 4

1.4

Funktion von LH und FSH – 4

1.5

Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung – 5

1.6

Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Ovar – 8

1.7

Inhibine, Aktivine und Follistatin – 9

1.8

Lutealphase – 9

1.9

Endokrine Lebensphasen der Frau – 11 Literatur

– 14

1

2

Kapitel 1 · Physiologische Grundlagen

1.1

Einleitung

 Kurzüberblick Für das Verständnis reproduktionsmedizinischer Fragestellungen sind einige grundlegende Definitionen hinsichtlich der Kinderwunschbehandlung selbst sowie auch hinsichtlich der physiologischen Grundlagen notwendig. Nur so kann ein tieferes Verständnis für die physiologischen und die pathologischen Abläufe entstehen.

1.2

Stadien der Follikelreifung

Bei der Follikelreifung unterscheidet man im Ovar vier unterschiedliche Stadien der Follikelentwicklung (⊡ Abb. 1.1). Am Anfang steht der Primordialfollikel, eine Eizelle, umgeben von einem plattenförmigen Epithel. Dieser entwickelt sich weiter zum Primärfollikel, der mit einem kubischen einschichtigen Epithel ausgestattet ist. Im Sekundärfollikel besteht das kubische Epithel aus mehr als einer Schicht. Um den Follikel

herum beginnen sich fischschwarmartig Zellen anzuordnen, die die spätere Thekazellschicht bilden. Das zweite Kompartment bildet die mehrschichtige kubische Granulosazellschicht, die direkt der Eizelle angelagert ist. Sobald der Follikel Hohlräume ausbildet, spricht man von einem Tertiärfollikel. Diese Hohlräume entstehen im Bereich der Granulosazellen, also des mehrschichtigen kubischen Epithels, und konfluieren zunehmend mit der Reifung des Follikels. Es sind die antralen, weitentwickelten Follikel, die man sonographisch im Ovar als echoarme Strukturen erkennen kann. Eine Sonderform des Tertiärfollikels ist der Graaf-Follikel. Er ist der direkt sprungbereite, präovulatorische Follikel. Histologisch findet man den Cumulus oophorus, eine am Rand gelegene Anhäufung von Granulosazellen, die die Eizelle direkt umschließt. Der Hohlraum im Bereich der Granulosa ist komplett konfluiert. Ein Graaf-Follikel hat einen Durchmesser von 18–20 mm. Dieses Schema, welches nunmehr fast 20 Jahre alt ist, mag man stets im Kopf behalten, wenn man

d

⊡ Abb. 1.1 Einteilung der Follikulogenese. (Nach Gougeon 1986)

1

3 1.2 · Stadien der Follikelreifung

Studienbox Fraglich ist, warum überhaupt die Follikel zu reifen beginnen. Verschiedentlich wurde in experimentellen Tierversuchen der Einfluss bekannter Faktoren geprüft. So konnten Oktay et al. (1998) zeigen, dass bei Ausschaltung der FSH-Wirkung bei der Maus die Follikelreifung über den Primordial- zum Primär- und Sekundärfollikel unter Ausbildung eines mehrschichtigen kubischen Epithels fortschreitet, allerdings wird sich niemals ein tertiärer, also antraler Follikel entwickeln können. Die FSH-Wirkung – das follikelstimulierende Hormon – ist also für die ersten Schritte der Follikelreifung, die bis zum Sekundärfollikel gehen, und somit etwa zwei Drittel der Gesamtreifung betragen, nicht essentiell notwendig.

In dem Schema nach McGee und Hsueh (2000) sind verschiedene andere Faktoren aufgezeigt, die für die Follikelreifung als relevant diskutiert werden (⊡ Abb. 1.2). Sie müssen nicht gelernt oder behalten werden, sondern sollen lediglich die Vielfalt der Einfluss nehmenden Faktoren demonstrieren. Insgesamt unterscheiden diese Autoren zwischen

FSH/LH, GH, IGFI, EGF IL1, NO

Gonadotropinabhängig

einer gonadotropin-responsiven und einer gonadotropin-abhängigen Phase, die letztendlich die Ergebnisse von Oktay et al. (1998) widerspiegeln. Das Schema von Hillier (2001) zeigt noch einmal in einer Übersicht den wechselnden Einfluss der Gonadotropine LH und FSH auf die Follikelreifung (⊡ Abb. 1.3). LH

FSH

Follikeldurchmesser (mm)

über eine ovarielle Stimulation oder die Beratung von Kinderwunschpaaren nachdenkt.

20

2

0,2

0

4 8 Zeit (Wochen)

12

⊡ Abb. 1.3 Zeitlicher Ablauf der Follikulogenese. (Nach Hillier 2001)

präovulatorisch

antral FSH

früh antral

Gonadotropinresponsiv

FSH, GDF-9 Aktivin cGMP ?

sekundär primär primordial

⊡ Abb. 1.2 Steuerung der Follikulogenese, GH: Wachstumshormon, IGFI: insulin like growth factor I, EGF: epidermal growth factor, IL1: Interleukin 1, NO: Stickoxid, GDF-9: growth differentiation factor - 9, cGMP: zyklisches Guanosin-Monophosphat. (Nach McGee u. Hsueh 2000)

1

4

Kapitel 1 · Physiologische Grundlagen

1.3

Aufbau der Gonadotropine

Bevor auf die eigentliche Wirkung der Gonadotropine eingegangen wird, soll an dieser Stelle noch einmal deren prinzipieller Aufbau erklärt werden (⊡ Abb. 1.4). Grundsätzlich sind die Gonadotropine FSH (follikelstimulierendes Hormon), LH (luteinisierendes Hormon), HCG (humanes Choriongonadotropin) sowie das TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) aus einer α- und β-Untereinheit aufgebaut. Die α-Untereinheit ist dabei jeweils dieselbe. Die β-Untereinheit unterscheidet sich und bestimmt die spezifische Wirkung des einzelnen Hormons. Wesentlich ist hierbei, dass sich die Strukturen der LH-β-Kette und der HCG-β-Kette stark ähneln, sodass auch das HCG am LH-Rezeptor binden kann und somit in der Lage ist, zum Beispiel eine Ovulation auszulösen. Ebenso ist die Struktur von HCG und TSH sehr ähnlich, sodass in der Frühschwangerschaft nicht selten eine vermehrte Schilddrüsenstimulation durch das ansteigende HCG auftreten kann, die dann zu einer für die frühe Schwangerschaft typischen hyperthyreoten Situation führen kann: HCG stimuliert die Schilddrüse, diese schüttet vermehrt Schilddrüsenhormone aus, die Steigerung der peripheren Schilddrüsenhormonkonzentration führt zu einer Unterdrückung des TSH.

1.4

Funktion vom LH und FSH

Im Wesentlichen funktioniert die LH- und FSHWirkung nach dem Zweizell-Zweigonadotropin-Konzept. Dies bedeutet, dass LH auf die Thekazelle wirkt und dort zu einer vermehrten Androgenproduktion führt. Die Androgene werden dann in der Granulosazelle zu Östrogenen aromatisiert. Das geschieht unter dem Einfluss von FSH, welches die Aromataseaktivität in der Granulosazelle direkt beeinflusst. Dieses klassische Zweizell-Zweigonadotropin-Konzept ist nur insofern begrenzt richtig, als die Granulosazelle im weiteren Verlauf ihrer Differenzierung zunehmend eigene LH-Rezeptoren ausbildet und somit der weiterentwickelte antrale Follikel (ab ca. 10 mm) auch auf LH reagiert. In diesem Sta-

α

α

α

α

β

β

β

β

FSH

LH

hCG

TSH

⊡ Abb. 1.4 Aufbau der Gonadotropine

dium hat also LH eine FSH-ähnliche Wirkung! Dies ist für die differenzierte hormonelle Stimulationsbehandlung von außerordentlicher Bedeutung. Ferner wird zunehmend klar, dass neben der endokrinen Wirkung verschiedener Hormone, die parakrine Wirkung, das heißt, die Wirkung von Hormonen auf direkt benachbarte Zellen, eine wesentliche Funktion der physiologischen Regulation hat. So konnte man zum Beispiel zeigen, dass sich die Aromataseaktivität durch die zur Verfügung gestellte Androgen (Testosteron)-Konzentration positiv beeinflussen lässt. Ferner führt die Inkubation mit Androgenen in den frühen Phasen des Follikelwachstums zu einer Stimulation der Follikelzahl im Tierexperiment (Vendola et al. 1998). Im Zusammenspiel der Gonadotropine mit der Follikulogenese sind drei Phasen in der abschließenden Reifung während des menstruellen Zyklus zu unterscheiden: ▬ Rekrutierung: Dies bedeutet, dass aus der vorhandenen Zahl antraler Follikel einige ein weiteres Wachstum sowie eine weitere Reifung aufnehmen. Aus welchen Gründen eben diese Follikel selektiert werden, ist komplett unklar. ▬ Selektion: Ein einzelner Follikel wird während des Wachstums und der Reifung die »Oberhand« gewinnen und wahrscheinlich vorwiegend durch parakrine, aber auch endokrine Wirkung zu einer Atresie der kleineren Follikel führen. Die endokrine Wirkung beruht wahrscheinlich vor allem darauf, dass durch die steigende Östrogen- und Inhibin-B-Konzentration des reifenden Follikels die FSH-Sekretion der Hypophyse unterdrückt wird, sodass sich das endokrine Milieu in den kleineren Follikeln ungünstig verändert.

5 1.5 · Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung

▬ Ovulation: Aufgrund welcher Parameter der Körper entscheidet, wann eine Ovulation ausgelöst werden soll, ist bisher komplett ungeklärt. Sicherlich spielt eine steigende Östrogenkonzentration mit steigender Inhibin-B-Konzentration eine Rolle, wahrscheinlich existiert ein »Oocyte maturation Inhibitor« (OMI), dessen Konzentration sich ebenfalls verändert. Der letztlich maßgebliche Mechanismus, der die endogene Ovulation bedingt, ist jedoch nicht bekannt.

1.5

Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung

Bereits seit über 10 Jahren ist klar, dass die LHAktivität in einer bestimmten Konzentration für eine Follikelreifung und eine suffiziente Eizellqualität absolut notwendig ist. Die Patientin mit einem hypogonadotropen Hypogonadismus baut weder eine ausreichende endogene LH- noch eine endogene FSH-Konzentration auf und ist insofern ein gutes Modell für das Studium der Follikelreifung unter artifiziellen Gonadotropinkonzentrationen. Studienbox ⊡ Abbildungen 1.5, 1.6 und 1.7 zeigen die

wesentlichen Ergebnisse der »European Recombinant Human LH Study Group« (1998). Dabei wurden hypogonadotrope hypogonadale Patientinnen mit rekombinantem humanem (rh-) FSH stimuliert. Zusätzlich wurde rekombinantes humanes (rh-)LH in verschiedenen Konzentrationen [0 IE (internationale Einheiten), 25 IE, 75 IE und 225 IE] gegeben. Die Grafiken spiegeln die Ergebnisse der multinationalen, multizentrischen, prospektiv-randomisierten, doppelblinden Studie wider. Es wurde deutlich, dass bei Gabe von 25 IE rh-LH oder keinem LH keine ausreichende Östradiolbildung zu erwarten war. Es fanden sich kaum Unterschiede bei Gabe von 75 oder 225 IE. Allerdings unterschied sich auch die Follikelzahl deutlich, wenn entweder nur 0 oder 25 IE bzw. 75 oder 225 IE rh-LH gegeben wurden. Am Tag der Ovulationsauslösung ▼

1

überstieg die Zahl der Follikel von > 10 mm in der Gruppe mit 75 IE rh-LH diejenige in der Gruppe mit 225 IE rh-LH. Insofern wird daraus der möglicherweise nachteilige Effekt einer zu hohen LH-Dosis deutlich. Konsequenterweise wurde eine optimale Endometriumdicke nur unter Einsatz von 75 bzw. 225 IE rh-LH gesehen. Bei den niedrigeren Dosierungen zeigte sich ein Endometrium von max. 4 mm. Aus dieser Studie wird klar, dass nur mit einer Konzentration von mindestens 75 IE rh-LH täglich eine suffiziente Follikelreifung zu erwarten ist.

Hillier (2001) spricht im Zusammenhang mit den niedrigst notwendigen LH-Spiegeln von der sog. »Threshold«-Hypothese. Das heißt, es ist ein gewisser Spiegel notwendig, um eine suffiziente Follikelreifung zu erhalten (z. B. 75 IE). Allerdings wird oberhalb eines bestimmten Spiegels durch die LH-Wirkung eine Atresie von Follikeln eingeleitet. Dies bezeichnet man als »Ceiling«-Hypothese. Da aber der dominante, selektierte Follikel ab einer bestimmten Größe in den Granulosazellen neben den FSH- auch LH-Rezeptoren ausbildet, ist dieser gegenüber einer erhöhten LH-Wirkung resistent. Hier wirkt das LH/FSH ähnlich und unterstützt die weitergehende Follikelreifung. Konsequenterweise bedeutet dies, dass man bei der Follikelreifung ab einem bestimmten Stadium (ca. 10 mm) die FSHWirkung durch LH ersetzen kann. Studienbox Dies wurde kürzlich durch ein sehr elegantes Experiment des Italieners Filicori belegt (Filicori et al. 2002). In einer prospektiv-randomisierten Studie wurde mit 150 IE rh-FSH pro Tag stimuliert. Ab dem 7. Tag wurden 4 Gruppen per Zufall (randomisiert) gebildet. In Gruppe A wurde mit 150 IE rh-FSH weiter stimuliert. Gruppe B erhielt 50 IE rh-FSH und 50 Einheiten HCG. Gruppe C erhielt 25 IE rh-FSH und 100 Einheiten HCG. Gruppe D erhielt 200 Einheiten HCG ohne jede zusätzliche FSH-Gabe. Hierbei sollte das HCG aufgrund der oben genannten Ausführungen die LH-Wirkung simulieren. Bei diesem Experiment zeigte sich kein Nachteil für die fortschreitende Follikelreifung. In ⊡ Abb. 1.8 sind diese Zusammenhänge nochmals dargestellt.

6

1

Kapitel 1 · Physiologische Grundlagen

Östradiol [pmol/L] (Mittelwert ± SEM) 3500

3000 2500

225 IU 2000 1500

75 IU

1000 500

25 IU

0 IU

0 S1

S5

S10

hCG

hCG 6-7

hCG 8-9

⊡ Abb. 1.5 Notwendigkeit von LH bei ovarieller Stimulation bei WHO-Patientinnen, SEM: standard error of mean. (Nach »European Recombinant Human LH Study Group« 1998)

Anzahl Follikel>10 mm (Mittelwert ± SEM) 6,0

5,0 75 IU 4,0 225 IU 3,0

2,0 25 IU

1,0

0 IU 0,0 S1

S5

S10

hCG

⊡ Abb. 1.6 Notwendigkeit von LH bei ovarieller Stimulation bei WHO-Patientinnen, SEM: standard error of mean. (Nach »European Recombinant Human LH Study Group« 1998)

1

7

1.5 · Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung

Endometriumdicke [mm] (Mittelwert ± SEM) 10,0

225 IU

9,0

75 IU

8,0 7,0 6,0 5,0

25 IU

4,0 3,0

0 IU

2,0 1,0 0,0 S1

S5

S10

hCG

hCG 6-7

hCG 8-9

⊡ Abb. 1.7 Notwendigkeit von LH bei ovarieller Stimulation bei WHO-Patientinnen, SEM: standard error of mean. (Nach »European Recombinant Human LH Study Group« 1998)

LH1: Androgensynthese (Theka) FSH: Granulosazellwachstum/Funktion

LH2: FSH-ähnliche Wirkung

LH3: Luteinisierung

-4

0

4 8 Zyklustage

12

LH FSH 16

⊡ Abb. 1.8 Wirkung von LH und FSH in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium

LH hat drei verschiedene Wirkungsmechanismen. 1. Zum einen unterstützt LH die Androgensynthese in den Thekazellen durch die dort ausgebildeten LH-Rezeptoren. 2. Mit zunehmender Follikelreifung wird eine FSH-ähnliche Wirkung dadurch möglich, dass die Granulosazellen ebenfalls LH-Rezeptoren ausbilden. Die LH-Sekretion führt zum anderen dann zu einer Aromataseaktivierung in den Granulosazellen dieser weiterentwickelten Follikel. 3. Zum Dritten schließlich löst das zu Zyklusmitte ansteigende LH die Ovulation aus. FSH hat eine Wirkung auf Granulosazellwachstum sowie die Granulosazellfunktion (Aromataseaktivität).

60

GnRH

90 12 0 15 0 18 0 21 0

GnRH Pulsatilität

Hypothalamus 0

Minuten

Hypophyse LH FSH

Inhibin B

Ovar

Östradiol

a

Hypothalamus

GnRH

Hypophyse LH FSH

+

+ Ovar

Östradiol

b

GnRH Pulsatilität

Hypothalamus

60 90 12 0 15 0 18 0 21 0

An der Regulation des Ovars sind neben weiteren Faktoren insbesondere Hypothalamus und Hypophyse beteiligt. Auf diese »Mitspieler« konzentrieren sich die ⊡ Abb. 1.9a und 1.9b, die schematisch in Kürze die Zusammenhänge bei der Wirkung darstellen sollen. Sie erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sollen jedoch für das grundsätzliche Verständnis der Regulationszusammenhänge, wie sie für die Lektüre dieses Buches notwendig sind, genügen. Durch die pulsatil, circhoral freigesetzte GnRH-Sekretion aus dem Hypothalamus wird die Hypophyse zur Ausschüttung von LH und FSH stimuliert. Wird die GnRH-Pulsatilität durch eine dauerhafte Sekretion ersetzt, führt dies innerhalb weniger Tage zu einer Blockade der Hypophyse. Dies macht man sich therapeutisch, z. B. beim Einsatz von GnRH-Agonisten, zu Nutze. Unter physiologischen Umständen stimuliert der Hypothalamus die Hypophyse zur Ausschüttung von LH und FSH. Diese führen zu einem Wachstum und zu einer Reifung von Follikeln im Ovar. Die Follikel sezernieren Östradiol sowie Inhibine. Hierbei ist insbesondere das Inhibin-B interessant. Beide wirken zurück auf die Hypophyse, und insbesondere das Inhibin B hemmt die Ausschüttung von FSH (⊡ Abb. 1.9a). Dies ist der wesentliche Mechanismus, der zunächst zu einer Reifung (Rekrutierung, Selektion) mehrerer Follikel führt, dann aber durch die abnehmende LH-/FSH-Konzentration nur noch den großen, dominant wachsenden Follikel unterstützt. Hat der dominante Follikel eine gewisse Größe erreicht, so kommt es durch die dauerhaft hohe Östradiolkonzentration neben wahrscheinlich anderen, bisher nicht bekannten Mechanismen, zu einer akut einsetzenden Ausschüttung von LH und FSH. Man spricht in diesem Zusammenhang davon, dass der zuvor bestehende negative Rückkopplungsmechanismus (Östradiol und Inhibin B unterdrücken v. a. die FSH-Sekretion) zu einem positiven Rückkopplungsmechanismus umgepolt wird (es kommt zu einer Stimulation der LH- und FSH-Ausschüttung) (⊡ Abb. 1.9b). Der

genaue Grund dafür ist aber, wie gesagt, unklar. Durch die Ovulation wird die Eizelle freigesetzt und durch die Tube aufgenommen. Nach der Ovulation steigt die Progesteronkonzentration an und führt zu einer Unterdrückung der GnRH-Pulsatilität. GnRH wird dann nicht mehr alle 60–90 Min., sondern alle 120–180 Min. ausgeschüttet (⊡ Abb. 1.9c). Sobald die Luteolyse einsetzt und die Progesteronwirkung wegfällt,

30

Regulationsmechanismen im Regelkreis HypothalamusHypophyse-Ovar

-3 0

1.6

0 30

Kapitel 1 · Physiologische Grundlagen

-3 0

1

8

Minuten

Hypophyse Progesteron

Ovar c ⊡ Abb. 1.9a–c. Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Ovar

1

9

1.8 · Lutealphase

wird die GnRH-Pulsatilität mit der circhoralen Sekretion (alle 60–90 Min.) wieder hergestellt, und die Rekrutierung und Selektion von Follikeln des nächsten Menstrutionszyklus beginnt.

1.7

Inhibine, Aktivine und Follistatin

Der Vollständigkeit halber sei dargestellt, dass weitere regulierende Substanzen bei der Follikelreifung eine ganz wesentliche Rolle spielen. Sie greifen insbesondere in die Kommunikation zwischen Ovar und Hypophyse ein (⊡ Abb. 1.10). Auch die Inhibine und Aktivine sind aus αund β-Ketten aufgebaut, wobei sich die β-Ketten geringfügig unterscheiden. Inhibine wirken hemmend auf die FSH-Sekretion. Aktivine steigern die FSH-Sekretion. Follistatin wirkt wahrscheinlich durch Bindung von Aktivin und damit durch Inaktivierung hemmend auf die Follikelbildung.

1.8

Lutealphase

Leithormon der Lutealphase ist das Progesteron. Neben dem Progesteron erreicht auch Östradiol einen zweiten Peak in seiner Konzentration.

Wesentliche Funktionen im Corpus luteum übernehmen die großen Corpus-luteum-Zellen, die aus den Granulosazellen entstehen, sowie die kleinen Corpus-luteum-Zellen, die aus den Thekazellen entstehen. Dabei sind die großen Corpusluteum-Zellen nicht LH-abhängig und führen zu einer basalen Progesteronsekretion. Die Thekazellen sind LH-abhängig und führen zu einer pulsatilen Progesteronsekretion (⊡ Abb. 1.11). Neben der Umwandlung des Endometriums zur implantationsbereiten Struktur hat das Progesteron auch systemische Auswirkungen. Diese äußern sich unter anderem in einer Veränderung der Basaltemperatur, auf die noch eingegangen wird. Sehr häufig wird von einer Corpus-luteumInsuffizienz gesprochen. Auch diese wird an entsprechender Stelle noch behandelt werden (s. Seite 28). Wesentlich für das Verständnis der Thera-

α

βA

Inhibin A

α

βB

Inhibin B

βA

βA

Aktivin A

βC

βC

Aktivin C

βB

βB

Aktivin B

βD

βD

Aktivin D

βA

βB

Aktivin AB βE

βE

Aktivin E

Wie entsteht das Corpus luteum?

Das Corpus luteum ist ein direkter Abkömmling der sich entwickelnden Follikel in der vorangehenden Follikelphase. Deshalb kann auch nur ein suffizienter Follikel ein suffizientes Corpus luteum bilden. Ist die Follikelreifung gestört, wird man nicht selten auch eine Lutealphaseninsuffizienz beobachten können. Das Corpus luteum ist für sich genommen ein komplett neues funktionelles Organ, welches eine Lebensdauer von 14 Tagen hat, sofern keine Schwangerschaft eintritt. Wahrscheinlich sind neben Östradiol und Progesteron auch andere Hormone und Substanzen an der Funktionalität des Corpus luteum beteiligt. Sie sind jedoch momentan noch nicht im Einzelnen bekannt und können daher nicht in ihrer genauen Wirkung auf die Corpus-luteum-Funktionen bzw. die Möglichkeit des Eintritts einer Schwangerschaft beurteilt werden.

⊡ Abb. 1.10 Inhibine, Aktivine und Follistatin

Lutealphase Granulosazellen

Thekazellen

große Corpus luteum Zellen

kleine Corpus luteum Zellen

nicht LH-abhängig

LH-abhängig

basale Progesteronsekretion

pulsatile Progesteronsekretion

⊡ Abb. 1.11 Lutealphase

10

1

Kapitel 1 · Physiologische Grundlagen

pie einer Corpus-luteum-Insuffizienz ist aber die Kenntnis der Physiologie des Corpus luteum selbst. ⊡ Abbildungen 1.12 und 1.13 demonstrieren eine Corpus-luteum-Insuffizienz, beruhend auf dem Defekt der großen bzw. der kleinen Corpus-luteum-Zellen. Gezeigt wird die Messung des endogenen LH sowie Progesterons während einer Corpus-luteum-Phase. Man erkennt in ⊡ Abb. 1.12, dass mit dem LH-Peak, der auf der linken Seite bei etwa 14:00 Uhr deutlich sichtbar ist, auch die Progesteron-Konzentration, die bis dahin abgefallen ist, wieder ansteigt. Die kleinen Lutealzellen sind also intakt, die pulsatile Progesteron-Sekretion funktioniert, allerdings ist hier die basale ProgesteronKonzentration sehr niedrig. Wird eine dauerhafte HCG-Gabe durchgeführt, so wird durch die dauerhafte Stimulierung der kleinen Lutealzellen auch eine suffiziente Progesteron-Sekretion erreicht und die Corpus-luteum-Insuffizienz somit korrigiert. Bei der Patientin in ⊡ Abb. 1.13 hat während der Lutealphase die pulsatile LH-Sekretion keinen Einfluss auf die unten gemessene Progesteron-Konzentration. Es liegt ein Defekt der kleinen Lutealzellen vor (LH-abhängige Sekretion). Die basale Progesteron-Sekretion durch die großen Lutealzellen ist erhalten geblieben. Wird nunmehr HCG gegeben, so ändert sich dadurch die Progesteron-Konzentration nicht, da eben die kleinen Lutealzellen, die LHabhängig sind, nicht funktionieren. Es ist lediglich die basale Progesteron-Sekretion intakt. ! Somit wird verständlich, dass mit einer HCGGabe nur der Defekt der großen Corpus-luteumZellen korrigiert werden kann. Vielmehr stellt die Progesteron-Gabe in diesem Fall die physiologische Substitution im Rahmen der Corpus-luteumFunktion dar.

Andererseits kann aber natürlich das HCG die Gesamtfunktion des Corpus luteum stimulieren und somit zur Sekretion weiterer, bisher unbekannter und nicht substituierbarer Substanzen führen. Damit kann unter bestimmten Umständen die Corpus-luteum-Funktion durch die HCG-Gabe besser als durch die alleinige Progesteron-Gabe korrigiert werden. Diese Einzelsituationen sind jedoch im Vorhinein nicht klärbar.

! Es ist zu berücksichtigen, dass jede HCG-Gabe während der Corpus-luteum-Phase das Risiko einer Überstimulation, insbesondere bei multifollikulärer Entwicklung ansteigen lässt.

Von der HCG-Gabe während der Corpus-luteum-Phase sollte daher nur in Ausnahmefällen Gebrauch gemacht werden. Die Gabe von z. B. 90 mg mikronisiertem Progesteron (Crinone 8% Vaginalgel, Serono, Unterschleißheim) oder in anderer Darreichungsform von 600 mg mikronisiertem Progesteron (Utrogest Kps., Dr. Kade, Berlin) wären hier zu nennen.

1.9

Endokrine Lebensphasen der Frau

Ergänzend sei an dieser Stelle kurz der Übergang von der Adoleszenz zum reproduktionsfähigen Alter im Rahmen der Pubertät sowie der Übergang vom reproduktionsfähigen Alter zum Senium im Rahmen des perimenopausalen Übergangs erwähnt. Das Einsetzen der Pubertät ist bisher in seinen Mechanismen nicht geklärt. Offenbar ist es so, dass sich die negative Rückkopplung zwischen Ovar und Hypophyse verändert. Während beim jungen Mädchen bereits geringste Östradiolkonzentrationen des Ovars ausreichen, um die hypophysäre Sekretion von LH und FSH sofort zu supprimieren, ändert sich dies wesentlich im reproduktionsfähigen Alter. Eine Veränderung dieser negativen Rückkopplung kann dazu führen, dass vermehrt FSH sezerniert wird, das Ovar mehr stimuliert wird und überhaupt erst eine Follikelreifung einsetzen kann. Des Weiteren kommt es im Rahmen der Pubertät – aus bisher nicht geklärten Ursachen – zu einer geregelten GnRH-Sekretion und damit auch Gonadotropin-Sekretion. Nicht nur auf hypophysärer, sondern auch auf hypothalamischer Ebene müssen also Veränderungen stattfinden. Ein wesentlicher Trigger scheint in diesem Zusammenhang die Leptin-Konzentration zu sein. Leptin ist eine Substanz, die im Wesentlichen vom Fettgewebe sezerniert wird. Sie zeigt dem Körper, vereinfacht gesagt, den Körperfettgehalt an. Der Leptin-Spiegel ist direkt proportional der

1

11 1.9 · Endokrine Lebensphasen der Frau

Tag 7 Lutealphase (large luteal cell defect (LLCD)] 15 hCG hCG 273 mE/ml 247 mE/ml LH (mE/ml)

10 5

10 5

0

0

20

35 30 25 20 15 10 5 0

Progesteron(ng/ml)

Progesteron(ng/ml)

LH (mE/ml)

Tag 5 Lutealphase [large luteal cell defect (LLCD)] 15

15 10 5 0

8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 Uhrzeit

8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 Uhrzeit

⊡ Abb. 1.12 Defekt der großen Corpus-luteum-Zellen. (Nach Wuttke u. Hinney 1998)

Tag 8 Lutealphase [small luteal cell defect (SLCD)+hCG]

10 5

LH (mE/ml)

15

14 hCG 12 184 mE/ml 10 8 6 4 2 0

Progesteron(ng/ml)

LH (mE/ml)

Tag 8 Lutealphase [small luteal cell defect (SLCD)] 20

14 12 10 8 6 4 2 0

Progesteron(ng/ml)

0

14 12 10 8 6 4 2 0 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 Uhrzeit

hCG 175 mE/ml

8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 Uhrzeit

⊡ Abb. 1.13 Defekt der kleinen Corpus-luteum-Zellen. (Nach Wuttke u. Hinney 1998)

12

1

Kapitel 1 · Physiologische Grundlagen

Körperfettmasse. Es ist offenbar eine gewisse Körperfettmasse und damit ein gewisser Leptin-Spiegel notwendig, um die Pubertät zu initiieren. Wird dieser Spiegel nicht erreicht, so bleibt die Pubertät aus. Wird der Leptin-Spiegel während der reproduktiven Phase zu einem bestimmten Zeitpunkt unterschritten, sistiert das normale Zyklusgeschehen. Dies ist klinisch zum Beispiel im Rahmen der Anorexia nervosa bei Unterschreiten eines kritischen Körpergewichts bekannt. Normkurven, die einen Zusammenhang zwischen einem bestimmten Körpergewicht und dem Einsetzen der Pubertät darstellen, existieren bisher jedoch nicht. Insofern wird man individuell entscheiden müssen, wenn man mit einem untergewichtigen Mädchen und einer zum Beispiel primären Amenorrhoe konfrontiert wird. Wesentliche Definitionen im Rahmen der Pubertät sind nachfolgend aufgelistet: Definition

Pubertät: Phase, in der ein Individuum reproduktive Fähigkeiten entwickelt, verbunden mit endokrinen und physischen Veränderungen Gonadarche: Beginn der vermehrten Sekretion von Sexualsteroiden durch die Gonaden

Adrenarche: Beginn einer vermehrten Androgenproduktion

Pubarche: Beginn des Auftretens der Axillarund Pubesbehaarung

Thelarche: Beginn des Brustwachstums Menarche: Auftreten der ersten Menstruationsblutung

Während der reproduktiven Phase der Frau wird der Pool primordialer Follikel zunehmend kleiner, und zwar durch die Initiierung der Follikelreifung und das weitere Follikelwachstum. Nur wenige Follikel erreichen dabei, wie ⊡ Abb. 1.14 zeigt, die Ovulation. Veranschaulicht ist die Zahl der zur Verfügung stehenden Primordialfollikel bzw. derjenigen Follikel, die bis zur Ovulation kommen, in Abhängigkeit von verschiedenen Lebensaltern. Nur ein Bruchteil der ursprünglich angelegten Primordial-

follikel erreicht die Ovulation. Interessanterweise werden bei jedem weiblichen Feten in der 20. SSW zahlreiche Follikel gefunden, die unter bestimmten Umständen allerdings nicht einmal das Pubertätsalter überleben (z. B. Turner-Syndrom, Climacterium praecox). Die Ursache dafür ist in den meisten Fällen ungeklärt. Grafisch ist der Follikelverlust während des Lebens auch noch einmal in ⊡ Abb. 1.15 dargestellt. ! Daraus wird sehr eindrucksvoll deutlich, dass das normale Schicksal des Follikels nicht die Ovulation, sondern vielmehr die Atresie ist. Nur die allerwenigsten Follikel werden mit ihrer Eizelle zur Reproduktionsfähigkeit der Frau beitragen! Warum dies so ist und eine Großzahl der Follikel verloren geht, ist unklar.

Möglicherweise liegt hierin jedoch die Begründung, dass auch mit den modernsten Verfahren der Reproduktionsmedizin, bei denen eine ovarielle Stiumulation zur polyfollikulären Reifung führt, die Schwangerschaftsraten nicht höher sind als im natürlichen Zyklus auch. Die Hypothese lautet, dass im normalen Zyklus mehrere hundert Follikel heranwachsen und auch im aktuellen Zyklus noch 10 oder mehr Follikel rekrutiert werden, allerdings nur einer zur Ovulation kommt. Wird durch die ovarielle Stimulation das Wachstum und die Reifung aller 10 rekrutierten Follikel unterstützt, so kann dann doch in den meisten Fällen nur der eine Follikel – bzw. dessen Eizelle – der auch unter normalen Umständen zur Ovulation gekommen wäre, zur Schwangerschaftschance beitragen. Diese Theorie ist jedoch experimentell nur schwer zu belegen. Mit zunehmendem Alter wird die Follikelreserve kleiner. Dadurch steht weniger Granulosazellmasse und damit eine geringere InhibinB-Konzentration zur Verfügung. Dies führt im Zusammenhang mit einer geringeren Östradiolsekretion der Granulosazellen zu einem Anstieg von FSH. Rein klinisch führt das zu einer Follikelreifungsstörung und Lutealphaseninsuffizienz mit teilweise verkürzten, teilweise verlängerten Zyklen, wobei initial im perimenopausalen Übergang verkürzte Zyklen prädominant sind. Erst im weiteren

1

13 1.9 · Endokrine Lebensphasen der Frau

Ovulation

Zyklische Rekrutierung

Initiale Rekrutierung Atresie

Erschöpfung des Follikelpools

Maturation Atretisch Antral

Sekundär Primär

(weiterdauernde initiale Rekrutierung)

Primordial

⊡ Abb. 1.14 Follikulogenese während des Lebens. (Nach McGee u. Hsueh 2000)

Anzahl Follikel (n) 10.000.000

7 Mio. 2 Mio.

1.000.000

400.000

100.000 10.000 1.000

400

100 10 1

20. Schwangerschaftswoche ⊡ Abb. 1.15 Follikelverlust während des Lebens

Geburt

Pubertät

Ovulation

14

1

Kapitel 1 · Physiologische Grundlagen

Verlauf wird durch zunehmend anovulatorische Zyklen die klinisch wahrnehmbare Zykluslänge auf 8–12 Wochen verlängert. Folgende Definitionen spielen im menopausalen Übergang eine Rolle: Definition

Prämenopause: Phase beginnender Zyklusunregelmäßigkeiten, zu Beginn normogonadotrop, zum Ende hypergonadotrop

Menopause: Nach 12 Monaten Amenorrhoe retrospektiv vom Zeitpunkt der letzten Menstruationsblutung Postmenopause: Die Zeit nach der Menopause

Perimenopause (Klimakterium): Bezeichnet den Zeitraum Prämenopause-MenopausePostmenopause und wird wohl am besten als »perimenopausaler Übergang« beschrieben. Dieser Begriff bietet sich immer dann an, wenn eine ovarielle Erschöpfung altersbedingt angenommen wird, aber die Menopause, die nun einmal per definitionem nur retrospektiv bestimmbar ist, noch nicht eingetreten ist

Literatur European Recombinant Human LH Study Group (1998) Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSHdeficient anovulatory women: a dose-finding study. J Clin Endocrinol Metab 83:1507–1514 Filicori M, Cognigni GE, Tabarelli C et a. (2002) Stimulation and growth of antral ovarian follicles by selective LH activity administration in women. J Clin Endocrinol Metab. 87:1156–1161 Gougeon A. (1986) Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum Reprod 1:81–87 Hillier SG (2001) Gonadotropic control of ovarian follicular growth and development. Mol Cell Endocrinol 179:39–46 McGee EA, Hsueh AJ (2000) Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. Endocr Rev 21:200–214 Oktay K, Newton H, Mullan Jet al. (1998) Development of human primordial follicles to antral stages in SCID/hpg mice stimulated with follicle stimulating hormone. Hum Reprod 13:1133–1138 Vendola K, Zhou J, Wang J (1999) Androgens promote insulinlike growth factor-I and insulin-like growth factor-I receptor gene expression in the primate ovary. Hum Reprod 14:2328-2332 Wuttke W, Hinney B (1998) Die normale und gestörte Funktion des Corpus luteum. Reproduktionsmedizin 14:18–26

2

Natürliche Familienplanung 2.1

Mittelschmerz

2.2

Zervikalschleim

2.3

Basaltemperaturkurve

2.4

Computergestützte Hormonbestimmung und Konzeptionsoptimierung – 21 Literatur

– 21

– 16 – 16 – 17

16

Kapitel 2 · Natürliche Familienplanung

 Kurzüberblick Der Begriff »natürliche Familienplanung« hat auf den ersten Blick in einem Buch zur Kinderwunschbehandlung in der täglichen Praxis nichts zu suchen. Bei näherer Betrachtung stellt die Familienplanung jedoch die Grundlage einer jeden Beratung des unerfüllten Kinderwunsches dar. Im Besonderen hat sich um die Pflege der natürlichen Familienplanung sowie Forschungen in diesem Bereich Prof. Freundl (Düsseldorf ) verdient gemacht und soll daher an dieser Stelle nicht unerwähnt bleiben. Von ihm bzw. seiner Arbeitsgruppe steht auch entsprechende Literatur zur Verfügung (Freundl et al. 2001).

2

Auf drei Punkte, die der Frau das ansonsten nicht wahrnehmbare ovarielle Geschehen während eines normalen Menstruationszyklus näherbringen, soll hier eingegangen werden: den Mittelschmerz, die Zervikalschleimveränderung und die Basaltemperaturkurve. Das unterschiedliche Verständnis der körpereigenen Funktionen auf Seiten des Paares sowie auf Seiten des beratenden Arztes wird in eindeutiger Weise durch eine Studie von Kentenich (Berlin) illustriert, der in Berlin türkische sowie deutsche Bewohnerinnen befragen ließ. Dabei ging es unter anderem darum, inwieweit der optimale Konzeptionstermin während des Menstruationszyklus bekannt sei. Dabei stellte sich heraus, dass in bis zu 10% der Fälle dieser Zeitpunkt auf die Phase der Menstruationsblutung bzw. auf die Phase kurz davor oder kurz danach gelegt wurde. Dieses Bewusstsein muss den beratenden Arzt im Rahmen der Kinderwunschbehandlung dazu führen, zumindest eine Anamnese des bisherigen Sexualverhaltens zu erheben (Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung [BZGA] 2003). Dabei sei auch darauf hingewiesen, dass nicht in jedem Fall die Notwendigkeit des vaginalen Verkehrs für die Konzeption im Bewusstsein des Paares vorausgesetzt werden kann.

2.1

Mittelschmerz

Der Mittelschmerz ist selbstverständlich kein Instrument zur natürlichen Familienplanung. Er

sei hier jedoch aus einem anderen Grund erwähnt. Nicht selten wird man mit der Situation konfrontiert, dass die Partnerin beim unerfüllten Kinderwunsch das Gespräch mit der Information beginnt, sie könne nicht schwanger werden, da sie keinen Eisprung habe. Erst bei näherem Befragen wird man feststellen, dass diese Auffassung darauf beruht, dass Freundinnen oder Bekannte über das stete Erleben des Mittelschmerzes berichten und damit den Eindruck erwecken, dass ein solches Ereignis im Rahmen eines normalen Zyklusgeschehens zwangsläufig auftreten muss. Ob der Mittelschmerz durch die deutliche Vergrößerung der Follikel direkt präovulatorisch entsteht, durch die Freisetzung des Follikels mit Blutbeimengungen in die Bauchhöhle oder durch die konsekutive Entstehung des Corpus luteum erst am Tag danach, mag individuell komplett unterschiedlich sein. In diesem Zusammenhang gilt es im Einzelfall auch nichts zu klären. Viel wichtiger ist, der Patientin klarzumachen, dass ein fehlender Mittelschmerz nicht Ausdruck einer fehlenden Ovulation ist! ! Dieses Beispiel mag illustrieren, dass bestimmte Dinge aktiv erfragt werden müssen, da nicht selten das Rat suchende Paar völlig andere Vorstellungen von den physiologischen Abläufen hat als der Arzt, der das Paar berät.

Ein anderes Beispiel in diesem Zusammenhang ist, dass sich die allerwenigsten Paare vorstellen können, dass nach einer Salpingektomie das Ovar noch funktionsfähig ist. Meist wird angenommen, dass nach einer Salpingektomie das Ovar seine Funktion einstellt, da ja die Eizelle nicht mehr durch die Tube aufgenommen werden kann.

2.2

Zervikalschleim

Das Aussehen und die Spinnbarkeit des Zervikalschleims, die auch nach dem »Insler Score« objektiv bewertbar sind, sind altbekannt. Einem Rat suchenden Paar, insbesondere dem Paar, welches erst seit zwei bis drei Monaten einen Kinderwunsch hegt, kann über die Erklärung der Veränderungen des Zervikalschleims und der Basal-

17 2.3 · Basaltemperaturkurve

2

einem Anstieg der Körpertemperaturkurve. Beispielhaft seien ⊡ Abb. 2.2 und 2.3 gezeigt. Definition

Signifikanter Temperaturanstieg: Innerhalb von 48 h ablaufend, an drei aufeinander folgenden Tagen ≥0.2°C höher als an den sechs Tagen zuvor

⊡ Abb. 2.1 Zervikalschleim (Bildnachdruck mit freundlicher Genehmigung von Pro Familia)

temperaturkurve die körpereigenen Abläufe sehr gut näher gebracht werden. Zur Beurteilung des Zervikalschleims sei auf die ⊡ Abb. 2.1 verwiesen. Zu Zyklusbeginn, in der frühen Follikelphase, ist der Zervikalschleim wenig durchsichtig und, wie auf dem rechten oberen Bild gezeigt, nicht spinnbar. Ein Auseinanderziehen der Finger führt zum Zerreißen des Schleims. Dem gegenüber ist periovulatorisch der Schleim durchsichtig und sehr gut beim Auseinanderziehen der Finger spinnbar, ohne zu zerreißen. Die Beurteilung des Zervikalschleims ist sicherlich nicht für jede Patientin geeignet. Ein gewisses Selbstverständnis beim Umgang mit der eigenen Sexualität und dem eigenen Körper ist dabei Voraussetzung und muss aktiv angesprochen werden. Eine einfache Frage wie: »Können Sie sich vorstellen...« ist dabei hilfreich und hat sich in der Praxis als Einstiegsfrage bewährt. Die Frau muss zur Beurteilung des Zervikalschleims lediglich mit dem Zeigefinger zwischen den kleinen Schamlippen entlangfahren und dann den Schleim, wie in ⊡ Abb. 2.1 (Freundl et al. 2001) gezeigt, beurteilen.

2.3

Basaltemperaturkurve

Wie bereits in  Kap. 1.8 besprochen, führt der Anstieg von Progesteron in der Lutealphase zu

Bei der Interpretation der Basaltemperaturkurve ist es wichtig, dass diese auch unter normalen Bedingungen stets Schwankungen unterliegt. Die Patientin muss angewiesen werden, beim Messen Folgendes zu beachten: ▬ Messung immer vor dem Aufstehen ▬ Messung immer zur gleichen Zeit ▬ Messung immer mit dem gleichen Thermometer ▬ Messung immer an der gleichen Stelle (oral, axillär, vaginal, rektal) Sofern die Patientin die Temperaturkurve zur Konzeptionsoptimierung und nicht zur Verhütung nutzt, muss ihr verdeutlicht werden, dass der Temperaturanstieg die bereits stattgefundene Ovulation (ein bis zwei Tage zuvor) anzeigt. ! Ein Einsetzen der sexuellen Aktivität zum Zeitpunkt des Temperaturanstiegs wird nur noch mit einer Wahrscheinlichkeit von < 3% zu einer Konzeption führen können.

Auch dies ist vielen Paaren nicht bewusst. Für den optimalen Zeitpunkt zur Konzeption wird auf die Ausführungen im Rahmen der Inseminationsbehandlung verwiesen. Eine pathologische Basaltemperaturkurve ist in ⊡ Abb. 2.4 dargestellt. ⊡ Abbildung 2.5 zeigt eine Temperaturkurve, die im Prinzip jede Hormonmessung überflüssig macht. Die Patientin hat von Tag 5 bis 9 Clomifen eingenommen und an den Tagen 13, 14 und 15 bei optimaler Spinnbarkeit des Schleims (siehe Pfeile in der obersten Zeile) Verkehr gehabt. Die Körpertemperatur steigt von Tag 15 bis 16 an und bleibt dann auch auf erhöhtem Niveau so bestehen, ohne am Tag 27 bzw. 28 wieder abzufallen.

18

Kapitel 2 · Natürliche Familienplanung

November

Monat Tag

2

19

21

23

Dezember 25

27

29

1

3

5

7

9

11

13

15

17

Therapie und Besonderheiten Morgentemperatur

37,5°

37,0°

36,5°

36,0°

Blutung Zyklustag

SSS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Monat Tag

15

Dezember 17

19

21

23

25

27

29

31

2

4

6

8

10

12

Therapie und Besonderheiten Morgentemperatur

37,5°

37,0°

36,5°

36,0°

Blutung Zyklustag - Geschlechtsverkehr

SS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 S - Schleim

⊡ Abb. 2.2 Basaltemperaturkurve: Die notwendigen Veränderungen der Basaltemeraturkurve für eine stattgehabte Ovulation sind gegeben

Bei dieser Patientin war der Schwangerschaftstest positiv. Wenn eine Patientin bereits Basaltemperaturkurven geführt hat, sei noch folgender Hinweis erlaubt: Das Erstellen von Basaltemperaturkurven ist ein extrem zeitaufwändiger Vorgang und erfordert eine enorme Disziplin. Für eine korrekte Basaltemperaturkurve wird die Patientin jeden Tag, zumin-

dest einige Minuten, an Zeit investieren müssen. Nicht selten wird die Patientin akkribisch geführte, z. T. mit dem Computer generierte Temperaturkurven vorlegen. Auch wenn im Rahmen der Basaltemperaturkurvenmessung aufgrund anderer Ergebnisse der klinischen Untersuchungen oder Angaben der Patientin keine zusätzliche Information erhältlich ist, erfordert der Respekt gegenü-

2

19 2.3 · Basaltemperaturkurve

August

Monat Tag

16

18

September 20

22

24

26

28

30

1

3

5

7

9

11

13

15

Therapie und Besonderheiten Morgentemperatur

37,5°

37,0°

36,5°

36,0°

Blutung Zyklustag

SSS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Monat Tag

8

September 10

Therapie und Besonderheiten Morgentemperatur

12

Oktober 14

16

18

20

22

24

26

28

30

2

4

6

8

10

Angina 37,5°

37,0°

36,5°

36,0°

Blutung Zyklustag - Geschlechtsverkehr

SS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 S - Schleim

⊡ Abb. 2.3 Basaltemperaturkurve: Auch diese Kurve zeigt ein ideales Bild. Die Patientin hat richtigerweise die besondere Situation (Angina) auf dem Bogen notiert. Wiederum fallen die Körperselbstbeobachtung (Zervikalschleim) sowie der Basaltemperaturanstieg korrekt zusammen

ber der Patientin definitiv die Interpretation der Temperaturkurven. Es wird den beratenden Arzt kaum eine halbe bis eine Minute Zeit kosten, auf die Temperaturkurven einzugehen, sie einzeln zu begutachten und mit einigen Worten zu bewerten. ! Wenn die Basaltemperaturkurve stets zum richtigen Zeitpunkt einen Temperaturanstieg (Zyklus-

mitte) zeigt und dieser Temperaturanstieg während der gesamten Lutealphase aufrecht erhalten wird, wie dies in den ⊡ Abbildungen 2.2, 2.3 und 2.5 gezeigt worden ist, so kann man damit rein klinisch eine Lutealphaseninsuffizienz ausschließen. Man kann sich dann bei der hormonellen Diagnostik auf die frühe Follikelphase beschränken.

20

Kapitel 2 · Natürliche Familienplanung

Monat Tag

2

Oktober 2003

November 2003

20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Therapie und Besonderheiten 37,5°

Morgentemperatur

37,0°

36,5°

36,0°

Blutung Zyklustag

GV XXXX XXXXXXXX 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

⊡ Abb. 2.4 Pathologische Basaltemperaturkurve bei Corpus- luteum-Insuffizienz. Es kommt bereits an den Tagen 11 bis 13 zu einem Temperaturanstieg. Insofern ist die Follikelreifung etwas verkürzt. Die Lutealphase ist etwa 12 Tage lang mit einer allerdings nur treppenförmig ansteigenden und dann wiederum treppenförmig abfallenden Temperatur. Der markante Anstieg und insbesondere der markante Abfall zum Ende der Lutealphase fehlen komplett, sodass hier tatsächlich zumindest in diesem Zyklus von einer Corpus-luteum-Insuffizienz ausgegangen werden muss. Dies wird nicht zuletzt durch die einsetzenden Schmierblutungen am Tag 23 und die dann verlängerte Blutung bis Tag 30 dokumentiert

Dezember

37,5˚

Januar

Spinnbarkeit Sono Foll 18 mm

37,0˚ 36,5˚ 36,0˚ 1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Cl Cl Cl Cl Cl

GV GV GV

⊡ Abb. 2.5 Basaltemperaturkurve bei eingetretener Schwangerschaft. Cl = Clomifen. GV = Geschlechtsverkehr

Andererseits ist natürlich die Empfehlung der Führung einer Basaltemperaturkurve nur dann sinnvoll, wenn man sich davon überhaupt zusätzliche Informationen verspricht, die man nicht durch eine einmalige oder zweimalige Hormonkontrolle erreichen kann. Meiner Ansicht nach sollte das Führen von Basaltemperaturkurven nur dann empfohlen werden, wenn ein junges Paar bereits nach weni-

gen Monaten nicht stattgehabter Kontrazeption auf eine Behandlung bzw. Diagnostik drängt. Ein Übergehen der Basaltemperaturkurven, die die Patientin unaufgefordert mitgebracht hat, oder ein Abtun als »überflüssig«, wird nicht gerade zu einer Stärkung der Bindung zwischen Patientin und behandelndem Arzt bei diesem extrem sensiblen Thema führen.

21 2.4 · Computergestützte Hormonbestimmung und Konzeptionsoptimierung

2.4

Computergestützte Hormonbestimmung und Konzeptionsoptimierung

Mittlerweile können die Paare zu Hause auch ohne ärztliche Intervention computergestützt Methoden anwenden, um die Konzeptionschance durch ein optimales Timing zu steigern. Erwähnt sei hier der »Clearblue Monitor Iverness«. Dieser misst Derivate bzw. Abbauprodukte von LH und Östradiol im Urin. Durch Programmierung des Computers wird an bestimmten Zyklustagen ein Urinteststreifen der Patientin morgens angefordert. Der Computer kann dann aus der Hormonanalytik das Konzepti-

2

onsoptimum bestimmen und es durch ein entsprechendes, einfach zu interpretierendes Signal auf dem Monitor anzeigen. Diese Computer-Methode ist hilfreich bei Zykluslängen bis zu 42 Tagen.

Literatur Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZGA) (2003) Verhütungsverhalten Erwachsener – Ergebnisse einer repräsentativen Befragung 2003. http://www.sexualaufklaerung.de/bilder/verhuetung 2003.pdf Freundl G, Gnoth C, Frank-Herrmann P (2001) Kinderwunsch – Neue Wege zum Wunschkind. Gräfer u. Unzer

3

Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik 3.1

Follikelphase und Ovulation – 24

3.2

Lutealphaseninsuffizienz – 28

3.3

Eingeschränkte ovarielle Reserve

3.4

Hyperprolaktinämie

3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4

Hyperprolaktinämie – 31 Makroprolaktinämie – 33 Prolaktinome – 33 Medikamentöse Therapie – 33

3.5

Schilddrüse und unerfüllter Kinderwunsch – 36

3.6

Hyperandrogenämie

3.6.1 3.6.2 3.6.2.1 3.6.2.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.6

Grundsätze – 37 Seltene Differenzialdiagnosen bei Hyperandrogenämie – 38 Androgenbildende Tumoren – 38 Androgenrezeptordefekt – 38 Adrenaler Enzymdefekt – 39 Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) – 42 Therapie der Hyperandrogenämie – 44 Metformintherapie bei PCO-Syndrom und kosmetischer Problematik – 48 Metformintherapie bei PCO-Syndrom und Kinderwunsch – 51

3.6.7

Literatur

– 54

– 29

– 31

– 37

24

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

3.1

Follikelphase und Ovulation

Prinzipiell kann man bei einem regelmäßigen Zyklus, insbesondere bei Fehlen von prämenstru-

3

ellen Schmierblutungen, hochgradige endokrine Störungen weitgehend ausschließen. Eine Bestimmung des basalen Hormonstatus empfiehlt sich dennoch, um auch subtile Veränderungen bei ein bis zwei Jahre währendem Kinderwunsch nicht zu übersehen. Diese können bereits durch geringe medikamentöse Interventionen korrigiert werden. In ⊡ Abb. 3.1 sind sinnvolle Zeitpunkte für eine Hormonbestimmung sowie die entsprechenden Hormonparameter dargestellt. Die Androgene Testosteron und DHEAS (Dehydroepiandrosteron-Sulfat) sind ebenso wie Östradiol, LH, FSH und Prolaktin abhängig vom Zykluszeitpunkt. Sie sollten daher basal zwischen dem dritten und fünften, maximal zwischen dem zweiten und siebten Zyklustag bestimmt werden. Testosteron und DHEAS werden bei bestehender Corpus-luteum-Funktion eher zu hoch nachgewiesen. Die gleichzeitige Bestimmung von SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) hilft, eine relative Hyperandrogenämie zu erkennen, nämlich dann, wenn zwar die Androgenlevel normal sind,

3

5

7

aber SHBG deutlich erniedrigt ist. Ein basaltonisch erhöhtes LH kann Hinweis auf ein PCO-Syndrom sein. Ein relativer LH-Mangel ist – v.a. bei Zyklusstörungen – typisch für eine gewichtsinduzierte zentrale Regulationsstörung (z. B. bei Anorexia nervosa). FSH ist wichtig für die Beurteilung der ovariellen Reserve im Zusammenhang mit Östradiol zu diesem Zeitpunkt. Auch ein verschobener LH-/FSH-Quotient (>2) ist bei der Interpretation der Hormonbefunde hilfreich. Eine Hyperprolaktinämie (s. Seite 31ff) kann die Zyklusfunktion empfindlich stören. Bei Auffälligkeiten der Marker von Androgenen, Testosteron und DHEAS empfiehlt sich die Bestimmung von Androstendion, 17-α-Hydroxyprogesteron (17-OHP) sowie Kortisol zur Bestimmung der adrenalen Funktion und zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit eines adrenalen Enzymdefekts. Dementsprechend kann konsekutiv ein ACTH-Test oder sogar eine molekulardiagnostische Abklärung sinnvoll sein. Präovulatorisch sollte die Patientin bei Verdacht auf Zyklusstörungen zur Bestimmung von Östradiol und LH zur Terminierung des Ovulationszeitpunkts einbestellt werden. Dann ist die sonographische Beurteilung des Follikelwachstums hilfreich. Wenn sich die Ovulation termi-

Ovulation +7

10–12 präovulatorisch

-

Östradiol Testosteron DHEA-S SHBG FSH LH Prolaktin

- Androstendion - 17-OHP - Cortisol - ggf. ACTH–Test - ggf. Molekulardiagnostik ⊡ Abb. 3.1 Basale Hormondiagnostik

- Östradiol - LH

- Östradiol - Progesteron

Zyklusunabhängig: - TSH - ggf. fT3, fT4, TPO-AK

Tag

25 3.1 · Follikelphase und Ovulation

nieren lässt, ist optimal 7 Tage nach der Ovulation die Bestimmung von Östradiol und Progesteron zur Beurteilung der Lutealphasenfunktion hilfreich. Da das Corpus luteum, wie bereits in  Kap. 1.8 dargestellt, pulsatil Hormone sezerniert, wird teilweise die Bestimmung am »Ovulationstag plus 5, plus 7 und plus 9 Tage« empfohlen, um dann aus den bestimmten Werten einen Mittelwert zu bilden. Dies ist jedoch in der Praxis unter Berücksichtigung des Zeitaufwands für die Patientin in der Regel nicht möglich und auch in den meisten Fällen nicht notwendig. ! Bei einer Indikationsstellung zur Hormondiagnostik ist stets zu berücksichtigen, dass in der Regel jeder Besuch in der Arztpraxis die Patientin einen Aufwand von mehr als einer und nicht selten von bis zu zwei oder mehr Stunden kostet.

Man sollte berücksichtigen, dass die Patientin dazu ggf. ihren Arbeitsplatz verlassen muss, sich auf den Weg in die Arztpraxis macht und im Fall einer sonographischen Zusatzuntersuchung Wartezeit in Kauf nimmt. Nach der Sonographie wird die Blutentnahme durchgeführt, die nicht selten ebenfalls mit Wartezeit verbunden ist. Danach macht sich die Patientin wieder auf den Weg zur Arbeitsstelle. Kommt die Patientin von zu Hause, werden der Arztbesuch, die sonographische Untersuchung und die Hormonanalytik evtl. zu einem verspäteten Eintreffen bei der Arbeitsstelle führen. Dies soll nicht heißen, dass solche Untersuchungen prinzipiell verzichtbar sind. Es soll nur das Bewusstsein dafür schärfen, dass eine Kinderwunschpatientin sehr schnell in Erklärungsnot gegenüber dem Arbeitgeber geraten kann, wenn wiederholte Besuche innerhalb kurzer Zeit in der Frauenarztpraxis notwendig sind. Man sollte daher versuchen, diese Kontrollen auf ein Minimum zu beschränken und von vornherein die optimalen Zeitpunkte wählen. Eine basale Hormondiagnostik ist dabei hilfreich. In den meisten Labors kann bei Auffälligkeiten eine Nachbestimmung zusätzlicher Parameter, wie in ⊡ Abb. 3.1 gezeigt, veranlasst werden, ohne dass die Patientin nochmals zu einer Blutentnahme erscheinen muss.

3

Die Schilddrüse sollte bei Kinderwunschpatientinnen durch Bestimmung von TSH zyklusunabhängig beurteilt werden. Bei auffälligen Werten empfiehlt sich die Nachbestimmung von fT3 und fT4 sowie ggf. von TPO-AK bei Verdacht auf eine subklinische Hypothyreose. Übersteigt das TSH einen basalen Wert von 2,5 mU/l sollte – ggf. auch nach lokaler sonographischer Abklärung der Schilddrüsenmorphologie – eine Therapie mit L-Thyroxin (50 µg täglich, 20–30 Min. vor dem Frühstück, nüchtern) eingeleitet werden, bei negativen TPO-AK auch kombiniert mit Jodid (z. B. Thyronajod 50). Eine Kontrolle von TSH nach 6–8 Wochen ist sinnvoll, um dann die Dosis weiter einzustellen. Das Ziel-TSH in diesen Fällen sollte bei 0,5–1,0 mU/l liegen. Nachfolgend sollen kurz einige Hormonbefunde dargestellt werden, die beispielhaft verschiedene Konstellationen erläutern. Bei diesen Fallbeispielen ist die Schilddrüsenfunktion jeweils nicht berücksichtigt, um die Interpretation der Befunde nicht unnötig zu erschweren. Fallbeispiel 1 Anamnese: 39-jährige Patientin, Zyklus 28-29/4-5 Blutentnahme: 5. Zyklustag ▬ Progesteron 0,3 ng/ml ▬ Östradiol 37 pg/ml ▬ LH 2,9 mU/ml ▬ FSH 7,8 mU/ml ▬ Prolaktin 14 ng/ml ▬ Testosteron 0,11 ng/ml ▬ DHEAS 1,4 µg/ml

Aufgrund des niedrigen Progesterons kann eine Ovulation ausgeschlossen werden. Östradiol ist für den 5. Zyklustag grenzwertig niedrig bei der 39-jährigen Patientin. LH und FSH liegen im Referenzbereich, allerdings ist das FSH gegenüber dem LH noch deutlich erhöht. Dies kann im Zusammenhang mit dem grenzwertig niedrigen Östradiol als eine beginnende Einschränkung der ovariellen Reserve gedeutet werden. Prolaktin liegt im Referenzbereich. Testosteron und DHEAS sind unauffällig.

26

3

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Unter diesen Bedingungen sollten bei einer 39-jährigen Patientin mit Kinderwunsch zumindest in einem Kontrollzyklus die Follikelreifung und die Lutealphasenfunktion auch bei regelmäßigen Zyklen geprüft werden, um eine Follikelreifungsstörung bzw. eine Lutealphaseninsuffizienz nicht zu übersehen. Fallbeispiel 2 Anamnese: 34-jährige Patientin, Zyklus 25-29/3-5 Blutentnahme: 6. Zyklustag ▬ Progesteron 0,5 ng/ml ▬ Östradiol 72 pg/ml ▬ LH 5,3 mU/ml ▬ FSH 5,8 mU/ml ▬ Prolaktin 12 ng/ml ▬ Testosteron 0,31 ng/ml ▬ DHEAS 2,1 µg/ml

Progesteron ist niedrig und schließt eine Ovula-

tion aus. Östradiol ist für den 6. Zyklustag unauffällig bei ebenfalls unauffälligen Gonadotropinen und Prolaktin im Referenzbereich. Testosteron und DHEAS sind unauffällig und schließen eine Hyperandrogenämie aus. Es ist von einem unauffälligen basalen Hormonstatus auszugehen. Bei regelmäßigen Zyklen ist die Wahrscheinlichkeit, dass bei dieser Patientin eine hormonelle Ursache bei dem bisher unerfüllten Kinderwunsch ein Rolle spielt, sehr gering. Fallbeispiel 3 Anamnese: 36-jährige Patientin, Zyklus 27-32/5 Blutentnahme: 9. Zyklustag ▬ Östradiol 61 pg/ml ▬ LH 5 mU/ml ▬ FSH 7 mU/ml ▬ Prolaktin 9,6 ng/ml ▬ Testosteron 0,20 ng/ml ▬ DHEAS 1,46 µg/ml

Östradiol ist mit 61 pg/ml für den 9. Zyklustag zu

niedrig.

Es fällt ein gegenüber dem LH immer noch erhöhtes FSH auf. Beide Gonadotropine liegen im Referenzbereich. Prolaktin sowie die Androgene liegen im Referenzbereich. Der verlängerte Zyklus der Patientin passt zu dem für den 9. Zyklustag noch zu niedrigen Östradiol, sodass von einer verlängerten Follikelreifung bei der 36-jährigen Patientin ausgegangen werden kann. Ein Zyklusmonitoring mit sonographischer Beurteilung der Follikelreifung, z. B. an den Tagen 12–14, wäre sicherlich hilfreich, um den genauen Ovulationszeitpunkt zu bestimmen, um durch die Bestimmung des präovulatorischen Östradiols eine Follikelreifungsstörung schwererer Art ausschließen zu können. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, auch unter Berücksichtigung zum Beispiel des Befundes 1, dass zwar in der frühen Follikelphase, bis etwa Tag 4–5, das FSH gegenüber dem LH dominieren darf, danach aber sich die beiden Gonadotropine kaum noch voneinander unterscheiden. Fallbeispiel 4 Anamnese: 38-jährige Patientin, Zyklus 32-37/4-5 Blutentnahme: 22. Zyklustag ▬ Progesteron 0,2 ng/ml ▬ Östradiol 98 pg/ml ▬ LH 19 mU/ml ▬ FSH 44 mU/ml ▬ Prolaktin 7,6 ng/ml ▬ DHEAS 1,23 µg/ml

Dieser Hormonbefund wurde mit der speziellen Frage »Prämature Ovarialinsuffizienz bei Hypergonadotropinämie« vorgelegt. Man sieht ein niedriges Progesteron, sodass eine Ovulation am 22. Zyklustag sicherlich noch nicht stattgefunden hat. Das Östradiol zeigt eine ovarielle Aktivität an. Prolaktin liegt im Referenzbereich. Die Gonadotropine sind deutlich erhöht, sind jedoch bei dem auf 32–37 Tage verlängerten Zyklus am 22. Zyklustag mit einer periovulatori-

27 3.1 · Follikelphase und Ovulation

schen Funktion vereinbar. Bei der Interpretation ist hierbei zu berücksichtigen, dass im aufsteigenden Schenkel des periovulatorischen Gonadotropinanstiegs das LH gegenüber dem FSH dominiert, im absteigenden Schenkel das FSH gegenüber dem LH. Ferner sollte im absteigenden Schenkel des Gonadotropinpeaks das Progesteron bereits deutlich > 1ng/ml angestiegen sein, um eine beginnende Lutealfunktion im Rahmen der Follikel-Luteinisierung zu zeigen. In diesem Befund fallen somit verschiedene Dinge auf: ▬ Östradiol ist für den 22. Zyklustag und einen direkt präovulatorischen Follikel zu niedrig. ▬ Progesteron deutet darauf hin, dass der Gonadotropinpeak noch nicht überschritten ist. ▬ Das gegenüber dem LH dominierende FSH deutet auf einen absteigenden Gonadotropinschenkel hin oder aber (bei dem niedrigen Progesteron wahrscheinlicher) auf ein deutlich erhöhtes FSH bereits unter normalen Bedingungen präovulatorisch. In dieser Situation ist die Hormonkonstellation kaum richtig zu beurteilen. In jedem Fall muss dazu geraten werden, nach der nächsten einsetzenden Menstruationsblutung die Hormone basal gemäß ⊡ Abb. 3.1 zu kontrollieren, um bei dieser Patientin nicht eine höhergradige Einschränkung der ovariellen Reserve zu übersehen. Ferner sollte zu diesem Zeitpunkt, um tatsächlich eine stattgehabte Ovulation darzustellen, empfohlen werden, etwa 7–9 Tage nach diesem Zeitpunkt Östradiol und Progesteron zu bestimmen, um die Lutealphasenfunktion beurteilen zu können. Fallbeispiel 5 Anamnese: 43–jährige Patientin, Zyklus 35-39/4-7 Blutentnahme: 24. Zyklustag ▬ Progesteron 0,9 ng/ml ▬ Östradiol 342 pg/ml ▬ LH 40 mU/ml ▬ FSH 59 mU/ml ▬ Prolaktin 12 ng/ml ▬ Testosteron 0,29 ng/ml ▬ DHEAS 2,96 µg/ml

3

Progesteron ist niedrig und schließt eine bereits

stattgehabte Ovulation aus. Am 24. Zyklustag wird Östradiol ausreichend hoch für eine gute präovulatorische Situation nachgewiesen. Die Gonadotropine sind deutlich, wahrscheinlich im Rahmen eines mittzyklischen Anstiegs erhöht. Prolaktin und die Androgen liegen im Referenzbereich. Bei der 43-jährigen Patientin ist unter Berücksichtigung des verlängerten Zyklus wahrscheinlich eine periovulatorische Situation erfasst. Unter Berücksichtigung des Alters sollte bei dem bestehenden Kinderwunsch die Lutealphasenfunktion etwa 7–8 Tage nach dieser Bestimmung durch Kontrolle von Progesteron und Östradiol evaluiert werden. Der Befund illustriert, dass neben der Kenntnis des Zykluszeitpunkts immer auch die Kenntnis der Zykluslänge von enormer Bedeutung ist, um die Hormonkonstellation richtig deuten zu können. Fallbeispiel 6 Anamnese: 36-jährige Patientin, Zyklus 25-29/3-4 Blutentnahme: 17. Zyklustag ▬ Progesteron 4,2 ng/ml ▬ Östradiol 140 pg/ml ▬ LH 16 mU/ml ▬ FSH 5,6 mU/ml ▬ Prolaktin 11 ng/ml ▬ Testosteron 0,49 ng/ml ▬ DHEAS 3,31 µg/ml

Progesteron ist erhöht, dennoch niedrig, und deu-

tet auf eine gerade stattgehabte Ovulation etwa 2–3 Tage zuvor hin. Dazu passt das ausreichend hohe Östradiol. FSH liegt im Referenzbereich bei deutlich erhöhtem LH.

Möglicherweise handelt es sich hier unter Berücksichtigung des regelmäßigen Zyklus der Patientin um die pulsatile Ausschüttung von LH im Rahmen einer normalen Lutealfunktion. Zwischen dem 3. und 5. Zyklustag sollten die

28

3

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Gonadotropine einmalig kontrolliert werden, um einen tonisch erhöhten LH-Spiegel auszuschließen. Prolaktin und die Androgene liegen im Referenzbereich. Die Diagnose Lutealinsuffizienz verbietet sich zu diesem frühen Zykluszeitpunkt, da das Corpus luteum noch nicht zu seiner vollen Funktion entfaltet ist.

3.2

Lutealphaseninsuffizienz

Die Diagnostik der Lutealphaseninsuffizienz ist schwierig. Dies liegt an der pulsatilen Ausschüttung der Steroidhormone (Östradiol, Progesteron) sowie der mangelnden Kenntnis von korrekten Grenzwerten, die eine Lutealphaseninsuffizienz anzeigen können. ! Eine Basaltemperaturkurvemessung kann, so sie von der Patientin bereits erstellt worden ist, hilfreich sein. Ist die Basaltemperaturkurve komplett unauffällig, so schließt dies bei auch unauffälliger Klinik in aller Regel eine höhergradige Lutealinsuffizienz von klinischer Bedeutung aus.

Aufgrund der umfangreichen Untersuchungen von Wuttke u. Hinney (1998) ist eine wiederholte Lutealphaseninsuffizienz extrem selten ( 100 ng/ml, wobei dieser Spiegel jedoch mehr oder weniger willkürlich aufgrund der klinischen Erfahrung gesetzt ist, ohne dass dazu experimentelle Untersuchungen vorgelegt werden können. Unter Berücksichtigung dieser Daten können nunmehr die folgenden Befunde bewertet werden. Fallbeispiel 7 Anamnese: 42-jährige Patientin, Zyklus 25-27/4 Blutentnahme: 15. Zyklustag ▬ Progesteron 10 ng/ml ▬ Östradiol 95 pg/ml ▬ LH 6,2 mU/ml ▬ FSH 5 mU/ml ▬ Prolaktin 17 ng/ml ▬ Testosteron 0,6 ng/ml ▬ DHEAS 3,25 µg/ml

Am 15. Zyklustag zeigt sich ein Progesteron von 10 ng/ml, welches in Zusammenschau mit dem Östradiol zu diesem frühen Zeitpunkt bereits eine ausreichende Lutealphasenfunktion vermuten lässt. Das grenzwertig niedrige Östradiol ist möglicherweise noch auf den physiologischen Abfall zurückzuführen. Sicherheitshalber könnten Progesteron und Östradiol 5–6 Tage nach dieser Bestimmung noch einmal kontrolliert werden. Die Gonadotropine sowie Prolaktin liegen im Referenzbereich. Die Androgene liegen im oberen Referenzbereich. Dies kann jedoch in der Lutealphase als normal interpretiert werden. Bei Befundung dieser Konstellation ist wichtig zu wissen, dass die Östrogenwerte nach der Ovulation kurzfristig abfallen können. Dieser kurzfris-

29 3.3 · Eingeschränkte ovarielle Reserve

tige Abfall führt in manchen Fällen auch zu den bekannten mittzyklischen Schmierblutungen von meistens nur eintägiger Dauer. Fallbeispiel 8 Anamnese: 33-jährige Patientin, Zyklus 28/3-5 Blutentnahme: 17. Zyklustag ▬ Progesteron 13 ng/ml ▬ Östradiol 75 pg/ml ▬ LH 8,5 mU/ml ▬ FSH 6,3 mU/ml ▬ Prolaktin 9,4 ng/ml

Progesteron zeigt eine suffiziente Lutealphasen-

funktion an. Östradiol ist auffällig niedrig. LH und FSH liegen im Referenzbereich bei unauffälligem Prolaktin. Es empfiehlt sich eine Kontrolle von Progesteron und Östradiol etwa 5 Tage nach dieser Bestimmung um den 22. Zyklustag, um die

mittluteale Phase optimal erfassen zu können. Möglicherweise handelt es sich bei dem niedrigen Östradiol um einen physiologisch bedingten postovulatorischen Abfall. Fallbeispiel 9 Anamnese: 35-jährige Patientin, Zyklus 26-28/4-6 Blutentnahme: 18. Zyklustag ▬ Progesteron 11 ng/ml ▬ Östradiol 244 pg/ml ▬ LH 5 mU/ml ▬ FSH 3,7 mU/ml ▬ Prolaktin 23,2 ng/ml

Progesteron und Östradiol zeigen eine suffiziente Lutealphasenfunktion an. Die Gonadotropine lie-

gen im Referenzbereich. Prolaktin ist erhöht. Das kann jedoch in der Lutealphase normal sein. Eine Kontrolle in der frühen Follikelphase ist anzuraten, um eine Hyperprolaktinämie nicht zu übersehen.

3.3

3

Eingeschränkte ovarielle Reserve

Es wäre wünschenswert, mit einem einfachen, zum Beispiel hormonellen Test, mit einmaliger Messung die ovarielle Reserve und damit die Chance der Patientin, schwanger zu werden, optimal bestimmen zu können. Zu diesem Zweck sind verschiedenste Tests erdacht worden. Dazu gehören nicht zuletzt auch der Clomifen-Test, der Gonadotropin-Test etc. Bedauerlicherweise ist keiner dieser Tests klinisch geeignet, die Schwangerschaftschance optimal vorhersagen zu können (Bukman u. Heineman 2001). ! Da Tests zur Beurteilung der ovariellen Reserve (z. B. Clomifen) nur eine Belastung der Patientin darstellen, ohne jedoch bei der Entscheidungsfindung im Rahmen der Kinderwunschtherapie hilfreich zu sein, sollte von ihrer Verwendung abgeraten werden. Normalerweise kann bereits die basale Hormonbestimmung zwischen dem 3. und 5. Zyklustag unter Beachtung der physiologischen Grenzen und Zusammenhänge ausreichende Hinweise liefern.

Dabei sind wesentlich hinweisgebend das hohe basale FSH (>10 IE/l) sowie ggf. auch ein hohes basales Östradiol (>80 pg/ml). Der Zusammenhang zwischen dem hohen basalen Östradiol bei manchmal noch normalem basalem FSH als Hinweis auf eine eingeschränkte Follikelreserve ist schematisch in ⊡ Abb. 3.2 dargestellt. Ferner scheint die Zahl der antralen Follikel, sonographisch bestimmt, in der frühen Follikelphase hilfreich zu sein. Hier soll eine Zahl über 5 Follikel auf eine gute ovarielle Response, also Ansprechbarkeit auf eine Gonadotropinstimulation, hinweisen können. Inwieweit dies aber auch auf die Schwangerschaftschance Einfluss haben kann, ist unklar. Es seien einige Befundkonstellationen gezeigt, die in diesem Zusammenhang wesentliche Hinweise liefern können.

30

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

a

A

Hypophyse

FSH

Fallbeispiel 10 Inhibin B

+

3

Ovar

b

B

Hypophyse

FSH

Inhibin B

Ovar

c

C

Hypophyse

FSH

Östradiol

Ovar ⊡ Abb. 3.2a,b,c. Schematische Darstellung zwischen hohem basalen Östradiol und manchmal noch basalem FSH als Hinweise auf eine eingeschränkte Follikelreserve. a Zeigt den physiologischen Mechanismus, bei dem durch die Granulosazellen Inhibin B produziert wird, welches hypophysär zu einer Hemmung der FSH-Ausschüttung führt. Die Stimulation des Ovars wird damit herabgesetzt. b Demonstriert zum Ende der Lutealphase die Situation bei eingeschränkter Follikelreserve mit niedriger Granulosamasse. Die Inhibin-B-Konzentration ist gering, dadurch fällt die Hemmung der hypophysären Aktivität weg, und es kommt zu einer überschießenden FSH-Sekretion am Ende der Lutealphase. c Daraus resultiert, dass das Ovar bei zwar eingeschränkter, aber noch vorhandener Follikelreserve auf diesen Stimulus in entsprechend überschießender Weise reagiert. Es kommt zu einer deutlich erhöhten Östradiolsekretion (>80 pg/ml), die durch den negativen »Feed-back«-Mechanismus das FSH frühfollikulär in den Referenzbereich absinken lässt. Es zeigt sich die Konstellation aus dem frühfollikulär niedrigen FSH bei deutlich erhöhtem Östradiol. Erst mit weiterem Fortschreiten der eingeschränkten Follikelreserve wird das FSH nicht mehr in der Lage sein, das Ovar ausreichend zu stimulieren, sodass es auch am Zyklusanfang frühfollikulär erhöht bleibt

Anamnese: 35-jährige Patientin, Zyklus 24-26/2-3 Blutentnahme: 3. Zyklustag ▬ Progesteron 0,2 ng/ml ▬ Östradiol 74 pg/ml ▬ LH 3,9 mU/ml ▬ FSH 13 mU/ml ▬ Prolaktin 14 ng/ml ▬ Testosteron 0,14 ng/ml ▬ DHEAS 1,22 µg/ml

Am 3. Zyklustag ist das Progesteron niedrig und schließt eine stattgehabte Ovulation aus. Östradiol ist auffallend hoch bei ebenfalls oberhalb des Referenzbereichs liegendem FSH. LH ist unauffällig. Prolaktin und die Androgene liegen im Referenzbereich. Diese Konstellation spricht für eine deutlich eingeschränkte Follikelreserve bei der noch jungen Patientin. In diesem Zusammenhang ist trotz des noch normalen, aber tendenziell verkürzten Zyklus zu einer aktiven Kinderwunschbehandlung zu raten, insbesondere dann, wenn die Patientin darüber berichtet, dass die Zyklen im Verlauf der letzten Monate oder vielleicht Jahre zunehmend kürzer geworden sind. Fallbeispiel 11 Anamnese: 41-jährige Patientin, Zyklus 22-24 Blutentnahme: 10. Zyklustag ▬ Progesteron 0,95 ng/ml ▬ Östradiol 297 pg/ml ▬ LH 13,6 mU/ml ▬ FSH 20,2 mU/ml

Am 10. Zyklustag ist das Progesteron niedrig, das Östradiol hoch. Dies spricht für einen direkt präovulatorischen Befund. Die Gonadotropine sind wahrscheinlich im Rahmen des periovulatorischen Gonadotropinanstiegs deutlich erhöht. Auffällig ist das erhöhte FSH gegenüber dem niedrigen Progesteron. Das könnte auf ein tonisch

31 3.4 · Hyperprolaktinämie

erhöhtes FSH, insbesondere unter Berücksichtigung des Alters der Patientin und der verkürzten Zyklen, hinweisen. Insofern ist bei einer solchen Konstellation an eine Kontrolle der Gonadotropine in der frühen Follikelphase zu denken.

Fallbeispiel 12 Anamnese: dieselbe Patientin wie in Fallbeispiel 11 Blutentnahme: 3. Zyklustag ▬ Östradiol 28 pg/ml ▬ LH 5,7 mU/ml ▬ FSH 16,8 mU/ml ▬ Prolaktin 5,9 ng/ml ▬ Testosteron 0,53 ng/ml ▬ DHEAS 2,5 µg/ml

Dieser Befund stellt die empfohlene Kontrolle im Rahmen des Befunds 11 dar. Östradiol ist niedrig, passend zum 3. Zyklustag, bei allerdings deutlich erhöhtem FSH und im Referenzbereich gelegenen LH. Prolaktin und die Androgene sind unauffällig. In Zusammenschau mit dem Befund 11 ist bei der 41-jährigen Patientin die ovarielle Reserve deutlich eingeschränkt, die Konzeptionswahrscheinlichkeit bzw. die Stimulationsfähigkeit der Eierstöcke ist vermutlich deutlich herabgesetzt.

3.4

Hyperprolaktinämie

3.4.1 Hyperprolaktinämie  Kurzüberblick Die Hyperprolaktinämie kann ein zufälliger Begleitbefund ohne jede pathogenetische Bedeutung im Rahmen des unerfüllten Kinderwunschs sein. Es kann sich um eine zufällige Erhöhung, stressbedingt, ohne pathologisches Korrelat handeln oder aber auch das einzige Problem im Rahmen eines unerfüllten Kinderwunschs darstellen.

Ein Beispiel zeigt der folgende Befund:

3

Fallbeispiel 13 Anamnese: 25-jährige Patientin, Zyklus 26-28/3-5 Blutentnahme: 22. Zyklustag ▬ Progesteron 18 ng/ml ▬ Östradiol 179 pg/ml ▬ LH 3,3 mU/ml ▬ FSH 2,8 mU/ml ▬ Prolaktin 37 ng/ml ▬ Testosteron 0,33 ng/ml ▬ DHEAS 2,42 µg/ml

Am 22. Zyklustag zeigt sich bei einem ausreichend hohen Progesteron- und Östradiolwert die Situation einer vollwertigen Lutealphase. Die Gonadotropine liegen im Referenzbereich bei unauffälligen Androgenen. Prolaktin ist deutlich oberhalb des Referenzbereichs (>18 ng/ml) gelegen. Bei diesem Befund muss geklärt werden, ob es sich um eine einmalig stressbedingte Erhöhung handelt, die schon allein durch die Blutentnahme bedingt sein kann. Andere Ursachen, wie eine Medikamenteneinnahme oder eine vorangehende gynäkologische Untersuchung bzw. Mammapalpation, sind ebenfalls auszuschließen. An eine Hypothyreose als Ursache der Hyperprolaktinämie ist zu denken. Ein Befund wie der hier vorliegende sollte vorsichtig bewertet werden, da offenbar die Hyperprolaktinämie bei dieser Patientin auf das klinische Zyklusgeschehen (regelmäßig) und die Vollwertigkeit der Lutealphase überhaupt keinen Einfluss hat. Der basale Wert könnte im nächsten Zyklus zu Zyklusbeginn kontrolliert werden. Es ist daran zu denken, dass das Prolaktin physiologische Bedeutungen im Rahmen der Corpus-luteum-Funktion hat. Es ▬ stimuliert im Corpus luteum die LH-Rezeptorbildung, ▬ vermindert die Apoptose in den Granulosazellen im experimentellen Modell, ▬ beeinflusst die Steroidgenese und hat einen luteotropen Mechanismus durch Inhibierung der 20-α-Hydroxysteroiddehydrogenase, ▬ erleichtert die Bindung von HDL und LDL an die Membranrezeptoren der Lutealzelle,

32

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

▬ unterstützt damit die Aufnahme von Cholesterol als grundlegenden Baustein in der Steroidgenese.

3

Eine Absenkung des Prolaktins in den unphysiologisch niedrigen Bereich, das heißt, unterhalb des Bereichs eines herkömmlichen Hormonassays, ist somit nicht sinnvoll, sondern vielmehr kontraindiziert. Als Ursachen der Hyperprolaktinämie kommen im Wesentlichen in Frage: ▬ Schwangerschaft ▬ Stillzeit ▬ Stress, ▬ Medikamente (s. a. Anhang A3) – Psychopharmaka – Östradiol – H2-Antihistaminika – Ca-Antagonisten (Antihypertensiva) ▬ Hypothyreose Die Hypothyreose verursacht eine Hyperprolaktinämie durch das pathologisch erhöhte TRH, welches eine starke prolaktinogene Wirkung aufweist. Sind diese Ursachen ausgeschlossen, so kommt eine Hyperprolaktinämie durch ein Mikro- oder Makroprolaktinom oder aber eine Hyperprolaktinämie durch Störung des hypothalamisch-hypophysären Regelkreises in Frage. ⊡ Abbildung 3.3 zeigt die Zusammenhänge zwischen Hypothalamus und Hypophysenvorderlappen. Prolaktin, welches im Hypophysenvorderlappen sezerniert wird, wirkt stimulierend auf die Do-

pamin-Sekretion im Hypothalamus. Dopamin selbst hat eine negative Wirkung auf die pulsatile GnRHSekretion. Da aber Dopamin einen prolaktinhemmenden Effekt aufweist, ist bei intakter Kommunikation zwischen dem Dopamin des Hypothalamus und dem Prolaktin des Hypophysenvorderlappens ein Gleichgewicht sichergestellt, welches eine Störung der GnRH-Sekretion ausschließt. Ist der Transport von Dopamin zum Hypophysenvorderlappen gestört, steigt das Prolaktin unphysiologisch hoch an, sodass es zu einer Störung der GnRH-Sekretion aus dem Hypothalamus und damit zu einer Störung der LH-/FSH-Sekretion kommt. Konsekutiv wird das Zyklusgeschehen negativ beeinträchtigt. Paradoxerweise hilft die Gabe eines DopaminAgonisten, der, über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, die Prolaktinsekretion im Hypophysenvorderlappen hemmen kann: Man führt also dem Hypophysenvorderlappen auf einem anderen Weg Dopamin-Agonisten zu. Dies führt zu einer Senkung des Prolaktins, zu einer Aufhebung des erhöhten Einflusses im Hypothalamus auf die GnRHSekretion und damit zu einer Wiederherstellung der Regulierung der LH-/FSH-Sekretion. Die Symptome der Hyperprolaktinämie ergeben sich zum einen aus der physiologischen Wirkung des Prolaktins als Galaktorrhoe. Zum anderen sind sie sekundärer Natur durch die Störung der GnRH-Sekretion: ▬ Zyklusstörung ▬ Sterilität ▬ Verminderung der Libido Ferner hat Prolaktin einen direkten Einfluss auf den Knochenstoffwechsel und kann somit zusätzlich

GnRH Hypothalamus

Dopamin Hypothalamus

+ Prolaktin Hypophysenvorderlappen ⊡ Abb. 3.3 Zusammenhänge zwischen Hypothalamus und Hypophysenvorderlappen

neben dem induzierten Hypoöstrogenismus im Rahmen der Zyklusstörungen eine osteoporotische Wirkung aufweisen. Dies bedeutet, dass auch dann, wenn eine Hyperprolaktinämie nicht mit einem Hypoöstrogenismus (Östradiol 200 ng/ ml, ist der Verdacht auf ein Makroprolaktinom gerechtfertigt (Durchmesser >10 mm). In der Literatur finden sich durchaus andere »Cut-off«-Werte für die Rechtfertigung einer apparativen Diagnostik im Sinne einer DünnschichtMRT-Diagnostik der Sellaregion. Beispielhaft sei auf die Studie von Bayrak et al. (2003) verwiesen, in der einerseits bereits bei einem Wert von 31–40 ng/ml Prolaktin ein Makroprolaktinom gefunden wurde, andererseits die Wahrscheinlichkeit für ein Makroprolaktinom tatsächlich mit Werten von >100 ng/ml durchaus erhöht war (⊡ Abb. 3.4).

Makroprolaktinom

14 12 10 8 6 4 2 0 20-30

31-40

41-50

51-60 61-70 71-80 81-90 Prolaktinspiegel (ng/ml)

90-100 101-200 > 200

⊡ Abb. 3.4 Stellt die Ergebnisse der MRT-Diagnostik bei Patientinnen mit Hyperprolaktinämie verschiedenen Ausmaßes dar. Angegeben sind die Patientenzahlen (absolut), bei denen die verschiedenen Diagnosen gefunden wurden. (Bayrak et al. 2003)

34

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

⊡ Tabelle 3.1. Medikamentöse Therapie der Hyperprolaktinämie Inhaltstoff

Präparat

Dosierung

Bromocriptin

Bromocriptin 2,5 von ct Bromocriptin-ratiopharm 2,5 Tbl. kirim Pravidel

2,5 mg/Tbl. 1/2 Tbl. z. N.–3-mal 1 Tbl./Tag

3 Lisurid

Dopergin

0,2 mg/Tbl. 2–3 Tbl./Tag

Cabergolin

Dostinex

0,5 mg/Tbl. 1–2 mg/Woche in 2 Einzeldosen

Metergolin

Liserdol

4 mg/Tbl. 1–3 Tbl./Tag

Quinagolid

Norprolac

25, 50, 75 und 150 µg/Tbl. Beginn mit 25 µg/Tag bis 150 µg (–300 µg)/Tag

Insofern sind die oben angegebenen Werte in jedem Fall gerechtfertigt. Konsequenterweise sollte bei Prolaktinwerten >50 ng/ml eine entsprechende apparative Diagnostik (MRT) veranlasst werden, um ein Prolaktinom nicht zu übersehen.

3.4.4 Medikamentöse Therapie  Kurzüberblick Bei einer Hyperprolaktinämie ohne Nachweis eines Prolaktinoms ist die Bromocriptin-Gabe (Startdosis: 1,25–2,5 mg zur Nacht tägl.) eine effektive und günstige Therapie. Im Fall eines Makroprolaktinoms sollte aufgrund der vorliegenden Daten eine Therapie mit Cabergolin (Startdosis: 0,25–0,5 mg 2 x wöchentlich) durchgeführt werden, da damit die beste Verkleinerung des Prolaktinoms erreicht werden kann.

Zur medikamentösen Therapie der Hyperprolaktinämie bietet sich die Gabe eines Dopamin-Agonisten, wie bereits erläutert, an. Beispielsweise sei auf ⊡ Tabelle 3.1 verwiesen. (Im Anhang A2 sind die Prolaktinsenker noch einmal ausführlich aufgelistet). Das klassische Medikament zur Therapie der Hyperprolaktinämie ist das Bromocriptin. Dieses Präparat hat jedoch deutliche systemische Nebenwirkungen, sodass die Patientinnen vor allem, wenn nicht einschleichend dosiert wird, nicht sel-

ten über Kreislaufprobleme klagen. Andererseits ist es die finanziell günstigste Therapievariante. Cabergolin (0,5 mg/Tbl.) wird üblicherweise eingesetzt in einer Dosierung von einer halben Tablette zweimal wöchentlich bis zu einer Dosis von 2 Tabletten zweimal wöchentlich. Darüber hinaus ist ein primäres Abstillen mit dem Präparat durch die einmalige Gabe von 2 Tabletten innerhalb von 72 h, ein sekundäres Abstillen durch die Gabe von 2 x ½ Tablette über 2 Tage möglich. Es ergibt sich die Frage, inwieweit die Gabe der teureren Variante Cabergolin gerechtfertigt ist gegenüber z. B. Bromocriptin. Zum einen wird dies sicherlich durch das geringere Nebenwirkungspotential von Cabergolin bedingt sein. Zum anderen ist es das effektivere Präparat bei Vorliegen eines Makroprolaktinoms. Dafür gibt es Belege in verschiedenen Studien. Verhelst et al. (1999) konnten bei 227 von 254 Patientinnen (89%) eine Normalisierung eines zuvor pathologischen Zyklus unter Cabergolin sehen. Eine vorhandene Gesichtsfeldstörung normalisierte sich in 70% (33/47). Ein vorhandenes Prolaktinom verkleinerte sich im Durchschnitt um etwa 67%. Ferner zeigte sich bei 70% von zuvor Bromocriptin-negativen Patientinnen eine Antwort auf Cabergolin. Die Effektivität von Cabergolin wird ferner deutlich aus den retrospektiven Daten der ⊡ Tabelle 3.2.

3

35 3.4 · Hyperprolaktinämie

⊡ Tabelle 3.2. Es zeigt sich eine Prolaktin-Normalisierung in etwa 70–80% der Fälle bei einer niedrigen Drop-out-Rate und einer Tumorreduktion von 60–70%. (Nach Verhelst et al. 1999) Referenz

Mikro-/ Makroadenom

Prolaktinnormalisierung [%]

»drop outs« [%]

Tumorreduktion [%]

Ciccarelli et al. (1989)

27/3

81

11

71

Ferrari et al. (1989)

38/8

85

0

83

Ferrari et al. (1992)

108/19

90

0

79

Webster et al. (1993)

161/1

92

3

n.a.

Webster et al. (1994)

223/0

83

3

n.a.

Pascal et al. (1995)

60/0

93

3,3

n.a.

Biller et al. (1996)

0/15

73

0

73

Ferrari et al. (1997)

0/65

61

4,7

66

Muratori et al. (1997)

26/0

96

0

48

Colao et al. (1997)

8/19

85

0

48

Colao et al. (1997)

0/23

83

0

61

Verhelst et al. (1999)

249/181

86

3,9

67

Studienbox Colao et al. (2000) konnten zeigen, dass bei 110 Patientinnen mit Makroprolaktinom Cabergolin die effektivste Therapie war (⊡ Tabelle 3.3). Die Autoren unterscheiden in ihrer Untersuchung 4 Gruppen. In einer Gruppe befanden sich nicht vorbehandelte Patientinnen (n=26), in einer zweiten Patientinnengruppe waren 19 Frauen, die unter Bromocriptin Nebenwirkungen entwickelt hatten. Ferner waren Patientinnen erfasst, die eine Resistenz gegenüber Bromocriptin oder Quinagolid (n=37) gezeigt hatten oder aber auf Bromocriptin bzw. Quinagolid regiert hatten und im Rahmen dieser Untersuchung auf Cabergolin umgestellt worden waren (n=28). Die Tabelle belegt, dass die nicht vorbehandelten 26 Patientinnen am meisten von der Cabergolin-Gabe profitierten. Offenbar bedingt eine Vorbehandlung mit einem anderen Medikament, unabhängig davon, warum letztlich die Therapie durchgeführt wird, eine schlechtere Anwort.

⊡ Tabelle 3.3. Effektivität von Cabergolin. (Nach Colao et al. 2000) Patientinnen

Verkleinerung >80%

Gesamtverkleinerung

26 nicht vorbehandelte

92%

92,1±2,9%

19 mit Nebenwirkungen

42,1%

66,2±6,4%

37 resistente

30,3%

58,4±4,9%

28 responsive

38,4%

58,2±6,2%

Schließlich ergibt sich die Frage, wann bei Therapie eines Makroprolaktinoms die Dopamin-Agonisten-Gabe abgesetzt werden kann.

36

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Studienbox Dazu gibt es erst seit kurzem eine erste Anwort. Colao et al.(2003) behandelten 200 Patientinnen mit Cabergolin. Die Startdosis betrug 0,5 mg Cabergolin pro Woche, maximal wurden 5–7 mg Cabergolin pro Woche gegeben. Sobald das Prolaktin auf 50% der Fälle aus.

3

3.5

Schilddrüse und unerfüllter Kinderwunsch

Bei jeder Kinderwunschpatientin sollte die Schilddrüsenfunktion zumindest mit der Bestimmung des basalen TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon) abgeklärt werden. Liegt das TSH im Referenzbereich von 0,1–2,5 mU/ml sollte der Patientin bei der geplanten Schwangerschaft zur Einnahme von 150–200 µg Jodid prophylaktisch geraten werden. Liegt das TSH erhöht vor (> 2,5 mU/l), so ist eine weitergehende Abklärung notwendig: Die Bestimmung von fT3, fT4 und der TPO-AK sollte erfolgen. Es empfiehlt sich eine Schilddrüsensonographie zur weiteren Diagnostik. Insbesondere interessiert hierbei die Frage nach der Hashimoto-Thyreoiditis, die bei Kinderwunschpatientinnen überdurchschnittlich häufig beobachtet werden kann. Bei einer subklinischen oder manifesten Hypothyreose sollten daher TPO-Antikörper bestimmt werden. Sind diese erhöht (>120 U/ml), sollte die Patientin eine L-Thyroxin-Therapie erhalten. In der Schwangerschaft sollte die Patientin mit 100 µg Jodid substituiert werden. Sind die TPO-Antikörper negativ, empfiehlt sich bei der manifesten Hypothyreose ebenfalls eine L-Thyroxin-Therapie, in Kombination mit 200 µg Jodid.

Ist das TSH stark supprimiert (1,5–2,0 ng/ml vor. Ferner ist ein adrenaler Tumor bei DHEAS-Werten von >7 µg/ml auszuschließen.

In Frage kommen dabei die seltenen histologischen Veränderungen wie Androblastome (Sertoli-, Leydig-Zelltumore oder Arrhenoblastome). Ferner ist an einen Hilus- oder Lipoid-Zelltumor zu denken. Androgenbildende Tumoren sind extrem selten und immer dann anzunehmen, wenn eine kurze Anamnese mit rapider Zunahme von Androgenisierungserscheinungen vorliegt. In diesen Fällen ist eine sorgfältige gynäkologische Untersuchung mit sonographischer Abklärung der Ovarien und einem MRT der Nebennierenregion sowie ggf. auch der Ovarien indiziert.

3.6.2.2 Androgenrezeptordefekt Beim Androgenrezeptordefekt besteht ein männlicher Karyotyp (46, XY). Diese Individuen bilden jedoch keine Androgenrezeptoren aus. Je nach Schwere des Krankheitsbildes können verschiedenste Veränderungen beobachtet werden, die von einer leichten männlichen Subfertilität bis hin zum klassischen Bild des vollkommenen Androgenrezeptordefekts im Rahmen des Androgeninsensivitätssyndroms oder der »Hairless Woman« reichen. Die Pathogenese ist in ⊡ Abb. 3.6 dargestellt.

Hypophyse

DHEA NNR

3.6.2

Inhibin (aus Leydig-Zellen) normal FSH normal

Ovar Androgene

LH

Androstendion Androgenrezeptor

Zielgewebe

Testosteron

Habitus

Androgene

Dihydrotestosteron

⊡ Abb. 3.5 Hyperandrogenämie

⊡ Abb. 3.6 Androgen-Rezeptor-Defekt

Testes

3

39 3.6 · Hyperandrogenämie

3.6.3

Beim Individuum mit vollkommenem Androgenrezeptordefekt bilden die Testes Androgene, die jedoch aufgrund des Rezeptordefekts nicht zur Wirkung kommen. Der Habitus wird daher weiblich. Da in den Testes Inhibin produziert wird (Leydig-Zellen) sind die FSH-Werte normal niedrig. Da jedoch auch an der Hypophyse die Androgenrezeptoren nicht funktionieren, weisen diese Patientinnen abnorm hohe LH-Werte auf. Der verschobene LH-/FSH-Quotient lässt ein PCO-Syndrom vermuten. Dagegen sprechen jedoch die massiv erhöhten Androgene, die im Bereich eines jungen Mannes liegen. Bei der gynäkologischen Untersuchung zeigt sich das komplette Fehlen des weiblichen inneren Genitales bei ansonsten komplett ausgebildeten sekundären Geschlechtsmerkmalen der Frau, aber fehlender Sekundärbehaarung.

CH3

Adrenaler Enzymdefekt

Als Differenzialdiagnose bei Hyperandrogenämie und Kinderwunsch ist immer auch an einen adrenalen Enzymdefekt zu denken. Die Abklärung ist indiziert bei erhöhtem 17-OHP mit der Durchführung eines ACTH-Tests. Bei pathologischem Anstieg (>2,5 ng/ml) des 17-OHP oder bereits basal deutlich erhöhten Werten sollte eine molekulargenetische Abklärung erfolgen, um das Risiko besser einschätzen zu können. Die enzymatischen Abläufe bei der Steroidbiosynthese sind in ⊡ Abb. 3.7 schematisch aufgezeichnet. Bei den adrenalen Enzymdefekten steht vor allem der 21-Hydroxylasedefekt im Vordergrund. Seltener findet man einen 3-β-Hydroxysteroid-

CH3

HC CH2 CH2 CH2 CH

CH3

CH3

CH3 HO Cholesterol Cholesterol Desmolase (CYP11A)

17β-Hydroxylase

(CYP17)

17,20-Lyase

Pregnenolon

17-OH Pregnenolon

Dehydroepiandrosteron

Progesteron

17-OH Progesteron

Androstendion

3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 21-Hydroxylase (CYP21)

17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Desoxycorticosteron

11-Deoxycortisol 11β-Hydroxylase (CYP11B1)

11β-Hydroxylase (CYP11B2) 18-Hydroxylase (CYP11B2)

21

21

Aldosteron HO CH3

11

O

HO CH2OH

CH3

HC O 18CH

3

O

3

O ⊡ Abb. 3.7 Enzymatische Abläufe bei der Steroidbiosynthese

CH2OH

OH CH3

HC O CH2 OH

18-OH Corticosteron 18-Oxydase (CYP11B2)

5α-Reduktase Dihydrotestosteron

Cortisol

Corticosteron

Testosteron

11

17

CH3

17

3

O

40

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Dehydrogenasedefekt oder einen 11-β-Hydroxylasedefekt. Beim 21-Hydroxylasedefekt wird der

3

Weg vom 17-OHP zum 11-Desoxykortisol und Kortisol nicht korrekt ablaufen können. Da Kortisol an der Hypophyse in nicht ausreichender Konzentration gemessen wird, kommt es zu einer vermehrten ACTH-Ausschüttung und damit zu einer Stimulation der Nebennierenrinde. Dabei werden Alternativwege beschritten in Richtung des DHEA, Androstendion und Testosteron. 17-OHP als direkter Vorläufer des 11-Desoxykortisols steigt abnorm hoch an. ! 17-α-Hydroxyprogesteron (17-OHP) ist die Markersubstanz für die Verdachtsdiagnose des 21-Hydroxylasedefekts.

! Problematisch ist, dass die Patientin mit nichtklassischem AGS klinisch nicht von einer Patientin mit anderweitig bedingter Hyperandrogenämie differenziert werden kann.

In etwa 60% der Fälle findet sich nur ein Hirsutismus, in etwa 50% der Fälle eine Oligomenorrhoe, in einem Drittel der Fälle eine Akne. Außer einem hohen 17-OHP-Anstieg im ACTH-Test gibt es keine »typische Konstellation« bei diesen Patientinnen. Bei der oben genannten Fallbeschreibung (s. S. 37) muss also ein ACTH-Test mit 250 µg ACTH, das intravenös verabreicht wird, durchgeführt werden. Definition

Im Rahmen eines adrenalen Enzymdefekts sind evtl. weitreichende klinische Veränderungen inklusive eines Salzverlustsyndroms und Blutdruckveränderungen zu beobachten. Auf diese soll im Folgenden nicht eingegangen werden, da hier in der Regel die Einschaltung eines internistischen Endokrinologen notwendig ist. Die Konzentration soll hier auf der Darstellung der Hyperandrogenämie sowie die Folgen für die Kinderwunschbehandlung liegen. Die wahrscheinlichste Form des Enzymdefekts ist der 21-Hydroxylasedefekt. Er ist in über 90% der Fälle beim AGS (adrenogenitales Syndrom) zu beobachten. Die Frequenz eines klassischen AGS liegt bei 1:16.000. Das nichtklassische AGS bei dem jungen, ggf. neugeborenen Mädchen mit androgenisiertem Genitale wird der Gynäkologe in der niedergelassenen Praxis selten zur Primärdiagnostik sehen. Es wird dem pädiatrischen Endokrinologen vorbehalten sein, hier die korrekte Diagnose zu stellen und die weitere Therapie medikamentöser und ggf. operativer Art einzuleiten. Auch darauf soll hier nicht eingegangen werden. Im Rahmen der Kinderwunschbehandlung bei der hyperandrogenämischen Patientin wird man mit dem nichtklassischen oder »late-onset«-AGS konfrontiert, bei dem ein homozygoter oder heterozygoter Defekt der 21-Hydroxylase oder anderer Enzyme vorliegt.

ACTH-Test: Im Blut werden die Basalwerte von Kortisol, DHEA und 17-OHP sowie deren Werte nach Stimulation mit ACTH gemessen. ACTH soll dabei die Steroidproduktion der Nebennierenrinde stimulieren und damit ermöglichen, einen abnorm hohen Anstieg des 17-OHP im Fall eines 21-Hydroxylasedefekts erkennen zu können. Aufgrund der genannten Punkte sollte der ACTH-Stimulationstest in der Follikelphase durchgeführt werden, um eine Verfälschung durch das Corpus luteum bzw. eine Kreuzreaktion mit Progesteron zu vermeiden.

Bei der oben genannten Patientin ergeben sich im Rahmen dieser Testung folgende Werte (⊡ Tabelle 3.4). Es zeigt sich ein normaler Anstieg des Kortisols. Dieser Anstieg sollte mindestens 150 ng/ml

⊡ Tabelle 3.4. Die hyperandrogene Patientin: ACTH-Test (250µg ACTH i.v.) Basal

Stimuliert (60 min)

Cortisol 198 ng/ml

Cortisol 357 ng/ml

DHEA 23,6 µg/l

DHEA 31,1 µg/l

17 OHP 2,3 ng/ml

17 OHP 4,8 ng/ml

41 3.6 · Hyperandrogenämie

betragen, um mit hoher Sicherheit eine Nebennierenrindeninsuffizienz ausschließen zu können. Zum anderen wird hiermit geprüft, ob das ACTH auch korrekt appliziert wurde. Es ist ein sog. Plausibilitätsparameter. DHEA steigt massiv an. 17-OHP zeigt einen Anstieg vom mehr als 2,5 ng/ml. Bei diesem Grenzwert kann ein heterozygoter Anlagestatus nicht mehr ausgeschlossen werden. In solchen Fällen wird eine molekulargenetische Abklärung dringend empfohlen, um diese

erhöhtes 17 α-Hydroxyprogesteron ACTH-Test pathologischer Anstieg des 17 α-Hydroxyprogesteron molekulargenetische Diagnostik ⊡ Abb. 3.8 Hyperandrogenämie und Verdacht auf adrenalen Enzymdefekt

3

Differenzialdiagnose abklären zu können. Schematisch ist dieser Abklärungsweg noch einmal in ⊡ Abb. 3.8 dargestellt. Die Indikation für einen ACTH-Test ergibt sich immer dann, wenn aufgrund der gemessenen Androgene bzw. des 17-OHP ein adrenaler Enzymdefekt wahrscheinlicher wird. Dies ist insbesondere der Fall bei einem 17-OHP >2,5 ng/ml. Es trifft aber auch dann zu, wenn die restlichen Androgene deutlich erhöht sind. Dies ist zum Beispiel der Fall bei einem Testosteron >0,9 ng/ml bei gleichzeitig erhöhtem DHEAS. Auch in dieser Konstellation besteht eine deutlich hyperadrenale Hyperandrogenämie. Teilweise muss die individuelle hyperandrogenämische Situation im Einzelfall beurteilt werden, um die Indikation für einen ACTH-Test zu stellen. Warum ist die Differenzialdiagnose eines adrenalen Enzymdefekts wichtig? An der Therapie wird sich tatsächlich kaum etwas ändern. Die Differenzialdiagnose muss geklärt werden, um das Risiko des ungeborenen Kindes im Fall einer Schwangerschaft beurteilen zu helfen. Dieser Zusammenhang ist noch einmal in ⊡ Abb. 3.9 dargestellt.

Sind beide Eltern Anlageträger?

Start mit Dexamethason (0,02 mg/kg KG) bei positivem Schwangerschaftstest

CVS

männlich

Geschlecht? weiblich

Dexamethason weiter

ja

21 Hydroxylase homozygot?

nein

Stopp Dexamethason

⊡ Abb. 3.9 Positive Molekulargenetik: molekulargentische Abklärung bei Verdacht auf einen adrenalen Enzymdefekt (sog. »late onset« AGS, adrenogenitales Syndrom).

42

3

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Wenn bei einer Patientin zum Beispiel ein 21-Hydroxylasedefekt festgestellt wird, muss auch beim Partner eine solche Veränderung ausgeschlossen werden. Diese Paarkonstellationen sind in der Kinderwunschsprechstunde tatsächlich deswegen nicht selten, da ein adrenaler Enzymdefekt beim Mann zu einer Einschränkung der Fertilität führen kann. Wenn beide Eltern Anlageträger sind, sollte eine humangenetische Beratung erfolgen, um zu klären, inwieweit bei Kombination beider Veränderungen bei einem Feten überhaupt mit einer Form des klassischen AGS zu rechnen ist. Nur wenn dieses Risiko besteht, müssen die Geschlechtsbestimmung und Molekulargenetik des ungeborenen Kindes unbedingt erfolgen. In jedem Fall ist bei einer Patientin mit adrenalem Enzymdefekt und Hyperandrogenämie eine Dexamethason-Therapie einzuleiten, die sich nicht, wie z. B. bei der PCOS-Patientin, am Kortisol begrenzen lassen muss, sondern als Leithormon die Androgene heranzieht. Die Dosierung kann also durchaus 0,75–1 mg oder sogar mehr täglich betragen, um die Androgene ausreichend zu senken. Im Fall des positiven Schwangerschaftstests sollten 0,02 mg/kg Körpergewicht Dexamethason gegeben werden (in der Regel 3 x 0,5 mg/Tag.). Durch eine Chorionzottenbiopsie (CVS) sollte frühzeitig das Geschlecht des Kindes bestimmt werden. Im Fall eines männlichen Karyotyps kann das Dexamethason gestoppt werden, da in diesem Fall keine langfristigen Schädigungen durch die Hyperandrogenämie des Feten zu erwarten sind. Bei weiblichem Geschlecht ist eine molekulargenetische Klärung des Anlagestatus durchzuführen. Ist das Kind nicht homozygot belastet, kann das Dexamethason ebenfalls gestoppt werden, besteht eine homozygote Belastung, ist das Dexamethason weiterzuführen. Anzumerken ist, dass hierbei nicht die Hyperandrogenämie der Mutter, sondern einzig die Hyperandrogenämie des Feten das Problem darstellt. Insofern ist Dexamethason zu wählen, weil es gegenüber anderen Kortikosteroiden plazentagängig ist.

3.6.4 Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)  Kurzüberblick Die Diagnose polyzstisches Ovarsyndrom (PCOS) ergibt sich aus dem Vorhandensein von ▬ Oligo-/Amenorrhoe, ▬ Hyperandrogenämie oder Hyperandrognismus. Der Nachweis einer insbesondere bei adipösen Patientinnen nicht selten vorhandenen peripheren Insulinresistenz (>60%) erfolgt durch einen OGTT mit 75 g Glukose und Bestimmung von Insulin/Glukose nüchtern sowie nach einer und zwei Stunden. Eine periphere Insulinresistenz gilt als nachgewiesen bei einem Glukose-Insulin-Quotienten von 2) ▬ Sonographisch polyzystisches Ovar Definition

Oligomenorrhoe: Auftreten von weniger als 9 Menstruationsblutungen pro Jahr.

Zunehmend wird weiterhin bei der Diagnose dieses Krankheitsbildes die periphere Insulinresistenz bzw. die Hyperinsulinämie oder die gestörte Glukosetolerenz diskutiert. Der Zusammenhang zwischen einer Hyperinsulinämie und einer Hyperandrogenämie ist schon lange bekannt und wurde im frühen

43 3.6 · Hyperandrogenämie

20. Jahrhundert in Frankreich als »Diabetes der bärtigen Frau« beschrieben. Neuere Untersuchungen konnten zeigen, dass die Hyperinsulinämie in direktem Zusammenhang mit der Hyperandrogenämie zu sehen ist: ▬ Bei Hyperinsulinämie findet sich in vivo und in vitro eine erhöhte Androgenproduktion (Adashi et al. 1985, Barbieri et al. 1986). ▬ Durch die Hyperinsulinämie wird die SHBGSynthese der Leber gehemmt, sodass es zu einer relativen Hyperandrogenämie kommt (Nestler et al. 1991). ▬ Es besteht ein direkter Effekt der Hyperinsulinämie auf den Hypothalamus und die Hypophyse, mit dem Resultat einer erhöhten LH-Sekretion und Steigerung der Androgenproduktion (Dunaif 1997). ▬ Es wird eine Arretierung des Wachstums von Follikeln durch die Hyperinsulinämie diskutiert, welches folgend das sonographische Bild des polyzystischen Ovarsyndroms nach sich zieht (Franks et al. 1999). Andere konnten in der Schwangerschaft einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Testosteronkonzentration und der Insulinkonzentration zeigen. Welche Konsequenzen hat dies nun im Fall einer Abklärung eines PCO-Syndroms, z. B. bei der erwähnten Patientin in dem Fallbericht (s. S. 37)? Hat dies eine therapeutische Konsequenz? Durch ein moderneres Verständnis des PCOSyndroms kann im Fall einer peripheren Insulinresistenz ein eleganter Therapieansatz durch den Einsatz von Antidiabetika (Metformin, Glitazone) gewählt werden. Von daher ist insbesondere bei der adipösen Patientin mit PCO-Syndrom ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) unter gleichzeitiger Bestimmung von Insulin durchzuführen. Dabei werden der nüchternen Patientin morgens 75 g Glukose gegeben. Die Glukoselösung sollte innerhalb von 3–5 Min. in der Praxis getrunken werden. Die Patientin wird dann angehalten, in der Praxis für die nächsten 2 Stunden sitzend zu verbleiben. Glukose und Insulin werden im nüchternen Zustand direkt vor der Einnahme der Glukoselösung sowie 60 und 120 Min. danach bestimmt.

3

Hierbei ist es enorm wichtig, dass die Glukose unter standardisierten Bedingungen qualitätskontrolliert gemessen wird. Besteht in der Praxis nicht die Möglichkeit einer standardisierten Messung, wird Blut zur Glukosebestimmung in speziellen Blutentnahmesystemen abgenommen und verschickt. Erfolgt dies nicht oder wird das Blut zu lange gelagert, wird die Glukose abnorm niedrig gemessen, da sie durch die Erythrozyten abgebaut wird. ! Insulin ist ein sehr sensibler Parameter, sodass das Blut sofort nach Abnahme innerhalb von 30 Min. abgesert werden muss. Das Serum muss dann tiefgefroren verschickt werden.

In aller Regel wird das kooperierende Labor dafür entsprechende Behältnisse über die Transportkette zur Verfügung stellen. Der Verdacht auf eine Insulinresistenz ergibt sich bei einem nüchtern gemessenen Glukose-Insulin-Quotienten von 30 kg/m2) auch ohne nachweisbare periphere Insulinresistenz. Definition

»Body-Mass-Index« (BMI): errechnet sich als Quotient aus Körpergewicht (kg) und dem Quadrat der Körpergröße (m). Ein BMI 25 kg/m2 BMI 30–34,9 kg/m2 Adipositas I BMI 35–39,9 kg/m2 Adipositas II Adipositas III BMI ≥40 kg/m2 (Adipositas per magna)

Unter diesen beiden Konstellationen stellt die Gabe von Antidiabetika eine pathophysiologisch sinnvolle und gut verträgliche, hoch effektive Option dar. Sie wird auf Seite 49ff weiter diskutiert. Der Einsatz von Metformin, auch bei unauffälligem OGTT, rechtfertigt einerseits die Beobachtung, dass bei diesen Patientinnen relativ häufig ein Effekt erzielt werden kann, andererseits die Überlegung einer möglicherweise so subtilen Veränderung, dass diese mit dem noch relativ groben Test nicht erfassbar ist.

Der sog. »goldene Standard« beim Nachweis einer Insulinresistenz ist ein »clamp«-Versuch, bei dem unter kontinuierlicher Insulin- bzw. GlukoseInfusion die individuelle Reaktion geprüft werden kann. Dies ist in der täglichen Praxis nicht durchführbar.

3.6.5 Therapie der Hyperandrogenämie  Kurzüberblick Bei Kinderwunsch und bestehender Hyperandrogenämie ist der Einsatz von Kortikosteroiden (Dexamethason 0,25–0,5 mg täglich zur Nacht) sinnvoll. Unter der Therapie sollte die Hyperandrogenämie kontrolliert werden, um das Ansprechen zu prüfen. Vierwöchentliche Kontrollen von Kortisol und der Androgene sind indiziert, um die Suppression der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse zu prüfen. Die alleinige Gabe im Rahmen des Kinderwunsches hat nur begrenzten Erfolg. Die besten Erfahrungen liegen für Kombinationen mit Clomifen vor. Alternativen, wie insbesondere der Einsatz von Metformin, müssen geprüft werden.

In ⊡ Abb. 3.10 sind verschiedene Angriffspunkte der Antiandrogentherapie dargestellt. ! Es ergeben sich drei Ansatzpunkte bei einer Hyperandrogenämie: die Produktion, der Transport und die Wirkung der Androgene.

Bei der Produktion kann auf die Nebennierenrinde (NNR) durch Kortikosteroide und damit über eine Senkung des ACTH-Einflusses genommen werden. Orale Kontrazeptiva führen zu einer Minderung der ovariellen Aktivität und damit auch zu einer Minderung der ovariellen Androgensynthese. Metformin sowie die Glitazone sind wirksam bei ovarieller Hyperandrogenämie im Rahmen des PCO-Syndroms. Insbesondere die Glitazone haben wahrscheinlich auch eine direkte Wirkung auf die Nebennierenrinde. Durch Steigerung des SHBG unter dem Einsatz oraler Kontrazeptiva kommt es zu einer Minderung der freien Androgene in der Zirkulation und damit zu einer Senkung der relativen Hyperandrogenämie. Die Wirkung kann durch Hemmung der 5-α-Reduktase und damit durch

45 3.6 · Hyperandrogenämie

3

5-α-Reduktase: (Testosteron Dihydrotestosteron) Finasterid (5-α-Reduktase-Inhibitor)

Produktion Kortikosteroide (NNR) orale Kontrazeptiva (Ovar) Metformin, Troglitazon, Rosiglitazon (Ovar)

Transport

Wirkung

Orale Kontrazeptiva (SHBG ) Rezeptor Spironolacton (Aldosteronantagonist, Androgenrezeptorblocker) Flutamid (Antiandrogen) Gestagene

⊡ Abb. 3.10 Angriffspunkte der Antiandrogentherapie

Minderung der Dihydrotestosteronkonzentration in der Peripherie oder aber durch eine direkte Rezeptorblockade eingedämmt werden. Bei der Antiandrogentherapie ist zu berücksichtigen: ▬ die Quelle der Hyperandrogenämie, ▬ das im Vordergrund stehende Beschwerdebild (Kosmetik, Kinderwunsch), ▬ die zugrunde liegende Diagnose (PCO-Syndrom, adrenaler Enzymdefekt). Es sei an dieser Stelle auch darauf hingewiesen, dass Androgenisierungserscheinungen ohne eine im Serum feststellbare Hyperandrogenämie möglich sind. Dies kann immer dann eintreten, wenn in der Peripherie eine vermehrte Konversion von Androgen zu Dihydrotestosteron, dem eigentlich wirksamen Androgen, stattfindet. In diesen Fällen sind verständlicherweise nur Substanzen wirksam, die diese Konversion hemmen (Finasterid) bzw. die Bindung von Dihydrotestosteron am Rezeptor blockieren (Spironolacton, Flutamid, Gestagene). Der Einsatz dieser Substanzen kommt jedoch nur außerhalb der Kinderwunschtherapie in Betracht.

Die bewährtesten antiandrogen wirksamen Substanzen sind nach wie vor sicherlich die verschiedenen Gestagene, die isoliert oder aber im Rahmen von oralen Kontrazeptiva eingesetzt werden können (⊡ Abb. 3.11). Vier verschiedene antiandrogen wirksame Gestagene sind im Handel. Die stärkste antiandrogene Potenz hat das Cyproteronacetat, gefolgt von Dienogest und Chlormadinonacetat. Die Angaben sind in Relation zum Cyproteronacetat zu sehen und stellen weniger konkrete Werte als vielmehr ungefähre Schätzungen anhand von tierexperimentellen Untersuchungen unter klinischen Beobachtungen dar. Drospirenon ist ein Aldosteronderivat und hat damit zusätzlich diuretische Wirkung. In der Grafik sind die verschiedenen, momentan erhältlichen Präparate dargestellt. Es ist darauf hinzuweisen, dass die allerwenigsten davon zur antiandrogenen Therapie zugelassen sind (Ausnahmen sind Präparate mit Cyproteronacetat). Eine Zusammenstellung der Inhaltsstoffe dieser Präparate findet sich im Anhang A1. Ist die Indikation für den Einsatz von Antiandrogenen ein kosmetisches Problem, so kommen

46

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Kosmetisches Problem

! Im Rahmen der Anovulation bzw. Amenorrhoe, also des unerfüllten Kinderwunsches, bleiben zur Therapie der Hyperandrogenämie die Kortikosteroide und die Antidiabetika.

▬ Antiandrogen wirksame Gestagene – Chlormadinonacetat – Dienogest – Drospirenon – Cyproteronacetat ▬ Spironolacton (Aldosteronantagonist, Androgenrezeptorblocker) (100 mg) ▬ Finasterid (5α-Reduktase-Inhibitor) (5 mg/d) ▬ Flutamid (Antiandrogen) (250 mg/d)

Der Einsatz der Kortikosteroide beruht auf ihrer Wirkung auf die Hyphophysen-Nebennnierenrinden-Achse. Durch den Einsatz von langwirksamen Kortikosteroiden wird die Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse derartig beeinflusst, dass die morgendliche vermehrte Stimulation der Nebennierenrinde durch eine verminderte ACTH-Ausschüttung aus der Hypophyse abgedämpft wird (⊡ Abb. 3.12).

verschiedene Alternativen in Frage, die hier nur der Vollständigkeit halber aufgeführt sein sollen.

3

% 100 80 60

Diane 35 Climen Androcur Virilit

40 20

Valette Lafamme Climodien

Yasmin Petibelle

Dienogest

Drospirenon

Neo-Eunomin Belara Gestamestrol Ovosiston Gestafortin Chlormadinon

0

Cyproteronacetat

Chlormadinonacetat

⊡ Abb. 3.11 Antiandrogene Wirkung von Gestagenen. Die angegebenen Präparate sind Beispiele

Plasmacortisol-Spiegel (ng/ml) 200

0,25-0,5 mg Dexamethason

150

100

50

0 08:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

Uhrzeit ⊡ Abb. 3.12 Schwankungen des täglichen Kortisol-Plasma-Spiegels

02:00

05:00

08:00

47 3.6 · Hyperandrogenämie

Die vorzugsweise Auswahl von Dexamethason ergibt sich aus seiner langen Wirksamkeit (⊡ Tabelle 3.5). Es ist darauf zu achten, dass die Äquivalenzdosis von Dexamethason gegenüber Kortisol 0,6 mg täglich entspricht. Die Dosis, die zur kompletten Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse notwendig ist, liegt deutlich höher als die normalerweise eingesetzte Dosis von 0,25–0,5 mg täglich zur Nacht. Allerdings kann auch schon mit geringeren Dosen eine Wirkung erzielt werden.

Werden Kortikosteroide im Rahmen der Kinderwunschbehandlung eingesetzt, so ist der therapeutische Effekt kurz- bis mittelfristig zu überprüfen. Dazu hat sich das in ⊡ Abb. 3.13 gezeigte Schema bewährt. Dieses Schema ist allerdings nur dann einsetzbar, wenn es sich nicht um einen adrenalen Enzymdefekt handelt. Im Fall eines adrenalen Enzymdefekts wird sich die Dosis nicht an dem Kortisol, sondern einzig an den gemessenen erhöhten Androgenen orientieren.

⊡ Tabelle 3.5. Äquivalenzdosen von Kortikosteroiden. (Nach Bentley 1980) Substanz

Äquivalenzdosen [mg]

Suppression der HHN-Achse [mg]

Kurz wirksam Kortisol (Hydrokortison)

20

15–25

Mittellang wirksam Prednisolon Prednison

5 5

7,5 7,5

Lang wirksam Dexamethason Betamethason

0,6 0,75

1–1,5 1–1,5

HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

Androgene deutlich abgefallen oder normal

Androgene erhöht

Kortisol 40 ng/ml

Dosis kann erhöht werden

Kortisol 40 ng/ml

Dosis evtl. vorübergehend erhöhen

0,25-0,5 mg Dexamethason

Androgene nicht oder wenig (30 kg/m2) bzw. der PCO-Syndrom-Patientin mit gestörter Insulinresistenz. Es profitieren offenbar insbesondere diejenigen Patientinnen, die zuvor auf Clomifen-Stimulationen nicht reagiert haben. In der Schwangerschaft ist Metformin relativ kontraindiziert, d.h., es bedarf einer strengen Indikationsstellung. Immer mehr Studien weisen jedoch auf ein durch Metformin senkbares Abortrisiko bei dieser Patientinnengruppe hin.

3

Senkung von Testosterona

Keine Senkung von Testosterona

Moghetti et al. (2000)

Crave et al. (1995)

Pasquali et al. (2000)

Vandermolen et al. (2001)

Nestler et al. (1996) Nestler et al. (1997) Nestler et al. (1998) Ng et al. (2001) Kocak et al. (2002) a

Nur prospektiv-randomisierte Studien mit n=20–61

Metformin ist ein Biguanid, welches bereits seit

vielen Jahrzehnten beim Diabetes-mellitus-Typ II eingesetzt wird: ▬ Es verzögert die Glukoseresorption aus dem Darm und hemmt die hepatische Glukoneogenese. ▬ Die Glukoseaufnahme in die Muskulatur wird verstärkt. ▬ Der Appetit wird gesenkt. Mittlerweile wird diskutiert, ob eventuell auch ein direkter Effekt des Metformins auf das Ovar und die Nebennierenrinde zu erwarten ist. Metformin ist insofern in Verruf geraten, als es zu einem vermehrten Risiko der Laktatazidose führen soll. Gemäß einer erst vor kurzem erschienenen Metaanalyse kann man jedoch davon ausgehen, dass beim Ausschluss von Risikofaktoren (Nieren- und/oder Leberinsuffizienz) der Einsatz von Metformin nicht das Risiko der Laktatazidose erhöht (Salpeter et al. 2003). In der Vergangenheit wurden verschiedene prospektiv-randomisierte Studien durchgeführt, um zu prüfen, inwieweit Metformin beim PCOSyndrom zu einer Senkung der Androgene, insbesondere des Testosterons, führt. Dabei konnte in den meisten Studien ein solcher Effekt gezeigt werden (⊡ Tabelle 3.8) Bei nur 2 von 11 Studien konnte keine Senkung des Testosterons beobachtet werden. Berücksich-

tigt sind nur prospektiv-randomisierte Studien, die zwar alle eine kleine Fallzahl von 20–61 Patientinnen hatten, in ihrer Gesamtheit jedoch in dieselbe Richtung weisen. Wenn man den Einsatz von Metformin mit dem von Cyproteronacetat als orales Kontrazeptivum vergleicht, erreicht Metformin mindestens eine gleiche Wirksamkeit. Studienbox In einer prospektiv-randomisierten Studie (Harborne et al. 2003) wurde folgendes Studiendesign angewandt: Behandelt wurden 52 Frauen mit PCOS und Hirsutismus entweder mit 3 x 500 mg Metformin täglich oder mit einem oralen Kontrazeptivum (35 µg Ethinylöstradiol +2 mg Cyproteronacetat). Der Effekt auf den Hirsutismus-Score war vergleichbar gut, wie ⊡ Abb. 3.14 zeigt. Von wesentlicher Bedeutung in dieser Studie war aber, dass im Rahmen der Therapie mit Cyproteronacetat mehr Patientinnen aufgrund der nicht unwesentlichen Nebenwirkungen die Therapie vorzeitig abbrachen. In der Metformin-Gruppe wurden im Lauf eines Jahres 3 Patientinnen spontan schwanger, auch wenn dies nicht der primäre Zielparameter bei dieser Studie war, die sich primär auf Patientinnen mit Hirsutismus konzentrierte (⊡ Abb. 3.15).

50

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Metformin (p=0,0001)

10

5 Hirsutismus-Score (0-10)

3

0 Diane (p=0,005) 10

5

0 06

12

Behandlungsdauer (Monate) ⊡ Abb. 3.14 Einsatz von Metformin (1.500 mg) gegenüber Cyproteronacetat (2 mg). Der Hirsutismus-Score zeigt beim Einsatz beider Medikamente einen signifikanten Abfall. (Nach Harborne et al. 2003)

Die Glitazone sei an dieser Stelle ebenfalls erwähnt, da zunehmend Studien publiziert werden, die deren Effekt auf die Hyperandrogenämie verdeutlichen. Ghazeeri et al. (2003) setzten 4 mg Rosiglitazon täglich ein und erreichten eine deutliche Verbesserung des tonisch erhöhten LH- und des SHBG-Spiegels sowie der Testosteron- und der DHEAS-Spiegel bei PCO-Syndrom-Patientinnen. Troglitazon wurde in einer Dosis von 150, 300 und 600 mg täglich bei PCO-Syndrom-Patientinnen über 20 Wochen im Rahmen einer prospektiv-randomisierten Doppelblindstudie eingesetzt und zeigte einen dosisabhängigen Effekt auf die gesamte Insulinkonzentration sowie das DHEAS. Im Rahmen dieser Studie wird auch diskutiert, inwieweit neben der Insulinabsenkung ein direkter Effekt der Glitazone auf die Nebennierenrinde möglich sein könnte. Ferner ist unter diesen Aspekten über den additiven Einsatz von zum Beispiel Metformin und anderen Antiandrogenen nachzudenken. Die Kombination von Metformin in einer Dosis von 1.275 mg mit 250 mg Flutamid täglich führte in einer prospektiv-randomisierten Studie zu additiven Effekten auf die Testosteron-, Androstendion- und DHEAS-

Rekrutiert 52

Cyproteronacetat 2 mg Ethinylöstradiol 35 mg

Startzeit

26

Metformin 26

Gewichtszunahme, 4 Blutdruck, 1 Depression, 1 Thoraxschmerz, 1 kein Kontakt möglich, 2

schwanger, 1 gastro-intestinale Nebenwirkungen, 3 kein Kontakt möglich, 2

Cyproteronacetat 2 mg Ethinylöstradiol 35 mg

17

nach 6 Monaten

Metformin 20

Gewichtszunahme, 1

schwanger, 2 Cyproteronacetat 2 mg Ethinylöstradiol 35 mg

16

nach 12 Monaten

Metformin 18

⊡ Abb. 3.15 Metformin vs. Cyproteronacetat. Verlauf der Patientenzahlen und Drop-out-Raten in beiden Studienarmen: Gemessen wurde jeweils zum Zeitpunkt T0 (Start), T6 (6 Monate) und T12 (12 Monate). Der Effekt der Therapie war vergleichbar gut. (Nach Harborne et al. 2003)

3

51 3.6 · Hyperandrogenämie

Konzentrationen. In der Zukunft werden solche kombinierten Ansätze sicherlich bei bestimmten Indikationsbereichen zunehmend mehr Beachtung finden und interessante Alternativen zur Therapie mit oralen Kontrazeptiva darstellen. Es sei an dieser Stelle auch festgehalten, dass Studien einen deutlichen Benefit für den Stoffwechsel (Lipide) beim Einsatz von Metformin bei PCO-Syndrom-Patientinnen belegen konnten. Dies fand sich nicht für die oralen Kontrazeptiva. Mittlerweile liegen Daten aus einer Metaanalyse der Cochrane Library vor. Es wurden 15 Studien mit insgesamt 543 Teilnehmerinnen aufgenommen. Daraus ergab sich eine »odds ratio« von 3,88 (95% Konfidenzintervall 2,25–6,69) für Metformin gegenüber einem Plazebo und 4,41 (95% Konfidenzintervall 2,37–8,22) für Metformin in Kombination mit Clomifen gegenüber Clomifen alleine bezüglich der Möglichkeiten einer Ovulationsinduktion (Lord et al. 2003).

3.6.7 Metformintherapie bei PCOSyndrom und Kinderwunsch Seit Mitte der 90er Jahre wird Metformin zunehmend bei entsprechenden Indikationen (gestörte Insulinresistenz bzw. deutliche Adipositas) bei PCO-Syndrom-Patientinnen und Kinderwunsch eingesetzt. Dabei konzentrierte man sich in den verschiedenen Studien zunächst auf die Clomifenresistenten Patientinnen. Mittlerweile liegen zu den diesbezüglichen Studien 3 Meta-Analysen vor, die einheitlich dasselbe zeigen: Die Wahrscheinlichkeit einer Ovulation sowie einer klinischen Schwangerschaft werden durch die Metformingabe bei Clomifen-resistenten Kinderwunschpatientinnen etwa um den Faktor 4 gesteigert (Lord et al. 2003; Kashyan et al. 2004; Siebert et al. 2006). Mit diesen Erfolgen von Metformin ergab sich auch die Frage, inwieweit ein Einsatz in der fortlaufenden Schwangerschaft gerechtfertigt wäre. Diese Frage stellt sich, weil bekannt ist, dass nicht nur die Chance, schwanger zu werden, sondern auch die Chance, schwanger zu bleiben, bei PCO-SyndromPatientinnen deutlich vermindert ist. Über Abortraten von 40% oder mehr wird in entsprechenden Untersuchungen berichtet (Ludwig et al. 1999).

Problematisch dabei ist aber, dass Metformin ein sog. Klasse-B-Medikament darstellt. Das heißt, im Tiermodell wurden bisher keine Fehlbildungen beobachtet, beim Menschen besteht jedoch keine ausreichende Erfahrung in der Schwangerschaft. Es sind aber verschiedene Daten zum Einsatz von Metformin in der Schwangerschaft publiziert worden. Zum einen wurden bereits in den 80er Jahren Beobachtungen aus Südafrika publiziert, bei denen Metformin zur Diabetes-Behandlung in der Schwangerschaft eingesetzt worden war (Coetzee u. Jackson 1979, 1984, 1985), ohne dass sich ein negativer Effekt auf das Schwangerschafts-Outcome ergeben hätte. Auch wenn mittlerweile vielfach Metformin in der Schwangerschaft weitergeführt worden ist und dabei eine signifikante Reduktion des Abortrisikos beobachtet wurde, bleibt es dennoch immer noch kontraindiziert. Aufgrund dieser interessanten Therapiealternative sollen jedoch die Erfolge verschiedener Studien hier dargestellt werden. Studienbox In einer retrospektiven Untersuchung konnten Jakubowicz et al. (2002) bei 65 Frauen mit Metformin und bei 31 Frauen ohne Metformin den Schwangerschaftsverlauf beobachten. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Frühabortrate (⊡ Tabelle 3.9).

Vandermolen et al. (2001) führten eine prospektive offene Studie mit PCO-Syndrom-Patientinnen

⊡ Tabelle 3.9. Die Frühabortrate insgesamt sowie insbesondere bei den Patientinnen, die bereits einen Abort in der Anamnese hatten, konnte durch den Einsatz von Metformin in der Schwangerschaft signifikant gesenkt werden Kein Metformin

Plus Metformin

p

Frühaborte (gesamt)

41,9% (13/32)

8,8% (6/69)

p30–35 kg/m2) kann die Dosis auch auf 2.000 mg/ d erhöht werden. Fraglich ist, inwiefern der direkte Beginn mit Metformin gegenüber dem Start mit Clomifen einen Vorteil bietet. Wenn Metformin initial gewählt wird, dann sollte der Vorlauf 2–6 Monate betragen. Hat die Patientin bis dahin eine eigene Ovulation gezeigt, ist die Kombination mit Clomifen sinnvoll. Erst wenn diese Therapieschemata ausgeschöpft sind, sollten alternative Therapien mit zum Beispiel Gonadotropinen gewählt werden.

54

Kapitel 3 · Hormonanalytik zur Zyklusdiagnostik

Literatur

3

Adashi EY, Resnick CE, D’Ercole AJ et al. (1985) Insulin-like growth factors as intraovarian regulators of granulosa cell growth and function. Endocr Rev 6:400-420 Azziz R, Black VY, Knochenhauer ES et al. (1999) Ovulation after glucocorticoid suppression of adrenal androgens in the polycystic ovary syndrome is not predicted by the basal dehydroepiandrosterone sulfate level. J Clin Endocrinol Metab. 84:946-950 Barbieri RL, Gochberg J, Ryan KJ (1986) Nicotine, cotinine, and anabasine inhibit aromatase in human trophoblast in vitro. J Clin Invest.77:1727-1733 Bayrak A, Saadat Purwit-ane R, Chong L et al. (2003) Hyperprolactinemia: guidelines for clinical assessment and pituitary imaging. Fertil Steril 79 (Suppl 2):6 Bentley PJ (1980) Endocrine pharmacology. Cambridge Univ Press, Cambridge, p 197 Bider D, Amoday I, Tur-Kaspa I et al. (1996) The addition of a glucocorticoid to the protocol of programmed oocyte retrieval for in-vitro fertilization–a randomized study. Hum Reprod 11:1606-1608 Bider D, Amoday I, Yonesh M et al.(1996) Glucocorticoid administration during transfer of frozen-thawed embryos: a prospective, randomized study. Fertil Steril 66:154-156 Biller BM, Molitch ME, Vance ML et al. (1996) Treatment of prolactin-secreting macroadenomas with the once-weekly dopamine agonist cabergoline. J Clin Endocrinol Metab 81:2338-2343 Bohnet HG, Fiedler K, Leidenberger FA (1981) Subclinical hypothyroidism and infertility. Lancet 2:1278 Bukman A, Heineman MJ (2001) Ovarian reserve testing and the use of prognostic models in patients with subfertility. Hum Reprod Update 7:581-590 Ciccarelli E, Giusti M, Miola C et al. (1989) Effectiveness and tolerability of long term treatment with cabergoline, a new long-lasting ergoline derivative, in hyperprolactinemic patients. J Clin Endocrinol Metab 69:725-728 Coetzee EJ, Jackson WP (1979) Diabetes newly diagnosed during pregnancy: A 4-year study at Groote Schuur Hospital. S Afr Med J 56:467-475 Coetzee EF, Jackson WP (1984) Oral hypoglycaemics on the first trimester and fetal outcome. S Afr Med J 65:635-637 Coetzee EJ, Jackson WP (1985) The management of non-insulin-dependent diabetes during pregnancy. Diabetes Res Clin Pract1:281-287 Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F et al. (1997) Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 82:876-883 Colao A, Di Sarno A, Landi ML et al. (1997) Long-term and low-dose treatment with cabergoline induces macroprolactinoma shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 82:35743579 Colao A, Di Sarno A, Landi ML et al. (2000) Macroprolactinoma shrinkage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients pretreated with other

dopamine agonists: a prospective study in 110 patients. J Clin Endocrinol Metab 85:2247-2252 Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P et al. (2003) Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med. 349:2023-2033 Crave JC, Fimbel S, Lejeune H et al. (1995) Effects of diet and metformin administration on sex hormone-binding globulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women. J Clin Endocrinol Metab 80:2057-2062 Dunaif A (1997) Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 18:774-800 Ferrari C, Mattei A, Melis GB et al. (1989) Cabergoline: longacting oral treatment of hyperprolactinemic disorders. J Clin Endocrinol Metab 68:1201-1206 Ferrari C, Paracchi A, Mattei AM et al. (1992) Cabergoline in the long-term therapy of hyperprolactinemic disorders. Acta Endocrinol (Copenh) 126:489-494 Ferrari CI, Abs R, Bevan JS et al. (1997)Treatment of macroprolactinoma with cabergoline: a study of 85 patients. Clin Endocrinol (Oxf ) 46:409-413 Franks S, Gilling-Smith C, Watson H et al. (1999) Insulin action in the normal and polycystic ovary. Endocrinol Metab Clin North Am 28:361-378 Ghazeeri G, Kutteh WH, Bryer-Ash M et al. (2003) Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrateinduced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 79:562-566 Glueck CJ, Phillips H, Cameron D et al. (2001) Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 75:46-52 Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S et al. (2002a) Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 77:520-525 Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N et al. (2002b) Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 17:2858-2864 Glueck CJ, Goldenberg N, Pranikoff J et al. (2004a) Height, weight, and motor-social development during the first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy. Hum Reprod 19:1323-1330 Glueck CJ, Goldenberg N, Wang P et al. (2004b) Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone and development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy. Hum Reprod 19:510-521 Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC et al. (1999) Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 341:549-555 Harborne L, Fleming R, Lyall Het al. (2003) Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 88:4116-4123

55 Literatur

Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S et al. (2002) Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 87:524-529 Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z (2004). Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 19: 2474-2483 Kocak M, Caliskan E, Simsir C et al. (2002) Metformin therapy improves ovulatory rates, cervical scores, and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 77:101-106 Leidenberger F (1997) Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Springer Verlag, Heidelberg Leung AS, Millar LK, Koonings PP et al. (1993) Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies. Obstet Gynecol 81:349-353 Lord JM, Flight IH, Norman RJ (2003) Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev CD003053. Lord JM, Flight IH, Norman RJ (2003) Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 327: 951-953 Ludwig M, Felberbaum RE, Diedrich K (1999) Interactions of GnRH analogues and gonadotrophins. In: Adashi EY, Baird DT, Crosignani PG (Hrsg) Gonadotrophins and Fertility. 1 ed. Rom Christengraf 125-143 Ludwig M, Strik D, Al-Hasani S et al. (1999) No transfer in a planned ICSI cycle: we cannot overcome some basic rules of human reproduction. Europ J Obstet Gynecol Reprod Biol 87:3-11 Ludwig M, Felberbaum RE, Bauer O et al. (1999) Ovarian abscess and heterotopic triplet pregnancy: two complications after IVF in one patient. Arch Gynecol Obstet 263:25-28 Ludwig M, Jelkmann W, Bauer O et al. (1999) Prediction of severe ovarian hyperstimulation syndrome by free serum vascular endothelial growth factor concentration on the day of human chorionic gonadotrophin administration. Hum Reprod 14:2437-2441 Moghetti P, Castello R, Negri C et al. (2000) Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 85:139-146 Muratori M, Arosio M, Gambino G et al. (1997) Use of cabergoline in the long-term treatment of hyperprolactinemic and acromegalic patients. J Endocrinol Invest 20:537-546 Nestler JE, Powers LP, Matt DW (1991) A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 72:83-89 Nestler JE, Jakubowicz DJ (1996) Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 335:617-623

3

Nestler JE, Jakubowicz DJ (1997) Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17 alpha activity and serum androgens. J Clin Endocrinol Metab 82:4075-4079 Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS et al. (1998) Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 338:1876-1880 Nestler JE, Stovall D, Akhter Net al. (2002) Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 77:209-215 Ng EH, Wat NM, Ho PC (2001) Effects of metformin on ovulation rate, hormonal and metabolic profiles in women with clomiphene-resistant polycystic ovaries: a randomized, double-blinded placebo-controlled trial. Hum Reprod 16:1625-1631 Pascal-Vigneron V, Weryha G, Bosc M et al. (1995) Hyperprolactinemic amenorrhea:treatment with cabergoline versus bromocriptine. Results of a national multicenter randomized double-blind study. Presse Med 24:753-757 Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D et al. (2000) Effect of longterm treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 85:2767-2774 Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA et al. (2003) Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 163:2594-2602 Siebert TI, Kruger TF, Steyn DW, Nosarka S (2006) Is the addition of metformin efficacious in the treatment of clomiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome? A structured literature review.Fertil Steril 86:1432-1437 Smit BJ, Kok JH, Vulsma T et al. (2000) Neurologic development of the newborn and young child in relation to maternal thyroid function. Acta Paedriatr 89:291-295 Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS et al. (2001) Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 75:310-315 Verhelst J, Abs R, Maiter D et al. (1999) Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455 patients. J Clin Endocrinol Metab 84:2518-2522 Webster J, Piscitelli G, Polli A et al. (1992) Dose-dependent suppression of serum prolactin by cabergoline in hyperprolactinaemia: a placebo controlled, double blind, multicentre study. European Multicentre Cabergoline Dosefinding Study Group. Clin Endocrinol (Oxf ) 37:534-541 Webster J, Piscitelli G, Polli A et al. (1994) A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 331:904-909 Wuttke W, Hinney B (1998) Die normale und gestörte Funktion des Corpus luteum. Reproduktionsmedizin 14:18-26

4 Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren 4.1

Einleitung – 58

4.2

Anamneseerhebung – 58

4.3

Infektionsscreening

4.4

Bedeutung des männlichen Faktors – Spermiogramm – 62

4.5

Amenorrhoe – 64

4.6

Normales Spermiogramm und Oligo-/Amenorrhoe, Hyperandrogenämie, PCO-Syndrom – 65

4.7

Abklärung des Tubenfaktors: wann und wie? – 69

4.8

Bedeutung der Endometriose im Rahmen der Kinderwunschbehandlung – 72

4.8.1 4.8.2

Einleitung – 72 Bedeutung der Endometriose per se als Sterilitätsfaktor

4.9

Myome

4.10

Pathologischer Tubenfaktor – 82

4.11

Idiopathische Sterilität

4.11.1 4.11.2 4.11.3

Einleitung und Begriffsbestimmung – 87 Ursachen der idiopathischen Sterilität – 88 Therapie der idiopathischen Sterilität – 91

4.12

Auffälliges Spermiogramm – 94

4.13

Einfluss des Faktors »Alter« auf die Therapieentscheidung – 100

4.14

Einfluss der »Kinderwunschdauer« auf die Therapieentscheidung – 103 Literatur

– 61

– 74

– 79

– 109

– 87

58

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

4.1

Einleitung

 Kurzüberblick

4

Die Besonderheit der Anamneseerhebung bei Kinderwunschpaaren liegt in der Tatsache, dass es sich stets um zwei Partner handelt, die zum einen individuell abgeklärt, zum anderen aber immer in der Gesamtschau betrachtet werden müssen. Nur so wird es möglich sein, dem einzelnen Paar in Diagnostik und Therapie gerecht werden zu können. Vergleichbar ist die Situation des Kinderwunschpaares im Bewusstsein des behandelnden Arztes mit einem Mosaikbild, welches sich aus vielen einzelnen Bausteinen zusammensetzt. Beim Austauschen nur eines dieser Bausteine wird sich das Gesamtbild schnell ändern und zu einem anderen Vorgehen oder einer anderen Empfehlung führen. Wie wahrscheinlich in keinem anderen Gebiet bedingt die Kombination aus zahlreichen anamnestischen Faktoren sowie diagnostischen Befunden letztendlich das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen. ! Hier ist auch zu beachten, dass sich tatsächlich im Rahmen der Diagnostik und Therapie stets nur Empfehlungen ableiten lassen. Keiner der Schritte, der wegen des Kinderwunsches unternommen werden kann, stellt ein »Muss« dar.

Es wird sich niemals um eine lebensbedrohliche Situation handeln, die eine sofortige Intervention erfordert. Insofern muss jeder Schritt, und das gilt es bereits bei der Anamneseerhebung festzuhalten, vom Paar selbst entschieden und gemacht wird. Bereits bei der Anamneseerhebung muss man das Paar durch eine »non-direktive« Beratung in die Lage versetzen, durch Kenntnis von Chancen und Risiken selbstbewusst eigene Entscheidungen zu fällen. Das ist die Grundlage aller weiteren Ausführungen in diesem Kapitel. Es geht um die evidenzbasierte Reproduktionsmedizin, bei der der Arzt, gestützt auf Studienergebnisse, seine Empfehlung für Diagnostik und Therapie anhand der sehr individuellen Paarkonstellation ausrichtet.

In der heutigen Zeit muss es möglich sein, Entscheidungen auf der Basis eben solcher Zahlen zu treffen und nicht aus dem Bauch heraus Empfehlungen abzugeben oder aber – schlimmer noch – einen standardisierten Ablaufplan jedem Paar, unabhängig von der individuellen Situation, anzubieten und durchzuziehen. Der reproduktionsmedizinisch tätige Arzt wird insofern nicht nur gynäkologisch/geburtshilfliches Wissen, sondern darüber hinaus Wissen über die Andrologie, Humangenetik, Endokrinologie, Reproduktionsbiologie und Epidemiologie ansammeln müssen, um seiner Verantwortung gerecht zu werden.

4.2

Anamneseerhebung

Die Anamneseerhebung umfasst im Wesentlichen 4 Punkte: 1. Individuelle Anamnese der Partner 2. Familienanamnese der Partner 3. Zyklusanamnese 4. Sexualanamnese Die individuelle Anamneseerhebung darf sich dabei nicht nur auf mögliche reproduktionsmedizinisch relevante Punkte, wie z. B. abdominelle Voroperationen oder stattgefundene Adnexitiden beschränken. Sie muss insbesondere bei der Frau auch berücksichtigen, inwieweit sich aus der Anamnese relevante Faktoren für Schwangerschaft und Geburt eruieren lassen. So kann es zum Beispiel sein, dass die Patientin über ein Hüfttrauma, eine Beckenringfraktur im Rahmen eines Autounfalls berichtet, die nachfolgend traumatologisch versorgt worden war. Dies wird für die eigentliche Kinderwunschbehandlung kaum Relevanz haben, sollte jedoch insoweit bereits prätherapeutisch abgeklärt werden, um zu prüfen, inwieweit sich daraus eventuell Konsequenzen für die Geburt eines Kindes ergeben. Vor der Behandlung können durchaus Röntgenuntersuchungen aktualisiert werden. Dies wird in der Schwangerschaft und kurz vor der Geburt so nicht mehr möglich sein. Ein anderes Beispiel betrifft die genetische Anamnese, die neben der individuellen Anam-

59 4.2 · Anamneseerhebung

nese vor allem auch die Familienanamnese mit berücksichtigen muss. Durch einfache Fragen wird es dabei dem beratenden Arzt möglich sein, Risikofaktoren zu erkennen, die zum Beispiel auf eine strukturelle Chromosomenanomalie oder monogenetisch vererbbare Erkrankungen hindeuten können. Solche Fragen sind hinsichtlich des habituellen Abortgeschehens: ▬ Waren Sie schon einmal schwanger und haben diese Schwangerschaften wiederholt früh verloren? ▬ Gibt es bei Ihrer Mutter, Großmutter, bei Schwestern oder Tanten in den vergangenen Jahren immer wieder Schwangerschaften, ohne dass jemals ein Kind geboren worden war? Wenn sich hierbei Auffälligkeiten ergeben, muss hinsichtlich einer habituellen Abortneigung weiter, z. B. durch Chromosomenanalyse, immunologische Tests etc., abgeklärt werden. Bei der Familienanamnese können durch einfaches Skizzieren eines Stammbaums relevante Informationen gesammelt und festgehalten werden. Dazu sei auf die einschlägigen Lehrbücher der Humangenetik verwiesen. Durch einfache Fragen kann aber auch hier relativ schnell geklärt werden, ob bestimmte Risiken vorliegen: ▬ Gibt es in Ihrer Familie Kinder, die mit Veränderungen an den Händen, Armen, Füßen oder Beinen geboren worden sind? ▬ Gibt es in Ihrer Familie Kinder, die mit Fehlbildungen des Herzens oder der Nieren geboren worden sind? ▬ Gibt es in der Familie Kinder, welche die Sonderschule besucht haben? ▬ Gibt es in Ihrer Familie Erkrankungen, die wiederholt bei verschiedenen Familienmitgliedern aufgetreten sind? Diese Fragen werden in der Regel weniger als eine Minute Zeit in Anspruch nehmen, aber schnell einen Überblick zur Indikation weiterer Abklärungen geben. Die individuelle Anamnese sollte ferner Fragen nach Risikofaktoren, wie z. B. Nikotin- und Alkoholkonsum beinhalten. Es sollten Körpergewicht und Größe zur Errechnung des »Body-MassIndex« notiert werden. Zu jeder Beratung gehört

4

auch eine Beratung über eben diese Risikofaktoren (s. Seite 112ff). Wie bereits im Kapitel über die Hormonanalytik dargestellt, ist die Zyklusanamnese von enormer Bedeutung, da sie helfen kann, unnötige Zeitverschwendung zu ersparen und für die Patientin einen unnötigen Zeitaufwand durch Arztbesuche und Blutanalysen zu vermeiden. Die Wartezeit bis zum Einsetzen einer Therapie kann dadurch nicht selten verkürzt werden. ! Gibt die Patientin einen normalen Zyklus ohne prä- oder postmenstruelle Schmierblutungen seit dem Absetzen des Kontrazeptivums an, so ist die Wahrscheinlichkeit einer aktuellen schwerwiegenden hormonellen Beeinträchtigung des Zyklus extrem unwahrscheinlich.

Dennoch sollte zumindest eine basale Hormondiagnostik zur Beurteilung der ovariellen Reserven erfolgen. Weitergehende Hormonuntersuchungen, wie z. B. eine Mehrfachabklärung der Lutealphase, werden aber in diesen Fällen zu vermeiden sein. Ferner kann die Zyklusanamnese bereits helfen, wegweisend die Therapieindikationen zu bahnen. Dies wird im Weiteren noch ausgeführt werden. Die Sexualanamnese muss erhoben werden, nicht nur um zu klären, wie häufig das Paar Geschlechtsverkehr hat. Es ist außerdem wichtig zu eruieren, wie dieser Geschlechtsverkehr ausgeübt wird. Es sei an dieser Stelle auf 3 Fälle aus der Praxis verwiesen, die dem Leser eindrucksvoll dieses Problem vor Augen führen mögen: 1. Ein Paar stellte sich vor mit einem seit zweieinhalb Jahren bestehenden unerfüllten Kinderwunsch. Die nähere Anamnese ergab jedoch, dass vaginaler Geschlechtsverkehr erst seit etwa 3 Monaten ausgeübt wurde, nachdem eine Hymenalatresie operativ korrigiert worden war. Für das Paar bedeutete jedoch die Frage nach der Kinderwunschdauer ursprünglich dasselbe wie die Dauer des ungeschützten Geschlechtsverkehrs! An diese Unterschiede im Bewusstsein eines Paares ist zu denken. 2. Ein Paar stellte sich vor mit mehrjährigem, bisher unerfüllten Kinderwunsch. Bereits auf dem ausgegebenen Fragebogen war neben der Frage

60

4

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

nach der Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs ein Fragezeichen angegeben. Die Anamneseerhebung ergab, dass bei dem Mann eine erektile Dysfunktion psychogener Art vorlag, sodass das Paar noch nie einen vaginalen Geschlechtsverkehr ausgeübt hatte. Eine Schwangerschaft konnte somit bisher nicht eintreten. Dieses Paar wurde auf eine Paarberatung verwiesen (Schröder et al. 2002). 3. Ein Paar stellte sich mit seit mehreren Jahren unerfülltem Kinderwunsch vor. Das Paar hatte bereits ein gemeinsames Kind. Die Frau gab an, dass eine weitere Schwangerschaft vor etwa einem Jahr eingetreten war, nicht jedoch mit dem jetzigen Partner. Im Rahmen eines Seitensprungs war es zum Eintritt einer Schwangerschaft gekommen, sodass man bei dieser Paarkonstellation von weiteren Problemen ausgehen musste, die über die reine Kinderwunschproblematik hinaus gehen. Auch bei diesem Paar wurde zunächst eine psychologische Paarbetreuung angeraten, bevor hinsichtlich der Kinderwunschtherapie weitere Empfehlungen gemacht werden konnten (Schröder et al. 2002). Hilfreich ist bei Kinderwunschpaaren die Ausgabe eines Fragebogens, um verschiedene Informationen systematisch zu erfassen. Dieser Fragebogen kann und darf ein Gespräch nicht ersetzen. Er ist jedoch hilfreich, um zum einen wichtige Informationen in Kürze zu erfassen und dabei das Gespräch auf wesentliche Dinge konzentrieren zu können und zum anderen, um dem Paar ein Vehikel zu bieten, Informationen an den beratenden Arzt zu übermitteln, die im Gespräch möglicherweise nur mit größter Zurückhaltung oder auch gar nicht gegeben werden würden. Ein Beispiel für solche Fragebögen ist im Anhang A7 abgedruckt. Stellt sich ein Paar mit einer Kinderwunschproblematik explizit vor, so mögen Eingangsfragen helfen, wie: ▬ Sie kommen wegen des Kinderwunsches...? ▬ Hat Ihnen jemand gesagt, was jetzt passieren wird...? ▬ Was glauben Sie, werden wir tun können? ▬ Was können wir für Sie tun?

Diese Eingangsfloskeln mögen lapidar erscheinen. Sie geben dem Paar jedoch die Möglichkeit, selbst zu formulieren, was man sich von einer Kinderwunschbehandlung erwartet. Hier sei der Fall einer Patientin mit klarem PCO-Syndrom und massiver Adipositas erwähnt, die auf solche Fragen ihrer Erwartung Ausdruck gab, dass nun eine IVFBehandlung durchgeführt werde, da ihre Cousine ebenfalls durch eine solche Behandlung schwanger geworden sei. Initial kam für diese Patientin eine andere Therapie überhaupt nicht in Frage. Erst nach Klarstellen der Hintergründe eines PCOSyndroms, der Problematik der Übergewichtigkeit sowie der Darstellung, dass eine IVF-Behandlung nur unter bestimmten Bedingungen überhaupt einen Vorteil gegenüber anderen, einfacheren Therapieformen bietet, war die Patientin bereit, diesen Weg auch zu gehen und ist schließlich durch eine Metformin-Therapie innerhalb weniger Monate schwanger geworden. Man möge stets daran denken, dass Patientinnen bestimmte Erwartungen gerade in diesem sehr sensiblen Feld haben. Wenn man diese Erwartungen nicht kennt, kann man falsche Vorstellungen nicht entkräften und die Patientin geht ggf. enttäuscht von ihrem jetzigen Arzt nach Hause und wendet sich an einen anderen, der eine sehr viel invasivere Therapie oder eine sehr viel aufwändigere aber nutzlose Diagnostik vorschlägt, da »ja dort viel mehr gemacht wird«. Machen Sie den Patientinnen klar, dass »mehr nicht besser« bedeutet. Zeigen Sie ihnen bereits im ersten Gespräch auf, warum Sie initial auf bestimmte diagnostische Schritte verzichten wollen, sie vielleicht später erwägen oder für gänzlich untauglich halten. ! Geben Sie den Patientinnen bereits im Rahmen des Erstgesprächs eine klare Linie dahingehend, was demnächst an Schritten passieren wird, welche Konsequenzen diese Schritte bei den verschiedenen Ergebnissen nach sich ziehen werden und welche Therapieformen ggf. in Frage kommen.

Das betroffene Paar wird dann, und nur dann, eine Vorstellung darüber entwickeln können, wie die nun folgende Therapie aussehen wird. Es wird mit

61 4.3 · Infektionsscreening

sehr viel größerer Motivation Ihren Vorschlägen folgen und sehr viel eigenständiger Entscheidungen treffen, wenn es darum geht, von einer Therapie auf die nächste zu wechseln. Es wird verstehen, dass ggf., zum Beispiel im Rahmen des PCO-Syndroms, eine aufwändigere Diagnostik notwendig ist, um eine sehr einfache, aber hoch effektive Therapie indizieren zu können. Man möge sich einfach einmal selbst in die Situation versetzen, dass man ein bestimmtes, für einen selbst hoch bedeutendes Anliegen hat, aber jeweils immer nur von einem auf den nächsten Termin vertröstet wird, um dann wieder zu hören, welche Therapie oder Diagnostik wohl als nächstes anstehe. Wer würde es sich gefallen lassen, nicht zu wissen, welche Schritte in welchem Fall als nächstes folgen, sodass man sich eine Vorstellung machen kann, wie schnell es denn tatsächlich mit der heiß ersehnten Therapie losgehen kann und wie diese dann aussieht? So man im Rahmen des Erstgesprächs das Gespräch mit beiden Partnern gemeinsam führt – was die wünschenswerte Situation ist – sollte man stets mit dem aktiveren Partner in diesem Gespräch beginnen. Dieser aktivere Partner wird aller Wahrscheinlichkeit nach die Frau sein. Bereits durch die Körpersprache wird man sehen, dass sich einer der Partner, in der Regel der Mann, weiter vom Schreibtisch entfernt, und durch Körpersprache seine Ablehnung gegenüber jeder Beratung oder dem Eingriff in sein Privatleben zeigt. Der Start mit dem aktiveren Partner bedeutet aber auch, den nicht aktiven Partner im Lauf des Gesprächs zunehmend anzusprechen und einzubinden sowie dem Paar klarzumachen, dass der Kinderwunsch stets ein gemeinsames Problem ist, welches es gemeinsam zu lösen gilt. Sätze des Partners wie: »Das musst Du entscheiden, es geht hier um Dich«, müssen sofort aufgegriffen und entkräftet werden. Ansonsten wird die Kinderwunschbehandlung nicht vom Paar gemeinsam getragen, führt zu privaten Konflikten und dazu, dass viel zu früh eine sehr erfolgversprechenden Therapie abgebrochen wird. An verschiedenen Stellen wird noch darzustellen sein, dass mit einer Abbruchrate beim Wechsel von einer Therapie zur nächsten mit 50% und im Rahmen einer bestimmten Therapie

4

von Behandlungszyklus zu Behandlungszyklus von 20–30% zu rechnen ist. ! Die Kunst im Rahmen der Kinderwunschbehandlung liegt tatsächlich nicht in den hoch invasiven Verfahren wie IVF oder ICSI. Sie besteht natürlich bedingt in der Kenntnis sinnvoller Stimulationsverfahren und ihrer Ausführung mit möglichst niedrigem Aufwand für das Paar. Sie liegt aber vorwiegend in der Führung des Kinderwunschpaares, der ständigen Beratung und Bewusstmachung, dass es sich um ein zu lösendes Problem handelt – wenn dem so ist. Zur Beratung gehört nämlich auf der anderen Seite auch, immer durch ehrliche Interpretation der Befunde eine realistische (individuelle!) Chance darzustellen und sich nicht auf allgemeine Aussagen wie »im Durchschnitt 25% Schwangerschaften« zurückzuziehen.

So wird man zum Beispiel der 41-jährigen Patientin im Rahmen eines IVF-Programms eine Chance von 10–12% einer Schwangerschaft voraussagen können, die gleichzeitig verbunden ist mit einer Fehlgeburtenrate und einer Abortrate von etwa 25–30%. Auf der anderen Seite kann die 25-jährige Patientin bei der gleichen Therapie über eine Chance von 28–30% mit einer Abortrate von 10–15% beraten werden. Geben Sie dem Paar im Rahmen der Anamneseerhebung und der Entwicklung Ihrer Vorschläge stets Einblick in die eigenen Überlegungen, um es nicht aus diesem sehr sensiblen Bereich ureigenster Wünsche, wie der sexuellen Fortpflanzung, auszuschließen. Abschließend sei auch darauf hingewiesen, dass sich in dem unerfüllten Kinderwunsch nicht selten Differenzen beider Partner offenbaren, die mit vollkommen unterschiedlichen Vorstellungen in Ihre Sprechstunde kommen. Auch diese Differenzen gilt es aufzudecken, um nicht eine falsche Empfehlung zu geben.

4.3

Infektionsscreening

Durch die Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte- und Krankenkassen ist bei Maßnah-

62

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

men der assistierten Reproduktion ein Screening auf ▬ Hepatitis B und ▬ HIV bei den Partnern vorgeschrieben.

4

Ferner ist in diesen Richtlinien die Kontrolle des ▬ Röteln-Titers festgelegt. Es ist zu überlegen, inwieweit – insbesondere bei besonderen Risikogruppen – ein Screening auf Hepatitis C sinnvoll ist. Insofern keine Impfung gegen Varizellen durchgeführt worden war, sollte auch dieser Titer nach unserer Meinung kontrolliert werden. Bei jedem Infektions-Screening serologischer Art bzw. durch Vaginalabstriche oder Ejakulatkulturen muss daran gedacht werden, dass auf eine Schwangerschaft hin geplant wird und bestimmte Risiken durch adäquates präkonzeptionelles Management optimal behandelt werden können. Im Rahmen der Vaginalabstriche sollte ▬ ein Chlamydien-Abstrich mit adäquater Methodik durchgeführt werden. Optimal ist dabei ein Abstrich, der mittels PCR-Diagnostik ausgewertet wird. Ein Immunfluoreszenztest wird in aller Regel der Fälle ein (falsch) negatives Resultat ergeben. Serologische Tests auf Chlamydien-Antikörper (IgG, IgA) sind insofern hilfreich, da sie ein gewisses Risikopotential hinsichtlich eines tubaren Faktors erkennen lassen. Akute Infektionen und eine Behandlungsnotwendigkeit lassen sich daraus aber normalerweise nicht unbedingt ableiten. Insbesondere bei subjektiven Auffälligkeiten ist zu erwägen, inwieweit ▬ eine Abklärung der gesamten Vaginalflora inklusive zum Beispiel Ureaplasma urealytikum, Gardnerella vaginalis und anderen pathogenen Keime indiziert ist. Vor jeder Sterilitätsbehandlung sollte eine Sanierung unbedingt angestrebt werden. Eine besondere Anamnese der Partner bzw. besondere Risikoprofile mögen eine weitere Infektionsdiagnostik indizieren lassen.

4.4

Bedeutung des männlichen Faktors – Spermiogramm

 Kurzüberblick Die Abklärung des andrologischen Faktors muss parallel mit der gynäkologischen Untersuchung der Frau erfolgen. Sie steht vor jeder invasiven Diagnostik und vor dem Beginn jeder Therapie bei der Partnerin. Ein Spermiogramm muss nach WHO-Standard durchgeführt werden.

Neben der Abklärung der Frau im Rahmen der Kinderwunschbehandlung darf die andrologische Abklärung nicht vergessen werden. Sie muss denselben Stellenwert haben wie die gynäkologische Untersuchung der Partnerin. Die Kooperation mit einem versierten Dermatologen oder Urologen in der Nähe ist daher anzustreben. Wesentliche Voraussetzungen dabei sind: 1. Erfahrung in der andrologischen Untersuchung mit dem besonderen Aspekt der Kinderwunschtherapie 2. Durchführung von Spermiogrammen nach WHO-Richtlinien (1999) 3. Es sei explizit darauf hingewiesen, dass »andrologische Abklärung« nicht bedeutet, ein Spermiogramm durchzuführen. Sie beinhaltet darüber hinaus die körperliche Untersuchung, die Untersuchung des männlichen Genitales sowie die Hodensonographie. Nur letztere kann der erhöhten Prävalenz von Hodentumoren bei Männern mit eingeschränkter Fertilität gerecht werden Der männliche Faktor muss insofern an den Anfang des Entscheidungsbaums zur weiteren Diagnostik und Therapie gestellt werden, als er in den meisten Fällen zumindest eine teilweise Bedeutung im Gesamtkonzept hat. In einer bereits einige Jahre zurückliegenden Übersichtsarbeit konnte dargestellt werden, dass in 5 von 7 Studien der männliche Faktor die häufigste Einzelursache des unerfüllten Kinderwunsches gewesen sein soll (⊡ Abb. 4.1). Momentan wird gelehrt, dass in etwa 40% der weibliche Faktor, in 40% der männliche Faktor und in 20% Faktoren beider Seiten oder aber eine idiopathische Sterilität (kein offensichtlicher Faktor) vorliegen.

4

63 4.4 · Bedeutung des männlichen Faktors – Spermiogramm

*

60% 50%

*

40% 30%

* *

*

20% 10% 0%

Thonneau Schmidt et al., Haxton et al., Randall 1995 1987 and Templeton, et al., 1991 1991 * ein männlicher Faktor war die häufigste Einzelursache Collins et al., Cates et al., 1983 1985

Hull et al., 1985

⊡ Abb. 4.1 Häufigkeit eines männlichen Faktors. (Nach Irvine 1998)

! Das diesem Buch zugrunde liegende Konzept geht davon aus, dass in wahrscheinlich 70–80% der Fälle auf beiden Seiten mit Faktoren zu rechnen ist, die die gewünschte Schwangerschaft nicht eintreten lassen.

Dies wird an den verschiedenen Stellen noch zu belegen sein.

⊡ Tabelle 4.1. Lässt sich ein Spermiogramm voraussagen? Bei bewiesener Fertilität lag eine von diesem Mann induzierte Schwangerschaft in der Anamnese vor. Es fanden sich jedoch, unabhängig von dem Status »bewiesene Fertilität«, keine Unterschiede in der Rate auffälliger bzw. nicht auffälliger Spermiogramme. (Nach Lucidi et al. 2003) Bewiesene Fertilität

Nicht bewiesene Fertilität

N

73

96

Normale Konzentration [%]

58 (79)

66 (69)

Normale Motilität [%]

53 (73)

74 (77)

Normale Morphologie [%]

69 (95)

91 (95)

Normales Spermiogramm [%]

44 (60)

57 (59)

Studienbox Hier sei dazu eine aktuelle Untersuchung von Lucidi et al. (2003) dargestellt. In einer retrospektiven Fallkontrollstudie wurden WHO-Spermiogramme ausgewertet. Fälle, bei denen eine Orchiektomie, eine Radiatio, Chemotherapie oder Refertilisierung vorangingen, wurden ausgeschlossen. Eine »bewiesene Fertilität« lag vor, wenn in der Vergangenheit eine Schwangerschaft durch diesen Mann herbeigeführt werden konnte. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in ⊡ Tabelle 4.1 dargestellt und zeigen ganz klar, dass unabhängig davon, ob eine bewiesene oder nichtbewiesene Fertilität bei diesem Mann vorlag, sich die Rate auffälliger Spermiogramme nicht voneinander unterschied.

64

4

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

Dies zeigt, dass ein einzelner Mann trotz leichter Einschränkung seines Spermiogramms bei einer Frau mit hoher Fertilität eine Schwangerschaft wird induzieren können. Derselbe Mann wird aber bei herabgesetzter Fertilität der Frau als »subfertil« diagnostiziert werden. Dasselbe findet sich umgekehrt: Die Partnerin mit herabgesetzter Fertilität wird mit einem normal fertilen Partner, wenn auch nach längerer Zeit, dennoch konzipieren können. Die Konzeptionschance wird jedoch drastisch sinken, wenn auch beim Partner eine Einschränkung der Fertilität vorliegt. In der Sprechstunde werden uns immer wieder Paare begegnen, bei denen der eine oder der andere Partner bereits ein Kind aus einer anderen Paarbeziehung hat, bei der es jetzt aber trotz offensichtlicher klinischer Normalität nicht zu einer Schwangerschaft kommt. Man wird dann nicht selten bei dem Partner oder der Partnerin Faktoren finden, die die Fertilität herabsetzen (z. B. leicht einschränkendes Spermiogramm, grenzwertige Hyperprolaktinämie, grenzwertige idiopathische Hyperandrogenämie etc.) Auch bei ansonsten unauffälligen Befunden wird man aber annehmen müssen, dass auch auf der anderen Seite eine Herabsetzung der Fertilität möglich ist. Beispiele dazu werden unter dem Thema »idiopathische Sterilität« (s. Seite 88) abgehandelt. Zur Interpretation eines Spermiogramms sind bestimmte Grundbegriffe wichtig, deren Kenntnisse vorausgesetzt werden müssen. Die Referenzwerte nach Auffassung der WHO sind wie folgt: Zahl

▬ >20 Mill. Spermien/ml

Definition

Normozoospermie: ein in allen Parametern unauffälliges Spermiogramm Oligozoospermie: isolierte verminderte Konzentration. Asthenozoospermie: isolierte Einschränkung der Motilität der Spermien (40 Endometriose

3 cm

Peritoneum

Oberflächlich Tief

1 2

2 4

4 6

Ovar rechts

Oberflächlich Tief

1 4

2 16

4 20

Oberflächlich Tief

1

2

4

4

16

20

Verschluss Douglas-Raum

Partial 4

Ovar links

Komplett 40

Verwachsungen

2/3

Ovar rechts

Spinnenwebartig dicht

1 4

2 8

4

Ovar links

Spinnenwebartig dicht

1 4

2 8

4

Tube rechts

Spinnenwebartig dicht

1 4a

2 8a

4 16

Tube links

Spinnenwebartig dicht

1 4a

2 8a

4 16

a Wenn

das Fimbrienende der Tube verschlossen ist, ändert sich der Punktwert auf 16

16 16

74

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

4.8.2 Bedeutung der Endometriose per se als Sterilitätsfaktor Studienbox Zwei Studien sollen zitiert werden, die die Frage zum Inhalt hatten: »Kann die Endometriose an sich zu einer Sterilität führen, ohne dass sie größere Verwachsungen oder gar einen Tubenschaden verursacht?« Leyendecker et al. (1996) haben bereits vor einigen Jahren die Frequenz uteriner Kontraktionen bei Frauen mit und ohne Endometriose hysterosalpingo-szintigraphisch untersucht. Sie stellten dabei fest, dass eine Dysperistalsis bei der Endometriose vorlag, d.h., dass sich im Rahmen der Endometriose eine um etwa 150–200% vermehrte uterine Peristaltik ergab. (⊡ Abb. 4.10). Ferner hat diese Arbeitsgruppe geprüft, inwieweit diese Dysperistalsis dazu führen

4

n 14

kann, dass eine gerichtete uterine Peristaltik die Spermien eben nicht mehr in Richtung des dominanten Follikels transportiert. Tatsächlich fand sich, dass im Fall einer Endometriose die uterine Peristaltik nicht mehr in Richtung der dem dominanten Follikel anliegenden ipsilateralen Tube gerichtet war. Eine andere Arbeitsgruppe hat die Schlagfrequenz der Tubenzilien im Fall einer Endometriose untersucht und fand hierbei, dass diese Schlagfrequenz durch das Vorhandensein einer Endometriose verlangsamt wird (⊡ Abb. 4.11). Nach Daten aus Eizellspendezyklen (Diáz et al. 2000) scheint die Endometriose keinen Einfluss auf die Implantationsfähigkeit von Eizellen gesunder Spenderinnen zu haben (⊡ Tabelle 4.4).

Frauen ohne Endometriose

normal

Frauen mit Endometriose Frauen mit Endometriose wiederholt rAFS I

12

Frauen mit Endometriose wiederholt rAFS IV 10

8

6

4

2

0 0-50

5175

76100

101125

126150

151175

176200

201225

Frequenz uteriner Kontraktionen ⊡ Abb. 4.10 Endometriose und Dysperistalsis. (Nach Leyendecker et al. 1996)

226250

251275

>275

4

75 4.8 · Bedeutung der Endometriose im Rahmen der Kinderwunschbehandlung

Anzahl der Fälle 1400

1200 Endometriose 1000

Kontrollen

800

600

400

200

0 2

3

4

5 6 7 8 Schlagfrequenz der Tubenzilien (Hz)

9

10

⊡ Abb. 4.11 Endometriose und Schlagfrequenz der Tubenzilien. (Nach Lyons et al. 2002)

⊡ Tabelle 4.4. Endometriose und Implantation. Daten aus Eizellspende-Zyklen. (Nach Diáz et al. 2000)

a

Endometriose III-IV

Kontrolle

Zyklen (n)

25

33

Zahl gespendeter Eizellen

7,8±1,6a

7,7±1,9a

Zahl Embryonen guter Qualität

3,6±0,2a

3,7±0,1a

Implantation [%]

14,8 (15/101)

16,0 (22/137)

Lebendgeburten [%]

28,0 (7)

27,2 (9)

Daten sind Mittelwert ± Standardabweichung

Dies bedeutet, dass wahrscheinlich eher die Eizellreifung als die Implantationsfähigkeit des Endometriums durch die Endometriose im Rahmen eines IVF-Programms beeinträchtigt wird. Bekannt ist in jedem Fall, dass eine Patientin mit einer schweren Endometriose im Rahmen einer IVF-Behandlung

eine geringere Konzeptionschance hat als eine Frau ohne Endometriose. Ferner muss man annehmen, dass die Endometriose durch Störung der gerichteten uterinen Motilität sowie Störung der normalen Tuben-zilien-Aktivität per se einen Sterilitätsfaktor darstellt.

76

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

Dies gilt also auch dann, wenn kein Tubenschaden oder Adhäsionen vorliegen.

triose, so sieht man, dass die Erfolge einer Inseminations- bzw. IVF-Behandlung deutlich stadienabhängig waren (⊡ Abb. 4.13). Diese Autoren haben ferner geprüft, inwieweit die Zeitdauer seit der letzten Endometriosetherapie

Studienbox

⊡ Tabelle 4.5. Eintritt einer Schwangerschaft nach Endometriosebehandlung. (Nach Bung et al. 2003)

Wenn die Daten dieser Arbeitsgruppe weiter aufgesplittet werden nach dem Stadium der Endome-

Sterilitätspatientinnen (N)

123

Kumulative Schwangerschaftsrate – Ohne hormonelle Nachbehandlung

52% 56,1% (32/57)

– Mit hormoneller Nachbehandlung

46,6% (34/73)

Kumulative Geburtenrate

39%

Zeitdauer bis zur Schwangerschaft

11±15 Monate (Mittel) 5 Monate (Median)

– Innerhalb der ersten 6 Monate – Innerhalb der nächsten 6 Monate

62% 13%

80 71 %

70 Kumulative Wahrscheinlichkeit der Konzeption (%)

4

Geurts et al. (2003) haben in einer Tagesklinik 123 Sterilitätspatientinnen nach Endometriosebehandlung weiter betreut. Die Ergebnisse sind in ⊡ Tabelle 4.5 wiedergegeben. Es zeigt sich, treten Schwangerschaften ein, diese innerhalb der ersten 6 Monate zu erwarten sind. Insgesamt betrug die kumulative Schwangerschaftsrate immerhin etwa 50%. Die Autoren konnten auch zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit eines Schwangerschaftseintritts durch eine hormonelle Anschlussbehandlung beschleunigt wurde. Andere Autoren haben das Problem mit differenzierteren Methoden weiter analysiert. Dmowski et al. (2002) fanden als Fertilitätschance bei einer vorhandenen Endometriose eine kumulative Schwangerschaftsrate von etwa 40% unter Inseminationsbehandlung und von etwa 70% bei einer IVF-Behandlung (⊡ Abb. 4.12).

COH Zyklen IVF Zyklen IVF nach COH

f3=33 % 62 %

60 f2=27 % 50

*

40

f3=14 % f2=27 %

* 41 %

f1=47 %

f5=7 %

30

f6=0 %

f4=7 %

f1=39 %

f3=8 %

20 f2=12 % 10 f1=15 %

*p60% derjenigen Patientinnen, die nach intrauteriner Insemination, die nicht zur Schwangerschaft geführt hatte, den Schritt zur IVF nicht weiter gehen, da sie diese Therapie als zu belastend empfinden bzw. durch die vorhergehende Behandlung »erschöpft« sind. Nur 38,5% der Patientinnen, die unter der Inseminationsbehandlung nicht schwanger geworden waren, gehen den Schritt zur IVF-Behandlung. Interessant ist auch das Ergebnis, dass bei der Hälfte der Eizellen eine IVF-Behandlung durchgeführt worden war, bei der anderen Hälfte der Eizellen der jeweiligen Patientin eine ICSI. Im Rahmen der IVF fand sich in fast 18% der Fälle ein komplettes Fertilisationsversagen, obwohl

4

alle Faktoren (Eizellqualität, Spermienqualität) dies nicht erwarten ließen. Die Ergebnisse dieser Studie zur idiopathischen Sterilität erläutern also sehr gut zwei grundsätzliche Dinge, die im Rahmen einer jeden Führung von Kinderwunschpaaren beachtet werden müssen: ! Die am wenigsten aufwändige Therapie muss die Therapie der Wahl sein, wenn kumulativ dieselbe Schwangerschaftsrate erreicht werden kann wie mit einer aufwändigeren Therapie. Die »Drop-out«-Rate von Paaren, insbesondere beim Übergang von einer zur nächsten Therapie, ist enorm hoch.

Dies unterstreicht nochmals, dass nach der Auffassung des Autors die »Drop-out«-Rate im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung eines der allerwichtigsten Qualitätskriterien der ärztlichen Kunst in diesem Bereich darstellt. Sie ist darüber hinaus abhängig vom gesamten Team und insbesondere auch von der Erreichbarkeit und der kompetenten Beratung, sodass die betroffenen Paare von verschiedensten Seiten jederzeit Unterstützung im Kinderwunschteam erreichen können.

485 Patientinnen -idiopathische Sterilität -prospektive Studie maximal 3 Zyklen intrauterine Insemination (n=921) Schwangerschaftsrate pro Zyklus: 15,7 % pro Paar: 29,8 %

131/340 nicht Schwangere (38,5 %) IVF/ICSI an jeweils der Hälfte der Eizellen

Komplettes Fertilisationsversagen bei IVF: 17,6 %

Schwangerschaftsrate pro Paar: 36,7 % (n=48) Schwangerschaften insgesamt: 39,8 % (193/485) ⊡ Abb. 4.25 Idiopatische Sterilität: erst Insemination – dann IVF. (Nach Aboulghar et al. 1999)

94

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

4.12 Auffälliges Spermiogramm  Kurzüberblick

4

Die Inseminationsbehandlung stellt eine hoch effektive Therapie zur Behandlung der männlichen Subfertilität dar. Eine Abklärung des Tubenfaktors ist indiziert, wenn Risikofaktoren von Seiten der Frau anamnestisch vorliegen. Wenn eine Inseminationsbehandlung durchgeführt wird, sollte sie unter Gonadotropin-Stimulation erfolgen, um die optimale Schwangerschaftschance zu gewährleisten. Die Insemination sollte zeitlich immer vor der Ovulation liegen (also z. B. 32 Stunden nach hCG-Gabe). Eine Behandlung über mehr als 4 bis max. 6 Behandlungen der Zyklen ist nicht sinnvoll. Spätestens dann sollte zu einer invasiveren Therapie, wie z. B. der ICSI, übergegangen werden.

Die Komplettierung des Entscheidungsbaums ist in ⊡ Abb. 4.26 dargestellt. Liegt ein auffälliges Spermiogramm vor, so wird man entscheiden müssen, ob unter diesem

Aspekt bereits eine ICSI-Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches indiziert ist. Der Wunsch, konkrete Richtwerte für die Indikationsstellung zur ICSI zu haben, ist verständlich, jedoch schwer zu beantworten. Man wird sich im individuellen Spermiogramm nach der Aufbereitung die Werte kritisch anschauen müssen, um zu sehen, inwieweit die Probe dann tatsächlich für eine andere Methode geeignet ist. Das native Spermiogramm wird einem nur in Ausnahmefällen diese Anwort geben können. Die Situation ist dann klar, wenn zum Beispiel die Morphologie unter einen kritischen Wert von etwa 4% nach strikten Kruger-Kriterien fällt oder aber das Spermiogramm eine maximal eingeschränkte Motilität aufweist. Man darf annehmen, dass die Schwangerschaftschance durch Inseminationsbehandlung dann kritisch wird, wenn die Zahl motiler Spermien im aufbereiteten Ejakulat auf deutlich 35 Jahren einen deutlichen Einfluss auf die Schwangerschaftschance hat (⊡ Abb. 4.30). Die Konsequenz aus diesen Abbildungen ist nunmehr nicht, dass die Insemination 2 Tage vor stattgefundener Ovulation durchgeführt werden sollte. Durch die Insemination werden tatsächlich die Spermien tief in den uterinen Fundus eingebracht, sodass der Weg bis zur Eizelle deutlich verkürzt werden kann. Es bedeutet aber ganz klar, dass die Inseminationsbehandlung auf jeden Fall vor der Ovulation ablaufen muss. ! Optimal ist daher die Insemination etwa 32 h nach hCG-Gabe.

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

95. 0,8

0,6

75.

0,4

50.

0,2

25.

5. 0 -6

-4

-2

0

2

Tag des Geschlechtsverkehrs Beide Partner im Alter von 27-29 Jahren ⊡ Abb. 4.28 Technik der Insemination – Zeitpunkt. Angegeben sind die verschiedenen Perzentilen. (Nach Dunson et al. 2002)

Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft

4

Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft

96

19-26 Jahre 27-29 Jahre 30-34 Jahre 35-39 Jahre

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0 -8

-6

-4

-2

Tag des Geschlechtsverkehrs ⊡ Abb. 4.29 Technik der Insemination – Alter. (Nach Dunson et al. 2002)

0

2

4

97 4.12 · Auffälliges Spermiogramm

Die Insemination erst 35 oder 40 h nach hCGGabe führt zu einer drastischen Reduktion der Schwangerschaftschance. Teilweise werden noch kürzere Intervalle (24–28 h nach hCG-Gabe) angegeben. Zeitweise sind Studien publiziert worden, die eine doppelte Insemination zum Inhalt hatten, es wurde zum Beispiel nach 22 und 36 h inseminiert. Dabei wurde deutlich, dass man dadurch die Schwangerschaftsrate steigern konnte. Dies liegt jedoch wahrscheinlich am ehesten daran, dass der zweite Zeitpunkt der Insemination

so suboptimal war, dass allein dadurch schon die Insemination zum Zeitpunkt 22 h deutlich effektiver war. ! Eine doppelte (zweiseitige) Insemination ist nach heutiger Auffassung und auch Daten der Cochrane Library nicht sinnvoll.

Ferner wurde untersucht, wie eine Inseminationsbehandlung hormonell vorbereitet werden sollte. In ⊡ Tabelle 4.14 sind die Daten von 21

⊡ Tabelle 4.14. Optimale ovarielle Stimulation in Inseminationszyklen. Daten von 21 prospektiv-randomisierten Studien. Verglichen wird jeweils die Schwangerschaftsrate durch Inseminationsbehandlung nach entsprechender Vorbereitung im Spontanzyklus, Clomifen-Zyklus oder Gonadotropin-stimulierten Zyklus. Diese wird verglichen mit den Kontrollen, bei denen der Geschlechtsverkehr auf normalem Weg im Spontanzyklus durchgeführt worden war. Allein die Gonadotropin-Stimulation zeigt einen Vorteil. (Nach Prietl et al. 2000) Paare (randomisiert)

IUI (SR pro Zyklus)

Kontrollen [%] (SR pro Zyklus)

Spontaner Zyklus

500

5,6 (59/1054)

3,8

Clomifen-Zyklen

169

3,4 (17/495)

4,4

Gonadotropin-Zyklen

371

12,1 (78/645)

4,9

Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft

Frau 19-26 Jahre

Frau 27-34 Jahre

Frau 35-39 Jahre

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 -8

-6

-4

-2

0

2 -8

-6

-4

-2

0

2 -8

-6

-4

-2

0

2

Tag des Geschlechtsverkehrs ⊡ Abb. 4.30 Technik der Insemination – Alter. (Nach Dunson et al. 2002)

Mann im gleichen Alter Mann 5 Jahre älter

98

prospektiv-randomisierten Studien wiedergegeben. Bei diesen Daten ist bei vorhandenem männlichen Faktor alleine die Gonadotropin-Stimulation zur Vorbereitung der Insemination in der Lage, die Chancen gegenüber einem Spontanzyklus mit Konzeptionsoptimierung durch Ultraschalluntersuchung deutlich anzuheben. Der Erfolg einer Inseminationsbehandlung beruht unter Berücksichtigung dieser Daten somit auf 3 Bausteinen: 1. Das Ejakulat wird aufbereitet und die Spermiensuspension enthält eine hohe Zahl optimal beweglicher Spermien. 2. Die Spermien werden räumlich in möglichst enge Nähe zu den Eizellen gebracht. 3. Die Insemination erfolgt zum optimalen Zeitpunkt, d. h. kurz bevor die Eizelle in den Eileiter gelangt. Die Gonadotropin-Stimulation erlaubt dabei das optimale »Timing« der Insemination, vor allem dann, wenn gleichzeitig z. B. GnRH-Antagonisten

eingesetzt werden, um den Zeitpunkt der Ovulation tatsächlich von extern gut bestimmen zu können. Ferner gibt ⊡ Abb. 4.31 wieder, dass natürlich die Gonadotropin-Stimulation auch deswegen den Erfolg erhöht, weil dadurch evtl. mehr Follikel vorliegen, die für eine Fertilisierung zur Verfügung stehen. Offen ist die Frage, wie viele Zyklen zur Insemination sinnvoll sind. Dazu sind in ⊡ Abb. 4.32a–c Grafiken dargestellt, die klar zeigen, dass nach 4 bis max. 6 Inseminationen diese Therapieform komplett ausgeschöpft ist. Spätestens dann sollte zu einer höheren Therapie wie der IVF bzw. ICSI übergegangen werden, da ein Beharren auf der Insemination lediglich eine zusätzliche Belastung der Patientin ohne zusätzlichen Erfolg verspricht. Unter Berücksichtigung dieser Kautelen ist die Inseminationsbehandlung eine hoch effektive, wenig aufwändige Therapie, die in vielen Fällen zu einer Schwangerschaft führen kann. Es wird deutlich, dass die optimale Schwangerschaftsrate unter Verwendung von Donor-Spermi-

80 1 Follikel 2 Follikel 3 oder mehr

60 Schwangere (%)

4

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

40

Follikel ≥12 mm Patientinnen ausgeschlossen, wenn - ≥43 Jahre - Endometriose vorhanden - tubarer Faktor vorhanden - Spermiogramm unter Standard

20

0 1

2

3

4

5

6

Zyklus ⊡ Abb. 4.31 Auswertung von 3381 Zyklen zur Insemination unter ovarieller Stimulation. (Nach Dickey et al. 2002)

99 4.12 · Auffälliges Spermiogramm

80 donogene Insemination WHO Standard bis IUI-Grenzwert ≤IUI-Grenzwert

Schwangere (%)

60

40 WHO Standard: >20 Mio/ml >40 Mio gesamt >50 % progressiv motil >30 % normale Morphologie IUI-Grenzwert >5 Mio/ml >30 % initial motil

20

0 1

2

3

4

5

6

Zyklus ⊡ Abb. 4.32a Auswertung von 3381 Zyklen zur IUI unter ovarieller Stimulation. (Nach Dickey et al. 2002)

80

20-29 Jahre 30-34 Jahre 35-42 Jahre ≥42 Jahre

Schwangere (%)

60

40

20

0 1

2

3

4

5

6

Zyklus ⊡ Abb. 4.32b Auswertung von 3381 Zyklen zur IUI unter ovarieller Stimulation. (Nach Dickey et al. 2002)

4

100

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

80

Ovulatorische Dysfunktion andere Endometriose Tubaler Faktor

4

Schwangere (%)

60

40

20

0 1

2

3

4

5

6

Zyklus ⊡ Abb. 4.32c Auswertung von 3381 Zyklen zur IUI unter ovarieller Stimulation. (Nach Dickey et al. 2002)

en zu erreichen war (a). Dies natürlich deswegen, weil hierbei keine Einschränkung der Spermienqualität zu erwarten ist. Die Daten dieser Studie belegen weiter, dass, unabhängig vom Alter, die Therapie nach 4 Behandlungen ausgeschöpft

war. Fraglich ist, ob bei der geringen Schwangerschaftschance der über 43-jährigen Frau überhaupt eine Insemination gerechtfertigt sein kann. Auf diesen Sachverhalt wird in  Kap. 5 eingegangen werden (Dickey et al. 2002). Die dritte Grafik (c) belegt klar, dass auch die Ursache des unerfüllten Kinderwunsches keinen Einfluss auf die Zahl der sinnvollen Versuche hat. Auch hier flacht die Erfolgskurve nach 4 Versuchen deutlich ab. Lediglich bei rein ovulatorischer Dysfunktion ist, vergleichbar mit der Donor-Insemination, auch im 5. und 6. Versuch mit zusätzlichen Erfolgen zu rechnen. Fragwürdig ist, ob bei rein ovulatorischer Dysfunktion ohne andere auffällige Parameter überhaupt eine Insemination gerechtfertigt war (Dickey et al. 2002).

4.13 Einfluss des Faktors »Alter« auf die Therapieentscheidung  Kurzüberblick Ab einem Alter von 40 Jahren ist die Inseminationsbehandlung hinsichtlich ihrer Ergebnisse deutlich schlechter als eine IVF-Behandlung. Die Zahl der Inseminationsversuche bei der Frau ab 40 sollte daher auf max. 2 Versuche begrenzt werden, wenn nicht andere vielversprechende anamnestische Faktoren eine großzügigere Empfehlung rechtfertigen.

Das Alter hat eine klare Korrelation zur Chance einer Schwangerschaft nicht nur unter natürlichen Bedingungen, sondern auch unter den Bedingungen einer Kinderwunschbehandlung. Sowohl die Daten des Deutschen IVF-Registers (⊡ Abb. 4.33) als auch die Daten des US-amerikanischen Registers (⊡ Abb. 4.34, 4.35) zeigen diese deutliche Abhängigkeit.

4

101 4.13 · Einfluss des Faktors »Alter« auf die Therapieentscheidung

35

Schwangerschaftsrate pro Embryotransfer (%)

30 25 20 15 10 5 0 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Alter (Jahren) ⊡ Abb. 4.33 Behandlungsergebnisse in Abhängigkeit vom Alter der Frau. (Nach Deutsches IVF Register 2002)

% 25

Schwangerschaftsrate Lebendgeburtrate

21,6

20

18,2 15,1

15

13,6 11,8

10

9,8 7,9 5,8

5

6,4 3,3

0

40

41

42 43 Alter (Jahren)

>43

⊡ Abb. 4.34 Schwangerschafts- und Geburtenrate für IVF-Zyklen mit frischen, nicht kryokonservierten Eizellen bzw. Embryonen von Frauen ab 40 Jahren. (Nach Society of Assisted Reproductive Technologies Report 2000)

% 50 40 30 20 10 0

Schwangerschaftsrate Lebendgeburtrate 22

24

26

28

30

32

34 Alter

36

38

40

42

44

46

⊡ Abb. 4.35 Schwangerschafts- und Geburtenrate für IVF-Zyklen mit frischen, nicht kryokonservierten Eizellen oder Embryonen nach dem Alter der Frau. (Nach Society of Assisted Reprodictive Technologies Report 2000)

102

Risiko einer Fehlgeburt (%)

Ferner sind Paare darüber zu beraten, dass natürlich die Abortrate mit steigendem Alter ebenfalls deutlich höher wird. Dies haben bereits vor einigen Jahren Daten des Skandinavischen Registers zeigen können (⊡ Abb. 4.36). Welchen Einfluss nun hat das Alter auf die Entscheidungsfindung für eine bestimmte Therapieform? In ⊡ Abb. 4.37 ist eine hoch interessante Studie zusammengefasst, die verdeutlicht, dass ab

100

Vor Anpassung für induzierte Aborte Nach Anpassung für induzierte Aborte

80 60

dem Alter von 39 Jahren eine direkte IVF-Behandlung offenbar sehr viel effektiver ist als eine zunächst durchgeführte Inseminationsbehandlung. Dies bedeutet nicht, dass bei jeder Frau ab 39 Jahren nur noch eine IVF-Behandlung erfolgreich sein wird. Es bedeutet aber, dass man unter diesen Bedingungen die Zahl der Inseminationsversuche nicht auf vier, sondern eher auf zwei oder max. drei beschränken muss. Man sollte ferner auch in Abhängigkeit von der Dauer des Kinderwunsches bei diesem Kollektiv von Patientinnen bei längerer Kinderwunschdauer zu einer IVF-Behandlung eher großzügiger beraten, als man dies zum Beispiel bei einer 26-jährigen Patientin tun würde. Dies wird auch durch die bereits gezeigten Daten von Dickey et al. (2002) für die ältere Patientin belegt (⊡ Abb. 4.32b). Studienbox

40 20 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Mütterliches Alter bei der Konzeption

⊡ Abb. 4.36 Abortrate in Abhängigkeit vom Alter der Frau. (Nach Nybo Andersen et al. 2000)

Schwangerschaftsrate pro IUI (%)

4

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

In einer retrospektiven Auswertung zeigten Auyeung et al. (2001) die Erfolgschance einer IVF oder GIFT gegenüber einer Inseminationsbehandlung bei Patientinnen mit 40 Jahren oder älter. Die Ergebnisse sind in ⊡ Abb. 4.38 wiedergegeben und belegen einen signifikanten Vorteil der IVF-Behandlung hinsichtlich der Lebendgeburtenrate in diesem Alterskollektiv.

• retrospektive Analyse • 2133 Zyklen • 1.041 Patientinnen

20 15,5 % 15

14,2 %

14,4 %

13,9 %

13,0 % 9,6 %

10

5

3,1 %

0 39

Alter der Patientinnen (Jahren) Schwangerschaftsrate im ersten IVF-Zyklus nach frustraner IUI in der Altersgruppe >39 Jahre: 16,4 % ⊡ Abb. 4.37 Welchen Einfluss hat das Alter auf die Therapieentscheidung? (Nach Perez-Cano et al. 2001)

4

103 4.14 · Einfluss der »Kinderwunschdauer« auf die Therapieentscheidung

Schwangerschaftsrate/Zyklus (%)

30

IVF/GIFT

20

IUI

p=0,0007

10

0 40

41

42 Alter (Jahren)

43

Lebendgeburten (gesamt)

⊡ Abb. 4.38 Welchen Einfluss hat das Alter auf die Therapieentscheidung. Vergleich von Insemination (141) und IVF bzw. GIFT (s. S. 85) (Nach Auyeung et al. 2001)

Es existieren bisher keine Studien, die in direktem randomisierten Vergleich Patientinnen ab 39 oder 40 Jahren einer IVF-oder Inseminationsbehandlung zugeführt haben, um eine Kosten-NutzenAnalyse durchführen zu können. Dies ist bedauerlich. Es wird wahrscheinlich auch in Zukunft aufgrund einer fehlenden Finanzierung solcher Studienvorhaben derartige Untersuchungen nicht geben. ! Aufgrund der vorliegenden, hier zitierten retrospektiven Daten darf man annehmen, dass bei einem Alter von 40 Jahren die Beratung zu einer Inseminationsbehandlung äußerst zurückhaltend erfolgen sollte. Nach max. 2 Inseminationsversuchen, wenn überhaupt aufgrund vielversprechender anderer ananmestischer Faktoren diese Therapieform gewählt wurde, sollte eine IVF-Behandlung empfohlen werden.

Möglicherweise, dies ist jedoch definitiv nicht geklärt, ist die IVF-Behandlung als Therapieform der ersten Wahl die bessere Variante.

4.14 Einfluss der »Kinderwunschdauer« auf die Therapieentscheidung  Kurzüberblick Bei einer Kinderwunschdauer von 5 Jahren oder mehr kann zu einer Inseminationsbehandlung nur noch zurückhaltend beraten werden. Es ergibt sich eher die Indikation zu IVF oder ICSI, je nach zugrunde liegenden Befunden. Andererseits sind auch Paare mit offensichtlich maximaler Einschränkung der Fertilität darüber aufzuklären, dass über die folgenden 5 Jahre mit einer Schwangerschaftschance von 12–14% spontan zu rechnen ist.

Mit zunehmender Dauer des unerfüllten Kinderwunsches muss man mit einer zunehmenden Schwere der zugrunde liegenden Ursachen rechnen. Betrachtet man das Kollektiv offenbar fertiler Paare, bei denen keine negativen Faktoren vorliegen, die in irgendeiner Weise die Fertilität beeinträchtigen, dann wird bei diesen Paaren innerhalb eines halben Jahres in den allermeisten Fällen eine Schwangerschaft eingetreten sein.

104

Voraussetzung ist, dass diese Paare in der natürlichen Familienplanung geschult worden sind (⊡ Abb. 4.39). Ein exzellentes mathematisches Modell wurde zu dieser Frage von Evers (2002) errechnet. Dieser Kollege ginge bei Kalkulation von 5 verschiedenen Gruppen in der Bevölkerung hinsichtlich des Reproduktionspotentials aus. Berücksichtigt werden müssen superfertile Paare mit einer monatlichen Schwangerschaftsrat (»monthly fecundity rate«, MFR) von 60%. Daneben stehen normal fertile Paare (MFR 20%), moderat subfertile Paare (MFR 5%), schwer subfertile Paare (MFR 1%) und infertile Paare ohne Chance auf eine Konzeption. Unter einer moderaten Subfertilität versteht man zum Beispiel Paare, bei denen die Partnerin eine Oligomenorrhoe oder einen leichten Tubenfaktor aufweist. Schwer subfertile Paare sind solche mit einer deutlichen Einschränkung des Spermiogramms und ähnlichen Faktoren. Aufgrund der monatlichen Schwangerschaftsrate lässt sich, wie in ⊡ Abb. 4.40 gezeigt, errechnen, zu welchem Zeitpunkt wie viel Prozent der einzelnen Gruppen zu einer Schwangerschaft gekommen sind. So erkennt man zum Beispiel in der Abbildung, dass nach 24 Monaten alle normal fertilen

Paare zu einer Schwangerschaft gekommen sein werden, während nach 5 Jahren zumindest etwa 45% aller schwer subfertilen Paare eine Schwangerschaft erzielt haben werden. Betrachtet man nun die Daten in anderer Weise und fragt, wie häufig die einzelnen Gruppen in der Bevölkerung zu erwarten sind, ergibt sich ein anderes, hoch interessantes Bild. Folgende Prävalenzen in der Bevölkerung werden angenommen: ▬ Superfertile Paare 3% ▬ Normal fertile Paare 79% ▬ Moderat subfertile Paare 10% ▬ Schwer subfertile Paare 5% ▬ Infertile Paare 3% Unter Kenntnis dieser Prävalenzen kann man anhand der in ⊡ Abb. 4.41 gezeigten Ergebnisse errechnen, zu welchem Zeitpunkt wie viel Prozent der Paare eben noch nicht schwanger geworden sind. Nimmt man zum Beispiel die Situation zum Zeitpunkt 6 Monate, d. h., man stellt die Frage, welches Kollektiv nach 6 Monaten des Versuchs einer Konzeption in die Frauenarztpraxis kommt, so erkennt man folgendes Bild: In über 50% der

1,0 0,9 Kumulative Wahrscheinlichkeit

4

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 - 340 Paare („offenbar fertil“) - 310 Schwangerschaften (92 %) - nur 20 % aller Paare und 10 % der Paare, die am Ende schwanger waren, konzipierten nicht innerhalb von 6 Zyklen

0,3 0,2 0,1 0 0

3

6

9 12 Anzahl der Zyklen

15

18

⊡ Abb. 4.39 Kumulative Schwangerschaftsrate mittels natürlicher Familienplanung. (Nach Gnoth et al. 2003)

21

105 4.14 · Einfluss der »Kinderwunschdauer« auf die Therapieentscheidung

kumulative Schwangerschaftsrate (%)

Fälle handelt es sich um normal fertile Paare, nur in etwa 45% um Paare mit mäßig oder höhergradig eingeschränkter Fertilität. Dies verschiebt sich zunehmend mit der Dauer des Kinderwunsches und zum Zeitpunkt 5 Jahre wird man in der Kinderwunschsprechstunde keine normal fertilen Paare mehr finden, die noch nicht konzipiert haben. Etwa 10% der moderat fertilen Paare werden noch nicht konzipiert haben.

! Der Großteil des Kollektivs, welches sich nach 5 Jahren Kinderlosigkeit vorstellt, wird schwer subfertil oder infertil sein und einer invasiven Kinderwunschbehandlung bedürfen, die über eine Inseminationsbehandlung hinausgeht.

Diese Kalkulation erklärt, warum nach mehr als 5 Jahre dauerndem unerfüllten Kinderwunsch eine Inseminationsbehandlung nur noch in absoluten Ausnahmefällen zum Erfolg führen kann: Der

100

75

50

25

0

6

12

60

24

superfertil (MFR 60 %) moderat subfertil (MFR 5 %) infertil (MFR 0 %)

normal fertil (MFR 20 %) schwer subfertil (MFR 1 %)

kumulative Schwangerschaftsrate (%)

⊡ Abb. 4.40 Kumulative Schwangerschaftsraten nach Schwere der Sterilität. (Nach Evers 2002)

100

75

50

25

0 0

6

12

superfertil (MFR 60 %) moderat subfertil (MFR 5 %) infertil (MFR 0 %)

4

24

60

normal fertil (MFR 20 %) schwer subfertil (MFR 1 %)

⊡ Abb. 4.41 Zusammensetzung der Sterilitätsgrade zu bestimmten Zeitpunkten. (Nach Evers 2002)

106

4

Kapitel 4 · Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren

Grund liegt schlicht darin, dass sich nach dieser Zeit ein Kollektiv von Patientinnen herausgebildet hat, welches aufgrund höchstgradiger Faktoren nicht schwanger werden kann. Alle anderen, also auch diejenigen mit einer nur leicht eingeschränkten oder mäßig eingeschränkten Fertilität, werden trotz langer Dauer dennoch irgendwann konzipiert haben. Eine andere Beobachtung sei in diesem Zusammenhang erwähnt, die ebenfalls in die gleiche Richtung geht. Zum einen haben nämlich die Paare mit langdauerndem Kinderwunsch höhergradige Faktoren, die eine invasivere Sterilitätstherapie notwendig machen, zum anderen wird aber in Abhängigkeit von der Dauer der Sterilität auch die Wahrscheinlichkeit sinken, überhaupt schwanger zu werden. Dies ist anhand der Daten des Deutschen IVF-Registers in ⊡ Tabelle 4.15 zu sehen. Gezeigt sind die Kinderwunschdauer in Jahren sowie die analysierten Zyklen. Die Wahrscheinlichkeit der Schwangerschaft ist willkürlich auf 1 gesetzt bei einer Kinderwunschdauer von 0–2 Jahre. Die »Odds-Ratio« (OR, vergleichbar dem relativen Risiko) sinkt zunehmend mit steigender Kinderwunschdauer ab und liegt bei nur etwa 87% bei einer Dauer von mehr als 8 Jahren gegenüber der Chance von 0–2 Jahren. Erklärbar ist diese Tendenz zu einer deutlichen Abnahme der Schwangerschaftschance mit zunehmender Dauer der Kinderlosigkeit dadurch, dass die vorhandenen Faktoren eben tatsächlich so schwerwiegend sein können, dass sie auch dauerhaft die Chance einer Schwangerschaft, also die

Implantation des Embryos und dessen Weiterentwicklung, unterbinden. Es sei an dieser Stelle aber auch erwähnt, dass selbst die schwerste Sterilitätsanamnese nicht die Chance auf eine Schwangerschaft komplett ausschließen kann. In verschiedenen Studien wurde dieses Phänomen untersucht. Studienbox Kupka et al. (2002) fanden bei 32 von 226 Paaren nach Abschluss einer Kinderwunschbehandlung Schwangerschaften. Diese Paare hatten mehr als 1.000 Behandlungen durchlaufen (⊡ Abb. 4.42). Betrachtet man die Daten von Kupka et al. (2002) unter einem anderen Aspekt und prüft, ob zum einen der Eintritt einer späteren Schwangerschaft abhängig war von einer Schwangerschaft, die bereits im Rahmen der Behandlung eingetreten war, so findet man hier einen deutlichen positiven Zusammenhang: Wenn bereits unter der Behandlung eine Schwangerschaft eingetreten war, so war der spätere Schwangerschaftseintritt nach Beendigung der Behandlung früher (⊡ Tabelle 4.16). Der Anteil der Paare im Gesamtkollektiv derjenigen, die später spontan schwanger wurden, war um so höher dann, wenn die Behandlung weniger invasiv war und fiel von 20% bei Durchführung »nur einer Stimulation« auf 7% im Fall einer ICSI. ▼

⊡ Tabelle 4.15. Schwangerschaftsrate bei IVF-Behandlung nach Dauer der Sterilität. Auswertung der Daten des Deutschen IVF-Registers. (Nach Kupka et al. 2003) Kinderwunsch-Dauer (Jahre)

Zyklen (n)

OR

95% KI

p

0–2

19.005

1.000

3–4

48.786

0.952

0.916–0.989

0.0122

5–6

32.003

0.949

0.911–0.989

0.0144

7–8

17.482

0.917

0.875–0.962

0.0004

>8

7.326

0.873

0.818–0.930

30 kg/m2. Eine Gewichtsreduktion von bereits 5–10% des Ausgangsgewichts führt bei ansonsten unauffälligen Faktoren zu einer drastischen Zunahme der Spontanschwangerschaftsrate ohne weitere invasive Therapie. Dabei ist die Anleitung und Führung der Paare während der Gewichtsabnahme von essenzieller Bedeutung.

Das Übergewicht ist durch die endokrine Funktion des Fettgewebes ein deutlich einflussnehmender Faktor im Rahmen der Kinderwunschbehandlung. Die Ursache liegt wahrscheinlich vor allem in einer Interferenz mit neuro-endokriner Steuerung

bereits vor der Pubertät. Durch das Übergewicht kommt es zur Veränderung von Hormonbalancen, wie z. B. ▬ Abfall von SHBG durch vermehrte Insulinwirkung,

113 5.2 · Einflussfaktor »Übergewicht«

▬ Anstieg der Produktion und des Metabolismus von DHEA und Androstendion, ▬ vermehrte Speicherung von Androgenen im Fettgewebe, ▬ Aktivität von 3-β-Dehydrogenase, 17-β-Hydroxysteroiddehydrogenase und Aromatase im Fettgewebe. So entsteht ein relativer funktioneller Hyperandrogenismus. Nicht zuletzt muss an die Assoziation des Übergewichts mit dem PCO-Syndrom gedacht werden. Übergewichtige Patientinnen bedürfen einer besonderen Führung. Es genügt nicht, einer übergewichtigen Patientin darzulegen, dass sie abnehmen müsse. Es muss ihr ein konkretes Programm angeboten werden, um dieses Ziel tatsächlich realistisch erreichen zu können. Man muss davon ausgehen, dass jede übergewichtige Patientin bereits mehrfach in ihrem Leben versucht haben wird, Gewicht zu reduzieren, ohne dies aber jemals geschafft zu haben bzw. dauerhaft gehalten zu haben. Wenn man also übergewichtige Patientinnen in einem Kinderwunschprogramm bzw. in der gynäkologischen Praxis betreut, sollte man sich, wenn nicht selbst angeboten, eine ortsansässige Selbsthilfegruppe suchen, der diese Patientinnen zugeführt werden können. Solche Gruppen können zum Beispiel die »Weight-Watchers« oder Gruppen sein, die von den Krankenkassen am Ort unterstützt und geführt werden. Nur durch eine solche Einbindung wird es möglich sein, die Motivation eines Kinderwunschpaares dauerhaft auf die Gewichtsreduktion zu konzentrieren. Ferner ist es notwendig, zuvor eine endokrine Diagnostik durchzuführen, um zum Beispiel Schilddrüsenstörungen bzw. eine gestörte periphere Insulinresistenz zu erkennen. Unter diesen Aspekten kann man ggf. der übergewichtigen Patientin medikamentöse Therapiestrategien anbieten, um die Gewichtsmaßnahme zu beschleunigen und zu unterstützen. Wenn eine übergewichtige Patientin medikamentös eingestellt und zum Beispiel im Rahmen des PCO-Syndroms mit Metformin behandelt wird, so ist natürlich eine Gewichtsreduktion abzuwarten, bevor tatsächlich mit einer aktiven Kinderwunschbehandlung begonnen wird. Die Patien-

5

tin sollte in diesen Fällen alle 3 Monate einbestellt werden, um die Gewichtsreduktion zu prüfen und zu notieren. Dadurch ist die Patientin zu motivieren, auf dem eingeschlagenen Weg weiter zu machen. Bei dieser Gelegenheit können ggf. Ultraschalluntersuchungen oder endokrine Diagnostik helfen, der Patientin einen Teilerfolg durch Einsetzen einer Follikelreifung und Wiederkehren der Menstruationsblutung zu demonstrieren. ! Die kompetente Führung hat erfahrungsgemäß eine enorme Bedeutung für die weitere Motivation der Patientin, Gewicht zu reduzieren bzw. das erzielte Wunschgewicht zu halten. Machen Sie den Patientinnen klar, dass durch die Gewichtsreduktion allein oftmals jegliche Kinderwunschtherapie aktiver Art, und sei es nur durch Clomifen-Stimulation, komplett überflüssig wird.

Studienbox Der Effekt einer Gewichtsreduktion soll an dieser Stelle durch die Beschreibung von 2 Studien illustriert werden. Clark et al. (1998) führten eine prospektive Studie durch, in die Kinderwunschpatientinnen mit mehr als 2 Jahre unerfülltem Kinderwunsch und einem »Body-Mass-Index« von mindestens 30 kg/m2 eingeschlossen wurden. Eine andere Therapie als die Gewichtsreduktion war während der Studiendauer nicht vorgesehen. Die Patientinnen wurden in ein DiätFitness-Programm mit 3 h pro Woche für 6 Monate eingeschlossen. Von 120 angesprochenen Patientinnen nahmen 87 teil. 20 der 87 konnten nicht über die Gesamtdauer von 60 Monaten teilnehmen bzw. schieden aufgrund eines Motivationsdefizits zuvor aus. Die Ausgangsparameter der Patientinnen sind in ⊡ Tabelle 5.1 dargestellt. Es fällt auf, dass allein die Zahl der vorangehenden Zyklen unterschiedlich war. Je mehr Zyklen im Rahmen der Kinderwunschbehandlung bereits durchgeführt worden waren, desto motivierter waren die Frauen, an dem DiätFitness-Programm teilzunehmen. Die Ergebnisse bei denjenigen, die das Programm komplettierten und denjenigen, die vorzeitig ausstiegen, sind in ⊡ Tabelle 5.2 ▼

114

Kapitel 5 · Lebensführung und Konzeptionschancen

gezeigt. Es zeigte sich ein signifikanter Effekt auf den »Body-Mass-Index« und das Körpergewicht. In 90% der Fälle kam es zur Ovulation, in knapp 80% der Fälle zur Schwangerschaft, in 67% zu einer Lebendgeburt. Die hohe Effektivität der Gewichtsreduktion wird dadurch sehr deutlich. In der zweiten Untersuchung wurden 33 Patientinnen mit PCO-Syndrom und einem »Body-Mass-Index« von >25kg/m2 auf eine Diät von 1.200 kcal. täglich gesetzt. Sportliche Betätigung wurde empfohlen. Im Verlauf erreichten nur 24% der Patientinnen eine Gewichtsreduktion von weniger als 5%, die restlichen erreichten eine Gewichtsreduktion von mindestens 5%. Ein Drittel der Patientinnen konnte das Gewicht um 10% oder mehr reduzieren.

5

Eine Gewichtsreduktion um 5% führt zu einer Abnahme des Ovarvolumens um 18%. Bei 10% Gewichtsabnahme ging das Ovarvolumen um 27% zurück. Hinsichtlich der Zahl antraler Follikel ging die Zahl von 23,5±11,5 auf 19,9±9,9 und 18,3±7,5 Follikel mit der Gewichtsabnahme von 5 bzw. 10% signifikant zurück. Somit verloren innerhalb dieser Studie 27 von 33 Patientinnen mindestes 5% Gewicht, 18 dieser 27 Patientinnen hatten danach ovulatorische Zyklen (66%). Innerhalb von 12 Monaten traten 10 Schwangerschaften ein bei den Patientinnen, die mindestes 5% Gewicht reduziert hatten (Schwangerschaftsrate 37%). Bei denjenigen, die keine Gewichtsänderung bzw. weniger als 5% Gewichtsänderung gezeigt hatten, trat keine Schwangerschaft ein.

⊡ Tabelle 5.1. Programm zur Gewichtsreduktion im Rahmen einer Kinderwunschtherapie. Gezeigt sind die Patientinnen, die das Programm komplettiert haben bzw. die vorzeitig aus dem 6 Monate geplanten Programm ausgestiegen sind. (Nach Clark et al. 1998)

a

Komplettiert (n=67)

»Drop-out« (n=20)

Alter (Jahre

31,6±4,9

32,8±5,0

BMI (kg/m2)

37,4±6,9

35,9±4,1

Dauer Kinderwunsch (Jahre)

5,4±2,5

6,2±2,4

Vorangehende Behandlung (Zyklen)a

3,7±1,2

1,0±0,5

Anovulatorisch (%)

81

75

p < 0,05

⊡ Tabelle 5.2. Programm zur Gewichtsreduktion im Rahmen einer Kinderwunschtherapie. Gegenübergestellt sind die Ergebnisse derjenigen Patientinnen, die die Behandlung (6-monatiges Fitness-Diät-Programm) komplettierten bzw. vorzeitig austiegen. (Nach Clark et al. 1998)

a

Komplettiert (n=67)

»Drop-out« (n=20)

Änderung BMI (kag/m2)a

3,7±1,6

0,4±1,4

Änderung Körpergewicht (kg)a

10,2±4,3

1,2±3,6

Spontane Ovulationa

90

0

Schwanger (%)a

77,6b

0

Lebendgeburt (%)a

67

0

p < 0,001, b 34% der Schwangerschaften spontan

115 Literatur

Zusammenfassend kann man also aus diesen

Studien festhalten, dass eine Gewichtsreduktion um 5–10% einen Erfolg darstellt, der zu einer signifikanten Erhöhung der Schwangerschaftschance bei übergewichtigen Patientinnen spontan bzw. im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung beitragen kann. Den betroffenen Paaren ist unter diesen Bedingungen stets klar zu machen, dass dieser Effekt ein Mehrfaches dessen ist, was durch jegliche Modifikation der Behandlungsstrategie heutzutage erreicht werden kann. Der eigene Anteil am Erfolg übertrifft in diesen Situationen weit die vom Labor oder dem behandelnden Arzt zu leistenden Möglichkeiten. Welchen Einfluss hat das fortbestehende Übergewicht auf die Chance nicht nur der Schwanger-

P

25 (⊡ Tabelle 5.3) bzw. >30 (⊡ Tabelle 5.4) verdoppelt.

Literatur Bellver J, Rossal LP, Bosch E et al. (2003) Obesity and the risk of spontaneous abortion after oocyte donation. Fertil Steril79:1136-1140 Clark AM, Thornley B, Tomlinson L et al. (1998) Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 13:1502-1505 Houserman VL, Honea KL, Long CA et al.(2003) Body mass index of the egg recipient is predictive of success in an egg donation program. Fertil Steril 79 (Suppl 2) S14 Klonoff-Cohen H, Natarajan L, Marrs R et al. (2001) Effects of female and male smoking on success rates of IVF and gamete intra-Fallopian transfer. Hum Reprod 16:13821390 Künzle R, Mueller MD, Hanggi W et al. (2003) Semen quality of male smokers and nonsmokers in infertile couples. Fertil Steril 79:287-291

⊡ Tabelle 5.3. Bedeutung des »Body-Mass-Index« (BMI) bei Empfängerin einer Eizellspende. (Nach Houserman et al. 2003) BMI (kg/m2)

⊡ Tabelle 5.4. Bedeutung des »Body-Mass-Index« (BMI) bei Empfängerin einer Eizellspende. (Nach Bellver et al. 2003)

a

BMI (kg/m²)

18 mm Follikulometrie ⊡ Abb. 6.4 Schema zur Clomifen-Stimulation

Die Indikation für eine Clomifen-Stimulation ist bei einer Patientin mit anovulatorischem Zyklus bzw. bei der oligo-/amenorrhoischen Patientin gegeben. Hinsichtlich der Erfolge der Therapie unter diesen Umständen s. Seite 65ff. Zur Kombination mit Dexamethason bei Hyperandrogenämie s. Seite 44ff. Hinsichtlich der Alternative Metformin bzw. Kombinationen mit Metformin s. Seite 51ff. Die antiöstrogene Wirkung kann sich negativ, insbesondere auf das Endometrium, auswirken. Wenn man unter der Clomifen-Stimulation ein schlecht entwickeltes Endometrium (25% ansteigen (s. ⊡ Abb. 4.36). Insofern liegt das Hauptproblem beim Vergleich der Abortraten nach Sterilitätsbehandlung zu solchen nach spontaner Konzeption darin, dass nur unzulängliche Kontrollkollektive vorliegen. Eine Aufstellung zu Abortraten nach verschiedenen Studienkollektiven findet sich bei Ludwig (2002).

7.4

Mehrlingsrisiko

Mehrlinge, insbesondere höhergradige Mehrlinge, stellen ein gesundheitliches Problem nicht nur für die Kinder selbst, sondern auch für die betroffenen Eltern dar. Man kann allgemein davon

⊡ Tabelle 7.2. Risiko von Frühaborten – Ergebnisse einer retrospektiven, kontrollierten Untersuchung. Gezeigt ist ein Kollektiv von Kinderwunschpatientinnen, welches teilweise durch eine aktive Behandlung, teilweise auf einer Warteliste spontan konzipierte. Unabhängig vom Konzeptionsmodus war die Abortrate vergleichbar. (Nach Pezeshki et al. 2000)

n Spontanabort

n %

Ovulationsinduktion

IVF

Andere

Spontane Konzeption

240

96

57

107

51 21,3

19 19,8

18 31,6

28 26,2

141 7.4 · Mehrlingsrisiko

ausgehen, dass höhergradige Mehrlinge (Drillinge oder mehr) eine soziale Katastrophe darstellen. ⊡ Tabelle 7.3 zeigt die erwarteten Prävalenzen für

Einlinge, Zwillinge und höhergradige Mehrlinge im Vergleich der spontanen Konzeption und der assistierten Reproduktion. Was die Risiken für Mutter und Kinder angeht, sei an dieser Stelle auf andere, ausführlichere Darstellungen verwiesen. Hinsichtlich der Gesundheit der Kinder zeigt ⊡ Tabelle 7.4 eine Übersicht über die massiv erhöhte Sterblichkeit der Kinder. Es sei weiterhin darauf verwiesen, dass nach neueren Statistiken in jeder 5. höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft mit einem schwerbehinderten oder verstorbenen Kind gerechnet werden muss (Ludwig et al. 2004). Die Rate von Schwangerschaftskomplikationen ist bei Mehrlingen deutlich erhöht.

⊡ Tabelle 7.3. Darstellung der erhöhten Mehrlingsrate nach assistierter Reproduktion Spontane Konzeption [%]

Assistierte Reproduktion [%]

Einlinge >98,0

Einlinge 76

Zwillinge 1,1

Zwillinge 22

Drillinge und höher 7. SSW

7

>9. SSW

>11. SSW

>13. SSW

⊡ Abb. 7.1 Abortrisiko nach IVF-Daten aus 1.200 Einlingsschwangerschaften. (Nach Tummers et al. 2003)

142

Kapitel 7 · Aufklärung zu Schwangerschaft und Geburt nach assistierter Reproduktion

7.5

Schwangerschaftserkrankungen

Neben dem erhöhten Risiko von Schwangerschaftserkrankungen im Rahmen von Mehrlingsgraviditäten scheinen diese Erkrankungen auch in Einlingsschwangerschaften aufgrund vorbestehender Risiken wie Alter, Adipositas und endokrinologischen Veränderungen erhöht zu sein. Dies gilt neben der Präeklampsie auch zum Beispiel für das Risiko eines Gestationsdiabetes. In verschiedenen Statistiken wurde gezeigt, dass offenbar prinzipiell

7

eine erhöhte Präeklampsierate auch in Einlingsschwangerschaften nach assistierter Reproduktion zu erwarten ist. In zwei Meta-Analysen konnte mittlerweile überzeugend nachgewiesen werden, dass bei Kindern nach IVF im Vergleich zu solchen nach spontaner Konzeption das Risiko für die perinatale Mortalität, die Frühgeburtlichkeit, das »very low birth weight« (VLBW) und die Wachstumsretardierung (»small for gestational age«) signifikant erhöht war (⊡ Tabelle 7.5).

⊡ Tabelle 7.5. Ergebnisse eines systematischen Reviews und einer Meta-Analyse zum neonatalen Outcome von Einlingen nach ART (Helmerhorst et al. 2003; Jackson et al. 2004) Jackson et al. (2004)

Helmerhorst et al. (2003)

Publikationszeitraum

1978–2002

1985–2002

Einschlusskriterien

▬ Vergleich von IVF mit Spontankonzeption ▬ Mehr als 50 % Standard-IVF (nicht Standard-IVF: ICSI, GIFT, Kryozyklen, Transfer von Donorembryonen) ▬ Mehr als 50 % der Kontrollgruppe waren fertil ▬ Mindestens kontrolliert für Parität und maternales Alter ▬ Getrennte Auswertung von Einlingsund Mehrlingsschwangerschaften ▬ Exakt definierte Outcome-Parameter ▬ Angabe von relativen Risiken mit 95% Konfidenzinterval oder ausreichend Daten, um dies zu berechnen

▬ Kategorische Daten zeigen mindestens eines der folgenden Outcomes: Schwangerschaft und Geburtsgewicht, Sectio, perinatale Mortalität, Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation ▬ Studien ohne Kontrollgruppe mit spontan konzipierten Schwangerschaften oder Studien, die Einlinge und Mehrlinge nicht getrennt auswerten, wurden ausgeschlossen

Studiengruppe

12.283 Einlinge

5.361 Einlinge

Kontrollgruppe

1,9 Millionen Einlinge

7.038 Einlinge

Risiko der perinatalen Mortalität

OR 2,2 [95 % Kl 1,6–3,0]

RR 1,68 [95 % Kl 1,11–2,55]

Risiko einer Frühgeburt (